(57)【要約】  本発明は、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の治療有効量を含む組成物を投与することを含む方法であって、該組成物が、それを必要とする対象におけるＭＴ１受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウムチャンネル活性を有する、少なくとも１つの状態を治療する、予防する及び／又は管理するものであり、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウムチャンネルに対してコプライマリー活性を示す方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の治療有効量を含む組成物を投与することを含む方法であって、該組成物が、それを必要とする対象におけるＭＴ１受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウムチャンネル活性を有する、少なくとも１つの状態を治療するものであり、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウムチャンネルに対してコプライマリー活性を示す方法。
【請求項２】
該組成物が（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、いずれの他の５−ＨＴ受容体に比較しても、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して少なくとも５倍大きい活性を示す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該組成物が（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、ＭＴ２受容体に比較して、ＭＴ１受容体に対して少なくとも５倍大きい活性を示す、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該組成物が（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、Ｌ型カルシウムチャンネルに対して結合活性を示し、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＴ１受容体に対して少なくとも等活性の結合活性を示す、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該組成物が（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、１：少なくとも１：少なくとも１のカルシウム・チャンネル：５−ＨＴ２Ｂ：ＭＴ１結合活性の比率を示す、請求項１記載の方法。
【請求項６】
（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩が、該組成物中に、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を約３０ｍｇ〜６００ｍｇ／日の範囲の量で経口投与する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を約６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ／日の量で経口投与する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩によって生じる濃度範囲が約０．１〜約３ｘ１０−７Ｍである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該少なくとも１つの状態が、非ＧＩ運動関与若しくは分泌関与胃腸状態、偏頭痛、群発性頭痛、眼内圧上昇、周期性嘔吐、原発性肺高血圧、再狭窄、喘息、慢性閉塞性肺疾患、前立腺肥大、汎発性不安症候群、パニック障害、強迫性障害、アルコール中毒、うつ病、睡眠障害、拒食症、及びこれらの疾患及び／又は状態から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
非ＧＩ運動関与若しくは分泌関与胃腸状態が、消化不良、機能性消化不良、胃食道逆流疾患、及びこれらの疾患及び／又は状態から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
眼内圧上昇が緑内障を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
該少なくとも１つの状態が、下痢関連若しくは関与症候群、慢性下痢、癌関連下痢、カルチノイド症候群、化学療法及び放射線療法関与下痢、ＡＩＤＳ関連下痢、食物不耐性及び吸収不良関連下痢、薬剤関与下痢、セリアック病、及び内分泌疾患から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
該組成物が、経口投与、鼻腔投与、直腸投与、膣内投与、非経口投与、口腔内投与、舌下投与又は局所投与のための製剤である、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
該組成物が、錠剤、カプセル剤、座薬及び浣腸剤から選択される形態である、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１種類の賦形剤をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該少なくとも１種類の賦形剤が、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤、芳香剤、保存剤、アンチオキシダント、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬膜剤、硬化剤、懸濁化剤、界面活性剤、フメクタント、キャリヤー、安定剤、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩以外に、少なくとも１種類の付加的な製薬的活性剤をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
該組成物が、調節放出、持続放出、制御放出、及びこれらの任意の組み合わせから選択される製剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
該組成物を１日当り１〜５回投与する、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
該組成物を１日１回投与する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の治療有効量を含む組成物を投与することを含む方法であって、該組成物が、それを必要とする対象におけるＭＴ１受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウムチャンネル活性を有する、少なくとも１つの状態を管理するものであり、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウムチャンネルに対してコプライマリー活性を示す方法。
【請求項２３】
該組成物が（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、いずれの他の５−ＨＴ受容体に比較しても、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して少なくとも５倍大きい活性を示す、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該組成物が（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、ＭＴ２受容体に比較して、ＭＴ１受容体に対して少なくとも５倍大きい活性を示す、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
該組成物が（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、Ｌ型カルシウムチャンネルに対して結合活性を示し、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＴ１受容体に対して少なくとも等活性の結合活性を示す、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
該組成物が（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、１：少なくとも１：少なくとも１のカルシウム・チャンネル：５−ＨＴ２Ｂ：ＭＴ１結合活性の比率を示す、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願No.60/835,447（2006年8月４日出願）と米国仮特許出願No.60/907,052（2007年3月19日出願）に対する優先権を主張するものであり、該出願の両方がそれらの全体で本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、一般に、メラトニン（ＭＴ１）受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウムチャンネル活性を有する少なくとも１つの状態の治療方法であって、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の治療有効量を含む組成物を投与することを含む方法に関する、該組成物は（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウムチャンネルに対してコプライマリー活性(co-primary activity)を示す。
【背景技術】
【０００３】
一般に、薬物開発の目的は、特定の受容体系に対して特異的であり、特定のサブ受容体に対して選択的である化合物に集中する。該特異性と選択性に基づくと、化合物の理想的な使用は、単一作用機序である。単一作用機序を用いると、化合物は、他の機序からの副作用なく、非常に有効な治療効果を望ましく生じる。しかし、単一機序化合物は、標的疾患の治療に関与しない組織及び系における好ましくない、強力な副作用を付随する可能性がある。このような効果は、重大な副作用及び／又は不利なイベントをもたらしうる。
【０００４】
例えば、５−ＨＴ３拮抗薬Alosetronは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の症状を緩和するが、虚血性大腸炎のために、多くの患者死亡を惹起している。ＩＢＳの治療に用いられる、別の化合物Tegasorodは、５−ＨＴ４作動薬として作用する。米国食品医薬品庁（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）は、この化合物も心筋梗塞の発生率増加のために、同様に市場から回収している。ＣＯＸ１／２阻害剤の代わりに炎症状態の治療に用いられる選択的ＣＯＸ２阻害剤は、重大な心臓血管系副作用を生じている。
【０００５】
しかし、ある一定の治療分野では、幾つかの異なる受容体及び／又は系を慎重に組み合わせることによって、単独の化合物から優れた治療効果を得るという治療利益が観察されることを研究が示唆している。薬物開発は、それ自体として、単独の作用機序を有する化合物から二重の作用機序を有する化合物を経て多重の作用機序を有する化合物に、即ち、幾つかの受容体及び／又は系における活性を有する化合物に発展している。例えば、単独の化合物にカルシウムチャンネル活性、５−ＨＴ２Ｂ受容体活性及びメラトニン受容体活性を組み合わせることができるならば、このような化合物は、関係ないように思われる、広範囲な疾患及び状態の治療、予防及び／又は管理に特別な有用性を有することができる。
【０００６】
カルシウムチャンネル（Ｌゲート）遮断薬は、心臓血管系疾患において有用性を確立している。カルシウムチャンネルは、イオントロピックであることが知られている、即ち、イオンチャンネルは、化学メッセンジャーの結合によって制御される（開閉される）。例えば、カルシウムチャンネル遮断薬を用いて、心筋中へのカルシウムイオン流入を減じて、心拍数(rate)、収縮性及び酸素必要量を低減することによって、高血圧、狭心症及び心臓不整脈を治療することができる。このような遮断薬活性を有する薬剤は、例えば胃腸状態（例えば過敏性腸症候群）のような、非心臓血管系領域においては、使用されることがあるとしても、使用を限定されている。
【０００７】
他方では、５−ＨＴ受容体は、メタボトロピックである、即ち、イオンチャンネルの形態ではなく、シグナル伝達機構を介してイオンチャンネルと間接的に連結する表面受容体であることが知られている。５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬が、胃腸状態（例えば、胃腸運動過剰）、消化不良（機能性消化不良を含む）及び胃食道逆流疾患に有用性を有するとして提案されている。研究はさらに、５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬が、例えば偏頭痛、群発性頭痛、周期性嘔吐、原発性肺疾患、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）、再狭窄、喘息、慢性閉塞性肺疾患、前立腺肥大(prostyatic hyperplasia)、汎発性不安障害、パニック障害、強迫性障害、アルコール中毒症、うつ病、睡眠障害及び拒食症のような状態に役に立つことも示唆している。５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬は多様な疾患及び／又は状態の治療に用いることができると思われるが、これらの拮抗薬の使用は、例えば血圧作用薬(blood pressure agents)のような、心臓血管系作用薬(cardiovascular agents)に限定されている。
