(57)【要約】  本発明は、式(I)のベンズイミダゾロン誘導体の、性欲の疾患の治療用の薬剤を調製するための使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であって良い、式(I)の化合物の、性欲の疾患の治療用の薬剤を調製するための使用：
【化１】
2009513602.tif 000005
（式中、R1、R2、R3及びR4は、水素又はヒドロキシを意味し、R1、R2、R3及びR4が、同時に水素を表すことができないことを条件とする。）
【請求項２】
性欲の疾患が、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性欲の欠陥（loss of sexual desire）、性欲の欠如（lack of sexual desire）、低下した性欲（decreased sexual desire）、性的関心欠損症、性欲減弱、リビドー障害（libido disturbance）及び不感症から成る群より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
性欲の疾患が、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性欲の欠陥、性欲の欠如、低下した性欲、性的関心欠損症から成る群より選択される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
女性の性的機能不全の治療用の薬剤を調製するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
式(I)の化合物が、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシニックアシッド（glycinic acid）、乳酸、リンゴ酸、ムコイックアシッド（mucoic acid）、グルタミン酸、スルファミン酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸及びこれらの混合物から成る群より選択される酸により形成される塩から選択される、医薬品として許容される酸付加塩の形態で適用される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
式(I)の化合物が、1日当たり0.1から400mgの範囲の投与量で適用される、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
式(I)の化合物が、化合物(I.a)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用：
【化２】
2009513602.tif 000006
【請求項８】
式(I)の化合物が化合物(I.b)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用：
【化３】
2009513602.tif 000007
【請求項９】
式(I)の化合物が化合物(I.c)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用：
【化４】
2009513602.tif 000008
【請求項１０】
式(I)の化合物が化合物(I.d)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用：
【化５】
2009513602.tif 000009
【請求項１１】
式(I)の化合物が化合物(I.e)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用：
【化６】
2009513602.tif 000010
【請求項１２】
式(I)の化合物が化合物(I.f)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用：
【化７】
2009513602.tif 000011
【請求項１３】
式(I)の化合物が化合物(I.g)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用：
【化８】
2009513602.tif 000012
【請求項１４】
式(I)の化合物が化合物(I.h)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用：
【化９】
2009513602.tif 000013
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、性欲の疾患（sexual desire disorder）の治療用の薬剤を調製するための、式(I)のベンズイミダゾロン（benzimidazolone）誘導体及びその酸付加塩の使用に関する。
【０００２】
（発明の説明）
式(I)の化合物及びその酸付加塩は、WO01/21593A1において開示され、以下の化学構造を有する：
【化１】
2009513602.tif 000002
（式中、R1、R2、R3及びR4は、水素又はヒドロキシを意味し、R1、R2、R3及びR4が、同時に水素を表すことができないことを条件とする。）
【０００３】
本発明の好ましい化合物は、4つの基R1、R2、R3及びR4の内の２つ又は３つの基が、水素を意味する一般式(I)の化合物である。
さらに好ましくは、基R1、R2、R3及びR4の内の1つの基がヒドロキシを意味し、一方でその他の基が水素を表す一般式(I)のこれら化合物である。
上記化合物は、5-HT1A及び5-HT2-受容体に対する親和性を示す。これらは、神経信号伝達（neurosignal transmission）の改変された機能が存在する、これら病気の治療において価値がある。これらCNS疾患の例は、うつ病、統合失調症、パーキンソン病、不安、睡眠障害、性的な及び心理的な疾患及び年齢に関係した記憶障害を含む（WO01/21593A1）。一般用語“性的な疾患（sexual disorder）”は、性欲の疾患、性的な刺激の疾患（Sexual Arousal Disorders）、オルガスムス疾患（Orgasmic Disorders）、性的な痛みの疾患（Sexual Pain Disorders）、一般的な病状に起因した性的機能不全、物質誘発性性的機能不全及び他の特定されていない性的機能不全を含む（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Text Revision. Washington DC, American Psychiatric Association, 2000）。
【０００４】
本発明は、性的疾患のサブグループである、性欲の疾患の治療用の薬剤を調製するための、任意で医薬品として許容されるその酸付加塩の形態であっても良い、式(I)の化合物の使用に関する。
【０００５】
好ましい態様において、本発明は、性欲の疾患の治療用の薬剤を調製するための、任意で医薬品として許容されるその酸付加塩の形態であっても良い、以下から成る群より選択される式(I)の化合物の使用に関する；
【化２】
2009513602.tif 000003
2009513602.tif 000004
【０００６】
他の好ましい態様において、本発明は、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性欲の欠陥（loss of sexual desire）、性欲の欠如（lack of sexual desire）、低下した性欲（decreased sexual desire）、性的関心欠損症、性欲減弱、リビドー障害（libido disturbance）及び不感症から成る群より選択される障害の治療用の薬剤を調製するための、任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、式(I)の化合物の使用に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性欲の欠陥、性欲の欠如、低下した性欲、性的関心欠損症、性欲減弱、リビドー障害及び不感症から成る群より選択される障害の治療用の薬剤を調製するための、任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)及び(I.h)から成る群より選択される式(I)の化合物の使用に関する。
