(57)【要約】本発明は、Janus キナーゼの活性を調節し、Janus キナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用なヘテロアリール置換ピロロ[2,3-b]ピリジン(I)およびヘテロアリール置換ピロロ[2,3-b]ピリミジンを提供する。2009519340.tif 000339(I)
2009519340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを含む式 Iの化合物:
【化１】
2009519340.tif 000314
I
［式中:
A1およびA2は、独立にCおよびNから選択される;
T、U、およびVは、独立に O、S、N、CR5、およびNR6から選択される; 
ここでA1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は芳香族;
Xは、NまたはCR4;
Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Zは、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
ここでZがHの場合、nは1;
あるいは-(Y)n-Z 部分は、 i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii)  TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい;
Wは、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2、またはS(O)2NRc’;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル は以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、 独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、 S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、 独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10から選択される;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9 およびR10は、 独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
あるいはR9およびR10は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
R11およびR12は、 独立にH および -E1-E2-E3-E4から選択される;
D1およびE1は、 独立に、非存在、または、独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、 以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D2およびE2は、 独立に、非存在、または、独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)r-O-( C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-S-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-NRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-COO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CONRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO2-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SONRe-(C1-6 アルキレン)s、および(C1-6 アルキレン)r-NReCONRf-(C1-6 アルキレン)sから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、 以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D3およびE3は、 独立に、非存在、または、独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、 以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D4 およびE4は、 独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRdから選択され、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
Raは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rbは、H、Cy1、 -(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Ra’およびRa’’は、 独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、 ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rb’およびRb’’は、 独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rc およびRdは、 独立に、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、独立にCy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニル; 
Rc’およびRd’は、 独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子と共に、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’’およびRd’’は、 独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、 それらが結合しているN原子と共に、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
Riは、H、CN、NO2、またはC1-6 アルキル;
ReおよびRfは、 独立に、HおよびC1-6 アルキルから選択される;
Riは、H、CN、または NO2;
mは、0または1;
nは、0または1;
pは、0、1、2、3、4、5、または6;
qは、0、1、2、3、4、5 または6;
rは、0または1; および、
sは、0または1;
ここで XがN、n が1、および A1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
【化２】
2009519340.tif 000315
;
Y は、 (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q以外である］。
【請求項２】
XがNである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
XがCR4である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
A1がCである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
A1がNである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
A2がCである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
A2がNである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
A1、A2、U、T、およびVの少なくとも１つがNである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環が以下から選択される請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩:
【化３】
2009519340.tif 000316
【化４】
2009519340.tif 000317
【化５】
2009519340.tif 000318
【化６】
2009519340.tif 000319
【化７】
2009519340.tif 000320
【化８】
2009519340.tif 000321
【化９】
2009519340.tif 000322
【化１０】
2009519340.tif 000323
【化１１】
2009519340.tif 000324
【化１２】
2009519340.tif 000325
【化１３】
2009519340.tif 000326
【化１４】
2009519340.tif 000327
【化１５】
2009519340.tif 000328
【化１６】
2009519340.tif 000329
【化１７】
2009519340.tif 000330
および、
【化１８】
2009519340.tif 000331
［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
【化１９】
2009519340.tif 000332
; および、
cおよびc’ は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの部位を示す］。
【請求項１０】
nが0である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
nが1である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
nが1であり、Yが、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン またはC2-8 アルケニレンが、1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
nが1であり、Yが、C1-8 アルキレン、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン は、1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
nが1であり、Yが1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよいC1-8 アルキレンである、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
nが 1であり、Yが(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、または(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)qである、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
pが0である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
pが1である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
pが2である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
qが0である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
qが1である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
qが2である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
pおよびqの一方が0であり、pおよびqの他方が1、2、または3である、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【請求項２４】
Zが それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【請求項２５】
Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【請求項２６】
Z がハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【請求項２８】
Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【請求項２９】
Z がそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
【請求項３０】
Z がそれぞれ、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rbから選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
Z が少なくとも１つの CN 基を含む少なくとも１つの置換基により置換されている、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
Zが、それぞれ少なくとも１つの CN またはC1-4 シアノアルキルにより置換されており、以下から選択される1、2、3、4、または5のさらなる置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【請求項３３】
-(Y)n-Z 部分が、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii)該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環が、-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
-(Y)n-Z 部分が、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) 該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から8-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から8-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環が-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３５】
-(Y)n-Z 部分 がi) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) 該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した6-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 6-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環が以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩：ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは1、2、または3の CNにより置換されていてもよい。
【請求項３６】
R1、R2、R3、およびR4が、 独立にH、ハロ、およびC1-4 アルキルから選択される、請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
R1、R2、R3、およびR4がそれぞれHである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３８】
R1が、 H、ハロ、またはC1-4 アルキルである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３９】
R5が、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、またはNR9R10である請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４０】
R5がHである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４１】
R6がHまたはC1-4 アルキルである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４２】
R6がHである請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４３】
式 IIを有する請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩:
【化２０】
2009519340.tif 000333
II。
【請求項４４】
式 IIIa または IIIbを有する請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩:
【化２１】
2009519340.tif 000334
IIIa
【化２２】
2009519340.tif 000335
IIIb。
【請求項４５】
式 IVを有する請求項 1の化合物、またはその医薬上許容される塩:
【化２３】
2009519340.tif 000336
IV。
【請求項４６】
以下から選択される請求項 1の化合物およびその医薬上許容される塩:
3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル;
3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アクリロニトリル;
3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]プロパンニトリル;
4-(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン;
[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-フェニル-アミン;
3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-シクロヘキサノール;
4-[1-(3-メトキシ-1-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1-メチル-3-ピラゾール-1-イル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
4-(3-メチル-4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(4-ブロモ-イミダゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(4-ブロモ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンゾニトリル;
4-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンゾニトリル;
4-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-メチル-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
{3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-メタノール;
4-(3-メチル-4-ピリミジン-5-イル-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[3-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(3-メチル-4-チオフェン-3-イル-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N,N-ジメチル-4-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-{4-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
3-tert-ブチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
4-ブロモ-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-(3-シアノ-フェニル)-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-プロパン-1-オール;
3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-プロプ-2-エン-1-オール;
2-[4-ブロモ-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-イソインドール-1,3-ジオン;
4-[4-(2,6-ジメチル-フェニル)-3-メチル-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-[3-アミノ-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンゾニトリル;
3-[3-ベンジルアミノ-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンゾニトリル;
N-[4-(3-シアノ-フェニル)-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アセトアミド;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-1-オール;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブタン-1-オール;
4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ペンタンニトリル;
4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ペンタン酸 アミド;
4-[1-(3-イミダゾール-1-イル-1-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-シクロペンチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブチロニトリル;
4-シクロペンチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブチルアミド;
3-シクロプロピル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオニトリル;
4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-メチル-N-プロピル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-アミン;
N-フェニル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-アミン;
N-メチル-N-フェニル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-アミン;
4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
エチル 2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート;
2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン酸;
2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド;
エチル 3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート;
3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール;
4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル;
4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンアミド;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル;
3-シクロペンチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-シクロヘキシル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル;
3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
2-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル;
5-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル;
3-シクロヘキシル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-シクロプロピル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル;
4-{1-[1-メチルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-メチル-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル;
3-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロプロピルプロパンニトリル;
4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル;
3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル;
3-エチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル;
1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロプロピルアセトニトリル;
4-1-[(ピロリジン-2-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-(1-[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-イル]メチル-1H-ピラゾール-4-72イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
エチル 2-メチル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート;
3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル;
3-シクロペンチリデン-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-メチル[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノプロパンニトリル;
3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル;
3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンニトリル;
5-メチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル;
3-ピリジン-3-イル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンニトリル;
3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンニトリル;
5-(2-シアノ-1-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル)ニコチノニトリル;
3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンニトリル;
2-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル;
4-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘプタンニトリル;
3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンジニトリル;
3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ヘキサンニトリル;
5-(メチルチオ)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル;
5-(メチルスルフィニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-ペンタンニトリル;
5-(メチルスルホニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-ペンタンニトリル;
4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブチロニトリル;
5,5-ジメチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ヘキサンニトリル;
4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
5,5,5-トリフルオロ-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ペンタンニトリル;
3-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)-シクロペンタン-カルボニトリル;
3-[3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール;
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2H-インダゾール;
3-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル;
4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-フルオロ-2-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]フェノール ;
4-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル;
3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル;
2-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンズオキサゾール;
シクロヘキシル[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール;
4-[4-(1-フェニルビニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
4-{1-[1-メチルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン ;
4-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール;
5-ニトロ-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2H-インダゾール;
6-ニトロ-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2H-インダゾール;
3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]ベンゾニトリル;
4-[4-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(5-フェニル-2-チエンイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[3-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル;
3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アニリン;
4-[3-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
{3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]フェノキシ}アセトニトリル;
2-シアノ-N-{3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}アセトアミド;
3-シアノ-N-{3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンズアミド;
4-[4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アニリン;
4-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(4-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル;
{2-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アセトニトリル;
4-[4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アニリン;
{3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アセトニトリル;
4-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル;
3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノール;
メチル 3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾアート;
{4-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アセトニトリル;
2-シアノ-N-{3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アセトアミド;
4-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノール;
5-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ニコチノニトリル;
{4-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノキシ}アセトニトリル;
4-(4-シクロヘクス-1-エン-1-イル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(4-ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-{ヒドロキシ[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}ベンゾニトリル;
4-[4-(シクロヘクス-1-エン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(3,5-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-{[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル;
2-{[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル;
4-{[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル;
1-フェニル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノン;
3,3-ジメチル-1-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-オン;
4-{1-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-シクロヘクス-2-エン-1-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1-エチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド;
4’-{[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ビフェニル-2-カルボニトリル;
4-[1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-{1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(3-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2-ブロモベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-フェニル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド;
4-{1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-{1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-{1-[1-フェニルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
1-フェニル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オン;
4-[1-(2,6-ジクロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル;
4-[1-(4-ブロモ-3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-{1-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾニトリル;
3-クロロ-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
4-[1-(1-シクロヘキシルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-フルオロ-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
3-フルオロ-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
4-(1-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(3,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
{4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}アセトニトリル;
4-[1-(1-メチルヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-sec-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-{1-[1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-{1-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾニトリル;
4-{1-[4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
4-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-ブロモ-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
エチル 4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾアート;
4-{1-[2-クロロ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-{1-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-{1-[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1-シクロペンチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1-メチル-3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1-シクロブチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
[2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-アセトニトリル;
[5-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-アセトニトリル;
4-{1-[ペント-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-{1-[4-フェニルブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
6-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル;
エチル 3-アミノ-2-{[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-プロパノアート;
エチル 2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート;
4-[1-(1-プロピルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル;
[3-クロロ-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-アセトニトリル;
5-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル;
4-{1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル;
2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
3-クロロ-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
4-アミノ-5,6-ジフルオロ-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]イソフタロニトリル;
1-{[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-シクロプロパンカルボニトリル;
5-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル;
2,2-ジメチル-6-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル;
4-[1-(1-エチル-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
5-ブロモ-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル;
2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン;
2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;
4-(1-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
(4-{[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロヘキシル)メタノール;
4-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(1-シクロペンチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-クロロ-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-(1,3-チアゾール-5-イル)プロパンニトリル;
1-ベンジル-4-{[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-(3-チエニル)プロパンニトリル;
{1-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロペンチル}アセトニトリル;
4-クロロ-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]フタロニトリル;
3-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンズアルデヒド;
4-[1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロペンタノン;
4-[1-(3-フリルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-[1-(2-フリルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-{2-シアノ-1-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾニトリル;
{3-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}メタノール;
4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-2-オン;
3-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(3-フリル)-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
{3-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}アセトニトリル;
