(57)【要約】  本発明は、アミド置換１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン、それらの製造方法、並びに疾患、特にリウマチ性疾患などの慢性炎症性疾患、および異脂肪血症、動脈硬化症および冠動脈心疾患などの心血管疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、それらの使用に関する。【化１】2009513497.tif 000095
2009513497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009513497.tif 000092
式中、
Ｙは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｍは、１、２または３の数であり、
ｎは、１、２、３または４の数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり
［アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２は、５員ないし１０員のヘテロアリールであり
［ヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり
［アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、複素環およびヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）］、
または、Ｒ３は、１個または２個の窒素原子を有する３員ないし８員の複素環であり
［複素環は、ヒドロキシル−、アミノ−またはアルコキシ−置換されていることもあるアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである
［アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルは、１個ないし３個のハロゲン置換基により置換されていてもよく、そして、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルは１個ないし３個のハロゲン置換基により置換されていてもよい）］、
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｙが、酸素原子または硫黄原子であり、
ｍが、１または２の数であり、
ｎが、１、２または３の数であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり
［アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、５員ないし１０員のヘテロアリールであり
［ヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり
［アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノおよびヒドロキシアルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
または、Ｒ３が、１個または２個の窒素原子を有する５員ないし７員の複素環であり
［複素環は、ヒドロキシル−、アミノ−またはアルコキシ−置換されていることもあるアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである
［アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、１個ないし３個のハロゲン置換基により置換されていてもよく、そして、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、アルキルおよびアルコキシは１個ないし３個のハロゲン置換基により置換されていてもよい）］
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｙが硫黄原子であり、
ｍが１の数であり、
ｎが１の数であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルであり
［アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、フェニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、ピリジル、チエニル、フリルまたはチアゾリルであり
［ピリジル、チエニル、フリルおよびチアゾリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり
［アルキルは、アミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい］、
または、Ｒ３が、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
［ピペリジニルおよびピロリジニルは、１個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ４がフェニルである
［フェニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい）］
ことを特徴とする、請求項１および請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化２】
2009513497.tif 000093
（式中、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである）
の化合物を、式
【化３】
2009513497.tif 000094
（式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義の通りである）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または他の賦形剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項７】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
慢性炎症性障害または心血管障害の処置および／または予防のための、請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における動脈硬化症の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アミド置換１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン化合物およびそれらの製造方法、およびまた、疾患の、特にリウマチ性障害などの慢性炎症障害、および例えば異脂肪血症、動脈硬化症および冠動脈心臓障害などの心血管障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、それらの使用に関する。
【０００２】
アミド置換１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン化合物の合成は、G. Hornyak, et al., Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 1969, 61(2), 181-196 に記載されている。
ＷＯ０３／４１７１２は、なかんずく、動脈硬化症の処置用のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤としてのトリアジノン化合物に関する。
【０００３】
動脈硬化症の病態生理における炎症性構成要素は、このごろは一般的に認められている。炎症性の血管の変化は、内側に遊走する単球と動脈壁の病原性リポタンパク質の反応を通して生じる。遊走してきた単球からの、酸化された脂質の吸収による泡沫細胞の発達は、プラークの発達および安定性の中心をなす。単球に認識されるために、天然リポタンパク質は、アテローム生成形に修飾されなければならない。酵素の血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）は、酸化ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）から、炎症介在物質のリゾホスファチジルコリンおよび酸化脂肪酸を形成することにより、この過程に決定的に関与する。
【０００４】
血漿ＰＡＦ−ＡＨは、単球およびマクロファージにより分泌される、ホスホリパーゼＡ２ファミリーのカルシウム非依存性メンバーである。ＰＡＦ−ＡＨの基質は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）および酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）中の酸化リン脂質である。ｓｎ−２位でのアシル基の除去は、酸化脂肪酸およびリゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏＰＣ）を産生する。炎症誘発性介在物質ｌｙｓｏＰＣは、動脈において積載された単球（泡沫細胞）のコレステロールエステルの蓄積を担う（Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA  1988, 85, 2805-2809）。これは、最初の目に見える動脈硬化性の血管変化である「脂肪線条」と呼ばれるものの発達を導く。ＰＡＦ−ＡＨの阻害剤は、これらのマクロファージに富む病変の形成を停止させ、従って動脈硬化症の処置に有用であろう。
【０００５】
ｏｘＬＤＬのｌｙｓｏＰＣ含有量の増加も、動脈硬化症患者で観察される内皮機能不全を担うと考えられる。その結果、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤は、この現象の処置にも適する。それらの使用は、例えば、糖尿病、高血圧および狭心症などの、根底にある内皮機能不全を伴う全ての障害においても賢明であろう。
【０００６】
ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤は、さらに、単球、マクロファージまたはリンパ球の活性化を示すいかなる疾患においても応用を見出し得る。なぜなら、これらの細胞は全て、この酵素を発現するからである。
【０００７】
従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物における慢性炎症性障害および心血管障害の処置用の、新しいＰＡＦ−ＡＨ阻害剤を提供することである。
驚くべきことに、本発明のアミド置換１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン化合物は、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤であることが判明した。
【０００８】
本発明は、式
【化１】
2009513497.tif 000003
式中、
Ｙは、酸素原子または硫黄原子であり、
ｍは、１、２または３の数であり、
ｎは、１、２、３または４の数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり
［アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２は、５員ないし１０員のヘテロアリールであり
［ヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり
［アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、複素環およびヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）］、
または、Ｒ３は、１個または２個の窒素原子を有する３員ないし８員の複素環であり
［複素環は、ヒドロキシル−、アミノ−またはアルコキシ−置換されていることもあるアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである
［アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルは、１個ないし３個のハロゲン置換基により置換されていてもよく、そして、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルは１個ないし３個のハロゲン置換基により置換されていてもよい）］、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、およびまた、式（Ｉ）に包含され、下記で言及される化合物がまだ塩、溶媒和物または塩の溶媒和物ではないならば、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１０】
本発明の化合物は、それらの構造次第では、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を提供する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で立体異性的に純粋な構成分を単離することが可能である。
本発明の化合物は、互変体で生じることができ、本発明は全ての互変体を包含する。
【００１１】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それ自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１２】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などの、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩が包含される。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などの、常套の塩基の塩も包含される。
【００１４】
本発明のための溶媒和物は、溶媒分子との配位を通して固体または液体状態で複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１５】
本発明の化合物の塩の遊離塩基は、例えば、水性塩基、例えば希水酸化ナトリウム溶液を添加し、続いて当業者に知られている方法により溶媒を用いて抽出することにより得ることができる。
【００１６】
本発明の文脈では、置換基は、断りの無い限り、以下の定義を有する:
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノ中の「アルコ」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、より好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１７】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
アルキルチオは、例えば、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオである。
【００１８】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、またはアルキル置換基ごとに１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基である。
【００２０】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルである。
【００２１】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００２２】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基（アルキル置換基は、相互に独立して、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、より好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する）、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００２３】
Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基、またはアルキル置換基ごとに１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基である。
【００２４】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルおよびｎ−ヘキシルカルボニルである。
【００２５】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノである。
【００２６】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニル基（アルキル置換基は、相互に独立して、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、より好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する）、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルである。
