(57)【要約】本発明は、ＬＤＬサブフラクション中の粒子数を計算する方法（例えばコンピューターアルゴリズム）を提供する。その方法は、１）血液試料由来のＬＤＬ粒子の最初の分布（例えば相対質量分布）を測定する工程；２）ＬＤＬ粒子の最初の分布を数学的モデルを用いて処理して、ＬＤＬ粒子の修正した分布（例えば相対粒子分布）を判定する工程；３）血液試料由来の全ＬＤＬ数の値を判定する工程；および４）修正された粒子の分布と全ＬＤＬ粒子数の値の両方を分析して、ＬＤＬサブフラクション中の粒子数の値を計算する工程を特徴とする。
2009510436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＤＬコレステロールサブフラクション中の粒子数を計算する方法であって、
１）血液試料由来のＬＤＬ粒子の最初の分布を測定する工程；
２）ＬＤＬ粒子の最初の分布を数学的モデルを用いて処理して、ＬＤＬ粒子の修正した分布を判定する工程；
３）血液試料由来の全ＬＤＬ粒子数の値を判定する工程；および
４）修正された粒子の分布と全ＬＤＬ粒子数の値の両方を解析して、ＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子数を計算する工程
を含む該方法。
【請求項２】
ＬＤＬ粒子の最初の分布が相対質量分布である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
処理工程がさらに、相対質量分布を相対粒子分布に変換する数学的モデルを用いて相対質量分布を処理する工程を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
数学的モデルがＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子の少なくとも一の幾何学的な性質を解析して変換係数を決定する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
幾何学的な性質が粒子の大きさを表し、変換係数が第一のＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子の第一の表面積と第二のＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子の第二の表面積の比から得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
処理工程がさらに、ＬＤＬ粒子の最初の分布を数学的モデルを用いて処理し、相対ＬＤＬ粒子分布を判定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
処理工程がさらに、数学的モデルを用いてＬＤＬ粒子の相対質量分布を相対ＬＤＬ粒子分布に変換する工程を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
判定する工程がさらに、Ａｐｏ  Ｂの値またはその派生物から全ＬＤＬ粒子数の値を判定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
１）血液試料からＡｐｏ  Ｂの値またはその派生物を測定する工程；および
２）Ａｐｏ  Ｂと全ＬＤＬ粒子数の値間の比を仮定する工程
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ａｐｏ  ＢとＬＤＬ粒子間の比を１：１と仮定する工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
測定する工程がさらに、ＧＧＥに基づくアッセイを用いて血液試料からＬＤＬ粒子の最初の分布を測定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
測定する工程がさらに、超遠心アッセイからＬＤＬ粒子の最初の分布を測定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＬＤＬサブフラクション中の粒子数を計算する方法であって、
１）血液試料からＬＤＬ粒子の相対質量分布を測定する工程；
２）ＬＤＬ粒子の相対質量分布を数学的モデルを用いて処理し、ＬＤＬ粒子の相対粒子分布を判定する工程；
３）血液試料から全ＬＤＬ粒子数の値を判定する工程；および
４）相対粒子分布と全ＬＤＬ粒子数の値の両方を解析して、ＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子数を計算する工程
を含む、該方法。
【請求項１４】
