(57)【要約】  医療器具（４０）であって、その上に薬剤充填小胞（１０）を有する医療器具本体を含む前記医療器具（４０）。小胞は超音波反応性であり、超音波刺激により薬剤を放出する。また、超音波反応性である薬剤充填小胞を使用して、医療器具からの薬剤放出を制御する方法も提供される。
2009525127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）医療器具本体；及び
（ｂ）医療器具本体上に配置された複数の小胞
を含む医療器具であって、
複数の小胞は治療薬を含有し、複数の小胞は超音波エネルギーに暴露された時に治療薬を放出することを特徴とする、前記医療器具。
【請求項２】
小胞はミセルである、請求項１の医療器具。
【請求項３】
ミセルは両親媒性ブロック共重合体を含む、請求項２の医療器具。
【請求項４】
小胞は、医療器具本体を被覆するコーティングの外表面上に配置される、請求項１の医療器具。
【請求項５】
コーティングはポリマーコーティングである、請求項４の医療器具。
【請求項６】
コーティングは金属又は金属酸化物コーティングである、請求項４の医療器具。
【請求項７】
コーティング上に配置された半透性バリア層をさらに含む、請求項４の医療器具。
【請求項８】
バリア層はポリマーコーティングである、請求項７の医療器具。
【請求項９】
小胞は、医療器具本体を被覆するコーティング内に配置される、請求項１の医療器具。
【請求項１０】
コーティングはポリマーコーティングである、請求項９の医療器具。
【請求項１１】
コーティングは金属又は金属酸化物コーティングである、請求項９の医療器具。
【請求項１２】
コーティング上に配置された半透性バリア層をさらに含む、請求項９の医療器具。
【請求項１３】
バリア層はポリマーコーティングである、請求項１２の医療器具。
【請求項１４】
医療器具本体の表面は多孔性である、請求項１の医療器具。
【請求項１５】
小胞は、医療器具本体の多孔性表面の孔内に配置される、請求項１４の医療器具。
【請求項１６】
医療器具本体の多孔性表面上に配置された半透性バリア層をさらに含む、請求項１４の医療器具。
【請求項１７】
バリア層はポリマーコーティングである、請求項１６の医療器具。
【請求項１８】
医療器具本体は１つ又はそれ以上のリザーバーを含む、請求項１の医療器具。
【請求項１９】
小胞は医療器具本体のリザーバー内に配置される、請求項１８の医療器具。
【請求項２０】
医療器具本体の表面上に配置された半透性バリア層をさらに含む、請求項１８の医療器具。
【請求項２１】
バリア層はポリマーコーティングである、請求項２０の医療器具。
【請求項２２】
医療器具からの薬剤放出を制御する方法であって、
（ａ）請求項１の医療器具を提供する工程；
（ｂ）医療器具を患者の体に入れる工程；及び
（ｃ）複数の小胞を超音波エネルギーに暴露して治療薬を放出させる工程、
を含む前記方法。
【請求項２３】
超音波エネルギーは、患者の体の外にある供給源からである、請求項２２の方法。
【請求項２４】
超音波エネルギーは、患者の体の中にある供給源からである、請求項２２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤被覆医療器具とそこからの薬剤放出を制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの移植性医療器具は、器具の有効性を改良するように作用する薬剤又は治療薬で被覆される。このような薬剤被覆移植性医療器具の１つの例はステントである。ステントは、臓器又は血管に挿入するように設計されるメッシュ様パターンで形成される管状構造体である。例えば冠状動脈ステントは、血管形成術により開いた後に、詰まった部分の冠状動脈中に入れられる。ステントは、新しく広がった冠状動脈の永久的足場となる。しかし多くの場合に、ステントを入れた血管は、種々の生物学的プロセス(組織治癒と再生、瘢痕生成、刺激、及び細胞の過度の増殖に至る免疫反応を含む）のために、再度詰まる（再狭窄として知られている）。従って多くのステントは、再狭窄を引き起こすプロセスを阻害するように作用する薬剤（例えばパクリタキセル）で被覆される。
【発明の開示】
【０００３】
薬剤被覆ステントからの薬剤放出速度を制御することが好ましい。多くのステントコーティングは、薬剤が分散されたポリマーマトリックスから作成される。薬剤放出は、ポリマーコーティング外への拡散速度により影響を受けるため、ステントからの薬剤放出を制御するための初期のアプローチは、ポリマーコーティングの組成を変化させることである。これらの初期のアプローチでは、ステントの薬剤放出速度は、ステントに適用されるコーティング組成物の特定の薬剤放出特性により固定される。しかし医師は、個々の患者のニーズによりステントからの薬剤放出を変更したい場合がある。ある特定の患者の再狭窄を防ぐための最適な治療法は、他の患者とは異なる時点で異なる薬剤投与を必要とする。
