(57)【要約】  本発明は、塩基または酸付加塩の状態、および水和物または溶媒和物の状態である、一般式（Ｉ）の化合物に関し：2009545574.tif 000028Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、その少なくとも１つは窒素原子に相当し、その少なくとも１つはＣ（Ｒ６）基に相当し、ｎは、０、１、２または３に等しく、Ｙは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｚは、式の窒素原子により結合される環状アミンを表す。本発明は、また、調製方法および治療的用途に関する。
2009545574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１０】
2009545574.tif 000019
［式中、
Ｘ１は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｘ２は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、少なくとも１つは窒素原子に相当し、少なくとも１つはＣ（Ｒ６）基に相当し、環に存在する窒素原子または窒素原子の１つは１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールあり、前記アリールおよび前記アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｚは、式：
【化１１】
2009545574.tif 000020
（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ８で場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ９で場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり；窒素原子は基Ｒ１０またはＲ１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合された環状アミンであり、
前記環状アミンＺの炭素原子は、互いに同じか異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり；またはＲ１およびＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、チオール、オキソもしくはチオ基であり；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は：
２つの基Ｒ８は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
２つの基Ｒ９は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ８およびＲ９は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ８およびＲ１０は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ９およびＲ１０は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができるものとして定義され；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２は、フッ素原子、基Ｒ１３で場合により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−シクロアルク−１，１−ジイル基、基Ｒ１１で、窒素原子上で場合により置換されたＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルク−１，１−ジイル基、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５、ＮＲ３ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基であり、前記アリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシルである。］に相当する化合物であり、式（Ｉ）の化合物の窒素原子は酸化形態であることができ、式（Ｉ）の化合物の硫黄原子は酸化形態であることができる、塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態である化合物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択される、塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｘ２が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＲ１Ｒ２もしくはＣ１−Ｃ６−チオアルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、それらの少なくとも２つがＣ（Ｒ６）基に相当し；環に存在する窒素原子または窒素原子の１つが１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；Ｒ６およびＲ７が、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｚ１およびＺ３がＣ（Ｒ６）基であり、Ｚ２およびＺ４が窒素原子であり；Ｒ６が水素原子に相当する；塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、１つが窒素原子に相当し、その他がＣ（Ｒ６）基に相当し；環に存在する窒素原子が１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；Ｒ６およびＲ７が、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｚ４が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基であり；Ｒ６が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシル基である；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ｎが１に等しい；塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｙが、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＮＲ１Ｒ２基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されている；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、式：
【化１２】
2009545574.tif 000021
（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ８で場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ９で場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌは、結合または１個の酸素原子である。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；前記環状アミンＺの窒素原子が、Ｎ−オキシド形態であることができ；
前記環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ８およびＲ９が：
２つの基Ｒ８は、結合を一緒に形成することができ；または
２つの基Ｒ９は、結合を一緒に形成することができ；または
Ｒ８およびＲ９は、結合を一緒に形成することができものとして定義され；
Ｒ１２が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
前記環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
前記環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１２が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
前記アゼチジンの炭素原子がヒドロキシル基で場合により置換されており；
前記ピロリジンの炭素原子が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基で場合により置換されており；前記ピロリジンの窒素原子が、Ｎ−オキシド形態であることができ；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
【化１３】
2009545574.tif 000022
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｂは塩素原子である。）の化合物を、式（Ｖ）
【化１４】
2009545574.tif 000023
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである。）のアミンと溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
【化１５】
2009545574.tif 000024
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｂはヒドロキシル基である。）の化合物を、式（Ｖ）
【化１６】
2009545574.tif 000025
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである。）のアミンと、カップリング剤および塩基の存在下、溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
式（ＶＩ）
【化１７】
2009545574.tif 000026
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｗはハロゲン原子である。）の化合物を、式ＺＨ（ここで、Ｚは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている環状アミンである。）のアミンの存在下で反応させることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１６】
塩基または酸付加塩の形態である、次のアミン：
【化１８】
2009545574.tif 000027
から選択される式（Ｖ）のアミン。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびまた少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１９】
ＴＲＰＶ１型受容体が関与する病状の予防または治療のための医薬品の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
痛み、炎症、泌尿器障害、婦人科障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、皮膚、眼もしくは粘膜の炎症、ヘルペスもしくは帯状疱疹の予防もしくは治療、または鬱病もしくは糖尿病の治療のための医薬品の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に関連する、インビトロおよびインビボ拮抗薬活性を示すＮ−（アミノヘテロアリール）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド誘導化合物に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の第一の対象は、以下の式（Ｉ）に相当する化合物に関する。
【０００３】
本発明の別の対象は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【０００４】
本発明の別の対象は、式（Ｉ）の化合物の使用、特に、医薬品または薬剤組成物での使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2009545574.tif 000003
［式中、
Ｘ１は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｘ２は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、少なくとも１つは窒素原子に相当し、少なくとも１つはＣ（Ｒ６）基に相当し、環に存在する窒素原子または窒素原子の１つは１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールあり、前記アリールおよび前記アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｚは、式：
【０００７】
【化２】
2009545574.tif 000004
（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ８で場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ９で場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり；窒素原子は基Ｒ１０またはＲ１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合された環状アミンであり、前記環状アミンＺの炭素原子は、互いに同じか異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり；またはＲ１およびＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、チオール、オキソもしくはチオ基であり；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は：
２つの基Ｒ８は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
２つの基Ｒ９は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ８およびＲ９は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ８およびＲ１０は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ９およびＲ１０は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができるものとして定義され；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２は、フッ素原子、基Ｒ１３で場合により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−シクロアルク−１，１−ジイル基、基Ｒ１１で、窒素原子上で場合により置換されたＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルク−１，１−ジイル基、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５、ＮＲ３ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基であり、前記アリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシルである。］に相当する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
式（Ｉ）の化合物において、窒素原子は酸化形態（Ｎ−オキシド）であることができる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物において、硫黄原子は酸化形態（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であることができる。
【００１０】