4-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
4-[1-(1-シクロペンチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロペンチル}アセトニトリル;
3-{(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-(3-チエニル)プロパンニトリル;
4-クロロ-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
3-(3-フリル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジニトリル;
3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロペンチル}-プロパンニトリル;
{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル;
{3-メチル-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}メタノール;
3-ピリジン-4-イル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル; 
3-ピリジン-3-イル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(3-メトキシフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル; 
3-(4-メトキシフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
{3-メチル-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}アセトニトリル;
3-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(シアノメトキシ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
5-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ピリジン-2-カルボニトリル;
3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロパンニトリル;
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-ピリジン-2-イル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
6-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ピリジン-2-カルボニトリル;
4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘプタンジニトリル;
3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘプタンジニトリル;
5-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ニコチノニトリル;
3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(シアノメトキシ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;  
3-[2-(シアノメトキシ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(3,5-ジブロモフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
5-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}イソフタロニトリル;
3-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(4-ブロモ-2-チエニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル; 
5-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}チオフェン-3-カルボニトリル;
3-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(3-ニトロフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-4-メトキシベンゾニトリル;
3-(3-ブロモフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-4-フルオロベンゾニトリル;
3-[5-ブロモ-2-(シアノメトキシ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(4-ブロモ-2-フリル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-(シアノメトキシ)-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾニトリル;
3-(4-ブロモピリジン-2-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
2-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}イソニコチノニトリル;
5-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-3-フロニトリル;
3-[2-ブロモ-5-(シアノメトキシ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-(シアノメトキシ)-2-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾニトリル;
3-ピリミジン-5-イル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル; 
3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ピリジン-2-カルボニトリル;
3-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(3-クロロフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-プロパンニトリル;
3-(3-フェノキシフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]-プロパンニトリル; 
メチル 3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾアート;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}安息香酸;
3-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(3-アミノフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)-メタンスルホンアミド;
4-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}チオフェン-2-カルボニトリル;
5-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}チオフェン-2-カルボニトリル;
3-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
N-(2-アミノエチル)-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンズアミド;
3-(5-ホルミル-3-チエニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-メチルベンズアミド;
2-シアノ-N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)ニコチンアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)-N’-イソプロピルウレア;
イソプロピル (3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)カルバメート;
3-(5-フェニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(3,3’-ビピリジン-5-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(5-ピリミジン-5-イルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル; 
3-(5-エチニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
エチル 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート;
3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-{1-[1-フェニル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-{1-[1-フェニル-2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-(3-ピリジン-3-イルフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(フェニルスルフィニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(フェニルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1-オール;
メチル 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンチル カーボネート; 
(1E)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール オキシム;
(1E)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール O-メチルオキシム;
(1Z)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール O-メチルオキシム;
4-[1-(4,4-ジブロモ-1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-[5-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)ピリジン-3-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(エチルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-[1-(1-エチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロアセテート;
4-{1-[1-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-2-オン トリフルオロアセテート;
1-フェニル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オン;
3-[5-(エチルスルフィニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(エチルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(シクロヘキシルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
1-フェニル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール;
1-フェニル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール;
3-[3-(エチルチオ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(エチルスルフィニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(シクロヘキシルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(シクロヘキシルスルフィニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-[1-(1-メチル-2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-{1-[1-メチル-2-(3-チエニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾニトリル;
4-{1-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-メチルエチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-{1-[1-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-(3-ピリジン-4-イルフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-[1-(1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[1-(1,3-ジメチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-[5-(イソプロピルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(イソプロピルスルフィニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[5-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロパンニトリル;
2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N-2-ナフチル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド;
N-1-ナフチル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド;
N-(3-シアノフェニル)-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド;
N-ベンジル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド;
N-フェニル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
N-(4-フェノキシフェニル)-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
N-2-ナフチル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
N-(3-シアノフェニル)-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
N-ビフェニル-4-イル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
N-(ビフェニル-4-イルメチル)-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
N-(ビフェニル-3-イルメチル)-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
N-(4-シアノフェニル)-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
N-1-ナフチル-2-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンアミド;
5-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-フェニルニコチンアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-(3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
N-(3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-ベンジル-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
N-ベンジル-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-フェニルベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N-(3-シアノフェニル)-3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンズアミド;
N-ベンジル-3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンズアミド;
N-1-ナフチル-3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンズアミド;
N-2-ナフチル-3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンズアミド;
N-(3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド;
N-(3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)-1-ナフトアミド;
2-フェニル-N-(3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)アセトアミド;
3-クロロ-N-(3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)ベンズアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)-2-ナフトアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)-1-ナフトアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-エチル}フェニル)-2-フェニルアセトアミド;
3-シアノ-N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)ベンズアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)ベンズアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)-N’-フェニルウレア;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド;
N-(4-シアノフェニル)-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-2-ナフチルベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-1-ナフチルベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル) -1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N,N-ジメチルベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-ピリジン-3-イルベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-メチル-N-フェニルベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-シクロヘキシルベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(4-フェノキシフェニル)ベンズアミド;
N-(3-シアノフェニル)-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンズアミド;
N-ビフェニル-4-イル-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d ]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンズアミド;
N-(4-クロロフェニル)-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2、3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(3,4-ジメチルフェニル)ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(3-メトキシフェニル)ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(4-メトキシフェニル)ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-イソキサゾール-3-イルベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-メチル-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-プロピルベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-2-ナフチルベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
3-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(4-メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(3,4-ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(3-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(3,5-ジメトキシフェニル)ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド;
3-[3-(ベンジルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(ベンジルチオ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-{[(3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}フェニル)スルホニル]メチル}ベンゾニトリル;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-1-ナフチルベンゼンスルホンアミド;
N-ビフェニル-4-イル-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(2-メトキシフェニル)ベンズアミド;
3-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド;
3-[3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(2-メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N,N-ジエチルベンゼンスルホンアミド;
3-{3-[(4-エチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-3-[ 4-(7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{3-[(3-メトキシベンジル)スルホニル]フェニル}-3-[4-(7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]フェニル}-3-[4-(7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{3-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)スルホニル]フェニル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{3-[(4-オキソピペリジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{3-[(シクロヘキシルメチル)スルホニル]フェニル}-3-[4-(7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル;
シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチルチオシアナート;
N-5-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリミジン-2-アミン;
N-5-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリミジン-2-アミン;
3-シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルプロパンニトリル;
5-[(2-シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル;
シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)スルフィニル]ベンゾニトリル;
2-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)スルホニル]ベンゾニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル;
5-({シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}チオ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
N-{5-[({シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}メチル)チオ]-4H-1,2 ,4-トリアゾール-3-イル}メタンスルホンアミド;
[シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル;
3-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-[3-(チオモルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]プロパンニトリル;
3-{3-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-3 -[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール -1-イル]プロパンニトリル;
3-[3-(イソブチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール -1-イル]-3-{3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)スルホニル]フェニル}プロパンニトリル;
3-{3-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{3-[(3-フリルメチル)スルホニル]フェニル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{3-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)スルホニル]フェニル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-3- [4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]フェニル}-3-[4-( 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
4-[1-(1-フェニルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-(1-{1-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブト-3-イン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル}ベンゾニトリル;
3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル}ベンズアルデヒド;
メチル 3-(3-シアノフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート;
N,N-ジメチル-3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン- 4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
3-{3-メトキシ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-フェニル-3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル )-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル}ベンズアミド;
4-[1-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-{1-[4-(7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル}ベンズアミド;
3-{3-ヒドロキシ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-エン-1-イル}ベンゾニトリル;
4-{1-[1-(3-ブロモフェニル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-{4,4-ジフルオロ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン- 4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-エン-1-イル}ベンゾニトリル;
4-(1-{4,4-ジフルオロ-1-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブト-3-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-(1-{1-[3-(エチルスルホニル)フェニル]-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-(1-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[1-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-(1-{4,4-ジフルオロ-1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ブト-3-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-{[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル;
3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル}ベンゾニトリル;
4-(1-{1-[3-(エチルスルホニル)フェニル]-4,4-ジフルオロブチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[1-(4,4-ジフルオロ-1-{3-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル}-ブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；
4-[1-(1-メチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；
4-[1-(1-シクロペンチル-2-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；
4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[1-(1-シクロペンチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；
4-1-[4,4-ジフルオロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[1-(1-メチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[1-(1-シクロプロピル-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-(1-メチルシクロペンチル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
(3R)-および(3S)-4,4-ジメチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル;
1-2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロプロパンカルボニトリル;
N-[(1-2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
3-1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
3-[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル;
N’-シアノ-4-(シアノメチル)-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシイミダミド;
4-1-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-(1-(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-1-[1-(トリフルオロメチル)ブト-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-1-[1-(トリフルオロメチル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-1-[1-(トリフルオロメチル)ブチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-1-[4,4-ジフルオロ-1-(トリフルオロメチル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-1-[4,4-ジフルオロ-1-(トリフルオロメチル)ブチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
3-ピリジン-4-イル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンニトリル;
4-2-シアノ-1-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチルピリジン-2-カルボニトリル;および、
3-ピリジン-2-イル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンニトリル。
【請求項４７】
請求項 1〜46のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの 医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４８】
局所投与に好適なものである請求項 47の組成物。
【請求項４９】
JAKと、その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを含む式 Iの化合物とを接触させることを含む、JAKの活性を調節する方法: 
【化２４】
2009519340.tif 000337
I
［式中:
A1およびA2は、独立にC および N から選択される;
T、U、およびVは、独立にO、S、N、CR5、およびNR6から選択される; 
ここで、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は芳香族;
Xは、NまたはCR4;
Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Zは、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
ここでZがHの場合、nは1;
あるいは-(Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii)  TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい;
Wは、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2、またはS(O)2NRc’;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル は以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、 独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、 S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、 独立に H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10から選択される;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9 およびR10は、 独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
あるいはR9およびR10は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
R11およびR12は、 独立に Hおよび-E1-E2-E3-E4から選択される;
D1およびE1は、 独立に 非存在、または、独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D2およびE2は、 独立に 非存在、または、独立に  C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)r-O-( C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-S-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-NRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-COO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CONRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO2-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SONRe-(C1-6 アルキレン)s、および(C1-6 アルキレン)r-NReCONRf-(C1-6 アルキレン)sから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい： ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D3およびE3は、 独立に 非存在、または、独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、 以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D4 およびE4は、 独立にH、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd から選択され、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
Raは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rbは、H、Cy1、 -(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Ra’およびRa’’は、 独立に H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、 ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rb’およびRb’’は、 独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rc およびRdは、 独立にH、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、独立にCy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、 4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基 を形成する：Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニル; 
Rc’およびRd’は、 独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子と共に、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’’およびRd’’は、 独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、 それらが結合しているN原子と共に、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、 4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Riは、H、CN、NO2、またはC1-6 アルキル;
ReおよびRfは、 独立にHおよび C1-6 アルキルから選択される;
Riは、H、CN、またはNO2;
mは、0または1;
nは、0または1;
pは、0、1、2、3、4、5、または6;
qは、0、1、2、3、4、5または6;
rは、0または1; および、
sは、0または1］。
【請求項５０】
該 JAKがJAK1、JAK2、JAK3 または TYK2である請求項 49の方法。
【請求項５１】
該JAKが JAK1またはJAK2である請求項 49の方法。
【請求項５２】
該JAKがJAK2である請求項 49の方法。
【請求項５３】
該調節が阻害である請求項 49の方法。
【請求項５４】
該化合物が JAK1、JAK3およびTYK2よりも、JAK2に対する選択的阻害剤である請求項 49の方法。
【請求項５５】
患者に治療上有効量のその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを含む式 Iの化合物を投与することを含む、患者におけるJAK 活性に関連する疾患の治療方法: 
【化２５】
2009519340.tif 000338
I
［式中:
A1およびA2は、独立に C およびNから選択される;
T、U、およびVは、独立に O、S、N、CR5、およびNR6から選択される; 
ここでA1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は芳香族;
Xは、NまたはCR4;
Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Zは、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
ここでZがHである場合、nは1;
あるいは-(Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii)  TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、 -(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい;
Wは、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2、またはS(O)2NRc’;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル は以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、 独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、 S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、 独立にH、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10 から選択される;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9 およびR10は、 独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
あるいはR9およびR10は、 それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
R11およびR12は、 独立にH および-E1-E2-E3-E4から選択される;