【００２７】
Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基、またはアルキル置換基ごとに１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニル基である。
【００２８】
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノである。
【００２９】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基である；シクロアルキルについて、例えば、そして好ましく言及されるものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００３０】
アリールは、一般的に６個ないし１４個、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する、単環式ないし三環式の芳香族性の基である；アリールについて、例えば、そして好ましく言及されるものは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。
【００３１】
アリールオキシは、酸素原子を介して結合している、一般的に６個ないし１４個、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性の基である；アリールオキシについて、例えば、そして好ましく言及されるものは、フェノキシ、ナフチルオキシおよびフェナントレニルオキシである。
【００３２】
ヘテロアリールは、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環の原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性の単環式または二環式の基（窒素原子はＮ−オキシドを形成することも可能である）、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルである。
【００３３】
複素環は、一般的に４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環の原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または二環式の複素環式基であり、窒素原子はＮ−オキシドを形成することも可能である。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、オキセタン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルが好ましい。
【００３４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。
結合上の記号＊は、分子内の結合点を示す。
【００３５】
本発明の化合物中の基が置換されているならば、その基は、断りのない限り、１回または複数回、同一にまたは異なって置換されていてよい。３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが、酸素原子または硫黄原子であり、
ｍが、１または２の数であり、
ｎが、１、２または３の数であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり
［アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、５員ないし１０員のヘテロアリールであり
［ヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり
［アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノおよびヒドロキシアルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
または、Ｒ３が、１個または２個の窒素原子を有する５員ないし７員の複素環であり
［複素環は、ヒドロキシル−、アミノ−またはアルコキシ−置換されていることもあるアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである
［アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、１個ないし３個のハロゲン置換基により置換されていてもよく、そして、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、アルキルおよびアルコキシは１個ないし３個のハロゲン置換基により置換されていてもよい）］、
のもの、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３７】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが硫黄原子であり、
ｍが１の数であり、
ｎが１の数であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり
［アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり
［ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり
［アルキルは、アミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい］、
または、Ｒ３が、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
［ピペリジニルおよびピロリジニルは、１個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ４がフェニルである
［フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい）］、
のもの、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３８】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが硫黄原子であり、
ｍが１の数であり、
ｎが１の数であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルであり
［アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、フェニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、ピリジル、チエニル、フリルまたはチアゾリルであり
［ピリジル、チエニル、フリルおよびチアゾリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり
［アルキルは、アミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい］、
または、Ｒ３が、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
［ピペリジニルおよびピロリジニルは、１個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ４がフェニルである
［フェニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい）］、
のもの、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３９】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが、酸素原子または硫黄原子であり、
ｍが、１、２または３の数であり、
ｎが、１、２、３または４の数であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり
［アルキルは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、５員ないし１０員のヘテロアリールであり
［ヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり
［アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである
［アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）］、
のもの、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４０】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが、酸素原子または硫黄原子であり、
ｍが、１または２の数であり、
ｎが、１、２または３の数であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり
［アルキルは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、５員ないし１０員のヘテロアリールであり
［ヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり
［アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノおよびヒドロキシアルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである
［アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）］、
のもの、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４１】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが硫黄原子であり、
ｍが１の数であり、
ｎが１の数であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロヘキシルであり
［アルキルは、フッ素、オキソおよびアルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、ピリジル、チエニル、フリルまたはベンゾオキサゾリルであり
［ピリジル、チエニル、フリルおよびベンゾオキサゾリルは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ３が、水素またはジエチルアミノエチルであり、
Ｒ４がフェニルである
［フェニルは、１個のフェニルにより置換されていてもよい
（ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよい）］、
のもの、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４２】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｙが硫黄原子であるものである。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、ｍが１の数であるものである。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、ｎが１の数であるものである。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ１が、エチル、エトキシカルボニルエチル、３−オキソブト−１−イル、トリフルオロメチルまたはシクロヘキシルであるものである。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ２が、ピリジル、チエニル、フリルまたはベンゾオキサゾリルであるものである。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ３が、水素またはジエチルアミノエチルであるものである。
【００４３】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ４が、式
【化２】
2009513497.tif 000004
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、
の置換基であるものである。
【００４４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。その方法では、式
【化３】
2009513497.tif 000005
（式中、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
【化４】
2009513497.tif 000006
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させる。
【００４５】
反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水試薬の存在下、場合により塩基の存在下、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００４６】
これに関して適する脱水試薬の例は、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（場合によりペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、またはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの混合物であり、塩基を用いる。好ましくは、縮合はＨＯＢｔおよびＥＤＣを用いて実行する。
【００４７】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素塩、またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。好ましくは、縮合はジイソプロピルエチルアミンを用いて実行する。
【００４８】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンなどの炭化水素、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはヘキサメチルホスホルアミドである。溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または既知方法により対応する反応物から合成できる。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化５】
2009513497.tif 000007
（式中、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りであり、Ｒ６は、アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物を、塩基（メチル、エチル）または酸（ｔｅｒｔ−ブチル）と反応させることにより製造できる。
【００５１】
反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲、大気圧下で行う。
【００５２】
塩基との反応の場合、適する塩基の例には、水酸化ナトリウム、リチウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれ、水酸化ナトリウムが好ましい。溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物である；好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよび／またはメタノールまたはジオキサンである。
【００５３】
酸との反応の場合、適する酸の例には、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が含まれる。溶媒の例は、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合物を使用することも可能である。塩化水素をジオキサン中で、またはトリフルオロ酢酸をジクロロメタン中で使用するのが特に好ましい。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化６】
2009513497.tif 000008
（式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
【化７】
2009513497.tif 000009
（式中、ｎおよびＲ６は、上記定義の通りであり、そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００５５】
