(57)【要約】【解決手段】低血圧を患う患者の迷走神経の選択された領域に、血圧を調節する神経信号をブロックおよび／または調整するために、電気刺激を供給することを特徴とする、たとえば、敗血症性ショックおよびアナフィラキシー性ショックを含むショック時の、低血圧の治療のための方法および装置。【選択図】図３
2009525806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの電気刺激を、低血圧の緩和の必要がある哺乳動物の迷走神経の少なくとも１つの選択された領域に印加するステップを含み、前記印加によって血圧の上昇がもたらされることを特徴とする低血圧の治療方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの選択された領域は、前記迷走神経の心臓枝に近い迷走神経の領域を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血圧の上昇が、心筋の能力の改善、心臓機能の増大、および血管収縮の制御、のうちの少なくとも１つによって実現されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記心臓機能の増大は、血圧の上昇および安定な心拍数の維持を含むことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
電気刺激発生器と、
前記電気刺激発生器に接続された電源、
前記電気刺激発生器と通信し、さらに前記電源に接続された制御部、
前記電気刺激発生器に接続された電極、および、
哺乳類の迷走神経の１つまたは複数の選択された領域に取り付ける目的で前記電極に接続された電気リード、を備え、
前記制御部は、信号が前記電気リードを経由して前記迷走神経に印加された場合に、低血圧の改善に適した信号を生成するために前記電気刺激発生器を調整することを特徴とする低血圧の治療装置。
【請求項６】
前記電気リードは、広い接触面積を有することを特徴とする請求項５に記載の装置。
【請求項７】
少なくとも１つの電気刺激を、低血圧から緩和する必要がある哺乳動物の迷走神経の１つまたは複数の選択された領域に印加するステップを含むことを特徴とするショックに関連した低血圧の治療方法。
【請求項８】
１つまたは複数の電極を前記迷走神経の前記選択された領域に移植するステップ、および、１つまたは複数の電気刺激信号を前記電極に印加して、少なくとも１つの電気刺激を生成するステップ、をさらに含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つまたは複数の電気刺激信号は、周波数が約１Ｈｚ〜３０００Ｈｚであり、振幅が約１〜６ボルトであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記１つまたは複数の電気刺激信号は、周波数が約７５０Ｈｚ〜１２５０Ｈｚであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１つまたは複数の電気刺激信号は、周波数が約１０Ｈｚ〜３５Ｈｚであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つまたは複数の電気刺激信号は、振幅が約０．７５〜１．５ボルトであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の電気刺激信号は、完全または部分的な、正弦波、方形波、矩形波、三角形波の１つまたは複数であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の電気刺激信号は、パルスのオン時間が約５０〜５００マイクロ秒であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つまたは複数の電気刺激信号は、周波数が約２５Ｈｚであり、パルスのオン時間が約２００〜４００マイクロ秒であり、振幅が約１ボルトであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つまたは複数の電気刺激信号は、周波数が約２５Ｈｚであり、パルスのオン時間が約１００〜４００マイクロ秒であり、振幅が約１ボルトであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記パルスのオン時間は、約４００マイクロ秒、約２００マイクロ秒、および約１００マイクロ秒のうちの１つであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
パルスの極性を、ポジティブまたはネガティブのいずれかに維持するステップをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
波動のある期間はポジティブとなるように、別の期間はネガティブとなるように、前記パルスの前記極性を交互に入れ替えるステップをさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記パルスの前記極性を約１秒毎に交互に入れ替えるステップをさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療目的で電気刺激（および／または場）を身体組織に放出する分野に関し、具体的には、心機能がより強くなることの手助けをし、および／または血管収縮に影響を与えるために、迷走神経における信号をブロックおよび／または調節することにより、低血圧に関連した状態を治療する装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な疾患に対する治療法として、有益な効果をもたらすために、健康な組織を破壊しなければならない治療方法が多くある。機能不全となった組織は、特定されると、それを正常な機能に戻すように試みられずに、有益な結果を得るために、障害を受けるか、そうでなくても妥協して処置される。多くの技術や機構は、対象の神経組織に直接障害を集中させるように設計されているが、付随的損害は避けられない。
【０００３】
機能不全組織に対する他の治療は、依然として、本質的に薬によるものであるが、多くの場合、患者は合成化学品に依存することとなる。この例として、アルブテロールなどの抗喘息薬、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）などのプロトンポンプ阻害薬、ジトロパン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ）などの痙性膀胱鎮痛剤、およびリピトール（Ｌｉｐｉｔｏｒ）やゾコール（Ｚｏｃｏｒ）などのコレステロール低下薬などがある。多くの場合、こうした医薬品治療には、未知のまたはかなり深刻な副作用があり、例えば、１９９０年代後半の有名なダイエットピルの少なくとも１つは、その後に心臓発作と卒中を引き起こすことがわかった。
【０００４】
したがって不運にも、手術と薬による有益な結果はしばしば、他の組織の機能または副作用の危険を犠牲にして実現される。
【０００５】
病状の治療に電気刺激を用いることは、この分野においてはほぼ２０００年間にわたり周知であった。脳および／または末梢神経系への電気刺激および／または機能不全組織への直接刺激は、一般に完全に可逆的また非破壊性の治療であるが、こうした刺激には、多くの病気の治療に対して重要な将来の見込みがあることが認識されてきた。
【０００６】
電極を移植した脳への電気刺激は、本態振戦およびパーキンソン病を含む運動障害、ならびに痛みを含む、様々な病状の治療への使用が承認されている。これらのアプローチの背景にある原理は、脳の特定部位における活動亢進性神経回路伝達を破壊し調節することに関連している。病状を呈している脳の部分を物理的に破壊するという非常に危険な障害操作と比較して、電気刺激は、こうした場所に電極を移植することによって、最初は異常な電気信号を検知し、その次に病的状態のニューロンの伝達を局所的に崩壊させるために電気パルスを送ることによって、こうした部分を正常な活動範囲に戻すために達成される。こうした電気刺激操作は、切開を伴うものでありながらも、意識のある患者や手術患者に広く行われている。
【０００７】
脳への刺激、特に脳の深い場所へ刺激を与えることについては、何らかの欠点なしには行えない。その操作では、頭蓋骨に穴を開け、カテーテル状のリードなどを使って脳物質内に電極を挿入しなければならない。患者の状態（振戦反応など）をモニタしながら、電極の位置を調節して重要な治療上の可能性を実現する。次に、周波数や、周期性、電圧、電流などの電気刺激信号を調整しても、治療結果を達成する。該電極はその後永久に移植され、配線は、該電極から外科的に移植されたペースメーカの場所に向けられる。このペースメーカは、電気刺激信号を電極に供給して治療効果を維持する。脳の深い部分に刺激を与える治療効果は有望とはいえ、周辺の組織や神経血管構造への損傷によって誘発される卒中を始めとする、移植操作によって起こる重大な合併症がある。
【０００８】
筋肉と神経との関係についてのこの基本的理解の、現在最も成功した応用例の１つは、心臓ペースメーカーである。ペースメーカのルーツは１８００年代に遡る。１９５０年になって初めて、外部取り付け型で大きなものであったが、最初の実用的なペースメーカが開発された。ルーン・エルクヴィスト（Ｒｕｎｅ  Ｅｌｑｖｉｓｔ）博士が１９５７年に、真に機能的で着用可能な最初のペースメーカを開発した。そのすぐ後の１９６０年に、完全に埋め込み型のペースメーカーが初めて開発された。
【０００９】
