(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表されるチオトロピウム塩（式中、Ｘは請求項及び明細書で規定した定義を有する）の新規な製造方法に関する。  【化１】2009507769.tif 000018
2009507769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１で表されるチオトロピウム塩：
【化１】
2009507769.tif 000012
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示す）の製造方法であって、
式２で表される化合物：
【化２】
2009507769.tif 000013
（式中、Ｙ-はＸ-とは異なる１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネート（saccharinate）から選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラートを示す）を、式３で表される化合物：
【化３】
2009507769.tif 000014
（式中、Ｒはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、Ｏ−Ｎ−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、２-アリルオキシ、−Ｓ-メチル、−Ｓ-エチル及び−Ｓ-フェニルから選択される基を示す）と、好適な溶媒中、適当な塩基を加えて１回の動作で反応させて下記式４の化合物を形成し、
【化４】
2009507769.tif 000015
（式中、Ｙ-は前記記載の定義を有する）、式４の化合物を単離せずに、塩cat+Ｘ-（式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第４窒素を有する有機カチオン（例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム）から選択されるカチオンを表し、Ｘ-は前記定義を有する）との反応により式１で表される化合物に変換することを特徴とする、式１のチオトロピウム塩の製造方法。
【請求項２】
前記式中、
Ｘ-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを、好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、特に好ましくは臭化物を示すことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記式３中、
Ｒがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、Ｏ−Ｎ−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ及び２-アリルオキシから選択される基を示す式３の化合物で前記反応を行うことを特徴とする、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
前記式２中、
Ｙ-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示す式２の化合物で前記反応を行うことを特徴とする、請求項１、２又は３記載の製造方法。
【請求項５】
前記式１の化合物を得るための前記式４の化合物による最後の反応を、塩catＸ（式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第４窒素を有する有機カチオン（例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム）から選択され、Ｘ-は前記定義を有する）を利用して行うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
前記式２の化合物と前記式３の化合物との反応を、触媒の添加により活性化させることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
前記触媒がゼオライト、アルコキシド、リパーゼ及び第三アミンから選択されることを特徴とする、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
下記式２： 
【化５】
2009507769.tif 000016
（式中、
Ｙ-は１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示す）で表される化合物。
【請求項９】
式１の化合物を製造するための、請求項８記載の式２で表される化合物の出発化合物としての使用。
【請求項１０】
式１の化合物を製造するために請求項８記載の式２で表される化合物を出発化合物として使用することを特徴とする、式１の化合物の製造方法。
【請求項１１】
下記式４：
【化６】
2009507769.tif 000017
（式中、Ｙ-は１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示す）で表される化合物。
【請求項１２】
式１の化合物を製造するための、請求項１１記載の式４で表される化合物の出発化合物としての使用。
【請求項１３】