D1およびE1は、 独立に、非存在、または、独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D2およびE2は、 独立に、非存在、または、独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)r-O-( C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-S-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-NRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-COO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CONRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO2-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SONRe-(C1-6 アルキレン)s、および(C1-6 アルキレン)r-NReCONRf-(C1-6 アルキレン)sから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D3およびE3は、 独立に、非存在、または、独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D4 およびE4は、 独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRdから選択され、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい ：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
Raは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rbは、H、Cy1、 -(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Ra’およびRa’’は、 独立に H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、 ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rb’およびRb’’は、 独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rc およびRdは、 独立に  H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、独立にCy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基 を形成する：Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、 OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニル; 
Rc’およびRd’は、 独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’’およびRd’’は、 独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、 それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、またはC1-6 アルキル;
ReおよびRfは、 独立にH およびC1-6 アルキルから選択される;
Riは、H、CN、またはNO2;
mは、0または1;
nは、0または1;
pは、0、1、2、3、4、5、または6;
qは、0、1、2、3、4、5または6;
rは、0または1; および、
sは、0または1］。
【請求項５６】
該疾患が同種移植片拒絶または移植片対宿主病である請求項 55の方法。
【請求項５７】
該疾患が自己免疫疾患である請求項 55の方法。
【請求項５８】
該自己免疫疾患が、皮膚障害、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、または自己免疫甲状腺障害である請求項 57の方法。
【請求項５９】
該自己免疫疾患が水疱性皮膚障害である請求項 57の方法。
【請求項６０】
該水疱性皮膚障害が尋常性天疱瘡(PV)または水疱性類天疱瘡(BP)である請求項 59の方法。
【請求項６１】
該疾患が皮膚障害である請求項 55の方法。
【請求項６２】
該皮膚障害がアトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性感作である請求項 61の方法。
【請求項６３】
該疾患がウイルス性疾患である請求項 55の方法。
【請求項６４】
該ウイルス性疾患がエプスタイン・バーウイルス (EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)またはヒトパピローマウイルス (HPV)による疾患である請求項 63の方法。
【請求項６５】
該疾患が癌である請求項 55の方法。
【請求項６６】
該癌が固形腫瘍である請求項 65の方法。
【請求項６７】
該癌が前立腺癌、腎癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病または膵臓癌である請求項 66の方法。
【請求項６８】
該癌が前立腺癌である請求項 66の方法。
【請求項６９】
該癌が血液の癌である請求項 65の方法。
【請求項７０】
該癌がリンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である請求項 69の方法。
【請求項７１】
該癌が皮膚癌である請求項 69の方法。
【請求項７２】
該皮膚癌が皮膚 T-細胞リンパ腫または皮膚 B-細胞リンパ腫である請求項 71の方法。
【請求項７３】
該癌が多発性骨髄腫である請求項 69の方法。
【請求項７４】
該疾患が突然変異体 JAK2を特徴とする請求項 55の方法。
【請求項７５】
該突然変異体 JAK2の少なくとも１つの突然変異が該 JAK2の偽キナーゼドメインにある請求項 74の方法。
【請求項７６】
該疾患が骨髄増殖性疾患である請求項 55の方法。
【請求項７７】
該骨髄増殖性疾患 (MPD)が 真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、好酸球増加症候群 (HES)、または全身性マスト細胞疾患 (SMCD)である請求項 76の方法。
【請求項７８】
該疾患が炎症性疾患である請求項 55の方法。
【請求項７９】
該疾患が眼の炎症性疾患である請求項 78の方法。
【請求項８０】
該疾患が虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、または結膜炎である請求項 79の方法。
【請求項８１】
該疾患が呼吸器の炎症性疾患である請求項 78の方法。
【請求項８２】
該炎症性疾患が上気道に関わるものである請求項 81の方法。
【請求項８３】
該炎症性疾患が下気道に関わるものである請求項 81の方法。
【請求項８４】
該炎症性疾患が炎症性筋疾患である請求項 55の方法。
【請求項８５】
該炎症性疾患が心筋炎である請求項 84の方法。
【請求項８６】
該疾患が虚血再灌流または虚血事象に関するものである請求項 55の方法。
【請求項８７】
該疾患が癌に起因または関連する食欲不振または悪液質である請求項 55の方法。
【請求項８８】
該疾患が癌に起因または関連する疲労である請求項 55の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Janus キナーゼの活性を調節し、Janus キナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用なヘテロアリール置換ピロロ[2,3-b]ピリジンおよびヘテロアリール置換ピロロ[2,3-b]ピリミジンを提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
タンパク質キナーゼ(PK)は、多様な重要な生物学的過程、例えば特に細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織修復および再生を制御する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(即ち基質)のリン酸化の触媒を介してその生理機能を発揮し、それによって様々な生物学的状況において基質の細胞活性を調節する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主においてより特化した役割も果たしている。タンパク質キナーゼのサブセット(発癌性タンパク質キナーゼとも称される)は、制御を失うと、腫瘍形成および増殖を引き起こし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する(Blume-Jensen P et al、Nature 2001、411(6835):355-365)。これまで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および創薬のためのもっとも大きく、もっとも魅力的なタンパク質標的の群を表している。
【０００３】
タンパク質キナーゼは 受容体型および非受容体型に分類できる。受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、および細胞内部分を有するが、非受容体チロシンキナーゼは完全に細胞内である。RTKに媒介されるシグナル伝達は、典型的には特異的増殖因子 (リガンド)との細胞外相互作用によって惹起され、典型的には、続いて受容体二量体化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体トランスリン酸化が起こる。結合部位がしたがって細胞内シグナル伝達分子のために作られ、適当な細胞応答、例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化を促進する一連の細胞質内シグナル伝達分子との複合体形成を導く。
【０００４】
現在、少なくとも19種類の異なるRTK サブファミリーが同定されている。HER サブファミリーと称される１つのRTKサブファミリーには、EGFR、HER2、HER3およびHER4が含まれ、上皮増殖因子(EGF)、TGF-α、アンフィレギュリン、HB-EGF、ベータセルリンおよびヘレグリンといったリガンドに結合する。インスリンサブファミリーと称されるRTKの第二のファミリーには、INS-R、IGF-1R およびIR-Rが含まれる。「PDGF」サブファミリーと称される第三のファミリーは、PDGF アルファおよびベータ受容体、CSFIR、c-kitおよびFLK-IIを含む。FLK サブファミリーと称されるもう一つのRTKのサブファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン-受容体胎児肝 キナーゼ-1(KDR/FLK-1)、胎児肝キナーゼ 4 (FLK-4) およびfms-様チロシンキナーゼ 1 (flt-1)を含む。RTKの２つのその他のサブファミリーは、FGF 受容体ファミリー (FGFR1、FGFR2、FGFR3 およびFGFR4) およびMet サブファミリー (c-Met、Ron および Sea)と名付けられている。タンパク質キナーゼの詳細な議論については、例えば、Blume-Jensen、P. et al.、Nature. 2001、411(6835):355-365、および Manning、G. et al.、Science. 2002、298(5600):1912-1934を参照。
【０００５】
非受容体型チロシンキナーゼも多数のサブファミリーから構成され、Src、Btk、Abl、Fak、およびJakが含まれる。これらサブファミリーのそれぞれは多数のメンバーにさらに分類することが出来、それらはしばしば発癌と関連している。Src ファミリーは、例えばもっとも大きく、特に Src、Fyn、Lck および Fgrを含む。これらキナーゼの詳細な議論については、Bolen JB.  Nonreceptor tyrosine protein kinases.  Oncogene. 1993、8(8):2025-31参照。
【０００６】
かなりの数のチロシンキナーゼ(受容体および非受容体の両方)が癌と関連している(Madhusudan S、Ganesan TS.  Tyrosine kinase inhibotors in cancer therapy.  Clin Biochem. 2004、37(7):618-35参照)。臨床研究により、チロシンキナーゼの過剰発現または制御不能は予後的価値もあり得ることが示唆されている。例えば、RTKのHER ファミリーのメンバーは、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌および肺癌の予後不良と関連づけられてきた。c-Kit チロシンキナーゼの突然変異は、胃腸間質性腫瘍の生存の低下と関連している。急性骨髄性白血病において、Flt-3 突然変異は疾患のない人生がより短くなることを予測する。腫瘍血管新生に重要なVEGFR 発現は肺癌におけるより低い生存率と関連している。Tie-1 キナーゼ発現は胃癌における生存と逆の相関を有する。BCR-Abl 発現は慢性骨髄性白血病における応答の重要な予測因子であり、Src チロシンキナーゼは結腸直腸癌のすべての段階の予後不良の指標である。
【０００７】
免疫系は損傷および病原体からの脅威に応答する。サイトカインは、実質的にすべての細胞タイプにおいて生理応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。例えば、サイトカインは、敗血症に対する宿主炎症反応に関与する経路の多くを制御する。サイトカインは細胞分化、増殖および活性化に影響を及ぼし、炎症誘発性および抗炎症反応の両方を調節することができ、宿主が適切に病原体に反応することを可能とする。
【０００８】
サイトカインのその細胞表面受容体への結合は、細胞外シグナルを核に伝達する細胞内シグナル伝達カスケードを開始させ、最終的には遺伝子発現の変化をもたらす。タンパク質チロシンキナーゼのJanus キナーゼファミリー(JAK)およびシグナル伝達性転写因子(STAT)が関与する経路は広範なサイトカインのシグナル伝達に関与している。一般に、サイトカイン受容体は固有のチロシンキナーゼ活性を有さないため、受容体-関連キナーゼがリン酸化カスケードを伝播することを必要とする。JAKはこの機能を満たす。サイトカインはその受容体に結合し、受容体二量体化を引き起こし、これによってJAKが互いに、そしてサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化することが可能になる。かかるホスホチロシンモチーフを認識するSTATが受容体に動員され、JAK-依存的チロシンリン酸化事象によってそれ自体が活性化される。活性化すると、STATは受容体から解離し、二量体化し、核に移動して特異的DNA部位に結合し、転写を変化させる(Scott、M. J.、C. J. Godshall、et al. (2002). "Jaks、STATs、Cytokines、and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9)。
【０００９】
JAK ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。現在、４つの既知の哺乳類 JAK ファミリーメンバーが存在する: JAKl (Janus キナーゼ- 1としても知られる)、JAK2 (Janus キナーゼ-2としても知られる)、JAK3 (Janus キナーゼ、白血球; JAKL; L-JAKおよびJanus キナーゼ-3としても知られる)およびTYK2 (タンパク質-チロシンキナーゼ 2としても知られる)。JAK タンパク質はサイズが120〜140 kDaの範囲であり、７つの保存されたJAK ホモロジー (JH) ドメインを含む; それらの１つは機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは制御機能を果たす可能性がある、および/または、STATのためのドッキング部位として作用する可能性がある偽キナーゼドメインである(Scott、Godshall et al. 2002、前掲)。
【００１０】
JAKl、JAK2およびTYK2は遍在性に発現しているが、JAK3はナチュラルキラー (NK)細胞に優先的に発現しているが休止T細胞には発現していないと報告されており、リンパ系活性化における役割が示唆される (Kawamura、M.、D. W. Mc Vicar、et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK、a Janus family protein-thyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8)。
【００１１】
サイトカインに刺激される免疫および炎症反応は正常の宿主防御に寄与しているだけでなく、疾患の病状においても役割を果たしている: 病状、例えば、重症複合免疫不全症(SCID)は免疫系の機能低下および抑制に起因し、機能亢進性または不適切な免疫/炎症反応は自己免疫疾患の病状、例えば、関節リウマチおよび乾癬性関節炎、喘息および全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、I型糖尿病、重症筋無力症、甲状腺炎、免疫グロブリン腎症(mmunoglobulin nephropathies)、心筋炎ならびに強皮症および骨関節炎といった病気に寄与する(Ortmann、R. A.、T. Cheng、et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcrption: their roles in cytokine signalling、development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32)。さらに、自己免疫および免疫不全疾患の併発を伴う症候群は非常に一般的である(Candotti、F.、L. Notarangelo、et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signalling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9)。したがって、治療薬は免疫および炎症経路の増強または抑制を典型的には目的としている。
【００１２】
JAK ファミリーメンバーの発現の欠損は疾患状態に関連している。Jakl-/- マウスは出生時に発育が止まり、育てることが出来ず、周産期に死亡する (Rodig、S. J.、M. A. Meraz、et al. (1998). "Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83)。 Jak2-/- マウス胚は貧血性であり、交尾後約12.5日で最終的な赤血球形成が起こらないために死亡する。JAK2-欠損線維芽細胞はIFNアルファ/ベータには応答するがIFNガンマに応答せず、IL-6には影響はない。特定の群のサイトカイン受容体のシグナル伝達におけるJAK2 機能は最終的な赤血球形成に必要である(Neubauer、H.、A. Cumano、et al. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas、E.、D. Wang、et al. (1998). Cell 93(3): 385-95.)。JAK3は BおよびT リンパ球の正常の発達および機能に役割を果たしているようである。JAK3の突然変異がヒトにおける常染色体劣性重症複合免疫不全症 (SCID)の原因であると報告されている(Candotti、F.、S. A. Oakes、et al. (1997). "Structural and functional basis for J AK3 -deficient severe combined immunodeficiency ." Blood 90(10): 3996-4003)。
【００１３】
JAK/STAT 経路、特にJAK ファミリーの４つのすべてのメンバーが、喘息性応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、およびその他の関連する下気道の炎症性疾患の病原に役割を果たしていると考えられている。例えば、喘息を特徴づける不適切な免疫応答はT ヘルパー 2 (Th2)細胞と称されるCD4+ T ヘルパー細胞のサブセットによって編成される。サイトカイン 受容体 IL-4を介するシグナル伝達はJAKl およびJAK3を刺激してSTAT6を活性化し、IL- 12を介するシグナル伝達はJAK2および TYK2の活性化、次いでSTAT4のリン酸化を刺激する。STAT4およびSTAT6はCD4+ T ヘルパー 細胞分化の複数の側面を制御する(Pernis、A. B. and P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signalling in asthema." J Clin Invest 109(10): 1279-83)。さらに、TYK2-欠損マウスはTh2 細胞媒介アレルギー性気管支炎が増強されることが判明した (Seto、Y.、H. Nakajima、et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83)。さらに、JAK キナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが上気道の炎症性疾患または症状、例えば、古典的なアレルギー反応であるにしろないにしろ、鼻および副鼻腔(例えば、鼻炎、副鼻腔炎)に影響する疾患または症状と関連している。
【００１４】
JAK/STAT 経路はまた、眼の炎症性疾患/症状、例えばこれらに限定されないが、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、および慢性アレルギー応答においても役割を果たしていると考えられてきた。それゆえ、JAK キナーゼの阻害は、これら疾患の治療的処置において有益な役割を有しうる。
【００１５】
JAK/STAT 経路、特に、JAK3はまた、免疫系の癌においても役割を果たす。成人T細胞白血病/リンパ腫 (ATLL)において、ヒト CD4+ T細胞は形質転換表現型を獲得し、これはJAKおよびSTATの恒常的リン酸化の獲得と相関する事象である。さらにJAK3およびSTAT- 1、STAT-3、およびSTAT-5 活性化および細胞周期進行の間の関係が、ヨウ化プロピジウム染色および試験した４名のATLL患者の細胞におけるブロモデオキシウリジン取り込みによって示された。これらの結果は、JAK/STAT活性化が白血病細胞の複製と関連していること、およびJAK/STAT 阻害を目的とする治療アプローチが腫瘍増殖を停止させうることを意味する (Takemoto、S.、J. C. Mulloy、et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902)。
【００１６】
JAK キナーゼのレベルでのシグナル伝達の阻害により、ヒトの癌の治療の進展が期待される。シグナル伝達因子 gpl30を活性化する、インターロイキン 6 (IL-6) ファミリーのサイトカインは、ヒト 多発性骨髄腫 (MM)細胞の主な生存および増殖因子である。gp 130のシグナル伝達にはJAKl、JAK2およびTyk2ならびに 下流エフェクターSTAT3 および分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路が関与すると考えられている。JAK2 阻害剤 チロホスチン AG490で処理されたIL-6-依存的MM 細胞株では、JAK2 キナーゼ 活性および ERK2およびSTAT3 リン酸化が阻害された。さらに、細胞増殖が抑制され、アポトーシスが誘導された(De Vos、J.、M. Jourdan、et al. (2000). "JAK2 throsine kinase inhibotor tyrphostin AG490 downregulates the mytogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8)。しかし、場合によっては、AG490は腫瘍細胞の休止状態を誘導し得、実際に死亡から保護する。
【００１７】
癌におけるJAK/STATの活性化は、サイトカイン刺激 (例えば、IL-6またはGM-CSF) あるいはJAK シグナル伝達の内在性抑制因子、例えば SOCS (抑制因子またはサイトカインシグナル伝達)またはPIAS (活性化STATのタンパク質阻害剤) (Boudny、V.、and Kovarik、J.、Neoplasm. 49:349-355、2002)の減少を含む複数の機構によって起こりうる。重要なことに、STAT シグナル伝達、ならびにその他の JAKの下流の経路(例えば、Akt)の活性化が、多くの癌のタイプにおける不良な予後と相関づけられている(Bowman、T.、et al. Oncogene 19:2474-2488、2000)。 さらに、JAK/STATを介してシグナル伝達する循環サイトカインレベルの上昇は、悪液質および/または慢性疲労において原因となる役割を果たしていると考えられるため、患者の健康に悪影響を与えうる。したがって、JAK 阻害は潜在的抗腫瘍活性の範囲を超える理由により癌患者の治療において有効であり得る。悪液質の兆候は、満腹因子であるレプチンがJAKを介してシグナル伝達するという認識によりさらに機械論的な支持を得る可能性がある。
【００１８】
Janus キナーゼ 3 (JAK3)の薬理学的標的化を用いて同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患 (GVHD)の制御が成功している。サイトカイン受容体のシグナル伝達におけるその関与に加えて、JAK3は末梢血単球のCD40 シグナル伝達経路にも関与している。骨髄樹状細胞 (DC)のCD40-誘導性成熟の際に、JAK3 活性が誘導され、同時刺激分子発現、IL- 12 産生の上昇、および強力な同種刺激能力が観察される。合理的に設計されたJAK3 阻害剤 WHI-P- 154はDCを未成熟レベルに停止させるこれらの効果を妨げ、これはチロシンキナーゼ JAK3を標的化する免疫抑制療法が骨髄細胞の機能にも影響を与えうることを示唆する(Saemann、M. D.、C. Diakos、et al. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of Tcell hyporeacivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9)。マウスモデル系において、JAK3は自己免疫インスリン依存的 (1型) 真性糖尿病の治療の重要な分子標的であることが示された。合理的に設計された JAK3 阻害剤 JANEX-Iは強力な免疫調節活性を示し、自己免疫 1型糖尿病のNOD マウスモデルにおける糖尿病の発症を遅延させた (Cetkovic-Cvrlje、M.、A. L. Dragt、et al. (2003). "Targeting JAK3 with JANEX-I for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25)。
【００１９】
JAK2 チロシンキナーゼの阻害が骨髄増殖性疾患患者に有益であり得るということが示唆されてきた (Levin、et al.、Cancer Cell、vol. 7、2005: 387-397)。骨髄増殖性疾患 (MPD)には真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病  (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)および全身性マスト細胞疾患  (SMCD)が含まれる。骨髄増殖性疾患 (例えば PV、ETおよびMMM)は造血前駆細胞における後天性体細胞性突然変異により起こると考えられているが、これら疾患の遺伝的基礎は知られていない。しかし、PV患者の大多数および ETおよび MMM患者のかなりの数からの造血細胞がJAK2 チロシンキナーゼにおいて回帰体細胞性活性化突然変異を有していることが報告されている。低分子阻害剤によるJAK2V617F キナーゼの阻害が造血細胞の増殖阻害を導くことも報告されており、JAK2 チロシン キナーゼがPV、ETおよびMMM患者の薬理学的阻害の有望な標的であることが示唆される。
【００２０】
JAKキナーゼの阻害は、皮膚免疫障害、例えば、乾癬、および皮膚感作を患う患者においても治療的利益を有することが予測される。乾癬のもっとも一般的な形態である尋常性乾癬において、活性化T リンパ球が疾患およびそれに伴う乾癬性プラークの維持に重要であることが一般に受け入れられている(Gottlieb、A.B.、et al、Nat Rev Drug Disc、4:19-34)。乾癬性プラークはかなりの免疫浸潤物(immune infiltrate)、例えば、白血球および単球、ならびにケラチノサイト増殖が増加した複数の表皮層を含む。乾癬における免疫細胞の最初の活性化は不明な機構により起こるが、維持は様々なケモカインおよび増殖因子(JCI、113:1664-1675)に加えて多数の炎症性サイトカインに依存すると考えられている。それらの多く、例えば、インターロイキン-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18、および-23 ならびにGM-CSFおよびIFNgはJanus (JAK) キナーゼを介してシグナル伝達する(Adv Pharmacol. 2000;47: 113-74)。したがって、JAK キナーゼレベルでのシグナル伝達の阻害は乾癬またはその他の皮膚の免疫障害を患う患者に治療的利益をもたらしうる。
【００２１】
患者によっては特定の治療薬が免疫反応、例えば、発疹または下痢を起こしうることが知られている。例えば、いくつかの新しい標的化抗癌剤、例えばイレッサ、エルビタックス、およびタルセバの投与により患者によってはざ瘡様発疹が起こった。別の例としては局所的に用いられたいくつかの治療薬が皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性感作(allergic contact sensitization)を誘導する。患者のなかには、これら免疫反応が厄介にすぎないものもあるが、なかには、免疫反応、例えば、発疹または下痢の結果治療が継続できなくなるものもある。これら免疫反応の推進力は現在まだ完全には解明されていないが、これら免疫反応はおそらく免疫浸潤物(immune infiltrate)と関連している。
【００２２】
Janusキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤は広く探索されており、いくつかの刊行物が有効な化合物のクラスを報告している。例えば、特定の阻害剤は、WO 99/65909、US
2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205;および WO 01/42246に報告されている。ヘテロアリール置換ピロールおよびその他の化合物はWO 2004/72063 およびWO 99/62908に報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
したがって、数例を挙げると、臓器移植のための免疫抑制剤として、および自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、I型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、アルツハイマー病)、機能亢進炎症反応を伴う疾患 (例えば、湿疹)、アレルギー、癌 (例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫)、およびいくつかのその他の治療薬によって起こる免疫反応(例えば、発疹または接触性皮膚炎または下痢)の予防および治療薬として作用するキナーゼ、例えば、Janus キナーゼを阻害する新規または改善された薬剤が要求され続けている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこれらの要求およびその他の目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概要
本発明は、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する:
【化１】
2009519340.tif 000003
I
［式中、構成メンバーは以下に定義する］。
【００２５】
本発明はさらに、式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、JAKと、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、JAKの活性を調節する方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、治療上有効量の式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者におけるJAK 活性と関連する疾患の治療方法を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、治療における使用のための式Iの化合物を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、治療における使用のための医薬の調製のための式 Iの化合物を提供する。
【００３０】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、１以上の JAKの活性を調節し、例えば、JAK 発現または活性に関連する疾患の治療において有用な化合物を提供する。本発明の化合物は式 Iを有し、その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグも含まれる:
【化２】
2009519340.tif 000004
I
［式中:
A1およびA2は、独立にCおよびNから選択される;
T、U、およびVは、独立にO、S、N、CR5、およびNR6から選択される;
ここでA1、A2、U、T、およびV によって形成される5員環は芳香族である;
Xは、NまたはCR4;
Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、-D1-D2-D3-D4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Zは、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
ここでZがHの場合、nは1;
あるいは-(Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子、と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい;
Wは、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2、またはS(O)2NRc’;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、独立に以下から選択される： H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9およびR10は、独立に以下から選択される： H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル;
あるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R11およびR12は、独立に Hおよび-E1-E2-E3-E4から選択される;
D1およびE1は、独立に 非存在 または独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D2およびE2は、独立に非存在、または、独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)r-O-( C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-S-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-NRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-COO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CONRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO2-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SONRe-(C1-6 アルキレン)s、および(C1-6 アルキレン)r-NReCONRf-(C1-6 アルキレン)sから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D3およびE3は、独立に 非存在、または、独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい： ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D4 およびE4は、独立にH、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd から選択され、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
Raは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rbは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Ra’およびRa’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rb’およびRb’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc およびRdは、独立にH、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、独立に以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい：Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキルおよびハロスルファニル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニル;
Rc’およびRd’は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい ：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’’およびRd’’は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、またはC1-6 アルキル;
ReおよびRfは、独立に HおよびC1-6 アルキルから選択される;
Riは、H、CN、またはNO2;
mは、0または1;
nは、0または1;
pは、0、1、2、3、4、5、または6;
qは、0、1、2、3、4、5または6;
rは、0または1;および、
sは、0または1 ］。
【００３１】
ある態様において、XがN、nが 1、およびA1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
【化３】
2009519340.tif 000005
;
Y は、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q以外である。
【００３２】
ある態様において、XがNである場合、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環はピロリル以外である。
【００３３】
ある態様において、XがCH、nが1、および A1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
【化４】
2009519340.tif 000006
;
-(Y)n-Z は COOH以外である。
【００３４】
ある態様において、XがCH または C-ハロ、R1、R2、および R3 がそれぞれH、nが1、およびA1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
【化５】
2009519340.tif 000007
【化６】
2009519340.tif 000008
または、
【化７】
2009519340.tif 000009
Yは(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q または(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q以外である。
【００３５】
ある態様において、Xが CHまたは C-ハロ、R1、R2、およびR3 がそれぞれ H、nが0、およびA1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
【化８】
2009519340.tif 000010
【化９】
2009519340.tif 000011
または、
【化１０】
2009519340.tif 000012
Z はCN、ハロ、またはC1-4 アルキル以外である。
【００３６】
ある態様において、XがCHまたはC-ハロ、R1、R2、およびR3 がそれぞれ H、nが1、およびA1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
【化１１】
2009519340.tif 000013
または、
【化１２】
2009519340.tif 000014
Y は(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q または(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q以外である。
【００３７】
ある態様において、XがCH または C-ハロ、R1、R2、およびR3 がそれぞれH、n が 1、および A1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
【化１３】
2009519340.tif 000015
Y は(CR11R12)pNRc(CR11R12)q以外である。
【００３８】
ある態様において、XがCHまたは C-ハロおよびR1、R2、およびR3 がそれぞれHである場合、A1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分は下記式以外を有する:
【化１４】
2009519340.tif 000016
【化１５】
2009519340.tif 000017
または、
【化１６】
2009519340.tif 000018
。
【００３９】
ある態様において以下である:
Zは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい: ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、独立に H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10から選択される;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9 およびR10は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
あるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R11およびR12は、独立に H、ハロ、OH、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
Ra、Ra’およびRa’’は、独立に H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’およびRb’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい ：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc およびRdは、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’およびRd’は、独立に  H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’’およびRd’’は、独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;および、
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル。
【００４０】
ある態様において、Xは、Nである。
【００４１】
ある態様において、Xは、CR4である。
【００４２】
ある態様において、A1は、Cである。
【００４３】
ある態様において、A1は、Nである。
【００４４】
ある態様において、A2は、Cである。
【００４５】
ある態様において、A2は、Nである。
【００４６】
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVの少なくとも１つはNである。
【００４７】
ある態様において、A1、A2、U、T、およびV によって形成される5員環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【００４８】
ある態様において、  A1、A2、U、T、およびV によって形成される5員環は以下から選択される:
【化１７】
2009519340.tif 000019
【化１８】
2009519340.tif 000020
【化１９】
2009519340.tif 000021
【化２０】
2009519340.tif 000022
【化２１】
2009519340.tif 000023
【化２２】
2009519340.tif 000024
【化２３】
2009519340.tif 000025
【化２４】
2009519340.tif 000026
【化２５】
2009519340.tif 000027
【化２６】
2009519340.tif 000028
【化２７】
2009519340.tif 000029
【化２８】
2009519340.tif 000030
【化２９】
2009519340.tif 000031
【化３０】
2009519340.tif 000032
【化３１】
2009519340.tif 000033
および
【化３２】
2009519340.tif 000034
;
［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
【化３３】
2009519340.tif 000035
;および、
cおよびc’は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの部位を示す］。
【００４９】
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
【化３４】
2009519340.tif 000036
［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
【化３５】
2009519340.tif 000037
; および
cおよび c’ は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの部位を示す］。
【００５０】
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
【化３６】
2009519340.tif 000038
［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