アミンＺの非限定的例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、アザビシクロ［３．３．０］オクタン、オクタヒドロフロピロール、オクタヒドロピロロピロール、オクタヒドロインドール、オクタヒドロイソインドール、オクタヒドロピロロピリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、デカヒドロナフチリジン、オクタヒドロピリドピラジン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［３．３．１］ノナンを挙げることができる。
【００１１】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１サブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択される化合物から成る。
【００１２】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２サブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される化合物から成る。
【００１３】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３サブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、チオメチルもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基から選択される化合物から成る。
【００１４】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４サブグループは、
Ｘ１が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｘ２が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＲ１Ｒ２もしくはＣ１−Ｃ６−チオアルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である化合物から成る。
【００１５】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５サブグループは、
Ｘ１が、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル基であり；
Ｘ２が、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基であり；
Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−Ｏ−イソプロピル、ＮＲ１Ｒ２もしくはチオメチル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、メチル基である化合物から成る。
【００１６】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６サブグループは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、これらの少なくとも２つはＣ（Ｒ６）基に相当し；環に存在する窒素原子または窒素原子の１つは１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。
【００１７】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７サブグループは、Ｚ１およびＺ３がＣ（Ｒ６）基であり、Ｚ２およびＺ４が窒素原子であり；Ｒ６が式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。
【００１８】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第８サブグループは、Ｚ１およびＺ３がＣ（Ｒ６）基であり、Ｚ２およびＺ４が窒素原子であり；Ｒ６が水素原子に相当する化合物から成る。
【００１９】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第９サブグループは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、１つが窒素原子に相当し、その他がＣ（Ｒ６）基に相当し；環に存在する窒素原子が１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。
【００２０】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１０サブグループは、Ｚ４が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基であり；環に存在する窒素原子が１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。
【００２１】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１１サブグループは、Ｚ４が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基であり；Ｒ６が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシルキである化合物から成る。
【００２２】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１２サブグループは、Ｚ４が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基であり；Ｒ６水素原子またはメチル、トリフルオロメチルもしくはメトキシ基である化合物から成る。
【００２３】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１３サブグループは、ｎが１に等しい化合物から成る。
【００２４】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１４サブグループは、Ｙが、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＮＲ１Ｒ２基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２が、これらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換された化合物から成る。
【００２５】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１５サブグループは、Ｙが、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルが、フッ素原子またはメチルまたはＮＲ１Ｒ２基から選択される基で場合により置換されており；
Ｒ１およびＲ２が、これらを有する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基を形成する化合物から成る。
【００２６】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１６サブグループは、
Ｚが、式：
【００２７】
【化３】
2009545574.tif 000005
（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ８で場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ９で場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または１個の酸素原子である。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；
環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ８およびＲ９が：
２つの基Ｒ８は、結合を一緒に形成することができ；または
２つの基Ｒ９は、結合を一緒に形成することができ；または
Ｒ８およびＲ９は、結合を一緒に形成することができものとして定義され；
Ｒ１２が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル基である化合物から成る。
【００２８】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１７サブグループは、
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１２が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル基である化合物から成る。
【００２９】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１８サブグループは、
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１２が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物から成る。
【００３０】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１９サブグループは、
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
アゼチジンの炭素原子がヒドロキシル基で場合により置換されており；
ピロリジンの炭素原子が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基で場合により置換されており；ピロリジンの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル基である化合物から成る。
【００３１】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２０サブグループは、
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
アゼチジンの炭素原子がヒドロキシル基で場合により置換されており；
ピロリジンの炭素原子が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基で場合により置換されており；ピロリジンの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物から成る。
【００３２】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２１サブグループは、
Ｚが、式：
【００３３】
【化４】
2009545574.tif 000006
（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ８で場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ９で場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり；窒素原子が、基Ｒ１０またはＲ１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；
環状アミンＺの炭素原子が、（互いに同じか異なっていてもよい）１つまたは複数の基Ｒ１２で場合により置換されており；Ｒ１２が、基Ｒ１３、ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３ＣＯＯＲ５で場合により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ３が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が：
２つの基Ｒ８は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；または
２つの基Ｒ９は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；または
Ｒ８およびＲ９は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；または
Ｒ８およびＲ１０は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；または
Ｒ９およびＲ１０は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができるものとして定義され；
Ｒ１１が、式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。
【００３４】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２２サブグループは、
Ｚが、式：
【００３５】
【化５】
2009545574.tif 000007
（式中、ＡはＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
ＢはＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素基であり；窒素原子が、基Ｒ１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；
環状アミンＺの炭素原子が、（互いに同じか異なっていてもよい）１つまたは複数の基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２が、式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。
【００３６】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２３サブグループは、Ｚが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基であり、この基が、（互いに同じか異なっていてもよい）１つまたは複数の基Ｒ１２で場合により置換されており；Ｒ１２が、式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。
【００３７】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２４サブグループは、Ｚが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基であり、この基が、（互いに同じか異なっていてもよい）１つまたは複数の基Ｒ１２で場合により置換されており；Ｒ１２が、基Ｒ１３、ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３ＣＯＯＲ５で場合により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ３が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル基である化合物から成る。
【００３８】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２５サブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、ＹおよびＺが上記サブグループで定義されている通りである化合物から成る。
【００３９】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２６サブグループは、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択され；および／または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、１つが窒素原子に相当し、その他がＣ（Ｒ６）基に相当し；環に存在する窒素原子が１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）で定義されている通りであり；および／または
ｎが１に等しく；および／または
Ｚが、式：
【００４０】
【化６】
2009545574.tif 000008
（式中、ＡはＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
ＢはＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり；窒素原子が、基Ｒ１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；
環状アミンＺの炭素原子が、互いに同じか異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２が、式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。
【００４１】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、例としては、次の化合物：
１．Ｎ−｛６−［（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３．Ｎ−｛６−［（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
６．Ｎ−［４−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７．Ｎ−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．Ｎ−［５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
９．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１０．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１１．Ｎ−［５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１２．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１３．Ｎ−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１４．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１５．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１６．Ｎ−［４−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１７．Ｎ−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
１８．Ｎ−［４−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１９．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０．Ｎ−［６−（１−オキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２１．Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２２．Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２３．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２４．Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２５．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２６．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２７．Ｎ−［２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２８．Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２９．Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３０．Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３１．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３２．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，６−ジメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３３．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３４．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−イソプロピルオキシ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３５．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチルスルホニル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３６．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３７．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチルチオ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３８．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３９．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４０．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４１．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４２．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４３．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４４．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４５．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４６．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４７．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４８．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−イソプロピル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４９．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５０．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−エチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５１．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−イソプロピル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５２．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５３．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
を挙げることができる。
【００４２】
本発明の文脈において、表現：
「ｔおよびｚが１から７の値を取ることができるＣｔ−Ｃｚ」とは、ｔからｚ個の炭素原子を含むことのできる炭素を基にした鎖、例えば、「Ｃ１−Ｃ３」は、１から３個の炭素原子を含むことのできる炭素を基にした鎖を意味するものであり；
「アルキル」とは、直鎖または分枝、飽和脂肪族基を意味するものである。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等の基を挙げることができ；
「アルキレン」とは、直鎖または分枝、飽和二価アルキル基を意味するものであり、例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基は、１から３個の炭素原子を含む、直鎖または分枝、二価炭素を基にした鎖であり、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンであり；
「シクロアルキル」とは、環状炭素を基にした基を意味するものである。一例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基を挙げることができ；
「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３から７の環員を持つ環状基を意味するものであり；
「シクロアルク−１，１−ジイル」または「ヘテロシクロアルク−１，１−ジイル」とは、
【００４３】
【化７】
2009545574.tif 000009
（ここで、Ｄはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基である。）の型の基を意味するものであり；
「フルオロアルキル」とは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味するものであり；
「アルコキシル」とは、アルキル基が上で定義されている通りである場合の−Ｏ−アルキル基を意味するものであり；
「シクロアルコキシル」とは、シクロアルキル基が上で定義されている通りである場合の−Ｏ−シクロアルキル基を意味するものであり；
「フルオロアルコキシル」とは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシル基を意味するものであり；
「チオアルキル」とは、アルキル基が上で定義されている通りである場合の−Ｓ−アルキル基を意味するものであり；
「アリール」とは、６から１０個の炭素原子を含む環状芳香族基を意味するものである。例えば、アリール基の例としては、フェニルまたはナフチル基を挙げることができ；
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０の環員を持つ芳香族環状基を意味するものであり；一例としては、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキノキサリニル基を挙げることができ；
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものであり；
「オキソ」は“＝Ｏ”を意味し；
「チオ」は“Ｓ”を意味する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらの光学異性体およびジアステレオマー、およびまたラセミ体混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。その様な付加塩は本発明の一部である。
【００４６】
これらの塩は、薬剤として許容される酸で都合よく調製されるが、その他の有用な酸の塩、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために有用なその他の酸の塩もまた本発明の一部である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つもしくは複数の水の分子または溶媒との会合または組合せの形態で在ることができる。その様な水和物および溶媒和物も本発明の一部である。
【００４８】
以下の本明細書において、「離脱基」という用語は、電子対の離脱を伴って、異種結合の開裂により分子から容易に開裂することのできる基を意味するものである。したがって、この基は、例えば、置換反応中に別の基で容易に置き換えることができる。その様な離脱基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等である。離脱基の例およびまたその調製は、“Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年で言及されている。
【００４９】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１で例示される方法により調製することができる。
【００５０】
スキーム１によれば、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、ＢはＣ１−Ｃ６−アルコキシル基である。）の化合物と、式（ＩＩＩ）（式中、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、ＧＰは離脱基で、ＧＰはヒドロキシル基である。）の化合物との反応により得ることができる。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は市販されており、または文献（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８５年、２、１８６頁；  Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、３６（９）、１２９１頁；  ＪＰ２００１１５１７７１Ａ２）に記載された多数の方法により調製することができる。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＧＰが塩素、臭素またはヨウ素原子等の離脱基である様に定義されている場合、反応は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン等の極性溶媒中で行うことができる（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ  Ｔ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、５（３）５０７頁、ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ  Ｒ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５年、２５（１）、１頁）。
【００５３】
式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＧＰがヒドロキシル基である様に定義されている場合、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、例えば、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、および、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート等の反応体の存在下で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒における溶液中で反応させることにより得ることができる（Ｏ．Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１−２８頁）。
【００５４】
【化８】
2009545574.tif 000010
【００５５】
式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが０に等しく、ＧＰが塩素、臭素またはヨウ素原子等の離脱基である様に定義されている場合、反応は、８０℃および２５０℃の間の温度で、銅を基にした触媒、例えば、臭化銅または酸化銅等、およびまた、塩基、例えば、炭酸カリウム等の存在下で行うことができる（Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｙ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９５年、４３（８）、１２８１頁）。Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２年、１２４、１１６８４頁に記載されているより穏やかな条件も使用できる。
【００５６】
