(57)【要約】本発明は、難水溶性医薬品、及び組成物の安定性を高める機能を有する安定化剤の、安定した薬学的組成物を提供する。安定化剤の使用により、例えば、投与のために希釈する等の所定の条件下で、ドセタキセル等の難水溶性医薬品のナノ粒子懸濁液及びその他の配合物の安定性を伸ばすことができる。従って、一態様において、本発明は、難水溶性医薬品（例えば、ドセタキセル）と安定化剤とを含む組成物（例えば、薬学的組成物）であって、安定化剤がない組成物と比較した場合に、安定性が強化されている組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドセタキセル及び安定化剤を含む組成物であって、該組成物の安定性が、安定化剤を含まない組成物よりも強化されている、組成物。
【請求項２】
更に生体適合性ポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記生体適合性ポリマーが担体タンパク質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記担体タンパク質がアルブミンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
アルブミン  対  ドセタキセルの比が約１８：１以下である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
生体適合性ポリマーでコーティングされたドセタキセルのナノ粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記生体適合性ポリマーが担体タンパク質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記担体タンパク質がアルブミンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
アルブミン  対  前記ドセタキセルの比が約１８：１以下である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の前記ナノ粒子の粒径の平均値又は中央値が約２００ｎｍ以下である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも約１ｍｇ／ｍＬの濃度のドセタキセルの懸濁液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のドセタキセルの懸濁液である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも約１ｍｇ／ｍＬのドセタキセルを有する懸濁液に再構成できる乾燥組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記乾燥組成物が凍結乾燥させた組成物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記安定化剤がキレート剤である、請求項１〜１４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記安定化剤が、クエン酸塩、エデト酸塩、リンゴ酸、ペンテト酸、トロメタミン、これらの誘導体、及びこれらの混合物の何れかである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記安定化剤がクエン酸塩である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
更に塩化ナトリウムも含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
クエン酸ナトリウム約２００ｍＭ及び塩化ナトリウム約３００ｍＭを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記安定化剤がピロリン酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウムである、請求項１〜１４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
ドセタキセルを含む薬学的組成物であって、該組成物の調製に使用する該ドセタキセルが無水形態である、薬学的組成物。
【請求項２２】
更に生体適合性ポリマーも含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記生体適合性ポリマーがアルブミンである、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記担体タンパク質でコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記担体タンパク質がアルブミンである、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記組成物中の該ドセタキセル及びアルブミンの重量比が１８：１以下である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
更に界面活性剤も含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ  ８０である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記界面活性剤が無水物である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
組成物中の難水溶性医薬品を安定させる方法であって、難水溶性医薬品を含む該組成物と安定化剤を組み合わせることを含み、得られた組成物が、該安定化剤を添加する前には不安定である同じ条件下でも安定している、方法。
【請求項３１】
更に、１つ以上の条件下で不安定である組成物を同定及び選択することも含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記安定化剤が、クエン酸塩、エデト酸塩、リンゴ酸、ペンテト酸、ピロリン酸ナトリウム、及びグルコン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
個体における癌を処置する方法であって、該個体に請求項１に記載の組成物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記癌が、前立腺癌、結腸癌、乳癌、頭頸部癌、膵臓癌、肺癌、及び卵巣癌の何れかである方法。
【請求項３５】
個体における癌を処置する方法であって、該個体に請求項１〜１４及び２１〜２９の何れか１項に記載の組成物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記癌が、前立腺癌、結腸癌、乳癌、頭頸部癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌の何れかである、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮出願第６０／７１２，８６５号（２００５年８月３１日出願）、米国仮特許出願第６０／７３６，９６２号（２００５年１１月１４日出願）、および米国仮特許出願第６０／７３６，９３１号（２００５年１１月１４日出願）の優先権を主張し、これらの米国出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
水溶液に溶けにくいか、溶けない配合医薬品は益々増加している。このような薬剤を非経口投与等で注入投与することが課題となっている。適切に設計された配合物は最低でも、治療有効量の難水溶性医薬品を所望の吸収部位に吸収可能な形態で到達させなければならない。更に、これらの組成物は不安定な傾向があり、再水和又は再構成後２４時間未満で沈殿及び／又は堆積が生じる。
【０００３】
タキサン系薬剤、特に、現在使用されている２種類のタキサン系薬剤であるパクリタキセルとドセタキセルは強力な抗癌剤である。パクリタキセルは、殆ど水に溶けないため（１０μｇ／ｍＬ未満）、実際には、ＩＶ投与用の水性培地では配合できない。現在、癌患者にパクリタキセルをＩＶ投与するために、ポリオキシエチレン化ヒマシ油（ポリオキシル３５又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））を一次溶媒／界面活性剤とし、高濃度のエタノールを共溶媒とした溶液中で配合している。パクリタキセル投与における大きな問題の１つは、過敏性反応の発生である。過敏性反応には、重度の発疹、じんま疹、紅潮、呼吸困難、頻脈等が含まれ、少なくともその原因の一部は、配合物中に溶媒として使用される高濃度のエタノール又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒにあると考えられている。パクリタキセルの類似体であるドセタキセルは、セイヨウイチイの針から抽出され、化学合成された側鎖でエステル化された非細胞毒性の先駆物質で、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから半合成的に製造される（非特許文献１）。ドセタキセルもパクリタキセルと同様、非常に水に溶けにくい。現在、ドセタキセルを溶解するために最もよく好まれる溶媒／界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）である（非特許文献２；非特許文献３）。ＴｗｅｅｎもＣｒｅｍｏｐｈｏｒ同様、頻繁に患者に過敏性反応を起こす。更に、Ｔｗｅｅｎ  ８０は、非常に毒性の高いジエチルヘキシルフタレートを浸出する傾向があるため、ＰＶＣデリバリー装置で使用することはできない。
【０００４】
半合成パクリタキセルとドセタキセルの精製は、合成経路で多くの分解産物が形成されるため難しい問題となっている。更に、精製されたタキサン系薬剤は、管理された条件下で保存しても分解することが分かっている。従って、望ましい抗癌作用を損なわずに安定した分子形態を開発することが望ましい。適切なドセタキセルを得るためのこれまでの努力は、無水ドセタキセルよりも実質的に高い安定性を有すると考えられているドセタキセル三水和物を調製するプロセスを中心としてきた。例えば、特許文献１、及び特許文献２を参照されたい。
【０００５】
通常、パクリタキセル又はドセタキセル等の難水溶性薬剤を使用して、期待される治療効果を達成するには、薬剤を可溶性にするか、又はナノ分散された形にして患者に投与することが必要である。
【０００６】
このため、補助溶媒を使用する、界面活性剤を使用する、薬剤を塩及び溶媒和物等の可溶形態にする、薬剤を、例えば、プロドラッグ等に化学修飾する、可溶性のポリマーと薬剤の複合体を形成する、リポソーム等の特殊な薬物担体を使用する等、多くの方法が開発されてきた。実際、両親媒性ブロックコポリマミセルの使用は、疎水性の薬剤を、水性環境の中で溶解できる効果的な薬物担体となる可能性があるため、多くの興味を引いてきた。
【０００７】
しかし、上記のどの方法にも、１つ以上の特定の問題がある。例えば、界面活性剤ミセルを使用して疎水性の薬剤を可溶性にする方法は、界面活性剤の中には、比較的毒性が高いものがあり、希釈すると疎水性の薬剤が沈殿するという問題がある。
【０００８】
既に、パクリタキセル及びタキソテール等の有効なタキサン系薬剤について、リン脂質を使用したリポソーム配合物が開発されてきた（非特許文献４；Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。これらの及びその他のタキサン配合物の物理的特性も研究されている（非特許文献６；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。これらの配合物の主な効用は、幾つかの動物腫瘍モデルで示されているように、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ賦形剤に関連する毒性の除去とタキサン系薬剤自体の毒性の低下である（非特許文献５；非特許文献７；非特許文献１１）。この所見は、パクリタキセルだけではなく、幾つかのタキサン系薬剤でも見出される（非特許文献８）。場合によっては、リポソーム系配合物では薬剤の抗癌作用が上がることもある（非特許文献６）。
【０００９】
これらのリポソーム配合物は、タキサン系薬剤以外にリン脂質及びその他の添加剤を含み、乾いた状態で保存される。混合物へ水相を追加すると、自然に粒子が形成され、リポソームの形をとり得る（非特許文献４）。リポソームは、水性の中心を取り巻く制限二重膜（ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｂｉｌａｙｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）からなる、閉じた小胞の構造である。好ましい配合組成物（非特許文献７）は、レシチン（モル比８０〜９０％のホスファチジルコリン）等の中性（両性イオン）のリン脂質と、ホスファチジルグリセロール（１０〜２０％）等の陰性に帯電したリン脂質を含む。後者は静電反発力によって粒子の凝集を防ぐ。最も安定したタキサン系薬剤の含有量は、リン脂質の総量に対して、３〜４モル％の範囲である。このようなリポソームは、水和後２ヶ月間、物理的及び／又は化学的に安定している。殆どの条件下では、高い濃度（例えば８モル％）の薬剤を含むパクリタキセル配合物は非常に不安定で、調製後数分内に沈殿することもある（非特許文献６）。
【００１０】
これらの配合物に関する最も大きな懸念は、許容される安定性を備えた配合物ではタキサン系薬剤の含有量が比較的低くなり（３〜５モル％）、大量のリン脂質（５〜１０ｇｍ）を患者に投与しなければ、期待される用量を達成できないことである。ヒトはしばしば、完全非経口栄養（ＴＰＮ）のために大量の脂質を静注されるが、主な開発の目的は、より高いタキサン系薬剤含有量を有するタキサン系薬剤のリポソームを形成することであった。
【００１１】
経口又は非経口送達用の難水溶性薬剤を配合するその他の手法には、例えば、難水溶性薬剤を水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョン、又はミセル若しくは多重膜担体粒子の溶液に配合する等の方法が含まれる。このような方法は、イオン化治療薬並びに非イオン化疎水性の治療薬の一部には適切である場合があるが、イオン化化合物の独特な酸性の化学的特性及びこれに関連する可溶性特性を利用することができない。
【００１２】
水に溶けない薬剤は、サブミクロン粒子の安定した懸濁液として配合すると大きな利点がある。これらの配合物を安全で効果的に使用するためには、粒径を正確に制御することが重要である。粒子は、直径７ミクロン未満で塞栓を起こさずに安全に毛細管を通り抜けなければならない（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）
別の手法は、ナノ粒子を調製するプロセスを開示する特許文献３に記載されている。このプロセスは、以下の手順を含む。（１）１種類の溶媒又は混合溶媒の中で物質の液相を調製する。溶媒には１つ以上の界面活性剤を添加してもよい。（２）１種類の非溶媒又は混合非溶媒の液相を調製する。非溶媒は、物質に対する溶媒又は混合溶媒と混和性である。（３）（１）と（２）の溶液を混合する。（４）望ましくない溶媒を除去して、ナノ粒子のコロイド状懸濁液を生成する。特許文献３では、本方法でエネルギの供給なく５００ｎｍ未満の物質の粒子を生成する方法を開示している。特許文献３は、特に、超音波処理機及びホモジナイザー等の高エネルギ設備を使用するのは望ましくないと述べている。
【００１３】
特許文献４は、水に不溶性の薬剤又はその他の有機化合物から均一な大きさの粒子を生成する方法を開示している。まず、適切な固形の有機化合物を有機溶媒に溶かし、溶液を非溶媒で希釈する。次いで、水性の沈殿液を注ぎ、凝集していない粒子を実質的に均一な平均径で沈殿させる。次いで、粒子を有機溶媒から分離する。この特許によれば、有機化合物と所望の粒径に応じて、温度、非溶媒と有機溶媒の比、注入レート、撹拌レート、及び量のパラメータを変えることができる。特許文献４は、このプロセスにより熱力学的に不安定で、最終的により安定した結晶状態になる準安定状態の薬剤が形成されると開示している。特許文献４では、薬剤を、出発薬物溶液と安定した結晶形態の間に自由エネルギが存在する、準安定状態に捕捉する方法を開示している。特許文献４では、結晶化阻害薬（例えば、ポリビニルピロリジノン）と界面活性剤（例えば、ポリ（オキシエチレン−コ−オキシプロピレン））を使用して沈殿物を遠心分離、メンブレン濾過、又は逆浸透によって分離できるように安定させる方法を開示している。
【００１４】
特許文献５では、非経口投与用の不溶性薬剤に関する別の方法を開示している。特許文献５では、表面改質剤の存在下で不溶性薬剤を湿式粉砕し、平均有効粒径が４００ｎｍ未満の薬剤の粒子を提供する方法を開示している。特許文献５では、薬剤が大きな粒子に凝集することを防ぐために十分な量の表面改質剤を薬剤の粒子表面に吸着させる方法を開示している。高い剪断力の条件下（例えば、超音波処理、又は高圧均質化）で不溶性薬剤のナノ粒子を生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン）と共に調製する方法は、例えば、特許文献６、特許文献７、及び特許文献８、又特許文献９（Ａ１）で開示されている。
【００１５】
前記を鑑み、物理的及び化学的安定性が改善され、生理学的に有害な溶媒及び賦形剤を使用する必要のない難水溶性薬剤を含む薬学的組成物と、この組成物の製造方法が必要である。このような薬学的組成物は分解せず、保存条件下でも安定しており、再水和後も物理的及び／又は化学的に安定していることが望ましい。又、従来使用されている溶媒及び賦形剤、及び生理学的に無害な溶媒及び賦形剤の中でより高い可溶性を有する、無水物の難水溶性薬剤を含む薬学的組成物も望ましい。本発明はこのような医薬品の組成物及び方法を提供する。
【００１６】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、特許出願、公開された特許出願の開示内容は、全体が参考として本明細書で援用されている。
【特許文献１】米国特許第６，０２２，９８５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，８３８，５６９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１１８，５２８号明細書
【特許文献４】米国特許第４，８２６，６８９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１４５，６８４号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献７】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００５／０００４００２号明細書
【非特許文献１】Ｃｏｒｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐａｚｄｕｒ，  １９９５，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  １３．  （１０）：２６４３−５５
【非特許文献２】Ｂｉｓｓｅｒｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５１（１８）：４８４５−５２
【非特許文献３】Ｔｏｍｉａｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２
【非特許文献４】Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｍｏｎｏｇｒ．  （１５）：６９−７８
【非特許文献５】Ｓｈａｒｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５３（２４）：５５７−８１
【非特許文献６】Ｓｈａｒｍａ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ  １９９４，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １１（６）：８８９−９６
【非特許文献７】Ａ．  Ｓｈａｒｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８４（１２）：１４００−４
【非特許文献８】Ｕ．Ｓ．  Ｓｈａｒｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８４（１０）：１２２３−３０
【非特許文献９】Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ  １９９４，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３（３０）：８９４１−７
【非特許文献１０】Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８３（１０）：１４７０−６
【非特許文献１１】Ｓｈａｒｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．  １０７（２）：２６５−２７２
【非特許文献１２】Ａｌｌｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９８７
【非特許文献１３】Ｄａｖｉｓ  ａｎｄ  Ｔａｕｂｅ，  １９７８；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９７８
【非特許文献１４】Ｙｏｋｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１；Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｌｅｔｔ．  ９（２）：１６５−７０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明は、ドセタキセルの安定した薬学的配合物を製造する組成物及び方法を提供する。一実施形態において、本発明は、クエン酸塩又はクエン酸塩の誘導体を含むドセタキセルの薬学的配合物を提供する。第２の実施形態において、本発明は、ピロリン酸ナトリウムを含むドセタキセルの薬学的配合物を提供する。第３の実施形態において、本発明は、ＥＤＴＡ又はＥＤＴＡ誘導体を含むドセタキセルの薬学的配合物を提供する。第４の実施形態において、本発明は、グルコン酸ナトリウムを含むドセタキセルの薬学的配合物を提供する。第５の実施形態において、本発明は、クエン酸塩と塩化ナトリウムを含むドセタキセルの薬学的配合物を提供する。第６の実施形態において、本発明は、界面活性剤を含むドセタキセル配合物であって、この配合物を調製するために使用するドセタキセルは、配合物に組み込む前には無水形態であるドセタキセル配合物を提供する。
【００１８】
従って、一態様において、本発明は、難水溶性医薬品（例えば、ドセタキセル）と安定化剤とを含む組成物（例えば、薬学的組成物）であって、安定化剤がない組成物と比較した場合に、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は更に生体適合性ポリマー（例えば、本明細書に記載の担体タンパク質）も含む。安定化剤には、例えば、キレート剤（例えば、クエン酸塩、リンゴ酸、エデト酸塩、及びペンテト酸）、ピロリン酸ナトリウム、及びグルコン酸ナトリウムが含まれる。
【００１９】
別の態様において、ドセタキセルを含む種々の組成物（例えば、薬学的組成物）であって、組成物を調製するために使用されるドセタキセルは無水ドセタキセル（例えば、ドセタキセルは組成物に組み込む前には無水物であってもよい）である組成物を提供する。幾つかの実施形態において、この組成物は更に生体適合性ポリマー（例えば、本明細書に記載の担体タンパク質）も含む。幾つかの実施形態において、この組成物は更に安定化剤（例えば、本明細書に記載の安定化剤）も含む。幾つかの実施形態において、この組成物は生体適合性ポリマー（本明細書に記載の担体タンパク質）と安定化剤の両方を含む。幾つかの実施形態において、本発明は、ドセタキセル及び界面活性剤を含む組成物（例えば、薬学的組成物）であって、この組成物を調製するために使用されるドセタキセルは無水ドセタキセル（例えば、ドセタキセルは組成物に組み込む前には無水物であってもよい）である組成物を提供する。幾つかの実施形態において、この組成物は更に安定化剤（例えば、本明細書に記載の安定化剤）も含む。
