(57)【要約】  本発明は、ベンゾジアゼピンをＨＣＶ複製阻害剤として用いることばかりでなくそれらをＨＣＶ感染の治療または防除を目的とした製薬学的組成物で用いることにも関する。加うるに、本発明は本質的にベンゾジアゼピン化合物およびそれらを薬剤として用いることにも関する。本発明は、また、前記化合物の製造方法、それらを含有させた製薬学的組成物そして前記化合物と他の抗ＨＣＶ薬の組み合わせにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶに感染している哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造するための式（Ｉ）：
【化１】
2009507004.tif 000229
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか、或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ６は、水素；
場合によりカルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルキル［このＣ１−７アルキルは場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびカルボキシルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい］；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル［このＣ３−７シクロアルキルは場合によりハロ
、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい］；
−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３ａ［ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ−オキシＣ１−６アルキル；
であるか、或は
Ｒ２とＲ６が式（Ｉ）中で従属式：
【化２】
2009507004.tif 000230
で表される介在基と一緒になって式：
【化３】
2009507004.tif 000231
で表される環を形成しており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ、−ＯＲ１４ａまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−オキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；アリールカルボニル；−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６または−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−
７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は、水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６ａは、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１８は、水素；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；または
（ｃ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；
で独立して置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニル；場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；場合によりハロゲン、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペ
ラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；または
（ｂ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＯ−、−ＮＲ２０−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ２０−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシアリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基で置換されている｝
で表されるアシル化ベンゾジアゼピンである化合物およびこれの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2009507004.tif 000232
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、アリール、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、場合によりハロおよびアリールから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ６は、水素；
場合によりカルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルキル［このＣ１−７アルキルは場合によりハロ、アリールおよびシアノから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい］；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル；
−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、水素、アリール、または場合によりアリールおよびＨｅｔから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ、−ＯＲ１４ａまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−オキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；または場合によりモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノおよびＨｅｔから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；または場合によりアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−アルコキシ；
で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ｅ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、ニトロ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ；または
（ｆ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは１であり、そし
てＸは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−である］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびニトロから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表される化合物およびこれの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化５】
2009507004.tif 000233
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、アリール、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、場合によりハロおよびアリールから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ３は、場合によりハロ、アリールおよびシアノから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｃ２−６アルケニル；
アリール；
Ｈｅｔ；
−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、水素、アリール、または場合によりアリールおよびＨｅｔから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ、−ＯＲ１４ａまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−オキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；または場合によりモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノおよびＨｅｔから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；または場合によりアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−アルコキシ；
で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ｇ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ；または
（ｈ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは１であり、そしてＸは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−である］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびニトロから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表される化合物およびこれの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化６】
2009507004.tif 000234
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、アリールまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、場合によりハロおよびアリールから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ３は、水素；
場合によりカルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；カルボキシル；または−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ［ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］であり、
Ｒ５は、水素であり、
アリールは、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２または３個の置換基；または（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−アルコキシ；
で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
ｃ）ハロ、ヒドロキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ；または
ｄ）式−（Ｘ）ｎ−アリール［ここで、ｎは１であり、そしてＸは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−である］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合により１、２または３個のハロで置換されていてもよい｝
で表される化合物およびこれの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物。
【請求項５】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の少なくとも一方が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ２が水素；場合によりアリールまたはハロで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；Ｃ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；アリール２；またはＨｅｔ２であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの中の少なくとも一方が水素またはアリールカルボニルであり、
Ｒ５が水素である、
請求項１記載の使用または請求項２−４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３またはＲ６がＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルである請求項１記載の使用または請求項２−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３またはＲ６が水素またはＣ１−６アルキルである請求項１記載の使用または請求項２および４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＨＣＶ感染を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、立体異性体形態物またはラセミ混合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項９】
請求項２−４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される新規な化合物を治療的に有効量
で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、製薬学的に受け入れられる担体と治療的に有効な量の請求項２−４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物を密に混合することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾジアゼピンをＨＣＶ複製阻害剤として用いることばかりでなくそれらをＨＣＶ感染の治療または防除するための製薬学的組成物で用いることに関する。加うるに、本発明は、本質的に化合物にも関する。本発明は、また、前記化合物の製造方法、それらを含有させた製薬学的組成物、そして前記化合物と他の抗ＨＣＶ薬の組み合わせにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスによる非Ａ型、非Ｂ型肝炎の大部分に関係していると思われる病因としてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が１９８９年に発見（非特許文献１）されてから、それがかなりの医学的研究の焦点になってきている（非特許文献２）。ＨＣＶはヘパシウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｕｓ）の中のフラビウイルス科のウイルスの一員であり、これはフラビウイルス属（これには人の病気に関係していると考えられている数多くのウイルス、例えばデングウイルスおよび黄熱病ウイルスなどが含まれる）および動物ペスチウイルス科［これにはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が含まれる］と密に関係している。ＨＣＶはプラスセンス１本鎖ＲＮＡウイルスであり、塩基数が約９，６００のゲノムを伴う。このゲノムは５’および３’の両方の非翻訳領域（これはＲＮＡ二次構造を有する）および中心のオープンリーディングフレーム（アミノ酸数が約３，０１０−３，０３０の単一のポリプロテインをコードする）を含有して成る。前記ポリプロテインは１０種類の遺伝子産物をコードし、その産物は、宿主およびウイルス両方のプロテアーゼが媒介する統合的一連の共および翻訳後細胞内蛋白質分解の開裂によってポリプロテイン前駆体から生じる。そのようなウイルスの構造蛋白質には、中心のヌクレオカプシド蛋白質および２種類のエンベロープ糖蛋白Ｅ１およびＥ２が含まれる。非構造（ＮＳ）蛋白質がいくつかの必須ウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ばかりでなく機能が未知の蛋白質をコードする。非構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５ｂ）がコードするＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがウイルスのゲノムの複製を媒介する。チンパンジー感染モデルにおいて、ポリメラーゼに加えてウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能（両方とも二機能ＮＳ３蛋白質の中にコードされる）もＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが示された（非特許文献３）。ＨＣＶは、ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＮＳ２領域の中のメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
ＨＣＶは肝細胞の中で優先的に複製するが直接的細胞変性を示さず、その結果として、感染は持続的である。特に、Ｔ−リンパ球が激しい反応を示さずかつウイルスが変異を起こす傾向が高いことで高い慢性感染率が助長されると思われる。６種類の主要なＨＣＶ遺伝子型および５０種類以上のサブタイプが存在し、これらが地理的にいろいろに分散している。１型ＨＣＶが米国およびヨーロッパに主要な遺伝子型である。例えば、米国では１型ＨＣＶが全ＨＣＶ感染の７０から７５パーセントを占めている。そのようにＨＣＶの遺伝子異質性が幅広いことが診断および臨床的に重要な意味を持ち、恐らくは、ワクチンの開発が困難なことと治療に対する反応が不足していることを説明している。世界的に推定１７０万人がＣ型肝炎（ＨＣＶ）に感染している。感染した人の大部分は初期の急性感染の後に慢性肝炎を発症し、それが進行して肝線維症になる可能性があり、その結果として肝硬変、最終段階の肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）になる（非特許文献４）。ＨＣＶ感染による肝硬変が米国単独で１年当たり約１０，０００人が死亡する原因になっており、かつそれが肝移植の主原因になっている。ＨＣＶの伝染は汚染された血液もしくは血液製剤との接触を通して起こる可能性があり、例えば輸血または静脈内薬剤使用の後などに起こり得る。血液選別に診断試験の利用が導入されたことで輸血後にＨＣＶに感染する率が低下する傾向にある。しかしながら、最終段階肝疾患への進行が遅いことから、現存する
感染が数十年に渡って継続して重大な医学的および経済的負担になるであろう（非特許文献５）。
【０００４】
そのような慢性疾患の治療が満たされていない臨床的必要性である、と言うのは、現在の治療が示す効果はある程度のみでありかつ望ましくない副作用によって制限されているからである。現在のＨＣＶ治療は（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）をリバビリンと組み合わせて用いることが基になっている。このような組み合わせ治療によって、遺伝子型１のウイルスに感染した患者の中の４０％以上および遺伝子型２および３に感染した患者の中の約８０％が持続的なウイルス学的反応を示すようになっている。組み合わせ治療は、１型ＨＣＶに対する効力が限られている以外に重大な副作用を有し、数多くの患者がそれに耐えられない。例えば、ＰＥＧ化インターフェロンとリバビリンの登録された試験では、重要な副作用の結果として患者の約１０から１４パーセントが治療を中断した。組み合わせ治療の主要な副作用には、インフルエンザの如き症状、血液学的異常および神経精神症状が含まれる。より有効で便利で許容される治療を開発することが主要な公共健康目的である。
【０００５】
特に焦点が当てられた１つの領域は、この上で言及したＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤の研究である、と言うのは、そのようなポリメラーゼの構造に近い同族体は感染していない宿主細胞内に存在せずかつそのような阻害剤はより特異的な作用様式を示すであろうからである。現在調査下の阻害剤はヌクレオシド系阻害剤（ＮＩ）または非ヌクレオシド系阻害剤（ＮＮＩ）のいずれかとして分類分け可能である。ＮＩは、高度に保存された活性部位との結合に関してヌクレオチド基質と直接競合する。ＮＮＩが達成し得る特異性の方が大きく、それは、構造的に関係したポリメラーゼのみに共通するユニークなアロステリック部位の所の高度に保存された活性部位の外側で相互作用し得る。予備臨床試験でもたらされた結果は失敗率が高く、それによって、新規なＮＳ５ｂ阻害剤を研究し続ける必要性が強調された。
【０００６】
従って、ＨＣＶ複製の阻害をもたらす低分子量化合物が医学的に非常に求められている。
【０００７】
驚くべきことに、特定のベンゾジアゼピン誘導体がＨＣＶに感染した哺乳動物において抗ウイルス活性を示すことを見いだした。従って、そのような化合物はＨＣＶ感染の治療または防除で用いるに有用である。
【０００８】
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン化合物、ベンゾジアゼピン化合物の鏡像異性体、製薬学的に受け入れられる塩、プロドラッグまたは誘導体が特許文献１に開示されている。そのようなベンゾジアゼピン化合物は細胞死に関連したいろいろな無調整障害、例えば自己免疫障害、炎症病、過剰増殖病、ウイルス感染およびアテローム性動脈硬化症などの治療で使用可能である。
【０００９】
特許文献２は化合物をアポトーシスの低下で用いることに関する。前記化合物はベンゾジアゼピン抹消受容体のリガンドである。
【００１０】
特許文献３は、ペプチドを用いて誘導体化を受けさせた１，４−ベンゾジアゼピンもしくは１，４−ベンゾチアゼピンに関し、それらは、アネキシンとアネキシン結合蛋白質の間の相互作用、特にアネキシンとアネキシンと結合するウイルス蛋白質、例えばＨＢＶのＨＢｓＡｇ蛋白質、サイトメガロウイルスの糖蛋白Ｂまたはインフルエンザウイルスに由来するアネキシン結合蛋白質のいずれかの間の相互作用を抑制し得る。そのような１，４−ベンゾジアゼピンもしくは１，４−ベンゾチアゼピン誘導体は、アネキシンファミリー員とアネキシン結合蛋白質の間の相互作用が関与する病気、例えばＨＢＶおよび／または
ＨＤＶ感染、サイトメガロウイルス感染またはインフルエンザウイルス感染などの予防または治療で使用可能である。
【００１１】
２−アミノ−５−複素環置換１，４−ベンゾジアゼピンおよびこれらをエイズおよびエイズ関連病の治療で用いることが特許文献４に開示されている。
【００１２】
１１−アリール−８−クロロ−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの合成が非特許文献６に開示されており、これは中枢神経系において薬理学的活性を示す可能性がある。
【００１３】
３−｛［４−（ｏ−；ｍ−；ｐ−メトキシ）−フェニルチオ］−１，２−フェニレンジアミン｝−５，５−ジメチル−２−シクロヘキサノンと（ｏ−およびｐ−置換）ベンズアルデヒドの間の縮合および環化で１２種類の２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オンを製造することが特許文献７に開示されており、これらは有用な薬理学的特性を持つ可能性がある。
【００１４】
３−（２−アシルアミノアリニノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンにポリ燐酸を用いた脱水環化を受けさせることで生じさせた１１−置換３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−１Ｈ−ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オンが非特許文献８に開示されており、これはマウスで５０ｍｇ／ｋｇの時に中程度の鎮痛活性を示す。
【００１５】
特定の２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン誘導体が抗感染薬として有用な転写調節剤として特許文献５に記述されている。
【００１６】
特定の２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン誘導体が蛋白質調節剤として特許文献６に記述されている。
【００１７】
特定の２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン誘導体がＲＩＮＧドメインユビキチンリガーゼの阻害剤として特許文献７に記述されている。
【００１８】
特定の２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン誘導体が抗感染薬として有用な転写調節因子として特許文献８に記述されている。
【００１９】
具体的な製薬学的利用性は一般に全く言及されていないが、下記の文献：特許文献９及び非特許文献９〜２５に他の２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン誘導体が記述されている。
【特許文献１】ＷＯ  ００／６６１０６
【特許文献２】ＷＯ  ９９／５８１１７
【特許文献３】ＷＯ  ００／１２５４７
【特許文献４】ＥＰ  ０５７４７８１
【特許文献５】ＷＯ  ０４／００１０５８
【特許文献６】ＵＳ  ２００５／１２３９０６
【特許文献７】ＷＯ  ０５／００７１４１
【特許文献８】ＵＳ  ２００３／２２９０６５
【特許文献９】ＪＰ  ４７０２９３８５
【非特許文献１】Ｃｈｏｏ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４、３５９−３６２、１９８９
【非特許文献２】Ｌａｕｅｒ，Ｇ．ＭおよびＷａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３４５、４１−５２、２００１
【非特許文献３】Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ，Ａ．Ａ．、Ｍｉｈａｌｉｋ，Ｋ．、Ｆｅｉｎｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｍ．およびＲｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４、２０４６−２０５１、２０００
【非特許文献４】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３６、５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３−Ｓ２０、２００２
【非特許文献５】Ｋｉｍ，Ｗ．Ｒ．、Ｈｅｐａｔｏｏｇｙ、３６、５  Ｓｕｐｐｌｅ．Ｓ３０−Ｓ３４、２００２
【非特許文献６】Ｃｏｒｔｅｓ  Ｅ  Ｃ他、「１１−［（ｏ−；ｍ−およびｐ−置換）−フェニル］−８−クロロ−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの効率良い合成およびスペクトル測定」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４、４１（２）、２７７−２８０
【非特許文献７】Ｃｏｒｔｅｓ  Ｃｏｒｔｅｓ  Ｅ他、「１１−［（ｏ−およびｐ−置換）−フェニル］−８−［ｏ−；ｍ−；ｐ−メトキシ］フェニルチオ］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの合成およびスペクトル特性」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２、３９（１）、５５−５９
【非特許文献８】Ｍａｔｓｕｏ  Ｋ他、「１１−置換３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの合成および反応」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９８５、３３（９）、４０５７−６２
【非特許文献９】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ）（２００４），４０（７），９４９−９５５
【非特許文献１０】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），４１（２），２７７−２８０；Ｒｉｇａｓ  Ｔｅｈｎｉｓｋａｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｅｓ  Ｚｉｎａｔｎｉｓｋｉｅ  Ｒａｋｓｔｉ，Ｓｅｒｉｊａ  １
【非特許文献１１】Ｍａｔｅｒｉａｌｚｉｎａｔｎｅ  ｕｎ  Ｌｉｅｔｉｓｋａ  Ｋｉｍｉｊａ（２００２），４，８４−８８；Ｒｉｇａｓ  Ｔｅｈｎｉｓｋａｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｅｓ  Ｚｉｎａｔｎｉｓｋｉｅ  Ｒａｋｓｔｉ，Ｓｅｒｉｊａ  １
