(57)【要約】  本発明は心不整脈等を治療するためのカリウムチャネル阻害剤として有用な構造式（Ｉ）：2009525335.tif 000042をもつピリジン−３−イルピリジン−３−アミン化合物とその誘導体に関する。
2009525335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009525335.tif 000034
［式中、
Ａ及びＬは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ５員単環式不飽和環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９又は１０員二環式飽和又は不飽和環から構成される群から選択される）、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（ここで、安定な任意原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（ここで、安定な任意環原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）、並びに
５）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子環原子をもつ４〜６員飽和複素環から構成される群から独立して選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、ヘテロアリール又は複素環の安定な任意Ｓ又はＮ環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており；
Ｄは
１）アリール環、又は
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ５員単環式不飽和環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９又は１０員二環式不飽和環から構成される群から選択される）であり、
前記アリール又はヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており；
Ｅは
１）アリール環（ここで、安定な任意アリール環原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）、
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ５員単環式不飽和環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９又は１０員二環式不飽和環から構成される群から選択される）、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（ここで、安定な任意環原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）、並びに
４）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員飽和複素環（ここで、安定な任意環原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）から構成される群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、ヘテロアリール又は複素環の安定な任意Ｓ又はＮ環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており；
ＧはＥ環の炭素又は窒素原子と結合し、
ハロゲン、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｏ−Ｌ、
−Ｓ−Ｌ、
−ＳＯ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、及び
−Ｌ
から構成される群から選択され、
ここで、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキレンは置換されていないか又はハロゲンで置換されており；
ＪはＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ及びＣＦ３から構成される群から選択され；
Ｒａは出現時毎に、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）ＯＲ５、及び
８）ＣＨ２ＯＲ５
から構成される群から独立して選択され、
前記アルキル、アリール、複素環及びシクロアルキルは置換されていないか又はＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ４は出現時毎に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ５）２（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２及び
２５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）（ＣＲａ３）
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ５は出現時毎に、
１）水素、
２）非置換又は置換のＣ１−Ｃ６アルキル、
３）非置換又は置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）非置換又は置換のアリール、
５）非置換又は置換の複素環、
６）ＣＦ３、
７）非置換又は置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）非置換又は置換のＣ２−Ｃ６アルキニル
から構成される群から独立して選択され、
あるいはＲ５がＲ５でジ置換された窒素原子と結合している場合には、各Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、窒素原子は各Ｒ５と一緒になって環を形成し；
Ｒ６は出現時毎に、
１）水素、
２）非置換又は置換のＣ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）オキソ、
５）ＯＲ５、
６）ＣＦ３、
７）非置換又は置換のアリール、
８）非置換又は置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
９）非置換又は置換の複素環、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１３）ＣＮ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１７）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２１）ＮＯ２、
２２）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、
２４）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５
から構成される群から独立して選択され；
ｍは独立して０、１又は２であり；
ｎは出現時毎に０、１、２、３、４、５又は６から独立して選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは光学異性体。
【請求項２】
Ａが
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環である）から構成される群から選択され、前記アリール又は不飽和ヘテロアリール環は置換されていないか又はＲ４でモノ置換されており；
Ｄが
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環から構成される群から選択される）から構成される群から選択され、前記アリール又はヘテロアリール環は置換されていないか又はＲ４でモノ置換されており、安定な任意Ｎヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており；
Ｒ４が独立して選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその光学異性体。
【請求項３】
Ａが
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環である）から構成される群から選択され、前記アリール又は不飽和ヘテロアリール環は置換されていないか又はＲ４でモノ置換されており；
Ｄが
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環から構成される群から選択される）から構成される群から選択され、前記アリール又はヘテロアリール環は置換されていないか又はＲ４でモノ置換されており；
Ｒ４がＣＮ、−（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、及び−（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５から構成される群から独立して選択され、安定な任意Ｎヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されている請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその光学異性体。
【請求項４】
Ａが
【化２】
2009525335.tif 000035
から構成される群から選択され；
Ｄが
【化３】
2009525335.tif 000036
から構成される群から選択される請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその光学異性体。
【請求項５】
Ｅが
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環から構成される群から選択される）から構成される群から選択され、前記アリール又はヘテロアリール環は置換されておらず、変項Ｇは環炭素原子と結合している請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその光学異性体。
【請求項６】
Ｅ−Ｇが
【化４】
2009525335.tif 000037
から構成される群から選択され；
Ｇが
ハロゲン、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、及び
−Ｌ
から構成される群から選択される請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその光学異性体。
【請求項７】
Ｇが
【化５】
2009525335.tif 000038
2009525335.tif 000039
2009525335.tif 000040
から構成される群から選択され；
Ｌが
【化６】
2009525335.tif 000041
から構成される群から選択され；
Ｊが水素及びＣ１−６アルキルから構成される群から選択される請求項６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその光学異性体。
【請求項８】
Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−アミン、
３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−［（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛［２−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン１−オキシド、
Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛２−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン、
４−［｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
４−［｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
Ｎ−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−５−アミン、
４−［｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
３−［｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
Ｎ−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−５−アミン、
３−［｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
［２−（｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−５−アミン、
Ｎ−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−５−アミン、
３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
３−［｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
