(57)【要約】本発明は、ＡＭＰＫ活性剤としての、式（Ｉ）：［式中、Ａ、Ｒ’1、Ｒ’2およびＲ’3は明細書中で定義されている通りである］のイミダゾール誘導体の使用に関する。本発明は、前記化合物の調製のための方法、インスリン耐性、糖尿病および関連病状、ならびにまた肥満の治療用の薬剤の調製のためのそれらの使用、ならびにそれらを含む医薬組成物にも関する。式（Ｉ）のいくつかの化合物は新規であり、この点において、本発明の一部を形成するものでもある。
2009542734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性剤としての、式（１）の化合物：
【化１】
2009542734.tif 000025
［式中、
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、
Ｒ1は、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙで場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、
（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（前記アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙで場合によって置換されている）、
（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（前記アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙで場合によって置換されている）、
ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙでそれ自体が場合によって置換されており、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される）
から選択され、
Ｒ2は、
水素、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（前記アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシおよびＹから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）、
アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシおよびＹから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ2〜Ｃ14）アシル
から選択され、
Ｒ3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルを表し、
Ｙは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシおよび（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、
【化２】
2009542734.tif 000026
［式中、Ｔは、
場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
場合によって置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、
（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（前記アリール基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）、
ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される）
から選択される］から選択される］、
ならびに可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびに可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテルおよび水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、
の使用。
【請求項２】
Ａは−ＮＨ−を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ａは−ＮＨ−を表し、Ｒ3は水素を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ａは−Ｏ−を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式（１’）の化合物：
【化３】
2009542734.tif 000027
［式中、
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、
Ｒ’1は、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ5〜Ｃ8）アルキル、
同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙ’で場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、
（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（前記アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙで場合によって置換されている）、
（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（前記アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙ’で場合によって置換されている）、
ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙ’でそれ自体が場合によって置換されており、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される）
から選択され、
Ｒ’2は、
水素、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（前記アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシおよびＹ’から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）、
アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシおよびＹ’から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ2〜Ｃ14）アシル
から選択され、
Ｒ3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルを表し、
Ｙは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシおよび（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、
【化４】
2009542734.tif 000028
［式中、Ｔは、
場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
場合によって置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、
（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（前記アリール基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）、
ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される）
から選択される］から選択され、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｒ’1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない］、
ならびに可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびに可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテルおよび水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項６】
式（１Ａ）：
【化５】
2009542734.tif 000029
［式中、Ｒ’1およびＲ’2は請求項５で定義された通りであり、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｒ’1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない］
の請求項５に記載の化合物、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびにこれらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテル、溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
式（１Ｂ）：
【化６】
2009542734.tif 000030
［式中、Ｒ’1およびＲ’2は請求項５で定義された通りであり、Ｒ’3Bは（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルを表し、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｒ’1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない］
の請求項５に記載の化合物、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびにこれらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテル、溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
式（１Ｃ）：
【化７】
2009542734.tif 000031
［式中、Ｒ’1は請求項５で定義された通りであり、Ｒ’2Cは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルおよび（Ｃ2〜Ｃ14）アシルから選択され、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｒ’1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない］
の請求項５に記載の化合物、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびにこれらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテル、溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項９】
式（１Ｃａ）：
【化８】
2009542734.tif 000032
［式中、Ｒ’2Cは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ14）アシルを表し、Ｙ’は請求項５で定義された通りであり、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｙ’は水素、ニトロまたはメトキシを表すことはできない］
の請求項８に記載の化合物、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびにこれらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテル、溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１０】
式（１Ｃａａ）：
【化９】
2009542734.tif 000033
［式中、Ｒ’2Cは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ14）アシルを表し、Ｔ’は請求項５で定義された通りである］
の請求項９に記載の化合物、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびにこれらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテル、溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１１】
式（１Ｃｂ）：
【化１０】
2009542734.tif 000034
［式中、Ｒ’2Cは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ14）アシルを表し、Ｔ’は請求項５で定義された通りである］
の請求項８に記載の化合物、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびにこれらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテル、溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１２】
エチル５−ヒドロキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
エチル５−ヒドロキシ−１−［２−（−４−シアノフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
エチル５−ヒドロキシ−１−［２−（−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
エチル５−ヒドロキシ−１−｛２−［−４（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
エチル１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
メチル４−［２−（４−カルバモイル−５−ヒドロキシイミダゾール−１−イル）エトキシ］ベンゾエート；
５−ヒドロキシ−３−［４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−（４−アセチルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−（４−ベンゾイルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［４−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［４−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［４−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−（４−フルオロベンジル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−（４−クロロベンジル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル］イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
メチル４−［２−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イル）エトキシ］ベンゾエート；
３−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４カルボキサミド；
４−カルボキサミド−５−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾール；
５−メトキシ−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ベンジルオキシ−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−｛４−［２−（４−クロロフェニル）アセチルアミノ］ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）アセチルアミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（２−フェニルブチリルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［４−（２−フラン−２−イルアセチルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（２−チオフェン−２−イルアセチルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−メトキシ−３−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−アセチルオキシ−３−［４−（４−アセチルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［４−（３−シクロヘキシルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［４−（３−シクロペンチルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（３−ナフタレン−１−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（３−ナフタレン−２−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［４−（３−エチルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−［４−（３−ベンジルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−｛４−［３−（２−フルオロベンジル）ウレイド］ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−エチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−メチルスルファニルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−メチルスルファニルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−［４−（３−インダン−５−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
エチル３−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝ベンゾエート；
３−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝安息香酸；
エチル４−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝ベンゾエート；
４−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝安息香酸；
エチル２−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝ベンゾエート；および
エチル｛３−［４４（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝アセテート
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
式（４ａ）または（４ｂ）の化合物：
【化１１】
2009542734.tif 000035
［式中、Ｒ1およびＲ3は請求項１で定義された通りである］を、
既知の方法に従って、例えばオルトギ酸エチル［ＨＣ（ＯＣ2Ｈ5）3］を用いて実行される環化反応において使用して、
式（１）の化合物［式中、Ｒ2は水素を表す］に対応する式（１OH）のイミダゾール：
【化１２】
2009542734.tif 000036
を生じさせ、
その式（１OH）のイミダゾール中において、ヒドロキシル基を、当業者に既知である標準的技術に従って、例えば式Ｒ−Ｘの試薬［式中、Ｒは水素を除いて上記で定義されたＲ2と同じ定義を有し、Ｘはハロゲン原子を表す］を使用してエーテル化して、
式（１R）の化合物：