【化３７】
2009519340.tif 000039
; および、
cおよびc’ は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの部位を示す］。
【００５１】
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
【化３８】
2009519340.tif 000040
［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す
【化３９】
2009519340.tif 000041
］。
【００５２】
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
【化４０】
2009519340.tif 000042
［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
【化４１】
2009519340.tif 000043
］。
【００５３】
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
【化４２】
2009519340.tif 000044
［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
【化４３】
2009519340.tif 000045
］。
【００５４】
ある態様において、nは、0である。
【００５５】
ある態様において、nは、1である。
【００５６】
ある態様において、nは1であり、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレンまたは C2-8 アルケニレンは、1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい。
【００５７】
ある態様において、nは1であり、Yは、C1-8 アルキレン、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン は、1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい。
【００５８】
ある態様において、nは1であり、Yは、1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよいC1-8 アルキレンである。
【００５９】
ある態様において、nは1であり、Yは、1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよいエチレンである。
【００６０】
ある態様において、nは1 であり、Yは、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、または(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)qである。
【００６１】
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００６２】
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立にD4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００６３】
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、または(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、またはシクロアルキレンは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００６４】
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、または(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、またはシクロアルキレンは独立にD4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００６５】
ある態様において、Yは、それぞれ、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される、1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、またはC2-8 アルキニレンである。
【００６６】
ある態様において、Yは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキレンである。
【００６７】
ある態様において、Yは、独立にD4から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキレンである。
【００６８】
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン は、独立にハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００６９】
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立にハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００７０】
ある態様において、pは、0である。
【００７１】
ある態様において、pは、1である。
【００７２】
ある態様において、p は、2である。
【００７３】
ある態様において、qは、0である。
【００７４】
ある態様において、qは、1である。
【００７５】
ある態様において、qは、2である。
【００７６】
ある態様において、pおよびqの一方は、0であり、pおよびqの他方は1、2、または3である。
【００７７】
ある態様において、Zは、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRdであり、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００７８】
ある態様において、Zは、それぞれ以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００７９】
ある態様において、Z は、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８０】
ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８１】
ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８２】
ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８３】
ある態様において、Zは、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８４】
ある態様において、Z は以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８５】
ある態様において、Zは、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８６】
ある態様において、Zは、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８７】
ある態様において、Z は、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８８】
ある態様において、Z はそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００８９】
ある態様において、Z はそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９０】
ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９１】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９２】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９３】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９４】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９５】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９６】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９７】
ある態様において、Zは、独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９８】
ある態様において、Zは、独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００９９】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【０１００】
ある態様において、Z は、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【０１０１】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【０１０２】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【０１０３】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい  C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
【０１０４】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
【０１０５】
ある態様において、Zはそれぞれ独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
【０１０６】
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
【０１０７】
ある態様において、Zは、少なくとも１つのCN基を含む少なくとも１つの置換基により置換されている。
【０１０８】
ある態様において、Zは、それぞれ少なくとも１つの CNまたは C1-4 シアノアルキルにより置換されており、以下から選択される1、2、3、4、または5のさらなる置換基により置換されていてもよい、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【０１０９】
ある態様において、Zは、それぞれ少なくとも１つの CN またはC1-4 シアノアルキルにより置換されており、以下から選択される1、2、3、4、または5のさらなる置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【０１１０】
ある態様において、- (Y)n-Z 部分は、i)該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) 該TまたはVのいずれかのR5またはR6 が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい。
【０１１１】
ある態様において、- (Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) 該TまたはVのいずれかのR5またはR6 が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から8-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該4-から8-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい。
【０１１２】
ある態様において、- (Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) 該TまたはVのいずれかのR5またはR6 が結合しているCまたはN原子と共にA1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した、6-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 6-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよく：ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル：ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは1、2、または3の CNにより置換されていてもよい。
【０１１３】
ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’。
【０１１４】
ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’。
【０１１５】
ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’。
【０１１６】
ある態様において、Cy1およびCy2は、独立に以下から選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルから独立に選択される: ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’。
【０１１７】
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、独立にH、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10 から選択される。
【０１１８】
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、独立に  H、ハロ、およびC1-4 アルキルから選択される。
【０１１９】
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、それぞれHである。
【０１２０】
ある態様において、R1 は H、ハロ、またはC1-4 アルキルである。
【０１２１】
ある態様において、R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10である。
【０１２２】
ある態様において、R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、またはNR9R10である。
【０１２３】
ある態様において、R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、または NR9R10である。
【０１２４】
ある態様において、R5は、Hである。
【０１２５】
ある態様において、R6は、HまたはC1-4 アルキルである。
【０１２６】
ある態様において、R6は、Hである。
【０１２７】
ある態様において、R11およびR12は、独立に  H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRdから選択され、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd。
【０１２８】
ある態様において、R11およびR12は、独立に H、ハロ、OH、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、SCN、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１２９】
ある態様において、R11およびR12は、独立に H、ハロ、OH、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１３０】
ある態様において、化合物は 式 IaまたはIbを有する:
【化４４】
2009519340.tif 000046
Ia
【化４５】
2009519340.tif 000047
Ib。
【０１３１】
ある態様において、化合物は式 IIを有する:
【化４６】
2009519340.tif 000048
II。
【０１３２】
ある態様において、化合物は式 IIIaまたはIIIbを有する:
【化４７】
2009519340.tif 000049
IIIa
【化４８】
2009519340.tif 000050
IIIb。
【０１３３】
ある態様において、化合物は式 IVを有する:
【化４９】
2009519340.tif 000051
IV。
【０１３４】
ある態様において、化合物は式 Vaを有する:
【化５０】
2009519340.tif 000052
Va。
【０１３５】
ある態様において、化合物は式 Vbを有する:
【化５１】
2009519340.tif 000053
Vb。
【０１３６】
ある態様において、化合物は式 VIaを有する:
【化５２】
2009519340.tif 000054
VIa。
【０１３７】
ある態様において、化合物は式 VIbを有する:
【化５３】
2009519340.tif 000055
VIb。
【０１３８】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【０１３９】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【０１４０】
本明細書における様々な箇所において、結合置換基が記載される。それは特に結合置換基の前向きおよび後ろ向きの両方の形態を含む各結合置換基を意図している。例えば、-NR(CR’R’’)n-は、NR(CR’R’’)nおよび-(CR’R’’)nNR-の両方を含む。構造が明らかに結合基を要求している場合、基について列挙されたマーカッシュ型の可変部は結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を要求し、かかる可変部についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」を挙げている場合、「アルキル」または「アリール」は結合アルキレン基またはアリーレン基を、それぞれ表すと理解される。
【０１４１】
「n-員環」という用語において、nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環シクロアルキル基の例である。
【０１４２】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約3の炭素原子を含みうる。結合アルキル基 は本明細書において「アルキレン」と称する。
【０１４３】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。結合アルケニル基は本明細書において「アルケニレン」と称する。
【０１４４】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。結合アルキニル基は、本明細書において「アルキニレン」と称する。
【０１４５】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【０１４６】
本明細書において用いる場合、「ハロスルファニル」は、１以上のハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル基の例としては、ペンタハロスルファニル基、例えばSF5が挙げられる。
【０１４７】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。結合アリール基は本明細書において「アリーレン」と称する。
【０１４８】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)の基でもスピロ環でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子はオキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、結合を共有する)１以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体等も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合していてもよい。結合シクロアルキル基は本明細書において「シクロアルキレン」と称する。
【０１４９】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、4〜 約14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。結合ヘテロアリール基は本明細書において「ヘテロアリーレン」と称する。
【０１５０】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基であって、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS原子によって置換されているものを含む非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環および多環(例えば、2、3 または4の縮合環を有する)系ならびにスピロ環を含む。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合しうる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は縮合芳香環の環形成原子を含むいずれの環形成原子を介して結合していてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。
ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重または三重結合を含む。結合ヘテロシクロアルキル基は本明細書において「ヘテロシクロアルキレン」と称する。
【０１５１】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１５２】
本明細書において用いる、「アリールアルキル」は、アリールによって置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１５３】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
【０１５４】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【０１５５】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１５６】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１５７】
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシルアルキル」はヒドロキシルにより置換されたアルキル基をいう。
【０１５８】
本明細書において用いる場合、「シアノアルキル」は、シアノにより置換されたアルキル基をいう。シアノ基の炭素は典型的には炭素数が用語に先行する場合、カウントされない。例えば、シアノメチルは本明細書において C1 シアノアルキル基とみなされる。
【０１５９】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１６０】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１６１】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１６２】
本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
【０１６３】
本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和化合物、ならびに無水および非溶媒和化合物の形態を含む。
【０１６４】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１６５】
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。
【０１６６】
「周囲温度」および「室温」という表現は、本明細書において用いる場合、当該技術分野で理解されており、反応が実施される部屋のおよその温度、例えば、約20℃〜約 30℃の温度である反応温度などの温度を一般にいう。
【０１６７】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１６８】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル (MeCN)などの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’sPhermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１６９】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１７０】
合成
その塩を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
【０１７１】
本発明の化合物の調製反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を当業者により選択することができる。
【０１７２】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts、Protective Group in Organic Chemistry、3rd. Ed.、Wiley ＆ Sons、Inc, New York(1999)にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１７３】
反応は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１７４】
本発明の化合物は文献に公知の多数の調製経路にしたがって調製できる。本発明の化合物を調製する例示的な合成方法を以下のスキームに記載する。
【０１７５】
スキーム 1に示すように、ピラゾール-含有コア 1-9 および 1-6はピロロ[2,3-b]ピリジンまたはピロロ[2,3-b]ピリミジン 1-1から出発して合成できる。化合物 1-1は酸化剤 、例えば、m-CPBAの使用により活性種 、例えば、N-オキシドアナログ (1-2)に変換できる。N-オキシド 1-2は、ハロゲン化試薬 、例えば、テトラメチルアンモニウムブロミドおよび無水メタンスルホン酸の組合せによりハロゲン化すると4-ハロ 化合物 1-3、例えば、4-ブロモ 化合物が得られ、N-オキシドは同時に還元される。化合物 1-3のアミン基は好適なアミン保護基により保護すると保護化合物 1-7が得られ、これを次にホウ酸 1-8とのSuzuki カップリングに供するとピラゾール-含有コア 1-9aが得られ、これをさらに試薬 L-(Y)n-Z (ここでL は脱離基)と反応させると本発明の化合物 1-9bが得られる。あるいは、N-オキシド 1-2をハロゲン化試薬 、例えば、MeSO2Clでハロゲン化すると4-ハロ 化合物 1-4、例えば、4-クロロ 化合物が得られ、N-オキシドは同時に還元される。4-ハロ 化合物 1-4をブロモ-置換ピラゾール化合物 1-5と 好適な条件下、例えば、加熱下でカップリングさせるとピラゾール-含有コア 1-6が得られ、これはいくつかのさらなる化学修飾に好適な官能基、例えば、ブロモまたはシアノを含みうる。
【０１７６】
同様に、イミダゾールコア 1-11は4-ハロ 化合物 1-4をイミダゾール誘導体1-10と好適な条件下、例えば、加熱化でカップリングさせることにより合成でき、イミダゾール-含有コア 1-11が得られ、これはいくつかのさらなる化学修飾に好適な官能基、例えば、ブロモまたはシアノを含みうる。
【０１７７】
スキーム１
【化５４】
2009519340.tif 000056
【０１７８】
スキーム 2に示すように、ピラゾール-含有コア2-3、2-5および2-6はブロモ-置換ピラゾール 誘導体 2-1 (スキーム 1における化合物 1-6で、R5の一方がBr)から出発して合成できる。ブロモ-置換ピラゾール誘導体 2-1はホウ素含有芳香族種、例えば、芳香族 ホウ酸 2-2とSuzuki カップリングを用いてカップリングできる。 ここでArはアリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは１以上の置換基によって置換されていてもよく、置換基としては、例えばアルキル、アリール、CN、ニトロ、アルコキシ等が挙げられる。あるいは、アルケン-またはアルキン-含有化合物 、例えば、アルケン-含有 2-5はブロモ-置換ピラゾール誘導体 2-1と不飽和化合物、例えば、アルケン 2-4との金属触媒 、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)クロリドの存在下でのカップリングにより得られ、ここで、tは 0、1、2等であり得; Rは置換基、例えば、アルキル、アリール、CN、ニトロ、アルコキシ等であり得る。化合物 2-5のアルケン基を水素化により還元すると対応する化合物 2-6が得られる。
【０１７９】
スキーム２
【化５５】
2009519340.tif 000057
【０１８０】
スキーム 3に示すように、イミダゾール-含有コア3-7はN-保護 4-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジンまたはN-保護 4-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリミジン 3-1から出発して合成でき、ここでPは好適なアミン保護基 、例えば、{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル} (SEM)である。化合物 3-1 はグリニヤール試薬 、例えば、イソプロピル塩化マグネシウムと反応してイオン交換を介して芳香族 アニオンが得られる。次いでクロロアセチル-含有化合物 、例えば、2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド 3-2のアニオンへの付加により典型的にはクロロアセチル 誘導体 3-3が得られる。誘導体 3-3を有機酸塩 、例えば、セシウム塩 R5CO2Csと反応させると化合物 3-4が得られる。好適なアンモニア源 、例えば、酢酸アンモニウムの存在下で、化合物 3-4をアンモニアと好適な条件下、例えば、高温で反応させると化合物 3-5のイミダゾール環が形成される。イミダゾール誘導体 3-5の遊離アミン窒素はさらなる修飾、例えば、化合物 X-(Y)n-Zとの反応、ここでX は脱離基 、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードを経て、化合物 3-6が得られる。化合物 3-6の保護基を保護基の性質にしたがって適当な 方法で除去すると化合物 3-7が得られる。R、R5、および-(Y)n-Z基のなかに官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来ることに注意されたい。例えば、CN 基を加水分解するとアミド 基が得られ;カルボン酸はエステルに変換でき、さらに還元するとアルコールになり、これもさらに修飾できる。当業者であれば、適当なさらなる修飾を認識している。
【０１８１】
スキーム３
【化５６】
2009519340.tif 000058
【０１８２】
スキーム 4に示すように、N-保護クロロアセチル 誘導体 4-1から出発してチアゾール-含有コア4-3を合成でき、ここでPは好適なアミン保護基 、例えば、SEMである。化合物 4-1をチオアミド 4-2と反応させるとチアゾール環が形成され、次いでピロール環のアミン窒素のP 基の除去による脱保護により化合物 4-3が得られる。チアゾール化合物4-3の調製に有用な様々な チオウレア4-5 (化合物 4-2であって、-(Y)n-Zが NR’R’’;および R’およびR’’がH、アルキル、アリール等; または R’およびR’’がそれらが結合しているN原子と共にヘテロシクロアルキルを形成、と同等)は二級アミン4-4から作ることが出来る。二級アミン 4-4を1,1’-チオカルボニルジイミダゾールと反応させ; その結果得られる中間体をさらにアンモニアと反応させるとチオウレア 4-5が得られる。
【０１８３】
スキーム４
【化５７】
2009519340.tif 000059
【０１８４】
スキーム 5に示すように、チアゾール-含有コア 5-5はチアゾール 化合物 5-1 から出発して合成できる。化合物 5-1を 金属アルキル、例えば、n-ブチルリチウムとイオン交換を介して反応させると芳香族アニオンが in situで得られる。次いでホウ酸 トリメチル エステルの付加、次いで 加水分解により典型的にはホウ酸 5-2が得られる。ホウ酸 5-2はN-保護 4-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジンまたはN-保護 4-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリミジン 5-3とのSuzuki カップリングに供され、ここでPは 好適なアミン保護基、例えば、SEMである。カップリング生成物 5-4の保護基 Pは保護基の性質に応じて適当な方法により除去すると本発明の化合物5-5が得られる。
【０１８５】
スキーム５
【化５８】
2009519340.tif 000060
【０１８６】
スキーム 6に示すように、ピラゾール-含有化合物6-1はピラゾール NH 基上の適当な試薬による置換 によりさらに修飾できる。例えば、化合物 6-1、ここで Pは好適なアミン保護基、例えば、SEM、をL-(Y)n-Z、ここでLは脱離基 、例えば、ハロ、トリフラートなどと塩基性条件下で反応させると化合物 6-2が得られる。Y および/またはZ 基に官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ;カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらにアルコールへと還元できる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
【０１８７】
さらに、化合物 6-1はアルケン 6-3 (ここでR’およびR’’は H、アルキル、シクロアルキル等であり得; Z’は電子吸引基 、例えば、エステルまたはCNであり得る) と反応させると化合物 6-4が得られる。さらに、アルケン 6-3のアルファ位(Z’に対してアルファ)に置換を施すと生成物の置換誘導体、6-4 が得られる(例えば、実施例68を参照)。
【０１８８】
化合物 6-2 および 6-4を用いる保護基の性質に応じて適当な方法で脱保護するとその対応する脱保護対応物が得られる。
【０１８９】
スキーム６
【化５９】
2009519340.tif 000061
【０１９０】
スキーム 7に示すように、ブロモ ピラゾール 含有化合物 7-1をブチルリチウム等の試薬によるメタル化およびアルデヒドなどの求電子試薬との反応によりさらに修飾するとアルコール 含有化合物 7-2が得られ、これを脱保護すると式 7-3を有する本発明の化合物が得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
【０１９１】
スキーム７
【化６０】
2009519340.tif 000062
【０１９２】
スキーム 8に示すように、ピラゾール-含有化合物 8-4 および8-5 は適当な溶媒 、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)中でのN-保護 ブロモ 化合物 8-1とヒドラジンとの反応により調製でき、ヒドラジン中間体 8-2が得られる。ヒドラジノ中間体 8-2を8-3などの適当に置換された 1,3 ビス-アルデヒドと反応させるとピラゾール 含有化合物 8-4が得られる。Y および/または Z基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ; カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者であればさらに可能な修飾を認識している。
【０１９３】
スキーム８
【化６１】
2009519340.tif 000063
【０１９４】
スキーム 9に示すように、1,2,4-オキサジアゾール化合物 9-6 は、N-保護 ブロモ化合物 9-1から、ビス(トリブチル) パラジウム等の触媒の存在下でDMF中のシアン化亜鉛での処理により調製でき、N-保護 シアノ化合物 9-2が得られる。N-ヒドロキシ カルボキシイミダミド 化合物 9-3 はN-保護 シアノ 化合物 9-2とヒドロキシルアミン 塩酸塩とのエタノールなどの適当な溶媒および炭酸カリウムなどの塩基中、溶媒の沸点より低い温度での加熱により調製できる。N-保護 1,2,4-オキサジアゾール 化合物はN-ヒドロキシ カルボキシイミダミド 化合物 9-3の適当に置換された 酸クロリド 化合物 9-4によるピリジンなどの溶媒中、閉環の達成に十分な温度での処理により調製できる。 Y および/または Z基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ; カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
【０１９５】
スキーム９
【化６２】
2009519340.tif 000064
【０１９６】
スキーム 10に示すように、3-および4-アリールピラゾロ化合物10-9はそれぞれ 3-アリールピラゾロ 化合物 10-4 または4-アリール ピラゾロ 化合物 10-7 と適当に置換された前記のブロモ 化合物 10-8との反応により前記のように調製できる。3-アリール ピラゾロ 化合物 10-4 は適当に置換されたブロモなどのハロゲンを含むアリール基またはトリフラートとN-保護 ボロン酸またはボロン酸エステル ピラゾール 化合物 10-2との文献公知のSuzuki-条件下での反応により調製できる。10-3のN-保護基は上記のSEM等の基の除去についての文献公知の条件により除去できる。
【０１９７】
4-アリールピラゾロ 化合物10-7 は、適当に置換された アセトフェノン 化合物 10-5 とDMF中の DMF アセタールとの加熱化での反応により調製でき、ジメチルアミノ化合物 10-6が得られる。4-アリールピラゾロ 化合物10-7 は、ジメチルアミノ化合物 10-6 の溶媒、例えば、エタノール中でのヒドラジンによる処理により調製できる。
【０１９８】
スキーム１０
【化６３】
2009519340.tif 000065
【０１９９】
スキーム 11に示すように、置換ピラゾール 化合物 11-5 は様々な方法、例えば、保護基、例えば、SEMの化合物 11-4からの上記条件下での除去により調製できる。例えば、置換ピラゾール N-保護化合物 11-4 は、中間体 ピラゾール N-保護化合物 11-3と適当に置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、アルキル スルホナート、例えば、メシラートまたはトシラート、またはその他の好適な脱離基 Lとの、適当な溶媒 、例えば、MeCN、DMF またはテトラヒドロフラン(THF)中、塩基 、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下での反応により調製できる。N-アリール ピラゾール 11-4 (ここでY は芳香族) は、中間体 ピラゾール 11-3と適当に置換されたアリール ボロン酸との溶媒 、例えば、ジクロロメタン (DCM)、酢酸銅およびピリジン中での反応により調製できる。あるいはN-アリール ピラゾール 11-4 (ここでYは芳香族) は中間体 ピラゾール 11-3と適当に置換された アリール-フルオリドとの溶媒、例えば、DMF 中、昇温下での反応により調製できる。あるいは、置換ピラゾール 化合物 11-4 (ここでZは例えば、ニトリルまたはエステルなどの基、および Yは少なくとも２つの炭素) は中間体 ピラゾール 11-3と適当に置換された アクリラート、アクリロニトリル またはその他の
Michael-様アクセプターとの、溶媒 、例えば、DMF中塩基 、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(DBU)またはトリエチルアミン(TEA) の存在下、溶媒の沸点より低い温度での反応により調製できる。Y および/または Z基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ;カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
【０２００】
スキーム１１
【化６４】
2009519340.tif 000066
【０２０１】
スキーム 12に示すように、ピラゾール 12-1、ここで Pは好適なアミン保護基、例えば、SEM、はアルキン-含有コンジュゲートアクセプター、例えば、12-2、ここで Zは電子吸引基 (例えば、-CN) と所望により塩基 (DBUまたは K2CO3 等)の存在下で溶媒 、例えば、DMF または MeCN中で様々な時間反応させるとオレフィン含有 付加物12-3が得られる。式 12-3で表される化合物を保護基の性質に応じて適当な方法により脱保護すると本発明の化合物 12-4が得られる。
【０２０２】
スキーム１２
【化６５】
2009519340.tif 000067
【０２０３】
スキーム 13に示すように、オキサゾール- またはチアゾール-含有化合物13-6はN-保護 4-クロロ-ピロロ[2,3-b]ピリミジン 13-1、ここで Pは好適なアミン保護基 、例えば、SEM、から出発して調製できる。式 13-2のオキサゾール-またはチアゾール-含有生成物は13-1と オキサゾールまたはチアゾールとのパラジウム-触媒カップリングにより調製できる。化合物13-2は金属アルキル 、例えば、n-ブチルリチウムと反応させると芳香族 アニオンが in situで得られ、これに低温で(好ましくは-78℃〜0℃)、その他の添加剤 、例えば、塩化亜鉛およびヨウ化銅(I)、ここでX1=O、の存在下で、好適な溶媒 、例えば、THF中でカルボン酸誘導体13-3 (ここでX1=Sの場合W = N(Me)(OMe); X1=O の場合W = Cl)を付加すると様々なケトン13-4が得られる。ケトン13-4は様々な試薬 、例えば、ジエチル (シアノメチル)ホスホナートまたはトリエチルホスホノアセテートと、塩基、例えば、カリウム tert-ブトキシドの存在下で反応し、次いで還元 (水素化またはハロゲン化銅触媒コンジュゲート還元を含む)、あるいは試薬 、例えば、トシルメチルイソシアニド と反応して、式 13-5の生成物が得られ、ここでZ は電子吸引基 、例えば、エステルまたは-CNである。R 基に官能基が存在する場合、または官能基がZ 基に含まれる場合、さらなる修飾を行うことが出来、かかる適当なさらなる修飾は当業者に認識される。化合物13-5を用いる保護基の性質に応じて適当な方法により脱保護すると対応する脱保護対応物13-6が得られる。
【０２０４】
スキーム１３
【化６６】
2009519340.tif 000068
【０２０５】
スキーム 14に示すように、アミノチアゾール-含有コア 14-5は、チアゾール-含有コア 14-1、ここで Pは好適なアミン保護基、例えば、SEM、から出発して合成できる。化合物 14-1を金属アルキル 、例えば、n-ブチルリチウムで処理すると芳香族 アニオンがin situで得られ、これに求電子性ハロゲンの好適な源、例えば、四臭化炭素を付加するとハロゲン化誘導体 14-2が得られる。14-2の保護基 Pを保護基の性質に応じて適当な方法で除去すると生成物 14-3が得られる。化合物 14-3はアミン 14-4と高温で好適な溶媒、例えば、DMF中で反応させると本発明の化合物、14-5が得られる。
【０２０６】
スキーム１４
【化６７】
2009519340.tif 000069
【０２０７】
スキーム 15に示すように、ピロール-含有コア15-4はN-保護 4-クロロ-ピロロ[2,3-b]ピリミジン 15-1、ここでP は好適なアミン保護基 、例えば、DEM (ジエトキシメチル)から出発して合成できる。化合物 15-1 は1-(トリイソプロピルシリル)ピロール-3-ボロン酸とSuzuki カップリング条件下で反応させると同時にピロール-脱保護コア 15-2が生じる。ピロール-含有化合物 15-2は電子吸引基 Z (例えば、-CN)を含むアルケン 15-3 と適当な塩基 (例えば、DBU) の存在下で様々な温度で (例えば室温から40℃) 反応させ、次いでin situまたは選択した保護基に好適な別々の脱保護工程により本発明の化合物 15-4が得られる。
【０２０８】
スキーム１５
【化６８】
2009519340.tif 000070
【０２０９】
スキーム 16に示すように、16-6に示すようにスルホンまたはスルホキシド官能基を含有する置換ピラゾール化合物は様々な方法により例えば、適当に置換されたブロモチオフェニル エーテル 16-2から出発して調製できる。チオエーテル 16-2はチオフェノール 16-1のハロゲン化アルキル、メシラート等による塩基、例えば、DBU、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムを用いたアルキル化により容易に調製できる。シンナミルニトリル 16-3 は、Heck 化学等によりDMF中の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを適当な温度でアクリロニトリルとともに用いて調製できる。SEM 保護中間体 16-4 は、ピラゾールコアの16-3などの適当に置換されたα-β不飽和ニトリルへのMichael様付加について上記した方法により調製できる。スルホキシド 16-5、ここで n=1、およびスルホン 16-5、ここでn=2、は、m-クロロ過安息香酸 (MCPBA)等のチオ エーテル 16-4のDCM中の酸化についての文献周知の方法により調製できる。最終化合物16-6、ここで n= 0、1 または2、は、SEM 保護基の除去についての上記方法により調製できる。あるいは、硫黄酸化を合成スキームにおける置換の適合性に応じて化合物16-2または16-3に対して行うことが出来る。
【０２１０】
スキーム１６
【化６９】
2009519340.tif 000071
【０２１１】
また、スキーム 17に示すように、スルホンアミド官能基を含有する置換ピラゾール 化合物、例えば、17-6 は様々な方法により調製できる。 例えば、適当に置換された ブロモ フェニルスルホンアミド 17-2、ここでRc およびRdは、好適な置換基、から出発して調製できる。化合物 17-2は、ブロモ フェニル塩化スルホニル 17-1と適当に置換されたアミン 、例えば、アニリン、または一級または二級アミンとの好適な溶媒、例えば、DCM、THFまたはピリジン中での反応により容易に調製できる。シンナミル ニトリル 17-3 は、Heck 化学等によりDMF中の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンをアクリロニトリルと共に用いて適当な温度で調製できる。最終化合物17-6、ここでRc およびRdは、スルホンアミド官能基の一部は、シンナミル ニトリル 17-3から出発してスキーム 16に記載と類似の方法により調製できる。
【０２１２】
スキーム１７
【化７０】
2009519340.tif 000072
【０２１３】
