(57)【要約】本発明は、カンナビノイド受容体アンタゴニストとして有用な新規なピラゾール類、及びその医薬組成物、並びに肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝疾患を治療するためのそれらの使用方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であり：
2009529540.tif 000100
ここで：
Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ‐テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、 ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択され；
Ｘ’及びＹ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ‐テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、 ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択され；
Ａは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、（ＣＨ２）ｍ‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ‐へテロアリール、及び（ＣＨ２）ｍ‐アリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールの各々は、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０乃至１個の基で置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ（ＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾールから選択され；
又は別の選択肢として、Ｒ’は：
2009529540.tif 000101
であり；
Ｒ”は、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、（ＣＨ２）０‐６アリール、及び（ＣＨ２）０‐６ヘテロアリールから選択され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、アリール、ＮＲ２、ＯＲ、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎテトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎテトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍテトラゾールから選択され；
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＱ’から選択され、
Ｑ’は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、及び（ＣＨ２）ｍテトラゾールから選択され；
Ｖは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、ＣＦ３、アリール、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、及びＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎテトラゾールから選択され；
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１‐６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、及びＣ２‐６アルキニルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
ｎは、１、２、３、及び４から選択され；並びに、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択されるが；
ただし、以下に示す事項： 
（ａ）Ｘ、Ｙ、Ｘ’、及びＹ’の少なくとも一つが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ＮＯ２、‐ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、及びフェニル以外である；
（ｂ）Ｒ’が、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ（ＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾールから選択される；
（ｃ）Ｚが、存在して、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、アリール、ＮＲ２、及びＯＲ以外である；
（ｄ）Ｑが、存在して、ＣＱ’であり、ここで、Ｑ’は、Ｈ以外である；並びに／又は、
（ｅ）Ｖが、Ｈ、‐ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ２‐６アルケニル、アリール、及びＣ１‐６アルキル以外である；
の少なくとも一つを満足する化合物、
又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記の化合物が、式ＩＩの化合物：
2009529540.tif 000102
又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記の化合物が、式ＩＩａの化合物：
2009529540.tif 000103
又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、ＣＦ３、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｘ’及びＹ’が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、ＣＦ３、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｚが、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎテトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎテトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍテトラゾールから選択され；
Ｑが、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、ＣＦ３、アリール、及び‐ＣＮから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ２‐４アルケニルから選択され；並びに、
ｎが、１及び２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ‐テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、 ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択されるが；
ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、及びＯＲ以外であり；
Ｘ’及びＹ’が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｑが、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ２‐４アルケニルから選択され；並びに、
ｎが、１及び２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｘ’及びＹ’が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ‐テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、 ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択されるが；
ただし、Ｘ’及びＹ’の少なくとも一方が、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲ以外であり；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｑが、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ２‐４アルケニルから選択され； 
ｎが、１及び２から選択され；並びに、
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｘ’及びＹ’が、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｑが、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｖが、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、及びＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎテトラゾールから選択され；
Ａが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及び（ＣＨ２）ｍ‐アリールから選択され、ここで、各アリールは、任意に、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０乃至１個の基で置換されていてもよく；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ２‐４アルケニルから選択され；
ｍが、０、１、及び２から選択され；並びに、
ｎが、１及び２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｘ’及びＹ’が、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
Ｒ’が、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ（ＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾールから選択され；
Ａが、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、（ＣＨ２）ｍ‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル、（ＣＨ２）ｍ‐アリール、及び（ＣＨ２）ｍ‐へテロアリールから選択され、ここで、アリール、フェニル、及びヘテロアリールの各々は、任意に、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０乃至１個の基で置換されていてもよく；
Ｖが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１‐４アルキルから選択され；並びに、
ｍが、０、１、及び２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記の化合物が：
表Ａ
2009529540.tif 000104
表Ｂ
2009529540.tif 000105
表Ｃ
2009529540.tif 000106
表Ｄ
2009529540.tif 000107
表Ｅ
2009529540.tif 000108
又はこれらの薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記の化合物が、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４、５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｇ、６ａ、及び６ｂの化合物、又はこれらの立体異性体、又はこれらの薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、及び薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療有効量の請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含み、ここで、前記の疾患が肥満、糖尿病、心血管代謝疾患、及びこれらの組み合わせから選択される、方法。
【請求項１３】
前記の心血管代謝疾患が、高血圧症、脂質代謝異常、高血圧、及びインスリン抵抗性から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記の脂質代謝異常が、血中脂質レベルの上昇、及びコレステロールレベルの上昇から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
肥満の合併症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療有効量の請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記の合併症が、糖尿病、メタボリック症候群、認知症、及び心疾患から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記の合併症が、高血圧症、胆嚢疾患、胃腸疾患、月経不順、変形性関節症、静脈うっ血性潰瘍、肺胞低換気症候群、睡眠時無呼吸、いびき、冠動脈疾患、動脈硬化性疾患、偽脳腫瘍、事故多発傾向性、外科手術におけるリスクの上昇、骨関節炎、高コレステロール、並びに卵巣、子宮頚部、子宮、乳房、前立腺、及び胆嚢における悪性腫瘍の発病率の上昇から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記の糖尿病が、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、及びインスリン抵抗性から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療有効量の
