(57)【要約】本発明は式Ｉ：2009542814.tif 000280の化合物、およびその医薬的に許容される塩を提供する。該式Ｉの化合物はチロシンキナーゼ活性阻害し、それにより、それらは抗癌剤としておよびアルツハイマー病の治療のために有用である。
2009542814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009542814.tif 000275
［式中：
Q1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
XはC＝O、C＝S、C＝NR9、またはCH2であり;
R1、R2、およびR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、または置換アルキルであり;
R6は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
nは0、1、2、3、4、5、または6であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく; 
R7およびR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8は一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよく;
R9は水素、または低級アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。 
【請求項２】
下式：
【化２】
2009542814.tif 000276
［式中：
Q1がヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
XがC＝O、C＝S、C＝NR9、またはCH2であり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R5が水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、または置換アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
nが0、1、2、3、4、5、または6であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよく;
R9が水素、または低級アルキルである］
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項３】
【化３】
2009542814.tif 000277
［式中：
Q1がピラゾール、またはイミダゾールであり、
R1およびR2が独立してアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5が水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
nが0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４】
2009542814.tif 000278
［式中：
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、またはシアノであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5が水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはカルボニルであり;
nが0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニルから選択されるか、またはR7およびR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化５】
2009542814.tif 000279
［式中：
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、またはシアノであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5が水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはカルボニルであり;  
nが0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項６】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-(2-(2-メチル-2-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、および
(2S,4S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド、
を含む、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項７】
請求項１の化合物の１個以上および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項２の化合物の１個以上および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項３の化合物の１個以上および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項４の化合物の１個以上および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の１個以上を医薬的に許容される担体および他の抗癌剤または細胞毒性剤の１個以上と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
その必要がある哺乳類種の増殖性疾患を治療するための医薬を製造するための、治療上有効量の１個以上の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
該増殖性疾患が癌、乾癬および関節リウマチからなる群から選択される、請求項１２の使用。
【請求項１４】
該増殖性疾患が癌である、請求項１３の使用。
【請求項１５】
該癌が前立腺、膵管腺癌、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、請求項１４の使用。
【請求項１６】
さらに治療上有効量の他の抗癌剤または細胞毒性剤の１個以上を請求項１に記載の化合物の１個以上と組み合わせてその必要がある哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項１５の使用。
【請求項１７】
その必要がある哺乳類のアルツハイマー病を治療するための医薬の製造のための治療上有効量の１個以上の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
その必要がある哺乳類のタンパク質キナーゼ活性を調節するための医薬の製造のための治療上有効量の１個以上の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
該タンパク質キナーゼが１個以上のタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ、または１個以上のタンパク質チロシンキナーゼを含む、請求項１８の使用。
【請求項２０】
該タンパク質キナーゼが１個以上のタンパク質チロシンキナーゼを含む、請求項１９の使用。
【請求項２１】
該タンパク質チロシンキナーゼが１個以上のCDK2/サイクリン E; Flt-3; Fak; GSK-3β; IGF-1R; IR; JAK2; Kit; Lck; Met; PDGFRβ; PKCα; Src、TrkA; TrkB; VEGFR-1;VEGFR-2およびVEGFR-3からなる群から選択される、請求項２０の使用。
【請求項２２】
該タンパク質チロシンキナーゼがIGF-1Rである、請求項２１の使用。
【請求項２３】
その必要がある哺乳類のタンパク質キナーゼ(PK)関連疾患を治療するための医薬を製造するための治療上有効量の１個以上の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
該PK関連疾患が癌、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖疾患、老化、末端肥大症およびクローン病からなる群から選択されるIGF-1R関連疾患である、請求項２３の使用。
【請求項２５】
該IGF-1R関連疾患が癌である、請求項２４の使用。
【請求項２６】
該癌は前立腺、膵管腺癌、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、請求項２５の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は抗癌剤として有用な新規なピロロトリアジン化合物に関する。本発明はまた増殖性および他の疾患の治療において該化合物を使用する方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明はチロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含有する組成物、およびチロシンキナーゼ活性の過剰発現または上方制御を特徴とする疾患（例えば癌、糖尿病、再狭窄、動脈硬化症、乾癬、アルツハイマー病、血管形成疾病および免疫不全）(Powis, G.; Workman P. Signaling Targets For The Development of Cancer Drugs.  Anti-Cancer Drug Design (1994), 9: 263-277; Merenmies, J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M.  Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development.  Cell Growth Differ (1997)8: 3-10; Shawver, L. K.; Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M.  Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis.  Drug Discovery Today (1997)2: 50-63; これらの全ては参照することにより本明細書に引用される)を治療するためのチロシンキナーゼ酵素の阻害剤を使用する方法に関する。
【０００３】
チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌、アポトーシス、および細胞分化を含むいくつかの細胞機能ためのシグナル伝達において重要な役割を果たす。これらの酵素の阻害剤は、これらの酵素に依存する増殖性疾患の治療または予防に有用である。強力な疫学的証拠により、構成的な分裂促進的シグナル伝達に至る受容体タンパク質チロシンキナーゼの過剰発現または活性化はヒト悪性腫瘍の増大における重要なファクターであることが示唆される。これらのプロセスに関連するチロシンキナーゼにはAbl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSKβ-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkBおよびVEGFが挙げられる。従って、現在もチロシンキナーゼ酵素を制御または阻害するために使用することができる新規な化合物を研究する必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明はチロシンキナーゼ酵素を阻害する癌の治療ための式Ｉを有する化合物に関する。
【０００５】
さらに、本発明は治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物の治療上有効量および適宜他の抗癌剤の１個以上投与することを特徴とする、１個以上のチロシンキナーゼ阻害剤に関連する状態を治療するための方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物を単独でまたは他の抗癌剤の１個以上と共に使用する癌を治療するための方法を提供する。
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明は式Ｉの化合物、該化合物を使用する医薬組成物、および該化合物を使用する方法を提供する。
【０００８】
本発明に従って、式Ｉ：
【化１】
2009542814.tif 000003
［式中：
Q1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
XはC＝O、C＝S、C＝NR9、またはCH2であり;
R1、R2、およびR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり; 
R5は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、または置換アルキルであり;
R6は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり; 
nは0、1、2、3、4、5、または6であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく;
R7およびR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8は一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよく;
R9は水素、または低級アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体が開示される。
【０００９】
n＝2であるときのR6(上記に定義される)について考えられる構造の例として下記:
【化２】
2009542814.tif 000004
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明の別の態様において、式Ｉ：
【化３】
2009542814.tif 000005
［式中：
Q1がヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
XがC＝O、C＝S、C＝NR9、またはCH2であり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R5が水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、または置換アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
nが0、1、2、3、4、5、または6であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよく;
R9が水素、または低級アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体が開示される。
【００１１】
本発明の更なる態様において、式Ｉ：
【化４】
2009542814.tif 000006
［式中：
Q1がピラゾール、またはイミダゾールであり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5が水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
nが0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体が開示される。
【００１２】
本発明の別の態様において、式ＩＩ： 
【化５】
2009542814.tif 000007
［式中：
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、またはシアノであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5が水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはカルボニルであり;
nが0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体が開示される。
【００１３】
さらに別の本発明の態様において、式ＩＩＩ：
【化６】
2009542814.tif 000008
［式中：
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、またはシアノであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5が水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはカルボニルであり;  
nが0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体が開示される。
本発明の化合物には下記:
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-(2-(2-メチル-2-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、および
(2S,4S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド、
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体が挙げられる。
【００１４】
さらに本発明の態様において、１個以上の式Ｉの化合物の治療上有効量をその必要がある哺乳類に投与することを特徴とするタンパク質キナーゼ活性を調節する方法を開示する。
【００１５】
本発明の別の態様は、該タンパク質キナーゼには１個以上のタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ、または１個以上のタンパク質チロシンキナーゼを含まれる。
【００１６】
さらに、該タンパク質チロシンキナーゼが１個以上のCDK2/サイクリン E; Flt-3; Fak; GSK-3β; IGF-1R; IR; JAK2; Kit; Lck; Met; PDGFRβ; PKCα; Src、TrkA; TrkB; VEGFR-1;VEGFR-2; VEGFR-3からなる群から選択されることは本発明の態様である。
【００１７】
該タンパク質チロシンキナーゼがIGF-1Rであることは本発明の別の態様である。
【００１８】
別の態様において、本発明はその必要がある哺乳類におけるタンパク質キナーゼ(PK)関連疾患を治療または予防する方法に関し、該方法は本明細書に記載される１個以上の化合物の治療上有効量を該哺乳類に投与することを特徴とする。
【００１９】
さらに別の本発明の態様において、該PK関連疾患は癌、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖疾患、老化、末端肥大症およびクローン病からなる群から選択されるIGF-1R関連疾患である。
【００２０】
該前立腺、膵管腺癌、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される癌を治療または予防する方法もまた本発明の一環である。
【００２１】
以下は、本明細書中で使用することができる用語の定義である。本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、特に断らなければ、個別にまたは別の基の一部として本明細書中の基または用語に適用する。
【００２２】
用語「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子（1〜7個の炭素原子が好ましい）の直鎖または分枝の無置換炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、1〜4個の炭素原子の無置換アルキル基を意味する。
【００２３】
用語「置換アルキル」とは、例えば1〜4個の置換基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジ置換アミン（ここで、該２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、SO2NH2）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、CONH2）、置換カルバミル（例えば、CONHアルキル、CONHアリール、CONHアリールアルキル、または該窒素上に２個の置換基（アルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる）が存在する基）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロサイクリル）、によって置換されたアルキル基を意味する。該置換基が更に置換されると上記する場合には、それは、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールアルキルで置換される。
【００２４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００２５】
用語「アリール」とは、環部分中に6〜12個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、およびジフェニル基）を意味し、それらの各々は置換され得る。
【００２６】
用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」はそれぞれ、酸素; アミノ; アルキルアミノ; チオ; アルカノイルアミノ; スルホニル; アルコキシ; スルフィニル; ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール; アルキルチオ; カルボニル; アルケニル; またはアルキルスルホニルと結合したアリールもしくは置換アリールを意味する。
【００２７】
用語「アリールスルホニルアミノカルボニル」はアミノカルボニルと結合したアリールスルホニルを意味する。
【００２８】
用語「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、または「アリールオキシアリール」はそれぞれアルキルもしくは置換アルキル; カルボニル; またはアリールもしくは置換アリールと結合したアリールオキシを意味する。
【００２９】
用語「アリールアルキル」は少なくとも１個の炭素原子と結合した少なくとも１個の水素原子がアリールまたは置換アリールで置き換えられているアルキルまたは置換アルキルを意味する。代表的なアリールアルキルには、例えば、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、および2-ナフトフェニルエタン-1-イルが挙げられるが、これらに限られない。
【００３０】
用語「アリールアルキルオキシ」は酸素結合を介して結合されたアリールアルキルを意味する(-O-アリールアルキル)。
【００３１】
用語「置換アリール」とは、例えば1〜4個の置換基（例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど）、によって置換されたアリール基を意味する。該置換基は更に、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアリールアルキルによって置換され得る。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を含有する環を有する、適宜置換された芳香族基（例えば、これは、4〜7員単環、7〜11員二環、または10〜15員三環である）（例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾール）を意味する。
【００３３】
用語「アルケニル」とは、1〜4個の二重結合を有する、2〜20個の炭素原子（２〜15個の炭素原子が好ましく、2〜8個の炭素原子が最も好ましい）の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００３４】
用語「置換アルケニル」とは、例えば１または２個の置換基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）によって置換されたアルケニル基を意味する。
【００３５】
用語「アルキニル」とは、1〜4個の三重結合を有する、2〜20個の炭素原子（2〜15個の炭素原子が好ましく、2〜8個の炭素原子が最も好ましい）の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００３６】
用語「置換アルキニル」とは、例えばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、およびヘテロサイクリル（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル）などの置換基によって置換されたアルキニル基を意味する。
【００３７】
「アルキリデン」基は少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素--炭素二重結合からなるアルキレン基を意味する。この基上の置換基には「置換アルキル」の定義のそれらが含まれる。下記に「アルキリデン」と「アルキレン」との違いをさらに説明する:
【化７】
2009542814.tif 000009
【００３８】
最初の２つの構造はアルキリデンを示し、一方３番目のものはアルキレンを示す。
【００３９】
用語「シクロアルキル」とは、１〜３個の環および環当たり３〜７個の炭素原子を含有することが好ましい、適宜置換された飽和環状炭化水素環式（これは、更に不飽和C3〜C7炭素環と縮合し得る）を意味する。典型的な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。典型的な置換基は、上記の１個以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上記する１個以上の基を含む。
【００４０】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」、および「ヘテロサイクリル」とは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のへテロ原子を有する、適宜置換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の環状基（例えば、４〜７員の単環、７〜１１員の二環、または１０〜１５員の三環系）を意味する。ヘテロ原子を含有する該へテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、ここで、該窒素および硫黄のヘテロ原子はまた適宜酸化され得て、そして該窒素のヘテロ原子はまた適宜４級化され得る。該へテロ環状基は、いずれかのヘテロ原子または酸素原子上で結合し得る。
【００４１】
典型的な単環ヘテロ環状基は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどを含む。
【００４２】
典型的な二環ヘテロ環基は、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル-N-オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニル]、またはフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【００４３】
典型的な置換基は、上記の１個以上のアルキル基もしくはアリールアルキル基、またはアルキル置換基として上記する１個以上の基を含む。
【００４４】
より小さいヘテロサイクリル（例えば、エポキシドおよびアジリジン）をも含む。
【００４５】
用語「炭素環」または「炭素環式」とは、３〜１２個の原子を含む、安定な飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環または二環の炭化水素環を意味する。特に、５もしくは６個の原子を含有する単環、または９もしくは１０個の原子を含有する二環を含む。適当な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニル、およびテトラヒドロナフチルを含む。本明細書中の「炭素環」または「炭素環式」に対して言及する場合、用語「適宜置換された」とは、該炭素環が１個以上の置換可能な環内位置で１個以上の基（これは独立して、アルキル（低級アルキルが好ましい）、アルコキシ（低級アルコキシが好ましい）、ニトロ、モノアルキルアミノ（低級アルキルアミノが好ましい）、ジアルキルアミノ（ジ[低級]アルキルアミノが好ましい）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（トリフルオロメチルが好ましい）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（低級アルキルアミドが好ましい）、アルコキシアルキル（低級アルコキシ[低級]アルキルが好ましい）、アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニルが好ましい）、アルキルカルボニルオキシ（低級アルキルカルボニルオキシが好ましい）、およびアリール（フェニルが好ましい）（該アリールは適宜ハロ基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基によって置換される）で置換され得る、ことを意味する。
【００４６】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、および窒素を含む。
【００４７】
用語「アルキルスルホン」は-RkS(＝O)2Rk（Rkはアルキルまたは置換アルキルである）を意味する。
【００４８】
用語「オキソ」は二価のラジカル＝Oを意味する。
【００４９】
用語「カルバマート」は基-OC(＝O)NH2を意味する。
【００５０】
用語「アミド」は基-C(＝O)NH2を意味する。
【００５１】
用語「スルホンアミド」は基-SO2NH2を意味する。
【００５２】
用語「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバマート」はそれぞれアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選ばれる基で置き換えられた少なくとも１個の水素を持つアミド、スルホンアミド、またはカルバマートを意味する。
【００５３】
置換アミドは例えば基-C(＝O)NRmRn（RmおよびRnは独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。ただし、RmまたはRnの少なくとも１個は置換された基である。）を意味する。
【００５４】
置換スルホンアミドは例えば基-SO2NRoRp（RoおよびRpは独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。ただし、RoまたはRpの少なくとも１個は置換された基である。）を意味する。
【００５５】
置換カルバマートは例えば基-OC(＝O)NRqRr（RqおよびRrは独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。ただし、RqまたはRrの少なくとも１個は置換された基である。）を意味する。
【００５６】
用語「ウレイド」は基-NHC(＝O)NH2を意味する。
【００５７】
用語「シアノ」は基-CNを意味する。
【００５８】
用語「シクロアルキルアルキル」、または「シクロアルキルアルコキシ」はそれぞれアルキルもしくは置換アルキル; またはアルコキシと結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキルを意味する。
【００５９】
用語「ニトロ」は基-N(O)2を意味する。
【００６０】
用語「チオ」は基-SHを意味する。
【００６１】
用語「アルキルチオ」は基-SRs（Rsはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである）を意味する。
【００６２】
用語「チオアルキル」は基-RtS（Rtはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである）を意味する。
【００６３】
用語「アルキルスルホニル」は基-S(＝O)2Ru（Ruはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである）を意味する。
【００６４】
用語「アルキルスルフィニル」は基-S(＝O)Rv（Rvはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである）を意味する。
【００６５】
用語「カルボキシ」は基-C(＝O)OHを意味する。
【００６６】
用語「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」はそれぞれアルコキシと結合したカルボキシまたはアルコキシカルボニルを意味する。
【００６７】
用語「アルコキシカルボニル」は基-C(＝O)ORw（Rwはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）を意味する。
【００６８】
用語「アリールアルコキシカルボニル」はアルコキシカルボニルと結合したアリールまたは置換アリールを意味する。
【００６９】
用語「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」は基-OC(＝O)Rx（Rxはそれぞれアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである）を意味する。
【００７０】
用語「カルバモイル」は基-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRx、および／または-OC(＝O)NRyRz（RyおよびRzは独立してアルキルおよび置換アルキルから選択される）を意味する。
【００７１】
基-NR6(C＝O)R9はR6が水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され、かつR9が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールおよび置換アリールから選択される基を意味する。
【００７２】
用語「カルボニル」はC(＝O)を意味する。
【００７３】
用語「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」 「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」はそれぞれカルボニルと結合したアルキルもしくは置換アルキル; アミノ; アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ; アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル; またはアリールアミノを意味する。
【００７４】
用語「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」はそれぞれアリールもしくは置換アリール; またはアルキルもしくは置換アルキルと結合したアミノカルボニルを意味する。
【００７５】
用語「スルホニル」は基S(＝O)2を意味する。
【００７６】
用語「スルフィニル」はS(＝O)を意味する。
【００７７】
用語「カルボキシアルキル」はカルボキシと結合したアルキルまたは置換アルキルを意味する。
【００７８】
式Ｉの化合物は、塩（これはまた、本発明の範囲内である）を形成し得る。他の塩もまた、例えば本発明の化合物を単離または精製するのに有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。
【００７９】
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシン）など、と塩を形成し得る。該塩は、当該分野における当業者によって知られるように形成し得る。
【００８０】
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と一緒に塩を形成し得る。該塩は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、および様々なその他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野における当業者にとって知られるように形成し得る。
【００８１】
加えて、双性イオン（「内部塩」）を形成し得る。
【００８２】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物としてまたは純粋もしくは実質的に純粋な形態として企図される。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ体、および特別な活性を有する単離光学異性体を非常に特に包含する。該ラセミ体は、物理学的な方法（例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割し得る。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）によってラセミ体から得ることができる。
【００８３】
式Ｉの化合物はまたプロドラッグ形態を有し得る。プロドラッグは多数の所望の医薬の性質(例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など)を高めることが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達され得る。従って、本発明は現在主張される化合物のプロドラッグ、それらを送達する方法、およびそれらを含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は該プロドラッグが哺乳類対象に投与されたときに本発明の活性な親薬物をインビボで放出する共有結合した担体のいずれをも含むことを意図する。本発明のプロドラッグを該化合物に存在している官能基を修飾し、該修飾が所定の操作でまたはインビボで切断されて該親化合物となるように調製する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与されたときに、開裂して遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成するいずれかの基と結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体を含むが、これらに限られない。
【００８４】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。該プロドラッグ誘導体の例として下記を参照する:
a)  Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)  A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); および
c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
【００８５】
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば水和物)もまた本発明の範囲内であると理解されるべきである。溶媒和の方法は当技術分野に一般に知られている。
【００８６】
従って、本発明の更なる態様に従って、温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖性効果の産生に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の使用が供される。
【００８７】
本発明の更なる特徴に従って、治療が必要な温血動物（例えば、ヒト）に、本明細書中上に定義する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与することを含む、治療が必要な該動物において抗増殖性効果を産生するための方法が供される。
【００８８】
本明細書中、上記の抗増殖性治療は、単独療法として使用し得て、あるいは本発明の化合物に加えて１個以上の他の物質および／または治療を含み得る。該治療は、該治療の個々の構成成分の同時、連続的、または別個の投与様式によって達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性剤、並びに処置（例えば、放射線を含む）と組み合わせて有用であり得る。固定用量として製剤化する場合には、該複合製品は、以下の用量範囲内の本発明の化合物、および承認された用量範囲内での他の医薬的に活性な薬物を使用する。式Ｉの化合物は、複合製剤が不適当である場合に、公知の抗癌剤または細胞毒性剤および治療（例えば、放射線）を用いて連続的に使用可能である。
【００８９】
「抗癌」剤という用語は、以下のものを含む癌の治療に有用なあらゆる公知薬剤を包含する。17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル-テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；VEGF阻害剤、例えば抗VEGF抗体（アバスチン登録商標）並びに小分子（例えば、ZD6474およびSU6668）；バタラニブ、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632、およびCEP-7055；抗Her2抗体（ハーセプチン）を含むHer1およびHer2阻害剤；EGFR阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ABX-EGF、EMD72000、11F8、およびセツキシマブ）；Eg5阻害剤（例えば、SB-715992、SB-743921、およびMKI-833）；全（pan)Her阻害剤（例えば、カネルチニブ、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4、およびGW-572016）；Src阻害剤（例えば、グリベック登録商標およびダサチニブ；カソデックス登録商標（ビカルタミド，Astra Zeneca）、タモキシフェン；MEK-1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3阻害剤；PDGF阻害剤（例えば、イマチニブ）；固形腫瘍への血流を遮断することにより、癌細胞への栄養供給を絶つことで癌細胞を静止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にする去勢；非受容体型チロシンキナーゼおよび受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナリングの阻害剤；微小管作用性剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、7-O-メチルチオメチルパクリタキセル、4-デスアセチル-4-メチルカーボネートパクリタキセル、3'-tert-ブチル-3'-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3'-デフェニル-3'-Ｎ-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセル、C-4メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオキシエポチロンA、デスオキシエポチロンB、[1S-[1R*,3R*（E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-（2-メチル-4-チアゾリル)エテニル]-4-アザ-17-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン（イクサベピロン）、[1S-[1R*,3R*（E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-（アミノメチル)-4-チアゾリル]-1-メチルエテニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン、およびそれら誘導体；CDK阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピポドフィロトキシン、エトポシド、VM-26；抗新生物酵素（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、SN-38）；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン）；生物学的応答調整物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフル；代謝拮抗薬（例えば、プリン拮抗薬（例えば、6-チオグアニンおよび6-メルカプトプリン）；グルタミン拮抗薬（例えば、DON（AT-125；d-オキソ-ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；mTOR阻害剤；および、造血増殖因子。
【００９０】
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ-アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンを含む。
【００９１】
医学的な腫瘍学の分野において、癌を有する個々の患者を治療するために、異なる形態の治療の組合せを使用することは通常の治療である。医学的な腫瘍学において、本明細書中に上で定義する抗増殖性治療に加えて、該治療の他の成分は、外科手術、放射線療法、または化学療法であり得る。該化学療法は、以下の治療剤の３個の主要な分類を包含し得る：
（i）本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって機能する抗血管新生薬（例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ii）細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗黄体ホルモン剤、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、テストステロン5α-ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤（例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤））、および増殖因子機能の阻害剤（該増殖因子は、例えばEGR、FGF、血小板由来増殖因子、および肝細胞増殖因子を含み、該阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、アバスチン登録商標（ベバシズマブ）およびアービタックス登録商標（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）；および、
（iii）医学的な腫瘍学において使用される抗増殖性剤／抗悪性腫瘍剤およびそれらの組合せ（例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート、フルオロピリミジン（例えば、5-フルオロウラシル、プリン、およびアデノシンのアナログ、サイトシンアラビノシド）））；介入性抗腫瘍性抗体（例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、およびイダルビシン、マイトマシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン））；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニン様ビンカアルカロイド類）およびタキソイド類（例えば、タキソール登録商標（パクリタキセル）、タキソテール登録商標（ドセタキセル））、および新規微小管剤（例えば、エポチロンアナログ（イクサベピロン）、ディスコデルモライドアナログ、およびエリュテロビンアナログ）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン））；細胞周期阻害剤（例えば、フラボポリドール（flavopyridols)）；生物学的応答調整物質、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ベルケイド登録商標（ボルテゾミブ）。
【００９２】
上記の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗増殖性効果について関心が持たれる。本発明の該化合物は、広範囲な疾患（例えば、癌、乾癬、および関節リウマチを含む）において有用であると予期される。
【００９３】
より具体的には、式Ｉの化合物は、以下の例示を含む（しかし、これらに限定されない）、様々な癌の治療に有用である：
癌腫（前立腺、膵管腺、乳、大腸、肺、卵巣、膵臓、および甲状腺の癌を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、および髄芽腫を含む）；および、
他の腫瘍（例えば、メラノーマおよび多発性骨髄腫を含む）。
【００９４】
通常の細胞増殖の調節におけるキナーゼの重要な役割により、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とするいずれかの疾患プロセス（例えば、良性の前立腺肥厚化、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、肺繊維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは血管外科術後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、および炎症性腸疾患）の治療において有用であり得る、可逆性の細胞分裂停止薬として作用し得る。
【００９５】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍（例えば、前立腺、大腸、脳、甲状腺および膵臓の腫瘍）の治療において特に有用である。さらに、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫の治療に有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または、組み合わせ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の進行を低下する。
【００９６】
式Ｉの化合物はまた、キナーゼ、例えばFlt-3（Fme-様キナーゼ-3）、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR、およびIGFRキナーゼ、によって機能するシグナル伝達経路に関連し得る他の癌性疾患（例えば、急性骨髄性白血病）の治療において有用であり得る。
【００９７】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの、経口使用に適した形態をとることができる。経口使用を対象とした組成物は医薬組成物の製造分野に知られるいずれかの方法に従って調製することができ、また該組成物は医薬的にエレガントな味の良い調製品を得るために甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１個以上の剤を含有することができる。
【００９８】
経口使用用の製剤はまた、該活性成分を不活性の固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセル剤または該活性成分を水溶性担体（例えばポリエチレングリコール）または油媒体（例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセル剤として示されることができる。
【００９９】
該医薬組成物は滅菌注入可能水溶液の製剤形であることができる。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が使用され得る。
【０１００】
該滅菌注入可能製剤はまた、活性成分を油性相に溶解する滅菌注入可能なオイル-イン-ウォーターマイクロエマルジョンであり得る。例えば該活性成分をまず大豆油およびレシチンの混合物に溶解する。ついで該油溶液を水およびグリセロール混合物に入れ、処理してマイクロエマルジョンを形成した。
【０１０１】
該注入可能溶液またはマイクロエマルジョンを局所ボーラス注入によって患者の血流に入れることができる。また、該溶液またはマイクロエマルジョンを、本化合物が一定の循環濃度に維持されるように投与するのが有利である。そのように一定濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置を使用し得る。そのような装置の例はDeltec CADD-PLUSTM Model 5400静脈内ポンプである。
【０１０２】
該医薬組成物は筋肉内および皮下投与のための滅菌注入可能な水性懸濁液または油性懸濁液の製剤形であり得る。この懸濁液は既知の技術に従い、上記のそれらの適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて処方することができる。
【０１０３】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合、１日量は通常、処方医によって決定され、用量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、並びに患者の症状の重症度に応じて変動する。
【０１０４】
固定用量として製剤化する場合、該複合製品には、上述の投与量範囲内の本発明化合物と、それぞれ認可された投与量範囲内の他の医薬活性物質または処置とを使用する。また、複合製剤が不適切である場合には、式Ｉの化合物を、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と共に連続的に投与することもできる。本発明では投与順序に制限はなく、式Ｉの化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤を投与する前または後に投与してもよい。
【０１０５】
該化合物は、約0.05〜200mg／kg／日（100mg未満／kg／日が好ましい）の用量範囲で、１回投与でまたは２〜４回の分割投与で投与し得る。
生物学的アッセイ
A.  CDK 2/サイクリン E キナーゼアッセイ
【０１０６】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたCDK2E基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応は細菌で発現されたCDK2Eと基質および試験化合物を組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP、30μM; FL-ペプチド、1.5μM; CDK2E、0.2nM;およびDMSO、1.6％である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、11の濃度にて、各２回評価した。IC50値を非線形回帰分析によって導いた。
B.  FLT3
【０１０７】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたFLT3基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応を、FLT3を基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイの試薬の最終濃度はATP、200μM; FL-ペプチド、1.5μM; FLT3、4.5nMおよびDMSO、1.6％である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、11の濃度にて、各２回評価した。IC50値を非線形回帰分析によって導いた。
C.  GSK3-β
【０１０８】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたペプチドFL-GSK基質およびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-グリセロールリン酸および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応をGSK3-βを基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000(Caliper、Hopkinton、MA)で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。
該アッセイの試薬の最終濃度はATP、30μM;  FL-GSK基質、1.5μM; His-GSK3B、2.4nM;およびDMSO、1.6％である。
D.  IGF1-受容体 チロシンキナーゼアッセイ
【０１０９】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたIGF1R基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応をIGF1-受容体を基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、25μM; FL-ペプチド、1.5μM; IGF1-受容体、14nM;およびDMSO、1.6％である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、11の濃度にて、各２回評価した。IC50値を非線形回帰分析によって導いた。
【０１１０】
本明細書に記載される化合物を上記アッセイにおいて試験した。下記の結果が得られた。
【表１−１】
2009542814.tif 000010
【表１−２】
2009542814.tif 000011
【０１１１】
E.  インスリン受容体 チロシンキナーゼアッセイ
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたInsR基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応を、インスリン受容体を基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、25μM; FL-ペプチド、1.5μM; インスリン受容体、14nM;およびDMSO、1.6％である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、11の濃度にて、各２回評価した。IC50値を非線形回帰分析によって導いた。
F.  JAK2
【０１１２】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたペプチドFL-JAK2 基質およびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-グリセロールリン酸および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応を、活性化JAK2を基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000(Caliper、Hopkinton、MA)で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、30μM; FL-JAK2 ペプチド、1.5μM; His-CDK5/p25、2.6nM;およびDMSO、1.6％である。
G.  LCKキナーゼアッセイ
【０１１３】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたLCK基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応を、LCKを基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、3μM; FL-ペプチド、1.5μM; Lck、1nM;およびDMSO、1.6％である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、11の濃度にて、各２回評価した。IC50値を非線形回帰分析によって導いた。
H.  MapKapK2
【０１１４】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたMK2基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応を、MapKapK2を基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイの試薬の最終濃度はATP、1μM; FL-ペプチド、1.5μM; MapKapK2、0.08nM; Brij35、0.015％およびDMSO、1.6％である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、11の濃度にて、各２回評価した。IC50値を非線形回帰分析によって導いた。
I.  Metキナーゼアッセイ
【０１１５】
キナーゼ反応物は、30μlのキナーゼバッファー(20mm TRIS-Cl、5mM MnCl2、0.1mg/mL BSA、0.5mM DTT)中、0.75ngのバキュロウイルスで発現したGST-Met、3ugポリ(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12μCi 33P γ-ATP、1μM ATPで構成された。反応物を30℃にて1時間インキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を最終濃度8％に添加して停止した。TCA沈殿物をGF/Cユニフィルタープレート上にFiltermateユニバーサルハーベスターを用いて集め、該フィルターをTopCount 96-ウェル液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、7の濃度にて、各３回評価した。
J.  p38α アッセイ
【０１１６】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたP38a基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応物を活性化p38αを基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、20μM; FL-ペプチド、1.5μM; p38α、6nM;およびDMSO、1.6％である。