【０００８】
５−ＨＴ受容体と同様に、メラトニン受容体はメタボトロピックでもある。メラトニンは天然ホルモンであり、これは約２４時間周期リズムと、明暗サイクルに対する季節的応答を調節して、例えばＭＴ１とＭＴ２のようなサブ受容体に結合する。メラトニンは主として松果腺で産生されるが、腸も主要な産生源である。メラトニンが腸運動性を調節し、５−ＨＴに対して逆効果を有する可能性があることが提案されており、５−ＨＴはホルモン前駆体であり、例えばＩＢＳ中で生じるような内臓過敏症に関与すると見なされている。
【０００９】
幾つかの臨床研究も、メラトニンがＩＢＳ中の痛覚の緩和に治療的役割を果たすことを示唆している。しかし、メラトニンは身体全体にわたって活性を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）、心臓血管系、腎臓、例えば免疫細胞及び含脂肪細胞のような特定細胞、生殖機能及び皮膚において活性である。実際に、メラトニンは、ＭＴ１及びＭＴ２サブ受容体に対して等しく活性(equiactive)であり、このことは、とりわけ、メラトニンに帰因される効果の多様性を説明し、メラトニンが非選択性であることを実証する。ＭＴ１及びＭＴ２サブ受容体に対する他の非選択性化合物には、ＭＴ１／ＭＴ２作用薬が包含され、これは、最近合衆国において不眠症の治療用に認可された（即ち、Ramelteon）。さらに、ＭＴ１／ＭＴ２作用薬と５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬の組み合わせ（即ち、Agomelatine）は、うつ病のためにＩＩＩ期開発中(in Phase III development)である。
【００１０】
カルシウム・チャンネル遮断薬からの活性を５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬及びＭＴ１作用薬と組み合わせるうることは、広範囲な無関係と思われる疾患及び／又は状態の治療、予防及び／又は管理に特に有用性を有する可能性がある。したがって、当該技術分野では、カルシウム・チャンネルの活性と、ＭＴ１及び５−ＨＴ２Ｂ受容体に関連した疾患及び／又は状態の治療、予防及び／又は管理のための組成物及び方法（即ち、三重作用を有する）が必要とされている。
【００１１】
例えば、ベラパミル（ベンゼンアセトニトリル−α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）塩酸塩）は、心臓血管状態の治療に用いられる場合に、カルシウムイオン・チャンネルを遮断することによって、カルシウムイオン流入阻害剤として作用する、商業的に入手可能な薬物である。この薬物は、例えば、高血圧、動脈細動、狭心症及び発作性上室性頻拍のような、心臓血管状態の治療薬として処方される。この薬物は通常、ほぼ等量の（Ｒ）−ベラパミルと（Ｓ）−ベラパミルを含有するラセミ混合物として処方される。
【００１２】
しかし、（Ｒ）−立体異性体と（Ｓ）−立体異性体との薬力学及び薬物動態は異なる。例えば、心臓血管状態の治療において、（Ｓ）−異性体は（Ｒ）−異性体よりも典型的に１０倍大きく強力である、即ち、１０倍大きく効果的である。さらに、該ラセメートの経口投与後に、立体選択性の初回通過肝臓代謝が生じて、その結果、（Ｒ）−異性体の高い全身濃度（即ち、バイオアベイラビリティ）が生じる。さらに、カルシウム・チャンネル上の部位及びα−１−アドレナリン作用性受容体に対する該異性体の阻害効力は異なる(Piascik, Can. J. Physiol. Pharmacol., 68(3):439-446, 1990)。
【００１３】
ベラパミルはさらに、幾つかの、好ましくない投与量限定副作用を招来する。これらの副作用には、特に、心筋活動の抑制(Satoh et al., J. Cardio. Pharm., 2:309-318, 1980)及び便秘(Hedner et al., Acta Pharmacol. Toxicol., 58(Suppl 2)：119-30, 1986； Krevsky et al., Dig. Dis. ScL, 37(6):919-924,1992； Thulin, et al., Scand. J. Prim. Health Care Suppl., 1 :81-84, 1990).が包含される。研究者は、これらの好ましくない副作用を、ベラパミルの個々の立体異性体の使用によって克服しようと試みている。Harding et al. (U.S. Pat. No. 5,889,060)は、狭心症の治療薬として単独の立体異性体、（Ｒ）−ベラパミルの使用を述べている。他の研究者は、（Ｓ）−ベラパミルの方が狭心症及び動脈細動の治療のためにより有効であり、（Ｒ）−ベラパミルは、癌の化学療法における多剤耐性を逆転させるために有用であると示唆している（例えば、McCague et al., U.S. Pat. No. 5,910,601 ；Harding et al., U.S. Pat. No. 5,932,246)。
【００１４】
Longstreth et al. (U.S. Pat. No. 5,955,500)は、例えば心伝導の緩慢化、心拍数の変化及び便秘のような、不利な作用を最少にしながら、望ましい心臓血管効果を得るように、（Ｒ）−ベラパミルと（Ｓ）−ベラパミルの比率を操作することができると報告している。このような方策は、心臓血管状態の治療のために、ベラパミルの立体異性体を体内で異なる速度で放出する投与形の開発をもたらしている(Gilbert et al., U.S. Pat. 6,267,980)。
【００１５】
Harding et al. (U.S. Pat. No. 5,932,246)は、（Ｒ）−ベラパミル又は（Ｓ）−ベラパミルを別々に投与すると、ラセミ・ベラパミルによって惹起される顕著な便秘効果が低減すると報告している。これらの特許権者は、この治療アプローチが、治療を受けた患者によって経験される便秘を緩和しながら、ベラパミルの望ましい心臓血管効果を得ることができると示唆している。
【００１６】
これとは対照的に、他の研究者は、腸症候群の医療手段としてラセミ・ベラパミルの便秘効果(constipative effect)を用いることを試みている（例えば、McCleod, Med. J. Aust., 2(3):119 (letter), 1983)。 Byrne (J. Clin. Psy., 48:9, 1987)は、過敏性腸症候群と診断された３患者の治療を述べて、ラセミ・ベラパミル８０ｍｇがこれらの患者に便秘効果(constipating effect)を及ぼしたことを報告している。同様に、Ahlman et al. (Br. J. Cancer, 54:251-256, 1986)は、中腸カルチノイド症候群に罹患した（重度な下痢発作を経験する）患者の治療を述べている。Ahlmanによると、ラセミ・ベラパミルの低投与量が下痢を軽減した。
【００１７】
ラセミ・ベラパミル又は（Ｓ）−ベラパミルは、心臓血管状態の治療に用いた場合に、カルシウム・チャンネル結合アフィニティを示すが、これらは幾つかの好ましくない副作用も惹起する。他方では、富化（Ｒ）−ベラパミルは、Kelly et al.へのU.S.Patent No.6,849,661での記載によると、腸選択性を示すことが判明している。しかし、該腸選択性は他の５−ＨＴサブ受容体及びトランスポーターに対する選択的５−ＨＴ２Ｂ受容体活性の結果である可能性があることと、この５−ＨＴ２Ｂ受容体選択性が、カルシウム・チャンネル（Ｌ−ゲート）及びＭＴ１受容体に対するその結合に効力において同様であることが、意外にも今回発見されている。この選択性に基づいて、（Ｒ）−ベラパミルは、カルシウム・チャンネル遮断薬活性を、５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬活性並びにＭＴ１活性と併合する、即ち、三重作用を有する。これとは対照的に、ラセミ・ベラパミルと（Ｓ）−ベラパミルは、選択的なカルシウム・チャンネル結合を示すが、５−ＨＴ受容体サブタイプとトランスポーターに対しては非選択的である。
【００１８】
E. O. Okoro は 51 J. Pharm. Pharmacol. 953-57 (1999)において、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬と５−ＨＴ２受容体拮抗薬の薬理学における結合(link)を示唆している。しかし、これらの発見は、ラット大動脈組織においてであり、５−ＨＴ２受容体系を含むサブ受容体の種々な成分を区別していない。さらに、これらの発見は、ベラパミルの異性体類を区別せずに、ベラパミルに一部分基づいている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
上記報告及びその他は、幾つかの腸状態及び心臓血管状態の治療における（Ｒ）−ベラパミルの使用を述べているが、これらの報告のいずれも、（Ｒ）−ベラパミルの選択性を確認若しくは特徴づけしていない、又は特定状態の治療に選択性を結びつけることを利用していない。例えば、本発明者は、個別の活性を結びつけることによって、即ち、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウム・チャンネルに対する活性を結びつけることによって、効果的な治療法をもたらし、改良された安全性を生じる、特定の方法を同定している。したがって、Ｌ型カルシウム・チャンネル作用剤は、例えば偏頭痛を軽減するためのオプションと見なすこともできる。同様に、例えば偏頭痛を治療するために、個々の５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬も考慮することができる。メラトニン（第３受容体）は既に、偏頭痛の治療に関与している。このようなものとして、本発明は、このような異なる活性を結びつけることによって、非選択的効果を最小にしながら、例えば偏頭痛のような、種々な状態及び／又は疾患の優れた治療を達成している。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明は、５−ＨＴ２Ｂ受容体活性、ＭＴ１受容体活性及びＬ型カルシウム・チャンネル活性を有する、少なくとも１つの状態を治療、予防及び／又は管理する方法であって、治療有効量の（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む方法に関する、この場合、該組成物は、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＬ型カルシウム・チャンネルに対してコプライマリー活性(co-primary activity)を示すように、（Ｒ）−ベラパミル又はその誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出する。
【００２１】
３つの識別可能な機構の総和として治療利益を表すことができるので、例えば偏頭痛に関与しない組織及び器官における標的受容体の機能に影響を及ぼす危険性を最小にして、好ましい効果を達成し、このような副作用を緩和することができる。本発明は、コプライマリー薬理学を利用することができ、同時に、選択的であることができる。
【００２２】
本発明のさらなる利益は、一部は、以下の説明に記載され、また一部は、該説明から容易に理解されるか、又は本発明の実施によって知ることができるであろう。上記の一般的説明と下記の詳細な説明の両方が典型的かつ説明的であるに過ぎず、特許請求するとおりの発明を限定するものでは決してないことを理解すべきである。
【００２３】
本明細書で用いる限り、“選択性”なる用語は、ＩＣ５０結合活性（５０％阻害濃度）、ＥＣ５０活性（５０％有効濃度）、又は当業者に知られた、任意の、他の既知選択性パラメーターに特有の表現であり、５−ＨＴ２Ｂ受容体とＭＴ１受容体及びカルシウム・チャンネル（Ｌ型）活性に対する選択的効果を実証する。“（Ｒ）−ベラパミル”なる用語は、（Ｓ）−ベラパミル、その誘導体及び類似体及びその製薬的に受容される塩よりも多量の（Ｒ）−エナンチオマー又はベラパミルの立体異性体を有する組成物を包含する。
【００２４】
本明細書で用いる限り、“調節放出”製剤若しくは投与形なるフレーズは、製剤からの薬物の好ましい放出を達成する医薬的製剤(pharmaceutical preparation)を包含する。例えば、調節放出製剤は、患者における医薬的活性化合物の治療有効量の影響又は効果を延長することができる。このような製剤を本明細書では、“持続放出製剤”と呼ぶ。調節放出製剤は、医薬的活性化合物の治療レベルを維持する他に、該活性化合物の放出を特定期間遅延させるようにも設計することができる。このような化合物は本明細書では、“遅延放出”製剤若しくは投与形の“遅延開始”と呼ばれる。さらになお、調節放出製剤は、遅延放出製剤と持続放出製剤の両方の性質を示すことができる、したがって、“遅延開始、持続放出”製剤と呼ぶことができる。
【００２５】
本明細書で用いる限り、“製薬的に受容される賦形剤”なる用語は、医薬的製剤中の他の成分と適合し、治療有効量で投与されたときに、対象を損傷しない化合物を包含する。
本明細書で用いる限り、“製薬的に受容される塩”なる用語は、対象によって生理的に許容される塩を包含する。このような塩は、典型的に、無機酸及び／又は有機酸から製造される。適当な無機酸の例は、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸を包含する。有機酸は、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸、及び／又はスルホン酸であることができる。適当な有機酸は、非限定的に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギニン酸、ガラクツロン酸等を包含する。