ＢがＣ１−Ｃ６−アルコキシル基である式（ＩＶ）の化合物は、エタノール等の溶媒における溶液中で、塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の作用により、Ｂがヒドロキシル基である式（ＩＶ）の化合物へ転換することができる。Ｂがヒドロキシル基である式（ＩＶ）の化合物は、次いで、ジクロロメタン等の溶媒中で、塩化チオニル等の塩素化剤の作用により、Ｂが塩素原子である式（ＩＶ）の化合物へ転換することができる。
【００５７】
式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物は、次いで、例えば、上記で得られた、Ｂが塩素原子である式（ＩＶ）の化合物と、（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、式（Ｉ）において定義されている通りであり、Ｗが、塩素、臭素もしくはヨウ素等のハロゲン原子である）式（Ｖ）のアミンと、または式（Ｉ）において定義されている通りの環状アミンＺとの、ジクロロメタン、トルエンもしくはテトラヒドロフラン等の溶媒中での反応により得ることができる。式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物は、また、上で得られた、Ｂがヒドロキシル基である式（ＩＶ）の化合物と、（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、式（Ｉ）において定義されている通りであり、Ｗがハロゲン原子、例えば、塩素、臭素またはヨウ素等である）式（Ｖ）のアミンと、または式（Ｉ）において定義されている通りの環状アミンＺとを、ジエチルシアノホスホネート等のカップリング剤の存在下で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下で、Ｎ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で反応させることにより得ることができる。Ｗがハロゲン原子である場合は、（ＶＩ）の化合物が得られる。Ｗが（Ｉ）の式で定義されている様な環状アミンＺである場合は、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒なしで、またはＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中で、さもなければ、Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ（Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５年、４４、１３７１−１３７５頁）により記載されている様な触媒化Ｎ−アリール化方法の適用により、好ましくは、不活性雰囲気下で、リチウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下で、二酢酸パラジウム等の触媒量、およびパラジウムリガンド、例えば、ホスフィン等の触媒量のパラジウム源の存在下、全体をジメトキシエタン（ＤＭＥ）等の溶媒における溶液中で、式ＺＨ（式中、Ｚは、一般式（Ｉ）において定義されている通りの環状アミンである。）のアミンの存在下で、Ｗがハロゲン原子である式（ＶＩ）の化合物の反応により得ることができる。
【００５９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がシアノ基またはアリールである、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が離脱基、例えば、臭素である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物について行われる、パラジウム等の金属で触媒されるカップリング反応により得ることができる。
【００６０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がシアノ基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から得ることができる。
【００６１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＲ６が−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＲ６がＣ１−Ｃ６−チオアルキル基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物の酸化により得ることができる。
【００６２】
同様に、Ｙが−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基で置換された、式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、ＹがＣ１−Ｃ６−チオアルキル基で置換された、式（Ｉ）および（ＩＶ）の相当する化合物の酸化により得ることができる。
【００６３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３および／またはＺ４が、Ｃ−ＯＨ基に相当するＣ−Ｒ６基である式（Ｉ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３および／またはＺ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル基に相当するＣ−Ｒ６基である式（Ｉ）の相当する化合物から出発して得ることができる。
【００６４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、例えば、還元により、次いで、アシル化またはスルホニル化により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がニトロ基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から得ることができる。
【００６５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、塩基、ホスフィンおよびパラジウムを基にした触媒の存在下で、それぞれにアミン、アミドまたはスルホンアミドとのカップリング反応により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、例えば、臭素原子である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から得ることができる。
【００６６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＳＯ２ＮＲ１Ｒ２基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９９０年、４５、３４６頁に記載された方法に類似の方法により、または文献に記載された、もしくは当業者に公知の方法により得ることができる。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、文献（Ｃａｒｌｉｎｇ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年（４７）、１８０７−１８２２頁またはＲｕｓｓｅｌ  Ｍ．Ｇ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年（４８）、１３６７−１３８３頁）に記載されており、または当業者に公知の方法を使用して得ることができる。式（ＩＶ）の或る種の化合物は、文献（例えば、ＷＯ０７／０１０１４４）に記載されている。化合物（Ｖ）およびその他の反応体は、それらを調製するための方法が記載されていない場合は、市場から入手することができ、または文献（ＷＯ０５／０２８４５２、ＷＯ０２／０４８１５２、ＷＯ０６／０４０５２２、ＷＯ０４／０５２８６９、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９７７年、６（１２）、１９９９−２００４頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  ｔｒａｎｓ  １、１９７３年（１）６８−６９頁、ＪＰ０７／０５１１２１、ＷＯ０５／０３５５２６、ＷＯ０７／０１１２８４、ＷＯ０４／０６２６６５、ＧＢ８７００２７、ＵＳ４１０４３８５）に記載されている。
【００６８】
本発明の別の態様によれば、本発明の対象は、また、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として有用である。
【００６９】
【化９】
2009545574.tif 000011
【００７０】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）のアミンは、例えば、エタノール等の溶媒中で、アミン、例えば、ピロリジン等のアミンで場合により置換された（Ｖａ：５−メトキシ基で、Ｖｂ：４−メトキシ基で、Ｖｄ：２−メチル基で、Ｖｇ：４−トリフルオロメチル基で）６−クロロピリジン前駆体の芳香族求核置換により、例えば、実施例５に記載されている方法により調製することができる。アミンＶａ−ｇまでの過程は、次いで、ニトロ基のアミンへの還元のために、例えば、活性炭担持パラジウム等の触媒の存在下での接触水素化による、または当業者に公知の任意のその他の方法によるニトロ基の還元を必要とする。式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）のアミンは、粉末または油の形態で、塩基または酸付加塩の形態で調製された。表１は、これらのアミンの１Ｈ  ＮＭＲデータを与える。
【００７１】
【表１】
2009545574.tif 000012
【００７２】
以下の実施例は、本発明による或る種の化合物の調製を説明する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、単に、本発明を例示するに過ぎない。例示された化合物の番号は表２で与えられる番号を参照する。元素微量分析、ＬＣ−ＭＳ（質量分析法と連動した液体クロマトグラフィー）分析、ＩＲスペクトルまたはＮＭＲスペクトルは、得られた化合物の構造を確認する。
【実施例１】
【００７３】
（化合物番号１）
Ｎ−｛６−［（（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１．１．  ５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５０ｍｌの水中の、１．１５ｇ（２８．９２ミリモル）の水酸化ナトリウムのペレットから調製した水酸化ナトリウム水溶液を、２４１ｍｌのエタノール中の、７．６ｇ（２４．１０ミリモル）のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ２００６／０２４７７６）の溶液へ添加する。混合物を２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた固体を２００ｍｌの水に入れる。溶液を１００ｍｌのエチルエーテルで２回洗浄し、少量の濃塩酸の連続添加により酸性とし、次いで、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を、最後に１００ｍｌの水で２回、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。５０℃で、減圧下で乾燥後、６．４ｇの目的生成物を固体形態で得、これを次工程でそのまま使用する。
【００７４】
１．２  Ｎ−｛６−［（（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号１）
０．８５ｍｌ（４．９１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを、２０℃、アルゴン下で、２０ｍｌのジクロロメタン中の、０．４７ｇ（１．６４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（工程１．１で得た）、０．５ｇ（１．８ミリモル）の３−アミノ−６−［（（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン（ＪＰ２００４１７５７３９）および０．８５ｇ（１．６４ミリモル）のトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）の溶液へ滴状添加する。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで、５０ｍｌの酢酸エチルに入れる。次いで、この溶液を、１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。次いで、得られた固体をエチルエーテル中で摩砕する。０．７８８ｇの固体を得、この固体を減圧下で乾燥する。
【００７５】
融点：２０７−２０９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．８５（六重線，１Ｈ）；２．１（六重線，１Ｈ）；３．２（ｍ，４Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｓ，２Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．８（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００７６】
（化合物番号２）
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
０．２８ｍｌ（１．６８ミリモル）のジエチルシアノホスホネートを、２０℃、アルゴン下で、１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の、０．４０２ｇ（１．４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および０．２７４ｇ（１．６８ミリモル）の３−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（ＷＯ０２／４８１５２）の溶液へ滴状添加する。混合物を１０分間撹拌し、次いで、０．４３ｍｌ（３．０８ミリモル）のトリエチルアミンを滴状添加する。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで、５０ｍｌの酢酸エチルに入れる。次いで、この溶液を、２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、高温条件下で、イソプロピルエーテル中で摩砕する。０．５２７ｇの固体を得、この固体を減圧下で乾燥する。
【００７７】
融点：１９９−２０１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９（ｍ，４Ｈ）；３．３（ｍ，４Ｈ）；５．８２（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，６Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００７８】
（化合物番号４）
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
３．１  Ｎ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の２３．８ｍｌ（４７．５７ミリモル）を、２０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した、３１７ｍｌのトルエン中の、４．４８ｇ（３４．８９ミリモル）の６−クロロ−３−アミノピリジンの溶液へ添加する。次いで、溶液を１２０℃まで持って行き、１０ｇ（３１．７１ミリモル）のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを数工程で添加する（ＷＯ２００６／０２４７７６）。反応混合物を４時間還流し、次いで、０℃まで冷却する。１５ｍｌの水を反応媒体へ添加し、次いで、２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、５０ｍｌの水で２回、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、１００ｍｌのエチルエーテル中で摩砕し、生成物を濾過し、１０ｇの目的生成物を粉末形態で回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：５．９（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，４Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．７９（ｓ，１Ｈ）；１０．７９（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
