(57)【要約】  本発明は、新規なイミダゾピラジンおよびイミダゾピリミジンである可変要素が本明細書で定義の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。2009507032.tif 000224式（Ｉ）の化合物はキナーゼ阻害薬として有用であることから、一定の状態および疾患、特には炎症の状態および疾患ならびに増殖の障害および状態、例えば癌の治療において有用であると考えられる。
2009507032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【化１】
2009507032.tif 000210
式中、
Ｚは、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立にＮ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり；ただし、ＸおよびＹが両方ともＣＲ４であることはできず、またはＸおよびＹが両方ともＮ−オキサイドであることはできず；
ＡはＮ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり；
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロまたはアミノであり；あるいは
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、複素環、アリール、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯＲ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ７からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｑは、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓであるか、結合であり；
Ｌは、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化２】
2009507032.tif 000211
からなる群から選択され；または
Ｒ３は、アリール、複素環、複素環アルキルアリール、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる置換されていても良い基から選択され；または
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
前記の（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良く；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロまたはアミノであり；または
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＲ２ＣＯＲ５、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯ−Ｒ５または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２−Ｒ５からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨであるか、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換されていても良いヘテロアリールまたは複素環を形成しており；
Ｒ７は、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２であり；
ｐは、１、２、３または４である。］
【請求項２】
Ｚが置換されていても良いアリールである請求項１に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルであり；
Ｒ１０がＨであり；
ＸがＮまたはＮ−オキサイドであり；
ＹがＣＲ４であり；
Ｚが置換されていても良いナフチルまたは置換されていても良いフェニルであり、１以上の置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択され；
ＡがＮであり；
ＱがＮ（Ｒ２）であり；
Ｌがであり結合、ＣＨ（ＣＨ３）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ３が、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる置換されていても良い基から選択され；前記のアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、１以上のアルキル、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良く；あるいは
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５またはアゼパニル、フェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
【化３】
2009507032.tif 000212
からなる置換されていても良い基から選択され；
１以上の置換基が、アルキル、アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、メチル、オキソおよびＣＯＯＨからなる群から選択され；Ｒ２がＨ、メチルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ４がＨ、メチル、エチル、ＯＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ５がメチルまたはＯＣ（ＣＨ３）３である請求項２に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
ＸがＮであり；
Ｚが未置換ナフチルまたは１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはメチルで置換されていても良いフェニルであり；
Ｌが結合、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり；
Ｒ３が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され、１以上の置換基がアルキル、アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２およびＮ（Ｒ２）２からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３が、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
【化４】
2009507032.tif 000213
からなる置換されていても良い基から選択され；
１以上の置換基が、アルキル、アルキルＯＲ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、メチルおよびＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２がＨまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルである請求項３に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２−シクロプロピルであり；
ＹがＣＨであり；
Ｚが、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはメチルで置換されていても良いフェニルであり；
前記置換基がメタ、パラまたはジ置換オルト、パラであることができ；
Ｒ３が、未置換シクロプロピル、未置換フェニル、未置換シクロペンチル、未置換シクロヘキシル、未置換チエニル、
【化５】
2009507032.tif 000214
１以上のアルキル、アルキル−ＯＲ２またはＯＲ２で置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキル、およびＳ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯＨで置換されたピペリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２がＨまたはｔ−ブチルである請求項４に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
ＱがＮ（Ｈ）であり；
Ｌが結合またはＣＨ（ＣＨ３）であり；
Ｒ３が、未置換シクロプロピル、未置換シクロペンチル、未置換シクロヘキシル、未置換フェニル、
【化６】
2009507032.tif 000215
およびピペリジニルからなる群から選択され、前記ピペリジニルがＳ（Ｏ）２−ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されている請求項５に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項７】
前記化合物が、
【化７】
2009507032.tif 000216
である請求項６に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項８】
下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【化８】
2009507032.tif 000217
［式中、
Ｚは、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立にＮ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり；ただし、ＸおよびＹが両方ともＣＲ４であることはできず、またはＸおよびＹが両方ともＮ−オキサイドであることはできず；
Ａは、Ｎ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり；
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロまたはアミノであり；または
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、複素環、アリール、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯＲ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ７からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｑは、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓであるか、結合であり；
Ｌは、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、
【化９】
2009507032.tif 000218
からなる群から選択され；
Ｒ３は、アリール、複素環、複素環アルキルアリール、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
前記（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良く；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロまたはアミノであり；または
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＲ２ＣＯＲ５、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯ−Ｒ５、または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２−Ｒ５からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈであるか、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；あるいは
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換されていても良いヘテロアリールまたは複素環を形成しており；
Ｒ７は、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２であり；
ｐは１、２、３または４である。］
【請求項９】
Ｚが置換されていても良いアリールである請求項８に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルであり；
Ｒ１０がＨであり；
ＸがＮまたはＮ−オキサイドであり；
ＹがＣＲ４であり；
Ｚが置換されていても良いナフチルまたは置換されていても良いフェニルであり、１以上の置換基がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択され；
ＡがＮであり；
ＱがＮ（Ｒ２）であり；
Ｌが結合、ＣＨ（ＣＨ３）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ３が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる置換されていても良い基から選択され、前記のアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが１以上のアルキル、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良く；または
Ｒ３がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５またはアゼパニル、フェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
【化１０】
2009507032.tif 000219
からなる置換されていても良い基から選択され；
１以上の置換基が、アルキル、アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、メチル、オキソおよびＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２がＨ、メチルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ４がＨ、エチル、ＯＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ５がメチルまたはＯＣ（ＣＨ３）３である請求項９に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
ＸがＮであり；
Ｚが未置換ナフチルまたは１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３もしくはメチルで置換されていても良いフェニルであり；
Ｌが結合、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり；
Ｒ３がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され、１以上の置換基がアルキル、アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２およびＮ（Ｒ２）２からなる群から選択され；または
Ｒ３が、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンおよびアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは
【化１１】
2009507032.tif 000220
からなる置換されていても良い基から選択され；
１以上の置換基が、アルキル、アルキルＯＲ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２がＨまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ４がＨまたはエチルである請求項１０に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２−シクロプロピルであり；
ＹがＣＨであり；
Ｚが１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはメチルで置換されていても良いフェニルであり、
前記の置換基がメタ、パラまたはジ置換オルト、パラであることができ；
Ｒ３が、未置換シクロプロピル、１以上のアルキル、アルキル−ＯＲ２もしくはＯＲ２で置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキル、未置換フェニル、未置換シクロペンチル、未置換シクロヘキシル、未置換チエニルおよびＳ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨもしくはＣＯＯＨで置換されたピペリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２がＨまたはｔ−ブチルである請求項１１に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
ＱがＮ（Ｈ）であり；
Ｌが結合またはＣＨ（ＣＨ３）であり；
Ｒ３が未置換シクロプロピル、未置換シクロペンチル、未置換シクロヘキシル、未置換フェニル、
【化１２】
2009507032.tif 000221
およびピペリジニルからなる群から選択され、前記ピペリジニルがＳ（Ｏ）２−ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されている請求項１２に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１３】
2009507032.tif 000222
である請求項１３に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１５】
下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【化１４】
2009507032.tif 000223
［式中、
Ｚは、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり、ただしＸおよびＹが両方ともＣＲ４であることはできず、またはＸおよびＹが両方ともＮ−オキサイドであることはできず；
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＲ２ＣＯＲ５、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロ、アミノ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯＲ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２Ｒ５またはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロアリールまたは複素環を形成しており；
ＱはＮ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓであるか、または結合であり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、結合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−またはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、１以上のＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１以上のＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていても良いアリール、または置換されていても良い複素環であり；
ｎは０、１、２である。］
【請求項１６】
Ｚがフェニル、ナフチル、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニルピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアゾリルおよびトロパニルからなる置換されていても良い基から選択される請求項１５に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｚが、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロ、アミノ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯＲ５、−Ｎ(（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い請求項１６に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｚが置換されていても良いフェニル、ナフチル、フラニルまたはチオフェニルである請求項１７に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項１９】
ＺがそれぞれＦ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いフェニルまたはナフチルである請求項１８に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｚが置換されていても良いフェニルであり、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３およびＯＣＦ３によってメタ位またはパラ位で置換されている請求項１９に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ１がＨまたはハロである請求項１８に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ１０がＨ、ハロまたは−ＮＲ５Ｒ６である請求項１９に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ１０がＨである請求項２２に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項２４】
ＡがＮである請求項１８に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ２がＨである請求項１８に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｌが結合またはＣＯである請求項１８に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）フェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）フェニル、ピペリジニル、Ｎ−アシルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アゼパニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニルおよびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５からなる置換されていても良い基から選択される請求項１８に記載の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、またはそれのプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、一部継続出願であり、２００５年９月２日出願の米国暫定特許出願第６０／７１４０１６号および２００６年８月１４日出願の米国暫定特許出願第６０／８３７５６０号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
特定のアミノ酸残基でのタンパク質リン酸化は、細胞周期進行および分裂、信号伝達およびアポトーシスなどの多くの細胞プロセスの調節において重要である。そのリン酸化は通常、ＡＴＰからタンパク質基質への末端リン酸基の転移反応である。リン酸が転移する標的基質における特異的構造は、チロシン、セリンもしくはトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基はホスホリル転移の標的構造であることから、これらのタンパク質キナーゼ酵素は一般に、チロシンキナーゼもしくはセリン／トレオニン（Ｓ／Ｔ）キナーゼと称される。チロシン、セリンおよびトレオニン残基でのリン酸化反応および対抗的なホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する応答、細胞機能の調節ならびに細胞プロセスの活性化もしくは失活の基礎となる無数の細胞プロセスに関与している。一連のタンパク質キナーゼは多くの場合、細胞内信号伝達に関与し、細胞プロセスを実現する上で必要である。これらプロセスにおける普遍性のため、タンパク質キナーゼは、原形質膜の重要な部分として、もしくは細胞質酵素として認められるか、または多くの場合酵素複合物の成分として核中に局在し得る。多くの場合、これらタンパク質キナーゼは、細胞内において細胞プロセスが起こる場所および時期を決定する酵素および構造タンパク質複合体の必須の要素である。タンパク質キナーゼ機能の重要性および多様性を考慮すると、リン酸化における変化が、癌、糖尿病、炎症および高血圧などの多くの疾患に関連していることは驚くべきことではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、異常もしくは不適切な細胞増殖、信号伝達、分化、タンパク質産生もしくは代謝に関与するタンパク質キナーゼを特異的に阻害する有効な小分子を確認することが望ましい。特に、免疫調節もしくは増殖障害に関与するキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の確認が望まれる。
【０００４】
本発明は、１以上のＳ／Ｔキナーゼまたは受容体もしくは非受容体チロシンキナーゼを阻害する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、サイトカイン阻害薬活性に影響を与える。
【０００５】
サイトカイン介在疾患ならびにサイトカインの阻害、抑制および拮抗が、１以上のサイトカインの過剰もしくは無秩序な産生または活性が起こる疾患または状態の文脈で用いられる。そのようなサイトカイン類の例は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−８ （ＩＬ−８）である。サイトカイン介在疾患の治療において有用であることから、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などのサイトカインの産生または活性を阻害、抑制もしくは拮抗する化合物が現在も必要とされている。
【０００６】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８、ＣＳＢＰまたはＳＡＰＫとも称される）シグナル経路が、多くの炎症および自己免疫疾患で上昇する炎症誘発性サイトカイン類（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ− ６、ＩＬ−８など）の発現に関与することが報告されている（J. C. Lee, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717-726およびそこに引用の参考文献参照）。この経路は、浸透圧衝撃、ＵＶ光、フリーラジカル、細菌毒、ウィルス、サイトカイン類、ケモカイン類などの細胞有害因子によって活性化されることが明らかになっており、それに応じて、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８など（それらに限定されるものではない）のいくつかのサイトカイン類の発現に介在する。マクロファージおよび単球などの骨髄細胞系列の細胞では、ＩＬ−１およびＴＮＦαの両方がｐ３８活性化に応答して転写される。その後のそれらおよび他のサイトカイン類の翻訳および分泌が、隣接組織において、白血球の浸潤を介して局所または全身の炎症応答を開始する。この応答は、細胞ストレスに対する生理的応答の正常な部分であるが、急性もしくは慢性細胞ストレスは、炎症誘発性サイトカイン類の過剰発現または発現上昇を生じる。そうしてこれによって、組織損傷に至り、多くの場合疼痛や衰弱を生じる（G. Panayi, N Engl J Med 2001, 344(12), 907; J. Smolen Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 473およびそれらに引用されている参考文献参照）。それぞれが異なる発現レベル、組織分布および調節を示すｐ３８ＭＡＰキナーゼの４種類の公知のイソ型（ｐ３８α、β、γ、δ）は、それらが多くの疾患の病因に関与するという考え方を裏付けるものである。
【０００７】
多くの固体腫瘍が、悪性細胞および内皮細胞などの間質細胞の増殖を通じて量的に増加する。腫瘍が増殖して直径２〜３ｍｍより大きくなるには、それは血管新生と称されるプロセスである血管系形成を行う必要がある。選択的ｐ３８阻害薬は、血管新生を阻害することが明らかになっている（J. R. Jackson, J. Pharmacol Exp. Therpaeutics, 1998, 284, 687参照）。血管新生は固形腫瘍の量的拡大の必須要素であることから、このプロセスを阻害するための新たなｐ３８キナーゼ阻害薬の開発は、抗腫瘍療法の有望なアプローチを代表するものである。本発明の化合物は、感受性の新生物の増殖阻害においても有用である（R. M. Schultz, Potential of p 38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer . In: E. Jucker (editor), Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92参照）。本願で用いられる「感受性新生物」という用語は、悪性メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、乳癌および非小細胞肺癌などのヒトの癌を含むものである。
【０００８】
さらに、ｐ３８キナーゼの阻害は、インフルエンザ（J. Immunology, 2000, 164, 3222）、ライノウイルス（J. Immunology, 2000, 165, 5211）およびＨＩＶ（Proc. Nat. Acad. Sci., 1998, 95, 7422）などのある種のウィルス状態の治療において有効となり得る。
【０００９】
要約すると、多くのｐ３８キナーゼ阻害薬について、各種障害の治療のための研究が活発に行われている（Boehm, Adams Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10(1), 25-37）。現在もなお、サイトカイン抑制性である化合物、すなわちｐ３８キナーゼを阻害することができる化合物が、この分野において治療に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、実施形態ＩＡと称される下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグに関するものである。
【００１１】
【化１５】
2009507032.tif 000003
式中、