【０００４】
ある実施態様において本発明は、医療器具本体とその上に配置された複数の薬剤含有小胞とを含む医療器具を提供する。複数の薬剤含有小胞は、超音波エネルギーに暴露されると薬剤を放出する。
【０００５】
別の実施態様において本発明は薬剤放出を制御する方法であって、複数の薬剤を含有し超音波に反応する複数の小胞をその上に有する医療器具本体を含む医療器具を提供する工程、患者の体に医療器具を入れる工程、及び医療器具上の小胞を超音波エネルギーに暴露して薬剤を放出させる工程、とを含む上記方法を提供する。
【０００６】
本発明は、例示目的であって本発明を限定するものではない以下の詳細な説明と図面から、より詳細に理解されるであろう。
【０００７】
本発明は、その上に複数の薬剤含有小胞が配置された医療器具本体を含む医療器具を提供する（本発明において特に明記しない場合は、用語「薬剤」と「治療薬」は同義に使用される）。本明細書において小胞は、超音波エネルギーに暴露された時、その中に含有された薬剤を放出する超音波反応性薬剤担体である。小胞は、非暴露条件下では（すなわち、超音波エネルギーに暴露されない時）その中に含有された薬剤を保持する充分な構造的安定性を有するが、超音波エネルギーに暴露された時は不安定になって保持された薬剤を放出する。小胞は薬剤を保持できる任意の担体であり、例えばミセル、リポソーム、ナノ粒子、泡、微泡、微小球、マイクロカプセル、包接結合小胞、又は六角形のＨＩＩ相構造体の任意のものであり、任意の超音波反応性材料、例えば超音波反応性脂質、タンパク質性材料、ポリマー材料、炭水化物、又は界面活性剤で製造される。小胞は、天然の材料、合成材料、又は半合成材料から作成することができる。
【０００８】
本発明の小胞は、１つ又はそれ以上の空隙を規定する１つ又はそれ以上の膜を有することができる。例えば小胞は、単層又は多層（例えば２層又は３層）を有することができる。小胞が２つ以上の膜を有する場合、かかる膜は同心性でもよい。膜は実質的に固体、多孔性、又は半多孔性でもよい。本発明で使用される小胞は好ましくは球形であり、薬剤担体として作用するのに適したサイズであり、好ましくは２ｎｍ〜３０ｎｍの範囲の半径である。しかし本発明の範囲内で他の形やサイズも可能である。
【０００９】
図１において本発明の小胞はミセル５０である。ミセルは、疎水性炭化水素鎖１６に結合した極性の親水性末端基１４を有する両親媒性分子１２から作成することができる。水溶液中で両親媒性分子１２は球形凝集物を生成し、ここで分子の親水性の極性のヘッド１４は水性の外部環境に暴露され、疎水性テイル１６はミセル５０のコア１８を形成する。治療薬１５は、当該分野で公知の方法によりミセルコア１８中に導入され、例えば溶液中の薬剤をミセル形成性両親媒性分子１２と混合し、次に凝集を促進し、溶液の超音波処理により薬剤を封入する。
【００１０】
さらに、ミセル５０は、Rapoportらの米国特許第６，６４９，７０２号（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載のPluronic P-105トリブロックポリマーのような超音波反応性物質から作成される。これらのポリマーミセルは種々の方法で安定化されて、有効な薬剤送達担体となり、体液で希釈される時の分解を阻止する。かかる安定化法には、ミセルコアの直接ラジカル架橋、低濃度植物油の導入、又はミセルコア中の温度応答性の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）ヒドロゲルの重合がある。さらにこれらのPluronic P-105トリブロックミセルは、超音波エネルギーに暴露すると薬剤を放出することができる。理論に拘束されるつもりは無いが、この薬剤放出作用は、ミセルからの超音波誘導性の薬剤拡散により、又は音響衝撃波が一過性空洞形成を引き起こす時のミセル撹乱により、ミセルを破壊して、薬剤を流出させる時に起きると考えられる。
【００１１】
本発明のある実施態様で図２と３において、薬剤含有小胞１０は、医療器具４０の本体の上に直接または間接に配置される。図２に示すように医療器具４０は、医療器具本体２０と、医療器具本体２０の外表面上に直接配置された小胞１０とを含む。あるいは図３に示すように、医療器具４０は、医療器具本体２０、医療器具本体２０上に配置されたコーティング層３０、及びコーティング層３０の表面上に配置された薬剤含有小胞１０を含む。
【００１２】
小胞１０は、当該分野で公知の任意の方法、例えば小胞コーティング溶液を用いてスプレーコーティング、ロールコーティング、又はディップコーティングにより、医療器具本体２０の外表面又はコーティング層３０の外表面に塗布することができる。図４に示す薬剤放出プロフィールにおいて、小胞１０は医療器具本体２０又はコーティング３０の外表面上にあるため、小胞１０から放出される薬剤は外部環境（すなわち、周りの液体又は組織）に入り、薬剤放出速度の急激な上昇を引き起こす。超音波刺激が無くなると、小胞１０は安定な薬剤保持状態に戻り、未放出薬剤が小胞１０中に密封される。
