(57)【要約】  本発明は、β−セクレターゼ酵素活性の調節に有用であり、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）及び関連症状を含むβ−セクレターゼ媒介性疾患の治療に有用である化合物の新規クラスを含む。一実施形態において、前記化合物は、一般式（Ｉ）（Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｉ及びｊは、本明細書中に定義されている。）を有する。本発明は、式（Ｉ）の１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬組成物、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することによって、これらの化合物を使用する方法（ＡＤ及び関連疾患の治療を含む。）も含む。本発明は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のさらなる実施形態、本発明の化合物の調製に有用な中間体及び方法も含む。2009516684.tif 000144
2009516684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009516684.tif 000135
又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体又はプロドラッグ
（Ａは、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｒ１−Ｃ１−１０−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−１０−アルケニル−又はＲ１−Ｃ２−１０−アルキニル−であり、
（１）前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル又は（２）Ｒ１−Ｃ１−１０−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−１０−アルケニル−若しくはＲ１−Ｃ２−１０−アルキニル−の前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルの１、２又は３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されており、並びにＲ９の１つ又はそれ以上の置換基で独立に、場合によって置換されており；並びに
Ｒ１は、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の４員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、及び単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、前記環系は、オキソ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１つ又はそれ以上の置換基で独立に選択され；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝０）ｂ−又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり（ｂは、１又は２である。）；
Ｂは、Ｒ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−、Ｒ２−Ｏ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−、Ｒ２−Ｓ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−又はＲ２−Ｎ（Ｒ２ａ）−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニルであり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキニルは、Ｒ９の１つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に置換されており、及び前記環系は、オキソ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に選択され；
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル又はハロアルキルであり；並びに
ｈは、０、１、２又は３であり；
ｉは、１、２又は３であり；
ｊは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、
【化２】
2009516684.tif 000136
（Ｘ１は、ＣＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
各Ｘ２は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の各々は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
ｍは、０、１又は２；及び
ｏは、０、１、２、３、４又は５であり；
但し、（ａ）Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の２以下は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり、並びに（ｂ）ｏが０である場合には、Ｙ１及びＹ２の各々は、ＣＲ１２Ｒ１２である。）
であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ８は、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、並びに前記環系は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、及びＲ９の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５員から６員の炭素原子の環の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している炭素又は窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含む、部分的に又は完全に飽和又は不飽和の５員から６員の炭素原子の第二の環を形成し、該第二の環は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換され、及び４から７員の第三の環に場合によって縮合されており、該第三の環は炭素原子から形成され、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又はＲ１４の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及び前記環系は、Ｒ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；並びに
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及びハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている。）。
【請求項２】
Ａが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−Ｓ−Ｃ１−６アルキニル−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキニル−又はＲ１−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキニル−である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル又はＣ２−６−アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキルであり、各々のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分がＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されている、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキルであり、又は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される場合によって置換された環系である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｂが、Ｒ２−Ｏ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−、Ｒ２−Ｓ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−又はＲ２−Ｎ（Ｒ２ａ）−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり、Ｒ２、Ｒ２ａ及びｈの各々が、請求項１に定義されているとおりである、請求項１の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−１０−アルキルであり；
ｈが、１であり；
ｉが、１であり；及び
ｊが、０である、
請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、
【化３】
2009516684.tif 000137
（ｍ、ｏ、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、請求項１に定義されているとおりであり；
Ｚ２は、Ｚ２が結合している炭素原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の５員から８員の単環式環であり、前記環は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、但し、（ａ）Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の２個以下は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり、及び（ｂ）ｏが０である場合には、Ｙ１及びＹ２の各々は、ＣＲ１２Ｒ１２であり；並びに
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。）
である、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｚ２が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール又はイソオキサゾール環である、請求項７の化合物。
【請求項９】
ｈが、１又は２であり；
ｉが、１であり；
ｊが、０であり；
Ａが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル又はＣ２−６−アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキルであり、各々のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分がＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｂが、Ｒ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈであり（ｈは１であり、及びＲ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキルであり、又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される場合によって置換された環系である。）；
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ又はＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ５が、
【化４】
2009516684.tif 000138
（ｍ、ｏ、Ｒ１２、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、請求項１に定義されているとおりであり；
Ｘ１は、ＣＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
Ｚ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール又はイソオキサゾール環であり；並びに
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。）
であり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル又はＣ２−１０−アルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル又はＣ２−１０−アルケニルの各々は、Ｒ９の１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ８が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環系であり、前記環系は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、及びＲ９の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５員から６員の炭素原子の環の１から３個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり；並びに
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子若しくは二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、
【化５】
2009516684.tif 000139
（ｍは、０又は１であり；
ｏは、１又は２であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ又はＮＲ１２であり；
Ａ１及びＡ２の各々は、独立に、ＣＲ１２又はＮであり、但し、Ａ１及びＡ２の１個以下は、Ｎであり；
Ｘ２は、ＣＨであり；
Ｙ３は、ＣＲ１２又はＯであり；並びに
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環であり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている。）
である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物：
【化６】
2009516684.tif 000140
又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体又はプロドラッグ
（Ａは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−６−アルケニル−又はＲ１−Ｃ２−６−アルキニル−であり、
（１）前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル又は（２）Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−６−アルケニル−若しくはＲ１−Ｃ２−６−アルキニル−の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルの１、２又は３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＨから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されており、並びにＲ９の１から３個の置換基で場合によって独立に置換されており；並びに
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、これらの各々は、オキソ、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝０）ｂ−又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり（ｂは、１又は２である。）；
Ｖは、−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ、−Ｏ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ、−Ｓ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−又は−Ｎ（Ｒ２ａ）−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−（各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はハロアルキルであり、及びｈは、０、１又は２である。）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニルであり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、前記環系は、オキソ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１つ又はそれ以上の置換基で独立に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、
【化７】
2009516684.tif 000141
（Ｘ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
各Ｘ２は、独立にＣＲ１２Ｒ１２であり；及び
ｍは、０、１又は２である。）
であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ８は、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、並びに前記環系は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、及びＲ９の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５員から６員の炭素原子の環の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペントリ（ｐｅｎｔｌｙ）、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペントリ（ｐｅｎｔｌｙ）、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペントリ（ｐｅｎｔｌｙ）、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している炭素とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含む部分的に又は完全に飽和又は不飽和の５員から６員の炭素原子の環を形成し、及び該環は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル（ｅｐｎｔｌｙ）、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、飽和又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及び前記環系は、Ｒ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及びハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
各Ｒ１６は、独立に、ハロアルキル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アルコキシ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
ｈは、０、１又は２であり；並びに
ｉは、１  、２又は３である。）。
【請求項１２】
ｉが、１であり、
Ａが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル又はＣ２−６−アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキルであり、各々のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分がＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｖが、−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈであり（各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はハロアルキルであり、及びｈは、１である。）；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキルであり、又は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される場合によって置換された環系であり、
Ｒ３が、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ又はＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ５が、
【化８】
2009516684.tif 000142
（ｍ及びＸ２は、請求項１１に定義されているとおりであり；
Ｘ１は、ＣＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
Ｚ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール又はイソオキサゾール環であり；及び
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。）
であり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル又はＣ２−１０−アルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル又はＣ２−１０−アルケニルの各々は、Ｒ９の１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ８が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環系であり、前記環系は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、及びＲ９の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５員から６員の炭素原子の環の１から３個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり；並びに
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、
【化９】
2009516684.tif 000143
（ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ又はＮＲ１２であり；
Ａ１及びＡ２の各々は、独立に、ＣＲ１２又はＮであり、但し、Ａ１及びＡ２の１個以下は、Ｎであり；
Ｘ２は、ＣＨであり；
Ｙ３は、ＣＲ１２又はＯであり；並びに
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環であり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている。）
である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−２−エチル−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
’Ｎ〜１〜−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチルグリシンアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−８−ブロモ−６−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−７−（メチルオキシ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（１Ｒ）−３，３−ジメチル−７−（メチルオキシ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−７−（メチルオキシ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（１Ｒ）−３，３−ジメチル−７−（メチルオキシ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−２，２−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジメチル−８−（１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−２，２−ジメチル−８−（１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−８−（ジメチルアミノ）−６−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｒ）−８−（ジメチルアミノ）−６−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−２，２−ジメチル−８−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（５Ｓ）−３，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−７−（（２−（メチルオキシ）エチル）アミノ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ）−３，３−ジメチル−７−（（２−（メチルオキシ）エチル）アミノ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ）−７−（シクロペンチルアミノ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（１Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（１Ｒ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）カルバマート；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｒ）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−７−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−８−（ジメチルアミノ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−１−（（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−８−（ジメチルアミノ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−８−（１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−８−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−８−クロロ−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−８−（ジメチルアミノ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−６−イソプロポキシ−２，２−スピロシクロブチル−クロマン−４−イルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド；及び
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
から選択される請求項１１の化合物及び医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロペンチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド．ＴＦＡ塩；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド．ＴＦＡ塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−６−ネオペンチル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート；
エチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチル−クロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）ペンタ−４−インアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（フェニルオキシ）アセトアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−シクロブチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（シクロプロピルメチル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−６−エチル−３，４，４’，５’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，３’−フラン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−６−エチル−３，４，４’，５’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，３’−フラン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）チオ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−２，２−スピロシクロブチル［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ−２，２−スピロシクロブチル［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（２−ピラジニルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ−２，２−スピロシクロブチル［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（２−ピリミジニルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（５Ｒ）−２−（３−メチルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−エチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１、２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３−メチルブチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−クロロ−８−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロペンチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（２−プロペン−１−イル）フェニル）メチル）プロピル）−６−ヘプテンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（１−アセチル−３−ピペリジニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−メチルプロパンアミド；
（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−フラニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（１−フタラジニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（２−チエニルチオ）プロパンアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（（２Ｒ）−２−フルオロプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（（２Ｓ）−２−フルオロプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−ｃｙ；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルブチル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（５’Ｓ）−３’−メチル−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−キノリン］−５’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（５’Ｓ）−３’−メチル−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−キノリン］−５’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２’，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラン［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−１’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−１’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｓ，４’Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｒ，４’Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ’）−６’−エチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（メチルオキシ）フェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチル−３−（メチルオキシ）プロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（ジメチルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（メチルアミノ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−クロロ−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（エチルアミノ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）アミノ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（シクロプロピルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−クロロ−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（ジメチルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（メチルアミノ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（エチルアミノ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ−４−イルアミノ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（ジメチルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−オキソ−３’，４’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（ジメチルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（ジメチルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（ジメチルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（ジメチルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（シクロプロピルアミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’１，１−ジメチルエチル（２−（（（４’Ｓ）−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）アミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−８’−イル）アミノ）エチル）カルバマート；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−アミノ−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−（（２−アミノエチル）アミノ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（メチルオキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（メチルオキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−３−メチル−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（１ｒ，３Ｓ，４’Ｓ）−３−メチル−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−３−メチル−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（１ｓ）３Ｒ，４’Ｓ）−３−メチル−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（１Ｓ，２Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ，２Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（１Ｒ，２Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロアセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（メチルオキシ）プロパンアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（５−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−メチル−４−ピリジニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−ピリジニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−４−ピリジニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルブチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−２−エチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−６，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｓ，４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｒ，４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｓ，４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｒ，４’Ｒ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ））−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｓ）４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（シクロブチルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（５Ｒ，５ａＳ）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（ｌ−ヒドロキシペンチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（シクロプロピルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（シクロプロピルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−エチルブチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−プロピル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−ブチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’２−アジド−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（トリフルオロメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（トリフルオロメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（２−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ペンチン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−（エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−メチルシクロプロピル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（４，４−ジフルオロ−２，２−ジメチルブチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２−（（ジフルオロメチル）オキシ）−４−ピリジニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ〜１〜−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチルグリシンアミド；
’メチル（４Ｓ）−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）−２−ヒドロキシブチル）アミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン−６−カルボキシラート；
’メチル（４Ｓ）−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシブチル）アミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルボキシラート；
’メチル（４Ｓ）−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（（（メチルオキシ）アセチル）アミノ）ブチル）アミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルボキシラート；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（メチルオキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（プロピルオキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（（フェニルメチル）オキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−プロペン−１−イルオキシ）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，３Ｅ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ペンテン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−プロペン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ブテン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ヘキシン−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−６−クロロ−８−（４−モルホリニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，３’−フラン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−８−（４−モルホリニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，３’−フラン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（１Ｈ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（１，３−チアゾール−２−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ）２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−クロロ−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−クロロ−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（５’Ｓ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン］−５’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（４−モルホリニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（１−ピロリジニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（１ｒ，３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−シクロペンチルアミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−クロロ−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［（クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−クロロ−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（４Ｓ）−６−クロロ−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（４Ｓ）−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）アミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルアミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（２−オキソ−１−アゼチジニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−７−フルオロ−６−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルアミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−７−フルオロ−６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−７−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４Ｓ）−７−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロブチルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２−ブロモフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２．ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（１−アザトリシクロ［６．２．２．０〜２，７〜］ドデカ−２，４，６−トリエン−８−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１’−アセチル−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，３’−ピロリジン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１’−アセチル−６−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，３’−ピロリジン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４’−イル）アミノ）−１−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３  ’，４’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（フェニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４Ｓ）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，６−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−ｌ）２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（トリメチルシリル）メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（トリメチルシリル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（トリメチルシリル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−７’−フルオロ−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−７’−フルオロ−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−７’−フルオロ−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−７’−フルオロ−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−７’−フルオロ−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（１，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（ｌ，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（１，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（１，３，３，３−テトラフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’エチル１−（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’２−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド  ２−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−；
’Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル）プロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−ブロモフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
’メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）カルバマート；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−エチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
’メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−エチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート；
’メチル  （（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート；及び
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）プロパンアミド；
’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
から選択される請求項１１の化合物及び医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
医薬として許容される担体及び請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として許容される担体及び請求項１０の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
医薬として許容される担体及び請求項１１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
対象におけるβ−セクレターゼの活性に関連する疾患の治療用医薬の調製のための、請求項１から１０及び１５の何れかの化合物の使用。
【請求項２０】
対象におけるβ−セクレターゼの活性に関連する疾患の治療用医薬の調製のための、請求項１１から１４の何れかの化合物の使用。
【請求項２１】
対象におけるアルツハイマー病の治療用医薬の調製のための、請求項１から１０及び１５の何れかの化合物の使用。
【請求項２２】
対象におけるアルツハイマー病の治療用医薬の調製のための、請求項１１から１４の何れかの化合物の使用。
【請求項２３】
対象におけるβアミロイドペプチドの形成を低下させるための医薬の調製のための、請求項１から１０及び１５の何れかの化合物の使用。
【請求項２４】
対象におけるβアミロイドペプチドの形成を低下させるための医薬の調製のための、請求項１１から１４の何れかの化合物の使用。
【請求項２５】
対象の脳におけるプラークを低下させるための医薬の調製のための、請求項１から１０及び１５の何れかの化合物の使用。
【請求項２６】
対象の脳におけるプラークを低下させるための医薬の調製のための、請求項１１から１４の何れかの化合物の使用。
【請求項２７】
対象における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病を伴う認知症、核上性麻痺を伴う認知症、皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型又はこれらの組み合わせの治療用医薬の調製のための、請求項１から１０及び１５の何れかの化合物の使用。
【請求項２８】
対象における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病を伴う認知症、核上性麻痺を伴う認知症、皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型又はこれらの組み合わせの治療用医薬の調製のための、請求項１１から１４の何れかの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、アルツハイマー病を含むβ−セクレターゼ媒介性疾患、脳上のプラーク形成及び関連疾患を治療するための、医薬として活性な化合物、医薬組成物及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中の１２００万人を超える高齢者が罹患している疾病である。６０歳以降に臨床的に診断される認知症の多くがＡＤである。ＡＤは、一般に、記憶、推論、判断及び見当識の進行性の低下を特徴とする。病気が進行するにつれて、複数の認知機能の全般的な喪失が存在するまで、運動、感覚及び発声能力が冒される。認知機能の喪失は徐々に起こり、通例、自己、家族及び友人の認知の低下に至る。重症の認知障害を有する患者及び／又は終末期ＡＤと診断された患者は、一般に、寝たきりで、失禁状態となり、療護を必要とする。ＡＤ患者は、最終的には、初期診断から平均して約９ないし１０年後に死亡する。ＡＤでは通常の生活が不可能となり、一般的にＡＤによって引き起こされる屈辱的な状態、及び最終的に引き起こされる致命的な状態のため、診断に際して、ＡＤを効果的に治療することが必要とされている。
【０００３】
ＡＤは、脳内の２つの主要な生理的要因によって引き起こされる。第一の要因であるβアミロイドプラークの形成は、脳内及び脳血管（βアミロイド血管症）内への特徴的なβアミロイドの沈着（一般に、βアミロイド「プラーク」又は「プラーク沈着」と称される。）の形成によってＡＤが引き起こされると主張する「アミロイドカスケード仮説」を支持する。ＡＤを引き起こす第二の要因は、τタンパク質の凝集形態からなる神経内のもつれである。アミロイドプラークは、ＡＤに特異的であると考えられているのに対して、神経内のもつれは、認知症を誘発する他の疾患にも見出される。Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）。
【０００４】