Ｚは、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立にＮ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり；ただし、ＸおよびＹが両方ともＣＲ４であることはできず、またはＸおよびＹが両方ともＮ−オキサイドであることはできず；
ＡはＮ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり；
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロまたはアミノであり；あるいは
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、複素環、アリール、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯＲ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ７からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｑは、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓであるか、結合であり；
Ｌは、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【００１２】
【化１６】
2009507032.tif 000004
からなる群から選択され；または
Ｒ３は、アリール、複素環、複素環アルキルアリール、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる置換されていても良い基から選択され；または
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
前記の（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良く；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロまたはアミノであり；または
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＲ２ＣＯＲ５、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯ−Ｒ５または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２−Ｒ５からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨであるか、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換されていても良いヘテロアリールまたは複素環を形成しており；
Ｒ７は、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２であり；
ｐは、１、２、３または４である。
【００１３】
Ｚが置換されていても良いアリールである実施形態ＩＢと称される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００１４】
Ｒ１がＨ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルであり；
Ｒ１０がＨであり；
ＸがＮまたはＮ−オキサイドであり；
ＹがＣＲ４であり；
Ｚが置換されていても良いナフチルまたは置換されていても良いフェニルであり、１以上の置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択され；
ＡがＮであり；
ＱがＮ（Ｒ２）であり；
Ｌがであり結合、ＣＨ（ＣＨ３）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ３が、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる置換されていても良い基から選択され；前記のアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、１以上のアルキル、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良く；あるいは
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５またはアゼパニル、フェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
【００１５】
【化１７】
2009507032.tif 000005
からなる置換されていても良い基から選択され；
１以上の置換基が、アルキル、アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、メチル、オキソおよびＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２がＨ、メチルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ４がＨ、メチル、エチル、ＯＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ５がメチルまたはＯＣ（ＣＨ３）３である実施形態ＩＣと称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００１６】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
ＸがＮであり；
Ｚが未置換ナフチルまたは１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはメチルで置換されていても良いフェニルであり；
Ｌが結合、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり；
Ｒ３が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され、１以上の置換基がアルキル、アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２およびＮ（Ｒ２）２からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３が、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
【００１７】
【化１８】
2009507032.tif 000006
からなる置換されていても良い基から選択され；
１以上の置換基が、アルキル、アルキルＯＲ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、メチルおよびＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２がＨまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルである実施形態ＩＤと称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００１８】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２−シクロプロピルであり；
ＹがＣＨであり；
Ｚが、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはメチルで置換されていても良いフェニルであり；
前記置換基がメタ、パラまたはジ置換オルト、パラであることができ；
Ｒ３が、未置換シクロプロピル、未置換フェニル、未置換シクロペンチル、未置換シクロヘキシル、未置換チエニル、
【００１９】
【化１９】
2009507032.tif 000007
１以上のアルキル、アルキル−ＯＲ２またはＯＲ２で置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキル、およびＳ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯＨで置換されたピペリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２がＨまたはｔ−ブチルである実施形態ＩＥと称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００２０】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
ＱがＮ（Ｈ）であり；
Ｌが結合またはＣＨ（ＣＨ３）であり；
Ｒ３が、未置換シクロプロピル、未置換シクロペンチル、未置換シクロヘキシル、未置換フェニル、
【００２１】
【化２０】
2009507032.tif 000008
およびピペリジニルからなる群から選択され、前記ピペリジニルがＳ（Ｏ）２−ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されている実施形態ＩＦと称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００２２】
前記化合物が下記のものである実施形態ＩＧと称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００２３】
【化２１】
2009507032.tif 000009
【００２４】
本発明はさらに、下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグに関するものである。
【００２５】
【化２２】
2009507032.tif 000010
式中、
Ｚは、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立にＮ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり；ただし、ＸおよびＹが両方ともＣＲ４であることはできず、またはＸおよびＹが両方ともＮ−オキサイドであることはできず；
Ａは、Ｎ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり；
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロまたはアミノであり；または
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、複素環、アリール、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯＲ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ７からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｑは、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓであるか、結合であり；
Ｌは、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、
【００２６】
【化２３】
2009507032.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ３は、アリール、複素環、複素環アルキルアリール、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
前記（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良く；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロまたはアミノであり；または
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＲ２ＣＯＲ５、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯ−Ｒ５、または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２−Ｒ５からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈであるか、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；あるいは
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換されていても良いヘテロアリールまたは複素環を形成しており；
Ｒ７は、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２であり；
ｐは１、２、３または４である。
【００２７】
Ｚが置換されていても良いアリールである実施形態１と称される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００２８】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルであり；Ｒ１０がＨであり；ＸがＮまたはＮ−オキサイドであり；ＹがＣＲ４であり；Ｚが置換されていても良いナフチルまたは置換されていても良いフェニルであり、１以上の置換基がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択され；ＡがＮであり；ＱがＮ（Ｒ２）であり；Ｌが結合、ＣＨ（ＣＨ３）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＣ（Ｏ）であり；Ｒ３が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる置換されていても良い基から選択され、前記のアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが１以上のアルキル、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良く；またはＲ３がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５またはアゼパニル、フェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
【００２９】
【化２４】
2009507032.tif 000012
からなる置換されていても良い基から選択され；
１以上の置換基が、アルキル、アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、メチル、オキソおよびＣＯＯＨからなる群から選択され；Ｒ２がＨ、メチルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ４がＨ、エチル、ＯＣＨ３またはＣｌであり；Ｒ５がメチルまたはＯＣ（ＣＨ３）３である実施形態２と称される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００３０】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；ＸがＮであり；Ｚが未置換ナフチルまたは１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３もしくはメチルで置換されていても良いフェニルであり；Ｌが結合、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり；Ｒ３がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され、１以上の置換基がアルキル、アルキル−ＯＲ２、ＯＲ２およびＮ（Ｒ２）２からなる群から選択され；またはＲ３が、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンおよびアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは
【００３１】
【化２５】
2009507032.tif 000013
からなる置換されていても良い基から選択され；
１以上の置換基が、アルキル、アルキルＯＲ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ２がＨまたはｔ−ブチルであり；Ｒ４がＨまたはエチルである実施形態３と称される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００３２】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、エチル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２−シクロプロピルであり；ＹがＣＨであり；Ｚが１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはメチルで置換されていても良いフェニルであり、前記の置換基がメタ、パラまたはジ置換オルト、パラであることができ；Ｒ３が、未置換シクロプロピル、１以上のアルキル、アルキル−ＯＲ２もしくはＯＲ２で置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキル、未置換フェニル、未置換シクロペンチル、未置換シクロヘキシル、未置換チエニルおよびＳ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨもしくはＣＯＯＨで置換されたピペリジニルからなる群から選択され；Ｒ２がＨまたはｔ−ブチルである実施形態４と称される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００３３】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；ＱがＮ（Ｈ）であり；Ｌが結合またはＣＨ（ＣＨ３）であり；Ｒ３が未置換シクロプロピル、未置換シクロペンチル、未置換シクロヘキシル、未置換フェニル、
【００３４】
【化２６】
2009507032.tif 000014
およびピペリジニルからなる群から選択され、前記ピペリジニルがＳ（Ｏ）２−ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されている実施形態５と称される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００３５】
前記化合物が下記のものである実施形態６と称される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００３６】
【化２７】
2009507032.tif 000015
【００３７】
本発明はさらに、実施形態Ａと称される下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグに関するものでもある。
【００３８】
【化２８】
2009507032.tif 000016
【００３９】
式中、
Ｚは、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＲ４またはＮ−オキサイドであり、ただしＸおよびＹが両方ともＣＲ４であることはできず、またはＸおよびＹが両方ともＮ−オキサイドであることはできず；
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＲ２ＣＯＲ５、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ニトロ、アミノ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、複素環、アリール、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ（ｎ）アルキル、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＣＯＲ５、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＳＯ２Ｒ５またはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロアリールまたは複素環を形成しており；
ＱはＮ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓであるか、または結合であり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、結合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−またはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、１以上のＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１以上のＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていても良いアリール、または置換されていても良い複素環であり；
ｎは０、１、２である。
【００４０】
Ｚがフェニル、ナフチル、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニルピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアゾリルおよびトロパニルからなる置換されていても良い基から選択され実施形態Ｂと称される実施形態Ａの好ましい実施形態、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体またはそれのプロドラッグ。
【００４１】
実施形態Ｄと称される実施形態Ｃの好ましい実施形態は、Ｚが置換されていても良いフェニル、ナフチル、フラニルまたはチオフェニルであるものである。
【００４２】
実施形態Ｅと称される実施形態Ｄの好ましい実施形態は、ＺがそれぞれＦ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いフェニルまたはナフチルであるものである。
【００４３】
実施形態Ｆと称される実施形態Ｅの好ましい実施形態は、Ｚが置換されていても良いフェニルであり、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３およびＯＣＦ３によってメタ位またはパラ位で置換されているものである。
【００４４】
前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態は、Ｒ１がＨまたはハロであるものである。
【００４５】
前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態は、Ｒ１０がＨ、ハロまたは−ＮＲ５Ｒ６であるものである。
【００４６】
前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態は、Ｒ１０がＨであるものである。
【００４７】
前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態は、ＡがＮであるものである。
【００４８】
前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態は、Ｒ２がＨであるものである。
【００４９】
前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態は、Ｌが結合またはＣＯであるものである。
【００５０】
前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態は、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）フェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）フェニル、ピペリジニルまたはＮ−アシルピペリジニルであるものである。
【００５１】
本発明の他の実施形態が、本明細書に開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
タンパク質キナーゼは、５００種類を超える酵素の広く多様な分類であり、それには発癌遺伝子、成長因子受容体、信号伝達介在物質、アポトーシス関連キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼなどがある。それらは、特定のチロシン、セリンもしくはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、それらの基質特異性の結果としてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに広く分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（Ｓ／Ｔキナーゼ）は、特定のセリンもしくはトレオニン残基の末端ヒドロキシル部分にリン酸基を特異的に転移させるタンパク質キナーゼの大きいサブファミリーである（Hanks et al., (1988) Science, 241: 42-52）。多くのＳ／Ｔキナーゼファミリー構成員が、炎症信号伝達、腫瘍成長または細胞形質転換に関与する。例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、ＴＬＲ４などのトール様受容体（ＴＬＲ）、ＥＧＦなどの成長／生存因子およびＴＮＦ受容体などの死亡受容体の信号伝達カスケード内で介在物質として作用するＳ／Ｔキナーゼである。細胞外信号調節キナーゼ（ＥＲＫ１−２）、ｐ３８α、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）もしくはＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）などのＭＡＰＫ類の活性化が、単球／マクロファージなどの細胞でのシグナリングを伝達することで、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインの細胞外産生を生じさせることが明らかになっている。
【００５３】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８、ＣＳＢＰまたはＳＡＰＫとも称される）シグナル経路が、多くの炎症および自己免疫疾患で上昇する炎症誘発性サイトカイン類（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ− ６、ＩＬ−８など）の発現に関与することが報告されている（J. C. Lee, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717-726およびそこに引用の参考文献参照）。この経路は、浸透圧衝撃、ＵＶ光、フリーラジカル、細菌毒、ウィルス、サイトカイン類、ケモカイン類などの細胞有害因子によって活性化されることが明らかになっており、それに応じて、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８など（それらに限定されるものではない）のいくつかのサイトカイン類の発現に介在する。マクロファージおよび単球などの骨髄細胞系列の細胞では、ＩＬ−１およびＴＮＦαの両方がｐ３８活性化に応答して転写される。その後のそれらおよび他のサイトカイン類の翻訳および分泌が、隣接組織において、白血球の浸潤を介して局所または全身の炎症応答を開始する。この応答は、細胞ストレスに対する生理的応答の正常な部分であるが、急性もしくは慢性細胞ストレスは、炎症誘発性サイトカイン類の過剰発現または発現上昇を生じる。そうしてこれによって、組織損傷に至り、多くの場合疼痛や衰弱を生じる（G. Panayi, N Engl J Med 2001, 344(12), 907; J. Smolen Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 473およびそれらに引用されている参考文献参照）。それぞれが異なる発現レベル、組織分布および調節を示すｐ３８ＭＡＰキナーゼの４種類の公知のイソ型（ｐ３８α、β、γ、δ）は、それらが炎症性疾患、自己免疫疾患および他の疾患の病因に関与するという考え方を裏付けるものである。
【００５４】
要約すると、多くのｐ３８キナーゼ阻害薬について、各種障害の治療のための研究が活発に行われている（Boehm, Adams Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10(1), 25-37）。現在もなお、サイトカイン抑制性である化合物、すなわちｐ３８キナーゼを阻害することができる化合物が、この分野において治療に必要とされている。
【００５５】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質（多くの場合には酵素自体である）のこの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして作用する（総説については、シュレジンガーらの報告（Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9: 383-391）参照。）。異常または過度なＰＴＫ活性が、良性および悪性の増殖性障害、ならびに、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患（例えば、自己免疫障害）、同種移植片拒絶、および移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で認められている。さらに、様々な内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ、例えば、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などが血管形成プロセスを媒介しており、従って、これらは、不適切な血管形成を伴う癌および他の疾患（例えば、糖尿病網膜症、年齢に関連した黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症および小児血管腫）の進行の支持に関与している。
【００５６】
チロシンキナーゼには、（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する）受容体型、または（完全に細胞内型である）非受容体型が存在し得る。
【００５７】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、それぞれ異なった生物学的活性を有する膜貫通受容体の大きなファミリーを構成している。現在、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが特定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーには、様々な細胞タイプの成長および分化のために極めて重要である受容体が含まれる（Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433-478,1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 243-254,1990）。ＲＴＫの固有的機能は、リガンドが結合したときに活性化され、それにより、受容体および多数の細胞基質のリン酸化が生じ、続いて、様々な細胞応答が生じる（Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212）。従って、受容体チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達は、特異的な増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、その後、代表的には、受容体の二量体化、固有的なタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のトランス−リン酸化が開始される。結合部位が、それによって細胞内シグナル伝達分子のために生じ、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化）を促進する様々な細胞質シグナル分子との複合体の形成をもたらす（シュレジンガーらの報告（Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20）参照。）。
