(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）：2009510066.tif 000160のフェニルアミノプロパノール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、これらの誘導体を含有する組成物、ならびに、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、胃腸および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびそれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、統合失調症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるそれらの症状を含む、モノアミン再取り込みによって改善される状態の予防および治療のためのそれらの使用の方法に関する。
2009510066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009510066.tif 000157
式中：
ＹおよびＺの間の点線は、任意の第２の結合を示し；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ７（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮＲ７−、または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ５、またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは、２つの隣接するＲ１はまたメチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリール、またはシアノであり；あるいは２つのＲ５が存在する場合、それらは３〜５の炭素の炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール；または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１１は、０〜３のＲ１で置換されたアリールまたは０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、１〜２の整数であり；
ｏは、０〜３の整数であり；そして
ｐは、０〜２の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ＹおよびＺの間の点線が第２の結合を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ、−Ｏ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が０〜２のＲ１４で置換されたアリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アルコキシで置換されたアリール、アリールオキシで置換されたアリール、または１〜２のハロで置換されたフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９がＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０がＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が０〜３のＲ１で置換されたアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１がフェニル、あるいは１〜２のハロまたはアルコキシで置換されたアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が０〜２のＲ１で置換されたアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩの化合物：
【化２】
2009510066.tif 000158
式中：
ＤおよびＥは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、６〜８の原子の炭素環式環、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮＲ７から選択される１〜２のヘテロ原子を含有する５〜８の原子の複素環式環を形成し、ここで、任意の炭素環原子が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｇは、ＮＲ７、Ｃ（Ｒ６）２、またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール；または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｎは、１〜２の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；そして
ｑは、０〜４の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、０〜２のＲ１４で置換されたアリールである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、フェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がＨである、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールである、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８がＨである、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９がＨである、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０がＨである、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１４が、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１である、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｐが０または１である、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2009510066.tif 000159
化合物、またはその薬学的に許容される塩；
式中：
ＹおよびＺの間の点線は、任意の第２の結合を示し；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ５、またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは、２つの隣接するＲ１はまたメチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリール、またはシアノであり；あるいは２つのＲ５が存在する場合、それらは３〜５の炭素の炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｎは、１〜２の整数であり；そして
ｑは、０〜４の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
前記ＹおよびＺの間の点線が第２の結合を示す、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＹがＣ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
ＺがＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２である、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が０〜２のＲ１４で置換されたアリールである、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２がフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３がＨである、請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリールである、請求項３６〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５が、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アルコキシで置換されたアリール、アリールオキシで置換されたアリール、または１〜２のハロで置換されたフェニルである、請求項３６〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである、請求項３６〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールである、請求項３６〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ８がＨである、請求項３６〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ９がＨである、請求項３６〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１０がＨである、請求項３６〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ｎが１である、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
ｑが０〜２の整数である、請求項３６〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
以下からなる群より選択される化合物：
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（７−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
５’−クロロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−クロロ−１’−［（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７’−クロロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（２−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール：
５’−（ベンジルオキシ）−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および
それらの薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
以下からなる群より選択される化合物：
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］インドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
３−（メチルアミノ）−１−（６−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（７−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１’−［３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリル；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリル；
４’，５’−ジフルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７’−フルオロ−１’−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
７’−フルオロ−１’−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７’−フルオロ−１’−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６−フルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
４−フルオロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および
それらの薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５７】
以下：
ａ．請求項１〜５６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩；および
ｂ．少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
【請求項５８】
その必要がある被検体におけるモノアミン再取り込みによって改善される状態を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項５９】
前記モノアミン再取り込みによって改善される状態が、血管運動症状、性機能不全、胃腸および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記モノアミン再取り込みによって改善される状態が、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
その必要がある被験体における少なくとも１つの血管運動症状を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項６２】
前記血管運動症状が顔面紅潮である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記被検体がヒトである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ヒトが女性である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記女性が閉経前である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記女性が閉経前後である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記女性が閉経後である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記ヒトが男性である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記男性が自然に、化学的にまたは外科的に男性更年期である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
その必要がある被検体における少なくとも１つのうつ病障害を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項７１】
前記うつ病障害が、大うつ性病障害、不安、睡眠障害、または社会恐怖である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記被検体がヒトである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
その必要がある被検体における少なくとも１つの性機能不全を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項７４】
前記性機能不全が、欲求関連または覚醒関連である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記被検体がヒトである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
その必要がある被検体における疼痛を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項７７】
前記疼痛が、急性中枢性疼痛、急性末梢性疼痛、またはそれらの組み合わせである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記疼痛が、慢性中枢性疼痛、慢性末梢性疼痛、またはそれらの組み合わせである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、内臓性疼痛、筋骨格性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、またはそれらの組み合わせである、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病、切断の外傷後疼痛、腰背部痛、癌、化学傷害、毒素、大手術、外傷性傷害圧迫に起因する末梢神経損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頚部の神経根障害、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カジュアルギア、視床症候群、神経根裂離、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸後疼痛、栄養失調、ウイルス感染、細菌感染、転移性浸潤、有痛脂肪症、熱傷、視床状態に関連する中枢性疼痛状態、およびそれらの組み合わせに関連する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記内臓性疼痛が、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ学的（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染、胆管障害、およびそれらの組み合わせに関連する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記疼痛が、女性特有の疼痛である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８３】
前記被検体がヒトである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
その必要がある被験体における胃腸または胃腸および尿生殖器障害を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項８５】
前記障害が、腹圧性尿失禁または切迫尿失禁である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記被検体がヒトである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
その必要がある被験体における慢性疲労症候群を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項８８】
前記被検体がヒトである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
その必要がある被験体における線維筋痛症候群を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項９０】
前記被検体がヒトである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
その必要がある被験体における統合失調症を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法。
【請求項９２】
前記被検体がヒトである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
請求項５８〜９２のいずれか１項に記載の方法における投与用の医薬の製造における、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国出願第６０／７２１，６７６号（２００５年９月２９日出願）に対する優先権を主張し、この米国出願の開示全体は本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、フェニルアミノプロパノール誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、ならびに、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、胃腸および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびそれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、統合失調症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるそれらの症状を含む、モノアミン再取り込みによって改善される状態の予防および治療のためのそれらの使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
顔面紅潮および寝汗と呼ばれる、血管運動症状（ＶＭＳ）は、自然のまたは外科的に誘発された閉経に続いて全ての女性の６０％〜８０％において生じる、閉経に関連する最も一般的な症状である。ＶＭＳは、減少する性ステロイドに対する中枢神経系（ＣＮＳ）の適応応答である可能性が高い。現在まで、ＶＭＳについての最も有効な治療は、エストロゲンおよび／またはあるプロゲスチンを含む、ホルモンベースの治療である。ホルモン治療は、ＶＭＳを緩和する点で非常に有効であるが、それらは全ての女性には適切ではない。ＶＭＳは性ステロイドレベルの変動によって引き起こされ、そして男性および女性の両方において崩壊的かつ不能的であり得ることが、よく認識されている。顔面紅潮は、３０分間持続し得、そして一週間当たり数回から１日当たり複数回の発生までそれらの頻度は異なり得る。患者は、顔から胸および背中へ、そして次いで身体の残りにわたって迅速に広がる熱の突然の感覚として、のぼせを経験する。それには、通常、大量の発汗の発生が伴う。それは、時には、１時間当たり数回生じ、そしてそれは、しばしば、夜に生じる。夜の間に生じる顔面紅潮および発熱は、睡眠不足を引き起こし得る。神経質、疲労、過敏、不眠症、うつ病、記憶障害、頭痛、不安、神経質または集中力の欠如等の、観察される心理的および感情的症状は、顔面紅潮および寝汗に続いての睡眠不足によって引き起こされると考えられる（非特許文献１）。
【０００４】
顔面紅潮は、いくつかの理由のために乳癌について治療された女性においてなおより重篤であり得る：１）多くの乳癌の生存者は、タモキシフェンが与えられ、この最も一般的な副作用は、顔面紅潮であり、２）乳癌について治療された多くの女性は、化学療法から早発閉経を受け、３）乳癌の病歴を有する女性は、乳癌の潜在的な再発に対する懸念のために、一般的にエストロゲンが与えられていない（非特許文献２）。
【０００５】
男性もまた、ステロイドホルモン（アンドロゲン）低下に続いて顔面紅潮を経験する。これは、加齢に伴うアンドロゲン減少の場合（非特許文献３）、ならびに前立腺癌についての治療に伴うホルモン剥奪の極端な場合（非特許文献４）において、真実である。これらの患者の３分の１ほどが、深刻な不快および不都合を引き起こすに十分に重篤な持続的かつ頻繁な症状を経験する。
【０００６】
これらの症状の正確な機構は、知られていないが、一般的に、体温調節および血管運動活性を制御する正常な恒常性維持機構に対して妨害を示すと考えられている（非特許文献５）。
【０００７】
エストロゲン治療（例えば、エストロゲン補充療法）は前記症状を和らげるという事実は、これらの症状とエストロゲン欠乏との関連性を確証する。例えば、人生の閉経期には、広範囲の他の急性症状が伴い、そしてこれらの症状は一般的にエストロゲン応答性である。
【０００８】
エストロゲンは、ノルエピネフリン系（ＮＥ）および／またはセロトニン（５−ＨＴ）系の両方の活性を刺激し得ることが提案された（非特許文献６）。エストロゲンが、視床下部の体温調節中枢において恒常性を提供するＮＥおよび５−ＨＴレベルを調節すると仮定されている。視床下部から脳幹／脊髄を通って皮膚への下行経路は、正常な皮膚温度を維持することに関与している。ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害剤の作用は、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）の両方に影響を与えると知られている。ＶＭＳの病態生理学は、中枢および末梢機構の両方によって媒介され、そしてしたがって、ＣＮＳおよびＰＮＳ間の相互作用は、体温調節機能不全の治療における二重作用するＳＲＩ／ＮＲＩの効果を説明し得る。実際に、ＶＭＳにおけるＣＮＳ／ＰＮＳ関与および生理的側面は、うつ病の行動的側面を治療するために使用される用量と比較して、ＶＭＳを治療するために提案されたより低い用量を説明し得る（非特許文献２；非特許文献７）。ＶＭＳの病態生理学におけるＣＮＳ／ＰＮＳの相互作用およびこの文献中の提示されたデータは、ノルエピネフリン系がＶＭＳを治療するために標的化され得るという主張を支持するために使用された。
【０００９】
セロトニン２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）受容体が、体温調節において役割を果たすことが報告された（非特許文献８）。低い血中エストロゲンレベルが、血小板上における高濃度の５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ（非特許文献９）および中枢５−ＨＴ２Ａ受容体のアップレギュレーション（非特許文献１０）と関連すると示された。５−ＨＴ２および５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであるミルタザピンは、顔面紅潮の頻度および強度を低下させることにおいて有効であることが報告された（非特許文献１１）。５−ＨＴ２受容体アンタゴニストであるミアンセリンもまた、顔面紅潮を治療することにおいて有効であることが示された（非特許文献１２）。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストとの組み合わせもまた、体温調節機能不全の動物も出るにおいて増強された活性を生じさせると報告された（Ｄｅｅｃｈｅｒら，特許文献１）。
【００１０】
ＶＭＳは最も一般的にはホルモン療法によって（経口的に、経皮的に、または移植片を介して）治療されるが、ある患者は、エストロゲン治療を許容することが出来ない（非特許文献８，非特許文献１０）。さらに、ホルモン補充療法は、ホルモン感受性癌（例えば、乳癌または前立腺癌）を有するかまたはその危険性がある女性または男性について、通常推奨されない。したがって、非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン［ＳＲＩ］およびクロニジン）が、臨床的には評価されている。特許文献２は、フルオキセチンを投与することによってヒトにおける顔面紅潮を減少させるための方法を開示している。種々の程度の成功を伴う、ステロイド、αアドレナリン作動性アゴニスト、およびβ遮断薬を含む、のぼせの治療について、他の選択肢が研究されてきた（非特許文献１１）。
【００１１】
α２アドレナリン作動性受容体が体温調節機能不全において役割を果たすことが報告された（非特許文献１３）。これらの受容体は、シナプス前および後の両方に配置されており、そして中枢および末梢神経系において阻害的役割を媒介する。アドレナリン作動性α２受容体の４つの異なるサブタイプ、即ち、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃおよびα２Ｄが存在する（非特許文献１４；非特許文献１５）。非選択性α２アドレナリン受容体アゴニストであるヨヒンビンは、潮紅を誘発し、そしてα２アドレナリン作動性受容体アゴニストであるクロニジンは、ヨヒンビン効果を緩和することが報告された（非特許文献３、非特許文献１３）。クロニジンは、顔面紅潮を治療するために使用されてきた。しかし、このような治療を使用することには、本明細書中に記載されかつ関連分野において公知であるのぼせを和らげるために必要な高用量によって引き起こされる多数の望まれない副作用が伴う。
【特許文献１】国際公開第２００４／０３５０３６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／４４６０１号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｒａｍｅｒら，３ｒｄ  Ｉｎｔ’ｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，Ｍｕｒｐｈｙら，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ：ＳＣＩ：３−７（１９９２）
【非特許文献２】Ｌｏｐｒｉｎｚｉら．，Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６（９２４７）：２０５９−２０６３
【非特許文献３】Ｋａｔｏｖｉｃｈら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０，１９３（２）：１２９−３５
【非特許文献４】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４１９（１）：４７−５４
【非特許文献５】Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇら，“Ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｈｏｔ  Ｆｌａｓｈｅｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，６５：１３１２−１３２４
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８６，２３６（３）６４６−６５２
【非特許文献７】Ｓｔｅａｒｎｓら，ＪＡＭＡ，２００３，２８９：２８２７−２８３４
【非特許文献８】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１５５−１６４
【非特許文献９】Ｂｉｅｇｏｎ，「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ．」，Ｗｈｉｔａｋｅｒ−Ａｚｍｉｔｉａ，Ｐｅｒｏｕｔｋａ編，Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ．１９９０，４２７−３４
【非特許文献１０】Ｆｉｎｋら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８３（６５９８）：３０６
【非特許文献１１】Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−１６８
【非特許文献１２】Ｔａｋａｇｉら，Ｓａｎｆｕｊｉｎｋａ  Ｎｏ  Ｓｅｋａｉ（Ｗｏｒｌｄ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ）１９８６，３６，８５３
【非特許文献１３】Ｆｒｅｅｄｍａｎら，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０００，７４（１）：２０−３
【非特許文献１４】Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら，ＴＩＰＳ，１９９４，１５：１１９
【非特許文献１５】Ｆｒｅｎｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９５，６８：１７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
体温調節の複雑な多面的性質ならびに体温調節恒常性を維持することにおけるＣＮＳおよびＰＮＳの間の相互作用を考えると、複数の療法およびアプローチが、血管運動症状を標的化するために開発され得る。本発明は、これらおよび他の重要な用途に向けられた新規の化合物およびこれらの化合物を含有する組成物に注目する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明は、フェニルアミノプロパノール誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、ならびに、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、胃腸および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびそれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、統合失調症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるそれらの症状を含む、モノアミン再取り込みによって改善される状態の予防および治療のためのそれらの使用の方法に関する。
【００１４】
１実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化４】
2009510066.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し；
式中：
ＹおよびＺの間の点線は、任意の第２の結合を示し；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ７（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮＲ７−、または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ５、またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは、２つの隣接するＲ１はまたメチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリール、またはシアノであり；あるいは２つのＲ５が存在する場合、それらは３〜５の炭素の炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール；または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１１は、０〜３のＲ１で置換されたアリールまたは０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、１〜２の整数であり；
ｏは、０〜３の整数であり；そして
ｐは、０〜２の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【００１７】
【化５】
2009510066.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し；
式中：
ＤおよびＥは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、６〜８の原子の炭素環式環、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮＲ７から選択される１〜２のヘテロ原子を含有する５〜８の原子の複素環式環を形成し、ここで、任意の炭素環原子が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｇは、ＮＲ７、Ｃ（Ｒ６）２、またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、であり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール；または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｎは、１〜２の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；そして
ｑは、０〜４の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい。
【００１８】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００１９】
【化６】
2009510066.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し；
式中：
ＹおよびＺの間の点線は、任意の第２の結合を示し；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ５、またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは、２つの隣接するＲ１はまたメチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリール、またはシアノであり；あるいは２つのＲ５が存在する場合、それらは３〜５の炭素の炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｎは、１〜２の整数であり；そして
ｑは、０〜４の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい。
【００２０】
なお他の実施形態において、本発明は、以下：
ａ．式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩；および
ｂ．少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物に関する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被検体におけるモノアミン再取り込みによって改善される症状を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【００２２】
前記モノアミン再取り込みによって改善される状態としては、血管運動症状、性機能不全、胃腸および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるもの、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるものが挙げられる。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被験体における少なくとも１つの血管運動症状を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【００２４】
なお別の実施形態において、本発明は、その必要がある被検体における少なくとも１つのうつ病障害を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【００２５】
なお別の実施形態において、本発明は、その必要がある被検体における少なくとも１つの性機能不全を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【００２６】
さらなる実施形態において、本発明は、その必要がある被検体における疼痛を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被験体における胃腸または胃腸および尿生殖器障害を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被験体における慢性疲労症候群を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被験体における線維筋痛症候群を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被験体における統合失調症を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、フェニルアミノプロパノール誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、ならびに、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、胃腸および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびそれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、統合失調症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるそれらの症状を含む、モノアミン再取り込みによって改善される状態の予防および治療のためのそれらの使用の方法に関する。
【００３２】
下記の定義は、本明細書中において使用される用語および略語の完全な理解のために提供される。
【００３３】
本明細書中においておよび添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈が明確に違うように記載しない限り、単数形「ア（ａ）」、「アン（ａｎ）」、および「ザ（ｔｈｅ）」は、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「アンタゴニスト（ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」への言及は、複数のこのようなアンタゴニストを含み、そして「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、１以上の化合物および当業者に公知のその等価物への言及であり、その他もろもろである。
【００３４】
量（ｍｅａｓｕｒｅ）、技術、特性、または化合物の単位に対応する本明細書中の略語は、下記の通りである：「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍｍｏｌｅ」はミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ＳＥＭ」は標準誤差を意味し、そして「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」およびΔ「ＥＤ５０値」は、観察される状態または効果の５０％緩和を生じさせる用量を意味する（５０％平均最大終点（ｍａｘｉｍｕｍ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ））。
【００３５】
「ノルエピネフリン輸送体」は、ＮＥＴと省略される。
【００３６】
「ヒトノルエピネフリン輸送体」は、ｈＮＥＴと省略される。
【００３７】
「セロトニン輸送体」は、ＳＥＲＴと省略される。
【００３８】
「ヒトセロトニン輸送体」は、ｈＳＥＲＴと省略される。
【００３９】
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」は、ＮＲＩと省略される。
【００４０】
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」は、ＳＮＲＩと省略される。
【００４１】
「セロトニン再取り込み阻害剤」は、ＳＲＩと省略される。
【００４２】
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」は、ＳＳＲＩと省略される。
【００４３】
「ノルエピネフリン」は、ＮＥと省略される。
【００４４】
「セロトニン」は、５−ＨＴと省略される。
【００４５】
「皮下」は、ｓｃと省略される。
【００４６】
「腹腔内」は、ｉｐと省略される。
【００４７】
「経口」は、ｐｏと省略される。
【００４８】
本開示の文脈において、多数の用語が使用される。用語「治療」は、本明細書中において使用される場合、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））、治癒的または待期的（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）治療を含み、そして「治療すること」もまた、本明細書中において使用される場合、予防的、治癒的および待期的治療を含む。
【００４９】
用語「有効量」は、本明細書中において使用される場合、血管運動症状、うつ病障害、性機能不全、または疼痛の予防または治療に関して所望の結果を達成するために必要な時間および投薬量での、有効な量を指す。特に、血管運動症状に関して、「有効量」は、ノルエピネフリンレベルを増加させて、血管運動症状に苦しむ被検体（ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｓｕｂｊｅｃｔ）におけるステロイド利用性の欠如を部分または全部において補う、化合物または化合物の組成物の量を指す。種々のホルモンレベルが、本発明において必要とされる化合物の量に影響を与える。例えば、閉経前状態は、閉経前後（ｐｅｒｉ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ）状態よりもより高いホルモンレベルに起因して、より低いレベルの化合物を必要とし得る。
【００５０】
本発明の成分の有効量は、選択される特定の化合物、成分または組成物、投与経路、および個人において所望の応答を誘発する成分（単独で、または１以上の併用薬物と組み合わせて）の能力に伴ってだけでなく、因子、例えば、緩和される状態の疾患状態または重篤度、ホルモンレベル、年齢、性別、個人の体重、患者の生存（ｂｅｉｎｇ）の状態、および治療される病理学的状態の重篤度、特定の患者によってその時に従われている特別な食事または同時の医薬（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、および当業者が認識する他の因子に伴っても、患者ごとに異なり、適切な投薬量は最終的には担当医の裁量によることが理解される。投薬レジメは、改善された治療応答を提供するように調節され得る。有効量はまた、治療的に有利な効果が成分の毒性または有害な効果を上回るものである。
【００５１】
好ましくは、本発明の化合物は、顔面紅潮の数が治療開始前の顔面紅潮の数と比較して減少されるような投薬量および時間で、投与される。このような治療はまた、治療開始前の顔面紅潮の重篤度と比較して、依然として経験される顔面紅潮の全体的な重篤度または強度分布を減少させるために有益であり得る。うつ病障害、性機能不全、および疼痛に関して、本発明の化合物は、前記症状または状態の予防、緩和、または排除が存在するような投薬量および時間で投与される。
【００５２】
例えば、苦しんでいる患者について、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、顔面紅潮の数および／または重篤度あるいはうつ病障害、性機能不全、および疼痛の症状または状態を減少するおよび／または実質的に排除するに十分な時間、好ましくは、１日１または２回投薬される、約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、そして最も好ましくは約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の投薬量で、投与され得る。
【００５３】
用語「成分」、「薬物」または「薬理学的に活性な薬剤」または「活性な薬剤」または「医薬」は、生物（ヒトまたは動物）へ投与されると、局所および／または全身作用によって所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘発する問題の化合物または化合物の組成物を指すように、本明細書中において交換可能に使用される。
【００５４】
用語「調節」は、生物学的活性またはプロセスの機能的特性（例えば、受容体結合またはシグナル伝達活性）を増強または阻害する能力を指す。このような増強または阻害は、特定の事象（例えば、シグナル変換経路の活性化）が発生した場合に偶発的（ｃｏｎｔｉｎｇｅｎｔ）であり得、および／または特定の細胞タイプにおいてのみ明白であり得る。モジュレータは、任意の化合物、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、好ましくは、小分子、またはペプチドを含むように意図される。
【００５５】
本明細書中において使用される場合、用語「阻害剤」は、特定の活性（例えば、セロトニン再取り込み活性またはノルエピネフリン再取り込み活性）を阻害、抑制、抑圧、または軽減する任意の薬剤、哺乳動物の（好ましくは、ヒトの）ノルエピネフリン再取り込みまたはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの両方に対して部分的な、完全な、競合的なおよび／または阻害的な効果を示し、したがって内因性ノルエピネフリン再取り込みまたはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの両方の生物学的効果の一部または全部を減少させるまたは遮断する（好ましくは、減少させる）、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、好ましくは小分子またはペプチドを指す。
【００５６】
本発明中において、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製され得る。本明細書中において使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩、および有機塩を含む、薬学的に許容される非毒性酸から調製された塩を指す。好適な非有機塩（ｎｏｎ−ｏｒｇａｎｉｃ  ｓａｌｔｓ）としては、無機酸および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸であり、そして最も好ましいのは、塩酸塩である。
【００５７】
「投与すること」は、本明細書中において使用される場合、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、あるいは体内において当量の活性な化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することを意味する。
【００５８】
用語「被検体」または「患者」は、前記組成物、および／または本発明の方法で治療され得る、ヒトを含む動物を指す。用語「被検体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」または「被検体（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」は、一方の性別が特に記載されていない限り、男性および女性の両方を指すように意図される。したがって、用語「患者」は、特に哺乳動物が女性である場合は閉経前、閉経前後、または閉経後の期間にある、ヒト等の、血管運動症状、うつ病障害、性機能不全、または疼痛の治療または予防から恩恵を受け得る任意の哺乳動物を含む。さらに、用語「患者」は、ヒト、そしてヒトの中でも、閉経を経験した高齢の女性だけでなく、子宮摘出術を受けたかまたはある他の理由でエストロゲン産生を抑制した女性（例えば、コルチコステロイドの長期間投与を受けたか、クッシング症候群に苦しむか、または性器発育異常を有する女性）をも含む、雌の動物を含む。しかし、用語「患者」は、女性に限定されるように意図されない。
【００５９】
用語「早発閉経」または「人工閉経」は、４０歳前に生じ得る未知の原因の卵巣不全（ｏｖａｒｉａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ）を指す。それは、喫煙、高地での生活、または乏しい栄養状態に関連し得る。人工閉経は、卵巣摘除、化学療法、骨盤の放射線照射、または卵巣血液供給を損なう任意のプロセスから生じ得る。
【００６０】
用語「閉経前」は閉経の前を意味し、用語「閉経前後（ｐｅｒｉ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ）」は閉経の間を意味し、そして用語「閉経後）」は閉経の後を意味する。「卵巣摘出（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ）」は、卵巣の除去を意味し、そしてＭｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，１９９８，３０（３）：３０７−３１６に従って行われ得る。
【００６１】
「副作用」は、特に、その投与によって恩恵が受けられるように求められるものとは異なる組織または器官系に対する、薬物によって引き起こされる悪影響として、そのために薬剤または手段が使用されるものとは異なる結果を指す。例えば、高用量のＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物単独の場合、用語「副作用」は、例えば、嘔吐、吐き気、発汗、および潮紅（ｆｌｕｓｈｅｓ）等の状態を指し得る（Ｊａｎｏｗｓｋｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８４，４５（１０Ｐｔ２）：３−９）。
【００６２】
「アルキル」は、本明細書中において使用される場合、約１〜約２０の炭素原子（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブ組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ））を有する、必要に応じて置換された、飽和の直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素を指し、ここで、約１〜約８の炭素原子が好ましく、そしてここで、約１〜約４の炭素原子が、「低級アルキル」と本明細書中において呼ばれる場合、より好ましい。アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「ヘテロアルキル」は、本明細書中において使用される場合、一般式（アルキル−Ｘ）ｎ−アルキル−の置換基を指し、ここで、各「アルキル」は、独立して、上記において規定される通りであり、「Ｘ」は、硫黄、酸素、またはＮヘテロ原子含有部分であり、そしてｎは、１〜４、好ましくは１である。ヘテロアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルエチル、メチルスルファニルエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、およびメチルアミノエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルケニル」は、本明細書中において使用される場合、１以上の二重結合を有する少なくとも２つの炭素原子のアルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書中において規定される通りである。アルケニル基は、必要に応じて置換され得る。