また、スキーム 18に示すように、アルファ-アリルシクロペンチルメチレン官能基を含有する置換ピラゾール 化合物、例えば、18-8、は、例えば、ピラゾール18-3、ここでPは好適なアミン保護基 、例えば、SEMおよびXは、NまたはC、とシクロペンチルアクリラート エステル 18-4との反応により調製でき、エステル 18-5が得られる。エステル 18-5は次いで対応するアルデヒド、18-6に、例えばアルコールへの還元および中間体 アルコールのアルデヒドへの例えばSwern 酸化を介した選択的酸化との２段階工程により還元できる。アルデヒド、18-6は対応するオレフィン18-7に、例えばWittig 試薬との反応により変換できる。オレフィン 18-7を次いで上記のように脱保護すると式 18-7の化合物が得られる。中間体、18-4は、例えばスキーム 18に示すようにシクロペンチルアルデヒドから出発して調製できる。
【０２１４】
スキーム１８
【化７１】
2009519340.tif 000073
【０２１５】
また、スキーム 19に示すように、シアノグアニジン 誘導体 19-6 は、置換ピラゾール化合物、例えば、ピラゾール 18-3、ここでPは好適な保護基 、例えば、SEM およびXは、N またはCから出発して調製できる。化合物 18-3は、例えば、対応する Boc保護ピペリドンのHorner-Wadsworth Emmons 反応により調製されたオレフィン 19-1と、好適な 塩基性触媒の存在下で、好適な溶媒中で、反応させると、19-2が得られる。中間体 19-2を好適な脱保護反応を用いて脱保護するとアミン 化合物 19-3が得られ、これを選択的にシアノイミドカーボネート 試薬 、例えば、19-4と、極性溶媒中、好適な温度、例えば、約 20℃で反応させるとシアノイミドカルバメート 、例えば、19-5が得られ、これを様々なアミンのいずれかと高温で反応させると生成物 19-6が得られる。
【０２１６】
スキーム１９
【化７２】
2009519340.tif 000074
【０２１７】
中間体化合物 20-5および20-6 は、文献における様々な方法、例えば、スキーム 20に示す方法により調製できる。中間体 化合物 20-3 は、アルデヒド化合物 20-1と適当に置換された Wittig 試薬またはHornerEmmons 試薬との反応により調製でき、α-β不飽和エステル 20-3が得られる。あるいは、20-3は、パラジウム 試薬の存在下で高温で、適当に置換されたアリールブロミド20-2およびアクリルエステルとのHeck-様反応により調製できる。化合物 20-4 は、適当に置換された ピロール 18-3のMichael-様付加について上記した方法をα-β 不飽和 エステル 化合物 20-3に対して行って調製できる。アルデヒド 化合物 20-5 は、エステル 化合物 20-4の試薬、例えば、ジイソブチル アルミニウムヒドリドによる低温、例えば、約 -78℃での適当な 溶媒中での還元により調製できる。アルデヒド化合物 20-5は対応するアルコール化合物 20-6へ、試薬 、例えば、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムにより還元できる。あるいはアルコール 化合物 20-6 は、エステル 20-4の試薬、例えば、リチウム アルミニウムヒドリドでの適当な溶媒中適当な温度での還元により直接調製できる。
【０２１８】
スキーム２０
【化７３】
2009519340.tif 000075
【０２１９】
化合物21-2および21-3 は、文献における様々な方法、例えば、スキーム 21に示す方法を用いて調製できる。オレフィン 化合物 21-1 は、アルデヒド化合物 20-5 と適当に置換された Wittig 試薬または HornerEmmons 試薬との、適当な 溶媒中の塩基 、例えば、水素化ナトリウム または カリウム t-ブトキシドを用いた、適当な温度での反応により調製できる。 オレフィン 化合物である化合物 21-1は例えば、文献周知の水素化条件を用いて、例えば、溶媒 、例えば、メタノール中の炭素上のパラジウムの存在下での水素により飽和化合物 21-2へと還元できる。アセチレン性化合物 21-3 は、上記方法または、アルデヒド 20-5と Bestmann-Ohira 試薬 (E. Quesada et al、Tetrahedron、62 (2006) 6673-6680)との文献に記載の反応により調製できる。あるいはスキーム 20におけるアルコール 化合物 20-6はアルデヒド 20-5へと文献周知の方法、例えばSwern酸化条件、次いでBestmann-Ohira 試薬との反応により酸化でき、ここでこの反応順序はワンポット２段階反応順序で行っても２つの別々の反応工程で行ってもよい。
【０２２０】
スキーム２１
【化７４】
2009519340.tif 000076
【０２２１】
化合物 22-1および22-3 は、文献における様々な方法によって、例えば、スキーム 22に示す方法によって調製できる。酸素置換化合物 22-1 は、例えば、適当に置換されたアルコール 20-6 (スキーム 20)、ここでXは、N または C、および Pは保護基、と、塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび適当な試薬、例えば、ヨウ化アルキル、カーボネート、またはイソシアナートとの、好適な溶媒中での好適な温度での反応により調製できる。あるいは、化合物 20-6上のアルコール基を化合物22-2におけるように脱離基 LGに変換でき、ここで脱離基は、例えば、ブロミドまたはメシラートであり得る。化合物 22-2 は求核試薬、例えば、ナトリウム エトキシド (Nuc = エトキシ)との次の反応のための基質として作用する。
【０２２２】
スキーム２２
【化７５】
2009519340.tif 000077
【０２２３】
本明細書に記載するスキームのすべてにおいて、官能基が置換基 、例えば、Y、Z、R、R1、R2、R5、などの上に存在する場合は、適当かつ所望の場合、さらなる修飾を行うことが出来ることに注意されたい。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ; カルボン酸はエステルに変換でき、それをさらに還元するとアルコールとなり、それはさらに修飾できる。別の例において、OH 基はよりよい脱離基 、例えば、メシラートへと変換でき、これは例えば、CNによる求核置換に好適である。当業者はかかるさらなる修飾を認識している。
【０２２４】
方法
本発明の化合物は、１以上の Janus キナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK ファミリーのキナーゼの１以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する１以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の式 Ia、Ib、またはIcの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
【０２２５】
本発明の化合物が結合および/または調節するJAKにはJAK ファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。ある態様において、JAKは、JAKl、JAK2、JAK3またはTYK2である。ある態様において、JAKはJAKlまたはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK2である。ある態様において、JAK はJAK3である。
【０２２６】
本発明の化合物は選択的であり得る。「選択的」とは、少なくとも１つのその他のJAKと比較してそれぞれより強い親和性または強度でJAKに結合または阻害する化合物を意味する。ある態様において、本発明の化合物は、JAK3および/またはTYK2よりもJAKlまたはJAK2に選択的な阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物はJAK2に選択的な阻害剤である(例えば、JAKl、JAK3 およびTYK2と比べて)。理論に拘束される意図はないが、JAK3の阻害剤は免疫抑制効果を導きうるため、JAK3よりもJAK2に選択的であって癌(例えば、多発性骨髄腫)の治療に有用な化合物は免疫抑制性副作用がより少ないというさらなる利点を与えうる。選択性は少なくとも約 5-倍、10-倍、少なくとも約 20-倍、少なくとも約 50-倍、少なくとも約 100- 倍、少なくとも約 200-倍、少なくとも約 500-倍または少なくとも約1000-倍であり得る。選択性は当該技術分野において常套の方法によって測定することができる。ある態様において、選択性は各酵素のKmにて試験することが出来る。ある態様において、本発明の化合物のJAK3に比べてJAK2への選択性は細胞内ATP濃度によって判定することが出来る。
【０２２７】
本発明の別の側面は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を治療を必要とする個体に投与することによる個体 (例えば、患者)におけるJAK- 関連疾患または障害の治療方法に関する。JAK- 関連疾患はJAKの発現または活性、例えば過剰発現および/または異常活性レベルに直接的または間接的に関連しているあらゆる疾患、障害または症状を含みうる。JAK-関連疾患はまたJAK 活性を調節することにより予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含みうる。
【０２２８】
JAK-関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶(例えば同種移植片拒絶および移植片対宿主病) が挙げられる。
【０２２９】
JAK-関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺障害等が挙げられる。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫水疱性皮膚障害、例えば、尋常性天疱瘡 (PV)または水疱性類天疱瘡(BP)である。
【０２３０】
JAK-関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。 JAK- 関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV I、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)およびヒト パピローマウイルス (HPV)による疾患が挙げられる。
【０２３１】
JAK-関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば乾癬(例えば、尋常性乾癬)、アトピー性皮膚炎、発疹、皮膚刺激、皮膚感作 (例えば、接触性皮膚炎 またはアレルギー性接触性皮膚炎) が挙げられる。例えば、医薬を含む特定の物質は、局所投与されると、皮膚感作を引き起こしうる。ある態様において、少なくとも１つの本発明のJAK 阻害剤と、望ましくない感作を引き起こす薬剤との共投与または逐次投与は、かかる望ましくない感作または皮膚炎の治療に有用であり得る。ある態様において、皮膚障害は、少なくとも１つの本発明のJAK 阻害剤の局所投与により治療される。
【０２３２】
さらなる態様において、JAK-関連疾患は、固形腫瘍を特徴とするもの (例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等)、血液癌(例えば、リンパ腫、白血病、例えば 急性リンパ芽球性白血病、または多発性骨髄腫)、および皮膚癌、例えば、皮膚 T-細胞リンパ腫 (CTCL)および皮膚 B-細胞リンパ腫を含む癌である。皮膚 T-細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。
【０２３３】
JAK-関連疾患にはさらに、突然変異体 JAK2、例えば、偽-キナーゼドメインに少なくとも１つの突然変異を有するもの(例えば、JAK2V617F)の発現を特徴とするものも含まれる。
【０２３４】
JAK-関連疾患はさらに、骨髄増殖性疾患(MPD)、例えば、真性多血症(PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis)(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群(HES)、全身性マスト細胞疾患 (SMCD)等を含みうる。
【０２３５】
さらにJAK-関連疾患は炎症および炎症性疾患を含む。炎症性疾患の例としては、眼の炎症性疾患(例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患)、呼吸器の炎症性疾患(例えば、鼻および副鼻腔を含む上気道、例えば、鼻炎または副鼻腔炎あるいは下気道、例えば、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等)、炎症性筋疾患、例えば、心筋炎、およびその他の炎症性疾患が挙げられる。
【０２３６】
本明細書に記載する JAK 阻害剤はさらに、虚血再灌流障害または炎症性虚血事象に関連する疾患または症状、例えば脳卒中または心停止の治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに、食欲不振、悪液質または疲労、例えば、癌に起因または関連するものの治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに低酸素症または星膠症に関連する症状、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性の治療にも有用であり得る。例えば、Dudley、A.C.et、al. Biochem. J. 2005、390(Pt 2):427-36およびSriram、K、et.,al. J. Biol. Chem.2004、279(19):19936-47. Epub2004 Mar 2を参照。
【０２３７】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、JAKと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、JAKを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、JAKを含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０２３８】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０２３９】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止);および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
【０２４０】
併用療法
１以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびに Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤、例えば、WO 2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。１以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても連続的に投与してもよい。
【０２４１】
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、レナリミド、およびDNA-傷害薬、例えば メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
【０２４２】
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
【０２４３】
Bcr-Abl 阻害剤の例としては、米国特許第5,521,184号、WO 04/005281、EP2005/009967、EP2005/010408、および米国特許出願60/578,491に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０２４４】
好適な Flt-3 阻害剤の例としては、WO 03/037347、WO 03/099771、およびWO 04/046120に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０２４５】
好適な RAF 阻害剤の例としては、WO 00/09495およびWO 05/028444 に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０２４６】
好適な FAK 阻害剤の例としては、WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595、および WO 01/014402に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０２４７】
ある態様において、１以上の本発明のJAK 阻害剤は、癌、例えば 多発性骨髄腫の治療において化学療法薬と組み合わせて用いることができ、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して治療応答を改善することが出来る。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン [MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド (ボルテゾミブ) が挙げられる。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる薬剤としては、Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果が本発明のJAK 阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の医薬、例えば、デキサメタゾンに対する耐性は本発明のJAK 阻害剤による治療により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。
【０２４８】
ある態様において、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンは少なくとも１つの JAK 阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく間欠的に投与される。
【０２４９】
さらなる態様において、１以上の本発明のJAK阻害剤とその他の治療薬の組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中および/または後に患者に投与することが出来る。
【０２５０】
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
【０２５１】
本発明は、１以上の医薬上許容される担体(賦形剤)と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、サシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０２５２】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０２５３】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０２５４】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約1000 mg (1g)、より通常には約100〜約500 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０２５５】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０２５６】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約0.1〜 約1000  mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０２５７】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０２５８】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０２５９】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０２６０】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０２６１】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０２６２】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０２６３】
本発明の組成物はさらに１以上のさらなる医薬品、例えば 化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上記の通りである。
【０２６４】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。
【０２６５】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０２６６】
「放射標識」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０２６７】
本発明はさらに本発明の化合物に放射性同位体を導入する合成方法も含みうる。放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
【０２６８】
本発明の標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、そのJAKと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってJAKへのその結合能力について評価することが出来る。別の例として、(標識)被験化合物は、JAKに結合することが知られている別の化合物(即ち、標準化合物)の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、JAKに対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
【０２６９】
キット
本発明はまた、例えば、JAK -関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０２７０】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は本明細書に記載する少なくとも１つのアッセイにしたがってJAK 阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０２７１】
実施例 1:  3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル
【化７６】
2009519340.tif 000078
【０２７２】
工程 1.  1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド
酢酸エチル (41 mL、0.42 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (4.90 g、0.0415 mol) の溶液に、酢酸エチル (27mL、0.28 mol)中のメタ-クロロ過安息香酸 (MCPBA; 9.3 g、0.054 mol) の溶液を0℃で添加した。反応混合物が固化したら ~20 mL MCPBA溶液を添加した。さらに~10 mL の酢酸エチルを溶液が結果として得られるように添加した。反応混合物を室温 (rt)まで昇温させ一晩撹拌し、次いで0℃に冷却し、ろ過し酢酸エチルで３回洗浄して10.94gの湿潤固体を得た。湿潤固体 (8.45 g) を次いで水 (35 mL)に懸濁し、懸濁液に13 mLの飽和Na2CO3を滴下し、その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0℃で冷却し、ろ過し水 (x4)で洗浄し、3.55 gの淡紫色固体を得、これを40℃で一晩乾燥させて所望の生成物 (2.47 g、44.4% 収率)を得た。
【０２７３】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ8.2 (1H、d); 7.95 (1H、d); 7.5 (1H、d); 7.2 (1H、m); 6.65 (1H、d)MS (M+H)+: 136
【０２７４】
工程 2.  4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
ジメチルホルムアミド (DMF) (13.3mL、0.172 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド (2.47 g、0.0184 mol)の桃色溶液に、メタン塩化スルホニル (4.0 mL、0.052 mol) を50℃で添加し、桃色が橙色に変化した。反応混合物を73℃で2時間加熱し、次いで40℃に冷却した。水 (35 mL) を添加し、その結果得られた懸濁液を0℃で冷却した。NaOH を添加し混合物のpHを約 7に調整した。混合物をろ過し、水 (x3) で洗浄し3.8 gの湿潤淡橙色固体を得、これを40℃で一晩乾燥させて生成物 (2.35 g、82.2% 収率)を得た。
【０２７５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.8 (1H、br); 8.21 (1H、d); 7.41(1H、d); 7.18 (1H、d); 6.61 (1H、d) MS (M+H)+: 153
【０２７６】
工程 3. 4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化７７】
2009519340.tif 000079
【０２７７】
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.050 g、0.00033 mol)および4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール (0.10 g、0.00066 mol) の混合物を130℃で一晩加熱した。反応混合物を次いでカラムクロマトグラフィー (5% MeOH/DCM、0.5% NH4OHで溶出、シリカゲル)にかけて80 mg 淡黄色固体を得、これをMeOH(1.5 mL)で処理し、生成物を淡黄色固体 (44 mg、44% 収率)として得た。
【０２７８】
1H NMR (400 MHz、CD3OD):δ8.32 (1H、s); 8.25 (1H、d); 7.6 (1H、s); 7.45 (1H、d); 7.37 (1H、d); 6.96 (1H、d); 2.4 (3H、s)MS (M+H)+: 276
【０２７９】
工程 4.  3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル
1,2-ジメトキシエタン (0.3 mL、0.003 mol)および水 (0.3 mL、0.02 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.032 g、0.00012 mol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸 (0.027 g、0.00018 mol)、炭酸ナトリウム (0.032 g、0.00030 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7.0 mg、0.0000060 mol) の混合物を130℃で4時間加熱した(その結果液体が得られたが２層であった)。反応混合物を次いで室温 (rt)に冷却し、ろ過し水 (x2) およびジメチルエーテル (DME) (x2)で洗浄し、生成物を淡橙色固体 (15 mg、44% 収率)として得た。
【０２８０】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ8.57 (1H、s); 8.31 (1H、d); 7.8 (2H、m); 7.75 (2H、m); 7.55 (1H、s); 7.45 (2H、m); 7.01 (1H、d); 2.6 (3H、s)MS (M+H)+: 299
【０２８１】
実施例 2:  (2E)-3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アクリロニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2009519340.tif 000080
TFA
【０２８２】
工程 1.  4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (100 mL、1 mol)中の実施例 1、工程 1に示す手順によって調製した1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド (8.0 g、0.060 mol) の溶液に、メタン無水スルホン酸 (20.8 g、0.119 mol、４部にわけて) を0℃で添加した。 混合物を0℃でさらに20分間撹拌し、次いでテトラメチルアンモニウムブロミド (23.0 g、0.149 mol)を添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌した。水 (0.1 L) を添加し、わずかな発熱が観察された。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (12.5 M、12 mL) を添加し、混合物のpHを約 8に調整し、次いで ~0.25L の水を添加した。その結果得られた混合物をさらに2時間撹拌し、ろ過した。得られた固体を水 x3で洗浄し6.72 g の赤褐色固体を得、これを50℃で週末にわたり乾燥させて生成物 (5.75 g、49% 収率)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ10.8 (1H、br); 8.2 (1H、d); 7.41(1H、d); 7.19 (1H、d); 6.61 (1H、d)MS (M+H)+: 196
【０２８３】
工程 2.  4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (62 mL、0.80 mol)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (6.2 g、0.031 mol) および[β-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (6.7 mL、0.038 mol) の溶液に、水素化ナトリウム(1.5 g、0.038 mol)を0℃で添加し、その結果得られた溶液は不透明となった。混合物をさらに4時間撹拌し、メチル tert-ブチル エーテル (MTBE) で希釈した。有機層を分離し、水 (x2) および塩水で連続的に洗浄した。有機相 を乾燥させ、減圧下で濃縮し14.1 g の生成物を淡橙色油状物として得た。油状物 を5-20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製生成物を無色油状物 (9.66 g 、94% 収率)として得た。
【０２８４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.2 (1H、d); 7.49 (1H、d); 7.19 (1H、d); 6.62 (1H、d); 5.78 (2H、s); 3.6 (2H、t); 0.98 (2H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 326
【０２８５】
工程 3.  (2E)-3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アクリロニトリル
DMF (0.15 mL、0.0019 mol)中の2-プロペンニトリル(0.043 mL、0.00065 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (0.0091 g、0.000013 mol)、4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.036 g、0.00013 mol)、およびテトラエチルアミン (TEA) (0.15 mL、0.0011 mol) の溶液を120℃でマイクロ波に2時間供した。溶液を次いで酢酸エチルで希釈し、水(x2)および塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、62 mg の生成物を橙色固体として得た。橙色固体を分取-LCMSにより精製し12 mg のオフホワイトの固体をトリフルオロ酢酸 (TFA) 塩として得、これをMTBE (1 mL)で処理し、精製生成物を淡緑色固体(60℃で4時間乾燥、9 mg 、28% 収率)として得た。
【０２８６】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): 2 :1 のトランス : シス異性体。トランスについて: δ8.95 (NH,1H、s); 7.75 (オレフィン、1H、d); 6.1 (オレフィン、1H、d); 2.45 (Me、3H、s)MS (M+H)+: 249
【０２８７】
実施例 3:  3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]プロパンニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化７９】
2009519340.tif 000081
TFA
【０２８８】
メタノール (1 mL、0.02 mol) および1,2-ジクロロエタン (1 mL、0.01 mol)中の(2E)-3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アクリロニトリル、TFA 塩、(0.0050 g、0.000020 mol、実施例 2にしたがって調製)およびパラジウム (5.8 mg、0.0000054mol)の混合物を脱気し 次いで水素雰囲気下で 3時間撹拌した。反応混合物 を次いでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、8 mg の生成物をオフホワイトの固体として得た。粗物質を分取-LCMSにより精製し、5.1 mg の白色固体をTFA 塩として得、これをMTB(1 mL)で処理し、生成物を白色固体 (1.7 mg、34% 収率)として得た。
【０２８９】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ8.52 (1H、s); 8.35 (1H、d); 7.72(1H、d); 7.6 (1H、s); 7.38 (1H、d); 6.96 (1H、d); 2.7-2.9 (4H、m); 2.4 (3H、s) MS (M+H)+: 251
【０２９０】
実施例 13:  4-(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化８０】
2009519340.tif 000082
【０２９１】
4-フェニル-1H-イミダゾール (0.24 g、0.0016 mol)中の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.050 g、0.00033 mol)の融解物を200℃で一晩加熱した。反応 を酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配し、分離し、有機相を塩水で洗浄した。有機層 を次いで 乾燥させ 、蒸発させて250 mgの橙色油状物を得た。油状物 を7% MeOH/DCM、0.7% NH4OHでのクロマトグラフィーにかけ、溶媒系中にサンプリングした。74 mg の生成物を橙色ガラス状物として収集した。ガラス状物を熱DCE (1.5 mL)で処理して 51 mgの褐色固体を得、これを60℃で4時間乾燥させて所望の生成物 (50 mg、59 収率)を得た。1H NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド(DMSO)): δ12.5(1H,S); 8.5 (1H、s); 8.4 (1H、s); 8.38 (1H、d); 7.8 (2H、m); 7.62 (1H、d); 7.4 (3H、m); 7.3 (1H、m); 6.81 (1H、d)MS (M+H)+: 260
【０２９２】
実施例 14:  [3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン
【化８１】
2009519340.tif 000083
【０２９３】
工程 1. 3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
THF (1 mL、0.01 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.107 g、0.000263 mol)およびヘキサン (0.23 mL of 1.6M)中のn-ブチルリチウムの-70℃ 溶液に、0.5g の CO2 固体を添加した。15分後、反応をNH4Clでクエンチした。 酢酸エチルおよび水 を添加した。有機相を塩水で洗浄し、蒸発させて84 mgのオフホワイトのガラス状物/固体を得た。固体を50% 酢酸エチル/ヘキサン、0.5% AcOHでのクロマトグラフィーにかけ、シリカゲルでサンプリングし、40 mgの精製生成物を白色固体(37% 収率)として得た。
【０２９４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.5 (1H、d); 7.45 (1H、d); 7.25 (1H、d); 7.02 (1H、s); 6.6 (1H、d); 5.75 (2H、s); 3.6 (2H、t); 2.48 (3H、s); 0.98 (3H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 372
【０２９５】
工程 2. 4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
THF (1 mL、0.01 mol)中の3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.040 g、0.00011 mol)(1:1のAcOH)およびN,N-カルボニルジイミダゾール (0.035 g、0.00021 mol) の溶液を1.2時間撹拌し、その後、ピペリジン (32 μL、0.00032 mol) を添加した。さらに2時間後、さらに一部のピペリジン (15 μL) を添加し、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物 を次いで酢酸エチルと水とに分配し、飽和NaHCO3および塩水で順に洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて49 mgの 粗生成物を橙色油状物/ガラス状物として得た。粗生成物を75-100%酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングした。25 mgの 精製生成物を無色 ガラス状物/油状物 (50% 収率)として収集した。
【０２９６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.45 (1H、d); 8.23 (1H、s); 7.5 (1H、d); 7.4 (1H、d); 7.05 (1H、d); 5.8 (2H、s); 3.7 (4H、br); 3.6 (2H、t); 2.55 (3H、s); 1.7 (6H、br); 1.0 (3H、t); 0.0 (9H、s) MS (M+H)+: 439
【０２９７】
工程 3.
3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン
TFA (1 mL、0.01 mol)中の4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.025 g、0.000057 mol) の溶液を1.5時間撹拌した。反応混合物 を次いで 濃縮しDCMと飽和NaHCO3 x2と塩水とに分配した。有機層 を次いで 乾燥させ、濃縮して 28 mg の生成物を白色泡状物として得た。泡状物 をメタノール (1 mL、0.02 mol)に溶解し、水中の水酸化アンモニウム(8.0M、1 mL) で1.5時間処理した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、24 mgの淡黄色ガラス状物を得た。ガラス状物をメチル t-ブチル エーテル (MTBE) で処理し、13 mgの白色固体を得、これをrtで週末にわたり乾燥させた。全部で 8 mg の生成物を乾燥後に得た (45% 収率)。
【０２９８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.7 (1H、s); 8.4 (1H、d); 8.2 (1H、s); 7.42 (1H、d); 7.4 (1H、d); 6.99 (1H、d); 3.4-3.8(4H、br); 2.47 (3H、s); 1.5-1.8 (6H、br) MS (M+H)+: 309
【０２９９】
実施例 15: [3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-フェニル-アミン
【化８２】
2009519340.tif 000084
【０３００】
工程 1. 3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
THF (2 mL、0.03 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.25 g、0.00061 mol)の -70℃ 溶液に、ヘキサン (0.54 mL)中の1.6 M n-ブチルリチウムを添加した。 10分後、DMF (120 μL、0.0015 mol) を添加した。反応をrtまで昇温させ一晩撹拌した。反応を次いで NH4Clでクエンチした。酢酸エチル/水を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して180 mgの橙色油状物を得た。粗生成物 を25% 酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングし、40 mgの 淡黄色油状物 (18% 収率)を収集した。
【０３０１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.15 (1H、s); 8.7 (1H、s); 8.47 (1H、d); 7.58 (1H、d); 7.5 (1H、d); 7.05 (1H、d); 5.8 (2H、s); 3.63 (2H、t); 2.7 (3H、s); 0.98 (3H、t); 0.0 (9H、s) MS (M+H)+: 356
【０３０２】
工程 2. N-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチルアニリン
DCM (1 mL、0.02 mol)中の3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (0.025 g、0.000070 mol)および アニリン (DCM中1M、0.070 mL) の溶液を、1分間撹拌した。 酢酸 (20 μL、0.0004 mol)、アニリン (DCM中1M、140 μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.022 g、0.00010 mol)を添加した。反応を一晩撹拌しDCMと飽和NaHCO3とに分配し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて21 mgの生成物を淡橙色ガラス状物(70% 収率)として得た。
【０３０３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.4 (1H、d); 8.15 (1H、s); 7.65 (1H、d); 7.35 (3H、m); 7.09 (1H、d); 6.82 (1H、m); 6.89 (2H、m); 5.8 (2H、s); 4.35 (2H、s); 3.6 (2H、t); 2.5 (3H、s); 0.99 (3H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 433
【０３０４】
工程 3. [3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-フェニル-アミン
N-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチルアニリンの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (58% 収率)を得た。
【０３０５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.9 (1H、s); 8.38 (1H、d); 8.1 (1H、s); 7.4 (1H、d); 7.35 (1H、d); 7.3 (2H、m); 7.0 (1H、d); 6.79 (1H、m); 6.77 (2H、m); 4.25 (2H、s); 3.81 (1H、s); 2.41 (3H、s) MS (M+H)+: 303
【０３０６】
実施例 25:  3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-シクロヘキサノール
【化８３】
2009519340.tif 000085
【０３０７】
工程 1. 3-エトキシ-1-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘクス-2-エン-1-オール
【化８４】
2009519340.tif 000086
【０３０８】
THF (1.5 mL、0.018 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.11 g、0.00027 mol)の-75℃ 溶液にヘキサン (0.22 mL)中の1.6 M n-ブチルリチウムを添加した。反応混合物は暗橙色となった。~10 分後、エーテル (0.35mL)中の1.0 M マグネシウムジブロミドを添加した。さらに50分後、THF (~0.3 mL)中の3-エトキシ-2-シクロヘクスエン-1-オン (41.5 μL、0.000308 mol)の溶液を添加した。その結果得られた混合物を-40℃に~1時間かけて昇温し、NH4Clでクエンチした。次いで酢酸エチル/水 を添加した。有機相を塩水で洗浄し、濃縮して145mgの橙色油状物を得た。粗生成物 を0-50% 酢酸エチル/ヘキサン グラジエントでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングした。35mgの生成物を油状物(30% 収率)として収集した。
【０３０９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.49 (1H、d); 8.38 (1H、s); 7.55 (1H、d); 7.4 (1H、d); 7.1 (1H、d); 6.0 (2H、s); 3.6 (2H、t); 2.81 (2H、m); 2.62 (3H、s); 2.58 (2H、m); 2.27 (2H、m); 1.0 (3H、t); 0.0 (9H、s) MS (M+H)+: 422
【０３１０】
工程 2.