【００５８】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通配列を有しない細胞酵素の集まりを表す。２４を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが特定されており、これらは１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を構成している。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーが最も多い数のＰＴＫから構成されており、これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は癌形成および免疫応答に関連づけられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な議論が、ボーレンの報告（Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031；参照によって本明細書に組み込まれる。）に示されている。
【００５９】
キナーゼ類の多くが、受容体もしくは非受容体チロシンキナーゼまたはＳ／Ｔキナーゼのいずれであっても、免疫調節、炎症または癌などの増殖障害のような数多くの病原性状態に関与する細胞のシグナル伝達経路に関与していることが認められている。
【００６０】
関連する態様において本発明は、ｐ３８活性が有害である障害を患うヒト被験者でのｐ３８の阻害方法であって、前記ヒト被験者に対して式（Ｉ）の化合物を投与することで、前記ヒト被験者でのｐ３８活性を阻害し治療を達成する段階を有する方法を提供する。
【００６１】
多くの自己免疫疾患および慢性炎症に関連する疾患ならびに急性応答が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化および炎症サイトカイン類の過剰発現もしくは異常調節に関連づけられている。本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、反応性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症および全身性エリテマトーデスなど（これらに限定されるものではない）の炎症障害の治療において有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心臓機能異常などの心血管障害の治療においても有用である。さらに本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療においても有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、眼球状態、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経膠腫、奇形癌、癌（肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌など）および造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、滑膜炎、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存型糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患の治療においても有用である。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用となり得る。さらに、これら化合物は、疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするものであることから、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）などの過増殖性障害に対する活性な薬剤として使用することができる。
【００６４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができる。理解しておくべき点として、本発明の化合物は、単独で、または他の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
【００６５】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
【００６６】
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬剤を含むＮＳＡＩＤＳとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。その他の好ましい組合せは、プレドニソロンを含むコルチコステロイドであり、本発明のｐ３８阻害薬と組み合せて患者を治療する場合、必要とされるステロイドの用量を徐々に減少させることによって、ステロイド使用による既知の副作用を低減することができ、または無くすことさえできる。関節リウマチ用治療薬であって、本発明の式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるその治療薬の例には、以下のものなどがあるが、それに限定されるものではない。すなわち、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）と、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬であって、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦである。本発明のＳ／Ｔキナーゼ阻害薬は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。
【００６７】
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫および後続の炎症カスケードの異なる点で干渉する可能性があり、好ましい例には、キメラ様のＴＮＦ拮抗薬、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｆ７（ＨＵＭＩＲＡ（商標名））（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）も含まれ、同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）を同様の理由で効果的に用いることができる。その他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、ＩＬ−１８の機能に並行して、依存して、または協働して作用することが可能な自己免疫応答のその他の主要な役割を果すものであり、特に好ましいものは、ＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体を含むＩＬ−１２拮抗薬、またはＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が一部重複するが明確に異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組合せが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬などがある。
【００６８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ− ７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロ���ポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｆ７（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１；フミラ（ＨＵＭＩＲＡ（商標名）））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／���キストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス；Biogen）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン；Chiron／Berlex）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Serono／Inhale Therapeutics）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Enzon／Schering-Plough）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（sinnabidol）、ａ−イムノカイン（a−immunokine）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Anergi）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（calagualine）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（neurovax）、パーフェミドン・アロトラップ（allotrap）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（talampanel）、テリフルノミド（teriflunomide）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（tiplimotide）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ultrahaler）、アンテグラン（Antegran）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Biogen）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる狭心症の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、１硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、２硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルＨＣｌ、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリルおよびフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（pseudoephed）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロンおよび硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Maxamine）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（retavase）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／マグカルブ（mag carb）、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（avasimibe）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（emoll）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（desonide）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（nalact）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢおよびスルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド（budenoside）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプト（登録商標）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ｈＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（fonotolizumab）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（abetimus））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（lymphostat）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｆ７（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１；フミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
【００８５】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【００８６】
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Ｉの化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【００８７】
「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００８８】
酸性置換基を有する式Ｉのある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【００８９】
式Ｉのある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【００９０】
式Ｉのある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
【００９１】
式Ｉのある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【００９２】
式Ｉの化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
【００９３】
式Ｉのある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
【００９４】
式Ｉのある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
【００９５】
式Ｉのある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【００９７】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【００９８】
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４〜Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基（例：−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｈまたはカルボン酸を含む部分）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む。）が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式Ｉのアルコールを放出する。
【０１００】
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピン類、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジネシル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが複素環の例としてある。
【０１０１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドール、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラン類、イミダゾール類、イミダゾピリジン、インドール、インドリニル、インダゾール類、イソインドリニル、イソオキサゾール類、イソチアゾール類、オキサジアゾール類、オキサゾール類、プリン、ピラン類、ピラジン類、ピラゾール類、ピリジン類、ピリミジン類、ピロール類、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、キノリン類、キナゾリン類、トリアゾール類、チアゾール類、チオフェニル、テトラヒドロインドール、テトラゾール類、チアジアゾール類、チエニル類、チオモルホリン類、トリアゾール類またはトロパニルがある。
【０１０２】
「置換複素環式」（または複素環）または「置換ヘテロアリール」という用語を用いる場合、その複素環基が、当業者によって製造可能であって、キナーゼ阻害薬である分子を生じ得る１以上の置換基で置換されていることを意味する。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、本発明の複素環に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒｃは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ｔは約１〜約６の整数であり；
Ｚ１０５は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ２００は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され；
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｆであり；Ｒｆは、Ｈもしくはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成している。
【０１０３】
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１〜約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、好ましい複素環アルキル基はモルホリノメチル基である。
【０１０４】
本明細書で使用される「脂肪族」もしくは「脂肪族基」または「（Ｃ０〜Ｃ８）」などの表示は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものであることから、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび単結合、二重結合および三重結合の混在したものを含む炭化水素などがある。その基がＣ０である場合、それは、その部分が存在しないか、すなわちそれが結合であることを意味している。本明細書で使用される場合「アルキル」とはＣ１〜Ｃ８を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはＣ２〜Ｃ８を意味し、１以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは１以上の二重結合およびアルキニルでは１以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、芳香族基（もしくはアリール基）には、芳香族炭素環系（例：フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないＣ３〜Ｃ１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、アミド基とは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、アシルオキシ基は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、アルケニル基、アルコキシ基（それ自体が置換されていても良く、例えば−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２およびＯＣＦ３がある。）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基（それ自体も置換されていても良く、例えば−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２および−ＣＦ３がある）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ；Ｒは、アルキル、複素環アルキル（置換されていても良い）、複素環などの基であり、それは置換されていても良い。）、ハロゲンもしくはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、置換されていても良いフェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（そのアルキル基も置換されていても良い。）がある。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−オキサイド」という用語は、Ｎ＋Ｏ−を意味する。
【０１１１】
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版）に記載されている。
【０１１２】
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
【０１１３】
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
【０１１４】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
【０１１６】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【０１１７】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【０１１８】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１１９】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１２０】
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
【０１２１】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０１２２】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
【０１２４】
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【０１２５】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
【０１２７】
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【０１２８】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【０１２９】
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
【０１３０】
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
【０１３２】
本発明における使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３３】
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（すなわち、ある種のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼのシグナル変換を効果的に阻害する。
【０１３４】
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1pl参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
【０１３５】
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するだけの血漿レベルの活性成分を提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して５０％から９０％のタンパク質キナーゼ阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
【０１３６】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
【０１３７】
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
【０１３８】
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
【０１３９】
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１４０】
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
【０１４１】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１４２】
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
【０１４３】
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
【０１４４】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【０１４５】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【０１４６】
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
【０１４７】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【０１４８】
本発明はまた、医薬品としての式Ｉの化合物の使用を含む。
【０１４９】
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１５０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
【０１５１】
酵素アッセイ
本明細書に記載されているか、当業界で記載されている１以上のタンパク質キナーゼを阻害する上での式（Ｉ）の化合物のインビトロでの能力は、下記に詳しく記載される手順によって測定することができる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の能力は、対照に対する試験化合物による外部基質（例えば、合成ペプチド（Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539））のリン酸化阻害量によって測定することができる。
【０１５３】
ｐ３８キナーゼアッセイ
材料：活性ｐ３８α酵素は、アップステート・バイオテクノロジー社（Upstate Biotechnology Inc.：ＵＢＩ）から購入可能である。抗ホスホＭＢＰ特異抗体は、ＵＢＩから購入することができ、ユーロピウム（Europium：Ｅｕ）−クリプテートはシス−バイオ・インターナショナル（Cis-Bio International）が標識したものである。ＳＡＸＬ（ストレプトアビジン連結ＸＬ）は、プロザイム（Prozyme）について得ることができる。ビオチン−ＭＢＰ−ペプチド（Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＶＨＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰＳＱＧＫＧＡＥＧＱＲ−ＯＨ）は、ニュー・イングランド・ペプチド（New England Peptide）が製造することができる。ＨＴＲＦ読取装置ＲＵＢＹスター（star）は、ＢＭＧ・ラブテク（BMG Labtech）から入手することができる。
【０１５４】
このキナーゼアッセイは、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いて行う（Mabile, 1991; Mathis, 1993）。アッセイ混合物は、２０ｍＭ  ＭＯＰＳｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−ホスホグリセロール、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中に７．８ｎＭのｐ３８α、０．５μＭのビオチン−ＭＢＰ−ペプチド、０．１ｍＭのＡＴＰおよび化合物（最終５％ＤＭＳＯまで）を含む。その反応は、９６ハーフウェル黒色プレート（Corning）にて室温で行う。指定の時間点で、ＥＤＴＡ（最終０．１Ｍまで）を加えて反応を停止する。指示（revelation）試薬を加えることで生成物を検出する（最終的に抗−ホスホ−ＭＢＰ−Ｅｕ抗体１１ｎｇおよびＳＡＸＬ０．３４μｇまで）。プレートを暗所にて４℃で終夜インキュベートし、ＨＴＲＦ読取装置ＲＵＢＹスター読み取りを行う。各種阻害薬濃度での６２０ｎｍと６６５ｎｍの間でのシグナルの比を用いて、ＩＣ５０を計算する。
【０１５５】
参考文献
（１）M. Mabile, G. Mathis, E. J. P., Jolu, D. Pouyat, C. Dumont、特許ＷＯ９２：１３２６４（１９９１年）；
（２）G. Mathis, Clin. Chem. 39 (1993) 1953-1959。
【０１５６】
方法