この頃、電気リードを静脈を通して心臓に接続できることが発見され、これによって、胸腔を開いて心臓壁にリードを接続する必要がなくなった。１９７５年にはリチウムヨウ素電池が導入されて、ペースメーカの電池寿命は数か月から１０年以上へと延びた。現代のペースメーカーは、様々に異なる兆候を示す心筋病を治療でき、また、心臓の細動除去器としても用いることができる（デノ（Ｄｅｎｏ）らの発明になる米国特許第６７３８６６７号参照、その開示は参照によって本明細書に援用される）。
【００１０】
神経の電気刺激の他の応用としては、脊髄底部の仙骨神経根を刺激することにより、足下部の放散痛を治療するものがある（ホワイトハースト（Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔ）らの発明になる米国特許第６８７１０９９号参照、その開示は参照によって本明細書に援用される）。
【００１１】
「コード化された神経信号を用いて血圧を調節する、移植可能な方法」という題名の付けられた、スキュラー（Ｓｃｕｌｅｒ）らの発明になる、さらなる応用例が、米国特許第６９５７１０６号（以下‘１０６号）に開示されているが、その開示のすべては参照によって本明細書に援用される。その‘１０６号特許には、「心臓血管の血圧を調節するための電気的作用は迷走神経の束を経由して延髄橋野から現れる」ということが記載されている。それゆえ、迷走神経の束の電気的作用に影響を及ぼせば、血圧の調節にも影響を及ぼしうるため、迷走神経は電気刺激研究のさらなる対象となっている。
【００１２】
ヒトまたは動物の体の生命維持の制御の大部分は、延髄から出る迷走神経（第１０脳神経）を経由して行われる。迷走神経は実際には救心性神経および遠心性神経の長い束であり、体内を巡りほとんどの器官にまで達している。迷走神経は髄質の両側から出て、異なる経路をとりながらも同じ標的器官にまで達している。麻痺もしくは２つの迷走神経の髄質もしくは頸部のレベルで切断すると、速やかに死に至る。
【００１３】
血圧は、血液が血管壁にかける圧力である。特に断らない限り、血圧は全身動脈血圧、つまり血液を肺以外の体の各部に運ぶ、（腕の）上腕動脈のような大動脈内の圧力のことをいうものとする。その他の血管の血圧は動脈圧よりも低い。血圧値は水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）で世界的に規定されており、常に大気圧と比較することで得られる。たとえば、大気圧が７６０ｍｍＨｇの日において、平均動脈圧を１００ｍｍＨｇとすると、動脈における血の絶対圧力は、８６０ｍｍＨｇである。
【００１４】
収縮期圧は、心臓周期における動脈のピーク圧力として定義される。拡張期血圧は、最も低い圧力である（心臓周期の休止期における）。平均動脈圧および脈圧はそれ以外の重要な数量である。休息中の成人健常者の標準値は、収縮期圧がおおよそ１２０ｍｍＨｇで、拡張期血圧がおおよそ８０ｍｍＨｇである（１２０／８０ｍｍＨｇと表記する）が、個人差が大きい。これらの血圧値は、変化がないわけではなく、心拍によっても、もしくは一日を通じても（概日リズムにおいて）、自然変動する。また、これらの血圧値は、ストレス、栄養要因、薬、または病気に応じて変化する。
【００１５】
迷走神経と血圧の制御の関連を示す例は、「治療抵抗性高血圧の神経刺激による治療」という題名が付けられ、テリー（Ｔｅｒｒｙ）らの発明になる、米国特許第５７０７４００号（以下‘４００号）に見られるが、そのすべては参照によって本明細書に援用される。高血圧（正常な血圧よりも高い）およびその逆の低血圧（正常な血圧よりも低い）は、主に血圧に関係する問題をあらわすコインの両面からなる。低血圧、低血圧の原因、および影響に関して発表することは、「低血圧に対するシステムおよび方法」という題名が付けられ、ダウム（Ｄａｕｍ）らの発明になる、米国特許出願第２００５／０２８３１９７（Ａ１）号においても議論されているが、そのすべては参照によって本明細書に援用される。
【００１６】
正常値を超える血圧は動脈性高血圧と呼ばれる。動脈性高血圧それ自体が深刻な問題となることは極めてまれであるが、高血圧性クリーゼの希な例外としては、器官系の深刻な機能障害を伴う重度の高血圧（特に中枢神経系、循環系、および／または腎臓系）および不可避の臓器損傷の可能性がある。しかしながら、動脈性高血圧の長期にわたる間接的な影響のために（また他の問題の指標としても）、動脈性高血圧はそれを診断する医師にとっては深刻な心配事である。持続性の高血圧は、脳梗塞や、心臓発作や、心臓麻痺や、動脈瘤に対する危険因子の１つであり、糖尿病後の慢性腎不全の２番目に多い原因である。
【００１７】
すべてのレベルの血圧は、動脈壁に機械的ストレスを与える。血圧が高いほど心臓の仕事量が増え、動脈壁内で発達する不健康な組織増殖が進行する（粉瘤）。血圧が高くなればなるほど、ストレスが増え、粉瘤が進行し、心筋が厚くなり、肥大化し、いずれ弱くなる。
【００１８】
低すぎる血圧は、低血圧として知られている。血圧が低いことは深刻な病気の兆候かもしれず、より切迫した医学的な配慮が必要である。血圧および血流が非常に低い場合、脳のかん流は非常に減少しうる（つまり、血液の供給が不十分である）ため、立ちくらみ、目まい、虚弱、および失神が引き起こされる。
【００１９】
患者が座った状態から立ち上がったときに、血圧が著しく減少することが時々ある。これは起立性低血圧として知られている。つまり、重力は心臓より下にある体の静脈から心臓に戻る血液の帰還率を減少させるため、１回拍出量および心拍出量を減少させる。人々が健康な場合には、心臓より下にある静脈を素早く収縮させ、心拍数を増加させることにより、重力の影響を最小限にし、埋め合わせる。これは自律神経系を経由して潜在意識のレベルで行われる。その系を十分調節するには通常数秒を要し、埋め合わせが遅すぎたり不十分な場合には、その個体は脳への血流量の減少、目まい、および潜在する失神を被ることとなる。超音速ジェット機のパイロットが日常的に経験している「重力のけん引」のような重力荷重の増大は、この影響を大幅に増大する。体の向きを重力に垂直にすれば、この問題の大部分を取り除くことができる。
【００２０】
低血圧は大抵、アナフィラキシーや敗血症のような他の多くの全身性の健康障害を伴い、それらを悪化させ、アナフィラキシー性ショックや敗血症性ショックに至り、内在する健康障害に処置を施すのをさらに困難にさせる。たとえば、「迷走神経刺激の応用」という題名が付けられた、ベン・エズラ（Ｂｅｎ  Ｅｚｒａ）らの発明になる米国特許出願第２００５／００６５５５３号は、そのすべては参照によって本明細書に援用されるが、適切に設定された電流を迷走神経に加えることにより患者の敗血症を治療する方法を提案する。しかしながら、敗血症が難治性の低血圧症を伴う場合には、敗血症は敗血症性ショックになる。
【００２１】
敗血症性ショックは深刻な病状であり、感染症や敗血症に反応して、多臓器障害や死のような結果を引き起こす。敗血症性ショックの最も一般的な犠牲者は子供や高齢者であるが、それは免疫不全の個体同様、彼（彼女）らの免疫系が完全に成長した大人のものほどは感染に対処できないからである。敗血症性ショックによる致死率はおおよそ５０％である。その他の様々なショック状態には、全身性炎症反応症候群、毒素性ショック症候群、副腎不全、およびアナフィラキシーが含まれる。
【００２２】
ある種の血液分布異常性ショックとは、末端器官の機能障害をもたらす組織内かん流の低下のことをいう。大規模な炎症反応において放出されたサイトカインであるＴＮＦα、ＩＬ―１β、ＩＬ―６は、大規模な血管拡張、毛細管透過性の増大、体血管抵抗の減少、および低血圧をもたらしうる。低血圧は組織内かん流圧を低下させるため、組織低酸素が起きる。最終的に、低下した血圧を埋め合わせようとして、脳質拡張および心筋機能障害が起きる。
【００２３】
心筋機能障害は心筋作用全体の低下を伴う。心筋作用の決定要因は、心拍数、前負荷、および収縮性である。
【００２４】
心拍数は心臓周期の頻度を説明するために用いられる用語であり、通常１分間あたりの心臓の収縮（心臓の鼓動）の回数に対して用いられる。心臓は本来備わった２つの心臓ペースメーカーを備え、これらが自発的に心臓を鼓動させる。これらは自律神経系および循環するアドレナリンにより制御されうる。
【００２５】
心拍出量（単位時間あたりに心臓によって排出される血液の量）を増大させるため、様々な状況に応答して、身体は心拍数を増加させることができる。運動、環境ストレス、もしくは精神的ストレスは、安静時の心拍数よりも心拍数を増加させうる。脈拍は、心拍数を測定する最も分かりやすい方法であるが、十分な心拍出量をもたらさない心臓拍動があった場合には当てにならない。このような場合には（ある種の不整脈で起こるように）、心拍数は脈拍よりもかなり多い。
【００２６】
前負荷は、理論的には、収縮に先立つ心筋細胞の最初の伸張として最も正確に説明される。前負荷は、受動的な充てんおよび心房収縮の後に、ある心室に存在する血液の量である。前負荷は、静脈血圧および静脈還流率の影響を受ける。それら（静脈血圧および静脈還流率）は静脈緊張および循環血液の量に影響を受ける。
【００２７】
後負荷は、収縮のために、ある心室により生み出される緊張である。後負荷はまた、心室が心室外に血液を押し出すために生み出さなければならない圧力としても説明することができる。左心室の場合、大動脈弁を開くために左心室における圧力は血圧よりも大きくなければいけないため、後負荷は血圧の結果である。たとえば、高血圧（増大した血圧）は、左心室の後負荷を増大させるが、これは左心室が大動脈へ血液を押し出すためにさらに激しく稼働しなければならなくなるからである。これは、左心室で生み出された圧力が高められた血圧よりもさらに高くなるまで、大動脈弁が開かないからである。
【００２８】
