(57)【要約】  式(Ｉ)の新規なイミダゾピリジン誘導体が、Ａ２Ｂアデノシン受容体として開示される。【化１】2009510152.tif 000147
2009510152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2009510152.tif 000146
[式中、
Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式窒素含有ヘテロアリール基を表し；
Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式窒素含有ヘテロアリール基を表し；
Ｌは、直接結合、−(ＣＲＲ')ｎ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＣＯ−からなる群から選択される架橋基を表し；ここで、ｎは０〜２の整数であり；
Ｇは、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび窒素含有飽和複素環式環からなる群から選択される基を表し、このアリール、ヘテロアリールおよび窒素含有飽和複素環式基は非置換型であるか、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基から選択される１以上の基で置換されており；
ＲおよびＲ'は水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立に選択される]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ａが所望により置換されていてもよいピリジン基または所望により置換されていてもよいオキサゾール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基Ａが、非置換型であるか、または１個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが所望により置換されていてもよいピリジン基またはピリミジン基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、非置換型であるか、または１以上のハロゲン原子で置換されているピリジン基を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｌ−Ｇが、水素原子、ヒドロキシル基、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいピリジル、所望により置換されていてもよいベンジル、所望により置換されていてもよいベンゾイル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいモルホリノ、所望により置換されていてもよいピペリジノおよび所望により置換されていてもよいピペラジン基からなる群から選択される部分を表し、ここで、所望により置換されていてもよい基はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、−(ＣＯ)ＯＨ、−(ＣＯ)Ｏ−Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ピペリジニルメチル、ピリジニルメチル、フェニルアミノおよびピペリジニルアミノからなる群から選択される０〜２個の置換基を有してもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−シクロプロピル−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロヘキシル−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Ｎ−｛４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]フェニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸メチル
４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(２,４−ジクロロ−５−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(４−フルオロベンジル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−[１−(４−クロロフェニル)−１−メチルエチル]−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
(３,５−ジフルオロフェニル)[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]メタノン
Ｎ−(４−クロロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５,６−ジピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５,６−ビス(３−クロロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,５−ジピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピラジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
３−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]ベンゾニトリル
３−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
１−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−モルホリン−４−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピペリジン−１−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(２−フェニルエチル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−(２−ピリジン−３−イルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−｛２−[６−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−エチル｝−安息香酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ,５−ジピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
４−｛[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]アミノ｝安息香酸
６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
アデノシンＡ２Ｂ受容体の拮抗作用により改善され得る病態または疾患の処置に用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項で定義された化合物を医薬上許容される希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１０】
アデノシンＡ２Ｂ受容体の拮抗作用により改善され得る病態または疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記病態または疾患が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖疾患、糖尿病および／または自己免疫疾患である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善され得る病態または疾患に罹患している対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記病態または疾患が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖疾患、糖尿病および／または自己免疫疾患である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
(ｉ)請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、
(ｉｉ)(１)Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド(cortiocosteroids)、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤、(７)ｐ３８キナーゼ阻害剤、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニストおよび(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニストから選択される別の化合物
を含む、ヒトまたは動物の身体の処置に同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体の新規なアンタゴニストに関する。これらの化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、網膜症、糖尿病、炎症性胃腸管障害および／または自己免疫疾患などのＡ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善され得ることが知られている疾病および障害の処置、予防または抑制に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーのメンバーである特定の細胞膜受容体を介していくつかの生体機能を調節する。Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３という４つの異なるアデノシン受容体が同定され、分類されている。
【０００３】
Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプ(Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402参照)は様々なヒトおよびマウス組織で同定されており、血管の緊張、平滑筋の成長、脈管形成、肝グルコースの産生、内臓の運動、腸管分泌、および肥満細胞の脱顆粒の調節に関与している。
【０００４】
アデノシン受容体の活性化が介在する生理作用という観点で、最近、数種のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストが喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖疾患および／または糖尿病の処置または予防に関して開示されている。例えば、ＷＯ２００５０７０９２６、ＷＯ２００５０４２５３４、ＷＯ２００５０２１５４８、ＷＯ２００４１０６３３７、ＵＳ２００４１７６３９９、ＵＳ２００３２２９１０６、ＷＯ０３００２５６６、ＷＯ０３／０６３８００、ＷＯ０３／０４２２１４、ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０２／４２２９８、ＥＰ１２８３０５６、ＷＯ０１／１６１３４、ＷＯ０１／０２４００、ＷＯ０１／６０３５０、ＷＯ００／７３３０７またはBr. J. Pharmacol. 2005, 145, 1009-1015参照。
【０００５】
今般、ある種のイミダゾピリジン誘導体はＡ２Ｂアデノシン受容体の新規な有力なアンタゴニストであり、従って、これらの疾病の処置または予防に使用可能であることが見出された。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、該化合物を製造する方法、有効量の該化合物を含む医薬組成物、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善され得る病態または疾病の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用、および本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善され得る病態または疾病の処置方法を提供することである。
【発明の開示】
【０００７】
よって、本発明は式(Ｉ)
【化１】
2009510152.tif 000003
[式中、
Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式窒素含有ヘテロアリール基を表し；
Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノ基からなる群から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい単環式窒素含有ヘテロアリール基を表し；
Ｌは、直接結合、−(ＣＲＲ')ｎ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＣＯ−からなる群から選択される架橋基を表し；ここで、ｎは０〜２の整数であり；
Ｇは、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび窒素含有飽和複素環式環からなる群から選択される基を表し、このアリール、ヘテロアリールおよび窒素含有飽和複素環式基は非置換型であるか、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基から選択される１以上の基で置換されており；
ＲおよびＲ'は水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立に選択される]
の新規なイミダゾピリジン誘導体ならびにその医薬上許容される塩およびＮ−オキシドを対象とする。
【０００８】
本明細書において、アルキルまたは低級アルキルとは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖型または分枝型の炭化水素基を包含する。これらのアルキル基上の好ましい置換基はハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【０００９】
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基が挙げられる。
【００１０】
本明細書において、シクロアルキルとは飽和炭素環式基を包含し、特に断りのない限り、シクロアルキル基は一般に３〜７個の炭素原子を有する。
【００１１】
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基が２個以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。これらのシクロアルキル基上の好ましい置換基はハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【００１２】
本明細書において、特に断りのない限り、アリール基とは一般に、フェニルまたはナフチル、アントラニルまたはフェナントリルなどＣ５−Ｃ１４単環式または多環式アリール基を包含する。所望により置換されていてもよいフェニルが好ましい。アリール基が２個以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。これらのアリール基上の好ましい置換基はハロゲン原子、ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基である。ハロゲン原子が特に好ましい。
【００１３】
本明細書において、特に断りのない限り、ヘテロアリール基とは一般に、少なくとも１つの複素芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員環構造を包含する。窒素含有ヘテロアリールは、その環構造の一部をなす窒素原子を少なくとも１個含むヘテロアリール基を表すのに用いる。ヘテロアリール基は単環であっても、または少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であってもよい。
【００１４】
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニルおよびピラゾリル基が挙げられる。ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニルおよびピリミジニル基が好ましい。ピリジルおよびピリミジニルが最も好ましい。
【００１５】
ヘテロアリール基が２個以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。これらのヘテロアリール基上の好ましい置換基はハロゲン原子、ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびシアノ基である。
【００１６】
本明細書において、複素環式基とは一般に、１以上、例えば、１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、５員、６員または７員基などの非芳香族、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環を包含する。窒素含有飽和複素環式環は、その環構造の一部をなす窒素原子を少なくとも１個含む飽和複素環式基を表すのに用いる。複素環式基は単環であっても、または少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であってもよい。ヘテロシクリル基が２以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。複素環式基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基である。
【００１７】
単環式窒素含有複素環式基の例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、ピラゾリルが挙げられる。ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルが好ましい基である。
【００１８】
本明細書において、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環のいくつかは「所望により置換されていてもよい」。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が非置換型であっても、またはいずれかの位置で１以上、例えば、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、これにより、これら非置換型の原子、基、部分、鎖または環に結合している水素原子は、化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環で置換されていることを意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００１９】
本明細書において、ハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。接頭辞として用いる場合のハロも同義である。
【００２０】
本明細書において、医薬上許容される塩とは、医薬上許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬上許容される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸などの無機酸と、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の双方を含む。医薬上許容される塩基としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)水酸化物ならびに例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンなどの有機塩基を含む。
【００２１】
本発明の他の好ましい塩としては第四級アンモニウム化合物があり、この場合、等価の陰イオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と結合している。Ｘ−は、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンなどの種々の無機酸の陰イオン、または例えば酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンなどの有機酸の陰イオンであり得る。Ｘ−は好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩素イオン、臭素イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
【００２２】
本明細書において、Ｎ−オキシドは、通常の酸化剤を用い、その分子中に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００２３】
本発明の好ましい化合物としては、Ａが所望により置換されていてもよいピリジン基または所望により置換されていてもよいオキサゾール基であるものである。Ａが、非置換型であるか、または１個のハロゲン原子で置換されているピリジン環を表すのがさらに好ましい。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、基Ｂは所望により置換されていてもよいピリジン基またはピリミジン基を表す。Ｂが、非置換型であるか、または１以上のハロゲン原子で置換されているピリジン基を表すのがさらに好ましい。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、−Ｌ−Ｇは、水素原子、ヒドロキシル基、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいピリジル、所望により置換されていてもよいベンジル、所望により置換されていてもよいベンゾイル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいモルホリノ、所望により置換されていてもよいピペリジノおよび所望により置換されていてもよいピペラジン基からなる群から選択される部分を表し、ここで、所望により置換されていてもよい基はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、−(ＣＯ)ＯＨ、−(ＣＯ)Ｏ−Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ピペリジニルメチル、ピリジニルメチル、フェニルアミノおよびピペリジニルアミノからなる群から選択される０〜２個の置換基を有し得る。
【００２６】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善され得る病態または疾病の処置を目的とした薬剤の製造における使用のための本発明の特定の個々の化合物としては、
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−シクロプロピル−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロヘキシル−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Ｎ−｛４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]フェニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸メチル
４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(２,４−ジクロロ−５−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(４−フルオロベンジル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【００２７】
２−[１−(４−クロロフェニル)−１−メチルエチル]−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
(３,５−ジフルオロフェニル)[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]メタノン
Ｎ−(４−クロロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５,６−ジピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５,６−ビス(３−クロロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【００２８】
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,５−ジピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピラジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
