(57)【要約】  CB2受容体に結合し、CB2受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストである化合物（これらの化合物は一般式(I)【化１】2009519349.tif 000282（式中、R1、R2、Ａ、Ｙ、Ｘ、Ar1及びAr2は明細書に示された意味を有する）を有する）、並びにこれらの調製及び使用が提供される。これらの化合物は有益なCB2受容体モジュレーターである。
2009519349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１】
2009519349.tif 000272
[式中、
R1は水素、C1-C6アルキル（必要によりアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
R1はZ-R6で置換されたC1-C3アルキル（式中、ＺはＯ、Ｓ、SO2、NH、NMe又はCH2であり、かつR6は必要により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである）であり、但し、ＹがＯ又はNR3であり、かつｎが２又は３であることを条件とし、
R2は水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａは式-(CH2)n-の基（式中、ｎは１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙはメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基は必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹはＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹはＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1はフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分は必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2はアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい]
【請求項２】
R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが式-(CH2)n-の基（式中、ｎが１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙがメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基が必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹがＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹがＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘが必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1がフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分が必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2がアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが式-(CH2)n-の基（式中、ｎが１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙがメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基が必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹがＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹがＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘが必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1がフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分が必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2がアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1がフェニル又はベンジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが-(CH2)2-であり、
Ｙがメチレン基、Ｏ又はNHであり、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1が1,4-フェニレン又は1,4-ピリジレンであり、かつ
Ar2がフェニル又はチエニルであり、これらが必要によりクロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシもしくはエトキシで一置換されていてもよく、又はクロロで二置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記式の化合物。
【化２】
2009519349.tif 000273
[式中、
R1は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2は水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａは式-(CH2)n-の基（式中、ｎは１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙはメチレン基であり、但し、ｎが１又は２であることを条件とし、前記メチレン基は必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹはＯ、Ｓ、SO、SO2及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
Ｘは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基又はカルボニル基であり、
Ar1はフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分は必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
HalはAr1に結合されたハロゲン原子である]
【請求項６】
R1がフェニル又はベンジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが-(CH2)2-であり、
ＹがＯ又はNHであり、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1がフェニレン又はピリジレンであり、かつ
Halが臭素原子である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4'-(2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、
4-(2'-エトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
2-フェニル-4-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-モルホリン、
1-ベンゼンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン、
3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン、
フェニル-[2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
2-フェニル-4-(4-チオフェン-3-イル-ベンジル)-モルホリン、
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン、
1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン、
(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン、
(S)-3-ベンジル-1-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン、
(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン、
(S)-4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、及び
(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリンからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
前記化合物が
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン、
1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン、
(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン、
(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、及び
(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリンからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１記載の式
【化３】
2009519349.tif 000274
の化合物の調製方法であって、
式
【化４】
2009519349.tif 000275
の出発物質を溶媒中で、還元剤の存在下で式Br-Ar1-CHOのアルデヒド又はケトンと反応させて式
【化５】
2009519349.tif 000276
のアルキル化アミンを得、又は
その出発物質を溶媒中で、塩基の存在下で式Br-Ar1-CH2-Hal（式中、HalはCl、Br又はＩである）のハライドと反応させてアルキル化アミンを得、そして
そのアルキル化アミンを溶媒中で、触媒の存在下で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングし、又は
そのアルキル化アミンを溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン及び触媒の存在下で式Ar2-Brのアリールハライド又はヘテロアリールハライドと反応させることを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項１０】
式
【化６】
2009519349.tif 000277
の出発物質を式Br-Ar1-CHOのアルデヒド又はケトンと反応させる工程で、溶媒がTHFを含み、又は
式
【化７】
2009519349.tif 000278
の出発物質を式Br-Ar1-CH2-Halのハライドと反応させる工程で、溶媒がアセトニトリルを含み、かつ塩基が炭酸カリウムを含み、
アルキル化アミンを溶媒中で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングする工程で、触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)を含み、又は
アルキル化アミンを溶媒中で式Ar2-Brのアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させる工程で、溶媒がDMFを含み、かつ触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式
【化８】
2009519349.tif 000279
の化合物の調製方法であって、
式
【化９】
2009519349.tif 000280
の出発物質を式Br-Ar1-COOHの酸と反応させて式
【化１０】
2009519349.tif 000281
のカップリングされた化合物を得、そして必要により
そのカップリングされた化合物を溶媒中で、触媒の存在下で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングし、又はそのカップリングされた化合物を溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン及び触媒の存在下で式Ar2-Brのアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させることを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項１２】
クロスカップリング工程における溶媒がDMFであり、かつ
触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
動物対象のCB2受容体媒介疾患又は症状の治療方法であって、このような治療を要する前記動物対象に治療有効用量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項１４】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が痛みである、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、並びに発熱である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
CB2受容体媒介疾患又は症状の治療のための薬物の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が痛みである、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、並びに発熱である、請求項１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は“CB2受容体を変調する化合物”という発明の名称の、2005年12月15日に出願された米国仮特許出願第60/750,638号（その開示が参考として本明細書にそのまま含まれる）の利益を主張する。
本発明はCB2受容体を変調する新規化合物及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドはカンナビス・サチバ（Cannabis sativa）（またマリファナとして知られている）に見られる約60種の異なる化合物のグループであり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が最も代表的な分子である。カンナビスの治療上の使用は中国の古代王朝に遡ることができ、食欲の欠如、嘔吐、痙攣、月経痛、痙直からリウマチに至る範囲の種々の病気についての適用を含む。カンナビス使用の長い歴史が幾つかの医薬の開発をもたらした。例えば、THC及びその類似のナビロンを夫々ベースとするマリノール及びセサメットが、制吐薬及び食欲刺激薬として使用される。臨床上の利益にもかかわらず、カンナビスの治療上の使用は幻覚、し癖及び依存症を含むその精神活動作用により制限される。Mechoulam R.編集“治療薬としてのカンナビノイド”, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986はカンナビスの医療上の使用の総説を提示している。
カンナビノイドの生理学的作用は少なくとも２種のＧプロテイン結合受容体、CB1及びCB2により媒介される。オートラジオグラフィー研究はCB1受容体が主として中枢神経系、特に大脳皮質、海馬、脳幹神経節及び小脳中で発現されることを実証していた。それらはまた生殖系及びその他の末梢組織（免疫系のそれを含む）中で見られるが、一層少ない程度で見られる。CB1受容体はプレ-シナプスニューロンからの神経伝達物質の放出を調節し、カンナビスの陶酔作用及びその他の中枢神経系作用の殆ど、例えば、THC誘発リング-カタレプシー、低運動性、及び低体温（これらはCB1遺伝子の欠失のあるマウスには完全に不在であるとわかった）を媒介すると考えられる（Zimmerら著“カンナビノイドCB1受容体ノックアウトマウスにおける増大された死亡率、低活動性、及び痛覚鈍麻”, Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96:5780-5785）。
【０００３】
CB2受容体は免疫系中で殆ど専ら見られ、脾臓中で最大密度で見られる。免疫細胞中のCB2の発現レベルはCB1よりも約10〜100倍高いと推定される。免疫系内で、CB2はＢ細胞、NK細胞、単球、小グリア細胞、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及びマスト細胞を含む、種々の細胞型中で見られ、広範囲の免疫機能がCB2モジュレーターにより調節し得ることを示唆する（Kleinら著“カンナビノイド系及び免疫系”J Leukoc Biol (2003) 74:486-496）。これはTHCの免疫調節作用がCB2欠乏マウスに不在であるという知見（Bickletら著“カンナビノイドによる免疫調節はカンナビノイドCB2受容体を欠乏しているマウスに不在である”Eur J Pharmacol (2000) 396:141-149）により支持される。CB2選択的リガンドが開発され、種々の炎症セッティングでそれらの作用について試験されていた。例えば、炎症の動物モデルでは、CB2選択的アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストが炎症を抑制するのに有効であると示されていた（Hanusら著“HU-308:CB(2)、末梢カンナビノイド受容体に特異性のアゴニスト”Proc Natl Acad USA (1999) 96:14228-14233、Uedaら著“マウスの皮膚炎症におけるカンナビノイドCB(2)受容体媒介応答の関係及びカンナビノイドCB(2)受容体逆アゴニスト、JTE-907の効力”Eur J Pharmacol. (2005) 520:164-171及びSmithら著“マウス腹膜炎モデルにおけるカンナビノイド受容体リガンドの抗炎症活性”Eur J Pharmacol. (2001) 432:107-119）。更に、CB2選択的アゴニストは多発性硬化症の動物モデルで疾患重度及び痙直を抑制する（Bakerら著“カンナビノイドは多発性硬化症モデルで痙直及び震えを制御する”Nature (2000) 404:84-87、Arevalo-Martinら著“多発性硬化症のマウスモデルにおけるカンナビノイドの治療作用”J Neurosci. (2003) 23:2511-2516）。一緒にされると、これらの結果はCB2受容体モジュレーターが炎症性成分を有する医療症状の治療に使用し得るという概念を支持する。
【０００４】
炎症に加えて、CB2アゴニストは痛み及び嘔吐を抑制すると示されていた。例えば、CB2選択的アゴニストは熱の刺激又はその他の刺激により誘発された痛み応答を鈍化する（Malanら著“CB2カンナビノイド受容体媒介末梢アンチノシセプション(antinociception)”Pain. (2001) 93:239-45及びNackleyら著“カンナビノイドCB(2)受容体の選択的活性化が炎症のラットモデルで脊髄fosタンパク質発現及び痛み挙動を抑制する”Neuroscience (2003) 119:747-57）。CB2活性化はまた神経痛応答を抑制すると実証されていた（Ibrahimら著“AM1241によるCB2カンナビノイドの活性化が実験神経痛を抑制する：CNS中に存在しない受容体による痛み抑制”Proc Natl Acad Sci USA (2003) 100:10529-33）。最後に、脳中にCB2を見つけなかった先のデータとは対照的に、最近の文献は脾臓中のレベルの約1.5％で脳中のCB2の発現を実証した。CB2活性化はこの文献によりエンドカンナビノイドの制吐作用の原因であると示されている（Van Sickleら著“脳幹カンナビノイドCB2受容体の同定及び機能特性決定”Science. 2005 310:329-332）。以上の結果はCB2アゴニストが炎症の痛み及び神経痛だけでなく、嘔吐の治療に使用し得ることを確かめる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明はCB2受容体に結合し、CB2受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストである新規化合物を提供する。また、本発明は治療量のこれらの化合物の投与により炎症を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。最後に、本発明は治療量のCB2アゴニストである新規化合物のサブセットの投与により痛みを治療するための方法及び医薬組成物を提供する。
その最も広い一般局面において、本発明は式：
【化１】
2009519349.tif 000003
【０００６】
の化合物を提供する。
式中、
R1は水素、C1-C6アルキル（必要によりアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
R1はZ-R6で置換されたC1-C3アルキル（式中、ＺはＯ、Ｓ、SO2、NH、NMe又はCH2であり、かつR6は必要により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである）であり、但し、ＹがＯ又はNR3であり、かつｎが２又は３であることを条件とし、
R2は水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａは式-(CH2)n-の基（式中、ｎは１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙはメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基は必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（これは、順に、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹはＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹはＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘはメチレン基（これは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよい）；又はカルボニル基であり、
Ar1はフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分は必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2はアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい]
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
第一の準一般的局面において、本発明は
R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが式-(CH2)n-の基（式中、ｎが１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙがメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基が必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（これは、順に、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹがＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹがＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘがメチレン基（これは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよい）；又はカルボニル基であり、
Ar1がフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分が必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2がアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
更なる準一般的局面において、本発明は
R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2が水素であり、
Ａが式-(CH2)n-の基（式中、ｎが１、２又は３である）であり、
Ｙがメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、又は
ＹがＯ及びNHからなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
ＹがＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1がフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分が必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2がフェニル、チエニル及びフラニルからなる群から選ばれた部分であり、その部分が必要によりC1-C6アルキル（これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【０００９】
更に別の準一般的局面において、本発明は
R1がフェニル又はベンジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが-(CH2)2-であり、
Ｙがメチレン基、Ｏ又はNHであり、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1が1,4-フェニレン又は1,4-ピリジレンであり、かつ
Ar2がフェニル又はチエニルであり、これらが必要によりクロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシもしくはエトキシで一置換されていてもよく、又はクロロで二置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
また、本発明は式Ｉの上記化合物の互変異性体、プロドラッグ及び医薬上許される塩を含む。
式Ｉの化合物はCB2受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストであり、この受容体の活性を変調する。この事実のために、式Ｉの化合物は、以下に更に充分に記載される様式で、炎症を治療するのに使用し得る。
CB2受容体のアゴニストである式Ｉのこれらの化合物は以下に更に充分に記載される様式で、痛みを治療するのに更に使用し得る。
また、本発明は
式：
【化２】
2009519349.tif 000004
【００１０】
の化合物を含む。
式中、
R1は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2は水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａは式-(CH2)n-の基（式中、ｎは１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙはメチレン基であり、但し、ｎが１又は２であることを条件とし、前記メチレン基は必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（これは、順に、必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹはＯ、Ｓ、SO、SO2及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
