(57)【要約】  本願発明は、分解性及び非分解性のマトリックスの併用品並びに関連方法に関する。実施形態では、本発明としては、分解性ポリマー網目、該分解性ポリマー網目が散在している非分解性ポリマー網目、及び活性剤を含む活性剤送達マトリックスが挙げられる。実施形態では、本発明としては、分解性ポリマー、及び該分解性ポリマーが散在している非分解性ポリマーを含む活性剤溶出制御マトリックスが挙げられる。実施形態では、本発明としては、分解性ポリマーを第一の溶液と混ぜて分解性ポリマー溶液を形成する工程、非分解性ポリマーを第二の溶液と混ぜて非分解性ポリマー溶液を形成する工程、並びに該分解性ポリマー溶液及び該非分解性ポリマー溶液を同時に支持体上に堆積させる工程を含む活性剤送達マトリックスの製造方法が挙げられる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解性ポリマー網目、
該分解性ポリマー網目内に散在している非分解性ポリマー網目、及び
活性剤
を含む活性剤送達マトリックス。
【請求項２】
分解性ポリマーを約１〜９９重量％含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項３】
分解性ポリマーを約１５〜５０重量％含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項４】
非分解性ポリマーを約１〜９９重量％含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項５】
非分解性ポリマーを約２０〜６０重量％含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項６】
活性剤を約０．００１〜８０重量％含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項７】
非分解性ポリマー網目が複数の連続気孔を特徴とし、活性剤が該気孔内に配置されている請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項８】
分解性ポリマー網目が前記気孔内に配置されている請求項７に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項９】
活性剤が非分解性ポリマー網目内に配置されている請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１０】
活性剤が分解性ポリマー網目内に配置されている請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１１】
活性剤が親水性薬剤を含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１２】
活性剤がペプチドを含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１３】
活性剤がタンパク質を含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１４】
活性剤が抗体又は抗体フラグメントを含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１５】
さらに粒子を含み、活性剤が該粒子内に配置されている請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１６】
非分解性ポリマー網目が、少なくとも１つのポリメタクリル酸アルキルを含む第一のポリマー成分並びにポリ（エチレン‐co‐酢酸ビニル）を含む第二のポリマー成分を含む、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１７】
第一のポリマー成分がポリメタクリル酸ｎ‐ブチルを含み、第二のポリマー成分がポリ（エチレン‐co‐酢酸ビニル）を含む請求項１６に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１８】
非分解性ポリマー網目が、少なくとも１つのポリメタクリル酸アルキルを含む第一のポリマー成分及びポリブタジエンを含む第二のポリマー成分を含む、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１９】
分解性ポリマー網目がポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）を含む、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２０】
分解性ポリマー網目がポリ（デキストラン メタクリル酸ヒドロキシエチル）を含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２１】
分解性ポリマー網目がマルトデキストリン‐マレイミドマクロマーを含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２２】
分解性ポリマー網目がマルトデキストリン‐アクリル酸エステルマクロマーを含む、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２３】
マトリックスが、活性剤の溶出速度を制御するように構成されている請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２４】
さらに、散在した分解性ポリマー網目及び非分解性ポリマー網目の上に配置されたトップコート層を含む、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２５】
トップコート層がパリレンを含む、請求項２４に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２６】
トップコート層が、ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル及びポリ（エチレン‐co‐酢酸ビニル）からなる群から選択された少なくとも１つのポリマーを含む、請求項２４に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２７】
分解性ポリマー網目及び非分解性ポリマー網目が相互侵入マトリックスを形成している、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項２８】
分解性ポリマーを第一の溶液と混ぜて分解性ポリマー溶液を形成する工程、
非分解性ポリマーを第二の溶液と混ぜて非分解性ポリマー溶液を形成する工程、並びに
該分解性ポリマー溶液及び該非分解性ポリマー溶液を同時に支持体上に堆積させる工程
を含む活性剤送達マトリックスの製造方法。
【請求項２９】
さらに、活性剤を非分解性ポリマー溶液に混ぜる工程を含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
さらに、活性剤を分解性ポリマー溶液に混ぜる工程を含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
該分解性ポリマー溶液及び該非分解性ポリマー溶液を同時に支持体上に堆積させる工程が、該分解性ポリマー溶液及び該非分解性ポリマー溶液を同時に吹き付ける工程を含む、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国以外の全指定国の出願人サーモディクス社（米国）、並びに米国のみを指定国とする出願人Ralph A. Chappa（米国民）、米国のみを指定国とする出願人Robert W. Hergenrother（米国民）、米国のみを指定国とする出願人Paula Bushendorf（米国民）、及び米国のみを指定国とする出願人Joram Slager（アメリカ合衆国に滞在しているオランダ国民）の名において２００７年６月２８日にＰＣＴ国際特許出願として出願されるものであり、「COMBINATION DEGRADABLE AND NON-DEGRADABLE MATRICES」の名称で２００６年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／８０６、０４３の優先権を主張する。
【０００２】
本願発明は、活性剤送達用マトリックス及び関連方法に関する。より詳細には、本願発明は、分解性マトリックス及び非分解性マトリックスの併用品並びに関連方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
時として、全身投与の代わりに、活性剤を特異的に局在化した標的組織に与えることにより治療効果が得られる。この態様では、他の組織上への副作用を制限しながら、標的組織上の活性剤の効果を最大化できる。活性剤の放出を制御する方法で、活性剤を対象に与えることによっても治療効果が得られる。
【０００４】
これらの効果を提供する１つの取り組みは、分解性マトリックスを使用することであり、分解性マトリックスは、それ自体が分解して活性剤を放出するまで活性剤を保持する。分解性マトリックスによって、非分解性塗膜から容易に拡散しない活性剤の放出速度を制御できるという利点が提供される。しかし、数種の分解性マトリックスには構造的一体性が不足していることがあり、亀裂や割れ目などの構造欠陥を生みかねない。時に、構造的一体性の欠如は、マトリックスの一部が、それが堆積させられる支持体から剥離したり、剥がれ落ちたりする原因となり得る。結果として、分解性マトリックスは、数種の医療デバイスと合わせて使用するのに不適切な場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故に、様々な活性剤とともに使用できる活性剤送達及び／又は溶出制御マトリックスが今なお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願発明としては、分解性マトリックス及び非分解性マトリックスの併用品並びに関連方法が挙げられる。実施形態では、本発明としては、分解性ポリマー網目、該分解性ポリマー網目内に散在している非分解性ポリマー網目、及び活性剤を含む活性剤送達マトリックスが挙げられる。
【０００７】
実施形態では、本発明としては、分解性ポリマー及び該分解性ポリマーが散在している非分解性ポリマーを含む活性剤溶出制御マトリックスが挙げられる。
【０００８】
実施形態では、本発明としては、分解性ポリマーを第一の溶液と混ぜて分解性ポリマー溶液を形成する工程、非分解性ポリマーを第二の溶液と混ぜて非分解性ポリマー溶液を形成する工程、並びに該分解性ポリマー溶液及び該非分解性ポリマー溶液を同時に支持体上に堆積させる工程を含む活性剤送達マトリックスの製造方法が挙げられる。
【０００９】
本願発明の上記概要は、本願発明についてそれぞれ論じられる実施形態を説明するためのものではない。次の図面の説明及び詳細な説明のためにこうしている。
【００１０】
本発明は、次の図面と関連させることで、より良く理解されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の実施形態の塗膜からのＢＳＡの溶出を示すグラフである。
【図２】ラマン分光法を用いて撮影した塗膜の一連の断面画像である。
【図３】ラマン分光法を用いて撮影した塗膜の一連の断面画像である。
【図４】本発明の別の実施形態の塗膜からの活性ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図５】本発明の別の実施形態の塗膜からの全ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図６】本発明の別の実施形態の塗膜からの活性ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図７】本発明の別の実施形態の塗膜からの全ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図８】本発明の別の実施形態の塗膜からの全ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図９】本発明の別の実施形態の塗膜からの全ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図１０】本発明の別の実施形態の塗膜からの活性ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図１１】本発明の別の実施形態の塗膜からの活性ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図１２】走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて２５００倍の倍率で撮影した塗膜の断面図である。
【図１３】本発明の別の実施形態の塗膜からの活性ＩｇＧの溶出を示すグラフである。
【図１４】本発明の様々な実施形態の各種の塗膜からの非特異的Ｆａｂフラグメントの溶出を示すグラフである。
【図１５】本発明の様々な実施形態の各種の塗膜からのＦａｂフラグメントの溶出を示すグラフである。
【図１６】本発明の様々な実施形態の各種の塗膜からのＦａｂフラグメントの溶出を示すグラフである。
【図１７】本発明の様々な実施形態の各種の塗膜からの非特異的Ｆａｂフラグメントの溶出を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明には各種の改良や代替形態を受け入れる余地があるが、その具体例は、実施例や図面によって示され、また詳細な説明において説明されるであろう。当然ながら、本発明は、説明された特定の実施形態に限られるものではない。それどころか、その趣旨は、本発明の理念と範囲に含まれる改良品（方法）、均等物（方法）、及び代替品（方法）まで及ぶものである。
【００１３】
ここで説明した本願発明の実施形態は、包括的になること又は本発明を次の詳細な説明で開示される明確な形態に限定することを目的とするものではない。それどころか、その実施形態は、他の当業者が本願発明の原理や実施について正しく評価して理解できるように、選ばれて説明されている。
【００１４】
ここで述べた全ての公開公報及び特許公報は参照によりここに含まれる。ここで開示された公開公報及び特許公報は、単にそれらを開示するために提供されている。本書には、本発明人らが、ここで引用した任意の公開公報及び／又は特許公報によって新規性を失うことを自白していると、解釈されるようなものはない。
【００１５】
活性剤送達及び／又は溶出制御塗膜の構造的一体性は、幾つかの臨床シナリオ下で重要になり得る。塗膜の不十分な構造的一体性は、一般に望ましくないデバイスの部分的な塗膜破壊を起こすことがある。一例として、眼内のような敏感な部位に埋め込まれる医療デバイスの塗膜の一部を破壊することは有害になるであろう。
【００１６】
塗膜の構造的一体性は、様々な方法によりin vivoで試されるであろう。一例として、幾つかの医療デバイスが一定期間埋め込まれ、その後で除去される。塗膜に十分な構造的一体性がなければ、デバイスを挿入及び除去する工程によって塗膜の一部を剥がすほどの摩擦力が生まれる場合もある。
【００１７】
非分解性ポリマーマトリックスは、塗装に十分な構造的一体性を与えるのに有用であろう。しかし、非分解性ポリマーマトリックスは、数種の活性剤を備えた状態で所望の溶出速度を提供できないであろう。さらに、数種の非分解性ポリマーマトリックスを塗布するのに使われる溶液は、数種の活性剤に適合するか、さもなければ、数種の活性剤にとって有害になるであろう。
【００１８】
分解性ポリマーマトリックスは、非分解性ポリマーマトリックスが不適当な幾つかの場面で所望の溶出速度を提供するのに有用なことがある。さらに、幾つかの分解性ポリマーマトリックスは、特定の活性剤にとって有害ではない溶液で塗布できる。しかし、分解性ポリマーマトリックスは、頻繁に不十分な構造的一体性を有する。
【００１９】
本発明の実施形態としては、分解性マトリックスと非分解性マトリックスを併用した塗膜が挙げられる。実施形態では、本発明としては、分解性ポリマー網目、該分解性ポリマー網目内に散在している非分解性ポリマー網目、及び活性剤を含む活性剤送達マトリックスが挙げられる。実施形態では、本発明としては、分解性ポリマー、及び該分解性ポリマーが散在している非分解性ポリマーを含む活性剤溶出制御マトリックスが挙げられる。分解性／非分解性マトリックスの併用品は様々な利点を提供することができる。
【００２０】
一例として、本発明の分解性／非分解性マトリックスの併用品は、塗膜の一部が使用条件下で破壊されないようにするほどの構造的一体性を有することができる。幾つかの実施形態では、本発明の分解性／非分解性マトリックスの併用品は、非分解性マトリックスのみでは適切に制御できない活性剤の所望の溶出速度を提供できる。幾つかの実施形態では、本発明の分解性／非分解性マトリックスの併用品は、分解性／非分解性マトリックスの併用品から溶出した活性剤の活性を保持できる。
【００２１】
幾つかの実施形態では、非分解性ポリマーは開放気泡構造を形成できる。ここでは、マトリックスに関する用語「開放気泡」とは、気孔が三次元マトリックスの初めから終わりまで不規則な又は規則的な通路を形成するほど連続している多孔質構造をいうものとする。この気孔は、液体又は固体のいずれかで充填されていてもよいし、充填されていなくてもよい。本発明の方法は活性剤を気孔内に配置させることができる。そのような方法として、幾つかの実施形態では、活性剤を非分解性ポリマーから意図的に分離することができる。活性剤を変性させるか、さもなければ損傷させる一因となる溶媒中でしか非分解性ポリマーが溶解しない場合などにも役立つことがある。
【００２２】
