(57)【要約】  1型11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (11βHSD1) の活性を調節するための置換アミドの使用、および医薬組成物としてのこれらの化合物の使用が記述されている。また、新しいクラスの置換アミド、療法におけるそれらの使用、化合物からなる医薬組成物のほか、薬剤の製造におけるそれらの使用が記述されている。本発明の化合物は、調節因子、より具体的には11βHSD1の活性の阻害剤であり、活性グルココルチコイドの細胞内濃度を低下させることが望ましい幅広い内科的疾患の処置、防止および／または予防において有益でありうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2009513611.tif 000087
｛式中、
XはCR5および窒素から選択される；
R1はC1-C6アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜3個のR7で置換される；
R2は水素、ハロ、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化２】
2009513611.tif 000088
である；
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
或いは、
【化３】
2009513611.tif 000089
は
【化４】
2009513611.tif 000090
であり、
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化５】
2009513611.tif 000091
は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
R5は水素、C1-C6アルキル、-C(=O)R13およびシアノから選択される；
R6はシアノ、アリール、ヘタリール、-オキソC1-C6アルキル-S(=O)nR13、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10員ヘトシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される；
R7はC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれ、ここでC1-C8アルキルおよびC1-C6アルキルオキシは0〜3個のR17で置換される；
或いは、R8およびR9はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R10およびR11はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、示される2個の炭素原子、1〜4個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシおよびヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の群で置換される；
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13および-C(=NR15)NR16から選択され、ここでシクロアルキルおよびヘトシクロアルキル基は0〜3個のR17で置換される；
R13はOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R14はハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R15およびR16は、H、C1-C8アルキル、3-10員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR20で置換される；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシおよびアリールオキシから選択される；
R18およびR19はH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレンおよびヘタリールC1-C6アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜3個のC1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシおよびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C8アルキルおよびアリールC1-C6アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される｝
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物
｛式中、
XはCR5および窒素から選択される；
R1はC1-C6アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜3個のR7で置換される；
R2は水素、ハロ、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化６】
2009513611.tif 000092
である；
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
或いは、
【化７】
2009513611.tif 000093
は
【化８】
2009513611.tif 000094
であり、
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化９】
2009513611.tif 000095
は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
R5は水素、C1-C6アルキル、-C(=O)R13およびシアノから選択される；
R6はシアノ、アリール、ヘタリール、-オキソC1-C6アルキル-S(=O)nR13、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10員ヘトシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される；
R7はC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれ、ここでC1-C8アルキルおよびC1-C6アルキルオキシは0〜3個のR17で置換される；
或いは、R8およびR9はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R10およびR11はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、示される2個の炭素原子、1〜4個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシおよびヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13および-C(=NR15)NR16から選択され、ここでシクロアルキルおよびヘトシクロアルキル基は0〜3個のR17で置換される；
R13はOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R14はハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R15およびR16は、H、C1-C8アルキル、3-10員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR20で置換される；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシおよびアリールオキシから選択される；
R18およびR19はH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレンおよびヘタリールC1-C6アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜3個のC1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシおよびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C8アルキルおよびアリールC1-C6アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される；
ただしXがCR5である場合、R6は-C(=O)R13であり、ここでR13はOHである｝
または医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型。
【請求項３】
化合物が式IAである、請求項1に記載の化合物：
【化１０】
2009513611.tif 000096
【請求項４】
化合物が式IBである、請求項1に記載の化合物：
【化１１】
2009513611.tif 000097
【請求項５】
化合物が式ICである、請求項1に記載の化合物：
【化１２】
2009513611.tif 000098
【請求項６】
化合物が式IDである、請求項1に記載の化合物：
【化１３】
2009513611.tif 000099
【請求項７】
R6が-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19または-C(=NR15)NR15から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R6が-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、または -N(R23)C(=Y)NR18R19から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R6が-N(R23)C(=Y)NR18R19から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
Yは酸素 (O) である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
環Aが
【化１４】
2009513611.tif 000100
（環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、-COOH、CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19およびC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜2個の基で置換される）
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
環Aが
【化１５】
2009513611.tif 000101
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
環Aが
【化１６】
2009513611.tif 000102
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１４】
環Aが
【化１７】
2009513611.tif 000103
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１５】
環Aが
【化１８】
2009513611.tif 000104
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１６】
環Aが
【化１９】
2009513611.tif 000105
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１７】
環Aが
【化２０】
2009513611.tif 000106
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1に記載の化合物
｛式中、
【化２１】
2009513611.tif 000107
は、
【化２２】
2009513611.tif 000108
である；
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化２３】
2009513611.tif 000109
は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される｝。
【請求項１９】
フラン-2-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
2-メトキシ-N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アセトアミド
N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-イソニコチンアミド
N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アセトアミド
｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル
イソオキサゾール-5-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-ベンズアミド
3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
3-[2-メチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
2-[1-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
3-[2-メチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
2-[1-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル
[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酢酸
1-モルホリン-4-イル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オン
1-モルホリン-4-イル-2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-エタノン
2,2-ジメチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
2,2-ジメチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
2-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸メチルエステル
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酪酸メチルエステル
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酪酸
2-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸
4-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル
4-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸
3-[5-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3-[5-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
N-メトキシ-N-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
N-エトキシ-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
N-ヒドロキシ-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
｛1-[2-(2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾリル-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾリル-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
N-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
｛1-[2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾリル-3-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
の群から選択される化合物、
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型。
【請求項２０】
[1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-[1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メタノン
トランス-1-(2-メタンスルホニル-メトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
シス-1-(2-メタンスルホニル-メトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-[1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メタノン
1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メタノン
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メタノン
[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン
1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-｛1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-メタノン
(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-｛1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-メタノン
トランス-1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
シス-1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-｛2-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
1-｛2-[(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
シス-1-｛2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾ-イミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
トランス-1-｛2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾ-イミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
シス-モルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
トランス-モルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
モルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチルカルバモイル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
シス-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
トランス-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
エンド-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
エキソ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-｛2-[(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボニル)-ベンゾ-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-｛2-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
1-｛2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
モルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
シス-1-｛2-[5-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イルカルバモイル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチルカルバモイル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
トランス-1-｛2-[5-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イルカルバモイル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチルカルバモイル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
1-｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル-カルバモイル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
の群から選択される化合物、
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型。
【請求項２１】
11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害、または疾患の処置のために有用な薬剤である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象から選択される、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
一つまたは複数の医薬として許容される担体または賦形剤とともに、活性成分として、請求項1〜20のいずれか一項に記載の、少なくとも一つの化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】
経口、経鼻、口腔、経皮、肺間、または非経口の投与に適切な請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害、または疾患の処置のための医薬組成物を調製するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、請求項26に記載の使用。
【請求項２８】
症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象から選択される、請求項26に記載の使用。
【請求項２９】
医薬組成物が経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口から選ばれる投与経路に適している、請求項26〜28のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被験者に投与することを含んで成る、11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害または疾患の処置のための方法。
【請求項３１】
症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
投与が経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口から選択される経路により行われる、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、1型11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (11βHSD1) の活性を調節することが望ましい障害を処置するための置換アミドおよびそれを含んで成る医薬組成物に関連する。本発明はまた、新しい置換アミド、それらの治療における使用、それを含んで成る医薬組成物、薬剤の製造における上記化合物の使用および化合物の投与を含んで成る治療にも関連する。本発明の化合物は、1型11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ1 (11βHSD1)の活性を調節するもので、従って代謝症候群などこのような調節が有益な疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
代謝症候群は主要な健康問題である。米国では、成人人口における有病率は現在約25%と推定されており、米国そして世界的に見ても増加を続けている。代謝症候群は、心血管疾患の罹患率および死亡率の増加につながる、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満および高血圧の組み合わせを特徴とする。代謝症候群を抱える人々は明らかな2型糖尿病を発現するリスクが高く、その有病率も同様に高まる。
【０００３】
2型糖尿病では肥満および高脂血症の有病率もまた高く、2型糖尿病患者の約70%はさらに高血圧でもあるため、さらに心血管疾患による死亡率の増加につながる。
【０００４】
臨床場面では、グルココルチコイドが代謝症候群および2型糖尿病のあらゆる主な機能を誘発することができることが長年知られてきた。
【０００５】
1型11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ1 (11βHSD1) は、肝臓および脂肪組織が主であるが例えば骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼組織および中枢神経系の特定部分なども含むいくつかの組織および臓器での活性グルココルチコイドの局部生成に触媒作用を及ぼす。そのため、11βHSD1は、グルココルチコイドが発現する組織および臓器におけるグルココルチコイド活性の局部調節因子として働く(Tannin他、J. Biol. Chem.、266、16653 (1991)。Bujalska他、Endocrinology、140、3188 (1999)。Whorwood他、J Clin Endocrinol Metab.、86、2296 (2001)。Cooper他、Bone、27、375 (2000)。Davani他、J. Biol. Chem.、275、34841 (2000)。Brem他、Hypertension、31、459 (1998)。Rauz他、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、42、2037 (2001)。Moisan他、Endocrinology、127、1450 (1990))。
【０００６】
代謝症候群および2型糖尿病における11βHSD1の役割は、いくつかの証拠により裏付けられる。ヒトにおいては、非特異的11βHSD1阻害剤であるカルベノキソロンを使った処置は、痩せた健康なボランティアおよび2型糖尿病を患う人々のインスリン感受性を改善する。同様に、11βHSD1ノックアウトマウスは、肥満およびストレスにより誘発されたインスリン抵抗性への抵抗性がある。さらに、ノックアウトマウスは、VLDLトリグリセリドの低下およびHDL-コレステロールの増加という抗動脈硬化作用のある脂質症状を示している。逆に、脂肪細胞において11βHSD1を過剰発現するマウスは、インスリン抵抗性、高脂血症および内臓型肥満を発現するが、これはヒト代謝症候群に類似する表現型である (Andrews他、J. Clin. Endocrinol. Metab.、88、285 (2003)。Walker他、J. Clin. Endocrinol. Metab.、80、3155 (1995)。Morton他、J. Biol. Chem.、276、41293 (2001)。Kotelevtsev他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94、14924 (1997)。Masuzaki他、Science、294、2166 (2001))。
【０００７】
11βHSD1調節及び活性グルココルチコイドの細胞内濃度の調節のより機構的な面が、いくつかのげっ歯類モデルおよび異なる細胞系において調査されてきた。11βHSD1は、糖新生における律速酵素、つまりホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼおよびブドウ糖-6-ホスファターゼの肝臓発現を高め、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を促進して肥満を促し、直接的・間接的に肝臓のVLDL分泌を刺激し、肝臓のLDLの摂取を低下させ血管収縮性を高めることで、代謝症候群の機能を促進する (Kotelevtsev他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94、14924(1997)、Morton他、J. Biol. Chem. 276、41293 (2001)、Bujalska他、Endocrinology、140、3188 (1999)、Souness他、Steroids、67、195 (2002)、Brindley & Salter、Prog. Lipid Res.、30、349 (1991))。
【０００８】
WO 01/90090、WO 01/90091、WO 01/90092、WO 01/90093およびWO 01/90094では、ヒト1型11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害剤などのさまざまなチアゾール-スルホンアミドが開示され、さらに上記の化合物が糖尿病、肥満、緑内障、骨粗しょう症、認知障害、免疫障害およびうつ病の処置において有益である旨が記載されている。
【発明の開示】
【０００９】
今回、我々は11βHSD1活性を調節する置換アミドが活性グルココルチコイドの細胞内濃度の変化につながることを発見した。より具体的には、本発明の化合物は11βHSD1活性を阻害し、活性グルココルチコイドの細胞内濃度の低下を招く。そのため、本発明の化合物は、例えば代謝症候群、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、高脂血症、肥満、高血圧、糖尿病性後期合併症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、筋障害、筋肉萎縮、骨粗しょう症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬を用いた処置または治療の有害事象など、活性細胞内グルココルチコイドのレベルの低下が望ましい場合において、障害を処置するために使用することができる。
【００１０】
本発明の一つの目的は、11βHSD1活性を調節する化合物、医薬組成物および化合物の使用を提供することである。
【００１１】
定義
下記の構造式および本明細書全体にわたり、下記の用語は指定された意味を有する。本願の定義で提供される例は、別途記載されない限り非包括的である。これらには、記載される実施例が含まれるがこれらに限定はされない。
【００１２】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００１３】
「トリハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルおよびトリヨードメチルを含む。
【００１４】