式１の化合物を製造するために請求項１１記載の式２で表される化合物を出発化合物として使用することを特徴とする、式１の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１で表されるチオトロピウム塩の新規な調製方法に関する。
【０００２】
【化１】
2009507769.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｘ-は請求項及び明細書に示される定義を有する。）
（発明の背景）
抗コリン作用薬は、数多くの疾病の治療に役立つように用いることができる。特に、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に言及することができる。スコピン、トロペノール又はトロピンの基本構造を有する抗コリン作用薬は、前記疾病の治療用として例えばＷＯ02/03289に提案されている。さらに、臭化チオトロピウムについては、非常に効力の高い抗コリン作用薬として詳細に先行技術に開示されている。臭化チオトロピウムは例えばＥＰ418716A1から公知である。
スコピンエステルを調製するための合成方法が前記先行技術に開示されているが、これにくわえて、スコピンのエステル類の調製方法がＷＯ02/057694に詳細に開示されている。
本発明の目的は、一般式１で表される化合物を、先行技術を改良してより容易な合成が可能となる、改良された工業的合成方法を提供することである。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式１で表されるチオトロピウム塩：
【０００４】
【化２】
2009507769.tif 000004
【０００５】
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示す）の調製方法であって、
式２で表される化合物：
【０００６】
【化３】
2009507769.tif 000005
【０００７】
（式中、Ｙ-は１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネート（saccharinate）から選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラートを表す）を、式３で表される化合物：
【０００８】
【化４】
2009507769.tif 000006
【０００９】
（式中、Ｒはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、Ｏ−Ｎ−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、２-アリルオキシ、−Ｓ-メチル、−Ｓ-エチル及び−Ｓ-フェニルから選択される基を示す）と、好適な溶媒中、適当な塩基を加えて１回の動作で反応させて式４の化合物を形成し、
【００１０】
【化５】
2009507769.tif 000007
【００１１】
（式中、Ｙ-は前記記載の定義を有する）、式４の化合物を単離せずに、塩cat+Ｘ-（式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第４窒素を有する有機カチオン（例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム）から選択されるカチオンを表し、Ｘ-は前記定義を有する）との反応により式１で表される化合物に変換することを特徴とする、式１のチオトロピウム塩の調製方法に関する。
好ましくは、本発明は、式１で表されるチオトロピウム塩：
（式中、Ｘ-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、より好ましくは臭化物を示す）の調製方法に関する。
本発明の特に好ましい製造方法は、式３の化合物（式中、
Ｒがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、Ｏ−Ｎ−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ及び２-アリルオキシから選択される基を示す）で前記反応を行うことを特徴とする。
【００１２】
本発明の特に好ましい製造方法は、式３の化合物（式中、
Ｒがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、Ｏ−Ｎ−フタルイミド、ビニルオキシ及び２-アリルオキシから選択される基を、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから、さらに好ましくはメトキシ又はエトキシから選択される基を示す）で前記反応を行うことを特徴とする。
本発明の特に好ましい製造方法は、式２の化合物（式中、
Ｙ-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート及びテトラフェニルボラートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートを示す）で前記反応を行うことを特徴とする。
本発明によるとりわけ好適な方法は、式１の化合物を得るための式４の化合物による最後の反応を、塩catＸ（式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第４窒素を有する有機カチオン（例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム）から選択され、Ｘ-は前記定義を有する）を利用して行うことを特徴とする。