ａ：請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、及び
ｂ：第２の治療薬
を投与することを含み、ここで、前記の疾患が肥満、糖尿病、心血管代謝疾患，及びこれらの組み合わせから選択され、前記の第２の治療薬が前記の疾患の治療に有用である方法。
【請求項２０】
前記の第２の成分が、食欲抑制薬シブトラミン、及び消化管リパーゼ阻害薬オーリスタットから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記の第２の成分が、糖尿病の治療に有用である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
治療に用いる、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
肥満、糖尿病、心血管代謝疾患、及びこれらの組み合わせから選択される疾患の治療薬を製造するための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト、及びその医薬組成物、並びに肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝疾患を治療するためのそれらの使用方法を提供する。さらに詳細には、本発明は、ピラゾールを用いた、肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝疾患の新規な治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満は、脂肪組織（すなわち、体脂肪）、特に腹部領域に局在する脂肪組織の全体的な増加を伴う。米国では、肥満の割合は異常発生の域に達している。肥満の罹患率は、すべての人種、民族で年々着実に増加している。疫病管理予防センター及び国立健康統計センターからの最新のデータによると、成人の６６％が太りすぎ（ＢＭＩ：２５．０‐２９．９）であり、３１％が肥満（ＢＭＩ：３０‐３９．９）であり、そして５％が極度の肥満（ＢＭＩ：≧４０．０）である。６歳から１９歳までの子供では、３２％が太りすぎ、そして１７％が肥満であった。これを換算すると、１億２４００万のアメリカ人が医学的に太りすぎであり、そのうち４４００万人が肥満であると考えられる。毎年３０万人を超える人が肥満で死亡しており、間もなく喫煙を抜いて、米国における予防可能な死因の第一位となるであろう。肥満は、２型糖尿病、循環器疾患、炎症性疾患、早期老化、及びある種の癌など、数多くの危険な合併症に直接的に寄与する慢性疾患である。２型糖尿病は、成人と子供の両方で広がりつつある重大で命の危険を伴う疾患であり、現時点で米国における死因の第７位である。２型糖尿病患者の８０％超が太りすぎであることから、肥満は２型糖尿病を発症する最大のリスク要因である。体重を減らすことが２型糖尿病を制御する最善の方法であることを示す臨床結果が増えつつある。
【０００３】
最も一般的な肥満治療の大衆薬であるフェニルプロパノールアミン及びエフェドリン、並びに最も一般的な処方薬であるフェンフルラミンは、安全性の問題により市場から撤去された。現在、肥満の長期治療用として認可されている薬は、（ａ）シブトラミンなどの中枢性食欲抑制薬、及び（ｂ）オーリスタットなどの消化管リパーゼ阻害薬の２種類に分けられる。中枢性食欲抑制薬は、脳の「満腹中枢」の活性化を通して、及び／又は脳の「空腹中枢」の阻害によって、食事行動を制限する。消化管リパーゼ阻害薬は、消化（ＧＩ）管からの食事性脂肪の吸収を低減する。シブトラミンとオーリスタットは非常に異なる機構で作用するが、体循環に到達するカロリー量の低減に伴って体重を低下させるという全体としての目的は共通である。残念なことに、これらの間接的な治療法では、初期の段階で若干の体重低下（プラセボと比較して約５％）が見られるだけであり、通常はこれが維持されることはない。１、２年の治療の後、ほとんどの患者は最初の体重に戻るか、又はそれを超える体重となってしまう。さらに、認可されているほとんどの抗肥満治療薬は、望ましくない、多くの場合危険でもある副作用を生じ、このことは治療を複雑にし、患者の生活の質を低下させる可能性がある。
【０００４】
連鎖的な広がりと合わせて、効果的な治療方法が存在しないことにから、「肥満の治療」は、未だ解決されていない最大かつ最優先の医学的要求事項の一つである。従って、肥満を治療又は予防するための改善された薬物療法の開発が現実に求められ続けている。
【０００５】
カンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２）並びにそれらの内在性リガンド（例：アナンダミド、２‐ＡＧ）から成る内在性カンナビノイドシステムが、食物摂取及びエネルギー代謝の制御に関して重要な役割を担っている。ＣＢ１受容体は、皮質、海馬、扁桃体、下垂体、及び視床下部など、脳内部で広く発現される。ＣＢ１受容体は、甲状腺、副腎、生殖器、脂肪組織、肝臓、筋肉、及び胃腸管など、数多くの末梢器官及び組織でも確認されている。ＣＢ２受容体は、ほぼ免疫細胞及び血液細胞中のみに存在する（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００６，２７，７３）。
【０００６】
植物由来のカンナビノイドアゴニスト、Δ９‐テトラヒドロカンナビノール（Δ９‐ＴＨＣ）は、マリファナの主たる向精神成分であり、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の両方と結合する。Δ９‐ＴＨＣは、ヒト及び動物の食欲及び食物摂取を増加させる（過食）ことが広く報告されている。この過食作用は、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例：リモナバン（ＳＲ１４１７１６Ａ、Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標）））による前処置によって大きく阻害され、このことは、Δ９−ＴＨＣの過食作用がＣＢ１受容体の活性化によって媒介されているという考えを強く支持するものである（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００６，２７，７３）。
【０００７】
ヒトの場合、リモナバンは、臨床的に意味のある肥満患者の体重減少をもたらす。患者にはさらに、空腹時インスリンレベルの低下、及びトリグリセリドレベルの低下などの関連する心血管代謝リスク因子の改善も見られる。リモナバンはさらに、糖尿病及び心疾患のリスク因子として知られる腹部脂肪の堆積のより大きな減少ももたらす（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００６，３１１，３２３）。合わせて考えると、脂肪過多及び心血管代謝リスク因子のこのような改善により、全体としてのメタボリック症候群の罹患率が低下する（Ｌａｎｃｅｔ ２００５，３６５，１３８９、及びＮＥＪＭ ２００５，３５３，２１２１）。
【０００８】
高血圧、インスリン抵抗性、及び血中脂質レベルの上昇などの心血管代謝リスク因子に対するリモナバンの有益な効果は、食事量や体重の低下だけでは説明することができない。例えば、２０ｍｇのリモナバンを投与された患者の場合、体重の低下で説明することができるのは、トリグリセリド、空腹時インスリン、及びインスリン抵抗性に対する有益な効果のうちのわずかに約５０％である。これらの結果は、ＣＢ１アンタゴニストが、食欲減退による体重低下に伴う代謝への間接的な効果に加えて、グルコース及び脂質の代謝に対する薬理学的な直接の効果も有することを示唆している（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００６，３１１，３２３、及びＪＡＭＡ ２００６，３１１，３２３）。
【０００９】
ＣＢ１受容体は、哺乳類の脳内で、最も多く、最も広く分布しているＧタンパク質共役受容体の１種である。ＣＢ１アンタゴニストが食欲を抑制する性質は、視床下部（食物摂取の制御）及び中脳辺縁系領域（食物の報酬特性）内のＣＢ１受容体との相互作用によって媒介されると考えられる。しかし、ＣＢ１受容体は脳内でもっと遥かに広く分布しており（例：新皮質、海馬、視床、小脳、及び下垂体）、ＣＢ１アンタゴニストは、視床下部及び中脳辺縁系領域にある標的ＣＢ１受容体と相互作用する一方で、食欲の制御に関する役割があるとしてもほとんどない非標的ＣＢ１受容体とも容易に近接する。非標的受容体との結合は、多くの場合、ＣＮＳ薬の望ましくない副作用をもたらす可能性がある（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００６，２７：７３）。ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストであるリモナバンは、精神医学的な神経系の副作用をもたらす。このような副作用としては、抑うつ気分、不安感、神経過敏、不眠、めまい、及び頭痛が挙げられる。これらの副作用は用量と関連があり、体重低下に最も効果的なリモナバンの用量において最も顕著である（ＪＡＭＡ ２００６，３１１，３２３）。同じ用量範囲内で治療効果（食欲抑制）と副作用が生じることは、この両効果が共に、「標的」及び「非標的」の両方の脳領域内でのＣＢ１受容体の同一の拮抗作用によって媒介されていることを強く示唆している。脳浸透性のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは、治療効果を示す脳領域内のＣＢ１受容体を選択的に標的にすることはないが、副作用を示す脳領域内のＣＢ１受容体に関与することはない。
【００１０】
ＣＢ１アンタゴニストであるリモナバンの、体重、脂肪過多、並びに高血圧、インスリン抵抗性、及び血中脂質レベルの上昇などの心血管代謝リスク因子への有益な効果は、ＣＮＳの媒介による食欲抑制に誘導される体重の減少だけでは説明することができない（ＪＡＭＡ ２００６，３１１，３２３）。ＣＮＳが関与しない有益な効果の約５０％は、代謝において活性な役割を担うことが知られている抹消組織内のＣＢ１受容体との相互作用から誘導されると考えられる。このような末梢組織としては、脂肪組織、肝臓、筋肉、及び胃腸管が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記に鑑みて、効果的で高い選択性を有し、気分障害などのＣＮＳ副作用が限られるか又はまったくないＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを発見することが非常に望ましい。特に、末梢組織（例：脂肪組織、肝臓、筋肉、及び胃腸管）内のＣＢ１受容体を優先的に標的とし、一方、脳内のＣＢ１受容体とは反応しない化合物を発見することが望ましい。この方法によれば、ＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストの末梢性の有益な効果は維持され、一方、ＣＮＳ副作用は低減又は解消されるはずである。このことにより、肥満、糖尿病、及び心血管代謝疾患（例：高血圧症、及び脂質代謝異常）の予防又は治療のためのより安全な薬剤を開発する新規な機会が提供されるはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
従って、一つの局面では、本発明は、ＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストである新規なピラゾール類又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
別の局面では、本発明は、薬理学的に許容される担体、及び治療有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の局面では、本発明は、肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝疾患（例：高血圧症、脂質代謝異常、高血圧、及びインスリン抵抗性）の新規な治療方法であって、治療有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
別の局面では、本発明は、新規な化合物を作製するプロセスを提供する。
【００１６】
別の局面では、本発明は、治療に用いる新規な化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
別の局面では、本発明は、肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝疾患の治療薬を製造するための新規な化合物の使用を提供する。
【００１８】
以下の詳細な説明で明らかとなるこれらの及びその他の課題は、本発明で請求する化合物又はその薬理学的に許容される塩が効果的なＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストと考えられるとする発明者らの発見によって達成された。
【００１９】
発明の詳細な説明
本明細書で引用する参考文献はすべて、その全内容が参照することで本明細書に組み入れられる。
【００２０】
本発明は、ＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストが、ＣＮＳの媒介による食欲抑制に起因する体重の減少だけでは説明することができない体重、脂肪過多、並びに高血圧、インスリン抵抗性、及び血中脂質レベルの上昇といった心血管代謝リスク因子に対して有益な効果をもたらすという知見、並びにこの効果が少なくとも部分的には末梢受容体での相互作用の媒介によるものであるという知見に基づいている。この目的を達成するために、本発明は、末梢組織内（例：脂肪組織、肝臓、筋肉、及び胃腸管）のＣＢ１受容体を優先的に標的とし、脳内のＣＢ１受容体には関与しないよう設計された化合物を提供する。ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストの末梢性の有益な効果は維持される一方、ＣＮＳ副作用は低減又は解消されるはずである。
【００２１】
本発明の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する能力がないか、若しくはその能力が限られていることにより、又は能動輸送システムに関与することにより、ＣＮＳの曝露を低減するように設計されており、このことによって多くの抗肥満薬で起こり得る問題である中枢性副作用が軽減される。末梢組織に限定される（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）本発明の化合物は、ＣＮＳ副作用がまったくないか又は非常に限定的であると考えられる。従って、その末梢性のＣＢ１拮抗作用により、より安全性の高い治療薬が提供されるはずである。