【００２６】
本明細書で用いる“ラセミ(racemic)”なる用語は、ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩のエナンチオマー又は立体異性体の混合物であって、エナンチオマー又は立体異性体のいずれも他方から実質的に精製されていない混合物を意味する。
【００２７】
本明細書で用いる“（Ｒ）−ベラパミルの治療有効量”なるフレーズは、単独で又は他の薬物と組み合わせて、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びカルシウム・チャンネルの活性に関連した疾患及び／又は状態の予防、治療及び／又は管理に何らかの治療利益を与える、（Ｒ）−ベラパミル（その誘導体又はその製薬的に受容される塩）の量を意味する。
【００２８】
本明細書で用いる“拮抗薬”なる用語は、他の作用剤又は薬物の作用又は効果を中和する又は妨害する作用剤又は薬物、例えば、生物学的反応を誘出することなく受容体に結合して、このような反応を誘出することができる物質の結合を効果的に妨害する薬物を意味する。拮抗薬は、作用薬と共通の受容体の一部に可逆的に結合することによって、競合的かつ可逆的であることができる、或いは作用薬結合部位に共有結合することによって、競合的かつ不可逆的であることができる。拮抗薬が受容体上又は関連イオン・チャンネル上のアロステリック部位に結合する場合には、該拮抗薬は非競合的であることもできる。
【００２９】
本明細書で用いる限り、“コプライマリー活性”及び／又は“コプライマリー薬理学”なる用語は、正常な身体プロセスを活性化又は阻害する、一つより多い受容体及び／又は系と相互作用する少なくとも１つの作用剤を包含する。例えば、本発明の組成物は、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、他の５−ＨＴ受容体に比べて５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して少なくとも５倍大きい活性を示し；（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、ＭＴ２受容体に比べてＭＴ１受容体に対して少なくとも５倍大きい活性を示し；（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、Ｌ型カルシウム・チャンネルへの結合活性と、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＴ１受容体への少なくとも等活性(equi-active)の結合活性を示す；或いは、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を放出して、カルシウム・チャンネル：５−ＨＴ２Ｂ：ＭＴ１結合活性の比率（１：少なくとも１：少なくとも１）を示す。
【００３０】
本発明は、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びカルシウム・チャンネルの活性に関連した疾患及び／又は状態を予防、治療及び／又は管理する方法であって、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００３１】
コプライマリー薬理学、選択性を組み合わせることによって、そして標的受容体の識別可能な特徴（メタボトロピック及びイオントロピック）を考慮するならば、標的の治療適応症（即ち、疾患及び／又は状態）は、少なくともカルシウム・フラックス、５ＨＴ及びメラトニンに関与する、幾つかの重複状態を包含する。本発明によって治療される、予防される及び／又は管理される、このような疾患及び／又は状態は、非ＧＩ運動関与若しくは分泌関与胃腸状態（即ち、ＧＩ運動関与胃腸状態を除外する）、偏頭痛、群発性頭痛、周期性嘔吐、緑内障を含めた眼内圧上昇、原発性肺高血圧、再狭窄、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、前立腺肥大、汎発性不安症候群（ＧＡＤ）、パニック障害、強迫性症候群（ＯＣＤ）、アルコール中毒、うつ病、睡眠障害、拒食症、及びこれらの疾患及び／又は状態から選択される。例えば、非ＧＩ運動関与若しくは分泌関与胃腸状態は、非限定的に、消化不良、機能性消化不良、胃食道逆流疾患、及びこれらの疾患及び／又は状態を包含する。さらに、このような疾患及び／又は状態は、例えば、非限定的に、下痢関連若しくは関与症候群、慢性下痢、癌関連下痢（例えば、結腸癌）、カルチノイド症候群、化学療法及び放射線療法関与下痢、ＡＩＤＳ関連下痢、食物不耐性及び吸収不良関連下痢、抗生物質を含めた薬剤関与下痢、セリアック病、及び内分泌疾患（例えば、Addisons病関連下痢）をも包含しうる。
【００３２】
少なくとも１つの実施態様では、ＭＴ１受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びカルシウム・チャンネルの活性に関連した疾患及び／又は状態を予防、治療及び／又は管理に用いるための組成物中で、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を提供する。このような組成物は、任意に、少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤を含む。適当な賦形剤は、当業者に知られており、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Kibbe (ed.), 3rd Edition (2000), American Pharmaceutical Association, Washington, D. C), and Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro (ed.), 20th edition (2000), Mack Publishing, Inc., Easton, Pa.)に記載されており、これらの文献は、賦形剤及び投与形に関するそれらの開示に関して、本明細書に援用される。例えば、適当な賦形剤は、非限定的に、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、放出剤(release agents)、コーティング剤(coating agents)、甘味剤、フレーバー剤(flavouring agents)、芳香剤(perfuming agents)、保存剤、可塑剤(plasticizers)、ゲル化剤、増粘剤(thickeners)、硬膜剤(hardeners)、硬化剤(setting agents)、懸濁化剤、界面活性剤、フメクタント、キャリヤー、安定剤、アンチオキシダント、及びこれらの組み合わせを包含する。
【００３３】
本発明の医薬的組成物は、典型的に、対象への所望の経路による投与に適した投与形で提供される。幾つかの適当な投与形を以下に記載するが、これらは全ての可能な選択を包含する意味ではない。当業者は、例えば、上記で援用されているRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されているような、本発明における使用に適する、種々な投与形に熟知している。いずれの特定の場合にも、最も適した投与形は、予防する、治療する及び／又は管理するべき疾患及び／又は状態の性質及び重症度に依存するであろう。例えば、医薬的組成物は、経口投与、鼻腔投与、直腸投与、膣内投与、非経口投与、槽内(intracisternally)投与、及び局所（口腔内及び舌下を含む）投与のために処方することができる。
【００３４】
経口投与に適した製剤は、非限定的に、カプセル剤、カシェ剤、ピル、錠剤、トローチ剤（通常は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントガムである、フレーバー入り基剤を用いる）、粉末、顆粒、溶液、水性又は非水性液体中の懸濁剤、水中油滴又は油中水滴の液体エマルジョン、エリキシル剤、シロップ、香錠(pastilles)（例えばゼラチンとグリセリン、又はスクロースとアラビアゴムのような、不活性基剤を用いる）、マウスウォッシュ、ペースト等を包含し；各々は、１回以上の投与で薬物の治療量を与えるように、所定量の（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を含有する。
【００３５】
経口投与のための固体投与形（カプセル剤、錠剤、ピル、粉末、顆粒等）では、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩は、典型的に、キャリヤー、例えばクエン酸ナトリウム及びリン酸二カルシウム；充填剤若しくは増量剤、例えば澱粉、噴霧乾燥若しくは無水ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、セルロース（例えば微結晶性セルロース；ＡＶＩＣＥＬＴＭ）、二水和若しくは無水二塩基性リン酸カルシウム及び／又はケイ酸；結合剤、例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム）、セルロース（微結晶性）、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース（液体）、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メチルセルロース２９１０）、ポリエチレンオキシド、ポビドン、澱粉（プレゼラチン化）又はシロップ；フメクタント、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉若しくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある一定のシリケート、プレゼラチン化澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム（ＥXPLOTABTM）、架橋プロビドン、架橋カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、粘土、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬＴＭ）、アルギネート、ガム、及び／又は炭酸ナトリウム；溶解抑制剤(solution retarding agents)、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコール又はグリセロール・モノステアレート；吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ステアリン酸(steric acid)、ステアリル・フマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、水素化植物油、及び／又はラウリル硫酸ナトリウム；グライダント、例えばケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状無水シリカ、及び／又はタルク；フレーバー剤、例えば合成フレーバー油とフレーバリング芳香族化合物(flavoring aromatics)、天然油、植物の葉、花及び実からの抽出物、例えば、シナモン油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、バニラ、シトラス油（例えば、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム、及びグレープフルーツ）、フルーツエッセンス（例えば、リンゴ、バナナ、ペア、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコット等）；着色剤及び／又は顔料、例えば二酸化チタン及び／又は食品及び医薬品用に認可された染料；緩衝剤；分散剤；保存剤；及び／又は希釈剤を含めた、製薬的に受容される賦形剤の１種類以上と混合される。上記賦形剤は例としてのみ挙げたものであり、可能な選択の全てを包含する意味ではない。
【００３６】
これらの固体投与形のいずれも、任意に、刻み目を付ける、又は例えば腸溶性コーティング及び放出速度を調節するためのコーティングのようなコーティング及びシェル付きで製造することができ、これらの例は医薬的製剤化分野で周知である。例えば、このようなコーティングは、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、製薬用グレーズ(pharmaceutical glaze)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スクロース、二酸化チタン、ワックス又はゼインを含むことができる。１実施態様では、コーティング物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コーティング物質はさらに、粘着防止剤、例えばタルク；可塑剤（選択したコーティング物質の種類に依存する）、例えばひまし油、二アセチル化モノグリセリド、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、トリエチルシトレート；乳白剤(opacifiers)、例えば二酸化チタン；及び／又は着色剤及び／又は顔料を含むことができる。コーティング・プロセスは、任意の適当な手段によって、例えば、ＧＬＡＴＴＴＭ、ＡＣＣＥＬＡＣＯＴＡＴＭ、及び／又はＨＩＣＯＡＴＥＲＴＭ装置のような有孔パン系(perforated pan system)を用いることによって行うことができる。