反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００５６】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒であり、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが好ましい。
【００５７】
塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムもしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基であり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００５８】
式（Ｖ）の化合物は、知られているか、または対応する反応物から既知方法により合成できる。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
2009513497.tif 000010
（式中、ＹおよびＲ１は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
【化９】
2009513497.tif 000011
（式中、ｍおよびＲ２は、上記定義の通りであり、Ｘ２は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００６０】
反応は、一般に、溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００６１】
溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒、または水またはこれらの溶媒と水との混合物であり、水が好ましい。
【００６２】
塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムもしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基であり、炭酸カリウムが好ましい。
【００６３】
式（ＶＩ）の化合物をベースとして、１当量の式（ＶＩＩ）の化合物を使用する。
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、対応する反応物から既知方法により合成できる。
【００６４】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
スキーム１：
【化１０】
2009513497.tif 000012
【００６５】
本発明の化合物は、予見不可能かつ価値ある薬理活性のスペクトルを示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明の化合物の医薬活性は、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤としてのそれらの作用により説明できる。
【００６６】
本発明はさらに、障害、好ましくは心血管障害、特に動脈硬化症の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、動脈硬化症、卒中後の再灌流組織損傷、心筋梗塞などの心血管障害、または末梢の動脈および静脈血管の障害および本態性または妊娠性高血圧の予防および処置に使用できる。
【００６７】
本発明の化合物はさらに、関節炎、リウマチ性関節炎、糖尿病、腎臓炎症、骨粗鬆症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの慢性炎症性肺疾患、アルツハイマー病などの脳の炎症性障害、敗血症および急性および慢性炎症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、移植拒絶、肝線維症などの器官の慢性炎症性線維性変化、または全般的自己免疫疾患の全身性エリテマトーデスもしくは他の形態のエリテマトーデスまたは乾癬などの皮膚炎症疾患などの、脂質酸化、炎症および酵素活性の上昇が関与するいかなる種類の障害においても使用できる。
【００６８】
本発明の化合物は、それらの薬理特性に基づき、単独で、そして必要ならば他の有効成分と、特に抗高脂血症、抗動脈硬化、抗糖尿病、抗炎症または抗高血圧症の成分と組み合わせて、使用できる。これらの例は、スタチン類などのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、ＰＰＡＲ活性化剤、インシュリン感受性改善剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、および非ステロイド性抗リウマチ剤である。
【００６９】
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００７０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。その目的で、それらを適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を、適する形態で投与できる。
【００７１】
経口投与に適する投与形は、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速におよび／または修飾されたやり方で送達し、本発明の化合物を結晶および／または無定形および／または溶解された形態で含むもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または不溶性であるかまたは遅れて溶解し本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハース（wafers）、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、パンコーティングした（pan-coated）錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００７２】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行い得る。非経腸投与に適する投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射製剤および点滴製剤が含まれる。
【００７３】
経口投与が好ましい。
他の投与経路に適する医薬形は、例えば、吸入形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液およびスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／ウエハースまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散剤、インプラントまたはステントである。
【００７４】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤と混合することにより、従来通りにできる。これらの賦形剤には、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００７５】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤と一緒に含む医薬を提供し、そしてまた上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００７６】
一般に、非経腸投与の場合、２４時間につき約５ないし２５０ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、効果的な結果を達成するために有利であることが明らかになった。経口投与の場合、量は２４時間につき約５ないし１００ｍｇ／体重ｋｇである。
【００７７】
それでもやはり、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、適するならば上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを１日にわたる数々の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００７８】
下記の試験および実施例におけるパーセントは、断りの無い限り重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。「ｗ／ｖ」の表示は「重量／体積」を示す。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含有することを示す。
【００７９】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
2009513497.tif 000013
【００８０】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８１】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８２】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８３】
方法４（ＨＰＬＣ）：器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８４】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８５】
方法６（ＨＰＬＣ）：器具：Hewlett Packard series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 mm x 150 mm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.０分１０％Ｂ→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；ラン時間：６.０分；流速：１.５ｍｌ／分；注入量：１０μｌ；ＵＶ検出：２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ。
【００８６】
方法７（ＧＣ−ＭＳ）：器具：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定流速のヘリウム：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；勾配：６０℃（０.３０分保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分保持）。
【００８７】
方法８（分取ＨＰＬＣ）：カラム：GromSil C18, 250 mm x 30 mm；流速：４０ｍｌ／分；ラン時間：４０分；検出：２１０ｎｍ；溶離剤Ａ：０.０５％蟻酸を含有する水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル、勾配：５分１０％Ｂ→３５分９５％Ｂ→３７分９５％Ｂ→４０.０１分１０％Ｂ。
【００８８】
出発化合物：
実施例１Ａ
エチル（２Ｚ）−２−［（アミノカルボノチオイル）ヒドラゾノ］ブタネート
【化１１】
2009513497.tif 000014
エチル２−オキソブタネート５.９２ｇ（４５.４５ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶解し、チオセミカルボアジド４.１４ｇ（４５.４５ｍｍｏｌ）を添加する。濃塩酸０.２３ｍｌの添加に続き、反応混合物を終夜ＲＴで撹拌しておく。得られる沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。沈殿する固体を濾過により単離する。かくして全部で９.７１ｇ（定量的）の粗生成物を得る。これはこれ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０８分および２.５６分（異性体の生成物）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ）＋
【００８９】
実施例２Ａ
６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化１２】
2009513497.tif 000015
エチル２−［２−（アミノカルボノチオイル）ヒドラジノ］ブタネート２.０５ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）をエタノール１１ｍｌに懸濁する。水１１ｍｌ中の溶液の水酸化カリウム１.１３ｇ（２０.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮し、濃塩酸数滴で酸性化する。次いでそれを氷浴中で冷却し、得られる固体を濾過により単離する。これにより、粗生成物１.７５ｇ（定量的）を得る。それはこれ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.０４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１５７（Ｍ）＋
【００９０】
実施例３Ａ
カリウム６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−３−チオレート
【化１３】
2009513497.tif 000016
ジエチル２−オキソグルタレート５ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）をエタノール１３ｍｌに溶解し、チオセミカルボアジド２.２５ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）および濃塩酸０.１２ｍｌを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させる。得られる固体をエタノール２５ｍｌに懸濁し、エタノール２５ｍｌの溶液中の水酸化カリウム１.０３ｇを添加し、混合物を還流で２時間撹拌しながら加熱する。その後、溶媒のいくらかを蒸発させる。氷浴で冷却し、固体を沈殿させ、それを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空で乾燥させる。これにより、粗生成物５.５５ｇ（理論値の７９％）を得る。これはこれ以上精製しない。
【００９１】
実施例４Ａ
６−エチル−３−［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化１４】
2009513497.tif 000017
水１０ｍｌ中の６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１７５.８ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩１６２.５ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１４時間後、１Ｎ塩酸を使用して反応溶液をｐＨ１に合わせ、反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物９９ｍｇ（理論値の４４％）を得る。これをこれ以上精製せずにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.８３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
実施例５Ａ
６−エチル−３−［（ピリジン−４−イルメチル）チオ］−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化１５】
2009513497.tif 000018
水１０ｍｌ中の６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１７５.８ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩１６２.５ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１４時間後、１Ｎ塩酸を使用して反応溶液をｐＨ１に合わせ、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物７３ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.６７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例６Ａ
６−エチル−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝チオ）−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化１６】
2009513497.tif 000019
水１５ｍｌ中の６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１６０ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１４０.７ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の溶液を、５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン２４６.８ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１４時間後、１Ｎ塩酸１ｍｌを使用して反応混合物をｐＨ１に合わせ、形成される沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物２１３ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３.７５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
