(57)【要約】  本発明は、式(I)のベンズイミダゾールチオフェン化合物の調製方法を提供する。この方法で使用される中間生成物も、請求する。2009507022.tif 000487
2009507022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2009507022.tif 000461
[R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8およびHetからなる群から選択され、
Phは、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜3回置換されてもよいフェニルであり、
Hetは、その各々が、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜2回置換されてもよい、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜6員ヘテロアリールであり、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2または3であり、
各Q2は、同じかまたは異なっており、式
-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4
の基であるか、
あるいは隣接する2つのQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7および-NR7R8からなる群から選択され、これらが結合している炭素原子と共に、C5〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、フェニル、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に、0または1であり、
各Y1およびY2は、同じかまたは異なっており、独立に、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
各R2は、同じかまたは異なっており、独立に、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、
各R3およびR4は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化２】
2009507022.tif 000462
(式中、
環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各dは、0または1であり、
各eは、0、1、2、3または4であり、
各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3からなる群から選択される)
の基からなる群から選択され、
ここで、Q1が、bを1、cを0として定義される場合、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
ここで、Q2が、bbを1、ccを0として定義される場合、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1または2であり、
各R7および各R8は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される]
の化合物、
または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物
の調製方法であって、
a)式(VIII)
【化３】
2009507022.tif 000463
(式中、
R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび適切なカルボン酸保護基から選択され、
R11は、Hまたはトリイソプロピルシリル保護基である)
の化合物を環化し、
場合により、このトリイソプロピルシリル保護基を除去して式(I-A)
【化４】
2009507022.tif 000464
の化合物を調製する段階と、
b)場合により、式(I-A)の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
c)場合により、式(I-A)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む方法。
【請求項２】
式(VIII)
【化５】
2009507022.tif 000465
[式中、
nは、0、1、2または3であり、
各Q2は、同じかまたは異なっており、独立に、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、
あるいは隣接する2つのQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7および-NR7R8からなる群から選択され、これらが結合している炭素原子と共に、C5〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、フェニル、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、
Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
各R2は、同じかまたは異なっており、独立に、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、
各R4は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化６】
2009507022.tif 000466
(式中、
環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各dは、0または1であり、
各eは、0、1、2、3または4であり、
各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3からなる群から選択される)
の基からなる群から選択され、
Phは、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜3回置換されてもよいフェニルであり、
Hetは、その各々が、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜2回置換されてもよい、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜6員ヘテロアリールであり、
ここで、Q2が、bbを1、ccを0として定義される場合、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
fは、0、1または2であり、
各R7および各R8は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され、
R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび適切なカルボン酸保護基から選択され、
R11は、Hまたはトリイソプロピルシリル保護基である]
の化合物、
または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物
の調製方法であって、
式(VII)
【化７】
2009507022.tif 000467
(式中、PGは、トリイソプロピルシリル保護基である)
の化合物を還元する段階を含む方法。
【請求項３】
式(VII)
【化８】
2009507022.tif 000468
[式中、
nは、0、1、2または3であり、
各Q2は、同じかまたは異なっており、独立に、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、
あるいは隣接する2つのQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7および-NR7R8からなる群から選択され、これらが結合している炭素原子と共に、C5〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、フェニル、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、
Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
各R2は、同じかまたは異なっており、独立に、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、
各R4は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化９】
2009507022.tif 000469
(式中、
環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各dは、0または1であり、
各eは、0、1、2、3または4であり、
各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3からなる群から選択される)
の基からなる群から選択され、
Phは、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜3回置換されてもよいフェニルであり、
Hetは、その各々が、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜2回置換されてもよい、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜6員ヘテロアリールであり、
ここで、Q2が、bbを1、ccを0として定義される場合、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
fは、0、1または2であり、
各R7および各R8は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され、
R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび適切なカルボン酸保護基から選択され、
PGは、トリイソプロピルシリル保護基である]
の化合物、
または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物
の調製方法であって、
式(V)の化合物を、式(VI)
【化１０】
2009507022.tif 000470
の化合物と反応させる段階を含む方法。
【請求項４】
式(I)
【化１１】
2009507022.tif 000471
[式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8およびHetからなる群から選択され、
Phは、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜3回置換されてもよいフェニルであり、
Hetは、その各々が、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜2回置換されてもよい、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜6員ヘテロアリールであり、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、bおよびcは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、aまたはbの少なくとも1つが1であり、
nは、1、2または3であり、
各Q2は、同じかまたは異なっており、独立に、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であり、
aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、
各Y1およびY2は、同じかまたは異なっており、独立に、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
各R2は、同じかまたは異なっており、独立に、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、
各R3およびR4は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化１２】
2009507022.tif 000472
(式中、
環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各dは、0または1であり、
各eは、0、1、2、3または4であり、
各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3からなる群から選択される)
の基からなる群から選択され、
ここで、Q1が、bを1、cを0として定義される場合、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
ここで、Q2が、bbを1、ccを0として定義される場合、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1または2であり、
各R7および各R8は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される]
の化合物、
または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物
の調製方法であって、
a)式(XXIII)
【化１３】
2009507022.tif 000473
(式中、
Q4は、式-O-(R2)c-R3a、-O-Si(アルキル)3、または-O-(R2)c-Si(アルキル)3の基であり、
(式中、cは1であり、
R3aは、式(iii)
【化１４】
2009507022.tif 000474
(式中、環Bは、フェニルまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2もしくは3つ含有する5〜6員ヘテロアリールである)
の基である)
R12はメチルである)
の化合物を環化して、
式(I-G)
【化１５】
2009507022.tif 000475
の化合物を調製する段階と、
b)場合により、式(I-G)の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
c)場合により、式(I-G)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む方法。
【請求項５】
式(XXIII)
【化１６】
2009507022.tif 000476
[式中、
nは、1、2または3であり、
各Q2は、同じかまたは異なっており、独立に、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であり、
aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、
各Y2は、同じかまたは異なっており、独立に、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
各R2は、同じかまたは異なっており、独立に、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、
各R4は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化１７】
2009507022.tif 000477
(式中、
環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各dは、0または1であり、
各eは、0、1、2、3または4であり、
各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3からなる群から選択される)
の基からなる群から選択され、
ここで、Q2が、bbを1、ccを0として定義される場合、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
fは、0、1または2であり、
各R7および各R8は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され、
Q4は、式-O-(R2)c-R3a、-O-Si(アルキル)3、または-O-(R2)c-Si(アルキル)3の基であり、
(式中、cは1であり、
R3aは、式(iii)
【化１８】
2009507022.tif 000478
(式中、環Bは、フェニルまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ含有する5〜6員ヘテロアリールである)
の基である)
R12はメチルである]
の化合物、
または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式(XXII)
【化１９】
2009507022.tif 000479
の化合物を還元する段階を含む、請求項5に記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
式(XXII)
【化２０】
2009507022.tif 000480
[式中、
nは、1、2または3であり、
各Q2は、同じかまたは異なっており、独立に、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であり、
aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、
各Y2は、同じかまたは異なっており、独立に、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
各R2は、同じかまたは異なっており、独立に、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、
各R4は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化２１】
2009507022.tif 000481
(式中、
環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各dは、0または1であり、
各eは、0、1、2、3または4であり、
各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3からなる群から選択される)
の基からなる群から選択され、
ここで、Q2が、bbを1、ccを0として定義される場合、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
fは、0、1または2であり、
各R7および各R8は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され、
Q4は、式-O-(R2)c-R3a、-O-Si(アルキル)3、または-O-(R2)c-Si(アルキル)3の基であり、
(式中、cは1であり、
R3aは、式(iii)
【化２２】
2009507022.tif 000482
(式中、環Bは、フェニルまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ含有する5〜6員ヘテロアリールである)
の基である)
R12はメチルである]
の化合物、
または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式(XX)の化合物を式(XXI)の化合物と反応させる段階を含む、請求項7に記載の化合物の調製方法:
【化２３】
2009507022.tif 000483
(式中、R13はハライドであるかまたはO-トリフレートである)。
【請求項９】
式(XXIII)の化合物を環化する前記段階(a)が、式(XXIII-A)
【化２４】
2009507022.tif 000484
(式中、R14は、適切なフェノール保護基である)
の化合物を環化することを含む、請求項4に記載の方法。
【請求項１０】
式(XXIII)の化合物を環化する前記段階(a)が、式(XXIII-B)
【化２５】
2009507022.tif 000485
(式中、Halは、Cl、BrまたはIであり、
R15は、Hまたは-O-R14である)
の化合物を環化することを含む、請求項4に記載の方法。
【請求項１１】
式(XXIII)の化合物を環化する前記段階(a)が、式(XXXII)
【化２６】
2009507022.tif 000486
の化合物を環化することを含む、請求項4に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾールチオフェン化合物の新規の調製方法に関する。本発明の方法を使用して調製し得るベンズイミダゾールチオフェン化合物は、該化合物を含有する医薬製剤、この治療的使用およびこれを調製する他の方法と併せて、GlaxoSmithKlineに対して2003年8月4日に出願された国際特許出願第PCT/US03/24272号に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式(I)
【化１】
2009507022.tif 000003
【０００３】
[式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8およびHetからなる群から選択され、
Phは、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜3回置換されてもよいフェニルであり、
Hetは、その各々が、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜2回置換されてもよい、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜6員ヘテロアリールであり、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2または3であり、
各Q2は、同じかまたは異なっており、独立に、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、
あるいは隣接する2つのQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7および-NR7R8からなる群から選択され、これらが結合している炭素原子と共に、C5〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、フェニル、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、
各Y1およびY2は、同じかまたは異なっており、独立に、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
各R2は、同じかまたは異なっており、独立に、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、
各R3およびR4は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化２】
2009507022.tif 000004
【０００４】
(式中、
環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各dは、0または1であり、
各eは、0、1、2、3または4であり、
各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3からなる群から選択される)
の基からなる群から選択され、
ここで、Q1が、bを1、cを0として定義される場合、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
ここで、Q2が、bbを1、ccを0として定義される場合、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1または2であり、
各R7および各R8は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される]
の化合物、
または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物
の調製方法を提供する。
【０００５】
第1の態様によれば、本発明は、上記の式(I)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
a)式(VIII)
【化３】
2009507022.tif 000005
【０００６】
(式中、
R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび適切なカルボン酸保護基から選択され、
R11は、Hまたはトリイソプロピルシリル保護基である)
の化合物を環化し、
場合により、このトリイソプロピルシリル保護基を除去して式(I-A)
【化４】
2009507022.tif 000006
【０００７】
の化合物を調製する段階と、
b)場合により、式(I-A)の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
c)場合により、式(I-A)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む方法を提供する。
【０００８】
第2の態様によれば、本発明は、
式(VIII)
【化５】
2009507022.tif 000007
【０００９】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)
の化合物の調製方法であって、
式(VII)
【化６】
2009507022.tif 000008
【００１０】
(式中、PGは、トリイソプロピルシリル保護基である)
の化合物を還元する段階を含む
方法を提供する。
【００１１】
第3の態様によれば、本発明は、式(VII)
【化７】
2009507022.tif 000009
【００１２】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)
の化合物の調製方法であって、
式(V)の化合物を、式(VI)
【化８】
2009507022.tif 000010
【００１３】
の化合物と反応させる段階を含む
方法を提供する。
【００１４】
第4の態様によれば、本発明は、nを1、2または3とし、全ての他の変数を上記で定義した通りとする上記の式(I)の化合物、または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物の調製方法を提供する。この方法は、式(XXIII)
【化９】
2009507022.tif 000011
【００１５】
[式中、
Q4は、式-O-(R2)c-R3a、-O-Si(アルキル)3、または-O-(R2)c-Si(アルキル)3の基であり、
(式中、cは1であり、
R3aは、式(iii)
【化１０】
2009507022.tif 000012
【００１６】
(式中、環Bは、フェニルまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ含有する5〜6員ヘテロアリールである)
の基である)
R12はメチルである]
の化合物を環化して、
式(I-G)
【化１１】
2009507022.tif 000013
【００１７】
の化合物を調製する段階と、
b)場合により、式(I-G)の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
c)場合により、式(I-G)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む。
【００１８】
第5の態様によれば、本発明は、式(XXIII)
【化１２】
2009507022.tif 000014
【００１９】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)
の化合物を提供する。
【００２０】
第6の態様によれば、本発明は、上記の式(XXIII)の化合物の調製方法を提供する。この方法は、式(XXII)
【化１３】
2009507022.tif 000015
【００２１】
の化合物を還元する段階を含む。
【００２２】
第7の態様によれば、本発明は、式(XXII)
【化１４】
2009507022.tif 000016
【００２３】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)
の化合物を提供する。
【００２４】
第8の態様によれば、本発明は、上記の式(XXII)の化合物の調製方法を提供する。この方法は、式(XX)の化合物を、式(XXI)の化合物とカップリングさせる段階を含む:
【化１５】
2009507022.tif 000017
【００２５】
(式中、R13は、ハライドであるかまたはO-トリフレートである)。
【００２６】
第9の態様によれば、本発明は、nを1、2もしくは3とし、全ての他の変数を上記で定義した通りとする上記の式(I)の化合物、または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物の調製方法を提供する。この方法は、式(XXIII-A)
【化１６】
2009507022.tif 000018
【００２７】
(式中、R14は、適切なフェノール保護基である)
の化合物を環化する段階を含む。
【００２８】
第10の態様によれば、本発明は、nを1、2もしくは3とし、全ての他の変数を上記で定義した通りとする上記の式(I)の化合物、または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物の調製方法を提供する。この方法は、式(XXIII-B)
【化１７】
2009507022.tif 000019
【００２９】
(式中、Halは、Cl、BrまたはIであり、
R15は、Hまたは-O-R14である)
の化合物を環化する段階を含む。
【００３０】
別の態様では、本発明は、nを1、2もしくは3とし、全ての他の変数を上記で定義した通りとする式(I)の化合物、または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物の調製方法を提供する。この方法は、式(XXXII)
【化１８】
2009507022.tif 000020
【００３１】
の化合物を環化する段階を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本明細書で使用する場合、「式(I)の化合物」は、式(I)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を意味する。同様に、例えば式(III)および(VIII)の化合物などの単離可能な中間生成物に関して、語句「式(番号)の化合物」は、該式を有する化合物および医薬として許容可能なその塩または溶媒和物を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」(および「アルキレン」)は、炭素原子を1〜8個含有する直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。本明細書で使用する場合の「アルキル」の例には、以下のものに限らないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびtert-ブチルが挙げられる。本明細書で使用する場合の「アルキレン」の例には、以下のものに限らないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンが挙げられる。「アルキル」は、置換アルキルも包含する。アルキル基は、ハロゲンで1回または複数回置換されてもよい。したがって、用語「アルキル」は、他のハロゲン化アルキルの中からトリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルを包含する。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、(異なる原子数を特定しない場合)2〜8個の炭素原子および少なくとも1つ、最大3つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。本明細書で使用する場合の「アルケニル」の例には、これに限らないが、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。「アルケニル」は、置換アルケニルも包含する。アルケニル基は、ハロゲンで1回または複数回置換されてもよい。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、(異なる原子数を特定しない場合)2〜8個の炭素原子および少なくとも1つ、最大3つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。本明細書で使用する場合の「アルキニル」の例には、これに限らないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。「アルキニル」は、置換アルキニルも包含する。アルキニル基は、ハロゲンで1回または複数回置換されてもよい。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、(異なる原子数を特定しない場合)3〜8個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合を有しない非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルキル」には、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。「シクロアルキル」は、置換シクロアルキルも包含する。シクロアルキルは、ハロ、C1〜3アルキル(ハロアルキル、例えばペルフルオロアルキルを含めた)、-OH、-O-C1〜3アルキル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって、任意の利用できる炭素上で置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基には、C3〜6シクロアルキルおよび置換C3〜6シクロアルキルが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、(異なる原子数を特定しない場合)3〜8個の炭素原子および最大3つの炭素-炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルケニル」には、例として、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。「シクロアルケニル」は、置換シクロアルケニルも包含する。シクロアルケニルは、ハロ、C1〜3アルキル(ハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキルを含めた)、-OH、-O-C1〜3アルキル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって、任意の利用できる炭素上で置換されてもよい。
【００３８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合の用語「オキソ」は、NまたはSが複素環またはヘテロアリール環の原子である-N-オキシド、スルホンおよびスルホキシドと同様に、炭化水素環(即ち、シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリール環)の炭素原子に直接結合した=O基を指す。
【００４０】
用語「アリール」は、(異なる原子数を特定しない場合)6〜13個の炭素原子および少なくとも1つの芳香環を有する単環式炭素環基および縮合二環式炭素環基を指す。特定のアリール基の例には、これに限らないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本発明による特定のアリール基の1つはフェニルである。
【００４１】
用語「複素環」および「複素環式」は、特定の員数を有し、(ヘテロ原子の異なる数を特定しない場合)N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3または4つ含有する、非芳香族の飽和または不飽和単環式基および非芳香族の飽和または不飽和縮合二環式基を指す。特定の複素環式基の例には、以下のものに限らないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、テトラヒドロピラン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン(dioxalane)、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が芳香族であって、特定の員数を有し、(ヘテロ原子の異なる数を特定しない場合)N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3または4つ含有する単環式芳香族基および縮合二環式基を指す。特定のヘテロアリール基の例には、以下のものに限らないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールが挙げられる。
【００４３】
複素環式基およびヘテロアリール基の状態としての用語「員」(およびこの異形、例えば、「員の」)は、環を形成する、炭素とN、Oおよび/またはSのヘテロ原子との全原子を指す。したがって、6員複素環の例はピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「場合により」は、その後に記載する事象(複数も)は生じる場合または生じない場合があることを意味し、生じる事象(複数も)と生じない事象との双方を含む。
【００４５】
本発明は、式(I)
【化１９】
2009507022.tif 000021
【００４６】
[式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8およびHetからなる群から選択され、
Phは、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、
-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜3回置換されてもよいフェニルであり、
Hetは、その各々が、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CNおよび-N3からなる群から選択される置換基で1〜2回置換されてもよい、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2、3もしくは4つ有する5〜6員ヘテロアリールであり、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、aまたはbの少なくとも1つが1であり、
nは、0、1、2または3であり、
各Q2は、同じかもしくは異なっており、独立に、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、
あるいは隣接する2つのQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7および-NR7R8からなる群から選択され、これらが結合している炭素原子と共に、C5〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、フェニル、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1であり、
各Y1およびY2は、同じかまたは異なっており、独立に、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
各R2は、同じかまたは異なっており、独立に、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、
各R3およびR4は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化２０】
2009507022.tif 000022
【００４７】
(式中、
環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各dは、0または1であり、
各eは、0、1、2、3または4であり、
各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3からなる群から選択される)
の基からなる群から選択され、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、
-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1または2であり、
各R7および各R8は、同じかまたは異なっており、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される]
の化合物、
ならびに医薬として許容可能なその塩および溶媒和物
の新規の調製方法を提供する。
【００４８】
一実施形態では、式(I)の化合物は、R1が、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-R2-OR7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)NR7R8、-CN、およびHet、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択されると定義される。一実施形態では、式(I)の化合物は、R1が、-C(O)R7、-CO2R7、-C(S)NR7R8、Het、および-C(O)NR7R8、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択されると定義される。一実施形態では、式(I)の化合物は、R1が、-C(O)R7、-CO2R7および-C(O)NR7R8、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択されると定義される。特定の一実施形態では、R1は、-CO2R7および-C(O)NR7R8、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態では、R1は-CO2R7である。一実施形態では、R1は-C(O)NR7R8である。
【００４９】
R1を定義する基の具体例には、以下のものに限らないが、-C(O)H、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)(アルキル)、-C(O)NH(Et-OH)、-C(O)NH(ベンジル)、-C(O)NH(フェニル)、-CH2OH、-C(S)NH2、-CN、および-テトラゾール、またはこれらの任意のサブセットが挙げられる。特定の一実施形態では、R1は、-CO2Hおよび-C(O)NH2からなる群から選択される。
【００５０】
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基として定義される。
【００５１】
前述の式では、a、bおよびcは、同じかまたは異なっており、各々独立に0または1である。
【００５２】
一実施形態では、Q1は、aが0であると定義される。aが1であり、したがって(R2)a基が存在する場合の実施形態では、R2は、通常、アルキレンまたはアルケニレン、より具体的にはアルキレンである。特定の一実施形態では、Q1は、aが1であり、(R2)aがC1〜3アルキレンであると定義される。
【００５３】
一実施形態では、式(I)の化合物中のQ1は、bが1であり、したがってY1が存在すると定義される。このような一実施形態では、Y1は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-から選択される。特定の一実施形態では、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、および-N(R7)C(O)-、またはこれらの任意のサブセットから選択される。別の特定の実施形態では、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OS(O)2-、-N(R7)S(O)2-、および-N(R7)C(O)-、またはこれらの任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、bは1であり、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-もしくは-OS(O)2-、またはこれらの任意のサブセットである。特定の一実施形態では、bは1であり、Y1は-O-である。別の特定の実施形態では、bは1であり、Y1は、-N(R7)-である(また、一実施形態では、R7は、Hまたはアルキルであり、より具体的にはHである)。別の特定の実施形態では、bは1であり、Y1は-C(O)-である。別の特定の実施形態では、bは1であり、Y1は-OS(O)2-である。
【００５４】
式Q1中の変数cは、0または1となり得る。一実施形態では、cは1である。このような一実施形態では、(R2)cは、アルキレンまたはアルケニレンであり、より具体的にはアルキレンである。特定の一実施形態では、Q1は、c が1であり、(R2)cがC1〜3アルキレンであると定義される。
【００５５】
本発明の一実施形態では、式(I)の化合物は、Q1により示される位置で、ある置換基を含むと定義され、したがって、a、bおよびcが全て0のときR3がHではないと定義される。特定の一実施形態では、本発明の化合物は、aまたはbの少なくとも1つが1であると定義される。特定の一実施形態では、Q1は、bとcが双方とも1であると定義される。特定の一実施形態では、Q1は、aが0であり、bとcが双方とも1であると定義される。
【００５６】
b、Y1およびcの定義と矛盾せずに、R3基は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化２１】
2009507022.tif 000023
【００５７】
の基からなる群から選択できる。
【００５８】
特定の一実施形態では、R3は、式(ii)の基である。
【００５９】
式(ii)中の
【化２２】
2009507022.tif 000024
【００６０】
は、本明細書では「環A」と称する。環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。Q1中、環Aは、任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介してR2、Y1(cが0である場合)またはチオフェン環(a、bおよびcが0である場合)と結合し得る。一実施形態では、Q1は、R3が式(ii)の基であり、環Aが、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールから選択されると定義される。一実施形態では、Q1は、R3が式(ii)の基であり、環Aが、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールから選択されると定義される。特定の一実施形態では、Q1は、R3が式(ii)の基であり、環Aが、アリールおよびN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールから選択されると定義される。
【００６１】
一実施形態では、Q1は、R3が式(ii)の基であり、環Aは、シクロアルキル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ピリジル、
【化２３】
2009507022.tif 000025
【００６２】
またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択されると定義される。特定の一実施形態では、環Aは、フェニル、チオフェン、チアゾールおよびピリジル、またはこれらの任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、環Aはフェニルである。特定の一実施形態では、環Aはピリジルである。
【００６３】
式(I)の化合物中のQ1を定義する基の、より具体的な特定例は、
【化２４】
2009507022.tif 000026
【００６４】
またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【００６５】
Q1を定義する一特定基は、
【化２５】
2009507022.tif 000027
【００６６】
である。
【００６７】
特定の一実施形態では、Q1は、
【化２６】
2009507022.tif 000028
【００６８】
である。
【００６９】
特定の一実施形態では、Q1は、
【化２７】
2009507022.tif 000029
【００７０】
である。
【００７１】
特定の一実施形態では、Q1は、
【化２８】
2009507022.tif 000030
【００７２】
である。
【００７３】
特定の一実施形態では、Q1は、
【化２９】
2009507022.tif 000031
【００７４】
である。
【００７５】
一実施形態では、式(I)の化合物は、R3が式(ii)の基であり、dが0または1であると定義される。R3が式(ii)の基であり、dが1である場合の特定の実施形態では、R2はC1〜3アルキレンである。一実施形態では、dは0である。
【００７６】
式(I)の化合物が、R3が式(ii)の基であると定義される場合の一実施形態では、eは0、1、2または3である。特定の一実施形態では、eは0または1である。一実施形態では、eは1である。一実施形態では、eは2である。
【００７７】
式(I)の化合物が、R3が式(ii)の基であると定義される場合の一実施形態では、各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-SO2Ph、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNおよび-N3、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態では、R3が式(ii)の基であり、各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、ハロ、-OR7、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2および-N3またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態では、R3が式(ii)の基であり、各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、ハロ、-OR7、-NR7R8および-NO2、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態では、R3が式(ii)の基であり、各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、ハロ、-OR7および
-NO2、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【００７８】
より具体的には、R3が式(ii)の基である場合の一実施形態では、各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、O-メチル、O-ジフルオロメチル、O-トリフルオロメチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)アルキル、-NH(シクロプロピル)、-NHSO2-メチル、-NO2、および-N3、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【００７９】
一実施形態では、Q1は、bが1でありcが0である場合、R3が、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3でないように定義される。
【００８０】
一実施形態では、nは、1もしくは2またはこれらの任意のサブセットである。
【００８１】
各Q2は、同じかまたは異なっており、独立に、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基である。Q2は、(式(I)中で番号付けした)ベンズイミダゾール環のC-4、C-5、C-6およびC-7位の任意の1つまたは複数の位置で結合し得る。一実施形態では、nは1であり、Q2はC-5にある。一実施形態では、nは1であり、Q2はC-6にある。一実施形態では、nは2であり、Q2基は、ベンズイミダゾールのC-5およびC-6位の各々で結合する。
【００８２】
前述の式では、aa、bbおよびccは、同じかまたは異なっており、各々独立に、0または1である。
【００８３】
一実施形態では、aaは0であり、したがって(R2)aa基は存在しない。aaが1である場合の実施形態では、(R2)aaは、通常、アルキレンまたはアルケニレン、より具体的にはアルキレンである。特定の一実施形態では、Q2は、aaが1であり、(R2)aaがC1〜3アルキレンであると定義される。
【００８４】
一実施形態では、式(I)の化合物は、bbが0であると定義される。別の実施形態では、式(I)の化合物中のQ2は、bbが1であり、したがってY2が存在すると定義される。このような一実施形態では、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-から選択される。特定の一実施形態では、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および-N(R7)C(O)N(R7)-、またはこれらの任意のサブセットから選択される。別の特定の実施形態では、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-、またはこれらの任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-CO-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、および-N(R7)C(O)-、またはこれらの任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、Q2は、bbが1であり、Y2が-O-であると定義される。特定の一実施形態では、Q2は、bbが1であり、Y2が-S(O)f-であり、より具体的にはfが2であると定義される。別の特定の実施形態では、bbは1であり、Y2は-N(R7)-であり、R7は、Hまたはアルキルであり、より具体的にはHである。別の特定の実施形態では、bbは1であり、Y2は-CO-である。別の特定の実施形態では、bbは1であり、Y2は-C(O)N(R7)-である。別の特定の実施形態では、bbは1であり、Y2は-N(R7)C(O)-である。別の特定の実施形態では、bbは1であり、Y2は-SO2N(R7)-である。
【００８５】
式Q2中の変数ccは、0または1となり得る。一実施形態では、ccは1である。このような一実施形態では、(R2)ccは、アルキレンまたはアルケニレンであり、より具体的にはアルキレンである。特定の一実施形態では、Q2は、ccが1であり、(R2)ccがC1〜3アルキレンであると定義される。
【００８６】
bb、Y2およびccの定義と矛盾せず、R4基は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)
【化３０】
2009507022.tif 000032
【００８７】
の基からなる群から選択できる。
【００８８】
一実施形態では、Q2を定義する際のR4は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)NR7R8、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3および式(ii)の基、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態では、R4は、H、ハロ、アルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、および式(ii)の基、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態では、R4は、H、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8、および式(ii)の基、またはこれらの任意のサブセットから選択される。
【００８９】
特定の一実施形態では、R4は式(ii)の基である。R4が式(ii)の基である場合の実施形態では、環Aは、C5〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。R4が式(ii)の基である場合の一実施形態では、環Aは、C5〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。Q2中、環Aは、任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介してR2、Y2(ccが0である場合)またはベンズイミダゾール(aa、bbおよびccが0である場合)と結合し得る。一実施形態では、Q2は、R4が式(ii)の基であり、環Aが、アリール、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環ならびにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員ヘテロアリールから選択されると定義される。特定の一実施形態では、Q2は、R4が式(ii)の基であり、環Aが、アリールおよびN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ有する5〜10員複素環から選択されると定義される。
【００９０】
一実施形態では、Q2は、R4が式(ii)の基であり、環Aが、シクロアルキル、オキセタン、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、イミダゾリジノン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン、およびピリジルまたはこれらの任意のサブセットからなる群から選択されると定義される。特定の一実施形態では、Q2は、R4が式(ii)の基であり、環Aは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ピロリジノン、イミダゾリジノン、ピリジル、ピラゾール、ピリミジン、ヘキサヒドロアザピン、ヘキサヒドロジアゼピン、およびピロリジン、またはこれらの任意のサブセットから選択されると定義される。
【００９１】
より具体的には、一実施形態では、各R4は、同じかまたは異なっており、独立に、H、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、iso-ブチル、t-ブチル、エテニル、プロペニル、アセチレン、O-メチル、O-トリフルオロメチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-SO2-メチル、-SO2NH2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NH(シクロプロピル)、-NHC(O)-メチル、-NHC(O)NH2、-NHSO2-メチル、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ピロリジノン、イミダゾリジノン、ピリジル、ピラゾール、ピリミジン、ヘキサヒドロアザピン、ヘキサヒドロジアゼピンおよびピロリジン、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【００９２】
式(I)の化合物中のQ2を定義する基の、より具体的な特定例は、ハロ、アルキル(例:-CF3)、
【化３１】
2009507022.tif 000033
【００９３】
からなる群から選択される。
【００９４】
一実施形態では、Q2は-O-アルキルである。特定の一実施形態では、Q2はハロである。特定の一実施形態では、Q2は、
【化３２】
2009507022.tif 000034
【００９５】
である。
【００９６】
一実施形態では、式(I)の化合物は、R4が式(ii)の基であり、dが0または1であると定義される。R4が式(ii)の基でありdが1である場合の特定の実施形態では、R2はC1〜3アルキレンである。一実施形態では、dは0である。
【００９７】
式(I)の化合物が、R4が式(ii)の基であると定義される場合の一実施形態では、eは0、1、2または3である。特定の一実施形態では、eは0または1である。一実施形態では、eは0である。一実施形態では、eは1である。一実施形態では、eは2である。
【００９８】
式(I)の化合物が、R4が式(ii)の基であると定義される場合の一実施形態では、各R6は同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8および-N(R7)S(O)2R8、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態では、各R6は同じかまたは異なっており、独立に、H、ハロ、アルキル、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8および-NR7R8、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【００９９】
より具体的には、一実施形態では、各R6は、同じかまたは異なっており、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、iso-ブチル、t-ブチル、エテニル、プロペニル、シクロプロピル、ピリミジル、-C(O)-アルキル、-CO2-アルキル、-C(O)NH2、アセチレン、オキソ、O-メチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-SO2-メチル、-SO2NH2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)アルキル、-NH(シクロプロピル)および-NHSO2-メチル、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【０１００】
本発明の別の実施形態では、隣接する2つのQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7および-NR7R8からなる群から選択され、これらと結合している炭素原子と共に、C5〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、フェニル、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜6員ヘテロアリールを形成する。「隣接する2つのQ2基」とは、2つのQ2基が、隣接する炭素原子(例:C-5およびC-6)と結合していることを意味する。例えば、一実施形態では、隣接する2つのQ2基は、-OR7であり、これらと結合している原子と共に、
【化３３】
2009507022.tif 000035
【０１０１】
などの複素環式基を形成する。
【０１０２】
別の実施形態では、隣接する2つのQ2基は、アルキルであり、これらが結合している原子と共に、
【化３４】
2009507022.tif 000036
【０１０３】
などのシクロアルキル基を形成する。
【０１０４】
別の実施形態では、隣接する2つのQ2基は、それぞれ、-OR7および
-NR7R8と定義され、これらが結合している原子と共に、
【化３５】
2009507022.tif 000037
【０１０５】
などの複素環式基を形成する。
【０１０６】
これらの例から、当業者は、追加の実施形態を容易に確認できる。式(I)の化合物は、nが2であるとき、隣接する2つのQ2基が、これらと結合している原子と共に、C5〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、フェニル、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜7員複素環、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2つ有する5〜6員ヘテロアリールを形成しないと定義されることが好ましい。
【０１０７】
一実施形態では、Q2は、bbが1であり、ccが0であるとき、R4が、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CNまたは-N3ではないように定義される。
【０１０８】
一実施形態では、R5は、H、ハロ、アルキル、-NR7R8および-S(O)fR7、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。別の実施形態では、R5は、H、ハロ、アルキルおよび-NR7R8、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態では、R5はHである。特定の一実施形態では、R5は-NH2である。
【０１０９】
より具体的には、一実施形態では、R5は、H、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-S-メチル、-SO2-メチルおよび-NH2、またはこれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【０１１０】
本発明の方法は、式(Ia)
【化３６】
2009507022.tif 000038
【０１１１】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)
の化合物、ならびに医薬として許容可能なその塩および溶媒和物を調製するのに有用である。
【０１１２】
一実施形態では、本発明の方法は、式(Ib)
【化３７】
2009507022.tif 000039
【０１１３】
(式中、各R9は、同じかまたは異なっており、H、ハロおよびアルキルから選択され、全ての他の変数は、上記で定義した通りである)
の化合物、ならびに医薬として許容可能なその塩および溶媒和物を調製するのに有用である。
【０１１４】
一実施形態では、本発明の方法は、式(Ic)
【化３８】
2009507022.tif 000040
【０１１５】
(式中、
＊は、キラル炭素を示し、全ての他の変数は、上記で定義した通りである)
の化合物を調製するのに有用である。
【０１１６】
特定の一実施形態では、キラル炭素の立体化学はRである。
【０１１７】
特定の好ましい実施形態では、本発明の方法は、式(Id)
【化３９】
2009507022.tif 000041
【０１１８】
(式中、
＊は、キラル炭素を示し、全ての他の変数は、上記で定義した通りである)
の化合物を調製するのに有用である。
【０１１９】
特定の一実施形態では、キラル炭素の立体化学はRである。
【０１２０】
本発明が、先に定義した特定の基の全ての組合せおよびサブセットを含むことは理解されるべきである。
【０１２１】
本発明の方法を使用して合成し得る、式(I)の特定の化合物は、以下の実施例の項に記載されている。
【０１２２】
医薬として許容可能な、式(I)の化合物の塩には、第4級アンモニウム塩と同様に、医薬として許容可能な無機または有機の酸または塩基から形成される従来の塩が挙げられる。適切な酸性塩のより具体的な例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルモ酸(palmoic)、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシレート)、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロ酸(steroic)、タンニン酸などが挙げられる。
【０１２３】
シュウ酸などの他の酸は、これら自体医薬として許容可能ではないが、本発明の化合物および医薬として許容可能なその塩を得る際の中間生成物として有用な塩を調製するのに有用となり得る。適切な塩基性塩のより具体的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよびプロカインの塩が挙げられる。
【０１２４】
本明細書で使用される場合の用語「溶媒和物」は、溶質(式(I)の化合物)および溶媒により形成される多様な化学量論組成の複合体を指す。溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、または酢酸が挙げられる。
【０１２５】
医薬として許容可能な、式(I)の化合物の塩および溶媒和物の調製方法は、当技術分野では常法である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practiceを参照されたい。
【０１２６】
当業者であれば明らかであろうが、式(I)の化合物を調製するための下記の方法では、特定の中間生成物が、医薬として許容可能なこの化合物の塩または溶媒和物の形態となり得る。式(I)の化合物を調製する方法で採用される任意の中間生成物に適用されるこれらの用語は、式(I)の化合物に関して上記したものと同じ意味を有する。医薬として許容可能な、このような中間生成物の塩または溶媒和物の調製方法は、当業者に知られており、医薬として許容可能な、式(I)の化合物の塩および溶媒和物の調製方法に類似している。
【０１２７】
式(I)の化合物に関する医薬組成物および治療用途は、その主題の全体を参照により本明細書に組み込んだ、2004年2月19日にGlaxoSmithKlineに対して公開されたPCT公開第WO04/014899号に記載されている。
【０１２８】
本発明の方法が、式(I)の化合物の位置選択的合成を可能にすることは有利である。従来の合成法は、更なる分離を必要とする位置異性体の混合物を生じることが多かった。本発明の方法は、より直接的で効率的な経路を経て所望の位置異性体を作製するため、利用する資源がより少なく、収率が向上する。より効率的な方法が、商業規模バッチの大規模生産に有利となるのは明らかである。
【０１２９】
一実施形態では、式(I)の化合物は、以下のスキーム1
【化４０】
2009507022.tif 000042
【０１３０】
(式中、
R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび適切なカルボン酸保護基から選択され、
PGは、トリイソプロピルシリル(TIPS)保護基であり、
R11は、Hまたはトリイソプロピルシリル保護基であり、
全ての他の変数は、上記で定義した通りである)
に概要を記載した位置選択的合成方法によって有利に調製できる。
【０１３１】
式(I-A)の化合物は、以下に記載の技術および当技術分野で常用されている技術を使用して、医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換するか、あるいは式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換し得る。
【０１３２】
一般に、式(I)(全ての式および全ての変数は、上記で定義した)の化合物の調製方法は、
a)式(VIII)の化合物を環化し、場合によりトリイソプロピルシリル保護基を除去することにより、式(I-A)の化合物を調製する段階と、
b)場合により、式(I-A)の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
c)場合により、式(I-A)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む。
【０１３３】
より具体的には、式(I)の化合物は、適切な環化剤で式(VIII)の化合物を環化し、場合によりトリイソプロピルシリル保護基を除去することにより式(I-A)の化合物を調製することによって調製できる:
【化４１】
2009507022.tif 000043
【０１３４】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１３５】
適切な環化剤は、有機合成の当業者であれば明らかであろうが、これには、場合により、例えばp-トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸触媒の存在下での、例えばトリエチルオルトホルメートまたはトリメチルオルトホルメートが挙げられる。一実施形態では、環化剤はトリエチルオルトホルメートである。式(VIII)の化合物と環化剤との反応が、希釈せずに、約25℃〜約100℃の温度で行い得ることは有利である。一実施形態では、この反応は、約90℃〜95℃の温度で行う。
【０１３６】
化合物(VIII)のR11がトリイソプロピルシリル保護基である場合の実施形態では、環化段階の後、トリイソプロピルシリル保護基を除去することにより式(I-A)の化合物を調製する(トリイソプロピルシリル保護基の除去は、R11がHのときには不必要である)。トリイソプロピルシリル基は、この保護基を除去する従来技術を使用して除去できる。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994およびGreene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【０１３７】
化合物(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物を還元することによって調製できる:
【化４２】
2009507022.tif 000044
【０１３８】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１３９】
式(VII)の化合物を還元する段階は、このような化合物に適切な従来の還元技術を使用して行うことができる。特に、この還元は、水素雰囲気下での炭素上のパラジウムなどの条件を使用して達成し得る。この反応は、高圧での不活性溶媒中で行うことができる。適切な不活性溶媒には、以下のものに限らないが、エタノール、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。式(VII)の化合物の還元から、R11がHである場合の式(VIII)の化合物とR11がTIPSである場合の式(VIII)の化合物との双方が異なる量で生じる。必要に応じて、式(VIII)の化合物のTIPS保護基は、この段階で除去できる。TIPS基の除去は、上記のように達成することができ、これにより、式(VIII)の化合物の環化後の保護基の除去の必要はなくなる。
【０１４０】
式(VII)の化合物は、式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させることによって調製できる:
【化４３】
2009507022.tif 000045
【０１４１】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１４２】
式(V)の化合物と式(VI)の化合物との反応は、有機合成の分野で常用されているカップリング法を使用することによって行うことができる。適切なカップリング反応の例には、これに限らないが、パラジウム触媒クロスカップリング条件が挙げられる。パラジウム触媒クロスカップリング条件には、これに限らないが、適切な不活性溶媒中でのパラジウム源、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させることが挙げられる。適切なパラジウム源の例には、以下のものに限らないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、パラジウム(II)アセテート、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。適切なホスフィンリガンドの例には、以下のものに限らないが、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルおよび2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルが挙げられる。適切な塩基の例には、以下のものに限らないが、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムが挙げられる。適切な不活性溶媒の例には、以下のものに限らないが、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドおよび1,4-ジオキサンが挙げられる。この反応は、約50℃〜約100℃の温度で行うことができる。Yang, B.H.; Buchwald, S.L. Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 125-146を参照されたい。
【０１４３】
式(V)の化合物は、2つの方法のいずれかによって調製できる。第1の方法によれば、式(V)の化合物は、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で、式(IV)の化合物とヨウ素源とを低温で反応させることによって調製できる:
【化４４】
2009507022.tif 000046
【０１４４】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１４５】
この反応は、通常、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中で行われる。ヨウ素源は、固体のヨウ素またはテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中に溶解したヨウ素であってもよい。この反応は、通常、約-50℃未満の低温で行われる。一実施形態では、この反応は、約-60〜約-90℃の温度で行われる。
【０１４６】
式(V)の化合物を調製する第2の方法によれば、式(IV)の化合物を、塩化マグネシウムジイソプロピルアミドの存在下でヨウ素源と反応させる:
【化４５】
2009507022.tif 000047
【０１４７】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１４８】
この反応は、通常、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中で行われる。ヨウ素源は、固体のヨウ素またはテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中に溶解したヨウ素であってもよい。この反応が、周囲温度で行い得ることは有利である。
【０１４９】
式(IV)の化合物は、例えば、式(III)の化合物を塩化トリイソプロピルシリルおよびイミダゾールと反応させることなどの、トリイソプロピルシリル保護基を導入する従来技術を使用して調製できる。この反応は、通常、適切な溶媒中で行われる。適切な溶媒の例には、以下のものに限らないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。この反応が、周囲温度で行い得ることは有利である。式(III)の化合物は、市販されているかまたは当技術分野の従来知識を使用して調製できる。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994、およびGreene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【０１５０】
上述の式(VI)の化合物は、幾つかの方法によって調製できる。一実施形態では、式(VI)の化合物は、式(XII)の化合物をアンモニアと反応させることによって調製する:
【化４６】
2009507022.tif 000048
【０１５１】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１５２】
この反応は、従来技術を使用して行うことができる。Silvestri, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 8:2305-2309 (2000)、Hankovszky, H.O., et al., Can. J. Chem. 67:1392-1400 (1989)、Nasielski-Hinkens, R.; et al., Heterocycles 26:2433-2442 (1987)、Chu, K.Y., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 10:1194-1198 (1978)を参照されたい。この反応は、通常、過剰のアンモニアを使用して行われ、場合により約50℃〜約100℃の温度に加熱してもよい。この反応のための適切な溶媒の例には、以下のものに限らないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。式(XII)の化合物は、市販されているかまたは従来の技術および試薬を使用して調製できる。
【０１５３】
別の実施形態では、式(VI)の化合物は、保護された式(XIII)の化合物をニトロ化条件下で反応させることにより、保護された式(VI)の化合物(即ちVI-A)を調製し、次いで式(VI-A)の化合物から保護基を除去することによって調製できる:
【化４７】
2009507022.tif 000049
【０１５４】
(式中、PG2は保護基であり、全ての他の変数は上記で定義した通りである)。
【０１５５】
アニリンの保護は、当業者に周知の一般的な変換である。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994、およびGreene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。この適用に関する適切な保護基には、以下のものに限らないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)-エトキシカルボニル、フェニルスルホニル、およびp-トルエンスルホニルが挙げられる。試薬および条件は、特定の保護基の性質に従って様々である。幾つかの典型的な試薬には、以下のものに限らないが、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸アリル、4-ニトロフェニル2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、塩化フェニルスルホニルおよび塩化p-トルエンスルホニルが挙げられる。特定の場合では、何らかの塩基の添加が必要である。適切な塩基の例には、以下のものに限らないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン、およびカリウムt-ブトキシドが挙げられる。これらの転換に適切な溶媒には、以下のものに限らないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノール、エタノール、水、トルエン、およびジエチルエーテルが挙げられる。
【０１５６】
アニリンのニトロ化も文献で十分実証されており、前述の反応は、これらの従来技術を使用して行うことができる。Wissner, A., et. al., J. Med. Chem. 46: 49-63 (2003)、Duggan, S. A., et. al., J. Org. Chem. 66: 4419-4426 (2001)、Clews, J., et. al., Tetrahedron 56: 8735-8746 (2000)、およびKagechika, H., J. Med. Chem. 31: 2182-2192 (1988)を参照されたい。ニトロ化は、70%含水硝酸、赤煙硝酸、無水トリフルオロ酢酸を併用する硝酸アンモニウム、およびトリフルオロメタンスルホン酸を併用する硝酸カリウムが挙げられるがこれらに限らない様々なニトロ化試薬を使用して行うことができる。この反応は、通常、室温で行われるが、特定の場合では、約40〜約100℃の温度に適宜加熱してもよい。適切な溶媒には、以下のものに限らないが、酢酸、硫酸、無水酢酸、ジクロロメタン、およびクロロホルムが挙げられる。
【０１５７】
ニトロ化の結果、式(VI-A)の化合物(即ち、保護された式(VI)の化合物)が生じる。式(VI)の化合物が結果として生じる、アニリン保護基の切断は、多くの様々な従来法を通じて達成できる。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994、およびGreene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【０１５８】
式(XIII)の化合物は、対応するアニリン上に保護基を導入することによって調製できる。このようなアニリンは、市販されているかまたは従来技術を使用して調製できる。
【０１５９】
本発明は、式(I-A)の化合物を、医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物および/または式(I)の異なる化合物に転換する更なる段階を場合により含めてもよい。医薬として許容可能な、式(I)の化合物などの化合物の塩および溶媒和物の調製方法は、当技術分野で常用されている。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1:  Principles And Practiceを参照されたい。
【０１６０】
当業者であれば明らかであろうが、式(I)の化合物は、当技術分野で周知の技術を使用して式(I)の別の化合物に転換できる。例えば、式(I-A)の化合物は、場合により、スキーム1-A
【化４８】
2009507022.tif 000050
【０１６１】
(式中、
LGは、適切な脱離基であり、
全ての他の変数は上記で定義した通りである)
に概要を記載した方法に従って式(I-B)の化合物に転換できる。
【０１６２】
一般に、式(I-B)の化合物の調製方法は、
a)式(I-A)の化合物を塩基および式(XIV)の化合物と反応させることにより式(I-B)の化合物を調製する段階、または
b)式(I-A)の化合物を式(XV)の化合物と光延条件で反応させることにより式(I-B)の化合物を調製する段階
を含む。
【０１６３】
式(XIV)の化合物は、市販されているかまたは当技術分野の従来知識を使用して調製できる。この反応は、不活性溶媒中での適切な塩基の存在下で、室温で有利に行うことができる。式(I-A)の化合物および式(XIV)の化合物は、等モル量で存在し得るが、必要に応じて、僅かに過剰の式(XIV)の化合物を採用してもよい。この反応のための適切な塩基の例には、以下のものに限らないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムが挙げられる。この反応のための適切な不活性溶媒の例には、以下のものに限らないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。
【０１６４】
式(XV)の化合物も市販されているかまたは当技術分野の従来知識を使用して調製できる。この反応は、不活性溶媒中で、標準の光延条件下で行われる。Hughes, D.L., Org. React. 42:335-656 (1992)、およびMitsunobu, O., Synthesis 1-28 (1981)を参照されたい。通常、式(I-A)の化合物、式(XV)の化合物、トリアリールホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジアルキルは、共に室温で反応する。適切なトリアリールホスフィンの例には、以下のものに限らないが、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、およびトリメシチルホスフィン(trimesitylphosphine)が挙げられる。適切なアゾジカルボン酸ジアルキルの例には、以下のものに限らないが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルが挙げられる。この反応のための適切な不活性溶媒の例には、以下のものに限らないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、およびトルエンが挙げられる。
【０１６５】
式(I-A)の化合物も、以下のスキーム1-B
【化４９】
2009507022.tif 000051
【０１６６】
(式中、
Mは、-B(OH)2、-B(OR16)2、-Sn(R16)2、Zn-ハロ、Zn-R16、Mg-ハロ、Cu-ハロ、Cu-R16であり、
R16は、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Q2は、式-(R2)a-(Y3)j-(R2)c-R3の基であり、
jは、0または1であり、
