(57)【要約】  ステント（４０）は、生分解性の本体と、この本体中に分散された複数の放射線不透過性ナノ粒子とを有する、マーカー（４４）を含む。このマーカーは、ステントの生分解性構造要素上の穴の中に配置されており、マーカーと穴とは実質的に同じ立体形状を有する。ステントを製造する方法は、放射線不透過性ナノ粒子を生分解性材料と混合してステントマーカーを形成するステップと、このステントマーカーを収容するための穴であって、ステントマーカーと実質的に同じ立体形状を有する穴を生分解性ステントの構造要素上に形成するステップと、この穴の中にステントマーカーを配置することとを含む。【選択図】  図２
2009542352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
穴を含む生分解性構造要素、及び
前記穴の中に配置されたマーカーであって、
前記穴と実質的に同じ立体形状を有する生分解性の本体と、
前記本体中に分散された複数の放射線不透過性粒子と、を含むマーカー
を備えるステント。
【請求項２】
前記穴及びマーカー本体のそれぞれが、円筒形であり、円形の断面を有する、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記穴の直径が、前記マーカー本体の直径と実質的に同じである、請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記穴の長さが、前記マーカー本体の長さと実質的に同じである、請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記粒子の少なくとも１つが生体安定性の放射線不透過性材料を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記粒子の少なくとも１つが生分解性の放射線不透過性材料を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記粒子が、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の寸法を有する、請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記ナノ粒子が、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍの範囲の寸法を有する、請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記ナノ粒子が、約２００ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲の寸法を有する、請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
前記構造要素の前記生分解性材料が、前記マーカー本体の前記生分解性材料と実質的に同じである、請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
ステントを製造する方法であって、
放射線不透過性粒子を生分解性材料と混合してステントマーカーを形成するステップと、
前記ステントマーカーを収容するために生分解性ステントの構造要素上に穴を形成するステップであって、前記ステントマーカーと穴とが実質的に同じ立体形状を有するステップと、
前記穴の中に前記ステントマーカーを配置するステップと
を含む方法。
【請求項１２】
前記混合のステップが、放射線不透過性ナノ粒子を前記生分解性材料と混合して棒を形成することと、前記棒を切断して前記ステントマーカーを形成することとを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記穴及びマーカー本体のそれぞれが円形の断面を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記穴の直径が、前記マーカー本体の直径と実質的に同じである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記穴の長さが、前記マーカー本体の長さと実質的に同じである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記粒子の少なくとも１つが、生体安定性の放射線不透過性材料を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記粒子の少なくとも１つが、生分解性の放射線不透過性材料を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の寸法を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍの範囲の寸法を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ナノ粒子が、約２００ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲の寸法を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記構造要素の前記生分解性材料が、前記マーカーの前記生分解性材料と実質的に同じである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