【００２２】
さらに、肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝疾患（例：高血圧症、脂質代謝異常、高血圧、及びインスリン抵抗性）の治療に用いられる薬物の最大投与量が、ＣＮＳ副作用（例：痙攣、うつ状態、不安感、運動障害、及び運動亢進）のために制限される場合、そのような薬物に末梢組織限定基（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を組み込むことによって、体循環内と比較した脳内の濃度を低下させ、それによって末梢疾患の治療に用いる用量を増加させる余地がもたらされる。用量を増加させることにより、治療作用の開始をさらに早めるだけでなく、治療効果を高めることができる。
【００２３】
［１］一つの態様では、本発明は、新規な化合物ＡＡ：
2009529540.tif 000002
又はその立体異性体若しくは薬理学的に許容される塩を提供し、
【００２４】
ここで：
【００２５】
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、及びＹ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、及びフェニルから選択され；
【００２６】
Ｖは、Ｈ又はＣ１‐６アルキルであり；
【００２７】
Ｒ”は、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、（ＣＨ２）０‐６アリール、及び（ＣＨ２）０‐６ヘテロアリールから選択され；  
【００２８】
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、並びに不飽和、部分飽和、若しくは完全飽和であって、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１‐６アルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ハロゲン、及びＣ１‐６アルコキシから選択される０乃至４個の基で置換された５乃至７員環の環状アミンから選択され；
【００２９】
環Ｒ’は、その窒素原子によりＡＡのアミド窒素と結合しており；
【００３０】
Ｘ、Ｙ，Ｘ’、Ｙ’、Ｖ、Ｒ’、若しくはＲ’’の少なくとも１個は、化合物ＡＡのＣＮＳ（脳内）レベルを低下させるか若しくは制限することができる基により、適切に修飾されるか又は置換される。
【００３１】
［２］一つの態様では、本発明は、式Ｉの新規な化合物：
2009529540.tif 000003
又はその立体異性体若しくは薬理学的に許容される塩を提供し、
【００３２】
ここで：
【００３３】
Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ‐テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、 ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択され；
【００３４】
Ｘ’及びＹ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ‐テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、 ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択され；
【００３５】
Ａは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、（ＣＨ２）ｍ‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ‐へテロアリール、及び（ＣＨ２）ｍ‐アリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールの各々は、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０乃至１個の基で置換され；
【００３６】
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ（ＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾールから選択され；
【００３７】
又は別の選択肢として、Ｒ’は：
2009529540.tif 000004
であり；
【００３８】
Ｒ”は、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、（ＣＨ２）０‐６アリール、及び（ＣＨ２）０‐６ヘテロアリールから選択され；
【００３９】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、アリール、ＮＲ２、ＯＲ、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎテトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎテトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍテトラゾールから選択され；
【００４０】
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＱ’から選択され、
【００４１】
Ｑ’は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、及び（ＣＨ２）ｍテトラゾールから選択され；
【００４２】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、ＣＦ３、アリール、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、及びＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎテトラゾールから選択され；
【００４３】
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１‐６アルキルから選択され；
【００４４】
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、及びＣ２‐６アルキニルから選択され；
【００４５】
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
【００４６】
ｎは、１、２、３、及び４から選択され；並びに、
【００４７】
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択されるが；
【００４８】
ただし、以下に示す事項： 
（ａ）Ｘ、Ｙ、Ｘ’、及びＹ’の少なくとも一つが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ＮＯ２、‐ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、及びフェニル以外である；
（ｂ）Ｒ’が、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ（ＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾールから選択される；
（ｃ）Ｚが、存在して、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、アリール、ＮＲ２、及びＯＲ以外である；
（ｄ）Ｑが、存在して、ＣＱ’であり、ここで、Ｑ’は、Ｈ以外である；並びに／又は、
（ｅ）Ｖが、Ｈ、‐ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ２‐６アルケニル、アリール、及びＣ１‐６アルキル以外である；
のうちの少なくとも一つを満足する。
【００４９】
［３］別の態様では、本発明は、式ＩＩの新規な化合物：
2009529540.tif 000005
又はその立体異性体若しくは薬理学的に許容される塩を提供する。
【００５０】
［４］別の態様では、本発明は、式ＩＩａの新規な化合物：
2009529540.tif 000006
又はその立体異性体若しくは薬理学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
［５］別の態様では、本発明は、式ＩＩの新規な化合物を提供し、ここで：
【００５２】
Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、ＣＦ３、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００５３】
Ｘ’及びＹ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、ＣＦ３、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００５４】
Ｚは、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎテトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎテトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍテトラゾールから選択され；
【００５５】
Ｑは、Ｎ及びＣＨから選択され；
【００５６】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、ＣＦ３、アリール、及び‐ＣＮから選択され；
【００５７】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ２‐４アルケニルから選択され；並びに
【００５８】
ｎは、１及び２から選択される。
【００５９】
［６］別の態様では、本発明は、式ＩＩの新規な化合物を提供し、ここで：
【００６０】
Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、‐ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ‐テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、 ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択されるが；
【００６１】
ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、及びＯＲ以外であり；
【００６２】
Ｘ’及びＹ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００６３】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
【００６４】
Ｑは、Ｎ及びＣＨから選択され；
【００６５】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
【００６６】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ２‐４アルケニルから選択され；並びに、
【００６７】
ｎは、１及び２から選択される。
【００６８】
［７］別の態様では、本発明は、式ＩＩの新規な化合物を提供し、ここで：
【００６９】
Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００７０】
Ｘ’及びＹ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２ＣＨ３、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ‐テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４‐テトラゾール、ＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、 ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２、‐テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、及びＳＯ２ＮＲａＣＨ３から選択されるが；
【００７１】
ただし、Ｘ’及びＹ’の少なくとも一方が、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲ以外であり；
【００７２】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
【００７３】
Ｑは、Ｎ及びＣＨから選択され；
【００７４】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
【００７５】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ２‐４アルケニルから選択され； 
【００７６】
ｎは、１及び２から選択され；並びに、
【００７７】
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【００７８】
［８］別の態様では、本発明は、式ＩＩの新規な化合物を提供し、ここで：
【００７９】
Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００８０】
Ｘ’及びＹ’は、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００８１】
Ｚは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
【００８２】
Ｑは、Ｎ及びＣＨから選択され；
【００８３】
Ｖは、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、及びＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎテトラゾールから選択され；