Ｘはメチレン基（これは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよい）又はカルボニル基であり、
Ar1はフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分は必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
HalはAr1に結合されているハロゲン原子である。
【００１１】
式IAの好ましい化合物は
R1がフェニル又はベンジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが-(CH2)2-であり、
ＹがＯ又はNHであり、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1がフェニレン又はピリジレンであり、かつ
Halが臭素原子である、化合物である。
式IAの化合物は式Ｉの化合物の製造のための中間体として有益である。また、式IAの幾つかの化合物はCB2受容体の活性を変調し、この事実のために以下に更に充分に記載される様式で、炎症を治療するのに使用し得る。
式Ｉの化合物は以下に記載される一般合成方法（これらはまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
【００１２】
一般合成方法
また、本発明は式(I)の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特にことわらない限り、下記の式中のAr1、Ar2、R1、R2、Ａ、ｎ、Ｘ、及びＹは先に本明細書に記載された本発明の式(I)中のAr1、Ar2、R1、R2、Ａ、ｎ、Ｘ、及びＹの意味を有するべきである。
最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が合成実施例部分に示される。典型的には、反応進行が所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
以下の例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしなくても個々の化合物に必要とされるように変更し得る。以下のスキーム中の、使用される出発物質及び中間体は市販されており、又は当業者により市販の物質から容易に調製される。
式(I)の化合物はスキーム1-5に示される方法により合成し得る。
【００１３】
【化３】
2009519349.tif 000005
【００１４】
スキーム１に示されるように、式IIの出発物質をTHFの如き好適な溶媒中で、好適な還元剤の存在下で式Br-Ar1-CHOのアルデヒド又はケトンと反応させて式IIIのアルキル化アミンを得る。また、出発アミンIIをアセトニトリルの如き好適な溶媒中で、炭酸カリウムの如き塩基の存在下で式Br-Ar1-CH2-Hal（HalはCl、Br又はＩである）のハライドと反応させて式IIIのアルキル化アミンを得てもよい。適当に置換された出発アミンIIは商業上得られてもよく、又は当業者に知られている操作によりつくられてもよい。
式IIIの上記化合物を好適な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)の如き好適な触媒の存在下で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングして式(I)の化合物を得る。また、式IIIの化合物をDMFの如き好適な溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン及び好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)の存在下で式Ar2-Brのアリールハライド又はヘテロアリールハライドと反応させて式(I)の化合物を得てもよい。
当業界で知られており、また下記の実施例に示される方法による式(I)の初期の生成物（Y=NHの場合）の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
式(I)の化合物（式中、Ｘがカルボニルである）はスキーム２に概説される方法により調製し得る。
【００１５】
【化４】
2009519349.tif 000006
【００１６】
スキーム２に概説されたように、式IIの出発物質を式Br-Ar1-COOHの酸と反応させて式IVのカップリングされた化合物を得る。適当に置換された出発アミンIIは商業上得られてもよく、又は当業者に知られている操作によりつくられてもよい。当業界で知られている通常のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照のこと）がこれらの合成に使用されてもよい。好適なカップリング条件の例は好適な溶媒、例えば、DMFとEDC、HOBT、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン中のカルボン酸の溶液、続いて所望のアミンの処理である。また、カルボン酸を塩化オキサリルの如き試薬と反応させて相当する酸クロリドを得る。その酸クロリドを好適な溶媒中で所望のアミンと反応させて式(IV)の化合物を得る。
式IVの上記化合物を好適な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)の如き好適な触媒の存在下で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングして式(I)の化合物を得る。また、式IVの化合物をDMFの如き好適な溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン及び好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)の存在下で式Ar2-Brのアリールハライド又はヘテロアリールハライドと反応させて式(I)の化合物を得てもよい。
当業界で知られており、また下記の実施例に示される方法による式(I)の初期の生成物（Y=NHの場合）の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
式(II)の出発物質（式中、ｎが２であり、かつＹがＯである）はスキーム３に概説される方法により調製し得る。
【００１７】
【化５】
2009519349.tif 000007
【００１８】
スキーム３に示されたように、式ＶのエポキシドをアミノエタノールVIと反応させて、式VIIのジオールを得る。式VIIの化合物を塩化メチレンの如き好適な溶媒中で、トリエチルアミンの如き塩基の存在下でジ-t-ブチルジカーボネートと反応させて式VIIIのＮ保護化合物（式中、ＰはBOCの如き保護基である）を得る。化合物VIIIをトルエンの如き好適な溶媒中で、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で環化し、続いて通常の条件下で脱保護して、式IIの化合物を得る。
式IIの出発物質（式中、ｎが３であり、かつＹがＯである）はまたエタノールアミンVIに代えてプロパノールアミンを使用することによりスキーム３に概説された方法により調製されてもよい。
式IIの出発物質（式中、ｎが２であり、かつＹがNHである）はスキーム４に概説される方法により調製し得る。
【００１９】
【化６】
2009519349.tif 000008
【００２０】
イソブチルクロロホルメートを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で使用してＮ保護アミノ酸Ｘを混合酸無水物の生成を経由してグリシンメチルエステルと反応させて式XIIのカップリングされた生成物を得る。式XIIの化合物を塩化メチレンの如き好適な溶媒中で酸の存在下で環化して式XIIIの環化された化合物を得る。式XIIIの化合物をTHFの如き好適な溶媒中で水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤と反応させて式IIの化合物を得る。
式IIの出発物質（式中、ｎが３であり、かつＹがNHである）はまたグリシンメチルエステルXIに代えてホモグリシンメチルエステルを使用することによりスキーム４に概説された方法により調製されてもよい。
式IIの出発物質（式中、ｎが１、２又は３であり、かつＹがメチレンである）は市販されており、又はスキーム５に概説される方法によりつくられてもよい。
【００２１】
【化７】
2009519349.tif 000009
スキーム５に示されたように、出発物質XIV（式中、PGは保護基であり、かつｎは３である）を塩基の存在下で好適な溶媒中でアルキル化してアルキル化中間体XVを得る。中間体XVを、通常の条件下で還元し、続いて脱保護して、式IIの出発物質を得る。
特別な合成実施例
本発明の化合物がつくられる様式が下記の実施例により更に理解されるであろう。
【実施例】
【００２２】
実施例１：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニルモルホリン
【化８】
2009519349.tif 000010
【００２３】
4-ブロモベンズアルデヒド429mgをTHF6mLに溶解し、2-フェニルモルホリン（アレイ）のHCl塩386mg及びMP-BH(OAc)3（2.77ミリモル/g）1.15gを添加した。その反応液をオービタルシェーカーで室温で一夜撹拌した。その反応液を濾過し、樹脂をジクロロメタンで数回洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：281mg。
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化９】
2009519349.tif 000011
【００２４】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン106mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸91mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)18mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.1mL、トルエン2.9mL及びエタノール1.4mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、10〜40％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離した。生成物画分を溜め、濃縮して生成物88.3mgを得た。ES MS (+) m/z 398
実施例２：(S)-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
(S)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-フェニル-エタノール
【化１０】
2009519349.tif 000012
【００２５】
(S)-(+)-スチレンオキサイド5g及びエタノールアミン15.410mLを室温で一夜撹拌した。その溶液を水に注ぎ、その水をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、濃縮した。その油を粗のまま使用した。推定した定量的収率が次の工程に持ち越した。理論重量：7.9g
(S)-(2-ヒドロキシ-エチル)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１】
2009519349.tif 000013
【００２６】
塩化メチレン262mL中の(S)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-フェニル-エタノール7.920g及びジ-t-ブチルジカーボネート10.5gを室温で一緒に撹拌し、トリエチルアミン9.14mLを添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。次いでその溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。重量％：3.1832g、収率26％。
(S)-2-フェニル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１２】
2009519349.tif 000014
【００２７】
(S)-(2-ヒドロキシ-エチル)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル3g及びトリフェニルホスフィン0.327gをトルエン53.3mLに溶解した。トルエン5.4mL中のジエチルアゾジカルボキシレート0.217gをその得られる溶液に室温でアルゴン雰囲気下で滴下して添加し、その混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
(S)-2-フェニル-モルホリン
【化１３】
2009519349.tif 000015
【００２８】
(S)-2-フェニル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル1.280gをジオキサン中の4N HCl 31mLに溶解し、室温で一夜撹拌した。真空で濃縮し、1N HClで希釈した。水相をエーテルで抽出し、次いで2N NaOHでpH12-14に塩基性にし、続いてDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してH NMRにより生成物617mgを得た。収率78％。
(S)-4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン
【化１４】
2009519349.tif 000016
【００２９】
アセトニトリル11mL中の4-ブロモベンジルブロミド1.417g及び(S)-2-フェニル-モルホリン0.617gを室温で撹拌し、炭酸カリウム1.567gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物0.851gを得た。収率68％、ES MS m/z 331
(S)-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化１５】
2009519349.tif 000017
【００３０】
(S)-4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン106mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸91mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)18mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.1mL、トルエン2.9mL及びエタノール1.4mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、10〜40％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離した。生成物画分を溜め、濃縮して生成物88.3mgを得た。ES MS (+) m/z 398
別の実施態様において、実施例２で使用した中間体を以下のように合成する。
2-ブロモ-N-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-アセトアミド
【化１６】
2009519349.tif 000018
【００３１】
EtOAc（450mL）及び飽和NaHCO3水溶液（125mL）中の(S)-(+)-2-アミノ-1-フェニルエタノール（6.2g、45.2ミリモル）の冷たい（０℃）２相溶液に、ブロモアセチルブロミド（4.32mL、49.7ミリモル）をシリンジにより添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで層を分離した。水層をEtOAc（2x100mL）で抽出し、次いで合わされた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮、乾燥して所望の生成物を残渣（11.6g、定量的）として得、これを次の変換に使用した。ES MS (+) m/z 258
(S)-6-フェニル-モルホリン-3-オン
【化１７】
2009519349.tif 000019
【００３２】
乾燥t-BuOH（575mL）中の上記ブロミド（11.6g、49.6ミリモル）の溶液に、カリウムt-ブトキシド（13.9g、124.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで6M HCl水溶液（25mL）で処理した。その溶液を真空で濃縮した。固体をCH2Cl2（600mL）で抽出し、飽和NaHCO3水溶液（2x200mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の純粋な生成物（2.90g、33％）を得、これを次の変換に使用した。ES MS (+) m/z 178
(S)-2-フェニル-モルホリン
【化１８】
2009519349.tif 000020
【００３３】
乾燥THF（40mL）中のLAH（1.24g、32.7ミリモル）の冷たい（０℃）懸濁液に、THF（35mL）中のそのモルホリンアミド（2.9g、16.46ミリモル）の溶液を添加した。冷却浴を除去し、その反応混合物を23℃で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Et2O（100mL）で希釈し、ガス発生が停止するまで水で慎重に処理した。白色の沈殿がこの時点で生成した。その溶液をNa2SO4で処理し、全ての固体を濾過した。濾過ケーキをCH2Cl2（100mL）で洗浄し、濾液を真空で濃縮して淡黄色の油（2.00g、75％）を得、これを更に精製しないで使用した。分析上純粋なサンプルをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2〜9:1のCH2Cl2:MeOH）による精製により得ることができ、46％の収率の所望の生成物を得た。ES MS (+) m/z 164
実施例３：4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化１９】
2009519349.tif 000021
【００３４】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率84％、ES MS (+) m/z 364
実施例４：4-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２０】
2009519349.tif 000022
【００３５】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率70％、ES MS  m/z (+)398
実施例５：4-(2',5'-ジメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２１】
2009519349.tif 000023
【００３６】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率75％、ES MS m/z (+) 358
実施例６：4-(5'-クロロ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２２】
2009519349.tif 000024
【００３７】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率86％、ES MS m/z (+) 378
実施例７：4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２３】
2009519349.tif 000025
【００３８】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン109mgをビス（ピナコラート）ジボロン102mg、酢酸カリウム97mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)11mg、及びDMF1.9mLと合わせた。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で７分間にわたって120℃で加熱し、冷却した。2M重炭酸ナトリウム水溶液0.8mLをDMF0.15mL中の3-ブロモ-4-クロロトルエン101mgとともに添加した。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で更に５分間にわたって120℃で加熱した。その反応液を冷却し、セライトにより濾過し、塩化メチレンで洗浄した。溶離液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して生成物3.5mgを得た。ES MS (+) m/z 378
実施例８：4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２４】
2009519349.tif 000026
【００３９】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン91mgを4-メチルフェニルボロン酸56mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)16mg、2M炭酸ナトリウム溶液0.92mL、トルエン2.5mL及びエタノール1.23mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣をDCM4mLで希釈し、MP-TsOH樹脂（4.2ミリモル/g装填）130mgを添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その溶液を濾過し、次いで樹脂をメタノール中2M NH3で洗浄して生成物を遊離した。樹脂を塩化メチレンで数回洗浄し、真空で濃縮し、逆相HPLCにより精製した。生成物18.5mgを油として得た。ES MS m/z 344、収率20％
実施例９：4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２５】
2009519349.tif 000027
【００４０】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例８と同じ様式で上記化合物をつくった。収率10％、ES MS m/z 398
実施例10：4-(2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２６】
2009519349.tif 000028
【００４１】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例８と同じ様式で上記化合物をつくった。収率３％、ES MS m/z 398
実施例11：4'-(2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル
【化２７】
2009519349.tif 000029
【００４２】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例８と同じ様式で上記化合物をつくった。収率５％、ES MS m/z 355
実施例12：4-(4-ナフタレン-2-イル-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン
【化２８】
2009519349.tif 000030
【００４３】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例８と同じ様式で上記化合物をつくった。収率４％、ES MS m/z 380
実施例13：2-フェニル-4-(4-チオフェン-3-イル-ベンジル)-モルホリン
【化２９】
2009519349.tif 000031
【００４４】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例８と同じ様式で上記化合物をつくった。収率16％、ES MS m/z 336
実施例14：4-(2'-エトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化３０】
2009519349.tif 000032
【００４５】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例８と同じ様式で上記化合物をつくった。収率12％、ES MS m/z 374
実施例15：2-フェニル-4-(4-ピリジン-4-イル-ベンジル)-モルホリン
【化３１】
2009519349.tif 000033
【００４６】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例８と同じ様式で上記化合物をつくった。収率21％、ES MS m/z 331
実施例16：4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン
【化３２】
2009519349.tif 000034
【００４７】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン91mgをビス（ピナコラート）ジボロン77mg、酢酸カリウム81mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)16mg、及びDMF1.9mLと合わせた。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で７分間にわたって120℃で加熱し、冷却した。2M炭酸ナトリウム水溶液0.7mLをDMF0.12mL中の2-クロロ-3-ブロモチオフェン81mgとともに添加した。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で更に５分間にわたって120℃で加熱した。その反応液を冷却し、セライトにより濾過し、塩化メチレンで洗浄した。残渣をDCM4mLで希釈し、MP-TsOH樹脂（4.2ミリモル/g装填）130mgを添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その溶液を濾過し、次いでその樹脂をメタノール中2M NH3で洗浄して生成物を遊離した。その樹脂を塩化メチレンで数回洗浄し、真空で濃縮し、逆相HPLCにより精製した。生成物10.9mgを油として得た。収率10％、ES MS m/z 398
適当なアリールブロミドを用いた以外は実施例24と同じ様式で上記化合物をつくった。収率５％、ES MS m/z 370
実施例17：2-フェニル-4-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-モルホリン
【化３３】
2009519349.tif 000035
【００４８】
適当なアリールブロミドを用いた以外は実施例16と同じ様式で上記化合物をつくった。収率６％、ES MS m/z 331
実施例18：4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
4-(4-ブロモ-ベンジル)-モルホリン
【化３４】
2009519349.tif 000036
【００４９】
アセトニトリル24mL中の4-ブロモベンジルブロミド2g及びモルホリン0.7mLを室温で撹拌し、炭酸カリウム1.1gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。塩化メチレン／メタノール勾配を使用して精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物1.9gを白色の固体として得た。ES MS (+) m/z 257、融点=72℃
4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化３５】
2009519349.tif 000037
【００５０】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-モルホリン100mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸111mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)23 mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.3mL、トルエン3.6mL及びエタノール1.7 mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィー、続いて逆相HPLCにより精製した。生成物24.6mgを得る。ES MS (+) m/z 322