【化１３】
2009542734.tif 000037
を生じさせることができ、
式（１OH）および（１R）の化合物のセットは、式（１）または（１’）の化合物のセットを形成する
ことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（１）または（１’）の化合物の調製のための方法。
【請求項１４】
化合物Ｒ’1ＮＨ2（５Ａ）をマロン酸モノエステル（Ｏ）：
【化１４】
2009542734.tif 000038
［式中、Ｇは、カップリング剤の存在下、および場合によって塩基の存在下で保護基を表す］
と反応させて、式（２Ａ）の化合物：
【化１５】
2009542734.tif 000039
を生じさせ、
次いで、該化合物をアルコール中でアンモニアと反応させて、式（３Ａ）の化合物：
【化１６】
2009542734.tif 000040
を生じさせ、
該化合物を脱保護して式（４Ａ）の化合物とし、この化合物を、極性溶媒中の過剰なオルトギ酸エチルとの環化反応に付して、式（１ＡOH）の化合物：
【化１７】
2009542734.tif 000041
を生じさせ、
Ｒ’−Ｘによる（１ＡOH）の処理により、化合物（１ＡR）：
【化１８】
2009542734.tif 000042
［式中、Ｒ’は水素を除いてＲ’2と同じ定義を有し、Ｘはハロゲンを表す］
を得ることができ、
式（１ＡOH）および（１ＡR）の化合物のセットは、式（１Ａ）の化合物
［式中、Ｒ’1は請求項６で定義された通りである］
のセットを形成する
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物の調製のための方法。
【請求項１５】
アミノマロン酸塩（２Ｂ）をオルトギ酸メチルと反応させて、イミノマロン酸塩（３Ｂ）：
【化１９】
2009542734.tif 000043
を生じさせ、
該化合物（３Ｂ）を式Ｒ’1ＮＨ2の化合物（５）の存在下で環化して、化合物（１ＢOH）を生じさせ、該化合物を化合物Ｒ’−Ｘ［式中、Ｒ’は水素を除いてＲ’2と同じ定義を有し、Ｘはハロゲンを表す］に付して、化合物（１ＢR）：
【化２０】
2009542734.tif 000044
を生じさせ、
式（１ＢOH）および（１ＢR）の化合物のセットは、式（１Ｂ）の化合物
［式中、Ｒ’1およびＲ’3Bは請求項７で定義された通りである］
のセットを形成する
ことを特徴とする、請求項７に記載の化合物の調製のための方法。
【請求項１６】
ブロモマロンアミドを式Ｒ’1ＮＨ2のアミンと反応させて、式（３Ｃ）の化合物：
【化２１】
2009542734.tif 000045
を生じさせ、
該化合物をオルトギ酸エチルの作用で環化して、式（１ＣOH）の化合物となり、次いで該化合物を前記化合物Ｒ’−Ｘ［式中、Ｒ’は水素を除いてＲ’2と同じ定義を有し、Ｘはハロゲンを表す］の作用に付して、化合物（１ＣR）：
【化２２】
2009542734.tif 000046
を生じさせ、
式（１ＣOH）および（１ＣR）の化合物のセットは、式（１Ｃ）の化合物
［式中、Ｒ’1は請求項８で定義された通りである］
のセットを形成する
ことを特徴とする、請求項８に記載の化合物の調製のための方法。
【請求項１７】
下記反応スキーム：
【化２３】
2009542734.tif 000047
［スキーム中、Ｒ’は水素を除いてＲ’2と同じ定義を有し、Ｒ’2およびＴ’は請求項１０または１１で定義された通りである］に従い、
一方では式（１ＣａａOH）および（１ＣａａR）、他方では（１ＣｂOH）および（１ＣｂR）の化合物のセットが、それぞれ式（１Ｃａａ）および（１Ｃｂ）の化合物のセットを形成する、請求項１０または１１に記載の化合物の調製のための方法。
【請求項１８】
薬学的に有効な量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（１）または式（１’）の少なくとも１つの化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１９】
糖尿病、インスリン耐性、関連病状もしくは肥満の治療または予防用の薬剤の調製のための、請求項１から１２に記載の式（１）もしくは（１’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２０】
インスリン非依存型糖尿病、脂質異常症および肥満の治療または予防用の薬剤の調製のための、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
動脈性高血圧症、糖尿病の微小血管および大血管の心臓合併症、網膜症ならびに神経障害の治療または予防用の薬剤の調製のための、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
糖尿病の合併症ならびに腎臓、心臓、眼、血管および神経に対するその影響の治療および予防用の薬剤の調製のための、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（１）または（１’）の少なくとも１つの化合物に、１つまたは複数の固体、液体または半液体賦形剤を添加することによる、医薬組成物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび肥満等の病状の予防または治療のための、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性剤としてのイミダゾール誘導体の使用に関する。本発明は、前記誘導体の調製のための方法、それらを含む医薬組成物および薬剤の調製のためのこれらの誘導体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＫは、センサであり細胞エネルギーの恒常性の調節因子であることが証明されている（Hardie D. G.およびHawley S. A.、「AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited」、Bioassays、23、(2001)、1112；Kemp B. E.ら、「AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator」、Biochem. Soc. Transactions、31、(2003)、162）。ＡＭＰのレベルの増大に起因するこのキナーゼのアロステリック活性化は、細胞エネルギー枯渇の条件下で起こる。これは、標的酵素のセリン／トレオニン残基のリン酸化をもたらし、これが細胞代謝のより低いエネルギー状態への適応につながる。ＡＭＰＫ活性化によって誘発される変化の最も著しい影響は、ＡＴＰ消費のプロセスの阻害およびＡＴＰ生成の活性化であり、その結果がＡＴＰの備蓄の再生である。後述するＡＭＰＫ基質の例は、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素を含む（Carling D.ら、「A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis」、FEBS Letters、223、(1987)、217）。リン酸化およびそれによるＡＣＣ阻害は、脂肪酸合成の減少（ＡＴＰの消費）と同時に脂肪酸酸化の増大（ＡＴＰの生成）につながる。リン酸化およびそれに起因するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害は、コレステロール合成の低下につながる。やはり後述する他のＡＭＰＫ基質は、ホルモン感受性リパーゼ（Garton A. J.ら、「Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism」、Eur. J. Biochem.、179、(1989)、249）、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ（Muoio D. M.ら、「AMP-activated kinase reciprocally regulates triacyiglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target」、Biochem. J.、338、(1999)、783）、マロニル−ＣｏＡ−デカルボキシラーゼ（Saha A. K.ら、「Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside」、J. Biol. Chem.、275、(2000)、24279）、および「肝細胞核因子−４α」（Leclerc I.ら、「Hepatocyte nuclear factor-4α involved in type-1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase」、Diabetes、50、(2001)、1515）を含み、これらのうちのいくつかは、メタボリックシンドロームにおいて有用な化合物の同定のための潜在的標的である。
【０００３】
ＡＭＰＫ活性化によって調節されると推測されているがＡＭＰＫ基質が未だ同定されていない他の方法の中で、骨格筋中のグルコース輸送の刺激ならびに肝臓中の脂肪酸およびグルコースの代謝における鍵遺伝子の発現の調節について述べる（Hardie D. G.およびHawley S. A.、「AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited」、Bioassays、23、(2001)、1112；Kemp B. E.ら、「AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator」、Biochem. Soc. Transactions、31、(2003)、162；Musi N.およびGood-year L. J.、「Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes」、Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders、2、(2002)、119）。例えば、グルコース−６−ホスファターゼの発現の減少（Lochhead P. A.ら、「5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase」、Diabetes、49、(2000)、896）、肝臓中のグルコースおよびＳＲＥＢＰ−１ｃの産生における鍵酵素（Zhou G.ら、「Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action」、J. Clin. Invest.、108、(2001)、1167）、脂質合成転写における主要因が、ＡＭＰＫの刺激の過程において実証されている。
【０００４】
より最近になって、細胞代謝だけでなく全身の代謝の調節におけるＡＭＰＫの関与が、可能性のあるものとして出現した。脂肪細胞ホルモンのレプチンは、ＡＭＰＫの刺激を誘発し、結果的に骨格筋中における脂肪酸酸化の増大につながることが示された（Minokoshi Y.ら、「Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase」、Nature、415、(2002)、339）。炭水化物および脂肪代謝の改善をもたらす別の脂肪細胞ホルモンであるアディポネクチンが、肝臓および骨格筋中のＡＭＰＫを刺激することも示された（Yamauchi T.ら、「Adiponectin stimulates glucose utilisation and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase」、Nature Medicine、8、(2002)、1288；Tomas E.ら、「Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation」、PNAS、99、(2002)、16309）。この状況下で、ＡＭＰＫ活性化はＡＭＰの細胞レベルの増大とは無関係であるとみられ、むしろ今まで同定されていない１つまたは複数のキナーゼによるリン酸化によるものであると考えられる。
【０００５】
上述したＡＭＰＫ活性化の理解を考慮すると、インビボＡＭＰＫ活性化の有益な効果を想定することができる。肝臓において、糖生成酵素の発現の減少は、肝臓中のグルコース産生の低下およびグルコース恒常性の改善をもたらすはずであり、一方、脂肪代謝の鍵酵素の発現の阻害および／または減少は、脂肪酸およびコレステロール合成の減少ならびに脂肪酸酸化の増大につながるであろう。骨格筋中のＡＭＰＫの刺激は、グルコース取り込みおよび脂肪酸酸化の増加につながり、これが、グルコース恒常性の改善およびトリグリセリドの筋細胞内蓄積の減少に続くインスリンのより良好な作用をもたらすことになる。最終的に、エネルギー消費の増大が体重の減少につながるはずである。メタボリックシンドロームにおけるこれらの作用の組合せは、心臓血管の病状を発症するリスクの大幅な低下を想定することを可能にする。
【０００６】
げっ歯動物で実行された多くの研究はこの仮説を支持するものである（Bergeron R.ら、「Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1β-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats」、Diabetes、50、(2001)、1076；Song S. M.ら、「5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice」、Diabetologia、45、(2002)、56；Halseth A. E.ら、「Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations」、Biochem. Biophys. Res. Comm.、294、(2002)、798；Buhl E. S.ら、「Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome」、Diabetes、51、(2002)、2199）。研究のほとんどは、ＡＭＰＫ活性剤であるＡＩＣＡＲを用いて得られたデータに基づくものである（Corton J. M.ら、「5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells」、Eur. J. Biochem.、229、(1995)、558）。多くのインビボ研究が肥満げっ歯動物のモデルで実行されている（Bergeron R.ら、「Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1β-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats」、Diabetes、50、(2001)、1076；Song S. M.ら、「5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice」、Diabetologia、45、(2002)、56；Halseth A. E.ら、「Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations」、Biochem. Biophys. Res. Comm.、294、(2002)、798；Buhl E. S.ら、「Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome」、Diabetes、51、(2002)、2199）。さらに、最近の研究は、抗糖尿病薬のメトホルミンが高濃度のＡＭＰＫを活性化できることを示した（Zhou G.ら、「Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action」、J. Clin. Invest.、108、(2001)、1167；Musi N.ら、「Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes」、Diabetes、51、(2002)、2074）。その上、近年開発された形質転換動物のモデルは、グルコース輸送を刺激するときのＡＩＣＡＲの作用がＡＭＰＫ活性化に依存し（Mu J.ら、「A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle」、Molecular Cell、7、(2001)、1085）、結果的に極めて高い確実性で、非特異的なＺＭＰ効果（ＡＩＣＡＲ一リン酸塩）によって産生されないことを示した。その他の組織に対する同様の研究は、ＡＭＰＫ活性化の影響を定義することを可能にするはずである。
【０００７】
これらの要因は、ＡＭＰＫの薬理活性が、グルコースおよび脂肪代謝の改善ならびに体重の低下を伴う、メタボリックシンドロームに対する有益な効果を有すると考えることを可能にする。
【０００８】
ＡＩＣＡＲ（WO 02/09726）に加え、ＡＭＰＫ活性剤について説明されている（WO 2004/043957、US 2005/0038068、WO 2005/028464、JP 2005-225804）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第WO 02/09726号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2004/043957号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第2005/0038068号明細書
【特許文献４】国際公開第WO 2005/028464号パンフレット
【特許文献５】特開2005-225804号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Bioassays、23、(2001)、1112
【非特許文献２】Biochem. Soc. Transactions、31、(2003)、162
【非特許文献３】FEBS Letters、223、(1987)、217
【非特許文献４】Eur. J. Biochem.、179、(1989)、249
【非特許文献５】Biochem. J.、338、(1999)、783
【非特許文献６】J. Biol. Chem.、275、(2000)、24279
【非特許文献７】Diabetes、50、(2001)、1515
【非特許文献８】Bioassays、23、(2001)、1112
【非特許文献９】Biochem. Soc. Transactions、31、(2003)、162
【非特許文献１０】Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders、2、(2002)、119
【非特許文献１１】Diabetes、49、(2000)、896
【非特許文献１２】J. Clin. Invest.、108、(2001)、1167
【非特許文献１３】Nature、415、(2002)、339
【非特許文献１４】Nature Medicine、8、(2002)、1288
【非特許文献１５】PNAS、99、(2002)、16309
【非特許文献１６】Diabetes、50、(2001)、1076
【非特許文献１７】Diabetologia、45、(2002)、56
【非特許文献１８】Biochem. Biophys. Res. Comm.、294、(2002)、798
【非特許文献１９】Diabetes、51、(2002)、2199
【非特許文献２０】Eur. J. Biochem.、229、(1995)、558
【非特許文献２１】Diabetes、50、(2001)、1076
【非特許文献２２】Diabetologia、45、(2002)、56
【非特許文献２３】Biochem. Biophys. Res. Comm.、294、(2002)、798
【非特許文献２４】Diabetes、51、(2002)、2199
【非特許文献２５】J. Clin. Invest.、108、(2001)、1167
【非特許文献２６】Diabetes、51、(2002)、2074
【非特許文献２７】Molecular Cell、7、(2001)、1085
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の説明
本発明は、糖尿病および関連病状の治療において使用され得るＡＭＰＫ活性化イミダゾール誘導体に関する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、まず下記の一般式（１）のイミダゾール誘導体：
【００１３】
【化１】
2009542734.tif 000003
【００１４】
［式中、
*  Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、
*  Ｒ1は、
−  同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
