(57)【要約】  本発明は、トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリクロロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナートのＬ−酒石酸塩（化合物ＩＡ）を対象とする。化合物ＩＡは種々の執権および症状、例えば、呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染の治療に有用である。したがって、本発明はさらに、化合物ＩＡを含む医薬組成物を対象とする。本発明はさらに、化合物ＩＡまたは化合物ＩＡを含む医薬組成物を用いる呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染の治療方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリクロロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナートのＬ−酒石酸塩。
【請求項２】
以下の構造式で示される、請求項１記載の塩：
【化１】
2009516704.tif 000019
【請求項３】
固体の状態にある、請求項２記載の塩。
【請求項４】
溶媒和物である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項５】
非化学量論水和物である、請求項４記載の塩。
【請求項６】
塩が約２％ないし約７％の水を含有する、請求項５記載の非化学量論水和物。
【請求項７】
塩が約２％ないし約６％の水を含有する、請求項５記載の非化学量論水和物。
【請求項８】
塩が約４％ないし約６％の水を含有する、請求項５記載の非化学量論水和物。
【請求項９】
結晶形態である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１０】
以下の６.７±０.１（°２θ）、１０.０±０.１（°２θ）、１１.７±０.１（°２θ）、１３.２±０.１（°２θ）、１３.７±０.１（°２θ）、１４.２±０.１（°２θ）、２０.４±０.１（°２θ）および２３.５±０.１（°２θ）の位置に特徴的なピークを有する、請求項１記載の塩。
【請求項１１】
図１に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の塩と、１種または複数の医薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
安全かつ有効量の請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の塩をその必要とする患者に投与することを含む、呼吸器感染の治療方法。
【請求項１４】
安全かつ有効量の請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の塩をその必要とする患者に投与することを含む、皮膚および皮膚組織感染の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中、化合物ＩＡと称される、トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナートのＬ−酒石酸塩ならびにその呼吸器感染および皮膚および皮膚組織感染の治療における使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
国際公開番号ＷＯ  ０２／３０９２９として公開された国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１６０３は、抗菌剤として有用なあるプリューロムチリン（pleuromutilin）誘導体を開示する。具体的には、ＷＯ  ０２／３０９２９は、その中で式ＩＡまたは式ＩＢに係るＣ−１４オキシカルボニルカルバマートプリューロムチリン誘導体を開示する。
ＷＯ  ０２／３０９２９の式ＩＡの範囲内に含まれる一つのＣ−１４オキシカルボニルカルバマートプリューロムチリン誘導体が、トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート（「化合物Ｉ」）である。化合物ＩはＷＯ  ０２／３０９２９の式ＩＡの範囲内に包含されるが、明細書または請求の範囲に具体的に開示されていない。化合物Ｉは以下の構造式：
【化１】
2009516704.tif 000002
化合物Ｉ
で表される。
【０００３】
加えて、ＷＯ  ０２／３０９２９は、塩基性基を含有する、そこに開示されている化合物が「遊離塩基または酸付加塩の形態であってもよい」と開示する。Bergeら（J. Pharm Sci.、１９７７、６６、１−１９）により記載されるように、医薬上許容される塩が好ましい塩であると示唆している。塩酸塩、マレイン酸塩、およびメタンスルホン酸塩に具体的に言及している。
化合物Ｉは、一連の既存の抗菌剤に対して耐性を有する単離体を含め、呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染に関与する代表的なグラム陽性およびグラム陰性病原体に対して優れたインビトロおよびインビボ活性を示すことが明らかにされたため、最近になって特に有用な化合物として同定された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
化合物Ｉの、呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染に関与する代表的なグラム陽性およびグラム陰性病原体に対する優れたインビトロおよびインビボ活性を考えた場合、医薬開発に適する化合物Ｉの形態に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、本明細書にて化合物ＩＡと称される、トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナートのＬ−酒石酸塩を対象とする。化合物ＩＡは種々の疾患および症状、例えば、呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染の治療に有用である。したがって、本発明はさらに化合物ＩＡを含む医薬組成物をも対象とする。本発明はさらにまた、化合物ＩＡまたは化合物ＩＡを含む医薬組成物を用いる呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染の治療方法を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明を記載するにおいて、化学元素を元素周期表に従って同定する。ここで用いる略語および符号は化学および生物学の分野における当業者がかかる略語および符号を共通して使用するものである。例えば、以下の略語は本明細書にて次のように使用される：
【０００７】
「ｇ」はグラムについての略語である。
「ｍＬ」はミリリットルについての略語である。
「℃」は摂氏度についての略語である。
「ＤＭＦ」は溶媒Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについての略語である。
「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定法についての略語である。
「ｖｏｌ」は容量についての略語であり、出発物質の重量に対して用いた溶媒の量をいう。溶媒の１容量とは、出発物質１ｇに対する溶媒１ｍＬとして定義される。
「ｅｑ」はモル当量についての略語である。
「ＴＨＦ」は溶媒テトラヒドロフランについての略語である。
「Ｌ」はリットルについての略語である。