実施例19：4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化３６】
2009519349.tif 000038
【００５１】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例18と同じ様式で上記化合物をつくった。収率36％、ES MS m/z 288
実施例20：4-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化３７】
2009519349.tif 000039
【００５２】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例18と同じ様式で上記化合物をつくった。収率42％、ES MS m/z 322
実施例21：4-(2',5'-ジメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化３８】
2009519349.tif 000040
【００５３】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例18と同じ様式で上記化合物をつくった。収率38％、ES MS m/z 282
実施例22：4-(5'-クロロ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化３９】
2009519349.tif 000041
【００５４】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例18と同じ様式で上記化合物をつくった。収率49％、ES MS m/z 302
実施例23：4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化４０】
2009519349.tif 000042
【００５５】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-モルホリンを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率49％、ES MS m/z 302
実施例24：4-(3-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン
【化４１】
2009519349.tif 000043
【００５６】
アセトニトリル15mL中の3-ブロモベンジルブロミド1.877g及び2-フェニル-モルホリン1gを室温で撹拌し、炭酸カリウム2.076gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物1.073gを得た。収率65％、ES MS m/z 332
実施例25：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチル)-モルホリン
【化４２】
2009519349.tif 000044
【００５７】
4-(3-ブロモ-ベンジル)-モルホリン100mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸86mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)17mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.0 mL、トルエン2.7mL及びエタノール1.4mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物122mgを得た。ES MS (+) m/z 398
実施例26：4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化４３】
2009519349.tif 000045
【００５８】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例24と同じ様式で上記化合物をつくった。収率77％、ES MS m/z 364
実施例27：4-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化４４】
2009519349.tif 000046
【００５９】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例24と同じ様式で上記化合物をつくった。収率87％、ES MS m/z 398
実施例28：4-(2',5'-ジメチル-ビフェニル-3-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化４５】
2009519349.tif 000047
【００６０】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例24と同じ様式で上記化合物をつくった。収率82％、ES MS m/z 358
実施例29：4-(2-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-モルホリン
【化４６】
2009519349.tif 000048
【００６１】
アセトニトリル15mL中の2-ブロモベンジルブロミド1.877g及び2-フェニル-モルホリン1gを室温で撹拌し、炭酸カリウム2.076gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物1.052gを得た。収率63％、ES MS m/z 332
実施例30：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル)-モルホリン
【化４７】
2009519349.tif 000049
【００６２】
4-(2-ブロモ-ベンジル)-モルホリン100mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸86mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)17mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.0 mL、トルエン2.71mL及びエタノール1.4mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物74mgを得る。ES MS (+) m/z 398
実施例31：4-(5'-クロロ-2'-メチル-ビフェニル-2-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化４８】
2009519349.tif 000050
【００６３】
4-(2-ブロモ-ベンジル)-モルホリン及び適当なアリールブロミドを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率45％、ES MS m/z 378
実施例32：4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-2-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【００６４】
【化４９】
2009519349.tif 000051
【００６５】
適当なアリールブロミドとして4-(2-ブロモ-ベンジル)-モルホリンを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率39％、ES MS m/z 378
実施例33：3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-酢酸メチルエステル
【化５０】
2009519349.tif 000052
【００６６】
N-tert-ブトキシカルボニルフェニルグリシン5gを窒素雰囲気下でTHFに溶解し、０℃に冷却した。1.1当量のトリエチルアミンを添加し、続いて1.1当量のイソブチルクロロホルメートを添加して混合酸無水物溶液を生成した。その反応液を室温で１時間撹拌した。1.1当量のグリシンメチルエステルのHCl塩を無水ジクロロメタンに溶解し、１当量のトリエチルアミンを添加した。次いでこの溶液をその冷却された、混合酸無水物溶液に滴下して添加した。その反応液を０℃で３時間撹拌した。その反応液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、５％のクエン酸水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-酢酸メチルエステルを定量的収率で無色の油として得た。ES MS (+) m/z 323
3-フェニル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化５１】
2009519349.tif 000053
【００６７】
(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-酢酸メチルエステル6.4gをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を添加した。
その反応液を室温で2.5時間撹拌した。その反応液を真空で濃縮して黄色の油を得、それを５％の重炭酸ナトリウム水溶液に再度溶解した。その反応液を室温で20分間撹拌し、次いでメタノールを添加した。その反応液を３時間にわたって80℃に加熱した。室温に冷却した後、その塩基性水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して3-フェニル-ピペラジン-2,5-ジオン2.3gをオレンジ色の固体として得た。ES MS (+) m/z 191
2-フェニルピペラジン
【化５２】
2009519349.tif 000054
【００６８】
3-フェニル-ピペラジン-2,5-ジオン2.3gを窒素雰囲気下で無水THF中で懸濁させ、氷浴中で冷却した。４当量の水素化リチウムアルミニウムを添加した。その反応液を０℃で0.5時間撹拌し、次いで一夜にわたって加熱、還流した。その反応を1mL/gLiAlH4の水、1mL/gLiAlH4の５％の水酸化ナトリウム水溶液及び3mL/gLiAlH4の水のその後の添加により停止した。得られる固体をセライトによる濾過により分離し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮して2-フェニルピペラジン2gを褐色の油として得た。ES MS (+) m/z 163
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピペラジン
【化５３】
2009519349.tif 000055
【００６９】
2-フェニルピペラジン2gをアセトニトリルに溶解し、０℃に冷却した。アセトニトリル中の0.5当量の4-ブロモベンジルクロリドの溶液を１時間にわたって滴下して添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ジクロロメタン、0-5％のメタノール）により精製して1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピペラジン1gを得た。ES MS (+) m/z 301
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピペラジン
【化５４】
2009519349.tif 000056
【００７０】
4-ブロモベンズアルデヒド1.03gをTHF15mLに溶解し、2-フェニルピペラジン1g及びMP-BH(OAc)3（2.77ミリモル/g）2.67gを添加した。その反応液をオービタルシェーカーで室温で一夜撹拌した。その反応液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物530mgを単離する。ES MS (+) m/z 331
又は：
【化５５】
2009519349.tif 000057
【００７１】
アセトニトリル20mL中の4-ブロモベンジルブロミド1.54g及び3-フェニルピペラジン1gを室温で撹拌し、炭酸カリウム0.85gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物1.13gを得た。
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化５６】
2009519349.tif 000058
【００７２】
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピペラジン100mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸136mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)17mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.01mL、トルエン2.7mL及びエタノール1.4mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0-20％の塩化メチレン／メタノール勾配で溶離した。生成物画分を溜め、濃縮して生成物49.5mgを得た。ES MS (+) m/z 397
実施例34：1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペラジン
【化５７】
2009519349.tif 000059
【００７３】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例33と同じ様式で上記化合物をつくった。収率28％、ES MS m/z 363
実施例35：1-(2',5'-ジメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペラジン
【化５８】
2009519349.tif 000060
【００７４】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例33と同じ様式で上記化合物をつくった。収率21％、ES MS m/z 357
実施例36：1-(5'-クロロ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペラジン
【化５９】
2009519349.tif 000061
【００７５】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例33と同じ様式で上記化合物をつくった。収率24％、ES MS m/z 377
実施例37：1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペラジン
【化６０】
2009519349.tif 000062
【００７６】
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピペラジンを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率26％、ES MS m/z 377
実施例38：2,6-ジメチル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2,6-ジメチル-モルホリン
【化６１】
2009519349.tif 000063
【００７７】
アセトニトリル24mL中の4-ブロモベンジルブロミド2g及び3,5-ジメチルモルホリン0.99mLを室温で撹拌し、炭酸カリウム1.106gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。塩化メチレン／メタノール勾配を使用して精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物365mgを一種の位置異性体、トランスメチルとして得、またシスメチル位置異性体1.54gを得た。ES MS (+) m/z 284
2,6-ジメチル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化６２】
2009519349.tif 000064
【００７８】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2,6-ジメチル-モルホリン100mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸100mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)20 mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.179mL、トルエン3.2mL及びエタノール1.6mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製した。ES MS (+) m/z 350
実施例39：4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-トランス-2,6-ジメチル-モルホリン
【化６３】
2009519349.tif 000065
【００７９】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例38と同じ様式で上記化合物をつくった。収率32％、ES MS m/z 316
実施例40：4-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2,6-ジメチル-モルホリン
【化６４】
2009519349.tif 000066
【００８０】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例38と同じ様式で上記化合物をつくった。収率35％、ES MS m/z 350
実施例41：4-(2',5'-ジメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2,6-ジメチル-モルホリン
【化６５】
2009519349.tif 000067
【００８１】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例50と同じ様式で上記化合物をつくった。収率38％、ES MS m/z 310
実施例42：4-(5'-クロロ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-トランス-2,6-ジメチル-モルホリン
【化６６】
2009519349.tif 000068
【００８２】
適当なアリールブロミド及び4-(4-ブロモ-ベンジル)-2,6-ジメチル-モルホリンを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率９％、ES MS m/z 330
実施例43：2-ピリジン-3-イル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-ピリジン-3-イル-モルホリン
【化６７】
2009519349.tif 000069
【００８３】
アセトニトリル50mL中の4-ブロモベンジルブロミド5.632g及び2-ピリジン-3-イルモルホリンオキサレート（アレイ）3.819gを室温で撹拌し、炭酸カリウム6.229gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物を得る。重量：211mg、収率16％。ES MS m/z 334
2-ピリジン-3-イル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化６８】
2009519349.tif 000070
【００８４】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-ピリジン-3-イル-モルホリン105mgを2-クロロフェニルボロン酸74mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)36mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.055mL、トルエン2.8mL及びエタノール1.4mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製した。ES MS (+) m/z 365、収率97％
実施例44：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-チオモルホリン
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-チオモルホリン
【化６９】
2009519349.tif 000071
【００８５】
アセトニトリル50mL中の4-ブロモベンジルブロミド5.632g及び2-フェニルチオモルホリン（アレイ）2.694gを室温で撹拌し、炭酸カリウム6.229gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物を得た。重量：0.859g、収率53％。ES MS m/z 348/350
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-チオモルホリン
【化７０】
2009519349.tif 000072
【００８６】
4-ブロモ-ベンジルブロミド105mgのうちの100mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸82mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)33mg、2M炭酸ナトリウム溶液0.961mL、トルエン2.6mL及びエタノール1.3mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製した。ES MS (+) m/z 414、収率75％
実施例45：4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-チオモルホリン
【化７１】
2009519349.tif 000073
【００８７】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例44と同様の様式で上記化合物をつくった。収率78％、ES MS m/z 380
実施例46：4-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-チオモルホリン
【化７２】
2009519349.tif 000074
【００８８】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例44と同様の様式で上記化合物をつくった。収率16％、ES MS m/z 414
実施例47：3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピロリジン
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピロリジン
【化７３】
2009519349.tif 000075
【００８９】
アセトニトリル50mL中の4-ブロモベンジルブロミド5.632g及び3-フェニルピロリジン（アレイ）2.211gを室温で撹拌し、炭酸カリウム6.229gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物を得た。重量：33mg、収率２％。ES MS m/z 316/318
3-フェニル-1-(2'-クロロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピロリジン 
【化７４】
2009519349.tif 000076
【００９０】
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピロリジン33mgを2-クロロフェニルボロン酸24mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)12mg、2M炭酸ナトリウム溶液0.348mL、トルエン0.936mL及びエタノール0.468mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製した。ES MS (+) m/z 348、収率36％
実施例48：3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピペリジン
【化７５】
2009519349.tif 000077
【００９１】
アセトニトリル50mL中の4-ブロモベンジルブロミド5.632g及び2-フェニルピペリジン（アレイ）2.422gを室温で撹拌し、炭酸カリウム6.229gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物を得た。重量：0.908g、収率54％。
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン
【化７６】
2009519349.tif 000078
【００９２】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピペリジン100mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸862mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)35mg、2M炭酸ナトリウム溶液1.015mL、トルエン2.7mL及びエタノール1.4mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製した。ES MS (+) m/z 396、収率100％
実施例49：1-(5'-クロロ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン
【化７７】
2009519349.tif 000079
【００９３】
適当なアリールブロミド及び1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-フェニル-ピペリジンを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率27％、ES MS m/z 376
実施例50：1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン
【化７８】
2009519349.tif 000080
【００９４】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例48と同様の様式で上記化合物をつくった。収率36％、ES MS m/z 362
実施例51：1-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン
【化７９】
2009519349.tif 000081
【００９５】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例48と同様の様式で上記化合物をつくった。収率28％、ES MS m/z 396
実施例52：(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
(4-ブロモ-フェニル)-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-メタノン
【化８０】
2009519349.tif 000082
【００９６】
DMF25mL中のp-ブロモ安息香酸5g、3-フェニルモルホリンHCl 4.966g、EDC5.245g、HOBt3.696g及びヒューニッヒ塩基4.766mLを室温で一夜撹拌した。その反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。重量：1.335g、収率77％。ES MS m/z 346/348
(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
【化８１】
2009519349.tif 000083
【００９７】
4-(4-ブロモ-フェニル)-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-メタノン100mgを2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸82mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)33mg、2M炭酸ナトリウム溶液0.968mL、トルエン2.6 mL及びエタノール1.3mLと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製した。ES MS (+) m/z 412、収率97％
