(57)【要約】  本発明は、処置を必要とする精神病患者にパリペリドンの比較的小さい血漿濃度変動を与える投与形態物のパリペリドン、その製薬学的に許容しうる酸付加塩、鏡像異性体およびそのエステルの治療的に有効な量を投与することを含んでなる過度の日中の眠気および／もしくは睡眠障害を有する精神病患者の処置の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする精神病患者にパリペリドンの比較的小さい血漿濃度変動を与える投与形態物のパリペリドン、その製薬学的に許容しうる酸付加塩、鏡像異性体およびそのエステルの治療的に有効な量を投与することを含んでなる過度の日中の眠気および／もしくは睡眠障害を有する精神病患者の処置の方法。
【請求項２】
精神病患者が過度の日中の眠気を有する請求項１の方法。
【請求項３】
精神病患者が睡眠障害を有する請求項１の方法。
【請求項４】
精神病患者が統合失調症、双極性疾患および精神病、攻撃的行動、不安もしくは鬱病が明らかである他の病状よりなる群から選択される精神障害もしくは精神疾患を有する請求項１の方法。
【請求項５】
精神病患者が統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害よりなる群から選択される統合失調症型精神障害もしくは精神疾患を有する請求項４の方法。
【請求項６】
精神病患者が双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害よりなる群から選択される双極性精神障害もしくは精神疾患を有する請求項４の方法。
【請求項７】
精神病患者が軽度精神遅滞（３１７）、中等度精神遅滞（３１８．０）、重度精神遅滞（３１８．１）、最重度精神遅滞（３１８．２）、重症度特定不能精神遅滞（３１９）、自閉性障害（２９９．００）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、アスペルガー障害（２９９．８０）、特定不能の広汎性発達障害（２９９．８０）、注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優勢型（３１４．０１）、特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）、行為障害（小児期発症型および青年期発症型３１２．８）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、特定不能の破壊的行動障害（３１２．９）、単独攻撃性型（Ｓｏｌｉｔａｒｙ  Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｔｙｐｅ）（３１２．００）、行為障害、鑑別不能型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（３１２．９０）、トゥレット障害（３０７．２３）、慢性運動性もしくは音声チック障害（３０７．２２）、一過性チック障害（３０７．２１）、特定不能のチック障害（３０７．２０）、アルコール中毒せん妄（２９１．０）、アルコール離脱せん妄（２９１．０）、アルコール誘発性持続性認知症（２９１．２）、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害（２９１．５）、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害（２９１．３）、アンフェタミンもしくは同様に作用する交感神経様作用薬中毒（２９２．８９）、アンフェタミンもしくは同様に作用する交感神経様作用薬せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うアンフェタミンもしくは同様に作用する交感神経様作用薬誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴うアンフェタミンもしくは同様に作用する交感神経様作用薬誘発性精神病性障害（２９２．１２）、妄想を伴う大麻誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害（２９２．１２）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン中毒せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害（２９２．１２）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄（２９２．８１）、妄想を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害（２９２．１２）、幻覚剤誘発性気分障害（２９２．８４）、幻覚剤誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄（２９２．８１）、吸入剤誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う吸入剤誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神病性障害（２９２．１２）、吸入剤誘発性気分
障害（２９２．８９）、吸入剤誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）、オピオイド中毒せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害（２９２．１１）、オピオイド中毒せん妄（２９２．８１）、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害（２９２．１２）、オピオイド誘発性気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神病性障害（２９２．１２）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のフェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン関連障害（２９２．９）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬中毒せん妄（２９２．８１）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬離脱せん妄（２９２．８１）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性精神病性障害（２９２．１２）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性気分障害（２９２．８４）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性不安障害（２９２．８９）、他の（もしくは不明の）物質中毒（２９２．８９）、他の（もしくは不明の）物質誘発性せん妄（２９２．８１）、他の（もしくは不明の）物質誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う他の（もしくは不明の）物質誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う他の（もしくは不明の）物質誘発性精神病性障害（２９２．１２）、他の（もしくは不明の）物質誘発性気分障害（２９２．８４）、他の（もしくは不明の）物質誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の他の（もしくは不明の）物質障害（２９２．９）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、全般性不安障害（３００．０２）、特定不能の不安障害（３００．００）、身体醜形障害（３００．７）、心気症（もしくは心気神経症）（３００．７）、身体化障害（３００．８１）、鑑別不能型身体表現性障害（３００．８１）、特定不能の身体表現性障害（３００．８１）、間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火癖（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）および特定不能の衝動制御障害（３１２．３０）、統合失調症、妄想型（２９５．３０）、統合失調症、解体型（２９５．１０）、統合失調症、緊張型（２９５．２０）、統合失調症、鑑別不能型（２９５．９０）、統合失調症、残遺型（２９５．６０）、統合失調症様障害（２９５．