３−［［（２−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
３−［［（２−｛［２−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−アミン、
３−｛［［３−（メチルスルホニル）フェニル］（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛［［３−（メチルスルホニル）フェニル］（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（２−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
３−｛｛（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
６−メトキシ−Ｎ−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
３−［｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリミジン−５−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−アミン、
３−［｛［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリミジン−５−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
３−［｛［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アニリン、
１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
Ｎ−［１−（４−メチルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（３−メチルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−［１−（２−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛１−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−［１−（２−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］ピリジン−３−アミン、
２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル、
２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボニトリル、
Ｎ−［１−（２−フルオロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（４−クロロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（２−ベンジルフェニル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（３−クロロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（２−シクロヘキス−１−エン−１−イルフェニル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（２−クロロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
Ｎ−（１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−２−イル｝エチル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（２−シクロプロピルフェニル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（４−モルホリン−４−イルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−（１−｛２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン、
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン、
２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロ−２−メチルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
２’−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド、
２’−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル、
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（３−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（２−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン、
２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝ピリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［２’−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド、
２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−２’−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン、
２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド、
５−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アニリン、
３−（｛ビス［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
３−（｛ビス［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−アミン、及び
１−（３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
心不整脈又は血栓塞栓イベントの治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
医薬的に許容可能なキャリヤーと、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な結晶形態もしくは水和物を含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広義にはカリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に関する。この類の化合物は心不整脈等を治療及び予防するためのＫｖ１．５アンタゴニストとして有用であると思われる。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（ＡＦ）は臨床医療において最も一般的な持続性心不整脈であり、人口の高齢化と共に有病率が増加する傾向にある。ＡＦは致死性であることは稀であるが、心機能を悪化させ、鬱血性心不全、血栓塞栓症又は心室細動の発生等の合併症を併発する危険がある。
【０００３】
現在入手可能な抗不整脈薬は心室性及び心房性／上室性不整脈の治療用に開発されている。悪性心室性不整脈は直接生命にかかわり、緊急処置が必要である。心室性不整脈の治療薬としてはクラスＩａ（例えばプロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えばフレカイニド、プロパフェノン）、及びクラスＩＩＩ（アミオダロン）群薬が挙げられるが、催不整脈の危険が大きい。これらのクラスＩ及びＩＩＩ群薬はＡＦを洞調律に変換し、ＡＦの再発を防ぐことが示されている（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）が、潜在的に致死性の心室性催不整脈の危険が許容できないほど大きいため、死亡率が増加する可能性がある（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ，６５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏら，Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの知見によると、より安全で有効な心房性不整脈治療薬を開発する医学的必要性が未だに満たされていないことは明白である。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は心臓伝導又は収縮機能をさほど低下せずにＡＰＤの選択的延長を誘発する。心房細動の臨床用として認可されている唯一の選択的クラスＩＩＩ群薬はドフェチリドであり、ヒトの心房と心室の両者に存在するＩＫの急速活性化成分であるＩＫｒを遮断することによりその抗不整脈作用を生じる（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６１０）。ＩＫｒ遮断薬は伝導自体に作用せずに心房及び心室両者のＡＰＤと不応性を延長するので、理論的にはＡＦ等の不整脈に潜在的に有用な治療薬である（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかし、これらの薬剤は低心拍数で催不整脈の危険を増す可能性が高い。
【０００４】
超急速遅延整流Ｋ＋電流であるＩＫｕｒはヒト心房で特異的に観察されており、心室では観察されていない。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関はＫｖ１．５と呼ばれるカリウムチャネルである。ＩＫｕｒはヒト心房で再分極に大きく寄与すると考えられている。従って、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩＫｕｒの特異的遮断薬は現在のクラスＩＩＩ群薬治療中に認められる不整脈惹起性後脱分極及び後天性ＱＴ延長症候群の根底にある心室再分極の遅延を生じずにヒト心房の再分極の遅延により不応性を延長させることにより他の化合物の欠点を解決すると思われる。これらの特性を示すＫｖ１．５遮断薬は文献に記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明に記載する化合物はＫｖ１．５アンタゴニストである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はＫｖ１．５カリウムチャネルを阻害する式Ｉ：
【０００７】
【化７】
2009525335.tif 000003
の化合物に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の化合物は心不整脈等の治療及び予防に有用である。式Ｉの化合物と医薬キャリヤーを含有する医薬製剤も本発明の範囲に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は式１：
【００１０】
【化８】
2009525335.tif 000004
［式中、
Ａ及びＬは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ５員単環式不飽和環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９又は１０員二環式飽和又は不飽和環から構成される群から選択される）、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（ここで、安定な任意原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（ここで、安定な任意環原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）、並びに
５）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子環原子をもつ４〜６員飽和複素環から構成される群から独立して選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、ヘテロアリール又は複素環の安定な任意Ｓ又はＮ環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており；
Ｄは
１）アリール環、又は
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ５員単環式不飽和環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９又は１０員二環式不飽和環から構成される群から選択される）であり、
前記アリール又はヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており；
Ｅは