実施例53：(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-メタノン
【化８２】
2009519349.tif 000084
【００９８】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例60と同様の様式で上記実施例をつくった。収率59％、ES MS m/z 378
実施例54：(2',5'-ジメチル-ビフェニル-4-イル)-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-メタノン
【化８３】
2009519349.tif 000085
【００９９】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例60と同様の様式で上記実施例をつくった。収率68％、ES MS m/z 372
実施例55：(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-メタノン
【化８４】
2009519349.tif 000086
【０１００】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例60と同様の様式で上記実施例をつくった。収率19％、ES MS m/z 412
実施例56：(3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
(4-ブロモ-フェニル)-(3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン
【化８５】
2009519349.tif 000087
【０１０１】
実施例60と同様にして、上記化合物を下記の様式でつくることができた。１当量のp-ブロモ安息香酸をDMF中で１当量の3-フェニルピペリジンHCl、1.1当量のEDC、1.1当量のHOBt及び2.2当量のヒューニッヒ塩基と合わせることができ（DMF1mL／ミリモルの酸の濃度）、室温で一夜撹拌する。次いでその溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1N HCl及び食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製をフラッシュクロマトグラフィーで行なって生成物を得る。
(3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
【化８６】
2009519349.tif 000088
【０１０２】
実施例60と同様にして、この化合物を下記の様式でつくることができた。１当量の(4-ブロモ-フェニル)-(3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを1.5当量の2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸、10モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、6.7当量の2M炭酸ナトリウム溶液、トルエン及びエタノールと合わせる。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱する。次いでその反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮する。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得る。
実施例57：(3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
(4-ブロモ-フェニル)-(3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-メタノン
【化８７】
2009519349.tif 000089
【０１０３】
実施例60と同様にして、上記化合物を下記の様式でつくることができた。DMF中の１当量のp-ブロモ安息香酸、１当量の3-フェニルピロリジン、1.1当量のEDC、1.1当量のHOBt及び１当量のヒューニッヒ塩基を室温で一夜撹拌する。次いでその溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1N HCl及び食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製をフラッシュクロマトグラフィーで行なって生成物を得る。
(3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
【化８８】
2009519349.tif 000090
【０１０４】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。１当量の(4-ブロモ-フェニル)-(3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-メタノンを1.5当量の2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸、10モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、6.7当量の2M炭酸ナトリウム溶液、トルエン及びエタノールと合わせる。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱する。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮する。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得る。
実施例58：2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
1-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-フェニル-プロパン-2-オール
【化８９】
2009519349.tif 000091
【０１０５】
適当なエポキシドを使用して実施例１と同じ様式で上記化合物をつくることができた。１当量の(2,3-エポキシプロピル)ベンゼンオキサイド及び４当量のエタノールアミンを室温で一夜撹拌した。その溶液を水に注ぎ、その水をジクロロメタンで抽出する。合わせたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、濃縮した。
(2-ヒドロキシ-エチル)-(2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９０】
2009519349.tif 000092
【０１０６】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。塩化メチレン中の１当量の1-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-フェニル-プロパン-2-オール及び1.1当量のジ-t-ブチルジカーボネートを室温で一緒に撹拌し、1.5当量のトリエチルアミンを添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。その溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
2-ベンジル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化９１】
2009519349.tif 000093
【０１０７】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。１当量の(2-ヒドロキシ-エチル)-(2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び1.2当量のトリフェニルホスフィンをトルエンに溶解した。トルエン中1.2当量のジエチルアゾジカルボキシレートを室温でアルゴン雰囲気下で得られる溶液に滴下して添加し、その混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
2-ベンジル-モルホリン
【化９２】
2009519349.tif 000094
【０１０８】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。１当量の2-ベンジル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルをジオキサン中の塩化水素の4N溶液に溶解し、その混合物を60℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、1N塩化水素水溶液を得られる残渣に添加し、その混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を2N NaOH溶液の添加によりpH14に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
2-ベンジル-4-(4-ブロモ-ベンジル)-モルホリン
【化９３】
2009519349.tif 000095
【０１０９】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。アセトニトリル中の1.5当量の4-ブロモベンジルブロミド及び１当量の2-ベンジル-モルホリンを室温で撹拌し、３当量の炭酸カリウムを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物を得た。
2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化９４】
2009519349.tif 000096
【０１１０】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。１当量の2-ベンジル-4-(4-ブロモ-ベンジル)-モルホリンを1.5当量の2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸、10モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、6.7当量の2M炭酸ナトリウム溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
実施例59：2-イソプロピル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
1-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-メチル-ブタン-2-オール
【化９５】
2009519349.tif 000097
【０１１１】
適当なエポキシドを使用して実施例１と同じ様式で上記化合物をつくることができた。１当量の(2,3-エポキシプロピル)ベンゼンオキサイド及び４当量のエタノールアミンを室温で一夜撹拌した。その溶液を水に注ぎ、その水をジクロロメタンで抽出する。合わせたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、濃縮した。
(2-ヒドロキシ-エチル)-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９６】
2009519349.tif 000098
【０１１２】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。塩化メチレン中の１当量の1-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-メチル-ブタン-2-オール及び1.1当量のジ-t-ブチルジカーボネートを室温で一緒に撹拌し、1.5当量のトリエチルアミンを添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。次いでその溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
2-イソプロピル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化９７】
2009519349.tif 000099
【０１１３】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。１当量の(2-ヒドロキシ-エチル)-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び1.2当量のトリフェニルホスフィンをトルエンに溶解した。トルエン中1.2当量のジエチルアゾジカルボキシレートを室温でアルゴン雰囲気下で得られる溶液に滴下して添加し、その混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
2-イソプロピル-モルホリン
【化９８】
2009519349.tif 000100
【０１１４】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。ジオキサン中の塩化水素の4N溶液中の2-イソプロピル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを60℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、1N塩化水素水溶液を得られる残渣に添加し、その混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を2N NaOH溶液の添加によりpH14に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-イソプロピル-モルホリン
【化９９】
2009519349.tif 000101
【０１１５】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。アセトニトリル中の1.5当量の4-ブロモベンジルブロミド及び１当量の2-イソプロピル-モルホリンを室温で撹拌し、３当量の炭酸カリウムを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して褐色の固体を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なって生成物を得た。
2-イソプロピル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン
【化１００】
2009519349.tif 000102
【０１１６】
上記化合物を下記の様式でつくることができた。１当量の4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-イソプロピル-モルホリンを1.5当量の2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸、10モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、6.7当量の2M炭酸ナトリウム溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
実施例60：1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン
【化１０１】
2009519349.tif 000103
【０１１７】
この化合物を下記の様式でつくることができた。アセトニトリル中の4-ブロモベンジルブロミド2g及び１当量のピペラジンを室温で撹拌し、炭酸カリウム1.1gを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。次いでその溶液をセライトにより濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。塩化メチレン／メタノール勾配を使用して精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行なった。
1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン 
【化１０２】
2009519349.tif 000104
【０１１８】
この化合物を下記の様式でつくることができた。1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジンを１当量の2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸、10モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、2M炭酸ナトリウム溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を油浴中でシールした管中で120℃で一夜加熱した。次いでその反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
実施例61：1-メチル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１０３】
2009519349.tif 000105
【０１１９】
適当なアルキル化剤としてヨードメタンを用いた以外は実施例62と同じ様式でこの化合物をつくることができた。
実施例62：1-エチル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１０４】
2009519349.tif 000106
【０１２０】
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをTHFに溶解し、２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いて２当量のブロモメタンを添加した。その反応液を80℃で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタンで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して1-エチル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClを添加し、真空で乾燥させて標題化合物を塩酸塩として得た。収率35％、ES MS m/z 425
実施例63：1-イソプロピル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１０５】
2009519349.tif 000107
【０１２１】
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロエタンとアセトンの2:1混合物に溶解し、２当量のナトリウムトリアセトキシホウ水素化物、続いて酢酸30μLを添加した。その反応液を室温で窒素雰囲気下で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタン5mLで希釈した。その反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。収率41％、ES MS m/z 439
実施例64：1-シクロヘキシル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１０６】
2009519349.tif 000108
【０１２２】
適当なアルキル化試薬としてブロモシクロヘキサンを用いた以外は、実施例62と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例65：1-[2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１０７】
2009519349.tif 000109
【０１２３】
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン55mgをTHFに溶解し、２当量の塩化アセチル及び２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。溶媒を真空で除去し、残渣をDCMに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClを添加し、真空で濃縮して塩酸塩としての標題化合物27mgを得た。収率40％、ES MS m/z 439
実施例66：フェニル-[2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化１０８】
2009519349.tif 000110
【０１２４】
塩化ベンゾイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例65と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率54％、ES MS m/z 502
実施例67：2,2-ジメチル-1-[2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化１０９】
2009519349.tif 000111
【０１２５】
塩化ピバロイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例65と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率48％、ES MS m/z 481
実施例68：2-フェニル-1-[2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１１０】
2009519349.tif 000112
【０１２６】
フェニルアセチルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例65と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率42％、ES MS m/z 515
実施例69：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルアミド
【化１１１】
2009519349.tif 000113
【０１２７】
この化合物を下記の様式でつくった。3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン55mgをTHFに溶解し、２当量のメチルイソシアネートを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。溶媒を真空で除去し、残渣をDCMに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClを添加し、真空で濃縮して塩酸塩としての標題化合物33mgを得た。収率48％、ES MS m/z 454
実施例70：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
【化１１２】
2009519349.tif 000114
【０１２８】
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例69と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率48％、ES MS m/z 468
実施例71：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルアミド
【化１１３】
2009519349.tif 000115
【０１２９】
フェニルイソシアネートを適当なイソシアネートとして用いた以外は実施例69と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率35％、ES MS m/z 516
実施例72：1-メタンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１１４】
2009519349.tif 000116
【０１３０】
メタンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例65と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率44％、ES MS m/z 475
実施例73：1-ベンゼンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１１５】
2009519349.tif 000117
【０１３１】
ベンゼンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例65と同じ様式で上記化合物をつくった。収率59％、ES MS m/z 537
実施例74：1-シクロヘキサンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１１６】
2009519349.tif 000118
【０１３２】
シクロヘキサンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例65と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例75：1-メチル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１１７】
2009519349.tif 000119
【０１３３】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをアセトニトリルに溶解し、３当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いて1.1当量のヨードメタンを添加した。その反応液を80℃で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタンで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して1-メチル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを得た。
実施例76：1-エチル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１１８】
2009519349.tif 000120
【０１３４】
ヨードエタンを適当なアルキル化試薬として用いた以外は実施例75と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例77：1-イソプロピル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１１９】
2009519349.tif 000121
【０１３５】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロエタンとアセトンの2:1混合物に溶解し、２当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、続いて酢酸30μLを添加した。その反応液を室温で窒素雰囲気下で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタン5mLで希釈した。その反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
実施例78：1-シクロヘキシル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１２０】
2009519349.tif 000122
【０１３６】
シクロヘキシルブロミドを適当なアルキル化試薬として用いた以外は実施例75と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例79：1-[2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１２１】
2009519349.tif 000123
【０１３７】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロメタンに溶解し、1.1当量の塩化アセチル及び２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応液を室温で窒素雰囲気下で一夜撹拌した。その反応液をDCMで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