３−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]ベンゾニトリル
３−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
１−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【００２９】
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−モルホリン−４−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピペリジン−１−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(２−フェニルエチル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−(２−ピリジン−３−イルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−｛２−[６−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−エチル｝−安息香酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ,５−ジピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
４−｛[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]アミノ｝安息香酸
６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
が挙げられる。
【００３０】
特に注目されるものは、
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Ｎ−｛４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]フェニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(４−フルオロベンジル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,５−ジピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
である。
【００３１】
一般式(Ｉ)の化合物、特に、Ａ、Ｂが請求項１で定義された通りであり、Ｌが直接結合、−(ＣＲＲ')ｎ−または−ＣＯ−からなる群から選択される架橋基を表し、Ｇが−Ｈ、−ＯＨ(一般式(ＸＩ))、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび窒素含有飽和複素環式環(一般式(ＸＩＩ))からなる群から選択される基を表すものは、スキーム１に示される合成スキームに従って製造することができる。
スキーム１
【化２】
2009510152.tif 000004
【００３２】
ステップａ
０℃〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒またはＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏの溶媒混合物中、Ｉ２またはＮ−ハロスクシンイミドなどの試薬を用いて６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン(ＩＩ)をハロゲン化すると、ジハロニトロピリジン−２−アミン(ＩＩＩ)が得られる。
【００３３】
ステップｂ
２５℃〜１１０℃の間の温度で炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の水溶液の存在下でトルエン、ジオキサンなどの溶媒中、あるいは２５℃〜１５０℃の間の温度で銅触媒を用いてＤＭＦなどの溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン複合体(１：１)またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリドなどのパラジウム触媒を用いた、Ｂのボロン酸またはボロン酸誘導体もしくはトリアルキルスズ(好ましくは、トリブチルスズ)誘導体との位置選択的ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ型カップリング。
【００３４】
ステップｃ
さらに、上記のＰｄ触媒反応の標準的手順下、対応するＡのボロン酸またはボロン酸誘導体、アリール亜鉛誘導体もしくはトリアルキルスズ(好ましくは、トリブチルスズ)誘導体を用いてＳｕｚｕｋｉ、ＮｅｇｉｓｈｉまたはＳｔｉｌｌｅ型のカップリングを行うと、２−アミノ−３−ニトロピリジン(Ｖ)が得られる。
【００３５】
ステップｄおよびｅ
あるいは、上記のＰｄ触媒反応の標準的手順を用い、対応するＡの誘導体を６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン(ＩＩ)と位置選択的Ｓｕｚｕｋｉ、ＮｅｇｉｓｈｉまたはＳｔｉｌｌｅ型のカップリングを行うと、一般式(ＶＩ)の化合物が得られ、上記と同じプロトコールを用いてハロゲン化工程を行うと、一般式(ＶＩＩ)の化合物が得られる。
【００３６】
ステップｆおよびｇ
ジハロピリジン誘導体(ＩＸ)は、０℃〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｂｒ２またはＮ−ハロスクシンイミドなどの試薬を用いて６−ハロピリジン誘導体(ＶＩＩＩ)をハロゲン化してジハロアミノピリジンを得ることにより製造する(示されていない)。次に、これらの生成物を−１０℃〜０℃の温度範囲で硫酸と硝酸の混合物中でのアミノ基の硝化と、その後のニトロ基の硫酸により促進される転位を含む二段階法で硝化し、式(ＩＸ)の化合物を生成する。さらに、上記のＰｄ触媒反応の標準的手順を用い、対応するＡの誘導体と位置選択的Ｓｕｚｕｋｉ、ＮｅｇｉｓｈｉまたはＳｔｉｌｌｅ型のカップリングを行うと、一般式(ＶＩＩ)の化合物が得られる。
【００３７】
ステップｈおよびｉ
さらに上記の対応するＢの誘導体とＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ型のカップリングを行うと、一般式(Ｖ)の化合物が得られる。触媒としてＰｄ／炭素を用い、水素の存在下、標準的な水素化条件を用いてニトロ基を還元すると、ジアミノ誘導体(Ｘ)が得られる。あるいは、このニトロ基の還元はエタノールなどの溶媒中、塩酸の存在下、鉄で処理することにより達成することもできる。
【００３８】
ステップｊ
水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下または不在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化剤で(Ｘ)を処理し、５０℃〜２００℃の間の温度で加熱すると、イミダゾロン化合物(Ｉｂ)が得られる。
【００３９】
ステップｋおよびｌ
便宜な無機塩基(トリエチルアミンなど)または無機塩基の存在下、ＴＨＦなどの極性有機溶媒中、無水物、酸塩化物または炭酸アシルなどのアシル化剤で式(Ｘ)の化合物を処理し、最後にジエチルカルボジイミドなどのカップリング剤を用い、カルボン酸でアシル化すると式(ＸＩＩＩ)の化合物が得られ、これを７０℃〜２００℃の間の温度で酸(例えば、酢酸)または塩基(例えば、水酸化ナトリウム)により触媒される環化により式(Ｉａ)の化合物に変換することができる。
【００４０】
ステップｍ
あるいは、ジアミノ誘導体(Ｘ)を、無希釈のトリアルキルオルト酸中もしくはオルト酸誘導体の酢酸溶液中で加熱するか、または７０℃〜２００℃の間の温度で塩化アシル(Ｃｌ−ＣＯ−Ｌ−Ｇ)とピリジンなどの溶媒を用いることで、イミダゾピリジン(Ｉａ)へと環化することができる。
【００４１】
下記のもう１つの合成経路(スキーム２)により、２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(ＸＩＶ)から出発して中間体(Ｖ)を得ることもできる。
スキーム２
【化３】
2009510152.tif 000005
【００４２】
ステップａ〜ｅ
キシレンなどの有機溶媒中、塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、アルコール、好ましくはメチルアルコールで(ＸＩＶ)の２−クロロ官能基を置換すると、式(ＸＶ)の化合物が得られる。８０℃〜１２０℃の範囲の温度で、トルエンまたはジオキサンなどの溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン複合体(１：１)などのパラジウム触媒の存在下、典型的なクロスカップリング条件下で(ＸＶ)を、例えば、アリールボロン酸またはアリールスタンナン、好ましくはトリブチルスタンナンと反応させると(ＸＶＩ)型の中間体が得られる。密閉容器内、８０℃〜１２０℃の範囲の温度で濃アンモニア水とともに加熱することで(ＸＶＩ)のアルコキシ官能基を置換すると(ＶＩ)型の中間体が得られ、これを、スキーム１に概説したプロトコールを用いて中間体(Ｖ)とすることができる。
【００４３】
ステップｆ〜ｊ
(Ｖ)型の中間体はまた、２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(ＸＩＶ)から出発し、別の経路(スキーム２)を介して得ることもできる。０℃〜２５℃の範囲の温度で、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、クロロホルムなどの好適な溶媒中、２−クロロ官能基をＮ,Ｎ−ジ(４−メトキシ)ベンジルアミンなどの好適な第二級脂肪族アミンで置換すると(ＸＶＩＩ)型の中間体が得られるが、これは窒素保護型の化合物(ＩＩ)と考えることができる。８０℃〜１２０℃の範囲の温度で、トルエンまたはジオキサンなどの溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン複合体(１：１)などのパラジウム触媒の存在下、典型的なクロスカップリング条件下で(ＸＶＩＩ)を、例えば、アリールボロン酸またはアリールスタンナンと反応させると(ＸＶＩＩＩ)型の中間体が得られ、これを、０℃〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｂｒ２またはＮ−ハロスクシンイミドなどの試薬を用いてハロゲン化し、化合物(ＸＩＸ)を得ることができる。もう一度パラジウムにより触媒されるクロスカップリング反応を行うと中間体(ＸＸ)が得られ、これを、例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で脱保護すると所望の中間体(Ｖ)が得られる。
【００４４】
Ｌが直接結合であり、Ｇがヒドロキシ基であり、ＡおよびＢが上記で定義された通りである式(Ｉ)の化合物に相当する一般式(Ｉｂ)の化合物は、スキーム３に示される合成スキームに従って製造することができる。
スキーム３
【化４】
2009510152.tif 000006
【００４５】
ステップａ
式(ＸＸＩＶ)のアルデヒドを、シアノヒドリン中間体を経るか、(ＸＸＶ)の有機金属誘導体、好ましくはマグネシウムまたは亜鉛誘導体の添加と、その後の酸化マンガン(ＩＶ)などの酸化剤を用いた、得られたアルコールの再酸化を含む二段階法で、式(ＸＸＶ)のハロメチル誘導体と反応させると、式(ＸＸＩＩＩ)のケトンが得られる。
【００４６】
ステップｂ
あるいは、式(ＸＸＩＩＩ)のケトンは、式(ＸＸＩ)のエチルエステルと式(ＸＸＩＩ)の化合物とを縮合させることにより得てもよい。この反応は便宜には、有機非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、約−１０℃〜約５０℃の温度範囲で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの有機塩基の存在下で行われる。
【００４７】
ステップｃ〜ｅ
次に、式(ＸＸＩＩＩ)のケトンを、室温〜１５０℃の間の温度範囲で、ジメチルアセタールなどの無希釈のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール中で反応させて式(ＸＸＶＩ)のジメチルアミノα,β不飽和ケトンを得、これを５０℃〜１５０℃の間の温度で、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ナトリウムメトキシドなどのアルコキシドを用い、シアノアセトアミドの存在下で環化させることで式(ＸＸＶＩＩ)の２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルへ変換することができる。これらの化合物は、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５およびＰｈＰＯＣｌ２などの塩素化剤で、またはこのような試薬の組合せを用いて、得られたピリドン(ＸＸＶＩＩ)を処理することで、式(ＸＸＶＩＩＩ)の２−クロロニコチノニトリルへ変換することができる。
【００４８】
ステップｆ〜ｈ
式(ＸＸＶＩＩＩ)の２−クロロニコチノニトリルを、２５℃〜１５０℃の間の温度で、有機溶媒、好ましくはエタノール中アンモニアの飽和溶液と反応させると、式(ＸＸＩＸ)の化合物が得られる。化合物(ＸＸＩＸ)から式(ＸＸＸ)のカルボン酸への加水分解は、５０℃〜２００℃の間の温度で、水性溶媒またはエチレングリコールなどの有機溶媒中、水酸化カリウムなどの塩基を用いて達成することができる。あるいは、この変換は６Ｍ硫酸などの水性酸媒体下で行うこともできる。これらの化合物は、(ＸＸＸ)を、０℃〜３０℃の間の温度範囲で、これらの反応条件に適合する有機溶媒(例えば、ジオキサン)中、アジ化ジフェニルホスホリル(またはアジ化ナトリウムと活性化酸)と反応させた後、５０℃〜２００℃の間の温度範囲で加熱することにより形成できるアジ化アシル誘導体の形成および転位によるクルチウス転位を受け、目的のピリドイミダゾールのｉｎ  ｓｉｔｕ形成を伴って式(Ｉｂ)の化合物が得られる。
【００４９】
一般式(Ｉ)の化合物、特にＡ、Ｂが上記で定義された通りであり、Ｌが−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｏ−からなる群から選択される架橋基を表し、ＧがＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび窒素含有飽和複素環式環からなる群から選択されるものは、スキーム４に示される合成スキームに従って製造することができる。
スキーム４
【化５】
2009510152.tif 000007
【００５０】
ステップａ〜ｃ
一般式(ＸＸＸＩ)の化合物は、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンまたはそれらの組合せなどの試薬を用いてイミダゾロン(Ｉｂ)から製造することができる。あるいは、化合物(ＸＸＸＩ)は、２０℃および１５０℃の間の温度範囲でジメチルホルムアミド中、イミダゾロン(Ｉｂ)を水素化ナトリウム、次いでトリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホニルまたはＮ−フェニル−ビス(トリフルオロエタンスルホンイミド)で処理することにより製造することができる。一般式(ＸＸＸＩ)の化合物を４０℃〜１７０℃の間の温度範囲で第一級または第二級アミンで処理すると、一般式(Ｉｃ)の化合物が得られる。あるいは、一般式(Ｉｃ)の化合物は、第一級または第二級アミンおよび硫酸マグネシウムまたはモレキュラーシーブスなどの脱水剤の存在下でイミダゾロン(Ｉｂ)を加熱することにより得ることができる。
【００５１】
ステップｄ、ｅおよびｉ
他方、一般式(Ｉｅ)の化合物は、２０℃から１５０℃の範囲の温度で塩化オキサリルまたは塩化リンなどの試薬を用い、次いで６０℃〜１５０℃の間の温度でアリールまたはアルキルチオールを用いてイミダゾロン(Ｉｂ)から製造することができる。さらに、Ｇがアルキルまたはシクロアルキルである一般式(Ｉｅ)の化合物は、ジアミン(Ｘ)を１,１'−チオカルボニルジイミダゾールと反応させた後、対応するハロゲン化アルキルを用いてアルキル化を行うことにより製造することができる。次に、化合物(Ｉｅ)を、第一級または第二級アミンの存在下、６０℃〜１５０℃の間の温度で加熱すると、一般式(Ｉｃ)の化合物を得ることができる。対応するスルホンへの酸化または塩化亜鉛などの触媒的ルイス酸の使用が必要な場合もあり得る。
【００５２】
ステップｆおよびｇ
ジアミン(Ｘ)をイソチオシアン酸アルキルまたはアリールで処理すると、一般式(ＸＸＸＩＩ)のチオ尿素が得られる。式(ＸＸＸＩＩ)のチオ尿素を室温にてまたはマイクロ波の補助にてアルキルカルボジイミドで処理すると、一般式(Ｉｃ)の化合物が得られる。あるいは、一般式(ＸＸＸＩＩ)のチオ尿素を酸化水銀および硫黄などの還元条件下で処理すると、一般式(Ｉｃ)の化合物が得られる。
【００５３】
ステップｈ
一般式(Ｉｄ)の化合物は、式(ＸＸＸＩ)の化合物をナトリウムメトキシドまたはリチウムフェニルなどのアリールオキシまたはアルキルオキシ求核試薬で処理することにより製造することができる。あるいは、一般式(Ｉｄ)の化合物は、イミダゾロン(Ｉｂ)から、−７８℃〜１００℃の間の温度範囲で、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウム、およびハロゲン化アルキルまたはアリールアルキルを用いて製造することができる。
【００５４】
実験
薬理活性
アデノシン２Ｂ受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ
Euroscreen(ＥＳ−０１３−Ｃ)から購入した、ヒトＡ２Ｂ受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞からＡ２Ｂ膜を調製した。１％ＤＭＳＯ溶液、試験化合物または非特異的結合に関しては１００μＭの５'ＮＥＣＡ(SIGMA E-2387)のいずか２μｌ、１００μｇのＡ２Ｂ膜(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ６.５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ベンズアミジン０.１ｍＭ；バッファーＡ中に調製)および３５ｎＭ[３Ｈ]−ＤＰＣＰＸ(ＴＲＫ１０６４、１２８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham)を含有する、総量２００μｌバッファーＡ＋２ＵＩ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ中、ポリプロピレン９６ウェルプレート(n° 267245、NUNC)にて、室温で６０分間インキュベートして競合アッセイを行った。インキュベーションが終わったところで、１５分間、２５０μｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ６.５(バッファーＢ)で前処理したＧＦ／Ｃフィルタープレート(Milipore MAFCN0B50)にサンプルを移した。その後、サンプルを２５０μｌのバッファーＢで４回濾過した。３０μｌのHisafe II(Perkin Elmer)を用い、Triluxカウンターにてサンプルを計数した。
【００５５】
表１は上記のアデノシン２Ｂ受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイを用いて測定された、本発明の数種の化合物の結合活性を示す。
【００５６】
【表１】
2009510152.tif 000008
【００５７】
式(Ｉ)の化合物を上記のアッセイに従って試験したところ、Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプの有効な阻害剤であることが示された。本発明の好ましいイミダゾピリジン誘導体は、Ａ２Ｂの拮抗作用に関するＫｉ値(上記で定義した通りに測定)が５０ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ未満、より好ましくは５ｎＭ未満である。
【００５８】
本発明のイミダゾピリジン誘導体は、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト処置により改善され得ることが知られている疾病の処置または予防に有用である。このような疾病としては、限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症、気腫、アレルギー性鼻性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、網膜症、糖尿病、炎症性胃腸管障害および／または自己免疫疾患が挙げられる。本発明の化合物を用いて処置または予防可能な自己免疫疾患の例としては、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、溶血性連鎖球菌感染後糸球体腎炎、乾癬、関節リウマチ、硬皮症、シェーグレン症候群、自然不妊および全身性エリテマトーデスがある。
【００５９】
よって、本発明のイミダゾピリジン誘導体および当該化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明のイミダゾピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ヒトまたは動物身体の障害の処置方法に使用することができる。
【００６０】
本発明のイミダゾピリジン誘導体を喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症または気腫などの呼吸器系疾患の処置に用いる場合、(１)Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド(cortiocosteroids)、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤、(７)ｐ３８キナーゼ阻害剤、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、および(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニストなど、呼吸器系疾患の処置に有用であることが知られている他の有効化合物と組み合わせて用いるのが有利である。
【００６１】
よって、本発明はまた、本発明のイミダゾピリジン誘導体と、(１)Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤、(７)ｐ３８キナーゼ阻害剤、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、および(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニストから群から選択される別の有効化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００６２】
本発明はまた、有効成分として少なくとも１個の式(Ｉ)のイミダゾピリジン誘導体を担体または希釈剤などの医薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。この有効成分は、その製剤の性質に応じ、また、適用前にさらに希釈するかどうかによって０.００１重量％〜９９重量％、好ましくは０.０１％〜９０重量％の組成物を含み得る。好ましくは、これらの組成物は経口投与、局所投与、鼻腔投与、直腸投与、経皮投与、注射投与または吸入に好適な形態に構成される。
【００６３】
本発明の組成物を形成するために有効化合物または当該化合物の塩と投与される医薬上許容される賦形剤はそれ自体周知であり、用いる実際の賦形剤はとりわけ組成物を投与する意図する方法によって異なる。
【００６４】
本発明の組成物は好ましくは吸入、注射または経口投与に適合している。経口投与用組成物は錠剤、遅延錠、舌下錠、カプセル剤、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁剤などの液体製剤の形態をとってよい。吸入用組成物は、全て本発明の化合物を含む吸入エアゾール、吸入溶液または吸入用乾燥粉末の形態をとってよく、このような製剤は当技術分野で周知の方法により製造することができる。
【００６５】
これらの組成物の製造に使用可能な希釈剤は、有効成分と適合する液体または固体希釈剤を、所望により着色剤または香味剤とともに含む。錠剤またはカプセル剤は便宜には、２〜５００ｍｇの間の有効成分または当量のその塩を含み得る。
【００６６】
経口使用に適した液体組成物は溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液は、シロップを形成するために例えばスクロースを含む、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液であり得る。これらの懸濁液は本発明の不溶性の有効化合物またはその医薬上許容される塩を沈殿防止剤または香味剤と一緒に水とともに含み得る。
【００６７】
非経口注射用組成物は可溶性塩から製造することができ、凍結乾燥されていてもされていなくてもよく、パイロジェンフリーの水性媒体または他の適当な非経口注射液に溶解されていてもよい。
【００６８】