−  同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙで場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、
−  （Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙで場合によって置換されている）、
−  （Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙで場合によって置換されている）、
−  ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙでそれ自体が場合によって置換されており、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される）
から選択され、
*  Ｒ2は、
−  水素、
−  同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
−  同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
−  （Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシおよびＹから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）、
−  アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシおよびＹから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ2〜Ｃ14）アシル
から選択され、
*  Ｒ3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルを表し、
*  Ｙは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシおよび（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、
【００１５】
【化２】
2009542734.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｔは、
−  場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
−  場合によって置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
−  ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、
−  （Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アリール基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）、
−  ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される）
から選択される］から選択される］の使用に関する。
【００１７】
本発明は、上記で定義されている式（１）の化合物の、可能な幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテルおよび水和物の使用、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグの使用
にも関する。
【００１８】
上記式（１）において、点線は、２個の窒素原子のうちの一方と水素原子を担持する炭素原子との間における二重結合の存在を示す。したがって、式（１）の化合物は、式（１1）または式（１2）：
【００１９】
【化３】
2009542734.tif 000005
【００２０】
のいずれかによって表すことができる。
【００２１】
さらに、本明細書において、使用されている用語は以下の意味を有する。
−  「（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを意味する。非限定的な様式で、Ｃ1〜Ｃ8アルキルラジカルの中でも特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルラジカルが言及され得る。
−  「（Ｃ1〜Ｃ8）アシル」という用語は、式：
【００２２】
【化４】
2009542734.tif 000006
【００２３】
［式中、Ｒ’は、水素、または１〜７個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素ベースのラジカルを表す］の基を意味する。非限定的な様式で、１〜８個の炭素原子を含有する、言及され得るアシルラジカルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、イソプロピオニル、イソブタノイルおよび２，２−ジメチルアセチルラジカルを含む。
−  「アルコキシ」という用語は、「アルキル−オキシ」という用語を指す。
−  「ハロゲン」という用語は、非限定的な様式で、フッ素、塩素または臭素を指す。
−  「（Ｃ6〜Ｃ14）アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含有する単環または多環芳香族基であって、その環のうちの少なくとも１個は共役π電子系を有するものを指し、アリールに関して以上に示したように、場合によって置換されていてよいビアリールを含む。特に、ビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニルおよびテトラリルラジカルについて言及する。
−  「ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含有し、その他の原子は炭素原子である６〜１４員の単環または多環芳香族複素環を指す。ヘテロ原子の中でも特に言及されるのは、酸素、硫黄および窒素である。ヘテロアリールラジカルの中でもより具体的に言及されるのは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリルおよびチアゾリルラジカルである。
−  「（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素ベースの環を指し、３〜１０個の炭素原子を含有する単環、二環または多環ラジカルを含む。非限定的な様式で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルラジカルについて言及する。
【００２４】
式（１）の化合物の塩の形成のために使用され得る塩基は、有機または無機塩基である。結果として生じる塩は、例えば金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム等）で、または塩基、例えばアンモニアまたは二級もしくは三級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン等）で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミン等）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノール等）で形成された塩である。
【００２５】
式（１）の化合物の塩の形成のために使用され得る酸は、無機または有機酸である。無機酸の中でも、例として、かつ非限定的な様式で言及されるのは、以下の無機酸：硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、スルファミン酸である。有機酸の中でも、例として、かつ非限定的な様式で言及されるのは、以下の有機酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ラウリル硫酸である。
【００２６】
本発明は、ラセミ酸塩の分離のために使用されるキラル塩にも関する。
【００２７】
例として、以下のキラル酸が使用される：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、Ｒ−（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルハイドロジェノホスホニック（ｄｉｙｌｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ）酸、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ショウノウ酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、またはその２つ以上の混合物。
【００２８】
キラル酸は、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルリン酸水素、Ｌ−酒石酸およびＤ−酒石酸、またはその２つ以上の混合物から優先的に選択される。
【００２９】
キラルアミン、例えば、キニーネ、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノールもしくは（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、またはその２つ以上の混合物を場合によって使用してもよい。
【００３０】
上記式（１）の化合物は、これらの化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、生体系内に投与されると、自然発生的な化学反応によって、１つまたは複数の酵素に触媒される化学反応によって、かつ／または代謝化学反応によって、化学的かつ／または生物学的に、式（１）の化合物（生物活性化合物）に変換される化合物を意味する。
【００３１】
従来の「プロドラッグ」は、ＡＭＰＫ活性剤と関連付けられ、インビボでは分離される、ヒドロキシル、チオ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ等の官能基と連結した基を使用して形成される。
【００３２】
言及され得る従来の「プロドラッグ」の非限定的な例は、エステル基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキルまたはアルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、また、結合した基がアシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸塩または硫酸塩であるヒドロキシル、チオおよびアミン基のエステルも含む。プロドラッグは、生物学的に活性な化合物を製造するために少なくとも１つの化学変換を受けなくてはならないか、あるいは、生物活性化合物の前駆体でなくてはならない。いくつかの場合において、プロドラッグは生物学的に活性であるが、概して化合物自体未満であり、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期等を改善することによって効能または無毒性を改善するために有用である。
【００３３】
本発明による使用の対象である式（１）の化合物の中で、いくつかは既に知られている。
【００３４】
したがって、patent US-4 140 788は、「サルコーマ１８０」腫瘍の治療において使用され、一般式（１）［式中、Ａは−ＮＨ−を表し、Ｒ1およびＲ3は、互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ5）アルケニル、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシで場合によって置換されているベンジルを表す］に対応するイミダゾール誘導体を説明している。
【００３５】
Patent JP-57048971は、抗炎症活性を有する一般式（１）［式中、Ａ＝−ＮＨ−であり、Ｒ3およびＲ2はそれぞれ水素原子を表し、Ｒ1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表す］のイミダゾール誘導体を開示している。これらの同じ化合物は、Tarumi Y.らによる出版物、J. Het. Chem.、21(3)、(1984)、849〜854においてもみられる。
【００３６】
Hosmane R. S.およびB. B. Lim（Tet. Lett.、26(16)、(1985)、1915〜1918；J. Org. Chem.、50(25)、(1985)、5111〜5115）によって説明されている４−カルボメトキシ−５−ヒドロキシイミダゾール誘導体は、一般式（１）［式中、Ａは酸素を表し、Ｒ3はメチルを表し、Ｒ2は水素を表し、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルおよびシクロヘキシルから選択される］に対応する。
【００３７】
また、５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドも既知である（J. Het. Chem.、20(4)、(1983)、875〜885）。
【００３８】
本発明は、一般式（１'）の新規イミダゾール誘導体：
【００３９】
【化５】
2009542734.tif 000007
【００４０】
［式中、
*  Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、
*  Ｒ’1は、
−  同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ5〜Ｃ8）アルキル、
−  同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙ'で場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、
−  （Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙで場合によって置換されている）、
−  （Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙ’で場合によって置換されている）、
−  ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基Ｙ’でそれ自体が場合によって置換されており、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される）
から選択され、
*  Ｒ’2は、
−  水素、
−  同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
−  同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
−  （Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシおよびＹ’から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）、
−  アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシおよびＹ’から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ2〜Ｃ14）アシル
から選択され、
*  Ｒ3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルを表し、
*  Ｙは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシおよび（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、
【００４１】
【化６】
2009542734.tif 000008
【００４２】
［式中、Ｔは、
−  場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、
−  場合によって置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
−  ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、
−  （Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アリール基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）、
−  ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ヘテロ（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルチオから独立に選択される１個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される）
から選択される］から選択され、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｒ’1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない］、
ならびに可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテルおよび水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグにも関する。
【００４３】
一般式（１’）の化合物はすべて、予め定義された一般式（１）に含まれることを理解すべきである。したがって、別段の定めがない限り、式（１）の化合物に対して与えられた定義はすべて式（１’）の化合物に当てはまる。
【００４４】
本明細書の残りにおいて、別段の定めがない限り、「式（１）の化合物」という用語は「式（１）または式（１’）の化合物」を意味する。
【００４５】
本発明の目的のためには、式（１）の化合物［Ａは−ＮＨ−を表す］、より好ましくは式（１）の化合物［Ａは−ＮＨ−を表し、Ｒ3は水素を表す］が好ましい。
【００４６】
一変形形態によれば、式（１）の化合物［Ａは−Ｏ−を表す］が好ましい。
【００４７】
本発明による第１の好ましい亜群は、式（１’）の化合物［式中、Ａは−ＮＨ−を表し、Ｒ’3は水素を表す］であって、式（１Ａ）で表される前記亜群：
【００４８】
【化７】
2009542734.tif 000009
【００４９】
［式中、Ｒ’1およびＲ’2は式（１’）の化合物に対して上記で定義された通りであり、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｒ’1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない］、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに対応する。
【００５０】
第２の好ましい亜群は、本発明による式（１’）の化合物［式中、−Ａ−は−Ｏ−である］であって、式（１Ｂ）で表される化合物：
【００５１】
【化８】
2009542734.tif 000010
【００５２】
［式中、Ｒ’1およびＲ’2は上記で定義された通りであり、Ｒ’3Bは（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルを表し、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｒ’1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない］、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
に対応する。
【００５３】
第３の好ましい亜群は、本発明による式（１’）の化合物であって、式（１Ｃ）で表される化合物：
【００５４】
【化９】
2009542734.tif 000011
【００５５】
［式中、Ｒ’1は上記で定義された通りであり、Ｒ’2Cは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルおよび（Ｃ2〜Ｃ14）アシルから選択され、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｒ’1はベンジルまたは４位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない］、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
に対応する。
【００５６】
上記で定義された式（１Ｃ）の化合物の中で、式（１Ｃａ）の化合物：
【００５７】
【化１０】
2009542734.tif 000012
【００５８】
［式中、Ｒ’2Cは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ14）アシルを表し、Ｙ’は式（１’）の化合物に対して上記で定義された通りであり、