収縮性は心筋線維に固有の能力であり、いかなる繊維長にでも収縮可能である。前負荷、後負荷、および心拍の間の心筋作用の変化がすべて一定であれば、能力の変化は収縮性の変化によるものに違いない。収縮性に影響を与える化学物質は、変力薬と呼ばれている。たとえば、カテコールアミン類（ノルエピネフリンおよびエピネフリン）のような収縮性を高める薬物は、正の変力効果を有すると考えられる。収縮性の増大を引き起こすすべての因子は、収縮の間、細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ＋＋］）の増加を引き起こすことにより機能する。
【００２９】
収縮性という概念は、実験で示しうるように、たとえ前負荷、後負荷、および心拍がすべて一定のままであっても、何らかの介入（たとえばアドレナリン注入）心筋作用の増大を引き起こしうるのかを説明するのに必要である。その他の要因を制御する実験研究が必要であるのは、収縮性の変化が一般的には分離効果ではないからである。たとえば、心臓への交感神経刺激の増大は、収縮性および心拍を増大させる。収縮性の増大は、１回拍出量を増加させる傾向があり、したがって前負荷を二次的に減少させる。
【００３０】
従ってこの分野では、低血圧およびショックに直ちに現れる症状を治療する新しい製品および方法が求められている。
【発明の開示】
【００３１】
本発明は、迷走神経における信号を一時的にブロックし、および／またはその信号を伝達するために迷走神経に印加される電気信号を活用して、低血圧を治療する製品および方法に関する。また本発明は、甲状腺の病状をもつ患者および敗血症性ショックに苦しむ患者に見られるような、慢性低血圧および急性低血圧の両方の低血圧を引き起こす病状の治療をも含む。この低血圧の治療は、ショック状態の状況下で起こりうる、気管支収縮のような他の疾患に対する治療を伴いうる。
【００３２】
第１の実施形態では、本発明は、迷走神経の少なくとも１つの選択された領域に１つまたは複数の電気刺激を送信して、心臓の筋線維への信号をブロックおよび／または調整するための電気刺激放出装置を考慮するが、本発明は収縮性を促進する。
【００３３】
第２の実施形態では、本発明は、迷走神経の少なくとも１つ以上の選択された領域へ、心臓組織の周囲の繊維への信号をブロックおよび／または調整するための１つ以上の電気刺激を放出する装置を考慮するが、本発明は心臓機能の増大を促進し、それによって血圧を上昇させる。
【００３４】
第３の実施形態では、心臓機能の増大を促進することにより血圧を上げる、心臓組織の周囲の繊維、および、気道の開口を促進する、気管支の周囲の筋繊維の両方への信号をブロックおよび／または調整するために、迷走神経の少なくとも１つ以上の選択された領域へ、少なくとも１つの電気刺激を放出する装置を、本発明は考慮する。
【００３５】
さらに別の実施形態では、本発明に従った方法は、迷走神経の少なくとも１つの選択された領域に１つまたは複数の電気刺激を放出して、心臓の筋線維への信号をブロックおよび／または調整する方法を考慮するが、本方法により収縮性が促進される。
【００３６】
別の実施形態では、心筋をの周囲の繊維への信号をブロックおよび／または調整するために、迷走神経の少なくとも１つの選択された領域へ、１つ以上の電気刺激を放出する方法が提供されるが、これにより心臓機能の増大が促進され、その結果血圧が上昇する。
【００３７】
さらに別の実施形態では、本発明は少なくとも１つの電気刺激を迷走神経の少なくとも１つの選択された領域に放出し、心臓組織を囲む繊維および気管支を囲む筋繊維の両方に対する信号をブロックおよび／または調整する方法を考慮するが、心臓組織を囲む繊維においては心臓機能の増大が促進され、その結果血圧が上昇し、気管支を囲む筋繊維においては気道確保が促進される。
【００３８】
そのような電気刺激の活性化は、ショック中のような、低血圧に苦しむ患者によって、実施形態に応じて手動で指示されてもよいことは理解されるであろう。
【００３９】
本発明はいかなる動作理論によっても制限されないが、本発明の１つまたは複数の実施形態において、持続性収縮の基準値を減少させるために心筋は弛緩させられる、血圧を上昇させるために血管収縮が起きる、および／または何らかのショックの場合に、気管支経路の内側を覆っている平滑筋が弛緩され、アナフィラキシー性ショック時などに起こる発作が和らげられる、という方法で刺激が印加されてもよいと考えられている。上記刺激は、交感神経鎖からの線維と結合して前後の冠状動脈神経叢および肺神経叢を形成する、迷走神経の右枝および左枝の、上心臓枝および下心臓枝ならびに前管支枝および後気管支枝などの、心臓活動および気管支活動をそれぞれ制御する神経上にリードを配置することにより印加されてもよい。リードは、心臓および肺の両方の器官へのブロックおよび／または調整を含むように、迷走神経の心臓枝および肺枝上に配置されてもよい。刺激を標的とする領域に印加するために、先行技術に示されるようなリードのない刺激も用られてもよいことも理解されるであろう。
【００４０】
適切な刺激を迷走神経の選択された領域に印加する機構には、電気リードの遠位端部を、心筋、心臓へ／からの血管（血管拡張および／または血管収縮に影響を及ぼすため）、および場合によっては肺の筋肉をコントロールする神経組織の近くに配置することを含めることができ、そのリードは、移植型もしくは外部取付け型電気刺激生成装置に接続される。上記リードの遠位端で生成された電場は、標的とする神経線維に浸透し、対象筋肉への信号のブロックおよび／または調整を引き起こす、といった効力を有する場を作り出す。
【００４１】
迷走神経または迷走神経から枝分かれして心筋（および任意に肺機能を増大させるための気管支筋）へ延びる線維のいずれかへの、心筋を弛緩させ、血管拡張／収縮、そして任意に気管支筋に影響を及ぼすために、副交感神経性緊張を調整するための電気刺激の印加に関しては、添付の図面を参照して本発明に関する以下の詳細な説明において、および特許請求の範囲において、より完全に説明される。
【００４２】
他の態様や、特徴、利点などは、添付の図面と共に本明細書の記述を読めば、当業者には明白であろう。
【００４３】
発明の種々の態様を説明する目的で、図面には現時点で好適な形態が示されるが、しかしながら本発明は、まさにそのデータ、方法論、配置および手段によってまたはそれらに限定されるものではなく、公表された実用的用途の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本明細書に開示された実施形態は、本発明の好適な態様を表しており、発明の実施例として提示されることは理解されるであろう。しかしながら、本発明の範囲は、ここに提示された開示に限定されるものではなく、本明細書に添付された仮の特許請求の範囲によって限定されるものでもない。
【００４５】
文献では、迷走神経は交感神経と副交感神経によって運ばれる信号のバランスを維持することが報告されている。迷走神経は、心筋を収縮させる信号源として、組織が膨張しすぎてのを防ぐために、心筋に基線レベルの緊張力を与えていると考えられるが、それゆえに、激しい活動の間、心臓の疲労および危険な高血圧を防止するために、血圧を低下させることに関与すると考えられている。
【００４６】
具体的には、本発明の１つまたは複数の実施形態においては、迷走神経（副交感神経）によって運搬される信号が、おそらく気管支の気道を囲む平滑筋の収縮とともに、心臓の緩徐化を引き起こすと考えている。交感神経線維は、気管支の気道を開かせるとともに心拍を速める傾向を有する、反対の信号を運ぶ。迷走神経の信号はヒスタミン反応と同様な反応を仲介し、一方、交感神経の信号はエピネフリンと同様な効果を生み出すことを認識すべきである。副交感神経の信号と交感神経の信号との均衡を仮定すると、副交感神経の信号を除去することは、交感神経の信号を強調するという不均衡を生むはずである。こうした方向に沿って、科学文献は、犬の迷走神経を切断すると、エピネフリンの場合とほぼ同様に、気管支の気道を開くとともに、犬の心拍数を上昇させるということも示唆している。
【００４７】
図１および２を参照して、迷走神経をより詳細に示す。迷走神経は運動線維および知覚線維からなる。迷走神経は、頭蓋を出て、副神経とともに硬膜の同じ鞘に包含される。迷走神経は、頸動脈鞘を通って首を降り、首根まで到達する。心臓の副交感神経支配には、迷走神経が介在する。迷走神経の分配された枝には、とりわけ、上心臓枝、下心臓枝、前気管支枝および後気管支枝が含まれる。
【００４８】
右側では、迷走神経は、気管の傍を通って肺根の後部まで降り、下心臓枝および後肺神経叢において広がっている。右迷走神経は洞房結節を刺激する。副交感神経の過刺激は徐脈性不整脈の影響を受けた人を病気にかかりやすくさせる。左側では、迷走神経は胸部に入り、大動脈弓の左側を横断して上心臓枝を形成し、左肺根の後ろを下り、後肺神経叢を形成する。左迷走神経は、超刺激された場合、心臓を房室ブロックになりやすくする。
【００４９】
哺乳動物では、迷走神経の２つの構成要素が脳幹中で発達して、周辺の副交感神経の機能を制御している。背側運動核（ＤＭＮＸ）およびその接続から構成される迷走神経背側複合体（ＤＶＣ）は、横隔膜よりも下にある副交感神経の機能を制御し、一方、疑核および顔面神経核後核で構成される迷走神経腹側複合体（ＶＶＣ）は、首および上胸にある他の腺や組織、および食道複合体の筋肉などの特殊化した筋肉とともに、横隔膜より上部にある心臓、胸腺、および肺などの器官の機能を制御する。
【００５０】
