(57)【要約】本発明は、２−ヘプチルシクロペンタノン、２−エトキシナフタレン、２−メトキシナフタレン、１−メトキシ−４−（プロプ−１−エニル）ベンゼン、１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシベンゼン、（式ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｄ’、ｅ）2009509929.tif 000045式中、Ｘ、ＹおよびＲ１〜Ｒ１１は、明細書中に示したものと同一の意味を有する、の群から選択された、外部からの原因により誘発された皮膚刺激の発現を低減または抑制する能力を有する有機化合物に関する。さらに、本発明は、これらを含む、皮膚に対する局所的適用のための組成物に言及する。本発明はさらに、皮膚刺激の発生を低減または抑制する方法に関する。
2009509929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤として、
（ａ）式
【化１】
2009509929.tif 000027
式中、
Ｒは、水素またはイソプロピルであり、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルであり、およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と共にＣ５もしくはＣ６シクロアルキル環を形成し、および
点線は、炭素−炭素結合と共に、単結合もしくは二重結合を表す、
で表される少なくとも１種の化合物、
（ｂ）式
【化２】
2009509929.tif 000028
式中、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ７炭化水素残基である、
で表される少なくとも１種の化合物、ならびに
（ｃ）美容上許容し得る担体
を含む局所的スキンケア組成物であって、
活性剤の合計量が、該局所的スキンケア組成物を基準として０．２〜２重量％である、前記局所的スキンケア組成物。
【請求項２】
活性剤として、
（ａ）２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル、２−シクロペンチリデン−２−フェニルアセトニトリルおよび３−エチル−２−フェニルペント−２−エンニトリルから選択された少なくとも１種の化合物、ならびに
（ｂ）サリチル酸ｎ−ヘキシル、サリチル酸シス−３−ヘキセン−１−イル、サリチル酸シクロヘキシル、サリチル酸アミル、サリチル酸イソブチルおよびサリチル酸フェネチルから選択された少なくとも１種の化合物
を含む、請求項１に記載の局所的スキンケア組成物。
【請求項３】
活性剤として、
（ａ）式
【化３】
2009509929.tif 000029
式中、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、および
Ｉ）Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６であり、ここでＲ６は、メチルもしくはイソプロピルであり、または
ＩＩ）Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、ここでＲ７は、ベンジルであり、およびＲ５は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、
で表される少なくとも１種の化合物、
（ｂ）式
【化４】
2009509929.tif 000030
式中、
Ｒ８は、メチル、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）２−Ｐｈまたは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈであり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、１または２であり、および
Ｒ９は、イソブチルまたはフェニルエチルである、
で表される少なくとも１種の化合物、ならびに
（ｃ）美容上許容し得る担体
を含む局所的スキンケア組成物であって、
活性剤の合計量が、該局所的スキンケア組成物を基準として０．２〜２重量％である、前記局所的スキンケア組成物。
【請求項４】
さらに、活性剤として、式
【化５】
2009509929.tif 000031
式中、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、および
Ｉ）Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６であり、ここでＲ６は、メチルもしくはイソプロピルであり、または
ＩＩ）Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、ここでＲ７は、ベンジルであり、およびＲ５は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、
で表される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１に記載の局所的スキンケア組成物。
【請求項５】
さらに、活性剤として、式
【化６】
2009509929.tif 000032
式中、
Ｒ８は、メチル、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）２−Ｐｈまたは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈであり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、１または２であり、および
Ｒ９は、イソブチルまたはフェニルエチルである、
で表される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１または４に記載の局所的スキンケア組成物。
【請求項６】
約０．５〜約３重量％の香料組成物を含む局所的スキンケア組成物であって、活性剤として、香料組成物を基準として少なくとも３０重量％の
（ａ）式
【化７】
2009509929.tif 000033
式中、
Ｒは、水素またはイソプロピルであり、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルであり、およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と共にＣ５もしくはＣ６シクロアルキル環を形成し、および
点線は、炭素−炭素結合と共に、単結合もしくは二重結合を表す、
で表される少なくとも１種の化合物、ならびに
（ｂ）式
【化８】
2009509929.tif 000034