４０）、統合失調性感情障害（２９５．７０）、妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神病性障害（２９７．３）、妄想を伴う一般的病状（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に起因する精神病性障害（２９３．８１）、幻覚を伴う一般的病状に起因する精神病性障害（２９３．８２）、特定不能の精神病性障害（２９８．９）、大鬱病、単一エピソード、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．２３）、大鬱病、反復性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．３３）、双極性障害、混合性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．６３）、双極性障害、混合性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．６４）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．４３）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．４４）双極性障害、鬱病性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．５３）、双極性障害、鬱病性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．５４）、双極性ＩＩ型障害（２９６．８９）、特定不能の双極性障害（２９６．８０）、人格障害、妄想性（３０１．０）、人格障害、統合失調質（３０１．２０）、人格障害、統合失調型（３０１．２２）、人格障害、反社会性（３０１．７）および人格障害、境界性（３０１．８３）よりなる群から選択される精神障害もしくは精神疾患を有する請求項１の方法。
【請求項８】
精神疾患が心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；統合失調症、妄想型（２９５．３０）；統合失調症、解体型（２９５．１０）；統合失調症、緊張型（２９５．２０）；統合失調症、鑑別不能型（２９５．９０）；統合失調症、残遺型（２９５．６０）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）；妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う一般的病状に起因する精神病性障害（２９３．８１）；幻覚を伴う一般的病状に起因する精神病性障害（２９３．８２）；特定不能の精神病性障害（２９８．９）；大鬱病、単一エピソード、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．２３）；大鬱病、反復性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．３３）；双極性障害、混合性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．６３）；双極性障害、混合性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．６４）；双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．４３）；双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．４４）；双極性障害、鬱病性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．５３）；双極性障害、鬱病性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．５４）；双極性ＩＩ型障害（２９６．８９）；特定不能の双極性障害（２９６．８０）；人格障害、妄想性（３０１．０）；人格障害、統合失調質（３０１．２０）；人格障害、統合失調型（３０１．２２）；人格障害、反社会性（３０１．７）；および人格障害、境界性（３０１．８３）よりなる群から選択される請求項３の方法。
【請求項９】
小さい血漿濃度変動が約３０パーセント未満の血漿濃度の変化（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ）を含んでなる請求項１の方法。
【請求項１０】
小さい血漿濃度変動が約１０パーセント〜約３０パーセントの血漿濃度の変化（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ）を含んでなる請求項１の方法。
【請求項１１】
小さい血漿濃度変動が約１５パーセント〜約２５パーセントの血漿濃度の変化（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ）を含んでなる請求項１の方法。
【請求項１２】
処置を必要とする精神病患者にパリペリドンの比較的小さい血漿濃度変動を与える投与形態物のパリペリドン、その製薬学的に許容しうる酸付加塩、鏡像異性体およびそのエステルの治療的に有効な量を投与することを含んでなる過度の日中の眠気および／もしくは睡眠障害を有する心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；統合失調症、妄想型（２９５．３０）；統合失調症、解体型（２９５．１０）；統合失調症、緊張型（２９５．２０）；統合失調症、鑑別不能型（２９５．９０）；統合失調症、残遺型（２９５．６０）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）；妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う一般的病状に起因する精神病性障害（２９３．８１）；幻覚を伴う一般的病状に起因する精神病性障害（２９３．８２）；特定不能の精神病性障害（２９８．９）；大鬱病、単一エピソード、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．２３）；大鬱病、反復性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．３３）；双極性障害、混合性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．６３）；双極性障害、混合性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．６４）；双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．４３）；双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．４４）；双極性障害、鬱病性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．５３）；双極性障害、鬱病性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．５４）；双極性ＩＩ型障害（２９６．８９）；特定不能の双極性障害（２９６．８０）；人格障害、妄想性（３０１．０）；人格障害、統合失調質（３０１．２０）；人格障害、統合失調型（３０１．２２）；人格障害、反社会性（３０１．７）；および人格障害、境界性（３０１．８３）よりなる群から選択される精神疾患にかかっている精神病患者の処置の方法。
【請求項１３】
小さい血漿濃度変動が約３０パーセント未満の血漿濃度の変化（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ）を含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１４】
小さい血漿濃度変動が約１０パーセント〜約３０パーセントの血漿濃度の変化（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ）を含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１５】
小さい血漿濃度変動が約１５パーセント〜約２５パーセントの血漿濃度の変化（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ）を含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１６】