β−アミロイドペプチド（Ａ−β）の進行性の脳への沈着がＡＤの発病において重要な役割を果たしており、何年も又は場合によっては１０年も認知症候に先行し得ることが複数の証拠によって示されている。Ｓｅｌｋｏｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ６：４８７（１９９１）。培地中で増殖している神経細胞からのＡ−βの放出及び正常個体及びＡＤ患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡ−βの存在が示されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検によって、記憶及び認知にとって重要であると考えられているヒトの脳の領域内にこれら２つの要因を含む病変の多数が明らかとなった。
【０００５】
臨床的なＡＤを有していない多くの高齢者の脳内に、より限局された解剖学的分布で、これらの病変のより少ない数が見出されている。アミロイド含有プラーク及び血管性アミロイド血管症は、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）及び他の神経変性疾患を有する個体の脳内にも見出された。
【０００６】
Ａ−βの形成は、ＡＤの発達における原因前駆物質又は要因であるという仮説が立てられてきた。認知要素に必要とされる脳の領域内へのＡ−βの沈着は、ＡＤの発達における主要因である。βアミロイドプラークは、主に、アミロイドβペプチド（Ａ−βペプチド）から構成される。Ａ−βペプチドは、巨大な膜貫通アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解切断によって生じ、約３９から４２アミノ酸のペプチドである。Ａ−β４２（４２アミノ酸長）は、これらのプラーク沈着の主成分であると考えられている。Ｃｉｔｒｏｎ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２５（２）：９２−９７（２００４）。
【０００７】
幾つかのアスパルチルプロテアーゼが、ＡＰＰのプロセッシング又は切断に関与しており、Ａ−βペプチドの形成をもたらすと考えられている。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ、一般にメマプシンとも称される。）は、まず、ＡＰＰを切断して、Ａ−βペプチドの２つの断片、すなわち、（１）第一のＮ末端断片及び（２）第二のＣ−９９断片（続いて、γセクレターゼによって切断されて、Ａ−βペプチドのＣ末端を生成する。）を生成すると考えられている。ＡＰＰは、α−セクレターゼによって切断されて、α−ｓＡＰＰ（β−アミロイドプラークの形成をもたらさないＡＰＰの分泌された形態）を生成することも見出されている。この別の経路は、Ａ−βペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解性プロセッシング断片の記載は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、第５，７１２，１３０号及び第５，９４２，４００号に見出される。
【０００８】
ＢＡＣＥは、５０１個のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセッシングに必要とされる。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２という２つの形態で存在し、ＡＰＰの特異的切断部位に応じてこのように表記される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）及びＰＣＴ出願ＷＯ２０００／１７３６９に記載されている。Ａ−βペプチドは、ＢＡＣＥによるＡＰＰプロセッシングの結果として蓄積することが提案されている。さらに、βセクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボプロセッシングは、Ａ−β産生における律速段階であると考えられている。Ｓａｂｂａｇｈ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）。従って、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害は、ＡＤの治療のために望ましい。
【０００９】
ＢＡＣＥの阻害はＡＤの治療に関連し得ることが、研究によって示されている。ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａ−βを産生することができず、正常な表現型を呈する。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配すると、子孫は、対照動物と比較して、脳抽出物中にＡ−βの低下した量を示す（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ４：２３１−２３２（２００１））。この証拠は、βセクレターゼ活性の阻害及び脳内Ａ−βの対応する低下が、ＡＤ及び他のβアミロイド又はプラーク関連疾患を治療するための治療法を提供するはずであるという概念をさらに裏付ける。
【００１０】
ＡＤ及びプラーク関連疾患を治療するために、幾つかのアプローチが採られてきた。１つのアプローチは、脳上のプラークの形成を低下させることである。特に、一般的なアプローチは、βセクレターゼの活性を阻害することであった。例えば、以下のＰＣＴ公報の各々：
ＷＯ０３／０４５９１３、ＷＯ０４／０４３９１６、ＷＯ０３／００２１２２、
ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００２５１８、ＷＯ０４／０２４０８１、
ＷＯ０３／０４００９６、ＷＯ０４／０５０６１９、ＷＯ０４／０８０３７６、
ＷＯ０４／０９９３７６、ＷＯ０５／００４８０２、ＷＯ０４／０８０４５９、
ＷＯ０４／０６２６２５、ＷＯ０４／０４２９１０、ＷＯ０５／００４８０３、
ＷＯ０５／００５３７４、ＷＯ０３／１０６４０５、ＷＯ０３／０６２２０９、
ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０２／００２５０５、ＷＯ０１／０７０６７１、
ＷＯ０３／０５７７２１、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／０３７３２５、
ＷＯ０４／０９４３８４、ＷＯ０４／０９４４１３、ＷＯ０３／００６４２３、
ＷＯ０３／０５００７３、ＷＯ０３／０２９１６９及びＷＯ０４／０００８２１は、ＡＤ及び他のβ−セクレターゼ媒介性疾患を治療するのに有用なβセクレターゼの阻害剤を記載している。
【発明の開示】
【００１１】
（発明の簡単な説明）
本発明は、βセクレターゼの調節に有用であり、従って、Ａ−βペプチドの形成の制御又は低下に有用であり、その結果、脳上のβアミロイドプラークの形成の低下に有用な化合物の新規クラスを提供する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療及びβセクレターゼ媒介性の他の疾患の治療に有用である。
【００１２】
本発明によって提供される化合物（その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体又はプロドラッグを含む。）は、一般式Ｉに
【００１３】
【化１０】
2009516684.tif 000003
【００１４】
（Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｉ及びｊは、以下に記載されているとおりである。）よって定義される。本発明は、式Ｉの化合物を作製するための操作及びこのような操作において有用な中間体も提供する。
【００１５】
本発明によって提供される化合物は、βセクレターゼを調節することができる。この目的のために、本発明は、さらに、本明細書に記載されているものなどのβセクレターゼ媒介性疾患の治療的、予防的、急性及び慢性的治療のための、これらの化合物の使用を提供する。例えば、前記化合物は、ＡＤ及び脳上にアミロイドプラーク形成を伴う他の疾患又は症状の予防及び治療に有用である。
【００１６】
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物及び組成物を用いた、ＡＤなどのβセクレターゼ媒介性疾患の治療方法、並びに本発明の化合物の調製に有用な中間体及び方法も提供する。本発明は、βセクレターゼの阻害を通じて疾患を減弱、軽減又は治療するのに有用な、前記化合物の１つ又はそれ以上を含有する医薬組成物又は医薬の調製も提供する。例えば、一実施形態において、本発明は、医薬として許容される少なくとも１つの担体とともに、式Ｉの化合物の有効投薬量を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
前記は、本発明のある種の態様を要約したものに過ぎず、いかなる意味においても、本発明を限定することを意図したものではなく、そのように解釈すべきではない。本明細書に引用されている全ての特許及びその他の公報は、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれる。
【００１８】
（発明の詳細）
本発明の一態様において、前記化合物（その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体又はプロドラッグを含む。）は、以下によって定義される。
【００１９】
【化１１】
2009516684.tif 000004
【００２０】
（Ａは、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｒ１−Ｃ１−１０−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−１０−アルケニル−又はＲ１−Ｃ２−１０−アルキニル−であり、
（１）前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル又は（２）Ｒ１−Ｃ１−１０−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−１０−アルケニル−若しくはＲ１−Ｃ２−１０−アルキニル−の前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルの１、２又は３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されており、並びにＲ９の１つ又はそれ以上の置換基で独立に、場合によって置換されており；並びに
Ｒ１は、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、及び単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、前記環系は、オキソ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１つ又はそれ以上の置換基で独立に選択され；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝０）ｂ−又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり（ｂは、１又は２である。）；
Ｂは、Ｒ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−、Ｒ２−Ｏ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−、Ｒ２−Ｓ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−又はＲ２−Ｎ（Ｒ２ａ）−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニルであり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキニルは、Ｒ９の１つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に置換されており、及び前記環系は、オキソ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に選択され；
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル又はハロアルキルであり；並びに
ｈは、０、１、２又は３であり；
ｉは、１、２又は３であり；
ｊは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、
【００２１】
【化１２】
2009516684.tif 000005
【００２２】
（Ｘ１は、ＣＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
各Ｘ２は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の各々は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
ｍは、０、１又は２；及び
ｏは、０、１、２、３、４又は５であり；
但し、（ａ）Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の２以下は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり、並びに（ｂ）ｏが０である場合には、Ｙ１及びＹ２の各々は、ＣＲ１２Ｒ１２である。）
であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ８は、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及び前記環系は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、及びＲ９の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５員から６員の炭素原子の環の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している炭素又は窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含む、部分的に又は完全に飽和又は不飽和の５員から６員の炭素原子の第二の環を形成し、該第二の環は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換され、及び４から７員の第三の環に場合によって縮合されており、該第三の環は炭素原子から形成され、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又はＲ１４の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及び前記環系は、Ｒ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；並びに
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及びハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている。）
【００２３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＡとしてＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−を含む。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＡとしてＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−を含む。
【００２５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＡとしてＲ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を含む。
【００２６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＡとしてＲ１−Ｓ（＝Ｏ）ｂ−（ｂは、０、１又は２である。）を含む。
【００２７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＡとしてＲ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−（ｂは、０、１又は２である。）を含む。
【００２８】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ａが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−Ｓ−Ｃ１−６アルキニル−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキニル−又はＲ１−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキニル−である化合物を含む。
【００２９】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ａが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル又はＣ２−６−アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキルであり、各々のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分がＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ１として、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又は
【００３１】
【化１３】
2009516684.tif 000006
【００３２】
（Ｒ１ａは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８であり；
各Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；及び
ｋは、０、１、２又は３である。）
の環系を含む。
【００３３】
直前の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、独立に、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの各々として、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９を独立に含む。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ（各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルはハロアルキルである。）を含む。
【００３５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−Ｏ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ（各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル又はハロアルキルである。）を含む。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−Ｓ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ（各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル又はハロアルキルである。）を含む。
【００３７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−ＮＲ２ａ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ（各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル又はハロアルキルである。）を含む。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−（ＣＨＲ２ａ）ｈ（Ｒ２ａは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル又はハロアルキルである。）を含む。
【００３９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−（ＣＨ２）ｈ−を含む。
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｈ−を含む。
【００４１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｈ−を含む。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、ＢとしてＲ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−を含む。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキルであり、又は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される場合によって置換された環系である化合物を含む。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ２として、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル及びベンゾイミダゾリルから選択される場合によって置換された環系を含む。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ２として、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルケニル又はＣ１−１０−アルキニルを含む。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ２として、Ｃ１−１０ハロアルキルを含む。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ３として、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルを含む。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ３としてＨを含む。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ３としてＣ１−１０−アルキルを含む。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ４として、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルを含む。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ４としてＨを含む。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ４としてハロアルキル又はＣ１−１０−アルキルを含む。
【００５３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、０、１、２又は３としてｈを含む。
【００５４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、１又は２としてｈを含む。
【００５５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、１、２又は３としてｉを含む。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、１としてｉを含む。
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、０、１又は２としてｊを含む。
【００５８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、０としてｊを含む。
【００５９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ５として、
【００６０】
【化１４】
2009516684.tif 000007
【００６１】
（ｍ、ｏ、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、上に定義されているとおりであり；
Ｚ２は、Ｚ２が結合している炭素原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の５員から８員の単環式環であり、該環は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、但し、（ａ）Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の２個以下は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり、及び（ｂ）ｏが０である場合には、Ｙ１及びＹ２の各々は、ＣＲ１２Ｒ１２であり；並びに
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。）
を含む。
【００６２】
直前の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＣＲ１２Ｒ１２を含む。
【００６３】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＣＨＲ１２を含む。
【００６４】
直前の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＣ（＝Ｏ）を含む。
【００６５】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＣＨ２を含む。
【００６６】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＯを含む。
【００６７】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＳを含む。
【００６８】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＳ（Ｏ）２を含む。
【００６９】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＮＲ１２を含む。
【００７０】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＮＨを含む。
【００７１】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、各Ｘ２として、独立にＣＲ１２Ｒ１２を含む。
【００７２】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、各Ｘ２として、独立にＣＨＲ１２を含む。
【００７３】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、各Ｘ２として、独立にＣＨ２を含む。
【００７４】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３各々として、独立にＣＲ１２Ｒ１２を含む。
【００７５】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３各々として、独立にＣＨＲ１２を含む。
【００７６】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３各々として、独立にＣＨ２を含む。
【００７７】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の何れか１つ又は２つとして、独立にＯを含む。
【００７８】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の何れか１つ又は２つとして、独立にＳを含む。
【００７９】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の何れか１つ又は２つとして、独立にＮＲ１２を含む。
【００８０】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ２としてＯを含み、並びにＹ１及びＹ３の各々としてＣＨ２を含む。
【００８１】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ２としてＳを含み、並びにＹ１及びＹ３の各々としてＣＨ２を含む。
【００８２】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｙ２としてＮＲ１２を含み、並びにＹ１及びＹ３の各々としてＣＨ２を含む。
【００８３】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｚ２として、場合によって置換された、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール又はイソオキサゾール環を含む。
【００８４】
先行する実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ５が、
【００８５】
【化１５】
2009516684.tif 000008
【００８６】
（ｍは、０又は１であり；
ｏは、１又は２であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ又はＮＲ１２であり；
Ａ１及びＡ２の各々は、独立に、ＣＲ１２又はＮであり、但し、Ａ１及びＡ２の１個以下は、Ｎであり；
Ｘ２は、ＣＨであり；
Ｙ３は、ＣＲ１２又はＯであり；並びに
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環であり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている。）
である化合物を含む。
【００８７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ５として、
【００８８】
【化１６】
2009516684.tif 000009
【００８９】
（Ｘ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
各Ｘ２は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び、
各Ｒ１６は、ハロアルキル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アルコキシ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。）
を含む。
【００９０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ５として、
【００９１】
【化１７】
2009516684.tif 000010
【００９２】
（Ｘ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
各Ｘ２は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の各々は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
ｍは、０、１又は２；及び
ｏは、０、１、２、３、４又は５であり；
但し、（ａ）Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の２以下は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり、並びに（ｂ）ｏが０である場合には、Ｙ１及びＹ２の各々は、ＣＲ１２Ｒ１２である。）
である。）
を含む。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、ｈが、１又は２であり；
ｉが、１であり；
ｊが、０であり；
Ａが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｓ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−ＮＨ−Ｃ２−６−アルケニル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル−又はＲ１−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−であり、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり（これらの各々は、請求項１において定義されているように、場合によって置換される。）；
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル及びベンゾイミダゾリルから選択される場合によって置換された環系である；
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ又はＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ５が、
【００９４】
【化１８】
2009516684.tif 000011
【００９５】
（ｍ、ｏ、Ｒ１２、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、請求項１に定義されているとおりであり；
Ｘ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
Ｚ２は、場合によって置換された、フェニル、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール又はイソオキサゾール環であり；並びに
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。）
であり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル又はＣ２−１０−アルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル又はＣ２−１０−アルケニルの各々は、Ｒ９の１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ８が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環系であり、前記環系は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、及びＲ９の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５員から６員の炭素原子の環の１から３個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり；並びに
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の５員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子若しくは二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【００９７】
【化１９】
2009516684.tif 000012
又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体又はプロドラッグ。
【００９８】
（Ａは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−６−アルケニル−又はＲ１−Ｃ２−６−アルキニル−であり、
（１）前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル又は（２）Ｒ１−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−６−アルケニル−若しくはＲ１−Ｃ２−６−アルキニル−の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルの１、２又は３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＨから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されており、並びにＲ９の１から３個の置換基で場合によって独立に置換されており；並びに
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、これらの各々は、オキソ、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝０）ｂ−又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり（ｂは、１又は２である。）；
Ｖは、−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ、−Ｏ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ、−Ｓ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−又は−Ｎ（Ｒ２ａ）−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−（各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はハロアルキルであり、及びｈは、０、１又は２である。）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル  であり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、前記環系は、オキソ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１つ又はそれ以上の置換基で独立に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４．１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、
【００９９】
【化２０】
2009516684.tif 000013
【０１００】
（Ｘ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
各Ｘ２は、独立にＣＲ１２Ｒ１２であり；及び
ｍは、０、１又は２である。）
であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ８は、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、並びに前記環系は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、及びＲ９の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５員から６員の炭素原子の環の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペントリ（ｐｅｎｔｌｙ）、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペントリ（ｐｅｎｔｌｙ）、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペントリ（ｐｅｎｔｌｙ）、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している炭素又は窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含む部分的に又は完全に飽和又は不飽和の５員から６員の炭素原子の環を形成し、及び該環は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル（ｅｐｎｔｌｙ）、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、飽和又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及び前記環系は、Ｒ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及びハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
各Ｒ１６は、独立に、ハロアルキル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アルコキシ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
ｈは、０、１又は２であり；並びに
ｉは、１  、２又は３である。）
を提供する。
【０１０１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＯを含む。
【０１０２】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＳを含む。
【０１０３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｘ１としてＮＲ１２を含む。
【０１０４】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、独立に、Ｒ１６として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルを含む。
【０１０５】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、独立に、式ＩＩの化合物に対する上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、独立に、式Ｉの化合物に対して変数Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒｌａ、Ｒｌｂ、ＲＩｃ、Ｒｌｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｗ、Ｖ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１及びＺ２について本明細書に記載されている各独立の実施形態を含む。
【０１０６】
別の実施形態において、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、Ｒ５が、
【０１０７】
【化２１】
2009516684.tif 000014
【０１０８】
（ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ又はＮＲ１２であり；
Ａ１及びＡ２の各々は、独立に、ＣＲ１２又はＮであり、但し、Ａ１及びＡ２の１個以下は、Ｎであり；
Ｘ２は、ＣＨであり；
Ｙ３は、ＣＲ１２又はＯであり；並びに
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルであり、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環であり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｌｙ）、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている。）
である化合物を含む。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【０１１０】
【化２２】
2009516684.tif 000015
によって一般的に定義される化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体又はプロドラッグを提供する。
【０１１１】
（Ａは、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｒ１−Ｃ１−１０−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−１０−アルケニル−又はＲ１−Ｃ２−１０−アルキニル−であり、
（１）前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル又は（２）Ｒ１−Ｃ１−１０−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−１０−アルケニル−若しくはＲ１−Ｃ２−１０−アルキニル−の前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルの１、２又は３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＨから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されており、並びにＲ９の１又はそれ以上の置換基で場合によって独立に置換されており；並びに
Ｒ１は、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、及び単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、前記環系は、オキソ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１つ又はそれ以上の置換基で独立に選択され；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝０）ｂ−又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｂ−であり（ｂは、１又は２である。）；
Ｂは、Ｒ２−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−、Ｒ２−Ｏ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−、Ｒ２−Ｓ−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−又はＲ２−Ｎ（Ｒ２ａ）−（ＣＲ２ａＲ２ａ）ｈ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニルであり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキニルは、Ｒ９の１つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に置換されており、及び前記環系は、オキソ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８の１つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に選択され；
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル又はハロアルキルであり；並びに
ｈは、０、１、２又は３であり；
ｉは、１、２又は３であり；
ｊは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、
【０１１２】
【化２３】
2009516684.tif 000016
【０１１３】
（Ｘ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１２であり；
各Ｘ２は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の各々は、独立に、ＣＲ１２Ｒ１２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
ｍは、０、１又は２；及び
ｏは、０、１、２、３、４又は５であり；
但し、（ａ）Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の２以下は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり、並びに（ｂ）ｏが０である場合には、Ｙ１及びＹ２の各々は、ＣＲ１２Ｒ１２である。）
であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ８は、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、並びに前記環系は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、及びＲ９の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５員から６員の炭素原子の環の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している炭素又は窒素原子とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含む、部分的に又は完全に飽和又は不飽和の５員から６員の炭素原子の第二の環を形成し、該第二の環は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換され、及び４から７員の第三の環に場合によって縮合されており、該第三の環は炭素原子から形成され、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又はＲ１４の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式若しくは７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及び前記環系は、Ｒ１５の１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；並びに
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の３員から８員の単環式若しくは６員から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、及びハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で場合によって独立に置換されており；
各Ｒ１６は、独立に、ハロアルキル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アルコキシ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。）
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、独立に、式ＩＩＩの化合物に対する上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、式Ｉの化合物に対して変数Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒｌａ、Ｒｌｂ、ＲＩｃ、Ｒｌｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｗ、Ｖ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１及びＺ２について本明細書に記載されている各独立の実施形態を含む。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている典型的な化合物並びにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体又はプロドラッグ及び関連する中間体の各々を提供する。
【０１１５】
定義
以下の定義は、本明細書に記載されている発明の理解を助けるはずである。
【０１１６】
「含む」という用語は、非限定的であることを意味し、表記成分を含むが、他の要素を除外するものではない。
【０１１７】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子に結合されて、水酸基を形成し得る。
【０１１８】
単独で、又は「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」のような他の用語内で使用される場合、「Ｃα−βアルキル」という用語は、炭素原子のαからβ個を有する直鎖又は分岐の基（Ｃ１−Ｃ１０など）を含む。「アルキル」基の１つ又はそれ以上の炭素原子は、シクロアルキル部分などで置換され得る。「アルキル」基の例には、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロポロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。「アルキレニル」という用語には、メチレニル及びエチレニルなどの二価の架橋アルキル基が含まれる。
【０１１９】
単独で又は組み合わせて使用される場合、「アルケニル」という用語には、２から１０個の炭素原子を有する部分中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐の基が含まれる。アルケニル基には、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基、例えば、２から約４個の炭素原子を有する低級アルケニル基が含まれる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが含まれるが、これらに限定されない。当業者によって理解されるように、「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語には、「シス」及び「トランス」配向性、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向性を有する基が含まれる。
【０１２０】
「アルキニル」という用語は、単独で、又は組み合わせて使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、及び２から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の基を表す。アルキニル基の例には、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基、例えば、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基が含まれる。このような基の例には、エチニル、プロピニル（プロバルギル）、ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
単独で又は組み合わせで使用される場合、「Ｃα−βアルコキシル」という用語は、それぞれ、炭素原子のαからβ個（Ｃ１−Ｃ１０など）を有する直鎖又は分岐の酸素含有アルキル基を含む。単独で又は組み合わせで使用される場合、「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、それぞれ、１個又はそれ以上の炭素原子のアルキル及び置換されたアルキル部分を有する直鎖又は分岐の酸素含有基を含む。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシが含まれる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ又はブロモなどの１つ若しくはそれ以上のハロ原子又は他の置換でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を与え得る。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ及びシクロプロピルメトキシが含まれる。
【０１２２】
「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合には、１、２個又は３個の環を含有する炭素環式芳香族部分を意味し、このような環は、縮合された様式で一緒に結合され得る。「アリール」多環系の全ての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合された環は、部分的に又は完全に不飽和であり得、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む。従って、「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基が含まれる。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどの１から５個の置換基などで置換され得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０１２３】
「炭素環式」（本明細書では、「シクロアルキル」とも称される。）という用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合には、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）又は３個（三環式）の環を含有する部分的に又は完全に飽和された環部分を意味し、このような環は、縮合された様式で一緒に結合され得、炭素原子から形成され得る。飽和炭素環式基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンなどの３員から６員の飽和単環式基が含まれる。
【０１２４】
「環」及び「環系」という用語は、原子の表記された数を含む環を表し、原子は炭素であり、又は、表示がある場合には、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子を含む。「単環式環系」又は「二環式環系」のように、原子の数が表記されていない場合には、原子の数は、単環式については３から８個、二環式環については、６から１２個である。環自体及び環上のあらゆる置換基は、安定な化合物の形成を可能とする何れの原子にも付着され得る。「非芳香」環又は環系という用語は、二環式又は三環式環系中の少なくとも１つの環（但し、必ずしも全てではない。）の環が非芳香族であるという事実を表す。
【０１２５】
「シクロアルケニル」という用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合には、構造中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する構造中に１、２個又は３個の環を含有する部分的に又は完全に飽和されたシクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン及びシクロヘキセンなど（これらに限定されない。）の化合物など、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。本用語には、「シクロアルキルジエニル」化合物など、２つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基も含まれる。シクロアルキルジエニル基の例には、シクロペンタジエン及びシクロヘプタジエンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
単独で又は組み合わせて使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１２７】
単独で又は組み合わせて使用される場合、「ハロアルキル」という用語には、アルキル炭素原子の何れかの１つ又はそれ以上が上に定義されたハロで置換されている基が含まれる。例えば、本用語には、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びペルハロアルキルなどのポリハロアルキル基が含まれる。例えば、モノハロアルキル基は、基の中に、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子の何れかを有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２つ若しくはそれ以上又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。本明細書において使用される「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を表す。例には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。