実施例80：フェニル-[2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化１２２】
2009519349.tif 000124
【０１３８】
塩化ベンゾイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例84と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例81：2,2-ジメチル-1-[2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化１２３】
2009519349.tif 000125
【０１３９】
塩化ピバロイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例79と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例82：2-フェニル-1-[2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１２４】
2009519349.tif 000126
【０１４０】
フェニルアセチルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例79と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例83：2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルアミド
【化１２５】
2009519349.tif 000127
【０１４１】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロメタンに溶解し、1.1当量のメチルイソシアネートを添加した。その反応液を室温で窒素雰囲気下で一夜撹拌した。アミノメチルポリスチレン（装填1.6ミリモル/g）を添加し、その反応液を更に６時間振とうした。ポリマーを濾過により分離し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を真空で濃縮して標題化合物を得た。
実施例84：2-フェニル-4-(2'-クロロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
【化１２６】
2009519349.tif 000128
【０１４２】
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例79と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例85：2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルアミド
【化１２７】
2009519349.tif 000129
【０１４３】
フェニルイソシアネートを適当なイソシアネートとして用いた以外は実施例83と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例86：1-メタンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１２８】
2009519349.tif 000130
【０１４４】
メタンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例79と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例87：1-ベンゼンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１２９】
2009519349.tif 000131
【０１４５】
ベンゼンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例79と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例88：1-シクロヘキサンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１３０】
2009519349.tif 000132
【０１４６】
シクロヘキサンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例79と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例89：1-メチル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１３１】
2009519349.tif 000133
【０１４７】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをアセトニトリルに溶解し、３当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いて1.1当量のヨードメタンを添加した。その反応液を80℃で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタンで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して1-メチル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを得た。
実施例90：1-エチル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１３２】
2009519349.tif 000134
【０１４８】
ヨードエタンを適当なアルキル化試薬として用いた以外は実施例89と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例91：1-イソプロピル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１３３】
2009519349.tif 000135
【０１４９】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロエタンとアセトンの2:1混合物に溶解し、２当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、続いて酢酸30μLを添加した。その反応液を室温で窒素雰囲気下で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタン5mLで希釈した。その反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
実施例92：1-シクロヘキシル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１３４】
2009519349.tif 000136
【０１５０】
シクロヘキサノンを適当なアルキル化試薬として用いた以外は実施例90と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例93：1-[2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１３５】
2009519349.tif 000137
【０１５１】
この化合物を下記の様式でつくった。3-フェニル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン55mgをTHFに溶解し、２当量の塩化アセチル及び２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。その反応液を真空で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClを添加し、真空で濃縮して塩酸塩としての標題化合物43mgを得た。収率67％、ES MS m/z 419
実施例94：フェニル-[2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化１３６】
2009519349.tif 000138
【０１５２】
塩化ベンゾイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例93と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率44％、ES MS m/z 481
実施例95：2,2-ジメチル-1-[2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化１３７】
2009519349.tif 000139
【０１５３】
塩化ピバロイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例93と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例96：2-フェニル-1-[2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１３８】
2009519349.tif 000140
【０１５４】
フェニルアセチルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例93と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例97：2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルアミド
【化１３９】
2009519349.tif 000141
【０１５５】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン55mgをジクロロメタンに溶解し、２当量のメチルイソシアネートを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。その反応液を真空で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClを添加し、真空で濃縮して標題化合物を塩酸塩として得た。
実施例98：2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
【化１４０】
2009519349.tif 000142
【０１５６】
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例93と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例99：2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルアミド
【化１４１】
2009519349.tif 000143
【０１５７】
3-フェニル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン55mgをジクロロメタンに溶解し、２当量のメチルイソシアネートを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。その反応液を真空で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClを添加し、真空で濃縮して標題化合物を塩酸塩として得た。収率33％、ES MS m/z 496
実施例100：1-メタンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１４２】
2009519349.tif 000144
【０１５８】
メタンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例93と同じ様式で上記化合物をつくった。収率49％、ES MS m/z 455
実施例101：1-ベンゼンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１４３】
2009519349.tif 000145
【０１５９】
ベンゼンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例93と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例102：1-シクロヘキサンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１４４】
2009519349.tif 000146
【０１６０】
シクロヘキサンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例93と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例103：(3-フェニル-ピペラジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
(4-ブロモ-フェニル)-(3-フェニル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化１４５】
2009519349.tif 000147
【０１６１】
この化合物を下記の様式でつくることができた。2-フェニルピペラジン500mgをジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン中の0.5当量の4-ブロモベンゾイルクロリドを１時間にわたって０℃で滴下して添加した。その反応液を０℃で0.5時間撹拌し、次いで室温に温め、完全な変換まで更に３時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(4-ブロモ-フェニル)-(3-フェニル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを得た。
(3-フェニル-ピペラジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
【化１４６】
2009519349.tif 000148
【０１６２】
この化合物を下記の様式でつくることができた。(4-ブロモ-フェニル)-(3-フェニル-ピペラジン-1-イル)-メタノン100mgを１当量の2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、10モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、2M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物をシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(3-フェニル-ピペラジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノンを得た。
実施例104：(4-メチル-3-フェニル-ピペラジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン
【化１４７】
2009519349.tif 000149
【０１６３】
この化合物を下記の様式でつくることができた。(3-フェニル-ピペラジン-1-イル)-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノン100mgをアセトニトリル3mLに溶解し、２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いて1.1当量のヨードメタンを添加した。その反応液を一夜にわたって80℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応液をジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
実施例105：(S)-3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１４８】
2009519349.tif 000150
【０１６４】
N-tert-ブトキシカルボニル(L)-フェニルアラニン4gを窒素雰囲気下でTHFに溶解し、０℃に冷却した。1.1当量のトリエチルアミン、続いて1.1当量のイソブチルクロロホルメートを添加して混合酸無水物溶液を生成した。その反応液を室温で１時間撹拌した。1.1当量のグリシンメチルエステルのHCl塩を無水ジクロロメタンに溶解し、１当量のトリエチルアミンを添加した。次いでこの溶液を冷却された、混合酸無水物溶液に滴下して添加した。その反応液を０℃で３時間撹拌した。その反応液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、５％のクエン酸水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して定量的な収率で(S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-酢酸メチルエステルを無色の油として得た。ES MS (+) m/z 337
3-(S)-ベンジル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化１４９】
2009519349.tif 000151
【０１６５】
(S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-酢酸メチルエステル5gをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を添加した。
その反応液を室温で2.5時間撹拌した。その反応液を真空で濃縮して黄色の油を得、これを５％の重炭酸ナトリウム水溶液に再度溶解した。その反応液を室温で20分間撹拌し、次いでメタノールを添加した。その反応液を３時間にわたって80℃に加熱した。室温に冷却した後、塩基性水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して3-(S)-ベンジル-ピペラジン-2,5-ジオン2.3gをオレンジ色の固体として得た。ES MS (+) m/z 205
2-(S)-ベンジルピペラジン
【化１５０】
2009519349.tif 000152
【０１６６】
3-(S)-ベンジル-ピペラジン-2,5-ジオン2.3gを窒素雰囲気下で無水THF中で懸濁させ、氷浴中で冷却した。４当量の水素化リチウムアルミニウムを添加した。その反応液を０℃で0.5時間撹拌し、次いで一夜にわたって加熱、還流した。その反応を1mL/gLiAlH4の水、1mL/gLiAlH4の５％の水酸化ナトリウム水溶液及び3mL/gLiAlH4の水のその後の添加により停止した。得られる固体をセライトによる濾過により分離し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮して2-(S)-ベンジルピペラジン1.6gを黄色の油として得た。ES MS (+) m/z 177
3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン
【化１５１】
2009519349.tif 000153
【０１６７】
2-(S)-ベンジルピペラジン0.7gをアセトニトリルに溶解し、０℃に冷却した。アセトニトリル中の0.5当量の4-ブロモベンジルブロミドの溶液を１時間にわたって滴下して添加した。その反応液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ジクロロメタン、0-5％のメタノール、0-0.5％のジメチルエチルアミン）により精製して3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン0.6gを得た。ES MS (+) m/z 346
3-(S)-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１５２】
2009519349.tif 000154
【０１６８】
3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン0.13gを1.5当量の2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、0.05当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、2M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物をシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.18gを得た。ES MS (+) m/z 411
実施例106：(R)-3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１５３】
2009519349.tif 000155
【０１６９】
N-tert-ブトキシカルボニル(D)-フェニルアラニンを適当な出発試薬として用いた以外は実施例105と同じ様式で上記化合物をつくった。収率（スズキカップリングについて）：68％、ES MS (+) m/z 411
実施例107：(S)-3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１５４】
2009519349.tif 000156
【０１７０】
3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン1gを1.5当量の2-クロロフェニルボロン酸、0.05当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、６当量の2M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を窒素雰囲気下で85℃で一夜加熱した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.98gを得た。収率91％、ES MS (+) m/z 377
実施例108：(R)-3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１５５】
2009519349.tif 000157
【０１７１】
3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン0.28gを1.5当量の2-クロロフェニルボロン酸、0.05当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、６当量の2M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を窒素雰囲気下で85℃で一夜加熱した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.26gを得た。収率84％、ES MS (+) m/z 377
実施例109：(S)-3-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１５６】
2009519349.tif 000158
【０１７２】
3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン1gを1.5当量の2-クロロ-5-メチルフェニルボロン酸、0.05当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、６当量の2M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を窒素雰囲気下で85℃で一夜加熱した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.1gを得た。収率99％、ES MS (+) m/z 391
実施例110：(R)-3-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１５７】
2009519349.tif 000159
【０１７３】
3-(R)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例109と同じ様式でこの化合物をつくることができた。
実施例111：(S)-3-ベンジル-1-(5'-クロロ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１５８】
2009519349.tif 000160
【０１７４】
3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン0.1gを1.5当量の5-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸、0.05当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、６当量の2M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を窒素雰囲気下で85℃で一夜加熱した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.077gを得た。収率68％、ES MS (+) m/z 391
実施例112：(R)-3-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１５９】
2009519349.tif 000161
【０１７５】
3-(R)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例111と同じ様式でこの化合物をつくることができた。
実施例113：(S)-3-ベンジル-1-(2',5'-ジメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１６０】
2009519349.tif 000162
【０１７６】
3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン0.1gを1.5当量の2,5-ジメチルフェニルボロン酸、0.05当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、６当量の2M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を窒素雰囲気下で85℃で一夜加熱した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.04gを得た。収率37％、ES MS (+) m/z 371
実施例114：(R)-3-ベンジル-1-(2',5'-ジメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１６１】
2009519349.tif 000163
【０１７７】
3-(R)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例113と同じ様式でこの化合物をつくることができた。
実施例115：(S)-3-ベンジル-1-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１６２】
2009519349.tif 000164
【０１７８】
3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン0.1gを1.5当量の2,5-ジクロロフェニルボロン酸、0.05当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、６当量の2M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物を窒素雰囲気下で85℃で一夜加熱した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.07gを得た。収率59％、ES MS (+) m/z 411
実施例116：(R)-3-ベンジル-1-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１６３】
2009519349.tif 000165
【０１７９】
3-(R)-ベンジル-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例115と同じ様式でこの化合物をつくることができた。