【非特許文献１２】Ｍａｔｅｒｉａｌｚｉｎａｔｎｅ  ｕｎ  Ｌｉｅｔｉｓｋａ  Ｋｉｍｉｊａ（２００１），（３），２４−２７
【非特許文献１３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），３９（１），５５−５９
【非特許文献１４】ＴＨＥＯＣＨＥＭ（１９９９），４８９（１），７−１７
【非特許文献１５】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９６），２（１），４７−５０
【非特許文献１６】Ａｌｅｘａｎｄｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９３），７（２），１３７−９
【非特許文献１７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｔａｉｐｅｉ，Ｔａｉｗａｎ）（１９９３），４０（２），１８９−９４
【非特許文献１８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９２），６９（９），５９６−８
【非特許文献１９】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ（１９９２），１０１（９），８０１−６
【非特許文献２０】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（１９９２），７（２），１３３−６
【非特許文献２１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９０），６７（７），６０９−１０
【非特許文献２２】Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｃ：  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８７），Ｃ４３（６），１１６１−３
【非特許文献２３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９８５），３３（９），４０５７−６２
【非特許文献２４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８２），１９（２），３２１−６
【非特許文献２５】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９７２），２０（７），１５８８−９
【発明の開示】
【００２０】
従って、本発明は、ＨＣＶに感染している哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
2009507004.tif 000002
【００２２】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか、或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ６は、水素；
場合によりカルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルキル［このＣ１−７アルキルは場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびカルボキシルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい］；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル［このＣ３−７シクロアルキルは場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されて
いてもよい］；
−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３ａ［ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ−オキシＣ１−６アルキル；
であるか、或は
Ｒ２とＲ６が式（Ｉ）中で従属式：
【００２３】
【化２】
2009507004.tif 000003
【００２４】
で表される介在基と一緒になって式：
【００２５】
【化３】
2009507004.tif 000004
【００２６】
で表される環を形成しており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ、−ＯＲ１４ａまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−オキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；アリールカルボニル；−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６または−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は、水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６ａは、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１８は、水素；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；または
（ｃ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；
で独立して置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニル；場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；場合によりハロゲン、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６
アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；または
（ｂ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＯ−、−ＮＲ２０−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ２０−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシアリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基で置換されている｝
で表されるベンゾジアゼピンである化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物を用いることに関する。
【００２７】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶに感染している哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で式（Ｉ）：
【００２８】
【化４】
2009507004.tif 000005
【００２９】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ６は、水素；
Ｃ１−６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルキル［このＣ１−７アルキルは場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびカルボキシルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい］；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル［このＣ３−７シクロアルキルは場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい］；
−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、
水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３ａ［ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ−オキシＣ１−６アルキル；
であるか、或は
Ｒ２とＲ６が式（Ｉ）中で従属式：
【００３０】
【化５】
2009507004.tif 000006
【００３１】
で表される介在基と一緒になって式：
【００３２】
【化６】
2009507004.tif 000007
【００３３】
で表される環を形成しており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールカルボニルまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６または−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は、水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６ａは、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１８は、水素；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；または
（ｃ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；
で独立して置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ｃ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニル；場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；場合によりハロゲン、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｄ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ
１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基；
で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシアリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基で置換されている｝
で表されるベンゾジアゼピンである化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物を用いることに関する。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、本質的に下記の式（Ｉ）：
【００３５】
【化７】
2009507004.tif 000008
【００３６】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、アリール、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、場合によりハロおよびアリールから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ６は、水素；
場合によりカルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル
、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルキル［このＣ１−７アルキルは場合によりハロ、アリールおよびシアノから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい］；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル；
−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、水素、アリール、または場合によりアリールおよびＨｅｔから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ、−ＯＲ１４ａまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−オキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；または場合によりモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノおよびＨｅｔから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；または場合によりアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−アルコキシ；
で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、ニトロ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ；または
（ｂ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは１であり、そしてＸは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−である］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６ア
ルキル、アリールおよびニトロから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表される新規な化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物に関する。
【００３７】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶに感染している哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で式（Ｉａ）：
【００３８】
【化８】
2009507004.tif 000009
【００３９】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ３は、
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはカルボキシルで独立して置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２また
は３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
アリール；
Ｈｅｔ；
−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ＯＲ１３ａ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ１３は、水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；
Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル；または
Ｈｅｔ−オキシＣ１−６アルキル；
であるか、或は
Ｒ２とＲ３が式（Ｉ）中で従属式：
【００４０】
【化９】
2009507004.tif 000010
【００４１】
で表される介在基と一緒になって式：
【００４２】
【化１０】
2009507004.tif 000011
【００４３】
で表される環を形成しており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ、−ＯＲ１４ａまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−オキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；アリールカルボニル；−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６または−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は、水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６ａは、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１８は、水素；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；または
（ｃ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；
で独立して置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；モノ−もしくはジ−アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；ニトロ；ポリハロＣ１−６アルコキシ；場合によりハロゲン、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいフェニル−
もしくはナフチル−カルボニルオキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はアリール２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＯ−、−ＮＲ２０−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ２０−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基で置換されており、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシアリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基で置換されている｝
で表されるアシル化ベンゾジアゼピンである化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物を用いることに関する。
【００４４】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶに感染している哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で式（Ｉａ）：
【００４５】
【化１１】
2009507004.tif 000012
【００４６】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、
２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ３は、
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはカルボキシルで独立して置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
アリール；
Ｈｅｔ；
−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ＯＲ１３ａ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ１３は、水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；
Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル；または
Ｈｅｔ−オキシＣ１−６アルキル；
であるか、或は
Ｒ２とＲ３が式（Ｉ）中で従属式：
【００４７】
【化１２】
2009507004.tif 000013
【００４８】
で表される介在基と一緒になって式：
【００４９】
【化１３】
2009507004.tif 000014
【００５０】
で表される環を形成しており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールカルボニルまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６または−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は、水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６ａは、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１８は、水素；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；または
（ｃ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；
で独立して置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ；場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；モノ−もしくはジ−アルキルアミノ；場合によりハロゲン、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はアリール２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基で置換されており、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシアリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基
で置換されている｝
で表されるアシル化ベンゾジアゼピンである化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物を用いることに関する。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、本質的に下記の式（Ｉａ）：
【００５２】
【化１４】
2009507004.tif 000015
【００５３】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、アリール、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、場合によりハロおよびアリールから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ３は、場合によりハロ、アリールおよびシアノから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｃ２−６アルケニル；
アリール；
Ｈｅｔ；
−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ［ここで、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、水素、アリール、または場合によりアリールおよびＨｅｔから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］；
であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ、−ＯＲ１４ａまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−オキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；または場合によりモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノおよびＨｅｔから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；または場合によりアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ニトロ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−アルコキシ；
で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ｃ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ；または
（ｄ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは１であり、そしてＸは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−である］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびニトロから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表される新規な化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物に関する。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、本質的に下記の式（Ｉａ）で表される新規な化合物、即ち、以下の表に示す化合物番号１０１、１２８、１２９、１３１、１３２、１３４、２１０、２２３および２２４、およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物に関する。
【００５５】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶに感染している哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で式（Ｉｂ）：
【００５６】
【化１５】
2009507004.tif 000016
【００５７】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２また
は３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ３は、水素；または場合によりカルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＨｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；アリールカルボニルまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６または−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は、水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６ａは、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１８は、水素；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；または
（ｃ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；
で独立して置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ｅ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニル；または
（ｆ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ２０−、−ＳＯ２−ＮＲ２０−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリール、Ｃ１−６アルコキ
シ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシアリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基で置換されている｝
で表されるベンゾジアゼピンである化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物を用いることに関する。
【００５８】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶに感染している哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で式（Ｉｂ）：
【００５９】
【化１６】
2009507004.tif 000017
【００６０】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２また
は３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル；