K.  p38β アッセイ
【０１１７】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたP38b基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応を、活性化p38βを基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、20μM; FL-ペプチド、1.5μM; p38β、1nM;およびDMSO、1.6％である。
L.  タンパク質キナーゼA
【０１１８】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたPKA基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応を、タンパク質キナーゼAを基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、20μM; FL-ペプチド、1.5μM、タンパク質キナーゼA 1nM、およびDMSO、1.6％である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、11の濃度にて、各２回評価した。IC50値を非線形回帰分析によって導いた。
M.  タンパク質キナーゼC-α
【０１１９】
該アッセイをU-底384-ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は酵素並びに基質(蛍光標識されたPKCa基質ペプチドおよびATP)および試験化合物／アッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35および4mM DTT)を15μlずつ添加して調製された30μlであった。該反応を、タンパク質キナーゼC-αを脂質、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始した。該反応物を室温で60分間インキュベートし、各試料に35mM EDTA（30μl）を添加することによって終了した。該反応混合物をCaliper LabChip 3000で該蛍光性の基質およびリン酸化された生成物の電気泳動分離によって分析した。酵素無しのコントロール反応（100％阻害）およびビヒクルのみ反応（0％阻害）と比較することによって、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、1μM; FL-ペプチド、1.5μM; タンパク質キナーゼC-α、1nM;およびDMSO、1.6％である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、11の濃度にて、各２回評価した。IC50値を非線形回帰分析によって導いた。
N.  TrkAキナーゼアッセイ
【０１２０】
キナーゼ反応物は、30μlキナーゼバッファー(20mm MOPS、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.015％Brij-35、0.1mg/mL BSA、0.0025％β-メルカプトエタノール)中、0.12ngのバキュロウイルスで発現したHis-TrkA、3ug ポリ(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33P γ-ATP、30μM ATP、で構成された。反応物を30℃にて1時間インキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を最終濃度8％に添加して停止した。TCA沈殿物をGF/Cユニフィルタープレート上にFiltermateユニバーサルハーベスターを用いて集め、該フィルターをTopCount 96-ウェル液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、7の濃度にて、各３回評価した。
O.  TrkBキナーゼアッセイ
【０１２１】
キナーゼ反応物は、30μlキナーゼバッファー(20mm MOPS、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.015％Brij-35、0.1mg/mL BSA、0.0025％β-メルカプトエタノール)中、0.75ngのバキュロウイルスで発現したHis-TrkB、3ug ポリ(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33P γ-ATP、30μM ATPで構成された。反応物を30℃にて1時間インキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を最終濃度8％に添加して停止した。TCA沈殿物をGF/Cユニフィルタープレート上にFiltermateユニバーサルハーベスターを用いて集め、該フィルターをTopCount 96-ウェル液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50％を阻害するために必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶解し、7の濃度にて、各３回評価した。
P.  IGF-1R Sal腫瘍モデル
【０１２２】
遺伝子組み換えマウス(MCI-19)の自然発症的に進行した唾液腺腺癌を切り取り、約20mgの断片にカットした。腫瘍断片を、胸腺欠損BALB/c nu/nu マウス(Harley Sprague-Dawley、Indianapolis、IN)の6匹のメスのグループに、13-ゲージトロカールを用いて腹側胸部に皮下注射（s.c.）移植した。以前に確立された、該唾液腺-由来腫瘍株をIGF1R-Salと命名し、ヌードマウス中で腫瘍異種移植片として増殖させた。腫瘍を2週間毎に継代した（該腫瘍がf500〜1,000mm3のサイズに達した時）。治療研究として、約100mm3サイズのIGF1R-Sal腫瘍を持つヌードマウスをビヒクル(80％ポリエチレングリコール 400／水)単独または該被験物質で処置するために５の群に分類した。化合物を、1日2回（bid）スケジュール(8時間おきに経口投与)または1日1回(qd)スケジュールで連続4日間、経口投与した。腫瘍を処置の開始時と終了時に測定した。活性を％腫瘍増殖阻害(％TGI)として測定した。％TGIを該下式(Ct-Tt)/(Ct-Co)を用いて決定した。Ctは処置終了時のコントロール群の腫瘍サイズの中央値と定義され、Coは処置開始時のコントロール群の腫瘍サイズの中央値と定義され、およびTtは処置終了時の処置群の腫瘍サイズの中央値と定義される。
【０１２３】
本明細書に記載される化合物を上記アッセイにて試験した。下記の結果が得られた。
【表２】
2009542814.tif 000012
【０１２４】
調製方法
概して、式(I)の化合物は、スキームIおよび当該技術分野の当業者が有する通常の知識に従って調製することができる。式(I)の化合物の互変異性体および溶媒和物(例えば水和物)もまた本発明の範囲内である。溶媒和の方法は当該技術分野に一般に知られている。従って、本発明の化合物は遊離または水和物の形態であることができ、また、下記のスキームに例示される方法によって得ることができる。
【化８】
2009542814.tif 000013
工程1
【０１２５】
化合物IIは、適当に置換された1-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキサミドと試薬（例えば、クロロギ酸エチルおよび適当な塩基（例えば、ピリジン））の混合物を溶媒（例えばジオキサン）中で加熱することによって、調製することができる。ついで生じたピロロトリアジン-2,4-ジオンIIをハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン(X＝Cl)またはオキシ臭化リン(X＝Br)）と共に塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に加熱し、化合物IIIを得ることができる。
工程2
【０１２６】
化合物Vは、化合物IIIを適当に置換されたアミノ化合物IVと塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、溶媒（例えばイソプロピルアルコール）中で反応させて調製することができる。別法として、該アミノ化合物IVの導入のための遷移金属触媒法もまた想定され得る。
工程3
【０１２７】
化合物VIIは化合物Vを、適当に官能化されたプロリンVIおよび塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液またはカリウム第三級ブトキシド）と共に有機溶媒（例えばジオキサンまたはN-メチルピロリジノン）中で、高温下またはマイクロ波反応器中で加熱することによって得られる。別法として、アミノ化合物VIの導入に遷移金属触媒法を加熱と組み合わせて用いることも考えられる。
工程4
【０１２８】
化合物Iは、酸VIIとアミンVIIIを、アミド結合を形成する試薬（例えば(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）を用いて、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で結合することによって得られる。別方法では、２当量以上の塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下、溶媒（例えばN-メチルピロリジノン）中で化合物VIIを２当量以上の酸塩化物（例えば塩化ピバロイル）と反応させて、中間体の混合物を得、それをアリールまたはヘテロアリールアミンのアルカリ金属塩と反応させて、化合物Iを得る。アリールまたはヘテロアリールアミンおよびアルキル金属（例えばメチルまたはイソプロピルマグネシウムクロリド）の反応によって、該後者のアルカリ金属塩を得ることができる。第３の方法は該酸をアルキルエステルに変換し、該エステルをアリールまたはヘテロアリールアミンのアルカリ金属塩と反応させることによって化合物Iを得ることからなる。これらの例では、R6が該酸カルボニルと共にラクトンを形成することができるヒドロキシル基であり、そのようなラクトンはラクトン化を促進する当該技術分野に知られる様々な試薬（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）を用いて形成することができる。ついでこのラクトンを、該ラクトンをアリールまたはヘテロアリールアミンのアルカリ金属塩と反応させることによってヒドロキシルアミドに変換し、化合物Iを得ることができる。他のアミド結合形成反応を使用することができ、これらは当該技術分野においてよく知られており、例えば: “Principles of Peptide Synthesis,” M. Bodanszky, 2nd Edition, Springer-Verlag, 1993 and S.-Y. Han and Y.-A. Kim, Tetrahedron, 2004, volume 60, page 2447が参照される。
【化９】
2009542814.tif 000014
【０１２９】
化合物I(スキーム1のV)をスキーム2の置換ピロリジンカルボキサミドIIと共にそのまま加熱し、化合物III(スキーム1のI)を得る。別法として、該アミノ化合物IIの導入のための遷移金属触媒法もまた加熱と組み合わせて想定される。
【化１０】
2009542814.tif 000015
工程1
【０１３０】
スキーム1の化合物III（R1はHである）を、ビルスマイヤー試薬（例えばジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンから生成される）と共に加熱し、続いて加水分解されることによってスキーム3のアルデヒドIIに変換することができる。
工程2
【０１３１】
スキーム3の化合物IIを、適当に置換されたアミノ誘導体IIIと塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、溶媒（例えばイソプロピルアルコール）中で反応させることによって、化合物IVに変換する。
工程3
【０１３２】
化合物IVをアミノ化合物Vと還元剤（例えば三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）および触媒（例えば酢酸）の存在下、溶媒（例えば1,2-ジクロロエタン）中で反応させ、スキーム3の化合物VIを得る。
工程4
【０１３３】
化合物VIを、スキーム1または2に記載の方法に類似する方法を用いて化合物VIIに変換する。
【化１１】
2009542814.tif 000016
工程1
【０１３４】
スキーム1の化合物III（Q1R4が5-ピラゾールカルボン酸である）を、アミンIIおよび試薬（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)）および塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）と溶媒（例えばジメチルホルムアミドまたは1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)）中での反応させることによってスキーム4の5-ピラゾールカルボキサミド IIIに変換する。他のアミド結合形成試薬を使用することができ、それらは当該技術分野によく知られており、例えば: “Principles of Peptide Synthesis,” M. Bodanszky, 2nd Edition, Springer-Verlag, 1993 and S.-Y. Han and Y.-A. Kim, Tetrahedron, 2004, volume 60, page 2447が参照される。
工程2
【０１３５】
スキーム4の化合物IIIをスキーム1または2に記載された方法に類似する方法を用いて化合物IVに変換する。
【実施例】
【０１３６】
本発明はさらに下記実施例に定義される。これらの実施例は例証のためにのみ提供されるものと理解されるべきである。上記議論およびこの実施例から、当該技術分野の当業者は本発明の本質的な特徴を確認することができ、その精神および範囲から離れることなく、本発明に様々な変更および修飾を加えて、本発明を様々な使用および条件に適合させることができる。結果として、本発明は下記の実施例によって制限されず、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
【０１３７】
本明細書において特に断りのない限り、全ての温度は摂氏温度(℃)である。
【０１３８】
反応は全て無水窒素またはアルゴン雰囲気下で連続的にマグネチック攪拌しながら行った。蒸発および濃縮は全て、ロータリーエバポレーターで減圧下に行った。市販の試薬をさらに精製することなく受けたまま使用した。溶媒は市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(EMerck Kieselgel 60、0.040-0.060mm)を用いて、またはBiotage HorizonTM HPFC TMシステムを用いて行った。
【０１３９】
本明細書において下記の略語を使用する:  HCl: 塩酸、TFA: トリフルオロ酢酸、CH3CN: アセトニトリル、MeOH: メタノール、MgSO4: 硫酸マグネシウム、NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム、DMA: ジメチルアミン、Cs2CO3: 炭酸セシウム、POCl3: オキシ塩化リン、EtOH: エタノール、CH2Cl2: ジクロロメタン、NMP: 1-メチル-2-ピロリジノン、DMF: N,N-ジメチルホルムアミド、Bn: ベンジル、Me: メチル、Et: エチル、min.: 分、hまたはhr: 時間、L: リットル、mL : ミリリットル、μL: マイクロリットル、g: グラム、mg: ミリグラム、mol.: モル、mmol: ミリモル(s)、meq.: ミリ当量、RTまたはrt: 室温、ret. t.:HPLC保持時間(分)、satまたはsat’d: 飽和、aq: 水溶液、TLC: 薄層クロマトグラフィー、HPLC: 高速液体クロマトグラフィー、RP HPLC: 逆相HPLC、Prep HPLC: プレパラティブ逆相HPLC、LC/MS: 高速液体クロマトグラフィ/質量分析、MS: 質量分析、NMR: 核磁気共鳴、およびmp: 融点.
【０１４０】
プロリン環のC-2位にエピマー化可能な水素を持つ化合物がエナンチオマーの混合物として得られ、それはキラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離することができた。
実施例1〜103についてのHPLC条件: 
【０１４１】
本明細書において特に断らない限り、分析逆相HPLC保持時間(保持時間)は、Phenomenex S10 カラム 3.0×50mmを用い、流量4mL／分で、および100％溶媒A(10％MeOH、90％H2O、0.1％TFA)および0％溶媒Bから出発し100％溶媒B(90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)および0％溶媒Aで終わる2分のリニアグラジエント溶出を用いて得た。UV検出は220nmにて行った。
【０１４２】
プレパラティブ逆相(RP)HPLCを、H2O/MeOH混合液（0.1％トリフルオロ酢酸で緩衝化される）を用いるリニアグラジエント溶出で、220nmまたは254nmにおける検出にて、下記カラム: 島津 S5 ODS-VP 20×100mm(流量＝9mL／分)、またはYMC S10 ODS 50×500mm(流量＝50mL／分)、またはYMC S10 ODS 30×500mm(流量＝20mL／分)のうちの１つを用いて行った。
【０１４３】
全ての最終生成物を1H NMR、COSY NMR、RPHPLC、エレクトロスプレーイオン化(ESI MS)または大気圧イオン化(API MS)質量分析によって特性化した。1H NMRスペクトルを500、400、または300MHz Bruker装置で得た。13C NMRスペクトルを100、または125MHzにて記録した。磁界強度を該溶媒ピークに対するδ(百万分率、ppm)の単位で表し、およびピーク多重度を下記のように指定する: s、一重線; d、二重線; dd、二重線の二重線; dm、多重線の二重線; t、三重線; q、四重線; br s、ブロード一重線; m、多重線。
実施例1
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１２】
2009542814.tif 000017
1A.  ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１３】
2009542814.tif 000018
【０１４４】
クロロギ酸エチル(4.9mL、51mmole)を、攪拌した1-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(5.85g、46.7mmole、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 781)および無水ピリジン(4.2mL、51mmole)の無水ジオキサン(48mL)中混合物に、N2下、室温にて滴加した。これを1時間加熱還流し、ついで溶媒を除去した。残渣を155℃で17時間加熱し、ついで室温に冷却した。これをメタノールでトリチュレートし、固体を濾過して集め、冷メタノールで洗浄して、生成物、4.43gmを得た(収率63％):  MS: 152(M＋H)＋; HPLC保持時間: 0.36分(YMC Xterra S7 3.0×50mmカラム、2分グラジエント、5mL／分)。
1B.  2,4-ジクロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン
【化１４】
2009542814.tif 000019
【０１４５】
圧力容器中の1A(4.7g、31.1mmole)、オキシ塩化リン(8.81mL、3当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(10.8mL、2当量)のトルエン中混合物を125℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、該反応物をNaHCO3の氷冷飽和水溶液に攪拌しながら注いだ。10分後、水相を分離し、DCM(3×200mL)で洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMで溶出)により、生成物を固体として4.25gm得た(収率81％): MS: 187.9(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.63分(YMC Xterra S5、4.6×50mmカラム、2分グラジエント、5mL／分)。
1C.  2-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１５】
2009542814.tif 000020
【０１４６】
1B(977mg、5.2mmole)、5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(640mg、1当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(1.54mL、1.7当量)のイソプロピルアルコール(5mL)中混合物を室温にて終夜攪拌した。生成物を濾過して集めた(1.18g、収率83％): MS: 275(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.56分。
1D.  (S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１６】
2009542814.tif 000021
【０１４７】
1C(1.38g、5.0mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、5.0mmole)およびS-プロリン(2.88g、25mmole、NaOH(5mL、5.0N、25mmole)水溶液に溶解した)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を、マイクロ波反応器(Personal Chemistry社製 Smith Synthesizer)中で150℃にて4時間加熱した。室温に冷却後、有機相を分離し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで洗浄し、ついで1.0N HCl水溶液で酸性にし、沈殿物を得た。これを濾過して集め、水で洗浄し、真空下で五酸化リンによって乾燥し、1.66gmの生成物を得た(収率94％): MS: 354(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.52分。
1E.
【０１４８】
(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)(52mg、0.10mmole)を、攪拌したジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、0.27mmole)、1D(35mg、0.10mmole)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(21mg、0.20mmole)の無水ジメチルホルムアミド(0.15mL)中溶液に加えた。該反応物を終夜攪拌し、該生成物を該粗反応混合物のプレパラティブHPLCによって分離した。該生成物を含有するHPLC画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、1を23mg得た(収率53％): MS: 437(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.43分。
実施例2
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド
【化１７】
2009542814.tif 000022
【０１４９】
ジイソプロピルエチルアミン(0.118mL、0.675mmole)を、攪拌した1D(100mg、0.25mmole)、アニリン(47mg、0.50mmole)およびPyBOP(130mg、0.25mmole)の無水ジメチルホルムアミド(0.30mL)中混合物に加えた。該反応物を終夜攪拌し、生成物を粗反応混合物からプレパラティブHPLCによって分離した。該生成物を含有するHPLC画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、2を45mg得た (収率42％): MS: 429(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.57分。
実施例3
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化１８】
2009542814.tif 000023
【０１５０】
1C(45mg、0.164mmole)および(S)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(135mg、1.06mmole)の混合物を、封管中130℃にて3時間加熱した。冷却後、これをメタノールに溶解し、生成物をプレパラティブHPLCによって分離した。該生成物を含有するHPLC画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、3(34mg、収率57％)を得た: MS: 367(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.35分(Phenomenex-Luna S10 3.0×50mmカラム、2分グラジエント、4mL／分)。
実施例4〜37
【０１５１】
テーブル1には上記実施例1〜3に記載の方法を用いて調製した実施例4〜37が含まれる。
【表３−１】
2009542814.tif 000024
【表３−２】
2009542814.tif 000025
【表３−３】
2009542814.tif 000026
【表３−４】
2009542814.tif 000027
【表３−５】
2009542814.tif 000028
【表３−６】
2009542814.tif 000029
【表３−７】
2009542814.tif 000030
【０１５２】
実施例38
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９】
2009542814.tif 000031
PyBOP(52mg、0.10mmole)を、攪拌したジイソプロピルエチルアミン(0.047mL、0.27mmole)、1D(35mg、0.10mmole)およびtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(40mg、0.20mmole)の無水ジメチルホルムアミド(0.15mL)中溶液に加えた。該反応物を終夜攪拌し、生成物を該粗反応混合物からプレパラティブHPLCによって分離した。該生成物を含有するHPLC画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、(S)-tert-ブチル 4-(1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラートを得た: MS: 536(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.72分。それをジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物と0℃にて1.5時間反応させた。溶媒を除去し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含有するHPLC画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、該生成物、9.7mgを得た(収率22％): MS: 436(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.27分。
実施例39〜60
【０１５３】
テーブル2には実施例38に記載の方法を用いて調製した実施例39〜60が含まれる。
【表４−１】
2009542814.tif 000032
【表４−２】
2009542814.tif 000033
【表４−３】
2009542814.tif 000034
【表４−４】
2009542814.tif 000035
【表４−５】
2009542814.tif 000036
【表４−６】
2009542814.tif 000037
【０１５４】
実施例61
(S)-1-(4-(5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２０】
2009542814.tif 000038
61A.  N-(5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化２１】
2009542814.tif 000039
該化合物を、5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-アミンと1Bから、1Cについて記載されたように調製した: MS: 291(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.61分(Phenomenex-Luna S10 4.6×30mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
61B.  (S)-1-(4-(5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２】
2009542814.tif 000040
【０１５５】
該化合物を、(S)-プロリンと61Aから、1Dについて記載されたように調製した: MS: 370(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.34分(Phenomenex-Luna S10 4.6×30mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
【０１５６】
PyBOP(371mg、0.10mmole)を、攪拌した61B(0.25g、0.68mmole)、(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバマート(0.27g、1.35mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.8mmole)の無水ジメチルホルムアミド(1.5mL)中溶液に0℃にて加えた。30分後、該反応物をメタノールで希釈し、生成物を該粗反応混合物からプレパラティブHPLCによって分離した。(R)-tert-ブチル 3-((S)-1-(4-(5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラートを含むHPLC画分から溶媒を除去し、残渣を5.0N HCl／メタノール溶液と室温で1時間反応させた。プレパラティブHPLCの後、脱保護された生成物を含む画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用し、メタノールで流した。2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、続いて溶媒を除去して、61を得た(175mg、収率57％): MS: 452(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.35分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例62〜67
【０１５７】
テーブル3には実施例61に記載の方法を用いて調製した実施例62〜67が含まれる。
【表５】
2009542814.tif 000041
【０１５８】
実施例68
((S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２３】
2009542814.tif 000042
68A.  (S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
【化２４】
2009542814.tif 000043
バイアル中の1(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(94mg、0.732mmol）およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(0.73mL、4当量、1.0M MeOH中)の溶液を高真空下に置いて、MeOHを除去した。1C(50mg、0.183mmole)および炭酸カリウム(25mg、1当量)を加え、該バイアルを密閉し、160℃で2.5日間加熱した。冷却後、該反応物をジクロロメタンと水間に分配した。有機相を水で洗浄し、合わせた水相を6.0N HCl水溶液でpH 3に調節した。これにより沈殿物が得られ、濾過して集めて、水で洗浄し、乾燥した。該酸68Aを固体として、34mg得た(収率51％): MS: 368(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.50分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
【０１５９】
ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.8mmole)を、攪拌した68A(500mg、1.36mmol）、3-アミノ-ピリジン(640mg、6.8mmole)、およびHATU(776mg、2.04mmole)の無水NMP(6mL)中混合物に室温にて加えた。該混合物を45℃にて18時間加熱した。776mgのHATUおよび1.2mLのジイソプロピルエチルアミンをさらに加えた。該混合物を60℃にて48時間加熱した。該粗混合物をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む該画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。該遊離塩基生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、生成物を得た(82mg、収率14％): MS: 444(M＋H)＋。
【０１６０】
1H-NMR(CD3OD, 500MHz, δ)8.64(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.20(dd, 1H, J = 1.2, 4.9 Hz), 7.91(m, 1H), 7.40(dd, 1H, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.32(dd, 1H, J = 4.9, 8.4 Hz), 6.83(dd, 1H, J = 1.5, 4.3 Hz), 6.50(dd, 1H, J = 2.5, 4.3 Hz), 6.14(br, 1H), 3.91(m, 1H), 3.72(dt, 1H, J = 10.7, 7.0 Hz), 2.48(dt, 1H, J = 11.5, 6.8 Hz), 2.18-2.04(m, 3H), 1.79(m, 1H), 1.74(s, 3H), 0.89(m, 2H), 0.74(m, 1H), 0.69(m, 1H).
実施例69
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２５】
2009542814.tif 000044
【０１６１】
ジイソプロピルエチルアミン(0.040mL、0.26mmole)を、攪拌した68A(70mg、0.19mmol）、(R)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(38mg、0.19mmole)、およびHATU(79mg、0.21mmole)の無水ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物に室温にて加えた。20時間後、これを酢酸エチルおよびヘキサンの1:1 混合物で希釈し、水(3回)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、続いてラジアルクロマトグラフィー(50ついで75％ヘキサンを含有するヘキサンの混合液で溶出したシリカゲルプレート)により、(R)-tert-ブチル 3-((S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラートを油状物として得た(41mg、収率48％):  MS: 550(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.72分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。これをトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの1:1 混合物(4mL)と室温で0.5時間反応した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。69の遊離塩基を、2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、69を得た(18mg、収率54％): MS: 452(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.35分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例70
(S)-2-メチル-1-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２６】
2009542814.tif 000045
70A.  2-クロロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化２７】
2009542814.tif 000046
【０１６２】
これを、1Bと5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンから、1Cについて記載されたように調製した: MS: 249(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.04分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
70B.  (S)-2-メチル-1-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化２８】
2009542814.tif 000047
【０１６３】
これを、70Aと1(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸から、68Aについて記載された方法に従って調製した:  MS: 341(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.00分(Phenomenex-Luna S10 4.6×30mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
【０１６４】
化合物70を、70Bと(R)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシラートから、69について記載された方法に従って調製した:  MS: 425(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.68分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例71
(S)-1-(4-(5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２９】
2009542814.tif 000048
71A.  (S)-1-(4-(5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
【化３０】
2009542814.tif 000049
【０１６５】
化合物71Aを、61Aと1(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸から、68Aについて記載された方法に従って調製した: 1H NMR(500MHz, MeOH-D4)δ 1.38(s, 9H), 1.70(s, 3H), 2.95(m, 1H), 2.35(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.76(m, 2H), 6.46(br s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.35(br s, 1H)。
【０１６６】
化合物71を、71Aと(R)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシラートから、69について記載された方法に従って調製した:  MS: 466(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.33分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例72〜87
【０１６７】
テーブル4に概説される実施例72〜87は上記の実施例68〜71に記載される方法を用いて調製した。
【表６−１】
2009542814.tif 000050
【表６−２】
2009542814.tif 000051
【表６−３】
2009542814.tif 000052
【表６−４】
2009542814.tif 000053
【０１６８】
実施例88
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((1s,4R)-4-(2-(メチルスルホニル)エチルアミノ)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化３１】
2009542814.tif 000054
(S)-N-((1,4-シス)-4-アミノシクロヘキシル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド 39(9.6mg、0.021mmole)、メチルビニルスルホン(6.0mg、0.057mmole)のメタノール(10mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。生成物を該反応混合物からプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、88を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、88を得た(4.5mg、収率38％): MS: 556(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.28分。
実施例89
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化３２】
2009542814.tif 000055
【０１６９】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 54(88mg、0.20mmole)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.140mL、0.80mmole)シアノ水素化ほう素ナトリウム(0.50mL、1.0N テトラヒドロフラン中、0.50mmole)および酢酸(0.36mL、10％メタノール中、0.60mmole)のメタノール(3.0mL)中混合物を、55℃にて終夜加熱した。生成物を該反応混合物からプレパラティブHPLCによって単離した。溶媒を所望の画分から除去し、残渣をメタノールに溶解して、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、89を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、89を得た(60mg、収率62％): MS: 476(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.29分。
実施例90
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化３３】
2009542814.tif 000056
【０１７０】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 54(20mg、0.046mmole)、ホルムアルデヒド(0.016mL、37重量％水溶液)、酢酸(0.070mL、10％メタノール中溶液、0.14mmole)およびシアノ水素化ほう素ナトリウム(0.15mL、1.0N テトラヒドロフラン中、0.12mmole)のメタノール(0.5mL)中混合物を、室温で1時間攪拌した。生成物を該反応混合物からプレパラティブHPLCによって単離し、溶媒を所望の画分から除去した。残渣をメタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、90を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、90(17mg、収率84％)を得た: MS: 450(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.25分。
実施例91
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((1s,4R)-4-(シクロプロピルメチルアミノ)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化３４】
2009542814.tif 000057
【０１７１】
(S)-N-((1,4-シス)-4-アミノシクロヘキシル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド 39(9.0mg、0.020mmole)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.005mL、0.067mmole)、酢酸(0.024mL、10％メタノール中溶液、0.040mmole)およびシアノ水素化ほう素ナトリウム(0.040mL、1.0N テトラヒドロフラン中、0.040mmole)のメタノール(0.3mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。生成物を該反応混合物からプレパラティブHPLCによって単離し、溶媒を所望の画分から除去した。残渣をメタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、91を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、91(6.2mg、収率49％)を得た: MS: 504(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.33分。
実施例92
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化３５】
2009542814.tif 000058
【０１７２】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 54(65.0mg、0.15mmole)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.030mL、0.30mmole)、酢酸(0.18mL、10％メタノール中溶液、0.30mmole)およびシアノ水素化ほう素ナトリウム(0.38mL、1.0N テトラヒドロフラン中、0.38mmole)のメタノール(1.5mL)中混合物を、室温で2日間攪拌した。生成物を該反応混合物のプレパラティブHPLCによって単離し、溶媒を所望の画分から除去した。残渣をメタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、92を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、92を得た(51mg、収率66％): MS: 520(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.55分。
実施例93
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化３６】
2009542814.tif 000059
【０１７３】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 54(44.0mg、0.10mmole)、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.028mL、0.29mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(0.052mL、0.30mmole)のメタノール(1.0mL)中混合物を、80℃にて終夜加熱した。生成物を該反応混合物からプレパラティブHPLCによって単離し、溶媒を所望の画分から除去した。残渣をメタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、93を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、93を得た(28mg、収率57％): MS: 494(M＋H)＋; HPLC保持時間 1.42分。
実施例94
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化３７】
2009542814.tif 000060
【０１７４】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 54(22.0mg、0.051mmole)、(2,2,2-トリフルオロエチル)-フェニルヨードニウム トリフラート(22mg、0.051mmole、Tetrahedron Letters, 1994, volume 35, page 8015)および2,4,6-コリジン(0.018mL、0.15mmole)の無水ジクロロメタン(0.5mL)中混合物を、乾燥窒素雰囲気下で室温で30分間攪拌し続けた。溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。所望の画分から溶媒を除去した後、残渣をメタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、94を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、94を得た(5mg、収率18％): MS: 518(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.50分。
実施例95
(R)-メチル 3-((S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化３８】
2009542814.tif 000061
【０１７５】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 54(44.0mg、0.10mmole)、クロロギ酸メチル(0.014mL、0.15mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(0.035mL、0.20mmole)のメタノール(1.0mL)中混合物を、室温で終夜攪拌し続けた。生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。所望の画分から溶媒を除去した後、残渣をメタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、95を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、95を得た(34mg、収率68％): MS: 494(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.62分。
実施例96
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化３９】
2009542814.tif 000062
【０１７６】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 54(31.0mg、0.07mmole)およびトリエチルアミン(0.020mL、0.14mmole)のメタノール(1.0mL)中混合物を、氷浴で冷却し、2-メトキシアセチルクロリド(0.070mL、10％無水塩化メチレン中溶液、0.08mmole)を攪拌しながら滴加した。1時間後、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。所望の画分から溶媒を除去した後、残渣をメタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで流し、96の該遊離塩基を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、96を得た(34mg、収率68％): MS: 508(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.74分。
実施例97
(S)-N-((R)-1-(2-アミノ-2-メチルプロパノイル)ピペリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化４０】
2009542814.tif 000063
【０１７７】
PyBOP(44mg、0.084mmole)を、攪拌した(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 54(31.0mg、0.07mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(0.033mL、0.19mmole)および2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロパン酸(17mg、0.084mmole)の無水ジメチルホルムアミド(0.30mL)中溶液に加えた。該反応物を3時間攪拌し続け、生成物を該粗反応混合物からプレパラティブHPLCによって分離した。該生成物を含有するHPLC画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、tert-ブチル 1-((R)-3-((S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートが得られ、それをジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物と0℃にて1.5時間反応させた。溶媒を除去し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含有するHPLC画分をPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用した。これをメタノールで洗浄し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、該生成物 97(18mg、収率48％)を得た: MS: 493(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.46分。
実施例98〜100
【０１７８】
テーブル5には上記実施例88〜97に記載の方法を用いて調製した実施例98〜100が含まれる。
【表７】
2009542814.tif 000064
【０１７９】
実施例101
((S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化４１】
2009542814.tif 000065
101A.  2,4-ジクロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド
【化４２】
2009542814.tif 000066
無水ジメチルホルムアミド(1.03mL、13.3mmole)を、オキシ塩化リン(2.47mL、26.6mmole)の氷冷溶液（バイアル中）に加え、該混合物を均一となるまで攪拌した。それを室温に加温し、2,4-ジクロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン 1B(500mg、2.66mmole)を加え、該バイアルを密閉し、95℃にて5時間加熱した。室温に冷却した後、該反応物を、氷冷し攪拌したNaHCO3の飽和水溶液(75mL)およびジクロロメタン(25mL)の混合物にゆっくり注いだ。水相を分離し、追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィー(DCM：ヘキサン＝1：1、続いて3：1の混合液で溶出)により、固体として生成物を得た (371mg、収率65％): 1H NMR(CDCl3)δ 7.08(d、1H、J＝5 Hz)、7.54(d、1H、J＝5 Hz)、10.49(s、1H)。
101B.  2-クロロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド
【化４３】
2009542814.tif 000067
【０１８０】
101A(371mg、1.72mmole)、5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(139mg、1当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、1.7当量)のイソプロピルアルコール(1.7mL)中混合物を、室温にて終夜攪拌した。該反応物をジクロロメタン：メタノール＝9：1の混合液で希釈し、水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、続いてラジアルシリカゲルクロマトグラフィー(0〜7.5％メタノールを含有するジクロロメタンの混合液での段階グラジエント溶出)により、固体として該生成物 (279mg、収率54％)を得た: MS: 303(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.61分(Phenomenex-Luna S10 3.0×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
101C.  tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【化４４】
2009542814.tif 000068
【０１８１】
三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(88mg、0.42mmole)を、攪拌した101B(97mg、0.32mmole)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(60mg、0.32mmole)、および酢酸(0.024mL、0.42mmole)の無水ジクロロエタン中懸濁液に加えた。0.5時間後、該反応物を水酸化ナトリウム水溶液(3mL、1.0 M)でクエンチした。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィー(0〜7.5％メタノールを含有するジクロロメタン混合液で段階グラジエント溶出)により、該生成物(105mg、収率70％)を得た: MS: 473(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.27分(Phenomenex-Luna S10 3.0×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
【０１８２】
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート 101C(65mg、0.14mmole)および(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(400mg、3.5mmole)の混合物を120℃にて12時間加熱した。該粗反応混合物のプレパラティブHPLCにより、(S)-tert-ブチル 4-((2-(2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラートが得られ、それを混合液ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸＝1：1(2mL)と0.5時間反応させた。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマー上に適用した。これをメタノール、続いて2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去した後に、生成物 101(24mg、39％)を得た:  MS: 451(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.64分(Phenomenex-Luna S10 3.0×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例102〜103
【０１８３】
テーブル6には上記実施例101に記載される方法を用いて調製した実施例102〜103が含まれる。
【表８】
2009542814.tif 000069
【０１８４】
実施例104
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化４５】
2009542814.tif 000070
ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.3mmole)を、攪拌した68A(40mg、0.11mmol）、5-アミノ-2-フルオロピリジン(37mg、0.33mmole)、およびHATU(50mg、0.132mmole)の無水ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物に室温にて加えた。該混合物を45℃にて18時間加熱した。該粗混合物をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。遊離塩基生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、生成物を得た(9mg、収率18％): MS: 462(M＋H)＋.
