(57)【要約】  本発明は、PDE10阻害剤であるある種のキノリン及びイソキノリン化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに前記化合物を調製するための方法を対象とする。本発明はまた、肥満、インスリン非依存性糖尿病、精神分裂症、双極性障害、強迫性障害などの、PDE10酵素によって仲介される疾患を治療する方法を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、あるいはその個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物:
【化１】
2009529060.tif 000057
(式中、Xは窒素であり、かつYとZは、それぞれ-CH=である、あるいはYとZのうちの一方は窒素であり、他方は-CH=であり、かつXは-CR=(ここでは、Rは、水素、アルキル、ハロ、又はシアノである)であり;
R1、R2、及びR3は、R1、R2、及びR3のうちの少なくとも1つは水素でないとの条件で、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR13R14、及び-O-(アルキレン)NR15R16(ここでは、R13、R14、R15、及びR16は、独立に、水素又はアルキルである)からそれぞれ独立に選択され、上式で、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR13R14、又は-O-(アルキレン)NR15R16におけるアルキル鎖内の1又は2個の炭素原子は、1から2個の酸素又は窒素原子(1つ又は複数)によって任意に置き換えられ;
R3aは、R4、R5とR6で置換されたアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環であり:
ここでは、R4、R5、及びR6のうちの少なくとも1つは水素でないとの条件で、
R4は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8、R9、R10、R11、及びR12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R5及びR6は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
上式で、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換され;かつ、Rd及びRe(ここでは、Rd及びReは、水素又はフルオロである)から独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換される;
ただし、以下の(a)から(g)の条件を伴う:
(a)Rが水素であり、R1、R2、及びR3が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、かつ:
(i)R3aが、ピロリジン-1-イルである場合には、R4は、-X1R7(ここでは、X1は-0-であり、R7は、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールである)ではない;あるいは
(ii)R3aが、ピペリジン-1-イルである場合には(ここでは、R4、R5、及びR6のうちの1つは水素であり、R4、R5、及びR6のうちのもう1つは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールである)、R4、R5、及びR6の残りのメンバーは、水素;アルキル;カルボキシ;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;-COR'、-CONR'R''、又は-NR'R''(ここでは、R'及びR''は独立に、水素、アルキル、又は非置換のアリールである);又は-NHCOR'(ここでは、R'は、アルキル又は非置換のアリールである)ではない;あるいは
(iii)R3aが、ピペリジン-1-イルである場合には、(ここでは、R4、R5、及びR6のうちの2つは水素である)、R4、R5、及びR6のうちの残りは、-COR'(ここでは、R'は、アルキル又は非置換のアリールである)、-COOR'(ここでは、R'は、アルキル又は非置換のアリールである)、-CONR'R''、-NR'R''、又は-NHCOR'(ここでは、各R''は、水素、アルキル、又は非置換のアリールであり、各R'は、非置換のアリールである)ではない;
(b)Rが水素であり、R1、R2、及びR3が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される場合には、
(i)R3aは、置換又は非置換の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルではない;あるいは
(ii)R3aは、1又は2個の置換基がアルキルである一置換又は二置換ピロリジニルではない;
(c)Rが水素、アルキル、又はアルコキシであり、R1、R2、及びR3が、独立に、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシであり、R3aが、アリールである場合、芳香族又は脂環式環が、フェニル(シアノ、ハロ、-CONH2、及びハロアルキルから独立に選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換されている)、ベンジル、ベンジルオキシ、1H-ベンゾイミダゾール-2-イルチオ、1H-ベンゾイミダゾール2-イルスルフィニル、ピリジニル(ハロ又は-CONH2で任意に置換されている)、ピリミジニル又はモルホリン-4-イルカルボニルでないとの条件で、R4、R5、及びR6のうちの1つは、芳香族又は脂環式環であるか、あるいは芳香族又は脂環式環を含有する基である;
(d)Rが水素であり、R1、R2、及びR3が、独立に、水素、ハロ、アルコキシ、又はヒドロキシであり、R3aがヘテロアリールである場合、ヘテロアリール環は、以下ではない:
R4、R5、及びR6で任意に置換されたフタラジン-1-イル(ここでは、R4はアルキルであり、R5とR6はアルコキシである);
アルコキシ及びヒドロキシから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されたイソキノリニル;
R4、R5、及びR6で任意に置換された1H-インドリル(ここでは、R4は水素であり、R5とR6のうちの一方は、水素、アルキル、又はアルコキシであり、R5とR6のうちの他方は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
R4、R5、及びR6で任意に置換されたベンゾ[c]イソオキサゾリル(ここでは、R4、R5、及びR6のうちの1つは水素であり、R4、R5、及びR6のうちの他の2つは、アルコキシ、アリール、及びベンジルオキシから独立に選択される);
1又は2個のアルコキシ又はヒドロキシで任意に置換された1H-インダゾリル;
R4、R5、及びR6で置換されたピロリル(ここでは、R4、R5、及びR6のうちの1つは、水素又はアルキルであり、R4、R5及びR6のうちの他の2つは、1又は2個のアルコキシで任意に置換されたフェニルである);
ハロで任意に置換されたチエニル;あるいは
R4、R5、及びR6で任意に置換されたピラゾリル(ここでは、R4は水素であり、R5とR6のうちの一方は、アルコキシカルボニルであり、R5とR6のうちの他方は、アルコキシアルキルである);
(e)Rが水素又はアルコキシであり、R1、R2、及びR3が、独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシである場合、R3aは、以下ではない:
一置換ピペラジニル[式中、ピペラジニル環上の置換基は、アルキル、アルコキシカルボニル、フェニル、-COR'(ここでは、R'は、アルキル;あるいは、それぞれ、アルキル又はヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されたピペリジニル又はピロリジニルである)、ヒドロキシアルキル、-CONHR'(ここでは、R'は、フルオロ又はフェノキシで置換されたフェニルである)、アルキルで任意に置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、又は3,4-ジヒドロキノリニル-2(1H)-オンである];
置換又は非置換のベンゾイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、イソベンゾフラニル-1(3H)-オン、1,2,3-オキサジアゾリル-5(2H)-オン、1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、1,2-ジヒドロピラゾロ[l,5-a]ピリジニル、H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、1,1-ジオキソ-3H-ベンゾ[c][1,2]オキサチオリル、ベンゾフラニル-2(3H)-オン、(Z)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル-2(3H)-オン、1,3a-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、オキサゾリル-2(3H)-オン、ナフチル、又はイミダゾ[5,1-a]イソキノリニル;
一又は二置換ピペリジニル(ここでは、一方の置換基は、水素又はヒドロキシであり、他方の置換基は、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、あるいはアルキルで任意に置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンである);あるいは
アルキル又はアルコキシで任意に置換されたピロリジニル;
(f)XがNである場合、R1、R2、及びR3のうちの少なくとも2つは、同時に水素でない;
(g)該化合物は、(a)〜(f)の塩ではない)。
【請求項２】
Xが窒素であり、YとZが-CH=である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Yが窒素であり、XとZが-CH=である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Zが窒素であり、XとYが-CH=である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素であり、R2及びR3が独立にアルコキシである、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素であり、R2とR3のうちの一方がアルコキシであり、かつ他方がアルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
R1が水素であり、R2とR3のうちの一方がアルコキシであり、かつ他方がハロ又はハロアルコキシである、請求項2記載の化合物。
【請求項８】
R1が水素であり、R2及びR3が独立にアルコキシである、請求項3記載の化合物。
【請求項９】
R1が水素であり、R2とR3のうちの一方がアルコキシであり、かつ他方がアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素であり、R2とR3のうちの一方がアルコキシであり、かつ他方がハロ又はハロアルコキシである、請求項3記載の化合物。
【請求項１１】
R1が水素であり、R2及びR3が独立にアルコキシである、請求項4記載の化合物。
【請求項１２】
R1が水素であり、R2とR3のうちの一方がアルコキシであり、かつ他方がアルキルである、請求項4記載の化合物。
【請求項１３】
R1が水素であり、R2とR3のうちの一方がアルコキシであり、かつ他方がハロ又はハロアルコキシである、請求項4記載の化合物。
【請求項１４】
R3aが、次式の環である、請求項2及び5〜7のいずれか1項記載の化合物:
【化２】
2009529060.tif 000058
(式中、R4は、Ra、Rb、及びRcでそれぞれ任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、又は6員の飽和したヘテロシクリルであり、環内の-NH-基上の水素原子を含めて、該環は、R5及びR6で置換される)。
【請求項１５】
R3aが、次式の環である、請求項3及び8〜10のいずれか1項記載の化合物:
【化３】
2009529060.tif 000059
(式中、R4は、Ra、Rb、及びRcでそれぞれ任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール又は6員の飽和したヘテロシクリルであり、環内の-NH-基上の水素原子を含めて、該環は、R5及びR6で置換される)。
【請求項１６】
R3aが、次式の環である、請求項4及び11〜13のいずれか1項記載の化合物:
【化４】
2009529060.tif 000060
(式中、R4は、Ra、Rb及びRcでそれぞれ任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、又は6員の飽和したヘテロシクリルであり、環内の-NH-基上の水素原子を含めて、該環は、R5及びR6で置換される)。
【請求項１７】
R4が、互いメタであるRa及びRbで置換されたフェニルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１８】
R4が、互いにメタであるRa及びRbで置換されたフェニルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１９】
R4が、互いにメタであるRa及びRbで置換されたフェニルである、請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
R3aが、次式の環である、請求項1記載の化合物:
【化５】
2009529060.tif 000061
(式中、R4は、互いにメタであるRa及びRbで置換されたフェニルである)。
【請求項２１】
R3aが、次式の環である、請求項2及び5〜7のいずれか1項記載の化合物：
【化６】
2009529060.tif 000062
。
【請求項２２】
R3aが、次式の環である、請求項3及び8〜10のいずれか1項記載の化合物：
【化７】
2009529060.tif 000063
。
【請求項２３】
R3aが、次式の環である、請求項4及び11〜13のいずれか1項記載の化合物：
【化８】
2009529060.tif 000064
。
【請求項２４】
R3aが、次式の環である、請求項1記載の化合物：
【化９】
2009529060.tif 000065
。
【請求項２５】
R3aが、次式の環である、請求項1〜13及び21〜24のいずれか1項記載の化合物:
【化１０】
2009529060.tif 000066
(式中、R5は、ヘテロシクリル、一置換又は二置換アミノであり、該R5内の芳香族又は脂環式環は、任意に置換され、R4は、水素、アルキル、又はハロである)。
【請求項２６】
R3aが、R4、R5、又はR6で置換された、5-、6-、7-、又は-8-アザインドリル又はベンズチアゾリルである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物と医薬として許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
患者におけるPDE10酵素の阻害によって治療可能な障害を治療するための医薬品の製造のための、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疾患が、精神分裂症、双極性障害、又は強迫性障害である、請求項28記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(相互参照)
本出願は、2006年3月8日に出願の米国仮出願第60/780,611号(その開示の内容全体を参照により本明細書に組み込む)の利益を主張する。
(本発明の分野)
本明細書で提供されるのは、PDE10阻害剤である、ある種のキノリン及びイソキノリン化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに前記化合物を調製するための方法である。本明細書で提供されるのは、肥満、インスリン非依存性糖尿病、精神分裂症、双極性障害、強迫性障害などの、PDE10酵素の阻害によって治療可能な障害又は疾患を治療する方法である。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質及びホルモン、並びに光や匂いなどの他のタイプの細胞外シグナルは、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸(cAMP及びcGMP)の量を変化させることによって、細胞内シグナルを発生させる。これらの細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状AMPは、cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の活性を調節する。PKAは、イオンチャネル、酵素、及び転写制御因子を含めた多くのタイプのタンパク質の機能をリン酸化及び調節する。cGMPシグナル伝達の下流メディエーターには、キナーゼ及びイオンチャネルも含まれる。キナーゼによって仲介される作用に加えて、cAMP及びcGMPは、ある種の細胞にタンパク質を直接的に結合させ、その活性を直接的に調節する。
【０００３】
環状ヌクレオチドは、ATPをcAMPに、GTPをcGMPに転換させる、アデニリルシクラーゼ及びグアニリルシクラーゼの作用から産生される。細胞外シグナルは、しばしばGタンパク質結合型受容体の作用を介して、シクラーゼの活性を調節する。又は、cAMP及びcGMPの量は、環状ヌクレオチドを分解させる酵素の活性を調節することによって変化する可能性がある。細胞恒常性は、環状ヌクレオチドの、刺激誘発性の増加の後の迅速な分解によって維持される。環状ヌクレオチドを分解させる酵素は、3',5'-環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ(PDE)と呼ばれる。
【０００４】
11のPDE遺伝子ファミリー(PDE1〜PDE11)が、その異なるアミノ酸配列、触媒及び調節特性、並びに小分子阻害剤に対する感受性に基づいて同定されている。これらのファミリーは、21の遺伝子によってコードされ;これらの遺伝子の多くから、さらなる複数のスプライスバリアントが転写される。各々の遺伝子ファミリーの発現パターンは異なる。各PDEは、cAMP及びcGMPに対するその親和性に関して異なる。異なるPDEの活性は、異なるシグナルによって調節される。例えば、PDE1は、Ca2+/カルモジュリンによって刺激される。PDE2活性は、cGMPによって刺激される。PDE3は、cGMPによって阻害される。PDE4は、cAMP特異的であり、ロリプラムによって特異的に阻害される。PDE5は、cGMP特異的である。PDE6は、網膜中に発現される。
【０００５】
PDE10配列は、他のPDE遺伝子ファミリーからのバイオインフォマティクス及び配列情報を用いて同定された(Fujishigeらの文献, J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughneyらの文献, Gene 234:109-117, 1999; Soderlingらの文献, Proc. Natl. Acad. Sci USA 96:7071-7076, 1999)。PDE10遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能特性、及び組織分布に基づいて区別される。ヒトPDE10遺伝子は、大きく、200kb以上であり、最高24のエクソンが各々のスプライスバリアントをコードする。アミノ酸配列は、2つのGAFドメイン(これらはcGMPと結合する)、触媒領域、選択的スプライシングされるN及びC末端によって特徴づけられる。少なくとも3つの選択的エクソンがN末端をコードし、2つのエクソンがC末端をコードするので、多数のスプライスバリアントが可能である。PDE10A1は、cAMP及びcGMPを加水分解する779アミノ酸のタンパク質である。cAMP及びcGMPに対するKm値は、それぞれ0.05マイクロモル及び3.0マイクロモルである。ヒト変異体に加えて、ラット及びマウスの組織及び配列バンクから、高い相同性をもついくつかの変異体が単離されている。
【０００６】
PDE10のRNA転写物は、ヒト精巣及び脳で最初に検出された。その後の免疫組織化学的分析により、最も高レベルのPDE10が、大脳基底核中で発現されることが示された。特に、嗅結節、尾状核、及び側座核における線条体ニューロンは、PDE10が豊富である。ウェスタンブロットでは、他の脳組織中でのPDE10の発現は示されなかったが、PDE10複合体の免疫沈降反応は、海馬及び皮質組織で可能であった。これは、これらの他の組織におけるPDE10の発現レベルが、線条体ニューロンでの100分の1未満であることを示唆する。PDE10が、線条体ニューロンの末端、樹状突起、及び軸索中で発現されるのに対し、海馬における発現は、細胞体に限定される。
【０００７】
PDE10阻害剤を、PDE10酵素を発現する細胞内の(例えば、大脳基底核を含むニューロンにおける) cAMP及び/又はcGMPのレベルを上昇させるために使用でき、それによって、肥満、インスリン非依存性糖尿病、精神分裂症、双極性障害、強迫性障害などの、大脳基底核に関与する様々な神経精神病学的状態を治療するのに有用であるであろうことが、PDE10の組織分布によって示唆される。
【発明の開示】
