(57)【要約】本発明は、アリール−アリールカップリング化合物の製造方法に関する。本方法は、連続製造方法であり、場合によっては最初に少なくとも２つの非混和性液相（Ｍ０１）および（Ｂ０１）が混合器（０２０）中でブレンドされる。次いで、固定床リアクター（０３０）中で反応が連続的に行われ、続いて生成物（Ｐ０１）の任意選択のオンライン分析（０６０）が行われる。【選択図】なし
2009516716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに非混和性である少なくとも２つの液相の連続反応のための方法であって、少なくとも
（ｉ）互いに非混和性である少なくとも２つの液相を、定められた相対量比で、合わせる工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）または工程（ｉ）の後の工程による該混合物を固定床リアクターに供給し、それを通って該混合物が所定の滞在時間、定められた温度で流れ、該固定床リアクターは２つの非混和性相間の物質移動のための１手段を少なくとも備えているリアクターである、工程とを含んでなり、
本発明に従う該方法が、少なくとも２つの（ヘテロ）アリール化合物間のカップリング反応、すなわちアリール−アリールカップリング、アリール−ヘテロアリールカップリング、またはヘテロアリール−ヘテロアリールカップリングの少なくとも１つに使用され、該２つの化合物は同じでも異なってもよいことを特徴とする方法。
【請求項２】
工程（ｉ）における合わせる行為が少なくとも１つの混合ポイントで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該少なくとも１つの混合ポイントは、該混合ポイントの後に、該少なくとも２つの非混和性相が別々のパケットまたは液滴の形でキャピラリー中に存在するように作成され、該パケットまたは液滴が、該キャピラリー直径の３倍以下、好ましくは２倍以下、さらに好ましくは１倍以下である長さまたは直径で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該固定床リアクターは、該固定床リアクターの出口の後に、リアクターから出てくる互いに非混和性である少なくとも２相が別々のパケットまたは液滴の形でキャピラリー中に存在するように作成され、該別々のパケットまたは液滴が、キャピラリー直径の３倍以下、好ましくは２倍以下、さらに好ましくは１倍以下である長さまたは直径で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）と工程（ｉｉｉ）の間に、工程（ｉｉ）：
（ｉｉ）工程（ｉ）による該混合物を混合器に供給し、前記少なくとも２つの非混和性液相の少なくとも部分的な混合を行う工程
を実施する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉｉｉ）の後に、工程（ｉｖ）：
（ｖ）工程（ｉｉｉ）による該固定床リアクターから放出される該少なくとも２相のうちの少なくとも１相をオンライン分析用装置に供給する工程
を実施する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
分析対象の該相に、溶媒を量り入れる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該固定床リアクターが、粒子床、好ましくは球形粒子床、さらに好ましくは直径が１μｍ〜２，０００μｍ、好ましくは５０μｍ〜５００μｍの球形粒子床を含むバルク物質リアクターである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
該方法が、ハライド官能性またはスルホニルオキシ官能性アリールまたはヘテロアリール化合物と芳香族またはヘテロ芳香族ホウ素化合物を、好ましくは触媒の存在下、ならびに塩基および溶媒または混合溶媒の存在下で反応させるのに役立ち、アリール−アリールＣ−Ｃ結合、またはアリール−ヘテロアリールＣ−Ｃ結合、またはヘテロアリール−ヘテロアリールＣ−Ｃ結合がそれぞれ形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのカップリング反応が鈴木カップリングである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該少なくとも２つの液相の内の少なくとも１つにおける少なくとも１つの出発成分として、モノマーを使用し、次いで多数のカップリング反応で反応させて、少なくとも１つのポリマーを生成する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
該固定床リアクターの下流に設けられているオンライン化学分析によって、該方法の制御を実施する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
静的マイクロ混合器を工程（ｉｉ）で使用し、好ましくは該静的マイクロ混合器の少なくとも２つが直列連結されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
まず複数の２成分混合物を生成し、続いてそれらを該固定床リアクターの中または前で合わせる、多段階混合方法を実施する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該少なくとも１つの固定床リアクターが管状であり、１ｍｍ〜５０ｍｍの範囲、好ましくは１ｍｍ〜２０ｍｍの範囲、さらに好ましくは１ｍｍ〜１０ｍｍの範囲の内径を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
該固定床リアクター中での物質流の個々の体積セグメントの滞在時間が、１分〜１５０分、好ましくは１〜６０分、さらに好ましくは１分〜３０分である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
該オンライン分析方法として、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）が使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも２つの非混和性液相が、該固定床リアクターを通って下方から上方に流れる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、下記の工程：（ａ）該リアクターを加熱する、好ましくは該リアクターを段階的に、さらに好ましくは流れ方向に沿って異なる加熱ゾーンにおいて、異なる温度で加熱する工程と、（ｂ）該リアクター出口の後に冷却することによって反応を止める工程と、（ｃ）該リアクター出口の後に末端保護物質を添加する工程と、（ｄ）該リアクター出口の後に粘度を下げるための溶媒を添加する工程と、（ｅ）各リアクターセクションの後に別のモノマーを添加する工程と、（ｆ）複数のリアクターを直列連結する工程と、（ｇ）処理量を増加するために複数のリアクターを並列連結する工程との内の、少なくとも１つを実施する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アリール−アリールカップリング化合物の新規製造方法に関する。
アリール−アリールカップリング化合物の製造は、医薬化学品および農業化学品の両分野ならびに光電子工学の分野において経済的および技術的に非常に興味深い。光電子工学用途に関して、例えばアリール−アリールカップリング化合物の有機半導体、有機太陽電池、または液晶としての使用を挙げることができる。
【０００２】
アリール−アリールカップリング化合物の純度は、上記の用途や別の用途にとって中心的な重要性をもつ。特に高分子化合物、具体的にはポリマーを生成するうえで、精製は多くの場合極めて複雑であり、それによってコストがかかる。ポリマーの製造では、正確に指定された平均分子量を有するポリマーを得る必要があり、そのため多くの場合、分子量分布も狭い範囲に維持されなければならない。生成物純度ならびに物理的および化学的諸特性に関して目標から逸脱すると、化合物を所期の用途で使用できないという結果になることがある。
【０００３】
アリール−アリール化合物を製造するカップリング反応の原理は、常に知られている。アリール−アリールカップリング化合物の合成例として、鈴木カップリング反応を挙げる必要がある。（Synthetic Communications, 11 (7) (1981) 513）。これは、ハライド官能基またはスルホンオキシ官能基を有する芳香族化合物とホウ酸基を有する芳香族化合物とのカップリングである（ヘテロカップリング）。このプロセスでは、反応は液相中、塩基によって活性化されると共にＰｄ含有触媒の触媒作用下で実施される。