【００２０】
又、本明細書に記載の組成物の単位投与形態、本発明の組成物又は単位投与形態を適切な包装で含む製造品、及びこの組成物を含むキットも提供される。本発明は又、本明細書に記載のこれらの組成物を作製及び使用する方法も提供する。
【００２１】
本明細書に記載の種々の実施形態の性質の一つ、幾つか、又は全てを組み合わせて、本発明のその他の実施形態を形成する場合もあることが理解されるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、その実施形態の一つにおいて、ドセタキセル及びその他の難水溶性医薬品の組成物及びそれらの調製法であって、長期の保存、高温、又は非経口投与のための希釈等の特定の条件に暴露しても、望ましい治療効果を保持し、物理的及び／又は化学的に安定した状態を維持する、組成物及びそれらの調製方法を提供する。
【００２３】
安定した組成物とは、例えば、物理的及び／又は化学的に安定した状態を維持しており、それ故、再構成後又は再水和後に少なくとも８時間（少なくとも２４時間、４８時間、又は９６時間を含む）、沈殿又は堆積の証拠を示さない組成物である。例えば、組成物は、再構成後又は再水和後少なくとも２４時間安定した状態を維持する場合がある。
【００２４】
懸濁液の安定性は一般的に（しかし、必ずしもではない）、製品の配送の間期待される輸送及び保存の通常の条件（例えば、室温（例えば、２０〜２５℃）又は冷蔵条件（例えば、４℃））で評価される。例えば、懸濁液は調製後保存温度で約１５分後に、肉眼又は１０００倍の光学顕微鏡（又は、その他の適切な粒子検査技術）で見た時、羊毛状の塊又は粒子の凝集が見られない場合、安定している。安定性は、加速試験で、温度、湿度、光等を上げて組成物の安定性を検査して評価してもよい。例えば、安定性は、約４０℃以上の温度で評価することができる。又、組成物の安定性は、例えば、組成物が沈殿又はクリーミングの証拠を見せずに懸濁したままであること、又は、組成物の色又は粘度が変化しないこと（即ち、目に見える違い）で評価される。
【００２５】
乾燥した（例えば、凍結乾燥させた）組成物の安定性は、乾燥した組成物の再構成又は再水和から得た懸濁液の挙動に基づいて評価される。
【００２６】
本発明の目的は、物理的及び／又は化学的な安定性を維持できる、治療有効量の難水溶性医薬品の薬学的組成物を提供することである。本発明の別の目的は、希釈し患者に投与しても、物理的及び／又は化学的な安定性を維持できる難水溶性医薬品の薬学的組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、毒性が低減された、物理的及び／化学的な安定性を維持できる難水溶性医薬品の薬学的組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、無水ドセタキセルを使用した安定した薬学的配合物、及び無水ドセタキセルを使用して得られた組成物を提供することである。
【００２７】
本発明の更なる目的は、物理的及び／又は化学的な安定性を維持できる薬学的組成物、即ち、治療有効量の難水溶性医薬品を調製する、改善された方法を提供することである。本発明の更なる目的は、希釈して患者に投与しても、物理的及び／又は化学的な安定性を維持できる難水溶性医薬品の薬学的組成物を調製する、改善された方法を提供することである。本発明の更なる目的は、毒性が低減された、物理的及び／又は化学的な安定性を維持できる、治療有効量の難水溶性医薬品の薬学的組成物を調製する、改善された方法を提供することである。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、難水溶性医薬品を含む非経口投与用の無菌の薬学的組成物であって、組成物に賦形剤を添加することによって物理的及び／又は化学的に安定した無菌の薬学的組成物を提供することである。本発明の前には、一部の難水溶性医薬品の相対的な安定性のため、保存条件による分解及び／又は希釈による沈殿が生じ、非経口投与が限定されていた。多くの種類の医薬品が、安定した組成物がないために非経口投与薬として十分に調製できなかった。
【００２９】
本発明は、クエン酸塩等の一般的な賦形剤が、ドセタキセル等の難水溶性医薬品を安定化させることができるという驚くべき発見を含んでいる。従って、本発明の主要な目的は、安定した非経口投与用薬学的組成物を得るための、ドセタキセル（及びその他の難水溶性医薬品）と賦形剤を含む組成物を提供することである。従って、一実施形態において、本発明は、ドセタキセルとクエン酸塩を含む薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、ドセタキセル、クエン酸塩、及び塩化ナトリウムを含む薬学的組成物を提供する。
【００３０】
（本発明の種々の実施形態）
本発明は、難水溶性医薬品及び安定化剤を含む組成物（例えば、薬学的組成物）であって、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。例えば、組成物はドセタキセルと安定化剤を含んでもよく、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている。幾つかの実施形態において、この組成物は、更に生体適合性ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、生体適合性ポリマーは、担体タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）等のアルブミン）である。幾つかの実施形態において、組成物の安定性は、安定化剤のない組成物に比べて、少なくとも１．５倍（例えば、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、又はそれ以上を含む）である。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は安定化剤を含まない組成物では不安定である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品及び安定化剤を含む組成物であって、安定化剤はキレート剤であり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ドセタキセルと安定化剤を含む組成物であって、安定化剤はキレート剤であり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は更に生体適合性ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、生体適合性ポリマーは担体タンパク質（例えば、ＨＳＡ等のアルブミン）である。幾つかの実施形態において、安定化剤は多座配位子キレート剤である。幾つかの実施形態において、安定化剤は１つ以上のカルボン酸基を含む。幾つかの実施形態において、キレート剤はデフェロキサミンではない（即ち、デフェロキサミン以外）。幾つかの実施形態において、キレート剤は、エデト酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸、ペンテト酸、トロメタミン、これらの誘導体、及びこれらの混合物の何れかである（幾つかの実施形態において、これらからなる群から選択される）。幾つかの実施形態において、安定化剤は、クエン酸塩又はその誘導体（クエン酸ナトリウム、及び幾つかの実施形態において、クエン酸）である。幾つかの実施形態において、組成物はクエン酸ナトリウムと塩化ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物はクエン酸塩約２００ｍＭと塩化ナトリウム約３００ｍＭを含む。幾つかの実施形態において、安定化剤はエデト酸塩又はその誘導体（例えば、ＥＤＴＡ）である。
【００３２】
幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品及び安定化剤を含む組成物であって、安定化剤はグルコン酸ナトリウムであり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ドセタキセル及び安定化剤を含む組成物であって、安定化剤はグルコン酸ナトリウムであり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は更に生体適合性ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、生体適合性ポリマーは担体タンパク質（例えば、ＨＳＡ等のアルブミン）である。
【００３３】
幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品及び安定化剤を含む組成物であって、安定化剤はピロリン酸ナトリウムであり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ドセタキセル及び安定化剤を含む組成物であって、安定化剤はピロリン酸ナトリウムであり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化された組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は更に生体適合性ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、生体適合性ポリマーは担体タンパク質（例えば、ＨＳＡ等のアルブミン）である。
【００３４】
幾つかの実施形態において、組成物は、難水溶性医薬品、アルブミン、及び安定化剤を含む組成物であって、組成物中のアルブミン  対  難水溶性医薬品の重量比は、約０．０１：１〜約１００：１であり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、難水溶性医薬品、アルブミン、及び安定化剤を含む組成物であって、組成物中のアルブミン  対  難水溶性医薬品の重量比は、約１８：１以下であり（例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、及び約９：１の何れかを含む）、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル、アルブミン、及び安定化剤を含む組成物であって、組成物中のアルブミン  対  難水溶性医薬品の重量比は、約１８：１以下であり（例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、及び約９：１の何れかを含む）、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、安定化剤は、エデト酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸、ペンテト酸、トロメタミン、これらの誘導体、及びこれらの混合物等の何れかのキレート剤である（幾つかの実施形態において、これらからなる群から選択される）。幾つかの実施形態において、安定化剤は、クエン酸塩又はその誘導体（例えば、クエン酸ナトリウム）である。幾つかの実施形態において、組成物は、クエン酸ナトリウムと塩化ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、安定化剤は、エデト酸塩又はその誘導体である（例えば、ＥＤＴＡ）。幾つかの実施形態において、安定化剤は、グルコン酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、安定化剤は、ピロリン酸ナトリウムである、
幾つかの実施形態において、タンパク質／医薬品は粒子の形態であり、種々の実施形態における粒子の平均直径は本明細書に記載されている直径であってよい。
【００３５】
幾つかの実施形態において、組成物は、タンパク質と関連した難水溶性医薬品及び安定化剤を含む組成物であって、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、タンパク質と関連したドセタキセル及び安定化剤を含み、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、安定化剤は、エデト酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸、ペンテト酸、トロメタミン、これらの誘導体、及びこれらの混合物等の何れかのキレート剤である（幾つかの実施形態において、これらからなる群から選択される）。幾つかの実施形態において、安定化剤は、クエン酸塩又はその誘導体（例えば、クエン酸ナトリウム）である。幾つかの実施形態において、組成物は、クエン酸ナトリウムと塩化ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、安定化剤は、エデト酸塩又はその誘導体である（例えば、ＥＤＴＡ）。幾つかの実施形態において、安定化剤は、グルコン酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、安定化剤は、ピロリン酸ナトリウムである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、組成物は、（１）難水溶性医薬品及び生体適合性ポリマー（例えば、ＨＳＡ等のアルブミンであってもよい担体タンパク質）を含む（種々の実施形態においては、これらから構成されるか、本質的にこれらから構成される）粒子（例えば、ナノ粒子）；及び（２）安定化剤を含み、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、（１）ドセタキセル及び生体適合性ポリマー（例えば、ＨＳＡ等のアルブミンであってもよい担体タンパク質）；及び（２）安定化剤を含む（種々の実施形態において、ドセタキセル、生体適合性ポリマー、及び安定化剤からなるか、又は本質的にドセタキセル、生体適合性ポリマー、及び安定化剤からなる）粒子（例えば、ナノ粒子）を含み、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、生体適合性ポリマー（例えば、担体タンパク質）でコーティングされる。幾つかの実施形態において、安定化剤は、エデト酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸、ペンテト酸、トロメタミン、これらの誘導体、及びこれらの混合物等の何れかのキレート剤である（幾つかの実施形態において、これらからなる群から選択される）。幾つかの実施形態において、安定化剤は、クエン酸塩又はその誘導体（例えば、クエン酸ナトリウム）である。幾つかの実施形態において、組成物は、クエン酸ナトリウムと塩化ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、安定化剤は、エデト酸塩又はその誘導体である（例えば、ＥＤＴＡ）。幾つかの実施形態において、安定化剤は、リンゴ酸である。幾つかの実施形態において、安定化剤は、グルコン酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、安定化剤は、ピロリン酸ナトリウムである。
【００３７】
幾つかの実施形態において、組成物は、（１）難水溶性医薬品及びアルブミンを含む（種々の実施形態においては、これらから構成されるか、本質的にこれらから構成される）粒子（例えば、ナノ粒子）；及び（２）安定化剤を含み、組成物中のアルブミン  対  難水溶性医薬品の重量比は、約０．０１：１〜約１００：１であり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品はアルブミンでコーティングされる。幾つかの実施形態において、組成物は、（１）難水溶性医薬品及びアルブミンを含む（種々の実施形態においては、これらから構成されるか、本質的にこれらから構成される）粒子（例えば、ナノ粒子）；及び（２）安定化剤を含み、組成物中のアルブミン  対  難水溶性医薬品の重量比は、約１８：１以下であり（例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、及び約９：１の何れかを含む）、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品はアルブミンでコーティングされる。
【００３８】
幾つかの実施形態において、組成物は、（１）ドセタキセル及びアルブミンを含む（種々の実施形態において、ドセタキセル及びアルブミンからなるか、又は本質的にドセタキセル及びアルブミンからなる）粒子（例えば、ナノ粒子）；及び（２）安定化剤を含み、組成物中のアルブミンとドセタキセルの重量比は、約０．０１：１〜約１００：１であり、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、（１）ドセタキセル及びアルブミンを含む（種々の実施形態において、ドセタキセル及びアルブミンからなるか、又は本質的にドセタキセル及びアルブミンからなる）粒子（例えば、ナノ粒子）；及び（２）安定化剤を含み、組成物中のアルブミンとドセタキセルの重量比は、約１８：１以下であり（例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、及び約９：１の何れかを含む）、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ドセタキセルはアルブミンでコーティングされる。幾つかの実施形態において、組成物は、実質的に界面活性剤を含まない（例えば、含まない）。幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル及びアルブミン（例えば、アルブミンでコーティングしたドセタキセル粒子）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）の安定した水性懸濁液を含み、この組成物は、更に安定剤を含み、組成物中のアルブミンとドセタキセルの重量比は、約１８：１以下であり（例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、及び約９：１の何れかを含む）、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、再構成、再懸濁、又は再水和して、ドセタキセル及びアルブミン（例えば、アルブミンでコーティングされたドセタキセル）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）の全般に安定した水性懸濁液を形成することのできる乾燥した（例えば、凍結乾燥させた）組成物を含み、この組成物は、更に安定化剤を含み、組成物中のアルブミンとドセタキセルの重量比は、約１８：１以下であり（例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、及び約９：１の何れかを含む）、安定化剤を含まない組成物に比べて、安定性が強化されている組成物を提供する。幾つかの実施形態において、安定化剤は、エデト酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸、ペンテト酸、トロメタミン、これらの誘導体、及びこれらの混合物等の何れかのキレート剤である（幾つかの実施形態において、これらからなる群から選択される）。幾つかの実施形態において、安定化剤は、クエン酸塩又はその誘導体（例えば、クエン酸ナトリウム）である。幾つかの実施形態において、組成物は、クエン酸ナトリウムと塩化ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、安定化剤は、エデト酸塩又はその誘導体（例えば、ＥＤＴＡ）である。幾つかの実施形態において、安定化剤は、グルコン酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、安定化剤は、ピロリン酸ナトリウムである。
【００３９】
幾つかの実施形態において、組成物中の粒子（例えば、ナノ粒子）の直径の平均値又は中央値は、約１，０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、及び１００ｎｍ未満の何れかである。幾つかの実施形態において、粒径の平均値又は中央値は２０〜４００ｎｍである。幾つかの実施形態において、粒径の平均値又は中央値は４０〜２００ｎｍである。幾つかの実施形態において、粒子又は小滴は滅菌濾過可能である。
【００４０】
本明細書に記載の組成物は、濃度が約０．１〜約１００ｍｇ／ｍＬの難水溶性医薬品の安定した水性懸濁液等、難水溶性医薬品の安定した水性懸濁液であってもよく、濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２〜約８ｍｇ／ｍＬ、約４〜約６ｍｇ／ｍＬ、及び約５ｍｇ／ｍＬを含む。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、及び５０ｍｇ／ｍＬの何れかである。
【００４１】
幾つかの実施形態において、組成物は再構成、再懸濁、又は再水和して、全般に難水溶性医薬品の安定した水性懸濁液を形成することのできる乾燥した（例えば、凍結乾燥させた）組成物である。幾つかの実施形態において、組成物は、乾燥した組成物を再構成又は再懸濁して得られる液体（例えば、水性）の組成物である。幾つかの実施形態において、組成物は、乾燥できる（例えば、凍結乾燥させる）中間の液体（例えば、水性）である。
【００４２】
幾つかの実施形態において、組成物は非経口投与（例えば、静注）に適している。幾つかの実施形態において、組成物は、複数回投与に適している。幾つかの実施形態において、組成物は、滅菌濾過可能である。幾つかの実施形態において、組成物は、個体に投与した時に、その個体（例えば、ヒト）に大きな副作用を起こさない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、実質的に界面活性剤を含まない（例えば、含まない）。本明細書に記載の安定化剤を含む組成物は、更に糖（例えば、スクロース、マンニトール、フルクトース、ラクトース、マルトース、及びトレハロース）又は他の凍結乾燥又は再構成の補助を含んでいてもよい。
【００４３】
幾つかの実施形態において、組成物中の安定化剤の量は、組成物を個体に投与した時に、毒性学的作用を惹起するレベル未満である（即ち、臨床的に許容される毒性レベルを超える）か、起こり得る副作用が制御又は耐容できるレベル以下である。
【００４４】
別の態様においては、ドセタキセルを含む組成物（例えば、薬学的組成物）であって、組成物の調製に使用するドセタキセルが無水ドセタキセル（例えば、ドセタキセルが組成物に組み込む前に無水物であってよい）である、組成物を提供する。幾つかの実施形態において、この組成物は更に安定化剤（例えば、本明細書に記載の安定化剤）を含む。無水ドセタキセルの使用を含む組成物については、次のセクションで詳細に説明する。
【００４５】
幾つかの実施形態において、組成物はドセタキセル及び生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン等の担体タンパク質）を含み、組成物の調製に使用するドセタキセルは無水形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル及び生体適合性ポリマー（アルブミン等の担体タンパク質）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）であり、組成物の調製に使用するドセタキセルは無水形態である。
【００４６】
幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含み、組成物の調製に使用するドセタキセルは無水形態である。幾つかの実施形態において、組成物におけるアルブミンとドセタキセルの重量比は、約１８：１未満であり、例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、及び約９：１の何れかを含む。幾つかの実施形態において、ドセタキセルはアルブミンでコーティングされる。幾つかの実施形態において、組成物中のナノ粒子の粒径の平均値又は中央値は、約２００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態において、組成物中の粒子は、滅菌濾過可能である。幾つかの実施形態において、組成物中のナノ粒子は、これらのうちの複数の特性を有する。
