(57)【要約】  本発明の実施形態は、トランジスタを含む第１の基板と、第２の基板と、第１および第２の基板に接するように挟まれる絶縁層と、トランジスタと位置合わせされるように２の基板内に設けられた開口と、を備え、トランジスタは、開口内の電荷の変化を検出するデバイスに関する。他の実施形態は、第１の部分と、第２の部分と、第１および第２の部分に接するように挟まれる絶縁層とを備える基板を提供することと、第１の部分にトランジスタを形成することと、トランジスタと位置合わせするように第２の部分内に開口を形成することと、を含み、トランジスタは、開口内の電荷の変化を検出する方法に関する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランジスタを含む第１の基板と、
第２の基板と、
前記第１および第２の基板に接するように挟まれる絶縁層と、
前記トランジスタと位置合わせされるように前記第２の基板内に設けられた開口と、を備え、
前記トランジスタは、前記開口内の電荷の変化を検出する、
デバイス。
【請求項２】
前記トランジスタは、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ＦＥＴは、金属酸化物半導体ＦＥＴ（ＭＯＳＦＥＴ）、接合形ＦＥＴ（ＪＦＥＴ）、金属半導体ＦＥＴ（ＭＥＳＦＥＴ）、または、高電子移動度ＦＥＴ（ＨＥＭＦＥＴ）である、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記ＦＥＴは、ナノワイヤ、ナノ結晶、ナノチューブ、ナノピラー、ナノギャップ、または、パターン化されたナノ構造を含む、請求項２に記載のデバイス。
【請求項５】
前記ＥＦＴは、単層カーボンナノチューブを含む、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記第１および第２の基板は、それぞれ、ポリマー、シリコン、または、ガラスを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記第１または第２の基板は、シリコンウェハを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記第１および第２の基板は、それぞれ、マイクロアレイ、マクロアレイ、マルチウェルプレート、マイクロ流体デバイス、集積回路、ＭＥＭＳ、または、それらの組合せを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記トランジスタにより生成される信号またはデータを処理することができるマイクロプロセッサをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記第１の基板は、支持基板に取り付けられる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記取り付けは、結合層を介してなされる、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記第１の基板は、実質的に平らであり、約１０ｎｍ乃至約１．０ｍｍの厚さを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記絶縁層は、酸化シリコンを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記絶縁層は、約５．０ｎｍ乃至約１００ｎｍの厚さを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記第２の基板は、実質的に平らであり、約０．５μｍ乃至約１０ｍｍの厚さを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記開口は、前記第２の基板の厚さ方向に貫通する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記開口が占めるスペースは、直方体、円柱、角柱、または、円錐を含む、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記開口の寸法は、約１０ｎｍ乃至約５μｍである、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記トランジスタは、ＦＥＴであり、前記開口は、前記ＦＥＴのチャネル領域と位置合わせされる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記電荷の変化は、電気摂動、インピーダンス、電流、電圧、または、光誘起電荷分離を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記開口の内面が官能基化されることにより分子結合が促進される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記電荷の変化は、前記開口の内面のまたは該内面近傍の分子が結合されたことにより生じる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記分子結合イベントは、前記開口の前記内面に第１の結合パートナーを結合することと、前記第１の結合パートナーに第２の結合パートナーを結合することとを含む、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記第１または第２の結合パートナーは、生体分子を含む、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記第１の結合パートナーは、抗体、抗原、レセプタ、リガンド、タンパク質、ペプチド、ウィルス、バクテリア、炭水化物、脂質、ポリヌクレオチド、核酸、または、高分子を含む、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記第２の結合パートナーは、抗原、抗体、タンパク質、ペプチド、ウィルス、バクテリア、炭水化物、脂質、ポリヌクレオチド、核酸、または、高分子を含む、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記第２の結合パートナーは、抗原を含み、前記第１の結合パートナーは、前記抗原に対する抗体を含む、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記第２の結合パートナーは、ペプチドを含み、前記第１の結合パートナーは、前記ペプチドに対するレセプタまたはリガンドを含む、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記第２の結合パートナーは、第１のポリヌクレオチドを含み、前記第１の結合パートナーは、前記第１のポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドを含む、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項３０】
第１の部分と、第２の部分と、前記第１および第２の部分に接するように挟まれる絶縁層とを備える基板を提供することと、
前記第１の部分にトランジスタを作製することと、
前記トランジスタと位置合わせするように前記第２の部分内に開口を作製することと、を含み、
前記トランジスタは、前記開口内の電荷の変化を検出する、
方法。
【請求項３１】
前記基板は、シリコンウェハを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記基板を提供することは、前記基板の予め決められた領域内に酸素イオンを注入することにより、前記基板を前記第１および第２の部分に分離する前記絶縁層を形成することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記基板を提供することは、
第１の基板および第２の基板を提供することと、
前記第１および第２の基板の表面を酸化させることと、
前記酸化した表面を介し前記第１および第２の基板を結合させることと、を含み、
前記第１の基板は、前記第１の部分を形成し、前記第２の基板は前記第２の部分を形成し、前記結合された酸化表面は、前記絶縁層を形成する、
請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記第１の基板に支持基板を取り付けることをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記取り付けは、結合手段を貫通する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
マイクロアレイ、マクロアレイ、マルチウェルプレート、マイクロ流体デバイス、集積回路、ＭＥＭＳ、または、それらの組合せを前記第１および第２の部分のそれぞれに作製することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記トランジスタにより生成される信号またはデータを処理することができるマイクロプロセッサを、前記第１または第２の部分に作製することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１または前記第２の部分を薄くすることをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１の部分は実質的に平らであり、約１０ｎｍ乃至約１．０ｍｍの厚さを有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記絶縁層は、約５．０ｎｍ乃至約１００ｎｍの厚さを有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の部分は、実質的に平らであり、約１．０μｍ乃至約１０ｍｍの厚さを有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記開口は、前記第２の基板の厚さ方向に貫通する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記トランジスタは、ＦＥＴであり、前記開口は、前記ＦＥＴのチャネル領域と位置合わせされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
前記開口の内面を官能基化することにより、分子結合を促進することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