ポリマーに関してここで使われる用語「分解性」とは、生理的条件下では、ある期間で構成成分に分解する天然又は合成ポリマーをいうものとする。一例として、多くの分解性ポリマーは、そのポリマー骨格内に加水分解に不安定な結合を含む。これらの不安定な結合の開裂は、ポリマーの分解を起こす。ここでは使われる用語「分解性（erodible）」、「生体内分解性（bioerodible）」、「生分解性（biodegradable）」及び「非耐久性」は、用語「分解性（degradable）」と同じ意味で使われるものである。
【００２３】
ここで使われる用語「相互侵入マトリックス」は、少なくとも部分的に絡み合っているが、互いに共有結合していない２つ以上のポリマーマトリックスを含むポリマーブレンドをいうものとする。
【００２４】
ここで使われる用語「結合相互侵入マトリックス」は、少なくとも部分的に絡み合っていて互いに共有結合している２つ以上のポリマーマトリックスを含むポリマーブレンドをいうものとする。
【００２５】
非分解性ポリマー
本発明の実施形態は、１つ又は複数の非分解性（耐久性）ポリマーを含んでよい。実施形態では、非分解性ポリマーは、第一のポリマー及び第二のポリマーを含む複数のポリマーを含む。塗料溶液が１つのポリマーのみを含むとき、それはここで説明した第一又は第二のポリマーのいずれかでよい。ここでは、ポリマーを説明するのに使われる用語「（メタ）アクリル酸エステル」は、メチル基を含む形態（メタクリル酸）又はメチル基のない形態（アクリル酸）意味するものとする。
【００２６】
本発明の第一のポリマーは、ポリ（メタ）アクリル酸アルキル及びポリ芳香族（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選択されたポリマーを含んでよく、当業者には明らかなように、「（メタ）」は、アクリル及び／又はメタクリル型（それぞれアクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルに対応する）のいずれかの分子を含む。典型的な第一のポリマーは、ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）である。そのようなポリマーは、例えば、Aldrich社から市販されていて、様々な固有粘度、溶解度、及び形状（例えば、結晶又は粉末として）を有し、約２００，０００〜３２０，０００ダルトンの分子量を有する。幾つかの実施形態では、ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）は、約２００，０００〜３００，０００ダルトンの分子量で使われる。
【００２７】
適切な第一のポリマーの例としては、ポリ（メタ）アクリル酸アリール、ポリ（メタ）アクリル酸アラルキル、及びポリ（メタ）アクリル酸アリールオキシアルキルからなる群から選択されるポリマーも挙げられる。前記の用語は、少なくとも１つの炭素鎖及び少なくとも１つの芳香族環がアクリル基（典型的にはエステル）と結合して組成を示すポリマー構造を説明するのに使われる。特に、典型的なポリマー構造としては、６〜１６の炭素原子を有するアリール基を有し、約５０〜９００キロダルトンの重量平均分子量を有するものが挙げられる。適切なポリ（メタ）アクリル酸アラルキル、ポリ（メタ）アクリル酸アリールアルキル又はポリ（メタ）アクリル酸アリールオキシアルキルを、芳香族部位も含むアルコール由来の芳香族エステルから作ることができる。ポリ（メタ）アクリル酸アリールの例としては、ポリメタクリル酸９‐アントラセニル、ポリアクリル酸クロロフェニル、ポリメタクリルオキシ‐２‐ヒドロキシベンゾフェノン、ポリメタクリルオキシベンゾトリアゾール、ポリアクリル酸ナフチル及びポリメタクリル酸ナフチル、ポリアクリル酸４‐ニトロフェニル、ポリペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリル酸エステル及びポリペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）メタクリル酸エステル、並びにポリアクリル酸フェニル及びポリメタクリル酸フェニルが挙げられる。ポリ（メタ）アクリル酸アラルキルの例としては、ポリアクリル酸ベンジル及びポリメタクリル酸ベンジル、ポリアクリル酸２‐フェネチル及びポリメタクリル酸２‐フェネチル、並びにポリメタクリル酸１‐ピレニルメチルが挙げられる。ポリ（メタ）アクリル酸アリールオキシアルキルの例としては、ポリアクリル酸フェノキシエチル及びポリメタクリル酸フェノキシエチル、並びに様々なポリエチレングリコール分子量のポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリル酸エステル）及びポリ（ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリル酸エステル）が挙げられる。
【００２８】
適切な第二のポリマーは市販されていて、その例としてはビーズ状、板状、粒状などの、約１０〜５０％（１２％、１４％、１８％、２５％、３３％の種類が入手できる）の酢酸ビニル濃度を有するポリ（エチレン‐co‐酢酸ビニル）（ｐＥＶＡ）が挙げられる。より低い濃度（％）の酢酸ビニルを有するｐＥＶＡコポリマーは、典型的な溶媒中で次第に不溶性になるが、より高い濃度（％）の酢酸ビニルを有するものは、次第に可溶性になる。
【００２９】
典型的な非分解性ポリマー混合物としては、ｐＢＭＡ及びｐＥＶＡの混合物が挙げられる。この混合物は、約０．２５〜９９重量％の絶対ポリマー濃度（すなわち、塗料中の両方のポリマーの総濃度）で利用してよい。この混合物は、約０．０５〜９９重量％の塗料溶液中では、個別のポリマー濃度で利用してもよい。一実施形態では、ポリマー混合物は、１００〜９００キロダルトンの分子量を有するｐＢＭＡ及び２４〜３６重量％の酢酸ビニル含有量を有するｐＥＶＡコポリマーを含む。実施形態では、ポリマー混合物は、２００〜３００キロダルトンの分子量を有するｐＢＭＡ及び２４〜３６重量％の酢酸ビニル含有量を有するｐＥＶＡコポリマーを含む。活性剤又は塗料混合物に溶解した若しくは懸濁した薬剤の濃度は、最終塗料の重量を基準として０．０１〜９９重量％の範囲でよい。
【００３０】
第二のポリマーは、（ｉ）ポリ（アルキレン‐co‐（メタ）アクリル酸アルキル）、（ｉｉ）他のアルキレンを有するエチレンコポリマー、（ｉｉｉ）ポリブテン、（ｉｖ）ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー及びコポリマー、（ｖ）芳香族基含有コポリマー、及び（ｖｉ）エピクロロヒドリン含有ポリマーからなる群から選択された１つ又は複数のポリマーを含んでもよい。
【００３１】
ポリ（アルキレン‐co‐（メタ）アクリル酸アルキル）としては、アルキル基が直鎖又は分岐鎖のいずれかであり、非干渉基又は原子で置換されている又は置換されていないコポリマーが挙げられる。そのようなアルキル基は、１以上８以下の炭素原子を含んでよい。そのようなアルキル基は、１以上４以下の炭素原子を含んでよい。実施形態では、アルキル基はメチルである。幾つかの実施形態では、そのようなアルキル基を含むコポリマーは、約１５〜８０重量％のアクリル酸アルキルを含んでよい。アルキル基はメチルであるとき、このポリマーは、幾つかの実施形態ではアクリル酸メチルを約２０〜４０％含み、特定の実施形態ではアクリル酸メチルを約２５〜３０％含む。アルキル基がエチルであるとき、このポリマーは、実施形態ではアクリル酸エチルを約１５％〜４０％含み、アルキル基がブチルであるとき、このポリマーは、実施形態ではアクリル酸ブチルを約２０〜４０％含む。
【００３２】
また、第二のポリマーは、他のアルキレンを有するエチレンコポリマーを含んでよく、そしてそれは、直鎖及び分岐鎖アルキレンだけでなく、置換又は非置換アルキレンを含んでよい。例としては、３以上８以下の炭素原子の分岐鎖又は直鎖を含むアルキレンから調製されたコポリマーが挙げられる。実施形態では、コポリマーは、３以上４以下の炭素原子の分岐鎖又は直鎖を含むアルキレン基から調製される。特定の実施形態では、コポリマーは、３つの炭素原子（例えば、プロペン）を含むアルキレン基から調製される。一例として、他のアルキレンは直鎖アルキレン（例えば、１‐アルキレン）である。この種類の典型的なコポリマーは、約２０〜９０ｍｏｌ％のエチレンを含んでよい。実施形態では、この種類のコポリマーは、約３５〜８０ｍｏｌ％のエチレンを含む。そのようなコポリマーは、約３０〜５００キロダルトンの分子量を有するであろう。典型的なコポリマーは、ポリ（エチレン‐co‐プロピレン）、ポリ（エチレン‐co‐１‐ブテン）、ポリ（エチレン‐co‐１‐ブテン‐co‐１‐ヘキセン）及び／又はポリ（エチレン‐co‐１‐オクテン）からなる群から選択される。
【００３３】
「ポリブテン」は、イソブチレン、１‐ブテン及び／又は２‐ブテンを単独重合させるかランダム共重合させることにより得られたポリマーを含む。ポリブテンは、いずれかの異性体のホモポリマーでもよいし、いずれかのモノマーの任意の比率のコポリマー又はターポリマーでもよい。実施形態では、ポリブテンは、約９０重量％以上のイソブチレン又は１‐ブテンを含む。特定の実施形態では、ポリブテンは、約９０重量％以上のイソブチレンを含む。ポリブテンは、干渉しない量の他の含有物又は添加剤を含んでよく、例えば、１０００ｐｐｍ以下の酸化防止剤（例えば、２，６‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐メチルフェノール）を含んでよい。一例として、ポリブテンは約１５０〜１，０００キロダルトンの分子量を有してよい。実施形態では、ポリブテンは約２００〜６００キロダルトンを有してよい。特定の実施形態では、ポリブテンは約３５０〜５００キロダルトンを有してよい。約６００キロダルトンを超える、或いは１，０００キロダルトンを超える分子量を有するポリブテンは入手できるが、取り扱うのが困難な筈である。
【００３４】
追加の代替的な第二のポリマーとしては、ジオレフィンモノマーがポリマー又はコポリマーを調製するのに使われるものなどの、ジオレフィン由来の非芳香族ポリマー及びコポリマーが挙げられ、ブタジエン（ＣＨ２＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ２）及び／又はイソプレン（ＣＨ２＝ＣＨ‐Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）から選択される。実施形態では、このポリマーは、ジオレフィンモノマー由来のホモポリマー又はジオレフィンモノマーと非芳香族モノオレフィンモノマーとのコポリマーであり、また所望により、このホモポリマー又はコポリマーは部分的に水素化されていてもよい。そのようなポリマーは、cis‐、trans‐及び／又は１，２‐モノマーユニットの重合により、又はこれら３種類のモノマー全ての混合物から、調製されたポリブタジエン、並びにcis‐１，４‐及び／又はtrans‐１，４‐モノマーユニットの重合により調製されたポリイソプレンからなる群から選択してよい。また、このポリマーは、アクリロニトリルのような非芳香族モノオレフィンモノマーと（メタ）アクリル酸アルキル及び／又はイソブチレンとを主成分とする、グラフトコポリマー及びランダムコポリマーなどのコポリマーである。実施形態では、モノオレフィンモノマーがアクリロニトリルのとき、共重合させたアクリロニトリルは約５０重量％以下で存在し、また、モノオレフィンモノマーがイソブチレンのとき、ジオレフィンはイソプレン（例えば、市販では「ブチルゴム」として知られるものを形成する）である。典型的なポリマー及びコポリマーは、約１５０〜１，０００キロダルトンの分子量を有する。実施形態では、ポリマー及びコポリマーは、約２００〜６００キロダルトンの分子量を有する。
【００３５】
追加の代替的な第二のポリマーとしては、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーなどの芳香族基含有コポリマーが挙げられる。実施形態では、芳香族基は、スチレンの重合によってこれらのコポリマーに入れられる。特定の実施形態では、ランダムコポリマーは、スチレンモノマーと、ブタジエン、イソプレン、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸Ｃ1‐Ｃ４アルキル（例えば、メタクリル酸メチル）及び／又はブテンから選択された１つ又は複数のモノマーとの共重合から得られたコポリマーである。有用なブロックコポリマーとしては、（ａ）ポリスチレンのブロック、（ｂ）ポリブタジエン、ポリイソプレン及び／又はポリブテン（例えば、イソブチレン）から選択されたポリオレフィンのブロック、並びに（ｃ）所望により、該ポリオレフィンブロックに共重合された第三のモノマー（例えば、エチレン）を含むコポリマーが挙げられる。芳香族基含有コポリマーは、約１０〜５０重量％の重合された芳香族モノマーを含み、このコポリマーの分子量は、約３００〜５００キロダルトンである。実施形態では、このコポリマーの分子量は、約１００〜３００キロダルトンである。
【００３６】
追加の代替的な第二のポリマーとしては、エピクロロヒドリンホモポリマー及びポリ（エピクロロヒドリン‐co‐アルキレンオキシド）コポリマーが挙げられる。実施形態では、このコポリマーの場合には、共重合されたアルキレンオキシドはエチレンオキシドである。一例として、エピクロロヒドリン含有ポリマーのエピクロロヒドリン含有量は、約３０〜１００重量％である。実施形態では、エピクロロヒドリン含有量は約５０〜１００重量％である。実施形態では、エピクロロヒドリン含有ポリマーは、約１００〜３００キロダルトンの分子量を有する。
【００３７】
非分解性ポリマーとしては、米国特許出願公開第２００７／００２６０３７号明細書、名称「DEVICES, ARTICLES, COATINGS, AND METHODS FOR CONTROLLED ACTIVE AGENT RELEASE OR HEMOCOMPATIBILITY」（その内容は参照によりここに含まれる）に記載されたものが挙げられる。具体例としては、非分解性ポリマーとしては、メタクリル酸ブチル‐co‐アクリルアミド‐メチルプロパンスルホン酸（ＢＭＡ‐ＡＭＰＳ）のランダムコポリマーが挙げられる。幾つかの実施形態では、ランダムコポリマーは、約０．５〜４０ｍｏｌ％に等しい量のＡＭＰＳを含んでよい。
【００３８】
非分解性ポリマーとしては、米国特許第６，２１４，９０１号明細書、名称「BIOACTIVE AGENT RELEASE COATING」（その内容は参照によりここに含まれる）に記載されたものが挙げられる。
【００３９】
分解性ポリマー
本発明の実施形態で使われる分解性ポリマーは、天然又は合成ポリマーの両方を含んでよい。分解性ポリマーの例としては、ポリマー骨格に加水分解に不安定な結合を有するものが挙げられる。本発明の分解性ポリマーは、バルク浸食特性を有するものと表面浸食特性を有するものの両方を含んでよい。
【００４０】
合成分解性ポリマーは、分解性ポリエステル（ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ（乳酸‐co‐グリコール酸）、ポリジオキサノン、ポリラクトン（例えば、ポリカプロラクトン）、ポリ３‐ヒドロキシブチレート、ポリ３‐ヒドロキシ吉草酸エステル、ポリバレロラクトン、ポリタルトロン酸、ポリＢ‐マロン酸、ポリプロピレンフマレートなど）；分解性ポリエステルアミド；分解性ポリ無水物（ポリセバシン酸、ポリ（１，６‐ビス（カルボキシフェノキシ）ヘキサン、ポリ（１，３‐ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン）など）；分解性ポリカーボネート（チロシン系ポリカーボネートなど）；分解性ポリイミノカーボネート；分解性ポリアリーレート（チロシン系ポリアリーレートなど）；分解性ポリオルトエステル；分解性ポリウレタン；分解性ポリホスファゼン；及び分解性ポリヒドロキシアルカノエート；並びにこれらのコポリマーを含んでよい。
【００４１】
天然又は天然物を主成分とする、分解性ポリマーは、でんぷん、セルロース、キチン、キトサン、及びこれらのコポリマーなどの多糖類及び変性多糖類を含んでよい。
【００４２】
分解性ポリマーの具体例としては、次の一般的な構造式で示される、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリブチレンテレフタレートを主成分とする、ポリ（エーテルエステル）マルチブロックコポリマーが挙げられる。
【００４３】
【化１】
2009542710.tif 000003
【００４４】
式中、‐Ｃ６Ｈ４‐は、それぞれテレフタル酸がエステル化された分子の二価の芳香環残基を示し、ｎは各親水性ＰＥＧブロック内のエチレンオキシドユニットの数を示し、ｘは、コポリマー内の親水性ブロックの数を示し、そしてｙは、コポリマー内の疎水性ブロックの数を示し、ｎはＰＥＧブロックの分子量が約３００〜４０００であるように選択してよい。ｘ及びｙは、マルチブロックコポリマーが、ＰＥＧを約５５重量％から約８０重量％以下含むように選択してよい。コポリマー構造式内のｎ、ｘ及びｙの値を変えることにより、ブロックコポリマーを開発して、数々の物理的特性（例えば、親水性、密着性、強度、可塑性、分解性、耐久性、柔軟性）及び活性剤放出特性（例えば、制御されたポリマー分解及び膨潤による）を提供できる。
【００４５】
分解性ポリエステルアミドは、ＯＨ‐ｘ‐ＯＨ、ｚ、及びＣＯＯＨ‐ｙ‐ＣＯＯＨのモノマー（式中、ｘはアルキル、ｙはアルキル、及びｚはロイシン又はフェニルアラニンである）から形成されたものを含んでよい。
【００４６】
分解性ポリマー材料は、（ａ）非ペプチド性ポリアミノポリマー、（ｂ）ポリイミノカーボネート、（ｃ）アミノ酸由来のポリカーボネート及びポリアリーレート、並びに（ｄ）ポリアルキレンオキシドポリマーから選択してもよい。
【００４７】