「Ｎ」は規定についての略語であり、溶液１リットルに対する試薬の当量数をいう。
「ｍｍｏｌ」はミリモルまたはミリ濃度についての略語である。
「ｍｏｌ」はモルまたはモル濃度についての略語である。
「ＬＯＤ」は乾燥の際の喪失についての略語である。
「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーについての略語である。
「ＮＭＲ」は核磁気共鳴の略語である。
「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーについての略語である。
「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析についての略語である。
「ＫＦ」はカール・フィッシャー水測定法についての略語である。
「ＪＬＲ」はジャケット付きラボ反応器についての略語である。
「ＴＧ」および「ＴＧＡ」は熱重量分析についての略語である。
「ＩＰＡ」はイソプロパノールについての略語であり、２−プロパノールとしても知られている。
「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリドンについての略語である。
「ｐｐｍ」は百万分の一についての略語である。
【０００８】
化合物ＩＡ
本発明は、化合物ＩＡとして以下に示される、トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナートのＬ−酒石酸塩を対象とする。
【化２】
2009516704.tif 000003
化合物ＩＡ
【０００９】
意外にも、化合物ＩＡは医薬開発に特に最適な有利な物理的特性を有することが見いだされた。
固体の状態において、化合物ＩＡは結晶、半結晶および無定形の構造、ならびにその混合物の形態にて存在し得る。当業者は調製の間に溶媒分子が固体状態の構造物に組み込まれている化合物ＩＡの医薬上許容される溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物はエタノール、イソプロパノール（２−プロパノールとも称される）、ｎ−プロパノール（１−プロパノールともいう）、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、アセトニトリルおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を包含してもよく、あるいは溶媒として固体状態の構造物に取り込まれる水を包含してもよい。加えて、化合物ＩＡの溶媒含量は環境および貯蔵期間に応じて変化しうる。例えば、相対湿度および温度に応じて水は経時的に他の溶媒と置き換わり得る。
【００１０】
水が固体状態の構造物に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。一以上の溶媒が固体状態の構造物に取り込まれる溶媒和物は、典型的には「混合溶媒和物」と称される。溶媒和物は「化学量論溶媒和物」ならびに可変量の溶媒を含有する組成物（「非化学量論溶媒和物」という）を包含する。水が固体状態の構造物に取り込まれる溶媒であるところの化学量論溶媒和物は、典型的には、「化学量論水和物」と称され、水が固体状態の構造物に取り込まれる溶媒であるところの非化学量論溶媒和物は、典型的には、「非化学量論水和物」と称される。本発明は両方の化学量論および非化学量論溶媒和物を包含する。
【００１１】
加えて、その溶媒和物を含む、化合物ＩＡの固体状態の構造物は、その固体状態の構造物に取り込まれていない、溶媒分子を含有してもよい。例えば、溶媒分子は単離した時により大きな粒子内にトラップされるようになってもよい。加えて、溶媒分子は結晶表面に保持されてもよい。本発明は化合物ＩＡのかかる固体状態の構造物を包含する。
【００１２】
当業者であれば、化合物ＩＡが、その溶媒和物を含め、多形性（すなわち、異なる結晶充填配置にて存在する能力）を示しうることをさらに認識するであろう。異なる結晶形態は典型的には「多形体」として知られている。本発明はかかるすべての多形体を包含する。多形体は同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の幾何学的な充填配置および他の記述的特徴において異なっている。したがって、多形体は、形状、比重、硬度、変形性、安定性および溶解性などの異なる物理特性を有する。多形体は、典型的には、同定に用いることができる、異なるＩＲスペクトル、固体状態のＮＭＲスペクトルおよびＸ−線粉末回折パターンを示す。多形体はまた、同定に使用可能な、異なる融点を示しうる。当業者であれば、例えば、化合物の製造に使用される、反応条件または試薬を変更または調節することで異なる多形体が生成されうることを認識するであろう。例えば、温度、圧力または溶媒の変更は異なる多形体の生成をもたらしうる。加えて、一の多形体は、特定の条件下で、自発的に別の多形体に変形しうる。
【００１３】
典型的実施形態
一の実施形態において、本発明は固体状態の化合物ＩＡを対象とする。一の実施形態において、本発明は結晶形態の化合物ＩＡを対象とする。もう一つ別の実施形態において、本発明は半結晶形態の化合物ＩＡを対象とする。もう一つ別の実施形態において、本発明は無定形の化合物ＩＡを対象とする。
【００１４】
もう一つ別の実施形態において、本発明は実質的に純粋な化合物ＩＡを対象とする。本明細書中で用いる場合で、化合物ＩＡに対して使用される「実質的に純粋な」なる語は、約９０％以上の純度の生成物をいう。好ましくは、「実質的に純粋な」なる語は約９５％以上の純度の生成物をいい、より好ましくは約９７％以上の純度の生成物をいう。このことは、該生成物が、各々、約１０％、５％または３％を越える範囲にて他の化合物を含有しないことを意味する。
【００１５】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、約２％ないし約７％の水を含有する、化合物ＩＡの非化学量論水和物を対象とする。もう一つ別の実施形態において、本発明は、約２％ないし約６％の水を含有する、化合物ＩＡの非化学量論水和物を対象とする。もう一つ別の実施形態において、本発明は、約４％ないし約６％の水を含有する、化合物ＩＡの非化学量論水和物を対象とする。
【００１６】
一の実施形態において、化合物ＩＡの固体状態の構造物は、次の位置に特徴的なピークを有するＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。これらのＸＰＲＤピークに加えて、そのパターン中に存在する数個の付加的なピークは溶媒および水の含量に伴って変化しうる。したがって、もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物ＩＡの固体状態の構造物が次の位置にある特徴的なピークより選択される少なくとも１個の特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物ＩＡの固体状態の構造物が次の位置にある特徴的なピークより選択される少なくとも２個の特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物ＩＡの固体状態の構造物が次の位置にある特徴的なピークより選択される少なくとも３個の特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物ＩＡの固体状態の構造物が次の位置にある特徴的なピークより選択される少なくとも４個の特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物ＩＡの固体状態の構造物が次の位置にある特徴的なピークより選択される少なくとも５個の特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物ＩＡの固体状態の構造物が次の位置にある特徴的なピークより選択される少なくとも６個の特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物ＩＡの固体状態の構造物が次の位置にある特徴的なピークより選択される少なくとも７個の特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物ＩＡの固体状態の構造物が次の位置にある特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする：６.７±０.２（°２θ）、１０.０±０.２（°２θ）、１１.７±０.２（°２θ）、１３.２±０.２（°２θ）、１３.７±０.２（°２θ）、１４.２±０.２（°２θ）、２０.４±０.２（°２θ）および２３.５±０.２（°２θ）。