【０００８】
(本発明の要旨)
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、あるいはその個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である:
【化１】
2009529060.tif 000002
(式中、Xは窒素であり、かつYとZは、それぞれ-CH=である、あるいはYとZのうちの一方は窒素であり、他方は-CH=であり、かつXは-CR=(ここでは、Rは、水素、アルキル、ハロ、又はシアノである)であり;
R1、R2、及びR3は、R1、R2、及びR3のうちの少なくとも1つは水素でないとの条件で、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR13R14、及び-O-(アルキレン)NR15R16(ここでは、R13、R14、R15、及びR16は、独立に、水素又はアルキルである)からそれぞれ独立に選択され、上式で、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR13R14、又は-O-(アルキレン)NR15R16におけるアルキル鎖内の1又は2個の炭素原子は、1から2個の酸素又は窒素原子(1つ又は複数)によって任意に置き換えられ;
R3aは、R4、R5、及びR6で置換されたアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環であり:
ここでは、R4、R5、及びR6のうちの少なくとも1つは水素でないとの条件で、
R4は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8、R9、R10、R11、及びR12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
上式で、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換され;かつ、Rd及びRe(ここでは、Rd及びReは、水素又はフルオロである)から独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換される;
ただし、以下の(a)から(g)の条件を伴う:
(a)Rが水素であり、R1、R2、及びR3が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、かつ:
(i)R3aが、ピロリジン-1-イルである場合には、R4は、-X1R7(ここでは、X1は-0-であり、R7は、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールである)ではない;あるいは
(ii)R3aが、ピペリジン-1-イルである場合には(ここでは、R4、R5、及びR6のうちの1つは水素であり、R4、R5、及びR6のうちのもう1つは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールである)、R4、R5、及びR6の残りのメンバーは、水素;アルキル;カルボキシ;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;-COR'、-CONR'R''、又は-NR'R''(ここでは、R'及びR''は独立に、水素、アルキル、又は非置換のアリールである);又は-NHCOR'(ここでは、R'は、アルキル又は非置換のアリールである)ではない;あるいは
(iii)R3aが、ピペリジン-1-イルである場合には、(ここでは、R4、R5、及びR6のうちの2つは水素である)、R4、R5、及びR6のうちの残りは、-COR'(ここでは、R'は、アルキル又は非置換のアリールである)、-COOR'(ここでは、R'は、アルキル又は非置換のアリールである)、-CONR'R''、-NR'R''、又は-NHCOR'(ここでは、各R''は、水素、アルキル、又は非置換のアリールであり、各R'は、非置換のアリールである)ではない;
(b)Rが水素であり、R1、R2、及びR3が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される場合には、
(i)R3aは、置換又は非置換の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルではない;かつ
(ii)R3aは、1又は2個の置換基がアルキルである一置換又は二置換ピロリジニルではない;
(c)Rが水素、アルキル、又はアルコキシであり、R1、R2、及びR3が、独立に、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシであり、R3aが、アリールである場合、芳香族又は脂環式環が、フェニル(シアノ、ハロ、-CONH2、及びハロアルキルから独立に選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換されている)、ベンジル、ベンジルオキシ、1H-ベンゾイミダゾール-2-イルチオ、1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルフィニル、ピリジニル(ハロ又は-CONH2で任意に置換されている)、ピリミジニル又はモルホリン-4-イルカルボニルでないとの条件で、R4、R5、及びR6のうちの1つは、芳香族又は脂環式環であるか、あるいは芳香族又は脂環式環を含有する基である;
(d)Rが水素であり、R1、R2、及びR3が、独立に、水素、ハロ、アルコキシ、又はヒドロキシであり、R3aがヘテロアリールである場合、ヘテロアリール環は、以下ではない:
R4、R5、及びR6で任意に置換されたフタラジン-1-イル(ここでは、R4はアルキルであり、R5とR6はアルコキシである);
アルコキシ及びヒドロキシから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されたイソキノリニル;
R4、R5、及びR6で任意に置換された1H-インドリル(ここでは、R4は水素であり、R5とR6のうちの一方は、水素、アルキル、又はアルコキシであり、R5とR6のうちの他方は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
R4、R5、及びR6で任意に置換されたベンゾ[c]イソオキサゾリル(ここでは、R4、R5、及びR6のうちの1つは水素であり、R4、R5、及びR6のうちの他の2つは、アルコキシ、アリール、及びベンジルオキシから独立に選択される);
1又は2個のアルコキシ又はヒドロキシで任意に置換された1H-インダゾリル;
R4、R5、及びR6で置換されたピロリル(ここでは、R4、R5、及びR6のうちの1つは、水素又はアルキルであり、R4、R5及びR6のうちの他の2つは、1又は2個のアルコキシで任意に置換されたフェニルである);
ハロで任意に置換されたチエニル;あるいは
R4、R5、及びR6で任意に置換されたピラゾリル(ここでは、R4は水素であり、R5とR6のうちの一方は、アルコキシカルボニルであり、R5とR6のうちの他方は、アルコキシアルキルである);
(e)Rが水素又はアルコキシであり、R1、R2、及びR3が、独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシである場合、R3aは、以下ではない:
一置換ピペラジニル[式中、ピペラジニル環上の置換基は、アルキル、アルコキシカルボニル、フェニル、-COR'(ここでは、R'は、アルキル;あるいは、それぞれ、アルキル又はヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されたピペリジニル又はピロリジニルである)、ヒドロキシアルキル、-CONHR'(ここでは、R'は、フルオロ又はフェノキシで置換されたフェニルである)、アルキルで任意に置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、又は3,4-ジヒドロキノリニル-2(1H)-オンである];
置換又は非置換のベンゾイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、イソベンゾフラニル-1(3H)-オン、1,2,3-オキサジアゾリル-5(2H)-オン、1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、1,2-ジヒドロピラゾロ[l,5-a]ピリジニル、H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、1,1-ジオキソ-3H-ベンゾ[c][1,2]オキサチオリル、ベンゾフラニル-2(3H)-オン、(Z)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル-2(3H)-オン、1,3a-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、オキサゾリル-2(3H)-オン、ナフチル、又はイミダゾ[5,1-a]イソキノリニル;
一又は二置換ピペリジニル(ここでは、一方の置換基は、水素又はヒドロキシであり、他方の置換基は、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、あるいはアルキルで任意に置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンである);あるいは
アルキル又はアルコキシで任意に置換されたピロリジニル;
(f)XがNである場合、R1、R2、及びR3のうちの少なくとも2つは、同時に水素でない;
(g)該化合物は、(a)〜(f)の塩ではない)。
【０００９】
第2の態様では、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩と、医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物である。
第3の態様では、本発明は、患者におけるPDE10の阻害によって治療可能な障害を治療する方法であって、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩と、医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含む前記方法を対象とする。この態様内では、疾患は、肥満、インスリン非依存性糖尿病、ハンチントン病、精神分裂症、双極性障害、又は強迫性障害である。
【００１０】
第4の態様では、本発明は、患者におけるPDE10の阻害によって治療可能な障害を治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を対象とする。この態様内では、一実施態様では、障害は、肥満、インスリン非依存性糖尿病、ハンチントン病、精神分裂症、双極性障害、又は強迫性障害である。
【００１１】
医薬組成物が、式(I)の1種以上の化合物(式(I)の化合物が少なくとも立体化学的中心を有する場合の個々の立体異性体、立体異性体の混合物を含める)、その医薬として許容し得る塩、又はそれらの混合物を含有することができることは、当業者には容易に明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
(詳細な説明)
(定義)
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される以下の用語は、本出願のために定義され、以下の意味を有する。
「アルキル」は、1から6個の炭素原子の線状の飽和した一価の炭化水素ラジカル、又は3から6個の炭素原子の分枝状の飽和した一価の炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、(すべての異性体の形を含めて)ブチル、(すべての異性体の形を含めて)ペンチルなどを意味する。
【００１３】
「脂環式化合物」は、非芳香族環、例えばシクロアルキル又はヘテロシクリル環を意味する。
「アルキレン」は、特に明記しない限り、1から6個の炭素原子の線状の飽和した二価の炭化水素ラジカル、又は3から6個の炭素原子の分枝状の飽和した二価の炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１４】
「アルキルチオ」は、-SRラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアルキルである)、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
「アルキルスルフィニル」は、-SORラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアルキルである)、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどを意味する。
「アルキルスルホニル」は、-SO2Rラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアルキルである)、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００１５】
「アミノ」は、-NH2を意味する。
「アルキルアミノ」は、-NHRラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアルキルである)、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又は2-プロピルアミノなどを意味する。
「アルコキシ」は、-ORラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアルキルである)、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又は2-プロポキシ、n-、iso-、又はtert-ブトキシなどを意味する。
【００１６】
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)ORラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアルキルである)、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
「アルコキシアルキル」は、上で定義した通りの少なくとも1つのアルコキシ基、好ましくは1又は2個のアルコキシ基で置換された、1から6個の炭素原子の線状の一価の炭化水素ラジカル、又は3から6個の炭素の分枝状の一価の炭化水素ラジカル、例えば、2-メトキシエチル、1-、2-、又は3-メトキシプロピル、2-エトキシエチルなどを意味する。
「アルコキシアルキルオキシ」は、-ORラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアルコキシアルキルである)、例えば、メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシなどを意味する。
【００１７】
「アミノアルキル」は、少なくとも1つ、好ましくは1又は2個の-NRR'(ここではRは、水素、アルキル、又は-CORaであり、Raは、アルキルであり、R'は、それぞれ本明細書で定義する通りの、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はハロアルキルから選択される)で置換された1から6個の炭素原子の線状の一価の炭化水素ラジカル、又は3から6個の炭素の分枝状の一価の炭化水素ラジカル、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、2-エチルアミノ-2-メチルエチル、1,3-ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどを意味する。
【００１８】
「アミノアルコキシ」は、-ORラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアミノアルキルである)、例えば、2-アミノエトキシ、2-ジメチルアミノプロポキシなどを意味する。
「アミノカルボニル」は、-CONRR'ラジカル(ここでは、Rは、独立に、それぞれ上で定義した通りの、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである)、例えば、-CONH2、メチルアミノカルボニル、2-ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００１９】
「アミノスルフィニル」は、-SONRR'ラジカル(ここでは、Rは、独立に、それぞれ上で定義した通りの、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである)、例えば、-CONH2、メチルアミノスルフィニル、2-ジメチルアミノスルフィニルなどを意味する。
【００２０】
「アミノスルホニル」は、-SO2NRR'ラジカル(ここでは、Rは、独立に、それぞれ上で定義した通りの、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである)、例えば、-SO2NH2、メチルアミノスルホニル、2-ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。
【００２１】
「アシル」は、-CORラジカル(ここではRは、それぞれ上で定義した通りの、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。-CORラジカルにおけるRがアルキルである場合、このラジカルを、本明細書では「アルキルカルボニル」ともいう。
【００２２】
「アシルアミノ」は、-NHCORラジカル(ここではRは、それぞれ上で定義した通りの、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどを意味する。
「アリール」は、6から12の環原子の、一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
【００２３】
「アラルキル」は、-(アルキレン)-Rラジカル(ここではRは、上で定義した通りのアリールである)を意味する。
「シクロアルキル」は、3から10個の炭素原子の、飽和した一価の架橋又は非架橋環状炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチルを意味する。さらに、1又は2個の環炭素原子は、-CO-基で任意に置き換えることができる。
【００２４】
「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する、5から10個の炭素原子の、非芳香族の一価の架橋又は非架橋環状炭化水素ラジカル、例えば、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを意味する。さらに、1又は2個の環炭素原子は、-CO-基で任意に置き換えることができる。
【００２５】
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-Rラジカル(ここではRは、上で定義した通りのシクロアルキルである)、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルメチルなどを意味する。
「シクロアルキルオキシ」は、-ORラジカル(ここではRは、定義した通りのシクロアルキルである)、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを意味する。
【００２６】
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、-ORラジカル(ここではRは、定義した通りのシクロアルキルアルキルである)、例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシなどを意味する。
「カルボキシ」は、-COOHを意味する。
【００２７】
「二置換アミノ」は、-NRR'ラジカル(ここでは、R及びR'は、独立に、それぞれ上で定義した通りの、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである)、例えば、ジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００２８】
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されたものを含めて、1以上のハロゲン原子、好ましくは、1から5個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換されたアルキル、例えば、-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CF2CF3、-CF(CH3)3などを意味する。
「ハロアルコキシ」は、-ORラジカル(ここではRは、上で定義した通りのハロアルキルである)、例えば、-OCF3、-OCHF2、などを意味する。
【００２９】
「ヒドロキシアルキル」は、2つのヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方とも同じ炭素原子上にはないとの条件で、1又は2個のヒドロキシ基で置換された、1から6個の炭素原子の線状の一価の炭化水素ラジカル又は3から6個の炭素の分枝状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。代表例としては、それだけには限らないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、及び1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルが挙げられる。
「ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシアルキルオキシ」は、-ORラジカル(ここではRは、上で定義した通りのヒドロキシアルキルである)を意味する。
【００３０】
「ヘテロシクリル」は、1又は2個の環原子が、N、O、及びS(O)n(ここでは、nは0から2までの整数である）から独立に選択されるヘテロ原子(1つ又は複数)であり、残りの環原子がCである、4から8個の環原子の飽和又は不飽和の一価の単環式の基を意味する。さらに、1又は2個の環炭素原子は、-CO-基で任意に置き換えることができ、複素環は、ヘテロシクリル環全体が完全に芳香族でないとの条件で、フェニル又はヘテロアリール環と縮合される可能性がある。別途記述がない限り、縮合されるヘテロシクリル環は、いずれの環原子にも付着することができる。より詳細には、用語「ヘテロシクリル」には、それだけには限らないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれる。ヘテロシクリル環が、5、6、又は7個の環原子を有し、フェニル又はヘテロアリール環に縮合されない場合、本明細書では、これを、「単環式の5員、6員、又は7員のヘテロシクリル環、あるいは5員、6員、又は7員のヘテロシクリル環」という。ヘテロシクリル環が不飽和の場合、これは、その環が芳香族ではないとの条件で、1又は2個の環二重結合を含有することができる。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、-(アルキレン)-Rラジカル(ここではRは、上で定義した通りのヘテロシクリル環である)、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
「ヘテロアリール」は、1以上、好ましくは1、2、又は3個の環原子が、N、O、及びSから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、5から10個の環原子の一価の単環式又は二環式の芳香族ラジカル、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾ[d]チアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、キノリニル、フラニル、タゾリル、ピリジニルなどを意味する。
【００３２】
「ヘテロアラルキル」は、-(アルキレン)-Rラジカル(ここではRは、上で定義した通りのヘテロアリールである)を意味する。
「一置換アミノ」は、-NHRラジカル(ここではRは、それぞれ上で定義した通りの、アルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである)、例えば、メチルアミノ、2-フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどを意味する。
【００３３】
本発明には、式(I)の化合物のプロドラッグも含まれる。用語「プロドラッグ」は、哺乳類の対象に該プロドラッグが投与された場合に式(I)の有効成分を放出することが可能である、共有結合的に結合された担体を表すものと意図される。有効成分の放出は、インビボで起こる。プロドラッグは、当業者に知られている技術によって調製することができる。これらの技術は一般に、所与の化合物中の適切な官能基を改変する。しかし、これらの改変された官能基は、通常の操作によって、又はインビボで、本来の官能基を再生する。式(I)の化合物のプロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸、又は類似の基が改変された化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、それだけには限らないが、エステル(例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体)、式(I)の化合物中のヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバミン酸エステル(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)、アミド(例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど)などが挙げられる。式(I)の化合物のプロドラッグも、この発明の範囲内である。
【００３４】
本発明はまた、式(I)の化合物の保護された誘導体を含む。例えば、式(I)の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールなどの基、又は窒素原子を含有する任意の基を含有する場合、これらの基を、適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、T.W. Greeneの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」; John Wiley & Sons, Inc. (1999)に出ており、その開示の内容全体を、参照により本明細書に組み込む。式(I)の化合物の保護された誘導体は、当分野でよく知られた方法によって調製することができる。
【００３５】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得、かつ親化合物の所望の薬理活性をもつ塩を意味する。こうした塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩; 又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩が挙げられる。
【００３６】
用語「医薬として許容し得る塩」はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン)によって置き換えられる; あるいは有機塩基(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなど)と配位結合する場合に形成される塩を指す。
【００３７】
医薬として許容し得る塩は、非毒性であることを理解されたい。医薬として許容し得る適切な塩に関する追加情報は、「レミントンの医科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, Gennaro, A. R. (Mack Publishing Company, 第18版, 1995)(これを、参照により本明細書に組み込む)に出ている。
【００３８】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有する可能性がある。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性、ラセミ、又はジアステレオマー形で単離される可能性がある。例えば材料の光学分割によるものなど、光学活性形を調製する方法が、当分野でよく知られている。特定の立体化学又は異性体形が特に示されない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形は、本発明の範囲内である。
式(I)のある種の化合物は、互変異性体及び/又は幾何異性体として存在することができる。個々の形及びその混合物としての、すべての可能な互変異性体及びシス及びトランス異性体は、本発明の範囲内である。
【００３９】
さらに、本明細書では、用語「アルキル」には、(ほんのわずかな例しか記述していないが)前記アルキル基のすべての可能な異性体形が含まれる。さらに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルなどの環状の基が置換される場合、これには、(ほんのわずかな例しか記述していないが)すべての位置異性体が含まれる。
式(I)の化合物のすべての多型の形及び溶媒和物(水和物を含めて)も、本発明の範囲内である。
「オキソ」は、=(O)基を意味する。
【００４０】
「任意の」又は「任意に」は、その後に記述される事象又は状況が、起こる必要がないこと、また、その記述には、事象又は状況が起こる場合と、起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基で任意に一又は二置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在する必要がないこと、また、その記述には、ヘテロシクリル基がアルキル基で一又は二置換される状況と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない状況が含まれることを意味する。
【００４１】
「任意に置換されたフェニル」は、それぞれ本明細書で定義する通りの、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルからそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換されたフェニル環を意味する。
【００４２】
「任意に置換されたヘテロアリール」は、5から10個の環原子の一価の単環式又は二環式の芳香族ラジカルを意味する。ここでは、1以上、好ましくは1、2、又は3個の環原子は、それぞれ独立に、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、それぞれ独立に、それぞれ本明細書で定義する通りの、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルから選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換された炭素である。より詳細には、用語「任意に置換されたヘテロアリール」には、それだけには限らないが、それぞれ上で示した通りに任意に置換された、任意に置換されたピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、及びチアゾリルが含まれる。
【００４３】
「任意に置換されたヘテロシクリル」は、1又は2個の環原子が、それぞれ独立に、N、O、及びS(O)n(ここでは、nは、0から2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、3から8個の環原子の飽和又は不飽和の一価の環状の基を意味する。1又は2個の環炭素原子は、-CO-基で任意に置き換えることができ、それぞれ独立に、それぞれ本明細書で定義する通りの、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルから選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換される。
【００４４】
「医薬として許容し得る担体又は賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも不適当ではない、医薬組成物を調製するのに有用である担体又は賦形剤を意味し、家畜使用並びにヒト医薬品使用について許容し得る担体又は賦形剤が含まれる。本明細書及び特許請求の範囲において用いられる「医薬として許容し得る担体/賦形剤」には、1種及び2種以上のこうした賦形剤が含まれる。
【００４５】
「スルフィニル」は、-SORラジカル(ここではRは、それぞれ上で定義した通りの、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)、例えば、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニルなどを意味する。
【００４６】
「スルホニル」は、-SO2Rラジカル(ここではRは、それぞれ上で定義した通りの、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)、例えば、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどを意味する。
【００４７】
疾患を「治療すること」又は「治療」には、以下が含まれる:
(1)疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されている又は素因がある可能性があるが、疾患の症状をまだ経験しない又は示さない哺乳類において、疾患の臨床症状を発症しないようにさせること;
(2)疾患を抑制すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の発症を抑える又は緩和させること;あるいは
(3)疾患を軽減すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００４８】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与される場合に、疾患に対するこうした治療を遂行するのに十分である、式(I)の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳類の年齢、体重に応じて変化することとなる。
【００４９】
(実施態様)
一態様では、本明細書で提供されるのは、本発明の要旨で定義した通りの、式(I)の化合物、その個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る溶媒和物もしくは塩である。
【００５０】
(1)一実施態様では、Xは窒素であり、YとZは=CH-である。
(2)別の実施態様では、Yは窒素であり、XとZは=CH-である。
(3)さらに別の実施態様では、Zは窒素であり、XとYは=CH-である。
(4)さらに別の実施態様では、Yは窒素であり、Zは-CH=であり、Xは-CR=(ここではRはアルキルである)である。
(5)別の実施態様では、Yは窒素であり、Zは-CH=であり、Xは-CR=(ここではRは、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルである)である。
【００５１】
(6)別の実施態様では、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物である。ここでは、Yは窒素であり、Zは-CH=であり、Xは-CR=(ここではRはハロである)である。この実施態様内では、式(I)の化合物の1つの基は、Rがフルオロ又はクロロであるものである。
(7)さらに別の実施態様では、Zは窒素であり、Yは-CH=であり、Xは-CR=(ここではRはアルキルである)である。
(8)別の実施態様では、Zは窒素であり、Yは-CH=であり、Xは-CR=(ここではRは、メチル、エチル、n-又はイソプロピルである)である。
(9)さらに別の実施態様では、Zは窒素であり、Yは-CH=であり、Xは-CR=(ここではRはハロである)である。この実施態様内では、式(I)の化合物の1つの基は、Rがフルオロ又はクロロであるものである。
【００５２】
(A)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であるものである。
(B)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物の別の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシであり、R3が、シクロアルコキシ又はシクロアルキルアルキルオキシであるものである。この実施態様内では、化合物の1つの基は、R2がメトキシであり、R3が、シクロプロポキシ、シクロブチオキシ、シクロペントキシで、又はシクロヘキシルオキシであるものである。この実施態様内では、化合物の別の基は、R2がメトキシであり、R3が、シクロプロプルメチルオキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチル、又はシクロヘキシルエチルオキシであるものである。
【００５３】
(C)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3がヒドロキシアルキルであるものである。
(D)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3がヒドロキシアルキルオキシであるものである。
【００５４】
(E)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3がアルコキシアルキルであるものである。
(F)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3がアルコキシアルキルオキシであるものである。
【００５５】
(G)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3が、-(アルキレン)-NR13R14(ここでは、R13及びR14は、本発明の要旨で定義した通りである)であるものである。
(H)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R1が水素であり、R2が、アルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3が、-O-(アルキレン)-NR15R16(ここでは、R15及びR16は、本発明の要旨で定義した通りである)であるものである。
【００５６】
(I)上記実施態様1〜9及びその中に含有されるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R1が水素であり、R2が、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロ、又はトリフルオロメトキシであり、R3が、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシルアルキルオキシ、又は-O(アルキレン)-NR15R16(ここでは、R15及びR16は、本発明の要旨で定義した通りである)であるものである。
(J)上記実施態様1〜9内では、式(I)の化合物の別の基は、R1が水素であり、R2及びR3がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであるものである。
【００５７】
(K)上記実施態様1〜9内では、式(I)の化合物の別の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシであり、R3がアルキルであるものである。この実施態様内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であり、R2が、メトキシ又はエトキシであり、R3が、メチル、エチル、又はプロピルであるものである。
(L)上記実施態様1〜9内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であり、R2がアルコキシであり、R3が、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルであるものである。この実施態様内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であり、R2が、メトキシ又はエトキシであり、R3がシクロプロピルであるものである。
【００５８】
(M)上記実施態様1〜9内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であり、R2が、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、又はジメチルアミノであり、R3が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、アルコキシカルボニル、又はシクロアルキルであるものである。
(N)上記実施態様1〜9内では、式(I)の化合物の別の基は、R1が水素であり、R3がアルコキシであり、R2がアルキルであるものである。この実施態様内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であり、R3が、メトキシ又はエトキシであり、R2が、メチル、エチル、又はプロピルであるものである。
【００５９】
(O)上記実施態様1〜9内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であり、R3がアルコキシであり、R2がシクロアルキル、好ましくはシクロプロピルであるものである。この実施態様内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であり、R3がメトキシ又はエトキシであり、R2がシクロプロピルであるものである。
(P)上記実施態様1〜9内では、式(I)の化合物の1つの基は、R1が水素であり、R2とR3のうちの一方がアルコキシであり、R2とR3のうちの他方がハロ又はハロアルコキシであるものである。
【００６０】
(i)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物の1つの基は、R3aが、式(a)の環であるものである:
【化２】
2009529060.tif 000003
ここでは、Aは、本発明の要旨で定義した通りのR4、R5、及びR6で置換された、単環式の5員、6員、又は7員のヘテロシクリル環である。
【００６１】
(ii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物の別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化３】
2009529060.tif 000004
式中、R4は、本発明の要旨で定義した通りである。