Y3は、-S-、-N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-および
-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
全ての他の変数は上記で定義した通りである)
に従って式(I-C)の化合物に転換できる。
【０１６７】
一般に、式(I-C)の化合物の調製方法は、
a)式(I-A)の化合物を適切なトリフレート化試薬と反応させることにより、式(I-A')の化合物を調製する段階と、
b)パラジウム(0)触媒を使用して、式(I-A')の化合物を式(XVI)、(XVII)、および(XVIII)の化合物からなる群から選択される化合物とカップリングさせることにより、式(I-C)の化合物を調製する段階と
を含む。
【０１６８】
より具体的には、式(I-C)の化合物は、パラジウム(0)触媒を使用して、式(I-A')の化合物を式(XVI)、(XVII)、および(XVIII)の化合物からなる群から選択される化合物と反応させることによって調製できる。この反応は、不活性溶媒中でのパラジウム(0)の存在下で行うことができる。この反応は、場合により、約50℃〜約150℃の温度に加熱してもよい。通常、この反応は、式(I-A')の化合物の等モル量を式(XVI)、(XVII)、および(XVIII)の化合物からなる群から選択される化合物の等モル量と反応させることによって行われる。パラジウム(0)触媒は、通常、式(I-A')の化合物と比して1〜10モル%で存在する。適切なパラジウム触媒の例には、これに限らないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が挙げられる。パラジウム(II)源を使用してパラジウム(0)触媒をその場で生成させることも可能である。適切なパラジウム(II)源の例には、以下のものに限らないが、パラジウム(II)アセテート、塩化パラジウム(II)、パラジウム(II)トリフルオロアセテート、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、およびビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセン)パラジウム(II)二塩化物が挙げられる。この反応のための適切な溶媒には、以下のものに限らないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2-ジメトキシエタン、および1-メチル-2-ピロリジノンが挙げられる。塩基およびホスフィンは、必要に応じて、この反応における添加剤として含めてもよい。適切な塩基の例には、以下のものに限らないが、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、およびトリアルキルアミンが挙げられる。適切なホスフィン添加剤の例には、以下のものに限らないが、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルが挙げられる。式(XVI)、(XVII)、および(XVIII)の化合物は、商業的供給源から入手するか、または個別の化合物として調製するかもしくは当技術分野の従来知識を使用してその場で生成させることができる。Luker, T.J., et al., Tetrahedron Lett. 41:7731-7735 (2000)、Yin, J., et al., Org. Lett. 2:1101-1104 (2000)、Wolfe, J.P., et al., Can. J. Chem. 78:957-962 (2000)、Littke, A.F., et al., J. Am. Chem. Soc. 122:4020-4028 (2000)、Hundertmark, T., et al., Org. Lett. 2:1729-1731 (2000)、Buchwald, S.L., Acc. Chem. Res. 31:805-818 (1998)、Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 576:147-168 (1999)、Negishi, E., J. Organomet. Chem. 576:179-194 (1999)、Stanforth, S.P., Tetrahedron 54:263-303 (1998)、Littke, A.F., Angew. Chem., Int. Ed. 37:3387-3388 (1999)、およびThorand, S., et al., J. Org. Chem. 63:8551-8553 (1998)を参照されたい。
【０１６９】
式(I-A')の化合物は、適切なトリフレート化試薬を使用して式(I-A)の化合物から調製できる。この反応は、通常、塩基と、アルコールをトリフレート(即ち、トリフレート化試薬)に転換するために設計された試薬とを使用して不活性溶媒中で行われる。適切な塩基の例には、以下のものに限らないが、炭酸ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられる。この反応は、約0℃〜約25℃の温度で行われることが好ましい。この反応のための適切なトリフレート化試薬には、以下のものに限らないが、無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化トリフルオロメタンスルホニル、およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドが挙げられる。この反応のための適切な不活性溶媒には、以下のものに限らないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、ジエチルエーテル、およびジオキサンが挙げられる。
【０１７０】
式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に転換する方法の更なる例としては、式(I-A)、(I-B)、または(I-C)の化合物(式「(I-D)」の化合物としてまとめて称する)を、式(I)の異なる化合物に転換できる:
【化５０】
2009507022.tif 000052
【０１７１】
(式中、
R1は、-CO2R10以外であり、
全ての他の変数は上記で定義した通りである)。
【０１７２】
式(I-D)の化合物を式(I)の異なる化合物に転換するために、所望の式(I)の特定の化合物に応じて、従来技術を使用する幾つかの方法を採用できる。式(I-D)の化合物は、加水分解を使用して式(I-E)の化合物に転換できる。更に、式(I-D)の化合物かまたは式(I-E)の化合物のいずれかは、式HNR7R8のアミンを用いる従来のアミド結合カップリング反応を使用して式(I-F)の化合物に転換できる:
【化５１】
2009507022.tif 000053
【０１７３】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１７４】
一般に、式(I-D)の化合物を式(I-F)の化合物に転換する一方法は、
a)式(I-D)の化合物を加水分解することにより式(I-E)の化合物を調製する段階と、
b)式(I-E)の化合物をアンモニアと反応させることにより式(I)の化合物を調製する段階と
を含む。
【０１７５】
式(I-E)の化合物を調製するための、式(I-D)の化合物の加水分解は、当業者に周知の従来の加水分解法を使用して行うことができる。
【０１７６】
式(I-E)の化合物は、式(I)の化合物を調製するために従来のアミド結合カップリング条件を使用してアンモニアと反応させてもよい。この反応は、市販の様々なカップリング試薬を使用して不活性溶媒中で行うことができる。適切なカップリング試薬には、以下のものに限らないが、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1'-カルボニルジイミダゾール、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。他の適切なカップリング試薬は、当業者であれば容易に明らかであろう。カルボン酸は、場合により、対応する酸塩化物に転換し、次いでアンモニアで処理してもよい。このような酸塩化物の反応のための適切な試薬には、以下のものに限らないが、塩化オキサリル、塩化チオニル、および1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミンが挙げられる。場合により、塩基をカップリング反応に添加してもよい。この反応は、場合により、約40℃〜約100℃の温度に加熱する必要があり得る。適切な塩基には、以下のものに限らないが、トリアルキルアミン、ピリジン、および4-(ジメチルアミノ)ピリジンが挙げられる。この反応のための適切な溶媒の例には、以下のものに限らないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミドおよびジクロロエタンが挙げられる。
【０１７７】
あるいは、式(I-F)の化合物は、過剰のアンモニアの入った密封容器中での反応を約50℃〜約120℃の温度で加熱することによって式(I-D)の化合物から直接得ることができる。この反応のための適切な溶媒には、以下のものに限らないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが挙げられる。
【０１７８】
当業者であれば明らかであろうが、エステルをアミドに転換する前述の変換は、必要に応じて、スキーム1-Bに記載の変換の前に行うことができる。これらの変換に必要な段階の特定順序はなく、これらは、特定の所望の化合物の調製に有利と考えられる任意の順序で行うことができる。式(I)の特定の化合物を式(I)の異なる化合物に転換する追加の変換は、既に、その全体を参照により組み込んだPCT公開第WO04/014899号に記載されている。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物を調製するための更なる位置選択的合成方法を提供する。この方法は、以下のスキーム2
【化５２】
2009507022.tif 000054
【０１８０】
[式中、
nは1、2または3であり、
Q4は、式-O-(R2)c-R3a、-O-Si(アルキル)3、または
-O-(R2)c-Si(アルキル)3の基であり、
(式中、cは1であり、
R3aは、式(iii)
【化５３】
2009507022.tif 000055
【０１８１】
(式中、環Bは、フェニルまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2もしくは3つ含有する5〜6員ヘテロアリールである)
の基である)
R12はメチルであり、
R13は、ハライドであるかまたはO-トリフレート(OTf)(即ち、O-S(O)2CF3)であり、
全ての他の変数は上記で定義した通りである]
に概要を記載する。
【０１８２】
一般に、式(I)の化合物の調製方法は、
a)式(XX)の化合物を式(XXI)の化合物にカップリングさせることにより式(XXII)の化合物を調製する段階と、
b)式(XXII)の化合物を還元することにより式(XXIII)の化合物を調製する段階と、
c)式(XXIII)の化合物を環化することにより式(I-G)の化合物を調製する段階と、
d)場合により、式(I-G)の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
e)場合により、式(I-G)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む。
【０１８３】
より具体的には、式(I)の化合物は、式(XXIII)の化合物を適切な環化剤で環化することにより式(I-G)の化合物を調製することによって調製できる:
【化５４】
2009507022.tif 000056
【０１８４】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１８５】
適切な環化剤は、有機合成の当業者であれば明らかであろうが、これには、場合により、酸触媒、例えばp-トルエンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下での、例えばトリエチルオルトホルメートまたはトリメチルオルトホルメートが挙げられる。一実施形態では、環化剤はトリエチルオルトホルメートであり、触媒はp-トルエンスルホン酸ピリジニウムである。式(XXIII)の化合物と環化剤との反応が、希釈せずに、約25℃〜約100℃の温度で行い得ることは有利である。一実施形態では、この反応は、約25℃で行う。
【０１８６】
式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物の還元によって調製できる:
【化５５】
2009507022.tif 000057
【０１８７】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１８８】
式(XXII)の化合物を還元する段階は、このような化合物に適する従来の還元法を使用して行うことができる。適切な還元条件は、有機合成の当業者であれば明らかであろうが、これには、例えば、水素雰囲気下での炭素上のパラジウム、水素雰囲気下での炭素上の硫化白金、または酢酸中の鉄粉が挙げ得る。一実施形態では、この還元は、水素雰囲気下での炭素上の硫化白金などの条件を使用して達成し得る。この反応は、大気圧かまたは高圧での不活性溶媒中で行うことができる。適切な不活性溶媒には、以下のものに限らないが、エタノール、メタノール、および酢酸エチルが挙げられる。
【０１８９】
別の実施形態では、式(I-G)の化合物の調製方法は、式(XXII)の化合物に対してワンポット還元-環化手順を実施することによって有利に行うことができる。この変換は、(XXIII)の(I-G)への変換において記載の環化剤および任意選択の酸触媒の存在下、(XXII)を(XXIII)に転換するための上記の条件で式(XXII)の化合物を反応させることによって達成し得る。一実施形態では、(I-G)を得るための、(XXII)のワンポット還元-環化は、トリエチルオルトホルメートおよびp-トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下、水素雰囲気下での炭素上の硫化白金などの条件を使用して達成できる。この実施形態では、トリエチルオルトホルメートは、溶媒、または酢酸エチルなどの別の適切な不活性溶媒と併用する補助溶媒として使用できる。
【０１９０】
式(XXII)の化合物は、式(XX)および(XXI)の化合物のBuchwaldカップリングによって調製できる:
【化５６】
2009507022.tif 000058
【０１９１】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１９２】
式(XX)の化合物を式(XXI)の化合物にカップリングさせる段階は、有機合成の分野で常用されているカップリング法を使用して行うことができる。適切なカップリング反応の例には、これに限らないが、パラジウム触媒クロスカップリング条件が挙げられる。パラジウム触媒クロスカップリング条件には、これに限らないが、適切な不活性溶媒中でのパラジウム源、場合により、ホスフィンリガンド、および塩基の存在下で、式(XX)の化合物を式(XXI)の化合物と反応させることが挙げられる。適切なパラジウム源の例には、以下のものに限らないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)またはアセタト(2'-ジ-t-ブチルホスフィノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)が挙げられる。適切なホスフィンリガンドの例には、これに限らないが、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンが挙げられる。適切な塩基の例には、以下のものに限らないが、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、およびトリエチルアミンが挙げられる。適切な不活性溶媒の例には、以下のものに限らないが、トルエンまたは1,4-ジオキサンが挙げられる。この反応は、およそ室温から約100℃の温度で行うことができる。一実施形態では、この温度は約60℃である。ハロアレーンとアミンとのパラジウム触媒クロスカップリングの総説については、Yang, B.H.; Buchwald, S.L. Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 125-146を参照されたい。また、Yin, J.; Zhao, M.M.; Huffman, M.A.; McNamara, J.M. Journal of Organic Chemistry 2002, 4, 3481-3484も参照されたい。
【０１９３】
式(XX)の化合物は、当技術分野で知られる技法を使用して3-ハロ-4-ニトロフェノールまたは3-トリフレート-4-ニトロフェノールから調製できる:
【化５７】
2009507022.tif 000059
【０１９４】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０１９５】
例えば、メトキシメチル(MOM)エーテルは、メトキシメチル塩化物(MOMCl)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)で処理することによって導入できる。パラ-メトキシベンジルエーテルは、場合によりヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの触媒の存在下で、パラ-メトキシベンジル塩化物(PMBCI)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)で処理することによって導入できる。
【０１９６】
この反応は、通常、適切な溶媒中で行われる。適切な溶媒の例には、以下のものに限らないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。この反応は、周囲温度で行い得ることが有利である。メトキシメチルエーテルとしてのフェノールの保護は、当業者に周知の一般的な変換である。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994、およびGreene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【０１９７】
あるいは、式(XX)の化合物は、当技術分野で知られる技法を使用して4-フルオロ-3-ブロモニトロベンゼンから調製できる:
【化５８】
2009507022.tif 000060
【０１９８】
(式中、X1はHまたはBrであり、全ての他の変数は上記で定義した通りである)。
【０１９９】
例えば、パラ-メトキシベンジルエーテルは、水中で溶解した水酸化金属塩と、ジクロロメタンなどの適切な不活性有機溶媒と、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩などの相間移動触媒との混合物の存在下で、パラ-メトキシベンジルアルコールで処理することによって導入できる。例えば、Marriott, J.H.; Moreno Barber, A.M.; Hardcastle, I.R.; Rowlands, M.G.; Grimshaw, R.M.; Neidle, S.; Jarman, M. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, 2000, 4265-4278を参照されたい。
【０２００】
式(XXI)の化合物は、式(XXIV)の化合物を還元することによって調製できる:
【化５９】
2009507022.tif 000061
【０２０１】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０２０２】
この還元反応のための適切な条件は、当業者であれば明らかであろうが、これには、例えば、酢酸などの酸および鉄を使用する水素化が挙げられる。この反応は、約50℃などの高温で行うことができる。Q4基の特定の定義に応じて、この部位で保護基を導入した後に還元反応を進めることは、有利であるかまたは望ましいものとなり得る。適切である、保護基、保護基の導入および除去方法ならびにこれらが望ましくあるような状況は、有機合成の当業者であれば明らかであろう。
【０２０３】
式(XXIV)の化合物は、アルキル化条件下または光延反応条件下のベンジルアルコール下で、式(XXV)の化合物を、保護基となり得るアルキルまたはベンジルハライドとカップリングさせることによって調製できる。使用する条件は、式(I-A)の化合物を式(I-B)の化合物に転換するためのスキーム1-Aに記載の条件に類似している:
【化６０】
2009507022.tif 000062
【０２０４】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０２０５】
この方法の特定の一実施形態では、式(I)の化合物は、以下のスキーム2-A
【化６１】
2009507022.tif 000063
【０２０６】
[式中、
Q4は、式-O-(R2)c-R3a、-O-Si(アルキル)3、または-O-(R2)c-Si(アルキル)3の基であり、
(式中、cは1であり、
R3aは、式(iii)
【化６２】
2009507022.tif 000064
【０２０７】
(式中、環Bは、フェニルまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2または3つ含有する5〜6員ヘテロアリールである)
の基である)
R12はメチルであり、
R14は、置換アルキルエーテル、例えば、メトキシメチル;置換ベンジルエーテル、例えば、パラ-メトキシベンジルシリルエーテルおよびアルキルシリルエーテルなどの適切なフェノール保護基であり、
全ての他の変数は上記で定義した通りである]
に従って調製する。
【０２０８】
一般に、スキーム2-Aによる、式(I)の化合物の調製方法は、
a)式(XX-A)の化合物を式(XXI)の化合物にカップリングさせることにより式(XXII-A)の化合物を調製する段階と、
b)式(XXII-A)の化合物を還元することにより式(XXIII-A)の化合物を調製する段階と、
c)式(XXIII-A)の化合物を環化することにより式(I-G')の化合物を調製する段階と、
d)場合により、式(I-G')の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
e)場合により、式(I-G')の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む。
【０２０９】
前述の段階は、上記のスキーム2の手順を使用して行うことができる。
【０２１０】
式(I-G')の化合物を式(I-H)の化合物に転換するための適切な条件は、当業者であれば明らかであろうが、これには、例えば、塩化メチレンなどの不活性溶媒中のトリフルオロ酢酸による処理が挙げられる。この反応は、室温で行い得ることが有利である。
【０２１１】
次いで、必要に応じて、式(I-H)の化合物は、上記の、スキーム1-A、1-B、および1-Cの手順および変換と類似の手順および変換を使用して式(I)の異なる化合物(例:式(I-I)の化合物)に転換し得る。
【０２１２】
更に、式(I-H)の化合物は、式(I-J)の化合物に転換し、次いで以下のスキーム2-B
【化６３】
2009507022.tif 000065
【０２１３】
(式中、
OTfは、O-トリフレート(即ち、O-S(O)2CF3)であり、
Zは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロボロン酸塩、スタンナン、またはハロゲン化亜鉛であり、
全ての他の変数は上記で定義した通りである)
に従って式(I-K)の化合物に転換できる。
【０２１４】
式(I-H)の化合物の、対応する式(I-H')のトリフレートへの転換は、式(I-A)の化合物の、対応する式(I-A')のトリフレートへの転換のための上記方法と類似の方法を使用して行うことができる。次いで、式(I-H')のトリフレートを、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で式(XXVI)の化合物と反応させることにより、対応する式(I-J)の化合物を調製する。
【０２１５】
式(XXVI)の化合物を式(I-H')の化合物にカップリングさせて式(I-J)の化合物を得る段階は、有機合成の分野で常用されている、パラジウムを触媒とするSuzuki、Stille、またはNegishiのパラジウム触媒クロスカップリング法を使用して行うことができる。Suzukiクロスカップリング反応の総説については、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chemical Reviews 1995, 95, 2457-2483を参照されたい。Suzukiクロスカップリング反応の実施形態では、Zは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロン酸塩である。
【０２１６】
Suzukiカップリングは、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物などの適切な触媒、水溶性の炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基、およびN,N-ジメチルアセトアミドまたはn-プロパノールなどの適切な不活性溶媒を使用して、場合によりマイクロ波照射の存在下、約50℃〜約150℃の温度で行うことができる。Stilleクロスカップリング反応の総説については、Mitchell, T.N. Synthesis 1992, 803-815を参照されたい。Stilleクロスカップリング反応の実施形態では、Zはスタンナンである。Stilleカップリングは、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な不活性溶媒中で、フッ化セシウムおよびヨウ化銅(I)などの促進剤の存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を触媒として使用して、約45℃の温度で行うことができる。Negishiクロスカップリング反応の総説については、Negishi, E.; Zingzhong, T.Z.; Qian, M.; Hu, Q.; Huang, Z. Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition), 2004, 2, 815-889を参照されたい。Negishiクロスカップリング反応の実施形態では、Zは、ハロゲン化亜鉛である。Negishiカップリングは、N,N-ジメチルアセトアミドなどの適切な不活性溶媒中で、ヨウ化銅(I)などの促進剤の存在下、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物を触媒として使用して、約80℃の温度で行うことができる。
【０２１７】
R2がビニルまたは1,1-二置換アルケンでありccが1であるときの式(I-J)の化合物の場合では、このような化合物は、有機化学の当業者に知られている従来の方法によって式(I-K)のケトンに変換できる。適切な方法には、以下のものに限らないが、AD-Mixまたは四酸化オスミウムなどの酸化剤による逐次的ジヒドロキシル化、および過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤による、生じたジオールの切断が挙げられる。
【０２１８】
上記の更なる変換およびPCT公開第WO04/014899号に記載の変換も、同様に、式(I-G)、(I-G')、(I-H)、(I-I)、(I-J)または(I-K)の化合物を式(I)の異なる化合物に転換するのに有用である。
【０２１９】
スキーム2の別の特定の実施形態では、nが1または2であり、C-5にあるQ2がCl、BrまたはIである場合の式(I)の化合物は、以下のスキーム2-C
【化６４】
2009507022.tif 000066
【０２２０】
(式中、HalはCl、BrまたはI(好ましくはBr)であり、
R15は、Hまたは-O-R14であり、
全ての変数は、上記で定義した通りである)
に従って合成し得る。
【０２２１】
一般に、式(I-L)(全ての式および全ての変数は、上記で定義した)の化合物の調製方法は、
a)式(XX-B)の化合物を式(XXI)の化合物にカップリングさせることにより式(XXII-B)の化合物を調製する段階と、
b)式(XXII-B)の化合物を還元することにより式(XXIII-B)の化合物を調製する段階と、
c)式(XXIII-B)の化合物を環化することにより式(I-L)の化合物を調製する段階と、
d)場合により、式(I-L)の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
e)場合により、式(I-L)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む。
【０２２２】
前述の段階は、上記のスキーム2の手順を使用して行うことができる。式(XX-B)の化合物は、市販されているかまたは従来技術を使用して調製できる。
【０２２３】
式(I-L)の化合物は、式(I)の様々な他の化合物を調製するために、本明細書に記載の変換およびPCT公開第WO04/014899号に記載の変換を含めた数多くの変換に採用できる。特に、式(I-L)の化合物は、式(I-D)の化合物を式(I-F)の化合物に転換する上記の方法と類似の方法で、式(I-M)の化合物に転換することができる:
【化６５】
2009507022.tif 000067
【０２２４】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。好ましい一実施形態では、HalはBrである。
【０２２５】
式(I-M)の5-ハロ類似体は、対応する式(I-N)の化合物に転換し得る。
【化６６】
2009507022.tif 000068
【０２２６】
この方法によれば、式(I-M)の化合物は、式(XXVI)
【化６７】
2009507022.tif 000069
【０２２７】
(式中、
Zは、ボロン酸、ボロンエステル、トリフルオロボロン酸塩、スタンナン、またはハロゲン化亜鉛であり、
全ての他の変数は上記で定義した通りである)
の化合物と反応する。
【０２２８】
式(XXVI)の化合物を式(I-M)の化合物にカップリングさせることにより式(I-N)の化合物を得る段階は、有機合成の分野で常用されている、パラジウムを触媒とするSuzuki、Stille、またはNegishiのパラジウム触媒クロスカップリング法を使用して行うことができる。この変換の際に使用される手順は、式(I-H')の化合物および式(XXVI)の化合物をカップリングすることにより式(I-J)の化合物を得るための上記スキーム2-Bの方法と類似の方法で行うことができる。
【０２２９】
式(I-M)の化合物が、上記方法またはPCT公開第WO04/014899号に記載されている非位置選択的合成方法を使用して合成し得ることは有利である。
【０２３０】
上記の変換およびPCT公開第WO04/014899号に記載の変換は、同様に、式(I-M)または(I-N)の化合物を式(I)の異なる化合物に転換するのに有用である。
【０２３１】
この方法の別の特定の実施形態では、本発明は、nが1でありQ2がベンズイミダゾールのC-6位で結合している式(I)の化合物を調製するための、更なる位置選択的合成方法を提供する。この方法の概要を以下のスキーム2-D
【化６８】
2009507022.tif 000070
【０２３２】
[式中、
Q4は、式-O-(R2)c-R3a、-O-Si(アルキル)3、または-O-(R2)c-Si(アルキル)3の基であり、
(式中、cは1であり、
R3aは、式(iii)
【化６９】
2009507022.tif 000071
【０２３３】
(式中、環Bは、フェニルまたはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1、2もしくは3つ含有する5〜6員ヘテロアリールである)
の基である)
R12はメチルであり、
OTfは、O-トリフレートであり、
全ての他の変数は上記で定義した通りである]
に示す。
【０２３４】
一般に、式(I)(全ての式および全ての変数は、上記で定義した)の化合物の調製方法は、
a)式(XXX)の化合物を式(XXI)の化合物にカップリングさせることにより式(XXXI)の化合物を調製する段階と、
b)式(XXXI)の化合物を還元することにより(XXXII)の化合物を調製する段階と、
c)式(XXXII)の化合物を環化することにより式(I-O)の化合物を調製する段階と、
d)場合により、式(I-O)の化合物を、医薬として許容可能なその塩または溶媒和物に転換する段階と、
e)場合により、式(I-O)の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、式(I)の異なる化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物に転換する段階と
を含む。
【０２３５】
より具体的には、式(I-O)の化合物は、式(XXXII)の化合物を適切な環化剤で環化することによって調製できる。この環化段階は、式(XXIII)の化合物を式(I-G)の化合物へ環化するための上記と同じ方法で行うことができる。
【０２３６】
式(I-P)の化合物は、ピバロン酸エステルを対応するアルコールへ脱保護するための従来技術を使用して式(I-O)の化合物から調製できる。当業者であれば明らかであろうが、式(I-P)の化合物は、別の式(I)の化合物、例えば式(I-R)の化合物に転換できる。
【０２３７】
ピバロン酸エステルの、対応するアルコールへの脱保護は、当業者に周知の一般的な変換である。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994およびGreene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【０２３８】
必要に応じて、式(I-P)の化合物は、様々な手順を使用して、式(I)の異なる化合物(例:式(I-Q)の化合物)に転換できる。例えば、式(I-P)の化合物は、アルコールを塩化アルキルに転換するための、当業者に周知の方法によって式(I-Q)の化合物に転換できる。このような方法には、これに限らないが、不活性溶媒中のN-クロロスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンによるアルコールの処理が挙げられる。
【０２３９】
必要に応じて、式(I-Q)の化合物は、(I-Q)の塩化ベンジルを求核試薬で置換することにより、式(I)の別の化合物(例:式(I-R)の化合物)に転換し得る。適切な求核試薬の例には、以下のものに限らないが、アミン、N含有複素環およびヘテロアリール、アルコールならびにチオールが挙げられる。当業者であれば明らかであろうが、チオールは、酸化されて、対応するスルホキシドまたはスルホンとなり得る。
【０２４０】
上記の変換およびPCT公開第WO04/014899号に記載の変換は、同様に、式(I-O)、(I-P)、(I-Q)および(I-R)の化合物を式(I)の異なる化合物に転換するために有用である。例えば、Q2が、式-R2-Y2-(R2)cc-R4(即ち、aaおよびbbが各々1である)の基である場合の式(I)の化合物は、スキーム1-A、1-Bおよび1-Cに記載の手順と類似の手順を使用して調製できる。
【０２４１】
式(XXXII)の化合物は、式(XXII)の化合物を式(XXIII)の化合物に還元するための上記と同じ方法で式(XXXI)の化合物を還元することによって調製できる。
【０２４２】
式(XXXI)の化合物は、式(XXX)および(XXI)の化合物のBuchwaldカップリングによって調製できる:
【化７０】
2009507022.tif 000072
【０２４３】
(式中、全ての変数は、上記で定義した通りである)。
【０２４４】
このカップリング反応は、スキーム2による、式(XX)の化合物と式(XXI)の化合物とのBuchwaldカップリングのための上記方法と同様の方法で行う。
【０２４５】
式(XXX)の化合物は、上記方法などの従来の方法を使用して、(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)メチル2,2-ジメチルプロパノエートを対応するトリフレートに転換することによって調製できる。
【化７１】
2009507022.tif 000073
【０２４６】
(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)メチル2,2-ジメチルプロパノエートは、以下のスキーム2-E
【化７２】
2009507022.tif 000074
【０２４７】
に従って調製できる。
【０２４８】
式(XXXVI)の市販の化合物は、有機合成の当業者に周知の方法によって式(XXXV)の化合物に還元することができる。このような方法には、これに限らないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジクロロエタンなどの適切な不活性溶媒中の、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、またはボラン-ピリジン錯体による処理が挙げ得る。
【０２４９】
式(XXXV)の化合物を(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)メチル2,2-ジメチルプロパノエートに転換する場合のような、ピバロン酸エステルとしてのアルコールの保護は、当業者に周知の一般的な変換である。例えば、Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994、および Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。また、Yamada, S.; Sugaki, T.; Matsuzaki, K. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 5932-5938も参照されたい。
【０２５０】
上記の変換およびPCT公開第WO04/014899号に記載の変換は、同様に、式(I)の特定の化合物を式(I)の異なる化合物に転換するのに有用である。
【０２５１】
以下の実施例は、単に例示を意図しているに過ぎず、本発明の範囲を任意の方法で限定し、本発明が以下の請求項により定義されることを意図しない。
【０２５２】
試薬は、市販されているかまたは文献中の手順に従って調製される。
【０２５３】
本明細書で使用される場合、これらの方法で使用される記号および規則、スキームならびに実施例は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。標準的な一文字または三文字略語は、特に示されない限りL配置状態にあると仮定されるアミノ酸残基を示すために一般に使用される。特に示されない限り、全ての出発物質を、商業上の供給者から入手し、更に精製せずに使用した。具体的には、以下の略語は、実施例中で、また明細書全体で使用できる。
【０２５４】
g(グラム);                       mg(ミリグラム);
L(リットル);                     mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル);           psi(平方インチ当たりのポンド);
M(モル);                         mM(ミリモル);
i. v.(静脈内);                  Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ);                mol(モル);
mmol(ミリモル);                 rt(室温);
min(分);                        h(時間);
mp(融点);                       TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(滞留時間);                   RP(逆相);
MeOH(メタノール);               i-PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン);          TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(無水トリフルオロ酢酸);      THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);      AcOEt(EtOAc);
DME(1,2-ジメトキシエタン);       DCM(CH2Cl2);
DCE(ジクロロエタン);             DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N'-ジメチルプロピレン尿素); CDI(1,1-カルボニルジイミダゾール);
HOAc(酢酸);
HOSu(N-ヒドロキシスクシンイミド);  HOBT(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(メタ-クロロ過安息香酸); 
BOC(tert-ブチルオキシカルボニル);  FMOC(9-フルオレニルメトキシカルボニル); 
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド); CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
Ac(アセチル);                       atm(気圧);
TMSE(2-(トリメチルシリル)エチル);    TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル);        TBS(t-ブチルジメチルシリル);
DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);      BSA(ウシ血清アルブミン)
ATP(アデノシン三リン酸);            HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ);
DMEM(ダルベッコー変法イーグル培地);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物);
TBAF(フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム); 
HBTU(O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジ化物);
fHNO3(発煙HNO3);
EDC(エチルカルボジイミド塩酸塩);および
EDTA(エチレンジアミン四酢酸)。
【０２５５】
エーテルに対する全ての言及は、ジエチルエーテルに対するものであり、ブラインは、NaCl飽和水溶液を指す。特に示されない限り、全ての温度は、℃(摂氏度)で表される。全ての反応は、特に示されない限り、室温の不活性雰囲気下で行われる。
【０２５６】
1H NMRスペクトルを、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400 instrument、またはGeneral Electric QE-300上で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm、単位()で表される。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、明確な多重度を表し、s(単一線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(広幅線)として示される。
【０２５７】
低分解能質量スペクトル(MS)を、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、またはSCIEX-APIiii分光器上で記録し、高分解能MSをJOEL SX-102A分光器を使用して得た。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)、大気圧化学イオン化(APCI)、電子衝撃(EI)の下で、または高速原子衝撃(FAB)法によって撮った。赤外(IR)スペクトルは、1-mm NaClセルを使用するNicolet 510 FT-IR分光器上で得た。全ての反応は、UV光、5%エタノールのリンモリブデン酸もしくはp-アニスアルデヒド溶液で可視化される、0.25 mm E. Merck シリカゲルプレート(60F-254)上の薄層クロマトグラフィーまたは質量分析(電気スプレーもしくはAP)によって監視した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230〜400メッシュ、Merck)上で、または自動化シリカゲルクロマトグラフィー(Isco, Inc. Sq 16x or 100sg Combiflash)を使用して実施した。
【０２５８】
(中間体実施例1)
メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化７３】
2009507022.tif 000075
【０２５９】
(工程A)
メチル5-ニトロ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化７４】
2009507022.tif 000076
【０２６０】
ポリマー担持トリフェニルホスフィン(62.36g、2.21mmol/g、137.8mmol)のジクロロメタン(1.0L)スラリーを室温で10分間撹拌した。混合物を0℃に冷却した。文献手順(Barker,J.M.;Huddleston,P.R.;Wood,M.L.;Burkitt, S.A. Journal of Chemical Research(Miniprint)2001年、1001〜1022頁)と類似の方法で調製したメチル3-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-チオフェンカルボキシラート(20.00g、98.44mmol)、続いて(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(26.20g、137.8mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(31.73g、137.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で21.25時間撹拌し、次いでガラス漏斗を通して濾過し、濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン中の4N HCl(300mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。次いで3N水酸化ナトリウム(300ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加えることにより混合物をクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0から25%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物36.08g(98%)を黄色油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.82 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.68 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.59 (t, 1H, J = 7.4Hz)、7.46 (s, 1H)、7.42 (t, 1H, J = 7.6Hz)、5.77 (q, 1H, J = 6.1Hz)、3.94 (s, 3H)、1.74 (d, 3H, J = 6.1Hz)。
【０２６１】
(工程B)
メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(表題化合物)
温度探針、メカニカルオーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、および滴下漏斗を装着したフラスコに、鉄粉(26.84g、480.6mmol)および酢酸(130mL)を加えた。鉄/酢酸スラリーを機械的に撹拌し、50℃の内温に加熱した。滴下漏斗に、メチル5-ニトロ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(36.08g、96.13mmol)の酢酸(160mL)溶液を加えた。次いで滴下漏斗中の溶液を、内温が60℃未満で維持される速度で、鉄/酢酸スラリーに滴下添加した(2.5時間の全滴下時間)。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(500mL)で希釈し、次いで6N水酸化ナトリウム(750ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加えることによりクエンチした。次いでセライトのパッドを通して全混合物を濾過して不溶物を除去し、更にジクロロメタン(250mL)でセライトをすすいだ。水性および有機フラクションを分離した。水性フラクションを酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物30.66g(92%)をオレンジ色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.89 (d, 1H, J = 7.7Hz)、7.62 (d, 1H, J = 7.7Hz)、7.56 (t, 1H, J = 7.7Hz)、7.36 (t, 1H, J = 7.7Hz)、5.72 (s, 1H)、5.65 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.26 (br s, 2H)、3.80 (s, 3H)、1.66 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (APCI): 368.00 [M+Na]+。
【０２６２】
(中間体実施例2)
メチル5-アミノ-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]-オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化７５】
2009507022.tif 000077
【０２６３】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-ニトロ-2-チオフェンカルボキシラート
【化７６】
2009507022.tif 000078
【０２６４】
中間体実施例1、工程Aに類似の手順により、メチル3-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-チオフェンカルボキシラートおよび(1S)-1-(2-クロロフェニル)エタノールから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.96 (s, 1H)、7.65 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8Hz)、7.47 (dd, 1H, J = 1.5, 7.7Hz)、7.40 (dt, 1H, J = 1.3, 7.5Hz)、7.34 (dt, 1H, J = 1.9, 7.5Hz)、5.98 (q, 1H, J = 6.0Hz)、3.85 (s, 3H)、1.59 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０２６５】
(工程B)
メチル5-アミノ-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(表題化合物)
中間体実施例1、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-ニトロ-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.54 (dd, 1H, J = 1.8, 7.9Hz)、7.45 (dd, 1H, J = 1.4, 7.7Hz)、7.37 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7Hz)、7.31 (dt, 1H, J = 1.8, 7.6Hz)、6.76 (br s, 2H)、5.57 (q, 1H, J = 6.2Hz)、5.49 (s, 1H)、3.63 (s, 3H)、1.51 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 334.03 [M+Na]+。
【実施例１】
【０２６６】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化７７】
2009507022.tif 000079
【０２６７】
(工程A)
2-ブロモ-4-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-1-ニトロベンゼン
【化７８】
2009507022.tif 000080
【０２６８】
2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(20.0g、90.9mmol)および4-メトキシベンジルアルコール(22.7mL、182mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(400mL)に溶解した。1N水酸化ナトリウム溶液(400mL)、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(3.09g、9.10mmol)を加えた。反応物を8時間撹拌し、分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで1回およびジエチルエーテルで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物28.01g(91%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.03 (d, 1H, J = 9.2Hz)、7.50 (d, 1H, J = 2.6Hz)、7.39〜7.34 (m, 2H)、7.17 (dd, 1H, J = 2.7, 9.0Hz)、6.95〜6.91 (m, 2H)、5.14 (s, 2H)、3.73 (s, 3H)。
【０２６９】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{[5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化７９】
2009507022.tif 000081
【０２７０】
2-ブロモ-4-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-1-ニトロベンゼン(20.19g、59.7mmol)およびメチル5-アミノ-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(18.60g、59.7mmol)を、機械撹拌機、還流冷却器、および温度計を装着したフラスコ中、撹拌しながら1,4-ジオキサン(500mL)に溶解した。撹拌溶液に窒素を吹き込むことにより75分間溶液を脱気した。9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(1.52g、2.63mmol)、炭酸セシウム(97.26g、2.99mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.09g、1.19mmol)を加えた。反応物を60℃に加熱し、16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。ジクロロメタン中20%メタノールで固体を洗浄した。シリカゲル約200g上に濾液を濃縮した。固体をガラス漏斗に置き、ジクロロメタン中10%酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物27.18g(80%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.87 (s, 1H)、8.10 (d, 1H, J = 9.5Hz)、7.63 (m, 1H)、7.39〜7.29 (m, 4H)、7.23 (m, 1H)、6.96〜6.90 (m, 2H)、6.80 (d, 1H, J = 2.6Hz)、6.75 (s, 1H)、6.69 (dd, 1H, J = 2.6, 9.3Hz)、5.75 (q, 1H, J = 6.3Hz)、5.03 (AB, 2H, JAB = 13.2Hz, JAB = 11.3Hz)、3.74 (s, 3H)、3.74 (s, 3H)、1.55 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０２７１】
(工程C)
メチル5-{[2-アミノ-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-フェニル]アミノ}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化８０】
2009507022.tif 000082
【０２７２】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{[5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]-メチル}オキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}-2-チオフェンカルボキシラート(27.18g、47.8mmol)を、撹拌しながら酢酸エチル(400mL)に溶解した。硫化白金(炭素上5重量%、2.80g)を加え、バルーン装置を用いて水素1atm下に反応物を仕込んだ。36時間後、更に触媒(2.80g)を加え、水素1atm下撹拌を続けた。更に16時間後、セライトパッドを通して反応物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これを直ちに次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.66 (br s, 1H)、7.56 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8Hz)、7.41〜7.09 (m, 5H)、6.93〜6.88 (m, 2H)、6.71 (d, 1H, J = 2.8Hz)、6.65 (d, 1H, J = 8.6Hz)、6.57 (dd, 1H, J = 2.7, 8.6Hz)、5.87 (s, 1H)、5.62 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.82 (s, 2H)、4.46 (br s, 2H)、3.73 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)、1.52 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０２７３】
(工程D)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化８１】
2009507022.tif 000083
【０２７４】
メチル5-{[2-アミノ-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)-エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(実施例1、工程Cから)を、撹拌しながらオルソギ酸トリメチル(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)に溶解した。p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.601g、2.39mmol)を一度に加えた。反応物を2.5時間撹拌し、トリエチルアミン(およそ3mL)を加えることによりクエンチした。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物25.45g(2工程で97%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.47 (s, 1H)、7.71 (dd, 1H, J = 1.6, 8.2Hz)、7.63 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.43〜7.08 (m, 7H)、7.00 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8Hz)、6.96〜6.90 (m, 2H)、5.97 (q, 1H, J = 6.4Hz)、5.03 (AB, 2H, JAB = 17.1Hz, JAB = 11.3Hz)、3.80 (s, 3H)、3.73 (s, 3H)、1.60 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０２７５】
(工程E)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[4-(メチルオキシ)フェニル]-メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(25.45g、46.4mmol)をジクロロメタン(120mL)に溶解し、撹拌しながら0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(40.0mL、519mmol)を滴下漏斗により滴下添加した。反応物を1時間撹拌し、水(120mL)中水酸化ナトリウム(20.0g、500mmol)を滴下漏斗により滴下添加した。次いで混合物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に合わせた。反応物を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物14.86g(75%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.62 (s, 1H)、8.45 (s, 1H)、7.74 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7Hz)、7.53 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.46〜7.38 (m, 3H)、7.32 (m, 1H)、7.08 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.79 (dd, 1H, J = 2.2, 8.6Hz)、5.94 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.79 (s, 3H)、1.60 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【実施例２】
【０２７６】
メチル5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化８２】
2009507022.tif 000084
【０２７７】
(工程A)
メチル5-{[5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化８３】
2009507022.tif 000085
【０２７８】
実施例1、工程Bに類似の手順により、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラートおよび2-ブロモ-4-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-1-ニトロベンゼンから表題化合物を調製した。MS(ESI):603[M+H]+。
【０２７９】
(工程B)
メチル5-{[2-アミノ-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化８４】
2009507022.tif 000086
【０２８０】
実施例1、工程Cに類似の手順により、メチル5-{[5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):573[M+H]+。
【０２８１】
(工程C)
メチル5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(表題化合物)
メチル5-{[2-アミノ-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(11g、19.19mmol)を、撹拌しながらオルソギ酸トリメチル100mLに溶解した。p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.502g、1.91mmol)を一度に加えた。反応物を2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製のメチル5-[6-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラートをクロロホルム(75mL)に溶解し、撹拌しながら0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(50.0mL、649mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、室温にした。混合物を冷却しながら濃縮して、ほとんどのトリフルオロ酢酸を除去した。混合物をクロロホルム(200mL)に溶解した。反応物を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。次いで混合物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に合わせた。水層をクロロホルムで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物8.16g(2工程で92%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.88 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.83 (s, 1H)、7.66〜7.55 (m, 3H)、7.40 (t, 1H, J = 7.7Hz)、6.92 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.85 (dd, 1H, J = 2.3, 8.7Hz)、5.78 (q, 1H, J = 6.23Hz)、5.47 (s, 1H)、3.91 (s, 3H)、1.75 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 463 [M+H]+。
【実施例３】
【０２８２】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化８５】
2009507022.tif 000087
【０２８３】
(工程A)
5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェノール
【化８６】
2009507022.tif 000088
【０２８４】
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(5.0g、27.3mmol)の1,2-ジクロロエタン(100mL)混合物に、ホウ酸トリメチル(4.9mL、43.7mmol)、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(5.5mL、43.7mmol)を加えた。次いでボラン-ピリジン錯体(4.1mL、41.0mmol)をゆっくり滴下添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、メタノール(10mL)でクエンチした。混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエン(200mL)に溶解し、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液(3×100mL)で抽出した。12NのHClを加えることにより、合わせた水層をpH1.0に合わせ、次いで酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、表題化合物4.55g(98%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ10.87 (s, 1H)、7.85 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.08 (s, 1H)、6.88 (dd, 1H, J = 1.19, 8.51Hz)、5.43 (s, 1H)、3.33 (s, 2H)。
【０２８５】
(工程B)
ピバル酸3-ヒドロキシ-4-ニトロベンジル
【化８７】
2009507022.tif 000089
【０２８６】
5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェノール(11.35g、67.15mmol)および文献手順(Yamada,S.、Tetrahedron Letters 1992年, 33巻, 2171〜2174頁)に類似の方法で調製できる3-(2,2-ジメチルプロパノイル)-1,3-チアゾリジン-2-チオン(15.0g、73.89mmol)を、トルエン(670mL)中100℃で40時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を真空下に濃縮して容量をおよそ200mLにし、得られたスラリーを濾紙で濾過し、冷トルエンで固体を洗浄した。次いで濾液を真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0から20%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物11.09g(65%)を透明黄色油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.05 (s, 1H)、7.87 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.06 (s, 1H)、6.90 (dd, 1H, J = 1.46, 8.42Hz)、5.09 (s, 2H)、1.18 (s, 9H)。
【０２８７】
(工程C)
4-ニトロ-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジルピバラート
【化８８】
2009507022.tif 000090
【０２８８】
ピバル酸3-ヒドロキシ-4-ニトロベンジル(11.11g、43.9mmol)およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(16.51g、46.2mmol)のジクロロメタン(220mL)撹拌冷却(0℃)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.5mL、88.9mmol)をゆっくり加えた。反応物を0℃で45分間、次いで室温で45分間撹拌した。次いで反応物を真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5から20%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物16.87g(99%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.36 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.69〜7.75 (m, 2H)、5.27 (s, 2H)、1.19 (s, 9H)。
【０２８９】
(工程D)
メチル5-[(5-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化８９】
2009507022.tif 000091
【０２９０】
4-ニトロ-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジルピバラート(1.0g、2.60mmol)、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(1.34g、3.88mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(150mg、0.13mmol)、トリフェニルホスフィン(68mg、0.26mmol)および炭酸カリウム(900mg、6.5mmol)の混合物を、トルエン(5.2mL)中100℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5から25%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物1.26g(84%)を赤色油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.75 (s, 1H)、8.09 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.89 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.69〜7.78 (m, 2H)、7.52 (t, 1H, J = 7.59Hz)、7.34 (s, 1H)、7.01 (dd, 1H, J = 1.46, 8.60Hz)、6.62 (s, 1H)、5.70〜5.75 (m, 1H)、5.07 (s, 2H)、3.74 (s, 3H)、1.58 (d, 3H, J = 6.22Hz)、1.13 (s, 9H)。
【０２９１】
(工程E)
メチル5-[(2-アミノ-5-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}フェニル)アミノ]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化９０】
2009507022.tif 000092
【０２９２】
メチル5-[(5-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(2.42g、4.17mmol)および白金(硫化物、炭素上5重量%)(811mg、0.21mmol)の酢酸エチル(30mL)混合物を、高圧反応フラスコに加えた。反応物を真空でパージし、窒素ガス次いで水素ガスを50psiで1時間適用した。セライトを通して反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下に濃縮して、表題化合物2.27g(99%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.62 (s, 1H)、7.84 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.72 (dd, 2H, J = 7.60, 13.09Hz)、7.50 (t, 1H, J = 7.60Hz)、7.01 (d, 1H, J = 1.46Hz)、6.88 (dd, 1H, J = 1.74, 8.15)、6.68 (d, 1H, J = 8.24Hz)、5.83 (s, 1H)、5.59〜5.65 (m, 1H)、4.97 (s, 2H)、4.85 (s, 2H)、3.64 (s, 3H)、1.55 (d, 3H, J = 6.23Hz)、1.11 (s, 9H); MS (ESI): 550 [M+H]+。
【０２９３】
(工程F)
メチル5-(6-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化９１】
2009507022.tif 000093
【０２９４】
メチル5-[(2-アミノ-5-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}フェニル)アミノ]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(2.27g、4.13mmol)のオルソギ酸トリエチル(10mL、60.2mmol)およびジクロロメタン(3mL)混合物に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(100mg、0.4mmol)を加えた。反応物を40℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。全反応混合物をシリカゲル上に仕込み、シリカゲルクロマトグラフィー(0から50%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物2.0g(86%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.65 (s, 1H)、7.99 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.75〜7.80 (m, 2H)、7.72 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.63 (s, 1H)、7.53 (t, 1H, J = 7.60Hz)、7.40 (s, 1H)、7.35 (d, 1H, J = 8.42Hz)、5.96 (q, 1H, J = 6.10Hz)、5.21 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、1.65 (d, 3H, J = 6.23Hz)、1.16 (s, 9H); MS (ESI): 561 [M+H]+。
【０２９５】
(工程G)
メチル5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化９２】
2009507022.tif 000094
【０２９６】
メチル5-(6-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(5.21g、9.30mmol)のメタノール(24mL)撹拌溶液に、メタノール中0.5M水酸化ナトリウム(24.0mL、12mmol)を加えた。反応物を室温で72時間撹拌し、次いで酢酸(2mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(350mL)および半飽和ブライン水溶液(150mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(250mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、表題化合物4.40g(99%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.58 (s, 1H)、7.99 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.69〜7.81 (m, 3H)、7.51〜7.58 (m, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.30 (d, 1H, J = 8.42)、5.96 (q, 1H, J = 6.10Hz)、5.30 (t, 1H, J = 5.77Hz) 4.62 (d, 2H, J = 5.86Hz)、3.83 (s, 3H)、1.65 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 477 [M+H]+。
【０２９７】
(工程H)
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(表題化合物)
メチル5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(1.47g、3.08mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.05g、4.01mmol)のジクロロメタン(30mL)撹拌溶液に、N-クロロコハク酸イミド(0.53g、4.01mmol)を加えた。次いで反応物を加熱還流させ、20分間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物をジクロロメタン(400mL)および半飽和ブライン水溶液(150mL)で希釈した。次いで水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10から60%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物1.4g(92%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.65 (s, 1H)、7.99 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.72〜7.81 (m, 3H)、7.69 (s, 1H)、7.54 (t, 1H, J = 7.69Hz)、7.43 (d, 1H, J = 8.42)、7.38 (s, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.10Hz)、4.91 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、1.66 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 494 [M+H]+。
【実施例４】
【０２９８】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化９３】
2009507022.tif 000095
【０２９９】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(5-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-ニトロフェニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート
【化９４】
2009507022.tif 000096
【０３００】
メチル5-アミノ-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキシラート(9.09g、29.2mmol)および4-ニトロ-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジルピバラート(10.7g、27.8mmol)のトルエン(200mL)混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.51g、0.56mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.71g、1.22mmol)および炭酸セシウム(45.2g、139mmol)を加えた。反応物を60℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで固体を洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0から50%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物7.8g(51%)を赤色発泡体として得た。MS(ESI):547[M+H]+。
【０３０１】
(工程B)
メチル5-[(2-アミノ-5-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}フェニル)アミノ]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)-エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化９５】
2009507022.tif 000097
【０３０２】
実施例3、工程Eに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(5-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-ニトロフェニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.63 (s, 1H)、7.57 (dd, 1H, J = 1.65, 7.69Hz)、7.44 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.37〜7.41 (m, 1H)、7.29〜7.34 (m, 1H)、7.05 (d, 1H, J = 1.83Hz)、6.88 (dd, 1H, J = 1.83, 8.06Hz)、6.68 (d, 1H, J = 8.06Hz)、5.84 (s, 1H)、5.62 (q, 1H, J = 6.29Hz)、5.01 (br s, 2H)、4.87 (s, 2H)、3.63 (s, 3H)、1.53 (d, 3H, J = 6.23Hz)、1.12 (s, 9H)。
【０３０３】
(工程C)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラート
【化９６】
2009507022.tif 000098
【０３０４】
実施例3、工程Fに類似の手順により、メチル5-[(2-アミノ-5-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}フェニル)アミノ]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)-エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.69 (s, 1H)、7.78 (d, 1H, J = 8.23Hz)、7.75 (dd, 1H, J = 1.46, 7.68Hz)、7.66 (s,1H)、7.41〜7.47 (m, 3H)、7.32〜7.37 (m, 2H)、5.96 (q, 1H, J = 6.28Hz)、5.23 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、1.63 (d, 3H, J = 6.22Hz)、1.17 (s, 9H)。
【０３０５】
(工程D)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラート
【化９７】
2009507022.tif 000099
【０３０６】
実施例3、工程Gに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.61 (s, 1H)、7.67〜7.74 (m, 2H)、7.61 (s, 1H)、7.39〜7.46 (m, 3H)、7.27〜7.34 (m, 2H)、5.94 (q, 1H, J = 6.29Hz)、5.29 (t, 1H, J = 5.77Hz)、4.61 (d, 2H, J = 5.68Hz)、3.80 (s, 3H)、1.61 (d, 3H, J = 6.23Hz)。
【０３０７】
(工程E)
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート(表題化合物)
実施例3、工程Hに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.69 (s, 1H)、7.78 (d, 1H, J = 8.24Hz)、7.72〜7.75 (m, 2H) 7.42〜7.49 (m, 4H)、7.35 (dt, 1H, J = 1.37, 7.65Hz)、5.97 (q, 1H, J = 6.29Hz)、4.93 (s, 2H)、3.83 (s, 3H) 1.64 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 461 [M+H]+。
【実施例５】
【０３０８】