【００１７】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、化合物１Ａの固体状態の構造物が図１に示されるのと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴付けられるところの、固体状態の化合物ＩＡを対象とする。
【００１８】
本明細書に記載されるＸＲＰＤデータは、フィリップスＸ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末Ｘ−線回折器を用いて得られた。試料をゼロ−バックグラウンドのシリコーンホルダー上で静かに平板状にした。ＣｕＫα放射源および４０ｋＶおよび４０ｍＡの発生器電力を用いて、２°から４０°の範囲の連続的２θスキャンに付した。１０.１６秒の工程時間で、０.０１６７°／工程の２θ工程の大きさを用いた。試料を２５ｒｐｍで回転させ、すべての実験を室温で行った。特徴的なＸＲＰＤピーク位置を、計器による変動および較正により生じる、±０.１°の精度の角度位置の単位（２θ）で報告する。
【００１９】
これらのピークの位置（°２θ値）を、２−シータ角度を用いて表され、銅Ｋα―放射線を用いる回折器で得られるＸＲＰＤパターンより得た。本明細書にて示されるＸＲＰＤパターンは２−シータ角度を用いて表されており、銅Ｋα−放射線を用いる回折器で得られる。ＸＲＰＤパターンのピーク位置の差異が最高で±０．２（°２θ）であるならば、ＸＲＰＤパターンは所定のＸＲＰＤパターンと実質的に同じであると考えられることを当業者であれば理解するであろう。
結晶形態である場合に、化合物ＩＡの結晶化度を維持するために、化合物は約９５℃より高い温度に曝されてはならない。
【００２０】
化合物の調製
化合物ＩＡは、一般に、プリューロムチリンまたはムチリンより調製される。プリューロムチリンは、Clitopilus species、Octojuga speciesおよびPsathyrella speciesなどの微生物を当業者に既知の方法を用いて発酵させることで生成されうる。ついで、プリューロムチリンを有機溶媒を用いて発酵ブロスより単離する。プリューロムチリンはアルカリ性加水分解によりムチリンに変換され得る。かかる方法は当該分野にて周知である。
例えば、化合物ＩＡは「中間体１」（以下に記載）より調製され得る。中間体１の調製は実施例１、２および３に記載される。他の出発物質および試薬は市販されているか、あるいは既知の方法を用いて商業的に入手可能な出発物質より製造される。
【実施例】
【００２１】
次の調製例は本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ当業者による本発明の化合物の調製を誘導することを意図とするものである。
【００２２】
実施例１
中間体１の調製
【化３】
2009516704.tif 000004
【００２３】
窒素雰囲気下、反応容器に、プリューロムチリン（５９.２グラム）、メタノール（２４０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（９５ｍＬ）を充填した。該混合物を０℃に冷却した。濃硫酸（１８ｍＬ）をゆっくりと添加して、その反応温度を１０℃より下に維持した。添加後、反応混合物を３０℃に加熱した。３０℃で３時間、および１８℃で１４時間経過した後、ＨＰＬＣ分析によれば該反応は完了しているものとみなされた。その反応混合物の粗生成物を次の反応に直接用いた。
【００２４】
反応混合物中の１ａを−１０℃に冷却した。水（７０ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を１５℃より下に維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１３５ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）をゆっくりと充填し、内部温度を１５℃より下に維持した。ついで、該反応物を６５℃に加熱した。６５℃で３０分経過した後、ＨＰＬＣによれば、該反応は完了した。該反応物を約４０℃に冷却した。減圧下でメタノールを留去した。水（３００ｍＬ）およびトルエン（３５０ｍＬ）を該混合物に添加した。該混合物を約６５℃に加熱し、１０分間攪拌した。３０分間放置した後、水層を分離した。該水層をトルエン（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、減圧下で約３００ｍＬの最終容量にまで蒸留した。トルエン中の粗生成物を次の反応に直接用いた。
【００２５】
上記したトルエン中の生成物に、さらにトルエン（３５０ｍＬ）を外界温度で添加した。シアン酸ナトリウム（２７.４グラム）を攪拌しながら添加した。トリフルオロ酢酸（２９ｍＬ）をゆっくりと０.５時間にわたって添加した。該混合物を外界温度で１４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析によれば、反応混合物中に出発物質は検出されなかった。水（３６０ｍＬ）を該反応物に攪拌しながら添加した。層を分離し、水層を捨てた。トルエンを最終容量が約１００ｍＬになるまで減圧下で蒸留させた。ヘプタン（３００ｍＬ）を加えた。該混合物を６５℃で３０分間攪拌し、ついで０℃に冷却し、１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、冷ヘプタン（８０ｍＬ）で２回洗浄した。粗生成物を真空下６５−７０℃で乾燥させ、４２.１グラムの中間体１を得た。收率：７１％。
【００２６】
実施例２
中間体１の調製
【化４】
2009516704.tif 000005
【００２７】
窒素雰囲気下、反応容器に、プリューロムチリン（２０.０グラム）、メタノール（８０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（３２ｍＬ）を充填した。該混合物を０℃に冷却した。濃硫酸（６ｍＬ）をゆっくりと添加し、その反応温度を１０℃より下に維持した。添加終了後、反応混合物を３０℃に加熱した。３０℃で５時間および、１８℃で１４時間経過した後、ＨＰＬＣ分析によれば、該反応は完了しているとみなされた。該反応混合物を約１０℃に冷却した。トリエチルアミン（３２ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を３０℃より下に維持した。水（１１０ｍＬ）を反応物に激しく攪拌しながら添加した。該混合物を約２０℃で４時間攪拌した。粗生成物を濾過し、水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。その湿った固体を減圧下５０℃で乾燥させ、１６.０グラムの生成物を得た。收率：７７％。