これらの組成物が吸入用に意図される場合、それらは吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物の形態であってもよいし、あるいは吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末形態であってもよい。
【００６９】
吸入用のスプレー組成物は例えば、好適な液化噴射剤の使用を伴い、水溶液もしくは水性懸濁液、または定量吸入器などの加圧パックから送達されるエアゾールとして処方することができる。
【００７０】
吸入による肺への局所送達用乾燥粉末組成物は例えば、吸入器または通気器(insufflator)で用いるための、種々の一次包装系(例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミホイルのブリスターなど)で提供してもよい。製剤の包装は単位用量または多回送達に好適であり得る。多回送達の場合、製剤は予め計量されていてもよいし、使用時に計量してもよい。従って、乾燥粉末吸入器は、(ａ)単回用量装置、(ｂ)多回単位用量装置および(ｃ)多回用量装置の３つの群に分類される。
【００７１】
乾燥粉末は一般に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤(担体物質)の粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に２μｇ〜４００μｇの間の各治療上有効な成分を含む。あるいは、これらの有効成分は賦形剤を用いずに提供してもよい。
【００７２】
有効用量は通常、有効成分２〜２０００ｍｇ／日の範囲である。一日用量は一日につき１回以上、好ましくは１〜４回の処置で投与することができる。
【００７３】
本発明の化合物の合成およびその中で用いられる中間体の合成を、製造例(中間体１〜１３)を含む下記の実施例(１〜３６)で示すが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００７４】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、２００ＭＨｚで作動するVarian Marcury分光光度計で記録した。融点は、Buchi B-540装置を用いて記録した。クロマトグラフィー分離は、Symmetry C18(２.１×１００ｍｍ、３.５ｍｍ)カラムを装備したWaters 2795システムを用いて得た。検出器としては、ＥＳイオン化を用いるMicromass ZMD質量分析計およびWaters 996ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相はギ酸(０.４６ｍｌ)、アンモニア(０.１１５ｍｌ)および水(１０００ｍｌ)(Ａ)およびギ酸(０.４ｍｌ)、アンモニア(０.１ｍｌ)、メタノール(５００ｍｌ)およびアセトニトリル(５００ｍｌ)(Ｂ)として、まず、０％〜９５％Ｂで２０分、次に９５％Ｂで４分とした。注入間の再平衡時間は５分とした。流速は０.４ｍｌ／分とした。注射量は５μｌとした。ダイオードアレイクロマトグラムは２１０ｎｍで処理した。
【００７５】
製造例
中間体１：
３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ステップａ：
【化６】
2009510152.tif 000009
５−ニトロ−２,３'−ビピリジン−６−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン(５ｇ、２８.８１ｍｍｏｌ)、３−ピリジンボロン酸(５.３１ｇ、４３.２ｍｍｏｌ)、ジオキサン(２５０ｍＬ)および２Ｍ炭酸セシウム水溶液(４３ｍＬ、８６.４ｍｍｏｌ)を入れた。このシュレンク管に排気とアルゴンの再充填を３回行い、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン複合体(２.３ｇ、２.８１ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回排気とアルゴンの再充填を行った後、このシュレンク管に蓋をし、１００℃の油浴に入れた。３時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(４.８ｇ、７７％)を固体として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.64 (s, 2H), 7.20-7.25 (d, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 8.32-8.36 (d, 1H), 8.52-8.56 (d, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H), 9.22-9.26 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 217 ([M+H]+, C10H8N4O2)
【００７６】
ステップｂ：
【化７】
2009510152.tif 000010
３−ブロモ−５−ニトロ−２,３'−ビピリジン−６−アミン
ＤＭＦ(５０ｍＬ)中、５−ニトロ−２,３'−ビピリジン−６−アミン(４.８ｇ、２２.２ｍｍｏｌ)の０℃の冷却攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４.７５ｇ、２６.７ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を酢酸エチルで溶解させ、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(６.６ｇ、１００％)を固体として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.60 (s, 2H), 7.40-7.46 (dd, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.67-8.77 (m, 2H), 8.93-9.02 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 295, 297 ([M]+, [M+2]+, C10H7BrN4O２)
【００７７】
ステップｃ：
【化８】
2009510152.tif 000011
３''−フルオロ−５'−ニトロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に３−ブロモ−５−ニトロ−２,３'−ビピリジン−６−アミン(４.５１ｇ、１５.３ｍｍｏｌ)、３−フルオロ−４−(トリブチルスタンニル)ピリジン(１１.８ｇ、３０.６ｍｍｏｌ)およびジメチルホルムアミド(１５０ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に排気とアルゴンの再充填を３回行い、ビス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム(ＩＩ)クロリド(１.１ｇ、１.５３ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(２９１ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回排気とアルゴンの再充填を行った後、このシュレンク管に蓋をし、１６０℃の油浴に入れた。３時間後、溶媒を蒸発させ、粗残渣を２Ｎ塩化水素(１３０ｍＬ)水溶液で４５分間処理した。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(２.３９ｇ、５１％)を固体として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.32-7.39 (m, 1H), 7.47-7.53 (dd, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.43-8.45 (m, 2H), 8.48-8.50 (dd, 1H), 8.52-8.57 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 312 ([M+H]+, C15H10FN5O2)
【００７８】
ステップｄ：
【化９】
2009510152.tif 000012
３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ＴＨＦ／エタノール４０：６０混合物(１００ｍＬ)中、３''−フルオロ−５'−ニトロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン(２.２５ｇ、７.２３ｍｍｏｌ)および１０％パラジウム／炭素(０.４ｇ)の懸濁液を水素雰囲気下で攪拌した。３時間後、この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液を蒸発させ、標題化合物を固体として得た(２.０１ｇ、９９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 5.10 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.40 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 281 ([M+H]+, C15H12FN5)
【００７９】
中間体２：
３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ステップａ：
【化１０】
2009510152.tif 000013
５'−ニトロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
中間体１ステップａに記載したものと同じ手順に従い、３−ブロモ−５−ニトロ−２,３'−ビピリジン−６−アミン(中間体１ステップｂ、１.０ｇ、３.４ｍｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(７６４ｍｇ、３.７３ｍｍｏｌ)から得た(２２０ｍｇ、２２％)。
δ1H NMR (DMSO-d6): 7.17 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.68-7.40 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 8.22 (broad s, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.53 (broad d, 1H), 8.69 (broad s, 1H)
ESI/MS m/e: 294 ([M+H]+, C15H11N5O2)
【００８０】
ステップｂ：
【化１１】
2009510152.tif 000014
３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
中間体１ステップｄに記載したものと同じ手順に従い、５'−ニトロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン(２２０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)から得た(１４８ｍｇ、７５％)。
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]+, C15H13N5)
【００８１】
中間体３：
３''−クロロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ステップａ：
【化１２】
2009510152.tif 000015
２,３'−ジクロロ−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−クロロピリジンを用いること以外は中間体１(ステップａ)と同様の手順に従い、６−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン(中間体５ステップａ)を白色固体としての標題化合物(２０５ｍｇ、２２％)へ変換した。
δ1H NMR (CDCl3): 7.28 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.75 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 286 ([M+H]+, C10H6Cl2N4O2)
【００８２】
ステップｂ：
【化１３】
2009510152.tif 000016
３''−クロロ−５'−ニトロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
中間体１(ステップａ)と同様の手順に従い、２,３'−ジクロロ−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミンから標題化合物を褐色がかった固体として得た(１２７ｍｇ、５４％)。
ESI/MS m/e: 328 ([M+H]+, C15H10ClN5O2)
【００８３】
ステップｃ：
【化１４】
2009510152.tif 000017
３''−クロロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
３''−クロロ−５'−ニトロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン(１２７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(４.０ｍＬ)および濃ＨＣｌ(２４５μＬ)に溶解した。この懸濁液に鉄金属(１０９ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ)を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。次に、この懸濁液をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を真空除去した。この残渣にＮａＨＣＯ３(４重量％水溶液２０ｍＬ)を加え、水相をＡｃＯＥｔ(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて標題化合物(５２ｍｇ、４５％)を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ESI/MS m/e: 298 ([M+H]+, C15H12ClN5)
【００８４】
中間体４：
４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ステップａ：
【化１５】
2009510152.tif 000018
５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミン
中間体１ステップａに記載の手順に従い、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン(０.２ｇ、１.１５ｍｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(０.３０８ｇ、１.５０ｍｍｏｌ)から得た(０.２４０ｇ、収率９６％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.23-7.27 (d, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 8.54-8.58 (d, 1H), 8.76-8.79 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 217 ([M+H]+, C10H8N4O2)
【００８５】
ステップｂ：
【化１６】
2009510152.tif 000019
３−ブロモ−５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミン
中間体１ステップｂに記載の手順に従い、５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミン(０.２４０ｇ、１.１１ｍｍｏｌ)から得た(０.２４６ｇ、収率７６％)。
ESI/MS m/e: 295, 297 ([M]+, [M+2]+, C10H7BrN4O2)
【００８６】
ステップｃ：
【化１７】
2009510152.tif 000020
５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
中間体１ステップｃに記載の手順に従い、３−ブロモ−５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミン(０.２４０ｇ、０.８１３ｍｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(０.２５０ｇ、１.２２０ｍｍｏｌ)から得た(０.１４４ｇ、収率６０％)。
ESI/MS m/e: 294 ([M+H]+, C15H11N5O2)
【００８７】
ステップｄ：
【化１８】
2009510152.tif 000021
４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
エタノール(５ｍＬ)中、５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン(０.１４４ｇ、０.４９０ｍｍｏｌ)の溶液に、０.３００ｍＬの塩化水素および０.１４０ｇ(２.４５ｍｍｏｌ)の鉄を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た(０.１２０ｇ、収率９３％)。
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]+, C15H13N5)
【００８８】
中間体５：
３−フルオロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ステップａ：
【化１９】
2009510152.tif 000022
６−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン
エタノール(１１０ｍＬ)中、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン(６.３ｇ、３６.３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、９.２ｇ(３６.３ｍｍｏｌ)のヨウ素および１１.３２ｇ(３６.３ｍｍｏｌ)の硫酸銀を加えた。粗混合物を室温で一晩攪拌し、生じた沈殿を濾別した。この単離固体をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(９.７４ｇ、収率８８％)を得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.56 (s, 2H), 8.76 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 300 ([M+H]+, C5H3ClIN3O2)
【００８９】
ステップｂ：
【化２０】
2009510152.tif 000023
２−クロロ−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン
中間体１ステップａに記載の手順に従い、６−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン(１ｇ、３.３４ｍｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(０.７５４ｇ、３.６７ｍｍｏｌ)から得た(０.６６６ｇ、収率８０％)。
ESI/MS m/e: 251 ([M+H]+, C10H7ClN4O2)
【００９０】
ステップｃ：
【化２１】
2009510152.tif 000024
３−フルオロ−５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
中間体１ステップａに記載の手順に従い、２−クロロ−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン(０.２５０ｇ、１ｍｍｏｌ)および３−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(０.４４５ｇ、２ｍｍｏｌ)から得た(０.２１４ｇ、収率６９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.24 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.51-8.57 (m, 3H)
ESI/MS m/e: 312 ([M+H]+, C15H10FN5O2)
【００９１】
ステップｄ：
【化２２】
2009510152.tif 000025
３−フルオロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
中間体１ステップｄに記載の手順に従い、３−フルオロ−５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン(０.２１５ｇ、０.６９ｍｍｏｌ)から得た(０.１８３ｇ、収率９４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.26 (s, 4H), 7.00-7.05 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.40-8.48 (m, 3H).
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]+, C15H12FN5)
【００９２】
中間体６：
３−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ステップａ：
【化２３】
2009510152.tif 000026
３'−クロロ−５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミン
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−クロロピリジンを用いること以外は中間体１(ステップａ)と同様の手順に従い、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンを白色固体としての標題化合物に変換した(２.１４ｇ、９９％)。
δ1H NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.73 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 251 ([M+H]+, C10H7ClN4O2)
【００９３】
ステップｂ：
【化２４】
2009510152.tif 000027
３−ブロモ−３'−クロロ−５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミン
中間体１(ステップｂ)と同様の手順に従い、３'−クロロ−５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミンから標題化合物を褐色がかった固体として得た(２.０４ｇ、９３％)。
δ1H NMR (CDCl3): 7.25 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.74 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 328,330 ([M]+, [M+2]+, C10H6BrClN4O2)
【００９４】
ステップｃ：
【化２５】
2009510152.tif 000028
３−クロロ−５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用いること以外は中間体１(ステップａ)と同様の手順に従い、３−ブロモ−３'−クロロ−５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミンを黄色がかった固体としての標題化合物に変換した(０.８４ｇ、８５％)。
δ1H NMR (CDCl3): 7.03 (broad d, 2H), 7.25 (d, 1H), 8.51 (broad d, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 328 ([M+H]+, C15H10ClN5O2)
【００９５】
ステップｄ：
【化２６】
2009510152.tif 000029
３−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
中間体１(ステップｄ)と同様の手順に従い、３−クロロ−５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミンから標題化合物を白色固体として得た(０.７８ｇ、＞９９％)。
δ1H NMR (DMSO): 5.14 (broad s, 2H), 5.94 (broad s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.95 (broad d, 2H), 7.32 (d, 1H), 8.33 (broad d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.46 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 298 ([M+H]+, C15H12ClN5)
