(57)【要約】本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 1の阻害剤およびその医薬組成物に関する。式（I)に例示するような本発明の化合物は11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 1の発現または活性に関連する様々な疾患の治療に有用であり得る。2009525333.tif 000132
2009525333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Ia またはIbの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ: 
【化１】
2009525333.tif 000115
Ia
【化２】
2009525333.tif 000116
Ib
［式中:
Lは、非存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3 アルキレン)、またはC(O)NR2;
L1は、O、CH2、またはNRN;
L2は、COまたはS(O)2;
ただし、L1がNRNである場合、L2はSO2;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
Arは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
R1は、H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
R2は、H またはC1-6 アルキル;
R3は、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3は、NR3aR3b またはOR3c;
R3aおよびR3bは独立にH、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3aおよびR3bはそれらが結合しているN原子と共に、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3cは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは 1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR1およびR3はそれらが結合している炭素原子および介在する-NR2CO-部分と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい 3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい 3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
各R14は独立に、 ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれはハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRcRd、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれはハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’は独立にH、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは 3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、 1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Zは、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、H以外;
RaおよびRa’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは  OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’はそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは  OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfはそれらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rgは、H、CN、NO2、C(O)NH2、または C1-6 アルキル;および、
qは、0、1または2;
ただし以下を条件とする: 
(a)化合物が式 Iaを有し; qが1であり; LがC(O)CH2であり; L1が CH2であり; L2 がS(O)2であり; R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 およびR11がそれぞれ Hであり; R3 がNR3aR3bであり; R3aおよび R3b がそれらが結合しているN原子と共に、 置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、R3 はヘテロアリールによって置換されたピペリジニル以外であり、ここで、ヘテロアリールはアリールアルキルにより置換されていてもよい;
(b)化合物が式 Iaを有し、qが 0であり、L が C(O)CH2であり、R3 がNR3aR3bであり、R3aおよびR3b がそれらが結合しているN原子と共に、置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、Arは置換されていてもよい アリール以外である;
(c)化合物が式 Iaを有し、qが0であり、L がCOまたはS(O)2であり、R3 が NR3aR3bであり、R3a および R3b がそれらが結合しているN原子と共に、置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 およびR11 のそれぞれはOC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’ または OC(O)NRc’Rd’以外である;および、
(d)化合物が 式 Iaを有し、qが0であり、Lが非存在であり、R3 がNR3aR3bであり、R3a およびR3b がそれらが結合しているN原子と共に、置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、R3は 置換されていてもよい ピペラジニル または置換されていてもよい 3-オキソ-ピペラジニル以外である］。
【請求項２】
LがS(O)2である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Lが非存在である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Lが COである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
L1がO でありL2がCOである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
L1がCH2でありL2がCOである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
L1がCH2 でありL2 がS(O)2である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
L1 がNH でありL2がS(O)2である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
R1が、H、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
R1が、H、C1-6 アルキル、またはC1-6 ハロアルキルである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
R3がNR3aR3bであり、R3aおよび R3b がそれらが結合しているN原子と共に、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が独立にH、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニルおよびC2-6 アルキニルから選択される、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が独立にH、C1-6 アルキルおよびC1-6 ハロアルキルから選択される、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
qが0 または1である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
qが1である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
化合物が式 IIを有する請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化３】
2009525333.tif 000117
II
［式中、 R3aおよび R3b はそれらが結合しているN原子と共に、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【請求項１９】
ヘテロシクロアルキル基の環形成原子がN、CおよびOから選択される請求項18の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Lが、非存在、S(O)2 またはCOである、請求項18の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
qが 0または1である請求項18の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
化合物が式 IIIを有する請求項18の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化４】
2009525333.tif 000118
III
［式中、環Bは1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基］。
【請求項２３】
Lが、非存在、S(O)2 またはCOである、請求項22の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
化合物が式 IVa、IVb、IVc、または IVdを有する請求項22の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化５】
2009525333.tif 000119
IVa
【化６】
2009525333.tif 000120
IVb
【化７】
2009525333.tif 000121
IVc
【化８】
2009525333.tif 000122
IVd。
【請求項２５】
環B の環形成原子が N、CおよびOから選択される請求項24の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
環Bが、それぞれ、1、2 または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イルまたは2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-イルである、請求項24の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
環Bが1つのOHによって置換されている請求項24の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
化合物が式 IVa または式 IVbを有する請求項24の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
Arが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
Arがそれぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
Arが、それぞれ、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいフェニル またはナフチルであり、 ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれがハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd およびCOORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
Arが、それぞれ、ハロ、CN、NO2、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcRd、C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、 ここで該アリールおよびヘテロアリールのそれぞれがC1-6 アルキル および C(O)NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３３】
Arが1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいヘテロアリールである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
Arがハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであり、 ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれがハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd およびCOORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３５】
Arが それぞれ、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、キノリニル、2,1,3-ベンズオキサジアゾリル、イソキノリニルまたはイソキサゾリルであり、ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれがハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd およびCOORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
Arが ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、 ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれがハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd および COORa から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
化合物 が 式 Va、Vb またはVcを有する請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化９】
2009525333.tif 000123
Va
【化１０】
2009525333.tif 000124
Vb
【化１１】
2009525333.tif 000125
Vc
［式中:
r は 1、2、3、4 または5;および、
R3aおよびR3bはそれらが結合しているN原子と共に、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【請求項３８】
化合物が式 Iaを有し; L1がOであり; L2がCOであり; qが1であり; R3 が NR3aR3bであり; R3aが C1-6 アルキルであり; R3b が4-7 員環 ヘテロシクロアルキル基である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３９】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩:
1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-イル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-2-フルオロ-4-[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]フェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-2-フルオロ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-4-[(エトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-2-フルオロ-4-[(プロポキシカルボニル)アミノ]フェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-2-フルオロ-4-[(イソブトキシカルボニル)アミノ]フェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-4-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-4-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-4-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-[4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-ピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-ピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-ピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート;
1-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-3-メチル-5-[(プロポキシカルボニル)アミノ]ピリジン-2-イルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-5-[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-5-[(イソブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-2-フルオロ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニルピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-4-[(エトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニルピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-2-フルオロ-4-[(プロポキシカルボニル)アミノ]フェニルピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-2-フルオロ-4-[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]フェニルピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-[2-フルオロ-4-(イソブチリルアミノ)フェニル]ピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-2-フルオロ-4-[(イソブトキシカルボニル)アミノ]フェニルピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート;
1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-6-[(メチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-ピリジン-3-イルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(2-フルオロ-4-ピリミジン-5-イルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-4’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロビフェニル-4-イルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(4-6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(4-6-[(エチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-(4-6-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
1-[4’-(アミノカルボニル)-3-フルオロビフェニル-4-イル]ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート;
3,5-ジフルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル;
8-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール;
8-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール;
メチル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
エチル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
プロピル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
イソプロピル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
イソブチル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル;
8-[1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール;
8-(1-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イルアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール;