【０００４】
２つの異なる有機芳香族分子間のカップリング反応に関する複数の科学出版物に、連続プロセスによるカップリング反応が記載されている。Ｂａｓｈｅｅｒらは、ビフェニルを製造するためのそれぞれ２つの芳香族化合物を結合するための鈴木カップリング反応をＰｄ含有ナノ粒子で実現することを報告している。（Tetrahedron Letters 45(2004) 7297-7300）。それによって、反応は特定のキャピラリー型マイクロリアクターで実施される。
【０００５】
Ｌｅｅらは、ポリウレタンカプセルにＰｄが埋め込まれている特定のＰｄ含有触媒を使用することによる、ビフェニル化合物を製造するためのそれぞれ２つの異なる単核芳香族化合物を結合するための鈴木カップリング反応を報告している。（Chem. Commun, 2005, 2175-2177）。それによって、カップリング反応は、特にポリマー触媒を充填したＨＰＬＣカラムを経由する連続方法で実施される。
【０００６】
Ｈｅらは、Ｐｄが加えられている酸化物触媒を使用することによりキャピラリー型リアクターで連続プロセスによって実施される、ビフェニル化合物を製造するための単核芳香族化合物を結合するための鈴木カップリング反応を報告している。（Appl. Catal. A: Gen., 274 (2004), 111-114）。
【０００７】
（ヘテロ）カップリングの上記の周知の連続プロセスの欠点として、反応中、（キャピラリー型）リアクター内で少量の抽出物（単数／複数）しか反応することができないこと、およびプロセス制御は低分子有機化合物に限定されており、プロセス制御を直ちに重合反応、特に高分子量を生じるよう意図されている重合反応に移行できないことが挙げられる。さらに、この従来技術に記載されているリアクターでは、多相反応を実施することができないか、またはうまく実施することができない。
【０００８】
重合のためのカップリング反応の一応用例は、国際公開第０３／０４８２２５号に記載されている。国際公開第０３／０４８２２５号の開示は、撹拌槽型リアクターでの非連続バッチモードに限定されている。それによって、二相反応制御（塩基を含む液相、アリール化合物を含む有機相）が説明されている。国際公開第０３／０４８２２５号に記載されている製造プロセスの欠点は、バッチモードで必ず生じるバッチ間のバラツキである。これは、特に反応の終わりに鎖長の著しい指数関数的増大が起こる可能性があり、バッチモードでは重合反応の制御は困難を極める。また、一旦開始した反応の制御も困難を伴う可能性がある。
【０００９】
したがって、本発明の一目的は、従来技術と比較してプロセス制御、最終生成物の制御、および再現性の改善を可能にする、好ましくは（ヘテロ）アリール−（ヘテロ）アリール−Ｃ−Ｃ結合のカップリング有機化合物、好ましくはこのような結合を含むポリマーの製造方法を提供することである。別の目的は、従来技術の方法で可能な費用効果より高く、資源に対してより慎重なこれらの方法を開発することである。
【００１０】
この目的およびさらなる目的は、アリール−アリールカップリングが改善された連続プロセスで実施される方法を提供することによって達成される。驚くべきことに、実験の範囲（実施例を参照）で、低分子有機化合物のカップリング反応で知られている連続稼働キャピラリー型リアクターは、非混和性の２相間での物質移動に関しては制限されていることがわかった。この連続プロセスの制限は、固定床リアクター（ＦＢＲ）を使用することによって克服することができる。それによって、このＦＢＲは連続リアクターの利点を有する。すなわち、具体的には生成物のオンライン制御を可能にする。
【発明の開示】
【００１１】
それによって、互いに非混和性である少なくとも２つの液体（抽出物）相の連続反応のための本発明の方法は好ましくは、次の工程を含む。
（ｉ）互いに非混和性である少なくとも２つの液相を定められた相対量比で合わせる工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）または工程（ｉ）後の工程による混合物を固定床リアクターに供給し、それを通ってこの混合物が所定の滞在時間、定められた温度で流れる工程。
【００１２】
好ましくは、工程（ｉ）における合わせる行為は混合ポイントで起こる。さらに好ましくは、この混合ポイントは、前記少なくとも２つの非混和性相が、この混合ポイントから出ることによって、キャピラリー中に、特徴的パラメータ（長さ、直径）がキャピラリー直径の３倍以下、好ましくは２倍以下、さらに好ましくは１倍以下である「パケット」または「液滴」として存在することを特徴とする（例として、２つの非混和性相の「パケット」：図７を参照）。それによって、肉眼では認めることができない、巨視的または顕微鏡的レベルの相混合も生じることがある。
【００１３】
液相はそれぞれ、任意の数の成分を溶解または部分溶解した形で含有することができる。
好ましい一態様では、工程（ｉ）と工程（ｉｉｉ）の間に、工程（ｉｉ）を実施することができる。
【００１４】
（ｉｉ）工程（ｉ）による混合物を混合器に供給し、前記少なくとも２つの非混和性液相の混合を行う工程。
好ましい混合器は、マイクロ混合器である。
【００１５】
別の好ましい態様では、工程（ｉｉｉ）の後に、場合によっては工程（ｉｖ）を実施する。
（ｉｖ）場合によっては溶媒を計量しながら、工程（ｉｉｉ）による固定床リアクターから放出される少なくとも２相のうちの少なくとも１相をオンライン分析用装置に供給する工程。
【００１６】
本願の文脈では、用語の「非混和性」は、２相が部分的に混じり合うことができるが、完全には混じり合うことができないことを意味する。２つの別々の液相が平衡にあると観察できる限り、これらの相は「非混和性」であるとみなす必要がある。液相はそれぞれ、任意の数の溶解成分を含有することができる。
【００１７】
本発明では「固定床リアクター」は、２相間での物質移動のための少なくとも１つの手段を有する任意のリアクターである。すなわち、空のリアクター、特に空のチューブに比べて、２相間、特に２つの液相間での物質移動を改善する任意のリアクターである。このために、当業者に周知の任意の手段、例えば平板、コーティング、ハニカム、チャネルなどを応用することができる。本発明では特殊なタイプの固定床リアクターは、直径が１μｍ〜２，０００μｍ、好ましくは５０μｍ〜５００μｍのバルクの粒子、好ましくは球形粒子を含むバルク物質リアクターである。
【００１８】
好ましい一態様では、固定床リアクターは、固定床リアクターの出口の後に、リアクターから出てくる少なくとも２つの非混和性相が、キャピラリー中に、長さがキャピラリー直径の３倍以下、好ましくはキャピラリー直径の２倍以下、さらに好ましくはキャピラリー直径の１倍以下の別々のパケットの形で存在するように設計されている（図７を参照）。
【００１９】
本発明はある特定のメカニズムに拘泥するものではないが、ＦＢＲは、２つの非混和性液相間での物質移動の増強に寄与するように設計されるべきである。
好ましくは、固定床リアクターはチューブの形である。本発明においては、ＦＢＲは少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口を有する。
【００２０】
本発明の好ましい一態様では、プロセスデータ収集を含めて、機器全体の操作及び制御は、少なくとも部分的に、好ましくは大部分も、またはさらには完全に自動化されている。この範囲でのこのような自動化は、バッチモードのプロセスではかなり困難である。
【００２１】
好ましい一態様では、流体フィードの制御には、質量流量コントローラが使用される。
さらに好ましい態様では、リアクター出口の下流に設けられている圧力コントローラによって圧力調整を実施することが可能であり、したがってＦＢＲの圧力は常圧を超える。それによって、反応は、溶媒および／もしくは反応物質、または混合物の沸点（単数／複数）を越える温度で実施することもできる。したがって、バルク物質リアクター中の個々の成分の沸騰は、効果的に抑制される。これは、沸騰中に、気泡の生成が起こることがあり、それと共に個々の反応成分の分離が起こり、２つの非混和性相、特に有機相と水相を互いに分離できるので、有利な態様である。
【００２２】
本発明に従う方法における物質移動の場合、ポンプや加圧など、適切な搬送手段を使用して、出発成分、例えば２つの非混和性液相を、混合器に好ましくは配管を経由して供給し、それぞれ直接に供給し、あるいは混合器からリアクターに供給することが好ましい。
【００２３】