【００８４】
Ａは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及び（ＣＨ２）ｍ‐アリールから選択され、ここで、各アリールは、任意に、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０乃至１個の基で置換されていてもよく；
【００８５】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ２‐４アルケニルから選択され；
【００８６】
ｍは、０、１、及び２から選択され；並びに、
【００８７】
ｎは、１及び２から選択される。
【００８８】
［９］別の態様では、本発明は、式Ｉの新規な化合物を提供し、ここで：
【００８９】
Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００９０】
Ｘ’及びＹ’は、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択され；
【００９１】
Ｒ’は、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、ＣＨ（Ａ）‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ（ＣＮ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾール、及び（ＣＨ２）ｍ‐ピリジル‐（ＣＨ２）ｍ‐テトラゾールから選択され；
【００９２】
Ａは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、（ＣＨ２）ｍ‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ‐フェニル、（ＣＨ２）ｍ‐アリール、及び（ＣＨ２）ｍ‐へテロアリールから選択され、ここで、アリール、フェニル、及びヘテロアリールの各々は、任意に、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１‐４アルキル、‐ＣＮ、ＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲ２、及びＯＲから選択される０乃至１個の基で置換されていてもよく；
【００９３】
Ｖは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル、及びアリールから選択され；
【００９４】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１‐４アルキルから選択され；並びに、
【００９５】
ｍは、０、１、及び２から選択される。
【００９６】
別の態様では、本発明は、薬理学的に許容される担体、及び治療有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００９７】
別の態様では、本発明は、疾患の新規な治療方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩をその治療を必要とする患者に投与することを含み、ここで、疾患は、肥満、糖尿病、心血管代謝疾患、及びこれらの組み合わせから選択される。
【００９８】
別の態様では、糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、及びインスリン抵抗性から選択される。
【００９９】
別の態様では、心血管代謝疾患は、高血圧症、脂質代謝異常（例：望ましくない血中脂質レベル、コレステロールレベルの上昇、及びＬＤＬレベルの低下）、高血圧、及びインスリン抵抗性から選択される。
【０１００】
別の態様では、本発明は、肥満の合併症の新規な治療方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩をその治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０１０１】
別の態様では、合併症は、糖尿病、メタボリック症候群、認知症、及び心疾患から選択される。
【０１０２】
別の態様では、合併症は、高血圧症、胆嚢疾患、胃腸疾患、月経不順、変形性関節症、静脈うっ血性潰瘍、肺胞低換気症候群、睡眠時無呼吸、いびき、冠動脈疾患、動脈硬化性疾患、偽脳腫瘍、事故多発傾向性、外科手術におけるリスクの上昇、骨関節炎、高コレステロール、並びに卵巣、子宮頚部、子宮、乳房、前立腺、及び胆嚢における悪性腫瘍の発病率の上昇から選択される。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を投与することによって哺乳類における脂肪組織の堆積を予防又はこれを逆行させる方法も提供する。脂肪組織の堆積を予防又は逆行させることにより、本発明の化合物は、肥満の発生率又はその重症度を低下させ、それによって付随する合併症の発生率又はその重症度を低下させると考えられる。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、治療に用いる本発明の化合物を提供する。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、肥満、糖尿病、心血管代謝疾患、及びこれらの組み合わせの治療薬を製造するための本発明の使用を提供する。
【０１０６】
本発明は、その意図又は主たる特性から逸脱しない限りにおいて、その他の具体的な形態を包含することができる。本発明は、本明細書で述べる局面のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のあらゆるすべての態様が、他のいかなる態様とも組み合わせて追加的な態様を説明できることは理解される。態様の個々の要素は各々、その個別の態様のように独立して扱われることを意図していることも理解されるべきである。さらに、態様のいかなる要素も、どの態様からであれ、あらゆるすべてのその他の要素と組み合わせて追加的な態様を説明することを意図している。
【０１０７】
本願中に存在する定義の中で提供される例は、特にことわりのない限り包括的なものではない。それには列挙された例が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書で述べる化合物は、不斉中心、幾何学中心（例：二重結合）、又はその両方を有することができる。構造は、特定の立体化学又は異性体が具体的に示されていない限りは、キラル体、ジアステレオマー、ラセミ体のすべて、及びすべての幾何異性体を意図している。非対称置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体としても、又はラセミ体としても単離することができる。光学活性体を作製する方法は本技術分野で公知であり、ラセミ体の分割、光学活性な出発物質からの合成、又はキラル補助剤の使用、などである。本明細書で述べる化合物中には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、又はその他の種類の二重結合の幾何異性体が存在することができ、そのような安定な異性体はすべて本発明に含まれる。具体的には、本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体も存在することができ、異性体混合物又は分離された異性体として単離することができる。本発明の化合物を作製するのに用いられるプロセス、及びそこで生成された中間体はすべて本発明の一部とみなされる。示された、又は記載された化合物の互変異性体もすべて本発明の一部とみなされる。
【０１０９】
「アルキル」には、示された数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、Ｃ１‐６アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基が含まれる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、及びｓ‐ペンチルが挙げられる。
【０１１０】
「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖に配置された示された数の炭化水素原子を含み、鎖上のどの安定箇所に存在してもよい１又は２個以上の不飽和炭素‐炭素結合を有し、エテニル、及びプロペニルなどが挙げられる。Ｃ２‐６アルケニルには、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基が含まれる。
【０１１１】
「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖に配置された示された数の炭化水素原子を含み、鎖上のどの安定箇所に存在してもよい１又は２個以上の炭素‐炭素三重結合を有し、エチニル、及びプロピニルなどが挙げられる。Ｃ２‐６アルキニルには、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基が含まれる。
【０１１２】
「シクロアルキル」は、示された数の炭化水素原子を飽和環に有するもので、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなどが挙げられる。Ｃ３‐８シクロアルキルには、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８シクロアルキル基が含まれる
【０１１３】
「環状アミン」とは、環の炭素原子の一つが窒素原子に置換された炭化水素環のことである。環状アミンは、不飽和、部分飽和、又は完全飽和であってよい。環状アミンは、二環式、三環式、及び多環式であってよい。環状アミンの例としては、ピロリドン、及びピペリジンが挙げられる。
【０１１４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのことである。
【０１１５】
「対イオン」は、小径でマイナスに帯電した化学種であり、塩素イオン、臭素イオン、水酸化イオン、酢酸イオン、及び硫酸イオンなどである。
【０１１６】
「Ｃ６Ｈ４」の基は、フェニレンを表す。
【０１１７】
「アリール」とは、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３員環である安定な単環式、二環式、又は三環式の環のことであり、ここで、２個以上の環が存在する場合、少なくとも１個の環は芳香環である。アリールの例としては、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【０１１８】
「ヘテロアリール」とは、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環である安定な単環式、二環式、又は三環式の芳香環のことであり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子とから成る。ヘテロアリール基が二環式又は三環式の場合は、２個又は３個の環のうち少なくとも１個がヘテロ原子を含んでいなければならないが、両方の環又は３個の環すべてがそれぞれ１若しくは２個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基が二環式又は三環式の場合は、芳香環でなければならないのは１個の環だけである。Ｎ基は、環の種類により、及び置換基が列挙されているかどうかにより、Ｎ、ＮＨ、又はＮ‐置換基であってよい。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（例：Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ‐Ｏ）。ヘテロアリール環は、安定構造を取るいずれかのヘテロ原子又は炭素原子上で、ペンダント基が結合されていてもよい。本明細書で述べるヘテロアリール環は、得られる化合物が安定であれば、炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。
【０１１９】
ヘテロアリールの例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ‐カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ‐１，５，２‐ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３‐ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ‐インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ‐インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３‐オキサジアゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、１，２，５‐オキサジアゾリル、１，３，４‐オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ‐ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ‐キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ‐１，２，５‐チアジアジニル、１，２，３‐チアジアゾリル、１，２，４‐チアジアゾリル、１，２，５‐チアジアゾリル、１，３，４‐チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、１，２，５‐トリアゾリル、１，３，４‐トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。
【０１２０】
「哺乳類」は、通常は診療下にある温血哺乳類を含む（例：ヒト、及び家畜動物）。哺乳類の例としては、ヒトだけでなく、ネコ類、イヌ類、ウマ類、ウシ類、及びヒトが挙げられる。
【０１２１】
「治療する」又は「治療」は、哺乳類の疾患状態の治療を対象とし、（ａ）特に哺乳類が疾患状態になりやすい状態にあるが、まだ疾患状態であると診断されていない場合で、哺乳類が疾患状態となるのを予防すること；（ｂ）疾患状態を阻害する、すなわち、進行を食い止めること；及び／又は（ｃ）疾患状態を緩和する、すなわち、所望の最終段階に到達するまで疾患状態を軽減させること、を含む。
【０１２２】