【００６５】
「アルキニル」は、本明細書中において使用される場合、１以上の三重結合を有する少なくとも２つの炭素原子のアルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書中において規定される通りである。アルキニル基は、必要に応じて置換され得る。
【００６６】
「アリール」は、本明細書中において使用される場合、約５〜約５０の炭素原子（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブ組み合わせ）を有する、必要に応じて置換された、一、二、三、または他の複数環式芳香族環系（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を指し、ここで、約６〜約１０の炭素原子が好ましい。非限定的な例としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、本明細書中において使用される場合、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１つの、そして好ましくは１〜約４のヘテロ原子環メンバーを含む、必要に応じて置換された、一、二、三、または他の複数環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、例えば、約３〜約５０の炭素原子（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブ組み合わせ）を有し得、ここで、約４〜約１０の炭素が好ましい。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、例えば、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００６８】
「複素環式環」は、本明細書中において使用される場合、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）であり、かつ、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、安定な５〜７員の単環式または二環式あるいは７〜１０員の二環式複素環式環を指し、そして上記に規定される任意の複素環式環がベンゼン環へ融合されている任意の二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る。複素環式環は、安定な構造を生じる、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基（ｐｅｎｄａｎｔ  ｇｒｏｕｐ）へ結合され得る。本明細書中に記載される複素環式環は、得られる構造が安定である場合、炭素または窒素原子上において置換され得る。特に記載されない場合、複素環中の窒素原子は、必要に応じて四級化され得る。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。複素環の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｏｎｙｌ）、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、α−、β−、もしくはγ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボ���ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニル。好ましい複素環としては、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチニルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、上記の複素環を含有する、融合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００６９】
「アルコキシ」は、本明細書中において使用される場合、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここで、Ｒは、本明細書中において規定されるアルキル基である。
【００７０】
「アリールオキシ」は、本明細書中において使用される場合、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここで、Ｒは、本明細書中において規定されるアリール基である。
【００７１】
「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書中において使用される場合、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここで、Ｒは、本明細書中において規定されるヘテロアリール基である。
【００７２】
「ヘテロアリールメチル」は、本明細書中において使用される場合、Ｒ−ＣＨ２−基を指し、ここで、Ｒは、本明細書中において規定されるヘテロアリール基である。
【００７３】
「ヘテロアリールメトキシ」は、本明細書中において使用される場合、基Ｒ−ＣＨ２−Ｏ−を指し、ここで、Ｒは、本明細書中において規定されるヘテロアリール基である。
【００７４】
「アリールアルコキシ」は、本明細書中において使用される場合、基Ｒｚ−Ｒｘ−Ｏ−を指し、ここで、本明細書中において規定されるように、Ｒｚはアリール基であり、そしてＲｘはアルキル基である。
【００７５】
「アルカノイルオキシ」は、本明細書中において使用される場合、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を指し、ここで、Ｒは、１〜５の炭素原子のアルキル基である。
【００７６】
「アリールアルキル」は、本明細書中において使用される場合、基Ｒｚ−Ｒｙ−を指し、ここで、Ｒｚは、本明細書中において規定されるアリール基であり、そしてＲｙは、本明細書中において規定されるアルキル基である。
【００７７】
「アルキルスルホキシド」は、本明細書中において使用される場合、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを指し、ここで、Ｒは、上記で規定されるアルキルである。
【００７８】
「アルキルスルホン」は、本明細書中において使用される場合、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指し、ここで、Ｒは、上記で規定されるアルキルである。
【００７９】
「アリールスルホキシド」は、本明細書中において使用される場合、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを指し、ここで、Ｒは、上記で規定されるアリールである。
【００８０】
「アリールスルホン」は、本明細書中において使用される場合、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指し、ここで、Ｒは、上記で規定されるアリールである。
【００８１】
「アルキルスルホンアミド」は、本明細書中において使用される場合、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指し、ここで、各Ｒは、独立して、上記で規定されるアルキルであり、またはＮＲ部分はまたＮＨであり得る。
【００８２】
「アリールスルホンアミド」は、本明細書中において使用される場合、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指し、ここで、各Ｒは、独立して、上記で規定されるアリールであり、またはＮＲ部分はまたＮＨであり得る（但し、他方のＲはアリールである）。
【００８３】
「ヘテロアリールメトキシ」は、本明細書中において使用される場合、−ＯＣＨ２−Ｒを指し、ここで、Ｒは、上記で規定されるヘテロアリールである。
【００８４】
「アルキルアミド」は、本明細書中において使用される場合、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指し、ここで、各Ｒは、独立して、上記で規定されるアルキルであり、またはＮＲ部分はまたＮＨであり得る。
【００８５】
「アリールアミド」は、本明細書中において使用される場合、−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚを指し、ここで、ＲｙおよびＲｚは、Ｈまたは上記で規定されるアリールである（但し、ＲｙおよびＲｚの少なくとも１つはアリールである）。
【００８６】
「ハロ」は、本明細書中において使用される場合、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを指す。
【００８７】
任意の変数が任意の構成または任意の式において２回以上生じる場合、各出現におけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義から独立している。置換基および／または変数および／または置換原子もしくは基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。
【００８８】
１実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００８９】
【化７】
2009510066.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し；
式中：
ＹおよびＺの間の点線は、任意の第２の結合を示し；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ７（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＮＲ７−、または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ５、またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは、２つの隣接するＲ１はまたメチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリール、またはシアノであり；あるいは２つのＲ５が存在する場合、それらは３〜５の炭素の炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール；または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１１は、０〜３のＲ１で置換されたアリールまたは０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、１〜２の整数であり；
ｏは、０〜３の整数であり；そして
ｐは、０〜２の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい。
【００９０】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記点線は、第２の結合であり；
Ｙは、ＣＲ６であり；
Ｚは、ＣＲ５である。
【００９１】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ６）２であり；そして
Ｚは、Ｃ（Ｒ５）２である。
【００９２】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり；そして
Ｚは、Ｃ（Ｒ５）２である。
【００９３】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり；そして
Ｚは、ＮＲ７である。
【００９４】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＯ−、または−Ｃ≡Ｃ−である。
【００９５】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏである。
【００９６】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｚは、ＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２である。
【００９７】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである。
【００９８】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、０〜２のＲ１４で置換されたアリールであり、特に、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである。
【００９９】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１００】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
【０１０１】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、特に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アルコキシで置換されたアリール、アリールオキシで置換されたアリール、または１〜２のハロで置換されたフェニルである。
【０１０２】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【０１０３】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールである。
【０１０４】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１０５】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０１０６】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０１０７】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、０〜３のＲ１で置換されたアリールであり、特に、Ｒ１１は、０〜Ｒ１で置換されたアリール、より特に、フェニル、あるいは１〜２のハロまたはアルコキシで置換されたアリールである。
【０１０８】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、ｎは１である。
【０１０９】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１１０】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記点線は、第２の結合を示し；
ＹはＣＲ６であり；
ＺはＣＲ５であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＯ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、メチルまたは０〜３のＲ１４で置換されたアリールであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１１は、０〜３のＲ１で置換されたアリール、または０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールあり；
Ｒ１２は、各出現で独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは１であり；そして
ｏは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１１１】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ（Ｒ６）２であり；
ＺはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＯ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールであり；
Ｒ６は、各出現で独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１１は、０〜３のＲ１で置換されたアリール、または０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、各出現で独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは１であり；そして
ｏは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１１２】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ＝Ｏであり；
ＺはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＯ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１１は、０〜３のＲ１で置換されたアリール、または０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、各出現で独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは１であり；そして
ｏは、０〜３の整数でであり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１１３】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、  
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ＝Ｏであり；
ＺはＮＲ７であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｏＯ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１１は、０〜３のＲ１で置換されたアリール、または０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、各出現で独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは１であり；そして
ｏは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【０１１５】
【化８】
2009510066.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し；
式中：
ＤおよびＥは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、６〜８の原子の炭素環式環、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮＲ７から選択される１〜２のヘテロ原子を含有する５〜８の原子の複素環式環を形成し、ここで、任意の炭素環原子が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｇは、ＮＲ７、Ｃ（Ｒ６）２、またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、であり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール；または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｎは、１〜２の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；そして
ｑは、０〜４の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい。
【０１１６】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、ＧはＣ＝Ｏである。
【０１１７】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、ＧはＣ（Ｒ６）２である。
【０１１８】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は、各出現で独立して、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである。
【０１１９】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、０〜２のＲ１４で置換されたアリールである。
【０１２０】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである。
【０１２１】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１２２】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
【０１２３】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【０１２４】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールである。
【０１２５】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１２６】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０１２７】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０１２８】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである。
【０１２９】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、ｎは１である。
【０１３０】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、ｐは０または１である。
【０１３１】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１３２】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＤおよびＥは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、６〜７の原子の炭素環式環を形成し；
Ｇは、Ｃ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６は、各出現で独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
ｎは１であり；そして
ｑは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１３３】
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＤおよびＥは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、６〜７の原子の炭素環式環を形成し；
ＧはＣ＝Ｏであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノであり；
ｎは１であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１３４】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【０１３５】
【化９】
2009510066.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し；
式中：
ＹおよびＺの間の点線は、任意の第２の結合を示し；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合されている窒素と一緒になって、２つのＲ４基間で形成されてもよい、４〜６の環原子の任意の複素環式環を示し；
Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ５、またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；あるいは、２つの隣接するＲ１はまたメチレンジオキシを示し；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは
両方のＲ４基は、それらが結合されている窒素と一緒になって、４〜６の環原子の複素環式環を形成し、ここで、１つの炭素は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置換されてもよく、そしてここで、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されてもよく；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリール、またはシアノであり；あるいは２つのＲ５が存在する場合、それらは３〜５の炭素の炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合されている窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子を含有する窒素含有環を形成し；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３のＲ１で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたアリール、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３のＲ１で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３のＲ１で置換されたアリールアミドであり；あるいは２つの隣接するＲ１はまた、メチレンジオキシを示し；
ｎは、１〜２の整数であり；そして
ｑは、０〜４の整数であり；
ここで、環Ａ中の１〜３の炭素原子は、必要に応じてＮで置換されてもよい。
【０１３６】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合を表し；
ＹはＣＲ６であり；そして
ＺはＣＲ５である。
【０１３７】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ（Ｒ６）２であり；そして
ＺはＣ（Ｒ５）２である。
【０１３８】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ＝Ｏであり；
ＺはＣ（Ｒ５）２である。
【０１３９】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ＝Ｏであり；
ＺはＮＲ７である。
【０１４０】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｒ６）２、ＣＲ６、またはＣ＝Ｏである。
【０１４１】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｚは、ＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２である。
【０１４２】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである。
【０１４３】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、０〜２のＲ１４で置換されたアリールである。
【０１４４】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである。
【０１４５】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１４６】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
【０１４７】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリールである。
【０１４８】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アルコキシで置換されたアリール、アリールオキシで置換されたアリール、または１〜２のハロで置換されたフェニルである。
【０１４９】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ６は、各出現で独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【０１５０】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールである。
【０１５１】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１５２】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０１５３】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０１５４】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、ｎは１である。
【０１５５】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、ｑは、０〜２の整数である。
【０１５６】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１５７】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記点線は、第２の結合であり；
ＹはＣＲ６であり；
ＺはＣＲ５であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、またはシアノであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、メチル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｎは１であり；そして
ｑは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１５８】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ（Ｒ６）２であり；
ＺはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、またはシアノであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または０〜３のＲ１４で置換されたアリールであり；
Ｒ６は、各出現で独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｎは１であり；そして
ｑは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１５９】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ＝Ｏであり；
ＺはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、またはシアノであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、各出現で独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｎは１であり；そして
ｑは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１６０】
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、
ＹおよびＺの間の前記結合は、単結合であり；
ＹはＣ＝Ｏであり；
ＺはＮＲ７であり；
Ｒ１は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、またはシアノであり；
Ｒ２は、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、各出現で独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、０〜３のＲ１４で置換されたアリール、または０〜３のＲ１４で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１４は、各出現で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｎは１であり；そして
ｑは、０〜３の整数であり；
ここで、環Ａ中の炭素原子のいずれもＮで置換されていない。
【０１６１】
本発明の好ましい化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（７−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
５’−クロロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−クロロ−１’−［（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Η）−オン；
６’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Η）−オン；
５’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Η）−オン；
７’−クロロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Η）−オン；
６’−フルオロ−１’−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Η）−オン；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（２−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
５’−（ベンジルオキシ）−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］インドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
３−（メチルアミノ）−１−（６−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（７−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１’−［３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリル；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリル；
４’，５’−ジフルオロ−１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７’−フルオロ−１’−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
７’−フルオロ−１’−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７’−フルオロ−１’−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６−フルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
４−フルオロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および
それらの薬学的に許容される塩。
本発明の特に好ましい化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（７−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
５’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（２−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール：
５’−（ベンジルオキシ）−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］インドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドールｅ−５−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（６−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（７−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリル；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリル；
４’，５’−ジフルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
６−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
４−フルオロ−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および
それらの薬学的に許容される塩、特に塩酸塩。
【０１６２】
本発明の化合物のいくつかは、キラル中心を含み得、そしてこのような化合物は、立体異性体（即ち、エナンチオマー）の形態で存在し得る。本発明は、全てのこのような立体異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物を含む。実質的に純粋な立体異性体と同様に立体異性体のラセミ混合物も、本発明の範囲内にある。用語「実質的に純粋な」は、本明細書中において使用される場合、少なくとも約９０モル％を指し、より好ましくは少なくとも約９５モル％、そして最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望の立体異性体が他の可能な立体異性体と比べて存在する。好ましいエナンチオマーは、キラル塩の形成および結晶化ならびに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得、あるいは本明細書中に記載の方法によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【０１６３】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」は、本明細書中において使用される場合、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物へ代謝手段（例えば、加水分解）によってインビボで変換可能である化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（編），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，８：１−３８，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８８，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されるように、当該分野において公知である。
【０１６４】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒での溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的について非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【０１６５】
ある実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物は、具体的には、下記の化合物を除く：
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（エチルアミノ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（ベンジルアミノ）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（イソプロピルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（エチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールジ（ｄｉ）；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニル−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロパン−２−オール；
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（エチルアミノ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−［エチル（メチル）アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール；
１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オール；
１−（２−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オール；
４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−オール
１−（３−ブロモフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−［２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロピル］ベンゾニトリル
１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
３−（エチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（プロピルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
７−フルオロ−１−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−２−オール；
１（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−２−オール；
１’−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
２−（３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エタノール；
２−（３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［ピロリジン−２−イル］エタノール；
１’−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−フルオロ−１−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
７’−フルオロ−１’−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−ブロモ−１’−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３アミノ−１−（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
［３−（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メトキシ−３−フェニルプロピル］メチルアミン；
１−（７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
［３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メトキシ−３−フェニルプロピル］メチルアミン；
１−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−２−オール；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−オール；
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−（７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（メチルアミノ）−３−フェニルブタン−２−オール；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
５−ブロモ−１−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
６−フルオロ−１−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−フルオロ−１−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−シクロブチル−３−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
５−フルオロ−３−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［３（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−５−フルオロ−３−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−［２ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（４−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−２−オール；
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−２−オール；
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン−２−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン−２−オール；および
それらの薬学的に許容される塩。
【０１６６】
本発明の化合物は、当業者に周知の多数の様式で調製され得る。前記化合物は、例えば、下記に記載の方法または当業者によって認識されるその変形法によって、合成され得る。本発明に関連して開示される全てのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム（ｍｕｌｔｉｇｒａｍ）、キログラム、マルチキログラム（ｍｕｌｔｉｋｉｌｏｇｒａｍ）または商工業規模を含む、任意の規模で実施されるように意図される。
【０１６７】
容易に理解されるように、存在する官能基は、合成の過程の間、保護基を含有し得る。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基等の、官能性へ選択的に付加されそしてそこから除去され得る化学的官能基として、それら自体が公知である。これらの基は、化合物中に存在し、該化合物が暴露される化学反応条件に対する不活性をこのような官能性に与える。任意の種々の保護基が、本発明で使用され得る。本発明に従って使用され得る保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載され得る。
【０１６８】
本発明の化合物は、下記の一般的な説明および具体的な実施例に従って適切に調製される。使用される変数は、特に記載されない限り、式Ｉについて規定される通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商業的に得られ得るか、または文献に記載される標準的な手順によって調製され得る。
【０１６９】
本発明の化合物は、キラル中心を含有し、種々の立体異性形態、例えば、エナンチオマー混合物および光学異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体特異的合成によって直接的に、あるいはエナンチオマー混合物からの光学異性体の従来のキラル分離によって、調製され得る。
【０１７０】
本発明の化合物は、当業者に周知の多数の様式で調製され得る。前記化合物は、例えば、下記に記載の方法または当業者によって認識されるその変形法によって、合成され得る。本発明に関連して開示される全てのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む、任意の規模で実施されるように意図される。本発明の化合物は、下記の一般的な説明および具体的な実施例に従って適切に調製される。使用される変数は、特に記載されない限り、式Ｉについて規定される通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商業的に得られ得るか、または文献に記載される標準的な手順によって調製され得る。
【０１７１】
本発明の化合物は、キラル中心を含有し、種々の立体異性形態、例えば、エナンチオマー混合物および光学異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体特異的合成によって直接的に、あるいはエナンチオマー混合物からの光学異性体の従来のキラル分離によって、調製され得る。
【０１７２】
容易に理解されるように、存在する官能基は、合成の過程の間、保護基を含有し得る。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基等の、官能性へ選択的に付加されそしてそこから除去され得る化学的官能基として、それら自体が公知である。これらの基は、化合物中に存在し、該化合物が暴露される化学反応条件に対する不活性をこのような官能性に与える。任意の種々の保護基が、本発明で使用され得る。本発明に従って使用され得る保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載され得る。
【０１７３】
本発明によれば、式Ｉの化合物は、下記の反応スキーム（スキームＩ〜ＩＶ）によって作製される。所望のジアステレオマーに依存して、前記化合物は、２つの異なる合成ルート（ＡおよびＢ、スキームＩおよびＩＩ）を介して調製され得る。式Ｉ−ａの化合物を合成することが望まれる場合、それらは、第１級アルコールを脱離基へ選択的に変換しそしてそれを所望のアミンで置換することによって、式１の化合物から調製され得る（ルートＡ、スキームＩ）。脱離基への第１級アルコールの選択的変換のための任意の従来の方法、および第１級脱離基をアミンで置換するための任意の従来の方法が、この変換について使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式１のジオールは、ピリジン中において塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理され、式２のトシレートが形成され、これは、密封された試験管中における室温でのまたは約４０℃〜約８０℃へ加熱された、過剰量のアルコール性アミン溶液での処理を介して、式Ｉ−ａの化合物へ変換される。式Ｉ−ａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１７４】
スキームＩ
【０１７５】
【化１０】
2009510066.tif 000009
式中において：Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、前述される通りである。Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｐ＝保護基；好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｐ−ニトロベンゾイル；およびＯＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニレートまたは任意の従来の脱離基
式Ｉ−ａａの化合物を形成することが望まれる場合、それらは、第１級アルコールの選択的保護、続いての第２級アルコールのアルキル化、および第１級アルコールの脱保護によって、式１の化合物から調製され得る。任意の従来のアルコール保護基がこの変換のために使用され得、そして第１級アルコールの選択的保護のための任意の従来の方法が使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、前記反応は、塩基としてのトリエチルアミンおよびトリメチルシリルクロリドを用いてジクロロメタン中において低温で行われ、式３の化合物が形成される。第２級アルコールのアルキル化は、文献において見られる第２級アルコールをアルキル化する任意の従来の方法によって、達成され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式３の化合物は、塩基としての水素化ナトリウムを使用してハロゲン化アルキルと反応され、式４の化合物が形成され、これは、第１級アルコールの脱保護のための任意の従来の方法によって脱保護され、式５の化合物が形成され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式４の化合物は、ジクロロメタン中においてトリフルオロ酢酸または希塩酸水溶液で処理され、式５の化合物が形成される。式Ｉ−ａａの化合物の合成を完了させるための式５の化合物中の第１級アルコールの変換は、式Ｉ−ａの化合物の合成について前述されるように行われ得る。式Ｉ−ａａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１７６】