例えば、液体の移動の場合、ＨＰＬＣポンプが適している。より大きい試行の場合、より大型および／または他のポンプによって、液相である溶解している出発成分をそれぞれ、パイプを通して移動させることが可能である。それによって、個々の抽出フィードの流量をできる限り精密に制御する必要がある。このため、例えば分取ＨＰＬＣポンプの使用が好ましい。好ましい一態様では、例えば少なくとも１つの抽出物の移動の場合、流量を精密に確定できる（好ましくは、０．３％以下の偏差）高圧ポンプ、好ましくはピストンポンプを使用する。少なくとも２つのモノマーを供給するために、流量の相対偏差がそれぞれ０．３％以下である少なくとも２つの別々のピストンポンプを使用することがさらに好ましい。
【００２４】
好ましくは、本連続操作における物質フィードの一時的および空間的変化を、好ましくは最小限に抑制する。定常条件は特に、例えば予備実験でそれぞれの反応に最適な反応条件の観測値が見出された場合に調整可能である。操作制御にそれぞれ質量流量コントローラを使用する場合、加圧によって、液体フィードを装置の配管に通して移動させることが好ましい。
【００２５】
本発明の連続方法の利点は、初めに、装置から酸素を除去、または装置から他の不純物を除去するために、溶媒を装置全体に流すことができることである。
好ましくは、本発明の方法を不活性条件で、すなわち酸素の存在が大部分またはできる限り完全に排除される条件で実施する。とりわけ、それによって、個々の出発成分を含む非混和性液相が、周知の方法に従って本方法を開始する前に不活性化されていることが確実になる。これは、好ましくはアルゴン、ヘリウム、もしくは窒素などの不活性ガスを溶液に通すことによって、または超音波処理によって行うことができる。
【００２６】
好ましい一態様では、本発明の方法を、少なくとも２つの（ヘテロ）アリール化合物間の少なくとも１つのカップリング反応（すなわち、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアリール）に使用する。
【００２７】
アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、またはヘテロアリール−ヘテロアリールＣ−Ｃ結合を形成することによって、ハライドまたはスルホニルオキシ官能化アリールまたはヘテロアリール化合物と芳香族またはヘテロ芳香族ホウ素化合物を、好ましくは触媒の存在下、ならびに塩基および溶媒または溶媒混合物の存在下で反応させる方法がさらに好ましい。
【００２８】
このようなカップリング反応の一例として、鈴木カップリングが挙げられる。
本発明では、少なくとも２つのモノマーを使用し、好ましくはブロックポリマーまたはブロックコポリマーを生じる多段階合成が好ましい。
【００２９】
別の好ましい態様では、出発成分として、液相に存在するモノマーを使用し、次いで多数のカップリング反応で反応させて、ポリマーを生成する。
好ましくは、ＦＢＲで実施する反応が重合反応である場合、反応に関わるモノマーは、一般的に液相に提供される。
【００３０】
本発明のプロセスは、連続プロセスであるので、高分子化合物の合成の分野で現在まで使用されているバッチプロセスより優れていることがわかる。これは、特に下流におけるオンライン化学分析の結果として、プロセス操作の改善、および方法の操作の最適化によるものである。したがって、例えば分子量の急速な増加を直ちに実現することができ、反応条件を必要なら調整することができる。
【００３１】
しかし、本発明は重合反応の実現に限定されない。特に、本発明の方法は低分子の有機合成にも適している。
好ましい一態様では、任意選択の工程（ｉｉ）を使用することによって、抽出物が、直列に連結させたスタティックミキサーの中で合わされる。好ましくは、このためにマイクロ混合器を使用する。混合プロセスを、連続して実施することが可能である。好ましくは、混合プロセスの場合にも、所定の順序、例えば一般に、まずモノマーを塩基と混合し、次の工程で、場合によっては使用される均質触媒を供給することを維持することに留意する。
【００３２】
工程（ｉｉ）の（マイクロ）混合器の代わりに、またはそれに加えて工程（ｉ）でも、前混合物の上記の混合ポイントを使用することができる。好ましくは、混合ポイントは、低流れ直径、低死容積、または低内部体積を特徴とする。これらはすべて、質量交換に寄与し、相分離を阻止する。
【００３３】
好ましくは、静的マイクロ混合器を混合器として使用する。これらは可動部品を含まない。それによって、混合すべき流体を、まず適切なマイクロチャネルの配列によって大量の部分体積流量に分割し、続いて互いに密接に接触させる。したがって、前記流体を好ましくは拡散混合する。
【００３４】
例えば、ＩＭＭ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｍａｉｎｚ）製の混合器をマイクロ混合器として使用することができる。マイクロ混合器は、ミリリットルの範囲、好ましくはマイクロリットルの範囲の体積の混合も可能にすることを特徴とする。マイクロチャネルを使用する場合、これらの直径は１ｍｍ未満、好ましくは５００μｍ未満である。
【００３５】
好ましく使用される混合器は、使用する反応条件下で耐圧性であり、使用する化学物質との接触に際して不活性である。ステンレス鋼が混合器に好ましい材料である。
好ましい一態様では、（マイクロ）混合器、ならびに受器およびポンプヘッドを、加熱または冷却装置によって調節する。
【００３６】
好ましい一態様では、工程（ｉｉｉ）に先行して工程（ｉｉ）が行われる場合、装置は混合器およびＦＢＲを含む。混合器および少なくとも１つのＦＢＲを含んでなる完全な装置の幾何学的設計に関して、装置は、死容積が少なく、すなわち混合器とＦＢＲの間の体積が少なく、流れ直径が小さく、混合器とＦＢＲの間の流量が高いことが好ましい。これらの措置によって、相分離が阻止される。マイクロ混合器で生成される多相流れは、相分離によって分離することがあり、一般に望ましくないことである。（マイクロ）混合器で生成される多相流れをＦＢＲに移動させることが好ましく、分離はできる限り低くすべきである。混合器とリアクターの間にパイプが使用される場合、これらのパイプの直径は、好ましくは０．１ｍｍ〜２ｍｍ、さらに好ましくは０．５ｍｍ〜１ｍｍである。好ましくは、パイプはキャピラリーである。
【００３７】
この場合、混合器とＦＢＲの直接の組合せは１つのアセンブリとして存在し、多相流れの分離をできる限り起さなくするために特に有利となり得るとも考えられる。この場合、ＦＢＲおよび混合器は空間的にできる限り近接していることも好ましい。
【００３８】
液相の個々の成分、または液相それ自体を（互いに）混合する順序は、異なる抽出物成分の好ましくない反応を避けるために重要である。したがって、まず複数の２成分混合物を生成し、続いて合わせる、多段階混合方法を実施することが好ましいことがある。この代替案では、開始時に、少なくとも２つの液相のうち少なくとも１相に成分すべての１段階多成分混合物を実現することができる。
【００３９】
本方法の工程（ｉｉｉ）で使用するＦＢＲに関して、下記の態様が好ましい。
キャピラリー型リアクターとは逆に、連続稼働ＦＢＲは、固定床の適切な態様を通る流れにおいて関与する液相間の物質移動を増強することができる。それによって、ＦＢＲは、多相流れの混合への顕著な寄与となり、それによって反応条件の改善のため反応することができる。粒子の周りを循環する２相流れによって、２つの非混和性相間の界面が着実に再生される。
【００４０】
本発明の方法の好ましい一態様、特に簡単な態様では、ＨＰＬＣクロマトグラフィーからわかる成分を使用することができる。
好ましくは、リアクターはチューブ状であり、内径が１〜５０ｍｍの範囲、好ましくは１〜２０ｍｍの範囲、さらに好ましくは１〜１０ｍｍの範囲である。要するに、使用するリアクターの内径は、好ましくは文献に記載されているキャピラリー型リアクターの内径より大きい。
【００４１】
本発明では、２つ以上の（固定床）リアクターを直列に連結することによって、抽出物中の抽出物がそれぞれリアクターに滞在する時間を増大させることが好ましい。それによって、各リアクターにおいて、様々な滞在時間をそれぞれ、例えば異なる寸法（直径、長さなど）に成形することによって実現することができる。それによって、個々のリアクターでは、同じまたは異なる温度を調整することができる。
【００４２】
ＦＢＲ内での質量流量の個々の体積セグメントの滞在時間（ＲＴ）は好ましくは、１分〜１５０分、さらに好ましくは１〜６０分、さらに好ましくは１分〜３０分である。それによって、滞在時間は、例えば液体の定められた体積がリアクターに「滞在」する時間である。ＲＴは、反応体積と供給された体積流れの比から算出される。
【００４３】
質量交換の促進に使用されることが好ましい粒子床の粒径は、１μｍ〜２，０００μｍの範囲、好ましくは５０μｍ〜５００μｍの範囲、さらに好ましくは１５０μｍ〜３００μｍの範囲である。平均粒径がわずかに大きくても、特に本方法を例えばより高い流量で実施する場合には排除されない。
