(57)【要約】  薬学的に活性な化合物の製造における中間体として有用な式（Ｉ）の酸ハロゲン化物の製造方法である。
2009513686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009513686.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素であるか、非置換又はＣ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ２−Ｃ８アルケニルであり、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と結合して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニルを形成する）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2009513686.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の意味を有する）の化合物を、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの存在下で、塩化チオニルと反応させることを含む、方法。
【請求項２】
さらに、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009513686.tif 000010
の化合物を、式（Ｉ）の化合物でアシル化して、式（ＩＶ）：
【化４】
2009513686.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
さらに、式（ＩＶ）の化合物を、還元剤で還元して、式（Ｖ）：
【化５】
2009513686.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
さらに、式（Ｖ）の化合物を、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌでアシル化して、式（ＶＩ）：
【化６】
2009513686.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１記載のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）の化合物を得る工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４が、イソプロピルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物に対して、塩化チオニルが、１．０〜２．０当量の塩化チオニルで存在する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の量に対して、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの量が、５〜０．１モル％の割合である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
塩化チオニルを連続的に添加する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）において、Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と結合して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と結合して、シクロヘキシルを形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンが、トリエチルアミン又はトリブチルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンが、トリブチルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
アシル化工程を、塩基の存在下で実施する、請求項２又は４記載の方法。
【請求項１４】
塩基が、有機塩基である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有機塩基が、ピリジンである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項４に従って製造される、請求項４記載の式（ＶＩ）の化合物。
【請求項１７】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ薬学的に活性な化合物の製造における中間体として有用な酸ハロゲン化物の製造方法に関する。
【０００２】
一の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】
2009513686.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ１は水素であるか、非置換又はＣ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ２−Ｃ８アルケニルであり、
Ｒ２とＲ３は、一緒になって、Ｃ３−アルキレニル又はＣ３−アルケニレニルを形成する）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【０００５】
【化８】
2009513686.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の意味を有する）の化合物を、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの存在下で、塩化チオニルと反応させることを含む、製造方法を提供する。
【０００７】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化９】
2009513686.tif 000005
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、水素であるか、非置換又はＣ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ２−Ｃ８アルケニルであり、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と結合して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニルを形成する）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【００１０】
【化１０】
2009513686.tif 000006
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の意味を有する）の化合物を、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの存在下で、塩化チオニルと反応させることを含む、製造方法を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＥＰ１，０２０，４３９に記載されるもののような、有用な医薬化合物の合成の中間体として使用することができる。
【００１３】
したがって、別の態様では、本発明は、下記スキーム：
【００１４】
【化１１】
2009513686.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）に表される合成工程を含む方法を提供する。特に、方法は、式（Ｉ）の化合物を、ビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドと反応させて、（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化して、アミノ基がアシル化されたジスルフィド生成物を、トリフェニルホスフィン、亜鉛又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元して、チオール生成物を得て、チオール生成物のチオール基をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌでアシル化することを含む。
【００１６】
さらなる工程を、例えば、Shinkaiら、J.Med.Chem.43:3566-3572(2000)に記載された手順に従って実施してもよい。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ８アルキルの例は、メチル、エチル、直鎖又は分岐鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、例えば、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ヘプチル及びオクチルを包含する。Ｒ１としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、好ましくはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。Ｒ４としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、好ましくはイソプロピルである。
【００１８】
Ｃ２−Ｃ８アルケニルの例は、任意の可能な位置で１個以上の二重結合を含む不飽和の炭素鎖、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル及びオクテニルを包含する。
【００１９】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。好ましくは、例えば、シクロヘキシルである。Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル及びシクロオクタジエニルを包含する。好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルである。
【００２０】
用語「トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミン」は、式：Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）の化合物を指し、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチル−メチルアミン、ジメチル−エチルアミン及びメチルエチルブチルアミンを包含する。
【００２１】
方法は、２０〜６０℃の範囲、例えば、４０〜５５℃の範囲の温度で実施することができる。
【００２２】
方法は、溶媒なしで、又は溶媒の存在下（例えば、芳香族又は塩素化溶媒の存在下、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン又はベンゼン、例えば、トルエンの存在下）で実施することができる。
【００２３】
本発明のアシル化工程は、好ましくは塩基の存在下で行う。好ましい塩基は、有機塩基を包含し、ピリジンが好ましい有機塩基である。
【００２４】
塩化チオニルの量は、反応混合物中の式（Ｉ）の化合物に対して、１．０〜２．０当量の範囲、例えば、１．０〜１．２当量、例えば、１．２当量の塩化チオニルであることができる。
【００２５】
トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの量は、式（Ｉ）の化合物の量に対して、５〜０．１モル％、例えば、０．３〜０．５モル％、例えば、０．３モル％の割合であることができる。
【００２６】
別の態様では、本発明は、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの存在下で、塩化チオニルを連続的に添加して、上記の式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２７】
用語「連続的に添加」は、バッチのサイズに依存して、１０分から５時間にわたって化合物（Ｉ）と場合により溶媒の溶液への塩化チオニルの添加を指す。化合物（Ｉ）と場合により溶媒の溶液を、塩化チオニルの添加に先立って、所望の温度に加熱する。この方法は、全ての成分が室温で混合され、混合物を所望の温度に加熱するバッチモードとは相違する。