場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールカルボニルまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ａＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＲ１８、−ＳＯｐＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６または−ＮＲ１５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は、水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６ａは、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキルまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１８は、水素；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−アルコキシ；または
（ｃ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシ；
で独立して置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽
和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、これらは各々が場合により
（ｇ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基；または
（ｈ）式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｈｅｔ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基；
で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、モルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ２は、式−（Ｘ）ｎ−アリールまたは−（Ｘ）ｎ−Ｈｅｔ［ここで、ｎは０または１であり、そしてＸは−Ｃ１−６アルカンジイル−、Ｃ１−６アルケンジイル−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＮＲ２１−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−ＣＯ−ＮＲ２１−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｃ１−６アルカンジイル−であり、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシアリールおよびＨｅｔから選択される１、２または３個の置換基でか或はシアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］で表される基で置換されている｝
で表されるベンゾジアゼピンである化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物を用いることに関する。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、本質的に下記の式（Ｉｂ）：
【００６２】
【化１７】
2009507004.tif 000018
【００６３】
｛式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、アリールまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、場合によりハロおよびアリールから選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
アリール２；または
Ｈｅｔ２；
であり、
Ｒ３は、水素；
場合によりカルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素；ハロ；シアノ；場合によりハロ、ヒドロキシまたは−ＮＲ１４ａＲ１４ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；カルボキシル；または−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ［ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］であり、
Ｒ５は、水素であり、
アリールは、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
（ａ）ハロおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２または３個の置換基；または（ｂ）場合により前記（ａ）で定義した１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−アルコキシ；
で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、
アリール２は、基または基の一部として、フェニルまたはナフチルであり、これらは各々が場合により
ａ）ハロ、ヒドロキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ；または
ｂ）式−（Ｘ）ｎ−アリール［ここで、ｎは１であり、そしてＸは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−である］で表される基；
から選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不
飽和複素環式環であり、ここで、これは場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記基Ｈｅｔは、全体として、場合により１、２または３個のハロで置換されていてもよい｝
で表される新規な化合物およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物に関する。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、本質的に下記の式（Ｉｂ）で表される新規な化合物、即ち、以下の表に示す化合物番号９４、９５、９６、９７、９８、１２４、１５４、１５６、１５７、１５８および１５９、およびこれらの塩、立体異性体形態物およびラセミ混合物に関する。
【００６５】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、３−メチルペンチルなどを定義するものである。
【００６６】
用語「Ｃ１−７アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から７の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチルなどを定義するものである。
【００６７】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６アルキルがこの上で定義した通りであるＣ１−６アルキルオキシを意味する。
【００６８】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基、例えばメシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどを定義するものである。
【００６９】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基または基の一部として、二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ヘキソ−１−エニル、ヘキソ−２−エニル、ヘキソ−３−エニル、１−メチル−ペント−２−エニルなどを定義するものである。二重結合を１個有するＣ２−６アルケニルが好適である。
【００７０】
用語「Ｃ４−８シクロアルケニル」は、基または基の一部として、二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が４から８の環式炭化水素基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルなどを定義するものであり、これには、環がアルキル置換されている基、例えば２，２−ジメチル−３−メチル−シクロペント−３−エニルなども含まれる。二重結合を１個有するＣ４−８シクロアルケニルが好適である。
【００７１】
用語「Ｃ１−６アルカンジイル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイルまたは１，１−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，３−ブタンジイル、１，４−ブタンジイル、１，３−ペンタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，４−ヘキサンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを定義するものである。
【００７２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００７３】
この上および本明細書の以下で用いる如き「ポリハロＣ１−６アルキル」は、基または基の一部として、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば１，１，１−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−エチル、本明細書の以下に記述するポリハロメチル基などであるとして定義する。ポリハロＣ１−６アルキルの好適なサブグループはポリハロメチルであり、この後者は、基または基の一部として、モノ−もしくはポリ−ハロ置換メチル、特に１個以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどであるとして定義する。ポリハロメチルまたはポリハロＣ１−４アルキルの定義の範囲内のアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、それらは同じまたは異なってもよい。
【００７４】
また、前記定義で用いたいずれかの分子部分上の基の位置は、特に明記しない限り、化学的に安定である限りそのような部分上の如何なる場所であってもよいことも注目すべきである。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００７５】
いずれかの変項（例えばハロゲンまたはＣ１−４アルキル）がいずれかの成分の中に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００７６】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている本発明の化合物のいずれか１つを包含させることを意味する。
【００７７】
本発明の化合物の塩を治療で用いる場合、それらは対イオンが製薬学的または生理学的に受け入れられるイオンである塩である。しかしながら、製薬学的に受け入れられない対イオンを有する塩もまた使用可能であり、例えば式（Ｉ）で表される製薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時などに使用可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか否かに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００７８】
本発明の化合物が形成し得る製薬学的に受け入れられるか或は生理学的に許容される付加塩形態の調製は適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、安息香酸、ニコチン酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを用いて便利に実施可能である。
【００７９】
逆に、前記酸付加塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００８０】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩基塩形態物に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。別法として、式（Ｉ）で表される化合物にカルボキシル部分が存在する場合、そのような化合物をまた製薬学的に受け入れられるカチオンとの塩として供給することも可能である。
【００８１】
逆に、前記塩基付加塩形態を適切な酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも
可能である。
【００８２】
用語「塩」には、また、本発明の化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態物も含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００８３】
式（Ｉ）の置換基のいずれかがキラル中心を含有する（実際に数種は含有する）場合、式（Ｉ）で表される化合物は単離された立体異性体および立体異性体形態物の混合物の両方としてそれらの立体異性体形態物の全部を包含する。
【００８４】
本明細書の上で用いた如き用語「本発明の化合物の立体化学異性体形態物」は、同じ結合配列で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造［本発明の化合物が持ち得る］を有する可能な化合物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有し得る。本発明の化合物の立体化学異性体形態物の高純度形態または互いの混合物の形態の両方の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８５】
本明細書に記述する如き化合物の立体異性体的に高純度の形態物は、前記化合物または中間体の基本的分子構造と同じ構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態も実質的に存在しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、一方の異性体が最小限で９０％でもう一方の可能な異性体が最大限で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、一方の異性体が１００％でもう一方の異性体が０）の化合物もしくは中間体、より特別には、立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％の化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」は同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００８６】
本技術分野で公知の手順を適用することで、本発明の化合物の立体異性体的に高純度の形態物を得ることができる。例えば、光活性酸もしくは塩基を用いて生じさせたジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることで鏡像異性体を互いに分離することができる。それの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００８７】
通常方法を用いて式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体を個別に得ることができる。有利に用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００８８】
本化合物はまた互変異性形態でも存在する可能性がある。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば、Ｈｅｔの定義の範囲内で、例えば１，２，４−オキサジアゾールは５位がヒドロキシ基で置換されていてもよく、従って、以下に示すように、それの個々の互変異性形態と平衡状態にある可能性がある。
【００８９】
【化１８】
2009507004.tif 000019
【００９０】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、生体内で結果としてもたらされる当該誘導体の生物学的変換生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような薬理学的に受け入れられる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．編集、１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）（引用することによって本明細書に組み入れられる）にプロドラッグが一般的に記述されている。本発明の化合物のプロドラッグの調製では、本化合物に存在する官能基に修飾を修飾部分が常規の操作または生体内のいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるように受けさせることで調製を実施する。例えば、スルフフィドリルを含有する置換基をこれが内因性酵素で除去されるまでか或は例えば当該被験体の中の個々の受容体または場所を標的とする酵素によって除去されるまで当該化合物を生物学的に不活性のままにする担体と連成させてもよい。
【００９１】
プロドラッグは優れた水溶性および向上した生物学的利用能を有することで特徴づけられかつ容易に代謝されて生体内で活性阻害剤になる。
【００９２】
本発明は、また、これに本化合物に存在する原子の同位体の全部を包含させることも意図する。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的例として、限定するものでないが、水素の同位体には三重水素および二重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００９３】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態物、ラセミ混合物、プロドラッグおよびエステルを包含させることを意味する。本発明の化合物の興味の持たれるサブグループまたはこれのサブグループのいずれかはそれらのＮ−オキサイド、塩およびあらゆる立体異性体形態物である。
【００９４】
式（Ｉ）で表される化合物の例には、アリールまたはアリール２基が場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル；アルコキシ；場合によりハロで置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル−オキシ；モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ；ニトロ；ヒドロキシ；または場合によりハロで置換されていてもよいフェニル−もしくはナフチル−カルボニルオキシである化合物が含まれる。特に好適な置換基には、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ；アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはｎ−ペントキシなど；およびモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【００９５】
式（Ｉ）で表される化合物の例には、ＨｅｔまたはＨｅｔ２基が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個、好適には１または２個含有する５員もしくは６員の複素環式環、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含）、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニルなどである化合物が含まれる。前記ＨｅｔまたはＨｅｔ２基は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、または場合によりハロで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい。式（Ｉｂ）で表される化合物では、そのような複素環式基は場合により１または２個のベンゼン環と縮合していてもよく、それによって例えばカルバゾリル、インドリルまたはクロメニル基などを形成していてもよい。
【００９６】
場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよい前記基は、一般に、好適には置換されていないか或は１または２個の置換基で置換されている。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の少なくとも一方が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔである式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。好適な態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方がメチルである。別の好適な態様では、Ｒ１ａが水素でありそしてＲ１ｂがＣ１−６アルコキシおよびフェニルＣ１−６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されているアリールである。特に、Ｒ１ａが水素でありそしてＲ１ｂがメトキシ、エトキシおよびフェニルメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素；場合によりアリールまたはハロで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；Ｃ４−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル；アリール２；またはＨｅｔ２である式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。好適な態様では、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルコキシおよび−（Ｘ）ｎ−アリール［ここで、ｎは１でありそしてＸは−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルである］から選択される１または２個の置換基で置換されているアリール２である。特に、Ｒ２がハロ、メトキシ、１−メチル−プロポキシおよび−（Ｘ）ｎ−フェニル［ここで、ｎは１でありそしてＸは−Ｏ−メタンジイルである］から選択される２個の置換基で置換されているフェニルである。別の好適な態様では、Ｒ２がアリールおよびハロで置換されているＣ２−６アルケニル、特にハロおよびフェニルで置換されているエテニルである。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、Ｒ３が場合によりハロ、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−７アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキルまたは−ＮＲ１２ａＲ１２ｂである式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの好適な態様では、Ｒ３がＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキル、特にメチル、ペンチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、Ｒ３が水素である式（Ｉｂ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。式（Ｉｂ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの好適な態様では、Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキル、特にプロピルである。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの中の少なくとも一方が水素またはアリールカルボニルである式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの中の少なくとも一方が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールカルボニルである式（Ｉｂ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。好適な態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水
素である。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１０４】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の少なくとも一方が水素、クロロ；メチル；場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシ）、ニトロまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよいフェニルであるか或はＲ１ａおよびＲ１ｂの中の少なくとも一方がフラニルまたはチエニルである式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の少なくとも一方が水素、クロロ；メチル；場合によりハロ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシ）、ニトロ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであるか或はＲ１ａおよびＲ１ｂの中の少なくとも一方がフラニルまたはチエニルである式（Ｉｂ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１０６】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方が水素である式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１０７】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方が水素であるか或は両方がメチルである式（Ｉｂ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アルキレンジオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノでか或は場合によりハロ（例えばフルオロ）で置換されていてもよいベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであるか、或はＲ２が場合によりベンジルオキシ［これは場合によりハロ（例えばクロロ）で置換されていてもよい］で置換されていてもよいフェニルであるか、或はＲ２が場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ニトロで置換されていてもよいフラニル、チエニルまたはピロリルであるか、或はＲ２が場合によりアリール、特にフェニルでか或はアリール、特にフェニルとハロゲン、特にブロモで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであるか、或はＲ２が場合によりシクロペンテニル環がＣ１−６アルキル、例えばメチルなどで置換されていてもよいシクロペンテニルメチル、特に例えば１、２または３個のメチル基で置換、特に２，２，３−トリメチル置換シクロペント−３−エニルである式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アルキレンジオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノでか或は場合によりハロ（例えばフルオロ）で置換されていてもよいベンジルオキシで置換されていてもよいフェニルであるか、或はＲ２が各々が場合によりベンジルオキシ［これは場合によりハロ（例えばクロロ）で置換されていてもよい］で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであるか、或はＲ２が各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジル、チエニル、カルバゾイル、インドリルまたはクロメニルであるか、或はＲ２が場合によりアリール、特にフェニルでか或はアリール、特にフェニルとハロゲン、特にブロモで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである式（Ｉｂ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１１０】
本発明のさらなる態様は、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘプチル、ポリハロメチル、シクロプロピル、場合によりハロ、例えばフルオロでか或はカルボキシで置換されていてもよいフェニル；場合によりハロ、例えばフルオロで置換されていてもよいベンジルであるか、或はＲ３がアリールアミノ、例えばジクロロフェニルアミノなどまたは場合によりＣ１−６アルコキシ、例えばメトキシなどで置換されていてもよいベンゾチアゾリルチオアルキル（例えば−メチル）である式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１１１】