3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘクス-2-エン-1-オン (0.019 g、0.000045 mol)および炭素上のパラジウム (Pd/C) (0.018 g、0.000017 mol) の混合物を脱気し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。さらに48 mgの 10% Pd/C を添加し、水素雰囲気下で 8時間撹拌した。パラジウムをろ過し、ろ液をナトリウムテトラヒドロボラート (0.032 g、0.00084 mol)とともに 5時間撹拌した。反応 を分取-HPLCにより精製し5 mgの 所望の生成物を得た。MS (M+H)+: 426
【０３１１】
工程 3. 3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-シクロヘキサノール
3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノールの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (40% 収率)を得た。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ&#61472;9.72 (1H、s); 8.35 (1H、d); 7.95 (1H、s); 7.41 (1H、d); 7.35 (1H、d); 7.02 (1H、d); 3.78 (1H、m); 2.6 (1H、m); 2.4 (3H、s); 1.2-2.4(8H、m)MS (M+H)+: 296
【０３１３】
実施例 40:  4-[1-(3-メトキシ-1-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化８５】
2009519340.tif 000087
【０３１４】
工程 1.  4-[1-(3-メトキシ-1-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (1 mL、0.01 mol)中の3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (アルコール は実施例 58におけるエステルのDIBAL 還元により作った) (0.056 g、0.00014 mol))の 0℃ 溶液に、水素化ナトリウム (0.0107 g、0.000268 mol) を添加した。5分後、ヨウ化メチル (18 μL、0.00029 mol) を添加し、その結果得られた混合物を週末にわたり撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルと水とに分配し、分離し、有機相を塩水で洗浄した。有機相を濃縮して淡橙色油状物を得た。
【０３１５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.4 (1H、d); 8.3 (1H、s); 8.0 (1H、s); 7.65 (1H、d); 7.27 (1H、d); 6.8 (1H、d); 5.8 (2H、s); 4.7 (1H、m); 3.63 (2H、t); 3.2-3.4(2H、m); 3.38 (3H、s); 2.1-2.3 (2H、m); 1.7 (3H、d); 1.0 (2H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 400
【０３１６】
工程 2. 4-[1-(3-メトキシ-1-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-[1-(3-メトキシ-1-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの脱保護を実施例14、工程 3 の手順にしたがって行い、所望の生成物 (25% 収率)を得た。
【０３１７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.0 (1H、s); 8.35 (1H、d); 8.18 (1H、s); 7.95 (1H、s); 7.41 (1H、d); 7.21 (1H、d); 6.75 (1H、d); 4.63 (1H、m); 3.15-3.4 (2H、m); 3.35 (3H、s); 2.21-2.05 (2H、m); 1.6 (3H、d) MS (M+H)+: 270
【０３１８】
実施例 42:  4-[1-(1-メチル-3-ピラゾール-1-イル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化８６】
2009519340.tif 000088
【０３１９】
工程 1. 4-1-[1-メチル-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (1 mL、0.01 mol)中の3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート (実施例 59、工程 1のようにアルコールのメシル化により調製) (0.055 g、0.00012 mol)および1H-ピラゾール (0.025 g、0.00036 mol)の0℃ 溶液に水素化ナトリウム (0.014 g、0.00036 mol) を添加した。その結果得られた溶液を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと0.1 N HCl、水とに分配した。有機相を分離し塩水で洗浄した。有機層 を次いで 濃縮して49 mgの淡橙色ガラス状物 (87% 収率)を得た。
【０３２０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.4 (1H、d); 8.18 (1H、s); 7.99 (1H、s); 7.6 (1H、t); 7.5 (1H、d); 7.4 (1H、t); 7.27 (1H、d); 6.8 (1H、d); 6.3 (1H、m); 5.8 (2H、s); 4.2 (1H、m); 4.0-4.2 (2H、m); 3.61 (2H、t); 2.58 (2H、m); 1.65 (3H、d); 1.0 (2H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 436
【０３２１】
工程 2. 4-[1-(1-メチル-3-ピラゾール-1-イル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-1-[1-メチル-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (38% 収率)を得た。
【０３２２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.7 (1H、s); 8.38 (1H、d); 8.1 (1H、s); 7.7(1H、s); 7.59 (1H、t); 7.4 (1H、d); 7.35 (1H、t); 7.21 (1H、d); 6.75 (1H、d); 6.25 (1H、m); 4.4 (1H、m); 3.9-4.15 (2H、m); 2.55 (2H、m); 1.63 (3H、d)MS (M+H)+: 306
【０３２３】
表1における以下の化合物は 示されるように上記の手順と類似の方法により作った。  「精製 A」は、脱保護の後の生成物を以下の条件下で分取-HPLCにより精製したことを示す: C18、0.15% NH4OHを含有するMeCN/H2Oのグラジエントで溶出。
【０３２４】
表1
【表１】
2009519340.tif 000089
【表２】
2009519340.tif 000090
【表３】
2009519340.tif 000091
【表４】
2009519340.tif 000092
【表５】
2009519340.tif 000093
【表６】
2009519340.tif 000094
【表７】
2009519340.tif 000095
【０３２５】
実施例 46:  4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
【化８７】
2009519340.tif 000096
【０３２６】
工程 1. 4-(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
エタノール (6 mL、0.1 mol)中のトリメチル酢酸 (0.169 mL、0.00147 mol) の溶液に炭酸セシウム (0.24 g、0.00073 mol)を添加し、その結果得られた混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除きピバリン酸セシウムを得た。
【０３２７】
DMF (1.8 mL、0.023 mol)中の2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (例えば、実施例50、工程 1のように調製) (0.054 g、0.00017 mol) の溶液にピバリン酸セシウム (0.0389 g、0.000166 mol)を添加し、反応を室温で16時間撹拌した。酢酸アンモニウム (0.45 g、0.0058 mol) を添加し、反応をマイクロ波で170℃に5分間加熱した。水を添加し、生成物 をMTBEで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (2.5% MeOH/DCM) により精製し4-(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (32 mg、52%)を得た。
【０３２８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.31 (d、1H)、7.50 (s、1H)、7.40 (d、1H)、7.37 (d、1H)、6.94 (d、1H)、5.69 (s、2H)、3.52 (dd、2H)、1.46 (s、9H)、0.90 (dd、2H)、-0.08 (s、9H);MS(ES):371(M+1)
【０３２９】
工程 2.  4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (3 mL、0.04 mol)中の4-(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.019 g、0.000051 mol)および炭酸カリウム (0.15g、0.0011 mol) の混合物にヨウ化メチル (0.01 mL、0.00015 mol) を２部に分けて48時間かけて添加した。水を次いで 添加し、生成物 をMTBEで抽出した。 合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (10 mg、51%)を得た。
【０３３０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.37 (d、1H)、7.54 (d、1H)、7.44-7.22 (m、2H)、7.19 (d、1H)、5.78 (s、2H)、3.93 (s、3H)、3.60 (dd、2H)、1.61 (s、9H)、0.98 (dd、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):385(M+1)
【０３３１】
工程 3.
TFA (3 mL、0.04 mol)中の4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.010 g、0.000026 mol)の溶液を2時間撹拌した。次いで 過剰の TFA を蒸発させ、残渣をメタノール (3 mL、0.07 mol)および NH4OH (1 mL)中で16時間撹拌した。溶媒を除き、生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し、4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、トリフルオロ酢酸塩(9 mg、90%)を得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.24 (s、1H)、8.38 (br s、1H)、8.24 (s、1H)、7.70-7.63 (m、2H)、7.08 (br s、1H)、2.55 (s、3H)、1.51 (s、9H); MS(ES):255(M+1)
【０３３２】
さらなるアナログを実施例 46に記載のものと類似の手順を用いて異なる出発物質、例えば、工程 1において代替のカルボン酸を用いて表２に示すように調製した。アナログが遊離塩基として得られた場合、生成物を分取-HPLC (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2O のグラジエントで溶出)により得た。結果を以下の構造にしたがって表２に要約する。
【０３３３】
【化８８】
2009519340.tif 000097
【０３３４】
表 2
【表８】
2009519340.tif 000098
【０３３５】
実施例 50:  4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
【化８９】
2009519340.tif 000099
TFA
【０３３６】
工程 1.   2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン
THF (10 mL、0.123 mol)中の4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (2.05 g、0.00626 mol) の溶液に0℃でエーテル中のイソプロピル塩化マグネシウムの溶液(2.0 M、9.4 mL) を滴下した。混合物 を室温まで昇温させ4時間撹拌した。この混合物 を次いで カニューレを介してTHF (10 ml)中の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(2.84 g、0.0207 mol)の溶液に移した。30分の反応時間の後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (711 mg、35%)を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.56 (d、1H)、7.66 (d、1H)、7.60 (d、1H)、7.23 (d、1H)、5.80 (s、2H)、4.91 (s、2H)、3.60 (dd、2H)、0.98 (dd、2H)、0.01 (s、9H);MS(ES):325(M+1)
【０３３７】
工程 2.  4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
エタノール (2 mL、0.03 mol)中の2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (0.050 g、0.00015 mol)およびベンゼンカルボチオアミド (0.031 g、0.00022 mol) の溶液を還流しながら1時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。酢酸エチルを添加し、その結果得られた固体をろ過により単離した。粗固体をTFAとともに1時間撹拌し、次いで 過剰の TFA を減圧下で除いた。粗残渣 を次いでNH4OH水溶液 およびMeOH とともに16時間撹拌した。溶媒を除き、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し、4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをトリフルオロ酢酸塩 (11 mg、18%)として得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.01 (s、1H)、8.58 (s、1H)、8.39 (br s、1H)、8.13-8.07 (m、2H)、7.81 (d、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、7.62-7.52 (m、3H)、7.22 (d、1H);MS(ES):278(M+1)
【０３３８】
実施例 51: N-メチル-N-プロピル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-アミン、トリフルオロ酢酸塩
【化９０】
2009519340.tif 000100
TFA
【０３３９】
工程 1.  N-メチル-N-プロピルチオウレア
N-メチル-N-プロピルアミン (0.501 mL、0.00488 mol) をTHF (9 mL、0.1 mol)中の1,1’-チオカルボニルジイミダゾール (0.957 g、0.00537 mol) の溶液に添加し、その結果得られた 溶液を16時間撹拌した。反応混合物から中間体をシリカゲル クロマトグラフィー (DCM 中5% MeOH) により単離し、この中間体を アンモニア (MeOH 中7M 溶液) (6 mL)とともに48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。N-メチル-N-プロピルチオウレアをフラッシュカラムクロマトグラフィー (DCM 中4% MeOH)の後に得た。
【０３４０】
工程 2.
エタノール (2 mL、0.03 mol)中の2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (0.050 g、0.00015 mol)およびN-メチル-N-プロピルチオウレア (0.030 g、0.00022 mol) の溶液を還流しながら2時間加熱した。次いで、エタノールを減圧下で除き、残渣を2 mL TFAに溶解し40分間撹拌した。過剰の TFA を減圧下で除き、残渣を3 mL のMeOHに溶解した。これに0.5mLのNH4OH および100 μLの エチレンジアミンを添加し、その結果得られた溶液を16時間撹拌した。溶媒を除き、次いで 水を添加し、白色沈殿を得、これを分取-HPLC (C18 、0.1% TFA を含有するACN/H2O のグラジエントで溶出) により精製し、N-メチル-N-プロピル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩(39 mg、67%)として得た。1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ8.46-8.12 (br s、1H)、7.92 (br s、1H)、7.72 (s、1H)、7.63 (d、1H)、7.45 (br s、1H)、3.56 (t、2H)、3.20 (s、3H)、1.78 (dq、2H)、1.00 (t、3H);MS(ES):273(M+1)
【０３４１】
さらなるアミノチアゾール アナログを異なる出発物質、例えば、工程 2において代替のチオウレアを用いて実施例 51に記載のものと類似の手順によって調製した。実施例 52および53において、実施例 51の手順により得られた白色沈殿をろ過により単離し、水で洗浄し、非常に減圧下で乾燥させてアナログを遊離アミンとして得た。 結果を以下の構造にしたがって表 3に要約する: 
【化９１】
2009519340.tif 000101
【０３４２】
表 3
【表９】
2009519340.tif 000102
【０３４３】
実施例 54:  4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
【化９２】
2009519340.tif 000103
TFA
【０３４４】
工程 1.  (2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸
エーテル (20 mL)中のヘキサン (1.6 M、2.1 mL)中のn-ブチルリチウムの溶液に-78℃で、エーテル (5 mL)中の2-フェニル-1,3-チアゾール (449 mg、0.00278 mol) の溶液を滴下した。混合物を1時間-78℃で撹拌し、次いでホウ酸 トリメチル エステル (0.949 mL、0.00835 mol)を添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ さらに40分間撹拌した。飽和 NH4Cl 水溶液、次いで 1.0 N HCl水溶液を添加した。酸性化した混合物を15分間撹拌し、所望の生成物を４部の15% イソプロパノールを含有するDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の (2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸を2-フェニル-1,3-チアゾールとの混合物として含有する566 mgの白色固体を得た。この混合物を工程 2にさらに精製せずに用いた。MS(ES):206(M+1)
【０３４５】
工程 2.
DMF (4 mL、0.0516 mol)中の(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸 (75.0 mg、0.000366 mol) および 4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (80 mg、0.000244 mol)の混合物に水 (1 mL、0.0555 mol)中の炭酸カリウムの溶液  (101 mg、0.000732 mol)を添加した。混合物を窒素定常流で15分間パージした。
【０３４６】
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20 mg、0.000018 mol)を添加し、その結果得られた混合物 を125℃に30分間加熱した。生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し、主な成分として所望の生成物を含有する12 mgの黄色固体を得た。混合物をTFA (1 mL)中で1時間撹拌した。次いで過剰の TFA を減圧下で除き、その結果得られた残渣を2 mL MeOH、0.5 mL NH4OH および100 μL エチレンジアミンとともに16時間撹拌した。生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により単離し、4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩 (5mg、5%)を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ8.64 (s、1H)、8.34 (d、1H)、8.10-8.04 (m、2H)、7.73 (d、1H)、7.71 (d、1H)、7.56-7.51 (m、3H)、7.14 (d、1H);MS(ES):278(M+1)
【０３４７】
実施例 55:  エチル  2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート トリフルオロ酢酸塩(55a)および2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン酸  (55b)
【化９３】
2009519340.tif 000104
【０３４８】
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (60 mg、0.00019 mol) をDMF (1.5 mL)に溶解し、溶液を冷浴を用いて0℃に冷却した。水素化ナトリウム (15 mg、0.00038 mol) を添加した。 10分間撹拌した後、2-ブロモ-2-メチル-プロパン酸 エチル エステル (42 μL、0.00028 mol) を添加した。冷浴を次いで除き、反応混合物を1時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物 を飽和 塩化アンモニウム 溶液でクエンチした。さらに水を添加し、生成物 をMTBEで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を2 mL TFAに溶解し1時間撹拌した。次いで 過剰の TFA を減圧下で除き、その結果得られた 残渣を0.6 mL NH4OH 溶液を含有する2 mL EtOH中で16時間撹拌した。揮発性物質を除き、混合物の精製を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)で行って、エチル 2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート トリフルオロ酢酸塩 (13 mg、17%)および2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン酸 (27 mg、53%)を得た:
【０３４９】
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.03 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.31-8.19 (m、2H)、7.59 (t、1H)、7.48 (d、1H)、6.98 (br s、1H)、4.10 (q、2H)、1.84 (s、6H)、1.12 (t、3H);MS(ES):299(M+1)および、1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.04 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.26 (s、2H)、7.59 (br s、1H)、7.48 (d、1H)、6.99 (br s、1H)、1.83 (s、6H);MS(ES):271(M+H)
【０３５０】
実施例 56:  2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド
【化９４】
2009519340.tif 000105
【０３５１】
2 mLのDMF中の2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン酸 (23 mg、0.000085 mol)および N,N-カルボニルジイミダゾール(CDI) (21 mg、0.00013 mol) の混合物を3時間撹拌した。過剰の固体 NH4ClおよびTEA を混合物に添加し、これを3時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除き、粗残渣を分取-HPLC (C18 、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し次いで分取-HPLC (C18 、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)で再精製し、2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド (6 mg、26%)を得た。
【０３５２】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ11.63 (s、1H)、8.44 (s、1H)、8.16 (s、1H)、8.14 (s、1H)、7.47 (t、1H)、7.29 (d、1H)、7.21 (s、1H)、6.93 (s、1H)、6.80 (dd、1H)、1.77 (s、6H);MS(ES):270(M+1)
【０３５３】
実施例 57:  エチル 3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
2009519340.tif 000106
TFA
【０３５４】
工程 1.  エチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (220 mg、0.0006996 mol)および3-メチル-2-ブテノイック酸 エチル エステル (292 μL、0.00210 mol) をDMF (10 mL)に溶解した。炭酸セシウム(912 mg、0.00280 mol) を添加し、その結果得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物 をMTBEで数回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-60% EtOAc/ヘキサン) により精製し、エチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (244 mg、79%)を得た。
【０３５５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.37 (d、1H)、8.11 (s、1H)、8.09 (s、1H)、7.45 (d、1H)、7.24 (d、1H)、6.79 (d、1H)、5.77 (s、2H)、4.10 (q、2H)、3.62 (dd、2H)、3.04 (s、2H)、1.88 (s、6H)、1.20 (t、3H)、0.98 (dd、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):443(M+1)
【０３５６】
工程 2
エチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (20 mg、0.0000452 mol)を1 mL TFA中で1時間撹拌した。次いで 過剰の TFA を減圧下で除いた。残渣を0.5 mL NH4OHを含有する2 mL MeOH中で16時間撹拌した。揮発性物質の蒸発、次いで分取-HPLC (C18 、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)による精製により、エチル 3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート、トリフルオロ酢酸塩 (5 mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.19 (s、1H)、8.61 (br s、1H)、8.34-8.22 (br m、2H)、7.62 (br s、1H)、7.51 (br d、1H)、7.02 (br s、1H)、3.91 (q、2H)、2.96 (s、2H)、1.70 (s、6H)、1.02 (t、3H); MS(ES):313(M+1)
【０３５７】
実施例 58:  3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール トリフルオロ酢酸塩
【化９６】
2009519340.tif 000107
TFA
【０３５８】
THF (5 mL、0.0616 mol)中のエチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (213 mg、0.000481 mol) の溶液に-78℃でDCM中の(1.00 M、1.1 mL) ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応混合物を3時間撹拌し、その時間の間に反応をゆっくりと-10℃まで昇温させた。混合物に -10℃で水中のK/Na 酒石酸四水和物を注意深く添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで３部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を２部の水および１部の塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し  3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (185 mg、96%)を得、これをさらに精製せずに用いた。こうして得られたアルコールの１部(15 mg、0.000037 mol)をTFA (1 mL) 中で2時間撹拌した。TFA を減圧下で除き、残渣を0.5 mL NH4OHを含有する2 mL MeOHとともに16時間撹拌した。揮発性物質を除き、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オールをトリフルオロ酢酸塩 (8.0 mg、57%)として得た。
【０３５９】
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.17 (s、1H)、8.58 (br s、1H)、8.32-8.22 (br m、2H)、7.62 (br s、1H)、7.53 (br d、1H)、7.03 (br s、1H)、3.25 (t、2H)、2.07 (t、2H)、1.62 (s、6H);MS(ES):271(M+1)
【０３６０】
実施例 59:  4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化９７】
2009519340.tif 000108
TFA
【０３６１】
工程 1.  4-メチル-4-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
TEA (38.0 μL、0.000273 mol)およびメタン塩化スルホニル (21.1 μL、0.000273 mol) を順に DCM (4 mL、0.05 mol)中の 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (実施例 58におけるように調製) (81mg、0.00020 mol) の溶液に0℃で添加した。 反応混合物を この温度で1.5時間維持し、次いで水の添加によりクエンチした。反応混合物 をDCMで４回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート (87 mg) を得た。MS(ES):479(M+1)
【０３６２】
DMF (1 mL)中の3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート (42 mg、0.000088 mol) およびシアン化カリウム (46 mg、0.000702 mol)の混合物 をマイクロ波反応器で30分間125℃で加熱し、次いでさらに30分間135℃で加熱した。混合物を次いで水で希釈し、生成物を３部の MTBEで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して61 mgの 粗 4-メチル-4-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリルを得、これをさらに精製せずに用いた。MS(ES):410(M+1)
【０３６３】
工程 2.4-メチル-4-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル (57 mg、0.00014 mol)をDCM (4 ml)および TFA (1 mL)中で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を0.2 mL エチレンジアミンを含有する2 mL MeOH中で16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、生成物を反応混合物から分取-HPLC (C18 、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により単離し、4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリルをトリフルオロ酢酸塩 (10mg、18%)として得た。
【０３６４】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.09 (s、1H)、8.58 (s、1H)、8.29 (s、1H)、8.25 (d、1H)、7.60 (t、1H)、7.48 (d、1H)、7.00 (br s、1H)、2.33-2.21 (m、4H)、1.61 (s、6H);MS(ES):280(M+1)
【０３６５】
実施例 60:  4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンアミド トリフルオロ酢酸塩
【化９８】
2009519340.tif 000109
TFA
【０３６６】
粗 4-メチル-4-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル (36 mg、0.000088 mol、実施例 59における調製を参照)をTFA (2 mL)中で1時間撹拌した。混合物を濃縮して過剰の TFAを除き、その結果得られた 残渣を0.5 mL NH4OHを含有する2 mL メタノール中で16時間撹拌した。生成物を分取-HPLC(C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンアミドをトリフルオロ酢酸塩 (21mg、58%)として得た。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.18 (s、1H)、8.60 (s、1H)、8.33-8.21 (m、2H)、7.62 (br s、1H)、7.53 (d、1H)、7.22 (br s、1H)、7.04 (br s、1H)、6.71 (br s、1H)、2.14-2.07 (m、2H)、1.86-1.79 (m、2H)、1.58 (s、6H);MS(ES):298(M+1)
【０３６８】
実施例 61:  (3S)-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル トリフルオロ酢酸塩および、(3R)-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化９９】
2009519340.tif 000110
および
【化１００】
2009519340.tif 000111
【０３６９】
ACN中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.050 g、0.00016 mol)の溶液に2-ブテンニトリル (0.014 mL、0.00017 mol)およびDBU (0.029 mL、0.00020 mol) を添加した。その結果得られた混合物を16時間撹拌した。次いで揮発性物質を蒸発させ、残渣 を酢酸エチルに溶解し、その結果得られた溶液を連続的に1.0 N HCl、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。実質的に純粋な形態にてエナンチオマーを得るために、方法 A (以下参照)を用いた。
【０３７０】
粗残渣 をTFA (7 mL、0.09 mol) に溶解し、溶液を1時間撹拌した。次いで過剰の TFAを蒸発させ、残渣 を次いでメタノール (4 mL、0.09 mol) 中のエチレンジアミン(0.1 mL、0.001 mol)とともに16時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル トリフルオロ酢酸塩 (35 mg、61%)を得た。
【０３７１】
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.16 (s、1H)、8.73 (s、1H)、8.32 (s、1H)、8.28 (d、1H)、7.65-7.61 (m、1H)、7.48 (d、1H)、6.99 (d、1H)、4.86 (q、1H)、3.17 (d、2H)、1.57 (d、3H);MS(ES):252(M+1)
【０３７２】
さらなるアナログをピラゾール環のアルキル化のための異なる出発物質を用いて実施例 61に記載のものと類似の手順によって調製した。例えば、α,β-不飽和ニトリルを (2E)-および(2Z)-ヘキセンニトリルについて以下に示すものと類似の手順により調製した: THF(24.2 mL)中の1.00 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に0℃で THF (30 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート(4.10 mL、0.025 mol) の溶液を滴下した。浴を除き、溶液を室温まで昇温させた。 室温に達した後、溶液を再び0℃に冷却しTHF (7 mL) 中の ブタナール (2.00 mL、0.023 mol) の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を３部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。これにより(2E)- および (2Z)-ヘキセンニトリルの両方を含有する1.6 gの粗混合物が得られ、これを次の アルキル化 工程にさらに精製せずに用いた。
【０３７３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ6.72 (dt、1H トランス オレフィン)、6.48 (dt、1H シスオレフィン)、5.34 (dt、1H トランス オレフィン)、5.31-5.30 (m、1H シスオレフィン)
【０３７４】
実質的に純粋な形態にてエナンチオマーを得るのが望ましい場合、キラル分離を以下の方法のいずれかにより行った: A) 分離をシリカゲル クロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラル HPLC (OD-H カラム、ヘキサン中15% エタノールで溶出)により行った;B) 分離を分取キラル HPLC (OD-H カラム、ヘキサン中15% エタノールで溶出)により脱保護した遊離塩基に対して行った;C) 分離をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラルHPLC (AD-H カラム、ヘキサン中10% エタノールで溶出)により行った;D) 分離をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラルHPLC (AD-H カラム、ヘキサン中15% エタノールで溶出)により行った;E) 分離をシリカゲル クロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラル HPLC (OD-H カラム、ヘキサン中20% エタノールで溶出）により行った;または、F) 分離をシリカゲル クロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラル HPLC (OD-H カラム、ヘキサン中30% エタノールで溶出)により行った。
OD-H カラムはChiral Technologies、IncからのChiralcel OD-H、3x25 cm、5 μmをいう。AD-H カラムはChiralTechnologies、Incからの ChiralPak AD-H、2x25 cm、5 μmをいう。結果を以下の表 4において化合物について要約する。
【０３７５】
【化１０１】
2009519340.tif 000112
表 4
【表１０】
2009519340.tif 000113
【０３７６】
実施例 65:  (3R)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル トリフルオロ酢酸塩および、(3S)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
2009519340.tif 000114
および、
【化１０３】
2009519340.tif 000115
【０３７７】
工程 1.  4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
DMF (20 mL、0.2 mol)中の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.86 g、0.0056 mol)の溶液に0℃で数部において水素化ナトリウム (0.27 g、0.0067 mol)を添加した。反応混合物をさらに45分間撹拌し、次いでβ-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (1.2 mL、0.0067 mol)を滴下した。その結果得られた反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、油状物を得た。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-15% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し 4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.40 g、88%) を得た。
【０３７８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.71 (s、1H)、7.46 (d、1H)、6.72 (d、1H)、5.71 (s、2H)、3.59 (dd、2H)、0.97 (dd、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):284(M+1)
【０３７９】
工程 2.  4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
DMF (40 mL、0.5 mol)中の4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.4 g、0.0049 mol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.4 g、0.0074 mol) の混合物に、15 mL の水中の炭酸カリウム (2.0 g、0.015 mol) を添加した。混合物を窒素定常流で15分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.41 g、0.00036 mol) を添加し、反応 を125℃に30分間加熱した。混合物を放置して冷却し次いで 酢酸エチルで希釈した。希釈した反応混合物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し小体積の DMF (約 2-3 mL)中の溶液を得た。水を添加し、物質からフラスコの壁上にゴムを形成させた。次いで水 をデカントし、固体を酢酸エチルに溶解した。溶液 をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。生成物をエチル エーテルで処理し4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを白色粉末として得、これを減圧下で乾燥させた(1g、60%)。
【０３８０】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ10.80 (br s、1H)、8.93 (s、1H)、8.46 (s、2H)、7.46 (d、1H)、6.88 (d、1H)、5.73 (s、2H)、3.61 (dd、2H)、0.98 (dd、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):316(M+1)
【０３８１】
工程 3.