トランジスタを含む第１の基板と、第２の基板と、前記第１および第２の基板に接するように挟まれる絶縁層と、前記トランジスタと位置合わせされるように前記２の基板内に設けられた開口とを備えるデバイスを提供することと、
前記開口の内面にまたは該内面近傍に検体を提供することと、
前記トランジスタを用いて、前記開口の前記内面のまたは該内面近傍の電荷の変化を検出することと、
を含む方法。
【請求項４６】
前記トランジスタにより生成される信号またはデータを処理することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記電荷の変化は、電気摂動、インピーダンス、電流、電圧、または、光誘起電荷分離を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記開口の内面が官能基化されることにより、分子結合が促進される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記電荷の変化は、前記開口の内面または該内面近傍の分子結合イベントにより生じる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記開口の前記内面に結合パートナーを固定することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記検体を提供することは、前記検体を前記結合パートナーに結合することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記結合パートナーまたは前記検体は、生体分子を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記結合パートナーは、抗体、抗原、レセプタ、リガンド、タンパク質、ペプチド、ウィルス、バクテリア、炭水化物、脂質、ポリヌクレオチド、核酸、または、高分子を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記検体は、抗原、抗体、タンパク質、ペプチド、ウィルス、バクテリア、炭水化物、脂質、ポリヌクレオチド、核酸、または、高分子を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記検体は抗原を含み、前記結合パートナーは、前記抗原に対する抗体を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記検体は、ペプチドを含み、前記結合パートナーは、前記ペプチドに対するレセプタまたはリガンドを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記検体は、第１のポリヌクレオチドを含み、前記結合パートナーは、前記第１のポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
第１の基板と、第２の基板と、前記第１および第２の基板に接するように挟まれる絶縁層とを含むデバイスであって、
前記第１の基板は、トランジスタのアレイを含み、前記第２の基板は、開口のアレイを含み、前記開口の少なくとも一部のそれぞれは、前記トランジスタのそれぞれと位置合わせされる、デバイス。
【請求項５９】
前記トランジスタの少なくとも一部のそれぞれは、前記トランジスタと位置合わせされる前記開口内の電荷の変化を検出することができる、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６０】
前記トランジスタの少なくとも一部は、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）である、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６１】
前記トランジスタの少なくとも一部は、個別にアドレス指定可能である、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６２】
前記開口の少なくとも一部の内面が官能基化されることにより、分子結合が促進される、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６３】
前記開口の少なくとも一部のそれぞれの内面は、１つ以上の結合パートナーと結合する、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６４】
単一の開口と結合する前記結合パートナーは、同じ分子を含む、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６５】
単一の開口と結合する前記結合パートナーの少なくとも２つは、異なる分子を含む、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６６】
前記開口の少なくとも２つと結合する前記結合パートナーは、同じ分子を含む、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６７】
前記開口の少なくとも２つと結合する前記結合パートナーは、異なる分子を含む、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６８】
表側および裏側を有する基板と、前記基板の前記表側のセンサノードアレイと、前記基板の厚さ方向に貫通するビア開口とを備えるデバイスであって、
前記センサノードの少なくともいくつかは、前記基板の前記裏側から前記ビア開口を介して官能基化されるプローブ分子を含むデバイス。
【請求項６９】
特定のセンサノードにアクセスするための行列選択用周辺ロジックをスタートウェハにさらに備える、請求項６８に記載のデバイス。
【請求項７０】
検体分子が前記ビア開口を介し分散されるときの電流の変化を検出するセンスアンプを有するＣＭＯＳロジックを含む読出し回路をさらに備える、請求項６９に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
なし。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、検体などの生体分子を検出するための装置および方法に関する。詳しくは、複数の実施形態は、生体分子の検出における電気センサのような、トランジスタを含む半導体デバイスの使用を含む。本発明は、例えば、生化学、物理学、マイクロエレクトロニクス、免疫学、分子生物学、および、医学診断などのいくつかの科学的専門分野を超越している。
【背景技術】
【０００３】
例えばジェノミクス、プロテオミクス、診断、病理学研究などの分野に不可欠なバイオアッセイにとって、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウィルス、ペプチド、抗体、抗原、赤血球、白血球、および、血小板などの生体分子および生体細胞を迅速かつ特異に検出することの重要性は日増しに高くなってきている。
例えば、特異性抗原およびウィルスの迅速かつ正確な検出は、エイズ、インフルエンザ、および、他の伝染病などの世界的に流行している疾病と戦うために欠かせない。また、細胞および生体分子を分離して検出するより迅速かつ特異な方法によって、疾患の分子レベルの根源は、急速に解明されてきており、個々の患者に合わせた治療を提供する新時代の個人化医療を潜在的に導くものとなっている。疾病の表現型のこの知識の拡大をフルに利用すべく、多数の生体分子（例えば、ウィルス、ＤＮＡ、および、タンパク質）を同時に検出する新しい方法が求められている。多様な生体分子検出の方法は、生体内の細胞表現型を、迅速に、高感度に、非常に並列に、かつ、理想的に診断できなくてはならない。
【０００４】
イムノアッセイは、食品や環境分析ばかりでなく医学診断にますます用いられてきている特定のタイプのバイオアッセイである。イムノアッセイは、血清または尿などの生物学的液体中の物質レベルを、抗体のその抗原の反応を用いて測定する生化学的検査である。このアッセイは、抗体とその抗原とが特異的に結合するということを利用する。
モノクローナル抗体は、それらが特定の分子の１つの部位だけと常に結合することから、他の分子との混同が避けられるので、より特異的かつ正確な試験を行うことができるということで多く用いられている。選ばれた抗体は、抗原に対し高いアフィニティを有する（利用可能な抗原がある場合、それはまちがいなく非常に高い比率で抗体と結合する）。イムノアッセイでは、抗原または抗体の存在のどちらも測定できる。例えば、感染の検出では、病原体に対する抗体の存在が測定される。インシュリンなどのホルモンを測定する際には、インシュリンは抗原として機能する。
【０００５】
従来では、数値的結果を得るためには、測定される流体の反応が既知濃度の基準と比較される必要がある。これは、通常、標準曲線をグラフにプロットすることによりなされ、未知の反応における曲線の位置が調べられることにより、未知の量がわかるようになる。抗体または抗原が存在する量は、さまざまな方法により検出されうる。最も一般的なものの１つは、抗原または抗体のいずれかにラベルをつけることである。ラベルは、酵素、ラジオアイソトープ、または、フルオロフォアからなりうる。
【０００６】
例えばイムノエッセイ、および、遺伝子配列などのバイオアッセイの量は、ＤＮＡマイクロアレイまたはタンパク質マイクロアレイなどのマイクロアレイで増加させる。マイクロアレイは、例えば、アレイを形成するガラス、プラスチック、または、シリコンチップなどの固体表面に接着したＤＮＡまたはタンパク質などのプローブを含む微小なスポットの集合である。多数のプローブは、当業者によく知られる技術によって単一の基板上で組立てられうる。プローブは、ハイブリダイゼーションにより検体または検体群と結合しうる。このようなアレイの使用例は、これに限定されないが、どの遺伝子が癌内で活性かどうかの検査、患者の薬物治療への反応を悪くさせる遺伝子の違いを決定するための検査、伝染病の検査、患者の体内に遺伝子突然変異があるかどうかを決定するための検査などを含む。
【０００７】
現在では、化学反応または結合の検出は、図１に示されるような多段階過程によって実現する。サンプルにおける検体は、蛍光性のまたは他のタグ（例えば、発光性、放射性、色素など）によってラベル付けされる。サンプルは、ハイブリダイゼーションによって表面上のそれらの相補的なプローブと結合するアレイおよび検体全体を通じて洗浄される。基板上でのプローブへの結合が起きると、ラベルは、基板のある位置に結合される。タグを照明して読み手にスポットが見えるようにすべく計測器が用いられる。蛍光ラベルは、多くの場合、結合したラベルの位置および明るさをデジタル化するために、レーザ照射およびＣＣＤカメラを用いる計測器と共に用いられかつ読み取られる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】従来のマイクロアレイを用いる蛍光タイプのタグによる検体の検出方法を示す概略図である（従来技術）。