「トリハロメトキシ」という用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシおよびトリヨードメトキシを含む。
【００１５】
「アルキル」という用語は、C1-C8飽和直鎖およびメチレン脂肪族炭化水素基、および特定の数の炭素原子を有するC3-C8分岐飽和炭化水素基を含む。例えば、この定義はメチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル(i-Pr)、イソブチル(i-Bu)、tert-ブチル(t-Bu)、sec-ブチル(s-Bu)、イソペンチルおよびネオペンチルを含む。
【００１６】
「アルケニル」という用語は、C2-C6不飽和直鎖脂肪族炭化水素基、および特定の数の炭素原子を有する分岐C3-C6不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義はエチニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチルプロペニルおよびメチルブテニルを含む。
【００１７】
「アルキニル」という用語は、C2-C6不飽和直鎖脂肪族炭化水素基、および特定の数の炭素原子を有する分岐C4-C6不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびメチルブチニルを含む。
【００１８】
「飽和または部分飽和の単環、二環、または三環系」という用語は、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピロリニル、ピロリジニル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2-ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリニル、インドリニル、1,6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2-アザ-ビシクロ[4.1.1]オクタン、2-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、7-アザ-ビシクロ[4.1.1]オクタニル、9-アザ-ビシクロ[3.3.2]デカニル、4-アザ-トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカニル、9-アザ-トリシクロ[3.3.2.03,7]デカニルを意味するが、これらに限定はされない。
【００１９】
「飽和環または部分飽和環」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルを意味する。
【００２０】
「飽和芳香族環または部分飽和芳香族環」という用語は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルを意味する。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する飽和、単環、二環、三環またはスピロ炭素環基 (例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデセニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デセニル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル およびアダマンチル) を意味する。
【００２２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義したシクロアルキル基、または上記で定義した置換アルキル基 (例：シクロプロピルメチル、シクロブチルエチルおよびアダマンチルメチル) を意味する。
【００２３】
「シクロアルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する、部分飽和の、または単環、二環、三環またはスピロ炭素環基 (例：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデセニル) を意味する。
【００２４】
「シクロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した特定の数の炭素原子を有する上記で定義したシクロアルキル基 (例：シクロプロピルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル) を意味する。
【００２５】
「シクロアルキルアルキルカルボニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義したシクロアルキル基、または上記で定義した置換アルキル基 (例：シクロヘキシルメチルカルボニルおよびシクロヘキシルメチルカルボニル) を意味する。
【００２６】
「ヘトシクロアルキル」という用語は、特定の数の原子を持ち、1-4の特定の数がヘテロ原子、または窒素、酸素、硫黄、SOおよびSO2から選択される基である、飽和単環、二環、三環、またはスピロ炭素環基 (例：テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジンおよびピリジジン) を意味する。
【００２７】
「ヘトシクロアルキルアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義したヘトシクロアルキル基 (例：テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチルおよびテトラヒドロチオピラニルメチル) を意味する。
【００２８】
「ヘトシクロアルキルカルボニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するカルボニル基を介して結合した上記で定義したヘトシクロアルキル基 (例：1-ピペリジン-4-イル-カルボニルおよび1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)カルボニル) を意味する。
【００２９】
「アルキルオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した特定の数の炭素原子を有するアルキル基 (例：メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリールオキシおよびシクロヘキシルオキシ) を意味する。
【００３０】
「アルキルオキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義したアルキルオキシ基 (例：メチルオキシメチル) を意味する。
【００３１】
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルおよびビフェニレニルなどの、単環式、二環式、または多環式である炭素環式芳香環を含む。アリールはまた、上記で列挙された炭素環芳香族の部分水素化誘導体を含む。部分水素化誘導体の例には、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよび1,4-ジヒドロナフチルを含む。
【００３２】
「アリール1」という用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルおよびフルオレニルを含む。
【００３３】
「アリール2」という用語は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルを含む。
【００３４】
「ヘタリール」という用語は、ピロリル (2-ピロリル)、ピラゾリル (3-ピラゾリル)、イミダゾリル (1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル (1,2,3-トリアゾル-1-イル、1,2,3-トリアゾル-2-イル 1,2,3-トリアゾル-4-イル、1,2,4-トリアゾル-3-イル)、オキサゾリル (2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル (3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、チアゾリル (2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、チオフェニル (2-チオフェニル、3-チオフェニル、4-チオフェニル、5-チオフェニル)、フラニル (2-フラニル、3-フラニル、4-フラニル、5-フラニル)、ピリジル (2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル)、5-テトラゾリル、ピリミジニル (2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル (3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリル (2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル (1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、1,4-ベンゾジオキシン(2-(1,4-ベンゾジオキシン)、3-(1,4-ベンゾジオキシン)、5-(1,4-ベンゾジオキシン)、6-(1,4-ベンゾジオキシン))、ベンゾ[b]チオフェニル (2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、チエノ[2,3-b]チオフェニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル (4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、5-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル))、インドリル (1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、イソインドリル (1-イソインドリル、2-イソインドリル、3-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、6-イソインドリル、7-イソインドリル)、1,3-ジヒドロ-イソインドリル (1-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、2-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)��3-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、4-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、5-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、6-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、7-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル))、インダゾール (1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル (1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル)、ベンゾキサゾリル(1-ベンゾキサゾリル、2-ベンゾキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1-ベンゾ-チアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾ-チアゾリル)、ベンゾ-[1,2,5]オキサジアゾリル、(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール、5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、ピペリジニル (2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル) およびピロリジニル (1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル) を含む。
【００３５】
「アリールアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記に定義されたアリール基 (例：ベンジル、フェニルエチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチルおよび2-(1-ナフチル)エチル) を意味する。
【００３６】
「ヘタリールアルキル」または「ヘタラルキル（hetaralkyl）」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義したヘタリール基 (例：(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチルおよび1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル) を意味する。
【００３７】
「アリールオキシヘタリール」という用語は、ヘタリール基を介して結合した上記で定義したアリールオキシ基 (例：2-フェノキシ-ピリジル) を意味する。
【００３８】
「アリールオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した上記で定義したアリール基 (例：フェノキシおよびナフチルオキシ) を意味する。
【００３９】
「ヘタリールオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した上記で定義したヘタリール基 (例：2-ピリジルオキシ) を意味する。
【００４０】
「アリールアルキルオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した上記で定義したアリールアルキル基 (例：フェネチルオキシおよびナフチルオキシ) を意味する。
【００４１】
「ヘタリールアルキルオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した上記で定義したヘタリールアルキル基 (例：2-ピリジルメチルオキシ) を意味する。
【００４２】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義したアルキルオキシ基 (例：ギ酸メチルおよびギ酸エチル) を意味する。
【００４３】
「アリールオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義したアリールオキシ基 (例：ギ酸フェニルおよび2-ギ酸チアゾリル) を意味する。
【００４４】
「アリールアルキルオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義した「アリールアルキルオキシ」基 (例：ギ酸ベンジルおよびギ酸フェニルエチル) を意味する。
【００４５】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄ブリッジを介して結合した特定の数の炭素原子を有するアルキル基 (例：メチルチオおよびエチルチオ) を意味する。
【００４６】
「アリールチオ」という用語は、硫黄ブリッジを介して結合した上記で定義したアリール基 (例：ベンゼンチオールおよびナフチルチオール) を意味する。
【００４７】
「ヘタリールチオ」という用語は、硫黄ブリッジを介して結合した上記で定義したヘタリール基 (例：ピリジン-2-チオルおよびチアゾール-2-チオル) を意味する。
【００４８】
「アリールチオアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたアリールチオ基 (例：メチルスルファニルベンゼンおよびエチルスルファニルナフタレン) を意味する。
【００４９】
「ヘタリールチオアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたヘタリールチオ基 (例：2-メチルスルファニル-ピリジンおよび1-エチルスルファニル-イソキノリン) を意味する。
【００５０】
「ヘタリールオキシアリール」という用語は、上記で定義したアリール基を介して結合した上記で定義したヘタリールオキシ基 (例：1-フェノキシ-イソキノリルおよび2-フェノキシピリジル) を意味する。
【００５１】
「ヘタリールオキシヘタリール」という用語は、上記で定義したヘタリール基を介して結合した上記で定義したヘタリールオキシ基 (例：1-(2-ピリジルオキシ-イソキノリン) および2-(イミダゾール-2-イルオキシ-ピリジン)) を意味する。
【００５２】
「アリールオキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたアリールオキシ基 (例：フェノキシメチルおよびナフチルオキシエチル) を示す。
【００５３】
「アリールオキシアリール」という用語は、上記で定義したアリール基を介して結合した上記で定義したアリールオキシ基 (例：1-フェノキシ-ナフタレンおよびフェニルオキシフェニル) を意味する。
【００５４】
「アリールアルキルオキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたアリールアルキルオキシ基 (例：エトキシメチル-ベンゼンおよび2-メトキシメチル-ナフタレン) を示す。
【００５５】
「ヘタリールオキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたヘタリールオキシ基 (例：2-ピリジルオキシメチルおよび2-キノリルオキシエチル) を意味する。
【００５６】
「ヘタリールアルキルオキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたヘタリールアルキルオキシ基 (例：4-メトキシメチル-ピリミジンおよび2-メトキシメチル-キノリン) を意味する。
【００５７】
「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した特定の数の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基 (例：オクチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよび3-ヘキセニルカルボニル) を意味する。
【００５８】
「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義したアリール基 (例：ベンゾイル) を意味する。
【００５９】
「ヘタリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義したヘタリール基 (例：2-チオフェニルカルボニル、3-メトキシ-アントリルカルボニルおよびオキサゾリルカルボニル) を意味する。
【００６０】
「カルボニルアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合したカルボニル基 (例：アセチル) を意味する。
【００６１】
「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたアルキルカルボニル基 (例：プロパン-2-オンおよび4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン) を意味する。
【００６２】
「アリールカルボニルアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたアリールカルボニル基 (例：1-フェニル-プロパン-1-オンおよび1-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-ブタン-1-オン) を意味する。
【００６３】
「ヘタリールカルボニルアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した上記で定義されたヘタリールカルボニル基 (例：1-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オンおよび1-(1-H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-1-オン) を意味する。
【００６４】
「アリールアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した特定の数の炭素原子を有する上記で定義されたアリールアルキル基 (例：フェニルプロピルカルボニルおよびフェニルエチルカルボニル) を意味する。
【００６５】
「ヘタリールアルキルカルボニル」という用語は、アルキル基が順にカルボニルを介して結合した、上記で定義したヘタリールアルキル基 (例：イミダゾリルペンチルカルボニル) を意味する。
【００６６】
「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、カルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合した、上記で定義した「アルキルカルボニル」基 (例：メチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニル-アミノメチルおよびメチルカルボニルアミノフェニル) を意味する。窒素原子自体もアルキルまたはアリール基で置換されうる。
【００６７】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した「アルキルカルボニルアミノ」基 (例：N-プロピル-アセトアミドおよびN-ブチル-プロピオンアミド) を意味する。
【００６８】
「アリールアルキルカルボニルアミノ」という用語は、アミノ基を介して結合した上記で定義した「アリールアルキルカルボニル」基 (例：フェニルアセトアミドおよび3-フェニル-プロピオンアミド) を意味する。
【００６９】
「アリールアルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した「アリールアルキルカルボニルアミノ」基 (例：N-エチル-フェニルアセトアミドおよびN-ブチル-3-フェニル-プロピオンアミド) を意味する。
【００７０】
「アリールカルボニルアミノ」という用語は、アミノ基を介して結合した上記で定義した「アリールカルボニル」基 (例：ベンズアミドおよびナフタレン-1-カルボン酸アミド) を意味する。
【００７１】
「アリールカルボニルアミノアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した「アリールカルボニルアミノ」基 (例：N-プロピル-ベンズアミドおよびN-ブチル-ナフタレン-1-カルボン酸アミド) を意味する。
【００７２】
「アルキルカルボキシ」という用語は、カルボニルが立ち代り酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したアルキルカルボニル基 (例：ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシおよび3-ペンテニルカルボキシ) を意味する。
【００７３】
「アリールカルボキシ」という用語は、カルボニルが立ち代り酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したアリールカルボニル基 (例：安息香酸) を意味する。
【００７４】
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、酸素がアルキルブリッジを介して結合した、上記で定義したアルキルカルボキシ基 (例：ヘプチルカルボキシメチル、プロピルカルボキシtert-ブチルおよび3-ペンチルカルボキシエチル) を意味する。
【００７５】
「アリールアルキルカルボキシ」という用語は、カルボニルが立ち代り酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したアリールアルキルカルボニル基 (例：ベンジルカルボキシおよびフェニルプロピルカルボキシ) を意味する。
【００７６】
「アリールアルキルカルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ基が特定の数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合した、上記で定義されたアリールアルキルカルボキシ基 (例：ベンジルカルボキシメチルおよびフェニルプロピルカルボキシプロピル) を示す。
【００７７】
「ヘタリールカルボキシ」という用語は、カルボニルが立ち代り酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したヘタリールカルボニル基 (例：ピリジン-2-カルボン酸) を意味する。
【００７８】
「ヘタリールアルキルカルボキシ」という用語は、カルボニルが立ち代り酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したヘタリールアルキルカルボニル基 (例：(1-H-イミダゾール-2-イル)-酢酸および3-ピリミジン-2-イル-プロピオン酸) を意味する。
【００７９】
「アルキルSOm」という用語は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここでアルキル基は順に硫黄ブリッジを介して結合し、ここで硫黄はm酸素原子で置換される (例：エチルスルホニルおよびエチルスルフィニル)。
【００８０】
「アリールSOm」という用語は、上記で定義したアリール基を意味し、ここでアリール基は順に硫黄ブリッジを介して結合し、ここで硫黄はm酸素原子で置換される (例：フェニルスルフィニルおよびナフチル-2-スルホニル)。
【００８１】
「ヘタリールSOm」という用語は、上記で定義したヘタリール基を意味し、ここでヘタリール基は順に硫黄ブリッジを介して結合し、ここで硫黄はm酸素原子で置換される (例：チアゾール-2-スルフィニルおよびピリジン-2-スルホニル)。
【００８２】
上記で定義された用語によっては、構造式において複数回発生する場合があり、このように発生した場合には各用語は互いから独立して定義されるものとする。
【００８３】
本明細書で使用される「任意に置換」という用語は、問題の基が特定される一つまたは複数の置換基により非置換または置換されることを意味する。問題の基が一つまたは複数の置換基で置換される場合、置換基は同一のものでも異なるものでもよい。
【００８４】
「処置」または「処置する」という用語は、疾患、症状、または障害に対抗する、または緩和する目的での患者の管理および処置と定義され、この用語には、徴候または合併症を防止またはその開始を遅延させるための活性化合物の投与、徴候または合併症の緩和 (一時的および恒久的) および／または疾患、症状、または障害の除去が含まれる。そのため、「処置」または「処置する」という言葉には、疾患、症状、または障害の防止および／または予防が含まれる。
【００８５】
「医薬として許容される」という用語は、有害事象なくヒトへの投与に適していることと定義される。
【００８６】
「プロドラッグ」という用語は、活性薬を化学的に修飾した形態と定義され、上記のプロドラッグは患者に投与され、その後活性薬に変換される。プロドラッグの開発テクニックは、当技術分野ではよく知られている。
【００８７】
発明の詳細な説明
[1]そのため、一実施態様において、本発明は置換アミド、そのプロドラッグ、または医薬として許容される酸または塩基を有する塩、またはラセミ混合物または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物の新しい使用を提供し、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは式Iの通りである：
【化１】
2009513611.tif 000002
｛式中：
XはCR5および窒素から選択される；
R1はHおよびC1-C6アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜3個のR7で置換される；
R2は水素、ハロ、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化２】
2009513611.tif 000003
である；
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
R5は水素、C1-C6アルキル、-C(=O)R13およびシアノから選択される；
R6はシアノ、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10員ヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘタリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0-3 個のR16で置換される；
R7はハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノおよびC1-C8アルキルから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれ、ここでC1-C8アルキルおよびC1-C6アルキルオキシは0〜3個のR17で置換される；
或いは、R8およびR9はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R10およびR11はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、示される2個の炭素原子、1〜4個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシおよびヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13および-C(=NR15)NR16から選択され、ここでシクロアルキルおよびヘトシクロアルキル基は0〜3個のR17で置換される；
R13はOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R14はハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R15およびR16は、H、C1-C8アルキル、3-10員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR20で置換される；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシおよびアリールオキシから選択される；
R18およびR19はH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレンおよびヘタリールC1-C6アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜3個のC1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシおよびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C8アルキルおよびアリールC1-C6アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される｝
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型。
【００８８】
[2] 別の実施態様において、本発明は式Iの化合物の新しい使用を提供する
｛式中、
R1はHおよびC1-C4アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜1個のR7で置換される；
R2は水素、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化３】
2009513611.tif 000004
である；
環Aは、示される窒素および7〜10個の炭素原子からなる飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
R5は水素およびC1-C4アルキルから選択される；
R6はシアノ、C3-C6シクロアルキル、3-6員ヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C6シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-6員ヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘタリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16により置換される；