【００３７】
錠剤は、当業者に知られている、任意の適当な方法によって形成することができる。例えば、錠剤化(tabletting)の前に、成分を適当な装置内で混合することによって、乾式造粒又は湿式造粒することができる。錠剤化すべき成分の顆粒は、適当な噴霧／流動化又は押出成形／球状化手法によって製造することもできる。
【００３８】
迅速放出錠剤では、賦形剤の選択が一般に、迅速溶解を可能にする。該錠剤は、典型的な投与方法（即ち、嚥下を容易にするために充分な量の水と共に）で全体を服用するように設計された、慣用的な即時放出錠剤でありうる。或いは、錠剤は、口腔内で迅速に溶解する及び／又は迅速に溶融する錠剤として作用するように、適当な賦形剤と共に処方することができる。さらに、錠剤は、チュワブル投与形又は発泡性投与形の形態であることも可能である。発泡性投与形では、錠剤は、典型的に、それを崩壊させる、溶解させる及び／又は分散させる、適当な液体に加えられる。
【００３９】
錠剤は、高速で錠剤を製造する装置を用いての工業的規模での製造を容易にするために、典型的に、適当な硬さと破砕性を有するように設計される。さらに、錠剤は、通常、あらゆる種類の容器に包装される又は充填される。対象によって服用される錠剤が不充分な硬さを有する又は破砕性を有する場合には、錠剤は破壊されて又は砕けて、粉々になる可能性がある。この不充分な硬さ又は破砕性の結果として、対象はもはや、投与量が正確であると確信することができない。他の性質の中でも特に、錠剤の硬さが錠剤の形状によって影響されることに注目すべきである。本発明によると、異なる形状の錠剤を用いることができる。錠剤は、円形、偏球状、長楕円形、又は当該技術分野で知られた、任意の、他の形状であることができる。錠剤の形状は崩壊速度にも影響しうる。
【００４０】
固体組成物のいずれも、上記賦形剤のいずれかを用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中に封入することができる。例えば、カプセル封入投与形は、充填剤、例えばラクトース及び微結晶；グライダント、例えばコロイド状二酸化ケイ素及びタルク；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び崩壊剤、例えば澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉）を包含することができる。カプセル充填装置を用いる場合、封入すべき成分を一緒に粉砕し、篩い分けして、混合し、一緒にパッキングして、その後にカプセル中にデリバリーする。滑沢剤は、約０．５重量％〜約２．０重量％の量で存在しうる。１実施態様では、滑沢剤は、カプセルの中身の約１．２５重量％である。
【００４１】
（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩は、経口投与のための液体投与形に処方することもできる。適当な製剤は、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。これらの製剤は任意に、当該技術分野で一般的に用いられる希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（非限定的に、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を包含する）を含む。さらに、液体製剤は任意に、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のようなアジュバントを含む。適当な懸濁化剤は、非限定的に、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールとソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天とトラガカント、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム／微結晶性セルロース混合物、カルボキシメチルセルロースナトリウム／微結晶性セルロース混合物、及び／又はこれらの混合物を包含する。１実施態様では、懸濁化剤は、キサンタンガム、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム／微結晶性セルロース混合物、及び／又はこれらの混合物を含む。別の実施態様では、懸濁化剤はAVICELTM RC591、AVICELTM RC581、及び／又は AVICELTMCL611 (Avicel は FMC Corporationの商標である)； 及び／又は RC591 、RC581 及び CL611（微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物）である。
【００４２】
存在する懸濁化剤の量は、用いる特定の懸濁化剤、懸濁剤として作用する又は組成物の粘度に有意に寄与する可能性を有する他の成分の有無に応じて変化するであろう。懸濁液はさらに、その味を改良する成分、例えば甘味剤；苦味遮蔽剤（例えば、塩化ナトリウム）；味遮蔽フレーバー（例えば、コントラマルム(contramarum)）；フレーバー強化剤（例えば、グルタミン酸一ナトリウム）；及びフレーバー剤(flavoring agents)を含有することができる。甘味料の例は、バルク甘味料(bulk sweeteners)、例えばスクロース、水素化グルコースシロップ、糖アルコール（ソルビトールとキシリトール）；及び甘味剤、例えばシクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテーム及びグリシルリジン酸アンモニウムを包含する。液体製剤はさらに、望ましいｐＨを維持するために必要に応じて、少なくとも１種類の緩衝剤を含むことができる。
【００４３】
本発明の液体製剤は、軟質ゼラチンカプセル中に充填することもできる。例えば、該液体は、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を含有する、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、沈殿、又は任意の他の好ましい液体媒質を包含しうる。該液体は、放出時の（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の溶解性を改良するように設計することができる、又は放出時に薬物含有エマルジョン又は分散相を形成するように設計することができる。このような手法の例は、当該技術分野で周知である。軟質ゼラチンカプセルは、薬物の放出を遅延させるために、以下に記載するような機能的コーティングで必要に応じて被覆することができる。
【００４４】
直腸又は膣投与のためには、該組成物を座薬として提供することができる。座薬は任意に、１種類以上の非刺激性賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、座薬用ワックス又はサリチレートを含む。このような賦形剤は、望ましい物理的性質に基づいて選択することができる。例えば、室温では固体であるが体温では液体である化合物は、直腸内又は膣腔内で溶融して、活性化合物を放出するであろう。或いは、該製剤を直腸デリバリーのための浣腸剤として提供することができる。膣投与に適した製剤はさらに、その例が当該技術分野で知られているようなキャリヤーを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤を包含する。
【００４５】
局所又は経皮投与に適した製剤は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入薬を包含する。このような製剤は任意に、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、タラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような賦形剤を含む。粉末及びスプレーはさらに、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末のような賦形剤を含有することができる。さらに、スプレーは、例えばクロロフルオロ炭化水素のような噴射剤、及び揮発性の非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを含有することができる。
【００４６】
経皮パッチは、本発明の混合物を身体へ制御デリバリーするという、付加された利点を有する。このような投与形は、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を含有する医薬的組成物を適当な媒質（例えば、エラストマー・マトリックス物質）中に溶解させる、分散させる又は他のやり方で混入することによって、製造することができる。皮膚を横切っての混合物の流れを高めるために、吸収強化剤を用いることもできる。このような流れの速度は、律速膜を与える又はポリマー・マトリックス若しくはゲル中に該化合物を分散させるのいずれかによって、制御することができる。
【００４７】
例えば注射（非限定的に、皮下、ボラス注射、筋肉内、腹腔内及び静脈内を包含する）による投与のような非経口投与のためには、医薬的組成物を、油性若しくは水性ビヒクル中の等張性の懸濁液、溶液又はエマルジョンとして処方することができ、医薬的組成物は、例えば懸濁化剤、安定剤又は分散剤のような製剤化剤(formulatory agents)を含有することができる。或いは、該組成物は、使用前に無菌の発熱性物質を含まない水若しくは等張性生理食塩水による再構成のための、例えば粉末、結晶若しくは凍結乾燥固体のような、乾燥形で提供することもできる。これらは、例えば、無菌アンプル又はバイアル中で与えることができる。
【００４８】
適当な水性及び非水性賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、油、注射可能な有機エステル、及びこれらの混合物を包含する。例えば、コーティング物質と界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。
【００４９】
これらの組成物は、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントを含有することもできる。微生物の作用の予防は、種々な抗菌剤及び／又は抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等）を含めることによって達成することができる。さらに、該組成物中に等張剤(isotonic agents)、例えば糖、塩化ナトリウム等を含めることも、望ましいと考えられる。さらに、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような、吸収を遅らせる作用剤を含めることによって、注射可能な薬剤形の持続吸収を招来することができる。
【００５０】
薬物の治療効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い溶解性を有する結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液を用いることによって達成することができる。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に、溶解速度は結晶サイズと結晶形に依存する。或いは、非経口投与形の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成することができる。
【００５１】
上記の一般的な投与形の他に、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の放出を調節する投与形に、本発明の組成物を処方することができる。本発明によって用いることができる、適当な調節放出製剤の例は、非限定的に、マトリックス系、浸透圧ポンプ、及び膜制御投与形を包含する。これらの製剤は、典型的に、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を含む。適当な製薬的に受容される塩は、上記で考察する。
【００５２】
異なる種類の調節放出投与形を以下で簡単に説明する。このような投与形のさらに詳細な考察は、例えば、The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York (2000)中に；さらに Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentals, Optimization, and Applications, A. Kydonieus (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, (1992)中にも見出すことができ、これらの各々の関連する内容は、このために、本明細書に援用される。調節放出投与形の例は、例えば、米国特許No.3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591 ,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556;及び5,733,566にも記載されており、これらの開示は、医薬的製剤についてのそれらの考察のために、本明細書に援用される。
【００５３】
調節放出製剤の利点は、薬物の活性持続、投与回数の減少、患者コンプライアンスの上昇、及び腸管の特定部位へ薬物デリバリーする可能性を包含すると考えられる。調節放出製剤に用いるための適当な成分（例えば、ポリマー、賦形剤等）と、調節放出製剤の製造方法は、例えば、米国特許No.4,863,742にも記載されており、この特許はこれらのために本明細書に援用される。