【０００９】
【図２】本発明の実施形態の生体化学センサを示す。図２ａは、マイクロプロセッサ用途の論理トランジスタとして用いられるＳＯＩ  ＦＥＩの平面図、図２ｂは、トランジスタのチャネル領域に生化学的処置を施すことにより、センサとして機能しうるＳＯＩデバイスを示し、図２ｃは、三次元ウェハ積層技術を用いて製造されるＳＯＩＦＥＴセンサを示す。
【００１０】
【図３】本発明の複数の実施形態におけるバイオセンサとして用いられうる積層ウェハを示す断面図である。
【００１１】
【図４】薄型ＳＯＩデバイスと、デバイスを含むｐ型トランジスタのチャネル輸送における背面基板のバイアス電圧効果とを示す。
【００１２】
【図５】本発明の複数の実施形態における生体化学センサを有するマイクロアレイを示す。
【００１３】
【図６】オンチップダイレクト検出、デジタル読み取りおよび分析による分析方法を示す概略図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
明細書および請求項の範囲で用いられる際、特に明確に指摘しない限り、単数形であっても複数への参照を含む。例えば、特に明記しない限り、「１つのアレイ」という言い方は、複数のアレイも含む。
【００１５】
「電気センサ」、「生体化学センサ」、または、「センサ」とは、これらに限定されないが、電気抵抗、電流、電圧、および、電力を含む電子の移動により生成される電気信号を検出または検知する物質またはデバイスを指す。
【００１６】
「電界効果トランジスタ」またはＦＥＴとは、半導体材料におけるチャネルの導電性を制御する電界効果に依存するトランジスタのことを指す。ＦＥＴは、ゲート、ドレイン、および、ソースのような一般に知られる３つの端子を有する。ゲートとソース端子との間に印加される電圧は、ソースとドレイン端子との間の電流を調整する。ゲート電圧に小さな変化が起きると、ソースからドレインに流れる電流に大きな変動をもたらすので、ＦＥＴは信号を増幅できる。電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）は、半導体材料におけるチャネルの導電性を制御する電界に依存するトランジスタである。ＦＥＴは、ゲート、ドレイン、および、ソースとして知られる３つの端子を有する。ゲートおよびソース端子間に印加される電圧は、ソースおよびドレイン間の電流を調整する。ゲート電圧に小さな変化が起きると、ソースからドレインに流れる電流に大きな変動をもたらすので、ＦＥＴは信号を増幅できる。ＦＥＴは、弱い信号の増幅に用いられることができ、アナログ、またはデジタル信号を増幅しうる。それらは、化学的および生物学的検出における電圧制御型抵抗、および、センサとしても用いられうる。
【００１７】
「アレイ」、「マクロアレイ」または、「マイクロアレイ」は、アレイを形成するガラス、プラスチック、シリコンチップまたは他の材料などの基板または固体表面に接着または作製される分子、開口、マイクロコイル、検出器および／またはセンサなどの物質の集まりとして意図的に形成される。アレイは、例えば、数十、千、または、百万もの多数の反応またはそれらの組合せの発現量を同時に測定するために用いられうる。アレイは、例えば、いくつか、または１ダースなどの少数の物質も含みうる。アレイにおける物質は、同一かまたは互いに異なる。アレイは、例えば、可溶性分子のライブラリ、樹脂ビーズ、シリカチップまたは他の担体に繋がれた化合物のライブラリなどのさまざまなフォーマットをとることができる。アレイは、アレイ上のパッドのサイズに依存するマクロアレイまたはマイクロアレイのいずれでもよい。マクロアレイは、通常、約３００ミクロン以上のパッドサイズを含み、ゲル／ブロットスキャナによって簡単に可視化できる。マイクロアレイは、一般的に、３００ミクロン未満のパッドサイズを含む。
【００１８】
「基板」、「支持」および「担体」とは、剛性または半剛性の１つまたは複数の表面を有する材料または材料群のことを指す。いくつかの側面では、担体の少なくとも１つの表面は、実質的に平坦であるが、いくつかの側面では、例えば、ウェル、隆起した領域、ピン、エッチトレンチなどを有する異なる分子のための合成領域を物理的に分離することが望ましいとされうる。特定の側面では、担体は、ビーズ、樹脂、ゲル、マイクロスフェア、または、他の幾何学的構造の形状をとりうる。
【００１９】
「検体」、「ターゲット」、または、「ターゲット分子」という用語は、例えば、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、または、タンパク質などとして検出および／または分析される対象の分子を指す。検体、ターゲットまたはターゲット分子は、小さい分子、生体分子、または、例えば、これらに限定されないが、化学的に改質されたカーボンナノチューブ、カーボンナノチューブ束、ナノワイヤ、ナノクラスタ、または、ナノ粒子などの分子プローブと結合することができる生体分子または小さい分子により化学的に改質されるナノ構造材料の他に、生物学的に活性な核酸、および、それらの配列、ペプチド、および、ポリペプチドである小さな分子などのナノ材料でありうる。ターゲット分子は、蛍光ラベルを付けられた抗原、抗体、ＤＮＡまたはＲＮＡでありうる。バイオ検体とは、生体分子である検体のことを指す。
【００２０】
「キャプチャ分子」という用語は、表面に固定される分子のことを指す。キャプチャ分子は、通常、必ずしもそうではないが、ターゲットまたはターゲット分子と結合する。キャプチャ分子は、一般的に、抗体、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、または、タンパク質であるが、キャプチャ分子、ターゲット分子、および、プローブ分子の複合体を形成するプローブ分子に結合されるターゲット分子と結合することが可能な生体分子または小さな分子により化学的に改質されるナノ構造材料の他に、小さい分子、生体分子、または、例えば、必ずしもこれらに限定されないが、生物学的に活性な核酸、それらの配列、ペプチド、および、ポリペプチドなどのナノ材料であってもよい。固相イムノアッセイの場合、キャプチャ分子は、基板表面に固定され、検出されるターゲット、抗原に特有の抗体でありうる。キャプチャ分子は、蛍光ラベルが付された抗体、タンパク質、ＤＮＡまたはＲＮＡでありうる。キャプチャ分子は、ぴったりターゲット分子と、または、ぴったりプローブ分子と結合できてもできなくてもよい。
【００２１】
「プローブ」または「プローブ分子」という用語は、ターゲットを分析するためのターゲット分子に結合する分子のことを指す。プローブまたはプローブ分子は、一般的に、必ずしもそうとは限らないが、既知の分子構造または配列を有する。プローブまたはプローブ分子は、アレイの基板に接着されてもされなくてもよい。プローブまたはプローブ分子は、一般的に、例えば、アレイ上に堆積したモノクローナル抗体、ｃＤＮＡまたは予め合成されたポリヌクレオチドなどを含む抗体、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、または、タンパク質でありうる。プローブ分子は、ターゲット分子により結合または分子認識されることが可能な生体分子である。（いくつかの引例では、「ターゲット」および「プローブ」という用語が本願明細書中の定義と反対の意味に定義されている。イムノアッセイでは、プローブ分子は、分析されるターゲットおよび抗原に特有のラベル付けされた抗体でありうる。このようなケースでは、キャプチャ分子、ターゲット分、および、プローブ分子で「サンドイッチ」を形成する。ポリヌクレオチドプローブは、遺伝子の配列情報のみを必要とするので、有機体のゲノム配列を利用しうる。ｃＤＮＡアレイでは、遺伝子ファミリのメンバ間の配列相同性によるクロスハイブリダイゼーションが存在しうる。ポリヌクレオチドアレイは、同じ遺伝子のスプライシング形式（エクソン特有）ばかりでなく、遺伝子ファミリの非常に相同的なメンバ間を区別するよう特に設計されうる。本発明の実施形態のポリヌクレオチドアレイは、突然変異、および、単一のヌクレオチドの多型性の検出を可能にするようにも設計されうる。プローブまたはプローブ分子は、キャプチャ分子でありうる。
【００２２】
「結合パートナー」とは、１つ以上の検体、ターゲット、または、他の分子に対する結合アフィニティを有する分子または凝集体のことを指す。その意味では、結合パートナーとは、「キャプチャ分子」または「プローブ分子」のいずれかでもある。本発明の実施形態の範囲内では、対象の検体またはターゲットに対する結合アフィニティを有する実質的にいかなる分子または凝集体も、これらに限定されないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体フラグメント、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、アプタマー、核酸リガンド、および、少なくとも１つのターゲット分子と結合しうるいかなる他の既知のリガンドを含む結合パートナーでありうる。一方、特定の実施形態では、結合パートナーは単一のターゲットに特有であるが、他の実施形態では、結合パートナーは、同様の構造または結合ドメインを有する多数のターゲットと結合しうる。
【００２３】
「結合」とは、結合した分子複合体の検出を可能にするよう、例えば、ターゲットとキャプチャまたはプローブ分子との間などの、結果として十分に安定した複合体を生じる２つ以上の物質間の相互作用のことを指す。本発明の特定の実施形態では、結合は、第２の分子とターゲットとの間の相互作用のことも指す。
【００２４】
「関連する」または「関連」とは、例えば、ターゲットとキャプチャまたはプローブ分子との間などの、結果として十分安定した複合体を生じる２つ以上の物質間の直接的または間接的な相互作用のことを指す。例えば、分子、または、分子の複合体は、分子または複合体が基板の表面に直接、または、他の分子または物質、あるいは両方を直接介して基板表面に結合される場合に、基板表面と「関連する」という。換言すれば、物質は、物質の任意の１つのメンバが物質の少なくとも他のメンバと直接結合するとき互いに「関連する」。さらに、集積デバイスの構成要素は、そのデバイスとも関連する。例えば、集積回路におけるトランジスタは、回路と「関連する」。