数学的モデルがＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子の少なくとも一の幾何学的な性質を解析して変換係数を決定する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
幾何学的な性質が粒子の大きさを表し、変換係数が第一のＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子の第一の表面積と第二のＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子の第二の表面積の比から得られる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
判定する工程がさらに、Ａｐｏ  Ｂの値またはその派生物から全ＬＤＬ粒子数の値を判定する工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
１）血液試料からＡｐｏ  Ｂの値またはその派生物を測定する工程；および
２）Ａｐｏ  ＢとＬＤＬ粒子の総数の間の比を仮定する工程
をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ａｐｏ  ＢとＬＤＬ粒子の総数の間の比を１：１と仮定する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者をモニタリングするシステムであって、
ＬＤＬサブフラクションの粒子数を記述する血液検査情報を保存するデータベース；
患者のバイタルサイン情報をモニターするシステムを含むモニタリング装置；
モニタリング装置からバイタルサインおよび運動の情報を受け取るデータベース；および
血液検査、バイタルサイン、および運動の情報を受け取り、保存し、表示するよう設定された、インターネットに基づくシステム
を含む該システム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連する出願との相互参照
本出願は、２００５年９月２９日に出願された米国仮特許出願６０／７２２０５１号；２００５年９月２９日に出願された米国仮特許出願６０／７２１８２５号；２００５年９月２９日に出願された米国仮特許出願６０／７２１６６５号；２００５年９月２９日に出願された米国仮特許出願６０／７２１７５６号；２００５年９月２９日に出願された米国仮特許出願６０／７２１６１７号の優先権を主張し、上記出願は全て、参照によりここに完全に組み込まれる。
【０００２】
背景
発明の属する分野
本発明は、低密度リポタンパク質コレステロール（‘ＬＤＬ’といわれる）の‘サブフラクション’を測定および定量化する方法に関する。
【０００３】
関連技術の記載
近年、心疾患（ＣＶＤ）の死亡率が減少してきているが、この疾患は、アメリカにおける男女両方にとって死亡および障害の一番の原因のままである。全体で、７億人のアメリカ人はＣＶＤの状態になり、高血圧（約５億人のアメリカ人）、冠状動脈性心臓病（１２５０万人）、心筋梗塞（７３０万人）、狭心症（６４０万人）、脳卒中（４５０万人）、先天性心血管異常（１００万人）、およびうっ血性心不全（４７０万人）が含まれる。アテローム性動脈硬化症（ＡＳＣＶＤ）は、ＣＶＤの一つであるが、動脈の硬化および狭窄を引き起こす可能性があり、続いて、血流を制限して生命維持に必要な酸素および栄養の心臓への運搬を妨げる。進行性のアテローム性動脈硬化症は、冠動脈、脳血管、および末梢血管の病気を引き起こす可能性があり、組み合わせてＣＶＤによる全ての死亡の約７５％という結果となる。
【０００４】
ＬＤＬの濃度上昇および小さく高密度のサブフラクションの増加を含む様々なリポタンパク質異常は、ＡＳＣＶＤの発症に原因として関係している。やがてこれらの化合物は、血管の内壁におけるアテローム性粥種の有害な形成および集積の原因となり、それによって血流が制限される。患者がＡＳＣＶＤにかかる可能性は、一般にＬＤＬコレステロールのレベルが上昇するにつれて増大し、ＬＤＬコレステロールは大抵‘悪玉コレステロール’といわれる。反対に、高密度リポタンパク質コレステロール（‘ＨＤＬ’といわれる）は、再循環または除去するためにコレステロールを結合して肝臓に送り返す‘コレステロールスカベンジャー’として機能することができる。このプロセスは、‘コレステロール逆輸送’と呼ばれる。高水準のＨＤＬは、したがって、心臓病および脳卒中の発症リスクを下げることに関連しており、よってＨＤＬは通常‘善玉コレステロール’といわれる。
【０００５】