迷走神経の副交感神経部分は、標的器官のそれぞれの中またはそれぞれに隣接して存在する神経節ニューロンを刺激する。上記ＶＶＣは哺乳動物にのみ見られ、心拍数、気管支収縮、発声および感情状態に関連した顔の筋肉の収縮などについて、プラスおよびマイナスに調節することに関係している。一般的には、迷走神経のこの部分は、副交感性緊張を調節する。筋緊張（残存する筋肉の緊張としても知られる）は、持続的で消極的な、筋肉の部分的な収縮である。このＶＶＣ抑制は、覚醒状態で放出される（オフにされる）。これは次に、心臓の迷走神経緊張の減少および心臓機能の増大を引き起こし、気道を開かせ、環境上の課題に対する反応を支持する。
【００５１】
副交感神経性緊張は、部分的には交感神経支配によって平衡を保たれており、一般的には、心筋を伸張し（および／または血管収縮をもたらし）および／または気管支の筋肉を弛緩させる傾向を有する信号を供給して、それぞれ（心筋の）過収縮および（気管支の筋肉の）過収縮が起こらないようにしている。全体として見れば、心筋の緊張、血管拡張、血管収縮、および／または気道平滑筋の緊張は、副交感神経への入力、循環エピネフリンの阻害的影響、ＮＡＮＣ抑制神経、および副交感神経節の交感神経支配などを含む、いくつかの要因に依存する。迷走神経を刺激すると（緊張の上方調節）、ショック時に起こりうるように、心拍数の減少および気道狭窄が起こる。このような文脈においては、上方調節は特異的効果を増大するプロセスであるが、下方調節は特異的効果の減少を伴う。一般に、ショックの病状は、神経細胞上の受容体を圧倒し、細胞に副交感性緊張を上方に大きく調整させる炎症性サイトカイニンによって介在されているように思われる。細胞レベルでは、上方調節は、細胞が投与されたホルモンまたは神経伝達物質に対する受容体の数を増加させ、この分子に対する感受性を改善するプロセスである。受容体の減少は、下方調節と呼ばれている。
【００５２】
たとえば、敗血症には深刻な感染症が介在し、敗血症により大規模な炎症反応が生じうるが、この炎症反応はサイトカインＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６を放出し、これらのサイトカインは大規模な血管拡張、毛細管浸透性の増大、体血管抵抗の減少、および低血圧を介在する。一方、アナフィラキシーは、サイトカインを活性化させるアセチルコリン受容体の過剰産生を引き起こす、あるアレルゲンに対する過敏性によって主に介在されるように思われるが、それらのサイトカインは、本来ならば正常に動作している迷走神経が、大規模な気道狭窄を示すように過度に駆り立てる。エピネフリンなどの薬は、気管支筋を弛緩させる機能もあるが、心拍数の上昇を促進することにより、これらの状態からの症状を一時的に軽減する効果が得られる。上記のとおり、迷走神経を切断すると（副交感性緊張を低減させる極端なパターン）、心拍数と気管支の径において、心臓が速く打ち始め（頻脈）また気管支通路は広がるという点において、エピネフリンおよびアドレナリンによる効果と同じような効果を有する、ということが経験から分かっている。しかしながら、上述したような血圧に影響を与えるその他の要因により、単に心拍数を上昇させるだけでは血圧が望んだように上昇するわけではない。
【００５３】
本発明の少なくとも１つの態様に従って、ショックに苦しむ患者に、迷走神経における信号の伝達をブロックおよび／または調整するのに十分な電気刺激を送れば、心臓機能ひいては血圧の上昇がもたらされ、刺激の位置によっては、気管支平滑筋の弛緩や、気道の拡張がもたらされるであろう。心拍数の上昇を伴わない血圧の上昇がもたらされることが望ましい。
【００５４】
本発明の少なくとも１つの態様に従って、副交感性緊張を低減するために、迷走神経内の上記信号をブロックおよび／または調整することによって、ショックの状況において、細動除去器とまったく同様に、直ちに緊急対応を施すことができ、これによって心臓機能を即座に向上させることができる。さらに、本発明の教示によれば、即時に心臓機能を向上させることによって、それを行わなければ深刻な収縮またはその他の生理的影響のために効果がないかまたは不可能な、以降の救命措置を可能にできる。本発明に従った治療は、患者が低酸素症で苦しむ前にエピネフリンなどの投与薬が効果を発揮する時間を有することができるように、十分に長い時間、心臓機能の向上および必要に応じて気管支拡張を提供する。
【００５５】
迷走神経の選択された領域に電気刺激を印加するという、ここに開示の方法は、上記の少なくとも１つの領域が、患者の第１０脳神経（迷走神経）から出てきた少なくとも１つの神経線維を含みうるように、特に、上心臓枝のうちの少なくとも１つを含みうるように、もしくはそのかわりに後心臓枝のうちの少なくとも１つを含みうるように、さらに洗練されてもよい。
【００５６】
心臓神経叢は心臓の底部に位置しており、大動脈弓の凹面にある浅部、および大動脈弓深部と気管の間にある深部に分けられる。しかしながら、２つの部分は緊密に関係している。
【００５７】
心臓神経叢の浅部は大動脈弓の下であって、右肺動脈の全面に位置している。それは左交感神経の上心臓枝および左迷走神経の下位および上位の上頸心臓枝によって形成されている。心臓神経叢の浅部は、（ａ）叢の深部へ、（ｂ）前冠状動脈神経叢へ、および（ｃ）左前肺神経叢へ、心臓枝を渡す。
【００５８】
心臓神経叢の深部は、気管分岐部の前面であって、肺動脈の分割点の上側であって、かつ大動脈弓の背後に位置する。それは、交感神経の頸神経節に由来する心臓神経、ならびに迷走神経および回帰神経の心臓枝によって形成される。心臓神経叢の深部の形成に関与しない唯一の心臓神経は、左交感神経の上心臓神経、および左迷走神経からの２つの上頸心臓枝の下端であるが、それらは叢の浅部を通る。
【００５９】
上記の電気刺激は、必要に応じて、心臓枝と気管支枝の両方をブロックおよび／または調整するために、迷走神経のある領域に向けられてもよい。当業者には理解されるように、この実施形態は、心臓に問題があることがわかっている患者に使用する前に、注意深く評価されなければならない。
【００６０】
ここで、図３についてさらに言及するが、図３は、図２に示された迷走神経ならびにその心臓枝および肺枝を簡略化したものである。さらに、迷走神経を刺激するための迷走神経刺激（ＶＮＳ）装置３００も示されている。ＶＮＳ装置３００は、低血圧、および必要に応じて、たとえばショックに関連した気管支狭窄の治療を意図したものである。
【００６１】
ＶＮＳ装置３００は、電気刺激生成器３１０と、電気刺激生成器３１０と接続した電源３２０と、電気刺激生成器３１０と通信し電源３２０に接続された制御部３３０と、哺乳動物の迷走神経２００の１つまたは複数の選択された領域２００Ａおよび２００Ｂに、リード３５０を介して取り付けるための、電気刺激生成器３１０に接続された電極３４０と、を含んでもよい。本図に示されるように、装置３００は内蔵型であってもよく、または様々な別の相互接続されるユニットを含んでいてもよい。上記の制御部３３０は、信号が電極３４０を経由して迷走神経２００に印加された場合に低血圧の改善に適した信号を生成するために、電気刺激生成器３１０を制御してもよい。ＶＮＳ装置３００は、その機能によってパルス発生器と呼ばれうる。
【００６２】
１つの実施形態に従って、１つまたは複数の電気刺激が、心臓枝上の迷走神経の上、または近傍にある位置Ａに向けられる。この実施形態では、副交感性緊張の上方調節をブロックしおよび／または調整しおよび／または抑制するために、１つまたは複数の電気刺激が位置Ａにおいて導入されて、心臓機能の増大および場合によっては気道の拡張に影響を与える。たとえば、心臓枝の下部にある位置Ｂは、心仕事量にはほとんど影響を及ぼさないが、気道を広げるために用いられてもよい。
【００６３】
アナフィラキシー性ショックのようなショックの影響を受けやすいことがわかっている患者では、１台または複数台の電気刺激放出装置３００が、迷走神経２００の１つまたは複数の選択された領域２００Ａに移植されてもよい。装置３００は緊急用には経皮的であってもよく、その場合、装置３００は外部の電源３２０を経由して電源が供給される電極３４０を含んでもよい。
【００６４】
いずれもシャファー（Ｓｈａｆｅｒ）の発明になる米国特許出願公開第２００５／００７５７０１号明細書および第２００５／００７５７０２号明細書は、ともに参照によって本明細書に援用されるが、これらは免疫反応を減衰するための交感神経系のニューロンの刺激に関するものであり、本発明に応用しうるパルス発生器についての記述を含む。
【００６５】
図４は、本発明の実施形態に従って、迷走神経の一部に印加された刺激をブロックおよび／または調整するための電圧と電流曲線の例図である。
【００６６】
図４を参照にして、迷走神経２００の上記の部分２００Ａに対する刺激４１０をブロックおよび／または調整する適切な電圧／電流曲線４００の適用は、衝撃発生器３１０を用いて達成されてもよい。好適な実施形態では、上記の衝撃発生器３１０は、電源３２０と、例えば、処理部、時計、メモリなどを備えた制御部３３０と、を用いて実行されてもよく、リード３５０を経由して上記迷走神経２００に対してブロックおよび／または調整する刺激４１０を送出する電極３４０に対してパルス列４２０を生成する。
【００６７】
上記ＶＮＳ装置３００は、経皮的な使用として、外部非常装置として外科医に利用可能であってもよい。上記ＶＮＳ装置３００は、皮下的な使用として、例えば腹部の皮下ポケットなどに外科的に移植されてもよい。ＶＮＳ装置３００は、身体の外部から電力を供給されるかおよび／または再充電されてもよく、または自身の電源３２０を備えていてもよい。例として、上記ＶＮＳ装置３００は市販品として購入できる。ＶＮＳ装置３００は、好適には、メドトロニック社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）からも入手可能なモデル７４３２などのような、内科医プログラマ（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｒ）によってプログラムされている。
