(57)【要約】  本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ1〜Ｒ3およびＺは、明細書に記載されている）の環状尿素化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明はまた、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断に反応性の障害を治療、予防または寛解するための、式Ｉの化合物の使用も対象とする。本発明の化合物は、疼痛の治療に特に有用である。
2009525269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009525269.tif 000033
［式中、
Ｚは、Ｚ1およびＺ2（Ｚ1は、
【化２】
2009525269.tif 000034
であり、
Ｚ2は、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｒ8である）からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素であり、またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ2）P−Ｙ、
【化３】
2009525269.tif 000035
からなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ8は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ11およびＲ12は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
但し、
１）Ｒ1およびＲ2が両方とも水素であり、ＺがＺ2であり、Ｒ3が（ｉ）または（ｖ）（式中、ｒは０である）であり、Ｒ9およびＲ10が各々独立に水素またはアルコキシである場合、Ｒ8はフェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルではない、あるいは
２）Ｒ1およびＲ2が一緒になって縮合フェニル環を形成し、ＺがＺ2であり、Ｒ8が非置換フェニル基である場合、Ｒ3はアルキルではない］
を有する化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
ａ）式ＩＩ
【化４】
2009525269.tif 000036
（式中、Ｒ3およびＺは、請求項１に記載の通りである）を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｂ）式ＩＩＩ
【化５】
2009525269.tif 000037
（式中、Ｒ3およびＺは、請求項１に記載の通りである）を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｃ）式ＩＶ
【化６】
2009525269.tif 000038
（式中、Ｒ3およびＺは、請求項１に記載の通りである）を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが、Ｚ1またはＺ2である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＺ1である、
ａ）式Ｖ
【化７】
2009525269.tif 000039
を有する請求項５に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｂ）式ＶＩ
【化８】
2009525269.tif 000040
を有する請求項５に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｃ）式ＶＩＩ
【化９】
2009525269.tif 000041
を有する請求項５に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ3が、
ａ）（ｉ）水素、（ｉｉ）アルキル、および（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、あるいは
ｂ）（ｉｖ）−（ＣＨ2）P−Ｙ（式中、Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、ｐは、０、１、２、３、または４である）、あるいは
ｃ）（ｖ）
【化１０】
2009525269.tif 000042
（式中、Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｒは、０または１であり、ｑおよびｓは、各々独立に、０、１、２、３、４、または５である）、あるいは
ｄ）（ｖｉ）
【化１１】
2009525269.tif 000043
（式中、Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｔは、０、１、２、３、または４である）、
ｅ）（ｖｉｉ）
【化１２】
2009525269.tif 000044
（式中、Ｒ11およびＲ12は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｕは、０、１、２、３、または４である）である、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、好ましくは、Ｒ4およびＲ6は、両方とも水素であり、Ｒ5およびＲ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ａ）１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（３−フェニルプロプ−２−エニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シクロプロピルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−イミダゾリジン−２−オン；
である式Ｖによる化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｂ）２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−（ピリジン−２−イル）メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ベンジルオキシカルボニル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
である式ＶＩによる化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、
ｃ）１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−２−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
である式ＶＩＩによる化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ＝Ｚ2であり、Ｒ8が、
ａ）アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、あるいは
ｂ）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、あるいは
ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
カルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいてＮ型カルシウムチャネル遮断作用について約１００μＭ以下のＩＣ50を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
カルシウムチャネルの過剰作用を患っている哺乳動物において、前記チャネルの遮断に反応性の障害を治療、予防または寛解する方法であって、このような治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に、式Ｉ
【化１３】
2009525269.tif 000045
［式中、
Ｚは、Ｚ1およびＺ2（Ｚ1は、
【化１４】
2009525269.tif 000046
であり、
Ｚ2は、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｒ8である）からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素であり、またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ2）P−Ｙ、
【化１５】
2009525269.tif 000047
からなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ8は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ11およびＲ12は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４である］の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、または請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に反応性の障害を治療、予防または寛解する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防または寛解する方法であって、このような治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に、式Ｉ
【化１６】
2009525269.tif 000048
［式中、
Ｚは、Ｚ1およびＺ2（Ｚ1は、
【化１７】
2009525269.tif 000049
であり、
Ｚ2は、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｒ8である）からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素であり、またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ2）P−Ｙ、
【化１８】
2009525269.tif 000050
からなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ8は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ11およびＲ12は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４である］の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、または請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛または手術疼痛、より好ましくは慢性疼痛を治療、予防または寛解する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物において、カルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、前記哺乳動物に、少なくとも１種類の式Ｉ
【化１９】
2009525269.tif 000051
［式中、
Ｚは、Ｚ1およびＺ2（Ｚ1は、
【化２０】
2009525269.tif 000052
であり、
Ｚ2は、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｒ8である）からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素であり、またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ2）P−Ｙ、
【化２１】
2009525269.tif 000053
からなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ8は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ11およびＲ12は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４である］の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、または請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
3Ｈまたは14Ｃ放射標識されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項１７】
ａ）一定の濃度の放射標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップと、
ｂ）前記混合物を候補化合物で滴定するステップと、
ｃ）前記候補化合物の前記受容体への結合を決定するステップと
を含む、請求項１６に記載の放射標識化合物を使用した、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法。
【請求項１８】
哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛を治療、予防、または寛解するための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、あるいは式Ｉ
【化２２】
2009525269.tif 000054
［式中、
Ｚは、Ｚ1およびＺ2（Ｚ1は、
【化２３】
2009525269.tif 000055
であり、
Ｚ2は、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｒ8である）からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素であり、またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ2）P−Ｙ、
【化２４】
2009525269.tif 000056
2009525269.tif 000057
からなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ8は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され
Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ11およびＲ12は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４である］の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規な環状尿素化合物、およびカルシウム（Ｃａ2+）チャネルブロッカーとしてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、多くの細胞過程の調整において基本的な役割を果たす。したがって、その細胞内濃度を、厳密にではあるが動的な制御の下に維持することが不可欠である（Ｄａｖｉｌａ，Ｈ．Ｍ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｐｐ．１０２〜１１７（１９９９））。電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、細胞への急速なカルシウム流入のための重要な機構の１つの役割を果たしている。カルシウムチャネルは、細孔形成サブユニット（α１）（異種発現系においてそれ自体で機能的チャネルを形成することができる）と、１組の補助サブユニットまたは調節性サブユニットとからなるヘテロオリゴマーのタンパク質である。カルシウムチャネルは、その薬理学的特性および／または電気生理学的特性に基づいて分類されてきた。電位作動型カルシウムチャネルの分類によって、それらは３群に分けられる。すなわち、（ｉ）Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型、およびＱ型が含まれる高電位活性化（ＨＶＡ）チャネル、（ｉｉ）中間電位活性化（ＩＶＡ）Ｒ型チャネル、および（ｉｉｉ）低電位活性化（ＬＶＡ）Ｔ型チャネルである（Ｄａｖｉｌａ、上記）。電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）はまた、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）または電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）としても知られている。
【０００３】
電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）は、細胞興奮性、神経伝達物質放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活動および遺伝子発現などの、様々の重要なニューロン機能に影響を与える細胞内カルシウム濃度を制御する（Ｈｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ８：１２０３〜１２１２（２０００））。Ｎ型チャネルは、中枢ニューロンおよび末梢ニューロンに主として見出され、主にシナプス前神経終末に存在する。これらのチャネルは、脱分極によって誘起されるシナプス終末からの伝達物質の放出に必要とされるカルシウム流を制御する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への疼痛信号の伝達は、脊髄にあるＮ型カルシウムチャネルによって媒介される（Ｓｏｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４７４〜３４７７（２０００））。
【０００４】