【００４７】
幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル及び界面活性剤を含み、組成物の調製に使用するドセタキセルは無水形態である。幾つかの実施形態において、組成物の調製に使用する界面活性剤は無水物である。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）である。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒである。幾つかの実施形態において、組成物は、更に安定化剤（例えば、本明細書に記載の安定化剤）を含む。
【００４８】
無水ドセタキセルで調製した組成物は、乾燥した組成物（例えば、凍結乾燥させた）であってもよい。幾つかの実施形態において、組成物は、乾燥した組成物を再構成又は再懸濁して得られた液体（例えば、水性）の組成物である。幾つかの実施形態において、組成物は、乾燥できる（例えば、凍結乾燥させる）中間の液体（例えば、水性）である。
【００４９】
更に、本明細書に記載の組成物の単位投与形態、本発明の組成物又はその単位投与形態が適切なパッケージ（バイアル又は容器（密封バイアル又は容器、及び無菌密封バイアル又は容器））に入ったものを含む製造品、及び組成物を含むキットが提供される。本発明は又、本明細書に記載の組成物を作製する方法も提供する。
【００５０】
又、組成物中の難水溶性医薬品を安定させる方法も提供される。幾つかの実施形態においては、組成物中（例えば、ナノ粒子組成物）で難水溶性医薬品を安定化させる方法であって、難水溶性医薬品を含む組成物（例えば、ナノ粒子組成物）と安定化剤を組み合わせることを含み、得られた組成物が、安定化剤を添加する前に不安定であった条件下でも安定している、方法を提供する。幾つかの実施形態において、本方法は、更に１つ以上の条件下で不安定である組成物を同定し選択することを含む。幾つかの実施形態において、選択される組成物は、難水溶性医薬品及び担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む。
【００５１】
本明細書に記載の組成物を使用する方法も提供される。例えば、幾つかの実施形態において、個体（例えば、ヒト）の癌を処置する方法であって、その個体に難水溶性の抗腫瘍薬、担体タンパク質（例えば、アルブミン）、及び安定化剤を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物の安定性が、安定化剤を含まない組成物に比べて強化されている、方法を提供する。幾つかの実施形態において、個体（例えば、ヒト）の癌を処置する方法であって、その個体にドセタキセル、担体タンパク質（例えば、アルブミン）、及び安定化剤を含む有効量の組成物を投与することを含み、組成物の安定性が、安定化剤を含まない組成物に比べて強化されている、方法を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル及び担体タンパク質を含む粒子（例えば、ナノ粒子）を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル及びアルブミン（例えば、ドセタキセルのアルブミン含有ナノ粒子配合物又はＮａｂ−ドセタキセル）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、Ｎａｂ−ドセタキセル及びクエン酸塩を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、Ｎａｂ−ドセタキセル、クエン酸塩、及び塩化ナトリウム（例えば、塩化ナトリウム約２００ｍＭ及びクエン酸ナトリウム約３００ｍＭ）を含む。幾つかの実施形態において、癌は、前立腺癌、結腸癌、頭頸部癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、及び卵巣癌の何れかである。幾つかの実施形態において、癌は固形癌である。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は毎日の何れかの回数投与する。幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、又は１２ヶ月以上の何れかの期間投与する（途中で中断してもよいし、しなくてもよい）。幾つかの実施形態において、組成物は、静注、動注、経口、局所又は吸入経路の何れかを介して投与される。
【００５２】
「組成物」の一般的な言及は、本発明の組成物を包含し、本発明の組成物に適用可能である。本発明は更に、本明細書に記載の成分を含む薬学的組成物も提供する。
【００５３】
本明細書のドセタキセルの言及は、ドセタキセル又はその誘導体（又は類似体）に適用されることから、本発明はこれらの両実施形態を考慮及び包含する。「ドセタキセル」の言及は、説明を簡単にし、例示するためのものである。ドセタキセルの誘導体又は類似体は、タキサン系薬剤等ドセタキセルと構造が同様であるか、ドセタキセルと一般化学クラスが同じである化合物を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ドセタキセルの誘導体又は類似体は、ドセタキセルと同様な生物学的、薬学的、化学的及び／又は物理的な特性（例えば、官能性）を保持する。ドセタキセルの誘導体又は類似体の例には、パクリタキセル及びオルタタキセルが含まれる。この説明の同じ原則は、例えば、安定化剤及び難水溶性医薬品（例えば、タキサン系薬剤（パクリタキセル、オルタタキセル、又はその他のタキサン系薬剤）、ゲルダナマイシン、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、チオコルヒチン及びその二量体、ラパマイシン、サイクロスポリン、エポチロン、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、及びコンブレタスタチン）を含む本明細書のその他の薬剤にも適用される。
【００５４】
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態から「構成される」及び／又は「本質的に構成される」ことを包含する。
【００５５】
（安定化剤）
本明細書に記載の種々の組成物は安定化剤を含む。本明細書で使用される「安定化剤」という用語は、安定化剤を添加しない組成物に比べて、組成物の安定性を向上させる物質を指す。幾つかの実施形態において、安定化剤を含む組成物の安定性は、安定化剤を含まない組成物の安定性に比べて、少なくとも約１．５倍（例えば、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、又はそれ以上の何れかを含む）である。
【００５６】
上述の通り、組成物の安定性は、難水溶性医薬品の安定性が、所定の期間にわたって懸濁液の中で沈殿又は堆積を起こさない能力によって評価される（例えば、肉眼観察及び／又は顕微鏡観察により）。乾燥した（例えば、凍結乾燥させた）組成物の安定性は、乾燥組成物を再構成又は再水和して得た懸濁液の挙動に基づいて評価することができる。
【００５７】
幾つかの実施形態において、安定化剤は、懸濁液中の難水溶性医薬品の沈殿又は堆積を遅らせるか防ぐ。幾つかの実施形態において、安定化剤は、組成物中の難水溶性医薬品の結晶化を遅らせるか防ぐ。組成物が難水溶性薬剤の粒子を含む幾つかの実施形態において、安定化剤は、組成物中の粒径の変化を防ぐか遅らせることができる。
【００５８】
安定化剤は、安定化剤がなければ大きな不安定性を示す組成物に特に有用である。例えば、幾つかの実施形態において、安定化剤添加前の組成物が安定しているのは、約２４時間未満（例えば、約１２、１０、８、６、４又は２時間未満の何れかを含む）である。幾つかの実施形態において、安定化剤添加前の懸濁液中の難水溶性医薬品は、約２４時間未満で沈殿又は堆積する（例えば、１２、１０、８、６、４又は２時間未満の何れかを含む）。幾つかの実施形態において、安定化剤添加前の組成物は、難水溶性医薬品の濃度が約０．１ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬ以上の何れかを含む）であると、２４時間未満で沈殿又は堆積する。幾つかの実施形態において、安定化剤添加前の組成物は、組成物を非経口投与するために希釈すると沈殿又は堆積する。これらの組成物に安定化剤を添加することにより、同じ条件下でも組成物の安定性が維持される（例えば、沈殿又は堆積しない）。従って、幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品及び安定化剤を含む組成物であって、安定化剤がなければ不安定である同じ条件下でも安定である組成物（例えば、ナノ粒子組成物）を提供する。幾つかの実施形態において、安定化剤は、安定化剤がなければ懸濁液中の組成物の難水溶性医薬品が沈殿又は堆積する条件下でも、沈殿又は堆積を遅らせるか又は防ぐ。
【００５９】
適切な安定化剤は、クエン酸ナトリウム（全ての形態で、０．０１〜２０％ｗ／ｖ）、ピロリン酸ナトリウム（０．１〜１０％ｗ／ｖ）、ＥＤＴＡ（全ての形態で、０．０１〜２０％）、ペンテト酸（全ての形態で、０．０１〜２０％）、グルコン酸ナトリウム（０．１〜１０％ｗ／ｖ）及びこれらの適切な組み合わせを含むが、安定化剤はこれらに限定されない。重量パーセント（ｗ／ｖ）は、液体組成物中の安定化剤のパーセンテージを指すか、又は固体組成物の場合は、再構成又は再水和した時の安定化剤の重量パーセント（ｗ／ｖ）を指す。配合物の安定性を増加するために十分な量の安定化剤を使用しなければならない。好ましくは、使用する安定化剤の量は、再構成後又は再水和後少なくとも約８時間後まで、より好ましくは、少なくとも約２４時間後まで、より好ましくは、少なくとも約４８時間後まで、最も好ましくは、少なくとも約７２時間後まで組成物が沈殿又は堆積を示さないように安定させる量である。
【００６０】
幾つかの実施形態において、安定化剤は、キレート剤である。これらのキレート剤は特定の金属イオン（例えば、カルシウム、亜鉛、マグネシウム）に対して特異的であるか、又は、幅広い金属イオン特異性スペクトルを示す。幾つかの実施形態において、キレート剤は、多座配位子である。幾つかの実施形態において、キレート剤は、１つ以上のカルボン酸基を含む。幾つかの実施形態において、キレート剤は、デフェロキサミンではない。適切なキレート剤は、エデト酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸、ペンテト酸、トロメタミン、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で考慮される１つの安定化剤はエデト酸塩、即ち、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とその誘導体である。適切なエデト酸は、エデト酸２ナトリウム、エデト酸３ナトリウム、エデト酸４ナトリウム、及びエデト酸カルシウム２ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物中のエデト酸塩は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、及び約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの濃度を含む。幾つかの実施形態において、組成物中のエデト酸塩と難水溶性医薬品（例えば、ドセタキセル）の重量比は、約０．００２：１〜約４０：１であり、例えば、約０．０１：１〜約３０：１、約０．０２：１〜約２０：１、約０．０４：１〜約１０：１、約０．１：１〜約４：１、約０．２：１〜約２：１、約０．２：１〜約１：１の重量比を含む。
【００６２】
本明細書に企図される別の安定化剤は、クエン酸塩、又はクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩の誘導体（即ち、クエン酸又はその誘導体）である。クエン酸塩の適切な濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬであり、例えば、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、及び約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの何れかを含む。幾つかの実施形態において、クエン酸塩の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬ未満であり、例えば、約１００、５０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３又は０．２ｍｇ／ｍＬ未満の何れかである。幾つかの実施形態において、組成物中のクエン酸塩と難水溶性医薬品（例えば、クエン酸塩）の重量比は、約０．０２：１〜約４０：１であり、例えば、約０．０４：１〜約２０：１、約０．０６：１〜約１０：１、約０．１：１〜約２：１、及び約０．２：１〜約１：１の何れかである。幾つかの実施形態において、組成物中のクエン酸塩と難水溶性医薬品の重量比は、２０：１、１０：１、８：１、５：１、２：１、１：１、０．８：１、０．５：１、０．２：１、及び０．１：１未満の何れかである。
【００６３】
何れの形態のクエン酸塩も本発明での使用に許容され、例えば、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む。クエン酸ナトリウムは特に好ましい。クエン酸ナトリウムを使用する場合、適切な濃度は、約１〜６００ｍＭを含む。クエン酸塩と塩化ナトリウムを使用する場合、適切な濃度は、それぞれ約１〜６００ｍＭ、約１〜１０００ｍＭを含む。幾つかの実施形態において、クエン酸塩と塩化ナトリウムの濃度は、それぞれ約５０〜約２００ｍＭ、約３００〜約５００ｍＭである。幾つかの実施形態において、組成物は、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）約５０ｍＭ及び塩化ナトリウム約５００ｍＭを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）約２００ｍＭ及び塩化ナトリウム約３００ｍＭを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、乾燥した（例えば、凍結乾燥させた）組成物であり、組成物中のクエン酸塩  対  ドセタキセルの重量比は、約１７：１であり、塩化ナトリウムが存在する場合、塩化ナトリウム  対  ドセタキセルの重量比は、約３．５：１である。他の実施形態において、安定化剤は、クエン酸塩ではない（即ち、クエン酸塩以外）。
【００６４】
安定化剤は、ペンテト酸であってもよい（ペンテト酸カルシウム３ナトリウムを含む）。幾つかの実施形態において、ペンテト酸の量は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度であり、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、及び約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの何れかを含む。幾つかの実施形態において、組成物中のペンテト酸と難水溶性医薬品（例えば、ドセタキセル）の重量比は、約０．００２：１〜約４０：１であり、例えば、約０．０１：１〜約３０：１、約０．０２：１〜約２０：１、約０．０４：１〜約１０：１、約０．１：１〜約４：１、約０．２：１〜約２：１、及び約０．２：１〜約１：１の何れかを含む。
【００６５】
本明細書で考慮される別の安定化剤はトロメタミンである。本明細書で使用するトロメタミンは、ＴＲＩＳとしても知られる、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールを指す。幾つかの実施形態において、トロメタミンは約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度であり、例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、及び約２ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬを含む。幾つかの実施形態において、組成物中のトロメタミンと難水溶性医薬品の重量比は、約０．０２：１〜約２０：１であり、例えば、約０．１：１〜約１０：１、約０．２：１〜約２：１、及び約０．４：１〜約１：１を含む。
【００６６】
その他の適切な金属キレート安定化剤とその例としての量は、ソルビン酸カリウム（０．５ｍｇ／ｍＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ）、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシル酸（０．１ｍｇ／ｍＬ）、及びモノチオールグリセロール（ｍｏｎｏｔｈｉｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）（５ｍｇ／ｍＬ）を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
幾つかの実施形態において、安定化剤は、ピロリン酸ナトリウムである。ピロリン酸ナトリウムの適切な濃度には、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）、約０．５〜約５％、及び約１〜約２％の何れかが含まれる。幾つかの実施形態において、組成物中のピロリン酸ナトリウムと難水溶性医薬品の重量比は、約０．２：１〜約２０：１、約１：１〜約１０：１、及び約２：１〜約４：１の何れかである。
【００６８】
幾つかの実施形態において、安定化剤は、グルコン酸ナトリウムである。グルコン酸ナトリウムの適切な濃度には、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）、約０．５〜約５％、及び約１〜約２％の何れかが含まれる。幾つかの実施形態において、組成物中のグルコン酸ナトリウムと難水溶性医薬品の重量比は、約０．２：１〜約２０：１、約１：１〜約１０：１、及び約２：１〜約４：１の何れかである。
【００６９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、少なくとも２種類（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０種類の何れかを含む）の異なる安定化剤（例えば、本明細書に記載の安定化剤）を含む。
【００７０】
（難水溶性医薬品）
本明細書に記載の組成物は、難水溶性医薬品を含む。例えば、２０〜２５℃での難水溶性医薬品の水中の溶解性は、約１０ｍｇ／ｍＬ未満であり、例えば、約５、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０２、及び０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の何れかを含む。
【００７１】
本発明を実施するために使用することが考慮される難水溶性医薬品は、難水溶性の薬学的活性のある薬剤、診断薬、栄養価のある薬剤等を含む。難水溶性医薬品は、例えば、鎮痛剤／解熱剤、麻酔薬、抗喘息薬、抗生物質、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗真菌薬、降圧薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗不安薬、免疫抑制薬、片頭痛治療薬、鎮静薬、抗狭心症薬、抗精神病薬、抗躁薬、抗不整脈薬、関節炎治療薬、抗痛風薬、抗凝血薬、血栓溶解薬、抗線維素溶解薬、ヘモルヘオロジック（ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃ）薬、抗血小板薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、抗ヒスタミン薬／かゆみ止め、カルシウム調節に役立つ薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗感染薬、気管支拡張薬、ホルモン、血糖降下薬、抗高脂血症薬、潰瘍治療薬／逆流防止薬、抗嘔吐薬／制吐薬、脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）である。
【００７２】
幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は抗腫瘍薬である。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は化学療法薬である。
【００７３】
適切な難水溶性医薬品は、タキサン系薬剤（パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル等のタキサン系薬剤）、エポチロン、カンプトテシン、コルヒチン、ゲラダナマイシン（Ｇｅｌａｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）、アミオダロン、甲状腺ホルモン、アンフォテリシン、コルチコステロイド、プロポフォール、メラトニン、サイクロスポリン、ラパマイシン（シロリムス）及びその誘導体、タクロリムス、ミコフェノール酸、イホスファミド、ビノレルビン、バンコマイシン、ゲムシタビン、ＳＵ５４１６、チオテパ、ブレオマイシン、診断用放射線造影剤、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物に有用な他の難水溶性医薬品は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、第６，０９６，３３１号、第６，７４９，８６８号、及び第６，５３７，５３９号に記述されている。その他の難水溶性医薬品は、難水溶性の化合物であって、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘの「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃａｔｅｇｏｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ」（第１２版，  １９９６）にリストされる化合物を含む。
【００７４】
幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル又は他のタキサン系薬剤又はタキサン系薬剤の類似体、１７アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、１８−誘導ゲルダナマイシン、カンプトテシン、プロポフォール、アミオダロン、サイクロスポリン、エポチロン、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、コンブレタスタチン、ラパマイシン、アンフォテリシン、リオチロニン、エポチロン、コルヒチン、チオコルヒチン及びその二量体、甲状腺ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、コルチコステロイド、メラトニン、タクロリムス、ミコフェノール酸、エポチロン、ラジシコール、コンブレスタチン、及びこれらの類似体又は誘導体の何れかである（幾つかの実施形態においてこれらからなる群から選択される）。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル等のタキサン系薬剤、ゲルダナマイシン、１７アリルアミノゲルダナマイシン、チオコルヒチン及びその二量体、ラパマイシン、サイクロスポリン、エポチロン、ラジシコール、及びコンブレスタチンの何れかである（幾つかの実施形態においては、これらからなる群から選択される）。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品はラパマイシンである。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は１７−ＡＡＧである。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品はチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は、タキサン系薬剤又はその誘導体であり、パクリタキセル、ドセタキセル、及びＩＤＮ５１０９（オルタタキセル）、又はこれらの誘導体であるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、組成物は、非結晶質及び／又は無定形のタキサン系薬剤（例えば、パクリタキセル又はその誘導体）を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、無水物のタキサン系薬剤（例えば、無水ドセタキセル又はその誘導体）を使用して調製する。