【０１８５】
1H-NMR(CD3OD, 500MHz, δ)8.23(d, 1H, J＝1.8 Hz), 7.90(br, 1H), 7.39(t, 1H, J〜1.8 Hz), 6.95(dd, 1H, J＝8.9, 2.8 Hz), 6.85(dd, 1H, J＝4.3, 1.2 Hz), 6.50(dd, 1H, J＝4.3, 2.4 Hz), 6.20(br s, 1H), 3.88(m, 1H), 3.72(m, 1H), 2.47(dt, 1H, J＝12.5, 6.3 Hz), 2.20-2.03(m, 3H), 1.79(m, 1H), 1.73(s, 3H), 0.94-0.86(m, 2H), 0.78-0.68(m, 2H).
実施例105
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化４６】
2009542814.tif 000071
【０１８６】
ジイソプロピルエチルアミン(0.095mL、0.55mmole)を、攪拌した68A(40mg、0.11mmol）、2-アミノチアゾール(50mg、0.5mmole)、およびHATU(63mg、0.165mmole)の無水ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物に室温にて加えた。該混合物を45℃にて40時間加熱した。該粗混合物をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。遊離塩基生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、生成物を得た(26.2mg、収率53％): MS: 450(M＋H)＋。
【０１８７】
1H-NMR(CD3OD, 500MHz, δ)7.37(dd, 1H, J＝1.5, 2.4 Hz), 7.33(d, 1H, J＝3.5 Hz), 7.06(d, 1H, J＝3.5 Hz), 6.79(dd, 1H, J＝1.5, 4.3 Hz), 6.46(dd, 1H, J＝2.4, 4.3 Hz), 6.14(br, 1H), 3.90(m, 1H), 3.75(dt, 1H, J＝10.4, 7.2 Hz), 2.38(dt, 1H, J＝12.5, 6.8 Hz), 2.14(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.87(tt, 1H, J＝5.2, 8.4 Hz), 1.75(s, 3H), 1.0-0.8(m, 4H).
実施例106
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化４７】
2009542814.tif 000072
【０１８８】
ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.4mmole)を、攪拌した68A(250mg、0.68mmol）、2-アミノ-5-メチルチアゾール(388mg、3.4mmole)、およびHATU(387mg、1.02mmole)の無水NMP(3mL)中混合物に室温にて加えた。該混合物を60℃にて18時間加熱した。さらに387mgのHATUおよび0.6mLのジイソプロピルエチルアミンを加えた。該混合物を60℃にて42時間加熱した。該粗混合物をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。遊離塩基生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、生成物(130.7mg、収率41％)を得た: MS: 464(M＋H)＋。
【０１８９】
1H-NMR (CD3OD, 500MHz, δ)7.42(dd, 1H, J＝1.8, 2.5 Hz), 6.99(q, 1H, J＝1.0 Hz), 6.80(dd, 1H, , J＝1.5, 4.3 Hz), 6.48(dd, 1H, J＝2.5, 4.3 Hz), 6.13(br, 1H), 3.91(m, 1H), 3.75(ddd, 1H, J＝10.2, 7.3, 7.2 Hz), 2.40(m, 1H), 2.37(d, 3H, J＝1Hz)2.19-2.02(m, 3H), 1.91(tt, 1H, J＝8.4, 5.2 Hz), 1.75(s, 3H), 1.02-0.82(m, 4H).
実施例107
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化４８】
2009542814.tif 000073
【０１９０】
ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.8mmole)を、攪拌した68A(500mg、1.36mmol）、2-アミノ-5-クロロチアゾール(915mg、6.8mmole)、およびHATU(774mg、2.04mmole)の無水NMP(3mL)中混合物に室温にて加えた。該混合物を45℃にて18時間加熱した。さらに774mgのHATUおよび1.2mLのジイソプロピルエチルアミンを加えた。該混合物を60℃にて42時間加熱した。該粗混合物をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。遊離塩基生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、生成物(104mg、収率16％)を得た: MS: 484(M＋H)＋.
【０１９１】
1H-NMR (CD3OD, 500MHz, δ)7.39(t, 1H, J〜1.8 Hz), 7.22(s, 1H), 6.82(dd, 1H, J＝1.5, 4.3 Hz), 6.49(dd, 1H, J＝2.5, 4.3 Hz), 6.14(br, 1H), 3.91(m, 1H), 3.75(m, 1H), 2.38(dt, 1H, J＝11.9, 7.3 Hz), 2.18-2.03(m, 3H), 1.92(tt, 1H, J＝5.2, 8.5 Hz), 1.75(s, 3H), 1.05-0.81(m, 4H).
実施例108
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化４９】
2009542814.tif 000074
【０１９２】
ジイソプロピルエチルアミン(0.095mL、0.55mmole)を、攪拌した68A(40mg、0.11mmol）、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール HCl(50mg、0.33mmole)、およびHATU(63mg、0.165mmole)の無水ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物に室温にて加えた。該混合物を45℃にて40時間加熱した。該粗混合物をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。遊離塩基生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、生成物(2.8mg、収率5.5％)を得た: MS: 464(M＋H)＋.
【０１９３】
1H-NMR (CD3OD, 500MHz, δ)7.39(t, 1H, J〜1.8 Hz), 6.82(dd, 1H, J＝1.5, 4.3 Hz), 6.65(s, 1H), 6.49(dd, 1H, J＝2.5, 4.3 Hz), 6.08(br, 1H), 3.92(m, 1H), 3.73(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.18-2.00(m, 3H), 1.90(m, 1H), 1.78(s, 3H), 1.02-0.90(m, 3H), 0.85(m, 1H).
実施例109
(S)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化５０】
2009542814.tif 000075
109A.
【０１９４】
酸68A(8.0g、21.8mmol）を100mLのNMPに溶解し、該溶液を0℃に冷却した。エチル ジイソプロピルアミン(26.7mL、153mmol、7当量)、続いて塩化ピバロイル(26.7mL、87.1mmol、4当量)を加えた。氷浴を外し、該溶液を周囲温度にて3時間攪拌した。該反応槽を氷水浴に浸し、200mLの飽和NaHCO3水溶液を加えた。氷浴を外し、該反応物を周囲温度にて1.5時間攪拌し、ついで水および酢酸エチルを入れた分液漏斗に移した。該層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ついで0.5Mクエン酸水溶液、ついでNaHCO3、ついで食塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、11.86gの粗生成物が油状物として得られ、それをさらに精製することなく使用した。ジエチルエーテルからの結晶化によって主要異性体を分析的に純粋に単離することができる。
109B.
【０１９５】
MeMgBr(3M エーテル中、0.3mL、0.9mmol）を、4-クロロピリジン-3-アミン(142mg、1.1mmol）のTHF(1mL)中溶液に室温にて加えた。該混合物を室温にて5分間攪拌した。ピバロアート 109A(47mg、0.11mmol）のTHF（0.5mL）中溶液を、上記混合物に加えた。室温にて1時間攪拌した後、1.5mLの7M NH3／MeOHを加え、20分間攪拌した。該粗混合物をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。遊離塩基生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、生成物を得た(23mg、収率44％): MS: 478(M＋H)＋。
【０１９６】
1H-NMR(CD3OD, 500MHz, δ)8.91(br s, 1H), 8.22(d, 1H, J＝5.5Hz), 7.46(d, 1H, J＝5.5Hz), 7.42(t, 1H, J〜1.8 Hz), 6.86(dd, 1H, J＝1.2, 4.2 Hz), 6.51(dd, 1H, J＝2.4, 4.3 Hz), 6.17(br, 1H), 3.89(m, 1H), 3.75(m, 1H), 2.54(ddd, 1H, J＝12.1, 6.4, 6.2 Hz), 2.21-2.07(m, 3H), 1.78(m, 1H), 1.74(s, 3H), 0.87(m, 2H), 0.73(m, 1H), 0.67(m, 1H).
実施例110
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化５１】
2009542814.tif 000076
【０１９７】
アミノピラジン(317mg、3.3mmol、4.75当量)を10mLのTHFに溶解し、該溶液を-78℃に冷却した。MeMgBrのエーテル溶液(1.0mL、3M、3.0mmol、4.3当量)を加え、該混合物を-78℃にて5分間攪拌した。ピバロアート中間体 109A(結晶化された主要アイソマー、305mg、0.70mmol）／10mLのTHF中溶液を加え、該混合物を-78℃にて3.5時間、ついで-20℃にて終夜攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(7mL)およびNH4OH水溶液（7mL）を加え、該混合物を20℃にて24時間攪拌した。該混合物を150mLの水および150mLの酢酸エチルを入れた分液漏斗に注いで抽出した。該有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（グラジエント ヘキサン−(EtOAc＋1％Et3N)3:1〜0:1(2.88 l、24画分)）、続いてプレパラティブHPLCによって精製した。生成物含有画分をMCXカートリッジを通して濾過し、該生成物をNH3／MeOHで溶出した。揮発物を蒸発させおよびアセトン/水から再結晶化して、183.8mgの結晶を得た(収率59％)。MS: 445(M＋H)＋.
【０１９８】
1H-NMR(CD3OD, 300MHz, δ)9.37(d, 1H, J＝1 Hz), 8.24(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J＝1.7, 2.5 Hz), 6.82(dd, 1H, J＝4.5, 1.7 Hz), 6.49(dd, 1H, J＝4.5, 2.5 Hz), 6.15(br, 1H), 3.89(m, 1H), 3.75(m, 1H), 2.48(ddd, 1H, J＝12.2, 6.0, 5.7 Hz), 2.21-2.03(m, 3H), 1.84(m, 1H), 1.74(s, 3H), 0.99-0.93(m, 2H), 0.85-0.75(m, 2H).
実施例111
【化５２】
2009542814.tif 000077
【０１９９】
MeMgBr(3M エーテル中、0.3mL、0.9mmol）をピリミジン-4-アミン(105mg、1.1mmol）のTHF(1mL)中溶液に室温にて加えた。該混合物を室温にて5分間攪拌した。109A(47mg、0.11mmol）の0.5mLのTHF中溶液を上記混合物に加えた。室温にて1時間攪拌した後、1.5mLの7M NH3／MeOHを加え、20分間攪拌した。該粗混合物をメタノールで希釈し、該生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。該生成物を含む該画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。該遊離塩基生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去して、生成物(4.3mg、収率8.8％)を得た: MS: 445(M＋H)＋.
【０２００】
1H-NMR(CD3OD, 500MHz, δ)8.70(d, 1H, J＝1.1 Hz), 8.56(d, 1H, J＝5.9 Hz), 8.17(dd, 1H, J＝1.1, 5.9 Hz), 7.41(dd, 1H, J＝1.6, 2.5 Hz), 6.81(dd, 1H, J＝1.6, 4.6 Hz), 6.50(dd, 1H, J＝2.5, 4.6 Hz), 6.13(br, 1H), 3.88(m, 1H), 3.77(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.18-2.03(m, 3H), 1.88(tt, 1H, J＝5.5, 8.2 Hz), 1.72(s, 3H), 1.03-0.75(m, 4H).
実施例112〜163
【０２０１】
テーブル7には上記実施例104に記載される方法を用いて調製した実施例112〜115; 117〜128; 131および132が含まれる。実施例116は上記実施例中に存在する副生成物であった。実施例129、130、133〜155を実施例109に記載される方法を用いて調製した。実施例156〜162もまた該テーブルに示される。
【表９−１】
2009542814.tif 000078
【表９−２】
2009542814.tif 000079
【表９−３】
2009542814.tif 000080
【表９−４】
2009542814.tif 000081
【表９−５】
2009542814.tif 000082
【表９−６】
2009542814.tif 000083
【表９−７】
2009542814.tif 000084
【表９−８】
2009542814.tif 000085
【表９−９】
2009542814.tif 000086
【表９−１０】
2009542814.tif 000087
【表９−１１】
2009542814.tif 000088
【表９−１２】
2009542814.tif 000089
【０２０２】
実施例104〜162についてのHPLC条件:
a:  Phenomenex C18 4.6×30mmカラム、2分グラジエント、0-100％B、5mL／分。溶媒A: 5％CH3CN−95％H2O−10mm 酢酸アンモニウム;  溶媒B: 95％CH3CN−5％H2O−10mm 酢酸アンモニウム。
b:  Phenomenex C18 4.6×50mmカラム、10分グラジエント、0-100％B、5mL／分。溶媒A: 10％CH3OH−90％H2O−0.1％TFA;  溶媒B: 90％CH3OH−10％H2O−0.1％TFA。
c:  Phenomenex C18 4.6×30mmカラム、2分グラジエント、0-100％B、5mL／分。溶媒A: 10％CH3OH−90％H2O−0.1％TFA;  溶媒B: 90％CH3OH−10％H2O−0.1％TFA。
d:  Xterra MS C18 4.6×50mmカラム、10分グラジエント、0-100％B、5mL／分。溶媒A: 10％CH3OH−90％H2O−0.1％TFA;  溶媒B: 90％CH3OH−10％H2O−0.1％TFA。
e:  Phenomenex C18 4.6×30mmカラム、3分グラジエント、0-100％B、4mL／分。溶媒A: 10％CH3OH−90％H2O−0.1％TFA;  溶媒B: 90％CH3OH−10％H2O−0.1％TFA。
f:  Phenomenex C18 4.6×30mmカラム、3分グラジエント、0-100％B、5mL／分。溶媒A: 5％CH3CN−95％H2O−10mm 酢酸アンモニウム;  溶媒B: 95％CH3CN−5％H2O−10mm 酢酸アンモニウム。
g:  Phenomenex C18 3.0×50mmカラム、10 um、2分グラジエント、0-100％B、5mL／分。溶媒A: 10％CH3OH−90％H2O−0.1％TFA;  溶媒B: 90％CH3OH−10％H2O−0.1％TFA。
h:  Waters Sunfire C18 4.6×150mmカラム、3.5 um、10分グラジエント、10-90％B、1mL／分。溶媒A: 5％CH3CN−95％H2O−0.1％TFA;  溶媒B: 90％CH3CN−10％H2O−0.1％TFA。
i:  Waters Sunfire C18 4.6×150mmカラム、3.5 um、10分グラジエント、10-90％B、1mL／分。溶媒A: 5％CH3CN−95％H2O−10mM 酢酸アンモニウム;  溶媒B: 90％CH3CN−10％H2O−10mM 酢酸アンモニウム。
j:  Phenomenex C18 4.6×50mmカラム、2分グラジエント、0-100％B、5mL／分。溶媒A: 5％CH3CN−95％H2O−10mm 酢酸アンモニウム;  溶媒B: 95％CH3CN−5％H2O−10mm 酢酸アンモニウム。
k:  カラム Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10、4分グラジエント、0-100％B、4mL／分、溶媒A: 10％メタノール−90％水−0.1％TFA; 溶媒B: 90％メタノール−10％水−0.1％TFA。
l:  カラム Phenomenex-Luna 3.0x50mm S10、2分グラジエント、0-100％B、4mL／分、溶媒A: 10％メタノール−90％水−0.1％TFA; 溶媒B: 90％メタノール−10％水−0.1％TFA。
実施例163
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4,4-ジメチル-N-((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化５３】
2009542814.tif 000090
163A.  (S)-1-tert-ブチル 2-エチル 5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
【化５４】
2009542814.tif 000091
(S)-エチル 5-オキソピロリジン-2-カルボキシラート(20g、0.127mol）およびジ-tert-ブチル-ジカルボナート(30.5g、0.14mol）のアセトニトリル(150mL)中溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(1.55g、0.013mol）を0℃にて加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30％EtOAc/ヘキサン)によって精製し、163A(32.5g、100％)を油状物として得た。
【０２０３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ 4.58(1H, dd, J＝3.0, 9.5 Hz), 4.22(2H, q, J＝7.3 Hz), 2.56-2.66(1H, m), 2.48(1H, ddd, J＝3.8, 9.6, 13.1 Hz), 2.25-2.35(1H, m), 1.97-2.04(1H, m), 1.48(9H, s)、および1.28(3H, t, J＝7.3 Hz).
163B.  (S)-1-tert-ブチル 2-エチル 4,4-ジメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート 
【化５５】
2009542814.tif 000092
【０２０４】
(S)-1-tert-ブチル 2-エチル 4,4-ジメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを(S)-1-tert-ブチル 2-エチル 5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラートからJ. Org. Chem., 59, 1994, 4327-4331に記載の方法に従って調製した。
163C.  (S)-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸 
【化５６】
2009542814.tif 000093
【０２０５】
(S)-1-tert-ブチル 2-エチル 4,4-ジメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(1.0g、3.7mmol）のMeOH/H2O/THF(20/15/10mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.78g、18.5mmol）を加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、生じた残渣をリン酸（phorsphoric acid）でpH 3に酸性にした。該水層をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して該粗生成物(0.82g、91％)を得た。
【０２０６】
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 4.21(m, 1H), 3.24-3.29(m, 1H), 3.11- 3.14(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.11(s, 3H)、および1.04(s, 3H).
【０２０７】
上記からの該粗物質を塩化メチレン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。該反応混合物を室温で4時間攪拌した。濃縮乾固の後、残渣をMCXカートリッジに通し、該カートリッジを2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去し、(163C)を固体として得た(450mg、93％)。
【０２０８】
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 3.28(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.24-2.30(m, 1H), 1.95-2.00(m, 1H), 1.17(s, 3H)、および1.16(s, 3H). 
163D.  (S)-1-tert-ブチル 2-エチル 4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
【化５７】
2009542814.tif 000094
【０２０９】
(S)-1-tert-ブチル 2-エチル 4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(163D)を、(S)-1-tert-ブチル 2-エチル 5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラートからJ. Org. Chem., 59, 1994, 4327-4331に記載される方法に従って調製した。
163E.  1-tert-ブチル 2-エチル 2,4,4-トリメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
【化５８】
2009542814.tif 000095
【０２１０】
-78℃で窒素下にて攪拌した(S)-1-tert-ブチル 2-エチル 4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(163D)(10g、0.035mol）の無水THF(60mL)中溶液に、1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF中溶液(38.5mL、0.038mol）を加えた。該混合物を-78℃にて30分間攪拌し、ヨードメタン(5.4g、0.038mol）／THF(5mL)を加え、ついで該混合物を1時間攪拌し、室温に加温し、さらに3時間攪拌を続けた。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。該有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10-20％EtOAc/ヘキサン)で精製し、(163E)を得た(8.2g、72％)。
【０２１１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz))δ 4.17(2H, q, J＝7.2 Hz), 2.12(1H, d, J＝13.6 Hz), 1.84(1H, d, J＝13.6 Hz), 1.68(3H, s), 1.48(9H, s), 1.24(3H, t, J＝7.2 Hz), 1.25(3H, s)、および1.22(3H, s). 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ 179.00, 173.41, 149.65, 83.51, 62.61, 61.61, 45.62, 40.96, 27.95(3C), 27.51, 26.75, 25.06、および14.06. 
163F.  1-tert-ブチル 2-エチル 2,4,4-トリメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート 
【化５９】
2009542814.tif 000096
【０２１２】
1.0Mの水素化トリエチルホウ素リチウムのTHF(36mL、0.036mol）中溶液を、1-tert-ブチル 2-エチル 2,4,4-トリメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(163E)(9g、0.031mol）のTHF(60mL)中溶液に-78℃にて窒素下加えた。2時間後、該反応混合物を飽和 NaHCO3(20mL)でクエンチし、0℃に加温した。H2O2溶液(30％、8mL)を加え、該混合物を0℃にて30分間攪拌した。有機溶媒を真空で除去し、水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過して、蒸発乾固した。該粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２１３】
上記の粗生成物およびトリエチルシラン(3.65g、0.032mol）のCH2Cl2(50mL)中溶液を-78℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート(4.54g 0.032mol）を窒素下で滴加した。30分後、3.65gのトリエチルシランおよび4.54gの三フッ化ホウ素エーテラートを加え、生じた混合物を-78℃にて2時間攪拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(3×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(20％EtOAc/ヘキサン)で精製して、1-tert-ブチル 2-エチル 2,4,4-トリメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(163F)を得た(5.65g、62％)。
163G.  2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボン酸 
【化６０】
2009542814.tif 000097
【０２１４】
1-tert-ブチル 2-エチル 2,4,4-トリメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(5g、0.018mol）のMeOH(15mL)中溶液に、NaOH(2.1g、0.053mol）／水(10mL)を加えた。該反応混合物を45℃にて終夜加熱した。濃縮後、残渣をpH 3にリン酸で酸性化した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮して固体が得られ、それを分離することなく、次工程に使用した。
【０２１５】
上記からの該粗酸を塩化メチレン(40mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をMCXカートリッジに通し、2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去し、(163G)(2.17g、79％)を固体として得た。
【０２１６】
1H NMR(CD3OD, 400MHz))δ 3.14(1H, d, J＝11.6 Hz), 3.01(1H, d, J＝11.6 Hz), 2.37(1H, d, J＝13.6 Hz), 1.75(1H, d, J＝13.2 Hz), 1.55(3H, s), 1.15(3H, s)、および1.10(3H, s). 13C NMR(CD3OD, 100MHz))δ 177.56, 71.68, 57.92, 51.50, 40.15, 27.41, 26.86, および24.63.
163H.  1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボン酸
【化６１】
2009542814.tif 000098
【０２１７】
2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩 163G(500mg、2.58mmole)をNMP(3mL)に溶解した。1C(160mg、0.57mmole)およびカリウムtert-ブトキシド(565mg、5.03mmol）を加え、該混合物をマイクロ波中で200℃にて20時間加熱した。室温に冷却後、該粗生成物をプレパラティブHPLCによって精製し、化合物163Hを得た(146mg、65％)。MS: 396(M＋H)＋; HPLC保持時間: 3.57分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、4分グラジエント、4mL／分)。
163I.  (R)-1-メチルピペリジン-3-アミン
【化６２】
2009542814.tif 000099
【０２１８】
シアノ水素化ほう素ナトリウム(4.51g、0.075mol）を、(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバマート(10g、0.05mol）、30％ホルムアルデヒド水溶液(7.5mL)、およびメタノール(75mL)の混合物に0℃にて少しずつ加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。抽出後、有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空で濃縮して、該N-メチル化合物が油状物として得られ、それをさらに精製することなく直接使用した。これまでに得られた該粗物質のメタノール(60mL)中溶液に、4N HCl ジオキサン(10mL)を加えた。該反応混合物を室温で6時間攪拌した。真空で濃縮した後、残渣をエーテルでトリチュレートした。生じた沈殿物を濾過し、氷冷メタノールで洗浄し、標記の化合物を固体として得た(4.01g、72％)。1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 3.54(1H, m), 2.81(1H, m), 2.62(1H, m), 2.23(3H, s), 1.97(1H, m), 1.67-1.87(3H, m), 1.56-1.61(1H, m), 1.41(9H, s), 1.15-1.42(1H, m). 
【０２１９】
ジイソプロピルエチルアミン(509mg、3.95mmole)を、(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸(163H)(300mg、0.79mmol）、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(221mg、1.58mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(130mg、0.95mmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド(455mg、2.37mmol）の無水ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物に室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物をプレパラティブHPLCによって精製した。該生成物を含む画分をMCXカートリッジ上に適用し、ついでメタノールで流した。その遊離塩基を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を除去し、(163)を得た(150mg、収率40％): MS: 478(M＋H)＋HPLC保持時間: 2.62分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例164
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化６３】
2009542814.tif 000100
164A.
【化６４】
2009542814.tif 000101
【０２２０】
(R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-アミンを、実施例163Iについて記載された方法と同様の方法を用いて調製した。
【０２２１】
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミドを、化合物(163)について記載された方法と同一の方法を用いて調製した。MS: 478(M＋H)＋HPLC保持時間: 2.62分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例165
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化６５】
2009542814.tif 000102
【０２２２】
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボキサミドを、104について記載された方法と同一の方法を用いて調製した。該ラセミ混合物をSFC chiralcel OD-H カラム（4.6×250mm、5 um 10分かけて）によって分離した。t＝6.77分の画分を集めた。
【０２２３】
1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 8.17(1H, s), 7.82(1H, m), 7.41(1H, m), 6.91-6.94(1H, m), 6.86(1H, m), 6.49-6.51(1H, m), 6.03(1H, s), 3.48-3.55(2H, m), 2.48(1H, d, J＝13.3 Hz), 1.99(1H, d, J＝13.1 Hz), 1.71(3h, s), 1.64(1H, m), 1.18(3H, s), 1.16(3H, s), 0.78-0.82(2H, m), 0.78(1H, m)および0.57(1H, m). 