キナーゼアッセイ：キナーゼアッセイは、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いて行った（Mabile, et al; Mathis, et al）。ＩＫＫαおよびＩＫＫβ（社内で製造）アッセイ液には、ＩＫＫ緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−ホスホグリセロール、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｉｏｎ−Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、５％ＤＭＳＯ）中に６．７ｎＭ  ＩＫＫαまたは１．７ｎＭ  ＩＫＫβ、０．５μＭビオチン−ＩκＢα−ペプチド（Cell Signaling）、０．０１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ｐ３８αおよびＣＤＫ２（ＵＢＩ）アッセイ液には、ＩＫＫ緩衝液中に７．８ｎＭ  ｐ３８αまたは２．７ｎＭ  ＣＤＫ２／サイクリンＡおよび０．５μＭビオチン−ＭＢＰ−ペプチド、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ｐ３８βアッセイ液には、ＩＫＫ緩衝液中に０．３ｎＭ  ｐ３８βおよび０．１μＭビオチン−ＭＢＰ−タンパク質（ＵＢＩ）、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３アッセイ液には、ＩＫＫ緩衝液中に１１．１ｎＭ  ＪＮＫ１、７．６ｎＭ  ＪＮＫ２または２．４ｎＭ  ＪＮＫ３、１μＭビオチン−ＡＴＦ２−ペプチド（Cell Signaling）、０．０１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ＫＤＲ（社内で製造）アッセイ液には、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．１、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および５％ＤＭＳＯを含む緩衝液中に４．０ｎＭ  ＫＤＲ、２μＭビオチン−ＦＧＦＲ−ペプチド、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ＪＡＫ１（社内で製造）アッセイ液には、５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および５％ＤＭＳＯを含む緩衝液中に３．６ｎＭ  ＪＡＫ１、２μＭビオチン−ＦＧＦＲ−ペプチド、０．００１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。アッセイはいずれも室温で６０分間行い、ＥＤＴＡを加えることで停止した。生成物は、ユーロピウム標識リン特異抗体およびＳＡＸＬを含む指示試薬を加えることで検出した。プレートを暗所にて４℃で終夜インキュベートし、ＨＴＲＦ読取装置ＲＵＢＹスター（ＢＭＧ）で読み取った。
【０１５７】
参考文献
（３）M. Mabile, G. Mathis, E. J. P., Jolu, D. Pouyat, C. Dumont、特許ＷＯ９２／１３２６４（１９９１年）；
（４）G. Mathis, Clin. Chem. 39 (1993) 1953-1959。
【０１５８】
細胞アッセイ
ＡＴＣＣからのＴＨＰ−１細胞（ＴＩＢ−２０２）を血清飢餓状態とし、低血清ＲＰＭＩ培地（０．５％ＦＢＳ）１００μＬ中２×１０５／ウェルの密度で接種する。適切な連続希釈液中の化合物のサンプル５０μＬをウェルに加える。ＲＰＭＩ培地中でのＤＭＳＯの最終濃度が０．５％となるように、化合物原液および１００％ＤＭＳＯでの希釈液を調製する。細胞および化合物または対照を、３７℃インキュベータで１時間前インキュベートする。
【０１５９】
サイトカイン放出およびＰ−Ｈｓｐ２７誘発を、ＬＰＳ処理によって刺激する。ＬＰＳ（Sigma、Ｌ−４５１６）を、エンドトキシンを含まないｄＩＨ２Ｏで１ｍｇ／ｍＬの濃度として再生し、ＲＰＭＩ培地で希釈して、５０μＬ／ウェルを各ウェルに加えて最終濃度１μｇ／ｍＬとなるようにする（陰性対照ウェルを除く）。細胞、化合物およびＬＰＳを含むプレートを３７℃で４５分間インキュベートする。新しいＴＨＰ−１細胞を解凍する場合は、この時間点に再較正を行う必要がある。
【０１６０】
Ｐ−Ｈｓｐ２７（リン酸化Ｈｓｐ２７タンパク質）の分析のために、プレートを減圧濾過して、培地および化合物を除去する。細胞を、減圧濾過を用いて緩衝液（ＵＢＩ、アッセイ緩衝液＃１、４３−０１０）で２回洗浄する。次に、ウェル当たり細胞溶解緩衝液（Biorad、１７１−３０４０１１）１００μＬを加え、プレートを覆い、４℃で２０分間振盪して細胞を溶解させる。分析用に溶解物を平底９６ウェルプレートに直接移し、分析まで−２０℃で冷凍保存する。溶解物をアッセイ緩衝液＃１で１：２希釈し、製造者の指示に従ってバイオ−プレックス（Bio-Plex）機でのルミネックス（Luminex）法によって分析する（ＵＢＩ、Phosho-HSP27 Beadmates kit、４６−６０７）。
【０１６１】
サイトカイン放出の分析のため、１０００ｒｐｍで５分間ＬＰＳとともにインキュベートした後にプレートを遠心し、上清培地１００μＬを第２の９６ウェルプレートに直接移し入れる。細胞の入った試験プレートをインキュベータＯ／Ｎに戻して、翌日に毒性のアッセイを行う（下記参照）。上清を分析まで−２０℃で保存する。上清培地サンプルプレートを、製造者の指示に従って標準的なＥＬＩＳＡ方式で分析する（R&D、ｈｕＴＮＦαＥＬＩＳＡアッセイキット）。毒性分析は、化合物とともに終夜インキュベートした後に行う。２．５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液（Sigma、Ｍ２１２８）５０μＬを細胞に加える。プレートを３７℃で３時間インキュベートする。２０％ＳＤＳ  ５０μＬを加えてホルマゼン（formazen）色素を可溶化する。プレートを３７℃でさらに３時間インキュベートし、ＯＤ５７０を分光光度計で測定する。
【０１６２】
材料：血液提供者は社内の志願者である。採血管は、３．２％緩衝クエン酸ナトリウム（Monoject, Mansfield, MAから；カタログ番号３４０４８６）液である。希釈プレートおよびアッセイプレートは、コーニング（Corning）からのものであった（それぞれ、ＣＯＳＴＡＲカタログ番号３３６５および３５９９）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、シグマ（Sigma, St. Louis, MO、カタログ番号Ｄ２６５０）からのものである。ＲＰＭＩ培地１６４０およびＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１Ｍ）は、インビトロゲン（Invitrogen）ＧＩＢＣＯセル・カルチャー・システムズ（Cell Culture Systems）（Carlsbad. CA.、カタログ番号１１８７５および１５６３０）からのものである。大腸菌０１２７：Ｂ８（ＬＰＳ）からのリポ多糖類は、シグマ社（Sigma、カタログ番号Ｌ４５１６）からのものである。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α／ＴＮＦＳＦＩＡ）ＥＬＩＳＡキットは、Ｒ＆Ｄシステムズからのものであった（R&D Systems. Inc., Minneapolis, MN、カタログ番号ＰＤＴＡＯＯＣ）。
【０１６３】
方法：アッセイの１時間に以内で、健常供血者からクエン酸ナトリウム管に採血を行う。薬剤液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製し、希釈プレートにてＤＭＳＯで連続希釈（１：３）することで、各被験化合物について８種類の希釈点を得た。薬剤をさらに希釈することで（１：１００）、ＲＰＭＩ培地１６４０、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳとした。９６ウェルアッセイプレートのウェルに、１００μＬ／ウェルの希釈薬剤または対照（１％ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ培地１６４０、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）および８０μＬの血液を加え、３７℃に設定したインキュベータで３０分間前インキュベートする。３７℃で３．５時間にわたり大腸菌０１２７：Ｂ８（ＬＰＳ、５０ｎｇ／ｍＬ）からのリポ多糖類を加えることで、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を刺激する。プレートを１８３ｇで１０分間遠心する（ベックマン／コールター・アレグラ６ＫＲ（Beckman/Coulter Allegra 6KR）遠心装置で１０００ｒｐｍ）。細胞を含まない上清（７５μＬ／ウェル）を回収し、ＴＮＦ−αを、製造者のプロトコールに従って市販のＥＬＩＳＡキットによって測定する。薬剤がイン・ビトロでＴＮＦ−αを阻害する効力を、薬剤を含まない対照ウェルとの比較で薬剤を含むウェルでの測定ＴＮＦ−αの減少パーセントで求める。結果はＩＣ５０値として表す。
【０１６４】
参考文献：Current Protocols in Immunology (2005) 7.18B-7.18B12。
【０１６５】
イン・ビボでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ産生
材料
大腸菌、血清型０１１１：Ｂ４からのリポ多糖類（ＬＰＳ）（シグマ、カタログ番号Ｌ−４１３０、ロット番号０９５Ｋ４０５６）
リン酸緩衝整理食塩水ｐＨ７．２（ギブコ（Gibco））ＰＥＧ２００（シグマ、カタログ番号Ｐ３０１５）
メチルセルロース（シグマ、カタログ番号Ｍ７０２７）
雄ルイス（Lewis）ラット、２００〜３００ｇ（Charles River Laboratories）
ラット腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）ＥＬＩＳＡキット（R&D Systems、カタログ番号ＲＴＡ００）。
【０１６６】
方法
被験化合物を、投与（１、３、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ）用に所望の濃度で媒体中で調製する（５％ＰＥＧ２００、０．５％メチルセルロース中）。ＬＰＳ負荷の１〜２時間前に、ルイスラットに０．００２ｍＬ／ｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）または経口（ｐ．ｏ．）にて化合物を前投与する。陰性対照には、媒体（５％ＰＥＧ２００、０．５％メチルセルロース中）のみで処理したラットを含める。ＬＰＳをリン酸緩衝生理食塩水に溶かし、超音波処理し、ラットに０．００１ｍＬ／ｇで１ｍｇ／ｋｇの静注（ｉ．ｖ．）を行う。ＬＰＳ負荷から１時間後、ラットを心臓放血で屠殺し、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαについて血清を分析する。血清での化合物濃度も測定する。
【０１６７】
媒体処理群でのＴＮＦαの平均濃度を、最大（１００％）応答とする。化合物処理群での平均ＴＮＦαレベルを、最大応答のパーセントとして表す。対数変換データの４パラメータ曲線適合を用いて、各種用量での最大ＴＮＦα応答のパーセントまたは化合物の血清濃度をさらに解析して（グラフパッド・プリズム（Graphpad Prism）４ソフトウェア）、ＥＤ５０およびＥＣ５０を得る。
【０１６８】
関連文献：
Azab A, et al. (1998). Life Sci. 63: 323-327；
Martinez E F, et. al (2004) Biochem. Pharma. 68:1321-1329。
【０１６９】
雑誌論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献の記載内容は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０１７０】
本発明の化合物は、図式１に示した合成図式を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順または有機化学の当業者には公知と考えられる手順によって製造することができる。図式で用いられる可変要素は、本明細書で定義の通りであるか、特許請求での通りである。一般的手順は、括弧内に示してある。
【０１７１】
本発明のイミダゾピラジン（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＲ４）またはイミダゾピリミジン（Ｘ＝ＣＲ４、Ｙ＝Ｎ）化合物の製造方法を図式１に示してある。図式１段階ｉにおいて、好適には置換α−ブロモケトン１を置換されていても良い２−アミノ複素環２と反応させる。これらの種類の環化反応は文献において確立されている（例えば、Spitzer, et al., J Med Chem 1988, 31, 1590-1595参照）。この反応は代表的には、還流温度以下の温度（８０℃など）で有機溶媒（ＥｔＯＨまたはＤＭＦなど）中で行う。生成物３は代表的には、混合物の濃縮によって固体として反応混合物から単離し、次に好適な有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）による抽出作業後に粗取得物で使用するか、有機溶媒（ＤＣＭ、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＡｃなど）中での結晶化もしくは磨砕またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。化合物３はそのまま用いることができるか、最初に当業者に公知の方法を用いて官能基操作することができる（例えばLarock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2 nd edition, 1999, Wiley-VCH Publishers, New York参照）。例えば、Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅの場合、１段階もしくは２段階脱炭酸（例えば１Ｍ  ＨＣｌまたはＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏと次に１Ｍ  ＨＣｌを使用）を行って、Ｒ１＝Ｈとすることができる。段階ｉｉ（図式１）に示した化合物３の複素環４などの置換ピリジンまたはピリミジンとのカップリングによる化合物５の製造は非常に多くの場合、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの触媒／配位子系を用いるパラジウム介在アリール化で行う（例えば、Pivsa-Art, et al., Bull Chem Soc Japan, 1998, 71, 467-473参照）。この反応は代表的には、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中、高温（例えば、８０〜１００℃）で塩基（Ｃｓ２ＣＯ３またはＫＯＡｃなど）を用いて行う。段階ｉｉｉ（図式１）に示した酸化は代表的には、室温で酸化剤（オキソン（登録商標）またはｍ−ＣＢＰＡの水溶液など）によって５の有機溶媒（ＤＣＭなど）溶液を処理することで行って６を製造する（例えば、Kennedy, R. J. and Stock A. M. J Org Chem, 1960, 25, 1901-1906 or Zanatta, et al., Synthesis 2003, (6), 894-898参照）。段階ｉｖ（図式１、一般手順Ａ）に示した６のスルホン脱離基の求核剤による置き換えによる７の取得は、当業者に公知の各種方法によって行うことができる。例えば、アミン求核剤の場合、高温下で立体障害有機塩基（ＴＥＡなど）の存在下もしくは非存在下に有機溶媒（ジオキサン、トルエンまたはＤＭＳＯなど）中、アンモニアまたは所望の１級もしくは２級アミンと化合物６を反応させる（例えばClark, et al., J Med Chem, 2004, 47, 2724-2727参照）。次に、標準的な技術を用いて、化合物７を単離および精製することができる（結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相液体クロマトグラフィーなど）。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて、化合物７のさらなる官能化を行うことができる（例えば上記のLarock, R. C.参照）。例えば、１級または２級アミンを含む化合物７の反応によってアミド、尿素またはスルホンアミドの形成を行うことができる。さらに、文献（Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience, New York）に記載のものなどの条件を用���て化合物７の脱保護による未保護化合物の取得を行うことができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を保護アミンから脱離させて未保護アミンを得ることができ、次にそれらの脱保護化合物７を上記のようにさらに反応させることができる。
【０１７２】
【化２９】
2009507032.tif 000017
【０１７３】
略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ：沸点
ＤＣＭ：ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＦＣＣ：フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＭｇＢｒ：メチルマグネシウムブロマイド
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１７４】
一般的手順および実施例
本願に開示の化合物の大半を作るのに用いた一般的合成図式を、以下の図式２〜１７に示した。
【０１７５】
図式２：求核剤によるスルホンの置き換え（一般的手順Ａ）
【０１７６】
【化３０】
2009507032.tif 000018
【０１７７】
図式３：求核剤によるスルホンおよび／またはスルホキシドの置き換え（一般的手順Ａ．２）
【０１７８】
【化３１】
2009507032.tif 000019
【０１７９】
図式４：環化による置換イミダゾピラジンの形成（一般的手順Ｂ）
【０１８０】
【化３２】
2009507032.tif 000020
【０１８１】
図式５：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステルの加水分解（一般的手順Ｃ）
【０１８２】
【化３３】
2009507032.tif 000021
【０１８３】
図式６：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸の脱炭酸（一般的手順Ｄ）
【０１８４】
【化３４】
2009507032.tif 000022
【０１８５】
図式７：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステルの直接脱炭酸（一般的手順Ｅ）
【０１８６】
【化３５】
2009507032.tif 000023
【０１８７】
図式８：パラジウム介在アリール化（一般的手順Ｆ）
【０１８８】
【化３６】
2009507032.tif 000024
【０１８９】
図式９：スルフィドのスルホンおよび／またはスルホキシドへの酸化（一般的手順Ｇ）
【０１９０】
【化３７】
2009507032.tif 000025
【０１９１】
図式１０：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂（一般的手順Ｈ）
【０１９２】
【化３８】
2009507032.tif 000026
【０１９３】
図式１１：アミンからのスルホンアミドの形成（一般的手順Ｉ）
【０１９４】
【化３９】
2009507032.tif 000027
【０１９５】
図式１２：アミンからのヒドロキシルアセチル基の形成（一般的手順Ｊ）
【０１９６】
【化４０】
2009507032.tif 000028
【０１９７】
図式１３：アリールまたはヘテロアリールクロライドのアリールまたはヘテロアリールアルキル誘導体への変換（一般的手順Ｋ）
【０１９８】
【化４１】
2009507032.tif 000029
【０１９９】
図式１４：アルコキシドによるアリールまたはヘテロアリールクロライドの置き換え（一般的手順Ｌ）
【０２００】
【化４２】
2009507032.tif 000030
【０２０１】
図式１５：置換アセトフェノンの臭素化（一般的手順Ｍ）
【０２０２】
【化４３】
2009507032.tif 000031
【０２０３】
図式１６：酸を用いるメチル保護アルコールの脱保護（一般的手順Ｎ）
【０２０４】
【化４４】
2009507032.tif 000032
【０２０５】
図式１７：アミンによるアリールまたはヘテロアリールクロライドの置き換え（一般的手順Ｏ）
【０２０６】
【化４５】
2009507032.tif 000033
【０２０７】
一般的手順のリスト
一般的手順Ａ：求核剤によるスルホンの置き換え
一般的手順Ａ．２：求核剤によるスルホンおよび／またはスルホキシドの置き換え
一般的手順Ｂ：環化による置換イミダゾピラジンの形成
一般的手順Ｃ：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステルの加水分解
一般的手順Ｄ：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸の脱炭酸
一般的手順Ｅ：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステルの直接脱炭酸
一般的手順Ｆ：パラジウム介在アリール化
一般的手順Ｇ：スルフィドのスルホンおよび／またはスルホキシドへの酸化
一般的手順Ｈ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
一般的手順Ｉ：アミンからのスルホンアミドの形成
一般的手順Ｊ：アミンからのヒドロキシルアセチル基の形成
一般的手順Ｋ：アリールまたはヘテロアリールクロライドのアリールまたはヘテロアリールアルキル誘導体への変換
一般的手順Ｌ：アルコキシドによるアリールまたはヘテロアリールクロライドの置き換え
一般的手順Ｍ：置換アセトフェノンの臭素化
一般的手順Ｎ：酸を用いるメチル保護アルコールの脱保護
一般的手順Ｏ：アミンによるアリールまたはヘテロアリールクロライドの置き換え。
【０２０８】
下記の実施例は、それらの製造で用いた最終的な一般的手順に従って並べたものである。新規な中間体を得る合成経路については、それらの名称の後に括弧に一般的手順（文字コード）を順次挙げることで詳細に説明している。このプロトコールの作業例を、非限定的例示としての実施例番号Ｆ．１．１を用いて下記に示してある。実施例番号Ｆ．１．１は、下記の合成図式に示した方法で一般的手順Ｆを用いて２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから製造した。
【０２０９】
【化４６】
2009507032.tif 000034
【０２１０】
実施例番号Ｆ．１．１への前駆体である２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンは、３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エタノンを用いる一般的手順Ｂ、１Ｍ  ＨＣｌを用いる一般的手順Ｅという記載の反応手順によって製造し、それは下記の合成図式となる。
【０２１１】
【化４７】
2009507032.tif 000035
【０２１２】
各一般的手順で用いられる一般的合成方法は、指定の一般的手順を用いて合成した化合物の説明に従い、それを含むものである。下記の具体的な条件および試薬のいずれも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、例示のみを目的として提供されるものである。原料はいずれも、化学名の後に別段の断りがない限り、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）から市販されている。分析データは、一般的手順の説明または実施例の表のいずれかに含まれている。別段の断りがない限り、１Ｈ  ＮＭＲデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚ装置で収集したものであり；化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用している。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは、表１に提供した括弧内の小文字の方法を示す文字を用いて、ＨＰＬＣ条件の表を参照したものである。
【０２１３】
【表１】
2009507032.tif 000036
2009507032.tif 000037
【０２１４】
製造例番号１：２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステル
【０２１５】
【化４８】
2009507032.tif 000038
【０２１６】
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（３０．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）および３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチル（２１．２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、約８０℃で約１６時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル層で溶離した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、黒色油状物３０ｇを得た。取得物をＤＣＭで希釈し、不溶物を濾過によって除去して、標題化合物２．０ｇを得た。同様にして、第２の取得塊を得て、１．８ｇを得た。残った濾液を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、追加の標題化合物３．１ｇを得た（６．９ｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７分；ＭＳｍ／ｚ：２７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
製造例番号２：２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２１８】
【化４９】
2009507032.tif 000039
【０２１９】
２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステル（製造例番号１、６．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６６ｍＬ）中混合物を１．０ＭＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で処理した。混合物を、空気に対して開放しながら約１０５℃で約１６時間加熱した。溶液を放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで処理した。混合物を超音波処理して固体を全て溶かし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（４．６０ｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．６分；ＭＳｍ／ｚ：２１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
製造例番号３：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２２１】
【化５０】
2009507032.tif 000040
【０２２２】
２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号２、０．９６４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（フロンティア（Frontier）、２．２８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４７４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２０３ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．５ｍＬ）の混合物を約８０℃で約１３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過して、標題化合物を得た（０．６４０ｇ、４１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．０分；ＭＳｍ／ｚ：３３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
製造例番号４：２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２２４】
【化５１】
2009507032.tif 000041
【０２２５】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号３、０．３４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、オキソン（登録商標）（１．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を加えて懸濁液を形成した。約１８時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、スルホンおよびスルホキシドの混合物としての黄色固体０．３５０ｇを得た。大半の固体（０．３００ｇ）は粗取得物で次に用い、一部（０．０５０ｇ）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｃ）を用いて精製して、凍結乾燥後に標題化合物を得た（０．０３０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．６分；ＭＳｍ／ｚ：３７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
製造例番号５：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２２７】
【化５２】
2009507032.tif 000042
【０２２８】
２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号２、０．１７６ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．１５３ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を滴下した。約２０分後、混合物を減圧下に濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１３０ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．０分；ＭＳｍ／ｚ２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
製造例番号６：３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルアミンＨＣｌ
【０２３０】
【化５３】
2009507032.tif 000043
【０２３１】