R7はハロおよびC1-C4アルキルから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素およびC1-C4アルキルから選択される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、2個の示される炭素原子および1〜4個の追加の炭素原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、ヒドロキシルおよびC1-C6アルキルから選ばれる0〜1個の基で置換される；
R12はH、OHおよびNR18R19から選択される；
R13はOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R15およびR16は、H、C1-C4アルキル、3-6員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜1個のR20で置換される；
R18およびR19はH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレンおよびヘタリールC1-C4アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜1個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示される窒素、4〜5個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜1個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜1個のC1-C4アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、ヒドロキシおよびC1-C4アルキルオキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、NR21R22、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C4アルキルおよびアリールC1-C4アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される｝。
【００８９】
[3] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは式IAの通りである
【化４】
2009513611.tif 000005
【００９０】
[4] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは式IBの通りである
【化５】
2009513611.tif 000006
【００９１】
[5] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは式ICの通りである
【化６】
2009513611.tif 000007
【００９２】
[6] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは式IDの通りである
【化７】
2009513611.tif 000008
【００９３】
[7] 別の実施態様において、本発明は式Iの化合物の新しい使用を提供する
｛式中、
環Aは下記から選択される：
【化８】
2009513611.tif 000009
環Aは0〜2個のR24で置換され、
R24はC1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノおよびC1-C6アルキルオキシから選択される｝。
【００９４】
[8] 別の実施態様において、本発明は式Iの化合物の新しい使用を提供する
｛式中、
環Aは
【化９】
2009513611.tif 000010
である｝。
【００９５】
[9] 別の実施態様において、本発明は式Iの化合物の新しい使用を提供し、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは下記の基から選択される：
1  フラン-2-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-1  1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-2  2-メトキシ-N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アセトアミド
1-3  N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-イソニコチンアミド
1-4  N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アセトアミド
1-5  ｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1-6  イソオキサゾール-5-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-7  N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-ベンズアミド
2  3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3  3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
4  2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
5  2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
5-1  3-[2-メチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
5-2  2-[1-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
5-3  3-[2-メチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
5-4  2-[1-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
6  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
7  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
7-1  [5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル
7-2  [5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酢酸
7-3  1-モルホリン-4-イル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オン
7-4  1-モルホリン-4-イル-2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-エタノン
7-5  2,2-ジメチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
7-6  2,2-ジメチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
7-7  2-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸メチルエステル
7-8  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酪酸メチルエステル
7-9  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酪酸
7-10  2-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
7-11  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸
7-12  4-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル
7-13  4-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸
7-14  3-[5-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
7-15  3-[5-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
8  5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル
9  5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
N-メトキシ-N-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
N-エトキシ-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
N-ヒドロキシ-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
｛1-[2-(2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾリル-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾリル-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
N-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
｛1-[2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾリル-3-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型。
【００９６】
[10] 別の実施態様において、本発明は11βHSD1活性の調節または阻害が有益な症状、障害、または疾患の処置のための医薬組成物の新しい調製を提供する。
【００９７】
[11] 別の実施態様において、本発明は医薬組成物の新しい調製を提供しており、ここで症状、障害および疾患は細胞内グルココルチコイドのレベルによって影響を受ける。
【００９８】
[12] 別の実施態様において、本発明は医薬組成物の新しい調製を提供しており、ここで：症状、障害、または疾患は代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象から選択される。
【００９９】
[13] 別の実施態様において、本発明は医薬組成物の新しい調製を提供しており、ここで：医薬組成物は、経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口から選ばれる投与経路に適している。
【０１００】
[14] 別の実施態様において、本発明は11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害、または疾患の処置のための新規の方法を提供しており、この方法はそれを必要とする被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを含んで成る。
【０１０１】
[15] 別の実施態様において、本発明は症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルによって影響を受ける新しい方法を提供する。
【０１０２】
[16] 別の実施態様において、本発明は症状、障害、または疾患は代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象から選択される、新しい方法を提供する。
【０１０３】
[17] 別の実施態様において、本発明は経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口から選ばれる経路から投与が行われる新しい方法を提供する。
【０１０４】
[18] 別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物
【化１０】
2009513611.tif 000011
｛式中、
XはCR5および窒素から選択される；
R1はHおよびC1-C6アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜3個のR7で置換される；
R2は水素、ハロ、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化１１】
2009513611.tif 000012
である；
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
R5は水素、C1-C6アルキル、-C(=O)R13およびシアノから選択される；
R6はシアノ、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10員ヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘタリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される；
R7はハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノおよびC1-C8アルキルから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれ、ここでC1-C8アルキルおよびC1-C6アルキルオキシは0〜3個のR17で置換される；
或いは、R8およびR9はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R10およびR11はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、示される2個の炭素原子、1〜4個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシおよびヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13および-C(=NR15)NR16から選択され、ここでシクロアルキルおよびヘトシクロアルキル基は0〜3個のR17で置換される；
R13はOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R14はハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R15およびR16は、H、C1-C8アルキル、3-10員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR20で置換される；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシおよびアリールオキシから選択される；
R18およびR19はH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレンおよびヘタリールC1-C6アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜3個のC1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシおよびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C8アルキルおよびアリールC1-C6アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される｝
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型を提供する。
【０１０５】
[19] 別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、
｛式中、
R1はHおよびC1-C4アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜1個のR7で置換される；
R2は水素、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化１２】
2009513611.tif 000013
である；
環Aは、示される窒素および7〜10個の炭素原子からなる飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
R5は水素およびC1-C4アルキルから選択される；
R6はシアノ、C3-C6シクロアルキル、3-6員ヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C6シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-6員ヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘタリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される；
R7はハロおよびC1-C4アルキルから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素およびC1-C4アルキルから選択される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、2個の示される炭素原子および1〜4個の追加の炭素原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、ヒドロキシルおよびC1-C6アルキルから選ばれる0〜1個の基で置換される；
R12はH、OHおよびNR18R19から選択される；
R13はOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R15およびR16は、H、C1-C4アルキル、3-6員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜1個のR20で置換される；
R18およびR19はH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレンおよびヘタリールC1-C4アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜1個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示される窒素、4〜5個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜1個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜1個のC1-C4アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、ヒドロキシおよびC1-C4アルキルオキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、NR21R22、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C4アルキルおよびアリールC1-C4アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される｝。
【０１０６】
[20] 別の実施態様において、本発明は式IAの新規化合物を提供する
【化１３】
2009513611.tif 000014
【０１０７】
[21] 別の実施態様において、本発明は式IBの新規化合物を提供する
【化１４】
2009513611.tif 000015
【０１０８】
[22] 別の実施態様において、本発明は式ICの新規化合物を提供する
【化１５】
2009513611.tif 000016
【０１０９】
[23] 別の実施態様において、本発明は式IDの新規化合物を提供する
【化１６】
2009513611.tif 000017
【０１１０】
[24] 別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、
｛式中、
環Aは下記から選択される；
【化１７】
2009513611.tif 000018
環Aは0〜2個のR24で置換される；
R24はC1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノおよびC1-C6アルキルオキシから選択される｝。
【０１１１】
[25] 別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、
｛式中、
環Aは
【化１８】
2009513611.tif 000019
である｝。
【０１１２】
[26] 別の実施態様において、本発明は下記の基から選択される式Iの新規化合物を提供する：
1  フラン-2-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-1  1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-2  2-メトキシ-N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アセトアミド
1-3  N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-イソニコチンアミド
1-4  N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アセトアミド
1-5  ｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1-6  イソオキサゾール-5-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-7  N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-ベンズアミド
2  3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3  3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
4  2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
5  2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
5-1  3-[2-メチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
5-2  2-[1-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
5-3  3-[2-メチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
5-4  2-[1-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
6  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
7  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
7-1  5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル
7-2  [5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酢酸
7-3  1-モルホリン-4-イル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オン
7-4  1-モルホリン-4-イル-2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-エタノン
7-5  2,2-ジメチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
7-6  2,2-ジメチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
7-7  2-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸メチルエステル
7-8  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酪酸メチルエステル
7-9  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酪酸
7-10  2-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
7-11  3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸
7-12  4-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル
7-13  4-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸
7-14  3-[5-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
7-15  3-[5-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
8  5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル
9  5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
N-メトキシ-N-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
N-エトキシ-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
N-ヒドロキシ-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
｛1-[2-(2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾリル-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾリル-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
N-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
｛1-[2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾリル-3-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物
【化１９】
2009513611.tif 000020
｛式中、
XはCR5および窒素から選択される；
R1はC1-C6アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜3個のR7で置換される；
R2は水素、ハロ、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化２０】
2009513611.tif 000021
である；
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
或いは、
【化２１】
2009513611.tif 000022
は
【化２２】
2009513611.tif 000023
であり、
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化２３】
2009513611.tif 000024
は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
R5は水素、C1-C6アルキル、-C(=O)R13およびシアノから選択される；
R6はシアノ、アリール、ヘタリール、-オキソC1-C6アルキル-S(=O)nR13、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10員ヘトシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される；
R7はC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれ、ここでC1-C8アルキルおよびC1-C6アルキルオキシは0〜3個のR17で置換される；
或いは、R8およびR9はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R10およびR11はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、示される2個の炭素原子、1〜4個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシおよびヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13および-C(=NR15)NR16から選択され、ここでシクロアルキルおよびヘトシクロアルキル基は0〜3個のR17で置換される；
R13はOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R14はハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R15およびR16は、H、C1-C8アルキル、3-10員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR20で置換される；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシおよびアリールオキシから選択される；
R18およびR19はH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレンおよびヘタリールC1-C6アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環または三環を形成し、ここでこの環は0〜3個のC1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシおよびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C8アルキルおよびアリールC1-C6アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される｝
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型を提供する。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物
【化２４】
2009513611.tif 000025
｛式中、
XはCR5および窒素から選択される；
R1はC1-C6アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜3個のR7で置換される；
R2は水素、ハロ、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化２５】
2009513611.tif 000026
である；
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
或いは、
【化２６】
2009513611.tif 000027
は
【化２７】
2009513611.tif 000028
であり、
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化２８】
2009513611.tif 000029
は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
R5は水素、C1-C6アルキル、-C(=O)R13およびシアノから選択される；