本発明のさらなる態様は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの中の少なくとも一方が水素、例えばＲ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素である式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する。
【０１１２】
本発明のさらなる態様は、下記の基の中の１つ以上を含有する式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方がメチルである；
Ｒ２が２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−フェニルまたは１−ブロモ−２−フェニルエテニルである；
Ｒ３がメチル、フェニル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素である；そして
Ｒ５が水素である。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、下記の基の中の１つ以上を含有する式（Ｉｂ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを包含する：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方がメチルであるか或はＲ１ａおよびＲ１ｂの一方が水素でありそしてもう一方が１または２個のＣ１−６アルコキシ置換基でか或はベンジルオキシ置換基で置換されているフェニルである；
Ｒ２が１または２個のハロまたはＣ１−６アルコキシ置換基またはニトロまたはベンジルオキシ置換基で置換されているフェニルである；
Ｒ３が水素である；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素であるか或はＲ４ａおよびＲ４ｂの中の一方が水素でありそしてもう一方がベンゾイルである；そして
Ｒ５が水素である。
【０１１４】
本発明に従う式（Ｉａ）で表される具体的な化合物の例には、以下の表に示す化合物番号３５、３８、４２、４５、４８、５１、５３および１９３およびこれらの塩、立体異性体形態およびラセミ混合物が含まれる。
【０１１５】
本発明に従う式（Ｉｂ）で表される具体的な化合物の例には、以下の表に示す化合物番号７８，９７，１０８，１１６，１５６および１５７およびこれらの塩、立体異性体形態およびラセミ混合物が含まれる。
【０１１６】
薬理学
本発明の化合物は、本実施例から明らかであろうように好ましい抗ウイルス特性を有することから、ＨＣＶに感染した個人の治療およびそのような人の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、フラビウイルスに感染した温血動物の治療で用いるに有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防または治療可能な病気、特にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱、デング熱（１−４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マーレーバレー脳炎、西ナイルウイルスおよびＫｕｎｊｉｎウイルスなどに関連した病気。ＨＣＶに関連した病気には、進行性肝線維症、炎症および肝硬変をもたらす壊死、最終段階の肝疾患およびＨＣＣが含まれ、他の病原性フラビウイルスによる病気には、黄熱、デング熱、出血性熱および脳炎が含まれる。
【０１１７】
従って、本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれかは、上述した病気に対抗する薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ＨＣＶに感染した被験体にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関連した病気を防除するに有効な量を全身投与することを包含する。従って、本発明の化合物は、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関連した病気を治療するに有用な薬剤を製造する時に使用可能である。
【０１１８】
１つの態様において、本発明は、本明細書で定義する如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを哺乳動物におけるＨＣＶ感染または感染に関連した病気を治療または防除する薬剤を製造する時に用いることに関する。本発明は、また、フラビウイルス感染、特にＨＣＶ感染またはフラビウイルス感染に関連した病気を治療する方法にも関し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に本明細書で定義する如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループを有効量で投与することを含んで成る。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、フラビウイルス、特にＨＣＶに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で本明細書で定義する如き式（Ｉ）またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関する。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、フラビウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で本明細書で定義する如き式（Ｉ）またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記ＨＣＶに阻害をそれの複製中に受けさせる。
【０１２１】
さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される新規な化合物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物に関する。この文脈における治療的に有効な量は、ウイルスに感染、特にＨＣＶウイルスに感染した被験体または感染する危険性がある被験体における感染に対して予防的に働くか、感染を安定化させるか或は低下させるに充分な量である。さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き製薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、製薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の本明細書に示す如き前記式（Ｉ）で表される化合物と密に混合することを含んで成る。
【０１２２】
従って、本発明の化合物は投与の目的でいろいろな薬剤形態に調製可能である。適切な組成物として、薬剤を全身投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を場合により付加塩形態または金属錯体の形態で有効成分として有効量で製薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態で一緒にするが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注射投与するに適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製しようとする時には、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大部分として含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的などで他の材料を含有させることも可能である。例えば注射可能溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液
の混合物が含まれる。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変えることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合の担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤などを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて低い比率で含めてもよいが、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらさないものである。
【０１２３】
本発明の化合物をまた経口吸入または吹送で投与することも可能であり、この場合、そのような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いて投与を実施する。このように、一般的には、本発明の化合物を溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与してもよいが、溶液が好適である。溶液、懸濁液または乾燥した粉末を経口吸入または吹送で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１２４】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成っていて口経由による吸入もしくは吹送で投与するに適した製薬学的組成物も提供する。本発明の化合物を好適には溶液をある分量で霧またはエーロゾルにすることによる吸入で投与する。
【０１２５】
上述した製薬学的組成物を投与が容易でありかつ投薬が均一である単位投薬形態物に調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位が必要な治療効果をもたらすように計算した前以て決めておいた量の有効成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、座薬、粉末小袋、ウエハース、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、およびそれらを複数に分割した物である。
【０１２６】
本発明の化合物の投薬量はいろいろな要因に依存し、これは患者から患者で異なる。しかしながら、１日当たりの経口投薬で用いる量は全体重１ｋｇ当たり一般に０．００１−１００ｍｇ、好適には０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇであると考えている。しかしながら、そのような投薬量は治療すべき病気および医者の判断に応じて変わるであろう。
【０１２７】
本発明の化合物は個々の有効成分としてか或は本式の数種の態様の混合物として投与可能であることを注目すべきである。加うるに、本発明の化合物は単一の治療薬としてか或は他の治療薬との組み合わせで使用可能である。
【０１２８】
また、以前から公知の抗ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンなどと本発明の化合物の組み合わせも組み合わせ治療における薬剤として使用可能である。用語「組み合わせ治療」は、必須な（ａ）本発明の化合物および（ｂ）任意の他の抗ＨＣＶ化合物をＨＣＶ感染の治療、特に１型ＨＣＶによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する製品に関する。従って、ＨＣＶ感染を防除または治療する目的で、本発明の化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンばかりでなくＨＣＶエピトープを標的にする抗体が基になった治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｉ  ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、低分子拮抗薬（例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどの）と組み合わせて共投与してもよい。
【０１２９】
従って、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害する
に有用な薬剤を製造する目的でこの上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記薬剤を組み合わせ治療で用い、この組み合わせ治療に好適には式（Ｉ）で表される化合物および（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンを含める。
【０１３０】
調製
本発明に従う化合物は、商業的に入手可能であるか或は例えばこの上に示した特許および文献に記述されている如き通常手順に従ってか或は以下に記述する合成経路に従って調製可能である。
【０１３１】
Ｒ５が水素である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）［以下の式（Ｉａ’）および（Ｉｂ’）］で表される化合物の調製は、以下のスキーム１に示す合成経路に従って実施可能である：
【０１３２】
【化１９】
2009507004.tif 000020
【０１３３】
段階（ａ）
式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサン−１，３−ジオンと式（ＩＩＩ）で表されるｏ−フェニレンジアミンを反応させることで式（ＩＶ）で表される付加体を生じさせるが、この反応を一般的には例えば還流下の有機溶媒、例えばトルエンなど中で実施する。
【０１３４】
段階（ｂ）
式（ＩＶ）で表される付加体と式（Ｖ）で表されるアルデヒドを例えば無水有機溶媒、例えばエタノールなど中で酸性条件、例えば酢酸の存在下などで有利には高温、例えば４０℃から１３０℃、好適には７５℃で約５時間反応させる。
【０１３５】
段階（ｃ）
式（Ｉｂ’）で表される化合物と式（ＶＩ）で表されるアシル化剤、即ちＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧ［ここで、ＬＧは脱離基を表す］（そのようなアシル化剤の例にはアシルハライド、例えばアシルクロライドなどおよびアシル無水物が含まれる）を反応させるが、このアシル化反応を例えば−２０℃から５０℃、好適には約０℃の温度の塩基性有機溶媒、
例えばピリジンなど中で実施する。
【０１３６】
Ｒ５が水素以外である式（Ｉａ’）で表される化合物の調製は、Ｒ５が水素である相当する式（Ｉａ’）で表される化合物とＲ５ａが水素以外のＲ５で定義した如きでありかつＬＧ１が脱離基、例えばハロゲン原子などである式Ｒ５ａ−ＬＧ１で表される化合物を反応させることで実施可能であるが、この反応を一般に塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下の適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で実施する。
【０１３７】
Ｒ３がＣ１−６アルキルである式（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、Ｒ３が水素である相当する式（Ｉｂ）で表される化合物にアルキル化剤、例えばＣ１−６アルキルハライド、例えばヨージドなどによる処理を一般に塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトンなど中で便利には室温で受けさせることで実施可能である。
【０１３８】
Ｒ５が水素以外である式（Ｉ）で表される化合物の調製は、Ｒ５が水素である相当する式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物とＲ５ａが水素以外のＲ５で定義した如きでありかつＬＧ１が脱離基、例えばハロゲン原子などである式Ｒ５ａ−ＬＧ１で表される化合物を反応させることで実施可能であるが、この反応を一般に塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下の適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で実施する。
【０１３９】
式（ＩＩ）で表される出発材料は商業的に入手可能であるか或は通常手順に従って調製可能である。例えば、Ｒ１ｂがＨである式（ＩＩ）［以下の式（ＩＩａ）］で表される化合物の調製は以下のスキーム２に示す合成経路に従って実施可能である：
【０１４０】
【化２０】
2009507004.tif 000021
【０１４１】
段階（ａ）
式（ＶＩＩ）で表されるアルデヒドとアセトンを塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液などの存在下で反応させることで式（ＶＩＩＩ）で表されるケトンを生じさせる。
【０１４２】
段階（ｂ）
式（ＶＩＩＩ）で表されるケトンをマロン酸ジエチルと塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサイドなどの存在下の適切な溶媒、例えばエタノールなど中で反応させて環化を起こさせることで相当する式（ＩＩａ）で表されるシクロヘキサン−１，３−ジオンを生じさせる。
【０１４３】
式（ＩＩ）で表される他の出発材料は商業的に入手可能であり、例えばＲ１ａおよびＲ１ｂの両方がメチルである式（Ｉ）で表される化合物などはジメドンの名称の下で幅広く入手可能である。
【０１４４】
別法として、式（ＩＩ）で表される化合物の調製を式（ＩＸ）で表されるアルファアルケンケトンとマロン酸ジエチルを以下のスキーム３に従って結合させることで実施することも可能である。
【０１４５】
【化２１】
2009507004.tif 000022
【０１４６】
従って、式（ＩＸ）で表されるケトンと１当量もしくは過剰量のマロン酸ジエチルを場合により溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールなどの存在下で反応させてもよい。
【０１４７】
本発明は、更に、式（ＩＶ）および（Ｉｂ’）で表される新規な化合物を例えば式（Ｉａ）で表される化合物を調製する時の中間体として用いることも包含する。本発明は、更に、式（ＩＶ）で表される新規な化合物を例えば式（Ｉｂ）で表される化合物を調製する時の中間体として用いることも包含する。
【０１４８】
［実施例］
以下の実施例は本発明の例示を意図したものであり、限定を意図したものでない。
【０１４９】
本実施例で調製する化合物の中の数種に以下の装置の中の１つを用いたＬＣ／ＭＳによる分析を受けさせた。
・  ＬＣＴ：方法ＸｔｅｒｒａｇｒａｄＰＯＳ＠Ｖ１００２Ｖ１００３．ｏｌｐ
正モードのエレクトロスプレーイオン化、１００から９００ａｍｕに至る走査様式
Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種類の可動相（可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが８５％＋アセトニトリルが１５％；可動相Ｂ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが２０％＋アセトニトリルが８０％）を用いてＡが１００％（３分間）から５分かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％（６分間）から３分かけてＡが１００％に至らせそして再びＡが１００％（３分間）の平衡状態にする勾配で流した。
・  ＺＱ：方法Ｘｔｅｒｒａ  １５ｃｍ＠Ｖ２００１Ｖ２００１．ｏｌｐ
正と負の両方（パルス）モードのエレクトロスプレーイオン化、１００から１０００ａｍｕに至る走査様式
Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種類の可動相（可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが８５％＋アセトニトリルが１５％；可動相Ｂ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが２０％＋アセトニトリルが８０％）を用いてＡが１００％（３分間）から５分かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％（６分間）から３分かけてＡが１００％に至らせそして再びＡが１００％（３分間）の平衡状態にする勾配条件で流した。
【０１５０】
本実施例では以下の省略形を用いる：
（Ｍ＋Ｈ）＋：分子イオン、Å：オングストローム（１０−１０ｍ）、Ａｃ２Ｏ：無水酢酸、ＡｃＯＨ：酢酸、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ジイソプロピルエーテル、Ｍ：モル規定、モル・Ｌ−１、ｍ／ｚ：質量対電荷比、ＭｅＯＨ：メタノール、Ｎ：規定、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【実施例１】
【０１５１】
１０−アセチル−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１８６  ジアステレオマーＡ
段階Ａ
【０１５２】
【化２２】
2009507004.tif 000023
【０１５３】
２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（３０ｇ、１４１．３ミリモル）（中間体（１−１））をアセトンが８０ｍＬで５％のＮａＯＨ水溶液が５００ｍＬの混合物に入れて１週間撹拌した。白色の沈澱物を濾過で取り出し、水で徹底的に洗浄した後、乾燥させることで中間体（１−２）を３５．２グラム（９８．９％）得た：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
【０１５４】
【化２３】
2009507004.tif 000024
【０１５５】
カリウムｔ−ブトキサイド（２．２２ｇ、１９．８ミリモル）とマロン酸ジエチル（３．０１ｍＬ、１９．８ミリモル）を５０ｍＬのＥｔＯＨ（３Åのモレキュラーシーブで乾燥させておいた）に加えた。この混合物に中間体（１−２）（５ｇ、１９．８ミリモル）および更に１０ｍＬの無水ＥｔＯＨを加えた。この反応混合物を一晩還流させた。ＥｔＯＨを蒸発させた後、その残留物を１００ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨに入れて２時間還流させた。その溶液を氷浴で冷却し、５ＭのＨ２ＳＯ４を１００ｍＬ加えた後、その混合物を４時間還流させた。２層が生じ、その水層を油層から傾斜法で除去した。その油は室温に冷却すると固化し、それにＥｔ２Ｏを用いた抽出を受けさせた。そのＥｔ２Ｏ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで中間体（１−３）を４．２１ｇ（７２．２％）得た：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
【０１５６】
【化２４】
2009507004.tif 000025
【０１５７】
中間体（１−３）（３．４７ｇ、１１．７８ミリモル）とｏ−フェニレンジアミン（１．２７ｇ、１１．７４ミリモル）を１００ｍＬの無水トルエンに入れることで生じさせた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置に入れて一晩反応させた。その反応物を室温に冷却した後、トルエンを蒸発させた。その残留物をｉ−Ｐｒ２Ｏに入れて撹拌した後、濾過することで中間体（１−４）を４．２６ｇ（７７．６％）得た。
段階Ｄ
【０１５８】
【化２５】
2009507004.tif 000026
【０１５９】
中間体（１−４）（２００ｍｇ、０．５２０ミリモル）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（９１ｍｇ、０．５２０ミリモル）を１０ｍＬの無水ＥｔＯＨと１ｍＬのＡｃＯＨに入れることで生じさせた溶液を７５℃に５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と一緒にして１．５時間撹拌した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。２種類のジアステレオマーを得て、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃを４：１から２：１に至らせる勾配溶離）で精製することで中間体（１−５）のジアステレオマーＡ（収量：１１８ｍｇ、４１．１％）：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋および中間体（１−５）のジアステレオマーＢ（収量：５７ｍｇ、２０．２％）：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
段階Ｅ
【０１６０】
【化２６】
2009507004.tif 000027
【０１６１】
中間体（１−５）のジアステレオマーＡ（５２ｍｇ、０．０９６ミリモル）をピリジン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に無水酢酸（２１１μＬ）を加えた。この混合物を０℃で３日間撹拌した。次に、その反応混合物に水を加え、固体を濾過で取り出した後、水で洗浄した。調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを２：１から３：１に至らせる勾配の後にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９：１）による精製で最終的化合物番号１８６を４１ｍｇ（７３．２％）得た：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【実施例２】
【０１６２】
１０−アセチル−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１８７  ジアステレオマーＢ
表題生成物の調製を中間体（１−５）のジアステレオマーＢ（５２ｍｇ、０．０９６ミリモル）を用いて実施例１に記述した手順に従うことで実施した。
【実施例３】
【０１６３】
１０−アセチル−３，１１−ビス−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１８９  ジアステレオマーＡ
【０１６４】
【化２７】
2009507004.tif 000028
【０１６５】
表題生成物の調製を中間体（１−４）（３００ｍｇ、０．７８０ミリモル）および３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１９９ｍｇ、０．９３８ミリモル）を用いて実施例１に記述した手順に従うことで実施した。
【実施例４】
【０１６６】
１０−アセチル−３，１１−ビス−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１９０  ジアステレオマーＢ
表題生成物の調製を中間体（１−４）および３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いて実施例１に記述した手順に従うことで実施した。
【実施例５】
【０１６７】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号３８および鏡像異性体Ａ  化合物番号３６および鏡像異性体Ｂ  化合物番号３５
段階Ａ
【０１６８】
【化２８】
2009507004.tif 000029
【０１６９】
ジメドン（中間体（５−１））（５．０ｇ、３５．６７ミリモル）とｏ−フェニレンジアミン（３．８６ｇ、３５．６９ミリモル）を１５０ｍＬの無水トルエンに入れることで生じさせた溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに入れて一晩還流させた。２４時間後に溶媒を蒸発させることで中間体（５−２）をオレンジ色の発泡体として得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
段階Ｂ
【０１７０】
【化２９】
2009507004.tif 000030
【０１７１】
中間体（５−２）（３５．７ミリモル）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（６．２４ｇ、３５．６５ミリモル）を１００ｍＬの無水ＥｔＯＨと１０ｍＬのＡｃＯＨの混合物に入れることで生じさせた溶液を７５℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と一緒にして１．５時間撹拌した。次に、分液漏斗を用いて水層を除去した後、その有機層を濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた後、その残留物を高真空下で乾燥させることで中間体（５−３）を９．４５ｇ（６８．４％）得た：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
【０１７２】
【化３０】
2009507004.tif 000031
【０１７３】