１）アリール環（ここで、安定な任意アリール環原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）、
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ５員単環式不飽和環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９又は１０員二環式不飽和環から構成される群から選択される）、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（ここで、安定な任意環原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）、並びに
４）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子環原子をもつ４〜６員飽和複素環（ここで、安定な任意環原子は独立して置換されていないか又はＲ４から選択される基で置換されている）から構成される群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、ヘテロアリール又は複素環の安定な任意Ｓ又はＮ環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており；
ＧはＥ環の炭素又は窒素原子と結合し、
ハロゲン、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｏ−Ｌ、
−Ｓ−Ｌ、
−ＳＯ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、及び
−Ｌ
から構成される群から選択され、
ここで、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキレンは置換されていないか又はハロゲンで置換されており；
ＪはＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ及びＣＦ３から構成される群から選択され；
Ｒａは出現時毎に、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）ＯＲ５、及び
８）ＣＨ２ＯＲ５
から構成される群から独立して選択され、
前記アルキル、アリール、複素環及びシクロアルキルは置換されていないか又はＲ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ４は出現時毎に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ５）２（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２及び
２５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）（ＣＲａ３）
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ５は出現時毎に、
１）水素、
２）非置換又は置換のＣ１−Ｃ６アルキル、
３）非置換又は置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）非置換又は置換のアリール、
５）非置換又は置換の複素環、
６）ＣＦ３、
７）非置換又は置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）非置換又は置換のＣ２−Ｃ６アルキニル
から構成される群から独立して選択され、
あるいはＲ５がＲ５でジ置換された窒素原子と結合している場合には、各Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、窒素原子は各Ｒ５と一緒になって環を形成し；
Ｒ６は出現時毎に、
１）水素、
２）非置換又は置換のＣ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）オキソ、
５）ＯＲ５、
６）ＣＦ３、
７）非置換又は置換のアリール、
８）非置換又は置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
９）非置換又は置換の複素環、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１３）ＣＮ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１７）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２１）ＮＯ２、
２２）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、
２４）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５から構成される群から独立して選択され；
ｍは独立して０、１又は２であり；
ｎは出現時毎に０、１、２、３、４、５又は６から独立して選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００１１】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の別の態様において、Ａは
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環である）から構成される群から選択され、
前記アリール又は不飽和ヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、ヘテロアリール又は複素環の安定な任意Ｓ又はＮ環原子は置換されていないか又はオキソで置換されている。
【００１２】
この態様の好ましい１群において、Ａは
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環である）から構成される群から選択され、前記アリール又は不飽和ヘテロアリール環は置換されていないか又はＲ４でモノ置換されている。
【００１３】
この態様のより好ましい１群において、Ａは
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環である）から構成される群から選択され、前記アリール又は不飽和ヘテロアリール環は置換されていないか又は−（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５でモノ置換されている。
【００１４】
この態様のより好ましい１群において、Ａは
【００１５】
【化９】
2009525335.tif 000005
から構成される群から選択される。
【００１６】
これらのＡのサブセットにおいて、他の全変項は当初に定義した通りである。
【００１７】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の別の態様において、Ｄは
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環から構成される群から選択される）から構成される群から選択され、
前記アリール又はヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意Ｓ又はＮヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されている。
【００１８】
この態様の好ましい１群において、Ｄは
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環から構成される群から選択される）から構成される群から選択され、
前記アリール又はヘテロアリール環は置換されていないか又はＲ４でモノ置換されており、安定な任意Ｎヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されている。
【００１９】
この態様のより好ましい１群において、Ｄは
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環から構成される群から選択される）から構成される群から選択され、
前記アリール又はヘテロアリール環は置換されていないか又はＣＮ、−（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、−（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５でモノ置換されており、安定な任意Ｎヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されている。
【００２０】
この態様のより好ましい１群において、Ｄは
【００２１】
【化１０】
2009525335.tif 000006
から構成される群から選択される。
【００２２】
これらのＤのサブセットにおいて、他の全変項は当初に定義した通りである。
【００２３】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の別の態様において、Ｅは
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環から構成される群から選択される）から構成される群から選択され、
前記アリール又はヘテロアリール環は置換されていないか、Ｒ４でモノ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でジ置換されているか、Ｒ４から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はＲ４から独立して選択される基でテトラ置換されており、変項Ｇは環炭素原子と結合しており、ヘテロアリール又は複素環の安定な任意Ｓ又はＮ環原子は置換されていないか又はオキソで置換されている。
【００２４】
この態様の好ましい１群において、Ｅは
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子又は窒素原子であり、ヘテロアリール環はＮ、Ｏ又はＳから構成される群から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環原子をもつ６員単環式不飽和環から構成される群から選択される）から構成される群から選択され、前記アリール又はヘテロアリール環は置換されておらず、変項Ｇは環炭素原子と結合している。
【００２５】
この態様のより好ましい１群において、Ｅ−Ｇは
【００２６】
【化１１】
2009525335.tif 000007
から構成される群から選択される。
【００２７】
これらのＥ及びＥ−Ｇのサブセットにおいて、他の全変項は当初に定義した通りである。
【００２８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の別の態様において、Ｇは
ハロゲン、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、及び
−Ｌから構成される群から選択される。
【００２９】
この態様の好ましい１群において、Ｇは
【００３０】
【化１２】
2009525335.tif 000008
2009525335.tif 000009
2009525335.tif 000010
から構成される群から選択される。
【００３１】
これらのＧのサブセットにおいて、他の全変項は当初に定義した通りである。
【００３２】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の別の態様において、Ｌは
【００３３】
【化１３】
2009525335.tif 000011
から構成される群から選択される。
【００３４】
このＬのサブセットにおいて、他の全変項は当初に定義した通りである。
【００３５】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の別の態様において、Ｊは水素及びＣ１−６アルキルから構成される群から選択される。
【００３６】
この態様の好ましい１群において、Ｊは水素及びＣＨ３から構成される群から選択される。
【００３７】
これらのＪのサブセットにおいて、他の全変項は当初に定義した通りである。
【００３８】
本発明の別の態様は、
１．Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
２．３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−アミン
３．３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
４．Ｎ−［（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
５．Ｎ−｛［２−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
６．Ｎ−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
７．３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−アミン
８．Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
９．Ｎ−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１０．Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン１−オキシド