【００９６】
中間体７：
３''−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ステップａ：
【化２７】
2009510152.tif 000030
２,３'−ジクロロ−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン
中間体３ステップａに記載の手順に従い、６−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン(０.３ｇ、１ｍｍｏｌ)および３−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(０.３１１ｇ、１.３ｍｍｏｌ)から得た(０.１１８ｇ、収率４１％)。
ESI/MS m/e: 285 ([M+H]+, C10H6Cl2N4O2)
【００９７】
ステップｂ：
【化２８】
2009510152.tif 000031
３''−クロロ−５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
中間体１ステップａに記載の手順に従い、２,３'−ジクロロ−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン(０.１２０ｇ、０.４２ｍｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(０.１３０ｇ、０.６３ｍｍｏｌ)から得た(０.１３０ｇ、収率９９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.24 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.40-7.64 (m, 1H), 8.48-8.57 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 328 ([M+H]+, C15H10ClN5O2)
【００９８】
ステップｃ：
【化２９】
2009510152.tif 000032
３''−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
中間体４ステップｄに記載の手順に従い、３''−クロロ−５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン(０.１４５ｇ、０.４４３ｍｍｏｌ)から得た(０.０８２ｇ、収率６２％)。
ESI/MS m/e: 298 ([M+H]+, C15H12ClN5)
【００９９】
中間体８：
【化３０】
2009510152.tif 000033
３−クロロ−３''−フルオロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
中間体１(ステップｃ)と同様の手順に従い、３−ブロモ−３'−クロロ−５−ニトロ−２,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体６−ステップｂ)および３−フルオロ−４−(トリブチルスタンニル)ピリジンから白色固体として得た(２４％)。
ESI/MS m/e: 316 ([M+H]+, C15H11ClFN5)
【０１００】
中間体９：
３,３''−ジクロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ステップａ：
【化３１】
2009510152.tif 000034
３,３''−ジクロロ−５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
中間体１ステップａに記載の手順に従い、６−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン(０.３ｇ、１ｍｍｏｌ)および３−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(０.３１１ｇ、１.３ｍｍｏｌ)から得た(０.０３４ｇ、１０％収率)。
ESI/MS m/e: 362 ([M+H]+, C15H9Cl2N5O2)
【０１０１】
ステップｂ：
【化３２】
2009510152.tif 000035
３,３''−ジクロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
中間体４ステップｄに記載の手順に従い、３,３''−ジクロロ−５'−ニトロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン(０.０４５ｇ、０.１２３ｍｍｏｌ)から得た(０.０２９ｇ、７２％収率)。
ESI/MS m/e: 332 ([M+H]+, C15H11Cl2N5)
【０１０２】
中間体１０：
２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
ステップａ：
【化３３】
2009510152.tif 000036
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
０℃でアルゴン雰囲気下、キシレン(３００ｍＬ)中、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２.７２ｇ、１１３ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、キシレン(１００ｍＬ)中、メタノール(３.３ｇ、１０３ｍｍｏｌ)を滴下した。２０分後、キシレン(３００ｍＬ)中、２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(２０.０ｇ、１０３ｍｍｏｌ)の滴下した後、この反応物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。次に、水(２００ｍＬ)を加え、２相を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(１５.３ｇ、７８％)を白色固体として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 4.10 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 8.28 (d, 1H)
【０１０３】
ステップｂ：
【化３４】
2009510152.tif 000037
２−メトキシ−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン(０.５０ｇ、２.６ｍｍｏｌ)、２−トリブチルスタンニルオキサゾール(１.２０ｇ、３.４ｍｍｏｌ)および１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)を入れた後、排気とアルゴンの再充填を数回行った。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１８ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)を加え、新たに排気とアルゴンの再充填を行った後、このシュレンク管を密閉し、混合物を攪拌し、油浴中で１１０℃まで加熱した。一晩攪拌した後、水および酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.３８ｇ、６７％)を黄色固体として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 4.24 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 222 ([M+H]+, C9H7N3O4)
【０１０４】
ステップｃ：
【化３５】
2009510152.tif 000038
３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン−２−アミン
密閉試験管内で、アンモニア水溶液(３２％、５ｍＬ)中、２−メトキシ−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン(０.１８７ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)の懸濁液を攪拌しながら１００℃まで加熱した。２.５時間後、この混合物を冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥させ、標題化合物(０.１３４ｇ、７７％)を黄色固体として得た。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.41 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.53 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 207 ([M+H]+, C8H6N4O3)
【０１０５】
ステップｄ：
【化３６】
2009510152.tif 000039
５−ブロモ−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン−２−アミン
０℃にて、ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)中、３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン−２−アミン(０.１２７ｇ、０.６２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.１１５ｇ、０.６５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温まで温めた。３日後、さらなるＮ−ブロモスクシンイミド(０.０５８ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を加え、攪拌を３時間続けた。この溶液を水に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(０.１８ｇ、７０％)を黄色固体として得た。
δ1H NMR (DMSO-d6): 7.56 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 285/287 ([M+H]+, C8H5BrN4O3)
【０１０６】
ステップｅ：
【化３７】
2009510152.tif 000040
５−ニトロ−２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に５−ブロモ−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン−２−アミン(０.１４１ｇ、０.４９ｍｍｏｌ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(０.２０３ｇ、０.９９ｍｍｏｌ)、ジオキサン(５ｍＬ)および２Ｍ炭酸セシウム(０.７４ｍＬ、１.４８ｍｍｏｌ)水溶液を入れた。このシュレンク管に排気とアルゴンの再充填を３回行い、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン複合体[ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ.ＤＣＭ](０.０２４ｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回排気とアルゴンの再充填を行った後、このシュレンク管を密閉し、この混合物を攪拌し、油浴中で９５℃まで加熱した。２０時間後、この混合物を冷却し、２Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとで分液した。水相をセライト(登録商標)で濾過し、ｐＨを固体水酸化ナトリウムで５〜６に調整した。この懸濁液を氷浴中で冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(０.０９０ｇ、６５％)を黄色固体として得た。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.24 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.52 (d, 2H)
ESI/MS m/e: 284 ([M+H]+, C13H9N5O3)
【０１０７】
ステップｆ：
【化３８】
2009510152.tif 000041
２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
エタノール(１５ｍＬ)中、５−ニトロ−２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン(０.０８９ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)およびパラジウム／炭素(１０％、２０ｍｇ)の懸濁液を水素雰囲気下(風船)に置き、室温で攪拌する。３時間後、この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を蒸発させた。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより標題化合物(０.０７７ｇ、９７％)を淡橙色固体として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 6.87 (s, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.56 (d, 2H)
ESI/MS m/e: 254 ([M+H]+, C13H11N5O)
【０１０８】
中間体１１：
３'−フルオロ−２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
ステップａ：
【化３９】
2009510152.tif 000042
６−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)−３−ニトロピリジン−２−アミン
クロロホルム(２５ｍＬ)中、２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(５.０ｇ、２６.０ｍｍｏｌ)の冷却(氷浴)攪拌溶液に、クロロホルム(２０ｍＬ)中、Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)アミン(７.７９ｇ、３０.３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２.８９ｇ、２８.６ｍｍｏｌ)の溶液を２０分かけて滴下した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて油状物を得た。この混合物をジクロロメタン(１２０ｍＬ)に取り、ポリマー支持型イソシアネート樹脂(１.６ｍｍｏｌ／ｇ、８.０ｇ)を加え、混合物を室温で２日間振盪した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物(１０.７ｇ、１００％)を明黄色油状物として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 3.78 (s, 6H), 4.51 (s, 4H), 6.68 (d, 2H), 6.80 (d, 4H), 8.23 (d, 4H), 8.02 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 414 ([M+H]+, C21H20ClN3O4)
【０１０９】
ステップｂ：
【化４０】
2009510152.tif 000043
２−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン
製造法１０ステップｂに記載の手順に従い、６−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび２−トリブチルスタンニルオキサゾールから得た(７９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 3.79 (s, 6H), 4.60 (s, 4H), 6.80 (d, 4H), 7.10 (d, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.20 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 447 ([M+H]+, C24H22N4O5)
【０１１０】
ステップｃ：
【化４１】
2009510152.tif 000044
４−ブロモ−２−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン
製造法１０ステップｄに記載の手順に従い、２−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから得た(５２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 3.69 (s, 6H), 4.59 (s, 4H), 6.83 (d, 4H), 7.12 (d, 4H), 7.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 525/527 ([M+H]+, C24H21BrN4O5)
【０１１１】
ステップｄ：
【化４２】
2009510152.tif 000045
２−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)−４−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン
オーブン乾燥させた再封可能なシュレンク管に４−ブロモ−２−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン(５.４７ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)、３−フルオロ−４−(トリブチルスタンニル)ピリジン(５.２２ｇ、１３.５ｍｍｏｌ)およびジメチルホルムアミド(８２ｍＬ)を入れた。このシュレンク管に排気とアルゴンの再充填を３回行い、ビス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.３６５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.１９８ｇ、１.０４ｍｍｏｌ)を加えた。新たに３回排気とアルゴンの再充填を行った後、このシュレンク管を密閉し、混合物を攪拌し、油浴中で１６０℃まで加熱した。２０時間後、この混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールと酢酸エチルの混合物に取り、セライト(登録商標)プラグで濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(６：１ヘキサン／酢酸エチル〜ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(４.０７ｇ、７２％)を固体として得た。
ESI/MS m/e: 542 ([M+H]+, C29H24FN5O5)
【０１１２】
ステップｅ：
【化４３】
2009510152.tif 000046
３'−フルオロ−５−ニトロ−２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
ジクロロメタン(２ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸(２ｍＬ)中、２−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシベンジル)−４−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ニトロ−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)ピリジン(０.１５ｇ、０.３７ｍｍｏｌ)の溶液を周囲温度で一晩攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、混合物を４％水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。生じた固体を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(０.１１ｇ、６７％)を黄色固体として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.21 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.51 (m, 3H)
ESI/MS m/e: 302 ([M+H]+, C13H8FN5O3)
【０１１３】
ステップｆ：
【化４４】
2009510152.tif 000047
３'−フルオロ−２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
製造法１０ステップｆに記載の手順に従い、３'−フルオロ−５−ニトロ−２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−６−アミンからパラジウム／炭素での水素化により得た(９３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 5.42 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.39 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 272 ([M+H]+, C13H10FN5O)
【０１１４】
中間体１２
２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
ステップａ：
【化４５】
2009510152.tif 000048
２−トリイソプロピルシリルオキサゾール
−７８℃、アルゴン下で、ジエチルエーテル(４００ｍＬ)中、オキサゾール(１２.０ｇ、１７４ｍｍｏｌ)の攪拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、７６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ)を３０分かけて滴下した。この溶液を７８℃で６０分間攪拌した後、トリイソプロピルシリルトリフレート(４６.３ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ)を３０分かけて滴下した。この反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をヘキサンに取り、８：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルパッドで、濾過した。濃縮し、標題化合物(３６.０ｇ、９３％)を無色の油状物として得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.12 (d, 18H), 1.37 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.81 (d, 1H)
【０１１５】
ステップｂ：
５−トリブチルスタンニル−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール
【化４６】
2009510152.tif 000049
−７８℃、アルゴン下で、テトラヒドロフラン(７５ｍＬ)中、２−トリイソプロピルシリルオキサゾール(３ｇ、１３ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ(ｎ−ペンタン中１.７Ｍ、８.４ｍＬ、１４.３ｍｍｏｌ)を(およそ)３０分かけて滴下した。この溶液を−７８℃で２０分間攪拌した後、塩化トリブチルスズ(５.２ｍＬ、１９.５ｍｍｏｌ)を２０分かけて加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間振盪して攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ペンタンに溶解し、セライト(登録商標)で濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を定量的収量で淡黄色油状残渣として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.12 (d, 18H), 1.38 (m, 3H), 1.42 (d, 9H), 1.52-1.95 (m, 18H) 7.22 (s, 1H)
【０１１６】
ステップｃ：
【化４７】
2009510152.tif 000050