あるいは、式６の化合物は、式２の化合物から直接調製され得る。トシル基の存在下でヒドロキシル基をアルキル化する任意の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式２の化合物は、ヒンダード塩基（ｈｉｎｄｅｒｅｄ  ｂａｓｅ）、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下において、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、例えば、メチルトリフルオロメタンスルホネートで処理される。前記反応は、室温でまたは約４０℃〜約８０℃へ加熱されて、行われ得る。式６の化合物は、式Ｉ−ａの化合物の合成について前述されるように、式Ｉ−ａａの化合物へ変換され得る。式Ｉ−ａａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１７７】
Ｉ−ｂの化合物を形成することが望まれる場合、それらはまた、ルートＢ（スキームＩＩ）を介して式１の化合物から調製され得る。このルートは、第１級アルコールの選択的保護および続いての脱離基への第２級アルコールの変換を含む。第１級アルコールの選択的保護のための任意の従来の方法、および脱離基への第２級アルコールの変換のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式１の化合物は、低温（好ましくは、約０℃未満）でピリジン中においてｐ−ニトロベンゾイルクロリドで処理され、式７の化合物が形成される。式７の化合物は、塩基としてのトリエチルアミンを使用する、ジクロロメタン中におけるメタンスルホニルクロリドとの反応を介して、式８の第２級メシレートへ変換され得る。前記反応は、好ましくは、約−１５℃〜約１０℃の温度で行われる。式８の化合物中の第１級アルコールの脱保護は、ＳＮ２反応を介しての第１級エポキシドの形成を可能にし、立体中心の転位（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）を生じさせる。第１級アルコールの脱保護のための任意の従来の方法、およびα脱離基上へのエポキシド形成のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式８の化合物は、有機溶媒中の好適な塩基の水溶液、好ましくはジオキサン中の水酸化ナトリウム水溶液で処理される。式９の得られるエポキシドは、アミンで位置選択的に開環され（ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｅｄ  ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）得、式Ｉ−ｂの所望のアミノアルコールが作製される。第１級エポキシドの位置選択的開環のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式９の化合物は、室温でまたは約４０℃〜約９０℃へ加熱されて、密封されたフラスコ中において過剰量のアルコール性アミン溶液で処理される。式Ｉ−ｂの化合物は、従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１７８】
スキームＩＩ
【０１７９】
【化１１】
2009510066.tif 000010
式中において：Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、およびＲ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１は、前述される通りである
Ｒ９はＨである
ＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンゾイルまたは任意の従来の保護基；およびＯＭｓ＝メタンスルホネートまたは任意の従来の脱離基
式Ｉ−ｂｂの化合物を形成することが望まれる場合、それらは、アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化およびアミンの脱保護を介して、式Ｉ−ｂの化合物から作製され得る（スキームＩＩＩ）。アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化、およびアミンの脱保護のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉ−ｂの化合物は、ｂｏｃ無水物（ｂｏｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理され（ここで、ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、式１０の化合物が形成され、これは、塩基として水素化ナトリウムを使用してハロゲン化アルキルでアルキル化され得、式１１の化合物が形成される。脱保護は、ジクロロメタン中において、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を使用して達成され、式Ｉ−ｂｂの化合物が形成され、これは、従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１８０】
スキームＩＩＩ
【０１８１】
【化１２】
2009510066.tif 000011
式中において：Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、およびＲ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１は、前述される通りである
Ｒ９はＨである
Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ３低級アルキル、Ｐ＝保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
式１の化合物は、式１２の適切に置換された化合物での、式１３の適切に置換されたエポキシド（適切に置換されたアリルアルコール１４のエポキシ化によって形成される）の位置および立体選択的開環を介して形成される（スキームＩＶ）。エポキシドの位置および立体選択的開環のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式１２の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化カリウムで処理され、次いで式１３のエポキシドで処理される。式１３のエポキシドは、立体選択的開環を確実にするために、ルイス酸、例えば、チタニウムｉｓｏ−プロポキシド、三フッ化ホウ素等で前処理され得る。前記反応は、室温で、約２時間〜約７２時間の期間にわたって生じる。あるいは、適切には求核性である式１２の化合物、例えば、インドリンは、約５０℃〜約１７０℃の温度で式１３のエポキシドと共に加熱され得、式１の化合物が形成される。
【０１８２】
ｔｒａｎｓ−アリルアルコール１４のエポキシ化は、文献に記載される方法を使用して、ラセミ的にまたは不斉的に行われ得る。本発明の好ましい実施形態によれば、ラセミ的エポキシ化は、過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸を用いて行われる。式Ｉの化合物の単一のエナンチオマーを作製することが望ましい場合、アリルアルコールの不斉的エポキシ化（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ）は、適切な酒石酸エステル、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、モレキュラーシーブの存在下において、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシドを用いて行われ得る。この方法は、文献（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３７１０）において十分に確立されている。式１２の化合物および出発アリルアルコール１４は、市販の供給源から入手可能であるか、または文献において十分に確立された方法によって利用可能である。
【０１８３】
スキームＩＶ
【０１８４】
【化１４】
2009510066.tif 000012
式中において：Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、前述される通りである。
【０１８５】
本発明によれば、式ＩＩの化合物は、下記の反応スキーム（スキームＶ〜ＶＩＩＩ）によって作製される。所望のジアステレオマーに依存して、前記化合物は、２つの異なる合成ルート（ＡおよびＢ、スキームＶおよびＶＩ）を介して調製され得る。式ＩＩ−ａの化合物を合成することが望まれる場合、それらは、脱離基へ第１級アルコールを選択的に変換しそしてそれを所望のアミンで置換することによって、式１５の化合物から調製され得る（ルートＡ、スキームＶ）。脱離基への第１級アルコールの選択的変換のための任意の従来の方法、および第１級脱離基をアミンで置換するための任意の従来の方法が、この変換について使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式１５のジオールは、ピリジン中においてｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理され、式１６のトシレートが形成され、これは、密封された試験管中における室温でのまたは約４０℃〜約８０℃へ加熱された、過剰量のアルコール性アミン溶液での処理を介して、式ＩＩ−ａの化合物へ変換される。式ＩＩ−ａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１８６】
スキームＶ
【０１８７】
【化１５】
2009510066.tif 000013
式中において：Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４は、前述される通りである。
Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｐ＝保護基；好ましくはトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｐ−ニトロベンゾイル；およびＯＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニレートまたは任意の従来の脱離基
式ＩＩ−ａａの化合物を形成することが望まれる場合、それらは、第１級アルコールの選択的保護、続いての第２級アルコールのアルキル化、および第１級アルコールの脱保護を介して、式１５の化合物から調製され得る。任意の従来のアルコール保護基がこの変換のために使用され得、そして第１級アルコールの選択的保護のための任意の方法が使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、前記反応は、塩基としてのトリエチルアミンおよびトリメチルシリルクロリドを用いてジクロロメタン中において低温で行われ、式１７の化合物が形成される。第２級アルコールのアルキル化は、文献において見られる第２級アルコールをアルキル化する任意の従来の方法によって達成され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式１７の化合物は、塩基として水素化ナトリウムを使用してハロゲン化アルキルと反応され、式１８の化合物が形成され、これは、第１級アルコールの脱保護のための任意の従来の方法によって脱保護され、式１９の化合物が形成され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式１８の化合物は、ジクロロメタン中においてトリフルオロ酢酸または希塩酸水溶液で処理され、式１９の化合物が形成される。式ＩＩ−ａａの化合物の合成を完了させるための式１９の化合物中の第１級アルコールの変換は、式ＩＩ−ａの化合物の合成について前述されたように行われ得る。式ＩＩ−ａａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１８８】
あるいは、式２０の化合物は、式１６の化合物から直接調製され得る。トシル基の存在下でヒドロキシル基をアルキル化する任意の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式１６の化合物は、ヒンダード塩基、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下において、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、例えば、メチルトリフルオロメタンスルホネートで処理される。前記反応は、室温でまたは約４０℃〜約８０℃へ加熱されて、行われ得る。式２０の化合物は、式ＩＩ−ａの化合物の合成について前述されるように、式ＩＩ−ａａの化合物へ変換され得る。式ＩＩ−ａａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１８９】
式ＩＩ−ｂの化合物を形成することが望まれる場合、それらはまた、ルートＢ（スキームＶＩ）を介して式１５の化合物から調製され得る。このルートは、第１級アルコールの選択的保護および続いての脱離基への第２級アルコールの変換を含む。第１級アルコールの選択的保護のための任意の従来の方法、および脱離基への第２級アルコールの変換のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式１５の化合物は、低温（好ましくは、約０℃未満）でピリジン中においてｐ−ニトロベンゾイルクロリドで処理され、式２１の化合物が形成される。式２１の化合物は、塩基としてのトリエチルアミンを使用する、ジクロロメタン中におけるメタンスルホニルクロリドとの反応を介して、式２２の第２級メシレートへ変換され得る。前記反応は、好ましくは、約−１５℃〜約１０℃の温度で行われる。式２２の化合物中の第１級アルコールの脱保護は、ＳＮ２反応を介しての第１級エポキシドの形成を可能にし、立体中心の転位を生じさせる。第１級アルコールの脱保護のための任意の従来の方法、およびα脱離基上へのエポキシド形成のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式２２の化合物は、有機溶媒中の好適な塩基の水溶液、好ましくはジオキサン中の水酸化ナトリウム水溶液で処理される。式２３の得られるエポキシドは、アミンで位置選択的に開環され得、式ＩＩ−ｂの所望のアミノアルコールが作製される。第１級エポキシドの位置選択的開環のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式２３の化合物は、室温でまたは約４０℃〜約９０℃へ加熱されて、密封されたフラスコ中において過剰量のアルコール性アミン溶液で処理される。式ＩＩ−ｂの化合物は、従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１９０】
スキームＶＩ
【０１９１】
【化１６】
2009510066.tif 000014
式中において：Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ｑ、Ｒ２、およびＲ４、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１４は、前述される通りであり；Ｒ９はＨである
ＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンゾイルまたは任意の従来の保護基；およびＯＭｓ＝メタンスルホネートまたは任意の従来の脱離基
式ＩＩ−ｂｂの化合物を形成することが望まれる場合、それらは、アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化、およびアミンの脱保護を介して、式ＩＩ−ｂの化合物から作製され得る（スキームＶＩＩ）。アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化、およびアミンの脱保護のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式ＩＩ−ｂの化合物は、ｂｏｃ無水物（ｂｏｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理され（ここで、ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、式２４の化合物が形成され、これは、塩基として水素化ナトリウムを使用してハロゲン化アルキルでアルキル化され得、式２５の化合物が形成される。脱保護は、ジクロロメタン中において、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を使用して達成され、式ＩＩ−ｂｂの化合物が形成され、これは、従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１９２】
スキームＶＩＩ
【０１９３】
【化１７】
2009510066.tif 000015
式中において：Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ｑ、Ｒ２、およびＲ４、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１４は、前述される通りであり；Ｒ９はＨである
Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ３低級アルキル、Ｐ＝保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
式１５の化合物は、式２６の適切に置換された化合物での、式１３の適切に置換されたエポキシド（適切に置換されたアリルアルコール１４のエポキシ化によって形成される）の位置および立体選択的開環を介して形成される（スキームＩＶ）。エポキシドの位置および立体選択的開環のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式２６の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化カリウムで処理され、次いで式１３のエポキシドで処理される。式１３のエポキシドは、立体選択的開環を確実にするために、ルイス酸、例えば、チタニウムｉｓｏ−プロポキシド、三フッ化ホウ素等で前処理され得る。前記反応は、室温で、約２時間〜約７２時間の期間にわたって生じる。あるいは、適切には求核性である式２６の化合物、例えば、インドリンは、約５０℃〜約１７０℃の温度で式１３のエポキシドと共に加熱され得、式１５の化合物が形成される。
【０１９４】
ｔｒａｎｓ−アリルアルコール１４のエポキシ化は、文献に記載される方法を使用して、ラセミ的にまたは不斉的に行われ得る。本発明の好ましい実施形態によれば、ラセミ的エポキシ化は、過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸を用いて行われる。式ＩＩの化合物の単一のエナンチオマーを作製することが望ましい場合、アリルアルコールの不斉的エポキシ化は、適切な酒石酸エステル、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、モレキュラーシーブの存在下において、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシドを用いて行われ得る。この方法は、文献（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３７１０）において十分に確立されている。式２６の化合物および出発アリルアルコール１３は、市販の供給源から入手可能であるか、または文献において十分に確立された方法によって利用可能である。
【０１９５】
スキームＶＩＩＩ
【０１９６】
【化１８】
2009510066.tif 000016
式中において：Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ｑ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、前述される通りである。
【０１９７】
本発明によれば、式ＩＩＩの化合物は、下記の反応スキーム（スキームＩＸ〜ＸＩＩ）によって作製される。所望のジアステレオマーに依存して、前記化合物は、２つの異なる合成ルート（ＡおよびＢ、スキームＩＸおよびＸ）を介して調製され得る。式ＩＩＩ−ａの化合物を合成することが望まれる場合、それらは、第１級アルコールを脱離基へ選択的に変換しそしてそれを所望のアミンで置換することによって、式２７の化合物から調製され得る（ルートＡ、スキームＩＸ）。脱離基への第１級アルコールの選択的変換のための任意の従来の方法、および第１級脱離基をアミンで置換するための任意の従来の方法が、この変換について使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式２７のジオールは、ピリジン中においてｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理され、式２８のトシレートが形成され、これは、密封された試験管中における室温でのまたは約４０℃〜約８０℃へ加熱された、過剰量のアルコール性アミン溶液での処理を介して、式ＩＩＩ−ａの化合物へ変換される。式ＩＩＩ−ａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０１９８】
スキームＩＸ
【０１９９】
【化１９】
2009510066.tif 000017
式中において：Ｙ、Ｚ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、前述される通りである。
Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｐ＝保護基；好ましくはトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｐ−ニトロベンゾイル；およびＯＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニレートまたは任意の従来の脱離基
式ＩＩＩ−ａａの化合物を形成することが望まれる場合、それらは、第１級アルコールの選択的保護、続いての第２級アルコールのアルキル化、および第１級アルコールの脱保護によって、式２７の化合物から調製され得る。任意の従来のアルコール保護基がこの変換のために使用され得、そして第１級アルコールの選択的保護のための任意の従来の方法が使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、前記反応は、塩基としてのトリエチルアミンおよびトリメチルシリルクロリドを用いてジクロロメタン中において低温で行われ、式３の化合物が形成される。第２級アルコールのアルキル化は、文献において見られる第２級アルコールをアルキル化する任意の従来の方法によって、達成され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式２９の化合物は、塩基としての水素化ナトリウムを使用してハロゲン化アルキルと反応され、式３０の化合物が形成され、これは、第１級アルコールの脱保護のための任意の従来の方法によって脱保護され、式３１の化合物が形成され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式３０の化合物は、ジクロロメタン中においてトリフルオロ酢酸または希塩酸水溶液で処理され、式３１の化合物が形成される。式ＩＩＩ−ａａの化合物の合成を完了させるための式３１の化合物中の第１級アルコールの変換は、式ＩＩＩ−ａの化合物の合成について前述されるように行われ得る。式ＩＩＩ−ａａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０２００】
あるいは、式３２の化合物は、式２８の化合物から直接調製され得る。トシル基の存在下でヒドロキシル基をアルキル化する任意の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式２８の化合物は、ヒンダード塩基、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下において、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、例えば、メチルトリフルオロメタンスルホネートで処理される。前記反応は、室温でまたは約４０℃〜約８０℃へ加熱されて、行われ得る。式３２の化合物は、式ＩＩＩ−ａの化合物の合成について前述されるように、式ＩＩＩ−ａａの化合物へ変換され得る。式ＩＩＩ−ａａの化合物は、任意の従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０２０１】
式ＩＩＩ−ｂの化合物を形成することが望まれる場合、それらはまた、ルートＢ（スキームＸ）を介して式２７の化合物から調製され得る。このルートは、第１級アルコールの選択的保護および続いての脱離基への第２級アルコールの変換を含む。第１級アルコールの選択的保護のための任意の従来の方法、および脱離基への第２級アルコールの変換のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式２７の化合物は、低温（好ましくは、約０℃未満）でピリジン中においてｐ−ニトロベンゾイルクロリドで処理され、式３３の化合物が形成される。式３３の化合物は、塩基としてのトリエチルアミンを使用する、ジクロロメタン中におけるメタンスルホニルクロリドとの反応を介して、式３４の第２級メシレートへ変換され得る。前記反応は、好ましくは、約−１５℃〜約１０℃の温度で行われる。式３４の化合物中の第１級アルコールの脱保護は、ＳＮ２反応を介しての第１級エポキシドの形成を可能にし、立体中心の転位を生じさせる。第１級アルコールの脱保護のための任意の従来の方法、およびα脱離基上へのエポキシド形成のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式３４の化合物は、有機溶媒中の好適な塩基の水溶液、好ましくはジオキサン中の水酸化ナトリウム水溶液で処理される。式３５の得られるエポキシドは、アミンで位置選択的に開環され得、式ＩＩＩ−ｂの所望のアミノアルコールが作製される。第１級エポキシドの位置選択的開環のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式３５の化合物は、室温でまたは約４０℃〜約９０℃へ加熱されて、密封されたフラスコ中において過剰量のアルコール性アミン溶液で処理される。式ＩＩＩ−ｂの化合物は、従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０２０２】
スキームＸ
【０２０３】
【化２０】
2009510066.tif 000018
式中において：Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、およびＲ４、Ｒ８、およびＲ１０は、前述される通りである。
Ｒ９はＨである
ＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンゾイルまたは任意の従来の保護基；およびＯＭｓ＝メタンスルホネートまたは任意の従来の脱離基
式ＩＩＩ−ｂｂの化合物を形成することが望まれる場合、それらは、アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化およびアミンの脱保護を介して、式ＩＩＩ−ｂの化合物から作製され得る（スキームＸＩ）。アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化、およびアミンの脱保護のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式ＩＩＩ−ｂの化合物は、ｂｏｃ無水物で処理され（ここで、ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、式３６の化合物が形成され、これは、塩基として水素化ナトリウムを使用してハロゲン化アルキルでアルキル化され得、式３７の化合物が形成される。脱保護は、ジクロロメタン中において、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を使用して達成され、式ＩＩＩ−ｂｂの化合物が形成され、これは、従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変換され得る。
【０２０４】
スキームＸＩ
【０２０５】
【化２１】
2009510066.tif 000019
式中において：Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１０は、前述される通りである。
Ｒ９はＨである
Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ３低級アルキル、Ｐ＝保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
式２７の化合物は、式３８の適切に置換された化合物での、式１３の適切に置換されたエポキシド（適切に置換されたアリルアルコール１４のエポキシ化によって形成される）の位置および立体選択的開環を介して形成される（スキームＸＩＩ）。エポキシドの位置および立体選択的開環のための任意の従来の方法が、この変換のために使用され得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式３８の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化カリウムで処理され、次いで式１３のエポキシドで処理される。式１３のエポキシドは、立体選択的開環を確実にするために、ルイス酸、例えば、チタニウムｉｓｏ−プロポキシド、三フッ化ホウ素等で前処理され得る。前記反応は、室温で、約２時間〜約７２時間の期間にわたって生じる。あるいは、適切には求核性である式３８の化合物、例えば、インドリンは、約５０℃〜約１７０℃の温度で式１３のエポキシドと共に加熱され得、式２７の化合物が形成される。
【０２０６】
ｔｒａｎｓ−アリルアルコール１４のエポキシ化は、文献に記載される方法を使用して、ラセミ的にまたは不斉的に行われ得る。本発明の好ましい実施形態によれば、ラセミ的エポキシ化は、過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸を用いて行われる。式Ｉの化合物の単一のエナンチオマーを作製することが望ましい場合、アリルアルコールの不斉的エポキシ化は、適切な酒石酸エステル、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、モレキュラーシーブの存在下において、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシドを用いて行われ得る。この方法は、文献（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３７１０）において十分に確立されている。式３８の化合物および出発アリルアルコール１４は、市販の供給源から入手可能であるか、または文献において十分に確立された方法によって利用可能である。
【０２０７】
スキームＸＩＩ
【０２０８】
【化２２】
2009510066.tif 000020
式中において：Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、前述される通りである。
【０２０９】
他の実施形態において、本発明は、以下：
ａ．式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩；および
ｂ．少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物に関する。
【０２１０】
一般的に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、薬学的組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％〜約９０重量％のレベルで存在する。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１重量％のレベルで存在する。より好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５重量％のレベルで存在する。なおより好ましくは、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％のレベルで存在する。なおさらにより好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２５重量％のレベルで存在する。
【０２１１】
このような組成物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載される、許容される薬学的手順に従って調製される。薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性でありかつ生物学的に許容されるものである。
【０２１２】
本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、そのまま（ｎｅａｔ）または従来の薬学的担体と組み合わせて、投与され得る。適用可能な固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、圧縮助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄｓ）、結合剤または錠剤崩壊剤（ｔａｂｌｅｔ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）またはカプセル化材料として機能し得る１以上の物質を含み得る。散剤中において、前記担体は、微細に分割された有効成分と混合されている、微細に分割された固体である。錠剤中において、有効成分は、適切な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮されている。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０２１３】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を調製する際に使用され得る。本発明の有効成分は、薬学的に許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油または脂肪中に、溶解または懸濁化され得る。液体担体は、他の適切な薬学的添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤（ｏｓｍｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）を含有し得る。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例としては、水（特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有し、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ｃｏｃｏｎｕｔ  ｏｉｌ）および落花生油）が挙げられる。非経口投与について、担体はまた、油状エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであり得る。滅菌液体担体が、非経口投与のための滅菌液体形態組成物中において使用される。
【０２１４】
滅菌液剤または懸濁剤である、液体薬学的組成物は、例えば、筋内、腹腔内または皮下注射によって、投与され得る。滅菌液剤はまた、静脈内投与され得る。経口投与は、液体または固体組成物形態であり得る。
【０２１５】
好ましくは、前記薬学的組成物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤である。このような形態において、前記組成物は、適切な量の有効成分を含有する単位用量で再分割され；前記単位投薬形態は、包装された組成物、例えば小包にされた散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器または液体を含有するサシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）であり得る。前記単位投薬形態は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であり得、あるいはそれは、包装形態の適切な数の任意のこのような組成物であり得る。
【０２１６】
本発明の別の実施形態において、本発明において有用な化合物は、哺乳動物中に存在する任意の他の病状を治療するために使用される薬剤等の１以上の他の薬学的に活性な薬剤と共に、哺乳動物へ投与され得る。このような薬学的に活性な薬剤の例としては、鎮痛剤、抗血管新生剤、抗新生物剤、抗糖尿病剤、抗感染剤、または胃腸薬、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２１７】
１以上の他の薬学的に活性な薬剤が、１以上の本発明の化合物と同時に（例えば、同時に個々に、または薬学的組成物中において一緒に）、および／または連続的に、治療的に有効な量で投与され得る。
【０２１８】
用語「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」は、本開示中に記載される治療的状態または障害、例えば、顔面紅潮、発汗、体温調節関連状態もしくは障害、またはその他を治療するための２以上の治療剤または化合物の投与を指す。このような投与は、同時様式での各タイプの治療剤の使用を含む。いずれの場合においても、治療レジメは、本明細書中に記載される状態または障害を治療することにおいて薬物併用の有利な効果を提供する。
【０２１９】
投与経路は、適切なまたは所望の作用部位へ式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの活性化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を効率的に運搬する、任意の経路、例えば、経口、経鼻、経肺、経皮（例えば、受動的またはイオン導入送達）、あるいは非経口、例えば、直腸、デポ（ｄｅｐｏｔ）、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻腔内、点眼剤または軟膏剤であり得る。さらに、他の有効成分と共の、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の投与は、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）または同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）であり得る。
【０２２０】
記載される本発明は、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、胃腸および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびそれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、統合失調症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態を含むモノアミン再取り込みによって改善される状態の治療、緩和、阻害、および／または予防の分野において実質的なブレークスルーを示すと考えられる。
【０２２１】
したがって、１実施形態において、本発明は、その必要がある被検体におけるモノアミン再取り込みによって改善される状態を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
前記モノアミン再取り込みによって改善される状態は、血管運動症状、性機能不全、胃腸および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるもの、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるものを含む。
【０２２２】
「血管運動症状」「血管運動不安定性症状（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）」および「血管運動障害（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）」としては、とりわけ体温調節機能不全によって引き起こされる、顔面紅潮（のぼせ、不眠症、睡眠障害、気分障害、過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、過度の発汗、寝汗、疲労等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
用語「顔面紅潮」は、被検体における発汗を通常伴う、急激な皮膚紅潮から典型的になる、体温の一時的な障害を指す分野において認識されている用語である。
【０２２４】
用語「性機能不全」は、欲求および／または覚醒に関連する状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  ｒｅｌａｔｉｎｇ  ｔｏ  ｄｅｓｉｒｅ  ａｎｄ／ｏｒ  ａｒｏｕｓａｌ）を含むが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書中において使用される場合、「胃腸および尿生殖器障害」としては、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、過敏性食道（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、胆道ジスキネジー、オッディ括約筋機能不全（ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｏｆ  Ｏｄｄｉ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、失禁（即ち、切迫尿失禁、腹圧性尿失禁、真性腹圧性尿失禁、および混合型尿失禁）（病理学変更括約筋制御（ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、認知機能の損失、膀胱の過度の膨満（ｏｖｅｒｄｉｓｔｅｎｔｉｏｎ）、反射亢進および／または不随意の尿道括約筋弛緩、膀胱または神経異常に関連する筋肉の衰弱が挙げられるがこれらに限定されない１以上の原因に起因し得る、糞または尿の不随意の排泄、および糞または尿の垂れまたは漏れを含む）、間質性膀胱炎（過敏性膀胱））、ならびに慢性骨盤痛（外陰痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、前立腺痛、および直腸痛が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
【０２２６】
本明細書中において使用される場合、「慢性疲労症候群」（ＣＦＳ）は、虚弱、筋肉痛および疼痛、過度の睡眠、倦怠感、熱、咽喉炎、圧痛のあるリンパ節、障害のある記憶および／または精神集中、不眠症、睡眠障害、限局性圧痛、拡散痛および疲労、ならびにそれらの組み合わせから選択される生理的症状を特徴とする状態である。
【０２２７】
本明細書中において使用される場合、「線維筋痛症候群」（ＦＭＳ）は、うつ病、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、区別されていない（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）身体表現性障害、および身体表現性ＮＯＳに関連するＦＭＳを含む、ＦＭＳおよび他の身体表現性障害を含む。ＦＭＳおよび他の身体表現性障害は、感覚刺激の全身の高められた知覚、異痛症の形態の疼痛知覚の異常（無害刺激での疼痛）、痛覚過敏の形態の疼痛知覚の異常（疼痛性刺激に対する増加された感受性）、ならびにそれらの組み合わせから選択される生理的症状を伴う。
【０２２８】
本明細書中において使用される場合、「神経系障害」は、以下を含む：依存性障害（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（アルコール、ニコチン、および他の精神活性物質に起因するものを含む）および離脱症候群、年齢関連学習および精神障害（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（アルツハイマー病を含む）、神経性食欲不振、神経性大食症、双極性障害  多動性障害を伴うかまたは伴わない注意欠陥障害、疼痛、循環病、うつ病障害（大うつ病性障害、難治性うつ病（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）青年期うつ病（ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）および小うつ病を含む）、気分変調性障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、肥満症（即ち、肥満のまたは体重超過の患者の体重を減少させること）、強迫性障害および関連のスペクトル障害（ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、反抗挑戦性障害、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（即ち、月経前症候群および黄体期後期精神症状）、精神病性障害（統合失調症、統合失調性および統合失調症様障害を含む）、季節性感情障害、睡眠障害（例えば、ナルコレプシーおよび遺尿症）、社会恐怖（社会不安障害を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）「ポープアウト（ｐｏｏｐ  ｏｕｔ）」症候群（即ち、ここで、満足な応答の最初の期間後、ＳＳＲＩ療法に対して満足な応答を維持しない患者）。
【０２２９】
本明細書中において使用される場合、「疼痛」は、中枢性（ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ）疼痛、末梢性疼痛、またはそれらの組み合わせであり得る、急性疼痛および慢性疼痛の両方を含む。前記用語は、以下が挙げられるが、これらに限定されない多くの種々のタイプの疼痛を含む：神経障害性疼痛、内臓性疼痛、筋骨格性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、およびそれらの組み合わせ、例えば、腰背部痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、非典型的胸痛、頭痛、例えば、群発性頭痛、片頭痛、ヘルペス神経痛（ｈｅｒｐｅｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛（ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ  ｆａｃｅ  ｐａｉｎ）、腹痛、頸痛、中枢性疼痛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ）、歯痛、オピオイド耐性痛（ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐａｉｎ）、内臓性疼痛、手術疼痛（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）、骨損傷痛（ｂｏｎｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｐａｉｎ）、分娩および出産（ｌａｂｏｒ  ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）の間の疼痛、熱傷から生じる疼痛、産後痛、狭心症痛（ａｎｇｉｎａ  ｐａｉｎ）、神経障害性疼痛、例えば、末梢性ニューロパシーおよび糖尿病性ニューロパシー、術後疼痛、および本明細書中に記載される神経系障害と共存する疼痛。
【０２３０】
本明細書中において使用される場合、用語「急性疼痛」は、本来は激しい、限局性の、鋭い、または突き刺すような、および／または鈍い、うずく、散在性の、焼けるようであり、かつ、短時間生じる、中枢性（ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ）または末梢性疼痛を指す。
【０２３１】
本明細書中において使用される場合、用語「慢性疼痛」は、本発明の目的について神経障害性疼痛および癌性疼痛を含む、本来は激しい、限局性の、鋭い、または突き刺すような、および／または鈍い、うずく、散在性の、焼けるようであり、かつ、長時間生じる（即ち、持続性および／または定期的に再び起こる）、中枢性または末梢性疼痛を指す。慢性疼痛としては、神経障害性疼痛、痛覚過敏、および／または異痛症が挙げられる。
【０２３２】
本明細書中において使用される場合、用語「神経障害性疼痛」は、末梢または中枢神経系に対する損傷またはこれにおける病理学的変化によって引き起こされる慢性疼痛を指す。神経障害性疼痛に関連する病理学的変化の例としては、長期の末梢または中枢神経感作、神経系阻害および／または提示（ｅｘｈｉｂｉｔｏｒｙ）機能に対する損傷に関連する中枢性感作、ならびに副交感神経系と交感神経系との間の異常な相互作用が挙げられる。広範囲の臨床状態が、神経障害性疼痛に関連し得るかまたは神経障害性疼痛についての基礎を形成し得、これらとしては、例えば、以下が挙げられる：糖尿病、切断の外傷後疼痛（末梢性および／または中枢性感作（例えば、幻肢痛）を生じさせる損傷による神経損傷原因（ｎｅｒｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ｃａｕｓｅ））、腰背部痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、癌、化学傷害、毒素、他の大手術、外傷性傷害圧迫に起因する末梢神経損傷（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）、ヘルペス後神経痛（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、三叉神経痛、腰部または頚部の神経根障害、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カジュアルギア（ｃａｓｕａｌｇｉａ）、視床症候群、神経根裂離、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸後疼痛、栄養失調、またはウイルスもしくは細菌感染（例えば、帯状ヘルペスもしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、あるいはそれらの組み合わせ。転移性浸潤、有痛脂肪症、熱傷、または視床状態に関連する中枢性疼痛状態（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈａｌａｍｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、およびそれらの組み合わせに続発する状態もまた、神経障害性疼痛の定義に含まれる。
【０２３３】
本明細書中において使用される場合、用語「痛覚過敏」は、典型的に有毒性である刺激に対する感受性の増加が存在する疼痛を指す。
【０２３４】
本明細書中において使用される場合、用語「異痛症」は、典型的に非有毒性である刺激に対する感受性の増加を指す。
【０２３５】
本明細書中において使用される場合、用語「内蔵性疼痛」は、例えば、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、クローン病、リウマチ学的（関節痛）（ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｃ（ａｒｔｈｒａｌｇｉａｓ））、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染、胆管障害（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、およびそれらの組み合わせ等の、内臓器官の疾患に関連するかまたはそれから生じる疼痛を指す。
【０２３６】
本明細書中において使用される場合、用語「女性特有の疼痛）」は、女性の状態に関連する急性および／または慢性疼痛であり得る疼痛を指す。このような疼痛の群は、女性によってのみまたは主に遭遇されるものを含み、これらとしては、月経、排卵、妊娠もしくは出産、流産、異所性妊娠、逆行性月経、卵胞または黄体嚢胞の破裂（ｒｕｐｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｏｒ  ｃｏｒｐｕｓ  ｌｕｔｅｕｍ  ｃｙｓｔ）、骨盤内蔵の過敏（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｅｌｖｉｃ  ｖｉｓｃｅｒａ）、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤内器官虚血（ｐｅｌｖｉｃ  ｏｒｇａｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内蔵の解剖学的歪曲（ａｎａｔｏｍｉｃ  ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｅｌｖｉｃ  ｖｉｓｃｅｒａ）、卵巣膿瘍（ｏｖａｒｉａｎ  ａｂｓｃｅｓｓ）、骨盤サポートの損失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｐｅｌｖｉｃ  ｓｕｐｐｏｒｔ）、腫瘍、骨盤うっ血または非婦人科学原因由来の関連痛、ならびにそれらの組み合わせに関連する疼痛が挙げられる。
【０２３７】
１実施形態において、本発明は、その必要がある被検体における血管運動症状を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【０２３８】
エストロゲンレベルが低いかまたはエストロゲンが存在しない場合、ＮＥおよび５−ＨＴの間の正常レベルは変更され、そして神経伝達物質のこの変更された変化は、体温調節中枢の感受性の変化を生じさせ得る。変更された化学物質レベルは、熱感覚としておよび応答として体温調節中枢において解釈され得、視床下部は、下行自律神経経路を活性化させ、そして血管拡張および発汗（顔面紅潮）を介して熱放散を生じさせ得る（図１）。したがって、エストロゲン欠乏は、変更されたノルエピネフリン活性を生じさせ得る。