アルキル基という用語は、他の基の一部であるアルキルも含め、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基をさす。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルが挙げられる。特に記載のない限り、前記プロピル及びブチルという用語には存在可能な異性体をすべて含む。例えば、プロピルにはｎ−プロピルとイソプロピルの２つの異性体が含まれ、ブチルにはｎ−ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル及びターシャリーブチルが含まれる。
【００１３】
アルコキシ基又はアルキルオキシ基という用語は、酸素原子で結合した炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基をさす。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられる。特に記載のない限り、前記用語はすべての存在可能な異性体を包含する。
フェニル−メチル及びフェニル−ＮＯ2という用語は、メチル又はＮＯ2で置換されたフェニル環を表す。存在可能なすべての異性体（オルト、メタ又はパラ）が含まれるが、パラ置換又はメタ置換のものが特に重要である。
シクロアルキルという用語は炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。
本発明の親油性アニオンという言葉はここでは、ナトリウム塩又はカリウム塩とした場合のメタノール又はアセトン等の極性有機溶媒中での溶解度が１質量％より大きいタイプのアニオンを指す。
とりわけ、本発明の方法は、比較的（relatively）非極性の溶媒で、式２の出発化合物及び式４の中間体の溶解度を利用して調製できることを特徴とする。このため、非常に穏やかな条件下で反応を行うことができるので、非常に極性のある非プロトン性溶媒で行う反応と比較して取り扱いに注意を要するチオトロピウム塩の副反応が少なく、その結果、収率を上げることができる。
式２の化合物と式３の化合物との反応は、非プロトン性有機溶媒で行うことが好ましく、好ましくはわずかに極性を有する有機溶媒で行うことが好ましい。本発明で使用することができる特に好ましい溶媒としては、アセトン、ピリジン、アセトニトリル及びメチルエチルケトンが挙げられ、なかでもアセトン、アセトニトリル及びピリジンの使用が好ましい。とりわけアセトン及びアセトニトリルから選択される溶媒中で反応を行うことが好ましく、特にアセトンの使用が本発明では非常に好適である。
【００１４】
任意であるが、式２の化合物と式３の化合物との反応を、触媒を添加することにより活性化させることも有利であろう。ゼオライト、リパーゼ、例えばN,N-ジアルキルアミノ-ピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）及びジイソプロピルエチルアミン等のような第三アミン類、アルコキシドから選択される触媒を用いることにより、特に穏やかな活性化が本発明では可能となるが、なかでもゼオライトの使用、とりわけ、ゼオライトとカリウムtert-ブトキシドとの使用が本発明では好ましい。特に好適なゼオライトは、ナトリウム又はカリウムを含有するアルミノ珪酸塩で構成される塩基性の分子篩から選択される分子篩であり、好ましくは、実験式Na12[(AlO2)12(SiO2)12] x H2Oで表される分子篩が好ましく、４Ａタイプの分子篩（孔径が４Å）の使用が本発明では特に好ましい。
式４の化合物を得るための化合物２と３との反応は、触媒の種類によっては加温して行ってもよい。好ましくは30℃、特に好ましくは０〜30℃の範囲で反応を行うことが好ましい。
式３の化合物は従来技術から公知の方法で得ることができる。例えば、ＷＯ03/057694を参照することができるが、これを引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
式２の化合物が本発明の方法にとって中心的な重要性を有する。したがって、本発明の別の態様は式２で表される化合物：
【００１５】
【化６】
2009507769.tif 000008
【００１６】
で、式中、
Ｙ-は１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラートを表す）に関する。
以下の方法を用いて、式２の化合物を調製することができる。
好ましくは、式５のスコピン塩：
【００１７】
【化７】
2009507769.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｚ-はＹ-とは異なる１個の負電荷を有するアニオンを示す）を好適な溶媒に、好ましくは極性溶媒に、特に好ましくは水、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールから選択される溶媒に溶解する。本発明によると、水及びメタノールが溶媒として好ましく、なかでも水が本発明では極めて好適である。
式２の化合物を調製するための特に好ましい出発化合物は、式５の化合物で、式５中、
Ｚ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示す化合物である。
また、式５で表される化合物で、式中、
Ｚ-が塩化物、臭化物、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、臭化物を示す化合物が、式２の化合物を調製するための出発化合物として好適である。