8-[1-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール;
8-(1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イルアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール;
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-メチルモルホリン-4-カルボキシラート;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-メチルモルホリン-4-カルボキシラート;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバメート; および、
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチルカルバメート。
【請求項４０】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩:
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート;および、
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。
【請求項４１】
請求項1 〜40のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩 および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、組成物。
【請求項４２】
11βHSD1 と式 Ia またはIbの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを接触させることを含む11βHSD1を調節する方法:
【化１２】
2009525333.tif 000126
Ia
【化１３】
2009525333.tif 000127
Ib
［式中:
Lは、非存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3 アルキレン)、またはC(O)NR2;
L1は、O、CH2、またはNRN;
L2は、COまたはS(O)2;
ただし、L1 がNRNである場合、L2は SO2;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
Arは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
R1は、H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
R2は、HまたはC1-6 アルキル;
R3は、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3は、NR3aR3b またはOR3c;
R3aおよびR3bは独立にH、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3aおよびR3bはそれらが結合しているN原子と共に、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3cは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは 1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR1およびR3はそれらが結合している炭素原子および介在する-NR2CO-部分と共に1、2または3のR14によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、  1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
各R14は独立に、 ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれは  ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRcRd、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれは  ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’は独立にH、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択され、 ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、 1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Zは、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、H以外;
RaおよびRa’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは  OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’はそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfはそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rgは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル; および、
qは、0、1または2 ］。
【請求項４３】
該調節が阻害である請求項 42の方法。
【請求項４４】
患者に治療上有効量の 式 Ia またはIbの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、患者における11βHSD1の発現または活性に関連する疾患を治療する方法: 
【化１４】
2009525333.tif 000128
Ia
【化１５】
2009525333.tif 000129
Ib
［式中:
Lは、非存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3 アルキレン)、またはC(O)NR2;
L1は、O、CH2、またはNRN;
L2は、COまたはS(O)2;
ただし、L1 が NRNである場合、L2はSO2;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
Arは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
R1は、H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
R2は、HまたはC1-6 アルキル;
R3は、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3は、NR3aR3b またはOR3c;
R3aおよびR3bは独立にH、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3aおよびR3bはそれらが結合しているN原子と共に、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3cは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは 1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR1およびR3はそれらが結合している炭素原子および介在する-NR2CO-部分と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい 3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、  1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい 3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
各R14は独立に、 ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれはハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれはハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRcRd、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれは ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’は独立にH、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択され、 ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Zは、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、H以外;
RaおよびRa’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは  OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは  OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’はそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfはそれらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rgは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;および、
qは、0、1または2］。
【請求項４５】
該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、抑欝、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型 糖尿病、高コルチゾール血症、アンドロゲン過剰、および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)である、請求項 44の方法。
【請求項４６】
患者に医薬上有効量の式 IaまたはIbの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、抑欝、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、2型 糖尿病、高コルチゾール血症、アンドロゲン過剰、または多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の治療方法: 
【化１６】
2009525333.tif 000130
Ia
【化１７】
2009525333.tif 000131
Ib
［式中:
Lは、非存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3 アルキレン)、またはC(O)NR2;
L1は、O、CH2、またはNRN;
L2は、COまたはS(O)2;
ただし、 L1 が NRNである場合、L2 はSO2;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
Arは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
R1は、H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは 1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
R2は、HまたはC1-6 アルキル;
R3は、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル のそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3は、NR3aR3b または OR3c;
R3aおよびR3bは独立にH、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3aおよびR3bはそれらが結合しているN原子と共に、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3cは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは 1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR1およびR3はそれらが結合している炭素原子および介在する-NR2CO-部分と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、  1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、 1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
各R14は独立に、 ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニル のそれぞれはハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRcRd、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれは  ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’は独立にH、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd から選択され、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい 3-14 員環 シクロアルキルまたは 3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Zは、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、H以外;
RaおよびRa’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは  OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’はそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfはそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rgは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;および、
qは、0、1または2］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖質コルチコイドは、発達、神経生物学、炎症、血圧、および代謝を含む多くの生物学的過程を調節する能力を有するステロイドホルモンである。ヒトにおいて、主な内因性に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバーである、糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)は、インビボでのコルチゾール機能の鍵となるメディエーターである。これら受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する能力を有する。しかしこの機能は、受容体がリガンド(コルチゾール)にまず結合しているかに依存する;したがってこれらの受容体はしばしば「リガンド-依存的転写因子」と称される。
【０００３】
コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持するよう機能し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
【０００４】
HPA軸の糖質コルチコイド可動域の制御における重要性は、過剰または欠損した分泌または作用によりこの恒常性が破壊されるとそれぞれクッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はReavenメタボリック症候群 (シンドロームX またはインスリン抵抗性症候群としても知られる)の表現型、例えば、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、および高脂血症と非常に類似している(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし逆説的に、循環糖質コルチコイドレベルはメタボリック症候群患者において典型的には正常である。
【０００５】
長年、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に限定されるとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合(95%上昇)、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは組織特異的プレ受容体代謝である。酵素11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ1 (11βHSD1) および11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ2 (11βHSD2)は活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1は、NADPH-依存的レダクターゼであることが判明し、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、逆に、11βHSD2はコルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼである(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)。 これらの酵素の活性は、いずれかの遺伝子の突然変異はヒトの病気をもたらすという事実から明らかなように糖質コルチコイド生物学に顕著な影響を有する。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性の鉱質コルチコイド受容体を保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD)における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRDとしても知られる; Draper et al. (2003)、Nat. Genet. 34: 434-439)を導き得る。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す。
【０００６】
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
【０００７】
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
【０００８】
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。さらに、細胞内コルチコステロンを11-デヒドロコルチコステロンに不活性化する11-βデヒドロゲナーゼ酵素、11bHSD2の脂肪組織過剰発現は、同様に高脂肪食による体重増加を減弱し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を強化する。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
【０００９】
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
【００１０】
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、11βHSD1のこれらの選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。構造的に異なる一連の化合物、アダマンチルトリアゾール類を用いたデータ(Hermanowski-Vosatka et al. (2005) J. Exp. Med. 202: 517-527)も、インスリン抵抗性および糖尿病のげっ歯類モデルにおける有効性を示し、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける有効性もさらに示し、おそらくげっ歯類血管壁におけるコルチコステロンの局所作用を示唆している。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
【００１１】
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症および/またはアテローム性動脈硬化症/冠動脈心疾患との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。複数の化合物足場を用いたインビボ薬理研究により、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、異脂肪血症、高血圧、および アテローム性動脈硬化症を調節することにおける11bHSD1の重要な役割が確認されている。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、骨格筋、および心臓において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群、肥満、および/または冠動脈心疾患の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
【００１２】
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果、膵臓ベータ細胞代償不全の減弱の能力、を有すると予測される。
【００１３】
C.認知および認知症（痴呆症）
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には認知症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。初代(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、認知症、および/または抑欝に対して保護を与えると予測される。 
【００１４】
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
【００１５】
E.高血圧 