リポタンパク質分析（リポタンパク質プロファイルまたは脂質パネルとも呼ばれる）は、ＬＤＬおよびＨＤＬの血中濃度を測定する血液検査である。ＨＤＬおよびＬＤＬおよびそれらの関連するサブフラクションを測定する一つの方法は、‘潜在的に危険な状態にある心疾患の患者を同定する方法’と題する米国特許６８１２０３３号に記載される。この特許は、バークレーハートラボ社に譲渡されてここに参照により組み込まれるが、この特許には勾配ゲル電気泳動（ＧＧＥ）に基づく血液検査が記載される。ＧＧＥにおいて使用される勾配ゲルは、通常、様々な濃度のアクリルアミドを用いて調製され、通常の電気泳動ゲルに比べて高解像度で質量によって高分子を分離することができる。この技術を用いて、ＧＧＥはＨＤＬとＬＤＬの両方のサブフラクションを判定する。例えば、ＧＧＥはＬＤＬの７つのサブフラクション（ＬＤＬ  Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、およびＩＶｂといわれる）まで、およびＨＤＬの５つのサブフラクション（ＨＤＬ  ２ｂ、２ａ、３ａ、３ｂ、３ｃといわれる）まで識別することができる。ＧＧＥから判定されたリポタンパク質サブフラクションは‘サブ粒子’ともいわれ、確立されたリポタンパク質サブフラクションの臨床検査基準である分析超遠心（ＡｎＵＣ）と呼ばれる技術の結果と相互に関連する。
【０００６】
最も小さいＬＤＬ粒子を含んでいるサブフラクションであるＬＤＬ  ＩＶｂレベルの上昇は、動脈造影の進行と関連しないことが報告されている；ＬＤＬ  ＩＩＩａおよびＬＤＬ  ＩＩＩｂを組み合わせた分布は、通常、この特徴の重篤度を反映する。
【０００７】
アポリポタンパク質Ｂ１００（‘Ａｐｏ  Ｂ’といわれる）等のようなアポリポタンパク質は、脂質代謝の不可欠な部分であり、リポタンパク質の成分である。Ａｐｏ  Ｂおよび関連する化合物は、リポタンパク質への構造的な整合性を提供し、その中心で疎水性の脂質（すなわち水を吸収しない脂質）を保護する。それらは、多くの体細胞の表面で見られる受容体により認識され、リポタンパク質がそれらの細胞に結合するのを助けて、コレステロールおよびトリグリセリドのリポタンパク質から細胞への輸送または取り込みを可能とする。Ａｐｏ  Ｂレベルの上昇はＬＤＬ粒子レベルの上昇に非常に対応しており、冠動脈疾患およびその他の心疾患のリスク上昇にも関連する。
【０００８】
各ＬＤＬコレステロール粒子はＡｐｏ  Ｂ分子を有し、したがって一次近似として、ＬＤＬ粒子数とＡｐｏ  Ｂは、１：１の対応を有する。さらに、Ａｐｏ  Ｂのレベル上昇は、上昇した小さく高密度なＬＤＬ粒子と連結して比較する場合に、個人のＣＡＤ発症リスクを決定するためのマーカーと考えられる。ごく低密度のリポタンパク質からのＡｐｏ  Ｂの封入により、これらの値がいくらか上昇する可能性がある。しかし、この上昇は、２００ｍｇ／ｄＬ未満のトリグリセリドの値の１０％未満であると推定される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
第一の形態において、本発明は、ＬＤＬサブフラクション中の粒子数を計算する方法（例えばコンピューターアルゴリズム）を提供する。その方法は、１）血液試料由来のＬＤＬ粒子の最初の分布（例えば相対質量分布）を測定する工程；２）ＬＤＬ粒子の最初の分布を数学的モデルを用いて処理して、修正した分布（例えば相対粒子分布）を判定する工程；３）血液試料由来の全ＬＤＬ値を判定する工程；および４）修正された粒子の分布と全ＬＤＬ粒子数の値の両方を分析して、ＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子数の値を計算する工程を特徴とする。
【００１０】
第二の形態において、本発明は、患者をモニタリングするシステムを提供する。そのシステムは、１）例えばＬＤＬサブフラクション中の粒子数を記述している血液検査の情報を保存するデータベース；２）患者のバイタルサイン情報をモニターするシステムを含むモニタリング装置；３）モニタリング装置からバイタルサイン情報を受け取るデータベース；および４）血液検査およびバイタルサイン情報を受け取り、保存し、表示するように設定されたインターネットに基づくシステムを含む。
【００１１】
実施態様において、アルゴリズム中で用いられた数学的モデルは、ＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子の少なくとも一の幾何学的な性質（例えば、半径、直径）を解析し、変換係数を決定する。例えば、変換係数は、二つのサブフラクション中でのＬＤＬ粒子の表面積の比から得ることができる。通常、変換係数は処理の前に決定され、全ての患者に一定である。一度決定されると、アルゴリズムはその変換係数を使用して相対質量分布を相対粒子分布に変換し、次に各ＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子数を定量化するために使用される。