加熱により前記ステントマーカーを前記ステント構造要素に溶接することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
レーザー発振により前記ステントマーカーを前記ステント構造要素に溶接することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
接着剤の施用により前記ステントマーカーを前記ステント構造要素に接着することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
［発明の分野］
本発明は、放射線不透過性マーカーを備えたステントと、そのようなステントを製造する方法とに関する。
【０００２】
［最新技術の説明］
本発明は、体管腔中に埋め込むのに適応した、半径方向に拡張するエンドプロテーゼに関する。「エンドプロテーゼ」は、体の内側に留置される人工のデバイスに相当する。「管腔」は、血管などの管状器官の腔をいう。ステントは、そのようなエンドプロテーゼの一例である。ステントは、一般に円筒形状のデバイスであり、血管、又は、尿路及び胆管といった他の解剖学上の管腔の一部を開いた状態に保つように、時には拡張するように機能する。ステントは、血管におけるアテローム硬化性狭窄の治療で使用されることが多い。「狭窄」は、体の経路又は開口部の直径の狭小化又はくびれをいう。そのような治療においては、ステントは体管を補強し、血管系における血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」は、血管又は心臓弁が（バルーン血管形成術、ステント留置術又は弁形成術などにより）外見上は首尾よく治療された後に、その中で狭窄が再発することをいう。
【０００３】
ステントの構造は、相互連結する構造要素（ストラット）のパターン又は網状構造を含む足場から典型的に成る。この足場は、円筒形状に巻かれた材料の、ワイヤー、チューブ又はシートから製造できる。又、薬剤ステントは、金属製又はポリマー製の足場のいずれかの表面を、ポリマー担体でコーティングすることによって製造し得る。又、ポリマー製の足場は、活性作用剤又は薬剤の担体としても機能し得る。
【０００４】
ステントを用いた患部の治療における最初のステップは、典型的には管のＸ線画像を得ることによって、管中の病変の疑いのある部位など、治療が必要と考えられる領域を特定することである。画像を得るために、ヨウ素などの放射線不透過性物質を含有する造影剤を管中に注入する。「放射線不透過性」は、物質がＸ線を吸収する能力をいう。Ｘ線画像は管の内腔を描き出し、この画像から医師は、潜在的な治療領域を確認できる。次いで、この治療は、ステントの送達及び展開の両方を伴う。「送達」は、体管腔を通して、治療が必要な管中の領域にステントを導入及び輸送することをいう。「展開」は、治療領域にある管腔内でステントを拡張することに相当する。ステントの送達及び展開は、カテーテルの一方の末端付近にステントを配置することと、カテーテルの末端を皮膚経由で体管腔中に挿入することと、体管腔中のカテーテルを望ましい治療部位に進めることと、ステントを治療部位で拡張することと、カテーテルを管腔から取り出すこととによって達成される。バルーン拡張型ステントの場合は、カテーテル上に配置されたバルーンの周囲にステントを搭載する。ステントを搭載することは、ステントをバルーン上に圧縮又は圧着することを典型的に伴う。次に、バルーンを膨らませることによって、ステントを拡張する。次いで、バルーンをしぼませて、カテーテルを回収してよい。自己拡張型ステントの場合は、引戻し可能なシース（ｓｈｅａｔｈ）又はソック（ｓｏｃｋ）を介してステントをカテーテルに固定し得る。ステントが体の望ましい部位にあるときにシースを回収してよく、これによりステントを自己拡張させる。
【０００５】