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消する(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
【００１６】
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はヒト初代造骨細胞およびおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物である成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
【００１７】
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。11βHSD1のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
【００１８】
糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) 、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) およびその他の疾患における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
【００１９】
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上記に示したように、11βHSD1を標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの問題およびその他の要求の解決を助ける。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の概要
本発明は、とりわけ、式 IaまたはIbの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する: 
【化１】
2009525333.tif 000003
Ia
【化２】
2009525333.tif 000004
Ib
［式中、構成メンバーは以下に定義するとおりである］。
【００２２】
本発明はさらに、11βHSD1と本発明の化合物とを接触させることによる11βHSD1を調節する方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、11βHSD1と本発明の化合物とを接触させることによる11βHSD1を阻害する方法を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法を提供する。
【００２５】
本発明 はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾールの産生を阻害する方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、11βHDS1の活性または発現に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００２７】
本発明 はさらに、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２８】
本発明 はさらに、治療において使用するための医薬の調製のための本発明の化合物を提供する。
【００２９】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式 IaまたはIbの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する: 
【化３】
2009525333.tif 000005
Ia
【化４】
2009525333.tif 000006
Ib
［式中:
Lは、非存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3 アルキレン)、またはC(O)NR2;
L1は、O、CH2、またはNRN;
L2は、COまたはS(O)2;
ただし、L1がNRNである場合、L2はSO2;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
Arは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
R1は、H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
R2は、HまたはC1-6 アルキル;
R3は、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3は、NR3aR3bまたはOR3c;
R3aおよびR3bは独立にH、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
あるいはR3aおよびR3bはそれらが結合しているN原子と共に、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3cは、H、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは 1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR1およびR3はそれらが結合している炭素原子および介在する-NR2CO-部分と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
各R14は独立に、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれはハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれはハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRcRd、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONReおよびNReCONRfから選択され、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルおよびC2-6 アルキニレニルのそれぞれはハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’は独立にH、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキルまたは3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Zは、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、H以外;
RaおよびRa’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’はそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれはOH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfはそれらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rgは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;および
qは、0、1または2］。
【００３０】
ある態様において、化合物が式 Iaを有し; qが1であり; Lが C(O)CH2であり; L1が CH2であり; L2 が S(O)2であり; R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11がそれぞれHであり; R3がNR3aR3bであり;そしてR3aおよびR3bがそれらが結合しているN原子と共に、置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、R3はヘテロアリールにより置換されたピペリジニル以外であり、ここでヘテロアリールはアリールアルキルにより置換されていてもよいものである。
【００３１】
ある態様において、化合物が式 Iaを有し、qが0であり、Lが C(O)CH2であり、R3が NR3aR3bであり、そしてR3aおよび R3b がそれらが結合しているN原子と共に、置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、Arは置換されていてもよいアリール以外である。
【００３２】
ある態様において、化合物が式 Iaを有し、qが0であり、Lが COまたはS(O)2であり、R3がNR3aR3bであり、そしてR3aおよびR3b がそれらが結合しているN原子と共に、置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 およびR11のそれぞれはOC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’またはOC(O)NRc’Rd’以外である。
【００３３】
ある態様において、化合物が 式 Iaを有し、qが0であり、Lが非存在であり、R3が NR3aR3bであり、そして R3aおよびR3b がそれらが結合しているN原子と共に、置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、R3は置換されていてもよい ピペラジニルまたは置換されていてもよい 3-オキソ-ピペラジニル以外である。
【００３４】
ある態様において、LはS(O)2である。
【００３５】
ある態様において、Lは、非存在である。
【００３６】
ある態様において、LはCOである。
【００３７】
ある態様において、L1はOであり L2はCOである。
【００３８】
ある態様において、L1 は CH2 でありL2はCOである。
【００３９】
ある態様において、L1はCH2でありL2はS(O)2である。
【００４０】
ある態様において、L1はNHでありL2 はS(O)2である。
【００４１】
ある態様において、L1はOでありL2はS(O)2である。
【００４２】
ある態様において、RNは、HまたはC1-6 アルキルである。さらなる態様において、RNはHである。
【００４３】
ある態様において、R1は、H、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００４４】
ある態様において、R1は、H、C1-6 アルキル、またはC1-6 ハロアルキルである。
【００４５】
ある態様において、R3 はNR3aR3b; R3aはHまたはC1-6 アルキル;およびR3bは1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基である。
【００４６】
ある態様において、R3はNR3aR3b; R3aはC1-6 アルキル;および R3bは1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-7 員環 ヘテロシクロアルキル基である。
【００４７】
ある態様において、R3はNR3aR3b; R3aはC1-6 アルキル; および R3bは 4-7 員環 ヘテロシクロアルキル基である。
【００４８】
ある態様において、R3はNR3aR3b、およびR3aおよびR3bはそれらが結合しているN原子と共に、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４９】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【００５０】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【００５１】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニルおよびC2-6 アルキニルから選択される。
【００５２】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立にH、C1-6 アルキルおよび C1-6 ハロアルキルから選択される。
【００５３】
ある態様において、各R14は独立に、 ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’またはSRa’である。
【００５４】
ある態様において、各R14は独立に、 ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、OH、-OC1-4 アルキル、または-SC1-4 アルキルである。
【００５５】
ある態様において、qは0または1である。さらなる態様において、q は1である。
【００５６】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有する:
【化５】
2009525333.tif 000007
II
［式中、 R3aおよび R3bはそれらが結合しているN原子と共に、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【００５７】
式 IIの化合物のある態様において、ヘテロシクロアルキル基の環形成原子は N、Cおよび Oから選択される。
【００５８】
式 IIの化合物のある態様において、Lは、非存在、S(O)2またはCOである。
【００５９】
式 IIの化合物のある態様において、qは0または1である。さらなる態様において、q は 1である。
【００６０】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有する:
【化６】
2009525333.tif 000008
III
［式中、環Bは1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基である］。
【００６１】
式 IIIの化合物のある態様において、Lは、非存在、S(O)2またはCOである。
【００６２】
式 IIIの化合物のある態様において、化合物は式 IVa、IVb、IVc、またはIVdを有する:
【化７】
2009525333.tif 000009
IVa
【化８】
2009525333.tif 000010
IVb
【化９】
2009525333.tif 000011
IVc
【化１０】
2009525333.tif 000012
IVd。
【００６３】
ある態様において、環Bの環形成原子はN、CおよびOから選択される。
【００６４】
ある態様において、環Bは、それぞれ、1、2 または3の-W’-X’-Y’-Z’ によって置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イルまたは2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-イルである。
【００６５】
ある態様において、環Bは1のOHにより置換されている。
【００６６】
ある態様において、本発明の化合物は式 IVaまたは式 IVbを有する。さらなる態様において、本発明の化合物は式 IVaを有する。 
【００６７】
ある態様において、Arは、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールである。
【００６８】
ある態様において、Arは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。
【００６９】
ある態様において、Arは それぞれ、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、 ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd および COORa から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００７０】
ある態様において、Arは、 それぞれ、ハロ、CN、NO2、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcRd、C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、 ここで該アリールおよびヘテロアリールのそれぞれはC1-6 アルキルおよびC(O)NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００７１】
ある態様において、Arは1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００７２】
ある態様において、Ar は、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであり、 ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd およびCOORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００７３】
ある態様において、Arはそれぞれ、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、キノリニル、2,1,3-ベンズオキサジアゾリル、イソキノリニルまたはイソキサゾリルであり、 ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd および COORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００７４】
ある態様において、Arはハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、 ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd および COORa から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００７５】
ある態様において、本発明の化合物 は式 Va、Vb またはVcを有する:
【化１１】
2009525333.tif 000013
Va
【化１２】
2009525333.tif 000014
Vb
【化１３】
2009525333.tif 000015
Vc
［式中:
r は1、2、3、4または 5; および
R3a および R3bはそれらが結合しているN原子と共に、 1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい 4-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【００７６】
ある態様において、本発明の化合物は式 Iaを有し; L1はO; L2はCO; qは1; R3はNR3aR3b; R3aは C1-6 アルキル; およびR3bは4-7 員環 ヘテロシクロアルキル基である。
【００７７】
ある態様において、各-W-X-Y-Z は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルコキシ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、 アシル(アルキル)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルオキシ、アルキルカルボニル(アルキル)アミノ、シクロアルキルカルボニル(アルキル)アミノ、アルコキシカルボニル(アルキル)アミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアシルアミノから選択される;
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクロアルキルオキシのそれぞれはハロ、C1-4 アルキル、OH、C1-4 アルコキシ、シクロアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアミノカルボニルから独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
【００７８】
ある態様において、各 -W-X-Y-Z は独立に、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、 ここで該C1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd および COORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００７９】
ある態様において、各 -W’-X’-Y’-Z’ は独立に、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される;
ここで該アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルオキシのそれぞれはハロ、OH、シアノ、ニトロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシカルボニルから独立に選択される1または2の置換基により置換されていてもよい。
【００８０】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は独立に、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される。
【００８１】
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は独立に、ハロ、OH、シアノ、ニトロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択される。
【００８２】
ある態様において、Z、Z’およびZ’’は独立にH、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれは ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００８３】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【００８４】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【００８５】
「n-員環」という用語において、 nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環 シクロアルキル基の例である。
【００８６】
本明細書において用いる場合、「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレン」の語は、二価のアルキル結合基をいう。
【００８７】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。
【００８８】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
【００８９】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、CH2CF3、などが挙げられる。