【００１３】
図４に示すように及び本発明の他の実施態様に適用できるように、薬剤放出は、超音波パルスの持続に応答するオン／オフ法（超音波オン／オフ点を示す矢印によりグラフで示される）により制御される。薬剤が小胞から枯渇していない場合、遅い時期の超音波エネルギーの繰り返しパルスは別の用量の薬剤放出を開始させる（グラフで薬剤放出の第２の上昇で示される）。あるいはある実施態様では、小胞は超音波暴露の停止後に、安定な薬剤保持状態に戻らない。むしろ小胞は永久に不安定化され、超音波刺激が停止後も薬剤の連続的放出がある。さらにある実施態様において、放出が必要になるまで、小胞は薬剤を完全に捕捉する。あるいはある実施態様において、小胞は薬剤を完全に捕捉せず、超音波刺激が無くてもある程度の薬剤の連続的放出がある。かかる実施態様において超音波刺激は、薬剤放出速度をベースラインレベルより上昇させる。
【００１４】
本発明のある実施態様で図５において、医療器具４０は、その上にコーティング３０を有する医療器具本体２０と、コーティング３０内に取り込まれた薬剤含有小胞１０とを含む。ある実施態様においてコーティング３０は、ポリマーマトリックス中に小胞１０が埋め込まれたポリマー層である。小胞１０は、薬剤含有小胞１０をポリマー溶液とともに混合し、当該分野で公知のコーティング法（例えば、スプレーコーティング又はディップコーティング）により医療器具２０に混合物を塗布することにより、ポリマー層に取り込まれる。超音波刺激により薬剤が小胞１０から放出され、薬剤は直接外部環境に入る代わりに、まずポリマー材料中に拡散する。図６の薬剤放出プロフィールにおいてこの実施態様は、マトリックス制御薬剤放出機構に典型的な２相薬剤放出プロフィールを有する。ポリマー層の上又は表面に最も近い小胞１０は、後に周りの液体又は組織中に直接薬剤を放出する。小胞１０からポリマー相の奥への薬剤放出は、より長い拡散時間が必要である。すなわち薬剤放出の最初の上昇があり、次に薬剤拡散速度が徐々に低下する。
【００１５】
再度、別の実施態様で図５においてコーティング３０は、多孔性金属酸化物又は孔のネットワークを有する金属酸化物から作成される。この金属層を生成するのに使用される金属の例には、イリジウム、チタン、クロム、及びこれらの酸化物がある。この多孔性金属酸化物又は金属酸化物層は、当該分野で公知の種々のコーティング法又は沈着法（例えば、電気メッキ、スプレーコーティング、ディップコーティング、スパッタリング、化学蒸着、又は物理蒸着）により、医療器具本体２０に塗布することができる。多孔ネットワークの奥深くにある薬剤は、表面近くの薬剤より長い拡散時間が必要なため、この実施態様の薬剤放出プロフィールは図６に示すのものに似ている。
【００１６】
別の実施態様で図７において医療器具４０は、多孔性表面３２を有する医療器具本体２０を含む。多孔性表面３２は、医療器具本体２０の表面を微小粗化法（microroughening）（例えば、反応性プラズマ処理、イオン衝撃、又はマイクロエッチング）を用いて処理することにより作成することができる。薬剤含有小胞１０は種々の方法（スプレーコーティング、ディップコーティング、真空浸漬、又は電気泳動的移動）により、多孔性表面３２内に埋め込むことができる。この実施態様の薬剤放出速度は、図６に示すものに似ている。２相薬剤放出プロフィールがあり、まず超音波刺激により薬剤の初期の放出上昇があり、次に、多孔性ネットワークの奥深くにある薬剤は表面近くの薬剤より長い拡散時間が必要なため、速度が徐々に低下する。
【００１７】
別の実施態様で図８において医療器具４０は、その上に配置されたリザーバー層３６を有する医療器具本体２０を含む。薬剤含有小胞１０はリザーバー層３６中に取り込まれ、半透性バリア層３８がリザーバー層３６上に配置される。リザーバー層３６は、本発明の任意の実施態様に記載の任意の小胞含有層である。医療器具４０がリザーバー層３６を含むこれらの実施態様において、医療器具４０は当該分野で公知の制御薬剤放出のリザーバー拡散系を構成する。リザーバー拡散系は、薬剤分子の通過速度を限定する半透性バリアにより、高濃度リザーバーの薬剤が外部環境から分離されるように設計される。薬剤拡散速度は限定されているため、バリアの最大拡散能力を満足するのに必要な臨界レベルを超えると、薬剤濃度が臨界レベル以下になるまで、薬剤放出速度は経時的に一定になる。
【００１８】
かかる実施態様において超音波活性化により、薬剤は小胞１０からリザーバー層３６中に放出され、リザーバー層３６内の薬剤の濃縮リザーバーを形成する。バリア層３８は、律速バリアとなり、薬剤がリザーバー層３６から周りの液体又は組織に拡散する速度を制限する。超音波刺激が継続すると、リザーバー層３６中の薬剤濃度が、バリア層３８を通過する拡散速度が最大であるある臨界レベルを超える。オン／オフ超音波刺激によるこれらの実施態様の薬剤放出速度を示す図９から明らかなように、超音波刺激が停止した後もステントからの一定速度の薬剤放出がある。この一定の薬剤放出速度は、リザーバー層３６中の薬剤濃度が、バリア層３８の最大拡散能力を満足するのに必要な臨界レベル以下になるまで続く。バリア層３８は、薬剤透過性ポリマーのような半透性物質を含み得る。