【０２２４】
HPLC保持時間＝20.22分(waters Xterra カラム 4.6×150mm、3.5 um 30分かけて)。MS: 490(M＋H)＋HPLC保持時間: 3.29分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例166〜225、240〜240A、244〜246および251〜317についての分析HPLC条件
LC/MS分析:
【０２２５】
全てのLC/MSデータ(特に断りのない限り)はマイクロ-マス陽イオン質量分析計と連結した島津HPLCによって、Phenomenex-Luna 4.6×50mm 10ミクロンカラムを用い、流量4mL／分およびリニアグラジエント 100％A(10％メタノール-90％水-0.1％TFA)〜100％B(90％メタノール-10％水-0.1％TFA)、で3分かけて入手した。UV検出を220または254nMにて行った。このLC/MSデータから得られた保持時間は、LC/MS保持時間＝x分として報告される。
プレパラティブ逆相(RP)HPLC:
【０２２６】
これを、Waters Atlantis 30×100mm 5ミクロンカラムまたはPhenomenex-Luna 30×100mm 10ミクロンカラムを用い、規定された割合の溶媒A(10％メタノール-90％水-0.1％TFA)および溶媒B(90％メタノール-10％水-0.1％TFA)を用いて規定された時間(概して10-13分)をかけたリニアグラジエント溶出で、流量35または36mL／分を用いて行った。代表的な例は、12分をかけるリニアグラジエント 15％B(85％A)〜90％B(10％A)である。UV検出を254nMで行った。
【０２２７】
最終生成物のいくつかは、プレパラティブHPLC精製(上記の方法を用いる)からの適当な画分を1g(20cc)または6g(35cc)のWaters Oasis登録商標MCX Extractionカートリッジに通すことによって、それらの遊離塩基として単離する。HPLC用メタノールでの溶出は、該生成物を該カートリッジ上に濃縮し、TFAを除去するためである。次に2.0M NH3／メタノール(Aldrich)で溶出し、続いて濃縮して、最終生成物の該遊離塩基を得る。
プレパラティブおよび分析順相シリカゲルクロマトグラフィー:
【０２２８】
プレパラティブシリカゲルクロマトグラフィーは、Biotage HorizonTM HPFC TMシステム(特に断りのない限り)で、市販のBiotageプレパックプレパックカートリッジ(FLASH 25＋TM、FLASH 40＋TM、FLASH 65i TM カートリッジ)を用いて、該適当なカートリッジのBiotageマニュアルで推奨される条件(流量、試料充填、カラム容量サイズ、集められるフラクションサイズなど)を用いて行った。溶出溶媒およびグラジエント条件は異なり、下記の適用される実施例に記載される。画分を、薄層クロマトグラフィー用Merck KGaA シリカゲル60 F254 プレコートプレート(2.5×7.5cm、厚さ250μm、VWR Scientificから購入)を用いるシリカゲル薄層クロマトグラフィー(TLC)によって純度について分析した。化合物をUVまたは適当な染色法(すなわちI2)によって、これらのTLCプレート上で可視化した。
【０２２９】
下記の実施例において、分析逆相HPLC保持時間は下記の方法の1個以上を用いて島津HPLCシステムで取得した(特に断りのない限り): 
【０２３０】
方法A:  Waters X-Terra HPLCカラム、4.6×150mm、3.5ミクロン、流量1mL／分、リニアグラジエント 95％A(95:5 水:CH3CN、10mM NH4OAc、pH 6.8)／5％B(90:10 CH3CN:水、10mM NH4OAc、pH 6.8)〜100％B 15分かけて。UV検出を254nMで行った。
【０２３１】
方法B:  Phenomenex Gemini HPLCカラム、4.6×150mm、5ミクロン、流量1mL／分、リニアグラジエント 95％A(95:5 水:CH3CN、10mM NH4OAc、pH 6.8)／5％B(90:10 CH3CN:水、10mM NH4OAc、pH 6.8)〜100％B 15分かけて。UV検出を254nMで行った。
【０２３２】
方法C:  Waters X-Bridge HPLCカラム、4.6×150mm、5ミクロン、流量1mL／分、リニアグラジエント 95％A(95:5 水:CH3CN、10mM NH4OAc、pH 6.8)／5％B(90:10 CH3CN:水、10mM NH4OAc、pH 6.8)〜100％B 20分かけて。UV検出を254nMで行った。
【０２３３】
方法D:  Phenomenex Luna HPLCカラム、4.6×150mm、5ミクロン、流量1.5mL／分、リニアグラジエント 100％A(90:10HPLC 水:メタノール、0.1％TFA)／0％B(90:10HPLC メタノール:水、0.1％TFA)〜100％B 15分かけて。UV検出を254nMで行った。
【０２３４】
方法E:  Waters X-Terra HPLCカラム、4.6×150mm、3.5ミクロン、流量1mL／分、リニアグラジエント 95％A(95:5 水:CH3CN、10mM NH4HCO3-、pH 7.8)／5％B(90:10 CH3CN:水、10mM NH4HCO3-、pH 7.8)〜100％B 20分かけて。UV検出を254nMで行った。分析HPLCデータ(方法A〜E)から得られた保持時間は、分表示で報告される。
【０２３５】
方法F:  Waters Atlantis C18 HPLCカラム、4.6×150mm、3ミクロン、流量1mL／分、リニアグラジエント 95％A(95:5 水:CH3CN、10mM NH4OAc、pH 6.8)／5％B(90:10 CH3CN:水、10mM NH4OAc、pH 6.8)〜100％B 30分かけて。UV検出を254nMで行った。
実施例166
(S)-3-(2-(2-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化６６】
2009542814.tif 000103
166A.  3-アミノ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸, ナトリウム塩
【化６７】
2009542814.tif 000104
【０２３６】
攪拌した3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(6g、38.2mmol）のメタノール(300mL)中溶液に、750mgのパールマン触媒および750mgのDeGussa触媒を窒素下で加えた。該反応物に窒素を通し、ついで水素でパージし、1atmの水素下で16時間攪拌した。該反応物をLC/MSによってモニターし、完了したとき、窒素を十分に流し、38.2mLの1.0M NaOHを加えた。該触媒をセライト床を通して濾過し、溶媒を真空で除去し、定量的収率で標記の化合物を得た: MS: 255(2M＋H)＋; LC/MS保持時間＝0.18分(Phenomenex-Luna 4.6×50mm 10ミクロンカラム、流量5mL／分、およびリニアグラジエント 100％A(10％メタノール-90％水-0.1％TFA)〜40％B(90％メタノール-10％水-0.1％TFA)、3分かけて)。
166B.  3-(2-クロロピロロ[1,2f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸, ナトリウム塩
【化６８】
2009542814.tif 000105
【０２３７】
攪拌した1Bの化合物(2.4g、12.7mmol）のイソプロピルアルコール(120mL)中溶液に、HPLC用水(60mL)に溶解した166A(2.04g、13.7mmol）の溶液、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.4mL、25.4mmol）を加えた。生じた溶液を室温で18時間攪拌した。該反応物を-20℃で30分間冷却し、固体を濾過して集め、ついで真空で18時間乾燥し、標記の化合物(2.0 g, 53％)を固体として得た:  MS: 279,281(M＋H)＋, LC/MS保持時間＝2.11分; 1H NMR(d6-DMSO)δ 12.62 (br s, 1H), 11.12(br s, 1H), 7.72(s, 1H); 7.39(br s, 1H), 6.81 (s, 1H),  6.69 (s, 1H). 
166C.  3-(2-クロロピロロ[1,2f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化６９】
2009542814.tif 000106
【０２３８】
攪拌した166Bの物質(9.5g 31.56mmol）の無水DMF(70mL)中溶液に、塩化アンモニウム(17g 315.6mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4.3g 31.56mmol）を加え、生じた懸濁液に窒素を流し、室温にて15分間攪拌した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(12.1g 63.12mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(110mL、631mmol）を加え、該反応物に窒素を通し、室温にて終夜攪拌した。LC/MSにより出発物質および所望の生成物の混合物が示された。さらに1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(3g、15.65mmol）、塩化アンモニウム(4.25g、79.4mmol）、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(28mL、158mmol）を加え、該反応物を室温にて16時間攪拌した。LC/MSにより反応が完了したことが示された。該不溶性の物質を濾過し、150mLのDMFで洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得た。HPLCグレード水(475mL)を加えて、沈殿物が形成し、それを濾過して集め、少量の水で洗浄し、真空で乾燥し、標記の化合物(7.75g、88％)を固体として得た。MS: 278,280(M＋H)＋, LC/MS保持時間＝1.88分; 1H NMR(d6-DMSO): δ 13.32(s, 1H), 11.14(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43-7.13(m, 2H), 6.72(s, 1H).
166D.  (S)-1-(4-(5-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化７０】
2009542814.tif 000107
【０２３９】
攪拌した166Cの物質(550mg、1.98mmol）の無水NMP(15mL)中溶液に、あらかじめ(S)-ピロリジン-2-カルボン酸(7.4g 64mmol）を5M NaOH(9mL、45mmol）と反応させて、そのナトリウム塩を形成している溶液を加え、ついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(345μL、1.98mmol）を加え、該反応物に窒素を通し、耐圧瓶中で100℃に24時間加熱した。該生成物をプレパラティブHPLC(5％溶媒B〜100％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分をSpeed Vacで濃縮し、485mg(69％)の標記の化合物を固体として得る: MS: 357(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.98分。
【０２４０】
攪拌した166Dの物質(28mg、0.078mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド(1.1mL)中溶液に、2-アミノチアゾール(23.5mg、0.234mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4mg、0.03mmol）を加える。該溶液に窒素を流し、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(89mg、0.172mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(824μL、0.473mmol）を加え、生じた溶液を室温にて6時間攪拌し、ついで50℃で1時間加熱する。生成物をプレパラティブHPLC(0％溶媒B〜100％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法を用いて処理し、標記の化合物166（その遊離塩基として）の固体9.6mgをエナンチオマーの混合物として得る: MS: 439(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.07分; HPLC(方法D)保持時間＝13.2分。
実施例167〜178
【０２４１】
テーブル8には実施例166Eに記載された方法を用いて調製した実施例167〜178が含まれる。1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩をベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートと互換的に使用し; 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールと互換的に使用し; DMFをNMPと互換的に使用し;およびN-メチルモルホリンをN,N-ジイソプロピルエチルアミンと互換的に使用することに留意する。
【０２４２】
留意:  実施例167〜178において、該化合物はTFA塩およびエナンチオマーの混合物であり、プレパラティブクロマトグラフィー画分の真空での蒸発によって得られた。
(#)            HPLC方法
(*)            HPLC保持時間
(&)            LC/MS(M＋H)＋
【表１０−１】
2009542814.tif 000108
【表１０−２】
2009542814.tif 000109
【表１０−３】
2009542814.tif 000110
【０２４３】
実施例179
(S)-1-(4-(5-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
【化７１】
2009542814.tif 000111
火力乾燥した100mLの耐圧瓶に窒素下で、(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(7.4g 57.4mmol）、カリウムtert-ブトキシド(6.24g、55.6mmol）、および13.6mLの無水1-メチル-2-ピロリジノンを加える。生じたピンク色懸濁液に窒素を流し、磁力的に攪拌し、固体のほとんど全てが溶解するまで超音波処理する。ついで166Cの化合物(1.4g 4.97mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(866μL、4.97mmol）を加え、生じた溶液に窒素を流し、ついで155℃に72時間加熱する。生成物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜90％溶媒Bを10分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を濃縮して、1.2g(66％)の標記の化合物を固体として得る: MS: 371(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.25分; HPLC(方法A)保持時間6.2分。
実施例180〜190
【０２４４】
テーブル9には実施例166Eに記載された方法を用いて調製した実施例180〜190が含まれる。
【０２４５】
留意:  下記の実施例において、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩およびベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートおよび1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを互換的に使用し; DMFをNMPと互換的に使用し、N-メチルモルホリンをN,N-ジイソプロピルエチルアミンと互換的に使用する。
(#)            HPLC方法
(*)            HPLC保持時間
(&)            LC/MS(M＋H)＋
【表１１−１】
2009542814.tif 000112
【表１１−２】
2009542814.tif 000113
【表１１−３】
2009542814.tif 000114
【０２４６】
実施例191
191A.  2-クロロ-N-(5-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化７２】
2009542814.tif 000115
5-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-アミン(J. Med. Chem.、2001、44(26)、4628-4660を参照)(89mg、0.65mmol）をイソプロピルアルコール(2-3mL)に溶解し、ついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(174μL、1.0mmol）、続いて1Bの化合物(85mg、0.45mmol）を加える。ついで該反応混合物を室温にて22時間攪拌し、固体沈殿物を濾過して集め、数mLの冷イソプロピルアルコールで洗浄し、真空で乾燥して、106mg(81.5％)の標記の化合物を固体として得る: MS: 289,291(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.02分; HPLC(方法D)保持時間 15.35分。
191B.  (S)-1-(4-(5-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化７３】
2009542814.tif 000116
【０２４７】
乾燥した20mLのバイアルに窒素下で、191Aの物質(45mg、0.156mmol）および(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(89mg、0.78mmol）を加えた。該バイアルを密閉し、95℃近く（neat）に72時間加熱した。生成物をプレパラティブHPLC(5％溶媒B〜100％溶媒Bを11分かけて使用)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法を用いて処理し、36mgの標記の化合物の遊離塩基を固体として得る: MS: 367(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.58分; HPLC(方法D)保持時間＝12.43分。
実施例192
(R)-1-(4-(5-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化７４】
2009542814.tif 000117
【０２４８】
乾燥した20mLのバイアルに窒素下で、191Aの物質(45mg、0.156mmol）および(R)-ピロリジン-2-カルボキサミド(89mg、0.78mmol）を加える。該バイアルを密閉し、95℃近く（neat）に72時間加熱する。生成物をプレパラティブHPLC(5％溶媒B〜100％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法を用いて処理し、50mgの標記の化合物の遊離塩基を固体として得る: MS: 367(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.59分; HPLC(方法D)保持時間＝12.61分。
実施例193
193A.  1-(3-(2-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパノール
【化７５】
2009542814.tif 000118
【０２４９】
1-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパノール(関連する方法についてJ. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660を参照)(288mg、2.07mmol）／イソプロピルアルコール(15mL)を、191Aに記載される該方法を用いて、1Bの物質(300.1mg、1.60mmol）と反応させる。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、Biotage装置(上記一般的な詳説を参照)をFlash 25＋M カートリッジと共に用い、100％ジクロロメタン〜10-12％ 2Mアンモニア／メタノール: 88-90％ジクロロメタンのグラジエントにて12カラム容積を通して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、148.5mg(32％)の標記の化合物を固体として得た; MS: 291, 293(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.41分。
193B.  (S)-1-(4-(5-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化７６】
2009542814.tif 000119
【０２５０】
攪拌した193Aの物質(190mg、0.65mmol）の無水NMP(3.5mL)中溶液に、(S)-ピロリジン-2-カルボン酸(647mg、5.62mmol）の5M NaOH(1.1mL、5.5mmol）中溶液を加える。ついでN-メチルモルホリン(142μL、1.29mmol）を加え、該反応物に窒素を通す。ついで該バイアルを密閉し、100℃に24時間加熱する。生成物をプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜100％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、65.2mg(27％)の標記の化合物を得た: MS: 370(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.66分。
193C.  (S)-1-(4-(5-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化７７】
2009542814.tif 000120
【０２５１】
攪拌した193Bの物質(36.5mg、0.099mmol）の無水NMP(1mL)中溶液に、2-アミノチアゾール(29.7mg、0.297mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.7mg、0.05mmol）を加える。該溶液に窒素を流し、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(38mg、0.198mmol）およびN-メチルモルホリン(824μL、0.469mmol）を加える。生じた溶液を室温にて18時間攪拌し、生成物をプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜100％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、22.9mgの標記の化合物をそのTFA塩としておよびエナンチオマーの混合物として得た: MS: 452(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.01分; HPLC(方法A)、保持時間＝11.87分。
実施例194
(S)-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化７８】
2009542814.tif 000121
194A.  2-クロロ-N-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化７９】
2009542814.tif 000122
【０２５２】
5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-アミン(関連する方法についてJ. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660を参照)(1.31g、9.56mmol）を、191Aに記載の方法を用いて1Bの化合物(1.5g、7.98mmol）と反応させ、標記の化合物(2.31g、100％)を固体として得た。MS: 289, 291(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.64分。
194B.  (S)-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化８０】
2009542814.tif 000123
【０２５３】
攪拌した194Aの物質(870mg、3.0mmol）の無水NMP(17mL)中溶液に、(S)-ピロリジン-2-カルボン酸(4.2g、36.4mmol）の5M NaOH(6.9mL、34.5mmol）中溶液を加える。該反応物に窒素を流し、密閉して、135℃に18時間加熱する。該粗反応混合物を水(225mL)およびジクロロメタン(150mL)に注ぐ。有機層を除去し、水層を1.0N HCl水溶液(40mL、40mmol）で処理し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、水(2 x30mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。真空で濃縮して、標記の化合物(1.34g)を固体として得る; MS: 368(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.37分。
【０２５４】
194Bの化合物(573mg、1.56mmol）、(R)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(407mg、2.03mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(158mg、1.17mmol）を含むバイアルを、THF(11mL)およびN-メチルモルホリン(893μL、8.12mmol）、続いて1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(538mg、2.81mmol）で処理する。該反応物を室温にて1時間攪拌し、そして揮発物を蒸発させる。生じた固体をジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、生じた溶液を室温で45分間攪拌する。生成物をプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜80％溶媒Bを10分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を、３個の1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法を用いて処理し、標記の化合物(194)（その遊離塩基として）(510mg、73％)を固体として得る: MS: 450(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.01分; HPLC(方法A)保持時間＝10.8分; 500MHz  1H NMR(CD3OD)δ 7.40-7.32(m, 1H), 6.87-6.78(m, 1H), 6.53-6.31(m, 2H), 4.55-4.44(m, 1H), 3.87-3.70(m, 2H), 3.64-3.50(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.31-2.20(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.76-1.65(m, 1H), 1.62-1.51(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.44-1.26(m, 2H), 1.04-0.95(m, 2H), 0.84-0.74(m, 2H). 
実施例195
(S)-N-((R)-1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-3-イル)-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化８１】
2009542814.tif 000124
【０２５５】
194Cの物質(60mg、0.134mmol）のメタノール(2.5mL)中溶液に、氷酢酸(6μL)およびシクロプロパンカルバルデヒド(47μL、0.63mmol）を加える。シアノ水素化ほう素ナトリウム(1.0M THF中、536μL、0.536mmol）を加え、生じた溶液を室温で30分間放置する。生成物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜80％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法を用いて処理し、標記の化合物（その遊離塩基として）64mg(96％)を得る: MS: 504(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.08分; HPLC(方法A)保持時間＝12.2分。
実施例196
(S)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化８２】
2009542814.tif 000125
【０２５６】
194Cの化合物(60mg、0.134mmol）のメタノール(2.5mL)中溶液に、氷酢酸(6μL)および(1-エトキシシクロプロピルオキシ)トリメチルシラン(148μL、0.74mmol）を加える。ついでシアノ水素化ほう素ナトリウム(1.0M THF中、536μL、0.536mmol）を加え、生じた溶液を48℃で終夜加熱する。生成物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜80％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法を用いて処理し、標記の化合物（その遊離塩基として）48.1mg(73％)を固体として得る:  MS: 490(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.06分; HPLC(方法A)保持時間＝13.0分; 500MHz  1H NMR(CD3OD)δ 7.38(brs, 1H), 6.88-6.80(m, 1H), 6.56-6.40(m, 2H), 4.61-4.47(m, 1H), 3.92-3.83(m, 1H), 3.77-3.65(m, 1H), 3.62-3.50(m, 1H), 2.78-1.83(m, 8H), 1.62-1.21(m, 8H), 1.05-0.91(m, 2H), 0.85-0.69(m, 2H), 0.45-0.30(m, 2H), 0.28-0.11(m, 2H).
実施例197
(S)-2-メチル-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化８３】
2009542814.tif 000126
197A.  (S)-2-メチル-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化８４】
2009542814.tif 000127
【０２５７】
194Aの物質(400mg、1.38mmol）の無水NMP(17mL)中溶液に、(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(2.15g、16.6mmol）の5M NaOH(3.22mL、16.11mmol）中溶液を加える。生じた溶液を155℃に50時間加熱する。該反応物を水(85mL)に注ぎ、ジクロロメタン(65mL)で抽出する。有機層を捨て、水層を1N HClで最終pH2〜3まで酸性にし、ついで酢酸エチル(3×75mL)で抽出する。有機層を合わせ、水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。真空で蒸発して標記の粗化合物を油状物として得る: MS: 382(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.45分。
【０２５８】
197Aの化合物(66mg)、2-アミノチアゾール(173mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(26mg)を含むバイアルを、NMP(1mL)、N-メチルモルホリン(101μL)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(40mg)で順次処理する。該反応物を55℃で9時間加熱し、ついでプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜95％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、6.0mgの標記の化合物（その遊離塩基として）(197)を固体として得る: MS: 464(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.62分; HPLC(方法A)保持時間＝13.7分。
実施例198
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化８５】
2009542814.tif 000128
198A.  (2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸
【化８６】
2009542814.tif 000129
【０２５９】
48mLの耐圧瓶中で、1Cの物質(1.77g、6.43mmol）および(2S,4R-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(1.989g、14.9mmol）の混合物を、NMP(20mL)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.43mL、8.20mmol）で処理する。ついでこの攪拌した混合物に、5M NaOH(2.88mL、14.4mmol）を加える。該反応物に窒素を流し、密閉し、115℃で45時間、135℃で24時間、および最後に117℃で15時間加熱する。該粗反応混合物を水(300mL)およびジクロロメタン(200mL)に注ぐ。有機層を除去し、水層をさらなるジクロロメタン(3×50mL)で抽出する。水層を1.0N HCl水溶液(18-20mL)でpH 2-3に処理し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、水(2×50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。真空で濃縮して、標記の化合物(1.97g)が固体として得られ、それはHPLCにより70％純粋であり、そのまま下記の反応に使用する; MS: 372(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝1.83分; HPLC(方法A)保持時間＝6.8分; 300MHz  1H NMR(CD3OD)δ 7.38(s, 1H), 6.91-6.81(m, 1H), 6.52-6.44(m, 1H), 6.34(s, 1H), 5.41(d, 1H, J＝53.4 Hz), 4.73(t, 1H, J＝8.1 Hz), 4.14-3.70(m, 2H), 2.87-2.64(m, 1H), 2.44-2.21(m, 1H), 2.00-1.86(m, 1H), 1.06-0.92(m, 2H), 0.88-0.72(m, 2H)。
【０２６０】
198Aの化合物(415mg)、2-アミノチアゾール(780mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(146mg)を含むバイアルを、NMP(8mL)、N-メチルモルホリン(640μL)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(365mg)で順次処理する。該反応物を室温にて2時間攪拌し、48℃で16時間加熱し、ついでプレパラティブHPLC(20％溶媒B〜86％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、２個の1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、181.5mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）(198)(36％)を固体として得る: MS: 454(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.6分; HPLC(方法A)保持時間＝12.5分。
実施例199
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
【化８７】
2009542814.tif 000130
【０２６１】
198Aの化合物(147mg)、(R)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(105mg)、および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(40mg)を含むバイアルを、THF(3mL)およびN-メチルモルホリン(225μL)、続いて1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(130mg)で処理する。該反応物を室温にて1.5〜2時間攪拌し、揮発物を蒸発させる。生じた固体をジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、生じた溶液を室温で45分攪拌する。生成物をプレパラティブHPLC(20％溶媒B〜80％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を、３個の1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法を用いて処理し、33mgの標記の化合物（その遊離塩基として）を固体として得る: MS: 454(M＋H)＋、LC/MS保持時間 1.94分; HPLC(方法A)保持時間＝15.3分。
実施例200
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド
【化８８】
2009542814.tif 000131
【０２６２】
実施例195に記載される方法を用いた。化合物199(13mg、0.029mmol）から出発し、続いてプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜90％溶媒B 11分かける)を行い、所望の生成物を含有する画分を1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジで上記の一般的方法を用いて、その遊離塩基に処理し、10.5mg(72％)の純粋な標記の化合物を固体として得る: MS: 508(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.3分; HPLC(方法A)保持時間＝16.5分。
実施例201
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド
【化８９】
2009542814.tif 000132
【０２６３】
実施例196に記載される方法を用いた。実施例199(13mg、0.029mmol）から出発し、続いてプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜90％溶媒B 11分かける)を行い、所望の生成物を含有する画分を1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジで上記の一般的方法を用いてその遊離塩基に処理し、9.8mg(69％)の純粋な標記の化合物を得る : MS: 494(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.96分; HPLC(方法A)保持時間＝15.34分。
実施例202
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化９０】
2009542814.tif 000133
【０２６４】
198Aの化合物(777mg)、2-フルオロ-5-アミノピリジン(2.35g)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(256mg)を、NMP(10mL)、N-メチルモルホリン(2.1mL)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(777mg)で連続的に処理する。該反応物を室温にて16時間攪拌し、ついでプレパラティブHPLC(14％溶媒B〜82％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、２個の6g(35cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、374.4mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）(38.4％)を固体として得る: MS: 466(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝1.85分; HPLC(方法A)保持時間＝11.16分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.24(s, 1H), 8.01(brs, 1H), 7.36(s, 1H), 7.01-6.93(m, 1H), 6.87-6.78(m, 1H), 6.47(s, 1H), 6.33(brs, 1H), 5.40(d, 1H, J＝53.7 Hz), 4.77(t, 1 H), 4.28-4.11(m, 1H), 3.95-3.76(m, 1H), 2.79-2.62(m, 1H), 2.46-2.27(m, 1H), 1.87-1.73(m, 1H), 0.97-0.84(m, 2H), 0.77-0.61(m, 2H)。
実施例203
(2S,4R)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド
【化９１】
2009542814.tif 000134
203A.  (2S,4R)-メチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキシラート
【化９２】
2009542814.tif 000135
【０２６５】
化合物198A(2.21g、4.7mmol）の40mLメタノール中溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.08g、8mmol）、N-メチルモルホリン(1.76mL、16mmol）、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.53g、8mmol）を加えた。該混合物を周囲温度にて攪拌した。総時間4時間の後、該混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をHorizon Biotageシステムのクロマトグラフィーによって40-Mカートリッジ(95％ジクロロメタン＋5％酢酸エチルでコンディショニングした)を用いて精製し、5％酢酸エチル／ジクロロメタン〜100％酢酸エチルのグラジエントで溶出した。997.8mgの標記の化合物を単離した。LCMS m/e＝385、[M＋H]＋、保持時間 1.45分。
【０２６６】
3-アミノ-4-クロロ-ピリジン(142mg、1.1mmol）を5mLのTHFに溶解し、0℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(2M THF中、0.5mL、1.0mmol）の溶液を加え、該混合物を5分間攪拌した。ついで化合物203A(37mg、0.095mmol、5mLのTHF中)の溶液を加えた。該混合物を0℃にて1時間、ついで周囲温度にて1時間攪拌した。該反応槽をアセトン/ドライアイス浴に短く浸し、反応を1mLのトリフルオロ酢酸および5mLのメタノールの混合物を加えることによってクエンチする。揮発物を蒸発させた後、生成物をプレパラティブHPLCによって精製する。該生成物を含む画分を、1g(20cc)Waters Oasis MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、18.0mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）を薄茶色固体として得る。LCMS m/e＝482([M＋H]＋)、保持時間1.20分（Phenomenex 10u、4.6×50mmカラムで、2分かける5％CH3CN／水〜95％CH3CN＋5％水（10mM NH4OAcで緩衝化される）のグラジエント）。分析HPLC保持時間4.95分（Waters Sunfire C18 4.6×150mmカラム、3.5 um、5分グラジエント、10-90％B、流量1mL／分。溶媒A: 5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA）。
実施例204〜206
【０２６７】
テーブル10には実施例204〜206が含まれ、それらは実施例203について記載される方法を用い、203Aから出発し、適当なヘテロアリールアミンを用いて調製した。LCMS(a)および分析HPLC(b)条件は実施例203に記載されるとおりである。
【表１２】
2009542814.tif 000136
実施例207
3-(2-((2S,4R)-4-フルオロ-2-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化９３】
2009542814.tif 000137
207A.  (2S,4R)-1-(4-(5-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸
【化９４】
2009542814.tif 000138
【０２６８】
166Cの物質(91.1mg、0.328mmol）および(2S,4R-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(253mg、1.90mmol）の混合物を、NMP(2mL)、続いて5M NaOH(304μL、1.52mmol）で処理する。該反応物に窒素を流し、密閉し、112℃で5日間加熱した。粗反応混合物をプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜100％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、74.4mgの標記の化合物(可能なTFA塩)を得る; MS: 375(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.45分。
【０２６９】
207Aの化合物(74.4mg)、2-アミノチアゾール(144mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(44mg)を含むバイアルを、DMF(2mL)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(188mg)、ついでN-メチルモルホリン(250μL)で順次処理する。該反応物を室温にて16時間攪拌し、ついでプレパラティブHPLC(5％溶媒B〜85％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製し、純粋な標記の化合物207を得る; MS: 457(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.41分; HPLC(方法A)保持時間＝12.49分。
実施例208
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化９５】
2009542814.tif 000139
208A.  (2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
【化９６】
2009542814.tif 000140
【０２７０】
350mLの耐圧瓶中の1Cの物質(7.06g、25.7mmol）および(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(24.3g、185mmol）の混合物を、NMP(100mL)で処理する。ついでこの攪拌した混合物に5M NaOH(36.8mL、184mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、28.7mmol）を加え、該反応物に窒素を流し、密閉し、133℃で24時間加熱する。該粗反応混合物を室温に冷却し、ついで水(500mL)およびジクロロメタン(350mL)に注ぐ。有機層をさらなる水(1×100mL)で抽出する。合わせた水層を1.0N HCl水溶液(194mL)でpH 2-3にゆっくり処理し、沈殿物が得られ、それを濾過し、水(2×50mL)で洗浄し、高真空下、30℃にて24時間乾燥し、4.20gの90％純粋な標記の化合物を固体として得る。ついで該水濾液を2％メタノール混合酢酸エチル(2×500mL)で抽出する。有機層を水(75mL)で洗浄し、濾過して沈殿物した生成物をとり除き、それを真空で乾燥し、さらに1.98gの95％純粋な標記の化合物を得る。最後に、有機層を合わせて、総容積約50〜75mLまでゆっくり濃縮し、濾過して、2.36gの＞95％純粋な標記の化合物を固体として得た。標記の化合物の合わせた重量は8.54g(90％)である; MS: 370(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝1.94分; 500MHz 1H NMR(d6-DMSO)δ 12.17(brs, 2H), 10.19(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.47-6.31(m, 2H), 4.96(brs, 1H), 4.51(brs, 1H), 4.39-4.29(m, 1H), 3.72(brs, 1H), 3.50-3.08(m, 1H), 2.57-2.38(m, 1H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.90-1.78(m, 1H), 0.97-0.86(m, 2H), 0.83-0.69(m, 2H)。
208B.  (1S,4R)-5-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン
【化９７】
2009542814.tif 000141
【０２７１】
208Aの化合物(4.20g、11.4mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(500mg)の混合物を、THF(400mL)、N-メチルモルホリン(3.80mL)で連続的に処理し、ついで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.20g)を最後に加える。該反応物を室温にて10分間攪拌し、ついで窒素下で1時間加熱還流する。揮発物を蒸発させ、粗物質を酢酸エチル(800mL)および水(600mL)に溶解する。有機層を水(2×100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。真空で濃縮して1.89gの標記の化合物が固体として得られ、それは89％純粋であり（LC/MSによる）、さらに精製することなく下記の通り直接使用する: MS: 352(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.11分。300MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.48-7.38(m, 1H), 6.97-6.84(m, 1H), 6.68-6.42(m, 2H), 5.26(brs, 1H), 4.91-4.84(m, 1H), 3.79(d, 1H, J＝10.8 Hz), 3.54(d, 1H, J＝10.8 Hz), 2.46-2.16(m, 2H), 2.00-1.89(m, 1H), 1.04-0.91(m, 2H), 0.85-0.77(m, 2H); IR(KBr)1789 cm-1.