６種類の型のカルシウムチャネル（すなわち、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＴ）は、神経系のいたるところに発現している（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｔｈｅ  ＣｌｉｎｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ１６：５８０〜５８５（２０００））。Ｎ型の電位感受性カルシウムチャネルは、後角表層にあり、中枢機構による侵害受容過程を調節すると考えられる。後角表層におけるＮ型カルシウムチャネルの遮断は、膜興奮性を調節し、神経伝達物質放出を阻害し、疼痛緩和をもたらす。Ｗａｌｌａｃｅ（上記）は、動物モデルに基づいて、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、ナトリウムチャネルアンタゴニストよりも高い鎮痛効果を有することを示唆している。
【０００５】
Ｎ型カルシウムチャネルブロッカーは、神経保護および鎮痛のために有用である。選択的Ｎ型カルシウムチャネルブロッカーであるジコノタイドは、動物モデルにおける鎮痛作用を有し、局所性および全身性虚血モデルにおける神経保護作用を有することが見出されてきた（Ｓｏｎｇら、上記）。公知のカルシウムチャネルブロッカーの例には、フルナリジン、フルスピリレン、シルニピド（ｃｉｌｎｉｐｉｄｅ）、ＰＤ１５７７６７、ＳＢ−２０１８２３、ＳＢ−２０６２８４、ＮＮＣ０９−００２６、およびＰＤ１５１３０７が挙げられる（Ｈｕら、上記）。
【０００６】
Ｎ型チャネルの遮断は、種々の実験条件および臨床症状における、自覚的疼痛、ならびに一次および／または二次痛覚過敏およびアロディニアを予防および／または弱めることができる（Ｖａｎｅｇａｓ，Ｈ．ら，Ｐａｉｎ８５：９〜１８（２０００））。Ｎ型電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、グルタミン酸、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）などのシナプス伝達物質の放出において主要な役割を果たす。
【０００７】
電位作動型Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されてきた（Ｓｏｎｇら、上記）。しかし、心臓のＬ型カルシウムチャネルの阻害は、低血圧症をもたらす場合がある。動脈圧の急速で著明な低下は、Ｌ型カルシウムチャネルブロッカーの神経保護効果を抑制する傾向にあると考えられる。潜在的な降圧効果を避けるために、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択的であるアンタゴニストについての必要性が存在する。
【０００８】
Ａｋｋｅｒｍａｎらに付与された米国特許第３，１８４，４６０号には、中枢神経系に作用する１−（アルコキシフェニルアルキル）−２−イミダゾリジノンが記載されている。
【０００９】
Ｍａｔｏｂａら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８（６）：１８１０〜１８１３（１９８０））は、中間体としての１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］イミダゾリジン−２−オン、１，３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］イミダゾリジン−２−オン、１−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン、および１，３−ビス（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オンを記載している。
【００１０】
Ｆｒｅｙｎｅらに付与された米国特許第６，４０３，８０５号には、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ  ＩＶ）およびサイトカイン阻害活性を有する、１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルキル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体が記載されている。
【００１１】
Ｓｕｎらによる米国特許出願公開第２００３／００６９２４９号には、ＯＲＬ１受容体への親和性を示す、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体が記載されている。
【００１２】
Ｗａｎｇら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ６：８９９〜９０２（２００４））には、置換ベンズイミダゾロンの固相合成が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルブロッカーとしての下記の式Ｉによって表される化合物の使用に関する。式Ｉの特定の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネルブロッカーとしての選択性を示す。
【００１４】
本発明は、カルシウムチャネルの過剰作用を患っている哺乳動物において、本明細書に記載する式Ｉの化合物の有効量を投与することによって、前記チャネルの遮断に反応性の障害を治療、予防または寛解することにも関する。具体的には本発明は、Ｎ型カルシウムチャネルの過剰作用を患っている哺乳動物において、本明細書に記載する式Ｉの化合物の有効量を投与することによって、前記チャネルの遮断に反応性の障害を治療、予防または寛解することに関する。
【００１５】
いくつかの本発明において有用な化合物は、今までに報告されてこなかった。したがって、本発明の一態様は、新規な式Ｉの化合物を対象とする。
【００１６】
本発明の他の態様は、Ｎ型カルシウムチャネルブロッカーとしての新規な式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物の有効量を、このような治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛または慢性疼痛（これらだけに限らないが、神経因性疼痛および炎症性痛覚が含まれる））、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防、または寛解するための方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、カルシウムイオンチャネル、特にＮ型カルシウムイオンチャネルの遮断に反応性の障害を治療、予防、または寛解するために有用な医薬組成物を提供することであり、前記医薬組成物は、１種または複数の医薬として許容される担体との混合物中に式Ｉの化合物の有効量を含有する。
【００１９】
また、本発明の一態様は、哺乳動物においてカルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法を提供し、前記方法は、哺乳動物に少なくとも１種類の式Ｉの化合物の有効量を投与するステップを含む。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの3Ｈまたは14Ｃ放射標識化合物、およびカルシウムチャネル上のそれらの結合部位への放射性リガンドとしてのそれらの使用を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの3Ｈまたは14Ｃ放射標識化合物を使用した、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法を提供する。この方法は、
ａ）一定の濃度の放射標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップと、
ｂ）混合物を候補化合物で滴定するステップと、
ｃ）候補化合物の結合を決定するステップとを含む。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物において脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防、または寛解するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛を治療、予防、または寛解するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態および利点は、下記の説明において一部記載され、かつその説明から明らかであろうし、または本発明の実施によって知ることができる。本発明の実施形態および利点は、添付の特許請求において特に示した要素および組合せによって実現し、達成されるであろう。
【００２４】
上記の概要および下記の詳細な説明の両方は、単に例示的および説明的なものであり、特許請求されている本発明を制限するものではないことを理解すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物が、Ｃａ2+チャネルブロッカーとして作用するという発見に基づいている。この発見に鑑みて、式Ｉの化合物は、カルシウムイオンチャネルの遮断に反応性の障害を治療するために有用であると考えられる。１つの態様によれば、特定の式Ｉの化合物は、Ｎ型カルシウムイオンチャネルを選択的に遮断し、したがってＮ型カルシウムイオンチャネルの選択的遮断に反応性の障害を治療するのに有用であることが見出された。
【００２６】
本発明のこの態様において有用な化合物は、式Ｉ
【００２７】
【化２５】
2009525269.tif 000003
［式中、
Ｚは、Ｚ1およびＺ2（式中、Ｚ1は、
【００２８】
【化２６】
2009525269.tif 000004
であり、
Ｚ2は、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｒ8である）からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素であり、またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ2）P−Ｙ
【００２９】
【化２７】
2009525269.tif 000005
2009525269.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ8は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ11およびＲ12は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４である］によって表される化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
基Ｒ4〜Ｒ7およびＲ9〜Ｒ12は、それら自体がＨと等しくない場合は、各々、Ｒ基が結合しているアリール環またはヘテロアリール環上の任意の位置にそうでなければ存在するであろう水素原子を置換する。同様に、Ｒ8のために定義したようなフェニル環、ピリジル環およびチアゾリル環に結合している任意選択の置換基は、各々、アリール環またはヘテロアリール環上の任意の位置にそうでなければ存在していたであろう水素原子を置換する。
【００３１】
本発明のこの態様において有用な一群の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ1〜Ｒ12、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、上記の記載の通りであり、但し、
１）Ｒ1およびＲ2が両方とも水素であり、ＺがＺ2であり、Ｒ3が（ｉ）または（ｖ）（式中、ｒは０である）であり、Ｒ9およびＲ10が各々独立に水素またはアルコキシである場合、Ｒ8はフェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルではなく、あるいは
２）Ｒ1およびＲ2が一緒になって縮合フェニル環を形成し、ＺがＺ2であり、Ｒ8が非置換フェニル基である場合、Ｒ3はアルキルではない）の化合物である。
【００３２】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＩＩ
【００３３】
【化２８】
2009525269.tif 000007
（式中、Ｒ3およびＺは、式Ｉのための上記定義の通りである）によって表される化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３４】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＩＩＩ
【００３５】
【化２９】
2009525269.tif 000008
（式中、Ｒ3およびＺは、式Ｉのための上記定義の通りである）によって表される化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３６】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＩＶ
【００３７】
【化３０】
2009525269.tif 000009
（式中、Ｒ3およびＺは、式Ｉのための上記定義の通りである）によって表される化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３８】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、ＺがＺ1である式Ｉ〜ＩＶの化合物である。
【００３９】
他の実施形態では、本発明において有用な化合物は、ＺがＺ2である式Ｉ〜ＩＶの化合物である。
【００４０】
本発明において有用な化合物な群には、式Ｉ（Ｒ3は、（ｉ）水素、（ｉｉ）アルキル、および（ｉｉｉ）Ｃ3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、水素、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、より好ましくはＣ1〜4アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルからなる群から選択される）の化合物が含まれる。有利なことには、Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００４１】
本発明において有用な化合物の他の群には、式Ｉ（Ｒ3は、（ｉｖ）−（ＣＨ2）P−Ｙ（式中、Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、ｐは０、１、２、３、または４である）である）の化合物が含まれる。好ましくは、Ｙは、炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子からなる３〜６員の飽和複素環であり、この複素環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される、好ましくは、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜3）アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキルからなる群から独立に選択される、より好ましくは水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される、１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている。有用な化合物には、飽和複素環が非置換であるものが含まれる。
【００４２】
有利なことには、Ｙは、式
【００４３】
【化３１】
2009525269.tif 000010
（式中、Ｒ13およびＲ14は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｗは、０、１、２、または３である）を有する飽和複素環である。好ましくは、Ｒ13およびＲ14は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜3）アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、より好ましくは、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシメチルからなる群から各々独立に選択される。有利なことには、Ｒ13およびＲ14は、両方とも水素である。好ましくは、ｗは２または３である。式Ｉの有用な化合物には、Ｙが、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−ピペリジニルであるものが含まれる。好ましくは、ｐは、０、１、２、または３である。
【００４４】
本発明において有用な化合物の他の群には、式Ｉ（Ｒ3は、（ｖ）
【００４５】
【化３２】
2009525269.tif 000011
（式中、Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｒは、０または１であり、ｑおよびｓは、各々独立に、０、１、２、３、４、または５である）である）の化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ9およびＲ10は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜3）アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキルからなる群から各々独立に選択され、より好ましくは、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシメチルからなる群から各々独立に選択される。有用な化合物には、Ｒ9およびＲ10が両方とも水素であるものが含まれる。化合物の有用な群には、ｑおよびｒが、両方とも０であり、ｓが、０、１、２、３、または４であり、好ましくは、ｓが、０、１、２、または３であるものが含まれる。化合物の他の有用な群には、ｑが、１または２であり、ｒが、１であり、ｓが、０、１、２、または３であり、好ましくは、ｓが、０、１または２であるものが含まれる。
【００４６】
本発明において有用な化合物の他の群には、式Ｉ（Ｒ3は、（ｖｉ）
【００４７】
【化３３】
2009525269.tif 000012
（式中、Ｒ9およびＲ10は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｔは、０、１、２、３、または４である）である）の化合物が含まれる。好ましくは、ｔは、０、１、または２である。
【００４８】
本発明において有用な化合物の他の群には、式Ｉ（Ｒ3は、（ｖｉｉ）
【００４９】
【化３４】
2009525269.tif 000013