【００７６】
幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品はドセタキセル又はその誘導体である。幾つかの実施形態において、組成物中のドセタキセルは非結晶質又は無定形である。幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、無水物、半水化物、二水和物、及び三水和物の何れか１つ以上の形態である。無水ドセタキセルは、ドセタキセル三水和物又は半水化物等のドセタキセル水和物より安定性が高い配合物を生成できることが示されており、本明細書に記載のドセタキセル組成物の調製に特に役立つ。
【００７７】
（生体適合性ポリマー及び担体タンパク質）
本明細書に記載の組成物は、更に本明細書に記載の担体タンパク質等の生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。
【００７８】
本明細書における「生体適合性」という用語は、導入される生体システムを大きく改変しない、又は悪影響を与えない物質を指す。生体適合性ポリマーは、タンパク質、ポリヌクレオチド、多糖（例えば、スターチ、セルロース、デキストラン、アルギナート、キトサン、ペクチン、ヒアルロン酸）、及び脂質等の自然発生又は合成の生体適合性材料を含む。適切な生体適合性ポリマーは、例えば、アルブミン、インスリン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロブリン、α−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノゲン、カゼイン、及びこれらのうち２種類以上の組み合わせ等、自然発生又は合成のタンパク質を含む。合成ポリマーは、例えば、ポリアルキレングリコール（直鎖又は分鎖）、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタアクリレート、ポリアクリル酸、ポリエチルオキサゾリン、ポリアクリルアミド、ポリイソプロピルアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリラクチド／グリコリド等、及びこれらの組み合わせを含む。
【００７９】
「タンパク質」という用語は、任意の長さ（完全長又はフラグメントを含む）のアミノ酸のポリペプチド又はポリマーであり、直鎖であっても分鎖であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、及び／又はアミノ酸以外のものが介在していてもよい。この用語は又、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化又はその他の任意の操作又は修飾等、自然又は介入によって修飾したアミノ酸ポリマーも包含する。更に、本用語には、例えば、アミノ酸の１つ以上の類似体（例えば、自然ではないアミノ酸等）を含むポリペプチド、及び当該技術分野で既知の他の修飾を含むポリペプチドも含まれる。本明細書に記載のタンパク質は天然である、即ち、自然の供給源（例えば、血液）から得られるか、又はこれに由来する場合もあれば、合成される（例えば、化学合成されるか、組換えＤＮＡ法により合成される）場合もある。
【００８０】
適切なタンパク質の例には、通常血液又は血漿にあるタンパク質が含まれ、これには、例えばアルブミン、ＩｇＡを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、α酸性糖タンパク質、β−２−マクログロブリン、チログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子等が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、担体タンパク質は、カゼイン、α−ラクトアルブミン、β−ラクトグロブリン等の血液以外のタンパク質である。タンパク質は自然であってもよいし、合成して調製してもよい。幾つかの実施形態において、タンパク質はＨＳＡ等のアルブミンである。ＨＳＡは、Ｍｒ  ６５Ｋの高可溶性球状タンパク質で、５８５のアミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質で、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７のジスルフィド架橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、及び１つのトリプトファン（Ｔｒｐ、２１４）を含む。ＨＳＡ溶液の静注は、循環血液量減少性ショックの予防と治療（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ，  ＪＡＭＡ，  ２３７，  ３５５−３６０，  ４６０−４６３  （１９７７）；Ｈｏｕｓｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｇｅｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，  １５０，  ８１１−８１６  （１９８０）を参照）、及び新生児の高ビリルビン血症の治療における交換輸血（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，  ６，  ８５−１２０  （１９８０）を参照）に適応とされている。ウシ血清アルブミン等のその他のアルブミンも考慮される。このようなヒト以外のアルブミンの使用は、例えば、獣医学的動物（家庭内のペット及び農業用動物を含む）等のヒト以外の哺乳動物にこれらの組成物を使用するという状況では適切である。
【００８１】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は多くの疎水性の結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸には合計で８つ）を有し、特に中性及び負に帯電した疎水性化合物等種々の医薬品と結合する（Ｇｏｏｄｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９ｔｈ  ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９６））。ＨＳＡのサブドメインＩＩＡとＩＩＡでは２つの高親和性の結合部位が提案されている。これらは非常に長い疎水性のポケットで表面の近くに帯電したリジンとアルギニンの残基があり、これらが極性をもったリガンドの接着部位として機能する（例えば、Ｆｅｈｓｋｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，  ３０，  ６８７−９２  （１９８１）；Ｖｏｒｕｍ，  Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．，  ４６，  ３７９−９９  （１９９９）；Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ，  Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．，  １４４１，  １３１−４０  （１９９０）；Ｃｕｒｒｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．，  ５，  ８２７−３５  （１９９８）；Ｓｕｇｉｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｎｇ．，  １２，  ４３９−４６  （１９９９）；Ｈｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５８，  ２０９−１５  （１９９２）；及びＣａｒｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  ４５，  １５３−２０３  （１９９４）等を参照）。パクリタキセルとプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ２６８（７），  ２１８７−９１  （２００１）；Ｐｕｒｃｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  １４７８（１），  ６１−８  （２０００）；Ａｌｔｍａｙｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，  ４５，  １０５３−６  （１９９５）；及びＧａｒｒｉｄｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．  Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．  Ｒｅａｎｉｍ，  ４１，  ３０８−１２  （１９９４）等を参照）。更に、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，  １４（２），  １４７−５１  （１９９６）を参照）。
【００８２】
例を提供するために、担体タンパク質について更に説明する。この説明は一般的に、生体適合性ポリマーにも当てはまることを理解されたい。
【００８３】
組成物中の担体タンパク質（例えば、アルブミン）は一般的に、難水溶性医薬品の担体としての役割を果たす。即ち、組成物中の担体タンパク質は、担体タンパク質がない組成物に比べて、難水溶性医薬品が水性培地に容易に懸濁できるようにするか、又は懸濁状態を維持するのに役立つ。このため、難水溶性医薬品を可溶性にする有毒な溶媒の使用を避けることができ、難水溶性医薬品を個体（例えば、ヒト）に投与することによる、１つ以上の副作用を低減することができる。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０）を実質的に含まない（含まない）。組成物を個体に投与した時に、１つ以上の副作用を起こさない程度の界面活性剤しか組成物中に存在しない場合、組成物は「実質的に界面活性剤を含まない」。
【００８４】
幾つかの実施形態において、担体タンパク質は難水溶性医薬品と関連する。即ち、組成物は担体タンパク質と関連した難水溶性医薬品を含む。本明細書では「関連」又は「関連する」という言葉は、一般的な意味で使用され、担体タンパク質が水性の組成物の中で難水溶性医薬品の挙動及び／又は性質に影響を与えることを指す。例えば、組成物に担体タンパク質がない組成物に比べて、担体タンパク質が難水溶性医薬品を水性培地で懸濁しやすくする場合、担体タンパク質と難水溶性医薬品は「関連」していると考えられる。別の例として、担体タンパク質が難水溶性医薬品を水性懸濁液の中で安定化させる場合、担体タンパク質と難水溶性医薬品は関連している。例えば、担体タンパク質と難水溶性医薬品は粒子又はナノ粒子として存在してもよい。これについては後述する。
【００８５】
難水溶性医薬品は、長時間、例えば、少なくとも０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０、又は７２時間にわたり、水性培地内に懸濁している（目に見える沈殿又は堆積がない）場合、担体タンパク質によって「安定化」されていると言える。懸濁液は、一般的に個体（例えば、ヒト）への投与に適しているが、必ずしもそうである必要はない。幾つかの実施形態において、上述の通り、懸濁液の安定性は、室温（例えば、２０℃〜２５℃）又は冷却条件（例えば、４℃）で評価される。安定性は、約４０℃以上等の加速試験条件の下で評価することもできる。上述の通り、懸濁液の安定性は、本明細書に記載された安定化剤の添加によって更に強化される。
【００８６】
組成物中の担体タンパク質及び難水溶性医薬品は、種々の方法で関連させることができる。例えば、幾つかの実施形態において、担体タンパク質は、難水溶性医薬品と混合状態にある。幾つかの実施形態において、担体タンパク質は、難水溶性医薬品を封入するか又は包んでいる。幾つかの実施形態において、担体タンパク質は、難水溶性医薬品に結合している（例えば、非共有結合）。幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の上記の態様を示してもよい。
【００８７】
幾つかの実施形態において、組成物は、難水溶性医薬品及び担体タンパク質を含む（種々の実施形態においては、実質的にこれらから構成される）粒子（例えば、ナノ粒子）を含む。難水溶性医薬品が液体の形式である場合、粒子又はナノ粒子は、小滴又はナノ小滴と呼ばれる。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は担体タンパク質でコーティングされる。難水溶性医薬品の粒子（例えば、ナノ粒子）は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、第６，５０６，４０５号、及び第６，５３７，５７９号、又米国特許公開第２００５／０００４００２Ａ１号に開示されている。
【００８８】
幾つかの実施形態において、組成物は、粒径の平均値又は中央値が約１０００ｎｍ以下、例えば、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、及び１００ｎｍ未満の何れかである粒子（例えば、ナノ粒子）を含む。幾つかの実施形態において、粒径の平均値又は中央値は、約２００ｎｍ未満である。幾つかの実施形態において、粒径の平均値又は中央値は、約２０〜約４００ｎｍである。幾つかの実施形態において、粒径の平均値又は中央値は、約４０〜約２００ｎｍである。幾つかの実施形態において、組成物中のナノ粒子の粒径の平均値又は中央値は、約２００ｎｍ未満である。幾つかの実施形態において、粒子は滅菌濾過可能である。
【００８９】
本明細書に記載の粒子（例えば、ナノ粒子）は、乾燥した配合物（例えば、凍結乾燥させた組成物）であってもよく、生体適合性媒体の中で懸濁されていてもよい。適切な生体適合性媒体は、水、緩衝水性培地、生理食塩水、緩衝生理食塩水、場合により緩衝されたアミノ酸溶液、場合によりタンパク質緩衝溶液、場合により緩衝された糖緩衝溶液、場合により緩衝されたビタミン溶液、場合により緩衝された合成ポリマー溶液、脂質含有エマルジョン等を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書に記載の組成物中の担体タンパク質の量は、組成物中の難水溶性医薬品及びその他の成分によって変わる。幾つかの実施形態において、組成物は、例えば、安定なコロイド懸濁液（例えば、安定したナノ粒子の懸濁液）の形で、難水溶性医薬品を水性懸濁液の中で安定させるために十分な量の担体タンパク質を含む。幾つかの実施形態において、担体タンパク質は、水性培地の中で難水溶性医薬品の沈殿速度を低減する量だけ含まれる。粒子を含んだ組成物については、担体タンパク質の量は、難水溶性医薬品粒子の粒径及び密度に依存する。
【００９１】
幾つかの実施形態において、担体タンパク質は、所定の濃度の難水溶性医薬品を水性懸濁液に安定させるのに十分な量だけ存在する。例えば、組成物における難水溶性医薬品の濃度は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍＬであり、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２〜約８ｍｇ／ｍＬ、及び約４〜約６ｍｇ／ｍＬの何れかを含む。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品の濃度は、少なくとも１．３ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、及び５０ｍｇ／ｍＬの何れかである。幾つかの実施形態において、担体タンパク質は、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）の使用を回避でき、組成物が実質的に界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）のない状態又は実質的にない状態にする量だけ存在する。
【００９２】
幾つかの実施形態において、組成物は液状で、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ））の担体タンパク質を含む。幾つかの実施形態において、組成物は液状で、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の担体タンパク質を含む。
【００９３】
幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品に対するアルブミン等の担体タンパク質の重量比は、十分な量の難水溶性医薬品が細胞に結合するか、又は細胞によって輸送されるために十分な比である。医薬品に対する担体タンパク質の重量比は、担体タンパク質と医薬品の組み合わせによって最適化されるが、一般的には、アルブミン等の担体タンパク質  対  医薬品（ｗ／ｗ）の重量比は、約０．０１：１〜約１００：１の比であり、例えば、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、及び約９：１の何れかの比を含む。幾つかの実施形態において、担体タンパク質  対  医薬品の重量比は、約１８：１以下の何れかの比であり、例えば、約１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、及び３：１以下の何れかである。
【００９４】
幾つかの実施形態において、担体タンパク質があるため、組成物を個体（例えば、ヒト）に投与しても大きな副作用はない。幾つかの実施形態において、担体タンパク質（例えば、アルブミン）の量は、難水溶性医薬品をヒトに投与した場合、１つ以上の副作用を効果的に低減するために十分な量である。「難水溶性医薬品を投与した場合の１つ以上の副作用を低減する」という用語は、難水溶性医薬品がおこす１つ以上の望ましくない作用、及び難水溶性医薬品を送達するために使用する溶媒（例えば、難水溶性医薬品を注射するための溶媒等）が起こす副作用を低減、緩和、除去、又は回避することを意味する。このような副作用は、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏性、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢神経障害、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、溢血、及びこれらの組み合わせを含む。しかし、これらの副作用は例にすぎず、種々の医薬品に関連する副作用又は副作用の組み合わせを低減することができる。
【００９５】
幾つかの実施形態において、組成物は、難水溶性医薬品及びアルブミンを含む（種々の実施形態においては、これらから構成されるか、実質的にこれらから構成される）粒子（例えば、ナノ粒子）を含み、組成物におけるアルブミン  対  難水溶性医薬品の重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１であり、例えば、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、及び約９：１の何れかを含む。幾つかの実施形態において、担体タンパク質  対  医薬品の重量比は、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、及び３：１以下の何れかである。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品はアルブミンでコーティングされる。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品及びアルブミンを含む粒子（例えば、ナノ粒子）は水性培地（例えば、アルブミン含有水性培地等）に懸濁される。例えば、組成物は、難水溶性医薬品粒子（例えば、ナノ粒子）のコロイド懸濁液であってもよい。幾つかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される粒子の安定した懸濁液に再構成されるか再懸濁することができる乾燥した（例えば、凍結乾燥させた）組成物である。液体組成物又は再構成された組成物中の難水溶性医薬品の濃度は、希釈する（０．１ｍｇ／ｍＬ）又は濃縮する（１００ｍｇ／ｍＬ）ことができ、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２〜約８ｍｇ／ｍＬ、約４〜約６ｍｇ／ｍＬ、及び約５ｍｇ／ｍＬの何れかを含む。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品（例えば、ドセタキセル）の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上である。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品の濃度は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍｇ／ｍＬ超の何れかである。幾つかの実施形態において、難水溶性医薬品は、タキサン系薬剤又はその誘導体（例えば、ドセタキセル又はその誘導体）である。
【００９６】
幾つかの実施形態において、組成物は、粒径の平均値又は中央値が約２０〜約４００ｎｍであるナノ粒子等のドセタキセルを含む粒子（例えば、ナノ粒子）を含む。幾つかの実施形態において、粒径の平均値又は中央値は約４０〜約２００ｎｍである。幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル及びアルブミンを含む（種々の実施形態においては、実質的にこれらから構成される）粒子（例えば、ナノ粒子）を含む。幾つかの実施形態において、ドセタキセルはアルブミンでコーティングされる。幾つかの実施形態において、組成物中のアルブミン  対  ドセタキセルの重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１であり、例えば、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、及び約３：１〜約１２：１の何れかを含む。幾つかの実施形態において、アルブミン  対  ドセタキセルの重量比（ｗ／ｗ）は、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、及び３：１以下の何れかである。
【００９７】
幾つかの実施形態において、ドセタキセル及びアルブミンを含む粒子（例えば、ナノ粒子）は、水性培地（例えば、アルブミン含有水性培地）の中で懸濁される。例えば、組成物は、ドセタキセル含有粒子（例えば、ナノ粒子）のコロイド懸濁液であってもよい。幾つかの実施形態において、組成物は、ドセタキセル含有粒子の水性懸濁液に再構成できる乾燥した（例えば、凍結乾燥させた）組成物である。幾つかの実施形態において、組成物中のドセタキセルの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２〜約８ｍｇ／ｍＬ、約４〜約６ｍｇ／ｍＬ、及び約５ｍｇ／ｍＬの何れかを含む。幾つかの実施形態において、ドセタキセルの濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、及び５０ｍｇ／ｍＬの何れかである。
【００９８】
（無水ドセタキセル）