【００６２】
(iii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物の別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化４】
2009529060.tif 000005
式中、R4は、本発明の要旨で定義した通りである。
【００６３】
(iv)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物の別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化５】
2009529060.tif 000006
式中、R4は、本発明の要旨で定義した通りである。
【００６４】
上のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の1つの基は、R4が、本発明の要旨で定義した通りの任意に置換されたフェニルであるものである。
上のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の別の基は、R4が、本発明の要旨で定義した通りの任意に置換されたヘテロアリールであるものである。
上のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物のさらに別の基は、R4が、本発明の要旨で定義した通りの任意に置換された飽和した単環式のヘテロシクリルであるものである。
【００６５】
上のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の別の基は、R4が、本発明の要旨で定義した通りの任意に置換された飽和した縮合されたヘテロシクリルであるものである。
上のサブグループ(ii)〜(iv)、その中に含有されるサブグループ中のR3a環はまた(その環内の-NH-基の水素を含めて)、R5及びR6(ここでは、R5及びR6は、本発明の要旨で定義した通りである)で任意に置換することができる。好ましくは、R5とR6のうちの一方は、水素である。
【００６６】
(v)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが次式の環であるものである:
【化６】
2009529060.tif 000007
式中、該環は、本発明の要旨で定義した通りのR4、R5、及びR6で置換される。
【００６７】
このサブグループ内では、化合物の1つの基は、上述の環が、本発明の要旨で定義した通りのR4で置換され、かつR5及びR6(ここでは、R5とR6のうちの一方は水素である)で置換されたたものである。化合物の1つの基では、環内の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換される。化合物の別の基では、環内の-NH-基は、非置換である。この実施態様内では、化合物の1つの基は、R3aが、上で定義した通りに置換されたモルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、又はホモピペラジン-1-イルであるものである。この実施態様内では、化合物の別の基は、R3aが、上で定義した通りに置換されたピペリジン-1-イル又はホモピペリジン-1-イルであるものである。この実施態様内では、化合物の別の基は、R3aが、上で定義した通りに置換されたモルホリン-4-イルであるものである。
【００６８】
(vi)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化７】
2009529060.tif 000008
式中、該環は、本発明の要旨で定義した通りのR4、R5、及びR6で置換される。
【００６９】
このサブグループ内では、化合物の1つの基は、上述の環が、本発明の要旨で定義した通りのR4、好ましくは、Ra、Rb、及びRcで任意に置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は6員の飽和したヘテロシクリルで置換され、かつR5及びR6(ここでは、R5とR6の少なくとも1つは水素である)で置換されたものである。化合物の1つの基では、環内の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換される。化合物の別の基では、環内の-NH-基は、非置換である。
【００７０】
(vii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化８】
2009529060.tif 000009
好ましくは、
【化９】
2009529060.tif 000010
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りである。
【００７１】
この実施形態内では、化合物の1つの基は、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は6員の飽和したヘテロシクリルである、好ましくは、R4が、Ra、Rb、及びRcで任意に置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は6員の飽和したヘテロシクリルであるものである。上に示した式の環は(その環内の-NH-基上の水素を含めて)、本発明の要旨で定義した通りのR5及びR6で任意に置換され、好ましくは、R5は水素であり、R6は、キノリン又はイソキノリン環に結合された窒素に隣接する炭素に結合される。この実施態様内では、化合物の1つの基は、R4が、互いにメタであるRa及びRbで置換されたフェニルであるものである。
【００７２】
この実施態様内では、化合物の1つの基は、R3aが、上の(vi)で定義された通りに置換された、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、2-オキソピペリジニル、2,4-ジオキソピペラジニル、又は2-オキソピペラジニルであるものである。この実施態様内では、化合物の別の基は、R3aが、上の(vi)で定義された通りに置換された、ピペリジン-1-イルであるものである。この実施態様内では、化合物の別の基は、R3aが、上の(vi)で定義された通りに置換されたモルホリン-4-イルであるものである。
【００７３】
(viii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化１０】
2009529060.tif 000011
ここでは、R4は、Raでパラ位で置換され、Rb及びRc(式中、Ra、Rb、Rc、及びR5は、本発明の要旨で定義した通りである)で任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールである。上の環内の-NH-基は、本発明の要旨で定義した通りのR6で任意に置換することができる。この実施形態内の化合物の1つの基では、R6は、シクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。この実施形態内の化合物の別の基では、R3aは、上に述べた通りに置換されたピペリジン-1-イル以外である。この実施形態内の化合物の別の基では、R3aは、上に述べた通りに置換されたピペリジン-1-イルである。この実施形態内の化合物のさらに別の基では、R3aは、上に述べた通りに置換されたモルホリン-4-イルである。この実施形態内の化合物のさらに別の基では、R3aは、モルホリン-4-イルである(ここでは、R4は、Ra及びRbで置換されたフェニルであり、RaとRbは、互いにメタである)。この実施形態内の化合物のさらに別の基では、R3aは、ピペラジン-1-イルである(ここでは、R4は、Ra及びRbで置換されたフェニルであり、RaとRbは、互いにメタである)。この実施形態内の化合物のさらに別の基では、R4は、-CONR7R8である(ここでは、R7及びR8は、本発明の要旨で定義した通りであり、好ましくは、R7は、Rb及びRcで任意に置換されたフェニルであり、Ra、Rb、及びRcは、本発明の要旨で定義した通りである)。
【００７４】
(ix)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化１１】
2009529060.tif 000012
ここでは、R4は、ヘテロシクリル、好ましくは、少なくとも-C=O基を含有するヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリル環は、パラ位でRaで任意に置換され、Rb及びRcで任意に置換され、Ra、Rb、及びRcは、本発明の要旨で定義した通りであり、R5は、本発明の要旨で定義した通りである。このグループ内では、一実施態様では、R4は、少なくとも-C=O基を含有する単環式の飽和した6員の環であり、パラ位でRaで任意に置換され、Rb及びRcで任意に置換され、Ra、Rb、及びRcは、本発明の要旨で定義した通りである。上の環内の-NH-基は、本発明の要旨で定義した通りのR6で、任意に置換することができる。好ましくは、R6は、シクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。この実施態様内の化合物の1つの基では、R3aは、上に述べた通りに置換されたピペリジン-1-イル以外である。この実施態様内の化合物の1つの基では、R3aは、上に述べた通りに置換されたピペリジン-1-イルである。
【００７５】
(x)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化１２】
2009529060.tif 000013
ここでは、R4は、パラ位でRaで置換され、Rb及びRcで任意に置換されたシクロアルキルであり、Ra、Rb、及びRcは、本発明の要旨で定義した通りであり、R5は、本発明の要旨で定義した通りである。上の環内の-NH-基は、本発明の要旨で定義した通りのR6で、任意に置換することができる。この実施形態内の化合物の1つの基では、R6は、シクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。
【００７６】
(xi)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化１３】
2009529060.tif 000014
ここでは、R4及びR5は、本発明の要旨で定義した通りである。
【００７７】
(xii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、それぞれ実施態様(xv)又は(xvi)で定義する通りの式(a)又は(b)の環であるものである。化合物の1つの基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化１４】
2009529060.tif 000015
ここでは、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7であり、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SONR12-であり、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである。ある種のサブグループでは、R4は、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。上の式中に示された環はまた(その環内の-NH-基の水素を含めて)、R5及びR6で任意に置換される。ここでは、R5及びR6は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノである。R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換され; Rd及びRe(ここでは、Rd及びReは、水素又はフルオロである)から独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換される。
【００７８】
この実施態様内では、化合物の1つの基は、R3aが、次式であるものである:
【化１５】
2009529060.tif 000016
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りのRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、フェニル、ヘテロアリール、あるいは5又は6員のヘテロシクリルである。
【００７９】
この実施態様内では、化合物の別の基は、R3aが、次式であるものである:
【化１６】
2009529060.tif 000017
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りのRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、又はピリジニルである。
【００８０】
この実施態様内では、化合物の1つの基は、R3aが、次式であるものである:
【化１７】
2009529060.tif 000018
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りのRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、フェニル、ヘテロアリール、あるいは5又は6員のヘテロシクリルであり、環内の-NH-基中の水素は、R5及びR6で任意に置換される。
【００８１】
この実施態様内では、化合物の1つの基は、R3aが、次式であるものである:
【化１８】
2009529060.tif 000019
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りのRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、フェニル、ヘテロアリール、あるいは5又は6員のヘテロシクリルであり、環内の-NH-基中の水素は、R5及びR6で任意に置換される。
【００８２】
(xiii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化１９】
2009529060.tif 000020
ここでは、R4は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式の飽和した5又は6員のヘテロシクリル環であり; R5は、水素、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、あるいは単環式の5又は6員のヘテロシクリル環であり; R6は、アルキル、好ましくはメチルであり; R4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、本発明の要旨で定義した通りのRa、Rb、及びRcで任意に置換される。
【００８３】
このサブグループ内では、一実施態様では、R4はフェニル、ヘテロアリール、あるいは単環式の5又は6員のヘテロシクリル環であり、R5は水素又はアルキルである。別の実施態様では、R4及びR5は、独立に、フェニル、ヘテロアリール、あるいは単環式の飽和した5又は6員のヘテロシクリル環である。上の実施態様の各々では、芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるRa; 並びにアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、及び二置換アミノからそれぞれ選択されるRb及びRcで任意に置換される。
【００８４】
(xiv)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の環であるものである:
【化２０】
2009529060.tif 000021
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りのRa、Rb、及びRcで任意に置換された、アラルキル、好ましくはベンジルであり; R5は、本発明の要旨で定義した通り、好ましくは水素又はアルキルである。
【００８５】
(xv)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式(a)の環であるものである:
【化２１】
2009529060.tif 000022
ここでは、Aは、単環式の5、6、又は7員のヘテロシクリル環であり、環(a)は、R4、R5、及びR6で置換される:
ここでは、R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ、好ましくは水素であり;
上式で、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換され;かつ、Rd及びRe(ここでは、Rd及びReは、水素又はフルオロである)から独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換される。
一実施態様では、Aは、飽和した5又は6員のヘテロシクリル環であり、上に述べた通りに置換される。
【００８６】
(xvi)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、式(b)の環であるものである:
【化２２】
2009529060.tif 000023
ここでは:
X2、X3、及びX4は、X2、X3、及びX4のうちの少なくとも2つは炭素以外であるとの条件で、独立に、炭素、窒素、酸素、又は硫黄であり; Bは、フェニル、6員のヘテロアリール環(該6員のヘテロアリール環は、1又は2個の窒素原子を含有し、残りの環原子は炭素である)、あるいは単環式の5、6、又は7員のヘテロシクリル環であり;
環(b)は、R4、R5、及びR6で置換される:
ここでは、R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素であり;
上式で、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換され;かつ、Rd及びRe(ここでは、Rd及びReは、水素又はフルオロである)から独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換される。
【００８７】
(xvii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、R4、R5、及びR6で置換された単環式の6又は7員のヘテロシクリル環であるものである:
ここでは、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)から選択され;
R5は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ、好ましくは水素であり;
上式で、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換され;かつ、Rd及びRe(ここでは、Rd及びReは、水素又はフルオロである)から独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換される。この実施態様内の1つの基では、R3aは、上に述べた通りに置換されたピペリジニル以外である。この実施態様内の1つの基では、R3aは、上に述べた通りに置換されたピペリジニルである。
【００８８】
(xviii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、R4、R5、及びR6で置換されたピロリジン-1-イルであるものである:
ここでは、R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素であり;
上式で、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換され;かつ、Rd及びRe(ここでは、Rd及びReは、水素又はフルオロである)から独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換される。
【００８９】
(xix)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、R4、R5、及びR6で置換された2-オキソピロリジニル又は2,4-ジオキソイミダゾリジニルであるものである:
ここでは、R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R5は、水素アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素である;
上式で、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換され;かつ、Rd及びRe(ここでは、Rd及びReは、水素又はフルオロである)から独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換される。
【００９０】
(xx)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、本発明の要旨で定義した通りに任意に置換されたフェニルであるものである。
【００９１】
この実施態様内では、化合物の1つの基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化２３】
2009529060.tif 000024
ここでは、R4とR5のうちの一方は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルでありR7は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり; R4及びR5のうちの他方は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり; 上式で、R4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換される。