実施形態では、分解性ポリマー材料は、非ペプチド性ポリアミノ酸ポリマーからなる。典型的な非ペプチド性ポリアミノ酸ポリマーは、例えば、米国特許第４，６３８，０４５号明細書（「Non-Peptide Polyamino Acid Bioerodible Polymers」、１９８７年１月２０日）に記載されている。一般に、これらのポリマー材料は、下記の次の２つの構造の１つを有する２つ又は３つのアミノ酸ユニットのようなモノマーから得られる
【００４８】
【化２】
2009542710.tif 000004
【００４９】
式中、モノマーユニットは、側基Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の１つ以上が加水分解に不安定な結合によって結合していて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は天然アミノ酸の側鎖であり、Ｚは任意の望ましいアミン保護基又は水素であり、Ｙは任意の望ましいカルボキシル保護基又はヒドロキシルである。各モノマーユニットは、事後的にアミド又は「ペプチド」結合以外の結合によってモノマーユニットとして重合される天然アミノ酸を含む。このモノマーユニットは、ペプチド結合によって結合した２つ又は３つのアミノ酸からなるので、ジペプチド又はトリペプチドを含んでよい。モノマーユニットの正確な組成にかかわらず、ポリペプチド鎖に特有のアミド結合を形成しているアミノ及びカルボキシル基以外のそれら個々の側鎖を介して、加水分解に不安定な結合によって、まとめて重合される。該ポリマー組成物は無毒性であり、分解性であり、各種の治療用途での活性剤の送達に０次放出速度を提供できる。これらの態様によれば、アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン、メチオニン、システイン、シスチン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、シトルリン、オルニチン、ランチオニン、ヒポグリシンＡ、β‐アラニン、γ‐アミノ酢酸、αアミノアジピン酸、カナバニン、ベンゾイック酸、チオヒスチジン、エルゴチオニン、ジヒドロキシフェニルアラニン、及びタンパク質化学分野でよく知られ、特徴付けられている他のアミノ酸などの天然Ｌ‐αアミノ酸から選択される。
【００５０】
本発明の分解性ポリマーは、米国特許出願公開第２００５／０２５５１４２号明細書（名称「COATINGS FOR MEDICAL ARTICLES INCLUDING NATURAL BIODEGRABLE POLYSACCHARIDES」）、米国特許出願公開第２００７／００６５４８１号明細書（名称「COATINGS INCLUDING NATURAL BIODEGRABLE POLYSACCHARIDES AND USES THEREOF」）、及び米国出願第６０／７８２，９５７号（名称「HYDROPHOBIC DERIVATIVES OF NATURAL BIODEGRABLE POLYSACCHARIDES」）（これら全ては参照によりここに含まれる）に記載されているものなどの重合した多糖を含んでもよい。
【００５１】
本発明の分解性ポリマーは、米国特許第６，３０３，１４８号明細書（名称「PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CONTROLLED RELEASE SYTEM」）に記載されているものなどのデキストラン系ポリマーを含んでもよい。典型的なデキストラン系分解性ポリマーとしては、OCTODEX（登録商標）として市販されているものが挙げられる。
【００５２】
さらに、本発明の分解性ポリマーは、コラーゲン／ヒアルロン酸ポリマーを含んでよい。
【００５３】
本発明の分解性ポリマーは、プレポリマーＡ及びＢ由来の２つ以上の加水分解性セグメントを含むマルチブロックコポリマーを含んでよく、該セグメントは多官能価の鎖延長剤によって結合していて、プレポリマーＡ及びＢ、並びにトリブロックコポリマーＡＢＡ及びＢＡＢから選択され、該マルチブロックコポリマーは非晶質であり、生理学的（身体）状態でほぼ３７℃（Ｔｇ）の１つ又は複数のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。プレポリマーＡ及びＢは、ラクチド（Ｌ、Ｄ又はＬ／Ｄ）、グリコリド、ε‐カプロラクトン、δ‐バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５‐ジオキセパン‐２‐オン、１，４‐ジオキサン‐２‐オン（para‐ジオキサノン）又は環状無水物（オキセパン‐２，７‐ジオン）などの環状モノマー由来の、加水分解性ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、ポリ無水物又はこれらのコポリマーでよい。プレポリマーの組成は、生成コポリマーの最大ガラス転移温度が、身体状態で３７℃より低くなるように選択してよい。３７℃より低いＴｇの条件を満たすためには、上記モノマー又はモノマー組成の幾つかは、他のものよりも好ましいであろう。このモノマーはそれ自体でＴｇを下げることがあり、プレポリマーは、コポリマーのガラス転移温度を下げるほどの分子量を有するポリエチレングリコールから始まる。分解性マルチブロックコポリマーは、非晶質の加水分解型配列を含んでよく、セグメントは、多官能価の鎖延長剤によって結合していてよく、該セグメントは、異なる物理的特性及び分解特性を有する。例えば、グリコリド‐ε‐カプロラクトンセグメント及びラクチド‐グリコリドセグメントからなるマルチブロック共重合ポリエステルは、２つの異なるポリエステルプレポリマーからなることができる。セグメントモノマー組成、セグメント比及びセグメント長を制御することにより、調整しやすい性質を有する各種のポリマーが得られる。
【００５４】
活性剤
本発明の分解性／非分解性塗料の併用品は、１つ又は複数の活性剤を含んでよい。ここでは、用語「活性剤」は、特定の望ましい活性を有する化合物を意味する。例えば、活性剤は対象の比活性度に影響を及ぼす治療化合物でよい。幾つかの実施形態では、活性剤は、順に、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖類若しくはこれらの組み合わせ、又は合成無機又は有機分子に関するものであり、限定されるものではないが、鳥及び人間などの哺乳類などの動物へin vivoで投与されたときに望ましい生物学的作用を起こす。ペプチドは、１つのアミノ酸のカルボキシル基とその隣のアミノ基から形成されたアミド結合により結合している２つ以上のアミノ酸残基を含む任意の化合物を含んでよい。幾つかの実施形態では、活性剤は生物活性剤でよい。活性剤には多くの異なる種類の溶出プロフィールがあり得る。
【００５５】
本発明に有用な活性剤としては、埋め込み部位へ応用するための所望の治療特性を有する物質が挙げられる。本願発明に有用な活性剤は、トロンビン阻害剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、線溶剤、抗凝固剤、血小板抑制剤、血管けいれん防止剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、ステロイド、血管拡張剤、抗高血圧剤、抗菌（anti-microbial）剤、抗生物質、抗菌（antibacterial）剤、抗寄生虫薬及び／又は抗原虫薬、消毒剤、抗真菌剤、血管形成剤、抗血管形成剤、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、抗細胞分裂薬、微小管阻害剤、抗分泌薬、アクチン阻害剤、リモデリング抑制剤、アンチセンスヌクレオチド、抗代謝薬、縮瞳薬、増殖抑制剤、抗癌治療法剤、抗腫瘍剤、ポリメラーゼ阻害剤、抗ウィルス剤、抗ＡＩＤＳ剤、抗炎症ステロイド又は非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、成長ホルモン拮抗薬、増殖因子、放射線治療薬、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、ＡＣＥ阻害剤、フリーラジカル・スカベンジャー、キレート剤、酸化防止剤、光線力学治療薬、遺伝子治療薬、麻酔剤、抗毒素、神経毒素、オピオイド、ドーパミンアゴニスト、睡眠薬、抗ヒスタミン剤、精神安定剤、抗けいれん剤（anticonvulsant）、筋弛緩剤及び抗パーキンソン病薬、抗けいれん剤（antispasmodic）及び筋収縮薬、抗コリン作用薬、点眼薬、抗緑内障薬、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗精神病薬、神経伝達物質、制吐剤、造影剤、特異的標的因子、並びに細胞応答調節因子などの多種の治療剤を含んでよい。
【００５６】
より詳細には、実施形態では、活性剤は、ヘパリン、コバレントヘパリン、合成ヘパリン塩、又は別のトロンビン阻害剤；ヒルジン、hirulog（登録商標）、アルガトロバン、D‐フェニルアラニル‐Ｌ‐ポリ‐Ｌ‐アルギニルクロロメチルケトン、又は別の抗血栓剤；ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、又は別の血栓溶解剤；線溶剤；血管けいれん抑制剤；カルシウム・チャンネル遮断薬、硝酸塩、（一）酸化窒素、（一）酸化窒素プロモーター、（一）酸化窒素ドナー、ジピリダモール、又は別の血管拡張剤；HYTRIN（登録商標）又は他の降圧剤；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（アブシキシマブ）又は別の表面糖タンパク質受容体の阻害剤；アスピリン（登録商標）、チクロピジン、クロピドグレル又は別の血小板抑制剤；コルヒチン又は別の抗細胞分裂薬、又は別の微小管阻害剤；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、レチノイド、又は別の抗分泌薬；サイトカラシン又は別のアクチン阻害剤；細胞周期阻害剤；リモデリング抑制剤；デオキシリボ核酸、アンチセンスヌクレオチド、又は別の分子遺伝学的診療薬；メトトレキサート、又は別の代謝拮抗剤若しくは抗増殖剤；クエン酸タモキシフェン、TAXOL（登録商標）、パクリタキセル、又はこれらの誘導体、ラパマイシン（又は他のラパログ(rapalog)、例えば、ゾタロリムス又はシロリムス）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、テノポシド、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、メクロレタミン、シウロホスファミド及びその類似体、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（カルムスチンなど）、ストレプトゾシン、（多くの留置に使われる）メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、２‐クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、モルホリノホスホノジアミデートオリゴマー又は他の抗癌化学療法薬；シクロスポリン、タクロリムス（FK-506）、ピメクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ｍＴＯＲ阻害剤、又は別の免疫抑制剤；コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、βメタゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６Ｕ‐メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロン・アセトアニリド）、又は別のステロイド薬；トラピジル（ＰＤＧＦ阻害薬）、アンジオペプチン（成長ホルモン拮抗薬）、アンギオジェニン、増殖因子（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）など）、若しくは抗増殖因子抗体（例えば、LUCENTIS（登録商標）として販売されているラニビズマブ、又は、AVASTIN（登録商標）として販売されているベバシズマブ）、又は別の増殖因子アンタゴニスト若しくはアゴニスト；ドーパミン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、又は別のドーパミン作動薬；６０Ｃｏ（半減期５．３年）、１９２Ｉｒ（７３．８日）、３２Ｐ（１４．３日）、１１１Ｉｎ（６８時間）、９０Ｙ（６４時間）、９９Ｔｃ（６時間）、又は別の放射線治療薬；ヨウ素含有化合物、バリウム含有化合物、金、タンタル、白金、タングステン又は放射線不透過性物質として機能する別の重金属；ペプチド、タンパク質、細胞外マトリックス成分、細胞成分又は別の生物学的作用物質；カプトプリル、エナラプリル又は別のアンジオテシニン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アンジオテシニン受容体遮断薬；酵素阻害剤（増殖因子シグナル変換キナーゼ阻害剤など）；アスコルビン酸、αトコフェロール、スーパーオキシド・ジスムターゼ、デフェロキサミン、２１‐アミノステロイド（ラサロイド）又は別のフリーラジカル・スカベンジャー、鉄キレート剤若しくは酸化防止剤；１４Ｃ‐、３Ｈ‐、１３１Ｉ‐、３２Ｐ‐若しくは３６Ｓ‐放射標識体又は前述のいずれかの他の放射標識体；エストロゲン（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストロンなど）若しくは別の性ホルモン；ＡＺＴ又は他のポリメラーゼ阻害剤；アシクロビル、ファムシクロビル、塩酸リマンタジン、ガンシクロビルナトリウム、Norvir（リトナビル）抗ＨＩＶ薬、Crixivan（インジナビル）、又は他の抗ウィルス剤；５‐アミノレブリン酸、メタテトラヒドロキシフェニルクロリン、ヘキサデカフルオロ亜鉛フタロシアニン、テトラメチルヘマトポルフィリン、ローダミン１２３又は他の光線力学治療薬；ＩｇＧ２Kappa抗体（緑膿菌エキソトキシンＡに対する抗体であり、Ａ４３１表皮癌細胞と反応する）、モノクロナール抗体（サポリンに接合したノルアドレナリン性酵素ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼに対する抗体である）、又は他の抗体標的療法薬；遺伝子治療薬；エナラピル又はそのプロドラッグ；PROSCAR（登録商標）、HYTRIN（登録商標）又は他の良性前立腺過形成（ＢＨＰ）の治療薬；ミトタン、アミノグルテチミド、ブレベルジン、アセトアミノフェン、エトドラク、トルメチン、ケトロラック（登録商標）、イブプロフェン及び誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ナブメトン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、これらのいずれかの混合物、或いはこれらのいずれかの誘導体を含んでよい。
【００５７】
塗料に含めてよい他の生物学的に有用な化合物としては、限定されるものではないが、ホルモン、β‐ブロッカー、抗挟心症薬、強心薬、コルチコステロイド、鎮痛剤、抗炎症剤、不整脈治療剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗腫瘍剤、抗原虫剤、抗甲状腺薬、鎮静剤、睡眠薬及び神経安定薬、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、抗ウィルス剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、ヒスタミンＨ‐受容体アンタゴニスト、脂質調節剤、筋弛緩剤、ビタミン及びミネラルなどの栄養剤、興奮剤、核酸、ポリペプチド、並びにワクチンが挙げられる。
【００５８】
抗生物質は、微生物の増殖を阻害するか、微生物を殺す物質である。抗生物質は、合成的に又は微生物によって作られる。抗生物質の例としては、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン（登録商標）、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ゲルダナマイシン、ゲルダナマイシン類似体、セファロスポリンなどが挙げられる。セファロスポリンの例としては、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシナム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、及びセフォペラゾンが挙げられる。
【００５９】
消毒剤は、通常は非特異的に、例えば、それらの活性を阻害することにより、又はそれらを破壊することにより、微生物の増殖や活動を阻むか、或いは止める物質と解する。消毒剤の例としては、スルファジアジン銀、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、四級アンモニウム化合物、及びクロリン化合物が挙げられる。
【００６０】
抗ウィルス剤は、ウィルスの複製を破壊するか抑制することができる物質である。抗ウィルス剤の例としては、α‐メチル‐１‐アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ‐エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５‐ヨード‐２’‐デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニンアラビノシドが挙げられる。
【００６１】