３−ニトロ−６−(２−トリイソプロピルシラニル−１,３−オキサゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン
製造法１０ステップｂに記載の手順に従い、６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび５−トリブチルスタンニル−２−トリイソプロピルシラニルオキサゾールから得た(８０％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.17 (d, 18H), 1.43 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.48 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 363 ([M+H]+, C17H26N4O3Si)
【０１１７】
ステップｃ：(別法)
【化４８】
2009510152.tif 000051
３−ニトロ−６−(２−トリイソプロピルシラニル−１,３−オキサゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン
製造法１０ステップｂに記載の手順に従い、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび５−トリブチルスタンニル−２−トリイソプロピルシラニルオキサゾールから得た(６７％)。
【０１１８】
ステップｄ：
【化４９】
2009510152.tif 000052
５−ブロモ−３−ニトロ−６−(２−トリイソプロピルシラニル−１,３−オキサゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン
製造法１０ステップｄに記載の手順に従い、３−ニトロ−６−(２−トリイソプロピルシラニル−１,３−オキサゾール−５−イル)ピリジン−２−アミンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから得た(８８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.17 (d, 18H), 1.45 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 441/443 ([M+H]+, C17H26BrN4O3Si)
【０１１９】
ステップｅ：
【化５０】
2009510152.tif 000053
５−ニトロ−２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
製造法１０ステップｅに記載の手順に従い、５−ブロモ−３−ニトロ−６−(２−トリイソプロピルシラニル−１,３−オキサゾール−５−イル)ピリジン−２−アミンおよび４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから得た(７４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.15 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (d, 2H)
ESI/MS m/e: 284 ([M+H]+, C13H9N5O3)
【０１２０】
ステップｆ：
【化５１】
2009510152.tif 000054
２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
製造法１０ステップｆに記載の手順に従い、５−ニトロ−２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−６−アミンからパラジウム／炭素での水素化により得た(８２％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 5.26 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.52 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 254 ([M+H]+, C13H11N5O)
【０１２１】
中間体１３
３'−フルオロ−２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
ステップａ：
【化５２】
2009510152.tif 000055
３'−フルオロ−５−ニトロ−２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
製造法１１ステップｄに記載の手順に従い、５−ブロモ−３−ニトロ−６−(２−トリイソプロピルシラニル−１,３−オキサゾール−５−イル)ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロ−４−(トリブチルスタンニル)ピリジンから得た(１８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.30 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 302 ([M+H]+, C13H8FN5O3)
【０１２２】
ステップｂ：
【化５３】
2009510152.tif 000056
３'−フルオロ−２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
製造法１０ステップｆに記載の手順に従い、３'−フルオロ−５−ニトロ−２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−６−アミンからパラジウム／炭素上での水素化により得た(８９％)。
ESI/MS m/e: 272 ([M+H]+, C13H10FN5O)
【０１２３】
中間体１４
ステップａ：
【化５４】
2009510152.tif 000057
３'',５''−ジフルオロ−５'−ニトロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン
ジオキサン(１５ｍＬ)中、３−ブロモ−５−ニトロ−２,３'−ビピリジン−６−アミン(中間体１、ステップｂ、１ｇ、３.３９ｍｍｏｌ)、３,５−ジフルオロ−４−トリブチルスタンニルピリジン(１.５ｇ、３.７１ｍｍｏｌ)、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.２４ｇ、０.３４ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.１３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ)の混合物をBiotage Initiator Microwave Synthesizerにて１５０℃で６時間加熱した。
この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(１.０７ｇ、９５％)を黄色固体として得た。
ESI/MS m/e: 330 ([M+H]+, C15H9F2N5O2)
【０１２４】
ステップｂ：
【化５５】
2009510152.tif 000058
３'',５''−ジフルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン
ＴＨＦ／エタノール４０：６０(８ｍＬ)の混合物中、３'',５''−ジフルオロ−５'−ニトロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−６'−アミン(０.２ｇ、０.６０８ｍｍｏｌ)および１０％パラジウム／炭素(０.０４ｇ)の懸濁液を２.７６バールの水素雰囲気下で攪拌した。１２時間後、この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをエタノールおよびＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液と洗液を蒸発させ、標題化合物を固体として得た(０.１８０ｇ、９９％)。
ESI/MS m/e: 300 ([M+H]+, C15H11F2N5)
【実施例】
【０１２５】
実施例１
【化５６】
2009510152.tif 000059
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
ＴＨＦ(５ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、１５８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１５６μＬ、１.１２ｍｍｏｌ)およびカルボニルジイミダゾール(１８２ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ)を順次加えた。この反応混合物を４時間加熱還流した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗油状物のフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３水溶液６０：８：１〜４０：８：１)とその後の逆相クロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中０％のＣＨ３ＣＮ〜Ｈ２Ｏ中２５％のＣＨ３ＣＮ)により、標題化合物を白色固体として得た(２９ｍｇ、１７％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.27 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.59 (dt, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.42 (m, 3H), 11.18 (s, 1H), 11.70 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 308 ([M+H]+, C16H10FN5O)
【０１２６】
実施例２
ステップａ：
【化５７】
2009510152.tif 000060
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ピリジン(２ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.２ｇ、０.７１ｍｍｏｌ)の溶液に、０.０７１ｍＬ(０.７８ｍｍｏｌ)のシクロプロパノイルカルボニルクロリドを加えた。この混合物を８０℃で４時間加熱し、溶媒を蒸発させた。この粗混合物を酢酸エチルと水とで抽出し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９０：１０ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(０.２０２ｇ、収率８２％)を得た。
ESI/MS m/e: 350 ([M+H]+, C19H16FN5O)
【０１２７】
ステップｂ：
【化５８】
2009510152.tif 000061
２−シクロプロピル−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
酢酸(２.５ｍＬ)中、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)シクロプロパンカルボキサミド(０.２ｇ、０.５８ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１３０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水(１ｍＬ)を加え、溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１００：８：１ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３)により精製し、標題化合物を得た(０.０２４ｇ、収率１２％)。
ESI/MS m/e: 332 ([M+H]+, C19H14FN5)
【０１２８】
実施例３および実施例４
【化５９】
2009510152.tif 000062
２−シクロヘキシル−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
シクロヘキサンカルボニルクロリドを用いること以外は、実施例２と同様の手順に従った。フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ  ９８：２〜６５：３５)により残渣の最終精製を行い、２−シクロヘキシル−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例３)を黄色がかった固体として得た(１３４ｍｇ、５１％)δ1H-NMR (CDCl3): 1.28-1.66 (m, 4H), 1.71-1.98 (m, 4H), 2.15 (broad d, 2H), 7.36 (ddd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.82 (dt, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.51 (broad d, 1H), ESI/MS m/e: 374 ([M+H]+, C22H20FN5)と、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例４)を白色固体として得た(９０ｍｇ、４２％)δ1H-NMR (CDCl3): 2.69 (s, 3H), 7.36 (ddd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.82 (dt, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.50 (broad d, 1H). ESI/MS m/e: 306 ([M+H]+, C17H12FN5)。
【０１２９】
実施例５
【化６０】
2009510152.tif 000063
２−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、１５８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)、４−フルオロベンゾイルクロリド(７３.０μＬ、０.６２ｍｍｏｌ)およびピリジン(およそ４ｍＬ)を密閉試験管に入れた。まず、この溶液を１４０℃で４８時間、その後、１６０℃でさらに４８時間加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、ピリジンを真空下で除去し、粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ９５：５)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(１４１ｍｇ、６５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 6.89 (t, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.56 (dt, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.96 (dd, 2H), 8.14 (dd, 1H), 8.18 (broad d, 1H), 8.25 (broad s, 1H)
ESI/MS m/e: 386 ([M+H]+, C22H13F2N5)
【０１３０】
実施例６
ステップａ：
【化６１】
2009510152.tif 000064
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−４−メトキシベンズアミド
ピリジン(２ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)の溶液に、４−メトキシベンゾイルクロリド(０.０６６ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン(１.６ｍＬ)およびトリス−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン(０.１８０ｇ、０.７２ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この樹脂を濾液し、ジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を蒸発させて標題化合物(０.１７２ｇ)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
ESI/MS m/e: 416 ([M+H]+, C23H18FN5O2)
【０１３１】
ステップｂ：
【化６２】
2009510152.tif 000065
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例２ステップｂに記載の手順に従い、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−４−メトキシベンズアミドから得た(０.０３９ｇ、収率２８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 3.93 (s, 3H), 7.09-7.14 (d, 2H), 7.08-7.36 (m, 4H), 7.48-7.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.21-8.25 (d, 2H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.54-8.62 (m, 1H), 9.42-9.46 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 398 ([M+H]+, C23H16FN5O)
【０１３２】
実施例７
【化６３】
2009510152.tif 000066
Ｎ−｛４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]フェニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
実施例６に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および４−(ジメチルアミノ)ベンゾイルクロリド(０.０７２ｇ、０.３９１ｍｍｏｌ)から得た(０.０２０ｇ、収率１４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 3.10 (s, 6H), 6.81-6.85 (d, 2H), 7.21-7.30 (m, 4H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.04-8.09 (d, 2H), 8.37-8.42 (m, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 8.65-8.70 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 411 ([M+H]+, C24H19FN6)
【０１３３】
実施例８
【化６４】
2009510152.tif 000067
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例６に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド(０.０７２ｍＬ、０.３９１ｍｍｏｌ)から得た(０.０５０ｇ、収率３３％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.41 (s, 9H), 7.16-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.61-7.65 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.24-8.28 (d, 2H), 8.43-8.49 (m, 2H), 8.66-8.68 (m, 1H), 9.54 (bs, 1H)
ESI/MS m/e: 424 ([M+H]+, C26H22FN5)
【０１３４】
実施例９
【化６５】
2009510152.tif 000068
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを用いること以外は、実施例２と同様の手順に従い、標題化合物を白色固体として得た(１７２ｍｇ、５７％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.21 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.46 (broad d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.52 (broad s, 2H), 8.67 (broad d, 1H), 8.68 (s, 1H), 9,80 (broad s, 1H)
ESI/MS m/e: 436 ([M+H]+, C23H13F4N5)
【０１３５】
実施例１０
【化６６】
2009510152.tif 000069
４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸メチル
実施例６に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および４−(クロロカルボニル)安息香酸メチル(０.０７８ｇ、０.３９１ｍｍｏｌ)から得た(０.０４７ｇ、収率３１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 3.90 (s, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.14-8.24 (m, 3H), 8.40-8.51 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 426 ([M+H]+, C24H16FN5O2)
【０１３６】
実施例１１
【化６７】
2009510152.tif 000070
４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
ＴＨＦ／エタノール１：１混合物(１.２ｍＬ)中、４−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸メチル(実施例１０、０.０４１ｇ、０.０９７ｍｍｏｌ)の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.１ｍＬ)を加えた。この混合物を６０℃で３時間加熱した後、２Ｎ塩化水素水溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(７８：１０：１０：２ジクロロメタン／エタノール／酢酸エチル／酢酸)により精製し、標題化合物を得た(０.０１３ｇ、収率３１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.31-7.37 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.09-8.13 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.30-8.35 (d, 2H), 8.47-8.51 (m, 3H)
ESI/MS m/e: 412 ([M+H]+, C23H14FN5O2)
【０１３７】
実施例１２
【化６８】
2009510152.tif 000071
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例６に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)およびイソニコチノイルクロリド(０.０７０ｇ、０.３９１ｍｍｏｌ)から得た(０.０７０ｇ、収率５３％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.24-7.34 (m, 3H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.12-8.20 (m, 3H), 8.38-8.44 (m, 2H), 8.53-8.55 (m, 1H), 8.68-8.70 (m, 1H), 8.79-8.82 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 369 ([M+H]+, C21H13FN6)
【０１３８】
実施例１３
【化６９】
2009510152.tif 000072
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例６に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−カルボニルクロリド(０.０７８ｇ、０.３９１ｍｍｏｌ)から得た(０.０２７ｇ、収率１８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 4.37 (s, 4H), 7.05-7.34 (m, 4H), 7.36-7.43 (d, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.42-8.49 (m, 2H), 8.66-8.69 (m, 1H), 9.64 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 426 ([M+H]+, C24H16FN5O2)