ステントは、多くの機械的要件を同時に満足させることができなくてはならない。まず、ステントは、管腔の壁を支持する際にステントにかかる構造的荷重、すなわち半径方向の圧縮力に耐える能力がなくてはならない。半径方向の適切な強度、又はより正しくはフープ（ｈｏｏｐ）強度を有することに加え、ステントは、蛇行している管路を通してステントを操作できるようにするために、又、直線状でないこともあれば屈曲することもある展開部位にステントを適合させることを可能にするために、長軸方向に柔軟であるべきである。ステントを構成する材料は、ステントを拡張に耐えさせなければならないが、拡張は通常、ステントの構造の限局的部分の相当な変形を要する。ステントは、一旦拡張されたら、心臓の拍動によって生じる繰返し負荷など、ステント上に加わるようになると考えられる多様な力にかかわらず、その耐用年数にわたってその大きさ及び形状を維持しなくてはならない。最後に、ステントは、管の有害反応を一切誘発しないように、生体適合性でなければならない。
【０００６】
上述の機械的要件を満たすことに加え、ステントは、放射線不透過性であること、すなわち、Ｘ線下での蛍光透視法で観察できることが望ましい。ステントの送達をリアルタイムで可視化することによって、正確なステント留置が容易になる。心臓専門医又は介入放射線科医は、患者の脈管構造を通してデリバリーカテーテルを追跡し、病変部位にステントを正確に留置できる。このことは通常、蛍光透視法又はＸ線による同様の可視化法によって達成される。ステントを蛍光透視法で観察できるようにするためには、ステントは、周辺組織に比べてＸ線吸収性が高くなければならない。ステント中の放射線不透過性材料により、ステントの直接的な可視化が可能になると考えられる。
【０００７】
多くの治療用途では、例えば、管開通性の維持及び／又は薬剤送達といった意図されたステントの機能が達成されるまでの限られた期間中、ステントは体内に存在する必要があると考えられる。したがって、生分解性、生体吸収性及び／又は生体侵食性の材料から製造されたステントは、その臨床上の必要性がなくなった後で完全に侵食されるように設計してよいので、こうした補助的な臨床上の必要性を満たすように構成してよい。生分解性ポリマー製のステントはとりわけ有望であるが、その理由の一部は、そうしたステントは所望の時間枠内で完全に侵食されるように設計できることである。
【０００８】
しかしながら、生分解性ポリマー（並びに、炭素、水素、酸素及び窒素から一般に成るポリマー）の重大な短所は、こうしたポリマーは放射線不透過性が全くなく放射線透過性であることである。生分解性ポリマーは、体組織と同様のＸ線吸収率を有する傾向がある。
【０００９】
この問題に取り組む１つの様式は、ステントの構造要素に放射線不透過性マーカーを取り付けることである。現在は、マーカーを形成するために、金又はプラチナなどの放射線不透過性材料製の小さなマーカーボール（ｍａｒｋｅｒ  ｂａｌｌ）をステント上の穴の中に堆積させる。このマーカーボールは、締まりばめ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｉｔ）、又は少なくとも穴の部分的充填によって、穴の中に固定される。一般に、マーカーボールの直径は、０．１８〜０．２３ｍｍの範囲である。
【００１０】
しかしながら、ステント上に放射線不透過性マーカーを留置するこの方法には、いくつか欠点がある。例えば、マーカーボールは小さいので、これを取り扱って穴の中に留置することが難しい。又、ステント穴によってステント表面上に起伏が生じる可能性があり、その結果、血栓ができる恐れがある。加えて、マーカーがステントから脱離するリスクもある。脱離したマーカーは、体の異物性炎症の原因となる可能性がある。
【００１１】
［発明の概要］
本発明の一態様によれば、ステントは、生分解性の本体と、この本体中に分散された複数の放射線不透過性ナノ粒子とを有する、マーカーを含む。このマーカーは、ステントの生分解性構造要素上の穴の中に配置してよく、マーカーと穴とは、好ましくは実質的に同じ立体形状を有する。構造要素の生分解性材料は、マーカー本体の生分解性材料と実質的に同じであってよい。ナノ粒子の１つ又は複数は、生体安定性又は生分解性の放射線不透過性材料で製造されていてよい。
【００１２】
穴及びマーカー本体のそれぞれは、円筒形であり、円形断面を有してよく、穴の直径は、好ましくは、マーカー本体の直径と実質的に同じである。穴の長さも、好ましくは、マーカー本体の長さと実質的に同じである。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、ステントを製造する方法は、放射線不透過性ナノ粒子を生分解性材料と混合してステントマーカーを形成するステップと、このステントマーカーを収容するために、生分解性ステントの構造要素上に穴を形成するステップと（ステントマーカーと穴とは、好ましくは実質的に同じ立体形状を有する）、この穴の中にステントマーカーを配置するステップとを含む。より具体的には、放射線不透過性ナノ粒子を生分解性材料と混合して棒を形成してよく、この棒を切断してステントマーカーを形成してよい。このステントマーカーは、加熱により、若しくはレーザー発振によりステント構造要素に溶接することができ、又は、接着剤によりステント構造要素に接着することができる。