中間体（５−３）（１．０ｇ、２．５８２ミリモル）を２５ｍＬのピリジンに溶解させ、０℃に冷却した後、無水酢酸を１ｍＬ加えた。温度が室温になるまで温めた。１２時間後の反応混合物を０℃に冷却した後、無水酢酸を更に１ｍＬ加えた。１２時間後の反応混合物を濾過し、水で洗浄した後、高真空下４０℃で一晩乾燥させた。次に、その材料を０．５ＮのＫＨＳＯ４に入れて１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を０．５ＮのＫＨＳＯ４で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。最後に、その生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏに入れて音波処理し、濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号３８を化合物番号３６鏡像異性体Ａと化合物番号３５鏡像異性体Ｂの混合物として８３４ｍｇ（７５．２％）得た。
【０１７４】
段階Ｄ：化合物番号３６鏡像異性体Ａと化合物番号３５鏡像異性体Ｂの分離
この上で混合物として得た化合物番号３６鏡像異性体Ａと化合物番号３５鏡像異性体Ｂの分離をＤａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｘ２５０ｍｍカラムが備わっているＢｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ、Ｋｎａｕｅｒ  Ｋ２５０１  ＵＶ検出装置を用いたキラルＨＰＬＣで実施した。可動相を８０％ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨにし、流量を５ｍＬ／分にしそして圧力を１００バールにした。検出を２２０ｎｍで実施した。５ｍｇ／ｍＬの溶液を１００ミクロＬ注入することを数回実施した。化合物番号３６鏡像異性体Ａ、即ち「前方鏡像異性体」が前記カラムから最初に溶離して来た鏡像異性体であり、次に化合物３５鏡像異性体Ｂ、即ち「後方鏡像異性体」が前記カラムから２番目に溶離して来た鏡像異性体であった：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１７５】
１０−アセチル−１１−（１−ブロモ−２−フェニルビニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号２７４
【０１７６】
【化３１】
2009507004.tif 000032
【０１７７】
表題化合物の調製を中間体（５−２）および２−ブロモ−３−フェニル−アクロレインを用いて実施例５に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１７８】
１０−アセチル−１１−（１−クロロ−２−フェニルビニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号２７３
【０１７９】
【化３２】
2009507004.tif 000033
【０１８０】
表題化合物の調製を中間体（５−２）および２−クロロ−３−フェニル−アクロレインを用いて実施例５に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１８１】
１０−アセチル−３，３−ジメチル−１１−［３−（４−クロロベンゾイルオキシ）フェニル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０１
【０１８２】
【化３３】
2009507004.tif 000034
【０１８３】
表題化合物の調製を中間体（５−２）および３−［（４−クロロベンゾイル）−オキシ］ベンズアルデヒドを用いて実施例５に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１８４】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３，７，８−テトラメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号３０８
【０１８５】
【化３４】
2009507004.tif 000035
【０１８６】
表題化合物の調製を４，５−ジメチル−ｏ−フェニレンジアミンおよび２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例５に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１８７】
１０−アセチル−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−［３−（４−クロロベンゾイルオキシ）フェニル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１９２  ジアステレオマーＡ
【０１８８】
【化３５】
2009507004.tif 000036
【０１８９】
表題化合物の調製を中間体（１−４）および３−［（４−クロロベンゾイル）−オキシ］ベンズアルデヒドを用いて実施例１に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０１９０】
１０−アセチル−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−［３−（４−クロロベンゾイルオキシ）フェニル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１９１  ジアステレオマーＢ
表題化合物の調製を中間体（１−４）および３−［（４−クロロベンゾイル）−オキシ］ベンズアルデヒドを用いて実施例２に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１９１】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号
２９１
【０１９２】
【化３６】
2009507004.tif 000037
【０１９３】
表題化合物の調製をシクロヘキサン−１，３−ジアノン、ｏ−フェニレンジアミンおよび２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例５に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１９４】
１０−アセチル−７，８−ジクロロ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号３０７
【０１９５】
【化３７】
2009507004.tif 000038
【０１９６】
表題化合物の調製を４，５−ジクロロ−ｏ−フェニレンジアミンおよび２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例５に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１９７】
３，３−ジメチル−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４４０
【０１９８】
【化３８】
2009507004.tif 000039
【０１９９】
表題化合物の調製を中間体５−２および４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０２００】
１１−（４−アセトキシフェニル）−１０−アセチル−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１００１
【０２０１】
【化３９】
2009507004.tif 000040
【０２０２】
３，３−ジメチル−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４０）をピリジン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。７日後の反応混合物の反応を水（２５０ｍＬ）で消滅させた。次に、固体を濾過で取り出した後、水で洗浄した。その固体を逐次的にＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、０．５ＮのＫＨＳＯ４で洗浄（２回）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて音波処理した後、濾過することで目標の化合物１００１を４．３６ｇ（７１％）得た：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０２０３】
１０−アセチル−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１３７
【０２０４】
【化４０】
2009507004.tif 000041
【０２０５】
１１−（４−アセトキシフェニル）−１０−アセチル−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１００１）（４．２６ｇ、１０．２ミリモル）を２．５：０．５：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれに水酸化リチウム水化物（６７２ｍｇ）を水（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。３０分後に１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。次に、その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、減圧下で濃縮した。その沈澱物を逐次的に濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させることで表題の生成物１３７を白色の粉末として３．７０ｇ（９７％）得た：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０２０６】
１０−アセチル−３，３−ジメチル−１１−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４１
【０２０７】
【化４１】
2009507004.tif 000042
【０２０８】
１０−アセチル−３，３−ジメチル−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１３７）（２５０ｍｇ、０．６６４ミリモル）と塩酸２−ピコリルクロライド（１０９ｍｇ、１当量）と炭酸セシウム（４７６ｍｇ、２．２当量）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で７８時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した後、逐次的に、その沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄し、乾燥させた後、イソプロピルエーテルに入れて磨り潰すことで目標の生成物１４１を７９ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０２０９】
１０−アセチル−１１−［４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４８
【０２１０】
【化４２】
2009507004.tif 000043
【０２１１】
表題化合物の調製を１０−アセチル−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１３７）および２−クロロベンジルブロマイドを用いて実施例１７に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０２１２】
１０−アセチル−３，３−ジメチル−１１−［４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４５
【０２１３】
【化４３】
2009507004.tif 000044
【０２１４】
表題化合物の調製を１０−アセチル−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１３７）および塩酸４−ピコリルクロライドを用いて実施例１７に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０２１５】
１０−アセチル−３，３−ジメチル−１１−［４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４０
【０２１６】
【化４４】
2009507004.tif 000045
【０２１７】
表題化合物の調製を１０−アセチル−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１３７）および塩酸３−ピコリルクロライドを用いて実施例
１７に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０２１８】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル  化合物番号５２０
段階Ａ
【０２１９】
【化４５】
2009507004.tif 000046
【０２２０】
３，４−ジアミノ安息香酸（１６．８ｇ、１１０ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に塩化チオニル（１６．０ｍＬ、２２０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を還流に加熱した。１２時間後の溶液を逐次的に室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物を希ＮａＨＣＯ３に入れて磨り潰した。次に、その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで目標の化合物１００７を１０．１ｇ（５５％）得た。
段階Ｂ
【０２２１】
【化４６】
2009507004.tif 000047
【０２２２】
中間体１００８および１００９の調製を３，４−ジアミノ安息香酸メチルエステル（１００７）およびジメドン（１０００）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）の合成で記述した手順（段階Ａ）に従うことで実施した。
段階Ｃ
【０２２３】
【化４７】
2009507004.tif 000048
【０２２４】
表題化合物（５２０）の調製を１００８および２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１
１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２２】
【０２２５】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルエステル  化合物番号５２１
【０２２６】
【化４８】
2009507004.tif 000049
【０２２７】
表題化合物（５２１）の調製を１００９および２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２３】
【０２２８】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸  化合物番号１０１２
【０２２９】
【化４９】
2009507004.tif 000050
【０２３０】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル（５２０）（２．０ｇ、４．１０ミリモル）を水（２５ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に水酸化リチウム水化物（３５４ｍｇ、８．２ミリモル）の溶液を加えた。１２時間後に１ＮのＨＣｌを用いて反応混合物のｐＨを３に調整した。沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、乾燥させることで表題の生成物１０１２を１．８７ｇ（９６．４％）得た：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２４】
【０２３１】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−８−カルボン酸  化合物番号５２２
【０２３２】
【化５０】
2009507004.tif 000051
【０２３３】
表題化合物（５２２）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（５２１）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（１０１２）の調製で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２５】
【０２３４】
１０−アセチル−Ｎ−（モルホリン−４−イルエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド  化合物番号３２１
【０２３５】
【化５１】
2009507004.tif 000052
【０２３６】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（１０１２）（２５０ｍｇ、０．５３ミリモル）と４−（２−アミノエチル）モルホリン、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２０３ｍｇ、１．０６ミリモル）とＨＯＡＴ（１４４ｍｇ、１．０６ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１８５μＬ、１．０６ミリモル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、生じた沈澱物を濾過で集めた後、水で洗浄しそして乾燥させることで表題の生成物３２１を１２０ｍｇ（３９％）得た：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２６】
【０２３７】
１０−アセチル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド  化合物番号１０１５
【０２３８】
【化５２】
2009507004.tif 000053
【０２３９】
表題化合物（１０１５）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（１０１２）および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミンを用いてＮ−（モルホリン−４−イルエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド（３２１）の調製で報告した手順に従うことで７３％の収率で実施した：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２７】
【０２４０】
１０−アセチル−Ｎ−（４−ピリジルエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド  化合物番号１０１６
【０２４１】
【化５３】
2009507004.tif 000054
【０２４２】
表題化合物（１０１６）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（１０１２）および４−ピリジルエチルアミンを用いて１０−アセチル−Ｎ−（モルホリン−４−イルエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド（３２１）の調製で報告した手順に従うことで５３％の収率で実施した：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２８】
【０２４３】
１０−アセチル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド  化合物番号１０１８
【０２４４】
【化５４】
2009507004.tif 000055
【０２４５】
表題化合物（１０１８）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（１０１２）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミンを用いて１０−アセチル−Ｎ−（モルホリン−４−イルエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド（３２１）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２９】
【０２４６】
１０−アセチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド  化合物番号１０１９
【０２４７】
【化５５】
2009507004.tif 000056
【０２４８】
表題化合物（１０１９）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（１０１２）および２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミンを用いて１０−アセチル−Ｎ−（モルホリン−４−イルエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド（３２１）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３０】
【０２４９】
１０−アセチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド  化合物番号１０２０
【０２５０】
【化５６】
2009507004.tif 000057
【０２５１】
表題化合物（１０２０）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（１０１２）および２−シアノエチルアミンを用いて１０−アセチル−Ｎ−（モルホリン−４−イルエチル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド（３２１）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３１】
【０２５２】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号５２３
【０２５３】
【化５７】
2009507004.tif 000058
【０２５４】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル（５２０）（５．３ｇ、１０．９ミリモル）を無水エタノール（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にホウ水素化ナトリウムと（８２４ｍｇ、２１．８ミリモル）を分割して加えた。２４時間後の反応混合物にホウ水素化ナトリウム（８２４ｍｇ、２１．８ミリモル）を加えた。この操作を３回繰り返した（用いたＮａＢＨ４の総量：１４当量）。その反応混合物を２ＮのＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）に滴下した。沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、乾燥させることで表題の生成物５２３を白色の粉末として３．８３ｇ（７７％）得た：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３２】
【０２５５】
１０−アセチル−７−ブロモメチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０２２
【０２５６】
【化５８】
2009507004.tif 000059
【０２５７】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５２３）をＤＣＥ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下０℃で撹拌しながらこれに三臭化燐（１１８μＬ、１．２５ミリモル）を徐々に加えた。その結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、希重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。その反応混合物にＡｃＯＥｔを用いた抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発を受けさせることで表題の生成物１０２２を１５７ｍｇ（６８％）得た：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３３】
【０２５８】
１０−アセチル−７−クロロメチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０２３
【０２５９】
【化５９】
2009507004.tif 000060
【０２６０】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５２３）（５００ｍｇ、１．０９ミリモル）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下０℃で撹拌しながらこれに塩化チオニル（２３８μＬ、３．２６ミリモル）を滴下した。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、氷冷水を加えた。その反応混合物にＤＣＭを用いた抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発を受けさせることで表題の生成物１０２３を４１０ｍｇ（７９％）得た：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３４】
【０２６１】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド  化合物番号１０２４
【０２６２】
【化６０】
2009507004.tif 000061
【０２６３】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５２３）をアセトン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに酸化マンガン（ＩＶ）を加えた。その結果として生じた溶液を還流に加熱した。２日後の反応混合物を室温に冷却し、ケイソウ土の上に置いて濾過した後、蒸発させることで表題の生成物１０２４を４００ｍｇ（４０％）得た：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３５】
【０２６４】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０２５
【０２６５】
【化６１】
2009507004.tif 000062
【０２６６】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）と４−（２−アミノエチル）モルホリン（５３μＬ、０．４０ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で３分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２２ｍｇ、０．５７ミリモル）および酢酸（２６．３μＬ、１．２当量）を加えた。その結果として得た反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を消滅させ、ＡｃＯＥｔを用いた抽出を実施し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで表題の生成物１０２５を１９０ｍｇ（８７％）得た：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３６】
【０２６７】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノメチル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０２６
【０２６８】
【化６２】
2009507004.tif 000063
【０２６９】
表題化合物（１０２６）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３７】
【０２７０】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−［２−（４−ピリジル）エチル−アミノメチル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０２７
【０２７１】
【化６３】
2009507004.tif 000064
【０２７２】
表題化合物（１０２７）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）および４−ピリジルエチルアミンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３８】
【０２７３】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノメチル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０２８
【０２７４】
【化６４】
2009507004.tif 000065
【０２７５】
表題化合物（１０２８）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３９】
【０２７６】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチルアミノメチル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３０
【０２７７】
【化６５】
2009507004.tif 000066