【００４４】
固定床リアクターまたはバルク物質リアクターの固定床の製造には、多相流、特に２相流において、これらの相の界面の形成／拡大に貢献するものであればいずれの幾何学的形状のいずれの材料でも適している。ガラス、セラミック、ステアタイト、アルミナ、シリカ、特に酸化チタン、ジルコニアなどの高融点金属酸化物などの材料が好ましい。これらの材料は、多孔質でも、非多孔質でもよく、これらの材料に金属塩溶液を含浸および／または被覆することもできる。
【００４５】
酸化物材料に加えて、次の不活性材料：ＰＴＦＥ、ＰＥＥＫ、木炭、ガラス状炭素、グラファイトなどが、固定床材料として好ましい金属粒子、特にチタンまたはステンレス鋼から作製された金属粒子が、バルク物質としてさらに好ましい。別の非酸化物材料として、炭化物および窒化物、特にＳｉＣ、ＳｉＮ、ＴｉＣ、またはＴｉＮが挙げられる。上記の材料のモノリス体または発泡体が好ましい。
【００４６】
床材料が、細孔、好ましくはそれぞれ（水理）直径が１μｍ〜２，０００μｍ、好ましくは１０μｍ〜５００μｍの範囲の定められた孔径の細孔を有することがさらに好ましい。
【００４７】
水力直径ｄｈは、４倍の流れ直径Ａと流体によって濡れている測定直径の円周Ｕの比である：ｄｈ＝４×Ａ／Ｕ。内径４０ｃｍのリアクター中での粒子の水力直径は、直径１０μｍの粒子の場合約１．７μｍ、直径１μｍの粒子の場合０．０４５μｍである。粒子直径は２ｍｍである場合、内径４０ｃｍのリアクター中での粒子の水力直径は、３３０μｍである。内径２ｃｍのリアクターおよび粒子直径１００μｍの場合、水力直径は０．１５μｍである。
【００４８】
全般的に見て、固定床はそれぞれ、粒子床、フォーム、またはフリットとして存在することができる。
バルク物質／固定床を前処理、具体的にはすすぎ、篩にかけることができる。粒子を含むバルク物質は、特に熱溶媒ですすぐことによってよく精製することができ、粒子状物質を取り除くことができる。これは、特に連続操作によって容易に行われる。
【００４９】
ＦＢＲは、任意の空間方向に配置することができる。しかし、好ましい一態様では、ＦＢＲを、流体流れがリアクターを通って上方から下方に（「下降流れ」）、または下方から上方に（「上昇流れ」）も流れることができるように垂直に配置する。好ましくは、リアクターを通って下方から上方に（「上昇流れ」）流れるように本方法を実施する。「上昇流れ」操作は、「下降流れ」操作とは逆に、液相がリアクターを「通って少しずつ出る（trickle through）」ことがなく、それで固定床の一部を「乾燥」させたままにする可能性がないという利点を有する。全般的に見て、「上昇流れ」操作は相分離の危険を削減する。
【００５０】
好ましくは、反応温度は２０℃〜１８０℃の範囲であり、さらに好ましくは、本方法を６０℃〜１５０℃の温度範囲、さらに好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲で実施する。リアクターの加熱、または混合器（単数／複数）および装置全体の加熱のためにも、原則として、一般的な方法のすべてを使用することができる。ここに、次の加熱方法：電気、特にカスケード制御；放射線、具体的にはマイクロ波またはＩＲ放射線；流体、具体的には蒸気、水、油などを用いた熱交換による加熱方法が例示される。
【００５１】
本方法で使用されることが好ましい管状ＦＢＲの特性は、リアクターの長さとその直径の比（すなわち、Ｌ／Ｄ比）で示される。好ましい一態様では、方法に使用されるリアクターのＬ／Ｄ比は、１０：１〜２００：１の範囲である。
【００５２】
本発明の方法の別の特性は、粒径とリアクターの直径との比（すなわち、Ｐ／Ｄ比）である。それによって、Ｐ／Ｄ比が１：５〜１：２００の範囲であることが好ましい。
固定床リアクターの床部の粒子の粒径分布の幅はできる限り狭いことが好ましい。というのは、それによって、流体流れのより好ましくより均一な滞在時間分布を実現することができる。
【００５３】
純原理的には、本発明の方法を１バール〜５０バールの圧力範囲で実施することができる。しかし、圧力は好ましくは１バール〜１０バールに範囲、さらに好ましくは１バール〜５バールの範囲である。
【００５４】
本発明の好ましい態様によれば、個々の抽出物流れの流量制御が可能である。また、フィードバックすることによって、オンライン化学分析によって得られるデータの結果としての流れおよび温度を調節することも考え得る。
【００５５】
本発明でのオンライン化学分析は、ＦＢＲからの少なくとも１つの生成物の少なくとも１つの化学的および／または物理的特性を分析確定することを可能にする分析方法ならいずれでもよい。この分析によって、反応の状況に関する情報を得ることが可能になり、かつ反応に影響を及ぼすことが可能になるはずである。分析と反応制御の間のこのようなフィードバックは、通常はバッチ方法では可能でない。
【００５６】
反応生成物を直接オンラインで特徴付けることができる分析方法の使用は、本発明の方法の好ましい側面である。本発明でのオンライン分析方法にとって、連続サンプリングも重要である。ポリマーの好ましい分析方法として、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）が使用される。
【００５７】
ＧＰＣ分析の前に、場合によっては試料を脱気する必要がある。場合によっては、生成物流れを適切に調節することによって、反応を止めることが有利である。試料を溶媒で希釈して、例えば試料対溶媒の比を１：１００にすることが可能である。
【００５８】
好ましい一態様では、少量の試料を使用する。ＧＰＣの実施は、適切なカラムを使用する場合、水相を分析前に分離する必要がなく、同時注入できることが好ましい。
分析経路を順次調節することができ、または完全に調節することができる。場合によっては、分析確定を行う前にも、相分離を行うことができる。
【００５９】
オンライン分析方法の別の例は、モノマーの選択された官能基バンドによって変換を確定するため、好ましくはＡＴＲ結晶（フローセル）を備えたＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）、光散乱、ＵＶ−ＶＩＳ分光法、または粘度測定である。しかし、上記の測定方法はＧＰＣと比較して、おそらく新たな反応混合物に対してそれぞれ、較正する必要があり得るという欠点がある。好ましくは、官能基の変換を、具体的には反応途中にオンラインでも制御するためにＦＴ−ＩＲを使用する。
【００６０】
本発明の方法のさらに好ましい態様は、下記のさらなる工程の１つを少なくとも含む。（ａ）リアクターを加熱する、好ましくはリアクターを段階的に、さらに好ましくは流れ方向に沿って異なる加熱ゾーンにおいて、異なる温度で加熱する工程；（ｂ）リアクター出口の後に冷却することによって反応を止める工程；（ｃ）リアクター出口の後に「末端保護物質」を添加する工程；（ｄ）リアクター出口の後に粘度を下げるための溶媒を添加する工程；（ｅ）各リアクターセクションの後に別のモノマーを添加する工程；（ｆ）複数のリアクターを直列連結する工程；（ｇ）処理量を増加するために複数のリアクターを並列連結する工程。
【００６１】
本発明では、「末端保護物質（ｅｎｄ  ｃａｐｐｅｒ）」は、連鎖生長反応または重合反応を停止させる分子または物質である。好ましくは、本発明の末端保護物質は、単官能性である。さらに好ましくは、末端保護物質を使用することによって、生成物として得られるポリマーの実現可能な最大分子量が限定される。本発明の方法の好ましい一態様では、末端保護物質の少なくとも１つのタイプは、反応の終わりに実現される分子量を調節または限定するために、リアクター内の抽出物にすでに設けられている。
【００６２】
非水性（有機）相の溶媒として、好ましくはジオキサン、トルエン、もしくはＴＨＦ、またはその混合物が使用される。ＴＨＦによって相接触が改善されるので、ＴＨＦの使用が特に好ましい。適した量比のジオキサン：トルエン：ＴＨＦ＝１：１：１の混合物が特に好ましい。
【００６３】
本発明に従う抽出物として使用されるモノマーに関しては、何ら制限がない。それによって、各モノマーは、少なくとも２つの異なるモノマーの混合物とすることもできる。それによって、混合物のモノマーは互いに、それらの官能基および／またはそれらの他の構造が異なることがある。好ましくは、異なる官能基の化学量論量、例えば５０：５０を調整する。
【００６４】
図１は、本発明に従う方法を基本的に具現化したものを示す。モノマーＭ１および塩基Ｂ１をマイクロ混合器（０２０）で合わせ、混合する。触媒（Ｃ１）を別のマイクロ混合器（０２１）で混合する。この予混合物は、下方から、すなわち重力に逆らって固定床リアクター（０３０）に到達する。出口から出てくる生成物は、オンライン化学分析用装置（０６０）、（０６１）に導かれる（参照数字の完全な一覧表は、実施例の最後に記載されている）。