【００９０】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【００９１】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系でもよいし、スピロ環系でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。
【００９２】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。環形成N原子はオキソによって置換されていてもよい。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【００９３】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の環形成原子がヘテロ原子、例えばO、N、またはSである非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は単環でも多環(例えば、縮合およびスピロ系の両方を含む)でもよい。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、１以上のオキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。
【００９４】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【００９５】
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【００９６】
本明細書において用いる場合、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【００９７】
本明細書において用いる場合、「アルコキシアルキル」はアルコキシ基によって置換されたアルキル基をいう。アルコキシアルキルの一例は-CH2-OCH3である。
【００９８】
本明細書において用いる場合、「アルコキシアルコキシ」はアルコキシ基によって置換されたアルコキシ基をいう。アルコキシアルコキシの一例は、-OCH2CH2-OCH3である。
【００９９】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１００】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール基によって置換されたアルキル基をいう。
【０１０１】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【０１０２】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１０３】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１０４】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノカルボニル」は、ジアルキルアミノ 基によって置換されたカルボニル基をいう。
【０１０５】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノカルボニルアルキルオキシ」はジアルキルアミノ 基によって置換されたカルボニル 基によって置換されたアルキルオキシ (アルコキシ) 基をいう。
【０１０６】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキルカルボニル(アルキル)アミノ」は、シクロアルキル基によって置換されたカルボニル 基によって(アルキルアミノ基のN原子の上で)置換されたアルキルアミノ 基をいう。「シクロアルキルカルボニルアミノ」という語は、シクロアルキル基によって置換されたカルボニル 基によって(アミノ 基のN原子の上で)置換されたアミノ 基をいう。「シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ」という語は、シクロアルキルアルキル基によって置換されたカルボニル 基によって(アミノ 基のN原子の上で)置換されたアミノ基をいう。
【０１０７】
本明細書において用いる場合、「アルコキシカルボニル(アルキル)アミノ」はアルキルアミノ 基のN原子の上でアルコキシカルボニル 基によって置換されたアルキルアミノ 基をいう。「アルコキシカルボニルアミノ」という語は、アミノ 基のN原子の上でアルコキシカルボニル 基によって置換されたアミノ 基をいう。
【０１０８】
本明細書において用いる場合、「アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ 基によって置換されたカルボニル 基をいう。
【０１０９】
本明細書において用いる場合、「アルキルスルホニル」はアルキル基によって置換されたスルホニル 基をいう。「アルキルスルホニルアミノ」という語はアルキルスルホニル 基によって置換されたアミノ 基をいう。
【０１１０】
本明細書において用いる場合、「アリールスルホニル」はアリール 基によって置換されたスルホニル 基をいう。
【０１１１】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノスルホニル」はジアルキルアミノによって置換されたスルホニル 基をいう。
【０１１２】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキルオキシ」とは-O-アリールアルキルをいう。アリールアルキルオキシ 基の例はベンジルオキシである。 
【０１１３】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキルオキシ」とは-O-シクロアルキルをいう。シクロアルキルオキシ 基の例はシクロペンチルオキシルである。
【０１１４】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキルオキシ」とは-O-ヘテロシクロアルキルをいう。
【０１１５】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールオキシ」とは-O-ヘテロアリールをいう。例はピリジルオキシである。
【０１１６】
本明細書において用いる場合、「アシルアミノ」とはアルキルカルボニル (アシル) 基によって置換されたアミノ 基をいう。「アシル(アルキル)アミノ」という語は、アルキルカルボニル (アシル) 基およびアルキル基によって置換されたアミノ 基をいう。
【０１１７】
本明細書において用いる場合、「アルキルカルボニル」とはアルキル基によって置換されたカルボニル 基をいう。
【０１１８】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキルアミノカルボニル」とはシクロアルキル基によって置換されたアミノ 基によって置換されたカルボニル 基をいう。
【０１１９】
本明細書において用いる場合、「アミノカルボニル」とはアミノ 基によって置換されたカルボニル 基 (即ち、CONH2)をいう。
【０１２０】
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシアルキル」とはヒドロキシル 基によって置換されたアルキル基をいう。例は-CH2OHである。
【０１２１】
本明細書において用いる場合、「アルキルカルボニルオキシ」とはアルキル基によって置換されたカルボニル 基によって置換されたオキシ 基[即ち、-O-C(O)-(アルキル)]をいう。
【０１２２】
本明細書において用いる場合、「ハロスルファニル」とは１以上のハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル 基の例としては ペンタハロスルファニル 基、例えば、 SF5が挙げられる。
【０１２３】
本明細書において用いる場合、「置換する」または「置換」という語は、水素の非水素部分による交換をいう。
【０１２４】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１２５】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である、キラル分割酸を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１２６】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１２７】
本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和化合物、ならびに無水および非溶媒和化合物の形態を含む。
【０１２９】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１３０】
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも 約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。
【０１３１】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１３２】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１３３】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１３４】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１３５】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１３６】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C NMR)、赤外分光法(IR)、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１３７】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１３８】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１３９】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載のような反応経路および技術を用いて調製することが出来る。 
【０１４０】
一連の式 1-5のO-(ピペリジン-3-イル)カルバメートはスキーム 1に記載の方法により調製することが出来る。1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン 1-1をp-ニトロフェニル クロロホーメートまたはカルボニル ジイミダゾールで塩基、例えば、 トリエチルアミンの存在下で処理すると活性化種 、例えば、 p-ニトロフェニル カルボン酸エステル (即ち、カーボネート) 1-2、または対応する イミダゾール カルバメートが得られる。活性化種 、例えば、p-ニトロフェニル カルボン酸エステル 1-2 を適当なアミン NHR3aR3b と反応させると所望の カルバメート 1-3が得られる。化合物 1-3 のBoc 保護基は、好適な条件下で 、例えば、1,4-ジオキサン中の HCl での処理またはトリフルオロ酢酸での処理により除去でき、対応する HCl 塩 1-4 または対応する TFA 塩が得られ、これをさらに適当なクロリド ArLClとカップリングさせると式 1-5の化合物が得られる。またスキーム AB-1に示すように、式 A-1-5およびB-1-5の化合物は適当な出発物質からスキーム 1に記載のものと類似の変換により作ることが出来る。
【０１４１】
スキーム 1
【化１４】
2009525333.tif 000016
【０１４２】
スキーム AB-1
【化１５】
2009525333.tif 000017
【０１４３】
スキーム 2に示すように、代替的に、一連の式 2-4のO-(ピペリジン-3-イル)カルバメート(スキーム 1における式 1-5と同じ)はスキーム 1に記載したものと同様にして、ただし、カップリング順序を変更して調製することが出来る。またスキーム AB-2に示すように、式 A-2-4およびB-2-4の化合物は適当な出発物質からスキーム 2に記載のものと類似の変換により作ることが出来る。
【０１４４】
スキーム 2
【化１６】
2009525333.tif 000018
【０１４５】
スキーム AB-2
【化１７】
2009525333.tif 000019
【０１４６】
一連の式 3-2のカルバメート 化合物はスキーム 3に示す方法によって調製できる。ピペリジン-3-イルカルバメート 3-1は、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール ArX (ここでArは、それぞれ１以上の置換基、例えば、 ハロまたはアルキルにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり得る) 、例えば、 ブロモベンゼンと、有機溶媒 、例えば、 ジメチル スルホキシド中、塩基 、例えば、 tert-ブトキシドの存在下でカップリングさせると式 3-2の化合物が得られる。 Arが ヘテロアリールである場合、カップリングは、3-1およびArXを、好適な溶媒 、例えば、 N-メチルピロリドン 中、好適な塩基 、例えば、 ジイソプロピルエチルアミンの存在下で加熱することにより達成できる。 あるいは、式 3-2のカルバメート 化合物は、3-1と、置換されていてもよい アリール ボロン酸またはヘテロアリール ボロン酸との、酢酸銅 により触媒される Patrick Lam et al (J. Comb. Chem. 2002、4、179)に記載のようなカップリングにより調製できる。カルバメート 化合物3-1はまたStephen Buchwald et al (Org. Lett. 2002、4、581)に記載のように 置換されていてもよい ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール ArXとヨウ化銅およびエチレングリコールの存在下でカップリングさせることが出来る;あるいは有機合成の当業者に知られた適当な パラジウム触媒、例えば、 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) / (R)-(+)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルの存在下でカップリングさせることが出来る(Buchwald、S.、et al、J. Am. Chem. Soc. 1996、118、7215)。
【０１４７】
またスキーム AB-3に示すように、式 A-3-2およびB-3-2の化合物は適当な 出発物質からスキーム 3 に記載のものと類似の変換により作ることが出来る。 
【０１４８】
スキーム 3
【化１８】
2009525333.tif 000020
【０１４９】
スキーム AB-3
【化１９】
2009525333.tif 000021
【０１５０】
あるいはスキーム 4に示すように、一連の式 4-4 (スキーム 3における3-2と同じ)のO-(ピペリジン-3-イル)カルバメートはスキーム 3に記載したものと同様にして、ただしカップリング順序を変更して調製することが出来る。またスキーム AB-4に示すように、式 A-4-4 および B-4-4の化合物は適当なアルコールから出発してスキーム 4に記載のものと類似の変換により作ることが出来る。
【０１５１】
スキーム 4
【化２０】
2009525333.tif 000022
【０１５２】
スキーム AB-4
【化２１】
2009525333.tif 000023
【０１５３】
あるいは、一連の式 5-5のカルバメート (スキーム 4における4-4およびスキーム 3における3-2と同じ)は スキーム 5に示す方法にしたがって調製できる。2-ヒドロキシ グルタル酸またはその塩 (例えば、 化合物 5-1)のアミン ArNH2 (例えば、 アニリンまたはヘテロアリール アミン)による好適な カップリング 試薬、例えば、 EDCの存在下での処理により、イミド 5-2が得られ、これを還元すると3-ヒドロキシピペリジン 誘導体 5-3が得られる。3-ヒドロキシルピペリジン誘導体 5-3の所望のアミン NHR3aR3b との活性化p-ニトロフェニル カルボン酸エステル中間体 5-4を介したカップリングにより所望の 生成物 5-5が得られる。
【０１５４】
スキーム 5
【化２２】
2009525333.tif 000024
【０１５５】
一連の式 6-10の5-置換 3-ヒドロキシピペリジンはスキーム 6に示す方法にしたがって調製できる。2-ヒドロキシ グルタル酸 ジメチルエステル 6-1とベンジル ブロミドとを反応させるとベンジル-保護化合物 6-2が得られる。化合物 6-2のハロゲン化アルキル RX1 (ここでRはOH、CN等によって置換されていてもよいアルキルであり得、X1 はブロミド またはヨウ素)による、好適な塩基 、例えば、 水素化ナトリウム、LDAまたはLiHMDSの存在下で、好適な溶媒 、例えば、 DMF またはTHF中での処理により4-アルキル ジメチルエステル 6-3が得られる。化合物 6-3のエステル基 の好適な 還元剤 、例えば、 LiAlH4 による還元によりビス-ヒドロキシル 化合物 6-4が得られる。化合物 6-4のヒドロキシル 基はよりよい脱離基、例えば、 OMsに、化合物 6-4と MsClとの好適な条件下での反応により変換でき、6-5の化合物が得られる。所望の 5-置換 3-ヒドロキシルピペリジン6-7 は、化合物 6-5 の ベンジルアミンによる処理、次いでパラジウム触媒水素化により調製できる。5-置換 3-ヒドロキシルピペリジン 6-5は式 6-10の O-(ピペリジン-3-イル)カルバメート(ここでL は結合 (即ち、非存在)、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NH、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3 アルキレン)、C(O)NHなどであり得る)に変換できる。あるいは、ビスメシラート 化合物 6-5を ArNH2 (例えば、 アニリンまたはヘテロアリールアミン)と反応させると化合物 6-8が得られ、これはベンジル 基を除去した後、式 6-10の化合物に変換でき、ここでLは、非存在 (即ち、結合)である。
【０１５６】
スキーム 6
【化２３】
2009525333.tif 000025
【０１５７】
一連の式 7-7のスピロ-3-ヒドロキシピペリジンはスキーム 7に示すのと同様に調製でき、ここで rは1、2、3、4または5であり得る。ジエステル 化合物 7-1を、ジハライド 化合物 、例えば、ジブロモアルキル 化合物 Br(CH2)rCH2Brと、好適な溶媒 、例えば、 THF中好適な塩基 、例えば、 LiHMDSの存在下で反応させるとシクロアルキル 化合物 7-2が得られる。化合物 7-2のエステル基を好適な還元剤 、例えば、 LiAlH4 で還元すると7-3のジ-ヒドロキシル 化合物が得られる。スピロ- 化合物 7-7はスキーム 6に示すものと類似の手順を用いることによりジ-ヒドロキシル 化合物 7-3から得ることが出来る。
【０１５８】
スキーム 7
【化２４】
2009525333.tif 000026
【０１５９】
一連の式 8-4の3-置換 3-ヒドロキシピペリジンはスキーム 8に示す方法にしたがって調製でき、ここでR1 はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルなどであり得る。ケトン 化合物 8-1をグリニャール試薬 、例えば、 R1MgBrで処理すると化合物 8-2が得られる。化合物 8-2のベンジル 基を触媒としてのパラジウムによる水素化により除去すると所望の 3-置換 3-ヒドロキシル-ピペリジン誘導体 8-3が得られる。ピペリジン 8-4は上記のものと類似の方法により式 8-4 のO-(ピペリジン-3-イル)カルバメートへとさらに変換できる。またスキーム AB-8に示すように、式 A-8-4および B-8-4の化合物は適当な 出発物質からスキーム 8に記載のものと類似の変換により作ることが出来る。 
【０１６０】
スキーム 8
【化２５】
2009525333.tif 000027
【０１６１】
スキーム AB-8
【化２６】
2009525333.tif 000028
【０１６２】
一連の式 9-4のピペリジン-3-イル アセトアミド 化合物はスキーム 9に示す方法にしたがって調製できる。 (1-Boc-ピペリジン-3-イル)酢酸 9-1はアミド-結合形成のための好適な カップリング 試薬の存在下で、好適な 有機溶媒、例えば、極性非プロトン性 有機溶媒 (例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)中でアミド 化合物 9-2に変換することが出来る。好適な カップリング 試薬の非限定的な例としては、1,1’-カルボニル-ジイミダゾール、N-(ジメチルアミノプロピル)-N’-エチル カルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (BOP)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド (EDC)、および無水プロパンホスホン酸が挙げられる。あるいは、酸 9-1を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理すると酸塩化物 中間体が得られ、これを好適な塩基 、例えば、 トリエチルアミンまたはピリジンの存在下でアミン NHR3aR3bと反応させると対応する アミド 9-2が得られる。化合物 9-2のBoc 保護基は 好適な条件下で 、例えば、1,4-ジオキサン中のHClによる処理またはトリフルオロ酢酸による処理により除去でき、対応する HCl 塩 9-3 または対応する TFA 塩が得られる。HCl 塩 9-3はさらにスキーム 3に記載のものと類似の手順を用いて式 9-4の化合物に変換できる。
【０１６３】
スキーム 9
【化２７】
2009525333.tif 000029
【０１６４】
方法
本発明の化合物は、11βHSD1の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1を、該酵素を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1の阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする個体において、11βHSD1の活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1の活性の調節にも利用できる。
【０１６５】
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１６６】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１６７】
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSDの活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
【０１６８】