【０２３９】
脳幹の細胞質において合成されたノルエピネフリンは、視床下部および脳幹の神経末端で放出される。視床下部において、ＮＥは、体温調節中枢に存在するニューロンの活性を調節する。脳幹において、ＮＥは、セロトニン作動性ニューロン（５ＨＴ）を刺激し、そしてアドレナリン作動性α１およびアドレナリン作動性α２シナプス後受容体を介して作用し、そしてそれは、セロトニン作動性系の活性を刺激する。応答において、５−ＨＴニューロンはまた、体温調節中枢の活性を調節し、そしてＮＥニューロンへフィードバックする。このフィードバック連絡を介して、５−ＨＴ２ａ受容体を介して作用する、５−ＨＴは、ＮＥニューロンの活性を阻害する。シナプス間隙におけるノルエピネフリンもまた、ＮＥニューロンに存在するＮＥ輸送体（ＮＥＴ）によって取り上げられる。該輸送体は、ＮＥをリサイクルし、そしてそれを複数の神経伝達に利用可能にする（図２）。
【０２４０】
本発明は、ノルエピネフリンの減少された活性を回復する方法による血管運動症状についての治療を提供する。視床下部または脳幹におけるノルエピネフリン活性は、（ｉ）ＮＥ輸送体の活性を遮断すること、（ｉｉ）アンタゴニストでシナプス前アドレナリン作動性α２受容体の活性を遮断すること、あるいは（ｉｉｉ）５−ＨＴ２ａアンタゴニストでのＮＥニューロンにおける５−ＨＴの活性を遮断することによって、高められ得る。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被検体におけるうつ病障害を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【０２４２】
なお他の実施形態において、本発明は、その必要がある被検体における性機能不全を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【０２４３】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被験体における胃腸または胃腸および尿生殖器障害、特に、腹圧性尿失禁または切迫尿失禁を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【０２４４】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被験体における慢性疲労症候群を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【０２４５】
別の実施形態において、本発明は、その必要がある被験体における線維筋痛症候群を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【０２４６】
さらなる実施形態において、本発明は、その必要がある被検体における疼痛を治療または予防するための方法であって、以下の工程：
有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を該被検体へ投与する工程
を含む、方法に関する。
【０２４７】
前記疼痛は、例えば、急性疼痛（短期間）または慢性疼痛（定期的に再び起こるかまたは持続性）であり得る。前記疼痛はまた、中枢性（ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ）または末梢性であり得る。
【０２４８】
急性または慢性でありかつ本発明の方法に従って治療され得る疼痛の例としては、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、骨性疼痛、腰仙痛、首もしくは上背部の疼痛（ｎｅｃｋ  ｏｒ  ｕｐｐｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、内臓性疼痛、体性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛、外傷もしくは手術によって引き起こされる疼痛（例えば、熱傷痛もしくは歯痛）、または頭痛（例えば、片頭痛もしくは緊張性頭痛）、あるいはそれらの疼痛の組み合わせが挙げられる。当業者は、これらの疼痛が互いに重複し得ることを認識する。例えば、炎症によって引き起こされる疼痛はまた、本来は内臓性または筋骨格性であり得る。
【０２４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明において有用な化合物は、以下等の慢性疼痛を治療するために哺乳動物へ投与される：例えば末梢または中枢神経系の損傷または病理学的変化に関連する神経障害性疼痛；癌性疼痛；例えば腹部、骨盤、および／または会陰部あるいは膵炎に関連する内臓性疼痛；例えば腰背部もしくは上背部（ｌｏｗｅｒ  ｏｒ  ｕｐｐｅｒ  ｂａｃｋ）、棘、線維筋痛、顎関節、または筋筋膜疼痛症候群（ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に関連する筋骨格性疼痛；例えば骨または関節変性障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、もしくは脊髄狭窄（ｓｐｉｎａｌ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ）に関連する骨性疼痛；片頭痛もしくは緊張性頭痛等の頭痛；あるいは、感染、例えば、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、または炎症、例えば、変形性関節症もしくは関節リウマチに関連する疼痛。
【０２５０】
より好ましい実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書中に記載される方法に従って、神経障害性疼痛、内臓性疼痛、筋骨格性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、あるいはそれらの組み合わせである慢性疼痛を治療するために使用される。炎症性疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、手術、または損傷等の、種々の病状と関連し得る。神経障害性疼痛は、例えば、糖尿病性ニューロパシー、末梢性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頚部の神経根障害、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー（ｒｅｆｌｅｘ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、カジュアルギア（ｃａｓｕａｌｇｉａ）、視床症候群、神経根裂離、または末梢性および／または中枢性感作（例えば、幻肢痛）を生じさせる損傷による神経損傷原因、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸後疼痛、癌、化学傷害（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｊｕｒｙ）、毒素、栄養失調、またはウイルスもしくは細菌感染（例えば、帯状ヘルペスもしくはＨＩＶ）、あるいはそれらの組み合わせと関連し得る。本発明の化合物についての使用の方法は、さらに、神経障害性疼痛が、転移性浸潤、有痛脂肪症、熱傷、または視床状態に関連する中枢性疼痛状態に続発する状態である、治療を含む。
【０２５１】
前述されるように、本発明は、本来は体性および／または内臓性である疼痛を治療するために使用され得る。例えば、本発明の方法に従って治療され得る体性疼痛としては、手術の間に経験される構造または軟組織損傷、歯科的処置、熱傷、あるいは外傷性体損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｏｄｙ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ）と関連する疼痛が挙げられる。本発明の方法に従って治療され得る内臓性疼痛の例としては、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ学的（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染、胆管障害、あるいはそれらの組み合わせ等の、内臓器官の疾患に関連するかまたはそれから生じるタイプの疼痛が挙げられる。当業者はまた、本発明の方法に従って治療される疼痛はまた痛覚過敏、異痛症、または両方に関連し得ることを認識する。さらに、慢性疼痛は、末梢性または中枢性感作を伴うかもしれないし伴わないかもしれない。
【０２５２】
本発明において有用な化合物はまた、女性特有の疼痛とも呼ばれ得る、女性の状態に関連する急性および／または慢性疼痛を治療するために使用され得る。このような疼痛の群は、女性によってのみまたは主に遭遇されるものを含み、これらとしては、月経、排卵、妊娠もしくは出産、流産、異所性妊娠、逆行性月経、卵胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内蔵の過敏、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内蔵の解剖学的歪曲、卵巣膿瘍、骨盤サポートの損失、腫瘍、骨盤うっ血または非婦人科学原因由来の関連痛に関連する疼痛を含む。
【０２５３】
式Ｉ、ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩は、その必要がある被検体における統合失調症を治療または予防することにおいて有用である。
【０２５４】
本発明は、下記の実施例においてさらに規定され、ここで、特に記載されない限り、全ての部およびパーセンテージは重量に基づき、そして温度は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示のためのみに与えられることが理解されるべきである。上記の議論およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認し得、そしてその精神および範囲を逸脱することなく、本発明の変形および修飾を行い、種々の用途および条件へそれを適応させ得る。
【実施例】
【０２５５】
実施例１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２５６】
【化２３】
2009510066.tif 000021
工程１：Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（ｄ１．１１９，６．０ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）、４Ａ粉末化）モレキュラーシーブ（２８ｇ，２００℃で一晩乾燥）および乾燥ジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合物を、−２０℃へ冷却した。チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（ｄ０．９７，５．９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を１５分間撹拌した。４Ａモレキュラーシーブペレット（２００℃で一晩乾燥）上で１５分間さらに乾燥された、無水ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中約５．５Ｍ，９０ｍＬ，約５００ｍｍｏｌ）を、徐々に添加し、そして該混合物を−２０℃で４５分間撹拌した。乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のシンナミルアルコール（２７ｇ，２００ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃で１時間添加した。−２０℃でさらに２時間後、反応混合物を、３０％水酸化ナトリウム水溶液−飽和塩化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）の冷却した（−２０℃）混合物でクエンチした（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、そして該混合物を０℃で１．５時間激しく撹拌した。硫酸マグネシウム（７５ｇ）を添加し、該混合物を２０分間撹拌し、次いでシリカゲル（１００ｇ）で濾過し、そしてジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして過剰のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを数滴のトルエンと共沸除去し（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ  ｏｆｆ  ｗｉｔｈ）、曇った黄色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ５００ｇ，２５％，５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、白色結晶性固体（２７ｇ）が得られた。熱い２０％酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶によって、白色針状結晶として［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（２１ｇ，７０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１３３（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０２５７】
工程２：氷酢酸（４０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシインドール（８．９ｇ，４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で、一部ごとに（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）、シアノホウ化水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（５．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間後、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そして０℃において４０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。水相をジクロロメタン（３ｘ７５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。ジクロロメタンで洗浄するシリカゲル（５０ｇ）での濾過によって、５−（ベンジルオキシ）インドリン（７．８ｇ，８７％）が透明な黄色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５８】
工程３：［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（１０．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ，工程１から）および５−（ベンジルオキシ）インドリン（１５．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で１．５時間加熱した。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、そしてシリカゲル（４０ｇ）上にプレ吸着させた（ｐｒｅ−ａｄｓｏｒｂｅｄ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ６００ｇ，３０％，４０％，５０％，８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール（２２．０ｇ，８８％）が琥珀色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５９】
工程４：乾燥トルエン（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール（１１．０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、乾燥トルエン（１５０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６．６５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１．５時間後、濃厚な混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液（３７０ｍＬ）でクエンチし、そして５〜１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（１．１Ｌ）および５％炭酸ナトリウム水溶液（１．１Ｌ）に分配した。有機相を分離し、５％炭酸ナトリウム水溶液（４ｘ１．１Ｌ）および飽和ブライン（１．１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗茶褐色固体（１０．４ｇ）が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１５０ｇ，４０％，５０％，６０％，８０％，１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール（９．２ｇ，８４％）が黄褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６０】
工程５：乾燥ピリジン（５５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール（７．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）で処理した。２１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、そして有機相を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）、１．０Ｍ塩酸水溶液（１Ｌ）および飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、暗い色のオイル（１１ｇ）が得られ、これをジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲル（１５ｇ）上にプレ吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１６５ｇ，２０％，４０％，６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（８．３ｇ，７８％）が橙色フォームとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
工程６：（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（４．１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（メタノール中２．０Ｍ，４０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そして該溶液を２３℃で２４時間撹拌した。この時、前記溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水（５００ｍＬ）および飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、黄褐色フォーム（３．０ｇ）が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２５ｇ，２．５％，５％アンモニアで飽和されたメタノール／ジクロロメタン）によって、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール（２．３ｇ，７７％）が淡黄色固体として得られた。該固体（０．２８ｇ）を温かいメタノール（２−３ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ，０．１８ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿した固体を、約１分間、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）と共に激しく撹拌した。真空濾過によって、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩（０．３０ｇ，９７％回収）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６２】
実施例２：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２６３】
【化２４】
2009510066.tif 000022
実施例１、工程２と類似の様式で、４−（ベンジルオキシ）インドリンを４−ベンジルオキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６４】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、４−（ベンジルオキシ）インドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６５】
実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６６】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（４−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（（２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６７】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（４−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
実施例３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
ＷＡＹ−３１８９６９−Ａ−１      Ｌ３１８８３−１３５−Ｂ
【０２６９】
【化２５】
2009510066.tif 000023
実施例１、工程２と類似の様式で、６−（ベンジルオキシ）インドリンを、６−ベンジルオキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７０】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、６−（ベンジルオキシ）インドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７１】
実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７２】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸  ３−（６−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（（２Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７３】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（６−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７４】
実施例４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２７５】
【化２６】
2009510066.tif 000024
実施例１、工程２と類似の様式で、７−（ベンジルオキシ）インドリンを７−ベンジルオキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７６】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、７−（ベンジルオキシ）インドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７７】
実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（（２Ｓ，３Ｓ）−３−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７９】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８０】
実施例５：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２８１】
【化２７】
2009510066.tif 000025
工程１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール（１．７ｇ，４．４ｍｍｏｌ，実施例１、工程６から）の溶液を、２３℃で、トリエチルアミン（ｄ０．７２６，１．２３ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、反応混合物を、１．０Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（３ｘ１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液（１５ｍＬ）および飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、橙色フォーム（２．３ｇ）が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ，４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル｝メチルカルバメート（２．１ｇ，１００％）が淡黄色フォームとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８２】
工程２：１：１ｖ／ｖ  酢酸エチル−エタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル｝メチルカルバメート（５．３ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉで１０％炭素担持パラジウム上において水素化した。１６時間後、前記触媒を濾過し（セライト）、そして熱いエタノール（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の濃縮によって、黄褐色固体（４．３ｇ）が得られ、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で一晩粉末化し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（３．８ｇ，８８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８３】
工程３：乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（３００ｍｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−メトキシベンジルクロリド（ｄ１．１２５，１０５ｕＬ，０．７５４ｍｍｏｌ）続いて炭酸セシウム（２４７ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を７０℃で加熱した。１２時間後、冷却された混合物を濾過し（セライト）、アセトニトリル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。シリカ（ジクロロメタン中１ｇ）上でのプレ吸着およびＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィー（１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカ，３０ｍＬ／分，０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（１８１ｍｇ，４６％）が白色フォームとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８４】
工程４：Ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（１７６ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）を、８分間激しく撹拌しながら、２００℃で加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ８ｇ，１．２５％，２．５％，５％アンモニアで飽和されたメタノール／ジクロロメタン）によって、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール（３４ｍｇ，２４％）が白色フォームとして得られた。前記フォームをジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、そしてメタノール（５滴）を添加した。溶液を塩化水素の溶液（１，４−ドキサン（１，４−ｄｏｘａｎｅ）中４．０Ｍ，０．０２ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、そして約１分間激しく撹拌した。真空濾過によって、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩（２７ｍｇ，１８％）がオフホワイト色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８５】
実施例６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２８６】
【化２８】
2009510066.tif 000026
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに３−メトキシベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８８】
実施例７：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２８９】
【化２９】
2009510066.tif 000027
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに４−メトキシベンジルクロリドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９０】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９１】
実施例８：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２９２】
【化３０】
2009510066.tif 000028
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに２−クロロベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９３】
実施例９：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２９４】
【化３１】
2009510066.tif 000029
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに３−クロロベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９５】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９６】
実施例１０：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０２９７】
【化３２】
2009510066.tif 000030
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９９】
実施例１１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３００】
【化３３】
2009510066.tif 000031
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに２−フルオロベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０１】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０２】
実施例１２：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３０３】
【化３４】
2009510066.tif 000032
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに３−フルオロベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０４】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０５】
実施例１３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
ＷＡＹ−３１８３７３−Ａ−１      Ｌ３１８８３−７１−Ｂ
【０３０６】
【化３５】
2009510066.tif 000033
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０８】
実施例１４：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３０９】
【化３６】
2009510066.tif 000034
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに２−メチルベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１０】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１１】
実施例１５：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３１２】
【化３７】
2009510066.tif 000035
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに３−メチルベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１３】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１４】
実施例１６：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３１５】
【化３８】
2009510066.tif 000036
工程１：実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに４−メチルベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１６】
工程２：ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（２８８ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ，０．１７ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、さらなる塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ，０．１７ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。５日後、沈殿した固体を真空濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、淡いピンク色の固体（２１６ｍｇ）が得られ、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、淡橙色フォーム（１８３ｍｇ）が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１３ｇ，１％，２％，４％アンモニアで飽和されたメタノール／ジクロロメタン）によって、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール（５５ｍｇ，２４％）が白色固体として得られた。前記固体をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、そして塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ，０．０４ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして約１分間激しく撹拌した。真空濾過によって、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩（５４ｍｇ，２２％）が淡いピンク色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
実施例１７：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（１ＲＳ）−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０３１８】
【化３９】
2009510066.tif 000037
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに（１−ブロモメチル）−ベンゼンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（１ＲＳ）−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（１ＲＳ）−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（１ＲＳ）−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２０】
実施例１８：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０３２１】
【化４０】
2009510066.tif 000038
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに（２−ブロモエチル）−ベンゼンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２３】
実施例１９：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−［５−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３２４】
【化４１】
2009510066.tif 000039
工程１：水酸化カリウム（３．０ｇ，５３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１１０℃の溶融フェノール（１５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）へ添加した。全ての水酸化カリウムが溶解した後、溶液を２３℃へ冷却し、そして５−フルオロ−２−ニトロトルエン（７．７５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間加熱した。このとき、さらなる熱いカリウムフェノキシド（５ｇフェノール，１ｇ水酸化カリウム）溶液を添加した。３．５時間（合計）後、混合物を１５０℃で加熱した。５時間（合計）後、冷却された混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中へ注ぎ、そしてジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）および水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、茶褐色オイル（１１．６ｇ）が得られ、これをジエチルエーテルに溶かし、そしてシリカゲル（１５ｇ）上にプレ吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１３５ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２−メチル−１−ニトロ−４−フェノキシベンゼン（１１．４ｇ，９９％）が透明な淡黄色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２５】
工程２：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）中の２−メチル−１−ニトロ−４−フェノキシベンゼン（４．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ｄ０．８５９，４．０ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で加熱した。前記淡黄色溶液が暗い赤みがかった茶褐色（ｄａｒｋ  ｒｅｄｄｉｓｈ−ｂｒｏｗｎ）へ変化した。２２時間後、冷却された混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶かし、水（３ｘ２５０ｍＬ）および飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗ジチル−［２−（２−ニトロ−５−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−アミン（５．５ｇ，９６％）が暗赤色オイルとして得られた。
【０３２６】
工程３：酢酸エチル（６０ｍＬ）中のジメチル−［２−（２−ニトロ−５−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−アミン（５．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉで１０％炭素担持パラジウム（０．５５ｇ）上において水素化した。２時間後、前記触媒を濾過し（セライト）、そして酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮し、茶褐色オイル（４．４ｇ）が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１６０ｇ，３５％ジクロロメタン／ヘキサン）による精製によって、５−フェノキシ−１Ｈ−インドール（２．７ｇ，６８％）が白色針状結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２７】
工程４：実施例１、工程２と類似の様式で、５−フェノキシインドリンを５−フェノキシ−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２８】
工程５：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、５−フェノキシインドリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２９】
工程６：実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
工程７：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−（５−フェノキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３１】
工程８：実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−［５−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−（５−フェノキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３２】
実施例２０：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−［４−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３３３】
【化４２】
2009510066.tif 000040
工程１：２−メチル−３−ニトロフェノール（４．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）および４Ａ粉末化モレキュラーシーブ（３０ｇ，２００℃で乾燥）を、２３℃で、乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中において合わせた。トリエチルアミン（ｄ０．７２６，２１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２３℃で激しく撹拌した。２４時間後、さらなるフェニルボロン酸（７．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。２８時間（合計）後、さらなる酢酸銅（ＩＩ）（２．３ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間後、混合物を濾過し（セライト）、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和ＥＤＴＡ（二ナトリウム塩）水溶液（４ｘ３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粘着性茶褐色固体（６．９ｇ）が得られ、これをジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲル（１５ｇ）上にプレ吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１３５ｇ，１％，２％，５％，１０％，２０％，４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２−メチル−１−ニトロ−３−フェノキシベンゼン（２．９ｇ，回収された２−メチル−３−ニトロフェノールに基づいて９１）が透明な黄色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋．］。
【０３３４】
工程２：実施例１９、工程２と類似の様式で、ジメチル−［２−（２−ニトロ−６−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−アミンを、２−メチル−１−ニトロ−３−フェノキシベンゼンから調製した。
【０３３５】
工程３：実施例１９、工程３と類似の様式で、４−フェノキシ−１Ｈ−インドールを、ジメチル−［２−（２−ニトロ−６−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３６】
工程４：実施例１、工程２と類似の様式で、４−フェノキシインドリンを４−フェノキシ−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
工程５：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、４−フェノキシインドリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３８】
工程６：実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
工程７：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４０】
工程８：実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−［４−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
実施例２１：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【０３４２】
【化４３】
2009510066.tif 000041
工程１：３：１ｖ／ｖジオキサン：水（４０ｍＬ）中の、４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．５７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３２ｇ，２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間、窒素のバブリング流（ｂｕｂｂｌｉｎｇ  ｓｔｒｅａｍ）でパージした。次いで、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３１４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を２．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  ヘキサン中５％酢酸エチル）によって精製し、１．４５ｇ（９４％）の４−フェニル−１Ｈ−インドールがクリーム色の固体として得られた。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋についての計算値，１９４．０９６４２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），１９４．０９６７）。
【０３４３】
工程２：実施例１、工程２と類似の様式で、４−フェニルインドリンを４−フェニル−１Ｈ−インドールから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ＋Ｈ＋についての計算値，１９６．１１２０７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），１９６．１１２９。
【０３４４】
工程３：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを４−フェニルインドリンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３４６．１８０１６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４６．１８０７。
【０３４５】
工程４：実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３４４．１６４５１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４４．１６４。
【０３４６】
工程５：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（４−フェニル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４７】
工程６：実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（４−フェニル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３５７．１９６１４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５７．１９６２。
【０３４８】
実施例２２：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【０３４９】
【化４４】
2009510066.tif 000042
実施例２１、工程１と類似の様式で、６−フェニル−１Ｈ−インドールを６−ブロモ−１Ｈ−インドールから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｎについての計算値，１９３．０８９１５；実測値（ＥＩ，Ｍ＋．），１９３．０８９１）。
【０３５０】
実施例１、工程２と類似の様式で、６−フェニルインドリンを６−フェニル−１Ｈ−インドールから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ，１９５．１０４８０についての計算値；実測値（ＥＩ，Ｍ＋．），１９５．１０３４。
【０３５１】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、６−フェニルインドリンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３４６．１８０１６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４６．１７８７。
【０３５２】
実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３４４．１６４５１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４４．１６３３。
【０３５３】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（６−フェニル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５４】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（６−フェニル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３５７．１９６１４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５７．１９５８。
【０３５５】
実施例２３：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（７−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【０３５６】