【００１４】
本発明は、いくつかの利点を有する。まず、本発明のマーカーは放射線不透過性にしては大きめにできるが、その理由は、このマーカーが生分解性の放射線透過性材料と放射線不透過性粒子との混合物であってよいためである。大きめのマーカーのほうが扱いやすく、穴の中に留置しやすい。第二に、このマーカーのナノ粒子は小型で、体の異物性炎症の原因となりにくく、又、体の機能に悪影響を及ぼすことなく血液などの体液によってより容易に吸収されることが可能である。第三に、ステントの穴とマーカーとは実質的に同じ立体形状を有することができるので、ステントの穴とマーカーとの間の隙間は小規模で、表面凹凸を生じにくい。表面凹凸は、血栓の原因となることがある。第四に、マーカー本体とステントとは同じ又は同様の放射線透過性材料で作製することができるので、マーカーを、よりしっかりステントに取り付けることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ステントの斜視図である。
【図２】図２は、ステントマーカー用の穴を備えた、ステントの構造要素を示す図である。
【図３】図３は、ステントマーカー用の穴を備えた、ステントの別の構造要素を示す図である。
【図４】図４は、円筒形のステントマーカー及び該円筒形のマーカーを中に留置する、円筒形の穴を示す図である。
【００１６】
［発明の詳細な説明］
本発明は、ステント、より一般的には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、血管グラフト、脳脊髄液シャント、ペースメーカーのリード線、卵円孔開存症用の閉鎖デバイス及び合成心臓弁などではあるがこれらに限定されない埋込み型医療デバイスに適用し得る。
【００１７】
ステントは、中にステントを埋め込む体管腔と適合する、事実上任意の構造パターンを有することができる。典型的には、ステントは、円周方向及び長軸方向に伸展する、相互連結している構造要素（ストラット）のパターン又は網状構造から成る。一般に、この構造要素は、管の内腔壁に接触して管開通を維持するように設計されたパターンに配列される。特定の設計目的を達成するための無数の構造要素パターンが、当技術分野では公知である。ステントの、より重要ないくつかの設計特徴は、半径方向又はフープの強度、拡張率又はカバー領域、及び長軸方向の柔軟性である。本発明は、事実上任意のステントデザインに適用可能であり、したがって、いかなる特定のステントのデザイン又はパターンにも限定されない。ステントパターンの一実施形態は、構造要素から成る円筒形のリングを含み得る。この円筒形のリングは、連結用の構造要素によって連結されていてよい。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明のステントは、チューブに構造要素のパターンをレーザーカットすることによって、チューブから形成し得る。このステントは、ポリマー製又は金属製のシートをレーザーカットするステップと、このパターンを巻いて円筒形のステントの形状にするステップと、長軸方向の溶接を施してステントを形成するステップとによって形成してもよい。ステントを形成する他の方法は周知であり、ポリマー製又は金属製のシートを化学エッチング処理するステップと、それを巻いてから溶接してステントを形成するステップとを含む。ポリマー製又は金属製のワイヤーを輪に巻いてステントを形成してもよい。ステントは、熱可塑性物質の射出成形、又は熱硬化性ポリマー材料の反応射出成形によって形成してもよい。化合ポリマーのフィラメントを押出成形又は溶融紡糸してもよい。次いで、このようなフィラメントを切断して、リング要素を形成し、溶接閉鎖し、波型にして冠状部分を形成してから、熱又は溶剤によりこの冠状部分を一緒に溶接してステントを形成することができる。最後に、輪又はリングをチュービングストック（ｔｕｂｉｎｇ  ｓｔｏｃｋ）から切り、このチューブ要素を押しつぶして冠状部分を形成し、この冠状部分を溶接又はレーザー融合により連結してステントを形成してもよい。
【００１９】