【００６８】
調整用信号４００のパラメーターは、周波数、振幅、デューティサイクル、パルス幅、パルス波形などについてプログラム可能であることが好ましい。移植パルス発生器の場合には、移植前または移植後にプログラムが行われてもよい。例えば、移植されたパルス発生器は、該発生器に設定を通信する外部装置を備えていてもよい。外部通信装置によって、パルス発生器のプログラムを改良して治療効果を改善できる。
【００６９】
上記の電気リード３５０および電極３４０は、好適には、約０．２ボルト〜約２０ボルトの範囲の最大パルス電圧を可能にする、それぞれのインピーダンスを実現するように選択される。
【００７０】
ブロックおよび／または調整用刺激信号４１０は、好適には、治療結果に影響を及ぼす、すなわち迷走神経送信のうちのいくつかまたはすべてをブロックおよび／または調整するように選択された周波数、振幅、デューティサイクル、パルス幅、パルス波形などを有する。例えば、周波数は約１Ｈｚ以上で、例えば約２５Ｈｚ〜３０００Ｈｚまたは約１０００Ｈｚ〜約２５００Ｈｚであってもよい（これらは、典型的な神経刺激周波数もしくは調整周波数よりも明らかに高い周波数である）。上記の調整信号は、約２０μＳ以上、例えば約２０μＳ〜約１０００μＳなどの、治療効果に影響を及ぼすように選択されたパルス幅を有していてもよい。上記の調整信号は、約０．２ボルト以上、例えば、約０．２ボルト〜約２０ボルトなどの、治療結果に影響を及ぼすように選択された最大電圧振幅を有していてもよい。
【００７１】
本発明のＶＮＳ装置３００は、好適な実施形態に従って、個人で再使用が可能な経皮的移植もしくは皮下移植の形態で提供される。
【００７２】
本発明の上記装置は、別の実施形態に従って、「ペースメーカ」タイプの形態で提供され、その場合、電気刺激４１０は、該ＶＮＳ装置３００によって、迷走神経２００の選択された領域２００Ａに断続的に生成されて、患者の中で、上方制御信号に対する迷走神経２００の反応性をより低くする。
【００７３】
本発明の該装置３００は、別の実施形態に従って、気管内チューブ装置に組み入れられて手術中の低血圧を改善する。好適な実施形態では、１つまたは複数の装置３００は、適当な電気刺激を伝えるために迷走神経２００の選択された領域２００Ａに接するように気管支チューブの遠位の部分に設けられて、刺激に対する迷走神経２００の反応性を弱める。しかしながら、永久移植の場合すべてにおいて、移植を行う外科医は、上記の制御部３３０およびリード３５０の特定の位置によって調整される信号を、所望の結果が得られるまで変化させなければならず、また、この効果の長期維持性についてモニタを行い、患者の体に起こる適応性機構によって確実にこの所期の効果が無くならないようにしなければならない。
【００７４】
さらに、あるいは電極に対する刺激をブロックおよび／または調整する電圧／電流曲線を生成する調整ユニットを実行する装置の代替として、米国特許公報第２００５／０２１６０６２号（その開示のすべては参照によって本明細書に援用される）に開示された装置が用いられてもよい。上記の米国特許公報第２００５／０２１６０６２号には、生物学的、生物医学的に異なった応用に用いられる広範囲のスペクトルのための、誘導電流形式、電磁気形式またはその他の形式の電気刺激をもたらす出力信号を生み出すのに適合した多機能電気刺激（ＥＳ）システムが開示されている。このシステムは、振幅、持続時間、反復率やその他の変数に関してパラメータが調節可能な、正弦波、方形波、もしくはのこぎり波、または、単純もしくは複雑なパルスのような、異なる形状を有する信号をそれぞれ発生する、複数の異なった信号発生器に接続された切換器を備えたＥＳ信号ステージを含んでいる。上記のＥＳステージにおける選択された発生器からの信号は、少なくとも１つの出力ステージに供給されて、前記出力ステージが所望の応用に適した電気刺激信号を生み出せる、所望の極性を有する高電圧（電流）もしくは低電圧（電流）の出力を生成するように処理される。上記システムは、治療された物質上に現れる状況をセンシングする種々のセンサからの出力とともに該処理物質上に作動する電気刺激信号を測定しそれを表示する測定ステージをさらに備え、これによって前記システムのユーザは、手動で調整またはフィードバックにより自動的に調節してユーザが望むあらゆるタイプの電気刺激信号を提供し、その後ユーザは治療された物質への信号の影響を観察できる。
【００７５】
実験結果に関する議論に先立ち、本発明の１つまたは複数の実施例に従った低血圧の一般的治療方法には、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、もしくは何か別の要因に関連した低血圧の治療方法（またはその装置）を含んでもよいが、その方法（または装置）は、少なくとも１つの電気刺激を、低血圧の緩和の必要がある哺乳動物の迷走神経の１つまたは複数の選択された領域に印加するステップを含んでいる。
【００７６】
上記の方法は、上記の迷走神経の選択された領域に１つまたは複数の電極を移植するステップと、上記の電極に１つまたは複数の電気刺激を印加して少なくとも１つの電気刺激を発生させるステップとを含む。上記の１つまたは複数の電気刺激信号は、周波数が約１Ｈｚ〜３０００Ｈｚであり、振幅が約１〜６ボルトであってもよい。
【００７７】
上記の１つまたは複数の電気刺激信号は、周波数が約７５０Ｈｚ〜１２５０Ｈｚ、あるいは約１０Ｈｚ〜３５Ｈｚであってもよい。上記の１つまたは複数の電気刺激信号は、振幅が約０．７５〜１．５ボルトであってもよく、好適には約１．０ボルトである。上記の１つまたは複数の電気刺激信号は、完全なまたは部分的な、正弦波、方形波、矩形波、および／または三角形波の、１つまたは複数であってもよい。上記の１つまたは複数の電気刺激信号は、約１００、２００、または４００マイクロ秒など、約５０〜５００マイクロ秒の範囲のパルスのオン時間を有していてもよい。
【００７８】
上記パルスの極性は、ポジティブまたはネガティブのどちらか一方に維持されてもよい。または、波のある期間はパルスの極性がポジティブで、別の期間はネガティブであってもよい。例として、上記のパルスの極性は約１秒毎に変更されてもよい。
（実験データ）
【００７９】
交感神経から提供された信号を上方制御することによって所望の治療効果を達成しうるが、本発明は、低血圧の悪循環を直ちに断ち切るより直接なルートは、迷走神経経由であることを示唆する。なぜならば、低血圧における過敏反応を起こす作用様式は、迷走神経にあり、交感神経を通じてではないためである。したがって、（ｉ）持続性収縮の信号に対する上記筋肉の感度を低減させるため、（ｉｉ）発症した収縮の強さを鈍らせ、もしくは持続性の過収縮がいったん開始した場合にそれを中断させるため、および／または（ｉｉｉ）血圧を増大させるために血管を収縮させるために、電気信号がどのようにして、心筋（および／または血管収縮）を刺激および／またはコントロールする末梢神経線維に供給されるかという点に関して実験的方法を特定するために実験を行った。
【００８０】
特に、既知の神経信号の範囲から選択された特定の信号を、モルモットの迷走神経および／または交感神経に印加して、ヒスタミン誘発の低血圧および気管支収縮の減衰に繋がる、迷走神経活性の影響における選択的な中断あるいは低減を生み出した。
（実験手順１）
【００８１】
オスのモルモット（４００ｇ）を研究所へ運び、直ちにウレタン１．５ｇ／ｋｇの腹腔内注射によって麻酔をかけた。前頸部上の皮膚を開いて、頚動脈と両方の頚静脈にＰＥ５０チューブをカニューレ挿入して、血圧／心拍数のモニタリングおよび薬の投与がそれぞれ行えるようにした。気管にはカニューレを挿入し、また、モルモットは陽圧、一定容積で換気を行って、その後、気道圧力測定から起こる胸壁硬直による狭窄除去として胸壁筋肉組織を麻痺させるために、サクシニルコリン（１０ｕｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）で麻痺させた。
【００８２】
迷走神経刺激と干渉の可能性のあるノルエピネフリンを神経末端から除去するために、グアネチジン（１０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）を与えた。両方の迷走神経を頸部において露出させて電極に接続し、これらの神経への選択的な刺激を可能にした。１５分間安定化させた後、ヒスタミンの静脈注射による反復投与の前後で血行動態の基線および気道圧力を測定した。
【００８３】
ヒスタミンの静脈注射に対する一貫した反応が確立された後、ヒスタミンの静脈注射反応を減衰させるパラメータを特定するために、周波数、電圧およびパルス継続時間を変化させて迷走神経への刺激を試みた。ヒスタミンの静脈注射に応じた低血圧および気管支収縮は、筋肉の直接の作用と、アセチルコリンを放出する迷走神経の刺激の、両方によることがわかっている。
【００８４】
迷走神経の問題の最後に、ヒスタミン誘発の低血圧および気管支収縮のうち迷走神経によって誘発されるものの比率を決定するために、次のヒスタミン投与前にアトロピンの静脈注射を施した。これは１００％反応と考えられた。ヒスタミン誘発の低血圧および気管支収縮を、迷走神経活性を電気的に妨害することにより減衰させた成功を、この最大効果と比較した。静脈内に塩化カリウムを注射して安楽死させた。
【００８５】
実験動物中の生命兆候追跡のために、血圧および心拍数を測定した。気管支収縮を測定するために、２つのセンサを用いて気道圧力を測定した。以下のすべてのグラフにおいて、上段のＢＰ曲線（赤）は血圧を示し、２番目のＡＰ１曲線（緑）は気道圧力を示し、３番目のＡＰ２曲線（青）は別のセンサ上の気道圧力を示し、最下段のＨＲ曲線は血圧中のパルスから誘導される心拍数を表す。