R6はシアノ、アリール、ヘタリール、-オキソC1-C6アルキル-S(=O)nR13、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10員ヘトシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される；
R7はC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれ、ここでC1-C8アルキルおよびC1-C6アルキルオキシは0〜3個のR17で置換される；
或いは、R8およびR9はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R10およびR11はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、示される2個の炭素原子、1〜4個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシおよびヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13および-C(=NR15)NR16から選択され、ここでシクロアルキルおよびヘトシクロアルキル基は0〜3個のR17で置換される；
R13はOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R14はハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R15およびR16は、H、C1-C8アルキル、3-10員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR20で置換される；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシおよびアリールオキシから選択される；
R18およびR19はH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレンおよびヘタリールC1-C6アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜3個のC1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシおよびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C8アルキルおよびアリールC1-C6アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される；
ただしXがCR5である場合には、R6は-C(=O)R13であり、ここでR13はOHである｝
または医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型を提供する。
【０１１５】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物
｛式中、
XはCR5および窒素から選択される；
R1はC1-C6アルキル-R6から選択され、ここでアルキル基は0〜3個のR7で置換される；
R2は水素、ハロ、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化２９】
2009513611.tif 000030
である；
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
或いは、
【化３０】
2009513611.tif 000031
は
【化３１】
2009513611.tif 000032
であり、
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化３２】
2009513611.tif 000033
は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
R5は水素、C1-C6アルキル、-C(=O)R13およびシアノから選択される；
R6はシアノ、アリール、ヘタリール、-オキソC1-C6アルキル-S(=O)nR13、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10員ヘトシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される；
R7はハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシおよびC1-C6アルキルオキシから選ばれ、ここでC1-C8アルキルおよびC1-C6アルキルオキシは0〜3個のR17で置換される；
或いは、R8およびR9はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R10およびR11はそれらが結合する炭素原子とともに、示される炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシまたはヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、示される2個の炭素原子、1〜4個の追加の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシおよびヘタリールC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10員ヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13および-C(=NR15)NR16から選択され、ここでシクロアルキルおよびヘトシクロアルキル基は0〜3個のR17で置換される；
R13はOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R14はハロ、ヒドロキシ、オキソおよびシアノから選択される；
R15およびR16は、H、C1-C8アルキル、3-10員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR20で置換される；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシおよびアリールオキシから選択される；
R18およびR19はH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレンおよびヘタリールC1-C6アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜3個のC1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシおよびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C8アルキルおよびアリールC1-C6アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される；
ただしXがCR5である場合、R6は-C(=O)R13であり、ここでR13はOHである｝
または医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型を提供する。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物
｛式中、
R1はC1-C4アルキル-R6であり、ここでアルキル基は0〜1個のR7で置換される；
R2は水素、C1-C6アルキルおよび-C(=O)R13から選択される；
或いは、R1およびR2は独立して
【化３３】
2009513611.tif 000034
である；
環Aは、示される窒素および7〜10個の炭素原子からなる飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、-COOH、CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19およびC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される；
或いは、
【化３４】
2009513611.tif 000035
は
【化３５】
2009513611.tif 000036
であり、
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化３６】
2009513611.tif 000037
は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される；
R5は水素およびC1-C4アルキルから選択される；
R6はシアノ、アリール、ヘタリール、-オキソC1-C6アルキル-S(=O)nR13、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C6シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-6員ヘトシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される；
R7はハロから選択される；
R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素およびC1-C4アルキルから選択される；
或いは、R8およびR10はそれらが結合する2個の炭素原子とともに、2個の示される炭素原子および1〜4個の追加の炭素原子からなる飽和または部分飽和の環を形成し、ここでこの環はハロ、トリハロメチル、ヒドロキシルおよびC1-C6アルキルから選ばれる0〜1個の基で置換される；
R12はH、OHおよびNR18R19から選択される；
R13はOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘタリール、アリールオキシ、ヘタリールオキシおよびNR18R19から選択される；
R15およびR16は、H、C1-C4アルキル、3-6員シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリールおよびヘタリールから独立して選ばれ、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜1個のR20で置換される；
R18およびR19はH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレンおよびヘタリールC1-C4アルキレンから独立して選ばれ、ここでアルキル／アルキレン、アリールおよびヘタリール基は0〜1個のR20で独立して置換される；
或いは、R18およびR19はそれらが結合する窒素原子とともに、示される窒素、4〜5個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜1個の追加のヘテロ原子からなる飽和または部分飽和の単環、二環、または三環を形成し、ここでこの環は0〜1個のC1-C4アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、ヒドロキシおよびC1-C4アルキルオキシで置換される；
R20はH、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、NR21R22、トリハロメチルおよびトリハロメチルオキシから選択される；
R21およびR22は、H、C1-C4アルキルおよびアリールC1-C4アルキルから独立して選択される；
R23はHおよびC1-C6アルキルから選択される；
nは0、1および2から選択される；
YはOおよびSから選択される；
ただしXがCR5である場合、R6は-C(=O)R13であり、ここでR13はOHである｝
または医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型を提供する。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明は式IAの新しい化合物を提供する
【化３７】
2009513611.tif 000038
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は式IBの新しい化合物を提供する
【化３８】
2009513611.tif 000039
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は式ICの新しい化合物を提供する
【化３９】
2009513611.tif 000040
【０１２０】
別の実施態様において、本発明は式IDの新しい化合物を提供する
【化４０】
2009513611.tif 000041
【０１２１】
別の実施態様において、本発明はR6がアリール、ヘタリール、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)-アリール、または-N(R18)C(=O)-ヘタリールから選択される式Iの新規化合物を提供し、ここでアリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される。
【０１２２】
別の実施態様において、本発明はR6がアリール、ヘタリール、-オキソC1-C6アルキル-S(=O)nR13、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19または-C(=NR15)NR15から選択される式Iの新規化合物を提供し、ここでアリールおよびヘタリール基は0〜3個のR16で置換される。
【０１２３】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供し、ここでR6は-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19または-C(=NR15)NR15から選択される。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供し、ここでR6は-C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、または-N(R23)C(=Y)NR18R19から選択される。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、ここでR6 は-N(R23)C(=Y)NR18R19から選択される。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、ここでR7はC1-C6アルキルである。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、ここでR7はハロである。
【０１２８】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、ここでR7はヒドロキシである。
【０１２９】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、ここでR7はオキソである。
【０１３０】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供しており、ここでR7はシアノである。
【０１３１】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここでＹは酸素 (O) である。
【０１３２】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで：
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる0〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される。
【０１３３】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで：
環Aは、示された窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子からなる、飽和または部分飽和の二環または三環である；
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、-COOH、CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19およびC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される。
【０１３４】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで環Aは下記から選択される。
【化４１】
2009513611.tif 000042
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、-COOH、CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19およびC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜2個の基で置換される：
【０１３５】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで環Aは
【化４２】
2009513611.tif 000043
である。
【０１３６】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで環Aは
【化４３】
2009513611.tif 000044
である。
【０１３７】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで環Aは
【化４４】
2009513611.tif 000045
である。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで環Aは
【化４５】
2009513611.tif 000046
である。
【０１３９】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで環Aは
【化４６】
2009513611.tif 000047
である。
【０１４０】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで環Aは
【化４７】
2009513611.tif 000048
である。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、
｛式中、
【化４８】
2009513611.tif 000049
は
【化４９】
2009513611.tif 000050
である；
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化５０】
2009513611.tif 000051
は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOH、-CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンおよびC1-C6アルキルカルボニルから選ばれる0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル／アルキレン基は0〜3個のR14で置換される｝。
【０１４２】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供する
｛式中、
【化５１】
2009513611.tif 000052
は
【化５２】
2009513611.tif 000053
である；
ここで、Rxは水素およびC1-C6アルキルから選択される；
【化５３】
2009513611.tif 000054
は、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、-COOH、CONR18R19、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19およびC1-C6アルキルオキシから選ばれる0〜3個の基で置換される｝。
【０１４３】
別の実施態様において、本発明は式Iの新しい化合物を提供しており、ここで化合物は下記から選択される：
フラン-2-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
2-メトキシ-N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アセトアミド
N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-イソニコチンアミド
N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アセトアミド
｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル
イソオキサゾール-5-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
N-｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-ベンズアミド
3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
3-[2-メチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
2-[1-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
3-[2-メチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
2-[1-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル
[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酢酸
1-モルホリン-4-イル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オン
1-モルホリン-4-イル-2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-エタノン
2,2-ジメチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
2,2-ジメチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
2-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸メチルエステル
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酪酸メチルエステル
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-酪酸
2-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸
4-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル
4-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸
3-[5-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3-[5-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
[1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-[1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メタノン
トランス-1-(2-メタンスルホニル-メトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
シス-1-(2-メタンスルホニル-メトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-[1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メタノン
1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メタノン
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メタノン
[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン
1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-｛1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-メタノン
(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-｛1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-メタノン
トランス-1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
シス-1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-｛2-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
1-｛2-[(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
シス-1-｛2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾ-イミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
トランス-1-｛2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾ-イミダゾール-5-カルボン酸
シス-モルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
トランス-モルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
モルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチルカルバモイル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
シス-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
トランス-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
エンド-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
エキソ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-｛2-[(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボニル)-ベンゾ-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
1-｛2-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
1-｛2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
モルホリン-4-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
シス-1-｛2-[5-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イルカルバモイル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチルカルバモイル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
トランス-1-｛2-[5-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イルカルバモイル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチルカルバモイル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
1-｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル-カルバモイル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
N-メトキシ-N-メチル-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド 
N-エトキシ-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
N-ヒドロキシ-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
｛1-[2-(2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾリル-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾリル-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
N-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオンアミド
｛1-[2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
｛1-[2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾリル-3-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
または、医薬として許容される酸または塩基によるその塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または任意の互変異性型。
【０１４４】
別の実施態様において、本発明は11βHSD1活性の調節または阻害が有益な症状、障害、または疾患の処置に有用な薬剤である式Iの新規化合物を提供する。
【０１４５】
別の実施態様において、本発明は11βHSD1活性の調節または阻害が有益な症状、障害、または疾患の処置に対する医薬組成物を調製するための式Iの化合物の使用を提供する。
【０１４６】
別の実施態様において、本発明は症状、障害、または疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、症状、障害、または疾患の処置に対する医薬組成物を調製するための式Iの化合物の使用を提供する。
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は症状、障害、または疾患は代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象から選択される、新しい方法を提供する。
【０１４８】
別の実施態様において、本発明は11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害、または疾患の処置方法を提供しており、この方法はそれを必要とする被験者に有効量の式Iの化合物を投与することを含んで成る。
【０１４９】
別の実施態様において、本発明は、症状、障害、または疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルによって影響を受ける症状、障害、または疾患の処置方法を提供しており、この方法はそれを必要とする被験者に有効量の式Iの化合物を投与することを含んで成る。
【０１５０】
別の実施態様において、本発明は症状、障害、または疾患は代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象から選択される方法を提供する。
【０１５１】
[27]別の実施態様において、本発明は11βHSD1活性の調節または阻害が有益な症状、障害、または疾患の処置に有用な薬剤である新規化合物を提供する。
【０１５２】
[28] 別の実施態様において、本発明は症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルによって影響を受ける新しい方法を提供する。