【００１９】
別の実施態様において医療器具の本体は、例えば米国特許出願第２００３／０１９９９７０号（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載のリザーバーのような、小胞が充填される小胞リザーバーを有する。このような別の実施態様で図１０において、医療器具４０は、１つ又はそれ以上の貫通開口部（through-openings）６０を有する医療器具本体２２を含む。貫通開口部６０は、レーザードリル加工、電気機械加工、化学エッチング、又は当該分野で公知の他の方法により作成される。貫通開口部６０はさらに、薬剤含有小胞１０を充填される。図１１に示すように貫通開口部６０はさらに、ポリマーマトリックスのような充填物質６２を充填される。図１２に示すように医療器具本体２２は、貫通開口部６０が半透性バリア層６４でカバーされるように被覆される。充填物質６２及びバリア層６４は、同じかまたは異なる物質から作成され、同時又は順次適用することができる。この実施態様は、図８の実施態様について記載したようなリザーバー拡散系として機能し得る。
【００２０】
別の実施態様で図１３において小胞リザーバーは、貫通開口部の代わりに凹部７０でもよい。凹部７０は、溝、ピット、へこみ、又は医療器具本体の全深さを超えない医療器具本体２４の表面上の他の開口部でもよい。凹部７０は、レーザードリル加工、電気機械加工、化学エッチング、又は当該分野で公知の他の方法により作成される。凹部７０は、薬剤含有小胞１０を充填される。図１４に示すように凹部７０はさらに、ポリマーマトリックスのような充填物質６２を充填される。図１５に示すように医療器具本体２４は、凹部７０が半透性バリア層６４でカバーされるように被覆される。充填物質６２及びバリア層６４は、同じかまたは異なる物質から作成され、同時又は順次適用することができる。この実施態様は、図８の実施態様について記載したようなリザーバー拡散系として機能し得る。
【００２１】
本発明はまた、医療器具からの薬剤放出を制御する方法であって、（１）複数の薬剤を含有する超音波反応性小胞をその上に有する医療器具本体を含む医療器具を提供する工程、（２）患者の体に医療器具を入れる工程、及び（３）複数の小胞を超音波エネルギーに暴露して治療薬を放出させる工程とを含む上記方法を提供する。超音波エネルギーは、患者の体の外部（経胸壁超音波）から、又は内部（例えば、経食道、内視鏡、又は血管内超音波）から適用される。小胞からの薬剤放出の量と時間は、ユーザーが制御できる種々の因子（例えば、周波数、出力密度、及び超音波暴露の時間を含む）により決定される。
【００２２】
本発明の医療器具は、超音波反応性の薬剤運搬性小胞［例えば、カテーテル、ガイドワイア、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、管腔内ペービングシステム（paving systems）、ペースメーカー、電極、鉛、細動除去器、関節及び骨インプラント、血管アクセスポート、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、縫合、人工心臓、神経刺激器、移植蝸牛刺激装置、食道、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、小腸、胃、膵臓、卵巣、子宮、軟骨、目、骨など］とともに使用することができる。
【００２３】
本発明の小胞中の治療薬は、任意の薬剤学的に許容される物質（例えば、非遺伝子性治療薬、生体分子、小分子、又は細胞）である。
【００２４】
非遺伝子性の治療薬の例には、抗血栓形成物質、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセル状プロスタグランジンＥ１を含む)、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；抗増殖物質、例えばエノキサパリン、アンギオペクチン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、平滑筋細胞増殖を阻止できるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸；抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミン；抗新生物／抗増殖剤／抗分裂剤、例えばパクリタクセル、エポチロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン類、エンドスタチン、トラピジル、ハロフギノン、及びアンギオスタチン；抗癌剤、例えばｃ−ｍｙｃ癌遺伝子のアンチセンスインヒビター；抗微生物剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノ配糖体、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物又は塩；バイオフィルム合成インヒビター、例えば非ステロイド抗炎症剤、及びキレート物質、例えばエチレンジアミン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）、エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、及びこれらの混合物；抗生物質、例えばゲンタマイシン、リファムプシン、ミノサイクリン、及びシプロフロキサシン；キメラ抗体及び抗体断片を含む抗体；麻酔剤、例えばリドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン；酸化窒素；酸化窒素（ＮＯ）ドナー、例えばリンシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−炭水化物付加物、ポリマーもしくはオリゴマー性ＮＯ付加物；抗凝固剤、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物；ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワーファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジンインヒビター、血小板凝集インヒビター、例えばシロスタゾール及びダニ抗血小板因子；血管細胞増殖促進剤、例えば増殖因子、転写アクチベーター、及び翻訳プロモーター；血管細胞増殖インヒビター、例えば増殖因子インヒビター、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製インヒビター、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子とサイトトキシンからなる２官能性分子、抗体とサイトトキシンからなる２官能性分子；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管活性機構を妨害する物質；熱ショックタンパク質のインヒビター、例えばゲルダナマイシン；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；ベータ遮断薬；βＡＲキナーゼ（βＡＲＫ）インヒビター；ホスホランバンインヒビター；タンパク質結合薬剤、例えばABRAXANE（登録商標）；及び上記の任意の組合せとプロドラッグがある。
【００２５】
生体分子の例には、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質；オリゴヌクレオチド；核酸、例えば２本鎖もしくは１本鎖ＤＮＡ（裸の及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンス核酸、例えばアンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、低分子干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びリボザイム；遺伝子；炭水化物；増殖因子を含む血管形成因子；細胞サイクルインヒビター；及び抗再狭窄剤がある。核酸は、送達系、例えばベクター（ウイルスベクターを含む）、プラスミド、又はリポソーム中に取り込まれる。
【００２６】
タンパク質の非限定例には、ｓｅｒｃａ−２タンパク質、単球化学誘引タンパク質（ＭＣＰ−１）、及び骨形成蛋白質（「ＢＭＰ」）、例えばＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（ＶＧＲ−Ｉ）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−Ｉ）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５がある。好適なＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７の任意のものである。これらのＢＭＰは、ホモダイマー、ヘテロダイマー、又はこれらの組合せとして、単独で又は他の分子とともに提供される。あるいは又はさらに、ＢＭＰの上流もしくは下流作用を誘導できる分子を提供することができる。かかる分子には、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質、又はこれをコードするＤＮＡがある。