(57)【要約】  本発明は、性腺刺激ホルモンの分泌を阻害するための剤としての９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類の使用に関する。よって、本発明は、性腺刺激ホルモンの分泌に関連する疾患の治療のための医薬の調製のための９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類の使用、および対応する医薬配合物に関連する。本発明は、具体的には、９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレートの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗性腺刺激作用を有する医薬の調製における、下式
【化１】
2009507879.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素であり、およびＲ２はＣ３−Ｃ１０アシル基である）を有する９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類の使用。
【請求項２】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２は直鎖状または分枝状のＣ４アシル基である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬が性腺刺激ホルモンの分泌に関連する疾患の治療に用いられる請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記疾患が：前立腺の腫瘍、多嚢胞性卵巣および性腺刺激ホルモン依存性的早熟、異常性行動の制御、男性避妊、女性の顔面紅潮、および／または補助交配治療における卵巣刺激から選択される請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬が計画的に投与することができる請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記計画的方法が：注射可能な溶液および／または懸濁液、タブレット、カプセル、ペレット、経口投与用溶液および／または懸濁液、小球、鼻用スプレー、膣用座薬、および他の座薬から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が、単位用量あたり０．１ｍｇから１０００ｍｇまで変化する量で投与される請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が、単位用量あたり０．５ｍｇから５００ｍｇまで変化する量で投与される請求項に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が局所的に投与することができる請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記局所的方法が：クリーム、軟膏、ローション、ゲル、皮膚用スプレーおよび／または経皮吸収パッチから選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が、０．０１質量％から２５質量％まで変化する量で投与される請求項１０および１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬が、０．０１質量％から２質量％まで変化する量で投与される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
薬理学的に許容可能な賦形剤とともに、活性素として下式
【化２】
2009507879.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素であり、およびＲ２はＣ３−Ｃ１０アシル基である）を有する９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類を含有する薬剤配合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２は直鎖状または分枝状のＣ４アシル基である請求項１４に記載の薬剤配合物。
【請求項１６】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である請求項１４に記載の薬剤配合物。
【請求項１７】
性腺刺激ホルモンの分泌に関連する疾患の治療のための、請求項１４から１６のいずれかに記載の薬剤配合物。
【請求項１８】
前記疾患が：前立腺の腫瘍、多嚢胞性卵巣および性腺刺激ホルモン依存性的早熟、異常性行動の制御、男性避妊、女性の顔面紅潮、および／または補助交配治療における卵巣刺激から選択される請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項１９】
注射可能な溶液および／または懸濁液、タブレット、カプセル、ペレット、経口投与用溶液および／または懸濁液、経皮吸収パッチ、座薬、小球、膣用座薬、クリーム、軟膏、ローション、皮膚用および／または鼻用スプレー、および／またはゲルの形態をにある請求項１４から１８のいずれかに記載の薬剤配合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
性腺刺激ホルモン（ＬＨおよびＦＳＨ）は、下垂体（下垂体前葉）によってヒト中で生成されるホルモンであり、そして下垂体の作用は、間欠的分泌によって性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）を放出する視床下部によって制御される。
【０００２】
次いで、性腺刺激ホルモンは男性生殖腺を刺激して、男性ホルモン、特にテストステロンを生成する。
【０００３】
脱毛症、多毛症、脂漏症のようないくつかの皮膚疾患、良性前立腺肥大症のような前立腺疾患、前立腺ガン、および多嚢胞性卵巣症候群および性的早熟のような他の医学的症状は、男性ホルモンおよび／または性腺刺激ホルモンに支配される。
【０００４】
前述の疾患の治療戦略は、
ｉ）性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、その結果として男性ホルモンの生成を抑制すること；
ii）アンドロゲン類からそれらの生理学的に活性な代謝物への変換をブロックすること；
iii）組織内におけるアンドロゲン類の直接的作用を阻害すること
である（非特許文献１参照）。
【０００５】
第１の目的は、通常、ステロイドホルモン、または類似体、および／または性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の拮抗剤により達成される。それらの剤は、性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、性腺に由来するホルモンの合成をブロックすることができる。
【０００６】
第２の目的は、テストステロン（Ｔ）のその主代謝物（すなわち、デヒドロテストステロン（ＤＨＴ））への変換を防止するアンドロゲン代謝阻害剤によって達成される。第３の目的は、抗アンドロゲンとして知られる物質の投与によって達成される。その物質は、アンドロゲンのレセプタをブロックし、アンドロゲンの生成部位（精巣、卵巣、副腎皮質）に無関係にアンドロゲンの作用をブロックする。