３．２  Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号４）
テトラヒドロフラン中のリチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ溶液の４．２ｍｌ（４．２ミリモル）を、０℃までアルゴン雰囲気下で撹拌した、１．８ｍｌの乾燥、脱気したジメトキシエタン中の、工程３．１で調製した、０．７ｇ（１．７６ミリモル）のＮ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、０．１２３ｇ（２．１１ミリモル）のアゼチジン、８ｍｇ（０．０４ミリモル）の二酢酸パラジウムおよび１９．５ｍｇ（０．０４ミリモル）の（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィンの混合物へ添加する。反応器を密閉し、次いで、１００℃で１６時間加熱する。次いで、反応混合物を５０ｍｌの水へ注ぐ。５ｍｌの塩酸のモル溶液、次いで、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加する。混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、次いで、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびアセトンの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。次いで、得られた固体を、２０ｍｌの熱イソプロパノール中で摩砕し、濾過して回収し、次いで、エタノールおよびメタノールの混合物から再結晶化する。０．３１ｇの固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥する。
【００８０】
融点：２２７−２２８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．２５（五重線，２Ｈ）；３．９（ｔ，４Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１９（ｑ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００８１】
（化合物番号７）
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１．２ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の、工程３．１で調製した、０．４ｇ（１．０１ミリモル）のＮ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、および０．８１ｍｌ（１０．０６ミリモル）の３−ヒドロキシピロリジンの混合物を、３００ワット下で２００℃に調節した電子レンジで２０分間加熱する。次いで、反応混合物を５０ｍｌの水へ注ぐ。固体を濾過により回収し、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。次いで、得られた固体を、メタノールおよびジクロロメタンの混合物から再結晶化する。０．２２ｇの固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥する。
【００８２】
融点：２２９−２３０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．４７（ｍ，４Ｈ）；４．４９（ｓ，１Ｈ）；４．９２（ｓ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；６．４７（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｑ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００８３】
（化合物番号８）
Ｎ−［５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
５．１  ３−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、３ｇ（１５．９１ミリモル）の２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンおよび２ｍｌ（２３．８６ミリモル）のピロリジンの溶液を、１００℃で４時間加熱する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、次いで、１００ｍｌの水に入れ、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、次いで、５０ｍｌの水で２回、次いで、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。この様にして、オレンジ色の粉末形態で、３．４７ｇの目的化合物を単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９（ｍ，４Ｈ）；３．７９（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
５．２  ３−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−４−アミノピリジン（化合物Ｖａ）
４０ｍｌのエタノール中の、工程５．１で得た、３．４ｇ（１５．５４ミリモル）の３−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン、および０．３３ｇの活性炭担持１０％パラジウムの懸濁液を、２０℃で５時間、５．６バールの水素下で撹拌する。反応混合物を、次いで、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、０．９ｇの目的化合物を単離し、この化合物を合成の残りの部分でそのまま使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．５（ｍ，４Ｈ）；３．２３（広幅ピーク，２Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
５．３  Ｎ−［５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号８）
１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、工程１．１で調製した、０．５ｇ（１．７４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、０．３３ｇ（１．７４ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび０．２３ｇ（１．７４ミリモル）のＮ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を、１５分間、２０℃で撹拌する。次いで、工程５．２で調製した化合物（Ｖａ）の０．４３ｇ（２．２６ミリモル）を反応媒体へ添加する。反応混合物を、次いで、１２時間、２０℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、１００ｍｌの水へ注ぎ、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、次いで、５０ｍｌの水で２回、次いで、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、０．３ｇの目的化合物を単離する。
【００８６】
融点：１７２−１７４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．８５（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｍ，４Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｑ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，３Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００８７】
（化合物番号１６）
Ｎ−［４−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
６．１  ４−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
この方法は、工程５．１に記載された方法により、５．４ｇ（２８．６４ミリモル）の２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（ＷＯ０３／０８０６１０）および４．５３ｇ（６３ミリモル）のピロリジンを使用して行われる。得られた生成物を、この場合は、溶出がヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行われるシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、３ｇの目的生成物を単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１７（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；５．７９（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
６．２  ４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｂ）
この方法は、工程５．２に記載された方法により、工程６．１で得られた、１．５ｇ（６．７２ミリモル）の４−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン、および０．１５ｇの活性炭担持１０％パラジウムを使用して行われる。この様にして、１．２５ｇの目的生成物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．８１（ｍ，４Ｈ）；３．２９（ｍ，４Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；４．５２（広幅ピーク，２Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）。
【００８９】
６．３  Ｎ−［４−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号１６）
この方法は、実施例２に記載された方法により、０．５ｇ（１．７４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および工程６．１で得られた、０．４２４ｇ（２．０９ミリモル）の４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｂ）を使用して行われる。この様にして、０．５９ｇの目的生成物を単離する。
【００９０】
融点：１９６−１９８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．０１（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；５．８６（ｍ，３Ｈ）；６．７９（ｄｘｄ  １Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．９（ｍ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００９１】
（化合物番号２０）
Ｎ−［６−（１−オキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
２０ｍｌのジクロロメタン中の、０．５ｇ（１．１６ミリモル）のＮ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（実施例２に記載された方法により調製された化合物番号２）および０．３１ｇ（１．２７ミリモル）のメタクロロペル安息香酸（７０％）の溶液を、２０℃で２４時間撹拌する。１００ｍｌのジクロロメタンを反応混合物へ添加し、次いで、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で、次いで、２０ｍｌの水で３回連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、０．２３ｇの目的生成物を単離する。
【００９２】
融点：１４０−１４３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；８．４１（ｍ，２Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；１０．９１（ｓ，１Ｈ）
【実施例８】
【００９３】
（化合物番号２１）
Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例２に記載された方法により、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−アミノピリミジン（ＵＳ２００６０２８１７７２）を使用して行われる。
【００９４】
融点：２２０−２２２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９７（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｍ，４Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；８．６１（ｓ，２Ｈ）；１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例９】
【００９５】
（化合物番号２７）
Ｎ−［２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
９．１  ２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
０．５ｇ（２．９ミリモル）の６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン、０．７３ｍｌ（８．６９ミリモル）のピロリジンおよび０．８ｇ（５．７９ミリモル）の炭酸カリウムの懸濁液を、１１０℃で２時間加熱する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、次いで、１００ｍｌの水に注ぐ。固体を濾過により回収し、乾燥し、０．５５ｇの目的生成物を黄色固体の形態で得、これを合成の残りの部分でそのまま使用する。
【００９６】
９．２  ２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３−アミノピリジン（化合物番号Ｖｄ）
この方法は、工程５．２に記載された方法により、工程９．１で調製した、０．５５ｇ（２．６５ミリモル）の２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、および０．１ｇの活性炭担持１０％パラジウムを使用して行われる。０．３４ｇの目的生成物をこの様にして得、これを合成の残りの部分でそのまま使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１．８９（ｍ，４Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．９８（広幅ピーク，２Ｈ）；３．３１（ｍ，４Ｈ）；６．０３（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）。
【００９７】
９．３  Ｎ−［２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号２７）