本明細書に記載の安定化剤（例えば、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム／塩化ナトリウム）を使用することに加え、驚くべきことに、無水ドセタキセルを使用すると、ドセタキセル三水和物又はドセタキセル半水和物等の水和ドセタキセルを使用した時より安定した配合物ができることが発見された。本発明の無水ドセタキセル配合物では更に、ナノ粒子の水性懸濁液の安定性が高まり、凍結乾燥の前又は後の懸濁液の安定性は１日以上である。更に、無水ドセタキセルによる安定性の向上という利点は、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ等の公知の界面活性剤による従来の配合物にまで拡張される。
【００９９】
従って、本発明によれば、ドセタキセルは、薬学的に許容される溶媒（複数可）に溶解することができ、最終濃度は約１〜９９％ｖ／ｖの範囲であり、より好ましくは約５〜２５％ｖ／ｖの範囲である。溶媒は、例えば、塩素化溶媒、酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリジノン、及び大豆油、サフラワー油、その他の注射可能な油等の油等を含む。
【０１００】
幾つかの実施形態において、ドセタキセルを含む組成物が提供され、組成物の調製に使用するドセタキセルは、無水形態である。本発明の幾つかの実施形態において、ドセタキセルを含む組成物が提供され、組成物中の少なくとも一部のドセタキセルは、無水形態である。例えば、幾つかの実施形態において、組成物中のドセタキセルの少なくとも約１０％（少なくとも２０％、３０％、４０％、及び５０％のうちの何れか）は無水形態である。幾つかの実施形態において、組成物は更に安定化剤を含む（例えば、本明細書に記載の安定化剤）。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、組成物はドセタキセル及び生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン等の本明細書に記載の担体タンパク質）を含み、組成物の調製に使用するドセタキセルは無水形態である。幾つかの実施形態において、組成物はドセタキセル、生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン等の本明細書に記載の担体タンパク質）、及び安定化剤（例えば、本明細書に記載の安定化剤）を含み、組成物の調製に使用するドセタキセルは無水形態である。幾つかの実施形態において、組成物は界面活性剤を実質的に含まない（例えば、含まない）。幾つかの実施形態において、組成物は界面活性剤を含む。
【０１０２】
本発明の幾つかの実施形態において、ドセタキセル及び生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン等の担体タンパク質）を含む組成物が提供され、組成物中の少なくとも一部のドセタキセルは、無水形態である。例えば、幾つかの実施形態において、組成物中のドセタキセルの少なくとも約１０％（少なくとも２０％、３０％、４０％、及び５０％のうち何れか）は無水形態である。幾つかの実施形態において、組成物は更に安定化剤（例えば、本明細書に記載の安定化剤）を含む。
【０１０３】
本発明の幾つかの実施形態において、ドセタキセル及び界面活性剤（例えば、無水界面活性剤）を含む組成物が提供され、組成物の調製に使用するドセタキセルは、無水形態である。幾つかの実施形態において、組成物の調製に使用される界面活性剤は、無水の形態である。適切な界面活性剤は、例えば、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ）及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含む。幾つかの実施形態において、組成物は更に、本明細書に記載の安定化剤を含む。本発明の幾つかの実施形態において、ドセタキセル及び界面活性剤を含む組成物が提供され、組成物中の少なくとも一部のドセタキセルは、無水形態である。例えば、幾つかの実施形態において、組成物中のドセタキセルの少なくとも約１０％（少なくとも２０％、３０％、４０％、及び５０％の何れか）は無水形態である。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、再構成、再懸濁、又は再水和し、一般的にドセタキセルの安定した水性懸濁液を形成する乾燥した（例えば、凍結乾燥させた）組成物である。幾つかの実施形態において、組成物は、乾燥組成物を再構成又は再懸濁して得られる液状の組成物（例えば、水性）である。幾つかの実施形態において、組成物は、乾燥させる（例えば、凍結乾燥させる）ことができる中間の液体（例えば、水性）である。
【０１０５】
幾つかの実施形態においては、ドセタキセル及び界面活性剤を含む組成物を調製する方法であって、無水ドセタキセルを界面活性剤と組み合わせることを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態において、組成物の調製に使用される界面活性剤は無水物である。幾つかの実施形態においては、ドセタキセル及び生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン等の担体タンパク質）を含む組成物を調製する方法であって、無水ドセタキセルを生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン等の担体タンパク質）と組み合わせることを含む、方法が提供される。又、本明細書に記載の方法で生成される組成物も提供される。
【０１０６】
（組成物中のその他の成分）
本明細書に記載の組成物は、組成物の特性を改善するその他の物質、賦形剤又は安定化剤を含んでいてもよい。適切な賦形剤及び希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、食塩水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油を含むが、これらに限定されない。配合物は更に、潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、保存剤、甘味料、又は香料を含んでいてもよい。乳化剤の例は、トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート等のトコフェロールエステル、プルロニック（登録商標）、ポリオキシエチレン化合物に基づいた乳化剤、Ｓｐａｎ８０及びそれと関連する化合物、及びその他、当該技術分野で既知であり、動物又はヒトへの投与用として承認された乳化剤を含む。組成物は、当該技術分野で周知の手順を使用することで、患者に投与した後に有効成分が急速、持続的、又は遅延されて放出できるように調製することができる。
【０１０７】
注射による投与のための好ましい組成物は、界面活性剤（又は湿潤剤又は界面活性剤）と関連した難水溶性医薬品、又はエマルジョン（例えば、油の中の水、又は水の中の油のエマルジョン）の形態の難水溶性医薬品を有効成分として含む。必要に応じ、例えば、マンニトール又はその他の薬学的に許容される溶媒等、他の成分を追加してもよい。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、組成物はヒトへの投与に適している。幾つかの実施形態において、獣医学的文脈では、組成物は、家庭用ペット及び農業用動物を含む哺乳動物への投与に適している。本発明の組成物には幅広い適切な配合物がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、及び第６，０９６，３３１号を参照）。以下の配合物及び方法は単に例示的なものであり、制限的なものではない。経口投与に適した配合物は、（ａ）有効量の化合物を水、生理食塩水、又はオレンジジュース等の希釈剤に溶解した溶液、（ｂ）規定量の有効成分を固体又は顆粒として含むカプセル剤、小袋、又は錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、（ｄ）適切な乳剤、及び（ｅ）粉末からなっていてもよい。錠剤の形態は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、その他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香料、及び薬理学的に両立できる賦形剤のうち１つ以上を含んでいてもよい。トローチは、有効成分の他に、当該技術分野で周知の賦形剤を含み、例えば、スクロース、アカシア、トラガカント等の香料、及びゼラチン、グリセリン、スクロース、アカシア、エマルジョン、ゲル等の不活性の基剤に有効成分を含むトローチ等である。
【０１０９】
非経口投与に適した配合物は、水性及び非水性、等張性無菌注射液を含み、配合物を目的のレシピエントの血液と適合させる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、溶質を含んでいてもよい。又、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び保存剤を含むことのできる水性又は非水性の無菌懸濁液であってもよい。配合物は、アンプル及びバイアルのような単位投与又は多数回投与の密封容器に入れることができ、例えば、使用直前に水等の無菌液体賦形剤を加えるだけで注射できる凍結乾燥状態（凍結乾燥）で保存することができる。即席の注射液と懸濁液は、先に説明したような無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。注射できる配合物が好ましい。
【０１１０】
噴霧投与に適した配合物は、水性、非水性、等張無菌溶液を含む本組成物を含み、酸化防止剤、緩衝材、静菌剤、及び溶質を含む。又、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び保存剤を含む水性又は非水性の無菌懸濁液であってもよく、更に、単独でもよく、他の適切な成分と組み合わせもよく、吸入で投与するためにエアロゾル配合物にすることができる。これらのエアロゾル配合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の許容される加圧噴射剤に入れることができる。又これらは、噴霧器又はアトマイザ等の非加圧調製用薬剤として配合することもできる。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、組成物は、約４．５〜約９．０の範囲のｐＨを有するように配合され、ｐＨは、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、約６．５〜約７．０の範囲の何れであってもよい。幾つかの実施形態において、組成物のｐＨは約６以上に配合され、例えば、約６．５、約７、又は約８以上の何れかであってもよい（例えば、約７．５又は約８）。組成物は又、グリセロール等の適切な張力調整剤を添加して血液と等張にしてもよい。
【０１１２】
更に、本明細書に記載の組成物を適切なパッケージに含む製造品を提供する。本明細書に記載の組成物に適したパッケージは、当該技術分野で既知であり、例えば、バイアル（例えば、密閉バイアル）、容器（例えば、密閉容器）、アンプル、ビン、ジャー、柔軟なパッケージ（例えば、密閉マイラーバッグ、又はプラスチックバッグ）等を含む。これらの製造品は、更に殺菌及び／又は密封してもよい。更に、本明細書に記載の組成物を含む単位投与形態を提供する。これらの単位投与形態は１回投与又は多数回投与の適切なパッケージに保存することができ、更に殺菌及び密封することができる。
【０１１３】
本発明は又、本明細書に記載の組成物を含むキット（又は、単位投与形態及び／又は製造品）を提供し、更に、次に記述する使用法等、組成物の使用法に関する指示を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、本発明のキットは、上述のパッケージを含む。他の実施形態において、本発明のキットは、上述のパッケージと緩衝剤を含む第２のパッケージを含む。更に、商用及びユーザの視点から見て望ましい材料、例えば、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び本明細書に記載の方法を実行するための指示を記載した添付文書等を含んでいてもよい。
【０１１４】
キットは本明細書に開示された難水溶性医薬品（例えば、ドセタキセル）の十分な用量を含み、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間又は９ヶ月以上等の長期間にわたって個体に有効な処置を提供するキットが提供される。更にキットは、多数回投与用の難水溶性医薬品及び薬学的組成物と使用法の指示を含み、例えば、病院の薬局及び調剤薬局等の薬局で保存し使用するのに十分な量で包装されていてもよい。
【０１１５】
（組成物の作製及び使用する方法）
又、本明細書に記載の組成物を作製及び使用する方法も提供される。例えば、難水溶性医薬品（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、又はオルタタキセル等のタキサン系薬剤）、及び場合により生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン等の担体タンパク質）、及び安定化剤を含む組成物を調製する方法であって、安定化剤を含まない組成物に比べて、組成物の安定性が強化されており、難水溶性医薬品、及び場合により生体適合性ポリマー（例えば、担体タンパク質）を含む組成物を安定化剤と組み合わせる（例えば、混合する）ことを含む、方法が提供される。
【０１１６】
又、高い剪断力（例えば、超音波処理、高圧均質化等）の条件下で調製されたドセタキセルのナノ粒子を配合する方法も提供される。生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン）からナノ粒子を調製する方法については、例えば、参考として本明細書で援用されている、米国特許第５，９１６，５９６号、第６，５０６，４０５号、及び第６，５３７，５７９号、又米国特許公開第２００５／０００４００２  Ａｌ号に開示されている。
【０１１７】
簡単に言えば、難水溶性医薬品（例えば、ドセタキセル）は有機溶媒に溶解し、この溶液をアルブミン水溶液に添加することができる。次いで、混合物を高圧均質化する。次いで、有機溶媒を蒸発させて除去することができる。得られた分散を更に凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒は、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素処理溶媒、及び当該技術分野で既知のその他の溶媒を含む。例えば、有機溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルム／エタノールであってよい（比は、例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、又は９：１）。
【０１１８】
驚くべきことに、上記に引用した参考文献等のドセタキセル組成物は、１日未満の安定性しかないことがわかった。実際に検査してみると、多くの組成物は４時間〜８時間の安定性しかなかった。本発明は、ナノ粒子に成形する前、又は成形した後に、所定の安定化剤を加えることによって、液状の安定性及び再構成後の安定性を高めることを可能にする。
【０１１９】
それ故、難水溶性医薬品を含む組成物を安定させる方法であって、組成物と安定化剤を組み合わせることを含み、得られた組成物が、安定化剤を添加しなければ不安定になる条件下でも安定している、方法が提供される。幾つかの実施形態において、本方法は更に、所定の条件下で不安定である組成物を同定し選別することも含む。幾つかの実施形態において、選択される組成物は、難水溶性医薬品及び担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む。幾つかの実施形態において、選択される組成物は、難水溶性医薬品及び担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）を含む。
【０１２０】
薬学的に許容される賦形剤を組成物に加えることもできる。薬学的に許容される賦形剤は溶液、エマルジョン、又は懸濁液であってよい。例えば、油の中でレシチンによって安定したプロポフォールのエマルジョンは、当該技術分野で周知である。他の本発明の乳剤又はナノ粒子配合物も調製される。乳剤は、高圧及び高剪断力下の均質化によって形成される。このような均質化は、一般的には約３，０００〜３０，０００ｐｓｉの範囲の圧力で動作する高圧ホモジナイザーで便利に行なわれる。好ましくは、このようなプロセスは、約６，０００〜２５，０００ｐｓｉの範囲の圧力で行なわれる。この結果得られたエマルジョンは、溶解した薬理学的に有効な薬剤と、タンパク質安定化剤の非常に小さなナノ小滴を含む、ナノ水性溶媒の非常に小さなナノ小滴を含む。許容可能な均質化の方法は、例えば、高圧均質化、高剪断力ミキサー、超音波処理、高い剪断力インペラー等、高剪断力及びキャビテーション等を与えるプロセスを含む。
【０１２１】
本発明に従って調製されたコロイド系は、例えば、適切な温度時間プロファイルで凍結乾燥して水を除去し、粉末にすることができる。タンパク質（例えば、ＨＳＡ）自体は凍結防止剤の役割を果たし、粉末は、マンニトール、スクロース、グリシン等の従来の凍結防止剤を使用せずに、水、生理食塩水又は緩衝剤を添加することによって容易に再構成することができる。必ずしも必要ではないが、場合によっては、もちろん従来の凍結防止剤を薬学的組成物に添加してもよい。
【０１２２】
難水溶性医薬品及び担体タンパク質の組成物の調製中又は調製後に、安定化剤を添加することができる。例えば、難水溶性医薬品及び担体タンパク質の組成物の形成前に、安定化剤がタンパク質溶液の中に存在していてもよい。安定化剤は、難水溶性医薬品及び担体タンパク質の組成物を再構成、懸濁する時に使用する水性培地と共に添加してもよいし、又は、担体タンパク質と関連した難水溶性医薬品の水性懸濁液に添加してもよい。幾つかの実施形態において、安定化剤は、凍結乾燥前に難水溶性医薬品及び担体タンパク質の組成物と混合する。幾つかの実施形態において、安定化剤は、乾燥成分として、凍結乾燥させた医薬品及び担体タンパク質の組成物に添加する。組成物が粒子（例えば、ナノ粒子）を含む幾つかの実施形態において、粒子を形成する前又は形成した後に安定化剤を添加することができる。
【０１２３】
安定化剤を添加すると組成物のｐＨが変わる幾つかの実施形態において、組成物のｐＨは、一般的に所望のｐＨに調節する（しかし、これは必ずしも必要というわけではない）。例としての組成物のｐＨ値は、例えば、約５〜約８．５を含む。幾つかの実施形態において、組成物のｐＨは、約６以上に調節し、例えば、約６．５、７、又は８以上のｐＨに調節する（例えば、７．５又は８）。
【０１２４】
又、薬学的組成物を作製する方法であって、本明細書に記載の何れかの組成物（上述のものを含む）と薬学的に許容される賦形剤を組み合わせることを含む、方法も提供される。
【０１２５】
又、本発明の組成物を使用する方法も本明細書で提供される。幾つかの実施形態においては、難水溶性医薬品に対して反応する疾患又は病態を処置する方法であって、有効量の難水溶性医薬品、及び場合により生体適合性ポリマー（例えば、担体タンパク質）、及び安定化剤を含む組成物を投与することを含み、組成物の安定性が、安定化剤を含まない組成物に比べて強化されている、方法が提供される。例えば、幾つかの実施形態においては、個体（例えば、ヒト）の癌を処置する方法であって、個体に有効量の難水溶性の抗腫瘍薬（例えば、ドセタキセル）、及び場合により担体タンパク質、及び安定化剤を含む組成物を投与することを含み、組成物の安定性が、安定化剤を含まない組成物に比べて強化されている、方法が提供される。幾つかの実施形態において、組成物を個体（例えば、ヒト）へ投与しても、組成物中の安定化剤の量は毒性効果を起こさない。本発明の幾つかの実施形態においては、個体（例えば、ヒト）の癌を処置する方法であって、個体に有効量のドセタキセルを投与することを含み、組成物の調製に使用するドセタキセルが無水形態である、方法が提供される。例えば、ドセタキセルは、組成物に組み入れる前は無水物であってもよい。
【０１２６】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、指定された障害、病態又は疾患の１つ以上の症状を改善、緩和、低減及び／又は遅延する等により、指定された障害、病態又は疾患を処置するために十分な量の化合物又は組成物を指す。癌又は他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍を縮小する及び／又は成長速度を抑える（例えば、腫瘍の成長を抑える）ために十分な量を含む。幾つかの実施形態において、有効量は発症を遅らせるために十分な量である。幾つかの実施形態において、有効量は発症及び／又は再発を防ぐために十分な量である。有効量は１回又は複数回に分けて投与することができる。
【０１２７】
本明細書に記載の組成物（例えば、ドセタキセル、ラパマイシン、及び１７−ＡＡＧ等難水溶性の抗腫瘍薬を含む組成物）で処置する癌には、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物によって処置することができる癌の例には、扁平上皮癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（消化器癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、メラノーマ、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、直腸癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、（小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球ＮＨＬ、高悪性度非小開裂細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄腫、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、又母斑症に関連した異常な血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連した浮腫）、及びメーグス症候群が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態においては、転移癌（即ち、原発腫瘍から転移した癌）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態においては、細胞増殖及び／又は細胞移動を低減する方法が提供される。幾つかの実施形態においては、過形成を処置する方法が提供される。
【０１２８】
幾つかの実施形態においては、進行癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態においては、例えば、進行乳癌、ＩＶ期乳癌、局所進行乳癌、及び転移性乳癌を含む乳癌（ＨＥＲ２陽性であっても陰性であってもよい）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、癌は、例えば、非小細胞肺癌（進行ＮＳＣＬＣ等のＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（進行ＳＣＬＣ等のＳＣＬＣ）及び肺の中の悪性進行充実性腫瘍を含む肺癌である。幾つかの実施形態において、癌は、卵巣癌、頭頸部癌、胃悪性腫瘍、メラノーマ（転移性メラノーマを含む）、結腸直腸癌、膵臓癌、充実性腫瘍（例えば、進行充実性腫瘍）である。幾つかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、神経膠腫、膠芽細胞腫腫、神経芽細胞腫、及び多発性骨髄腫の何れかである（幾つかの実施形態においては、これらからなる群から選択される）。幾つかの実施形態において、癌は充実性腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は、前立腺癌、結腸癌、乳癌、頭頸部癌、膵臓癌、肺癌、及び卵巣癌の何れかである（幾つかの実施形態においては、これらからなる群から選択される）。