【００２８】
フラスコにメタノール（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を充填した。水酸化カリウム（５.７ｇ）を該溶液に添加した。該混合物を約５分間攪拌した。２ａ（２０.０ｇ）を該混合物に添加した。該反応混合物を６５℃に加熱し、１時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析によれば、該反応は完了しているものとみなされ、該混合物を約２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）および２ｂの種子（５０ｍｇ）を含有するより大きなフラスコに激しく攪拌しながらゆっくりと移した。得られたスラリーを約５℃に冷却し、１時間攪拌した。粗２ｂを濾過し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。湿った生成物を約６５℃で２４時間乾燥させ、１５.３グラムの固体を得た。收率：９０％。
【００２９】
フラスコに、トルエン（１８０ｍＬ）、２ｂ（２０.０ｇ）およびシアン酸ナトリウムを攪拌しながら充填した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくりと１時間にわたって添加した。該混合物を外界温度で１６時間にわたって攪拌し、その後はＨＰＬＣ分析によれば２ｂは検出されなかった。水（１００ｍＬ）を該反応物に攪拌しながら添加し、層を分離した。水層を捨て、トルエン層を減圧下で濃縮して最終容量を約３０ｍＬとした。ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、該混合物を６５℃で３０分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、冷ヘプタン（２０ｍＬ、約０℃）で２回洗浄した。その粗生成物を真空下６５℃で乾燥させ、１９.１グラムの中間体１を得た。收率：８５％。
【００３０】
実施例３
中間体１の調製
【化５】
2009516704.tif 000006
【００３１】
フラスコに、Ｎ−メチルピロリドン（２４ｍＬ）、２ａの固体（実施例２から由来）（１２.０グラム）および水（１０ｍＬ）を充填した。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。該反応混合物を７０℃に加熱し、１時間攪拌した。トルエン（１２０ｍＬ）を該混合物に加え、３０分間攪拌し、層を分離した。トルエン層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で約１００ｍＬの最終容量にまで濃縮した。トルエン中の粗生成物を次の反応に直接用いた。
【００３２】
トルエン中の３ａに、シアン酸ナトリウムを加えた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと１時間にわたって添加した。該混合物をＨＰＬＣ分析によって３ａが検出されなくなるまで外界温度で約１５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を攪拌しながら反応物に添加し、層を分離し、水層を捨てた。トルエンを減圧下で残りが約１０ｍＬとなるまで蒸留させた。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、該混合物を６５℃で３０分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、冷ヘプタン（各１５ｍＬ、約０℃）で２回洗浄した。粗生成物を真空下６５℃で乾燥させ、９.５グラムの中間体１を得た。收率：８２％。
【００３３】
実施例４
化合物ＩＡの調製
段階１
【化６】
2009516704.tif 000007
【００３４】
１００℃または還流温度にある塩化水銀（５.３ｇ）の臭化ベンジル（２.３１ｋｇ）中溶液に、エピクロルヒドリン（１.２５ｋｇ）を４０分間にわたってゆっくりと添加した。ついで、該反応混合物を内部温度約１３５℃に約３時間加熱し、室温に一夜冷却し、さらに約１３５−１５０℃で約１２時間加熱した。該混合物を外界温度に冷却し、一夜放置した。ついで、該混合物を減圧蒸留を介して精製した。收率７０％の１−ブロモ−２−O−ベンジル−３−クロロプロパン（４ａ、２.５１ｋｇ）を得た。
【００３５】
段階２
【化７】
2009516704.tif 000008
【００３６】
４ａ（８０ｇ）およびマロン酸ジエチル（１２１.７ｇ、２.５当量）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１重量％）（２８４ｍＬ、２.５当量）を滴下漏斗を通してゆっくりと充填した。該混合物を還流温度（内部温度約８０℃）に加熱し、ついでさらに約３時間攪拌し、サンプリングし、ＨＰＬＣ結果に基づいて４ａが消費されたと結論付けた。該混合物を約３５℃に冷却し、濾紙を介して濾過した。約４２０ｍＬの蒸留溶媒が集められるまで濾液を蒸留して濃縮した。該混合物を約１２５℃に加熱し、約２時間攪拌し、サンプリングし、ＨＰＬＣ結果に基づいて４ｂが消費されたと結論付けた。該混合物を室温にまで冷却した。水（１６０ｍＬ）および酢酸エチル（３２０ｍＬ）を充填した。該混合物を攪拌し、２つの層を分離した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、蒸発乾固させた。生成物を真空下で乾燥させ、粗４ｃ、１２５.１ｇを得た。
【００３７】
段階３
【化８】
2009516704.tif 000009
【００３８】
ＫＯＨ溶液をＫＯＨ（２.０２ｋｇ、５当量）を水（２.５５Ｌ）に添加することで調製した。２０Ｌジャケット付実験室反応器に、粗４ｃ（１.７ｋｇ）およびＥｔＯＨ（６.８Ｌ）を充填した。ＫＯＨ溶液を２回に分けて充填し、それで内部温度が５６℃に上昇した。該混合物を還流温度（約７９℃の内部温度）に達するまで約４０分間にわたって加熱し、ついでさらに３０分間攪拌し、サンプリングし、ＨＰＬＣ結果に基づいて４ｃが消費されたと結論付けた。該混合物を少し冷却し、約５.２Ｌの溶液が反応器に残るまで、減圧下で濃縮した。反応器の冷却を続けながら、その中身を水（５.１Ｌ）で希釈した。該溶液の温度が約１６℃に達した時、水層のｐＨが２．５−３に調節されるまで、濃ＨＣｌ（水性）をゆっくりと少しずつ添加した（合計２．２Ｌの濃塩酸を用いた）。メチルｔ−ブチルエーテル（８.５Ｌ）を充填した。該混合物を攪拌し、層を分離した。有機層を水（１.７Ｌ）で洗浄した。その有機層を約２０℃で一夜保持し、ついで約２.８Ｌが反応器中に残るまで減圧下で濃縮した。トルエン（８.５Ｌ）を充填し、該混合物を減圧下で濃縮し、約６.８Ｌの蒸留された溶媒を集めた。トルエン（６.８Ｌ）を充填し、該混合物を５０分間にわたって約９０℃に加熱し、ついで５０分間にわたって１６℃に冷却した。該固体を濾過し、シクロヘキサン（１.７Ｌ）ですすいだ。該固体を真空下５０℃で約２日間乾燥させ、１.０４ｋｇの乾燥生成物４ｄを得た。
【００３９】
段落４
【化９】
2009516704.tif 000010
【００４０】
４ｄ（７８３.３５ｇ）を３Ｌの丸底フラスコに充填した。ピリジン（７８３ｍＬ）を加えた。該溶液を約１１７℃で８−１２時間加熱した。ＨＰＬＣモニター観察で４ｄが２％よりも少ない場合に、反応は完了したとみなされた。該溶液をさらに蒸留物が得られなくなるまで真空下のロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を一夜保持した後、トルエン（４.７Ｌ）を添加し、つづいてＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、３.１３Ｌ）を、添加の間、温度が３０℃より下に維持されるような速度で、ゆっくりと添加した。該混合物を１０分間攪拌した。２層を分離し、水層を２.３５Ｌのトルエンで抽出した。合した有機層を７８３ｍＬのブラインで洗浄し、層を再び分離した。有機層を、約２.３５Ｌの溶液が残るまで、濃縮した。さらに真空下で濃縮し、油状物（６１９ｇ）を得た。收率は、ＨＰＬＣを用いる重量／重量アッセイに基づいて約７７％であると、推定された。