【００１２】
好ましい実施態様において、その方法は、Ａｐｏ  Ｂの値から全ＬＤＬ粒子数の値を判定する工程を特徴とする。この場合、例えば、Ａｐｏ  Ｂの値は分離血液検査中に血液試料から測定され、ＬＤＬ粒子数の値はＡｐｏ  ＢとＬＤＬ粒子間の生理学的な１：１の比を仮定することにより決定される。一度この仮定がなされると、各ＬＤＬサブフラクション中のＬＤＬ粒子数は、相対粒子分布に全ＬＤＬ粒子数をかけることにより計算することができる。
【００１３】
ここで用いられる場合、‘血液検査情報’とは、ＧＧＥに基づく検査などのような一以上の血液検査から集めた情報を意味する。ＬＤＬ粒子の相対質量分布に加えて、血液検査情報は濃度、量、または血液由来の化合物を記述するその他の情報を含むことができ、限定されるものではないが、全コレステロール、ＬＤＬ（およびサブフラクション分布）、ＨＤＬ（およびサブフラクション分布）、トリグリセリド、Ａｐｏ  Ｂ粒子、リポタンパク質（ａ）、Ａｐｏ  Ｅの遺伝子型、フィブリノゲン、葉酸、ＨｂＡ１Ｃ、Ｃ反応性タンパク質、ホモシステイン、グルコース、インスリン、および他の化合物を含む。ここで用いられる場合、‘バイタルサイン情報’とは、医療機器を用いて患者から集められた情報、例えば患者の循環器系を記述する情報を意味する。この情報は、限定するものではないが、心拍（休息時および活動中に測定される）、血圧（収縮期、拡張期、および脈圧）、血圧波形、パルスオキシメトリ、光学的プレチスモグラフ、電気インピーダンスプレチスモグラフ、１回拍出量、ＥＣＧとＥＫＧ、体温、体重、体脂肪率、および他の特徴を含む。
【００１４】
本発明は多くの利点を有するが、特に、粒子の質量分布の相対的な割合よりもむしろ各ＬＤＬサブフラクションの定量化された粒子数を提供するからである。例えば、特に患者の全コレステロールおよびＬＤＬコレステロールがコレステロール低下化合物（例えば、リピトールＴＭ等のようなＨＭＧ−ｃｏＡ還元酵素阻害剤、一般に‘スタチン’とよばれる）を用いて顕著に低下している場合、患者のＬＤＬ粒子のパーセント質量分布は、時間とともに積極的な脂質低下療法に反応して変化しないことも、増加することも、または減少することもある。ＬＤＬサブクラスのパーセント分布における潜在的に変わりうる変換とは対照的に、本発明の方法により決定されるように、これらの療法は特定のＬＤＬ粒子数を低下させることができる。続いて、医師はこの情報を使用して、定量化できる脂質低下治療反応を標的として、患者のために特定の心臓のリスク低下プログラムを開発することができる。
【００１５】
各ＬＤＬサブフラクション中の患者の定量化された粒子数は、単独でまたは他の血液検査と組み合わせて、インターネットに基づく疾病管理システムおよびバイタルサインモニタリング装置を合わせて使用されてもよい。このシステムは情報を処理して、患者が個別の心臓のリスク低下プログラムに従うのに役立つ。例えば、システムは、ウェブサイト、ｅメールアドレス、ワイヤレス装置、またはモニタリング装置へ情報を送るメッセージングプラットフォームを通して、患者に個別のプログラムおよび関連する内容を提供することができる。最終的に、インターネットに基づくシステム、モニタリング装置、およびメッセージングプラットフォームを組み合わせて、疾病管理プログラムに患者を従事させ、以降の医療の予約を促し、患者のコンプライアンスを作ることができる相互接続した使いやすいツールを形成する。これらの要因は、続いて、患者がＣＶＤ等のようなある病状のリスクを低下させるのに役立つ。
【００１６】
本発明のこれらのおよび他の利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
図１および図２を参照すると、通常のＧＧＥ処理工程は、質量に従ってＬＤＬ粒子をサブフラクションに分離し、相対質量分布１０を示すグラフ１５が得られる。相対質量分布１０は、粒子の大きさによって異なるＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、およびＩＶｂと分類される、７つのＬＤＬサブフラクションにさらに細かく分けられる。以下の表１は、各サブフラクションと対応する領域、ｉ）最大の粒子直径；ｉｉ）最小の粒子直径；ｉｉｉ）平均直径；ｉｖ）平均半径を表す。これらの値は別の研究、例えば超遠心に関する研究を用いて、うまく確立され、決定される。