【０１５３】
[29] 別の実施態様において、本発明は症状、障害、または疾患は代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象から選択される、新しい方法を提供する。
【０１５４】
[30] 別の実施態様において、本発明は、一つまたは複数の医薬として許容される担体または賦形剤とともに本発明の、活性成分として、少なくとも一つの化合物を含んで成る新しい方法での医薬組成物を提供する。
【０１５５】
[31] 別の実施態様において、本発明は経口、経鼻、口腔、経皮、肺間、または非経口での投与に適した新しい医薬組成物を提供する。
【０１５６】
本発明の化合物は、不斉中心を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々の光学異性体またはジアステレオ異性体として生じることができ、すべての異性体はその混合物と同様に本発明に含まれる。
【０１５７】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬として許容される塩についても包含している。このような塩には、医薬として許容される酸付加塩、医薬として許容される塩基付加塩、医薬として許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、有機酸のほか無機酸の塩も含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸および硝酸が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゾイン酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グルコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グルコール酸、p-アミノベンゾイン酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ホウ酸、酢酸、安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸、グリセロリン酸エステルおよびケトグルタル酸が含まれる。医薬として許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、J. Pharm. Sci.、66、2 (1977) に記載される医薬として許容される塩が含まれ、これは参照により本明細書に組み込まれている。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、鉛およびカルシウム塩が含まれる。アミンおよび有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルタミンおよびグアニジンが含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニンおよびヒスチジンが含まれる。
【０１５８】
さらに、本発明の化合物によっては、水または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されている。
【０１５９】
医薬として許容される塩は、本発明の化合物をエーテル、THF、メタノール、tert-ブタノル、ジオキサンおよびイソプロパノール、エタノールなどの溶媒内において、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムなどの1〜4個の塩基当量と反応させることで調製される。溶媒の混合物も使用されうる。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンおよびその誘導体などの有機基も使用されうる。或いは、酸付加塩は該当する場合は常に、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THFおよびジオキサンなどの溶媒内において、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレインサリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸および酒石酸などの酸と処理することで調整される。溶媒の混合物もまた使用されうる。
【０１６０】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合は常に過程において単一の光学異性体において反応物質を用いて、または単一の光学異性体における試薬または触媒の存在下で反応させて、または従来の方法により立体異性体の混合物を溶解させることで調製しうる。いくつかの好適な方法には、微生物分解、酵素的分割、該当する場合は常にマンデル酸、カルファースルホン酸、酒石酸および乳酸などのキラル酸、またはブルシン、(R)-または(S)-フェニルエチルアミン、キナ・アルカロイドおよびその誘導体などのキラル基により形成されるジアステレオマー塩の分解の使用が含まれる。一般に使用される方法は、Jaques他著「Enantiomers, Racemates and Resolution」(Wiley Interscience、1981) でまとめられている。より具体的には、本発明の化合物は、アミノ酸から由来するキラルアミン、アミノ酸、アミノアルコールとの処理を行うことで、1:1の割合でのジアステレオマーアミドの混合物に変換することができ、また、従来の反応条件を酸をアミドに変換するために使用することもでき、またジアステレオマーは分別結晶またはクロマトグラフィにより分割することができ、また式Iの化合物の立体異性体は純ジアステレオマーアミドを加水分解させて調製することができる。
【０１６１】
本発明の一部を形成する化合物のさまざまな多形体は、異なる条件の下で上記の化合物の結晶化により調製されうる。例えば、再結晶化のために一般に使用される異なる溶媒またはその混合物の使用、異なる温度での結晶化、結晶化中の超速冷〜超徐冷にわたる冷却手段である。多形体はまた、化合物を加熱または融解させた後に徐冷または速冷させることでも得られる。多形体の存在は、固体プローブNMR分光法、ir分光法、示差走査熱測定、粉末X線回折またはそのような他の技術により決定されうる。
【０１６２】
発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグについても包含しているが、これは投与されると代謝過程によって化学変換し活性薬理物質となるものである。一般的に、このようなプロドラッグは本発明の化合物の機能誘導体であり、本発明での必要な化合物へと生体内で直ちに変換されるものである。適切なプロドラッグ誘導体の選定および調製の従来的な手順は、例えば「Design of Prodrugs」(H. Bundgaard編、Elsevier、1985) に記述されている。
【０１６３】
創薬分野においては、酵素阻害剤などの化合物は、生化学分析では極めて強力かつ選択的ながらも生体内では不活性である、という問題がよく知られている。このいわゆるバイオアベイラビリティの欠如は、腸での吸収性の欠如または不良、肝臓での初回通過代謝および／または細胞内での摂取不良などの多数の異なる要因が原因となっている。バイオアベイラビリティを決定する因子は完全には理解されていないが、生化学分析では強力かつ選択的だが生体内では活性がないまたは低い化合物を生物活性のある薬物へと修飾させる方法については、当業者にはよく知られているように科学文献で数多くの例を見ることができる。
【０１６４】
「原化合物（ｏｒｉｇｉｎａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」と呼ばれる本発明の化合物の発明を、細胞内または哺乳動物内での摂取を促進する方法で上記の化合物のバイオアベイラビリティを改良させる化学基を結合することで修飾することは、本発明の範囲内である。
【０１６５】
上記の修飾例は、本発明の範囲を制限するものではないが、一つまたは複数のカルボキシ基をエステル (例えばメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルエステルまたはその他のアシルオキシメチルエステル) に変更することなどがある。化学基の結合により修飾された本発明の化合物である原化合物は、「修飾化合物」と呼ばれる。
【０１６６】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝産物についても包含している。
【０１６７】
発明に従った化合物は変更され、より具体的には、活性細胞内グルココルチコイドのレベルを低下させ、それゆえこのような調節または低下が有益である症状、障害および疾患の処置に有用である。
【０１６８】
従って、本発明の化合物は代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、成人性潜在型糖尿病 (LADA)、1型糖尿病、糖尿病性後期合併症（心血管疾患、心臓血管障害、脂肪代謝障害、神経変性および精神障害を含む）、緑内障を含む眼圧の異常調節、免疫障害、不適切な免疫反応、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、育毛の低下または細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受けるその他の疾患、障害または症状、活性内因性または外因性グルココルチコイドによる血中濃度上昇の有害事象またはその組み合わせ、内因性活性グルココルチコイドによる血漿中濃度上昇の有害事象、クッシング疾患、クッシング症候群、自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による処置による有害事象、炎症疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、炎症性要素を有する疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、化学療法の一環としてのグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、手術中／手術後またはその他の外傷に対するグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、臓器移植または組織移植の関連でのグルココルチコイド受容体作動薬による療法の有害事象、またはグルココルチコイド受容体作動薬が臨床上有益な効果を提供するその他の疾患、障害または症状におけるグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象の処置に対して適用されうる。本発明の化合物はまた、HAART (高活性抗レトロウイルス処置) 処置を受ける患者における、内臓脂肪蓄積およびインスリン抵抗性の処置に対しても適用されうる。
【０１６９】
より具体的には、本発明の化合物は代謝症候群、2型糖尿病、肥満を原因とする糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、食事性高血糖症、高インスリン症、不適切に低いインスリン分泌、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、肝臓のグルコース産生増加、1型糖尿病、LADA、小児糖尿病、脂質異常症、糖尿病性高脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、HDLコレステロールの低下、LDL/HDL率の低下、脂肪代謝のその他の障害、肥満、内臓型肥満、糖尿病を原因とする肥満、食物摂取の上昇、高血圧、糖尿病性後期合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、ニューロパシー、糖尿病潰瘍、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流の低下、勃起機能不全 (男性または女性)、筋障害、筋肉組織の欠損、筋肉萎縮、筋肉異化、骨粗しょう症、線形成長の低下、神経変性および精神障害、アルツハイマー疾患、神経細胞死、認知機能の障害、うつ病、不安神経症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、てんかん、化学物質依存症、眼圧障害、緑内障、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、不適切な免疫反応、不適切なTヘルパー-1／Tヘルパー-2両極化、細菌感染症、マイコバクテリア感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生性昆虫、予防接種に対する準最適反応、免疫機能不全、一部または完全な脱毛、または細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受けるその他の疾患、障害または症状およびその組み合わせ、喘息およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー炎症疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、呼吸器系障害のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象 (例：喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎、肺線維症)、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、免疫システム障害のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、結合組織および関節 (例：反応性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘノッホ‐シェーンライン紫斑病、ヴェーゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎／多発性筋炎、尋常性天疱瘡)、甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂体機能低下症などの内分泌疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、血液病のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象 (例：溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症)、脊髄疾患、脊髄の腫瘍圧縮、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法により誘発される吐き気などの癌のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、筋肉および神経筋接合部疾患 (例：重症筋無力症および遺伝性筋障害 (例：デュシェンヌ型筋ジストロフィー)) のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、手術および移植 (例：外傷、手術後侵襲、手術侵襲、腎臓移植、肝臓移植、肺移植、膵島移植、臍帯血移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成移植術、レンズ挿���術) との関連におけるグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象、およびグルココルチコイド受容体作動薬による免疫抑制が有益であるその他の手技、脳膿瘍、吐き気／嘔吐、感染症、高カルシウム血症、副腎皮質過形成、自己免疫性肝炎、脊髄疾患、嚢状動脈瘤、またはグルココルチコイド受容体作動薬が臨床上有益な効果を提供するその他の疾患、障害および症状のグルココルチコイド受容体作動薬による処置の有害事象の処置に対して適用されうる。
【０１７０】
従って、さらなる態様において本発明は医薬組成物として使用するための本発明の化合物に関連する。
【０１７１】
本発明はまた、一つまたは複数の医薬として許容される担体または希釈剤とともに本発明の、活性成分として、少なくとも一つの化合物を含んで成る医薬組成物にも関連する。
【０１７２】
医薬組成物は、本発明に従い、化合物の約0.05 mg/日〜約2000 mg/日からなる投薬単位形態が望ましく、約0.1 mg/日〜約1000 mg/日が望ましく、約0.5 mg/日〜約500 mg/日がより望ましい。
【０１７３】
別の実施態様において、患者は少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約4週間、少なくとも約2カ月間または少なくとも約4カ月間、本発明の化合物により処置を受ける。
【０１７４】
さらに別の実施態様では、医薬組成物は経口、経鼻、口腔、経皮、肺間または非経口での投与用である。
【０１７５】
さらに、本発明は11βHSD1活性の調節または阻害が有益である障害および疾患の処置に対する医薬組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関連する。
【０１７６】
本発明はまた、11βHSD1活性の調節または阻害が有益である障害および疾患の処置のための方法に関連し、この方法はそれを必要とする被験者に本発明の有効量の化合物を投与することを含んで成る。
【０１７７】
本発明の好適な実施例では、本発明の化合物は上述の細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける疾患および症状の処置のための薬剤調製に使用される。
【０１７８】
そのため、本発明の好適な実施例において、本発明の化合物は上述の症状や疾患など活性細胞内グルココルチコイドのレベルの低下が望ましい症状および障害の処置のための薬剤調製に使用される。
【０１７９】
本発明のさらに好適な実施例において、本発明の化合物は、代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症 (例：心血管疾患、動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症)、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による処置または治療の有害事象に対する薬剤調製に使用される。
【０１８０】
本発明の別の実施態様において、投与経路は経口、経鼻、口腔、経皮、肺間、または非経口など、本発明の化合物を適切なまたは望ましい作用部位に効果的に輸送する任意の経路でありうる。
【０１８１】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は任意の適切な割合により、一つまたは複数のさらなる活性物質を組み合わせて投与される。このようなさらなる活性物質は、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、脂肪代謝を変える薬剤、血圧降下薬、グルココルチコイド受容体作動薬、糖尿病から生じるまたは関連する合併症の処置および／または予防のための薬剤、および肥満から生じるまたは関連する合併症の処置および／または予防のための薬剤から選択されうる。
【０１８２】
そのため、本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は一つまたは複数の抗肥満薬または食欲調節薬を組み合わせて投与されうる。
【０１８３】
このような薬剤は、CART (コカインアンフェタミンで制御される転写) 作動薬、NPY (神経ペプチドY) 拮抗薬、MC4 (メラノコルチン4) 作動薬、オレキシン拮抗薬、TNF (潰瘍壊死因子) 作動薬、CRF (コルチコトロピン放出因子) 作動薬、CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合タンパク質) 拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β3作動薬、MSH (メラニン細胞刺激ホルモン) 作動薬、MCH (メラニン凝集中ホルモン) 拮抗薬、CCK (コレシストキニン) 作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動化合物、5HT (セロトニン) 作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH (甲状腺刺激放出ホルモン) 作動薬、UCP 2または3 (脱共役タンパク質2または3) 調節因子、レプチン作動薬、DA作動薬 (ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR (ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体) 調節因子、RXR (レチノイドX受容体) 調節因子、TR β作動薬、AGRP (アグーチ関連タンパク質) 阻害剤、H3ヒスタミン拮抗薬、オピオイド拮抗薬 (ナルトレキソンなど)、エキセンディン-4、GLP-1および毛様体神経栄養因子からなる基から選択されうる。
【０１８４】
本発明の一つの実施例において、抗肥満薬はレプチン、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１８５】
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、EP 792 290 (Novo Nordisk A/S) （例えばNεB29-テトラデカノイル des (B30) ヒトインスリン）、EP 214 826およびEP 705 275 (Novo Nordisk A/S)（例えばAspB28 ヒトインスリン）、US 5,504,188 (Eli Lilly)（例えばLysB28 ProB29 ヒトインスリン）、EP 368 187 (Aventis)（例えばLantus）で開示されたインスリン類似体および誘導体（これはすべて参照により本明細書に組み込まれている）、WO 98/08871 でNovo Nordisk A/Sに開示されているGLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1) およびGLP-1誘導体（これは参照により本明細書に組み込まれている）のほか経口血糖降下薬が含まれる。
【０１８６】
経口血糖降下薬は、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、WO 99/01423でNovo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceutical、Inc.に開示されているグルカゴン拮抗薬、GLP-1作動薬、WO 97/26265およびWO 99/03861でNovo Nordisk A/Sに開示され参照により本明細書に組み込まれているカリウム・チャンネルオープナー、DPP-IV (ジペプチジルペプチダーゼ-IV) 阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素阻害剤、グルコース摂取調節因子、PPARα調節因子、PPARα調節因子、コレステロール吸収阻害剤、HSL (ホルモン感受性リパーゼ) 阻害剤およびHMG CoA阻害剤 (スタチン) として抗高脂血症薬および抗高脂血薬など脂肪代謝を変える化合物、ニコチン酸、フィブラート、陰イオン交換体、化合物を低下させる食物の摂取、肝汁酸樹脂、β-細胞のATP-依存性カリウム・チャンネルに作用するRXR作動薬および薬剤からなるのが望ましい。
【０１８７】
一つの実施例において、本発明の化合物はNεB29-テトラ-デカノイル des (B30) ヒトインスリン、AspB28ヒトインスリン、LysB28 ProB29 ヒトインスリン、Lantus（登録商標）、またはこれらの一つまたは複数からなる混合調製物など、インスリンまたはインスリン類似体または誘導体と組み合わせて投与される。
【０１８８】
さらなる実施例において、本発明の化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジド(gliclazide)と組み合わせて投与される。
【０１８９】
別の実施態様において、本発明の化合物はビグアニド、例えばメトフォルミンと組み合わせて投与される。
【０１９０】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物はメグリチニド 、例えばレパグリニドまたはセナグリニドと組み合わせて投与される。
【０１９１】
またその他の実施態様では、本発明の化合物は5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4-ジオンまたはそれらの医薬として許容される塩、望ましくはカリウム塩など、WO 97/41097で開示されているチアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは化合物）と組み合わせて投与される。
【０１９２】
またその他の実施態様では、本発明の化合物は(-) 3-[4-[2-フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはそれらの医薬として許容される塩、望ましくはアルギニン塩など、WO 99/19313で開示されるインスリン抵抗性改善薬と組み合わせて投与されうる。
【０１９３】
さらなる実施例において、本発明の化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアクラボスと組み合わせて投与される。
【０１９４】
別の実施態様において、本発明の化合物はβ-細胞のATP依存性カリウム・チャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【０１９５】
さらに、本発明の化合物はナテグリニドと組み合わせて投与されうる。
【０１９６】
またその他の実施態様では、本発明の化合物は抗高脂血症薬または抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、テサグリタザル、EML-4156、LY-818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アシピモックス、プロブコール、エゼチミブまたはデキストロサイロキシンと組み合わせて投与される。
【０１９７】
さらなる実施例では、本発明の化合物は一つ以上の上述の化合物、例えばスルホニル尿素およびメトフォルミン、スルホニル尿素およびアクラボス、レパグリニドおよびメトフォルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトフォルミン、インスリン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０１９８】
さらに、本発明の化合物は一つまたは複数の血圧降下薬と組み合わせて投与されうる。血圧降下薬の例には、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、フマル酸ビソプロロール（bisoprolol fumarate）、エスモロール、アセブテロール（acebutelol）、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビボロール、テルタトロール、オクスプレノロール、アモスラロール（amosulalol）、カルベジロール、ラベタロールなどのβ-遮断薬、例えばS-アテノロール、OPC-1085などのβ2-受容体遮断薬、キナプリル、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、ゼフォノプリル、S-5590、ファシドトリル、Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522）、オマパトリラト、ジェモパトリラート（gemopatrilat）およびGW-660511などのACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ラシジピン、レルカニジピン、アラニジピン、シルニジピン、クレビジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、エホニジピン（efonodipine）、ラシジピン（iasidipine）、レミルジピン（iemildipine）、レルカニジピン（iercanidipine）、マニジピン、ニルバジピン、プラニジピン、フルニジピンなどのカルシウム・チャンネル遮断薬、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシンおよびOPC-28326などのα-遮断薬、チアジド/スルホンアミド（例：ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドおよびクロパミド）、ループ利尿薬（例：ブメタニド、フロセミドおよびトラセミド）およびカリウム保持性利尿薬（例：アミロリド、スピロノラクトン）などの利尿薬、ABT-546、アンブリセンタン（ambrisentan）、アトラセンタン、SB-234551、Cl-1034、S-0139およびYM-598などのエンドセリンET-A拮抗薬、例えばボセンタンおよびJ-104133などのエンドセリン拮抗薬、アリスキレンなどのレニン阻害剤、例えばOPC-21268などのバソプレッシンV1拮抗薬、トルバプタン、SR-121463およびOPC-31260などのバソプレッシンV2拮抗薬、例えばネシリチドなどのB型ナトリウム利尿ペプチド作動薬、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル 、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、CL-329167、エプロサルタン、イソサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、TA-606およびYM-358などのアンジオテンシンII拮抗薬、例えばフェノルドパムおよびケタンセリンなどの5-HT2作動薬、ナフトピジル、N-0861およびFK-352などのアデノシンA1拮抗薬、KT2-962などのトロンボキサンA2拮抗薬、例えばエカドトリルなどのエンドペプチダーゼ阻害剤、LP-805などの酸化硝酸作動薬、例えばMYD-37などのドーパミンD1拮抗薬、ノロミロールなどのドーパミンD2作動薬、例えばomacor（オマコール）などのn-3系脂肪酸、トレプロスチニル、ベラプロストなどのプロスタサイクリン作動薬、例えばエクラプロストなどのPGE1作動薬、例えばPST-2238などのNa+/K+ ATPase調節因子、例えばKR-30450などのカリウム・チャンネル活性剤、、PMD-3117、インダパミド、CGRP-unigene（CGRP-ユニジーン）、グアニル酸シクラーゼ刺激因子、ヒドララジン、メチルドパ、ドカルパミン、モキソニジン、CoAprovel（コアプロベル）、MondoBiotech-811（モンドバイオテック-811）などのワクチンがある。
【０１９９】
さらに「Remington: The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition」Gennaro編 (Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995) を参照することもできる。
【０２００】
さらに、本発明の化合物は一つまたは複数のグルココルチコイド受容体作動薬と組み合わせて投与されうる。このようなグルココルチコイド受容体作動薬の例には、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコルト（butixicort）、クロベタゾール、フルニソリド、フルチカゾン (および類似体)、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニドGW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858およびT-25シリーズがある。
【０２０１】
当然ながら、本発明に従い化合物を一つまたは複数の上述の化合物と、そして任意で一つまたは複数のさらなる薬理活性物質と適切に組み合わせることは、本発明の範囲内と見なされる。
【０２０２】
医薬組成物
本発明の化合物は、単独または医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて、単回投与または反復投与されうる。本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体または希釈剤のほか、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第19版、Gennaro編 (Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995) で開示されているような従来からの技術に従いその他の既知の補助剤および賦形剤とともに製剤化されうる。