遺伝子の非限定例には、細胞死滅に対して防御する生存遺伝子、例えば抗アポトーシスｂＣＬ−２ファミリー因子、及びＡｋｔキナーゼ；ｓｅｒｃａ２遺伝子；及びこれらの組合せがある。血管形成因子の非限定例には、酸性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、表皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子αとβ、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインスリン様増殖因子がある。細胞サイクルインヒビターの非限定例には、カテプシンＤ（ＤＣ）インヒビターがある。抗再狭窄剤の非限定例には、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ、及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ、及びこれらの組合せ、及び細胞増殖を妨害するのに有用な他の物質がある。
【００２７】
小分子の例には、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質、及び分子量が１００ｋＤ未満の化合物がある。
【００２８】
細胞の例には、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、及び平滑筋細胞がある。細胞は、ヒト起源（自己由来又は同種異系）、又は動物源（異種）、又は遺伝子工学作成したものでもよい。細胞の非限定例には、サイドポピュレーション（side population）（ＳＰ）細胞、系統陰性（Ｌｉｎ-）細胞（Ｌｉｎ-ＣＤ３４-、Ｌｉｎ-ＣＤ３４+、Ｌｉｎ-ｃＫｉｔ+を含む）、５−ａｚａを有する間葉細胞を含む間葉幹細胞、臍帯血細胞、心臓又は他の組織由来幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋骨髄芽球又はサテライト細胞、筋肉由来細胞、ｇｏ細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、繊維芽細胞、平滑筋細胞、成人心臓繊維芽細胞＋５−ａｚａ、遺伝子修飾細胞、組織工学作成移植片、ＭｙｃＤ瘢痕繊維芽細胞、ペーシング細胞、胚幹細胞クローン、胚幹細胞、胎児細胞もしくは新生児細胞、免疫学的マスク細胞、及び奇形癌腫由来細胞がある。
【００２９】
組合せが生体適合性である程度で、任意の治療薬を組合せることができる。さらに本発明の医療器具上の複数の小胞のそれぞれは、単一の治療薬又は複数の治療薬を含むことができる。さらに複数の小胞は、同じ治療薬又は少なくとも１部の異なる治療薬をまとめて含有することができる。
【００３０】
コーティングを有する医療器具の実施態様において、かかるコーティングは生体分解性又は非生体分解性である。適当な非生体分解性ポリマーの非限定例には、金属又は金属酸化物；ポリスチレン；ポリイソブチレン共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、例えばスチレン−イソブチレン−スチレントリ−ブロック共重合体（ＳＩＢＳ）、およびスチレンエチレン／ブチレンスチレン（ＳＥＢＳ）のような他のブロック共重合体；架橋ポリビニルピロリドンを含むポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ＥＶＡのようなビニルモノマーの共重合体；ポリビニルエーテル；ポリビニル芳香薬；ポリエチレンオキシド；ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテルスルホンを含むポリエーテル；ポリプロピレン、ポリエチレン、および高い分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン；ポリウレタン；ポリカーボネート、シリコーン；シロキサンポリマー；酢酸セルロースのようなセルロースポリマー；ポリウレタン分散物（BAYHDROL(R)）のようなポリマー分散物；スクアレン乳剤；及び前記の混合物及び共重合体がある。
【００３１】