【０００７】
特に、性腺刺激ホルモンの下垂体からの分泌の抑制は、前立腺の腫瘍、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、性腺刺激ホルモン依存性的早熟、男性避妊、および異常性行動のような病の治療において、および／または、性腺刺激ホルモンの分泌の調節を必要とする全ての医療処置（たとえば、女性の顔面紅潮を防止するために用いられる不妊治療手術（fertilization）方法、および補助交配治療における卵巣刺激）において、非常に重要な機構である（非特許文献２〜４参照）。
【０００８】
特許文献１は、高い抗アンドロゲン活性を有するものとして、コルテキソロン（１１-デオキシコルチゾン）に構造的に関連するステロイド群に属する化合物を記載している（特許文献１参照）。
【０００９】
コルテキソロン１７α−プロピオネートのようなこれら化合物は、アンドロゲンからそれらの生理学的に活性な代謝物への変換をブロックすること、および／または組織内での男性ホルモンの直接的作用を阻害することによって機能する。しかしながら、性腺刺激ホルモンの分泌に関する何らの抑制効果を有することも見いだされていない。
【００１０】
特許文献２は、新規のフッ素化されたステロイドを得るための方法を記載しており、合成の中間体としていくつかのコルテキソロン誘導体（９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレート（図Ｂ）のようなもの）に言及している（特許文献２参照）。
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０３／０１４１４１号パンフレット
【特許文献２】米国特許第３，７８０，１７７号明細書
【非特許文献１】Motta M., in: The Medicinal Management of Prostate Cancer, L. Denis (ed.), pp 19-35 (Springer-Verlag, Berlin, 1998)
【非特許文献２】Goodman & Gilman's The Phermacological Basis of Therapeutics, 9th Edition 1996, pp 1379-1380
【非特許文献３】Ehrmann D. A., Polycystic ovary syndrome, N Engl J Med 2005; 352:1223-1236
【非特許文献４】Ron-El A. et al., Induction of ovulation after GnRH antagonists, Human Reproduction Update 2000; 6:318-32
【非特許文献５】Shipley E. G., in: Methods in Hormone Research, R. I. Dorfman(ed.), vol. 2, pp 179-274 (Academic Press, New York and London, 1962)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
コルテキソロン群に構造的に関連する新規ステロイドの評価中に、驚くべきことには、本発明の目的にしたがって、式（Ｉ）を有する９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類が、前述の化合物群の典型的抗アンドロゲン活性に加えて、下垂体に対する強力な活性を示すことを見いだした。実際、それら化合物は、性腺刺激ホルモンの分泌を著しく抑制することによって作用する。したがって、本発明は、抗性腺刺激剤としての９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類の新規の使用に関する。
【００１３】
【化１】
2009507879.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素であり、およびＲ２は直鎖状または分枝状のＣ３−Ｃ１０アシル基である。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明に従う９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類の使用は、前立腺腫瘍、多嚢胞卵巣および性腺刺激ホルモン依存性的早熟のような性腺刺激ホルモンの過剰生成に密接に関連する疾患の治療のための配合物、異常性行動の制御のための配合物、男性避妊のための配合物、および／または性腺刺激ホルモンの分泌の調節を必要とする全ての医療処置（たとえば、女性の顔面紅潮を防止するために用いられる不妊治療手術（fertilization）方法、および補助交配治療における卵巣刺激）における配合物の調製を特に目的とする。
【００１６】
本発明は、性腺刺激ホルモンの分泌を抑制することができる抗性腺刺激剤としての式（II）を有する９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレート（Ｒ１が水素であり、Ｒ２が直鎖状Ｃ４アシルである式（Ｉ）の化合物に相当する）の使用に特に関連する。
【００１７】
【化２】
2009507879.tif 000003
【００１８】
それゆえ、本発明は、薬理学的に許容可能な賦形剤および任意選択的に相乗作用を有する他の活性素とともに、９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７αエステル群に属する化合物、特に９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレートを活性素として含有する薬剤配合物をも提案する。
【００１９】
本発明の配合物は、溶剤中の単一相または多相溶液および／または懸濁液のような注射可能な液体薬剤配合物、またはタブレット、カプセル、ペレットのような固形の薬剤配合物、または液体および／または半固形の経口薬剤配合物、および／または溶液または懸濁液のような局所薬剤配合物、座薬、小球(globuli)、膣用座薬、クリーム、軟膏、ローションおよび／またはゲル、経皮吸収パッチ、および皮膚用または鼻用のスプレーとして調剤することができる。
【００２０】
本発明によれば、９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７αエステル類、特に９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレートは、単位用量あたり０．１から１０００ｍｇまで、および好ましくは０．５から５００ｍｇまで変化する量において、計画的に投与することができる。本発明によれば、用語「単位用量」は、タブレット、カプセル、および／または注射のような投与形態の１回分を意味する。
【００２１】
本発明によれば、９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類、特に９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレートは、処方物（クリーム、軟膏、ローション、ゲル、経皮吸収パッチおよび／または皮膚用スプレー）の総重量の０．０１から２５％まで、好ましくは０．０１％から２％まで変化する量において、局所的に投与することができる。