【０２７２】
2-フルオロ-5-アミノピリジン(382mg、3.41mmol）のTHF(2mL)中冷溶液を、窒素下で旋回しながらイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 1.62mL、3.24mmol）でゆっくり処理する。10〜15分後、208Bの化合物(0.357mmol）を加え、混合物を窒素下で急速に旋回する。室温にて40分後、TFA(260μL、3.4mmol）のメタノール(8mL)中溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜81％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、106.1mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）208(2工程について64％)を固体として得る: MS: 464(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.57分; HPLC(方法A)保持時間＝11.35分; 300MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.32(brs, 1H), 8.04(brs, 1H), 7.42(brs, 1H), 7.00(dd, 1H, J＝2,9, 8.8 Hz), 6.91-6.82(m, 1H), 6.55-6.45(m, 1H), 6.34(brs, 1H), 4.81-4.68(m, 1H), 4.63-4.49(m, 1H), 3.82-3.67(m, 2H), 2.71-2.44(m, 1H), 2.42-2.26(m, 1H), 1.95-1.73(m, 1H), 1.02-0.84(m, 2H), 0.80-0.58(m, 2H).
実施例209
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化９８】
2009542814.tif 000142
【０２７３】
208Cに記載される方法を用いて、しかし2-フルオロ-5-アミノピリジンを2-アミノピラジンに置き換えて、208Bの化合物(0.326mmol）を102mg(2工程について70％)の純粋な標記の化合物に固体として変換する。プレパラティブHPLC精製は15％溶媒B〜83％溶媒Bを12分かけて用いるグラジエントであった: MS: 447(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.1分; HPLC(方法A)保持時間＝9.97分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 9.45 (s, 1H), 8.26(s, 2H), 7.41(brs, 1H), 6.94-6.77(m, 1H), 6.49(brs, 1H), 6.31(brs, 1H), 4.80-4.64(m, 1H), 4.62-4.44(m, 1H), 3.91-3.60(m, 2H), 2.68-2.47(m, 1H), 2.42-2.27(m, 1H), 1.92-1.67(m, 1H), 1.02-0.85(m, 2H), 0.82-0.61(m, 2H)。
実施例210
(2S,4S)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化９９】
2009542814.tif 000143
【０２７４】
208Cに記載される方法を用いて、しかし2-フルオロ-5-アミノピリジンを3-アミノ-4-クロロピリジンに置き換えて、208Bの化合物(0.236mmol）を69mg(2工程について61％)の純粋な標記の化合物に固体として変換する。プレパラティブHPLC精製は15％溶媒B〜85％溶媒Bを12分かけて用いるグラジエントであった。): MS: 480、482(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.07分。
実施例211
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１００】
2009542814.tif 000144
【０２７５】
208Cに記載される方法を用いて、しかし2-フルオロ-5-アミノピリジンを3-アミノピリジンに置き換えて、実施例208B(0.241mmol）を61mg(2工程について57％)の純粋な標記の化合物に固体として変換する。プレパラティブHPLC精製は15％溶媒B〜85％溶媒Bを11分かけて用いるグラジエントであった。): MS: 446(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.84分; HPLC(方法A)保持時間＝8.61分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.69 (s, 1H), 8.30-8.12(m, 1H), 7.98,(brs, 1H), 7.39(s, 1H), 7.36-7.27(m, 1H), 6.84(brs, 1H), 6.47(s, 1H), 6.32(brs, 1H), 4.77-4.65(m, 1H), 4.62-4.42(m, 1H), 3.73(s, 2H), 2.65-2.43(m, 1H), 2.41-2.23(m, 1H), 1.90-1.68(m, 1H), 1.00-0.80(m, 2H), 0.77-0.53(m, 2H).
実施例212
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１０１】
2009542814.tif 000145
【０２７６】
208Cに記載される方法を用いて、しかし2-フルオロ-5-アミノピリジンを5-アミノ-3-メチル-イソチアゾール塩酸塩に置き換えて(該HCl塩の中和のために２倍量のイソプロピルマグネシウムクロリドが加えられる)、208Bの化合物(0.241mmol）を62.8mg(2工程について56％)の純粋な標記の化合物に固体として変換する。プレパラティブHPLC精製は15％溶媒B〜85％溶媒Bを11分かけて用いるグラジエントであった): MS: 466(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.07分; HPLC(方法A)保持時間＝10.48分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.39(s, 1H), 6.92-6.77(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.48(brs, 1H), 6.18(brs, 1H), 4.97-4.68(m, 1H), 4.53(brs, 1H), 3.81-3.64(m, 2H), 2.59-2.43(m, 1H), 2.40-2.21(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.89-1.75(m, 1H), 1.04-0.85(m, 2H), 0.80-0.62(m, 2H)。
実施例213
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１０２】
2009542814.tif 000146
【０２７７】
208Aの化合物(228mg、0.617mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(75mg)の混合物をTHF(8mL)、N-メチルモルホリン(205μL)で連続的に処理し、ついで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(196mg)を最後に加える。該反応物を室温にて1時間ついで50℃にて2時間攪拌する。これを反応物「A」と呼ぶ。別のバイアル中で、2-アミノチアゾール(370mg、3.69mmol）のTHF中冷溶液(3mL)を窒素下で調製する。ついでこの溶液をゆっくり旋回しながらエチルマグネシウムブロミド(1.0M THF中; 3.1mL、3.1mmol）で処理する。5分後、この溶液を上記反応物「A」バイアルに加え、該混合物を窒素下で急速に旋回する。25分後、NMP(3mL)を加え、該混合物を室温にて1.5時間攪拌し、-20℃に冷却し、TFA(290μL、3.8mmol）でクエンチする。ついで該反応混合物をプレパラティブHPLC(14％溶媒B〜83％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、２個の1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用いて上記の一般的方法に従ってに処理し、140.8mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として） (2工程について51％)を固体として得る: MS: 452(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.16分; HPLC(方法A)保持時間＝11.06分; 300MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.35(d, 1H, J＝3.35 Hz), 7.08(d, 1H, J＝3.35 Hz), 6.83-6.80(m, 1H), 6.48-6.44(m, 1H), 6.24(brs, 1H), 4.92-4.73(m, 1H), 4.53(brs, 1H), 3.84-3.68(m, 2H), 2.59-2.47(m, 1H), 2.33(d, 1H, J＝13.7 Hz), 1.82(brs, 1H), 0.95-0.88(m, 2H), 0.79-0.69(m, 2H)。
実施例214
(2S,4S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１０３】
2009542814.tif 000147
【０２７８】
208Cに記載される方法を用いて、しかし2-フルオロ-5-アミノピリジンを2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩に置き換えて(該HCl塩の中和のために2倍量のイソプロピルマグネシウムクロリドが加えられる)、208Bの化合物(4.52mmol）を108mg(2工程について40％)の純粋な標記の化合物に固体として変換する。プレパラティブHPLC精製のグラジエントは17％溶媒B〜89％溶媒Bを12分かけて用いた): MS: 488, 486(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.53分; HPLC(方法A)保持時間＝12.3分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.39(brs, 1H), 7.25-7.24(m, 1H), 6.84(brs, 1H), 6.48(brs,1H), 6.23(brs, 1H), 4.80(d, 1H, J＝9.8 Hz), 4.53(brs, 1H), 3.79-3.70(m, 2H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.31(d, 1H, J＝13.7 Hz), 1.84(brs, 1H), 0.98-0.90(m, 2H), 0.79-0.70(m, 2H)。
実施例215
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(シクロプロピルスルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１０４】
2009542814.tif 000148
【０２７９】
208Cに記載される方法を用いて、しかし2-フルオロ-5-アミノピリジンをシクロプロピルスルホンアミドに置き換えて、208Bの化合物(0.127mmol）を43.3mg(2工程について72％)の標記の化合物に固体として変換する。プレパラティブHPLC精製のグラジエントは15％溶媒B〜85％溶媒Bを11分かけて用いた: MS: 473(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝1.96分; HPLC(方法E)保持時間＝9.06分; 400MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.41-7.30 (m, 1H), 6.89-6.70(m, 1H), 6.51-6.38(m, 1H), 6.23(brs, 1H), 4.60-4.49(m, 1H), 4.47-4.38(m, 1H), 3.80-3.64(m, 2H), 2.87-2.71(m, 1H), 2.58-2.43(m, 1H), 2.23-2.10(m, 1H), 2.00-1.84(m, 1H), 1.12-0.88(m, 4H), 0.84-0.65(m, 4H)。
実施例216
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１０５】
2009542814.tif 000149
216A.  (2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
【化１０６】
2009542814.tif 000150
【０２８０】
48mL 耐圧瓶中の1Cの物質(1.114g、4.05mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(6.46g、49.3mmol）の混合物を、NMP(23mL)で処理する。ついでこの攪拌した混合物に5M NaOH(9.4mL、47mmol）を加え、該反応物に窒素を流し、密閉し、135℃で23時間加熱する。該粗反応混合物を水(300mL)およびジクロロメタン(200mL)に注ぐ。有機層を除去し、水層を1.0N HCl水溶液(50mL)でpH 2-3に処理し、沈殿物を得る。酢酸エチル(350mL)を加え、沈殿物は溶解する。有機層を水(2×30mL)および食塩水(75mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。真空で濃縮して標記の化合物(1.51g、100％)を固体として得る(81％純粋である（HPLCによる）)。この物質を下記の通り使用する: MS: 370(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.27分; HPLC(方法A)保持時間＝5.33分。
【０２８１】
216Aの化合物(227mg)、2-アミノチアゾール(480mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(107mg)を含むバイアルを、NMP(3.5mL)、N-メチルモルホリン(615μL)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(240mg)で順次処理する。該反応物を室温にて20時間、ついで50℃で60時間攪拌する。該生成物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜85％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製し、61.0mg(22％)の標記の化合物216を固体として得る; MS: 452(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.8分; HPLC(方法A)保持時間＝8.84分; 300MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.41(d, 1H,  J＝3.7 Hz), 7.38-7.34(m, 1H), 7.11(d, 1H, J＝3.7 Hz), 6.84-6.80(m, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 6.29(brs, 1H), 4.99-4.78(m, 1H), 4.64-4.52(m, 1H), 3.97-3.88(m, 1H), 3.86-3.77(m, 1H), 2.49-2.21(m, 2H), 1.93-1.77(m, 1H), 1.01-0.88(m, 2H), 0.83-0.69(m, 2H)。
実施例217
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１０７】
2009542814.tif 000151
【０２８２】
216Aの化合物(103mg)、2-フルオロ-5-アミノピリジン(237mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(38mg)を含むバイアルを、NMP(2.5mL)、N-メチルモルホリン(330μL)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(130mg)で順次処理する。該反応物を室温にて18時間および48℃にて3時間攪拌する。該生成物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜85％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製し、32.3mg(25％)の標記の化合物を固体として得る; MS: 464(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.25分; HPLC(方法A)保持時間＝10.62 分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.24 (s, 1H), 8.00(brs, 1H), 7.36(brs, 1H), 6.99-6.94(m, 1H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.46(brs, 1H), 6.35(brs, 1H), 4.79-4.73(m, 1H), 4.59-4.54(m, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.80-3.72(m, 1H), 2.44-2.25(m, 2H), 1.84-1.79(m, 1H), 0.94-0.83(m, 2H), 0.76-0.61(m, 2H)。
実施例218
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１０８】
2009542814.tif 000152
218A.  (2S, 4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
【化１０９】
2009542814.tif 000153
【０２８３】
攪拌した(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(25.6g、111mmol）の溶液を、還流を16時間行うことを除いては該CBZアナログについてJ. Med. Chem. 1988, 31, 875に公開された方法と同様の方法を用いて、窒素下にて水素化ナトリウム(9.3g、388mmol）およびヨウ化メチル(31.5g、222mmol）で処理した。ついでこのアルキル化反応の粗抽出生成物、(2S, 4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸を、ジクロロメタン(200mL)に溶解し、0℃に冷却し、4N HCl／ジオキサン(100mL)で処理し、ついで室温で終夜攪拌する。-20℃でさらに3時間冷却した後、沈殿物を濾過して集め、エチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、18.5g(92％)の純粋な(2S,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸のモノHCl塩を得る: MS: 146(M＋H)＋; 1H NMR(d6-DMSO)δ 14.02 (brs, 1H), 10.30(brs, 1H), 8.98(brs, 1H), 4.33-4.22(m, 1H), 4.10(brs, 1H), 3.43-3.34(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.26-3.19(m, 1H), 2.45-2.36(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H); [α]22D -29.7(CH3OH)。
218B.  (2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸
【化１１０】
2009542814.tif 000154
【０２８４】
150mL 耐圧瓶中の1Cの化合物(2.0g、7.3mmol）および(2S,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸・HCl塩、218A(8.07g、44.4mmol）の混合物をNMP(50mL)、続いて5M NaOH(17.4mL、87mmol）で処理する。ついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.53mL、8.8mmol）を加え、攪拌した該混合物に窒素を流し、密閉し、135℃にて26時間加熱した。該粗反応混合物を冷却し、水(500mL)およびジクロロメタン(500mL)に注ぐ。有機層を除去し、水層をさらなるジクロロメタン(1×100mL)で抽出する。合わせたジクロロメタン層を水(150mL)で抽出し、ついで合わせた水層を1.0N HCl(47mL)でpH 2-3に酸性にし、酢酸エチル(600mL)で抽出する。酢酸エチル層を水(1×100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。該抽出物を真空で体積約25mLまで濃縮し、ついでゆっくり急速に攪拌したエチルエーテル(220mL)に加え、沈殿物を得る。濾過し、真空乾燥して、1.50gの標記の化合物(54％)が固体として得られ、それは＞95％純粋（HPLCによる）である: MS: 384(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.14分。
【０２８５】
218Bの化合物(30mg、0.078mmol）、2-アミノチアゾール(78mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(11.6mg)を含むバイアルを、NMP(2mL)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg)、ついでN-メチルモルホリン(51μL)で順次処理する。該反応物を室温にて18時間攪拌し、ついでプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜80％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、12mgの純粋な標記の化合物218（その遊離塩基として）(33％)を固体として得る; MS: 466(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.23分; HPLC(方法A)保持時間＝10.04分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.39(d, 1H, J＝3.7 Hz), 7.34(brs, 1H), 7.09(d, 1H, J＝3.7 Hz), 6.83-6.78(m, 1H), 6.47-6.43(m, 1H), 6.28(brs, 1H), 4.85-4.75(m, 1H), 4.20-4.13(m, 1H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.55-2.46(m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 1.86-1.78(m, 1H), 0.97-0.87(m, 2H), 0.78-0.69(m, 2H)。
実施例219
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１１１】
2009542814.tif 000155
【０２８６】
218Bの化合物(34mg、0.089mmol）、2-フルオロ-5-アミノピリジン(99mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(13mg)を含むバイアルを、NMP(1.5mL)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(20mg)、ついでN-メチルモルホリン(58μL)で連続的に処理する。該反応物を室温にて18時間攪拌し、ついでプレパラティブHPLC(17％溶媒B〜77％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い、上記の一般的方法に従って処理し、26mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）(61％)を固体として得る; MS: 478(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.21分; HPLC(方法A)保持時間＝9.85分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.24 brs, 1H), 8.00(brs, 1H), 7.36(brs, 1H), 6.97(dd, 1H, J＝8.85, 2.75 Hz), 6.85-6.81(m, 1H), 6.50-6.44(m, 1H), 6.32(brs, 1H), 4.73-4.67(m, 1H), 4.23-4.16(m, 1H), 3.93-3.87(m, 1H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.51-2.41(m, 1H), 2.37-2.27(m, 1H), 1.84-1.75(m, 1H), 0.93-0.85(m, 2H), 0.72-0.63(m, 2H).
実施例220
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化１１２】
2009542814.tif 000156
220A.  (2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸
【化１１３】
2009542814.tif 000157
【０２８７】
38mL 耐圧瓶中の1Cの物質(300mg、1.09mmol）および3.38mmolの(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸.TFA塩[対応するCBZアナログおよびフェニルマグネシウムブロミドについてJ. Med. Chem. 1988, 31, 1148に公開された方法と同様の方法を用いて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸およびメチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル中)から調製した。該N-boc基をTFA／ジクロロメタンで除去し、続いて濃縮し、真空で恒量まで乾燥した]の混合物を、NMP(8mL)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.14mL、6.54mmol）で処理する。ついでこの攪拌した混合物に5M NaOH(1.28mL、6.4mmol）を加える。該反応物に窒素を流し、密閉し、135℃にて24時間加熱し、さらなる5M NaOH(0.8mL)を加えて、ついで該混合物を135℃にて36時間加熱する。該粗反応混合物をプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜100％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を部分的に真空で濃縮し、酢酸エチル(2×85mL)で抽出し、236mg(56％)の標記の化合物を固体として得る: MS: 384(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.1分; 400MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.54-7.48(m, 1H), 7.06-7.00(m, 1H), 6.62-6.56(m, 1H), 6.11(brs, 1H), 4.69(dd, 1H, J＝9.1, 3.0 Hz), 3.72-3.66(m, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 2.44-2.28(m, 2H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.09-1.04(m, 2H), 0.85-0.81(m, 2H).
220B.  (1S,4R)-5-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-1-メチル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 
【化１１４】
2009542814.tif 000158
【０２８８】
220Aの化合物(36.7mg、0.096mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(14mg)の混合物をNMP(1.5mL)、N-メチルモルホリン(58μL)で連続的に処理し、ついで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(22mg)を最後に加える。該反応物を室温にて16時間攪拌し、ついでプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜100％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、15.2mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）(43％)を固体として得る; MS: 366(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.19分。
【０２８９】
208Cに記載される方法と同様の方法を用いて、220Bの化合物(16.3mg、0.045mmol）を純粋な標記の化合物に変換する。プレパラティブHPLC精製では15％溶媒B〜85％溶媒Bからなるグラジエントを11分かけて使用した。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、11.8mg(55％)の純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）220を固体として得る: MS: 478(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.23分; HPLC(方法A)保持時間＝12.93分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.30(s, 1H), 8.03(brs, 1H), 7.39(s, 1H), 6.97(dd, 1H, J＝8.9, 2.8 Hz), 6.86-6.82(m, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 6.30(brs, 1H), 4.76-4.69(m, 1H), 3.76-3.67(m, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 2.46-2.37(m, 1H), 2.36-2.29(m, 1H), 1.85-1.76(m, 1H), 1.47(s, 3H), 0.92-0.86(m, 2H), 0.75-0.59(m, 2H).
実施例221
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１１５】
2009542814.tif 000159
【０２９０】
220Aの化合物(30mg、0.078mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(11.6mg)の混合物を、THF(1.1mL)、N-メチルモルホリン(43μL)で連続的に処理し、ついで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg)を最後に加える。該反応物を室温にて1時間攪拌する。これを反応物「A」と呼ぶ。別のバイアル中で、2-アミノチアゾール(196mg、1.96mmol）の THF(1mL)中冷溶液を窒素下で調製する。ついでこの溶液をゆっくり旋回しながらエチルマグネシウムブロミド(1.0M THF中; 1.57mL、1.57mmol）で処理する。10分後、この溶液を上記反応物「A」バイアルに加え、該混合物を急速に窒素下で旋回した。30分後、TFA(121μL)のメタノール(5mL)中溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜85％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、14.8mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）(2工程について41％)を固体として得る: MS: 466(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.22分; HPLC(方法A)保持時間＝15.15分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ7.41-7.37(m, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.10-7.06(m, 1H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.49-6.45(m, 1H), 6.23(brs, 1H), 4.85-4.78(m, 1H), 3.80-3.71(m, 1H), 3.57-3.52(m, 1H), 2.46-2.38(m, 1H), 2.35-2.29(m, 1H), 1.86-1.78(m, 1H), 1.45(brs, 3H), 0.95-0.88(m, 2H), 0.78-0.68(m, 2H).
実施例222
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１１６】
2009542814.tif 000160
【０２９１】
磁力的に攪拌した実施例217の化合物(79.6mg、0.172mmol）、フタルイミド(68.1mg)、およびトリフェニルホスフィン(145.7mg)の無水THF(3.4mL)中懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(106μL)を加える。該反応物を室温にて45分間攪拌し、水でクエンチし、ついでプレパラティブHPLC(20％溶媒B〜100％溶媒Bを15分かけて用いる)によって精製する。この実施例の該生成物を含む画分の４分の３を下記の実施例223に記載される通りに処理する。所望の生成物を含有する画分の４分の１を真空で濃縮して、2.5mgの純粋な標記の化合物(TFA塩として)を固体として得る: MS: 593(M＋H)＋, LC/MS保持時間＝2.59分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.34(brs, 1H), 8.12-8.05(m, 1H), 7.90-7.85(m, 2H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.97-6.92(m, 1H), 6.59-6.53(m, 1H), 6.18(s, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.79-4.72(m, 1H), 4.31-4.21(m, 2H), 3.01-2.92(m, 1H), 2.85-2.78(m, 1H), 1.93-1.84(m, 1H), 1.03-0.95(m, 2H), 0.80-0.73(m, 2H)。
実施例223
(2S,4S)-4-アミノ-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１１７】
2009542814.tif 000161
【０２９２】
上記実施例222の生成物を含む画分の４分の３を上記の一般的方法に従って、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジに適用し、2Mアンモニア／メタノール溶離液の約15mL中溶液を得た。ついでこの溶液をヒドラジン水和物(300μL)で処理し、室温にて14時間攪拌し、プレパラティブHPLC(15％溶媒B〜85％溶媒Bを12分かけて用いる)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、3.8mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）を固体として得る: MS: 463(M＋H)＋, LC/MS保持時間＝1.88分; HPLC(方法A)保持時間＝9.76分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.26(s, 1H), 8.05(brs, 1H), 7.36(brs, 1H), 6.98(dd, 1H, 8.9, 3.1 Hz), 6.86-6.81(m, 1H), 6.49-6.45(m, 1H), 6.29(brs, 1H), 4.70-4.63(m, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.74-3.65(m, 1H), 3.61-3.53(m, 1H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.13-2.06(m, 1H), 1.83-1.74(m, 1H), 0.92-0.85(m, 2H), 0.70-0.64(m, 2H)。
実施例224
(2S,4S)-4-アジド-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１１８】
2009542814.tif 000162
224A.  (2S,4S)-4-アジド-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１１９】
2009542814.tif 000163
【０２９３】
(2S,4S)-Boc-4-アジドプロリン(1.0 g, 3.90mmol）の溶液を塩化メチレン(20mL)に溶解し、TFA(約5mL)で処理する。該溶液を室温にて1.5時間攪拌し、48mL 耐圧瓶にて真空で濃縮し、ついで高真空下で終夜乾燥し、シロップを得る。これに1Cの化合物(300mg、1.09mmol）、NMP(4.5mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.6mmol）、および5M NaOH (2.2mL、11mmol）を加える。該反応物に窒素を流し、密閉し、130℃に3時間、ついで108℃で117時間加熱する。該生成物をプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜85％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を真空で部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮して、217mg(50％)の標記の化合物が得られ、それは70％純粋（HPLCによる）であり、下記に記載のように直接使用した: MS: 395(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.25分; HPLC(方法A)保持時間＝9.88分。
【０２９４】
224Aの化合物(75mg)および2-フルオロ-5-アミノピリジン(191mg)を、実施例219に記載される方法を用いて標記の化合物224に変換し、プレパラティブHPLC(15％溶媒B〜85％溶媒Bを12分かけて用いる)により精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、9.9mgの標記の化合物(11％)（その遊離塩基として）が固体として得られ、それは91％純粋（分析HPLCによる）であった: MS: 489(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.41分; HPLC(方法A)保持時間＝14.31分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.29(brs, 1H), 8.01(brs, 1H), 7.42(brs, 1H), 6.99(dd, 1H, J＝8.9, 2.8 Hz), 6.89-6.85(m, 1H), 6.52-6.48(m, 1H), 6.28(brs, 1H), 4.76-4.71(m, 1H), 4.50-4.45(m, 1H), 3.86-3.80(m, 1H), 3.77-3.72(m, 1H), 2.66-2.58(m, 1H), 2.50-2.43(m, 1H), 1.80-1.73(m, 1H), 0.91-0.81(m, 2H), 0.71-0.65(m, 1H), 0.59-0.50(m, 1H)。
実施例225
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１２０】
2009542814.tif 000164
225A.  (2S,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１２１】
2009542814.tif 000165
【０２９５】
攪拌した(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(Boc-Pro(4-ケト)-OMe; 2.42g、9.95mmol）の溶液に、窒素下でジメチルアミン(2.0M THF中; 13mL、26mmol）および氷酢酸(950mg、16mmol）を加える。この溶液にシアノ水素化ほう素ナトリウム(1.0M THF中; 21mL、21mmol）を加え、該反応物を室温にて1時間攪拌する。ついでさらなるジメチルアミン(2.0M THF中; 10mL、20mmol）を加え、該反応物を室温にて1時間攪拌し、真空で濃縮する。生じた粗固体を酢酸エチル(250mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、および水(50mL)で処理する。該酢酸エチル層を水(30mL)および食塩水(125mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、および真空で濃縮し、2.49gのシロップを得る。この物質をジオキサン(65mL)および水(30mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(9.5mL、19mmol）で処理する。該反応混合物を室温にて3時間攪拌し、真空で蒸発乾固し、ついで高真空で30分間乾燥する。生じた物質を塩化メチレン(60mL)で処理し、TFAをゆっくり加える(約30mL)。該反応混合物を室温にて1時間放置し、真空で濃縮し、さらに高真空で乾燥し、11.2gの粘稠シロップの粗標記の化合物を得る。該シロップをメタノール(30mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL)で処理し、48mL 耐圧瓶にて濃縮し、高真空で2時間乾燥し、ついで直接使用する : MS: 159(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝0.23分(Phenomenex-Luna 4.6×50mm 10ミクロンカラム、流量4mL／分およびリニアグラジエント100％A(10％メタノール-90％水-0.1％TFA)〜10％B(90％メタノール-10％水-0.1％TFA)4分かけて)。
225B.  (2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１２２】
2009542814.tif 000166
【０２９６】
48mL 耐圧瓶中の225Aの粗物質 (2S,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸の総量; 最大 9.95mmol）を、NMP(15mL)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.5mmol）で処理する。ついでこの攪拌した混合物に、5M NaOH(8.0mL、40mmol）、続いて1Cの物質(414mg、1.51mmol）を加える。該反応物に窒素を流し、密閉し、120℃で44時間加熱する。該粗反応混合物を室温に冷却し、数mLのメタノールで処理し、セライトを通して濾過し、ついでSupelco 10g DSC-18 カートリッジを通して濾過し、いくらかのメタノールを用いて該カートリッジからの物質を洗浄する。該溶液を部分的に濃縮し、ついでプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜100％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、238.7mg(39.9％)の標記の化合物(＞90％純粋)を固体として得る; MS 397(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.58HPLC(方法A)保持時間＝10.00分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ7.45-7.41(m, 1H), 6.93-6.88(m, 1H), 6.57-6.52(m, 1H), 6.26(s, 1H), 4.72-4.67(m, 1H), 4.27-4.21(m, 1H), 4.03-3.95(m, 1H), 3.82-3.75(m, 1H), 3.01(s, 6H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.38-2.30(m, 1H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.08-1.02(m, 2H), 0.89-0.84(m, 2H)。
【０２９７】
225Bの化合物(30mg、0.076mmol）、2-フルオロ-5-アミノピリジン(90mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(16mg)を、NMP(2mL)、N-メチルモルホリン(120μL)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(55mg)で順次処理する。該反応物を室温にて15時間攪拌し、ついでプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜82％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用いて上記の一般的方法に従って処理し、9.4mgの標記の化合物（その遊離塩基として）225(C-2 プロリンエピマーのほぼ等量混合物)を固体として得る。これらのエピマーの分離を(0.5mm Whatmanプレート、予備濃縮ゾーン付き)を用いるプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィーによって達成する。該プレートを酢酸エチル: メタノール(92:8)（0.5％トリエチルアミン含有）で展開する。最も早く溶離するバンドは標記の化合物であり、切断したシリカゲルを酢酸エチル/メタノールで溶出して真空で蒸発して得られ、5.8mgの純粋な標記の化合物を固体として得る: MS: 491(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.78分; HPLC(方法A)保持時間＝11.50分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.26(brs, 1H), 8.07-7.98(m, 1H), 7.42-7.32(m, 1H), 7.00-6.94(m, 1H), 6.89-6.80(m, 1H), 6.52-6.44(m, 1H), 6.23(brs, 1H), 4.65-4.59(m, 1H), 4.23-4.15(m, 1H), 3.58-3.51(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.74-2.65(m, 1H), 2.37(s, 6H), 2.12-2.03(m, 1H), 1.86-1.78(m, 1H), 0.94-0.84(m, 2H), 0.73-0.66(m, 2H). 