【００６５】
図２は、本発明に従う方法のより複雑な具現化例を示す。固定床リアクター（０３０）の出口で、生成物流れは、多孔弁（０９０）を経由して、生成物回収受器またはオンライン化学分析用装置（０６０）に輸送される。多孔弁（０９０）には、試料ループ（参照数字を付与せず）および溶媒供給装置が設けられている。それによって、例えば、定められた量の試料を生成物フィードから取り出し、続いてこの試料を溶媒（Ｓ０２）と共に、混合器（１０）を経由して分析装置（０６０）に輸送することが可能であり、溶媒、または溶媒／試料混合物の輸送には、ポンプ（０８４）およびポンプ（８５）が使用される。この際に、ポリマー生成物流れＰ１からの試料を、分析、例えばＧＰＣ分析に必要とされる希釈度に直接変えることができる。ポリマー生成物（Ｐ１）用回収受器（参照数字を付与せずに図示）は、図２に示されているように撹拌装置を備えていてもよい。
【００６６】
図３は、固定床リアクター（０３０）〜（０３２）の直列配置、およびモノマーの段階的添加を示すフローチャートである（実施例の最後の参照数字の一覧を参照のこと）。
図４に、本発明に従う方法で使用することができる、リアクター（０３０）の２つの可能な態様を示し、これらのリアクターのそれぞれのリアクターについて、概観図および断面図を示す。図２に示す左側のリアクターは、右側のリアクターより、長さ対直径の比が小さい。図４に示すリアクター（０３０）では、リアクターパイプ（０３０１）は、例えばねじ式接続部品（０７１、０７２、および０７３）によって管材（０７’）と接続しており、ねじ式接続部はシーリング（０７４’および０７４’’）で封止されている。
【００６７】
このようなリアクターの死容積は小さい。図４のリアクターの態様はＨＰＬＣカラムと類似している。
重合反応を実施する場合、原理的には、反応が適切な反応パラメータを超えて起こるならば、リアクターが詰まる危険性がある。これは、周知の反応のプロセス最適化、またはまだ記録されていない、例えば発生した生成物の粘性を適切に推定することができない反応の実現においても起こる可能性がある。しかし、無制御なポリマー生成において起こる可能性があるリアクターの詰まりは、重大ではない。というのは、反応プロセスの最適化は、最初に低コストの床を使用することによって実施することができるからである。連続操作では、構造化されたかなり高価なリアクターまたは床を用いて行うことが考えられる。本発明に従う方法を柔軟に使用できることが理解されるはずである。
【００６８】
図５に、バッチモードでの典型的な反応過程を示す。反応時間が進行するにつれて、生成されたポリマーの分子量は大幅に（記載の実施例では、約２５０，０００ｇ／ｍｏｌまで）増加する。それによって、正確に所望の分子量を得るためには適切な時間で反応を停止させるという難題が生じる。反応を早期に止めた場合、分子量は低すぎ、反応の停止が遅すぎた場合、分子量は高すぎる。いずれの場合も、意図した通り、ポリマーはそれ以上に処理されることがない。分子量がこの範囲内で急激に（指数関数的に）増加することにより、適切な終止時間を決定することは非常に困難である、というのはバッチ操作においては適切なオンライン化学分析がないからである。
【００６９】
図６に、キャピラリー型リアクター（従来技術）および本発明に従うＦＢＲによる重合反応で得られた実験データを示す。これらの実験では、滞在時間および反応温度を変更した。キャピラリー型リアクターで非常に短い滞在時間（０．５分）では、非常に低分子量のポリマーしか実現されないことが分かっている。キャピラリー型リアクターでの滞在時間を、（キャピラリーを延長しフィード体積を少なくすることによって）６０分まで劇的に増やすと、分子量を大幅に増加することができる。反応温度９８℃で、約７５，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を実現することができる（ＧＰＣによって確定）。一方、本発明に従うＦＢＲは本質的により効率的に機能する。キャピラリー型リアクターで６０分の場合に比べて、わずか７分の滞在時間で、本質的により高い分子量が実現される。反応温度９８℃で、約１２０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を実現される。さらに、分子量が温度に強く依存していることがわかる。温度を上げることによって、分子量が大幅な増加する。ある特定のメカニズムに拘泥するものではないが、有機相と水相間の物質移動が増強されるので、したがって固定床リアクターはより効率的に機能するという結論になるはずである。
【００７０】
図７は、リアクターの出口におけるキャピラリー中の流れ特性を示す。写真は、バルク物質リアクターを流れた後のＰＴＦＥキャピラリー／移動パイプ中の反応相手の多相流を示す。キャピラリー中の多相流の典型的挙動、いわゆるテイラー流れ領域（Ｔａｙｌｏｒ−Ｆｌｏｗ−Ｒｅｇｉｍｅ）が認められる。水相は暗い領域として、有機相は明るい領域（「パケット」）として認められる。ＰＴＦＥキャピラリーの内径は０．８ｍｍである。キャピラリー中の多相流のこの形（とりわけ、定常性）は、ＦＢＲで２つの非混和性液相が互いとよく混合される場合にしか実現されない。さらに、写真で認めることができるパケットへの分離は、キャピラリー中でしか起こらない。
【００７１】
それをもって、この写真は、リアクター中で相が良好に混合されていることを明示している。ＦＢＲで相分離が起こる場合、リアクターの出口における有機相と水相の栓／パケットは、本質的により大きく、より不規則になる。流れの像は、原則としてマイクロ混合器の直後に同じ直径のキャピラリーにおいて実現される流れの像に対応する。
【００７２】
図８は、高速ＧＰＣが、重合反応のオンライン分析に適切な装置であることを示している。それによって、従来型のＧＰＣ（分析１回当たりの分析時間約３０分）によって得られる分子量（「ref」）の結果を、高速ＧＰＣ（分析１回当たりの分析時間約６分）によって得られる分子量（「rapid」）に対して示す。直線関係によって、両方の方法が同等であることが確認される。
【００７３】
図９は、実施例５に記載されているキャピラリー型リアクターを使用することによって得られたポリマー生成物の分子量（平均重量）を示す。このキャピラリー型リアクターは、従来技術のリアクターが通常実施例５に記載されているようなタイプのカップリング反応に使用されているので、従来技術のリアクターに対応する。実施例５に従う特に長い滞在時間が、特に長いキャピラリー型リアクターを選択することによって実現される。それによって、６０分までの極めて長い滞在時間が実現可能である。しかし、これらの長い滞在時間にもかかわらず、実現可能な分子量は、約５×１０４ｇ／ｍｏｌに限定されている。それをもって、この比較例および対応する図は、通常のキャピラリー型リアクターを使用することによって、通常の操作モードで、カップリング反応の分子量が明らかに上方に限定されていることを特に明確に示す。
【００７４】
一方、図１０は、本発明に従うリアクター（実施例６に記載する）で、３×１０５ｇ／ｍｏｌまでの分子量が、長い操作時間にわたって実際に常に得られることを示す。図１０に従ってモニターした操作時間は３時間に相当する。図１０からもわかるように、このように長い連続操作時間にわたって、分子量はできる限り一定である。したがって、図１０は、本発明に従う方法を使用し、かつこれらのカップリング反応について初めて記載された固定床リアクターを使用することによって、この用途で望まれているような特に高い分子量が実現可能なだけでなく、一定の品質をもつこれらの高い分子量を、連続操作で長期にわたって生じ得ることも示している。
【００７５】
図１１は、直列に連結されている、本発明に従う３つの固定床リアクターの連結のフローチャートを示す。図１１に示すように、本発明の好ましい態様によれば、バルク物質（０３０、０３１）を有する少なくとも２つの固定床リアクターは、抽出物中の抽出物がそれぞれリアクターに滞在する時間を増大するために直列に連結されている。それによって、これらの少なくとも２つのリアクターに、マイクロ混合器（０１０）中で混合された、少なくとも１つの触媒Ｃ０１、少なくとも１つのモノマーＭ０１、および少なくとも１つの塩基Ｂ０１の混合物を供給することが好ましい。
【００７６】
図１１に示す態様によれば、連続操作で、第２のリアクター（０３１）から出てくる生成物を末端保護物質Ｅ０１と共に、固定床（０３２）を有する別のリアクターに供給することがさらに好ましい。それによって、末端保護物質Ｅ０１は、依然として存在しているモノマーのポリマー生成物それぞれの少なくとも１つの官能基を飽和し、それでもって分子量を制御する機能を有する。おそらく飽和されていない別の末端基は、生成物処理中に別に処理することができる。