酵素阻害剤は酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害剤の例としては、塩化エドロホニウム、Ｎ‐メチルフィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、フィゾスチグミン硫酸塩、塩酸タクリン、タクリン、１‐ヒドロキシマレイン酸塩、ヨードツベルシジン、ｐ‐ブロモテトラミゾール、１０‐（α‐ジエチルアミノプロピオニル）‐フェノチアジン塩酸塩、塩化カルミダゾリウム、ヘミコリニウム‐３，３，５‐ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤Ｉ、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤ＩＩ、３‐フェニルプロパルギルアミン、Ｎ‐モノメチル‐Ｌ‐アルギニン酢酸塩、カルビドパ、塩酸３‐ヒドロキシベンジルヒドラジン、塩酸ヒドラジン、塩酸クロルジリン、塩酸Ｌ（−）デプレニル、塩酸Ｄ（＋）デプレニル、塩酸ヒドロキシルアミン、イプロニアジドりん酸塩、６‐ＭｅＯ‐テトラヒドロ‐９Ｈ‐ピリド‐インドール、ニアラミド、塩酸パルギリン、塩酸キアナクリン、塩酸セミカルバジド、塩酸トラニルシプロミン、吉草酸Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノエチル‐２，２‐ジ‐フェニル塩酸塩、３‐イソブチル‐１‐メチルキサンテン、塩酸パパベリン、インドメタシン、２‐シクロオクチル‐２‐ヒドロキシエチルアミン塩酸塩、２，３‐ジクロロ‐α‐メチルベンジルアミン（ＤＣＭＢ）、８，９‐ジクロロ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンザゼピン塩酸塩、ｐ‐アミノグルテチミド、ｐ‐アミノグルテチミド酒石酸塩Ｒ（＋）、ｐ‐アミノグルテチミド酒石酸塩Ｓ（−）、３‐ヨードチロシン、α‐メチルチロシンＬ（−）、α‐メチルチロシンＤ（−）、セタゾールアミド、ジクロロフェンアミド、６‐ヒドロキシ‐２‐ゼンゾチアゾールスルフォンアミド、及びアロプリノールが挙げられる。
【００６２】
解熱剤は熱を取り除く又は下げることができる物質である。抗炎症薬は炎症を中和する又は抑制することができる物質である。そのような薬剤の例としては、アスピリン（登録商標、サリチル酸）、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、サリチルアミド、ネプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナック、インドプロフェン及びナトリウムサリチルアミドが挙げられる。
【００６３】
局所麻酔剤は局所部位の麻酔効果を有する物質である。そのような麻酔剤の例としては、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインが挙げられる。
【００６４】
造影剤は望ましい部位（例えば、腫瘍、in vivo）を造影できる薬剤である。造影剤の例としては、in vivoで分解できる標識（例えば、蛍光標識された抗体）を有する物質が挙げられる。用語「抗体」は、全ての抗体又はそのフラグメントを含む。
【００６５】
細胞応答調節因子は血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）などの化学走化性因子である。他の化学走化性因子としては、好中球活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ刺激タンパク質、ＳＩＳ（小型誘導分泌物）、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ増殖促進効果、表皮増殖因子、形質転換増殖因子α、線維芽細胞増殖因子、血小板由来内皮細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、神経増殖因子、骨増殖／軟骨誘導因子（α及びβ）、及びマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。他の細胞応答調節因子は、インターロイキン、インターロイキン受容体、インターロイキン阻害剤、インターフェロン（α、β、γなど）；造血因子（エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び顆粒球‐マクロファージコロニー刺激因子など）；腫瘍壊死因子（α及びβなど）；β‐１、β‐２、β‐３、インヒビン、アクチビン、及びこれらのタンパク質のいずれかの産生をコードするＤＮＡなどの形質転換増殖因子（β）、アンチセンス分子、男性ホルモン受容体遮断薬並びにスタチン系薬剤である。
【００６６】
実施形態では、本発明に使われる活性剤は、ステロイド環系を有する化合物を含む。ステロイド環系を有する化合物はステロイドと見なしてよい。実施形態では、活性剤はステロイドである。ステロイドは、天然物と部分的に又は完全に水素化されたシクロペンタ［α］フェナントレン炭素骨格を主成分とする合成類似体の両方を含む。ステロイドは、グルココルチコイド、エストロゲン及びアンドロゲンを含んでよい。一例として、ステロイドは、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、りん酸デキサメタゾンナトリウム、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、りん酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プレドニゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、りん酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、ピバル酸プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロン二酢酸、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フルニソリド、ベクロメタゾン二プロピオン酸、りん酸βメタゾンナトリウム、βメタゾン、りん酸ヴェタメタゾン二ナトリウム、りん酸ヴェタメタゾンナトリウム、酢酸βメタゾン、りん酸βメタゾン二ナトリウム、酢酸クロロプレドニゾン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、酢酸デスオキシコルチコステロン、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、デスオキシメタゾン、エストラジオール、フルドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸ジクロリゾン、フルオロヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、フルプレドニゾロン、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、アンドロステロン、フルオキシメステロン、アルドステロン、メタンドロステノロン、メチルアンドロステンジオール、メチルテストロステロン、ノルエタンドロロン、テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、エキレニン、エキリン、安息香酸エストラジオール、ジプロピオン酸エストラジオール、エストリオール、エストロン、安息香酸エストロン、アセトキシプレグネノロン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、酢酸フルロゲストン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、ノルメチステロン、プレグネノロン、プロゲステロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオール二酢酸、ノレシンドロン、酢酸ノレシンドロン、ノルエチステロン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノロン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、りん酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロキシジオンナトリウム、スプロノラクトン、オキサンドロロン、オキシメトロン、プロメトロン、シピオン酸テストステロン、フェニル酢酸テストステロン、シピオン酸エストラジオール、及びノルエチノドレル、これらの類似体、又はこれらの組み合わせを含んで��い。
【００６７】
本発明に使われる活性剤は、巨大分子、小分子、親水性分子、疎水性分子などを含んでよい。本発明の実施形態に使われる高分子活性剤は、タンパク質、核酸、及び多糖類を含んでよい。一例として、タンパク質は、グリコシル化タンパク質、抗体（モノクロナール及びポリクロナールの両方）、抗体誘導体（二重特異性抗体、ｆ（ａｂ）フラブメント、ヒト化抗体などを含む）、サイトカイン、増殖因子、受容体リガンド、酵素などを含んでよい。核酸は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｓｉＲＮＡなどを含んでよい。
【００６８】
実施形態では、本発明に使われる高分子活性剤は、約１０ｋＤ（１キロダルトン＝１，０００原子重量単位）を超える分子量（又は平均分子量）を有する。実施形態では、高分子活性剤は、約１０ｋＤａを超えるペプチドを含む。実施形態では、高分子活性剤は、約１００ｋＤａを超えるペプチドを含む。
【００６９】
幾つかの実施形態では、塗膜の活性剤は、小分子の活性剤を含んでよい。幾つかの実施形態では、活性剤は、親水性小分子の治療薬を含んでよい。幾つかの実施形態では、活性剤は、疎水性小分子の治療薬を含んでよい。ここでは、小分子は、１０キロダルトン以下の分子量を有するものを含んでよい。実施形態では、小分子は、約５キロダルトン未満の分子量を有する。小分子は、巨大分子（例えば、トロンビン阻害剤、抗血栓剤など）について上記したものを含む多種の治療薬を含んでよい。
【００７０】
幾つかの実施形態では、１以上の活性剤を塗膜の一部に使ってよい。具体的に、共活性剤又はコドラッグを使用してよい。共活性剤又はコドラッグは、第一の活性剤又は薬剤（ドラッグ）と異なる働きをすることができる。共活性剤又はコドラッグには、第一の活性剤又はドラッグと異なる溶出プロフィールがあってもよい。幾つかの実施形態では、シャペロニンのようなアクセサリー分子が含まれる。
【００７１】
デバイス
本発明の実施形態を、医療デバイスなどの多くの様々な種類のデバイスを塗装するのに使用してよい。医療デバイスは、埋め込み型デバイスと非埋め込み型医療デバイスの両方を含んでよい。
【００７２】
本発明の実施形態は、限定されるものではないが、グラフト（例えば、腹部大動脈瘤グラフトなど）、ステント（例えば、主にニチノールから作られる自己拡張性ステント、主にステンレス鋼から調製された風船拡張型ステント、分解性冠状動脈ステントなど）、カテーテル（動脈、静脈、血圧ステントグラフトなどを含む）、弁（例えば、ポリマー又は炭素機械弁、生体弁、経皮を含む弁設計、縫物カフなど）、塞栓性タンパク質フィルター（末梢たんぱく質デバイスなど）、大静脈フィルター、動脈瘤排出デバイス、人工心臓、心臓治療用ジャケット、及び心臓補助デバイス（左心室補助デバイスなど）、埋め込み型除細動器、電気刺激デバイス及びリード線（ペースメーカー、リードアダプター及びリードコネクターなど）、埋め込み型医療デバイス電源（例えば、バッテリーなど）、心臓抹消血管デバイス、心房中隔欠損閉鎖器、左心耳フィルター、弁形成デバイス（例えば、弁形成リング）、僧帽弁修復デバイス、血管インターベンションデバイス、心室補助ポンプ、及び血管アクセス器具（非経口的栄養補給カテーテル、血管アクセス口、中心静脈アクセスカテーテルなど）などの血管デバイス；全種類の縫合製品、ステープル、吻合デバイス（吻合閉鎖器など）、縫合アンカー、止血バリア、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織骨格、髄液短絡術シャント、水頭症用シャント、ドレナージ管、胸腔吸引ドレナージカテーテル、腫瘍吸引カテーテル、胆道ドレナージ製品などのカテーテル、及び埋め込み型ポンプのような外科デバイス；関節インプラント、寛骨臼カップ、膝蓋骨ボタン、骨修復／増強デバイス、脊髄麻酔デバイス（例えば、椎間板など）、骨ピン、軟骨修復デバイス、及び人工腱のような矯正デバイス；歯科用インプラント及び歯科用骨折修復デバイスのような歯科用デバイス；薬剤送達ポンプ、埋め込み型薬剤注入管、薬剤注入カテーテル、及びガラス体内薬剤送達デバイスのような薬剤送達デバイス；眼底内インプラント、緑内障廃液管シャント及び眼内レンズなどの眼科用デバイス；ペニス・デバイス（例えば、インポテンス・デバイス）、括約筋・尿道・前立腺及び膀胱デバイス（例えば、失禁デバイス、良性前立腺肥大症管理デバイス、前立腺癌インプラントなど）、留置（「フォーリーカテーテル」）及び非留置尿カテーテル、及び腎臓デバイスなどの尿カテーテルのような泌尿器デバイス；義乳房及び人工臓器（例えば、膵臓、肝臓、肺、心臓など）のような人工装具；肺カテーテルなどの呼吸器デバイス；神経刺激、神経カテーテル、神経血管風船（バルーン）カテーテル、神経動脈瘤治療コイル、及び神経パッチのような神経系デバイス；鼻腔ボタン、鼻腔及び気道スプリント、鼻タンポン、耳芯、耳ドレナージ管、中耳腔排出管、耳鼻ストリップ、喉頭切除管、食道管、食道ステント、喉頭ステント、唾液バイパス管、及び気管開口管のような耳鼻及び咽喉用デバイス；グルコース・センサー、心筋活動センサー、動脈内血液ガスセンサーなどのバイオセンサー・デバイス；腫瘍インプラント；並びに疼痛管理インプラントなどの埋め込み型又は一時的埋め込み型デバイスに利用できる。
【００７３】
適切な非埋め込み型デバイスの種類としては、透析デバイス及び集合管組織、カテーテル、膜、及びグラフト；自己輸血デバイス；粥腫カテーテル、血管造影カテーテル、大動脈内バルーンポンプ、心臓内吸引デバイス、血液ポンプ、血液酸素供給デバイス（管組織及び膜など）、血液フィルター、血液温度モニター、血液かん流ユニット、プラスマフェレーシス・ユニット、分化シース、ダイアレーター、子宮内圧デバイス、血栓抽出カテーテル、経皮経腔的血管形成カテーテル、電気生理カテーテル、呼吸回路コネクタ、探針（血管及び非血管）、冠状動脈ガイドワイヤー、抹消部位ガイドワイヤーなどの血管・外科デバイス；ダイアレーター（例えば、尿など）；手術機器（例えば、外科用メスなど）；内視鏡デバイス（例えば、内視鏡手術用組織抽出器、食堂用聴診器）；並びに、血液保存用バッグ、臍テープ、膜、手袋、手術用布、創傷包帯、創傷管理デバイス、針、経皮閉鎖デバイス、トランスデューサー保護機、ペッサリー、子宮出血パッチ、ＰＡＰブラシ、クランプ（ブルドッグクランプなど）、カニューレ、細胞培養デバイス、生体内診断用材料、クロマトグラフィー担体、感染対策デバイス、結腸瘻バッグ接続デバイス、避妊デバイス；交換型温度プローブなどの一般的な医療及び医療関連デバイス；並びに綿撒糸が挙げられる。
【００７４】
幾つかの態様では、本発明の実施形態は眼科用デバイスについて利用できる。これらの態様の適切な眼科用デバイスは、目の任意の所望の領域に生物活性剤を供給できる幾つかの態様では、本デバイスを利用して、目の前部（水晶体の前）セグメント、及び／又は目の後部（水晶体の裏）セグメントに生物活性剤を送達できる。所望により、適切な眼科用デバイスを利用して、生物活性剤を目のすぐ近くの組織に供給することもできる。
【００７５】
幾つかの態様では、本発明の実施形態は、目の外部又は内部に設置できるように構成された眼科用デバイスについて利用できる。適切な外部デバイスは、生物活性剤を局所的に投与できるように構成してよい。そのような外部デバイスは、角膜（例えば、コンタクトレンズ）又は眼球結膜のような、目の外面上に存在してよい。幾つかの実施形態では、適切な外部デバイスは目の外面のすぐ近くに存在してよい。
【００７６】
目の内部に設置できるように構成されたデバイスは、目の任意の所望の領域内に存在してよい。幾つかの態様では、眼科用デバイスは、ガラス体のように、眼内に設置できるように構成してよい。具体的な眼内デバイスとしては、限定されるものではないが、米国特許第６，７１９，７５０号（Varnerらの「Devices for Intraocular Drug Delivery」）及び第５，４６６，２３３号（Weinerらの「Tack for Intraocular Drug Delivery and Method for Inserting and Removing Same」）；米国特許出願公開第２００５／００１９３７１号（Andersonらの「Controlled Release Bioactive Agent Delivery Device」）、第２００４／０１３３１５５号（Varnerらの「Devices for Intraocular Drug Delivery」）、第２００５／００５９９５６号（Varnerらの「Devices for Intraocular Drug Delivery」）、第２００３／００１４０３６号（Varnerらの「Reservoir Devices for Intraocular Drug Delivery」）、第２００５／０２７６８３７号（Andersonらの「Controlled Release Bioactive Agent Delivery Device」）、第２００５／０２７１７０６号（Andersonらの「Controlled Release Bioactive Agent Delivery Device」）、第２００５／０２８７１８８号（Andersonらの「Controlled Release Bioactive Agent Delivery Device」）、第２００５／０２７１７０３号（Andersonらの「Controlled Release Bioactive Agent Delivery Device」）、第２００５／０２８１８６３号（Andersonらの「Controlled Release Bioactive Agent Delivery Device」）、並びに関連出願に記載されているものが挙げられる。