【０１２８】
単独で又は組み合わせて、本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子から形成され、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する完全に不飽和の（芳香）環部分を意味する。環部分又は環系は、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）又は３個（「三環式」）の環を含有し得、このような環は、縮合された様式で一緒に結合され得る。「ヘテロアリール」環系の全ての環が芳香族である必要はなく、これに（ヘテロ芳香環に）縮合された環は、部分的に又は完全に飽和であり得、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を場合によって含む。「ヘテロアリール」という用語には、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を有する環は含まれない。
【０１２９】
不飽和ヘテロアリール基の例には、１から４個の窒素原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］及びテトラゾール；１から４個の酸素原子を含有する７員から１０員の不飽和複素二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニルなど；酸素原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなど；硫黄原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなど；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【０１３０】
「複素環式」という用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合、１、２個又は３個の環を含有する部分的に又は完全に飽和の環部分を意味し、このような環は、縮合された様式で一緒に結合され得、炭素原子から形成され得及びＮ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る。飽和複素環基の例には、１から４個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和のヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが含まれる。
【０１３１】
「複素環」という用語には、複素環基がアリール基と融合／縮合されている基：１から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；並びに１から２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和、部分不飽和及び不飽和の縮合複素環基「例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル」も含まれる。複素環基の例には、５から１０員の縮合又は非縮合基が含まれる。
【０１３２】
部分飽和及び完全飽和ヘテロシクリルの具体例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
「アルキルアミノ」という用語には、アミノ基が、１個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」が含まれる。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。このような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ−メチルアミノ及びＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ，Ｎ−イソプロピルアミノなどが含まれる。
【０１３４】
「ジアルキルアミノ」という用語には、アミノ基が、２個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」が含まれる。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。このような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどが含まれる。
【０１３５】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用される場合であれ、「カルボキシアルキル」などの他の用語とともに使用される場合であれ、−ＣＯ２Ｈ−を表す。
【０１３６】
「カルボニル」という用語は、単独で使用される場合であれ、「アミノカルボニル」などの他の用語とともに使用される場合であれ、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。「カルボニル」は、本明細書において、「オキソ」という用語とも同義的に使用される。
【０１３７】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表す。
【０１３８】
「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」という用語には、二価の硫黄原子に結合された、１から１０個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基を含有する基が含まれる。「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１３９】
「ハロアルキルチオ」という用語には、二価の硫黄原子に結合された、１から１０個の炭素原子の、ハロアルキル基を含有する基が含まれる。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
【０１４０】
「アルキルアミノアルキル」という用語には、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。アルキルアミノアルキル基の例には、１から約６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基が含まれる。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルのように、モノ又はジアルキル置換され得る。
【０１４１】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語には、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基が含まれる。アルキルアミノアルコキシ基の例には、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基が含まれる。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシのように、モノ又はジアルキル置換され得る。
【０１４２】
「式Ｉ」という用語には、式ＩＩなど全ての亜式が含まれる。同様に、「式ＩＩ」という用語には、全ての亜式が含まれ、「式ＩＩ」という用語には、全ての亜式が含まれる。
【０１４３】
式ＩからＩＩＩの化合物に関して使用される場合、「医薬として許容される」という用語は、投与に安全である化合物の形態を表すものとする。例えば、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関又は規制機関によって、経口摂取又は他の投与経路を介した哺乳動物での使用に対して承認が与えられている式Ｉ、ＩＩまたは式ＩＩＩの塩形態、溶媒和物、水和物又は誘導体形態は、医薬として許容される。
【０１４４】
式ＩからＩＩＩの化合物には、遊離塩基化合物の医薬として許容される塩形態が含まれる。「医薬として許容される塩」という用語には、アルキル金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩が含まれる。当業者に理解されるように、塩は、イオン性会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、錯化、配位などから形成され得る。医薬として許容される限り、塩の性質は重要でない。
【０１４５】
医薬として許容される適切な、式ＩからＩＩＩの化合物の酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、炭素環式及びスルホン酸クラスから選択され得、これらの例には、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン酸、ペルオキソ硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の医薬として許容される適切な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製された塩などの金属塩又は一級、二級及び三級アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリメチルアミンなどの置換されたアミン（環状アミンを含む。）など（これらに限定されない。）の有機塩基から作製された塩が含まれる。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を、式ＩからＩＩＩの化合物と反応させることによって、本発明の対応する化合物から、慣用の手段によって調製され得る。
【０１４６】
また、含窒素塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルファートのようなジアルキルスルファート、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの試薬を用いて第四級化することができる。それによって水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物が得られる。
【０１４７】
医薬として許容される酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、硫酸及びリン酸などの無機酸並びにシュウ酸、ステアリン酸、サリチル酸、パモ酸、グルコン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、メドロン酸、ナプシル酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩又は有機塩基との塩が含まれる。
【０１４８】
このような塩のさらなる例については、「Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１  （１９７７）」に見出すことができる。塩を形成するために、慣用の方法を使用し得る。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒又は溶媒の組み合わせ中の所望の化合物遊離塩基を、所望の温度で、典型的には、加熱下で（溶媒の沸点による。）、所望の化学量論量のリン酸と組み合わせることによって作製され得る。当業者に理解されるように、（遅いまたは速い）冷却を行うと、塩は沈殿することができ、結晶化し得る（すなわち、結晶性である場合）。さらに、本明細書では、本発明の化合物の半、一、二、三及び多塩形態も想定される。同様に、本明細書では、前記化合物、塩及びこれらの誘導体の半、一、二、三及び多水和形態も想定される。
【０１４９】
「誘導体」という用語は、本明細書において広義に解釈され、患者に投与したときに、本発明の化合物又は酵素を調節する能力を特徴とする、その代謝物又は残留物を（直接又は間接に）提供することができる、本発明の化合物のあらゆる塩、本発明の化合物のあらゆるエステル又はあらゆる他の化合物を包含するものとする。
【０１５０】
本明細書において使用される「医薬として許容される誘導体」という用語は、医薬として許容される誘導体を表す。
【０１５１】
本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、対象又は患者に投与したときに、本発明の化合物を（直接又は間接的に）与えることができる化合物を表す。プロドラッグの例には、エステル基又はヒドロキシル基がインビボ（腸内など）で切断して、式ＩからＩＩＩの化合物を生成するエステル化された又はヒドロキシル化された化合物が含まれる。本明細書において使用される「医薬として許容されるプロドラッグ」は、医薬として許容されるプロドラッグを表す。式ＩからＩＩＩの化合物に対する医薬として許容される修飾は、当業者に自明である。
【０１５２】
式ＩからＩＩＩの化合物は、医薬組成物として該化合物を投与することによって、対象を治療するために使用され得る。この目的のために、式ＩからＩＩＩの化合物は、本明細書中にさらに詳しく記載されている１つ又はそれ以上の担体、希釈剤又は佐剤と組み合わされて、適切な組成物を形成することができる。
【０１５３】
本明細書において使用される「担体」という用語は、通例、製剤化及び／又は投与目的のために含まれる、活性医薬成分（ＡＰＩ；ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）以外の、医薬として許容されるあらゆる添加物、賦形剤、佐剤又は他の適切な成分を表す。「希釈剤」及び「佐剤」は、以下で定義されている。
【０１５４】
本明細書において使用される「治療する」、「治療している」、「治療」及び「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法及び抑制的療法などの（これらに限定されない。）療法を表す。予防的治療は、一般に、疾患の発生を完全に予防すること、又は個体中の疾患の前臨床的に明白な段階の発生を遅延させることから構成される。
【０１５５】
「有効投薬量」という用語は、別の療法に通例付随する有害な副作用を回避しながら、疾患の重度及び各薬剤単独の治療にわたる罹患の頻度の改善という最終目標を達成する各薬剤の量を表すものとする。従って、本用語は、単回投薬に限定されず、対象中に治療的又は予防的応答をもたらすのに必要とされる複数回投薬量を含み得る。例えば、「有効投薬量」は、単一のカプセル又は錠剤に限定されず、２以上のカプセル又は錠剤を含み得、これは、対象に対して、資格を有する医師又は医療介護者によって処方された用量である。
【０１５６】
「脱離基」（「ＬＧ」とも表記される。）という用語は、一般に、求核試薬によって置換され得る基を表す。このような脱離基は、本分野において公知である。脱離基の例には、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホナート（例えば、メシラート、トシラート）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが含まれるが、これらに限定されない。求核試薬とは、脱離基の付着点において分子を攻撃し、脱離基の置換を引き起こすことができる種である。求核試薬は、本分野において公知である。求核基の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、陰イオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
一般的な合成方法
本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の調製法を更に含む。
【０１５８】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１から５に記載されている方法に従って合成することが可能である、前記スキームにおいて、別段の記載がある場合を除き、置換基は上記の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで定義されているとおりである。下記で説明される合成方法は例示的なものにすぎず、本発明の化合物は、当業者に理解されるように、代替的な合成戦略を用いて別の経路により合成することも可能である。
【０１５９】
本明細書で使用する以下の略号一覧を以下に示しており、本発明を理解する上で役立つはずである：
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ  −アセトニトリル
Ａｑ．        −水性
ＢＯＰ  −ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシヘキサフルオロホスファート
Ｃｓ２ＣＯ３  −炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３  −クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ  −ジクロロメタン、塩化メチレン
ＣｕＩ  −ヨウ化銅
ＤＣＣ  −ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ  −１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ  −ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  −ジメトキシエタン
ＤＭＦ  −ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  −４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳ  −ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ  −ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ  −１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ  −ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −酢酸エチル
ＦＢＳ  −ウシ胎児血清
Ｇ、ｇｍ  −グラム
ｈ、ｈｒ  −時間
Ｈ２  −水素
Ｈ２Ｏ  −水
ＨＡＴＵ  −Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢｒ  −臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ  −１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ  −酢酸
ＨＰＬＣ  −高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ，ＩｐＯＨ  −イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３  −炭酸カリウム
ＫＩ  −ヨウ化カリウム
ＬＧ  −脱離基
ＬｉＯＨ  −水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４  −硫酸マグネシウム
ＭＳ  −質量スペクトル
ＭｅＯＨ  −メタノール
Ｎ２  −窒素
ＮａＣＮＢＨ３  −シアノホウ水素化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  −炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −重炭酸ナトリウム
ＮａＨ  −水素化ナトリウム
ＮａＢＨ４  −水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ  −水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  −硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  −塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  −水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３  −トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ  −リン酸塩緩衝剤食塩水
Ｐｄ／Ｃ  −パラジウム担持炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  −パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロリド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２  −パラジウムジ−シアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  −トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ  −ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＴ、ｒｔ  −室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ  −丸底フラスコ
ＴＬＣ、ｔｌｃ  −薄層クロマトグラフィー
ＴＢＴＵ  −Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  −トリエチルアミン
ＴＦＡ  −トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −テトラヒドロフラン
ＵＶ  −紫外線
【０１６０】
当業者に理解されるように、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩにおける化合物調製の合成戦略は変化し得るが、これらの式の化合物の生成方法を考案する一つの戦略は、逆合成的結合切断によるものである。
【０１６１】
【化２４】
2009516684.tif 000017
【０１６２】
例えば、上記の式ＩからＩＩＩにおいて示されているとおり、波線は、結合構造の可能な点を表しており、その順序は、一般的に、合成される特定の化合物によって決まる。このような結合構築法は、下記の合成スキーム１−５に、一般的に記載されている。
【０１６３】
【化２５】
2009516684.tif 000018
【０１６４】
スキーム１は、式Ｉ−ＩＩＩの化合物調製において有用な（スキーム２を参照）、Ａ−Ｗ酸を調製するためのいくつかの方法を記載しており、前記の式において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、及びＡはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｒ１−Ｃ１−１０−アルキル−、Ｒ１−Ｃ２−１０−アルケニル−又はＲ１−Ｃ２−１０−アルキニル−（スキーム１の「Ｌ」は、上記のＡ−Ｗにおいて定義されているＡのＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ２−１０−アルキニルに対応する。）である。
【０１６５】
所望のＡ−Ｗ基は市販されており、購入可能で、又は周知の従来の方法で生成し得る。示されているとおり、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの周知の塩基を使用して、エステル１をそれらの対応する酸２に加水分解することができる。次いで、酸２をアミンへ結合し（示されていない。）、式Ｉ−ＩＩＩの化合物を調製することが可能である。同様に、例えば、塩化オキザリルとの反応により、スルホン酸１’を活性化されたスルホナート２’へと転化し、対応する塩化スルホニル２’を調製することができる。塩化スルホニル２’はアミンと反応させ、式Ｉ−ＩＩＩの化合物を調製することが可能である。
【０１６６】
同様の方法で、スキーム２に示されているとおり、アミノ骨格に結合する前に、ＡがＲ１環及びＷ間のスペーサー「Ｌ」である化合物１’’の所望の環Ｒ１をまず官能化し得る。エステル−ハロ（Ｘ＝Ｂｒ又はＩなどのハロゲン）置換されたＲ１環酸４又は５は、両酸ともに、環中に置換可能な窒素を含んでおり、これは、一般的に、本明細書において、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の左部分として表記されており、スキーム１の下半部に一般的に記載されている方法に従って調製することができる。図示されているように、環Ｎ−Ｒ１ａ置換された付加物２”を形成するのに適当な時間にわたって、トリ−フェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラート（通常ＤＥＡＤと称す。）の存在下などの適切な条件下で、ミツノブ型反応において、メチルエステル−ハロ置換された化合物１”を所望のヒドロキシル置換されたＲ１ａ化合物と反応させることができる。また、例えば、アルデヒドを用いた適切な還元アミノ化方法を用いて、中間体２”を形成することもできる（スキーム１には、示されていない。）。塩基などの適切な溶媒及び付随の試薬の存在下で、スズキ型反応のようなパラジウム触媒カップリング反応において、化合物２”を反応させて、Ｒ１−Ｒ１ｂ置換された化合物３を形成することができる。当業者に理解されるとおり、化合物３の形成では、特定の基質、溶媒及び試薬の濃度に応じて、還流温度まで及び還流温度を含む加熱を必要とし得る。次いで、適切な塩基及び溶媒の存在下において、化合物３を加水分解し、対応する酸付加物４を形成することが可能である。その後、下記のスキーム２に記載のとおり、酸４を中間体として用いて所望の中間体又は他の構築ブロックと結合して、式ＩからＩＩＩの化合物を生成する。
【０１６７】
或いは、化合物１”は、対応する酸５へと直接的に加水分解することが可能である。エステル−ハロ置換された化合物５は、骨格コア化合物を、すでに所定の位置に所望のＢ、Ｒ３及びＲ４の置換基を有する骨格コア化合物を結合させるのに有用な中間体である。次いで、Ｒ１ａ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９基を含む所望のＲ１置換基を含むように化合物５を修飾することが可能である。このようにして、式Ｉ−ＩＩＩの化合物中の様々な所望される左側部分の類縁体を容易に合成し得る（スキーム３を参照）。
【０１６８】
公知の方法により、酸１’、２、４及び５を対応するイソシアナートに転化し、次いでアミンと反応させ（示されていない。）、尿素「Ｗ」リンカー又はＲ１−尿素結合されたＡ基（Ｗ＝−ＮＨＣ（Ｏ）−）を生成し得る。
【０１６９】
【化２６】
2009516684.tif 000019
【０１７０】
スキーム２に記載されている様々なカップリング方法により、1つ又はそれ以上のＲ７、Ｒ８又はＲ９基を含む様々な置換基で置換され得る所望のＡ−Ｗ基は、一般的に、「Ｐｒ」基としてスキーム２に表記されているコアのヒドロキシル−プロピル、ヒドロキシル−ブチル又はヒドロキシル−ペンチル骨格構造に結合させることができる。４つの各サブスキームにおいて、Ｘは、一般的には、親電子種（Ｅ＋）を一般に形成するハロゲン化物（臭素、塩素、ヨウ素又はフッ素）、アルキルスルホナート及び他の公知の基（また、本明細書の定義を参照）などの「ＬＧ」又は「脱離基」を表し、を言及しており、ｍは０から１の整数である。ＮＨ２基（第一級アミン）は、第二級アミン、ヒドロキシド、アルコキシド、陰イオン性炭素種などの求核種（Ｎｕ−）であり、Ｅ＋種を攻撃するのに十分強力であるべきで、脱離基Ｘを置換することにより、Ａ−ＷのＰｒ骨格への結合を生じる。適切な親電子的カルボニル種の例には、酸ハロゲン化物、混合無水物、アルデヒド、塩化カルバモイル、塩化スルホニル、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ及びカルボジイミド（ＤＣＣ、ＥＤＣなど）などの活性化試薬と結合することにより活性された酸、並びにハロゲン化物、イソシアナート、ダイゾニウムイオンなどを含む他の親電子種が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７１】
サブスキーム１から４における生成物として示されるＡ−Ｗ及びＰｒの結合された付加物は、様々な慣用方法を用いて導入できる。例えば、サブスキーム２及び４で示されているとおり、Ｐｒ中間体上のアミン及び図示されているような酸塩化物又は塩化スルホニルなどのＡ−Ｗ基上の活性化された親電子種を使用して、アミド又はスルホンアミド結合を作製することができる。反応は、一般に、適切な溶媒及び／又は塩基の存在下で進行する。適切な溶媒には、一般的に、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びそれら溶媒の混合物をなどの非求核性の無水溶媒が含まれるが、これらに限定されない。当業者に理解されるように、溶媒は極性が様々である。適切な塩基は、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの第三級アミン塩基、Ｎａ２Ｏ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの炭酸塩基、ＮａＨ、ＫＨ、ホウ化水素、シアノホウ化水素などの水素化物、ＮａＯＣＨ３などのアルコキシド及びなどを含む。また、塩基自体は溶媒としての役目も果たす。場合によって、塩基及び／又は溶媒なしで、反応を無水で行うことが可能である。一般的に、これらのカップリング反応は速く、通常、転化は室温条件において起こる。しかしながら、当業者に理解されるように、このような反応は、具体的な基質に応じて加熱を必要とし得る。
【０１７２】
同様に、上記のサブスキーム２及び４に記載されている同様のカップリング方法を使用して、サブスキーム１に図示されているカルバマート及びサブスキーム３に図示されている尿素を示されるように生成することが可能であり、Ｘは上記と同様の定義を有する。上記の方法は、そのように記載されているが、このような方法は網羅的なものではなく、当業者に理解されるように、Ａ−Ｗ基及び所望のＰｒ基を連結する他の方法を使用し得る。
【０１７３】
また、スキーム２中のサブスキーム１−４に記載されているカップリング方法は、所望のＡ−Ｗ中間体を、所望のＲ５基を含有しない所望のＰｒ中間体に結合するためにも適用できるが、図示されているとおり、サブスキーム１−４はＲ５基を含んでいる。
【０１７４】
【化２７】
2009516684.tif 000020
【０１７５】
アミン中間対９（ｊ＝０）は、一般的に、スキーム３に記載の方法に従って調製することができる。図示されるとおり、シアノホウ水素化ナトリウム及び酢酸アンモニウムの存在下などの周知の還元アミノ化方法を使用して、スピロ置換された又はｇｅｍ−ジアルキル置換された（示されていない。）オキソ−Ｒ５環中間体６をアミノ−中間体９へ直接的に転化することができる。或いは、慣用の還元試薬を使用し、Ｒ５のカルボニルを対応するアルコールに還元し、次いで、示されるとおり、適切な塩基の存在下において、ＤＰＰＡなどの周知の試薬を使用して置換し、対応するアジド−中間体８を形成し得る。適切な還元剤又はトリフェニルホスフェン、トリメチルホスフェン又はリチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）を含む周知の方法によって中間体８を還元し、所望のアミノ付加物９を生成し得る。
【０１７６】
化合物１０を形成するために、アミン付加物９を形成するさらに別の方法を、イミン形成を通じて行うことができる。次いで、化合物１０のイミンの二重結合を連続的に還元及び加水分解し、第一級アミン生成物９を生成し得る。このような段階は、当業者に理解されるとおり、周知の慣用方法を使用して実行し得る。
【０１７７】
【化２８】
2009516684.tif 000021
【０１７８】
スキーム４は、Ｐｒ出発物質又は中間体１２’（サブスキーム１）又は１２（サブスキーム２）とＲ５環中間体９との間に結合を構築することにより、所望の中間体１４’又は式Ｉ−ＩＩＩの最終化合物１４を合成する複数の様々な方法を一般的に記載する。この結合を行うための一つの方法は、示されているとおり、エポキシド中間体１２又は１２’（注意：エポキシド中間体１２ないし１２’は購入可能であり、又はオレフィン前駆体からなどの周知の公表された方法により生成し得る。）をアミノ−Ｒ５中間体９と反応させることである。アルコール又はジオキサンなどの極性溶媒の存在下において、反応を進行させることが可能であり、当業者に理解されるとおり、追加の試薬を必要とし得る。更に、反応は、一時的に加熱を必要とし得る。スキームでは、熱添加を示しているが、これは１つの例であり、当業者に理解されるとおり、全反応が加熱を必要としているわけではないことに留意されたい。結合された付加物１４’がＨＣｌ塩として回収されるようにＨＣｌなどの酸を使用して保護基を除去することが可能である。
【０１７９】
或いは、アミン保護されたアルデヒド中間体１３’（サブスキーム３）又は１３（サブスキーム４）から開始し、アルデヒドを第一級又は第二級アミン９で縮合して、所望の中間体１４’を合成し、イミンを形成し得る（示されてはおらず、一般的にはｉｎ  ｓｉｔｕで形成され、単離されない。）。次いで、水素化物又はホウ水素化物などの公知の還元剤を使用してイミンを還元することができ、還元された中間体は脱保護化され、式Ｉ−ＩＩＩの化合物１４を調製するのに有用なアミンを有する中間体１４’を与え得る。
【０１８０】
【化２９】
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【０１８１】
スキーム５は、式ＩＩＩの化合物を作製するのに有用な中間体１８’（方法Ａ）又は１８（方法Ｂ）を構築するための二つの異なる方法（方法Ａ及びＢ）を一般的に記載している。方法Ａに示されているとおり、まず、適切な塩基の存在下において、１５の酸をＨＡＴＵなどの公知の活性コア剤で活性化し、所望のＢ基を与えてカルボニル活性基を置換し、化合物１６を形成するＢ−置換されたグリニャール試薬又はＢ−リガンド金属試薬で、活性化された１５を処理することによって、化合物１６を形成するために、オレフィンアミノ酸化合物１５の酸基を所望のＢ基で修飾し得る。過ヨウ酸ナトリウム及び四酸化オスミウムを用いるなどの周知の方法により、化合物１６を対応するケトン１７に酸化し得る。次いで、示されているとおり、還元的アミノ化工程を通じて、ケトン１７をアミン９と反応させ、アミノ保護の中間体を形成し、これを脱保護化して、中間体１８’を生成することができる。
【０１８２】
或いは、アミン保護されたジアミン化合物１９及びケトン６を用いた還元的アミノ化段階を使用して、中間体１８を生成し得る。このような還元的アミノ化工程は、当業者に理解されるとおり、適切な温度で、適切な溶媒中において、公知の還元試薬を使用する慣用の条件を用いて適用することが可能である。
【０１８３】
次いで、スキーム２に記載されている方法により、スキーム１に記載されている酸及びスルホン酸化合物２、２’、４及び５へ、アミン化合物１８及び１８’を結合させ、式Ｉ−ＩＩＩのアミド及びスルホンアミド化合物（「Ｗ」基）を生成することができる。
【０１８４】
本発明の理解及び用途を深めるために、次の具体的な実施例（出発試薬、中間体及び式Ｉ−ＩＩＩの化合物）が記載されている。下記の実施例に記載されている化合物及び中間体を精製及び／又は特性決定するために、以下の分析方法を使用した。
【０１８５】
分析ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳ方法：
別段の記載がない限り、全ての分析的ＨＰＬＣの分析は、Ａｇｌｉｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  １１００シリーズシステムのＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬで実行し、次の二つのカラムのうち一つを使用した：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｅｒｎｅｇｉ（４ミクロン、Ｃ１８、５０×２ｍｍ）又は（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１００×２ｍｍ）。典型的な装置の運転条件は、以下のとおりである。１０分間にわたり、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）から１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）の線形勾配で１ｍｌ／分にて溶出する。最適な分離を達成するため条件は、変動し得る。
【０１８６】
調製用ＨＰＬＣ方法：
別段の記載がない限り、本明細書に記載されている化合物は、逆相ＨＰＬＣにより精製し、次の装置の一つを使用した：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎ；次の二つのＨＰＬＣカラムの一つを用いた：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ又は（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン又は１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）。
【０１８７】
典型的な装置の運転条件は、以下のとおりである。１０分間にわたり、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）から１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）の線形勾配で４５ｍｌ／分にて溶出する。最適な分離を達成するため条件は変動し得る。
【０１８８】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の記載がない限り、全ての１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒシリーズ３００ＭＨｚ装置又はＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ装置で行った。このように特性決定された場合、観察された全てのプロトンは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は表記適切な溶媒中の他の内部標準からの１００万分の１（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。
【０１８９】
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の記載がない限り、出発物質、中間体及び／又は典型的化合物に対する全質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告されている。ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ装置を使用して、エレクトロスプレー検出法（一般的に、ＥＳＩ  ＭＳと称される。）により、報告された分子イオンを得た。
【０１９０】
当業者に理解されるとおり、臭素及など、同位体原子を有する化合物は、一般的に、検出される同位体のパターンに従って報告されている。
【０１９１】
命名法
Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅから入手可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ８．０ソフトウェアで提供される命名法を使用して、本明細書で開示及び記載されている化合物を命名した。幾つかの事例では、化合物は、適宜挿入される用語「スピロ炭素環」を用いて命名された。例えば、クロマンが２，２−スピロシクロブチルで置換される場合には、「２，２−シクロブチル」は、適切な箇所においてＣｈｅｍ−Ｄｒａｗの命名法に付加される。当業者に理解されるとおり、Ｃｈｅｍ−Ｄｒａｗは、ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗソフトウェアの化合物命名法を用いている。
【実施例】
【０１９２】
本明細書の下記に記載されている実施例は、式Ｉ−ＩＩＩにおける様々な例示的出発物質、中間体及び化合物を表しており、本発明の範囲並びに式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の合成で使用され得る様々な方法のより良い理解及び適用に役立つはずである。上記の一般的方法及び下記の特定の実施例は、補助を目的とする例示にすぎないということを理解すべきであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【０１９３】
（実施例１）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−スピロシクルブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド
段階１．２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−オン
１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３．２ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（４ｍｌ、５３．３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２．６ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中に溶解し、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップ下において３．５時間還流した。（出発物質の大量が、なお存在するが）反応を停止した。冷却した反応混合物をエーテル１００ｍｌで希釈し、ＨＣｌ（水性、５Ｍ）３０ｍｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を黄色の油状物７６０ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ、１５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋１）。
【０１９４】
段階２．（Ｒ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−オール
トルエン１０ｍｌ中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１Ｍ、２００μｌ、０．２ｍｍｏｌ）及びボランＤＭＳ錯体（０．５ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ５ｍｌ中の２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−オン（１７ａ、０．７６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと２．５時間にわたり添加した。反応混合物を同じ温度で０．５時間攪拌し、次いでＭｅＯＨで慎重に加水分解した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水性）及びＮａＨＣＯ３（飽和、水性）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。未精製物質を更に精製せずに次の段階で使用した。
【０１９５】
段階３．（Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブチルクロマン
段階２からの未精製物質をトルエン１０ｍｌ中に溶解し、ｄｐｐａ（１．１７ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）及びｄｂｕ（０．７７６ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間攪拌した。二つの相を観察し、より重くない層をエーテルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、水性）及びＮａＨＣＯ３（飽和、水性）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物０．３２ｇ（１．４８ｍｍｏｌ、３５％（二段階にわたり））を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８（４０％、Ｍ−Ｎ２）；１７３（１７％、Ｍ−Ｎ３）。
【０１９６】
段階４．（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−アミン
（Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブチルクロマン（０．３２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解し、３℃に冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、４．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２．５時間継続した。この時間中、反応混合物を室温に加温し、ＴＨＦ１０ｍｌ及びＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌを添加した。ＮａＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ５ｇを慎重に添加し、混合物を１５分間攪拌し、ろ過した。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発して、粗生成物（ＭＳ  ｍ／ｚ：１７３（１００％、Ｍ−ＮＨ２）を更に精製せずに次の段階で使用した（２４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、８６％未精製）。
【０１９７】
段階５．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート
（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−アミン（２４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ１ｍｌ及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバマート（３９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と混合し、マイクロウェーブ内で１２５℃に１５分間加熱した。混合物をＤＭＦ２ｍｌで希釈し、調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製し、表題化合物を得た。収量（白いＴＦＡ塩）：４００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ、二段階にわたり７０％、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３（１００％、Ｍ＋１））。
【０１９８】
段階６．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバマートをジオキサン２ｍｌ中に溶解し、ＨＣｌ４ｍｌ（ジオキサン中４Ｍ）を添加して、攪拌を２時間継続した。反応混合物を蒸発し、粗生成物を更に精製せずに次の段階で使用した：白いＨＣｌ塩、ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３（１００％、Ｍ＋１）。
【０１９９】
段階７．Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌ中に溶解し、酢酸（４．５μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピル−エチルアミン（４０μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、ＨＣｌ（５Ｍ、水性）をパスツールピペットから５滴添加した。調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）において、更に後処理手順を行わず混合物を精製し、表題化合物をその白いＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９５（１００％、Ｍ＋１）。
【０２００】
（実施例２）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロペンチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド．ＴＦＡ塩
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロペンチルクロマン−４−イルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例１と同様の方法を使用して合成）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液へ、Ｎ−アセチルイミダゾール（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を添加した。３日後、１０分間にわたり、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）から１００％ＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）の線形勾配で４５ｍｌ／分にて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム（４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍｍ）上の逆相調製用ＨＰＬＣにより溶液を分離し、所望の生成物３．７ｍｇを無色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．４（Ｍ＋１）。
【０２０１】
（実施例３）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド．ＴＦＡ塩
ＤＩＰＥＡの存在下において、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オールジヒドロクロリド塩及び２−（ピリジン−４−イル）酢酸ヒドロクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用し、実施例１に記載されている方法と同様の方法によって表題化合物を合成し、表題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋１）。
【０２０２】
（実施例４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
同時係属中の特許出願番号第６０／７３８，７６７号の実施例１７１に記載されている方法と同様の方法によって取得した中間体により、表題化合物を調製した。２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を用い、上記の実施例１に記載されている方法と同様の方法により中間体を最終的に結合し、表題化合物を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．３（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（実施例５）
メチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−６−ネオペンチル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート
同時係属中の特許出願番号第６０／７３８，７６７号の実施例１７１に記載されている方法と同様の方法によって取得した中間体により、表題化合物を調製した。メチルクロロホルマートを用い、上記の実施例３に記載されている方法と同様の方法により中間体を最終的に結合し、表題化合物を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（実施例６）
エチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチル−クロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート
無水ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＣＮ中のジ−スクシンイミジルカルボナート（２．５６ｇ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１．０当量）及び無水ＥｔＯＨ（１．１６ｍＬ、２．０当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を次の段階で直接的に使用した。無水ＤＩＰＥＡの３滴の存在下において、未精製残留物のＴＡ部分を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチル−クロマン−４−イルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール塩酸塩と混合し、生じた混合物が室温でアミンが完全消費されるまで攪拌した。ＨＰＬＣにより精製した後、表題生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）。
【０２０５】
上記の実施例１−６に記載されている方法と同様の方法により、次の実施例を調製した。
【０２０６】
【表１】
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【０２０７】
本発明によって提供されるとおり、表１及び表２の次の化合物は、式Ｉ−ＩＩＩの追加の代表例である。
【０２０８】
【化３０】
2009516684.tif 000058
【０２０９】
【表２】
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【０２１０】
【化３１】
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【０２１１】
【表３】
2009516684.tif 000061
【０２１２】
以下の実施例は、本発明の化合物のさらなる理解及び認識を与える。
【０２１３】
（実施例４６１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
段階１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバマート
密閉管内において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバマート（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７９ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）及びアセトン（２．５ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌ中に溶解した。管を密閉し、７０℃に８時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ２×２５ｍＬで抽出した。
【０２１４】
合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し、表題化合物を黄色の油状物（７５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、９９％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１５】
段階２．（Ｓ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン
０℃にて、ＴＨＦ１０ｍＬ中で懸濁した粉末の塩化セリウム（４２８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）へ、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．６０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間攪拌した後、ＴＨＦ３ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルカルバマート（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止し、水層をＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、対応するアルコール（２０９ｍｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。−７８℃に冷却したＤＣＭ１ｍＬ中に、抽出したアルコール（２０９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を採取し、ＤＡＳＴ（０．１５３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。４５分間の攪拌後、反応物を０℃に加温し、飽和炭酸カリウム（１０ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタン３×１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、アミンを黄色の油状物として得た。抽出したアミンをＤＣＭ５ｍＬ中に採取し、ＴＦＡ２ｍＬで処理した。１時間の攪拌後、反応物をＤＣＭ２５ｍＬで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ３×２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物（１１３ｍｇ、７４％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１６】
段階３．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
本明細書の実施例４６４の段階８から１０に記載されている方法と同様の方法により、段階２からのアミンを使用し、表題化合物を得た。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（実施例４６２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
２５０ｍＬの密閉可能な管内で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（３９１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を混合した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物に５分間窒素を噴きつけた後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（３．３０ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．７４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びアセトン（５１．９ｇ、８９４ｍｍｏｌ）を投入した。管を密閉し、７０℃に８０時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）により精製し、表題化合物を黄色の油状物（２．１５ｇ、６９％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
段階２：（Ｓ）−６−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