適当な生体分解性ポリマーの非限定例には、ポリカルボン酸、無水マレイン酸ポリマーを含むポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリアミノ酸；ポリエチレンオキシド；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，−ラクチド）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、５０／５０（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）の共重合体及び混合物；ポリジオキサノン；フマル酸ポリプロピレン；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトン、及びこれらの共重合体と混合物、例えばポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、及びポリカプロラクトンコ−ブチルアクリレート；ポリヒドロキシブチレートバレレート及び混合物；ポリカーボネート、例えばチロシン由来ポリカーボネート及びアリレート、ポリイミノカーボネート、及びポリジメチルトリメチルカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；巨大分子、例えば多糖（ヒアルロン酸；セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；デンプン；デキストラン；アルギン酸塩及びこれらの誘導体を含む）、タンパク質、及びポリペプチド；及び前記の任意の混合物及び共重合体がある。生体分解性ポリマーはまた、表面浸食性モノマーであり、例えばポリヒドロキシ酪酸及びその共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ無水物（結晶性および非結晶性を含む）、無水マレイン酸共重合体、及び亜鉛−カルシウムホスフェートでもよい。
【００３２】
本発明の医療器具は、同じかまたは異なる材料から製造できる複数の層のコーティングを含むことができる。さらに異なる層は、異なる治療薬又は同じ治療薬を含有する小胞を有することができる。さらに治療薬は、小胞中に充填される以外に、ポリマーコーティング自体の中に分散してもよい。
【００３３】
本発明の医療器具は、挿入中の医療器具の視認性及び医療器具が移植されている点の視認性を促進するために、その構造内に放射線乳白化物質を含有してもよい。放射線乳白化物質の非限定例は、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、３酸化ビスマス、硫酸バリウム、タングステン、及びこれらの混合物である。
【００３４】
前記説明と例は本発明を例示するためであって、決してこれを限定するものではない。本発明の開示した態様及び実施態様のそれぞれは、個別に、又は本発明の他の態様、実施態様、及び変更態様と組合せて考慮される。さらに特に明記しない場合は、本発明の方法の工程はいずれも特定の性能に限定されるものではない。本発明の精神と実体を取り込む開示した実施態様の変更を当業者は想到するであろうが、かかる変更は本発明の範囲内である。さらに本明細書に引用したすべての文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、ミセルの略図である。
【図２】図２は、本発明の実施態様の医療器具の部分の断面図である。
【図３】図３は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図である。
【図４】図４は、図２に示す医療器具からの経時的な薬剤放出速度を示すグラフである。
【図５】図５は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図である。
【図６】図６は、図５に示す医療器具からの経時的な薬剤放出速度を示すグラフである。
【図７】図７は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図である。
【図８】図８は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図である。
【図９】図９は、図８に示す医療器具からの経時的な薬剤放出速度を示すグラフである。
【図１０】図１０は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図（医療器具本体の全深さを示し、貫通開口部を示す）である。
【図１１】図１１は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図（医療器具本体の全深さを示し、貫通開口部を示す）である。
【図１２】図１２は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図（医療器具本体の全深さを示し、貫通開口部を示す）である。
【図１３】図１３は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図である。
【図１４】図１４は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図である。
【図１５】図１５は、別の実施態様の医療器具の部分の断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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