【００７７】
幾つかの態様では、眼科用デバイスは、目の中の網膜部分に設置できるように構成してよい。網膜下用の具体的な眼科用デバイスとしては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００５／０１４３３６３号明細書（de Juanらの「Method for Subretinal Administration of Therapeutics Including Steroids； Method for Localizing Pharmacodynamic Action at the Choroid and the Retina； and Related Methods for Treatment and/or Prevention of Retinal Diseases、」）；米国出願第１１／１７５，８５０号（de Juanらの「Methods and Devices for the Treatment of Ocular Conditions」）；並びに関連出願に記載されているものが挙げられる。
【００７８】
適切な眼科用デバイスは、目の任意の所望の組織内に設置できるように構成してよい。例えば、眼科用デバイスは、緑内障廃液デバイスのように、強膜の外であるが結膜下に設置されたデバイスなどの、目の結膜下の領域に設置できるように構成してよい。
【００７９】
分解性／非分解性塗料の併用品を塗布する方法
当然のことながら、多種の技術を利用して、分解性／非分解性塗料の併用品を支持体に塗布してよい。一例として、それらの技術としては、噴霧析出、気相成長、浸漬塗装、ブラシ塗装、印刷などが挙げられる。幾つかの実施形態では、分解性／非分解性塗料の併用品を支持体上に吹き付ける。
【００８０】
幾つかの実施形態では、使用される分解性ポリマー及び非分解性ポリマーには相溶性溶媒条件がある。他の実施形態では、使用される分解性ポリマー及び非分解性ポリマーには非相溶性溶媒条件がある。
【００８１】
一例として、場合によって、使用される分解性ポリマーは、主に水性溶媒に溶解できるが、使用される非分解性ポリマーは、主に非極性有機溶媒に溶解できる。他の場合には、使用される分解性ポリマーは、主に非極性有機溶媒に溶解できるが、使用される非分解性ポリマーは、主に水性溶媒に溶解できる。さらに別の場合には、分解性ポリマー及び非分解性ポリマーは、非極性有機溶媒に溶解できるが、活性剤はそうではない。
【００８２】
場合によっては、他の物質内で、分解性ポリマー、非分解性ポリマー、及び活性剤の比較的均一な分散を保ちながら、それらを混合することは、使用される粒子溶液及び／又は成分自体が相分離しやすいので、困難であろう。しかし、幾つかの実施形態では、支持体（そこでは、溶媒が急速に蒸発分離する）上に塗布するまで成分を分離しておくと、非相溶性溶媒条件を有する成分の塗布が容易になる場合がある。例えば、実施形態では、本発明としては、第一のスプレーヘッド又はノズルから分解性ポリマー溶液を吹き付けながら、同時に第二のスプレーヘッド又はノズルから非分解性ポリマー溶液を吹き付ける工程を含む分解性／非分解性塗料の併用品を塗布する方法が挙げられる。複数のスプレーヘッド又はノズルから溶液を吹き付ける工程は、支持体上に塗布するまで非相溶性溶媒条件の成分を分離しておくという利点を提供できる。したがって、複数のスプレーヘッド又はノズルから溶液を吹き付ける工程によって、非分解性ポリマー内で分解性ポリマーをより均一に分散させる、またその逆を行なうという利点を提供できることが分かる。
【００８３】
活性剤は分解性又は非分解性ポリマー溶液のいずれかに含めてもよいし、或いは、分解性又は非分解性ポリマー溶液から分離した溶液として容易してもよい。一例として、活性剤はタンパク質のような巨大分子であるが、分解性ポリマー溶液に含めてよい。作用機序に束縛されることなく、これが活性剤の活性を保つのに役立つことが分かる。実施形態では、活性剤を第三のスプレーヘッド又はノズルから吹き付ける。実施形態では、活性剤を分解性溶液と混合する。
【００８４】
米国特許出願公開第２００７／０１２８３４３号明細書（その内容は参照によりここに含まれる）、名称「Apparatus and Methods for Applying Coatings」には、複数のスプレーヘッドから塗料を塗布する各種の技術及び関連装置が記載されている。スプレーヘッド又はノズルは、ガス噴霧型又は超音波噴霧型でよい。幾つかの実施形態では、スプレーヘッド又はノズルは超音波噴霧器である。
【００８５】
所望の流速で分解性ポリマー溶液、非分解性ポリマー溶液、及び／又は活性剤溶液を供給容器からスプレーヘッド又はノズルに送達してよい。一例として、溶液を約０．０１〜１ｍＬ／分の流速で送達してよい。高すぎる速度で溶液をスプレーヘッドに送達すると、支持体上で溶液の粘度が上昇し、分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの相互分散に悪影響を与えるであろう。高すぎる速度で溶液をスプレーヘッドに送達すると、溶液は、均一かつ制御されたスプレー流ではなくて、不均一にスパッタリングされる。実施形態では、溶液を１ｍＬ／分未満の流速で送達する。実施形態では、溶液を約０．０１〜０．２ｍＬ／分の流速で送達する。
【００８６】
場合によって、分解性ポリマー溶液、非分解性ポリマー溶液、及び／又は活性剤溶液は、スプレーヘッド又はノズルによって塗布するためにエマルション状の非相溶性成分を含むことができる。幾つかの実施形態では、トップコートは、分解性／非分解性塗料を併用した層の上に塗布される。トップコートをさらに積層させて、活性剤の放出を制御してよい。トップコートは、分解性ポリマー、非分解性ポリマー、又は両方を含んでよい。実施形態では、トップコートはパリレンを含む。実施形態では、トップコートは、ｐＢＭＡ及び／又はｐＥＶＡを含む。実施形態では、トップコートは活性剤を含む。
【実施例】
【００８７】
本願発明は下記の実施例を参照ることでより詳細に理解されるものである。これらの実施例は本発明の特定の実施形態を示すものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００８８】
実施例１：分解性／非分解性マトリックスの塗布
ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）及びポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）をクロロホルムと混ぜて、２５ｍｇ／ｍＬのｐＢＭＡ及び２５ｍｇ／ｍＬのｐＥＶＡ（５０ｍｇ／ｍＬの総固形分濃度）を有する非分解性ポリマー溶液を形成した。ＮａＰＳ（過硫酸ナトリウム）を蒸留脱イオン水と混合して、４４mg／ｍＬのＮａＰＳ濃度を有する溶液を形成した。非分解性ポリマー溶液１０ｍＬをＮａＰＳ溶液（４４ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬと混合し、生成溶液を高速ミキサー（TISSUE-TEAROR、Biospec Products社製型番３９８、１５，０００ｒｐｍで３０秒間稼動させた）でエマルションに変えた。
【００８９】
ＴＥＭＥＤ１ｍＬを４ＭのＨＣｌ２ｍＬと混合することにより、ＴＥＭＥＤ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルエチレンジアミン）の原液を形成した。１００ｍｇ／ｍＬのOCTODEX DS-16（ポリ（デキストラン メタクリル酸ヒドロキシエチル））（「DS-16」）水溶液を含む６．５ｍＬの溶液を、０．９ｍＬのＴＥＭＥＤ原液及び１００mg／ｍＬのＢＳＡ水溶液を含む溶液３．５ｍＬと混合して、分解性ポリマー溶液を形成した。
【００９０】
ステンレス鋼ステントはOrbus Neich社（フロリダ州フォート・ローダーデール）から入手した。標準的な気相成長法を用いて各ステント全面にパリレンの層を堆積させた。
【００９１】
エマルションを、約１．０Ｗで稼動する第一の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給し、エマルションの噴霧スプレー流を塗装される支持体へ向けて発生させた。同時に、分解性ポリマー溶液を、約１．０Ｗで稼動する第二の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給し、分解性ポリマー溶液の噴霧スプレー流を塗装される支持体へ向けて発生させた。
【００９２】
ステントの第一セットに対して、０．０９ｍＬ／分の流速で第一の超音波ノズルの方を向いた供給管からエマルションを塗布し、０．０３ｍＬ／分の流速で第二の超音波ノズルの方を向いた供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約１４．０％のＢＳＡ、２６．０重量％のDS-16、３０．０重量％のｐＢＭＡ、及び３０．０重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生まれた。次に、０．０９ｍＬ／分の流速でエマルションを供給管から送達し続けて、分解性成分溶液の流出を止めることにより、トップコートを塗布した。このステントセットについて、総平均タンパク質重量を計量すると約３５１μｇであった。
【００９３】
ステントの第二セットに対して、０．０９ｍＬ／分の流速で供給管からエマルションを塗布し、０．０３ｍＬ／分の流速で供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約１４．０％のＢＳＡ、２６．０重量％のDS-16、３０．０重量％のｐＢＭＡ、及び３０．０重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。このステントセットに対して、総平均タンパク質重量を計量すると約３９７μｇであった。ステントの第二セットにはトップコートを塗装しなかった。
【００９４】
次に、塗装されたステントからのＢＳＡの溶出速度を試験した。塗装されたステントを微小遠心管内の２００μＬの１×ＰＢＳ溶液中に入れた。所定の６３日間の周期で、溶離液の全量を交換して、次にBradford分析法（Sigma Chemical社（ミズーリ州セントルイス）製の染料）を用いて試験した。ＢＳＡの平均溶出率を表１に示す。結果を図１にも示す。この結果から、分解性／非分解性マトリックスの併用品をＢＳＡなどの成分の溶出を制御するのに使用できることが分かる。
【００９５】
【表１】
2009542710.tif 000005
【００９６】
ラマン分光法を用いて、層内の成分の相対分布の断面画像を作り出した。トップコートのない塗膜のラマン分光法による２つの異なる断面を図２〜３に示す。断面画像の分析によって、ＢＳＡがOCTODEX DS-16と同じ場所に配置され、またOCTODEX DS-16及びｐＥＶＡ／ｐＢＭＡ成分が、お互いの中で比較的よく分散していることが分かった。本実施例によって、本発明の幾つかの実施形態では、非相溶性溶媒条件を有する分解性ポリマー及び非分解性ポリマーは、お互いの中で均一に分散できることが分かる。
【００９７】
実施例２：分解性／非分解性マトリックスの塗布
ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）及びポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）をクロロホルムと混ぜて、１２．５ｍｇ／ｍＬのｐＢＭＡ及び１２．５ｍｇ／ｍＬのｐＥＶＡ（２５ｍｇ／ｍＬの総固形分濃度）を有する非分解性ポリマー溶液を形成した。ＮａＰＳ（過硫酸ナトリウム）を蒸留脱イオン水と混合して、４４ｍｇ／ｍＬのＮａＰＳ濃度を有する溶液を形成した。１０ｍＬの非分解性ポリマー溶液を０．５ｍＬのＮａＰＳ溶液（４４ｍｇ／ｍＬ）と混合して、高速ミキサー（TISSUE-TEAROR、 Biospec Products社製型番３９８、１５，０００ｒｐｍで３０秒間稼動させた）により生成溶液をエマルションに変えた。
【００９８】
１ｍＬのＴＥＭＥＤを４ＭのＨＣｌ２ｍＬと混ぜることにより、ＴＥＭＥＤ（Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルエチレンジアミン）の原液を形成した。１５０ｍｇ／ｍＬのOCTODEX DS-16（ポリ（デキストラン メタクリル酸ヒドロキシエチル））水溶液を含む溶液５ｍＬを、ＴＥＭＥＤ原液０．９ｍＬ及び、５０ｍｇ／ｍＬのＩｇＧ抗体水溶液（ＩｇＧウサギ抗ヤギ抗体：ＩｇＧウサギ非特異的抗体＝１：５、Lampire Biological Laboratories社（ペンシルバニア州Pipersville）製の抗体）を含む溶液５ｍＬと混ぜて、分解性ポリマー溶液を形成した。
【００９９】
ステンレス鋼ステントはOrbus Neich社（フロリダ州フォート・ローダーデール）から入手した。パリレンの層を標準的な気相成長法を用いて各ステント全面に堆積させた。
【０１００】
エマルションを、約１．０Ｗで稼動する第一の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給し、エマルションの噴霧スプレー流を塗装予定の支持体へ向けて発生させた。同時に、分解性ポリマー溶液を約１．０Ｗで稼動する第二の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給し、分解性ポリマー溶液の噴霧スプレー流を塗装予定の支持体へ向けて発生させた。
【０１０１】
ステントの第一セット（５）に対して、０．０９ｍＬ／分の流速で第一の超音波ノズルの方を向いた供給管からエマルションを塗布し、０．０３ｍＬ／分の流速で第二の超音波ノズルの方を向いた供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約１４．０６重量％のＩｇＧ、４２．１７重量％のDS- 16、２１．９重量％のｐＢＭＡ、及び２１．９重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。次に、０．０９ｍＬ／分の流速で供給管からエマルションを送達し続けて、分解性成分溶液の流出を止めることによりトップコートを塗布した。このステントセットについて、総平均タンパク質重量を計量すると約２６８．５５μｇであった。
【０１０２】
ステントの第二セット（５）に対して、０．０９ｍＬ／分の流速で供給管からエマルションを塗布し、０．０３ｍＬ／分の流速で供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約１４．０６重量％のＩｇＧ、４２．１７重量％のDS-16、２１．９重量％のｐＢＭＡ、及び２１．９重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。このステントセットに対して、総平均タンパク質重量を計量すると、約３４７．１２μｇであった。ステントの第二セットにはトップコートを塗装しなかった。
【０１０３】
次に、塗装されたステントからのＩｇＧ抗体の溶出速度を試験した。塗装されたステントを微小遠心管内の５００μＬの１×ＰＢＳ溶液中に入れた。所定の６３日間の間隔を置いて、２００μＬの溶離液を取り出して、１００μＬずつ２つに分け、２つの９６ウェルプレートに入れた。残り３００μＬを微小遠心管から取り出して、未使用の溶離液（１×ＰＢＳ）０．５ｍＬをステントを含む微小遠心管に加えた。酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を用いて９６ウェルプレート内の溶離サンプルの活性ウサギ抗体放出を分析した。簡単に、溶離液１００μＬを３７℃で１時間温置し、次に２ｍＬのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０（Sigma社製）で３回洗浄した。このウェルを１００μＬのStabilCoat（SurModics社（ミネソタ州Eden Prairie）製）によって室温で１時間ブロックし、次に２ｍＬのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。分子活性用０．１μｇ／ｍＬ（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中の濃度）のＨＲＰ（Sigma社製；品番P8375）又は０．０８μｇ／ｍＬ（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中の濃度）のＨＲＰ標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Jackson Immunological社製；品番11-305-003）のいずれか１００μＬを各ウェルに加え、３７℃で１時間温置した。ウェルを２ｍＬのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で６回洗浄した。１００μＬのＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質系（KPL社（メリーランド州Gaithersburg）製、品番50-76-00）を各ウェルに加えた。１５分後、９６ウェルプレートのＨＲＰ複合体を分光計（Tecan社製）によって６５０ｎｍの吸収度から分析した。各時点の溶出サンプル内で分解性抗体が見つかった。Bradford分析法（Sigma Chemical社（ミズーリ州セントルイス）製の染料）を用いて、溶離サンプルの全ＩｇＧ放出（特異的及び非特異的）も分析した。活性ＩｇＧの溶出率を全活性ＩｇＧの百分率として下記表３に示す。その結果を図４にも示す。全ＩｇＧの溶出率を下記表４（と図５）に示す。その結果から、分解性／非分解性マトリックスの併用品は、活性剤の溶出を制御するのに使えることが分かる。その結果から、分解性／非分解性マトリックスの併用品は、活性剤の活性を維持しながら活性剤を溶出するのに使えることも分かる。