【０１２９】
これらの組成物を受け取るのに適した個体は、難水溶性医薬品の性質、及び治療及び／又は予防する疾患、状態、障害によって異なる。従って、個体という用語は、目的とする適切な使用に応じて、脊椎動物、哺乳動物、及びヒトを含む。幾つかの実施形態において、個体は哺乳動物である。幾つかの実施形態において、個体はヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、又は霊長類の何れかである。幾つかの実施形態において、個体はヒトである。
【０１３０】
別の態様においては、個体における癌（例えば、結腸癌）を処置する方法であって、個体に有効量のドセタキセル及び担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む組成物を投与することを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態において、組成物は更に、クエン酸塩等の、本明細書に記載の安定化剤も含む。幾つかの実施形態において、個体に投与する組成物の調製に使用するドセタキセルは、無水形態である。ドセタキセル及び担体タンパク質は、ナノ粒子（例えば、本明細書に記載のナノ粒子）の形態で存在してもよい。
【０１３１】
本明細書に記載の組成物は、単独、又は難水溶性医薬品を含む他の医薬品と組み合わせて投与することができる。例えば、組成物がタキサン系薬剤（例えば、ドセタキセル）を含む場合、１つ以上の他の化学療法の薬剤と併用することができる。このような化学療法の薬剤には、カルボプラチン、ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（ドキシル）、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、ハーセプチン、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、アリムタ、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロフォスファミド、アバスチン、ベルケイド（登録商標）等が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、タキサン系薬剤の組成物は、代謝拮抗物質（ヌクレオシド類似体を含む）、白金系薬剤、アルキル化薬、チロシンキナーゼ阻害薬、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害薬、マクロライド系抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬からなる群から選択される化学療法用の薬剤と共に投与する。これらの他の医薬品は、薬剤（例えば、タキサン系薬剤）と同じ組成物内に存在してもよいし、又は、薬剤（例えば、タキサン系薬剤）を含む組成物と同時又は続けて投与する別の組成物内に存在してもよい。タキサン系薬剤のナノ粒子配合物と他の薬剤（又は治療法）との併用療法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００６１６７号に記述されている。
【０１３２】
個体（例えば、ヒト）に投与する本発明の組成物の容量は、特定の組成物、投与法、及び処置する特定の疾患によって異なる。投与量は、望ましい反応、例えば、特定の疾患又は病態に対する治療的又は予防的反応をもたらすために十分な量でなければならない。例えば、投与するドセタキセルの投与量は、約１〜約３００ｍｇ／ｍ２であってもよく、例えば、約１０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３０〜約２００ｍｇ／ｍ２、及び約７０〜約１５０ｍｇ／ｍ２を含む。一般的には、組成物中のドセタキセルの投与量は、３週間の投与スケジュールでは、約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲、又は週単位のスケジュールでは、約１０〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。更に、メトロノーム療法（例えば、毎日又は１週間数回等）の場合、投与量は、約１〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。
【０１３３】
組成物の投与回数には、少なくとも３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は毎日の何れかが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、投与間の期間は１週間未満であり、例えば、約６、５、４、３、２又は１日未満である。幾つかの実施形態において、各投与の間隔は一定である。例えば、投与は毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、又は１週間に１回行うことができる。幾つかの実施形態において、投与は１日２回、１日３回、又はそれ以上行うことができる。
【０１３４】
組成物の投与は、約１ヶ月〜約３年まで等、長期にわたって継続することができる。例えば、投与は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、及び３６ヶ月の何れかの期間にわたって継続することができる。幾つかの実施形態においては、投与スケジュールの間に中断はない。幾つかの実施形態において、各投与の間隔は約１週間未満である。
【０１３５】
本明細書に記載の組成物は、種々の経路で個体（例えば、ヒト）に投与することができる。経路には、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、くも膜下、経粘膜、及び経皮等が含まれる。例えば、本組成物は吸入によって投与し、呼吸器系の状態を処置することができる。本組成物は肺線維症、ｂｒｏｎｃｈｅｏｌｉｔｉｓ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ、肺癌、細気管支肺胞上皮癌等の呼吸器疾患を処置するために使用できる。本発明の一実施形態において、本化合物のナノ粒子（例えば、アルブミンナノ粒子）は、例えば、経口、筋肉内、経皮、静脈内、吸入器、又はその他の吸入送達システムを含むがこれらに限定されない、何れかの許容される経路により投与することができる。
【０１３６】
組成物を注射用、特に静注用に調製する時には、連続相は好ましくは、等張化調製薬の水溶液を、約ｐＨ５〜約８．５の範囲で緩衝剤することを含む。ｐＨは７未満又は６未満であってもよい。幾つかの実施形態において、組成物のｐＨは約６以上である。例えば、約６．５、７、又は８以上（例えば、７．５又は８）を含む。
【０１３７】
本発明のナノ粒子は、硬いカプセル又は柔らかいカプセルに包む、錠剤に打錠する、又は飲料又は食料等何らかの方法で食事に組み込む等の方法が可能である。カプセル剤は、ナノ粒子を不活性の薬学的希釈剤と混合し、混合物を適切なサイズの硬いゼラチンカプセルに挿入することによって配合することができる。軟らかいカプセル剤が望ましい場合、ナノ粒子と、許容可能な植物油、軽い石油（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、又はその他の不活性の油のスラリーを、機械でゼラチンカプセルの中に入れることができる。
【０１３８】
又、本明細書では、難水溶性医薬品をヒトに投与することに伴う副作用を低減する方法であって、ヒトに難水溶性医薬品、生体適合性ポリマー（例えば、担体タンパク質）、及び安定化剤を含む薬学的組成物を投与することを含み、組成物の安定性が、安定化剤を含まない組成物に比べて強化されている、方法も提供される。例えば、本発明は難水溶性医薬品を投与することに伴う種々の副作用を低減する方法を提供するが、これらの副作用には、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢神経障害、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、血液毒性、大脳又は神経毒性、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態においては、難水溶性医薬品を投与することに伴う過敏反応を低減する方法が提供されるが、これらの過敏反応には、例えば、重度の発疹、じんま疹、紅潮、呼吸困難、頻脈等が含まれる。
【０１３９】
更には、難水溶性医薬品、及び場合により生体適合性ポリマー（例えば、担体タンパク質）を含む組成物の安定性を強化する方法であって、組成物の安定性を強化するのに有効な量の安定化剤を組成物に添加することを含む、方法も提供される。幾つかの実施形態においては、難水溶性薬品（例えば、ドセタキセル）、生体適合性ポリマー（例えば、アルブミン等の担体タンパク質）、及び安定化剤を含む組成物を調製する方法であって、難水溶性薬剤及び生体適合性ポリマーを安定化剤に組み合わせる（例えば、混合する）ことを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態において、組成物は液体の組成物である。幾つかの実施形態において、組成物は再構成後の組成物である。
【０１４０】
安定化剤は、難水溶性医薬品及び担体タンパク質の組成物を調製する間に、難水溶性医薬品及び／又は担体タンパク質に混合してもよいし、又は、医薬品／担体タンパク質の組成物を再構成するために使用する水性培地と共に添加してもよい。
【０１４１】
本発明の更なる態様において、本明細書に記述した組成物を薬剤の製造に使用する方法を提供する。特に、本明細書で記述された状態の治療に使用する薬剤の製造法を提供する。更に、本明細書に記述されている薬学的組成物は、状態の治療のために使用する薬剤の製造に使用することを目的とし、別段の記載のない限り、本明細書に記載の方法に従って使用することを目的とする。
【０１４２】
当業者であれば、本発明の範囲と精神の中で幾つかの変化が可能であることを認識するであろう。次に、以下の限定的ではない例を参照し、本発明を更に詳しく記述する。別段の記載のない限り、以下の例に示す組成物の安定性は、２５℃又は４℃の何れかで評価する。
【実施例】
【０１４３】
（実施例１）
この例は、米国特許公開第２００５／０００４００２Ａｌ号に記載の通り調製したドセタキセル及びアルブミンを含む薬学的組成物が不安定であることを示す。
【０１４４】
ドセタキセル３０ｍｇをクロロホルム／エタノール２ｍＬに溶解した。その後、溶液をＨＳＡ溶液（３％ｗ／ｖ）２７．０ｍＬへ添加した。混合物は、低ＲＰＭ（Ｖｉｔｒｉｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ  ｍｏｄｅｌ  Ｔｅｍｐｅｓｔ  Ｉ．Ｑ．）で５分間均質化し、粗エマルジョンを形成し、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）に移した。９０００〜４０，０００ｐｓｉで乳化した。結果として得られた系をＲｏｔａｖａｐへ移し、溶媒を減圧下で急速に除去した。結果として得られた分散は半透明であり、得た粒子の一般的な平均径は、５０〜２２０ｍｍの範囲であった（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。更に、分散を４８時間凍結乾燥させた。結果として得られたケーキは、滅菌水又は生理食塩水の添加によって元の分散に容易に再構成された。再構成後の粒径は凍結乾燥前の粒径と同じであった。驚いたことに、凍結乾燥前の懸濁液を保存すると、調製後約４〜８時間まで安定していたが、２４時間の時点で不安定性を示すわずかな沈殿が見られた。同様に、驚いたことに、凍結乾燥し再構成した懸濁液については、調製後約４〜８時間まで安定していたが、２４時間の時点で不安定性を示すわずかな沈殿が見られた。この２４時間時点での不安定さは、発明者らの最初の配合物調製後の観察期間では観察されず、再構成は一般的には４〜８時間であった。
【０１４５】
（実施例２）
この例は、超音波処理で調製したドセタキセルナノ粒子が不安定であることを示す。
【０１４６】
ドセタキセル２５．９ｍｇを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、クロロホルム０．３ｍＬで溶解した。ＨＳＡ（３．０％ｗ／ｖ）４．７ｍＬをドセタキセル溶解混合物に加えた。組成物は、５０％の出力で１分間超音波処理した（Ｓｏｎｉｃ  Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ  ５５０、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルバニア州ピッツバーグ、１５５２７５）。混合物をロータリーエバポレーターへ移し、減圧下４５℃でクロロホルム、エタノールを急速に除去した。結果として得られたドセタキセルの粒径は、２５０〜３００ｎｍであった（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。この懸濁液は１日未満で沈殿した。
【０１４７】
（実施例３）
この例は、安定化剤として大豆油を使用して超音波処理で調製したドセタキセルナノ粒子が不安定であることを示す。
【０１４８】
ドセタキセル１８．０ｍｇを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、クロロホルム、エタノールの混合物０．１ｍＬに溶解した。大豆油０．０５ｍＬ及びＨＳＡ（５．０％ｗ／ｖ）２．３５ｍＬを、上記の有機溶媒に加えた。試料を２分間超音波処理した（Ｓｏｎｉｃ  Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ  ５５０、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルバニア州ピッツバーグ、１５５２７５）。混合物をロータリーエバポレーターへ移し、クロロホルム、エタノールを減圧下４５℃で急速に除去した。結果として得られたドセタキセル粒子の直径は、約２７０ｎｍであった（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。この懸濁液は１日未満の内に沈殿した。
【０１４９】
（実施例４）
この例は、酢酸エチル−ｎ−ブチル酢酸混合物を使用して超音波処理で調製したドセタキセルナノ粒子が不安定であることを示す。
ドセタキセル２２．７ｍｇを２０ｍＬシンチレーションバイアルに加え、酢酸エチルｎ−ブチル酢酸混合物１．０ｍＬに溶解した。ＨＳＡ（５．０％ｗ／ｖ）２．４ｍＬを、有機溶媒に溶解したドセタキセルに加えた。試料は５０％の出力で１分間超音波処理した（Ｓｏｎｉｃ  Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ  ５００、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルバニア州ピッツバーグ、１５５２７５）。混合物をロータリーエバポレーターへ移し、酢酸エチルと酢酸ｎ−ブチルを減圧除去した。組成物は１時間未満で沈殿した。
【０１５０】
（実施例５）
この例は、高圧均質化で調製したドセタキセルナノ粒子が不安定であることを示す。
【０１５１】
ドセタキセル４９．０ｍｇをクロロホルム０．５６ｍＬに溶解した。溶液をＨＳＡ（５％ｗ／ｖ）９．６ｍＬに加えた。混合物は前均質化して粗エマルジョンを形成し、粗エマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）へ移した。１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。結果として得られた系をロータリーエバポレーターへ移し、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールを減圧除去した。結果として得られたドセタキセル粒子の直径は、１６０〜１７５ｎｍであった（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。１日未満の内に沈殿が認められた。顕微鏡観察で結晶性沈殿が見られた。
【０１５２】
（実施例６）
この例は、レシチンを使用して高圧均質化で調製したドセタキセルナノ粒子が不安定であることを示す。
【０１５３】
ドセタキセル５５．３ｍｇと卵レシチン４８．８ｍｇを、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールの混合物０．５６ｍＬに溶解した。溶液をＨＳＡ（５％ｗ／ｖ）９．６ｍＬに加えた。混合物は前均質化して粗エマルジョンを形成し、粗エマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）へ移した。１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。結果として得られた系をロータリーエバポレーターへ移し、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールを減圧除去した。結果として得られたドセタキセル粒子の直径は、１９０〜２２０ｎｍであった（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。２４時間未満で沈殿が観察された。
【０１５４】
（実施例７）
この例は、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）を使用して高圧均質化して調製したドセタキセルナノ粒子が不安定であることを示す。
【０１５５】
ドセタキセル５６．３ｍｇとＰＬＧＡ４０．８ｍｇ（５０：５０）をクロロホルム０．５６ｍＬに溶解した。溶液をＨＳＡ（５％ｗ／ｖ）９．６ｍＬに加えた。混合物は前均質化して粗エマルジョンを形成し、粗エマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）へ移した。１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。結果として得られた系をロータリーエバポレーターへ移し、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールを減圧除去した。結果として得られたドセタキセル粒子の直径は、５７５ｎｍであった（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。２４時間未満で沈殿が観察された。
【０１５６】
（実施例８）
この例は、安息香酸を使用して高圧均質化して調製したドセタキセルナノ粒子が不安定であることを示す。
【０１５７】
ドセタキセル５０．３ｍｇと安息香酸３．０ｍｇを、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールの混合物０．５６ｍＬに溶解した。溶液をＨＳＡ（５％ｗ／ｖ）１０．０ｍＬに加えた。混合物は前均質化して粗エマルジョンを形成し、粗エマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）へ移した。１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。結果として得られたエマルジョンをロータリーエバポレーターへ移し、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールを減圧除去した。結果として得られたドセタキセル粒子の直径は、１６０ｎｍであった（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。組成物は２４時間未満で沈殿した。
【０１５８】
（実施例９）
この例は、コレステロールを使用して高圧均質化で調製したドセタキセルナノ粒子が不安定であることを示す。
【０１５９】
ドセタキセル５１．０ｍｇとコレステロール１６．５ｍｇを、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールの混合物０．５６ｍＬに溶解した。溶液をＨＳＡ（５％ｗ／ｖ）１０．０ｍＬに加えた。混合は前均質化して粗エマルジョンを形成し、粗エマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）へ移した。１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。結果として得られたエマルジョンをロータリーエバポレーターへ移し、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールを減圧除去した。２４時間未満で沈殿が見られた。
【０１６０】
（実施例１０）
この例は、クエン酸ナトリウムを使用して高圧均質化して調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１６１】
ドセタキセル５０．０ｍｇを、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールの混合物（１０．２：１（ｖ／ｖ））０．５６ｍＬに溶解した。溶液をクエン酸塩３ナトリウム１００ｍＭ（２．９４％ｗ／ｖ）を含むＨＳＡ（５％ｗ／ｖ）９．６ｍＬに加えた。混合物は前均質化して粗エマルジョンを形成し、粗エマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）へ移した。１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。結果として得られたエマルジョンをロータリーエバポレーターへ移し、クロロホルム及びｔ−ブチルアルコールを減圧除去した。結果として得られたドセタキセル粒子の直径は、１５０〜２２５ｎｍであった（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。驚くべきことに、この配合物は２４時間以上にわたって沈殿物が観察されず、安定していた。
【０１６２】
（実施例１１）
この例は、クエン酸塩（３．９％、１３３ｍＭ）と塩化ナトリウム（１．７５％、３００ｍＭ）で調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１６３】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（３．９重量％）、及び塩化ナトリウム（１．７５重量％）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（７重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２０ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。次いで、エマルジョン中のクロロホルム及びエタノールをロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は、連続濾過（１．２μｍ、０．８μｍ、及び０．４５μｍ）により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１６４】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は１６５．６ｎｍであった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を４℃及び２５℃で保存した。驚くべきことに、懸濁液は４℃では３日まで、２５℃では１日以上安定していた。懸濁液は沈殿を示さず、色も稠性も変わらなかった。更に、凍結乾燥させた製品は固体のケーキとして現われた。凍結乾燥させたケーキの再構成に要した時間は５分未満であった。再構成後の平均粒径は１６４．６ｎｍであった。再構成された懸濁液を４℃で保存したところ、驚くべきことに、１日以上にわたって安定していた。
【０１６５】
（実施例１２）