【００１８】
【表１】
2009510436.tif 000003
【００１９】
図２において示されるようなアルゴリズム１７は、相対質量分布１０から各サブフラクション中のＬＤＬ粒子数を定量的に判定する。粒子数の定量的な解析は、粒子の相対質量分布とは対照的に、医学専門家が、以下に詳細に記載するような、患者のための効果的でカスタマイズされた心臓のリスクを低下させるプログラムを設計するのに役立てることができる。
【００２０】
アルゴリズム１７は、ＧＧＥアッセイ（工程１８）からの入力を処理することにより始まって、図１に示されるのと同様のＬＤＬ粒子の相対質量分布を作成する（工程２０）。かかるＧＧＥアッセイは、‘潜在的に危険な状態にある心疾患の患者を同定する方法’と題する米国特許６８１２０３３号中に記載され、その内容はここに参照により組み込まれる。アルゴリズム１７は、各サブフラクションに対応する粒子の大きさを、ｉ）サブフラクション中の全ての粒子は球状である；およびｉｉ）各サブフラクションにおける粒子の最大および最小直径は全ての患者に一定である、と仮定することによって処理する（工程２２）。アルゴリズム１７の工程は、以下の図３を参照することでより詳細に記載される。粒子の大きさを処理することにより、アルゴリズム１７は、各サブフラクション中の粒子の相対表面積の比を決定し、この値を使用して相対質量分布を相対粒子分布に変換する（工程２４）。相対粒子分布は、各サブフラクションに対応する粒子の相対的な割合を表す。
【００２１】
アルゴリズム１７の分岐した枝は、全ての定量化されたＬＤＬ粒子数を、別のアッセイ（工程２８）により測定されたＡｐｏ  Ｂの値を用いて判定する。一度Ａｐｏ  Ｂの値が決定されると、アルゴリズム１７は、これらの化合物の間は１：１の関係であると仮定することにより、全ＬＤＬ粒子数を見積もる（工程３０）。この関係は以下の参考文献によく記載されており、その内容は参照により組み込まれる：１）Ｐｌａｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  ‘Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＤＬ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂ  ｆｏｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｎｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｅｍｉｃ  Ｄｙｓｌｉｐｅｍｉａ’、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４３：  ８０８−８１５，  １９９７；  ２）  Ｎａｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ‘Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＬＤＬ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：Ａ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｂｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｓｓａｙｓ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ’  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４８：２；  ２３６−５４，  ２００２；  ３）  Ｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ‘Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ａｐｏ  Ｂ  ａｎｄ  Ａｐｏ  Ｃ  Ａｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｍａｎ：  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉｃ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ’、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：３８−５６、１９７８；  ４）  Ｐｅａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ‘Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｂ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ’、  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ  ７：１３２−８、  １９９６；  ５）  Ｇａｗ  ｅｔ  ａｌ．