実施例７Ａ
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化１７】
2009513497.tif 000020
水１５ｍｌ中の６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１６０ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１４０.７ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン１７１.７ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１４時間後、形成される沈殿を単離し、１Ｎ塩酸を使用して母液をｐＨ１に合わせる。形成される沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。固体を一緒にし、表題化合物６９.１ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.０５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
実施例８Ａ
３−［（１,３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）チオ］−６−エチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化１８】
2009513497.tif 000021
水１５ｍｌ中の６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン２００ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１７５.８ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（クロロメチル）−１,３−ベンゾオキサゾール２１５.４ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。２Ｎ塩酸を使用して水相をｐＨ１に合わせ、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物１８７ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３.６１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
実施例９Ａ
エチル［６−エチル−５−オキソ−３−［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化１９】
2009513497.tif 000022
ジクロロメタン１.０ｍｌ中の６−エチル−３−［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン７９ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン６６.５μｌ（０.３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でエチルヨードアセテート３９.５μｌ（０.３３ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、水３ｍｌを反応混合物に添加する。ジクロロメタンをロータリーエバポレーター上で蒸発させるのに続き、残っている量を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物５３ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
実施例１０Ａ
エチル［６−エチル−５−オキソ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝チオ）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化２０】
2009513497.tif 000023
ジクロロメタン１.０ｍｌ中の６−エチル−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝チオ）−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１０４ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン１２８.４μｌ（０.７４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でエチルヨードアセテート３６.６μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、さらにエチルヨードアセテート３６.６μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１８時間撹拌する。１Ｎ塩酸で反応混合物を酸性化するのに続き、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物９５ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.３５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
実施例１１Ａ
［６−エチル−５−オキソ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝チオ）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化２１】
2009513497.tif 000024
ジオキサン１.５ｍｌ中のエチル［６−エチル−５−オキソ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−チオ）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２９８μｌ（０.１５ｍｍｏｌ）と混合する。３５分後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１９ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化２２】
2009513497.tif 000025
ジクロロメタン０.５ｍｌ中の３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６.３μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２６.９μｌ（０.１８ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を水３ｍｌと混合し、真空で約３ｍｌに濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物４９ｍｇ（理論値の５０％）を得る。これはこれ以上精製せずにさらに使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（１,３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）チオ］−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化２３】
2009513497.tif 000026
ジクロロメタン１.０ｍｌ中の３−［（１,３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）チオ］−６−エチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７２.５μｌ（０.４２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート５３.８μｌ（０.１８ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を水３ｍｌと混合し、真空で約３ｍｌに濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１０４ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.５７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
実施例１４Ａ
４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド
【化２４】
2009513497.tif 000027
１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン１.０ｇ（４.４４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸１.１３ｇ（７.５６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム０.９４ｇ（８.８９ｍｍｏｌ）を、最初の投入物として水７.５ｍｌおよびジメトキシエタン２０.０ｍｌに導入する。アルゴンを混合物に１時間通す。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０.２６ｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル２５ｍｌに取り、珪藻土で濾過し、２０ｍｌの１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１０／１−＞３／１）に続き、生成物画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物１.０１ｇ（理論値の９１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.９９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｎ２Ｈ７）＋
【０１０２】
実施例１５Ａ
Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン
【化２５】
2009513497.tif 000028
４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド５００ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−ジエチルアミノエタン２８０.８μｌ（２.００ｍｍｏｌ）の溶液を、４Åモレキュラー・シーブ（粉末、＜５ミクロン）５００ｍｇと混合する。室温で１８時間後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空で濃縮する。粗製物質を無水エタノール５ｍｌに溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム９０.７ｍｇ（２.４０ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１時間後、反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／１）に続き、生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物５８５ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.１０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
実施例１６Ａ
Ｎ'−（４−ブトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン
【化２６】
2009513497.tif 000029
ジクロロメタン７０ｍｌ中の４−ブトキシベンズアルデヒド２ｇ（１１.２ｍｍｏｌ）の溶液を１−アミノ−２−ジエチルアミノエタン１.５８ｍｌ（１１.２ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラー・シーブ（粉末、＜５ミクロン）３.５ｇと混合する。室温で１８時間後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空で濃縮する。粗製物質を無水エタノール４０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム５０９ｍｇ（１３.５ｍｍｏｌ）と混合する。室温で２時間後、反応混合物を水５０ｍｌと混合し、ジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１−＞３／１−＞トルエン／エタノール／トリエチルアミン９５／４／１）に続き、生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１.６４ｇ（理論値の５１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３.８２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
実施例１７Ａ
Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−（４−イソプロピルベンジル）エタン−１,２−ジアミン
【化２７】
2009513497.tif 000030
ジクロロメタン７０ｍｌ中の４−イソプロピルベンズアルデヒド２ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）の溶液を、１−アミノ−２−ジエチルアミノエタン１.９ｍｌ（１３.５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラー・シーブ（粉末、＜５ミクロン）３.５ｇと混合する。室温で１８時間後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空で濃縮する。粗製物質を無水エタノール４０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム６１３ｍｇ（１６.２ｍｍｏｌ）と混合する。室温で２時間後、反応混合物を水５０ｍｌと混合し、ジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１−＞３／１−＞トルエン／エタノール／トリエチルアミン９５／４／１）に続き、生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物２.０７ｇ（理論値の６０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３.６５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
実施例１８Ａ
６−シクロペンチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化２８】
2009513497.tif 000031
エタノール２０ｍｌ中のエチル２−シクロペンチル−２−オキソアセテート（例えば、Y. Akiyama et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (5), 1800-1807 に従って製造可能）３.００ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）を、チオセミカルボアジド１.６１ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）および濃塩酸８８μｌと混合する。混合物を室温で終夜撹拌する。水５０ｍｌを添加することにより反応を終了させる。酢酸エチル（各回５０ｍｌ）で３回抽出するのに続き、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒をなくす。残渣をエタノール１１ｍｌおよび水１１ｍｌに取り、水酸化カリウム１.１５ｇ（２０.６ｍｍｏｌ）と混合する。還流下で２時間加熱した後、濃塩酸を使用して混合物をｐＨ１に合わせる。混合物を冷却し、沈殿する固体を吸引濾過する。これにより生成物２.０１ｇ（理論値の９９％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52-1.74 (m, 6H), 1.75-1.96 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 1H), 12.96-13.27 (br. s, 2H). 