１１．Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１２．Ｎ−｛２−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
１３．４−［｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
１４．４−［｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
１５．Ｎ−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−５−アミン
１６．４−［｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
１７．Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１８．Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１９．３−［｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
２０．Ｎ−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
２１．Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−５−アミン
２２．３−［｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
２３．３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン
２４．［２−（｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５．１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２６．３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
２７．Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−５−アミン
２８．Ｎ−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−５−アミン
２９．３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン
３０．３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
３１．３−［｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
３２．３−［［（２−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
３３．３−［［（２−｛［２−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
３４．１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３５．Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−アミン
３６．３−｛［［３−（メチルスルホニル）フェニル］（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン
３７．Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−アミン
３８．Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛［［３−（メチルスルホニル）フェニル］（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−アミン
３９．Ｎ−（２−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
４０．３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン
４１．Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
４２．３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
４３．３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
４４．６−メトキシ−Ｎ−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
４５．Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
４６．３−［｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリミジン−５−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４７．１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４８．Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−アミン
４９．３−［｛［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリミジン−５−イル）アミノ］ベンゾニトリル
５０．３−［｛［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンゾニトリル
５１．Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アニリン
５２．１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５３．Ｎ−［１−（４−メチルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
５４．Ｎ−［１−（３−メチルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
５５．Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝アセトアミド
５６．Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
５７．Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝アセトアミド
５８．Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−［１−（２−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］ピリジン−３−アミン
５９．Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
６０．Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝アセトアミド
６１．Ｎ−｛１−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
６２．Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−［１−（２−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］ピリジン−３−アミン
６３．２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル
６４．２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボニトリル
６５．Ｎ−［１−（２−フルオロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
６６．Ｎ−［１−（４−クロロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
６７．Ｎ−［１−（２−ベンジルフェニル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
６８．Ｎ−｛１−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
６９．Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン
７０．Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝メタンスルホンアミド
７１．Ｎ−［１−（４−フルオロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
７２．Ｎ−［１−（３−クロロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
７３．Ｎ−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド
７４．Ｎ−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
７５．Ｎ−｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
７６．Ｎ−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
７７．Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
７８．Ｎ−［１−（２−シクロヘキス−１−エン−１−イルフェニル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
７９．Ｎ−［１−（２−クロロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
８０．２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル
８１．Ｎ−（１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−２−イル｝エチル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
８２．Ｎ−［１−（２−シクロプロピルフェニル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
８３．Ｎ−｛１−［２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
８４．Ｎ−［１−（４−モルホリン−４−イルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
８５．Ｎ−（１−｛２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
８６．Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン
８７．Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン
８８．Ｎ−｛１−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
８９．Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
９０．Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン
９１．２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
９２．Ｎ−［１−（４−フルオロ−２−メチルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
９３．Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
９４．２’−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
９５．２’−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル
９６．Ｎ−［１−（３，５−ジクロロビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
９７．Ｎ−［１−（３−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
９８．Ｎ−［１−（２−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
９９．Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１００．Ｎ−｛１−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１０１．Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