【００２５】
「ラベル」、「タグ」、および、「センサ化合物」という用語は、観察者によって識別可能ではあるが、検体またはターゲットを識別するよう用いられるシステムによっては必ずしも識別可能でないマーカまたはインジケータという用語に置き換えてもよい。ラベルは、予め設計された検出可能なプロセスを経ることによりその効果を発揮することもできる。ラベルは、多くの場合、そうでなければ検出することが困難な物質に接合または接着されるよう、バイオアッセイにおいて用いられる。また、ラベルは、根本的なアッセイプロセスに変化または影響を与えない。バイオアッセイに用いられるラベルまたはタグは、これら限定されないが、放射性物質、磁性材料、量子ドット、酵素、リポソームベースのラベル、発色団、蛍光団、色素、ナノ粒子、量子ドットまたは量子井戸、有機無機複合ナノクラスタ、コロイド状金属粒子、または、それらの組合せを含む。
【００２６】
「ダイ」、「ポリマーアレイチップ」、「アレイ」、「アレイチップ」、または、「バイオチップ」という用語は、シリコンウェハ、ナイロンストリップまたはガラススライドの一部でありうる共有基板上に配列される多数のキャプチャ分子の集合のことを指し、それ代わって用いられる。「ＤＮＡアレイ」または「ＤＮＡアレイチップ」とは、アレイチップがヌクレオチドを分析するよう使用されるときに用いられる。「タンパク質アレイ」という用語は、アレイチップがタンパク質を分析するよう使用されるときに用いられる。
【００２７】
「チップ」または「マイクロチップ」という用語は、半導体材料でできており、１つ以上の集積回路、または、１つ以上のデバイスを有する、マイクロエレクトロニクス素子のことを指す。「チップ」または「マイクロチップ」とは、一般的に、ウェハの一区間であり、ウェハをスライシングすることにより形成される。「チップ」または、「マイクロチップ」は、単一の薄い矩形のシリコン、サファイヤ、ゲルマニウム、窒化シリコン、シリコンゲルマニウム上の、または、他のいかなる半導体材料でできた多数の小型トランジスタ、および、他の電子部品を含みうる。シリコンチップは、数十、百、または、百万もの電子部品を含みうる。
【００２８】
「マイクロエレクトロメカニカルシステム（ＭＥＭＳ）」は、機械的要素、センサ、アクチュエータ、および電子装置が微細加工技術によって共通のシリコン基板上に集積したものである。電子装置は、集積回路（ＩＣ）プロセスシーケンス（例えば、ＣＭＯＳ、バイポーラ、または、ＢＩＣＭＯＳプロセスなど）を用いて作製され、マイクロメカニカル構成要素は、シリコンウェハの一部から選択的にエッチングするか、または、新たな構造体層を追加して機械および電子機械デバイスを形成する互換性のある「マイクロマシニング」プロセスを用いて製造されうる。マイクロエレクトロニクスの集積回路は、システムの「脳」として考えられ、ＭＥＭＳは、マイクロシステムが環境を検知して制御することを可能にすべく、「目」や「腕」によってこの意思決定能力を強化する。センサは、機械的、温度的、生物学的、化学的、光学的、および、磁気的現象を測定することにより、環境から情報を収集する。その後、電子装置は、センサから導かれる、また、アクチュエータに移動、位置決め、調整、ポンピング、および、フィルタリングにより応答するよう指示するいくらかの意思決定能力を通じて導かれる情報を処理することによって、いくらかの望ましい結果または目的のための環境を制御する。ＭＥＭＳデバイスは、集積回路に用いられるのと同様のバッチ製造技術を用いて製造されるので、例を見ないレベルの機能性、信頼性、および、精巧さを比較的低コストで小さいシリコンチップ上に実現しうる。
【００２９】
「マイクロプロセッサ」は集積回路（ＩＣ）チップ上のプロセッサである。プロセッサは、１つ以上のＩＣチップ上の１つ以上のプロセッサであってもよい。チップは、一般的に、コンピュータまたはコンピューティング装置の中央処理装置（ＣＰＵ）として機能する何千もの電子部品を有するシリコンチップである。
【００３０】
「高分子」または「ポリマー」は、２つ以上の共有結合したモノマーを含む。モノマーは、１つずつ結合されてもよいし、通常「オリゴマー」として知られる多数のモノマーの列であってもよい。したがって、例えば、１つのモノマーおよび５つのモノマーからなる列が結合して６つのモノマーの高分子またはポリマーを形成しうる。同様に、５０のモノマーからなる列が１００のモノマーからなる列と結合することにより、１５０のモノマーからなる高分子またはポリマーを形成しうる。本願明細書中に用いられるポリマーという用語は、例えば、核酸、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド、多糖、オリゴ糖、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、リン脂質、および、ペプチド核酸（ＰＮＡ）の線形および環状ポリマーを含む。ペプチドは、α−、β−、または、ω−アミノ酸のいずれかを有するそれらのペプチドを含む。また、ポリマーは、既知の薬品が、上記ポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ尿素、ポリアミド、ポリエチレンイミン、ポリアリレーンスルフィド、ポリシロキサン、ポリイミド、ポリアセテート、または、本開示の検討で明らかにされる他のポリマーのいずれかと共有結合するヘテロポリマーを含む。
【００３１】
本願明細書中で用いられる「ナノ材料」とは、ほぼ１乃至１００ナノメートルの範囲の長さの尺度において、原子、分子、または、高分子レベルでの寸法を有する構造、デバイス、または、システムのことを指す。好ましくは、ナノ材料は、サイズによる特性および機能を有し、原子レベルで操作および制御されうる。
【００３２】
「生体分子」という用語は、生体系の一部である任意の有機分子のことを指す。生体分子は、とりわけ、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、リガンド、レセプタのことを指す。「生体分子の複合体」とは、２つ以上のタイプの生体分子から形成される構造のことを指す。生体分子の複合体の例は、細胞またはウィルス粒子を含む。細胞は、例えば、バクテリア、菌、哺乳類の細胞を含む。
【００３３】
「ヌクレオチド」という用語は、デオキシヌクレオチドおよびそのアナログを含む。これらのアナログは、ポリヌクレオチド配列に組み込まれたとき、溶液中の相補的なポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーションを実現するように、自然発生するヌクレオチドと共通したいくらかの構造的特徴を有するデオキシヌクレオチドの分子である。一般的に、これらのアナログは、塩基、リボース、または、リン酸ジエステル部分を置換および／または修飾することにより自然発生するヌクレオチドに由来する。ハイブリッド形成を安定または不安定にさせるべく、または、相補的なポリヌクレオチド配列とのハイブリダイゼーションの特異性を望ましいように強化すべく、もしくは、ポリヌクレオチドの安定性を向上させるべく、目的に合わせて変化させうる。
【００３４】
本願明細書中に用いられる「ポリヌクレオチド」または「ポリ核酸」という用語は、プリンおよびプリミジン塩基、または、他の自然な化学的または生化学的に修飾された、非自然または誘導体化ヌクレオチド塩基を含むリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの任意の長さのヌクレオチドを形成するポリマーフォームのことを指す。本発明の実施形態のポリヌクレオチドは、デオキシリボポリヌクレオチド（ＤＮＡ）、リボポリヌクレオチド（ＲＮＡ）、あるいは、再結合的に生成されるかまたは人工的に合成される相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）の配列を含む。本発明の実施形態のポリヌクレオチドのさらなる例は、ポリアミドポリヌクレオチド（ＰＮＡ）でありうる。ポリヌクレオチドおよび核酸は、単一鎖または二本鎖として存在しうる。ポリヌクレオチドの骨格鎖は、一般的にはＲＮＡまたはＤＮＡ内に見られるような糖およびリン酸基、あるいは、修飾または置換された糖またはリン酸基を含みうる。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドなどの修飾ヌクレオチド、および、ヌクレオチドアナログを含みうる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断されうる。核酸、ポリヌクレオチド、および、ポリヌクレオチドなどのヌクレオチドで形成されるポリマーは、本願明細書中「ヌクレオチドポリマー」とも呼ぶことがある。
【００３５】
「オリゴヌクレオチド」は、２乃至２０のヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。アナログは、従来ではポリヌクレオチド合成において用いられるような保護されたおよび／または修飾されたモノマーも含む。当業者であればわかるように、ポリヌクレオチドの合成は、プリンおよびピリミジン部分の窒素原子の１つ以上が、ジメトキシトリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、および、イソブチルなどの基によって保護されているさまざまなヌクレオシド誘導体を用いる。
【００３６】
例えば、構造グループは、リボースの２'−Ｏ位置におけるメチル、プロピル、または、アリル基、あるいは、リボヌクレオシドの塩基における２'−Ｏ基またはブロモ基と置換するフルオロ基などのポリヌクレオチドに取り込まれるヌクレオシドのリボースまたは塩基に任意で追加される。２'−Ｏ−メチルオリゴリボヌクレオチド（２'−０−ＭｅＯＲＮｓ）は、変化（置換）前のものより相補的なポリヌクレオチド（特にＲＮＡ）に対するアフィニティが高い。あるいは、プリンまたはピリミジンの複素環の１つ以上のＮ原子がＣ原子と置換されるデアザプリンおよびデアザピリミジンも用いられうる。
【００３７】
ポリヌクレオチドのホスホジエステル結合または「糖リン酸骨格鎖」も、例えば、メチルホスホネート、Ｏ−メチルホスホネート、または、ホスホホロチオエートにより置換または修飾されうる。本開示の目的のためのこのような修飾されたリンケージを含むポリヌクレオチドの他の例は、ポリアミド骨格鎖がポリヌクレオチド塩基、または、修飾されたポリヌクレオチド塩基に接着される「ペプチドのポリヌクレオチド」を含む。自然発生するヌクレオチド内に見られるポリアミド骨格鎖および塩基を含むペプチドポリヌクレオチドは、市販されている。