【００８６】
図５は、モルモット＃５における典型的な実験データをグラフで示したものである。図５のグラフは、血圧を低下させ、かつ気道圧力を上昇させるために、８μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射した場合に、モルモット＃５の左右の迷走神経に２５Ｈｚ、４００μＳ、１Ｖの方形波信号を印加した影響を示す。血液中および気道圧力中の最初の底値およびピークは、ヒスタミンのみによるものであり、次のピークおよびピークは、それぞれヒスタミンおよび印加された信号によるものである。迷走神経状に印加された２５Ｈｚ、４００μＳ、１Ｖの方形波信号により、血圧は明らかに上昇しているが、心拍数は影響を受けていない。ヒスタミンによる気道圧力の上昇は、迷走神経上に２５Ｈｚ、４００μＳ、１Ｖの方形波が存在することにより低減することが明確に示されている。
【００８７】
図６は、モルモット＃５における追加の典型的な実験データをグラフで示したものである。図６のグラフは、８μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射した場合に、モルモット＃５の左右の迷走神経に２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波信号を印加した影響を示す。最初の血圧のピークは、気道圧力への影響なしに、信号のみによるものである。第２のピークおよびピークは、それぞれヒスタミンおよび同時に印加された信号によるものであり、一方、第３の底値およびピークは、それぞれヒスタミン単独によるものである。２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波シグナルにより、血圧は明らかに上昇するが、血圧の上昇を単に促進することはない（つまり、心臓のポンプを強めるが、それを速めたり、血管収縮を促進したりすることはない）。また、ヒスタミンによる気道圧力の上昇は、迷走神経に２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波が存在することにより低減することも明らかに示されている。血圧の上昇および気道圧力の低減は、４００μＳ信号より２００μＳパルス幅でさらによいことは明らかである。
【００８８】
図７は、モルモット＃５におけるさらなる実験データをグラフで示したものである。図７のグラフは、前述のグラフで見られた影響の再現性を示す。動物、ヒスタミンおよび信号に関しては、図６のグラフと同じである。
【００８９】
上に示された影響は、この動物（モルモット＃５）では神経活動の損失が観測されることなく、数回繰り返されたことは重要である。電極を迷走神経に沿って近位部および末梢部へ移動させることによって、同様の効果を達成することができた。従って、単に神経を損傷する以外の手段によりこの影響はもたらされる、と結論付けられた。
【００９０】
図８は、モルモット＃５における次の典型的な実験データをグラフで示したものである。図８のグラフは、極性を１秒毎に＋電圧から−電圧に切り替えた２５Ｈｚ、１００μＳ、１Ｖの方形波による影響を示す。この信号は、８μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射した場合に、モルモット＃５の左右の迷走神経に印加される。垂直の点線は左から右に、以下と関連する血圧／気道事象と一致する：（１）ヒスタミン単独（大きな気道スパイクを伴う血圧の底値−その後で気道チューブを手操作によりごく短く閉塞）、（２）ヒスタミンと２００μＳ信号の印加（より小さな気道スパイクを伴う血圧のピーク）、（３）１００μＳ電気信号単独（気道スパイクを伴わない血圧のピーク）、（４）ヒスタミンと１００μＳ信号（再度、より小さな気道スパイクを伴う血圧のピーク）、（５）ヒスタミン単独（大きな気道スパイクを伴う血圧の底値）、および（６）ヒスタミンと１００μＳ信号の印加（再度、より小さな気道スパイクを伴う血圧のピーク）。
【００９１】
モルモット＃５の血圧はこの信号によって大幅に上昇するが、前述の動物（モルモット＃４）と同様、心拍数は影響を受けない。血圧および気道圧力の影響は、１００μＳのパルス幅の方が、２００μＳのパルス幅の信号よりも良いように思われる。ヒスタミンによる血圧の低下は、電極が交互に換わる２５Ｈｚ、１００μＳ、１Ｖの方形波を迷走神経上に印加することによって有効に打ち消し、克服できることを、この証拠は強く示唆している。この証拠はまた、気道圧力の上昇は、電極が交互に換わる２５Ｈｚ、１００μＳ、１Ｖの方形波を迷走神経上に印加することによって、著しく低減できることを強く示唆する。
【００９２】
図９は、モルモット＃６における典型的な実験データをグラフで示したものである。図９のグラフは、極性を１秒毎に＋電圧から−電圧に切り替える２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波による影響を示す。この信号は、１６μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射した場合に、モルモット＃６の左右の迷走神経に印加される。ここで、この動物はヒスタミンの影響に対して非常に高い耐性を示しており、従って、ヒスタミンに誘発される影響を見るには理想的な被験動物ではなかった点に留意する。しかしながら、この動物により、血圧に対する信号のみによる影響や、信号パラメータの改良をテストする機会が得られた。
【００９３】
この場合は、血圧の最初の底値および気道圧力の最初のピークはヒスタミン単独によるものであり、続く一対の底地とピークは、短時間、手動により気道を閉塞したことによるものである。次の、最後の血圧の底地−次に−ピークは、気道圧力中にピークを伴うが、印加された信号を伴うヒスタミンによるものである。極性が交代する２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波信号の迷走神経への印加により血圧が上昇するが、ここでも心拍数は影響を受けないことが明白に示されている。さらに、ヒスタミンによる気道圧力の上昇は、ピークにおいてやや低下し、極性が交代する２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波が迷走神経上に存在した場合に、継続時間において最もはっきりと低下する。
【００９４】
図１０は、モルモット＃６における追加の典型的な実験データをグラフで示したものである。上述のように、上記の図９のグラフにおけるモルモット＃６は、気道圧力を所望通り上昇させるには、他のモルモットより多くのヒスタミンが必要であった（１６−２０μｇ／ｋｇ対８μｇ／ｋｇ）。さらに、モルモット＃６における１Ｖ信号の有益な効果は、＃５における効果ほど明白ではなかった。したがって、我々は電圧を１．５Ｖに増加させることを試みた。最初の血圧の底地および気道ピークは、ヒスタミン単独によるものである。続いて一連の手操作による気道チューブの閉塞を６回行ったが、それぞれの閉塞は血圧の底値および気道圧力のスパイクを引き起こした。次の最後の、血圧の底地−次に−ピーク、および気道圧力は、極性が交代する１．５Ｖ、２５Ｈｚ、２００μＳ信号を伴うヒスタミンの結果である。血圧における有益な効果は、気道圧力と同様に、わずかに多くの刺激を伴って見られるが、実質的に１Ｖより良好という訳ではなかった。
【００９５】
図１１は、モルモット＃６における、さらなる典型的な実験データをグラフで示したものである。モルモット＃６はヒスタミンに対する気道反応を消失していたので、喘息もしくはショックのような疑似反応を生じさせるために、極性が交代する２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの信号が、喘息反応を刺激する２０Ｖ、２０Ｈｚの気道圧力刺激信号の影響を緩和できるか、について決定を試みた。血圧の底値および気道圧力のピークの最初のイベントは、刺激の模擬実験をするために印加した２０Ｖ、２０Ｈｚ刺激信号であり、その後、極性が交代する２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの信号に切り替え、血圧がピークになるようにした。２番目のイベントは、２０Ｖ、２０Ｈｚの信号のみによるものであり、重大ではあるが回復傾向にある血圧の底値および気道圧力のピークを引き起こす。
【００９６】
最初のイベント中、２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの信号の印加後に血圧が上昇したことは、２番目のイベント中のどの信号にも、目に見える利益をもたらさなかった。概して、最初のイベントの効果は２番目のイベントの効果よりもやや小さく、狭いようである。上述の２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの信号は、気道収縮を起こす電気刺激の後において、何らかの有益な気道圧力の減少を有している可能性がある。とりわけ、最初と２番目の両方のイベントにおいて、再び平衡状態に達するまで、模擬的な刺激信号が一時的に心拍数を妨害した。２番目のイベントの後、短時間の手操作による閉塞をすることにより、気道圧力は急上昇したが、血圧は低下した。
【００９７】
モルモット＃６において、我々は迷走神経のどの枝が血圧に最も影響を及ぼすかを詳しく調べた。我々は、２５Ｈｚ、１Ｖ、２００μＳの信号により刺激された右枝が血圧の上昇の大半に関与することを発見した。左の迷走神経を刺激しても、血圧にほとんど影響が出なかった。
【００９８】