，‘Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｓ’、  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ  ７：１４９−５７，  １９９６；  および６）  Ｍａｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ‘Ｐｌａｓｍａ  Ｌｉｐｏｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ’、  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２５：１２７７−１２９４，  １９８４。
【００２２】
アルゴリズムは次に、この値をＬＤＬ粒子の相対分布を用いて処理し（工程２４）、各サブフラクション中のＬＤＬ粒子数を定量的に判定する(工程２６)。
【００２３】
このプロファイルを決定した後、アルゴリズムは、以下および前記の参考文献に記載されるような疾病管理のための他のソフトウェアシステムと統合されることもでき、その内容は参照によりここに組み込まれる：１）ＩＮＴＥＲＮＥＴ−ＢＡＳＥＤ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＬＩＰＩＤ，  ＶＩＴＡＬ−ＳＩＧＮ，  ＡＮＤ  ＥＸＥＲＣＩＳＥ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  ＦＲＯＭ Ａ  ＰＡＴＩＥＮＴ  （２００５年９月２９日出願）；  ２）  ＩＮＴＥＲＮＥＴ−ＢＡＳＥＤ  ＰＡＴＩＥＮＴ−ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＥＡＴＵＲＩＮＧ  ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＶＥ ＭＥＳＳＡＧＩＮＧ ＥＮＧＩＮＥ  （２００５年９月２９日出願）；  ３）  ＡＰＯＬＩＰＯＰＲＯＴＥＩＮ  Ｅ  ＧＥＮＯＴＹＰＩＮＧ  ＡＮＤ ＡＣＣＯＭＰＡＮＹＩＮＧ  ＩＮＴＥＲＮＥＴ−ＢＡＳＥＤ  ＨＥＡＬＴＨ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＳＹＳＴＥＭ（これに添付して）；  および４）ＩＮＴＥＲＮＥＴ−ＢＡＳＥＤ  ＨＥＡＬＴＨ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＩＤＥＮＴＩＦＹＩＮＧ  ＡＮＤ  ＭＩＮＩＭＩＺＩＮＧ  ＲＩＳＫ ＦＡＣＴＯＲＳ  ＣＯＮＴＲＩＢＵＴＩＮＧ  ＴＯ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ  ＳＹＮＤＲＯＭＥ（２００５年９月２９日出願）。添付された本開示の一部である写し。
【００２４】
図２に記載されたアルゴリズムは、ＬＤＬ粒子の相対質量分布から相対粒子分布を判定するための計算を必要とする。この計算をするために、アルゴリズムは各ＬＤＬ粒子は球状であると仮定し、よって粒子の平均表面積（ＳＡ）は：
ＳＡ＝４πｒ２
である。上記表１からの値を用いて、ＬＤＬ  ＩとＬＤＬ  ＩＶｂの表面積の相対的な比は：
４π（１３９．２５）２／４π（１１３．２５）２＝１．５１２
である。サブフラクションＩにおける平均ＬＤＬ粒子は、サブフラクションＩＶｂにおける粒子の１．５１２倍の表面積を有する。表１に示されたＬＤＬ Ｉと他のＬＤＬ粒子間の相対的な表面積の比は、これと同様の手順を用いて計算することができる。
【００２５】
【表２】
2009510436.tif 000004
【００２６】