（式中、Ｒ11およびＲ12は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｕは、０、１、２、３または４である）である）の化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ11およびＲ12は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜3）アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキルからなる群から各々独立に選択され、より好ましくは、各々が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシメチルからなる群から独立に選択される。有用な化合物には、Ｒ11およびＲ12が、水素、アルキル、およびハロゲンからなる群から独立に選択されるものが含まれる。有利なことには、Ｒ11およびＲ12は、両方とも水素である。好ましくは、ｕは、０、１、２、または３であり、より好ましくは、０、１、または２である。−（ＣＨ2）U−基は、ピリジル環の２位、３位、または４位に結合している。
【００５０】
好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択される。さらに好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜6）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜6）アルキルアミノおよびジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、より好ましくは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜3）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、およびジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノからなる群から独立に選択される。有利なことには、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン（特にフッ素）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群から各々独立に選択される。
【００５１】
有用な化合物には、Ｒ4およびＲ6が両方とも水素であり、Ｒ5およびＲ7が上記定義の通りであるものが含まれる。さらなる有用な化合物には、Ｒ4およびＲ6が両方とも水素であり、Ｒ5およびＲ7が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立に選択されるものが含まれる。有利なことには、Ｒ4およびＲ6は、両方とも水素であり、Ｒ5およびＲ7は両方ともフッ素である。好ましくは、Ｒ5およびＲ7の一方または両方は、各々のフェニル環のパラ位にある。
【００５２】
本発明において有用な化合物は、式Ｖ
【００５３】
【化３５】
2009525269.tif 000014
（式中、Ｒ3〜Ｒ7およびｍは、式Ｉのための上記定義の通りである）によって表される化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。式Ｖにおいて、Ｒ3〜Ｒ7およびｍのための好ましい値は、式Ｉの上記の通りである。
【００５４】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＶＩ
【００５５】
【化３６】
2009525269.tif 000015
（式中、Ｒ3〜Ｒ7およびｍは、式Ｉのための上記定義の通りである）によって表される化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。Ｒ3〜Ｒ7およびｍの好ましい値は、式Ｉの上記の通りである。式ＶＩの有用な化合物には、Ｒ3が（ｖｉ）または（ｖｉｉ）、すなわち、
【００５６】
【化３７】
2009525269.tif 000016
（式中、ｔ、ｕ、およびＲ9〜Ｒ12は、上記定義の通りである）であるものが含まれる。
【００５７】
他の実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＶＩＩ
【００５８】
【化３８】
2009525269.tif 000017
（式中、Ｒ3〜Ｒ7およびｍは、式Ｉのための上記定義の通りである）によって表される化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。Ｒ3〜Ｒ7およびｍの好ましい値は、式Ｉの上記の通りである。式ＶＩＩの有用な化合物には、Ｒ3が（ｉｖ）、すなわち、−（ＣＨ2）P−Ｙ（式中、Ｙは、
【００５９】
【化３９】
2009525269.tif 000018
（式中、Ｒ13、Ｒ14、およびｗは、上記定義の通りである）である）であるものが含まれる。
【００６０】
式ＶＩＩのさらなる有用な化合物には、Ｒ3が、（ｖｉｉ）
【００６１】
【化４０】
2009525269.tif 000019
（式中、ｕ、Ｒ11、およびＲ12は、上記定義の通りである）であるものが含まれる。
【００６２】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＩＩ〜ＩＶ（式中、ＺはＺ2、−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｒ8（式中、Ｒ8およびｎは、上記定義の通りである）である）のいずれかの化合物である。Ｒ3は、上記定義の通りである。
【００６３】
有用な化合物には、Ｒ8が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択された、好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択された、より好ましくは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜3）アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、およびジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノからなる群から独立に選択された、１個、２個または３個の置換基によって任意選択に置換されているフェニルであるものが含まれる。有利なことには、Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン（特にフッ素）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびジメチルアミノからなる群から独立に選択された１個、２個または３個の置換基によって任意選択に置換されているフェニルである。有用な化合物には、Ｒ8が、上記定義の通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルであるものが含まれる。
【００６４】
有用な化合物には、Ｒ8がピリジル、特にピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イル（アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される、好ましくは、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立に選択される、より好ましくは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、およびハロ（Ｃ1〜3）アルコキシからなる群から選択される、１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている）であるものが含まれる。有利なことには、Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシからなる群から独立に選択される、１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジルである。有用な化合物には、Ｒ8が、上記定義の通りの１個または２個の置換基によって置換されているピリジルであるものが含まれる。
【００６５】
有用な化合物には、Ｒ8が、チアゾリル、特にチアゾール−４−イルまたはチアゾール−５−イル（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される、好ましくは、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、およびハロ（Ｃ1〜3）アルキルからなる群から独立に選択される、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン（特にフッ素）、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される、１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている）であるものが含まれる。
【００６６】
好ましくは、ｎは、０または１である。
【００６７】
本発明の方法に用いることのできる例示的な化合物には、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（３−フェニルプロプ−２−エニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シクロプロピルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−イミダゾリジン−２−オン；
ならびにその医薬として許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物が含まれる。
【００６８】
本発明の方法に有用な他の例示的な化合物には、
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−（ピリジン−２−イル）メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ベンジルオキシカルボニル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
ならびにその医薬として許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物が含まれる。
【００６９】
本発明の方法に有用な他の例示的な化合物には、
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−２−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ならびにその医薬として許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物が含まれる。
【００７０】
有用なシクロアルキル基は、Ｃ3〜12シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００７１】
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００７２】
有用なアルキル基には、直鎖および分枝状のＣ1〜10アルキル基、より好ましくはＣ1〜6アルキル基が挙げられる。典型的なＣ1〜10アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、３−ペンチル、ヘキシルおよびオクチル基が挙げられる。
【００７３】
有用なハロアルキル基には、１個または複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子によって置換されているＣ1〜10アルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルおよびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【００７４】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシで置換されているＣ1〜10アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基）が挙げられる。
【００７５】
有用なアミノアルキル基には、アミノで置換されているＣ1〜10アルキル基（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルおよびアミノブチル基）が挙げられる。
【００７６】
有用なアルコキシ基には、上記のＣ1〜10アルキル基の１つで置換されている酸素が含まれる。
【００７７】
有用なハロアルコキシ基には、上記のＣ1〜10ハロアルキル基の１つで置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）が含まれる。
【００７８】
「複素環式」という用語は、炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和単環式環系を意味するために本明細書において使用される（窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素は、任意選択で四級化されていてもよく、複素環は、得られる化合物が安定的である場合、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい）。それらの例には、それだけに限らないが、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
【００７９】
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ15および−ＮＲ15Ｒ16（式中、Ｒ15およびＲ16は、各々独立に、Ｃ1〜10アルキル基から選択される）である。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ2を意味する。
【００８１】
本明細書において開示されている本発明は、開示された化合物のプロドラッグを包含することも意味する。プロドラッグは、活性な親薬剤をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する任意の共有結合の担体であると考えられる。プロドラッグの非限定的例には、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のエステルまたはアミドが含まれ、これらは、このような化合物と、無水コハク酸などの無水物とを反応させることによって調製し得る。
【００８２】
本明細書において開示されている本発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された、１個または複数の原子を有することによって同位体標識された開示された化合物も包含することを意味する。開示された化合物に組み込むことのできる同位元素の例には、各々2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００８３】
本発明はまた具体的には、3Ｈおよび14Ｃで放射性標識された式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、ならびにカルシウムチャネル上のそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてのそれらの使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特異受容体の結合の特性決定である。本発明の標識化合物の他の使用は、構造活性相関の評価のための動物試験に代わるものである。受容体アッセイは、式Ｉ〜ＶＩＩの一定の濃度の標識化合物で、および競合アッセイにおいて増加する濃度の試験化合物で行われる。式Ｉ〜ＶＩＩのトリチウム標識化合物は、トリチウムを式Ｉ〜ＶＩＩの化合物に導入することによって、例えば、トリチウムによる触媒的脱ハロゲン化によって調製することができる。この方法には、塩基の存在下または非存在下で、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の適切にハロゲン置換された前駆体と、トリチウムガスとを反応させることが含まれる。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ６（１９８７）に見出すことができる。14Ｃ標識化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を用いることによって調製することができる。
【００８４】
本明細書において開示されている化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有する場合があり、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能性のある形態、ならびにそれらのラセミ体および分割した形態、ならびにこれらの混合物を包含することを意図している。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮して当業者には公知の方法によって分離し得る。本明細書に記載する化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的な非対称の中心を含有し、別段の指定がない場合、それらはＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方が含まれることを意図している。全ての互変異性体もまた、本発明に包含されることが意図されている。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、原子の空間配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体についての一般名である。それには、エナンチオマー、および互いに鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００８６】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を意味する。
【００８７】
「エナンチオマー」および「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像上に重ねられず、したがって、エナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を反対方向に回転させる光学活性な分子を意味する。