好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００９２】
この実施態様内では、化合物の1つの基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化２４】
2009529060.tif 000025
ここでは、R4は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり; R5は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり; R6は、アルコキシ、シアノ、一置換アミノ又は二置換アミノであり、上式で、R5及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換される。
【００９３】
(xxi)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化２５】
2009529060.tif 000026
ここでは、R4及びR5は、上の(xvii)で定義した通りである。
【００９４】
(xxii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化２６】
2009529060.tif 000027
ここで、R4及びR5は、上の(xxi)で定義した通りである。
【００９５】
あるクラスの化合物は、R3aが、次式の基であるものである:
【化２７】
2009529060.tif 000028
ここでは、R4及びR5は、上の(xxi)で定義した通りである。
【００９６】
このサブグループ(xxii)内では、別のクラスの化合物は、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。
このサブグループ(xxii)内では、別のクラスの化合物は、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、ヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。
このサブグループ(xxii)内では、別のクラスの化合物は、R4が、一又は二置換アミノであり、R5が、水素、アルキル、又はハロであるものである。
【００９７】
(xxiii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化２８】
2009529060.tif 000029
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りである。該イソキノリン環は、本発明の要旨で定義した通りのR5で、任意に置換することができる。
【００９８】
このサブグループ(xxiii)内では、別のクラスの化合物は、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。このサブグループ(xxiii)内では、別のクラスの化合物は、R4が、それぞれ、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されたヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。
【００９９】
(xxiv)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化２９】
2009529060.tif 000030
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りである。該イソキノリン環は、本発明の要旨で定義した通りのR5で、任意に置換することができる。
【０１００】
このサブグループ(xxiv)内では、別のクラスの化合物は、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。このサブグループ(xxiv)内では、別のクラスの化合物は、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、ヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。
【０１０１】
(xxv)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化３０】
2009529060.tif 000031
ここでは、「----」は、単結合又は二重結合を表し、R4、R5、及びR6は、本発明の要旨で定義した通りである。
【０１０２】
この実施態様内では、あるクラスの化合物は、R3aが、次式の基であるものである:
【化３１】
2009529060.tif 000032
ここでは、R4及びR5のうちの一方は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10SO2-、又は-SO2NR11-であり、上式で、R8〜R11は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり; R4及びR5のもう一方は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり; 上式で、R4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換される。好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【０１０３】
この実施形態内では、別のクラスの化合物は、R3aが、次式の基であるものである:
【化３２】
2009529060.tif 000033
ここでは、R4及びR5は、すぐ上で述べた通りである。
【０１０４】
(xxvi)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、さらに別のクラスの化合物は、R3aが、次式の基であるものである:
【化３３】
2009529060.tif 000034
ここでは、R4及びR5aは、上の(xxv)で述べた通りである。
【０１０５】
(xxvii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化３４】
2009529060.tif 000035
ここでは、R5は、水素又はアルキルであり、R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである。
【０１０６】
一実施態様では、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されたアラルキル(好ましくはベンジル)である。別の実施態様では、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである。一実施態様では、R4は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロアリールで任意に置換されたヘテロシクリルである。あるクラスの化合物では、R3aは、次式の基である:
【化３５】
2009529060.tif 000036
ここでは、R5は、水素又はアルキル、好ましくは水素であり; nは、1、2、又は3であり; Zは、-O-、-NH-、又は-N(アルキル)-であり; Raは、Ra、Rb、及びRcでそれぞれ任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、好ましくは、Ra、Rb、及びRcで任意に置換されたフェニルである。
【０１０７】
(xxviii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化３６】
2009529060.tif 000037
ここでは、R4は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり; R5は、R4とR5のうちの少なくとも1つが水素でないとの条件で、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり; 上式で、R4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換される。
この実施形態内では、化合物の1つの基は、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるものである。
【０１０８】
(xxix)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化３７】
2009529060.tif 000038
ここでは、R4は、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-X1R7(ここでは、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11 SO2-、又は-SO2NR12-であり、上式で、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり、上式で、R4中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換される。
好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ任意に置換された、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【０１０９】
(xxx)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、次式の基であるものである:
【化３８】
2009529060.tif 000039
ここでは、R4は、本発明の要旨で定義した通りのRa、Rb、及びRcで任意に置換されたアラルキル、好ましくはベンジルである。
【０１１０】
(xxxi)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、本発明の要旨で定義した通りにそれぞれ置換された、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイソチアゾリ、又は5-、6-、7-、又は8-アザインドリルであるものである。
【０１１１】
(xxxii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、本発明の要旨で定義した通りにそれぞれ置換されたモルホリン-4-イル又はピペラジン-1-イルであるものである。
【０１１２】
(xxxiii)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、本発明の要旨で定義した通りにそれぞれ任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルであるものである。
【０１１３】
(xxxiv)上記実施態様(1)〜(9)及びその中に含有される実施態様、すなわち、(1)(A〜P)、(2)(A〜P)、(3)(A〜P)、(4)(A〜P)、(5)(A〜P)、(6)(A〜P)、(7)(A〜P)、(8)(A〜P)、及び(9)(A〜P)、及びその中に含有されるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、本発明の要旨で定義した通りにそれぞれ任意に置換された、ピリジニル、ピリミジニル、又はイソチアゾリルであるものである。
【０１１４】
式(I)の代表的な化合物を、下の表1に示す:
【表１】
2009529060.tif 000040
【０１１５】
(一般合成スキーム)
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに記載する方法によって作製することができる。
これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)、Bachem(Torrance, CA)、又はSigma(St. Louis, MO)などの民間の供給元から入手できる、あるいは、「有機合成のためのフィーザー及びフィーザーの試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」, 1〜17巻(John Wiley and Sons, 1991);「ロッドの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）」, 1〜5巻及び補足(Supplementals) (Elsevier Science Publishers, 1989); 「有機反応（Organic Reactions）」, 1〜40巻 (John Wiley and Sons、1991)、「マーチの上級有機化学（March's Advanced Organic Chemistry）」(John Wiley and Sons, 第4版)、及び「ラロックの総合有機変換（Larock's Comprehensive Organic Transformations）」(VCH Publishers Inc., 1989)などの参考文献中に記載される手順に従って、当業者に知られている方法によって調製される。これらのスキームは、単に、本発明の化合物を合成することができるある種の方法の実例に過ぎず、これらのスキームに対する様々な改変を行うことができ、それらは、この開示を参照する当業者に示されることとなる。
【０１１６】
反応の出発材料及び中間体は、それだけには限らないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた従来の技術を使用して、所望により単離及び精製することができる。こうした材料は、物理定数及びスペクトルデータを含めた従来の手段を使用して特徴づけることができる。
そうでないと指定されない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、約-78℃から約150℃まで、又は約0℃から約125℃までの温度範囲で、又はほぼ室温(もしくは周囲温度)、例えば約23℃で起こる。
【０１１７】
Zが窒素であり、Xが-CR=(ここではRは、水素、アルキル、アルコキシ、又はハロである)であり、Yが炭素であり、R1、R2、R3、及びR3aが、本発明の要旨で定義した通りである式(I)の化合物は、スキーム1に記載する通りに調製することができる。
【化３９】
2009529060.tif 000041
【０１１８】
塩化チオニルなどのハロゲン化剤でのアクリル酸誘導体(1)の処理、それに続くアジ化ナトリウムでの処理により、アジ化アクリロイルが提供される。これを、ジフェニルエーテルなどの適切な高沸点溶媒中で約270℃で加熱すると、環化して、相当する2H-イソキノリン-1-オン(2)が形成される。式1の化合物は、市販品として入手できる、又は当分野で共通の方法によって合成することができる。
【０１１９】
Rがアルキル又はハロ(クロロ又はブロモなど)である化合物(2)は、RがHである化合物(2)を、ハロゲン化剤(N-クロロスクシンイミド又はN‐ブロモスクシンイミドのN,N-ジメチルホルムアミド溶液)で処理することによって調製できる(Journal of Heterocyclic Chemistry, 38:597-600, 2001を参照のこと)。得られたハロ化合物(2)をアルキル・グリニャール試薬で処理することによって、Rがアルキルである化合物(2)が提供される。次いで、2H-イソキノリン-1-オン(2)を、それぞれ、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リンで処理することによって、Xがクロロ又はブロモである化合物(3)に転換させる。
【０１２０】
化合物(3)は、様々な方法を介して式(I)の相当する化合物に転換される。例えば、R3aがアリール又はヘテロアリール環である式(I)の化合物は、当分野で知られている標準の合成方法、例えば、相当するアリール又はヘテロアリールボロン酸の、Xがハロである化合物(3)とのスズキ型カップリングによって調製することができる(Miyaura及びSuzukiらの文献, Chem. Rev., 95:2457-2483, 1995を参照のこと)。こうしたボロン酸は、例えば、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis(Ward Hill, MA)、又はMaybridge(Cornwall, UK)から市販品として入手できる、あるいは、文献中に記載される方法によって、相当するブロミドから容易に調製することができる(Miyauraらの文献, Tetrahedron Letters, 1979, 3437; Miyaura及びSuzukiらの文献, Chem. Commun. 1979, 866を参照のこと)。
【０１２１】
R3aが、窒素原子を介して結合された複素環(例えば、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、又はモルポリン-4-イル)である式(I)の化合物は、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下で、化合物(3)を複素環と反応させることによって調製することができる。適切な溶媒としては、それだけには限らないが、テトラヒドロフラン及びN,N-ジメチルホルアミド(DMF)などの極性非プロトン溶媒が挙げられる。こうした複素環(ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリンなど)は、市販品として入手できる、又は、当分野で知られている標準の方法によって容易に調製することができる(Louie及びHartwigの文献, Tetrahedron Letters, 36:3609, 1995); Guramらの文献, Angew Chem. Int. Ed., 34:1348, 1995を参照のこと)。
【０１２２】
あるいは、式(I)の化合物は、テトラヒドロフラン(THF)、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アルコール、又はそれらの混合物などの適切な有機溶媒中で、炭酸カリウム、ナトリウム-ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシリザン(lithium hexamethyldisilizane)などの適切な塩基の存在下で、例えば、それだけには限らないが、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(O)又はヨウ化銅(I)などのパラジウム又は銅触媒を使用する触媒条件下で、化合物(3)を複素環と加熱することによって調製することができる。
【０１２３】
式(I)の化合物を作製するために有用な置換されたインダゾールは、例えば、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)、Sinova, Inc.(Bethesda, MA)、J & W PharmLab, LLC(Morrisville, PAから市販品として入手できる、又は、当分野で一般に知られている方法によって調製することができる(Lebedevらの文献, J. Org. Chem. 70:596-602, 2005; 及び該文献中の引用文献を参照のこと)。例えば、R4がヘテロシクリル(例えば、モルホリン又はN-メチルピペラジン)であるインダゾールは、相当するブロモインダゾールの、所望の複素環化合物とのブッフバルト(Buchwald)型カップリングによって合成することができる。ブロモインダゾールは、国際公開番号WO 2004/029050(その開示の内容全体を参照により本明細書に組み込む)に記載される通りに調製することができる。Xがハロである化合物(3)で適切に置換されたインダゾールの銅触媒反応によって、式(I)の所望の化合物が提供される。あるいは、ブロモインダゾールが、化合物(3)(Xがハロである)とのパラジウム触媒反応を受けて、4-(ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)で置換された式(I)の化合物が提供される。例えばモルホリン又はN-メチルピペラジンとの、その後のN-アリール化反応によって、所望の式(I)の化合物が提供される。あるいは、アリール又はヘテロアリールボロン酸(例えば、フェニルボロン酸又はニトロベンジルピリジンボロン酸)との4-(ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-置換化合物のスズキ型反応によって、式(I)の相当する4-アリール又はヘテロアリール置換型インダゾール化合物が与えられる。
【０１２４】
Yが窒素であり、Xが-CR=(R =アルキル)であり、Zが炭素であり、R1、R2、R3、及びR3aが、本発明の要旨で定義した通りである式(I)の化合物は、下のスキーム2に記載する通りに調製することができる。
【化４０】
2009529060.tif 000042
【０１２５】