ACN (1 mL、0.02 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.050 g、0.00016 mol) の溶液に、ヘクス-2-エンニトリル (0.100g、0.00105 mol) (シスおよびトランス異性体の混合物として) を添加し、次いで DBU(60 μL、0.0004 mol) を添加した。その結果得られた混合物を室温で16時間撹拌した。ACN を減圧下で除いた。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、1.0 N HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-70% EtOAc/ヘキサン) により精製し56 mgの 生成物を得、これを1:1 TFA/DCMとともに1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。その結果得られた生成物をエチレンジアミン (0.1 mL、0.001 mol) を含有するメタノール (4 mL、0.1 mol)ともに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。所望の場合、エナンチオマーを実施例61に記載の方法Aにより実質的に純粋な形態にて単離した。
【０３８２】
1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ8.93 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.85 (d、1H)、7.28 (d、1H)、4.87-4.77 (m、1H)、3.26-3.05 (m、2H)、2.20-2.05 (m、1H)、2.00-1.86 (m、1H)、1.40-1.10 (m、2H)、0.95 (t、3H); MS(ES):281(M+1)
【０３８３】
実施例 67:  (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
【化１０４】
2009519340.tif 000116
【０３８４】
工程 1. (2E)-および(2Z)-3-シクロペンチルアクリロニトリル
THF (235 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に 0℃で THF (300mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート (39.9 mL、0.246 mol) の溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温し次いで0℃に再冷却し、その時点でTHF (60 mL) 中のシクロペンタンカルバルデヒド (22.0 g、0.224 mol)の溶液を滴下した。浴を除き、反応を周囲温度に昇温させ64時間撹拌した。混合物 をジエチル エーテルと水とに分配し、水相を３部の エーテル、次いで ２部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し24.4 g の オレフィン 異性体を含有する混合物を得、これをさらに精製せずに用いた (89%)。
【０３８５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 6.69 (dd、1H、トランス オレフィン)、6.37 (t、1H、シスオレフィン)、5.29 (dd、1H、トランス オレフィン)、5.20 (d、1H、シスオレフィン)、3.07-2.95 (m、1H、シス生成物)、2.64-2.52 (m、1H、トランス 生成物)、1.98-1.26 (m、16H)
【０３８６】
工程 2. (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
ACN (300 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (15.0 g、0.0476 mol) の溶液に、3-シクロペンチルアクリロニトリル (15 g、0.12mol)  (シスおよびトランス異性体の混合物として)、次いで DBU (15 mL、0.10 mol) を添加した。その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。 ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を1.0 N HClで洗浄した。有機層を３部の 酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物 をシリカゲル クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント) により精製し粘性の透明のシロップを得、これをエタノールに溶解し、数回蒸発させて酢酸エチルを除き、19.4g のラセミ付加物 (93%)を得た。エナンチオマーを分取-HPLC、(OD-H、15% エタノール/ヘキサン)で分離し次の工程に別々に用いて対応する最終生成物を得た。分離したエナンチオマーのそれぞれから生じる最終生成物 (工程 3参照)は、活性のJAK 阻害剤であることが判明した;しかし分取-HPLCから溶出する第二のピークから生じる最終生成物はそのエナンチオマーよりも活性が高かった。
【０３８７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.85 (s、1H)、8.32 (s、2H)、7.39 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.68 (s、2H)、4.26 (dt、1H)、3.54 (t、2H)、3.14 (dd、1H)、2.95 (dd、1H)、2.67-2.50 (m、1H)、2.03-1.88 (m、1H)、1.80-1.15 (m、7H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):437 (M+1)
【０３８８】
工程 3.
DCM (40 mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (6.5 g、0.015 mol、上記のように単離したRまたはS エナンチオマー) の溶液にTFA (16 mL) を添加し、これを6時間撹拌した。溶媒およびTFAを減圧下で除いた。残渣をDCMに溶解し、ロータリーエバポレーターを用いてさらに２回濃縮し可能な限りTFAを除いた。この後、残渣をメタノール (30 mL)中のエチレンジアミン (4 mL、0.06 mol)とともに一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、水を添加し、生成物を３部の酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー (メタノール/DCMのグラジエントで溶出)により精製した。その結果得られた混合物をさらに分取-HPLC/MS (C18 、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し生成物 (2.68 g、58%)を得た。
【０３８９】
1H NMR (400 MHz、D6-dmso): δ 12.11 (br s、1H)、8.80 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.37 (s、1H)、7.60 (d、1H)、6.98 (d、1H)、4.53 (dt、1H)、3.27 (dd、1H)、3.19 (dd、1H)、2.48-2.36 (m、1H)、1.86-1.76 (m、1H)、1.68-1.13 (m、7H);MS(ES):307(M+1)
【０３９０】
以下の表に示すさらなる アナログを、異なる出発物質、例えば、工程 3において異なるα,β-不飽和 ニトリルを用いて、例えば、実施例61および 65に記載のものと類似の手順によって調製した。エナンチオマーの実質的に純粋な形態への単離は先の表 4に記載した示したキラル分離方法 (A-F)により達成した。生成物が遊離アミンとして単離される場合、脱保護の後の生成物を、分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)ではなく、分取-HPLC (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2O のグラジエントで溶出)により精製した。これを「修飾 G」と称する。以下の構造にしたがって表５に結果を要約する。
【化１０５】
2009519340.tif 000117
表 5
【表１１】
2009519340.tif 000118
【０３９１】
実施例 69:  4-{1-[(1S)-1-メチルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩および4-{1-[(1R)-1-メチルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
2009519340.tif 000119
および
【化１０７】
2009519340.tif 000120
【０３９２】
DMF (2 mL、0.02 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.050 g、0.00016 mol) の溶液を氷浴で冷却し、これに水素化ナトリウム (0.013 g、0.00032 mol) を添加した。その結果得られた混合物を10分間撹拌し、次いで2-ブロモペンタン (0.030 mL、0.00024 mol)を添加した。冷却浴を次いで除き、反応を室温で3時間撹拌した。その時点で さらに１部の 2-ブロモペンタン (0.015 mL、0.00012 mol) を添加した。45分後、水を添加し、反応混合物 を３部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をTFA (3 mL、0.04 mol) およびDCM (3 mL、0.05 mol)とともに 3.5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除いた。残渣 を次いでMeOH (4 mL) 中のNH4OH (1.5 mL) とともに16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンをトリフルオロ酢酸塩 (25 mg、44%)として得た。
【０３９３】
1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ8.83 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.43 (s、1H)、7.77 (d、1H)、7.24 (d、1H)、4.63-4.50 (m、1H)、2.07-1.91 (m、1H)、1.88-1.74 (m、1H)、1.58 (d、3H)、1.38-1.09 (m、2H)、0.93 (t、3H);MS(ES):256(M+1)
【０３９４】
実質的に純粋な形態におけるエナンチオマーの単離はHPLC (OD-H、5% イソプロパノール/ヘキサンで溶出)を用いるラセミ 遊離塩基 (脱保護の後フラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離、MeOH/DCM グラジエントで溶出)の分離により達成した。
【０３９５】
実施例 69a: 4-メチル-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
【化１０８】
2009519340.tif 000121
【０３９６】
工程 1. エチル 3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート
ACN (100 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (12.1 g、0.0384 mol)、2-ブテノイック酸、3-メチル-、エチル エステル (16.0 mL、0.115 mol)および DBU (14.3 mL、0.0959 mol) の溶液を還流しながら3.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (15.5 g、91%)を得た。
【０３９７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.83 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.27 (s、1H)、7.37 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.66 (s、2H)、4.03 (q、2H)、3.54 (dd、2H)、2.98 (s、2H)、1.80 (s、6H)、1.13 (t、3H)、0.91 (dd、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):444(M+1)
【０３９８】
工程 2. 3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール
THF (151 mL)中のエチル 3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (15.4 g、0.0347 mol) の溶液に -78℃で DCM (84.5 mL)中の 1.00 M ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応をゆっくりと-10℃に昇温しながら2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いでカリウム ナトリウム 酒石酸四水和物および水で処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。 抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで 乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (13.8 g、99%) を得た。
【０３９９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.83 (s、1H)、8.38 (s、1H)、8.26 (s、1H)、7.38 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.67 (s、2H)、3.65 (dd、2H)、3.54 (dd、2H)、2.21 (t、2H)、1.72 (s、6H)、0.91 (dd、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):402(M+1)
【０４００】
工程 3. 3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール
TFA (20 mL)中の3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (13.8 g、0.0344 mol) の溶液を1時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をメタノール (30 mL)、水酸化アンモニウム (30mL)、およびエチレンジアミン (8 mL) の混合物中で2時間撹拌した。混合物を次いで 濃縮し、残渣を水で希釈し数部の 15% IPA/CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し20 gの白色固体を得た。固体をエーテルで処理し、生成物をろ過により単離し、生成物を白色固体 (7.75 g、83%)として得た。
【０４０１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.99 (s、1H)、8.83 (s、1H)、8.39 (s、1H)、8.28 (s、1H)、7.38 (dd、1H)、6.80 (dd、1H)、3.66 (t、2H)、2.72 (br s、1H)、2.22 (t、2H)、1.74 (s、6H);MS(ES):272(M+1)
【０４０２】
工程 4. 3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート
DCM (300 mL)中の3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (6.61 g、0.0244 mol) の溶液を0℃でTEA (3.74 mL、0.0268 mol)、次いでメタン塩化スルホニル (2.07 mL、0.0268 mol)で処理した。反応を1時間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (4.9 g、57%) を得た。
【０４０３】
1H NMR (400 MHz、d6-dmso): δ12.45 (s、1H)、9.50 (s、1H)、9.35 (s、1H)、8.83 (s、1H)、7.79 (dd、1H)、7.11 (dd、1H)、4.75 (t、1H)、3.30 (s、3H)、2.85 (t、1H)、1.75 (s、6H); MS(ES):254(M-CH3SO3H+1)
【０４０４】
工程 5. 4-メチル-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート(2.97 g、8.50 mmol)、DMF (120 mL)およびシアン化ナトリウム (6.21 g、0.127 mol) を６つの20 mL マイクロ波容器に均一に分配し、このそれぞれをマイクロ波反応器で4000秒間125℃で加熱した。バイアルの内容を合わせて400 mL 水で希釈し５回 150 mL部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (1.40 g、59%)を得た。
【０４０５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.52 (br s、1H)、8.83 (s、1H)、8.34 (s、1H)、8.29 (s、1H)、7.39 (dd、1H)、6.81 (dd、1H)、2.38 (dd、2H)、2.16 (dd、2H)、1.73 (s、6H);MS(ES):281(M+1)
【０４０６】
表 5aにおけるアナログを実施例 69aに記載の上記方法にしたがって調製した。実施例69bについては、コンジュゲートアクセプターを用い、Perkin Trans. 1、2000、(17)、2968-2976に記載のように調製し、工程4&5を工程 3の前に行った。
【０４０７】
表 5a
【表１２】
2009519340.tif 000122
【０４０８】
実施例 69d:  3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル
【化１０９】
2009519340.tif 000123
【０４０９】
工程 1. セネシオニトリル
THF (2.0 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃で THF (4 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (0.33 mL、2.06 mmol) の溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温した。反応 を次いで 再び0℃に冷却し アセトン (0.20 mL、2.81 mmol) を滴下した。冷却浴を次いで 除き、反応を室温まで昇温させ一晩撹拌した。反応 を水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに用いた (339 mg、67%)。
【０４１０】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ5.10 (br s、1H)、2.05 (s、3H)、1.92 (s、3H)
【０４１１】
工程 2. 3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル
ACN (4 mL、0.08 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.216 g、0.684 mmol) の溶液に粗セネシオニトリル (0.111 g、1.37 mmol)、次いで DBU (200 μL、0.002 mol) を添加し、その結果得られた混合物 を60℃に23時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、希HClおよび塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、所望の生成物を得た。
【０４１２】
1H NMR (300 MHz、d6-dmso): δ8.83 (s、1H)、8.38 (s、1H)、8.28 (s、1H)、7.39 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.66 (s、2H)、3.54 (dd、2H)、3.08 (s、2H)、1.84 (s、6H)、0.91 (dd、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):397(M+1)
【０４１３】
DCM中のこの生成物の溶液に0℃で全体積の20%を構成するのに十分なTFAを添加した。 溶液をこの温度で30分間撹拌し、次いで周囲温度で2時間 15分撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をメタノール (10 mL)およびエチレンジアミン(0.4 mL、0.006 mol)とともに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物 を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2O のグラジエントで溶出) により精製し生成物 (25 mg、14%)を得た。
【０４１４】
1H NMR (300 MHz、d6-dmso): δ12.08 (s、1H)、8.68 (s、2H)、8.39 (s、1H)、7.59 (d、1H)、7.05 (d、1H)、3.32 (s、2H)、1.73 (s、6H);MS(ES):267(M+1)
【０４１５】
表 5bにおける実施例 69e および 69fは上記実施例 69dに記載のものと類似の方法により調製し、公表された文献の手順または、工程 1における方法にしたがって調製した不飽和ニトリルを用いた。
【０４１６】
表 5b
【表１３】
2009519340.tif 000124
【０４１７】
さらなる アナログを実施例 69に記載のものと類似の手順によって、異なる出発物質 、例えば、求核置換工程のための代替のブロミドまたはメシラート 化合物を用いて調製した。遊離アミンが生成物として得られる場合、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (DCM 中5% メタノールで溶出) または 分取-HPLC (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)のいずれかより脱保護の後精製した。表 6に示す化合物について結果を要約する。
【０４１８】
【化１１０】
2009519340.tif 000125
【０４１９】
表 6
【表１４】
2009519340.tif 000126
【０４２０】
実施例 74:  (2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル
【化１１１】
2009519340.tif 000127
【０４２１】
工程 1. 3-シクロペンチルプロプ-2-インニトリル
THF (5 mL)中のシクロペンチルアセチレン (0.50 g、5.3 mmol) の溶液に -78℃でヘキサン (2.23mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムを添加した。混合物を 15分間撹拌し、次いで THF (3 mL)中のシアン化フェニル (0.70 g、5.8 mmol)を滴下した。反応を室温に昇温した。反応混合物に6 N NaOHを注ぎ、混合物を5分間撹拌した。生成物 をジエチル エーテルで抽出した。抽出物を6 N NaOHおよび塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒 を減圧下で除き 生成物 (600 mg、95%)を得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ2.81-2.68 (m、1H)、2.07-1.54 (m、8H)
【０４２２】
工程 2. (2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル
DMF (8 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.40 g、1.2 mmol)および3-シクロペンチルプロプ-2-インニトリル (0.30 g、2.5 mmol)の混合物に炭酸カリウム (0.09 g、0.6 mmol) を添加した。混合物を35分間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび塩水で希釈し、水性部分を３体積の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で再び洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(290 mg、53%)を得た。
【０４２３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.98 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.46 (s、1H)、7.42 (d、1H)、6.84 (d、1H)、5.67 (s、2H)、5.21 (s、1H)、3.64-3.55 (m、1H)、3.53 (t、2H)、2.13-2.01 (m、2H)、1.83-1.66 (m、4H)、1.57-1.46 (m、2H)、0.91 (t、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):435(M+1)
【０４２４】
工程 3. (2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル
DCM (3 mL)およびTFA (2 mL)中の(2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル (0.030 g、0.069 mol) の溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、生成物をTHF(1.5 mL)、50%水酸化ナトリウム水溶液 (0.75 mL) および 水 (0.75 mL)とともに2時間撹拌した。 反応混合物を濃HClの滴下により中性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し所望の生成物 (16 mg、76%)を得た。
【０４２５】
1H NMR (400 MHz、d6-dmso):  δ9.08 (s、1H)、8.74 (s、1H)、8.63 (s、1H)、7.66 (d、1H)、7.05 (d、1H)、5.82 (d、1H)、3.62-3.54 (m、1H)、2.00-1.90 (m、2H)、1.76-1.48 (m、6H);MS(ES):305(M+1)
【０４２６】
実施例 75 :  3-シクロペンチリデン-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
【化１１２】
2009519340.tif 000128
【０４２７】
工程 1. 3-シクロペンチリデン-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
ACN (10 mL)中の3-シクロペンチルプロプ-2-インニトリル (0.4 g、0.003 mol) の懸濁液に4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.53 g、1.7 mmol)およびDBU (0.33 mL、2.2 mmol) を添加した。この混合物を室温で 50分間撹拌した。反応混合物 を酢酸エチルと希HClとに分配した。 水性部分を分離し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を希HCl および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(540 mg、74%)を得た。
【０４２８】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.85 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.35 (s、1H)、7.40 (d、1H)、6.78 (d、1H)、5.67 (s、2H)、3.70 (s、2H)、3.54 (dd、2H)、2.55 (t、2H)、2.45 (t、2h)、1.85 (dddd、2H)、1.73 (dddd、2H)、0.91 (dd、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):435(M+1)
【０４２９】
工程 2. 3-シクロペンチリデン-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
DCM (3 mL)および TFA (2 mL)中の3-シクロペンチリデン-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.030 g、0.069 mmol) の溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を50%水酸化ナトリウム水溶液 (0.75 mL)および水 (0.75 mL) およびTHF (1.5 mL)とともに2時間撹拌した。反応混合物を濃HClの滴下により中性にした。生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣 を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (7 mg、33%) を得た。
【０４３０】
1H NMR (400 MHz、d6-dmso): δ12.23-12.01 (br s、1H)、8.78 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.46 (s、1H)、7.60 (d、1H)、7.04 (d、1H)、3.95 (s、2H)、2.53 (t、2H)、2.42 (t、2H)、1.76 (dddd、2H)、1.65 (dddd、2H);MS(ES):305(M+1)
【０４３１】
実施例 76: 3-メチル[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノプロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１１３】
2009519340.tif 000129
【０４３２】
工程 1. 4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (3.00 g、0.0106 mol)および1,3-チアゾール (7.50 mL、0.106 mol) をN,N-ジメチルアセトアミド(40.0 mL) に溶解した。溶液を等部分に４つの20 mL マイクロ波容器に分配した。各反応容器に次いで酢酸カリウム (0.777 g、7.93 mmol) 次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.60 g、2.1 mmol)を添加した。各反応容器をマイクロ波反応器で200℃で30分間加熱した。反応を合わせて溶媒の大部分を減圧下で除いた。残渣を DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、所望の生成物 (2.25 g、64%)を得た。
【０４３３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.99 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.72 (s、1H)、7.49 (d、1H)、6.91 (d、1H)、5.70 (s、2H)、3.56 (dd、2H)、0.93 (dd、2H)、-0.05 (s、9H);MS(ES):333(M+1)
【０４３４】
工程 2. 4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ヘキサン (0.860 mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムをTHF (20 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (550 mg、0.0016 mol) の溶液に-78℃で滴下した。混合物を30分間 -78℃で撹拌し、次いで四臭化炭素(658 mg、0.00198 mol)をTHF (10 mL)中の溶液としてゆっくりと添加した。30分後、混合物 を少量の飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (387 mg、57%)を得た。