【００８８】
「ラセミの」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を意味し、その混合物は光学不活性である。
【００８９】
「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの一方の分離または濃縮または消耗を意味する。
【００９０】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を意味する。
【００９１】
本明細書において開示されている本発明には、開示された化合物の全ての無毒性の医薬として許容されるそれらの塩を含めて、開示された化合物の全ての塩も包含される。医薬として許容される付加塩の例には、無機および有機の酸付加塩ならびに塩基性塩が含まれる。医薬として許容される塩には、それだけに限らないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアルギン酸塩、アスパルギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
【００９２】
本発明の特定化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの医薬として許容される無毒性酸の溶液とを混合することによって、酸付加塩を形成することができる。本発明の化合物の溶液と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの医薬として許容される無毒性塩基の溶液とを混合することによって、塩基性塩を形成することができる。
【００９３】
本明細書において開示されている本発明は、開示された化合物の溶媒和物を包含することも意味する。溶媒和物の１種類は水和物である。溶媒和物は、化合物の生理活性または毒性にあまり影響を与えず、それ自体として薬理学的同等物として機能することができる。
【００９４】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルブロッカーであるため、これらの化合物を用いることによって、カルシウムイオン流入によって媒介されるいくつかの疾患および状態を治療することができる。したがって、本発明は、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これには、これらだけに限らないが、神経因性疼痛および炎症性痛覚が含まれる）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防または寛解する方法を提供する。どの場合にも、治療、予防または寛解のこのような方法は、このような治療、予防または寛解を必要としている動物に、本発明のカルシウムチャネル遮断化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することが必要である。
【００９５】
慢性疼痛には、これらだけに限らないが、炎症性痛覚、術後疼痛、癌疼痛、転移性癌と関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、熱傷疼痛、および他の形態の神経痛、神経因性および特発性疼痛症候群が含まれる。どの場合にも、本発明の方法は、このような治療を必要としている動物に、本発明のカルシウムチャネル遮断化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することが必要である。
【００９６】
慢性体性痛は、神経絞扼、外科的処置、癌または関節炎などの組織傷害に対する炎症反応から一般にもたらされる（Ｂｒｏｗｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２０００；１８：３８７〜３９１）。現在、多くの種類の炎症性痛覚が、ＮＳＡＩＤによって治療されているが、治療の改良の余地が多いにある。
【００９７】
炎症過程は、組織傷害または異物の存在に反応して活性化された、複雑な一連の生化学および細胞イベントである（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ，Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ  ｅｄｓ．，３rd  ｅｄ．，１９９４）。炎症は、傷を受けた組織または異物の部位に起こることが多く、組織修復および治癒の過程に寄与する。炎症の主徴には、紅斑（発赤）、熱、浮腫（膨れ）、疼痛および機能喪失が挙げられる（同書）。炎症性痛覚を有する患者の大部分は、連続して疼痛を感じないが、炎症性部位を動かすかまたは触られた場合に、強い疼痛を感じる。炎症性痛覚には、これらだけに限らないが、骨関節炎および慢性関節リウマチが含まれる。
【００９８】
慢性神経因性疼痛は、病因が明確でない異種起源の病態である。慢性神経因性疼痛において、その疼痛は、複合的な機構によって媒介される場合がある。この種類の疼痛は一般に、末梢組織または中枢神経組織の傷害から生じる。この症候群には、脊髄損傷と関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス感染後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーおよび腰の痛みが挙げられる。慢性疼痛は、自発痛、連続した表面が焼けるような痛みおよび／または深部のうずく痛みと説明できる異常な痛覚を、患者が被るという点で急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、および機械痛覚過敏によって、または熱、冷、および機械アロディニアによって引き起こされる場合がある。
【００９９】
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染症に起因する場合がある。これらだけに限らないが、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、灼熱痛、腕神経叢裂離、神経腫、手足の切断、および脈管炎からの疼痛が含まれる。神経因性疼痛はまた、慢性アルコール中毒症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏からの神経損傷によってももたらされる。（脊髄または脳）卒中および脊髄損傷もまた、神経因性疼痛を誘発する場合がある。癌に関連する神経因性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖による圧迫に起因する。さらに、化学療法および放射線療法を含めた癌治療もまた、神経傷害をもたらす場合がある。神経因性疼痛には、それだけに限らないが、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などの神経傷害に起因する疼痛が挙げられる。
【０１００】
本発明はまた、前記障害を患っている動物においてカルシウムチャネルの遮断、特にＮ型カルシウムチャネルの選択的遮断に反応性の障害を治療する方法に関し、前記方法は、定義した式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかによって表される化合物の有効量を動物に投与するステップを含む。
【０１０１】
本発明はまた、医薬、特に前記障害を患っている動物においてカルシウムチャネルの遮断、特にＮ型カルシウムチャネルの選択的遮断に反応性の障害を治療するための医薬の製造のための、定義した式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかによって表される化合物の使用に関する。
【０１０２】
さらに、本発明は、それを必要としている動物において、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法を対象とし、前記方法は、定義した式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかによって表される少なくとも１種類の化合物を動物に投与するステップを含む。
【０１０３】
本発明はまた、それを必要としている動物において、医薬、特にカルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節するための医薬の製造のための、定義した式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかによって表される化合物の使用に関する。
【０１０４】
化合物の合成
本発明の化合物は、この開示を考慮して当業者には公知の方法を使用して調製し得る。例えば、式Ｉ（式中、ＺはＺ1であり、Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素である）の化合物は、方式１〜３に示されるように調製することができる。
【０１０５】
【化４１】
2009525269.tif 000020
【０１０６】
式Ｉ（式中、ＺはＺ1であり、Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素である）のイミダゾリジン−２−オン誘導体は、方式２において示されているように、１）Ｃｈｅｒｎ，Ｊｙｈ−Ｈａｕｒら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ１４（２０）：５０５１〜５０５６（２００４））および２）Ｓｈｉａ，Ｋａｋ−Ｓｈａｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４５（８）：１６４４〜１６５５（２００２））の方法を使用して、方式２における例示的反応によって例示されているように調製することができる。
【０１０７】
【化４２】
2009525269.tif 000021
【０１０８】
式Ｉ（式中、ＺはＺ1であり、Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素である）のイミダゾリジン−２−オン誘導体はまた、方式３において示されているように、１）Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｖ．Ｒａｊａら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１３（６）：２１５７〜２１６５（２００５））、２）Ｄｏｎａｔｉ，Ｄｏｎａｔｏら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１６：２５１８〜２５２４（２００３））、および３）Ｌｌｏｐａｒｔ，Ｃａｒｍｅ  Ｃａｎｔｏｓら（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ８２（１１）：１６４９〜１６６１（２００４））の方法を使用して、方式３における例示的反応によって例示されているように調製することができる。
【０１０９】
【化４３】
2009525269.tif 000022
【０１１０】
式Ｉ（式中、Ｚは、Ｚ1であり、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環を形成する）の化合物は、方式４に示されるように調製することができる。
【０１１１】
【化４４】
2009525269.tif 000023
【０１１２】
式Ｉ（式中、Ｚは、Ｚ1であり、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成する）の化合物は、方式５において示されるように調製することができる。
【０１１３】
【化４５】
2009525269.tif 000024
【０１１４】
式Ｉ（式中、ＺはＺ2である）の化合物は、上記の方式１〜５に記載されているのと同様の方法を使用して合成することができる。
【０１１５】
化合物の試験
本発明の化合物を、カルシウムチャネル遮断活性について、カルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイによって評価した。本発明の一態様は、本明細書に記載される化合物が選択的Ｎ型カルシウムチャネルブロッカーであるという知見である。この知見に基づいて、これらの化合物は、片頭痛、てんかん、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、またはパーキンソン病など）、精神病、うつ病、不安、高血圧、または心不整脈の治療、予防または寛解に有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、急性疼痛、慢性疼痛（これらだけに限らないが、神経因性疼痛および炎症性痛覚、または手術疼痛が含まれる）などの疼痛を治療、予防または寛解するのに効果的であるとも考えられる。
【０１１６】
さらに具体的には、本発明は、カルシウムチャネルブロッカーである式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を対象とする。本発明によると、好ましいＮ型カルシウムチャネル遮断特性を有するそれらの化合物は、本明細書に記載のカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、約６μＭ以下のＩＣ50を示す。よりさらに好ましくは、本発明の化合物は、約４μＭ以下のＩＣ50を示す。よりさらに好ましくは、本発明の化合物は、約２μＭ以下のＩＣ50を示す。よりさらに好ましくは、本発明の化合物は、約１．５μＭ以下のＩＣ50を示す。またさらに好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約０．７μＭ以下のＩＣ50を示す。
【０１１７】
本発明の化合物は、下記のカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイによって、Ｎ型およびＬ型Ｃａ2+チャネル遮断活性について試験することができる。
【０１１８】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載のカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性を示す式Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つによって表される。「Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対する選択性」という語句は、本発明の化合物のＬ型チャネル遮断活性のＩＣ50と、同じ化合物のＮ型チャネル遮断活性のＩＣ50の比が、１を超える、すなわち、ＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50＞１であることを意味するように本明細書において使用される。好ましくは、本発明の化合物は、約２以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、約４以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、約６以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、約９以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、約１５以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、約３０以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、約６０以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。有利なことには、本発明の化合物は、約１００以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。
【０１１９】
カルシウム動員アッセイおよび電気生理学的アッセイのプロトコル
細胞の維持および分化。他に断らない限り、細胞培養試薬をＲｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤのＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。ＩＭＲ３２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および１×ＭＥＭ非必須アミノ酸を含有する最小必須培地からなる増殖培地において常法に従い培養した。８０〜９０％コンフルエントなフラスコの細胞を、下記の分化培地（１ｍＭのジブチリルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、および２．５μＭのブロモデオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）を加えた増殖培地）を使用して分化させた。分化培地を２〜３日毎に交換することによって、細胞を８日間分化させた。
【０１２０】
１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミン、および０．１５％炭酸水素ナトリウムを含有するダルベッコ改変イーグル培地からなるＡ７ｒ５増殖培地において、Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞を維持し、常法に従い培養した。下記の分化培地（１ｍＭのジブチリルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）を加えたＡ７ｒ５増殖培地）を使用して、８０〜９０％コンフルエントなフラスコの細胞を分化させた。分化培地を２〜３日毎に交換することによって、細胞を８日間分化させた。
【０１２１】