【００３８】
本発明の実施形態では、修飾塩基を有するヌクレオチドも用いられうる。塩基修飾のいくつかの例は、相補的なポリヌクレオチドに対する結合アフィニティを修飾すべく、ポリヌクレオチドに取り込まれることができる２−アミノアデニン、５−メチルシトシン、５−（ｐｒｏｐｙｎ−ｌ−ｙｌ）シトシン、５−（ｐｒｏｐｙｎ−ｌ−ｙｌ）ウラシル、５−ブロモウラシル、５−ブロモシトシン、ヒドロキシメチルシトシン、メチルウラシル、ヒドロキシメチルウラシル、および、ジヒドロキシペンチルウラシルを含む。
【００３９】
基は、負に荷電するリン酸塩骨格鎖との静電的相互作用、または、大小のグローブにおける相互作用によって二重鎖を安定させうるヌクレオシドの糖環、または、プリンもしくはピリミジン環におけるさまざまな位置とも結合しうる。例えば、アデノシンおよびグアノシンヌクレオチドは、Ｎ２の位置でイミダゾリルプロピル基と置換されることができ、二重鎖の安定性が向上する。例えば、３−ニトロピロール、および、５−ニトロインドールなどの一般的な塩基アナログも含まれうる。本発明の実施形態で用いられるのに適したさまざまな修飾ポリヌクレオチドは、文献に記載されている。
【００４０】
対象の高分子がペプチドである場合、アミノ酸は、α、β、または、ω−アミノ酸を含む任意のアミノ酸でありうる。アミノ酸がα−アミノ酸である場合、Ｌ−光学異性体、または、Ｄ−光学異性体のいずれかが用いられうる。さらに、例えば、β−アラニン、フェニルグリシン、および、ホモアルギニンなどの人工アミノ酸も、本発明の実施形態で考察される。これらのアミノ酸は、従来技術ではよく知られている。
【００４１】
「ペプチド」とは、モノマーがアミノ酸であり、アミド結合で繋がっているポリペプチドとも呼ばれるポリマーのことである。この明細書の文脈では、アミノ酸は、Ｌ−光学異性体、または、Ｄ−光学異性体の可能性もあることを理解されたい。ペプチドは、２以上のアミノ酸モノマー長を有し、多くの場合、２０以下のアミノ酸モノマー長を有する。
【００４２】
「タンパク質」は、ペプチド結合で繋がっているアミノ酸の長いポリマーであり、２以上のペプチド鎖を含みうる。より詳しくは、用語「タンパク質」は、例えば、タンパク質の遺伝子コーディングにおけるヌクレオチドの塩基配列によって決定付けられる順序など、特定の順序のアミノ酸の１つ以上の鎖からなる分子のことを指す。タンパク質は、身体の細胞、組織、および、器官の構造、機能、および、調整に不可欠であり、各タンパク質は、固有の機能を有する。例を挙げると、ホルモン、酵素、および、抗体などである。
【００４３】
「配列」という用語は、高分子内のモノマーの特定の順序付けのことを指し、本願明細書中では、高分子の配列のことを指しうる。
【００４４】
「ハイブリダイゼーション」という用語は、２つの一本鎖ポリヌクレオチドが非共有結合することにより、安定した二本鎖ポリヌクレオチドを形成するプロセスのことを指す。ちなみに、三本鎖ハイブリダイゼーションも論理的には可能である。（通常）結果として生じる二本鎖ポリヌクレオチドが「ハイブリッド」である。安定したハイブリッドを形成するポリヌクレオチドの占有率のことを、本願明細書中では、「ハイブリダイゼーション度」と称する。例えば、ハイブリダイゼーションは、プローブのポリヌクレオチド（例えば、置換、削除、および／または、追加）を含みうる本発明のポリヌクレオチド）と、特定のターゲットポリヌクレオチド（例えば、検体ポリヌクレオチド）との間でハイブリッドを形成することを指す。この場合、プローブは、特定のターゲットポリヌクレオチドと優先的にハイブリダイズし、ターゲットポリヌクレオチドと実質的に相補的でない配列からなるポリヌクレオチドとは実質的にハイブリダイズしない。しかしながら、当業者であれば、ターゲットポリヌクレオチドへの特定のハイブリダイゼーションに望まれるポリヌクレオチドの最低限の長さは、いくつかの因子、中でも、Ｇ／Ｃ内容、（もしあれば）ミスマッチの塩基の位置決め、ターゲットポリヌクレオチドの占有率と比較しての配列の特異性の度合い、および、ポリヌクレオチドの化学的性質（例えば、メチルホスホン酸骨格鎖、ホスホロチオール酸など）に依存することになると理解できよう。
【００４５】
ポリヌクレオチド・ハイブリダイゼーションアッセイを実行する方法は、従来技術にはよく出てくる。ハイブリダイゼーションアッセイの手順および条件は、用途に負うところが大きく、従来技術で知られている一般的な結合方法に従い選択される。
【００４６】
ハイブリダイズするための２つの一本鎖ポリヌクレオチドの能力は、ハイブリダイゼーションの反応条件の厳しさだけでなく、それらの相補性度などといった因子にも依存するであろうと理解される。
【００４７】
「リガンド」は、特定のレセプタによって認識される分子または分子の一部である。本発明で採り上げられるリガンドの例は、これらに限定されないが、細胞膜レセプタのアゴニストおよびアンタゴニスト、毒素および毒、ウィルスエピトープ、ホルモン、ホルモンレセプタ、ペプチド、酵素、酵素基質、共同因子、薬品（例えばアヘン、ステロイドなど）、レクチン、糖、ポリヌクレオチド、核酸、オリゴ糖、タンパク質、および、モノクローナル抗体を含む。
【００４８】
「レセプタ」は、所定のリガンドに対するアフェニティを有する分子である。
レセプタは、自然に発生するまたは人工の分子である。また、それらは、不変の状態で、または、他の種との凝集体として用いられうる。レセプタは、直接か、または特定の結合物質を介してかのいずれかで結合部材と共有結合または非共有結合しうる。本発明に用いられうるレセプタの例は、これらに限定されないが、抗体、細胞膜レセプタ、（ウィルス、細胞、または、他の材料などにおける）特定の抗原決定基と反応するモノクローナル抗体および抗血清、薬品、ポリヌクレオチド、核酸、ペプチド、共同因子、レクチン、糖、多糖、細胞、細胞膜、および、オルガネラを含む。レセプタは、従来技術においてアンチリガンドと呼ばれることもあるが、本願明細書中で用いられる「レセプタ」という用語と意味的に違いはない。「リガンドとレセプタの対」は、２つの高分子が分子認識により結合されたことにより、複合体を形成する場合に生成される。本発明で採りあげられるレセプタの他の例は、これらに限定されないが、以下を含む。
ａ）微生物レセプタ：微生物の生存に不可欠な特定の輸送タンパク質、または、酵素などのレセプタを結合するリガンドの決定は、新規の部類の抗生物質を開発するのに役立つ。その特定の値は、日和見菌、原生動物、および、現在使用中の抗生物質に抵抗するそれらのバクテリアに対する抗生物質である。
ｂ）酵素：例えば、レセプタの１つのタイプは、神経伝達物質を切断する役目を果たす酵素などの酵素の結合部位である。異なる神経伝達物質を切断する酵素の動作を調整すべく特定のレセプタに結合するリガンドの決定は、神経刺激伝達の障害を治療するのに用いられうる薬品の開発に役立つ。
ｃ）抗体：例えば、本発明は、対象の抗原のエピトープと結合する抗体分子のリガンド結合部位の研究に有益である。抗体性エピドープを模倣する配列を決定することは、このような配列の１つ以上に基づく免疫原を有するワクチンの開発、あるいは、自己免疫疾患などの治療（例えば反自己抗体の結合をブロッキングすることにより）に役立つ関連した診断薬または化合物の開発につながりうる。
ｄ）核酸：核酸の配列が合成されることにより、ＤＮＡまたはＲＮＡ結合の配列が確定されうる。
ｅ）触媒的ポリペプチド：ポリマー、好ましくは、１つ以上の製品への１つ以上の反応体の変換を含む化学反応を促進することが可能なポリペプチド。
このようなポリペプチドは、少なくとも１つの反応体または反応中間体に特有の結合部位と、結合部位近傍の活性機能とを一般的に含み、結合部位近傍の活性機能は、結合反応体を化学的に修飾することができる。
ｆ）ホルモンレセプタ：ホルモンレセプタの例は、例えば、インシュリンおよび成長ホルモンのためのレセプタを含む。
レセプタと高いアフィニティで結合するリガンドの決定は、例えば、糖尿病患者が糖尿病の症状を緩和するために摂取する日々の注射の代わりとなる経口薬の開発に役立つ。
他の例は、欠陥収縮ホルモンレセプタである。レセプタと結合するそれらのリガンドの決定は、血圧を制御する薬品の開発につながりうる。
ｇ）オピエートレセプタ：脳内のオピエートレセプタに結合するリガンドの決定は、モルヒネおよび関連する薬品に代わる、習慣性があまりない物品の開発に役立つ。
【００４９】
「蛍光団」または「蛍光化合物」は、これらに限らないが、ダイ、本質的に蛍光性のタンパク質、ランタニド蛍光体などを含みうる。ダイは、例えば、テキサスレッド、ＲＯＸ（６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン）、ローダミンＮＨＳ、および、ＴＡＭＲＡ（５／６−カルボキシテトラメチルローダミンＮＨＳ）、５−ブロモメチルフルオレセインとＦＡＭ（５'−カルボキシルフルオロセインＮＨＳ）などのフルオレセインと誘導体、ルシファーイエロー、ＩＡＥＤＡＮＳ、７−Ｍｅ２，  Ｎ−クマリン−４−アセテート、７−ＯＨ−４−ＣＨ３−クマリン−３−アセテート、７−ＮＨ２−４ＣＨ３−クマリン−３−アセテート（ＡＭＣＡ）、モノブロモビマン、カスケードブルーなどのピレントリスルホナート、および、モノブロモトリメチル−アンモニオビメインを含む。
【００５０】
「相補的」という用語は、リガンド分子およびそのレセプタの位相的互換性または相互作用表面の一致を指す。したがって、レセプタおよびそのリガンドは、相補的であると記載されてよく、さらに、接触面の特徴は、互いに相補的である。
【００５１】
「ウェハ」とは、半導体基板を意味する。ウェハは、さまざまなサイズおよび形状に形成されることができ、マイクロチップの基板として用いられうる。基板は、例えば、パッド、ビア、相互接続、または、スクラブラインなどの回路に覆われるか組み込まれうる。ウェハの回路は、例えば、マイクロプロセッサ、記憶装置、および／または、通信容量などのいくつかの役目も果たしうる。回路は、ウェハ自体のマイクロプロセッサによって、あるいは、ウェハの外部にあるデバイスによって制御される。
【００５２】
本発明の実施形態は、電気センサの近傍にある生体分子の存在を検出する、トランジスタなどを含む電気センサを有する半導体デバイスを用いるデバイスおよび方法に関する。半導体デバイスは、生化学種の存在に対し非線形に反応する。本発明の実施形態の半導体デバイスは、開発された三次元集積回路プロセス技術を用いて製造でき、しかも、異なる生化学または生体分子の存在に非常に敏感にすることができる。当該半導体デバイスは、生体分子をデバイス近傍に持ってきて露光する間にサブスレッショルドスロープなどの特性が変化するトランジスタを含む。