5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化９８】
2009507022.tif 000100
【０３０９】
(工程A)
メチル5-[(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化９９】
2009507022.tif 000101
【０３１０】
メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(10.0g、29.0mmol)、2,5-ジブロモニトロベンゼン(8.13g、29.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.53g、0.58mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9ジメチルキサンテン(0.73g、1.3mmol)のトルエン(100mL)撹拌混合物に、炭酸セシウム(47.0g、144mmol)を加えた。反応混合物を55℃で1.75時間撹拌した後、混合物を僅かに冷却し、真空で濃縮乾固した。固体をジクロロメタンにスラリー化し、濾過した。濾液をシリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(3から40%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物9.69g(61%)を赤色発泡体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.46 (s, 1H)、8.31 (d, 1H, J = 2.4Hz)、7.88 (s, 1H, J = 8.0Hz)、7.61 (m, 2H)、7.47 (m, 2H)、7.10 (d, 1H, J = 8.8Hz)、6.42 (s, 1H)、5.70 (m, 1H)、3.86 (s, 3H)、1.71 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０３１１】
(工程B)
メチル5-[(2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化１００】
2009507022.tif 000102
【０３１２】
メチル5-[(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(8.54g、15.7mmol)および硫化白金(炭素上5重量%、3.05g、0.785mmol)を、酢酸エチル(250mL)中55psiの水素下1.25時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色発泡体として得た(8.66g粗製生成物)。MS(ESI):516.0[M]+。
【０３１３】
(工程C)
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化１０１】
2009507022.tif 000103
【０３１４】
メチル5-[(2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(8.66g粗製生成物)および触媒量のp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(〜20mg)を、オルソギ酸トリエチル:ジクロロメタン(30mL:10mL)中室温で45分間撹拌した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(0〜30〜50%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製した。得られた発泡体をエーテル中摩砕して、表題化合物6.04g(73%、2工程)を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.90 (m, 3H)、7.61 (m, 2H)、7.41 (m, 2H)、7.28 (d, 1H, J = 8.4Hz)、6.72 (s, 1H)、5.78 (m, 1H)、3.90 (s, 3H)、1.75 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０３１５】
(工程D)
5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(3.98g、7.58mmol)およびメタノール中7Nアンモニア100mLを、密封容器中95℃で72時間加熱することから、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、濾過して、黄色固体を得た。残っている濾液をカラムクロマトグラフィー(0から20%メタノール:ジクロロメタン)により精製し、得られた固体を上記黄色固体と合わせて、表題化合物3.21g(83%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.94 (d, 1H, J = 1.6Hz)、7.89 (s, 1H)、7.66 (m, 3H)、7.43 (m, 2H)、7.28 (m, 1H)、7.17 (s, 1H)、6.61 (s, 1H)、5.83 (s, 1H)、5.78 (m, 1H)、1.79 (d, 3H, J = 6.4Hz)。MS (ESI): 511.0 [M+H]+。
【実施例６】
【０３１６】
5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１０２】
2009507022.tif 000104
【０３１７】
(工程A)
メチル5-[(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化１０３】
2009507022.tif 000105
【０３１８】
実施例5、工程Aに類似の手順により、メチル5-アミノ-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):534.0[M+Na]+。
【０３１９】
(工程B)
メチル5-[(2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化１０４】
2009507022.tif 000106
【０３２０】
実施例5、工程Bに類似の手順により、メチル5-[(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):482.0[M+H]+。
【０３２１】
(工程C)
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化１０５】
2009507022.tif 000107
【０３２２】
実施例5、工程Cに類似の手順により、メチル5-[(2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ8.02 (s, 1H)、7.70 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6Hz)、7.51〜7.28 (m, 6H)、6.74 (s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.97 (s, 3H)、1.79 (d, 3H, J = 6.5Hz); MS (APCI): 492.79 [M+H]+。
【０３２３】
(工程D)
5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.00 (s, 1H)、7.97 (d, J = 1.3Hz, 1H)、7.46〜7.41 (m, 3H)、7.35〜7.26 (m, 3H)、7.17 (br s, 1H)、6.60 (s, 1H)、5.85 (q, J = 6.41Hz, 1H)、5.75 (br s, 1H)、1.76 (d, J = 6.41Hz, 3H)。MS (APCI): 478.0 [M+H]+。
【実施例７】
【０３２４】
5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１０６】
2009507022.tif 000108
【０３２５】
6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸(0.45g、3.20mmol)、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(1.27g、2.66mmol)、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)(0.24g、0.29mmol)、および炭酸ナトリウム(水中1N、7.8mL)をN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中で合わせた。反応混合物を窒素下100℃で加熱しながら10分間撹拌した後、混合物を僅かに冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー(0から10%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、1.04g(79%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.46 (s, 1H)、8.00 (m, 3H)、7.69 (m, 3H)、7.51 (m, 3H)、7.20 (s, 1H)、7.03 (m, 1H)、6.69 (s, 1H)、5.87 (m, 1H)、5.78 (br s, 1H)、1.82 (d, 3H, J = 6.0Hz); MS (ESI): 527.2 [M+H]+。
【実施例８】
【０３２６】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１０７】
2009507022.tif 000109
【０３２７】
実施例7に類似の手順により、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.47 (s, 1H)、8.02 (m, 2H)、7.49 (m, 4H)、7.34 (m, 2H)、7.21 (br s, 1H)、7.03 (m, 1H)、6.67 (s, 1H)、5.89 (m, 1H)、5.76 (br s, 1H)、1.79 (d, 3H, J = 5.6Hz); MS (ESI): 493.1 [M+H]+。
【実施例９】
【０３２８】
メチル5-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化１０８】
2009507022.tif 000110
【０３２９】
実施例7に類似の手順により、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.64 (d, 1H, J = 2.8Hz)、8.00 (d, 2H, J = 14.8Hz)、7.88 (m, 2H)、7.58 (m, 4H)、7.34 (m, 2H)、6.78 (s, 1H)、5.81 (m, 1H)、3.92 (s, 3H)、1.77 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 558.1 [M+H]+。
【実施例１０】
【０３３０】
メチル5-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化１０９】
2009507022.tif 000111
【０３３１】
2-クロロピリジン-4-ボロン酸(0.206g、0.86mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(0.226g、0.43mmol)、および炭酸ナトリウム(水中1N、1.7mL)を、N,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中で合わせた。1,1'-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.070g、0.086mmol)を加え、反応混合物を窒素下80℃で加熱しながら3時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、5:1ジクロロメタン:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10から100%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.105g(44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.43 (d, 1H, J = 5.3Hz)、8.04 (d, 2H, J = 13.9Hz)、7.90 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.66 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.58 (m, 4H)、7.47 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1Hz)、7.41 (t, 1H, J = 7.6Hz)、6.78 (s, 1H)、5.81 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.92 (s, 3H)、1.77 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 558.1 [M+H]+。
【実施例１１】
【０３３２】
5-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１０】
2009507022.tif 000112
【０３３３】
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル5-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.50 (d, 1H, J = 5.2Hz)、8.10 (d, 2H, J = 13.9Hz)、7.66 (m, 8H)、7.26 (s, 1H)、6.74 (s, 1H)、5.92 (m, 2H)、1.87 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【実施例１２】
【０３３４】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラート
【化１１１】
2009507022.tif 000113
【０３３５】
実施例10に類似の手順により、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.51 (d, 1H, J = 5.2Hz)、8.18 (d, 2H, J = 11.2Hz)、7.63 (m, 1H)、7.40 (m, 2H)、6.81 (s, 1H)、5.89 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.98 (s, 3H)、1.81 (d, 3H, J = 6.3Hz)。
【実施例１３】
【０３３６】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１２】
2009507022.tif 000114
【０３３７】
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.45 (d, 1H, J = 5.1Hz)、8.12 (d, 2H, J = 17.6Hz)、7.60 (d, 2H, J = 8.2Hz)、7.53 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.45 (m, 3H)、7.33 (m, 2H)、7.19 (br s, 1H)、6.67 (s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.4Hz)、5.76 (br s, 1H)、1.78 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【実施例１４】
【０３３８】
5-[5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１３】
2009507022.tif 000115
【０３３９】
2-フルオロピリジン-4-ボロン酸(0.21g、1.5mmol)、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.505g、0.99mmol)、および炭酸ナトリウム(水中1N、3.4mL)を、N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中で合わせた。1,1'-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.078g、0.1mmol)を加え、反応混合物を窒素下80℃で加熱しながら2時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0から70%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物0.343g(67%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.29 (d, 1H, J = 5.3Hz)、8.12 (s, 2H)、7.68 (m, 4H)、7.51 (m, 3H)、7.21 (s, 1H)、7.18 (s, 1H)、6.71 (s, 1H)、5.85 (m, 2H)、1.82 (d, 3H, J = 5.9Hz); MS (ESI): 527.2 [M+H]+。
【実施例１５】
【０３４０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１４】
2009507022.tif 000116
【０３４１】
2-フルオロピリジン-4-ボロン酸(0.440g、3.15mmol)、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(1.0g、2.10mmol)、および炭酸ナトリウム(水中1N、7.4mL)を、N,N-ジメチルアセトアミド(25mL)中で合わせた。1,1'-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.171g、0.21mmol)を加え、反応混合物を窒素下80℃で加熱しながら2時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタン(5回)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10から100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物0.735g(71%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.33 (d, 1H, J = 5.3Hz)、8.11 (d, 2H, J = 16.0Hz)、7.50 (m, 7H)、7.26 (s, 1H)、7.23 (br s, 1H)、6.71 (s, 1H)、5.94 (q, 1H, J = 6.3Hz)、5.82 (br s, 1H)、1.84 (d, 3H, J = 6.5Hz); MS (ESI): 493.1 [M+H]+。
【０３４２】
(類似物1)
5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１５】
2009507022.tif 000117
【０３４３】
5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.114g、0.223mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.068g、0.268mmol)、酢酸カリウム(0.055g、0.669mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.016g、0.022mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中で合わせた。反応混合物をPersonal Chemistryマイクロ波中150℃で20分間加熱した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10〜100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物0.062g(50%)を灰白色固体として得た。MS(ESI):558.2[M+H]+。
【０３４４】
(類似物2)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１６】
2009507022.tif 000118
【０３４５】
5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキサミド(0.521g、1.09mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.330g、1.30mmol)、酢酸カリウム(0.270g、3.30mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.077g、0.110mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)中で合わせた。反応混合物を2つの5mLマイクロ波容器に等量に分け、両者をPersonal Chemistryマイクロ波中150℃で20分間加熱した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、合わせ、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10から100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物0.062g(50%)を灰白色固体として得た。MS(ESI):524.2[M+H]+。
【実施例１６】
【０３４６】
5-[5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１７】
2009507022.tif 000119
【０３４７】
5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.193g、0.350mmol)および2,4-ジクロロピリミジン(0.089g、0.600mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(2.0mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(水中1N、0.7mL)、続いて1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)(0.029g、0.035mmol)を加えた。反応混合物を窒素下80℃で加熱しながら15時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10から100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物0.100g(53%)を白色固体として得た。MS(ESI):544.1[M+H]+。
【実施例１７】
【０３４８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１８】
2009507022.tif 000120
【０３４９】
実施例16に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。MS(ESI):510.1[M+H]+。
【実施例１８】
【０３５０】
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート
【化１１９】
2009507022.tif 000121
【０３５１】
(工程A)
メチル5-ニトロ-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート
【化１２０】
2009507022.tif 000122
【０３５２】
メチル3-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-チオフェンカルボキシラート(26.4g、130mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、炭酸カリウム(20.0g、145mmol)、続いて臭化ベンジル(22.3g、130mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を濾過して固体を除去し、濾液を1NのHCl(600mL)にゆっくり注ぎ入れた。黄色固体が沈殿し、この固体を真空濾過により集め、水(3×300mL)で洗浄して、表題化合物37.0g(97%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.23 (s, 1H)、7.48〜7.28 (m, 5H)、5.37 (s, 2H)、3.79 (s, 3H)。
【０３５３】
(工程B)
メチル5-アミノ-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート
【化１２１】
2009507022.tif 000123
【０３５４】
温度探針、メカニカルオーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、および滴下漏斗を装着したフラスコに、鉄粉(36.3g、650mmol)および酢酸(230mL)を加えた。鉄/酢酸スラリーを機械的に撹拌し、50℃の内温に加熱した。滴下漏斗に、メチル5-ニトロ-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート(37.0g、126mmol)の酢酸(300mL)溶液を加えた。次いで滴下漏斗中の溶液を、内温が60℃未満で維持される速度で、鉄/酢酸スラリーに滴下添加した(2.5時間の全滴下時間)。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾紙を通して全混合物を濾過して不溶物を除去し、ジクロロメタン(500mL)ですすいだ。溶液を約200mLに濃縮し、酢酸エチル(500mL)で再度希釈し、次いで6N水酸化ナトリウム(250mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加えることによりクエンチした。水性および有機フラクションを分離した。水性フラクションを酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物27.0g(82%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.42〜7.26 (m, 5H)、6.78 (s, 2H)、5.76 (s, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.56 (s, 3H); MS (ESI): 286 [M+Na]+。
【０３５５】
(工程C)
メチル5-[(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート
【化１２２】
2009507022.tif 000124
【０３５６】
実施例1、工程Bに類似の手順により、メチル5-アミノ-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラートおよび1,4-ジブロモ-2-ニトロベンゼンから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.54 (s, 1H)、8.33 (s, 1H)、7.53〜7.20 (m, 7H)、6.56 (s, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.85 (s, 3H)。
【０３５７】
(工程D)
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート(表題化合物)
実施例1、工程CおよびDに類似の手順により、メチル5-[(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.05 (d, 1H)、8.01〜7.99 (m, 1H)、7.49〜7.35 (m, 6H)、7.26 (s, 1H)、6.88 (s, 1H)、5.33 (s, 2H)、3.91 (s, 3H); MS (ESI): 443 & 445 [M+1 & M+3]+。
【０３５８】
(中間体実施例3)
1,1-ジメチルエチル4-[(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１２３】
2009507022.tif 000125
【０３５９】
(工程A)
3-ブロモ-4-ニトロフェノール
【化１２４】
2009507022.tif 000126
【０３６０】
硫酸(98%、20mL、375mmol)を、20℃と30℃の間に温度を維持しながら硝酸ナトリウム(27g、318mmol)の水(60mL)溶液に滴下添加した。次いでエタノール(50mL)に溶解した3-ブロモフェノール(24g、140mmoL)溶液を、室温に近い温度を維持しながら滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷水(600mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(定組成、ジクロロメタン)により精製して、表題化合物11.0g(36%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ11.2 (br s, 1H)、8.79 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.17 (d, 1H, J = 2.5Hz)、6.91 (dd, 1H, J = 2.5, 9.0Hz)。
【０３６１】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-[(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)オキシ]-1-ピペリジン-カルボキシラート(表題化合物)
3-ブロモ-4-ニトロフェノール(11.6g、53.2mmol)、1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(10.7g、53.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(24g、91mmol)を、室温でジエチルエーテル(400mL)中に合わせた。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(17.2mL、87.8mmol)を10分かけて加えた。溶液を25℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム(2×50mL)、およびブライン(100mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0から40%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物16.0g(75%)を黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.04 (d, 1H, J = 9.2Hz)、7.48 (d, 1H, J = 2.6Hz)、7.18 (dd, 1H, J = 2.6, 9.2Hz)、4.79 (m, 1H)、3.6 (m, 2H)、3.15 (m, 2H)、1.89 (m, 2H)、1.52 (s, 2H)、1.38 (s, 9H)。
【実施例１９】
【０３６２】
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-ヒドロキシ-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１２５】
2009507022.tif 000127
【０３６３】
(工程A)
メチル5-ニトロ-3-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１２６】
2009507022.tif 000128
【０３６４】
ポリマー担持トリフェニルホスフィン(179.0g、2.2mmol/g、393.8mmol)のジクロロメタン(1L)スラリーに、2-(トリメチルシリル)エタノール(56.0mL、393.8mmol)および文献手順(Barker,J.M.;Huddleston,P.R.;Wood,M.L.;Burkitt,S.A. Journal of Chemical Research(Miniprint)2001年、1001〜1022頁)に類似の方法で調製できるメチル3-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-チオフェンカルボキシラート(20.0g、98.4mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシラート(62.0mL、393.8mmol)を滴下漏斗により滴下添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでガラス漏斗を通して濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物29.7g(99%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.17 (s, 1H)、4.30 (t, 2H, J = 8.2Hz)、3.76 (s, 3H)、1.07 (t, 2H, J = 8.4Hz)、0.04 (s, 9H)。
【０３６５】
(工程B)
メチル5-アミノ-3-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１２７】
2009507022.tif 000129
【０３６６】
温度探針、メカニカルオーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、および滴下漏斗を装着したフラスコに、鉄粉(21.8g、391mmol)および酢酸(150mL)を加えた。鉄/酢酸スラリーを機械的に撹拌し、50℃の内温に加熱した。滴下漏斗に、メチル5-ニトロ-3-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(29.7g、97.9mmol)の酢酸(150mL)溶液を加えた。次いで滴下漏斗中の溶液を、内温が60℃未満で維持される速度で、鉄/酢酸スラリーに滴下添加した(2.5時間の全滴下時間)。反応混合物を室温に冷却し、ほとんどの酢酸を真空で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、次いで5N水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチした。次いで全混合物をセライトのパッドを通して濾過して不溶物を除去し、更に酢酸エチルでセライトをすすいだ。水性および有機フラクションを分離した。水性フラクションを酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物26.4g(98%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.74 (s, 2H)、5.72 (s, 1H)、4.06 (t, 2H, J = 8.1Hz)、3.53 (s, 3H)、1.02 (t, J = 7.9Hz, 2H)、0.03 (s, 9H)。
【０３６７】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル4-({3-[(5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チエニル)アミノ]-4-ニトロフェニル}オキシ)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１２８】
2009507022.tif 000130
【０３６８】
メチル5-アミノ-3-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(17.6g、64.5mmol)および1,1-ジメチルエチル4-[(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート(25.9g、64.5mmol)の脱気1,4-ジオキサン(350mL)撹拌混合物に、窒素下でトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(1.18g、1.29mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9 ジメチルキサンテン(1.64g、2.84mmol)、および炭酸セシウム(105g、323mmol)を加えた。反応混合物を60℃で18時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、ジエチルエーテルおよび20%メタノール:ジクロロメタンで固体を洗浄した。濾液をシリカゲル上に濃縮した。カラムにより精製して、表題化合物27.95g(73%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.95 (s, 1H)、8.12 (d, 1H, J = 9.4Hz)、6.99 (s, 1H)、6.94 (d, 1H, J = 2.5Hz)、6.69 (dd, 1H, J = 2.6, 9.6Hz)、4.68 (m, 1H)、4.17 (t, 2H, J = 8.3Hz)、3.67 (s, 3H)、3.61 (m, 2H)、3.16 (m, 2H)、1.90 (m, 2H)、1.54 (m, 2H)、1.38 (s, 9H)、1.07 (t, 2H, J = 8.1Hz)、0.04 (s, 9H)。
【０３６９】
(工程D)
1,1-ジメチルエチル4-({4-アミノ-3-[(5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チエニル)アミノ]フェニル}オキシ)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１２９】
2009507022.tif 000131
【０３７０】
1,1-ジメチルエチル4-({3-[(5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チエニル)アミノ]-4-ニトロフェニル}オキシ)-1-ピペリジンカルボキシラート(27.95g、47.07mmol)および硫化白金(炭素上5重量%、2.75g、14.12mmol)を、酢酸エチル(200mL)中1atmの水素下65時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物(26.5g粗製生成物)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.64 (s, 1H)、6.80 (s, 1H)、6.66 (d, 1H, J = 8.6Hz)、6.56 (d, 1H, J = 8.6Hz)、6.02 (s, 1H)、4.53 (s, 2H)、4.26 (m, 1H)、4.09 (t, 2H, J = 7.7Hz)、3.60 (m, 2H)、3.56 (s, 3H)、3.10 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.44 (m, 2H)、1.36 (s, 9H)、1.03 (t, 2H, J = 7.9Hz)、0.02 (s, 9H)。
【０３７１】
(工程E)
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１３０】
2009507022.tif 000132
【０３７２】
1,1-ジメチルエチル4-({4-アミノ-3-[(5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チエニル)アミノ]フェニル}オキシ)-1-ピペリジンカルボキシラート(26.5g粗製生成物)および触媒量のp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(591mg、2.35mmol)を、オルソギ酸トリメチル/ジエチルエーテル(113mL:50mL)中室温で2時間撹拌した後、混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物27.0g(2工程で99%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.54 (s, 1H)、7.65 (d, 1H, J = 8.9Hz)、7.53 (s, 1H)、7.29 (d, 1H, J = 2.2Hz)、7.01 (dd, 1H, J = 2.2, 8.9Hz)、4.62 (m, 1H)、4.31 (t, 2H, J = 8.2Hz)、3.73 (s, 3H)、3.62 (m, 2H)、3.18 (m, 2H)、1.89 (m, 2H)、1.53 (m, 2H)、1.37 (s, 9H)、1.11 (t, 2H, J = 8.4Hz)、0.05 (s, 9H); MS (ESI): 574 [M+H]+。
【０３７３】
(工程F)
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-ヒドロキシ-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート(表題化合物)
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラート(27g、47mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、テトラヒドロフラン中の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(52mL、52mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物16.5g(74%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.51 (s, 1H)、7.66 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.27 (d, 1H, J = 2.3Hz)、7.13 (s, 1H)、7.02 (dd, 1H, J = 2.3, 8.9)、4.63 (m, 1H)、3.77 (s, 3H) 3.61 (m, 2H)、3.21 (m, 2H)、1.89 (m, 2H)、1.55 (m, 2H)、1.38 (s, 9H); MS (ESI): 474 [M+H]+。
【実施例２０】
【０３７４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化１３１】
2009507022.tif 000133
【０３７５】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１３２】
2009507022.tif 000134
【０３７６】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(2.00g、4.66mmol)、トリフェニルホスフィン(4.89g、18.6mmol)、およびt-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(1.88g、9.34mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(50mL)に溶解し、-10℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.84mL、9.35mmol)を注射器により滴下添加した。反応物を5分間撹拌し、室温に加温した。反応物を4時間撹拌し、シリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、少量の不純物と共に表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.47 (s, 1H)、7.70 (dd, 1H, J = 1.6, 7.7Hz)、7.64 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.44〜7.37 (m, 2H)、7.34 (s, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.15 (d, 1H, J = 2.4Hz)、7.01 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.59 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.65〜3.56 (m, 2H)、3.27〜3.14 (m, 2H)、1.92〜1.81 (m, 2H)、1.60 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.60〜1.47 (m, 2H)、1.38 (s, 9H); MS (ESI): 612 [M+H]+。
【０３７７】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化１３３】
2009507022.tif 000135
【０３７８】
工程Aからの1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)-カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートをジクロロメタン(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(15.0mL、195mmol)を滴下漏斗により滴下添加した。反応物を1.5時間撹拌し、2N水酸化ナトリウム溶液(88mL)を滴下漏斗により滴下添加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpHを〜8に合わせた。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタン(3回)および酢酸エチル(1回)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.95g(2工程で82%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.46 (s, 1H)、7.71 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7Hz)、7.62 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.46〜7.38 (m, 2H)、7.35 (s, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.09 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.97 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.42 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.96〜2.88 (m, 2H)、2.58〜2.49 (m, 2H)、1.93〜1.84 (m, 2H)、1.60 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.51〜1.39 (m, 2H); MS (ESI): 512 [M+1]+。
【０３７９】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(0.150g、0.293mmol)を、密封管中でメタノール中の7Nアンモニア(12.0mL、84.0mmol)に溶解し、80℃に48時間加熱した。溶液を濃縮し、調製したてのメタノール中7Nアンモニア(12.0mL、84.0mmol)を再度仕込み、110℃に72時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.126g(87%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.38 (s, 1H)、7.79 (br s, 1H)、7.66 (dd, 1H, J = 1.6, 7.7Hz, 1H)、7.61 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.45 (dd, 1H, J = 1.3, 7.8Hz)、7.40 (m, 1H)、7.84 (m, 1H)、7.11 (s, 1H)、7.11 (br s, 1H)、7.01 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.96 (dd, 1H, J = 2.3, 8.7Hz)、5.98 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.41 (m, 1H)、2.98〜2.89 (m, 2H)、2.62〜2.53 (m, 2H)、1.94〜1.84 (m, 2H)、1.70 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.54〜1.40 (m, 2H); MS (ESI): 497 [M+H]+。
【実施例２１】
【０３８０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化１３４】
2009507022.tif 000136
【０３８１】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１３５】
2009507022.tif 000137
【０３８２】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(0.260g、0.508mmol)をジクロロメタン(4mL)およびメタノール(2mL)に溶解した。酢酸(0.035mL、0.61mmol)およびホルムアルデヒド(0.076mL、水中37%、1.0mmol)を注射器により加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.161g、0.760mmol)を一度に加えた。反応物を2時間撹拌し、ジクロロメタンおよび半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水層をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.215g(80%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.48 (s, 1H)、7.73 (dd, 1H, J = 1.8, 7.7Hz)、7.63 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.47〜7.40 (m, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.12 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.99 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.98 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.41 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.65〜2.54 (m, 2H)、2.24〜2.13 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、1.97〜1.87 (m, 2H)、1.72〜1.61 (m, 2H)、1.62 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 526 [M+H]+。
【０３８３】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラート(0.214g、0.407mmol)を、密封管中でメタノール中7Nアンモニア(12.0mL、84.0mmol)に溶解し、80℃に2.5日間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.208g(100%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.39 (s, 1H)、7.80 (br s, 1H)、7.67 (dd, 1H, J = 1.5, 7.6Hz)、7.62 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.45 (m, 1H)、7.41 (m, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.11 (br s, 1H)、7.02 (d, 1H, J = 2.0Hz)、6.97 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.99 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.37 (m, 1H)、2.63〜2.53 (m, 2H)、2.22〜2.14 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、1.95〜1.86 (m, 2H)、1.71 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.70〜1.59 (m, 2H); MS (ESI): 511 [M+H]+。
【実施例２２】
【０３８４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-エチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化１３６】
2009507022.tif 000138
【０３８５】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-エチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１３７】
2009507022.tif 000139
【０３８６】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(0.200g、0.391mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(0.166g、1.57mmol)および臭化エチル(0.29mL、3.9mmol)を加え、反応物を終夜加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン(2回)および酢酸エチル(1回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.164g(78%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、7.73 (dd, 1H, J = 1.8, 7.8Hz)、7.64 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.48〜7.31 (m, 4H)、7.12 (m, 1H)、6.99 (m, 1H)、5.98 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.41 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.72〜2.62 (m, 2H)、2.37〜2.28 (m, 2H)、2.24〜2.12 (m, 2H)、1.99〜1.87 (m, 2H)、1.70〜1.58 (m, 2H)、1.62 (d, 3H, J = 6.2Hz)、0.99 (t, 3H, J = 6.8Hz); MS (ESI): 540 [M+H]+。
【０３８７】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-エチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例21、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-エチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.38 (s, 1H)、7.79 (br s, 1H)、7.66 (dd, 1H, J = 1.8, 7.8Hz)、7.61 (d, J = 8.8Hz, 1H)、7.45 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9Hz, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.33 (m, 1H)、7.12 (s, 1H)、7.10 (br s, 1H)、7.01 (d, 1H, J = 2.0Hz)、6.95 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8Hz)、5.96 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.37 (m, 1H)、2.71〜2.58 (m, 2H)、2.37〜2.26 (m, 2H)、2.24〜2.12 (m, 2H)、1.96〜1.85 (m, 2H)、1.70 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.68〜1.56 (m, 2H)、0.98 (t, 3H, J = 7.0Hz); MS (ESI): 525 [M+H]+。
【実施例２３】
【０３８８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(3R)-3-ピペリジニルメチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化１３８】
2009507022.tif 000140
【０３８９】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１３９】
2009507022.tif 000141
【０３９０】
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(Wirz,B.;Walther,W.Tetrahedron:Asymmetry 1992年、3巻、1049〜1054頁)(2.67g、12.5mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解した。トリエチルアミン(2.60mL、18.7mmol)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン(0.153g、1.25mmol)、続いてp-トルエンスルホニルクロリド(3.57g、18.7mmol)を加えた。反応物を2.5日間撹拌し、シリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物4.41g(95%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.78〜7.73 (m, 2H)、7.49〜7.43 (m, 2H)、3.90〜3.81 (m, 2H)、3.72〜3.54 (br s, 2H)、2.81〜2.69 (m, 2H)、2.39 (s, 3H)、1.74〜1.64 (m, 2H)、1.47 (m, 1H)、1.33 (s, 9H)、1.30〜1.03 (m, 2H)。
【０３９１】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１４０】
2009507022.tif 000142
【０３９２】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(0.400g、0.933mmol)、
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(0.517g、1.40mmol)および炭酸セシウム(0.456g、1.40mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中60℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.574g(98%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.46 (s, 1H)、7.71 (dd, 1H, J = 1.5, 7.9Hz)、7.63 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.44 (m, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.37 (m, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.08 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.95 (dd, 1H, J = 2.5, 8.7Hz)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.90 (m, 1H)、3.87〜5.57 (br m, 2H)、3.83 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.96〜2.74 (br m, 2H)、1.94〜1.74 (m, 2H)、1.62 (m, 1H)、1.60 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.44〜1.23 (br m, 11H); MS (ESI): 626 [M+H]+。
【０３９３】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-({[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１４１】
2009507022.tif 000143
【０３９４】
実施例21、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.37 (s, 1H)、7.79 (br s, 1H)、7.66 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7)、7.61 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.46 (m, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.33 (m, 1H)、7.12 (s, 1H)、7.10 (br s, 1H)、6.99 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.93 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.87 (m, 1H)、3.83〜3.68 (br m, 2H)、3.81 (m, 1H)、2.93〜2.77 (br m, 2H)、1.95〜1.76 (br m, 2H)、1.69 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.61 (m, 1H)、1.42〜1.22 (br m, 11H); MS (ESI): 611 [M+H]+。
【０３９５】
(工程D)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例20、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-({[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.39 (s, 1H)、7.80 (br s, 1H)、7.66 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7Hz)、7.63 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.45 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9Hz)、7.40 (m, 1H)、7.33 (m, 1H)、7.15 (s, 1H)、7.10 (br s, 1H)、7.00 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.94 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.93 (m, 1H)、3.84 (m, 1H)、3.27 (m, 1H)、3.13 (m, 1H)、2.75〜2.60 (br m, 2H)、2.09 (m, 1H)、1.83 (m, 1H)、1.75 (m, 1H)、1.70 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.55 (m, 1H)、1.31 (m, 1H); MS (ESI): 511 [M+H]+。
【０３９６】
(中間体実施例4)
1,1-ジメチルエチル(2R)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)-4-モルホリンカルボキシラート
【化１４２】
2009507022.tif 000144
【０３９７】
(工程A)
(2R)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-プロパノール
【化１４３】
2009507022.tif 000145
【０３９８】
ベンジル(R)-(-)-グリシジルエーテル(3.00g、18.3mmol)を撹拌しながらn-プロパノール(30mL)に溶解した。エタノールアミン(4.4mL、73mmol)を注射器により加え、反応物を16時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン(2回)および酢酸エチル(1回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.34〜7.21 (m, 5H)、4.69 (br s, 1H)、4.44 (s, 2H)、4.42 (m, 1H)、3.66 (m, 1H)、3.44〜3.27 (m, 4H)、2.59〜2.40 (m, 5H)。
【０３９９】
(工程B)
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{(2R)-2-ヒドロキシ-3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2009507022.tif 000146
【０４００】
工程Aからの(2R)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-プロパノールをジクロロメタン(120mL)に溶解し、撹拌しながら0℃に冷却した。トリエチルアミン(5.10mL、36.6mmol)、続いてp-トルエンスルホニルクロリド(3.84g、20.1mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、全5時間撹拌した。反応物をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物4.85g(2工程で70%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.69〜7.62 (m, 2H)、7.41〜7.24 (m, 7H)、5.11 (d, 1H, J = 5.1Hz)、4.82 (t, 1H, J = 5.5Hz)、4.46 (s, 2H)、3.84 (m, 1H)、3.55〜3.46 (m, 2H)、3.34 (d, 2H, J = 5.5Hz)、3.29〜3.20 (m, 2H)、3.05 (m, 1H)、2.93 (dd, 1H, J = 7.9, 14.3)、2.37 (s, 3H)。
【０４０１】
(工程C)
(2R)-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-モルホリン
【化１４５】
2009507022.tif 000147
【０４０２】
水素化ナトリウム(1.28g、鉱油中60%分散液、32.0mmol)をヘキサン(2回)で洗浄し、テトラヒドロフラン(80mL)を加えた。混合物を撹拌しながら0℃に冷却した。N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{(2R)-2-ヒドロキシ-3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド(4.85g、12.8mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、反応フラスコに注射器によりゆっくり加えた。予めジオールを含むフラスコを更にテトラヒドロフラン(15mL)ですすぎ、この溶液を反応物に注射器により加えた。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、1-(p-トルエンスルホニル)イミダゾール(2.85g、12.8mmol)を一度に加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を0℃に冷却し、半飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルと共に分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物3.07g(66%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ7.69〜7.61 (m, 2H)、7.55〜7.47 (m, 2H)、7.43〜7.26 (m, 5H)、4.48 (s, 2H)、3.88 (m, 1H)、3.68 (m, 2H)、3.61〜3.38 (m, 4H)、2.45 (s, 3H)、2.26 (m, 1H)、2.08 (dd, 1H, J = 10.4, 11.4Hz)。
【０４０３】
(工程D)
{(2R)-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2-モルホリニル}メタノール
【化１４６】
2009507022.tif 000148
【０４０４】
(2R)-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-モルホリン(3.07g、8.49mmol)を撹拌しながら酢酸エチル(100mL)に溶解した。パラジウム(炭素上10重量%、0.452g)を加え、反応物をバルーン装置を用いて1atmの水素下に置いた。反応物をこれらの条件下で6日間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.64g(71%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.59 (d, 2H, J = 8.4Hz)、7.44 (d, 2H, J = 7.9Hz)、4.74 (t, 1H, J = 5.7Hz)、3.81 (m, 1H)、3.53〜3.32 (m, 5H)、3.26 (m, 1H)、2.39 (s, 3H)、2.18 (m, 1H)、1.95 (m, 1H)。
【０４０５】
(工程E)
1,1-ジメチルエチル(2R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリンカルボキシラート
【化１４７】
2009507022.tif 000149
【０４０６】
ナトリウム金属(2.78g、121mmol)を、テトラヒドロフラン(140mL)中のナフタレン(17.0g、133mmol)と共にフラスコに仕込み、2.5時間超音波処理して、暗緑色溶液を得た。分離フラスコ中、{(2R)-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2-モルホリニル}メタノール(1.64g、6.04mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、0℃に冷却した。ナトリウムナフタレニド溶液20mLを注射器によりゆっくり加え、反応物をTLCにより確認した。更にナトリウムナフタレニド溶液5mLを注射器によりゆっくり加えた。反応物を5分間撹拌し、2N塩酸水溶液(〜150mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(2回)で抽出した。ジエチルエーテル層を廃棄した。水層を固体の水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン、4:1ジクロロメタン:イソプロパノール、および4:1酢酸エチル:イソプロパノールで抽出した。これらを合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。極少量の物質を得、それゆえ廃棄した。水層にジオキサン100mLおよびジ-tert-ブチルジカルボナート(1.32g、6.05mmol)を加えた。更に山盛り3杯の炭酸水素ナトリウム固体および更にジ-tert-ブチルジカルボナート(1.32g、6.05mmol)、続いて山盛り1杯の水酸化ナトリウム固体を加えた。混合物を終夜撹拌し、ほとんどのジオキサンを真空で除去した。水層をジクロロメタン(2回)および酢酸エチル(1回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.07g(82%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ3.96〜3.75 (m, 3H)、3.66 (dd, 1H, J = 3.4, 11.4Hz)、3.60〜3.43 (m, 3H)、2.92 (m, 1H)、2.74 (m, 1H)、1.45 (s, 9H)。
【０４０７】
(工程F)
1,1-ジメチルエチル(2R)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)-4-モルホリンカルボキシラート(表題化合物)
実施例23、工程Aに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(2R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.78〜7.73 (m, 2H)、7.49〜7.43 (m, 2H)、4.05 (dd, 1H, J = 3.5, 10.8Hz)、3.97 (dd, 1H, J = 6.0, 10.8Hz)、3.76〜3.57 (m, 3H)、3.48 (m, 1H)、3.30 (m, 1H)、2.77 (br s, 1H)、2.56 (br s, 1H)、2.39 (s, 3H)、1.35 (s, 9H)。
【実施例２４】
【０４０８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(2R)-2-モルホリニルメチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化１４８】
2009507022.tif 000150
【０４０９】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル(2R)-2-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]メチル}-4-モルホリンカルボキシラート
【化１４９】
2009507022.tif 000151
【０４１０】
実施例23、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートおよび1,1-ジメチルエチル(2R)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)-4-モルホリンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、7.73 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8Hz)、7.65 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.48〜7.39 (m, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.33 (m, 1H)、7.13 (d, 1H, J = 2.4Hz)、6.98 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8Hz)、5.99 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.08〜4.03 (m, 2H)、3.88 (br s, 1H)、3.84 (br s, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.76〜3.68 (m, 2H)、3.46 (m, 1H)、3.03〜2.70 (br m, 2H)、1.62 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.39 (s, 9H); MS (ESI): 628 [M+H]+。
【０４１１】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル(2R)-2-({[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}メチル)-4-モルホリンカルボキシラート
【化１５０】
2009507022.tif 000152
【０４１２】
実施例23、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(2R)-2-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]メチル}-4-モルホリンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.38 (s, 1H)、7.80 (br s, 1H)、7.66 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5)、7.62 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.46 (m, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.33 (m, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.11 (br s, 1H)、7.01 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.95 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8Hz)、5.98 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.05〜3.79 (m, 4H)、3.76〜3.65 (m, 2H)、3.45 (m, 1H)、3.02〜2.70 (br m, 2H)、1.70 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.38 (s, 9H)。
【０４１３】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(2R)-2-モルホリニルメチル]-オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
1,1-ジメチルエチル(2R)-2-({[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}メチル)-4-モルホリンカルボキシラート(0.563g、0.918mmol)をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1.4mL、18.2mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。この時点で、更にトリフルオロ酢酸(3〜4mL)を加え、反応物を更に1.5時間撹拌した。メタノール中2Nアンモニア(40mL)を加えることにより反応物をクエンチした。混合物をセライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.397g(84%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.37 (s, 1H)、7.80 (br s, 1H)、7.66 (dd, 1H, J = 1.6, 7.7Hz)、7.61 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.47 (dd, 1H, J = 1.1, 7.9Hz)、7.40 (m, 1H)、7.33 (m, 1H)、7.12 (s, 1H)、7.11 (br s, 1H)、6.98 (d, 1H, J = 2.4Hz)、6.93 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0)、5.98 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.95 (dd, 1H, J = 6.0, 10.3Hz)、3.88 (dd, 1H, J = 4.1, 10.3Hz)、3.77〜3.66 (m, 2H)、3.47 (m, 1H)、2.86 (dd, 1H, J = 2.2, 12.1Hz)、2.70〜2.61 (m, 2H)、2.52 (dd, 1H, J = 10.3, 12.1Hz)、1.70 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 513 [M+H]+。
【０４１４】
(中間体実施例5)
2,2,12,12-テトラメチル-3,3,11,11-テトラフェニル-4,10-ジオキサ-3,11-ジシラトリデカン-7-オール
【化１５１】
2009507022.tif 000153
【０４１５】
(工程A)
ジエチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ペンタンジオアート
【化１５２】
2009507022.tif 000154
【０４１６】
ジエチル3-ヒドロキシグルタラート(5.00mL、27.0mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(150mL)に溶解した。3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.00mL、32.9mmol)、続いてp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.339g、1.35mmol)を加えた。反応物を終夜撹拌し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。トルエンを加え、混合物を真空で濃縮し、次の反応に直接使用した。
【０４１７】
(工程B)
3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-1,5-ペンタンジオール
【化１５３】
2009507022.tif 000155
【０４１８】
機械撹拌機および滴下漏斗を有する3ツ口フラスコに、水素化アルミニウムリチウム(4.10g、108mmol)およびジエチルエーテル(200mL)を仕込んだ。混合物を撹拌しながら0℃に冷却した。前工程からのジエチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ペンタンジオアートをジエチルエーテル(80mL)に溶解し、滴下漏斗により滴下添加した。反応物を室温に加温し、3時間撹拌した。水(4.1mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4.1mL)、および水(12.3mL)を注意深く加えることにより反応物をクエンチした。固体を濾過し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、同定できていない不純物と共に表題化合物5.70gを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ4.56 (m, 1H)、4.33 (t, 1H, J = 5.1Hz)、4.23 (t, 1H, J = 5.1Hz)、3.80〜3.69 (m, 2H)、3.51〜3.33 (m, 5H)、1.73〜1.30 (m, 10H)。
【０４１９】
(工程C)
2,2,12,12-テトラメチル-3,3,11,11-テトラフェニル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4,10-ジオキサ-3,11-ジシラトリデカン
【化１５４】
2009507022.tif 000156
【０４２０】
前反応からの3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-1,5-ペンタンジオールを、撹拌しながらジクロロメタン(200mL)に溶解した。イミダゾール(9.19g、135mmol)およびtert-ブチルクロロジフェニルシラン(14.4mL、55.4mmol)を加え、反応物を終夜撹拌した。少量のメタノールを加えることにより反応物をクエンチした。反応物を分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた水溶液をジエチルエーテルで更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。表題化合物を次の工程に直接使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.68〜7.62 (m, 8H)、7.48〜7.32 (m, 12H)、4.53 (m, 1H)、4.00 (m, 1H)、3.80〜3.60 (m, 5H)、3.27 (m, 1H)、1.83〜1.52 (m, 5H)、1.50〜1.19 (m, 5H)、0.95 (s, 9H)、0.94 (s, 9H)。
【０４２１】
(工程D)
2,2,12,12-テトラメチル-3,3,11,11-テトラフェニル-4,10-ジオキサ-3,11-ジシラトリデカン-7-オール(表題化合物)
前工程からの2,2,12,12-テトラメチル-3,3,11,11-テトラフェニル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4,10-ジオキサ-3,11-ジシラトリデカンを、撹拌しながらエタノール100mLに溶解した。p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.339g、1.35mmol)を加え、溶液を60℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、50%酢酸エチル:ヘキサン類に注ぎ入れた。有機物を水およびブラインで洗浄し、合わせた水層を50%酢酸エチル:ヘキサン類で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物14.12g(4工程で88%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.71〜7.63 (m, 8H)、7.45〜7.33 (m, 12H)、4.14 (m, 1H)、3.89〜3.76 (m, 4H)、1.81〜1.62 (m, 4H)、1.04 (s, 18H)。