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（７．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物に約０℃で、シアノジメチル酢酸エチルエステル（ＴＣＩ、１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を約４５分間かけて加えた。混合物を約３０分間かけて昇温させて室温とした。約６０時間後、溶媒を減圧下に除去した。取得物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭを用いて抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニトリル（８．６１ｇ）を得た。粗３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニトリル（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物をテトラフルオロホウ酸（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、次に２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘプタン溶液（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で約０℃にて約１０分かけて処理した。約２０分後に、混合物を追加の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘプタン溶液（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、次に約２０分間の間隔後に２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘプタン溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘプタン溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を約０℃で約５０分間攪拌してから、それを水にゆっくり投入した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニトリルを黄色油状物として得た（１．２ｇ）。パール振盪器容器に、粗３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニトリル（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、３３％水酸化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および８．０Ｍラネー（登録商標）ニッケル水溶液（１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。取得物に水素を入れ、室温で振盪した。約１６時間後、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、５Ｍ水酸化ナトリウムの水（２ｍＬ）溶液、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で処理した。約５時間後、層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４）を用いるＦＣＣによって精製した。ニンヒドリン染色によってＴＬＣ上で肉眼観察できるようにした生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを１．２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液（１ｍＬ）にて室温で処理した。約２時間後、混合物を減圧下に濃縮して、メトキシ−２，２−ジメチルプロピルアミンＨＣｌを得た（０．０９０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．８５〜３．７５（２Ｈ）、３．２６（３Ｈ）、３．１３（２Ｈ）、２．６５〜２．７０（２Ｈ）、０．９１（６Ｈ）；ＴＬＣ（アセトン／ＭｅＯＨ９５：５）Ｒｆ＝０．２。
【０２３２】
製造例番号７：２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２３３】
【化５４】
2009507032.tif 000044
【０２３４】
６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５−ブロモ−２−アミノピラジンおよび２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノンを用いて一般的手順Ｂから製造、１．０５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム（６ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中で合わせた。反応液を、マイクロ波で１５０ワットにて約１００℃まで約３０分間加熱した。反応液を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、乾燥時に２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．５１３ｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳｍ／ｚ：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
製造例番号８：２−（４−フルオロフェニル）−８−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２３６】
【化５５】
2009507032.tif 000045
【０２３７】
８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例番号６段階Ａ、３．９６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中混合物に、水（１５．４ｍＬ）、炭酸ナトリウム（ＥＭサイエンス（EM Science）、５．０８ｇ、４８ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ストレム（Strem）、０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で脱気し、ビニルボロン酸ピナコールエステル（５．４４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して約９５℃として約１６時間経過させた。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃを加え（２５０ｍＬ）、混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＦＣＣ（３３％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。残留物をヘプタンで磨砕し、濾過して、標題化合物を褐色固体として得た（２．４６ｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳｍ／ｚ：２４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
製造例番号９：｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３９】
【化５６】
2009507032.tif 000046
【０２４０】
２−（４−フルオロフェニル）−８−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号８、１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（７５ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（７５ｍＬ）の混合物に溶かし、約９０℃で加熱して約１６時間経過させた。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に溶かした。反応液を約２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をＦＣＣ（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た（０．７８８ｇ、２９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５２分；ＭＳｍ／ｚ：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
製造例番号１０：８−シクロプロピルメチル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２４２】
【化５７】
2009507032.tif 000047
【０２４３】
（シクロプロピルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（アルファ・エーサー（Alfa Aesar）、１０．２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＥ（６０ｍＬ）懸濁液を約−３０℃〜−４０℃に維持し、それに２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１０．２ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を約５分間かけて加えた。約−３０℃〜−４０℃で約４５分間攪拌した後、８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例番号１３段階Ａ、５．７４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、約８５℃で約３．５時間攪拌し、その時点でＮａ２ＣＯ３（１．３６４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加え、加熱を終夜続けた。冷却して室温とした後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＣＨＣｌ３との間で分配し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌでさらに５回抽出した。合わせた水溶液相をＮａＯＨでアルカリ性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および濃縮後、粗取得物をヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。濃縮後、残留物についてＤＣＭでの再溶解および再濃縮を３回行って、標題化合物０．７２８ｇ（２２％）を橙赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０８分；ＭＳｍ／ｚ：２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
一般的手順Ａ：求核剤によるスルホンの置き換え
【０２４５】
【化５８】
2009507032.tif 000048
【０２４６】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号４、１当量）、求核剤（２当量）、ＤＤＥＡ（２当量）およびＤＭＳＯ（０．７Ｍ濃度）の混合物を約８０℃で約１５時間加熱する。混合物を水および有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ）で希釈する。層を分離し、水溶液を有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたは両方を順次など）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。取得物を結晶化またはＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（例えば、９９０：９：１）などの溶離液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２４７】
一般的手順Ａの説明
実施例番号Ａ．１：４−４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４８】
【化５９】
2009507032.tif 000049
【０２４９】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号４、０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を約８０℃で約１５時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物０．４９０ｇを得た。取得物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄褐色粉末として得た（０．１６８ｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２分；ＭＳｍ／ｚ：４８８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５０】
【表２】
2009507032.tif 000050
2009507032.tif 000051
2009507032.tif 000052
2009507032.tif 000053
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【０２５１】
一般的手順Ａ．２：求核剤によるスルホンおよび／またはスルホキシドの置き換え
【０２５２】
【化６０】
2009507032.tif 000055
【０２５３】
置換２−（アリール）−３−［２−（メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンまたは２−（アリール）−３−［２−（メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１当量）、求核剤（１〜２０当量、好ましくは５当量）、存在していても存在していなくても良いＴＥＡまたはＤＩＥＡ（１〜３当量）などの別の塩基、および好適な有機溶媒（例えばＡＣＮまたはＤＭＳＯ）の混合物を約２２〜１００℃（好ましくは６０〜８０℃）で約１〜４８時間加熱する。反応によって原料のスルホンまたはスルホキシドが全て消費されそうにない場合には（ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣまたはＴＬＣによるモニタリングで）、追加の求核剤を加える。反応中または冷却時に生成物が沈澱する場合は、それを直接濾過し、特性決定を行い、または必要に応じて下記に示した方法でさらに精製する。あるいは、混合物を減圧下に濃縮しても良く、水および有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ）で希釈するか、それらの間で分配する。層を分離し、水層を別の有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたは両方を順次など）で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離または濾過してから、減圧下に濃縮しても良い。粗取得物を、クロマトグラフィー、適切な溶媒による磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０２５４】
一般的手順Ａ．２の説明
実施例番号Ａ．２．１：シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミン
【０２５５】
【化６１】
2009507032.tif 000056
【０２５６】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例番号Ｇ．１；３．６６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７０ｍＬ）中混合物に、シクロプロピルアミン（３．３１ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して約８０℃とした。約１６時間後、混合物を追加のシクロプロピルアミン（３．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）で処理し、約８０℃でさらに約４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。得られた固体をＡＣＮで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（２．８５ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．０分；ＭＳｍ／ｚ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
【表３】
2009507032.tif 000057
【０２５８】
【表４】
2009507032.tif 000058
【０２５９】
【表５】
2009507032.tif 000059
【０２６０】
【表６】
2009507032.tif 000060
【０２６１】
【表７】
2009507032.tif 000061
【０２６２】
【表８】
2009507032.tif 000062
【０２６３】
【表９】
2009507032.tif 000063
【０２６４】
【表１０】
2009507032.tif 000064
2009507032.tif 000065
2009507032.tif 000066
【０２６５】
【表１１】
2009507032.tif 000067
【０２６６】
【表１２】
2009507032.tif 000068
【０２６７】
【表１３】
2009507032.tif 000069
【０２６８】
【表１４】
2009507032.tif 000070
【０２６９】
【表１５】
2009507032.tif 000071
【０２７０】
【表１６】
2009507032.tif 000072
【０２７１】
【表１７】
2009507032.tif 000073
【０２７２】
【表１８】
2009507032.tif 000074
【０２７３】
【表１９】
2009507032.tif 000075
【０２７４】
【表２０】
2009507032.tif 000076
【０２７５】
【表２１】
2009507032.tif 000077
【０２７６】
【表２２】
2009507032.tif 000078
【０２７７】
【表２３】
2009507032.tif 000079
【０２７８】
【表２４】
2009507032.tif 000080
【０２７９】
【表２５】
2009507032.tif 000081
【０２８０】
【表２６】
2009507032.tif 000082
【０２８１】
【表２７】
2009507032.tif 000083
【０２８２】
【表２８】
2009507032.tif 000084
【０２８３】
【表２９】
2009507032.tif 000085
【０２８４】
【表３０】
2009507032.tif 000086
【０２８５】
【表３１】
2009507032.tif 000087
【０２８６】
【表３２】
2009507032.tif 000088
【０２８７】
【表３３】
2009507032.tif 000089
【０２８８】
【表３４】
2009507032.tif 000090
【０２８９】
【表３５】
2009507032.tif 000091
【０２９０】
【表３６】
2009507032.tif 000092
【０２９１】
【表３７】
2009507032.tif 000093
【０２９２】
【表３８】
2009507032.tif 000094
【０２９３】
【表３９】
2009507032.tif 000095
【０２９４】
【表４０】
2009507032.tif 000096
【０２９５】
【表４１】
2009507032.tif 000097
【０２９６】
【表４２】
2009507032.tif 000098
【０２９７】
【表４３】
2009507032.tif 000099
【０２９８】
【表４４】
2009507032.tif 000100
【０２９９】
【表４５】
2009507032.tif 000101
【０３００】
【表４６】
2009507032.tif 000102
【０３０１】
【表４７】
2009507032.tif 000103
【０３０２】
【表４８】
2009507032.tif 000104
【０３０３】
【表４９】
2009507032.tif 000105
【０３０４】
【表５０】
2009507032.tif 000106
【０３０５】
【表５１】
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【０３０６】
【表５２】
2009507032.tif 000108
【０３０７】
【表５３】
2009507032.tif 000109
【０３０８】
【表５４】
2009507032.tif 000110
【０３０９】
【表５５】
2009507032.tif 000111
【０３１０】
一般的手順Ｂ：環化による置換イミダゾピラジンの形成
【０３１１】
【化６２】
2009507032.tif 000112
【０３１２】
適切に置換されたピラジン（１〜３当量）および置換２−ブロモ−１−エタノン（１当量）を、ＡＣＮなどの溶媒中で合わせる。混合物を約６０〜１００℃で約１２〜９６時間加熱する。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去する。ＭｅＯＨなどの好適な溶媒を加え、固体をＭｅＯＨなどの好適な溶媒で洗浄しながら、それを減圧濾過によって回収する。母液を濃縮乾固して、粗置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体を得る。別法として、濃縮した反応混合物を水とＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒との間で分配する。層を分離し、水層を別の有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、またはその両方を順次など）で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離または濾過してから、減圧下に濃縮しても良い。粗生成物は次の段階でそのまま用いるか、クロマトグラフィー、適切な溶媒による磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０３１３】
一般的手順Ｂの説明
製造例番号Ｂ．１：２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステル
【０３１４】
【化６３】
2009507032.tif 000113
【０３１５】
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（３０．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）および３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチル（２１．２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中混合物を約８０℃で加熱した。約７２時間後に混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５０ｍＬ）とＤＣＭ（３５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を追加のＤＣＭ（で２回２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３５０ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗標題化合物（３８．７ｇ、４５．５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次で用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳｍ／ｚ：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
一般的手順Ｃ：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステルの加水分解
【０３１７】
【化６４】
2009507032.tif 000114
【０３１８】
置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステルをジオキサンなどの好適な溶媒に溶かし、水を加える。水酸化リチウム水和物（５〜２０当量、好ましくは１０当量）を加え、反応液を約４０〜６０℃で約１〜２４時間加熱する。反応液を濾過し、Ｅｔ２ＯまたはＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒、次に水で洗浄する。固体をそのまま次の段階で用いるか、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３１９】
一般的手順Ｃの説明
製造例番号Ｃ．１：２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
【０３２０】
【化６５】
2009507032.tif 000115
【０３２１】
粗２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチル（３５．７ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶かし、水（２０．２ｍＬ）および水酸化リチウム・１水和物（２７．６ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を加えた。加熱して約５０℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、回収固体をＥｔ２Ｏで洗浄した（７０ｍＬで４回）。得られた褐色固体を水（２００ｍＬ）に懸濁させ、氷ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）でｐＨを調節して約５とした。固体を回収し、水（７５ｍＬで４回）およびＥｔ２Ｏ（８０ｍＬで２回）で洗浄して、湿った粗標題化合物（２６．４ｇ、１５６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳｍ／ｚ：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
一般的手順Ｄ：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸の脱炭酸
【０３２３】
【化６６】
2009507032.tif 000116
【０３２４】
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸を、１Ｍ  ＨＣｌなどの酸性溶液中にて約５０〜１１０℃で攪拌する。約１〜６時間後、溶液を冷却して室温とし、固体ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの塩基で中和し、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、そして傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物をクロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕および／または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３２５】
一般的手順Ｄの説明
製造例番号Ｄ．１：２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０３２６】
【化６７】
2009507032.tif 000117
【０３２７】
２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸（製造例番号Ｃ．１、１８．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩化水素水溶液（５００ｍＬ）の混合物を加熱して約１００℃として約２時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、固体Ｎａ２ＣＯ３（５０．０ｇ）を少量ずつ注意深く加えて、ｐＨを上昇させて約８〜９とした。得られた褐色固体を回収し、水で洗浄した（８０ｍＬで４回）。濾液中の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。さらに、固体をＥｔＯＡｃ（１リットル）に溶かし、不溶物から濾過した。合わせた有機抽出液を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏとともに攪拌し（１５０ｍＬで８回）；各回で不溶固体を濾過し、それを不溶物中に生成物が残らなくなるまで行った。Ｅｔ２Ｏを留去して褐色固体を得て、それをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色／褐色固体を得た（５．１２ｇ、３４．８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳｍ／ｚ：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
一般的手順Ｅ：置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステルの直接脱炭酸
【０３２９】
【化６８】
2009507032.tif 000118
【０３３０】
置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステルを、有機共溶媒（例えばＤＣＭ／ＭｅＯＨ）の存在下もしくは非存在下に約５０〜１１０℃で酸性溶液（例えば、１Ｎ  ＨＣｌ）中で攪拌する。約１〜２４時間後、溶液を冷却して室温とし、固体重炭酸ナトリウムなどの塩基で中和する。中和時に生成物が沈澱する場合は、それを直接濾過し、特性決定するか、必要に応じて下記に示した方法で精製する。あるいは、混合物を減圧下に濃縮し、水および有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ）で希釈するか、それらの間で分配しても良い。層を分離し、水層を追加の有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたはその両方を順次など）で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物を、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３３１】
一般的手順Ｅの説明
製造例番号Ｅ．１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０３３２】
【化６９】
2009507032.tif 000119
【０３３３】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸メチルエステル（３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エタノンを用いて一般的手順Ｂから製造；５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１６０ｍＬ）で処理した。混合物を約１０５℃で約１３時間加熱し、放冷して室温とし、ＮａＨＣＯ３で中和した。固体を濾過し、終夜乾燥させて、標題化合物を得た（２．７６ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．９分；ＭＳｍ／ｚ：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
一般的手順Ｆ：パラジウム介在アリール化
【０３３５】
【化７０】
2009507032.tif 000120
【０３３６】