精神病患者が過度の日中の眠気を有する請求項１２の方法。
【請求項１７】
精神病患者が睡眠障害を有する請求項１２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パリペリドンでの持続性睡眠障害および／もしくは過度の日中の眠気を有する精神病患者の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神疾患にかかっている患者は、不眠症、過眠を包含する睡眠障害を有することが多い。睡眠障害は、統合失調症、鬱病および双極性障害にかかっている患者でよく見られる。例えば、統合失調症にかかっている患者は、非精神病コントロール群におけるものと比較してより長い睡眠潜時、より多数の中途覚醒および入眠後の増加した覚醒期間を有するように思われる。（Ｔａｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ）。精神病症状の処置を受けている患者は、また、過度の日中の眠気もしくは睡眠障害および抗精神病薬投与に起因する鎮静作用の両方と関連する眠気も患い得る。さらに、ある抗精神病薬投与に起因する過度の鎮静作用は、認知機能障害および患者の成功的処置を妨げる他の症状をもたらし得る。より重要なことには、鎮静作用は患者の生活の質および通常の生活を営むための努力を損ない得る。
【０００３】
比較的一定の血漿レベルで送達されるパリペリドン、その製薬学的に許容しうる酸付加塩、鏡像異性体およびエステルの製薬学的に有効な量で過度の日中の眠気および／もしくは睡眠障害を患う精神病患者を処置することにより、これらの患者は有意に減少した日中の眠気および／もしくは睡眠障害を有することを我々は見出した。
【発明の開示】
【０００４】
［発明の要約］
１つの態様において、本発明は処置を必要とする精神障害にかかっている患者にパリペリドンの比較的小さい血漿濃度変動を与える投与形態物のパリペリドン、その製薬学的に許容しうる酸付加塩、鏡像異性体およびそのエステルの治療的に有効な量を投与することを含んでなる過度の日中の眠気および／もしくは睡眠障害を有する精神病患者の処置の方法を提供する。
【０００５】
本発明のこのおよび他の目的および利点は、本願の概観（ｒｅｖｉｅｗ）から理解することができる。
【０００６】
［詳細な記述］
睡眠障害および過度の日中の眠気は、多くの精神疾患を患っている患者において起こる。これらの患者は睡眠状態で過量の時間を過ごすか、または覚醒状態が必要とされるかもしくは所望される日中の期間中に満足のいく程度の覚醒状態を維持することができない。
【０００７】
本明細書において用いる場合、「睡眠障害」という用語は、個体がより長い睡眠潜時、より多数の中途覚醒および入眠後の増加した覚醒期間（例えば、睡眠過剰、睡眠不全および錯眠）を有する症状を意味するものとする。これらの障害は、睡眠検査室において一般に用いられるような常法（例えば睡眠ポリグラフ計）を用いて診断することができる。
【０００８】
本明細書において用いる場合、「過度の日中の眠気（ＥＤＳ）」という用語は「病的眠気」という用語と互換的に使用されるものとし、そして個体が十分な夜間睡眠をとっていようといまいと、個体が日中に非常に眠気を催しそして眠りに落ちる衝動を抑えることが難しいと分かる症状を意味するものとする。過度の日中の眠気（ＥＤＳ）は、個体が意識
清明であることが期待される状況において起こる眠気として定義される。臨床的にＥＤＳの症状は、睡眠潜時反復検査（ＭＳＬＴ）（Ｃａｒｓｋａｄｏｎ  ＭＡ  ａｎｄ  Ｄｅｍｅｎｔ  ＷＣ，Ｓｌｅｅｐ  １９８２；５  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ６７−７２を参照）、覚醒維持検査（ＭＷＴ）（Ｍｉｔｌｅｒ  ＭＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，１９８２；５３（６）：６５８−６１を参照）もしくはスタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）（Ｈｏｄｄｅｓ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９７３；１０（４）：４３１−６を参照）（Ａｒａｎｄ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｌｅｅｐ，２００５；２８（１）：１２３−１４４も参照）が包含されるがこれらに限定されるものではない様々な方法で定量しそして測定することができる。ＥＤＳの原因は多数であり、そして本明細書におけるＥＤＳという用語の使用は任意の特定の原因もしくは病因を意味するものではない。ＥＤＳを有する人々は、完全に意識清明である必要があるかもしくはそう所望する状況において居眠りするか、うたた寝するかもしくは眠りに落ちることが多い。集中しそして労働、家族責任、車を運転することもしくは他の危険な機械を操作することのような日常の仕事および日課を行う個人の能力または一般的な生活の質をＥＤＳの症状が有意に妨げる場合に診断を下すことができる。
【０００９】
「精神病患者」という用語は、本明細書において用いる場合、「精神障害」の処置もしくは実験の対象であるヒトをさし、そして「精神疾患」は診断統計マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ）（ＤＳＭ  ＩＩＩもしくはＩＶ）、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＡＰＡ）に提供されるものをさす。これらの精神障害には、統合失調症；双極性障害または精神病、攻撃的行動、不安もしくは鬱病が明らかである他の病状が包含される。統合失調症は、カテゴリー２９５．ｘｘのようなＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害と特性化される症状をさす。双極性障害は、双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害を包含するカテゴリー２９６．ｘｘのようなＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて双極性障害と特性化される症状をさす。ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒは、米国精神医学会の命名と統計に関するタスクフォース（ｔｈｅ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）により作成され、そして診断カテゴリーの明らかな記述を提供する。精神病であるかもしくは精神病性特徴と関連し得る病的精神症状には、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ．精神障害の診断統計マニュアル、改訂、第３版（１９９４）に特性化されている以下の障害が包含されるがこれらに限定されるものではない。括弧の中の番号は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲカテゴリーをさす。当業者は、病的精神症状の代わりの命名法、疾病分類学および分類体系があること、そしてこれらの系は医学的科学的進歩とともに発展することを認識する。
【００１０】
処置することができる病的精神症状の例には、軽度精神遅滞（３１７）、中等度精神遅滞（３１８．０）、重度精神遅滞（３１８．１）、最重度精神遅滞（３１８．２）、重症度特定不能精神遅滞（３１９）、自閉性障害（２９９．００）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、アスペルガー障害（２９９．８０）、特定不能の広汎性発達障害（２９９．８０）、注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優勢型（３１４．０１）、特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）、行為障害（小児期発症型および青年期発症型３１２．８）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、特定不能の破壊的行動障害（３１２．９）、単独攻撃性型（３１２．００）、行為障害、鑑別不能型（３１２．９０）、トゥレット障害（３０７．２３）、慢性運動性もしくは音声チック障害（３０７．２２）、一過性チック障害（３０７．２１）、特定不能のチック障害（３０７．２０）、アルコール中毒せん妄（２９１．０）、アルコール離脱せん妄（２９１．０）、アルコール誘発性持続性認知症（２９１．２）、妄想を伴うアルコール誘