１０２．Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン
１０３．２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルビフェニル−３−カルボキサミド
１０４．Ｎ−｛１−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１０５．Ｎ−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルビフェニル−２−イル）エチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１０６．Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝ピリジン−３−アミン
１０７．Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１０８．２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド
１０９．２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
１１０．Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド
１１１．Ｎ−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン
１１２．２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
１１３．５−｛２−［１−（ジピリジン−３−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−アミン
１１４．Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アニリン
１１５．３−（｛ビス［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−アミン
１１６．３−（｛ビス［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
１１７．Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−アミン
１１８．１−（３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンから構成される群から選択される化合物を含む。
【００３９】
上記化合物の構造を以下に示す。
【００４０】
【化１４】
2009525335.tif 000012
2009525335.tif 000013
2009525335.tif 000014
2009525335.tif 000015
2009525335.tif 000016
2009525335.tif 000017
2009525335.tif 000018
2009525335.tif 000019
【００４１】
本発明の化合物はキラル中心をもつ場合があり、例えば１個のキラル中心（（Ｒ）及び（Ｓ）の２種の立体異性体が得られる）又は２個のキラル中心（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）の４種までの立体異性体が得られる）をもつ。本発明は全光学異性体とその混合物を包含する。特に指定しない限り、１種の異性体の記載は可能な全異性体に適用される。異性体組成物を指定しない場合には、可能な全異性体が含まれる。
【００４２】
式Ｉに定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両者が本発明の範囲に含まれる。
【００４３】
更に、炭素−炭素二重結合をもつ化合物はＺ形とＥ形で存在する場合があり、これらの化合物の全異性体が本発明に含まれる。
【００４４】
本発明の化合物はアトロプ異性体（即ちキラル回転異性体）として存在する場合がある。本発明はラセミ体及び分割体の両者のアトロプ異性体を包含する。
【００４５】
上記化合物は下記Ｋｖ１．５アッセイの１種以上で活性である。
【００４６】
本発明の別の態様はＫＶ１．５阻害により治療又は予防が実施又は助長される哺乳動物における症状の治療又は予防方法として、ＫＶ１．５を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
【００４７】
好ましい１態様は治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物における心不整脈（例えば心房細動、心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍）の治療又は予防方法である。
【００４８】
別の好ましい態様は脳卒中等の血栓塞栓イベントの予防方法である。
【００４９】
別の好ましい態様は鬱血性心不全の予防方法である。
【００５０】
別の好ましい態様は誘導された調律が同様の患者体格及び年齢特徴をもつ個体で正常であるとみなされる調律に対応するように、心房細動をもつ患者に正常洞調律状態を誘導する方法として、患者に本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【００５１】
別の好ましい態様は患者における頻拍（即ち、例えば１００回／分の高心拍数）の治療方法として、請求項１に記載の化合物と併用して抗頻拍装置（例えば除細動器やペースメーカー）で患者を治療することを含む方法である。
【００５２】
本発明は更に、医薬的に許容可能なキャリヤーと、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な結晶形態もしくは水和物を含有する医薬組成物も包含する。好ましい１態様は第２の物質も含有する式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００５３】
略語一覧：
ＡＡＳ：原子吸収分光法
ＡＦ：心房細動
ＡＣＥ：アンギオテンシン変換酵素
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ：エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＦＡＡＳ：火炎原子吸収分光法
ＦＢＳ：胎仔ウシ血清
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＹＳ：溶解液
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＮＳＡＩＤ：非ステロイド性抗炎症薬
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＲＭＳ：二乗平均平方根
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＸＡＮＴＰＨＯＳ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン。
【００５４】
特に指定しない限り、本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基（全異性体を含む）を包含する。本明細書全体を通してアルキル基には通常使用されている略語を使用し、例えばメチルは「Ｍｅ」又は「ＣＨ３」で表し、エチルは「Ｅｔ」又は「ＣＨ２ＣＨ３」で表し、プロピルは「Ｐｒ」又は「ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３」で表し、ブチルは「Ｂｕ」又は「ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３」で表し、以下同様に表す場合がある。例えば「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキル基（全異性体を含む）を意味する。Ｃ１−６アルキルは全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。「アルコキシ」なる用語は酸素橋を介して結合した指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００５５】
「アルケニル」なる用語は二重結合により結合した少なくとも２個の炭素原子を含む分岐及び直鎖不飽和炭化水素基を包含する。アルケンエチレンは例えば「ＣＨ２ＣＨ２」あるいは「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」で表される。例えば「Ｃ２−５アルケニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）とは炭素原子数２〜５の直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、全ペンテニル異性体と、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」等の同様の用語も同様の意味をもつ。
【００５６】
「アルキニル」なる用語は三重結合により結合した少なくとも２個の炭素原子を含む分岐及び直鎖不飽和炭化水素基を包含する。アルキンアセチレンは例えば「ＣＨＣＨ」あるいは「ＨＣ≡ＣＨ」で表される。例えば「Ｃ２−５アルキニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）とは炭素原子数２〜５の直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、全ペンチニル異性体と、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（又はアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」等の同様の用語も同様の意味をもつ。
【００５７】
特に「非置換」又は「置換」に限定して指定しない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか又は各炭素原子上をハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルの１〜３個の置換基で置換されている。
【００５８】
「Ｃ０−６アルキル」等の術語で使用する「Ｃ０」なる用語は直接共有結合を意味する。同様に、基における所定数の原子の存在を定義する整数が０に等しい場合には、これに隣接する原子が結合により直接結合していることを意味する。例えばｓが０、１又は２に等しい整数である構造：
【００５９】
【化１５】
2009525335.tif 000020
においてｓが０であるとき、構造は
【００６０】
【化１６】
2009525335.tif 000021
である。
【００６１】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）なる用語は合計炭素原子数３〜８の環状アルカン（即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」等の用語も同様の意味をもつ。
【００６２】
環に関して使用する場合に「不飽和」なる用語は最大数の非累積環二重結合をもつ環を意味する。環に関して使用する場合に「飽和」なる用語は部分（最大数の環二重結合未満で少なくとも１個の環二重結合をもつ）又は完全（二重結合をもたない）飽和環を意味する。
【００６３】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）と言う場合もある）。
【００６４】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」と言う場合もある）なる用語は１個以上のハロゲン置換基をもつ上記定義によるＣ１−Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」なる用語も同様の意味をもつ。「Ｃ１−６フルオロアルキル」なる用語はハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は同様の意味をもつ。適切なフルオロアルキルとしては（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系列（即ちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）か挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用する「炭素環」なる用語（及び「炭素環式」や「カルボシクリル」等のその変形）は特に指定しない限り、（ｉ）Ｃ３−Ｃ８単環式飽和もしくは不飽和環又は（ｉｉ）Ｃ７−Ｃ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を意味する。（ｉｉ）の各環は相互に独立しているか又は他の環と縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は任意炭素原子で分子の残余と結合し、安定な化合物を形成することができる。縮合二環式炭素環は炭素環のサブセットであり、即ち「縮合二環式炭素環」なる用語は一般に各環が飽和又は不飽和であり、環系の各環が２個の隣接炭素原子を共有するＣ７−Ｃ１０二環系を意味する。一方の環が飽和であり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和環系である。飽和炭素環はシクロアルキル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル等）と言う場合もある。特に指定しない限り、炭素環は置換されていないか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式炭素環のサブセットは一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和であり、任意炭素原子を介して結合することにより安定な化合物を形成する二環式炭素環である。このサブセットの代表例を以下に挙げる。