実施例226
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化１２３】
2009542814.tif 000167
226A.  (2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
【化１２４】
2009542814.tif 000168
【０２９８】
(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(10g 40.7mmol）、イミダゾール(5.54g、81.4mmol）およびt-ブチルジメチルシリルクロリド(6.6g 45mmol）のDMF(50mL)中混合物を室温で4日間攪拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、H2Oおよび飽和NH4Clで洗浄した。該有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。14gの油状生成物が得られ、さらに精製することなく使用した。
226B.  (4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
【化１２５】
2009542814.tif 000169
【０２９９】
LDA(2Mヘプタン/THF/エチルベンゼン中、48.5mL 97mmol）を100mLのTHFと-78℃にて混合し、5分間攪拌した。(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(14g、38.92mmol）／80mLのTHFを-78℃にて滴加した。該混合物を-40℃にて1時間攪拌した。ついで該混合物を-78℃にて10分間攪拌した。MeI(4.85mL、77.8mmol）をゆっくり加え、該混合物を-78℃〜室温で終夜攪拌した。該混合物をエーテルで希釈し、5％HClでクエンチした。有機層を分離し、NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。18.5gの粗生成物をC-2のジアステレオマーの混合物として得た。
226C.  (2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
【化１２６】
2009542814.tif 000170
【０３００】
25mL マイクロ波管中の化合物1C(500mg、1.8mmol）および226B(2250mg、6mmol）およびKOH(320mg、5.7mmol）の混合物を、NMP(4mL)で処理し、180℃で10分間加熱する。ついでこの混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で195℃にて20時間加熱した。該粗反応混合物を室温に冷却し、ついでNaHCO3水溶液およびジクロロメタンに注ぐ。有機層をさらなる水で2回抽出する。合わせた水層を1.0N HCl水溶液でpH 2-3にゆっくり処理する。この水層を6g HLB カートリッジ上に適用し、水で洗浄し、MeOHで溶出し、ついで濃縮した。該固体をMeOHに溶解し、プレパラティブHPLCによって精製し、100mgの標記の化合物を得た。MS:384(M＋H)＋
226D.  (1S,4S)-5-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メチル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン
【化１２７】
2009542814.tif 000171
【０３０１】
化合物226C(92mg、0.24mmol）、HOBt(49mg、0.36mmol）、N-メチルモルホリン(0.1mL)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(67mg、0.36mmol）の混合物を、10mLのTHFに懸濁し、室温で2日間攪拌した。該混合物を濃縮し、そのままで次工程に使用した。MS:366(M＋H)＋.
【０３０２】
2-フルオロ-5-アミノピリジン(81mg、0.73mmol）のTHF(1mL)中冷溶液を、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 0.35mL、0.7mmol）で攪拌しながらゆっくり処理する。5分後、粗化合物226D [(1S,4R)-5-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メチル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン](＜0.13mmol）／3mLのTHFを加え、該混合物を室温で1時間急速に攪拌する。該混合物をN2流下で風乾し、MeOHに再溶解し、プレパラティブHPLCによって精製した。該生成物を含む画分を1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、10.8mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）を得る。HPLC保持時間＝5.56分、テーブル7に定義される条件「d」、LCMS保持時間＝1.06分、テーブル7に定義される条件「a」、MS: 478(M＋H)＋.
実施例227
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１２８】
2009542814.tif 000172
【０３０３】
ピラジン-2-アミン(69mg、0.73mmol）のTHF(1mL)中冷溶液を、攪拌しながらイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 0.35mL、0.7mmol）でゆっくり処理する。5分後、該粗化合物226D [(1S,4S)-5-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メチル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン](＜0.13mmol）／3mLのTHFを加え、該混合物を室温で1時間急速に攪拌する。該混合物をN2流下で風乾し、MeOHに再溶解し、プレパラティブHPLCによって精製した。該生成物を含む画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い、上記の一般的方法に従って処理し、5.4mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）を得る。HPLC保持時間＝5.37分、テーブル7に定義される条件「d」、LCMS保持時間＝1.02分、テーブル7に定義される条件「a」、MS: 461(M＋H)＋.
実施例228〜240についてのHPLC条件: 
【０３０４】
本明細書において特に断らない限り、分析逆相HPLC保持時間(保持時間)を、Phenomenex S10 カラム 4.6×50mm を用いて、流量4mL／分、および3分リニアグラジエント溶出（100％溶媒A(10％MeOH、90％H2O、0.1％TFA)および0％溶媒Bから出発し、100％溶媒B(90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)および0％溶媒Aで終わる)で得た。UV検出を220nmで行った。
【０３０５】
プレパラティブ逆相(RP)HPLCは、H2O/MeOH混合液（0.1％トリフルオロ酢酸で緩衝化される）を用いるリニアグラジエント溶出、および下記のカラムのうちの１つで、220nmにおける検出にて行った: 島津 S5 ODS-VP 20×100mm(流量＝9mL／分)、またはYMC S10 ODS 50×500mm(流量＝50mL／分)、またはYMC S10 ODS 30×500mm(流量＝20mL／分)。
実施例228
(S)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１２９】
2009542814.tif 000173
228A.  1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-イミダゾール
【化１３０】
2009542814.tif 000174
【０３０６】
4-ニトロ-1H-イミダゾール(1.0g、8.8mmole)、2-ブロモプロパン(1.1g、8.8mmole)、炭酸カリウム(1.8g、13mmole)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(0.10g、0.27mmole)の無水アセトニトリル(10mL)中混合物を、7時間加熱還流した。室温に冷却後、該反応物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフし(シリカゲルカラム、0〜50％酢酸エチル含有ジクロロメタンの混合液で溶出するグラジエント)、該生成物を固体として得た(0.52g、収率39％)。HPLC保持時間＝1.12分; MS(M＋H)＋＝155, 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 1.56(d, J＝6.71 Hz, 6 H)4.53-4.61(m, 1 H)7.85(s, 1 H)8.27(s, 1 H)。
228B.  2-クロロ-N-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１３１】
2009542814.tif 000175
【０３０７】
水素(バルーン)下で、1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(5.0g、34mmole)および10％パラジウム炭素(5.0gm)のイソプロパノール(25mL)中混合物を、15時間激しく攪拌した。該触媒を濾過して除去し、濾液を1B(5.0g、26mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(9.1mL、52mmole)で室温にて1時間処理した。生成物、228Bを濾過して集め、少量の冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥した(5.0g、収率74％)。HPLC保持時間＝2.11分; MS(M＋H)＋＝279。
【０３０８】
228B(0.25g、0.91mmole)、S-プロリン(0.523g、4.6mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.91mmole)およびNaOH水溶液(0.91mL、5.0 N, 4.6mmole)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を、マイクロ波反応器中で150℃にて4.5時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、塩化メチレンで洗浄した。水相を塩酸で酸性にし、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、(S)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を得た:  MS: 356(M＋H)＋; HPLC保持時間: 1.98分(Phenomenex-Luna S10 3.0×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。この一部(103mg、0.29mmole)を取り、(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバマート(0.116g、0.58mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.29mmole)／無水ジメチルホルムアミド(1.0mL)で0℃にて処理した。PyBOP(158mg、0.3mmole)を攪拌しながら加え、1時間後、該反応物をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLCによって分離した。(R)-tert-ブチル 3-((S)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラートを含むHPLC画分から溶媒を除去し、残渣を5.0N HCl／メタノール溶液で室温にて1時間処理した。これをPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用し、メタノールで流し、ついで該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、228(100mg、収率96％)を得た。HPLC保持時間＝1.60分; MS(M＋H)＋＝438。
実施例229〜235
【０３０９】
テーブル11には実施例228に記載される方法を用いて調製した実施例229〜235が含まれる。
【表１３−１】
2009542814.tif 000176
【表１３−２】
2009542814.tif 000177
実施例236
(S)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１３２】
2009542814.tif 000178
【０３１０】
228(0.06g、0.14mmole)、ホルムアルデヒド(37wt％水中)(48ul、1.1mmole)、シアノ水素化ほう素ナトリウム、1.0Mテトラヒドロフラン中溶液(0.35mL、0.35mmole)および酢酸(0.007mL、0.42mmole)のメタノール(1.5mL)中混合物を、室温で1時間攪拌した。該生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用し、メタノールで流し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、236(45mg、収率71％)を得た。HPLC保持時間＝2.03分; MS(M＋H)＋＝452。
実施例237
(S)-1-(4-(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１３３】
2009542814.tif 000179
237A.  エチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート
【化１３４】
2009542814.tif 000180
【０３１１】
これをOrganic Letters, 2002, 4, 4133に記載の方法を用いて、シクロプロピルアミンから調製した。HPLC保持時間＝1.02分; MS(M＋H)＋＝181; 1H NMR(500MHz、CDCl3)δ  0.96-1.01(m, 2 H)1.02-1.07(m, 2 H)1.35(t, J＝7.02 Hz, 3 H)3.37(dt, J＝7.02, 3.05 Hz, 1 H)4.33(q, J＝7.02 Hz, 2 H)7.59(s, 1 H)7.63(d, J＝1.22 Hz, 1 H). 
237B.  1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボヒドラジド
【化１３５】
2009542814.tif 000181
【０３１２】
化合物237AをJournal of Fluorine Chemistry, 2001, 107, 147に記載される方法に類似する方法を用いて237Bに変換した: HPLC保持時間＝0.28分; MS(M＋H)＋＝167, 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.02-1.10(m, 4 H)3.54(ddd, J＝7.40, 3.59, 3.36 Hz, 1 H)7.70(s, 1 H)7.74(s, 1 H)。
237C.  1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボニル アジド
【化１３６】
2009542814.tif 000182
【０３１３】
化合物237BをJournal of Fluorine Chemistry, 2001, 107, 147に記載される方法に類似する方法を用いて237Cに変換した:HPLC保持時間＝0.76分; MS(M＋H)＋＝178; 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ ppm 1.05-1.12(m, 4 H)3.58(ddd, J＝10.91, 7.10, 3.97 Hz, 1 H)7.87(s, 1 H)7.95(s, 1 H)。
237D.  tert-ブチル 1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-イルカルバマート
【化１３７】
2009542814.tif 000183
【０３１４】
化合物237CをJournal of Fluorine Chemistry, 2001, 107, 147に記載される方法に類似する方法を用いて237Dに変換した:HPLC保持時間＝1.23分; MS(M＋H)＋＝224: 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 0.92-0.97(m, 4 H)1.46-1.53(m, 9 H)3.30(s, 1 H)7.07(s, 1 H)7.30(s, 1 H)7.82(s, 1 H)
237E.  1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-アミン
【化１３８】
2009542814.tif 000184
【０３１５】
237D(0.60g、2.3mmole)の5.0N HCl／メタノール溶液中溶液を室温で1時間攪拌し続けた。これをPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマー上に適用し、メタノールで流し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、237Eを得た(0.20gm; 収率59％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 0.87(m, 4 H)3.21(s, 1 H)6.27(s, 1 H)7.16(br s, 1 H).
237F.  2-クロロ-N-(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１３９】
2009542814.tif 000185
【０３１６】
これを1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-アミン、237Eから、1Cについて記載されたように調製した:HPLC保持時間＝2.15分; MS(M＋H)＋＝277。
【０３１７】
237F(0.2g、0.73mmole)、S-プロリン(0.42g、3.6mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.73mmole)およびNaOH水溶液(0.73mL、5.0 N、3.7mmole)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を、マイクロ波反応器中で150℃にて10時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、塩化メチレンで洗浄した。水相を塩酸で酸性にし、生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、(S)-1-(4-(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を得た:HPLC保持時間: 2.27分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分); MS: 354(M＋H)＋。この一部(110mg、0.3mmole)を取り、(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバマート(0.12g、0.6mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(0.052mL、0.3mmole)／無水ジメチルホルムアミド(1.5mL)で0℃にて処理した。PyBOP(164mg、0.3mmole)を攪拌しながら加え、1時間後、該反応物をメタノールで希釈し、該生成物をプレパラティブHPLCによって分離した。溶媒を(R)-tert-ブチル 3-((S)-1-(4-(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラートを含むHPLC画分から除去し、残渣を5.0N HCl／メタノール溶液で室温にて1時間処理した。ついでこれをPhenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用し、メタノールで流し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、237(80mg、収率68％)を得た。HPLC保持時間＝2.12分; MS(M＋H)＋＝436.
実施例238
(S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化１４０】
2009542814.tif 000186
238A.  (S)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
【化１４１】
2009542814.tif 000187
【０３１８】
228B(0.15g、0.5mmole)、1(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.35g、2.7mmole)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.256g、2.7mmole)およびK2CO3(75mg、0.5mmole)の1-メチル-2-ピロリジノン(4mL)中混合物を、マイクロ波反応器中で190℃にて20時間加熱した。室温に冷却後、該生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、該トリフルオロ酢酸塩を得た:HPLC保持時間＝1.5分; MS(M＋H)＋＝370。
【０３１９】
実施例238A(0.1g、0.27mmole)、6-フルオロピリジン-3-アミン(0.3g、2.7mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(0.060mL、0.35mmole)およびHATU(0.1g、0.27mmole)／無水ジメチルホルムアミド(0.15mL)から得られる混合物を、室温で16時間攪拌した。生成物をプレパラティブHPLCによって単離した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、Phenomenex Strata-X-C 33 umカチオン混合-モードポリマーのカートリッジ上に適用し、メタノールで流し、該生成物を2Nアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去して、238(75mg、収率60％)を得た:HPLC保持時間＝2.09分; MS(M＋H)＋＝464。
実施例239
(S)-1-(4-(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化１４２】
2009542814.tif 000188
【０３２０】
これを238について記載される方法に従って、237Fおよび(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸から調製した:HPLC保持時間＝2.02分; MS(M＋H)＋＝462.
実施例240
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１４３】
2009542814.tif 000189
240A.  (2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１４４】
2009542814.tif 000190
【０３２１】
15mL 耐圧瓶の2-クロロ-N-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン 228B(140mg、0.507mmol）および(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(Bachem、997mg、7.61mmol）の混合物を、NMP(4.5mL)で処理する。ついでこの攪拌した混合物に5M NaOH(1.48mL、7.4mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(140μL、0.811mmol）を加え、該反応物に窒素を流し、密閉し、135℃にて15時間加熱する。該粗反応混合物を室温に冷却し、45mμフリットを通して濾過し、プレパラティブHPLC(10％溶媒B〜70％溶媒Bを10分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を蒸発乾固し、205mgの標記の化合物を可能なTFA塩として得る; MS: 372(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.52分。
【０３２２】
標記の化合物を、240Aおよび(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバマート(0.2g、1.0mmole)から、228について記載される方法に従って調製した:HPLC保持時間＝1.47分; MS(M＋H)＋＝454。
実施例241
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１４５】
2009542814.tif 000191
【０３２３】
標記の化合物を240およびホルムアルデヒド(37wt％ 水中)から、236について記載される方法に従って調製した:HPLC保持時間＝1.48分; MS(M＋H)＋＝468。
実施例242
(2S,4S)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１４６】
2009542814.tif 000192
【０３２４】
標記の化合物を240および(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランから、89について記載されたように調製した:HPLC保持時間＝1.82分; MS(M＋H)＋＝492。
実施例243
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-イソプロピルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１４７】
2009542814.tif 000193
【０３２５】
標記の化合物を240およびアセトンから、92について記載されたように調製した:HPLC保持時間＝1.83分; MS(M＋H)＋＝494。
実施例244〜246についてのHPLC条件:
【０３２６】
下記実施例において、分析逆相HPLC保持時間を島津HPLCシステムで下記溶媒を用いて得た。UV検出を254nMにて行った。Waters X-Terra HPLCカラム、4.6×150mm、3.5ミクロン、流量1mL／分、リニアグラジエント 95％A(95:5 水:CH3CN、10mM NH4OAc、pH 6.8)／5％B(90:10 CH3CN:水、10mM NH4OAc、pH 6.8)〜100％B、15分かけて。UV検出を254nMで行った。
【０３２７】
プレパラティブ逆相(RP)HPLCをWaters Atlantis 30×100mm 5ミクロンカラムを用いて、溶媒A(10％メタノール-90％水-0.1％TFA)および溶媒B(90％メタノール-10％水-0.1％TFA)の規定された割合を、規定された時間(概して10〜13分)かけて用いるリニアグラジエント溶出で行った。代表的な例は、15％B(85％A)〜90％B(10％A)を12分かけるリニアグラジエントである。UV検出を254nMにて行った。
【０３２８】
最終生成物のいくつかは、それらの遊離塩基として、プレパラティブHPLC精製(上記の方法を用いる)からの適当な画分を1g(20cc)または6g(35cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを通すことによって単離する。HPLCメタノールでの溶出は、該カートリッジの生成物を濃縮し、TFAを除去するのに役立つ。それに続いて2.0M NH3／メタノール(Aldrich)で溶出し、続いて蒸発させて、最終生成物の遊離塩基を得る。
実施例244
(2S,4S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１４８】
2009542814.tif 000194
244A.  (1S,4R)-5-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン
【化１４９】
2009542814.tif 000195
【０３２９】
240Aの化合物(102mg、0.275mmol）および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(19mg)の混合物を、THF(4mL)、N-メチルモルホリン(181μL)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(58mg)で連続的に処理する。該反応物を室温にて1時間攪拌し、ついで揮発物を蒸発させ、粗物質を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく下記の通り直接使用する: MS: 352(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.11分。
【０３３０】
窒素下で磁力的に攪拌した2-フルオロ-5-アミノピリジン(184mg、1.64mmol）の THF (7mL)中溶液を、氷水浴中で冷却し、ついでイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 800μL、1.6mmol）でゆっくり処理する。15分後、244Aの物質(0.137mmol）を加え、該混合物を窒素下で急速に攪拌する。室温にて30分後、該反応混合物を氷浴中で再び冷却し、TFA(123μL、3mmol）のメタノール(3mL)中冷溶液を加える。ついで該混合物をプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜70％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、26mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）を固体として得る: MS: 466(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝1.67分; HPLC(方法A)保持時間＝13.39分; 500MHz  1H NMR(CD3OD)δ 8.35(s, 1H), 8.05-7.99(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 6.97(dd, 1H, J＝8.9, 2.8 Hz), 6.86(brs, 1H), 6.49-6.46(m, 1H), 4.72(d, 1H, J-10.0 Hz), 4.58-4.54(m, 1H), 4.34-4.28(m, 1H), 3.81-3.73(m, 2H), 2.60-2.53(m, 1H), 2.36-2.31(m, 1H), 1.45-1.37(m, 6H).
実施例245
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１５０】
2009542814.tif 000196
【０３３１】
244に記載される方法を用いて、しかし2-フルオロ-5-アミノピリジンを2-アミノピラジンに置き換えて、244Aの化合物(0.137mmol）を23.5mgの純粋な標記の化合物に固体として変換する。プレパラティブHPLC精製は、10％溶媒B〜70％溶媒Bを11分かけて用いるグラジエントである: MS: 449(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.62分; HPLC(方法A)保持時間＝15.8分; 500MHz 1H NMR(d6-DMSO-)δ 10.37(brs, 1H), 9.99(brs, 1H), 9.34(s, 1H), 8.33(brs, 2H), 7.55(brs, 1H), 7.42(brs, 1H), 7.41(brs, 1H), 7.15(brs, 1H), 6.42-6.38(m, 1H), 5.27(brs, 1H), 4.73-4.67(m, 1H), 4.44-4.40(m. 1H), 4.39-4.32(m, 1H), 3.70-3.62(m, 2H), 2.58-2.51(m, 1H), 2.16-2.09(m, 1H), 1.43-1.35(m, 6H)。
実施例246
(2S,4R)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１５１】
2009542814.tif 000197
246A.  (2S,4R)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸
【化１５２】
2009542814.tif 000198
【０３３２】
15mL 耐圧瓶中の2-クロロ-N-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン 228B(154mg、0.556mmol）および(2S,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸.HCl塩(218A)(984mg、5.42mmol）の混合物をNMP(5mL)で処理する。ついでこの攪拌した混合物に、5M NaOH(2.14mL、10.7mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(140μL、0.811mmol）を加え、該反応物に窒素を流し、密閉し、135℃にて22時間加熱する。該粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、プレパラティブHPLC(10％溶媒B〜80％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を蒸発乾固し、187mgの標記の化合物を可能なTFA塩として得る; MS: 386(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.68分。
【０３３３】
219に記載された方法に従って、246A(0.221mmol）を標記の化合物の遊離塩基に固体として変換する(使用するプレパラティブHPLC精製条件は11分かける15％B〜80％Bである); MS: 480(M＋H)＋, LC/MS保持時間＝1.76分; HPLC(方法A)保持時間＝12.94分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s, 1H), 8.04-7.98(m, 1H), 7.49(brs, 1H), 7.42(brs, 1H), 7.36(brs, 1H), 6.98(dd, 1H, J＝8.9, 2.8 Hz), 6.84(brs, 1H), 6.49-6.46(m, 1H), 4.68(t, 1H), 4.36-4.29(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.57-2.50(m, 1H), 2.34-2.27(m, 1H), 1.43(d, 6H, J＝6.7 Hz)。
実施例247
1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボン酸
【化１５３】
2009542814.tif 000199
【０３３４】
1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボン酸を、実施例163Hに記載される方法と同一の方法を用い、228Bおよび163Gを出発物質として用いて調製した。MS: 398(M＋H)＋; HPLC保持時間: 2.74分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、4分グラジエント、4mL／分)。
実施例248
(S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化１５４】
2009542814.tif 000200
【０３３５】
(S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボキサミドを実施例165について記載された同一の方法を用いて調製した。該ラセミ混合物をSFC chiracel OD-H カラム、4.6×250mm、5 umによって25分かけて分離した。t＝14.51分である画分を集めた。1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 8.15(1H, m), 7.82(1H, m), 7.39(1H, m), 7.15(1H, s), 6.93(1H, dd, J＝2.8, 8.0 Hz), 6.84(1H, br s), 6.48(1H, dd, J＝2.5, 4.3 Hz), 4.11(1H, m), 3.64(1H, d, J＝10.6 Hz), 3.46(1H, d, J＝10.9 Hz), 2.42(1H, d, J＝13.3 Hz), 2.04(1H, d, J＝13.4 Hz), 1.73(3H, s), 1.29(3H, d, J＝6.8 Hz), 1.23(9H, m). MS: 492(M＋H)＋HPLC保持時間: 3.35分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例249
(S)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2,4,4-トリメチル-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１５５】
2009542814.tif 000201
【０３３６】
(S)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2,4,4-トリメチル-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを、実施例248について記載された同一の方法を用いて調製した。該ラセミ混合物をSFC chiracel OD-H カラム、4.6×250mm、5 umによって、20分かけて分離した。t＝8.52分である画分を集めた。1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 9.31(1H, s), 8.23(1H, m), 8.22(1H, m), 7.36-7.39(2H, m), 7.17(1H, s), 6.81(1H, br s), 6.46(1H, dd, J＝2.5, 4.5 Hz), 4.23(1H, h, J＝6.8 Hz), 3.63(1H, d, J＝10.6 Hz), 3.49(1H, d, J＝10.8 Hz), 2.46(1H, d, J＝13.3 Hz), 2.02(1H, d, J＝13.4 Hz), 1.73(3H, s), 1.38(3H, d, J＝6.8 Hz), 1.34(3H, d, J＝6.8 Hz), 1.22(3H, s), 1.20(3H, s). HPLC(phenomenex-luna 4.6×150mm 25分かけて)保持時間＝16.90分。MS: 475(M＋H)＋HPLC保持時間: 3.22分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例250
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-N-((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１５６】
2009542814.tif 000202
250A.  (S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸
【化１５７】
2009542814.tif 000203
【０３３７】
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸(500mg、1.99mmol）のメタノール(30mL)溶液に、4N HClジオキサン(3mL)を加えた。該反応混合物を室温にて6時間攪拌した。濃縮して、油状物が得られ、それを精製することなく次工程に使用した(480mg、100％)。 1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 4.76(1H, t, J＝8.5 Hz), 3.79-3.87(2H, m), 2.91-3.03(1H, m), 2.73-2.82(1H, m).