【実施例２５】
【０４２２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化１５５】
2009507022.tif 000157
【０４２３】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1-(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)-シリル]オキシ}エチル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化１５６】
2009507022.tif 000158
【０４２４】
実施例20、工程Aに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートおよび2,2,12,12-テトラメチル-3,3,11,11-テトラフェニル-4,10-ジオキサ-3,11-ジシラトリデカン-7-オールから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、7.69 (dd, 1H, J = 1.3, 7.7Hz)、7.62〜7.51 (m, 5H)、7.47〜7.14 (m, 20H)、7.09〜7.02 (m, 2H)、5.88 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.91 (m, 1H)、3.80〜3.64 (m, 4H)、3.72 (s, 3H)、1.95〜1.82 (m, 4H)、1.57 (d, 3H, J = 6.2Hz)、0.89 (s, 9H)、0.86 (s, 9H); MS (ESI): 1007 [M+H]+。
【０４２５】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化１５７】
2009507022.tif 000159
【０４２６】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1-(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]-オキシ}エチル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(1.85g、1.84mmol)を、撹拌しながらテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、4.05mL、4.05mmol)を注射器により加えた。反応物を1.5時間撹拌し、シリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.870g(89%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.48 (s, 1H)、7.71 (dd, 1H, J = 1.6, 7.9Hz)、7.63 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.47〜7.38 (m, 2H)、7.36〜7.29 (m, 2H)、7.24 (d, 1H, J = 2.0Hz)、6.99 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.99 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.62 (m, 1H)、4.56〜4.49 (m, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.57〜3.44 (m, 4H)、1.88〜1.72 (m, 4H)、1.62 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 531 [M+H]+。
【０４２７】
(工程C)
メチル5-(6-{[3-クロロ-1-(2-クロロエチル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１５８】
2009507022.tif 000160
【０４２８】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(0.150g、0.282mmol)を、撹拌しながらジクロロエタン(5mL)に溶解した。塩化チオニル(0.21mL、2.9mmol)を加え、反応物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。この時点で、更に塩化チオニル(2.1mL、29mmol)を加え、反応物をこの温度で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2回)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.134g(84%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.51 (s, 1H)、7.71 (dd, 1H, J = 1.6, 7.7Hz)、7.66 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.45〜7.37 (m, 2H)、7.36 (s, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.24 (d, 1H, J = 2.2Hz)、7.01 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8Hz)、5.94 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.71 (m, 1H)、3.81〜3.66 (m, 4H)、3.79 (s, 3H)、2.22〜2.04 (m, 4H)、1.60 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 567 [M+H]+。
【０４２９】
(工程D)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１５９】
2009507022.tif 000161
【０４３０】
メチル5-(6-{[3-クロロ-1-(2-クロロエチル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(0.160g、0.282mmol)およびシクロペンチルアミン(0.30mL、2.8mmol)を密封管中1,4-ジオキサン(8mL)に溶解し、撹拌しながら70℃で終夜加熱した。ヨウ化ナトリウム(0.126g、0.841mmol)を加え、温度を80℃に上げた。反応物をこの温度で2.5日間撹拌した。この時点で、更にシクロペンチルアミンを加え、更に24時間撹拌を続けた。反応物を室温に冷却し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.48 (s, 1H)、7.73 (dd, 1H, J = 1.7, 7.9Hz)、7.63 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.47〜7.40 (m, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.11 (m, 1H)、6.99 (m, 1H)、5.98 (q, J = 6.4Hz, 1H)、4.39 (br m, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.79〜2.65 (m, 2H)、2.55〜2.38 (m, 2H)、2.29〜2.13 (m, 2H)、2.00〜1.85 (m, 2H)、1.83〜1.69 (m, 2H)、1.69〜1.62 (m, 3H)、1.62 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.62〜1.42 (m, 2H)、1.38〜1.24 (m, 2H); MS (ESI): 580 [M+H]+。
【０４３１】
(工程E)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)-オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例21、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.41 (s, 1H)、7.80 (br s, 1H)、7.70〜7.60 (m, 2H)、7.49〜7.30 (m, 3H)、7.25〜6.94 (m, 4H)、5.97 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.81〜4.47 (br m, 1H)、3.64〜3.23 (br m, 4H)、2.25〜1.77 (m, 9H)、1.75〜1.44 (m, 4H)、1.70 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 565 [M+H]+。
【０４３２】
(類似体3)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化１６０】
2009507022.tif 000162
【０４３３】
実施例21、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.37 (s, 1H)、7.79 (br s, 1H)、7.65 (dd, 1H, J = 1.8, 7.7Hz)、7.60 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.46〜7.37 (m, 2H)、7.33 (m, 1H)、7.13 (d, 1H, J = 2.4Hz)、7.10 (br s, 1H)、7.09 (s, 1H)、6.96 (dd, 1H, J = 2.2, 9.0Hz)、5.99 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.59 (m, 1H)、4.52 (t, 1H, J = 4.8Hz)、4.49 (t, 1H, J = 4.8Hz)、3.56〜3.42 (m, 4H)、1.86〜1.73 (m, 4H)、1.70 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【実施例２６】
【０４３４】
5-[7-ブロモ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化１６１】
2009507022.tif 000163
【０４３５】
(工程A)
メチル5-(7-ブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートおよびメチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5,7-ジブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化１６２】
2009507022.tif 000164
【０４３６】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(0.250g、0.583mmol)を撹拌しながら酢酸(5mL)に溶解した。臭素(0.36mL、酢酸中1.78M溶液、0.64mmol)を注射器により滴下添加した。反応物を30分間撹拌し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えることによりクエンチした。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液(75mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(1回)および酢酸エチル(1回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、両方の表題化合物を得た。5,7-ジブロミドとして: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.74 (s, 1H)、8.32 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.65 (dd, 1H, J = 1.7, 7.9Hz)、7.44〜7.36 (m, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.32 (m, 1H)、5.82 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.80 (s, 3H)、1.58 (d, 3H, J = 6.2Hz)。7-ブロミドとして(未反応出発物を含む混合物として単離した): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ10.21 (s, 1H)、8.21 (s, 1H)、7.66 (dd, 1H, J = 1.8, 7.7Hz)、7.54 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.48〜7.29 (m, 4H)、6.95 (d, 1H, J = 8.6Hz)、5.85 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.81 (s, 3H)、1.59 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０４３７】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-[(7-ブロモ-1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１６３】
2009507022.tif 000165
【０４３８】
実施例20、工程Aに類似の手順により、メチル5-(7-ブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートおよびt-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.34 (s, 1H)、7.68 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.65 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6Hz, 1H)、7.45〜7.37 (m, 2H)、7.35 (s, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.21 (d, 1H, J = 9.0Hz)、5.83 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.65 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.64〜3.42 (m, 2H)、3.34〜2.26 (m, 2H)、1.87〜1.73 (m, 2H)、1.58 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.39 (s, 9H)、1.27〜1.16 (m, 2H)。
【０４３９】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-7-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１６４】
2009507022.tif 000166
【０４４０】
実施例21、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[(7-ブロモ-1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよびt-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.30 (s, 1H)、7.90 (br s, 1H)、7.67 (d, 1H, J = 8.60Hz)、7.59 (m, 1H)、7.43〜7.37 (m, 2H)、7.31 (m, 1H)、7.20 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.19 (br s, 1H)、7.11 (s, 1H)、5.84 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.64 (m, 1H)、3.54〜3.40 (m, 2H)、3.36〜3.27 (m, 2H)、1.88〜1.72 (m, 2H)、1.68 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.40 (s, 9H)、1.27〜1.15 (m, 2H)。
【０４４１】
(工程D)
5-[7-ブロモ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例24、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-7-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.28 (s, 1H)、7.89 (br s, 1H)、7.64 (d, 1H, J = 8.60Hz)、7.60 (dd, 1H, J = 1.5, 7.7Hz)、7.43 (m, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.18 (br s, 1H)、7.17 (s, 1H)、7.14 (s, 1H)、5.84 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.44 (m, 1H)、2.97〜2.89 (m, 2H)、2.57〜2.48 (m, 2H)、1.87〜1.77 (m, 2H)、1.68 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.55〜1.44 (m, 2H); MS (ESI): 577 [M+2H]+。
【実施例２７】
【０４４２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5,7-ジブロモ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドギ酸塩
【化１６５】
2009507022.tif 000167
【０４４３】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-[(5,7-ジブロモ-1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)-エチル]-オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１６６】
2009507022.tif 000168
【０４４４】
実施例20、工程Aに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5,7-ジブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートおよびt-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、8.08 (s, 1H)、7.63 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7Hz)、7.45〜7.37 (m, 2H)、7.34 (s, 1H)、7.32 (m, 1H)、5.83 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.31 (m, 1H)、3.94〜3.84 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.97〜2.81 (m, 2H)、1.95〜1.78 (m, 2H)、1.69〜1.56 (m, 2H)、1.59 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.40 (s, 9H)。
【０４４５】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-5,7-ジブロモ-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１６７】
2009507022.tif 000169
【０４４６】
実施例21、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[(5,7-ジブロモ-1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.45 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.92 (br s, 1H)、7.57 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5Hz)、7.45〜7.37 (m, 2H)、7.33 (m, 1H)、7.21 (br s, 1H)、7.12 (s, 1H)、5.83 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.30 (m, 1H)、3.95〜3.83 (m, 2H)、2.96〜2.82 (m, 2H)、1.95〜1.76 (m, 2H)、1.68 (d, 3H, J = 6.40Hz)、1.66〜1.55 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
【０４４７】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5,7-ジブロモ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドギ酸塩(表題化合物)
実施例24、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-5,7-ジブロモ-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。アセトニトリル、水、およびギ酸流動相での逆相クロマトグラフィーを用いて物質を更に精製した。これにより表題化合物をそのギ酸塩として単離した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.44 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.92 (br s, 1H)、7.58 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5Hz, 1H)、7.47〜7.31 (m, 3H)、7.21 (br s, 1H)、7.15 (s, 1H)、5.84 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.22 (m, 1H)、3.15〜3.03 (m, 2H)、2.64〜2.51 (m, 2H)、1.98〜1.83 (m, 2H)、1.79〜1.64 (m, 2H)、1.68 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 655 [M+H]+。
【０４４８】
(中間体実施例6)
1,4-ジブロモ-2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-5-ニトロベンゼン
【化１６８】
2009507022.tif 000170
【０４４９】
(工程A)
N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【化１６９】
2009507022.tif 000171
【０４５０】
4-ブロモ-3-フルオロアニリン(5.00g、26.3mmol)を、撹拌しながらクロロホルム(200mL)に溶解した。硝酸アンモニウム(5.05g、63.1mmol)を加え、滴下漏斗により無水トリフルオロ酢酸(26.7mL、189mmol)を10分かけて滴下添加した。反応物を2時間撹拌し、pHが〜8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを滴下添加することによりクエンチした。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物8.26g(95%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.88 (s, 1H)、8.51 (d, 1H, J = 6.8Hz)、7.75 (d, 1H, J = 9.2Hz)。
【０４５１】
(工程B)
4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロアニリン
【化１７０】
2009507022.tif 000172
【０４５２】
N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを撹拌しながら1,4-ジオキサン(80mL)に溶解した。1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物を45分間撹拌した。反応物を50℃に加熱し、この温度で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよびブラインに注ぎ入れた。層を分離し、水溶液を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物4.46g(76%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.29 (d, 1H, J = 7.30Hz)、7.74 (br s, 2H)、6.97 (d, 1H, J = 10.7Hz)。
【０４５３】
(工程C)
1,4-ジブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン
【化１７１】
2009507022.tif 000173
【０４５４】
臭化銅(II)(6.37g、28.5mmol)を撹拌しながらアセトニトリル(40mL)に溶解した。亜硝酸t-ブチル(5.0mL、42mmol)を注射器により加え、反応物を60℃に加熱した。4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロアニリン(4.46g、19.0mmol)をアセトニトリル(60mL)に溶解し、滴下漏斗により15分かけて加えた。反応物を更に10分間撹拌し、室温に冷却した。反応物を2NのHCl(400mL)に注ぎ入れた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物4.46g(76%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.59 (d, 1H, J = 6.5Hz)、8.17 (d, 1H, J = 8.1Hz)。
【０４５５】
(工程D)
1,4-ジブロモ-2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-5-ニトロベンゼン
【化１７２】
2009507022.tif 000174
【０４５６】
実施例1、工程Aに類似の手順により、1,4-ジブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼンおよび4-メトキシベンジルアルコールから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.35 (s, 1H)、7.67 (s, 1H)、7.41〜7.35 (m, 2H)、6.98〜6.93 (m, 2H)、5.26 (s, 2H)、3.73 (s, 3H)。
【実施例２８】
【０４５７】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化１７３】
2009507022.tif 000175
【０４５８】
(工程A)
メチル5-{[4-ブロモ-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１７４】
2009507022.tif 000176
【０４５９】
実施例1、工程Bに類似の手順により、メチル5-アミノ-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートおよび1,4-ジブロモ-2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-5-ニトロベンゼンから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.90 (s, 1H)、8.31 (s, 1H)、7.68 (dd, 1H, J = 1.7, 7.9Hz)、7.41〜7.33 (m, 2H)、7.29〜7.24 (m, 3H)、7.01 (s, 1H)、6.94〜6.91 (m, 2H)、6.88 (s, 1H)、5.77 (q, 1H, J = 6.4Hz)、5.06 (AB, 2H, ΔνAB = 19.0Hz, JAB = 11.6Hz)、3.76 (s, 3H)、3.74 (s, 3H)、1.56 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０４６０】
(工程B)
メチル5-{[2-アミノ-4-ブロモ-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-フェニル]アミノ}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１７５】
2009507022.tif 000177
【０４６１】
実施例1、工程Cに類似の手順により、メチル5-{[4-ブロモ-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.66 (br s, 1H)、7.56 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7Hz)、7.44〜7.22 (m, 6H)、6.95〜6.88 (m, 4H)、5.62 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.84 (s, 2H)、4.71 (br s, 2H)、3.71 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)、1.51 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０４６２】
(工程C)
メチル5-[5-ブロモ-6-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１７６】
2009507022.tif 000178
【０４６３】
実施例1、工程Dに類似の手順により、メチル5-{[2-アミノ-4-ブロモ-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-フェニル]アミノ}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.53 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.73 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8Hz)、7.45〜7.35 (m, 6H)、7.29 (m, 1H)、6.97〜6.93 (m, 2H)、5.96 (q, 1H, J = 6.2Hz)、5.12 (AB, 2H, JAB = 19.1Hz, JAB = 11.5Hz)、3.82 (s, 3H)、3.73 (s, 3H)、1.60 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０４６４】
(工程D)
メチル5-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化１７７】
2009507022.tif 000179
【０４６５】
実施例1、工程Eに類似の手順により、メチル5-[5-ブロモ-6-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ10.42 (s, 1H)、8.55 (s, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.76 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7Hz)、7.53 (s, 1H)、7.46〜7.39 (m, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.32 (m, 1H)、5.90 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.79 (s, 3H)、1.60 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０４６６】
(工程E)
1,1-ジメチルエチル4-[(5-ブロモ-1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１７８】
2009507022.tif 000180
【０４６７】
実施例20、工程Aに類似の手順により、メチル5-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートおよびt-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.54 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.73 (dd, 1H, J = 1.7, 7.9Hz)、7.47〜7.37 (m, 4H)、7.33 (m, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.75 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.59〜3.45 (m, 2H)、3.40〜3.29 (m, 2H)、1.90〜1.80 (m, 2H)、1.72〜1.58 (m, 2H)、1.62 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.40 (s, 9H)。
【０４６８】
(工程F)
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１７９】
2009507022.tif 000181
【０４６９】
実施例21、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[(5-ブロモ-1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.46 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.84 (br s, 1H)、7.67 (dd, 1H, J = 2.0, 7.9Hz)、7.48〜7.38 (m, 2H)、7.34 (m, 1H)、7.31 (s, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.13 (br s, 1H)、5.99 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.71 (m, 1H)、3.58〜3.44 (m, 2H)、3.41〜3.29 (m, 2H)、1.91〜1.78 (m, 2H)、1.73〜1.59 (m, 2H)、1.71 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.40 (s, 9H)。
【０４７０】
(工程G)
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化１８０】
2009507022.tif 000182
【０４７１】
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラート(0.103g、0.152mmol)を、撹拌しながらN,N-ジメチルアセトアミド5mLに溶解した。1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.0633g、0.304mmol)、続いて1.0NのNa2CO3水溶液(1mL)を加えた。ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.0222g、0.0303mmol)を加え、反応物を80℃に加熱した。反応物を3時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をシリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋ではない試料を得、これを次の工程に使用した。MS(ESI):677[M+H]+。
【０４７２】
(工程H)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化１８１】
2009507022.tif 000183
【０４７３】
実施例24、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。前工程からの生成物を反応させ、精製して、0.0594g(2工程で68%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.37 (s, 1H)、8.08 (s, 1H)、7.93〜7.88 (m, 2H)、7.79 (br s, 1H)、7.67 (dd, 1H, J = 1.6, 7.7Hz)、7.44 (m, 1H)、7.41 (m, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.15 (s, 1H)、7.09 (br s, 1H)、5.98 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.50 (m, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.35 (m, 1H)、2.97〜2.83 (m, 2H)、2.65〜2.50 (m, 2H)、1.99〜1.88 (m, 2H)、1.70 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.65〜1.46 (m, 2H)。
【０４７４】
(工程I)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例21、工程Aに類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.39 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.82 (br s, 1H)、7.69 (dd, 1H, J = 1.5, 7.9Hz)、7.46 (m, 1H)、7.42 (m, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.22〜7.17 (m, 2H)、7.11 (br s, 1H)、6.00 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.48 (m, 1H)、3.87 (s, 3H)、2.63〜2.41 (m, 2H)、2.28〜2.08 (m, 5H)、2.05〜1.87 (m, 2H)、1.84〜1.64 (m, 2H)、1.72 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 591 [M+H]+。
【実施例２９】
【０４７５】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[3-(ジメチルアミノ)-プロポキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８２】
2009507022.tif 000184
【０４７６】
(工程A)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８３】
2009507022.tif 000185
【０４７７】
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):414.13[M+H]+。
【０４７８】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[3-(ジメチルアミノ)-プロポキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(100mg、0.233mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(95.0mg、0.582mmol)および炭酸セシウム368mg(1.17mmol)を加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(50mL)を加えた。混合物を分液漏斗に移液し、有機層を分離した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0から5%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物61.0mg(52%)を褐色発泡体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.36 (s, 1H)、7.79 (brs, 1H)、7.66 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.61 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.45 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.40 (t, 1H, 8.0Hz)、7.32 (t, 1H, J = 8.0Hz)、7.12 (s, 1H)、7.08 (br s, 1H)、6.95 (s, 1H)、6.91 (d, 1H, J = 8.0Hz)、5.96 (q, 1H, J = 8.0Hz)、4.02〜3.93 (m, 2H) 2.37 (t, 2H, J = 8.0)、2.12 (s, 6H)、1.85 (t, 2H, J = 8.0,)、1.70 (d, 3H, J = 4.0Hz); MS (ESI): 501.15 [M+H]+。
【実施例３０】
【０４７９】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}-オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメタンスルホナート
【化１８４】
2009507022.tif 000186
【０４８０】
(工程A)
3-{[(1R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化１８５】
2009507022.tif 000187
【０４８１】
実施例49、工程Cに類似の手順により、メチル5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):448.12[M+H]+。
【０４８２】
(工程B)
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメタンスルホナート(表題化合物)
3-{[(1R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(62mg、0.14mmol)のジクロロメタン(2.8mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(13μL、0.17mmol)を加えた。反応物を室温で19時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(0.50mL)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン(〜5mg)を加えた。室温で更に5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)に注ぎ入れることにより反応物をクエンチした。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをシリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から10%メタノール:クロロホルム)により、続いて分取HPLC(10から90%アセトニトリル:0.1%ギ酸/水)により精製して、表題化合物44mg(60%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.99 (s, 1H)、7.83 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.75 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.71〜7.63 (m, 2H)、7.50 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.31 (d, 1H, J = 2.2Hz)、7.28〜7.26 (m, 1H)、7.24 (br s, 1H)、6.66 (s, 1H)、6.45 (br s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.17 (s, 3H)、1.81 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (APCI): 525.87 [M+H]+。
【実施例３１】
【０４８３】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イルジメチルスルファマート
【化１８６】
2009507022.tif 000188
【０４８４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(60mg、0.13mmol)のジクロロメタン(2.7mL)冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.20mL)およびN,N-ジメチルスルファモイルクロリド(37μL、0.35mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、20時間撹拌した。その時点で、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(〜5mg)と共にトリエチルアミン(200mL)およびN,N-ジメチルスルファモイルクロリド(36μL、0.34mmol)を更に加えた。室温で更に20.67時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)に注ぎ入れることにより反応物をクエンチした。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカント処理し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から10%メタノール:クロロホルム)により、続いて分取HPLC(10から90%アセトニトリル:水中0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物48mg(65%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.95 (s, 1H)、7.80 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.75〜7.69 (m, 2H)、7.64 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.48 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.38 (d, 1H, J = 2.2Hz)、7.29〜7.26 (m, 1H)、7.22 (br s, 1H)、6.65 (s, 1H)、5.89〜5.85 (m, 2H)、3.01 (s, 6H)、1.81 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (APCI): 554.90 [M+H]+。
【実施例３２】
【０４８５】
3-{[(1R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4S)-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イルオキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８７】
2009507022.tif 000189
【０４８６】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
【化１８８】
2009507022.tif 000190
【０４８７】
ヘキサヒドロ-4H-アゼピン-4-オン塩酸塩(732mg、4.89mmol)のテトラヒドロフラン(24mL)溶液に、トリエチルアミン(2.0mL、15mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(1.60g、7.34mmol)を加えた。反応物を60℃に4時間加熱し、次いで更にトリエチルアミン(0.68mL、4.9mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(1.07g、4.89mmol)を加えた。60℃で更に2時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物970mg(93%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ3.58 (m, 4H)、2.65 (m, 4H)、1.79 (m, 2H)、1.46 (s, 9H)。
【０４８８】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
【化１８９】
2009507022.tif 000191
【０４８９】
1,1-ジメチルエチル4-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(970mg、4.55mmol)のメタノール(23mL)溶液に、ポリマー担持水素化ホウ素樹脂(3.16mmol/g、1.15g、3.64mmol)を加えた。反応物を室温で67.67時間撹拌し、次いで濾過して樹脂を除去し、ジクロロメタン(2×20mL)で洗浄した。溶離液を濃縮して、表題化合物902mg(92%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ3.88 (m, 1H)、3.53〜3.20 (m, 4H)、2.03〜1.61 (m, 6H)、1.46 (s, 9H)、1.41 (br s, 1H)。
【０４９０】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル4-[(メチルスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
【化１９０】
2009507022.tif 000192
【０４９１】
1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(902mg、4.19mmol)のジクロロメタン(12.5mL)溶液に、トリエチルアミン(875μL、6.28mmol)およびメタンスルホニルクロリド(390mL、5.03mmol)を加えた。反応物を室温で15時間撹拌し、次いでジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカント処理し、濃縮して、表題化合物1.19g(97%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ4.91 (m, 1H)、3.53〜3.32 (m, 4H)、3.02 (s, 3H)、2.07〜1.90 (m, 5H)、1.71 (m, 1H)、1.47 (s, 9H)。
【０４９２】
(工程D)
1,1-ジメチルエチル4-({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
【化１９１】
2009507022.tif 000193
【０４９３】
メチル3-{[(1R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(250mg、0.541mmol)および1,1-ジメチルエチル4-[(メチルスルホニル)オキシ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(174mg、0.593mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.5mL)溶液に、炭酸セシウム(264mg、0.810mmol)を加えた。反応物を60℃に26時間加熱した。次いで更に1,1-ジメチルエチル4-[(メチルスルホニル)オキシ]-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(40mg、0.14mmol)を加え、反応物を60℃で更に5時間撹拌した。次いで混合物をブライン:水(1:1、200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物316mg(89%)を得た。MS(ESI):660.29[M+H]+。
【０４９４】
(工程E)
1,1-ジメチルエチル(4S)-4-({1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
【化１９２】
2009507022.tif 000194
【０４９５】
実施例49、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラートから表題化合物を調製した。分取HPLC(15%の2-プロパノール:ヘキサン類)により化合物を更に精製して、ジアステレオマーの混合物を個々のジアステレオマーに分割した。他のジアステレオマーに関する詳細は実施例33に記載する。MS(ESI):646.40[M+H]+。
【０４９６】
(工程F)
3-{[(1R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4S)-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イルオキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例49、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(4S)-4-({1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.81 (br s, 1H)、9.55 (br s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.74〜7.61 (m, 4H)、7.47 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.30 (br s, 1H)、7.05 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.99 (dd, 1H, J = 2.1, 8.9Hz)、6.85 (br s, 1H)、6.66 (s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.76 (m, 1H)、3.44〜3.26 (m, 4H)、2.29 (m, 2H)、2.20〜2.03 (m, 3H)、1.93〜1.84 (m, 1H)、1.82 (d, 3H, J = 6.5Hz); MS (ESI): 545.25 [M+H]+。
【実施例３３】
【０４９７】
3-{[(1R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4R)-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イルオキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
2009507022.tif 000195
【０４９８】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル(4R)-4-({1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
【化１９４】
2009507022.tif 000196
【０４９９】
実施例32、工程Eに記載した通りにそのジアステレオマーを分割することにより、表題化合物を調製した。MS(ESI):646.40[M+H]+。
【０５００】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4R)-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イルオキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例49、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(4R)-4-({1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.51 (br s, 2H)、8.17 (s, 1H)、7.78〜7.62 (m, 4H)、7.48 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.32 (br s, 1H)、7.06〜7.02 (m, 2H)、6.89 (br s, 1H)、6.70 (s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.74 (m, 1H)、3.49〜3.26 (m, 4H)、2.29 (m, 2H)、2.20〜1.99 (m, 3H)、1.93〜1.84 (m, 1H)、1.81 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 545.24 [M+H]+。
【実施例３４】
【０５０１】
5-{6-[(cis-4-アミノシクロヘキシル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化１９５】
2009507022.tif 000197
【０５０２】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[cis-4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化１９６】
2009507022.tif 000198
【０５０３】
中間体実施例3、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートおよび文献により知られている2-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンから表題化合物を調製した。MS(ESI):656[M+H]+。
【０５０４】
(工程B)
5-{6-[(cis-4-アミノシクロヘキシル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[cis-4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):511[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.42 (s, 1H)、7.68〜7.61 (m, 2H)、7.47〜7.30 (m, 3H)、7.25〜7.04 (m, 4H)、5.95 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.58 (br s, 1H)、3.18〜3.05 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、1.79〜1.55 (m, 9H)、1.20 (s, 2H)。
【０５０５】
(中間体実施例7)
tert-ブチル4-メルカプトピペリジン-1-カルボキシラート
【化１９７】
2009507022.tif 000199
【０５０６】
(工程A)
tert-ブチル4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１９８】
2009507022.tif 000200
【０５０７】
tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(10g、49.7mmol)およびp-メチルベンゼンスルホニルクロリド(11.8g、62.1mmol)のピリジン(50mL)溶液を、室温で14時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層を水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ヘキサン類から再結晶して、表題化合物14.48g(82%)を無色結晶性固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.80〜7.76 (m, 2H)、7.47〜7.43 (m, 2H)、4.67〜4.61 (m, 1H)、3.48〜3.42 (m, 2H)、3.16〜3.05 (m, 2H)、2.39 (s, 3H)、1.70〜1.63 (m, 2H)、1.49〜1.40 (m, 2H)、1.33 (s, 9H)。
【０５０８】
(工程B)
tert-ブチル4-(アセチルチオ)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１９９】
2009507022.tif 000201
【０５０９】
tert-ブチル4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート(14.4g、40.5mmol)およびチオ酢酸カリウム(23.1g、202.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)溶液を50℃で14時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機層を水(5×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル:ヘキサン類)により、表題化合物7.52g(72%)を黄色油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.73〜3.64 (m, 2H)、3.55〜3.48 (m, 1H)、3.09〜2.92 (br s, 2H)、2.30 (s, 3H)、1.83〜1.77 (m, 2H)、1.44〜1.35 (m, 2H)、1.37 (s, 9H)。
【０５１０】
(工程C)
tert-ブチル4-メルカプトピペリジン-1-カルボキシラート(表題化合物)
ナトリウムメトキシド(70mL、メタノール中0.5M、35mmol)の溶液を、tert-ブチル4-(アセチルチオ)ピペリジン-1-カルボキシラート(7.52g、29.0mmol)のメタノール(120mL)撹拌溶液に0℃で滴下添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、更に4時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(150mL)と水(150mL)との間で分配した。有機層を水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル:ヘキサン類)により、表題化合物5.35g(85%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.82〜3.74 (m, 2H)、2.95〜2.75 (m, 3H)、2.64 (d, 1H, J = 10Hz)、1.89〜1.81 (m, 2H)、1.42〜1.27 (m, 2H)、1.37 (s, 9H)。
【実施例３５】
【０５１１】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(ピペリジン-4-イルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２００】
2009507022.tif 000202
【０５１２】
(工程A)
tert-ブチル4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)チオ]ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２０１】
2009507022.tif 000203
【０５１３】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート(0.843g、1.83mmol)、tert-ブチル4-メルカプトピペリジン-1-カルボキシラート(0.456g、2.10mmol)、および炭酸カリウム(0.694g、5.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物を60℃で14時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。層を分離し、有機層を水(5×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物1.23g(100%)を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.63 (s, 1H)、7.74〜7.69 (m, 2H)、7.60 (br s, 1H)、7.48〜7.41 (m, 3H)、7.36〜7.32 (m, 2H)、5.96 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.94 (br s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.80〜3.73 (m, 2H)、2.88〜2.70 (m, 3H)、1.91〜1.82 (m, 2H)、1.62 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.40〜1.25 (m, 2H)、1.36 (s, 9H)。
【０５１４】
(工程B)
tert-ブチル4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２０２】
2009507022.tif 000204
【０５１５】
tert-ブチル4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)チオ]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.23g、1.92mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液を、-10℃でm-クロロ過安息香酸(0.662g、3.84mmol)で少しずつ処理した。-10℃で1時間撹拌した後、反応物を室温に素早く加温し、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。酸性反応成分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に抽出し、有機層を水(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物1.26g(98%)を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.71 (s, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.78〜7.74 (m, 2H)、7.52 (s, 1H)、7.47〜7.32 (m, 4H)、5.94 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.65 (br s, 2H)、4.08〜3.99 (br s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.86〜2.72 (br s, 2H)、2.10〜2.02 (br s, 2H)、1.63 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.53〜1.43 (m, 2H)、1.38 (s, 9H)。
【０５１６】
(工程C)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(ピペリジン-4-イルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２０３】
2009507022.tif 000205
【０５１７】
tert-ブチル4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.26g、1.87mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(6mL)を用い室温で注射器により滴下処理した。室温で1時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)でクエンチし、水層をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物1.23g(100%)を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.69 (s, 1H)、7.80〜7.73 (m, 3H)、7.49 (s, 1H)、7.45〜7.40 (m, 2H)、7.36〜7.30 (m, 2H)、5.92 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.59 (br s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.14〜3.00 (br s, 3H)、1.99〜1.92 (br s, 2H)、1.61 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.56〜1.44 (m, 2H)。
【０５１８】
(工程D)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(ピペリジン-4-イルスルホニル)-メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(ピペリジン-4-イルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.60 (s, 1H)、7.83 (br s, 1H)、7.78〜7.76 (m, 1H)、7.70〜7.66 (m, 2H)、7.48〜7.46 (m, 1H)、7.43〜7.39 (m, 1H)、7.36〜7.32 (m, 2H)、7.27 (s, 1H)、7.11 (br s, 1H)、5.95 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.60〜4.52 (m, 2H)、3.14〜2.96 (m, 3H)、2.48〜2.38 (m, 2H)、1.98〜1.90 (br s, 2H)、1.72 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.54〜1.44 (m, 2H); MS (ESI): 559 [M+H]+。
【実施例３６】
【０５１９】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化２０４】
2009507022.tif 000206
【０５２０】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(3-ヒドロキシプロピル)チオ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２０５】
2009507022.tif 000207
【０５２１】
実施例35、工程Aに類似の手順により、メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートおよび3-メルカプト-1-プロパノールから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.62 (s, 1H)、7.73〜7.69 (m, 2H)、7.57〜7.55 (m, 1H)、7.48〜7.41 (m, 2H)、7.39 (s, 1H)、7.36〜7.30 (m, 2H)、5.96 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.44 (t, 1H, J = 5.2Hz)、3.87 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.43〜3.38 (m, 2H)、2.45〜2.41 (m, 2H)、1.66〜1.59 (m, 2H)、1.62 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０５２２】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２０６】
2009507022.tif 000208
【０５２３】
実施例35、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(3-ヒドロキシプロピル)チオ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.69 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.77〜7.73 (m, 2H)、7.48 (s, 1H)、7.46〜7.30 (m, 4H)、5.93 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.66〜4.61 (m, 3H)、3.80 (s, 3H)、3.46〜3.41 (m, 2H)、3.07〜3.01 (m, 2H)、1.84〜1.76 (m, 2H)、1.61 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０５２４】
(工程C)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[({3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}スルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２０７】
2009507022.tif 000209
【０５２５】
無水メタンスルホン酸(0.699g、4.02mmol)を、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(1.47g、2.68mmol)およびトリエチルアミン(1.1mL、8.03mmol)のジクロロメタン(30mL)撹拌溶液に0℃で加えた。0.5時間撹拌した後、反応物を水(15mL)でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物1.73g(100%)を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.70 (s, 1H)、7.80〜7.73 (m, 3H)、7.48 (s, 1H)、7.45〜7.37 (m, 3H)、7.34〜7.29 (m, 1H)、5.93 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.73〜4.65 (m, 2H)、4.27〜4.24 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.19〜3.13 (m, 5H)、2.11〜2.04 (m, 2H)、1.61 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０５２６】
(工程D)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラート
【化２０８】
2009507022.tif 000210
【０５２７】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[({3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}スルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラート(0.250g、0.40mmol)のジメチルアミン(THF中2N、8mL、4mmol)溶液を60℃で14時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.230g(100%)を淡黄色固体として得た。MS(APCI):576[M+H]+。
【０５２８】
(工程E)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.59 (s, 1H)、7.81 (br s, 1H)、7.77〜7.75 (m, 1H)、7.70 (br s, 1H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、7.47〜7.45 (m, 1H)、7.41〜7.31 (m, 3H)、7.25 (s, 1H)、7.09 (br s, 1H)、5.93 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.65〜4.56 (m, 2H)、3.02〜2.98 (m, 2H)、2.23〜2.20 (m, 2H)、2.02 (s, 6H)、1.78〜1.70 (m, 5H); MS (ESI): 561 [M+H]+。
【実施例３７】
【０５２９】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(メチルアミノ)スルホニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２０９】
2009507022.tif 000211
【０５３０】
(工程A)
ナトリウム{1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メタンスルホナート
【化２１０】
2009507022.tif 000212
【０５３１】
亜硫酸ナトリウム(0.50g、3.94mmol)の水(10mL)溶液を、メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート(1.82g、3.94mmol)のアセトン(10mL)溶液に加え、得られた溶液を14時間加熱還流させた。溶媒を真空で除去して、表題化合物2.12g(100%)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.61 (s, 1H)、7.75〜7.73 (m, 1H)、7.64〜7.62 (m, 2H)、7.47〜7.41 (m, 3H)、7.35〜7.27 (m, 2H)、5.95 (q, 1H, J = 6.4Hz)、3.84 (br s, 2H)、3.82 (s, 3H)、1.62 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０５３２】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(メチルアミノ)スルホニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２１１】
2009507022.tif 000213
【０５３３】
ナトリウム{1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メタンスルホナート(0.26g、0.49mmol)の塩化チオニル(5mL)溶液を1時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解し、メチルアミン(0.2mL、THF中2N、0.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、0.74mmol)を用いて室温で順次処理した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物23mg(9%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.01 (s, 1H)、7.82〜7.80 (m, 1H)、7.66〜7.64 (m, 1H)、7.50 (br s, 1H)、7.39〜7.23 (m, 4H)、6.71 (s, 1H)、5.81 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.35 (s, 2H)、3.99 (q, 1H, J = 5.1Hz)、3.91 (s, 3H)、2.68 (d, 3H, J = 5.1Hz)、1.73 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０５３４】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(メチルアミノ)スルホニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２１２】
2009507022.tif 000214
【０５３５】
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(メチルアミノ)スルホニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.39 (s, 1H)、7.74〜7.72 (m, 1H)、7.61〜7.59 (m, 1H)、7.55 (br s, 1H)、7.49〜7.32 (m, 4H)、7.04 (s, 1H)、6.05 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.48〜4.40 (m, 2H)、2.65 (s, 3H)、1.79 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 505 [M+H]+。
【実施例３８】
【０５３６】
5-(6-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２１３】
2009507022.tif 000215
【０５３７】
(工程A)
5-[6-(アミノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２１４】
2009507022.tif 000216
【０５３８】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(250mg、0.50mmol)およびメタノール中7Nアンモニア(100mL、700.0mmol)の混合物を、密封高圧ガラス反応容器中80℃で〜36時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から10%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物214mg(92%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.45 (s, 1H)、7.93 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.84 (s, 1H)、7.77 (m, 2H)、7.66 (d, 1H, J = 8.23Hz)、7.56 (t, 1H, J = 7.59Hz)、7.46 (s, 1H)、7.30 (d, 1H, J = 9.15Hz)、7.14 (s, 1H)、7.09 (s, 1H)、5.94 (m, 1H)、3.81 (s, 2H)、1.87 (s, 2H)、1.75 (d, 3H, J = 6.22Hz)。
【０５３９】
(工程B)
5-(6-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
5-[6-(アミノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(78.5mg、0.17mmol)のジクロロメタン(1.0mL)撹拌冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(30.0μL、0.21mmol)、続いてジクロロメタン(1mL)中のメタンスルホニルクロリド(15.0μL、0.19mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から10%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物17mg(18%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.51 (s, 1H)、7.95 (d, 1H, J = 8.05Hz)、7.85 (s, 1H)、7.80〜7.71 (m, 3H)、7.63〜7.51 (m, 3H)、7.34 (d, 1H, J = 8.23Hz)、7.14 (s, 2H)、5.95〜5.90 (m, 1H)、4.26 (d, 2H, J = 5.12Hz)、2.83 (s, 3H)、1.75 (d, 3H, J = 6.22Hz); MS (ESI): 538 [M+H]+。
【実施例３９】
【０５４０】
5-{6-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２１５】
2009507022.tif 000217
【０５４１】
経路1:
(工程A)
メチル5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２１６】
2009507022.tif 000218
【０５４２】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(200mg、0.40mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)撹拌混合物に、ナトリウムチオメトキシド(37mg、0.52mmol)を加えた。反応物を30分撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水(5回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0から60%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物147mg(72%)を白色固体として得た。MS(ESI):507[M+H]+。
【０５４３】
(工程B)
