(57)【要約】  本発明は、糖尿病患者の治療のための薬物を製造するための、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、又はその互変異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和化合物、又は生理的機能を有する誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病患者の治療のための薬物を製造するための、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、又はその互変異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和化合物、又は生理的機能を有する誘導体の使用。
【請求項２】
前記２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬が、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容できる付加塩若しくはそのＮ−酸化物である、請求項１に記載の使用
【化１】
2009513593.tif 000010
［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ３は、
ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ”であり；式中
Ｒ”は、水素又はアルキルであり；
Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキル；
アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルにより１又は複数回置換されていてよいヘテロアリール；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいフェニル；
フェニルフェニル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいピリジル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいチエニル；又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいベンジル；又は
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１又はＣＨ２Ｒ１２であり、
式中、Ｒ１１は、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいフェニル；
フェニルフェニル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいピリジル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいチエニル；又は
ベンジルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１２は、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいＯ−フェニル；又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいＯ−ＣＯ−フェニル；又は
ＣＨ＝ＮＯＲ’；式中、Ｒ’は、水素；又は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであって、これらはすべて−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−アルキル；−ＣＯＯ−シクロアルキルにより置換されていてよい；又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ４は、
３，４−メチレンジオキシフェニル又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいフェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテルアリールである］。
【請求項３】
前記２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬が、式（Ｉ１）の化合物、又はその互変異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和物若しくは生理的機能を有する誘導体である、請求項１又は２に記載の使用
【化２】
2009513593.tif 000011
［式中、
Ｒは、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ５は、ハロゲン原子又はＣＦ３又はシアノ基を表し；
Ｒ’は、水素原子又はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキル基を表し；
ｍは、０又は１から３の整数である］。
【請求項４】
前記２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬が、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の使用。
【化３】
2009513593.tif 000012
【請求項５】
前記２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬の投与量が、１日当たり０．０５から１０ｍｇである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬が、経口、注射、経皮又は直腸経路による投与を意図されている、請求項１から４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
糖尿病患者においてＨｂＡｌｃ値を低下させるための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
少なくとも１つの抗糖尿病薬との固定された又は固定されない組合せにおける、請求項１から７までのいずれか一項に記載のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬の使用。
【請求項９】