【００４１】
段階５
【化１０】
2009516704.tif 000011
【００４２】
トルエン中の４ｅ（３.６ｋｇ、１７.５モルと推定）、トリエチルアミン（３.５ｋｇ、３４.９モル）およびベンジルアルコール（１.９ｋｇ、１７.５モル）の全体量のトルエン（３６Ｌ）中溶液を調製し、ついで７０℃と８０℃の間の内部温度に加熱した。ジフェニルホスホリルアジド（４.９ｋｇ、１８.０モル）を、温度を７０℃と８０℃の間に維持しながら、３５分間にわたってゆっくりと添加した。ジフェニルホスホリルアジドを含有する容器を１Ｌのトルエンですすぎ、反応器に加えた。添加が終了すれば、その含有物を約８０℃で約１５分間保持し、ついで該反応混合物を内部温度約１００℃に加熱し、約１１.５時間攪拌した。該反応混合物を約２０℃に冷却し、一夜保持した。反応混合物を真空蒸留により約１５Ｌにまで部分的に濃縮した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４０Ｌ）および０.２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｋｇ）を添加した。層を分離した。有機層を０.２５Ｎ  ＮａＯＨ（２２.４ｋｇ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを最小の攪拌可能な容量（約１８Ｌ）まで真空蒸留を介して除去した。エタノール（２００プルーフ、１８Ｌ）を加え、残りのＥｔＯＡｃを真空蒸留を介して約１８Ｌまで除去した。該混合物を７５℃に加熱し、すべての固体を溶かし（約１５分）、ついで３０℃と４０℃の間に冷却した。該混合物に０.１重量％４ｆ（３.６ｇ）を播種し、１時間に１０℃の速度で０℃にまでゆっくりと冷却した。エタノール（２００プルーフ、５Ｌ）を添加し、攪拌可能な混合物を維持した。該混合物を０℃約１３.５時間にわたってスラリーにした。固体を濾過し、ケーキをエタノール（２００プルーフ、７.２Ｌ）で洗浄し、ついで真空下５０℃で乾燥させ、４ｆ（１.１ｋｇ、２０.２％收率、９８.１％化学純度、９７.９％異性体純度）を得た。
【００４３】
段階６
【化１１】
2009516704.tif 000012
【００４４】
４ｆ（２７ｇ）およびＰｄ／Ｃ（３.９ｇ、１０％ｗ／ｗ）の酢酸（１６３ｍＬ）中懸濁液を、約５０ｐｓｉの下、２０℃で１時間振盪し、５０℃で約３−５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を約１容量が残るまで濃縮した。残りの油をエタノール（５５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５５ｍＬ）に溶かした。ジ−ｔ−ブトキシジカーボナート（１４.５ｇ）を添加し、該反応混合物を室温で週末の間攪拌した。該溶液を最低限の容量まで濃縮した。水（１１０ｍＬ）および塩化メチレン（６８ｍＬ）を、ついで飽和炭酸水素ナトリウム（３４ｍＬ）を添加した。２層を分離した。水層を塩化メチレン（２ｘ６８ｍＬ）で再度抽出した。合した有機層をブライン（３３ｍＬ）で洗浄した。ついで、該溶液を濃縮した。シクロヘキサン（１０８ｍＬ）を添加し、ついで３.０容量に濃縮した。固体を濾過し、シクロヘキサン（２７ｍｌ）で洗浄し、その湿ったケーキを真空下５０℃で乾燥させ、１５.５ｇの生成物、４ｇを９５％の收率で得た。
【００４５】
段階７
【化１２】
2009516704.tif 000013
【００４６】
４ｇ（１７.９ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７２ｍＬ）中透明溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２０.２ｇ、１.３当量）を充填し、それにより内部温度が約３０℃に上昇した。該混合物を室温で約３０分間攪拌し、サンプリングし、ＨＰＬＣ結果に基づいて４ｇが消費されたと結論付けた。該混合物を氷浴で冷却しながら、水（約１６０ｍＬ）を加え、該混合物を約０℃で４５分間攪拌した。固体を濾過し、水（約８０ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下約５５℃で一夜乾燥させ、２４ｇの生成物４ｈを得た。
【００４７】
段階８
【化１３】
2009516704.tif 000014
【００４８】
中間体１（１.８９ｇ、５ミリモル）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中溶液を約１７℃に冷却した。ナトリウムtert−ペントキシド（１.３８ｇ、１２.５ミリモル、２.５当量）を一度で添加した。該溶液を約１８℃で３０分間攪拌し、４ｈ（１.５４ｇ、５.５ミリモル、１.１当量）を一度に添加した。該溶液を１ないし２時間攪拌した。水（９.５ｍＬ）をゆっくりと添加して反応物をクエンチし、つづいて飽和塩化アンモニウム溶液（９.５ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１７ｍＬ）を加え、ついで該混合物を５分間攪拌した。得られた２層を分離し、水層を酢酸エチル（３.８ｍＬ）で抽出した。合した有機層を塩化アンモニウム飽和溶液（１.９ｍＬ）で洗浄し、ついで約１５ｍＬに濃縮した。
【００４９】
塩酸（濃縮物、８.０ｍＬ）を室温でゆっくりと添加し、得られた溶液を５０℃で約４時間攪拌した。ついで該溶液を約１５℃に冷却し、水（４ｍＬ）を加えた。水酸化ナトリウム溶液（２５％、１４ｍＬ）をゆっくりと添加し、ｐＨを約１３にした。酢酸エチル（１９ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで最低限の容量に濃縮した。アセトン（２４ｍＬ）を加え、透明溶液が得られるまで攪拌した。Ｌ−（＋）−酒石酸（０.７５ｇ、５.０ミリモル、１.０当量）の水（２.０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら添加した。ついで、該懸濁液を室温で１時間攪拌し、単離した。該固体をアセトン（２ｍＬ）で洗浄し、ついで真空下５０℃で乾燥させた。白色固体としての化合物ＩＡ（２.４ｇ）を得た。
【００５０】
実施例５
実施例４から由来の中間体４ｆの調製
【化１４】
2009516704.tif 000015
【００５１】
４ｅ（２２.３ｇ）のトルエン（２２０ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍＬ）中溶液を調製し、内部温度を９５と１０５℃の間に加熱した。ジフェニル−ホスホリルアジド（２６ｍＬ）を、加熱および気体発生を調整可能なレベルに維持する速度で、４０分間にわたってゆっくりと添加した。該混合物を１０分間攪拌し、ついでベンジルアルコール（１２.５ｍＬ）を添加し、該反応物を約９５℃の温度で約１０時間攪拌した。該反応混合物を外界温度に冷却した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２５０ｍＬ）で希釈し、ついで０.２５Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。層を分離した。有機層を０.２５Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃをロータリーエバポレーターを用いて除去した。イソプロパノール（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を８０℃に加熱し、すべての固体を溶かし、ついで３０と４０℃の間に冷却した。該混合物に０.１重量％の４ｆを３５℃の内部温度で播種し、ゆっくりと０℃と５℃の間に冷却した。該混合物を約０℃で１時間にわたってスラリーにし、ついで濾過し、必要とあればイソプロパノール（０−１０℃）（約１５ｍｌ）で洗浄した。該生成物を真空下５０℃で乾燥させ、４ｆ（１３.３ｇ、收率３９％、９０.６％異性体純度、９０.２％化学純度）を得た。