【０２７８】
表題化合物（１０３０）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）および２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４０】
【０２７９】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−シアノエチルアミノ−メチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３１
【０２８０】
【化６６】
2009507004.tif 000067
【０２８１】
表題化合物（１０３１）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）および２−シアノエチルアミンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４１】
【０２８２】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３２
【０２８３】
【化６７】
2009507004.tif 000068
【０２８４】
表題化合物（１０３２）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）およびモルホリンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４２】
【０２８５】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３３
【０２８６】
【化６８】
2009507004.tif 000069
【０２８７】
表題化合物（１０３３）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）およびＮ−メチルプロピルアミンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４３】
【０２８８】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３４
【０２８９】
【化６９】
2009507004.tif 000070
【０２９０】
表題化合物（１０３４）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）および４−（アミノカルボニル）ピペリジンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４４】
【０２９１】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３５
【０２９２】
【化７０】
2009507004.tif 000071
【０２９３】
表題化合物（１０３５）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）および４−メチルピペラジンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４５】
【０２９４】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３７
【０２９５】
【化７１】
2009507004.tif 000072
【０２９６】
表題化合物（１０３７）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）およびピペリジンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４６】
【０２９７】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３８
【０２９８】
【化７２】
2009507004.tif 000073
【０２９９】
表題化合物（１０３８）の調製を１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサルデヒド（１０２４）およびピロリジンを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノメチル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２５）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４７】
【０３００】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシメチル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０３９
【０３０１】
【化７３】
2009507004.tif 000074
【０３０２】
Ｎ−ピペリジンエタノール（５３μＬ、０．４ミリモル）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にアルゴン下で水素化ナトリウム（１７ｍｇ、鉱油中６０％、０．４２ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を１０−アセチル−７−ブロモ−メチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２２）（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にアルゴン下で加えた。２時間後の反応混合物を氷冷水（７０ｍＬ）で希釈した。その結果として生じた溶液のｐＨを２ＮのＮａＯＨ水溶液で７に調整した。次に、その反応混合物に抽出を逐次的にＡｃＯＥｔ（３回）そしてＴＨＦ（３回）を用いて受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をトルエンに入れて磨り潰した後、蒸発させた。その残留物をＤＣＭとメタノールに入れて磨り潰し、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をアルミナ使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを１：０から９２：８に至らせる勾配）で精製することで目標の化合物１０３９を８５ｍｇ（３９％）得た：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４８】
【０３０３】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシメチル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０４０
【０３０４】
【化７４】
2009507004.tif 000075
【０３０５】
表題化合物（１０４０）の調製を１０−アセチル−７−ブロモメチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０２２）および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパノールを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシメチル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０３９）の調製で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４９】
【０３０６】
１０−アセチル−１１−［４−（フェニルアミノカルボニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０４１
【０３０７】
【化７５】
2009507004.tif 000076
【０３０８】
表題化合物（１０４１）の調製を４−（フェニルアミノカルボニル）ベンズアルデヒドを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５０】
【０３０９】
１０−アセチル−１１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０４２
【０３１０】
【化７６】
2009507004.tif 000077
【０３１１】
表題化合物（１０４２）の調製を４−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）ベンズアルデヒドを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）の合成で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５１】
【０３１２】
１０−アセチル−１１−［４−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０４３
【０３１３】
【化７７】
2009507004.tif 000078
【０３１４】
１０−アセチル−１１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０４２）（１３３ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液を０℃で撹拌しながらこれに水酸化リチウム水化物（１１ｍｇ、０．２６ミリモル）を水（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で１２時間後の反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで表題の生成物を１００ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５２】
【０３１５】
１０−アセチル−１１−（４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン
化合物番号１０４４
【０３１６】
【化７８】
2009507004.tif 000079
【０３１７】
表題化合物（１０４４）の調製を中間体５−２および４−ニトロベンズアルデヒドを用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０３１８】
１０−アセチル−１１−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン
化合物番号１０４５
【０３１９】
【化７９】
2009507004.tif 000080
【０３２０】
鉄（４７６ｍｇ、８．５２ミリモル）と塩化アンモニウム（４６０ｍｇ、８．５２ミリモル）を水（３ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に１０−アセチル−１１−（４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０４４）（８６２ｍｇ、２．１３ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を７０℃に加熱した。２時間後の反応混合物をケイソウ土の上に置いて濾過した後、ＡｃＯＥｔで強力に洗浄した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで表題の生成物１０４５を２７２ｍｇ（３５％）得た：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５４】
【０３２１】
１０−アセチル−１１−［４−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０４６
【０３２２】
【化８０】
2009507004.tif 000081
【０３２３】
１０−アセチル−１１−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０４５）（１２７ｍｇ、０．３４ミリモル）とベンゼンスルホニルクロライド（４５．５μＬ、０．３６ミリモル）をピリジン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を逐次的に１０ｍＬに水に滴下し、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで表題の生成物１０４６を７８ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５５】
【０３２４】
１０−アセチル−１１−［４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０４７
【０３２５】
【化８１】
2009507004.tif 000082
【０３２６】
表題化合物（１０４７）の調製を１０−アセチル−１１−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０４５）および塩化ベンゾイルを用いて１０−アセチル−１１−［４−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０４６）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５６】
【０３２７】
１１−［４−（フェニルカルボニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン
化合物番号１０４８
【０３２８】
【化８２】
2009507004.tif 000083
【０３２９】
表題化合物の調製を中間体５−２および４−（フェニルカルボニル）−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５７】
【０３３０】
１０−アセチル−１１−［４−（フェニルカルボニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０４９
【０３３１】
【化８３】
2009507004.tif 000084
【０３３２】
表題化合物（１０４９）の調製を１１−［４−（フェニルカルボニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（１０４８）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５８】
【０３３３】
１１−［４−ベンジルオキシカルボニル−２−クロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４４３
【０３３４】
【化８４】
2009507004.tif 000085
【０３３５】
表題化合物４４３の調製を中間体５−２および４−ベンジルオキシ−２−クロロベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５９】
【０３３６】
１０−アセチル−１１−［４−ベンジルオキシカルボニル−２−クロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４２
【０３３７】
【化８５】
2009507004.tif 000086
【０３３８】
表題化合物（１４２）の調製を１１−［４−ベンジルオキシカルボニル−２−クロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４３）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６０】
【０３３９】
１１−［３，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４３６
【０３４０】
【化８６】
2009507004.tif 000087
【０３４１】
表題化合物４３６の調製を中間体５−２および２，５−ジクロロベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６１】
【０３４２】
１０−アセチル−１１−［３，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１３３
【０３４３】
【化８７】
2009507004.tif 000088
【０３４４】
表題化合物（１３３）の調製を１１−［３，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４３６）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０３４５】
１１−［４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４３９
【０３４６】
【化８８】
2009507004.tif 000089
【０３４７】
表題化合物４３９の調製を中間体５−２および３−クロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６３】
【０３４８】
１０−アセチル−１１−［４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１３９
【０３４９】
【化８９】
2009507004.tif 000090
【０３５０】
表題化合物（１３９）の調製を１１−［４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４３９）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６４】
【０３５１】
１１−［４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４４４
【０３５２】
【化９０】
2009507004.tif 000091
【０３５３】
表題化合物４４４の調製を中間体５−２および３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６５】
【０３５４】
１０−アセチル−１１−［４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４３
【０３５５】
【化９１】
2009507004.tif 000092
【０３５６】
表題化合物（１４３）の調製を１１−［４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４４）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６６】
【０３５７】
１１−［２，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４３８
【０３５８】
【化９２】
2009507004.tif 000093
【０３５９】
表題化合物４３８の調製を中間体５−２および２，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６７】
【０３６０】
１０−アセチル−１１−［２，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１３８
【０３６１】
【化９３】
2009507004.tif 000094
【０３６２】
表題化合物（１３８）の調製を１１−［２，５−ジクロロフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４３８）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６８】
【０３６３】
１１−［２，４−ジベンジルオキシフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４４５
【０３６４】
【化９４】
2009507004.tif 000095
【０３６５】
表題化合物４４５の調製を中間体５−２および２，４−ジベンジルオキシ−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６９】
【０３６６】
１０−アセチル−１１−［２，４−ジベンジルオキシフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４４
【０３６７】
【化９５】
2009507004.tif 000096
【０３６８】
表題化合物（１４４）の調製を１１−［２，４−ジベンジルオキシフェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４５）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７０】
【０３６９】
１１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４４１
【０３７０】
【化９６】
2009507004.tif 000097
【０３７１】
表題化合物４４１の調製を中間体５−２および２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７１】
【０３７２】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４６
【０３７３】
【化９７】
2009507004.tif 000098
【０３７４】
表題化合物（１４６）の調製を１１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４１）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７２】
【０３７５】
１１−（４−トリフルオロメチルオキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４３４
【０３７６】
【化９８】
2009507004.tif 000099
【０３７７】
表題化合物４３４の調製を中間体５−２および４−トリフルオロメチルオキシ−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７３】
【０３７８】
１０−アセチル−１１−（４−トルエンメチルオキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１０６４
【０３７９】
【化９９】
2009507004.tif 000100
【０３８０】
表題化合物（１０６４）の調製を１１−（４−トリフルオロメチルオキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４３４）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７４】
【０３８１】
１１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４４７
【０３８２】
【化１００】
2009507004.tif 000101
【０３８３】
表題化合物４４７の調製を中間体５−２および４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７５】
【０３８４】
１０−アセチル−１１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１５０
【０３８５】
【化１０１】
2009507004.tif 000102
【０３８６】
表題化合物（１５０）の調製を１１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４７）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８
）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７６】
【０３８７】
１１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４３７
【０３８８】
【化１０２】
2009507004.tif 000103
【０３８９】
表題化合物４３７の調製を中間体５−２および３−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７７】
【０３９０】
１０−アセチル−１１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１３６
【０３９１】
【化１０３】
2009507004.tif 000104
【０３９２】
表題化合物（１３６）の調製を１１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４３７）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７８】
【０３９３】
１１−（４−フェノキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４３５
【０３９４】
【化１０４】
2009507004.tif 000105
【０３９５】
表題化合物４３５の調製を中間体５−２および４−フェノキシ−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７９】
【０３９６】
１０−アセチル−１１−（４−フェノキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１３４
【０３９７】
【化１０５】
2009507004.tif 000106
【０３９８】
表題化合物（１３４）の調製を１１−（４−フェノキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４３５）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８０】
【０３９９】
１１−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４４２
【０４００】
【化１０６】
2009507004.tif 000107
【０４０１】
表題化合物４４２の調製を中間体５−２および４−（２−ブロモフェノキシ）−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８１】
【０４０２】
１０−アセチル−１１−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４７
【０４０３】
【化１０７】
2009507004.tif 000108
【０４０４】
表題化合物（１４７）の調製を１１−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４２）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８２】
【０４０５】
１１−（３−フェノキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４３３
【０４０６】
【化１０８】
2009507004.tif 000109
【０４０７】
表題化合物４３３の調製を中間体５−２および３−フェノキシ−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８３】
【０４０８】
１１−（３−フェノキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号
１３５
【０４０９】
【化１０９】
2009507004.tif 000110
【０４１０】
表題化合物（１３５）の調製を１１−（３−フェノキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４３３）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８４】
【０４１１】
１１−［３−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４４６
【０４１２】
【化１１０】
2009507004.tif 000111
【０４１３】
表題化合物４４６の調製を中間体５−２および３−（２−ブロモフェノキシ）−ベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８５】
【０４１４】
１０−アセチル−１１−［３−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号１４９
【０４１５】
【化１１１】
2009507004.tif 000112
【０４１６】
表題化合物（１４９）の調製を１１−［３−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４６）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８６】
【０４１７】
７，８−ジメトキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４６７
【０４１８】
【化１１２】
2009507004.tif 000113
【０４１９】
表題化合物４６７の調製を２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８７】
【０４２０】
１０−アセチル−７，８−ジメトキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号３０９
【０４２１】
【化１１３】
2009507004.tif 000114
【０４２２】
表題化合物（３０９）の調製を７，８−ジメトキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４６７）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８８】
【０４２３】
７，８−ジフルオロ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４６６