5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２１７】
2009507022.tif 000219
【０５４４】
メチル5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(144.0mg、0.28mmol)およびメタノール中7Nアンモニア(18mL、126.0mmol)の混合物を高圧ガラス反応フラスコに加えた。フラスコを密封し、次いで80℃に〜16時間加熱した。フラスコを室温に冷却し、開封し、反応混合物を真空下に濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から3%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物130mg(93%)を白金色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、7.93 (d, 1H, J = 7.68Hz)、7.85 (br s, 1H)、7.80〜7.75 (m, 2H)、7.69 (d, 1H, J = 8.23Hz)、7.56 (t, 1H, J = 7.68Hz)、7.39 (s, 1H)、7.29 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.15 (br s, 1H)、7.08 (s, 1H)、5.94 (m, 1H)、3.79 (s, 2H)、1.93 (s, 3H)、1.75 (d, 3H, J = 6.22Hz); MS (ESI): 492 [M+H]+。
【０５４５】
(工程C)
5-{6-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２１８】
2009507022.tif 000220
【０５４６】
5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(76mg、0.15mmol)のジクロロメタン(3.0mL)撹拌冷却(-10℃)溶液に、m-クロロ過安息香酸(70mg、0.31mmol)を加えた。反応物を30分撹拌し、室温に加温し、15分撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から5%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物78mg(96%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.57 (s, 1H)、7.95 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.85 (br s, 1H)、7.80〜7.73 (m, 3H)、7.69 (s, 1H)、7.55 (t, 1H, J = 7.69Hz)、7.38 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.19 (s, 1H)、7.12 (br s, 1H)、5.95〜5.89 (m, 1H)、4.61〜4.58 (m, 2H)、2.89 (s, 3H)、1.75 (d, 3H, J = 6.04Hz); MS (ESI): 524 [M+H]+。
【０５４７】
経路2:
(工程A)
メチル5-{6-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２１９】
2009507022.tif 000221
【０５４８】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(4.53g、9.17mmol)、メタンスルホン酸ナトリウム塩(2.81g、27.5mmol)およびエタノール(40.0mL)の混合物を高圧ガラス反応フラスコに加えた。フラスコを密封し、次いで85℃に〜16時間加熱した。フラスコを室温に冷却し、開封し、反応混合物を真空下に濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(5から35%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物4.54g(92%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.67 (s, 1H)、8.01 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.82〜7.70 (m, 4H)、7.53 (t, 1H, J = 7.69Hz)、7.45 (s, 1H)、7.40 (d, 1H, J = 8.42Hz)、5.95 (m, 1H)、4.63 (m, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.90 (s, 3H)、1.65 (d, 3H, J = 6.204Hz); MS (ESI): 539 [M+H]+。
【０５４９】
(工程B)
5-{6-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２２０】
2009507022.tif 000222
【０５５０】
メチル5-{6-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(4.53g、8.42mmol)およびメタノール中7Nアンモニア(250.0mL、1.75mol)の混合物を高圧ガラス反応フラスコに加えた。フラスコを密封し、次いで85℃に〜36時間加熱した。フラスコを室温に冷却し、開封し、高圧ガラス反応フラスコ中85℃で〜36時間、メタノール中7Nアンモニア(200.0mL、1.40mol)で処理もし、次いで室温に冷却し、開封した、メチル5-{6-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(4.11g、7.63mmol)の第二のバッチと反応混合物とを合わせた。合わせた反応混合物を真空下に濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から5%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物7.47g(89%)を灰白色固体として得た。MS(ESI):524[M+H]+。
【実施例４０】
【０５５１】
5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２２１】
2009507022.tif 000223
【０５５２】
経路1:
(工程A)
メチル3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２２２】
2009507022.tif 000224
【０５５３】
メチル5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(2.49g、5.38mmol)およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2.06g、5.76mmol)のジクロロメタン(30mL)撹拌冷却(0℃)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.5mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、12時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー(5から40%酢酸エチル:ヘキサン類)にかけて、表題化合物3.12g(98%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.76 (s, 1H)、8.01〜7.94 (m, 2H)、7.80〜7.70 (m, 3H)、7.56〜7.43 (m, 3H)、5.98 (q, 1H, J = 6.10Hz)、3.84 (s, 3H)、1.65 (d, 3H, J = 6.22Hz); MS (ESI): 595 [M+H]+。
【０５５４】
(工程B)
3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}-5-(6-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２２３】
2009507022.tif 000225
【０５５５】
n-プロパノール(175mL)中室温で撹拌した、メチル3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(20.69g、34.83mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(5.6g、42.10mmol)およびトリエチルアミン(4.85mL、34.86mmol)の混合物に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(570mg、0.70mmol)を加えた。次いで混合物を加熱還流させ、3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10から50%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物12.98g(79%)を薄黄色発泡性固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.59 (s, 1H)、7.98 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.80〜7.71 (m, 3H)、7.59 (s, 1H)、7.56〜7.52 (m, 2H)、7.38 (s, 1H)、6.85 (dd, 1H, J = 10.90および17.67Hz)、6.00 (q, 1H, J = 5.98Hz)、5.86 (d, 1H, J = 17.58Hz)、5.31 (d, 1H, J = 10.99Hz)、3.83 (s, 3H)、1.65 (d, 3H, J = 6.04Hz); MS (ESI): 473 [M+H]+。
【０５５６】
(工程C)
メチル5-[6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２２４】
2009507022.tif 000226
【０５５７】
メチル3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}-5-(6-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(12.97g、27.47mmol)の3:1アセトン:水(275mL)撹拌溶液に、4-メチルモルホリンN-オキシド(3.87g、32.95mmol)、続いて2-メチル-2-プロパノール中の四酸化オスミウム2.5重量%溶液(6.88mL、0.55mmol)を加えた。反応物を室温で60時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の表題化合物14.3gを灰白色発泡体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.58 (d, 1H, J = 1.10Hz)、7.99 (d, 1H, J = 8.06Hz)、7.81〜7.68 (m, 3H)、7.60〜7.51 (m, 2H)、7.36〜7.31 (m, 2H)、5.95 (q, 1H, J = 5.98Hz)、5.35 (t, 1H, J = 3.57Hz)、4.73〜4.64 (m, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.47〜3.42 (m, 2H)、1.66 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 50[M+H]+。
【０５５８】
(工程D)
メチル5-(6-ホルミル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２２５】
2009507022.tif 000227
【０５５９】
メチル5-[6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート(13.9g、27.47mmol)の1:1:1ジクロロメタン:水:メタノール(180mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(8.81g、41.20mmol)を加えた。得られたスラリーを45分間撹拌し、次いで濾紙に注ぎ入れ、固体をジクロロメタンで洗浄した。次いで濾液を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の表題化合物13.09gを薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ10.09 (s, 1H)、8.87 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.02〜7.89 (m, 3H)、7.81〜7.72 (m, 2H)、7.57〜7.51 (m, 2H)、5.98 (q, 1H, J = 6.10Hz)、3.84 (s, 3H)、1.66 (d, 3H, J = 6.22Hz); MS (ESI): 475 [M+H]+。
【０５６０】
(工程E)
メチル5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２２６】
2009507022.tif 000228
【０５６１】
メチル5-(6-ホルミル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート(11.15g、23.52mmol)、N-メチルピペラジン(4.32mL、47.01mmol)および酢酸(1.61mL、37.4mmol)のジクロロエタン(120mL)撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.50g、35.39mmol)を加えた。反応物を3.0時間撹拌し、次いで5%炭酸カリウム水溶液を加えた。次いで混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の表題化合物13.1g(100%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.59 (s, 1H)、7.98 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.81〜7.69 (m, 3H)、7.55 (t, 1H, J = 7.59Hz)、7.47 (s, 1H)、7.35〜7.29 (m, 2H)、5.97 (q, 1H, J = 6.16Hz)、3.83 (s, 3H)、3.57 (s, 2H)、2.60〜2.30 (m, 8H)、2.27 (s, 3H)、1.65 (d, 3H, J = 6.22Hz); MS (ESI): 559 [M+H]+。
【０５６２】
(工程F)
5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
メチル5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート(15.82g、28.35mmol)およびメタノール中7Nアンモニア(250mL、1.75mol)の混合物を高圧ガラス反応フラスコに加えた。フラスコを密封し、次いで80℃に〜40時間加熱した。フラスコを室温に冷却し、開封し、反応混合物を真空下に濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む2から8%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物14.11g(92%)を白色発泡性固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、7.93 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.86 (br s, 1H)、7.80〜7.75 (m, 2H)、7.68 (d, 1H, J = 8.23Hz)、7.56 (t, 1H, J = 7.68Hz)、7.33 (s, 1H)、7.28 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.15 (br s, 1H)、7.06 (s, 1H)、5.94 (q, 1H, J = 6.10Hz)、3.52 (s, 2H)、2.45〜2.20 (m, 8H)、2.13 (s, 3H)、1.74 (d, 3H, J = 6.22Hz); MS (ESI): 544 [M+H]+。
【０５６３】
経路2:
(工程A)
メチル5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２２７】
2009507022.tif 000229
【０５６４】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(150mg、0.30mmol)のジオキサン(1.0mL)撹拌溶液に、N-メチルピペラジン(50μL、0.45mmol)を加えた。反応物を60℃で18時間加熱し、室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から10%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物134mg(79%)を白色固体として得た。MS(ESI):559[M+H]+。
【０５６５】
(工程B)
5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例40、経路1、工程Fに類似の手順を用いることにより、表題化合物が調製できる。MS(ESI):544[M+H]+。
【０５６６】
経路3:
(工程A)
4-[ビス(メチルオキシ)メチル]-2-ブロモ-1-ニトロベンゼン
【化２２８】
2009507022.tif 000230
【０５６７】
文献手順(Katritzky,A.R.;Xie,L.Tetrahedron Letters 1996年、37巻、347〜350頁)に類似の方法で調製した3-ブロモ-4-ニトロベンズアルデヒド(7.97g、34.6mmol)、オルソギ酸トリメチル(11.4mL、104mmol)、およびp-トルエンスルホン酸水和物(329mg、1.73mmol)のメタノール(69mL)溶液を3時間還流させた。次いで飽和水酸化アンモニウム水溶液(1mL)を加えることにより反応物をクエンチし、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10から25%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物8.76g(92%)をオレンジ色油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.89 (m, 2H)、7.59 (m, 1H)、5.47 (s, 1H)、3.38 (s, 6H)。
【０５６８】
(工程B)
メチル5-({5-[ビス(メチルオキシ)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２２９】
2009507022.tif 000231
【０５６９】
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(117mg、0.127mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(162mg、0.280mmol)、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(2.31g、6.69mmol)、4-[ビス(メチルオキシ)メチル]-2-ブロモ-1-ニトロベンゼン(1.76g、6.37mmol)、および炭酸セシウム(10.39g、31.89mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)溶液を、窒素下で丸底フラスコ中調製した。フラスコを脱気し、窒素で3回再充填し、次いで60℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物をテトラヒドロフラン(100mL)で希釈し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(5から75%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物2.79g(81%)を赤色発泡体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ9.63 (br s, 1H)、8.21 (m, 1H)、7.94 (m, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.48 (s, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、6.47 (s, 1H)、5.73 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.88 (s, 3H)、3.34 (s, 1H)、3.31 (s, 3H)、3.28 (s, 3H)、1.72 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 541 [M+H]+。
【０５７０】
(工程C)
メチル5-{6-[ビス(メチルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２３０】
2009507022.tif 000232
【０５７１】
フィッシャー-ポーターボトル中のメチル5-({5-[ビス(メチルオキシ)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(2.71g、5.01mmol)のオルソギ酸トリメチル(50mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(126mg、0.501mmol)および炭素上硫化白金(5重量%Pt、977mg、0.250mmol Pt)を加えた。水素取り込みが終わるまで(17時間)50psiの水素で、混合物をフィッシャー-ポーター水素化装置上で水素化した。焼結ガラスフィルターを通して反応混合物を濾過して触媒を除去し、ジクロロメタン(75mL)で洗浄した。溶離液を濃縮して、粗製の表題化合物2.61g(100%)をオレンジ色油として得、これを精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI):521[M+H]+。
【０５７２】
(工程D)
メチル5-(6-ホルミル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２３１】
2009507022.tif 000233
【０５７３】
粗製のメチル5-{6-[ビス(メチルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(2.61g、5.01mmol)(上記工程Cから)のアセトン(20mL)および水(5mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(126mg、0.501mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで水(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(30から100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物1.37g(58%、2工程)を薄黄色固体として得た。MS(ESI):475[M+H]+。
【０５７４】
(工程E)
メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２３２】
2009507022.tif 000234
【０５７５】
実施例40、経路1、工程Eに類似の手順を用いることにより、表題化合物が調製できる。
【０５７６】
(工程F)
5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例40、経路1、工程Fに類似の手順を用いることにより、表題化合物が調製できる。
【実施例４１】
【０５７７】
5-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２３３】
2009507022.tif 000235
【０５７８】
(工程A)
メチル5-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２３４】
2009507022.tif 000236
【０５７９】
実施例40、経路2、工程Aに類似の手順により、メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラートおよびピペラジンから表題化合物を調製した。MS(ESI):545[M+H]+。
【０５８０】
(工程B)
5-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例38、工程Aに類似の手順により、メチル5-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.48 (s, 1H)、7.93 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.85 (s, 1H)、7.80〜7.75 (m, 2H)、7.68 (d, 1H, J = 8.24Hz)、7.56 (t, 1H, J = 7.69Hz)、7.33 (s, 1H)、7.28 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.15 (s, 1H)、7.05 (s,1H)、5.96〜5.91 (m, 1H)、3.49 (s, 2H)、2.67〜2.63 (m, 4H)、2.29〜2.24 (m, 4H)、2.15〜2.05 (m, 1H)、1.75 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 530 [M+H]+。
【実施例４２】
【０５８１】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２３５】
2009507022.tif 000237
【０５８２】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２３６】
2009507022.tif 000238
【０５８３】
実施例39、経路1、工程Aに類似の手順により、メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):473[M+H]+。
【０５８４】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例38、工程Aに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.53 (s, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.71〜7.66 (m, 2H)、7.49 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.45〜7.35 (m, 3H)、7.29 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.16〜7.11 (m, 2H)、6.01〜5.95 (m, 1H)、3.82 (s, 2H)、1.94 (s, 3H)、1.73 (d, 3H, J = 6.41Hz); MS (ESI): 458 [M+H]+。
【実施例４３】
【０５８５】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化２３７】
2009507022.tif 000239
【０５８６】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラート
【化２３８】
2009507022.tif 000240
【０５８７】
実施例40、経路2、工程Aに類似の手順により、メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートおよびピペラジンから表題化合物を調製した。MS(ESI):511[M+H]+。
【０５８８】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例38、工程Aに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.52 (s, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.71〜7.67 (m, 2H)、7.52〜7.48 (m, 1H)、7.46〜7.35 (m, 3H)、6.00〜5.95 (m, 1H)、3.52 (s, 2H)、2.68〜2.63 (m, 4H)、2.31〜2.25 (m, 4H)、2.15〜2.05 (m, 1H)、1.73 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 496 [M+H]+。
【実施例４４】
【０５８９】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２３９】
2009507022.tif 000241
【０５９０】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２４０】
2009507022.tif 000242
【０５９１】
実施例40、経路2、工程Aに類似の手順により、メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートおよびN-メチルピペラジンから表題化合物を調製した。MS(ESI):525[M+H]+。
【０５９２】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例38、工程Aに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.52 (s, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.71〜7.67 (m, 2H)、7.51〜7.35 (m, 4H)、7.28 (d, 1H, J = 8.24Hz)、7.16〜7.11 (m, 2H)、6.00〜5.95 (m, 1H)、3.55 (s, 2H)、2.42〜2.22 (m, 8H)、2.13 (s, 3H)、1.72 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 510 [M+H]+。
【実施例４５】
【０５９３】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２４１】
2009507022.tif 000243
【０５９４】
実施例39、経路1、工程Cに類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(メチルチオ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.61 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.79 (d, 1H, J = 8.24Hz)、7.73 (s, 1H)、7.70〜7.67 (m, 1H)、7.49〜7.47 (m, 1H)、7.44〜7.33 (m, 3H)、7.26 (s, 1H)、7.12 (s, 1H)、5.97〜5.93 (m, 1H)、4.64〜4.60 (m, 2H)、2.90 (s, 3H)、1.73 (d, 3H, J = 6.41Hz); MS (ESI): 490 [M+H]+。
【実施例４６】
【０５９５】
5-[6-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２４２】
2009507022.tif 000244
【０５９６】
(工程A)
メチル5-(6-{[(2-ヒドロキシエチル)チオ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２４３】
2009507022.tif 000245
【０５９７】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(494mg、1.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)撹拌溶液に、2-メルカプトエタノール(90μL、1.3mmol)および炭酸カリウム(240mg、1.7mmol)を加えた。反応物を60℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(5回)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、表題化合物429mg(80%)を薄黄色発泡性固体として得た。MS(ESI):537[M+H]+。
【０５９８】
(工程B)
5-(6-{[(2-ヒドロキシエチル)チオ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２４４】
2009507022.tif 000246
【０５９９】
実施例38、工程Aに類似の手順により、メチル5-(6-{[(2-ヒドロキシエチル)チオ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):522[M+H]+。
【０６００】
(工程C)
5-(6-{[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２４５】
2009507022.tif 000247
【０６０１】
実施例39、経路1、工程Cに類似の手順により、5-(6-{[(2-ヒドロキシエチル)チオ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。MS(ESI):554[M+H]+。
【０６０２】
(工程D)
3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-5-{6-[(ビニルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２４６】
2009507022.tif 000248
【０６０３】
5-(6-{[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(310mg、0.56mmol)およびメタンスルホニルクロリド(50μL、0.65mmol)のジクロロメタン(3.0mL)撹拌冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(345μL、2.46mmol)を加えた。反応物を0℃で15分、次いで室温で15分撹拌した。次いで反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から7%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物274mg(92%)を薄褐色固体として得た。MS(ESI):536[M+H]+。
【０６０４】
(工程E)
5-[6-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-5-{6-[(ビニルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド(141mg、0.26mmol)およびテトラヒドロフラン中2Nジメチルアミン(14mL、28.0mmol)混合物を、密封高圧ガラス反応容器中75℃で〜2時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から7%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物142mg(93%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.57 (s, 1H)、7.95 (d, 1H, J = 7.87Hz)、7.86 (s, 1H)、7.80〜7.73 (m, 3H)、7.67 (s, 1H)、7.5 (t, 1H, J = 7.60Hz)、7.36 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.19 (s, 1H)、7.12 (s, 1H)、5.94〜5.88 (m, 1H)、4.65〜4.61 (m, 2H)、3.19 (t, 2H, J = 7.05Hz)、2.63 (t, 2H, J = 7.05Hz)、2.13 (s, 6H)、1.75 (d, 3H, J = 6.04Hz); MS (ESI): 581 [M+H]+。
【実施例４７】
【０６０５】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(ピペリジン-4-イルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２４７】
2009507022.tif 000249
【０６０６】
(工程A)
tert-ブチル4-{[{1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}(ジフルオロ)メチル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２４８】
2009507022.tif 000250
【０６０７】
tert-ブチル4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(913mg、1.35mmol)およびN-フルオロベンゼンスルホンイミド(1.28g、4.06mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)撹拌冷却(-78℃)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、3.0mL、3.0mmol)を1時間かけて滴下添加した。反応物を-78℃で5時間、次いで室温で1時間撹拌した。反応物をテトラヒドロフランおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。水層をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0から50%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物163mg(17%)を褐色固体として得た。MS(ESI):710[M+H]+。
【０６０８】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(ピペリジン-4-イルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２４９】
2009507022.tif 000251
【０６０９】
tert-ブチル4-{[{1-[4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}(ジフルオロ)-メチル]-スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート(160mg、0.22mmol)とジクロロメタン中10%トリフルオロ酢酸(15mL)との混合物を、室温で45分間撹拌し、次いで真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から10%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物93mg(67%)を褐色固体として得た。MS(ESI):610[M+H]+。
【０６１０】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(ピペリジン-4-イルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例38、工程Aに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(ピペリジン-4-イルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.80 (s, 1H)、8.00 (d, 1H, J = 8.42)、7.88 (s, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.69 (dd, 1H, J = 1.47, 7.69Hz)、7.58 (dd, 1H, J = 1.47, 8.61Hz)、7.48〜7.33 (m, 3H)、7.27 (s, 1H)、7.15 (s, 1H)、5.98〜5.93 (m, 1H)、3.87〜3.79 (m, 1H)、3.06〜3.00 (m, 2H)、2.60〜2.53 (m, 2H)、2.25〜2.15 (m, 1H)、2.01〜1.94 (m, 2H)、1.72 (d, 3H, J = 6.41Hz)、1.69〜1.58 (m, 2H); MS (ESI): 595 [M+H]+。
【実施例４８】
【０６１１】
5-[6-(2-アミノ-2-イミノエチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２５０】
2009507022.tif 000252
【０６１２】
(工程A)
メチル5-[6-(シアノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２５１】
2009507022.tif 000253
【０６１３】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(848mg、1.71mmol)およびシアン化ナトリウム(100mg、2.04mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物を、55℃で2時間、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20から60%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物720mg(86%)を白色固体として得た。MS(ESI):486[M+H]+。
【０６１４】
(工程B)
5-[6-(シアノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２５２】
2009507022.tif 000254
【０６１５】
実施例38、工程Aに類似の手順により、メチル5-[6-(シアノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):471[M+H]+。
【０６１６】
(工程C)
5-{6-[(2Z)-2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２５３】
2009507022.tif 000255
【０６１７】
5-[6-(シアノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(250mg、0.53mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(110mg、1.58mmol)のエタノール(3mL)混合物に、水(1mL)に溶解した炭酸ナトリウム(168mg、1.58mmol)を加えた。次いで反応物を65℃で42時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、1NのHCl水溶液を加えることによりpH7に中和した。次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から8%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物251mg(94%)を白色固体として得た。MS(ESI):504[M+H]+。
【０６１８】
(工程D)
5-(6-{(2Z)-2-[(アセチルオキシ)イミノ]-2-アミノエチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２５４】
2009507022.tif 000256
【０６１９】
5-{6-[(2Z)-2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(179mg、0.35mmol)の酢酸(3.5mL)撹拌溶液に、無水酢酸(50μL、0.53mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりpH7に中和した。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、表題化合物140mg(72%)を白色固体として得た。MS(ESI):546[M+H]+。
【０６２０】
(工程E)
5-[6-(2-アミノ-2-イミノエチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
5-(6-{(2Z)-2-[(アセチルオキシ)イミノ]-2-アミノエチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(95mg、0.17mmol)のエタノール(4.0mL)および酢酸(3.0mL)溶液に、パラジウム(炭素上10重量%、20mg、0.018mmol)を加えた。反応容器を真空および窒素ガスでパージ(3回)し、次いで真空および水素ガスでパージ(3回)した。次いで水素ガスを50psiで2時間適用した。次いでセライトを通して反応物を濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、表題化合物を水から再結晶して、表題化合物51mg(61%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、7.94 (d, 1H, J = 7.87)、7.85 (s, 1H)、7.80〜7.75 (m, 2H)、7.70 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.58〜7.51 (m, 2H)、7.29 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.16〜7.10 (m, 5H)、5.96〜5.90 (m, 1H)、3.53 (s, 2H)、1.75 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 488 [M+H]+。
【０６２１】
(中間体実施例8)
1,1-ジメチルエチル4-[1-(トリメチルスタンナニル)エテニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２５５】
2009507022.tif 000257
【０６２２】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-(1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}エテニル)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２５６】
2009507022.tif 000258
【０６２３】
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、6.1mL、6.1mmol)のテトラヒドロフラン(11mL)冷却(-78℃)溶液に、1,1-ジメチルエチル4-アセチル-1-ピペリジンカルボキシラート(1.25g、5.50mmol)(文献手順:Ivobe,A.;Uchida,M.;Kamata,K.;Hotei,Y.;Kusama,H.;Harada,H.;Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2001年、49巻、822〜829頁に従って調製できる)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液をカヌーレにより滴下添加した。-78℃で30分間撹拌した後、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2.10g、5.89mmol)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液を、反応混合物にカヌーレにより加えた。反応物を0℃に加温し、この温度で3時間撹拌した。次いで反応物を、10%酢酸エチル:ヘキサン類(200mL)で溶離する中性アルミナのパッドを通して直接濾過した。溶離液を濃縮して、表題化合物1.98g(98%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ5.13 (d, 1H, J = 5.1Hz)、4.92 (dd, 1H, J = 1.1, 4.0Hz)、1.67 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.35 (m, 1H)、1.89 (d, 2H, J = 13.4Hz)、1.45 (s, 9H)、1.45〜1.35 (m, 2H)。
【０６２４】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-[1-(トリメチルスタンナニル)エテニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２５７】
2009507022.tif 000259
【０６２５】
ヘキサメチルジ錫(1.77g、5.40mmol)、塩化リチウム(1.55g、36.5mmol)、および1,1-ジメチルエチル4-(1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-エテニル)-1-ピペリジンカルボキシラート(1.94g、5.40mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(62mg、0.054mmol)を加えた。反応物を窒素気流で30分間パージし、次いで60℃に22時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過して不溶物を除去し、ジエチルエーテルで溶離した。濾過した溶液を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フロリジル上でのカラムクロマトグラフィー(0から100%ジエチルエーテル:石油エーテル)により精製して、表題化合物1.01g(50%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ5.68 (dd, 1H, J = 1.3, 2.3Hz)、5.15 (dd, 1H, J = 0.9, 2.2Hz)、1.89 (m, 2H)、2.70 (t, 2H, J = 12.6Hz)、2.29 (tt, 1H, J = 3.7, 11.8Hz)、1.67〜1.56 (m, 2H)、1.46 (s, 9H)、1.38〜1.24 (m, 2H)、0.15 (s, 9H)。
【実施例４９】
【０６２６】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[1-(4-ピペリジニル)エテニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化２５８】
2009507022.tif 000260
【０６２７】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２５９】
2009507022.tif 000261
【０６２８】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(250mg、0.58mmol)のジクロロメタン(4.1mL)およびトリエチルアミン(1.6mL)冷却(0℃)溶液に、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(375mg、1.05mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、5時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウム(25mL)およびブライン(25mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカント処理し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から50%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物308mg(95%)を得た。MS(APCI):560.85[M+H]+。
【０６２９】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)エテニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２６０】
2009507022.tif 000262
【０６３０】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(890mg、1.59mmol)および1,1-ジメチルエチル4-[1-(トリメチルスタンナニル)エテニル]-1-ピペリジンカルボキシラート(653mg、1.74mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液に、フッ化セシウム(483mg、3.18mmol)、テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(92mg、0.080mmol)、およびヨウ化銅(I)(30mg、0.16mmol)を加えた。反応容器を続けて5回脱気し窒素で再充填し、次いで45℃に17時間加熱した。次いで反応混合物を水(50mL)およびジクロロメタン(100mL)に注ぎ入れ、全体を一緒に激しく振盪した。層を分離し、セライトのパッドを通して有機層を濾過し、ジクロロメタン:酢酸エチル(1:1、200mL)で溶離した。溶離液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物777mg(79%)を得た。MS(ESI):622.26[M+H]+。
【０６３１】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル4-{1-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]エテニル}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２６１】
2009507022.tif 000263
【０６３２】
1,1-ジメチルエチル4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)エテニル]-1-ピペリジン-カルボキシラート(75mg、0.11mmol)のメタノール中7Nアンモニア(2.3mL)溶液を、密封管中80℃で42.25時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から10%メタノール:クロロホルム)により精製して、表題化合物67mg(97%)を得た。MS(ESI):607.34[M+H]+。
【０６３３】
(工程D)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[1-(4-ピペリジニル)エテニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
1,1-ジメチルエチル4-{1-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]エテニル}-1-ピペリジンカルボキシラート(56mg、0.092mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を超音波を適用しながらジエチルエーテル(3×5mL)で摩砕し、それぞれの摩砕後、沈殿した固体からエーテルをデカント除去した。次いで残った固体を真空下に乾燥させ、表題化合物51mg(89%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.63 (br s, 1H)、9.19 (br s, 1H)、8.14 (br s, 1H)、7.81 (m, 1H)、7.47 (d, 1H, J = 7.5Hz)、7.41〜7.24 (m, 6H)、6.67 (s, 1H)、6.58 (br s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.2Hz)、5.22 (s, 1H)、5.16 (s, 1H)、3.49 (d, 2H, J = 12.3Hz)、3.03〜2.92 (m, 2H)、2.70 (t, 1H, J = 11.5Hz)、2.00 (d, 2H, J = 14.1Hz)、1.85〜1.77 (m, 5H); MS (ESI): 507.24 [M+H]+。
【実施例５０】
【０６３４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルカルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６２】
2009507022.tif 000264
【０６３５】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-1,2-ジヒドロキシエチル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２６３】
2009507022.tif 000265
【０６３６】
1,1-ジメチルエチル4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)エテニル]-1-ピペリジンカルボキシラート(120mg、0.193mmol)およびメタンスルホンアミド(18mg、0.19mmol)の2-メチル-2-プロパノール(1.0mL)および水(1.0mL)溶液に、市販されているAD-Mixα(Aldrich、418mg、〜0.289mmol)を加えた。反応混合物を室温で17時間激しく撹拌した。次いで亜硫酸ナトリウム(500mg)を加えることにより反応物をクエンチし、10分間激しく撹拌した。濃縮してほとんどの2-メチル-2-プロパノールを除去した後、残渣を1:1ブライン:水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物130mg(〜100%)を得、これを次の工程に粗製物のまま使用した。MS(APCI):656.31[M+H]+。
【０６３７】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２６４】
2009507022.tif 000266
【０６３８】
粗製の1,1-ジメチルエチル4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-1,2-ジヒドロキシエチル]-1-ピペリジンカルボキシラート(〜130mg、0.19mmol)のメタノール(1.9mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(50mg、0.23mmol)の水:メタノール(1:1、1.2mL)溶液を加えた。反応物を室温で2.5時間激しく撹拌し、次いでブライン:水(1:1、75mL)に注ぎ入れた。全体を酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物107mg(89%、2工程)を得た。MS(ESI):624.24[M+H]+。
【０６３９】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２６５】
2009507022.tif 000267
【０６４０】
実施例49、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(APCI):609.04[M+H]+。
【０６４１】
(工程D)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルカルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例49、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ10.23 (br s, 1H)、9.35 (br s, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.11 (s, 1H)、7.93〜7.88 (m, 2H)、7.48〜7.41 (m, 2H)、7.38〜7.28 (m, 3H)、7.07 (br s, 1H)、6.67 (s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.3Hz); MS (APCI): 508.96 [M+H]+。
【実施例５１】
【０６４２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(4-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
2009507022.tif 000268
【０６４３】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)(ジフルオロ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２６７】
2009507022.tif 000269
【０６４４】
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシラート(145mg、0.232mmol)および塩化アンチモン(III)(5.3mg、0.023mmol)のジクロロメタン(250μL)冷却(-78℃)溶液に、[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(300μL、1.62mmol)を加えた。反応物を室温に1時間かけて加温し、次いで室温で3日間撹拌した。更に[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(300μL、1.62mmol)を加え、反応物を更に3日間撹拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)に注ぎ入れることにより反応物をゆっくりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、回収した1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシラート43mg(30%)および表題化合物51mg(34%)を得た。MS(APCI):668.07[M+Na]+。
【０６４５】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-[[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル](ジフルオロ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化２６８】
2009507022.tif 000270
【０６４６】
実施例49、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)(ジフルオロ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):631.27[M+H]+。
【０６４７】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(4-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例49、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル](ジフルオロ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.70 (br s, 1H)、9.15 (br s, 1H)、8.14 (s, 1H)、7.91 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.52〜7.29 (m, 8H)、6.68 (s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.5Hz)、3.53〜3.45 (m, 2H)、1.58 (m, 2H)、1.94〜1.83 (m, 4H)、1.78 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.34〜1.20 (m, 1H); MS (ESI): 531.23 [M+H]+。
【実施例５２】
【０６４８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(1-メチル-4-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化２６９】
2009507022.tif 000271
【０６４９】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(4-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(41mg、0.077mmol)のメタノール(0.5mL)およびジクロロメタン(1.0mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、7μL、0.09mmol)、酢酸(5μL、0.09mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.5mg、0.12mmol)を加えた。反応物を室温で15分撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40から100%の1/10/89水酸化アンモニウム/メタノール/クロロホルム:クロロホルム)により精製して、表題化合物32mg(76%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ8.03 (s, 1H)、7.84 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.49〜7.27 (m, 6H)、7.22 (br s, 1H)、6.65 (s, 1H)、5.99 (br s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.3Hz)、2.94〜2.86 (m, 2H)、2.26 (s, 3H)、1.98〜1.82 (m, 3H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.70〜1.52 (m, 4H); MS (APCI): 545.04 [M+H]+。
【実施例５３】
【０６５０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4-メチルヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化２７０】
2009507022.tif 000272
【０６５１】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(0.28g、0.647mmol)、1-メチルヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン(0.147g、1.3mmol)、および炭酸セシウム(0.623g、1.94mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。反応物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4-メチルヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラート0.239g(38%)を得た。次いでメチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(4-メチルヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラート(0.139g、0.257mmol)を密封管中に仕込み、メタノール中7Nアンモニア10mLに溶解した。反応物を65℃に加熱し、72時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.076g(56%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.35 (s, 1H)、7.68 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.61 (dd, 1H, J = 1.65, 7.68Hz)、7.48 (dd, 1H, J = 1.28, 7.87Hz)、7.45 (s, 1H)、7.42〜7.33 (m, 3H)、7.01 (s, 1H)、6.06 (q, 1H, J = 6.40Hz)、3.75 (s, 2H)、2.76〜2.71 (m, 6H)、2.68〜2.65 (m, 2H)、2.35 (s, 3H)、1.86〜1.78 (m, 5H); MS (ESI): 524 [M+H]+。
【実施例５４】
【０６５２】
5-{6-[(4-アミノ-1-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド塩酸塩
【化２７１】
2009507022.tif 000273
【０６５３】
(工程A)
メチル5-(6-{[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２７２】
2009507022.tif 000274
【０６５４】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(0.100g、0.20mmol)、4-(N-Boc-アミノ)ピペリジン(0.073g、0.36mmol)、およびトリエチルアミン(0.08mL、0.60mmol)のジオキサン(1.0mL)溶液を18時間撹拌した後、混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0から10%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.13g(100%)を黄色残渣として得た。MS(ESI):659[M+H]+。
【０６５５】
(工程B)
5-{6-[(4-アミノ-1-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド塩酸塩(表題化合物)
メタノール中7Nアンモニア(2mL)中のメチル5-(6-{[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-ピペリジニル]-メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(粗製物0.13g、0.20mmol)を、密封管中撹拌しながら90℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(0から10%メタノール:ジクロロメタン)により精製した。得られた残渣(0.13g)をメタノール(2.0mL)および1,4-ジオキサン中4NのHCl(2.0mL)に溶解し、0.5時間撹拌した。濃縮乾固して、表題化合物0.13g(100%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ9.48 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.86 (dd, 2H, J = 8.0, 14.4Hz)、7.70 (t, 2H, J = 7.6Hz)、7.51 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.33 (s, 1H)、6.13〜6.08 (m, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.60〜3.46 (m, 3H)、3.28〜3.22 (m, 2H)、2.25〜2.22 (m, 2H)、2.12〜2.03 (m, 2H)、1.82 (d, 3H, J = 6.0Hz); MS (ESI): 544 [M+H]+。
【実施例５５】
【０６５６】
1-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド
【化２７３】
2009507022.tif 000275
【０６５７】
(工程A)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化２７４】
2009507022.tif 000276
【０６５８】
実施例84、工程Aに類似の手順を用いることにより表題化合物が調製できる。
【０６５９】
(工程B)
5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化２７５】
2009507022.tif 000277
【０６６０】
実施例84、工程Bに類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドから表題化合物を調製した。
【０６６１】
(工程C)
1-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド(表題化合物)
5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(0.100g、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL)およびイソニペコタミド(0.40g、0.31mmol)のジオキサン(2mL)混合物を、密封管中75℃で加熱しながら終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0から20%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.090g(76%)を灰白色粉体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.37 (s, 1H)、7.70 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.60 (d, 1H, J = 7.6Hz)、7.49〜7.40 (m, 2H)、7.38〜7.33 (m, 4H)、7.02 (s, 1H)、6.07〜6.03 (m, 1H)、5.47 (s, 1H)、3.77 (br s, 2H)、3.21〜3.15 (m, 3H)、3.03〜2.99 (m, 2H)、2.28〜2.23 (m, 2H)、1.85〜1.70 (m, 4H)、1.31〜1.27 (t, 3H); MS (ESI): 538 [M+H]+。
【実施例５６】
【０６６２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[4-(エチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２７６】
2009507022.tif 000278
【０６６３】
実施例55、工程Cに類似の手順により、5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドおよび1-(エチルスルホニル)ピペラジンから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.93 (s, 1H)、7.74 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.48〜7.26 (m, 7H)、6.60 (s, 1H)、5.88〜5.84 (m, 1H)、5.70 (br s, 1H)、3.60 (br s, 2H)、3.30〜3.28 (m, 4H)、2.94 (q, 2H, J = 12.4, 20.0Hz)、2.51〜2.49 (m, 4H)、1.76 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.36 (t, 3H, J = 7.6Hz); MS (ESI): 588 [M+H]+。
【実施例５７】
【０６６４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２７７】
2009507022.tif 000279
【０６６５】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド(0.050g、0.10mmol)、イソプロピルアミン(2mL)およびエタノール(1mL)の混合物を、マイクロ波中180℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をシリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0から10%メタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.048g(90%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.34 (d, 1H, J = 2.0Hz)、7.96 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.69 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8Hz)、7.47〜7.41 (m, 4H)、7.35〜7.27 (m, 2H)、7.19 (br s, 1H)、6.62 (s, 1H)、6.45 (d, 1H, J = 8.8Hz)、5.89〜5.85 (m, 1H)、5.74 (br s, 1H)、4.52 (br s, 1H)、3.95〜3.89 (m, 1H)、1.76 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.26 (d, 6H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 532 [M+H]+。
【実施例５８】
【０６６６】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２７８】
2009507022.tif 000280
【０６６７】
実施例57に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミドおよび1-メチル-4-ピペリジンアミンから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.35 (d, 1H, J = 2.0Hz)、7.96 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.68〜7.66 (m, 1H)、7.50〜7.41 (m, 4H)、7.35〜7.20 (m, 3H)、6.61 (s, 1H)、6.46 (d, 1H, J = 8.4Hz)、5.88〜5.75 (m, 1H)、4.47〜4.45 (m, 1H)、3.75 (br s, 1H)、2.96〜2.88 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.30〜2.08 (m, 6H)、1.77 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 587 [M+H]+。
【実施例５９】
【０６６８】
5-[5-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２７９】
2009507022.tif 000281
【０６６９】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-(5-{1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-2-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキシラート
【化２８０】
2009507022.tif 000282
【０６７０】
1,1-ジメチルエチル4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジンカルボキシラート(1.0g、2.5mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(14mL)に懸濁させ、1N炭酸ナトリウム水溶液(6mL、6mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(800mg、1.5mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェラセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(210mg、0.26mmol)で処理し、80℃に1.5時間加熱した。反応物を室温に終夜冷却した。反応混合物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。トルエンを加え、混合物を濃縮(2回)して、残っているN,N-ジメチルアセトアミドを除去した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物1.0gを油として得た。MS(APCI):708.15[M+H]+。
【０６７１】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-(5-{1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-2-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキシラート
【化２８１】
2009507022.tif 000283
【０６７２】
1,1-ジメチルエチル4-(5-{1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-2-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキシラート(1.0g、1.41mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(15mL)に溶解し、密封容器に仕込んだ。混合物を80℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却した。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物810mgを黄色発泡体として得た。MS(APCI):693.11[M+H]+。
【０６７３】
(工程C)
5-[5-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
クロロホルム(20mL)中の1,1-ジメチルエチル4-(5-{1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-2-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキシラート(810mg、1.17mmol)を、トリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。pHが7を越えるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(90/9/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製した。生成物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過して、表題化合物277mgを薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.53 (s, 1H)、8.47 (d, 1H, J = 2.38Hz)、7.95〜7.87 (m, 3H)、7.82 (br s, 1H)、7.77〜7.74 (m, 2H)、7.61〜7.50 (m, 3H)、7.12 (br s, 2H)、6.86 (d, 1H, J = 8.79)、5.94 (q, 1H, J = 6.04Hz)、3.42 (t, 4H, J = 4.85Hz)、2.76 (t, 4H, J = 4.94Hz)、1.73 (d, 3H, J = 6.04Hz); HRMS C30H28N6O2F3S: [M+H]+ 計算値: 593.1947, 実測値: 593.1942。
【実施例６０】
【０６７４】
3-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(5-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２８２】
2009507022.tif 000284
【０６７５】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化２８３】
2009507022.tif 000285
【０６７６】
N,N-ジメチルアセトアミド(15mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(355mg、1.83mmol)を、1N炭酸ナトリウム水溶液(4.5mL、4.5mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラート(600mg、1.22mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(149mg、0.18mmol)で処理し、80℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、真空ポンプに終夜置いて残っているN,N-ジメチルアセトアミドを除去した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物349mgを発泡体として得た。MS(APCI):478.94[M+H]+。
【０６７７】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２８４】
2009507022.tif 000286
【０６７８】
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中のメチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(50mg、0.10mmol)に、炭酸セシウム(67.7mg、0.21mmol)を加え、20分間撹拌した。市販されている(2-クロロエチル)ジメチル-アミン塩酸塩および更に炭酸セシウム(67.7mg、0.21mmol)を反応物に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応はしなかった。反応物を65℃に加熱し、この温度で生成物が生成し始めた。反応物を68℃で終夜加熱した。反応混合物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(90/9/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により残渣を精製して、表題化合物35mgを油として得た。MS(APCI):550.00[M+H]+。
【０６７９】
(工程C)