ただし、Ｒ’2が水素を表す場合、Ｙ’は水素、ニトロまたはメトキシを表すことはできない］、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
も好ましい。
【００５９】
式（１Ｃａ）の化合物の中でより特別に好ましい亜群は、式（１Ｃａａ）で表される化合物：
【００６０】
【化１１】
2009542734.tif 000013
【００６１】
［式中、Ｒ’2Cは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ14）アシルを表し、Ｔ’は式（１’）の化合物に対して上記で定義された通りである］、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
によって定義される。
【００６２】
上記で定義された式（１Ｃａ）の化合物の中で、別のより特別に好ましい群は、式（１Ｃｂ）で表される化合物：
【００６３】
【化１２】
2009542734.tif 000014
【００６４】
［式中、Ｒ’2Cは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ14）アシルを表し、Ｔ’は式（１’）の化合物に対して上記で定義された通りである］、
可能なその幾何および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
からなる。
【００６５】
より具体的には、式（１）の好ましい化合物は、
０１）エチル５−ヒドロキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
０２）エチル５−ヒドロキシ−１−［２−（−４−シアノフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
０３）エチル５−ヒドロキシ−１−［２−（−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
０４）５−ヒドロキシ−１−｛２−［−４（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
０５）エチル１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
０６）１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
０７）５−ヒドロキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
０８）１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
０９）メチル４−［２−（４−カルバモイル−５−ヒドロキシイミダゾール−１−イル）エトキシ］ベンゾエート；
１０）５−ヒドロキシ−３−［４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１１）３−（４−アセチルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１２）３−（４−ベンゾイルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１３）３−［４−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１４）５−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１５）３−［４−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１６）５−ヒドロキシ−３−［４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１７）５−ヒドロキシ−３−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１８）３−［４−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１９）５−ヒドロキシ−３−（４−フルオロベンジル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
２０）５−ヒドロキシ−３−（４−クロロベンジル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
２１）５−ヒドロキシ−３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル］イミダゾール−４−カルボキサミド；
２２）５−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾール−４−カルボキサミド；
２３）５−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２４）３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２５）３−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２６）メチル４−［２−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イル）エトキシ］ベンゾエート；
２７）３−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２８）４−カルボキサミド−５−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾール；
２９）５−メトキシ−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３０）５−ベンジルオキシ−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３１）５−ヒドロキシ−３−［４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３２）３−｛４−［２−（４−クロロフェニル）アセチルアミノ］ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３３）５−ヒドロキシ−３−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３４）３−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３５）５−ヒドロキシ−３−［４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３６）５−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３７）５−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３８）５−ヒドロキシ−３−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３９）５−ヒドロキシ−３−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）アセチルアミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４０）５−ヒドロキシ−３−［４−（２−フェニルブチリルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４１）３−［４−（２−フラン−２−イルアセチルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４２）５−ヒドロキシ−３−［４−（２−チオフェン−２−イルアセチルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４３）５−メトキシ−３−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４４）５−アセチルオキシ−３−［４−（４−アセチルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４５）５−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４６）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４７）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４８）３−［４−（３−シクロヘキシルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４９）３−［４−（３−シクロペンチルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５０）５−ヒドロキシ−３−［４−（３−ナフタレン−１−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５１）５−ヒドロキシ−３−［４−（３−ナフタレン−２−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５２）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５３）３−［４−（３−エチルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５４）３−［４−（３−ベンジルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５５）５−ヒドロキシ−３−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５６）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５７）３−｛４−［３−（２−フルオロベンジル）ウレイド］ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５８）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５９）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−エチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６０）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−メチルスルファニルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６１）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−メチルスルファニルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６２）５−ヒドロキシ−３−［４−（３−インダン−５−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６３）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６４）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６５）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６６）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６７）５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
６８）エチル３−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝ベンゾエート；
６９）３−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝安息香酸；
７０）エチル４−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝ベンゾエート；
７１）４−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝安息香酸；
７２）エチル２−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝ベンゾエート；および
７３）エチル｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ウレイド｝アセテート
から選択される。
【００６６】
本発明は、式（４ａ）または（４ｂ）の化合物：
【００６７】
【化１３】
2009542734.tif 000015
【００６８】
［式中、Ｒ1およびＲ3は上記で定義された通りである］を、
既知の方法に従って、例えばオルトギ酸エチル［ＨＣ（ＯＣ2Ｈ5）3］を用いて実行される環化反応において使用し、
式（１）の化合物［式中、Ｒ2は水素を表す］に対応する式（１OH）のイミダゾール：
【００６９】
【化１４】
2009542734.tif 000016
【００７０】
を生じさせ、
その式（１OH）のイミダゾール中において、ヒドロキシル基を、当業者に既知である標準的技術に従って、例えば式Ｒ−Ｘの試薬［式中、Ｒは水素を除いて上記で定義されたＲ2と同じ定義を有し、Ｘはハロゲン原子を表す］を使用してエーテル化して、
式（１R）の化合物：
【００７１】
【化１５】
2009542734.tif 000017
【００７２】
を生じさせることができ、
式（１OH）および（１R）の化合物のセットは、式（１）の化合物のセットを形成することを特徴とする、これらの式（１）または（１’）の化合物の調製のための方法にも関する。
【００７３】
出発試薬（４）は、市販のものまたは当業者に既知である標準的な化学合成経路を介して得られたもののいずれかである。
【００７４】
上述された式（１）の化合物の調製のための一般的方法は、式（１’）の化合物に準用する。
【００７５】
１つの有利な実施形態によれば、式（１Ａ）の化合物、すなわち式（１’）の化合物［Ｒ’3＝Ｈであり、Ａ＝ＮＨ−である］も、下記反応スキーム：
【００７６】
【化１６】
2009542734.tif 000018
【００７７】
［スキーム中、
Ｇは、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびＦｍｏｃ（フルオレンメトキシカルボニル）から選択される保護基を表す］
に従って調製することができる。
【００７８】
出発マロン酸塩（Ｏ）は、J. Org. Chem.、54(6)、(1989)、1364〜70に記載されている方法によって調製した。式（１ＡR）および（１ＡOH）の化合物は、上記で定義された式（１Ａ）の化合物のセットを形成し、マロン酸塩（Ｏ）から４ステップで得られる。
−  化合物（２Ａ）は、化合物（５Ａ）［式中、Ｒ’1は上記で与えられた定義を有する］を、塩基の存在下または不在下でマロン酸モノエステル（Ｏ）と反応させることによって得られ、これは好ましくは、カップリング剤の存在下、不活性溶媒中で実行される。カップリング剤の選択について特定の制約はない。好ましい剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジエチルシアノホスフェート（ＤＥＰＣ）、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、またはより具体的にはジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴＯ）結合、またはアゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン結合またはジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール結合である。ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール結合は、より特別に好ましい。反応は、好ましくは、芳香族炭化水素等の不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン；ハロゲン化炭化水素および特に脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンまたはクロロホルム；エステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸プロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド；ならびにアセトニトリル等のニトリルの存在下で実行される。テトラヒドロフラン等のエーテル、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等のアミドおよび酢酸エチル等のエステルは、より特別に好ましい。反応は、広い温度範囲にわたって、特に−１０℃乃至５０℃、好ましくは−１０℃乃至室温で起こり得る。反応時間は、多数の要因、特に反応温度および使用される試薬によって異なる。反応時間は、好ましくは３０分乃至２４時間である。
−  式（３Ａ）の化合物は、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール等の溶媒中で、０℃乃至３０℃の温度、好ましくは１０℃乃至室温の温度における化合物（２Ａ）に対するアンモニアの作用によって得られる。反応時間は、多数の要因、特に反応温度および使用される試薬によって異なる。反応時間は、好ましくは３０分乃至２４時間である。
−  式（４Ａ）の化合物は、保護基Ｇの脱保護（「開裂」）によって、例えば、Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1999、17〜292に記載されているような既知の技術による水素化分解によって得られる。
−  （４Ａ）から（１ＡOH）への環化は、Tarumiら（US 4 140 788）に従って、すなわち、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール等の極性溶媒中、２０℃乃至媒体の還流温度の温度で、パラ−トルエンスルホン酸、塩酸、酢酸または硫酸等、触媒量の酸の存在下、２時間乃至２４時間、好ましくは２時間乃至８時間にわたって、過剰なオルトギ酸エチルで（４Ａ）を処理することによって実行される。
【００７９】
Atsumiら（US 4 140 788）に従うＲ’−Ｘによる（１ＡOH）の処理により、化合物（１ＡR）［式中、Ｒ’は水素を除いてＲ’2と同じ定義を有し、Ｘはハロゲン原子を表す］の生成が可能となり、
式（１ＡOH）および（１ＡR）の化合物のセットは、式（１Ａ）の化合物のセットを形成する。
【００８０】
別の有利な実施形態によれば、式（１Ｂ）の化合物、すなわち式（１’）［Ｒ’3＝Ｒ’3Bであり、Ａ＝Ｏ−である］の化合物も、下記反応スキーム：
【００８１】
【化１７】
2009542734.tif 000019
【００８２】
［該スキーム中、
アミノマロン酸塩（２Ｂ）は、商業的供給源から得られるか、文献に従って（例えばEP 811 602に従って）調製される］に従って調製することができる。化合物（３Ｂ）は、Limら（J. Org. Chem.、50(25)、(1985)、5111〜5115）に従って（２Ｂ）から得られる。（１ＢOH）を得るための（５）との（３Ｂ）の環化反応は、Limら（同書）（アセトニトリルまたはメタノールは有利なことに酢酸エチルで置き換えられ得る）によっても実行され、反応時間は好ましくは２時間乃至２４時間である。化合物（１ＢOH）は、概してアミン（５）を有するアンモニウム塩（１ＢO）：
【００８３】
【化１８】
2009542734.tif 000020
【００８４】
の形態で得られる。
【００８５】
（１ＢO）の水溶液を酸、より具体的には塩酸で処理することによって（１ＢOH）が得られ、続いてAtsumiら（US 4 140 788）に従って（１ＢR）［式中、Ｒ’は水素を除いてＲ’2と同じ定義を有する］に変換し、式（１ＢOH）および（１ＢR）の化合物のセットは、式（１Ｂ）の化合物のセットを形成する。
【００８６】
別の有利な実施形態によれば、式（１Ｃ）の化合物、すなわち式（１’）［Ｒ’3＝Ｈであり、Ａ＝ＮＨ−である］の化合物も、下記反応スキーム：
【００８７】
【化１９】
2009542734.tif 000021
【００８８】
に従って調製することができる。
【００８９】