リモナバントとの組合せにおける、請求項１から８までのいずれか一項に記載のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬の使用。
【請求項１０】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療のための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
網膜症、腎障害、神経障害、糖尿病性疼痛、特に糖尿病性神経性疼痛、末梢性糖尿病性神経性疼痛、糖尿病性足病変、潰瘍及び／又は大血管障害の群から選択される疾患の治療のための、好ましくは、腎障害及び／又は網膜症の治療のための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
糖尿病患者の治療のための方法であって、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、又はその互変異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和物、又は生理的機能を有する誘導体有効量を、これらを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
糖尿病、真性糖尿病、好ましくは２型糖尿病の治療のための方法である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
糖尿病患者においてＨｂＡｌｃ値を低下させるための方法である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
網膜症、腎障害、神経障害、糖尿病性疼痛、特に糖尿病性神経性疼痛、末梢性糖尿病性神経性疼痛、糖尿病性足病変、潰瘍及び／又は大血管障害の治療のため、好ましくは、腎障害及び／又は網膜症の治療のための方法である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病の治療のための薬物を製造するための、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、又はその互変異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和化合物、又は生理的機能を有する誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の発生、及び同様に糖尿病に起因する疾患の発生は、常に増加している。この増加の理由が議論の対象とされているが、欧米型ライフスタイル並びに高齢化人口統計における変化が寄与していると考えられている。糖尿病、２型糖尿病、真性糖尿病はそれぞれ、正常被験者の範囲を超える血中グルコースレベルの増加を伴う代謝疾患である。この疾患は、生体内におけるインスリンの量的不足又は機能不全がある場合に進展する。疾患の重篤な結果の中で、腎臓、網膜、神経及び動脈硬化症等の大血管疾患における微小血管障害は、罹患した組織及び器官の機能を事実上、徐々に破壊するものとして名前が挙がるものである。この疾患を特徴付ける高血糖性状態は、ほとんどの場合、食後、食間又は空腹時にさえも発生する。
【０００３】
このような糖尿病性の破壊を抑制し、又は少なくとも遅らせるために、異なる作用機序に基づくいくつかの薬剤が開発されてきた。抗糖尿病薬は、ほとんどの場合血糖降下薬であるが、インスリン、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善薬及びα−グルコシダーゼ阻害薬を含む。これら薬剤の最も顕著な目的は、ほぼ一定の血中グルコースレベルを作り出すことである。有用であるにもかかわらず、これらの化合物は疾患がさらに進行すると、効果を失うことがある。さらに、治療には副作用がないわけではない。したがって、糖尿病における治療の選択肢を補完又は補充し、或いはよりよくは、より優れた有効性−安全性プロフィールを有する薬剤又は薬剤の組合せを見出す必要がある。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ９３／０９８１４及びＷＯ９７／３０９９７は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬であるトロパン誘導体を開示している。このような化合物は、パーキンソン症、うつ病、ナルコレプシー、薬物乱用、注意欠陥多動性障害、老年認知症及び認知機能障害の治療に有用であることが開示されている。ＷＯ０５／０７０４２７は、前述のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬は、代謝疾患の罹患者においてと同様、健常者においても持続効果を伴って体重を減少させるために使用することができることを教示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明によれば、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、特に２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬は、糖尿病の治療に有用である。さらに、前記化合物は、糖尿病の結果として発現し、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に対して感受性のある随伴性疾患に使用することができる。
【０００６】
したがって、糖尿病のための新規な治療選択肢を開発することは本発明の目的である。
【０００７】
別の目的は、先行技術の治療選択肢に対する補完的治療選択肢を開発することである。
【０００８】
さらに別の目的は、先行技術の治療選択肢に対する補充的（追加的）治療選択肢を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
原則として、本発明の文脈において重要である好ましいモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬は、２，３−二置換トロパン部分を含み、国際特許出願ＷＯ９３／０９８１４、ＥＰ６０４３５５、ＥＰ６０４３５２、ＵＳ５４４４０７０、ＥＰ６０４３５４、ＷＯ９５／２８４０１及びＷＯ９７／３０９９７により開示されている。特に重要であるのは、ＷＯ９３／０９８１４及びＷＯ９７／３０９９７である。
【００１０】