０℃にて、ＴＨＦ２５ｍＬ中に懸濁された粉末の塩化セリウム（１２．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）へ、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１７．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の攪拌後、ＴＨＦ５０ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（３．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加した。０℃で３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を用いて反応を反応停止し、酢酸エチル３×１００ｍＬで水層を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、対応するアルコールを黄色の油状物として得た。抽出したアルコールをＤＣＭ１００ｍＬ中で取り出し、−７８℃に冷却して、この時点でＤＡＳＴ（７．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間の攪拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層をＤＣＭ３×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−３５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、フッ化物を黄色の泡状物として得た。抽出したアミンをＤＣＭ５０ｍＬ中に採取し、ＴＦＡ２０ｍＬで処理した。１時間の攪拌後、反応物を濃縮し、ＤＣＭ５０ｍＬ中で取り出して、１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ３×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の油状物（１．１５ｇ、４３％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋１）。
【０２１９】
段階３．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
本明細書の実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法により、段階２からのアミンを使用し、表題化合物を提供した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。
【０２２０】
（実施例４６３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロペンタ−３−エン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：４−（２，２−ジメトキシエチル）ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール
攪拌棒を備えた２リットルの丸底フラスコ中において、メチル３，３−ジメトキシプロパノアート（２４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解した。窒素下において、溶液を−７８℃に冷却した。内部温度を−７５℃以下に維持し、ジエチルエーテル（４０５ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ）中のアリルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液を滴下した。添加後、反応物を−７８℃で３時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）で反応停止した。氷浴を取り除き、反応物を室温にした。水を添加し（２００ｍＬ）、反応物を回転式蒸発装置で濃縮して、できる限りのＴＨＦを除去した。生成物を生じた水溶液からジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物を得た。
【０２２１】
段階２：１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロペンタ−３−エノール
ＤＣＭ（２Ｌ）中の４−（２，２−ジメトキシエチル）ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を３Ｌの丸底フラスコに投入した。乾燥アルゴンを溶液に約３０分間発泡した。第二世代のＧｒｕｂｂｓ触媒（５．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン下で１５時間攪拌した。イソプロパノール（２００ｍＬ）及び１０ＮＮａＯＨ（１４ｍＬ）中のテトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウムクロリド（２７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を用いて反応を停止し、１５時間攪拌した。反応物を水（１Ｌ）で希釈し、分液漏斗中に注いだ。ＤＣＭ層を分離し、水溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を暗色の油状物に濃縮し、５０分間にわたり、ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出する３３０ｇのＩＳＣＯカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの油状物を濃縮した。生成物の画分を合わせ、表題化合物を得た。
【０２２２】
段階３：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタ−３−エニル）アセトアルデヒド
１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロペンタ−３−エノール（１３．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に溶解した。これを窒素下で０℃に冷却し、２，４，６−トリメチルピリジン（４２ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下した。内部温度を５℃以下に維持しながら、シリンジを通して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり非常にゆっくりと滴下した。反応物を室温にした。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４着色）により、出発物質を完全に消費した（約２時間）。次いで、反応物を０℃に戻し、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（３５ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下した。これを０℃で１時間攪拌した後、水（２５０ｍＬ）を添加した。氷浴を取り除き、この混合物を約１８時間激しく攪拌した。反応物を分液漏斗中に注ぎ、ＤＣＭ層を分離した。有機物を希ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、濃縮し、黄色の油状物を取得して、４０分間にわたるヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの勾配溶出によりシリカ上でフラッシュ処理した。生成物の画分を合わせ、表題化合物を得た。
【０２２３】
段階４：（Ｚ）−Ｎ−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタ−３−エニル）エチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタ−３−エニル）アセトアルデヒド（２２ｇ、９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解した。これへ、２（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水硫酸銅（１２８ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で７２時間攪拌した。反応物をろ過し、生じた母液を黄色の油状物に濃縮し、４０分間にわたってヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２２４】
段階５：（２Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタ−３−エニル）−１−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジ−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
火炎乾燥したフラスコ内において、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．３ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加した。窒素下で−７８℃に冷却した。ここへ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で更に５分間攪拌した後、反応物を氷浴から取り出し、０℃に加温して、次いで−７８℃に再度冷却した。２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。これを３０分間攪拌した後、（Ｚ）−Ｎ−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタ−３−エニル）エチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。これを３時間攪拌した後、飽和重炭酸溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、氷浴を取り除いた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄して、濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の化合物がより早く流れるスポットはＲｆ＝０．２においてであり、ＵＶが活性である。これらの生成物の画分を合わせ、濃縮して、生成物を得た。
【０２２５】
段階６：３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロペンタ−３−エン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル]アミン
窒素下において、（２Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタ−３−エニル）−１−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジ−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解した。ここへ、粒状のフッ化セシウム（５３５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下において、混合物を１３０℃で８時間加熱し、次いで室温まで冷却して、飽和重炭酸ナトリウム２００ｍＬ上に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得て、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した、ここへ、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。これを室温で１時間攪拌し、黄色がかった残留物に濃縮した。未精製の塩を１０％炭酸ナトリウムで遊離塩基化し、乾燥させ、濃縮して、遊離アミン生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
段階７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’）−６’−（２，２ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロペンタ−３−エン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロペンタ−３−エン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミンを使用し、下記の実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を得た。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例４６４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−エチル−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル４−メトキシベンゾアート
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル４−メトキシベンゾアート（４．８００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ；Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｇｕｚｍａｎ−Ｐｅｒｅｚ，Ａ．；及びＮｏｅ，Ｍ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５、１１７、１０８０５−１０８１６に記載の方法に従う。）を含有する１．０Ｌの丸底フラスコへ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で５分攪拌した。この時、ＴＥＡ（８．８７ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（１０．２ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して滴下した。反応物を１時間攪拌し、次いでＨＣｌ（０．１Ｎ、１００ｍＬ）中に注ぐことにより反応停止した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨＣｌ（０．１Ｎ、２×１５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１×１５０ｍＬ、飽和）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した溶液をシリカゲルのプラグに通し、濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２２８】
段階２：（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オール
（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル４−メトキシベンゾアート（９．２００ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含有する１．０Ｌの丸底フラスコへ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃で５分間攪拌した。この時、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、ヘキサン）（６１ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（４．１ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）で反応停止した。酒石酸ナトリウムカリウム（飽和、２００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を２３℃に加温して、３時間攪拌した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を得た。
【０２２９】
段階３：（Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンアルデヒド
（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オール（４．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコへ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２分間攪拌した。この時、重炭酸ナトリウム（３．６９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペリオジナン（７．４６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を一回で添加し、反応物を１．５時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（６．９５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を一回で添加し、続いて重炭酸ナトリウム（飽和、２５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加することにより、反応を停止した。反応停止した反応物を４５分間攪拌し、次いで透明の層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム（２×２５０ｍＬ）、水（１×２５０ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油状物５．００ｇを得た。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃにおいてＲｆ＝０．８０、ＵＶなし、アニスアルデヒドでピンク／オレンジに着色する。水層をエーテル（２×１２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた逆抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油状物２００ｍｇ未満を取得した。
【０２３０】
段階４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（４．６７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコへ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２分間攪拌した。この時（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（５．８５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）（１００ｇのＦｌｕｋａの瓶）を添加し、反応物を３日間攪拌した。この時、ＴＬＣは全アルデヒドの消費を示した。未精製反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、固体の銅塩を除去した。有機層を濃縮し、油状物７．５０ｇを取得して、ヘキサン中の１０−３５％ＥｔＯＡｃで３３０ｇＩｓｃｏカラムにおいて、表題化合物を白い固体として得た。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃにおいてｒｆ＝０．５０、ＵＶが活性及びアニスアルデヒドで黄色に着色する。
【０２３１】
段階５：（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ジエチルエーテル中の０．２５Ｍの（３−クロロ−５−フルオロベンジル）マグネシウムクロリド（１３０４０μｌ、３２６０μｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコを−７８℃で５分間攪拌した。この時、ＴＭＥＤＡ（４９２μｌ、３２６０μｍｏｌ）を、シリンジを通して添加し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）をシリンジで添加して、混合物を１５分間攪拌した後、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５５０．００ｍｇ、１３０４μｍｏｌ）（ＴＨＦ１４ｍＬ）をシリンジで添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム（飽和、１００ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液をろ過し、濃縮して、粗油状物１．３０ｇを取得し、１２０ｇのＩＳＣＯカラム上で精製して、表題化合物を得た。ヘキサン内の２０％ＥｔＯＡｃ中においてＲｆ＝０．４０。
【０２３２】
段階６：（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５０．００ｍｇ、６１８μｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのポリプロピレンの瓶へ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で５分間攪拌した。この時点で、ピリジン（２６９９μｌ、３３３７１μｍｏｌ）をシリンジを通して添加し、その後、ＨＦ−ピリジン、７０％ＨＦ  ３０％ピリジン（１７８２μｌ、１９７７５μｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応物をこの温度で２時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム（飽和、１５０ｍｌ）中に注ぐことにより反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ９４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた混合物をＨＣｌ（０．１Ｎ、３×１００ｍＬ）、重炭酸（飽和、１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液をろ過し、濃縮して、黄色の油状物を取得し、４０ｇＩＳＣＯカラム上にて精製し、表題化合物を得た。
【０２３３】
段階７：（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２５０ｍｌの丸底フラスコへ、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６０．００ｍｇ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（１４８．７ｍｇ、５当量）及びデス−マーチンペリオジナン（１９５．１ｍｇ、１．３０当量）を添加した。反応物を２時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍＬ）で反応停止して、チオ硫酸ナトリウム（３９１．７ｍｇ、２４７７μｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）とともに添加した。反応停止した反応物を２時間攪拌し、次いで水層をエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、固体／油状物の混合物１２８０ｇを取得し、シリカゲルカラム（ヘキサン中２０％ＥｔＡＯｃ）上で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２３４】
段階８：（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５．００ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を含有する１５０ｍＬの丸底フラスコへ、ＤＣＥ（３ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２分間攪拌した。この時、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の６−エチル−２，２−スピロシクロブチル−８−アザクロマニル−４−アミン（３６ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を添加し、オルソギ酸メチルエステル（２７６μｌ、２５００μｍｏｌ）を、シリンジを通して添加した。イミンが形成したことをＦＩＡ／ＭＳが示すと、反応物を２０分間攪拌した。この時点で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４１ｍｇ、６６７μｍｏｌ）を一回で添加し、反応物を１２時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（１０％、３０ｍＬ）の添加により反応を停止し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液をシリカゲルのプラグに通し、ＥｔＯＡｃで溶出して、濃縮し、高真空に置き、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２３５】
段階９：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オール
１００ｍＬの丸底フラスコへ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃５分間攪拌した。この時、塩化アセチル（２５１８μｌ、３５４０９μｍｏｌ）を、シリンジを通して添加し、反応物を２０分間攪拌した後、反応物質１（１０５．００ｍｇ、１６μｍｏｌ）を含有するフラスコへ、この反応物を添加した。反応物を２３℃で２４時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳにより確認した。反応物を更に２日間攪拌し、次いで溶媒を回転式蒸発装置により除去した。残留物を高真空で３時間置いた。塩化アセチルを無水ＭｅＯＨと反応させ、メチルアセタート及びＨＣｌを生成することに注意する。上記で説明する方法において、ＨＣｌは、この化合物及び類縁体合成に関与するスルフィニル又は他の保護基の除去に対する反応試薬である。或いは、市販の試薬のＨＣｌ（例：ジオキサン中の４．０Ｍ）を直接的に使用できる。
【０２３６】
段階１０：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−エチル−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
ＤＭＦ中の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（１８ｍｇ、１５９μｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−６−エチル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オールを使用し、表題化合物を調製した。粗反応物を逆相ＨＰＬＣ中に入れ、透明の画分を収集して、炭酸ナトリウム（３×ＥｔＯＡｃ）の添加後に抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題化合物を白い固体として得た。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（実施例４６５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３−フルオロベンジル）マグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中の０．２５Ｍ）（１３９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（５．２ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．８９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４６４の段階５に記載の方法によって表題化合物を調製した。
【０２３８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコへ、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間攪拌した。この時、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（３．７ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して添加した。ＬＣ／ＭＳ７６８７７−２−１及びＴＬＣにより、反応物を1時間の時点で監視した（１００％ＥｔＯＡｃ、アミノビスＴＢＳ；Ｒｆ＝０．８０、ＵＶ活性、アニスアルデヒドでオレンジに着色、第一級アルコール保護のないアミン、Ｒｆ＝０．４５−０．１のストリーク、ＵＶ活性、アニスアルデヒドで白に着色）。反応物を０℃で３時間攪拌し、次いでＴＥＡ（４．１ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を素早く滴下し、白い固体を形成した。ＬＣ／ＭＳが、ＴＥＡの中和工程において第二級ＴＢＳエーテルが除去されていないことを確認した。回転式蒸発装置により、ＥｔＯＨを約１５ｍＬ除去し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加して、固体を溶液中に入れた。この時、（ＢＯＣ）２Ｏ（２．３ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を一回で添加し、反応物を１時間攪拌して、次いでジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に注いだ。有機層を塩化アンモニウム（３×１５０ｍＬ、飽和）及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の粗油状物を得た。所望の生成物は、ヘキサン内の３５％ＥｔＯＡｃ中においてＲｆ＝０．４０、ＵＶ活性、アニスアルデヒドで白に着色、モリブデンで紫に着色した。粗油状物を１２０ｇのＩｓｃｏカラム（ヘキサン中の１０−３５％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２３９】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イルカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート（１７０．００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）を含有する１５０ｍＬの丸底フラスコへ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２分間攪拌した。この時点で、ピリジン（２９９μｌ、３６９９μｍｏｌ）を、シリンジを通して添加した後、デス−マーチンペリオジナン（２６２ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を一回で添加した。反応物は透明の溶液を呈しており、１時間攪拌した後、シリカゲルカラム（２０％ＥｔＯＡｃ）へ直接装填した。精製した生成物を濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２４０】
段階４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
本明細書の実施例４６４の段階８から１０に記載されている方法を使用し、表題化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣにより最終生成物を精製し、純粋な画分を加水分解して、表題化合物を白い固体として得た。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋１）。
【０２４１】
（実施例４６６）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−スピロシクロプロピル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アセトアミド
段階１：１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロプロパノール
メチル３，３−ジメトキシプロパノアート（１７．６５００ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を含有する１．０Ｌの丸底フラスコへ、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間攪拌した。この時点で、テトラ−イソプロポキシチタニウム（６．９８ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を一回で添加した後、エチルマグネシウムブロミド（９９．３ｍｌ、２９８ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して滴下した。反応物を２３℃に加温し、１４時間攪拌した後、０℃に再冷却した。この温度で５分後、水（１５ｍｌ）を添加し、固体を形成した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、反応停止した反応物を１０分間攪拌した後、硫酸マグネシウムのプラグを通してろ過した。ろ液を追加の硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油状物を得た。未精製物質を次の反応で直接的に使用した。
【０２４２】
段階２：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）アセトアルデヒド
１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロプロパノール（１７．４００ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を含有する２．０Ｌの丸底フラスコへ、ＤＣＭ（５５０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間攪拌した。２，４，６−コリジン（６３．１ｍｌ、４７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（２７．３ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。反応物を２０分間攪拌し、次いでＴＬＣで分析し、全第三級アルコールがそのＴＢＳエーテルとして保護されたことを示した。従って、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（５３．８ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）をシリンジを通して１０分間にわたり添加した。２０分後、ＴＬＣは、全物質がベースラインのＲｆ物質（混合アセタール）に転化したことを示し、次いで水（３００ｍｌ）を添加して、反応物を一晩攪拌した。層を分離した。ＤＣＭを希ＨＣｌで洗浄し、２，４，６−コリジンを除去した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを通してろ過した。所望の画分を収集し、生成物を得た。
【０２４３】
段階３：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）アセトアルデヒド（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）（ＴＥＳＯＨとともに未精製１０．５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲは不純物に対し約５０／５０ｓｍ示した。）を含有する１．０Ｌの丸底フラスコへ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で５分間攪拌した。この時点で、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸銅（２．５８ｍｌ、５８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０時間攪拌した。銅塩をセライトのろ過により除去した。ろ液を濃縮し、黄色の油状物を取得して、３３０ｇのＩｓｃｏカラム（ヘキサン中の５−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２４４】
段階４：（２６Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−１−（２−フルオロ−５−ネトペンチルピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．２１ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（４．６２ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン（１．６１０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２７２の段階７に記載の方法に従って調製した。所望の生成物は、より高いＲｆ（約３：１比）（ヘキサン内の３５％ＥｔＯＡｃ中においてＲｆ＝０．４５）を伴う立体異性体である。
【０２４５】
段階５：（Ｓ）−１−（２−アミノ−２−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）シクロプロパノール
（２６Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−１−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコへ、ＴＨＦ（１３ｍｌ）を添加し、混合物を２３℃で５分間攪拌した。この時点で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．００Ｍ）（２．１２ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣは、ＴＢＳ基が最初の５分で除去されたことを示した。３０分後、ＴＬＣは、転位を２３℃で開始したことを示した（より高いＲｆスポット＝ヘキサン内の３５％ＥｔＯＡｃ中において０．８０、ＵＶ活性、アニスアルデヒドでピンクに着色）。従って、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５ｍｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウム中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を未精製の無色の油状物として得た。
【０２４６】
段階６：（Ｓ）−２，２−スピロシクロプロピル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
１−（２−アミノ−２−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）シクロプロパノール（未精製）（７５０．００ｍｇ、２８１６μｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコへ、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で５分間攪拌した。この時点で、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ）（５６３２μｌ、２８１６μｍｏｌ）を、シリンジを通して２分間にわたり添加した。ＴＬＣは、１０分の時点で、全出発物質を消費し、若干更に低いＲｆの化合物へ転化したことを示した。反応物を炭酸ナトリウム（１０％、１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。水層を合わせ、次いでＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機物を濃縮し、生じた残留物を、短いシリカゲルカラムを通して精製し（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３中２Ｍ））、表題化合物を黄色の油状物として得た。
【０２４７】
段階７：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−スピロシクロプロピル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法によって表題化合物を調製し、表題化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白い固体として単離した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。
【０２４８】
（実施例４６７）
【０２４９】
【化３２】
2009516684.tif 000062
【０２５０】
（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミンの合成
段階１：２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン
Ｎ２下において、０℃にて、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（５．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少量ずつ添加した。反応物を１時間攪拌し、次いでクロロ（メトキシ）メタン（１２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を０℃で更に１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）をゆっくりと添加し、懸濁液を３０分間攪拌して、室温に加温した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物を茶色の油状物として得た。
【０２５１】
段階２：５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン
Ｎ２下において、０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（３０．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−パラジウム（ＩＩ）（４．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてネオペンチルマグネシウムクロリド（１５５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を２分間にわたり滴下した。添加後、冷却浴を取り除き、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を添加して、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、赤い油状物を得た。シリカプラグを通して真空ろ過により精製を行い（９×７ｃｍ、乾燥充填、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジンを淡黄色の油状物として得た。
【０２５２】
段階３：１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノール
−７８℃にて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン（１６．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（４６ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）（ペンタン中の１．７Ｍ）を２分間にわたりカニューレで添加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、アセトアルデヒド（１１ｍｌ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで反応物を室温に加温し、３時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）の添加により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、オレンジ色の油状物を取得し、ＩＳＣＯ上のクロマトグラフィーにより精製し（３３０ｇＳｉＯ２、１０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノール
を透明で淡黄色の油状物として得た。
【０２５３】
段階４：１−（５−メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノン
０℃にて、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中の１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノール（２４．４ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３２．４ｇ、３８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス−マーチンペリオジナン（５３．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色の油状物を得た。ＩＳＣＯにより精製し（３３０ｇＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（５−メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノンを透明で無色の油状物として得た。
【０２５４】
段階５：１−（５−ヒドロキシ−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノン
（２：１：１）５Ｍ  ＨＣｌ：ｉ−ＰｒＯＨ：ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の１−（５−（メトキシメトキシ）−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノン（２１．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮して、ＴＦＡ及びｉ−ＰｒＯＨを除去した。過剰固体のＮａＨＣＯ３（５０ｇ）を含有する飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）の溶液へ、ＨＣｌ水溶液中の生成物から成る生成溶液をゆっくりと添加することによって反応停止した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ、（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−（５−ヒドロキシ−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノンを茶色の油状物として得た。
【０２５５】
段階６：２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−オン
ディーンスタークトラップを用いて、トルエン（３００ｍＬ）中の１−（５−ヒドロキシ−２−ネオペンチルピリジン−４−イル）エタノン（１４．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）（７６８９４−１１）、ヒューニッヒ塩基（１２ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８．９ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（１３ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃の油浴中において２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＩＳＣＯにより精製し（１２０ｇＳｉＯ２、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２５６】
段階７：２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−オン
２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−オン（５．００ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３１００ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却して、ｍＣＰＢＡ（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物をＮ２下で攪拌し、ゆっくりと室温に加温し、攪拌を１７時間続行した。次いで、混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加して、１０分間、攪拌を激しく継続した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発して、表題化合物を白い固体として得た。
【０２５７】
段階８：８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−オン
２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−オン（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）をホスホリルトリクロリド（２０ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）中で取り出し、Ｎ２下において、混合物を８０℃に２時間加熱した。激しく攪拌した低温１０％ＮａＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり添加することにより、反応混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、茶色の油状物を得た。ＩＳＣＯにより精製し（１２０ｇＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０２５８】
段階９：（Ｒ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−オール
０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（ｓ）−２−メチル−ｃｂｓ−オキサザボロリジン（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ボラン−メチルスルフィド錯体（１４ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（４０ｍＬ）中の８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−オン（４．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを通して２．８時間滴下した。反応物を更に３０分間攪拌し、次いで、ＨＣｌ５ｍＬを添加した後、０℃にて、５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を滴下（１滴／１０秒）することにより反応停止し、発泡を停止して、氷浴を取り除くことで添加速度を上昇させた。反応物を室温で更に２時間攪拌した。反応物を０℃に再冷却し、５Ｍ  ＮａＯＨ（２７ｍＬ）で中和した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。ＩＳＣＯ（１２０ｇＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を白い泡状物として得た。
【０２５９】
段階１０：（Ｓ）−４−アジド−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン
トルエン（４３ｍＬ）中の（Ｒ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−オール（２．３３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド（２．４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）、次いで１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセン（１．６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下において、反応物を室温で４日間攪拌した。まずは、淡黄色の溶液が、黄色の濁った／不透明の溶液へと１０分後に変化した。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を茶色の油状物として取得し、これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２６０】
段階１１：（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−アミン
０℃にて、１０：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アジド−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン（２．２１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（３．０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）（５Ｎ）を添加した。５分後、トリメチルホスフィン（２．４ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を４分間にわたり添加した。Ｎ２の発生が起こると、反応物は茶色からピンクに、さらに紫になった。反応物を室温に加温すると氷浴が融け、合計１５時間攪拌した。混合物を０℃に再冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を２．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を０℃に冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）でｐＨ１４へと塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を粘着性の黄色の油状物として得た。合わせた有機層を上記からの粗生成物と合わせ、濃縮して、黄色の粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより粗油状物を精製し（５×１５ｃｍＳｉＯ２、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出）により、表題化合物を黄色の油状物として得た。
【０２６１】
（実施例４６８）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−クロロ−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
（Ｓ）−８−クロロ−２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−アミン及びＮ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）アセトアミドを使用し、実施例４６６の方法と同様の方法で表題化合物を合成し、表題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋１）。
【０２６２】
（実施例４６９）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−８−（メチルアミノ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン−４−イルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アセトアミド
アルゴン下において、火炎乾燥したマイクロウェーブバイアルへ、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−クロロ−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（６０ｍｇ、９５μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１７ｍｇ、１９μｍｏｌ）及びＤａｖｅＰｈｏｓ（１６ｍｇ、４２μｍｏｌ）を添加する。バイアルにＮ２を５回吹き付け、次いでメタンアミン（９４９μｌ、１８９８μｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（４７５μｌ、４７５μｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を添加した。バイアルを密閉し、マイクロウェーブ内で１１０℃にて１０分間加熱した。３０分間にわたり、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）から１００％ＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）の線形勾配で４５ｍｌ／分にて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム（５ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍｍ）上の逆相ＨＰＬＣにより反応混合物を直接的に精製し、表題化合物を白い非晶質固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３．２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
（実施例４７０）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−８’−（メチルオキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
２ｍＬのマイクロウェーブバイアルへ、炭酸セヒウム（２８３ｍｇ、８６９μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−イソプロピルナフタレン−１−イル）−３，４，５，６−テトラメチルフェニル）ホスフィン（７１ｍｇ、１５９μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−８’−クロロ−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｃ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（７５ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を添加し、バイアルを５×のＮ２で通気し、次いでメタノール（１６０μｌ、３６１９μｍｏｌ）及びトルエン（１ｍＬ）を同時に添加した。反応物をマイクロウェーブ内で１１０℃にて３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、１００％の転化を示した。反応混合物をシリカゲルの小プラグを通してろ過し、３０分間にわたり、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）から１００％ＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）の線形勾配で４５ｍｌ／分にて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム（５ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍｍ）上の逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を褐色の非晶質固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．２（Ｍ＋１）。