【０４２４】
【化１１４】
2009507004.tif 000115
【０４２５】
表題化合物４６６の調製を２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８９】
【０４２６】
１０−アセチル−７，８−ジフルオロ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号３１０
【０４２７】
【化１１５】
2009507004.tif 000116
【０４２８】
表題化合物（３１０）の調製を７，８−ジフルオロ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４６６）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９０】
【０４２９】
１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４２２
【０４３０】
【化１１６】
2009507004.tif 000117
【０４３１】
表題化合物４２２の調製を２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（５−３）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９１】
【０４３２】
１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン
化合物番号２９４
【０４３３】
【化１１７】
2009507004.tif 000118
【０４３４】
表題化合物（２９４）の調製を１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（４４２）を用いて１０−アセチル−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（化合物番号３８）で記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９２】
【０４３５】
【化１１８】
2009507004.tif 000119
【０４３６】
ａ−１（０．００２２モル）をＡｃ２Ｏ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。ＤＭＡＰをスパチュラ先端分加えた。その混合物を１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９９／１／０．０５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化を２−プロパノン（数滴）／ジエチルエーテル／ＥｔＯＨを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号４８を０．３５２ｇ得た（融点：２１６℃）。
【０４３７】
【化１１９】
2009507004.tif 000120
【０４３８】
ｂ−１（０．０００６モル）をピリジン（６ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にｂ−２（０．０２４モル、０．５４ｇ）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した。０℃で再びｂ−２（０．００２４モル、０．５４ｇ）を加えた。その混合物を２４時間撹拌した後、蒸発乾固させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化を２−プロパノン／ジエチルエーテルを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号４５を０．０８９ｇ得た（融点：＞２５０℃）。
【０４３９】
【化１２０】
2009507004.tif 000121
【０４４０】
ｃ−１（０．０００３モル）をｃ−２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、氷浴で冷却した。Ｈ２Ｏを滴下した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１６５ｇ）の結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施した。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号１０７を０．０８９ｇ（７４％）得た（融点：＞２６０℃）。
【０４４１】
【化１２１】
2009507004.tif 000122
【０４４２】
ｄ−１（０．００５２モル）をピリジン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＡｃ２Ｏ（２ｍｌ）を滴下した。その混合物を室温で１２時間撹拌した。０℃で再びＡｃ２Ｏ（２ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることで化合物番号３８を１．６７ｇ得た（７５％）（融点：＞２６０℃）。
【０４４３】
【化１２２】
2009507004.tif 000123
【０４４４】
ｅ−１（０．０００４モル）とＮａＨ（０．０００４モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１０分間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（０．０００４モル）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化を２−プロパノン／ジエチルエーテルを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号３２２を０．０３７ｇ（２０％）得た（融点：１４５℃）。
【０４４５】
【化１２３】
2009507004.tif 000124
【０４４６】
ｆ−１（０．００５７モル）とｆ−２（０．００５７モル）をトルエン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．２）で精製した。２度画分を集めた後、溶媒を乾固まで蒸発させることでｆ−３とｆ−４の混合物を得た（７１％）。
【０４４７】
ｆ−３＋ｆ−４（０．００４モル）とｆ−５（０．００４モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）とＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で１２時間撹拌した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃで取り上げた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。その混合物を１時間３０分撹拌した後、濾過しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９．５／０．５）で精製した。３画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｆ−７を０．２ｇ、ｆ−６＋ｆ−７の混合物を１ｇおよびｆ−６（融点：１７０℃）を０．１ｇ得た。
【０４４８】
ｆ−６＋ｆ−７（０．０００４モル）をＡｃ２Ｏ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．１）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｆ−９を０．０６５ｇおよびｆ−８を０．０９ｇ得た。ｆ−８の一部の結晶化をジエチルエーテル／２−プロパノンを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで０．０３ｇ得た（融点：＞２６０℃）。
【０４４９】
【化１２４】
2009507004.tif 000125
【０４５０】
表題化合物番号１３９の調製を中間体（５−２）および４−ベンジルオキシ−３−クロロベンズアルデヒドを用いて実施例５に記述した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物番号１３９の（Ｒ）と（Ｓ）鏡像異性体の分離
【０４５１】
【化１２５】
2009507004.tif 000126
【０４５２】
前記２種類の鏡像異性体の分離をキラルカラム使用ＳＦＣ（溶離剤：ＣＯ２／ＣＨ３ＯＨを４０／６０）で実施した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで鏡像異性体Ａを０．０８５ｇおよび鏡像異性体Ｂを０．０８５ｇ得た。両方の画分の結晶化をＤＩＰＥ／２−プロパノンを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号３０３（鏡像異性体Ａ）（融点：１３０℃）を０．０４２ｇおよび化合物番号３０４（鏡像異性体Ｂ）（融点：１３０℃）を０．０５５ｇ得た。
【０４５３】
【化１２６】
2009507004.tif 000127
【０４５４】
ｈ−１（０．０００４モル）とＺｎ（ＣＮ）２（０．０００７モル）とＰｄ２ｄｂａ３（０．０２２ｇ）とｄｐｐｆ（０．０３３ｇ）とＺｎ（０．０００２モル）とＺｎ（ＯＡｃ）２（０．０００２モル）をＤＭＡ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて１３０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを９５／５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１４ｇ）の結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることでｈ−２を０．０６ｇ得た（融点：２２５℃）。
【０４５５】
ｈ−２（０．０００２モル）をＡｃ２Ｏ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、蒸発乾固させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０７ｇ）の結晶化を２−プロパノン／ジエチルエーテルを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。化合物番号３１３の収量：０．０２５ｇ（融点：２４８℃）。
【０４５６】
【化１２７】
2009507004.tif 000128
【０４５７】
ｉ−１（０．００９４モル）とｉ−２（０．００９４モル）をトルエン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に入れて撹拌しながら１２時間還流させた後、室温に冷却した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることでｉ−３を２．３ｇ得た（７６％）。
【０４５８】
ｉ−３（０．００４４モル）とｉ−４（０．００４４モル）をＥｔＯＨ（１２．４４ｍｌ）とＡｃＯＨ（１．２３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で１２時間撹拌した後、蒸発乾固させた。その残留物をＥｔＯＡｃ／１０％のＮａＨＣＯ３水溶液で取り上げた。その混合物を室温で１時間３０分撹拌した後、濾過で取り出して乾燥させた。その残留物（０．４ｇ）をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１．７７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８．５／１．５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでＩ−５を１ｇ（５２％）得た。小画分の結晶化をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥを用いて実施した（融点：２０８℃）。ｉ−５の残存する画分を次の反応段階で用いた。
【０４５９】
ｉ−５（０．０００８モル）をＡｃ２Ｏ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、蒸発乾固させることでｉ−６を０．４６ｇ（１００％）得た。
【０４６０】
ＬｉＡｌＨ４（０．００１８モル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＮ２流下でｉ−６（０．００５９モル）を加えた。その混合物を０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃに続いて氷を加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受け
させた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１７５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５から９３／７／０．７）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｉ−７を０．０３２ｇ（１２％）得た（融点：２００℃）。
【０４６１】
ｉ−７（０．０００５モル）とＭｎＯ２（１．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３時間撹拌した後、セライトに上に置いて濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液に蒸発乾固を受けさせた。その残留物の結晶化をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることでｉ−８を０．１２ｇ（４８％）得た。
【０４６２】
ｉ−８（０．０００１モル）とｉ−９（０．０００１モル）と固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．０００１モル）とＡｃＯＨ（５滴）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５時間撹拌した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９４／６／０．６から８２／１８／１．８）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０３５ｇ）の結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。化合物番号５１４の収量：０．０２２ｇ（３１％）（融点：２５８℃）。
【０４６３】
【化１２８】
2009507004.tif 000129
【０４６４】
ｊ−１（０．０００４モル）とＬｉＯＨ（０．０００９モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で３６時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。その混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨが７になるまで酸性にした。沈澱物を濾過で除去した。その濾液を１０％のＫ２ＣＯ３で塩基性にした。その水層を１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることでｊ−２を０．０９２ｇ（６０％）得た。
【０４６５】
ｊ−２（０．０００１モル）とｊ−３（０．０００３モル）とＥＤＣＩ（０．０００３モル）とＨＯＢＴ（０．０００３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で６時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９２／８／０．８から７８／２０／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０５４ｇ）の結晶化をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号５１５を０．０４８ｇ得た（融点：２２６℃）。
【０４６６】
【化１２９】
2009507004.tif 000130
【０４６７】
ｋ−１（０．０００５モル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨ（０．０００１モル）を加えた。その混合物を１０分間撹拌した。ｋ−２（０．０００１モル）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した後、蒸発乾固させた。その残留物（０．４５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２ｇ）の結晶化を２−プロパノンを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号３２３を０．０４３ｇ得た（融点：２３５℃）。
【０４６８】
【化１３０】
2009507004.tif 000131
【０４６９】
ｌ−１（０．０００３モル）とｌ−２（０．０００４モル）とＮＥｔ３（０．０６５ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌した。その混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９９／１／０．１から９４／６／０．６）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０５ｇ）の結晶化をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号１５１を０．０４１ｇ得た（２３％）（融点：＞２６０℃）。
【０４７０】
【化１３１】
2009507004.tif 000132
【０４７１】
ｍ−１（０．０００２モル）とｍ−２（０．０００３モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間３０分還流させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物の結晶化をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ（数滴）を用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号１５６を０．０６４ｇ得た（５３％）（融点：＞２６０℃）。
【０４７２】
【化１３２】
2009507004.tif 000133
【０４７３】
ｎ−１（０．０１モル）とｎ−２（０．０１モル）をトルエン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に入れて撹拌しながら１２時間還流させた後、蒸発乾固させることでｎ−３＋ｎ−４を３ｇ得た。この生成物の混合物を次の反応段階で直接用いた。
【０４７４】
ｎ−３＋ｎ−４（０．０１モル）とｎ−５（０．０１モル）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）とＡｃＯＨ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で１２時間撹拌した後、蒸発乾固させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で取り上げた。その混合物を１時間３０分撹拌した後、濾過した。その水層にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさ
せた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｎ−６＋ｎ−７を１．２５ｇ得た。
【０４７５】
ｎ−６＋ｎ−７（０．００１２モル）をピリジン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＡｃ２Ｏ（１ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した後、蒸発乾固させた。その残留物（０．５４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８／２／０．２から９２／８／０．８）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでＦ１を０．１４ｇ（２４％）およびＦ２を０．１５ｇ（２５％）得た。各画分の結晶化を２−プロパノン／ジエチルエーテルを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収穫：ｎ−８（融点＞２５０℃）およびｎ−９（融点＞２５０℃）。
【０４７６】
【化１３３】
2009507004.tif 000134
【０４７７】
ｏ−１（０．００３モル）とＬｉＡｌＨ４（０．０１２モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏおよび３ＭのＮａＯＨを注意深く加えた。その混合物を１時間撹拌した。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（数滴）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることでｏ−２を１．５４ｇ（１００％）得た。少量（０．０７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８／２／０．２から９２／８／０．８）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで０．０２２ｇ得た。残りの生成物を次の反応段階で用いた。
【０４７８】
ｏ−２（０．００３１モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１１．６ｍｌ）に入れてこれに室温でＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ反応体（１３．３４ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ４を加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物の結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることでｏ−３を１．３ｇ得た。
【０４７９】
ｏ−３（０．０００２モル）とジメチルアミン（０．０００６モル）と固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．０００６モル）とＡｃＯＨ（４滴）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ
）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。再びジメチルアミン（０．５当量）および固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．５当量）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０８５ｇ）の結晶化をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号５１６を０．０５６ｇ（５２％）得た（融点＞２６０℃）。
【０４８０】
【化１３４】
2009507004.tif 000135
【０４８１】
ｐ−１（０．０００１モル）とＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０００４モル）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その水層をジエチルエーテルで洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性にした後、濾過した。その沈澱物を乾燥させることで化合物番号５１７を０．０４５ｇ得た（融点＞２５０℃）。
【０４８２】
【化１３５】
2009507004.tif 000136
【０４８３】
ｑ−１（０．００１モル）とＮＥｔ３（０．００１２モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にｑ−２（０．００１２モル）を滴下した。その混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、室温に冷却した。沈澱物を濾過した後、ＴＨＦで洗浄した。その濾過に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８／２／０．２、９３／７／０．７に続いて９４／６／０．６）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０９ｇ、１８％）の結晶化を２−プロパノンを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることでｑ−３を得た（融点：１９０℃）。
【０４８４】
ｑ−３（０．０００１モル）とＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０００２モル）をＴＨＦ（５ｍ
ｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。その残留物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その水層を３ＮのＨＣｌで酸性にした。その混合物を濾過した後、乾燥させることで化合物番号５１８を０．０５５ｇ（８３％）得た（融点：２００℃）。
【０４８５】
【化１３６】
2009507004.tif 000137
【０４８６】
ｒ−１（０．０２モル）とｒ−２（０．０２モル）をトルエン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に入れて撹拌しながら１２時間還流させた。その溶液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｒ−３＋ｒ−４の混合物を２．０４ｇ得た。
【０４８７】
ｒ−３＋ｒ−４（０．００６３モル）とｒ−５（０．００３５モル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）とＡｃＯＨ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で１２時間撹拌した後、蒸発乾固させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で取り上げた。その混合物を１時間３０分撹拌し、濾過した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８．５／１．５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｒ−６＋ｒ−７の混合物を０．０７２ｇ得た。
【０４８８】
ｒ−６＋ｒ−７（０．０００４モル）をＣ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、蒸発乾固させた。その残留物（０．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９０／１０／０．５）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：Ｆ１を０．１２５ｇおよびＦ２を０．０３７ｇ。各画分の結晶化を２−プロパノン／ジエチルエーテルを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物番号３１９（ｒ−８）（融点＞２５０℃）を０．０３４ｇおよび化合物番号３１８（ｒ−９）（融点＞２５０℃）を０．００８ｇ得た。
【０４８９】
【化１３７】
2009507004.tif 000138
【０４９０】
ｓ−１（０．０００１モル）をキラルカラム使用ＳＦＣ（溶離剤：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨを６５／３５）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物番号３０６（鏡像異性体Ａ）を０．０２ｇおよび化合物番号３０５（鏡像異性体Ｂ）を０．０１８ｇ得た。
【０４９１】
【化１３８】
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【０４９２】
ｔ−１（０．１ｇ）をＣｈｉｒａｃｅｌパックＯＤ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＨ／２−プロパノールを５０／５０）で精製することで化合物番号３０２（鏡像異性体Ａ）を０．０５４ｇおよび化合物番号３０１（鏡像異性体Ｂ）を０．０４４ｇ得た。
【０４９３】
【化１３９】
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【０４９４】
ｕ−２（０．０００４４モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にｔＢｕＯＫ（０．０００４４モル）を滴下した。その混合物を前記温度で１５分間撹拌した後、ｕ−１（０．０００２２モル）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した後、水の中に注ぎ込んだ。その溶液を３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｕ−３を０．１ｇ（９５％）得た。
【０４９５】