明確化のために、開示された本化合物が互変異性型を有する可能性があり、或いはその医薬として許容できる塩、溶媒和化合物、又は生理的機能を有する誘導体の形態で応用されるであろうことが当業読者に対して明らかにされるであろう。このような形態のあらゆるものが、それらが名称を挙げて言及されることがない場合でも、含まれるものとする。
【００１１】
本発明に基づき意図される使用に関して、一般式（Ｉ）の化合物又はこれらの医薬として許容できる付加塩若しくはこれらのＮ−酸化物が好ましい。
【化１】
2009513593.tif 000002
式中、
（Ａ）
（ｉ）Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；或いは
（ｉｉ）Ｒは、水素原子又はＣ１〜６アルキル基、好ましくは、水素原子、メチル又はエチル基を表し；或いは
（ｉｉｉ）Ｒは、水素、メチル、エチル又はプロピルであり；或いは
（ｉｖ）ＲはＨ又は
（ｖ）Ｒはメチルである。
（Ｂ）
（ｉ）Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ”であり；式中
Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキルであり；好ましくは
ＸはＯであり、
Ｒ”は、水素又はアルキルであり；
アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルにより１又は複数回置換されていてよいヘテロアリール；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいフェニル；
フェニルフェニル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいピリジル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいチエニル；又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいベンジル；又は
−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１又はＣＨ２Ｒ１２であり、式中、
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル；ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいフェニル；フェニルフェニル；ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいピリジル；又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいチエニル；又はベンジルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいＯ−フェニル；又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいＯ−ＣＯ−フェニル；又は
ＣＨ＝ＮＯＲ’；式中、Ｒ’は、水素；又は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであって、これらはすべて−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−アルキル；−ＣＯＯ−シクロアルキルにより置換されていてよい；又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいフェニルであり；或いは
（ｉｉ）Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ”であり；式中
Ｒ”は、水素又はアルキルであり；
Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキルであり；或いは
（ｉｉｉ）Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり、式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルメチルであり；或いは
（ｉｖ）Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり、式中、Ｘは、Ｏであり、Ｒ’は、水素原子又はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表し；或いは
（ｖ）Ｒ３は、ＸがＯであり、Ｒ’がメチルである、−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり；或いは
（ｖｉ）Ｒ３は、ＸがＯであり、Ｒ’がエチルである、−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり；或いは
（ｖｉｉ）Ｒ３は、−ＣＨ＝ＮＯＲ’であり；式中
Ｒ’は、水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであって、これらはすべて−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−アルキル；−ＣＯＯ−シクロアルキルにより置換されていてよい；又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよいフェニルであり；或いは
（ｖｉｉｉ）Ｒ３は、−ＣＨ＝ＮＯＲ’であり；式中、Ｒ’は、水素又はアリール、又は３位においてアルキルで置換されていてよい１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
（Ｃ）
（ｉ）Ｒ４は、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロアリールであって、これらはすべてハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよく；或いは
（ｉｉ）Ｒ４は、フェニルであって、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により１又は複数回置換されていてよく；或いは
（ｉｉｉ）Ｒ４は、ハロゲン原子又はＣＦ３又はシアノ基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子によりｍ回置換されていてよいフェニルであり；ｍは０又は１から３の整数、好ましくは１又は２であり；或いは
（ｉｖ）Ｒ４は、塩素により１又は２回置換されているフェニルであり；或いは