アクリル酸誘導体(4)を、スキーム1に記載される反応条件下で、相当する2H-イソキノリン-1-オン(5)に転換させる。N-ブロモコハク酸イミドのN,B-ジメチルホルムアミド溶液(Journal of Heterocyclic Chemistry, 38:597-600, 2001を参照のこと)、それに続いてオキシ臭化リンを用いるイソキノリン-1-オン(5)の処理によって、1,4-ジブロモイソキノリン(6)が提供される。パラジウム又は銅触媒によって触媒される、適切なグリニャール試薬を用いる化合物6の処理によって、1-アルキル-4-ブロモ-イソキノリン(7)が提供される。式4の化合物は、市販品として入手できる、又は当分野で共通の方法によって合成することができる。あるいは、化合物(5)を、高温で五塩化リンで処理することによって、相当する1,4-ジクロロイソキノリン誘導体に転換することができる(Barberらの文献, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3227-3230, 2004)。次いで、化合物7を、上のスキーム1に記載した通りに、式(I)の化合物に転換させる。
【０１２６】
Xが窒素であり、YとZが-CH=であり、R1、R2、R3、及びR3aが、本発明の要旨で定義した通りである式(I)の化合物は、下のスキーム3に記載される通りに調製することができる(J. Med Chem., 42:5369, 1999を参照のこと)。
【化４１】
2009529060.tif 000043
【０１２７】
R1が水素であり、R2とR3が同じであり、かつアルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)-NR15R16(例えばメトキシ)から選択される化合物(9)は、当分野で共通の方法によって合成することができる。例えば、3,4-ジヒドロキシ-ニトロベンゼン(8)(R1=H、R2=R3=OH)を、炭酸セシウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化カリウムなどの塩基の存在下で、R3が上で定義した通りであり、LGが適切な脱離基である所望のR3LGで処理して、相当するジアルコキシ生成物を提供することができる。適切な有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、DMF、THFなどが挙げられる。既知の反応条件下でのニトロ基の還元、例えば、炭素担持パラジウム、鉄粉(酢酸中)、又はホウ化ニッケルを用いる水素化によって、アミノ化合物(9)が提供される(Castleらの文献, J. Org. Chem. 19:1 117, 1954を参照のこと)。
【０１２８】
R1が水素であり、R2が、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)-NR15R16であり、R3がメトキシである化合物(9)は、出発材料としての2-メトキシ-5-ニトロフェノールから調製することができる。上に述べた通りの単純なエーテル化を利用して、必要とされるR2置換を提供することができ、上に述べた通りの還元ステップがこれに続く場合、所望のアミノ化合物(9)が提供される。ハロゲン化酢酸(例えば、クロロジフルオロ酢酸)を用いる中間体フェノールを、塩基条件下で処理することによって、ジフルオロメチルエーテルが提供される。ジフェニルエーテルの存在下で2-(エトキシメチレン)マロン酸ジエチルと共に化合物(9)を加熱することによって、4-ヒドロキシキノリン(10)が提供され、これを、次いで4-ハロ化合物(11)に転換させる。化合物(11)を、上のスキーム1に記載した通りに、式(I)の化合物に転換させる。
【０１２９】
R1が水素であり、R2とR3がハロである4-クロロキノリン(11)は、スキーム4(このスキームは4-クロロ-6,7-ジフルオロキノリン(16)の合成を例示する)に示した通りに調製することができる(Bioorg. Med. Chem., 13:2021, 2005; 及びPCT出願公開番号WO 95/23787を参照のこと)。
【化４２】
2009529060.tif 000044
【０１３０】
(有用性及び使用方法)
本明細書で提供されるのは、PDE10酵素を阻害することによって障害又は疾患を治療するための方法である。この方法は、一般に、障害又は疾患を治療するために、治療の必要がある患者に、治療有効量の式(I)の化合物、あるいは、その個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む。
ある実施態様では、本発明は、PDE10の阻害によって治療可能な障害又は疾患を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記述する通りの化合物の使用を提供する。
【０１３１】
本発明の化合物は、PDE10酵素活性を阻害し、それによって、PDE10を発現する細胞内のcAMP又はcGMPのレベルを上昇させる。したがって、PDE10酵素活性の阻害は、細胞内のcAMP又はcGMPの量が不十分であることによって引き起こされる疾患の治療において有用であろう。PDE10阻害剤はまた、cAMP又はcGMPの量を正常レベルまで上げることによって治療効果がもたらされる場合に利点があるであろう。PDE10の阻害剤は、末梢及び中枢神経系の障害、心臓血管疾患、癌、消化器(gastro-enterological)疾患、内分泌疾患、及び泌尿器学的疾患を治療するために使用することができる。
【０１３２】
PDE10阻害剤を、単独で又は他剤と組み合わせて用いて治療できる適応症としては、それだけには限らないが、大脳基底核、前頭前野皮質、及び海馬によってある程度仲介されると考えられる疾患が挙げられる。これらの適応症には、精神病、パーキンソン病、痴呆、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、抑うつ、気分障害、衝動性、薬物嗜癖、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、パーキンソン状態を伴う抑うつ、尾状核又は被殻疾患を伴う人格変化、尾状核及び淡蒼球疾患を伴う痴呆及び躁病、及び淡蒼球疾患を伴う強迫衝動が含まれる。
【０１３３】
精神病は、個人の現実の認識に影響を及ぼす障害である。精神病は、妄想及び幻覚によって特徴づけられる。本発明の化合物は、それだけには限らないが、精神分裂症、遅発性精神分裂症、分裂情動障害、精神分裂症の前駆症状、及び双極性障害を含めた、すべての形の精神病を患う患者の治療に使用するのに適している。精神分裂症の陽性症状、並びに認知障害及び陰性症状のための治療も可能である。PDE10阻害剤に対する他の適応症としては、(アンフェタミン及びPCPを含めた)薬物乱用に起因する精神病、脳炎、アルコール中毒、癲癇、狼瘡、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体を伴う痴呆、又は低血糖症が挙げられる。心的外傷後ストレス症候群(PTSD)及び分裂気質性人格のような他の精神障害も、PDE10阻害剤を用いて治療することができる。
【０１３４】
強迫性障害(OCD)は、前頭側-線条体ニューロンの経路の欠陥と関連づけられている(Saxenaらの文献, Br. J. Psychiatry Suppl, 35:26-37, 1998)。これらの経路中のニューロンは、PDE10を発現する線条体ニューロンに突出する。PDE10阻害剤は、これらのニューロン中でcAMPを上昇させ; cAMPの上昇は、CREBリン酸エステル化の増加をもたらし、それによって、これらのニューロンの機能状態を向上させる。したがって、本発明の化合物は、OCDの徴候に使用すのに適している。ある種の場合では、OCDは、大脳基底核において自己免疫反応を引き起こす連鎖菌感染に起因する可能性がある(Gieddらの文献, Am J Psychiatry. 157:281-283, 2000)。PDE10阻害剤が、神経保護的役割を果たすことができるので、PDE10阻害剤の投与は、連鎖菌感染症が繰り返された後の、大脳基底核に対する損傷を予防し、それによって、OCDの発症を予防することが可能である。
【０１３５】
脳内では、ニューロン内のcAMP又はcGMPのレベルは、記憶(特に長期記憶)の質に関連すると考えられている。いずれの特定の機構に拘泥されることも望まないが、PDE10は、cAMP又はcGMPを分解するので、この酵素のレベルは、動物、例えばヒトにおける記憶力に影響を及ぼすと考えられる。したがって、cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する化合物は、cAMPの細胞内レベルを増大させ、続いて、転写制御因子(cAMP応答結合タンパク質)をリン酸化するプロテインキナーゼを活性化することができる。次いで、リン酸化された転写制御因子は、DNAにプロモータ配列を結合させ、長期記憶に重要である遺伝子を活性化する。こうした遺伝子が活性であるほど、長期記憶は優れたものになる。このように、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、長期記憶を高めることができる。
【０１３６】
痴呆は、記憶喪失、及び記憶とは別のさらなる知的な障害を含む疾患である。本発明の化合物は、すべての形の痴呆における記憶力障害を患う患者の治療に使用するのに適している。痴呆は、その原因に応じて分類されており、神経変性性痴呆(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病)、血管性痴呆(例えば梗塞、出血、心臓障害)、血管性とアルツハイマー病の混合型、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト‐ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性(例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳外傷)、感染型(例えばHIV)、遺伝性(ダウン症候群)、毒性(例えば重金属、アルコール、ある種の医薬品)、代謝性(例えばビタミンB12又は葉酸欠乏)、CNS低酸素症、クッシング病、精神医学的(例えば抑うつ及び精神分裂症)、及び水頭症が含まれる。
【０１３７】
記憶力障害の状態は、新たな情報を学習する能力の欠陥、及び/又は、あらかじめ学習された情報を思い出す能力の欠如によって顕在化される。本発明は、軽度認知障害(MCI)及び加齢性の認知低下を含めた、痴呆とは別の記憶喪失を扱うための方法を含む。本発明は、疾患の結果としての記憶障害のための治療の方法を含む。記憶障害は、痴呆の初発症状であり、また、加齢性の認知低下だけでなく、アルツハイマー病、精神分裂症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、HIV、心臓血管疾患、及び頭部外傷などの疾患に伴う症状である可能性がある。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、精神分裂症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、抑うつ、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、CNS低酸素症、脳老化、糖尿病に付随する認知障害、麻酔薬の早期暴露による記憶欠如、脳血管性痴呆、及び急性のニューロン疾患を含めた他の神経性状態、並びにHIV及び心臓血管疾患に起因する記憶障害の治療に使用するのに適している。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、ポリグルタミン-リピート疾患として知られている、あるクラスの障害の治療に使用するのに適している。これらの疾患は、共通の病原性突然変異を有する。ゲノム内でのアミノ酸グルタミンをコードするCAGリピートの増殖によって、ポリグルタミン領域が伸長された変異タンパク質が産生される。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの突然変異と関連づけられている。ハンチントン病にかかっていない個人では、ハンチンチンは、約8から31のグルタミン残基を含有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を患う個人については、ハンチンチンは、37以上のグルタミン残基をもつポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病(HD)以外には、他の既知のポリグルタミン-リピート疾患及び関連するタンパク質として、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、DRPLA(アトロフィン-1(atrophin-1)); 脊髄小脳失調1型(アタキシン-1(ataxin-1)); 脊髄小脳失調2型(アタキシン-2); 脊髄小脳失調3型(マシャド-ジョセフ病又はMJDとも呼ばれる)(アタキシン-3); 脊髄小脳失調6型(α1a-電位依存性カルシウムチャネル); 脊髄小脳失調7型(アタキシン-7); 並びに脊髄及び延髄性筋萎縮症(SBMA、ケネディ病としても知られている)が挙げられる。
【０１３９】
大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するために重要であり; 大脳基底核の障害は、運動障害をもたらす。大脳基底核機能に関連する運動障害の中で最も顕著なものは、パーキンソン病である(Obesoらの文献, Neurology. 62(1 Suppl 1): S17-30, 2004)。大脳基底核の機能異常に関連する他の運動障害としては、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺及び脳性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、ジストニア、チック、及び舞踏病が挙げられる。本発明の化合物はまた、大脳基底核ニューロンの機能不全に関連する運動障害を治療するための使用にも適している。
【０１４０】
PDE10阻害剤は、cAMP又はcGMPレベルを上昇させるのに有用であり、ニューロンがアポトーシスを受けるのを妨げる。PDE10阻害剤は、グリア細胞中のcAMPを増加させることによって抗炎症であり得る。抗アポトーシス及び抗炎症特性の組み合わせ、並びに、シナプス可塑性及び神経発生に対する陽性の効果によって、これらの化合物は、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及び多系統萎縮症(MSA)を含めた、いずれの疾患又は損傷に起因する神経変性も治療するのに有用となる。
【０１４１】
ADHD、OCD、チック、トゥレット病、シドナム舞踏病を含めて、大脳基底核に影響を及ぼす自己免疫疾患又は感染症は、大脳基底核の障害をもたらす可能性がある。さらに、脳卒中、代謝異常、肝疾患、多発性硬化症、感染症、腫瘍、薬剤過剰投与又は副作用、及び頭部外傷を含めて、脳に対するいずれの傷害も、大脳基底核に潜在的に損傷を与える可能性がある。したがって、本発明の化合物は、シナプス可塑性の増大、神経発生、抗炎症、神経細胞再生、及びアポトーシスの低下を含めた効果の組み合わせによって、疾患進行を停止する、又は脳内の損傷を受けた回路を復元するために使用することができる。
【０１４２】
ある種の癌細胞の増殖は、cAMP及びcGMPによって阻害される。形質転換時に、PDE10を発現し、細胞内のcAMP又はcGMPの量が低下することによって、細胞が癌になる可能性がある。こうしたタイプの癌細胞では、PDE10活性の阻害によって、cAMPが増加することによって、細胞増殖が阻害される。場合によっては、PDE10は、親細胞株中ではなく、形質転換された癌細胞中に発現される可能性がある。形質転換された腎癌細胞では、PDE10が発現され、PDE10阻害剤によって、培養株中の細胞の増殖速度が低下する。同様に、乳がん細胞も、PDE10阻害剤の投与によって阻害される。多くの他のタイプの癌細胞も、PDE10の阻害による増殖停止に対して感受性がある可能性がある。したがって、本発明において開示する化合物は、PDE10を発現する癌細胞の増殖を停止するために使用することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、また、cAMP情報伝達系の調節に焦点を合わせることによって、糖尿病、及び肥満などの関連する障害の治療に使用するのに適している。PDE-10、特にPDE-10Aを阻害することによって、cAMPの細胞内レベルは増大し、それによって、インスリンを含有する分泌顆粒の放出が増大し、したがって、インスリン分泌が増大される。例えばWO 2005/012485(その内容全体を本明細書に組み込むものとする)を参照のこと。式(I)の化合物はまた、米国特許出願公開番号2006/019975(その開示の内容全体を参照により本明細書に組み込む)に開示される疾患を治療するために使用することもできる。
【０１４４】
(試験)
本発明の化合物のPDE10阻害活性は、例えば、以下の生物学的実施例で述べるインビトロ及びインビボアッセイを使用して試験することができる。
(投与及び医薬組成物)
一般に、本発明の化合物は、類似の効用を果たす薬剤のための許容される投与様式のいずれかによって、治療有効量で投与することができる。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び近親者の(relative)健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形、並びに他の因子などの多数の因子に依存する。
【０１４５】
式(I)の化合物の治療有効量は、約0.1〜1000mg/日; 好ましくは0.5から250mg/日、より好ましくは3.5mgから70mg/日の範囲であり得る。
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか1つによって、医薬組成物として投与することができる: 経口的、全身的(例えば、経皮、鼻腔内、又は座薬による)、あるいは非経口的(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下)投与。投与の好ましい方式は、好都合な1日の投与計画(これは、苦痛の程度に応じて調節することができる)を使用する経口である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、又は他の任意の適切な組成物の形をとることができる。
【０１４６】
製剤の選択は、薬物投与の方式(例えば、経口投与については、錠剤、ピル、又はカプセルの形の製剤が好ましい)、及び薬物物質の生体利用効率などの様々な因子に依存する。近年では、生体利用効率は、表面積を増大させる、すなわち粒径を減少させることによって増大できるという原理に基づいて、特に、不十分な生体利用効率を示す薬物について、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が、高分子の架橋マトリクス上に担持される、10から1,000nmのサイズ範囲の粒子を含む医薬製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、表面改質剤の存在下で、薬物物質がナノ粒子(400nmの平均粒度)に粉砕され、その後、液体媒体中に分散され、著しく高い生体利用効率を示す医薬製剤を与えるような医薬製剤の生成を記載している。
【０１４７】
該組成物は一般に、少なくとも1つの医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせた、式(I)の化合物からなる。許容し得る賦形剤は、非毒性であり、投与を助けるものであり、式(I)の化合物の治療的利益に悪影響を与えない。こうした賦形剤は、当業者に一般に入手できる、任意の固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合には気体の賦形剤であり得る。
【０１４８】
固体の医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び様々な油(石油、動物、植物、又は合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含めて)から選択することができる。特に注射可能な液剤のために、好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが挙げられる。
【０１４９】
圧縮ガスは、本発明の化合物をエアロゾルの形で拡散させるために使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬賦形剤及びその製剤は、「レミントンの医科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, Gennaro, A. R.(Mack Publishing Company,第18 版,1995)に記載されている。
【０１５０】
製剤中の該化合物のレベルは、当業者によって用いられる全範囲内で変化させることができる。通常、製剤は、重量パーセント(重量%)ベースで、製剤全体に対して約0.01〜99.99重量%の式(I)の化合物を含有する(残りは、1種以上の適切な医薬賦形剤である)。好ましくは、該化合物は、約1〜80重量%のレベルで存在する。
【０１５１】