【００５４】
マトリックスに基づく投与形
幾つかの実施態様では、本発明の調節放出製剤をマトリックスに基づく投与形として提供する。本発明によるマトリックス製剤は、親水性（例えば、水溶性）及び／又は疎水性（例えば、水不溶性）ポリマーを包含することができる。本発明のマトリックス製剤は、任意に、腸溶性（例えば、ｐＨに依存する溶解性を示す）又は非腸溶性（例えば、ｐＨに依存しない溶解性を示す）であることができる機能的被膜によって、製造することができる。
【００５５】
本発明のマトリックス製剤は、例えば直接圧縮成形又は湿式造粒を用いることによって、製造することができる。その後に、上述したような機能的被膜を本発明によって加えることができる。さらに、機能的被膜を加える前にマトリックス錠剤コア上にバリヤー又はシーラント・コートを加えることができる。該バリヤー又はシーラント・コートは、有効成分を、該有効成分と相互作用する可能性がある機能的被膜から分離する目的を果たすことができる、或いは該バリヤー又はシーラント被膜は、水分が有効成分と接触するのを防止することができる。バリヤー及びシーラントの詳細は以下で述べる。
【００５６】
本発明によるマトリックスに基づく投与形では、（Ｒ）−ベラパミルと、任意の製薬的に受容される賦形剤（単数又は複数）を、少なくとも１種類の水溶性ポリマー及び／又は少なくとも１種類の水不溶性ポリマーを典型的に含むポリマー・マトリックス内に分散させる。薬物は、投与形から拡散及び／又は侵食によって、放出されることができる。上記文献のWise と Kydonieusは、このようなマトリックス系を詳述している。
【００５７】
適当な水溶性ポリマーは、非限定的に、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００５８】
適当な水不溶性ポリマーは、非限定的に、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）及びポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（塩化ビニル）又はポリウレタン、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００５９】
適当な、製薬的に受容される賦形剤は、非限定的に、キャリヤー、例えばクエン酸ナトリウム及びリン酸二カルシウム；充填剤若しくは増量剤、例えばステアレート、シリカ、石膏、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、タルク及びケイ酸；結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム(acacia)；フメクタント、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉とタピオカ澱粉、アルギン酸、ある一定のシリケート、EXPLOTABTM、クロスポビドン及び炭酸ナトリウム；溶解抑制剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロール・モノステアレート；吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウム；安定剤、例えばフマル酸；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；有機酸；並びに有機塩基を包含する。上記賦形剤は、例としてのみ挙げたものであり、可能な選択の全てを包含する意味ではない。さらに、多くの賦形剤は二つ以上の役割若しくは機能(more than one role or function)を有することができる、又は二つ以上のグループ(more than one group)に分類されることができる；分類は記述的であるにすぎず、特定の賦形剤の任意の使用を限定することを意図するものではない。
【００６０】
１実施態様では、マトリックスに基づく投与形は、（Ｒ）−ベラパミル；例えば澱粉、ラクトース若しくは微結晶性セルロース(AVICELTM)のような充填剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはポリビニルピロリドンのような結合剤／制御放出ポリマー；例えばEXPLOTABTM、クロスポビドン若しくは澱粉のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸のような滑沢剤；例えばラウリル硫酸ナトリウム若しくはポリソルベートのような界面活性剤；及び例えばコロイド状二酸化ケイ素(AEROSILTM)若しくはタルクのようなグライダントを含むことができる。
【００６１】
本発明の製剤中のポリマーの量及び種類と、水溶性ポリマーの水不溶性ポリマーに対する比率は、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の望ましい放出プロフィルを得るように一般に選択される。例えば、水溶性ポリマーの量に対して水不溶性ポリマーの量を高めることによって、薬物の放出を遅延させる又は緩慢にすることができる。これは、一部には、ポリマー・マトリックスの不透過性の増強によるものであり、場合によっては、胃腸管を通る移送中の侵食速度の低下によるものである。
【００６２】
浸透圧ポンプ投与形
他の実施態様において、本発明の調節放出製剤は、浸透圧ポンプ投与形として提供される。浸透圧ポンプ投与形では、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩と、任意に少なくとも１種類の浸透性賦形剤を含有するコアを、典型的に、少なくとも１つの孔若しくはオリフィスを有する選択的透過膜で包むことができる。選択的透過膜は、一般に、水に対して透過性であるが、薬物に対しては不透過性である。該系が体液に暴露されると、水が該選択的透過膜を透過して、薬物と任意の浸透性賦形剤を含有するコアに入る。投与形内の浸透圧は上昇する。その結果、該選択的透過膜を横切る浸透圧を等しくしようとして、薬物が孔又はオリフィス（単数又は複数）を通して放出される。
【００６３】
より複雑なポンプでは、該投与形はコア中に２つの内部区画を含有することができる。第１区画は薬物を含有することができ、第２区画は、水性流体と接触すると膨潤するポリマーを含有することができる。摂取後に、このポリマーは膨潤して、薬物含有区画に入り、該薬物が占める容積を減少させ、それによって、制御された速度で長期間にわたってデバイスから薬物を押し出す。このような投与形は、ゼロ次放出プロフィル(zero order release profile)が望ましい場合に、しばしば、用いられる。
【００６４】
浸透圧ポンプは当該技術分野で周知である。例えば、米国特許No.4,088,864、No.4,200,098及びNo.5,573,776（これらの各々は、このために本明細書に援用される）は、浸透圧ポンプとそれらの製造方法を述べている。本発明によって有用な浸透圧ポンプは、浸透的活性薬物の錠剤、又は浸透的活性剤と組み合わせた浸透的不活性薬物の錠剤を圧縮成形し、次に該錠剤を、外部水性流体に対して透過性であるが薬物及び／又は浸透剤に対して不透過性である選択的透過膜によって被覆することによって形成することができる。
【００６５】
少なくとも１つのデリバリー・オリフィスを、該選択的透過膜壁を通して掘削することができる。或いは、浸出性の孔形成物質を該壁に組み込むことによって、該壁に少なくとも１つのオリフィスを形成することができる。作用中に、外部水性流体が該選択的透過膜を通して吸収されて、薬物と接触して、該薬物の溶液又は懸濁液を形成する。次に、新たな流体が該選択的透過膜を通して吸収されると、該薬物溶液若しくは懸濁液が該オリフィスを通って排出される。
【００６６】
該選択的透過膜のための典型的な物質は、例えば、浸透膜及び逆浸透膜に有用であると当該技術分野で知られた選択的透過性ポリマー、例えば、セルロースアシレート(cellulose acylate)、セルロースジアシレート(cellulose diacylate)、セルローストリアシレート(cellulose triacylate)、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、アセトアルデヒド・ジメチルアセテート、セルロースアセテート・エチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート・メチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテート・ジメチルアミノアセテート、セルロースアセテート・エチルカルバメート、セルロースアセテート・クロルアセテート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタンレート(cellulose dipentanlate)、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、メチルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、軽度に架橋したポリスチレン誘導体、架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００６７】
該ポンプに使用可能である浸透圧剤(osmotic agents)は、典型的に、投与後にデバイスに入る流体に溶解性であって、外部流体に対して選択的透過膜壁を横切る浸透圧勾配を生じる。適当な浸透圧剤は、非限定的に、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、Ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、例えばセルロースポリマーのような親水性ポリマー、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００６８】
上記で考察したように、浸透圧ポンプ投与形は、膨潤性ポリマーを含有する第２区画を含むことができる。適当な膨潤性ポリマーは、該ポリマーを平衡状態になるまで膨潤又は膨張させる水及び／又は水性生物学的流体と典型的に相互作用する。受容されるポリマーは、水中及び／又は水性生物学的流体中で膨潤する能力を有し、該投与形内の静水圧を高めるように、それらのポリマー構造内に吸収した該流体のかなりの部分を保持する。該ポリマーは、非常に高度に膨潤又は膨張することができ、通常は、２倍〜５０倍の体積増大を示すことができる。該ポリマーは非架橋性である(be non-cross-linked)ことも、架橋性であることも可能である。１実施態様では、膨潤性ポリマーは親水性ポリマーである。
【００６９】
適当なポリマーは、非限定的に、３０，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；カッパ−カラゲナン；１０，０００〜３６０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン；アニオン及びカチオン・ヒドロゲル；ポリ電解質複合体；低量のアセテートを有し、グリオキサール、ホルムアルデヒド若しくはグルタルアルデヒドによって架橋し、２００〜３０，０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロースと架橋寒天とカルボキシメチルセルロースを含む混合物；微粉状無水マレイン酸と、スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとの分散系を形成することによって得られる、水不溶性で水膨潤性のコポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー；及び／又は上記のいずれかの混合物を包含する。
【００７０】
本明細書で用いる“オリフィス”なる用語は、投与形から薬物を放出するために適した手段及び方法を含む。該表現は、選択的透過膜に機械的手段によって開けられている１つ以上の開口又はオリフィスを包含する。或いは、選択的透過膜中に、例えばゼラチンプラグのような、侵食性要素を組み込むことによって、オリフィスを形成することもできる。このような場合には、選択的透過膜の孔が、薬物が通過するための“通路”を形成する。このような“通路”製剤は、例えば米国特許No.3,845,770及びNo.3,916,899に記載されており、これらの特許の関連する開示は、このために、本明細書に援用される。
【００７１】
本発明によって有用な浸透圧ポンプは、当該技術分野で知られた手法で製造することができる。例えば、薬物とその他の成分を一緒に磨砕して、所望の寸法（例えば、第１区画に対応する）を有する固体にプレス成形することができる。次に、膨潤性ポリマーを成形して、薬物と接触させて配置し、両方を選択的透過剤(selectively permeable agent)によって囲むことができる。望ましい場合には、薬物成分とポリマー成分とを一緒にプレス成形してから、選択的透過膜を加えることができる。選択的透過膜は任意の適当な方法によって、例えば、成形、吹き付け又は浸漬によって加えることができる。
【００７２】
膜制御投与形(membrane-controlled dosage forms)
本発明の調節放出製剤は、膜制御製剤として提供することも可能である。本発明の膜制御製剤は、モノリシック型（例えば、錠剤）又は複合単位型（例えば、ペレット）であることができる迅速放出コアを作製し、該コアを膜で被覆することによって製造することができる。次に、該膜制御コア(membrane-controlled core)をさらに、機能的被膜によって被覆することができる。膜制御コアと機能的被膜との間に、バリヤー又はシーラントを加えることができる。膜制御投与形の詳細は、以下に記載する。