【０１０６】
実施例１９Ａ
６−（２−フェニルエチル）−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化２９】
2009513497.tif 000032
エタノール６ｍｌ中のエチルベンジルピルベート１.００ｇ（４.８５ｍｍｏｌ）を、チオセミカルボアジド０.４４ｇ（４.９ｍｍｏｌ）および濃塩酸２４μｌと混合する。混合物を終夜室温で撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過する。母液から減圧下で溶媒をなくす。残渣および単離される固体を水４ｍｌおよびエタノール４ｍｌに取る。水酸化カリウム４０２ｍｇ（７.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２時間加熱する。濃塩酸を使用してｐＨを１に合わせる。混合物を冷却し、沈殿する固体を吸引濾過する。これにより生成物６７８ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72-2.94 (m, 4H), 7.14-7.34 (m, 5H), 13.10 (s, 1H), 13.34 (s, 1H).
【０１０７】
実施例２０Ａ
３−（５−オキソ−３−チオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル）プロピオン酸
【化３０】
2009513497.tif 000033
エタノール１３ｍｌ中のチオセミカルボアジド２.２５ｇ（２４.６９ｍｍｏｌ）およびジエチル２−オキソグルタレート４.９９ｇ（２４.６９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸１２３μｌと混合する。室温で１８時間後、沈殿する固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。中間体を４０ｍｌのエタノール／水１／１に取り、水酸化カリウム２.７７ｇ（４９.３８ｍｍｏｌ）と混合し、還流で２時間撹拌する。塩酸を利用してｐＨを１に合わせる。形成される固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物２.４ｇ（理論値の４８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝１.２９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例２１Ａ
エチル３−（５−オキソ−３−チオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル）プロピオネート
【化３１】
2009513497.tif 000034
３−（５−オキソ−３−チオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル）プロピオン酸１.７０ｇ（８.４５ｍｍｏｌ）をエタノール１７ｍｌに溶解し、塩化チオニル７４０μｌ（１０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１.８ｇ（理論値の９３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例２２Ａ
３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化３２】
2009513497.tif 000035
水１５ｍｌ中の６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン２００ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１７５.８ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）の溶液を２−クロロ−４−（クロロメチル）チオフェン２１４.７ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１４時間後、８０℃で１８時間の加熱を実行する。混合物が冷えた後、２Ｎ塩酸を使用してｐＨを１に合わせ、混合物を真空で約５ｍｌに濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１５５ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.０２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例２３Ａ
３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化３３】
2009513497.tif 000036
６−シクロペンチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン３００ｍｇ（１.５２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロ−４−（クロロメチル）チオフェン２５４ｍｇ（１.５２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３９７μｌ（２.２８ｍｍｏｌ）と混合する。室温で２時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物２０２ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例２４Ａ
３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化３４】
2009513497.tif 000037
６−（２−フェニルエチル）−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン３００ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロ−４−（クロロメチル）チオフェン２１５ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４０μｌ（１.９３ｍｍｏｌ）と混合する。室温で２時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１７４ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例２５Ａ
エチル３−（３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル）プロピオネート
【化３５】
2009513497.tif 000038
エチル３−（５−オキソ−３−チオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル）プロピオネート３００ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロ−４−（クロロメチル）チオフェン２１９ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５７０μｌ（３.２７ｍｍｏｌ）と混合する。室温で２時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１８５ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.２２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１３】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化３６】
2009513497.tif 000039
ジクロロメタン７.２ｍｌ中の３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン５００ｍｇ（１.７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.２６ｍｌ（１.７４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.４５ｍｌ（２.６１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物４９５ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝５.０８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−エチル−３−｛［（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化３７】
2009513497.tif 000040
６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１５０ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール１２６.５ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２４９.３μｌ（１.４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１４０μｌ（０.９５ｍｍｏｌ）およびさらに２４９.３μｌ（１.４３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。室温で１８時間後、フラスコの中身を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１０５ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.１０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−エチル−３−｛［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化３８】
2009513497.tif 000041
６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン２００ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−メチル−１,３−チアゾール２３４.２ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.３３ｍｌ（７.６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１８７μｌ（１.２７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間後、フラスコの中身を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１４０ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
実施例２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）チオ］−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化３９】
2009513497.tif 000042
６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン２００ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２１２ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６６５μｌ（３.８２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１８７μｌ（１.２７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間後、フラスコの中身を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物２１０ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.８３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例３０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化４０】
2009513497.tif 000043
ジクロロメタン３ｍｌ中の３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１９０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１３５.６ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５１.４μｌ（０.８７ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１７０ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
実施例３１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化４１】
2009513497.tif 000044
ジクロロメタン３ｍｌ中の３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン１７４ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート７４.１μｌ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２４.９μｌ（０.７２ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物９４ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
実施例３２Ａ
エチル３−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル）プロピオネート
【化４２】
2009513497.tif 000045
ジクロロメタン２ｍｌ中のエチル３−（３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル）プロピオネート９０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート５１.２ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７０μｌ（０.３８ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物９０ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝５.０４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
実施例３３Ａ
［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化４３】
2009513497.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート３６０ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＴＦＡ（１／１）混合物８ｍｌ中で反応させる。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、濃縮物を少量のＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物２２５ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.１０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
実施例３４Ａ
［６−エチル−３−｛［（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化４４】
2009513497.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−３−｛［（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート９７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＴＦＡ（５／１）混合物１.２ｍｌ中で反応させる。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、濃縮物を少量のＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を一緒にし、高真空下で乾燥させる。これにより粗製物質９５ｍｇを得る。これはこれ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例３５Ａ
［６−エチル−３−｛［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化４５】
2009513497.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル［６−エチル−３−｛［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート１４０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解する。ＴＦＡ２８２μｌ（３.６６ｍｍｏｌ）の添加に続き、混合物を室温で１８時間撹拌する。それをアセトニトリル／水に取り、１０％強度炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ４−５に合わせ、分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより粗製物質２３６ｍｇを得る。これはこれ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例３６Ａ
［３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）チオ］−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化４６】