こうして得られた溶液を塩cat'Ｙと混合する。このＹは前記アニオンのいずれか１つを表し、cat'は、プロトン（Ｈ+）、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アンモニウムから好ましくは選択されるカチオンを、好ましくはプロトン又はアルカリ金属カチオンを、特に好ましくはLi+、Na+及びK+イオンを表す。
本発明では好ましくは１モル、より好ましくは１〜1.5モルの塩cat'Ｙを、使用する式５で表される化合物１モルに対して用いるが、cat'Ｙは２〜５モルでもよい。塩cat'Ｙの使用量をさらに少なくできることは当業者には明らかであるが、それでは式５の化合物の一部しか反応しないことになる場合がある。
【００１９】
得られた溶液は反応が終了するまで攪拌する。これは周囲温度（約23℃）で行ってもよいし、又は、25〜50℃の範囲で多少加温して行ってもよい。添加終了後、また、添加の最中にもある程度は式２の化合物は溶液から結晶化する。得られた生成物は必要に応じて前記溶媒の１つから再結晶させて精製してもよい。得られた結晶を単離し真空乾燥させる。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物を調製するための出発化合物としての式２の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式４の化合物を調製するための出発化合物としての式２の化合物の使用に関する。さらに本発明の別の態様は、式２の化合物を調製するための出発化合物としての式５の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式４の化合物を調製するための出発化合物としての式５の化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物の製造方法であって、式１の化合物を調製するために式２の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。本発明の別の態様は、式４で表される化合物の製造方法であって、式４の化合物を調製するために式２の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。本発明の別の態様は、式２で表される化合物の製造方法であって、式２の化合物を調製するために式５の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
本発明の別の態様は、式４で表される化合物の製造方法であって、式４の化合物を調製するために式５の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
式４で表される化合物は本発明では中心的重要性がある。したがって、本発明の別の態様は、式４の化合物自体である。
【００２０】
【化８】
2009507769.tif 000010
【００２１】
（式中、Ｙ-基は前記の定義を有する）
本発明の別の態様は、式１の化合物を調製するための出発化合物としての式４の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式１で表される化合物の製造方法であって、式１の化合物を調製するために式４の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
本発明による式１の化合物の調製方法の範囲において、式４で表される化合物は本明細書前記に説明したように中間体として得られる。本発明の式１で表される化合物の調製方法の範囲において好適な実施形態では、式４の化合物は単離しないほうがよい。
下記実施例は例として行った合成方法をいくつか挙げることを意図している。これらはその内容に本発明を限定することなく、一例として記載した可能な方法であるにすぎないと解釈すべきである。
実施例１：Ｎ−メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート
【００２２】
【化９】
2009507769.tif 000011
【００２３】
N-メチルスコピニウムブロミドを水に溶解し、等モル又はモル過剰の水溶性ヘキサフルオロホスフェート（ナトリウム塩又はカリウム塩）と混合する。（水性ヘキサフルオロリン酸も析出する。）
N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェートが析出し、白色の水不溶性生成物が結晶する。これを単離し、さらにメタノールで洗浄してもよく、その後、乾燥棚にいれて約40℃で乾燥させる。
融点：265〜267℃（変色とともに溶融）
H-NMR：アセトニトリル中-d3σ(ppm): 1.9(dd, 2H)、2.55(dd, 2H)、2.9(s, 3H)、3.29(s, 3H)、3.95(dd, 4H)、3.85(s, 1H)
実施例２：臭化チオトロピウム 
1.6g（５mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１）と2.0g（7.8mmol）のメチルジチエニルグリコラートとを、50mlのアセトン中、10gの分子篩４Ａの存在下、50〜70時間還流する。
反応混合物を濾過し、濾液を0.3gのLiBrを含む10mlのアセトン溶液と混合する。未反応の結晶化したN-メチルスコピニウムブロミドを濾過により取り出す。さらに0.6gのLiBr（アセトンに溶解）を添加すると、臭化チオトロピウムが単離収率30％（使用した実施例１の化合物を基準とする）で析出する。