3-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(5-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例59、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.52 (s, 1H)、8.23 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.79 (br s, 1H)、7.66 (d, J = 6.59, 1H)、7.57 (d, 1H, J = 7.69)、7.49 (d, 1H, J = 7Hz)、7.47 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.43〜7.33 (m, 2H)、7.16 (s, 1H)、7.09 (br s, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.35HzHH)、4.18 (t, 2H, J = 6.50Hz)、2.65〜2.60 (m, 2H)、2.17 (s, 6H)、1.71 (d, 3H, J = 6.41Hz); HRMS C27H28N6O2SCl: [M+H]+ 計算値: 535.1683, 実測値: 535.1680。
【実施例６１】
【０６８０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{1-[3-(4-エチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２８５】
2009507022.tif 000287
【０６８１】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{1-[3-(4-エチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化２８６】
2009507022.tif 000288
【０６８２】
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中のメチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(125mg、0.26mmol)に、炭酸セシウム(136mg、0.42mmol)を加え、30分間撹拌した。文献にて知られている(Journal of the Chemical Society, アブストラクト1961年、2404〜2418頁)1-(3-ブロモプロピル)-4-エチルピペラジンジヒドロブロミド(165mg、0.42mmol)および更に炭酸セシウム(136mg、0.42mmol)を反応物に加え、70℃で1時間撹拌した。反応はしなかった。更に炭酸セシウム(170mg)を加え、次いで反応は1.5時間内で完了した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン次いでジクロロメタン:90/9/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)により精製して、表題化合物140mgを黄色油として得た。MS(ESI):633.31[M+H]+。
【０６８３】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{1-[3-(4-エチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{1-[3-(4-エチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(140mg、0.22mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(6mL)に溶解し、密封容器に仕込んだ。反応物を80℃で終夜加熱し、室温に冷却し、この時点では反応は完了していなかった。更にメタノール中7Nアンモニア(1.5mL)を加え、反応物を80℃で更に4時間加熱した。次いでシリカゲルを加え、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(90/9/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物45mgをベージュ色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.58 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.80 (br s, 1H)、7.73 (dd, 1H, J = 1.75, 7.51Hz)、7.64 (d, 1H, J = 9.69Hz)、7.56〜7.39 (m, 4H)、7.22 (s, 1H)、7.18 (br s, 1H)、6.04 (q, 1H, J = 6.32)、4.17 (t, 2H, J = 6.95)、2.56〜2.50 (m, 2H)、2.45〜2.25 (m, 10H)、2.06〜1.94 (m, 2H)、1.77 (d, 3H, J = 6.32Hz)、1.01 (t, 3H, J = 7.09Hz); HRMS C32H37N7O2SCl: [M+H]+ 計算値: 618.24125, 実測値: 618.24109。
【実施例６２】
【０６８４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-ピペラジン-1-イルピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化２８７】
2009507022.tif 000289
【０６８５】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド(0.025g、0.05mmol)およびピペラジン(0.109g、1.27mmol)を95%エタノール(0.3mL)中で合わせた。反応混合物をPersonal Chemistryマイクロ波中180℃で20分間加熱した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10から100%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、0.009g(32%)gを灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.24 (d, 1H, J = 5.3Hz)、8.03 (d, 1H, J = 1.3Hz)、7.99 (s, 1H)、7.56 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6Hz)、7.45 (m, 3H)、7.32 (m, 2H)、7.20 (br s, 1H)、6.88 (d, 1H, J = 5.2Hz)、6.85 (s, 1H)、6.65 (s, 1H)、5.97 (br s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.4Hz)、3.58 (t, 4H, J = 5.0Hz)、3.01 (t, 4H, J = 5.0Hz)、1.77 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.73 (br s, 1H); MS (ESI): 559.2 [M+H]+。
【実施例６３】
【０６８６】
5-[5-(1-オキシドピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２８８】
2009507022.tif 000290
【０６８７】
(工程A)
メチル5-(5-ピリジン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
【化２８９】
2009507022.tif 000291
【０６８８】
実施例10に類似の手順により、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラートおよびピリジン-4-ボロン酸から表題化合物を調製した。MS(ESI):524.2[M+H]+。
【０６８９】
(工程B)
5-(5-ピリジン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９０】
2009507022.tif 000292
【０６９０】
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル5-(5-ピリジン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):509.2[M+H]+。
【０６９１】
(工程C)
5-[5-(1-オキシドピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
5-(5-ピリジン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.230g、0.45mmol)および77%m-クロロ過安息香酸(0.39g、2.3mmol)をジクロロメタン(20mL)中で合わせた。反応混合物を窒素下2時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0から90%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.170g(72%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.26 (d, 2H, J = 7.3Hz)、8.01 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.71 (m, 2H)、7.63 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.55 (s, 1H)、7.53 (s, 3H)、7.47 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.19 (br s, 1H)、6.67 (s, 1H)、5.85 (q, 1H, J = 6.4Hz)、5.80 (br s, 1H)、1.80 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 525.2 [M+H]+。
【実施例６４】
【０６９２】
5-[5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９１】
2009507022.tif 000293
【０６９３】
5-[5-(1-オキシドピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.145g、0.276mmol)および無水酢酸(5mL)を合わせ、終夜加熱還流させた。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。黒色残渣をメタノールで希釈し、固体のKOHを加えることにより塩基性にした。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応物を10%HCl水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0から20%のメタノール:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.023g(16%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ12.63 (br s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.72 (dd, 2H, J = 8.2, 11.7Hz)、7.65 (t, 1H, J = 7.9Hz)、7.56 (m, 1H)、7.47 (m, 3H)、7.23 (br s, 1H)、6.84 (s, 1H)、6.69 (s, 1H)、6.62 (d, 1H, J = 6.9Hz)、6.33 (br s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.1Hz)、1.82 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 525.2 [M+H]+。
【実施例６５】
【０６９４】
5-(5-{2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９２】
2009507022.tif 000294
【０６９５】
反応混合物をマイクロ波中で180℃で80分間加熱した以外は、実施例62に類似の手順により、フルオロピリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミドおよび4-アミノ-1-メチル-ピペリジンから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.13 (d, 1H, J = 5.3Hz)、8.02 (d, 1H, J = 1.1Hz)、7.96 (s, 1H)、7.72 (m, 2H)、7.64 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.56 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6Hz)、7.48 (m, 2H)、7.21 (br s, 1H)、6.82 (dd, 1H, J = 1.3, 5.3Hz)、6.67 (s, 1H)、6.59 (s, 1H)、6.09 (br s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.53 (d, 1H, J = 8.1Hz)、3.73 (m, 1H)、2.84 (d, 2H, J = 10.3Hz)、2.32 (s, 3H)、2.21 (t, 2H, J = 10.9Hz)、2.12 (d, 2H, J = 13.0Hz)、1.81 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.60 (m, 2H); MS (ESI): 621.1 [M+H]+。
【実施例６６】
【０６９６】
5-[5-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９３】
2009507022.tif 000295
【０６９７】
(工程A)
メチル5-[(4-アセチル-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２９４】
2009507022.tif 000296
【０６９８】
実施例1、工程Bに類似の手順により、メチル5-アミノ-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラートおよび4-ブロモ-3-ニトロアセトフェノンから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.99 (s,1H)、8.55 (d, 1H, J = 2.0Hz)、7.99 (dd, 1H, J = 2.1, 8.9Hz)、7.88 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.75 (d, 1H, J = 7.7Hz)、7.71 (d, 1H, J = 7.3Hz)、7.52 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.28 ( d, J = 9.0Hz)、6.72 (s, 1H)、5.76 (q, 1H, J = 6.0Hz)、3.75 (s, 3H)、2.54 (s, 3H)、1.58 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０６９９】
(工程B)
メチル5-[(4-アセチル-2-アミノフェニル)アミノ]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２９５】
2009507022.tif 000297
【０７００】
酢酸(50mL、873mmol)に溶解したメチル5-[(4-アセチル-2-ニトロフェニル)アミノ]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート(4.0g、7.87mmol)に鉄(2.5g、44.8mmol)を加え、50℃で16時間加熱して、表題化合物を調製した。反応物を1:1氷:水(500mL)に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた抽出物を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物3.45g(92%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.80 (s, 1H)、7.81 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.73〜7.69 (m, 2H)、7.50 (t, 1H, J = 7.7Hz)、7.27 (d, 1H, J = 2.0Hz)、7.12 (dd, 1H, J = 1.9, 8.3Hz)、7.06 (d, 1H, J = 8.4Hz)、5.65 (q, 1H, J = 6.0Hz)、5.09 (s, 2H)、3.67 (s, 3H)、2.43 (s, 3H)、1.55 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０７０１】
(工程C)
メチル5-(5-アセチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラート
【化２９６】
2009507022.tif 000298
【０７０２】
実施例1、工程Dに類似の手順により、メチル5-[(4-アセチル-2-アミノフェニル)アミノ]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.74 (s, 1H)、8.4 (d, 1H, J = 1.1Hz)、7.98〜7.94 (m, 2H)、7.76 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.71 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.68 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.52 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.43 (s, 1H)、5.96 (q, 1H, J = 6.1Hz)、3.81 (s, 3H)、2.64 (s, 3H)、1.63 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０７０３】
(工程D)
5-(5-アセチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９７】
2009507022.tif 000299
【０７０４】
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル5-(5-アセチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.65 (s, 1H)、8.39 (d, 1H, J = 1.1Hz)、7.94〜7.91 (m, 2H)、7.84 (s, 1H)、7.77〜7.74 (m, 2H)、7.57〜7.52 (m, 2H)、7.15 (s, 1H)、7.12 (s, 1H)、5.93 (q, 1H, J = 6.2Hz)、2.64 (s, 3H)、1.73 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０７０５】
(工程E)
5-{5-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９８】
2009507022.tif 000300
【０７０６】
5-(5-アセチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(0.48g、1.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタール(0.50g、2.46mmol)を加えた。混合物を100℃で2.5時間加熱した。更にN,N-ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタール(0.35g、1.7mmol)を加え、反応物を68時間加熱した。反応物を冷却し、2:1酢酸エチル:水(75mL)に注ぎ入れた。分離した水相を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物0.386g(73%)を金色残渣として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.67 (s,1H)、8.62 (s, 1H)、8.37 (s, 1H)、8.18 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.99 (dd, 1H, J = 1.3, 8.5Hz)、7.8〜7.73 (m, 4H)、7.61 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.55 (t,1H, J = 7.7Hz)、7.31 (s, 1H)、6.09〜6.05 (m, 1H)、6.01 (d, 2H, J = 12.2Hz)、3.19 (s, 1H)、2.99 (s, 1H)、1.67 (d, 3H, J = 6.2Hz)。
【０７０７】
(工程F)
5-[5-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
5-{5-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(0.128g、0.24mmol)、ピペラジン-1-カルボキサミジンアミドスルファート(0.157g、0.69mmol)および炭酸カリウム(0.104g、0.75mmol)のエタノール(6mL)反応混合物を加熱還流させた。N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を加えて反応物を溶解し、100℃で16時間加熱を続けた。反応物を真空で濃縮して油性残渣とした。残渣をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、110℃で16時間加熱した。反応物を2:1酢酸エチル:水(30mL)に注ぎ入れた。層を分離した後、水相を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー(0から100%の40/9/1ジクロロメタン/メタノール/アンモニア:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.023g(16%)を鮮黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.61 (s, 1H)、8.54 (d, 1H, J = 1.1Hz)、8.40 (d, 1H, J = 5.3Hz)、8.16 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6Hz)、7.94 (d, 1H, J = 7.7Hz)、7.85 (s, 1H)、7.79〜7.75 (m, 2H)、7.63 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.55 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.29 (d, 1H, J = 5.1Hz)、7.18 (s, 1H)、7.12 (s, 1H)、5.95 (q, 1H, J = 6.0Hz)、3.75 (t, 4H, J = 4.8Hz)、2.76 (t, 4H, J = 4.9Hz)、1.74 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.21 (s, 1H); MS (ESI): 594.28 [M+H]+。
【実施例６７】
【０７０８】
3-{[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化２９９】
2009507022.tif 000301
【０７０９】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３００】
2009507022.tif 000302
【０７１０】
中間体実施例1、工程Aに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-ヒドロキシ-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび(2-クロロ-3-ピリジニル)メタノールから表題化合物を調製した。MS(ESI):599[M+H]+。
【０７１１】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３０１】
2009507022.tif 000303
【０７１２】
実施例5、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):584[M+H]+。
【０７１３】
(工程C)
3-{[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３０２】
2009507022.tif 000304
【０７１４】
実施例20、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):484[M+H]+。
【０７１５】
(工程D)
3-{[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例21、工程Aに類似の手順により、3-{[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.47 (s, 1H)、8.43 (dd, 1H, J = 1.9, 4.9Hz)、8.09 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6Hz)、7.73 (s, 1H)、7.66〜7.62 (m, 2H)、7.51 (m, 1H)、7.22 (d, 1H, J = 2.3Hz)、7.01〜6.95 (m, 2H)、5.47 (s, 2H)、4.41 (m, 1H)、2.58 (m, 2H)、2.11 (m, 5H)、1.92 (m, 2H)、1.65 (m, 2H); MS (ESI): 498 [M+H]+。
【０７１６】
(中間体実施例9)
(1S)-1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エタノール
【化３０３】
2009507022.tif 000305
【０７１７】
文献で知られている1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エタノールのエナンチオマーを、90g/分の合計流速(81g/分CO2-90%)(9g/分MeOH-10%)で3×25cmダイセル(登録商標)AD-Hカラム上充填カラム超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いて分離し、表題化合物を黄色油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.88〜7.85 (m, 2H)、7.58 (t, 1H, J = 8.0Hz)、5.62 (d, 1H, J = 4.0Hz)、5.07〜5.04 (m, 1H)、1.30 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【実施例６８】
【０７１８】
3-[(1R)-1-(3-アミノ-2-クロロフェニル)エトキシ]-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化３０４】
2009507022.tif 000306
【０７１９】
(工程A)
メチル3-[(1R)-1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エトキシ]-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラート
【化３０５】
2009507022.tif 000307
【０７２０】
メチル3-ヒドロキシ-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラート(485mg、1.4mmol)の塩化メチレン(14mL)溶液に、(1S)-1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エタノール(310mg、1.5mmol)、トリフェニルホスフィン(734mg、2.8mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(645mg、2.8mmol)を加えた。16時間後、反応物をシリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0から100%の5/95メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物を黄色発泡体として得た(592mg、79%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.65 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.07〜8.05 (m, 1H)、8.01 (dd, 1H, J = 1.2, 8.0Hz)、7.97 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.73〜7.68 (m, 2H)、6.07 (m, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)、1.66 (d, 3H, J = 6.0Hz)。
【０７２１】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３０６】
2009507022.tif 000308
【０７２２】
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル3-[(1R)-1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エトキシ]-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシラート(382mg、1mmol)から黄色発泡体として表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.52 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、8.01〜7.97 (m, 2H)、7.93 (s, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.81 (br s, 1H)、7.67 (t, 1H, J = 8.0Hz)、7.57〜7.51 (m, 2H)、7.22 (s, 1H)、7.13 (br s, 1H)、6.05 (m, 1H)、3.84 (s, 3H)、1.74 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０７２３】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(3-アミノ-2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
3-{[(1R)-1-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(520mg、1.0mmol)の酢酸(3mL)溶液に、鉄粉(279mg、5.0mmol)を加え、反応物を60℃で加熱した。出発物が消費された際、反応物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム50重量%水溶液で中和した。セライトを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで良くすすいだ。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物328mg(76%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.52 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.92 (d, 2H, J = 7.2Hz)、7.77 (br s, 1H)、7.57 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.41 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.08〜7.02 (m, 3H)、6.74 (m, 1H)、5.89 (m, 1H)、5.49 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、1.66 (d, 3H, J = 6.0Hz); MS (ESI): 493 [M+H]+。
【０７２４】
(中間体実施例10)
(1S)-1-(2-クロロ-3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)-シリル]-オキシ}フェニル)エタノール
【化３０７】
2009507022.tif 000309
【０７２５】
(工程A)
1-(2-クロロ-3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-エタノン
【化３０８】
2009507022.tif 000310
【０７２６】
1-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(8.4g、50mmol)およびイミダゾール(3.8g、55mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、クロロ(tert-ブチル)ジメチルシラン(8.3g、55mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、シリカゲル(20g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から10%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物7.1g(50%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.16 (dd, 1H, J = 7.7, 8.0Hz)、7.04 (dd, 1H, J = 1.5, 7.7Hz)、6.96 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0Hz)、2.60 (s, 3H)、1.02 (s, 9H)、0.23 (s, 6H)。
【０７２７】
(工程B)
(1S)-1-(2-クロロ-3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-エタノール(表題化合物)
ボラン-ジメチルスルフィド錯体(1.8mL、30mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルテトラヒドロ-3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールのトルエン中1M溶液(0.25mL、0.25mmol)を加えた。この混合物に、ステップAからの1-(2-クロロ-3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エタノンのテトラヒドロフラン(50mL)溶液を2時間かけてゆっくり加えた。溶液を更に18時間撹拌し、次いでメタノールを滴下添加して過剰のボランをクエンチした。揮発物を減圧下に蒸発させ、ジクロロメタンを加えた(50mL)。得られた白色固体を濾別し、シリカゲルを濾液に加えた。揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から20%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物6.8gを白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.19〜7.12 (m, 2H)、6.81〜6.79 (m, 1H)、5.30〜5.25 (m, 1H)、1.93 (d, 1H, J = 3.6Hz) 1.47 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.02 (s, 9H)、0.21 (s, 3H)、0.21 (s, 3H)。
【実施例６９】
【０７２８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３０９】
2009507022.tif 000311
【０７２９】
(工程A)
メチル5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート
【化３１０】
2009507022.tif 000312
【０７３０】
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート(2.8g、6.3mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(60mL)および1N炭酸ナトリウム水溶液(20mL)溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.6g、7.5mmol)、続いて1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェラセンジクロロパラジウム(II)(0.60g、0.75mmol)を加え、反応混合物を80℃に1時間加熱した。溶液を濾過し、室温に冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(3×200mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル(10g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%の90/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物1.6g(57%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.03 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.54〜7.32 (m, 7H)、6.88 (s, 1H)、5.32 (s, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)。
【０７３１】
(工程B)
メチル3-ヒドロキシ-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化３１１】
2009507022.tif 000313
【０７３２】
メチル5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシラート(1.6g、3.6mmol)にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を濃縮して油を得、ジクロロメタン(20mL)を加えて固体の沈殿物を得た。メタノール中7Nアンモニアを加えることにより酸を中和し、溶液をジクロロメタンおよびメタノールで希釈して、全ての固体を溶解した。シリカゲル(10g)を加え、揮発物を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%の90/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物1.3g(100%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.64 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.96 (d, 1H, J = 1.1Hz)、7.91 (d, 1H, J = 0.7Hz)、7.74 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.60 (dd, 1H, J = 1.7, 8.4Hz)、7.11 (s, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)。
【０７３３】
(工程C)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロ-3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-フェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化３１２】
2009507022.tif 000314
【０７３４】
メチル3-ヒドロキシ-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(0.71g、2.0mmol)および(1S)-1-(2-クロロ-3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エタノール(0.63g、2.2mmol)のジクロロメタン(2 0mL)スラリーに、トリフェニルホスフィン(1.1g、4.0mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(0.92g、4.0mmol)を加えた。透明な黄色溶液を1時間撹拌し、次いでシリカゲル(5g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%の90/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物1.1g(1.8mmol)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.98 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.46〜7.44 (m, 2H)、7.26〜7.23 (m, 1H)、7.16 (dd, 1H, J = 7.8, 7.9Hz)、6.85〜6.83 (m, 1H)、5.82 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.96 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)、1.72 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.01 (s, 9H)、0.21 (s, 3H)、0.19 (s, 3H)。
【０７３５】
(工程D)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化３１３】
2009507022.tif 000315
【０７３６】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロ-3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(0.72g、1.2mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1Nテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1.4mL、1.4mmol)を加えた。10分後、シリカ(5g)を加え、揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%の80/20/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.53g(83%)を薄黄色発泡体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.97 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.46〜7.44 (m, 1H)、7.36 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.24〜7.20 (m, 2H)、7.01〜6.97 (m, 1H)、6.64 (s, 1H) 5.73 (q, 1H, J = 6.4Hz)、3.95 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)、1.73 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０７３７】
(工程E)
3-{[(1R)-1-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(0.25g、0.050mmol)に、7Nアンモニアのメタノール溶液(10mL)を加えた。混合物を密封管中80℃に40時間加熱し、次いで室温に冷却した。ジエチルエーテルを加え(20mL)、得られた白色固体を真空濾過により集めた。固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物0.012g(48%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.02 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.74 (s, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.44〜7.35 (m, 2H)、7.21〜7.17 (m, 2H)、7.03〜6.97 (m, 2H)、6.59 (s, 1H) 5.92 (br s, 1H)、5.81 (q, 1H, J = 6.4Hz)、3.91 (s, 3H)、1.76 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 494 [M+H]+。
【実施例７０】
【０７３８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３１４】
2009507022.tif 000316
【０７３９】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2-プロペン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化３１５】
2009507022.tif 000317
【０７４０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(1.0g、1.78mmol)および塩化リチウム(226mg、5.33mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)撹拌溶液に、アリルトリブチル錫(580μL、1.87mmol)、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(25mg、0.035mmol)を加えた。次いで反応物を90℃で1時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(5回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5から40%酢酸エチル:ヘキサン類)により、表題化合物778mg(96%)を透明黄色油として得た。MS(ESI):453[M+H]+。
【０７４１】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化３１６】
2009507022.tif 000318
【０７４２】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2-プロペン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(770mg、1.70mmol)の混合物を3:1アセトン:水(17mL)中で撹拌し、次いで4-メチルモルホリンN-オキシド(240mg、2.04mmol)を加え、続いて四酸化オスミウムを2.5重量%のt-ブタノール溶液(640μL、0.05mmol)として加えた。反応物を16時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の表題化合物800mg(97%)を黄色油として得た。MS(ESI):487[M+H]+。
【０７４３】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(126.0mg、0.25mmol)およびメタノール中7Nアンモニア(30mL、210mmol)混合物を高圧ガラス反応フラスコに加えた。フラスコを密封し、次いで85℃に〜24時間加熱した。フラスコを室温に冷却し、開封し、反応混合物を真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む0から8%メタノール:ジクロロメタン)により、表題化合物106mg(87%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.48 (s, 1H)、7.81 (br s, 1H)、7.70〜7.61 (m, 2H)、7.54〜7.50 (m, 1H)、7.45〜7.31 (m, 3H)、7.22〜7.18 (m, 1H)、7.13 (br s, 2H)、6.00〜5.94 (m, 1H)、4.61〜4.54 (m, 2H)、3.66〜3.59 (m, 1H)、3.32〜3.29 (m, 2H)、2.94〜2.85 (m, 1H)、2.70〜2.61 (m, 1H)、1.73 (d, 3H, J = 6.23Hz); MS (ESI): 472 [M+H]+。
【実施例７１】
【０７４４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３１７】
2009507022.tif 000319
【０７４５】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラート
【化３１８】
2009507022.tif 000320
【０７４６】
N2下にパージし再充填した、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェンカルボキシラート(2.3g、4.1mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.40g、0.49mmol)、およびヨウ化銅(0.19g、1.0mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)混合物に、2-[2-(1,3-ジオキソラニル)エチル]亜鉛ブロミド(テトラヒドロフラン中0.5M、20mL、10mmol)を注射器により5分かけて加えた。反応物を1.5時間加熱還流させた。反応物を冷却し、ジクロロメタン(200mL)で希釈した。反応物を1:1飽和塩化アンモニウム水溶液:水(50mL)でクエンチし、分液漏斗を用いて相を分離した。セライトパッドを通して有機層をフラッシュさせて不溶物を除去した。パッドを4:1ジクロロメタン:メタノールで洗浄した。溶液を濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物1.5g(71%)をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.02 (br s, 1H)、7.74 (d, 1H, J = 6.8Hz)、7.63 (dd, 1H, J = 1.6, 7.6)、7.42 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9Hz)、7.34〜7.25 (m, 2H)、7.22 (s, 1H)、7.20 (s, 1H)、6.68 (s, 1H)、5.81 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.91 (t, 1H, J = 4.6Hz)、4.07〜3.98 (m, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.89 (t, 2H, J = 1.7Hz)、2.89〜2.80 (m, 2H)、2.03〜1.93 (m, 2H)、1.74 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０７４７】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例49、工程Cに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.92 (s, 1H)、7.72 (m, 1H)、7.48 (m, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.20 (m, 3H)、6.61 (s, 1H)、5.87 (m, 2H)、4.93 (t, 1H, J = 4.6Hz)、4.06〜3.88 (m, 4H)、2.85 (m, 2H)、2.00 (m, 2H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (APCI): 498.29 [M+H]+。
【実施例７２】
【０７４８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(3-オキソプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３１９】
2009507022.tif 000321
【０７４９】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(710mg、1.43mmol)の4:1アセトン:水(7.1mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(36mg、0.14mmol)を加えた。反応物を室温で18時間、次いで還流下3時間撹拌した。この時点で、p-トルエンスルホン酸水和物(53mg、0.28mmol)を加え、反応物を更に24時間還流させた。1:1水:飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ入れることにより反応物をクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0から7%メタノール:クロロホルム)により精製して、表題化合物500mg(77%)を得た。[181]
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ9.85 (t, 1H, J = 1.3Hz)、7.93 (s, 1H)、7.73 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.46 (m, 2H)、7.33 (m, 2H)、7.19 (m, 3H)、6.62 (s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.2Hz)、5.84 (br s, 1H)、3.05 (m, 2H)、2.80 (m, 2H)、1.78 (d, 3H, J = 6.5Hz); MS (APCI): 454.22 [M+H]+。
【実施例７３】
【０７５０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}エチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３２０】
2009507022.tif 000322
【０７５１】
(工程A)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2-オキソエチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３２１】
2009507022.tif 000323
【０７５２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(640mg、1.36mmol)のメタノール(22mL)および水(5mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(349mg、1.63mmol)を加えた。反応物を室温で24時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液と水との1:1混合物(125mL)に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物とそのモノメチルヘミアセタールとの混合物460mg(77%)を得、これを次の工程に粗製物として一緒に使用した。MS(ESI):472.03[M+H]+(ヘミアセタールとして)。
【０７５３】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2-{[2-(メチルスルホニル)-エチル]アミノ}エチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
上記実施例72、工程Aからの粗製混合物(110mg、〜0.25mmol)および2-(メチルスルホニル)エタンアミン(34mg、0.28mmol)の10:1 1,2-ジクロロエタン:メタノール(2.0mL)溶液に、酢酸(14mL、0.25mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74mg、0.35mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%の1/10/89水酸化アンモニウム/メタノール/クロロホルム:クロロホルム)により精製して、表題化合物60mg(44%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.93 (s, 1H)、7.74 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.47 (m, 2H)、7.34 (m, 3H)、7.20 (m, 2H)、6.63 (s, 1H)、5.89 (q, 1H J = 6.4Hz)、5.83 (br s, 1H)、3.15 (m, 4H)、2.94 (s, 3H)、2.91 (m, 4H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.63 (br s, 1H); MS (ESI): 547.11 [M+H]+。
【実施例７４】
【０７５４】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル2-プロパンスルホナート
【化３２２】
2009507022.tif 000324
【０７５５】
実施例30、工程Bに類似の手順により、5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドおよび2-プロパンスルホニルクロリドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.95 (s, 1H)、7.81 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.75〜7.62 (m, 3H)、7.49 (m, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.24 (m, 2H)、6.64 (s, 1H)、5.92 (br s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.0Hz)、3.50 (m, 1H)、1.81 (d, 3H, J = 6.1Hz)、1.59 (m, 6H); MS (APCI): 553.95 [M+H]+。
【実施例７５】
【０７５６】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イルベンゼンスルホナート
【化３２３】
2009507022.tif 000325
【０７５７】
実施例30、工程Bに類似の手順により、5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドおよびベンゼンスルホニルクロリドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.94 (s, 1H)、7.81 (m, 3H)、7.62 (m, 3H)、7.55 (m, 4H)、7.22 (br s, 1H)、7.07 (s, 1H)、6.81 (d, 1H, J = 8.2Hz)、6.61 (s, 1H)、6.11 (br s, 1H)、5.85 (q, 1H, J = 5.7Hz)、1.82 (s, 3H, J = 5.5Hz); MS (ESI): 588.12 [M+H]+。
【実施例７６】
【０７５８】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イルトリフルオロメタンスルホナート
【化３２４】
2009507022.tif 000326
【０７５９】
実施例30、工程Bに類似の手順により、5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホニルクロリドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.05 (s, 1H)、7.85 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.76 (d, 1H, J = 7.5Hz)、7.68 (m, 2H)、7.50 (m, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、6.68 (s, 1H)、6.53 (br s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 5.9Hz)、1.83 (d, 3H, J = 5.9Hz); MS (APCI): 579.87 [M+H]+。
【実施例７７】
【０７６０】
1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメタンスルホナート
【化３２５】
2009507022.tif 000327
【０７６１】
(工程A)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３２６】
2009507022.tif 000328
【０７６２】
実施例30、工程Aに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ9.59 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)、7.79 (br s, 1H)、7.68 (dd, 1H, J = 1.8, 7.5Hz)、7.55〜7.32 (m, 4H)、7.20 (s, 1H)、7.08 (br s, 1H)、7.00 (d, 1H, J = 2.0Hz)、6.80 (dd, 1H, J = 2.3, 8.7Hz)、5.96 (q, 1H, J = 6.4Hz)、1.72 (d, 3H, J = 6.5Hz); MS (APCI): 413.94 [M+H]+。
【０７６３】
(工程B)
1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメタンスルホナート(表題化合物)
実施例30、工程Bに類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ8.02 (s, 1H)、7.84 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.47 (m, 2H)、7.36 (m, 3H)、7.28 (m, 1H)、7.22 (br s, 1H)、6.64 (s, 1H)、6.10 (br s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.4Hz)、3.17 (s, 3H)、1.79 (d, 3H); MS (ESI): 492.14 [M+H]+。
【実施例７８】
【０７６４】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イルエタンスルホナート
【化３２７】
2009507022.tif 000329
【０７６５】
実施例30、工程Bに類似の手順により、5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドおよびエタンスルホニルクロリドから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.97 (s, 1H)、7.83〜7.65 (m, 4H)、7.49 (m, 1H)、7.33 (d, 1H, J = 2.0Hz)、7.27〜7.21 (m, 2H)、6.65 (s, 1H)、6.19 (br s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.31 (q, 2H, J = 7.4Hz)、1.81 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.57 (t, 3H, J = 7.4Hz); MS (ESI): 540.19 [M+H]+。
【実施例７９】
【０７６６】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル1-プロパンスルホナート
【化３２８】
2009507022.tif 000330
【０７６７】
実施例30、工程Bに類似の手順により、5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドおよび1-プロパンスルホニルクロリドから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.97 (s, 1H)、7.83〜7.62 (m, 4H)、7.49 (m, 1H)、7.32 (d, 1H, J = 2.3Hz)、7.26〜7.21 (m, 2H)、6.65 (s, 1H)、6.01 (br s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.25 (m, 2H)、2.05 (m, 2H)、1.81 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.15 (t, 3H, J = 7.4Hz); MS (ESI): 554.20 [M+H]+。
【実施例８０】
【０７６８】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルスルファマートギ酸塩
【化３２９】
2009507022.tif 000331
【０７６９】
(工程A)
[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルスルファモイルクロリド
【化３３０】
2009507022.tif 000332
【０７７０】
塩化スルフリル(1.61mL、20.0mmol)およびMP-カルボナート樹脂(3.82g、2.62mmol/g、10.0mmol)のジクロロメタン(40mL)冷却(-5℃)懸濁液に、N,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジアミン(1.47mL、10.0mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下漏斗により15分かけて滴下添加した。滴下完了後、反応物を-5℃と0℃との間の温度を維持しながら更に2時間撹拌した。次いで焼結ガラス漏斗を通して反応混合物を濾過してMP-カルボナート樹脂を除去し、ジクロロメタン(50mL)で洗浄した。反応物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(50mL)で摩砕し、固体を沈殿させた。混合物を濾過して固体を集め、これを真空乾燥させ、粗製の表題化合物1.25g(58%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ3.36 (t, 2H, J = 7.0Hz)、3.06 (m, 2H)、3.00 (s, 3H)、2.72 (s, 3H)、2.70 (s, 3H)、2.07 (m, 2H)。
【０７７１】
(工程B)
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルスルファマートギ酸塩(表題化合物)
5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(60mg、0.13mmol)およびMP-カルボナート樹脂(130mg、2.62mmol/g、0.34mmol)のジクロロメタン(2.7mL)冷却(0℃)懸濁液に、[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチル-スルファモイルクロリド(72mg、0.34mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、24時間撹拌した。次いで更にMP-カルボナートおよび[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルスルファモイルクロリドを上記した量加え、更に少量(〜5mg)の4-N,N-ジメチルアミノピリジンを加えた。更に24時間撹拌した後、更に[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルスルファモイルクロリド(144mg、0.68mmol)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン(〜5mg)を加えた。反応物を更に20時間撹拌した。次いで反応物を濾過してMP-カルボナートを除去し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から10%メタノール:クロロホルム)により精製して、粗製の表題化合物68mgを得た。粗製物を分取HPLC(0.1%ギ酸を含む10から90%アセトニトリル:水)により更に精製して、表題化合物19mg(21%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ8.37 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.82〜7.69 (m, 4H)、7.49 (m, 1H)、7.40 (d, 1H, J = 2.1Hz)、7.24 (m, 1H)、6.66 (s, 1H)、6.20 (br s, 1H)、5.86 (m, 2H)、3.37 (m, 2H)、3.02 (s, 3H)、2.90 (m, 2H)、2.65 (s, 6H)、2.06 (m, 2H)、1.81 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (APCI): 626.04 [M+H]+。
【実施例８１】
【０７７２】
5-{6-[ジフルオロ(4-ピペリジニルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化３３１】
2009507022.tif 000333
【０７７３】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-[({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)チオ]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３３２】
2009507022.tif 000334
【０７７４】
実施例35、工程Aに類似の手順により、メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラートおよび1,1-ジメチルエチル4-メルカプト-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.68 (s, 1H)、8.01 (d, 1H, J = 7.5Hz)、7.79 (m, 3H)、7.72 (d, 1H, J = 7.1Hz)、7.54 (m, 1H)、7.47 (s, 1H)、7.38 (dd, 1H, J = 1.5, 8.2Hz)、5.95 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.63 (s, 2H)、4.04 (m, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.27 (m, 1H)、2.78 (m, 2H)、2.05 (m, 2H)、1.65 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.48 (m, 2H)、1.39 (s, 9H); MS (ESI): 676.29 [M+H]+。
【０７７５】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-[({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３３３】
2009507022.tif 000335
【０７７６】
実施例35、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[({1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)チオ]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.68 (s, 1H)、8.01 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.78 (m, 3H)、7.72 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.54 (m, 1H)、7.47 (s, 1H)、7.38 (dd, 1H, J = 1.5, 8.2Hz)、5.95 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.63 (s, 2H)、4.04 (m, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.26 (m, 1H)、2.78 (m, 2H)、2.06 (m, 2H)、1.65 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.50 (m, 2H)、1.39 (s, 9H); MS (ESI): 708.27 [M+H]+。
【０７７７】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル4-[(ジフルオロ{1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３３４】
2009507022.tif 000336
【０７７８】
1,1-ジメチルエチル4-[({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキシラート(50mg、0.071mmol)およびN-フルオロベンゼンスルホンイミド(67mg、0.21mmol)のテトラヒドロフラン(1.4mL)冷却(-78℃)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、0.15mL、0.15mmol)を2分かけて滴下添加した。反応混合物を-78℃で2時間、次いで室温で14時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えることにより反応物をクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物10mg(19%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ8.10 (s, 1H)、7.94 (m, 2H)、7.79 (s, 1H)、7.70〜7.59 (m, 3H)、7.41 (m, 1H)、6.79 (s, 1H)、5.83 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.32 (m, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.60 (m, 1H)、2.87 (m, 2H)、2.26 (m, 2H)、2.02〜1.88 (m, 2H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.48 (s, 9H); MS (APCI): 766.03 [M+Na]+。
【０７７９】
(工程D)
1,1-ジメチルエチル4-{[{1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}(ジフルオロ)メチル]スルホニル}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３３５】
2009507022.tif 000337
【０７８０】
実施例49、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[(ジフルオロ{1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ8.06 (s, 1H)、7.94 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.78〜7.58 (m, 5H)、7.53〜7.43 (m, 1H)、7.23 (br s, 1H)、6.68 (s, 1H)、5.95 (br s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.31 (m, 2H)、3.59 (m, 1H)、2.87 (m, 2H)、2.25 (m, 2H)、1.94 (m, 2H)、1.81 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.48 (s, 9H); MS (APCI): 751.06 [M+Na]+。
【０７８１】
(工程E)
5-{6-[ジフルオロ(4-ピペリジニルスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例49、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-{[{1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}(ジフルオロ)メチル]スルホニル}-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.07 (s, 1H)、7.95 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.80 (s, 1H)、7.71〜7.60 (m, 5H)、7.45 (m, 1H)、7.21 (br s, 1H)、6.68 (s, 1H)、6.40 (br s, 1H)、5.85 (q, 1H, J = 6.0Hz)、3.74 (m, 1H)、3.65 (m, 2H)、3.18 (m, 2H)、2.49 (m, 4H)、1.81 (d, 3H, J = 6.0Hz); MS (APCI): 629.20 [M+H]+。
【実施例８２】
【０７８２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３３６】
2009507022.tif 000338
【０７８３】
実施例52に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルカルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.07 (s, 1H)、7.89 (m, 2H)、7.49〜7.28 (m, 5H)、7.23 (br s, 1H)、6.70 (s, 1H)、5.99 (br s, 1H)、5.89 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.26 (m, 1H)、2.95 (m, 2H)、2.33 (s, 3H)、2.14 (m, 2H)、1.89 (m, 4H)、1.79 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (APCI): 523.03 [M+H]+。
【実施例８３】
【０７８４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{ジフルオロ[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３３７】
2009507022.tif 000339
【０７８５】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[ジフルオロ(4-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(46mg、0.087mmol)、2-ブロモプロパン(16mL、0.17mmol)および炭酸ナトリウム(46mg、0.43mmol)のアセトニトリル(1.7mL)溶液を、密封管中80℃に17時間加熱した。次いで粗製の反応混合物をシリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(30から100%の1/10/89水酸化アンモニウム/メタノール/クロロホルム:クロロホルム)により精製して、表題化合物23mg(46%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ8.03 (s, 1H)、7.84 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.49〜7.30 (m, 6H)、7.23 (br s, 1H)、6.64 (s, 1H)、6.00 (br s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.3Hz)、2.92 (m, 2H)、2.69 (m, 1H)、2.10〜1.94 (m, 3H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.70 (m, 2H)、1.58〜1.46 (m, 2H)、1.02 (d, 6H, J = 6.6Hz); MS (APCI): 573.11 [M+H]+。
【実施例８４】
【０７８６】
5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３３８】
2009507022.tif 000340
【０７８７】
(工程A)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３３９】
2009507022.tif 000341
【０７８８】
実施例21、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.96 (s, 1H)、7.79 (d, 1H, J = 8.3Hz)、7.46 (m, 3H)、7.33 (m, 3H)、7.20 (br s, 1H)、6.64 (s, 1H)、5.88 (m, 2H)、4.80 (d, 2H, J = 5.9Hz)、1.83 (t, 1H, J = 6.0Hz)、1.78 (d, 3H, J = 6.5Hz); MS (ESI): 428.15 [M+H]+。
【０７８９】
(工程B)
5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(720mg、1.68mmol)およびPS-トリフェニルホスフィン(1.02g、2.15mmol/g、2.19mmol)のジクロロメタン(17mL)懸濁液に、N-クロロコハク酸イミド(292mg、2.19mmol)を加えた。反応物を4時間加熱還流させ、次いで濾過してPS-トリフェニルホスフィン樹脂を除去し、ジクロロメタン(50mL)で洗浄した。濾液を1:1飽和塩化ナトリウム水溶液:水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から50%の1/10/89水酸化アンモニウム/メタノール/クロロホルム:クロロホルム)により精製して、表題化合物610mg(81%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ8.00 (s, 1H)、7.80 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.48 (m, 2H)、7.34 (m, 4H)、7.21 (br s, 1H)、6.64 (s, 1H)、6.11 (br s, 1H)、5.89 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.68 (m, 2H)、1.79 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (ESI): 446.21。
【実施例８５】
【０７９０】
N-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-β-アラニンビス(トリフルオロ酢酸)塩
【化３４０】
2009507022.tif 000342
【０７９１】
(工程A)
1,1-ジメチルエチルN-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-β-アラニナート
【化３４１】
2009507022.tif 000343
【０７９２】
実施例54、工程Aに類似の手順により、5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドおよび1,1-ジメチルエチルβ-アラニナートから表題化合物を調製した。MS(ESI):555.25[M+H]+。
【０７９３】
(工程B)
N-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-β-アラニンビス(トリフルオロ酢酸)塩(表題化合物)
1,1-ジメチルエチルN-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-β-アラニナート(70mg、0.13mmol)のジクロロメタン(1.7mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.8mL)を加えた。反応物を室温で2.5時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の反応物をジエチルエーテル(3×10mL)で摩砕し、得られた沈殿物を真空下に乾燥させ、表題化合物38mg(41%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ12.70 (s, 1H)、8.77 (br s, 2H)、8.66 (s, 1H) 7.86 (m, 2H)、7.75〜7.24 (m, 8H)、7.13 (br s, 1H)、5.95 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.32 (m, 2H)、3.13 (m, 2H)、2.64 (t, 2H, J = 7.0Hz)、1.74 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (ESI): 499.16 [M+H]+。