【０２６４】
（実施例４７１）
実施例６３４から６５０及び６５２、式Ｉ及びＩＩの様々なＢ及びＶ−Ｒ２基の合成に対する一般的方法
【０２６５】
【化３３】
2009516684.tif 000063
【０２６６】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（チアゾール−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
実施例４７２に記載の方法に従って、（Ｓ）−２−（ｔeｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（チアゾール−４−イル）プロパン酸から本化合物を調製した。
【０２６７】
（実施例４７２）
【０２６８】
【化３４】
2009516684.tif 000064
【０２６９】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラートの合成
段階１：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（チアゾール−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
１Ｈ−イミダゾール（０．０２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．０５３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とともに、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（チアゾール−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．０９６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。反応物を２時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈して、水で二回、塩水で一回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を提供し、これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２７０】
段階２：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（チアゾール−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．１２ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−５０℃で４０分間攪拌し、続いてヨードメタン（０．０１８ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。４０分間の攪拌後、反応を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋１）。
【０２７１】
段階３：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次に、ＴＢＡＦ（０．５４７ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２．５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を得た。
【０２７２】
（実施例４７３）
【０２７３】
【化３５】
2009516684.tif 000065
【０２７４】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−プロピルチアゾール−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
実施例４７２に記載されている方法と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１．３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
（実施例４７４）
【０２７６】
【化３６】
2009516684.tif 000066
【０２７７】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（５−プロピルチアゾール−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
段階１：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−４−イル）メチル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）（０．１４８ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の滴下の際、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチル）−２，２−ジメチル−４−（チアゾール−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．１４８ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。溶液を−５０℃に４０分間加温し、次いで−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＢＳ−Ｃｌ（０．０６０５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を飽和塩化アンモニウムで反応停止する際、溶液をゆっくりと０℃に加温した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物を取得し、更に精製せずに使用した。
【０２７８】
段階２：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−プロピルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）（０．１１９ｍｌ、０．２９６ｍｍｏｌ）を滴下する際、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−４−イル）メチル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．１５０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。溶液を−５０℃に４０分間加温し、次いで−７８℃に冷却した。１−ヨードプロパン（０．５４９ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液をゆっくりと−５０℃に加温し、１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物を取得し、これを更に精製せずに次の段階で使用した。
【０２７９】
段階３：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔeｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（５−プロピルチアゾール−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
ＴＢＡＦ（０．８０８ｍｌ、０．８０８ｍｍｏｌ）の添加時、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−プロピルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラートをＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。反応物を１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２８０】
（実施例４７５）
【０２８１】
【化３７】
2009516684.tif 000067
【０２８２】
段階１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート
ヨウ素（０．０１４０ｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）を亜鉛（０．５４２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）に添加し、固体混合物を１０分間真空下で加熱した。フラスコを窒素で三回通気し、冷却した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ、窒素で脱気）を添加し、懸濁液を０℃に冷却して、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードプロパノアート（１．８２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を滴下しながら攪拌した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで３０分間室温にした。１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１０１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（０．１８２ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに窒素を吹き付け、４０℃で加熱した。３時間後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び約９：１の飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウムの水溶液間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアートを得た。
【０２８３】
段階２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（６．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。０．２ＭのＬｉＯＨ水溶液（８９．３ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した後、ＴＬＣ分析は（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、出発物質が存在しないことを示した。反応物のＰＨを１Ｎ  ＨＣｌで慎重にＰＨ＝８へと調節した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、有機物を１％重炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出し、合わせた水層を慎重にＰＨ＝４にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を取得して、更に精製せずに使用した。
【０２８４】
（実施例４７６）
【０２８５】
【化３８】
2009516684.tif 000068
【０２８６】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
本明細書で実施例４７２に記載されている方法に従い、表題化合物を調製した。
【０２８７】
（実施例４７７）
【０２８８】
【化３９】
2009516684.tif 000069
【０２８９】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
本明細書で実施例４７２に記載されている方法に従い、表題化合物を調製した。
【０２９０】
（実施例４７８）
【０２９１】
【化４０】
2009516684.tif 000070
【０２９２】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）オキサオゾリジン−３−カルボキシラート
段階１：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
ＴＢＳＡＣｌ及びイミダゾールの存在下において、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラートを使用し、実施例４７２に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成し、更に精製せずに使用した。
【０２９３】
段階２：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化アセチル（０．０２５６ｍｌ、０．３６１ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を３０分間攪拌した後、メチルマグネシウムブロミド（０．２９４ｍｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に加温し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を９：１の飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウムの水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をイソプロピルアセタート（４ｍＬ）中に溶解し、５０℃に加熱した後、ＤＤＱ（０．１１７ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで二回、水、塩水で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでシリカゲルのプラグに混合物を通し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０２９４】
段階３：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．０８３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次に、ＴＢＡＦ（０．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（１９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３７．２（１００％、Ｍ＋１）。
【０２９５】
（実施例４７９）
【０２９６】
【化４１】
2009516684.tif 000071
【０２９７】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
本明細書における実施例４７８に記載されている方法に従って、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパン酸から表題化合物を調製した。
【０２９８】
（実施例４８０）
【０２９９】
【化４２】
2009516684.tif 000072
【０３００】
段階１：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
ＴＢＳＣｌ及びイミダゾールの存在下において、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラートを通し、実施例４７５の段階１と同様の方法で表題化合物を合成して、更に精製せずに使用した。
【０３０１】
段階２：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
ジメチルエタノールアミン（０．１２８ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を無水ヘキサン（１．４Ｌ）に添加し、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１．０２ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した後、−７８℃に冷却した。ヘキサン（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．２００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を−７８℃で１時間攪拌して、濃いオレンジ色の溶液を得た。ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中のＭｅＩ（０．１０６ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をゆっくりと０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を取得し、精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３０２】
段階３：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．２０６ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（０．６３７ｍｌ、０．６３７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、反応物を１時間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（１９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、次いで逆相ＨＰＬＣにより未精製物質を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３０３】
（実施例４８１）
【０３０４】
【化４３】
2009516684.tif 000073
【０３０５】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．２００ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）をメタノール中の２５％ナトリウムメトキシド溶液（１２．８ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）中に溶解し、１２時間還流して、冷却した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３０６】
（実施例４８２）
【０３０７】
【化４４】
2009516684.tif 000074
【０３０８】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
ＭｅＩ（０．０７９８ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えたメタノール（１７ｍＬ）中において、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．２８１ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を４８時間還流した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、収集した出発物質とともに表題化合物を得た。
【０３０９】
（実施例４８３）
【０３１０】
【化４５】
2009516684.tif 000075
【０３１１】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
０℃に冷却したトリフルオロエタノール（２０．０ｍｌ、２７６ｍｍoｌ）へ、ＮａＨ（鉱物油中６０重量％）（０．６７２ｇ、１６．８ｍｍoｌ）を慎重に添加し、室温で３０分間攪拌した。ＮＭＰ１０ｍｌ中に溶解した（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（０．４００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）ヘ、生成した溶液を添加し、生じた溶液を１８０℃に設定したマイクロウェーブで３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で繰り返し洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１−１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３１２】
（実施例４８４）
【０３１３】
【化４６】
2009516684.tif 000076
【０３１４】
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロチアゾール−２−イル）プロパノアート
（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードプロパノアート及び２，４−ジクロロチアゾール（Ｒｅｙｎａｕｄ，Ｐｉｅｒｒｅ；Ｒｏｂｂａ，Ｍａｘ；Ｍｏｒｅａｕ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃ；Ｎｅｗ  ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｉａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ（１９６２），１７３５−８に従って調製）を使用し、実施例４７５に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（２３％、Ｍ＋１）、２６５．０（１００％、Ｍ−５５．１）。
【０３１５】
（実施例４８５）
【０３１６】
【化４７】
2009516684.tif 000077
【０３１７】
（Ｓ）−メチル３−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパノアート
（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードプロパノアート及び２−ブロモベンゾフランを使用し、実施例４７５に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成した。（ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．１（１００％、Ｍ−９９）。
【０３１８】
（実施例４８６）
【０３１９】
【化４８】
2009516684.tif 000078
【０３２０】
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）プロパノアート
（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードプロパノアート及び４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用し、実施例４７５に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３２１】
（実施例４８７）
【０３２２】
【化４９】
2009516684.tif 000079
【０３２３】
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−トリイソプロピルシリル）チアゾール−５−イル）プロパノアート
（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードプロパノーアト及び５−ブロモ−２−（トリイソプロピルシリル）チアゾール（Ｓｔａｎｇｅｌａｎｄ，Ｅｒｉｃ  Ｌ．；Ｓａｍｍａｋｉａ，Ｔａｒｅｋ，Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｔｈｉａｚｏｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈａｌｏｇｅｎ  Ｄａｎｃｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＷＳ７５６２４Ｂ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），６９（７），２３８１−２３８５に従って調製）を使用し、実施例４７５に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３２４】
（実施例４８８）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）プロピル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）プロピル）アセトアミドの合成の最終段階に従った生成物により、本化合物を副ジアステレオマーとして単離した。
【０３２５】
（実施例４８９）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）メチル）プロピル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）プロピル）アセトアミド（０．１５０ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．６７９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（３ｍＬ）中で還流した。３時間後、反応物を濃縮し、クロロホルム中に溶解した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより直接的に精製して、表題生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３２６】
（実施例４９０）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン（４．８１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）ヘ、トリエチルアミン（３．７４ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ無水物（５．０７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ分析（２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）が反応の完了を示すまで（１２時間）、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、未精製物質をＥｔＯＡｃ中で取り出し、飽和塩化アンモニウム、水、塩水で二回洗浄して、濃縮した。シリカゲルの短カラム（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により生成物を精製し、表題生成物を得た。
【０３２７】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマートをＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱物油中６０重量％）（０．８５８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、溶液を４０分間攪拌した。臭化アリル（１．６２ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムで希釈した。水を添加し、溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を更に精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．１（１００％、Ｍ）。
【０３２８】
段階３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（ヒドロキシメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（７．０２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（８．２３ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、濃いオレンジ色の溶液を得た。３０分後、ＤＭＦ（１４．５ｍｌ、１８９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４５分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム及び水の添加により反応停止した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ホルミル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマートを生成物として取得し、更に精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９．２（１００％、Ｍ＋１）。
【０３２９】
未精製物質をメタノール８０ｍＬ中に溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．６２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加する際、０℃に冷却した。４０分間の攪拌後、飽和塩化アンモニウム及び水を添加することにより反応を停止した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ）により生成物を精製し、表題化合物を得た。
【０３３０】
段階４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
室温にて、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のジブロモトリフェニルホスホラン（１．８７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（ヒドロキシメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（１．４５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間の攪拌後、反応物を濃縮し、粗生成物の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（ブロモメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマートをＴＨＦ（４０ｍＬ）中で取り出した。別のフラスコ中において、ジイソプロピルアミン（３．５８ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に添加し、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（９．６５ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２０分間攪拌した。イソブチロニトリル（２．１７ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の溶液を０℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における中間体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（ブロモメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマートを滴下した。反応物を０℃で攪拌し、１時間後、イソブチロニトリルエノラート（ＴＨＦ（７０ｍＬ）中における上記の同量のジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルリチウム、イソブチロニトリルから同様の方法で調製）の原溶液３０ｍＬを反応物に添加した。１０分後、反応を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮し、シリカゲルカラム（１．５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．３（１００％、Ｍ＋１）。
【０３３１】
段階５：（Ｓ）−３−（４−アミノ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
ＴＦＡ（１．０ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を伴うＤＣＭ（２ｍＬ）中において、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を攪拌した。３時間後、反応物を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及び１０％炭酸ナトリウム水溶液中で取り出し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−（アリルアミノ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．２（１００％、Ｍ＋１）。
【０３３２】
脱気した（Ｎ２）ＤＣＭ（２ｍＬ）中で粗生成物を溶解し、１，３−ジメチルバルビツル酸（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３５℃で３時間攪拌した。反応物をＤＣＭ及び１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ｍ／ｚ：２７２．２（Ｍ＋１）。
【０３３３】
段階６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法により、表題化合物を調製した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
（実施例４９１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２，２−スピロシクロブチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（０．７０８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ヘキサン中のＤＩＢＡＬの１．０Ｍ溶液（５．０８ｍｌ、５．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で希釈して、激しく３時間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製し、表題化合物を得た。
【０３３５】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２，２−スピロシクロブチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（０．１９６ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．１５０ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をゆっくりと室温に加温し、１２時間攪拌した。反応を１０％炭酸ナトリウム水溶液で慎重に反応停止し、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を更に精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３３６】
段階３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’
−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４９０の段階５及び段階６に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を調製した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋１）。
【０３３７】
（実施例４９２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２，２−ジメチルブト−３−イニル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−（２，２−スピロシクロブチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（０．２３３ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）及びＯｈｉｒａ試薬（０．１３０ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（０．１５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間の攪拌後、反応物を１０％炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。取得した生成物を更に精製せずに用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．３（Ｍ＋１）。
【０３３８】
段階２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’
−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４９１の段階３に記載の方法に従った同様の方法で表題化合物を合成し、カラムクロマトグラフィーにより（２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）精製した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋１）。
【０３３９】
（実施例４９３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルブチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４９２の化合物（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びジアゼンジカルボン酸中に溶解し、ジカリウム塩（０．７６２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＨＯＡｃ（０．６７３ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を不均一溶液にゆっくりと添加し、反応物を攪拌した。全ての酢酸を添加した後、溶液は黄色から透明になり、還元完了時に反応物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びＤＣＭ間に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄して、濃縮した。未精製物質を最小量のＭｅＯＨ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより直接的に精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．２（Ｍ＋１）。
【０３４０】
（実施例４９４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
段階１：２，６−ジフルオロ−３−ネオペンチルピリジン
５００ｍＬの丸底フラスコへ、エーテル（２８．０ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍネオペンチルマグネシウムクロリドを添加し、氷浴を追加した。冷却後、ＴＨＦ（５６．０ｍｌ、２８ｍｍｏｌ)中の０．５Ｍ塩化亜鉛（ＩＩ）を滴下した。冷却浴を取り除き、４５分間攪拌した後、反応物質１（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジフルオロ−３−ヨードピリジン（２．７４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、黄色の溶液を６０℃に加熱した。一晩の攪拌後、反応物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを慎重に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフにかけ、２，６−ジフルオロ−３−ネオペンチルピリジンを無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）。
【０３４１】
段階２：Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）−１−（２，６−ジフルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
三首の丸底フラスコへ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３４ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、及びエタノール／Ｎ２浴を追加した。−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（０．７０ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。数分間の攪拌後、溶液を−１００℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−ネオペンチルピリジン（０．２３０ｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７１ｇ、２ｍｍｏｌ）で溶液を処理した。添加終了後、液体Ｎ２を沸騰蒸発させる際、反応物を０℃に加温した。その後、反応を水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中の１％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）を通してクロマトグラフにかけ、Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）−１−（２，６−ジフルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０７ｇ、１１％収率）を提供した。この物質を精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）。
【０３４２】
段階３：Ｎ−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１５０ｍＬの丸底フラスコへ、Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）−１−（２，６−ジフルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（０．１４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌した。２０分後、シリカゲルのプラグを通し、反応物をＴＨＦと溶出した。生じたろ液を真空濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で取り出し、ＮａＨ（０．０３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）中で処理した。反応物を４０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮して、Ｎ−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。この物質を更に精製せずに用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。
【０３４３】
段階４：（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
５００ｍＬの丸底フラスコへ、Ｎ−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（２．００ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌した。１５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を真空濃縮した。生じた粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ＤＣＭ中の１０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通してクロマトグラフにかけ、（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−スピロシクロブタン−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミンを淡黄色の油状物として得た。
【０３４４】
段階５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法で段階４からのアミンを使用し、’Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミドを無色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋１）。
【０３４５】
（実施例４９５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブチルカルバマート−（４’Ｓ）−６’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミン
エーテル（８０ｍＬ）中のＮ−アリル−Ｎ−ｔ−ブチルカルバマート−（４’Ｓ）−６’−（ブロモ）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミン（４．１２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでｔ−ブチルリチウム（１２．５ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌した後、ピバルアルデヒド（３．８０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）（注意：新たに蒸留）を添加した。５分後、ＬＣ−ＭＳが、出発物質が消費したことを示す。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を反応停止し、有機層を分離した。有機層を先の試行反応物と合わせ、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中の０％から３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）を通してクロマトグラフにかけ、Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブチルカルバマート−（４’Ｓ）−６’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）。
【０３４６】
段階２：Ｎ−アリル−（４’Ｓ）−６’−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミン
２５０ｍＬの丸底フラスコへ、Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブチルカルバマート−（４’Ｓ）−６’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミン（４．０１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）を添加し、ドライアイス浴を追加し、２０分間の冷却後、ＤＡＳＴ（１．８１ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＬＣ−ＭＳが反応物質１の消費を示す。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を反応停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、金色の油状物を得た。油状物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で取り出し、ジオキサン（５．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。１．５時間後、ＬＣ−ＭＳは変化を示さなかった。反応物を追加のＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、６０℃に加熱した。５時間の攪拌後、溶液を室温に冷却した。更に１６時間後、反応物を真空濃縮し、茶色の油状物を取得し、これをＤＣＭ中で取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄して、真空濃縮し、Ｎ−アリル−（４’Ｓ）−６’−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミン（３．１５ｇ）を茶色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋１）。未精製物質を更に精製せずに次の段階で使用した。
【０３４７】
段階３：（４’Ｓ）−６’−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミン
２５０ｍＬの丸底フラスコへ、Ｎ−アリル−（４’Ｓ）−６’−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミン（３．１０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、脱気したＤＣＭ（８０ｍＬ）及び１，３−ジメチルバルビツル酸（４．５８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。５分間の攪拌後、パラジウムテトラキス（０．５６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４０℃に加熱した。４時間後、１０％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗中へ溶液を注ぎ、層を分離した。有機層を再度１０％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中の５０％−８０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）充填シリカゲルカラム（８０ｇ）を通してクロマトグラフにかけ、生成物及びトリフェニル−ホスフィンオキシドの混合物を提供した。物質をＥｔＯＡｃ中に採取し、ＨＣｌ（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空濃縮して、（４’Ｓ）−６’−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−アミン（１．８１ｇ、段階２及び３に対し６９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋１）。
【０３４８】
段階４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法で段階３からのアミンを反応させ、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋１）。
【０３４９】
（実施例４９６）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（シクロプロピルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アリル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
ジオキサン１２ｍＬ中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（３５４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３．０８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマートの混合物に、窒素を３０分間吹き付けた後、アリルトリブチルスタンナン（６．２３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃に１０時間加熱し、この時点で、反応物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和フッ化カリウム（５０ｍＬ）、水及び塩水で次々と洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残留物を提供し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１．２（Ｍ＋１）。
【０３５０】
段階２：（Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、９．００ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．７０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）と５分間にわたり滴下して処理した。更に５分間後、ジヨードメタン（０．７０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。生じた懸濁液をジクロロメタン１０ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アリル−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（０．５８０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌した後、室温に加温した。懸濁液をＭｅＯＨ及び飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応停止し、更に１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカの短プラグを通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗残留物を再度反応条件に置き、室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応停止した。６Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＤＣＭ３×５０ｍＬで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋１）。
【０３５１】
段階３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（シクロプロピルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載の方法と同様に方法により、表題化合物を生成した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋１）。
【０３５２】
（実施例４９７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−メチルアリル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
ジオキサン３ｍＬ中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２５２ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．３２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマートの混合物に、窒素を３０分間吹き付けた後、トリブチル（２−メチルアリル）スタンナン（２．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃に１０時間加熱し、この時、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和フッ化カリウム（５０ｍＬ）、水及び塩水で次々と洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残留物を提供し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋１）。
【０３５３】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
ヘキサン２０ｍＬ中のジエチル亜鉛（１．０Ｍ、３５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、クロロヨードメタン（５．００ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）で処理した。この温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン２０ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−メチルアリル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマートの溶液を添加し、反応物を室温まで加温し、更に１０時間維持した。反応をメタノール（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で反応停止した。次いで、スラリーをＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水及び塩水で次々に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して残留物を提供し、留物をＤＣＭ２０ｍＬ中に採取し、−１０℃にて、ヘキサン２０ｍＬ中のジエチル亜鉛（１．０Ｍ、３５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及びジクロロヨードメタン（５．００ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温まで加温し、これを更に１０時間維持した。反応をメタノール（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で反応停止した。次いで、スラリーをＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌した。続いて、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水及び塩で次々に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋１）。
【０３５４】
段階３：（Ｓ）−６−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