実施例117：1-メチル-2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１６４】
2009519349.tif 000166
【０１８０】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをアセトニトリルに溶解し、３当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いて1.1当量のヨードメタンを添加した。その反応液を80℃で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタンで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して1-メチル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを得た。
実施例118：1-エチル-2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１６５】
2009519349.tif 000167
【０１８１】
ブロモエタンを適当なアルキル化試薬として用いた以外は実施例117と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例119：1-イソプロピル-2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１６６】
2009519349.tif 000168
【０１８２】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロエタンとアセトンの2:1混合物に溶解し、２当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、続いて酢酸30μLを添加した。その反応液を窒素雰囲気下で室温で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタン5mLで希釈した。その反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
実施例120：1-シクロヘキシル-2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１６７】
2009519349.tif 000169
【０１８３】
シクロヘキシルブロミドを適当なアルキル化試薬として用いた以外は実施例117と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例121：1-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１６８】
2009519349.tif 000170
【０１８４】
3-(S)-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン45mgをジクロロメタンに溶解し、1.1当量の塩化アセチル及び1.5当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応液を室温で窒素雰囲気下で一夜撹拌した。その反応液をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物51mgを遊離塩基として得た。収率84％。ジオキサン中の１当量の1M HClで処理してそのHCl塩を得た。ES MS (+) m/z 453
実施例122：1-[2-(R)-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１６９】
2009519349.tif 000171
【０１８５】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例121と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくった。収率61％、ES MS (+) m/z 453
実施例123：フェニル-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化１７０】
2009519349.tif 000172
【０１８６】
塩化ベンゾイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例121と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくった。収率65％、ES MS (+) m/z 515
実施例124：フェニル-[2-(R)-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化１７１】
2009519349.tif 000173
【０１８７】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例123と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくることができた。
実施例125：2,2-ジメチル-1-[2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン
【化１７２】
2009519349.tif 000174
【０１８８】
塩化ピバロイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例121と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくった。収率40％、ES MS (+) m/z 495
実施例126：2-フェニル-1-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１７３】
2009519349.tif 000175
【０１８９】
フェニルアセチルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例121と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくることができた。
実施例127：2-フェニル-1-[2-(R)-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１７４】
2009519349.tif 000176
【０１９０】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例126と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくった。収率63％、ES MS (+) m/z 529
実施例128：2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルアミド
【化１７５】
2009519349.tif 000177
【０１９１】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロメタンに溶解し、1.1当量のメチルイソシアネートを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。その反応液を真空で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClを添加し、真空で濃縮して標題化合物を塩酸塩として得た。
実施例129：2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
【化１７６】
2009519349.tif 000178
【０１９２】
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例121と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例130：2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルアミド
【化１７７】
2009519349.tif 000179
【０１９３】
上記化合物を下記の様式でつくった。3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロメタンに溶解し、1.1当量のメチルイソシアネートを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。その反応液を真空で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をES MS (+) (m/z 530)により同定した。
実施例131：1-メタンスルホニル-2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１７８】
2009519349.tif 000180
【０１９４】
メタンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例121と同じ様式で上記化合物をつくった。粗生成物をES MS (+) (m/z 489)により同定した。
実施例132：1-ベンゼンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１７９】
2009519349.tif 000181
【０１９５】
ベンゼンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例121と同じ様式で上記化合物をつくった。粗生成物をES MS (+) (m/z 551)により同定した。
実施例133：1-シクロヘキサンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１８０】
2009519349.tif 000182
【０１９６】
シクロヘキサンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例121と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例134：1-メチル-2-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１８１】
2009519349.tif 000183
【０１９７】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをアセトニトリルに溶解し、３当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いて1.1当量のヨードメタンを添加した。その反応液を80℃で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタンで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して1-メチル-2-フェニル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを得た。
実施例135：1-エチル-2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１８２】
2009519349.tif 000184
【０１９８】
この化合物を下記の様式でつくった。3-(S)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン50mgをTHFに溶解し、２当量のブロモエタン及び２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClで処理し、真空で濃縮して相当する塩酸塩29.5mgを得た。収率51％、ES MS m/z 419/421
実施例136：1-イソプロピル-2-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１８３】
2009519349.tif 000185
【０１９９】
この化合物を下記の様式でつくることができた。3-フェニル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをジクロロエタンとアセトンの2:1混合物に溶解し、２当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、続いて酢酸30μLを添加した。その反応液を室温で窒素雰囲気下で一夜撹拌した。その反応液をジクロロメタン5mLで希釈した。その反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
実施例137：1-シクロヘキシル-2-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１８４】
2009519349.tif 000186
【０２００】
シクロヘキシルブロミドを適当なアルキル化試薬として用いた以外は実施例134と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例138：1-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１８５】
2009519349.tif 000187
【０２０１】
この化合物を下記の様式でつくった。3-(S)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン50mgをTHFに溶解し、２当量の塩化アセチル及び２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その反応液をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClで処理し、真空で濃縮して相当する塩酸塩46mgを得た。収率77％、ES MS m/z 433
実施例139：1-[2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１８６】
2009519349.tif 000188
【０２０２】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例138と同じ様式でこの化合物をつくることができた。
実施例140：フェニル-[2-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化１８７】
2009519349.tif 000189
【０２０３】
塩化ベンゾイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例138と同じ様式で上記化合物をつくった。収率82％、ES MS m/z 495/497
実施例141：2,2-ジメチル-1-[2-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン 
【化１８８】
2009519349.tif 000190
【０２０４】
塩化ピバロイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例138と同じ様式で上記化合物をつくった。収率75％、ES MS m/z 475/477
実施例142：2-フェニル-1-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１８９】
2009519349.tif 000191
【０２０５】
フェニルアセチルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例138と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくった。収率62％、ES MS m/z 509
実施例143：2-フェニル-1-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化１９０】
2009519349.tif 000192
【０２０６】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例142と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくることができた。
実施例144：2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルアミド
【化１９１】
2009519349.tif 000193
【０２０７】
この化合物を下記の様式でつくった。3-(S)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン50mgをTHFに溶解し、２当量のメチルイソシアネートを添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その反応液をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClで処理し、真空で濃縮して相当する塩酸塩52mgを得た。収率84％、ES MS m/z 448
実施例145：2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルアミド
【化１９２】
2009519349.tif 000194
【０２０８】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例143と同じ様式で上記化合物のHCl塩をつくることができた。
実施例146：2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
【化１９３】
2009519349.tif 000195
【０２０９】
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例138と同じ様式で上記化合物をつくった。収率71％、ES MS m/z 462
実施例147：2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
【化１９４】
2009519349.tif 000196
【０２１０】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例138と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例148：2-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルアミド
【化１９５】
2009519349.tif 000197
【０２１１】
フェニルイソシアネートを適当なイソシアネートとして用いた以外は実施例144と同じ様式で上記化合物をつくった。収率88％、ES MS m/z 510/512
実施例149：1-メタンスルホニル-2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１９６】
2009519349.tif 000198
【０２１２】
メタンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例138と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率67％、ES MS m/z 469
実施例150：1-メタンスルホニル-2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１９７】
2009519349.tif 000199
【０２１３】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例149と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくることができた。
実施例151：1-ベンゼンスルホニル-2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１９８】
2009519349.tif 000200
【０２１４】
ベンゼンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例138と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率77％、ES MS m/z 531
実施例152：1-ベンゼンスルホニル-2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化１９９】
2009519349.tif 000201
【０２１５】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例151と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくることができた。
実施例153：1-シクロヘキサンスルホニル-2-ベンジル-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化２００】
2009519349.tif 000202
【０２１６】
シクロヘキサンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例138と同じ様式で上記化合物をつくった。収率８％、ES MS m/z 473/475
実施例154：1-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化２０１】
2009519349.tif 000203
【０２１７】
3-(S)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン50mgをTHFに溶解し、２当量の塩化アセチル及び２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応液を室温で窒素雰囲気下で一夜撹拌した。その反応液を濃縮し、残渣をDCMに再度溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物をその遊離塩基として得た。ジオキサン中の1M HClで処理して標題化合物38mgをその塩酸塩として得た。収率63％、ES MS (+) m/z 419
実施例155：1-[2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化２０２】
2009519349.tif 000204
【０２１８】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例154と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率39％、ES MS (+) m/z 419
実施例156：フェニル-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化２０３】
2009519349.tif 000205
【０２１９】
塩化ベンゾイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例154と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率79％、ES MS (+) m/z 481
実施例157：フェニル-[2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化２０４】
2009519349.tif 000206
【０２２０】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例156と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率65％、ES MS (+) m/z 481
実施例158：2-tert.ブチル-1-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化２０５】
2009519349.tif 000207
【０２２１】
塩化ピバロイルを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例154と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率42％、ES MS (+) m/z 461
実施例159：2-tert.ブチル-1-[2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化２０６】
2009519349.tif 000208
【０２２２】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例158と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくることができた。
実施例160：2-フェニル-1-[2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化２０７】
2009519349.tif 000209
【０２２３】
フェニルアセチルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例154と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率58％、ES MS (+) m/z 495
実施例161：2-フェニル-1-[2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【化２０８】
2009519349.tif 000210
【０２２４】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例160と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率65％、ES MS (+) m/z 495
実施例162：2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルアミド
【化２０９】
2009519349.tif 000211
【０２２５】
3-(S)-ベンジル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン50mgをジクロロメタンに溶解し、２当量のフェニルイソシアネートを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。その反応液を真空で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物50mgを遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の1M HClで処理してその塩酸塩44mgを得た。収率62％、ES MS (+) m/z 496
実施例163：2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルアミド
【化２１０】
2009519349.tif 000212
【０２２６】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例162と同じ様式で上記化合物の塩酸塩を調製した。収率63％、ES MS (+) m/z 496
実施例164：1-メタンスルホニル-2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化２１１】
2009519349.tif 000213
【０２２７】
メタンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例154と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率59％、ES MS (+) m/z 455
実施例165：1-メタンスルホニル-2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化２１２】
2009519349.tif 000214
【０２２８】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例164と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率33％、ES MS (+) m/z 455
実施例166：(S)-1-ベンゼンスルホニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-[(Z)-((Z)-2-プロペニル)-ペンタ-2,4-ジエニル]-ピペラジン
【化２１３】