【実施例８６】
【０７９４】
N-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]プロピル}-L-アラニントリフルオロ酢酸塩
【化３４２】
2009507022.tif 000344
【０７９５】
(工程A)
1,1-ジメチルエチルN-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]プロピル}-L-アラニナート
【化３４３】
2009507022.tif 000345
【０７９６】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(3-オキソプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(82mg、0.18mmol)、1,1-ジメチルエチルL-アラニナート塩酸塩(36mg、0.20mmol)、および酢酸(10μL、0.18mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.72mL)溶液を5分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53mg、0.25mmol)を加えた。反応物を室温で71時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%の1/10/89水酸化アンモニウム/メタノール/クロロホルム:クロロホルム)により精製して、表題化合物60mg(57%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.92 (s, 1H)、7.70 (d, 1H, J = 8.3Hz)、7.47 (m, 2H)、7.33 (m, 2H)、7.20 (m, 3H)、6.63 (s, 1H)、6.09 (br s, 1H)、5.89 (q, 1H, J = 6.9Hz)、3.20 (q, 1H, J = 6.9Hz)、2.75 (m, 2H)、2.66 (m, 1H)、2.52 (m, 1H)、1.78 (m, 5H)、1.44 (s, 9H)、1.26 (m, 4H); MS (APCI): 584.08 [M+H]+。
【０７９７】
(工程B)
N-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]プロピル}-L-アラニントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例85、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチルN-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]プロピル}-L-アラニナートから表題化合物を調製した。分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む0から50%アセトニトリル:水)により精製して、表題化合物24mg(24%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.87 (br s, 2H)、8.54 (s, 1H)、7.83 (br s, 1H)、7.69 (m, 2H)、7.52〜7.35 (m, 5H)、7.22 (m, 1H)、7.13 (br s, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.5Hz)、4.03 (m, 1H)、4.03 (m, 1H)、2.94 (m, 2H)、2.79 (t, 2H, J = 7.2Hz)、1.94 (m, 2H)、1.73 (d, 3H, J = 6.5Hz)、1.41 (d, 3H, J = 7.2Hz); MS (ESI): 527.32 [M+H]+。
【実施例８７】
【０７９８】
N-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]-オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]プロピル}-L-バリントリフルオロ酢酸塩
【化３４４】
2009507022.tif 000346
【０７９９】
(工程A)
1,1-ジメチルエチルN-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]プロピル}-L-バリナート
【化３４５】
2009507022.tif 000347
【０８００】
実施例86、工程Aに類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(3-オキソプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドおよび1,1-ジメチルエチルL-バリナート塩酸塩から表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.91 (s, 1H)、7.70 (d, 1H, J = 8.3Hz)、7.47 (m, 2H)、7.35 (m, 3H)、7.19 (m, 2H)、6.62 (s, 1H)、5.90 (m, 2H)、3.17 (d, 1H, J = 4.8Hz)、2.83〜2.63 (m, 3H)、2.45 (m, 1H)、1.99 (m, 1H)、1.78 (m, 4H)、1.44 (s, 9H)、0.99〜0.88 (m, 8H); MS (APCI): 611.36 [M+H]+。
【０８０１】
(工程B)
N-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]プロピル}-L-バリントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例85、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチルN-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]プロピル}-L-バリナートから表題化合物を調製した。分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む0から50%アセトニトリル:水)により精製して、表題化合物5mg(4%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.86 (br s, 2H)、8.53 (s, 1H)、7.83 (br s, 1H)、7.69 (m, 2H)、7.52〜7.35 (m, 4H)、7.21 (m, 2H)、7.13 (br s, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.5Hz)、3.89 (m, 1H)、2.92 (m, 1H)、2.76 (m, 2H)、2.22 (m, 1H)、1.98 (m, 2H)、1.73 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.03 (d, 3H, J = 6.9Hz)、0.93 (d, 3H, J = 6.9Hz); MS (ESI): 555.28 [M+H]+。
【実施例８８】
【０８０２】
N-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-L-アラニントリフルオロ酢酸塩
【化３４６】
2009507022.tif 000348
【０８０３】
(工程A)
1,1-ジメチルエチルN-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-L-アラニナート
【化３４７】
2009507022.tif 000349
【０８０４】
実施例54、工程Aに類似の手順により、5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドおよび1,1-ジメチルエチルL-アラニナート塩酸塩から表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.93 (s, 1H)、7.75 (d, 1H, J = 8.3Hz)、7.45 (m, 3H)、7.33 (m, 3H)、7.20 (br s, 1H)、6.62 (s, 1H)、5.89 (q, 1H, J = 6.3Hz)、5.78 (br s, 1H)、3.92 (m, 1H)、3.76 (m, 1H)、3.26 (q, 1H, J = 7.0Hz)、1.78 (d, 3H, J = 6.5Hz)、1.48 (m, 10H)、1.29 (d 3H, J = 6.9Hz); MS (ESI): 555.24 [M+H]+。
【０８０５】
(工程B)
N-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-L-アラニントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例85、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチルN-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-L-アラニナートから表題化合物を調製した。分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む0から50%アセトニトリル:水)により精製して、表題化合物79mg(60%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ9.29 (br s, 2H)、8.67 (s, 1H)、7.86 (m, 3H)、7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6Hz)、7.50〜7.36 (m, 4H)、7.33 (s, 1H)、7.13 (br s, 1H)、5.95 (q, 1H, J = 6.5Hz)、4.32 (m, 2H)、4.00 (m, 1H)、1.74 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.49 (d, 3H, J = 7.2Hz); MS (ESI): 499.14 [M+H]+。
【実施例８９】
【０８０６】
N-{2-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]-オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]エチル}-L-アラニントリフルオロ酢酸塩
【化３４８】
2009507022.tif 000350
【０８０７】
(工程A)
1,1-ジメチルエチルN-{2-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]エチル}-L-アラニナート
【化３４９】
2009507022.tif 000351
【０８０８】
実施例86、工程Aに類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(2-オキソエチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドおよび1,1-ジメチルエチルL-アラニナート塩酸塩から表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.92 (s, 1H)、7.73 (d, 1H, J = 8.3Hz)、7.47 (m, 2H)、7.34 (m, 3H)、7.25 (br s, 1H)、7.20 (dd, 1H, J = 1.5, 8.3Hz)、6.62 (s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.3Hz)、5.76 (br s, 1H)、3.23 (q, 1H, J = 7.0Hz)、2.97〜2.75 (m, 3H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.59 (m, 2H)、1.41 (s, 9H)、1.25 (d, 3H, J = 7.0Hz); MS (ESI): 569.26 [M+H]+。
【０８０９】
(工程B)
N-{2-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]エチル}-L-アラニントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
実施例85、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチルN-{2-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]エチル}-L-アラニナートから表題化合物を調製した。分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む0から50%アセトニトリル:水)により精製して、表題化合物50mg(39%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.98 (br s, 2H)、8.57 (s, 1H)、7.83 (br s, 1H)、7.75 (d, 1H, J = 8.3Hz)、7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6Hz)、7.53〜7.34 (m, 4H)、7.25 (dd, 1H, J = 1.5, 8.3Hz)、7.22 (s, 1H)、7.13 (br s, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.5Hz)、4.06 (m, 1H)、3.22 (m, 2H)、3.09 (m, 2H)、1.73 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.45 (d, 3H, J = 7.2Hz); MS (ESI): 513.19 [M+H]+。
【実施例９０】
【０８１０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３５０】
2009507022.tif 000352
【０８１１】
実施例54、工程Aに類似の手順により、5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドおよび2-(メチルスルホニル)エタンアミンから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.54 (s, 1H)、7.82 (br s, 1H)、7.69 (m, 2H)、7.56〜7.32 (m, 5H)、7.21 (s, 1H)、7.12 (br s, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.5Hz)、3.88 (m, 2H)、3.31 (s, 3H)、3.29 (m, 3H)、2.95 (m, 2H)、1.73 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (ESI): 533.17 [M+H]+。
【実施例９１】
【０８１２】
5-(6-{[(2-アミノエチル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドビス(トリフルオロ酢酸)塩
【化３５１】
2009507022.tif 000353
【０８１３】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル[2-({[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}アミノ)エチル]カルバマート
【化３５２】
2009507022.tif 000354
【０８１４】
実施例54、工程Aに類似の手順により、5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドおよび1,1-ジメチルエチル(2-アミノエチル)カルバマートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.94 (s, 1H)、7.76 (d, 1H, J = 8.3Hz)、7.50〜7.34 (m, 6H)、7.21 (br s, 1H)、6.63 (s, 1H)、5.89 (m, 2H)、4.91 (br s, 1H)、3.88 (s, 2H)、3.41 (m, 1H)、3.25 (m, 2H)、2.75 (t, 2H, J = 6.0Hz)、1.78 (d, 3H, J = 6.5Hz)、1.44 (s, 9H); MS (ESI): 570.28 [M+H]+。
【０８１５】
(工程B)
5-(6-{[(2-アミノエチル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドビス(トリフルオロ酢酸)塩(表題化合物)
実施例49、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル[2-({[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}アミノ)エチル]カルバマートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ9.01 (br s, 2H)、8.68 (s, 1H)、7.88 (m, 5H)、7.69 (m, 2H)、7.50〜7.33 (m, 5H)、7.13 (br s, 1H)、5.95 (q, 1H, J = 6.0Hz)、4.37 (s, 2H)、3.81 (m, 2H)、3.29 (m, 1H)、2.88 (m, 1H)、1.74 (d, 3H, J = 6.5Hz); MS (ESI): 470.19 [M+H]+。
【実施例９２】
【０８１６】
5-(6-{[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドビス(トリフルオロアセタート)塩
【化３５３】
2009507022.tif 000355
【０８１７】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル{2-[{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}カルバマート
【化３５４】
2009507022.tif 000356
【０８１８】
実施例52に類似の手順により、1,1-ジメチルエチル[2-({[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}アミノ)エチル]カルバマートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.95 (s, 1H)、7.76 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.50〜7.30 (m, 6H)、7.22 (br s, 1H)、6.64 (s, 1H)、6.19 (br s, 1H)、5.89 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.91 (br s, 1H)、3.60 (s, 2H)、3.22 (m, 2H)、2.50 (t, 2H, J = 6.0Hz)、2.21 (s, 3H)、1.78 (d, 3H, J = 6.5Hz)、1.42 (s, 9H); MS (ESI): 584.28 [M+H]+。
【０８１９】
(工程B)
5-(6-{[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドビス(トリフルオロアセタート)塩(表題化合物)
実施例49、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル{2-[{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}カルバマートから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ10.13 (br s, 1H)、8.68 (s, 1H)、7.99 (m, 3H)、7.82 (m, 3H)、7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6Hz)、7.50〜7.33 (m, 5H)、7.13 (br s, 1H, 5.95 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.47 (br s, 3H)、3.20 (br m, 4H)、2.71 (br s, 2H)、1.73 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (ESI): 484.23 [M+H]+。
【実施例９３】
【０８２０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミドビス(トリフルオロアセタート)塩
【化３５５】
2009507022.tif 000357
【０８２１】
実施例52に類似の手順により、5-(6-{[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]-メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミドビス(トリフルオロアセタート)塩から表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.66 (br s, 1H)、7.85 (m, 3H)、7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6Hz)、7.50〜7.31 (m, 6H)、7.30 (br s, 1H)、7.13 (br s, 1H)、5.95 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.37 (br m, 4H)、2.78 (m, 9H)、2.45〜2.25 (m, 2H)、1.73 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (ESI): 512.25 [M+H]+。
【実施例９４】
【０８２２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３５６】
2009507022.tif 000358
【０８２３】
(工程A)
(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)(ヨード)亜鉛
【化３５７】
2009507022.tif 000359
【０８２４】
Journal of Organic Chemistry 2004年、69巻、5120〜5123頁に記載されている手順に類似の手順に従った。亜鉛末(4.22g、64.5mmol)およびCelpureP65(0.83g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10.4mL)スラリーに、クロロトリメチルシラン:1,2-ジブロモエタンの7:5容量/容量混合物(1.25mL)を室温で10分かけて加えた。滴下の間、内温を65℃未満に維持した。スラリーを15分間撹拌し、1,1-ジメチルエチル4-ヨード-1-ピペリジンカルボキシラート(16.50g、52.0mmol、上記した参考文献と同様に調製した)のN,N-ジメチルホルムアミド(26mL)溶液を、65℃未満の温度を維持する速度でゆっくり加えた。反応混合物を65℃で5分間加熱し、30分間撹拌しながら室温に冷却した。混合物を濾過して、所望の生成物の未同定濃度のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を得た。
【０８２５】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３５８】
2009507022.tif 000360
【０８２６】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(100mg、0.18mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(7.4mg、0.009mmol)、およびヨウ化第一銅(3.4mg、0.018mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.24mL)溶液に、(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)(ヨード)亜鉛溶液(0.72mL)を加えた。得られた混合物を窒素でパージし、80℃に2時間加熱した。酢酸エチルを加え、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカを加え、揮発物を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0から100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物94mg(87%)を得た。MS(ESI):596[M+H]+。
【０８２７】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル4-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３５９】
2009507022.tif 000361
【０８２８】
1,1-ジメチルエチル4-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-1-ピペリジンカルボキシラート(0.50g、0.84mmol)に、メタノール中7Nアンモニア(10mL)を加えた。混合物を密封管中70℃に48時間加熱し、次いで室温に冷却した。シリカを加え、揮発物を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0から100%の89/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物320mg(66%)を得た。MS(ESI):581[M+H]+。
【０８２９】
(工程D)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３６０】
2009507022.tif 000362
【０８３０】
1,1-ジメチルエチル4-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]-1-ピペリジンカルボキシラート(0.23g、0.40mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。シリカを加え、揮発物を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0から100%の89/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物180mg(97%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.50 (s, 1H)、7.84 (br s, 1H)、7.74〜7.63 (m, 2H)、7.59〜7.50 (m, 1H)、7.49〜7.33 (m, 2H)、7.28〜7.19 (m, 2H)、7.15 (s, 1H)、7.12 (s, 1H)、5.99 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.09 (d, 2H, J = 11.4Hz)、2.80〜2.54 (m, 2H)、1.77〜1.67 (m, 5H)、1.64〜1.50 (m, 2H)、1.24 (br s, 2H); MS (ESI): 481 [M+H]+。
【０８３１】
(工程E)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(600mg、0.13mmol)およびヒドロキシアセトアルデヒド(360mg、0.63mmol)の2:1:0.5ジクロロメタン:メタノール:水(1mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.093g、0.44mmol)および酢酸(0.036g、0.63mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。シリカを加え、揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0から100%の89/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.059g(90%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.93 (s, 1H)、7.74 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.49 (dd, 1H, J = 1.6, 7.7Hz)、7.43 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6Hz)、7.40〜7.29 (m, 3H)、7.27〜7.18 (m, 2H)、6.63 (s, 1H)、6.22 (br s, 1H)、5.89 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.68 (t, 2H, J = 5.4Hz)、3.10 (d, 2H, J = 11.3Hz)、2.72〜2.58 (m, 3H)、2.48〜2.17 (m, 4H)、1.95〜1.80 (m, 4H)、1.78 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 525 [M+H]+。
【実施例９５】
【０８３２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３６１】
2009507022.tif 000363
【０８３３】
テトラヒドロフラン(2mL)中の3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドにメチルビニルスルホン(16mg、0.15mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。シリカを加え、揮発物を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0から100%の89/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物26mg(35%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.50 (s, 1H)、7.84 (br s, 1H)、7.74〜7.63 (m, 2H)、7.53 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.49〜7.35 (m, 2H)、7.30〜7.21 (m, 2H)、7.16 (br s, 1H)、7.10 (s, 1H)、5.99 (q, 1H, J = 5.9Hz)、3.39〜3.26 (m, 5H)、3.13〜2.99 (m, 5H)、2.78 (t, 2H, J = 6.4Hz)、2.62 (t, 1H, J = 11.8Hz)、2.12 (t, 2H, J = 11.1Hz)、1.85〜1.57 (m, 6H); MS (ESI): 587 [M+H]+。
【実施例９６】
【０８３４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３６２】
2009507022.tif 000364
【０８３５】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-(ヨードメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３６３】
2009507022.tif 000365
【０８３６】
1,1-ジメチルエチル4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(10g、46.4mmol)、トリフェニルホスフィン(15g、55.7mmol)およびイミダゾール(4g、55.7mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、テトラヒドロフラン(25mL)中のヨウ素(14g、55.7mmol)を滴下漏斗により0℃で10分かけて加えた。反応物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を20%酢酸エチル:ヘキサンで希釈し、シリカのパッドを通して濾過し、多量の20%酢酸エチル:ヘキサンで洗浄した。シリカを加え、揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から25%酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、表題化合物13g(84%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ4.19〜3.96 (m, 2H)、3.05 (d, 2H, J = 6.4Hz)、2.71〜2.56 (m, 2H)、1.78 (d, 2H, J = 13.4Hz)、1.64〜1.50 (m, 1H)、1.40 (s, 9H)、1.16〜1.01 (m, 2H)。
【０８３７】
(工程B)
[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)メチル](ヨード)亜鉛
【化３６４】
2009507022.tif 000366
【０８３８】
実施例94、工程Aに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-(ヨードメチル)-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。
【０８３９】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化３６５】
2009507022.tif 000367
【０８４０】
実施例94、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートおよび[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)メチル](ヨード)亜鉛から表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.58 (s, 1H)、7.61〜7.80 (m, 2H)、7.40〜7.51 (m, 2H)、7.31〜7.38 (m, 2H)、7.30 (s, 1H)、7.16 (d, J = 8.2Hz, 1H)、5.99 (q, J = 6.2Hz, 1H)、3.91 (d, J = 11.7Hz, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.63 (d, J = 7.1Hz, 3H)、1.66〜1.73 (m, 2H)、1.64 (d, J = 6.2Hz, 3H)、1.52 (d, J = 13.2Hz, 2H)、1.38 (s, 9H)、1.05 (d, J = 12.3Hz, 2H)、MS (ESI): 610 [M+H]+。
【０８４１】
(工程D)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
1,1-ジメチルエチル4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシラート(1.6g、2.6mmol)に、メタノール中7Nアンモニア(25mL)を加え、反応混合物を70℃で48時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、揮発物を減圧下に蒸発させた。残渣にジクロロメタン(26mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)を加え、反応物を0.5時間撹拌した。シリカを加え、揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0から100%の84/15/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物1.1g(83%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.51 (s, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.63〜7.72 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 7.8, 1.4Hz, 1H)、7.33〜7.48 (m, 2H)、7.23 (s, 1H)、7.15 (dd, J = 8.1, 1.4Hz, 2H)、7.11 (s, 1H)、6.00 (q, J = 6.4Hz, 1H)、3.02 (d, J = 12.1Hz, 2H)、2.62 (d, J = 7.0Hz, 2H)、2.51〜2.58 (m, 2H)、1.73 (d, J = 6.4Hz, 3H)、1.59〜1.69 (m, 1H)、1.49〜1.60 (m, 2H)、1.17 (m, 3H)、MS (ESI): 495 [M+H]+。
【実施例９７】
【０８４２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３６６】
2009507022.tif 000368
【０８４３】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(4-ピペリジニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(0.1g、0.2mmol)のジクロロメタン(1mL)およびメタノール(0.5mL)溶液に、酢酸(42mg、0.71mmol)および37重量/容量%ホルムアルデヒド水(82mg、1.0mmol)を加えた。反応物を撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(150mg、0.71mmol)を加え、3時間撹拌を続けた。シリカを加え、揮発物を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0から100%の84/15/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物72mg(70%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.67 (dd, 2H, J = 8.0, 13.3Hz)、7.55〜7.32 (m, 3H)、7.29〜7.00 (m, 4H)、6.00 (q, 1H, J = 6.6Hz)、2.73 (d, 2H, J = 10.8Hz)、2.61 (d, 2H, J = 6.2Hz)、2.13 (s, 3H)、1.86〜1.65 (m, 5H)、1.58〜1.35 (m, 3H)、1.08〜1.32 (m, 2H); MS (ESI): 509 [M+H]+。
【実施例９８】
【０８４４】
5-[5-(2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３６７】
2009507022.tif 000369
【０８４５】
(工程A)
メチル5-[5-(2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化３６８】
2009507022.tif 000370
【０８４６】
N,N-ジメチルアセトアミド(7mL)中の2-チエニルボロン酸(182mg、1.39mmol)を、1N炭酸ナトリウム水溶液(1.6mL、1.6mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(220mg、0.42mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(70mg、0.09mmol)で処理し、80℃に14時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物41mg(18%)を油として得た。MS(APCI):529.02[M+H]+。
【０８４７】
(工程B)
5-[5-(2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル5-[5-(2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(41mg、0.08mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(5mL)に溶解し、密封容器に仕込んだ。混合物を80℃に14時間加熱し、次いで室温に冷却した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン類:酢酸エチル)により精製し、次いで逆相分取HPLC(10から90%の0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:0.1%ギ酸を含む水)により更に精製して、表題化合物8mg(19%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.04 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.72 (dd, 2H, J = 7.87, 13.90Hz)、7.64 (t, 1H, J = 7.50Hz)、7.59 (d, 1H, J = 8.60Hz)、7.51〜7.41 (m, 2H)、7.34 (d, 1H, J = 3.48Hz) 7.29 (d, 1H, J = 5.12Hz) 7.21 (br s, 1H)、7.10 (dd, 1H, J = 3.66, 5.12Hz)、6.66 (s, 1H)、5.96〜5.82 (m, 2H)、1.81 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (APCI): 513.98 [M+H]+。
【実施例９９】
【０８４８】
5-[5-(3-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３６９】
2009507022.tif 000371
【０８４９】
(工程A)
メチル5-[5-(3-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化３７０】
2009507022.tif 000372
【０８５０】
N,N-ジメチルアセトアミド(7mL)中の3-ピリジルボロン酸(103mg、0.84mmol)を、1N炭酸ナトリウム水溶液(1.6mL、1.6mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(220mg、0.42mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(69mg、0.09mmol)で処理し、80℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3回)で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物142mg(65%)を黄色発泡体として得た。MS(ESI):524.08[M+H]+。
【０８５１】
(工程B)
5-[5-(3-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル5-[5-(3-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(142mg、0.27mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(5mL)に溶解し、密封容器に仕込んだ。混合物を80℃に終夜加熱し、次いで室温に冷却した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物59mgを白色発泡体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ8.89 (d, 1H, J = 1.83Hz)、8.60 (d, 1H, J = 4.76Hz)、8.01〜7.94 (m, 3H)、7.71 (dd, 2H, J = 7.97, 11.99Hz)、7.63 (t, 1H, J = 7.60Hz)、7.56〜7.40 (m, 4H)、7.14 (br s, 1H)、6.67 (s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.23Hz)、5.75 (s, 1H)、1.80 (d, 3H, J = 6.23Hz); HRMS C26H20F3N4O2Sの計算値 [M+H]+ 509.1259, 実測値: 509.1231。
【実施例１００】
【０８５２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３７１】
2009507022.tif 000373
【０８５３】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化３７２】
2009507022.tif 000374
【０８５４】
N,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中の4-ピリジルボロン酸(103mg、0.84mmol)を、1N炭酸ナトリウム水溶液(1.6mL、1.6mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(207mg、0.42mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(69mg、0.09mmol)で処理し、80℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗製の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物189mg(92%)を茶褐色フィルムとして得た。MS(APCI):489.99[M+H]+。
【０８５５】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(189mg、0.39mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(6mL)に溶解し、密封容器に仕込んだ。混合物を80℃に14時間加熱し、次いで室温に冷却した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物135mg(73%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.67 (d, 2H, J = 5.86Hz)、8.09 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.63〜7.55 (m, 3H)、7.54〜7.40 (m, 3H)、7.37〜7.28 (m, 2H)、7.20 (br s, 1H)、6.65 (s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.35Hz)、5.74 (br s, 1H) 1.78 (d, 3H, J = 6.41Hz); MS (ESI): 475.11 [M+H]+。
【実施例１０１】
【０８５６】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３７３】
2009507022.tif 000375
【０８５７】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化３７４】
2009507022.tif 000376
【０８５８】
N,N-ジメチルアセトアミド(7mL)中のフェニルボロン酸(102mg、0.84mmol)を、1N炭酸ナトリウム水溶液(1.6mL、1.6mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(220mg、0.42mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(69mg、0.09mmol)で処理し、80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗製の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、生成物105mg(48%)を油として得た。MS(APCI):522.93[M+H]+。
【０８５９】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(105mg、0.20mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(5mL)に溶解し、密封容器に仕込んだ。混合物を80℃に14時間加熱し、次いで室温に冷却した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物25mg(25%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.01 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.71 (dd, 2H, J = 7.78, 11.99Hz)、7.66〜7.60 (m, 3H)、7.57 (d, 1H, J = 8.42Hz)、7.51〜7.42 (m, 4H)、7.35 (t, 1H, J = 7.32Hz)、7.19 (br s, 1H)、6.66 (s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.04Hz)、5.75 (br s, 1H)、1.80 (d, 3H, J = 6.23Hz); HRMS C27H21F3N3O2Sの計算値 [M+H]+ 508.1307, 実測値: 508.1299。
【実施例１０２】
【０８６０】
5-[5-(1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３７５】
2009507022.tif 000377
【０８６１】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル2-{1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-1H-ピロール-1-カルボキシラート
【化３７６】
2009507022.tif 000378
【０８６２】
N,N-ジメチルアセトアミド(7mL)に溶解した(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-1H-ピロール-2-イル)ボロン酸(161mg、0.76mmol)を、1N炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL、1.5mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(200mg、0.38mmol)、および1,1'-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(62mg、0.08mmol)で処理し、80℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、生成物216mg(93%)をオレンジ色油として得た。MS(APCI):611.98[M+H]+。
【０８６３】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル2-{1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-1H-ピロール-1-カルボキシラート
【化３７７】
2009507022.tif 000379
【０８６４】
1,1-ジメチルエチル2-{1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-1H-ピロール-1-カルボキシラート(216mg、0.35mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(5mL)に溶解し、密封容器に仕込んだ。混合物を80℃に13.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物63mg(30%)を油として得た。MS(APCI):597.01[M+H]+。
【０８６５】
(工程C)
5-[5-(1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
1,1-ジメチルエチル2-{1-[5-(アミノカルボニル)-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-1H-ピロール-1-カルボキシラート(63mg、0.11mmol)をクロロホルム(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)で処理し、終夜撹拌した。反応は完了していなかったので、濃縮して残渣を得た。クロロホルム(10mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL、26mmol)を加えた。更に撹拌した後に変化は認められなかった。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物27mg(49%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.67 (br s, 1H)、8.11 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.74〜7.66 (m, 2H)、7.63 (t, 1H, J = 7.69Hz)、7.54 (d, 1H, J = 8.61Hz) 7.51〜7.44 (m, 1H) 7.41 (d, 1H, J = 8.79Hz)、7.19 (br s, 1H)、6.90 (s, 1H)、6.68 (s, 1H)、6.55 (br s, 1H)、6.32〜6.29 (m, 1H)、5.89〜5.75 (m, 2H)、1.80 (d, 3H, J = 6.23Hz); HRMS C25H20F3N4O2Sの計算値 [M+H]+ 497.1259, 実測値: 497.1261。
【実施例１０３】
【０８６６】
5-[5-(2-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３７８】
2009507022.tif 000380
【０８６７】
(工程A)
メチル5-[5-(2-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化３７９】
2009507022.tif 000381
【０８６８】
N,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中の2-ピリジルボロン酸(103mg、0.84mmol)を、1N炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL、1.5mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(207mg、0.42mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(69mg、0.09mmol)で処理し、80℃に8時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗製の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物50mg(23%)を油として得た。MS(APCI):523.91[M+H]+。
【０８６９】
(工程B)
5-[5-(2-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル5-[5-(2-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(50mg、0.1mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(6mL)に溶解し、密封容器に仕込んだ。混合物を80℃に14時間加熱し、次いで室温に冷却した。粗製の反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物9mg(18%)をオレンジ色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) :δ8.65 (d, 1H, J = 4.21Hz)、8.58 (s, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.13 (d, 1H, J = 8.61Hz)、8.07 (d, 1H, J = 8.06Hz)、7.92 (d, 1H J = 8.24Hz)、7.90〜7.80 (m, 2H)、7.80〜7.70 (m, 2H)、7.57〜7.52 (m, 2H)、7.33 (dd, 1H, J = 5.04, 7.05Hz)、7.13 (s, 2H)、5.95 (q, 1H, J = 5.92Hz)、1.73 (d, 3H, J = 6.04Hz); HRMS C26H20F3N4O2Sの計算値 [M+H]+ 509.1259, 実測値: 509.1253。
【実施例１０４】
【０８７０】
5-[5-(6-アミノ-3-ピリダジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３８０】
2009507022.tif 000382
【０８７１】
(工程A)
6-ヨード-3-ピリダジンアミン
【化３８１】
2009507022.tif 000383
【０８７２】
6-クロロ-3-ピリダジンアミン(4.0g、31mmol)をヨウ化水素酸(水中57%、32mL、244mmol)に溶解し、100℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。反応混合物を超音波処理し、濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウムのペレット(1.3g、33mmol)で処理し、5分間還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を濃縮し、次いで水(140mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。次いで表題化合物を灰白色固体5.2g(76%)として濾別した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ7.54 (d, 1H, J = 9.16Hz)、6.58〜6.52 (m, 3H)。
【０８７３】
(工程B)
ビス(1,1-ジメチルエチル)(6-ヨード-3-ピリダジニル)イミドジカルボナート
【化３８２】
2009507022.tif 000384
【０８７４】
ジクロロメタン(15mL)に溶解した6-ヨード-3-ピリダジンアミン(1.0g、4.5mmol)を、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(28mg、0.23mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(3.0g、14mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物1.22g(64%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.22 (d, 1H, J = 8.97Hz)、7.61 (d, 1H, J = 8.79Hz)、1.36 (s, 18H)。
【０８７５】
(工程C)
ビス(1,1-ジメチルエチル){6-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-ピリダジニル}イミドジカルボナート
【化３８３】
2009507022.tif 000385
【０８７６】
N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中の3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(215mg、0.41mmol)を、ビス(1,1-ジメチルエチル)(6-ヨード-3-ピリダジニル)イミドジカルボナート(260mg、0.62mmol)、1N炭酸ナトリウム水溶液(0.82mL、0.82mmol)、および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(33mg、0.04mmol)で処理し、80℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗製の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン類:酢酸エチル)により精製して、表題化合物104mg(37%)を茶褐色固体として得た。MS(ESI):691.29[M+H]+。
【０８７７】
(工程D)
5-[5-(6-アミノ-3-ピリダジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
ビス(1,1-ジメチルエチル){6-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-ピリダジニル}イミドジカルボナート(74mg、0.11mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL、39mmol)で処理した。反応物を2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム90:9:1)により精製して、表題化合物22mg(41%)を淡紅色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.65 (s, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.12 (d, 1H, J = 8.70Hz)、7.97 (d, 1H, J = 9.41Hz)、7.86 (s, 1H)、7.73 (d, 1H J = 7.44Hz)、7.63 (d, 1H, J = 8.70Hz)、7.56 (d, 1H, J = 7.72Hz)、7.52〜7.37 (m, 2H)、7.26 (s, 1H)、7.12 (s, 1H)、6.90 (d, 1H, J = 9.41Hz)、6.50 (s, 2H)、6.04 (q, 1H, J = 6.27Hz)、1.78 (d, 3H, J = 6.32Hz); HRMS C24H20ClN6O2Sの計算値 [M+H]+ 491.1050, 実測値: 491.1048。
【実施例１０５】
【０８７８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３８４】
2009507022.tif 000386
【０８７９】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化３８５】
2009507022.tif 000387
【０８８０】
実施例98、工程Aの手順に従って、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]-オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(250mg、0.51mmol)と(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)ボロン酸(141mg、1.0mmol)とを結合させて、表題化合物80mg(31%)を得た。HRMS C26H23ClN3O4S[M+H]+としての計算値508.10923、実測値508.10965。
【０８８１】
(工程B)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(75mg、0.15mmol)を、実施例98、工程Bの手順に従ってアミノ分解に供し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、表題化合物47mg(64%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.61 (s, 1H)、7.81 (br s, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.67 (dd, 1H, J = 1.4, 7.8)、7.59 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.48 (d, 1H, J = 7.6Hz)、7.41 (m, 1H)、7.37〜7.33 (m, 2H)、7.22 (s, 1H)、7.10 (br s, 1H)、5.97 (m, 1H)、2.38 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)、1.71 (d, 3H, J = 6.4Hz); HRMS C25H22ClN4O3Sの計算値 [M+H]+ 493.10957, 実測値: 493.10892。
【実施例１０６】
【０８８２】
5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３８６】
2009507022.tif 000388
【０８８３】
(工程A)
{2-[(2-クロロ-4-ニトロフェニル)オキシ]エチル}(トリメチル)シラン
【化３８７】
2009507022.tif 000389
【０８８４】
3-クロロ-4-ニトロベンゼン(7.50g、42.7mmol)および2-(トリメチルシリル)エタノール(12.2mL、85.1mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(160mL)に溶解した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.45g、4.27mmol)、続いて1N水酸化ナトリウム水溶液(160mL、160mmol)を加えた。混合物を2.5日間撹拌した。濃硫酸でpHを酸性に合わせた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物9.31g(80%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ8.33 (d, 1H, J = 2.8Hz)、8.24 (dd, 1H, J = 2.8, 9.2Hz)、7.42 (d, 1H, J = 9.2Hz)、4.37 (m, 2H)、1.19 (m, 2H)、0.12 (s, 9H)。
【０８８５】
(工程B)
(3-クロロ-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}フェニル)アミン
【化３８８】
2009507022.tif 000390
【０８８６】
{2-[(2-クロロ-4-ニトロフェニル)オキシ]エチル}(トリメチル)シラン(9.31g、34.0mmol)を、撹拌しながら酢酸エチル(150mL)に溶解した。炭素上硫化白金(2.65g、5重量%、0.679mmol)を一度に加えた。反応物を1atmの水素下に置き、24時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物6.76g(82%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.81 (d, 1H, J = 8.7Hz)、6.60 (d, 1H, J = 2.7Hz)、6.44 (dd, 1H, J = 2.7, 8.7Hz)、4.85 (br s, 2H)、3.94 (m, 2H)、1.01 (m, 2H)、0.03 (s, 9H)。
【０８８７】
(工程C)
N-(5-クロロ-2-ニトロ-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【化３８９】
2009507022.tif 000391
【０８８８】
(3-クロロ-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}フェニル)アミン(6.76g、27.7mmol)を、撹拌しながらクロロホルム(150mL)に溶解した。硝酸アンモニウム(5.32g、66.5mmol)を一度に加えた。無水トリフルオロ酢酸(28.2mL、200mmol)を滴下漏斗により滴下添加した。反応物を3時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液(水200mL中20g)をゆっくり加えることによりクエンチした。次いで飽和炭酸水素ナトリウムを使用して、pHを塩基性に合わせた。層を分離し、水層をジクロロメタン(1回)および酢酸エチル(1回)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物9.41g(88%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.55 (br s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.75 (s, 1H)、4.29 (m, 2H)、1.13 (m, 2H)、0.07 (s, 9H)。
【０８８９】
(工程D)
(5-クロロ-2-ニトロ-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}フェニル)アミン
【化３９０】
2009507022.tif 000392
【０８９０】
N-(5-クロロ-2-ニトロ-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(9.41g、24.5mmol)を、撹拌しながら1,4-ジオキサン(80mL)に溶解した。1N水酸化ナトリウム水溶液(60mL、60mmol)を加え、反応物を50℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物5.41g(76%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.51 (s, 1H)、7.27 (br s, 1H)、7.17 (s, 1H)、4.08 (m, 2H)、1.07 (m, 2H)、0.05 (s, 9H)。
【０８９１】
(工程E)
{2-[(4-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロフェニル)オキシ]エチル}(トリメチル)シラン
【化３９１】
2009507022.tif 000393
【０８９２】
臭化銅(II)(6.27g、28.1mmol)を、撹拌しながらアセトニトリル(40mL)に懸濁させた。亜硝酸tert-ブチル(4.90mL、41.2mmol)を加え、混合物を60℃に加熱した。アセトニトリル(60mL)中の(5-クロロ-2-ニトロ-4-{[2-(トリメチルシリル)エチル]-オキシ}フェニル)-アミン(5.41g、18.7mmol)を滴下漏斗により滴下添加した。残渣をアセトニトリル(20mL)で更にすすいだ。反応物を更に10分間撹拌し、室温に冷却した。反応物を2N塩酸水溶液(400mL)に注ぎ入れた。混合物を1:1酢酸エチル/ヘキサン類で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物5.04g(76%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.03 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、4.22 (m, 2H)、1.12 (m, 2H)、0.06 (s, 9H)。
【０８９３】
(工程F)
メチル5-({5-クロロ-2-ニトロ-4-[2-(トリメチルシリル)エチル]フェニル}アミノ)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化３９２】
2009507022.tif 000394
【０８９４】
{2-[(4-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロフェニル)オキシ]エチル}(トリメチル)シラン(1.50g、4.25mmol)およびメチル5-アミノ-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(1.33g、4.27mmol)を、撹拌しながらジオキサン40mLに溶解し、窒素で30分間脱気した。炭酸セシウム(6.92g、21.2mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9 ジメチルキサンテン(0.108g、0.187mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0782g、0.0854mmol)を加えた。混合物を60℃で20時間加熱し、室温に冷却した。混合物をシリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.10g(44%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.56 (s, 1H)、7.71 (s, 1H)、7.61〜7.19 (m, 5H)、6.36 (s, 1H)、5.68 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.20 (m, 2H)、3.69 (s, 3H)、1.52 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.10 (m, 2H)、0.05 (s, 9H)。
【０８９５】
(工程G)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-クロロ-5-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化３９３】
2009507022.tif 000395
【０８９６】
メチル5-({5-クロロ-2-ニトロ-4-[2-(トリメチルシリル)エチル]フェニル}アミノ)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(1.10g、1.88mmol)をオルソギ酸トリメチル(40mL)に溶解した。p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.0236g、0.0939mmol)および炭素上硫化白金(0.147g、5重量%、0.0377mmol)を一度に加えた。反応物を1atmの水素下に置き、24時間撹拌した。更に炭素上硫化白金(0.147g、5重量%、0.0377mmol)を加え、24時間撹拌を続けた。セライトを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.491g(46%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.60 (s, 1H)、7.71 (dd, 1H, J = 1.7, 7.9Hz)、7.62 (s, 1H)、7.52 (s, 1H)、7.49〜7.39 (m, 2H)、7.36 (s, 1H)、7.34 (m, 1H)、5.99 (q, 1H, J = 6.4Hz)、4.20 (m, 2H)、3.81 (s, 3H)、1.62 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.13 (m, 2H)、0.07 (s, 9H)。
【０８９７】
(工程H)
メチル5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化３９４】
2009507022.tif 000396
【０８９８】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-クロロ-5-{[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(0.490g、0.869mmol)を、撹拌しながらテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1.0M、1.0mL、1.0mmol)を注射器により加えた。1時間後、更にテトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1.0M、0.5mL、0.5mmol)を加えた。更に30分後、反応物を0.5N硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.300g(74%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ10.15 (s, 1H)、8.54 (s, 1H)、7.69 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7Hz)、7.53 (s, 1H)、7.48〜7.37 (m, 2H)、7.36〜7.30 (m, 2H)、7.25 (s, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、3.79 (s, 3H)、1.60 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０８９９】
(工程I)
5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(0.299g、0.645mmol)を、撹拌子を有する圧力容器中、メタノール中7.0Nアンモニア(12.0mL、84mmol)に溶解した。容器を密封し、80℃に2.5日間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて逆相クロマトグラフィーを用いて更に精製して、表題化合物0.0744g(26%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ10.28 (br s, 1H)、8.44 (s, 1H)、7.77 (br s, 1H)、7.65 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7Hz)、7.48 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9Hz)、7.43〜7.32 (m, 3H)、7.22 (s, 1H)、7.09 (s, 1H)、7.09 (br s, 1H)、5.98 (q, 1H, J = 6.2Hz)、1.70 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 448 [M+H]+。
【実施例１０７】
【０９００】
5-[5-(6-アミノ-2-メチル-3-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３９５】
2009507022.tif 000397
【０９０１】
実施例59、工程Aに類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドおよび6-アミノ-3-ブロモ-2-メチルピリジンから表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(10から40%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.080g(40%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.98 (s, 1H)、7.70 (s, 1H)、7.48〜7.40 (m, 3H)、7.36〜7.22 (m, 4H)、7.19 (br s, 1H)、6.64 (s, 1H)、6.42 (d, 1H, J = 8.2Hz)、5.87 (q, 1H, J = 6.4Hz)、5.82 (br s, 1H)、4.51 (br s, 2H)、2.35 (s, 3H)、1.77 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 504.2 [M+H]+。
【実施例１０８】
【０９０２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化３９６】
2009507022.tif 000398
【０９０３】
実施例59、工程Aに類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミドおよび5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾールから表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(10から90%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.050g(30%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.00 (s, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.55 (s, 1H)、7.47〜7.40 (m, 3H)、7.36〜7.25 (m, 3H)、7.19 (br s, 1H)、7.12 (s, 1H)、6.64 (s, 1H)、5.94 (br s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.67 (s, 3H)、1.77 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (APCI): 478.1 [M+H]+。
【実施例１０９】
【０９０４】
5-[5-(2-アミノ-5-ピリミジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３９７】
2009507022.tif 000399
【０９０５】
実施例59、工程Aに類似の手順により、5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドおよび5-ヨード-2-ピリミジンアミンから表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(10から80%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.018g(37%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.58 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.75〜7.69 (m, 2H)、7.67〜7.61 (m, 1H)、7.53〜7.47 (m, 2H)、7.46〜7.42 (m, 1H)、7.21 (br s, 1H)、6.68 (s, 1H)、5.87 (m, 2H)、5.27 (br s, 2H)、1.82 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 525.2 [M+H]+。
【実施例１１０】
【０９０６】
5-{5-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３９８】
2009507022.tif 000400
【０９０７】
5-[5-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(0.050g、0.09mmol)およびジメチルアミン(1.0mL、水中40重量%)およびエタノール(95%、1.0mL)の溶液を、密封管中115℃で4時間加熱した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(5から70%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.025g(48%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.22 (d, 1H, J = 5.5Hz)、8.05 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.74〜7.67 (m, 2H)、7.63 (t, 1H, J = 7.4Hz)、7.58 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5Hz)、7.51〜7.44 (m, 2H)、7.19 (br s, 1H)、6.82 (br s, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.66 (s, 1H)、5.86 (q, 1H, J = 6.2Hz)、5.75 (br s, 1H)、3.17 (s, 6H)、1.80 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (APCI): 552.0 [M+H]+。
【実施例１１１】
【０９０８】
5-{5-[2-(メチルアミノ)-4-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化３９９】
2009507022.tif 000401
【０９０９】
実施例110に類似の手順により、5-[5-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドおよびメチルアミン(33重量%)から表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(5〜70%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.030g(49%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.15 (d, 1H, J = 5.5Hz)、8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.74〜7.68 (m, 2H)、7.64 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.58 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5Hz)、7.52〜7.45 (m, 2H)、7.21 (br s, 1H)、6.86 (dd, 1H, J = 5.3, 1.3Hz)、6.68 (s, 1H)、6.62 (s, 1H)、6.01 (br s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.77 (d, 1H, J = 4.0Hz)、3.00 (s, 3H)、1.81 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 538.2 [M+H]+。
【実施例１１２】
【０９１０】
5-[5-(2-メチル-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４００】
2009507022.tif 000402
【０９１１】