ブロモマロンアミド（２Ｃ）は、例えばHata Tsujiaki（Bull. Chem. Soc. Jap.、37(24)、(1964)、547〜549）に従って得られる。Ｒ’1ＮＨ2を（２Ｃ）と結合することによる（３Ｃ）の生成、オルトギ酸エチルとの結合によって（３Ｃ）を環化することによる（１ＣOH）の生成、および（１ＣR）を得るためのＲ’−Ｘ［式中、Ｒ’は上記で定義された通りである］との反応は、Atsumiら（US 4 464 531）に従って実行される。Ｒ’1ＮＨ2の（３Ｃ）との結合は、好ましくは、無水アルコール溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中、トリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下、好ましくは２時間乃至８時間の時間にわたって、室温乃至溶媒の還流温度の温度で実行される。（３Ｃ）の環化は、過剰な、例えば（３Ｃ）に対して４乃至１０当量のオルトギ酸エチルを用いて、上記で定義されたもの等の無水アルコール溶媒中、好ましくは２時間乃至８時間の時間にわたって、室温乃至溶媒の還流温度の温度で実行される。
【００９０】
式（１ＣOH）および（１ＣR）の化合物のセットは、式（１Ｃ）の化合物のセットを形成する。
【００９１】
さらに別の有利な実施形態によれば、上記で定義された式（１Ｃａａ）および（１Ｃｂ）の化合物も、下記反応スキーム：
【００９２】
【化２０】
2009542734.tif 000022
【００９３】
に従って調製することができる。
【００９４】
化合物（２Ｃ）は、Tarumiら（J. Het. Chem.、21(3)、(1984)、849）に従って得られる。（２Ｃ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ）との反応は、文献（例えばGreeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1999、17〜292；Slebocka-Tilkら、J. Org. Chem.、50、(1985)、4638）に記載されている方法に従って実行される。好ましくは、化合物（２Ｃ）は、ＴＢＤＭＳと、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはアセトン等の溶媒中、イミダゾール（１当量）の存在下、２０℃乃至８０℃の温度で、２時間乃至８時間の時間にわたって反応する。既知の文献の方法に従った（３Ｃ）の触媒還元により、（４Ｃ）が得られる。
【００９５】
式（１Ｃａ）のアミドの生成：
化合物（４Ｃ）を、無水テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン等の溶媒中に入れる。続いてそれを、既知の有機化学の技術に従って、好ましくは２０℃乃至溶媒の還流温度の温度で、好ましくは２時間乃至７２時間の時間にわたって、塩化アシルで処理する。このようにして（５Ｃａ）が得られ、単離されない。続いて、既知の有機化学の技術に従って酸性媒体中で化合物（５Ｃａ）を処理することにより、シリルエーテルの開裂を実行して化合物（５ＣａOH）を得て、これを以前に示したように式Ｒ’−Ｘの化合物で場合によって処理し、化合物（５ＣａR）を得る。
【００９６】
式（５ＣａOH）および（５ＣａR）の化合物のセットは、式（５Ｃａ）の化合物のセットを形成する。
【００９７】
式（１Ｃｂ）の尿素の生成：
これらの尿素は、塩化アシルをイソシアネートで置き換えたことを除き、化合物（５Ｃａ）の調製について説明したものと同様の方法によって得られる。
【００９８】
本発明は、医薬製剤の製造のための、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。
【００９９】
本発明は、少なくとも１つの式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤にも関する。
【０１００】
本発明は、薬学的に有効な量の少なくとも１つの式（１）の化合物および／またはその塩を、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、顆粒、粉末、錠剤、ゲルカプセル、シロップ、乳剤および懸濁液等の配合物、ならびに非経口投与用に使用される形態、例えば注射、スプレー、坐薬等を含む。
【０１０２】
医薬品形態は、既知の従来技術によって調製することができる。
【０１０３】
経口投与用の固形医薬品形態の調製は、例えば下記の方法に従って実行することができる：補形剤（例えばラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール等）、崩壊剤（例えば炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グァーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプン等）、結合剤（例えばα−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボマー、デキストリン、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マルトデキストリン、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グァーガム等）および潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン−６０００等）を有効成分に添加し、続いて得られた混合物を錠剤化する。必要に応じて、味を（例えばココアパウダー、ミント、ボルネオール、シナモンパウダー等で）マスクするため、または腸溶解を可能にするため、または有効成分の持続放出を可能にするために、既知の技術によって錠剤をコーティングしてもよい。使用され得るコーティング製品は、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、アセトフタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（メタクリル酸／アクリル酸共重合体）またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース＋マクロゴール＋酸化チタン＋ラクトース一水和物）である。薬学的に許容される着色剤（例えば黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、キノリンイエローレーキ等）を添加してもよい。錠剤、粉末、サシェ剤およびゲルカプセル等の医薬品形態は、経口投与用に使用することができる。
【０１０４】
経口投与用の液体医薬品形態は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。有効成分を水中に溶解し、その後必要に応じて香味剤、着色剤、安定剤および増粘剤を添加することにより、水溶液を得ることができる。溶解性を改善するために、エタノール、プロピレングリコールまたはその他の薬学的に許容される非水溶媒を添加することが可能である。経口使用のための水性懸濁液は、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の粘性生成物を有する水中に微粉化した有効成分を分散させることによって得ることができる。
【０１０５】
注射用の医薬品形態は、例えば、下記の方法に従って得ることができる：有効成分を、水性媒体（例えば蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液等）中、または油性媒体（例えばオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、またはプロピレングリコール）中のいずれかで、分散剤（例えばツイン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ社製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（例えばパラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール等）、等張剤（例えば塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース等）およびその他の添加物とともに溶解、懸濁または乳化する。そうすることが望ましい場合、可溶化剤（例えばサリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）または安定剤（例えばヒト血清アルブミン）を添加してもよい。
【０１０６】
外用の医薬品形態は、有効成分を含む固体、半固体または液体組成物から得ることができる。例えば、固体形態を得るためには、有効成分を単独で、または補形剤（例えばラクトース、マンニトール、デンプン、微結晶性セルロース、スクロース等）および増粘剤（例えば天然ゴム、セルロース誘導体、アクリルポリマー等）と混合し、それらを粉末に変換するように処理する。液体医薬組成物は、上記で示したような注射用の形態と実質的に同じ様式で調製される。半固体医薬品形態は、優先的に水性もしくは油性ゲルの形態または軟膏の形態である。これらの組成物は、場合によって、ｐＨ調節剤（例えば炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）および保存剤（例えばパラ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等）、ならびにその他の添加物も含み得る。
【０１０７】
本発明による医薬組成物は、糖尿病、インスリン耐性、インスリン抵抗症候群（症候群Ｘ）に関連する病状、および肥満の予防または治療に有用である。
【０１０８】
インスリン耐性は、インスリンの作用の減少を特徴とし（Presse Medicale、26(14)、(1997)、671〜677参照）、糖尿病、より具体的にはインスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、脂質異常症、肥満、動脈性高血圧症、ならびにまたある種の心臓、微小血管および大血管の合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、網膜症および神経障害等、多くの病的状態に関与する。
【０１０９】
この点において、例えば、Diabetes、37、(1988)、1595〜1607；Journal of Diabetes and its complications、12、(1998)、110〜119；Horm. Res.、38、(1992)、28〜32、または、書籍「Uncomplicated Guide to Diabetes Complications」、Marvin E. Levinら、2002を参照し、これは糖尿病の合併症ならびに腎臓、心臓、眼、血管および神経に対するその影響を網羅するものである。より具体的には、神経障害に関しては、Cur. Opin. Investig. Drugs、7、(2006)、324〜337を参照する。
【０１１０】
本発明の目的は、糖尿病患者の状態を大幅に改善するために、式（１）または（１’）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提案することである。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、特に低血糖活性を有する。
【０１１２】
したがって、式（１）または（１’）の化合物は、高血糖に関連する病状の治療において有用である。
【０１１３】
この文脈において、ＡＭＰＫ活性の調節によって引き起こされるもしくはそれに関連する障害または状態の予防および治療を意図した、本発明の化合物の投与のための有効量および薬量学は、非常に多くの要因、例えば化合物の性質、患者のサイズ、治療の所望の目的、治療される病状の性質、使用される特定の医薬組成物、ならびに治療医師の観察および結論によって決まる。
【０１１４】
例えば、例として錠剤またはゲルカプセルの経口投与の場合、化合物の適切な薬量学は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ、好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇ乃至約５０ｍｇ、より優先的には１日当たり体重１ｋｇにつき約１ｍｇ乃至約１０ｍｇである。
【０１１５】
使用され得る、かつ上述したような１日の経口用量範囲を説明するために１０ｋｇおよび１００ｋｇの代表的な体重を考慮する場合、式（１）または（１’）の化合物の適切な用量は、１日当たり約１〜１０ｍｇ乃至１０００〜１００００ｍｇ、好ましくは１日当たり約５〜５０ｍｇ乃至５００〜５０００ｍｇ、優先的には１日当たり１０〜１００ｍｇ乃至１００〜１０００ｍｇの、本発明による式（１）の化合物を含む活性物質となる。
【０１１６】
これらの用量範囲は、所与の患者に対する１日当たりの活性物質の総量を表す。１回分が投与される投与の１日当たりの回数は、活性物質の半減期等、薬物動態学的および薬理学的要因の関数として広範な比率内で変動してよく、これはその異化およびクリアランスの率、ならびにまた患者の血漿または他の体液中に到達した前記活性物質の最低および最適レベルを反映し、治療効果のために必要なものである。
【０１１７】
１日の投与の回数および単回摂取で投与されるべき活性物質の量を決定するときには、他多数の要因も考慮すべきである。これらの他の要因の中でも特筆すべきは、治療される患者の個人の応答である。
【０１１８】
次の実施例は本発明を説明するが、それを限定するものではない。使用される出発原料は、既知の生成物または既知の手順に従って調製された生成物である。
【０１１９】
特に言及しない限り、百分率は重量ベースで表現されている。
【０１２０】
特に下記の分析技術によって化合物を特徴付けた。
【０１２１】
ＮＭＲ：ブルカー社製Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＤＰＸ２００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメータまたはブルカー社製Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＤＰＸ５００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメータを使用して、ＮＭＲスペクトルを得た。
【０１２２】
質量：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ質量検出器と結合されたＨＰＬＣによって質量を測定した。
【０１２３】
融点：コーフラーライカ（Kofler Leica）ＶＭＢＨブロックで融点（ｍ．ｐ．）を計測した。
【０１２４】
使用される略語：
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＳ：質量スペクトル
ｍ．ｐ．：融点
Ｙｌｄ：収率
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｓ：一重項
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｑ：四重項
ｏ：八重項
ｍ：複合ピーク
化学シフトδはｐｐｍで表現される。
【０１２５】
式（１Ａ）の化合物：
Ａ）式（５Ａ）のアミンの調製：
アミン（５Ａ）は、下記反応スキーム：
【０１２６】
【化２１】
2009542734.tif 000023
【０１２７】
に従って得られる。
【０１２８】
Ｉ）式（７Ａ）の化合物の調製：
アミン（７Ａ）−１：２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）イソインドール−１，３−ジオン
（Ｒ2＝４−フルオロフェニル）
２１ｍｌのＤＭＦ中の５ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンゼン（６Ａ）と４．２３ｇのフタルイミドカリウム（２２．８ｍｍｏｌ）との混合物を１時間加熱する（油浴温度＝１００℃）。
【０１２９】
媒体が室温まで冷却したら、飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（約１５０ｍｌ）と酢酸エチル（約１００ｍｌ）との溶液を添加する。
【０１３０】
沈降による相の分離後、水相を３×８０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機相を２×８０ｍｌのＮａＣｌおよび２×８０ｍｌの水で洗浄する。
【０１３１】
有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、濃縮する。
６．２０ｇの白色固体が得られる。
Ｙｌｄ：９５％
ｍ．ｐ．＝１２０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：４．１２（ｔ，２Ｈ）；４．３６（ｔ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；８．０３（ｓ，４Ｈ）。
純度＝９８％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+
同様にして以下を調製した：
アミン（７Ａ）−２：２−（２−（４−シアノフェノキシ）エチル）イソインドール−１，３−ジオン
Ｙｌｄ：１００％
ｍ．ｐ．＝１８６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：４．０４（ｔ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，２Ｈ）；７．７７（ｓ，２Ｈ）。
純度＝９２％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］+
アミン（７Ａ）−３：メチル４−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］ベンゾエート
Ｙｌｄ：９３％
ｍ．ｐ．＝１２７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｔ，２Ｈ）；４．２６（ｔ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，２Ｈ）；７．８３（ｍ，６Ｈ）。
純度＝９８％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］+
ＩＩ）式（５Ａ）の化合物の調製：
アミン（５Ａ）−１：（４−フルオロフェノキシ）エチルアミン
６０ｇのフルオロ誘導体（７Ａ）−１（２１０ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの無水エタノール中の１．１当量のヒドラジン（１１．２ｍｌ）とともに、１リットルの三口フラスコ中で３時間攪拌しながら加熱還流した。
【０１３２】
熱いとき、媒体は淡黄色かつ透明になり、（還流の開始後約３０分で）再度不透明になり、白色になる。
【０１３３】
エタノールを真空下で蒸発させ、２００ｍｌの１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を８１．６７ｇの残留白色固体に添加して、ｐＨ１とする。
【０１３４】
不溶物（フタリドヒドラジド（ｐｈｔｈａｌｉｄｅ  ｈｙｄｒａｚｉｄｅ））をろ過除去し、水で洗浄する。
【０１３５】
溶媒の２／３を真空下で蒸発させ、続いて残留物質を凍結し、終夜凍結乾燥させる。
【０１３６】
３２ｇの白色結晶が得られる。
Ｙｌｄ：８０％
ｍ．ｐ．＝１９２〜１９４℃（塩酸塩）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．０１（ｔ，２Ｈ）；４．０（ｔ，２Ｈ）；６．８４（ｔ，２Ｈ）；６．９８（ｔ，２Ｈ）；８．２１（ｓ，３Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+
同様にして以下を調製した：
アミン（５Ａ）−２：４−（２−アミノエトキシ）ベンゾニトリル
Ｙｌｄ：８０％
ｍ．ｐ．＝２６０℃（塩酸塩）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．２６（ｔ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，２Ｈ）；８．４０（ｓ，３Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９９［Ｍ＋Ｈ］+
アミン（５Ａ）−３：メチル４−（２−アミノエトキシ）ベンゾエート
Ｙｌｄ：７７％
ｍ．ｐ．＝２３０℃（塩酸塩）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．３０（ｔ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ）；８．３３（ｓ，３Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｂ）マロンアミド（２Ａ）の調製：