2009519349.tif 000215
【０２２９】
ベンゼンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例154と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率52％、ES MS (+) m/z 517
実施例167：(R)-1-ベンゼンスルホニル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-[(Z)-((Z)-2-プロペニル)-ペンタ-2,4-ジエニル]-ピペラジン
【化２１４】
2009519349.tif 000216
【０２３０】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例167と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率33％、ES MS (+) m/z 455
実施例168：1-エチル-2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化２１５】
2009519349.tif 000217
【０２３１】
この化合物を下記の様式でつくった。3-(S)-ベンジル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン100mgをTHFに溶解し、３当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いて２当量のブロモエタンを添加した。その反応液を室温で一夜振とうした。その反応液を真空で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン中の１当量の2M HClで処理し、真空で濃縮してその塩酸塩16mgを得た。収率27％、ES MS (+) m/z 405
実施例169：1-エチル-2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化２１６】
2009519349.tif 000218
【０２３２】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例168と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくることができた。
実施例170：2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
【化２１７】
2009519349.tif 000219
【０２３３】
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを適当な酸クロリドとして用いた以外は実施例154と同じ様式で上記化合物をつくった。収率37％、ES MS (+) m/z 448
実施例171：2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
【化２１８】
2009519349.tif 000220
【０２３４】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを相当する出発物質として用いた以外は実施例170と同じ様式で上記化合物をつくることができた。
実施例172：2-(S)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルアミド
【化２１９】
2009519349.tif 000221
【０２３５】
メチルイソシアネートを適当なイソシアネートとして用いた以外は実施例162と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくった。収率70％、ES MS (+) m/z 434
実施例173：2-(R)-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルアミド
【化２２０】
2009519349.tif 000222
【０２３６】
3-(R)-ベンジル-1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを適当な出発物質として用いた以外は実施例172と同じ様式で上記化合物の塩酸塩をつくることができた。
実施例174：3-イソプロピル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
この化合物を実施例33又は105と同じ様式でつくることができた。
(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-酢酸メチルエステル
【化２２１】
2009519349.tif 000223
【０２３７】
N-tert-ブトキシカルボニルバリン4gを窒素雰囲気下でTHFに溶解し、０℃に冷却した。1.1当量のトリエチルアミン、続いて1.1当量のイソブチルクロロホルメートを添加して混合酸無水物溶液を生成した。その反応液を室温で１時間撹拌した。1.1当量のグリシンメチルエステルのHCl塩を無水ジクロロメタンに溶解し、１当量のトリエチルアミンを添加した。次いでこの溶液をその冷却された、混合酸無水物溶液に滴下して添加した。その反応液を０℃で３時間撹拌した。その反応液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、５％のクエン酸水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して定量的収率で(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。
3-イソプロピル-ピペラジン-2,5-ジオン
【化２２２】
2009519349.tif 000224
【０２３８】
(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-酢酸メチルエステル5gをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を添加した。
その反応液を室温で2.5時間撹拌した。その反応液を真空で濃縮し、次いで５％の重炭酸ナトリウム水溶液に再度溶解した。その反応液を室温で20分間撹拌し、次いでメタノールを添加した。その反応液を３時間にわたって80℃に加熱した。室温に冷却した後、塩基性水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して3-イソプロピル-ピペラジン-2,5-ジオンを得た。
2-イソプロピル-ピペラジン
【化２２３】
2009519349.tif 000225
【０２３９】
3-イソプロピル-ピペラジン-2,5-ジオン2gを窒素雰囲気下で無水THF中で懸濁させ、氷浴中で冷却した。４当量の水素化リチウムアルミニウムを添加した。その反応液を０℃で0.5時間撹拌し、次いで一夜にわたって加熱、還流した。その反応を1mL/gLiAlH4の水、1mL/gLiAlH4の５％の水酸化ナトリウム水溶液及び3mL/gLiAlH4の水のその後の添加により停止した。得られる固体をセライトによる濾過により分離し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮して2-イソプロピル-ピペラジンを得た。
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-イソプロピル-ピペラジン
【化２２４】
2009519349.tif 000226
【０２４０】
2-イソプロピル-ピペラジン0.7gをアセトニトリルに溶解し、０℃に冷却した。アセトニトリル中の0.5当量の4-ブロモベンジルブロミドの溶液を１時間にわたって滴下して添加した。その反応液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ジクロロメタン、0-5％のメタノール、0-0.5％のジメチルエチルアミン）により精製して1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-イソプロピル-ピペラジンを得た。
3-イソプロピル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化２２５】
2009519349.tif 000227
【０２４１】
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-イソプロピル-ピペラジン100mgを１当量の2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、10モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、2M炭酸ナトリウム溶液、トルエン及びエタノールと合わせた。その反応混合物をシールした管中で120℃で一夜加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3-イソプロピル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジンを得た。
実施例175：2-フェニル-4-[1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチル]-モルホリン
4-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-フェニル-モルホリン
【化２２６】
2009519349.tif 000228
【０２４２】
上記化合物を下記の方法でつくることができた。ジクロロエタン中の１当量の2-フェニルモルホリン（アレイ）を1.2当量の4'-ブロモアセトフェノン（アルドリッチ）と合わせ、室温で一夜撹拌した。1.5当量のボラン-ピリジン錯体を添加し、その反応液を数時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
2-フェニル-4-[1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチル]-モルホリン
【化２２７】
2009519349.tif 000229
【０２４３】
2-トリフルオロメチルボロン酸をボロン酸として用いた以外は実施例２と同様の様式で上記化合物をつくることができた。
実施例176：2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン
4-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２２８】
2009519349.tif 000230
【０２４４】
適当なアルデヒド及びモルホリンを用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率20％、ES MS (+) m/z 333
2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン
【化２２９】
2009519349.tif 000231
【０２４５】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率97％、ES MS (+) m/z 399
実施例177：3-フェニル-1-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペラジン
1-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-3-フェニル-ピペラジン
【化２３０】
2009519349.tif 000232
【０２４６】
6-ブロモ-3-ピリジンカルボキシアルデヒドをアルデヒドとして用いた以外は実施例33と同様の様式で上記化合物をつくることができた。
3-フェニル-1-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペラジン
【化２３１】
2009519349.tif 000233
【０２４７】
2-トリフルオロメチルボロン酸をボロン酸として用いた以外は実施例７と同様の様式で上記化合物をつくることができた。
実施例178：2-フェニル-4-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-5-イルメチル]-モルホリン
4-(2-クロロ-ピリミジン-5-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２３２】
2009519349.tif 000234
【０２４８】
2-クロロ-ピリミジン-5-カルボアルデヒド（これは文献（J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4004）で知られている方法によりつくられる）を用いた以外は実施例１と同様の様式で上記化合物をつくることができた。
2-フェニル-4-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-5-イルメチル]-モルホリン
【化２３３】
2009519349.tif 000235
【０２４９】
2-トリフルオロメチルボロン酸をボロン酸として用いた以外は実施例２と同様の様式で上記化合物をつくることができた。
実施例179：5-(3-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン
2-クロロ-5-(3-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリミジン
【化２３４】
2009519349.tif 000236
【０２５０】
2-クロロ-ピリミジン-5-カルボアルデヒド（これは文献（J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4004）で知られている方法によりつくられる）を用いた以外は実施例33と同様の様式で上記化合物をつくることができた。
5-(3-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン
【化２３５】
2009519349.tif 000237
【０２５１】
2-トリフルオロメチルボロン酸をボロン酸として用いた以外は実施例２と同様の様式で上記化合物をつくることができた。
実施例180：((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-メタノン
((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン
【化２３６】
2009519349.tif 000238
【０２５２】
2-(S)-ベンジルピペラジン1.0gをDCMに溶解し、０℃に冷却した。アセトニトリル中の0.75当量の4-ブロモベンジルブロミドの溶液を１時間にわたって滴下して添加した。その反応液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ジクロロメタン、0-5％のメタノール、0-0.5％のジメチルエチルアミン）により精製して(3-(S)-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン0.88gを得た。ES MS (+) m/z 315/317
((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-メタノン
【化２３７】
2009519349.tif 000239
【０２５３】
適当なアリールブロミド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率３％、ES MS (+) m/z 426
実施例181：(S)-3-ベンジル-1-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン
【化２３８】
2009519349.tif 000240
【０２５４】
適当なアリールブロミドを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率56％、ES MS (+) m/z 383
実施例182：4'-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル
【化２３９】
2009519349.tif 000241
【０２５５】
適当なアリールブロミド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率24％、ES MS (+) m/z 368
実施例183：(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２４０】
2009519349.tif 000242
【０２５６】
適当なアリールブロミド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率78％、ES MS (+) m/z 398/400
実施例184：(S)-2-ベンジル-1-メチル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
(S)-2-ベンジル-4-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メチル-ピペラジン
【化２４１】
2009519349.tif 000243
【０２５７】
テトラヒドロフラン3mL中の3-(S)-ベンジル-1-(4-ブロモベンジル)-ピペラジン369mgの溶液に、ホルムアルデヒド0.8mL及び酢酸0.15mLを添加した。２時間後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム453mgを添加し、その反応液を一夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をその後の反応に使用した。収率82％、ES MS (+) m/z 361
(S)-2-ベンジル-1-メチル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン
【化２４２】
2009519349.tif 000244
【０２５８】
適当なアリールブロミド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率94％、ES MS (+) m/z 425
実施例185：(S)-2-ベンジル-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-1-メチル-ピペラジン
【化２４３】
2009519349.tif 000245
【０２５９】
適当なアリールブロミド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率100％、ES MS (+) m/z 390
実施例186：(S)-3 -ベンジル-1-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン
【化２４４】
2009519349.tif 000246
【０２６０】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率33％、ES MS m/z 344
実施例187：(S)-2-ベンジル-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-1-メチル-ピペラジン
【化２４５】
2009519349.tif 000247
【０２６１】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率20％、ES MS m/z 426
実施例188：(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン
【化２４６】
2009519349.tif 000248
【０２６２】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率50％、ES MS m/z 331
実施例189：(S)-4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-2-フェニル-モルホリン
【化２４７】
2009519349.tif 000249
【０２６３】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率50％、ES MS m/z 365
実施例190：(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２４８】
2009519349.tif 000250
【０２６４】
適当なアリールブロミドを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率34％、ES MS (+) m/z 377
実施例191：(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン
【化２４９】
2009519349.tif 000251
【０２６５】
適当なアリールブロミドを用いた以外は実施例７と同じ様式で上記化合物をつくった。収率42％、ES MS (+) m/z 370
実施例192：4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル
【化２５０】
2009519349.tif 000252
【０２６６】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率29％、ES MS m/z 355
実施例193：(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２５１】
2009519349.tif 000253
【０２６７】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率100％、ES MS m/z 364
実施例194：(S)-4-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン
【化２５２】
2009519349.tif 000254
【０２６８】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率57％、ES MS m/z 398
実施例195：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-チオモルホリン1,1-ジオキサイド
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-チオモルホリン
【化２５３】
2009519349.tif 000255
【０２６９】
上記化合物を市販の2-フェニルチオモルホリンから実施例２と同じ様式でつくった。収率28％、ES MS m/z 348/350
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-チオモルホリン1-オキサイド及び4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-チオモルホリン1,1-ジオキサイド
【化２５４】
2009519349.tif 000256
【０２７０】
4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-チオモルホリン317mgをジクロロメタン3.2mLに溶解し、過酸化水素（水中30％）0.28mL及びトリフルオロ酢酸2.76mLの溶液を添加した。その反応液を室温で3.5日間撹拌した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-チオモルホリン1-オキサイド37mg及び4-(4-ブロモ-ベンジル)-2-フェニル-チオモルホリン1,1-ジオキサイド36.5mgを得た。ES MS m/z 夫々365及び382
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-チオモルホリン1,1-ジオキサイド
【化２５５】
2009519349.tif 000257
【０２７１】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率64％、ES MS m/z 446
実施例196：2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-チオモルホリン1-オキサイド
【化２５６】
2009519349.tif 000258
【０２７２】
適当なアリールハライド及びボロン酸を用いた以外は実施例１と同じ様式で上記化合物をつくった。収率67％、ES MS m/z 430
実施例197：1-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン
【化２５７】
2009519349.tif 000259
【０２７３】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例48と同様の様式で上記化合物をつくった。収率26％、ES MS m/z 376
実施例198：1-(2',5'-ジメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン
【化２５８】
2009519349.tif 000260
【０２７４】
適当なボロン酸を用いた以外は実施例48と同様の様式で上記化合物をつくった。収率68％、ES MS m/z 356
生物学的性質の評価
下記のアッセイを使用して式Ｉの化合物の生物学的性質を評価した。
A.ヒトCB1及びCB2受容体結合：
実験方法：
CB2膜を購入し、ヒトCB2受容体cDNAで安定にトランスフェクトされたHEK293 EBNA細胞からつくった（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）。CB1膜をヒトCB1受容体及びＧα16cDNAで安定に同時トランスフェクトされたHEK細胞から分離した。膜製剤を50mMトリス、pH7.5、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8％の無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で４時間にわたって室温でシンチレーションビーズ（Ysi-Poly-L-リシンSPAビーズ、GEヘルスケアー）に結合した。未結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄することにより除去した。膜-ビーズ混合物をウェル当り15μgの膜(CB2)又はウェル当り2.5μg(CB1)及びウェル当り1mgのSPAビーズの量で96ウェルアッセイプレートに添加した。化合物を1x10-5Mから1x10-10Mまでの範囲の用量-応答濃度で最終0.25％のDMSOとともに膜-ビーズ混合物に添加した。競合反応を1.5nM(CB2)又は2.5nM(CB1)の最終濃度の3H-CP55940（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）の添加で開始した。その反応液を室温で18時間インキュベートし、トップカウントNXTプレートリーダーで読み取った。全結合及び非特異的結合を1.25μMウィン55212（シグマ）の不在下及び存在下で測定した。XLFit4.1 ４パラメーターロジスティックモデルを使用して夫々の化合物に関するIC50値を受容体への放射能標識リガンドの特異的結合を50％抑制する化合物の濃度として計算した。チェン-プルソフ式を使用してIC50値を抑制定数(Ki)値に変換した。
【０２７５】
B.cAMP合成のCR2R媒介変調
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB2アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB2に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB2R媒介変調を示すと示されなかった化合物をCB2アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB2Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
C.cAMP合成のCB1R媒介変調
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB1アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB1に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB1R媒介変調を示すと示されなかった化合物をCB1アンタゴニストであると推定した。