Ｎ型カルシウムチャネルのためのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。本アッセイを行う１日前に、分化したＩＭＲ３２細胞を、１×ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒで処理し、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした９６ウェルのクリアボトムブラックプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）上に、２００，０００細胞／ウェルで播いた。アッセイの日に、細胞プレートを、ＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いでＫＣｌで前刺激し、下記のように添加した。０．０５ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液、０．０５ｍＬの各試験化合物（２０μＭのニトレンジピン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液で希釈した）、およびＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬのＫＣｌ、さらにＦｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を添加した。試験化合物の最終濃度は、約８４６ｐＭ〜約１７μＭを変動し、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。１時間後、細胞を、ニトレンジピンを含有するＩＭＲ３２緩衝液（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４を含有しない）中の各試験化合物０．０５ｍＬで２度洗浄し、次いでニトレンジピンを含有するＩＭＲ３２緩衝液中の各試験化合物０．１ｍＬで置き換えた。次いでアッセイのために、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ96、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に移した。ＦＬＩＰＲは、３１５秒間（すなわち、５分１５秒間）、基準のＦｌｕｏ−４蛍光を測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬのＫＣｌアゴニストを加え、さらに４５秒間蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲ読取り後の細胞に関して、試験化合物の最終濃度は、約８４６ｐＭから約１７μＭを変動し、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全ての時間経過に亘ってデータを収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン３．０２、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（バージョン５．１、ＩＤＢＳ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）ソフトウェアを使用して分析した。
【０１２２】
Ｌ型カルシウムチャネルのためのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。本アッセイを行う１日前に、分化したＡ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いでコンフルエントなＴ１５０ｃｍ2フラスコから、組織培養処理した９６ウェルのクリアボトムブラックプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）上に、１：１の希釈度で播いた。アッセイの日に、このプレートをＡ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、Ｆｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有する０．１ｍＬのＡ７ｒ５洗浄緩衝液を添加した。１時間後、細胞を、０．１ｍＬのＡ７ｒ５洗浄緩衝液で洗浄し、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液と５０μＭのバリノマイシン（Ｓｉｇｍａ）とからなる０．０５ｍＬのＡ７ｒ５アッセイ緩衝液中で再懸濁させた。次いで、アッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲによって、基準のＦｌｕｏ−４蛍光を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭ〜約１７μＭを変動する最終濃度でＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に希釈した各試験化合物を０．０５ｍＬ加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液に溶解した０．１ｍＬのＫＣｌアゴニストを細胞に加え、最終濃度９０ｍＭのＫＣｌにし、さらに４５秒間蛍光を測定した。全ての時間経過に亘ってデータを収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用して分析した。
【０１２３】
Ｎ型およびＬ型カルシウムチャネルサブユニットのオープンリーディングフレームのｃＤＮＡのクローニング。異種系において機能的チャネルを再構成するために、ラットのＮ型またはＬ型カルシウムチャネルのサブユニットをコードする５種類のｃＤＮＡを、ＰＣＲ増幅によってクローニングした。これらは、アルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デルタ（α２δ）、およびアルファ１ｃ（α１ｃ）サブユニットのｃＤＮＡであった。α１ｂサブユニットｃＤＮＡは、ＤｕｂｅｌらによってＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ８９：５０５８〜５０６２（１９９２）において記載されている。β１サブユニットｃＤＮＡは、ＰｒａｇｎｅｌｌらによってＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２９１：２５３〜２５８（１９９１）において記載されている。β３サブユニットｃＤＮＡは、ＣａｓｔｅｌｌａｎｏらによってＪ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２３５９〜１２３６６（１９９３）において記載されている。α２δサブユニットｃＤＮＡは、ＫｉｍらによってＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：３２５１〜３２５５（１９９２）において記載されている。α１ｃサブユニットｃＤＮＡは、ＫｏｃｈらによってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７７８６〜１７７９１（１９９０）において記載されている。
【０１２４】
全α１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する７．０ｋｂのｃＤＮＡを、２つの重複するｃＤＮＡフラグメント、すなわち、２．７ｋｂの５’フラグメントおよび４．４ｋｂの３’フラグメントとしてＰＣＲ増幅した。プライマー１（表１、配列番号１）およびプライマー２（表１、配列番号２）を使用して、ラット脳ｃＤＮＡから５’フラグメントを増幅し、プライマー３（表１、配列番号３）およびプライマー４（表１、配列番号４）を使用して、ラット脊髄ｃＤＮＡから３’フラグメントを増幅した。共通の制限部位で、ライゲーションによって２つのフラグメントを連結し、全７．０ｋｂのｃＤＮＡを作製した。このＯＲＦは、Ｌｉｎらの命名法によって「＋Ａ  ΔＳＦＭＧ  ΔＥＴ」と称される選択的スプライシングによって生じるタンパク質イソ型をコードする（Ｎｅｕｒｏｎ１８：１５３〜１６６（１９９７））。両方の鎖上に重複範囲を有する全ｃＤＮＡを配列決定した。次いで、Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、相同組換えによって、ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）に挿入した。
【０１２５】
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂのｃＤＮＡ、β３サブユニットをコードする１．４５ｃＤＮＡ、およびα２δサブユニットをコードする３．３ｋｂのｃＤＮＡを、ラット脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からＰＣＲ増幅によってクローニングした。β１ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー５（表１、配列番号５）およびプライマー６（表１、配列番号６）を使用し、β３ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー７（表１、配列番号７）およびプライマー８（表１、配列番号８）を使用し、ならびにα２δｃＤＮＡ増幅のために、プライマー９（表１、配列番号９）およびプライマー１０（表１、配列番号１０）を使用した。ＰＣＲ産物をサブクローニングし、両方の鎖について完全に配列決定した。参照配列（β１：ＮＭ＿０１７３４６；β３：ＮＭ＿０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）および遺伝子のＧｅｎＢａｎｋラットゲノムＤＮＡ配列にマッチしたクローンを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３）またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）に組み換えた。これらは、Ｇａｔｅｗａｙベクターアダプターキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、Ｇａｔｅｗａｙ組換え系と適合性のベクターに改変してあった。組換え領域を配列決定することによって、適切な組換えを確認した。β３発現ベクターについて、ラットβ３サブユニットに対するウサギポリクローナル抗血清（ＵＳＡ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）を使用して、トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞のライセートをウエスタンブロット分析することによって、適切なタンパク質発現を確認した。
【０１２６】
プライマー１１（表１、配列番号１１）およびプライマー１２（表１、配列番号１２）を使用して、ラット心臓ｃＤＮＡからＰＣＲ増幅によって、Ｌ型カルシウムチャネルα１ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂのｃＤＮＡをクローニングした。ＰＣＲフラグメントをサブクローニングし、両方の鎖について完全に配列決定し、同一であることを確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラットゲノムＤＮＡ配列にマッチするクローンを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに組み換えた。組換え領域の周りの配列を配列決定し、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
【０１２７】
【表１】
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【０１２８】
Ｎ型組換え細胞系の開発。Ｎ型カルシウムチャネルを発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、２段階で作製した。段階１では、下記のように作製した。メーカーの指示に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により、ラットα１ｂ、およびβ３のｃＤＮＡ発現構築物（各２．５μｇ）を、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞にコトランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬのブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬのジェネテシンを含有する選択培地で細胞を限界希釈し、複数の９６ウェルプレートに分配し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で３週間インキュベートした。１ウェル当たり１個以下のクローンを含有するプレートを、単一のクローンについて陽性のウェルがコンフルエントとなるまで培養した。次いで、個々のクローンを目的の９６ウェルプレートのカラムに配列させ、培養を維持するため、６ウェルプレートに部分的に分配した。アレイプレートをＩＭＲ３２緩衝液で一度洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬを、１時間細胞に添加した。次いで、０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液でこれらを２度洗浄し、０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液で置き換えた。次いで、アッセイのために、プレートをＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは、基準のＦｌｕｏ−４蛍光を３１５秒間測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬのＫＣｌアゴニストを加え、さらに４５秒間蛍光を測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全ての時間経過に亘ってデータを収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用して分析した。最も高い信号雑音比を有するクローン、継代数によって最も良好な反応安定性を有するクローン、およびＰＤＬでプレコーティングしたプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に最もよく接着したクローンを増殖させ、特性を決定し、段階２の細胞系の開発のために使用した。
【０１２９】
Ｎ型細胞系の開発の段階２を、下記のように行った。メーカーの指示に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、ラットα２δｃＤＮＡ発現構築物（各５μｇ）を、段階１のＮ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後、細胞を、２０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬのジェネテシン、および２５０μｇ／ｍＬのゼオシンを含有する選択培地で限界希釈し、複数の９６ウェルプレートに分配し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で３週間インキュベートした。１ウェル当たり１個以下のクローンを含有するプレートを、段階１の細胞系について上記で説明したのと同じステップおよび手順に従って培養、処理した。最も高い信号雑音を有するクローン、継代数によって最も良好な反応安定性を有するクローン、およびＰＤＬでプレコーティングしたプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に最もよく接着したクローンの３種類のクローンを増殖させ、特性を決定し、下記で説明するように、最大電流サイズについての電気生理学、Ｎ型薬理学、Ｎ型に特徴的な電流電圧曲線および反応速度について試験した。
【０１３０】
組換え細胞におけるＮ型の電気生理学。電気生理学的な記録のために、α１ｂ、β３およびα２δサブユニットを発現している細胞を、約１０4細胞／皿の密度で３５ｍｍ培養ペトリ皿上に播き、その後に記録するために、最長３日間インキュベーター中に維持した。記録のために、倒立顕微鏡（ニコン、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、Ｊａｐａｎ）の試料台上に皿を置き、ＫＯＨでｐＨ７．４に調節した、ＢａＣｌ2（１．１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）からなるバス溶液で灌流した。従来のパッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５〜１００（１９８１））を室温（２２〜２４℃）で使用して、ホールセル電位固定記録を行った。パッチクランプピペットを、ＷＰＩ（肉厚のホウケイ酸ガラス）（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から引き抜いた。Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して電流を記録し、漏れを差し引き（Ｐ／４）、低域フィルタリングを行い（１ｋＨｚ、４極Ｂｅｓｓｅｌ）、デジタル化し（２０〜５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ１２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して保存した。ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節した内部溶液で、ピペットを後部より充填した。ピペット抵抗は、２〜３ＭＯｈｍを変動し、内蔵電気回路によって７５〜８０％まで補償された。
【０１３１】
２０秒毎に２０ミリ秒の間、−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位から電位を変化させることによって電流を誘発した。−９０ｍＶの膜電位において、チャネルの約５０％は不活性化状態であり、したがってブロッカーとの接触は、静止チャネルおよび不活性化チャネルの両方との相互作用が関連するであろう。全ての薬物を、漸増的に３〜４種類の濃度で適用した。定常状態における分画阻害濃度を使用して、部分阻害濃度曲線を引き、−９０ｍＶでのＩＣ50（すなわち、反応の大きさの５０％の減少をもたらす濃度）値を得た。
【０１３２】
各試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを使用して調製した。所望の濃度への段階希釈をバス溶液で行った。最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．１％であった。細胞から０．５ｍｍ離して配置した平面マルチバレルアレイシューターを使用して、重力流によって薬物を適用した。
【０１３３】
Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を使用して、全ての曲線の当てはめを行った。ヒルの式を濃度−阻害曲線に当てはめて、ＩＣ50値を決定した。