該化合物は、唯一の活性剤として、あるいは、精神病、特に精神分裂症及び双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害及び/又は記憶喪失の治療に使用される他の薬剤などの他の医薬品、例えば、ニコチン性α-7アゴニスト、PDE4阻害剤、他のPDE10阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性m1及びm2モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスチジミン、及びガランタナミン)と組み合わせて投与することができる。こうした組み合わせでは、各活性な成分は、その通常の用量範囲に従って、又はその通常の用量範囲以下の用量で投与することができ、また、同時又は連続的に投与することができる。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせるのに適した薬物としては、それだけには限らないが、他の適切な精神分裂症薬(クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエルなど); 双極性障害薬(それだけには限らないがリチウム、ジプレキサ、及びデパコートなど); パーキンソン病薬(それだけには限らないがレボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、及びコゲンチンなど); アルツハイマー病の治療に使用される薬剤(それだけには限らないがレミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン、及びクリキノールが含まれる); 痴呆の治療に使用される薬剤(それだけには限らないがチオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロンが含まれる); 癲癇の治療に使用される薬剤(それだけには限らないがジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ(Barbita)、ソルフェトン(Solfeton)、及びフェルバトールが含まれる); 多発性硬化症の治療に使用される薬剤(それだけには限らないがデトロール、ディトロパンXL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサート、及びコパクソンが含まれる); ハンチントン病の治療に使用される薬剤(それだけには限らないがアミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンが含まれる); 糖尿病の治療に有用な薬剤(それだけには限らないが、PPARリガンド(例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾンなどの、アゴニスト、アンタゴニスト)、インスリン分泌促進物質[例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、及びグリピジドなどのスルホニル尿素薬、並びに非スルホニル分泌促進物質、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ミグリトール、及びボグリボースなど)、インスリン増感剤(例えばグリタゾンなどのPPAR-γアゴニスト; ビグアニド、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、及び11beta-HSD阻害剤など)、肝臓のグルコース排出量を低下させる化合物(グルカゴンアンタゴニスト及びメタフォルミンなど、例えば、グルコファージ及びグルコファージXR)、インスリン及びインスリン誘導体(インスリンの長時間及び短時間作用性の形及び製剤)が含まれる]; 並びに肥満防止薬(それだけには限らないが、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、神経ペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体(例えばアクソカイン)、食欲抑制剤(例えばシブトラミン)、及びリパーゼ阻害剤(例えばオルリスタット)が含まれる)が挙げられる。
【実施例】
【０１５３】
当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために、以下の調合物及び実施例を示す。これらは、単にその例示及び代表であるに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
すべてのNMRスペクトルは、特に明記しない限り、Bruker Instruments NMRで300MHzで記録した。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)によるものであり、TMS(δ0.00ppm)に対するピークを列挙する。マイクロ波反応は、Personal Chemistryマイクロ波反応バイアル中で、Personal Chemistry Optimizer(商標)マイクロ波反応器を使用して実施した。スルホン酸イオン交換樹脂(SCX)は、Varian Technologiesから購入した。分析用HPLCは、4.6 mm×100 mm Waters Sunfire RP C18 5μmカラムで実施した。4-ブロモ-6,7-ジメトキシキノリン、すなわち式(I)のある種の化合物を作製するための出発材料は、市販品として入手できる。
【０１５４】
(合成実施例)
(実施例1)
(1-ブロモ-6,7-ジメトキシイソキノリンの合成)
【化４３】
2009529060.tif 000045
ステップ1.  3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(30g、180.72mmol)、マロン酸(28.4g、273.08mmol)、及びピペリジン(3mL)のピリジン(90mL)溶液の混合物を、120℃で6時間撹拌した。反応混合物を、TLC(EtOAc/PE(1:1、v/v))によってモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、濃HClの添加によって、pHを1に調整した。生成物を濾過によって単離し、濾過ケーキを水で洗浄した。この固形物を、減圧下でオーブン中で乾燥させると、淡黄色固形物として、30g(80%)の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸が提供された。
【０１５５】
ステップ2.  (E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(10g、48.08mmol)のTHF(500mL)溶液に、0から5℃で撹拌しながら、DPPA(13.3g、48.36mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下した。次いで、TEA(5g、49.50mmol)を、1.5時間かけて、撹拌しながら滴下し、得られた混合物を、室温でさらに12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、それに続いて、撹拌しながらCH3OH(300mL)を滴下した。得られた溶液を、さらに48時間、還流させた。反応を、TLC(EtOAc:PE(1:1(v/v))によってモニタリングした。反応混合物を、H2Oの添加によってクエンチし、次いで、EtOAcで抽出し、有機層を組み合わせた。残留物を、溶出剤としてEtOAc/PE(1:10、v/v)を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、白色固体(2.5g)としての(E)-メチル3,4-ジメトキシスチリルカルバマートが提供された。
【０１５６】
ステップ3.  (E)-メチル3,4-ジメトキシスチリルカルバマート(15g、63.29mmol)とBu3N(7.5g)の1-フェノキシベンゼン(150mL)溶液を、12時間還流させた。反応を、TLC(EtOAc/PE(1:1.v/v))によってモニタリングした。完了後、PE(2L)を加え、濾過によって生成物を単離すると、淡黄色固形物(2.0g)として6,7-ジメトキシ-イソキノリン-1(2H)-オンが提供された。
【０１５７】
ステップ4.  6,7-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(2g、8.29mmol)とオキシ臭化リン(14g、48.78mmol)の無水アセトニトリル(200mL)溶液を、4時間還流させた。反応混合物を、TLC(EtOAc:PE(1:1、v/v))によってモニタリングした。完了後、反応物を、氷でクエンチした。反応混合物を、固体状炭酸カリウムで中和した。得られた水溶液を、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶出剤としてEtOAc/ヘキサン(1:10、v/v)を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、黄色固体として1-ブロモ-6,7-ジメトキシイソキノリンが提供された(650mg、51%)。1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 3.99 (6H s), 7.41(1H, s), 7.49 (H, s), 7.75 (1H, d), 8.13 (1H, d). LCMS[M+H]+, C11H11BrNOについての理論値269, 実測値269。
【０１５８】
(実施例2)
(6,7-ジメトキシ-1-4-メチル-イソキノリン-イル トリフルオロメタンスルホネートの合成)
【化４４】
2009529060.tif 000046
ステップ1.  500mLの3首丸底フラスコ中で、無水酢酸(150 mL)を、2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタンアミン(40g、220.99mmol)、DMAP(2g、16.39mmol)、及びEt3N(40g、396.04mmol)の混合物に加えた。得られた溶液を、室温で5時間撹拌した。反応を、TLC(EtOAc:PE、(1:1、v/v))によってモニタリングした。濾過を実施すると、白色固体(32g)としてN-(3,4-ジメトキシ-フェネチル)アセトアミドが提供された。
【０１５９】
ステップ2.  N-(3,4-ジメトキシフェネチル)アセトアミド(25g、112.11mmol)及びPOCl3(37mL)をトルエン(187 mL)に入れた混合物を、120℃で3.5時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングした(EtOAc:PE(1:1、v/v))。完了後、反応混合物を室温に冷却し、NaOH(4N)の添加によって、pHを12に調整した。得られた混合物を、EtOAcで洗浄し、濾過を行い、黄色固体(20g)として6,7-ジメトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリンを得た。
【０１６０】
ステップ3.  0℃で氷浴中で冷却しながら、窒素の不活性雰囲気でパージし、維持された1000mLの3首丸底フラスコに、6,7-ジメトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン(8g、39.02mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(650mL)、及びPd/C(8g)を加えた。次いで、反応混合物を、3時間還流させた。反応を、TLC(EtOAc/MeOH(10:1、v/v))によってモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。10%HCl水溶液の添加によって、pHを2に調整した。水層を分離し、10%NaOH水溶液の添加によって、pHを10に調整した。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機分画を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、褐色固体(7g)として6,7-ジメトキシ-1-メチルイソキノリンが提供された。
【０１６１】
ステップ4.  6,7-ジメトキシ-1-メチルイソキノリン(3.3g、16.26mmol)及びm-CPBA(3.7g、21.45mmol)のDCM(80mL)溶液を、一晩還流させた。混合物を室温に冷却し、NaOH(4N)の添加によって、pHを8に調整し、次いで、EtOAcで1回抽出した。有機分画を、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、黄色固体(3.3g)として6,7-ジメトキシ-1-メチルイソキノリンN-オキシドが提供された。
【０１６２】
ステップ5.  6,7-ジメトキシ-1-メチルイソキノリン-N-オキシド(500mg、2.46mmol)及びNaOAc(0.6g)の、Ac2O(5 mL)とAcOH(3mL)との溶液を、85℃で2時間撹拌し、反応を、TLC(DCM:MeOH(10:1、v/v))によってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、50mLのH2O及び100mlのCH2Cl2に溶解した。有機分画を分離し、Na2CO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。混合物を、20mLの10% HClで希釈し、1時間還流させた。室温に冷却した後、Na2CO3水溶液の添加によって、pHを7に調整し、CH2Cl2で抽出した。有機分画を、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、15:1(v/v)から10:1(v/v)までのDCM:MeOHを経る勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、褐色固体(20mg)として6,7-ジメトキシ-1-メチルイソキノリン-4-オールが提供された。
【０１６３】
ステップ6.  Et3N(930mg、9.21mmol)の存在下で、6,7-ジメトキシ-1-メチルイソキノリン-4-オール(400mg、1.83mmol)のDCM(30mL)溶液に、0℃で撹拌しながら、Tf2O(780mg、2.77mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で20分撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングした(CH3OH:CH2Cl2(1:10、v/v))。完了後、得られた混合物を、H2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出剤として1:6(v/v)EtOAc/PEを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、白色固体(265mg)として6,7-ジメトキシ-1-メチルイソキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートが提供された。1HNMR (400Hz,DMSO) δ 2.88(3H,S), 3.98(3H 3S), 4.01(3H,S), 7.19(1H,S), 7.52(1H,S), 8.37(1H,S). LCMS[M+H]+, C13H13F3NO5Sについての理論値352, 実測値352。
【０１６４】
(実施例3)
(6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの合成)
【化４５】
2009529060.tif 000047
ステップ1.  2-アミノ酢酸エチル塩酸塩(20g、143.37mmol)のMeOH(300mL)溶液に、0℃でEt3N(14.6g、144.27mmol)を滴下した。反応混合物を10〜20分撹拌し、次いで、3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(24g)を、数回に分けて加えた。得られた溶液を2時間撹拌し、次いで、NaBH4(11g、297.30mmol)を、数回に分けて加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応を、TLC(EtOAc/PE、1:2、v/v)によってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、H2Oを加えることによってクエンチし、数回に分けたEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、黄色固体(37g)として2-(3,4-ジメトキシベンジルアミノ)酢酸エチルが提供された。
あるいは、2-(3,4-ジメトキシベンジルアミノ)酢酸エチルはまた、以下の通りに調製した。3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(25g、150.5mmol)のジクロロエタン(250ml)撹拌溶液に、グリシンエチルエステル(25.2g、180.6mmol)及び硫酸マグネシウム(40g)を加えた。次いで、トリエチルアミン(42.23ml、301mmol)を、60分かけて0℃で滴下した。得られた溶液を、最初に室温にし、次いで一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64g. 301mmol)を、複数回に分けて0℃で加え、反応混合物を、一晩室温で撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングした。反応混合物を、濾過し、DCM(200ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をH2Oに溶解し、得られた混合物を酢酸エチルで洗浄して、非極性の不純物を取り除いた。この混合物を、NaHCO3を用いてpH 8に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、オイル(21g、56%)として2-(3,4-ジメトキシベンジルアミノ)酢酸エチルを得た。
【０１６５】
ステップ2.  Et3N(52g、514.85mmol)の存在下で、2-(3,4-ジメトキシベンジルアミノ)酢酸エチル(50g、167.98mmol)とDMAP(1.2g、9.68mmol)のDCM(300ml)溶液に、0℃で撹拌しながら、塩化4-メチルベンゼン-1-スルホニル(41g、215.79mmol)を滴下した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌し、2N HClを加えることによってクエンチした。反応溶液を、H2O及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶出剤として1:5(v/v)EtOAc:PEを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、白色固体(55g)として2-(N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-メチルフェニルスルホンアミド)酢酸エチルが提供された。
【０１６６】
ステップ3.  2-(N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-メチルフェニルスルホンアミド)酢酸エチル(55g、135.14mmol)の15% NaOH(300mL)溶液を、30分間還流させた。反応混合物を、H2O/氷の浴中で冷却し、2N HCl溶液を用いてpHを5〜6に調整した。得られた混合物を、EtOAcで3回抽出し、有機層を合わせ、水及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、白色固体(47g)として2-(N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-メチルフェニルスルホンアミド)酢酸が提供され、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０１６７】
ステップ4.  2-(N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-メチルフェニル-スルホンアミド)酢酸(47g、124.01mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(78g、655.46mmol)を加えた。得られた溶液を、5時間還流させた。反応混合物を濃縮すると、黄色固体(50g)として2-(N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-メチルフェニル-スルホンアミド)塩化アセチルが提供された。
【０１６８】
ステップ5.  窒素の不活性雰囲気でパージし、維持し、液体N2の浴中で-78℃に維持した500mLの3首丸底フラスコに、2-(N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-メチルフェニルスルホンアミド)塩化アセチル(50g、100.55mmol)、DCM(300mL)、及びAlCl3(53g、398.50mmol)を加えた。得られた溶液を、-78℃で4時間、次いで-10℃で4時間撹拌し、それに続いて、30分かけて、撹拌しながら-10℃で10%HCl水溶液/氷を滴下した。得られた溶液を、CH2Cl2で抽出し、組み合わせた有機分画を、H2O及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、赤色オイルとして35gの粗6,7-ジメトキシ-2-トシル-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-オンが提供された。
【０１６９】
ステップ6.  6,7-ジメトキシ-2-トシル-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-オン(20g、55.40mmol)の、飽和NaHCO3水溶液(150mL)とEtOH(30mL)との混合物を、一晩還流させた。混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機分画を、H2O及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出剤として5:1(v/v)CH2Cl2/MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、褐色固体として1gの6,7-ジメトキシイソキノリン-4-オールが提供された。