【００２４】
実施例３：チオトロピウムヘキサフルオロホスフェート
実施例２の反応の範囲において、チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートを単離せず、さらに直接反応させて臭化チオトロピウムを得る。
チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートの特性をみるために、この化合物を別個に調製して単離する。以下の特性データを得た。 
融点：233〜236℃（変色とともに溶融）
H-NMR：アセトン中-d6：σ(ppm):2.08(dd, 2H)、2.23(dd, 2H)、3.32(s, 3H)、3.50(s, 3H)、3.62(s, 2H)、4.28(m, 2H)、5.39(m, 1H)、6.25(s)、7.02(m, 2H)、7.027.22(m,2H)、7.46(m, 2H)、P-NMR: アセトン中-d6：σ(ppm): -143.04, heptet, J =4.37
実施例４：臭化チオトロピウム 
31.5g（100mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１）と25.4g（100mmol）のメチルジチエニルグリコラートとを、400mlのアセトン中、40gの粉末状分子篩４Ａ（Fluka）と4,4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との存在下、24時間還流する。（分子篩は３時間経過後に同量ずつ交換した。）
反応混合物を濾過し、200mlのアセトンで洗浄し、濾液を9.6gのLiBr（110mmol）を含む110mlのアセトン溶液と段階的に混合する。未反応の結晶化したN-メチルスコピニウムブロミドを濾過により取り出す（分別沈殿（fractionated precipitation)）。結晶画分を濾別して乾燥させた。この画分の組成は薄層クロマトグラフィーで求めた。臭化チオトロピウムの単離収率は16.6g（35％）（使用した実施例１の化合物を基準とする）。HPLCの純度> 99％、ＴＬＣの純度：検出可能な混入はない。
【００２５】
実施例５：臭化チオトロピウム 
1.6g（５mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１）と1.25g（５mmol）のメチルジチエニルグリコラートを、50mlのアセトン中、２gの粉末状分子篩４Ａ（Fluka）及び６mgのカリウムtert-ブトキシドの存在下、０℃で４時間攪拌する。
反応混合物を濾過し、20mlのアセトンで洗浄し、濾液を0.7gのLiBr（13mmol）を含む11mlアセトン溶液と段階的に混合する。結晶化した未反応の材料を濾過により取り出す（分別沈殿)。結晶画分を濾別して乾燥させた。この画分の組成は薄層クロマトグラフィーで求めた。臭化チオトロピウム画分を吸引濾過し、アセトンで洗って水から再結晶させ、アセトンで洗い、乾燥させる。1.2g（使用した実施例１の化合物を基準として48％の収率）。このようにして臭化チオトロピウムの単離を行った。
HPLC純度：99.8％、TLC：混入は見られなかった。
実施例６：臭化チオトロピウム 
31.5g（0.1mol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１）と30.5g（0.10mol）の2,2'-メチルジチエニルグリコラートを、400mlのアセトンに溶解させ、90gのゼオライト４Ａタイプ（Na12Al12Si12O48 x n H2O）及び0.2g（１mmol）のカリウムtert-ブトキシドの存在下、20〜24時間かけて０℃で攪拌する。
反応混合物を濾過し、濾液を8.7gのLiBr（0.10mol）を含む100mlのアセトン溶液と混合する。
結晶化した生成物を濾過により取り出し、アセトンで洗浄し乾燥させる。
収量41.4g（87.7％）で、転化率は90％である。
【００２６】
実施例７：N-メチルスコピニウムテトラフェニルボラート
20g（80mmol）のメチルスコピニウムブロミドを500mlのメタノールに溶解させる。
27.38（80mmol）のテトラフェニルホウ素ナトリウムを150mlのメタノールに溶解し、計量しながら加える。得られた懸濁液を周囲温度で10分間攪拌し、濾過する。
析出した結晶を50mlのメタノールで洗い乾燥させる。
収量：39.1g（収率91.73％）、融点： 261℃
実施例８：チオトロピウムテトラフェニルボラート
0.245g（0.5mmol）のメチルスコピニウムテトラフェニルボラート（実施例７）と、0.154g（0.6mmol）の2,2-メチルジチエニルグリコラートを25mlのアセトンに溶解し、1.0gのゼオライト４Ａタイプ（Na12Al12Si12O48 x n H2O）及び５mgのカリウムtert-ブトキシドの存在下で20〜30時間かけて０℃で攪拌する。
HPLCによると、2,2-メチルジチエニルグリコラートの79％が反応し、26時間後にはチオトロピウムテトラフェニルボラートに変換されている。（収率（単離せず）：43％）
例としてあげた反応は実質的に副生成物を形成することなく起きる。出発物質がすべて反応しなくてもよいのであれば、第１の工程で単離したN-メチルスコピニウムブロミドを実施例１による反応に供してリサイクルすることができる。それにより、製造方法の範囲内で収率の合計が有意に上昇する。