250B.  (S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸
【化１５８】
2009542814.tif 000204
【０３３８】
1C(250mg、0.91mmol）、ジイソプロピルエチルアミン(117mg、0.91mmol）、(S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩(920mg、4.55mmol）、5N NaOH水溶液(0.85mL、4.32mmol）、およびN-メチルピロリジオン(3mL)の混合物をマイクロ波中で160℃に20時間加熱した。室温に冷却後、該粗生成物をプレパラティブHPLCによって精製し、化合物(250)(163mg、46％)を得た。MS: 390(M＋H)＋; HPLC保持時間: 3.71分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、5分グラジエント、4mL／分)。
【０３３９】
化合物250を4,4-ジフルオロ体を用いて調製した。 1H NMR(CD3OD, 400MHz)δ 7.37(1H, m), 6.83(1H, m), 6.47(1H, dd, J＝2.5, 4.5 Hz), 6.30(1H, br s), 4.71(1H, dd, J＝3.8, 10.1 Hz), 3.92-4.02(3H, m), 2.79-2.91(1H, m), 2.41-2.61(3H, m), 2.16(3H, s), 1.88-1.99(3H, m), 1.39-1.58(3H, m), 1.21-1.26(1H, m), 0.94-0.98(2H, m), 0.81(2H, m). HPLC(phenomenex-luna 4.6×150mm 25分かけて)保持時間＝16.75分。MS: 486(M＋H)＋HPLC保持時間: 2.81分(Phenomenex-Luna S10 4.6×50mmカラム、3分グラジエント、4mL／分)。
実施例251
(2S,4S)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸
【化１５９】
2009542814.tif 000205
【０３４０】
攪拌した(2S,4S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(35.9g、135.4mmol）の無水THF(870mL)中溶液を、還流を16時間行うことを除いては、J. Med. Chem. 1988、31、875、に公表された方法と類似の方法を用いて、窒素下、水素化ナトリウム(11.78g、491mmol）およびヨウ化メチル(38.5g、271mmol）で処理する。ついでこのアルキル化反応の抽出された粗生成物、(2S,4S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸をメタノール(200mL)に溶解し、6.2gの20％水酸化パラジウム炭素で処理し、1気圧の水素下で室温にて終夜攪拌する。該反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空で濃縮する。生じた固体をジクロロメタン(450mL)に懸濁し、濾過し、11.5g(91％)の純粋な標記の化合物を得る: MS: 146(M＋H)＋; 500MHz 1H NMR(d6-DMSO)δ
実施例252
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸
【化１６０】
2009542814.tif 000206
【０３４１】
48mL 耐圧瓶中の固体(2S,4S)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸(2.43g、16.7mmol）に、NMP(18mL))、続いて5M NaOH(3.2mL、16mmol）を加える。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.2mmol）を加え、攪拌した該混合物を実施例1C(2.05g、7.45mmol）の化合物で処理する。該容器に窒素を流し、密閉し、135℃にて21時間加熱する。該粗反応混合物を冷却し、水(400mL)に注ぎ、1N HCL(30mL)でpH 2-3にゆっくり酸性化する。生じた沈殿物を濾過して集め、水(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して1.8g(63％)の標記の化合物を得る（89％純粋（HPLCによる））。ついで合わせた水層を酢酸エチル(700mL)で抽出する。酢酸エチル層を水(2×100mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。抽出物を真空で濃縮し、1.40gのさらなる標記の化合物が固体として得られ、それは＞92％純粋（HPLCによる）である: MS: 384(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.14分。
実施例253
(2S,4S)-メチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボキシラート
【化１６１】
2009542814.tif 000207
【０３４２】
実施例252の化合物の総量(3.2g)をメタノール(500mL)に溶解し、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(90mg)、N-メチルモルホリン(800μL)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.03g、10.6mmol）で処理する。該反応物を室温で終夜攪拌し、真空で濃縮し、酢酸エチル(450mL)で抽出する。酢酸エチル層を水(2×275mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を真空で濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、Biotage装置(上記一般的な詳説を参照)をFlash 40＋M カートリッジと共に用い、グラジエント100％ジクロロメタン〜10％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、2.70g(91％)の標記の化合物が固体として得られ、それを下記のとおり直接使用する: MS: 398(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.34分。
実施例254
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１６２】
2009542814.tif 000208
【０３４３】
2-フルオロ-5-アミノピリジン(3.30g、29.4mmol）の無水THF(40mL)中冷溶液を窒素下、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 13.8mL、27.6mmol）で0℃にて攪拌しながらゆっくり処理する。10〜15分後、実施例253の化合物(1.06g、2.68mmol）を加え、混合物を室温で70分間攪拌する。TFA(2.5mL)のメタノール(20mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(23％溶媒B〜80％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝10.41分)を含有する画分を、6g(35cc)および1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、566.2mg(44.4％)の純粋な標記の実施例254の化合物（その遊離塩基として）を固体として得た: MS: 478(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.35分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.61分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.32(s, 1H), 8.04(brs, 1H), 7.43(s, 1H), 7.00(dd, 1H, J＝2.8, 8.9 Hz), 6.88(d, 1H, J＝3.4 Hz), 6.52-6.50(m, 1H), 6.34(brs, 1H), 4.72(d, 1H, J＝10.4 Hz), 4.15(brs, 1H), 3.90-3.86(m, 1H), 3.71(dd, 1H, J＝4.0, 11.6 Hz), 3.37(s, 3H), 2.55(d, 1H, J＝13.7 Hz), 2.49-2.41(m, 1H), 1.86-1.78(m, 1H), 0.96-0.85(m, 2H), 0.77-0.71(m, 1H), 0.66-0.60(m, 1H)。（註）プレパラティブHPLCにおいて、早期溶出部分に少量のC-2プロリン環エピマーが同様に得られる。
実施例255
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１６３】
2009542814.tif 000209
【０３４４】
2-アミノピラジン(7.2g、75.8mmol）の無水THF(125mL)中冷溶液を、窒素下0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 36.0mL、72.0mmol）で、攪拌しながらゆっくり処理する。10〜15分後、実施例253の化合物 (2.00g、5.04mmol）を加え、該混合物を室温にて45分間攪拌する。TFA(5.8mL)のメタノール(12mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜85％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝10.61分)を含有する画分を、１個の6g(35cc)および２個の1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジ、および１個の5g(60cc)Phenomenex strata-XL-C カートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、1.07g(46％)の純粋な標記の実施例255の化合物（その遊離塩基として）を固体として得る: MS: 461(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.27分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝14.57分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 9.46(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.43(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.51(s, 1H,), 6.31(brs, 1H), 4.74(d, 1H, J＝10.4 Hz), 4.17(brs, 1H), 3.94-3.86(m, 1H), 3.70(dd, 1H, J＝4.0, 11.6 Hz), 3.33(s, 3H), 2.57(d, 1H, J＝14.0 Hz), 2.51-2.45(m, 1H), 1.87-1.78(m, 1H), 0.96-0.90(m, 2H), 0.79-0.72(m, 1H), 0.71-0.64(m, 1H)。（註）プレパラティブHPLCにおいて、早期溶出部分に少量のC-2プロリン環エピマーが同様に得られる。
実施例256
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１６４】
2009542814.tif 000210
【０３４５】
5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール(532mg、5.26mmol）の無水THF(20mL)中冷溶液を、窒素下0℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 2.50mL、5.0mmol）で攪拌しながらゆっくり処理する。10〜15分後、実施例253の化合物(235mg、0.591mmol）を加え、該混合物を室温で18時間攪拌する。TFA(455μL)のメタノール(8mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(20％溶媒B〜80％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製した。所望の生成物(保持時間＝10.22分)を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、112mg(41％)の純粋な標記の実施例256の化合物（その遊離塩基として）を固体として得る: MS: 467(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.44分; HPLC(方法A)保持時間＝10.01分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ.8.29(s, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 6.87(d, 1H, J＝4.3 Hz), 6.51(dd, 1H, J＝2.4, 4.3 Hz), 6.16(brs, 1H), 4.96-4.90(m, 1H), 4.16(brs, 1H), 3.34-3.39(m, 3H), 3.9(d, 1H, J-12.2 Hz), 1.03(dd, 1H, J＝3.7, 11.6 Hz), 2.58-2.46(m, 2H), 1.89-1.76(m, 1H), 0.98-0.91(m, 2H), 0.75-0.68(m, 2H)。（註）プレパラティブHPLCにおいて、早期溶出部分に少量のC-2プロリン環エピマーが同様に得られる。
実施例257
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１６５】
2009542814.tif 000211
【０３４６】
100mL 耐圧瓶中の固体(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(8.38g、63.9mmol）に、NMP(35mL)、続いて5M NaOH(12.8mL、64.0mmol）を加える。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.31mL、7.52mmol）を加え、攪拌した該混合物を実施例194Aの化合物(1.88g、6.51mmol）で処理する。該容器に窒素を流し、密閉し、135℃にて27時間加熱する。ついで該粗反応混合物を室温に冷却し、水(250mL)に注ぎ、1.0N HCl水溶液(75mL)でpH 2-3にゆっくり処理し、沈殿物が得られ、それを濾過し、ジエチルエーテル(3×15mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、518mg(21％)の標記の実施例257の化合物を固体として得る。水濾液を酢酸エチル(5×300mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(75mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、NMPで湿った生成物の残りを含有する高粘度油状物を得る; MS: 384(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.26分。
実施例258
(1S,4R)-5-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン
【化１６６】
2009542814.tif 000212
【０３４７】
実施例257の化合物(2.45g、6.4mmol）の無水THF(100mL)中混合物を、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(222mg)、N-メチルモルホリン(2.46mL 22.4mmol）、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.29g、6.72mmol）で連続的に処理する。該反応物を室温にて20分間攪拌し、窒素下で1.5時間加熱還流し、ついで室温にて18時間攪拌する。揮発物を真空で蒸発させ、該粗物質を酢酸エチル(600mL)に溶解する。有機層を水(6×200mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。真空で濃縮して、2.38gの標記の実施例258の化合物が固体として得られ、それをさらに精製することなく下記の通り直接使用する: MS: 366(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.40分。
実施例259
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１６７】
2009542814.tif 000213
【０３４８】
2-アミノピラジン(2.1g、22.1mmol）の無水THF(40mL)中冷溶液を、窒素下0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 10.5mL、21.0mmol）で攪拌しながらゆっくり処理する。20分後、実施例258の化合物 (634mg、1.74mmol）を加え、該混合物を室温にて30分間攪拌する。TFA(1.7mL)のメタノール(15mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(20％溶媒B〜80％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝10.1分)を含有する画分を、5g(60cc)Phenomenex strata-XL-C カートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、238mg(30％)の純粋な標記の実施例259の化合物（その遊離塩基として）を固体として得る: MS: 461(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.14分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝13.24分; 500MHz 1H NMR(d6-DMSO)δ 12.07(brs, 1H), 10.34(s, 1H), 9.91(s, 1H), 9.41(d, 1H, J＝1.2 Hz), 8.41-8.36(m, 2H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.19(brs, 1H), 6.52-6.46(m, 2H), 5.26(brs, 1H), 4.70(dd, 1H, J＝1.8, 9.8 Hz), 4.49-4.44(m, 1H), 3.76-3.66(m, 2H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.20(d, 1H, J-13.1 Hz), 1.41(s, 3H), 0.97-0.90(m. 2H), 0.78-0.73(m, 2H)。
実施例260
(2S,4S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１６８】
2009542814.tif 000214
【０３４９】
2-フルオロ-5-アミノピリジン(695mg、6.2mmol）の無水THF(12mL)中冷溶液を、窒素下0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 3.02mL、6.04mmol）で攪拌しながらゆっくり処理する。10〜15分後、実施例258の化合物 (171mg、0.468mmol）を加え、該混合物を室温にて45分間攪拌する。TFA(310μL)のメタノール(10mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜85％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝10.07分)を含有する画分を、1g(20cc)Phenomenex Strata-XL-C Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、147mg(66％)の純粋な標記の実施例260の化合物（その遊離塩基として）を固体として得る: MS: 478(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.13分; HPLC(方法A、ただし15分でなく20分グラジエントを用いる)保持時間＝11.25分。500MHz 1H NMR(CD3OD)δ.8.28(s, 1H), 8.04-7.97(m, 1H), 7.40(s, 1H),  6.97(dd, 1H, J＝2.8, 8.9 Hz), 6.86(d, 1H), 6.49(s, 1H), 6.38(s, 1H), 4.78-4.72(m, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 3.78-3.69(m, 2H), 2.55-2.45(m, 1H), 2.41-2.33(m, 1H), 1.36(s, 3H), 0.92-0.82(m, 2H), 0.74-0.67(m, 2H)。
実施例261
(2S,4S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１６９】
2009542814.tif 000215
【０３５０】
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩(1.56g、9.1mmol）の無水THF(20mL)中冷溶液を、窒素下0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 9.0mL、18.0mmol）で、攪拌しながらゆっくり処理する。10〜15分後、実施例258の化合物(171mg、0.468mmol）を加え、該混合物を室温にて18時間攪拌する。TFA(1.5mL)のメタノール(5mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLCによって精製する(40％溶媒B〜100％溶媒Bを12分かけて用いる)。所望の生成物(保持時間＝9.6分)を含有する画分を、1g(20cc)Phenomenex Strata-XL-C Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って、標記の化合物（その遊離塩基として）に処理し、138mg(59％)の純粋な標記の実施例261の化合物を固体として得る: MS: 500, 502(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.57分; HPLC(方法A、ただし15分でなく20分グラジエントを用いる)保持時間＝13.31分。500MHz 1H NMR(CD3OD)δ  7.42-7.37(m, 1H),  7.25(s, 1H), 6.88-6.80(m, 1H), 6.52-6.44(m, 1H), 6.30(brs, 1H), 4.85-4.77(m, 1H), 4.53(brs, 1H), 3.79-3.69(m, 2H), 2.57-2.45(m, 1H), 2.34(d, 1H, J＝13.4 Hz), 1.41(s, 3H), 0.96-0.87(m, 2H), 0.77-0.72(m, 2H).
実施例262
(2S,4R)-メチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボキシラート
【化１７０】
2009542814.tif 000216
【０３５１】
実施例218B(4.36mmol）の化合物をメタノール(350mL)に溶解し、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(250mg)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(836mg、4.36mmol）で処理する。該反応物を室温で5.5時間攪拌し、真空で濃縮し、酢酸エチル(500mL)で抽出する。酢酸エチル層を水(3×150mL)および食塩水(150mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を真空で濃縮し、固体が標記の実施例262の化合物として得られ、それを下記の通りに直接使用する: MS: 398(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.28分。
実施例263
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１７１】
2009542814.tif 000217
【０３５２】
2-アミノピラジン(3.5g、36.3mmol）の無水THF(200mL)中冷溶液を、窒素下0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 18.0mL、36.0mmol）で攪拌しながらゆっくり処理する。20分後、実施例262の化合物(1.2g、3.02mmol）を加え、該混合物を室温にて1時間攪拌し、ついで40℃に1.5時間加温する。TFA(3.1mL)のメタノール(40mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(16％溶媒B〜87％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝9.45分)を含有する画分を、6g(35cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、735mg(53％)の純粋な標記の実施例263の化合物（その遊離塩基として）を得る; MS: 461(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.17分; HPLC(方法A、ただし15分でなく20分グラジエントを用いる)保持時間＝15.84分; 500MHz 1H NMR(d6-DMS))δ 12.01(brs, 1H), 10.79(s, 1H), 10.20(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.40-8.31(m, 2H), 7.35(brs, 1H), 7.10(brs, 1H), 6.45(brs, 1H), 6.39(brs, 1H), 4.77(brs, 1H), 4.13-4.08(m, 1H), 3.77-3.73(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.22-2.15(m, 1H), 1.78(brs, 1H), 0.88-0.74(m, 2H), 0.67-0.60(m, 2H)。
実施例264
(2S,4R)-4-フルオロ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１７２】
2009542814.tif 000218
【０３５３】
100mL 耐圧瓶中の固体(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(3.15g、23.7mmol）に、NMP(15mL)、続いて5M NaOH(4.7mL、23.5mmol）を加える。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.13mL、23.7mmol）を加え、攪拌した該混合物を実施例194Aの化合物(1.88g、6.51mmol）で処理する。該容器に窒素を流し、密閉し、135℃にて72時間加熱する。該粗反応混合物を冷却し、水(300mL)およびジクロロメタン(200mL)に注ぐ。有機層を除去し、水層をさらなるジクロロメタン(1×50mL)で抽出する。該水層を1.0N HCl(26.5mL)でpH 2-3まで酸性にし、酢酸エチル(2×400mL)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、水(2×50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)および真空で濃縮し、NMPで湿った標記の実施例264の化合物を含む高粘度の油状物が得られ、それを下記の通りに直接使用した; MS: 386(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.55分。
実施例265
(2S,4R)-メチル 4-フルオロ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシラート
【化１７３】
2009542814.tif 000219
【０３５４】
実施例264の物質(1.58mmol）をメタノール(300mL)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(107mg)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(319mg、1.66mmol）で処理する。該反応物を室温で1.5時間攪拌し、真空で濃縮し、酢酸エチル(750mL)で抽出する。酢酸エチル層を水(5×150mL)および食塩水(750mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮し、740mgの標記の実施例265の化合物が得られ、それをさらに精製することなく下記に使用する; MS: 400(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.70分。
実施例266
(2S,4R)-4-フルオロ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１７４】
2009542814.tif 000220
【０３５５】
2-アミノピラジン(280mg、2.95mmol）の無水THF(20mL)中冷溶液を、窒素下0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 1.3mL、2.6mmol）で攪拌しながらゆっくり処理する。20分後、実施例265の化合物(0.227mmol）を加え、該混合物を室温にて55分間攪拌する。TFA(215μL)のメタノール(10mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLCによって精製する(20％溶媒B〜95％溶媒Bを11分かけて用いる)。所望の生成物(保持時間＝9.27分)を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、61.3mg(59％)の純粋な標記の実施例266の化合物（その遊離塩基として）を得る; MS: 463(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.42分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝16.10分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 9.30(brs, 1H), 8.38-8.26(m, 2H), 7.36(brs, 1H), 6.83(brs, 1H), 6.52-6.36(m, 2H), 5.43(d, 1H, J＝52.2 Hz), 4.89-4.83(m, 1H), 4.33-4.19(m, 1H), 3.99-3.83(m, 1H), 2.84-2.69(m, 1H), 2.50-2.33(m, 1H), 1.41(s, 3H), 0.97-0.86(m, 2H), 0.80-0.70(m, 2H)。
実施例267
(2S,4R)-4-メトキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１７５】
2009542814.tif 000221
【０３５６】
150mL 耐圧瓶中の固体(2S,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸・HCl塩、218A(7.85g、43.3mmol）に、NMP(40mL)、続いて5M NaOH(16.96mL、84.80mmol）を加える。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.81mL、10.4mmol）を加え、攪拌した該混合物を実施例194Aの化合物(2.50g、8.65mmol）で処理する。該容器に窒素を流し、密閉し、135℃にて20時間加熱し、ついで室温にて72時間攪拌する。該粗反応混合物を冷却し、水(250mL)に注ぎ、1.0N HCl(46.5mL)でpH 2-3まで酸性にする。生じた固体を濾過して集め、真空で乾燥して、2.38g(69.4％)の実施例267の生成物を得る。水層を酢酸エチル(3×300mL)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮し、NMPで湿った、さらなる標記の実施例267の化合物を含む高粘度の油状物を得る。この高粘度の油状物を下記の実施例268の通りに直接使用した; MS: 398(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.41分。
実施例268
(2S,4R)-メチル 4-メトキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシラート
【化１７６】
2009542814.tif 000222
【０３５７】
実施例262に記載される方法を用いて、実施例267の該高粘度の油状物を標記の実施例268の化合物に変換し、それをさらに精製することなく下記に使用する; MS: 412(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.74分。
実施例269
(2S,4R)-4-メトキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１７７】
2009542814.tif 000223
【０３５８】
実施例266に記載される方法を用いて、実施例268の化合物を標記の実施例269の化合物に変換する （収率61％）; MS: 475(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.43分; HPLC(方法A、ただし15分でなく20分グラジエントを用いる)保持時間＝11.77分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 9.32(s, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.28(d, 1H, J＝2.4 Hz), 7.37(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.48(s, 1H), 6.42(brs, 1H), 4.78(t, 1H, J＝7.5 Hz), 4.23-4.18(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.42-2.33(m, 1H), 1.39(s, 3H), 0.93-0.87(m, 2H), 0.77-0.70(m, 2H)。
実施例270
(2S,4R)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸
【化１７８】
2009542814.tif 000224
【０３５９】
15mL 耐圧瓶中の実施例228Bの化合物(154mg、0.556mmol）および(2S,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸 HCl塩、218A(984mg、5.42mmol）の混合物をNMP(5mL)、続いて5M NaOH(2.14mL、10.7mmol）で処理する。ついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(140μL、0.811mmol）を加え、攪拌した該混合物に窒素を流し、密閉し、135℃にて15時間加熱する。ついで該反応混合物をプレパラティブHPLC(10％溶媒B〜80％溶媒Bを 11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝8.69分)を含有する画分を蒸発乾固し、187mgの標記実施例270の化合物(可能なTFA塩)が得られ、それを下記のとおり直接使用する; MS: 386(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.68分。
実施例271
(2S,4R)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１７９】
2009542814.tif 000225
【０３６０】
実施例270の化合物(85mg、0.221mmol）、2-フルオロ-5-アミノピリジン(336mg)、および1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(34mg)を、NMP(4mL)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(52mg)、およびN-メチルモルホリン(242μL)で連続的に処理する。該反応物を室温にて4時間および45℃で45分間攪拌し、ついでプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜80％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝8.30分)を含有する画分を、1g(20cc)Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って処理し、45.8mgの純粋な標記の化合物（その遊離塩基として）(43％)を固体として得る: MS: 480(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝1.76分; HPLC(方法A、ただし15分でなく20分グラジエントを用いる)保持時間＝12.94分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.30(s, 1H), 8.05-7.98(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.98(dd, 1H, J＝2.8, 8.9 Hz), 6.84(brs, 1H), 6.47(dd, 1H, J＝2.6, 4.4 Hz), 4.68(t, 1 H, J＝7.80 Hz), 4.37-4.30(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.57-2.50(m, 1H), 2.34-2.27(m, 1H), 1.43(d, 6H, J＝6.7 Hz).
実施例272
(S)-メチル 1-(4-(5-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート
【化１８０】
2009542814.tif 000226
【０３６１】
実施例179の化合物(8.1mmol）をメタノール(300mL)に溶解し、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(540mg）および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.73g)で処理する。該反応物を室温で18時間攪拌し、真空で濃縮し、酢酸エチル(350mL)および水(300mL)で分配する。酢酸エチル層を水(2×100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を真空で濃縮し、残渣を、Biotage装置(上記一般的な詳説を参照)をFlash 65＋M カートリッジと共に用い、グラジエント100％ジクロロメタン〜10％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、726mg(23％)の純粋な標記の化合物が固体として得られ、それを下記のとおり直接使用する。加えて、386mgの粗製の標記化合物が得られる: MS: 385(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.41分。
実施例273
(S)-メチル 1-(4-(5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート
【化１８１】
2009542814.tif 000227
【０３６２】
実施例272の化合物(256mg、0.665mmol）およびイミダゾール(146.5mg、2.154mmol）を無水ピリジン(4mL)に溶解し、-10℃に冷却し、ついでオキシ塩化リン(350μL、3.82mmol）を1分かけて加える。該反応物を-20℃で終夜保存し、室温に15分かけて加温し、10gの氷に注ぐ。ついでメタノール(60mL)を加え、該混合物を真空で部分的に濃縮し、ついでWaters X-Bridge Prep C18 30×100mm、5ミクロンカラムを用いるプレパラティブ逆相HPLCによって、88％溶媒C(5％アセトニトリル-95％水-10mmol酢酸アンモニウム)および85％溶媒D(90％アセトニトリル-10％水-10mmol酢酸アンモニウム)の比率を、流量35mL／分で11分かけて用いるリニアグラジエント溶出で精製する。所望の生成物(保持時間＝9.6分)を含有する画分を、酢酸エチル(700mL)で抽出し、続いて水(40mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮することによって、標記の化合物（その遊離塩基として）に処理し、198.7mg(82％)の純粋な標記の化合物を固体として得る;  MS: 367(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.66分。
実施例274
(S)-1-(4-(5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化１８２】
2009542814.tif 000228
【０３６３】
2-フルオロ-5-アミノピリジン(270mg、2.41mmol）の無水THF(5mL)中冷溶液を、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 1.08mL、2.0mmol）で窒素下0℃にて攪拌しながらゆっくり処理する。10分後、該実施例273の化合物(72mg、0.197mmol）を加え、該混合物を室温にて21時間攪拌する。TFA(176μL)のメタノール(5mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をWaters X-Bridge Prep C18 30×100mm、5ミクロンカラムを用いるプレパラティブ逆相HPLCによって、88％溶媒C(5％アセトニトリル-95％水-10mmol酢酸アンモニウム)および83％溶媒D(90％アセトニトリル-10％水-10mmol酢酸アンモニウム)の該比率を流量35mL／分で11分かけて用いるリニアグラジエント溶出で精製する。所望の生成物(保持時間＝8.9分)を含有する画分を、酢酸エチル(170mL)で抽出し、続いて水(10mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮することによって、標記の化合物（その遊離塩基として）に処理し、60.1mg(68％)の純粋な標記の化合物を固体として得る; MS: 447(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.47分。HPLC(方法A、ただし15分でなく20分グラジエントを用いる)保持時間＝14.85分; IR(KBr)2243 cm-1; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.22(s, 1H), 8.14-8.06(m, 1H), 7.45(s, 1H), 6.95(dd, 1H, J＝2.7, 8.9 Hz), 6.87(brs, 1H), 6.54(brs, 1H), 6.47(brs, 1H), 3.99-3.89(m, 1H), 3.78-3.70(m, 1H), 2.46-2.38(m, 1H), 2.21-2.08(m, 3H), 1.67(s, 3H). 
実施例275
(2S,4S)-エチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート
【化１８３】
2009542814.tif 000229
【０３６４】
実施例208Bの化合物(2.5mmol）を無水エタノール(100mL)およびTHF(50mL)に溶解する。トリエチルアミン(9mL)およびマグネシウムエトキシド(2.65g、23.2mmol）を加え、該混合物を30〜45分間還流し、該溶媒を真空で蒸発させる。残渣を酢酸エチル(300mL)およびクエン酸水溶液(pH2、300mL)で分配する。酢酸エチル層を水(200mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、Biotage装置(上記一般的な詳説を参照)をFlash 40＋M カートリッジと共に用い、100％ジクロロメタン〜100％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、838mg(85％)の標記の化合物が得られ、それを下記の通りに直接使用する: MS: 398(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.27分。
実施例276
((2S,4R)-エチル 4-クロロ-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシラート(主要異性体)および(2S,4S)-エチル 4-クロロ-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシラート(マイナー異性体)
【化１８４】
2009542814.tif 000230
【０３６５】
実施例275の化合物(525mg、1.32mmol）／無水ピリジン(7mL)を窒素下0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.75mL、9.70mmol）で30分かけてゆっくり処理する。該反応物を室温に終夜加温し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(165mL)、水(45mL)、および食塩水(30mL)で分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥する。残渣を無水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、50mL 耐圧瓶に移し、窒素を流し、テトラブチルアンモニウムシアニド(2.00g、7.46mmol）で処理する。該反応物を50℃で1.5時間加熱し、溶媒の大部分を窒素流下で除去し、ついで無水DMF(4mL)を加えた。該反応混合物を85℃で17時間加熱し、冷却し、酢酸エチル(150mL)、水(60mL)、および食塩水(30mL)で分配する。有機層を水(5×60mL)および食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥する(MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をTHFに溶解し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥し、約1gの約2.5:1の該粗標記の化合物の混合物が得られ、それを分離せずに、下記の通りに直接使用する;  MS: 416, 418(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2,72分(マイナー)および2.83分(主要)。
実施例277
(2S,4R)-4-クロロ-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(主要異性体)および
(2S,4S)-4-クロロ-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(マイナー異性体)
【化１８５】
2009542814.tif 000231
【０３６６】
2-フルオロ-5-アミノピリジン(1.70g、15.1mmol）の無水THF(45mL)中冷溶液を、窒素下0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M THF中; 7.3mL、14.6mmol）で、攪拌しながらゆっくり処理する。10〜15分後、この溶液を実施例276の粗物質の全て(理論上1.32mmol)に加え、該混合物を室温で75分間攪拌する。TFA(1.40mL)のメタノール(15mL)中冷溶液を加え、ついで該混合物をプレパラティブHPLC(23％溶媒B〜90％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝9.34分、マイナー異性体; 保持時間＝10.05分、主要異性体)を含有する画分を、Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを、上記の一般的方法に従って用いて標記の化合物（それらの遊離塩基として得られる）に処理し、170.2mg(26.8％、主要異性体)および96.5mg(15.2％、マイナー異性体)の純粋な標記の実施例277の化合物を固体として得る:(主要異性体)MS: 482, 484(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.60分; HPLC(方法E)保持時間＝14.45分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.26(s, 1H), 8.03(brs, 1H), 7.40(s, 1H), 7.00(dd, 1H, J＝2.8, 8.9 Hz), 6.87(d, 1H, J＝4.3 Hz), 6.52-6.50(m, 1H), 6.32(brs, 1H), 4.91-4.87(m, 1H), 4.80-4.74(m, 1H), 4.13-4.07(m, 2H), 2.69-2.62(m, 2H), 1.85-1.78(m, 1H), 0.95-0.88(m, 2H), 0.75-0.65(m, 2H).(マイナー異性体); MS: 482, 484(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.50分; HPLC(方法E)保持時間＝13.55分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.33(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.01(dd, 1H, J＝2.8, 9.0 Hz), 6.89(d, 1H, J＝4.3 Hz), 6.53-6.51(m, 1H), 6.29(brs, 1H), 4.83-4.78(m, 2H), 4.16-4.11(m, 1H), 3.97(d, 1H, J＝12.2 Hz),  2.97-2.89(m, 1H), 2.66(d, 1H, J＝14.4 Hz), 1.83-1.76(m, 1H), 0.94-0.84(m, 2H), 0.73-0.67(m, 1H), 0.62-0.56(m, 1H)。
実施例278
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１８６】
2009542814.tif 000232
【０３６７】
実施例277(51.9mg、0.108mmol）の主要生成物およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩(367mg、3.6mmol）を無水DMF(1mL)に溶解し、0.5〜2.0mLマイクロ波バイアルに入れ、窒素を流し、キャップをする。該反応物をBiotage Initiator Microwaveユニット中で、130〜140℃にて3-4時間加熱し、ついで室温にて70時間放置する。該反応混合物をプレパラティブHPLC(20％溶媒B〜92％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物(保持時間＝8.07分)を含有する画分を蒸発乾固し、10.1mg(18％)の標記の化合物を固体として得る; MS: 526(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.03分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝14.27分; 500MHz 1H NMR(CDCl3)δ 8.05(brs, 1H), 8.02-7.96(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.80(dd, 1H, J＝3.1, 8.9 Hz), 6.73-6.69(m, 1H), 6.50(dd, 1H, J＝2.4, 4.6 Hz), 6.24(brs, 1H), 4.78-4.69(m, 1H), 4.25-4.09(m, 2H), 3.83-3.75(m, 1H),  3.01(s, 3H), 2.94-2.81(m, 2H), 1.82-1.74(m, 1H), 0.97-0.84(m, 2H), 0.78-0.65(m, 2H)。
実施例279
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１８７】
2009542814.tif 000233
【０３６８】
実施例277(63.0mg、0.131mmol）のマイナー生成物およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩(265mg、2.6mmol）を無水DMF(1.3mL)に溶解し、実施例278に記載される方法を用いて3.3mg(5％)の標記の化合物に固体として変換する; MS: 526(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.11分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝14.87分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.25(brs, 1H), 8.08-7.99(m, 1H), 7.45-7.39(m, 1H), 7.03-6.95(m, 1H), 6.91-6.84(m, 1H), 6.55-6.48(m, 1H)6.25(brs, 1H), 5.00-4.94(m, 1H), 4.28-4.11(m, 2H), 4.10-4.00(m, 1H),  3.07(s, 3H), 2.84-2.74(m, 1H), 2.72-2.63(m, 1H), 1.86-1.77(m, 1H), 0.95-0.86(m, 2H), 0.72-0.62(m, 2H)。
実施例280
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-(ピラジン-2-イル)-1-(4-(5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１８８】
2009542814.tif 000234
【０３６９】
5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-アミン(J. Med. Chem. , 2001, 44(26), 4628-4660に記載される方法と同様の方法を用いて調製される)を用い、実施例193A、実施例257、258、および259に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 515(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.41分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.08分; 500MHz 1H NMR(d6-DMSO)δ 12.74(brs, 1H), 10.46(brs, 1H), 9.97(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 8.34(s, 2H), 7.44(brs, 1H), 7.14(brs, 1H), 6.81(brs, 1H), 6.44(brs, 1H), 5.22(brs, 1H), 4.62(d, 1H, J＝8.9 Hz), 4.42-4.37(m, 1H), 3.74-3.55(m, 2H), 2.54-2.46(m, 1H), 2.13(d, 1H, J＝13.1 Hz), 1.37-1.18(m, 4H)。
実施例281
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1-(4-(5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１８９】
2009542814.tif 000235
【０３７０】
5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-アミン(J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660に記載される方法と同様の方法を用いて調製される)を用い、実施例193A、実施例257、258、および256に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 521(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.54分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.43分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.28(s, 1H), 7.42(brs, 1H), 6.93-6.84(m, 1H), 6.63(brs, 1H), 6.52(brs, 1H), 4.96-4.87(m, 1H), 4.65-4.54(m, 1H), 3.86-3.74(m, 2H), 2.66-2.53(m, 1H), 2.36(d, 1H, J＝13.7 Hz), 1.45-1.32(m, 2H), 1.31-1.20(m, 2H)。
実施例282
(2S,4R)-4-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)-1-(4-(5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９０】
2009542814.tif 000236
【０３７１】
5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-アミン(J. Med. Chem. , 2001, 44(26), 4628-4660に記載される方法と同様の方法を用いて調製される)を用い、実施例193A、実施例264、265、および266に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 517(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.71分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝17.67分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 9.29(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.31-8.25(m, 1H), 7.38(brs, 1H), 6.90-6.72(m, 2H), 6.50(brs, 1H), 5.43(d, 1H, J＝53.1 Hz), 4.89-4.79(m, 1H), 4.33-4.17(m, 1H), 4.04-3.87(m, 1H), 2.85-2.70(m, 1H), 2.51-2.33(m, 1H), 1.41-1.14(m, 4H)。
実施例283
(2S,4R)-4-フルオロ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９１】
2009542814.tif 000237
【０３７２】
実施例228Bの化合物を用い、実施例264、265、および266に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 451(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.81分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.15分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 9.34(brs, 1H), 8.34(brs, 1H), 8.32-8.27(m, 1H), 7.50(brs, 1H), 7.45(brs, 1H), 7.36(brs, 1H), 6.85(brs, 1H), 6.50-6.47(m, 1H), 5.44(d, 1H, J＝53.1 Hz), 4.89-4.84(m, 1H), 4.47-4.39(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J＝12.8, 23.5 Hz), 3.98(ddd, 1H, J＝3.4, 12.8, 36.3 Hz), 2.86-2.74(m, 1H), 2.48-2.32(m, 1H), 1.52(d, 3H, J＝6.7 Hz), 1.49(d, 3H, J＝6.7 Hz)。
実施例284
(2S,4S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９２】
2009542814.tif 000238
【０３７３】
実施例228Bの化合物を用い、実施例252、253、および254に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 480(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.93分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.78分; 500MHz 1H NMR(CDCl3)δ 8.64(s, 1H), 8.45(brs, 1H), 8.24(s, 1H), 7.98-7.92(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.82(dd, 1H, J＝3.4, 8.9 Hz), 6.67-6.64(m, 1H), 6.52(dd, 1H, J＝2.4, 4.6 Hz), 4.73(d, 1H, J＝9.4 Hz), 4.34-4.27(m, 1H), 4.14-4.11(m, 1H),  3.97(dd, 1H, J＝1.8, 11.9 Hz), 3.64(dd, 1H, J＝4.0, 11.9), 3.36(s, 3H), 2.63-2.57(m, 1H), 2.42-2.34(m, 1H), 1.50(d, 3H, J＝6.7 Hz), 1.46(d, 3H, J＝6.7 Hz)。
実施例285
(2S,4S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-(4-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９３】
2009542814.tif 000239
【０３７４】
実施例228Bの化合物を用い、実施例257、258、および260に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 466(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.68分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝13.34分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.34(s, 1H), 8.05-7.98(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 6.97(dd, 1H, J＝2.8, 8.9 Hz), 6.85(brs, 1H), 6.50-6.47(m, 1H), 4.72(d, 1H, J＝8.6 Hz), 4.57-4.53(m, 1H), 4.35-4.27(m, 1H), 3.81-3.72(m, 2H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.34(d, 1H, J＝13.7 Hz), 1.43(d, 3H, J＝6.7 Hz), 1.40(d, 3H, J＝6.7 Hz)。
実施例286
3-(2-((2S,4S)-4-メトキシ-2-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化１９４】
2009542814.tif 000240
【０３７５】
実施例166Cの化合物を用い、実施例252、253、および256に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 469(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.16分; HPLC(方法A、ただし15分でなく20分グラジエントを用いる)保持時間＝10.47分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.45(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.16(brs, 1H). 7.09(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.51(s, 1H), 4.22-4.14(m, 1H), 4.07-3.99(m, 1H), 3.73-3.62(m, 1H), 3.49-3.41(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.49-2.38(m, 1H)。
実施例287
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９５】
2009542814.tif 000241
【０３７６】
実施例208Bの化合物を用い、実施例259に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 453(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.02分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝12.97分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.28(s, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 6.85(d, 1H, J＝4.6 Hz), 6.52-6.48(m, 1H), 6.17(brs, 1H), 4.92(d, 1H, J＝10.1 Hz), 4.59-4.55(m, 1H), 3.82-3.75(m, 2H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.35(d, 1H, J＝13.7 Hz), 1.87-1.80(m, 1H), 0.98-0.92(m, 2H), 0.77-0.72(m, 2H)。
実施例288
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９６】
2009542814.tif 000242
【０３７７】
実施例258の化合物を用い、実施例259に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 467(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.38分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝14.13分; HR/MS, 実測値467.1708; 計算値467.1726; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.27(s, 1H), 7.44-7.37(m, 1H), 6.89-6.82(m, 1H), 6.53-6.47(m, 1H), 6.26(brs, 1H), 4.94(d, 1H, J＝10.1 Hz), 4.60-4.53(m, 1H), 3.82-3.75(m, 2H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.38(d, 1H, J＝13.7 Hz), 1.41(s, 3H), 0.95-0.90(m, 2H), 0.78-0.74(m, 2H)。
実施例289
(2S,4S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-メトキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９７】
2009542814.tif 000243
【０３７８】
実施例194Aの化合物を用い、実施例252、253、および254に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 492(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.49分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝16.77分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.30(s, 1H), 8.00(brs, 1H), 7.43(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J＝2.9, 8.7 Hz), 6.87(brs, 1H), 6.50(brs, 1H), 6.42(brs, 1H), 4.73(d, 1H, J＝9.8 Hz), 4.17-4.11(m, 1H), 3.89-3.81(m, 1H), 3.76-3.69(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.46-2.36(m, 1H), 1.36(s, 3H), 0.92-0.82(m, 2H), 0.75-0.67(m, 2H)。
実施例290
(2S,4S)-4-メトキシ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９８】
2009542814.tif 000244
【０３７９】
実施例194Aの化合物を用い、実施例252、253、および255に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 475(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.39分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.83分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 9.45(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.43(s, 1H), 6.88(brs, 1H), 6.51(brs, 1H), 6.39(brs, 1H), 4.76(d, 1H, J＝10.1 Hz), 4.18-4.14(m, 1H), 3.92-3.86(m, 1H), 3.71(dd, 1H, J＝3.8, 11.7 Hz), 3.34(s, 3H), 2.64-2.58(m, 1H), 2.49-2.41(m, 1H), 1.38(s, 3H), 0.92-0.85(m, 2H), 0.75-0.70(m, 2H)。
実施例291
(2S,4S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド
【化１９９】
2009542814.tif 000245
【０３８０】
5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660に記載される方法と同様の方法を用いて調製される)を用い、実施例193A、実施例252、253、および254に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 480(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.46分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝16.13分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.30(s, 1H), 8.00(brs, 1H), 7.44(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J＝2.8, 8.9 Hz), 6.90-6.87(m, 1H), 6.53-6.50(m, 2H), 4.75(d, 1H, J＝10.4 Hz), 4.17-4.13(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.76-3.71(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.58(d, 1H, J＝13.4 Hz), 2.49-2.38(m, 1H), 1.23(d, 3H, J＝6.7 Hz), 1.19(d, 3H, J＝6.7 Hz).