ＤＣＭ１０ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（０．８６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２．８０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリメチルシリルトリフラート（２．３０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、１０時間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋１）。
【０３５５】
段階４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法により、表題化合物を生成した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
【０３５６】
（実施例４９８）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
ジオキサン８ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（１．５００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．３５４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロプ−２−エン−１−オール（１．３８ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．６１７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（５．１７ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を３０分間吹き付けた。次いで、反応容器を密閉し、８０℃に１０時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止し、水層をＥｔＯＡｃ３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により粗残留物を精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋１）。
【０３５７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
ＤＣＭ１．５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（０．２７０ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．２１８ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで加温し、８時間攪拌した。追加当量のＤＡＳＴを添加し、反応混合物を２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。
【０３５８】
段階３：（４Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
ＤＣＭ２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（０．１１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１．５０ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）。
【０３５９】
段階４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法により、表題化合物を生成した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）。
【０３６０】
（実施例４９９）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−メチルアリルオキシ）シランを９−ＢＢＮ（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、５３．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、生じた溶液に窒素を１５分間吹き付けた後、室温で１０時間攪拌した。別のフラスコにおいて、トルエン２ｍＬ及びＴＨＦ２ｍＬ中の酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓ（７００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を３０分間吹き付け、室温で１時間攪拌した。生じた溶液をオルガノボランに添加し、続いてリン酸カリウム（４．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１５ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（１．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物に窒素を１５分間吹き付け、９０℃に３時間加熱して、この時点で室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグを通してろ過した。ろ液を水、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により粗残留物を精製し、出発オレフィンを混入した表題化合物を無色の油状物として得た。
【０３６１】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
ＤＣＭ２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４−イルカルバマート（２．８０ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２９．０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、半分の容量に還元し、更に１時間攪拌して、この時点で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより粗残留物を精製し、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）。
【０３６２】
段階３：３−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−６−イル）−２−メチルプロピルメタンスルホナート
ＤＣＭ５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（０．３５０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却したＤＩＥＡ（０．３４０ｍｌ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理し、メタンスルホニルクロリド（０．０８２ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）に曝した。反応混合物を室温まで加温し、この温度で１時間維持した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮し、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
【０３６３】
段階４：（４Ｓ）−６−（３−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−６−イル）−２−メチルプロピルメタンスルホナート（１．２００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１４．０ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に１０時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）及び塩水で次々に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を提供し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋１）。
【０３６４】
段階５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法により、表題化合物を生成した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋１）。
【０３６５】
（実施例５００）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）アミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：４−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンゼンアミン
ジエチルエーテル（９．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）、水２．０ｍｌ、銅（０．０５８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（０．０５８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−クロロ−メチルブト−１−イン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩の攪拌後、水及びジエチルエーテルを含有した分液漏斗へ、反応混合物を移した。水層を３×ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（１００％ＤＣＭ−１０％（９１／１０／１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ））により粗油状物を精製し、生成物を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋２）。
【０３６６】
段階２：６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン
トルエン（１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンゼンアミン（３．３０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化銅（Ｉ）（０．３００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を一回で添加した。反応容器を密閉し、生じた混合物を９０℃（セ氏）に加熱した。一晩の攪拌後、混合物を水及びＥｔＯＡｃを含有した分液漏斗へ移した。水層を１×ＥｔＯＡｃ、３×ＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（１００％ＤＣＭ−１０％（９１／１０／１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ））で粗油状物を精製し、生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８。
【０３６７】
段階３：６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オール
テトラヒドロフラン（３７．８ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン（４．５０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＨ３ＤＭＳ（３．５８ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）を０℃（セ氏）にて滴下した。生じた溶液を室温に加温し、１時間攪拌した。温度を０℃（セ氏）に戻し、水酸化ナトリウム（６Ｎ）（３０．０ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）、続いて過酸化水素（３０．０ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物へ添加した。生じた溶液を４５分間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃを含有した分液漏斗に移した。層を分離し、後に水層を３×ＤＣＭで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで、ＭＰＬＣ（１００％ＤＣＭ−１０％９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で粗混合物を精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋１）。
【０３６８】
段階４及び５：６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
０℃にて、ＴＨＦ（４１．１ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オール（３．１６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．７６ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＢＵ（１．２２ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。粗混合物を水を含有した分液漏斗中に注いだ。水層を３×ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、油状物に濃縮した。粗生成物（２．２９ｇ、ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０（ｍ−Ｎ３））を反応系列の次の段階に持ち込んだ。
【０３６９】
４−アジド−６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．２９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、水（６．５０ｍｌ、３６１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０．４ｍｌ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を一回で添加した。生じた混合物を４０℃（セ氏）に加熱し、一晩攪拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃで溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌを含有した分液漏斗に移した。水層を５×ＤＣＭで洗浄した。次いで、水層を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し、３×ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９（Ｍ−ＮＨ２）。
【０３７０】
段階６：２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
ネオペンチルマグネシウムクロリド（１．６５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）へ、塩化亜鉛（ＩＩ）（２．１９ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、強い発熱を観察した。生じた混合物を１０分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（１．３７ｍｌ、０．２７４ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン（０．０７００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１７ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、６５℃（セ氏）に加熱した。反応混合物を６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを用い、粗混合物をセライトのプラグを通してろ過し、シリカゲルの存在下で濃縮した。ＭＰＬＣ（１００％ＤＣＭ−１０％（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ））により粗混合物を精製し、所望の生成物を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０（Ｍ−ＮＨ２）。
【０３７１】
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４―イルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバマート
ＤＣＭ（７．１９ｍｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イルカルバマート（０．１４８ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン（０．０８８６ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリメトキシメタン（０．３９４ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を１時間攪拌し、その時点でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２２９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を３０分間攪拌し、飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩で反応停止し、更に２０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏを含有した分液漏斗へ移した。水層を４×ＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせ、１×塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４２（Ｍ＋１）。
【０３７２】
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート
ＤＣＭ（１．２０ｍｌ、０．３６０ｍｍっｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４―イルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバマート（０．２３１ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．４４ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを含有した分液漏斗へ混合物を移した。水層を４×ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗混合物をＭＰＬＣにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１）。
【０３７３】
段階９及び１０：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アセトアミド
丸底フラスコ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート（０．２００ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）へ、ＭｅＯＨ（１５．０ｍｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、生じた溶液を一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、固体生成物を次の段階に持ち込んだ。
【０３７４】
ＤＣＭ（１．５２ｍｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ)−３−アミノ−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オールジヒドロクロリド（０．１０４ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３９６ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（０．０３９６ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を一回で添加した。生じた溶液を週末にかけて攪拌した。粗混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製した。不十分な純度のため、表題化合物を遊離塩基化し、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣで精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。
【０３７５】
（実施例５０１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−ブチル−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
テトラヒドロフラン（２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）中のＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０１１８ｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）及びブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（２．０３ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００４５６ｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）を室温にて一回で添加した。反応混合物を２．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で反応停止し、生じた混合物を分液漏斗へ移した。水層を３×ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで粗混合物を精製し、表題化合物を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。
【０３７６】
（実施例５０２）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシ−４−（２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル）アセトアミド
トルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）エチルカルバマート（０．１２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｎ．；Ｏｈｆｕｎｅ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，６１９５を参照）の溶液へ、ヨウ化アリル（０．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酸化銀（Ｉ）（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。暗い通気室中において、溶液を６５℃で１５時間にわたり攪拌した。次いで、混合物を室温に冷まし、セライトを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空濃縮した。ＳｉＯ２上で精製し（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を黄色の油状物として得た。
【０３７７】
段階２：（２Ｓ，３Ｓ）−４−（アリルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシブチルアセタート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の炭酸リチウム（０．１０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｃＯＨ（０．０７８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５分間にわたり添加した。この混合物へ、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）エチルカルバマート（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１１０℃に一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。冷却した混合物をＨ２Ｏ及び１Ｎクエン酸（２０ｍＬ）上に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た。未精製物質を更に精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋２３）。
【０３７８】
段階３：（２Ｓ，３Ｓ）−４−（アリルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアセタート
段階２からの未精製物質（０．０９０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。冷却した溶液へ、２，６−ルチジン（０．１０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＯＴｆ（０．１０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。ＳｉＯ２上で精製し（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を黄色の油状物として得た。
【０３７９】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−４−（アリルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアセタート（０．０６０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。未精製物質を更に精製せずに使用した。
【０３８０】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキソブタン−２−イルカルバマート
段階４からの未精製物質（０．０４０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解し、デス−マーチンペリオジナン（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。二相混合物を無色になるまで攪拌した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。未精製のアルデヒドを更に精製せずに使用した。
【０３８１】
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イルカルバマート
１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキソブタン−２−イルカルバマート（０．０３３ｇ）の溶液へ、２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−アミン（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシ（ボロヒドリド）（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。ＳｉＯ２上で精製し（１．２５−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０３８２】
段階７：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシ−４−（２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル）アセトアミド
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（２，２−スピロシクロブチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イルカルバマート（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌの溶液（０．６ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を室温で２４時間にわたり攪拌し、次いで真空濃縮した。取得した粗残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。生じた水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。取得した未精製のアミノアルコールをＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中で即座に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてＮ−アセチル−イミダゾール（０．００６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで真空濃縮した。ＳｉＯ２上で精製し（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１）。
【０３８３】
（実施例５０３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−７−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
段階１．ジエチル２−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）マロナート
ジエチルイソプロピリデンマロナート（６．６８６ｍｌ、３４．０９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ３００ｍｌ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。４−メトキシベンジルマグネシウムクロリド（１５０．０００ｍｌ、３７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を５時間継続した。温度を０℃に上昇させた。反応物を０．５Ｍ  ＨＣｌで加水分解し、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。ガラスカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により、
ジエチル２−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）マロナートを提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３．１（Ｍ＋１）。
【０３８４】
段階２：２−クロロ−７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを混入した７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
ジエチル２−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）マロナート（６．８４１ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３０ｍｌ中に溶解し、５０％ＮａＯＨ（水性）１００ｍｌを添加した。混合物を４時間還流した。冷却したスラリーを酸性化し（濃ＨＣｌ）、４×ＥｔＯＡｃで抽出した（各４００ｍｌ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。次に、粗油状物を１８０℃に１時間加熱した（脱カルボキシル化）。反応混合物をベンゼン１５０ｍｌ中に溶解し、五塩化リン（６．０００ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間還流し、０℃に冷却した。塩化第二スズ（２．４８３ｍｌ、２１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、２．５Ｍ  ＨＣｌ（水性）で洗浄した。有機相を蒸発した。ＬＣＭＳ分析が、約１：１の二つの生成物の形成を示した。生成物をシリカ上でほぼ共溶出した。生成混合物をガラスカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−２５％ＥｔＯＡｃ）により得た：黄色の油状物３ｇ。
【０３８５】
段階３：７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
先の反応からの生成混合物をＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却した。Ｒｉｅｋｅ  Ｚｎ１００ｍｌ（ＴＨＦ１００ｍｌ中５ｇ）を添加し、混合物を０℃で２．５時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ２０ｍｌで加水分解し、蒸発した。混合物をＤＣＭ１００ｍｌ中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィーにより、７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを黄色の油状物として得た。
【０３８６】
段階４：７−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌ中に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（２５．０００ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６時間攪拌した。この最中に、温度を０℃に上昇させた。混合物を氷中に注ぎ、３×ＥｔＯＡｃ（各３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィーにより、７−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１．１（Ｍ＋１）。
【０３８７】
段階５：（Ｓ）−３，３−ジメチル−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオイシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
７−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．９５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ)をＤＣＭ３０ｍｌ中に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．９６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．２３ｍｌ、６．２４ｍｍｏｌ）並びに（ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．６００ｍｌ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。０．５Ｍ  ＨＣｌ（水性）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで三度抽出した。ガラスカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−３０％ＥｔＯＡｃ）により、（Ｓ）−３，３−ジメチル−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１．１（Ｍ＋１）。
【０３８８】
段階６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−７−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法により、段階５からの生成物から表題化合物を生成した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４６７．３（Ｍ＋１）。
【０３８９】
（実施例５０４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル−３−（（（５’Ｓ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，７’−ピラノ[２，３−ｃ]ピリダジン]−５’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：Ｎ−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）−１−（３−クロロ−６−ネオペンチルピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．６８ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２０ｍｌ中に溶解し、１−ブチルリチウム（１．５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を０℃まで加温し（５分間にわたり）、５分間そこに維持した。混合物を−７８℃に戻し、ＴＨＦ１０ｍｌ中の３−クロロ−６−ネオペンチルピリダジン（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。攪拌を２０分間継続し、ＴＨＦ５ｍｌ中の（Ｅ）−Ｎ−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スフインアミド（１．４５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を１０分間継続し、混合物をＨ２Ｏで加水分解した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。粗生成物を更に精製せずに次の段階で使用した。
【０３９０】
段階２：（Ｓ）−７，７−スピロシクロブチル−３−ネオペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[２，３−ｃ]ピリダジン−５−アミン
Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）−１−（３−クロロ−６−ネオペンチルピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８７０ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、ＴＨＦ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温で添加した。混合物を１０分間攪拌し、シリカのプラグを通してろ過した（ＴＨＦで洗浄）。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し、ＴＨＦ２００ｍｌ中で再溶解した。ＮａＨ（６０％）（０．３ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６６に３時間加熱した。混合物を水で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（各２００ｍｌ）で三回抽出した。粗生成物を（ＭＳｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ＋１））ＭｅＯＨ５ｍｌ中で再溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ１５ｍｌを添加した。混合物を１時間攪拌し、蒸発して、ＨＰＬＣ上で精製した。生成物を茶色の固体として得た。
【０３９１】
段階３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（５’Ｓ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，７’−ピラノ[２，３−ｃ]ピリダジン]−５’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載されている方法と同様の方法により、段階５からの生成物から表題化合物を生成した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋１）。
【０３９２】
（実施例５０５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：１，３−ジトシルオキシ−２−メチル−プロパン
２−メチルプロパン−１，３−ジオール（５０ｇ、５５５ｍｍｏｌ）をピリジン５５５ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１２ｇ、１１１０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を一晩継続した。Ｈ２Ｏ２００ｍｌを添加し、反応物をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。生成物をＥｔＯＨ／ヘキサンから再結晶化し、生成物を白い固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．０（Ｍ＋１）。
【０３９３】
段階２：３−メチル−１−（メチルスルフィニル）−１−（メチルチオ）シクロブタン
メチルスルフィニル（メチルチオ）メタン（２９．９２７ｇ、２４０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５００ｍｌ中に溶解し、−１０℃に冷却した。ブチルリチウム（９６．３６３ｍｌ、２４０．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、攪拌を２時間継続した。１，３−ジトシルオキシ−２−メチル−プロパン（４８．０００ｇ、１２０．４５ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、混合物を室温に加温した。攪拌を一晩継続した。Ｈ２Ｏ１５０ｍｌを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。未精製物質をシリカプラグを通してろ過し、更に精製せずに次の段階で使用した。
【０３９４】
段階３：３−メチルシクロブタノン
先の段階から得た未精製の３−メチル−１−（メチルスルフィニル）−１−（メチルチオ）シクロブタン（１１．３００ｇ、６３．３７１ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ５０ｍｌ中に溶解し、濃ＨＣｌを２０ｍｌ添加した。混合物を１ａｔｍ及び８０℃にて蒸留した：エーテルを提供する。温度を１１０−１２０℃に上昇させ、生成物を（いくらかの水とともに）収集した。この画分をエーテル１００ｍｌで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し（慎重に）、３−メチルシクロブタノンを得た。
【０３９５】
段階４：１−アリル−３−メチルシクロブタノール
メチルシクロブタノン（３．２００ｇ、３８．０４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍｌ中に溶解し、アリルマグネシウムブロミド（１９０．２１ｍｌ、１９０．２１ｍｍｏｌ）を一回で添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、水で加水分解して、抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発して、ガラスカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２５−７５％ヘキサン）により精製した。１−アリル−３−メチルシクロブタノール（２．２５０ｇ、４６．９％収率）をＮＭＲに基づいて、約４：１のシス−トランス異性体の混合物として得た（主な化合物は、ＯＨに対しＭｅ−シスのものである。）。
【０３９６】
段階５：（１−アリル−３−メチルシクロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
１−アリル−３−メチルシクロブタノール（２．２５０００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）（４：１のシス／トランス異性体の混合物）をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ中に溶解し、ＤＩＥＡ(５．５９ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ)及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（５．７３ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、水で加水分解して、Ｅｔ２Ｏ２００ｍｌ（各３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−３０％ＥｔＯＡｃ）により、（１−アリル−３−メチルシクロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを黄色の油状物として得た。シクロブチル環におけるシス／トランスの混合物（４：１）。
【０３９７】
段階６：（Ｅ）−Ｎ−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブチル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（１−アリル−３−メチルシクロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．１０００ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２／２／１）１５０ｍｌ中に溶解し、四酸化オスミウム（１０．８４ｍｌ、０．８５２５ｍｍｏｌ、２．５重量％）及び４−メチルモルホリンオキシド（２．９９６ｇ、２５．５８ｍｍ２５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間攪拌し、混合物を水２５０ｍｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発し、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２／２／１）１５０ｍｌ中で再溶解した。過ヨウ酸ナトリウム（４．７４１ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を６時間継続した。混合物をろ過し、水２５０ｍｌで希釈した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中で再溶解した。無水硫酸銅（８．１６４ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ）及び（ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４．１３３ｇ、３４．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、攪拌を一晩継続した。反応物をろ過し、水３０ｍｌで加水分解した。混合物を３×ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃ）により、（Ｅ）−Ｎ−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブチル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを提供した。シクロブチル環におけるシス／トランスの混合物（４：１）。
【０３９８】
段階７：Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブチル）−１−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．４７ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解し、−７８℃に冷却した。１−ブチルリチウム（５．２３ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加し、反応物を０℃まで５分間加温した後、−７８℃に再度冷却した。この時点で、２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン（１．７５０００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ中の（Ｅ）−Ｎ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブチル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．９８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、攪拌を１時間継続した。混合物を低温にてＮＨ４Ｃｌで加水分解し、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−７０％ＥｔＯＡｃ）にかけた後、Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブチル）−１−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３０ｇ、６１．５％収率）を得た。ＮＨの中心における副ジアステレオマーの形成のため、低収率であった（約３０％）。シクロブチル環におけるシス／トランスの混合物（４：１）。
【０３９９】
段階８：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１ｓ，３Ｒ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブチル）−１−（２−フルオロ−５−ネオペンチルピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３０ｇ、６．４３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６０ｍｌ中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．４３５ｍｌ、６．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、シリカのプラグを通してろ過した（ＴＨＦで洗浄）。溶液を蒸発し、ＴＨＦ６００ｍｌ中で再溶解した。ＮａＨ（０．７４ｇ、３２．１７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を添加し、反応物を６５℃まで３時間加熱した。混合物を水で慎重に加水分解し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で三度抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。粗生成物をＭｅＯＨ２０ｍｌ中に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ２０ｍｌを添加した。反応物を１時間攪拌し、ＮａＯＨ（５Ｍ水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ２００ｍｌ（各）で四回抽出した。ガラスカラムクロマトグラフィーで二つの生成物を取得し、ジアステレオマーを分離した。主異性体は、Ｏ及びＭｅ基がお互いにシスの異性体であると特定された（ＮＯＥ）。
【０４００】
分離に先立ち、実施例４６４の段階８−１０に記載の方法により、４：１の混合物の表題化合物を生成した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４９８．２（Ｍ＋１）。
【０４０１】
（実施例５０６）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：１−（（１，３−ジブロモプロパン−２−イルオキシ）メチル）ベンゼン
２−ベンジルオキシ−１，３−プロパンジオール（１５．０００ｇ、８２．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中に溶解し、四臭化炭素（８１．９０ｇ、２４７．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６４．７７ｇ、２４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、濃縮した。反応物をヘキサン中で懸濁し、ろ過して、蒸発し、表題化合物を得た。
【０４０２】
段階２：３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン
メチルスルフィニル（メチルチオ）メタン（１３ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５０ｍｌ中に溶解し、−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（５０ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で３時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、１−（（１，３−ジブロモプロパン−２−イルオキシ）メチル）ベンゼン（１６．０００ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、室温まで加温した。その反応物を室温で更に６時間攪拌し、水で加水分解して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発し、エーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、還流にて３０分間濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。混合物をＮａＯＨ（１０Ｍ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノンを黄色の油状物として得た。
【０４０３】
段階３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（１ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（（４−フルオフェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例５０５に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を調製した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋１）。
【０４０４】
（実施例５０７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
段階１：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−２，２−ジメチル−５−（（（Ｓ）−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
ＴＨＦ５ｍｌ中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４ｍｇ、７６９μｍｏｌ）、Ｐ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、１７μｍｏｌ）及び１−（ジフェニルホスイフィノ）−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェノキシ）ベンゼン（１９ｍｇ、３５μｍｏｌ）の溶液に窒素を１５分間吹き付け、この時点で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−５−（（（Ｓ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、３４９μｍｏｌ）及びペンタ−４−エン−１−オール（３６μｌ、３４９μｍｏｌ）を添加した。次いで、生じたスラリーを７０℃で８時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により残留物を精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７８．２（Ｍ＋１）。
【０４０５】
段階２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載の同様の方法で表題化合物を調製した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。
【０４０６】
（実施例５０８）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
段階１：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−２，２−ジメチル−５−（（（Ｓ）−６−（（２−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
密閉した管内で、１−（ジフェニルホスフィノ）−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェノキシ）ベンゼン（２９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を混合し、ＴＨＦ１ｍｌを投入した。５分間の攪拌後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ３ｍＬ中の（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−５−（（（Ｓ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（３１０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及び４−メチルペンタ−４−エン−１−オール（８１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。管を密閉し、７０℃で８時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル３×２５ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により残留物を精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９２．２（Ｍ＋１）。
【０４０７】
段階２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
実施例４６４の段階８−１０に記載の同様の方法で表題化合物を調製した。検出されたＭＳ：ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）。
【０４０８】