表２に示された比の逆数は、相対質量分布から対応する相対粒子分布に変換する係数を生じる。例えば、比較的大きいＬＤＬ  Ｉ粒子５０％と比較的小さいＬＤＬ  ＩＶｂ粒子５０％を特徴とする相対質量分布を仮定すると、通常のＧＧＥに基づくアッセイを用いて測定されるように：  １０ＬＤＬ  ＩＶｂ粒子ごとに６．６１ＬＤＬ  Ｉ粒子となる。この同様の手順および表２中の係数を用いて、ＬＤＬ粒子の完全な相対数分布を、通常のＧＧＥアッセイから測定される相対質量分布から計算することができる。前記の例において、例えば、ＬＤＬ  ＩＶｂ粒子５０％およびＬＤＬ  Ｉ粒子５０％の相対質量分布は、ＬＤＬ  ＩＶｂ粒子６０．２％（１０／（１０＋６．６１）の％）およびＬＤＬ  Ｉ粒子３９．８％（６．６１／（１０＋６．６１）の％）の相対粒子分布に変わる。よって、それらの相対質量分布に比べて、より大きな粒子（例えばＬＤＬ  Ｉ粒子）の相対数は減少する一方、より小さな粒子（例えばＬＤＬ  ＩＶｂ粒子）の相対数は増加する。
【００２７】
アルゴリズムは、相対数分布からの割合に、前記のようにＡｐｏ  Ｂの値から決定されたＬＤＬ粒子の総数をかけることにより、各サブフラクション中の粒子の定量的な数を測定する。
【００２８】
図３は、ＬＤＬ相対質量分布１１０（ＧＧＥアッセイを用いて測定）を相対粒子分布１１５（前記アルゴリズムを用いて計算）と比較する概略図を示す。前記のように、二つの分布中でのサブフラクションの相対的な性質は、サブフラクション中で粒子の大きさにばらつきがあるため、異なっている。特に、より大きな粒子（例えば、ＬＤＬ  Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ）の粒子分布は、同じ粒子の質量分布に比べて低下する。反対に、より小さな粒子（例えば、ＬＤＬ  ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、およびＩＶｂ）の粒子分布は、同じ粒子の質量分布に比べて上昇する。
【００２９】
文献における研究は、患者のＬＤＬサブフラクションの注意深い解析によって患者のＣＡＤのリスクを判定できることを示す。このため、実施態様において、本発明は、各サブフラクション中で測定されるＬＤＬ粒子数を解析するインターネットに基づく疾病管理システムを提供し、それに応じて患者のためのカスタマイズされた心臓のリスクを低下させるプログラムを設計する。システムは、個別のプログラムおよびそれらの患者に関連する内容を、ウェブサイト、ｅメールアドレス、ワイヤレス装置、またはモニタリング装置へ情報を送るメッセージングプラットフォームを通して提供することもできる。最終的に、疾病管理システムおよびメッセージングプラットフォームを組み合わせて、患者を従事させ、以降の医療の予約を促し、患者のコンプライアンスを作ることができる相互接続した使いやすいツールを形成する。これらの要因は、続いて、患者がＣＶＤ等のようなある病状のリスクを低下させるのに役立つ。
【００３０】
図４は、例えば、本発明に従うインターネットに基づくシステム２１０を示す。そのシステムは、一以上の血液検査２０６からＬＤＬコレステロールサブフラクションを記述する情報などのような血液検査情報を、およびモニタリング装置２０８からバイタルサイン情報（例えば血圧、心拍、パルスオキシメトリ、およびＥＣＧ情報）を集める。かかるシステムは例えば、ＩＮＴＥＲＮＥＴ−ＢＡＳＥＤ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＬＩＰＩＤ，  ＶＩＴＡＬ−ＳＩＧＮ，  ＡＮＤ  ＥＸＥＲＣＩＳＥ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  ＦＲＯＭ Ａ  ＰＡＴＩＥＮＴ  （２００５年９月２９日出願）に記載され、その内容は参照により既にここに組み込まれた。インターネットに基づくシステム２１０は、それぞれ情報を保存、処理、および表示するためのデータベースレイヤー２１４、アプリケーションレイヤー２１３、およびインターフェースレイヤー２１２用のソフトウェアを管理するウェブアプリケーション２３９を特徴とする。ウェブアプリケーション２３９は、患者インターフェース２０２上で一人の患者からの情報、および医師インターフェース２０４上で患者の集団からの情報を提供する。より具体的には、ウェブアプリケーション２３９中で、アプリケーションレイヤー２１３は、データベースレイヤー２１４中に保存された血液検査およびバイタルサイン情報を解析する情報処理アルゴリズムを特徴とする。この情報の解析は、続いて、心臓血管のリスク低下プログラムに患者が従うのに役立つことができる代謝および心臓血管のリスクプロファイルをもたらすことができる。特に、この解析に基づいて、インターフェースレイヤー２１２は、個別のプログラムを記載する一以上のウェブページを提供し、そのプログラムは、“心臓に良い”食べ物の調理法、ニュース、参考文献などのような内容に沿った食物、運動、およびライフスタイルの変化のためのレポートおよびアドバイスを含む。これらのウェブページは患者インターフェース２０２および医師インターフェース２０４のどちらでも利用することができる。