この方法は、実施例５．３に記載された方法により、０．４ｇ（１．３９ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および工程９．２に記載された、０．３２ｇ（１．８１ミリモル）の２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３−アミノピリジン（化合物番号Ｖｄ）を使用して行われる。この様にして、０．３ｇの目的生成物を単離する。
【００９８】
融点：２１３−２１４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９２（ｍ，４Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；５．８８（ｓ，２Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【００９９】
（化合物番号２４）
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１０．１  ２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン
この方法は、工程５．１に記載された方法により、７ｇ（４２．８３ミリモル）の２−クロロ−５−ニトロピリジンおよび５．７５ｇ（５１．４ミリモル）の３−アゼチジノール塩酸塩を使用して行われる。この場合、１３ｇ（１２８．４５ミリモル）のトリエチルアミンがまた添加される。この様にして、８ｇの目的生成物を単離する。
【０１００】
融点：１７５−１７６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．８５（ｍ，２Ｈ）；４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
１０．２  ２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｅ）
この方法は、工程５．２に記載された方法により、工程１０．１で調製した、５．５ｇ（２８．１８ミリモル）の２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン、および０．５ｇの活性炭担持１０％パラジウムを使用して行われる。この様にして、４．５ｇの目的生成物を紫色結晶の形態で得る。
【０１０２】
融点：１４８−１５０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．４８（広幅ピーク，３Ｈ）；５．４８（広幅ピーク，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
１０．３  Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号２４）
この方法は、０．５ｇ（１．７４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および工程１０．２で得た、０．３５ｇ（２．０９ミリモル）の２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｅ）を使用して行われる。
【０１０４】
融点：１９９−２００℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．５８（ｍ，１Ｈ）；５．６１（ｍ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１０５】
（化合物番号５３）
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１１．１  メチル６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート
９０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、２．５ｇ（１０．４３ミリモル）のメチル６−クロロ−４−トリフルオロメチルニコチネート、２．８８ｇ（２０．８７ミリモル）の炭酸カリウムおよび２．６１ｍｌ（３１．３ミリモル）のピロリジンの混合物を、１００℃で３時間加熱する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、次いで、１００ｍｌの水に入れる。沈殿物を濾過により回収し、１５０ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥後、２．５ｇの目的生成物を単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．１１（ｍ，４Ｈ）；３．６１（広幅ピーク，４Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
１１．２  ６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
５０ｍｌのメタノールおよび２ｍｌの水における、工程１１．１で得た、２．５ｇ（９．１２ミリモル）のメチル６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート、および０．７６ｇ（１３．６７ミリモル）の水酸化カリウムの混合物を、２０℃で２４時間撹拌する。混合物を、次いで、減圧下で濃縮する。１００ｍｌの水を、次いで、添加し、溶液を、１００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、次いで、濃塩酸の添加によりｐＨ４まで酸性化する。沈殿物を濾過により回収し、５０ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥後、２．２ｇの目的化合物を単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｓ，４Ｈ）；３．５１（広幅ピーク，４Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
１１．３  ６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン
２５ｍｌのｔ−ブタノールにおける、工程１１．２で得た、２．２ｇ（８．４５ミリモル）の６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸、２．３７ｍｌ（１０．９９ミリモル）のジフェニルホスホリルアジドおよび２．９５ｍｌ（２１．１４ミリモル）のトリエチルアミンの混合物を、９０℃で５時間加熱する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、５０ｍｌの水に入れ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた油を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、１．０５ｇの目的生成物を単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ）；２．０９（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｍ，４Ｈ）；６．２（広幅ピーク，１Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；８．３９（広幅ピーク，１Ｈ）。
【０１０８】
１１．４  ６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−３−アミノピリジン塩酸塩（アミンＶｇ）
ジオキサン中の４Ｎ塩酸１１ｍｌにおける、工程１１．３で調製した、１ｇ（３．０２ミリモル）の６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジンの溶液を、還流で５時間撹拌する。次いで、２００ｍｌのエチルエーテルを、冷却した反応混合物へ添加する。０．８ｇの沈殿物を濾過により回収する。
【０１０９】
融点：２０７−２０９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２（ｍ，４Ｈ）；３．５２（ｍ，４Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．４９（広幅ピーク，２Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
１１．５  Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号５３）
この方法は、工程５．３に記載された方法により、０．３ｇ（１．０４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）、および工程１１．４で調製した、０．３６３ｇ（１．３６ミリモル）の６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−３−アミノピリジン塩酸塩を、０．２２ｍｌ（１．５７ミリモル）のトリエチルアミンの存在下で使用して行われる。
【０１１１】
融点：１７０−１７１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；５．８７（ｓ，２Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；６．８６−７．２２（ｍ，４Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０１１２】
（化合物番号２８）
Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１２．１  ２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−５−ニトロピリジン
５ｍｌのジメチルホルムアミド中の、０．２ｇ（１．２６ミリモル）の２−クロロ−５−ニトロピリジン、０．１６６ｇ（１．３９ミリモル）の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５（８）２０９３頁）および０．５２ｇ（３．７８ミリモル）の炭酸カリウムの懸濁液を、周囲温度で３６時間撹拌する。混合物を、次いで、５ｍｌの水に注ぎ、次いで、２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。次いで、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。この様にして、０．２２ｇの目的生成物を得、この生成物を合成の残りの部分でそのまま使用する。
【０１１３】
１２．２  ２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−５−アミノピリジン（Ｖｆ）
この方法は、実施例５．２で使用された方法により、工程１２．１で記載した、０．２ｇ（０．９７モル）の２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−５−ニトロピリジン、および０．５ｇの活性炭担持１０％パラジウムを使用して行われる。この様にして、０．１ｇの目的生成物を単離し、この生成物を次工程でそのまま使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．２（ｍ，１Ｈ）；０．６６（ｍ，１Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｄ，２Ｈ）；４．３２（広幅ピーク，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
１２．３  Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号２８）
この方法は、実施例２に記載された方法により、０．１５ｇ（０．５２ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および工程１２．２で調製した、０．１ｇ（０．５７ミリモル）の２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−５−アミノピリジンを使用して行われる。この様にして、０．１７ｇの目的生成物を単離する。
【０１１５】
融点：１９３−１９５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．０２（ｍ，１Ｈ）；０．５１（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｄ，２Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．６９（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０１１６】
（化合物番号２９）
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−（３−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例２に記載された方法により、５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および実施例１０の工程１０．２で調製した、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｅ）を使用して行われる。
【０１１７】
融点：１９４−１９６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０１１８】
（化合物番号３０）
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例２に記載された方法により、６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および実施例１０の工程１０．２で調製した、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｅ）を使用して行われる。
【０１１９】
融点：２５３−２５５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０１２０】
（化合物番号２３）
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１５．１  ５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
８０ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの水における、２．１ｇ（７．０４ミリモル）のエチル５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ２００７／０１０１４４）および１．１８ｇ（２１．１２ミリモル）の水酸化カリウムの溶液を、２時間還流する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮する。１００ｍｌの水を添加し、溶液のｐＨを、濃塩酸溶液の添加によりｐＨ８まで持って行く。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥する。この様にして、１．５ｇの目的生成物を得る。
【０１２１】
融点：２８２−２８３℃
１５．２  Ｎ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例２に記載された方法により、工程１５．１で得た、０．７ｇ（２．５９ミリモル）の５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および０．４ｇ（３．１１ミリモル）の２−クロロ−５−アミノピリジンを使用して行われる。０．４１ｇの目的生成物を単離する。
【０１２２】
融点：２４４−２４６℃
１５．３  Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号２３）
この方法は、実施例３．２に記載された方法により、工程１５．２で得た、０．４ｇ（１．０５ミリモル）のＮ−６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、および２．６３ｍｌ（３１．５１ミリモル）のピロリジンを使用して行われる。０．２４ｇの目的生成物を単離する。
【０１２３】