【０１３９】
実施例１４
ステップａ：
【化７０】
2009510152.tif 000073
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ピリジン(２ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.２ｇ、０.７１ｍｍｏｌ)の溶液に、０.０７１ｍＬ(０.７８ｍｍｏｌ)の３−フルオロ−４−メチルベンゾイルクロリドを加えた。この混合物を４０℃で加熱し、溶媒を蒸発させた。この粗混合物を酢酸エチルと水とで抽出し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて標題化合物(０.２９５ｇ、収率８８％)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
ESI/MS m/e: 418 ([M+H]+, C23H17F2N5O)
【０１４０】
ステップｂ：
【化７１】
2009510152.tif 000074
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例２ステップｂに記載の手順に従い、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−３−フルオロ−４−メチルベンズアミドから得た(０.０４３ｇ、収率１５％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.19-7.24 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.83-7.91 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.22-8.29 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.52-8.55 (d, 1H), 8.69-8.71 (d, 1H), 9.89 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 454 ([M+H]+, C23H12F5N5)
【０１４１】
実施例１５
【化７２】
2009510152.tif 000075
２−(２,４−ジクロロ−５−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例６に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および２,４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリド０.０７０ｇ、０.３９１ｍｍｏｌ)から得た０.０７５ｇ、収率４７％)。
ESI/MS m/e: 454 ([M+H]+, C22H11Cl2F2N5)
【０１４２】
実施例１６
【化７３】
2009510152.tif 000076
２−(４−フルオロベンジル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例６に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および(４−フルオロフェニル)アセチルクロリド(０.０５４ｍＬ、０.３９１ｍｍｏｌ)から得た(０.０３５ｇ、収率２５％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 4.33 (s, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 4H), 7.55-7.59 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36-8.42 (m, 3H), 8.46-8.49 (d, 1H), 8.70 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 400 ([M+H]+, C23H15F2N5)
【０１４３】
実施例１７
【化７４】
2009510152.tif 000077
２−[１−(４−クロロフェニル)−１−メチルエチル]−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例６に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および２−(４−クロロフェニル)−２−メチルプロパノイルクロリド(０.１４ｇ、０.６５１ｍｍｏｌ)から得た(０.０４０ｇ、収率４９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.61 (s, 6H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 4H), 8.08-8.14 (m, 3H), 8.42-8.44 (m, 1H), 8.46-8.48 (d, 2H), 9.30 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 444 ([M+H]+, C25H19ClFN5)
【０１４４】
実施例１８
【化７５】
2009510152.tif 000078
(３,５−ジフルオロフェニル)[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]メタノン
ピリジン(２ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.７９ｍｍｏｌ)の溶液に、０.０７１ｍＬ(０.７８ｍｍｏｌ)の３,５−ジフルオロベンゾイルクロリドを加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。この粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を得た(０.０１５ｇ、収率１０％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 6.96-7.08 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.45-8.47 (m, 2H), 8.56-8.58 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 432 ([M+H]+, C23H12F3N5O)
【０１４５】
実施例１９
【化７６】
2009510152.tif 000079
Ｎ−(４−クロロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
エタノール(１ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.０５０ｇ、０.１７９ｍｍｏｌ)および１−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼン(０.０４５ｇ、０.２６７ｍｍｏｌ)の溶液に、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(０.０４２ｍＬ、０.２６７ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、沈殿した固体を濾別し、標題化合物を得た(０.０３５ｇ、収率４７％)。
δ1H-NMR (MeOD): 7.34-7.38 (m, 3H), 7.44-7.49 (dd, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 8.34-8.48 (m, 5H)
ESI/MS m/e: 417 ([M+H]+, C22H14ClFN6)
【０１４６】
実施例２０
【化７７】
2009510152.tif 000080
２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体２、１４８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)、４−フルオロベンズアルデヒド(５７.０μＬ、０.５３ｍｍｏｌ)およびジオキサン(３ｍＬ)の入った密閉試験管に空気を充填し、６日間１００℃に加熱した。次に、溶媒を除去し、ＣＨ３ＣＮ(２ｍＬ)、次いでＹｂ(ＯＴｆ)３を加え、この反応混合物を室温で４日間攪拌した。その後、溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３水溶液１００：８：１)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(２７ｍｇ、１３％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.14-7.34 (m, 6H), 7.40-7.48 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.32 (dd, 2H), 8.60 (d, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.58 (broad s, 1H)
ESI/MS m/e: 368 ([M+H]+, C22H14FN5)
【０１４７】
実施例２１
【化７８】
2009510152.tif 000081
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
３''−クロロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体３)を用いること以外は、実施例１と同様のプロトコールに従い、標題化合物を白色固体として得た(２９ｍｇ、１７％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.16 (m, 4H), 7.50 (dt, 1H), 7.80 (broad s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 324 ([M+H]+, C16H10ClN5O)
【０１４８】
実施例２２
【化７９】
2009510152.tif 000082
５,６−ジピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
実施例１に記載の手順に従い、４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体４、０.０４８ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)から得た(０.０１２ｇ、収率２３％)。
ESI/MS m/e: 290 ([M+H]+, C16H11N5O)
【０１４９】
実施例２３
【化８０】
2009510152.tif 000083
５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
実施例１に記載の手順に従い、３−フルオロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体５、０.１７３ｇ、１.０６ｍｍｏｌ)から得た(０.０２４ｇ、収率１５％)。
ESI/MS m/e: 308 ([M+H]+, C16H10FN5O)
【０１５０】
実施例２４
【化８１】
2009510152.tif 000084
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
３−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体６)を用いること以外は、実施例１と同様のプロトコールに従い、標題化合物を白色固体として得た(７４ｍｇ、６５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.11 (broad d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.41 (broad d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.24 (broad s, 1H), 11.69 (broad s, 1H)
ESI/MS m/e: 324 ([M+H]+, C16H10ClN5O)
【０１５１】
実施例２５
【化８２】
2009510152.tif 000085
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
３−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体６)を用いること以外は、実施例５と同様のプロトコールに従い、標題化合物を白色固体として得た(６８ｍｇ、３４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 8.14-8.25 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.51 (d, 2H), 8.58 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 402 ([M+H]+, C22H13ClFN5)
【０１５２】
実施例２６
【化８３】
2009510152.tif 000086
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
実施例１に記載の手順に従い、３''−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体７、０.０８２ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)から得た(０.０２１ｇ、収率２３％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.13-7.16 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.48-8.51 (m, 1H), 8.62 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 324 ([M+H]+, C16H10ClN5O)
【０１５３】
実施例２７
ステップａ：
【化８４】
2009510152.tif 000087
Ｎ−(６'−アミノ−３''−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−４−フルオロベンズアミド
実施例２ステップａに記載の手順に従い、３''−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体７、０.２５０ｇ、０.８４ｍｍｏｌ)および４−フルオロベンゾイルクロリド(０.１２０ｍＬ、１.０１ｍｍｏｌ)から得た(０.３３５ｇ、収率９５％)。この粗混合物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
ESI/MS m/e: 420 ([M+H]+, C22H15ClFN5O)
【０１５４】
ステップｂ：
【化８５】
2009510152.tif 000088
６−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例２ステップｂに記載の手順に従い、Ｎ−(６'−アミノ−３''−クロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−４−フルオロベンズアミド(０.００５ｇ、０.８ｍｍｏｌ)から得た(０.０９９ｇ、収率３１％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.25-7.28 (m, 2H), 7.41-7-54 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 2H), 8.46-8.49 (m, 2H), 8.54-8.56 (d, 1H), 8.64 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 402 ([M+H]+, C22H13ClFN5)
【０１５５】
実施例２８
【化８６】
2009510152.tif 000089
５−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−フルオロベンゾイルクロリドおよび３−クロロ−３''−フルオロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体８)を用いること以外は、実施例２と同様のプロトコールに従い、標題化合物を白色固体として得た(１３ｍｇ、１２％)。
ESI/MS m/e: 420 ([M+H]+, C22H12ClF2N5)
【０１５６】
実施例２９
【化８７】
2009510152.tif 000090
５,６−ビス(３−クロロピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
実施例１に記載の手順に従い、３,３''−ジクロロ−４,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体９、０.０２９ｇ、０.０９ｍｍｏｌ)から得た(０.０２６ｇ、収率８４％)。
ESI/MS m/e: 358 ([M+H]+, C16H9Cl2N5O)
【０１５７】
実施例３０
【化８８】
2009510152.tif 000091
５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)中、２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(中間体１０、０.０７７ｇ、０.３ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(０.１４６ｇ、０.９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(９１ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１００℃まで加熱した。４時間後、この混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣に水を加え、分離した固体を水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(０.０３８ｇ、４５％)を白色固体として得た。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.21 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.51 (d, 2H), 11.39 (s, 1H), 11.78 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 280 ([M+H]+, C14H9N5O2)
【０１５８】
実施例３１
【化８９】
2009510152.tif 000092
５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
氷酢酸(２ｍＬ)中、２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(中間体１０、０.１００ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)およびオルトギ酸トリエチル(０.１１７ｇ、０.７９ｍｍｏｌ)の混合物を密閉試験管にて１４０℃まで加熱した。２時間攪拌した後、この混合物を冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７とした。この混合物に酢酸エチルを加え、３０分間攪拌した後、分離した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物(０.０４７ｇ、４９％)を灰白色固体として得た。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.20 (m, 3H), 8.06 (m, 2H), 8.50 (d, 2H), 8.60 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]+, C14H9N5O)
【０１５９】
実施例３２
【化９０】
2009510152.tif 000093
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
実施例３０の製造に関して記載した手順に従い、３'−フルオロ−２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(中間体１１)およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールから得た(３７％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.18 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 11.36 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 298 ([M+H]+, C14H8FN5O2)
【０１６０】
実施例３３
【化９１】
2009510152.tif 000094
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３１の製造に関して記載した手順に従い、３'−フルオロ−２−(１,３−オキサゾール−２−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(中間体１１)およびオルトギ酸トリエチルから得た(２６％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.21 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.50 (m, 2H), 8.71 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]+, C14H8FN5O)
【０１６１】
実施例３４
【化９２】
2009510152.tif 000095
５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
実施例３０の製造に関して記載した手順に従い、２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(中間体１２)およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールから得た(５８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 6.92 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 11.21 (s, 1H), 11.69 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 278 ([M-H]+, C14H9N5O2)
【０１６２】
実施例３５
【化９３】
2009510152.tif 000096
５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３１の製造に関して記載した手順に従い、２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(中間体１２)およびオルトギ酸トリエチルから得た(６６％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.00 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.62 (m ,3H), 13.0 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]+, C14H9N5O)
【０１６３】
実施例３６
【化９４】
2009510152.tif 000097
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３１の製造に関して記載した手順に従い、３'−フルオロ−２−(１,３−オキサゾール−５−イル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(中間体１３)およびオルトギ酸トリエチルから得た(２５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.17 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.65 (m, 2H)