ステントは、生分解性のポリマー又は金属などの生分解性材料を含んでよい。この生分解性材料は、純粋又は実質的に純粋な生分解性のポリマー又は金属であってよい。或いは、生分解性材料は、少なくとも２種類の生分解性のポリマー及び金属の混合物であってもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態では、所望の侵食速度を得るために、ステントの組成を変更又は調整してよい。例えば、ステントの侵食速度は、ステント材料中の、より速く侵食する成分の割合を増やすことによって、増加させることができる。上に示したように、生分解性のポリマー又は金属で作製されたステントは、例えば、管開通性の維持及び／又は薬剤送達といった、意図されたステントの機能が達成されるまでの継続期間中、体内に残ることが意図されている。分解、侵食、吸収及び／又は再吸収の過程が完了した後は、生分解性ステントの全部分、又はステントの生分解性部分は、残らないであろう。いくつかの実施形態では、ごくわずかな痕跡又は残留物が残ることがある。継続期間は、約１カ月から数年の範囲であってよい。しかし典型的には、継続期間は、約１カ月から１２カ月、又はいくつかの実施形態では６から１２カ月の範囲である。継続期間の少なくとも一部の間、管に機械的支持を提供することが、ステントにとって重要である。多くの生分解性ポリマーは、このポリマーが、上述の時間枠の間、管中にデバイスを存在させる必要がある治療に適したものとなるような侵食速度を有している。
【００２１】
ステントの実施形態を製造するために使用し得る生体溶解性材料の代表的な例としては、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）、酢酸セルロース、生体溶解性ポリマーと生体吸収性及び／又は生体安定性のポリマーとのブレンド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、並びにセラミックマトリックス複合材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
ステントを製造するために使用し得る生分解性金属の代表的な例としては、マグネシウム、亜鉛及び鉄を挙げ得るが、これらに限定されない。代表的な混合物又は合金としては、マグネシウム／亜鉛、マグネシウム／鉄、亜鉛／鉄、及びマグネシウム／亜鉛／鉄を挙げ得る。いくつかの実施形態では、生分解性金属は、金属表面とその環境との間での化学反応の結果、侵食される。脈管環境などの湿潤環境における侵食又は腐食の結果、金属表面から金属原子が除去される。表面にある金属原子は電子を失って荷電イオンとなり、これが金属から離れ溶液中で塩を形成する。生分解性金属は、体の機能に悪影響を及ぼさないように、生体適合性であることが好ましい。
【００２３】
生分解は、一般に、脈管環境中のように体液に曝露された際に材料中に生じる物理的及び化学的な性質の変化をいう。こうした性質の変化としては、分子量の減少、機械的性質の低下、及び、侵食又は吸収による質量の減少を挙げ得る。機械的性質は、材料の強度及び弾性率に相当すると考えられる。材料の機械的性質が低下すると、例えば管中で機械的支持を提供するといったステントの能力が低下する。分子量の減少は、例えば、加水分解、酸化、酵素性分解及び／又は代謝過程によって生じることがある。
【００２４】
「生分解性」、「生体吸収性」及び「生体侵食性」という用語、並びに「分解性」、「侵食性」及び「吸収性」という用語は互換的に使用され、血液などの体液に曝露されると完全に侵食又は吸収される能力があり、体によって徐々に再吸収、吸収及び／又は排除されることが可能なポリマー材料をいう。
【００２５】
図１は、結合用の構造要素１２によって連結されている円筒形のリング１４を形成する構造要素１２を備えた、円筒形状のステント１０の立体図を例示するものである。ステント１０中の構造要素１２の断面は、長方形状である。構造要素１２は、反管腔面１６、管腔面１８及び側壁面２０を有する。構造要素の断面は、例示したものに限定されず、したがって、他の断面形状を本発明の実施形態に適用できる。他のステントパターンを本発明の実施形態に容易に適用できるため、パターンは、例示したものに限定されるべきではない。
【００２６】
本発明の多様な実施形態は、ステント上の１つ又は複数の穴内に配置された１つ又は複数の放射線不透過性マーカーを備えた、放射線透過性ステントを含む。穴は、ステント上の適切な任意の場所に位置していてよい。例えば、この穴は、ステント要素上に、又は、３つ以上のステント要素の交点に位置していてよい。又、穴は、ステントの反管腔側、管腔側又は側面の表面上にあってもよい。好ましくは、穴は、埋込み中及び埋込み後にステントの可視化を容易にする様式で分布される。いくつかの実施形態では、ステント表面の特定の場所又は部分に穴の配置を限定することは、有利であると考えられる。例えば、医師がステントの全長を知ることができるようにステントの縁の輪郭を描きさえすれば、ステントの末端にのみマーカーを留置してもよい。他のいくつかの実施形態では、マーカーは、ステント全体にわたって円周方向及び長軸方向に分布していてよい。
【００２７】