【００６６】
【化１７】
2009525335.tif 000022
「アリール」なる用語は単環式及び多環式芳香族炭素環系を意味し、多環系の個々の炭素環は単結合を介して相互に縮合又は結合している。適切なアリール基としてはフェニル、ナフチル及びビフェニレニルが挙げられる。
【００６７】
「複素環」なる用語（及び「複素環式」や「ヘテロシクリル」等のその変形）は広義に（ｉ）安定な４〜８員単環式飽和もしくは不飽和環、又は（ｉｉ）安定な７〜１２員二環系を意味し、（ｉｉ）の各環は架橋、縮合又はスピロ環であり、独立して飽和又は不飽和であり、単環又は二環系はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上（例えば１〜６個又は１〜４個）のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み（単環は一般に少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は一般に少なくとも２個の炭素原子を含む）、窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意１個以上は場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子の任意１個以上は場合により四級化されている。結合の結果として安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。複素環が置換基をもつ場合には、当然のことながら、安定な化学構造が得られる限り、置換基はヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わずに環の任意原子と結合することができる。
【００６８】
特に「非置換」又は「置換」に限定して指定しない限り、シクロアルキル、アリール及び複素環基は非置換又は置換である。本明細書で使用する「置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換のアリール」及び「置換の複素環」なる用語は化合物の残余との結合点以外に１〜４個の置換基を含む環状基を包含する。置換基は限定されないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択することが好ましい。
【００６９】
飽和複素環は複素環のサブセットを形成し、即ち「飽和複素環」なる用語は一般に（単環式であるか多環式であるかを問わずに）環系が飽和している上記定義による複素環を意味する。「飽和複素環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される４〜８員単環式飽和環又は安定な７〜１２員二環系を意味する。代表例としてはピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキシニル、ジアザスピロ４．４］ノナニル、ピペラジノン及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００７０】
複素芳香族は複素環の別のサブセットを形成し、即ち「複素芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）なる用語は一般に（単環式であるか多環式であるかを問わずに）環系全体が芳香環系である上記定義による複素環を意味する。「複素芳香環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される５もしくは６員単環式芳香環又は７〜１２員二環系を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含む置換のヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合には、このような置換はＮ−オキシド形成を生じる置換とすることができる。複素芳香環の代表例としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００７１】
二環式複素環の代表例としてはベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ピリジノン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち
【００７２】
【化１８】
2009525335.tif 000023
イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（即ち
【００７３】
【化１９】
2009525335.tif 000024
及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（即ち
【００７４】
【化２０】
2009525335.tif 000025
が挙げられる。本発明の所定状況では、
【００７５】
【化２１】
2009525335.tif 000026
は２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基とするフェニルと言う場合もある。
【００７６】
特に逆の記載がない限り、「飽和」環は部分又は完全飽和環である。例えば、「飽和単環式Ｃ６炭素環」はシクロヘキサンを意味する。
【００７７】
特に逆の記載がない限り、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、複素環が「１〜４個のヘテロ原子」を含むと言う場合には複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことを意味する。
【００７８】
本発明の化合物を表す任意成分又は任意式中に任意変項が２回以上出現する場合には、出現時毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【００７９】
（例えば「場合により１個以上の置換基で置換されたアリール」等における）「置換」なる用語はこのような一置換及び多置換（同一部位の多置換を含む）が化学的に許容される範囲での指定置換基による一置換及び多置換を含む。
【００８０】
Ｎ−オキシド部分（例えばピリジル−Ｎ−オキシド部分）をもつ本発明の化合物において、Ｎ−オキシド部分は慣用表記を使用して構造を表す。例えば、ピリジル−Ｎ−オキシド部分は
【００８１】
【化２２】
2009525335.tif 000027
で構造を表し、上記２式は等価意味をもつ。
【００８２】
反復項（例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは規定変項であり、Ｒｊは規定変項である））をもつ項を含む変項定義では、Ｒｉの意味は出現毎に異なっていてもよく、Ｒｊの意味は出現毎に異なっていてもよい。例えばＲｉとＲｊがメチル、エチル、プロピル及びブチルから構成される群から独立して選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は
【００８３】
【化２３】
2009525335.tif 000028
となる。
【００８４】
医薬的に許容可能な塩としては金属（無機）塩と有機塩の両者が挙げられ、その一覧はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７版，１４１８頁（１９８５）に記載されている。当業者に周知の通り、適切な塩形態は物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性並びに溶解度に基づいて選択される。当業者に自明の通り、医薬的に許容可能な塩としては限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩等の無機酸塩又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩ないしパモ酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。同様に、医薬的に許容可能なカチオンとしては限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に第２級アミンをもつアンモニウム塩）が挙げられる。上記理由で好ましい本発明の塩としてはカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びアンモニウム塩が挙げられる。式Ｉの化合物の結晶形態、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
本発明の化合物の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。他の合成プロトコールも当業者に自明である。以下のスキーム及び実施例は式Ｉの化合物の製造を例証するものであり、従って、特許請求の範囲に記載する本発明を限定するものではない。下記実施例は本発明の別の態様を含む。
【００８６】
【化２４】
2009525335.tif 000029
上記スキーム中、変項Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは上記に定義した通りの意味である。Ｎ（窒素）はその通常の意味である。
【実施例１】
【００８７】
【化２５】
2009525335.tif 000030
Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（１−４）
Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（１−１）の製造：
３−ブロモピリジン（４．７５ｇ，３０ｍｍｏｌ）と３−アミノピリジン（１．８８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８ｍＬ）溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（２．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（１８３ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。容器をセプタムで栓をし、脱気し（３×）、１００℃に〜２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を小容量まで濃縮した。ジエチルエーテルとメタノール数滴を加えると、生成物が沈殿した。この混合物を〜１５時間撹拌後、精製物を濾過により単離し、標記化合物２．８９ｇｍ（８４％収率）を得た。
【００８８】
Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（１−２）の製造：
Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（５１０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム／鉱油（１６９ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌後、３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン（６７７ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）（米国特許第５，７３９，３２６号に従って製造）を純液で加え、反応混合物を〜２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２０−９０％アセトン／ヘキサン勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製物を得、ジエチルエーテルでトリチュレーション後に標記化合物を黄褐色固体として得た（６８４ｍｇ，７７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝〜８．３Ｈｚ），７．２０−７．２６（４Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２９７．０。
【００８９】
Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（１−３）の製造：
Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（１１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（８５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）（特許ＷＯ０２２０４９８に記載の手順に従って製造）の無水ジオキサン（１．２５ｍＬ）溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（４８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。容器をセプタム栓で密閉し、脱気し（３×）、１００℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２０−９０％アセトン／ヘキサン勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を無色ガラス状物として得た（１１４ｍｇ，７５％収率）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２１−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：４１２．２。
【００９０】
Ｎ−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（１−４）の製造：
Ｎ−｛［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（５２ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした溶液にＯｘｏｎｅ（登録商標）（９７ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニターし、２時間後に反応混合物を水とＮａ２ＣＯ３溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶液を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２０−１００％アセトン／ヘキサン勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色ガラス状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｓ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５７（２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：４４４．２。
【実施例２】
【００９１】
【化２６】
2009525335.tif 000031
１−｛３−［（ジピリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２−１）
Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（５９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と１−メチル−２−ベンズイミダゾリノン（４５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（５１ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１１．６ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、及び銅粉（３１ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉し、１２０℃に４日間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、生成物を塩化メチレンで抽出した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２０−１００％アセトン／ヘキサン勾配を溶離液としてこの残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルでトリチュレーション後に標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｖ  ｂｒ  ｓ），８．２５（２Ｈ，ｖ  ｂｒ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｖ  ｂｒ  ｓ），４．８８（１Ｈ，ｖ  ｂｒ  ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：４０９．２。
【００９２】
【化２７】
2009525335.tif 000032
上記スキーム中、変項Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは上記に定義した通りである。Ｒ２はＣ１−６アルキレンを表し、Ｂ（ホウ素）及びＯ（酸素）と一緒になり、変項Ｇが結合した環を形成する。
【実施例３】
【００９３】
【化２８】
2009525335.tif 000033
１−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）ベンゼン（３−１）の製造：
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エタノール（５．０ｇ，２４．８６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に冷却下（０℃）にＮ２雰囲気下で三臭化リン（４．６７ｍＬ，４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、３時間後に水（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、乾燥すると、純粋な１−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）ベンゼン（１Ｈ  ＮＭＲにより同定）が透明な黄色油状物として得られた（６．４２ｇ，９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９４】
Ｎ−（１−（２−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（３−２）の製造：
Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−３−アミン（０．８８６ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に冷却下（−７８℃）にＬＤＡ（１．５Ｍ溶液３．８ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、薄黄色懸濁液を形成した。３０分間撹拌後、１−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）ベンゼン（３−１）（１．３８ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌した後、０℃まで昇温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６ｍＬ）でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を次に濾過し、濃縮し、減圧乾燥し、粗Ｎ−（１−（２−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（３−２）を薄茶色固体として得た（４．４０ｇ）：分析用ＬＣＭＳ：（２１４ｎｍ），２．０４３分。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３５６．１。
【００９５】
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−２−イル］エチル｝ピリジン−３−アミン（３−３）
撹拌棒を取り付けた０．５〜２ｍＬマイクロ波バイアルに粗生成物Ｎ−（１−（２−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（３−２）（０．０３０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホニル］ピロリジン（０．０４０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．０１３ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）を仕込んだ。バイアルを密閉し、マイクロ波で１６０℃まで１０分間加熱した。有機相を充填セライトで濾過し、濃縮し、乾燥した。逆相クロマトグラフィーによりＴＦＡ塩を得た。分析用ＬＣＭＳ：シングルピーク（２１４ｎｍ），２．４２６分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，４Ｈ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：４８５．１。
【００９６】
下記方法を使用して本発明の代表的化合物を評価した処、Ｋｖ１．５アッセイで活性を示すことが判明したため、本発明の化合物はＫｖ１．５阻害剤及び抗不整脈薬として有用であることが実証及び確認された。この種の化合物は順方向心拍数依存性を示し、より高い程度まで又は好ましくはより速い脱分極速度もしくは心拍数で外向きＫ＋電流を遮断すると思われる。このような化合物は下記のような電気生理学的試験で同定することができる。例えば、１Ｈｚと３Ｈｚの周波数で発生される脱分極パルス系列中において、３Ｈｚの１０秒系列中に観察される遮断量が１Ｈｚで観察される遮断量よりも大きい場合に遮断は「心拍数依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は使用依存性を示す場合もあり、外向きＫ＋電流の遮断は使用と共に増加するか又は心筋細胞の反復脱分極中に増加する。遮断の使用依存性は所与心拍数又は周波数のパルス又は脱分極の系列又はシーケンスで各連続脱分極と共に依存程度が増加する。例えば、周波数１Ｈｚの脱分極パルス１０回の系列中において、系列の１０回目のパルスの遮断量が最初のパルスの遮断量よりも大きい場合に遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は使用依存性と心拍数依存性の両方を示す場合もある。
【００９７】
Ｋｖ１．５遮断薬は限定されないが、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモット又はヤギ等の種々の種に由来する心臓単球又は他の組織を使用して天然ＩＫｕｒの電気生理学的試験により同定することもできる。天然組織においてＫｖ１．５はホモオリゴマーとして存在する場合もあるし、他のＫｖファミリーメンバーと共にヘテロオリゴマーとして存在する場合もあるし、βサブユニットとの複合体として存在する場合もある。本発明の化合物はＫｖ１．５ホモオリゴマーもしくはヘテロオリゴマー又はβサブユニットとの複合体におけるＫｖ１．５を遮断すると思われる。
【００９８】
Ｋｖ１．５アッセイ
高スループットＫｖ１．５プレーナー型パッチクランプアッセイは体系的一次スクリーンである。このアッセイは活性を確認し、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的に作用する物質の効力の機能的尺度を提供する。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）とＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）はＫｖ１．５及び他の電位依存性イオンチャネルに関するこの装置の使用について記載している。
【００９９】
１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８硫酸を補充したハムＦ１２培地にヒト心臓からクローニングしたヒトＫｖ１．５カリウムチャネルαサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を９０−１００％コンフルエンスまで増殖させる。Ｖｅｒｓｅｎｅ処理により細胞を継代した後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に懸濁し、遠心する。細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、得られた懸濁液をＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）ＨＴ装置のセルレザバーに入れる。
【０１００】
Ｋ−グルコース１００ｍＭ，ＫＣｌ  ４０ｍＭ，ＭｇＣｌ２  ３．２ｍＭ，ＥＧＴＡ  ３ｍＭ，Ｎ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）５ｍＭを細胞内液に添加し、ｐＨ７．３に調整して電気生理学的記録を実施する。アンホテリシン（Ｓｉｇｍａ）を３０ｍｇ／ｍｌストック溶液として調製し、内液緩衝液で最終使用濃度０．１ｍｇ／ｍｌまで希釈する。外液はダルベッコＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とし、ＣａＣｌ２  ０．９０ｍＭ、ＫＣｌ  ２．６７ｍＭ、Ｋ３ＰＯ４  １．４７ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ０．５０ｍＭ、ＮａＣｌ  １３８ｍＭ、Ｎａ３ＰＯ４  ８．１０ｍＭを添加し、ｐＨ７．４に調整する。全化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製する。化合物を外液緩衝液で希釈した後、実験中に薬剤プレートからパッチプレートに移す（ＤＭＳＯ終濃度＜０．６６容量％）。
【０１０１】