【００５３】
複数の実施形態では、生体分子を電気センサ近傍に持ってきたときのトランジスタの特性における変化は、特定の化学および／または生物学的相互作用の反映であり、化学分析および医学診断を実行する集積オンチップデバイスの一部でありうる電気センサにより検出される。特定の実施形態では、電気センサは、電界効果トランジスタでありうる。
【００５４】
本発明の実施形態は、さらに、電気センサのアレイが基板に含まれるデバイスおよび方法に関する。電気センサからの信号は、基板上の、または、独立したデバイス内の回路によって検出されかつ収集される。本発明の電気センサアレイの１つの用途は、複数のタンパク質またはＤＮＡ分析を同時に実行するためのタンパク質またはＤＮＡアレイで使用することである。本発明の実施形態の基板は、マイクロアレイまたはマクロアレイ、集積回路、マイクロ流体デバイス、ＭＥＭＳ、または、それらの組合せとしても機能する集積デバイスの一部でありうる。したがって、デバイスに含まれるかまたはデバイスによって処理されるサンプルは、集積デバイス、および、分析のために処理された信号によっても分析もされうる。
【００５５】
生物学的サンプルは、多くの場合、何千という、または、さらに多くのタイプの生体分子を含み、臨床診断は、疾患を確認するために多数の検体を測定することが必要である。現在、それぞれの検体は個別に測定されるので、患者のサンプルは多数必要になる。本発明の実施形態のセンサは、多数の検体が同時に測定されうるマルチアッセイとして用いられうる。
【００５６】
本発明の複数の実施形態では、検出される検体は、タンパク質、多糖類、および、タンパク質と結合した小分子などのすべてのタイプの抗原を含む。抗原とそれに対応する抗体との間の特異結合は、イムノアッセイの基礎をなす。本発明の実施形態に適した抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、リコンビナント抗体、ランダムペプチド、および、アプタマーを含む。本発明の実施形態に適したイムノアッセイは、サンドイッチ原理および競争原理に基づく固相イムノアッセイを含み、酵素抗体法（ＥＬＩＳＡ）、および、電気化学発光（ＥＣＬ）などの特定のタイプのイムノアッセイも含む。
【００５７】
本発明の実施形態における検体は、ハイブリダイゼーション、すなわち、相補的な塩基対形成によって二本鎖分子を形成しうる核酸（ＤＮＡおよびＲＮＡ）も含む。核酸ハイブリダイゼーションの特異性は、分子および／またはナノ材料結合イベントの検出が、偏光変化の電気読み出しを通じてなされうることである。偏光変化は、荷電ターゲット分子（ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質など）および化学的に修飾されたナノ材料（ＤＮＡにより官能基化されるカーボンナノチューブ、ナノワイヤ、ナノ粒子など）と、電極（金、プラチナなど）に付着する相補的分子プローブ（ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体など）との相互作用により生じる。相補的塩基対形成のこの特異性は、数千ものハイブリダイゼーションがＤＮＡチップ（ＤＮＡアレイとも呼ぶ）における同じ実験において同時に実行されること可能にする。
【００５８】
分子プローブまたはキャプチャ分子は、表面官能基化技術により個別にアドレス指定可能な電気センサアレイの表面に固定される。本発明の実施形態のアレイは、小型サポートに配列されたスポット（素子またはパッドと呼ばれることが多い）の密度の高い格子を含むＤＮＡアレイ（共通塩基におけるＤＮＡプローブの集合）でありうる。各スポットは、異なる遺伝子を表しうる。
【００５９】
ＤＮＡチップにおけるキャプチャ分子およびプローブは、特定の細胞種（ソース）から導かれるＲＮＡ分子の複合混合物のＤＮＡコピーを作成することにより生成される複合ＲＮＡまたはｃＤＮＡターゲットにより通常ハイブリダイズされる。このようなターゲットの組成は、ソースにおける個別のＲＮＡ分子のレベルを反映する。プローブとターゲットとの間のハイブリダイゼーションの後にＤＮＡチップのＤＮＡスポットからの結合イベントの結果生じた信号の強度は、ソース遺伝子の相対的な発現レベルを表す。
【００６０】
ＤＮＡチップは、さまざまな特異遺伝子（例えば病原菌と結合した）を探求するためのサンプル間（例えば健康な組織と病んでいる組織）の識別的遺伝子発現用に用いられるか、または、遺伝子多型および発現分析に用いられうる。特に、ＤＮＡチップは、さまざまな疾患と関連があるさまざまな遺伝子の発現を調査することにより、当該疾患の原因を見つけて正確な治療を施すために用いられうる。
【００６１】
本発明の実施形態を用い、遺伝子の核酸の特定のセグメントを発見できる、すなわち、検査される遺伝子の塩基の特定の順序により部位を発見できる。この検出は、短く合成的に組み立てられた単鎖相補的ポリヌクレオチドからなる特徴的なポリヌクレオチドを用いることにより実行されうる。−塩基鎖は、核酸の特定のセグメントがＡ−ＴまたはＧ−Ｃ結合を介し結合（ハイブリダイズ）する順序と反対の順序で編成されている。
【００６２】
本発明の実施形態の実施には、特に明記しない限り、当業者の知る範囲におけるマイクロエレクトロニクス、ナノテクノロジー、有機化学、ポリマーテクノロジー、分子生物学（リコンビナント技術を含む）、細胞生物学、生化学、および、免疫学を用いることができる。このような従来技術は、ポリマーアレイ合成、イムノアッセイ、ハイブリダイゼーション、ライゲーション、抗体などの分子の検出、および、ラベルを用いたハイブリダイゼーションを含む。適切な技術の特定の具体例は、以下の例を参照することにより示される。しかしながら、他の等価な従来の手続きを用いてもかまわないのは言うまでもない。
【００６３】
本発明の一実施形態は、検体を検出するデバイスに関する。デバイスは、生体分子が近傍に配置されるとその生体分子の特性の１つを変化させる電気センサを含む。本発明の一実施形態によれば、センサ近傍における環境の電荷の変化によりサブスレッショルドスロープが変化するなどの特性を有する任意のセンサを電気センサとして用いてよい。
【００６４】
特定の実施形態では、電気センサは、電磁センサ、トランジスタ、電気抵抗センサ、電力センサ、磁気センサ、電圧センサ、または、電流センサを含む。特定の検出システムは、抵抗計、マルチメータ、検流計、電流計、箔検電器、電圧計、電力量計、磁気コンパス、フラックスゲートコンパス、または、磁力計を含む電気センサの一部または全体として用いられうる。
【００６５】
他の実施形態では、電気センサは、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）である。本願明細書中で述べられるように、ＦＥＴは、半導体材料における「チャネル」の導電性を制御する電界に依存するトランジスタである。ＦＥＴは、通常、ゲート、ドレイン、および、ソースとして知られる３つの端子を有する。ゲート端子とソース端子との間に印加される電圧は、ソース端子とドレイン端子との間の電流を調整する。換言すると、ＦＥＴでは、チャネルと呼ばれる半導体経路に沿って電流が流れる。チャネルの一端には、ソースと呼ばれる電極が存在する。チャネルの他端には、ドレインと呼ばれる電極が存在する。チャネルの物理的直径は、所定のＦＥＴに対し固定であるが、その有効電気直径は、ゲートと呼ばれる制御電極に印加される電圧によって変化しうる。
【００６６】
一実施形態では、生体分子がトランジスタのゲート領域の近傍に配置されることにより、生体分子の電荷がＦＥＴのゲートとソースとの間に電圧を生成し、それによってＦＥＴのソースとドレインとの間に電流が生成されるようになる。本願明細書中で述べられるように、ＦＥＴの動作モードと電流の強さとの両方が測定されることにより、生体分子の存在と生体分子における電荷の強さとの両方が検出されうる。
【００６７】
Ｎ型半導体（Ｎ−チャネル）またはＰ型半導体（Ｐ−チャネル）の両方だけでなく、接合型ＦＥＴ（ＪＦＥＴ）および金属酸化物半導体ＦＥＴ（ＭＯＳＦＥＴ）の両方も含む多くのタイプの電界効果トランジスタが本発明の実施形態で用いられうる。特定の実施形態では、ＦＥＴは、ＭＯＳＦＥＴ、ＪＦＥＴ、金属半導体ＦＥＴ（ＭＥＳＦＥＴ）、または、高電子移動度ＦＥＴ（ＨＥＭＦＥＴ）である。
【００６８】
本発明の他の実施形態では、特に、感度および選択性を強化するためにソースとドレインとの間のチャネルとして機能するさまざまなナノ材料が電界効果トランジスタにおいて用いられうる。特定の実施形態では、ＦＥＴは、ナノワイヤ、ナノ結晶、または、単層または多層カーボンナノチューブなどのナノチューブを含む。ＦＥＴは、ナノピラー、ナノギャップ、および、パターン化されたナノ構造も含みうる。
【００６９】
本発明の複数の実施形態では、検体は、検出または分析のための対象の任意の化合物、分子、または、凝集体を含む。検体の例は、これに限定されないが、抗体、タンパク質、ペプチド、レセプタ、抗原、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ポリヌクレオチド、核酸、炭水化物、脂質、バクテリア、高分子、アレルゲン、炭水化物、多糖、糖タンパク質、成長因子、サイトカイン、脂質、ホルモン、代謝物質、共同因子、阻害剤、薬品、製薬、毒物、火薬、殺虫剤、栄養素、毒素、化学兵器、細菌兵器、バイオハザード因子、病原菌、プリオン、ラジオアイソトープ、ビタミン、発癌性物質、突然変異誘導物、麻酔剤、複素環芳香族化合物、アンフェタミン、バルビツレート、幻覚剤、廃棄物、および、汚染物を含む。
【００７０】
本発明の一実施形態では、検体は、生体分子を含む。より詳しくは、検体は、抗原、抗体、タンパク質、ペプチド、ウィルス、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ポリヌクレオチド、核酸、炭水化物、脂質、バクテリア、または、高分子を含む。
【００７１】
本発明の複数の実施形態では、生体分子をセンサの近傍に配置することによる電荷の変化は、電気摂動、インピーダンス、電流、電圧、または、電荷の変化によって起きる光誘起電荷分離を含む。摂動は、電流、電位、インピーダンス、または、電界効果の形でセンサに感知されうる。
【００７２】
この点に関しては、本発明の複数の実施形態は、本願明細書中で採りあげられる生体分子相互作用などの分子イベントにより生じる電荷の変化をリアルタイムに検出することができる。本発明の特定の実施形態では、電気摂動、インピーダンス、電流、電圧、または、光誘起電荷分離をＦＥＴによって検出することは、距離に依存する。特に、生体分子とＦＥＴ表面との間の距離がナノメータ（ｎｍ）範囲である場合、検出の感度は、距離に依存しうる。特定の状況では、センサから遠く離れた生体分子は検出されない可能性がある。したがって、本発明の特定の実施形態では、生体分子とセンサとの間隔は、１０ミクロン未満、好ましくは１ミクロン未満、より好ましくは１０００ナノメートル（ｎｍ）未満、最も好ましくは１００ｎｍ未満でありうる。