【０１０４】
【表２】
2009542710.tif 000006
【０１０５】
【表３】
2009542710.tif 000007
【０１０６】
実施例３：分解性／非分解性マトリックスの塗布
ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）及びポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）を等量でクロロホルム溶液と混合して、１０mg／ｍＬのｐＢＭＡ及び１０mg／ｍＬのｐＥＶＡ（総固形分濃度２０mg／ｍＬ）を有する非分解性ポリマー溶液を形成した。
【０１０７】
ＩｇＧ抗体（ＩｇＧウサギ抗ヤギ抗体：ＩｇＧウサギ非特異的抗体＝１：１０、Lampire Biological Laboratories社（ペンシルバニア州Pipersville）製の抗体）を、OCTODEX DS- 12（ポリ（デキストラン メタクリル酸ヒドロキシエチル））及びＤＢＤＳ（４，５‐ビス（４‐ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン‐１，３‐ジスルホン酸二ナトリウム塩）のＰＢＳ溶液と混合して、１２．５ｍｇ／ｍＬのＩｇＧ、５０ｍｇ／ｍＬのDS-12、及び０．５ｍｇ／ｍＬのＤＢＤＳを有する分解性塗料溶液を形成した。
【０１０８】
MP-35N合金コイルを支持体として使用した。非分解性ポリマー溶液を、約１．０Ｗで稼動する第一の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。同時に、分解性塗料溶液を、約１．０Ｗで稼動する第二の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。塗料を塗布しながら、ＵＶ光源（ＵＶ光は、３３０ｎｍ、約１〜２ｍＷ／ｃｍ２で稼動するDYMAX BLUE- WAVE 200を用いた）を使用して、支持体に光を当てた。ＵＶ光はＤＢＤＳと相互作用して、フリーラジカルを発生させてOCTODEX DS-12を架橋させた。
【０１０９】
コイルの第一セットに対して、０．０７ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性ポリマー溶液を塗布し、０．０２ｍＬ／分の流速で供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約９．４０％のＩｇＧ、３７．５９重量％のDS-12、２６．３１重量％のｐＢＭＡ、及び２６．３１重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。総活性タンパク質重量を計量すると、平均で約１５２．１２μｇであった。次に、０．０７ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性ポリマー溶液を送達し、分解性成分溶液の流出を止めることによって、トップコートを塗布した。
【０１１０】
コイルの第二セットに対して、０．０７ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性成分溶液を塗布し、分解性成分溶液を０．０２ｍＬ／分の流速で供給管からを塗布した。この処理によって、約９．４０重量％のＩｇＧ、３７．５９重量％のDS-12、２６．３１重量％のｐＢＭＡ、及び２６．３１重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。全活性タンパク質重量を計量すると、平均で約１４６．５１μｇであった。コイルの第二セットにはトップコートを塗布しなかった。
【０１１１】
次に、塗装されたステントからの活性ＩｇＧ抗体の溶出率（％）を上記実施例１で説明したように試験した。全ＩｇＧ抗体の溶出率（％）（特異的及び非特異的抗体の両方）を、Invitrogen社（カリフォルニア州Carlsbad）製QUANT-ITタンパク質分析キットを用いて算定した。その結果を下記表５〜６及び図６〜７に示す。
【０１１２】
【表４】
2009542710.tif 000008
【０１１３】
【表５】
2009542710.tif 000009
【０１１４】
実施例４：分解性／非分解性マトリックスの塗布
ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）及びポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）をクロロホルムと混ぜて、２０ｍｇ／ｍＬのｐＢＭＡ及び２０ｍｇ／ｍＬのｐＥＶＡ（総固形分濃度４０ｍｇ／ｍＬ）を有する非分解性ポリマー溶液を形成した。
【０１１５】
ポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）「1000PEG80」（８０重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び２０重量％のブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ただし、ＰＥＧは１０００ｋＤａの平均分子量を有する）クロロホルム溶液を、各種のりん酸緩衝生理食塩溶液の濃度でＢＳＡと混合して、４５ｍｇ／ｍＬの1000PEG80及び５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを有する第一の分解性溶液並びに４０ｍｇ／ｍＬの1000PEG80及び１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを有する第二の分解性溶液を形成した。ミキサー（Biospec Products社製TISSUE-TEAROR、型番３９８、１０，０００ｒｐｍ、３０秒間）を用いて、第一及び第二の分解性溶液をエマルションに変えた。
【０１１６】
ステンレス鋼ステントはOrbus Neich社（フロリダ州フォート・ローダーデール）から入手した。標準的な気相成長法を用いて各ステント全面にパリレンの層を堆積させた。
【０１１７】
エマルション（第一又は第二の分解性溶液）を、約１．０Ｗで稼動する第一の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。同時に、非分解性ポリマー溶液を、約１．０Ｗで稼動する第二の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。
【０１１８】
ステントの第一セットに対して、０．０５ｍＬ／分の流速で供給管から第一の分解性溶液を供給し、０．０５ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性成分溶液を供給した。この処理によって、約５．８８重量％のＢＳＡ、５０．０重量％の1000PEG80、２２．２２重量％のｐＢＭＡ、及び２２．２２重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。総タンパク質重量を計量すると、平均で約７３μｇであった。
【０１１９】
ステントの第二セットに対して、０．０５ｍＬ／分の流速で供給管から第二の分解性溶液を塗布し、０．０５ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約１１．１１％のＢＳＡ、４４．４４重量％の1000PEG80、２２．２２重量％のｐＢＭＡ、及び２２．２２重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。総タンパク質重量を計量すると、平均で約１４７μｇであった。
【０１２０】
次に、塗装されたステントからのＢＳＡの溶出速度を試験した。具体的には、ステントをＰＢＳ４００μＬに漬けて３７℃に保った。この溶液を各時点で交換して、次にBradford分析法（Sigma Chemical社（ミズーリ州セントルイス）製の染料）を用いて、タンパク質含有量を分析した。結果を下記表７及び図８に示す。
【０１２１】
【表６】
2009542710.tif 000010
【０１２２】
実施例５：分解性／非分解性マトリックスの塗布
ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）、ポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）及びポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）1000PEG55（５５重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び４５重量％のブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ただし、ＰＥＧは１０００ダルトンの平均分子量を有する）をクロロホルム溶液中で混合して、１２．５ｍｇ／ｍＬのｐＢＭＡ、１２．５ｍｇ／ｍＬのｐＥＶＡ及び２５ｍｇ／ｍＬのポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）（1000PEG55）（総固形分濃度５０ｍｇ／ｍＬ）を有するポリマー溶液を形成した。ＩｇＧ（ＩｇＧウサギ抗ヤギ抗体：ＩｇＧウサギ非特異的抗体＝１：９）をＰＢＳと混合して、５０ｍｇ／ｍＬのＩｇＧ溶液を形成した。
【０１２３】
ステンレス鋼ステントはOrbus Neich社（フロリダ州フォート・ローダーデール）から入手した。標準的な気相成長法を用いて各ステント全面にパリレンの層を堆積させた。
【０１２４】
ポリマー溶液を、約０．５〜１．５Ｗで稼動する第一の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。同時に、ＩｇＧ溶液を、約０．５〜１．５Ｗで稼動する第二の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。
【０１２５】
０．１２ｍＬ／分の流速で供給管からポリマー溶液を塗布し、０．０３ｍＬ／分の流速で供給管からＩｇＧ溶液を塗布した。この処理によって、約２０．００重量％のｐＢＭＡ、２０．００重量％のｐＥＶＡ、４０．００重量％の1000PEG80及び２０．００％のＩｇＧを有する塗膜が生じた。総活性タンパク質重量を計量すると、平均で約５００．２μｇであった。
【０１２６】
次に塗装されたステントからのＩｇＧの溶出速度を試験した。具体的には、ステントをＰＢＳ５００μＬに入れて３７℃に保った。その溶液を各時点で交換して、次にＩｇＧ含有量を分析した。Bradford分析法（Sigma Chemical社（ミズーリ州セントルイス）製の染料）を用いて全ＩｇＧを算定した。上記実施例２で説明した酵素結合免疫吸着分析法を用いて活性ＩｇＧを算定した。結果を下記表８〜９及び図９〜１０に示す。
【０１２７】
【表７】
2009542710.tif 000011
【０１２８】
【表８】
2009542710.tif 000012
【０１２９】
実施例６：分解性／非分解性マトリックスの塗布
ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）及びポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）をクロロホルム溶液中で混合して、１５ｍｇ／ｍＬのｐＢＭＡ及び１５ｍｇ／ｍＬのｐＥＶＡ（総固形分濃度３０ｍｇ／ｍＬ）を有する非分解性ポリマー溶液を形成した。
【０１３０】
ＩｇＧウサギ抗ヤギ抗体をSigma- Aldrich社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手した。５：１（非特異的：特異的）の比で、これらのＩｇＧウサギ抗ヤギ抗体を非特異的ＩｇＧウサギ抗体と混合した。これらの抗体を、マルトデキストリン‐アクリル酸エステルマクロマー「ＭＤ‐アクリル酸エステル」（ＭＤ‐アクリル酸エステルは、参照によりここに含まれる米国特許出願公開第２００７／００６５４８１号明細書、名称「COATINGS INCLUDING NATURAL BIODEGRADABLE POLYSACCARIDESS AND USES THEREOF」に記載された通りに調製した。）のりん酸緩衝生理食塩水溶液及びＤＢＤＳ（４，５‐ビス（４‐ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン‐１，３‐ジスルホン酸二ナトリウム塩）と混合して、ＭＤ‐アクリル酸エステル２５ｍｇ／ｍＬ、ＩｇＧ抗体（特異的及び非特異的双方の合計）２５ｍｇ／ｍＬ、及びＤＢＤＳ０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する分解性成分溶液を形成した。
【０１３１】
MP-35N合金コイルを支持体として使用した。非分解性ポリマー溶液を、約０．５〜１．５Ｗで稼動する第一の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。同時に、分解性成分溶液を、約０．５〜１．５Ｗで稼動する第二の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。
【０１３２】
コイルの第一セット（３）に対して、０．０２ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性ポリマー溶液を塗布し、０．０２ｍＬ／分の流速で供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約３３重量％のＩｇＧ、約３３重量％のマルトデキストリン‐アクリル酸エステル、約１６．５重量％のｐＢＭＡ、及び約１６．５重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。総タンパク質重量（特異的及び非特異的ＩｇＧ）を計量すると、平均して約４００μｇであった。総活性タンパク質重量を計量すると、平均して約７０μｇであった。
【０１３３】
コイルの第二セット（３）に対して、０．０４６ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性ポリマー溶液を塗布し、０．０２３ｍＬ／分の流速で供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約２５重量％のＩｇＧ及び約２５重量％のマルトデキストリン‐アクリル酸エステル、約２５重量％のｐＢＭＡ、及び約２５重量％のｐＥＶＡを有する塗膜が生じた。総タンパク質重量（特異的及び非特異的ＩｇＧ）を計量すると、平均して約４００μｇであった。総活性タンパク質重量を計量すると、平均で約７０μｇであった。
【０１３４】
各超音波ノズルは、コイルへ向かう物質の噴霧流を発生させた。３つのコイルの各組について、デバイス回転器によってコイルを回転させている間に、超音波ノズルを１つのコイルの上で約５秒間往復させた。次に、第一のコイルにＵＶ光を約５秒間照射しながら、超音波ノズルを移動させて、同様に次のコイルへ噴霧した。ＵＶ光は、３３０ｎｍ、約１〜２ｍＷ／ｃｍ２で稼動するDYMAX BLUE- WAVE 200を使用した。各噴霧塗布の次にＵＶ照射を１サイクルと見なした。各コイル上で約２００サイクル行なった。塗装後、コイルを真空オーブン内で、外気温度で２４時間乾燥した。次に、活性ＩｇＧの溶出率を上記実施例２（アミラーゼを０．１２ｍｇ／Ｌで、コイルが漬かっている溶液の中に加えることを除く）を参照して試験した。結果を下記表１０及び図１１に示す。
【０１３５】
【表９】
2009542710.tif 000013
【０１３６】
溶出試験手順を行なった後、走査型電子顕微鏡を２５００倍のレンズ倍率で用いて、第二セットのコイルの１つから塗膜の断面画像を評価した。この画像（図１２）によって、分解性ポリマー材料が分解していて、まだ構造的に原形を保っている非分解性ポリマーマトリックス内に空隙が残っていることが分かる。
【０１３７】
実施例７：分解性/非分解性マトリックスの塗布
ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）とポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）をクロロホルム溶液中で混合して、１０ｍｇ／ｍＬのｐＢＭＡ及び１０ｍｇ／ｍＬのｐＥＶＡ（総固形分濃度２０ｍｇ／ｍＬ）を有する非分解性ポリマー溶液を形成した。
【０１３８】
ＩｇＧウサギ抗ヤギ抗体は、Jackson Immunological Research Laboratories社（ペンシルバニア州West Grove）及びSigma-Aldrich社（ミズーリ州セントルイス）から入手した。１０：１（非特異的：特異的）の比でＩｇＧウサギ抗ヤギ抗体を非特異的ＩｇＧウサギ抗体と混合した。これらの抗体を、マルトデキストリン‐アクリル酸エステルマクロマー「ＭＤ‐アクリル酸エステル」（ＭＤ‐アクリル酸エステルは、参照によりここに含まれる米国特許出願公開第２００７／００６５４８１号明細書、名称「COATINGS INCLUDING NATURAL BIODEGRADABLE POLYSACCHARIDES AND USES THEREOF」に記載されているように調整した）のりん酸緩衝生理食塩水及びＤＢＤＳ（４，５‐ビス（４‐ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン‐１，３‐ジスルホン酸二ナトリウム塩）と混合して、ＭＤ‐アクリル酸エステル２５ｍｇ／ｍＬ、ＩｇＧ抗体（特異的及び非特異的の両方の合計）２５ｍｇ／ｍＬ、及びＤＢＤＳ０．８ｍｇ／ｍＬの濃度を有する分解性成分溶液を形成した。