「薬理学的に許容される塩」とは、開示化合物の誘導体のことであり、ここで、親化合物が修飾されて、その酸性塩又は塩基性塩となっている。薬理学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、などが挙げられる。薬理学的に許容される塩は、例えば、無毒性である無機塩又は有機塩から形成された、親化合物の従来の無毒性塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の無毒性塩としては、これらに限定されないが、１，２‐エタンジスルホン酸、２‐アセトキシ安息香酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモイン（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導される塩が挙げられる。
【０１２３】
本発明の薬理学的に許容されるは、塩基性又は酸性部位を有する親化合物から、従来の化学的手法により合成することができる。一般的には、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中、有機溶媒中、又はこれら２種類の混合溶媒中で反応させることで合成することができ、一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が有用である。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ１４４５、に記載されている。
【０１２４】
「治療有効量」は、本発明の化合物を単独で、又は組み合わせて投与した場合に、肥満又は本明細書で列挙する別の適応症の治療に効果的である本発明の化合物の量を含む。「治療有効量」は、さらに、所望の適応症の治療に効果的である、請求された化合物の組み合わせの量も含む。化合物の組み合わせは、相乗作用のある組み合わせとすることができる。例えば、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７‐５５に記載の相乗作用とは、組み合わせて投与された場合の化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与された場合の加算効果よりも高いことである。一般に、相乗効果は、化合物が準最適濃度の場合に最も明らかに示される。相乗作用は、単独の成分と比べて組み合わせた場合の細胞毒性の低下、効果の向上、又は他の有益な効果に関するものが起こり得る。
【０１２５】
肥満は、３０又はそれを超える肥満度指数（ＢＭＩ）を有することと定義される。この指数は、個人の身長に対する相対的な体重の度合いを示す値である。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割って算出する。標準的で健康的な体重は、ＢＭＩが２０乃至２４．９の間と定義される。太りすぎは、ＢＭＩが２５以上と定義される。米国では、肥満のアメリカ人が４４００万人と肥満は異常発生の域に達しており、それに加えて８０００万人が医学的に太りすぎであると考えられる。
【０１２６】
肥満は、脂肪組織、特に腹部領域に局在する脂肪組織の過剰蓄積に起因する状態を特徴とする疾患である。太りすぎ又は肥満の患者の治療では、脂肪組織の量を低下させ、それによって全体の体重を性別と身長に見合った標準範囲まで減少させることが望ましい。この方法により、糖尿病、及び循環器疾患などの合併症のリスクが軽減されることになる。標準体重の個人の場合も、さらなる過剰な脂肪組織の蓄積を予防し、効果的にＢＭＩ＜２５の範囲に体重を維持して合併症の発症を防ぐことが望ましい。さらに、肥満を制御し、太りすぎ及び肥満である個人がさらなる過剰な脂肪組織を蓄積することを効果的に予防して、彼らの合併症がさらに悪化するリスクを低減することも望ましい。
【０１２７】
カンナビノイド受容体は、甲状腺、副腎、生殖器、脂肪組織、肝臓、筋肉、及び胃腸管など多くの末梢（非ＣＮＳ）組織中に存在する。肥満治療及び禁煙治療のために開発されたカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストは、投与経路を問わず体循環からＣＮＳへ進入する。このような薬物は、体循環に存在する間に末梢組織へ進入することができる。当業者であれば、体循環からＣＮＳへ進入して肥満治療及び禁煙治療を行うことを意図したカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストが、末梢組織中のカンナビノイド受容体とも会合することができることは認識される。従って、本発明に有用なカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストは、体循環からＣＮＳへある程度進入可能であってもよい。
【０１２８】
薬物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通って体循環からＣＮＳへ進入する。ＢＢＢは高度に特殊化された「門番役」であり、多くの有害と考えられる物質が体循環からＣＮＳへ進入することを防ぐことで脳を保護している。ＢＢＢに関しては詳細に知られており、それを通過して輸送する化合物に必要な物理‐化学的性質についてもよく知られている。
【０１２９】
ＢＢＢを通過してＣＮＳに進入することのない、又は輸送機構を通して容易に除去される薬物は（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，２５１７（１９９６））文献中で公知であり、薬理学的作用に要する脳内レベルを確立することができないことから、ＣＮＳ活性は低い。ＢＢＢは、薬物がＣＮＳ中に蓄積する前にこれを除去する機構を少なくとも一つ有する。ＢＢＢの血漿膜中に局在化しているＰ‐糖タンパク質（Ｐ‐ｇｐ）は、膜を通した移行による多くの薬物の脳への進入及びその薬理学的作用に影響を与えることができる。ある薬物が脳内に蓄積されないことは、ＢＢＢ内に存在するＰ‐ｇｐによる能動的な除去によって説明することができる。例えば、臨床的に止痢薬として用いられる典型的なオピオイド薬であるロペラミドは、Ｐ‐ｇｐによって脳から能動的に除去され、従って、オピエートのようなＣＮＳへの作用が存在しないことはこれで説明される。別の例としては、Ｐ‐ｇｐ輸送に関与するドーパミン受容体遮断薬であるドンペリドンが挙げられる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，２５１７（１９９６））。ＢＢＢを通過するドパミン受容体遮断薬は、統合失調症の治療に用いることができる一方、容易に除去されるドンペリドンは、ＣＮＳへの悪影響を生ずる恐れがなく、嘔吐症の予防に用いることができる。
【０１３０】
上述の化合物に加えて、ＢＢＢの通過を阻害する若しくは防ぐ、又は能動的な除去プロセスへの関与に寄与する構造上の特徴を有する薬剤は、様々な種類の治療薬において確認されている。このような薬剤には、抗ヒスタミン薬（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３１，３１２（２００３））、ベータ‐アドレナリン受容体アンタゴニスト（Ｂ‐遮断薬）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８，Ｓｕｐｐｌ．：  ２１‐３（１９８５）；Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１（６），５４９‐５５３（１９８１））、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩｓ）（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８８（１０）９５０‐９５４（１９９９））、及びオピオイドアンタゴニストが含まれる。この最後の群は、ＧＩ管内での作用について分析がなされている。このような末梢組織に選択的なオピオイドアンタゴニストは、哺乳類の非ＣＮＳの病態、特にＧＩ管の病態の治療に有用であるとして、種々の米国特許に記載されている（ＵＳ５，２６０，５４２；ＵＳ５，４３４，１７１；ＵＳ５，１５９，０８１；及びＵＳ５，２７０，２３８、参照）。
【０１３１】
非脳移行性の他の種類の化合物は、分子内で電荷を発生させることによって作製することができる。従って、薬物であるスコポラミン、又はアトロピンの３級アミン官能基にメチル基を付加すると、その親化合物とは異なり、正電荷の存在によってＢＢＢを通過しての移行が阻害される。しかしながら、この新しい分子（メチル‐スコポラミン、メチル‐アトロピン）は、薬理学的な抗コリン特性をそのまま保持している。このように、これらの薬物も、ＣＮＳへの悪影響を気にすることなく末梢組織の疾患の治療に用いることができる。四級アンモニウム化合物であるメチルナルトレキソンも、オピオイドの投与に付随するオピオイド及びオピオイド以外のものに誘発される副作用の予防及び／又は治療に用いられる。
【０１３２】
カンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストの抗肥満活性が、部分的にＣＮＳ以外の機構で媒介される可能性があるという発見により、本発明の化合物が末梢組織に限定される、すなわち、ＢＢＢを通過する能力がないか若しくはその能力が限られている、又は能動輸送システムを通して脳から容易に除去されるということが有益となる可能性がある。本発明の化合物は末梢組織に限定されることが望ましく、そしてその結果としてＣＮＳへの影響がないか又は非常に限定的となるであろう。末梢性の抗肥満特性を提供する化合物により、治療薬の安全性が高まる結果となるはずである。本発明の化合物は、治療有効量が投与された場合、ＣＮＳへの影響がないか又は非常に限定的であることが望ましいであろう。また、治療有効量が投与された場合に脳内濃度が最小となる本発明の化合物の結果として、ＣＮＳへの影響がないことも望ましいであろう。これに関して、最小の脳内濃度とは、ＣＮＳ適応症の治療に効果的となるには低すぎるレベル、又は、著しい若しくは測定可能な、有害な若しくは望ましくない副作用を起こすには低すぎるレベルを意味する。
【０１３３】
リモナバン（化合物ＩＩａ、式中ＸがＨ；Ｙ、Ｘ’、及びＹ’がＣｌ；ＶがＣＨ３；ＺがＨ；ＱがＮ；並びにｎが２の場合）は、ＢＢＢを通過する薬物で、肥満治療に必要である。化合物ＡＡにおいて、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｘ、Ｘ1、Ｖ、及びＺのうちの一つは、化合物ＡＡのＣＮＳ活性を軽減又は限定することができる基である。このＣＮＳ活性の軽減又は限定は、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｘ、Ｘ1、Ｖ、及びＺの少なくとも一つが、化合物ＡＡのＢＢＢを通過する能力をリモナバンのそれと比べて限定する基であるか、又は化合物ＡＡがリモナバンと比べてより速く能動的に脳から除去されることを可能にする基であることによって生ずる。脳内に存在する化合物ＡＡの量の例としては、同じ用量が投与された場合、（ａ）５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から、１００％リモナバンよりも少ない量まで、（ｂ）９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から、１００％リモナバンよりも少ない量まで、並びに（ｃ）９８、９９から、１００％リモナバンよりも少ない量まで、が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであると考えられる。
【０１３５】
インバースアゴニストは、内在性アゴニストの受容体に対する活性を阻害するだけでなく、アゴニストが示す活性とは通常は逆の独自の活性も示す。インバースアゴニストは、受容体上のリガンドの相互作用のない固有の活性（「恒常的活性」とも称する）を有する特定の種類の受容体（例：特定のヒスタミン受容体／ＧＡＢＡ受容体）に対しても効果的である。
【０１３６】
ほとんどの肥満治療法は、食物摂取の抑制（例：シブトラミン）又は脂肪吸収の阻害（例：オーリスタット）によるエネルギー摂取の著しい削減によるものである。本発明では、食物摂取の著しい抑制をすることなく、脂肪組織を低減することができる。本発明による体重の低下は、本発明の化合物による治療の結果であり、完全に無関係とは言えないまでも、主として食欲及び食物摂取には依存しない。食物摂取を維持若しくは増加した状態で、又は食物摂取が（ａ）本発明に従って治療を受ける前の対象の標準的な範囲（すなわち、投与前レベル）から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０％低い状態で、（ｂ）投与前レベルから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５％低い状態で、（ｃ）投与前レベルから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０％低い状態で、又は（ｄ）投与前レベルから約１、２、３、４、若しくは５％低い状態で、脂肪組織が減少することが望ましいであろう。
【０１３７】
場合によっては、脂肪組織の減少が、同時進行での除脂肪筋肉重量（ｌｅａｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍａｓｓ）の減少を伴うことがある。これは、脂肪組織及び除脂肪筋肉重量を含む全身の体組織の消耗を示す癌患者において特に明らかである。しかし、本発明では、除脂肪体重の大きな減少を伴うことなく体脂肪が減少することが望ましいであろう。脂肪組織の減少は本発明の化合物による治療の結果として生じ、除脂肪体重が大きく変化することはない。従って、除脂肪体重が、維持された状態で、増加した状態で、又は、（ａ）本発明に従って治療を受ける前の対象の標準的な範囲（すなわち、投与前レベル）から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０％以下の割合で低い状態、（ｂ）投与前レベルから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５％以下の割合で低い状態、（ｃ）投与前レベルから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０％以下の割合で低い状態、又は（ｄ）投与前レベルから約１、２、３、４、若しくは５％以下の割合で低い状態で、脂肪組織を減少させることができる。
【０１３８】