【０１７０】
ステップ7.  窒素の不活性雰囲気でパージし、維持し、0℃に維持した250mLの3首丸底フラスコに、6,7-ジメトキシイソキノリン-4-オール(1.35g、5.27mmol)、DCM(200mL)、Et3N(3.4g、33.66mmol)、及びTf2O(2.4g、8.51mmol)を加えた。得られた溶液を、0℃で30分間撹拌し、反応を、TLCによってモニタリングした(EtOAc/PE(1:1、v/v))。得られた混合物を、H2O及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出剤として1:6(v/v)EtOAc/PEを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、黄色固体(650mg)として6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートが提供された。1HNMR (400Hz DMSO) δ 3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 7.20(1H s), 7.73(1H,s), 8.52(1H,s), 9.19(1H,s), LCMS[M+H]+, C12H11F3NO5Sについての理論値338、, 実測値338。
【０１７１】
(実施例4)
(6,7-ジメトキシ-1-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)イソキノリンの合成)
【化４６】
2009529060.tif 000048
1-ブロモ-6,7-ジメトキシイソキノリン(50.2mg、0.187mmol)、4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]モルホリン(140mg、0.482mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)(27.1mg、0.039mmol)、及び2.0M炭酸ナトリウム水溶液(40μL)を、1,2-ジメトキシエタン:水:エタノール(7:3:2(v/v/v))(901μL)に入れた混合物を、5.0分間140℃でマイクロ波反応装置中で照射した。反応混合物を、セライトのプラグを介して濾過し、メタノールですすいだ。生成物を、溶出剤として0〜10v%の勾配のMeOHのクロロホルム溶液を使用する回転(rotary)クロマトグラフィーによって精製すると、45mgの6,7-ジメトキシ-1-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)イソキノリンが提供された。1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 8.52 (d, 1H), 8.39 (d, 1H),7.88 (dd, 1H),7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (S, 1H), 6.75 (d, 1H) ,3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 4H), 及び 3.58-3.54 (m, 4H). LC/MS法(2080_8分) 保持時間, 2.01分, M+H = 352.1。
【０１７２】
(実施例5)
(6,7-ジメトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]キノリンの合成)
【化４７】
2009529060.tif 000049
4-ブロモ-6,7-ジメトキシキノリン(60mg、0.22mmol)、2-(4-メトキシフェニル)モルホリン(51mg、0.26mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',3',6'-トリ-イソプロピル-1,1'-ビフェニル(13mg、0.026mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(64.5mg、0.67mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(13mg、0.014mmol)をテトラヒドロフラン(3.8mL)に入れた混合物を、20分間135℃でマイクロ波反応装置中で照射した。次いで、反応混合物を、セライトのプラグを介して濾過した。濃縮後、粗生成物を、0から5v%の勾配のMeOH(1:1(v/v)EtOAc/ヘキサン溶液)及びDMEA 0.3v%を使用するカラムクロマトグラフィ、それに続いて、流速40mL/分で8分にわたって、0.1v%ギ酸と共に、5v%から60v%の勾配のアセトニトリル(水溶液)を使用する、C18逆相カラムでの分取HPLCによって精製すると、黄色ゴム(28mg、34%)として6,7-ジメトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]キノリンが提供された。1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 8.60 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 6.94-6.89 (m, 3H), 4.82 (dd, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.33 (dt, 1H), 3.12 (dd, 1H). LC/MS法(2080_8分), 保持時間, 3.94分, M+H=381.2。
【０１７３】
(実施例6)
(1'-(6,7-ジメトキシイソキノリン-1-イル)-1.3'-ビピペリジン-2-オンの合成)
【化４８】
2009529060.tif 000050
アルゴン下で火力乾燥させたマイクロ波管に、1-ブロモ-6,7-ジメトキシイソキノリン(49.9mg、0.186mol)、3-(N-δ-バレロラクタム)ピペリジン塩酸塩(50.0mg、0.228mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(8.6mg、0.0094mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(11.5mg、19.9mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(44.4mg、0.462mol)、及びトルエン(0.5 mL)を加えた。濃褐色の懸濁液を、一晩50℃で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、~30 mLの10v% MeOH(DCM溶液)ですすぎ、濃縮した(rotovap)。アセトニトリル:水を(0.1v%ギ酸と共に)、20v% CH3CNから80v% CH3CNの勾配で、流速45ml/分で使用して、C18分取HPLCカラム(30×100 mm)で、化合物を精製した。分画を、352nmの波長でモニタリングすると、生成物は、2から3分の保持時間を有した。材料を、SCXカラムに装填し、1カラム体積のMeOHですすぎ、2.0Mアンモニアのメタノール(8mL)溶液で溶出した。溶媒を濃縮すると、白色固体(7.3mg)として1'-(6,7-ジメトキシイソキノリン-1-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オンが提供された。1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.49 (s, IH), 7.17 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.07 (tt, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.64 (d, 2H) 3.33-3.23 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 5H). LCMS:保持時間=2.83, M+H=370.2。
【０１７４】
(実施例7)
(1'-(6.7-ジメトキシキノリン-4-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オンの合成)
【化４９】
2009529060.tif 000051
アルゴン下で火力乾燥させた5mLマイクロ波管に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシキノリン(73.3mg、0.273mmol)、3-(N-δ-バレロラクタム)ピペリジン塩酸塩(81.8mg、0.374mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12.3mg、0.0134mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(16.6mg、0.0287mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(74.2mg、0.772mmol)、及びトルエン(0.7mL)を加えた。黄色懸濁液を、65時間60℃で撹拌し、セライトを通して濾過し、~30 mLの10 v% MeOH(DCM溶液)ですすぎ、濃縮した(rotovap)。粗生成物を、45ml/分の流速で、5分間15v% CH3CN(水溶液)を(0.1v%ギ酸と共に)使用し、次いで、2分にわたって15v% CH3CNから80v% CH3CNの勾配で使用して、C18分取HPLCカラム(30×100mm)で精製した。分画を、357nmの波長でモニタリングし、3.25〜5.25分で生成物を収集した。材料を、SCXカラム(0.71g)に装填し、1カラム体積のMeOHですすぎ、2.0Mアンモニアのメタノール(8mL)溶液で溶出した。溶媒を除去し(rotovap)、減圧下で乾燥すると、白色固体(51.1mg)として1'-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オンが提供された。
【０１７５】
(実施例8)
(1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシイソキノリンの合成)
【化５０】
2009529060.tif 000052
1-ブロモ-6,7-ジメトキシイソキノリン(0.4834g、1.803mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1152g、0.09015mmol)を1,2-ジメトキシエタン(30mL)に入れた混合物に、6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸(0.2849g、1.983mmol)を、撹拌しながら加えた。次いで、炭酸セシウム(1.6792g、4.868mmol)の水(10 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、3時間80℃で撹拌した。反応を、LCMSによってモニタリングした。完了後、反応物を、室温に冷却させた。溶液を分液漏斗に移し、水及び酢酸エチルを加えた。水層を、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、Biotage充填済みシリカゲルカラム(40S)を介するクロマトグラフィーにかけ、10v%から60v%の勾配の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出すると、1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシイソキノリン(0.5g)が提供された。
【０１７６】
(実施例9)
(5-(6,7-ジメトキシイソキノリン-1-イル)-N-イソプロピルピリジン-2-アミンの合成)
【化５１】
2009529060.tif 000053
1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシイソキノリン(0.0580g、0.204mmol)及びプロパン-2-アミンを2mL DMSO(0.174ml、2.04mmol)に入れた混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応を、LCMSによってモニタリングした。完了後、反応混合物を、室温に冷却させた。溶液を分液漏斗に移し、脱イオン水及びEtOAcを加えた。水層を、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機層を、水及び塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、Biotage充填済みシリカゲルカラム(40S)を介するクロマトグラフィーにかけ、1v%から5v%の勾配のMeOH(CH2Cl2溶液)で溶出すると、5-(6,7-ジメトキシイソキノリン-1-イル)-N-イソプロピルピリジン-2-アミン(0.0356g 0.110mmol)が提供された。
【０１７７】
(実施例10)
(5-(6.7-ジメトキシイソキノリン-1-イル)-N-エチル-N-プロピルピリジン-2-アミンの合成)
【化５２】
2009529060.tif 000054
マイクロ波反応装置に、1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシイソキノリン(0.0792g、0.28mmol)の2mL DMSO溶液を加えた。N-エチルプロパン-1-アミン(0.34ml、2.8mmol)を加え、90℃で一晩撹拌させた。反応を、LCMSによってモニタリングした。さらなる10当量のN-エチルプロパン-1-アミンを加え、一晩撹拌させた。LCMSによって、反応が70%完了であると記録された時、反応物を室温に冷却させた。溶液を分液漏斗に移動し、脱イオン水及びEtOAcを加えた。EtOAcで水層を抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、Biotage充填済みシリカゲルカラム(40S)を介するクロマトグラフィーにかけ、1v%から5v%の勾配のMeOH(CH2Cl2溶液)で溶出すると、5-(6,7-ジメトキシイソキノリン-1-イル)-N-エチル-N-プロピルピリジン-2-アミン(0.0700g、0.20mmol)が提供された。
【０１７８】
(実施例11)
(1-(6-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3-イル)-6.7-ジメトキシイソキノリンの合成)
【化５３】
2009529060.tif 000055
マイクロ波反応装置に、1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシイソキノリン(0.0733g、0.26mmol)の2mL DMSO溶液を加えた。シス-2,6-ジメチルモルホリン(0.320ml、2.6mmol)を加え、90℃で一晩撹拌させた。反応を、LCMSによってモニタリングした。完了後、反応物を、室温に冷却させた。溶液を分液漏斗に移し、脱イオン水及びEtOAcを加えた。水層を、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、Biotage充填済みシリカゲルカラム(40S)を介するクロマトグラフィーにかけ、1v%から5v%の勾配のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出すると、1-(6-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシイソキノリン(0.0765g、0.20mmol)が提供された。
【０１７９】
(実施例12)
(6.7-ジメトキシ-4-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)イソキノリンの合成)
【化５４】
2009529060.tif 000056
6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(165mg、489μmol)のジメトキシエタン溶液に、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(188mg、685μmol)、それに続いてトランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)(17mg、24μmol)を加えた。次いで、炭酸セシウム(430mg、1321μmol)の水溶液(H2O(5.2mL))を加え、混合物を、2時間80℃に加熱した。LCMS分析によると、出発材料の完全な消費が示された。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及びH2Oで希釈し、層を分離させ、水層を、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、Biotage、25mカラム、20〜100% EA/DCMによって精製し、標題化合物を得た。
【０１８０】
(生物学的実施例)
(実施例13)
(mPDE10A7酵素活性及び阻害)
酵素活性。酵素活性を分析するために、連続希釈されたmPDE10A7含有ライセート5μLを、MDC HE 96ウェルアッセイプレート(Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA)中で、室温で、等体積の希釈された(100倍)フルオレセイン標識cAMP又はcGMPと共に30分間保温した。酵素と基質を、以下のアッセイバッファーで希釈した:トリス/HCl(pH 8.0)50 mM、MgCl2 5 mM、2-メルカプトエタノール4 mM、及びBSA 0.33 mg/mL。保温後、希釈された(400倍)結合試薬20μLを加えることによって、反応を停止させ、室温で1時間保温した。プレートを、蛍光偏光法について、Analyst GT(Molecular Devices)で計数した。IMAPアッセイキット(Molecular Devices)を使用して、mPDE10A7の酵素特性を評価した。データを、SOFTMAX PROソフトウェア(Molecular Devices)で分析した。
【０１８１】
酵素阻害。阻害プロフィールを確認するために、連続希釈された化合物の10μLを、室温で30分間、96ウェルポリスチレンアッセイプレート中で、希釈されたPDE酵素30μlと共に保温した。保温後、化合物-酵素混合物5μLを、MDC HE黒色プレートに分注し、100倍希釈されたフルオレセイン標識基質(cAMP又はcGMP)5μLと混合し、室温で30分間保温した。希釈された結合試薬20μLを加えることによって反応を停止し、蛍光偏光法について、Analyst GTで計数した。データをSoftMax Proで分析した。
【０１８２】
(実施例14)
(ラットにおける驚愕反応のプレパルスインヒビションのアポモルフィン誘発性欠損、抗精神病活性についてのインビボ試験)
精神分裂症に特徴的である思考障害は、感覚運動の情報をフィルタリングする、又はゲート制御する能力の欠如に起因する可能性がある。感覚運動の情報をゲート制御する能力は、ヒトだけでなく、多くの動物で試験することができる。一般に使用される試験は、驚愕反応のプレパルスインヒビションのアポモルフィン誘発性欠損の回復である。驚愕反応は、突然の騒音などの急な強い刺激に対する反射である。この実施例では、ラットを、例えば、40msec間、120dbのレベルの突然の急な騒音に露出し、ラットの反射行動を測定する。突然の騒音に対するラットの反射は、バックグラウンド(65db)より3から12db上の、より低い強度の刺激を伴う先行する驚愕刺激によって減じる可能性があり、これによって、驚愕反射は20〜80%減ずる。
【０１８３】
上述の驚愕反射のプレパルスインヒビションは、CNSにおける受容体シグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物によって減じられる可能性がある。ある一般に使用される薬物は、ドーパミン受容体作動薬アポモルフィンである。アポモルフィンの投与は、プレパルスによって産生される驚愕反射の阻害を低下させる。ハロペリドールなどの抗精神病薬は、アポモルフィンが、驚愕反射のプレパルスインヒビションを低下させることを妨げる。このアッセイは、驚愕のプレパルスインヒビションのアポモルフィン誘発性欠損を低下させるので、PDE10阻害剤の抗精神病効力を試験するために使用することができる。
【０１８４】
前述の発明は、明瞭性及び理解の目的で、図と例とをあげて、ある程度詳細に述べてきた。添付の特許請求の範囲内で、変更及び改変を行うことができることは、当業者には明白であろう。したがって、上述の説明は、例示的であり、限定的ではないものと意図されることを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上述の説明を参照して決定するべきではなく、それよりも、以下の添付の特許請求の範囲を、こうした特許請求の範囲が有する権利と同等の完全な範囲のものと共に、参照して決定するべきである。
本出願に引用される特許、特許出願、及び刊行物はすべて、あらゆる目的のために、個々の特許、特許出願、又は刊行物が、個々に示されるのと同じ範囲で、その内容全体を本明細書に組み込むものとする。
【国際調査報告】
2009529060.tif 000067
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