融点：２５５−２５７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９２（ｍ，４Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；５．９２（ｓ，４Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，２Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０１２４】
（化合物番号１４）
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１６．１  ５−トリフルオロメチル−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
この方法は、実施例１５．１に記載された方法により、エチル５−トリフルオロメチル−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ０７／０１０１４４）を使用して行われる。得られた生成物は合成の残りの部分でそのまま使用する。
【０１２５】
１６．２  Ｎ−［６−クロロピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例３．１に記載された方法により、工程１６．１で調製した、０．５ｇ（１．５６ミリモル）の５−トリフルオロメチル−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、および０．２２ｇ（１．７２ミリモル）の２−クロロ−５−アミノピリジンを使用して行われる。０．５ｇの目的生成物をこの方法により単離し、この生成物を合成の残りの部分でそのまま使用する。
【０１２６】
１６．３  Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号１４）
この方法は、実施例４に記載された方法により、工程１６．２で得た、０．５ｇ（１．１６ミリモル）のＮ−［６−クロロピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、および２．９１ｍｌ（３４．８２ミリモル）のピロリジンを使用して行われる。混合物を加圧管に入れ、電子レンジで、２００ワット、１７０℃で５０分間加熱する。混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、１００ｍｌの酢酸エチルに入れる。有機相を、次いで、３０ｍｌの水で２回、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして，０．２４ｇの目的生成物を単離する。
【０１２７】
融点：２４８−２５０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．９５（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｍ，４Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，２Ｈ）。
【実施例１７】
【０１２８】
（化合物番号２２）
Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
０．５ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の、工程３．１で調製した、０．２ｇ（０．５ミリモル）のＮ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、０．０８０６ｇ（０．６ミリモル）の３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７年、１０（４）、６２１頁）および０．０５６４ｇ（１．０１ミリモル）の水酸化カリウムの混合物を、１５０ワット、１５０℃に調節した電子レンジで９０分間加熱する。反応混合物を、次いで、２０ｍｌの水に注ぐ。混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を、３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた固体を、次いで、（溶出がｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、３５ｍｇの目的生成物を単離する。
【０１２９】
融点：１６３−１６５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．７１（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｄ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
以下の表２は、本発明による式（Ｉ）の幾つかの化合物の化学構造および物性を例示する。
【０１３１】
この表において：
「Ｍｐ」欄は、摂氏度（℃）での生成物の融点を与え；
「塩／塩基」欄では、「−」は遊離塩基の形態での化合物を表すのに対して、「ＨＣｌ」は塩酸塩形態での化合物を表し、括弧内の比は（酸：塩基）比であり；
「ｔ−Ｂｕ」は、ｔ−ブチル基に相当し、「ｉＰｒ」はイソプロピル基に相当し、「ｅｔ」はエチル基に相当する。
【０１３２】
【表２】
2009545574.tif 000013
2009545574.tif 000014
2009545574.tif 000015
2009545574.tif 000016
【０１３３】
この表の或る種の化合物のＮＭＲデータは、続いて例示する。
【０１３４】
化合物番号２５：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，４Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，２Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
化合物番号２６：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，４Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．４３（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，２Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
化合物番号３５：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｔ，４Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ）；７．０９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，３Ｈ）；８．３９（ｍ，２Ｈ）；１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
化合物番号３８：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，４Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
化合物番号４０：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｔ，４Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
化合物番号４５：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，３Ｈ）；７．０４（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
化合物番号４６：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．８２−７．０９（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
化合物番号４７：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．３９（ｄ，１Ｈ）；６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
化合物番号４９：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，４Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
化合物番号５２：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；６（ｓ．２Ｈ）；６．３９（ｄ．１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
本発明の化合物を、インビトロおよびインビボ薬理学的分析に掛け、治療的活性を持つ物質としてこれらの効果を証明した。
【０１４５】
本発明の化合物は、また、インビボで良好な活性を与える水溶性の特徴を有する。
【０１４６】
ラットＤＲＧについてカプサイシンにより誘発される電流の阻害試験
ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧの神経細胞は、ＴＲＰＶ１受容体を自然に発現する。
【０１４７】
新生ラットＤＲＧ初代培養を、１日齢のラットの子から調製する。簡単に言えば、解剖後、神経節をトリプシン化し、細胞を調節摩砕により機械的に分離する。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  グルタミン、１００μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを含むイーグル基底培地に再懸濁し、次いで、ラミニン被覆ガラスカバースリップ（カバースリップ当たり、０．２５×１０６細胞）上に堆積し、次いで、１２−ウエルのコーニング皿に置く。細胞を、３７℃で、５％ＣＯ２および９５％空気を含む湿潤雰囲気で培養する。シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を、非神経細胞の発生を防ぐために、培養中に置いた後４８時間で添加する。カバースリップを、培養の７−１０日後にパッチ−クランプ検討のために実験チャンバーに移す。
【０１４８】
電気生理学：
細胞調整を含む測定チャンバー（容積８００μｌ）を、ホフマン光学素子（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＭＴ２）のプラットホーム上に置き、×４００倍率で観察する。チャンバーを、８つの入口を持ち、ポリエチレン管（５００μｍの開口）から成る唯一の出口が検討される細胞から少なくとも３ｍｍの位置に置かれた溶液分配装置で、重力（２．５ｍｌ／分）で連続的に潅流する。パッチ−クランプ法のホールセルコンフィグレーション（“ｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ”ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を使用した。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５−１０ＭＯｈｍ）を、３Ｄ圧電マイクロマニュピレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）で細胞の近くまで移動する。全体の電流（−６０ｍＶに固定された膜電位）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウエア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でＰＣコントロールへ接続されたＡｘｏｐａｔｃｈ  １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で記録する。電流トレースを紙に記録し、同時に、デジタル化して（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚ）、ＰＣのハードドライブに確保する。
【０１４９】
カプサイシンのミクロモル溶液の適用は、ＤＲＧ細胞で（−７０ｍＶで固定された電圧）、内部カチオン性電流を引き起す。受容体の脱感作を最小にするために、１分の最小期間が、カプサイシンの２度の適用の間に観察される。調節期間（カプサイシン単独応答の安定化）後に、試験される化合物を、４から５分の期間の間一定濃度（１０ｎＭまたは０．１ｎＭの濃度）で単独適用し、その間に、幾つかのカプサイシン＋化合物試験行う（最大阻害の取得）。結果は、対照カプサイシン応答の阻害％として示される。
【０１５０】
カプサイシン応答（１μＭ）の阻害のパーセンテージは、１０ｎＭから０．１ｎＭの濃度で試験した本発明の最も活性な化合物で２０％および１００％の間である（表３の実施例を参照されたい）。
【０１５１】
本発明の化合物は、したがって、インビトロで、ＴＲＰＶ１型受容体の有効な拮抗薬である。
【０１５２】
【表３】
2009545574.tif 000017
【０１５３】
マウス角膜刺激試験
カプサイシンの刺激性は、角膜組織がＣ線維により最も刺激されるものの１つであるので角膜の水準で簡単に評価することができる。この関連で、予備実験により、動物の角膜の表面への極めて少量のカプサイシンの適用（１６０μＭの濃度で２μｌ）は、刺激に随伴した、簡単に列挙することのできる幾らかの定型化挙動をもたらす。これらの中には：眼のまばたき、同側性前肢での注入された眼のこすり、両方の前肢での顔面のこすり、後肢での同側性顔面の引掻きがある。これらの挙動の期間は２分の観察を超えず、次いで、動物はその正常な活動へ戻る。その外観は、更に、また正常である。マウスはその毛を逆立て隅に隠れることもなく、任意の観察できる苦痛の兆候が現れることもない。このことから、これらの投与量でのカプサイシンの作用期間は２分未満であると結論付けることができる。
【０１５４】
方法論の要旨：
一連の実験の本質は、本発明の化合物が、一定量のカプサイシンを介して誘発される挙動性応答に影響を及ぼすことができるかどうかを決定することである。カプサイシンは、最初はＤＭＳＯで２５ｍＭまで希釈され、その最終使用のために、１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０を伴う生理食塩水で希釈される。対照検討に基づき、これらの条件下では溶媒が効果を持たないことは明らかである。
【０１５５】
実際に、ＤＭＳＯで２５ｍＭで調製され、その最終使用のために、１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０を伴う生理食塩水で、５００μＭの最高濃度で希釈された試験される生成物を、カプサイシンの適用の１０分前に、２μｌの容量で角膜の表面に局所適用により投与する。動物は、上で示された様に調製された１６０μＭのカプサイシンの溶液の２μｌの眼点滴注入を受ける。点滴注入に続く２分の観察期間の経過全体で、注入された眼が同側性前肢でこすられる回数を各動物に対して数える。それぞれの定められた群に対して、保護割合を次の通り計算する：
Ｐ＝１００−（（化合物で処理された群の引掻きの平均数／溶媒で処理された群の引掻きの平均数）×１００）
保護割合は、動物の各群に対して平均化される（ｎ＝本発明の化合物で試験された動物の数）。
【０１５６】
このモデルで、５００μＭの濃度で使用された本発明の最も活性な化合物に対して評価された保護割合は、２０％および１００％の間である（表４の実施例を参照されたい）。
【０１５７】
【表４】
2009545574.tif 000018
【０１５８】
これらの分析の結果は、本発明の最も活性な化合物が、ＴＲＰＶ１受容体の刺激により誘発される効果を阻止することを示す。
【０１５９】
本発明の化合物は、したがって、医薬品の調製、特に、ＴＲＰＶ１受容体が関与する病状の予防または治療のための医薬品の調製のために使用することができる。
【０１６０】
したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、さもなければ水和物もしくは溶媒和物を含む医薬品である。
【０１６１】