本発明によりさらに好ましいのは、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性欲の欠陥、性欲の欠如、低下した性欲及び性的関心欠損症から成る群より選択される障害の治療用の薬剤を調製するための、任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、式(I)の化合物の使用である。
【０００７】
本発明によりさらに好ましいのは、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性欲の欠陥、性欲の欠如、低下した性欲、性的関心欠損症から成る群より選択される障害の治療用の薬剤を調製するための、任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)及び(I.h)から成る群より選択される式(I)の化合物の使用である。
他の好ましい態様において、本発明は、性的欲求低下障害及び性欲の欠陥の群より選択される疾患の治療用の薬剤を調製するための、任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、式(I)の化合物の使用に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、性的欲求低下障害及び性欲の欠陥の群より選択される疾患の治療用の薬剤を調製するための、任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)及び(I.h)から成る群より選択される式(I)の化合物の使用である。
【０００８】
任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、式(I)の化合物及び化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)及び(I.h)の観察される効果は、男性及び女性で達成できる。しかしながら、本発明のさらなる側面により、任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、式(I)の化合物及び化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)及び(I.h)は、女性の性欲の疾患の治療用の薬剤を調製するために使用することが好ましい。
任意で医薬品として許容される酸付加塩の形態であっても良い、式(I)の化合物及び化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)及び(I.h)の有益な効果は、先天的（lifelong）な障害であるか又は後天的な（aquired）ものであるかに関わらず観察でき、“一般タイプ（generalized type）”又は“状況タイプ（situational type）”のものであり、及び病的な起源には関係ない（有機肉体的及び有機医薬品誘導型の両方、精神的な（psychogen）（精神的な要因に起因した）、有機肉体的及び有機医薬品誘導型の両方と精神的（組み合わせられた要因に起因して）なものの組み合わせ又は知られていないもの）。用語“先天的”は、性的な働きが開始してから存在する、本発明におけるような性的疾患を言う。用語“後天的”とは、正常な性的な働きがあった後のみに発現する、本発明におけるような性的疾患を意味する。“一般タイプ”とは、疾患がある種の刺激、条件又はパートナーに限定されない、本発明の性的な疾患を言う。“状況タイプ”とは、疾患がある種の刺激、状況又はパートナーに限定される、本発明の性的な疾患を言う。精神的な要因が、性的な疾患の開始、重症度、悪化又は維持において主要な役割を果たすと判断された場合に、“精神的な要因”に起因するサブタイプが適用され、一般的な医学的な状態及び実態は、性的な疾患の病因において全く役割を果たさない。最後に、１）精神的な要因が性的な疾患の開始、重症度、悪化又は維持において役割を果たすと判断され、２）一般的な医学的な状況又は実態の使用が寄与すると判断されるが、性的な疾患を説明するには十分でない場合、“組み合わせられた要因”に起因するサブタイプが適用される(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Text Revision. Washington DC, American Psychiatric Association, 2000)。
【０００９】
式(I)の化合物及び化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)及び(I.h)は、遊離の塩基か又はその医薬品として許容される酸付加塩の形態で使用できる。用語“許容される酸付加塩は、有機酸及び無機酸の両方、例えば、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシニックアシッド（glycinic acid）、乳酸、リンゴ酸、ムコイックアシッド（mucoic acid）、グルタミン酸、スルファミン酸（sulphamic acid）及びアスコルビン酸を含む；無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸、並びにこれらの混合物を含む。
任意でその医薬品として許容される酸付加塩の形態で使用しても良い、式(I)の化合物及び化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)及び(I.h)を、固形物、液体又はスプレーの形態にある、従来の医薬品調合物中に取り込んでも良い。組成物は、例えば、経口、直腸、非経口の投与又は鼻孔吸入に対して適切な形態で存在して良い：好ましい形態は、例えば、カプセル、錠剤、被覆錠剤、アンプル、坐剤及びスプレー式点鼻薬を含む。
活性成分を、医薬品組成物において従来使用される賦形剤又はキャリアー、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、水性又は非水性のビヒクル、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、塩化ベンザルコニウム、ナトリウムホスフェート、EDTA、ポリソルベート80の中に取り込んでも良い。組成物は、投与単位に有利に調合され、各投与単位は、活性成分の１回投与量を供給するように調整される。１日当たり投与可能な投与範囲は、0.1から400、好ましくは1.0から300、より好ましくは2から200mgである。それぞれの投与単位は、0.01mgから100mg、好ましくは0.1から50mgを便利に含んで良い。
【００１０】
適切な錠剤を、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、カルシウムホスフェート又はラクトース、錠剤分解物質、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、バインダー、例えばデンプン又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は放出を遅らせるための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートと混合することにより得て良い。錠剤は、いくつかの層を含んでも良い。