【００５２】
実施例６
化合物ＩＡの調製
【化１５】
2009516704.tif 000016
【００５３】
中間体１（８０７ｇ）のＴＨＦ（４.０Ｌ）中溶液を、２０Ｌのジャケット付き実験用反応容器中、約０℃に冷却した。ナトリウムtert−ペントキシド（５８７ｇ）を約７分間にわたって少しずつ添加し、反応温度を１０℃より下に維持した。該溶液を約１５分間にわたって約１５℃に加温し、ついでこの温度で約７０分間攪拌し、該溶液を約−５ないし０℃に再度冷却した。中間体４ｈ（６００ｇ）のＴＨＦ（４.０Ｌ）中溶液を、反応温度を５℃より下に維持するのに十分な速度で、約２５分間にわたってゆっくりと添加した。該溶液を約２時間攪拌した。反応温度を約１８℃に維持しながら、水（３.２Ｌ）をゆっくりと添加し、反応物をクエンチした。該溶液を、残りが約６．５Ｌとなるまで、真空下で濃縮した。ジクロロメタン（６.０Ｌ）を加え、得られた２層を分離し、水層をジクロロメタン（各３.０Ｌ）で２回抽出した。合した有機層を水（１.７Ｌ）で洗浄し、ついで該有機層を約２Ｌの溶液が残るまで濃縮した。ＴＨＦ（２.８Ｌ）を加え、該溶液を外界条件で約２.５日間維持した。
【００５４】
該溶液を約５℃に冷却し、反応温度を＜２５℃に維持しながら、濃塩酸（３.４Ｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を３４℃に２０分間にわたって加温し、約３５℃で約２.５時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣによれば反応は完了しているようであった。ついで、該溶液を約５℃に約２０分間にわたって冷却し、水（１.６Ｌ）を添加した。水酸化ナトリウム溶液（２５％）をゆっくりと添加し、ｐＨを約９.０にした。該混合物を真空下約１５℃で濃縮した。ジクロロメタン（６.０Ｌ）を加え、２層を分離した。水層をジクロロメタン（３.０Ｌ、ついで２.０Ｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２.０Ｌ）で、ついで水（２.０Ｌ）で洗浄し、つづいて約２.２Ｌの最終容量に濃縮し、一夜放置した。アセトニトリル（９.６Ｌ）を加え、該溶液を、約１２Ｌが残るまで、真空下で濃縮した。水（５８０ｍＬ）を加え、該混合物を約５０−５５℃に加熱し、Ｌ−（＋）−酒石酸（３１９ｇ）の水（０.５８Ｌ）中溶液を攪拌しながら少しずつ添加した。ついで、該溶液を５５℃で１時間攪拌し、高粘度のスラリーを形成させ、ついで５５分間にわたって約１５℃に冷却し、濾過により単離した。該固体をアセトニトリル（１.６Ｌ）で洗浄し、ついで真空下５０℃で乾燥させた。白色固体としての化合物ＩＡ（９６６ｇ）を７０％の收率にて得た。
【００５５】
実施例７  化合物ＩＡの再結晶化
１０００ｍＬのジャケット付き反応容器に５０ｇの粗化合物ＩＡを充填した。アセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（６２.５ｍＬ）を充填した。透明な溶液を得るために、該スラリーを攪拌し、約７０℃に加熱した。溶解したならば、該溶液を約１５分間にわたって６５℃に冷却し、約１時間保持した。粉砕した種晶（０.１ｗ／ｗ％）を加えた（５０ｍｇ／５ｍＬアセトニトリル）。得られた懸濁液を３０分間６５℃で攪拌し、ついで約２０分間にわたって５０℃に冷却した。温度を４８−５０℃に維持し、５５ｍＬのアセトニトリルを１５分毎に２時間充填した。スラリーを１.５時間にわたって０℃に冷却した。該冷却スラリーを１５時間攪拌し、減圧濾過により固体を単離した。反応器およびケーキをアセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄した。該ケーキを窒素圧の下で軽く乾燥させ、真空下で３時間、５０−５５℃に加熱した。該操作により、４６.２ｇの白色固体、化合物ＩＡ（９２重量％）を得た。
【００５６】
実施例８
保護された化合物ＩＡの調製
【化１６】
2009516704.tif 000017
【００５７】
中間体１（１０.０ｇ）をトルエン（３５ｍＬ）に混合し、氷浴にて冷却した。トルエン中ナトリウムtert−ペントキシドの２５重量％溶液（２９.２ｇ溶液）を該混合物に加えた。温度が１２℃に達し、該混合物を１ないし２時間攪拌した。４ｈ（１０.０ｇ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）中溶液を調製し、該反応物に５分間にわたって添加した。温度が９℃に達する。反応物を一夜攪拌し、２Ｍクエン酸（５０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌し、ｐＨ４−５を得た。相を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、生成物含有の有機相をさらに使用するまで貯蔵した。
【００５８】
実施例９
化合物Ｉの調製
【化１７】
2009516704.tif 000018
【００５９】
８ａ（８.２ｇ、粗製物）のトルエン（５５ｍｌ）中溶液を１５℃に冷却し、濃塩酸（１２.３ｍＬ）を添加した。該混合物を３時間攪拌し、週末にわたって０℃で貯蔵した。層が２相に分離し、下段の水層を５時間にわたって３０％水酸化アンモニウム（１６.４ｍＬ）、水（８.２ｍＬ）、ＩＰＡ（８.２ｍＬ）および酢酸エチル（３２.８ｍＬ）の混合物を含有し、約１５℃に冷却されている別の容器にゆっくりと添加した。該混合物を約２５℃で約０.５時間攪拌した後、下段の水層を分離して廃棄し、上段の有機層を水（２４.６ｍＬ）で洗浄した。その上層を濃縮して、７.５ｇの粗生成物を油状物として得た。
【００６０】
実施例１０
化合物ＩＡの再結晶化
２０６ｍｇの化合物ＩＡを１Ｌ容量のアセトニトリル／水（１０／１、容量／容量）に溶かした。その透明な溶液を冷却し、化合物ＩＡを播種した。白色固体を室温で単離し、８０％の收率を得た。該固体をＨＰＬＣ（９２.４％  ＰＡＲ）、ＤＳＣおよび顕微鏡使用により分析した。
【００６１】
実施例１１
化合物ＩＡの再結晶化
１７３ｍｇの化合物ＩＡを還流温度で１５容量のｎ−プロパノール（３容量％の水を含有する）に溶かした。透明な溶液を冷却し、化合物ＩＡを播種した。白色固体を收率５５％にて単離した。該固体をＨＰＬＣ（９４％  ＰＡＲ）、ＤＳＣおよび顕微鏡使用により分析した。
【００６２】
実施例１２
化合物ＩＡの再結晶化
２５８ｍｇの化合物ＩＡを還流温度で１５容量のｎ−プロパノール（５容量％の水を含有する）に溶かした。該溶液を０℃に冷却し、結晶化を促進した。白色固体を收率７６％にて単離した。該固体をＨＰＬＣ（９６．９％  ＰＡＲ）および顕微鏡使用により分析した。
【００６３】
実施例１３
化合物ＩＡの再結晶化
１５１ｍｇの化合物ＩＡを還流温度で１５容量の２−ブタノン（７容量％の水を含有する）に溶かした。該溶液に播種し、ついで０℃に冷却し、結晶化を促進した。白色固体を收率６７％にて単離した。該固体をＨＰＬＣ（８８．６％  ＰＡＲ）、ＤＳＣおよび顕微鏡使用により分析した。
【００６４】
実施例１４