これらの医薬品は、治療において、特に、痛みおよび炎症、慢性の痛み、神経障害性の痛み（外傷に関連した、糖尿病性、代謝性、感染関連のもしくは毒性の痛み、または制癌もしくは医原性治療により誘発された痛み）、（変形性−）関節症の痛み、リウマチの痛み、線維筋肉痛、背痛、癌関連痛、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、やけど、日光皮膚炎、動物の咬傷もしくは虫刺され、疱疹後神経痛、筋肉痛、トラップド神経（ｔｒａｐｐｅｄ  ｎｅｒｖｅ）（中枢および／または末梢）、脊柱および／または脳損傷、虚血（脊柱および／または脳の）、神経変性、出血性脳卒中（脊柱および／または脳の）および脳卒中後の痛みの予防および／または治療において使用することができる。
【０１６２】
本発明の化合物は、また、膀胱過敏性、膀胱反射亢進、膀胱不安定性、失禁、尿しぶり、尿失禁、膀胱炎、腎炎疝痛、骨盤過敏性および骨盤の痛み等の泌尿器障害の予防および／または治療のための医薬品の調製のために使用することができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、心因性外陰部疼痛症、卵管炎または月経困難症に随伴した痛み等の婦人科障害の予防および／または治療のための医薬品の調製のために使用することができる。
【０１６４】
これらの生成物は、また、胃腸障害、例えば、胃食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎または胆石疝痛等の予防および／または治療のための医薬品の調製のために使用することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、また、糖尿病の治療のための医薬品の調製のために使用することができる。
【０１６６】
同様に、本発明の生成物は、呼吸器障害、例えば、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮および炎症性障害等の予防および／または治療で使用することができる。
これらの生成物は、また、乾癬、掻痒、皮膚、眼または粘膜の炎症、ヘルペスおよび帯状疱疹を予防および／または治療するために使用することができる。
【０１６７】
本発明の化合物は、また、鬱病の治療のための医薬品の調製のために使用することができる。
【０１６８】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤の有効投与量を含む。
【０１６９】
前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形および所望の投与方法により選択される。
【０１７０】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の薬剤組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、またはその任意の塩、溶媒和物もしくは水和物は、通常の薬用賦形剤との混合物として、上述の障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに対して、単位投与剤形で投与することができる。
【０１７１】
適当な単位投与剤形としては、錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液等の経口剤形、舌下錠、口内気管内、眼内および鼻腔内剤形、吸入による投与のための剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与剤形、直腸投与剤形、およびインプラントが挙げられる。局所用途のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１７２】
例えば、錠剤形での本発明による化合物の単位投与剤形は、以下の成分を含んでもよい：
本発明による化合物                    ５０．０ｍｇ
マンニトール                          ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカラメロース          ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３．０ｍｇ
前記単位剤形は、生薬形により、体重１ｋｇ当たり０．００１から３０ｍｇの活性成分の毎日の投与を可能にするために投薬される。
【０１７３】
より高いまたはより低い投薬量が適当である特殊な場合があってもよい：その様な投薬量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の方法により、各患者にとって適当な投薬量は、投与方法および前記患者の体重および応答により医者によって決定される。
【０１７４】
本発明の別の態様によれば、本発明は、また、患者に対して、本発明による少なくとも１つの化合物、または薬剤として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物の有効投与量の投与を含む、上で示された病状を治療するための方法に関する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月20日(2008.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１０】
2009545574.tif 000029
［式中、
Ｘ１は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｘ２は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、少なくとも１つは窒素原子に相当し、少なくとも１つはＣ（Ｒ６）基に相当し、環に存在する窒素原子または窒素原子の１つは１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールあり、前記アリールおよび前記アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｚは、式：
【化１１】
2009545574.tif 000030
（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ８で場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ９で場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり；窒素原子は基Ｒ１０またはＲ１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合された環状アミンであり、
前記環状アミンＺの炭素原子は、互いに同じか異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり；またはＲ１およびＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、チオール、オキソもしくはチオ基であり；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は：
２つの基Ｒ８は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
２つの基Ｒ９は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ８およびＲ９は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ８およびＲ１０は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ９およびＲ１０は、結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレン基を一緒に形成することができるものとして定義され；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２は、フッ素原子、基Ｒ１３で場合により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−シクロアルク−１，１−ジイル基、基Ｒ１１で、窒素原子上で場合により置換されたＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルク−１，１−ジイル基、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５、ＮＲ３ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基であり、前記アリールは、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシルである。］に相当する化合物であり、式（Ｉ）の化合物の窒素原子は酸化形態であることができ、式（Ｉ）の化合物の硫黄原子は酸化形態であることができる、塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態である化合物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択される、塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｘ２が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＲ１Ｒ２もしくはＣ１−Ｃ６−チオアルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、それらの少なくとも２つがＣ（Ｒ６）基に相当し；環に存在する窒素原子または窒素原子の１つが１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；Ｒ６およびＲ７が、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｚ１およびＺ３がＣ（Ｒ６）基であり、Ｚ２およびＺ４が窒素原子であり；Ｒ６が水素原子に相当する；塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり、１つが窒素原子に相当し、その他がＣ（Ｒ６）基に相当し；環に存在する窒素原子が１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ７で場合により置換されており；Ｒ６およびＲ７が、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｚ４が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基であり；Ｒ６が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシル基である；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ｎが１に等しい；塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｙが、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＮＲ１Ｒ２基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されている；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、式：
【化１２】
2009545574.tif 000031
（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ８で場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ９で場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌは、結合または１個の酸素原子である。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；前記環状アミンＺの窒素原子が、Ｎ−オキシド形態であることができ；
前記環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ８およびＲ９が：
２つの基Ｒ８は、結合を一緒に形成することができ；または
２つの基Ｒ９は、結合を一緒に形成することができ；または
Ｒ８およびＲ９は、結合を一緒に形成することができものとして定義され；
Ｒ１２が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
前記環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
前記環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ１２で場合により置換されており；
Ｒ１２が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
前記アゼチジンの炭素原子がヒドロキシル基で場合により置換されており；
前記ピロリジンの炭素原子が、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ５またはヒドロキシル基で場合により置換されており；前記ピロリジンの窒素原子が、Ｎ−オキシド形態であることができ；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルである；
塩基または酸付加塩の形態、およびまた水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
【化１３】
2009545574.tif 000032
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｂは塩素原子である。）の化合物を、式（Ｖ）
【化１４】
2009545574.tif 000033
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである。）のアミンと溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
【化１５】
2009545574.tif 000034
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｂはヒドロキシル基である。）の化合物を、式（Ｖ）
【化１６】
2009545574.tif 000035
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである。）のアミンと、カップリング剤および塩基の存在下、溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
式（ＶＩ）
【化１７】
2009545574.tif 000036
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｗはハロゲン原子である。）の化合物を、式ＺＨ（ここで、Ｚは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている環状アミンである。）のアミンの存在下で反応させることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１６】
塩基または酸付加塩の形態である、次のアミン：
【化１８】
2009545574.tif 000037
から選択される式（Ｖ）のアミン。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびまた少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１９】
ＴＲＰＶ１型受容体が関与する病状の予防または治療のための医薬品の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
痛み、炎症、泌尿器障害、婦人科障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、皮膚、眼もしくは粘膜の炎症、ヘルペスもしくは帯状疱疹の予防もしくは治療、または鬱病もしくは糖尿病の治療のための医薬品の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009545574.tif 000038
2009545574.tif 000039
2009545574.tif 000040
2009545574.tif 000041
2009545574.tif 000042
2009545574.tif 000043
2009545574.tif 000044