場合によっては、脂肪組織の減少が、同時進行での水分重量の減少を伴うことがある。これは、脱水を促進する食事療法において特に明らかである。本発明では、水分重量の著しい減少を伴うことなく体脂肪が大きく減少することが望ましいであろう。すなわち、脂肪組織の減少は本発明の化合物による治療の結果として生じ、水分重量が大きく変化することはない。水分重量が、維持された状態で、増加した状態で、又は、（ａ）本発明に従って治療を受ける前の対象の標準的な範囲（すなわち、投与前レベル）から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０％以下の割合で低い状態、（ｂ）投与前レベルから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５％以下の割合で低い状態、（ｃ）投与前レベルから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０％以下の割合で低い状態、又は（ｄ）投与前レベルから約１、２、３、４、若しくは５％以下の割合で低い状態で、脂肪組織が減少することが望ましいであろう。
【０１３９】
シブトラミン及びオーリスタットは、肥満治療用として現在市販されている。この２種類の化合物は、全く異なった機構によって体重の減少をもたらす。中枢性食欲抑制薬であるシブトラミンは、セロトニン及びノルアドレナリンの神経細胞による再取り込みを阻害する。オーリスタットは、経口摂取された脂肪の分解を担っている消化管リパーゼ酵素を阻害する。
【０１４０】
カンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストは、末梢性カンナビノイド受容体の阻害によって体重の減少を促進することができ、食欲抑制薬、消化管リパーゼ阻害薬、及び同様の効果を持つその他の薬剤（例：セロトニンアゴニスト、レプチン、脂肪酸合成酵素阻害薬、及びモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬）とは機構が全く異なっている。カンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを、上述の適応症（例：肥満、糖尿病、心血管代謝疾患、及びこれらの組み合わせ）の治療に有用である１若しくは２種類以上のその他の薬剤と共に投与することは、例えば追加的な効果又は相乗効果を生み出すことにより、有益であると考えられる。追加的な薬剤の例としては、食欲抑制薬、リパーゼ阻害薬、及びＭＡＯ阻害薬（例：ＭＡＯ‐Ｂ、及びＭＡＯ‐Ａ／Ｂの組み合わせ）が挙げられる。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、及び所望の適応症の治療に効果的な第２の成分を投与することを含む、肥満、糖尿病、及び／又は心血管代謝疾患の治療方法を提供する。
【０１４１】
第２の成分の例としては抗肥満薬が挙げられ、それに含まれるのは、これらに限定されないが、１）成長ホルモン分泌促進因子；２）成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニスト／アンタゴニスト；３）メラノコルチンアゴニスト；４）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；５）ベータ‐３アゴニスト；７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト；８）オレキシンアンタゴニスト；９）メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト；１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト；１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；１２）ガラニンアンタゴニスト；１３）ＣＣＫアゴニスト；１４）ＣＣＫ‐Ａ（コレシストキニン‐Ａ）アゴニスト；１６）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；１７）ＮＰＹ５アンタゴニスト；１８）ＮＰＹ１アンタゴニスト；１９）ヒスタミン受容体‐３（Ｈ３）修飾因子；２０）ヒスタミン受容体‐３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；２１）β‐水酸化ステロイド脱水酵素‐１阻害薬（ベータ‐ＨＳＤ‐１）；２２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；２３）ホスホジエステラーゼ‐３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；２４）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；２５）シブトラミン、フェンテルミン、又はフェンフルラミンなどの非選択的セロトニン／ノルエピネフリン輸送阻害薬：２６）グレリンアンタゴニスト；２８）レプチン誘導体；２９）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；３０）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；３１）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）などのＣＮＴＦ誘導体；３２）モノアミン再取り込み阻害薬；３３）ＵＣＰ‐１（脱共役タンパク質‐１）、２、又は３活性化薬；３４）甲状腺ホルモンベータアゴニスト；３５）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；３８）ＡＣＣ２（アセチル‐ＣｏＡカルボキシラーゼ‐２）阻害薬；３９）糖質コルチコイドアンタゴニスト；４０）アシル‐エストロゲン；４１）オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））などのリパーゼ阻害薬；４２）脂肪酸トランスポーター阻害薬；４３）ジカルボン酸塩トランスポーター阻害薬；４４）グルコーストランスポーター阻害薬；４５）リン酸トランスポーター阻害薬；４６）セロトニン再取り込み阻害薬；４７）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；４８）トピラマート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；及び／又は４９）ＭＡＯ阻害薬である。
【０１４２】
ＭＡＯ阻害薬の例としては、モクロベミド；ブロファロミン；ＢＷＡ６１６Ｕ；Ｒｏ４１‐１０４９；ＲＳ‐２２３２；ＳＲ９５１９１；ハルマリン；ハルマン；アミフラミン；ＢＷ１３７０Ｕ８７；ＦＬＡ６８８；ＦＬＡ７８８；ビフェメラン；クロルジリン；ＬＹ５１６４１；ＭＤＬ７２，３９４；５‐（４‐ベンジロキシフェニル）‐３‐（２‐シアノエチル）‐（３Ｈ）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐オン；５‐（４‐アリールメトキシフェニル）‐２‐（２‐シアノエチル）テトラゾール；ラザベミド；Ｒｏ１６‐６４９１；アルモキサトン；ＸＢ３０８；ＲＳ‐１６３６；ＲＳ‐１６５３；ＮＷ‐１０１５；ＳＬ３４００２６；Ｌ‐セレギリン；ラサギリン；パージリン；ＡＧＮ１１３５；ＭＤＬ７２，９７４；ＭＤＬ７２，１４５；ＭＤＬ７２，６３８；ＬＹ５４７６１；ＭＤ７８０２３６；ＭＤ２４０９３１；ビフェメラン；トロキサトン；シモキサトン；イプロニアジド；フェネルジン；ニアラミド；フェニルヒドラジン；１‐フェニルシクロプロピルアミン；イソカルボキサジド；及びトラニルシプロミンが挙げられる。ＭＡＯ阻害薬のさらなる例は、ＵＳＰＡ２００７／０００４６８３；ＵＳＡＮ１１／４４５，０４４；ＵＳＰＡ２００７／００１５７３４；及びＵＳＡＮ１１／４２４，２７４に記載されている。
【０１４３】
糖尿病の例としては、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、及びインスリン耐性が挙げられる。
【０１４４】
糖尿病の治療に有用な第２成分の例としては、（ａ）（ｉ）グリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ‐５５５、ロシグリタゾン）、並びにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、及び９７／２７８４７に開示される化合物などのＰＰＡＲ‐γアゴニスト、並びに（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイドを含む、インスリン抵抗性改善薬；（ｂ）インスリン又はインスリン模倣薬；（ｃ）トルブタミド及びグリピジドなどのスルホニルウレア、又は関連物質；（ｄ）α‐グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）；（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）捕捉剤（例：コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲ‐αアゴニスト（例：ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラートなどのフェノフィブリン酸誘導体）、（ｖ）コレステロール吸収阻害薬（例：β‐シトステロール）及びアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（例：メリナミド）、及び（ｖｉ）プロブコールなどの、コレステロール低下薬；（ｆ）ＰＰＡＲ‐α／γアゴニスト；（ｇ）抗肥満化合物（既述）；（ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬；並びに（ｉ）インスリン受容体活性化薬、が挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体阻害薬／インバースアゴニストであると考えられ、ＣＢ１受容体に媒介される疾患の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は、Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５‐６１３に記載実験条件下において、インビトロでの中枢性及び／又は末梢性カンナビノイド受容体に対する親和性を有すると考えられる。本発明にかかる化合物は、電気刺激された摘出器官の試料上に存在するカンナビノイド受容体に対する親和性も有すると考えられる。このような実験は、Ｒｏｓｅｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ １９７５，９４，１４２‐１４４、及びＮｉｃｏｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１９７８，２３６，１３１‐１３６に従い、モルモットの回腸及びマウスの精管で行うことができる。
【０１４６】
ＣＢ１受容体親和性は、チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）の細胞の膜試料を用いて測定することができ、その細胞内では、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ‐５５，９４０と共にヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が安定してトランスフェクトされる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９１，２７９，１２９‐１３４）。調製したばかりの細胞膜試料に試験化合物を添加したものとしないものを［３Ｈ］放射性リガンドと共にインキュベートした後、ガラス繊維フィルターでろ過し、結合したリガンドと遊離のリガンドとの分離を行う。フィルター上の放射活性を、液体シンチレーション計数によって測定する。ＩＣ５０値は、少なくとも３回の独立した測定から決定することができる。
【０１４７】
本発明では、本発明の化合物を都合の良いいかなる方法（例：経腸的に、又は非経口的に）でも投与することができる。投与方法の例としては、経口及び経皮投与が挙げられる。当業者であれば、本発明の化合物の投与経路を非常に様々なものとすることができることは認識される。その他の経口投与に加えて、徐放性組成物が好都合となる場合もある。その他の許容される経路としては、注射（例：静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内）；皮下植え込み；並びに頬側、舌下、局所、直腸内、腟内、及び鼻腔内投与を挙げることができる。生侵食性、非生侵食性、生分解性、及び非生分解性の投与システムも用いることができる。経口製剤の例としては、錠剤、被覆錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、及び懸濁液が挙げられる。
【０１４８】
錠剤形態の固体組成物を調製する場合、主たる有効成分は、例えば、シリカ、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクなどの医薬品用の媒体と混合することができる。錠剤は、ショ糖又は他の適切な物質で被覆してもよく、又は、持続活性若しくは遅延活性を有して所定量の有効成分を継続的に放出するように処理を行ってもよい。ゼラチンカプセルは、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質又は硬質のゼラチンカプセル中へ取り込むことによって得ることができる。シロップ又はエリキシール剤は、ゼロカロリーであることが好ましい甘味料、防腐剤（例：メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）、香料、及び適切な色素と共に有効性分を含有することができる。水分散性の粉末又は顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、又はポリビニルピロリドンなどの懸濁剤、並びに甘味料若しくは味矯正剤（ｔａｓｔｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）と共に混合された有効成分を含有することができる。直腸内投与は坐薬を用いて行うことができ、この坐薬は、直腸内温度で融解するバインダー（例：ココアバター及び／又はポリエチレングリコール）を用いて調製される。非経口投与は、水性懸濁液、等張性生理食塩水、又は注射用滅菌溶液を用いて行うことができ、これらは、薬理学的適合性のある分散剤、及び／又は湿潤剤（例：プロピレングリコール及び／若しくはポリエチレングリコール）を含有する。有効成分は、任意に１若しくは２種類以上の担体又は添加剤を用いて、マイクロカプセル又はマイクロスフェアとして製剤することもできる。有効成分は、例えば、α‐、β‐、若しくはγ‐シクロデキストリン、２‐ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、及び／又はメチル‐β‐シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体の形態として提供することもできる。