【０２７６】
実験方法：
ヒトCB1Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
【０２７７】
アゴニスト活性を有する化合物
上記アッセイの使用により、下記の化合物がアゴニスト活性を示し、こうして痛みの治療だけでなく、炎症の治療に特に良く適していることがわかった。
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4'-(2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、
4-(2'-エトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
2-フェニル-4-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-モルホリン、
1-ベンゼンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン、
3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン、
フェニル-[2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
2-フェニル-4-(4-チオフェン-3-イル-ベンジル)-モルホリン、
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン、
1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン、
(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン、
(S)-3-ベンジル-1-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン、
(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン、
(S)-4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、及び
(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン。
【０２７８】
上記化合物のうち、下記の化合物が好ましい。
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン、
1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン、
(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン、
(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、及び
(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン。
【０２７９】
治療上の使用
上記アッセイにより実証し得るように、本発明の化合物はCB2受容体機能を変調するのに有益である。この事実のために、これらの化合物はCB2受容体機能により媒介される疾患状態及び症状を治療する際の治療上の使用又はCB2受容体機能の変調から利益を受ける治療上の使用を有する。
本発明の化合物はCB2受容体機能を変調するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のために、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
本発明のアゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストは炎症プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
(i)  肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸困難症候群(ARDS)、ハト愛好者肺、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息を含む喘息（アトピー性又は非アトピー性）だけでなく、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス又は細菌による悪化、その他の非アレルギー性喘息及び“喘鳴乳児症候群”、塵肺（アルミニウム肺、炭粉症、アスベスト肺、石粉症、睫毛脱落症、シデローシス、けい肺、たばこ症及び綿肺を含む）；
(ii)  リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は筋骨格疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の発生の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；腱炎、滑液包炎、骨関節炎、トラウマ性関節炎；あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティ症候群；並びに骨多孔症及びその他の骨吸収疾患；
(iii)  アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
(iv)  脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、アテローム硬化症、再潅流障害及び結節性紅斑；
(v)  皮膚病：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
【０２８０】
(vi)  腎疾患：例えば、ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；膵臓炎；
(vii)  肝臓疾患：例えば、急性肝細胞崩壊；種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；及び慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
(viii)  胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、腹腔疾患、限局性回腸炎、胃食道逆流疾患；
(ix)  神経保護：例えば、卒中、心臓停止、肺バイパス、トラウマ性脳障害、脊髄障害等の後の神経変性の治療における；
(x)  眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；緑内障及び交感性眼炎；
(xi)  耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
(xii)  神経疾患：例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；トラウマ；痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病；パーキンソン病及びクロイツフェルト-ヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動神経疾患を含む）、血管性痴呆（多梗塞痴呆を含む）だけでなく、頭蓋内空間を占める病巣と関連する痴呆；感染症及び関連症状（HIV感染症を含む）；ギラン・バレー症候群；重症筋無力症、卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
(xiii)  血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、及び特発性血小板減少症；
(xiv)  腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範囲の転移；
【０２８１】
(xv)  内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア(orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；型Ｉ糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
(xvi)  臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
(xvii)  ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii)  急性の痛み、例えば、歯の痛み、術中、術後の痛み、トラウマ性痛み、筋肉痛、火傷の皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け；胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛；
(xix)  内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギーナ、月経困難、月経、婦人科の痛み、刺激性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、非心臓の胸の痛み、心筋虚血と関連する痛み；
(xx)  神経痛、例えば、下部背中痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経痛、頭部トラウマ、痛みのあるトラウマ性単神経障害、毒素及び化学療法誘発痛み、四肢切断後遺痛、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、卒中後の痛み、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動痛、乳房切除後の症候群により誘発される痛み、多発性硬化症、歯根剥離、開胸後の症候群、痛覚過敏及び異痛と関連する神経痛
(xxi)  骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、滑液包炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛症、捻挫及び挫傷、交感神経により維持された痛み、筋炎、偏頭痛、歯痛、インフルエンザ及びその他のウイルス感染症、例えば、風邪と関連する痛み、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスの如き疾患により誘発され、又はこれらと関連する炎症性／侵害受容の痛み；
(xxii)  腫瘍、例えば、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範な転移により誘発され、又はこれらと関連する癌の痛み；
(xxiii)  頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆を伴い、また伴わない偏頭痛、緊張型頭痛、異なる起源による頭痛、頭痛障害（予防の使用及び急の使用を含む）；
(xxiv)  経皮の経腔の冠状血管形成後の再狭窄、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫又は破損と関連するトラウマから生じる浮腫、脳浮腫及び血管浮腫、糖尿病、例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗又はインスリン炎と関連する糖尿病の症候（例えば、高血糖、利尿、蛋白尿並びに増大された亜硝酸塩及びカリクレイン尿排泄）を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
【０２８２】
その他の指示として、癲癇、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少薬及び／又は抗低血圧薬として）、癌、敗血症、骨多孔症、良性前立腺過形成及び過敏性膀胱、かゆみ、白斑、一般の胃腸障害、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動の乱れ、傷、火傷、組織損傷並びに術後発熱、かゆみと関連する症候群が挙げられる。
ヒト治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた随伴動物、外来動物及び家畜（哺乳類、げっ歯類等を含む）の獣医治療に有益である。
先に注目されたように、CB2アゴニストであるこれらの化合物はまた痛みの治療に使用し得る。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重1kg当り約0.01mgから約100mgまで、好ましくは投薬当り体重1kg当り約0.1mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0mgから約1400mgまでであろう。或る程度の常套用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１〜６回投与されてもよい。
【０２８３】
組み合わせ治療
これらの化合物はまた下記の化合物との組み合わせ治療で使用されてもよい。
COX-2インヒビターを含む非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、及びコキシブ（セレコキシブ、バレコXID、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）；
オピエート受容体アゴニスト、例えば、モルヒネ、プロポキシフェン（ダーボン）、トラマドール、ブプレノルフィン；
ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、プレガバリン、テクチン、NW-1029、CGX-1002；
【０２８４】
Ｎ型カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ジコノチド、NMED-160、SPI-860；
セロトニン作動モジュレーター及びノルアドレナリン作動モジュレーター、例えば、SR-57746、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
コルチコステロイド、例えば、ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン；
メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン；
ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メスジアジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン；
ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ファモチジン及びラニチジン；
プロトンポンプインヒビター、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール；
ロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン；
局所麻酔薬、例えば、アンブロキソール、リドカイン；
VR1アゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、NGX-4010、WL-1002、ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517；
ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト、例えば、ABT-202、A-366833、ABT-594、BTG-102、A-85380、CGX1204；
P2X3受容体アンタゴニスト、例えば、A-317491、ISIS-13920、AZD-9056；
NGFアゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、RI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403、PPH207；
NK1及びNK2アンタゴニスト、例えば、DA-5018、R-116301、CP-728663、ZD-2249；
NMDAアンタゴニスト、例えば、NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756、CNP-3381；
カリウムチャンネルモジュレーター、例えば、CL-888、ICA-69673、レチガビン；
GABAモジュレーター、例えば、ラコサミド；
セロトニン作動モジュレーター及びノルアドレナリン作動モジュレーター、例えば、SR-57746、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン；並びに
スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタンのような抗偏頭痛薬との組み合わせ。
【０２８５】
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
【０２８６】
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
頬（舌下）投与に適した医薬組成物として、風味料入りのベース、通常蔗糖、及びアカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ、並びに不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシア中にその化合物を含む香錠が挙げられる。
非経口投与に適した医薬組成物は本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射により行ない得る。注射可能な医薬製剤は普通注射可能な無菌の食塩水、食塩加リン酸緩衝液、油性懸濁液、又は当業界で知られているその他の注射可能な担体をベースとし、一般に無菌かつ血液と等張にされる。それ故、注射可能な医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、固定油、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えば、オレイン酸等を含む、無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射液又は懸濁液として提供されてもよい。このような注射可能な医薬製剤は好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して既知技術に従って製剤化される。注射可能な組成物は一般に0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含むであろう。
【０２８７】
化合物の経口投与のための固体投薬形態として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような経口投与のために、一種以上の本発明の化合物を含む医薬上許される組成物は通常使用される賦形剤、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、前ゼラチン化澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、蔗糖、クエン酸塩、プロピルガレート等のいずれかの混入により生成される。このような固体医薬製剤は、あらゆる数のメカニズム（小腸の変化するpHに基づく投薬形態からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの遅い侵食、製剤の物理的性質に基づく胃中の保持、腸道の粘膜ライニングへの投薬形態の生物付着、又は投薬形態からの活性薬物の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない）による胃腸道への薬物の延長又は持続された送出を与えるために、当業界で公知であるような、製剤を含んでもよい。
化合物の経口投与のための液体投薬形態として、必要により担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に医薬アジュバントを含んでもよい、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物はまた付加的なアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、及び芳香剤を含んでもよい。
化合物の局所投薬形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳のドロップ、含浸包帯及びエアロゾールが挙げられ、これらは適当な通常の添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を助けるための溶媒並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含んでもよい。局所適用は通常の医療上の考慮に応じて毎日１回又は１回より多くてもよい。更に、本発明の好ましい化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で投与し得る。製剤はまた適合性の通常の担体、例えば、クリームベース又は軟膏ベース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は製剤の約１％から約98％までとして存在してもよく、更に通常それらは製剤の約80％までを形成するであろう。
【０２８８】
経皮投与がまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は時間の延長期間にわたってレシピエントの表皮と緊密に接触して留まるのに適した不連続のパッチとして提供し得る。経皮送出系の形態で投与されるために、投薬投与は、勿論、投薬養生法中に間欠ではなく連続であろう。このようなパッチは接着剤中に溶解され、かつ／又は分散され、又はポリマー中に分散された、必要により緩衝剤入りの、水溶液中に本発明の化合物を含むことが好適である。活性化合物の好適な濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
吸入による投与について、本発明の化合物は噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置又は好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又はその他の好適なガスの使用を伴う加圧パックもしくはネブライザーからエアロゾールスプレーの形態で都合良く送出される。いずれの場合にも、エアロゾールスプレー投薬単位は計量された量を送出するための弁を用意することにより決められてもよく、その結果、得られる計量投薬吸入器(MDI)が本発明の化合物を再現可能かつ制御された方法で投与するのに使用される。このような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザー装置は従来技術で知られており、例えば、PCT国際公開WO 97/12687（特にその図６（これは市販のRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの基礎である））、WO 94/07607、WO 97/12683、及びWO 97/20590に知られており、これらが参考にされ、これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
【０２８９】
直腸投与は化合物が低融解性の水溶性又は水不溶性の固体、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合される単位投薬座薬を利用して行ない得る。活性化合物は通常少量成分（しばしば約0.05重量％から10重量％まで）であり、残部がベース成分である。
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許される担体又は賦形剤とともに製剤化される。使用される担体又は賦形剤は、勿論、組成物のその他の成分と適合性であるという意味で許される必要があり、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体もしくは液体、又はその両方であってもよく、0.05重量％から95重量％までの活性化合物を含み得る単位投薬組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物とともに製剤化されることが好ましい。このような担体又は賦形剤として、不活性充填剤又は希釈剤、バインダー、滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
医薬上許される担体及び賦形剤は全ての先の添加剤等を含む。
医薬製剤の実施例
【０２９０】
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【０２９１】
微粉砕した活性物質、ラクトース、及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０２９２】
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【０２９３】
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混入し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０２９４】
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【０２９５】
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いで顆粒を同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造された錠剤コアーを実質的に糖及びタルクからなる被覆物で既知の様式で被覆する。完成した被覆錠剤をワックスで磨く。
【０２９６】
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【０２９７】
物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩分け、乾燥させる。乾燥顆粒を篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０２９８】
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【０２９９】
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。これらのアンプルは5mg、25mg、及び50mgの活性物質を含む。
【０３００】
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【０３０１】
硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質をその中に均一に分散させる。その混合物を38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
【０３０２】
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【０３０３】
懸濁液を計量弁を有する通常のエアロゾール容器に移す。懸濁液50μLを噴霧当り送出することが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量（例えば、0.02重量％）で計量されてもよい。
【０３０４】
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【０３０５】
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【０３０６】
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【０３０７】
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【０３０８】
実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫにおいて、個々の成分を一緒に混合することにより吸入用の粉末を通常の方法で製造する。
【国際調査報告】
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