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]+, C14H8FN5O)
【０１６４】
実施例３７
ステップａ：
【化９５】
2009510152.tif 000098
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ピリジン(２ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)の溶液に、０.１５ｇ(０.８９ｍｍｏｌ)の３−フルオロ−４−メチルベンゾイルクロリドを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。この粗混合物(０.３３ｇ)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を得た(０.１２ｇ、収率８１％)。
ESI/MS m/e: 418 ([M+H]+, C23H17F2N5O)
【０１６５】
ステップｂ：
【化９６】
2009510152.tif 000099
２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
酢酸(２ｍＬ)中、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド(０.１２ｇ、０.２８８ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１１８℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、４％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を得た(０.０３ｇ、収率２６％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 2.41 (s, 3H), 7.17-7.50 (m, 4H), 7.96 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.57 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 400 ([M+H]+, C23H15F2N5)
【０１６６】
実施例３８
ステップａ：
【化９７】
2009510152.tif 000100
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−３−フルオロベンズアミド
実施例６ステップａに記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および３−フルオロベンゾイルクロリド(０.０４８ｍＬ、０.３９２ｍｍｏｌ)から得た(０.１８０ｇ)。
ESI/MS m/e: 404 ([M+H]+, C22H15F2N5O)
【０１６７】
ステップｂ：
【化９８】
2009510152.tif 000101
２−(３−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３７ステップｂに記載の手順に従い、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−３−フルオロベンズアミドから得た(０.０３５ｇ、収率２６％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.20 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.60 (td, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 9.73 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 386 ([M+H]+, C22H13F2N5)
【０１６８】
実施例３９
【化９９】
2009510152.tif 000102
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２,５−ジピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３８に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)およびニコチノイルクロリド塩酸塩(０.０７０ｇ、０.３９２ｍｍｏｌ)から得た(０.０２５ｇ、収率２４％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.21 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 9.61 (m, 1H), 9.82 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 369 ([M+H]+, C21H13FN6)
【０１６９】
実施例４０
ステップａ：
【化１００】
2009510152.tif 000103
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)ピラジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ(６ｍＬ)中、ピラジン−２−カルボン酸(０.１１４ｇ、０.９２４ｍｍｏｌ)、Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.１７８ｇ、０.９２４ｍｍｏｌ)および１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール(０.０９６ｇ、０.７１２ｍｍｏｌ)の溶液を４０℃で１５分間加熱した。最後に、ＤＭＦ(１ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この粗混合物を酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を４％重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９０：１０ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を得た(０.０５７ｇ、収率４１％)。
ESI/MS m/e: 388 ([M+H]+, C20H14FN7O)
【０１７０】
ステップｂ：
【化１０１】
2009510152.tif 000104
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピラジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３７ステップｂに記載の手順に従い、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)ピラジン−２−カルボキサミドから得た(０.０１６ｇ、収率２８％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.20-7.35 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.72-8.77 (m, 3H), 9.24 (m, 1H), 9.75 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 370 ([M+H]+, C20H12FN7)
【０１７１】
実施例４１
【化１０２】
2009510152.tif 000105
３−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]ベンゾニトリル
実施例３８に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１５ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)および３−シアノベンゾイルクロリド(０.１３３ｇ、０.８０３ｍｍｏｌ)から得た(０.１１ｇ、収率５３％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.22 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.72-7.88 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.92 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 393 ([M+H]+, C23H13FN6)
【０１７２】
実施例４２
【化１０３】
2009510152.tif 000106
３−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
ＴＨＦ／水１：２.５の混合物(０.８３ｍＬ)中、３−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]ベンゾニトリル(実施例４１、０.１ｇ、０.２５５ｍｍｏｌ)の溶液に、３７％塩化水素水溶液(１.０７ｍＬ)を加えた。この混合物を７０℃で４日間加熱した。室温で冷却した後、沈殿した固体を濾別し、標題化合物を得た(０.０７０ｇ、収率６７％)。
ESI/MS m/e: 412 ([M+H]+, C23H14FN5O2)
【０１７３】
実施例４３
ステップａ：
【化１０４】
2009510152.tif 000107
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ(４ｍＬ)中、ピリミジン−５−カルボン酸(０.０８８ｇ、０.７０９ｍｍｏｌ)、Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.１３６ｇ、０.７０９ｍｍｏｌ)および１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール(０.０７２ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)の溶液を４０℃で１５分間加熱した。最後に、ＤＭＦ(４ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１５ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この粗混合物を酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を４％重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣(０.２ｇ)をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
ESI/MS m/e: 388 ([M+H]+, C20H14FN7O)
【０１７４】
ステップｂ：
【化１０５】
2009510152.tif 000108
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３７ステップｂに記載の手順に従い、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)ピリミジン−５−カルボキサミドから得た(０.０２４ｇ、収率１２％)。
ESI/MS m/e: 370 ([M+H]+, C20H12FN7)
【０１７５】
実施例４４
【化１０６】
2009510152.tif 000109
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３７に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)およびピリジン−２−カルボニルクロリド(０.１３１ｇ、０.９２６ｍｍｏｌ)から得た(０.００６ｇ、収率１８％)。
ESI/MS m/e: 369 ([M+H]+, C21H13FN6)
【０１７６】
実施例４５
ステップａ：
【化１０７】
2009510152.tif 000110
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−３−クロロイソニコチンアミド
ＤＭＦ(１ｍＬ)中、３−クロロイソニコチン酸(０.０７５ｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１７８ｇ、０.４７ｍｍｏｌ)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.１５ｍＬ、０.８６ｍｍｏｌ)の溶液を１５分間攪拌した。最後に、ＤＭＦ(２.９ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１１ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)の溶液を加え、この混合物を室温で３.５時間攪拌した。この粗混合物を酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣(０.１９５ｇ)をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
ESI/MS m/e: 421 ([M+H]+, C21H14ClFN6O)
【０１７７】
ステップｂ：
【化１０８】
2009510152.tif 000111
２−(３−クロロピリジン−４−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３７ステップｂに記載の手順に従い、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−３−クロロイソニコチンアミドから(０.０３０ｇ、収率１６％)から得た。
δ1H-NMR (CDCl3): 7.19 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.57 (dt, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 403 ([M+H]+, C21H12ClFN6)
【０１７８】
実施例４６
ステップａ：
【化１０９】
2009510152.tif 000112
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４１ステップａに記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１５ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸(０.０８８ｇ、０.６９４ｍｍｏｌ)から得た(０.０４０ｇ、収率１９％)。
ESI/MS m/e: 390 ([M+H]+, C20H16FN7 O)
【０１７９】
ステップｂ：
【化１１０】
2009510152.tif 000113
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
酢酸(１ｍＬ)中、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド(０.０４０ｇ、０.１０３ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１１８℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、４％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た(０.０２２ｇ、収率５８％)。
ESI/MS m/e: 372 ([M+H]+, C20H14FN7)
【０１８０】
実施例４７
ステップａ：
【化１１１】
2009510152.tif 000114
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−チオン
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、２ｇ、７.１１ｍｍｏｌ)、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール(２.５４ｇ、１４.２２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２ｍＬ、１４.２２ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて８０℃で加熱した。６時間後、この混合物を冷却し、固体を濾過し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(２.０３ｇ、８８％)を白色固体として得た。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.31 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (dt, 1H), 8.39-8.48 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 324 ([M+H]+, C16H10FN5S)
【０１８１】
ステップｂ：
【化１１２】
2009510152.tif 000115
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
０℃、アルゴン下で、ＤＭＦ(５ｍＬ)中、水素化ナトリウム６０％(０.０９８ｇ、２.４５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＤＭＦ(１５ｍＬ)中、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−チオン(０.６ｇ、１.８６ｍｍｏｌ)の懸濁液を滴下した。この溶液を０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ(１ｍＬ)中、ヨードメタン(０.１１６ｍＬ、１.８６ｍｍｏｌ)を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、２.５時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１５０：４０：５ジクロロメタン／メタノール／アンモニア)により精製し、標題化合物を得た(０.３４ｇ、収率５４％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 2.74 (s, 3H), 7.309 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.66 (dt, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.43-8.47 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 338 ([M+H]+, C17H12FN5S)
【０１８２】
実施例４８
ステップａ：
【化１１３】
2009510152.tif 000116
１−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ＤＭＦ(２ｍＬ)中、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例４７、０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ)、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(０.１２５ｇ、０.８８ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.１６４ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１２０℃で加熱した。２日後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１００：８：１ジクロロメタン／メタノール／アンモニア)により精製し、標題化合物を得た(０.０３４ｇ、収率２７％)。
ESI/MS m/e: 430 ([M+H]+, C22H16FN7O2)
【０１８３】
ステップｂ：
【化１１４】
2009510152.tif 000117
１−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ／エタノール１：１混合物(１ｍＬ)中、１−[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(０.０２２ｇ、０.０５ｍｍｏｌ)の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.０５ｍＬ)を加えた。この混合物を６０℃で２時間加熱した後、２Ｎ塩化水素水溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、この粗混合物を固相抽出ＳＣＸにより精製し、これを水で洗浄し、メタノール／アンモニア(９：１)で溶出し、標題化合物を得た(０.００７ｇ、収率２９％)。
ESI/MS m/e: 402 ([M+H]+, C20H12FN7O2)
【０１８４】
実施例４９
【化１１５】
2009510152.tif 000118
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例４１に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.２ｇ、０.７１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.１９ｇ、０.９２ｍｍｏｌ)、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール(０.０９９ｇ、０.７３ｍｍｏｌ)および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.１１６ｇ、０.９２ｍｍｏｌ)から得た(０.０１２ｇ、収率２４％)。
ESI/MS m/e: 372 ([M+H]+, C20H14FN7)
【０１８５】
実施例５０
【化１１６】
2009510152.tif 000119
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例４１に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.０８５ｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.０７４ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール(０.０４２ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)および１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.０７１ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)から得た(０.０１７ｇ、収率２４％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 4.45 (s, 3H), 7.33 (dd, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.71 (dt, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.48-8.50 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 440 ([M+H]+, C21H13F4N7)
【０１８６】
実施例５１
ステップａ：
【化１１７】
2009510152.tif 000120
６−(３−フルオロピリジン(luororyridin)−４−イル)−２−ヒドラジノ−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
ヒドラジン(０.５ｍＬ)中、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例４７、０.０５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１００℃で３０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣(０.０５ｇ)をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
ESI/MS m/e: 322 ([M+H]+, C16H12FN7)
【０１８７】
ステップｂ：
【化１１８】
2009510152.tif 000121
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
エタノール(１ｍＬ)中、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ヒドラジノ−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(０.０５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、ペンタン−２,４−ジオン(０.０１６ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ)および塩化水素水溶液の溶液を密閉試験管にて８０℃で１６時間加熱した。この酸性ｐＨを中和した後、溶媒を蒸発させ、粗混合物を逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル)により精製し、標題化合物を得た(０.０１５ｇ、収率２５％)。