【０２０３】
医薬組成物は経口、直腸、経鼻、肺、局所 (口腔および舌下を含む)、経皮、嚢内、腹腔内、膣内および非経口 (皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内および皮内を含む) 経路などの適切な経路での投与のために特別に製剤化されうるが、経口経路が好適である。当然のことながら、好適な経路は処置対象となる被験者の一般症状および年齢、処置対象である症状の性質および選ばれる活性成分による。
【０２０４】
経口投与用の医薬組成物には、硬カプセル剤または柔カプセル剤、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸薬、薬用ドロップ、粉末および顆粒などの固体剤形が含まれる。適切な場合は、腸溶コーティングなどのコーティングで調製することができ、または当該技術分野でよく知られている方法に従い徐放または持続放出など活性成分の制御放出を提供するように製剤化することもできる。
【０２０５】
経口投与用の液体剤形には、溶液、乳濁液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。
【０２０６】
非経口投与用の医薬組成物には、滅菌水溶性および非水溶性注入剤、分散、懸濁液または乳濁液のほか滅菌注入溶液につけて戻すべき滅菌粉末または使用前の分散が含まれる。デポ注入製剤もまた、本発明の範囲内で考慮されている。
【０２０７】
その他の適切な投与形態には、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ジェル、吸入剤、皮膚パッチ、移植片などが含まれる。
【０２０８】
典型的な経口投与量の範囲は、体重1キログラム当たり一日約0.001〜約100 mgであり、体重1キログラム当たり一日約0.01〜約50 mgが望ましく、体重1キログラム当たり一日約0.05〜約10 mgがより好適であり、単一投与または1〜3回の反復投与される。正確な投与量は、投与の頻度および投与方法、性別、年齢、体重および処置対象被験者の一般症状、処置対象である症状の性質および重度および処置されるべき合併症および当業者にとっては明らかなその他の要因による。
【０２０９】
製剤は、当業者にとってはよく知られている方法によって便利に投薬単位形態で提示することができる。一日1〜3回など一回または複数回数の経口投与用の典型的な投薬単位形態は、0.05〜約2000 mg（例えば約0.1〜約1000 mg、約0.5 mg〜約500 mg、約1 mg〜約200 mg（例えば約100 mg））を含みうる。
【０２１０】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与などの非経口経路の場合は、典型的に投与量は経口投与用に使用される投与量の約半分程度である。
【０２１１】
本発明の化合物は通常、遊離物質またはその医薬として許容される塩として使用される。例には、遊離塩基の効用を有する化合物の酸付加塩および遊離酸の効用を有する化合物の塩基付加塩がある。「医薬として許容される塩」という用語は、通常は遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させて、または酸を適切な有機基または無機基と反応させて調製する、本発明に従い使用するための化合物の非毒性塩を意味する。本発明に従い使用するための化合物が遊離塩基を含む場合、このような塩は化合物の溶液または懸濁液に医薬として許容される酸の化学同等物により処理を行う従来の方法で調製される。本発明に従い使用するための化合物が遊離酸を含む場合、このような塩は化合物の溶液または懸濁液を医薬として許容される塩基の化学同等物で処理を行う従来の方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理的に許容できる塩には、ナトリウムまたはアンモニウムイオンなどの適切な陽イオンと組み合わせた上記化合物の陰イオンを含む。医薬として許容されないその他の塩は、本発明に従い使用するための化合物の調製に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【０２１２】
非経口投与の場合、本発明の化合物を滅菌水溶液、水溶性プロピレングリコールまたはゴマ油またはピーナツ油に溶かした溶液が使用されうる。このような水溶液は必要ならば適切に緩衝化され、液体希釈剤はまず十分な生理食塩水またはグルコースにより等張化される必要がある。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の投与に特に適している。使用される滅菌性水媒体はすべて、当業者においては知られている基準により直ちに利用することができる。
【０２１３】
適切な医薬担体には、不活性の固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液およびさまざまな有機溶媒が含まれる。適切な担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化されたヒマシ油、ピーナツ油、オリーブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリストリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野において知られている徐放性物質を、単独またはワックスとの混合物として含みうる。製剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤または着香料を含みうる。
【０２１４】
本発明の化合物と医薬として許容される担体を組み合わせて形成された医薬組成物は次に、開示された投与経路に適切なさまざまな剤形で直ちに投与される。製剤は、製薬業界の当業者にとってはよく知られている方法によって便利に投薬単位形態で提示することができる。
【０２１５】
経口投与に適切な本発明の製剤は、所定量の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含む場合のあるカプセルまたは錠剤のような個別ユニットで提示されうる。これらの製剤は、水性液体中または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型の液体乳濁液として、粉末または顆粒の形態をとることができる。
【０２１６】
経口用途の組成物は任意の既知の方法により調製することができ、このような組成物には、医薬上洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤および防腐剤からなる群から選択される一つまたは複数の薬剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適切な毒性のない医薬上許容できる賦形剤により混和剤中に活性成分を含みうる。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤がある。錠剤にはコーティングを施さないことも、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることでより長期間作用が持続するように既知の技術によりコーティングを施すこともできる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用しうる。これらはまた、制御放出のために浸透圧性のある処置用錠剤を形成するために、参照により本明細書に組み込まれる米国特許番号4,356,108、4,166,452および4,265,874に記載される技術によってコーティングを施すこともできる。
【０２１７】
経口用途の製剤はまた、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンといった不活性固体希釈剤と混合される硬いゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体（例えばピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合される柔らかいゼラチンカプセルとして提示することができる。
【０２１８】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混和剤中に活性化合物を含みうる。このような賦形剤には、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トランガカントゴムおよびガムアカシアなどの懸濁化剤であり、分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然のリン脂質であるか、またはアルキルオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアリン酸）であるか、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物（例えばheptadecaethyl-eneoxycetanol）であるか、またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールとの縮合生成物であるか、またはエチレンオキシドと脂肪酸から由来する部分エステルおよびヘキシトール無水物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）でもよい。水性懸濁液はまた、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の着香料および一つまたは複数の甘味剤 (例えばショ糖またはサッカリン) を含みうる。
【０２１９】
油状の懸濁液は、活性成分を例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどのミネラル油中に懸濁させて製剤化されうる。油状の懸濁液には、増粘剤、例えば蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどを含みうる。上述された甘味剤および着香料を添加して口当たりの良い経口製剤を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加させることで保存されうる。
【０２２０】
水添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末および顆粒は、混和物中の活性化合物に分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたは複数の防腐剤を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述された内容により例示されている。例えば、甘味剤、着香料および着色剤などの追加的な賦形剤が存在してもよい。
【０２２１】
本発明に従い使用される化合物からなる医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態をとることもある。油相は例えばオリーブ油またはピーナツ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどのミネラル油、またはそれらの混合物でもよい。適切な乳濁化剤には、天然発生ガム、例えばガムアカシアまたはトランガカントゴム、天然発生リン脂質、例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸から由来するエステルまたは部分エステル、およびヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエートおよび上記の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがありうる。乳濁液はまた、甘味剤および着香料を含有しうる。
【０２２２】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖により製剤化されうる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤および着香料および着色剤を含みうる。医薬組成物は、水溶性または油性の滅菌注入懸濁液という形態をとることができる。この懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の方法に従い製剤化されうる。滅菌注入製剤はまた、毒性のない非経口投与することができる希釈剤または溶媒 (例えば1,3-ブタネジオル中の溶液) 中の滅菌注入剤または懸濁液などでもありうる。使用されうる許容できる手段および溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌性の固定油が便利に使用される。この目的上、合成単環またはジグリセリドを使用して刺激の少ない固定油を使用することもできる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注入物質の調製に利用法を見つけることができる。
【０２２３】
組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のために坐薬という形態をとることもできる。これらの組成物は、通常温度では固体だが直腸温度では液体となって直腸で融解し薬物を放出する適切な非炎症性賦形剤と薬物を混合させて調製することができる。このような物質には、例えばココアパウダーおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２２４】
局所用途の場合は、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液などが考慮される。この用途の目的上、局所用途には洗口やうがいを含むものとする。
【０２２５】
本発明に従い使用するための化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多重層ベシクルなどのリポソーム送達システムという形態で投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリールアミン、またはホスファチジルコリンといったさまざまなリン脂質の形態をとることができる。
【０２２６】
さらに、本発明に従い使用するための化合物によっては、水または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されている。
【０２２７】
そのため、さらなる実施例では、本発明に従い使用するための化合物、または医薬として許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグおよび一つまたは複数の医薬として許容される担体、賦形剤、または希釈剤からなる医薬組成物が提供されている。
【０２２８】
固体担体が経口投与に使用される場合、製剤は錠剤化するか、粉末またはペレット形で硬いゼラチンカプセル中に配置するか、トローチまたは薬用ドロップの形態をとることもできる。固体担体の量は広く異なるが、通常は約25 mg〜約1 gの間である。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、乳濁液、柔らかいゼラチンカプセルまたは水溶性または非水溶性の液体懸濁液または溶液などの滅菌注入液体という形態をとることができる。
【０２２９】
従来の錠剤化技術により調製される典型的な錠剤には下記を含みうる：
コア部分：
活性化合物 (遊離化合物またはその塩として)   5.0 mg
Lactosum PH.Eur.    67.8 mg
セルロース、ミクロクリスト(Avicel)    31.4 mg
Amberlite（登録商標）IRP88*    1.0 mg
Magnesii stearas PH. Eur.    q.s.
コーティング：
ヒドロキシプロピル・メチルセルロース    約9 mg
Mywacett 9-40 T**    約0.9 mg
ポラクリリンカリウムNF、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas
** フィルムコーティングのためにアシル化モノグリセリドを可塑剤として使用。
【０２３０】
本発明の化合物は、哺乳動物、特に同化合物を必要とするヒトである患者に投与されうる。このような哺乳動物にはまた、例えば家で飼うペットなどの家畜動物や、野生動物といった非家畜動物の両方の動物を含む。
【０２３１】
本明細書に記載の新しい特徴または特徴の組み合わせは、本発明にとって必要不可欠だと考えられる。
【０２３２】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する下記の方法に関連する。
【０２３３】
本発明はさらに、下記の代表的な実施例で説明されるが、これらはいかなる方法でも本発明の範囲を制限するよう意図したものではない。
【実施例】
【０２３４】
下記の実施例および一般手順は、上記で特定された一般式 (I) の中間化合物および最終生成物を意味する。本発明の一般式 (I) の化合物の調製は、下記の実施例を用いて詳述されている。時折、反応が本発明の開示された範囲内に含まれる各化合物に対して記述されるとおり適用されない場合がある。これが生じる化合物は直ちに当業者によって認識される。これらの場合、当業者においては知られている従来の変更によって問題なく反応を実施させることができるが、それには妨害する基を適切に保護すること、その他の従来の試薬に変更すること、または反応条件を定期的に変更することなどがある。或いは、本明細書で開示されたその他の反応または他の従来的な反応は、対応する本発明の化合物の調製に適用される。あらゆる調製方法において、すべての開始物質はよく知られているか、または既知の開始物質から簡単に調製することができる。化合物の構造は、元素分析または核磁気共鳴 (NMR) のどちらかにより確認され、ここで表題化合物における特性プロトンに割り当てられたピークは、適切な場合は提示される。1H NMRシフト (δ-H) は、内部参考基準としてテトラメチルシランからダウンフィールドで100万分の1 (ppm) 単位で提供される。M.p.: は融点で°C単位で表示され、訂正は行われない。カラムクロマトグラフィは、Merckシリカゲル 60 (Art. 9385) に関するW.C. Still他、J. Org. Chem. 43：2923 (1978) で記載された技術を用いて実施された。HPLC分析は、実験セクションで記載されるとおり、水およびアセトニトリルのさまざまな混合物に溶出よりされた5μm C18 4 x 250 mmカラムを用いて、流速 = 1 ml/分で実施された。
【０２３５】
電子レンジ合成：反応はPersonalChemistry（登録商標） からの単一モードEmrys Optimizer EXPにおいて密閉された電子レンジ容器においてマイクロ波照射により加熱された。
【０２３６】
調製用HPLC：カラム：1.9 x 15 cm Waters製X Terra RP-18。緩衝液：15分で直線勾配5 - 95 % 、MeCN、0.1 % TFA、流速15 ml/分。プールされた画分はMeCNが除去されるまで真空蒸発乾燥または真空蒸発のどちらかを行った後、冷凍および乾燥冷凍された。
【０２３７】
略語
d=日
g=グラム
h=時
Hz=ヘルツ
L=リットル
M=モル
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mol=モル
ppm=100万分の1
psi=ポンド／平方インチ
ESI=エレクトロスプレーイオン化
m/z=質量対電荷比
mp=融点
MS=質量分析
HPLC=高圧液体クロマトグラフィ
RP=逆相
HPLC-MS=高圧液体クロマトグラフィ-質量分析
NMR=核磁気共鳴分光法
rt=室温
TLC=薄層クロマトグラフィ
DCM=ジクロロメタン、CH2Cl2、メチレンクロライド
DIPEA=N,N-diイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホオキシド
EDAC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾル
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
NMP=N-メチルピロリジン-2-オン
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
CDCl3=ジュウテリオ・クロロフォルム
CD3OD=テトラジュウテリオ・メタノール
DMSO-d6=ヘキサジュウテリオ・ジメチルスルホオキシド
【０２３８】
分析
NMR
NMRスペクトルは、5 mm選択-インバース (SEI、1Hおよび13C)、5 mm広帯域インバース (BBI、1H、広帯域) および5 mm第4核 (QNP、1H、13C) プローブヘッドをそれぞれ備える、Bruker DRX300、DRX400またはAV400機器により、300および400 MHzで記録された。シフト (δ) は、内部参考基準としてテトラメチルシランからダウンフィールドで100万分の1 (ppm) 単位で提供される。
【０２３９】
HPLC-MS
HPLC-MS法
RP-分析は、溶媒B (TFAを0.05 %でアセトニトリルに溶解) を5 %〜95 %で溶媒A (TFAを0.05 %で水に溶解)に溶かした勾配溶離のWaters製X-terra MS C18カラム (5 μm、3.0 mm x 50 mm) を用いて、Agilent MS検知器システムモデルVL (MW 0-1000) およびS.E.D.E.R.E モデルSedex 55 ELS検知器システムを内蔵したAgilent HPLCシステム (1100脱気剤、1100ポンプ、1100インジェクタおよび1100 DAD) で、3分内に、2.7 mL/分、温度40°Cで実施された。
【０２４０】
調製技術
HPLC
HPLC方法Z3     
RP純化は、溶媒B (TFAを0.05 %でアセトニトリルに溶解) を5 %〜95 %で溶媒A (TFAを0.05 %で水に溶解)に溶かした勾配溶離 のWaters製X-terra RP (10 μm、30 mm x 150 mm) を用いて、Gilsonシステム (3 Gilson 306ポンプ、Gilson 170 DAD 検知器およびGilson 215液体ハンドラー) で、15分内に、40 mL/分、210 nmでの検知度、温度rt（室温）で実施された。プールされた画分はアセトニトリルが除去されるまで真空蒸発乾燥または真空蒸発のどちらかを行った後、冷凍および乾燥冷凍された。
【０２４１】
一般
下記の例および一般手順は、明細書および合成手法で特定された一般式 (I) の中間化合物および最終生成物を意味する。本発明の一般式 (I) の化合物の調製は、下記の例を用いて詳述されている。時折、反応が本発明の開示された範囲内に含まれる各化合物に対して記述されるとおり適用されない場合がある。これが生じる化合物は直ちに当業者によって認識される。これらの場合、当業者においては知られている従来の変更によって問題なく反応を実施させることができるが、それには妨害する基を適切に保護すること、その他の従来の試薬に変更すること、または反応条件を定期的に変更することなどがある。或いは、本明細書で開示されたその他の反応または他の従来的な反応は、対応する本発明の化合物の調製に適用される。あらゆる調製方法において、すべての開始物質はよく知られているか、または類似体分野の当業者によって類似する既知の化合物を調製することで、または本明細書に記載される手順A〜Dによって調製することができる。化合物の構造は、元素分析または核磁気共鳴 (NMR) のどちらかにより確認され、ここで表題化合物における特性プロトンに割り当てられたピークは、適切な場合は提示される。
【０２４２】
一般手順
一般手順 (A)
R1、R3およびR4が式(I)について定義されるとおりであり、NR3R4は環Aに対応する、本発明の式(Ia)の化合物は、下記に概説するとおりに調製することができる：
【化５４】
2009513611.tif 000055
【０２４３】
NR3R4が上記で定義された環Aに対応する式(II)のベンゾイミダゾールは、カップリング試薬 (例：EDACおよびHOBt) またはR1が上記で定義される式(III)の活性カルボン酸の存在下においてカルボン酸と反応させうる。この反応は、周囲温度で塩基 (例：DIPEA) の存在下で適切な溶媒 (例：ジクロロメタン) 中で実施されうる。
【０２４４】
一般手順 (B)
R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11およびR12が式(Ib)について定義されるとおりであり、NR3R4は環Aに対応する本発明の式(Ia)の化合物は、下記に概説するとおり調製することができる：
【化５５】
2009513611.tif 000056
【０２４５】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾイン酸は、R8、R9、R10、R11およびR12が上記で定義される式 (IV) のアミンと反応させることができる。この反応は、周囲温度で塩基 (例：DIPEA) の存在下で適切な溶媒 (例：エタノール) 中で実施することができ、式 (V) の二級アニリンを形成する。次に式(V) のカルボン酸をHOBTおよびEDACによって活性化させ、NR3R4が上記で定義される環Aである式(VI) のアミンと反応させることができる。この反応は、式 (VII) の化合物を形成するために、周囲温度で塩基 (例：DIPEA) の存在下で適切な溶媒 (例：THF) 中で実施することができる。式 (VII) の化合物のニトロ基は、式(VIII) のジアミンを形成するために周囲温度での触媒 (例：活性炭素上のパラジウム) の存在下で、適切な溶媒 (例：メタノール/ジクロロメタン) において加圧下で水素により還元させることができる。式 (VIII) の化合物は、R2が上記で定義される式 (IX) のアルデヒドと反応させることができる。この反応は、式 (Ib) の化合物を形成するために、50°Cで乾燥剤 (例：分子ふるい4 Å) の存在下で適切な溶媒 (例：NMP) 中で実施することができる。
【０２４６】
一般手順 (C)
R2、R3およびR4が式 (I) について定義された通りであり、NR3R4は環Aに対応する本発明の式(Ic)の化合物は、下記に概説するとおり調製することができる：
【化５６】
2009513611.tif 000057
【０２４７】
4-アミノ-3-ニトロベンゾイン酸はHOBTおよびEDACによって活性化させ、NR3R4が上記で定義される環Aである式 (VI) のアミンと反応させることができる。この反応は、式 (X) の化合物を形成するために、周囲温度での塩基 (例：DIPEA) の存在下で適切な溶媒 (例：THF) 中で実施することができる。式 (X) のニトロ基は、式(XI) のジアミンを形成するために周囲温度での触媒 (例：活性炭素上のパラジウム) の存在下で、メタノールとジクロメタンの混合物において加圧下で水素により還元させることができる。(XI) は、R2が上記で定義される式 (IX) のアルデヒドと反応させることができる。この反応は、目標生成物 (Ic) を形成するために、50°Cで乾燥剤 (例：分子ふるい4 Å) の存在下でNMP中で実施することができる。
【０２４８】
一般手順 (D)
R1、R3、R4およびR5が式(I)について定義された通りであり、NR3R4は環Aに対応する本発明の式(Id)の化合物は、下記に概説するとおりに調製することができる：
【化５７】
2009513611.tif 000058
【０２４９】
R3、R4およびR5が上記で定義されNR3R4が環Aに対応する式 (XII) のインドールは、塩基（例：水素化ナトリウム) の存在下でR1が上記で定義されるとおりである式 (XIII)のハロゲン化アルキル／ベンジルと反応させることができる。この反応は、還流までの温度において、適切な溶媒 (例：DMF)中で実施することができる。
【０２５０】
実施例1 (一般手順 (A))
フラン-2-カルボン酸｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
【化５８】
2009513611.tif 000059
【０２５１】
室温かつ窒素の不活性雰囲気下において、2-フロリン酸 (37 mg、0.33 mmol)を乾燥THF (2 mL) に溶かした溶液に、HOBt (49 mg、0.36 mmol) およびEDAC (82 mg、0.43 mmol) を添加し、結果的に得られた溶液を30分攪拌した。[1-(2-アミノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノントリフルオロ酢酸 (150 mg、0.33 mmol) を溶液に添加し、その後TEA (0.184 mL、1.32 mmol) および反応混合物を室温で16時間攪拌した。揮発物を真空蒸発させ、その結果得られる固体を調製用HPLCで精製し、50 °Cで真空乾燥させ、表題化合物100 mg (70%) を固体として得た。MS-ESI m/z 435、1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.88-0.99 (m、6H)、1.07 (d、3H)、1.29-1.41 (m、4H)、1.50-1.52 (m) および2.10-2.11 (m、1H)、1.76-1.79 (m、1H)、3.02 (d)、3.13 (d)、3.32 (d) および3.47 (d、2H)、3.69 (t、2H)、3.87-3.89 (m) および4.39-4.41 (m、1H)、4.56 (t、2H)、6.58 (s、1H)、6.98 (d、1H)、7.48 (dd、1H)、7.77-7.82 (m、2H)、7.89 (t、1H)、8.54-8.58 (m、1H)、9.07 (d、1H)。
【０２５２】
下記の化合物は、上記実施例1で記載されるものと類似の方法を用いて合成された：
【表１】
2009513611.tif 000060
【０２５３】
実施例2 (一般手順 (B))
3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
【化５９】
2009513611.tif 000061
【０２５４】
室温かつ窒素の不活性雰囲気下において、3-[2-アミノ-4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル(250 mg、0.645 mmol)を乾燥NMP (10 mL) に溶かした溶液に、約200 mgの分子ふるい4 Åを、その後にアセトアルデヒド (93 uL、1.29 mmol) を添加した。混合物を50°Cで16時間攪拌した。反応物は、水 (100 mL) の添加の後にジエチルエーテル (3 x 100 mL) の抽出により急冷された。混合した有機相を、ブリン (4 x 200 mL) で洗浄し、乾燥 (MgSO4)させ、ろ過し、そして真空蒸発させた。その結果得られる油を、調製用HPLCで精製し、50°Cで真空乾燥させ、104 mg (38%)の表題化合物を茶色の油として得た。MS-ESI m/z 426、1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.88-1.06 (m、6H)、1.11-1.23 (m、7H)、1.24-1.28 (m) および1.55-1.65 (m、1H)、1.36-1.45 (m、2H)、1.50 (t、3H)、1.74-1.81 (m、1H)、2.23-2.30 (m) および3.12-3.20 (m、1H)、2.81 (t、2H)、2.96 (q、2H)、3.22-3.35 (m、1H)、3.32 (dd) および3.62 (dd、1H)、4.03-4.07 (m) および4.63-4.67 (m、1H)、4.13 (q、2H)、4.45 (dt、2H)、7.32-7.46 (m、2H)、7.84 (d、1H)。
【０２５５】
実施例3
3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸
【化６０】
2009513611.tif 000062
【０２５６】