図１２は、その後の典型的な実験データをグラフで示したものである。モルモット＃６において、極性が交代する１Ｖ、２５Ｈｚ、２００μＳの信号の血圧への影響をさらに調査した。ヒスタミンおよび喘息／ショック模擬信号を短時間投与し、これによる血圧の底値および気道圧力のピークを引き起こした後、極性が交代する１Ｖ、２５Ｈｚ、および２００μＳの信号が１０分間印加された。グラフは、１０分間の信号の印加の初めから終わりまで、血圧が持続的に上昇したことをあらわす。１０分間連続して信号を印加した後でも、神経伝導の損失もしくは損傷の兆候は見られなかった。
【００９９】
これまでの動物とは対照的に、モルモット＃７は試験を行う前の最初の準備に苦しんだ。モルモット＃７の血圧は低く、かつ低下したが、気道圧力は不規則であり、かつ上昇した。この動物の血圧は、２５Ｈｚ、１Ｖ、２００μＳの信号により上昇させることができたが、信号がないと低下し続けた。血圧がほとんど無くなったときに、信号を数分間与え続け、その動物を生き続けさせた。
【０１００】
図１３は、モルモット＃８における典型的な実験データをグラフで示したものである。下段のグラフは、極性を１秒毎に＋電圧から−電圧に切り替える２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波による効果を示す。この信号は、１２μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射した場合に、モルモット＃８の左右の迷走神経に印加される。血圧および気道圧力における最初の底値とピークのペアは、ヒスタミン単独によるものであるが、次の底値とピークのペアは、手操作による閉塞をあらわす。３番目のペア、すなわち血圧の底地−次に−ピーク、および気道圧力のピークは、印加された信号とヒスタミンによる。この信号、すなわち極性が交代する２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波により血圧は明らかに上昇するが、心拍数は影響を受けない。ヒスタミンによる気道圧力の上昇は、極性が交代する２５Ｈｚ、２００μＳ、１Ｖの方形波が迷走神経上に存在することによって低減することも明らかに示されている。この効果は、異なる４日間、４匹の異なるモルモットに対して何度も再現された。
【０１０１】
迷走神経に適切な電気信号を印加することにより、モルモットの血圧は著しく上昇しうる。同様に、迷走神経に適切な電気信号を印加することにより、モルモットにおけるヒスタミン誘発の気道収縮は著しく低減できる。
【０１０２】
２５Ｈｚ、１Ｖ、１００〜２００μＳの信号を迷走神経の右枝もしくは両枝に印加することによって、モルモットの血圧の著しい上昇が観察される。これは、多くの動物に対して何度も再現された。神経損害の証拠はない。敗血症性ショックおよびアナフィラキシー性ショックのような状態の、低い血圧の治療において、そのような信号は印加されてもよい。
【０１０３】
迷走神経に印加された２５Ｈｚ、１Ｖ、１００〜２００μＳの信号もまた、ヒスタミンによる気道狭窄を著しく緩和する。
【０１０４】
迷走神経への信号印加は、信号除去後も長く持続する効果を有するように思われる。これらの長期持続効果を実証するために、特定の反復可能な実験を行うことができる。
【０１０５】
モルモットモデルにおける追加実験によって、刺激除去後にどの程度長期持続効果が残るかを定量化することができる。
（実験手順２）
【０１０６】
２００４年１１月１７日出願の米国特許出願第１０／９９０９３８号（米国特許出願公開第２００５／０１２５０４４（Ａ１）号明細書）において、ケビンＪ．トレーシは、とりわけ、喘息、アナフィラキシー性ショック、敗血症および敗血症ショックを含む多くの病気に対して、迷走神経の電気刺激による治療方法を提案している。しかしながら、トレーシの出願特許の実施例では、内毒素性ショックを治療するために１〜５Ｖ、１Ｈｚおよび２ｍＳの電気信号が用いられており、喘息モデル、アナフィラキシー性ショックモデルまたは敗血症モデルに対して提案された方法をテストした実施例は何等示されていない。本出願の出願人は、トレーシが提案した方法が、血圧もしくは気管支収縮において何らかの有益な効果を有するかを決定するために追加のテストを行った。該テストは上述のモデルに続くが、それは本出願に従って使用される方法の有効性を示す。本出願の出願人は、血圧を上昇させ、および／またはヒスタミン誘発性気管支収縮を減衰させるために、トレーシの信号をモルモット中の迷走神経に印加できるかについて決定しようと試みた。
【０１０７】
オスのモルモット（４００ｇ）を研究所へ運び、直ちにウレタン１．５ｇ／ｋｇの腹腔内注射によって麻酔をかけた。前頸部上の皮膚を開いて、頚動脈と両方の頚静脈に、ＰＥ５０チューブをカニューレ挿入して、血圧／心拍数のモニタリングおよび薬の投与がそれぞれ行えるようにした。気管にはカニューレを挿入し、また、モルモットは陽圧、一定容積で換気を行って、その後、気道圧力測定から起こる胸壁硬直による狭窄除去として胸壁筋肉組織を麻痺させるために、サクシニルコリン（１０ｕｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）で麻痺させた。
【０１０８】
迷走神経刺激と干渉の可能性のあるノルエピネフリンを神経末端から除去するために、グアネチジン（１０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）を与えた。両方の迷走神経を露出させて電極に接続し、これらの神経の選択的な刺激を可能にした。１５分間安定化させた後、ヒスタミンの静脈注射による反復投与の前後で血行動態の基線および気道圧力を測定した。
【０１０９】
ヒスタミンの静脈注射に対する一貫した反応が確立された後、ヒスタミンの静脈注射反応を減衰させるパラメータを特定するために、１〜５ボルト、１Ｈｚ、２ｍＳと変化させて迷走神経への刺激を試みた。ヒスタミンの静脈注射に応じた気管支収縮は、直接の気道平滑筋の効果と、アセチルコリンを放出する迷走神経の刺激の、両方によることがわかっている。
【０１１０】
迷走神経の問題の最後に、ヒスタミン誘発の気管支収縮の中で迷走神経誘発の狭窄の比率を決定するために、次のヒスタミン投与前にアトロピンの静脈注射を施した。これは１００％の反応と考えられた。迷走神経活性を電気的に妨害することによりヒスタミン誘発の気管支収縮を減衰させた成功を、この最大効果と比較した。静脈内に塩化カリウムを注射して安楽死させた。
【０１１１】
実験動物中の生命兆候追跡のために、血圧と心拍数を測定した。気管支収縮を測定するために、気道圧力を２ヶ所で測定した。以下のすべてのグラフにおいて、上段のＢＰ曲線（赤）は血圧を示し、２番目のＡＰ１曲線（緑）は気道圧力を示し、３番目のＡＰ２曲線（青）は別のセンサにおける気道圧力を示し、最下段のＨＲ曲線は血圧パルスから誘導される心拍数を表す。
【０１１２】
図１４は、別のモルモットにおける第１の実験からの典型的な実験データをグラフで示したものである。このグラフは、モルモットの両方の迷走神経に印加されたトレーシの１Ｖ、１Ｈｚ、２ｍＳ波形の効果を示す。気道圧力中の最初のピークに対する血圧中の最初の底値はヒスタミン単独のものであり、次に手操作による短い閉塞を行い、その後にトレーシの特許出願で提案されるように、トレーシの信号を１０分間印加した。グラフの右側において、２番目のヒスタミンにより誘導された血圧の底値および気道圧力のピークから見られるように、該信号は血圧もしくは気道圧力に対して顕著な効果は有していない。信号切断の後、血圧は実際に上昇した。
【０１１３】
図１５は、図１４のモルモットにおける２番目の実験からの典型的な実験データをグラフで示したものである。このグラフは、モルモットの両方の迷走神経に印加された、極性を反転させた（トレーシは特許出願中では極性については明記していない）トレーシの１Ｖ、１Ｈｚ、２ｍＳ波形の影響を示す。この場合にも、上記の信号は血圧もしくは気道圧力に対してなんら有益な効果を有していない。実際に、信号の印加中、血圧はわずかに低く、該信号はヒスタミンの投与時に血圧の低下を防止するわけではなかった。さらに、信号とヒスタミンとの組み合わせから得られる２番目の気道ピークは、実際に、ヒスタミン単独の最初のピークよりも高い。
【０１１４】
図１６は、図１４のモルモットにおける第３の実験からの典型的な実験データをグラフで示したものである。このグラフは、モルモットの両方の迷走神経に印加されたトレーシの１Ｖ、１Ｈｚ、２ｍＳ波形の影響を示す。この場合にも、上記の信号は血圧もしくは気道圧力に対してなんら有益な効果を有していない。図１５における結果と類似して、ヒスタミンが適用された場合、上記信号は血圧を維持しなかった。その代わりに、気道圧力を上昇させ、血圧を低下させている。
【０１１５】
図１７は、次のモルモットにおける実験からの追加の典型的な実験データをグラフで示したものである。このグラフは左から右に、本出願に開示された１．２Ｖ、２５Ｈｚ、０．２ｍＳ信号による血圧の有益な上昇をまず示している。以降の３つの電気刺激治療は、ヒスタミン適用の影響が大部分おさまった後に印加された、トレーシの提案した信号を１Ｖ、５Ｖ、および２．５Ｖに変更した信号による電気信号治療である。トレーシの信号は、血圧の上昇を引き起こさず、むしろ低下を引き起こすことが多いことは明らかである。
【０１１６】
図１８は、トレーシの提案した実施例の範囲内の信号を用いた追加実験からの典型的な実験データをさらにグラフで示したものである。トレーシによって提案された信号のどれも、血圧に対しては何の有益な効果もなかった。信号の潜在的な範囲を計算に入れて、トレーシの提案された範囲未満である０．７５Ｖを用いた１つの実験を行ったが、依然として、血圧には何の有益な効果もなかった。