【０１４９】
一日に投与される本発明の化合物の用量は個人によって異なり、ある程度は、治療する疾患（例：肥満、糖尿病、及び心血管代謝疾患）の重症度によって決定することができる。本発明の化合物の用量は、投与される化合物によっても異なる。本発明の化合物の用量の例としては、哺乳類の体重１ｋｇあたり、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７６、８０、８５、９０、９５から１００ｍｇまでが挙げられる。この化合物は、単一の用量として投与してもよく、又はより少ない用量を回数多く長期間にわたって投与してもよい。化合物を投与する期間の長さは個人によって異なり、所望の結果（すなわち、体脂肪の減少、又は体脂肪の増加の予防）が得られるまで続けることができる。従って、治療は１日から何週間、何ヶ月、又は何年もかかることもあり、それは、治療を受ける対象、所望する結果、及び本発明に従う治療に対する対象の反応の素早さに依存する。
【０１５０】
本発明の錠剤の考えられる例としては以下のようなものがある。
成分                                  ｍｇ／錠
有効成分                                １００
粉末ラクトース                            ９５
白色コーンスターチ                        ３５
ポリビニルピロリドン                        ８
カルボキシメチルスターチナトリウム        １０
ステアリン酸マグネシウム                    ２
錠剤重量                                ２５０
【０１５１】
本発明のカプセル剤の考えられる例としては以下のようなものがある。
成分                                  ｍｇ／錠
有効成分                                  ５０
結晶ラクトース                            ６０
微結晶セルロース                          ３４
タルク                                      ５
ステアリン酸マグネシウム                    １
カプセル充填物重量                      １５０
【０１５２】
上記のカプセルでは、活性成分は適切な粒子サイズを有する。結晶ラクトース及び微結晶セルロースは、互いに均一に混合され、ふるいにかけられ、その後タルクとステアリン酸マグネシウムが混合される。最終的な混合物は、適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填される。
【０１５３】
本発明の注射溶液の考えられる例としては以下のようなものがある。
成分                                  ｍｇ／錠
有効成分                            １．０ｍｇ
１Ｎ  ＨＣｌ                        ２０．０μｌ
酢酸                                ０．５ｍｇ
ＮａＣｌ                            ８．０ｍｇ
フェノール                          １０．０ｍｇ
１Ｎ  ＮａＯＨ                      十分量、ｐＨ５まで
Ｈ２Ｏ                               十分量、１ｍＬまで
【０１５４】
合成
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の数多くの方法で作製することができる（例：ＥＰ０，６５８，５４６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２７０８、参照）。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法と共に以下に述べる方法を用いて、又は、当業者に認識されるそれらを変形した方法によって合成することができる。好ましい方法としては以下に述べるものが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、使用した試薬及び材料に適切であり、変換を引き起こすのに適した溶媒中で行われる。有機合成分野の当業者であれば、分子に存在する官能性は、行おうとする変換との整合性を有するべきであることは理解されるであろう。このことは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更すること、又はある特定のプロセススキームを別のものと比較して選択することを決定するのに必要である場合がある。また、本技術分野において合成経路を計画する際の別の大きな考慮事項が、本発明で述べる化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の適切な選択であることも認識されるであろう。経験豊かな実務者に対して多くの選択肢を示す信頼のおける記述としては、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）がある。
【０１５５】
スキーム１
2009529540.tif 000007
【０１５６】
スキーム１は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、プロピオフェノンとシュウ酸ジエチルを縮合させ、塩酸溶液による酸性化の後にジケトエステルを得る方法を示す（工程ａ）。このエステルをエタノールなどの溶媒中でアリールヒドラジンと共に加熱することで、非環状イミンと共にピラゾールエステルを生成する（工程ｂ）。これらの物質は溶解性の違いを利用して分離してもよく、又は、エタノール性水酸化物溶液中で共に加熱し、エステルのカルボン酸へのけん化を伴うイミンのピラゾールへのさらなる変換を行ってもよい（工程ｃ）。次に、塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物へ変換し、続いてＮ‐アミノ二ペコ酸エチルで処理することで、ヒドラジドエステルが得られる（工程ｄ）。このエステルを水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することにより、ヒドラジドカルボン酸が得られる（工程ｅ）。この酸を塩化チオニルで処理し、続いてアンモニアで処理することにより、カルボキシアミドが得られる（工程ｆ）。
【０１５７】
別の選択肢として、工程ｃの生成物として得られた酸塩化物を、Ｎ‐アミノ‐２‐ピロリジンメタノールＯ‐ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ誘導体で処理することによって、ヒドラジドエステルを生成する（工程ｇ）。続いてこのエステルを水性塩基で加水分解することにより、カルボン酸が得られる（工程ｈ）。
【０１５８】
スキーム２
2009529540.tif 000008
【０１５９】
スキーム２は、スキーム１で得られたカルボン酸をジクロロエタン中、高温下で塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いることでその酸塩化物へ変換し、続いてトリエチルアミンの存在下、４‐アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルで処理することによってアミドエステルを得る方法を示す（工程ａ）。このエステルを水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することにより、アミドカルボン酸が得られる（工程ｂ）。この酸をさらに、ＴＨＦ中、ピリジンの存在下にてＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）で処理し、続いてＴＨＦ中に０℃乃至室温でアンモニアを溶解することにより、カルボキシアミド化合物を生成する（工程ｃ）。
【０１６０】
別の選択肢として、スキームＩの酸から得られた酸塩化物を、２‐アミノ‐シクロペンチルメタノールＯ‐ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ誘導体で処理して、アミドエステルを生成してもよい（工程ｃ）。続いて、このエステルを水性塩基で加水分解することにより、カルボン酸が得られる（工程ｄ）。
【０１６１】
スキーム３
2009529540.tif 000009
【０１６２】
スキーム３は、スキーム１で得られたカルボン酸をジクロロエタン中、室温乃至高温で塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いることでその酸塩化物へ変換し、続いて、トリエチルアミンの存在下、アラニンエチルエステル（Ａ＝メチル、ｎ＝０）などのアミンで処理することによってアミドエステルを得る方法を示している（工程ａ）。このエステルを、水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することによりアミドカルボン酸が得られる（工程ｂ）。この酸をさらに、ＴＨＦ中、ピリジンの存在下にてＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）で処理し、続いてＴＨＦ中に０℃乃至室温でアンモニアを溶解することにより、カルボキシアミド化合物を得ることができる（工程ｃ）。
【０１６３】
スキーム４
2009529540.tif 000010
【０１６４】
スキーム４は、４’‐ベンジロキシプロピオフェノンを、当量のリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、シュウ酸エチル‐ｔ‐ブチルで処理し、塩酸溶液で酸性化の後にジケトエステルを得る方法を示す（工程ａ）。水素化分解によってベンジル基を除去し、得られたフェノールを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、高温にてブロモ酢酸エチルで処理することにより、エステルを生成する（工程ｂ）。このジケト‐ジエステルをエタノールなどの溶媒中、アリールヒドラジンと共に加熱することにより、非環状イミンと共にピラゾールエステルを生成する（工程ｃ）。これらの物質は、その溶解性の違いを利用して分離してもよく、又はフラッシュカラムクロマトグラフィで分離してもよい。ピラゾールを、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で処理することにより、カルボン酸が得られる（工程ｄ）。次に、塩化チオニルを用いてこのカルボン酸を酸塩化物に変換し、続いてＮ‐アミノピペリジンで処理することにより、ヒドラジドエステルが得られる（工程ｅ）。このエステルを水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することにより、ヒドラジドカルボン酸を得る（工程ｆ）。この酸を塩化チオニルと反応させ、続いてアンモニアで処理することにより、カルボキシアミド化合物が得られる（工程ｇ）。
【０１６５】
スキーム５
2009529540.tif 000011
【０１６６】
スキーム５は、３’‐ニトロプロピオフェノンを、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、シュウ酸ジエチルで処理し、その後塩酸溶液で酸性化することによってジケト‐エステルを得る方法を示す（工程ａ）。このエステルをエタノールなどの溶媒中、アリールルヒドラジンと共に加熱することにより、非環状イミンと共にピラゾールエステルを生成する（工程ｂ）。これらの物質は、その溶解性の違いを利用して分離してもよく、又は、エタノール性水酸化物溶液中で共に加熱し、エステルのカルボン酸への同時けん化を伴うイミンのピラゾールへのさらなる変換を行ってもよい（工程ｃ）。次に、塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物へ変換し、続いてＮ‐アミノピペリジンで処理することで、ヒドラジドが得られる（工程ｄ）。このニトロ化合物は、濃水酸化アンモニウム溶液を含有する水性ジオキサン中、亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元し、アニリンを得ることができる（工程ｅ）。このアニリンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で４‐ブロモクロトン酸エチルと反応させることにより、エステルが得られる（工程ｆ）。このエステルを水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することにより、ヒドラジドカルボン酸を得る（工程ｇ）。
【０１６７】
別の選択肢として、アニリンを塩基の存在下、エチル塩化マロニルで処理することにより、エステルを得ることができる（工程ｈ）。次に、このエステルを、水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで加水分解し、その後希塩酸溶液で酸性化することにより、ヒドラジドカルボン酸を得る（工程ｉ）。
【０１６８】
スキーム６
2009529540.tif 000012
【０１６９】
スキーム６は、スキーム５のカルボン酸を塩化チオニルを用いてその酸塩化物へ変換し、続いてＮ‐アミノピペリジンで処理してヒドラジドを得る方法を示す（工程ａ）。このニトロ化合物を、濃水酸化アンモニウム溶液を含有する水性ジオキサン中、亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元し、アニリンを得ることができる（工程ｂ）。このアニリンを、塩基の存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることでスルホンアミドが得られる。（工程ｃ）。