【００２８】
一つの態様では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。別の態様では、本発明は、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンがトリエチルアミン又はトリブチルアミンである、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。もう一つの態様では、本発明は、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンがトリブチルアミンである、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られている手順で製造することができる。
【００３０】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法の作成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノム（ＡＵＴＯＮＯＭ）（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書の構造における炭素、酸素又は窒素原子に出現する任意の開いた結合価は、水素の存在を示す。
【００３１】
実施例１
触媒の不存在下での１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【００３２】
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１０３．０mmol及びシクロヘキサンカルボン酸３８．９mmolの混合物を５０℃に温めた。塩化チオニル１２．４mL（１７０．３mmol＝１．２当量、両方の酸の合計に対して）を、４４〜５０℃の温度で、１６分間にわたって添加し（吸熱反応）、反応混合物を５２〜５３℃に保持した。１時間後、反応は完了せず（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸５．２％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物１３．８％）、６時間後でも、完了しなかった（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．９％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物２．８％）。別の塩化チオニル４．０mL（５５mmol）を添加し、５２〜５３℃での３時間で、反応は、ほぼ完了した（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸０．１８％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物０．４７％）。揮発成分を、減圧下（６０℃浴、３．３〜３．７mbar、次いで１２０℃浴、９．３〜９．６mbar）で除去した後、残渣２０．２１ｇが得られた（分析値１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリド９６．６％、収率８２．１％）。
【００３３】
実施例２
０．０２当量のトリエチルアミンの存在下での１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【００３４】
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１０３．０mmol、シクロヘキサンカルボン酸３８．９mmol及びトリエチルアミン３９６μL（２．８４mmol＝０．０２当量、両方の酸の合計に対して）の混合物を、５０℃に温めた。塩化チオニル１２．４mL（１７０．３mmol＝１．２当量、両方の酸の合計に対して）を、４０〜５４℃の温度で、１８分間にわたって添加し（吸熱反応、ガスが激しく発生）、反応混合物を５４〜５５℃に保持した。１時間後、反応は完了した（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸０．０３％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物なし）。揮発成分を、減圧下（６０℃浴、３．５〜４．３mbar、次いで１２０℃浴、１０〜１１mbar）で除去した後、残渣２５．４４ｇが得られた（分析値１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリド９２．９％、収率９９．４％）。
【００３５】
実施例３
０．００５当量のトリエチルアミンの存在下での１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【００３６】
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１０３．０mmol、シクロヘキサンカルボン酸３８．９mmol及びトリエチルアミン１００μL（０．７２mmol＝０．００５当量、両方の酸の合計に対して）の混合物を、５０℃に温めた。塩化チオニル１２．４mL（１７０．３mmol＝１．２当量、両方の酸の合計に対して）を、４１〜５１℃の温度で、２２分間にわたって添加し（吸熱反応、ガスが激しく発生）、反応混合物を５４〜５５℃に保持した。１０分後、反応はほぼ完了した（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸０．１３％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物０．１３％）。１．５時間後、反応は完了した（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸０．０４％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物なし）。揮発成分を、減圧下（６０℃浴、３．５〜４．３mbar、次いで１２０℃浴、１０〜１１mbar）で除去した後、残渣２６．１９ｇが得られた（分析値１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリド９２．９％、収率１００％）。
【００３７】
実施例４
０．００５当量のトリブチルアミンの存在下での１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【００３８】
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１０３．０mmol、シクロヘキサンカルボン酸３８．９mmol及びトリブチルアミン１７３μL（０．７１mmol＝０．００５当量、両方の酸の合計に対して）の混合物を、５０℃に温めた。塩化チオニル１２．４mL（１７０．３mmol＝１．２当量、両方の酸の合計に対して）を、４４〜５１℃の温度で、１６分間にわたって添加し（吸熱反応、ガスが激しく発生）、反応混合物を５３〜５５℃に保持した。１５分後、反応は完了した（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸０．０８％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物なし）。揮発成分を、減圧下（６０℃浴、２．７〜１．９mbar、次いで１２０℃浴、８．８〜１３mbar）で除去した後、残渣２４．８６ｇが得られた（分析値１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリド９５．８％、収率１００％）。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月17日(2008.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009513686.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、水素であるか、非置換又はＣ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ２−Ｃ８アルケニルであり、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と結合して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニルを形成する）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2009513686.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の意味を有する）の化合物を、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの存在下で、塩化チオニルと反応させることを含む、方法。
【請求項２】
さらに、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009513686.tif 000016
の化合物を、式（Ｉ）の化合物でアシル化して、式（ＩＶ）：
【化４】
2009513686.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
さらに、式（ＩＶ）の化合物を、還元剤で還元して、式（Ｖ）：
【化５】
2009513686.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
さらに、式（Ｖ）の化合物を、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌでアシル化して、式（ＶＩ）：
【化６】
2009513686.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１記載のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）の化合物を得る工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４が、イソプロピルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物に対して、塩化チオニルが、１．０〜２．０当量の塩化チオニルで存在する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の量に対して、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの量が、５〜０．１モル％の割合である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
塩化チオニルを連続的に添加する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）において、Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と結合して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と結合して、シクロヘキシルを形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンが、トリエチルアミン又はトリブチルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンが、トリブチルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
アシル化工程を、塩基の存在下で実施する、請求項２又は４記載の方法。
【請求項１４】
塩基が、有機塩基である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有機塩基が、ピリジンである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項４に従って製造される、請求項４記載の式（ＶＩ）の化合物。
【国際調査報告】
2009513686.tif 000020
2009513686.tif 000021
2009513686.tif 000022