発性精神病性障害（２９１．５）、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害（２９１．３）、アンフェタミンもしくは同様に作用する交感神経様作用薬中毒（２９２．８９）、アンフェタミンもしくは同様に作用する交感神経様作用薬せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うアンフェタミンもしくは同様に作用する交感神経様作用薬誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴うアンフェタミンもしくは同様に作用する交感神経様作用薬誘発性精神病性障害（２９２．１２）、妄想を伴う大麻誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害（２９２．１２）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン中毒せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害（２９２．１２）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄（２９２．８１）、妄想を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害（２９２．１２）、幻覚剤誘発性気分障害（２９２．８４）、幻覚剤誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄（２９２．８１）、吸入剤誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う吸入剤誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神病性障害（２９２．１２）、吸入剤誘発性気分障害（２９２．８９）、吸入剤誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）、オピオイド中毒せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害（２９２．１１）、オピオイド中毒せん妄（２９２．８１）、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害（２９２．１２）、オピオイド誘発性気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神病性障害（２９２．１２）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のフェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン関連障害（２９２．９）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬中毒せん妄（２９２．８１）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬離脱せん妄（２９２．８１）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性精神病性障害（２９２．１２）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性気分障害（２９２．８４）、鎮静剤、睡眠剤もしくは抗不安薬誘発性不安障害（２９２．８９）、他の（もしくは不明の）物質中毒（２９２．８９）、他の（もしくは不明の）物質誘発性せん妄（２９２．８１）、他の（もしくは不明の）物質誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う他の（もしくは不明の）物質誘発性精神病性障害（２９２．１１）、幻覚を伴う他の（もしくは不明の）物質誘発性精神病性障害（２９２．１２）、他の（もしくは不明の）物質誘発性気分障害（２９２．８４）、他の（もしくは不明の）物質誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の他の（もしくは不明の）物質障害（２９２．９）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、全般性不安障害（３００．０２）、特定不能の不安障害（３００．００）、身体醜形障害（３００．７）、心気症（もしくは心気神経症）（３００．７）、身体化障害（３００．８１）、鑑別不能型身体表現性障害（３００．８１）、特定不能の身体表現性障害（３００．８１）、間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火癖（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）および特定不能の衝動制御障害（３１２．３０）、統合失調症、妄想型（２９５．３０）、統合失調症、解体型（２９５．１０）、統合失調症、緊張型（２９５．２０）、統合失調症、鑑別不能型（２９５．９０）、統合失調症、残遺型（２９５．６０）、統合失調症様障害（２９
５．４０）、統合失調性感情障害（２９５．７０）、妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神病性障害（２９７．３）、妄想を伴う一般的病状に起因する精神病性障害（２９３．８１）、幻覚を伴う一般的病状に起因する精神病性障害（２９３．８２）、特定不能の精神病性障害（２９８．９）、大鬱病、単一エピソード、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．２３）、大鬱病、反復性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．３３）、双極性障害、混合性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．６３）、双極性障害、混合性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．６４）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．４３）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．４４）双極性障害、鬱病性、重度、精神病性特徴を伴わない（２９６．５３）、双極性障害、鬱病性、重度、精神病性特徴を伴う（２９６．５４）、双極性ＩＩ型障害（２９６．８９）、特定不能の双極性障害（２９６．８０）、人格障害、妄想性（３０１．０）、人格障害、統合失調質（３０１．２０）、人格障害、統合失調型（３０１．２２）、人格障害、反社会性（３０１．８）および人格障害、境界性（３０１．８３）が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１１】
「処置を必要とする患者」という用語は、本明細書において用いる場合、患者が睡眠状態で過量の時間を過ごすかまたは覚醒状態が必要とされるかもしくは所望される日中の期間の間に満足のいく程度の覚醒状態を維持することができないかまたはＥＤＳを有する任意の症状もしくは障害を包含する上記の症候群もしくは障害のいずれかを現在有するかもしくは発症し得る任意の患者もしくは精神病患者をさす。
【００１２】
その製薬学的に許容しうる酸付加塩、鏡像異性体およびエステルを包含するパリペリドンを本発明の実施のために投与することができる。パリペリドンは、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，１５８，９５２号に記述される。パリペリドンのエステルは、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，２５４，５５６号に記述される。パリペリドンのエステルには、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸（ｄｏｄｅｃａｎｉｃ  ａｃｉｄ）、テトラデカン酸もしくはヘキサデカン酸（パルミチン酸）が包含される。パリペリドンの現在好ましいエステルは、パルミチン酸パリペリドンである。
【００１３】