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンまたはイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１当量）のアリールハライド（１〜４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＯＡｃまたはＫＯＡｃ（１〜３当量）などの塩基、酢酸パラジウム（０．０５〜0．２当量）およびトリフェニルホスフィン（０．１〜0．４当量）などの好適な触媒／配位子の組み合わせ、およびＤＭＦなどの好適な溶媒との混合物を、約７０〜１１０℃で加熱する。適宜に、触媒／配位子の組み合わせを、溶媒中にて約７０〜１１０℃で約２０〜６０分間加熱してから、残りの反応成分を加えることができる。約２〜９６時間後、混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物を、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３３７】
一般的手順Ｆの説明
実施例番号Ｆ．１Ａ：２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０３３８】
【化７１】
2009507032.tif 000121
【０３３９】
フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号Ｋ．１；４．８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（フロンティア、９．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下に脱気し、Ｎ２で充填し戻した。混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、約１００℃で約１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）と次にＥｔＯＡｃ中での磨砕による精製によって、標題化合物を得た（４．３０ｇ、収率５８％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２分；ＭＳｍ／ｚ：３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
【表５６】
2009507032.tif 000122
2009507032.tif 000123
2009507032.tif 000124
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2009507032.tif 000130
2009507032.tif 000131
【０３４１】
一般的手順Ｇ：スルフィドのスルホンおよび／またはスルホキシドへの酸化
【０３４２】
【化７２】
2009507032.tif 000132
【０３４３】
スルフィド（１当量）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）などの好適な溶媒中の溶液に、オキソン（登録商標）（２〜５当量）水溶液などの酸化剤（２〜５当量）を室温で、またはｍ−ＣＰＢＡのＤＣＭ溶液を約０〜２５℃で加える。約２〜２４時間後、混合物を水およびＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で希釈する。層を分離し、水層を追加の有機溶媒で洗浄する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物をそのまま次の段階で用いるか、好ましくは磨砕、結晶化、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０３４４】
一般的手順Ｇの説明
実施例番号Ｇ．１：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０３４５】
【化７３】
2009507032.tif 000133
【０３４６】
２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例番号Ｆ．１Ａ；８．５８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に室温で、オキソン（登録商標）（３０．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えて懸濁液を懸濁させた。約２０時間攪拌後、層を分離した。水層をＤＣＭで洗浄した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色固体を得て、それを溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるＦＣＣによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下に濃縮して白色固体（６．５ｇ）を得て、それをＩＰＡ（７００ｍＬ）中で再結晶して、濾過後に標題化合物を得た（３．６ｇ）。濾液中に追加の生成物が認められた（３．６ｇ、収率３８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７分；ＭＳｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
【表５７】
2009507032.tif 000134
2009507032.tif 000135
2009507032.tif 000136
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2009507032.tif 000140
2009507032.tif 000141
【０３４８】
一般的手順Ｈ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
【０３４９】
【化７４】
2009507032.tif 000142
【０３５０】
Ｂｏｃ保護アミンのＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中の溶液に約０〜２５℃で、ＴＦＡまたは１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５〜１００当量）などの好適な酸を加える。約１〜１６時間後、混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨなどの塩基水溶液で中和し、中和前または中和後にＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒を加える。層を分離し、水層を好適な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたはその両方を順次など）で洗浄する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物をそのまま特性決定するか、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３５１】
一般的手順Ｈの説明
実施例番号Ｈ．１：４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルアミン
【０３５２】
【化７５】
2009507032.tif 000143
【０３５３】
４−４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例番号Ａ．１、０．１４８ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に約０℃で、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。約３時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（０．０７０ｇ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４分；ＭＳｍ／ｚ：３９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
【表５８】
2009507032.tif 000144
2009507032.tif 000145
【０３５５】
一般的手順Ｉ：アミンからのスルホンアミドの形成
【０３５６】
【化７６】
2009507032.tif 000146
【０３５７】
アミンおよび好適な塩基（例えばＤＩＥＡ）のＤＣＭなどの好適な溶媒中の混合物に室温で、スルホニルクロライドを加える。約１〜１０日後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液などの塩基性溶液で処理し、層を分離する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物をそのまま特性決定するか、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３５８】
一般的手順Ｉの説明
実施例番号１．１：４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−アミン
【０３５９】
【化７７】
2009507032.tif 000147
【０３６０】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルアミン（実施例番号Ｈ．１；０．２００ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に室温で、メタンスルホニルクロライド（０．０６２ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加えた。約６日後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、層を分離し．合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過して、乾燥後に標題化合物を得た（０．０９０ｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７分；ＭＳｍ／ｚ：４６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
【表５９】
2009507032.tif 000148
【０３６２】
一般的手順Ｊ：アミンからのヒドロキシルアセチル基の形成
【０３６３】
【化７８】
2009507032.tif 000149
【０３６４】
アミンのＴＨＦなどの好適な溶媒中の溶液を冷却して約０℃とし、ＴＥＡなどの好適な塩基を加え、次に酢酸クロロカルボニルメチルエステル（１〜２当量、好ましくは１．１当量）を加える。約２〜３６時間後、混合物を昇温させて室温とし、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒で洗浄しながら濾過する。濾液を、水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基（０．９〜２．０当量）で室温にて処理してエステルを加水分解する。中間体エステルが反応によって全て消費されそうにない場合は（ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣまたはＴＬＣによってモニタリング）、追加の塩基を加える。約２〜３６時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液などの好適な酸を用いてｐＨ約５の酸性とする。混合物をＤＣＭなどの好適な有機溶媒および水で処理し、層を分離する。水層をＤＣＭなどの適切な溶媒で洗浄する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物を、そのまま特性決定するか、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３６５】
一般的手順Ｊの説明
実施例番号Ｊ．１：１−（４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
【０３６６】
【化７９】
2009507032.tif 000150
【０３６７】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルアミン（実施例番号Ｈ．１．１；０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）溶液を冷却して約０℃とした。次に、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸クロロカルボニルメチルエステル（０．０７７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。約１６時間後、混合物を昇温させて室温とし、ＭｅＯＨで洗浄しながら濾過した。濾液を２．５０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ）で室温にて処理した。約１６時間後、混合物を追加の２．５０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ）で処理した。約６時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ５の酸性とした。混合物をＤＣＭおよび水で処理し、層を分離した。水層をＤＣＭで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに取り、ＤＣＭ／２．５％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるＦＣＣによって精製して、乾燥後に標題化合物を白色固体として得た（０．１１５ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．６分；ＭＳｍ／ｚ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
【表６０】
2009507032.tif 000151
【０３６９】
一般的手順Ｋ：アリールまたはヘテロアリールクロライドのアリールまたはヘテロアリールアルキル誘導体への変換
【０３７０】
【化８０】
2009507032.tif 000152
【０３７１】
アルキルグリニャル試薬（例えば、ＭｅＭｇＢｒまたはイソプロピルマグネシウムクロライド）（１〜５当量）のＥｔ２ＯまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中の溶液を、置換アリールクロライド（１当量）、アセチルアセトン酸第二鉄（０．０３〜0．１０当量、好ましくは０．０５当量）の好適な溶媒（例えば、ＴＨＦおよびＮＭＰ［１０：１］）中混合物に約−１０〜０℃で滴下する。混合物を約１時間かけて昇温させて室温とする。反応によって全ての原料アリールクロライドが消費されそうにない場合（ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣまたはＴＬＣによってモニタリング）には、約０℃まで冷却した後に、追加のアルキルグリニャル試薬（１〜５当量）を加え、混合物を再度約１時間かけて昇温させて室温とする。室温で約０．５〜２４時間後、混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。層を分離し、水層を追加の有機溶媒で洗浄する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物をそのまま用いるか、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３７２】
一般的手順Ｋの説明
製造例番号Ｋ．１：２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０３７３】
【化８１】
2009507032.tif 000153
【０３７４】
８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３−クロロピラジン−２−イルアミンおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノンを用いて一般的手順Ｂを使用して製造；１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸第二鉄（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）、およびＮＭＰ（２３ｍＬ）の混合物に約０℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（１６．１ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約１時間かけて昇温させて室温とした。約１時間後、反応液を冷却して約０℃とし、追加の３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１時間かけて昇温させて室温とした。さらに約１時間後に、混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、粗取得物を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのＦＣＣによって精製して、予想の生成物をオフホワイト固体として得た（９．６ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８分；ＭＳｍ／ｚ：２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
一般的手順Ｌ：アルコキシドによるアリールまたはヘテロアリールクロライドの置き換え
【０３７６】
【化８２】
2009507032.tif 000154
【０３７７】
相当するアルコールに市販のナトリウムアルコキシドを加えることで、または約０〜２５℃でアルコールにナトリウム金属をゆっくり加え、適宜にナトリウムが消費されるまでほぼ還流下に加熱することで、ナトリウムアルコキシド（２〜２０当量）のアルコール溶液を調製する。得られたナトリウムアルコキシドのアルコール溶液に室温で、適切に置換されたアリールクロライド（１当量）を加える。混合物を約５０〜８０℃で約１〜６時間加熱し、冷却して室温とする。反応混合物を濾過して粗取得物を単離し、それをそのまま次の段階で用いるか、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得ることができる。あるいは、反応混合物を水と適切な有機溶媒（例：ＥｔＯＡｃ）との間で分配する。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物を、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３７８】
一般的手順Ｌの説明
製造例番号Ｌ．１：２−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０３７９】
【化８３】
2009507032.tif 000155
【０３８０】
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）およびナトリウム（１．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ナトリウムが消費されるまで室温で攪拌し、８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３−クロロピラジン−２−イルアミンおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノンを用いて一般的手順Ｂから製造；１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５０℃で約１時間加した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。単離したベージュ固体を粗取得物のまま次に用いた（０．９８ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８分；ＭＳｍ／ｚ：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
一般的手順Ｍ：置換アセトフェノンの臭素化
【０３８２】
【化８４】
2009507032.tif 000156
【０３８３】
アセトフェノン（１当量）の好適な溶媒（例：ＤＣＭ）溶液を約２０〜２５℃で攪拌しながら、それに臭素（１当量）の好適な溶媒（例：ＤＣＭ）溶液を約１０〜３０分かけて滴下する。滴下完了後、溶液を室温で約１５分間攪拌する。氷冷水を反応溶液に加え、約５〜１０分間攪拌する。有機層を分離し、氷冷水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。油状残留物を適切な溶媒（例：石油エーテル［沸点３０〜６０℃］）中にて約３５〜４５℃で約５〜１０分間攪拌する。磁気撹拌バーを混合物に加え、反応液を高攪拌し、内部温度を約−１０〜−５℃まで低下させて約５〜１０分間経過させる。得られた固体を適切な溶媒（例：石油エーテル［沸点３０〜６０℃］）で約０〜５℃で洗浄する。粗取得物をそのまま用いるか、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３８４】
一般的手順Ｍの説明
製造例番号Ｍ．１：２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−エタノン
【０３８５】
【化８５】
2009507032.tif 000157
【０３８６】
３−クロロアセトフェノン（１８．２ｇ、０．１１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ、２．３ｍｏｌ）溶液を約２０〜２５℃で攪拌しながら、それに臭素（６．００ｍＬ、０．１１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を約１５分かけて滴下した。滴下完了後、得られた淡黄色溶液を室温で約１５分間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）を反応溶液に加え、約５分間攪拌した。有機層を分離し、氷冷水で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、淡黄色油状物を得た（３１．０１ｇ）。その油状残留物を石油エーテル［沸点３０〜６０℃］（５０ｍＬ）とともに約４０℃で約５分間攪拌したところ、ほとんど全ての油状物が溶解していた。磁気撹拌バーを混合物に加え、高攪拌しながら内部温度を約−１０〜−５℃まで低下させた。約−５℃に約５分間保持してから、オフホワイト固体を回収した。結晶固体を氷冷石油エーテル［沸点３０〜６０℃］で洗浄し（４０ｍＬで２回）、真空乾燥して、オフホワイト粉末固体を得た（２３．８ｇ、８２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（１Ｈ）、δ７．８６（１Ｈ）、δ７．５９（１Ｈ）、δ７．４５（１Ｈ）、δ４．４２（２Ｈ）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）Ｒｆ０．５９。
【０３８７】
一般的手順Ｎ：酸を用いるメチル保護アルコールの脱保護
【０３８８】
【化８６】
2009507032.tif 000158
【０３８９】
置換８−メトキシイミダゾピラジン（１当量）を、約２２〜５０℃にて約１〜４時間にわたり酸（例えば４Ｍ臭化水素の酢酸溶液または６Ｍ  ＨＣｌ水溶液）（３０〜５０当量）で処理する。反応時または冷却時に生成物が沈澱する場合は、それを直接濾過し、特性決定し、必要に応じて下記で示した方法でさらに精製する。あるいは、その混合物を減圧下に濃縮し、塩基（飽和ＮａＨＣＯ３溶液など）で中和し、水と有機溶媒（例えばＤＣＭ／ＭｅＯＨ、好ましくは９５：５）で希釈するかそれらの間で分配しても良い。層を分離し、水層を追加の有機溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨなど、好ましくは９５：５）で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物を、好適な溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔ２Ｏなど）を用いる磨砕または結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３９０】
一般的手順Ｎの説明
実施例番号Ｎ．１：３−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オン
【０３９１】
【化８７】
2009507032.tif 000159
【０３９２】
シクロプロピル−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン（実施例番号Ａ．１０．１、０．１５６ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を４Ｍ臭化水素の酢酸溶液（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。約４５分後、混合物をＥｔ２Ｏで処理し、固体をＥｔ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔ２Ｏの順で洗浄しながら濾過した。固体を乾燥機で約１６時間乾燥させて、生成物を白色固体として得た（０．１１５ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７分；ＭＳｍ／ｚ：３６１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９３】
【表６１】
2009507032.tif 000160
【０３９４】
一般的手順Ｏ：アリールまたはヘテロアリールクロライドのアミンによる置き換え
【０３９５】
【化８８】
2009507032.tif 000161
【０３９６】
封管容器中、適切に置換されたアリールクロライド（１当量）およびアミン（１〜１７０当量）を、適切な溶媒または溶媒混合物（例えばＥｔＯＨ、ＡＣＮ、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび／または水、好ましくはＥｔＯＨまたは１，４−ジオキサン）の存在下もしくは非存在下に、約６０〜１２０℃で約１〜２４時間加熱してから、冷却して室温とする。反応混合物を濾過して粗取得物を単離し、それをそのまま次の段階で用いるか、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によって精製し、標的化合物を得ることができる。あるいは、反応混合物を水と適切な有機溶媒（例：ＥｔＯＡｃ）との間で分配する。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離または濾過し、次に減圧下で濃縮しても良い。粗取得物を、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３９７】
一般的手順Ｏの説明
製造例番号Ｏ．１：［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−”］ピラジン−８−イル］メチルアミン
【０３９８】
【化８９】
2009507032.tif 000162
【０３９９】
封管容器中、８ＭメチルアミンのＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３−クロロピラジン−２−イルアミンおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノンを用いて一般的手順Ｂから製造；２．３０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１００℃で約１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、反応混合物を水と塩化メチレンとの間で分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（２．０５ｇ、９１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳｍ／ｚ：２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
【表６２】
2009507032.tif 000163
【０４０１】
実施例番号Ｂ．１：２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４０２】
【化９０】
2009507032.tif 000164
【０４０３】
３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号５、０．０９０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（０．０４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＥ（１０ｍＬ）と次に水（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で約３分間攪拌してから、約９０℃とした油浴に沈めた。約１６時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（表１、方法ｄ）。純粋な分画を合わせ、濃縮し、約１２時間凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２５ｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳｍ／ｚ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例番号Ｃ．１：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４０５】
【化９１】
2009507032.tif 000165
【０４０６】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メタンスルホニルピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号４、０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液（０．２０ｍＬ）の混合物を、室温で約１５時間攪拌した。混合物をＤＭＦで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ｃ）、標題化合物を得た（０．００５ｇ、３０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８分；ＭＳｍ／ｚ：３２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例番号Ｄ．１：４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミン
【０４０８】
【化９２】
2009507032.tif 000166
【０４０９】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メタンスルホニルピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号４、０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および０．５Ｍアンモニアのジオキサン溶液（２．０ｍＬ）の混合物を、約８０℃で約１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた白色固体をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ｃ）、標題化合物を得た（０．００５ｇ、１０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．６分；ＭＳｍ／ｚ：３０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例番号Ｅ．１：４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルアミン
【０４１１】
【化９３】
2009507032.tif 000167
【０４１２】
４−４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例番号Ａ．１、０．１４８ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に約０℃で、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。約３時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．０７０ｇ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４分；ＭＳｍ／ｚ：３９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
実施例番号Ｆ．１：１−（４−４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノピペリジン−１−イル）−エタノン
【０４１４】
【化９４】
2009507032.tif 000168
【０４１５】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルアミン（実施例番号Ｈ．１、０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）懸濁液に室温で、無水酢酸（１０．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００２５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後に、得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＤＣＭ／［２．５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．００６ｇ、３０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．６分；ＭＳｍ／ｚ：４３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例番号１：４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−オール
【０４１７】
【化９５】
2009507032.tif 000169
【０４１８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号４、０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−アミノキヌクリジン・２塩酸塩（０．０５４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の溶液を、約８０℃で約２４時間振盪した。追加のＤＩＥＡ（０．１００ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を減圧下に濃縮してＤＭＳＯを除去した。取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の順で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ中で磨砕し、濾過して標題化合物を得た（０．００７ｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．３分；ＭＳｍ／ｚ：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例番号２：Ｎ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル−ベンズアミド
【０４２０】
【化９６】
2009507032.tif 000170
【０４２１】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（実施例番号Ｄ．１、０．１００ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および無水安息香酸（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を昇温させて約１００℃として約５日間経過させた。混合物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ、３７％水溶液）で処理し、昇温させて約１００℃とした。約４時間後、混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＮａＯＨ水溶液（８Ｎ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を乾燥後に白色固体として得た（０．００５ｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．１分；ＭＳｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
実施例番号３：１−４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル−３−フェニル−尿素
【０４２３】
【化９７】
2009507032.tif 000171
【０４２４】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（実施例番号Ｄ．１、０．２００ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（０．３１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、氷上で１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後に混合物を昇温させて室温とした。さらに約１６時間後、混合物を、室温にてフェニルイソシアネート（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および追加の１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。約３時間後、混合物を水で反応停止し、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＤＣＭで洗浄し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法ｃ）と次に熱ＡＣＮ中での再結晶によって精製して、標題化合物を得た（０．０１９ｇ、７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２分；ＭＳｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例番号４：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン７−オキサイド
【０４２６】
【化９８】
2009507032.tif 000172
【０４２７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号３、３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、オキソン（登録商標）（１６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を加えて、懸濁液を形成した。約１８時間後、有機溶媒を減圧下に除去し、混合物を水で希釈した。生成物を水層とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、水および飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡＣＮ（１：１）を用いるＦＣＣによって精製して、濃縮後に標題化合物を得た（０．２０ｇ、６％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．５分；ＭＳｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例番号５：シクロプロピル−｛６−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−１−オキシピリミジン−２−イル｝−アミン
【０４２９】
【化９９】
2009507032.tif 000173
【０４３０】
シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（実施例番号Ａ．２、０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中混合物を冷却して約０℃とし、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０５３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をゆっくり昇温させて室温とした。約１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮した。粗取得物を、を用いるＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（段階的勾配、９９０：９：１から９８０：１８：２）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．０４２ｇ（５４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳｍ／ｚ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例番号６：３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０４３２】
【化１００】
2009507032.tif 000174
【０４３３】
段階Ａ：８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４３４】
【化１０１】
2009507032.tif 000175
【０４３５】
一頸丸底フラスコに、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１２５ｇ、５６４ｍｍｏｌ）および３−クロロピラジン−２−アミン（１２８．９ｇ、９６５．２ｍｍｏｌ）と次にＡＣＮ（７５０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下に約２４時間攪拌した。反応混合物を冷却して約４５℃としてから、溶媒を減圧下に除去して褐色固体を得た。褐色固体を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、攪拌しながら２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で塩基性とした。混合物を約３０分間攪拌し、５Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で再度酸性とし、ＤＣＭで抽出した（１０００ｍＬで５回）。合わせた有機層を不溶物から濾過し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、次に２．５Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬで４回）、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を、ＴＬＣによって生成物が検出されなくなるまで、繰り返し量のＤＣＭで洗浄しながらフロリジル（Florisil；登録商標）層（直径約７．６ｃｍ（３インチ）×深さ約７．６ｃｍ（３インチ））で溶離した。有機溶媒を減圧下に除去して黄色固体を得て、それを２−プロパノール（５００ｍＬ）に約８０℃で約１５分間懸濁させ、冷却して約３０℃とした。固体を、石油エーテル［沸点３０〜６０℃］（１００ｍＬで２回）およびヘプタン（１００ｍＬで２回）で洗浄しながら濾過して不純物を除去し、４５℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（７８．２ｇ、５５．４％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４８分；ＭＳｍ／ｚ：２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
段階Ｂ：２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４３７】
【化１０２】
2009507032.tif 000176
【０４３８】
８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸第二鉄（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）およびＮＭＰ（２３ｍＬ）の混合物に約０℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（１６．１ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約１時間かけて昇温させて室温とした。約１時間後、反応液を冷却して約０℃とし、追加の３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１時間かけて昇温させて室温とした。さらに約１時間後、混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、粗取得物を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのＦＣＣによって精製して、予想生成物をオフホワイト固体として得た（９．６ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８分；ＭＳｍ／ｚ：２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
段階Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラジン
【０４４０】
【化１０３】
2009507032.tif 000177
【０４４１】
フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４．８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（フロンティア、９．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下に脱気し、Ｎ２を充填し戻した。混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、約１００℃で約１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）と次にＥｔＯＡｃ中での磨砕による精製によって、標題化合物を得た（４．３０ｇ、収率５８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２分；ＭＳｍ／ｚ：３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
段階Ｄ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４４３】
【化１０４】
2009507032.tif 000178
【０４４４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かした２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、オキソン（登録商標）（１３．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）懸濁液を室温で加えた。反応液をこの温度で約１．５時間攪拌し、その時点で水（１リットル）を加え、溶液を約３０分間攪拌したところ、その時点で橙赤色沈澱が生成していた。その沈澱を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．２５ｇ、収率４８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７分；ＭＳｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
段階Ｅ：３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０４４６】
【化１０５】
2009507032.tif 000179
【０４４７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．５０ｇ、３９１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中混合物に、３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（ランカスター（Lancaster）、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約８０℃とした。約１．５時間後、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いるＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（段階的勾配、９９０：９：１、次に９８０：１８：２）によって精製して、濃縮後に油状物を得た。その油状物を最少量のＤＣＭに溶かし、白色沈澱が生成するまでヘプタンを加えた。懸濁液を減圧下に濃縮した。得られた固体をヘプタンで磨砕し、濾過して、標題化合物を得た（１．３６ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例番号７：８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４４９】
【化１０６】
2009507032.tif 000180
【０４５０】
３−クロロピラジン−２−イルアミン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）溶液を加熱して約１５０℃としたものに、約１５分かけて２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノン（ＷＯ２００３  ０００６８２に従って製造；０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）溶液を滴下した。約１５０℃での約３０分間の攪拌後、混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで３回、２Ｎ  ＮａＯＨで６回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（段階的勾配、５：１、３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．０１９ｇ（５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例番号８：３−｛４−［８−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０４５２】
【化１０７】
2009507032.tif 000181
【０４５３】
段階Ａ：８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４５４】
【化１０８】
2009507032.tif 000182
【０４５５】
一頸丸底フラスコに、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１２５ｇ、５６４ｍｍｏｌ）および３−クロロピラジン−２−アミン（１２８．９ｇ、９６５．２ｍｍｏｌ）と次にＡＣＮ（７５０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下に約２４時間攪拌した。反応混合物を冷却して約４５℃としてから、溶媒を減圧下に除去して褐色固体を得た。褐色固体を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、攪拌しながら２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で塩基性とした。混合物を約３０分間攪拌し、５Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で再度酸性とし、ＤＣＭで抽出した（１０００ｍＬで５回）。合わせた有機層を不溶物から濾過し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、次に２．５Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬで４回）、２．５ＮＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を、ＴＬＣによって生成物が検出されなくなるまで、繰り返し量のＤＣＭで洗浄しながらフロリジル（登録商標）層（直径約７．６ｃｍ（３インチ）×深さ約７．６ｃｍ（３インチ））で溶離した。有機溶媒を減圧下に除去して黄色固体を得て、それを２−プロパノール（５００ｍＬ）に約８０℃で約１５分間懸濁させ、冷却して約３０℃とした。固体を、石油エーテル［沸点３０〜６０℃］（１００ｍＬで２回）およびヘプタン（１００ｍＬで２回）で洗浄しながら濾過して不純物を除去し、４５℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（７８．２ｇ、５５．４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４８分；ＭＳｍ／ｚ：２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
段階Ｂ：８−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４５７】
【化１０９】
2009507032.tif 000183
【０４５８】
（シクロプロピルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（α・エーサー、２０．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＥ（１００ｍＬ）懸濁液を約−３０℃〜−４０℃に維持しながら、それに２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２０．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。約−３０℃〜−４０℃で約１時間攪拌後、８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．７４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、約８５℃で約２時間攪拌し、その時点でＮａ２ＣＯ３（２．７０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加え、加熱を約１５時間続けた。冷却して室温とした後、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌとＣＨＣｌ３との間で分配し、水相をＣＨＣｌ３でさらに２回洗浄した。合わせた有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌで６回抽出した。合わせた水相をＮａＯＨでアルカリ性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および濃縮後、粗取得物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配３０％から１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３．７７ｇ（６１％）を橙赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
段階Ｃ：８−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４６０】
【化１１０】
2009507032.tif 000184
【０４６１】
フラスコに、８−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．８４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（フロンティア、８．２７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．２９ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を、Ａｒをそれに約５分間吹き込むことで脱気してから、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９８１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、約１００℃で約１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭおよび水に取った。セライト（登録商標）層で濾過した後、有機層を分離し、水層をＤＣＭでさらに約５回抽出し、各抽段階でセライト（登録商標）で濾過して乳濁を解消した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配２０％から８０％ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残留物について、ＤＣＭへの再溶解および再濃縮を２回行って、標題化合物５．１６ｇ（６０％）を緑様固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．４３分；ＭＳｍ／ｚ：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
段階Ｄ：８−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４６３】
【化１１１】
2009507032.tif 000185
【０４６４】
８−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．１６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、オキソン（登録商標）（１６．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。高撹拌を約４時間行った後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配５０％から１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残留物について、ＤＣＭでの再溶解および再濃縮を３回行って、標題化合物４．７７ｇ（８５％）を黄色様固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
段階Ｅ：３−｛４−［８−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０４６６】
【化１１２】
2009507032.tif 000186
【０４６７】
８−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（ＴＣＩ−ＵＳ、３．６５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液を、約８５℃で約２日間加熱した。冷却して室温とした後、沈澱が生成しており、それを濾過し、ＡＣＮで洗浄し、真空乾燥し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ、次に定組成の１００％ＥｔＯＡｃの勾配）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残留物について、ＤＣＭへの再溶解および再濃縮を３回行って無色泡状物を得て、それを約５５℃および約２１Ｔｏｒｒで約１６時間真空乾燥して、標題化合物１．８０９ｇ（５６％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０１分；ＭＳｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例番号９：３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン７−オキサイド
【０４６９】
【化１１３】
2009507032.tif 000187
【０４７０】
３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例番号Ｆ．１．３２、１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４２．０ｍＬ）に溶かした。オキソン（５．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶かし、反応液に加えた。反応液を約１５時間高攪拌した。水およびＤＣＭを加え、層を分離した。水溶液をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、ＥｔＯＡｃと次に５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのシリカゲルによるクロマトグラフィー精製を行って、濃縮およびＥｔ２Ｏでの磨砕後に標題化合物を得た（０．１２５ｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例番号１０：シクロプロピル−｛４−［７−オキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
【０４７２】
【化１１４】
2009507032.tif 000188
【０４７３】
３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン７−オキサイド（実施例番号９、０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）中で攪拌した。シクロプロピルアミン（０．１０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉バイアル中にて約８０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濾過した。固体をＡＣＮおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＨ中で加熱し、濾過して、乾燥後に標題化合物を得た（０．０７５ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳｍ／ｚ：４１３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例番号１１：シクロプロピル−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−オキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
【０４７５】
【化１１５】
2009507032.tif 000189