【化４５】
2009510066.tif 000043
実施例２１、工程１と類似の様式で、７−フェニル−１Ｈ−インドールを、７−ブロモ−１Ｈ−インドールから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｎについての計算値，１９３．０８９１５；実測値（ＥＩ，Ｍ＋．），１９３．０８７８。
【０３５７】
実施例１、工程２と類似の様式で、７−フェニルインドリンを７−フェニル−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５８】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、７−フェニルインドリンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３４６．１８０１６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４６．１８１６。
【０３５９】
実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（７−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３４４．１６４５１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４４．１６２６。
【０３６０】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−フェニル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−（７−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６１】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（７−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−フェニル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３５７．１９６１４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５７．１９７１。
【０３６２】
実施例２４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０３６３】
【化４６】
2009510066.tif 000044
工程１：２つのオーブンで乾燥させた添加漏斗およびゴム隔壁が備えられた、オーブンで乾燥された３つ口の２Ｌ丸底フラスコに、窒素下で、Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（１１．５５ｇ，４９．３ｍｍｏｌ，０．３０当量）、４Ａ粉末化活性化モレキュラーシーブ（４０ｇ）および無水ジクロロメタン（８００ｍＬ）を充填した。−２５℃へ冷却した後、前記反応混合物へ、皮下注射器を介して徐々にチタニウムイソプロポキシド（９．６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ，０．２０当量）を添加した。１０分間撹拌した後、無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ，７５．０ｍＬ，４１３ｍｍｏｌ，２．５当量）を、添加漏斗を介して穏やかな速度で添加した。得られた混合物を−２５℃で３０分間撹拌した。無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−フルオロシンナミルアルコール（２５．０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を、温度を−２５℃に維持しながら、添加漏斗を介して滴下した。添加後、反応混合物を−２５℃で１時間そして−２０℃でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、塩化ナトリウムで飽和された冷却された水酸化ナトリウム水溶液（３０％，２０ｍＬ）を、−２０℃で徐々に添加した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加した後、冷浴を除去し、そして混合物を約５℃へ加温し、そして１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）を添加し、そして混合物を２０分間撹拌し、次いでシリカゲルのパッドで濾過し、そしてジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そしてトルエンを使用して過剰量のｔ−ブチルヒドロペルオキシドを共沸除去した。残渣オイルをシリカゲル（０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）において精製し、２４．８０ｇ（９０％）の［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールが粘性無色オイルとして得られた。パーセントｅｅ：＞９６．５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６４】
工程２：水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．４０ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）の混合物を、室温で窒素下において１５分間撹拌した。次いで、塩化メチレン（２ｍＬ）中の５−ベンジルオキシインドール（２．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。塩化メチレン（２ｍＬ）中のチタニウムイソプロポキシド（３．５５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のプレ混合した溶液を添加し、そしてｔｌｃによって測定した場合にエポキシドが残っていなくなるまで、反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、そして次いで、３０分間撹拌しながら、濾液を塩酸の２Ｎ水溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（ＦｌａｓＨ  ４０Ｍ，シリカ，１０％酢酸エチル／ヘキサン〜６５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールがオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６５】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−プロパン−１，２−ジオールからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６６】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−プロピルエステルおよびメチルアミン溶液（メタノール中２．０Ｍ）からオフホワイト色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５．２；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４０５．１９７２８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４０５．１９８９。
【０３６７】
実施例２５：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０３６８】
【化４７】
2009510066.tif 000045
工程１：アセトン（１Ｌ）中のｔｒａｎｓ−３−フルオロ桂皮酸（５０ｇ，３００ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３００ｍＬ）の混合物へ、炭酸セシウム（１４７ｇ，４５０ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下し（ａｄｄｅｄ  ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）、そして混合物を密封反応容器中において６５℃で１．５時間加熱した。室温へ冷却すると、反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮し、４７．３３ｇ（８７％）のｔｒａｎｓ−３−フルオロ桂皮酸メチルエステルが無色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８０．０（Ｍ＋）。
【０３６９】
工程２：窒素下において−７８℃で、乾燥ジクロロメタン（１Ｌ）中のｔｒａｎｓ−３−フルオロ桂皮酸メチルエステル（６９．６１ｇ，３８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、滴下漏斗を介して、水素化ジソブチルアルミニウム（ストレート（ｎｅａｔ），１７２ｍＬ，９６５ｍｍｏｌ，２．５当量）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を−３０℃へ加温させ、そしてさらに１時間撹拌し、次いでメタノール（１５０ｍＬ）でクエンチした。室温へ加温されると、反応混合物を飽和ナトリウム／カリウム酒石酸塩水溶液（３００ｍＬ）で処理し、そして３０分間撹拌した。有機層を、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（ｅｎｄｅｒ）で濃縮した。粗オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、５３．０７ｇ（９０％）のｔｒａｎｓ−３−フルオロシンナミルアルコールが無色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５２．１（Ｍ＋）。
【０３７０】
工程３：２つのオーブンで乾燥させた添加漏斗およびゴム隔壁が備えられた、オーブンで乾燥された３つ口の２Ｌ丸底フラスコに、窒素下で、Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（１１．５５ｇ，４９．３ｍｍｏｌ，０．３０当量）、４Å粉末化活性化モレキュラーシーブ（４０ｇ）および乾燥ジクロロメタン（８００ｍＬ）を充填した。−２５℃へ冷却した後、前記反応混合物へ、皮下注射器を介して徐々にチタニウムイソプロポキシド（９．６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ，０．２０当量）を添加した。１０分間撹拌した後、無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（デカン中５．５Ｍ，７５．０ｍＬ，４１３ｍｍｏｌ，２．５当量）を、添加漏斗を介して穏やかな速度で添加した。得られた混合物を−２５℃で３０分間撹拌した。乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−フルオロシンナミルアルコール（２５．０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を、温度を−２５℃に維持しながら、添加漏斗を介して滴下した。添加後、反応混合物を−２５℃で１時間そして−２０℃でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、塩化ナトリウムで飽和された冷却された水酸化ナトリウム水溶液（３０％，２０ｍＬ）を、−２０℃で徐々に添加した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加した後、冷浴を除去し、そして混合物を約５℃へ加温し、そして１時間撹拌した。硫酸マグネシウム（無水、５０ｇ）を添加し、そして混合物を２０分間撹拌し、次いでシリカゲルのパッドで濾過し、そしてジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そしてトルエンを使用して過剰量のｔ−ブチルヒドロペルオキシドを共沸除去した。残渣オイルをシリカゲル（０−３０％酢酸エチル：ヘキサン）において精製し、２４．８０ｇ（９０％）の［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールが粘性無色オイルとして得られた。パーセントｅｅ：＞９６．５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７１】
工程４：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、５−（ベンジルオキシ）インドリン（実施例１、工程２）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールから琥珀色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮＯ３＋Ｈ＋についての計算値，３９４．１８１３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９４．１８０８。
【０３７２】
工程５：窒素下で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（３４８ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ，４．４３ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。混合物を０℃へ冷却し、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（２１９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そしてメチルアミン溶液（無水エタノール中３３％，５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を密封し、そして室温に加温しながら一晩撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去した。前記オイル状残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ１２ｉ，シリカ，０−１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／０．５％トリエチルアミン）による精製によって、２８２ｍｇ（７８％）（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが得られ、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液へ、白色粉末が形成されるまでヘキサンを添加し、これを回収し、ヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４０７．２１２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４０７．２１３１．
実施例２６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３７３】
【化４８】
2009510066.tif 000046
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール（実施例１、工程３）から白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３８９．２２２４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３８９．２２２０。
【０３７４】
実施例２７：５’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０３７５】
【化４９】
2009510066.tif 000047
工程１：５−クロロオキシインドール（１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．６３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁し、そして混合物を０℃へ冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−Ｂｕｔｙｌｉｔｈｉｕｍ）（６．２ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして２０分間撹拌し、次いでジブロモペンタン（０．８２ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃へ加温し、そして１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてジエチルエーテルで希釈した。有機物を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、７００ｍｇ（５０％）の５’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７６】
工程２：５’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（７００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（２４４ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ，鉱油中６０重量％懸濁液）を１５分にわたって一部ずつ（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）添加し、そして混合物をさらに３０分間撹拌した。別個のフラスコ中において、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（０．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ，実施例１工程１から）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そしてチタニウムイソプロポキシド（１．６ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分撹拌した。次いで、前記チタニウムイソプロポキシド／エポキシド溶液を、オキシインドールナトリウム塩の前記溶液へ滴下し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を２．０Ｎ塩酸水溶液で注意深くクエンチし、そして２００ｍＬの２．０Ｎ塩酸水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして次いで有機層を合わせ、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）によって精製し、０．５ｇ（４３％）の５’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンが発泡性固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７７】
工程３：５’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３１０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水、２．０Ｎ塩酸水溶液、飽和硫酸銅、２．０Ｎ塩酸、および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をメチルアミンの溶液（エタノール中８．０Ｍ，１０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）にすぐに溶解し、そして１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）によって精製し、５’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンが無色オイルとして得られた。前記遊離塩基（ｆｒｅｅｂａｓｅ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素の溶液（ジエチルエーテル中２．０Ｍ，１．１当量）で処理した。白色沈殿物を回収し、そして真空下で乾燥し、１８０ｍｇ（３段階にわたって３２％）の５’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩が得られた。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９９．１８３３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９９．１８２２。
【０３７８】
実施例２８：６’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０３７９】
【化５０】
2009510066.tif 000048
実施例２７、工程１と類似の様式で、６’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを６−クロロオキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８０】
実施例２７、工程２と類似の様式で、６’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、６’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８１】
実施例２７、工程３と類似の様式で、６’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、６’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９９．１８３３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９９．１８２。
【０３８２】
実施例２９：６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０３８３】
【化５１】
2009510066.tif 000049
工程１：実施例２７、工程１と類似の様式で、６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、６−フルオロオキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８４】
工程２：実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。
【０３８５】
工程３：実施例２７、工程３と類似の様式で、６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３８３．２１２９３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３８３．２１３９。
【０３８６】
実施例３０：５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０３８７】
【化５２】
2009510066.tif 000050
工程１：実施例２７、工程１と類似の様式で、５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、５−フルオロオキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８８】
工程２：実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８９】
工程３：実施例２７、工程３と類似の様式で、５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３８３．２１２９３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３８３．２１２５。
【０３９０】
実施例３１：７’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０３９１】
【化５３】
2009510066.tif 000051
実施例２７、工程１と類似の様式で、７’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、７−クロロオキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９２】
実施例２７、工程２と類似の様式で、７’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、７’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９３】
実施例２７、工程３と類似の様式で、７’−クロロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、７’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９９．１８３３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９９．１８３７。
【０３９４】
実施例３２：６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０３９５】
【化５４】
2009510066.tif 000052
実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（３−フルオロフェニル）−プロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例２９工程１から）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールから調製した。
【０３９６】
実施例２７、工程３と類似の様式で、６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４０１．２０３５１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４０１．２００５。
【０３９７】
実施例３３：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−２−オール塩酸塩
【０３９８】
【化５５】
2009510066.tif 000053
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−１，２−ジオールを、スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］１および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（実施例１、工程１から）から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３３８．２１１５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３８．２１１５。
１．Ｋｕｃｅｒｏｖｙ，Ａ．；Ｈａｔｈａｗａｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｍａｔｔｎｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｒｅｐｉｃ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２，７２９−７３３．
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イルプロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３５１．２４３１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５１．２４２１。
【０３９９】
実施例３４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール塩酸塩
【０４００】
【化５６】
2009510066.tif 000054
工程１：インドリン（１．４２ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（２．０ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ，実施例２５、工程３から）の混合物を、密封反応バイアル中において１２５℃で５時間加熱した。冷却後、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、Ｆｌｕｏｒｏｃｉｌ上に吸収させ、そしてＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ，シリカ，０−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２．５５ｇ（７５％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールが無色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０１】
工程２：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（２．００ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）および活性化二酸化マンガン（２０．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ，シリカ，０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１．４０ｇ（７１％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールが無色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，２８６．１２３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），２８６．１２３９。
【０４０２】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（１．３４ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、微粉化固体水酸化カリウム（０．７６ｇ，１３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で窒素下において１５分間撹拌し、ここで、ヨウ素（１．２１ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を１度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いで５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中へ注いだ。前記溶液を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた抽出物を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ，シリカ，４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、０．９１ｇ（４８％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールが暗い茶褐色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０３】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（０．５１ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．３８ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．７８ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間窒素で脱気し、次いで触媒量（０．０２ｇ）の［１，４−ビス−（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加した。前記溶液を９０℃へ３時間加熱し、次いで冷却し、そして水（１００ｍＬ）中へ注いだ。前記水性混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして次いで、合わせた抽出物を水で２回洗浄した。酢酸エチル相をシリカゲルのプラグでの濾過によって乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ，シリカ，４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、０．１７ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールがオイルとして得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。
【０４０４】
工程５：実施例２７、工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４５９．１６９０２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４５９．１７０６。
【０４０５】
実施例３５：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［２−（イソプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール塩酸塩
【０４０６】
【化５７】
2009510066.tif 000055
実施例３４、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−（イソプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例３４、工程３から）および２−（イソプロポキシフェニル）ボロン酸から調製した。
【０４０７】
実施例２７、工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−｛３−［２−（イソプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−（イソプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４３３．２２８５８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４３３．２２２１。
【０４０８】
実施例３６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４０９】
【化５８】
2009510066.tif 000056
実施例３４、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［４−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例３４、工程３から）および４−（フルオロフェニル）ボロン酸から調製した。
【０４１０】
実施例２７、工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［４−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３９３．１７７２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９３．１７６７。
【０４１１】
実施例３７：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［３−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０４１２】
【化５９】
2009510066.tif 000057
実施例３４、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−フェノキシフェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例３４、工程３から）および２−（フェノキシフェニル）ボロン酸から調製した。
【０４１３】
実施例２７、工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−フェノキシフェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４６７．２１２９３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４６７．２１３１。
【０４１４】
実施例３８：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４１５】
【化６０】
2009510066.tif 000058
実施例３４、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例３４、工程３から）および２，４−（ジフルオロフェニル）ボロン酸から調製した。
【０４１６】
実施例２７、工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，４１１．１６７８７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．１６７
実施例３９：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４１７】
【化６１】
2009510066.tif 000059
実施例３４、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例３４、工程３から）および２，５−（ジフルオロフェニル）ボロン酸から調製した。
【０４１８】
実施例２７工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，４１１．１６７８７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．１６６３。
【０４１９】
実施例４０：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４２０】
【化６２】
2009510066.tif 000060
実施例３４、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例３４、工程３から）および２，３−（ジメトキシフェニル）ボロン酸から調製した。
【０４２１】
実施例２７、工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３＋Ｈ＋についての計算値，４３５．２０７８５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４３５．２０６７。
【０４２２】
実施例４１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４２３】
【化６３】
2009510066.tif 000061
実施例３４、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例３４、工程３から）および２，４−（ジクロロフェニル）ボロン酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２４】
実施例２７、工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，４４３．１０８７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４４３．１０８６。
【０４２５】
実施例４２：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４２６】
【化６４】
2009510066.tif 000062
実施例３４、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−（エトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例３４、工程３から）および２−（エトキシフェニル）ボロン酸から調製した。
【０４２７】
実施例２７、工程３と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−（エトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４１９．２１２９３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１９．２１３２。
【０４２８】
実施例４３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４２９】
【化６５】
2009510066.tif 000063
工程１：２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（５ｇ，０．０２７ｍｏｌ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、そして溶液を−７８℃へ冷却した。過剰量のビニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−２０℃で８時間撹拌し、そして次いで反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（ＦｌａｓＨ４０Ｍ，シリカ，勾配２０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン２が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，２３４５−２３４７
工程２：実施例２４、工程２と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２４、工程１）からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３０】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−プロパン−１，２−ジオールから黄色綿毛状固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３１】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−プロピルエステルおよびメチルアミン溶液（メタノール中２．０Ｍ）から白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３６４．１２２２６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３６４．１２１８。
【０４３２】
実施例４４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０４３３】
【化６６】
2009510066.tif 000064
実施例４３、工程１と類似の様式で、７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを、２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリンおよびビニルマグネシウムブロミドから黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３４】
実施例２４、工程２と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジオールを、７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（実施例１、工程１から）からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３５】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジオールからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３６】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン溶液（メタノール中２．０Ｍ）からオフホワイト色固体として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３３０．１３６７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３０．１３５５。
【０４３７】
実施例４５：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０４３８】
【化６７】
2009510066.tif 000065
工程１：実施例２４、工程２と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジオールを、７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（実施例４３、工程１から）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（実施例１、工程１から）からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３９】
工程２：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジオールからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４０】
工程３：実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン溶液（メタノール中２．０Ｍ）から白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３４６．１３１６８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４６．１２２９。
【０４４１】
工程４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール（０．１３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして１０％炭素担持パラジウムで処理した。反応混合物を、１５分間、Ｐａｒｒ振盪器上に５０ｐｓｉの水素下で配置した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（Ｆｌａｓｈ  ２５  Ｓ，シリカ，勾配３０％〜１００％の、１０％  メタノール−塩化メチレン／塩化メチレン中の０．９％水酸化アンモニウム）によって精製し、予想される生成物の遊離塩基として白色固体が得られた。前記遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、そしてｐＨ＝３になるまで塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ）で続いてジエチルエーテルで処理した。次いで、最小量の酢酸エチルを添加することによって、前記生成物を結晶化し、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１１．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４２】
実施例４６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４４３】
【化６８】
2009510066.tif 000066
実施例４５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（実施例４３）からオフホワイト色固体として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３３０．１６１２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３０．１５９６。
【０４４４】
実施例４７：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０４４５】
【化６９】
2009510066.tif 000067
実施例４５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール（実施例４４）からオフホワイト色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４６】
実施例４８：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４４７】
【化７０】
2009510066.tif 000068
実施例２４、工程２と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−プロパン−１，２−ジオールを、７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（実施例４４、工程１）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２４、工程１）からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４８】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−プロパン−１，２−ジオールからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４９】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−プロピルエステルおよびメチルアミン溶液（メタノール中２．０Ｍ）からオイルとして調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３４８．１２７３４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４８．１２６２。
【０４５０】
実施例４５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールからオフホワイト色固体として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３１４．１６６３２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３１４．１５９９。
【０４５１】
実施例４９：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０４５２】
【化７１】
2009510066.tif 000069
実施例４３、工程１と類似の様式で、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを、２−クロロ−５−ニトロ−６−ピコリンおよびビニルマグネシウムブロミド（ｙｉｎｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）からオイル状固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５３】
実施例２４、工程２と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−７メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジオールを、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（実施例１、工程１から）からオフホワイト色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５４】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジオールからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５５】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（７−メチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン溶液（メタノール中２．０Ｍ）からオイルとして調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３３０．１３６７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３０．１３５４。
【０４５６】
実施例４５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールから白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，２９６．１７５７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），２９６．１７５８。
【０４５７】
実施例５０：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４５８】
【化７２】
2009510066.tif 000070