【０１３４】
神経細胞におけるＮ型の電気生理学。Ｎ型カルシウムチャネルについて静止状態に対する不活性化状態の解離定数を決定するために、Ｎ型カルシウムチャネルを内因的に発現している神経細胞を使用することができる。電気生理学的記録のために、Ｎ型カルシウムチャネルを発現している神経細胞を、約１０4細胞／皿の密度で３５ｍｍ培養ペトリ皿上に播き、その後に記録するために、最長３日間インキュベーター中に維持した。記録のために、倒立顕微鏡（ニコン、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、Ｊａｐａｎ）の試料台上に皿を置き、ＫＯＨでｐＨ７．４に調節した、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）からなるバス溶液で灌流する。従来のパッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５〜１００（１９８１））を室温（２２〜２４℃）で使用して、ホールセル電位固定記録を行う。パッチクランプピペットを、ＷＰＩ（肉厚のホウケイ酸ガラス）（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から引き抜く。Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して電流を記録し、漏れを差し引き（Ｐ／４）、低域フィルタリングを行い（１ｋＨｚ、４極Ｂｅｓｓｅｌ）、デジタル化し（２０〜５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ１２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して保存する。ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節した内部溶液で、ピペットを後部より充填する。ピペット抵抗は、２〜３ＭＯｈｍを変動し、内蔵電気回路によって７５〜８０％まで補償される。
【０１３５】
１０秒毎に２０ミリ秒の間、−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位から電位を変化させることによって電流を誘発する。−９０ｍＶの膜電位において、チャネルの一部は不活性化状態であり、したがってブロッカーとの接触は、静止チャネルおよび不活性化チャネルの両方との相互作用が関連するであろう。このプロトコルを、第１層スクリーンとして使用する。阻害の２つの要素（見かけの解離定数Ｋrを有する静止ブロック、およびＫiを有する不活性化状態ブロック）を精査するために、定常状態の不活性化曲線を、倍パルスプロトコルを使用して収集する。１０ｍＶの変化で３秒の長さの脱分極プレパルス増加を行い、次いで０ｍＶまで１０ミリ秒の試験パルスを行う。
【０１３６】
各試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを使用して調製する。所望の濃度への段階希釈をバス溶液で行う。最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．１％である。細胞から約１ｍｍ離して配置した平面マルチバレルアレイシューターを使用して、重力流によって薬物を適用する。
【０１３７】
Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を使用して、全ての曲線の当てはめを行う。ヒルの式を濃度−阻害曲線に当てはめて、ＩＣ50値を決定する。Ｂｏｌｔｚｍａｎ方程式を使用して、不活性化曲線に当てはめ、半不活性電位Ｖ0.5、勾配ｐおよび最も負の電位での電流の増幅を得る。ここで、結局全てのチャネルは、静止状態である。これらのパラメーターを使用して、見かけの解離定数を計算する。
Ｋr＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（ｌ−（Ａｂ／Ａｃ））*［ｂ］）（式中、［ｂ］は薬物濃度であり、Ａｃはコントロール条件における最大試験電流振幅であり、Ａｂはブロッカーの存在下における最大試験電流振幅である）
Ｋi＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））*（ｌ＋（［ｂ］／Ｋr））−１）（式中、ｄｘは薬物の存在下および非存在下の半不活性電位Ｖ0.5であり、ｐは勾配である）
【０１３８】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理
本発明の化合物は、マウスにおいて、最大電撃けいれん試験（ＭＥＳ）を含めたいくつかの抗けいれん剤試験のいずれかを使用して、ｉ．ｖ．注射、ｐ．ｏ．注射、またはｉ．ｐ．注射後のｉｎ  ｖｉｖｏ抗けいれん作用について試験することができる。Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（モデル７８０１）を使用して、電流（マウスには：５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミリ秒のパルス幅、１秒間、Ｄ．Ｃ．；ラットには：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミリ秒のパルス幅、２秒間、Ｄ．Ｃ．）を印加することによって、１５〜２０ｇの体重の雄ＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、最大電撃けいれんを誘発する。背面のゆるい皮膚を掴むことでマウスを拘束し、食塩水でコーティングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持する。ラットは、ベンチトップ上を自由に動けるようにし、イヤクリップ電極を使用する。電流を印加し、強直性後肢伸筋反射の発生について、３０秒まで動物を観察する。強直発作は、体の面からの９０度を上回る後肢伸展として定義する。結果は計数的方法によって処理することができる。
【０１３９】
Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．，Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ，ａｎｄ  Ｋ．Ｈｏｌｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１４：６９〜７６（１９８５）に記載されているように、ホルマリンモデルにおいて、化合物の抗侵害受容作用について試験することができる。全ての実験において、雄Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用することができる。実験の日に食物を回収する。少なくとも１時間マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓジャー上に置き、環境に順応させる。順応期間の後、マウスを計量し、対象とする化合物、または対照として適切な容量のビヒクル（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）を、ｉ．ｐ．投与またはｐ．ｏ．投与する。ｉ．ｐ．投与の１５分後、およびｐ．ｏ．投与の３０分後に、マウスの右後足の背面にホルマリン（５％ホルムアルデヒドの食塩溶液２０μＬ）を注射する。マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓジャーに移し、注射された足を、舐めたり噛んだりする時間をモニターする。ホルマリン注射後に、舐めて噛む時間を、５分おきに１時間記録する。明サイクルの間、全ての実験を盲検法で行う。ホルマリン反応の初期相を、０分から５分の間に舐め／噛みつきとして測定し、遅延相を１５分から５０分の間に測定する。ビヒクル処置群と薬物処理群との差異を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析することができる。Ｐ値＜０．０５は、有意であるとみなす。化合物が、ホルマリンが誘発する足を舐める活動の初期相および第二相両方を阻止する作用を有している場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的であるとみなす。
【０１４０】
末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデル（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ５０：３５５〜３６３（１９９２））を使用して、慢性疼痛を治療する可能性（すなわち、抗アロディニア作用および抗痛覚過敏作用）について、化合物を試験することができる。２００〜２２５ｇの体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、ハロタン（７０％空気および３０％酸素の混合物中に１〜３％）で麻酔し、恒温ブランケットを使用することによって、麻酔の間体温を制御する。次いで、Ｌ５レベルおよびＬ６レベルで２ｃｍの背側正中線切開を施し、脊椎傍筋肉群を左右対称に収縮させる。次いで、Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を露出させ、分離し、６−０または７−０の絹縫合糸できつく結紮する。負の対照として、結紮を行わずに対側のＬ５およびＬ６脊髄神経を露出することによって偽手術を行う。
【０１４１】
触覚アロディニア：非侵害性機械的刺激に対する感受性を動物において測定して、触覚アロディニアを評価することができる。ラットをワイヤーメッシュの床の高く上げた試験ケージに移し、５〜１０分間順応させる。１組のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、後足の足底面に接触させて、動物の引っ込め閾値を決定する。使用する第１のフィラメントは、９．１ｇｍ（０．９６対数値）のバックリング重量を有し、引っ込め反応を誘発するかを確認するために５回まで接触させる。動物が引っ込め反応を示す場合、次いで、その組の中で次に軽いフィラメントを、５回まで接触させて、これもまた反応を誘発することができるかを決定する。反応がなくなるまで、次に軽いフィラメントでこの手順を繰り返し、反応を引き起こす最も軽いフィラメントの特性を記録する。動物が、最初の９．１ｇｍフィラメントから引っ込め反応を示さない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、重量が増した次のフィラメントを接触させ、このフィラメントの特性を記録する。各動物について、全ての時点で３回の測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。薬物投与前、薬物投与後１時間、２時間、４時間および２４時間に、試験を行うことができる。
【０１４２】
機械的痛覚過敏：動物において足圧力試験を使用して、侵害性機械的刺激に対する感受性を測定し、機械的痛覚過敏を評価することができる。Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ３１：４５１〜４５５（１９８８））に記載されているように、ａｎａｌｇｅｓｙｍｅｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙから市販されている）を使用して、ラットにおいて、侵害性機械的刺激に反応する後足引っ込め閾値（「ＰＷＴ」）（グラムで測定）を決定する。ラットの足を小さい台上に載せ、段階的に最大２５０グラムまでの重量をかける。足が完全に引っ込められた重量を、エンドポイントとする。各ラットの各時点において、一度ＰＷＴを決定する。ＰＷＴは、損傷を与えられた足のみで測定してもよいし、損傷を与えられた足と損傷してない足の両方で測定してもよい。１つの非限定的実施形態において、神経傷害により引き起こされた疼痛（神経因性疼痛）と関連する機械的痛覚過敏を、ラットにおいて評価することができる。手術前にラットを試験して、ベースライン、または正常ＰＷＴを決定する。手術後２〜３週間、薬物投与の前、ならびに薬物投与後の様々な時点（例えば、１時間、３時間、５時間および２４時間）で、再びラットを試験する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、その試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示す。
【０１４３】
医薬組成物
本発明の化合物は、他の成分を含まない未処理の化学物資の形態で、哺乳動物に投与し得るが、この化合物は、適切な医薬として許容される担体と混合した化合物を含有する医薬組成物の一部として投与することが好ましい。このような担体は、医薬として許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
【０１４４】
本発明の範囲内に含まれる組成物には、本発明の化合物を医薬として許容される担体と混合した全ての組成物が含まれる。好ましい実施形態では、この化合物は、その意図した治療目的を達成するのに有効な量で、組成物中に存在する。個々の必要性は異なる場合があるが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当分野の技術の範囲内である。典型的には、化合物は、特定の障害を治療するために、哺乳動物、例えばヒトに、１日当たり、哺乳動物の体重１Ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量を、または医薬として許容されるその塩の当量を、経口的に投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、その哺乳動物の体重１Ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または医薬として許容されるその塩の当量である。筋肉内注射では、その用量は通常経口用量の約半分である。
【０１４５】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。各々が約０．０１〜約５０ｍｇの化合物、あるいはその医薬として許容される塩または溶媒和物の当量を含有する１つもしくは複数の錠剤として、毎日１回または複数回、単位用量を投与することができる。
【０１４６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口液体製剤に製剤される。
【０１４７】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与することができ、坐薬に製剤される。
【０１４８】
あるいは、本発明の医薬組成物は、注射により投与することができる。
【０１４９】
あるいは、本発明の医薬組成物は、経皮投与することができる。
【０１５０】
あるいは、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内投与によって投与することができる。
【０１５１】
あるいは、本発明の医薬組成物は、膣内経路によって投与することができる。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量％、好ましくは約０．２５〜７５重量％の活性化合物を含有することができる。
【０１５３】
カルシウムチャネルの遮断に反応性の障害を、それを必要としている動物において治療、予防または寛解するための方法などの本発明の方法は、式Ｉの環状尿素化合物を投与されている動物に他の治療剤を投与するステップをさらに含むことができる。一実施形態では、他の治療剤は、有効量で投与される。
【０１５４】
他の治療剤の有効量は、当業者には公知である。しかし、他の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは、十分当業者の認識範囲内である。他の治療剤を動物に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤を投与しない場合のその有効量未満である。この場合、理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物および他の治療剤は、相乗的に作用し、障害または状態を治療、予防、または寛解すると考えられる。
【０１５５】
他の治療剤は、これらだけに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド性鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリンブロッカー、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、脳卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認識力障害を治療するための薬剤、片頭痛を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動異常症を治療するための薬剤、またはうつ病を治療するための薬剤、およびこれらの混合物の場合がある。
【０１５６】
有用なオピオイドアゴニストの例には、それだけに限らないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、医薬として許容されるそれらの塩、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１５７】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、医薬として許容されるそれらの塩、およびこれらの混合物から選択される。
【０１５８】