化合物ＩＡの再結晶化
１.８７ｇの化合物ＩＡを５容量のアセトンおよび０.２５容量の水と混合し、加熱して溶解させた。透明な溶液を室温にゆっくりと冷却した。一夜攪拌すると、固体が析出した。該懸濁液を０℃に冷却し、単離操作に付した。顕微鏡検査を行った。
【００６５】
実施例１５
化合物ＩＡの再結晶化
３ｇの化合物ＩＡを５容量の７５℃のアセトニトリル／水（３／１、容量／容量）に溶かした。透明な溶液を６５℃に冷却し、化合物ＩＡを播種した。該懸濁液を８容量のアセトニトリルで１０分間にわたって希釈した。該懸濁液を０℃に冷却し、一夜放置した。白色固体を単離し、真空下、５５℃で一夜乾燥させ、收率９２％を得た。固体をＸＲＰＤ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ（９３.９％  ＰＡＲ）、ＤＳＣ、ＴＧ、ＬＯＤ（４.２５％）および顕微鏡使用により分析した。
【００６６】
実施例１６
化合物ＩＡの調製
４１０ｍｇの化合物Ｉを１５容量の２−プロパノールに溶かした。水に溶かした酒石酸の透明な溶液（１４２ｍｇ、１.１当量、０.３１ｍＬの水中）を添加した。混濁した懸濁液を還流温度に加熱し、溶解させた。その透明な溶液を５０℃に冷却し、化合物ＩＡを播種した。さらに５容量の２−プロパノールを加え、攪拌を助成した。白色固体を０℃で単離し、７８.３％收率を得た。該固体をＨＰＬＣ（９５.６％  ＰＡＲ）、ＤＳＣ、ＴＧおよび顕微鏡使用により分析した。
【００６７】
実施例１７
化合物ＩＡの調製
５２５ｍｇの化合物Ｉを８容量のアセトニトリルに溶かした。水に溶かした酒石酸の透明な溶液（１６５ｍｇ、１.１当量、０.４２ｍＬの水中）を添加した。混濁した懸濁液を溶解させるのに加熱した。さらに２容量のアセトニトリルおよび１容量の水が還流温度で溶解させるのに必要とされた。その透明な溶液を５０℃に冷却し、化合物ＩＡを播種した。さらに５容量のアセトニトリルを加え、攪拌を助成した。白色固体を０℃で単離し、７９.５％收率を得た。該固体をＨＰＬＣ（９６.２％  ＰＡＲ）、ＤＳＣ、ＴＧおよび顕微鏡使用により分析した。
【００６８】
実施例１８
化合物ＩＡの調製
１ｇの化合物Ｉを１０容量のアセトニトリルに７８℃の浴温度で溶かした。水に溶かした酒石酸の透明な溶液（３４６ｍｇ、１.１当量、１ｍＬの水中）を添加した。その含有物は透明となり、ついで結晶化が同時に始まった。さらに１．５容量の水が還流温度ですべての固体を溶解させるのに加えられた。その透明な溶液を７０℃に冷却し、１重量％の化合物ＩＡを播種した。さらに５容量のアセトニトリルを加え、攪拌を助成した。白色固体（針状晶）を０℃で単離し、６８.４％收率を得た。該固体をＤＳＣ、ＴＧおよび顕微鏡使用により分析した。
【００６９】
使用方法
化合物Ｉは、S. pneumoniae、H. influenzae、M. catarrhalis、S. aureusおよびS. pyogenesを含む、一次呼吸器病原菌に拮抗する優れたインビトロ抗菌活性、ならびに他の抗生物質（ペニシリン、マクロライド、メチシリンまたはレボフロキサシン耐性表現型）に対する耐性決定因子を保有する単離体に拮抗する活性を示す。化合物Ｉはまた、C. pneumoniae、L. pneumophilaおよびM. pneumoniaeを含む、非典型的病原菌に拮抗する優れたインビトロ活性を示す。加えて、化合物Ｉは、生体脅威生物（biothreat organism）のF. tularensis、嫌気性生物、ならびにN. meningitidisおよびシプロフロキサチン感受性および耐性両方のＮ.gonorrhoeaeを含む、Neisserria sp.に対して優れたインビトロ活性を示す。したがって、もう一つ別の態様において、本発明は、安全かつ有効量の化合物ＩＡをその必要とする患者に投与することを含む、呼吸器感染症の治療法を対象とする。
【００７０】
化合物Ｉは、S. aureusおよびS. pyogenes、皮膚および皮膚組織感染に関与する一次病原体に対して優れたインビトロ抗菌活性を示す。化合物Ｉはまた、他の抗生物質（ペニシリン、マクロライド、メチシリンまたはレボフロキサシン耐性表現型）に対する耐性決定因子を保有するS. aureusおよびS. pyogenes単離体に拮抗する活性を保持する。したがって、もう一つ別の態様において、本発明は、安全かつ有効量の化合物ＩＡをその必要とする患者に投与することを含む、皮膚および皮膚組織感染の治療法を対象とする。
【００７１】
化合物ＩＡの抗菌活性を試験するアッセイは当業者に公知である。
本明細書で用いる場合、「患者」なる語はヒトまたはその他の動物をいう。
本明細書で用いる場合、症状に関連して「治療する」なる語は：（１）症状あるいは症状の１つまたは複数の生物学的兆候を軽減または防止すること、（２）（ａ）症状に至るあるいは症状に関与する生物学的カスケードの１つまたは複数の時点で、または（ｂ）症状の１つまたは複数の生物学的兆候に干渉すること、（３）症状に付随する１つまたは複数の兆候または作用を軽減すること、または（４）症状あるいは症状の１つまたは複数の生物学的兆候の進行を遅らせること、を意味する。
【００７２】
上記したように、症状の「治療」とは症状の予防を包含する。「予防」が絶対的な用語でないことは当業者には明らかであろう。医学において、「予防」とは、症状またはその生物学的兆候の可能性または重度を実質的に軽減するために、または症状またはその生物学的兆候の発症を遅らせるために、薬物を予防的に投与することをいうと理解される。
【００７３】
本明細書で用いる場合、化合物ＩＡまたは他の医薬上活性な物質に関連して「安全かつ有効な量」なる語は、（利益／危険の合理的な割合で）重度の副作用を回避するのに十分に少ないが、患者の症状を治療するのに十分であり、正常な医学的判断の範囲内にある化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、（例えば、化合物の効能、有効性および半減期を考慮して）選択される個々の化合物；選択される投与形路；治療すべき症状；治療すべき症状の重篤度；治療されるべき患者の年齢、体重、物理的状態；治療されるべき患者の病歴；治療期間；併用療法、望ましい治療効果；および同様の因子で変化するが、当業者であれば慣用的に決定することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含め、適当ないずれの投与形路によっても投与することができる。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、経直腸投与、および吸入投与を包含する。非経口投与は、腸内投与、経皮投与または吸入投与以外の投与形路をいい、典型的には、注射または注入による投与である。非経口投与は静脈内、筋肉内および皮下注射または注入を包含する。吸入は、口を介するか、または鼻腔を介するかのいずれかで患者の肺に吸入される投与をいう。局所投与は、皮膚への塗布、ならびに眼内、耳、膣内および直腸内投与を包含する。
【００７５】
本発明の化合物は、一度に投与されてもよく、あるいは所定の期間に可変的な間隔で複数回投与する投与計画に従って投与されてもよい。例えば、単回用量が一日に１回、２回、３回または４回投与されてもよい。投与は、所望の治療効果が得られるまで、あるいは所望の治療効果がいつまでも維持されるまで投与されてもよい。化合物ＩＡの適当な投与計画は、当業者の測定することができる、吸着性、分散性および半減期などの化合物の薬理学的特性に依存する。加えて、化合物ＩＡについて、かかる計画を行う持続期間を含む、適当な投与計画は、治療すべき症状、治療すべき症状の重篤度、治療されるべき患者の年齢および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、併用療法の特性、望ましい治療効果、ならびに当業者の知識および経験の範囲内にある同様の因子に依存する。適当な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答に応じて、あるいは個々の患者が変化を必要とする場合に経時的に調整を必要とすることが当業者であればさらに分かるであろう。