2009513497.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）チオ］−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート２１０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに溶解する。ＴＦＡ４０３μｌ（５.２３ｍｍｏｌ）の添加に続き、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。それをアセトニトリル／水に取り、１０％強度炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ４−５に合わせ、分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより粗製物質２５０ｍｇを得る。これはこれ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
実施例３７Ａ
［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化４７】
2009513497.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート１４０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＴＦＡ（３／１）混合物２ｍｌの中で反応させる。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、濃縮物を少量のＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物１２５ｍｇを得る。これはこれ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例３８Ａ
［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化４８】
2009513497.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート９４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＴＦＡ（１／１）混合物４ｍｌの中で反応させる。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、濃縮物を少量のＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより表題化合物８２ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例３９Ａ
［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化４９】
2009513497.tif 000052
エチル３−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル）プロピオネート９０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌおよびＴＦＡ０.１４６ｍｌの混合物中で反応させる。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、濃縮物を少量のＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。これにより粗製物質９０ｍｇを得る。これはこれ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.１６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例４０Ａ
（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メタノール
【化５０】
2009513497.tif 000053
１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液１３.９ｍｌ（１３.９ｍｍｏｌ）を最初の投入物としてアルゴン下で導入し、室温でＴＨＦ５０ｍｌ中の２,５−ジクロロチオフェン−３−カルボニルクロリド５.０ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。撹拌を３０分間継続し、次いで、沈殿した固体が再溶解するまで１Ｍ塩酸を反応混合物に滴下して添加する。溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。これにより生成物３.５８ｇ（理論値の８４％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.２９（ジクロロメタン）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８２、１８４（Ｍ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.60 (s, broad, OH).
【０１２８】
実施例４１Ａ
３−（ブロモメチル）−２,５−ジクロロチオフェン
【化５１】
2009513497.tif 000054
ジクロロメタン１０ｍｌ中の（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メタノール５００ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃に冷却し、三臭化リン０.１ｍｌ（１.０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温に戻し、１５分間撹拌し、水の添加により反応を終了させる。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。これにより生成物５７０ｍｇ（理論値の８５％）を得る。これをこれ以上精製せずに次の段階で反応させる。
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.８６（ジクロロメタン）
ＧＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝６.５２分
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.83 (s, 1H), 4.35 (s, 2H).
【０１２９】
実施例４２Ａ
３−｛［（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化５２】
2009513497.tif 000055
水３０ｍｌ中の６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン３５４ｍｇ（２.２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３１２ｍｇ（２.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（ブロモメチル）−２,５−ジクロロチオフェン５６０ｍｇ（２.２８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。沈殿する結晶を濾過し、水で繰り返し洗浄する。水相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣を沈殿した結晶と一緒にシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製する。これにより生成物２７０ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.４８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２、３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.72 (s, broad, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
【０１３０】
実施例４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化５３】
2009513497.tif 000056
ジクロロメタン１０ｍｌ中の３−｛［（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン２５０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）の溶液を、最初の投入物としてアルゴン下で導入する。その後、ジイソプロピルエチルアミン０.１８ｍｌ（１.０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.１４ｍｌ（０.９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜撹拌する。反応溶液を水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製する。これにより生成物１６３ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.６８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６、４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.90 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (t, 3H).
【０１３１】
実施例４４Ａ
［３−｛［（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化５４】
2009513497.tif 000057
ジクロロメタン２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−［３−｛［（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート１４０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、水の添加により反応を終了させる。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。これにより生成物１１６ｍｇ（理論値の９５％）を得る。これをこれ以上精製せずに次の段階で反応させる。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.７１分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０、３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
実施例４５Ａ
６−エチル−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン
【化５５】
2009513497.tif 000058
水２５０ｍｌ中の６−エチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン５.００ｇ（３１.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４.３９ｇ（３１.８ｍｍｏｌ）の溶液を４−メトキシベンジルクロリド５.０３ｇ（３２.１ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で終夜撹拌する。沈殿した結晶を濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下、４０℃で乾燥させる。これにより生成物５.５６ｇ（理論値の６３％）を得る。１Ｎ塩酸の添加後、さらに２.６３ｇ（理論値の３０％）の生成物を水相から単離することが可能である。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.７４分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８１分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ−Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.28 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
【０１３３】
実施例４６Ａ
メチル［６−エチル−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート
【化５６】
2009513497.tif 000059
ジクロロメタン１７０ｍｌ中の６−エチル−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−１,２,４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン５.０ｇ（１８ｍｍｏｌ）の溶液を、最初の投入物としてアルゴン下で導入する。その後、ジイソプロピルエチルアミン４.７ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）およびメチルブロモアセテート２.０５ｍｌ（２１.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。水を反応溶液に添加し、有機相を分離する。有機相を水およびｐＨ７のバッファーで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／アセテート２０：１）で精製する。これにより生成物４.０２ｇ（理論値の６４％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.３３（ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.１７分
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋、３６７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.72 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０１３４】
実施例４７Ａ
［６−エチル−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸
【化５７】
2009513497.tif 000060
ジオキサン１００ｍｌ中のメチル［６−エチル−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセテート４.００ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム０.５ｇ（１２.６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液と混合し、混合物を室温で５時間撹拌する。このバッチを１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン／酢酸エチル１：１で繰り返し抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。これにより生成物３.０４ｇ（理論値の７９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.８６分
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (s, broad, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
【０１３５】
実施例４８Ａ
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［６−エチル−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化５８】
2009513497.tif 000061
ＤＭＦ３０ｍｌ中の［６−エチル−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸３.０ｇ（８.９５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン３.４５ｇ（９.８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ３.９ｍｌ（２２.４ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート２.０ｍｌ（１１.６ｍｍｏｌ）と混合し、バッチを４０℃で終夜撹拌する。水の添加に続き、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール５０：１）で精製する。これにより生成物３.４８ｇ（理論値の５８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
実施例４９Ａ
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（６−エチル−５−オキソ−３−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５９】
2009513497.tif 000062
ジクロロメタン１５０ｍｌ中のＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［６−エチル−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド３.４ｇ（５.１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸２０ｍｌと混合し、バッチを室温で２時間撹拌する。それを真空で濃縮し、残渣をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１から４０：１）で精製する。これにより生成物２.５ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.３３分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.35 (s, broad, 1H), 9.50 (s, broad) and 9.20 (s, broad, together 1H), 7.95-7.72 (m, 6H), 7.54 (d) and 7.44 (d, together 2H), 5.37 (s) and 5.31 (s, together 2H), 4.77 (s) and 4.66 (s, together 2H), 3.73 (t) and 3.58 (t, together 2H), 3.23-3.10 (m, 6H), 2.56 (q, 2H), 1.22-1.06 (m, 9H).