マロンアミド（２Ａ）−１：３−［［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニンのエチルエステル
塩酸塩形態の２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミン（５Ａ−１）を水中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で塩基化して塩基性ｐＨとし、続いてエーテルで抽出する。このようにして遊離アミンが得られる（収率＝７４％）。
【０１３７】
マロン酸モノエステル（Ｏ）（７．５ｇ）、エタノール溶液（３０％）中のアミン（５Ａ）−１（４．１４ｇ）および７０ｍｌのＴＨＦ中のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３．９７ｇ）を５００ｍｌの三口フラスコに入れる。
【０１３８】
完全溶解後、全体を−７℃まで冷却し、続いて３０ｍｌのＴＨＦ中に希釈したＤＣＣ（５．５ｇ）を３０分かけて滴下添加する。
【０１３９】
混合物を室温まで温め、その後１９時間攪拌しながら放置する。室温で媒体は濁る（白色沈殿物）。
【０１４０】
沈殿物（ジシクロヘキシル尿素）をろ過除去し、濃縮乾固する。１５．７７ｇのベージュ色の固体が得られる。
【０１４１】
この粗固体を酢酸エチル（４００ｍｌ）中に取り、
−  ＨＣｌ  １Ｎ（１５０ｍｌ）
−  飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ＮａＨＣＯ3）（１５０ｍｌ）
−  飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）
−  水（１５０ｍｌ）
で洗浄する。
【０１４２】
ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、９．３４ｇのベージュ色の固体が得られる。
Ｙｌｄ：８４％
ｍ．ｐ．＝１２０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：１．０８（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，２Ｈ）；４．０７（ｑ，２Ｈ）；６．８９（ｔ，２Ｈ）；７．０８（ｔ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，４Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｔ，１Ｈ）。
純度＝６７％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｈ］+
同様の方法に従って、以下の化合物を調製した：
マロンアミド（２Ａ）−２：３−［［２−（フェノキシ）エチル］アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニンのエチルエステル
Ｙｌｄ＝７１％
ｍ．ｐ．＝８５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：１．１５（ｔ，３Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；４．１１（ｍ，４Ｈ）；４．９９（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｓ，３Ｈ）；７．３９（ｓ，７Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］+
マロンアミド（２Ａ）−３：３−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニンのエチルエステル
Ｙｌｄ＝６８％
ｍ．ｐ．＝１４２〜１４４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：０．９７（複雑なピーク，３Ｈ）；３．２６（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｓ，５Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９７％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］+
マロンアミド（２Ａ）−４：３−［［２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−エチル］アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニンのエチルエステル
Ｙｌｄ＝７９％
ｍ．ｐ．＝１０２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：１．４３（ｔ，３Ｈ）；３．５９（ｓ，１Ｈ）；３．７６（ｔ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｍ，４Ｈ）；５．１１（ｓ，１Ｈ）；５．２９（ｓ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，２Ｈ）；７．５９（ｓ，５Ｈ）；８．１３（ｄ，２Ｈ）；８．９０（ｔ，１Ｈ）。
純度＝９７％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｃ）マロンアミド（３Ａ）の調製：
マロンアミド（３Ａ）−１：フェニルメチル［１−（アミノカルボニル）−２−［［２−（フェノキシ）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバメート
アミド（２Ａ）−２（６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコ中のメタノール（６０ｍｌ）に溶解する。
【０１４３】
続いて、３２％アンモニア水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌する。
【０１４４】
溶媒を蒸発させる。得られた残留物（ベージュ色の固体）をイソプロピルエーテル中に取り、ろ過除去する。乾燥後、５．６ｇの白色固体が得られる。
Ｙｌｄ＝１００％
ｍ．ｐ．＝１３３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｔ，２Ｈ）；４．４７（ｄ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，３Ｈ）；７．２０（ｓ，８Ｈ）；８．２２（ｍ，１Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］+
同様にして、以下の化合物を調製した：
マロンアミド（３Ａ）−２：フェニルメチル［１−（アミノカルボニル）−２−［［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバメート
Ｙｌｄ＝８３％
ｍ．ｐ．＝１３８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．３４（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，１Ｈ）；４．９３（ｓ，２Ｈ）；６．８４（ｓ，３Ｈ）；６．９９（ｔ，４Ｈ）；７．２４（ｓ，５Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）。
純度＝７１％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+
マロンアミド（３Ａ）−３：フェニルメチル［１−（アミノカルボニル）−２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバメート
Ｙｌｄ＝６２％
ｍ．ｐ．＝１６２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．５６（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｄ，１Ｈ）；４．７１（ｄ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，３Ｈ）；７．４１（ｓ，４Ｈ）；７．７９（ｄ，２Ｈ）；８．４２（ｔ，１Ｈ）。
純度＝９２％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］+
マロンアミド（３Ａ）−４：フェニルメチル［１−（アミノカルボニル）−２−［［２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバメート
Ｙｌｄ＝５３％
ｍ．ｐ．＝１４８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．３７（ｄ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｔ，２Ｈ）；４．５５（ｄ，１Ｈ）；４．９３（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，８Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｔ，１Ｈ）。
純度＝９６％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｄ）マロンアミド（４Ａ）の調製
マロンアミド（４Ａ）−１：２−アミノ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］マロンアミド
アミン（３Ａ）−２（３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの三角フラスコ中のメタノール（１７０ｍｌ）に溶解する。
【０１４５】
全溶解後、木炭上の３００ｍｇの湿式活性パラジウム（Ｐｄ）（１０％）を添加し、続いて攪拌を停止すると同時に媒体をアルゴンで洗い流す。
【０１４６】
三角フラスコが不活性になったら、アルゴンを水素に置き換える。
【０１４７】
混合物を再度１時間攪拌する。
【０１４８】
水素化が完了したら、攪拌を停止して媒体をアルゴンで洗い流し、続いて三角フラスコの内容物をクラーセル（Ｃｌａｒｃｅｌ）フィルタでろ過し、メタノールを濃縮する。
【０１４９】
２．０５ｇの白色固体が残る。
Ｙｌｄ＝５３％
ｍ．ｐ．＝１４８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．５１（ｄ，２Ｈ）；４．０１（ｔ，２Ｈ）；７．１４（ｓ，５Ｈ）；７．３４（ｓ，２Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）。
純度＝６５％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］+
同様にして、以下の化合物を調製した：
マロンアミド（４Ａ）−２：２−アミノ−Ｎ−［２−フェノキシエチル］マロンアミド
Ｙｌｄ＝６４％
ｍ．ｐ．＝１４０〜１４２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：２．３５（ｓ，２Ｈ）；３．３１（ｄ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，２Ｈ）；７．１８（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｔ，１Ｈ）。
純度＝９４％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］+
マロンアミド（４Ａ）−３：２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］マロンアミド
Ｙｌｄ＝９４
ｍ．ｐ．＝１３８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：２．２９（ｄ，２Ｈ）；３．２９（ｔ，２Ｈ）；３．６９（ｔ，１Ｈ）；３．８９（ｑ，２Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，２Ｈ）；８．２８（ｓ，２Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］+
マロンアミド（４Ａ）−４：メチル４−［２−（２−アミノ−２−カルバモイルエタノイルアミノ（ｃａｒｂａｍｏｙｌｅｔｈａｎｏｙｌａｍｉｎｏ））エトキシ］ベンゾエート
Ｙｌｄ＝４４％
ｍ．ｐ．＝１５７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：２．０８（ｔ，２Ｈ）；３．１８（ｍ，５Ｈ）；３．３４（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，２Ｈ）；７．７２（ｄ．２Ｈ）；８．１３（ｔ，１Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｅ）イミダゾール（１ＡOH）の調製
実施例１：１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
試薬（５当量のオルトギ酸エチルにつき１当量の２−アミノ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］マロンアミド３）を、冷却器および塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）ガードチューブが装備されている１００ｍｌの三口フラスコに入れ、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を有する無水エタノール中で２時間３０分還流する。
油浴温度＝１１０℃
反応媒体温度＝８０℃
室温まで冷却した後、形成された沈殿物（緑色固体）を焼結式漏斗で単離し、乾燥する（２７０ｍｇ）。予期された生成物も含むろ液を濃縮乾固し、２ｇの緑色固体（計２．２７ｇ）が得られる。
Ｙｌｄ＝９６％
ｍ．ｐ．＝２０４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．７２（ｔ，２Ｈ）；４．１４（ｔ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，４Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；１２．８３（ｓ，１Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］+
同様の方法に従って、以下の化合物を調製した：
実施例２：５−ヒドロキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝５３％
ｍ．ｐ．＝１９２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．２６（ｔ，２Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；６．７３（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｓ，５Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３：１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝３５％
ｍ．ｐ．＝１９０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．９６（ｔ，２Ｈ）；４．２７（ｔ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，４Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９１％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４：メチル４−［２−（４−カルバモイル−５−ヒドロキシイミダゾール−１−イル）エトキシ］ベンゾエート
Ｙｌｄ＝３５％
ｍ．ｐ．＝１９０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｔ，２Ｈ）；４．３４（ｔ，２Ｈ）；７．０８（ｍ，４Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］+
式（１Ｂ）の化合物：
Ａ）イミノエーテル（３Ｂ−１：Ｒ4＝エチル）：ジエチル２−メトキシ−メチレンアミノマロン酸塩の調製
１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１３ｍｏｌ＝１３０ｍｌ）の化学量論的な添加、続いてＣＨ2Ｃｌ2による抽出によって、アミノマロン酸エチル塩酸塩のアミンを遊離する。１７ｇの控えめに着色した油が得られる（収率＝８２％）。
【０１５０】
５１６ｍｌのオルトギ酸トリエチルを、アルゴン下、冷却器および温度計が装備されている１リットルの三口フラスコ中の触媒量のトリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯＯＨ）（６４０μｌ）で還流する。
油浴温度＝１５５℃
反応媒体温度＝１３０℃
還流時、１００ｍｌのアセトニトリル中のアミン（１８．１ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）を５時間かけて滴下添加する。
【０１５１】
室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させる。さらに処理することなく使用される２５．０６ｇの緑色油が得られる。
Ｙｌｄ＝１００％（粗生成物）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  δ（ｐｐｍ））：１．４４（ｍ，９Ｈ）；３．７２（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，６Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９０％
Ｂ）イミダゾール（１ＢOH）の調製：
実施例５：エチル５−ヒドロキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
７０ｍｌの酢酸エチル中に希釈した２．１当量（６．２２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の２−フェノキシエチルアミンを、５ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のイミノエーテルおよび８０ｍｌの酢酸エチルを含有する、アルゴン下に置かれた三口フラスコに滴下導入する。反応媒体を室温で２４時間攪拌する。沈殿物が形成する。
【０１５２】
ろ過除去および乾燥後、２−フェノキシエチルアミンを有する２．２３ｇのエチル５−ヒドロキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの塩が単離される（式（１ＢO））：
Ｙｌｄ＝２５％
ｍ．ｐ．＝１５０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：１．０５（ｔ，３Ｈ）；３．９３（ｍ，６Ｈ）；６．８０（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９７％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］+；１３８［Ｍ＋Ｈ］+  フェノキシエチルアミン
上述した２ｇの塩（１ＢO）を含有するフラスコ中の４．８３ｍｌ（１当量）の１Ｎ  ＨＣｌを２０ｍｌの水中に添加し、続いて室温で終夜攪拌し続けることにより、酸性型（式（１ＢOH））を遊離する。
【０１５３】
ろ過除去および乾燥後、０．９３８ｇの白色固体が単離される。
Ｙｌｄ＝７０％
ｍ．ｐ．＝１８６℃
同様の方法に従って、以下の化合物（１ＢOH）および（１ＢR）を調製する。
【０１５４】
実施例６：エチル５−ヒドロキシ−１−［２−（−４−シアノフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
塩２−（４−シアノフェノキシ）エチルアンモニウム３−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール−４−アート（式（１Ｂ’）の特徴：
Ｙｌｄ＝８％
ｍ．ｐ．＝１４７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：１．１９（ｔ，３Ｈ）；４．０５（ｍ，６Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，３Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）。
純度＝６０％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］+；１６３［Ｍ＋Ｈ］+  フェノキシエチルアミン