【００３１】
他の実施態様も、本発明の範囲内である。例えば各ＬＤＬサブフラクション中の粒子数を判定する血液検査および解析方法は、他の血液検査と組み合わされうる。他の実施態様において、相対質量分布を相対粒子分布に変換するために、前記のもの以外の数学的アルゴリズムを使用してＬＤＬ粒子を解析することができる。他の実施態様において、全ＬＤＬ値は、Ａｐｏ  Ｂの値から計算されるのとは反対に、直接計測される。
【００３２】
さらに他の実施態様において、情報を表示するために使用されるウェブページは、データが表示されるやり方をとれるように多くの異なる形にすることもできる。異なるウェブページは、エンドユーザーによってデザインされ、アクセスされてもよい。前述のように、個々のユーザーがバイタルサインデータを図にするだけのウェブページにアクセスする（つまり患者インターフェイス）一方で、多数の患者を支援する組織（例えば、診療所および／または病院）は患者の集団からのデータを含むウェブページにアクセスする（つまり医師インターフェイス）。他のインターフェースは、病院、保険会社、特定の会社の社員、製薬会社の臨床試験、および電子商取引の目的のために用いられるインターフェース等のようなウェブサイトとともに使用されうる。これらのウェブページ上に表示されるバイタルサイン情報は、例えば、患者の病歴、年齢、性別、病状、および地理的な位置によって保存され、解析されうる。
【００３３】
ウェブページは、一度血液検査情報から抽出されると、データを解析するために使用されうるアルゴリズムの広範囲の支援もする。例えば前記のテキストメッセージまたはｅメールは、一刻を争う病状を示すバイタルサインまたは血液検査情報に応じて、‘警告’として送信されうる。または、データのパラメーター（例えば血圧、心拍）が規定の値を超えた場合に、メッセージが送信されうる。ある場合には、複数のパラメーターが同時に解析されて警告メッセージが作成されうる。一般に、警告メッセージは、任意の型のアルゴリズムを用いて一以上のデータのパラメーターが解析された後に送信されうる。
【００３４】
システムは、患者特有の内容（例えば、治療計画、食事の勧告、教育的な内容）を含むメッセージを作成するメッセージングプラットフォームを含むこともでき、その患者特有の内容は、疾病管理プログラム（例えば、心臓血管リスク減少プログラム）における患者のコンプライアンスを促進すること、患者を規定の目標および道しるべを達成するよう動機付けること、ならびに患者が以降の医療の予約をするよう促すことに役立つ。かかるメッセージングシステムは、‘ＩＮＴＥＲＮＥＴ−ＢＡＳＥＤ  ＰＡＴＩＥＮＴ−ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＥＡＴＵＲＩＮＧ  ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＶＥ ＭＥＳＳＡＧＩＮＧ ＥＮＧＩＮＥ’ （２００５年９月２９日出願）という同時係属出願中に記載され、その内容は既に参照によりここに組み込まれた。
【００３５】
ある実施態様において、本発明は、糖尿病、心臓病、うっ血性心不全、睡眠時無呼吸および他の睡眠障害、ぜんそく、心臓発作および他の心疾患、脳卒中、アルツハイマー病、ならびに高血圧などのような、広範囲にわたる疾患を特徴付けるために使用することができる。
【００３６】
さらに他の実施態様は、以下の特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】先行調査によりＡｎＵＣによって元々定義された脂質サブフラクションに密接に相互に関連する、７つの独特のサブフラクションに分離されたＬＤＬ粒子の相対質量分布のグラフ。
【図２】図１の相対質量分布に由来する各サブフラクション中のＬＤＬ粒子数を計算するためのアルゴリズムを記載したフローチャート。
【図３】ＬＤＬ粒子の相対質量および相対数の分布のグラフ。
【図４】図２におけるアルゴリズムを用いて決定されたサブフラクション中のＬＤＬ粒子の定量的な数等のような血液検査情報を集めて解析する、インターネットに基づくシステムのハイレベルな概略図。
【図１】
2009510436.tif 000005
【図２】
2009510436.tif 000006
【図３】
2009510436.tif 000007
【図４】
2009510436.tif 000008
【国際調査報告】
2009510436.tif 000009