図２は、マーカーを受け入れるための穴４４を備えたステントパターン４０の一実施形態を示すものである。図２では、ステントパターン４０を平らな状態で示してあり、パターンがはっきり見えるように、反管腔側又は管腔側の表面を示す。ステントパターン４０の平らな部分が円筒形の状態であるとき、この部分は、半径方向に拡張するステントを形成する。ステントパターン４０は、円筒形状に並んだ構造要素４６及び結合用の構造要素４８を含む。この実施形態では、止まり穴でも貫通穴でもよい穴４４は、６つの構造要素又は５つの構造要素の交点に位置している。本明細書で使用する「止まり穴」という用語は、１つの開口端と１つの閉口端とを有し、ステント要素を完全には貫通しない穴を意味し、又、本明細書で使用する「貫通穴」という用語は、２つの開口端を有し、ステント要素を完全に貫通する穴を意味する。
【００２８】
図３は、穴６２を備えた別のステントパターン６０の立体図を示すものである。ステントパターン６０は、円筒形状に並んだ構造要素６４及び結合用の構造要素６６を含む。穴６２は、４つの構造要素の交点６８の中に位置している。穴６２は円筒形状を有し、交点６８の半径方向の厚みを完全に貫通する。
【００２９】
図２及び３に例示した穴は、円形の断面を有する円筒形の立体形状を有するが。穴は、適当な任意の立体形状を有していてもよい。例えば、穴は、多角形又は楕円形の断面を有する円筒形の立体形状を有していてもよい。
【００３０】
図４に示すように、各マーカー８０（ナノ粒子８２を備える）と、中にマーカー８０が配置される、対応する穴８４とは、好ましくは実質的に同じ立体形状を有する。例えば、穴８４が円筒形の立体形状を有していれば、マーカー８０も、好ましくは円筒形の立体形状を有する。さらに、マーカーの断面は、穴の断面と実質的に同じであってよい。例えば、穴８２が円形の断面を有していれば、マーカー８０も円形の断面を有してよく、マーカーの直径は穴の直径の８０％から１００％、９０％から１００％、９５％から１００％、９８％から１００％、又は９９％から１００％以内であってよく、又は穴の直径と同じであってもよい。同様に、マーカーの長さは、穴の長さと実質的に同じであってよい。例えば、マーカーの長さは、穴の長さの８０％から１２０％、９０％から１１０％、９５％から１０５％、９８％から１０２％、又は９９％から１０１％以内であってもよく、又は穴の長さと同じであってもよい。
【００３１】
各マーカーは、生分解性材料と、この生分解性材料中に分散された複数の放射線不透過性粒子を含んでよい。特定の実施形態では、この放射線不透過性粒子はナノ粒子であってよい。「ナノ粒子」は、約１ｎｍから約１０００ｎｍ、好ましくは約１０ｎｍから約９００ｎｍ、より好ましくは約２００ｎｍから約８００ｎｍ、最も好ましくは約４００ｎｍから約６００ｎｍの範囲の寸法を有する粒子をいう。大きめの粒子に勝るナノ粒子の顕著な利点は、ナノ粒子はポリマーのマトリックス中により均一に分散することができ、その結果、放射線不透過性及び侵食速度などの性質がより均一になることである。又、ナノ粒子は、体の機能に悪影響を及ぼすことなく、血液などの体液によってより容易に吸収され得る。
【００３２】
ステントマーカーの生分解性材料は、上述の生分解性ステント材料のいずれであってもよい。ステントマーカーの生分解性材料は、好ましくは、ステントの生分解性材料と同じであるか、又は同様である。ステントマーカーは、ステントと同じ又は実質的に同じ速度で分解してよい。例を挙げれば、このマーカーは、ステントと同じ時間又はおよそ同じ時間で、完全又はほぼ完全に分解するように構成してよい。他の実施形態では、マーカーは、ステントより速い速度で分解してよい。この場合は、マーカーは、ステントが完全に分解される前に、完全又はほぼ完全に分解してよい。さらに他の実施形態では、マーカーは、ステントより遅い速度で分解してよい。
【００３３】
ステントマーカーの放射線不透過性粒子は、生体安定性又は生分解性の放射線不透過性材料１種又は複数種から成っていてよい。この生体安定性材料は、生体安定性金属であってよい。生体安定性金属の代表的な例としては、プラチナ及び金が挙げられるが、これらに限定されない。放射線不透過性粒子の生分解性材料は、生分解性金属、及び／又は、生分解性金属酸化物、生体適合性金属塩、ガドリニウム塩及びヨウ素系造影剤などの生分解性の金属化合物であってよい。一実施形態では、放射線不透過性粒子は、純粋又は実質的に純粋な生分解性金属から成っていてよい。或いは、放射線不透過性粒子は、少なくとも２種類の金属の混合物又は合金であってよい。生分解性金属の代表的な例としては、マグネシウム、亜鉛及び鉄を挙げ得るが、これらに限定されない。代表的な混合物又は合金としては、マグネシウム／亜鉛、マグネシウム／鉄、亜鉛／鉄、及びマグネシウム／亜鉛／鉄を挙げ得る。代表的な放射線不透過性化合物は、ヨウ素塩、ビスマス塩又はバリウム塩であると考えられる。