【０１３９】
MP-35N合金コイルを支持体として使用した。非分解性ポリマー溶液を、約０．５〜１．５Ｗで稼動する第一の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。同時に、分解性成分溶液を、約０．５〜１．５Ｗで稼動する第二の超音波ノズル（Sono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の外面上へ供給した。
【０１４０】
コイルの第一セット（３４／３４／１６／１６）に対して、０．０３ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性ポリマー溶液を塗布し、０．０２５ｍＬ／分の流速で供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約３４重量％のＩｇＧ、約３４重量％のＭＤ‐アクリル酸エステル、約１６重量％のｐＢＭＡ、及び約１６重量％のｐＥＶＡ（３４／３４／１６／１６）を有する塗膜が生じた。総タンパク質重量（特異的及び非特異的ＩｇＧ）を計量すると、平均で約６００μｇであった。総活性タンパク質重量を計量すると、平均で約６０μｇであった。
【０１４１】
コイルの第二セット（３４／３４／１６／１６‐トップコート（２５／２５／２５／２５））に対して、０．０３ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性ポリマー溶液を塗布し、０．０２５ｍＬ／分の流速で供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約３４重量％のＩｇＧ、３４重量％のＭＤ‐アクリル酸エステル、１６重量％のｐＢＭＡ、及び１６重量％のｐＥＶＡ（３４／３４／１６／１６）を有する塗膜が生じた。総タンパク質重量（特異的及び非特異的ＩｇＧ）を計量すると、平均では約９００μｇであった。総活性タンパク質重量を計量すると、平均では約９０μｇであった。次に、この塗膜上に、供給管から０．０５ｍＬ／分の流速で非分解性ポリマー溶液を、また０．０２ｍＬ／分の流速で分解性トップコート溶液を塗布することにより、トップコートを堆積させた。この処理によって、約２５重量％のＩｇＧ、及び約２５重量％のＭＤ‐アクリル酸エステル、約２５重量％のｐＢＭＡ、及び約２５重量％のｐＥＶＡ（２５／２５／２５／２５）を有するトップコートが生じた。
【０１４２】
コイルの第三セット（３４／３４／１６／１６‐ＴＣ（１０／１０／４０／４０））に対して、０．０３ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性ポリマー溶液を塗布し、０．０２５ｍＬ／分の流速で供給管から分解性成分溶液を塗布した。この処理によって、約３４重量％のＩｇＧ、約３４重量％のＭＤ‐アクリル酸エステル、約１６重量％のｐＢＭＡ、及び約１６重量％のｐＥＶＡを有する塗膜（３４／３４／１６／１６）が生じた。総タンパク質重量（特異的及び非特異的ＩｇＧ）を計量すると、平均では約８３０μｇであった。総活性タンパク質重量を計量すると、平均では約８３μｇであった。次に、この塗膜の表面上に、０．１ｍＬ／分の流速で供給管から非分解性ポリマー溶液を、０．０１ｍＬ／分の流速で分解性トップコート溶液を塗布することにより、トップコートを堆積させた。この処理によって、約１０重量％のＩｇＧ、約１０重量％のＭＤ‐アクリル酸エステル、約４０重量％のｐＢＭＡ、及び約４０重量％のｐＥＶＡを有するトップコート（１０／１０／４０／４０）が生じた。
【０１４３】
各超音波ノズルは、コイルへ向かう物質の噴霧流を発生させた。噴霧５秒及びＵＶ照射５秒を含むサイクルで、上記実施例６で説明したように塗装を行なった。塗装後、コイルを真空オーブン内で、外気温度で２４時間乾燥した。
【０１４４】
次に、塗装されたコイルからのＩｇＧ抗体の溶出速度を上記実施例２（アミラーゼを０．１２ｍｇ／Ｌで、コイルが漬かっている溶液の中に加えたことを除く）で説明したように試験した。結果を下記表１１及び図１３に示す。
【０１４５】
【表１０】
2009542710.tif 000014
【０１４６】
実施例８：コイル支持体上の分解性/非分解性マトリックスからのＦａｂフラグメントの放出
クロロホルム溶液中で、ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）及びポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）を等量で混合することにより、ベースコート溶液を調製した。生成ベースコート溶液は、約２０ｍｇ／ｍＬの固形分濃度を有する。
【０１４７】
一連の分解性／非分解性ポリマーを併用した溶液を形成するために、ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）、ポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）、及びポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）「1000PEG55」（５５重量％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び４５重量％のブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ただし、ＰＥＧは１０００ｋＤａの平均分子量を有する。）をクロロホルム溶液中で、下記表１２に示した割合で混合した。
【０１４８】
【表１１】
2009542710.tif 000015
【０１４９】
非特異的ウサギＦａｂフラグメントは、Southern Biotech社（アラバマ州バーミンガム）から入手した。４つの脱塩カラム（Bio-Rad社（カリフォルニア州Hercules）製Econo- Pac 10 DG）を用いて、Ｆａｂフラグメントを脱塩した。５ｍＭのＰＢＳをＮａＣｌを含めずに調製した（ｐＨ＝７．３１）。次に、５ｍＭのＰＢＳ２０ｍＬを４つのカラムそれぞれに入れた。Ｆａｂ濃度が１３．３ｍｇ／ｍＬのＦａｂフラグメント溶液（A280（５０μＬ）＝０．８９８、ε＝１．３５）２．５ｍＬを各カラムに入れて、完全に吸収させた。次に、カラムに５ｍＭのＰＢＳ溶液を完全に充填した。溶出サンプルを約１ｍＬずつ集めて、光分光計（Molecular Device社製SpectraMax M2）で２８０ｎｍ（「A280」）の波長の吸光度を分析した。３．５ｍＬのタンパク質溶液を充填させて、５５００ｇ、様々な時間及び６℃で回転させた遠心分離フィルター（１０ｋＤａまでカットオフする、Pall社（ニューヨーク州イーストヒルズ）製）を用いて、Ｆａｂフラグメント濃度を高めた。このようにして、２１．４ｍｇ／ｍＬ（「溶液Ｃ」）及び１０ｍｇ／ｍＬ（「溶液Ｄ」）のＦａｂフラグメント溶液（「活性剤溶液」）を得た（濃度はA280測定値を基準とした濃度）。
【０１５０】
MP-35N合金コイル（ｎ＝４／組）を支持体として使用した。最初に、上述したベースコート溶液を、約１００〜２００μｇの固形分量（ｐＥＶＡ及びｐＢＭＡは等量）で、単孔型超音波スプレーノズル（約０．５〜１．５Ｗで稼動するSono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）のスプレーシステムによって、全コイルに塗布した。
【０１５１】
次に、分解性／非分解性ポリマーを併用した溶液及び活性剤溶液を、２つの超音波型スプレーヘッド（約０．５〜１．５Ｗで稼動するSono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）の超音波型スプレーシステムによって、合金コイルに塗布した。分解性／非分解性ポリマーを併用した溶液を１つのスプレーヘッドから塗布し、同時に活性剤溶液を他のスプレーヘッドから塗布した。具体的な流速及び使用した溶液を下記表１３に示す。
【０１５２】
【表１２】
2009542710.tif 000016
【０１５３】
塗装したコイルは、下記表１４に示した成分比（ｐＥＶＡ：ｐＢＭＡ：1000PEG55：Ｆａｂ）を含んでいた。分解性／非分解性ポリマーを併用した溶液及び活性剤溶液を塗布する前と後（乾燥後）に、コイルの重量を比較することにより目付量を決定した。
【０１５４】
【表１３】
2009542710.tif 000017
【０１５５】
次に、パリレンのトップコートをコイルＮｏ．４及び５に塗布した。具体的には、標準的気相成長法を用いて、コイルＮｏ．４及び５のそれぞれの上に１ｇ当量のパリレン‐Ｃ二量体を堆積した。
【０１５６】
次に、分解性／非分解性併用塗膜からのＦａｂフラグメントの放出を評価した。具体的には、３７℃に保ったＰＢＳ溶液にコイルを浸した。その溶液を各時点で交換した。次に、トリプトファン蛍光分析法を用いてサンプル溶液中のＦａｂフラグメント濃度を算定した。具体的には、最初に等量の１２Ｍグアニン溶液（９６黒色ウェルプレート内に１５０μＬサンプル＋１５０μＬの１２ＭグアニンＨＣｌ蒸留脱イオン水溶液）を加えることにより、サンプル溶液を室温で変性させた。次に、９６ウェルプレートを−２０℃で１０分間温置した。分光計（Molecular Devices社製SpectraMax M2）を用いてλｅｘ＝２９０ｎｍ及びλｅｍ＝３７０ｎｍの蛍光度を記録した。トリプトファン分析結果を図１４に示す。
【０１５７】
実施例９：コイル支持体上の分解性／非分解性マトリックスからのＦａｂフラグメント粒子の放出
タンパク質調製
５ｍＭのＰＢＳをＮａＣｌなしで調製した（ｐＨ＝７．３１）。次に、５ｍＭのＰＢＳ２０ｍＬを４つのBio-Radカラム（Bio-Rad社（カリフォルニア州Hercules）製Econo-Pac 10 DG）のそれぞれに入れた。Ｆａｂ濃度が１３．３ｍｇ／ｍＬのＦａｂフラグメント（Southern Biotech社（アラバマ州バーミンガム）製ウサギ抗ヤギ）溶液（A280（５０μＬ）＝０．８９８、ε＝１．３５）２．５ｍＬを、各カラムに入れて完全に吸収させた。次に、カラムに５ｍＭのＰＢＳ溶液を完全に充填した。溶出サンプルを約１ｍＬずつ集めて、分光計（Molecular Devices社製SpectraMax M2）によって２８０ｎｍ（「A280」）の吸収波長を分析した。４つのカラム全てについて最初の４つのフラクションをまとめると（約１９ｍＬ、A280＝０．４９１）、７．２７ｍｇ／ｍＬのＦａｂフラグメント濃度を有することが分かった。
【０１５８】
２つの遠心分離フィルター（１０ｋＤａまでカットオフ、Pall社（ニューヨーク州イーストヒルズ）製）にタンパク質溶液（各カラムの最初の４つのフラクション）３．５ｍＬを充填して、５５００ｇ及び６℃で５０分間回転させた。残りの上澄みに、残りの溶液３ｍＬを加えて、同条件下で５０分間回転させた。上澄みを合わせて残りの溶液（計６ｍＬ）に加え、タンパク質溶液を形成し、分光計（Molecular Devices社製SpectraMax M2）を用いて２８０ｎｍの吸光度を測定した（A280（５０μＬ）＝１．４５２、濃度＝２１．５１ｍｇ／ｍＬ又は計約１３０ｍｇのＦａｂ）。
【０１５９】
粒子形成
タンパク質溶液を５０ｍＬの遠心分離管（ＶＷＲ社製）内に３７℃で１０分間保持した。ネジフタに穴を開けた。攪拌混合しながら、３７℃に前加熱した３０％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ、２０ｋＤａのＭｗ）溶液（タンパク質の２０倍（重量％））８．６７ｍＬをフタの穴からタンパク質溶液に加えた。白色懸濁液が形成されると、プラスチックシャーレ中に注いだ。シャーレにフタをして、連続的に、４℃で１時間、−２０℃で１時間、ドライアイス上で３０分間、保持した。ＰＥＧ／タンパク質懸濁液の最初の光沢が消えて固体になった。この凍結懸濁液を凍結乾燥用真空オーブンに入れて、室温で、終夜（真空３０ｍｍＨｇ）で保持した。
【０１６０】
ＰＥＧ抽出
柔軟な又は湿った部分がないのを確認したらすぐに、ドライケーキを５０ｍＬの遠心分離管に移して、−２０℃で２．５日間保持した。次に、ＨＰＬＣ品質クロロホルム２０ｍＬを加えた。ＰＥＧは濁った微小タンパク質懸濁液の状態で溶解した。クロロホルムを２つの１５ｍＬ管中に分注して、遠心分離機にかけた（５０００ｒｐｍ及び４℃で１０分間）。ガラスピペットを用いて、クロロホルムを吸引して保管した。未使用のクロロホルム（１０ｍＬ／管）を加えた。この洗浄手順を３回行なった。次に、１０ｍＬのクロロホルム中でこれらのタンパク質粒子を混合して、５０００ｒｐｍ及び４℃で１０分間回転させた。クロロホルムを吸引しつくしてから、タンパク質粒子をクロロホルム１０ｍＬに再懸濁させた。吸引されたクロロホルムフラクションから残りのタンパク質を別々に回収して、２回洗浄して、主バッチに加えた。
【０１６１】
２１ｋｒｐｍで稼動する携帯用ホモジナイザーで懸濁液を均質化し、次に２０μｍポリプロピレンフィルター（ブフナーフィルター）によってろ過した。全Ｆａｂ粒子がフィルターを通過した。ろ過したバッチを２０ｍＬホウ素化ガラスバイアルに集めた
【０１６２】
次に、Ｆａｂ粒子懸濁液の濃度を２回測定した。具体的には、５０μＬの懸濁液をガラスカバースリップ上に分注して、秤量した。次に、そのカバースリップをプラスチックシャーレに置いて、５ｍＭのＰＢＳ１ｍＬで洗浄した。次に、分光計（Molecular Devices社製SpectraMax M2）を用いて２８０ｎｍの吸光度を算定することにより、ＰＢＳ溶液のタンパク質濃度を分析した。秤量を、分光計のA280から得たデータから計算した数と比較した。これらの値は同程度であった。値の差は、ＰＥＧの残余の存在によるものと考えられた。結果を下記表１５に示す。２００μＬをサンプリングして４℃で保管した。
【０１６３】
【表１４】
2009542710.tif 000018
【０１６４】
次に分解性／非分解性／活性剤併用塗料溶液を調製した。具体的には、１４ｍＬのＦａｂ粒子懸濁液（７２．３８ｍｇのＦａｂ粒子を含む）を洗浄済みのホウ素化ガラスバイアルに移した。次に、３６．１９ｍｇの1000PEG45（４５重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ、１０００ｋＤａの平均分子量）及び５５重量％のブチレンテレフタレート（ＰＢＴ））をガラスバイアルに加えた。全成分が溶解したと分かるまで混合物を振とうした。次に、混合物を終夜で−２０℃に保った。次に、６６．６ｍｇのポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）及び６６．６ｍｇのポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）を加えた。塗装前に混合物を３２℃で６０分間振とうした。
【０１６５】
MP35N合金コイルを塗装支持体として使用した。次に、単孔型超音波スプレーヘッド（約０．５〜１．５Ｗで稼動するSono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）を備えた超音波型スプレーシステムによって塗料溶液を合金コイルに塗布した。コイルを終夜で乾燥させた。
【０１６６】
次に、分解性／非分解性併用塗料からのＦａｂフラグメントの放出を評価した。具体的には、これらのコイルをＰＢＳ溶液中に入れ、その溶液を各時点で交換した。交換したサンプル溶液にトリプトファン分析（全タンパク質）を行なった。トリプトファン分析法では、等量（１５０μＬ）の１２Ｍグアニン溶液（１２ＭグアニンＨＣｌ蒸留脱イオン水溶液）を加えることにより、最初にサンプル溶液（各１５０μＬ）を室温で変性し、次に−２０℃で１０分間温置した。分光計（Molecular Devices社製SpectraMax M2）を若しくはλｅｘ＝２９０ｎｍ及びλｅｍ＝３７０ｎｍの蛍光度を記録した。次に、酵素結合免疫吸着分析法を用いてＦａｂフラグメントの活性度を分析した。分析結果を図１５に示す。
【０１６７】
実施例１０：超音波型ガス吹き付け塗装システムによってコイル支持体上に堆積させた分解性／非分解性マトリックスからのＦａｂフラグメント粒子の放出
タンパク質調製
１０×ＰＢＳ原液からＮａＣｌを含まない５ｍＭのＰＢＳを調製した。２５ｍＬを脱イオン水（１８．１Ω）で全量５００ｍＬに希釈した。Ｈ３ＰＯ４を一滴加えて、ｐＨをｐＨ＝７．３１に調整した。
【０１６８】
４つのBio-Radカラムを調製して保存バッファーを入れた。カラムを５ｍＭのＰＢＳ２０ｍＬで溶出した。２．５ｍＬのＦａｂフラグメント溶液（ウサギ抗ヤギ）（Southern Biotech社（アラバマ州バーミンガム）製、A280（５０μＬ）＝０．９５３、ε＝１．３５、すなわち１４．１ｍｇ／ｍＬ）を各カラムに入れて完全に吸収させた。次に、カラムに５ｍＭのＰＢＳを完全に充填した。溶出サンプルを約１ｍＬずつ集めて、分光計（Molecular Devices社製SpectraMax M2）によって分析して２８０ｎｍ（A280）の吸光度を算定した。２対のカラムの最初の４つのフラクションを合わせた（７．０８ｍｇ／ｍＬの濃度のもの８．８ｍＬ及び６．１２ｍｇ／ｍＬの濃度のもの８．６ｍＬ）
【０１６９】
４つの遠心分離フィルター（１０ｋＤａまでカットオフ、Pall社（ニューヨーク州イーストヒルズ）製）にタンパク質溶液３ｍＬを充填し、５５００ｇ及び６℃で５０分間回転させた。残りの上澄みに、溶液の残りを加えて同条件下で１０分間回転させた。上澄みを合わせてタンパク質溶液（５．５ｍＬ）（A280（５０μＬ）＝１．５２０、濃度＝２２．５２ｍｇ／ｍＬ）を形成した。
【０１７０】
粒子形成