（ｖ）３，４−ジクロロフェニルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の好ましい実施形態において、ドパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、式Ｉの（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−二置換トロパン誘導体である。
【００１３】
好ましい実施形態には、下記の置換基パターンが含まれるが、これらに限定されるものではない：
【表１】
2009513593.tif 000003
【００１４】
好ましくはこれらの２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬は、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2009513593.tif 000004
［式中、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子又はＣＦ３又はシアノ基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子を表し；
Ｒ’は、水素原子又はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表し；
ｍは０又は１から３の整数、好ましくは１又は２である］
又はこれらの互変異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和化合物、又は生理的機能を有する誘導体である。
【００１５】
本明細書において使用される、表現「アルキル」は、好ましくは、メチル及びエチル基、及び直鎖及び分枝状プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む「Ｃ１〜６アルキル」を意味する。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
本明細書において使用される表現「シクロアルキル」は、好ましくは、シクロプロピル及びシクロヘキシル等の環状プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む「Ｃ３〜６シクロアルキル」を意味する。
【００１７】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を含み、中でもフッ素及び塩素が好ましい。
【００１８】
更なる略語：
Ｈは水素を、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｐｒはプロピルを、Ｂｕはブチルを、Ｐｈはフェニルを、Ｂｎはベンジル（ＰｈＣＨ２−である）を、Ｆはフッ素を、Ｃｌは塩素を、Ｂｒは臭素を、Ｏｘは１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを、Ｃｙはシクロプロピルを、Ｆｕはフラニルを、Ｐｙはピリジルを、Ｔｈはチエニルを表す。
例えば、４−Ｆ−Ｐｈは、４−フルオロフェニル基を表し、略語３，４−Ｃｌ２−Ｐｈは、３，４−ジクロロフェニル基を表す。
他の略語が使用されている場合、それらは当技術分野でよく知られたものである。
【００１９】
本明細書において使用される用語「生理的機能を有する誘導体」は、生理学的条件下で式（Ｉ）の化合物から得られる誘導体を含み、これらは例えば、酸化条件下で形成されるＮ−酸化物である。
【００２０】
本明細書において使用される用語「医薬として許容できる酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、により形成される酸付加塩、特に好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び酢酸から得られる塩の中から選択される塩を含む。クエン酸の塩は、特に有意である。
【００２１】
特別な一実施形態において、ドパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、下記から選択される一般式（ＩＩ）
【化３】
2009513593.tif 000005
ここで、
【表２−１】
2009513593.tif 000006
【表２−２】
2009513593.tif 000007
【表２−３】
2009513593.tif 000008
並びに
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−トロパン（Ｎｏ．６９）；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−トロパン（Ｎｏ．７０）；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジル−トロパン（Ｎｏ．７１）；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）−トロパン（Ｎｏ．７２）である、
の化合物である。
【００２２】
明確化のために、化合物６８は（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−トロパンを表し、化合物６は（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパンを表す等である。
【００２３】
これらの化合物のいずれもが、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−立体配置の化合物である。これらの化合物のいずれもが、これらの医薬として許容できる酸付加塩を含む。
【００２４】
最も好ましいものは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物であり
【化４】
2009513593.tif 000009
これらは、化合物ＩＡ及び化合物ＩＢとコードされる。
【００２５】
本発明の化合物は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害効果を有し、２，３−二置換トロパン部分を含む。これらは糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療のための医薬用組成物を調製するために使用することができる。化合物の特異的作用は、ＨｂＡｌｃ（糖化されたヘモグロビン）値を、６カ月以内に、好ましくは少なくとも０．３％、より好ましくは少なくとも０．４％、より好ましくは少なくとも０．５％低下させることである。値は、起始点に対して、又はプラセボ群に対して決定してよい。