【００３４】
マーカーの放射線不透過性は、マーカー中の放射線不透過性粒子の数を変化させることにより、又は、粒子の放射線不透過性を変化させることにより、調節できる。いくつかの実施形態では、放射線不透過性粒子は、マーカーの容量の１０％から８０％の間、２０％から７０％の間、３０％から６０％の間、又は４０％から５０％の間であってよい。マーカーの放射線不透過性は、より多くの放射線不透過性金属を使用して粒子を作製し、又は粒子の大部分を作製することによって、向上させることができる。
【００３５】
本発明のステントの製造は、以下のステップのいくつか又は全てを伴う。公知の様式で、好ましくは生分解性材料を用いて、ステントを製造する。次に、ステントマーカーの適切な立体形状、数及び位置を決定してから、マーカーを収容するための穴を、例えばレーザーを用いて、ステント上に作る。各穴は、貫通穴又は止まり穴であってよい。放射線不透過性粒子、好ましくは放射線不透過性ナノ粒子を生分解性材料と混合する。次に、この混合物を鋳型成形又は押出成形して、円筒形の棒にする。この円筒形の棒を切断して、円筒形のマーカーにする。好ましくは、各マーカーの長さは、マーカーが中に配置されるべき穴の長さと実質的に同じである。次に、それぞれの穴の中にマーカーを配置する。
【００３６】
各マーカーは、適当な任意の様式で、対応する穴の中に固定できる。例えば、マーカーは、加熱又はレーザー発振によってステントに溶接できる。特定の実施形態では、マーカーは、適当な任意の生体適合性接着剤を用いて穴内に追加的又は代替的に結合させてよい。一実施形態では、この接着剤は溶剤を含んでよい。溶剤は、穴内にある構造要素のポリマーを溶解して、穴内のマーカーを構造要素に結合させることができる。ポリマーを含むマーカーについては、溶剤はマーカーの部分も溶解してよい。別の実施形態では、接着剤は、ポリマーと混合された溶剤を含んでよい。溶剤又は溶剤−ポリマー混合物は、穴内の構造要素又はマーカーに施用してから、マーカーを穴内に配置してよい。次いで、溶剤を蒸発によって除去してよい。蒸発は、例えば、オーブン中で構造要素を加熱するか、又は他の何らかの方法によって促進させてよい。
【００３７】
溶剤の代表的な例としては、クロロホルム、アセトン、クロロベンゼン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、二塩化エチレン、２−エチルヘキサノール、及びその組合せを挙げ得るが、これらに限定されない。代表的なポリマーとしては、本明細書に開示する生体安定性及び生分解性のポリマーを挙げ得るが、これらは選択された溶剤によって溶解されていてもよい。他の実施形態では、接着剤としては、例えばエポキシ、ポリエステル及びフェノール類などの熱硬化性物質、例えばポリアミド、ポリエステルと酢酸エチルビニル（ＥＶＡ）とのコポリマーなどの熱可塑性物質、並びに、例えば天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンのブロックコポリマー及びポリイソブチレンなどのエラストマーを挙げ得るが、これらに限定されない。他の接着剤としては、タンパク質、セルロース、デンプン、ポリ（エチレングリコール）、フィブリン糊、並びにその誘導体及び組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
マーカーを穴の中に配置すると、マーカーと穴の内表面との間に隙間があることがある。このような隙間は、管腔の構造を妨げたり、及び／又は管腔を通る体液の流れを妨げたりすることがあり、その結果、血栓症の病巣として作用する可能性のある乱流域及び停滞域が形成されることがある。本発明では、マーカーは穴と実質的に同じ立体形状を有しているので、マーカーと穴との間の隙間は小規模であり、穴にマーカーを溶接又は接着することによって排除し得る。とはいえ、小さな隙間が残るときは、隙間を埋めるためにステントコーティング材料を施用してよい。このコーティング材料は、スプレー又はディッピングによるなど、当技術分野で公知の多様な様式で施用してよい。
【００３９】
本発明の特定の実施形態を示し、記載してきたが、本発明から逸脱せずに、そのより広範な態様において変更及び改変が成され得ることは、当業者には自明であろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのような変更及び改変を全て、本発明の真の精神及び範囲内に属するものとして、その範囲内に包含すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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