有用な非オピオイド性鎮痛剤の例には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカムなどの非ステロイド性抗炎症剤、および医薬として許容されるそれらの塩、およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド性鎮痛剤の例には、鎮痛性、解熱性、非ステロイド性の抗炎症剤の下記の非限定的な化学物質の部類が含まれる。アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含めたサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含めたパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含めたインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含めたヘテロアリール酢酸；メフェナム酸、およびメクロフェナム酸を含めたアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含めたエノール酸；およびナブメトンを含めたアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明は、参照により本明細書にその全体が組み込まれているＰａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ６１７〜５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．  Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ１９９６）およびＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １  １９６〜１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照されたい。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれている米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例には、それだけに限らないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
【０１５９】
有用な片頭痛薬の例には、それだけに限らないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１６０】
有用なβ−アドレナリンブロッカーの例には、それだけに限らないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる
【０１６１】
有用な抗けいれん剤の例には、それだけに限らないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバマート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリギン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネトリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ナス（ｓｏｌａｎｕｍ）、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアギャビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
【０１６２】
有用な抗うつ剤の例には、それだけに限らないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルトラザピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
【０１６３】
有用な抗癌剤の例には、それだけに限らないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
【０１６４】
嗜癖障害を治療または予防するのに有用な治療剤には、それだけに限らないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
【０１６５】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
【０１６６】
不安を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クァゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン系薬剤；バルビツール酸塩などのトランキライザー、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；ならびにメプロバメートおよびチバマートなどのカルバミン酸プロパンジオールが挙げられる。
【０１６７】
てんかんまたは発作を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリギン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバマートが挙げられる。
【０１６８】
脳卒中を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、ヘパリンなどの抗凝血剤；ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーターなどの血餅を分解する薬剤；マンニトールまたは副腎皮質ステロイドなどの膨れを抑える薬剤：およびアセチルサリチル酸が挙げられる。
【０１６９】
掻痒状態を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなどの三環系；下記に示したような抗うつ剤；メントール；ショウノウ；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【０１７０】
精神病を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなどのフェノチアジン；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセンなどのチオキサンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられる。
【０１７１】
ＡＬＳを治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン（クロナゼパムおよびダントロレンなど）が挙げられる。
【０１７２】
認識力障害を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、タクリンなどの認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬；ならびに下記に示したような抗うつ剤が挙げられる。
【０１７３】
片頭痛を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにプロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロックスなどのβブロッカーが挙げられる。
【０１７４】
嘔吐を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドンペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾンなどのグルココルチコイド；およびロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０１７５】
運動異常症を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【０１７６】
うつ病を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなどの三環式抗うつ剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなどのモノアミン酸化酵素阻害剤；ならびにデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの覚醒剤が挙げられる。
【０１７７】
本発明の環状尿素化合物および他の治療剤は、相加的に、または一実施形態では、相乗的に作用する場合がある。一実施形態では、本発明の化合物は、他の治療剤と同時に投与される。例えば、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の有効量、および他の治療剤の有効量を含む組成物を投与することができる。あるいは、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の有効量を含む組成物、および他の治療剤の有効量を含む異なる組成物を、同時に投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物の有効量を、他の治療剤の有効量の投与の前または後に投与する。この実施形態では、他の治療剤が治療効果を与えている間に、本発明の化合物を投与し、あるいは本発明の化合物が、障害または状態を治療、寛解、または予防するためにその予防または治療効果を与えている間に、他の治療剤を投与する。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与することができる。本発明は限定することを意図していないが、このような動物の中で主要なものは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびペット動物である。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、その使用目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、鼻腔内、直腸、膣内または口腔経路によって、あるいは吸入によってでもよい。代わりに、または同時に、投与は、経口経路によって行うこともできる。特定の対象の状況によって、ならびにレシピエントの年齢、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、併用療法の種類（ある場合）、治療頻度、ならびに所望の効果の性質などの要因を考慮に入れて、投与量および投与経路は変化するであろう。
【０１８０】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスで製造されることが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固形賦形剤とを混合し、所望または必要な場合、適切な助剤を加えた後、得られた混合物を任意選択で粉砕し、顆粒の混合物を処理し、錠剤または糖衣錠コアとすることによって得ることができる。
【０１８１】
適切な賦形剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにデンプン糊（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、またはジャガイモデンプンを使用したもの）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。所望であれば、１種または複数の崩壊剤（上記のデンプン、またカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）など）を加えることができる。
【０１８２】
典型的には助剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどの、流動制御剤および滑沢剤である。糖衣錠コアには、胃液に耐性を示す適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖類溶液（アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含有し得る）を使用することができる。胃液に耐性を有するコーティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース調製物の溶液を使用することができる。例えば、識別のためまたは活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１８３】
経口的に使用することができる他の医薬製剤の例には、ゼラチン製の押込嵌めカプセル剤、あるいはゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作成した軟質密閉カプセル剤が挙げられる。押込嵌めカプセル剤は、顆粒の形態の化合物（ラクトースなどの充填剤；デンプンなどの結合剤；および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；任意選択で安定剤と混合されていてもよい）、あるいは押出多粒子の形態の化合物を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体中に溶解または懸濁していることが好ましい。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０１８４】
直腸投与について可能な医薬製剤には、例えば、１種または複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐薬が挙げられる。適切な坐剤基剤には、とりわけ、天然および合成のトリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基材との組合せからなるゼラチンの直腸カプセル剤を使用することもまた可能である。
【０１８５】
非経口投与のために適切な製剤には、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液を、油状懸濁剤として調製してもよい。懸濁剤などのための適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００））が挙げることができる。水性懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含めて、懸濁剤の粘度を増加させるための１種または複数の物質を含有し得る。懸濁剤は、安定剤を任意選択で含有してもよい。
【０１８６】
下記の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法の例示であるが、限定するものではない。臨床治療において通常直面する様々な状態およびパラメーターに関する適切な改変および適応、ならびに本開示に照らして当業者に明白であるものは、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例）
【実施例１】
【０１８７】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］イミダゾリジン−２−オン（３）
水素化ナトリウム（０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）懸濁液に、イミダゾリジン−２−オン（１）（２．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を、室温で加えた。得られた混合物を、室温で４５分間撹拌し、次いで４，４−ビス（４−フルオロフェニル）塩化ブチル（２）（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、混合物を６０℃で４時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、粗試料を得た。粗試料を、酢酸エチル／ヘキサングラジエントを溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物３を得た。MS: m/z 331. 1H NMR (CDCl3): ( 7.16 (m, 4H), 6.96 (t, J=8 Hz, 4H), 4.36 (br, 1H), 3.91 (t, J=8 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.21 (t, J=8 Hz, 2H), 2.00 (dd, J=8, 12 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H).
【０１８８】
【化４６】
2009525269.tif 000026
【実施例２】
【０１８９】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（５）
水素化ナトリウム（０．０６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）懸濁液に、１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］イミダゾリジン−２−オン（３）（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、室温で加えた。得られた混合物を、７０℃で１．０時間撹拌し、化合物４（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加える前に、室温に冷却した。得られた反応混合物を、７０℃で４時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、クロロホルム（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、粗試料を得た。粗試料を、酢酸エチル／ヘキサングラジエントを溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、６５ｍｇの表題化合物５を透明な油として得た。MS: m/z 422. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 8.56-8.49 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 4H), 7.02-6.90 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.33-3.16 (m, 6H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H).
【０１９０】
【化４７】
2009525269.tif 000027
【０１９１】
下記の化合物を、同様に調製した。
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン：1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 8.52 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J=5.2, 8.3 Hz, 4H), 6.96 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS: m/z 422.2 (M+1).