【００２６】
ＨｂＡｌｃ値の低下に関する効果に加えて、本発明の特異な効果は、過体重を伴う糖尿病患者に前記化合物を適用することにより、体重を正常な値に調節することができるということである。
【００２７】
この文脈において、「正常」は、患者がその年齢、性別及び糖尿病のステージに対して、平均的なボディマスインデックスを有することを意味する。したがって、「過体重」は、この患者のボディマスインデックスが正常よりも高いということを意味する。
【００２８】
糖尿病患者におけるこの体重減少効果により、化合物はまた、糖尿病患者の体重を、医師による患者に対する治療効果とみなされるレベルに調節するために使用されてもよい。
【００２９】
好ましくは、患者はあらゆる人種の男性又は女性成人である。
【００３０】
前述の２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬を、２型糖尿病の治療又は補充的治療（補助治療）のために継続投与するための医薬用組成物を調製するために使用することは、特に好ましい。
【００３１】
本発明の範囲において使用されることが好ましい式ＩＡ及びＩＢのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬は、任意選択でそれらの医薬として許容できる酸付加塩の形態で、且つ任意選択で水和物及び溶媒和化合物の形態で、使用されてもよい。
【００３２】
式Ｉのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬に関して「医薬として許容できる酸付加塩」は、本発明によれば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩、特に好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び酢酸の塩から選択される塩を意味する。例えば式ＩＡ及びＩＢの化合物に関して、クエン酸の塩は、特に有意である。経皮投与に関して、式Ｉの塩基を使用することが好ましい。
【００３３】
本発明に基づき使用されてよい２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、好ましくは式Ｉの化合物、最も好ましくは式ＩＡ及びＩＢの化合物は、任意選択で他の活性物質、特に抗糖尿病薬と組み合わせて使用されてよい。このような活性成分は下記である：
インスリン模倣薬；生理的インスリン作用、即ち、インスリン（インスリン誘導体を除く）とは事実上、無関係な方法で細胞へのグルコース取り込みを促進する作用により血糖降下作用を発揮する化合物を意味し、例えば、インスリン受容体活性化薬（例えば、ＣＬＸ−０９０１及びＬ−７８３２８１）及びバナジウムを含む。
【００３４】
α−グルコシダーゼ阻害薬；グルコースの生体への吸収抑制、主として腸管におけるα−グルコシダーゼの阻害により、血糖降下作用を発揮する化合物を意味し、例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールを含む。
【００３５】
グルコース生成阻害薬；主としてグルコース生成の阻害により血糖降下作用を発揮する化合物を意味し、例えば、グルカゴン分泌抑制因子（例えば、Ｍ＆Ｂ−３９８９０Ａ及びオクトレオチド）、脂肪酸分解阻害薬（例えば、ニコチン酸誘導体及びカルチニンパルミトイルトランスフェラーゼ−１阻害薬）及びグルコース−６−ホスファターゼ阻害薬を含む。
【００３６】
他の組合せパートナーは、腎グルコース再吸収の阻害薬であり、抗高脂血症剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及びＬＤＬ受容体誘導物質）、血圧降下剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、α−１又は２拮抗薬及びカルシウム拮抗薬）等も、血中グルコースレベルを低下させる目的で、真性糖尿病の予防及び治療薬として、腎グルコース再吸収の阻害薬との組合せで使用することができるのであれば、また、本発明の範囲に包含される。
【００３７】
さらに、他の組合せパートナーは、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−γ−作動薬（例えば、ＧＩ２６２５７０）、ＤＰＰＩＶ阻害薬（例えば、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１）、拮抗薬、ＰＰＡＲ−γ／α−修飾薬（例えば、ＫＲＰ２９７）、プロテインチロシンホスファターゼ１、肝臓における調節解除されたグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフルクトース−１，６−ビホスファターゼ、グリコーゲンフォスフォリラーゼの阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬及びフォスフォエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼの阻害薬等、脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬（例えば、シムバスタチン、アトロバスタチン）、フィブラート（例えば、ベンザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びこれらの誘導体、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＡＣＡＴ阻害薬（例えば、アバシミベ）又はコレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミベ等、胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン等、回腸胆汁酸輸送阻害薬、ＨＤＬ−上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害薬又はＡＢＣ１調節剤等、又は肥満を治療するための活性物質、例えばシブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、デックスフェンフルラミン、アクソキン、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２拮抗薬、又はＳＢ−４１８７９０若しくはＡＤ−９６７７等のβ３−作動薬、及び５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エクセンジン−４）又はアミリンである。