【０１７０】
スキーム７
2009529540.tif 000013
【０１７１】
スキーム７は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、プロピオフェノンとシュウ酸エチル‐ｔ‐ブチルを縮合させ、塩酸溶液による酸性化の後にジケトエステルを得る方法を示す（工程ａ）。このジケトエステルをエタノールなどの溶媒中でアリールヒドラジンと共に加熱することでピラゾールエステルを生成し、これは、溶解性の違いを利用して、又はフラッシュクロマトグラフィにより、非環状イミンから分離することができる（工程ｂ）。このピラゾールを、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で処理することにより、カルボン酸が得られる（工程ｃ）。次に、塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物へ変換し、続いてＮ‐アミノピペリジンで処理することで、ヒドラジドエステルが得られる（工程ｄ）。この残留エステルを、水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することにより、ヒドラジドカルボン酸が得られる（工程ｅ）。次に、このカルボン酸を塩化チオニルで処理し、続いてアンモニアで処理することにより、カルボキシアミド化合物を得ることができる（工程ｆ）。
【０１７２】
スキーム８
2009529540.tif 000014
【０１７３】
スキーム８は、プロピオフェノンを、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、シュウ酸エチル‐ｔ‐ブチルと反応させ、塩酸溶液で酸性化の後にジケトエステルを得る方法を示す（工程ａ）。このジケトエステルをアリールヒドラジンと共にエタノールなどの溶媒中で加熱することでピラゾールエステルを生成し、これは、溶解性の違いを利用して、又はフラッシュクロマトグラフィにより、非環状イミンから分離することができる（工程ｂ）。このピラゾールを、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で処理することにより、カルボン酸が得られる（工程ｃ）。次に、塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物へ変換し、続いてＮ‐アミノピペリジンで処理することで、ヒドラジドエステルが得られる（工程ｄ）。この残留エステルを、水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することにより、ヒドラジドカルボン酸が得られる（工程ｅ）。次に、このカルボン酸を塩化チオニルで処理し、続いて、ＴＨＦ中、ピリジンの存在下、アンモニア、又はＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）で処理し、続いて、０℃乃至室温でＴＨＦ中にアンモニアを溶解することにより、ベンズアミドを生成する（工程ｆ）
【０１７４】
スキーム９
2009529540.tif 000015
【０１７５】
スキーム９は、プロピオフェノンを、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、シュウ酸エチル‐ｔ‐ブチルで処理し、塩酸溶液で酸性化の後にジケトエステルを得る方法を示す（工程ａ）。このジケトエステルをアリールオキシ酢酸エチルのヒドラジンと共にエタノールなどの溶媒中で加熱することでピラゾールエステルを生成し、これは、溶解性の違いを利用して、又はフラッシュクロマトグラフィにより非環状イミンから分離することができる（工程ｂ）。このピラゾールを、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で処理することにより、カルボン酸が得られる（工程ｃ）。次に、塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物へ変換し、続いてＮ‐アミノピペリジンで処理することで、ヒドラジドエステルが得られる（工程ｄ）。この残留エステルを、水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することにより、ヒドラジドカルボン酸が得られる（工程ｅ）。次に、このカルボン酸を塩化チオニルで処理し、続いてアンモニアで処理することにより、アリールオキシアセタミドを生成する（工程ｆ）。
【０１７６】
スキーム１０
2009529540.tif 000016
【０１７７】
スキーム１０は、プロピオフェノンを、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、シュウ酸ジエチルで処理し、塩酸溶液で酸性化の後にジケトエステルを得る方法を示す（工程ａ）。このジケトエステルをアリールニトリルのヒドラジンと共にエタノールなどの溶媒中で加熱することでピラゾールエステルを生成し、これは、溶解性の違いを利用して、又はフラッシュクロマトグラフィにより非環状イミンから分離することができる（工程ｂ）。このピラゾールを、水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで処理し、希塩酸溶液で酸性化することにより、カルボン酸が得られる（工程ｃ）。次に、塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物へ変換し、続いてＮ‐アミノピペリジンで処理することで、ヒドラジドエステルが得られる（工程ｄ）。このアリールニトリルとナトリウムアジド及び塩化亜鉛又は臭化亜鉛との混合物を、水中で激しく攪拌しながら加熱し、希塩酸溶液で酸性化することによってアリールテトラゾールを生成する。別の選択肢として、ニトリルを、クロロホルム及びメタノールの溶液中、約−１５乃至０℃にてＨＣｌガスで処理してイミデートエステルを形成し、続いてメタノール中、炭酸アンモニウムで処理することにより、これを直ちにカルボキシアミジンへ変換することができる。
【０１７８】
スキーム１１
2009529540.tif 000017
【０１７９】
スキーム１１は、ベンゾイル酢酸エチルを、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、シュウ酸エチル‐ｔ‐ブチルと反応させ、塩酸溶液で酸性化の後にジケトエステルを得る方法を示す（工程ａ）。このジケトエステルをアリールヒドラジンと共にエタノールなどの溶媒中で加熱することでピラゾールエステルを生成し、これは、溶解性の違いを利用して、又はフラッシュクロマトグラフィにより非環状イミンから分離することができる（工程ｂ）。このピラゾールを、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で処理することによりカルボン酸が得られる（工程ｃ）。次に、塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物へ変換し、続いてＮ‐アミノピペリジンで処理することで、ヒドラジドエステルが得られる（工程ｄ）。この残留エステルを、水性ＴＨＦ溶液中、水酸化リチウムで加水分解し、希塩酸溶液で酸性化することによってヒドラジドカルボン酸を得る（工程ｅ）。次に、このカルボン酸を塩化チオニルで、続いてピリジンの存在下、ＴＨＦ中にてアンモニア又はＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）で処理し、続いて０℃乃至室温にてＴＨＦ中にアンモニアを溶解することにより、カルボキシアミドヒドラジドを生成する（工程ｆ）。
【０１８０】
本発明の化合物の一つの立体異性体が、対応する別の立体異性体よりも強力なカンナビノイド受容体アンタゴニストである場合がある。従って、立体異性体は本発明に含まれる。必要に応じて、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより、又は、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ １９７２，３０８、に記載のような分割剤を用いた、若しくは鏡像異性体を含まない純粋な酸及び塩基を用いた分割によりラセミ体の分離を行うことができる。本発明のキラル化合物は、例えば、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１‐４３１、のようにキラル触媒若しくはキラルリガンドを用いて、又は、不斉合成分野の当業者に公知のその他のエナンチオ選択的及びジアステレオ選択的反応並びに試薬を用いて直接合成することもできる。
【０１８１】
本発明のその他の特徴は、本発明を例証するために示すのであってこれを制限することを意図するものではない以下に示す典型的な態様の説明の中で明らかになるであろう。
【実施例】
【０１８２】
以下に示す表Ａから表Ｅは、合成し分析した本発明の選択された例を示す。これらの化合物の活性は以下の通りである。
＋      ＝  ＩＣ５０が１０μＭ以下
＋＋    ＝  ＩＣ５０が１μＭ以下
＋＋＋  ＝  ＩＣ５０が１００ｎＭ以下
【０１８３】
化合物は、各例に示したスキーム番号の方法に従って作製することができる。
【０１８４】
表Ａ
2009529540.tif 000018
2009529540.tif 000019
2009529540.tif 000020
【０１８５】
表Ｂ
2009529540.tif 000021
2009529540.tif 000022
【０１８６】
表Ｃ
2009529540.tif 000023
【０１８７】
表Ｄ
2009529540.tif 000024
【０１８８】
表Ｅ
2009529540.tif 000025
【０１８９】
表１ａから６ｂは、本発明の化合物の代表例を示す。表中の各例は、本発明の個々の化合物種を代表するものである。
【０１９０】
表１ａ
2009529540.tif 000026
2009529540.tif 000027
2009529540.tif 000028
2009529540.tif 000029
【０１９１】
表１ｂ
2009529540.tif 000030
2009529540.tif 000031
2009529540.tif 000032
2009529540.tif 000033
【０１９２】
表１ｃ
2009529540.tif 000034
2009529540.tif 000035
2009529540.tif 000036
2009529540.tif 000037
2009529540.tif 000038
【０１９３】
表２ａ
2009529540.tif 000039
2009529540.tif 000040
2009529540.tif 000041
2009529540.tif 000042
2009529540.tif 000043
2009529540.tif 000044
2009529540.tif 000045
2009529540.tif 000046
2009529540.tif 000047
2009529540.tif 000048
【０１９４】
表２ｂ
2009529540.tif 000049
2009529540.tif 000050
2009529540.tif 000051
2009529540.tif 000052
2009529540.tif 000053
2009529540.tif 000054
2009529540.tif 000055
2009529540.tif 000056
2009529540.tif 000057
2009529540.tif 000058
【０１９５】
表３ａ
2009529540.tif 000059
2009529540.tif 000060
2009529540.tif 000061
2009529540.tif 000062
2009529540.tif 000063
2009529540.tif 000064
2009529540.tif 000065
2009529540.tif 000066
2009529540.tif 000067
2009529540.tif 000068
【０１９６】
表３ｂ
2009529540.tif 000069
2009529540.tif 000070
2009529540.tif 000071
2009529540.tif 000072
2009529540.tif 000073
2009529540.tif 000074
2009529540.tif 000075
2009529540.tif 000076
2009529540.tif 000077
2009529540.tif 000078
【０１９７】
表４
2009529540.tif 000079
2009529540.tif 000080
【０１９８】
表５ａ
2009529540.tif 000081
2009529540.tif 000082
【０１９９】
表５ｂ
2009529540.tif 000083
2009529540.tif 000084
【０２００】
表５ｃ
2009529540.tif 000085
2009529540.tif 000086
【０２０１】
表５ｄ
2009529540.tif 000087
2009529540.tif 000088
【０２０２】
表５ｅ
2009529540.tif 000089
2009529540.tif 000090
【０２０３】
表５ｆ
2009529540.tif 000091
2009529540.tif 000092
2009529540.tif 000093
【０２０４】
表５ｇ
2009529540.tif 000094
2009529540.tif 000095
【０２０５】
表６ａ
2009529540.tif 000096
2009529540.tif 000097
【０２０６】
表６ｂ
2009529540.tif 000098
2009529540.tif 000099
【０２０７】
上述の知見を踏まえて、本発明に関する数多くの変更及び変形が可能である。従って、添付の請求項の範囲内において、本発明は本明細書で具体的に述べるものとは別の方法で実施することができることは理解されるべきである。
【国際調査報告】
2009529540.tif 000109
2009529540.tif 000110
2009529540.tif 000111