【００７３】
１実施態様では、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を多粒子状膜制御製剤中で提供することができる。（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を約０．４〜約１．１ｍｍ又は約０．８５〜約１．００ｍｍの範囲内の平均直径を有するノンパレイル・シード(nonpareil seed)に加えること(applying)によって、該薬物を活性コアに形成することができる。（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を付加的な賦形剤と共に又は付加的な賦形剤なしで、不活性コア上に加えることができ、そして溶液又は懸濁液から流動床コーター（例えば、Wursterコーティング）又はパンコーティング系を用いて吹き付けることができる。或いは、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩をコア上に結合させるために結合剤を用いて、該（Ｒ）−ベラパミルを不活性コア上に粉末として加えることができる。コアを適当な可塑剤（以下で説明）と必要に応じて、任意の他の加工助剤と共に押出成形(extrusion)することによって、活性コアを形成することもできる。
【００７４】
本発明の調節放出製剤は、薬物含有コアに膜コーティングとして適用することができる、少なくとも１種類のポリマー物質を含む。適当な水溶性ポリマーは、非限定的に、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００７５】
適当な水不溶性ポリマーは、非限定的に、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）及びポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（塩化ビニル）又はポリウレタン、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００７６】
EUDRAGITＴＭポリマー（Rohm Pharmaから入手可能）は、アクリレート及び／又はメタクリレートに基づくポリマー・ラッカー物質である。有効成分と水に対して自由に透過性である、適当なポリマーは、EUDRAGITＴＭRLである。有効成分と水に対して弱透過性である、適当なポリマーは、EUDRAGITＴＭRSである。有効成分と水に対して弱透過性であり、ｐＨ依存性透過性を示す、他の適当なポリマーは、非限定的に、EUDRAGITＴＭL、EUDRAGITＴＭS及びEUDRAGITＴＭEを包含する。
【００７７】
EUDRAGITＴＭRL及びRSは、第４級アンモニウム基の低い含量を有する、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーを含むアクリル樹脂である。該アンモニウム基は塩として存在して、該ラッカーフィルムの透過性をもたらす。EUDRAGITＴＭRL及びRSは、それぞれ、ｐＨに関係なく、自由に透過性(RL)及び弱透過性(RS)である。これらのポリマーは水中及び消化液中でｐＨ非依存的に(in a pH-independent manner)膨潤する。膨潤した状態で、該ポリマーは水及び溶解した活性化合物に対して透過性である。
【００７８】
EUDRAGITＴＭLは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオンポリマーである。これは、酸及び純粋な水中に不溶性である。これは、中性〜弱アルカリ性条件下では(in neutral to weekly alkaline conditions)溶解性になる。EUDRAGITＴＭLの透過性は、ｐＨ依存性である。ｐＨ５．０を超えると、該ポリマーはますます透過性になる。
【００７９】
膜制御投与形を含む１実施態様では、ポリマー物質は、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレート・コポリマー又はこれらの混合物を含む。メタクリル酸コポリマー、例えばEUDRAGITＴＭS及びEUDRAGITＴＭL（Rohm Pharma）は、本発明の制御放出製剤に用いるために特に適する。これらのポリマーは、胃耐性で腸溶性のポリマーである。これらのポリマーフィルムは、純粋な水及び希薄な酸中に不溶性である。これらのフィルムは、それらのカルボン酸含量に依存して、高いｐＨにおいて溶解する。EUDRAGITＴＭS及びEUDRAGITＴＭLは、ポリマー・コーティング中に単独の成分として又は任意の比率で組み合わせて用いることができる。これらのポリマーの組み合わせを用いることによって、該ポリマー物質は、EUDRAGITＴＭL及びEUDRAGITＴＭSが別々に溶解性であるｐＨ値間のｐＨにおいて溶解性を示すことができる。
【００８０】
膜コーティングは、大きい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％超）の少なくとも１種類の製薬的に受容される水溶性ポリマーと、任意に、小さい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％未満）の少なくとも１種類の製薬的に受容される水不溶性ポリマーを含むポリマー物質を含むことができる。或いは、該膜コーティングは、大きい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％超）の少なくとも１種類の製薬的に受容される水不溶性ポリマーと、任意に、小さい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％未満）の少なくとも１種類の製薬的に受容される水溶性ポリマーを含むポリマー物質を含むことができる。
【００８１】
例えばEUDRAGIT  RS及びEUDRAGIT  RL（Rohm Pharma）のようなアンモニオメタクリレート・コポリマーは、本発明の制御放出製剤に用いるために適する。これらのポリマーは、純粋な水、希薄な酸、バッファー溶液又は消化液中で全生理的ｐＨ範囲にわたって不溶性である。これらのポリマーは、ｐＨに関係なく、水及び消化液中で膨潤する。膨潤した状態で、次に、これらのポリマーは、水と、溶解した活性剤(dissolved actives)に対して透過性である。該ポリマーの透過性は、該ポリマー中のエチルアクリレート（ＥＡ）基、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）基及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレート・クロリド（ＴＡＭＣｌ）基の比率に依存する。１：２：０．２のＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌ比率を有するポリマー(EUDRAGIT  RL)は、１：２：０．１の比率を有するポリマー(EUDRAGIT  RS)よりも大きく透過性である。EUDRAGIT  RLのポリマーは、高い透過性の不溶性ポリマーである。EUDRAGIT  RSのポリマーは、低い透過性の不溶性フィルムである。
【００８２】
アンモニオメタクリレート・コポリマーは、任意の望ましい比率で組み合わせることができる。例えば、EUDRAGIT RS：EUDRAGIT RLの比率（９０：１０）を用いることができる。さらに、これらの比率を調節して、薬物の放出を遅延させることができる。例えば、EUDRAGIT RS：EUDRAGIT RLの比率は、約１００：０〜約８０：２０、又は約１００：０〜約９０：１０、又は中間の任意の比率であることができる。このような製剤において、弱透過性ポリマーEUDRAGIT RSが一般に、ポリマー物質の大部分を占めると考えられる。
【００８３】
薬物の放出を望ましく遅延させるために、ポリマー物質内でアンモニオメタクリレート・コポリマーをメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。約９９：１〜約２０：８０の範囲内のアンモニオメタクリレート・コポリマー（例えば、EUDRAGIT RS）のメタクリル酸コポリマーに対する比率を用いることができる。該２種類のポリマーを組み合わせて、同じポリマー物質にすることもできる、又はコアに適用される別々のコートとして供給することもできる。
【００８４】
上記EUDRAGITポリマーの他に、幾つかの他のこのようなコポリマーを用いて、薬物放出を制御することができる。これらには、メタクリレートエステル・コポリマー（例えば、EUDRAGIT NE 30D）が包含される。EUDRAGITポリマーに関するさらなる情報は、“Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems,” in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms( ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pg 109-114)に見出すことができる。
【００８５】
コーティング膜はさらに、ポリマー物質の透過性を高めるために、１種類以上の溶解性賦形剤を含むことができる。適当には、該溶解性賦形剤を溶解性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖(sugar)、及び糖アルコールのなかから選択する。このような溶解性賦形剤は、非限定的に、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートのような界面活性剤、例えば酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸のような有機酸、例えばデキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース及びスクロースのような糖、例えばラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールのような糖アルコール、キサンタンガム、デキストリン、並びにマルトデキストリンを包含する。幾つかの実施態様では、ポリビニルピロリドン、マンニトール及び／又はポリエチレングリコールを溶解性賦形剤として、用いることができる。該溶解性賦形剤（単数又は複数）は、ポリマーの総乾燥重量に基づいて、約１〜約１０重量％の量で用いることができる。
【００８６】
他の実施態様では、ポリマー物質は、胃腸液中でも不溶性である少なくとも１種類の水不溶性ポリマーと、少なくとも１種類の水溶性孔形成化合物を含む。例えば、水不溶性ポリマーは、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテート及び／又はポリビニルアルコールのターポリマー(terpolymer)を含むことができる。適当な水溶性孔形成化合物は、非限定的に、サッカロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリエチレングリコールを包含する。孔形成化合物は、水不溶性ポリマーの全体にわたって均一に又はランダムに分布することができる。典型的に、孔形成化合物は、水不溶性ポリマーのそれぞれ約１〜約１０部に対して約１部〜約３５部を占める。
【００８７】
このような投与形が溶解媒質（例えば、腸液）に接触すると、該ポリマー物質内の孔形成化合物が溶解して、孔構造を生じ、それを通って薬物が拡散する。このような製剤は、米国特許No.4,557,925により詳細に記載されており、この特許の関連部分はこのために本明細書に援用される。この多孔質膜を、本明細書に記載するように、腸溶性被膜で被覆して、胃での放出を抑制することもできる。
【００８８】
１実施態様では、このような孔形成性制御放出投与形は、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩；例えば澱粉、ラクトース若しくは微結晶性セルロース(AVICELTM)のような充填剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはポリビニルピロリドンのような結合剤／制御放出ポリマー；例えばEXPLOTABTM、クロスポビドン若しくは澱粉のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸のような滑沢剤；例えばラウリル硫酸ナトリウム若しくはポリソルベートのような界面活性剤；及び例えばコロイド状二酸化ケイ素(AEROSILTM)若しくはタルクのようなグライダントを含む。
【００８９】
該ポリマー物質は、さらに、少なくとも１種類の補助剤、例えば充填剤、可塑剤及び／又は消泡剤を含むことができる。代表的な充填剤は、タルク、ヒュームド・シリカ、グリセリルモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、コロイド状シリカ、石膏、微粉状シリカ及び三ケイ酸マグネシウムを包含する。充填剤の使用量は、典型的に、該ポリマーの総乾燥重量に基づいて、約２〜約３００重量％の範囲であり、そして約２０〜約１００重量％の範囲であることができる。１実施態様では、タルクが充填剤である。
【００９０】