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、うつ病(例えば、精神病性うつ病)、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、冠動脈心疾患、2型糖尿病、高コルチゾール血症、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) が挙げられる。ある態様において、疾患は肥満である。ある態様において、疾患は糖尿病である。
【０１６９】
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼を構成する細胞である。
【０１７０】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の11βHSD1を有する個体または患者、例えば、ヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１７１】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１７２】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいう。
【０１７３】
本明細書において用いる場合。「治療する」または「治療」という語は以下をいう：(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防; (2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止); または(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
【０１７４】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および粘膜への投与、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１７５】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１７６】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１７７】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１７８】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１７９】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１８０】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１８１】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸へ通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１８３】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１８４】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１８５】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１８６】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１８７】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０１８８】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識された本発明の化合物(放射標識、蛍光標識等)に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
【０１８９】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１９０】
「放射標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brから選択される。
【０１９１】
ある態様において、本発明の標識化合物は蛍光標識を含む。
【０１９２】
放射性同位体および蛍光標識を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知である。
【０１９３】
本発明の標識化合物(放射標識、蛍光標識等)は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイに用いることが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、11βHSD1へのその結合能について、11βHSD1と接触させた場合のその濃度変化を、標識の追跡によってモニタリングすることによって評価されうる。別の例として、(標識)被験化合物は、11βHSD1と結合することが知られいてる別の化合物(即ち、標準化合物)との結合を低下させるその能力について評価されうる。したがって、11βHSD1への結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は、直接的にその結合親和性に相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との競合を評価するためにモニタニングされ、そうして被験化合物の相対結合親和性が確認される。
【０１９４】
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1 -関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１９５】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、11βHSD1の阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０１９６】
実施例 1
1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-イル-ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２８】
2009525333.tif 000030
【０１９７】
工程 1.  1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-オール
1.00 Mの水中の水酸化ナトリウム (2.18 mL) および塩化メチレン (3.00 mL、0.0468 mol)中の(3S)-ピペリジン-3-オール 塩酸塩 (0.100 g、0.000727 mol) の混合物に1-ナフタレン スルホニルクロリド (0.165 g、0.000727 mol) を添加した。反応混合物を 室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。 粗混合物を 次の工程に直接用いた (203 mg、95.87%)。
LCMS (M+H) 292.1 
【０１９８】
工程 2.  1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メチレン (0.50 mL、0.0078 mol)中の1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-オール (30.0 mg、0.000103 mol)の混合物にN,N-カルボニルジイミダゾール (18.4 mg、0.000113 mol) を添加した。 反応を 室温で2時間撹拌した。イミダゾール 中間体について、LCMS (M+H) 386.2。反応混合物を次いでピペリジン(0.0153 mL、0.000154 mol) で室温で一晩処理した。 蒸発させて乾燥させた後、残渣をアセトニトリル (AcCN)および水で希釈し、RP-HPLC にかけ所望の 生成物 (38 mg、92%)を得た。LCMS (M+H)  403.2。 最終生成物は出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０１９９】
実施例 2
1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-イル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
【化２９】
2009525333.tif 000031
【０２００】
この化合物は、実施例1のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  419.2
【０２０１】
実施例 3
1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３０】
2009525333.tif 000032
【０２０２】
工程 1.  tert-ブチル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (20.0 g、0.0888 mol) をテトラヒドロフラン (129.4 mL、1.596 mol) に溶解し、反応混合物を-72℃(内部温度)に冷却した。反応混合物にヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0 M、120 mL) を30分間かけて滴下し、 温度を-63℃より低く維持した。混合物を-70℃より低い温度でさらに 3.5 時間撹拌した; LCMSは主にアキシャル アルコールを示した。反応混合物を水 (2.5 mL)でクエンチした。冷浴を除き、反応混合物を-30℃に昇温させ、さらなる水 (2.5 mL) を添加した。混合物の温度が-20℃に達した後、気泡が止まった。さらに 6 mLの水 をゆっくりと添加し、反応混合物を0℃に昇温させ、分液漏斗に移し、酢酸エチル (EtOAc)および水で希釈した。次いで飽和酒石酸ナトリウムカリウムを添加し結果として得られた 乳濁液/ゲルを細かく砕いた。層を分離し、水層を EtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、ろ過し、濃縮して白色固体を得た。固体を塩化メチレンから２回結晶化させ純粋な生成物 (15 g、74.33%)を得、 これは、エンド立体配置を有すると考えられた。
LCMS (M+Na) 250.2
【０２０３】
工程 2. 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩
tert-ブチル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (15.0 g、0.0660 mol)を1,4-ジオキサン中の塩化水素(4.00 M、82.5 mL) で室温(rt)で一晩処理した。蒸発させて乾燥させた後、結果として得られた HCl 塩を次の工程に直接用いた (10.7 g、99.08%)。
LCMS (M+H): 128.2
【０２０４】
工程 3. 1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
この化合物は、実施例 1のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 445.2
生成物 は出発物質に基づいて、3S 立体化学および3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０２０５】
実施例 4
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３１】
2009525333.tif 000033
【０２０６】
工程 1. 1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-オール
N,N-ジメチルホルムアミド (17.46 mL、0.2256 mol)中の(3S)-ピペリジン-3-オール 塩酸塩 (2.000 g、0.01453 mol) の撹拌溶液に1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン (2.43 g、0.0153 mol) および炭酸カリウム (5.02 g、0.0363 mol)を添加した。撹拌を90℃で13 時間続けた。反応混合物を冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し水および塩水で洗浄した。有機層を 乾燥させ減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣を次の工程に用いた (3.35 g、95%)。分析的に純粋な試料 をRP-HPLCで精製した。
LCMS (M+H): 241.2
【０２０７】
工程 2.  1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
塩化メチレン (5.16 mL、0.0804 mol)中の1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-オール (300.0 mg、0.001249 mol)および p-ニトロフェニル クロロホーメート (277 mg、0.00137 mol) の混合物にトリエチルアミン (0.522 mL、0.00375 mol) を添加した。混合物を 室温で2時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を 5 mLの ジメチルホルムアミド (DMF) で希釈し、(3-エンド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩 (0.245 g、0.00150 mol)および 0.5 mLの トリエチルアミン (TEA) で室温で一晩処理した。反応混合物をRP-HPLCにかけ所望の 生成物 (362 mg、74%)を得た。
LCMS (M+H): 394.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学 および 3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０２０８】
実施例 5
1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３２】
2009525333.tif 000034
【０２０９】
5 mLの MeOH中の1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (0.300 g、0.000762 mol) (実施例4参照) の混合物を30 mgの 10% Pd/Cの存在下で、水素のバルーン下で一晩水素化した。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮して乾燥させ、 残渣を 次の工程に直接用いた (0.274 g、99%)。分析的に純粋な試料をRP-HPLCにより得た。
LCMS (M+H):  364.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学および3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０２１０】
実施例 6
1-(2-フルオロ-4-[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]フェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３３】
2009525333.tif 000035
【０２１１】
塩化メチレン (0.25 mL、0.0039 mol)中の1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (20.0 mg、0.0000552 mol) の混合物に水中の1.00 Mの水酸化ナトリウム (0.08277 mL)、次いでイソプロピル クロロホーメート (0.00845 g、0.0000690 mol) を添加した。反応混合物を 室温で1時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。 残渣をRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (23 mg、93%)を得た。
LCMS (M+H):  450.3
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学および 3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０２１２】
実施例 7
1-(2-フルオロ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３４】
2009525333.tif 000036
【０２１３】
この化合物は、実施例 6のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  422.2
【０２１４】
実施例 8
1-(4-[(エトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３５】
2009525333.tif 000037
【０２１５】
この化合物は、実施例 6のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  436.3
【０２１６】
実施例 9
1-(2-フルオロ-4-[(プロポキシカルボニル)アミノ]フェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３６】
2009525333.tif 000038
【０２１７】
この化合物は、実施例 6のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  450.3
【０２１８】
実施例 10
1-(2-フルオロ-4-[(イソブトキシカルボニル)アミノ]フェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３７】
2009525333.tif 000039
【０２１９】
この化合物は、実施例6のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  464.3
【０２２０】
実施例 11
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３８】
2009525333.tif 000040
【０２２１】
テトラヒドロフラン (0.51 mL、0.0062 mol)中の1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (20.0 mg、0.0000552 mol)および 4-ジメチルアミノピリジン (10.11 mg、8.277E-5 mol) の混合物に4-ブロモ-ブタノイル クロリド、(0.00798 mL、0.0000690 mol)を添加した。混合物を 室温で1時間撹拌し、テトラヒドロフラン (THF) (0.221 mL) 中の1.00 Mの カリウム tert-ブトキシドで 室温で 2時間処理し、蒸発させて乾燥させた。残渣をRP-HPLCで精製し、生成物 (20 mg、83%)を得た。
LCMS (M+H): 432.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学および 3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０２２２】
実施例 12
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化３９】
2009525333.tif 000041
【０２２３】
この化合物は、実施例11のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 434.2
【０２２４】
実施例 13
【化４０】
2009525333.tif 000042
【０２２５】
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート
工程 1. 3-フルオロ-4-[3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (2.1 mL、0.027 mol)中の(3S)-ピペリジン-3-オール 塩酸塩 (60.0 mg、0.000436 mol)、3,4-ジフルオロベンゾニトリル (66.7 mg、0.000480 mol)および 炭酸カリウム (151 mg、0.00109 mol) の混合物を120℃で一晩加熱した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。粗残渣を 次の工程に直接用いた (88 mg. 92%)。
LCMS (M+H): 221.2
【０２２６】
工程 2. 1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メチレン (0.562 mL、0.00878 mol)中の3-フルオロ-4-[3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル (30.0 mg、0.000136 mol)およびp-ニトロフェニル クロロホーメート (30.2 mg、0.000150 mol) の混合物にトリエチルアミン (0.0570 mL、0.000409 mol) を添加した。 混合物を 室温で1時間撹拌した (LCMS (M+H) 386.1はカーボネート中間体の形成を示した)。 
結果として得られた混合物にピペリジン(0.0202 mL、0.000204 mol) を添加した。反応を 室温で2時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣を水 およびAcCNで希釈しRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (28 mg、63%) を得た。
LCMS (M+H): 332.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０２２７】
実施例 14
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
【化４１】
2009525333.tif 000043
【０２２８】
この化合物は、実施例 13のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H)L 348.2
【０２２９】
実施例 15
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化４２】
2009525333.tif 000044
【０２３０】
この化合物は、実施例 13のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 374.2
【０２３１】
実施例 16
1-(4-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化４３】