【００７６】
典型的な日用量は選択される個々の投与経路に応じて変化するかもしれない。経口投与の場合、典型的な日用量は、約１００ｍｇないし約３０００ｍｇ／日の範囲内にある。本発明の一の実施形態において、患者は一日に約２５０ｍｇないし約２０００ｍｇ投与される。もう一つ別の実施形態において、患者は一日に約１０００ｍｇないし約２０００ｍｇ投与される。もう一つ別の実施形態において、患者は一日に約１０００ｍｇ投与される。もう一つ別の実施形態において、患者は一日に約２０００ｍｇ投与される。
【００７７】
本発明はまた、薬物療法、特に呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染に用いるための化合物ＩＡを提供する。かくして、さらなる態様において、本発明は、呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染の治療用医薬の調製における化合物ＩＡの使用を対象とする。
【００７８】
組成物
本発明の化合物は、必須ではないが、患者に投与される前に、医薬組成物に処方されるのが一般的である。したがって、もう一つ別の態様において、本発明は化合物ＩＡならびに１種または複数の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、化合物ＩＡの安全かつ有効量を抽出することができ、ついで患者に付与することのできるバルク形態にて、例えば散剤またはシロップで調製して梱包されてもよい。別法として、本発明の医薬組成物は、個々の物理的に別個の単位が化合物ＩＡの安全かつ有効量を含有する単位投与形態にて調製かつ梱包されていてもよい。単位投与形態にて調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、約１００ｍｇないし約１０００ｍｇを含有する。
【００８０】
本明細書で用いる場合、「医薬上許容される賦形剤」とは、形態の付与に関与するか、あるいは医薬組成物とコンシステントの関係にある医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。賦形剤の各々は混合した場合に医薬組成物の他の成分と適合するものでなければならず、患者に投与した時に化合物ＩＡの効能を実質的に減少させる相互作用、および医薬組成物にもたらされる医薬上許容できない相互作用は、回避される。加えて、各賦形剤は、医薬上許容できる程度に、もちろん十分に高い純度でなければならない。
【００８１】
化合物ＩＡおよび医薬上許容される賦形剤（複数でも可）は、典型的には、所望の投与形路により患者に投与するのに適する剤形に処方されるであろう。例えば、剤形として、（１）錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁液、液剤、エマルジョン、サッシェおよびカシェなどの経口投与；（２）滅菌液剤、懸濁液および復元用散剤などの非経口投与；および（３）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルなどの局所投与に適するものが挙げられる。
【００８２】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択される個々の剤形に応じて変化するであろう。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において目的を果たす個々の機能について選択されてもよい。例えば、特定の医薬上許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にするその能力について選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、安定した剤形の生成を容易にするその能力について選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者に投与されると、体の一の器官または部分から他の器官または部分に化合物ＩＡを運ぶまたは輸送することを容易にするその能力について選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるその能力について選択されてもよい。
【００８３】
適当な医薬上許容される賦形剤は、以下の型の賦形剤を包含する：
希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、顆粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、凝固防止剤、ヘメクタント（hemectant）、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者であれば、特定の医薬上許容される賦形剤が一以上の機能を供し、賦形剤が処方中にどの程度存在するか、処方中に他の賦形剤が存在するかに応じて別の機能を供するかを認識するであろう。
【００８４】
当業者は彼らが本発明にて使用するための適切な量の適当な医薬上許容される賦形剤を選択することを可能とする知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載し、適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用な、当業者に利用可能な多数の情報源がある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該分野にて一般に使用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【００８６】
一の態様において、本発明は、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形であって、化合物ＩＡの安全かつ有効量および希釈剤または充填剤を含む剤形を対象とする。適当な希釈剤および充填剤として、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、イモ澱粉、および糊化澱粉）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形はさらに、結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、イモ澱粉および糊化澱粉）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアガム、ポビドンおよびセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）を包含する。経口固体剤形はさらに崩壊剤を含んでいてもよい。適当な崩壊剤はクロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを包含する。経口固体剤形はさらに滑剤を含んでいてもよい。適当な滑剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】化合物ＩＡのＸ−線粉末回折図を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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