Ｋｖ１．５イオン電流を室温で記録する。膜電流を増幅し（ＲＭＳ〜１０ｐＡ）、１０ｋＨｚでサンプリングする。テストパルスの２００ｍｓ前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）プレパルスを印加してリークコンダクタンスを測定することにより全実験でリークサブトラクションを実施した。パッチクランプ刺激プロトコールは以下の通りである。
１．パッチプレートウェルに外液緩衝液３．５μＬを加える。
２．各孔に１０ｍＶ，１６０ｍｓ電位差を印加することによりプレーナー型マイクロピペット孔抵抗（Ｒｐ）を測定する（ホールテスト）。
３．細胞をパッチプレートにピペッティングし、各パッチプレートウェルの底の１〜２μｍ孔との間に高抵抗シールを形成する。シールテストスキャンを実施し、シールを形成した細胞を含むパッチプレートウェル数を測定する。
４．細胞との電気的接触を得るために、アンホテリシンを添加した細胞内液をパッチプレートの底面に４分間流す。
５．パッチプレートの各ウェルに化合物添加前テストパルスを印加する。プロトコールは以下の通りとする。細胞を−８０ｍＶの膜保持電位に１５秒間ボルテージクランプする。その後、５Ｈｚ刺激パルス系列を印加する（＋４０ｍＶまでの１５０ｍｓ脱分極×２７回）。＋４０ｍＶまでの膜電位ステップにより外向き（陽）イオン電流を誘起させる。
６．パッチプレートの各ウェルに化合物を添加する。化合物を５分間インキュベートする。
７．化合物添加後テストパルスプロトコールを適用する。プロトコールは以下の通りとする。細胞を−８０ｍＶの膜保持電位に１５秒間ボルテージクランプする。その後、５Ｈｚ刺激パルス系列を印加する（＋４０ｍＶまでの１５０ｍｓ脱分極×２７回）。
【０１０２】
オフラインでデータ分析を実施する。薬剤添加前と添加後の一対比較を使用して各化合物の阻害効果を測定する。（５Ｈｚパルス系列で）２７回目の＋４０ｍＶまでの脱分極中のピーク対照電流の阻害％をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。ヒルの式を濃度応答データにフィットさせることにより、電流を５０％抑制するために必要な薬剤濃度（ＩＣ５０）を求める：対照の％＝１００×（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ）−１。
【０１０３】
各細胞に以下の４種の測定数値が得られる。
１）シール抵抗。
２）ベースライン測定値（１回目の＋４０ｍＶまでの脱分極から５〜４５ｍｓ前の−７０ｍＶにおける平均電流）。
３）電流増加測定値（１回目の＋４０ｍＶまでの脱分極中の化合物添加前平均電流振幅から２７回目の＋４０ｍＶまでの脱分極中の化合物添加前平均電流振幅を引いた値）。
４）ピーク電流（５Ｈｚパルス系列で２７回目の＋４０ｍＶまでの脱分極中の最大電流振幅）。
【０１０４】
化合物添加前と添加後の両者のトレース中で全測定値を得る。以下の場合には細胞をその後の分析に加えない。
１）シール抵抗＜５０ＭΩ、
２）化合物添加前のベースライン測定値＞±１００ｐＡ、
３）電流増加測定値＞−０．２ｎＡ、
４）先行読取ピーク測定値＜４００ｐＡ。
【０１０５】
上記化合物は上記高スループットＫｖ１．５プレーナー型パッチクランプアッセイにおいて３３μＭ以下の濃度で≧２０％阻害を生じる。
【０１０６】
本発明の化合物は活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意手段により本発明に従って障害、疾患及び疾病を治療又は予防するために投与することができる。例えば、投与は経口、局所（例えば経皮、眼内、口腔、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、槽内）及び非経口とすることができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は輸液、胸骨内及び腹膜内等の投与方法を意味する。
【０１０７】
本発明の化合物は個々の治療剤として又は治療剤の併用剤としての薬剤と共に利用可能な任意慣用手段により投与することができる。本発明の化合物は単独投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬キャリヤーと共に投与する。
【０１０８】
本開示の趣旨では、温血動物とは恒常性維持機構をもつ動物界の一員であり、哺乳動物と鳥類が挙げられる。
【０１０９】
投与用量はレシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、併用治療を行っている場合にはその種類、投与頻度並びに所望効果の種類により異なる。通常、活性成分化合物の１日用量は約１〜５００ｍｇ／日となるであろう。通例は、１０〜１００ｍｇ／日を１回又は２回以上に分けて投与すると、所望結果を得るために有効である。これらの用量は上記障害、疾患及び疾病（例えば心房細動、心房粗動、心房性不整脈、上室性頻拍等の心不整脈；脳卒中や鬱血性心不全等の血栓塞栓イベント；免疫調節異常等の自己免疫疾患；及び特に心臓拡張障害の帰結としての心不全）の治療と予防に有効な量である。
【０１１０】
免疫調節異常は全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症並びに他の疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーブス病及び喘息）等の多様な自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患に存在する。本発明の化合物はこれらの免疫調節異常等の自己免疫疾患の治療と予防に有用である。
【０１１１】
本発明は更に心不整脈や血栓塞栓イベント等のＫＶ１．５阻害により治療が実施又は助長される哺乳動物における症状の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用を包含する。本発明は更に心不整脈や血栓塞栓イベント等のＫＶ１．５阻害により治療が実施又は助長される哺乳動物における症状の予防用医薬の製造における本発明の化合物の使用を包含する。
【０１１２】
活性成分はカプセル剤、錠剤、トローチ剤、ドラジェ剤、顆粒剤及び散剤等の固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、エマルション、分散液剤及び懸濁液剤等の液体剤形で経口投与することができる。活性成分は分散液剤、懸濁液剤又は溶液剤等の滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。活性成分を投与するために同様に使用することができる他の剤形としては、局所投与用として軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は散剤、眼内投与用として眼科用溶液剤又は懸濁液剤（即ち点眼剤）、吸入又は鼻腔内投与用としてエアゾールスプレー又は粉末組成物、あるいは直腸又は膣投与用としてクリーム、軟膏、スプレー又は座剤が挙げられる。
【０１１３】
ゼラチンカプセル剤は活性成分と、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末状キャリヤーを含有する。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤はいずれも薬剤を長時間にわたって連続放出できるように徐放製剤として製造することができる。圧縮錠剤は不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するために糖衣又はフィルムコーティングしてもよいし、胃腸管で選択的に崩壊するように腸溶コーティングしてもよい。
【０１１４】
経口投与用液体製剤には患者に受け入れ易くするために着色剤や香味剤を添加してもよい。
【０１１５】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液及び同類の糖溶液並びにグリコール類（例えばプロピレングリコールやポリエチレングリコール）が非経口溶液剤に適切なキャリヤーである。非経口投与用溶液剤は活性成分の水溶性塩と、適切な安定剤と、必要に応じて緩衝物質を含有することが好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸等の酸化防止剤が適切な安定剤であり、単剤でも併用してもよい。クエン酸及びその塩とＥＤＴＡナトリウムも使用する。更に、非経口溶液剤には塩化ベンズアルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノール等の防腐剤を添加してもよい。
【０１１６】
適切な医薬キャリヤーは当分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１１７】
吸入投与には、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーとして簡便に送達することができる。化合物は散剤として送達してもよく、その場合には散剤を製剤化してもよいし、吸入散剤インヘラー装置により粉末組成物を吸入してもよい。好ましい吸入用送達システムは定量式吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、式Ｉの化合物をフルオロカーボンや炭化水素等の適切な噴射剤の懸濁液又は溶液として製剤化することができる。
【０１１８】
眼内投与には、化合物を眼球の角膜及び内部領域に浸透させるために十分な時間にわたって化合物を眼球表面と接触させるように、式Ｉの化合物を適切な重量百分率で適切な眼科用ビヒクルの溶液又は懸濁液として眼科用製剤に製剤化することができる。
【０１１９】
本発明の化合物を投与するための有用な医薬剤形としては限定されないが、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤並びに経口懸濁液剤が挙げられる。
【０１２０】
標準２部分ハードゼラチンカプセルに各々粉末状活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより多数の単位カプセル剤を製造する。
【０１２１】
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の易消化性油に活性成分を加えた混合物を調製し、容量型ポンプによりゼラチンに注入し、活性成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。
【０１２２】
１錠当たり活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇとなるように慣用手順により多数の錠剤を製造する。口当たりをよくするため又は吸収を遅らせるために適切なコーティングを施してもよい。
【０１２３】
プロピレングリコール１０容量％中で活性成分１．５重量％を撹拌することにより注射投与に適した非経口組成物を製造する。溶液を注射用水で希釈し、滅菌する。
【０１２４】
５ｍｌ当たり微粉状活性成分１００ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液１．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍｌを含有するように経口投与用水性懸濁液剤を製造する。
【０１２５】
本発明の化合物を段階的に投与する場合又は別の治療剤と併用投与する場合には、一般に同一剤形を使用することができる。薬剤を物理的に併用投与する場合には、併用する薬剤の適合性に応じて剤形と投与経路を選択すべきである。従って、併用投与なる用語は２種の薬剤の同時又は順次投与、あるいは２種の活性成分の固定用量併用剤としての投与を包含する。
【０１２６】
本発明の化合物は単独活性成分として投与してもよいし、第２の活性成分と併用投与してもよく、第２の成分としては、Ｋｖ１．５遮断活性をもつ他の抗不整脈薬（例えばキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウム）、Ｋｖ１．５遮断活性をもつ他の化合物（例えばクロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミド）、又は他の心臓血管薬として限定されないが、ＡＣＥ阻害剤（例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン）、強心配糖体（例えばジゴキシン）、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的β遮断薬、免疫抑制化合物、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、アスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ（例えばナプロキセン）、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、未分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト（例えばチロフィバン）、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤並びにＰ２Ｔ受容体アンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は単独活性成分として投与してもよいし、ペースメーカーや除細動器と併用してもよい。
【国際調査報告】
2009525335.tif 000043