【００７７】
図１２は、リアクター（０３２）までの組立ておよびプロセスガイダンスは、図１１に関連して記載されている配置と同一である、図１１の装置の別の展開を示す。しかし、図１１に示す配置の終わりで、連続操作で第３のリアクター（０３２）から出てくる生成物を、第４のリアクター（０３３）中で第２の末端保護物質Ｅ０２と反応させ、それによって他方の末端基も飽和される。
【００７８】
図１３は、本発明の好ましい態様に対応する特に多様な配置の、多数のモノマーから（好ましくは、少なくとも２つの異なるモノマーから）のポリマーの連続製造のフローチャートを示す。この好ましい態様によれば、少なくとも５つのリアクター（０３０）〜（０３４）が直列に連結されて存在する。それによって、第１のリアクター（０３０）では、好ましくは、少なくとも触媒（Ｃ０１）、少なくとも１つのモノマー（Ｍ０１）、および少なくとも１つの塩基（Ｂ０１）からなる混合物は、マイクロ混合器（０１０）から供給される。マイクロ混合器（０１０）からの混合物とは別に、またはそれと一緒に、末端保護物質（Ｅ０２）をすでに第１のリアクター（０３０）に添加することができる。
【００７９】
図１３に示す態様によって、ブロック−（コ）ポリマーの製造が可能になる。すなわち、それによって、第１のリアクター（０３０）からのポリマー生成物に、第２のモノマー（Ｍ０２）を第２のリアクター（０３１）中で供給する。次いで、この第２のモノマーは、第１のリアクターからのすでに重合したモノマー（Ｍ０１）と反応し、したがってブロックポリマーの生成が行われる。重合反応の停止は、好ましくは２つのリアクター（０３２）および（０３３）において起こる。下流で連結されているこれらのリアクターにはそれぞれ、両末端基の一端用の末端保護物質（Ｅ０１）および（Ｅ０２）がそれぞれ、供給される。
【００８０】
さらに好ましい態様によれば、触媒を、リアクター（０３３）の下流にある第５のリアクター（０３４）中で中和または反応させる。すなわち触媒を不活性化する手段（Ｒ０１）、例えばカルバミドを添加することによって中和または反応させる。したがって、最終生成物のブロックポリマー（Ｐ０１）は第５のリアクター（０３４）の頭部に出てくる。
【００８１】
最後に、図１４は、少なくとも２つの異なるポリマーおよび／またはブロックコポリマーの連続合成用の装置のフローチャートを示す。この好ましい態様によれば、少なくとも２つの異なるモノマー受器（Ｉ００）および（Ｉ０１）が存在する。好ましくは、モノマー受器はそれぞれ、少なくとも１つ、しかし好ましくは２つを超える異なるモノマーを含む。
【００８２】
さらに好ましくは、モノマー受器（Ｉ００）のモノマー（Ｍ０１、Ｍ０２、…）はそれぞれ、同じ官能基を有するが、互いに物理的および／または化学的に異なる。それによって、少なくとも１つの別のモノマー受器（Ｉ０１）のモノマー（Ｍ１０、Ｍ１１、…）は、第１のモノマー受器（Ｉ００）のモノマーに比べて、別の官能基を有することがさらに好ましい。
【００８３】
モノマー受器１つに付き、２つ以上の異なるモノマーが存在する場合、場合によってはこれらのモノマーを、リアクターに供給する前に混合器（０２３）中で混合することができる。２つの異なるモノマー受器（Ｉ００）および（Ｉ０１）からの異なるモノマーを、リアクターに供給する前に、マイクロ混合器（０２０）中で、および／または対応する受器からの別の成分、例えば塩基（Ｂ０１）および／もしくは触媒（Ｃ０１）と共に混合することもできる。この時点で、末端保護物質（Ｅ０１）の添加も可能である。
【００８４】
それによって、ブロックポリマーの製造では、少なくとも１つのモノマー受器の少なくとも１つのモノマーを、少なくとも１つのリアクターに供給し、第１のモノマーとは異なる少なくとも１つの別のモノマーを、第１のリアクターの下流にあるリアクター（図示せず）に供給することが特に好ましい。
【００８５】
本明細書に記載する、異なるポリマーの連続合成用の装置の文脈では、直列に連結されているリアクター（０３０）〜（０３３）の数、タイプ、および配置に関して制限はない。これは特に、バルク物質を含む固定床の使用、および少なくとも２つの非混和性液相に対する連続操作に対して適用される。これに関して、本願全体の上記の開示を参照する。
【００８６】
好ましくは、ポリマーの連続合成用の装置の最後のリアクターの出口に、好ましくは試料を採取するための試料ループ（０９０’）を有する多孔弁（０９０）が設けられている。
【００８７】
好ましくは、この態様に記載されているポリマーの連続合成用の装置は、所定の品質の異なる試料を多数連続的に採取することができる位置決め手段も含む。それによって、好ましくはアセンブリ（試料ライブラリー）（１１０）を生成する。
【００８８】
後半の生成物処理および生成物のその後の使用に適したより大きい容器（１２０）中の生成物コレクションは、多孔弁（０９０）を経由して別々に採取できることがさらに好ましい。
【００８９】
さらに好ましくは、ポリマーの連続合成用の装置は、少なくとも１つの圧力制御装置、および／または少なくとも１つの流量制御装置、および／または少なくとも１つの温度制御装置を有する（図１４に、圧力制御装置のみ示す）。
【００９０】
ポリマーの連続合成用の上記の装置は高度に自動化することができるので、連続モニターすることができるこの装置は、特に、多数の異なるポリマー試料の製造に適している。それによって、特に分子量の安定性および多数のパラメータを設定できる可能性は、特徴が明確な異なるポリマーを多数製造するのに有利である。
【実施例】
【００９１】
下記の実施例は、本発明に従う方法を具体的な態様によって例示するためのものである。それによって、本発明に従う連続方法（実施例４）を、従来技術から周知のバッチ方法（実施例１）、およびキャピラリー型リアクターを使用する方法（実施例２および３）と比較する。実施例は例示にすぎないので、本発明を完全に説明するものでも、具体的な態様に本発明を限定するものでもない。実施例で記載するカップリング反応は、次のスキームに対応する。
【００９２】
【化１】
2009516716.tif 000003
【００９３】
残基Ｒに関して制限はなく、同じでも異なってもよい。
記載の実施例に示すポリマーに関する転化は、例示にすぎない。転化は、１０ｇ／ｈ〜１０ｋｇ／ｈ、好ましくは１００ｇ／ｈ〜１ｋｇ／ｈの範囲とすることができる。
【００９４】
実施例１（比較例：バッチモードでの操作）
反応では、０．１ｍｏｌ％  Ｐｄ（ｃ＝１×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）を含むジオキサン／トルエン混合物を準備する。反応として、５０ｍｏｌ％  ビスホウ酸エステル（Ｍ１）と５０ｍｏｌ％  ビスブロマイド（Ｍ２）の共重合を行う。
【００９５】
Ｍ１  ４．００３ｇ（５ｍｍｏｌ）、Ｍ２  ４．０９４ｇ（５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ５．０６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をトルエン／ジオキサン混合物１００ｍｌおよび水５０ｍｌに溶解し、この混合物にアルゴンまたは窒素を３０分間通気して不活性化する。溶媒を不活性ガス中、内部温度８７℃まで加熱し、続いて溶媒混合物１ｍｌに溶解した酢酸パラジウム２．２ｍｇ（１０μｍｏｌ）およびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィン９．１ｍｇ（６０μｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、所望の粘度が実現されるまでバッチモードで２時間加熱還流する。
【００９６】
実施例２〜４（連続製造方法）
実施例２〜４はそれぞれ、０．４ｍｏｌ％  Ｐｄを含む同じ組成のジオキサン／トルエン混合物に基づき、５０ｍｏｌ％  ビスホウ酸エステル（Ｍ１）と５０ｍｏｌ％  ビスブロマイド（Ｍ２）の共重合を行う。
【００９７】
モノマーＭ１およびＭ２、塩基（Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、ならびに触媒（酢酸パラジウムおよびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィン）を別々の供給容器に準備し、続いて混合物にアルゴンまたは窒素を３０分間通気して酸素を除く。好ましくは、不活性化するために、ヘリウムを使用する。というのは、ヘリウムはガスに対する溶解度がより低いからである。不活性化されたジオキサン／トルエン混合物を添加することによって、モノマーおよび触媒を溶解し、不活性化された水を添加することによって、塩基を溶解する。したがって、有機溶媒相、および有機相と混和しない、塩基を含有する水相が共存する。ＨＰＬＣまたはシリンジポンプによって、それぞれの抽出物を定められた体積流量で輸送する。最初に、抽出物流れをマイクロ混合器中で連続混合する。続いて、反応（Ｔ＝７０〜１２０℃、ｐ＝５〜１０バール）を、実施例に示すそれぞれのリアクター中で実施する。続いて、試料を取り出す。