【００７３】
本発明の他の実施形態によれば、デバイスまたは電気センサは、例えば、集積回路などの他のデバイスの一部である。したがって、一実施形態では、電気センサは、ポリマー、シリコン、または、ガラスを含みうる基板と関連する。他の実施形態では、基板は、マイクロアレイ、マクロアレイ、マルチウェルプレート、マイクロ流体デバイス、集積回路、ＭＥＭＳ、または、それらの組合せを含む。基板は、さらに、電気センサにより検出される信号またはデータを処理することができるマイクロプロセッサを含みうる。
【００７４】
本発明の実施形態では、基板として有用な特定の材料は、これらに限定されないが、ポリエチレン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、シリコン、ガラス、化学的に官能基化されたガラス、ポリマーコートガラス、ニトロセルロースコートガラス、コーティングしていないガラス、石英、天然ヒドロゲル、合成ヒドロゲル、プラスチック、金属、および、セラミックを含む。基板は、イムノアッセイ、ＤＮＡまたはタンパク質のマイクロアレイ分析を実行するために現在用いられている任意のプラットフォームまたはデバイスを含みうる。したがって、基板は、マイクロアレイまたはマクロアレイ、マルチウェルプレート、ミクロ流体デバイス、集積回路、ＭＥＭＳ、または、それらの組合せを含みうる。さらに、基板は、平らでなくてもよく、ビーズ、粒子、または、他の形状の物体を含みうる。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、基板は、デバイスまたは電気センサからの信号またはデータを処理するソフトウェアまたはハードウェアを有するマイクロプロセッサを含む。例えば、センサにより生成される電気信号などの位相／強度情報がマイクロプロセッサに読み取られることにより、検出された特定の検体のタイプおよび量などのデータを変換しかつ生成する。
【００７６】
本発明の他の実施形態では、基板は、化学またはバイオアッセイが実行されるプラットフォームまたはデバイスを含む。特に、基板は、抗体／抗原／抗体というサンドイッチ型結合が形成されている、ＥＬＩＳＡアッセイなどのイムノアッセイを実行するデバイスを含む。基板は、また、キャプチャ分子／ターゲットＤＮＡ／プローブ分子というサンドイッチ型結合が形成されているＤＮＡマイクロアレイアッセイを含みうる。したがって、本発明の実施形態に従うデバイスおよび検出は、時系列で多様な手順が実行されうる大きいデバイスまたはプロセスの一部でありうる。
【００７７】
本発明の複数の実施形態では、集積回路、マイクロ流体デバイス、または、ＭＥＭＳなどの集積デバイスでありうる、基板の一部としての１つまたは多数のマイクロ流体チャネルであってよい。マイクロ流体チャネルまたはそれらの集積デバイスは、当業者に知られた技術、または、本願明細書中に開示される方法を用いることにより形成されうる。例えば、流体チャネルは、ポリジメチルシロキサンによるソフトリソグラフィ法により形成されうる。これらの技術により、３０ｎｍほどの小さい臨界次元を有するパターンが生成されうる。これらの技術は、特長を形成するために表面にパターン化されたレリーフを有する透明なエラストマーのポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）「スタンプ」を用いる。このスタンプは、対象のマスターに対してばかりでなく、従来のリソグラフィ技術によってパターン化されるマスターに対してもプレポリマーをキャスティングすることにより調製されうる。いくつかの異なる技術は、まとめてソフトリソグラフィとして知られている。
【００７８】
用いられる技術は、マイクロエレクトリカルメカニカルシステム（ＭＥＭＳ）用のシリコンのミクロ機械加工、および、パターン化された石英による熱可塑性材料のエンボス加工も含む。従来のリソグラフィとは異なり、これらの技術は、湾曲した反射基板上に特長を形成し、大きい領域を素早くパターン化することができる。金属およびポリマーを含むさまざまな材料は、上記技術を用いてパターン化されうる。方法は、既存のナノリソグラフィック技術を補足しかつ拡張し、さらに、約３０ｎｍの特長サイズを有する高品質なパターンおよび構造を新たに提供しうる。
【００７９】
本発明の実施形態のデバイスを製造すべく、シリコンウェハまたはシリカガラスへの標準的なリソグラフィも用いられうる。デバイスからチャンバまたはチャネルが形成され、流体の流れは、圧力勾配、電界勾配、重力、熱勾配などにより制御されうる。ラベルまたはラベル共役分子は、単一または複数のチャンバを有するプレーナデバイスにより分離されてもよい。この場合、表面は、非特異結合を最小限にしうるポリマー（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾化合物により修飾されうる。
【００８０】
本発明の実施形態は、電気センサアレイと会合錯体とを含む検体検出デバイスも含む。特に、デバイスは、電気センサアレイ、および、電気センサの少なくとも一部のそれぞれの表面と会合する錯体を含む。本実施形態では、錯体は、放射線にさらされると同時に電荷を変化させることが可能なラベルを含み、付随する電気センサは、電荷の変化を検出することができる。
【００８１】
したがって、本実施形態によれば、デバイスは、予め設計されたパターンの、電界効果トランジスタのような電気センサアレイを含む。特定の実施形態では、電気センサの少なくとも一部は、個別にアドレス指定可能である。換言すれば、個々のセンサのタイプ、位置、および、電気的接続は、望ましいように決定されかつ制御される。実施形態は、検体の同時および多重検出を可能にする。
【００８２】
本発明の複数の実施形態は、トランジスタを含む第１の基板、第２の基板、第１および第２の基板に接するように挟まれている絶縁層、および、トランジスタと位置合わせされるように第２の基板内に設けられた開口を含むデバイスに関連する。トランジスタは、開口内の電荷を検出する。好ましくは、トランジスタは、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）である。好ましくは、ＦＥＴは、金属酸化物半導体ＦＥＴ（ＭＥＳＦＥＴ）、接合型ＦＥＴ（ＪＦＥＴ）、金属半導体ＦＥＴ（ＭＥＳＦＥＴ）、または、高電子移動度ＦＥＴ（ＨＥＭＦＥＴ）である。好ましくは、ＦＥＴは、ナノワイヤ、ナノ結晶、ナノチューブ、ナノピラー、ナノギャップ、または、パターン化されたナノ構造を含む。好ましくは、ＥＦＴは、単層カーボンナノチューブを含む。好ましくは、第１および第２の基板は、それぞれがポリマー、シリコン、または、ガラスを含む。好ましくは、第１または第２の基板は、シリコンウェハを含む。好ましくは、第１および第２の基板は、それぞれがマイクロアレイ、マクロアレイ、マルチウェルプレート、ミクロ流体デバイス、集積回路、ＭＥＭＳ、または、それらの組合せを含みうる。
【００８３】
デバイスは、トランジスタにより生成される信号またはデータを処理することが可能なマイクロプロセッサを含む。好ましくは、第１の基板は、支持基板に取り付けられる。取り付けは、結合層を貫通する。好ましくは、第１の基板は、実質的に平らであって、約１０ｎｍ乃至約１．０ｍｍの厚さを有する。好ましくは、絶縁層は、酸化シリコンを含む。好ましくは、絶縁層は、約５．０ｎｍ乃至１００ｎｍの厚さを有する。好ましくは、第２の基板は、実質的に平らであり、約０．５μｍ乃至１０ｍｍの厚さを有する。好ましくは、開口は、第２の基板の厚さ方向に貫通する。好ましくは、開口が占めるスペースは、直方体、円柱、角柱、または、円錐を含む。好ましくは、開口の寸法は、約１０ｎｍ乃至約５μｍである。好ましくは、トランジスタは、ＦＥＴであり、開口は、ＦＥＴのチャネル領域と位置合わせされる。好ましくは、電荷の変化は、電気摂動、インピーダンス、電流、電圧、または、光誘起電荷分離を含む。好ましくは、開口の内面が官能基化されることにより、分子結合が促進される。好ましくは、電荷は、開口の内面のまたは該内面近傍の分子結合イベントにより生成される。好ましくは、分子結合イベントは、開口の内面に第１の結合パートナーが結合し、第１の結合パートナーに第２の結合パートナーが結合することを含む。好ましくは、第１または第２の結合パートナーは、生体分子を含む。好ましくは、第１の結合パートナーは、抗体、抗原、レセプタ、リガンド、タンパク質、ペプチド、ウィルス、バクテリア、炭水化物、脂質、ポリヌクレオチド、核酸、または、高分子を含む。好ましくは、第２の結合パートナーは、抗原、抗体、タンパク質、ペプチド、ウィルス、バクテリア、炭水化物、脂質、ポリヌクレオチド、核酸、または、高分子を含む。好ましくは、第２の結合パートナーは、抗原を含み、第１の結合パートナーは、当該抗原に対する抗体を含む。好ましくは、第２の結合パートナーは、ペプチドを含み、第１の結合パートナーは、当該ペプチドに対するレセプタまたはリガンドを含む。好ましくは、第２の結合パートナーは、第１のポリヌクレオチドを含み、第１の結合パートナーは、当該第１のポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドを含む。
【００８４】
本発明の他の実施形態は、第１の部分、第２の部分、および、第１の部分と第２の部分に接するように挟まれた絶縁層を有する基板を提供することと、第１の部分の上にトランジスタを作製することと、トランジスタと位置合わせされた開口を第２の部分内に作製することとを含む方法を提供する。トランジスタは、開口内の電荷の変化を検出する。好ましくは、基板は、シリコンウェハを含む。好ましくは、基板を提供することは、基板の予め決められた領域内に酸素イオンを注入することにより、基板を第１および第２の部分に分離する絶縁層を形成することを含む。好ましくは、基板を提供することは、第１の基板および第２の基板を提供することと、第１および第２の基板の表面を酸化させることと、酸化した表面を介し第１および第２の基板を結合することと、を含む。第１の基板は、第１の部分を形成し、第２の基板は、第２の部分を形成し、結合された酸化表面は、絶縁層を形成する。
【００８５】