【０１３７】
実施例５０Ａ
（５−フルオロ−２−チエニル）メタノール
【化６０】
2009513497.tif 000063
水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液１.８ｍｌ（１.８ｍｍｏｌ）を、最初の投入物として導入し、ＴＨＦ１５ｍｌ中の５−フルオロチオフェン−２−カルボン酸２５０ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿した固体が再溶解するまで、それに１Ｍ塩酸を滴下して添加する。溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。これにより生成物２０４ｍｇ（理論値の９０％）を得る。これをこれ以上精製せずに次の段階で反応させる。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.２５分
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.60 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.68 (d, 2H), 1.70 (s, broad, 1H).
【０１３８】
実施例５１Ａ
１−メチル−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−アミン
【化６１】
2009513497.tif 000064
メタノール１５ｍｌおよび酢酸１ｍｌの混合物中の１−［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタンアミン１.５ｇ（５.９７ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−ピペリドン０.７６ｇ（６.５７ｍｍｏｌ）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０.４５ｇ（７.１６ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌと混合し、メタノールをロータリーエバポレーターで実質的に除去し、残渣をジクロロメタンで繰り返し抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗製物質をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより表題化合物１.６４ｇ（理論値の７８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.０８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例５２Ａ
１−エチル−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−アミン
【化６２】
2009513497.tif 000065
製造は、実施例５１Ａのものと同様である。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例：
次の表の実施例１ないし３は、実施例４と同じやり方で製造する。
【表２】
2009513497.tif 000066
【０１４１】
実施例４
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［６−エチル−５−オキソ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝チオ）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化６３】
2009513497.tif 000067
ジクロロメタン１ｍｌ中の［６−エチル−５−オキソ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝チオ）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸１９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン２１ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０.７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１１ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を１８時間撹拌し、水２ｍｌと混合し、真空で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより生成物１７ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.４４分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (dd, 6H), 7.56 (d, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.77 (q, 2H), 1.38 (t, 6H), 1.22 (t, 3H).
【０１４２】
下表の実施例５ないし７は、実施例４と同じやり方で製造する。
【表３】
2009513497.tif 000068
【０１４３】
実施例８
２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化６４】
2009513497.tif 000069
ジクロロメタン４ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸１４０ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン１４１.９ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＥＤＣ８５.４ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ５.５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物２４０ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DCOOD): δ = 7.88-7.76 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.80 (q, 2H), 1.38 (tr, 6H), 1.25 (tr, 3H). 
【０１４４】
下表の実施例９ないし１５は、実施例４と同じやり方で製造する。
【表４】
2009513497.tif 000070
【０１４５】
【表５】
2009513497.tif 000071
【０１４６】
実施例１６
エチル３−｛３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−２−［２−（［２−（ジエチルアミノ）エチル］｛［４'−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル｝プロピオネート
【化６５】
2009513497.tif 000072
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸９０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン４９.８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２７.３ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１.９ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物２３ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.９４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
下表の実施例１７ないし２４は、実施例４と同じやり方で製造する。
【表６】
2009513497.tif 000073
【０１４８】
【表７】
2009513497.tif 000074
【０１４９】
実施例２５
Ｎ−（４−ブトキシベンジル）−２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］アセトアミド
【化６６】
2009513497.tif 000075
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸８５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ'−（４−ブトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン６８.４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４７.１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ３.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物２７ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例２６
２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）アセトアミド
【化６７】
2009513497.tif 000076
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸８５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−（４−イソプロピルベンジル）エタン−１,２−ジアミン６１.１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４７.１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ３.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物４１ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例２７
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［６−エチル−３−｛［（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化６８】
2009513497.tif 000077
ＤＭＦ１ｍｌ中の［６−エチル−３−｛［（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸４０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン４５.０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＥＤＣ２７.１ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１.７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物３３ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.５０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例２８
Ｎ−（４−ブトキシベンジル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［６−エチル−３−｛［（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］アセトアミド
【化６９】
2009513497.tif 000078
ＤＭＦ１ｍｌ中の［６−エチル−３−｛［（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸５４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ'−（４−ブトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン４８.３ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＥＤＣ３６.６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物４３ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例２９
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［６−エチル−３−｛［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化７０】
2009513497.tif 000079
２ｍｌのジクロロメタン／ＤＭＦ１：１中の［６−エチル−３−｛［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン５３.７ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２９.４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２.１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物３４ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, CF3COOD): δ = 7.87 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.21 (q, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 1.21 (tr, 6H), 1.18 (tr, 3H). 
【０１５４】
実施例３０
２−［３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）チオ］−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化７１】
2009513497.tif 000080
２ｍｌのジクロロメタン／ＤＭＦ１：１中の［３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）チオ］−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン５０.７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２７.８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２.０ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物２８ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
実施例３１
２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化７２】
2009513497.tif 000081
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸４２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン３８.１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２０.９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１.５ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下の乾燥により、表題化合物２９ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例３２
Ｎ−（４−ブトキシベンジル）−２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］アセトアミド
【化７３】
2009513497.tif 000082
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸４２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ'−（４−ブトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン３０.３ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２０.９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１.５ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物２０ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
実施例３３
２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチル−アミノ）エチル］−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）アセトアミド
【化７４】
2009513497.tif 000083
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−シクロペンチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸４２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−（４−イソプロピルベンジル）エタン−１,２−ジアミン２７.０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２０.９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１.５ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物９ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例３４
２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化７５】
2009513497.tif 000084
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸４１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン３４.１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１８.６ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１.３ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物４４ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, CF3COOD): δ = 7.78 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (s, 1H, partial H-D exchange), 6.89 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.41 (q, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.42 (tr, 6H). 