実施例２４、工程２と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−プロパン−１，２−ジオールを、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（実施例４９、工程１から）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２４、工程１から）からオフホワイト色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５９】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−プロピルエステルを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−プロパン−１，２−ジオールからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６０】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを、（２Ｓ，３Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸３−（５−クロロ−７−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−プロピルエステルおよびメチルアミン溶液（メタノール中２．０Ｍ）からオイルとして調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３４８．１２７３４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４８．１２８７。
【０４６１】
実施例４５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−メチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールから白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３１４．１６６３２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３１４．１６２８。
【０４６２】
実施例５１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４６３】
【化７３】
2009510066.tif 000071
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、３，３−ジエチルインドリン１および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２５、工程３）から琥珀色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３４４．２０２６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４４．２０４８。
【０４６４】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３５７．２３３７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５７．２３４０。
【０４６５】
実施例５２：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４６６】
【化７４】
2009510066.tif 000072
工程１：実施例２７、工程１と類似の様式で、６−フルオロ−３，３−ジメチルオキシインドールを、６−フルオロオキシインドールおよびヨードメタン（２当量）から黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１７９．１（［Ｍ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯについての計算値，１７９．０７４６；実測値（ＥＩ，［Ｍ］＋），１７９．０７４２。
【０４６７】
工程２：窒素下で、トルエン（１０ｍＬ）中のフルオロ−３，３−ジメチルオキシインドール（１．００ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で加熱した。ビトライド（ｖｉｔｒｉｄｅ）（トルエン中６５重量，２．７ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下した。得られた溶液を８０℃でさらに１．５時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１５ｍＬ）を徐々に添加し、反応物をクエンチした。水（１５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮し、７２８ｍｇ（７９％）の６−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンが琥珀色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６８】
工程３：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、６−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２５、工程３から）から褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３３４．１６１３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３４．１５９７。
【０４６９】
工程４：実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３４７．１９２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４７．１９１４。
【０４７０】
実施例５３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４７１】
【化７５】
2009510066.tif 000073
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン３および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２５、工程３から）から粘性褐色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９３．１９７３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９３．１９６７。
【０４７２】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３．Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｆ．；Ｒｅｂｅｌ，Ｗ．Ｊ．；Ｂｅａｃｈ，Ｔ．Ｎ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，２０５−２０７．
実施例５４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４７３】
【化７６】
2009510066.tif 000074
実施例２７、工程１と類似の様式で、５−フルオロ−３，３−ジメチルオキシインドールを、５−フルオロオキシインドールおよびヨードメタン（２当量）から白色結晶として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ＋Ｈ＋についての計算値，１８０．０８２５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），１８０．０８３２。
【０４７４】
実施例５２、工程２と類似の様式で、５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンを、５−フルオロ−３，３−ジメチルオキシインドールから琥珀色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ＋Ｈ＋についての計算値，１６６．１０２７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），１６６．１０２４。
【０４７５】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２５、工程３から）から粘性無色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３３４．１６１３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３４．１６０６。
【０４７６】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３４７．１９２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４７．１９４０。
【０４７７】
実施例５５：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０４７８】
【化７７】
2009510066.tif 000075
工程１：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、３−メチルインドリン４および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２５、工程３から）から粘性の黄色がかった液体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３０２．１５５１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３０２．１５３９。
４．Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｈ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７７，１２，８５９−８６０．
工程２：実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから粘性無色液体として調製した。
【０４７９】
工程３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールのジアステレオマー混合物をメタノールに溶解した。得られた溶液をＳｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄクロマトグラフィー機器へ注入した。下記の条件を使用して、ベースライン分解された（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ）ジアステレオマーを回収した。
ＳＦＣ機器：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ  １９７０２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；２５０ｍｍ  Ｌｘ２０ｍｍ  ＩＤ
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー（Ｍｏｄｉｆｉｅｒ）：１０％ＭｅＯＨ，９０％ＣＯ２，および０．２％ジエチルアミン
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力（Ｏｕｔｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）：１００ｂａｒ
検出器：２５４ｎｍでのＵＶ。
【０４８０】
工程４：ピーク１で単離された、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オールを、実施例２５、工程５と類似の様式で、塩酸塩形成へ供し、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩が白色粉末として得られた。インドリン環のＣ３での立体化学は任意に帰属される。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３１５．１８７３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３１５．１８８５。
【０４８１】
実施例５６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０４８２】
【化７８】
2009510066.tif 000076
実施例５５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩を、白色粉末として（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オールから調製し、これを、ジアステレオマー分離のピーク２として単離した（実施例５５、工程３）。インドリン環のＣ３での立体化学は任意に帰属される。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３１５．１８７３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３１５．１８８０。
【０４８３】
実施例５７：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４８４】
【化７９】
2009510066.tif 000077
工程１：実施例１、工程２と類似の様式で、３−イソプロピルインドリンを、３−イソプロピルインドール５から無色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８５】
工程２：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、３−イソプロピルインドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２５、工程３）から無色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３３０．１８６４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３０．１８５５。
【０４８６】
工程３：実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（３イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３４３．２１８０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４３．２１９１。
【０４８７】
実施例５８：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４８８】
【化８０】
2009510066.tif 000078
工程１：実施例１、工程２と類似の様式で、３−エチルインドリンを、３−エチルインドール５から無色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＩ）Ｍ／Ｚ  １４７．０（［Ｍ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１３Ｎについての計算値，１４７．１０４８；実測値（ＥＩ，［Ｍ］＋），１４７．１０４３。
５．Ｏｄｌｅ，Ｒ．；Ｂｌｅｖｉｎｓ，Ｂ．；Ｒａｔｃｌｉｆｆ，Ｍ．；Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，２７０９−２７１０．
工程２：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、３−エチルインドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２５、工程３から）から無色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３１６．１７０７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３１６．１６９９。
【０４８９】
工程３：実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３２９．２０２４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３２９．２０２３。
【０４９０】
実施例５９：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０４９１】
【化８１】
2009510066.tif 000079
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、３−エチルインドリン（実施例５８、工程１から）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（実施例１、工程１）から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，２９８．１８０２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），２９８．１８１６。
【０４９２】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから黄褐色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９３】
実施例６０：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０４９４】
【化８２】
2009510066.tif 000080
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、３−イソプロピルインドリン（実施例５７、工程１から）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（実施例１、工程１から）から無色オイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３１２．１９６４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３１２．１９８１。
【０４９５】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９６】
実施例６１：（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【０４９７】
【化８３】
2009510066.tif 000081
工程１：実施例２５、工程１と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−３，５−ジフルオロ桂皮酸メチルエステルを、ｔｒａｎｓ−３，５−ジフルオロ桂皮酸から白色固体として調製した。収率：５．３８７ｇ（９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｏ２についての計算値，１９８．０４９２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ］＋），１９８．０４８９。
【０４９８】
工程２：実施例２５、工程２と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−３，５−ジフルオロシンナミルアルコールを、ｔｒａｎｓ−３，５−ジフルオロ桂皮酸メチルエステルから無色オイルとして調製した。収率：８．６４ｇ（９５％）。
工程３：実施例２５、工程３と類似の様式で、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールを、ｔｒａｎｓ−３，５−ジフルオロシンナミルアルコールから無色液体として調製した。収率：４．５６６ｇ（７０％）。パーセントｅｅ：９７．９％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６．０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ２についての計算値，１８６．０４９２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ］＋），１８６．０５０１。
【０４９９】
工程４：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、３，３−ジメチルインドリン６および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールから褐色ガムとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３３４．１６１９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３４．１６１９。
６．Ｒａｍｓａｙ，Ｔ．Ｗ．；Ｓｌａｔｅｒ，Ｇ．Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，２５，４０２９−４０３３．
工程５：実施例２５、工程５と類似の様式で、メチルアミン溶液（無水エタノール中３３％）の代わりに５０℃で加熱しながらアンモニア溶液（メタノール中７．０Ｍ）を使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３３３．１７７３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３３．１７６４。
【０５００】
実施例６２：１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０５０１】
【化８４】
2009510066.tif 000082
工程１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｇ，３１．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（４．４１ｇ，３２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（３．６ｍＬ，３１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃へ加熱し、そして２４時間撹拌した。室温へ冷却した後、混合物を塩酸の希釈水溶液で中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、４．６ｇ（５４％）のジメチル（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロネートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０２】
工程２：塩酸の６Ｎ水溶液（２００ｍＬ）中のジメチル（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロネート（１２ｇ，４４ｍｍｏｌ）を、４時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、７．６ｇ（５４％）の（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０３】
工程３：酢酸（１００ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（９．６ｇ，４８ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（１．３ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。セライトでの濾過によって触媒を除去し、そして溶媒を蒸発させた。次いで、残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５０ｍｇ）を添加し、そして混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を５％酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、６．０ｇ（８３％）の７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５２，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０４】
工程４：７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７．３ｇ，４８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（６．６７ｇ，１５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃へ冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって徐々に添加した。−７８℃で２０分後、ヨウ化メチル（６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温へ加温した。２４時間後、混合物を水中へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ４０ｉ，シリカ，１０％次いで２０％酢酸エチル／ヘキサン）による粗生成物の精製によって、４．１ｇ（４８％）の７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０５】
工程５：７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．１２ｇ，１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．９２ｇ，２４ｍｍｏｌ，鉱油中６０重量％懸濁液）を１５分にわたって一部ずつ添加し、そして混合物をさらに３０分撹拌した。別個のフラスコ中において、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（４．７６ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，実施例６１、工程３から）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、そしてチタニウムイソプロポキシド（７．０ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分撹拌した。次いで、前記チタニウムイソプロポキシド／エポキシド溶液を、オキシインドールナトリウム塩の前記溶液へ滴下し、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、該混合物を２Ｎ塩酸水溶液で注意深くクエンチし、そして２００ｍＬの２Ｎ塩酸水溶液で希釈した（塩酸の使用は、チタニウム塩の沈殿および引き続いての乳化を防止するために必須である）。該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして次いで有機層を合わせ、水、および飽和ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配２０％〜１００％ヘキサン中酢酸エチル）によって精製し、４．０ｇ（９１％）の７−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが粘着性オイルとして得られた。
【０５０６】
工程６：７−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を４時間撹拌した。次いで、該反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水、２Ｎ塩酸水溶液、飽和硫酸銅、２Ｎ塩酸水溶液、および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をすぐにメチルアミン溶液（エタノール中８．０Ｍ，３０ｍＬ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中アンモニアで飽和された５％メタノール）によって精製し、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが無色オイル（０．１４ｇ）として得られた。前記遊離塩基をエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，０．３６ｍＬ，１．０当量）で処理した。白色沈殿物を回収し、そして真空下で乾燥し、次いで１０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥し、１１０ｍｇ（３段階にわたって４％）の１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩が得られた。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３７９．１６２７９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３７９．１６４２。
【０５０７】
実施例６３：５，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０５０８】
【化８５】
2009510066.tif 000083
工程１：５，７−ジフルオロオキシインドール（２，６−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに２，４，６−トリフルオロニトロベンゼンを使用して、実施例６２、工程１−４と類似の様式で調製）（０．６４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．２４ｇ，６．４ｍｍｏｌ，鉱油中６０重量％懸濁液）を１５分にわたって一部ずつ添加し、そして混合物をさらに３０分撹拌した。別個のフラスコ中において、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（１．０８ｇ，６．４ｍｍｏｌ，実施例２５工程３から）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そしてチタニウムイソプロポキシド（１．８９ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分撹拌した。次いで、前記チタニウムイソプロポキシド／エポキシド溶液をオキシインドールナトリウム塩の前記溶液へ滴下し、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、該混合物を２Ｎ塩酸水溶液で注意深くクエンチし、そして２００ｍＬの２Ｎ塩酸水溶液で希釈した（塩酸の使用は、チタニウム塩の沈殿および引き続いての乳化を防止するために必須である）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配２０％〜１００％ヘキサン中酢酸エチル）によって精製し、１．０２ｇ（８７％）の５，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが粘着性オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６５．１２（Ｍ＋）。
【０５０９】
工程２：５，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．０１ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（５７０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水、２Ｎ塩酸水溶液、飽和硫酸銅、２Ｎ塩酸水溶液、および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をすぐにメチルアミン溶液（エタノール中８．０Ｍ，３０ｍＬ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中アンモニアで飽和された５％メタノール）によって精製し、５，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが無色オイル（０．２９ｇ）として得られた。前記遊離塩基をエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，０．７４ｍＬ，１．１当量）で処理した。白色沈殿物を回収し、そして真空下で乾燥し、次いで１０ｍＬの水に溶解し、そして凍結乾燥し、３０５ｍｇ（３段階にわたって２６％）の５，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１０】
実施例６４：１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０５１１】
【化８６】
2009510066.tif 000084
工程１：オキシインドール（２０．０ｇ；０．１５ｍｏｌ）および塩化リチウム（２１．０ｇ；０．４９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に懸濁し、そして混合物を−７８℃へ冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１２０．０ｍＬ；０．３０ｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を徐々に添加し、そして混合物を２０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１８．７ｍＬ；０．３０ｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃へ加温し、一晩撹拌し、そして次いで飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてジエチルエーテルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製によって、１０．０ｇ（４１％）の３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１２】
工程２：実施例２７、工程２と類似の様式で、１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例６１、工程３から）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１３】
工程３：実施例２７、工程３と類似の様式で、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから緑色オイルとして調製した。前記遊離塩基を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ，１９ｘ１５０ｍｍ，６０％メタノール−４０％水ｗ／０．０５％水酸化アンモニウム）によって精製した。前記純粋な遊離塩基を減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルに溶解した。塩化水素の溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，１．２当量）を添加し、そして得られた白色沈殿物を回収し、そして真空下で乾燥し、３６ｍｇ（２段階にわたって５％収率）の１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３６１．１７２２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３６１．１７２１。
【０５１４】
実施例６５：１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩
【０５１５】
【化８７】
2009510066.tif 000085
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール（実施例１，０．１２ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして１０％炭素担持パラジウムで処理した。反応混合物を、１５時間、Ｐａｒｒ振盪器上に５２ｐｓｉの水素下で配置した。反応混合物をセライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）で濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（Ｆｌａｓｈ  ２５Ｓ，シリカ，勾配１０％〜１００％の１０％メタノール−塩化メチレン／塩化メチレン中０．９％水酸化アンモニウム）によって精製し、予想される生成物の遊離塩基として白色固体が得られた。前記遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、そして該溶液がｐＨ＝３になるまで塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ）で続いてジエチルエーテルで処理した。次いで、最小量の酢酸エチルを添加することによって、生成物を結晶化し、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩が白色固体として得られた。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，２９７．１５９７５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），２９７．１５９９。
【０５１６】
実施例６６：１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩
【０５１７】
【化８８】
2009510066.tif 000086
実施例６５と類似の様式で、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（実施例２４）から白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３１５．１５０３３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３１５．１５１６。
【０５１８】
実施例６７：５’−（ベンジルオキシ）−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０５１９】
【化８９】
2009510066.tif 000087
工程１：トリフルオロ酢酸（１９ｍＬ）およびクロロホルム（２４０ｍＬ）中のスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン７（５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１２．８ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして反応混合物を１２時間撹拌した。次いで、前記溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）へ注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜８０％酢酸エチル勾配）によって精製し、５’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
７．Ｆｅｎｓｏｍｅ，Ａ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｌ．；Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ｊ．Ｗ．；Ｂｅｎｄｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｐ．；Ｗｒｏｂｅｌ，Ｊ．Ｅ．；Ｚｈｉ，Ｌ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．；Ｍａｒｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｂ．；Ｔｅｇｌｅｙ，Ｃ．Ｍ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．２０００，１２７ｐｐ．ＷＯ２００００６６５５６．
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．６２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の混合物へ、塩化ベンジル（１ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）中へ注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜８０％酢酸エチル勾配）によって精製し、５’−ベンジルオキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンが透明なオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２０】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５’−ベンジルオキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．３７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（０．０５３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された混合物へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（０．２４ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，実施例１、工程１から）およびチタニウムイソプロポキシド（０．４８ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液（これは、別個に調製し、そして１５分間熟成させた）を添加した。前記反応混合物を室温で窒素下において１２時間撹拌し、３Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）中へ注ぎ、そして酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜８０％酢酸エチル勾配）によって精製し、５’−ベンジルオキシ−１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’インドール］２’（１’Ｈ）−オンが透明なオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２１】
工程４：乾燥ピリジン（３ｍＬ）中の５’−ベンジルオキシ−１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’インドール］２’（１’Ｈ）−オン（０．３８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．２４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）続いて飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、透明なオイルが得られ、これをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして過剰量のメチルアミン（無水エタノール中３３重量％，５ｍＬ）で処理した。反応溶液を室温で１２時間密封官において撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中へ注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロメタン中０〜８０％メタノール勾配）によって精製し、５’−ベンジルオキシ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’インドール］２’（１’Ｈ）−オンが透明なオイルとして得られた。前記オイルをエタノール（２−３ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，１．１当量）で処理した。前記エタノールを除去し、５’−ベンジルオキシ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’インドール］２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩がアモルファス固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２２】
実施例６８：５−ベンジルオキシ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０５２３】
【化９０】
2009510066.tif 000088
実施例１、工程１と類似の様式で、５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２４】
実施例１、工程２と類似の様式で、５−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２５】
実施例１、工程３と類似の様式で、１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、５−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２６】
実施例１、工程４と類似の様式で、５−ベンジルオキシ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を、１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２７】
実施例６９：１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０５２８】
【化９１】
2009510066.tif 000089
工程１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｇ，３１．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（４．４１ｇ，３２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（３．６ｍＬ，３１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃へ加熱し、そして２４時間撹拌した。室温へ冷却した後、混合物を塩酸の希釈水溶液で中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、４．６ｇ（５４％）の２−（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２９】
工程２：塩酸の６Ｎ水溶液（２００ｍＬ）中の２−（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（１２ｇ，４４ｍｍｏｌ）を、４時間加熱還流した。混合物を冷却し、２５０ｍＬの水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、７．６ｇ（５４％）の（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３０】
工程３：酢酸（１００ｍＬ）中の（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（９．６ｇ，４８ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（１．３ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。前記触媒をセライトによる濾過によって除去し、そして前記溶媒を蒸発させた。次いで、残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５０ｍｇ）を添加し、そして混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。固体を５％酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、６．０ｇ（８３％）７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５２，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３１】
工程４：７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７．３ｇ，４８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（６．６７ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃へ冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって徐々に添加した。−７８℃で２０分後、ヨウ化メチル（６ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温へ加温した。２４時間後、混合物を水中へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ４０ｉ，シリカ，１０％次いで２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４．１ｇ（４８％）７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３２】
工程５：７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．０９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．０２９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，鉱油中６０重量％懸濁液）を添加し、そして混合物をさらに３０分撹拌した。別個のフラスコ中において、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（０．１８４ｇ，１．０ｍｍｏｌ−実施例１、工程１に類似の方法で調製）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、そしてチタニウムイソプロポキシド（０．１５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。次いで、前記チタニウムイソプロポキシド／エポキシド溶液をオキシインドールナトリウム塩の前記溶液へ滴下し、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を、２Ｎ塩酸水溶液で注意深くクエンチし、そして５０ｍＬの２Ｎ塩酸水溶液で希釈した（塩酸の使用は、チタニウム塩の沈殿および引き続いての乳化を防止するために必須である）。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水、および飽和ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，ヘキサン中勾配２０％〜１００％酢酸エチル）によって精製し、０．１５５ｇ（８５％）の７−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが粘着性オイルとして得られた。
【０５３３】
工程６：７−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１４５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、そして塩化トルエンスルホニル（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水、２Ｎ塩酸水溶液、飽和硫酸銅、２Ｎ塩酸水溶液、および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をすぐにメチルアミンの溶液（エタノール中８．０Ｍ，１０ｍＬ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中のアンモニアで飽和された５％メタノール）によって精製し、４４ｍｇの１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが無色オイルとして得られた。前記遊離塩基をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素の溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，０．１２ｍＬ，１．０当量）で処理した。白色沈殿物を回収し、そして真空下で乾燥し、３８ｍｇ（３段階にわたって２４％）の１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩が得られた。ＨＰＬＣ純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，７．８分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＭｅＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７．１；（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３４】
実施例７０：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０５３５】
【化９２】
2009510066.tif 000090