【００２２】
抗性腺刺激ホルモン作用は、パラビオーゼラットにおける去勢によって誘起される性腺の過分泌の評価によって、動物モデルにおいて評価した（非特許文献５参照）。性腺に対する９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレートの阻害作用の結果を以下の第１表に示す。
【実施例１】
【００２３】
（パラビオーゼラット中の性腺刺激ホルモンの過分泌に対する９，１１−デヒドロコルテキソロンの効果）
体重５０〜６０ｇを有する両性のウィスターラットを使用した。オスを去勢し、その翌日に、未去勢のメスと体側に沿って外科的に一体化した（パラビオーシス）。この実験手順において、オスの去勢は、その体内において即時の性腺刺激ホルモンの過分泌を誘起し、その性腺刺激ホルモンは、パラビオーゼ結合を介してメスに到達した際に卵巣の成長を刺激する。パラビオーシスの日から開始して、オスへの皮下注射によって、１ｍｇおよび５ｍｇの用量にて９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレート、およびその類似体（コルテキソロン１７α−プロピオネート）を毎日注射した。正の対照としてプロゲステロンを使用し、同様の手順によって、０．５ｍｇおよび２ｍｇの用量にて投与した。
【００２４】
未去勢のオス／未去勢のメス、および去勢されたオス／未去勢のメスを含む追加のペア群を賦形剤のみで処理し、対照として用いた。
【００２５】
処置期間の終了時に、ペアを殺し、剖検を実施した。それぞれのメスのラットの卵巣および子宮を単離および計量した。
【００２６】
去勢による性腺刺激ホルモンの過分泌の原因となる阻害作用を、卵巣の重量増加に対抗する試験化合物の能力によって評価した。
【００２７】
【表１】
2009507879.tif 000004
【００２８】
（結果）
第１表は、９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレートが、性腺刺激ホルモンの分泌に対して、用量に相関して強力かつ著しい阻害効果を有することを示す。この効果は、パラビオーゼ結合中のメスの卵巣の重量の％減少から明らかであり、１ｍｇの試験化合物を投与した場合に５９％減少し、および５ｍｇの同化合物を投与した場合に９６％減少する。
【００２９】
９，１１−デヒドロコルテキソロン１７α−ブチレートの抗性腺刺激効果は、匹敵する用量のプロゲステロンによって示される効果に匹敵する。
【００３０】
一方、コルテキソロン１７α−プロピオネートは、抗性腺刺激作用を全く持たない。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月5日(2007.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺の腫瘍、多嚢胞性卵巣および性腺刺激ホルモン依存性的早熟、異常性行動の制御、男性避妊、女性の顔面紅潮、および／または補助交配治療における卵巣刺激の治療のための抗性腺刺激医薬の調製における、下式
【化１】
2009507879.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素であり、およびＲ２はＣ３−Ｃ１０アシル基である）を有する９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類の使用。
【請求項２】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２は直鎖状または分枝状のＣ４アシル基である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬が性腺刺激ホルモンの分泌に関連する疾患の治療に用いられる請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記医薬が計画的に投与することができる請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記計画的方法が：注射可能な溶液および／または懸濁液、タブレット、カプセル、ペレット、経口投与用溶液および／または懸濁液、小球、鼻用スプレー、膣用座薬、および他の座薬から選択される請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬が、単位用量あたり０．１ｍｇから１０００ｍｇまで変化する量で投与される請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が、単位用量あたり０．５ｍｇから５００ｍｇまで変化する量で投与される請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が局所的に投与することができる請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記局所的方法が：クリーム、軟膏、ローション、ゲル、皮膚用スプレーおよび／または経皮吸収パッチから選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬が、０．０１質量％から２５質量％まで変化する量で投与される請求項９および１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が、０．０１質量％から２質量％まで変化する量で投与される請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
薬理学的に許容可能な賦形剤とともに、活性素として下式
【化２】
2009507879.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素であり、およびＲ２はＣ３−Ｃ１０アシル基である）を有する９，１１−デヒドロコルテキソロンのＣ３−Ｃ１０１７α−エステル類を含有する薬剤配合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２は直鎖状または分枝状のＣ４アシル基である請求項１３に記載の薬剤配合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である請求項１３に記載の薬剤配合物。
【請求項１６】
性腺刺激ホルモンの分泌に関連する疾患の治療のための、請求項１３から１５のいずれかに記載の薬剤配合物。
【請求項１７】
前記疾患が：前立腺の腫瘍、多嚢胞性卵巣および性腺刺激ホルモン依存性的早熟、異常性行動の制御、男性避妊、女性の顔面紅潮、および／または補助交配治療における卵巣刺激から選択される請求項１６に記載の薬剤配合物。
【請求項１８】
注射可能な溶液および／または懸濁液、タブレット、カプセル、ペレット、経口投与用溶液および／または懸濁液、経皮吸収パッチ、座薬、小球、膣用座薬、クリーム、軟膏、ローション、皮膚用および／または鼻用スプレー、および／またはゲルの形態をにある請求項１３から１７のいずれかに記載の薬剤配合物。
【国際調査報告】
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2009507879.tif 000010