被覆錠剤は、錠剤を被覆するために通常用いられる物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で、錠剤と同じように製造されたコアを被覆することにより、適宜調製して良い。遅らせた放出を達成し又は不適合を防ぐため、コアは、多くの層から成っても良い。同様に、錠剤のコーティングが多くの層から成って、場合により錠剤に対して上記賦形剤を使用して、遅らせた放出を達成して良い。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシルは、甘味料、例えばサッカリン、チクロ、グリセロール又は砂糖、及び香味向上剤、例えばフレーバー、例えばバニリン又はオレンジエキスを付加的に含んでもよい。これらは、懸濁助剤又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、濡れ剤、例えば脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、又は防腐剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含んでも良い。
【００１１】
注射のための溶液は、通常の方法、例えば防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定化剤、例えばエチレンジアミン4酢酸のアルカリ金属塩の添加で調製し、及び注射バイアル又はアンプルに移される。
１以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質と不活性なキャリアー、例えばラクトース又はソルビトールを混合して、これをゼラチンカプセル中に充填することにより調製して良い。
適切な坐剤は、例えば、この目的に対して提供されるキャリアー、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することにより製造してよい。
【００１２】
以下の例は、その範囲を制限することなく本発明を説明する：
医薬品調合物の例
Ａ）  錠剤 錠剤当たり
化合物(I.a)                                  100mg
ラクトース                                   240mg
トウモロコシデンプン                         340mg
ポリビニルピロリドン                         45mg
ステアリン酸マグネシウム                     15mg      
740mg
細かくすりつぶした活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを共に混合する。この混合物をふるいにかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練り、湿った粒にして次いで乾燥する。粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて、次いで共に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【００１３】
Ｂ）  錠剤 錠剤当たり
化合物(I.b)                                80mg
トウモロコシデンプン                       190mg
ラクトース                                 55mg
微結晶セルロース                           35mg
ポリビニルピロリドン                       15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン         23mg
ステアリン酸マグネシウム                   2mg        
400mg
細かくすりつぶした活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合して、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水を作用させて粒を形成し、乾燥してふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを添加して、混合し、及び混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
【００１４】
Ｃ）  被覆錠剤 被覆錠剤当たり
化合物(I.c)                                    5mg
トウモロコシデンプン                           41.5mg
ラクトース                                     30mg
ポリビニルピロリドン                           3mg
ステアリン酸マグネシウム                       0.5mg    
80mg
活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース及びポリビニルピロリドンを完全に混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmメッシュサイズのふるいに押し通し、約45℃で乾燥し、次いで粒を同じふるいに押し通す。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、6mmの直径を有する凸面の錠剤コアを、打錠機で圧縮する。次いで得られた錠剤コアを、実質的に砂糖及びタルクから成る被覆材を用いて、公知の方法で被覆する。最終的な被覆錠剤を、ワックスを用いてつや出しする。
【００１５】
Ｄ）  カプセル カプセル当たり
化合物(I.d)                            150mg
トウモロコシデンプン                   268.5mg
ステアリン酸マグネシウム               1.5mg        
420mg
物質及びトウモロコシデンプンを混合して、水で湿らせる。湿った塊をふるいにかけて乾燥する。乾燥した粒をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。最終的な混合物を、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００１６】
Ｅ）  アンプル溶液
化合物(I.e)                      50mg
塩化ナトリウム                   50mg
注射のための水                   5ml
活性物質を、それ自身のpH又は任意でpH5.5から6.5であってよい水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して溶液を等張にする。得られた溶液を濾過してピロゲンを除き、濾液を無菌状態でアンプルに移し、次いで滅菌して溶融により密封する。
【００１７】
Ｆ）  坐剤
化合物(I.f)                50mg
固形脂肪                   1650mg    
1700mg
固い脂肪を溶融する。40℃で、すりつぶした活性物質を均一に分散する。これを38℃まで冷却し、わずかに冷やした坐剤の型に注ぐ。
【国際調査報告】
2009513602.tif 000014
2009513602.tif 000015
2009513602.tif 000016