室温かつ窒素の不活性雰囲気下において、3-[2-エチル-5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル (104 mg、0.244 mmol) を96%エタノール (5 mL) に溶かした溶液に、約1NのNaOH (aq) (0.3 mL、0.3 mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した。反応物は、水 (5 mL) の添加および1N HClによるpH 2酸化の後にジエチルエーテル (2 x 10 mL) の抽出により急冷された。混合した有機相を、水 (2 x 10 mL)、ブリン (10 mL) で洗浄し、乾燥 (MgSO4)させ、ろ過し、そして真空蒸発させ、11 mg (11%)の表題化合物を黄色の油として得た。MS-ESI m/z 398、1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.83-1.06 (m、6H)、1.12-1.22 (m、7H)、1.24-1.28 (m) および1.46-1.54 (m、1H)、1.30-1.39 (m、2H)、1.33 (t、3H)、1.63-1.74 (m、1H)、2.22-2.32 (m) および3.15-3.27 (m、1H)、2.26 (t、2H)、2.85 (t、2H)、3.51 (q、2H)、7.25-7.35 (m、2H)、7.56 (d) および7.74 (d、1H)。
【０２５７】
実施例4 (一般手順 (C))
｛2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化６１】
2009513611.tif 000063
【０２５８】
室温かつ窒素の不活性雰囲気下において、(3,4-ジアミノフェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン (500 mg、1.74 mmol)を乾燥NMP (25 mL)に溶かした溶液に、約500 mgの分子ふるい4 Åを、その後にエチル 2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボン酸 (0.51 mL、3.86 mmol) を添加した。混合物を50°Cで16時間攪拌した。反応物は、水 (100 mL) の添加の後にジエチルエーテル (3 x 100 mL) の抽出により急冷された。混合した有機相を、水 (3 x 100 mL)、ブリン (100 mL) で洗浄し、乾燥 (MgSO4)させ、ろ過し、そして真空蒸発させた。その結果得られる油を、調製用HPLCで精製し、50°Cで真空乾燥させ、60 mg (8%)の表題化合物 を固体として得た。MS-ESI m/z 410、1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.88-1.06 (m、6H)、1.07-1.20 (m、4H)、1.25 (t、3H)、1.27-1.34 (m) および1.49-1.66 (m、3H)、1.36-1.48 (m、2H)、1.72-1.84 (m、2H)、2.36-2.48 (m、1H)、2.66-2.76 (m、1H)、3.18-3.27 (m、1H)、3.30 (d) および3.65 (d、1H)、4.00-4.06 (m) および4.57-4.65 (m、1H)、4.14 (q、2H)、7.18-7.30 (m、2H)、7.57 (d、1H)、10.37 (br、1H)。
【０２５９】
実施例5
2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸
【化６２】
2009513611.tif 000064
【０２６０】
室温かつ窒素の不活性雰囲気下において2-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(60 mg、0.147 mmol)を96%エタノール (3 mL)に溶かした溶液に、約1NのNaOH (aq) (0.36 mL、0.36 mmol) を添加した。混合物を50°Cで16時間攪拌した。反応物は、水 (3 mL) の添加および1N HClによるpH 2酸化の後にジエチルエーテル (2 x 5 mL) の抽出により急冷された。混合した有機相を、水 (2 x 5 mL)、ブリン (5 mL) で洗浄し、乾燥 (MgSO4)させ、ろ過し、そして真空蒸発させて、固体としての49 mg (88%) の表題化合物を得た。MS-ESI m/z 382、1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.87-1.06 (m、6H)、1.08-1.20 (m、4H)、1.30-1.38 (m、1H)、1.39-1.45 (m) および1.48-1.64 (m、3H)、1.70-1.90 (m、2H)、1.91-2.01 (m、1H)、2.18-2.30 (m) および2.43-2.61 (m) および2.85-3.02 (m、2H)、3.15 (t) および3.66 (t、1H)、3.20-3.34 (m、1H)、3.88-4.01 (m) および4.54-4.65 (m、1H)、7.39-7.50 (m、1H)、7.69-7.85 (m、2H)。
【０２６１】
下記の化合物は、上記実施例2、3、4および5で記載されるものと類似の方法を用いて合成された：
【表２】
2009513611.tif 000065
【０２６２】
実施例6 (一般手順 (D))
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
【化６３】
2009513611.tif 000066
【０２６３】
室温かつ窒素の不活性雰囲気下において、(1H-インドール-5-イル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン (250 mg、0.84 mmol)を乾燥DMF (5 mL) に溶かした溶液に、水素化ナトリウム (30 mg、1.26 mmol、60%油分散) を添加し、30分間攪拌した後に、エチルブロモプロピオン酸 (168 mg、0.93 mmol) を添加し、反応混合物を60°Cで16時間攪拌した。反応物は、水 (20 mL) の添加の後にDCM (3 x 100 mL) の抽出により急冷された。混合した有機相を乾燥 (MgSO4)させ、ろ過し、そして真空蒸発させた。その結果得られる固体を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物 (1:1) を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空蒸発させ、50°Cで真空乾燥させ、固体として125 mg (37%) の表題化合物を得た。MS-ESI m/z 397、1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.95 (d、3H)、1.03 (d、3H)、1.13-1.22 (m、7H)、1.25-1.43 (m、2H)、1.45 (s、1H)、1.62-1.68 (m、1H)、1.76-1.80 (m、1H)、2.29-2.33 (m、1H)、2.82 (t、2H)、3.28-3.35 (m) および3.63 (d)、1H)、4.12-4.14および4.64-4.66 (m、1H)、4.11 (q、2H)、4.47 (t、2H)、6.52 (d、1H)、7.18 (d、1H)、7.32-7.39 (m、2H)、7.74 (d、1H)。
【０２６４】
実施例7
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸
【化６４】
2009513611.tif 000067
【０２６５】
3-[5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-インドール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル (80 mg、0.2 mmol)をエタノール (2 mL)に溶かした溶液に、1N水溶性水酸化ナトリウム溶液 (2 mL) を添加し、その結果得られる溶液を2時間攪拌した。有機性揮発物が真空排除される前に溶液を1N塩酸溶液により酸化し、水溶性残留物をDCM (3 x 5 mL) により抽出した。混合した有機相を乾燥 (MgSO4)させ、ろ過し、そして真空蒸発させた。その結果得られる固体を調製用HPLCで精製し、50°Cで真空乾燥させ、55 mg (74%) の表題化合物を固体として得た。MS-ESI m/z 369、1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.94 (d、3H)、1.04 (d、3H)、1.13-1.17 (m、4H)、1.28-1.38 (m、2H)、1.43-1.45 (m、1H)、1.60-1.63 (m、1H)、1.75-1.79 (m、1H)、2.24-2.32および3.25-3.26 (m、1H)、2.74 (t、2H)、3.27-3.35 (m) および3.62-3.65 (m)、1H)、4.08-4.10および4.62-4.63 (m、1H)、4.39 (t、2H)、6.47-6.48 (m、1H)、7.17-7.23 (m、3H)、7.70 (d、1H)。
【０２６６】
下記の化合物は、上記実施例6および7で記載されるものと類似の方法を用いて合成された：
【表３】
2009513611.tif 000068
【表４】
2009513611.tif 000069
【０２６７】
実施例8
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル
【化６５】
2009513611.tif 000070
【０２６８】
室温かつ窒素の不活性雰囲気下において、1H-インドール-2,5-ジカルボン酸2-エチルエステル (890 mg、3.8 mmol) を乾燥DMF (10 mL) に溶かした溶液に、HOBt (570 mg、4.2 mmol) およびEDAC (951 mg、4.9 mmol) を添加し、結果的に得られた溶液を30分間攪拌した。1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩 (796 mg、4.2 mmol)を溶液に添加した後、DIPEA (1.98 mL、11.4 mmol) および反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応物は、水 (20 mL) の添加の後にDCM (3 x 50 mL) の抽出により急冷された。混合した有機相を乾燥 (MgSO4)させ、ろ過し、そして真空蒸発させた。その結果得られる固体を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物 (1:2) を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空蒸発させ、50°Cで真空乾燥させ、800 mg (57%)の表題化合物を固体として得た。MS-ESI m/z 369、1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 0.94 (d、3H)、1.04 (d、3H)、1.14-1.19 (m、4H)、1.24-1.29 (m、2H)、1.39-1.45 (m、4H)、1.58-1.63 (m、1H)、1.76-1.79 (m、1H)、3.25-3.30 (m、1H)、3.35 (d) および3.65 (d、1H)、4.06-4.09 (m) および4.64-4.67 (m、1H)、4.42 (q、2H)、7.27 (、1H)、7.39-7.46 (m、2H)、7.82 (d、1H)、9.05 (s、1H)。
【０２６９】
実施例9
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸 
【化６６】
2009513611.tif 000071
【０２７０】
5-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (500 mg、1.35 mmol) をエタノール (10 mL) に溶かした溶液に、1N水溶性水酸化ナトリウム溶液 (10 mL)を添加し、その結果得られる溶液を16時間攪拌した。有機性揮発物が真空排除される前に溶液を1N塩酸溶液により酸化し、水溶性残留物をDCM (3 x 5 mL) により抽出した。混合した有機相を乾燥 (MgSO4)させ、ろ過し、そして真空蒸発させた。その結果得られる固体を50°Cで真空乾燥し、460 mg (100%) の表題化合物を固体として得た。MS-ESI m/z 341、1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 0.88-0.99 (m、6H)、1.07 (d、3H)、1.16-1.19 (m、1H)、1.27-1.50 (m、4H)、1.74-1.77 (m、1H)、3.10-3.19 (m、1H)、3.40 -3.48 (m、1H)、3.99-4.07 (m) および4.38-4.40 (m、1H)、7.16 (s、1H)、7.32-7.37 (m、1H)、7.42-7.48 (m、1H)、7.77 (d、1H)、11.93 (s、1H)、13.04 (s、1H)。
【０２７１】
実施例10 
[1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン
【化６７】
2009513611.tif 000072
【０２７２】
ステップA：
4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル：
4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (3 g、15.64 mmol) はDMF (20 ml) に溶解され、DIPEA (5.8 g、18.07mmol) が添加された。次に、温度を20°C以下に維持することで、2-アミノエタノール (1.1 g、18.07mmol) がゆっくりと添加された。攪拌を、周囲温度で1時間続行した。TLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物が氷の冷水に添加された。分解された黄色い固体はろ過され、冷水により洗浄され、ヘキサンで最終洗浄され、4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステルの3.3 g (92%) が提供された。1H NMR( 300 MHz、CDCl3) δ 3.5 (q、2H)、3.7 (q、2H)、3.9 (s、3H)、5.1 (t、1H)、7.2 (d,1H)、8.0 (d、1H)、8.6 (s、1H)。
【０２７３】
ステップB：
3-アミノ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステル：
4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (3.0 g、12.4 mmol)をムルタノールに溶かした溶液中 に、10% Pd/C (800 mg) を添加した。混合物を1大気圧で2時間水素化した。触媒をろ過し、メタノールを蒸発させて2.6 g (99%) の3-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステルを得た。
【０２７４】
ステップC：
1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
3-アミノ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステル (2.6 g、12.0 mmol)をギ酸 (20 mL) に溶解した。溶液を45°Cで1時間加熱した。TLCにより反応の完了を確認した後、ギ酸を40oC未満の減圧下において蒸発させ、その結果得られる固体をEtOAcから再結晶化した。上記固体を3N HClで溶解し、周囲温度で1時間攪拌し、飽和ナトリウム重炭酸溶液で塩基性化し、EtOAcにより抽出した。有機層を蒸発させ、2.1g (78%) の1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。MS-ESI m/z 221 (M+1)：1H NMR( 300 MHz、DMSO-d6) δ 3.7 (q、2H)、3.9 (s、3H)、4.3 (t、3H)、5.0 (t、1H)、7.7 (d、1H)、7.9 (dd、1H)、8.25 (s、1H)、8.35 (s,1H)。
【０２７５】
ステップD：
1-(2-メチルスルファニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (0.5 g. 2.27mmol) を乾燥THF:DME (25 mL：15 mL) 混合物中に溶かした溶液を5o Cに冷却した。NaH (0.081 g、3.4 mmol) を添加し、同一温度で30分間攪拌した。次にクロロメチルメチル硫化物 (0.285 g、2.95 mmol) およびNaI (0.408 g、2.95 mmol) の混合物をゆっくりと添加し、その後にTBAI (0.087 g、0.22 mmol)を添加した。周囲温度で一晩攪拌して反応させた。次に飽和アンモニウム塩化物溶液で冷却し、EtOAcにより抽出した。有機層を蒸発させ、0.53 g (83%) の1-(2-メチルスルファニルメトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。1H NMR( 300 MHz、CDCl3)  δ 1.9 (s、3H)、3.9 (t、2H)、3.95 (s,3H)、4.4 (t、2H)、4.6 (s、2H)、7.45 (d、1H)、8.05 (m、2H)、8.5 (d、1H)。
【０２７６】
ステップE：
1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
1-(2-メチルスルファニルメトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (3.0 g. 10.7mmoles)をメタノール (30 mL)に溶かした溶液を0°Cに冷却し、この溶液にオキソン (4.88 g、7.94 mmoles) の水溶液を添加した。溶液を周囲温度で12時間攪拌した。5%ナトリウム重炭酸溶液で冷却し、EtOAcで抽出した。溶媒の排除により、2.0 g (60%) の1-(2-メタン-スルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。MS-ESI m/z 313(M+1)：1H NMR( 300 MHz、DMSO-d6)  δ 2.9 (s、3H)、4.0 (s、3H)、4.25 (t、2H)、4.65 (t、2H)、4.75 (s、2H)、7.85 (d、2H)、8.0 (dd、1H)、8.35 (s、1H)、8.5 (s、1H)。
【０２７７】
ステップF：
1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸：
1-(2-メタンスルホニルメトキシエチル)-1-H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (1.0 g、3.2 mmoles) がTHF (5 mL) に溶解された。LiOH (0.38 g、16 mmol)を水に溶かした溶液を添加し、混合物を1時間激しく攪拌した。反応物は2N HClにより5-10o CでpH 2に酸化された。次にろ過して0.8 g (84%) の1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸を得た。1H NMR( 300 MHz、DMSO-d6)  δ 2.9 (s、3H)、4.2 (t、2H)、4.5 (t、2H)、4.65 (s、2H)、7.75 (d、1H)、7.9 (dd、1H)、8.25 (d、1H)、8.35 (s、1H)、12.7 (s、1H)。
【０２７８】
ステップG：
[1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン：
1-(2-メタンスルホニルメトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (0.5 g、1.677mmol) をDMF (5mL)に溶かした溶液に、デカヒドロキノリン (0.257g、1.845 mmol) を、その後にHOBt (0.25 g、1.845 mmol) およびDIPEA (0.65 g、5 mmol) を添加した。反応混合物を0° Cに冷却し、EDCI.HCl (0.354 g、1.845 mmol) を添加した。これを周囲温度まで漸次的に上昇させ、12時間攪拌を続行した。次に溶媒を蒸発させ、残留物を水 (5 mL) で希釈し、CH2Cl2 (3x25 mL) で抽出した。混合した有機相はブリン溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)させ、溶媒を蒸発して調製用HPLCで精製される粗アミドを得て、0.3 g (43%) の [1-(2-メタンスルホニルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロキノリン-1-イル)-メタノンを得た。MS-ESI m/z 420 (M+1)：1H NMR (300 MHz、DMSO-d6)  δ 1.1-1.9 (br、13H)、2.8 (s、3H)、3.0-3.3 (m、2H)、4.15 (t、2H)、4.5 (t、2H)、4.65 (s、2H)、7.3 (m、1H)、7.6 (m、1H)、7.7 (d、1H)、8.3 (s、1H)。
【０２７９】
下記の化合物は、上記実施例10で記載されるものと類似の方法を用いて合成された：
【表５】
2009513611.tif 000073
【０２８０】
実施例11 
1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
【化６８】
2009513611.tif 000074
【０２８１】
ステップA：
2-(2-メチルスルファニルエチル)イソインドール-1,3-ジオン：
N2雰囲気下において0o Cで、N-ブロモエチルフタルイミド (1g、3.953 mmol)をメタノール (25 mL)に溶かした溶液に、NaSMe (0.415 g、5.929 mmol)を添加した。反応混合物は周囲温度で2時間攪拌した。反応塊を濃縮させ、水で希釈してEtOAc (3x25 mL) で抽出した。有機層をブリン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して2-(2-メチルスルファニルエチル)イソインドール-1,3-ジオン (0.88 g、80%) を得た。MS-ESI m/z 222 (M+1)、1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 7.7 (m、2H)、7.9 (m、2H)、3.9 (t、1H)、2.8 (t、2H)、2.2 (s、3H)。
【０２８２】
ステップB：
2-(2-メタンスルホニル-エチル)イソインドール-1,3-ジオン：
2-(2-メチルスルファニルエチル)-イソインドール-1,3-ジオン (2.5 g、11.30 mmol)を酢酸 (10 mL)に溶かした溶液に、0°Cで30%過酸化水素(6 mL) を添加した。反応混合物を室温に上昇させ、2時間攪拌した。反応混合物中の過剰な過酸化水素を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液により冷却し、その結果得られる溶液をCHCl3で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて2-(2-メタンスルホニル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン (2.3 g、83%) を得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 7.9 (m、2H)、7.8 (m、2H)、4.2 (t、1H)、3.4 (t、1H)、3.1 (s、3H)。
【０２８３】
ステップC：
2-メタンスルホニル-エチルアミン：
2-(2-メタンスルホニルエチル)-イソインドール-1,3-ジオン (3.123 g、12.344 mmol)をCHCl3-エタノール混合物 (:1) に溶かした溶液に0°Cでヒドラジン水和物 (15 mL) を添加した。これを次に室温で一晩攪拌してから、ろ過し、ろ過液を濃縮して2-メタンスルホニルエチルアミン (1.2 g、80%) を得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ3.05 (t、2H)、3.15 (t、2H)、3.0 (s、3H)。
【０２８４】
ステップD：
4-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル：
2-メタンスルホニルエチルアミン (1.3 g、10.56 mmol) およびDIPEA (3.5 mL、31.69 mmol) にDMF (15 mL)を溶かした溶液に、4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (1.2 g、15.84 mmol)を少しずつ添加した。反応混合物は周囲温度で15時間攪拌した。その後に水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水とブリンで洗浄し、濃縮させて4-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (83%) を得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 8.9 (d,1H)、8.6 (t、1H)、8.2 (d、1H)、6.9 (d、1H)、4.0 (q、2H)、3.9 (s、3H)、3.4 (t、2H)、3.0 (s、3H)。
【０２８５】
ステップE：
1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
N2雰囲気下において、4-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (1.63 g、5.40 mmol) をメタノールに溶解し、それに10% Pd/C (150mg) を添加した。次に反応混合物を1大気圧かつ室温で2時間水素化した。これをセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮させて、望ましい生成物を得た。粗物質 (1.32 g、4.85 mmol) を取り出しギ酸 (10 mL) に入れて、50o Cで4時間攪拌した。反応塊を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3とブリンで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮させて1-(2-メタンスルホニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (77%) を得た。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6)。
δ 8.45 (s、1H)、8.3 (s、1H)、7.9 (d,1H)、7.8 (d,1H)、4.75 (t、2H)、3.9 (s、3H)、3.8 (t、2H)、3.0 (s、3H)。
【０２８６】
ステップF：
1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸：
1-(2-メタンスルホニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (0.2 g、7.09 mmol)をメタノールに溶かした溶液に、LiOH (50mg) を、その後に水 (1mL)を添加した。反応混合物は室温で2時間攪拌した。次に濃縮させてメタノールを除去し、水性層をクエン酸で酸化した。沈殿生成物をろ過し、1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(90%) を得た。MS-ESI m/z 269 (M+1)、1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 12.6 (br,1H)、8.4 (s、1H)、8.2 (s、1H)、7.9 (d,1H)、7.8 (d,1H)、4.8 (t、2H)、3.8 (t、2H)、3.0 (s、3H)。
【０２８７】
ステップG：
1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
N2雰囲気下において、1-(2-メタンスルホニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (0.2 g、0.74 mmol) をDMF (5 mL)に溶かした溶液に、HOBt (0.15 g、0.89 mmol)、DIPEA (0.4 mL、2.23 mmol)、4-アミノアダマンタン-1-オル (0.15 g、0.89 mmol) およびEDCI (0.21 g、1.11 mmol)を連続的に添加した。反応混合物は周囲温度で一晩攪拌した。これを水で希釈し、CHCl3で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液とブリンで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層の濃縮により、1-(2-メタンスルホニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-アミド (0.05 g) を得た。MS-ESI m/z 418 (M+1)、1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 8.2 (s,1H)、8.1 (s,1H)、7.9 (d,1H)、7.5 (d,1H)、6.4 (d,1H)、4.8 (t、2H)、4.2 (m、1H)、3.6 (t、2H)、2.7 (s,3H)、2.4 (s、2H)、2.3 (m、1H)、1.8 (m、11H)。
【０２８８】
下記の化合物は、上記実施例11で記載されるものと類似の方法を用いて合成された：
【表６】
2009513611.tif 000075
【０２８９】
実施例12 
(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-｛1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-メタノン
【化６９】
2009513611.tif 000076
【０２９０】
ステップA:
4-(2-シアノ-エチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル：
4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (4.95 g、24.8 mmol) をDMF (25 ml)に溶かした溶液に、3-アミノプロピオニトリルフマル酸 (3.18 g、12.4 mmol) およびDIPEA (15 ml、84.3 mmol) を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水 (50 mL) で希釈した。それをEtOAc (3x100 mL) で抽出し、有機相をブリン溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) させた。溶媒を除去することで、4-(2-シアノエチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (6.19 g、98.5%) を得た。MS-ESI m/z 250 (M+1)、1H NMR ( 300 MHz、CDCl3)  δ 2.8 (t、2H)、3.8 (m、2H)、6.9 (d、1H)、8.2 (m、1H)、8.5 (t、1H)、8.9 (s、1H)。
【０２９１】
ステップB：
3-アミノ-4-(2-シアノエチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステル：
塩化アンモニウム (21.7 g、406.3 mmol)を水 (200 mL) に溶かした溶液に4-(2-シアノエチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (6.1 g、24.5 mmol) を、その後に鉛粉末 (42.8 g、655.9 mmol)を添加した。混合物を60° Cで3時間加熱した。これを熱いうちにろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ過液をさらにEtOAcで抽出し、混合した有機相をブリン溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、4.1 g (75%) の3-アミノ-4-(2-シアノ-エチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステルを得た。MS-ESI m/z 220 (M+1)、1H NMR (300 MHz,CDCl3)  δ 2.7 (t、2H)、3.6 (m、2H)、3.8 (s、3H)、4.3 (b、1H)、6.6 (d、1H)、7.45 (d、1H)、7.6 (d、1H)。