2009525333.tif 000045
【０２３２】
塩化メチレン (0.50 mL、0.0078 mol)中の1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (20.0 mg、0.0000550 mol) の混合物に4-ジメチルアミノピリジン (10.08 mg、8.255E-5 mol)、次いでシクロヘキサンカルボニル クロリド (9.35 μL、0.0000688 mol) を添加した。 反応を 室温で1時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。 残渣をMeOHで希釈し1 N LiOH で室温で3日間処理した。結果として得られた 混合物 をRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (18 mg、69%)を得た。 
LCMS (M+H):  474.3
【０２３３】
実施例 17
1-(4-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化４４】
2009525333.tif 000046
【０２３４】
この化合物は、実施例 16のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  460.3
【０２３５】
実施例 18
1-(4-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化４５】
2009525333.tif 000047
【０２３６】
この化合物は、実施例 16のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 446.3
【０２３７】
実施例 19
1-(4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化４６】
2009525333.tif 000048
【０２３８】
この化合物は、実施例 16のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  432.3
【０２３９】
実施例 20
1-[4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-3-イル-ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４７】
2009525333.tif 000049
【０２４０】
この化合物は、実施例 16のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 417.3
【０２４１】
実施例 21
1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４８】
2009525333.tif 000050
【０２４２】
工程 1. 3,5-ジフルオロ-4-[3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (2.4 mL、0.031 mol)中の(3S)-ピペリジン-3-オール 塩酸塩 (68.5 mg、0.000498 mol)、3,4,5-トリフルオロベンゾニトリル (86.0 mg、0.000547 mol)および炭酸カリウム (172 mg、0.00124 mol) の混合物を120℃で一晩加熱した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ乾燥させた。 粗残渣を 次の工程に直接用いた (110 mg、93%)。
LCMS (M+H): 239.2
【０２４３】
工程 2. 1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メチレン (0.562 mL、0.00878 mol)中の3,5-ジフルオロ-4-[3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル (32.4 mg、0.000136 mol)および p-ニトロフェニル クロロホーメート (30.2 mg、0.000150 mol) の混合物にトリエチルアミン (0.0570 mL、0.000409 mol) を添加した。混合物を 室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物にピペリジン(0.0202 mL、0.000204 mol)を添加した。反応を 室温で2時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。 残渣を水 およびAcCNで希釈しRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (32 mg、67%)を得た。
LCMS (M+H): 350.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０２４４】
実施例 22
1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
【化４９】
2009525333.tif 000051
【０２４５】
この化合物は、実施例 21のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 366.2
【０２４６】
実施例 23
1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化５０】
2009525333.tif 000052
【０２４７】
この化合物は、実施例 21のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 392.2
【０２４８】
実施例 24
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
【化５１】
2009525333.tif 000053
【０２４９】
工程 1.  9-ベンジル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン
1,3-アセトンジカルボン酸 (50.0 g、0.342 mol) を水 (50%)中のグルタリックジヒドリド (68.6 g、0.342 mol)および水 (146 mL、8.11 mol)中のベンジルアミン 塩酸塩 (58.9 g、0.410 mol) の溶液に0℃で添加し、その後水 (114 mL、6.31 mol)に溶解した酢酸ナトリウム (11 g、0.14 mol) の溶液(10%の酢酸ナトリウム) を反応混合物に添加した。混合物を 1時間 室温で撹拌し、次いで 4時間50℃で撹拌した。この反応混合物を10% HClによりpH 2に調整した後、エーテル (3 x 200 mL) で洗浄した; それを次いで炭酸水素ナトリウムでpH 6に調整し、塩化メチレン (3 x 200 mL) で抽出した。 合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ淡橙色 ペーストを得、これを熱エーテル (10 x 150 mL)中で処理した。エーテル 溶液を半分の体積まで濃縮し、所望の 生成物 を淡黄色 固体 (62.3 g、79.31%)として得た。
LCMS (M+H): 230.2
【０２５０】
工程 2.  9-ベンジル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール
乾燥 エーテル (18.0 mL、0.171 mol)中のテトラヒドロアルミン酸リチウム (98.5 mg、0.00260 mol) の懸濁液にエーテル中の9-ベンジル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン (0.248 g、0.00108 mol) の溶液を滴下し、混合物を撹拌しながら還流して2時間加熱した。この反応混合物を 冷却した後、過剰の 試薬を0.1 mLの水、0.1 mLの 15% NaOHおよび0.3 mLの水の連続的な添加により分解した。混合物を 室温で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた (219 mg、87.54%)。 
LCMS (M+H): 232.2
【０２５１】
工程 3.  9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール アセテート (塩)
酢酸 (5.00 mL、0.0879 mol)中の9-ベンジル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール (0.220 g、0.000951 mol) の混合物を10% Pd/Cの存在下で、水素のバルーン圧の下で一晩水素化した。触媒をろ過した後、ろ液を 濃縮して乾燥させ、残渣を 次の工程に直接用いた (190 mg、99.27%)。
LCMS (M+H): 142.2
【０２５２】
工程 4.  1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール アセテート (HCl 塩) (15.7 mg、0.0000778 mol) およびトリエチルアミン (0.0326 mL、0.000234 mol) の混合物に塩化メチレン (0.60 mL、0.0094 mol)中の 1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 4-ニトロフェニル カーボネート (30.0 mg、0.0000778 mol) を添加した。反応混合物を 室温で一晩撹拌し、濃縮して乾燥させた。 残渣を水 およびAcCNで希釈しRP-HPLC (26 mg、87%)で精製した。
LCMS: (M+H) 388.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学および 3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０２５３】
実施例 25
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-ピペリジン-1-カルボキシラート
【化５２】
2009525333.tif 000054
【０２５４】
工程 1. 1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-オール
1-ブタノール (7.28 mL、0.0796 mol)中の (3S)-ピペリジン-3-オール 塩酸塩 (0.50 g、0.0036 mol)、1,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン (0.522 mL、0.00436 mol)、ヨウ化銅(I) (140 mg、0.00073 mol)、リン酸カリウム (3.08 g、0.0145 mol)、および1,2-エタンジオール (0.810 mL、0.0145 mol) の混合物を100℃で窒素下で二晩加熱した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣を 次の工程にさらに精製せずに直接用いた (529 mg、69%)。
LCMS (M+H): 214.2
【０２５５】
工程 2. 1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メチレン (0.800 mL、0.0125 mol)中の1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-オール (40.0 mg、0.000188 mol) の混合物にp-ニトロフェニル クロロホーメート (45.4 mg、0.000225 mol)、次いでトリエチルアミン (0.0784 mL、0.000563 mol) を添加した。 反応を 室温で2時間撹拌し、LCMSは379.2を示した (M+H、 p-ニトロフェニル カーボネートについて)。 反応をピペリジン(0.0278 mL、0.000281 mol) で室温で一晩処理した。蒸発させて乾燥させた後、残渣をAcCNおよび水で希釈し RP-HPLCで精製し所望の 生成物 (52 mg、85%) を得た。 
LCMS (M+H): 325.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０２５６】
実施例 26
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
【化５３】
2009525333.tif 000055
【０２５７】
この化合物は、実施例 25のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 341.2
【０２５８】
実施例 27
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化５４】
2009525333.tif 000056
【０２５９】
この化合物は、実施例 25のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 367.2
【０２６０】
実施例 28
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
【化５５】
2009525333.tif 000057
【０２６１】
この化合物は、実施例 25のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 381.2
【０２６２】
実施例 29
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-ピペリジン-1-カルボキシラート
【化５６】
2009525333.tif 000058
【０２６３】
工程 1. 1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-オール
1-ブタノール (7.28 mL、0.0796 mol)中の (3S)-ピペリジン-3-オール 塩酸塩 (0.50 g、0.0036 mol)、2-フルオロ-1-ヨード-4-メチルベンゼン (1.03 g、0.00436 mol)、ヨウ化銅(I) (140 mg、0.00073 mol)、リン酸カリウム (3.08 g、0.0145 mol)、および1,2-エタンジオール (0.810 mL、0.0145 mol) の混合物を100℃で窒素下で二晩加熱した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣を 次の工程に直接用いた (519 mg、69%)。
LCMS (M+H): 210.2
【０２６４】
工程 2. 1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル ピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メチレン (0.815 mL、0.0127 mol)中の1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-オール (40.0 mg、0.000191 mol) の混合物にp-ニトロフェニル クロロホーメート (46.2 mg、0.000229 mol)、次いでトリエチルアミン (0.0799 mL、0.000573 mol) を添加した。反応混合物を 室温で2時間撹拌し、LCMSは375.2 (M+H、対応する p-ニトロフェニル カーボネートについて)を示した。反応混合物をピペリジン(0.0284 mL、0.000287 mol) で室温で一晩処理した。蒸発させて乾燥させた後、残渣をAcCNおよび水で希釈しRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (51 mg 84%)を得た。 
LCMS (M+H): 321.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０２６５】
実施例 30
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
【化５７】
2009525333.tif 000059
【０２６６】
この化合物は、実施例 29のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 337.2
【０２６７】
実施例 31
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化５８】
2009525333.tif 000060
【０２６８】
この化合物は、実施例 29のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 363.2
【０２６９】
実施例 32
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
【化５９】
2009525333.tif 000061
【０２７０】
この化合物は、実施例 29のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 377.2
【０２７１】
実施例 33
1-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化６０】
2009525333.tif 000062
【０２７２】
工程 1. ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート 塩酸塩
塩化メチレン (40.0 mL、0.624 mol)中のtert-ブチル (3S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (2.00 g、0.00994 mol) の混合物にp-ニトロフェニル クロロホーメート (2.10 g、0.0104 mol)、次いでトリエチルアミン (4.16 mL、0.0298 mol) を添加した。反応混合物を 室温で2時間撹拌し、LCMS は389.2 (M+Na、対応する p-ニトロフェニル カーボネートについて)を示した。反応混合物を (3-エンド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩 (1.79 g、0.0109 mol) で室温で一晩処理した。蒸発させて乾燥させた後、残渣をEtOAcで希釈し、1 N NaOH、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を 乾燥させ、濃縮して乾燥させた。
LCMS (M+Na) 377.2
粗カルバメートを1,4-ジオキサン中の4.00 Mの塩化水素(12.4 mL) で室温で一晩処理した。蒸発させて乾燥させた後、結果として得られた HCl 塩を次の工程に直接用いた (2.40 g、82%)。
LCMS (M+H): 255.2
【０２７３】
工程 2. 1-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド (3.00 mL、0.0387 mol)中のピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート 塩酸塩 (0.500 g、0.00172 mol)、2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン (0.312 g、0.00180 mol)、および炭酸カリウム (0.356 g、0.00258 mol) の混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。結果として得られた 残渣を 次の工程に直接用いた。分析的に純粋な試料をRP-HPLC (590 mg 88%)により得た。
LCMS (M+H): 391.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学および 3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０２７４】
実施例 34
1-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化６１】
2009525333.tif 000063
【０２７５】
10 mLの MeOH中の粗 1-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (0.600 g、0.00154 mol)を10% Pd/Cの存在下で水素バルーン下で 2時間水素化した。触媒をろ過した後、ろ液を 濃縮して乾燥させ、次の工程に直接用いた。分析的に純粋な試料をRP-HPLC (549 mg、100%)により得た。
LCMS (M+H): 361.3
【０２７６】
実施例 35
1-(5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化６２】
2009525333.tif 000064
【０２７７】
塩化メチレン (0.50 mL、0.0078 mol)中の1-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (25.0 mg、0.0000694 mol) および水中の1.00 Mの水酸化ナトリウム (0.139 mL) の混合物にメチル クロロホーメート (8.04 μL、0.000104 mol) を添加した。混合物を 室温で30分間撹拌し、塩化メチレン を除いた。残渣をAcCNで希釈しRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (25 mg、86%)を得た。
LCMS (M+H):  419.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学および 3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０２７８】
実施例 36
1-(5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化６３】
2009525333.tif 000065
【０２７９】
この化合物は、実施例 35のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  433.2
【０２８０】
実施例 37
1-(3-メチル-5-[(プロポキシカルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化６４】
2009525333.tif 000066
【０２８１】
この化合物は、実施例 35のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  447.3
【０２８２】
実施例 38
1-(5-[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化６５】
2009525333.tif 000067
【０２８３】
この化合物は、実施例 35のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 447.3