コーティング膜は、そして機能的被膜も同様に、該ポリマーの加工(processing)を改良する物質を含むことができる。このような物質は、一般に、可塑剤と呼ばれ、例えば、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、シトレート、イソエブケート(isoebucates)、フタレート、セバケート、ステアレート及びグリコールを包含する。代表的な可塑剤は、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、ジブチルタルトレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンシトレート、トリアセチン、トリプロピノイン、ジアセチン、ジブチルフタレート、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ひまし油、トリエチルシトレート、多価アルコール、アセテートエステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート(epoxidised tallate)、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレート、ジブチルセバケート、グリセリルモノカプリレート、及びグリセリルモノカプレートを包含する。１実施態様では、可塑剤はジブチルセバケートである。ポリマー物質中の可塑剤の使用量は、典型的に、乾燥ポリマーの重量に基づいて、約１０％〜約５０％の範囲であることができ、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％であることができる。
【００９１】
消泡剤も含めることができる。１実施態様では、消泡剤はシメチコンである。消泡剤の使用量は、典型的に、最終製剤の約０％〜約０．５％を占める。
膜制御製剤中のポリマー使用量は、典型的に、デリバリーすべき薬物量、薬物デリバリーの速度と位置、薬物放出の時間遅延、及び製剤中の多粒子のサイズを含めた、望ましい薬物デリバリー特性を得るように調節される。ポリマーの適用量は、典型的に、コアに約１０％〜約１００％の重量増加を与える。１実施態様では、該ポリマー物質からの重量増加は約２５％〜約７０％の範囲である。
【００９２】
コポリマー、充填剤、可塑剤、及び任意の賦形剤と加工助剤を含めた、ポリマー物質の全ての固体成分の組み合わせは、典型的に、コアに約１０％〜約４５０％の重量増加を与える。１実施態様において、該重量増加は約３０％〜約１６０％である。
【００９３】
該ポリマー物質は、任意の既知方法によって、例えば、流動床コーター（例えば、Wursterコーティング）又はパンコーティング系を用いて吹き付けることによって、適用することができる。ポリマー物質の適用後に、被覆されたコアを典型的に乾燥又は硬化させる。硬化(curing)は、多粒子が、安定な放出速度を与えるために充分な時間、制御された温度に維持されることを意味する。硬化は、例えば、オーブン又は流動床ドライヤー内で行なうことができる。硬化は、室温を超える任意の温度で行なうことができる。
【００９４】
該ポリマー被膜にシーラント又はバリヤーを加えることも可能である。ポリマー物質を適用する前に、コアにシーラント又はバリヤー層を加えることもできる。シーラント又はバリヤー層は（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の放出を調節することを意図するものではない。適当なシーラント又はバリヤーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びキサンタンガムのような、透過性又は溶解性の作用剤である。
【００９５】
シーラント又はバリヤー層の加工性を改良するために、他の作用剤を加えることも可能である。このような作用剤は、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉状シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロール・モノステアレート、三ケイ酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウム又はこれらの混合物を包含する。シーラント又はバリヤー層は、溶液（例えば、水溶液）又は懸濁液から、任意の既知手段、例えば流動床コーター（例えば、Wursterコーティング）又はパンコーティング系を用いて、適用することができる。適当なシーラント又はバリヤーは、例えば、OPADRY WHITE Y-1-7000及びOPADRY OY/B/28920 WHITEを包含し、これらの各々はColorcon Limited,Englandから入手可能である。
【００９６】
本発明は、さらに、キャプレット、カプセル剤、投与前に懸濁させるための粒子(particles for suspension prior to dosing)、サシェ(sachets)又は錠剤の形態で、上記で定義した多粒子状の（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の製剤を含有する経口投与形を提供する。該投与形が錠剤の形態である場合には、錠剤は、崩壊性錠剤、迅速溶解性錠剤、発泡性錠剤、迅速溶融錠剤、及び／又はミニ錠剤であることができる。該投与形は、例えば球状、立方体状、卵形状又は長円形状のような、薬物の経口投与に適した、任意の形状であることができる。該投与形は、当該技術分野で知られた方法で、多粒子状物質から作製することができ、付加的な、製薬的に受容される賦形剤を要望に応じて含むことができる。
【００９７】
非限定的に、マトリックスに基づく形、浸透圧ポンプに基づく形、軟質ゼラチンカプセル及び／又は膜制御形を含めた上記特定実施態様の全て（これらは、さらにモノリシック投与形及び／又は複合単位投与形の形をとることができる）は、機能的被膜を有することができる。このような被膜は、一般に、薬物の放出を所定の時間遅らせるという目的を果たす。例えば、このような被膜は、投与形に、胃酸又は消化液にさらされずに、胃を通過させることができる。したがって、このような被膜は、例えば、上部腸のような、胃腸管中の所望の位置に達すると、溶解する又は侵食されることができる。
【００９８】
このような機能的被膜は、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性の溶解プロフィルを示すことができる。ｐＨ非依存性プロフィルを有する機能的被膜は、一般に、所定期間後に侵食される又は溶解する、そして該期間は、一般に、該被膜の厚さに直接比例する。他方では、ｐＨ依存性プロフィルを有する機能的被膜は、胃の酸性ｐＨ中にある間はそれらの完全性(integrity)を維持することができるが、より大きく塩基性である上部腸に入ると直ちに侵食される又は溶解する。
【００９９】
したがって、マトリックスに基づく製剤、浸透圧ポンプに基づく製剤、又は膜制御製剤を、薬物の放出を遅らせる機能的被膜でさらに被覆することができる。例えば、膜制御製剤は、上部腸に達するまで膜制御製剤の露出を遅らせる腸溶性被膜によって被覆することができる。酸性の胃を出て、より大きく塩基性の腸に入ると、該腸溶性被膜は溶解する。その時に、膜制御製剤は胃腸液に暴露されて、本発明によって、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を長時間にわたって放出する。例えばこれらのような機能的被膜の例は、当業者に周知である。
【０１００】
本明細書に記載する経口投与形のいずれも、キャプレット、カプセル、ビーズ、顆粒、投与前の懸濁液のための粒子、サシェ、又は錠剤の形態で提供することができる。投与形が錠剤の形態である場合には、錠剤は崩壊性錠剤、迅速溶解性錠剤、発泡性錠剤、迅速溶融錠剤及び／又はミニ錠剤であることができる。投与形は、例えば、球状、立方体状、卵形状又は長円形状のような、薬物の経口投与に適した、任意の形状であることができる。
【０１０１】
一般に、製剤における該ポリマーの厚さ、ポリマーの量と種類、及び調節放出製剤中の水溶性ポリマー対水不溶性ポリマーの比率を選択して、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の所望の放出プロフィルを得る。例えば、水溶性ポリマーに比べて水不溶性ポリマーの量を増加させることによって、薬物の放出を遅延させる又は緩慢にすることができる。
【０１０２】
投与される投与量並びに投与回数は、用いる特定の投与形及び投与経路に依存して、変化するであろう。さらに、投与量及び投与回数は、個々の対象の年齢、体重及び反応によっても変化するであろう。典型的な投与計画は、有能な医師によって過度な実験なしに容易に決定することができる。臨床医又は治療医が、個々の対象の反応に関連して、どのようにして及び何時、療法を中断、調節又は停止するかを知っていることも注目される。
【０１０３】
一般に、胃腸運動の異常な亢進及び／又は該異常な亢進を惹起する胃腸状態を本発明による製剤のいずれかによって、治療、予防及び／又は管理するための総一日投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、或いは１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００ｍｇ、又は中間の任意の数量の（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩である。例えば、経口投与される投与形では、総一日投与量は、約３０ｍｇ〜約６００ｍｇ、又は約６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ〜２４０ｍｇの範囲であることができる。したがって、単回経口投与量は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２５０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３５０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４５０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５５０、５６０、５８０、又は６００ｍｇ、又は中間の任意の数量の（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を含有するように処方することができる。（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を含有する医薬的組成物は、単回投与量で又は１日に１、２、３、４若しくはそれ以上の回数の分割投与量で投与することができる。或いは、投与量を２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に１回、又はそれ以上の日数毎に１回デリバリーすることができる。１実施態様では、医薬的組成物を１日１回投与する。
【０１０４】
本明細書に記載する医薬的組成物及び投与形のいずれも、さらに、ＭＴ１受容体活性、５−ＨＴ２Ｂ受容体活性又はカルシウムチャンネル活性を有する又は有さないことがありうる、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩以外の、少なくとも１種類の付加的な医薬的活性化合物を含むことができる。このような化合物は、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩によって治療、予防及び／又は管理されうる状態と同じ状態又は異なる状態を治療、予防及び／又は管理するために含めることができる。当業者は、（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩を含む組成物中に付加的な有効成分を組み入れるための手法の例に熟知している。或いは、このような付加的な医薬的化合物を別の製剤として提供して、本発明による（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の組成物と共に対象に共投与することができる。このような別の製剤は、本発明の（Ｒ）−ベラパミル、その誘導体又はその製薬的に受容される塩の組成物の投与の前、後又は該組成物と同時に投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
さらに、本発明を下記実施例を参照して説明する。本発明の目的及び範囲から逸脱せずに、物質及び方法の変更がなされうることは、当業者に明らかであろう。
【実施例１】
【０１０６】
結合アフィニティ
（Ｓ）−及び（Ｒ）−バラパミルは、AMSA (Aonima Materie Sintetiche E Affini ) S.P.A. (Como, Italy) と関連会社 Cosma S.P.A.(Milan, Italy)から入手した。結合活性は、種々な受容体及び受容体系に対するベラパミルとそのエナンチオマーの選択性を判断するために評価した。
【０１０７】
表１〜１０は、下記受容体：カルシウムチャンネル（ジヒドロピリジン部位、ジルチアゼム部位及びベラパミル部位）、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴトランスポーター、５−ＨＴ２Ａ（作用薬）、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ（作用薬）、５−ＨＴ２Ｃ受容体、メラトニン（ＭＬ１）、及びメラトニン・サブタイプＭＴ−１とＭＴ−２の結合活性を報告する。これらの受容体の各々を当該技術分野で知られた方法によって分析した。１００ｘ１０−７Ｍ（１０ミクロモル）における結合の初期評価は二通りに行なった。分析した化合物が該濃度において３０％〜５０％を超える結合(more than 30%-50% binding)を示した場合には、ＩＣ５０測定（例えば、８濃度において二通りに）を行なった。１００ｘ１０−７Ｍにおいて３０％〜５０％に満たない結合が観察された場合には、＞１００ｘ１０−７ＭのＩＣ５０値が報告された（実際の結合パーセンテージと共に）。
【０１０８】