【０４７６】
シクロプロピル−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−オキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン（実施例番号４、０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）中で攪拌した。シクロプロピルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を密閉バイアル中にて約８０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濾過した。固体をＡＣＮおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＨ中で加熱し、濾過して、乾燥後に標題化合物を得た（０．０８２ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．９６分；ＭＳｍ／ｚ：３６３．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例番号１２：６−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４７８】
【化１１６】
2009507032.tif 000190
【０４７９】
６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、（実施例番号Ｆ．１．３４、０．２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３０６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（ストレム、０．０１９４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、水（０．６４５ｍＬ）およびジオキサン（３．３５ｍＬ）中で合わせた。反応液を窒素で脱気し、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．２２７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約９５℃で終夜加熱した。反応液をシリカゲル層上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで溶離した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。エタノール（７．５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（７．５ｍＬ）および１０％パラジウム／炭素（０．０５０ｇ）を加えた。反応液を水素でパージし、水素風船下に約４時間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮した。残留物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＦＣＣによって精製し、次にヘプタンで磨砕して、乾燥後に標題化合物を得た（０．１６ｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５２分；ＭＳｍ／ｚ：３６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例番号１３：３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０４８１】
【化１１７】
2009507032.tif 000191
【０４８２】
段階Ａ：８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４８３】
【化１１８】
2009507032.tif 000192
【０４８４】
２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１０７．３１ｇ、４４２．８９ｍｍｏｌ）および３−クロロピラジン−２−アミン（９８．００ｇ、７５６．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８００ｍＬ）中混合物を還流下に約２０時間攪拌した。反応混合物を冷却して約２５℃としてから、得られた固体を回収した。濾液溶媒を減圧下に除去して、褐色固体を得た。この濾過は、ＡＣＮ除去に関連する突沸を防ぐために行った。合わせた固体を水（７５０ｍＬ）に懸濁させ、攪拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ（７５０ｍＬ）で塩基性とした。約３０分後、生成物をＤＣＭとの間で分配し（１０００ｍＬで９回）、不溶物から濾過して、抽出工程を行いやすくした。有機抽出液を合わせ、２．５Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬで４回）とともに攪拌した。有機層を最終的に２．０Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、フロリジル（登録商標）層（直径約７．６ｃｍ（３インチ）×深さ約７．６ｃｍ（３インチ））で濾過して、最初の原料を除去した。フロリジル（登録商標）層を、ＴＬＣによって生成物が検出されなくなるまで繰り返し量の溶媒で洗浄した。有機溶媒を減圧下に除去して、黄色固体を得た。固体をＩＰＡ（２００ｍＬ）に約８０℃で約１５分間懸濁させ、冷却して約２０℃とした。固体を回収し、氷冷ＩＰＡ（４０ｍＬで２回）、次に石油エーテル［沸点３０〜６０℃］（８０ｍＬで３回）で洗浄して不純物を除去した。固体を約７０℃で終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色粉末状固体として得た（６９．７５ｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．７０分；ＭＳｍ／ｚ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
段階Ｂ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４８６】
【化１１９】
2009507032.tif 000193
【０４８７】
攪拌機を取り付けた３頸反応フラスコに、８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４０．００ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸第二鉄（２．６６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９７０ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（８６ｍＬ）を加えた。フラスコに窒素を入れ、冷却して約−５〜０℃として（アセトン／ドリコールド（DriKold）冷却浴）から、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（１５０ｍＬ）を約２０分かけて滴下した。滴下完了後、反応液をこの温度で約１５分間攪拌してから、冷却浴を外した。反応混合物を約１時間かけて昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を水（１０００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）とともに約１５分間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）層で濾過して塩を除去した。セライト（登録商標）層を擦り、ＥｔＯＡｃとともに攪拌した（２５０ｍＬで３回）。塩基性水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水で洗浄し（３５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、フロリジル（登録商標）層で濾過して、最初の原料を除去した。溶媒を除去して黄色固体を得て、それを沸騰ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）で処理し、冷却して約１５℃とし、石油エーテル［沸点３０〜６０℃］（２５０ｍＬ）を攪拌しながら加えた。固体を濾過し、石油エーテル［沸点３０〜６０℃］で洗浄し（５０ｍＬで３回）、７０℃で真空乾燥して、標題化合物を淡黄色粉末状固体として得た（２３．２５ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４２分；ＭＳｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
段階Ｃ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４８９】
【化１２０】
2009507032.tif 000194
【０４９０】
トリフェニルホスフィン（４．２８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．８３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９０．０ｍＬ）の混合物を約１００℃で約２０分間加熱し、次に２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１０．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（１２．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）、および酢酸セシウム（１５．６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約１００℃で約１７時間加熱し、混合物を水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。層を約２０分間攪拌し、セライト（登録商標）層（直径１０ｃｍ×高さ４ｃｍ）で濾過して不溶物を除去した。セライト（登録商標）層をＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬで２回）。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、フロリジル（登録商標）層（直径１０ｃｍ×高さ４．５ｃｍ）で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）とともに攪拌し、追加のＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄しながら濾過して固体を得て、それをさらにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、追加のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、約５５〜６５℃で真空乾燥して、粗生成物７．８７ｇを得た。この取得物をさらに、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（４：１から７：３から３：２）の段階的勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン／２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの約３：１混合物５．２６ｇ（２６％）を得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いることができる。未反応の原料を回収し、それを前記反応条件で再度処理することで、追加の生成物を得ることができる。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．１４分；ＭＳｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
段階Ｄ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４９２】
【化１２１】
2009507032.tif 000195
【０４９３】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．２６ｇ、純度約７５％、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、オキソン（登録商標）（１３．１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）溶液を加えた。約１６時間後、混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの段階的勾配（３：１から３：２から１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物豊富な分画を熱ＡＣＮから結晶化させた。得られた固体を、追加のＡＣＮで洗浄しながら濾過し、約７０℃で約２時間真空乾燥して、標題化合物１．１９ｇ（２８％）を得た。カラム分画および濾液をさらに精製することで、追加の生成物を得ることができる。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
段階Ｅ：３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０４９５】
【化１２２】
2009507032.tif 000196
【０４９６】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中混合物に、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（ランカスター、０．７９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して約８０℃とした。約１６時間後、混合物を追加の３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（ランカスター、０．２０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、約８０℃でさらに約４時間加熱した。混合物をシリカゲル層で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶液を溶媒留去し、エーテルで磨砕し、濾過した。固体を熱メタノール（約１０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却し、溶媒を留去した。得られた固体を１００℃で真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．８８ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．３８分；ＭＳｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、融点：１７３．８〜１７４．５℃。
【０４９７】
実施例番号１４：３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０４９８】
【化１２３】
2009507032.tif 000197
【０４９９】
段階Ａ：８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５００】
【化１２４】
2009507032.tif 000198
【０５０１】
一頸丸底フラスコ中に、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１２５ｇ、５６４ｍｍｏｌ）および３−クロロピラジン−２−アミン（１２８．９ｇ、９６５．２ｍｍｏｌ）と次にＡＣＮ（７５０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下に約２４時間攪拌した。反応混合物を冷却して約４５℃としてから、溶媒を減圧下に除去して褐色固体を得た。その褐色固体を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、攪拌しながら２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で塩基性とした。次に、混合物約３０分間攪拌してから、５Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で再度酸性とし、ＤＣＭで抽出した（１０００ｍＬで５回）。合わせた有機層を不溶物から濾過し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、次に２．５Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬで４回）、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を、ＴＬＣによって生成物が検出されなくなるまで繰り返し量のＤＣＭで洗浄しながらフロリジル（登録商標）層（直径約７．６ｃｍ（３インチ）×深さ約７．６ｃｍ（３インチ））で溶離した。有機溶媒を減圧下に除去して黄色固体を得て、それを２−プロパノール（５００ｍＬ）に約８０℃で約１５分間懸濁させ、冷却して約３０℃とした。固体を、石油エーテル［沸点３０〜６０℃］（１００ｍＬで２回）およびヘプタン（１００ｍＬで２回）で洗浄しながら濾過して不純物を除去し、４５℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（７８．２ｇ、５５．４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４８分；ＭＳｍ／ｚ：２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
段階Ｂ：２−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５０３】
【化１２５】
2009507032.tif 000199
【０５０４】
脱水ＩＰＡ（２５ｍＬ）およびナトリウム（０．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ナトリウムが消費されるまで還流加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３−クロロピラジン−２−イルアミンおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノンを用いて一般的手順Ｂから製造；２．０ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約２時間還流加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた固体をヘプタンで磨砕して、標題化合物１．５２ｇ（７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳｍ／ｚ：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
段階Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５０６】
【化１２６】
2009507032.tif 000200
【０５０７】
２−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．４３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（フロンティア、１．９６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を脱気したものに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２３３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を約１００℃で約４時間加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配、１００％／０％から５０％／５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．０５ｇ（５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．４５分；ＭＳｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
段階Ｄ：２−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５０９】
【化１２７】
2009507032.tif 000201
【０５１０】
２−（４−フルオロ−フェニル）−８−イソプロポキシ−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．０２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）（４１ｍＬ）溶液に、オキソン（登録商標）（３．１７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をＭｅＯＨおよびＡＣＮで順次磨砕して、標題化合物０．３８７ｇ（３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．６９分；ＭＳｍ／ｚ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
段階Ｅ：３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０５１２】
【化１２８】
2009507032.tif 000202
【０５１３】
２−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（ＴＣＩ−ＵＳ、０．２０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）懸濁液を、約８０℃で終夜加熱して透明溶液を得た。反応混合物を冷却して室温とし、揮発分を留去し、得られた残留物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して白色固体を得て、それをヘプタンで磨砕して標題化合物０．１０９ｇ（６４．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０１分；ＭＳｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例番号１５：｛５−クロロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−シクロプロピルアミン
【０５１５】
【化１２９】
2009507032.tif 000203
【０５１６】
シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（実施例番号Ａ．２．１、０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中混合物を還流しながら、それにトリクロロイソシアヌル酸（０．００１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却して室温とし、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０から０：１００）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．０１５ｇ（２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．７１分；ＭＳｍ／ｚ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例番号１６：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−オキサイド
【０５１８】
【化１３０】
2009507032.tif 000204
【０５１９】
２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例番号Ｆ．１Ａ、０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、冷却して約０℃とした。混合物にｍ−ＣＰＢＡ（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を約５分間かけて加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約４時間後にＮａ２ＣＯ３および水で処理した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／［２．５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ］（９６：４）を用いるＦＣＣによって精製して、濃縮後に標題化合物を得た（０．０５０ｇ、８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．６分；ＭＳｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例番号１７：３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
【０５２１】
【化１３１】
2009507032.tif 000205
【０５２２】
３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例番号Ａ．９．１９、０．０８５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、室温にて２．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．３６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。約４日後、混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ（０．９０ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で中和し、ＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮して、標題化合物を得た（０．０３６ｇ、４５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．９分；ＭＳｍ／ｚ：４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例番号１８：８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５２４】
【化１３２】
2009507032.tif 000206
【０５２５】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（製造例番号３、１．０１２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、オキソン（登録商標）（１８．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えて懸濁液を形成した。約５日後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−オキサイドをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、オキシ塩化リン（ＩＩＩ）（０．４６ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、混合物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配５０％から１００％ＥｔＯＡｃ）シリカゲルクロマトグラフィーを用いるによって精製した。濃縮後、残留物についてＤＣＭへの再溶解および再濃縮を２回行って、標題化合物０．０５２９ｇ（４％、２段階で）を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４２分；ＭＳｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例番号１９：３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０５２７】
【化１３３】
2009507032.tif 000207
【０５２８】
段階Ａ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メトキシメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５２９】
【化１３４】
2009507032.tif 000208
【０５３０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かした２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例番号Ｆ．１Ａ、４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、オキソン（登録商標）（２１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）懸濁液を室温で加えた。反応液をこの温度で約１．５時間攪拌し、その時点でＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、溶液をさらに１０分間攪拌し、その時点で有機層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた黄色固体を熱ＡＣＮから再結晶して、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン中に３〜１０％の不純物を含むものとして標題化合物を得た（２．０５ｇ、収率約４７％）。
【０５３１】
段階Ｂ：３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０５３２】
【化１３５】
2009507032.tif 000209
【０５３３】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン３．０５ｇ、７．９５ｍｍｏｌ中に約２〜３％の不純物を含むもの）を入れた丸底フラスコ中、ＡＣＮ（７０ｍＬ）に溶かし、それに３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（ランカスター、４．１ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に加熱して約８０℃として約３時間経過させた。この後、反応液を冷却して室温とし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）を用いて２００〜３００ｍｇずつのバッチで精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた沈澱を水層から濾過し、終夜真空乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（０．０５４ｇ、収率１．５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳｍ／ｚ．４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
2009507032.tif 000225