実施例６の化合物の特徴：
Ｙｌｄ＝７７％
ｍ．ｐ．＝１９０℃
実施例７：エチル５−ヒドロキシ−１−［２−（−４フルオロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
塩２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアンモニウム５−エトキシカルボニル−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−アート（式（１Ｂ’）の特徴：
Ｙｌｄ＝３１％
ｍ．ｐ．＝１２６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：１．２３（ｔ，３Ｈ）；４．１３（ｍ，６Ｈ）；７．１４（ｍ，４Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９７％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］+；１５６［Ｍ＋Ｈ］+  フェノキシエチルアミン
実施例７の化合物の特徴：
Ｙｌｄ＝８８％
ｍ．ｐ．＝２００℃
実施例８：エチル５−ヒドロキシ−１−｛２−［−４（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
塩２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）エチルアンモニウム５−エトキシカルボニル−３−［２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−アートの特徴：
Ｙｌｄ＝３９％
ｍ．ｐ．＝１５２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：０．９９（ｔ，３Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｍ，６Ｈ）；６．８４（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，２Ｈ）。
純度＝５７％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］+；１９６［Ｍ＋Ｈ］+  フェノキシエチルアミン
実施例８の化合物の特徴：
Ｙｌｄ＝８８％
ｍ．ｐ．＝２０２℃
実施例９：エチル１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
５．３９ｇ（２２ｍｍｏｌ）のエチル１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（化合物２Ｂの調製について記載した方法に従って調製されたもの）および１２．１４ｇ（８８ｍｍｏｌ、４当量）の炭酸カリウムを丸底フラスコ中の１５０ｍｌのＤＭＦに入れる。反応媒体を６０℃にし、続いて２．１ｍｌのヨウ化メチル（３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加する。６０℃で２時間置いた後、媒体を冷却し、ブライン（水＋ＮａＣｌ）中に注ぎ、エーテルで数回抽出する。有機相を組み合わせ、乾燥後、蒸発させる。粘性赤色油（４ｇ）を単離し、イソプロピルエーテル／酢酸エチル混合物（８０／２０）中に取る。続いて、得られた沈殿物をろ過除去し、乾燥して１．５９ｇの乳白色固体を得る。
Ｙｌｄ＝２８％
ｍ．ｐ．＝１２７〜１２８℃
1Ｈ（ＣＤＣｌ3  δ（ｐｐｍ））：０．３５（ｔ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．３０（四重線，２Ｈ）；４．９２（ｓ，２Ｈ）；７．３２（ｓ，５Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９８，５％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］+
式（１ＣOH）および（１ＣR）の化合物
Ａ）２−ブロモマロンアミド（化合物（２Ｃ））の調製：
酢酸中の臭素の溶液（７８ｇ、すなわち２００ｍｌ中２５ｍｌ）を、６０℃の３００ｍｌの酢酸中に溶解した５０ｇのマロンアミド（０．４９ｍｏｌ）に、温度を６０℃に維持すると同時に攪拌しながら５時間かけて滴下添加する。媒体は即時に脱色する。媒体は、添加の２時間３０分後、黄色に変化する。
【０１５５】
濃縮および乾燥後、９０．９４ｇの淡桃色固体が得られる。この固体を９５％エタノールによって粉砕し、続いて吸引ろ過して７９．２４ｇの２−ブロモマロンアミドを得る。
Ｙｌｄ＝８９％
ｍ．ｐ．＝１７８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：４．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５９および７．６８（ｓ，２Ｈ）。
純度（ＨＰＬＣ）＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１８２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｂ）アミノマロンアミド（３Ｃ）の調製：
アミノマロンアミド（３Ｃ）−１：２−（４−フルオロベンジルアミノ）マロンアミド
２当量のトリエチルアミン（１５．３ｍｌ）および１当量の４−フルオロベンジルアミン（８．９２ｇ）を、無水エタノール中に溶解した１０ｇの２−ブロモマロンアミド（５５．２５ｍｍｏｌ）に添加する。
【０１５６】
混合物を３時間還流する。
【０１５７】
混合物は可溶性であるが熱い（黄色溶液）。
【０１５８】
室温に戻し、水／氷混合物で媒体を冷却した後、形成された沈殿物をろ過除去し、続いて少量の９５％エタノールで洗浄する。乾燥後、１１．８２ｇの白色固体が単離される。
Ｙｌｄ＝９９％
ｍ．ｐ．＝１５２〜１５６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．７７（ｄ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ  芳香族）；７．５９（ｍ，２Ｈ  より遮へいの除かれた芳香族）。
純度＝８９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２６．２［Ｍ＋Ｈ］+
同様の方法に従って、以下の２−アミノマロンアミド（３Ｃ）を調製した：
アミノマロンアミド（３Ｃ）−２：２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］マロンアミド
Ｙｌｄ＝８０％
ｍ．ｐ．＝１１６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．０５（ｔ，２Ｈ）；３．５７（ｓ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｔ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｔ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，４Ｈ）。
純度＝９３％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］+
アミノマロンアミド（３Ｃ）−３：２−［２−（４−シアノフェノキシ）エチルアミノ］マロンアミド
Ｙｌｄ＝３３％
ｍ．ｐ．＝１３０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：２．７７（ｔ，１Ｈ）；３．２７（ｔ，２Ｈ）；３．６２（ｄ，１Ｈ）；４．０３（ｔ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，６Ｈ）。
純度＝９９．９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］+
アミノマロンアミド（３Ｃ）−４：メチル４−｛２−［（１，１−ジカルバモイルメチル）アミノ］エトキシ｝ベンゾエート
Ｙｌｄ＝７９％
ｍ．ｐ．＝１６８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．０８（ｔ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．３３（ｔ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，４Ｈ）；８．１４（ｄ，２Ｈ）。
純度＝９５％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］+
アミノマロンアミド（３Ｃ）−５：２−（４−クロロベンジルアミノ）マロンアミド
Ｙｌｄ＝９９％
ｍ．ｐ．＝１５０〜１５３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．７７（ｄ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ  芳香族）；７．５９（ｍ，２Ｈ  より遮へいの除かれた芳香族）。
純度＝６９．２％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］+
アミノマロンアミド（３Ｃ）−６：２−［４−（エトキシカルボニル）ベンジルアミノ］マロンアミド
Ｙｌｄ＝７７．２％
ｍ．ｐ．＝２０４〜２０６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｑ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，２Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］+
アミノマロンアミド（３Ｃ）−７：２−フェニルアミノマロンアミド
Ｙｌｄ＝５０％
ｍ．ｐ．＝１３４〜１３８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：４．２１（ｄ，２Ｈ）；６．２５〜７．７５（ｍ，５Ｈ  芳香族）。
純度＝７８．５％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９４．２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｃ）イミダゾール（１Ｃ）の調製
実施例１０：５−ヒドロキシ−３−（４−フルオロベンジル）イミダゾール−４−カルボキサミド
１６．０５ｇ（７１．０４ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロベンジルアミノ）マロンアミドを、アルゴン下に置かれた丸底フラスコ中、７１ｍｌのオルトギ酸トリエチル、すなわち６当量、および５３５ｍｌの無水エタノール中の触媒量のＰＴＳＡ（２５０ｍｇ）で還流する。
【０１５９】
試薬は熱エタノール中に溶解する。
【０１６０】
３時間還流した後、反応媒体を冷却する。沈殿物が出現する。それをろ過除去し、９５％エタノールで洗浄する。白色固体（８．６８ｇ）が単離される。
Ｙｌｄ＝６７．８％
ｍ．ｐ．＝２３０〜２３４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：５．５２（ｓ，２Ｈ）；６．７６（広幅  ｓ，ＯＨのＨ）；７．２０から７．４４（ｍ，６Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９７．７％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］+
同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物（１Ｃ）を調製した。
【０１６１】
実施例１１：５−ヒドロキシ−３（４−クロロベンジル）イミダゾール４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝９９％
ｍ．ｐ．＝２０６〜２１２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：５．５２（ｓ，２Ｈ）；６．７８（広幅  ｓ，ＯＨのＨ）；７．２０から７．５（ｍ，６Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２：５−ヒドロキシ−３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル］イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝８４．５％
ｍ．ｐ．＝２６６〜２６８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：１．５３（ｓ，ＣＨ3の３Ｈ）；３．６（ｓ，ＯＨの１Ｈ）；４．５５（ｑ，２Ｈ）；５．８１（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ）；８．１３（ｄ，２Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９．１％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８８．２［Ｍ−１］
実施例１３：５−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾール−４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝１９％
ｍ．ｐ．＝１８２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：２．９２（ｓ，１Ｈ）；６．９９（広幅  ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０２．２［Ｍ−１］
実施例１４：５−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝８６％
ｍ．ｐ．＝２４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．３７（１ｓ，２Ｈ）；４．２１（ｔ，２Ｈ）；４．５３（ｔ，２Ｈ）；６．８７（ｔ，３Ｈ）；７．２１（ｔ，２Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；１１．８５（ｓ，１Ｈ）。
純度≧９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１５：３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝９８％
ｍ．ｐ．＝２３０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：４．３２（ｔ，２Ｈ）；４．６５（ｔ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，２Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１６：３−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝８２％
ｍ．ｐ．＝２６４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：不溶
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１６  ２回目：メチル４−［２−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イル）エトキシ］−ベンゾエート
Ｙｌｄ＝７７％
ｍ．ｐ．＝２６３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．５８（ｔ，２Ｈ）；４．８３（ｔ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ）；８．０８（ｄ，２Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）。
純度＝１００％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１７：５−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾール−４−カルボキサミド
Ｙｌｄ＝１９％
ｍ．ｐ．＝１８２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：２．９２（ｓ，１Ｈ）；６．９９（広幅  ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０２．２［Ｍ−１］
実施例１８：３−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）の３−（４−ニトロベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、水素添加フラスコ中の、１００ｍｇの木炭上パラジウム（５１％水）を有する３０ｍｌのメタノールに入れる。媒体をアルゴンで、続いて水素で３０分間攪拌しながら洗い流す。媒体をアルゴンで再度洗い流し、吸引によって触媒をろ過除去する。溶媒を蒸発させ、０．７１０ｇの黄白色固体を得る。
Ｙｌｄ＝８０％
ｍ．ｐ．＝２３０〜２３１℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．４１（広幅  ｓ，２Ｈ）；５．１０（広幅  ｓ，２Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；６．４９（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｄ）イミダゾール（１Ｃ）の調製
実施例１９：３−（４−ニトロベンジル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
３．９３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の誘導体３−（４−ニトロベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、アルゴン下、三口フラスコ中の８０ｍｌのＤＭＦに添加し、その後８．２９ｇ（６０ｍｍｏｌ、４当量）の炭酸カリウムを添加する。攪拌した媒体を３０分間５０℃に維持した後、室温に冷却する。続いてヨウ化メチル（５．７５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、２．７当量）を添加する。
【０１６２】
反応媒体を室温で１２時間攪拌し、続いてブライン中に注ぎ、エーテルで抽出する。乾燥および蒸発後、１．８８ｇの橙色固体が単離され、９５％エタノールから再結晶されて、０．６７２ｇの橙色固体を得る。
Ｙｌｄ＝１６．２％
ｍ．ｐ．＝２０１〜２０３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．８５（ｓ，３Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；７．３３（ｄ＋ｓ，３Ｈ）；８．１６（ｄ，２Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２０：３−（４−ニトロベンジル）−５−ベンジルオキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
この化合物は、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用し、実施例１９において説明した手順に従って調製した。
Ｙｌｄ＝３７．６％
ｍ．ｐ．＝１９３〜１９５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：５．３３（ｓ，２Ｈ）；５．５７（ｓ，２Ｈ）；６．４６（広幅  ｓ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，８Ｈ）；８．０９（ｄ，２Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］+
式（１Ｃａ）および（１Ｃｂ）の化合物
Ａ）（４Ｃ）：３−（４−ニトロベンジル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの調製
５２．４４ｇ（０．２ｍｏｌ）のニトロ化合物（１Ｃ−ＮＯ2）を、アルゴン下、三口フラスコ中の４００ｍｌのＤＭＦに入れる。懸濁液は黄色である。続いて、３８．５８ｇ（０．２５６ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを一度に添加する。温度は２１℃である。
【０１６３】