タンパク質溶液を５０ｍＬの遠心分離管（ＶＷＲ社製）内に３７℃で１０分間保持した。ネジフタに穴を開けた。攪拌混合しながら、３７℃に前加熱した３０％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール「ＰＥＧ」２０ｋＤａ溶液６．６７ｍＬをフタの穴からタンパク質溶液に加えた。白色懸濁液が形成されたら、プラスチックシャーレに注いだ。シャーレにフタをして、連続して４℃で１時間、−２０℃で１．５時間、ドライアイス上に３０分間置いた。ＰＥＧ／タンパク質懸濁液の最初の光沢が消えて固体になった。この凍結懸濁液を凍結乾燥用真空オーブンに入れて、室温及び終夜（真空３０ｍｍＨｇ）で置いた。
【０１７１】
柔軟な部分がないのを確認したらすぐに、ドライケーキを５０ｍＬの遠心分離管に移した。ＨＰＬＣ品質クロロホルム２０ｍＬを加えた。ＰＥＧは濁った微小タンパク質懸濁液の状態で溶解した。クロロホルムを２つの１５ｍＬ管に分注して、遠心分離機にかけた（５０００ｒｐｍ及び４℃で１０分間）。ガラスピペットを用いて、クロロホルムを吸引して保管した。未使用のクロロホルム（１０ｍＬ／管）を加えた。この洗浄手順を３回行なった。タンパク質粒子をクロロホルム１０ｍＬに再懸濁させた。吸引されたクロロホルムフラクションから残りのタンパク質を別々に回収して、２回洗浄して、主バッチに加えた。
【０１７２】
その後に、懸濁液を２０μｍポリプロピレンフィルター（ブフナーフィルター）によってろ過し、２０ｍＬホウ素化ガラスバイアルに集めた。その濃度を３回測定した。具体的には、５０μＬの懸濁液をガラスカバースリップ上に分注して、秤量した。そのカバースリップをプラスチックシャーレに置いて、５ｍＭのＰＢＳ１ｍＬで洗浄した。分光計を用いて２８０ｎｍ（A280）の吸光度を算定することにより、ＰＢＳのタンパク質濃度を分析した。２００μＬをサンプリングして４℃で保管した。
【０１７３】
吹き付け塗装
次に分解性／非分解性／活性剤併用塗料溶液を調製した。最初に、上記で調製した粒子をクロロホルムに５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁させた。次に、５ｍＬのＦａｂ粒子懸濁液（Ｆａｂ粒子２５ｍｇを含む）を洗浄済みホウ素化ガラスバイアルに移した。次に、１２．５ｍｇの1000PEG45（４５重量％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、１０００ｋＤａの平均分子量）及び５５重量％ブチレンテレフタレート（ＰＢＴ））をガラスバイアルに加えた。全成分が溶解したと分かるまで混合物を振とうした。次に、混合物を終夜で−２０℃に保った。次に、２３ｍｇのポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）及び２３ｍｇのポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）を加えた。塗装前に混合物を３２℃で６０分間振とうした。生成した塗料溶液は、全固形分を基準にして３０重量％のＦａｂ粒子、１５重量％の1000PEG45、２７．５％のｐＢＭＡ、及び２７．５％のｐＥＶＡを含んでいた。
【０１７４】
MP35N合金コイル（ｎ＝８）を塗装支持体として使用した。ガス噴霧ノズルを備えた吹き付け塗装装置を用いて４つのコイルに吹き付け塗装した。超音波ノズル（約０．５〜１．５Ｗで稼動するSono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）を備えた吹き付け塗装装置を用いて４つのコイルに吹き付け塗装した。合金コイルを塗装の前後に秤量した。これらのコイルを４℃で保管した。
【０１７５】
次に、分解性／非分解性併用塗膜からのＦａｂフラグメントの放出を評価した。具体的には、コイルをＰＢＳ溶液に漬けて、その溶液を各時点で交換した。交換したサンプル溶液にトリプトファン分析を行なった。トリプトファン分析法では、最初に、等量（１５０μＬ）の１２Ｍグアニン溶液（１２ＭグアニンＨＣｌ蒸留脱イオン水）を加えることにより室温でサンプル溶液（各１５０μＬ）を変性させ、次に−２０℃で１０分間温置した。分光計（Molecular Devices社製SpectraMax M2）を用いてλｅｘ＝２９０ｎｍ及びλｅｍ＝３７０ｎｍの蛍光度を記録した。次に、ＥＬＩＳＡ法を用いてＦａｂフラグメントの活性度を算定した。分析結果を図１６に示す。
【０１７６】
実施例１１：各種の分解性／非分解性物比を有する分解性／非分解性マトリックスからのＦａｂフラグメント粒子の放出
タンパク質調製
ＮａＣｌを含まない５ｍＭのＰＢＳ（りん酸緩衝生理食塩水）を１０×ＰＢＳ原液から調製した。２５ｍＬを脱イオン水（１８．１Ω）で全量５００ｍＬに希釈した。Ｈ３ＰＯ４を一滴加えて、ｐＨをｐＨ＝７．３１に調整した。
【０１７７】
４つのBio-Radカラム（カリフォルニア州Hercules Bio-Rad社製Econo-Pac 10DG）を調製した。５ｍＭのＰＢＳ溶液２０ｍＬをカラムに入れた。濃度が１４．１ｍｇ／ｍＬのＦａｂフラグメント（ウサギ抗ヤギ）（Southern Biotech社（アラバマ州バーミンガム）製）、（A280（５０μＬ）＝０．９５３、ε＝１．３５）２．５ｍＬを各カラムに入れて、完全に吸収させた。次に、カラムに５ｍＭのＰＢＳを完全に充填した。溶出サンプルを約１ｍＬずつ集めて、分光計を用いて２８０nmの吸光度を算定することにより分析した。２対のカラムの最初の４つのフラクションをまとめた（濃度７．０８ｍｇ／ｍＬのＦａｂ８．８ｍＬ及び濃度６．１２ｍｇ／ｍＬのＦａｂ８．６ｍＬ）。
【０１７８】
４つの遠心分離フィルター（１０ｋＤａカットオフ、Pall社（ニューヨーク州イーストヒルズ）製Microsep 10K Omega）にタンパク質溶液３ｍＬを充填し、５５００g及び６℃で５０分間回転させた。残りの上澄みに、溶液の残余を加え、同条件下で１０分間回転させた。上澄みをまとめた（５．５ｍＬ、A280（５０μＬ）=１．５２０、濃度＝２２．５２ｍｇ／ｍＬ）。
【０１７９】
粒子調製
タンパク質溶液を５０ｍＬ遠心分離管（ＶＷＲ社製）内に３７℃で１０分間保持した。ネジフタに穴を開けた。攪拌混合しながら、３７℃に前加熱した３０％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ｍ．ｗ．＝２０ｋＤａ）溶液６．６７ｍＬをフタの穴からタンパク質溶液に加えた。白色懸濁液が形成されると、プラスチックシャーレに注いだ。シャーレにフタをして、連続して４℃で１時間、−２０℃で１．５時間、及びドライアイス上で３０分間置いた。ＰＥＧ／タンパク質懸濁液の最初の光沢が消えて固体になった。この凍結懸濁液を凍結乾燥のために真空オーブンに入れて、室温及び終夜（真空３０ｍｍＨｇ）で置いた。
【０１８０】
柔軟な部分がないのを確認したらすぐに、ドライケーキを５０ｍＬの遠心分離管に移した。２０ｍＬのＨＰＬＣ品質クロロホルムを加えた。ＰＥＧは濁った微小タンパク質懸濁液の状態で溶解した。クロロホルムを２つの１５ｍＬ管に分注して、遠心分離機にかけた（５０００ｒｐｍ及び４℃で１０分間）。ガラスピペットを用いて、クロロホルムを吸引して保管した。未使用のクロロホルム（１０ｍＬ／管）を加えた。この洗浄手順を３回行なった。タンパク質粒子をクロロホルム１０ｍＬに再懸濁した。吸引されたクロロホルムフラクションからの残りのタンパク質を別々に回収し、２回洗浄して主バッチに加えた。
【０１８１】
その後に、懸濁液を２０μｍポリプロピレンフィルター（ブフナーフィルター）によってろ過し、２０ｍＬホウ素化ガラスバイアルに集めた。濃度を３回測定した。具体的には、５０μＬの懸濁液をガラスカバースリップに分注して秤量した。カバースリップをプラスチックシャーレに入れて、５ｍＭのＰＢＳ１ｍＬで洗浄した。分光計を用いて２８０ｎｍ（A280）の吸光度を測定することにより、ＰＢＳのタンパク質濃度を分析した。濃度は、固形分に基づくと１１．８ｍｇ／ｍＬ及びA280（A280＝０．８０２、５０μＬ／０．５９４ｍｇ）に基づくと１１．９ｍｇ／ｍＬであることが分かった。２００μＬをサンプリングして４℃で保管した。
【０１８２】
塗料溶液
４つの異なる分解性／非分解性併用塗料溶液に調製した。具体的には、４つの異なる塗料溶液を形成するために、ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル（ｐＢＭＡ）、ポリエチレン‐co‐酢酸ビニル（ｐＥＶＡ）、ポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）（「分解性」）、及びＦａｂ粒子をクロロホルム溶液中で混合した。各溶液では、ｐＢＭＡ：ｐＥＶＡ：ポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）：Ｆａｂ＝１．８５：１．８５：１：２であった。総固形分濃度は４．５ｍｇ／ｍＬに、Ｆａｂ粒子があると３ｍｇ／ｍＬに保たれていた。塗料溶液間の相違点は、１）ポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）「1000PEG55」（５５重量％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ｍ．ｗ．＝１０００ｋＤａ）及び４５重量％ブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）；並びに２）「1000PEG80」（８０重量％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ｍ．ｗ．＝１０００ｋＤａ）及び２０重量％ブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）という異なる２種類の割合である。各塗料溶液の1000PEG55と1000PEG80の相対量を表１６に示す。
【０１８３】
【表１５】
2009542710.tif 000019
【０１８４】
MP35N合金コイルを支持体として使用した。各コイルを秤量した。単孔型超音波スプレーノズル（約０．５〜１．５Ｗで稼動するSono-Tek社（ニューヨーク州ミルトン）製６０ｋＨｚ超音波ノズル）を備えた吹き付け塗装装置を用いて、各グループで３つのコイルに塗料溶液を塗布した。塗装後、コイルを終夜で乾燥させて、次に再秤量した。各コイル上に堆積した固体の全量は、約１０００μｇであった。各コイル上に堆積したＦａｂフラグメントの全量を約３００μｇであった。
【０１８５】
次に、トリプトファン分析法を用いて、分解性／非分解性併用塗膜からのＦａｂフラグメントの放出を評価した。具体的には、コイルを３７℃に保持したＰＢＳ溶液に入れた。その溶液を各時点で交換した。トリプトファン蛍光分析法を用いてサンプル溶液のＦａｂフラグメント濃度を算定した。具体的には、最初に、等量（１５０μＬ）の１２Mグアニン溶液（１２ＭグアニンＨＣｌ蒸留脱イオン水）を加えることにより、サンプル溶液（１５０μＬ）を室温で変性して、次に−２０℃で１０分間温置した。分光計（Molecular Devices社製SpectraMax M2）を用いてλｅｘ＝２９０ｎｍ及びλｅｍ＝３７０ｎｍの蛍光度を記録した。トリプトファン分析法により算定した非特異的Ｆａｂフラグメントの累積溶出量を図１７に示す。
【０１８６】
注意すべきは、本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形（「a」、「an」、及び「the」）は、内容が明らかに別の意味を示さない限り、複数形の対象を含むことである。したがって、例えば、「化合物」を含む組成物の言及は、２つ以上の化合物の混合物を含む。また、用語「又は」は、内容が明らかに別の意味を示さない限り、それが「及び／又は」を含む意味で主に用いられることに注意すべきである。
【０１８７】
また、注目すべきは、本明細書及び添付の特許請求の範囲において、語句「構成された」が、特定の機能を果たすように又は特定の構造を採用するように作られた又は構成されたシステム、装置、又は他の構造を意味することである。語句「構成された」は、構成変更された、構造変更された、作られた、製造変更された等の他の類似した語句と同じ意味で使用できる。
【０１８８】
本明細書内の全公報及び特許出願は、本発明の属する技術分野の当業者の水準を示す。全公報及び特許出願は、公報又は特許出願の一つ一つが具体的に及び個々に言及されていたかのように、その範囲を参照して本書に含まれる。
【０１８９】
本発明は、各種の具体的な及び好ましい実施形態及び技術を参考にして説明された。しかし、当然のことながら、本発明の理念と範囲から逸脱することなく多くの変化や改良を行なってよい。
【図１】
2009542710.tif 000020
【図２】
2009542710.tif 000021
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2009542710.tif 000027
【図９】
2009542710.tif 000028
【図１０】
2009542710.tif 000029
【図１１】
2009542710.tif 000030
【図１２】
2009542710.tif 000031
【図１３】
2009542710.tif 000032
【図１４】
2009542710.tif 000033
【図１５】
2009542710.tif 000034
【図１６】
2009542710.tif 000035
【図１７】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年3月3日(2009.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解性ポリマー網目、
該分解性ポリマー網目内に散在している非分解性ポリマー網目、及び
活性剤
を含む活性剤送達マトリックス。
【請求項２】
分解性ポリマーを約１５〜５０重量％含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項３】
非分解性ポリマーを約２０〜６０重量％含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項４】
活性剤を約０．００１〜８０重量％含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項５】
非分解性ポリマー網目が複数の連続気孔を特徴とし、活性剤が該気孔内に配置されている請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項６】
分解性ポリマー網目が前記気孔内に配置されている請求項５に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項７】
活性剤が親水性薬剤を含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項８】
活性剤が、ペプチド、タンパク質、抗体又は抗体フラグメントを含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項９】
さらに粒子を含み、活性剤が該粒子内に配置されている請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１０】
非分解性ポリマー網目が、少なくとも１つのポリメタクリル酸アルキルを含む第一のポリマー成分並びにポリ（エチレン‐co‐酢酸ビニル）を含む第二のポリマー成分を含む、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１１】
非分解性ポリマー網目が、少なくとも１つのポリメタクリル酸アルキルを含む第一のポリマー成分及びポリブタジエンを含む第二のポリマー成分を含む、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１２】
分解性ポリマー網目が、ポリ（ブチレンテレフタレート‐co‐エチレングリコール）、ポリ（デキストラン メタクリル酸ヒドロキシエチル）、マルトデキストリン‐マレイミドマクロマー、及びマルトデキストリン‐アクリル酸エステルマクロマーの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１３】
マトリックスが、活性剤の溶出速度を制御するように構成されている請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１４】
さらに、散在した分解性ポリマー網目及び非分解性ポリマー網目の上に配置されたトップコート層を含む請求項１に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１５】
トップコート層がパリレンを含む請求項１４に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１６】
トップコート層が、ポリメタクリル酸ｎ‐ブチル及びポリ（エチレン‐co‐酢酸ビニル）からなる群から選択された少なくとも１つのポリマーを含む、請求項１４に記載の活性剤送達マトリックス。
【請求項１７】
分解性ポリマーを第一の溶液と混ぜて分解性ポリマー溶液を形成する工程、
非分解性ポリマーを第二の溶液と混ぜて非分解性ポリマー溶液を形成する工程、並びに
該分解性ポリマー溶液及び該非分解性ポリマー溶液を同時に支持体上に堆積させる工程
を含む活性剤送達マトリックスの製造方法。
【請求項１８】
さらに、活性剤を非分解性ポリマー溶液に混ぜる工程を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、活性剤を分解性ポリマー溶液に混ぜる工程を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
該分解性ポリマー溶液及び該非分解性ポリマー溶液を同時に支持体上に堆積させる工程が、該分解性ポリマー溶液及び該非分解性ポリマー溶液を同時に吹き付ける工程を含む、請求項１７に記載の方法。
【国際調査報告】
2009542710.tif 000037
2009542710.tif 000038