【００９８】
本発明に従って使用する塩基に関して制限はない。好ましい塩基として、Ｋ３ＰＯ４、水酸化テトラエチルアンモニウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＫＦが使用される。塩基の濃度として、使用するモノマー１モルに対してＫ３ＰＯ４  ２〜７モル当量が好ましい。
【００９９】
実施例２（比較例：固定床のないキャピラリー型リアクター）：
モノマー：    ５０ｍｏｌ％  Ｍ１、５０ｍｏｌ％  Ｍ２
ｃ＝０．０８ｍｏｌ／Ｌ
Ｖ＝０．０５４７ｍｌ／分
塩基：        ２．２当量  Ｋ３ＰＯ４
ｃ＝０．３５２ｍｏｌ／Ｌ
Ｖ＝０．０３９１ｍｌ／分
触媒：        ０．４ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２．４ｍｏｌ％  Ｐ（ｏ−トリル）３
ｃ＝３．２×１０−４ｍｏｌ／Ｌ  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｃ＝１．９２×１０−３ｍｏｌ／Ｌ  Ｐ（ｏ−トリル）３
Ｖ＝０．０２３５ｍｌ／分
リアクター：  キャピラリー型リアクター：長さ３，０００ｍｍ×直径０．１５ｍｍ
Ｔ＝０．５分（滞在時間）
実施例３（比較例：固定床のないキャピラリー型リアクター）
モノマー：    ５０ｍｏｌ％  Ｍ１、５０ｍｏｌ％  Ｍ２
ｃ＝０．０８ｍｏｌ／Ｌ
Ｖ＝０．０５４７ｍｌ／分
塩基：        ２．２当量  Ｋ３ＰＯ４
ｃ＝０．３５２ｍｏｌ／Ｌ
Ｖ＝０．０３９１ｍｌ／分
触媒：        ０．４ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２．４ｍｏｌ％  Ｐ（ｏ−トリル）３
ｃ＝３．２×１０−４ｍｏｌ／Ｌ  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｃ＝１．９２×１０−３ｍｏｌ／Ｌ  Ｐ（ｏ−トリル）３
Ｖ＝０．０２３５ｍｌ／分
リアクター：  キャピラリー型リアクター：長さ１４，０００ｍｍ×直径０．８ｍｍ
Ｔ＝６０分（滞在時間）
実施例４（本発明に従う固定床リアクターでの連続操作）
モノマー：    ５０ｍｏｌ％  Ｍ１、５０ｍｏｌ％  Ｍ２
ｃ＝０．０８ｍｏｌ／Ｌ
Ｖ＝０．０５４７ｍｌ／分
塩基：        ４．４当量  Ｋ３ＰＯ４
ｃ＝０．７０４ｍｏｌ／Ｌ
Ｖ＝０．０３９１ｍｌ／分
触媒：        ０．４ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２．４ｍｏｌ％  Ｐ（ｏ−トリル）３
ｃ＝３．２×１０−４ｍｏｌ／Ｌ  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｃ＝１．９２×１０−３ｍｏｌ／Ｌ  Ｐ（ｏ−トリル）３
Ｖ＝０．０２３５ｍｌ／分
リアクター：  ステンレス鋼管型リアクター：長さ２５０ｍｍ×直径３．２ｍｍ
固定床中のステアタイト・バルク（粒径１６０〜２５０μｍ）
Ｔ＝７分（滞在時間）
図６に、結果を示す。ここで、生成ポリマーの重量平均分子量Ｍｗ（単位、ｇ／ｍｏｌ）をリアクター温度（単位、℃）の関数として示す。実施例２に従う、長さが短く、それに応じて滞在時間（ＲＴ）が短い、固定床のないキャピラリー型リアクター（白丸）は、実際には望ましい、顕著な重合を起こさないことは明らかである。これもまた固定床を含まない、実施例３に従う、より長く、ＲＴが実際に１２倍長いキャピラリー型リアクター（白菱形）は、約１万の分子量を実現するが、実施例４に従う本発明の固定床リアクター（黒四角）よりかなり低分子量である。実施例４はさらに、かなり低い、すなわち費用効果が高いＲＴをもつ。
【０１００】
実施例５（比較例：滞在時間が特に長い固定床のないキャピラリー型リアクター）：
モノマー：    ５０ｍｏｌ％  ビスホウ酸エステル、５０ｍｏｌ％  ビスブロマイド
ｃ＝０．０８ｍｏｌ／Ｌ
ｍ＝２３．１ｇ／ｈ（またはＶ＝０．４０５２ｍｌ／分）
塩基：        ５．５当量  Ｋ３ＰＯ４
ｍ＝１７．４ｇ／ｈ（またはＶ＝０．２９ｍｌ／分）
触媒：        ０．２ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１．２ｍｏｌ％  Ｐ（ｏ−トリル）３
ｍ＝９．９ｇ／ｈ（またはＶ＝０．１７ｍｌ／分）
溶媒：        トルエン：ジオキサン：ＴＨＦ＝１：１：１
リアクター：  Ｌ＝２２，０００ｍｍ、ＩＤ＝０．８ｍｍ、ＰＴＦＥキャピラリー型リアクター
反応条件：    反応温度８５℃
試料４から：反応温度９５℃
反応圧力５バール
試料引抜き温度５０℃
滞在時間約２５．５分、試料７から：全体積流量の１／２における滞在時間約５１分
この比較例から（図９も参照のこと）、より長い滞在時間（最高１時間）でも、実現できる最高分子量は限定されていることがわかる。５×１０−４ｇ／ｍｏｌより高い分子量を実現したい場合は、この連続操作は適していない。
【０１０１】
実施例６（本発明に従う固定床での連続操作）
モノマー：    ５０ｍｏｌ％  ビスホウ酸エステル、５０ｍｏｌ％  ビスブロマイド
ｃ＝０．０８ｍｏｌ／Ｌ
ｍ＝２３．１ｇ／ｈ（またはＶ＝０．４０５２ｍｌ／分）
塩基：        ５．５当量  Ｋ３ＰＯ４
ｍ＝１７．４ｇ／ｈ（またはＶ＝０．２９ｍｌ／分）
触媒：        ０．２ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１．２ｍｏｌ％  Ｐ（ｏ−トリル）３
ｍ＝９．９ｇ／ｈ（またはＶ＝０．１７ｍｌ／分）
溶媒：        トルエン：ジオキサン：ＴＨＦ＝１：１：１
リアクター：  Ｒ１：Ｌ＝２５０ｍｍ、ＩＤ＝９．４ｍｍ、ステンレス鋼リアクター、７０〜１１０μｍのケイ砂
Ｒ２：Ｌ＝２５０ｍｍ、ＩＤ＝９．４ｍｍ、ステンレス鋼リアクター、７０〜１１０μｍのケイ砂
反応条件：    反応温度８５℃
反応圧力５バール
試料引抜き温度５０℃
滞在時間約１７．４分
処理量：      ポリマー約１．５ｇ／時間
図１０から明らかなように、この操作モードでは、３×１０５ｇ／ｍｏｌの分子量を、実際には約１７分の平均滞在時間の後にすでに実現することができる。また、図１０から明らかなように、このような高分子量を長時間にわたって絶えず実現することができる（この場合、最後は２００分）。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】本発明の方法の基本的スキームを示すフローチャートである（実施例の最後の参照数字の一覧を参照のこと）。
【図２】本発明の方法のより複雑なスキームを示すフローチャートである（実施例の最後の参照数字の一覧を参照のこと）。
【図３】固定床リアクターの直列配置、およびモノマーの段階的供給を示すフローチャートである（実施例の最後の参照数字の一覧を参照のこと）。
【図４】本発明の方法で使用されるリアクターの一態様を示す略図である。
【図５】バッチ式反応器で実施された重合反応で得られた実験結果を示す図である。ｙ軸は重合反応の平均分子量を、ｘ軸は反応時間を示す。
【図６】キャピラリー型リアクター（Ｂ、Ｃ）、および本発明のＦＢＲ（Ａ）を使用することによって、連続方法で得られた実験結果を示す。ｙ軸は重合反応の平均分子量を、ｘ軸は反応時間を示す。
【図７】本発明に従って重合実験を実施中、本発明のＦＢＲの出口におけるキャピラリー流動を示す写真である。
【図８】本発明のＦＢＲでは、従来型のＧＰＣ（約３０分）の場合と同じ品質のオンライン化学分析（約５分）が可能であるという証拠として高速ＧＰＣの結果を示す図である。
【図９】本発明に従う床部がなく滞在時間が長いキャピラリー型リアクターの場合の滞在時間に依存したポリマー生成物の分子量を示す図である。
【図１０】固定床を有する本発明に従うリアクターから、連続操作でリアクター出口において、すなわち経過時間に関係なく生じるポリマー生成物の分子量を示す図である。
【図１１】バルク物質を含む固定床を有するリアクターを３つ直列に連結し、連続的に操作するアセンブリを示すフローチャートである。
【図１２】バルク物質を含む固定床をそれぞれ有するキャピラリー型リアクターを４つ直列に連結し、連続的に操作するアセンブリを示すフローチャートである。