続いて、１５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した３５ｇのイミダゾール（０．５１４ｍｏｌ）を滴下添加する。温度は２７℃まで上昇する。反応媒体を３時間３０分間室温で放置し、その後、２リットルのブライン中に注ぎ、エーテルで数回抽出する。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、７３ｇの黄色固体が得られる。
Ｙｌｄ＝９７％
ｍ．ｐ．＝１９０〜１９２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：０．３７（ｓ，６Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；６（広幅  ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，２Ｈ）。
純度＝９８％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｂ）（５Ｃ）：３−（４−アミノベンジル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの調製
２５ｇの（５Ｃ）（６６．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１．８ｌのメタノールを含有する水素添加フラスコに入れ、続いて２．５ｇの１０％木炭上パラジウム（５０％水）を添加する。水素雰囲気下、常圧および室温で３０分間攪後、反応媒体をアルゴンで洗い流す。
【０１６４】
触媒をろ過除去し、メタノール溶液を蒸発させて、２０ｇの白色固体を得る。
Ｙｌｄ＝８７％
ｍ．ｐ．＝１９４〜１９６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：０．３３（ｓ，６Ｈ）；０．９８（ｓ，９Ｈ）；５．０９（ｓ  広幅，１Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；６．５３（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｃ）イミダゾール（１Ｃａ）の調製
実施例２１：５−ヒドロキシ−３−［４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１ｇのシリルアミン３Ｃ（２．８８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを含有する丸底フラスコに入れる。０．３４９ｇ（０．４８１ｍｌ）のトリエチルアミン（３．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いて５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解した０．４９２ｇの３−メトキシベンゾイルクロリド（０．１当量）を添加する。
【０１６５】
反応媒体を室温で７２時間攪拌する。続いて、２５ｍｌの水および１ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加する。混合物を４８時間攪拌する。得られた沈殿物をろ過除去し、水、続いて石油エーテルで洗浄する。乾燥後、１．０１８ｇの白色固体が得られる。
Ｙｌｄ＝９６．３％
ｍ．ｐ．＝２５７〜２５９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：４．０７（ｓ，３Ｈ）；５．７２（ｓ，２Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；７．３９〜７．９７（ｍ，８Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９８．４％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］+
同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物（１ＣａOH）を調製する（ＨＰＬＣ−質量分析によって測定された９０％を超える純度）。
【０１６６】
実施例２２：３−（４−アセチルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２３：３−（４−ベンゾイルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２４：３−［４−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２５：５−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２６：３−［４−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２７：５−ヒドロキシ−３−［４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２８：５−ヒドロキシ−３−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２９：３−［４−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３０：３−｛４−［２−（４−クロロフェニル）アセチルアミノ］ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３１：５−ヒドロキシ−３−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３２：３−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３３：５−ヒドロキシ−３−［４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３４：５−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３５：５−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３６：５−ヒドロキシ−３−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３７：５−ヒドロキシ−３−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）アセチルアミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３８：５−ヒドロキシ−３−［４−（２−フェニルブチリルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３９：３−［４−（２−フラン−２−イルアセチルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４０：５−ヒドロキシ−３−［４−（２−チオフェン−２−イルアセチルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｄ）イミダゾール（１Ｃｂ）の調製
実施例４１：５−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
０．５ｇのシリルアミン３Ｃ（１．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦを含有する丸底フラスコに入れ、続いて０．１７２ｇ（１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のフェニルイソシアネートを一度に添加する。
【０１６７】
室温で５時間３０分攪拌した後、沈殿物が形成する。反応媒体を２９時間攪拌する。続いて、１０ｍｌの水および１ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加する。室温でさらに４８時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を水−氷混合物中に取る。沈殿物を水、続いて石油エーテルで洗浄する。
【０１６８】
乾燥後、２７０ｍｇの白色固体が得られる。
Ｙｌｄ＝５３．２％
ｍ．ｐ．＝２３２〜２３５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：５．４７（ｓ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．２５〜７．４５（２×ｔ，Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．６０（２ｓ，２Ｈ）。
純度＝９６．１％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４２：５−ヒドロキシ−３−［４−ウレイドベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
５ｍｌの水に溶解した０．１８７ｇのシアン化ナトリウム（２４．７ｍｍｏｌ、２当量）を、１０ｍｌの水および０．５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノベンジル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを含有する丸底フラスコに添加し、続いて１０ｍｌの酢酸を５分かけて滴下添加する。媒体は黄色に変化する。室温で２４時間攪拌後、溶媒を蒸発させる。３０ｍｌの水および１ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを残留物に添加し、結果として生じた混合物を室温でさらに２４時間攪拌する。
【０１６９】
ろ過除去、水による洗浄および乾燥後、３３０ｍｇの白色固体が得られる。
Ｙｌｄ＝８３％
ｍ．ｐ．＝２４３〜２４４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：５．４５（ｓ，２Ｈ）；７．２５〜７．６０（ｍ，５Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７６［Ｈ］+
実施例４１について示されたものと同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物（１ＣｂOH）を調製する（ＨＰＬＣ−質量分析によって測定された９０％を超える純度）。
【０１７０】
実施例４３：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４４：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４５：３−［４−（３−シクロヘキシルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６：３−［４−（３−シクロペンチルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４７：５−ヒドロキシ−３−［４−（３−ナフタレン−１−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４８：５−ヒドロキシ−３−［４−（３−ナフタレン−２−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４９：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５０：３−［４−（３−エチルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１：３−［４−（３−ベンジルウレイド）ベンジル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５２：５−ヒドロキシ−３−［４−（３−メタ−トリルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５３：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５４：３−｛４−［３−（２−フルオロベンジル）ウレイド］ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５５：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５６：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−エチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５７：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−メチルスルファニルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５８：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−メチルスルファニルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５９：５−ヒドロキシ−３−［４−（３−インダン−５−イルウレイド）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６０：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６１：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６２：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６３：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６４：５−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６５：エチル３−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］ウレイド｝ベンゾエート
実施例６６：エチル４−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］ウレイド｝ベンゾエート
実施例６７：４−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］ウレイド｝安息香酸
実施例６８：エチル２−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］ウレイド｝ベンゾエート
実施例６９：エチル｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］ウレイド｝アセテート
実施例７０：３−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］ウレイド｝安息香酸
１００ｍｇのエチル３−｛３−［４−（５−カルバモイル−４−ヒドロキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−ウレイド｝ベンゾエート（０．２３６ｍｍｏｌ）、５ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水を丸底フラスコに入れる。０．４７２ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ（２当量）を白色懸濁液に添加する。溶解は即時である。媒体を４時間５０℃に維持する。
【０１７１】
真空下で溶媒を蒸発させた後、１０ｍｌの水および０．４７２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ（２当量）を添加する。形成された白色沈殿物を１時間攪拌する。
【０１７２】
ろ過除去、水による洗浄および乾燥後、８３ｍｇの白色固体が得られる。
Ｙｌｄ＝８９％
ｍ．ｐ．＝２１８〜２２０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：５．４９（ｓ，２Ｈ）；７．２９〜７．７５（ｍ，８Ｈ）；８．１３（ｄ，２Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；１２．３８（広幅  ｓ，ＣＯＯＨ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｈ］+
（１ＣａR）のＯ−アルキルおよびＯ−アシル化合物
実施例７１：５−メトキシ−３−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
２００ｍｇ（０．５１７ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−３−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、アルゴン下、丸底フラスコ中の５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解する。続いて、２８５ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ、４当量）の炭酸カリウムを添加する。室温で１時間置いた後、４４０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ、６当量）のヨウ化メチルを添加する。室温で２４時間攪拌後、反応媒体をブライン中に注ぐと、沈殿物が出現する。２０分間攪拌後、沈殿物をろ過除去し、続いて水で洗浄する。乾燥後、７２ｍｇの白色固体が得られる。
Ｙｌｄ＝３４．７％
ｍ．ｐ．＝１０１〜１０３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：３．９０（ｓ，３Ｈ）；５．３７（ｓ，２Ｈ）；７．３０〜７．９０（ｍ，１１Ｈ）；８．４０〜８．５（ｍ，３Ｈ）。
純度＝９８％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４００．４３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７２：５−アセチルオキシ−３−［４−（４−アセチルアミノ）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
２６２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、アルゴン下、丸底フラスコ中の１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに添加する。２５０ｍｇのトリエチルアミン（２．４８ｍｍｏｌ、２．２当量）、続いて１７７ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ、２当量）の塩化アセチルを攪拌しながら添加する。混合物を室温で１２時間攪拌する。媒体を蒸発させ、残留物を水中に取る。形成された固体を吸引によってろ過除去し、続いて水で洗浄し、乾燥して２５ｍｇの白色固体を得る。
Ｙｌｄ＝７％
ｍ．ｐ．＝２４０〜２４３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  δ（ｐｐｍ））：２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，４Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）。
純度＝９９％
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］+
生物学
Ａ）実験プロトコール：
異なる濃度のＡＭＰの存在下、または３０μｌの最終体積中に５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１９ｍＭのＭｇＣｌ2、１２５μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＮａＰＰｉ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＮａ3ＶＯ4および２５μＭのペプチドＡＭＡＲＡＡビオチニル（Ｂｉｏｔ−ＮＨ−ＡＭＡＲＡＡＳＡＡＡＬＡＲＲＲＣＯＯＨ）を含む生成物の存在下、２５ｍＵのＡＭＰＫを３０℃で３０分間インキュベートする。
【０１７３】
続いて、ユーロピウム標識抗ホスホセリン特異的抗体を使用し、デルフィア（Delfia）プロトコール（パーキンエルマー社）に従ってペプチドＡＭＡＲＡＡのリン酸化を計測する。
【０１７４】
この試験において使用されるＡＭＰＫは、ラット肝由来の部分精製タンパク質である。
【０１７５】
ＡＭＰの不在下で得られた基礎活性（１００％）に対する活性化の百分率を算出する。
【０１７６】
Ｂ）結果：
【０１７７】
【表１】
2009542734.tif 000024
【国際調査報告】
2009542734.tif 000048
2009542734.tif 000049
2009542734.tif 000050