工程１：乾燥テトラヒドロフラン（４６０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％，３．０ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温でホスホノ酢酸トリエチル（１６．９７ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ，６３．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。次いで、粗生成物を酢酸エチルに溶かし、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、６ｇ（９６％）のエチル（２Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アクリレートが白色固体として得られた。ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＦＯ２についての計算値，２２８．０３５３；実測値（ＥＩ，［Ｍ＋］，２２８．０３４０。
【０５３６】
工程２：窒素下−７８℃で、乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アクリレート（１３．７６ｇ，２２８．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、添加漏斗を介して水素化ジイソブチルアルミニウム（ストレート，２１．７ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，２当量）を滴下した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでメタノール（７５ｍＬ）で徐々にクエンチした。室温へ加温すると、混合物をナトリウム／カリウム酒石酸塩の飽和水溶液（７５ｍＬ）で処理し、そして３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、そして有機層を、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗オイルをシリカゲル（０−５０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、７．３０ｇ（６５％）の（２Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オールが無色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８．９（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０５３７】
工程３：実施例２５、工程３と類似の様式で、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールを、（２Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４（［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋）。
【０５３８】
工程４：実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、インドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３９】
工程５：実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４０】
工程６：実施例６９、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールおよびメチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４１】
実施例７１：３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチルベンズアミド塩酸塩
【０５４２】
【化９３】
2009510066.tif 000091
工程１：５−アミノインドール（１．３２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ，１１ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。これへ３−クロロ−４−メチル安息香酸（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、反応が完了するまで、２時間撹拌した。次いで、混合物を水およびジクロロメタン溶液に分配した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（ＦｌａｓＨ４０Ｍ，シリカ，０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって精製し、３−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルベンズアミドが淡褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４３】
実施例１、工程２と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−（インドリン−５−イル）−４−メチルベンズアミドを、３−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルベンズアミドから淡褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４４】
実施例１、工程３と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝−４−メチルベンズアミドを、３−クロロ−Ｎ−（インドリン−５−イル）−４−メチルベンズアミドから白色綿状固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４５】
実施例１、工程４と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチルベンズアミドを、３−クロロ−Ｎ−｝１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝−４−メチルベンズアミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４６】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロ−４−メチルベンズアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチルベンズアミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４７】
実施例１、工程６と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチルベンズアミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロ−４−メチルベンズアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から黄褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，８．９分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４４８．１７８６３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４４８．１６９２。
【０５４８】
実施例７２：３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩
【０５４９】
【化９４】
2009510066.tif 000092
工程１：実施例７１、工程１と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドを、５−アミノインドールおよび３−クロロ安息香酸から暗褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５０】
工程２：実施例１、工程２と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−（インドリン−５−イル）ベンズアミドを、３−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドから淡褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５１】
工程３：実施例１、工程３と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝ベンズアミドを、３−クロロ−Ｎ−（インドリン−５−イル）ベンズアミドから淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５２】
工程４：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロベンズアミド）インドリン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝ベンズアミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５３】
工程５：実施例１、工程６と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロベンズアミド）インドリン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，８．３分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４３６．１７８６３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４３４．１６１８。
【０５５４】
実施例７３：３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩
【０５５５】
【化９５】
2009510066.tif 000093
実施例１、工程４と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミドを、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝ベンズアミド（実施例７２、工程３から）からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５６】
実施例１，工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロベンズアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５７】
実施例１、工程６と類似の様式で、３−クロロ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロベンズアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ  純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，８．４分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４３４．１６２９８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４３４．１６１７。
【０５５８】
実施例７４：Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩
【０５５９】
【化９６】
2009510066.tif 000094
工程１：実施例７１、工程１と類似の様式で、Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドを、５−アミノインドールおよび安息香酸から淡褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６０】
工程２：実施例１、工程２と類似の様式で、Ｎ−（インドリン−５−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドから淡褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６１】
工程３：実施例１、工程３と類似の様式で、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝ベンズアミドを、Ｎ−（インドリン−５−イル）ベンズアミドから淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６２】
工程４：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンズアミドインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝ベンズアミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６３】
工程５：実施例１、工程６と類似の様式で、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンズアミドインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から淡褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度９６．８％  ２１０−３７０ｎｍで，７．３分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４０２．２１７６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４０２．２１２。
【０５６４】
実施例７５：Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩
【０５６５】
【化９７】
2009510066.tif 000095
実施例１、工程４と類似の様式で、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミドを、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝ベンズアミド（実施例７４、工程３から）からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６６】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンズアミド−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６７】
実施例１、工程６と類似の様式で、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ベンズアミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンズアミド−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）からオフホワイト色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４００．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，７．４分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分．ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４００．２０１９５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４００．２０３４。
【０５６８】
実施例７６：Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
【０５６９】
【化９８】
2009510066.tif 000096
工程１：実施例７１、工程１と類似の様式で、Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを、５−アミノインドールおよびシクロヘキサンカルボン酸からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５７０】
工程２：実施例１、工程２と類似の様式で、Ｎ−（インドリン−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを、Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５７１】
工程３：実施例１、工程３と類似の様式で、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドを、Ｎ−（インドリン−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５７２】
工程４：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（シクロヘキサンカルボキサミド）インドリン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５７３】
工程５：実施例１、工程６と類似の様式で、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（シクロヘキサンカルボキサミド）インドリン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）からオフホワイト色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，７．９分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＣＡＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。
【０５７４】
実施例７７：Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
【０５７５】
【化９９】
2009510066.tif 000097
実施例１、工程４と類似の様式で、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドを、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（実施例７６、工程３から）からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５７６】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（シクロヘキサンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５７７】
実施例１、工程６と類似の様式で、Ｎ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（シクロヘキサンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル−４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）からオフホワイト色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，８．０分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４０６．２４８９０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．２４９２。
【０５７８】
実施例７８：Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩
【０５７９】
【化１００】
2009510066.tif 000098
工程１：実施例７１、工程１と類似の様式で、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸および３−クロロアニリンからオイル状褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８０】
工程２：実施例１、工程２と類似の様式で、Ｎ−（３−クロロフェニル）インドリン−５−カルボキサミドを、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドから淡褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８１】
工程３：実施例１、工程３と類似の様式で、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−カルボキサミドを、Ｎ−（３−クロロフェニル）インドリン−５−カルボキサミドから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８２】
工程４：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロフェニルカルバモイル）インドリン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−カルボキサミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８３】
工程５：実施例１、工程６と類似の様式で、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロフェニルカルバモイル）インドリン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，８．６分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４３６．１７８６３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４３６．１８０２。
【０５８４】
実施例７９：Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩
【０５８５】
【化１０１】
2009510066.tif 000099
実施例１、工程４と類似の様式で、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］インドリン−５−カルボキサミド（実施例７８、工程３から）からオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．１。
【０５８６】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピ（ｐｒｏｐｙ）］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドからオイルとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８７】
実施例１、工程６と類似の様式で、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−クロロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度１００％  ２１０−３７０ｎｍで，８．７分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４３４．１６２９８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４３４．１６３４。
【０５８８】
実施例８０：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（６−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０５８９】
【化１０２】
2009510066.tif 000100
実施例２０、工程１と類似の様式で、２−メチル−１−ニトロ−５−フェノキシベンゼンを、４−メチル−３−ニトロフェノールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），および７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０５９０】
実施例１９、工程２と類似の様式で、ジメチル−［２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−アミンを、２−メチル−１−ニトロ−５−フェノキシベンゼンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ２．８８（ｓ，６Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ）．
実施例１９、工程３と類似の様式で、６−フェノキシ−１Ｈ−インドールを、ジメチル−［２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９１】
実施例１、工程２と類似の様式で、６−フェノキシインドリンを６−フェノキシ−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９２】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、６−フェノキシインドリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９３】
実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９４】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（６−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３７３．１９１０５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３７３．１９１６。
【０５９５】
実施例８１：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（７−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０５９６】
【化１０３】
2009510066.tif 000101
実施例２０、工程１と類似の様式で、２−メチル−１−ニトロ−６−フェノキシベンゼンを３−メチル−２−ニトロフェノールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ），および７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ）．
実施例１９、工程２と類似の様式で、ジメチル−［２−（２−ニトロ−３−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−アミンを、２−メチル−１−ニトロ−６−フェノキシベンゼンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ２．８３（ｓ，６Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），および７．３２−７．４３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９、工程３と類似の様式で、７−フェノキシ−１Ｈ−インドールを、ジメチル−［２−（２−ニトロ−３−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９７】
実施例１、工程２と類似の様式で、７−フェノキシインドリンを７−フェノキシ−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９８】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、７−フェノキシインドリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９９】
実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６００】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（７−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−フェノキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３７３．１９１０５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３７３．１９１２。
【０６０１】
実施例８２：（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０６０２】
【化１０４】
2009510066.tif 000102
工程１：実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６０３】
工程２：実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６０４】
工程３：実施例１、工程６と類似の様式で、メタノール溶液の代わりにメタノール溶液中のアンモニアを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル−４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０６０５】
実施例８３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０６０６】
【化１０５】
2009510066.tif 000103
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６０７】
実施例８４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０６０８】
【化１０６】
2009510066.tif 000104
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６０９】
実施例８５：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０６１０】
【化１０７】
2009510066.tif 000105
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６１１】
実施例８６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール  塩酸塩
【０６１２】
【化１０８】
2009510066.tif 000106
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６１３】
実施例８７：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０６１４】
【化１０９】
2009510066.tif 000107
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりにＮ−エチルメチルアミンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６１５】
実施例８８：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０６１６】
【化１１０】
2009510066.tif 000108
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりにジエチルアミンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６１７】
実施例８９：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール塩酸塩
【０６１８】
【化１１１】
2009510066.tif 000109
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６１９】
実施例９０：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール塩酸塩
【０６２０】
【化１１２】
2009510066.tif 000110
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりにピペリジンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６２１】
実施例９１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０６２２】
【化１１３】
2009510066.tif 000111
実施例１、工程６と類似の様式で、メチルアミンの代わりに１−メチルピペラジンを使用して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例８２、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６２３】
実施例９２：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０６２４】
【化１１４】
2009510066.tif 000112
実施例５、工程３と類似の様式で、２−メトキシベンジルクロリドの代わりに２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（実施例５、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６２５】
実施例５、工程４と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝メチルカルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６２６】
実施例９３：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０６２７】
【化１１５】
2009510066.tif 000113
実施例１、工程２と類似の様式で、５−ブロモインドリンを５−ブロモインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６２８】
実施例１、工程３と類似の様式で、５−（ベンジルオキシ）インドリンの代わりに５−ブロモインドリンを使用して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルオキシラン−２−イル］メタノール（実施例１、工程１から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６２９】
実施例１、工程４と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（ｄ０．９３０，０．３２ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９８ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間窒素でパージし（ｐｕｒｇｅｄ）、そして次いで１００℃で加熱した。１５時間後、冷却した混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｘ１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた暗い色のオイルをジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲル（２．５ｇ）上にプレ吸着させた。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィー（４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  シリカ，４０ｍＬ／分，３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール（４５２ｍｇ，８５％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６３１】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６３２】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６３３】
実施例９４：（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０６３４】
【化１１６】
2009510066.tif 000114
酢酸エチル（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−［５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール（実施例９３、工程４）（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉで１０％炭素担持パラジウム（０．２４ｇ）上において水素化した。２４時間後、反応混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣を温かい酢酸エチル（＜５ｍＬ）に溶解し、そしてシリカゲル（３ｇ）上にプレ吸着させた。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィー（８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカ，６０ｍＬ／分，３０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール（０．９６ｇ，８０％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６３５】
実施例１、工程５と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン１，２−ジオールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６３６】
実施例１、工程６と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６３７】
実施例９５：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６３８】
【化１１７】
2009510066.tif 000115
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりに水酸化アンモニウムを使用して、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例２９、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３６９．１９７２８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３６９．１９７７。
【０６３９】
実施例９６：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６４０】
【化１１８】
2009510066.tif 000116
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例２９、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９７．２２８５８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９７．２２７５。
【０６４１】
実施例９７：６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６４２】
【化１１９】
2009510066.tif 000117
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例２９、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４１１．２４４２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．２４１３。
【０６４３】
実施例９８：６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６４４】
【化１２０】
2009510066.tif 000118
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用して、６’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例２９、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４１１．２４４２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．２４１３。
【０６４５】
実施例９９：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６４６】
【化１２１】
2009510066.tif 000119
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりに水酸化アンモニウムを使用して、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例３０、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３６９．１９７２８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３６９．１９８２。
【０６４７】
実施例１００：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６４８】
【化１２２】
2009510066.tif 000120
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール中においてメチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例３０、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９７．２２８５８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９７．２２９。
【０６４９】
実施例１０１：５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６５０】
【化１２３】
2009510066.tif 000121
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例３０、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４１１．２４４２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．２４３３。
【０６５１】
実施例１０２：５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６５２】
【化１２４】
2009510066.tif 000122
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用して、５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例３０、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．２；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４１１．２４４２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．２４３８。
【０６５３】
実施例１０３：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６５４】
【化１２５】
2009510066.tif 000123
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例３０、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９７．２２８５８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９７．２２８３。
【０６５５】
実施例１０４：５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６５６】
【化１２６】
2009510066.tif 000124
実施例２７、工程３と類似の様式で、エタノール溶液中においてメチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、５’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例３０、工程２から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３＋Ｈ＋についての計算値，４３９．２３９１５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４３９．２３９２。
【０６５７】
実施例１０５：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６５８】
【化１２７】
2009510066.tif 000125
実施例２７、工程１と類似の様式で、５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、５−メトキシオキシインドールから調製した。
【０６５９】
実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。
【０６６０】
実施例２７、工程３と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋についての計算値，３９５．２３２９２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９５．２３１３。
【０６６１】
実施例１０６：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６６２】
【化１２８】
2009510066.tif 000126
実施例２７、工程１と類似の様式で、６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、６−メトキシオキシインドールから調製した。
【０６６３】
実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。
【０６６４】
実施例２７、工程３と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋についての計算値，３９５．２３２９２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９５．２３１７。
【０６６５】
実施例１０７：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリル塩酸塩
【０６６６】
【化１２９】
2009510066.tif 000127
実施例２７、工程１と類似の様式で、２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリルを、５−シアノ−オキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２５．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０６６７】
実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリルを、２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６６８】
実施例２７、工程３と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリル塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−５’−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９０．２１７６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９０．２１８４。
【０６６９】
実施例１０８：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリル塩酸塩
【０６７０】
【化１３０】
2009510066.tif 000128
実施例２７、工程１と類似の様式で、２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリルを、６−シアノ−オキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２５．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０６７１】
実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリルを、２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６７２】
実施例２７、工程３と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリル塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−６’−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，３９０．２１７６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３９０．２１８６。
【０６７３】
実施例１０９：４’，５’−ジフルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６７４】
【化１３１】
2009510066.tif 000129
実施例２７、工程１と類似の様式で、４’，５’−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、４，５−ジフルオロ−オキシインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６７５】
実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−４’，５’−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、４’，５’−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６７６】
実施例２７、工程３と類似の様式で、４’，５’−ジフルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−４’，５’−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４０１．２０３５１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４０１．２０４。
【０６７７】
実施例１１０：７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６７８】
【化１３２】
2009510066.tif 000130
実施例６２、工程４と類似の様式で、ヨウ化メチルの代わりに１，５−ジブロモペンタンを使用して、７’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例６２、工程３から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６７９】
実施例６２、工程５と類似の様式で、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールの代わりに［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２４、工程１から）を使用して、７’−フルオロ−１’−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オンを、７’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６８０】
実施例６２、工程６と類似の様式で、７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、７’−フルオロ−１’−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６８１】
実施例１１１：１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６８２】
【化１３３】
2009510066.tif 000131
実施例２７、工程２と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例２９、工程１から）および［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例６９、工程５から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６８３】
実施例２７、工程３と類似の様式で、１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、１’−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４１７．１７３９６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１７．１７３９。