パリペリドンは、米国特許第５，１５８，９５２号に記述されるような様々な投与形態物に製薬学的賦形剤で調合することができる。パリペリドンは、本発明の１つの態様において経口投与形態物で提供される。適当な経口投与形態物には、制御放出もしくは持続放出投与形態物が包含されるがこれらに限定されるものではない。現在好ましいのは、１日１回の持続放出投与形態物である。最も好ましいのは、本明細書に引用することにより本明細書に組み込まれるＵＳ２００４０９２５３４、ＵＳ２００５０２０８１３２およびＵＳ２００５２３２９９５に記述されるもののような持続放出ＯＲＯＳ経口投与形態物である。
【００１４】
本発明の実施のためにパリペリドンは、過度の日中の眠気および／もしくは睡眠障害を軽減するために処置を受ける患者に小さい血漿濃度変動（ピーク〜トラフ）を与える投与形態物で送達されるべきである。小さい血漿濃度変動は、血漿濃度の用量内変動（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃｍａｘが最小限に抑えられていることを意味する。図１に例示されるように、小さい血漿濃度変動は試験している投与形態物により達成される（特に６〜７日目の間）。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）から最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）までの血漿濃度の用量内変動は最小限にした場合に過度の日中の眠気および／もしくは睡眠障害を軽減する。本発明の１つの態様において、ＣｍａｘからＣｍｉｎへの血漿濃度の減少は約３５パーセント未満、好ましくは約３０パーセント未満、より好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセント、最も好ましくは約１５パーセント〜約２５パーセントである。これらの範囲は、１つの投与形態物の投与から次までの（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃｍａｘとして計算される。好ましくは、投与は１日当たり１回である。
【００１５】
誤解を避けるために、「用量内」もしくは「用量内期間」は、投与形態物によるその投与からの薬剤放出の開始と投与処方計画における該投与形態物の次の用量の投与までの間の期間をさす。一般に、この期間は１つの用量の投与からもう１つの用量の投与までの期間であり、ただし、投与形態物が投与の際に即座に薬剤を放出しない場合を除く。この場合、薬剤の放出の遅延の期間が考慮されなければならない。この調整は、Ｃｍｉｎを定めることにおいて考慮されるべきである。
【００１６】
さらなる図１は、平らな血漿曲線を例示する。「平らな血漿曲線」は、本発明の投与形態物の投与後に特定の期間の後に実質的に一定の値に到達しそしてそれを維持する血漿濃度曲線を意味する。ＣｍａｘおよびＣｍｉｎの絶対値が日ごとに比較的一定である定常状態は、約６日後に得られる。
【００１７】
「Ｃ」は、一般に単位容量当たりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラムとして表される、患者の血漿もしくは血清における薬剤の濃度を意味する。便宜上、この濃度は本明細書において「薬剤血漿濃度」、「血漿薬剤濃度」もしくは「血漿濃度」と呼ばれ得る。薬剤投与後の任意の時点での血漿薬剤濃度は、Ｃ９ｈもしくはＣ２４ｈなどにおけるように、Ｃ時間として言及される。補間なしに実験データから直接得られる投与形態物の投与後に得られる最大血漿濃度はＣｍａｘと呼ばれる。補間なしに実験データから直接得られる投与形態物の投与後に得られる最小血漿濃度はＣｍｉｎと呼ばれる。
【００１８】
当業者は、個々の患者において得られる血漿薬剤濃度が、薬剤吸収、分布、代謝および排出に影響を及ぼす多数のパラメーターにおける患者間変動のために異なることを理解する。このため、他に示されない限り、薬剤血漿濃度が記載される場合、記載される値は試験した患者の群から得られる値に基づく計算された平均値である。
【００１９】
当業者は、パリペリドン、その塩、鏡像異性体およびエステルをリスペリドンの既知の用途全てのために投与できることを理解する。例えば、パリペリドンは統合失調症、統合失調性感情障害、双極性躁病または精神病、攻撃的行動、不安もしくは鬱病が明らかである他の病状（例えば、認知症、心的外傷後ストレス症候群などと関連する精神病）を処置するために用いることができる。
【００２０】
本明細書において用いる場合、「患者」という用語は処置、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトをさす。
【００２１】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、処置する疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、医師もしくは他の臨床医により求められているヒトにおける生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。
【００２２】
疾患の処置における当業者は、上記の疾患の処置に投与するパリペリドンの有効量を容易に決定することができる。一般に、有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。パリペリドンが経口投与される本発明の１つの態様において、１日１回の患者への投与形態物が好ましい。患者にそのような投与形態物において送達される化合物のｍｇは、経口投与形態物当たり０．２５〜約２０ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇおよび２０ｍｇ）であることができる。
【実施例１】
【００２３】
パリペリドンカプセル成形錠剤、３層２ｍｇシステム
浸透圧薬剤送達装置として適合させ、設計し、そして成形する投与形態物を以下のように製造した：１２０ｇのパリペリドン、２００，０００の平均分子量を有する７３２５ｇのポリエチレンオキシドおよび２０００ｇの塩化ナトリウム、ＵＳＰを流動床造粒機ボウルに加えた。次に、５ｃｐｓの平均粘度を有する２９１０と同定される４００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを７，６００ｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製した。４，０００ｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾燥材料を流動床造粒した。次に、湿った顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させ、そして７メッシュスクリーンに通すことにより大きさで分類した（ｓｉｚｅｄ）。次に顆粒をブレンダーに移し、そして酸化防止剤として５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして５０ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【００２４】
次に、第二の薬剤区画組成物を以下のように製造した：２８０ｇのパリペリドンおよび２００，０００の平均分子量を有する９１６５ｇのポリエチレンオキシドを流動床造粒機ボウルに加えた。次に、５ｃｐｓの平均粘度を有する２９１０と同定される４００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを７，６００ｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製した。４，０００ｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾燥材料を流動床造粒した。次に、湿った顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させ、そして７メッシュスクリーンに通すことにより大きさで分類した。次に顆粒をブレンダーに移し、そして酸化防止剤として５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして５０ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【００２５】