【０２８４】
実施例 39
1-(5-[(イソブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化６６】
2009525333.tif 000068
【０２８５】
この化合物は、実施例 35のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H):  461.3
【０２８６】
実施例 40
1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化６７】
2009525333.tif 000069
【０２８７】
工程1. tert-ブチル 3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
テトラヒドロフラン (150.0 mL、1.849 mol)中の (3-エンド)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール アセテート (塩) (10.00 g、0.04969 mol) および水中の1.00 Mの水酸化ナトリウム (149 mL) の混合物にジ-tert-ブチルジカーボネート (16.3 g、0.0745 mol) を添加した。反応を 室温で一晩撹拌し、THF を除いた。残渣をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、 蒸発させて乾燥させた。残渣を、0 〜80% EtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の 生成物 (11.3 g、94.32%)を得た。 
LCMS (M+Na) 264.2
【０２８８】
工程 2. tert-ブチル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
乾燥 ベンゼン (500.0 mL、5.594 mol)、四酢酸鉛 (50.00 g、0.1128 mol)、および炭酸カルシウム (25.00 g、0.2498 mol) の混合物を15分間 還流しながら加熱した。ベンゼン (400.00 mL、4.4756 mol) に溶解したtert-ブチル 3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート (10.60 g、0.04392 mol) の溶液およびヨウ素 (21.00 g、0.08274 mol)を添加し、還流を3時間続けた。冷却した溶液をろ過し、ろ液を10% Na2S2O3水溶液および水で洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させて乾燥させた後、残渣を ヘキサン中の0 〜30% EtOAcで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、所望の 2-アザ-6-オキサアダマンタン 化合物 (3.69 g、35%)を得た。
LCMS (M+Na) 262.2
【０２８９】
工程 3. 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン塩酸塩
tert-ブチル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート (1.90 g、0.00794 mol)を1,4-ジオキサン (39.7 mL)中の4.00 M の塩化水素で室温で一晩処理した。混合物を 蒸発させて乾燥させた後、結果として得られた HCl 塩 (1.39 g、99.67%)を次の工程に直接用いた。
LCMS (M+H)  140.0
【０２９０】
工程 4. 1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
塩化メチレン (1.18 mL、0.0183 mol)中の粗 1-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-4-ニトロフェニル カーボネート (30.0 mg、0.0000778 mol)、およびトリエチルアミン (0.0326 mL、0.000234 mol) の混合物に2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン塩酸塩 (0.0164 g、0.0000934 mol) を添加した。反応混合物を 室温で一晩撹拌した。混合物を 蒸発させて乾燥させた後、残渣をAcCN および水で希釈し、RP-HPLCで精製し所望の 生成物 (14 mg、46.7%)を得た。 
LCMS (M+H)  386.0
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０２９１】
実施例 41
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化６８】
2009525333.tif 000070
【０２９２】
塩化メチレン (4.00 mL、0.0624 mol)中の1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-オール (200.0 mg、0.0008325 mol)および p-ニトロフェニル クロロホーメート (0.184 g、0.000916 mol) の混合物にトリエチルアミン (0.464 mL、0.00333 mol) を添加した。混合物を 室温で2時間撹拌した後、LCMS はカルバメート 中間体、(M+H) 406.1の形成を示した。反応混合物に 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン塩酸塩 (0.175 g、0.000999 mol) を添加した。結果として得られた 混合物を室温で一晩撹拌した。 混合物を塩化メチレンで希釈し、1 N NaOH、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。粗残渣を 次の工程に直接用いた (304 mg、90.07%)。分析的に純粋な試料を RP-HPLCにより得た。
LCMS (M+H) 406.2
【０２９３】
実施例 42
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化６９】
2009525333.tif 000071
【０２９４】
塩化メチレン (1.00 mL、0.0156 mol)中の1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-オール (25.0 mg、0.000119 mol) (実施例 4参照) および p-ニトロフェニル クロロホーメート (0.0265 g、0.000131 mol) の混合物にトリエチルアミン (0.0666 mL、0.000478 mol) を添加した。混合物を 室温で2時間撹拌した後、LCMS は活性化 カーボネート 中間体、(M+H) 375.1の形成を示した。反応混合物に 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン塩酸塩 (0.0252 g、0.000143 mol) を添加した。結果として得られた 混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣を RP-HPLCで精製し所望の 生成物 (36 mg、80.9%)を得た。 
LCMS (M+H) 375.1
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０２９５】
実施例 43
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７０】
2009525333.tif 000072
【０２９６】
この化合物は、実施例 25のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 379.0
【０２９７】
実施例 44
1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７１】
2009525333.tif 000073
【０２９８】
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート (0.236 g、0.000582 mol) を10% Pd/Cの存在下で 水素バルーン下で 2時間水素化した。触媒をろ過した後、ろ液を 濃縮して乾燥させ、残渣を 次の工程に直接用いた (217 mg、99.29%)。分析的に純粋な試料を RP-HPLCにより得た。
LCMS (M+H) 376.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０２９９】
実施例 45
1-(2-フルオロ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７２】
2009525333.tif 000074
【０３００】
塩化メチレン (0.500 mL、0.00780 mol)中の1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート (0.0200 g、0.0000534 mol) および水中の1.00 Mの水酸化ナトリウム (0.107 mL) の混合物にメチル クロロホーメート (6.1903 μL、8.0117E-5 mol) を添加した。反応混合物を 室温で30分間撹拌した。塩化メチレン を除いた後、残渣を直接 RP-HPLCにて精製し、所望の生成物 (20 mg、87%) を得た。 
LCMS (M+H)  434.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０３０１】
実施例 46
1-4-[(エトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニルピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７３】
2009525333.tif 000075
【０３０２】
この化合物は、実施例 45のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 448.2
【０３０３】
実施例 47
1-(2-フルオロ-4-[(プロポキシカルボニル)アミノ]フェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７４】
2009525333.tif 000076
【０３０４】
この化合物は、実施例 45のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 462.2
【０３０５】
実施例 48
1-(2-フルオロ-4-[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]フェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７５】
2009525333.tif 000077
【０３０６】
この化合物は、実施例 45のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 462.3
【０３０７】
実施例 49
1-[2-フルオロ-4-(イソブチリルアミノ)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７６】
2009525333.tif 000078
【０３０８】
この化合物は、実施例 45のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 446.2
【０３０９】
実施例 50
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化７７】
2009525333.tif 000079
【０３１０】
工程 1. tert-ブチル 3-[(3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]アミノピペリジン-1-カルボキシラート
アセトニトリル (40.72 mL、0.7796 mol)中のtert-ブチル 3-[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノピペリジン-1-カルボキシラート (2.00 g、0.00547 mol)および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン 塩酸塩 (0.804 g、0.00498 mol) の混合物に トリエチルアミン (2.08 mL、0.0149 mol) を添加した。 反応混合物を 室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、1 N NaOHおよび塩水でそれぞれ洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中の 0〜100% EtOAcで溶出するシリカゲルで精製し、所望の 生成物( 1.63 g、93%)を得た。
LCMS (M-Boc+H)  252.2
【０３１１】
工程 2. ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート 塩酸塩
tert-ブチル 3-[(3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-カルボニル]-アミノピペリジン-1-カルボキシラート (2.60 g、0.00740 mol) をテトラヒドロフラン (51 mL、0.63 mol) に溶解し -72℃（内部温度）に冷却した。混合物にヘキサン (11 mL)中の1.0 Mの 水素化ジイソブチルアルミニウムを37分かけて滴下し、反応温度を-63℃より低く維持した。混合物を-70℃より低温で3.5 時間撹拌した; LCMSは単一のアルコール 生成物を示した。混合物の撹拌を低温で1時間続け、 混合物を水 (0.2 mL)でクエンチした。冷浴 を除き、反応混合物を-30℃に昇温させ、さらに水 (0.2 mL) を添加した。-20℃に達した後、気泡は止まった。さらに 0.4 mLの水 を滴下した。反応混合物を0℃に昇温させた;そして分液漏斗に移した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、1 M 酒石酸ナトリウムカリウム を添加し乳濁液/ゲルを粉砕した。有機層を水層から分離し、有機層を 1M 酒石酸ナトリウムカリウム 水溶液 (3x)および水で洗浄した。合わせた水層に固体 酒石酸塩を溶液が透明になるまで添加した。水溶液をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を 乾燥させ ( Na2SO4)、ろ過し、蒸発させ白色固体を得た。
LCMS (M+H) 354.3
粗 tert-ブチル 3-([3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]カルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.32 g、88.72%)をジオキサン中の4 N HClで処理 して対応する HCl 塩を得た。
【０３１２】
工程 3. 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
1-ブタノール (5.63 mL、0.0616 mol)中のピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート 塩酸塩 (1.67 g、0.00574 mol)、4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン (2.07 g、0.00689 mol)、ヨウ化銅(I) (0.11 g、0.00057 mol)、リン酸カリウム (3.66 g、0.0172 mol)および 1,2-エタンジオール (0.640 mL、0.0115 mol) の混合物を100℃で窒素下で2日間加熱した。反応混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。 有機層を合わせ、水および塩水でそれぞれ洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣をヘキサン中の 0〜50% EtOAc で溶出するシリカゲルで精製し、所望の 生成物 (1.98 g、80.68%)を得た。
LCMS (M+H) 427.1
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学および 3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０３１３】
実施例 51
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７８】
2009525333.tif 000080
【０３１４】
テトラヒドロフラン (0.49 mL、0.0060 mol)中の1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート (20.0 mg、0.0000533 mol) および4-ジメチルアミノピリジン (9.762 mg、7.991E-5 mol) の混合物に4-ブロモブタノイル クロリド (0.00771 mL、0.0000666 mol) を添加した。混合物を 室温で1時間撹拌し、テトラヒドロフラン (0.213 mL)中の1.00 Mの カリウム tert-ブトキシドで室温で 2時間処理し、蒸発させて乾燥させた。残渣を希HClで中和し、RP-HPLCで精製し生成物 (20 mg、84.65%)を得た。
LCMS (M+H) 444.1
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０３１５】
実施例 52
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化７９】
2009525333.tif 000081
【０３１６】
テトラヒドロフラン (0.49 mL、0.0060 mol)中の1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート (20.0 mg、0.0000533 mol) および 4-ジメチルアミノピリジン (9.762 mg、7.991E-5 mol) の混合物にカルボノクロリジック(carbonochloridic)酸 2-クロロエチルエステル (0.00688 mL、0.0000666 mol) を添加した。 混合物を 室温で1時間撹拌し、テトラヒドロフラン (0.213 mL)中の1.00 Mの カリウム tert-ブトキシドで室温で 2時間処理し、蒸発させて乾燥させた。残渣を希HClで中和し、RP-HPLCで精製し生成物 (15 mg、63.21%) を得た。
LCMS (M+H) 446.2
【０３１７】
実施例 53
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化８０】
2009525333.tif 000082
【０３１８】
テトラヒドロフラン (0.49 mL、0.0060 mol)中の1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-2-オキサ-6-アザトリシクロ-[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート (20.0 mg、0.0000533 mol) および 4-ジメチルアミノピリジン (9.762 mg、7.991E-5 mol) の混合物に3-クロロプロピル クロリドカーボネート (0.00803 mL、0.0000666 mol) を添加した。混合物を 室温で1時間撹拌し、テトラヒドロフラン (0.213 mL)中の1.00 Mの カリウム tert-ブトキシドで室温で 2時間処理し、蒸発させて乾燥させた。残渣を希HClで中和し、RP-HPLCで精製し生成物 (14 mg、57.19%)を得た。 
LCMS (M+H) 460.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０３１９】
実施例 54
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化８１】
2009525333.tif 000083
【０３２０】
テトラヒドロフラン (0.33 mL、0.0041 mol)中の1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート (20.0 mg、0.0000533 mol)および 4-ジメチルアミノピリジン (9.762 mg、7.991E-5 mol) の混合物に5-ブロモバレリル クロリド (0.00891 mL、0.0000666 mol) を添加した。混合物を 室温で1時間撹拌し、テトラヒドロフラン (0.213 mL)中の1.00 Mの カリウム tert-ブトキシドで室温で 2時間処理し、蒸発させて乾燥させた。残渣を希HClで中和し、RP-HPLCで精製し生成物 (22 mg、90.26%)を得た。
LCMS (M+H) 458.3
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０３２１】
実施例 55
1-(2-フルオロ-4-[(イソブトキシカルボニル)アミノ]フェニル)ピペリジン-3-イル 2-オキサ-6-アザトリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン-6-カルボキシラート
【化８２】
2009525333.tif 000084
【０３２２】
この化合物は、実施例 45のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 476.3
【０３２３】
実施例 56
1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化８３】
2009525333.tif 000085
【０３２４】
0.5 mLの MeOH中の1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (0.010 g、0.000023 mol) の混合物を10% Pd/Cの存在下で、水素バルーン下で 2時間水素化した。触媒をろ過した後、ろ液を 蒸発させて乾燥させ所望の 生成物 (8 mg、98.12%) を得た。
LCMS (M+H) 349.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０３２５】
実施例 57
1-(2-フルオロ-4-6-[(メチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化８４】
2009525333.tif 000086
【０３２６】
N,N-ジメチルホルムアミド (0.50 mL、0.0064 mol)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (25.0 mg、0.0000585 mol)、N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (23.0 mg、0.0000878 mol)および炭酸カリウム (24.2 mg、0.000176 mol) の混合物を窒素で5分間パージした。ジクロロメタン と錯体(1:1)となっている[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (7.17 mg、8.78E-6 mol) を添加した後、結果として得られた 混合物 を120℃で4時間加熱した。反応混合物をAcCNおよび水で希釈し、0.3 U膜でろ過した。ろ液をRP-HPLC にかけ所望の 生成物 (21 mg、74.5%)を得た。
LCMS (M+H)  483.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学および 3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０３２７】
実施例 58
1-(2-フルオロ-4-ピリジン-3-イルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化８５】
2009525333.tif 000087
【０３２８】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 426.2 
【０３２９】
実施例 59
1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化８６】
2009525333.tif 000088
【０３３０】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 426.2
【０３３１】
実施例 60
1-(2-フルオロ-4-ピリミジン-5-イルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化８７】
2009525333.tif 000089
【０３３２】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 427.2
【０３３３】
実施例 61
1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化８８】
2009525333.tif 000090
【０３３４】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 429.2
【０３３５】
実施例 62
1-4’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロビフェニル-4-イルピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化８９】
2009525333.tif 000091
【０３３６】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 508.2
【０３３７】
実施例 63
1-(4-(6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化９０】
2009525333.tif 000092
【０３３８】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 497.2
【０３３９】
実施例 64
1-(4-(6-[(エチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化９１】
2009525333.tif 000093
【０３４０】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 497.2
【０３４１】
実施例 65
1-(4-(6-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化９２】
2009525333.tif 000094
【０３４２】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 525.3
【０３４３】
実施例 66
1-[4’-(アミノカルボニル)-3-フルオロビフェニル-4-イル]ピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【化９３】
2009525333.tif 000095
【０３４４】
この化合物は、実施例 57のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 468.2
【０３４５】
実施例 67
3,5-ジフルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
【化９４】
2009525333.tif 000096
【０３４６】
工程 1. 8-(ピペリジン-3-イルアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩
N,N-ジメチルホルムアミド (2.00 mL、0.0258 mol)中の [1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]酢酸 (148.7 mg、0.0006111 mol)および(3-エンド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩 (100.0 mg、0.0006111 mol) の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (297.3 mg、0.0006722 mol) を添加した。 反応混合物を 室温で15分間撹拌し、室温でさらに 2時間 N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.2661 mL、0.001528 mol) で処理した。LCMSはカップリングした生成物、(M+H) 353.2の形成を示した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。 合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣を1,4-ジオキサン中の塩化水素(4.00 M、3.06 mL) で室温で4時間処理した。それを濃縮して乾燥させた後、結果として得られた HCl 塩 を次の工程に直接用いた (170 mg、96%)。
LCMS (M+H) 253.2
【０３４７】
工程 2. 3,5-ジフルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (0.700 mL、0.00904 mol)中の8-(ピペリジン-3-イルアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩 (0.035 g、0.00012 mol)、3,4,5-トリフルオロベンゾニトリル (0.0209 g、0.000133 mol)および炭酸カリウム (0.0419 g、0.000303 mol) の混合物を100℃で一晩加熱した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水 および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣をRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (36 mg 77%)を得た。 
LCMS (M+H)  390.2
生成物 は、出発物質に基づいて3-エンド 立体配置を有すると考えられた。
【０３４８】
実施例 68
8-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化９５】
2009525333.tif 000097
【０３４９】
N,N-ジメチルホルムアミド (5.60 mL、0.0723 mol)中の (3-エンド)-8-(ピペリジン-3-イルアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩 (0.280 g、0.000969 mol)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン (0.170 g、0.00107 mol) および炭酸カリウム (0.335 g、0.00242 mol) の混合物を100℃で一晩加熱した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。 残渣をRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (349 mg、92%)を得た。
LCMS (M+H)  392.2
生成物 は、出発物質に基づいて3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０３５０】
実施例 69
8-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化９６】
2009525333.tif 000098
【０３５１】
5 mLの MeOH中の8-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール (0.36 g、0.00092 mol) の混合物を10% Pd/Cの存在下で、水素バルーン下で 室温で 2時間水素化した。混合物をろ過した後、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣を 次の工程に直接用いた。分析的に純粋な試料をRP-HPLCにより得た。
LCMS (M+H) 362.2
生成物 は、出発物質に基づいて3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０３５２】
実施例 70
メチル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート
【化９７】
2009525333.tif 000099
【０３５３】
塩化メチレン (0.500 mL、0.00780 mol)中の8-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール (0.030 g、0.000083 mol)および水中の水酸化ナトリウムの溶液(1.00 M、0.166 mL) の混合物にメチル クロロホーメート (0.0118 g、0.000124 mol) を添加した。反応混合物を 室温で30分間撹拌し、塩化メチレン を除いた。残渣をRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (32 mg、92%)を得た。 
LCMS (M+H)  420.2
生成物 は、出発物質に基づいて3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０３５４】
実施例 71
エチル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート
【化９８】
2009525333.tif 000100
【０３５５】
この化合物は、実施例 70のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 434.3
【０３５６】
実施例 72
プロピル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート
【化９９】
2009525333.tif 000101
【０３５７】
この化合物は、実施例 70のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 448.3
【０３５８】
実施例 73
イソプロピル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート
【化１００】
2009525333.tif 000102
【０３５９】
この化合物は、実施例 70のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 448.3
【０３６０】
実施例 74
イソブチル [3-フルオロ-4-(3-2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチルピペリジン-1-イル)フェニル]カルバメート
【化１０１】
2009525333.tif 000103
【０３６１】
この化合物は、実施例 70のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H): 462.3
【０３６２】
実施例 75
3-フルオロ-4-(3-(2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
【化１０２】
2009525333.tif 000104
【０３６３】
工程 1. 8-[ピペリジン-3-イルアセチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩
N,N-ジメチルホルムアミド (13.4 mL、0.174 mol)中の[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]酢酸 (1.000 g、0.004110 mol)および(3-エンド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩 (0.6726 g、0.004110 mol) の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (2.000 g、0.004521 mol) を添加した。反応混合物を 室温で15分間撹拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.790 mL、0.01028 mol) で室温でさらに2時間処理した。LCMSはカップリングした生成物、(M+H) 353.2、の形成を示した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣を1,4-ジオキサン (4.00 M、20.55 mL)中の塩化水素で室温で4時間処理した。それを蒸発させて乾燥させた後、結果として得られた HCl 塩を次の工程に直接用いた (1.19 g、99.91%)。
LCMS (M+H)  253.2
【０３６４】
工程 2. 3-フルオロ-4-(3-(2-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (0.400 mL、0.00516 mol)中の8-[ピペリジン-3-イルアセチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩 (0.020 g、0.000069 mol)、3,4-ジフルオロベンゾニトリル (0.0106 g、0.0000762 mol)および炭酸カリウム (0.0239 g、0.000173 mol) の混合物を120℃で一晩加熱した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣をRP-HPLCで精製し所望の 生成物 (21 mg、81.64%) を得た。
LCMS (M+H): 372.2
生成物 は、出発物質に基づいて3R 立体化学および3-エンド立体配置を有すると考えられた。
【０３６５】
実施例 76
8-[1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化１０３】
2009525333.tif 000105
【０３６６】
N-メチルピロリドン (0.500 mL、0.00518 mol)中の8-[ピペリジン-3-イルアセチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール 塩酸塩 (27.4 mg、0.0000950 mol)、5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン (0.0156 g、0.000104 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.0496 mL、0.000285 mol) の混合物を180℃で 20分間マイクロ波に供した。結果として得られた 混合物をRP-HPLCにかけ所望の 生成物 (16 mg 44%)を得た。 
LCMS (M+H)  382.2
【０３６７】
実施例 77
8-(1-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イルアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化１０４】
2009525333.tif 000106
【０３６８】
この化合物は、実施例 76のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H)  398.2
【０３６９】
実施例 78
8-[1-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル]アセチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化１０５】
2009525333.tif 000107
【０３７０】
この化合物は、実施例 76のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H)  364.2
【０３７１】
実施例 79
8-(1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イルアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化１０６】
2009525333.tif 000108
【０３７２】
この化合物は、実施例 76のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H)  432.1
【０３７３】
実施例 80
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
【化１０７】
2009525333.tif 000109
【０３７４】
塩化メチレン (0.500 mL、0.00780 mol)中の1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-オール (30.0 mg、0.000143 mol) (実施例29参照)および p-ニトロフェニル クロロホーメート (30.3 mg、0.000150 mol) の混合物にトリエチルアミン (0.0999 mL、0.000717 mol) を添加した。 混合物を 室温で30分間撹拌し、N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 塩酸塩 (23.9 mg、0.000158 mol) で室温で一晩処理した。蒸発させて乾燥させた後、結果として得られた 混合物 をRP-HPLC で精製し所望の 生成物 (31 mg、59%)を得た。
LCMS (M+H)  351.2
生成物 は、出発物質に基づいて3S 立体化学を有すると考えられた。
【０３７５】
実施例 81
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-3-メチルモルホリン-4-カルボキシラート
【化１０８】
2009525333.tif 000110
【０３７６】
この化合物は、実施例 80のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H)  337.2
【０３７７】
実施例 82
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-3-メチルモルホリン-4-カルボキシラート
【化１０９】
2009525333.tif 000111
【０３７８】
この化合物は、実施例 80のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H)  341.2
【０３７９】
実施例 83
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-メチル-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
【化１１０】
2009525333.tif 000112
【０３８０】
この化合物は、実施例 80のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H)  355.2
【０３８１】
実施例 84
1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバメート
【化１１１】
2009525333.tif 000113
【０３８２】
この化合物は、実施例 80のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H) 369.1
【０３８３】
実施例 85
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチルカルバメート
【化１１２】
2009525333.tif 000114
【０３８４】
この化合物は、実施例 80のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS (M+H) 365.2
【０３８５】
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mMスクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
【０３８６】
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% Triton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。  可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少した。 
【０３８７】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
【０３８８】
実施例 B
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ 
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
【０３８９】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
【０３９０】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。
【国際調査報告】
2009525333.tif 000133
2009525333.tif 000134
2009525333.tif 000135