この例は、クエン酸塩（２．９％、１００ｍＭ）と塩化ナトリウム（１．７５％、３００ｍＭ）で調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１６６】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（２．９重量％）、及び塩化ナトリウム（１．７５重量％）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（７重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。次いでエマルジョン中のクロロホルム及びエタノールをロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過（１．２μｍ、０．８μｍ、及び０．４５μｍ）により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１６７】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は１５７．１ｎｍであった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を４℃及び２５℃で保存した。驚くべきことに、懸濁液は４℃では３日まで、２５℃では１日以上安定していた。懸濁液は沈殿又はクリーミングを示さず、色も稠性も変わらなかった。
【０１６８】
凍結乾燥させた製品は固体のケーキとして現われた。凍結乾燥させたケーキの再構成に要した時間は５分未満であった。再構成後の平均粒径は１５０．９ｎｍであった。再構成した懸濁液を４℃で保存したところ、１日以上にわたって安定していた。
【０１６９】
（実施例１３）
この例は、クエン酸塩（３．９％、１３３ｍＭ）で調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１７０】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）とクエン酸ナトリウム（３．９重量％）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（５重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２０ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。次いでエマルジョン中のクロロホルム及びエタノールをロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過（１．２μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ、及び０．２２μｍ）により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１７１】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は１３１ｎｍであった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。驚くべきことに、ナノ粒子懸濁液は１日以上安定していた。
【０１７２】
（実施例１４）
この例は、クエン酸塩（１１．７％、４００ｍＭ）で調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１７３】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）とクエン酸ナトリウム（１１．７重量％）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（５重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２０ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。次いでエマルジョン中のクロロホルム及びエタノールをロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過（１．２μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ、及び０．２２μｍ）により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１７４】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は１４３．５ｎｍであった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を４℃及び２５℃で保存した。驚くべきことに、懸濁液は４℃では３日まで、２５℃では１日以上安定していた。懸濁液は沈殿又はクリーミングを示さず、色も稠性も変わらなかった。
【０１７５】
凍結乾燥させた製品は固体のケーキとして現われた。凍結乾燥させたケーキの再構成に要した時間は５分未満であった。再構成後の平均粒径は１５１．８ｎｍであった。驚くべきことに、再構成した懸濁液を４℃で保存したところ、１日以上にわたって安定していた。
【０１７６】
（実施例１５）
この例は、クエン酸塩（７．７％、２００ｍＭ）で調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１７７】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）とクエン酸ナトリウム（７．７重量％）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（５重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２０ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中のクロロホルム及びエタノールをロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過（１．２μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ、及び０．２２μｍ）により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１７８】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２２６．４ｎｍであった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を４℃及び２５℃で保存した。驚くべきことに、懸濁液は４℃では３日まで、２５℃では１日以上安定していた。懸濁液は沈殿又はクリーミングを示さず、色も稠性も変わらなかった。
【０１７９】
凍結乾燥させた製品は固体のケーキとして現われた。凍結乾燥させたケーキの再構成に要した時間は５分未満であった。再構成後の平均粒径は２１１．４ｎｍであった。再構成した懸濁液を４℃で保存したところ、１日以上にわたって安定していた。
【０１８０】
（実施例１６）
この例は、クエン酸塩／ＮａＣｌで調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１８１】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（５．８８％、２００ｍＭ）、及びＮａＣｌ（１．７５％、３００ｍＭ）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（５重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２０ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１８２】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、懸濁液は、１日以上にわたって沈殿も堆積もなく安定していた。
【０１８３】
凍結乾燥させた製品は固体のケーキとして現われた。凍結乾燥させたケーキの再構成に要した時間は５分未満であった。再構成した懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、１日以上にわたって安定していた。
【０１８４】
（実施例１７）
この例は、クエン酸塩／ＮａＣｌで調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１８５】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（２．９４％、１００ｍＭ）、及びＮａＣｌ（２．９％、５００ｍＭ）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（５重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２０ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１８６】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、懸濁液は、１日以上にわたって沈殿も堆積もなく安定していた。
【０１８７】
凍結乾燥させた製品は固体のケーキとして現われた。凍結乾燥させたケーキの再構成に要した時間は５分未満であった。再構成された懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、１日以上にわたって安定していた。
【０１８８】
（実施例１８）
この例は、クエン酸塩／ＮａＣｌで調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１８９】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（２．９４％、１００ｍＭ）、及びＮａＣｌ（３．５％、６００ｍＭ）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（５重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２０ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１９０】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、懸濁液は、１日以上にわたって沈殿も堆積もなく安定していた。
【０１９１】
凍結乾燥させた製品は固体のケーキとして現われた。凍結乾燥させたケーキの再構成に要した時間は５分未満であった。再構成した懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、１日以上にわたって安定していた。
【０１９２】
（実施例１９）
この例は、クエン酸塩／ＮａＣｌで調製したドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０１９３】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（１．４７％、５０ｍＭ）、及びＮａＣｌ（２．９％、５００ｍＭ）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、ドセタキセル（５重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２０ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過で連続濾過し、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１９４】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、懸濁液は、１日以上にわたって沈殿も堆積もなく安定していた。
【０１９５】
凍結乾燥させた製品は固体のケーキとして現われた。凍結乾燥させたケーキの再構成に要した時間は５分未満であった。再構成した懸濁液を保存したところ、驚くべきことに１日以上にわたって安定していた。
【０１９６】
（実施例２０）
この例は、クエン酸塩／ＮａＣｌで調製したドセタキセル水和物ナノ粒子と無水ドセタキセルを比較する。
【０１９７】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（２００ｍＭ）、及びＮａＣｌ（３００ｍＭ）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。３種類の配合物の有機相は、無水ドセタキセル、ドセタキセル三水和物、又はドセタキセル半水和物（部分水和物）（５重量％）の何れかを、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に溶解させ、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０１９８】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。３種類の懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、無水ドセタキセルを含む懸濁液が最も安定しており、１日以上にわたって沈殿も堆積も示さなかった。ドセタキセル水和物の調製は、どちらも１日未満の内に沈殿又は堆積を示した。凍結乾燥させた懸濁液を再構成した時にも同じ状態が観察された。従って、無水ドセタキセルがナノ粒子ドセタキセル調製に最も適していることが示された。
【０１９９】
（実施例２０Ａ）
この例は、示差走査熱量測定計（ＤＳＣ）による、無水ドセタキセル、ドセタキセル三水和物、及びドセタキセル半水和物の比較である。
【０２００】
標準技術により３種類のドセタキセルを示差走査熱量測定計で分析した。どのドセタキセルも約１６２〜１６６℃で融解吸熱を示した。しかし、２種類のドセタキセル水和物だけは、約７４〜８０℃で、水脱水吸熱を示した。
【０２０１】
（実施例２０Ｂ）
この例は、Ｘ線粉末解析法（ＸＲＤ）による、無水ドセタキセル、ドセタキセル三水和物、及びドセタキセル半水和物の比較である。
【０２０２】
標準技術により３種類のドセタキセルをＸＲＤで分析した。３つの材料は全て、結晶化度を示す種々の鮮明なピークを示した。しかし、２種類のドセタキセル水和物と比較すると、無水ドセタキセルは異なるスペクトルを示した。特に、無水ドセタキセルは、水和物では見られなかった７−８の２シータでピークが現れた。これは、無水ドセタキセルはドセタキセル水和物とは異なる結晶構造をもつことを示している。
【０２０３】
（実施例２１）
この例は、水和度がドセタキセルの溶解性に影響を与えることを示し、無水ドセタキセル、及びドセタキセル三水和物、ドセタキセル半水和物の溶解性を比較する。
【０２０４】
種々のドセタキセルが異なる構造を持つために、異なる溶解性プロファイルを有するかどうかを比較するため、アセトニトリル溶媒の中で溶解性を比較した。異なる納入業者から購入した一定量のドセタキセルにアセトニトリルを添加し、濃度を５ｍｇ／ｍＬ（無水物）にした。種々のドセタキセルの溶解速度を観測した。（２社の納入業者の）無水ドセタキセルは１分未満で完全に溶解した。対照的に、水和物（２社の納入業者から購入した三水和物と部分水和物）はなかなか溶解せず、溶媒を追加して最終的に濃度を２．５ｍｇ／ｍＬにした。これらの更に希釈した条件下で、水和物の溶解時間は５分〜１０分であった。クロロホルム溶媒を使用した場合にも同様の観察を行った。従って、驚くべきことに、水和の程度又は無水物の状態がドセタキセルの溶解度に実質的な影響を与えることがわかった。
【０２０５】
（実施例２２）
この例は、ドセタキセルの水和度が安定性に影響することを示し、Ｔｗｅｅｎ  ８０中のドセタキセル三水和物、半水和物、及び無水ドセタキセルの配合物を比較する。
【０２０６】
市販の製品タキソテールでは、ドセタキセルはＴｗｅｅｎ  ８０を可溶化剤又は乳化剤として調製されていることはよく知られている。種々のドセタキセルを、４０ｍｇ／ｍＬ（無水物）の濃度でＴｗｅｅｎ  ８０に溶解した。これらの溶液２ｍＬについて経時的な安定性を観察した。驚くべきことに、ドセタキセル水和物では数日後に沈殿又は堆積が観察されたが、無水ドセタキセルでは観察されなかった。従って、無水ドセタキセルは、Ｔｗｅｅｎ配合物で好ましい。更に、無水ドセタキセルは水を吸収し、沈殿を生じる水和物を形成するため、無水物又は水含有量が非常に低いＴｗｅｅｎ  ８０又は等価の界面活性剤を使用すると有用であろう。
【０２０７】
（実施例２３）
この例は、無水ドセタキセルに安定化剤を加えずに調製した場合のドセタキセルナノ粒子が安定していることを示す。
【０２０８】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）を注射用水に加えて調製した。有機相は、ドセタキセル（５重量％）を、クロロホルム及びエタノールを含む混合溶媒（６体積％）に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０２０９】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。試料を顕微鏡で調べたところ、殆どの粒子が０．５μｍ未満であった。懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、約１日沈殿又は堆積せず安定していた。従って、安定化剤の非存在下において、無水ドセタキセルで調製したＮａｂ−ドセタキセルは、安定性が１日に遥かに満たず、一般的にはわずか数時間であるドセタキセルの水和物形態で調製した場合よりも安定性が高いと思われる。
【０２１０】
（実施例２４）
この例は、クエン酸塩／ＮａＣｌを使用した無水ドセタキセルナノ粒子調合物の調製を示す。
【０２１１】
水相は、ＨＳＡ（８．５重量％）、クエン酸ナトリウム（２００ｍＭ）、及びＮａＣｌ（３００ｍＭ）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、無水ドセタキセル（１３３ｍｇ／ｍＬ）を、クロロホルム及びエタノール（１：１）を含む混合溶媒に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相（約６重量％）を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２００ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０２１２】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、１日以上にわたって沈殿も堆積も示さなかった。再構成時に凍結乾燥させた懸濁液でも同じ所見が観察された。
【０２１３】
（実施例２５）
この例は、クエン酸塩／ＮａＣｌを使用した無水ドセタキセルナノ粒子調合物の調製を示す。
【０２１４】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（２００ｍＭ）、及びＮａＣｌ（３００ｍＭ）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、無水ドセタキセル（１６０ｍｇ／ｍＬ）を、クロロホルム及びエタノール（１：１）を含む混合溶媒に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相（約８重量％）を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２００ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。エマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。懸濁液は連続濾過により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０２１５】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、１日以上にわたって沈殿も堆積も示さなかった。再構成時に凍結乾燥させた懸濁液でも同じ所見が観察された。
【０２１６】
（実施例２６）
この例は、クエン酸塩／ＮａＣｌを使用した無水ドセタキセルナノ粒子調合物の調製を示す。
【０２１７】
水相は、ＨＳＡ（５重量％）、クエン酸ナトリウム（２００ｍＭ）、及びＮａＣｌ（３００ｍＭ）を注射用水に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相は、無水ドセタキセル（１６０ｍｇ／ｍＬ）を、クロロホルム及びエタノール（１：１）を含む混合溶媒に加え、溶解するまで撹拌することにより調製した。有機相（約８重量％）を緩徐に水相に加え、ローターステーター型ミキサーで混合した。バッチサイズは２００ｍＬであった。この粗エマルジョンを２０，０００ｐｓｉで高圧均質化した。次いでエマルジョン中の溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。蒸発させた懸濁液に追加のアルブミンを加え、アルブミン：薬剤の重量比を８：１に増加させた。懸濁液は連続濾過により濾過した後、凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｔｒａｙ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒ）。
【０２１８】
懸濁液は均質で色はオフホワイトであった。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで粒径を分析した。粒子の平均径は２００ｎｍ未満であった。懸濁液を保存したところ、驚くべきことに、１日以上にわたって沈殿も堆積も示さなかった。再構成時に凍結乾燥させた懸濁液でも同じ所見が観察された。
【０２１９】
（実施例２７）
この例は、ナノ粒子懸濁液の安定性及びドセタキセルの化学分解にｐＨが与える影響を示す。
【０２２０】
ナノ粒子ドセタキセルの配合物は上記の例に記載の通り調製した。この配合物に対するｐＨの影響をｐＨ４〜ｐＨ９で検査した。ｐＨを６以上に上げると、配合物のナノ粒子の大きさと沈殿の点では物理的な安定性が強化されるが、同時に、室温ではドセタキセルの７ｅｐｉドセタキセルへの分解も増加する。許容可能な物理的安定性と化学的安定性が得られる至適ｐＨは、６〜８．５の範囲であることがわかった。より好ましいｐＨは６．５〜８、最も好ましいｐＨは、７．２５〜７．７５の範囲であることが分かった。
【０２２１】
（実施例２８）
この例は、適切な安定化剤の存在下と非存在下で、ドセタキセル水和物と無水ドセタキセルの何れかで調製したＮａｂ−ドセタキセルの安定性を比較する。
【０２２２】
これらの調製の安定性を凍結乾燥前と、凍結乾燥後に再構成した時に肉眼検査した。更に、凍結乾燥させた調製の再構成時（安定化剤を含む）の安定性について、再構成した懸濁液中のドセタキセルの濃度を変えて評価した。結果を表１〜３に示す。
【０２２３】
（表１．Ｎａｂ−ドセタキセルナノ粒子懸濁液を凍結乾燥させる前の安定性評価）
【０２２４】
【表１】
2009507027.tif 000002
表１に示す通り、無水ドセタキセルを使用して調製したＮａｂ−ドセタキセルの安定性は、配合物中の安定化剤の有無にかかわらず、ドセタキセル水和物を使用して調製したＮａｂ−ドセタキセルよりも有意に高かった。
【０２２５】
安定化剤の追加（クエン酸塩２００ｍＭ／ＮａＣｌ  ３００ｍＭ）により、安定化剤を含まないＮａｂ−ドセタキセル調製の安定性が有意に改善した。
【０２２６】
安定化剤の追加は、ドセタキセル三水和物から作製されたＮａｂ−ドセタキセル調製の安定性を高めた。
【０２２７】
（表２．安定化剤（クエン酸塩２００ｍＭ／ＮａＣｌ  ３００ｍＭ）を含む、凍結乾燥させたＮａｂ−ドセタキセル粉末を再構成し、注射用水中でドセタキセル５ｍｇ／ｍＬにした時の安定性。）
【０２２８】
【表２】
2009507027.tif 000003
コード：
１−  沈殿なし
２−  わずかに沈殿
３−  多くの沈殿
４−  厚い沈殿
５−  完全な沈殿
（表３．安定化剤（クエン酸塩２００ｍＭ／ＮａＣｌ  ３００ｍＭ）を含む、凍結乾燥させたＮａｂ−ドセタキセル粉末を再構成し、注射用水中でドセタキセル１ｍｇ／ｍＬにした時の安定性。）
【０２２９】
【表３】
2009507027.tif 000004
コード：
１−  沈殿なし
２−  わずかに沈殿
３−  多くの沈殿
４−  厚い沈殿
５−  完全な沈殿