ｕ−３（０．１ｇ）とラネーニッケル（０．１ｇ）を７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で８時間受けさせた。次に、その溶液をセライトの詰め物に通してＭｅＯＨを用いて濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを８５／１５／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで０．０２４ｇ得た。その残留物の結晶化をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥを用いて実施することで化合物番号５１９（ＴＭＣ５３３７７４）を０．０１３ｇ（１３％）得た（融点２４２℃）。
【実施例９３】
【０４９６】
３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物４１７（ジアステレオマーＡ）および化合物４１９（ジアステレオマーＢ）
【０４９７】
【化１４０】
2009507004.tif 000141
【０４９８】
中間体（１−４）（２００ｍｇ、０．５２０ミリモル）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（９１ｍｇ、０．５２０ミリモル）を１０ｍＬの無水ＥｔＯＨと１ｍＬのＡｃＯＨに入れることで生じさせた溶液を７５℃に５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と一緒にして１．５時間撹拌した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。２種類のジアステレオマーを得て、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃを４：１から２：１に至らせる勾配溶離）で精製することで最終的化合物番号４１７  ジアステレオマーＡ（収量：１１８ｍｇ、４１．１％）：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋および最終的化合物番号４１９  ジアステレオマーＢ（収量：５７ｍｇ、２０．２％）：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【実施例９４】
【０４９９】
３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４１８（ジアステレオマーＡ）および化合物番号４２０（ジアステレオマーＢ）
【０５００】
【化１４１】
2009507004.tif 000142
【０５０１】
表題化合物の調製を中間体（１−４）および３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いて化合物番号４１７および４１９で報告した手順に従って実施しかつ分離を実施した：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【実施例９５】
【０５０２】
１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４２３
段階Ａ
【０５０３】
【化１４２】
2009507004.tif 000143
【０５０４】
ジメドン（９５−７、５．０ｇ、３５．６７ミリモル）とｏ−フェニレンジアミン（３．８６ｇ、３５．６９ミリモル）を１５０ｍＬの無水トルエンに入れることで生じさせた溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに入れて一晩還流させた。２４時間後に溶媒を蒸発させることで中間体（９５−８）をオレンジ色の発泡体として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
段階Ｂ
【０５０５】
【化１４３】
2009507004.tif 000144
【０５０６】
中間体（９５−８）（３５．７ミリモル）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（６．２４ｇ、３５．６５ミリモル）を１００ｍＬの無水ＥｔＯＨと１０ｍＬのＡｃＯＨの混合物に入れることで生じさせた溶液を７５℃に一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３と一緒にして１．５時間撹拌した。次に、分液漏斗を用いて水層を除去し、有機層を濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた後、その残留物を高真空下で乾燥させることで最終的化合物番号４２３を９．４５ｇ（６８．４％）得た：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９６】
【０５０７】
１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３，１０−トリメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号５０７
【０５０８】
【化１４４】
2009507004.tif 000145
【０５０９】
化合物番号４２３（０．５０ｇ、１．２９１ミリモル）とＫ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、１．５５ミリモル）をアセトンに入れることで生じさせた溶液にヨウ化メチル（９７μＬ、１．５５５ミリモル）を加えた。管を密封して室温で一晩撹拌した。追加的ヨウ化メチル（１４６μＬ、２．３４ミリモル）を加えた後、管を密封して２日間撹拌した。その反応混合物を氷の上に落下させ、固体を濾過で取り出した後、乾燥させた。調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを１：１）による精製に続いて音波処理をｉ−Ｐｒ２Ｏ中で実施しそして濾過することで最終的化合物番号５０７を得た：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９７】
【０５１０】
１１−（２，４−ジクロロフェニル）−１０−エチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号５０８
【０５１１】
【化１４５】
2009507004.tif 000146
【０５１２】
表題化合物の調製を化合物番号４２３およびヨウ化エチル（１ｍＬ、１２．５ミリモル）を用いて化合物番号５０７で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９８】
【０５１３】
１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１０−プロピル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号５０９
【０５１４】
【化１４６】
2009507004.tif 000147
【０５１５】
表題化合物の調製を化合物番号４２３およびヨウ化プロピル（１．２６ｍＬ、１２．９ミリモル）を用いて化合物番号５０７で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９９】
【０５１６】
１１−（１−ブロモ−２−フェニルビニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号５００
【０５１７】
【化１４７】
2009507004.tif 000148
【０５１８】
表題化合物の調製を中間体（９５−８）（１１．９ミリモル）および２−ブロモ−３−フェニルアクロレイン（２．５１ｇ、１１．９ミリモル）を用いて化合物番号４２３で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１００】
【０５１９】
１１−（１−クロロ−２−フェニルビニル）−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号５０６
【０５２０】
【化１４８】
2009507004.tif 000149
【０５２１】
表題化合物の調製を中間体（９５−８）（１１．９ミリモル）および２−クロロ−３−フェニルアクロレイン（１．９８ｇ、１１．８８ミリモル）を用いて化合物番号４２３で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０１】
【０５２２】
１１−［３−（４−クロロベンゾイルオキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４３１
【０５２３】
【化１４９】
2009507004.tif 000150
【０５２４】
表題化合物の調製を中間体（９５−８）（３．９ミリモル）および３−［（４−クロロベンゾイル）オキシ］ベンズアルデヒド（１．０３ｇ、３．９５ミリモル）を用いて化合物番号４２３で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０２】
【０５２５】
１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３，７，８−テトラメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４６４
【０５２６】
【化１５０】
2009507004.tif 000151
【０５２７】
表題化合物の調製を４，５−ジメチル−ｏ−フェニレンジアミン（２．４８ｇ、１８．２１ミリモル）および２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３．１９ｇ、１８．２３ミリモル）を用いて化合物番号４２３で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０３】
【０５２８】
１１−［３−（４−クロロベンゾイルオキシ）フェニル］−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号５１２  ジアステレオマーＡ
【０５２９】
【化１５１】
2009507004.tif 000152
【０５３０】
この化合物の調製を中間体（９３−４）（３００ｍｇ、０．７８０ミリモル）および３−［（４−クロロベンゾイル）オキシ］ベンズアルデヒド（２４４ｍｇ、０．９３６ミリモル）を用いて化合物番号４１７で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０４】
【０５３１】
３−（２−ベンジルオキシフェニル）−１１−［３−（４−クロロベンゾイルオキシ）フェニル］−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号５１３  ジアステレオマーＢ
この化合物の調製を中間体（９３−４）（３００ｍｇ、０．７８０ミリモル）および３−［（４−クロロベンゾイル）オキシ］ベンズアルデヒド（２４４ｍｇ、０．９３６ミリモル）を用いて化合物番号４１９で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０５】
【０５３２】
７，８−ジクロロ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン  化合物番号４６５
表題化合物の調製を４，５−ジクロロ−ｏ−フェニレンジアミンおよび２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて化合物番号４２３で報告した手順に従うことで実施した：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０６】
【０５３３】
【化１５２】
2009507004.tif 000153
【０５３４】
ｖ−１（０．００８９モル）とｖ−２（０．００８９モル）をトルエン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に入れて撹拌しながら１２時間還流させた後、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることでｖ−３を２ｇ（１００％）得た。
【０５３５】
ｖ−３（０．０１０６モル）とｖ−４（０．０１０６モル）をＡｃＯＨ（２．６ｍｌ）とＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（５．７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを１００／０／０から９９／１／０．１）で精製した。３画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｖ−５（融点＞２６０℃）を０．２７ｇ（４．５％）、ｖ−６を０．４ｇ（６．７％）およびｖ−７（融点＞２６０℃）を０．３４ｇ（５．７％）得た。
【０５３６】
ｖ−６（０．０００６モル）とＮＨ２−ＮＨ２／Ｈ２Ｏ（０．００３モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させた後、減圧下で濃縮した。その残留物の結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで０．１２ｇ（５０％）得た。この画分の一部（０．０４ｇ）の結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることでｖ−８（融点：２４８℃）を０．０３ｇ得た。
【０５３７】
【化１５３】
2009507004.tif 000154
【０５３８】
ｗ−１（０．００２１モル）とＮＥｔ３（０．００３２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の溶液にｗ−２（０．００２４モル）を加えた。その混合物を５℃で２時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、乾燥させることでｗ−３（融点：２４０℃）を０．１５ｇ（１７％）得た。
【０５３９】
ｗ−３（０．０００１モル）とＰＰＡ（１．４ｇ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却しそして１０％のＫ２ＣＯ３で取り上げた。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物の結晶化をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることでｗ−４（融点：２５２℃）を０．０３２ｇ（４４％）得た。
【０５４０】
この上の実施例１−１０６に従って調製した化合物を含めて本発明に従う化合物を以下の表に示す。この表に示す残りの化合物は前記実施例に記述した様式と同様な様式で調製可能である。これらの表では、化合物番号への添え字ＡはジアステレオマーＡ、即ちクロマトグラフィー装置から最初に溶離して来るジアステレオマーを表し、化合物番号への添え字ＢはジアステレオマーＢ、即ちクロマトグラフィー装置から２番目に溶離して来るジアステレオマーを表す。その他の化合物は立体異性体形態物の混合物である。
【０５４１】
【表１】
2009507004.tif 000155
【０５４２】
【表２】
2009507004.tif 000156
【０５４３】
【表３】
2009507004.tif 000157
【０５４４】
【表４】
2009507004.tif 000158
【０５４５】
【表５】
2009507004.tif 000159
【０５４６】
【表６】
2009507004.tif 000160
【０５４７】
【表７】
2009507004.tif 000161
【０５４８】
【表８】
2009507004.tif 000162
【０５４９】
【表９】
2009507004.tif 000163
【０５５０】
【表１０】
2009507004.tif 000164
【０５５１】
【表１１】
2009507004.tif 000165
【０５５２】
【表１２】
2009507004.tif 000166
【０５５３】
【表１３】
2009507004.tif 000167
【０５５４】
【表１４】
2009507004.tif 000168
【０５５５】
【表１５】
2009507004.tif 000169
【０５５６】
【表１６】
2009507004.tif 000170
【０５５７】
【表１７】
2009507004.tif 000171
【０５５８】
【表１８】
2009507004.tif 000172
【０５５９】
【表１９】
2009507004.tif 000173
【０５６０】
【表２０】
2009507004.tif 000174
【０５６１】
【表２１】
2009507004.tif 000175
【０５６２】
【表２２】
2009507004.tif 000176
【０５６３】
【表２３】
2009507004.tif 000177
【０５６４】
【表２４】
2009507004.tif 000178
【０５６５】
【表２５】
2009507004.tif 000179
【０５６６】
【表２６】
2009507004.tif 000180
【０５６７】
【表２７】
2009507004.tif 000181
【０５６８】
【表２８】
2009507004.tif 000182
【０５６９】
【表２９】
2009507004.tif 000183
【０５７０】
【表３０】
2009507004.tif 000184
【０５７１】
【表３１】
2009507004.tif 000185
【０５７２】
【表３２】
2009507004.tif 000186
【０５７３】
【表３３】
2009507004.tif 000187
【０５７４】
【表３４】
2009507004.tif 000188
【０５７５】
【表３５】
2009507004.tif 000189
【０５７６】
【表３６】
2009507004.tif 000190
【０５７７】
【表３７】
2009507004.tif 000191
【０５７８】
【表３８】
2009507004.tif 000192
【０５７９】
【表３９】
2009507004.tif 000193
【０５８０】
【表４０】
2009507004.tif 000194
【０５８１】
【表４１】
2009507004.tif 000195
【０５８２】
【表４２】
2009507004.tif 000196
【０５８３】
【表４３】
2009507004.tif 000197
【０５８４】
【表４４】
2009507004.tif 000198
【０５８５】
【表４５】
2009507004.tif 000199
【０５８６】
【表４６】
2009507004.tif 000200
【０５８７】
【表４７】
2009507004.tif 000201
【０５８８】
【表４８】
2009507004.tif 000202
【０５８９】
【表４９】
2009507004.tif 000203
【０５９０】
【表５０】
2009507004.tif 000204
【０５９１】
【表５１】
2009507004.tif 000205
【０５９２】
【表５２】
2009507004.tif 000206
【０５９３】
【表５３】
2009507004.tif 000207
【０５９４】
【表５４】
2009507004.tif 000208
【０５９５】
【表５５】
2009507004.tif 000209
【０５９６】
抗ウイルス試験
式（Ｉ）で表される化合物に抗ＨＣＶ活性に関する試験をＮＳ５ｂポリメラーゼに対する活性を測定する検定およびＨＣＶレプリコン検定で受けさせた。
【０５９７】
Ａ）ＮＳ５ｂポリメラーゼ検定
ａ）蛋白質精製
ＮＳ５Ｂアミノ酸１−５７０をコードするｃＤＮＡ（ＨＣ−Ｊ４、遺伝子型１ｂ、ｐＣＶ−Ｊ４Ｌ６Ｓ、遺伝子銀行信託番号ＡＦ０５４２４７）をｐＥＴ−２１ｂのＮｈｅ  ＩおよびＸｈｏ  Ｉ制限部位にサブクローン化させた。引き続くＨｉｓタグ付きＣ末端２１アミノ酸欠失ＮＳ５Ｂの発現を下記のようにして実施した：
ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテント細胞内の形質転換に続いて細菌細胞を２２リットルのＬＢ／Ａｍｐ培地内でＯＤ６００＝０．４−０．６に到達するまで増殖させた。ＭｇＣｌ２を１０μＭ補充しておいた０．４ｍＭのＩＰＴＧを添加することで蛋白質の発現を誘発した後、２０℃で１４−１６時間インキュベートした。細胞を収穫し、溶解用緩衝液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）が２０ｍＭでＮａＣｌが０．３Ｍでグリセロールが１０％でＮＰ４０が０．１％でＭｇＣｌ２が４ｍＭでベータ−メルカプトエタノールが１４ｍＭ、（ＥＤＴＡが入っていないプロテアーゼカクテル阻害剤の錠剤を使用）］に入れて再懸濁させた後、音波処理で溶解させた。その細胞溶解物を高速遠心分離（２０Ｋｘｇで３０分間）で浄化し、Ｎｉ−ＮＴＡビード上に４℃で７０分かけて捕捉させた後、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．５ＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１４ｍＭのＢＭＥ、５００ｍＭのイミダゾールで溶出させた。その溶出液に２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０％のグリセロール、５０ｍＭのＮａＣｌ、１４ｍＭのＢＭＥに対する透析を受けさせた後、その蛋白質に同じ緩衝液を用いたヘパリンクロマトグラフィー（溶離の目的で１ＭのＮａＣｌを使用）によるさらなる精製を受けさせた。高純度蛋白質が入っている画分を集め、貯蔵用緩衝液［２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ＝７．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１４ｍＭのＢＭＥ）に対する透析を実施した後、液体窒素内で瞬間凍結させた。この手順で蛋白質を約４０ｍｇ得た。この蛋白質の純度はＳＤＳ  ＰＡＧＥ  Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ染色で少なくとも９０％であると判断した。
【０５９８】
ｂ）蛋白質配列
ＰＤ：ｌｎｂ４、Ａｐｏ形態
【０５９９】
【化１５４】
2009507004.tif 000210
計算モル特性６４９４１．４ｇ／モル
【０６００】
ｃ）生化学的ＲｄＲｐ検定
新しく合成したＲＮＡの中の酵素が取り込んだ放射線標識付きＧＴＰの量をヘテロ高分子ＲＮＡ鋳型／プライマーを用いて評価することでＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ重合活性の測定を実施した。高処理量ＲｄＲｐ検定を３８４穴プレートに入れた２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２１ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＤＴＴ、１６．７ｍＭのＮａＣｌおよび０．１７ｍＭのＥＤＴＡ中で酵素を２００ｎＭ、３Ｈ  ＧＴＰを０．１μＣｉ、ＭｇＣｌ２を５ｍＭ、ＧＴＰを６００ｎＭ、ＰｏｌｙＣを３００ｎＭ、５’−ビオチニル化オリゴ（ｒＧ１３）／ポリ（ｒＣ）を３００ｎＭ用いて実施した。試験化合物をジメチルスルホキサイドに溶解させた。その試験化合物を前以て生じさせておいたポリメラーゼ−鋳型複合体に添加し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートした後、ＮＴＰを添加した。２５℃で２時間後にＰＶＴ−ＳＰＡビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＲＰＮＱ  ０００９、０．５ＭのＥＤＴＡ中５ｍｇ／ｍｌ）を３０μｌ添加することで３０μｌの反応を停止させた。インキュベーションを２５℃で３０分間実施した後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔミクロプレート読み機（３０秒／穴、１分間のカウント遅延）を用いて前記プレートに計数測定を受けさせ、そしてＥＣ５０値を計算した。
【０６０１】
Ｂ）レプリコン検定
ａ）安定なレプリコン細胞レポーター検定：
本発明の化合物にＨＣＶ  ＲＮＡ複製阻害活性に関する試験を細胞検定で受けさせた。この検定で、本発明の化合物が細胞培養物の中で機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを立証した。この細胞検定は、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、１１０−１１３頁に記述されている如き２シストロン性発現構築物が基になっており、複数の標的を選別する方策になるように、それにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４に記述されている修飾を受けさせた。この方法は本質的に下記の通りであった。
【０６０２】
この検定では、安定なトランスフェクションを受けさせておいた細胞株Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（本明細書では以降Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を用いた。その細胞株は２シス
トロン性発現構築物をコードするＲＮＡを含有し、その構築物は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含有しそしてこれの前方にレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）を含有しかつ選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含有して成っていた。この構築物は１ｂ型ＨＣＶの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接して位置していた。このレプリコン細胞の培養がＧ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下で持続するか否かはＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存していた。そのようにＨＣＶ  ＲＮＡ（自己複製しかつとりわけルシフェラーゼを高濃度でコードする）を発現するように安定なトランスフェクションを受けさせておいたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いた。
【０６０３】
ｂ）細胞検定実験方法：
前記レプリコン細胞を３８４穴プレートの中に試験化合物および対照化合物（これらをいろいろな濃度で添加した）の存在下で入れて平板培養した。インキュベーションを３日間実施した後、ルシフェラーゼ活性を検定することでＨＣＶの複製を測定した［標準的なルシフェラーゼ検定用基質および反応体およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳミクロプレート画像形成装置を使用］。阻害剤を全く存在させていない対照培養物の中のレプリコン細胞はルシフェラーゼを高度に発現した。前記Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞を用いて当該化合物がルシフェラーゼ活性に対して示す阻害活性を監視することで各試験化合物が示す用量反応曲線を作成した。次に、ＩＣ５０値を計算したが、この値は、検出ルシフェラーゼ活性レベル、より具体的には、遺伝的に関連したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるに要する化合物量に相当する。
【０６０４】
前記検定で試験を受けさせた化合物が示した活性を以下に示す。ストリップ、即ち−は、結果が入手不能であることを示している。
【０６０５】
【表５６】
2009507004.tif 000211
【０６０６】
【表５７】
2009507004.tif 000212
【０６０７】
【表５８】
2009507004.tif 000213
【０６０８】
【表５９】
2009507004.tif 000214
【０６０９】
【表６０】
2009507004.tif 000215
【０６１０】
【表６１】
2009507004.tif 000216
【０６１１】
【表６２】
2009507004.tif 000217
【０６１２】
【表６３】
2009507004.tif 000218
【０６１３】
【表６４】
2009507004.tif 000219
【０６１４】
【表６５】
2009507004.tif 000220
【０６１５】
【表６６】
2009507004.tif 000221
【０６１６】
【表６７】
2009507004.tif 000222
【０６１７】
【表６８】
2009507004.tif 000223
【０６１８】
【表６９】
2009507004.tif 000224
【０６１９】
【表７０】
2009507004.tif 000225
【０６２０】
以下の表２０に、本発明の化合物の中の数種が示した質量分析値（ＭＨ＋）および融点値を示す。また、これらの化合物の調製で用いた手順も示す。
【０６２１】
【表７１】
2009507004.tif 000226
【０６２２】
【表７２】
2009507004.tif 000227
【０６２３】
【表７３】
2009507004.tif 000228
【配列表】
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【国際調査報告】
2009507004.tif 000238
2009507004.tif 000239
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