【図１３】固定床リアクターを５つ直列に連結し、連続的に操作することができ、この図で示されている態様ではブロックポリマーの製造を可能にする、特に多機能的に使用可能な装置を示す図である。
【図１４】４つの異なるモノマーをそれぞれ有するモノマー受器２つ１組を備え、それらのモノマーから、選択的に異なるポリマー生成物を本発明に従う方法の助けによって合成することができ、それらの特性に関して分析することができる、異なるポリマーの連続合成に適した装置を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【０１０３】
Ｍ０１、Ｍ０２、…  モノマー１、２、…
Ｂ０１  塩基
Ｃ０１  触媒
Ｅ０１、Ｅ０２  末端保護物質
Ｐ０１  ポリマー
Ｒ０１  触媒を不活性化する手段
Ｓ０１、Ｓ０２、…  溶媒１、２、…
Ｇ０１  不活性ガス
０１０  混合器
０１１〜０１５  質量流量コントローラ
０２０、０２３  マイクロ混合器
０３０〜０３４  固定床リアクター
０４０〜０４２  加熱器
０５０  圧力コントローラ
０６０、０６１  オンライン分析装置
０７  配管
０７’  管材
０８０〜０８５  ポンプ１〜５
０９０  試料ループを備えた多孔弁
９１〜９３  弁
１０  混合器
０３０１  反応管
０７１〜０７３  ねじ式結合部品
０７４’、０７４’’  シーリング
１００、１０１  モノマー受器
１１０  異なるポリマー試料ライブラリー
１２０  生成物回収受器
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年8月1日(2007.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに非混和性である少なくとも２つの液相の連続反応のための方法であって、少なくとも
（ｉ）互いに非混和性である少なくとも２つの液相を定められた相対量比で合わせる工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）または工程（ｉ）後の工程による該混合物を固定床リアクターに供給し、そのリアクターを通って該混合物が所定の滞在時間、定められた温度で流れ、該固定床リアクターは２つの非混和性相間の物質移動のための１手段を少なくとも備えているリアクターである、工程とを含んでなり、
本発明に従う該方法が、少なくとも２つの（ヘテロ）アリール化合物間のカップリング反応、すなわちアリール−アリールカップリング、アリール−ヘテロアリールカップリング、またはヘテロアリール−ヘテロアリールカップリングの少なくとも１つに使用され、該２つの化合物は同じでも異なってもよいことを特徴とする方法。
【請求項２】
工程（ｉ）における合わせる行為が少なくとも１つの混合ポイントで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該少なくとも１つの混合ポイントは、該混合ポイント以降に、該少なくとも２つの非混和性相が別々のパケットまたは液滴の形でキャピラリー中に存在するように作成され、該パケットまたは液滴が、該キャピラリー直径の３倍以下、好ましくは２倍以下、さらに好ましくは１倍以下である長さまたは直径で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該固定床リアクターは、該固定床リアクターの出口の後に、リアクターから出てくる互いに非混和性である少なくとも２相が別々のパケットまたは液滴の形でキャピラリー中に存在するように作成され、該別々のパケットまたは液滴が、キャピラリー直径の３倍以下、好ましくは２倍以下、さらに好ましくは１倍以下である長さまたは直径で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）と工程（ｉｉｉ）の間に、工程（ｉｉ）：
（ｉｉ）工程（ｉ）による該混合物を混合器に供給し、前記少なくとも２つの非混和性液相の少なくとも部分的な混合を行う工程
を実施する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉｉｉ）の後に、工程（ｉｖ）：
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）による該固定床リアクターから放出される該少なくとも２相のうちの少なくとも１相をオンライン分析用装置に供給する工程
を実施する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
分析対象の該相に、溶媒を量り入れる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該固定床リアクターが、粒子床、好ましくは球形粒子床、さらに好ましくは直径が１μｍ〜２，０００μｍ、好ましくは５０μｍ〜５００μｍの球形粒子床を含むバルク物質リアクターである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
該方法が、ハライド官能性またはスルホニルオキシ官能性アリールまたはヘテロアリール化合物と芳香族またはヘテロ芳香族ホウ素化合物を、好ましくは触媒の存在下、ならびに塩基および溶媒または混合溶媒の存在下で反応させるのに役立ち、アリール−アリールＣ−Ｃ結合、またはアリール−ヘテロアリールＣ−Ｃ結合、またはヘテロアリール−ヘテロアリールＣ−Ｃ結合が、それぞれ形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのカップリング反応が鈴木カップリングである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該少なくとも２つの液相の内の少なくとも１つにおける少なくとも１つの出発成分としてモノマーを使用し、次いで多数のカップリング反応で反応させて、少なくとも１つのポリマーを生成する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
該固定床リアクターの下流に設けられているオンライン化学分析によって該方法の制御を実施する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
静的マイクロ混合器を工程（ｉｉ）で使用し、好ましくは該静的マイクロ混合器の少なくとも２つが直列連結されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
まず複数の２成分混合物を生成し、続いてそれらを該固定床リアクターの中または前で合わせる、多段階混合方法を実施する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該少なくとも１つの固定床リアクターが管状であり、１ｍｍ〜５０ｍｍの範囲、好ましくは１ｍｍ〜２０ｍｍの範囲、さらに好ましくは１ｍｍ〜１０ｍｍの範囲の内径を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
該固定床リアクター中での物質流の個々の体積セグメントの該滞在時間が、１分〜１５０分、好ましくは１〜６０分、さらに好ましくは１分〜３０分である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
該オンライン分析方法として、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）が使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも２つの非混和性液相が、該固定床リアクターを通って下方から上方に流れる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、下記の工程：（ａ）該リアクターを加熱する、好ましくは該リアクターを段階的に、さらに好ましくは流れ方向に沿って異なる加熱ゾーンにおいて、異なる温度で加熱する工程と、（ｂ）該リアクター出口の後に冷却することによって反応を止める工程と、（ｃ）該リアクター出口の後に末端保護物質を添加する工程と、（ｄ）該リアクター出口の後に粘度を下げるための溶媒を添加する工程と、（ｅ）各リアクターセクションの後に別のモノマーを添加する工程と、（ｆ）複数のリアクターを直列連結する工程と、（ｇ）処理量を増加するために複数のリアクターを並列連結する工程の内の、少なくとも１つを実施する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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