次に、プッシュ（ｐｕｓｈ）組成物を以下のように製造した：最初に、結合剤溶液を調製した。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される１５．６ｋｇのポリビニルピロリドンを１０４．４ｋｇの水に溶解した。次に、２４ｋｇの塩化ナトリウムおよび１．２ｋｇの酸化鉄を２１メッシュスクリーンでＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて大きさで分類した。次に、選別材料および８８．４４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒機ボウルに加えた。乾燥材料を流動化させ、そして４６．２ｋｇの結合剤溶液を粉末上に３ノズルから噴霧しながら混合した。顆粒を流動床チャンバーにおいて許容しうる水分レベルまで乾燥させた。被覆した顆粒を７メッシュスクリーンでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさで分類した。顆粒をトートタンブラー（ｔｏｔｅ  ｔｕｍｂｌｅｒ）に移し、１５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２９４ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【００２６】
次に、第一および第二区画用のパリペリドン薬剤組成物とプッシュ組成物を３層錠剤に圧縮した。最初に、５０ｍｇのパリペリドン区画１組成物をダイキャビティー（ｄｉｅ  ｃａｖｉｔｙ）に加えて予圧し、次に５０ｍｇのパリペリドン区画２組成物をダイキャビティーに加えて予圧し、次に１００ｍｇのプッシュ組成物を加え、そして層を３／１６”縦径、深い凹形の３層配置に圧縮した。
【００２７】
３層配置にサブコートラミネートを被覆した。壁形成組成物は、８０，０００の平均分子量を有するＥＦと同定される７０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される３０％のポリビニルピロリドンを含んでなった。壁形成組成物を無水エチルアルコールに溶解して、８％の固溶体（ｓｏｌｉｄｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）にした。約２０ｍｇのラミネートが各錠剤に適用されるまでパンコーターにおいて壁形成組成物を２層配置の上にそして周りに噴霧した。
【００２８】
３層配置に半透壁を被覆した。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する９９％のセルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなった。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：
ｗｔ）共溶媒に溶解して５％の固溶体にした。約４０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまでパンコーターにおいて壁形成組成物を２層配置の上にそして周りに噴霧した。
【００２９】
次に、２つの２５ミル（０．６ｍｍ）出口通路を半透壁にレーザードリルで開けて薬剤層を投与システムの外側と連結した。４５℃および４５％の湿度で１４４時間乾燥させることにより残留溶媒を除いた。ドリルで穴を開けた後に、浸透圧システムを４５℃で４時間乾燥させて過剰の水分を除いた。
【００３０】
この製造によりもたらされる投与形態物は、２つの薬剤含有コアから漸増送達パターンで２ｍｇのパリペリドンを送達するように設計された。第１のコアは、１．２％のパリペリドン、２００，０００の分子量を有する７３．２５％のポリエチレンオキシド、２０％の塩化ナトリウム、ＵＳＰ、５ｃｐｓの平均粘度を有する５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．５％のステアリン酸を含有した。第２の薬剤コアは、２．８％のパリペリドン、２００，０００の分子量を有する９１．６５％のポリエチレンオキシド、５ｃｐｓの平均粘度を有する５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．５％のステアリン酸を含有した。プッシュ組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリエチレンオキシド、２０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなった。半透壁は、３９．８％のアセチル含有量の９９％のセルロースアセテートおよび１％のポリエチレングリコールを含んでなった。投与形態物は薬剤側の中心上に２つの通路、２５ミル（０．６ｍｍ）を含んでなった。
【実施例２】
【００３１】
パリペリドンカプセル成形錠剤、３層３ｍｇシステム
浸透圧薬剤送達装置として適合させ、設計し、そして成形する投与形態物を以下のように製造する：２．２４６ｋｇのパリペリドン、２００，０００の平均分子量を有する８７．２ｋｇのポリエチレンオキシドおよび２４ｋｇの塩化ナトリウム、ＵＳＰを流動床造粒機ボウルに加える。パリペリドン量には、処理中の損失を補うために４％の製造過剰分が含まれる。次に、４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される７．２ｋｇのポリビニルピロリドンを５２．８ｋｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製する。５０ｋｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾燥材料を流動床造粒する。次に、湿った顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させる。次に、乾燥顆粒を７メッシュスクリーンでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさで分類する。顆粒をトートタンブラーに移し、６０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして６００ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【００３２】
次に、第二の薬剤区画組成物を以下のように製造する：５．２４２ｋｇのパリペリドン、０．０６ｋｇの黄色酸化鉄および２００，０００の平均分子量を有する１０８．２ｋｇのポリエチレンオキシドを流動床造粒機ボウルに加える。パリペリドン量には、処理中の損失を補うために４％の製造過剰分が含まれる。次に、４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される７．２ｋｇのポリビニルピロリドンを５２．８ｋｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製する。５０ｋｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾燥材料を流動床造粒する。次に、湿った顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させる。次に、乾燥顆粒を７メッシュスクリーンでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさで分類する。顆粒をトートタンブラーに移し、６０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして６００ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【００３３】
次に、プッシュ組成物を以下のように製造する：最初に、結合剤溶液を調製する。４０
，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される３０ｋｇのポリビニルピロリドンを２００．８ｋｇの水に溶解する。次に、１００ｋｇの塩化ナトリウムおよび５ｋｇの赤色酸化鉄を２１メッシュスクリーンでＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて大きさで分類する。次に、選別材料および３６８．５０ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒機ボウルに加える。乾燥材料を流動化させ、そして１９２ｋｇの結合剤溶液を粉末上に３ノズルから噴霧しながら混合する。顆粒を流動床チャンバーにおいて許容しうる水分レベルまで乾燥させる。被覆した顆粒を７メッシュスクリーンでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさで分類する。顆粒をトートタンブラーに移し、２４０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして１２００ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【００３４】