一変形例では、上記方法は、第１の基板に支持基板を取り付けることをさらに含む。好ましくは、取り付けは、結合手段を貫通する。上記方法は、マイクロアレイ、マクロアレイ、マルチウェルプレート、マイクロ流体デバイス、集積回路、ＭＥＭＳ、または、それらの組合せを第１および第２の部分のそれぞれに作製することをさらに含む。上記方法は、第１または第２の部分にマイクロプロセッサを作製することをさらに含んでもよい。マイクロプロセッサは、トランジスタにより生成される信号またはデータを処理することができる。上記方法は、第１または第２の部分を薄くすることをさらに含む。好ましくは、第１の部分は、実質的に平らであり、約１０ｎｍ乃至１．０ｍｍの厚さを有する。好ましくは、絶縁層は、約５．０ｎｍ乃至約１００ｎｍの厚さを有する。好ましくは、第２の部分は、実質的に平らであり、約１．０μｍ乃至約１０ｍｍの厚さを有する。好ましくは、開口は、第２の基板の厚さ方向に貫通する。好ましくは、トランジスタは、ＦＥＴであり、開口は、ＦＥＴのチャネル領域と位置合わせされる。一実施形態では、上記方法は、開口の内面を官能基化することにより、分子結合を促進することをさらに含みうる。
【００８６】
本発明のさらに他の実施形態は、トランジスタを含む第１の基板、第２の基板、第１の部分と第２の基板に接するように挟まれた絶縁層、および、トランジスタと位置合わせされるように第２の基板内に設けられた開口を含むデバイスを提供することと、開口の内面または該内面近傍に検体を提供することと、トランジスタを用いて開口の内面のまたは該内面近傍の電荷を検出することと、を含む方法に関連する。方法は、トランジスタにより生成された信号またはデータを処理することをさらに含む。好ましくは、電荷の変化は、電気摂動、インピーダンス、電流、電圧、または、光誘起電荷分離を含む。好ましくは、開口の内面が官能基化されることにより、分子結合を促進する。好ましくは、電荷の変化は、開口の内面または該内面近傍における分子結合イベントにより生じる。方法は、開口の内面に結合パートナーを固定することをさらに含む。好ましくは、検体を提供することは、検体を結合パートナーに結合することを含む。好ましくは、結合パートナーまたは検体は、生体分子を含む。好ましくは、結合パートナーは、抗体、抗原、レセプタ、リガンド、タンパク質、ペプチド、ウィルス、バクテリア、炭水化物、脂質、ポリヌクレオチド、核酸、または、高分子を含む。好ましくは、検体は、抗原、抗体、タンパク質、ペプチド、ウィルス、バクテリア、炭水化物、脂質、ポリヌクレオチド、核酸、または、高分子を含む。好ましくは、検体は、抗原を含み、結合パートナーは、抗原に対する抗体を含む。好ましくは、検体は、ペプチドを含み、結合パートナーは、当該ペプチドに対するレセプタまたはリガンドを含む。好ましくは、検体は、第１のポリヌクレオチドを含み、結合パートナーは、第１のポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドを含む。
【００８７】
本発明のさらなる他の実施形態は、第１の基板、第２の基板、および、第１の基板と第２の基板に接するように挟まれた絶縁層を含むデバイスに関する。第１の基板は、トランジスタのアレイを含み、第２の基板は、開口のアレイを含む。開口の少なくとも一部のそれぞれは、個々のトランジスタと位置合わせされる。好ましくは、トランジスタの少なくとも一部のそれぞれは、当該トランジスタと位置合わせされた開口内の電荷の変化を検出することができる。好ましくは、トランジスタの少なくとも一部は、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）である。好ましくは、トランジスタの少なくとも一部は、個別にアドレス指定可能である。好ましくは、開口の少なくとも一部の内面が官能基化されることにより、分子結合が促進される。好ましくは、開口の少なくとも一部のそれぞれの内面は、１つ以上の結合パートナーと結合する。好ましくは、単一の開口と結合した結合パートナーは、同じ分子を含む。好ましくは、単一の開口と結合した結合パートナーの少なくとも２つは、異なる分子を含む。好ましくは、開口の少なくとも２つと結合した結合パートナーは、同じ分子を含む。好ましくは、開口の少なくとも２つと結合した結合パートナーは、異なる分子を含む。
【００８８】
本発明のさらなる他の実施形態は、表側および裏側を有する基板と、基板の第１の側のセンサノードアレイと、基板の厚さ方向に貫通するビア開口とを含むデバイスに関連する。センサノードの少なくともいくつかは、基板の裏側からビア開口を介して官能基化されるプローブ分子を含む。デバイスは、特定のセンサノードにアクセスすべく行列選択するための周辺ロジックをスタートウェハにさらに備える。デバイスは、検体分子がビア開口内に分散されたときの電流の変化を検出するセンスアンプを有するＣＭＯＳロジックを含む読み出し回路をさらに備える。
【００８９】
以下、複数の実施例を用いて本発明の実施形態を説明する。
【００９０】
実施例
【００９１】
実施例１：本発明の実施形態のセンサ
【００９２】
本発明の実施形態のセンサを図２に示す。このセンサは、バイオケミカルセンサとしてのＳＯＩＦＥＴ（シリコンオンインシュレータ電界効果トランジスタ）である。図２ａは、マイクロプロセッサ用途のロジックトランジスタとして用いられるＳＯＩＦＥＴの記録図である。ＳＯＩＦＥＴの特長は、埋込み酸化物の上にある典型的な薄膜シリコンフィンである。Ｓｉ膜の厚さは、トランジスタのゲート長により設定される。ゲート長が短いほど、チャネル内の静電気を維持するためにＳｉ膜はより薄くなければならない。図２ｂは、トランジスタのチャネル領域にバイオケミカルをさらすことによりセンサとして機能しうるＳＯＩデバイスを示す。バイオケミカル内の電荷がトランジスタデバイスの輸送特性を変化させることにより、デバイスはセンサとして機能する。図２ｃは、三次元ウェハ積層技術を用いて製造されるＳＯＩＦＥＴセンサを示す。
【００９３】
図１ｃは、ＳＯＩＦＥＴセンサとして用いられる最終的なデバイスを示す。ＭＯＳＦＥＴトランジスタ処理は、まず、ＳＯＩ基板上で完了する。その後、反転され、機械的支持のための銅結合を用いてハンドルウェハに結合される。ＳＯＩウェハ基板は、上から薄くされていき、０．５ミクロン乃至５ミクロンの範囲の厚さにまでされる。パターン化ステップの後、薄くなった基板内にビア開口が形成され、埋込み酸化物までエッチダウンされることにより、貫通シリコンビアが形成される。いくつかのケースでは、埋込み酸化物層は、定時ウェットエッチプロセスを用いてさらに薄くされる。
【００９４】
ＳＯＩデバイスを有するウェハは、図３に示されるような銅結合を用いてハンドルウェハに取り付けられる。その後、デバイスウェハは、数ミクロンまで薄くされた後、貫通シリコンビア（開口）が形成されうる。バイオケミカルは、ビア内に分散してデバイスの特性を変化させうる。それによって、本発明の実施形態の半導体デバイスは、センサとして機能する。
【００９５】
図３を参照すると、第２のシリコン含有基板上の絶縁層（例えば酸化物層）上の第１のシリコン含有基板内にトランジスタおよび他のデバイスが作製されている。絶縁層または第１のシリコン含有基板の上には銅バンプからなるダミー結合層が作製される。能動ＳＯＩウェハおよびハンドルウェハのどちらの誘電パッシベーション層内でも銅結合が生じる。銅の層である同様の結合層を有するハンドルウェハは、他のウェハがハンドルウェハの役目を果たすように、第１のシリコン含有基板に（例えば熱圧着により）正確に位置合わせされて結合される。これによって、研磨およびエッチバックプロセスの間の機械的支持が提供される。結合の後、アクティブトランジスタを含むＳＯＩ基板である第２のシリコン含有基板は、機械研磨またはエッチングにより数ミクロンまで薄くされる。トランジスタデバイスに対応する貫通シリコンビアがエッチングにより作製される。シリコンは、埋込み酸化層に達するまで選択的にエッチングされる。この時点で、埋込み酸化層は５０乃至５００オングストロームの厚さまでさらに薄くされうる。薄くされた埋込み酸化層は、トランジスタチャネルへのバックゲート酸化物として機能することになる。検出される生体分子は、このビア内に分散されることができ、当該生体分子に付随する電荷は、センサの輸送特性を変える。
【００９６】
実施例２：本発明の実施形態のセンサのチャネル輸送における背面基板バイアス効果
【００９７】
図４（上）は、本発明の実施形態のセンサ内に組み込まれうる薄型ＳＯＩデバイスの概略図である。図４（下）は、ｐ型トランジスタを含むデバイスのチャネル輸送における背面基板バイアス電圧の効果を示す。図４は、基板バイアス電圧がチャネルに結合されてデバイスの閾値電圧を変化させることにより、駆動電流に影響を及ぼしていることを示す。
【００９８】
実施例３：本発明の実施形態のセンサを有するマイクロアレイ
【００９９】
図５は、本発明の複数の実施形態のセンサを伴うマイクロアレイの作製方法におけるさまざまなステップを示す。図３のセンサは、ノードアレイにおける１つのノードを形成する。これらのセンサノードの少なくともいくつか、好ましくは、それぞれは、裏側の貫通シリコンビア開口を介し固有の特長を有するプローブ分子により官能基化されうる。アレイの密度は、裏側のビアのサイズおよび間隔と、位置合わせ許容差とによって決定されるであろう。ＳＯＩスタートウェハ内にはＣＭＯＳ論理技術から構築される行列選択のための周辺ロジックが存在し、それによって特定のセンサノードにアクセスしうる。ＣＭＯＳロジック内にはセンスアンプを用いる読み出し回路も提供され、それによって、検体分子がビア開口に分散されたときの電流（Ｉｒｅａｄ）の変化が検出される。
【０１００】
実施例４：本発明の実施形態による生体分子の検出および分析方法
【０１０１】
図６は、本発明の実施形態のセンサを有するマイクロアレイによる生体分子の検出および分析方法を示す。サンプル調製、ハイブリダイゼーション、オンチップダイレクト検出、および、デジタル化読出し・分析の方法は、当業者にはよく知られている標準的な技術である。
【０１０２】
本出願は、開示される数域内の任意の範囲をサポートするいくつかの数域限定を開示する。しかしながら、本発明の実施形態は開示された全数域にわたって実施されうるので、明細書中、正確な範囲限定をいちいち述べていない。さらに、本出願で引用される特許および出版物のすべての開示は、もしあれば、その全体を参照により本願明細書中に組み込む。
【図１】
2009545723.tif 000003
【図２】
2009545723.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2009545723.tif 000009
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