表２及び表３に示す通り、安定化剤を含む再構成されたＮａｂ−ドセタキセルの安定性は、ドセタキセル約１ｍｇ／ｍＬの低濃度に比べ、５ｍｇ／ｍＬの高濃度で有意に改善した。無水ドセタキセルに安定化剤を添加して再構成したＮａｂ−ドセタキセル配合物の安定性は、ドセタキセル三水和物で調製したＮａｂ−ドセタキセルに比べて有意に高かった。
【０２３０】
（実施例２９）
この例は、ドセタキセル（Ｎａｂ−ドセタキセル）とタキソテールのナノ粒子アルブミン配合物の毒性プロファイルを示す。
【０２３１】
ヌードマウスを使用して用量漸増試験を行い、Ｎａｂ−ドセタキセル及びタキソテール（登録商標）（Ｔｗｅｅｎ  ８０−ドセタキセル）の最大耐容量を測定した。ヌードマウスを１０匹ずつの群に分け、ｑ４ｄ×３のスケジュールでタキソテールの漸増試験を行った（０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇ）。ヌードマウスを６匹ずつの群に分け、ｑ４ｄ×３のスケジュールでＮａｂ−ドセタキセルの漸増試験を行った（０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、及び７５ｍｇ／ｋｇ）。動物の体重を一日おきに測定した。最大の体重減少量を用量に対してプロットし、Ｈｉｌｌ等式で適合した。ＭＴＤを２０％の体重減少と定義し、適合したデータで計算した。Ｎａｂ−ドセタキセルのＭＴＤはタキソテール（Ｔｗｅｅｎ  ８０ドセタキセル）の２．３倍であった。ＭＴＤはＮａｂ−ドセタキセルでは４７．２ｍｇ／ｋｇ、タキソテールでは２０．６ｍｇ／ｋｇであった。
【０２３２】
（実施例３０）
この例は、本発明の安定化剤を含むナノ粒子ドセタキセル（Ｎａｂ−ドセタキセル）とタキソテールの抗腫瘍有効性を示す。
【０２３３】
Ｎａｂ−ドセタキセル（クエン酸塩２００ｍＭとＮａＣｌ  ３００ｍＭで調製）とタキソテールの有効性を、ヒトＨＣＴ１１６結腸腫瘍を用いた異種移植ヌードマウスを使用して比較した。この試験では１群１０匹のマウスを使用した。タキソテールは１５ｍｇ／ｋｇ、Ｎａｂ−ドセタキセルは２２ｍｇ／ｋｇ、それぞれｑ４ｄ×３のスケジュールで投与した。Ｎａｂ−ドセタキセル（２２ｍｇ／ｋｇ）はタキソテール（１５ｍｇ／ｋｇ、ＭＴＤ）に比べ、より効果的な腫瘍抑制を示した（ｐ＜０．０００１）。更に、タキソテール群の最大体重減少は２０％であったのに対し、Ｎａｂ−ドセタキセルは投与量が５０％も高かったにも関わらず、最大体重減少が約１７％であり、Ｎａｂ−ドセタキセルはタキソテールより高い治療指数を示した。
【０２３４】
（実施例３１）
この例は、Ｎａｂ−ドセタキセル（クエン酸塩２００ｍＭ／ＮａＣｌ  ３００ｍＭ）の注入試験を示す。
【０２３５】
ラットを使用し、Ｎａｂ−ドセタキセルの５分間注入試験を行った。Ｎａｂ−ドセタキセル配合物は、クエン酸塩約２００ｍＭとＮａＣｌ  約３００ｍＭを含み、注入レートを上げて行った。ラットへの５分間の注入は、ヒトでは３０分間の注入と等価であると考えられる。
【０２３６】
安全に注入できる最大レートは約０．５ｍＬ／分であった。これはラットへの５分間の注入では、クエン酸塩０．２３ｍｍｏｌ／ｋｇ／分、又は６８ｍｇ／ｋｇ／分と等価である。ヒトの用量に換算すると、これは３０分でドセタキセル約１７０ｍｇ／ｍ２の注入と等価である。
【０２３７】
（実施例３２）
この例は、Ｎａｂ−ドセタキセル５ｍｇ／ｍＬ（クエン酸塩２００ｍＭ／ＮａＣｌ  ３００ｍＭ）の血液生体適合性を示す。
【０２３８】
ラット血液を使用し、プラセボ配合物（ドセタキセルを除いた全ての構成成分）とＮａｂ−ドセタキセル配合物の試験管内溶血反応試験を行った。プラセボでは、ラットの血液：プラセボの比を最大１：１にしても、溶血反応を起こさなかった。Ｎａｂ−ドセタキセル配合物は、ナノ粒子の特徴的な光散乱によって、吸収測定値に干渉があったが、適切なバックグランド／コントロールを行ったところ、ラットの血液：Ｎａｂ−ドセタキセルの比を最大１：１にしても、溶血反応は検出されなかった。これは、上述の安定化剤を含むＮａｂ−ドセタキセルがラットの血液を適合することを示す。
【０２３９】
（実施例３３）
この例は、ラットを用いた多数回投与漸増のパイロット実験を示す。この例に記載する全てのＮａｂ−ドセタキセル配合物はクエン酸塩２００ｍＭとＮａＣｌ  ３００ｍＭを含む。
【０２４０】
Ｎａｂ−ドセタキセル配合物とタキソテール配合物の安全性を比較するために、ラットにＴｗｅｅｎ  ８０−ドセタキセル（タキソテールと同じ配合物）とＮａｂ−ドセタキセルを投与した。頚部留置カテーテルで、５．０、１０．０、１５．０、３０．０、及び５０ｍｇ／ｋｇを１０分間投与し、投与は０日目、４日目、及び８日目の３回行った。対照として生理食塩水（１ｍＬ／ｋｇ／分）を使用した。
【０２４１】
動物を０日目から２５日目まで毎日観察し、体重を測定した。それぞれの被験動物について体重を毎日記録した。臨床的な症状についても毎日記録した。血液は、１３日目、１６日目、及び２５日目にＥＤＴＡ処理試験管で収集し、差分解析を行った。２５日目に剖検した。
【０２４２】
試験結果を表４に示す。表に示す通り、初回投与については全ての容量群が耐容性を示し、５０ｍｇ／ｋｇの最大容量でも急性毒性又は注入関連毒性は見られなかった。しかし、実験終了時（３種類の処置について）まで生き残ったのは、５ｍｇ／ｋｇの最低用量群及び対照の生理食塩水群のみであった。これ以上の投与を受けた全てのラットは、２回目と３回目の投与の間、又は３回目の投与後に死亡した。
【０２４３】
（表４．用量漸増試験における体重減少と死亡率）
【０２４４】
【表４】
2009507027.tif 000005
図１に被験動物の体重減少を示す。図２にＮａｂ−ドセタキセル５ｍｇ／ｋｇ群と、Ｔｗｅｅｎ  ８０−ドセタキセル５ｍｇ／ｋｇ群の好中球減少の比較を示す。生き残ったＮａｂ−ドセタキセル５ｍｇ／ｋｇ群の体重減少は、５ｍｇ／ｋｇＴｗｅｅｎ−ドセタキセル群に比べて有意に少なかった（ｐ＝０．０２＋、ＡＮＯＶＡ）。この結果は、１３日目に、Ｎａｂ−ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ）に比べ、Ｔｗｅｅｎ−ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ）では有意に重度の好中球減少が見られたことと一致していた（ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ、図２）。生き残った５ｍｇ／ｋｇ群を実験終了時（２５日目）に剖検したところ、Ｔｗｅｅｎ−ドセタキセル群では、３分の２のラットに異常が見られた（１匹では胸腔中に乳状組織液が蓄積、１匹では脾臓が腹壁、胃、及び膵臓に異常に付着していた）。Ｎａｂ−ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ）群と生理食塩水群は正常であった。
【０２４５】
このパイロット試験は、全体的な体重減少という点で、Ｎａｂ−ドセタキセルが有意に安全であることを示した。好中球減少は、Ｔｗｅｅｎ−ドセタキセルで有意に多かった。
【０２４６】
（実施例３４）
この例は、Ｎａｂ−ドセタキセルの血液動態を示す。この例に記載する全てのＮａｂ−ドセタキセル配合物はクエン酸塩２００ｍＭとＮａＣｌ  ３００ｍＭを含む。
【０２４７】
ラットは３匹ずつ６群に分けた。全てのラットの体重を１日目に測定し、下記の適切な物質を１回静注した。
【０２４８】
Ａ群：タキソテール１０ｍｇ／ｋｇ
Ｂ群：タキソテール２０ｍｇ／ｋｇ
Ｃ群：タキソテール３０ｍｇ／ｋｇ
Ｄ群：Ｎａｂ−ドセタキセル１０ｍｇ／ｋｇ
Ｅ群：Ｎａｂ−ドセタキセル２０ｍｇ／ｋｇ
Ｆ群：Ｎａｂ−ドセタキセル３０ｍｇ／ｋｇ
被験物質は１０±１分の注入時間で投与した。血液試料  （２００μＬ）を次の間隔で各ラットの尾静脈から採取した。注入前（ベースライン）、注入中（注入開始後５分）ｔ＝−５分）、注入終了時（ｔ＝０）。又、注入後、次の時点で血液を採取した。５分、１０分、２０分、４０±３分、２時間±５分、３時間±１０分、４時間±１０分、８時間±１０分、２４時間±１時間、４８時間±１時間、及び１２０時間±２時間。血液試料は緑のふたの試験管（ナトリウムヘパリン）に採取し、約１０分間約２，０００ｒｐｍで遠心分離を行い、血漿を収集した。血漿試料を冷凍保存し、ドライアイスで梱包してＡＬＴＡ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（米国カリフォルニア州エルドラドヒルズ）に送り、ドセタキセルレベルをＬＣ／ＭＳ分析した。
【０２４９】
実験結果を図３と表５に示す。１０ｍｇ／ｋｇでは、Ｎａｂ−ドセタキセル及びタキソテールのＰＫプロファイルに有意差は見られなかった。しかし、２０ｍｇ／ｋｇでは、Ｎａｂ−ドセタキセルとタキソテールの間に有意差が見られた。ＣｍａｘとＡＵＣは、それぞれタキソテールの５３％と７０％、ＶｚとＶｓｓは、それぞれ１７７％と２４３％であった。３０ｍｇ／ｋｇでもＮａｂ−ドセタキセルとタキソテールの間で有意差が見られた。Ｎａｂ−ドセタキセルのＣｍａｘとＡＵＣは、それぞれタキソテールの４６％と４７％、ＶｚとＶｓｓは、それぞれ２２５％と３７５％であった。
【０２５０】
（表５．Ｎａｂ−ドセタキセル及びタキソテールのＰＫパラメータ）
【０２５１】
【表５】
2009507027.tif 000006
ＡＵＣと用量をプロットすると、タキソテールでは明らかに非線形でであったが、Ｎａｂ−ドセタキセルではＡＵＣは用量に対して線形であった（図３Ｄ）。これは、Ｔｗｅｅｎ  ８０のミセル形成特性、疎水性ミセルの中心ではドセタキセルの溶解性が高く、これに対応して、ドセタキセルは血漿中で隔離されることによって説明される（６）。更に、Ｎａｂ−ドセタキセルの迅速な組織分散は、内皮細胞を介したアルブミン／小窩仲介トランスサイトーシスの活用によって説明される。これはアブラクサン（Ｎａｂ−パクリタキセル）について以前説明されたプロセスである。
【０２５２】
ＰＫデータは、タキソテール中のＴｗｅｅｎ  ８０は、タキソールの場合のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬと同様に、血漿内でのドセタキセルの隔離を示すことを示唆する。このため、Ｎａｂ−ドセタキセルと比べ、タキソテールはＣｍａｘとＡＵＣが高く、分布量が低い。Ｎａｂ−ドセタキセルのＰＫは、用量に対して線形であるが、Ｔｗｅｅｎ  ８０ドセタキセル（タキソテール）は、非線形である。この例で記述した１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量は、ヒトの約６０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、及び約１８０ｍｇ／ｍ２と等価である。一般的には、Ｎａｂ−ドセタキセルのＰＫの線形範囲は、約１０〜１８０ｍｇ／ｍ２である。
【０２５３】
（実施例３５）
この例は、Ｔｗｅｅｎ  ８０等の界面活性剤による薬剤とアルブミンの相互作用の阻害を示す。実験は、パクリタキセル／ドセタキセルの代用として蛍光標識したパクリタキセル（フルタックス  Ｆｌｕｔａｘ）で行った。フルタックスは、パクリタキセル同様なアルブミン結合を有することが示された。
【０２５４】
ＨＳＡは、９６ウェルのプラスチックマイクロプレートに固定した。固定したアルブミンと、一定濃度のフルタックスと、溶媒（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／ＥｔＯＨ、Ｔｗｅｅｎ  ８０、及びＴＰＧＳ）の濃度は増加させて１時間反応させた。遊離したリガンドを緩衝剤で洗浄した。結合したリガンドを蛍光測定器で定量した。ＩＣ５０は指数減少等式で決定した。
【０２５５】
実験結果を図４に示す。図４に示す通り、アルブミンとパクリタキセルの相互作用は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／ＥｔＯＨ、Ｔｗｅｅｎ  ８０、及びＴＰＧＳ等、水に溶けない薬剤の配合に一般的に使用される溶媒で阻害された（ＩＣ５０は、それぞれ０．００９％、０．００３％、及び０．００８％）。Ｔｗｅｅｎ  ８０  ０．０２％、即ち０．２μ／ｍＬで完全に阻害された。これは、タキソテール投与を受けた患者で薬剤注入終了時にＴｗｅｅｎ  ８０／ｍＬの血液が、０．０７〜０．４１μＬ／ｍＬであったことと臨床的に関連する。
【０２５６】
この実験は、タキソテール配合物中のＴｗｅｅｎ  ８０がドセタキセルとアルブミンの結合を阻害し、ｇｐ６０／小窩機序を介した内皮トランスサイトーシスを阻害することを示す。この試験のＰＫデータもこの所見の裏付けとなる。
【０２５７】
（実施例３６）
この例では、Ｈ２９結腸癌を異種移植した無胸腺ヌードマウスに対するＮａｂ−ドセタキセルの抗腫瘍活性を評価する。マウスを対照群とＮａｂ−ドセタキセル群に分けた（１群４匹で、どちらも両側性の腫瘍を有する）。この例に記載する全てのＮａｂ−ドセタキセル配合物は、クエン酸２００ｍＭとＮａＣｌ  ３００ｍＭを含む。
【０２５８】
簡単に述べると、無胸腺ヌードマウスの皮下にＨ２９腫瘍を移植し、１００ｍｍ３まで成長させ、対照群は無処置、Ｎａｂドセタキセル群には１５ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ×３  ｉｖボーラスでＮａｂ−ドセタキセルを投与した。１週間に３回腫瘍の大きさと体重を測定した。これを図５に示す。
【０２５９】
図５に示す通り、対照群と比べ、生体内で有意なＨＴ２９腫瘍の阻害が見られた（ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。Ｎａｂ−ドセタキセル１５ｍｇ／ｋｇ用量では、平均体重減少は１０〜２０％であり、この用量がＮａｂ−ドセタキセルのＭＴＤに近いことが示唆された。このスケジュールでは、タキソテールのＭＴＤは１５ｍｇ／ｋｇであると報告されている。
【０２６０】
（実施例３７）
この例では、ＨＣＴ１１６結腸癌を異種移植した無胸腺ヌードマウスを使用して、Ｎａｂ−ドセタキセルとタキソテールの抗癌活性を比較した。ここで、Ｎａｂ−ドセタキセルの用量はタキソテールより５０％多い。マウスを１０匹ずつ対照群、Ｎａｂ−ドセタキセル群、及びタキソテール群に分けた。この例に記載する全てのＮａｂ−ドセタキセル配合物は、クエン酸２００ｍＭとＮａＣｌ  ３００ｍＭを含む。
【０２６１】
簡単に言えば、Ｎａｂ−ドセタキセルとタキソテールのＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片に対する抗癌活性を、それぞれ２２ｍｇ／ｋｇ  ｑ４×３と１５ｍｇ／ｋｇ  ｑ４×３の用量で比較した。実験結果を図６に示す。
【０２６２】
図６に示す通り、Ｎａｂ−ドセタキセルとタキソテールのどちらも対照に対して腫瘍阻害効果を示した。次に示す通り、タキソテールに比べ、Ｎａｂ−ドセタキセルの腫瘍阻害効果は高かった（ｐ＝０．０３、ＡＮＯＶＡ）。体重減少は、Ｎａｂ−ドセタキセルのほうがタキソテールよりも少なかったが、統計的有意差は見られなかった（ｐ＝ｎｓ、ＡＮＯＶＡ）。
【０２６３】
このパイロット試験では、Ｎａｂ−ドセタキセルの抗腫瘍活性はタキソテールの抗腫瘍活性よりすぐれていた。マウスはタキソテールよりも５０％高い用量のＮａｂ−ドセタキセルに耐容性を示し、全体的な体重減少もやや少なかった。
【０２６４】
（実施例３８）
この例では、ラットに安定化剤（クエン酸塩／ＮａＣｌ）を加えたＮａｂ−ドセタキセル配合物とタキソテール（Ｔｗｅｅｎ−ドセタキセル）を単回投与した場合の毒性を比較する。
【０２６５】
スプレーグドーリラットのオス（１６０〜１８０ｇ、ｎ＝３／群）に、タキソテール又はＮａｂ−ドセタキセル（クエン酸塩／ＮａＣｌ）を注入した。注入時間は１０分で、ドセタキセル用量は、２５、５０、７５、１００、及び１２５ｍｇ／ｋｇである。ラットの体重を測り、毒性の徴候と死亡について毎日観察した。処置後７日目の死亡率（％）を表６に示す。
【０２６６】
（表６．タキソテール処置ラットとＮａｂ−ドセタキセル処置ラットの死亡率）
【０２６７】
【表６】
2009507027.tif 000007
表６に示す通り、Ｎａｂ−ドセタキセル配合物は、タキソテール（Ｔｗｅｅｎ−ドセタキセル）より有意に毒性が低かった。この効果は、特に、２５及び５０ｍｇ／ｋｇの用量で著明であった。ＬＤ５０は、Ｎａｂ−ドセタキセルでは６３ｍｇ／ｋｇと、Ｔｗｅｅｎ−ドセタキセルでは１２．５ｍｇ／ｋｇと計算された。
【０２６８】
（実施例３９）
この例は、ＰＣ３前立腺異種移植片腫瘍モデルを使用し、前立腺癌の治療に対するＮａｂ−ドセタキセルの有効性を示す。
【０２６９】
無胸腺ヌードマウスにＰＣ３腫瘍を皮下移植し、１００ｍｍ３まで成長させ、生理食塩水、Ｎａｂ−ドセタキセル（１０、１５、２０、又は３０ｍｇ／ｋｇ）、又はＴｗｅｅｎ−ドセタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）ｑ４×３、ｉ．ｖ．で処理した。それぞれの群の６匹のマウスを評価した。
【０２７０】
試験結果を図７に示す。Ｔｗｅｅｎ−ドセタキセル投与群の６匹は試験中に全て死亡した。対照的に、Ｎａｂ−ドセタキセルは全ての用量レベルで良好な耐容性を示した。１５ｍｇ／ｋｇで１匹だけ死亡したが、２０ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇの高用量レベルでは、死亡は観察されなかった。Ｎａｂ−ドセタキセルでは、どの投与レベルでも腫物の抑制が見られた。特に、３０ｍｇ／ｋｇの用量では、６匹中６匹で完全に腫瘍が縮小した。
【０２７１】
以上において、理解を明確にする目的で、例示及び実施例によりある程度詳細に本発明を説明してきたが、特定の小さな変更及び改変は行われることは、当業者に明らかである。従って、本説明及び実施例は、本発明の適用範囲を制限するものとして解釈してはならない。
【図面の簡単な説明】
【０２７２】
【図１】図１は、ドセタキセルのナノ粒子アルブミン配合物（Ｎａｂ−ドセタキセル）とＴｗｅｅｎ  ８０−ドセタキセル（タキソテール（登録商標））に関し、ドセタキセル５ｍｇ／ｋｇを投与したラットの体重減少を示す図である。投与は０日目、４日目、及び８日目に行った。
【図２】図２は、Ｎａｂ−ドセタキセル及びＴｗｅｅｎ  ８０−ドセタキセル（タキソテール（登録商標））５ｍｇ／ｋｇを投与したラットの好中球減少を比較する図である。投与は０日目、４日目、及び８日目に行った。
【図３Ａ】図３Ａ〜図３Ｄは、Ｎａｂ−ドセタキセルとタキソテールの薬物動態を比較する図である。図３Ａ〜図３Ｃは、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量でＮａｂ−ドセタキセルとタキソテール（登録商標）を投与した場合の血漿濃度を示す図である。図３Ｄは、ＡＵＣ（曲線下面積）と用量の関係はＮａｂ−ドセタキセルでは線形であり、タキソテールでは非線形であることを示す図である。Ｎａｂ−ドセタキセルは線形関係を示し、その適合は等式ＡＵＣ＝２１８＊用量で示される。タキソテールは、指数関数曲線を示し、その適合は等式ＡＵＣ＝７２２＊ｅｘｐ（０．１０＊用量）で示される。
【図３Ｂ】図３Ａ〜図３Ｄは、Ｎａｂ−ドセタキセルとタキソテールの薬物動態を比較する図である。図３Ａ〜図３Ｃは、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量でＮａｂ−ドセタキセルとタキソテール（登録商標）を投与した場合の血漿濃度を示す図である。図３Ｄは、ＡＵＣ（曲線下面積）と用量の関係はＮａｂ−ドセタキセルでは線形であり、タキソテールでは非線形であることを示す図である。Ｎａｂ−ドセタキセルは線形関係を示し、その適合は等式ＡＵＣ＝２１８＊用量で示される。タキソテールは、指数関数曲線を示し、その適合は等式ＡＵＣ＝７２２＊ｅｘｐ（０．１０＊用量）で示される。
【図３Ｃ】図３Ａ〜図３Ｄは、Ｎａｂ−ドセタキセルとタキソテールの薬物動態を比較する図である。図３Ａ〜図３Ｃは、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量でＮａｂ−ドセタキセルとタキソテール（登録商標）を投与した場合の血漿濃度を示す図である。図３Ｄは、ＡＵＣ（曲線下面積）と用量の関係はＮａｂ−ドセタキセルでは線形であり、タキソテールでは非線形であることを示す図である。Ｎａｂ−ドセタキセルは線形関係を示し、その適合は等式ＡＵＣ＝２１８＊用量で示される。タキソテールは、指数関数曲線を示し、その適合は等式ＡＵＣ＝７２２＊ｅｘｐ（０．１０＊用量）で示される。
【図３Ｄ】図３Ａ〜図３Ｄは、Ｎａｂ−ドセタキセルとタキソテールの薬物動態を比較する図である。図３Ａ〜図３Ｃは、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量でＮａｂ−ドセタキセルとタキソテール（登録商標）を投与した場合の血漿濃度を示す図である。図３Ｄは、ＡＵＣ（曲線下面積）と用量の関係はＮａｂ−ドセタキセルでは線形であり、タキソテールでは非線形であることを示す図である。Ｎａｂ−ドセタキセルは線形関係を示し、その適合は等式ＡＵＣ＝２１８＊用量で示される。タキソテールは、指数関数曲線を示し、その適合は等式ＡＵＣ＝７２２＊ｅｘｐ（０．１０＊用量）で示される。
【図４】図４は、界面活性剤Ｔｗｅｅｎ  ８０、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／ＥｔＯＨの存在下で、薬剤のアルブミンへの結合が阻害されることを示す図である。
【図５Ａ】図５Ａと図５Ｂは、Ｈ２９結腸腫瘍異種移植片マウスにおけるＮａｂ−ドセタキセルの抗腫瘍活性（５Ａ）と体重減少（５Ｂ）を示す図である。マウスに、Ｎａｂ−ドセタキセル１５ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×３を投与した。
【図５Ｂ】図５Ａと図５Ｂは、Ｈ２９結腸腫瘍異種移植片マウスにおけるＮａｂ−ドセタキセルの抗腫瘍活性（５Ａ）と体重減少（５Ｂ）を示す図である。マウスに、Ｎａｂ−ドセタキセル１５ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×３を投与した。
【図６Ａ】図６Ａと図６Ｂは、ＨＣＴ１１６結腸腫瘍異種移植片マウスに生理食塩水、Ｎａｂ−ドセタキセル（２２ｍｇ／ｋｇ）、及びタキソテール（１５ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合の抗腫瘍活性（６Ａ）と体重減少（６Ｂ）を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａと図６Ｂは、ＨＣＴ１１６結腸腫瘍異種移植片マウスに生理食塩水、Ｎａｂ−ドセタキセル（２２ｍｇ／ｋｇ）、及びタキソテール（１５ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合の抗腫瘍活性（６Ａ）と体重減少（６Ｂ）を示す図である。
【図７Ａ】図７Ａと図７Ｂは、ＰＣ３前立腺腫瘍異種移植片マウスに生理食塩水、Ｎａｂ−ドセタキセル（１０、１５、２０、３０ｍｇ／ｋｇ）、及びＴｗｅｅｎ  ８０ドセタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合の体重減少（７Ａ）と抗腫瘍活性（７Ｂ）を示す図である。
【図７Ｂ】図７Ａと図７Ｂは、ＰＣ３前立腺腫瘍異種移植片マウスに生理食塩水、Ｎａｂ−ドセタキセル（１０、１５、２０、３０ｍｇ／ｋｇ）、及びＴｗｅｅｎ  ８０ドセタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合の体重減少（７Ａ）と抗腫瘍活性（７Ｂ）を示す図である。
【図１】
2009507027.tif 000008
【図２】
2009507027.tif 000009
【図３Ａ】
2009507027.tif 000010
【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
2009507027.tif 000014
【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2009507027.tif 000016
【図６Ａ】
2009507027.tif 000017
【図６Ｂ】
2009507027.tif 000018
【図７Ａ】
2009507027.tif 000019
【図７Ｂ】
2009507027.tif 000020
【国際調査報告】
2009507027.tif 000021
2009507027.tif 000022
2009507027.tif 000023
2009507027.tif 000024