次に、第一および第二区画用のパリペリドン薬剤組成物とプッシュ組成物を３層錠剤に圧縮する。最初に、５０ｍｇのパリペリドン区画１組成物をダイキャビティーに加えて予圧し、次に５０ｍｇのパリペリドン区画２組成物をダイキャビティーに加えて予圧し、次に１００ｍｇのプッシュ組成物を加え、そして層を３／１６”縦径、深い凹形の３層配置に圧縮する。
【００３５】
３層配置にサブコートラミネートを被覆する。壁形成組成物は９５％のヒドロキシエチルセルロースおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる５％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物を水に溶解して、８％の固溶体にする。約１０ｍｇのラミネートが各錠剤に適用されるまでパンコーターにおいて壁形成組成物を２層配置の上にそして周りに噴霧する。
【００３６】
３層配置に半透壁を被覆する。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する９９％のセルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）共溶媒に溶解して５％の固溶体にする。約４５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまでパンコーターにおいて壁形成組成物を２層配置の上にそして周りに噴霧する。
【００３７】
次に、２つの２５ミル（０．６４ｍｍ）出口通路を半透壁にレーザードリルで開けて薬剤層を投与システムの外側と連結する。４５℃および４５％の湿度で１４４時間乾燥させることにより残留溶媒を除き、続いて４５℃で約１時間で過剰の水分を除く。この製造によりもたらされる投与形態物は、２つの薬剤含有コアから漸増送達パターンで３ｍｇのパリペリドンを送達するように設計される。
【実施例３】
【００３８】
パリペリドンカプセル成形錠剤、３層９ｍｇシステム
浸透圧薬剤送達装置として適合させ、設計し、そして成形する投与形態物を以下のように製造する：６．６４ｋｇのパリペリドン、２００，０００の平均分子量を有する８２．８６ｋｇのポリエチレンオキシドおよび２４ｋｇの塩化ナトリウム、ＵＳＰを流動床造粒機ボウルに加える。パリペリドン量には、処理中の損失を補うために２．５％の製造過剰分が含まれる。次に、４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される７．２ｋｇのポリビニルピロリドンを５２．８ｋｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製する。５０ｋｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾燥材料を流動床造粒する。次に、湿った顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させる。次に、乾燥顆粒を７メッシュスクリーンでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさで分類する。顆粒をトートタンブラーに移し、６０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして６００ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【００３９】
次に、第二の薬剤区画組成物を以下のように製造する：１５．５０ｋｇのパリペリドン
、０．０１８ｋｇの黒色酸化鉄および２００，０００の平均分子量を有する９８．２０ｋｇのポリエチレンオキシドを流動床造粒機ボウルに加える。パリペリドン量には、処理中の損失を補うために２．５％の製造過剰分が含まれる。次に、４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される７．２ｋｇのポリビニルピロリドンを５２．８ｋｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製する。５０ｋｇの結合剤溶液を噴霧することにより乾燥材料を流動床造粒する。次に、湿った顆粒を許容しうる水分含有量まで造粒機において乾燥させる。次に、乾燥顆粒を７メッシュスクリーンでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさで分類する。顆粒をトートタンブラーに移し、６０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして６００ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【００４０】
次に、プッシュ組成物を以下のように製造する：最初に、結合剤溶液を調製する。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される３０ｋｇのポリビニルピロリドンを２００．８ｋｇの水に溶解する。次に、１００ｋｇの塩化ナトリウムおよび５ｋｇの赤色酸化鉄を２１メッシュスクリーンでＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて大きさで分類する。次に、選別材料および３６８．５０ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒機ボウルに加える。乾燥材料を流動化させ、そして１９２ｋｇの結合剤溶液を粉末上に３ノズルから噴霧しながら混合する。顆粒を流動床チャンバーにおいて許容しうる水分レベルまで乾燥させる。被覆した顆粒を７メッシュスクリーンでＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて大きさで分類する。顆粒をトートタンブラーに移し、２４０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして１２００ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【００４１】
次に、第一および第二区画用のパリペリドン薬剤組成物とプッシュ組成物を３層錠剤に圧縮する。最初に、５０ｍｇのパリペリドン区画１組成物をダイキャビティーに加えて予圧し、次に５０ｍｇのパリペリドン区画２組成物をダイキャビティーに加えて予圧し、次に１００ｍｇのプッシュ組成物を加え、そして層を３／１６”縦径、深い凹形の３層配置に圧縮する。
【００４２】
３層配置にサブコートラミネートを被覆する。壁形成組成物は、９５％のヒドロキシエチルセルロースおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる５％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物を水に溶解して、８％の固溶体にする。約１０ｍｇのラミネートが各錠剤に適用されるまでパンコーターにおいて壁形成組成物を２層配置の上にそして周りに噴霧する。
【００４３】
３層配置に半透壁を被覆する。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する９９％のセルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）共溶媒に溶解して５％の固溶体にする。約４５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまでパンコーターにおいて壁形成組成物を２層配置の上にそして周りに噴霧する。
【００４４】
次に、２つの２５ミル（０．６４ｍｍ）出口通路を半透壁にレーザードリルで開けて薬剤層を投与システムの外側と連結する。４５℃および４５％の湿度で１４４時間乾燥させることにより残留溶媒を除き、続いて４５℃で約１時間で過剰の水分を除く。この製造によりもたらされる投与形態物は、２つの薬剤含有コアから漸増送達パターンで９ｍｇのパリペリドンを送達するように設計される。
【実施例４】
【００４５】
パリペリドンＯＲＯＳ製剤の血漿プロフィールの決定
投薬量および投与
ＲＩＳＰＥＲＩＤＡＬ(R)（イスペリドンＩＲ）商標リスペリドンを患者に投与した（これらの実施例において患者はヒト患者である）。リスペリドンの初回量は２ｍｇ／日であり、そして２日目に４ｍｇ／日まで増量した。ＥＲ  ＯＲＯＳパリペリドンの生物学的利用能はパリペリドンの経口溶液のものの約３０％であるので、４ｍｇのＩＲリスペリドンと血漿レベルに関して同等な用量として投与するために１２ｍｇのＥＲ  ＯＲＯＳパリペリドン用量を選択した。ＥＲ  ＯＲＯＳパリペリドンは、実施例１に記載のとおり実質的に製造した２ｍｇの錠剤として与えた。
【００４６】