【０６８４】
実施例１１２：１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０６８５】
【化１３４】
2009510066.tif 000132
７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．５２ｇ，３．０ｍｍｏｌ，実施例６９，工程４から）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．１７ｇ，４．４ｍｍｏｌ，鉱油中６０重量％懸濁液）を１５分にわたって一部ずつ添加し、そして混合物をさらに３０分撹拌した。別個のフラスコ中において、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−クロロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（１．２ｇ，５．９ｍｍｏｌ，実施例７０，工程３から）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そしてチタニウムイソプロポキシド（１．７６ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分撹拌した。次いで、前記チタニウムイソプロポキシド／エポキシド溶液を、オキシインドールナトリウム塩の前記溶液へ滴下し、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、該混合物を２Ｎ塩酸水溶液で注意深くクエンチし、そして２００ｍＬの２Ｎ塩酸水溶液で希釈した（塩酸の使用は、チタニウム塩の沈殿および引き続いての乳化を防止するために必須である）。該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして次いで有機層を合わせ、水、および飽和ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏ  クロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，ヘキサン中勾配２０％〜１００％酢酸エチル）によって精製し、１．０１ｇの１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが、８２％純度の粘着性オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６８６】
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．５５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水、２Ｎ塩酸水溶液、飽和硫酸銅、２Ｎ塩酸水溶液、および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をすぐにメチルアミン溶液（エタノール中８．０Ｍ，２０ｍＬ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中のアンモニアで飽和された５％メタノール）によって精製し、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．０９８ｇ）が無色オイルとして得られた。前記遊離塩基をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，１．０当量）で処理した。混合物を真空下で濃縮し、次いで１０ｍＬの水に溶解し、そして凍結乾燥し、８７ｍｇの１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＰＬＣ純度１００．０％  ２１０−３７０ｎｍで，８．３分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。
【０６８７】
実施例１１３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０６８８】
【化１３５】
2009510066.tif 000133
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例７０、工程４から）から白色粉末として調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３３５．１３２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３３５．１３１８。
【０６８９】
実施例１１４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０６９０】
【化１３６】
2009510066.tif 000134
実施例５２、工程２と類似の様式で、７−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンを、７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例６９、工程４から）から白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ＋Ｈ＋についての計算値，１６６．１０３２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），１６６．１０４０。
【０６９１】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、７−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例７０、工程３から）から琥珀色ガムとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ２ＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３６８．１２２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３６８．１２３４。
【０６９２】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから象牙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３８１．１５４０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３８１．１５３３。
【０６９３】
実施例１１５：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【０６９４】
【化１３７】
2009510066.tif 000135
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを、３，３−ジメチルインドリンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例７０、工程３から）から淡褐色ガムとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮＯ２＋Ｈ＋についての計算値，３５０．１３１８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１２９３。
【０６９５】
実施例２５、工程５と類似の様式で、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３６３．１６３４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３６３．１６２２。
【０６９６】
実施例１１６：７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０６９７】
【化１３８】
2009510066.tif 000136
実施例６２、工程４と類似の様式で、ヨウ化メチルの代わりに１，３−ジブロモプロパンを使用して、７’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例６２、工程３から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６９８】
実施例６２、工程５と類似の様式で、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールの代わりに［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２４、工程１から）を使用して、７’−フルオロ−１’−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンを、７’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６９９】
実施例６２、工程６と類似の様式で、７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、７’−フルオロ−１’−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０７００】
実施例１１７：７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【０７０１】
【化１３９】
2009510066.tif 000137
実施例６２、工程４と類似の様式で、ヨウ化メチルの代わりに１，４−ジブロモブタンを使用して、７’−フルオロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例６２、工程３から）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０７０２】
実施例６２、工程５と類似の様式で、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールの代わりに［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２４、工程１から）を使用して、７’−フルオロ−１’−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オンを、７’−フルオロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０７０３】
実施例６２、工程６と類似の様式で、７’−フルオロ−１’−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を、７’−フルオロ−１’−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０７０４】
実施例１１８：６−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０７０５】
【化１４０】
2009510066.tif 000138
ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中６０％，１４ｇ，３５０ｍｍｏｌ）のヘキサンで洗浄した（２×）懸濁液へ、２３℃で、マロン酸ジメチル（４６ｇ，３５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１００℃で４５分間加熱し、次いで２３℃へ冷却し、そして２，５−ジフルオロニトロベンゼン（２５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で３０分間撹拌し、ついで１００℃で１時間加熱した。冷却した混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．２Ｌ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびヘキサン（２５０ｍＬ）の混合物中へ注いだ。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）、水（３ｘ５００ｍＬ）および飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下での濃縮によって、オイル状黄色固体（４７ｇ）が得られ、これを２０％酢酸エチル−ヘキサン（約３００ｍＬ）から再結晶化し、ジメチル（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロネート（３５ｇ，８１％）が光沢のある白色プリズムとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７０［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０７０６】
ジメチル（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロネート（５．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．６ｇ，３８ｍｍｏｌ）および水（０．３３ｇ，１８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中に合わせ、そして１００℃で加熱した。２１時間後、冷却された溶液を、飽和ブライン（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の撹拌された混合物中へ注いだ。相を分離し、そして水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、暗い色のオイル（４．０ｇ）が得られ、これをジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲル（１０ｇ）上にプレ吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１９０ｇ，５％，１０％，２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、メチル（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセテート（２．１ｇ，５４％）が黄色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１２［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０７０７】
メチル（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセテート（７．１ｇ，３３ｍｍｏｌ）および鉄粉（７．４ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（６５ｍＬ）中に合わせ、そして１００℃で加熱した。２時間後、冷却された混合物を減圧下で濃縮した。残渣を熱い（ｈｏｔ）酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、セライトで濾過し、そして熱い酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を１Ｎ塩酸水溶液（３ｘ１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、茶褐色固体が得られた。５％酢酸エチル−ヘキサン（１００ｍＬ）での粉末化によって、６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４．８ｇ，９６％）が黄褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５０［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０７０８】
実施例６２、工程４と類似の様式で、６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０７０９】
実施例６２、工程５と類似の様式で、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールの代わりに［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２４、工程１から）を使用して、６−フルオロ−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを、６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０７１０】
テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（０．３２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃において、トリフェニルホスフィン（０．３０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液が形成されると、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応溶液を真空下で少量へ濃縮し、そしてシリカゲル（１ｇ）上にプレ吸着させた。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  クロマトグラフィー（１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカ，３０ｍＬ／分，０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（０．１２ｇ，３５％）が、透明でほぼ無色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０７１１】
実施例１、工程６と類似の様式で、６−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を、１−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０７１２】
実施例１１９：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩
【０７１３】
【化１４１】
2009510066.tif 000139
実施例１、工程２と類似の様式で、７−フルオロインドリンを、７−フルオロインドールから透明な液体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７１４】
実施例１、工程３と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−フルオロインドリン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオールを、７−フルオロインドリンから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７１５】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（７−フルオロインドリン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール（１．０９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４９ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。これへＮ−クロロスクシンイミド（０．７６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で３０分間さらに撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（ＦｌａｓＨ  ４０Ｍ，シリカ，０％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって精製し、（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（７−フルオロインドリン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オールが透明なオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７１６】
（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（７−フルオロインドリン−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール（０．４９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール中のメチルアミンの溶液（２．０Ｍ，８ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして該溶液を室温で１５時間密封容器中において撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈した後、混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（３／１）の溶液で抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。最小量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルを添加することによって、粗生成物をジクロロメタンから結晶化し、表題化合物（１Ｓ，２Ｒ）−１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３００．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＰＬＣ純度９２．９％  ２１０−３７０ｎｍで，７．３分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，ホールド４分。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についての計算値，３０１．１７１０７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３０１．１６９５。
【０７１７】
実施例１２０：４−フルオロ−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩
【０７１８】
【化１４２】
2009510066.tif 000140
工程１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン（２．０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）およびアニリン（ｄ１．０２２，１．１５ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。室温で１６時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中へ注ぎ、そしてジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（１．１５ｇ，７８％）が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。
【０７１９】
工程２：メタノール（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（１．１５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびチャコール担持パラジウム（１０％，約２００ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ撹拌装置において水素化（５０ｐｓｉ  Ｈ２）した。２時間後、触媒をセライトのパッドでの濾過によって除去し、そしてセライトを新しいメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたメタノール層を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，１：０〜９：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、３−フルオロ−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．４７ｇ，４７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７２０】
工程３：乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２４７ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、窒素下で、カルボニルジイミダゾール（０．２１ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。１６時間後、さらなる部分のカルボニルジイミダゾールを添加し（０．２１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、そして撹拌し続けた。４８時間後、反応混合物を酢酸エチル（約５０ｍＬ）で希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた塩基性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、そして次いで酸性化した（塩酸，ｐＨ１）。生成物を濾過によって回収し、そして次いで水、ヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥し、４−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．１１７ｇ，４２％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７２１】
工程４：水素化ナトリウム（オイル中６０％，３３ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．１０２ｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）へ添加し、そして混合物を２０分間撹拌した。別個のフラスコ中において、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例２４、工程１から，０．１５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、チタニウムテトライソ−プロポキシド（０．２６ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、この混合物を最初に調製したものへ添加した。１６時間後、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，１：０〜０：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、４−フルオロ−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．１４６ｇ，８２％）が得られ、これをさらなる評価無しに使用した。
【０７２２】
工程５：乾燥ピリジン（３ｍＬ）中の４−フルオロ−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．１４６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．０７６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、さらなる部分の塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．０５０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。１６時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和硫酸銅ＩＩ水溶液（ｘ２）および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、残渣をメチルアミン溶液（エタノール中８Ｍ，１０ｍＬ）に溶解し、そして一晩撹拌した。１６時間後、混合物を減圧下でエバポレートし、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，１００：０〜９５：５ジクロロメタン：アンモニアで飽和されたメタノール）によって精製し、４−フルオロ−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．０２７ｇ，１６％）が得られた。次いで、前記固体をエタノールに溶解し、そして２Ｎ塩酸溶液（０．１ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで粉末化し、４−フルオロ−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（６ｍｇ）が白色固体として得られた。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４１０．１６７４６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１０．１６６２。
【０７２３】
実施例１２１：４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩
【０７２４】
【化１４３】
2009510066.tif 000141
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の、２，６−ジフルオロニトロベンゼン（５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）、および３−フルオロアニリン（３．４７ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上で精製し、（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミンが得られ、これを次の工程に直接用いた。
【０７２５】
メタノール（５０ｍＬ）中の（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（３．２７ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉで１０％炭素担持パラジウム（約２００ｍｇ）上において水素化した。完全な還元時に、反応物をセライトのパッドで濾過し、そしてシリカゲル上へ濃縮した。生成物をシリカゲルにおいて精製し、３−フルオロ−Ｎ１−（３−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２６ｇ，４４％）がえら得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１０Ｆ２Ｎ２＋Ｈ＋についての計算値，２２１．０８８４８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），２２１．０８５８。
【０７２６】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ１−（３−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．１５ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．４６ｇ，９ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．７５ｇ，５９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７２７】
実施例１２０、工程４と類似の様式で、４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋についての計算値，４１５．１２６４０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４１５．１２６３。
【０７２８】
実施例２５、工程５と類似の様式で、４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩を、４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンから調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋についての計算値，４２８．１５８０４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４２８．１５８１。
【０７２９】
実施例１２２：１−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０７３０】
【化１４４】
2009510066.tif 000142
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．２１ｇ，６．０５ｍｍｏｌ，実施例６２、工程５から）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（１．９８ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。全てのトリフェニルホスフィンが溶解するまで、混合物を周囲温度で撹拌した。次いで、この溶液へ、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０１ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で５０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０％〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出）を使用して精製し、塩化物中間体（１．８５ｇ，８０％）が得られた。
【０７３１】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の上記塩化物（０．３５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ，１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間加熱し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（８０ｍＬ）中へ注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、そして５％炭素担持パラジウムを添加した。混合物を２時間水素化（４０ｐｓｉ  Ｈ２）へ供し、そして次いでセライトのパッドで濾過し、炭素担持パラジウムを除去した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム（塩化メチレン中９％のメタノール）上で精製し、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンがオイルとして得られた。前記遊離塩基をエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，１．０当量）で処理した。白色沈殿物を回収し、そして真空下で乾燥し、次いで１０ｍＬの水に溶解し、そして凍結乾燥し、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７３２】
細胞株、培養試薬、およびアッセイ
ヒトｈＮＥＴが安定にトランスフェクトされた）、ＭＤＣＫ−Ｎｅｔ６細胞（Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ，Ｔ．，Ｒ．Ｄ．Ｂｌａｋｅｌｙ，およびＳ．Ｇ．Ａｍａｒａ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５０（６３１６）：ｐ．３５０−４）を、高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５）、１０％ＦＢＳ（透析され、熱不活性化された、ＵＳ  Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｌｏｔ  ＦＢＤ１１２９ＨＩ）および５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１０１３１）を含有する増殖培地中において培養した。細胞を３００，０００／Ｔ７５フラスコで平板培養し（ｐｌａｔｅｄ）、そして細胞を１週間に２回分けた。ＪＡＲ細胞株（ヒト胎盤絨毛癌（ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））をＡＴＣＣ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−１４４）から購入した。前記細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７２４００）、１０％ＦＢＳ（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０００）、１％ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１３６）および０．２５％グルコースを含有する増殖培地中において培養した。細胞を２５０，０００細胞／Ｔ７５フラスコで平板培養し、そして細胞を１週間に２回分けた。全てのアッセイについて、細胞をＷａｌｌａｃ９６ウエル滅菌プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３９８３４９８）中に平板培養した。
【０７３３】
ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ
第１日に、細胞を増殖培地中において３，０００細胞／ウエルで平板培養し、そして細胞インキュベータ（３７℃，５％ＣＯ２）中に維持した。第２日に、増殖培地を、０．２ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸および１０μＭパルジリンを含有する２００μＬのアッセイバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌ  グルコース（ｐＨ７．４，３７℃））で置換した。２００μＬのアッセイバッファーを有する細胞を含有するプレート（ｐｌａｔｅｓ）を、化合物の添加前に、３７℃で１０分間平衡化した。デシプラミンのストック溶液をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中において調製し、そして１μＭの最終試験濃度のために、細胞を含有する３重の（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）ウエルへ送達した。これらのウエルからのデータを使用し、非特異的ＮＥ取り込み（最小ＮＥ取り込み）を規定した。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中において調製し、そして試験範囲（１〜１０，０００ｎＭ）に従うアッセイバッファー中に希釈した。２５μＬのアッセイバッファー（最大ＮＥ取り込み）または試験化合物を、２００μＬのアッセイバッファー中に細胞を含有する３重のウエルへ直接添加した。試験化合物と共にアッセイバッファー中の細胞を、３７℃で２０分間インキュベートした。ＮＥ取り込みを開始させるために、アッセイバッファー（１２０ｎＭ最終アッセイ濃度）中に希釈された［３Ｈ］ＮＥを、各ウエルへ２５μＬアリコートで送達し、そしてプレートを５分間（３７℃）インキュベートした。プレートから上澄みをデカントすることによって、反応を終了させた。細胞を含有するプレートを２００μＬアッセイバッファー（３７℃）で２回洗浄し、遊離している放射性リガンドを除去した。次いで、プレートを反転し、２分間乾燥させ、次いで再び反転し、そしてさらに１０分間空気乾燥させた。細胞を２５μＬの０．２５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４℃）中に溶解させ（ｌｙｓｅ）、振盪テーブル上に配置し、そして５分間激しく振盪した。細胞溶解後、７５μＬのシンチレーションカクテルを各ウエルへ添加し、そしてプレートをフィルムテープで密封した。プレートを振盪テーブルへ戻し、そして最低限の１０分間激しく振盪し、有機溶液および水溶液の適切な分配を確実にした。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてカウントし、生ｃｐｍデータ（ｒａｗ  ｃｐｍ  ｄａｔａ）を収集した。
【０７３４】
セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイ
ＪＡＲ細胞株を使用する５−ＨＴ機能性再取り込みについての方法を、以前の文献報告（Ｐｒａｓａｄら，Ｐｌａｃｅｎｔａ，１９９６．１７（４）：２０１−７）を使用して改変した。第１日に、細胞を、増殖培地（１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０）を含有する９６ウエルプレート中において１５，０００細胞／ウエルで平板培養し、そして細胞インキュベータにおいて維持した（３７℃，５％ＣＯ２）。第２日に、細胞をスタウロスポリン（４０ｎＭ）で刺激し、５−ＨＴ輸送体の発現を増加させた［１７］。第３日に、細胞をアッセイの２時間前に細胞インキュベータから取り出し、そして室温で維持し、増殖培地を周囲酸素濃度へ平衡化させた。引き続いて、増殖培地を、０．２ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸および１０μＭパルジリンを含有する２００μＬのアッセイバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌグルコース（ｐＨ７．４，３７℃））で置換した。パロキセチン（ＡＨＲ−４３８９−１）のストック溶液をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中において調製し、そして１μＭの最終試験濃度のために、細胞を含有する３重のウエルへ送達した。これらのウエルからのデータを使用して、非特異的５−ＨＴ取り込み（最小５−ＨＴ取り込み）を規定した。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中において調製し、そして試験範囲（１〜１，０００ｎＭ）に従うアッセイバッファー中に希釈した。２５μＬのアッセイバッファー（最大５−ＨＴ取り込み）または試験化合物を、２００μＬのアッセイバッファー中に細胞を含有する３重のウエルへ直接添加した。細胞を、前記化合物と共に、１０分間インキュベートした（３７℃）。反応を開始させるために、アッセイバッファー中に希釈された［３Ｈ］ヒドロキシトリプタミンクレアチニンスルフェートを、１５ｎＭの最終試験濃度のために、各ウエルへ２５μＬアリコートで送達した。細胞を、前記反応混合物と共に、３７℃で５分間インキュベートした。アッセイバッファーをデカントすることによって、５−ＨＴ取り込み反応を終了させた。細胞を２００μＬアッセイバッファー（３７℃）で２回洗浄し、遊離している放射性リガンドを除去した。プレートを反転し、そして２分間乾燥させ、次いで再び反転し、そしてさらに１０分間空気乾燥させた。引き続いて、細胞を２５μＬの０．２５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４℃）中に溶解させ、次いで振盪テーブル上に配置し、そして５分間激しく振盪した。細胞溶解後、７５μＬのシンチレーションカクテルを各ウエルへ添加し、プレートをフィルムテープで密封し、そして最低限の１０分間、振盪テーブル上に配置した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてカウントし、生ｃｐｍデータを収集した。
【０７３５】
結果の評価
各実験について、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターから収集されたｃｐｍ値のデータ流を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ統計アプリケーションプログラムへダウンロードした。ＥＣ５０値の計算を、Ｗｙｅｔｈ  Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって書かれたトランスフォームド−ボウス−サイドロジスティック用量応答プログラム（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ−ｂｏｔｈ−ｓｉｄｅｓ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｐｒｏｇｒａｍ）を使用して行った。前記統計プログラムは、最大結合または取り込みを示すウエルからの平均ｃｐｍ値（アッセイバッファー）および最小結合または取り込みを示すウエルからの平均ｃｐｍ値（１μＭデシプラミン（ｈＮＥＴ）または１μＭパロキセチン（ｈＳＥＲＴ））を使用する。ＥＣ５０値の評価は、対数尺度（ｌｏｇ  ｓｃａｌｅ）において完成され、そして最大結合または取り込み値および最小結合または取り込み値の間でラインがフィットされる。全てのグラフィックデータ表示は、最大および最小結合または取り込み値に基づく平均パーセントへ各データポイントを標準化させることによって作成された。複数の実験から報告されたＥＣ５０値は、各実験からの生データをプールしそしてプールされたデータを１実験として分析することによって、計算された。
【０７３６】
５−ＨＴ２Ａ  ＦＬＩＰＲアッセイ
細胞条件：
ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を発現するｃＤＮＡがトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸および選択マーカーが補われたダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１９９５−０６５）中において培養した。Ｃａ２＋を含まないＰＢＳで細胞を洗浄し、そして３ｍＬトリプシンを添加し、細胞を解離した。３分間のインキュベーション後、７ｍＬのトリプシン中和溶液を添加した。次いで、細部をフラスコから吸引し、そして５０ｍＬ円錐管（ｃｏｎｉｃａｌ  ｔｕｂｅ）中において混合した。１０μＬサンプルを使用して、血球計において細胞をカウントした。次いで、２４時間、透明な底を備える滅菌した黒色の９６ウエルプレート（ＶＷＲ＃２９４４３−１５２）中へ、１ウエル当たり４０，０００細胞で、細胞を平板培養する。
【０７３７】
薬物プレート作製：
２つの９６ウエル薬物プレートを、各細胞プレートについて作製する。プレート１は、試験される化合物を含有し、そしてプレート２は、カルシウム応答を活性化するためにアゴニストＤＯＩ（３ｎＭ）を含有する。化合物調製の具体的な詳細は、下記に列挙される。全ての化合物を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）が補われた１Ｘ  ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１４１７５−０９５）中において作製される。これらの細胞において見られるエッジ効果（ｅｄｇｅ  ｅｆｆｅｃｔ）に起因して、外側のウエルは使用しない。
【０７３８】
参照化合物ＤＯＩおよび５−ＨＴを、標準５ＨＴアゴニストとして使用する。ＭＤＬおよびミアンセリンを、標準５ＨＴ２Ａ選択的受容体アンタゴニストとして使用する。
【０７３９】
プレート１の作製：試験化合物プレート
１μＭで試験化合物をスクリーニングするために、１ｍＭストックを１９μＭへ希釈し（ＦＬＩＰＲが最終希釈を行う）、そして１ウエル当たり５０μＬで試験プレート中の４個のウエルへ添加する。プレート１についての標準（Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）は、ビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、１μＭ  ＤＯＩ、および３ｎＭ  ＭＤＬである。
【０７４０】
ＩＣ５０値測定のために、１ｍＭストック溶液の連続希釈によって、濃度を作製する。アッセイの日に、適切な濃度の試験化合物溶液を、単一濃度試験（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ）について記載されるように、アッセイバッファー中に希釈した。溶媒の濃度を希釈にわたって一定にすることを確実にするために、この手順は従われる。化合物の典型的な濃度試験範囲は、ハーフログまたはフルログインクリメントにおいて（ｉｎ  ｈａｌｆ  ｌｏｇ  ｏｒ  ｆｕｌｌ  ｌｏｇ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）、１０−１０〜１０−５Ｍである。
【０７４１】
プレート２の作製：アゴニスト（ＤＯＩ）プレート
１０μＭ  ＤＯＩストックを６０ｎＭへ希釈し、そしてそれぞれのウエルへ添加する。ＦＬＩＰＲのピペッティングステーションは、最終濃度の３ｎＭのためにさらなる２０倍希釈を行う。このプレートについての標準は、ビヒクルおよび３ｎＭ  ＤＯＩである。
【０７４２】
カルシウム色素調製：
色素バイアル（ｄｙｅ  ｖｉａｌ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃Ｒ８０９０）の内容物を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳが補われた１００ｍＬの１Ｘ  ＨＢＳＳに溶解する。アリコートは、さらなる使用のために１週間まで−２０℃で凍結され得る。アッセイの第１日に、色素を解凍し、そして半分の濃度へ希釈する。カルシウムアニオン交換阻害剤である、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ−８７６１）が、実験の日に粉末から新鮮にされ、そして細胞への添加前に、２．５ｍＭ最終濃度で、カルシウムバッファーへ添加される。
【０７４３】
ＦＬＩＰＲ機装填：
細胞が９６ウエルプレート中において２４時間付着される。アッセイの際に、培養された培地が細胞から除去され、そして１ウエル当たり１８０μＬのカルシウム３アッセイバッファーで置換され、そして５％ＣＯ２と共に３７℃で１時間インキュベートされる。
【０７４４】
細胞、化合物およびＤＯＩプレートを、ＦＬＩＰＲ機へ装填する。ベースライン蛍光レベルが、１分間、毎秒１回読み取られる。化合物（１０μＬ）が、化合物プレートから細胞へ移され、そして蛍光レベルが、２分間、６秒毎に記録され、アゴニスト活性が測定される。ベースライン蛍光は、１０秒間、１秒ごとに再び記録される。アゴニスト測定のために、１０μＬの３ｎＭ  ＤＯＩが、ＤＯＩプレートから細胞へ移され、そして蛍光レベルが、５分間、６秒毎に記録される。ＦＬＩＰＲ機のピペッティングユニットは、全ての移動を完了する。
【０７４５】
結果の分析：
単一濃度
アゴニスト刺激は、１ｕＭ  ＤＯＩで観察される応答のパーセンテージとして表される。
【０７４６】
３ｎＭ  ＤＯＩ刺激のアンタゴニスト阻害は、３ｎＭ  ＤＯＩ単独で観察される応答のパーセンテージとして表される。
【０７４７】
濃度曲線
４−パラメータロジスティック関数を使用して、ＥＣ５０値を作製する。データを分析前に対数変換する。
【０７４８】
前述の段落に記載される標準的な実験試験手順の結果を、表１に示す：
【０７４９】
【表１−１】
2009510066.tif 000143
【０７５０】
【表１−２】
2009510066.tif 000144
【０７５１】
【表１−３】
2009510066.tif 000145
【０７５２】
【表１−４】
2009510066.tif 000146
【０７５３】
【表１−５】
2009510066.tif 000147
【０７５４】
【表１−６】
2009510066.tif 000148
【０７５５】
【表１−７】
2009510066.tif 000149
【０７５６】
【表１−８】
2009510066.tif 000150
【０７５７】
【表１−９】
2009510066.tif 000151
【０７５８】
【表１−１０】
2009510066.tif 000152
【０７５９】
【表１−１１】
2009510066.tif 000153
【０７６０】
【表１−１２】
2009510066.tif 000154
【０７６１】
【表１−１３】
2009510066.tif 000155
【０７６２】
【表１−１４】
2009510066.tif 000156
分子量等の物理的特性または化学式などの化学的特性について本明細書中において範囲が使用される場合、そこにおける範囲特異的実施形態の全ての組み合わせおよびサブ組み合わせが含まれるように意図される。
【０７６３】
本明細書中に引用または記載される各々の特許、特許出願および刊行物の開示は、参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０７６４】
当業者は、多数の変形および修飾が、本発明の好ましい実施形態に対して行われ得ること、ならびにこのような変形および修飾は、本発明の精神を逸脱することなく成され得ることを、理解する。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲内に入る全ての均等な変形物を包含することが、意図される。
【図面の簡単な説明】
【０７６５】
本発明は、下記の詳細な説明および本願の一部を形成する添付の図面から、より完全に理解され得る。
【図１】図１は、ノルエピネフリン／セロトニン媒介性体温調節に対するエストロゲン作用の概要である。
【図２】図２は、ノルエピネフリンおよびセロトニンならびにそれらのそれぞれの受容体（５−ＨＴ２ａ、α１およびα２−アドレナリン作動性）の相互作用の略図である。
【図１】
2009510066.tif 000161
【図２】
2009510066.tif 000162
【国際調査報告】
2009510066.tif 000163
2009510066.tif 000164
2009510066.tif 000165
2009510066.tif 000166