実施例59、工程Aに類似の手順により、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドおよび2-ピコリン-4-ボロン酸から表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(10〜80%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.084g(82%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.56 (d, 1H, J = 5.1Hz)、8.07 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.74〜7.69 (m, 2H)、7.67〜7.58 (m, 2H)、7.54〜7.43 (m, 3H)、7.39 (d, 1H, J = 5.3Hz)、7.23 (br s, 1H)、6.69 (s, 1H)、6.51 (br s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.2Hz)、2.65 (s, 3H)、1.81 (d, 3H, J = 6.2Hz); MS (ESI): 523.1 [M+H]+。
【実施例１１３】
【０９１２】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４０１】
2009507022.tif 000403
【０９１３】
(工程A)
メチル5-{6-[(4-アミノ-1-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化４０２】
2009507022.tif 000404
【０９１４】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-ホルミル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(2.0g、4.54mmol)、1,1-ジメチルエチル4-ピペリジニルカルバマート(2.5g、41.2mmol)および酢酸(0.33g、15.0mmol)のジクロロメタン(50mL)撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.63g、12.47mmol)を加えた。反応物を3.0時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸(17mL)を氷浴で冷却しながら加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。固体の炭酸カリウムを加えてトリフルオロ酢酸を中和した。固体を濾別した。シリカゲル(50g)を濾液に加え、揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%の80/20/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物2.25g(94%)を固体として得た。MS(ESI):525[M+H]+。
【０９１５】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート
【化４０３】
2009507022.tif 000405
【０９１６】
メチル5-{6-[(4-アミノ-1-ピペリジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(2.25g、4.29mmol)の3:2ジクロロメタン:メタノール(50mL)溶液に、ホルムアルデヒド(0.386g、12.85mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.72g、22.3mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。シリカゲル(10g)を加え、揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0から100%の80/20/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物2.16g(91%)を薄黄色固体として得た。MS(ESI):553[M+H]+。
【０９１７】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラート(2.16g、3.91mmol)とメタノール中7Nアンモニア(100mL)との混合物を、高圧ガラス反応フラスコに加えた。フラスコを密封し、次いで80℃に〜40時間加熱した。フラスコを室温に冷却し、開封し、反応混合物を真空下に濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%の80/20/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物1.76g(84%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.34 (s, 1H)、7.67 (d, 1H, J = 8.24Hz)、7.60 (d, 1H, J = 7.51Hz)、7.46 (d, 2H, J = 9.34Hz)、7.36 (m, 3H)、7.01 (s, 1H)、6.04 (q, 1H, J = 6.35Hz)、3.63 (s, 2H)、2.97 (d, 2H, J = 11.35Hz)、2.55 (m, 2H)、2.47 (s, 3H)、2.07 (t, 2H, J = 11.99Hz)、1.91 (d, 2H, J = 12.09Hz)、1.78 (d, 3H, J = 6.23Hz)、1.58 (q, 2H, J = 12.03Hz); MS (ESI): 538 [M+H]+。
【実施例１１４】
【０９１８】
5-{6-[(アミノスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４０４】
2009507022.tif 000406
【０９１９】
(工程A)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[3-(メチルオキシ)-3-オキソプロピル]チオ}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化４０５】
2009507022.tif 000407
【０９２０】
メチル5-[6-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(1.00g、2.17mmol)、メチル3-メルカプトプロピオナート(0.28mL、2.60mmol)および炭酸カリウム(0.509g、3.68mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物を55℃で24時間、次いで室温で48時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、全体を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水(5×40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物1.20g(100%)を無色発泡体として得た。MS(ESI):545[M+H]+。
【０９２１】
(工程B)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[3-(メチルオキシ)-3-オキソプロピル]スルホニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート
【化４０６】
2009507022.tif 000408
【０９２２】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[3-(メチルオキシ)-3-オキソプロピル]チオ}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(1.18g、2.16mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、0℃で3-クロロ過安息香酸(0.77g、4.44mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。全体をジクロロメタン(3×75mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.75g(60%)を無色発泡体として得た。MS(ESI):577[M+H]+。
【０９２３】
(工程C)
メチル5-{6-[(アミノスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化４０７】
2009507022.tif 000409
【０９２４】
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-({[3-(メチルオキシ)-3-オキソプロピル]スルホニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキシラート(0.600g、1.04mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%溶液260μL、1.04mmol)を滴下添加処理した。20分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン-O-硫酸(0.588g、5.2mmol)および酢酸ナトリウム(0.320g、2.35mmol)の水(5mL)溶液を加え、得られた混合物を18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物0.35g(67%)を無色発泡体として得た。MS(ESI):506[M+H]+。
【０９２５】
(工程D)
5-{6-[(アミノスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４０８】
2009507022.tif 000410
【０９２６】
実施例5、工程Dに類似の手順により、メチル5-{6-[(アミノスルホニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.58 (s, 1H)、7.83 (br s, 1H)、7.76〜7.72 (m, 1H)、7.69〜7.63 (m, 2H)、7.50〜7.46 (m, 1H)、7.44〜7.39 (m, 1H)、7.38〜7.31 (m, 2H)、7.25 (s, 1H)、7.11 (br s, 1H)、6.79 (br s, 2H)、5.94 (q, 1H, J = 6.3Hz)、4.43〜4.36 (m, 2H)、1.72 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (ESI): 491 [M+H]+。
【実施例１１５】
【０９２７】
5-{5-[3-アミノ-4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４０９】
2009507022.tif 000411
【０９２８】
実施例7に類似の手順により、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CD3OD):δ8.41 (s, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.68〜7.53 (m, 3H)、7.48〜7.37 (m, 3H)、7.13 (d, 1H, J = 2.0Hz)、7.05〜6.95 (m, 3H)、6.10 (q, 1H, J = 6.4Hz)、3.94 (s, 3H)、1.84 (d, 2H, J = 5.9Hz)、1.20 (d, 3H, J = 5.7Hz); MS (ESI): 519 [M+H]+。
【実施例１１６】
【０９２９】
3-{3-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]-オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}プロパン酸
【化４１０】
2009507022.tif 000412
【０９３０】
実施例7に類似の手順により、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ12.16 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.77〜7.31 (m, 12H)、7.27 (s, 1H)、6.08〜6.00 (m, 1H)、3.00〜2.61 (m, 4H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (ESI): 546 [M+H]+。
【実施例１１７】
【０９３１】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{5-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４１１】
2009507022.tif 000413
【０９３２】
実施例57に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.38 (s, 1H)、8.23 (d, 1H, J = 2.2Hz)、7.83 (s, 1H)、7.77 (dd, 1H, J = 2.5, 8.8Hz)、7.60 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6Hz)、7.55 (dd, 1H, J = 1.4, 8.7Hz)、7.50〜7.44 (m, 2H)、7.41〜7.32 (m, 2H)、7.00 (s, 1H)、6.61 (d, 1H, J = 8.8Hz)、6.05 (q, 1H, J = 6.3Hz)、2.90 (s, 3H)、1.79 (d, 3H, J = 6.5Hz); MS (ESI): 504 [M+H]+。
【実施例１１８】
【０９３３】
5-{5-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４１２】
2009507022.tif 000414
【０９３４】
実施例98、工程AおよびBに類似の手順により、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.56 (s, 1H)、8.52 (d, 1H, J = 2.6Hz)、8.07 (dd, 1H, J = 2.5, 8.6Hz)、8.03 (s, 1H)、7.93 (d, 1H, J = 7.6Hz)、7.83 (s, 1H)、7.78〜7.74 (m, 2H)、7.64 (d, 1H, J = 8.2Hz)、7.57〜7.53 (m, 2H)、7.13 (m, 2H)、6.89 (d, 1H, J = 8.7Hz)、5.97〜5.93 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、1.74 (d, 3H, J = 6.3Hz); MS (ESI): 539 [M+H]+。
【実施例１１９】
【０９３５】
[5-(6-アミノ-3-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４１３】
2009507022.tif 000415
【０９３６】
実施例57に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.55 (s, 1H)、8.27 (d, 1H, J = 2.2Hz)、7.89 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.74 (dd, 1H, J = 2.6, 8.2Hz)、7.67 (d, 1H, J = 7.3Hz)、7.58〜7.49 (m, 3H)、7.45〜7.31 (m, 2H)、7.19 (s, 1H)、7.09 (s, 1H)、6.51 (d, 1H, J = 9.1Hz)、6.00〜5.96 (m, 3H)、1.71 (d, 3H, J = 5.9Hz); MS (ESI): 490 [M+H]+。
【実施例１２０】
【０９３７】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{5-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４１４】
2009507022.tif 000416
【０９３８】
実施例57に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.58 (s, 1H)、8.49 (d, 1H, J = 2.6Hz)、7.98 (s, 1H)、7.91 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8Hz)、7.82 (s, 1H)、7.68 (dd, 1H, J = 1.7, 7.6)、7.63 (dd, 1H, J = 1.4, 8.7Hz)、7.58〜7.50 (m, 2H)、7.43 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.37 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.21 (s, 1H)、7.11 (s, 1H)、6.91 (d, 1H, J = 8.8Hz)、5.99 (q, 1H, J = 6.6Hz)、3.54〜3.47 (m, 4H)、2.41〜2.36 (m, 4H)、2.21 (s, 3H)、1.72 (d, 3H, J = 5.9Hz); MS (ESI): 573.31 [M+H]+。
【実施例１２１】
【０９３９】
5-{5-[6-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-3-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４１５】
2009507022.tif 000417
【０９４０】
実施例57に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.39〜8.37 (m, 2H)、7.87〜7.84 (m, 2H)、7.61〜7.55 (m, 2H)、7.49〜7.45 (m, 2H)、7.41〜7.32 (m, 2H)、7.00 (s, 1H)、6.93 (d, 1H, J = 9.4Hz)、6.05 (m, 1H)、4.32 (d, 2H, J = 13.9Hz)、4.02 (d, 2H, J = 14.5Hz)、2.99〜2.92 (m, 3H)、2.83〜2.72 (m, 2H)、1.93 (d, 2H, J = 13.1Hz)、1.79 (d, 3H, J = 5.5Hz); MS (ESI): 573.22 [M+H]+。
【実施例１２２】
【０９４１】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{6-[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェン-カルボキサミド
【化４１６】
2009507022.tif 000418
【０９４２】
実施例57に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.44 (d, 1H, J = 2.5Hz)、7.96 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.72 (dd, 1H, J = 2.5, 8.7Hz)、7.50〜7.40 (m, 3H)、7.36〜7.26 (m, 3H)、6.62 (s, 1H)、6.58 (d, 1H, J = 9.1Hz)、5.87 (m, 1H)、5.67 (s, 1H)、4.63〜4.54 (m, 2H)、3.03〜2.95 (m, 2H)、2.92 (s, 3H)、2.34 (s, 3H)、2.28〜2.16 (m, 2H)、1.98〜1.86 (m, 2H)、1.77 (d, 3H, J = 6.1Hz)、1.74〜1.70 (m, 2H); MS (ESI): 601.31 [M+H]+。
【実施例１２３】
【０９４３】
3-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(6-{(1R)-1-[(3R)-ピペリジン-3-イル]エトキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４１７】
2009507022.tif 000419
【０９４４】
(工程A)
tert-ブチル(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４１８】
2009507022.tif 000420
【０９４５】
1-tert-ブチル3-エチル(3R)-ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート(2.40g、9.33mmol)をテトラヒドロフラン(50.0mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。次に、水素化アルミニウムジイソブチル(28.0mL、28.0mmol)を15分かけて滴下添加した。1時間後、混合物を-40℃に加温し、飽和ロシェル塩水溶液(50.0mL)を加えた。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。酢酸エチル(300mL)を加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.23g(61%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ4.50 (t, 1H, J = 5.3Hz)、3.86〜4.04 (m, 1H)、3.84〜3.71 (m, 1H)、3.32〜3.23 (m, 1H)、3.23〜3.11 (m, 1H)、2.80〜2.63 (m, 1H)、1.62〜1.72 (m, 1H)、1.62〜1.52 (m, 1H)、1.52〜1.41 (m, 2H)、1.38 (s, 9H)、1.35〜1.20 (m, 1H)、1.14〜1.01 (m, 1H)。
【０９４６】
(工程B)
tert-ブチル(3R)-3-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート
【化４１９】
2009507022.tif 000421
【０９４７】
tert-ブチル(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.23g、5.71mmol)をジクロロメタン(20.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。次に、デス・マーチン・ペルヨージナン(3.60g、8.57mmol)、炭酸水素ナトリウム(960mg、11.4mmol)、および水(0.100mL、5.71mmol)を加え、反応物を室温に加温した。懸濁液を室温で3時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を用いて0℃でクエンチした。ジクロロメタン(100mL)を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.08g(88%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ9.71 (d, 1H, J = 0.6Hz)、4.01〜3.84 (m, 1H)、3.72〜3.56 (m, 1H)、3.33 (dd, 1H, J = 8.4, 13.5Hz)、3.16〜2.98 (m, 1H)、2.49〜2.33 (m, 1H)、2.03〜1.88 (m, 1H)、1.77〜1.60 (m, 2H)、1.57〜1.48 (m, 1H)、1.49〜1.44 (m, 9H)。
【０９４８】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1-ピペリジンカルボキシ-ラート
【化４２０】
2009507022.tif 000422
【０９４９】
tert-ブチル(3R)-3-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(1.00g、4.69mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解し、-78℃に冷却した。次に、メチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中0.5M、14.1mL、7.03mmol)を15分かけて加えた。反応物を-78℃で45分間撹拌し、この温度で水(20.0mL)を用いてクエンチした。混合物を0℃に加温し、酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物300mg(56%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ3.77〜3.67 (m, 1H)、3.66〜3.51 (m, 2H)、3.21〜2.99 (m, 2H)、2.01〜1.83 (m, 1H)、1.76〜1.66 (m, 1H)、1.66〜1.53 (m, 1H)、1.45 (s, 9H)、1.43〜1.33 (m, 3H)、1.20 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０９５０】
(工程D)
tert-ブチル(3R)-3-[(1R)-1-({1-[4-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(メトキシカルボニル)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４２１】
2009507022.tif 000423
【０９５１】
実施例20、工程Aに類似の手順により、tert-ブチル(3R)-3-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボキシラートおよびメチル3-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(ESI):640[M+H]+。
【０９５２】
(工程E)
tert-ブチル(3R)-3-{(1R)-1-[(1-{5-(アミノカルボニル)-4-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４２２】
2009507022.tif 000424
【０９５３】
実施例20、工程Cに類似の手順により、tert-ブチル(3R)-3-[(1R)-1-({1-[4-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(メトキシカルボニル)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(APCI):625[M+H]+。
【０９５４】
(工程F)
3-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(6-{(1R)-1-[(3R)-ピペリジン-3-イル]エトキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(表題化合物)
実施例20、工程Bに類似の手順により、tert-ブチル(3R)-3-{(1R)-1-[(1-{5-(アミノカルボニル)-4-[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.36 (s, 1H)、7.77 (br s, 1H)、7.64 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.59 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.44 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.39 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.36〜7.30 (m, 1H)、7.09 (s, 2H)、6.93 (s, 1H)、6.90 (br s, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.44〜4.13 (m, 1H)、2.95〜2.87 (m, 1H)、2.85〜2.76 (m, 1H)、2.40〜2.28 (m, 2H)、1.92〜1.84 (m, 1H)、1.69 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.59〜1.51 (m, 2H)、1.35〜1.28 (m, 1H)、1.23〜1.19 (m, 2H)、1.15 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 525 [M+H]+。
【実施例１２４】
【０９５５】
5-{5-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４２３】
2009507022.tif 000425
【０９５６】
5-[5-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(0.243g、0.46mmol)、1-メチルピペラジン(0.4mL、3.6mmol)およびエタノール(95%、0.4mL)の溶液を、Personal Chemistryマイクロ波中180℃で36分間加熱した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10から100%の90/9/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.200g(71%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.26 (d, 1H, J = 5.1Hz)、8.04 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.74 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.71 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.64 (t, 1H, J = 7.6Hz)、7.57 (dd, 1H, J = 8.5, 1.6Hz)、7.50 (m, 2H)、7.21 (br s, 1H)、6.92 (d, 1H, J = 5.1Hz)、6.88 (s, 1H)、6.68 (s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.3Hz)、5.81 (br s, 1H)、3.74 (m, 4H)、2.67 (m, 4H)、2.39 (s, 3H)、1.82 (d, 3H, J = 6.4Hz); MS (ESI): 607.3 [M+H]+。
【実施例１２５】
【０９５７】
5-[5-(2-アミノ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４２４】
2009507022.tif 000426
【０９５８】
(工程A)
メチル5-(5-{2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-4-ピリジニル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化４２５】
2009507022.tif 000427
【０９５９】
メチル5-[5-(2-クロロ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(0.250g、0.45mmol)およびベンゾフェノンイミン(0.09mL、0.54mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)脱気溶液に、炭酸セシウム(367mg、1.13mmol)、続いて4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチル-キサンテン(10.0mg、0.018mmol)およびトリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(8.0mg、0.009mmol)を加えた。反応混合物を90℃に24時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0から60%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物0.255g(83%)を灰白色固体として得た。MS(ESI):703.3[M+H]+。
【０９６０】
(工程B)
メチル5-[5-(2-アミノ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化４２６】
2009507022.tif 000428
【０９６１】
メチル5-(5-{2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-4-ピリジニル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(0.160mg、0.228mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、2N塩酸水溶液(3.0mL、6.0mmol)を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液をシリカゲル上に蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(10から100%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物0.107g(88%)を灰白色固体として得た。MS(ESI):539.2[M+H]+。
【０９６２】
(工程C)
5-[5-(2-アミノ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル5-[5-(2-アミノ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(0.107g、0.199mmol)とメタノール中7Nアンモニア8mLとを密封容器中85℃で10時間加熱することから、表題化合物を調製した。混合物をシリカゲル上に蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(10から90%の1/9/90水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン:ジクロロメタン)により精製して、所望の生成物0.085g(82%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.58 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.92 (m, 2H)、7.83 (br s, 1H)、7.76 (m, 2H)、7.57 (m, 3H)、7.14 (s, 1H)、7.12 (br s, 1H)、6.84 (d, 1H, J = 5.3Hz)、6.75 (s, 1H)、5.95 (m, 3H)、1.73 (d, 3H, J = 6.0Hz); HRMS C26H21N5O2F3Sの計算値 [M+H]+ 524.1368, 実測値: 524.1367。
【実施例１２６】
【０９６３】
5-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４２７】
2009507022.tif 000429
【０９６４】
(工程A)
メチル5-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化４２８】
2009507022.tif 000430
【０９６５】
N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(148mg、0.76mmol)を、1N炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL、1.5mmol)、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート(200mg、0.38mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(70mg、0.07mmol)で処理し、80℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を5:1クロロホルム:メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブライン(2回)で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、真空ポンプに終夜かけて残っているN,N-ジメチルホルムアミドを除去した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むヘキサン類中50から100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物132mg(68%)を発泡体として得た。MS(APCI):512.9[M+H]+。
【０９６６】
(工程B)
5-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例59、工程Bに類似の手順により、メチル5-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.91 (m, 4H)、7.72 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.69 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.45 (m, 3H)、7.20 (br s, 1H)、5.91 (br s, 1H)、5.85 (q, 1H, J = 6.2Hz)、1.80 (d, 3H, J = 6.0Hz); HRMS C24H19N5O2F3Sの計算値 [M+H]+ 498.1212, 実測値: 498.1204。
【実施例１２７】
【０９６７】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{5-[6-(1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４２９】
2009507022.tif 000431
【０９６８】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-[5-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジンカルボキシラート
【化４３０】
2009507022.tif 000432
【０９６９】
実施例59、工程Aに類似の手順により、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシラートおよび1,1-ジメチルエチル4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(APCI):674.1[M+H]+。
【０９７０】
(工程B)
1,1-ジメチルエチル4-{5-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-2-ピリジニル}-1-ピペラジンカルボキシラート
【化４３１】
2009507022.tif 000433
【０９７１】
実施例59、工程Bに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-[5-(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。MS(APCI):659.1[M+H]+。
【０９７２】
(工程C)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{5-[6-(1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例59、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル4-{5-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-2-ピリジニル}-1-ピペラジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.63 (s, 1H)、8.54 (d, 1H, J = 2.5Hz)、8.02 (s, 1H)、7.96 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7Hz)、7.85 (br s, 1H)、7.73 (dd, 1H, J = 7.6, 1.7Hz)、7.69〜7.55 (m, 3H)、7.51〜7.37 (m, 2H)、7.26 (s, 1H)、7.16 (br s, 1H)、6.93 (d, 1H, J = 8.8Hz)、6.04 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.53〜3.47 (m, 4H)、2.87〜2.81 (m, 4H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz); HRMS C29H27ClN6O2Sの計算値 [M+H]+ 559.1680, 実測値: 559.1676。
【実施例１２８】
【０９７３】
5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４３２】
2009507022.tif 000434
【０９７４】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル4-({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化４３３】
2009507022.tif 000435
【０９７５】
メチル5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(0.478g、1.03mmol)、炭酸セシウム(0.470g、1.44mmol)、および4-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.439g、1.24mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド10mL中に合わせ、撹拌しながら60℃に加熱した。反応物を36時間加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.482g(72%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.43 (s, 1H)、7.95 (dd, 1H, J = 7.7Hz)、7.78〜7.66 (m, 2H)、7.63 (d, 1H, J = 8.8Hz)、7.50 (m, 1H)、7.29 (s, 1H)、7.09 (d, 1H, J = 2.2Hz)、7.01 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.97 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.59 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.65〜3.56 (m, 2H)、3.25〜3.15 (m, 2H)、1.91〜1.82 (m, 2H)、1.63 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.59〜1.49 (m, 2H)、1.38 (s, 9H)。MS (ESI): 646 [M+H]+。
【０９７６】
(工程B)
メチル5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化４３４】
2009507022.tif 000436
【０９７７】
1,1-ジメチルエチル4-({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)-1-ピペリジンカルボキシラート(1.84g、2.85mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(10.0mL、130mmol)を滴下漏斗により滴下添加した。反応物を1時間撹拌し、2N水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を滴下漏斗により滴下添加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用してpHを塩基性に合わせた。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタンで1回およびジエチルエーテルで1回洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.37g(88%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.42 (s, 1H)、7.95 (d, 1H, J = 7.9Hz)、7.78〜7.67 (m, 2H)、7.61 (d, 1H, J = 8.6Hz)、7.61 (m, 1H)、7.30 (s, 1H)、7.05 (d, 1H, J = 2.2Hz)、6.97 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8Hz)、5.96 (q, 1H, J = 6.1Hz)、4.41 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.97〜2.88 (m, 2H)、2.59〜2.49 (m, 2H)、1.92〜1.83 (m, 2H)、1.63 (d, 3H, J = 6.1Hz)、1.51〜1.38 (m, 2H); MS (ESI): 546 [M+H]+。
【０９７８】
(工程C)
5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
メチル5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(0.154g、0.282mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(12.0mL、84.0mmol)に密封管中で溶解し、80℃に2日間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.129g(86%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.34 (s, 1H)、7.91 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.81 (br s, 1H)、7.78〜7.70 (m, 2H)、7.61 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.53 (m, 1H)、7.12 (br s, 1H)、7.03 (s, 1H)、7.00〜6.93 (m, 2H)、5.94 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.44 (m, 1H)、3.03〜2.94 (m, 2H)、2.70〜2.61 (m, 2H)、1.96〜1.86 (m, 2H)、1.72 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.59〜1.46 (m, 2H); MS (ESI): 531 [M+H]+。
【実施例１２９】
【０９７９】
5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４３５】
2009507022.tif 000437
【０９８０】
(工程A)
メチル5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート
【化４３６】
2009507022.tif 000438
【０９８１】
メチル5-[6-(4-ピペリジニルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(0.200g、0.367mmol)をジクロロメタン(4mL)およびメタノール(2mL)に溶解した。酢酸(0.025mL、0.44mmol)およびホルムアルデヒド(0.055mL、水中37%、0.74mmol)を注射器により加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.117g、0.552mmol)を一度に加えた。反応物を1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンおよび半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水層をジクロロメタン(3回)および酢酸エチル(1回)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.150g(73%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.43 (s, 1H)、7.96 (d, 1H, J = 7.7Hz)、7.78〜7.68 (m, 2H)、7.62 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.51 (m, 1H)、7.32 (s, 1H)、7.06 (br s, 1H)、6.98 (m, 1H)、5.97 (q, 1H, J = 6.0Hz)、4.41 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.52〜2.43 (m, 2H)、2.27〜2.11 (m, 2H)、1.98〜1.85 (m, 2H)、1.73〜1.60 (m, 2H)、1.62 (d, 3H, J = 6.0Hz); MS (ESI): 560 [M+H]+。
【０９８２】
(工程B)
5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４３７】
2009507022.tif 000439
【０９８３】
メチル5-{6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(0.148g、0.264mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(12.0mL、84.0mmol)に密封管中で溶解し、80℃に24時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.138g(96%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.35 (s, 1H)、7.92 (d, 1H, J = 7.7Hz)、7.82 (br s, 1H)、7.80〜7.71 (m, 2H)、7.64〜7.51 (m, 2H)、7.12 (br s, 1H)、7.06 (s, 1H)、6.99〜6.94 (m, 2H)、5.95 (q, 1H, J = 6.2Hz)、4.36 (m, 1H)、2.64〜2.53 (m, 2H)、2.23〜2.11 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、1.94〜1.84 (m, 2H)、1.73 (d, 3H, J = 6.2Hz)、1.71〜1.57 (m, 2H); MS (ESI): 545 [M+H]+。
【実施例１３０】
【０９８４】
5-[6-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４３８】
2009507022.tif 000440
【０９８５】
(工程A)
2-(cis-4-ヨードシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【化４３９】
2009507022.tif 000441
【０９８６】
2-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10.0g、40.8mmol、欧州公開特許第0,186,087号における手順と類似の手順により調製した)のジクロロメタン(140mL)および四塩化炭素(270mL)冷却(0℃)溶液に、トリフェニルホスフィン(12.8g、48.9mmol)、イミダゾール(3.33g、48.9mmol)、およびヨウ素(12.6g、49.8mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、全17時間撹拌し、次いで10重量/容量%チオ硫酸ナトリウム水溶液(300mL)を加えることによりクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを10重量/容量%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1×200mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(15から70%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物8.52g(59%)を得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3):δ7.84 (m, 2H)、7.72 (m, 2H)、4.84 (m, 1H)、4.22〜4.11 (m, 1H)、2.91〜2.77 (m, 2H)、2.21 (m, 2H)、1.76〜1.62 (m, 4H)。
【０９８７】
(工程B)
[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル](ヨード)亜鉛
【化４４０】
2009507022.tif 000442
【０９８８】
実施例94、工程Aに類似の手順により、2-(cis-4-ヨードシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンから表題化合物を調製した。
【０９８９】
(工程C)
メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラート
【化４４１】
2009507022.tif 000443
【０９９０】
実施例94、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートおよび4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル](ヨード)亜鉛から表題化合物を調製した。MS(APCI):640.25[M+H]+。
【０９９１】
(工程D)
5-[6-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(表題化合物)
実施例49、工程Cに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキシラートから表題化合物を調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウム水溶液を含む0から10%メタノール:クロロホルム)により精製して、表題化合物をN-{4-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]シクロヘキシル}-1,2-ベンゼンジカルボキサミドの一部と共にtrans:cis異性体の混合物として得た。この後者の物質を上記した反応条件に再度供して、更に表題化合物をtrans:cis異性体の混合物として得た。これら2つのバッチの表題化合物を合わせ、分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む10から50%アセトニトリル:水)により更に精製し、次いでメタノール中MP-カルボナート樹脂と共に2時間撹拌することにより遊離塩基化して、純粋なtrans表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.91 (s, 1H)、7.72 (d, 1H, J = 8.3Hz)、7.48 (dd, 1H, J = 2.0, 7.4Hz)、7.47〜7.32 (m, 4H)、7.23 (br s, 1H)、7.19 (dd, 1H, J = 1.5, 8.4Hz)、6.60 (s, 1H)、6.07 (br s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.3Hz)、2.92 (m, 2H)、2.59 (m, 2H)、2.10 (m, 2H)、1.94 (m, 2H)、1.77 (d, 3H, J = 6.5Hz)、1.62〜1.34 (m, 4H); MS (ESI): 495.23 [M+H]+。
【実施例１３１】
【０９９２】
5-[6-(cis-4-アミノシクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４４２】
2009507022.tif 000444
【０９９３】
実施例130、工程Dに記載した精製手順により、純粋なcis表題化合物を単離した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.91 (s, 1H)、7.73 (d, 1H)、7.49 (dd, 1H, J = 1.9, 7.5Hz)、7.44〜7.28 (m, 4H)、7.25 (m, 2H)、6.62 (s, 1H)、6.27 (br s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.5Hz)、3.29 (t, 1H, J = 3.0Hz)、2.70〜2.60 (m, 2H)、1.94〜1.65 (m, 12H); MS (ESI): 495.22 [M+H]+。
【実施例１３２】
【０９９４】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[trans-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化４４３】
2009507022.tif 000445
【０９９５】
実施例52に類似の手順により表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.91 (s, 1H)、7.72 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.49 (dd, 1H, J = 1.9, 7.5Hz)、7.47〜7.27 (m, 4H)、7.20 (m, 2H)、6.61 (s, 1H)、5.87 (q, 1H, J = 6.5Hz)、5.77 (br s, 1H)、2.57 (m, 1H)、2.37 (m, 7H)、2.11〜1.96 (m, 4H)、1.78 (d, 3H, J = 6.3Hz)、1.59〜1.36 (m, 4H); MS (APCI): 523.22 [M+H]+。
【実施例１３３】
【０９９６】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[6-(trans-4-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}シクロヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化４４４】
2009507022.tif 000446
【０９９７】
反応を70℃で21.5時間行い、実施例95に類似の手順により表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.92 (s, 1H)、7.72 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.49 (dd, 1H, J = 1.9, 7.6Hz)、7.42 (dd, 1H, J = 1.5, 7.7Hz)、7.37〜7.28 (m, 3H)、7.23 (br s, 1H)、7.20 (dd, 1H, J = 1.5, 8.4Hz)、6.60 (s, 1H)、5.88 (q, 1H, J = 6.4Hz)、5.81 (br s, 1H)、3.23 (m, 2H)、3.04 (s, 3H)、3.00〜2.89 (m, 2H)、2.61 (m, 2H)、2.11 (m, 2H)、1.94 (m, 2H)、1.78 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.68 (br s, 1H)、1.56 (m, 2H)、1.27 (m, 2H); MS (APCI): 601.59 [M+H]+。
【実施例１３４】
【０９９８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドビス(トリフルオロアセタート)塩
【化４４５】
2009507022.tif 000447
【０９９９】
(工程A)
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(ヨードメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート
【化４４６】
2009507022.tif 000448
【１０００】
トリフェニルホスフィン(7.38g、28.1mmol)、イミダゾール(1.91g、28.1mmol)、および1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(5.05g、23.5mmol)のテトラヒドロフラン(12.4mL)冷却(0℃)溶液に、0℃でテトラヒドロフラン(12.2mL)中ヨウ素(7.13g、28.1mmol)を滴下漏斗により15分かけて加えた。反応物を室温に加温し、17.5時間撹拌し、次いで10重量/容量%チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を加えることによりクエンチした。混合物をヘキサン類(2×50mL)で洗浄した。合わせたヘキサン洗液を水(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10から30%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製して、表題化合物5.94g(65%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ4.05 (m, 1H)、3.84 (m, 1H)、3.08 (d, 2H, J = 6.6Hz)、2.81 (m, 1H)、2.64 (m, 1H)、1.92 (m, 1H)、1.65 (m, 2H)、1.47 (m, 10H)、1.24 (m, 1H)。
【１００１】
(工程B)
[((3R)-1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジニル)メチル](ヨード)亜鉛
【化４４７】
2009507022.tif 000449
【１００２】
実施例94、工程Aに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(ヨードメチル)-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。
【１００３】
(工程C)
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシラート
【化４４８】
2009507022.tif 000450
【１００４】
実施例94、工程Bに類似の手順により、メチル3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシラートおよび[((3R)-1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジニル)メチル](ヨード)亜鉛から表題化合物を調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.95 (s, 1H)、7.69 (m, 2H)、7.42〜7.29 (m, 3H)、7.16 (m, 2H)、6.70 (s, 1H)、5.84 (q, 1H, J = 6.1Hz)、3.93 (s, 3H)、3.53 (m, 1H)、2.78 (m, 1H)、2.56 (m, 2H)、1.75 (m, 4H)、1.62 (m, 3H)、1.44 (m, 11H)、1.12 (m, 1H); MS (APCI): 610.30 [M+H]+。
【１００５】
(工程D)
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシラート
【化４４９】
2009507022.tif 000451
【１００６】
実施例49、工程Cに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ7.93 (s, 1H)、7.71 (d, 1H, J = 8.2Hz)、7.47 (m, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.20 (m, 2H)、7.13 (dd, 1H, J = 1.1, 8.2Hz)、6.62 (s, 1H)、5.89 (m, 2H)、3.93 (m, 2H)、2.75 (m, 2H)、2.52 (m, 2H)、1.78 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.66 (m, 3H)、1.41 (m, 11H); MS (APCI): 595.34 [M+H]+。
【１００７】
(工程E)
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドビス(トリフルオロアセタート)塩(表題化合物)
実施例49、工程Dに類似の手順により、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシラートから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.26 (m, 1H)、8.79 (m, 1H)、8.48 (s, 1H)、7.98 (br s, 2H)、7.81 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.47〜7.28 (m, 5H)、6.91 (br s, 1H)、6.77 (s, 1H)、5.89 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.35 (m, 1H)、3.24 (m, 1H)、2.82 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.58 (m, 1H)、2.18 (m, 1H)、1.88 (m, 2H)、1.78 (m, 4H)、1.19 (m, 1H); MS (APCI): 495.30 [M+H]+。
【実施例１３５】
【１００８】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(6-{[(3S)-1-メチル-3-ピペリジニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４５０】
2009507022.tif 000452
【１００９】
実施例52に類似の手順により、3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-{6-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-2-チオフェンカルボキサミドから表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H)、7.83 (br s, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.52〜7.37 (m, 3H)、7.22 (br s, 1H)、7.14 (m, 2H)、7.09 (s, 1H)、6.00 (q, 1H, J = 6.3Hz)、2.66〜2.53 (m, 4H)、2.08 (s, 3H)、1.80 (m, 2H)、1.72 (d, 3H, J = 6.4Hz)、1.57 (m, 3H)、1.40 (m, 1H)、0.91 (m, 1H); MS (ESI): 509.27 [M+H]+。
【実施例１３６】
【１０１０】
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化４５１】
2009507022.tif 000453
【１０１１】
1-メチル-4(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)1H-ピラゾール(1.6g、7.6mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(22mL)に懸濁させ、1N炭酸ナトリウム水溶液(11.7mL、11.7mmol)、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(2.8g、5.9mmol)および1,1'-ビスジフェニルホスフィノ-フェラセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(479mg、0.59mmol)で処理し、80℃に30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、5:1ジクロロメタン:メタノールと水との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、真空ポンプに50℃で終夜置いて残っているN,N-ジメチルアセトアミドを除去した。油をジクロロメタンに溶解した。シリカゲルを加え、混合物を濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(90/9/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム:ジクロロメタン)により精製した。生成物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過して、表題化合物2.85gを白色固体として得た。不純物のため、固体をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)により再度精製して、生成物を白色固体として得た(2.76g)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): ( 8.54 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.81 (br s, 1H)、7.68 (dd, 1H, J = 7.7, 1.5Hz)、7.58 (d, 1H, J = 8.5Hz)、7.52〜7.47 (m, 2H)、7.45〜7.34 (m, 2H)、7.18 (s, 1H)、7.11 (br s, 1H)、5.99 (q, 1H, J = 6.3Hz)、3.85 (s, 3H)、1.72 (d, 3H, J = 6.2Hz); HRMS C24H20ClN5O2S: [M+H]+ 計算値: 478.1100, 実測値: 478.1102。
【実施例１３７】
【１０１２】
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキサミド
【化４５２】
2009507022.tif 000454
【１０１３】
(工程A)
メチル3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシラート
【化４５３】
2009507022.tif 000455
【１０１４】
不活性雰囲気下、メチル3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシラート(15g、94.8mmol)およびイミダゾール(16.1g、237mmol)をジクロロメタン(120mL)に溶解し、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(21.3mL、99.6mmol)を滴下添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。ジクロロメタン(200mL)を含む分液漏斗に混合物を注ぎ入れた。有機溶液を0.1NのHCl水溶液(3×200mL)、蒸留水(1×100mL)、続いてブライン(2×200mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を除去して、灰色油28.8gを得た。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解し、シリカゲル(75g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発させた後、予め吸着させた固体を2つの個々の固体ローディングカートリッジに仕込み、2つの個々のRediSepシリカゲルカートリッジ(330g;ISCO)を用いるヘキサン類:酢酸エチル(100:0)からヘキサン類:酢酸エチル(70:30)での濃度勾配溶離に供した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、メチル3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシラート(25.68g)を金色油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.36 (d, J = 5.3Hz, 1H)、6.70 (d, J = 5.5Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、1.40〜1.28 (m, 3H)、1.16 (d, J = 7.0Hz, 18H)。MS (ES-, m/z) 313 (M-1)。
【１０１５】
(工程B)
メチル5-ヨード-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシラート
【化４５４】
2009507022.tif 000456
【１０１６】
方法A:窒素下、100mL滴下漏斗、温度計、およびゴム製セプタムを装着した、オーブン乾燥させた2Lの3ッ口丸底フラスコに、カヌーレを通して無水THF(500mL、Sure Seal)を仕込んだ。これにメチル3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシラート(25.16g、79.9mmol)を加え、ドライアイス/アセトン浴で-78℃に冷却した。次いでLDAの1.8M溶液(48.8mL、87.9mmol)を、-70℃未満の反応温度を維持しながら滴下添加した。-78℃で2時間撹拌し、続いて固体のヨウ素(22.3g、87.9mmol)を加えることにより発熱が引き起こされ、混合物は深紫色に変色した。-78℃で30分間撹拌した後、反応物を室温に加温した。ジクロロメタン(500mL)を含む分液漏斗に混合物を注ぎ入れた。1NのHCl水溶液(2×250mL)、10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(1×250mL)およびブライン(2×200mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を除去して、暗オレンジ色油を得た。ジクロロメタン(300mL)に希釈し、シリカゲル(75g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発させた後、予め吸着させた固体を2つの個々の固体ローディングカートリッジに仕込み、3つの個々のRediSepシリカゲルカートリッジ(330g;ISCO)を用いるヘキサン類:酢酸エチル(100:0)からヘキサン類:酢酸エチル(70:30)での濃度勾配溶離に供した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、純粋でない金色油(31.6g)を得た。次いで油をヘキサン類に溶解し、ヘキサン類:トルエン(70:30)で溶離するフラッシュカラム(1kgのSiO2)に加えた。適切なフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、メチル5-ヨード-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシラート(20g、85%)を金色油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ6.79 (s, 1H)、3.78 (s, 3H)、1.33〜1.22 (m, 3H)、1.10 (d, J = 7.1Hz, 18H)。MS (ES+, m/z) 441 (M+1)。
【１０１７】
方法B:窒素下、100mL丸底フラスコに、乾燥THF(25mL)、およびN,N-ジイソプロピルアミン(0.89mL、6.4mmol)を加え、続いて2.0Mプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液(3.0mL、6.0mmol)を滴下添加し、室温で20時間撹拌した。この混合物に、メチル3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシラート(1g、3.18mmol)の無水THF(4mL)溶液を加え、10分間反応させた。ヨウ素(1.94g、7.64mmol)の無水THF(4mL)溶液を、暗茶褐色が継続するまで滴下添加した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(100mL)を含む分液漏斗に反応物を注ぎ入れた。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を除去して、油を得た。ヘキサン類:トルエン(80:20)からヘキサン類:トルエン(65:35)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、メチル5-ヨード-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシラート(1.12g)を金色油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ6.80 (s, 1H)、3.80 (s, 3H)、1.34〜1.22 (m, 3H)、1.11 (d, J = 7.1Hz, 18H)。MS (ES+, m/z) 441 (M+1)。
【１０１８】
(工程C)
メチル5-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-3-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート
【化４５５】
2009507022.tif 000457
【１０１９】
窒素下、50mL丸底フラスコに、メチル5-ヨード-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシラート(0.250g、0.57mmol)を加え、続いて乾燥トルエン(5mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.026g、0.028mmol)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.017g、0.056mmol)、炭酸セシウム(0.277g、0.85mmol)および最後に2-ニトロアニリン(0.102g、0.74mmol)を加えた。混合物を50℃で24時間撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を含む分液漏斗に反応混合物を注ぎ入れ、蒸留水(2×50mL)で、続いてブライン(2×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を除去して、茶褐色油を得た。ジクロロメタン(25mL)に希釈し、シリカゲル(1g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発させた後、予め吸着させた固体を固体ローディングカートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(4g;ISCO)を用いるヘキサン類:酢酸エチル(100:0)からヘキサン類:酢酸エチル(70:30)での濃度勾配溶離に供した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、メチル5-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-3-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(0.138g)を鮮やかなオレンジ色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.63 (s, 1H)、8.24〜8.21 (m, 1H)、7.52〜7.46 (m, 2H)、6.95〜6.90 (m, 1H)、6.42 (s, 1H)、3.82 (s, 3H)、1.35〜1.24 (m, 3H)、1.14 (d, J = 7.3Hz, 18H)。MS (ES+, m/z) 451 (M+1)。
【１０２０】
(工程D)
メチル5-[(2-アミノフェニル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシラート
【化４５６】
2009507022.tif 000458
【１０２１】
150mLのフィッシャーポーターフラスコに、メチル5-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-3-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシラート(0.138g)を加え、エタノール(10mL)に溶解した。この混合物に、炭素上5%パラジウム(湿潤)(0.050mg)を加え、フラスコをフィッシャーポーター水素化器に連結した。フラスコを窒素で排出およびパージ(3回ずつ)し、次いで排出した後に水素ガス(55psi)を加えた。室温で4時間撹拌した後、フラスコを窒素で排出およびパージした(3回ずつ)。フラスコを除去し、セライト上で真空濾過し、エタノール(3×10mL)、メタノール(1×10mL)および酢酸エチル(1×10mL)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、金色油を得た。ジクロロメタン(25mL)に希釈し、シリカゲル(0.200g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発させた後、予め吸着させた固体を固体ローディングカートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(4g;ISCO)を用いるジクロロメタン:メタノール(100:0)からジクロロメタン:メタノール(90:10)での濃度勾配溶離に供した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、メチル5-[(2-アミノフェニル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシラート(0.045g)を金色油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)には、非交換性のプロトンが全て出現した:δ7.21 (dd, J = 7.9, 7.9Hz, 1H)、7.1〜7.06 ( m, 1H)、6.82〜6.77 (m, 2H)、5.84 (s, 1H)、3.79 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 265 (M+1)。
【１０２２】
(工程E)
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシラート
【化４５７】
2009507022.tif 000459
【１０２３】
密封管中、メチル5-[(2-アミノフェニル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシラート(0.045g、0.17mmol)を無水オルソギ酸トリエチル(2mL)に溶解し、90℃に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタン(25mL)に希釈し、0.1NのHCl水溶液(2×25mL)で、次いでブライン(1×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油を得た。ジクロロメタン(10mL)に溶解し、シリカゲル(0.2g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発させた後、予め吸着させた固体を固体ローディングカートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(4g;ISCO)を用いるヘキサン類:酢酸エチル(100:0)からヘキサン類:酢酸エチル(60:40)での濃度勾配溶離に供した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシラート(0.039g)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ9.81 (bs, 1H)、8.12 (s, 1H)、7.88〜7.86 (m, 1H)、7.73〜7.70 (m, 1H)、7.44〜7.36 (m, 2H)、6.87 (s, 1H)、3.94 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 275 (M+1)。
【１０２４】
(工程F)
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキサミド
【化４５８】
2009507022.tif 000460
【１０２５】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシラート(75mg、0.27mmol)およびK2CO3(76mg、0.55mmol)のDMF(2mL)溶液に、1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(78mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。H2O(2mL)を反応混合物に加え、沈殿物を濾取し、水続いてヘキサンで洗浄した。メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラートを黄色固体として単離した(100mg)。
【１０２６】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシラート(96mg、0.22mmol)およびMeOH中7Mアンモニウム(〜10mL)を密封管中で合わせた。反応混合物を80℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を蒸発させて少量とし、室温に冷却した。固体を濾取して、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミドを黄色固体として得た(50mg)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.67 (s, 1H)、7.87〜7.85 (m, 2H)、7.82〜7.77 (m, 3H)、7.72〜7.64 (m, 3H)、7.45〜7.36 (m, 2H)、6.79 (br s, 1H)、5.56 (s, 2H)。MS (ES+, m/z) 418 (M+1)。
【国際調査報告】
2009507022.tif 000488
2009507022.tif 000489
2009507022.tif 000490