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン：1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 8.54 (m, 2H), 7.17 (m, 6H), 6.97 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.93 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS: m/z 422.2 (M+1).
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジンン−２−オン：1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 7.16 (m, 4H), 6.96 (m, 4H), 3.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.42 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS: m/z 442.4 (M+1).
【実施例３】
【０１９２】
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ベンジルオキシカルボニル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（８）
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（９）
３−オキソ−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンジルエステル（６）（０．７８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨ）を、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解した。水酸化カリウム（０．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いで化合物７（１．３７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、粗試料を得た。粗試料を、酢酸エチル／塩化メチレングラジエントを溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１．１３ｇの表題化合物８および９０ｍｇの表題化合物９を得た。化合物８のＭＳ：ｍ／ｚ４７７。化合物９のＭＳ：ｍ／ｚ３４３。
【０１９３】
【化４８】
2009525269.tif 000028
【実施例４】
【０１９４】
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−（ピリジン−２−イル）メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１０）
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（９）（９０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いで化合物４（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで、混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、粗試料を得た。粗試料を、酢酸エチル／塩化メチレングラジエントを溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２０ｍｇの表題化合物１０を透明な油として得た。MS: m/z 434. 1H NMR (CDCl3): ( 8.58-8.52 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.04-6.93 (m, 4H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 1H).
【０１９５】
【化４９】
2009525269.tif 000029
【０１９６】
同様に、２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンを、調製した。1H NMR (CDCl3): ( 7.16 (m, 4H), 6.96 (m, 4H), 3.91 (t, J=8 Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.45 (dd, J=5.7, 11.8 Hz, 1H). MS: m/z 357.1 (M+1).
【実施例５】
【０１９７】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（１２）
水素化ナトリウム（０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）懸濁液に、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１１）（２．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、化合物２（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、６０℃で４時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、粗試料を得た。粗試料を、酢酸エチル／ヘキサングラジエントを溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１２を得た。MS: m/z 379. 1H NMR (CDCl3): ( 9.41 (s, 1H), 7.10 (m, 8H), 6.92 (t, J=8 Hz, 4H), 3.93 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
【０１９８】
【化５０】
2009525269.tif 000030
【実施例６】
【０１９９】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−２−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１３）
水素化ナトリウム（０．０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）懸濁液に、１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１２）（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた混合物を、７０℃で１時間撹拌し、化合物４（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加える前に、室温に冷却した。得られた混合物を、７０℃で４時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、クロロホルム（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、粗試料を得た。粗試料を、酢酸エチル／ヘキサングラジエントを溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、６５ｍｇの表題化合物１３を透明な油として得た。MS: m/z 469. 1H NMR (CDCl3): ( 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 4H), 6.90-6.84 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H).
【０２００】
【化５１】
2009525269.tif 000031
【０２０１】
同様に、下記の化合物を調製した。
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：1H NMR (CDCl3): ( 7.12 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 4H), 7.05 (m, 3H), 6.93 (m, 4H), 6.84 (m, 1H), 4.00 (dd, J=8.0, 14.4 Hz, 2H), 3.90 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.04 (dd, J=7.6, 15.0 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.41 (m, 2H). MS: m/z 490.4 (M+1);
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：1H NMR (CDCl3): ( 8.64 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=4.9, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (dd. J=5.3, 8.6 Hz, 4H), 7.03 (m, 2H), 6.94 (m, 4H), 6.88 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). MS: m/z 470.2 (M+1);
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：1H NMR (CDCl3): ( 8.52 (br s, 2H), 7.14 (m, 6H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 5H), 6.79 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.95 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS: m/z 470.1 (M+1);
、および
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：1H NMR (CDCl3): ( 8.76 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 5H), 6.95 (m, 5H), 3.96 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.77 (m, 2H). MS: m/z 456.1 (M+1).
【実施例７】
【０２０２】
記載した本発明の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル遮断作用についてカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいて試験した場合、約０．３４μＭ〜約５μＭのＩＣ50を示す。記載したいくつかの化合物を、Ｌ型カルシウムチャネル遮断作用についてカルシウム動員アッセイにおいて試験し、それらは約０．２０μＭ〜約＞２０μＭのＩＣ50値を示す。代表値を、表２に示す。
【０２０３】
【表２】
2009525269.tif 000032
【０２０４】
本発明を十分に説明してきて、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を与えずに、条件、処方および他のパラメーターの広範で相当する範囲内で、同じことを行うことができることは当業者であれば理解するであろう。
【０２０５】
本発明の他の実施形態は、本明細書において開示されている本発明の明細書および実施を考慮すれば、当業者であれば明らかであろう。明細書および実施例は、例示的なものとのみ考えられ、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲に示されることが意図されている。
【０２０６】
本明細書において引用した全ての特許および刊行物は、本明細書において参照によりその全体が組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月5日(2008.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009525269.tif 000058
［式中、
Ｚは、Ｚ１およびＺ２（Ｚ１は、
【化２】
2009525269.tif 000059
であり、
Ｚ２は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８である）からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ３は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙ、
【化３】
2009525269.tif 000060
からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ８は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
但し、
１）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、ＺがＺ２であり、Ｒ３が（ｉ）または（ｖ）（式中、ｒは０である）であり、Ｒ９およびＲ１０が各々独立に水素またはアルコキシである場合、Ｒ８はフェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルではない、あるいは
２）Ｒ１およびＲ２が一緒になって縮合フェニル環を形成し、ＺがＺ２であり、Ｒ８が非置換フェニル基である場合、Ｒ３はアルキルではない］
を有する化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
ａ）式ＩＩ
【化４】
2009525269.tif 000061
（式中、Ｒ３およびＺは、請求項１に記載の通りである）を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｂ）式ＩＩＩ
【化５】
2009525269.tif 000062
（式中、Ｒ３およびＺは、請求項１に記載の通りである）を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｃ）式ＩＶ
【化６】
2009525269.tif 000063
（式中、Ｒ３およびＺは、請求項１に記載の通りである）を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが、Ｚ１またはＺ２である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＺ１である、
ａ）式Ｖ
【化７】
2009525269.tif 000064
を有する請求項３に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｂ）式ＶＩ
【化８】
2009525269.tif 000065
を有する請求項５に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｃ）式ＶＩＩ
【化９】
2009525269.tif 000066
を有する請求項５に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が、
ａ）（ｉ）水素、（ｉｉ）アルキル、および（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、あるいは
ｂ）（ｉｖ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙ（式中、Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、ｐは、０、１、２、３、または４である）、あるいは
ｃ）（ｖ）
【化１０】
2009525269.tif 000067
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｒは、０または１であり、ｑおよびｓは、各々独立に、０、１、２、３、４、または５である）、あるいは
ｄ）（ｖｉ）
【化１１】
2009525269.tif 000068
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｔは、０、１、２、３、または４である）、
ｅ）（ｖｉｉ）
【化１２】
2009525269.tif 000069
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、ｕは、０、１、２、３、または４である）である、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、好ましくは、Ｒ４およびＲ６は、両方とも水素であり、Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ａ）１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（３−フェニルプロプ−２−エニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シクロプロピルイミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］イミダゾリジン−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−イミダゾリジン−２−オン；
である式Ｖによる化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｂ）２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−（ピリジン−２−イル）メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ベンジルオキシカルボニル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
２−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
である式ＶＩによる化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、
ｃ）１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−２−イル）メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
である式ＶＩＩによる化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ＝Ｚ２であり、Ｒ８が、
ａ）アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、あるいは
ｂ）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、あるいは
ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
カルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいてＮ型カルシウムチャネル遮断作用について約１００μＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
カルシウムチャネルの過剰作用を患っている哺乳動物において、前記チャネルの遮断に反応性の障害を治療、予防または寛解するための医薬の製造における、式Ｉ
【化１３】
2009525269.tif 000070
［式中、
Ｚは、Ｚ１およびＺ２（Ｚ１は、
【化１４】
2009525269.tif 000071
であり、
Ｚ２は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８である）からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ３は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙ、
【化１５】
2009525269.tif 000072
からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ８は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４である］の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、または請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の有効量の使用。
【請求項１２】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に反応性の障害を治療、予防または寛解するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防または寛解するための医薬の製造における、式Ｉ
【化１６】
2009525269.tif 000073
［式中、
Ｚは、Ｚ１およびＺ２（Ｚ１は、
【化１７】
2009525269.tif 000074
であり、
Ｚ２は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８である）からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ３は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙ、
【化１８】
2009525269.tif 000075
からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ８は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４である］の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、または請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の有効量の使用。
【請求項１４】
疼痛を対象とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛または手術疼痛から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
疼痛が慢性疼痛である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
哺乳動物において、カルシウムチャネルを調節するための医薬の製造において、少なくとも１種類の式Ｉ
【化１９】
2009525269.tif 000076
［式中、
Ｚは、Ｚ１およびＺ２（Ｚ１は、
【化２０】
2009525269.tif 000077
であり、
Ｚ２は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８である）からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素であり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル環もしくは縮合フェニル環を形成し、
Ｒ３は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙ、
【化２１】
2009525269.tif 000078
からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ８は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって任意選択で置換されているフェニル、
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているピリジル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されているチアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｙは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基によって任意選択で置換されている３〜７員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑおよびｓは、各々独立に０、１、２、３、４、または５であり、
ｒは、０または１であり、
ｔは、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、２、３、または４である］の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、または請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記カルシウムチャネルがＮ型カルシウムチャネルである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
３Ｈまたは１４Ｃ放射標識されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項２０】
ａ）一定の濃度の放射標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップと、
ｂ）前記混合物を候補化合物で滴定するステップと、
ｃ）前記候補化合物の前記受容体への結合を決定するステップと
を含む、請求項１９に記載の放射標識化合物を使用した、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法。
【国際調査報告】
2009525269.tif 000079
2009525269.tif 000080
2009525269.tif 000081
2009525269.tif 000082
2009525269.tif 000083