【０１５９】
実施例３５
Ｎ−（４−ブトキシベンジル）−２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］アセトアミド
【化７６】
2009513497.tif 000085
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸４１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ'−（４−ブトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン３４.１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１８.６ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１.３ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物３４ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
実施例３６
２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）アセトアミド
【化７７】
2009513497.tif 000086
ＤＭＦ２ｍｌ中の［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸３５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−（４−イソプロピルベンジル）エタン−１,２−ジアミン２０.６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１５.９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１.１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物２５ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
実施例３７
２−［３−｛［（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化７８】
2009513497.tif 000087
［３−｛［（２,５−ジクロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］酢酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−｛［４'−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−４−イル］メチル｝エタン−１,２−ジアミン９２ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、ＨＯＢｔ４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩５５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）と混合し、そのバッチを室温で終夜撹拌する。水の添加に続き、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール４０：１）で精製する。これにより生成物６６ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.７５分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１２、７１４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73 - 7.58 (m, 4H), 7.61 (d) and 7.54 (d, together 2H), 7.35 (d, 2H), 6.93 (s) and 6.89 (s, together 1H), 5.17 (s) and 4.81 (s, together 2H), 4.70 (s, 2H), 4.43 (s) and 4.38 (s, together 2H), 3.55 (t) and 3.29 (t, together 2H), 2.78 -2.48 (m, 8H), 1.28 - 1.16 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 6H).
【０１６２】
実施例３８
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［６−エチル−３−｛［（５−フルオロ−２−チエニル）メチル］チオ｝−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド
【化７９】
2009513497.tif 000088
−１０℃に冷却したジクロロメタン１ｍｌ中の（５−フルオロ−２−チエニル）メタノール５０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）の溶液を、三臭化リン４１ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を滴下して混合し、バッチを室温で１５分間撹拌する。水を添加し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をＤＭＦ１ｍｌに取り、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（６−エチル−５−オキソ−３−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミドトリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６４ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加し、バッチを室温で終夜撹拌する。水を反応混合物に添加し、それをジエチルエーテルで繰り返し抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより生成物２４ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.５３分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.74 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 5.33 (s) and 5.02 (s, together 2H), 4.74 (s) and 4.63 (s, together 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 8H), 1.14-1-07 (m, 3H), 0.98-0.87 (m, 6H).
【０１６３】
実施例３９
２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド、蟻酸塩
【化８０】
2009513497.tif 000089
製造は、実施例３３Ａおよび実施例５１Ａから出発し、実施例４の操作に従い、ＴＢＴＵをカップリング剤として使用する。溶離剤Ａ中の蟻酸の存在下でＨＰＬＣによる精製を実行する。生成物を蟻酸塩として単離する。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.８７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋Ｈ）
1H-NMR (400 MHz, TFA-d1): δ = 8.2 (s, 1H), 7.8-6.8 (m, 10H), 5.4 (s, 2H), 4.9 (m, 3H), 4.6 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (q, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.4 (t, 3H). アミド化合物の回転異性体が生じる; 記載したシグナルは、主要な回転異性体のものである。
【０１６４】
実施例４０
２−［３−｛［（５−クロロ−３−チエニル）メチル］チオ｝−６−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２（５Ｈ）−イル］−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アセトアミド、蟻酸塩
【化８１】
2009513497.tif 000090
製造は、実施例３３Ａおよび実施例５２Ａから出発し、実施例４の操作に従い、ＴＢＴＵをカップリング剤として使用する。溶離剤Ａ中の蟻酸の存在下でＨＰＬＣによる精製を実行する。生成物を蟻酸塩として単離する。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）
1H-NMR (400 MHz, TFA-d1): δ = 8.2 (s, 1H), 7.8-6.8 (m, 10H), 5.4 (s, 2H), 4.9 (m, 3H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.5 (t, 3H), 1.4 (t, 3H). アミド化合物の回転異性体が生じる; 記載したシグナルは、主要な回転異性体のものである。
【０１６５】
Ｂ）生理活性の評価
本発明の化合物の心血管障害の処置への適合性は、以下のアッセイ系で立証できる：
ＰＡＦ−ＡＨのインビトロアッセイ
ヒト血漿からのＰＡＦ−ＡＨの精製
ＰＡＦ−ＡＨ活性をヒト血漿のＬＤＬ画分から単離する。これは、Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223-4230) のプロトコールに準じて行う。ＬＤＬ画分を臭化カリウム密度勾配により単離し、続いて０.１％のＴｗｅｅｎ ２０（バッファー：２０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ６.８）で可溶化する。これに続いてＤＥＡＥ−Sepharose カラム（バッファー：２０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ６.８、０.１％Ｔｗｅｅｎ ２０、勾配：０−３００ｍＭ ＫＣｌ）で分画する。ＰＡＦ−ＡＨ活性のある画分をプールし、透析し（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５；０.１％Ｔｗｅｅｎ ２０）、次いで MonoQ カラム（バッファー：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５；０.１％Ｔｗｅｅｎ ２０、勾配：０−６００ｍＭ ＫＣｌ）で精製する。
【０１６６】
チオ−ＰＡＦアッセイ
２−チオ−ＰＡＦ（Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA）をＰＡＦ−ＡＨの基質として使用する。BODIPY FL L-システイン (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) を、生じる生成物の遊離チオール基のインジケーターとして供する。１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８.２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２からなるバッファー中、２５μＭ基質、１０μＭインジケーターおよびＰＡＦ−ＡＨ０.１μｇ／ｍｌを添加して、反応を３７℃でインキュベートし、蛍光（励起４８５ｎｍ／発光５１５ｎｍ）を Spectra Fluor 蛍光リーダー (Tecan, Crailsheim, Germany) で測定する。結果を表Ａに示す：
【０１６７】
表Ａ：
【表８】
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【０１６８】
ＰＡＦ−ＡＨのインビボアッセイ
ＬＤＬ受容体欠損 Watanabe ウサギ (Buja, L.M., Arteriosclerosis 1983, 3, 87-101）を使用して、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤の抗動脈硬化作用を判定する。短期研究（１−２ヶ月）において動脈硬化し易い組織における関連マーカー遺伝子の遺伝子発現の変化により抗動脈硬化作用を間接的に判定するか、または、長期研究（３−６ヶ月）において組織学的技法により動脈硬化プラークの形成を直接判定する。
【０１６９】
Ｃ）医薬組成物の実施例
本発明の物質は、次の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物をＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について上記参照）。
【０１７０】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel （キサンタンゴム）（FMC, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１７１】
静脈投与用の液剤
組成：
注射用に、実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と一緒に撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌（孔の直径０.２２μｍ）し、熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分配する。瓶を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密封する。
【国際調査報告】
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