【０１１７】
図１９は、ヒスタミン反応における、トレーシの５Ｖ、１Ｈｚ、２ｍＳ信号の効果を示す次の実験からの典型的な実験データをグラフで示したものである。トレーシ信号の適用によって血圧は低下し、ヒスタミンの適用により血圧はさらに低下した。気道圧力は信号を与えるとさらに増加し、血圧は信号によって低下することが明らかである。
【０１１８】
トレーシの特許出願で彼が提案した信号の全範囲について、本出願の動物モデルでテストした。気道圧力の低減は見られなかった。血圧の上昇は見られなかった。ほとんどの電圧において、血圧の不利益な低下と、気道圧力の不利益な上昇がもたらされた。
（実験手順３）
【０１１９】
上記の実験は、ヒスタミンの静脈注射を用いて低血圧（および／または気管支収縮）を誘導するために行われたが、追加の試験データがアナフィラキシーに応じて得られた。１５匹のオスのモルモット（４００ｇ）が、オボアルブミンの腹腔内投与（１０ｍｇ／ｋｇの腹腔注射を４８時間毎に３回投与）により感作された。３週間後、モルモットは実験室に輸送され、１．５ｇ／ｋｇのウレタンの腹腔注射を用いて即座に麻酔をかけられた。前頸部の上の皮膚を開き、頸動脈および両方の頸静脈にＰＥ５０チューブをカニューレ挿入して、血圧／心拍数のモニタリングおよび薬の投与がそれぞれ行えるようにした。気管にはカニューレを挿入し、また、モルモットは陽圧、一定容積で換気を行って、その後、気道圧力測定から起こる胸壁硬直による狭窄除去として胸壁筋肉組織を麻痺させるために、サクシニルコリン（１０ｕｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）で麻痺させた。上記に開示された１つまたは複数の態様に従って、両方の迷走神経を分離し、遮蔽された電極に接続し、それらの神経を選択的に刺激できるようにした。１５分の安定化の後、オボアルブミンの濃度増大（０．００１〜１．０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）の前後で、血行動態の基線および気道圧力の測定が行われた。気道圧力の増大およびアナフィラキシー反応を伴う低血圧に続いて、降圧反応および気管支収縮反応を弱めるパラメータを特定するために、周波数、電圧およびパルス幅を変化させて、迷走神経の調節が行われた。静脈内に塩化カリウムを注射して安楽死させた。
【０１２０】
図２０では、上段の線（ＢＰ）は血圧を示し、２番目の線は気道圧力（ＡＰ１）を示し、３番目の線は別のセンサにおける気道圧力（ＡＰ２）を示し、４番目の線は血圧中のパルスに由来する心拍数（ＨＲ）を示す。このモデルにおいて得られるアナフィラキシー反応の基準として、オボアルブミンに対する最初のモルモットの反応が、電気的な刺激を全く与えずに記録された。図２０のグラフは、０．７５ｍｇのオボアルブミンを注射した影響を示す。注射後約５分で、血圧は１２５から５０ｍｍＨｇに低下するが、気道圧力は１１から１４ｃｍ  Ｈ２Ｏに上昇する。この効果は６０分以上持続し、血圧は９０ｍｍＨｇまで、多少の回復を示した。
【０１２１】
図２１に関して、ヒスタミン誘導の喘息のモデル（上記の実験手順１）において有効であることが示された信号の効果を究明するために、別の生き物（モルモット＃２）がテストされた。図２１は、アナフィラキシー反応を引き起こすために１．１２５ｍｇのオボアルブミンを注射した後に、感受性モルモット＃２の左右の迷走神経に同時に印加された、２５Ｈｚ、２００μＳ、１．２５Ｖの方形波信号の影響を示す。より深刻な反応を引き起こすために、より多くの投薬が用いられた。グラフの左端から順に、電気刺激の前に血圧は３０ｍｍＨｇまでひどく低下するが、気道圧力はほぼ２２ｃｍ  Ｈ２Ｏである（基準から９．５ｃｍ増）、ということが見られてもよい。血圧における最初のピークは、迷走神経に印加された電気信号と同時に起こる。つまり、血圧は６０ｍｍＨｇまで増加したが（１００％増）、気道圧力は６．５ｃｍ減少し、約１５．５ｃｍ  Ｈ２Ｏとなった（６８％減）。次のピークは、効果が反復されたことを示す。もう一方のピークは、信号電圧を変化させた影響を示す。つまり、電圧を下げると、有効性が低下する。
【０１２２】
図２２では、信号周波数およびパルス幅を変化させることによる、血圧および気道圧力への影響を示す。血圧の最初のピークは、迷走神経の両側に印加された１５Ｈｚ、３００μＳ、１．２５Ｖの電気信号と同時に起こる。つまり、血圧は６０ｍｍＨｇまで増加したが（７０％増）、気道圧力は１．５ｃｍ減少し、約１７ｃｍ  Ｈ２Ｏとなった（２５％減）。次のピークは１０Ｈｚの信号を示す。つまり、有益な効果は、１５Ｈｚの信号と比べて減少する。他方のピークは、信号周波数およびパルス幅を変化させることによる影響を示す。つまり、周波数を１５Ｈｚ以下、もしくはパルス幅を２００μＳ以下に低下させると、有効性の低下がもたらされる。１５〜２５Ｈｚ、および２００〜３００μＳの間の信号は、アナフィラキシーの低血圧の症状および気管支収縮の症状を緩和させる点において、おおよそ同程度の有効性を維持する。
【０１２３】
上記の実験データから得られうる結論には以下のものが含まれる。（１）モルモットにおけるアナフィラキシーによって引き起こされる気道狭窄および低血圧は、迷走神経に適切な電気信号を与えることによって、著しく低減できる。（２）１５Ｈｚ〜２５Ｈｚ、２００μＳ〜３００μＳ、および１．０Ｖ〜１．５Ｖの信号は、同程度に効果的である。（３）アナフィラキシーによる気道狭窄の迷走神経に印加された２５Ｈｚ、２００μＳ、１．２５Ｖの信号は、最大６８％まで増大する。この効果は、いくつかの実験動物において繰り返された。（４）迷走神経に印加された２５Ｈｚ、２００μＳ、１．２５Ｖの信号は、深刻な低血圧を抱えるアナフィラキシー性のモルモットの血圧を最大１００％増大させる。この効果は、いくつかの動物において繰り返された。これは、敗血症性ショックのような、その他の低血圧状態の治療に応用されてもよい。（５）迷走神経に対する信号の印加により、アナフィラキシーの発症の持続時間を短くしうるという、ある程度の証拠がある。
【０１２４】
本発明を特定の実施形態を参照して記述したが、これらの実施形態は本発明の原理および応用を単に説明しただけのものであることは理解されるでろう。したがって、この説明のための実施形態に多くの改良が可能であり、添付の特許請求の範囲に定義された本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく、他の配置も考案されることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】交感神経系および副交感神経系の図解的な図である。
【図２】首、胸部および腹部の選択された部分の解剖学的断面図である。
【図３】図１および２に示される迷走神経を簡略化した図面である。
【図４】本発明の実施形態に従って、迷走神経の一部に印加された刺激をブロックおよび／または調整するための電圧と電流曲線の例図である。
【図５】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図６】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図７】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図８】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図９】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１０】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１１】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１２】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１３】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１４】米国特許出願第１０／９９０９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１５】米国特許出願第１０／９９０９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１６】米国特許出願第１０／９９０９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１７】米国特許出願第１０／９９０９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１８】米国特許出願第１０／９９０９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１９】米国特許出願第１０／９９０９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図３】
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【図４】
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【図１】
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【図２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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