【０４３５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.85 (s、1H)、8.33 (s、1H)、7.49 (d、1H)、6.83 (d、1H)、5.69 (s、2H)、3.55 (dd、2H)、0.92 (dd、2H)、-0.05 (s、9H);MS(ES):411、413(M+1)
【０４３６】
工程 3. 4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
DCM (5.0 mL)およびTFA (1.0 mL)中の4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (370 mg、0.90 mmol)の溶液を室温で7時間撹拌した。混合物 を次いで 濃縮し、メタノール (2 mL) に再溶解し、エチレンジアミン(0.5 mL) を添加した。混合物を6時間 室温で撹拌した。混合物をDCM(10 mL)で希釈し、沈殿 をろ過により単離し、少量の DCMで洗浄し所望の生成物(182 mg、72%)を得た。
【０４３７】
1H NMR (300 MHz、d6-dmso): δ8.74 (s、1H)、8.70 (s、1H)、7.76 (d、1H)、7.15 (d、1H);MS(ES):281,283(M+1)
【０４３８】
工程 4. 3-メチル[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノプロパンニトリル
DMF (1.0 mL、0.013 mol)中の4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (31 mg、0.11 mmol) および 3-(メチルアミノ)プロピオニトリル (103 μL、0.00110 mol) の溶液を90℃で2時間撹拌した。粗反応混合物 を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し再び分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩 (30 mg、68%)として得た。 
【０４３９】
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.25 (s、1H)、8.60 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.60 (dd、1H)、7.00 (dd、1H)、3.89 (t、2H)、3.20 (s、3H)、2.94 (t、2H);MS(ES):285(M+1)
【０４４０】
実施例 77:  (3S)-および(3R)-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル
【化１１４】
2009519340.tif 000130
【０４４１】
工程 1. N-メトキシ-N-メチルブタンアミド
DCM (50 mL)中のブタン酸 (1.01 g、0.0115 mol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (1.12 g、0.0115 mol) の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (5.6 g、0.013 mol)および TEA (3.2 mL、0.023 mol) を添加した。 混合物を一晩 室温で撹拌した。溶液を次いで水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (エーテル/ヘキサン) により精製した。溶媒を除き(235 mbar/40℃) 生成物 (1.33g、88%) を得た。
【０４４２】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ3.68 (s、3H)、3.18 (s、3H)、2.40 (t、2H)、1.74-1.59 (m、2H)、0.96 (t、3H)
【０４４３】
工程 2. 1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン
ヘキサン (878 μL) 中の2.5 M n-ブチルリチウムをTHF (20 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (501 mg、1.37 mmol)の-78℃ 溶液にゆっくりと滴下した。45分後、N-メトキシ-N-メチルブタンアミド(0.360 g、2.74 mmol) を添加した。反応を  -78℃ で30分間継続し、次いで室温に達しさせた。反応を飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により生成物 (235 mg、42%) を得た。
【０４４４】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.93 (s、1H)、8.76 (s、1H)、7.52 (d、1H)、6.92 (d、1H)、5.71 (s、2H)、3.56 (dd、2H)、3.19 (t、2H)、1.92-1.77 (m、2H)、1.05 (t、3H)、0.93 (dd、2H)、-0.05 (s、9H);MS(ES):403(M+1)
【０４４５】
工程 3. (2E)-および(2Z)-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘクス-2-エンニトリル
THF (4.0 mL)中のTHF (0.605 mL) 中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に0℃でジエチル シアノメチルホスホナート (0.102 mL、0.634 mmol) を滴下した。冷却浴 を除き、反応を室温に昇温した。 30分後、THF (3.0mL)中の1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン (232 mg、0.576 mmol) の溶液を滴下した。反応を2時間撹拌し、粗混合物 を次いで シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し生成物をオレフィン異性体の混合物(225 mg、92%)として得た。
【０４４６】
1H NMR (300 MHz、CDCl3)、メジャーな異性体: δ8.89 (s、1H)、8.65 (s、1H)、7.52 (d、1H)、6.89 (d、1H)、6.35 (s、1H)、5.70 (s、2H)、3.56 (dd、2H)、2.96 (t、2H)、1.88-1.72 (m、2H)、1.08 (t、3H)、0.93 (dd、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):426(M+1)
【０４４７】
工程 4. (3S)-および(3R)-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル
酢酸銅一水和物 (0.7 mg、0.004 mmol)および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン) (2 mg、0.004 mol) をトルエン (0.24 mL)中で混合した。 PMHS(30 μL) を添加した。混合物を25 分間 室温で撹拌し、次いでトルエン (0.24 mL) 中の(2E)-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘクス-2-エンニトリル (51 mg、0.12 mol)を添加し、最後に、tert-ブチル アルコール (0.043 mL) を添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌した。粗混合物を フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により直接精製し所望の生成物(39 mg、76%)を得た。
【０４４８】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.87 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.48 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.69 (s、2H)、3.60-3.46 (m、3H)、2.99-2.82 (m、2H)、2.05-1.89 (m、2H)、1.50-1.34 (m、2H)、0.97 (t、3H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):428(M+1)
【０４４９】
工程 5. (3S)-および(3R)-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル
TFA (1.0 mL) をDCM (4.0 mL)中の3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル (36 mg、0.084 mmol) の溶液に添加し、混合物を室温で 3時間撹拌した。混合物を 濃縮し、メタノール (3mL) に再溶解し、それにエチレンジアミン (0.1mL) を添加した。2 時間の反応時間の後、混合物を 濃縮し分取-HPLC/MS(C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により直接精製し所望の生成物 (10 mg、40%) を得た。
【０４５０】
1H NMR (300 MHz、CDCl3):  δ9.96 (br s、1H)、8.87 (s、1H)、8.54 (s、1H)、7.51-7.45 (m、1H)、6.90-6.86 (m、1H)、3.59-3.44 (m、1H)、3.01-2.82 (m、2H)、2.06-1.87 (m、2H)、1.51-1.34 (m、2H)、0.98 (t、3H);MS(ES):298(M+1)
【０４５１】
実施例 78: (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンニトリル
【化１１５】
2009519340.tif 000131
【０４５２】
エタノール (10 mL)および酢酸エチル (10 mL) の混合物中の(2E)-および(2Z)-3-シクロペンチル-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アクリロニトリル (199 mg、0.440 mmol) (例えば、実施例 77、工程1から 3におけるように調製)の溶液に触媒量の炭素上の10%パラジウムを添加した。 混合物を室温で 水素雰囲気下で一晩撹拌した。それを次いで50 PSI H2 に 反応が完了するまで供した。ろ過および溶媒の除去により油状物を得、これをDCM (4 mL)および TFA (1 mL)に溶解した。溶液を出発物質が消費されるまで撹拌し、混合物 を次いで 濃縮し、メタノール (3 mL) に再溶解し、これにエチレンジアミン (0.4 mL) を添加した。溶液を室温で 1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (36 mg、25%)を得た。
【０４５３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ10.44 (br s、1H)、8.89 (s、1H)、8.56 (s、1H)、7.50 (dd、1H)、6.89 (dd、1H)、3.34 (dt、1H)、2.98 (dd、1H)、2.89 (dd、1H)、2.44-2.31 (m、1H)、2.07-1.96 (m、1H)、1.80-1.52 (m、5H)、1.40-1.24 (m、2H);MS(ES):324(M+1)
【０４５４】
以下の表 5cの化合物を実施例 77、78 または86に記載のように、以下の表に示すように、異なるWeinreb アミド (実施例 77、工程 1におけるように調製)を用いて(ラセミ混合物として)調製した:
【化１１６】
2009519340.tif 000132
【０４５５】
表 5c
【表１５】
2009519340.tif 000133
【０４５６】
実施例 84: (2S)-および(2R)-2-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル
【化１１７】
2009519340.tif 000134
【０４５７】
工程 1. (2S)-および(2R)-2-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル
DMSO (5.0 mL)およびエタノール (61 μL) の混合物中の1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン (実施例 77におけるように調製)(101 mg、0.251 mmol)および p-トリルスルホニルメチルイソシアニド (147 mg、0.753 mmol) の混合物に THF (753μL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドを添加した。混合物を次いで45℃に2時間加熱した。室温に冷却した際に、混合物を飽和 塩化アンモニウム、次いで 水の添加によりクエンチした。生成物 をエーテルで抽出し、抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により生成物 (39 mg、25%)を得た。
【０４５８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.88 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.50 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.70 (s、2H)、4.32 (dd、1H)、3.55 (dd、2H)、2.20-2.11 (m、2H)、1.71-1.57 (m、2H)、1.03 (t、3H)、0.93 (dd、2H);MS(ES):414(M+1)
【０４５９】
工程 2. (2S)-および(2R)-2-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル
DCM (3 mL)およびTFA (0.5 mL)中の2-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル (59 mg、0.093 mmol) の溶液を室温で 4時間撹拌した。混合物を次いで 濃縮し、残渣 を次いでメタノール (3 mL)に溶解し、これにエチレンジアミン (0.3 mL) を次いで 添加した。溶液を室温で 40分間撹拌した。溶媒 を減圧下で除き、粗混合物 を分取-HPLC/MS(C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (20 mg、76%)を得た。
【０４６０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.66 (br s、1H)、8.88 (s、1H)、8.54 (s、1H)、7.49 (dd、1H)、6.88 (dd、1H)、4.33 (dd、1H)、2.23-2.12 (m、2H)、1.75-1.60 (m、2H)、1.04 (t、3H);MS(ES):284(M+1)
【０４６１】
実施例 85: (4S)-および(4R)-4-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘプタンニトリル
【化１１８】
2009519340.tif 000135
【０４６２】
THF (6.0 mL)中のホスホノ酢酸トリエチル (188 mg、0.838 mmol) の溶液に 0℃でTHF (840 μL)中の 1.0 M カリウム tert-ブトキシドを添加した。混合物 を次いで 室温まで昇温させ 次いで0℃に再冷却し、その時点で THF (4.0 mL) 中の1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン (実施例 77におけるように調製)(225 mg、0.559 mmol)を添加した。混合物を室温で 1.5時間撹拌し、その時点でそれを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物をオレフィン異性体の混合物として得た (222 mg、84%)。MS(ES):473(M+1)
【０４６３】
(2E)-および(2Z)- 異性体の混合物(222 mg、0.470 mmol)としてのエチル 3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘクス-2-エノアートをエタノール (10 mL) に溶解し、触媒量の 10% Pd-C を添加した。 混合物をバルーンにより提供された水素雰囲気下で16時間撹拌した。減圧下でろ過および濃縮し、所望の生成物 (201 mg、90%)を得た。MS(ES):475(M+1)
【０４６４】
THF (5.0 mL)中のエチル 3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサノアート (201 mg、0.423 mmol) の溶液に-78℃でDCM (1.06mL)中の 1.00 M ジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。 混合物をゆっくりと1.5 時間かけて-10℃に昇温させ、次いでカリウム ナトリウム 酒石酸四水和物、水、およびエーテルを添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで 層を分離し、水層 をさらに酢酸エチルで抽出した。 有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し所望の生成物 (176 mg、96%) を得た。 MS(ES):433(M+1)
【０４６５】
TFA (2 mL)中の3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサン-1-オール (88 mg、0.20 mmol) の溶液を30分間撹拌した。TFA を次いで 蒸発させ残渣をエチレンジアミン (0.2 mL)および１滴の水を含有するメタノール (2 mL)中で30分間撹拌した。分取-HPLC/MS (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)による精製により所望の生成物 (36 mg、58%)を得た。MS(ES):303(M+1)
【０４６６】
DCM (5 mL)中の3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサン-1-オール (36 mg、0.12 mmol) およびTEA (19.9 μL、0.143 mmol) の混合物に 0℃でメタン塩化スルホニル(11.0 μL、0.143 mmol) を添加した。10分間撹拌した後、溶液を濃縮し、DMSO (1.6 mL) に溶解し、シアン化ナトリウム(23 mg、0.48 mmol) を添加した。混合物 を次いで 125℃でマイクロ波で 30分間加熱した。混合物を次いで 分取-HPLC/MS (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) を用いて直接精製し所望の生成物 (10 mg、27%)を得た。
【０４６７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.37 (br s、1H)、8.86 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.46 (dd、1H)、6.88 (dd、1H)、3.34-3.25 (m、1H)、2.47-2.30 (m、2H)、2.22-2.12 (m、2H)、1.95-1.71 (m、2H)、1.44-1.31 (m、2H)、0.94 (t、3H);MS(ES):312(M+1)
【０４６８】
実施例 86: 3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンジニトリル
【化１１９】
2009519340.tif 000136
【０４６９】
工程 1. N-メトキシ-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-N-メチルアセトアミド
DCM (100 mL)中の[(4-メトキシベンジル)オキシ]酢酸 (Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters、2001、pp. 2837-2841) (6.86 g、0.0350 mol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (3.41 g、0.0350 mol) の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (17 g、0.038 mol) 次いで TEA (9.7 mL、0.070 mol) を添加した。その結果得られた混合物を一晩 室温で撹拌した。溶液 を次いで水、0.5 MHCl、飽和 NaHCO3および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (エーテル/ヘキサン)により所望の生成物 (5.75 g、69%)を得た。
【０４７０】
工程 2. 2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタノン
THF (70 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.12 g、6.38 mmol) の溶液に-78℃で  ヘキサン (3.06 mL) 中の2.5 M n-ブチルリチウムをゆっくりと滴下した。30分間撹拌した後、N-メトキシ-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-N-メチルアセトアミド (2.29 g、9.56 mmol) を添加した。反応を添加後-78℃で30分間続け、次いで 冷却浴 を除き、反応を飽和 塩化アンモニウムでクエンチしエーテルで抽出した。抽出物を 硫酸ナトリウムで 乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(2.16 g、66%)を得た。
【０４７１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.93 (s、1H)、8.72 (s、1H)、7.53 (d、1H)、7.37 (d、2H)、6.91 (d、2H)、6.89 (d、1H)、5.70 (s、2H)、5.00 (s、2H)、4.70 (s、2H)、3.81 (s、3H)、3.56 (dd、2h)、0.93 (dd、2H)、-0.05 (s、9H);MS(ES):511(M+1)
【０４７２】
工程 3. (2E)-および(2Z)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブト-2-エンニトリル
THF (30 mL)中のTHF (4.44 mL)中の1 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に0℃でジエチル シアノメチルホスホナート(820 mg、0.0046 mol) を滴下した。浴を除き、反応を室温に昇温した。30分後、THF (20 mL)中の2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタノン (2.16 g、0.00423 mol) の溶液を滴下した。反応を 1時間撹拌し、次いで少量の 飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。0-35% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物をオレフィン 異性体の混合物 としてほぼ等量ずつ得た(1.76 g、78%)。
【０４７３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.90 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.71 (s、1H)、8.67 (s、1H)、7.50 (d、2H)、7.35 (dd、2H)、7.31 (dd、2H)、6.92 (dd、2H)、6.90 (dd、2H)、6.86 (d、2H)、6.62 (s、1H)、6.10 (t、1H)、5.70 (s、4H)、4.75 (s、2H)、4.72 (d、2H)、4.64 (s、4H)、3.82 (s、3H)、3.81 (s、3H)、3.56 (dd、2H)、3.55 (dd、2H)、0.96-0.90 (m、4H)、-0.05 (s、9H)、-0.054 (s、9H); MS(ES):534(M+1)
【０４７４】
工程 4. 4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンニトリル
(2E)-および(2Z)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブト-2-エンニトリル (880 mg、1.6 mmol) をエタノール (20 mL)および酢酸エチル (20 mL) の混合物に溶解した。触媒量の 10% Pd-C を添加した。 混合物を50 PSI の水素下で振盪した。混合物を ろ過し、減圧下で濃縮し  所望の生成物 (0.85 g、99%)を得た。 MS(ES):536(M+1)
【０４７５】
工程 5. 3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンジニトリル
DCM (10 mL)中の4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンニトリル (251 mg、0.468 mmol)をジクロロジシアノキノン (DDQ) (434 mg、1.87 mmol)、次いで 水 (376 μL) で処理した。 1.5 時間後、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水 を添加し、反応 を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し粗生成物を得、これを さらに精製せずに用いた。
【０４７６】
DCM (12 mL)中の上記調製の 4-ヒドロキシ-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンニトリルの溶液を0℃で 順にTEA (130 μL、0.94 mmol)およびメタン塩化スルホニル (73 μL、0.94 mmol)で処理した。 1 時間の反応時間の後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を次いで DMSO (5 mL) に溶解し、シアン化ナトリウム(110 mg、2.3 mmol) を添加した。30分後、混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。 濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)による精製により所望の生成物 (14 mg、7%)を得た。MS(ES):425(M+1)
【０４７７】
TFA (0.6 mL) を含有するDCM (3 mL)中の3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンジニトリル (14 mg、0.033 mmol) の溶液を4時間撹拌した。混合物を次いで 濃縮し、残渣をメタノール(2 mL)に再溶解し、それにエチレンジアミン  (0.4 mL) を次いで添加した。1 時間の反応時間の後、生成物を分取-HPLC/MS (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (6 mg、62%)を得た。
【０４７８】
1H NMR (400 MHz、d6-dmso): δ12.27 (br s、1H)、8.84 (s、1H)、8.76 (s、1H)、7.75 (d、1H)、7.14 (d、1H)、4.14 (m、1H)、3.17 (d、4H);MS(ES):295(M+1)
【０４７９】
実施例 87: (3R)-3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル、および(3S)-3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル
【化１２０】
2009519340.tif 000137
【０４８０】
工程 1. 4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチルアセトアミド (8.0 mL)中の4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.440 g、1.55 mmol)、1,3-オキサゾール (0.306 mL、4.65 mmol)、酢酸カリウム (0.456 g、4.65 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.179 g、0.155 mmol) の混合物を200℃にマイクロ波反応器で30分間加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣を DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により生成物 (330 mg、67%)を得た。
【０４８１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.96 (s、1H)、8.21 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.54 (d、1H)、7.08 (d、1H)、5.76 (s、2H)、3.60 (t、2H)、0.98 (t、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):317(M+1)
【０４８２】
工程 2. シクロペンチル[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]メタノン
ヘキサン (1.6 M、0.30 mL)中のn-ブチルリチウムをTHF(10.0 mL)中の4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (140.0 mg、0.44 mmol)の-78℃ 溶液にゆっくりと滴下した。 20 分後、エーテル (0.53 mL)中の1.0 M 二塩化亜鉛を添加した。反応混合物 を次いで60分間 0℃で撹拌した。この後、ヨウ化銅(I) (84 mg、0.44 mmol) を添加し、この混合物を 10分間撹拌して放置した。シクロペンタンカルボニルクロリド (108 μL、0.885 mmol) を次いで添加した。反応を0℃でさらに1 時間撹拌し、その時点でそれを室温まで昇温させた。 反応 を飽和 NH4Cl 溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により生成物 (97 mg、53%) を得た。
【０４８３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.96 (s、1H)、8.21 (s、1H)、7.56 (d、1H)、7.22 (d、1H)、5.76 (s、2H)、3.60 (t、2H)、3.56 (t、1H)、2.23-1.56 (m、8H)、0.98 (t、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):413(M+1)
【０４８４】
工程 3. (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル
THF (0.355 mL)およびTHF (3 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でジエチルシアノメチルホスホナート (66 mg、0.37 mmol) を滴下した。冷浴を除き、反応 を室温に昇温した。30分後、THF (2.0 mL)中のシクロペンチル[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]メタノン (1.40E2 mg、0.338 mmol) の溶液を滴下した。 3 時間の反応時間の後、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により所望の生成物をオレフィン 異性体の混合物  (89 mg、60%)として得た。MS(ES):436(M+1)
【０４８５】
トルエン (0.40 mL、0.0038 mol)中の酢酸銅一水和物 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