各群における患者は、ウォッシュアウトおよび二重盲検処置期間の間毎朝、６個の２ｍｇカプセル剤からなる１日１回の経口用量を与えられた。研究薬剤は、約８：００ａ．ｍ．〜１０：００ａ．ｍ．の間に食べられる標準化朝食の直後に２００ｍＬの水でまっすぐな姿勢で座りながら投与された。
【００４７】
研究評価
患者は、研究に参加する前にウォッシュアウト期間を完了することが必要とされた。ウォッシュアウト期間を成功裏に完了しそして適格基準を満たし続けた患者は、３つの処置群の１つに同数で無作為に割り当てられた（２つの処置群の結果を本実施例において提供する）；（１）パリペリドンＯＲＯＳもしくは（２）リスペリドン即時放出。二重盲検処置段階（１〜６日目）の間に、研究薬剤は標準的な朝食の後に投与された。ウォッシュアウトおよび処置期間を包含する研究中の全ての食事は標準化され、２４時間当たり約２，５００Ｋｃａｌを有する通常のナトリウム食からなった。患者の総水分摂取量をモニターし、そして２４時間当たり３，０００ｍＬを越えないものであった。患者は、毎日３回以下のメチルキサンチン含有飲料（例えば、コーラ、茶、コーヒー）を飲むものであった。清涼飲料は、それらがキニーネもしくはカフェインを含有せずそして許される１日の総カロリー許可量を増やさない限り許された。チョコレート、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、ダイダイおよびキニーネ含有飲料を包含する他の食品は許されなかった。激しい身体活動は、研究中は許されなかった。
【００４８】
薬物動態学的評価
７日目の研究の終了まで二重盲検処置期間中の時点で、血漿におけるリスペリドン、パリペリドンおよび活性部分濃度の測定用に血液サンプルを得た。各処置群において、５ｍＬの静脈血サンプルを採取して約２〜３ｍＬの血漿を得た。収集スケジュールは、下記のとおりであった：
１日目、投与の直前に、そして投与後１、２、３、４、６、８、１２、１８および２２時間で：
２日〜５日目、投与の直前に、そして投与後２および２２時間で；
６日目、投与の直前に、そして投与後１、２、３、４、６、８、１２、１８、２２および２４時間で（７日目）。
【００４９】
リスペリドンおよびパリペリドンの血漿濃度は、質量分析／質量分析法に連結された有効な液体クロマトグラフィーを用いることにより決定した。
【００５０】
ＩＲリスペリドンを与えられた患者では、リスペリドンおよびパリペリドン濃度の合計として活性部分濃度を計算した。
【実施例５】
【００５１】
睡眠研究
目的：夜間の睡眠障害および日中の眠気は統合失調症にかかっている患者においてよく見られ、そして薬理学的処置で必ずしも効果的に対処されない患者にとって重大な懸念であり得る。パリペリドン持続放出錠剤（パリペリドンＥＲ）は、統合失調症にかかっている患者の６週の試験において有効でありそして良好な耐容性であることが示されている１〜
３、毎日１回の投与での、治験向精神薬／抗精神病薬である。睡眠構造の変化へのパリペリドンＥＲの効果（データセット１）は、統合失調症関連不眠症にかかっている患者において研究され、そしてこれらの結果の臨床的重要性は、統合失調症にかかっている患者における睡眠の質および日中の眠気の患者評価（ｐａｔｉｅｎｔ−ｒａｔｅｄ）変化（データセット２）によりさらに評価された。
【００５２】
方法：安定（データセット１）もしくは急性（データセット２）統合失調症のいずれかにかかっている患者における多施設二重盲検無作為プラセボ対照研究においてデータを集めた。データセット１（ｎ＝４２）においてパリペリドンＥＲ９ｍｇもしくはプラセボを２週間毎日投与した。睡眠ポリグラフ計（ＰＳＧ）変数をベースラインおよび終点で評価した。他の睡眠尺度には、リーズ睡眠評価質問票（ＬＳＥＱ）が包含された。データセット２（ｎ＝１３２６）は、毎日パリペリドンＥＲ３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇもしくはプラセボでの３つの６週の研究１〜３からのプールしたデータの事後解析であった。パリペリドンＥＲカプセル剤を上記の実施例２および３に記載のとおり製造した。６ｍｇを投与する患者には２個の３ｍｇ錠剤を与えた。１２ｍｇを投与する患者には１個の３ｍｇそして１個の９ｍｇ錠剤を与えた。１５ｍｇを投与する患者には１個の９ｍｇおよび２個の３ｍｇの錠剤を与えた。患者は、睡眠の質（「過去７夜においてどのくらいよく眠ったか？」）および日中の眠気（「過去７日においてどのくらいの頻度で眠気を催したか？」）の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）評価を完了した。
【００５３】
結果：データセット１分析組（ｎ＝３６）は６７％の男性、平均±ＳＤ年齢＝３２．２ｙ±７．３、ベースライン平均±ＳＤ  ＰＡＮＳＳ合計スコア＝６２．９±１１．２、５８．７±４５．８分の持続睡眠への平均ＰＳＧ測定潜時、４９．９±４１．１分の入眠潜時および７６±１３．４％のベースライン平均睡眠効率指数（ＳＥＩ）により確かめられる不眠症の重症度からなった。パリペリドンＥＲでの処置は、持続睡眠への潜時（４１．９±２３．７分）および入眠潜時（３５．９±２０．６分）の減少を包含する、睡眠の臨床的にロバストなそして統計的に有意な改善をもたらした。ＳＥＩは改善され（７７．５±１５．６％）、総睡眠時間は増加し（３７０．４±７４．３分）、ステージＩＩ睡眠期間は増加し（２１９．３±５２．５分）、そしてＲＥＭ睡眠期間は増加した（８０．１±２４．６分）。パリペリドンＥＲは、徐波睡眠への有意な影響なしにであった。ＬＳＥＱスコアのいかなる変化についても統計的に有意な差は認められなかった。これらの結果の臨床的関連は、データセット２（ＩＴＴセット：ｎ＝１３０６、６２％の男性、平均±ＳＤ年齢＝３８．１ｙ±１０．９、ベースライン平均±ＳＤ  ＰＡＮＳＳ合計スコア＝９３．５±１１．８）により裏付けられた。パリペリドンＥＲの５つの用量は全て、ＶＡＳ評価により評定した場合に、プラセボと比較して睡眠の質の有意に大きな改善を与えた（平均±ＳＤベースライン／終点での変化：パリペリドンＥＲ３ｍｇ＝５６．４±２８．８／９．０±３４．５；パリペリドンＥＲ６ｍｇ＝５３．５±３０．３／１１．１±３３．７；パリペリドンＥＲ９ｍｇ＝５６．５±２８．７／１１．４±３３．０；パリペリドンＥＲ１２ｍｇ＝５５．７±２８．０／９．７±３３．７；パリペリドンＥＲ１５ｍｇ＝５３．２±２９．１／１１．３±３３．２；プラセボ＝５２．４±２９．３／０．６±３５．９［ｐ＜０．０５］）。有意な日中の眠気はパリペリドンＥＲ処置と関連しなかった（平均±ＳＤベースライン／終点での変化：パリペリドンＥＲ３ｍｇ＝２９．４±２６．６／−２．９±２８．１；パリペリドンＥＲ６ｍｇ＝２８．３±２５．１／−０．９±２７．９；パリペリドンＥＲ９ｍｇ＝３１．５±２７．３／−４．１±３２．４；パリペリドンＥＲ１２ｍｇ＝３２．５±２６．８／−２．９±３１．０；パリペリドンＥＲ１５ｍｇ＝３８．５±３０．３／−３．８±３４．５；プラセボ＝３２．３±２７．３／−３．０±３０．０［ｐ＜０．０５］）。
【００５４】
結論：これらの研究は、パリペリドンＥＲ処置が不眠症の処置に有効な治療と典型的に関連することが多い日中の眠気をもたらすかもしくは悪化させることなしに睡眠構造および
睡眠の継続ならびに患者に評定される睡眠の質の改善をもたらしたことを示唆する。
【００５５】
参考文献
１．Ｍａｒｄｅｒ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５；３０：Ｓ２００
２．Ｋａｎｅ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５；３０：Ｓ１９１−２
３．Ｄａｖｉｄｓｏｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  ２００６；８１：Ｓ４３
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】パリペリドンの即時放出形態物と比較した場合にＯＲＯＳ投与形態物のような制御放出投与形態物からのパリペリドンの比較的一定の血漿放出プロフィールのグラフ提示を提供する。１日目について示されるデータ点は、実施例４に記述されるように特定の時間間隔で測定される。２〜６日目についてはデータ点は投与後２および２２時間で測定され、そして各時点での各群からの結果の平均を構成する。６〜７日目の間に示されるパリペリドンのデータ点はその１日の間の複数の時点を示し、パリペリドンの血漿レベル濃度の日内変動を例示する。
【国際調査報告】
2009545514.tif 000002
2009545514.tif 000003
2009545514.tif 000004