【００３８】
ＧＡＢＡ−受容体拮抗薬、Ｎａ−チャンネルブロッカー、トピラマット、プロテインキナーゼＣ阻害薬、改良型終末糖化産物阻害薬又はアルドースレダクターゼ阻害薬との組合せもまた、糖尿病合併症の治療又は予防に使用することができる。
【００３９】
本発明によれば、好ましくは、血糖降下剤は少なくとも、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、クロロプロパミド、グリピジド、グリクラジド）、メグリチニド類似体及びビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミン）から選択されたものである。本発明の一実施形態において、さらに、血糖降下剤は好ましくは、少なくともスルホニル尿素及びビグアニドから選択されたものである。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、組合せの観点から、抗糖尿病薬は、好ましくはメグリチニド類似体である。
【００４１】
本発明の組合せの別の実施形態において、抗糖尿病薬は、好ましくはナテグリニド、レパグリニド等のグリニドである。
【００４２】
これらの抗糖尿病成分に加えて、他の組合せパートナーは、Ｄ１−、Ｄ２−、Ｄ３−又はＤ４−作動薬及び／又は食欲低下薬及び／又はリパーゼ阻害薬及び／又は交感神経作動薬であってよい。中でも好ましい組合せパートナーは：リモナバント、アドロゴリド、Ａ−８６９２９、ロチゴチン、ＮｅｕｒＶｅｘ、ノロミロール、プラミペキソール、タリペキソール、ＣＨＦ１５１２、（−）−ステフォリジン、ＤＡＲ−２０１、ジアクリン／ゲンザイム、ブロモクリプチン、ブプロピオン、ＬＥＫ−８８２９、ＢＡＭ−１１１０、ＡＩＴ−２０３、テルグリド、アリピプラゾール、ＯＰＣ−４３９２、ＧＭＣ−１１１１、ＰＤ−１４８９０３、アポモルフィンＨＣｌ、ＰＤ−８９２１１、ＰＤ−１５８７７１、カベルゴリン、スマニロール、ＰＮＵ−１４２７７Ｅ、ＰＯＬ−２５５、ジヒドレキシジン、ＧＢＲ−１２７８３、キナゴリドＨＣｌ、（Ｒ）−ブプロピオン、Ｓ−３２５０４、Ｓ−３３５９２、ＳＫＦ−８０７２３、ＳＫＦ−８３９５９、フェノルドパム、ロピニロール、ＳＫＦ−８２９５８、ＳＫＦ−７７４３４、ＤＵ１２７０９０、ＳＬＶ−３０８、ＳＬＶ３１８、ＮｅｕｒｏＣＲＩＢ、ＳＰ−１０３７Ｃ、スフェラミン、ガロトランク、プレクラモール、ＤＡＢ−４５２、ＹＭ−４３５、ＢＰ−８９７、ＰｒｏＳａｖｉｎ、エチレボドパ、Ｐ６３、Ａ６８９３０、Ａ７７６３６、アラプチド、アレンテモール、ＣＩ１００７；ＰＤ１４３１８８、ＢＬＳＩ、ＪＡ１１６ａ；ＪＡ１１６、メレボドパ；レボドパメチル；ＣＨＦ１３０１；ＮＳＣ２９５４５３；レボメト、ＭＲ７０８、ＰＤ１２８４８３、ＲＤ２１１、ＳＫＦ３８３９３、ＳＫＦ８１２９７、Ｕ８６１７０Ｆ、Ｕ９１３５６Ａ、ＷＡＹ１２４４８６、Ｚ１５０４０、シブトラミン、オルリスタット、アンフェプラモンＨＣｌ及びエフェドリンである。
【００４３】
前述の組合せから、本発明の化合物とリモナバントとの組合せは、特に過体重の人達、特に糖尿病に罹っている人達の治療に関して、好ましい。
【００４４】
本発明の化合物、又はその医薬として許容できる塩、及びそれに組み合わせる追加的な活性物質は、１つの製剤中に一緒に存在（固定された組合せ）してもよいし（例えば錠剤又はカプセル）、又は２つの同一又は異なる製剤中に別々に存在（固定されない組合せ）してもよい（例えばいわゆるキットオブパーツ）。
【００４５】
本発明の２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬の投与量は、当然のことながら、一方では治療しようとする症状の重篤度に、及び他方では活性物質の選択に大きく依存する。例えば、本発明の課題事項をそれに限定することなく、本発明に基づき特に好ましい式ＩＡ及びＩＢの化合物に関して、特にいくつかの投与量の可能性をここに示すことになる。
【００４６】
この化合物は、１日当たり約０．０５から１０ｍｇ、好ましくは約０．１から２．０ｍｇ、特に約０．２５から２．０ｍｇの投与量で使用してよい。これらの投与量は、その遊離の塩基形態の式ＩＡの化合物に基づいている。使用するのが好ましい塩、即ちクエン酸塩の形態の基づけば、前述の投与量は、１日当たり約０．０８から１６ｍｇ、好ましくは０．１６から３．２ｍｇ、特に約０．４から３．２の式ＩＡの化合物のクエン酸塩に相当する。
【００４７】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬は、本発明の目的のために、経口、直腸、経皮、髄腔内、吸入、鼻又は非経口経路、好ましくは、経口又は経皮、最も好ましくは経口経路により投与されてよい。適切な製剤には、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、シロップ、エマルション、分散性パウダー、埋込み薬又は貼付薬、最も好ましくは錠剤、が含まれる。錠剤は、例えば活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースト等の不活性希釈剤、メイズスターチ又はアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤、及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリビニル酢酸等の遅延放出を得るための薬剤、と混合することにより得られてよい。錠剤はまた、いくつかの層からなっていてもよい。
【００４８】
化合物の糖尿病患者における明白な治療的効果により、化合物はまた、網膜症、腎障害又は神経障害、糖尿病性疼痛、特に糖尿病性神経性疼痛、特に末梢性糖尿病性神経性疼痛、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害のような糖尿病の結果として発現する疾患にも使用されてよい。このような随伴性疾患の中で、末梢性糖尿病性神経性疼痛、網膜症及び／又は腎障害の治療が好ましい。最も好ましいのは、網膜症及び／又は腎障害の治療である。
【国際調査報告】
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