ESI/MS m/e: 386 ([M+H]+, C21H16FN7)
【０１８８】
実施例５２
ステップａ：
【化１１９】
2009510152.tif 000122
Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１.５ｍＬ)中、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸(０.０７２ｇ、０.６４ｍｍｏｌ)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２４３ｇ、０.６４ｍｍｏｌ)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.２０５ｍＬ、１.１７ｍｍｏｌ)の溶液をアルゴン下で１５分間攪拌した。最後に、ＤＭＦ(３ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９０：１０ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を得た(０.０７０ｇ、収率３５％)。
ESI/MS m/e: 377 ([M+H]+, C18H13FN8O)
【０１８９】
ステップｂ：
【化１２０】
2009510152.tif 000123
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
酢酸(２.５ｍＬ)中、Ｎ−(６'−アミノ−３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５'−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド(０.０７０ｇ、０.１９ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、４％重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生じた固体を濾過し、真空乾燥させ、標題化合物を得た(０.０３９ｇ、収率５９％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.33 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.47 (m, 4H), 8.69 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 359 ([M+H]+, C18H11FN8)
【０１９０】
実施例５３
ステップａ：
【化１２１】
2009510152.tif 000124
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルスルホニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
０℃にて、ＤＣＭ(６ｍＬ)中、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例４７、０.０９６ｇ、０.２８５ｍｍｏｌ)の溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸(０.１２８ｇ、純度７７％、０.５７０ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル)より精製し、標題化合物を得た(０.０４０ｇ、収率３８％)。
ESI/MS m/e: 370 ([M+H]+, C17H12FN5O2S)
【０１９１】
ステップｂ：
【化１２２】
2009510152.tif 000125
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−モルホリン−４−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
ジオキサン(０.５ｍＬ)中、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルスルホニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(０.０２５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ)、モルホリン(０.０２４ｍＬ、０.２６８ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１２０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を得た(０.０１１ｇ、収率４４％)。
ESI/MS m/e: 377 ([M+H]+, C20H17FN6O)
【０１９２】
実施例５４
【化１２３】
2009510152.tif 000126
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−ピペリジン−１−イル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
キシレン(１ｍＬ)中、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例４７、０.０５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、ピペリジン(０.０５２ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ)および酢酸の溶液を密閉試験管にて１２０℃で加熱した。２日後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を得た(０.０３ｇ、収率５４％)。
ESI/MS m/e: 430 ([M+H]+, C21H19FN6)
【０１９３】
実施例５５
【化１２４】
2009510152.tif 000127
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例５７に記載の手順に従い、６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(メチルチオ)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例４７、０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ)および１−メチルピペラジン(０.１１７ｍＬ、１.０５ｍｍｏｌ)から得た(０.０４５ｇ、収率５５％)。
ESI/MS m/e: 390 ([M+H]+, C21H20FN7)
【０１９４】
実施例５６
ステップａ：
【化１２５】
2009510152.tif 000128
[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]カルバミン酸エチル
実施例１９に記載の手順に従い(反応時間：２０時間)、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ)およびイソチオシアナチド炭酸エチル(０.０９４ｍＬ、０.８ｍｍｏｌ)から得た(０.１７５ｇ、収率８７％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.37 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.57 (m, 1H)
ESI/MS m/e: 379 ([M+H]+, C19H15FN6O2)
【０１９５】
ステップｂ：
【化１２６】
2009510152.tif 000129
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
プロパン−２−オール(２ｍＬ)中、[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]カルバミン酸エチル(０.１７５ｇ、０.４６ｍｍｏｌ)、水酸化カリウム(０.１７ｇ、３.０１ｍｍｏｌ)の溶液を１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物(０.３８ｇ)を逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル)により精製し、標題化合物を得た(０.０８ｇ、収率５７％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 6.98 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (dt, 1H), 8.36-8.41 (m, 3H)
ESI/MS m/e: 307 ([M+H]+, C16H11FN6)
【０１９６】
実施例５７
【化１２７】
2009510152.tif 000130
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３７に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチルクロリド(０.０７５ｇ、０.３３７ｍｍｏｌ)から得た(０.０２６ｇ、収率４２％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 4.47 (s, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 6H), 7.66 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.31 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 450 ([M+H]+, C24H15F4N5)
【０１９７】
実施例５８
【化１２８】
2009510152.tif 000131
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２−(２−フェニルエチル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３７に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および３−フェニルプロパノイルクロリド(０.０８０ｍＬ、０.５３４ｍｍｏｌ)から得た(０.０６０ｇ、収率４９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 3.24 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 7.20-7.33 (m, 6H), 7.46 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H), 12.76 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 396 ([M+H]+, C24H18FN5)
【０１９８】
実施例５９
【化１２９】
2009510152.tif 000132
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−２−(２−ピリジン−３−イルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例４１に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および３−ピリジン−３−イルプロパン酸(０.０７０ｇ、０.４６３ｍｍｏｌ)から得た(０.０２ｇ、収率５９％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 3.29 (s, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.65 (d, 1H)
ESI/MS m/e: 397 ([M+H]+, C23H17FN6)
【０１９９】
実施例６０
【化１３０】
2009510152.tif 000133
２−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例４１に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１５ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)および２−(４−クロロフェニル)プロパン酸(０.１２８ｇ、０.６９４ｍｍｏｌ)から得た(０.０３５ｇ、収率５２％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 1.91 (d, 3H), 4.51 (q, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.39 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.24 (d, 1H), 12.58 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 430 ([M+H]+, C24H17ClFN5)
【０２００】
実施例６１
ステップａ：
【化１３１】
2009510152.tif 000134
４−[２−(６'−アミノ−３''−フルオロ−[３,２'；３',４'']ターピリジン−５'−イルカルバモイル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４１ステップａに記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１５ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)および３−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル]プロパン酸(０.１７４ｇ、０.６９４ｍｍｏｌ)から得た(０.１３５ｇ、収率４９％)。
ESI/MS m/e: 514 ([M+H]+, C29H28FN5O3)
【０２０１】
ステップｂ：
【化１３２】
2009510152.tif 000135
４−｛２−[６−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−エチル｝−安息香酸
酢酸(２ｍＬ)中、４−[２−(６'−アミノ−３''−フルオロ−[３,２'；３',４'']ターピリジン−５'−イルカルバモイル)−エチル]−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３５ｇ、０.２６３ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて１１８℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。生じた固体を濾過し、４％重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た(０.０８ｇ、収率６９％)。
ESI/MS m/e: 440 ([M+H]+, C25H18FN5O2)
【０２０２】
実施例６２
【化１３３】
2009510152.tif 000136
６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ,５−ジピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
エタノール(２ｍＬ)中、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および３−イソチオシアナトピリジン(０.０６ｍＬ、０.５３４ｍｍｏｌ)の溶液に、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(０.０８３ｍＬ、０.５３４ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。この粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物を得た(０.０４５ｇ、収率３３％)。
ESI/MS m/e: 384 ([M+H]+, C21H14FN7)
【０２０３】
実施例６３
【化１３４】
2009510152.tif 000137
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−アミン
実施例６２に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１５ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)および１−フルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン(０.０８２ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)から得た(０.０４８ｇ、収率４９％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.19 (t, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 8.43 (m, 4H)
ESI/MS m/e: 401 ([M+H]+, C22H14F2N6)
【０２０４】
実施例６４
ステップａ：
【化１３５】
2009510152.tif 000138
４−[６−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル
実施例６２に記載の手順に従い、３''−フルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１、０.１０ｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)および４−イソチオシアナト安息香酸エチル(０.１１１ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)から得た(０.１２０ｇ、収率７４％)。
ESI/MS m/e: 455 ([M+H]+, C25H19FN6O2)
【０２０５】
ステップｂ：
【化１３６】
2009510152.tif 000139
４−｛[６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]アミノ｝安息香酸
エタノール(３.５ｍＬ)中、４−[６−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル(０.１２０ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ)の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.５３ｍＬ)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、２Ｎ塩化水素水溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、粗混合物(０.１８ｇ)を逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル)により精製し、標題化合物を得た(０.０２ｇ、収率１８％)。
ESI/MS m/e: 427 ([M+H]+, C23H15FN6O2)
【０２０６】
実施例６５
【化１３７】
2009510152.tif 000140
６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例３７に記載の手順に従い、３'',５''−ジフルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１４、０.１０ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)および４−フルオロベンゾイルクロリド(０.０５９ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ)から得た(０.０３７ｇ、収率２０％)。
ESI/MS m/e: 404 ([M+H]+, C22H12F3N5)
【０２０７】
実施例６６
ステップａ：
【化１３８】
2009510152.tif 000141
４−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸メチル
実施例４１に記載の手順に従い、３'',５''−ジフルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１４、０.１０ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)および４−(メトキシカルボニル)安息香酸(０.０７８ｇ、０.４３ｍｍｏｌ)から得た(０.０５０ｇ、収率７０％)。
ESI/MS m/e: 404 ([M+H]+, C22H12F3N5)
【０２０８】
ステップｂ：
【化１３９】
2009510152.tif 000142
４−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
エタノール(１.１ｍＬ)中、４−[６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸メチル(０.０５ｇ、０.１１ｍｍｏｌ)の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.１１ｍＬ)を加えた。この混合物を６０℃で５.５時間加熱した後、２Ｎ塩化水素水溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水に懸濁させ、生じた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物を得た(０.０４ｇ、収率７６％)。
δ1H-NMR (MeOD): 7.41 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.22-8.33 (m, 5H), 8.42 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)
ESI/MS m/e: 430 ([M+H]+, C23H13F2N5O2)
【０２０９】
実施例６７
【化１４０】
2009510152.tif 000143
６−(３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
ＴＨＦ(１.５ｍＬ)中、３'',５''−ジフルオロ−３,２'：３',４''−ターピリジン−５',６'−ジアミン(中間体１４、０.０４５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(０.１ｇ、０.６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.０８４ｍＬ、０.６ｍｍｏｌ)の溶液を密閉試験管にて８０℃で加熱した。７２時間後、この混合物を冷却し、固体を分離し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た(０.０２９ｇ、収率５９％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 7.30 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.50 (s, 2H)
ESI/MS m/e: 326 ([M+H]+, C16H9F2N5O)
【０２１０】
組成例１
各１００ｍｇの５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(有効成分)を含む５０,０００カプセルを次の処方に従って製造した。
【表２】
2009510152.tif 000144
【０２１１】
手順
上記成分を６０メッシュの篩にかけ、好適なミキサーに装填し、５０,０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０２１２】
組成例２
各５０ｍｇの５−(３−フルオロピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(有効成分)を含む５０,０００錠を次の処方に従って製造した。
【表３】
2009510152.tif 000145
【０２１３】
手順
全ての粉末を０.６ｍｍ孔のスクリーンに通した後、好適なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクと平らな勾配付きパンチ(flat bevelled punches)を用い、３００ｍｇ錠剤に打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【国際調査報告】
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