（実施例５０９）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
段階１：（Ｚ）−２−（１−（ベンジルイミノ）エチル）−４−ブロモフェノール
エタノール中の５”−ブロモ−２”−ヒドロキシアセトフェノン（１５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（７．６２ｍｌ、６９．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。生じた懸濁液をろ過し、ヘキサンですすいだ。結晶性固体を真空乾燥させ、（Ｚ）−２−（１−（ベンジルイミノ）エチル）−４−ブロモフェノールを明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４。
【０４０９】
段階２：（Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン
無水ＴＨＦ中の（Ｚ）−２−（１−（ベンジルイミノ）エチル）−４−ブロモフェノール（１８．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、水素化リチウム（１．６５ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。生じた混合物を油浴（６０℃）中で加熱し、反応を開始した（混合物を氷浴中で冷却する。）。一旦反応の速度が落ちると、混合物を７０−７５℃で２４時間加熱した（ＴＬＣ及びＬＣＭＳを使用することにより反応をモニターした。）。この時点では、まだ微量のＳＭが残っていた（ＭＳ＋＝３０４）。混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を７％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ１２０ｍｌで処理した。形成した沈殿物をろ過し、水ですすいだ。固体を真空乾燥させ、（Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オンをオレンジ色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４００。未精製物質を更に精製せずに次の段階で使用した。
【０４１０】
段階３：（Ｚ）−Ｎ−（６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−イリデン）（フェニル）メタンアミン
冷却した（氷浴）ＥｔＯＨ（９６ｍｌ）へ、塩化水素ガスを３０分間発泡した。次いで、この溶液へ、（Ｚ）−４−（ベンジルアミノ）−４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン（２４．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を一回で添加した。反応物を室温で３６時間攪拌した。生じた混合物を冷水９００ｍｌで希釈し、続いて２８％ＮＨ３水溶液（９６ｍｌ）を添加した。形成した沈殿物をろ過し、水で洗浄して、茶色の粘着性の固体を得た。個体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンから結晶化し、表題化合物を茶色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２。
【０４１１】
段階４：６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
反応が完了するまで、ジオキサン中のマロン酸（１．２ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−Ｎ−（６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−イリデン）（フェニル）メタンアミン（６．６３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、５０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）、続いて濃ＨＣｌ（５．０ｍｌ）で処理した。生じた混合物を室温で４０分間放置し、次いで水（５００ｍｌ）で希釈した。生成物をヘキサン（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム（２−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で残留物を精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋１）。
【０４１２】
段階５：（４Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
トルエン（１００μｌ、１００μｍｏｌ）中の１．０Ｍの（ｓ）−２−メチル−ｃｂｓ−オキサザボロリジンの冷却した（氷浴）溶液へ、ＴＨＦ（５００μｌ、１０００μｍｏｌ）中の２．０Ｍのボラン−ジメチルスルフィドを添加した。１５分間の攪拌後、トルエン中の６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン（３０９ｍｇ、１０００μｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃で９時間の攪拌後、反応を完了した。２Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加し、反応を停止した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を得た。
【０４１３】
段階６：（４Ｓ）−４−アジド−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）クロマン
（４Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール（２７７ｍｇ、８９０μｍｏｌ）の冷却した（氷浴）溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド（２４９μｌ、１１５８μｍｏｌ）を滴下した。２０分間の攪拌後、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１７３μｌ、１１５８μｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで室温で１５時間攪拌した。水を添加して、反応を停止した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８（Ｍ−Ｎ２）。
【０４１４】
段階７：（４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
（４Ｓ）−４−アジド−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）クロマン（１９０ｍｇ、５６５μｍｏｌ）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（２２２ｍｇ、８４８μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。水（１５ｍｌ）を添加し、反応物を２４時間加熱還流した。生じた混合物を濃縮乾固し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３、２９５（Ｍ−ＮＨ２）。
【０４１５】
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート
エタノール中の（４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン（１７９ｍｇ、５７７μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバマート（１９８ｍｇ、７５０μｍｏｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。この時点では、出発アミンがまだ残存していた。更に１．３当量のエポキシドを反応物に添加し、６時間還流を継続した。生じた混合物を濃縮し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７３、５７５。
【０４１６】
段階９：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
ＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（４Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オールジヒドロクロリド（１６０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）の溶液へ、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（３７．２ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１７７μｌ、１０１４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いでＭｅＯＨで希釈して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物４３．０ｍｇを混合物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５、５１７。
【０４１７】
（実施例５１０）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
段階１：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
ＤＣＭ中の２，２，２−トリフルオロ−４’−メトキシアセトフェノン（１５ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液へ、１．０Ｍトリブロモボラン（７３ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応物をゆっくりと室温に加温し、一晩（１５時間）攪拌した。この時点で、ＴＬＣにより反応を完了した。生成混合物を氷水中に注いだ。有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム（５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で残留物を精製し、表題化合物を白い結晶性固体として得た。主な副生物は、ＭＳ＋＝３７９を伴う無色の油状物であった。
【０４１８】
段階２：４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェノール
ジクロロエタン中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化亜鉛（２．７ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）、続いてシアノホウ水素化ナトリウム（１０ｍｌ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、一つの生成物の形成を示した。ＭＳ＋＝１７５（所望の質量１９２−ＯＨ）。セライトを通して混合物をろ過し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
【０４１９】
段階３：４−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
トルエン中の４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェノール（４．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（１．８ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）混合物へ、シリンジを通して、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（２．３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、反応物を７０℃で２時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳにより、反応が完了していないことを示した。加熱を１６時間継続した。反応を氷水で反応停止した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶液をろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）残留物を精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋１）。
【０４２０】
段階４：４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
ＴＨＦ中の４−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（３．６０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホウ化水素ナトリウム（０．９０３ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を一回で添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いでＭｅＯＨで反応停止した。生じた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水及び塩水で洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノールを無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７５（Ｍ−１）。
【０４２１】
段階５：１−（２−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中の４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０１５１ｍｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ)中の酢酸クロリド（０．４４４ｍｌ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に滴下した。室温で４５分間の攪拌後、全フェノールを消費した。生成混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。重量損を観察しなくなるまで、残留物を真空乾燥させた。上記の残留物へ、無水塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（０．７５７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。全出発物質を消費するまで（ＴＬＣにより監視）、混合物を１５０℃で１時間加熱した。生じた茶色のゴム状物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル及び１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離した。水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。シリカゲルカラム（２−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で残留物を精製し、表題化合物を得た。
【０４２２】
段階６：２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン
マイクロウェーブ内において、ＡＣＮ中の１−（２−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）エタノン（３２０ｍｇ、１４６７μｍｏｌ）、シクロブタノン（６１７ｍｇ、８８００μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５６９ｍｇ、４４００μｍｏｌ）及びピロリジン（３１３ｍｇ、４４００μｍｏｌ）の溶液を７５℃で２時間加熱した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム（２−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で残留物を精製し、表題化合物を得た。
【０４２３】
段階７：（Ｒ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
実施例５０９の段階５に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）。
【０４２４】
段階８：（Ｓ−４−アジド−２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
実施例５０９の段階６に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋１−Ｎ２）。
【０４２５】
段階９：（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン
実施例５０９の段階７に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５（Ｍ−ＮＨ２）。
【０４２６】
段階１０：（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ中の（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン（４０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−５−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（７１ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、続いてトリメトキシメタン（１６１μｌ、１４７５μｍｏｌ）を添加した。１／２時間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（４６ｍｇ、７３７μｍｏｌ）を反応物へ添加した。室温で３時間の攪拌後、大部分のアミンを消費した。飽和Ｎａ２ＣＯ３の添加により反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋１）。
【０４２７】
段階１１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド、ＴＦＡ塩
実施例５０９の段階６に記載されている方法と同様の方法で、表題化合物を白い固体として合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋１）。
【０４２８】
（実施例５１１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４Ｓ）−６−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド、ＴＦＡ塩
密閉管内において、ジオキサン中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オールジヒドロクロリド塩（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（５８μｌ、１５８μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、５μｍｏｌ)の混合物を１５時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ろ過した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ上でろ液を精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．２（Ｍ＋１）。
【０４２９】
（実施例５１２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
段階１：６−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン
ＤＣＭ中の６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−オール（３．７１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）溶液へ、ＴＥＡ（３．８２ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（３．４７ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。全アルコールを消費するまで、反応物を室温で２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応を停止した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。真空乾燥させた後、表題化合物を黄色の固体として得た。この化合物を更に精製せずに次の段階に持ち込んだ。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ＋１）。
【０４３０】
段階２：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
ＴＨＦ中の段階１からの化合物１（４．２０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液へ、シリンジを通して、ヘキサン（７．５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムをゆっくりと添加した。１５分間の攪拌後、メチル２，２，２−トリフルオロアセタート（１．１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を同じ温度で１５分間攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳにより、全出発クロメンを消費したことを決定した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ））の添加により、反応を停止した。次いで、混合物を室温に加温した。水層をＥｔＡＯｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．８（Ｍ＋１８）。
【０４３１】
段階３：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ＥｔＯＨ中の段階２からの化合物（３．３０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホウ化水素ナトリウム（０．３３３ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。この時点で、全出発物質を消費した。水を添加し、反応を停止した。溶媒を減圧下で除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で（２−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）残留物を精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。この化合物は二つの画分を含有した。各画分は、同一のＭＳを有していたが、ＴＬＣ上において異なる保持時間を有した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋１）。
【０４３２】
段階４：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン
トルエン中の化合物３（２．３４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）（段階３から）及びピリジン（０．４７ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）混合物へ、シリンジを通して、二塩化チオニル（０．５９ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、反応物を室温で３０分間攪拌し、７５℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で反応停止した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、表題化合物を得た。この化合物を更に精製せずに次の段階に持ち込んだ。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ＋１）。
【０４３３】
段階５：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン
ＴＨＦ中の段階４からの化合物（１．７８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．２３９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を一回で添加した。反応物を還流下で１５時間加熱し、全出発塩化物を消費した。室温に冷ました後、水を添加して、反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、表題化合物を得た。この化合物を更に精製せずに次の段階に持ち込んだ。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．２（Ｍ＋１）。
【０４３４】
段階６：６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−オール
化合物５（１．２１ｇ、３ｍｍｏｌ）（段階５からの未精製物）へ、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。全出発物質を消費するまで、反応物を室温で攪拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。この化合物を更に精製せずに次の段階に持ち込んだ。
【０４３５】
段階７：６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，２−スピロシクロブチル−２，３−ジヒドロピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−オン
ＤＣＭ中の化合物（０．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（段階６からの未精製物）の攪拌した溶液へ、重炭酸ナトリウム（０．１２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を一回で添加し、続いてデス−マーチン反応物質３（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を室温で３時間継続し、ＭｅＯＨ１．０ｍｌを添加した。更に３０分間の攪拌後、混合物をろ過した。ろ液を１Ｍ  ＮａＯＨ４ｍｌで処理し、２０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ２０ｍｌ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．０（Ｍ＋１）。
【０４３６】
段階８：（Ｒ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−オール
実施例５０９の段階５に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４．１（Ｍ＋１）。
【０４３７】
段階９：（Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン
実施例５０９の段階６に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋１）。
【０４３８】
段階１０：（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−アミン
ＴＨＦ中の（Ｓ）−４−アジド−２，２−スピロシクロブチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン（１９６ｍｇ、６５７μｍｏｌ）の冷却した（氷浴）溶液へ、水素化リチウムアルミニウム（６５７μｌ、１３１４μｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、還元を完了した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、発泡が生じなくなるまで、Ｎａ２ＳＯ４  １２Ｈ２Ｏをゆっくりと添加することにより反応停止した。生じた混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、真空乾燥させ、表題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ−ＮＨ２）、２７３（Ｍ＋１）。
【０４３９】
段階１１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド、ＴＦＡ塩
実施例５１０の段階１０及び１１に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．１（Ｍ＋１）。
【０４４０】
（実施例５１３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアジド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアジド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−イル）カルバマート
ジエチルエーテル中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−イル）カルバマート（８．７０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２５ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、新たに蒸留した３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパナール（５．８ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。生じた混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）。
【０４４１】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（Ｓ）−２，２−スピロシクロブチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−クロロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−イル）カルバマート
トルエン中の化合物１（１．３３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）（段階１から）及び無水ピリジン（０．２４ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）混合物へ、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（０．３０ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、混合物を室温に加温し、次いで４５℃で２時間加熱した。この時点で、反応物質１を消費し、所望の生成物を形成したことをＬＣＭＳにより決定した。反応物を室温に冷まし、水（２５ｍｌ）で反応停止した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１）。
【０４４２】
段階３：（４Ｓ）−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−クロロ−２−メチルプロピル）−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−４−アミン
段階２からの化合物（１．０６ｇ、２ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ、９ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素を添加した。１５時間（一晩）の攪拌後、Ｂｏｃ基を除去した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３（２５ｍｌ）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、黄色の油状生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋１）。上記からの黄色の油状生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。次いで、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の脱気後、パラジウムテトラキス（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下において、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。この時点で、反応の完了をＬＣＭＳにより決定した。次いで、反応物を室温に加温し、１Ｎ  ＨＣｌで反応停止した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×）で洗浄した。水層を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でＰＨ＝６．５へと中和し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、表題化合物８４５ｍｇをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋１）。
【０４４３】
段階４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（４’Ｓ）−６’−（（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
同時係属中の特許出願番号第６０／７３８，７６７号の実施例１７０に記載されている方法により、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋１）。
【０４４４】
（実施例５１４）
エチル１−（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
段階１：２−アジド−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミン−１−（（Ｓ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール（０．４３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び２−アジド酢酸（０．１００ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（０．２２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、大部分のＤＭＦを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で取り出し、有機層を水（７ｍＬ）、半飽和塩水（７ｍＬ）及び飽和塩水（７ｍＬ）で抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔ３Ｎで不活性化したシリカゲル（７０ｍＬ）を通して精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４／５１６（Ｍ＋１）。
【０４４５】
段階２：エチル１−（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
密閉可能な容器内で、プロピオル酸エチル（０．００６７ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び２−アジド−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド（０．０２０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．３ｍＬ）中に溶解した。容器を密閉し、８０℃の油浴中に１２時間入れた。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中で取り出して、有機層を希ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、半飽和塩水（５ｍＬ）及び飽和塩水（５ｍＬ）で抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔ２Ｎ（２ｍＬ）で不活性化したシリカゲル（１５ｍＬ）を通して物質を精製し、表題化合物を白い固体として生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１２／６１４（Ｍ＋１）。
【０４４６】
（実施例５１５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．３００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解した。ホウ化水素ナトリウム（０．０６７１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応をメタノール（１ｍＬ）で反応停止し、混合物を濃縮した。残留物を２：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（６０ｍＬ）中で取り出した。有機層を希ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）、次いで半飽和塩水（６ｍＬ）で抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。３０％−４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル（４５ｍＬ）を通して物質を精製し、表題化合物を得た。
【０４４７】
段階２：２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール（０．２６４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリブロモボラン（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．８６３ｍｌ、０．８６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。反応を水で停止し、混合物を分液漏斗へ半飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）と移し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、半飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル（４０ｍＬ）を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。
【０４４８】
段階３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例５０９及び５１０に記載されている方法と同様の方法を使用し、２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼンを表題化合物に転化した。
【０４４９】
（実施例５１６）
２−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド及び２−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（（４Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ[クロメン−２，１’−シクロブタン]−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）アセトアミド
マイクロウェーブ容器内で、２−アジド−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチルクロマン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド（０．０２０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をプロプ−２−イン−１−アミン（０．４９ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）中で取り出した。容器を密閉し、１００℃の油浴中に入れた。１２時間後、反応物を回転式蒸発装置上で濃縮した。５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用するＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）で不活性化したシリカゲル（１５ｍＬ）を通して残留物を精製し、表題化合物を異性体の均一混合物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６９／５７１（Ｍ＋１）。
【０４５０】
（実施例５１７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
実施例５０９及び５１０に記載されている方法と同様の方法を使用し、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼンから表題化合物を調製した。
【０４５１】
段階２：（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２４７ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（０．２０９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．２２４ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０５２２ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で懸濁した。コンデンサーを固着させ、フラスコを１２０℃に油浴中に入れた。１４時間後、フラスコを濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で取り出し、セライトを通して混合物をろ過した。水層を分離し、有機層を飽和塩水（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。１０％−１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル（４０ｍＬ）を通して黒い残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋１）。
【０４５２】
段階３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例５０９及び５１０に記載されている方法と同様の方法を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを表題化合物に転化した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１）。
【０４５３】
（実施例５１８）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
段階１：（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタノール
３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（５．３７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ボランメチルスルフィド（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、５５．８ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温に加温し、１４時間攪拌した。溶液を氷浴中で冷却し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７ｍＬ）をゆっくりと添加した。物質を回転式蒸発装置上で白い固体に濃縮した。残留物を３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、セライトを通して混合物をろ過した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル（５００ｍＬ）を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。
【０４５４】
段階２：１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン
実施例４６１の段階２に記載の方法を使用し、（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタノールを表題化合物に転化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）：７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６），４．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０４５５】
段階３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−３−（（（４’Ｓ）−６’−（２，２−ジメチルプロピル）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
実施例５０９及び５１０に記載されている方法と同様の方法を使用し、１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンを表題化合物に転化した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）。
【０４５６】
（実施例５１９）
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート
（Ｓ）−６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン（９６８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（０．９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応をエタノールアミン（０．１３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で反応停止し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）で希釈して、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、希塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。２８％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル（２００ｍＬ）を通して生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９／３７１（Ｍ＋１）。
【０４５７】
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イルカルバマート（１．２７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６０％、１６５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃に冷却し、臭化アリル（０．４１８ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、９０％エーテル−ヘキサン（６０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×５ｍＬ）及び飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル（１５０ｍＬ）を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９／４１１（Ｍ＋１）。
【０４５８】
段階３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ヒドロキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ブロモ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（１．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボラート（３．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、２．１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで０℃に加温した。過酸化水素（３０％ｗ／ｗ、２．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）及び２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６．５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル（１２５ｍＬ）を通して物質を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）。
【０４５９】
段階４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−イソプロポキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート
密閉可能な容器中で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−ヒドロキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びセチルトリメチルアンモニウムブロミド（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．４２ｍＬ）中に溶解し、３．０Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．８６６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。イソプロピルブロミド（０．０９８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。容器を室温まで冷却し、混合物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈して、有機層を水（２×６ｍＬ）及び飽和塩水（６ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル（４０ｍＬ）を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。
【０４６０】
段階５：（Ｓ）−Ｎ−アリル−６−イソプロポキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
密閉可能な容器中で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアリル（６−イソプロポキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）カルバマート（２４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．４８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、５０℃で６時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で中和した。水相を５％ＥｔＯＨ−ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋１）。
【０４６１】
段階６：（Ｓ）−６−イソプロポキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン
（Ｓ）−Ｎ−アリル−６−イソプロポキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミン（１８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピリミジン，２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．２９４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した。混合物を３５℃で１．５時間加熱した。混合物を０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で希釈し、水相を５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、希塩水（５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０．５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出し、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）で不活性化したシリカゲル（２５ｍＬ）を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）。
【０４６２】
段階７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１（（４−クロロフェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−３−（（（４’Ｓ）−６’−（（１−メチルエチル）オキシ）−３’，４’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１，２’−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン]−４’−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
実施例５０９及び５１０に記載されている方法と同様の方法を使用し、（Ｓ）−６−イソプロポキシ−２，２−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−４−アミンを表題化合物に転化した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋１）。
【０４６３】
以下の化合物は、本発明の追加例で、上記に記載の方法により作製された。
【０４６４】
【表４】
2009516684.tif 000080
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【０４６５】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物を製造する方法も提供する。本発明の別の実施形態において、式Ｉ又はＩＩの化合物を作製する方法であり、化合物２０
【０４６６】
【化５０】
2009516684.tif 000133
【０４６７】
（ｉ、ｊ、Ａ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されているとおりである。）
を、構造Ａ−Ｗ−Ｘ（Ａ及びＷは、本明細書に定義されているとおりであり、Ｘは、脱離基である。）を有する化合物と反応させて、式Ｉ又はＩＩの化合物を作製する工程を含む前記方法が提供される。
【０４６８】
本発明の別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を作製する方法であり、化合物３０
【０４６９】
【化５１】
2009516684.tif 000134
【０４７０】
（ｉ、ｊ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されているとおりである。）を、構造Ａ−Ｗ−Ｘ（Ａ及びＷは、式ＩＩＩに関して本明細書に定義されているとおりであり、並びにＸは、脱離基である。）を有する化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を作製する工程を含む前記方法が提供される。
【０４７１】
当業者によって理解できるように、上記合成スキーム及び代表的な実施例は、本願に記載され、権利が請求されている化合物を合成し得る全ての手段の包括的なリストを含むものではない。さらなる方法は、当業者に自明である。さらに、上記様々な合成工程は、所望の化合物を与えるために、別の系列又は順序で実施し得る。
【０４７２】
例えば、これらの操作において、必要に応じて、工程に、さらなる保護／脱保護工程を前置又は後置し得る。特定の反応又は化学的変換に関与することが予定されていないので、特に、本発明の化合物を調製する際に、１つ又はそれ以上の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が保護されており、又は保護されることが必要であれば、様々な公知の慣用的保護基が使用され得る。例えば、複数の反応性中心、キラル中心並びに反応試薬及び／又は条件に対して感受性を有する可能性がある他の部位を有する天然及び合成化合物（ペプチド、核酸、これらの誘導体及び糖など）の合成において典型的に使用される保護基を使用し得る。
【０４７３】
保護基は、前駆体中に既に存在し得、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び類似の反応など、望ましくない二次反応に対して、関与する官能基を保護すべきである。容易に、すなわち、望ましい二次反応なしに除去（典型的には、加溶媒分解、還元、光分解又は生理的条件に類似した条件下での酵素活性などの除去の他の方法によって達成される。）されることが保護基の特徴である。保護基は、最終産物中に存在すべきでないことも理解すべきである。専門家は、何れの保護基が本明細書に記載されている反応に適切であるか知悉し、又は容易に確定することができる。本明細書に記載されている阻害剤化合物を合成する上で有用な合成化学変換及び保護基方法（保護及び脱保護）は、本分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publishers(1989);T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons(1999); L. Fieser and M.
Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons(1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook
of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky,
The Practice of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, Berlin Heidelberg (1984);
J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic
Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, (1997); and L. Paquette, editor,
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されているものなどが含まれる。
【０４７４】
塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、慣用の様式で、又は当業者に公知の様式で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸での処理、又は適切な陰イオン交換試薬での処理によって取得され得る。２つの酸分子を有する塩（例えば、二ハロゲン化物）も、化合物当り１つの酸分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）へと転化され得る。これは、融解するまで加熱することによって、又は、例えば、固体として、高真空下、高温、例えば、５０℃から１７０℃で加熱することによって行われ得、化合物の１分子当り酸の１分子が追い出される。
【０４７５】
酸塩は、通常、例えば、適切な塩基性因子で、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで塩を処理することによって、遊離塩基化合物へ転化することができる。典型的な塩形態及びそれらの調製は、本願の定義の部に記載されている。
【０４７６】
本明細書に記載されている全ての合成操作は、溶媒又は希釈剤の不存在下又は（通常）存在下で、公知の反応条件下において、有利には、本明細書に記載されている反応条件下において実施することが可能である。当業者によって理解されるように、溶媒は、使用される出発材料及び他の試薬に関して不活性であるべきであり、使用される出発材料及び他の試薬を溶解すべきである。溶媒は、触媒、濃縮剤又は中和剤、例えば、イオン交換体、典型的には、例えば、Ｈ＋形態の陽イオン交換体の不存在下又は存在下で、部分的に又は完全に、反応物質を可溶化することが可能であるべきである。反応の進行又は速度を許容し、及び反応の進行又は速度に影響を与える溶媒の能力は、一般に、溶媒の種類及び特性、温度、圧力、アルゴン又は窒素下での不活性雰囲気などの大気条件及び濃度、並びに反応物そのものなどの反応条件に依存する。
【０４７７】
本発明の化合物を合成するために反応を実施するのに適した溶媒には、水；エステル（低級アルキル−低級アルカノアート、例えば、ＥｔＯＡｃを含む。）；脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ及びエチレングリコールジメチルエーテル又は環状エーテル、例えば、ＴＨＦなどのエーテル；ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−及びｔ−ブタノールなどのアルコール；ＣＨ３ＣＮなどのニトリル；CH2Cl2、CHCl3及びCCl4などのハロゲン化された炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド；ＤＭＳＯなどのスルホキシド；複素環式窒素塩基、例えば、ピリジンなどの塩基；低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨなどのカルボン酸；HCl、HBr、HF、H2SO4などの無機酸；低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖又は分岐炭化水素、及び純粋に有機溶媒の組み合わせ又は水を含有する溶媒の組み合わせ、例えば、水溶液など、これらの溶媒の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０４７８】
これらの溶媒及び溶媒混合物は、反応の「実行（ｗｏｒｉｎｇ−ｕｐ）」において、並びに反応の処理において、及び／又はクロマトグラフィーなど、反応産物の単離においても使用され得る。
【０４７９】
精製方法は、本分野において公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相及び気相など）、抽出、蒸留、倍散、逆相ＨＰＬＣなどが含まれる。温度、時間、圧力及び雰囲気（不活性気体、大気）などの反応条件が本分野において公知であり、反応のために適宜調整され得る。
【０４８０】
本発明は、さらに、最終的に所望される化合物を取得する前に、記載されている合成手順から生成された構造などの「中間」化合物（単離されているかどうかを問わない。）を包含する。一過性の出発材料から工程を実施することによって得られる構造、何れかの段階で記載されている方法から分岐することによって得られる構造及び反応条件下で出発材料を形成する構造は全て、本発明において、「中間体」に含まれる。さらに、反応性誘導体又は塩の形態の出発材料を使用することによって作製された構造又は本発明に係る方法を用いて取得可能な化合物によって作製された構造及び本発明の化合物をインサイチュで加工することによって得られる構造も、本発明の範囲に属する。
【０４８１】
新規出発材料及び／又は中間体並びにこれらを調製するための方法も、同様に、本発明の主題である。特定の実施形態において、このような出発材料が使用され、所望の化合物が取得されるように、反応条件が選択される。
【０４８２】
本発明の出発材料は、公知であり、市販されており、又は本分野において公知である方法を類推して、若しくは本分野において公知である方法に従って合成することが可能である。多くの出発材料が、公知の方法に従って調製され得、特に、実施例に記載されている方法を用いて調製することが可能である。出発材料を合成する際には、必要な場合、官能基は、適切な保護基で保護され得る。保護基、それらの導入及び除去は、上記されている。
【０４８３】
本発明の化合物は、一般に、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態及びそのラセミ又は非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、慣用の工程に従って、ラセミ混合物を分割することによって取得することが可能である。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物が分離され、続いてこれらの塩から光学活性な塩基が遊離する。別の光学異性体の分離法は、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、活性化された形態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアナートと、本発明の化合物を反応させることによって、共有ジアステレオ異性体分子を合成する。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの慣用手段によって分離し、次いで、鏡像異性体的に純粋な化合物を与えるために加水分解することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、光学的に活性な出発材料を使用することによって取得することができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であり得る。このような化合物のこのような異性体形態の全てが、本発明に明示的に含まれる。
【０４８４】
本発明の化合物は、複数の互変異性形態でも表され得る。化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合異性体形態でも生じ得る。本発明は、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む。
【０４８５】
本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形態が、本発明に明示的に含まれる。
【０４８６】
環部分（例えば、フェニル、チエニルなど）上の置換基は、特定の原子に結合させることができ、これにより、これらは、その原子に固定されることが予定され、又は、環部分（例えば、フェニル、チエニルなど）上の置換基は、特定の原子へ結合しないように描くことができ、これにより、これらは、Ｈ（水素）以外の原子によって未だ置換されていないあらゆる利用可能な原子に結合されることが予定される。例えば、Ｒ１２置換基は、環Ｚ２の何れの特定の原子にも結合しないように描かれ、従って、Ｒ１２置換基のｎ個の各々が、Ｚ２の何れの原子にも結合し得る。
【０４８７】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を強化するために、適切な官能性を付加することによって修飾され得る。このような修飾は、本分野において公知であり、所定の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的透過を増加させ、経口使用可能性を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させ、代謝を変化させ、及び排出速度を変化させる修飾が含まれる。例として、細胞壁などの疎水性の膜を通じた化合物の通過を増強させるために、本発明の化合物は、疎水性の基又は「脂状の」部分を取り込むように修飾され得る。
【０４８８】
本発明の化合物（式ＩからＩＩＩ）の薬理学的特性は、構造的な変化とともに変動するが、一般に、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物によって有される活性は、インビトロ及びインビボの両方で示され得る。特に、本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的なインビトロアッセイによって確認され得る。以下に例示されている薬理学的アッセイは、本発明の化合物を用いて実施された。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ活性を調節することが見出された。
【０４８９】
生物学的評価
本発明の化合物がアミロイドβ前駆タンパク質の切断を制御し、これにより、アミロイドβの産生を低下又は阻害する能力を特徴付けるために、以下の生物学的アッセイを使用した。
【０４９０】
インビトロ酵素的ＢＡＣＥＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイ
アッセイ緩衝液は、０．０５Ｍアセタート、ｐＨ４．２、１０％ＤＭＳＯ最終、１００μＭゲナポール（非イオン性界面活性剤、その臨界ミセル濃度未満）である。ＤＭＳＯ１μＬ中に添加された阻害剤とともに、１時間、酵素（０．２ｎＭ）を予め温置する。次いで、ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加によってアッセイを開始し、１時間温置する。ＦＲＥＴアッセイは、ｐＨを中性まで上昇させるＴｒｉｓ緩衝液の添加によって停止され、蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の反対側に市販の蛍光色素分子及び消光物質を有するペプチドである。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解による切断は、蛍光の消光を放出する（励起４８８ｎｍ及び発光４２５ｎｍ）。
【０４９１】
実施例１−１９、２４−５２、５４−７４、７８−９１、９３−１０８、１１１−１１３、１１５−１３７、１３９、１４１−１４２、１４４−１７１、１７３−１７８、１８０、１８２、１８５−１８７、１９０−２０４、２０６−２１３、２１８−２４７、２４９−２６２、２６４、２６６−２７６、２７８−２８７、２８９−３１４、３２０−３２７、３２９−３８４、３８６、３８８、３９３−４１８、４６１−４６６、４６８−４７０、４８８−５０１、５０３−５１０、５１２及び５１４−５２０、５２２−５２７、５２９−５３４、５３７−５６２、５６４−６０８、６１０、６１２−６２０、６２３−６２４、６２７−６５５、６５７−６６３、６６５−６８９、６９１−７２７、７２９−７３０、７３２−７３４、７３６、７３８−７３９、７４１−４４１、４４３−４４８、７８１−７８２、７８４−７８７、７８９−８２８、８３０−８６３及び８６５−８７８ の化合物は、ＦＲＥＴインビトロ酵素アッセイにおいて、５μＭ又はそれ以下のＩＣ５０値を示した。
【０４９２】
細胞をベースとしたＢＡＣＥアッセイ
細胞をベースとしたアッセイは、アミロイド前駆タンパク質を発現する、試験化合物で処理された細胞の馴化培地中でのＡβ４０の阻害又は低下を測定する。
【０４９３】
アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）を安定的に発現している細胞を、４０Ｋ細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に播種した。１０％ＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ中、３７℃及び５％ＣＯ２で、細胞を２４時間培養した。次いで、出発濃度を１００μＭ又は１０μＭの何れかとして、１０点の用量応答濃度で、試験化合物を細胞に添加した。ＤＭＳＯ中の原溶液から化合物を希釈し、細胞上での試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。試験化合物とともに２４時間温置した後、上清馴化培地を集め、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて、Ａβ４０レベルを測定した。化合物のＩＣ５０は、試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセント又はＡβ４０のパーセント阻害から計算した。
【０４９４】
ヤギ抗ウサギＩｇＧで前処理された９６ウェルミクロタイタープレート（Ｐｉｅｒｃｅ）中でＡβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡを行った。細胞上清由来のＡβ４０を検出するために使用した捕捉及び検出抗体対は、それぞれ、アフィニティー精製されたｐＡｂ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）及びビオチン化された６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体に対する最適な濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）が補充されたＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中において３μｇ／ｍＬであった。ビオチン化された検出抗体６Ｅ１０に対する最適な濃度は、２％の正常なヤギ血清及び２％の正常なマウス血清が補充されたＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中において0.5μｇ／ｍＬであった。
【０４９５】
３時間、４℃で、細胞上清を捕捉抗体とともに温置した後、ＴＢＳ−ｔｗｅｅｎ（０．０５％）中で３回の洗浄工程が続いた。検出抗体の温置は、４℃で２時間であり、同じく、先述のように洗浄工程が続いた。ＥＬＩＳＡの最終読み取りは、Ｄｅｌｆｉａ試薬ストレプトアビジン−ユーロピウム及びＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及びＶｉｃｔｏｒ２マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いる時間分解蛍光（カウント／分）である。
【０４９６】
検査した化合物のうち、実施例１−３、５−７、９−１０、１６、１８−１９、２４−３５、３８−４４、４６−５２、５４−６８、７０−７４、７６−９１、９３−１０８、１１１−１２４、１２６−１３７、１３９、１４１−１４２、１４４−１４５、１５２−１７１、１７３−１８７、１９０−２０４、２０７−２１３、２１８−２２３、２２５−２４７、２４９、２５１−２５２、２５４−２８１、２９１−２９４、２９６−２９９、３０１−３１４、３１５−３１７、３２０−３３５、３３７、３４１−３４３、３４５−３４９、３５２−３８２、３８４、３８６、３８８、３９３−４１８、４６１−４６６、４６８−４７０、４８８−５０１、５０３−５１０、５１２及び５１４−５１９が、細胞をベースとしたアッセイにおいて、５μＭ又はそれ以下のＩＣ５０値で活性を示した。さらに、実施例５２０から８７６の各々に対する細胞をベースとしたアッセイのデータが、表４に記載されている。これらの実施例の多くは、細胞をベースとしたアッセイにおいて、５μＭ又はそれ以下のＩＣ５０値で活性を示した。
【０４９７】
適応症
従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病を含むβ−セクレターゼ関連疾患の予防又は治療に有用であるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、アミロイドβの形成を調節し、脳上のプラークの形成及び沈着を低下させる能力を有する。本発明の一実施形態において、対象におけるβ−セクレターゼ酵素に関連する疾患を治療する方法であり、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の有効投薬量を前記対象に投与することを含む前記方法が提供される。別の実施形態において、アミロイドβの産生を低下させ、及びプラーク形成を低下させる方法が提供される。さらに別の実施形態において、アルツハイマー病を治療する方法が提供される。
【０４９８】
従って、本発明の化合物は、神経疾患及び関連症状を治療する上で、ＣＮＳ剤として治療において有用である。
【０４９９】
ヒトの治療に有用である他、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類など、ペット、外来動物及び家畜の獣医的治療に対して有用である。例えば、本発明によって提供される化合物で、ウマ、イヌ及びネコを含む動物を治療し得る。
【０５００】
製剤及び使用方法
本明細書における疾病及び疾患の治療には、本発明の化合物、その医薬塩又は何れかの医薬的製剤の、例えば、疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への治療的投与も含むものとする。治療は、本発明の化合物若しくはその医薬塩又は何れかの医薬組成物の、対象（すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）への予防的投与も包含する。一般的に、対象は、まず、資格を有する医師及び／又は権限を与えられた医療従事者によって診断され、本発明の化合物又は組成物の投与を介した予防的及び／又は治療的処置に対する治療計画が、推定され、推奨され、又は処方される。
【０５０１】
投与される化合物の量、並びに本発明の化合物及び／又は組成物を用いた、神経疾患及びβセクレターゼ媒介性疾患を治療するための投薬治療計画は、対象の年齢、体重、性別及び医学的症状、疾病の種類、症状の重度、投与の経路及び頻度並びに使用される具体的な化合物など、様々な要因に依存する。従って、投薬計画は幅広く変動し得るが、標準的な方法を用いて、定常的に決定することが可能である。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、有利には、約０．０１と約５０ｍｇ／ｋｇの間、より有利には、約０．０１と約３０ｍｇ／ｋｇの間、さらに有利には、約０．１と約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の一日用量が適切であり得、本明細書に開示されている全ての使用方法に対して有用であるはずである。一日用量は、１日当り１から４回の投薬で投与することができる。
【０５０２】
記載されている方法において、本発明の化合物のみを投与することが可能であり得るが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中に活性成分として存在する。従って、本発明の別の実施形態において、医薬として許容される担体（本明細書に記載されている希釈剤、賦形剤、佐剤など（本明細書において、「担体」材料と総称される。）を含む。）及び所望であれば、その他の活性成分と組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有効量又は本発明の化合物の有効投薬量を含み得る。本発明の化合物の有効投薬量は、化合物の有効量を下回る量、等しい量又は上回る量を含む。例えば、化合物の有効量を投与するために、２つ又はそれ以上の単位投薬量（錠剤、カプセル中など）が必要とされる医薬組成物、あるいは、組成物の一部を投与することによって、化合物の有効量が投与される複数用量医薬組成物（粉末、液体など）。
【０５０３】
本発明の化合物は、あらゆる適切な経路によって、好ましくは、このような経路に対して適合された医薬組成物の形態で、及び所期の治療に対して有効な用量で投与され得る。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーなどの経肺的に、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内及び注入技術など、非経口的に、医薬として許容される慣用の担体、佐剤及びビヒクルを含有する投薬単位製剤で投与され得る。
【０５０４】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液又は液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、活性成分の特定量を含有する投薬単位の形態で作製される。このような投薬単位の例は、錠剤又はカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、有利には約１から５００ｍｇ、典型的には約５から１５０ｍｇまでの活性成分の量を含有し得る。ヒト又はその他の哺乳動物に対する適切な一日用量は、患者の症状及びその他の因子に応じて、幅広く変動し得るが、同じく、定型的な方法及び慣行を用いて決定することが可能である。
【０５０５】
治療目的の場合、本発明の化合物は、通常、表記投与経路に適した１つ又はそれ以上の佐剤又は「賦形剤」と組み合わされる。投薬ごとに経口投与される場合には、最終製剤を形成するために、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールとともに混合され得る。例えば、活性化合物及び賦形剤は、便利な投与のために、一般に認められた公知の方法によって、錠剤化され又はカプセル化され得る。適切な製剤の例には、丸薬、錠剤、軟及び硬殻ゲルカプセル、トローチ、経口溶解可能な形態及びこれらの遅延放出又は持続放出製剤が含まれるが、これらに限定されない。特に、カプセル又は錠剤製剤は、活性化合物との分散物として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つ又はそれ以上の徐放剤を含有し得る。
【０５０６】
非経口投与用の製剤は、水性又は非水性等張無菌注射溶液又は懸濁液の形態であり得る。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤における使用に対して挙げられている担体若しくは希釈剤の１つ若しくはそれ以上を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いることによって、無菌粉末又は顆粒から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は様々な緩衝液中に溶解され得る。他のアジュバント及び投与の様式は、薬学の分野において広く周知である。活性成分は、生理的食塩水、デキストロース若しくは水を含む適切な担体又はシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）又はミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物として、注射によって投与することもできる。
【０５０７】
無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、あらゆる無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出す。
【０５０８】
活性成分は、生理的食塩水、デキストロース又は水を含む適切な担体を有する組成物として、注射によって投与することもできる。一日の非経口投薬計画は、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ総体重、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０５０９】
経肺投与の場合、医薬組成物は、エアロゾルの形態で、又は乾燥粉末エアロゾルを含む吸入装置を用いて投与され得る。
【０５１０】
医薬組成物は、滅菌などの慣用の製薬操作に供することができ、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの慣用の佐剤を含有し得る。さらに、錠剤及び丸薬は、腸溶コーティングを用いて調製することが可能である。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤などの佐剤も含み得る。
【０５１１】
従って、本発明のさらに別の実施形態において、医薬を製造する方法であり、前記医薬を製造するために、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の一定量を、医薬として許容される担体と組み合わせることを含む前記方法が提供される。
【０５１２】
さらに別の実施形態において、アルツハイマー病の治療用医薬を製造する方法であり、前記医薬を製造するために、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の一定量を、医薬として許容される担体と組み合わせることを含む前記方法が提供される。
【０５１３】
組み合わせ
本発明の化合物は、唯一の活性な薬剤として投薬又は投与することが可能であるが、１つ又はそれ以上の本発明の化合物と組み合わせて又はその他の因子と一緒に使用することも可能である。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時に、若しくは異なる時点で順次に投与される別個の組成物として調合することが可能であり、又は治療剤は、単一の組成物として与えることが可能である。
【０５１４】
本発明の化合物及び別の薬剤の使用を定義する上での「同時療法」（又は「併用療法」）という用語は、薬物の組み合わせの有益な効果を与える治療計画において、順次に、各薬剤を投与することを含むものとし、及びこれらの活性剤の固定された比を有する単一のカプセル中又は各薬剤に対する複数の別個のカプセル中のように、実質的に同時にこれらの薬剤を同時投与することも含むものとする。
【０５１５】
具体的には、本発明の化合物の投与は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼ及び／又はアミロイドβその他、脳上のプラークの形成の原因となるものの形成及び／又は沈着に影響を与えることが知られているその他の試薬の予防又は治療において、当業者に公知のさらなる療法と組み合わされ得る。
【０５１６】
固定された用量として調合される場合には、このような組み合わせ産物は、一般に認められた投薬量範囲内で本発明の化合物を使用する。また、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗炎症剤とともに、順次に投与され得る。本発明は、投与の順序において限定されるものではなく、本発明の化合物は、公知の抗炎症剤の投与前、投与と同時又は投与後の何れにおいても投与され得る。
【０５１７】
先の記述は、本発明の例示に過ぎず、本発明を、開示された化合物、組成物及び方法に限定するものではない。当業者に自明の変形及び変更は、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲及び性質に属することが意図されている。先の記載から、当業者は、本発明の不可欠な特徴を容易に確認することが可能であり、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途及び条件に適合させるために、本発明に様々な変化及び改変を加えることが可能である。本明細書に引用されている全ての特許及びその他の刊行物は、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれる。 
【国際調査報告】
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