実施例292
(2S,4R)-4-フルオロ-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２００】
2009542814.tif 000246
【０３８１】
実施例266に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 480(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝2.54分; HPLC(方法F)保持時間＝17.64分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.25(s, 1H), 8.02(brs, 1H), 7.37(s, 1H), 7.00(dd, 1H, J＝2.8, 8.8 Hz), 6.86(brs, 1H), 6.49(brs, 1H), 6.40(brs, 1H), 5.43(d, 1H, J＝53.1 Hz), 4.83-4.76(m, 1H), 4.31-4.16(m, 1H), 3.98-3.80(m, 1H), 2.80-2.65(m, 1H), 2.49-2.32(m, 1H), 1.40(s, 3H), 0.94-0.89(m, 2H), 0.78-0.72(m, 2H)。
実施例293
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２０１】
2009542814.tif 000247
【０３８２】
実施例203Aの化合物を用い、実施例256に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 455(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.46分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝16.24分; 500MHz 1H NMR(d6-DMSO)δ 13.15(brs, 1H), 12.07(brs, 1H), 10.26(brs, 1H), 8.46(s, 1H), 7.34(brs, 1H), 7.11(brs, 1H), 6.41(brs, 1H), 6.31(brs, 1H), 5.47(d, 1H, J＝53.1 Hz), 4.96-4.81(m, 1H), 4.15-3.99(m, 1H), 3.97-3.77(m, 1H), 2.82-2.66(m, 1H), 2.39-2.20(m, 1H), 1.90-1.78(m, 1H), 0.99-0.83(m, 2H), 0.80-0.66(m, 2H)。
実施例294
(2S,4R)-4-フルオロ-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２０２】
2009542814.tif 000248
【０３８３】
実施例265の化合物を用い、実施例256に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 469(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.44分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝17.69分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ  8.30(s, 1H), 7.33(brs, 1H), 6.82(brs, 1H), 6.51-6.44(m, 1H), 6.25(brs, 1H), 5.44(d, 1H, J＝53.4 Hz), 4.99-4.91(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J＝12.8, 23.5 Hz), 4.02-3.86(m, 1H), 2.82-2.72(m, 1H), 2.47-2.30(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.04-0.94(m, 2H), 0.85-0.76(m, 2H)。
実施例295
(2S,4S)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２０３】
2009542814.tif 000249
【０３８４】
5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660に記載される方法と同様の方法を用いて調製される)を用い、実施例193A、実施例257、258、および260に記載される方法と同様の方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 506(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.34分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝14.65分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.31(s, 1H), 8.12(brs, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.44(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J＝2.7, 8.9 Hz), 6.92-6.88(m, 1H), 6.53(dd, 1H, J＝2.5, 4.3 Hz),  4.73-4.69(m, 1H), 4.62-4.57(m, 1H), 3.87-3.73(m, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 2.64-2.56(m, 1H), 2.35-2.29(m, 1H)。
実施例296
(2S,4R)-4-シアノ-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２０４】
2009542814.tif 000250
【０３８５】
(2S,4R)-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩(Anaspecから購入した(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸を4N HCl／ジオキサンを用いて脱保護して調製される)および実施例1Cの化合物を用い、実施例179(ただし155℃代わりに130℃で)および実施例202に記載される方法に関連する方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 473(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.31分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝16.47分; IR(KBr)2251 cm-1; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.23(s, 1H), 7.99(brs, 1H), 7.43(s, 1H), 7.00(dd, 1H, J＝3.1, 8.9 Hz), 6.89(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.28(brs, 1H), 4.93-4.83(m, 1H), 4.11-4.02(m, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.64-3.54(m, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.66-2.56(m, 1H), 1.84-1.76(m, 1H), 0.93-0.86(m, 2H), 0.72-0.60(m, 2H)。
実施例297
(2S,4R)-メチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート
【化２０５】
2009542814.tif 000251
【０３８６】
無水メタノール(800mL)を攪拌し、0℃に冷却し、塩化アセチル(15.4mL、217mmol）で15分かけてゆっくり処理する。この溶液を0℃で15分間、室温で2〜3時間攪拌する。ついで216Aの物質(8.00g、21.7mmol）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌する。該粗反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル(1500mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で分配する。有機層を水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を塩化メチレン(300mL)およびメタノール(50mL)で処理する。生じた固体を濾過して集め、真空で乾燥し、2.40g(26％)の標記の化合物を得る。濾液をBiotage装置(上記一般的な詳説を参照)をFlash 65＋M カートリッジと共に用い、グラジエント100％ジクロロメタン〜10％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物を含有する画分を真空で濃縮し、4.77g(51％)のさらなる標記の化合物が固体として得られ、それを下記のとおり直接使用する: MS: 384(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.91分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝12.32分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.35(brs, 1H), 6.83(brs, 1H), 6.51-6.40(m, 2H), 4.80-4.72(m, 1H), 4.62-4.52(m, 1H), 3.85-3.77(m, 1H), 3.72-3.60(m, 4H), 2.42-2.34(m, 1H), 2.26-2.14(m, 1H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.08-0.71(m, 4H)。
実施例298
(2S,4S)-メチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシラート(主要異性体)および
(2S,4S)-メチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-(1H-テトラゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシラート(マイナー異性体)
【化２０６】
2009542814.tif 000252
【０３８７】
実施例297の化合物(212.0mg、0.553mmol）、トリフェニルホスフィン(662.0mg、2.524mmol）、および1H-テトラゾール(196.7mg、2.81mmol）の無水THF(4.5mL)中懸濁液を窒素下室温にて攪拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(475μl、2.41mmol）で2〜3分かけてゆっくり処理する。該混合物を室温にて3時間攪拌し、水(70μl)でクエンチし、メタノール(12mL)で希釈する。ついで該反応混合物をプレパラティブHPLC(22％溶媒B〜85％溶媒Bを11分かけて用いる)によって精製する。主要生成物(保持時間＝9.02分)を含有する所望の画分を、2g(20cc)Phenomenex Strata-XL-C Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って、標記の化合物(主要異性体)（その遊離塩基として）に処理し、82.6mg(34％)の純粋な標記の実施例298の化合物(主要異性体)を固体として得る。マイナー異性体(保持時間＝8.15分)を同様に得ことができる。主要異性体のデータ: MS: 436(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.13分;(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.20分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.75(s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.86-6.82(m, 1H), 6.48(s, 1H), 6.31(brs, 1H), 5.63-5.57(m, 1H), 4.91(dd, 1H, J＝3.5, 9.3 Hz), 4.48-4.42(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.23-3.17(m, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 1.96-1.89(m, 1H), 1.04-0.96(m, 2H), 0.84-0.77(m, 2H). 
実施例299
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(2H-テトラゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２０７】
2009542814.tif 000253
【０３８８】
実施例254の方法に関連する方法を用い、実施例298の主要異性体(46.4mg、0.107mmol） を標記の実施例299の化合物(46.4mg、84％)に変換する（固体として得られる）; MS: 516(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.05分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.01分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.69(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.83(brs, 1H), 7.46(s, 1H), 6.93(dd, 1H, J＝2.7, 8.9 Hz), 6.90(d, 1H, J＝4.0 Hz), 6.54(dd, 1H, J＝2.6, 4.4 Hz), 6.28(brs, 1H), 5.66-5.61(m, 1H), 4.90(dd, 1H, J＝2.7, 10.1 Hz), 4.62(d, 1H, J＝11.9 Hz), 4.38-4.31(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 3.20-3.09(m, 1H), 1.81-1.74(m, 1H), 0.90-0.83(m, 2H), 0.71-0.65(m, 1H), 0.61-0.55(m, 1H)。
実施例300
(2S,4S)-4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２０８】
2009542814.tif 000254
【０３８９】
実施例298の方法に関連する方法を用い、実施例217の化合物(60.0mg、0.129mmol）および4-シアノピラゾール(48.2mg、0.518mmol）を標記の実施例300の化合物(11.5mg、16.5％)に変換する（固体として得られる）; MS: 539(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.22分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝16.74分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.46(s, 1H), 8.18(brs, 1H), 7.91(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.44-7.42(m, 1H), 6.98(dd, 1H, J＝3.0, 8.9 Hz), 6.89(d, 1H, J＝3.4 Hz), 6.52(dd, 1H, J＝2.4, 4.6 Hz), 6.24(brs, 1H), 5.19-5.13(m, 1H), 4.83-4.78(m, 1H), 4.30-4.23(m, 2H), 3.00-2.95(m, 2H), 1.81-1.74(m, 1H), 0.91-0.82(m, 2H), 0.70-0.64(m, 1H), 0.61-0.55(m, 1H)。
実施例301
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２０９】
2009542814.tif 000255
【０３９０】
実施例298および実施例254の方法に関連する方法を用い、実施例297の化合物(110.0mg、0.287mmol）および5-メチル-1H-テトラゾール(96.0mg、1.15mmol）を、標記の実施例301の化合物(8.5mg、5.6％)に変換する（固体として得られる）; MS: 530(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.21分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.58分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.15(s, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.45(s, 1H), 6.97(dd, 1H, J＝2.8, 8.9 Hz), 6.89(d, 1H, J＝4.3 Hz), 6.53(dd, 1H, J＝2.6, 4.4 Hz), 6.25(brs, 1H), 5.56-5.51(m, 1H), 4.90-4.87(m, 1H),  4.58(d, 1H, J＝11.9 Hz), 4.28(dd, 1H, J＝5.6, 12.0 Hz), 3.31-3.25(m, 1H), 3.13-3.05(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.81-1.74(m, 1H), 0.92-0.82(m, 2H), 0.72-0.65(m, 1H), 0.60-0.54(m, 1H)。
実施例302
(2S,4S)-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１０】
2009542814.tif 000256
【０３９１】
実施例298および実施例254の方法に関連する方法を用い、実施例297の化合物(75.0mg、0.196mmol）および4-クロロピラゾール(68.6mg、0.666mmol）を標記の実施例302の化合物(29.0mg、27％)に変換する（固体として得られる）; MS: 548, 550(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.421分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝18.07分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.18(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.90(brs, 1H), 7.45-7.39(m, 2H), 6.99-6.94(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.29(brs, 1H), 5.08-5.01(m, 1H), 4.80-4.75(m, 1H),  4.29(d, 1H, J＝11.6 Hz), 4.22-4.16(m, 1H), 2.98-2.90(m, 2H), 1.83-1.75(m, 1H), 0.92-0.82(m, 2H), 0.72-0.66(m, 1H), 0.64-0.57(m, 1H)。
実施例303
(2S,4S)-4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１１】
2009542814.tif 000257
【０３９２】
実施例298および実施例254の方法に関連する方法を用い、実施例297の化合物(61.9mg、0.162mmol）および4-ブロモピラゾール(81.6mg、0.555mmol） を標記の実施例303の化合物(29.7mg、31％)に変換する（固体として得られる）; MS: 592, 594(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.42分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝18.16分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 8.18(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.89(brs, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 6.99-6.95(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.28(brs, 1H), 5.10-5.04(m, 1H), 4.80-4.75(m, 1H),  4.34-4.29(m, 1H), 4.232-4.17(m, 1H), 2.99-2.92(m, 2H), 1.83-1.75(m, 1H), 0.92-0.83(m, 2H), 0.72-0.66(m, 1H), 0.63-0.57(m, 1H)。
実施例304
(2S,4S)-4-(2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１２】
2009542814.tif 000258
【０３９３】
実施例298および実施例254の方法に関連する方法を用い、実施例297の化合物(61.9mg、0.162mmol）および2-クロロイミダゾール(57.0mg、0.5515mmol）を標記の実施例304の化合物(14.0mg、16％)に変換する（固体として得られる）; MS: 548, 550(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.18分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝16.16分。
実施例305
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１３】
2009542814.tif 000259
【０３９４】
実施例298の方法に関連する方法を用い、実施例297の化合物(59.4mg、0.155mmol）および1H-1,2,3-トリアゾール(50.4mg、0.73mmol）を主要[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル); 36.3mg; 54％] およびマイナー[(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル); 17.3mg; 26％] トリアゾールメチルエステル位置異性体の混合物に変換し、それらをプレパラティブHPLC(25％溶媒B〜95％溶媒Bを11分かけて用いる)によって分離する。所望の生成物(保持時間＝7.59分、マイナー異性体; 保持時間＝8.90分、主要異性体)を含有する画分を、Waters Oasis登録商標 MCX Extractionカートリッジを用い上記の一般的方法に従って、それらの対応する遊離塩基に処理する。ついで主要異性体(32.0mg、0.074mmol）を、実施例254に関連する方法を用いて、標記の実施例305の化合物(29.0mg、76％)に変換する（固体として得られる）; MS: 515(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.26分; HPLC(方法A)保持時間＝10.22分。
実施例306
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１４】
2009542814.tif 000260
【０３９５】
実施例298および実施例254の方法に関連する方法を用い、実施例297の化合物(64.5mg、0.168mmol）および1,2,4-トリアゾール(53.1mg、0.769mmol）を標記の実施例306の化合物(29.7mg、44％)に変換する（固体として得られる）; MS: 515(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.12分; HPLC(方法)保持時間＝8.85 分。
実施例307
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１５】
2009542814.tif 000261
【０３９６】
実施例298および実施例254の方法に関連する方法を用い、実施例297の化合物(102.0mg、0.266mmol）および4,5-ジクロロイミダゾール(184.0mg、1.343mmol）を標記の実施例307の化合物(21.9mg、14％)に変換する（固体として得られる）; MS: 582, 584(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.58分; HPLC(方法C、ただし20分よりむしろ30分グラジエントを用いる)保持時間＝17.20分。
実施例308
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１６】
2009542814.tif 000262
【０３９７】
実施例298および実施例254の方法に関連する方法を用い、実施例297の化合物(204.0mg、0.532mmol）および2,4-ジフルオロフェノール(150μl、1.57mmol）を標記の実施例307の化合物(38.7mg、19％)に変換する（固体として得られる）; MS: 576(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.75分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝19.94分。
実施例309
(2S,4S)-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１７】
2009542814.tif 000263
【０３９８】
実施例298に関連する方法を用い、実施例217の化合物(39.8mg、0.860mmol）および4-ブロモ-2-フルオロフェノール(35μl、0.320mmol）を標記の実施例309の化合物(24.0mg、44％)に変換する（固体として得られる）; MS: 636, 638(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.85分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝21.35分。
実施例310
(2S,4R)-N-(ピラジン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-2-イル)-1-(4-(5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１８】
2009542814.tif 000264
【０３９９】
実施例298に関連する方法を用い、実施例280の化合物(48.2mg、0.094mmol）および1H-テトラゾール(46.8mg、0.667mmol）を標記の実施例310の化合物(7.3mg、13.7％)に変換する（固体として得られる）; MS: 567(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.45分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝25.18分。
実施例311
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-4-(2H-テトラゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２１９】
2009542814.tif 000265
【０４００】
実施例298に関連する方法を用い、実施例208の化合物(30.0mg、0.065mmol）および1H-テトラゾール(38.0mg、0.542mmol）を標記の実施例311の化合物(15.8mg、47.4％)に変換する（固体として得られる）; MS: 516(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.20分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝16.38分。
実施例312
(2S,4S)-4-シアノ-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２２０】
2009542814.tif 000266
【０４０１】
(2S,4S)-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸,トリフルオロ酢酸塩(その対応するメチルエステルの標準的な加水分解によって調製される、J. Med. Chem., 1988, 31, 875-885を参照)および実施例1Cの化合物を用い、実施例252および271に記載される方法に関連する方法に従って、標記の化合物を固体として得る; MS: 473(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.00分; HPLC(方法A、ただし15分より30分グラジエントを用いる)保持時間＝15.47分。
実施例313
2-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化２２１】
2009542814.tif 000267
【０４０２】
実施例1Bの化合物(2.83g、15.1mmol）のイソプロピルアルコール(50mL)中懸濁液に、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(13.0mL、61.6mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、16.1mmol）を加える。該反応混合物を室温にて2.5時間攪拌し、その間に固体沈殿が現れる。該混合物を-20℃に45分間冷却し、濾過し、冷イソプロピルアルコール(30mL)で洗浄する。真空で終夜乾燥した後、2.43g(95％)の純粋な標記の化合物を固体として得る; MS: 169, 171(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.65分; 500MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.58-7.54(m, 1H), 6.71-6.61(m, 2H), 5.98-5.71(brs, 2H).
実施例314
(S)-1-(4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
【化２２２】
2009542814.tif 000268
【０４０３】
火力乾燥した100mLの耐圧瓶に、窒素下で(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(4.98g、38.6mmol）、カリウムtert-ブトキシド(4.28g、38.1mmol）、および11mLの無水1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)を加える。ついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.60mL、9.2mmol）を加え、生じた懸濁液に窒素を流し、磁力的に攪拌し、ほとんど全ての固体が溶解するまで超音波処理する。ついで実施例313(900.0mg、5.32mmol）の化合物を加え、生じた溶液に窒素を流し、155℃に63時間加熱する。該反応物を室温に冷却し、1N HCl水溶液(42.0mL)で処理し、真空で部分的に濃縮し、ついでプレパラティブHPLC(12％溶媒B〜80％溶媒Bを10分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、1.05g(52％)の標記の化合物を固体(TFA塩)として得る: MS: 262(M＋H)＋,  LC/MS保持時間＝1.74分; 500MHz 1H NMR(CD3OD)δ 7.52-7.49(m, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 6.64-6.59(m, 1H), 3.85-3.79(m, 1H), 3.75-3.67(m, 1H), 2.42-2.33(m, 1H), 2.21(m, 3H), 1.73(s, 3H).
実施例315
(S)-1-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
【化２２３】
2009542814.tif 000269
【０４０４】
実施例314の化合物(201.7mg、0.538mmol）を無水THF(4.0mL)に溶解し、窒素下で攪拌しながら、水素化ナトリウム(109.0mg、4.54mmol）で処理する。該反応混合物を室温にて10分間攪拌し、2-クロロ-5-シアノチアゾール(127.0mg、0.878mmol）を加える。室温で17.5時間後、さらなる水素化ナトリウム(282mg、11.8mmol）および2-クロロ-5-シアノチアゾール(165.0mg、1.14mmol）を加え、該混合物を室温にて5時間攪拌する。該反応物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(800μl)のメタノール(8mL)中冷溶液で処理し、ついでプレパラティブHPLC(15％溶媒B〜100％溶媒Bを10分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、107mg(41％)の標記の化合物が固体として(TFA塩)得られ、それを下記の通りに直接使用する: MS: 370(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝1.86分。
実施例316
(S)-1-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
【化２２４】
2009542814.tif 000270
【０４０５】
実施例315の化合物(46.6mg、0.096mmol）を、溶媒としてNMPの代わりにDMSOを使用することを除いて実施例271に記載される方法と同様の方法を用いて、標記の実施例316の化合物(20mg、36％、TFA塩)に変換し、該プレパラティブHPLC画分を真空で濃縮する: MS: 464(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.84分。
実施例317
(S)-2-(2-(2-(6-フルオロピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
【化２２５】
2009542814.tif 000271
【０４０６】
磁力的に攪拌した実施例316の化合物(20mg、0.035mmol）のDMSO(3mL)中溶液を、10N水酸化ナトリウム水溶液(200μl)、30％過酸化水素(200μl)、水(400μl)、およびさらなる30％過酸化水素(200μl)で連続的に処理する。該混合物を60℃で15分間加熱し、冷却し、氷酢酸(160mg)のメタノール(5mL)中溶液で処理し、ついでプレパラティブHPLC(16％溶媒B〜100％溶媒Bを10分かけて用いる)によって精製する。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、7.7mg(37％)の標記の化合物を固体(TFA塩)として得る: MS: 482(M＋H)＋、LC/MS保持時間＝2.43分; HPLC(方法F)保持時間＝14.25分。
実施例318
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【化２２６】
2009542814.tif 000272
318A.  (2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸
【化２２７】
2009542814.tif 000273
【０４０７】
(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩(3.39g、20.0mmol）をNMP(25mL)に懸濁し、それに、5M NaOH(4.00mL、20.0mmol）、続いてDIPEA(1.92mL、11.0mmol）および2-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1.37g、5.00mmol）を加えた。該反応混合物を135℃に3日間加熱し、その後室温に冷却した。該反応物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で洗浄した。有機層を捨て、水層を1N HClでpH 2-3に調節し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水(250mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣を水(500mL)と共に激しく振盪し、沈殿物を真空濾過によって除去した。該固体を水(150mL)と共に再び激しく振盪し、真空濾過によって乾燥し、若干純度の低い318A(974mg、52％)を得た。318Aは、分析HPLC保持時間＝1.73分(Waters XBridge 4.6×50mm、5-95％アセトニトリル水溶液5分かけて（10mM 酢酸アンモニウム含有）)およびLC/MS M＋＋1＝372であった。
318B.  (2S,4S)-メチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキシラート
【化２２８】
2009542814.tif 000274
【０４０８】
若干純度の低い(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(900mg、約2.19mmol）を、MeOH(22mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化アセチル(1.56mL、21.9mmol）を加え、該反応物を0℃で室温に温まる前に数分間攪拌した。16時間後、該反応物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(300mL)、水(300mL)および食塩水(150mL)で洗浄した。該有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-50％90:10:1 [CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH]/CH2Cl2)によって精製し、318B(564mg、66％)を得た。318Bは、分析HPLC保持時間＝1.93分(Waters XBridge 4.6×50mm、5-95％アセトニトリル水溶液、5分かける（10mM 酢酸アンモニウム含有）)およびLC/MS M＋＋1＝386であった。
318C.  (2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４０９】
1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(656mg、6.49mmol）を、1,2-ジメトキシエタン(30mL)に溶解し、氷浴で冷却した。メチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル中、2.16mL、6.49mmol）をゆっくり加え、該混合物を20分間攪拌した。該反応物を室温に加温し、(2S,4S)-メチル 1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキシラート(250mg、0.649mmol）を加えた。該反応混合物を80℃に16時間加熱し、ついで室温に冷却した。水(200mL)を加え、該反応物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空で濃縮した。MeOHからの再結晶により、標記の化合物(90mg、30％)が得られ、それは、分析HPLC保持時間＝3.02分(Phenomenex Luna 4.6×50mm、10-90％MeOH水溶液、5分かけて（0.1％TFA含有）)およびLC/MS M＋＋1＝455であった。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月10日(2009.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009542814.tif 000281
［式中：
Q1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
XはC＝O、C＝S、C＝NR9、またはCH2であり;
R1、R2、およびR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、または置換アルキルであり;
R6は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
nは0、1、2、3、4、5、または6であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく; 
R7およびR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8は一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよく;
R9は水素、または低級アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２】
下式：
【化２】
2009542814.tif 000282
［式中：
Q1がヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
XがC＝O、C＝S、C＝NR9、またはCH2であり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R5が水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、または置換アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
nが0、1、2、3、4、5、または6であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよく;
R9が水素、または低級アルキルである］
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項３】
下式：
【化３】
2009542814.tif 000283
［式中：
Q1がピラゾール、またはイミダゾールであり;
R1およびR2が独立してアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、ジ置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり;
R3が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4が水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5が水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジ置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、置換カルバマート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
nが0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)またはアルキリデン基(C＝CHR9)を形成していてもよく; 
R7およびR8が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、もしくは置換ヘテロアルキニルであるか、またはR7とR8が一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４】
2009542814.tif 000284
［式中：
R1およびR2は独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、またはシアノであり;
R3は水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5は水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6は独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはカルボニルであり;
nは0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)を形成していてもよく; 
R7およびR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、もしくは置換ヘテロアルケニルから選択されるか、またはR7とR8は一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化５】
2009542814.tif 000285
［式中：
R1およびR2は独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバマート、ウレイド、またはシアノであり;
R3は水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、アミド、置換アミド、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R5は水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;
R6は独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはカルボニルであり;  
nは0、1、2、3、または4であるか; または
n＝2であり、かつR6がジェミナル置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,2-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された3〜6員の縮合飽和炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく; または
n＝2であり、かつR6が1,3-シス置換基であるとき、それらは一緒になって適宜置換された1〜4員のアルキルまたはヘテロアルキル架橋を形成していてもよく; または
2個のR6が同一炭素上にあるとき、それらは一緒になってカルボニル(C＝O)を形成していてもよく; 
R7およびR8は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、またはR7とR8は一緒になって適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の炭素単環もしくはヘテロ単環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の炭素二環もしくはヘテロ二環を形成していてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項６】
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メチル-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2,4,4-トリメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-(2-(2-メチル-2-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド、
(S)-1-(4-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-((R)-1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4R)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、および
(2S,4S)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド、
を含む、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項７】
医薬的に許容される担体および請求項１〜６に記載の化合物の１個以上を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６に記載の化合物の１個以上を、医薬的に許容される担体および他の抗癌剤または細胞毒性剤の１個以上と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患の治療のための医薬の調製における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
該増殖性疾患が癌である、請求項９の使用。
【請求項１１】
該癌が前立腺、膵管腺癌、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、請求項１０の使用。
【請求項１２】
その必要がある哺乳類のタンパク質キナーゼ活性を調節するための医薬の調製における、請求項１〜６のいずれかの化合物の使用。
【請求項１３】
該タンパク質キナーゼが１個以上のタンパク質チロシンキナーゼを含む、請求項１２の使用。
【請求項１４】
該タンパク質チロシンキナーゼが１個以上のCDK2/サイクリンE、Flt-3、Fak、GSK-3β、IGF-1R、IR、JAK2、Kit、Lck、Met、PDGFRβ、PKCα、Src、TrkA、TrkB、VEGFR-1、VEGFR-2およびVEGFR-3からなる群から選択される、請求項１３の使用。
【請求項１５】
該タンパク質チロシンキナーゼがIGF-1Rである、請求項１５の使用。
【請求項１６】
その必要がある哺乳類のタンパク質キナーゼ(PK)関連疾患の治療のための医薬の調製における、請求項１〜６のいずれかの化合物の使用。
【請求項１７】
該PK関連疾患が癌、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖疾患、老化、末端肥大症およびクローン病からなる群から選択されるIGF-1R関連疾患である、請求項１６の使用。
【請求項１８】
該癌が前立腺、膵管腺癌、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、請求項１７の使用。
【国際調査報告】
2009542814.tif 000286
2009542814.tif 000287