【０２９２】
ステップC：
1-(2-シアノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
3-アミノ-4-(2-シアノ-エチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステル (4. 0 g) にギ酸 (25 ml) が添加され、混合物は50° Cで3時間加熱された。次にこれは濃縮され、残留物はEtOAcから再結晶化して4.0 g (95%) の1-(2-シアノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルが提供された。MS-ESI m/z 230 (M+1)、1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 2.95 (t、2H)、4.0 (s、3H)、4.55 (t、2H)、7.4 (d、1H)、8.1 (m、1H)、8.15 (s、1H)、8.55 (s、1H)。
【０２９３】
ステップD：
1-(2-シアノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸：
1-(2-シアノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (4.0 g、17.4 mmol)をTHF (30 mL)に溶かした溶液に、水 (8 mL) 中のLiOH (1.67 g、69.79 mmol)を、その後にMeOH (2 mL) を添加した。攪拌を、周囲温度で1時間続行した。次にこれを濃縮し、2N HClで酸化した。形成された固体をろ過し、乾燥させ、1-(2-シアノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (3.5 g、95%) を得た。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 3.1 (t、2H)、4.6 (t、2H)、7.8 (d、1H)、7.9 (dd、1H)、8.25 (d、1H)、8.42 (s、1H)。
【０２９４】
ステップE：
3-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオニトリル：
1-(2-シアノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (0.25 g、1.16 mmol)をDMF (2.5 mL)に溶かした溶液に、攪拌してHOBt (0.17 g、1.27mmol)を、その後にエキソ-ノルトロピノール塩酸塩 (0.21 g、1.27mmol)、DIPEA (0.45 g、3.48 mmol)を添加した。EDCI.HClを次に添加し、室温で12時間攪拌した。溶媒を次に蒸発させ、残留物を水 (5 mL) で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機相をブリン溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) させ、溶媒を蒸発させた。残留物を調製用HPLCにより精製し、0.26 g (67%) の3-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ [3.2.1] オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオニトリルを得た。MS-ESI m/Z 325 (M+1)。
【０２９５】
ステップF：
3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-｛1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-メタノン：
3-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ [3.2.1] オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオニトリル (250 mg、0.7 mmol)をDMF (5 mL) に溶かした溶液に、アジ化ナトリウム (184 mg、2.83 mmol) および塩化アンモニウム (152 mg、2.83 mmol) を添加し、100°Cで12時間加熱した。溶媒を完全に蒸発させ、メタノール (20 mL) を添加しろ過した。ろ過液を濃縮し、残留物を調製用HPLCにより精製し、36 mg (13 %) の3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-｛1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル｝-メタノンを得た。MS-ESI m/z 368 (M+1)、1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 1.3-2.0 (m、8H)、3.15 (s、1H)、3.5 (t、2H)、3.9-4.0 (m、2H)、4.6 (br、1H)、4.75 (t、2H)、7.4 (dd、1H)、7.6-7.7 (m、2H)、8.25 (s,1H)。
【０２９６】
下記の化合物は、上記実施例11で記載されるものと類似の方法を用いて合成された：
【表７】
2009513611.tif 000077
【０２９７】
実施例13 
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
【化７０】
2009513611.tif 000078
【０２９８】
ステップA:
4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル：
4-フルオロ-3-ニトロベンゾイン酸 (16.0 g、0.0864 mol)をDMF (100 mL) に溶かした溶液に、攪拌しつつ炭酸カリウム (59.0 g、0.43 mol)を、その後にヨウ化メチル (24.5 g、0.173 mol)を添加し、混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物を氷水 (500 mL) で希釈し、EtOAc (3x100 mL) で抽出し、混合した有機相を水 (3x100 mL) および飽和ブリン溶液 (100 mL) で洗浄した。有機相を乾燥 (Na2SO4) させ、溶媒を蒸発させて、17.0 g (99%) の4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステルを得た。
【０２９９】
ステップB：
4-(2-クロロエチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル：
4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (10.0 g、0.0502 mol)をDMF (100 mL)に溶かした溶液に、攪拌しつつ炭酸カリウム (59.0 g、0.43 mol)を、その後に2-クロロエチルアミン塩酸塩 (8.7 g、0.075 mol) を添加し、混合物を周囲温度で15時間攪拌した。反応混合物を氷水 (500 mL) で希釈し、沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色い固体 (12.7 g、98%) を得た。MS-ESI m/z 259 (M+1)。
【０３００】
ステップC：
3-アミノ-4-(2-クロロエチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステル：
N2雰囲気下において、4-(2-クロロエチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾイン酸メチルエステル (12.7 g、0.0492 mol)をメタノール (500 mL) に溶かした溶液に、10% Pd/C (1.3 g)を添加した。反応混合物を3 kg圧力で2時間、Parr機器で水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮させて、11.0 g (98 %) の3-アミノ-4-(2-クロロエチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステルを固体として得た。
【０３０１】
ステップD：
1-(2-クロロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
3-アミノ-4-(2-クロロエチルアミノ)-ベンゾイン酸メチルエステル (11.0 g、0.0482 mol) にHCO2H (30 mL) が添加され、100°Cで1時間加熱された。反応物は周囲温度まで冷却され、氷水 (100 mL) で希釈された。反応混合物のpHをNaHCO3で7に調節し、沈殿固体はろ過され、水で洗浄され、真空下で乾燥し、淡緑色の固体 (9.9 g、86%) の1-(2-クロロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルが得られた。MS-ESI m/z 239 (M+1)。
【０３０２】
ステップE：
1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
1-(2-クロロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (9.9 g、0.0416 mol)をDMSO (90 mL) に溶かした溶液に、攪拌しつつNaN3 (5.4 g、0.0832 mol)を添加し、混合物を75° Cで15時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水 (500 mL) で希釈し、沈殿固体をろ過し、真空下で乾燥させて、9.3 g (91%) の1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを固体として得た。MS-ESI m/z 246 (M+1)、1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 3.8 (t、2H)、3.9 (s、3H)、4.5 (t、2H)、7.8 (d、1H)、7.9 (dd、1H)、8.25 (s、1H)、8.4 (s、1H)。
【０３０３】
ステップF：
1-(2-アジド-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸：
1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (5.0 g、0.0204 mol)をTHF/水 1：1 (100 mL) に溶かした溶液に、攪拌しつつLiOH (0.73 g、0.0306 mol) を添加し、混合物を周囲温度で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物に氷水 (100 mL) を添加した。反応混合物のpHを1N HClにより5に調節し、混合物をEtOAc (5x100 mL) で抽出した。混合した有機相を飽和ブリン溶液 (100 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)させ、溶媒を蒸発させて、4.2 g (89%) の1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸を灰色の固体として得た。MS-ESI m/z 232 (M+1)：1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 3.8 (t、2H)、4.5 (t、2H)、7.8 (d、1H)、7.9 (d、1H)、8.25 (s、1H)、8.4 (s、1H)。
【０３０４】
ステップG：
[1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)メタノン：
1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (0.82 g、0.00357 mol)を乾燥DMF (8.0 mL) に溶かした溶液に、攪拌しつつHOBt (0.578 g、0.00428 mol)、DIPEA (1.9 mL、0.0107mol)、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オル (0.5 g、0.00393 mol) を添加し、混合物を0° Cまで冷却した。その結果得られる混合物に、EDCI (0.82 g、0.00428 mol) を添加し、周囲温度で15時間攪拌した。反応混合物を氷水 (100 mL) で希釈し、EtOAc (3x50 mL) で抽出し、混合した有機相を水 (3x50 mL) および飽和ブリン溶液 (50 mL) で洗浄した。有機相を乾燥 (Na2SO4) させ、溶媒を蒸発させ、(1.1 g、98%) の [1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)メタノンを得た。MS-ESI m/z 341 (M+1)。
【０３０５】
ステップH：
[1-(2-アミノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-メタノン：
[1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル) メタノン (1.1 g、0.0035 mol) をメタノール (15 mL)に溶かした溶液に、10% Pd/C (0.17 g)を添加し、混合物を3 kg圧力で1時間水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮させて [1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)メタノン (0.87 g、86%) を得た。MS-ESI m/z 315 (M+1)。
【０３０６】
ステップI：
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝アミド：
【０３０７】
A) 3-ヒドロキシピロリジン-1-塩化カルボニル：
ピロリジン-3-オル (0.083 g、0.955 mmol) をTHF (5 mL) に溶かした溶液にDIPEA (0.3 mL、1.91 mmol) を添加し、0° Cに冷却した。その結果得られる混合物にトリホスゲン (0.127 g、0.429 mmol) を添加し、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。
【０３０８】
B) [1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)メタノン (0.25 g、0.79 mmol) を乾燥THF (5 mL)に溶かした溶液に、DIPEA (0.3 mL、1.91 mmol)を0° Cで添加した。この反応混合物に、化合物Aをゆっくりと添加し、周囲温度で3日間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を調製用HPLCを用いて精製し、175 mg (54 %) の3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミドを得た。MS-ESI m/z 428 (M+1)、1H-NMR (300 MHz、CD3OD) δ 1.5 (t、1H)、1.9 (m、6H)、2.1 (m、3H)、3.2 (m、2H)、3.5 (t、2H)、4.2 (m、2H)、4.4 (m、1H)、4.5 (t、2H)、4.8 (s、1H)、7.45 (dd、1H)、7.7 (d、1H)、7.8 (s、1H)、8.25 (s、1H)。
【０３０９】
実施例14 
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛2-[5-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
【化７１】
2009513611.tif 000079
ステップA-Fは、上記実施例13で使用されるものと類似している。
【０３１０】
ステップG：
[1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロキノリン-1-イル)メタノン：
1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (1 g、0.00433 mol)を乾燥DMF (7.0 mL)に溶かした溶液に、攪拌しつつHOBt (0.876 g、0.00649 mol)、DIPEA (2.25 mL、0.0129 mol)、デカヒドロキノリン（0.902 g、0.00649 mol）を0° Cで添加した。その結果得られる混合物に、EDCI (1.24 g、0.00649 mol) を添加し、周囲温度で15時間攪拌した。反応混合物を氷水 (100 mL) で希釈し、EtOAc (3x50 mL) で抽出した。混合した有機相を水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) させ、溶媒を蒸発させて、[1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロキノリン-1-イル)メタノン (1.5 g、98%)を得た。
【０３１１】
ステップH：
[1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール5-イル]-(オクタヒドロキノリン-1-イル)メタノン：
[1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロキノリン-1-イル)メタノン (1.8 g、0.0051 mol)をメタノール (10 mL) に溶かした溶液に、10% Pd/C (0.2 g) を添加した。反応混合物を3 kg圧力で2時間水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮させて[1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロキノリン-1-イル)メタノン (1.5 g、90%) を得た。
【０３１２】
ステップI：
4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸｛2-[5-(オクタヒドロキノリン-1-カルボニル)ベンゾイミダゾール-1-イル]エチル｝アミド：
【０３１３】
A) 4-ヒドロキシピペリジン-1-塩化カルボニル：
ピペリジン-4-オル (0.074 g、0.73 mmol)をTHF (5 mL) に溶かした溶液にDIPEA (0.3 mL、1.91 mmol) を0° Cで添加した。その結果得られる混合物に、トリホスゲン (0.076 g、2.1 mol) を添加し、周囲温度で2時間攪拌した。
【０３１４】
B) [1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(オクタヒドロキノリン-1-イル)メタノン (0.2 g、0.613 mmol)を乾燥THF (5 mL) に溶かした溶液に、DIPEA (0.3 mL、1.91 mmol) を0° Cで添加した。この反応混合物に、化合物Aをゆっくりと添加し、周囲温度で2時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を調製用HPLCにより精製し、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸｛2-[5-(オクタヒドロキノリン-1-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]エチル｝アミドのシス異性体およびトランス異性体を得た。
【０３１５】
異性体 I (12 mg)：MS-ESI m/z 454 (M+1)、1H-NMR (300 MHz、CD3OD) δ 1.30-1.80 (m、13H)、2.0 (m、3H)、2.9 (m、2H)、3.2 (m、2H)、3.55 (t、2H)、3.7 (m、3H)、4.5 (t、2H)、7.35 (d、1H)、7.7 (m、2H)、8.25 (s、1H)。HPLC (VERYPOL.M)：tr = 7.73分 (95 %)。
【０３１６】
異性体II (8 mg)：MS-ESI m/z 454 (M+1)、1H-NMR (300 MHz、CD3OD) δ 1.2 (m、3H)、1.4 (m、8H)、1.7 (m、6H)、3.0 (m、2H)、3.6 (t、2H)、3.7 (m、3H)、4.4 (t、2H)、7.4 (dd、1H)、7.65 (d、1H)、7.7 (s、1H)、8.3 (s、1H)。HPLC (VERYPOL.M)：tr = 7.86分 (94 %)。
【０３１７】
実施例15 
1-｛2-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
【化７２】
2009513611.tif 000080
【０３１８】
ステップA-Fは、上記実施例14で使用されるものと類似している。
【０３１９】
ステップG：
1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-アミド：
1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール5-カルボン酸 (0.65 g、0.0028 mol)を乾燥DMF (5.0 mL)に溶かした溶液に、攪拌しつつHOBt (0.46 g、0.0034 mol)、DIPEA (2.5 mL、0.014 mol)、4-アミノアダマンタン-1-オル (0.685 g、0.0034 mol)を0°Cで添加した。その結果得られる混合物に、EDCI (0.65 g、0.0034 mol) を添加し、周囲温度で15時間攪拌した。反応混合物を氷水 (100 mL) で希釈し、EtOAc (3x50 mL) で抽出し、混合した有機相を水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) させ、溶媒を蒸発させて、(1.0 g、93.5%) の1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-アミドを得た。MS-ESI m/z 381 (M+1)。
【０３２０】
ステップH：
1-[(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)]-アミド：
1-(2-アジドエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド (1.0 g、0.00263 mol)をメタノール (20 mL)に溶かした溶液に、10% Pd/C (200 mg) を添加した。反応混合物を3 kg圧力で1時間水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮させて1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド (0.7 g、75%) を得た。
【０３２１】
ステップI：
1-｛2-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド：
1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド (0.35 g、0.988 mol)をTHF (5 mL) に溶かした溶液に、0°CでDIPEA (0.3mL、1.91 mmol) を添加した。この反応混合物に、4-ヒドロキシピペリジン-1-塩化カルボニルをゆっくりと添加し、周囲温度で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を1-｛2-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-アミドの調製用HPLCで精製し、シス異性体およびトランス異性体を得た。
【０３２２】
異性体 I (0.008 g)：MS-ESI m/z 482 (M+1)、1H-NMR (300 MHz、CD3OD)：δ 1.4 (m、3H)、1.6 (d、3H)、1.8 (m、9H)、2.0 (d、2H)、2.2 (s、1H)、2.4 (s、2H)、2.9 (m、2H)、3.5-3.8 (m、5H)、4.0 (s、1H)、4.5 (t、2H)、7.65 (d、1H)、7.8 (d、1H)、7.95 (d、1H)、8.15 (s、1H)、8.25 (s、1H)。HPLC (VERYPOL.M)：tr = 6.59分 (95 %)。
【０３２３】
異性体II (0.022 g)：MS-ESI m/z 482 (M+1)、1H-NMR (300 MHz、CD3OD)：δ 1.4 (m、3H)、1.5 (d、2H)、1.8 (m、5H)、1.9 (d、2H)、2.1 (d、2H)、2.2 (br、1H)、2.3 (d、2H)、2.9 (m、2H)、3.55 (t、2H)、3.7 (m、3H)、4.1 (s、1H)、4.4 (t、2H)、4.6 (s、1H)、7.65 (d、1H)、7.8 (dd、1H)、8.15 (d、1H)、8.25 (s、1H)。HPLC (VERYPOL.M)：tr = 6.12分 (98 %)。
【０３２４】
実施例16 
11-｛2-[(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド
【化７３】
2009513611.tif 000081
【０３２５】
ステップA-Fは、上記実施例15で使用されるものと類似している。
【０３２６】
ステップI：
A) 1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-塩化カルボニル：
チオモルホリン1,1-二酸化物 (0.181 g、0.00105 mmol)を乾燥THF (5 mL) に溶かした溶液にDIPEA (0.3 mL、0.00191 mmol) を0° Cで添加した。その結果得られる混合物にトリホスゲン (0.11 g、0.00037 mol)を添加し、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。
【０３２７】
B) 1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド (0.25 g、0.706 mol)を乾燥THF (5 mL) に溶かした溶液に、0°でDIPEA (0.3mL、1.91 mmol) を添加した。この反応混合物に、化合物Aをゆっくりと添加し、周囲温度で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を調製用HPLCにより精製し、1-｛2-[(1,1-ジオキソ-チオ-モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミドのシス異性体およびトランス異性体を得た。
【０３２８】
異性体 I (15 mg)：MS-ESI m/z 516 (M+1)、1H-NMR (300 MHz、CD3OD) δ 1.5 (d、2H)、1.8 (d、4H)、1.9 (d、2H)、2.1 (m、3H)、2.3 (s、2H)、2.7 (t、4H)、3.6 (t、2H)、4.1 (s、1H)、4.5 (t、2H)、7.6 (d、1H)、7.8 (d、1H)、8.2 (s、1H)、8.35 (s、1H)。HPLC (VERYPOL.M)：tr = 6.54分 (98 %)。
【０３２９】
異性体II (17 mg)：MS-ESI m/z 516 (M+1)、1H-NMR (300 MHz、CD3OD) δ 1.6 (d、2H)、1.8 (d、6H)、2.1 (d、2H)、2.2 (m、1H)、2.4 (s、2H)、2.7 (t、4H)、3.6 (t、2H)、3.7 (t、4H)、4.0 (s、1H)、4.5 (t、2H)、7.6 (d、1H)、7.8 (dd、1H)、8.2 (s、1H)、8.3 (s、1H)。HPLC (VERYPOL.M)：tr = 6.84分 (94 %)。
【０３３０】
実施例17 
1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボン酸｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド
【化７４】
2009513611.tif 000082
【０３３１】
ステップA-Fは、上記実施例16で使用されるものと類似している。
【０３３２】
ステップI：
[1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾイミダゾール5-イル]-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)メタノン (0.2 g、0.636 mmol) を乾燥THF (5 mL) に溶かした溶液に、DIPEA (0.3 mL、1.91 mmol)を0° Cで添加した。この反応混合物に、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-塩化カルボニルをゆっくりと添加し、周囲温度で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を調製用HPLCにより精製し、1,1-ジオキソ-チオ-モルホリン-4-カルボン酸｛2-[5-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミド (0.007 g、2.3%) を得た。MS-ESI m/z 476 (M+1)、1H-NMR (300 MHz、CD3OD) δ 1.5 (t、1H)、1.8 (m、4H)、2.1 (br、3H)、2.8 (s、4H)、3.6 (t、2H)、3.8 (s、4H)、4.2 (m、2H)、4.5 (t、2H)、4.7 (s、1H)、7.5 (d、1H)、7.7 (d、1H)、7.85 (s、1H)、8.3 (s、1H)。HPLC (VERYPOL.M)：tr = 6.24分 (97 %)。
【０３３３】
下記の化合物は、上記実施例13〜17で記載されるものと類似の方法を用いて合成された：
【表８】
2009513611.tif 000083
【表９】
2009513611.tif 000084
【表１０】
2009513611.tif 000085
【表１１】
2009513611.tif 000086
【０３３４】
薬理学的方法
11βHSD1酵素アッセイ
材料
3H-コルチゾンおよびウサギIg抗体でコーティングされたシンチレーション近接アッセイ (SPA) 用ビーズはAmersham Pharmacia Biotechから、β-NADPHはSigmaから、ウサギ用抗コルチゾール抗体はFitzgeraldから購入した。h-11βHSD1により変換された酵母の抽出物 (Hult他、FEBS Lett.、441、25 (1998)) を、酵素源として使用した。試験用化合物をDMSO (10 mM) に溶解した。すべての希釈は、50 mMのTRIS-HCl (Sigma Chemical Co)、4 mMのEDTA (Sigma Chemical Co)、0.1%のBSA (Sigma Chemical Co)、0.01%のTween-20 (Sigma Chemical Co) および0.005%のバシトラシン (Novo Nordisk A/S) を含むpH=7.4の緩衝液中で実施した。Optiplate 96ウェルプレートはPackardにより供給された。SPAに結合される3H-コルチゾール量は、TopCount NXT (Packard) により測定した。
【０３３５】
方法
h-11βHSD1、120 nM 3H-コルチゾン、4 mM β-NADPH、抗体 (1：200)、試験用化合物の連続希釈物およびSPA粒子 (2 mg/well) をウェルに添加した。異なる諸成分を混合させることで反応を開始し、30°Cで60分間振盪して反応を進行させた。500 μM カルベノキソロンおよび1μMコルチゾンを含む停止用緩衝液を10倍過剰に追加することで、反応が中止させた。データはGraphPad Prismソフトウエアを用いて分析した。
【国際調査報告】
2009513611.tif 000110
2009513611.tif 000111
2009513611.tif 000112
2009513611.tif 000113
2009513611.tif 000114