報告した受容体の結合活性は、下記方法を用いて分析した。ラット大脳皮質細胞を用いて、Reyonds I.J., et al., 237 Pharmacology Exp. Theory 731-38 (1986)に開示された方法によって、カルシウムチャンネル結合アフィニティを試験した。ベラパミルとそのエナンチオマーに関しては、Lee H. R. et al. (1994)Life Sci, 35:721-732に提供された方法によって、結合活性を測定した。ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン及びイスラジピンに関しては、Schloemaker H. and Langer S.Z.(1985), Eur J. Pharmacol. 111 :273-277に開示された方法を用いた。
【０１０９】
Ｌ型カルシウムチャンネル受容体上には３つの識別可能な結合部位が存在する。さらに、特定の部位における結合アフィニティは、他の部位のいずれかにおける結合によってアロステリックに(allosterically)調節することができる。したがって、試験は、異なる型のカルシウムチャンネル遮断薬の、それらの特定の相互作用部位におけるアフィニティを包含した。
【０１１０】
Ｒ−ベラパミルとＳ−ベラパミルの両方との５−ＨＴ２Ｂ結合アフィニティに関しては、ヒト組み換えＣＨＯ細胞を対照としてのメスレルギンと共に、Kursar, J. D., et al., 46 J. Molecular Pharmacology 227 (1994)の方法によって用いた。ラセミ・ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン及びニモジピンとの５−ＨＴ２Ｂ結合アフィニティに関しては、ヒト組み換えＣＨＯ細胞を対照としての５-ＨＴと共に、Bonhaus DW et al., Br. J. Pharmacol. 115, 622の方法によって用いた。５−ＨＴトランスポーターは、対照としてのイミプラミンと共に、ヒト組み換えＣＨＯ細胞及びTatsumi, M., et al., 368 Eur. J. Pharmacology 277-83 (1999)の方法によって評価した。５−ＨＴ２Ａ（作用薬）アフィニティは、ヒト組み換えＨＥＫ２９３細胞と、対照としての１−［２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル］−２−アミノプロパン（ＤＯＩ）によって試験した。５−ＨＴ２Ａ（作用薬）結合活性を評価するためには、Bryant Hu, et al., 15 Life Science 1259-68 (1996)の方法を用いた。５−ＨＴ２Ａアフィニティの特徴づけのためには、ヒト組み換えＨＥＫ２９３細胞を、対照としてのケタンセリンと共に、Bohaus D.W., et al., 115 J. Pharmacology 622-28 (1995)の方法によって用いた。５−ＨＴ２Ｃ（作用薬）結合評価のためには、ヒト組み換えＣＨＯ細胞を、対照としてのＤＯＩと共に、Bryant Hu, et al., 15 Life Science 1259-68 (1996)の方法によって用いた。５−ＨＴ２Ｃ結合アフィニティは、ヒト組み換え細胞を対照としてのＲＳ−１０２２１と共に用いて、Stam NJ. , et al., 269 Eur. J. Pharmacology 339-48 (1994)の方法によって試験した。
【０１１１】
ラセミ・ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン及びニモジピンとのＭＬ−１結合アフィニティに関しては、ニワトリ脳ソース細胞を対照としての１２５−ヨードメラトニンと共に、Rivkees SA et al.(1989)Endocrinology 125:363-368の方法によって用いた。
【０１１２】
ベラパミルのエナンチオマーとのメラトニンＭＴ−１（ＭＬ１ａ）及びＭＴ−２（ＭＬ１ｂ）結合アフィニティに関しては、ヒト組み換え（ＣＨＯ細胞）を、対照としての２−ヨードメラトニンと共に、Witt-Enderby PA and Dubocovitch ML (1996) MoI Pharm. 50:166-174 及び Beresford I.J. M et al.(1998) Pharmacol Exp Ther., 285 :1239-1245の方法によって用いた。
【０１１３】
表１は、上記方法を関連するＬ型カルシウムチャンネル結合（ＣＣＢ）部位、作用薬５-ＨＴ２Ｂ受容体、及びメラトニンＭＬ−１に対して用いて、ラセミ・ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン及びニモジピンの活性を要約する。表１からのデータに基づいて、表２は、ＣＣＢに対する５−ＨＴ２Ｂの相対効力と、ＣＣＢに対するＭＬ−１の相対効力を示す。
【０１１４】
表１．Ｌ型カルシウムチャンネル結合（ＣＣＢ）部位、作用薬５−ＨＴ２Ｂ受容体及びメラトニンＭＬ−１に対する結合アフィニティの要約
【０１１５】
【表１】
2009545581.tif 000002
【０１１６】
表２．ＣＣＢに比較した、表１からの化合物の相対効力
【０１１７】
【表２】
2009545581.tif 000003
【０１１８】
各化合物に関して、相対的カルシウムチャンネル結合（ＣＣＢ）活性は、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＬ−１受容体における各化合物に関して観察されたＩＣ５０を、それぞれ、カルシウムチャンネル結合活性に関して観察されたＩＣ５０によって割ることによって、決定した。１．０指数より大きいカルシウムチャンネル選択性は、化合物が５−ＨＴ２Ｂ受容体及び／又はＭＬ−１受容体に対するよりもＣＣＢに対して大きく選択性であることを意味する。指数の数値が大きければ大きいほど、ＣＣＢ選択性は大きい。１．０未満のＣＣＢ選択性は、化合物がＣＣＢよりも５−ＨＴ２Ｂ受容体及び／又はＭＬ−１受容体に対して大きく選択的であることを意味する。
【０１１９】
表１と２に記載した化合物は、確立されたＬ型カルシウムチャンネル遮断薬である。これらの化合物のうちで、ＣＣＢに対して５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＬ−１受容体上に最も密接なマッチング効力(the closest matching potency)を有する化合物は、相対的選択指数が１．０に最も密接しているという理由から、ラセミ・ベラパミルである。上記で用いたＭＬ−１アッセイは、ニワトリからの供給組織に基づくものであり、ＭＬ−１は現在、２つのサブタイプ受容体（ＭＴ１とＭＴ２）に対して非選択的であると認められているので、ベラパミルのエナンチオマーをＭＴ−１サブタイプ受容体並びに５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＣＣＢ受容体に関してさらに評価し（表３）、それらの相対的効力を算出した（表４）。
【０１２０】
表３：Ｌ型カルシウムチャンネル結合部位、作用薬５−ＨＴ２Ｂ受容体及びメラトニンＭＴ−１サブ受容体に関する（Ｒ）−及び（Ｓ）−ベラパミルの評価
【０１２１】
【表３】
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【０１２２】
表４：ＣＣＢに比較した、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ベラパミルの相対的効力
【０１２３】
【表４】
2009545581.tif 000005
【０１２４】
表２に記載したように、相対的カルシウムチャンネル結合選択性は、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＴ−１受容体の、それぞれ、各化合物に対するＩＣ５０値をＣＣＢのＩＣ５０値によって割ることによって、決定した。表４に基づくと、（Ｒ）−ベラパミルは５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＴ−１受容体に対して、Ｌ型ＣＣに対するよりも大きいアフィニティを示したが、（Ｓ）−エナンチオマーは、相対的効力が１．０より大きかったので、５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＴ−１受容体に対するよりも、ＣＣＢに対して大きいアフィニティを示した。
（Ｒ）−ベラパミルは５−ＨＴ２Ｂ受容体及びＭＴ−１受容体に対してアフィニティを示したので、ＭＴ２（付加的なＭＬ−１サブ受容体）を評価して、（Ｒ）−ベラパミルがこのサブ受容体に対して選択的であるかどうかを決定した。ＭＴ２受容体における（Ｒ）−ベラパミル結合は１００ｘ１０−７Ｍにおいて０％結合を示した（表５）。
【０１２５】
表５：ＭＴサブ受容体に対する（Ｒ）−ベラパミルの評価
【０１２６】
【表５】
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【０１２７】
表５のデータから、（Ｒ）−ベラパミルはＭＴ１サブ受容体に対して非常に選択的であり、ＭＴ２サブ受容体に対しては選択的でない。
表６はさらに、一連の５−ＨＴ受容体に対する（Ｒ）−ベラパミルの選択性と、５−ＨＴ２Ｂに比較した相対的アフィニティを要約する。
【０１２８】
表６：一連の５−ＨＴ受容体に対する（Ｒ）−ベラパミルの評価と、５−ＨＴ２Ｂに比較した相対的効力
【０１２９】
【表６】
2009545581.tif 000007
【０１３０】
各５−ＨＴ受容体に対して観察されたＩＣ５０を５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して観察されたＩＣ５０によって割ることによって、ＩＣ５０値と相対的５−ＨＴ２Ｂ活性（即ち、選択指数）を算出した。１．０より大きい値は、（Ｒ）−ベラパミルが、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して５−ＨＴ２Ｂと比較される受容体に対するよりも、大きく選択的であることを意味する。指数の数値が大きければ大きいほど、５−ＨＴ２Ｂ選択性は大きい。１．０未満の選択指数は、化合物が５−ＨＴ２Ｂ受容体よりも５−ＨＴ２Ｂと比較される受容体に対して大きく選択的であることを意味する。表６における選択指数値から、（Ｒ）−ベラパミルは、試験した他の全ての５−ＨＴ受容体に比較して５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する選択性を示した。
【０１３１】
選択した５−ＨＴ受容体に対する（Ｓ）−ベラパミル及びラセミ・ベラパミルのアフィニティと、５−ＨＴ２Ｂに比較した相対的アフィニティを、それぞれ、表７と表８に要約する。
【０１３２】
表７：一連の５−ＨＴ受容体に対する（Ｓ）−ベラパミルの評価と、５−ＨＴ２Ｂに比較した相対的効力
【０１３３】
【表７】
2009545581.tif 000008
【０１３４】
表８：一連の５−ＨＴ受容体に対するラセミ・ベラパミルの評価と、５−ＨＴ２Ｂに比較した相対的効力
【０１３５】
【表８】
2009545581.tif 000009
【０１３６】
表７と８に示した選択指数値から、（Ｓ）−異性体とラセミ・ベラパミルは１．０未満又は約１．０の選択性値を示したので、（Ｓ）−異性体とラセミ・ベラパミルの両方は、（Ｒ）−ベラパミルとは異なり、５−ＨＴ２Ｂに対して選択的ではない。
【０１３７】
（Ｒ）−ベラパミルが他の受容体系に対して選択的であるかどうかを決定するために、他の受容体系のＩＣ５０値も測定した。これらの結果は表９に要約する。
表９：他の受容体系に対する（Ｒ）−ベラパミルの評価
【０１３８】
【表９】
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【０１３９】
表３に記載したように、（Ｒ）−ベラパミルは、ＣＣＢ、５−ＨＴ２Ｂ及びＭＴ１に対して、それぞれ、２．４、１．１、及び０．５５のＩＣ５０値を示した。表９に示したＩＣ５０値と比較すると、これらの値は、（Ｒ）−ベラパミルが、試験した該他の受容体系に対して、ＣＣＢ、５−ＨＴ２Ｂ及びＭＴ−１に対して活性な濃度においてアフィニティを示さないことを実証する。
【０１４０】
全ての上記データから、標的（Ｒ）−ベラパミル（即ち、遊離、未結合）濃度範囲は、約０．１〜約３ｘ１０−７Ｍであり、受容体結合アフィニティのプロフィルは、表１０に示すとおりである。
【０１４１】
表１０：（Ｒ）−ベラパミルの受容体結合アフィニティの要約
【０１４２】
【表１０】
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【実施例２】
【０１４３】
偏頭痛の予防
普通型又は典型的偏頭痛、慢性群発性頭痛及び混合型頭痛を含めた偏頭痛に罹患していると診断された患者に、（Ｒ）−ベラパミルを投与する。（Ｒ）−ベラパミルは、約６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ／日の一日投与量で、２６週間の期間にわたって経口錠剤の形態で投与する。毎週、頭痛スコアを記録する。治療効果(therapeutic benefit)は、偏頭痛及び頭痛の頻度、持続期間及び強度の減少によって実証される。血圧及び心拍数に対する影響のモニターリングを含めて、安全性を評価し、最小の不利な影響と良好な耐容性が判明する。
【０１４４】
本明細書に開示した、本発明の明細と実施を考察することから、本発明の他の実施態様は当業者に明らかであろう。該明細と実施例は例示としてのみ見なされ、本発明の実際の範囲と要旨は下記特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【国際調査報告】
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