式中、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ７炭化水素残基である、
で表される少なくとも１種の化合物
を含み、
および該局所的スキンケア組成物が、該スキンケア組成物を基準として少なくとも０．２重量％の活性剤を含む、前記局所的スキンケア組成物。
【請求項７】
スキンケア組成物が化粧品製品である、請求項１〜６のいずれかに記載の局所的スキンケア組成物。
【請求項８】
少なくとも３０重量％の
（ａ）式
【化９】
2009509929.tif 000035
式中、
Ｒは、水素またはイソプロピルであり、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルであり、およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と共にＣ５もしくはＣ６シクロアルキル環を形成し、および
点線は、炭素−炭素結合と共に、単結合もしくは二重結合を表す、
で表される化合物、
（ｂ）式
【化１０】
2009509929.tif 000036
式中、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ７炭化水素残基である、
で表される化合物、
（ｃ）式
【化１１】
2009509929.tif 000037
式中、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、および
Ｉ）Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６であり、ここでＲ６は、メチルもしくはイソプロピルであり、または
ＩＩ）Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、ここでＲ７は、ベンジルであり、およびＲ５は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、
で表される化合物、
（ｄ）式
【化１２】
2009509929.tif 000038
式中、
Ｒ８は、メチル、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）２−Ｐｈまたは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈであり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、１または２であり、および
Ｒ９は、イソブチルまたはフェニルエチルである、
で表される化合物、
（ｅ）式
【化１３】
2009509929.tif 000039
式中、
Ｒ１０は、水素またはメチルであり、および
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、例えばイソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、
で表される化合物、ならびに
（ｆ）２−ヘプチルシクロペンタノン、２−エトキシナフタレン、２−メトキシナフタレン、１−メトキシ−４−（プロプ−１−エニル）ベンゼンおよび１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシベンゼン
からなるリストから選択された少なくとも２種の活性剤を含む、香料組成物。
【請求項９】
少なくとも２種の活性剤が、異なる群の化合物から選択される、請求項８に記載の香料組成物。
【請求項１０】
少なくとも３０重量％の少なくとも４種の活性剤を含む、請求項８に記載の香料組成物。
【請求項１１】
少なくとも３０重量％の少なくとも４種の活性剤を含み、４種または５種以上の活性剤が、異なる群の化合物から選択されることを特徴とする、請求項８または１０に記載の香料組成物。
【請求項１２】
皮膚刺激の低減のための局所的スキンケア組成物を製造するための化合物の使用であって、該化合物が、
（ａ）式
【化１４】
2009509929.tif 000040
式中、
Ｒは、水素またはイソプロピルであり、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルであり、およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と共にＣ５もしくはＣ６シクロアルキル環を形成し、および
点線は、炭素−炭素結合と共に、単結合もしくは二重結合を表す、
で表される化合物、
（ｂ）式
【化１５】
2009509929.tif 000041
式中、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ７炭化水素残基である、
で表される化合物、
（ｃ）式
【化１６】
2009509929.tif 000042
式中、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、および
Ｉ）Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６であり、ここでＲ６は、メチルもしくはイソプロピルであり、または
ＩＩ）Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、ここでＲ７は、ベンジルであり、およびＲ５は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、
で表される化合物、
（ｄ）式
【化１７】
2009509929.tif 000043
式中、
Ｒ８は、メチル、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）２−Ｐｈまたは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈであり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、１または２であり、および
Ｒ９は、イソブチルまたはフェニルエチルである、
で表される化合物、
（ｅ）式
【化１８】
2009509929.tif 000044
式中、
Ｒ１０は、水素またはメチルであり、および
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、例えばイソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、
で表される化合物、ならびに
（ｆ）２−ヘプチルシクロペンタノン、２−エトキシナフタレン、２−メトキシナフタレン、１−メトキシ−４−（プロプ−１−エニル）ベンゼンおよび１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシベンゼン
からなるリストから選択される、前記使用。
【請求項１３】
皮膚刺激の発現を低減する方法であって、請求項１２に記載の少なくとも２種の活性剤を含む少なくとも３０重量％の香料組成物を含む局所的スキンケア組成物の有効量を皮膚に適用し、ただし該局所的スキンケア組成物が、該スキンケア組成物の合計量を基準として少なくとも０．２重量％の活性剤を含むことによる、前記方法。
【請求項１４】
皮膚刺激の発現を低減する方法であって、
（Ａ）請求項１２に記載の少なくとも２種の活性剤を含む少なくとも３０重量％の香料組成物を含む局所的スキンケア組成物を提供し、ただし該局所的スキンケア組成物が、該スキンケア組成物の合計量を基準として少なくとも０．２重量％の活性剤を含むこと、ならびに
（Ｂ）段階（Ａ）の有効量の組成物を、皮膚刺激を低減するために皮膚に局所的に適用すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外部からの原因により誘発された皮膚刺激の発生を低減または抑制する能力を有する有機化合物、および皮膚に対する局所的適用のためのこれらを含む組成物に関する。本発明はさらに、外部からの原因による皮膚刺激の発現を低減または抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚は、環境的ストレス、例えば熱および冷気、空気汚染、特別に乾燥した空気または過度のＵＶ照射に絶えずさらされている。他の形態のストレスは、化粧品製品または身体の洗浄製品の適用から由来し得る。例えば、ある酸性石鹸(soap acid)および数種の界面活性剤、特にアニオン系およびカチオン系界面活性剤は、皮膚にストレスを加えることが知られている。制汗性塩、例えば制汗剤製品中に含まれるアルミニウム塩類およびジルコニウム塩類、老化防止製品中に含まれるレチノールおよびこれらの誘導体、しわ取り製品中に含まれるα−ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸または乳酸はまた、皮膚にストレスを加えることが知られている。
【０００３】
プロスタグランジンが、ヒト皮膚に加えられた外部からのストレスの広範囲の種々の形態により生成するメディエーターであり、これは、特に正常な健康な皮膚上の皮膚の発赤において明らかになり得ることは、当該分野から知られている。したがって、プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生成を抑制または低減する局所的適用組成物、例えば化粧品製品および身体洗浄製品における添加剤についての必要性がある。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、本発明者らは、ほとんどが香料成分として知られているある群の化学的化合物は、皮膚細胞におけるプロスタグランジンの生成を低減または抑制する能力を有することを見出した。
【０００５】
したがって、本発明は、１つの観点において、皮膚刺激を低減するための局所的スキンケア組成物を製造するための化合物であって、該化合物が、
（ａ）式
【化１】
2009509929.tif 000003
式中、
Ｒは、水素またはイソプロピルであり、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルであり、およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と共にＣ５もしくはＣ６シクロアルキル環を形成し、および
点線は、炭素−炭素結合と共に、単結合もしくは二重結合を表す、
で表される化合物、
【０００６】
（ｂ）式
【化２】
2009509929.tif 000004
式中、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ７炭化水素残基、例えばシクロヘキシル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ペンチル、イソ−ブチル、シス−３−ヘキセン−１−イル、フェネチルおよび１−メチル−ヘクス−３−エン−１−イルである、
で表される化合物、
【０００７】
（ｃ）式
【化３】
2009509929.tif 000005
式中、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、および
Ｉ）Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６であり、ここでＲ６は、メチルもしくはイソプロピルであり、または
ＩＩ）Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、ここでＲ７は、ベンジルであり、およびＲ５は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、
で表される化合物、
【０００８】
（ｄ）式
【化４】
2009509929.tif 000006
式中、
Ｒ８は、メチル、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）２−Ｐｈまたは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈであり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、１または２であり、および
Ｒ９は、イソブチルまたはフェニルエチルである、
で表される化合物、
【０００９】
（ｅ）式
【化５】
2009509929.tif 000007
式中、
Ｒ１０は、水素またはメチルであり、および
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、例えばイソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、
で表される化合物、ならびに
（ｆ）２−ヘプチルシクロペンタノン、２−エトキシナフタレン、２−メトキシナフタレン、１−メトキシ−４−（プロプ−１−エニル）ベンゼンおよび１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシベンゼン
からなるリストから選択される、前記化合物の使用に言及する。
【００１０】
特に好ましいのは、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル、２−シクロペンチリデン−２−フェニルアセトニトリル、３−エチル−２−フェニルペント−２−エンニトリル、２−エトキシ−４−（イソプロポキシメチル）フェノール、２−エトキシ−４−（メトキシメチル）フェノール、ケイ皮酸フェネチル、２−フェニル酢酸４−アリル−２−メトキシフェニル、サリチル酸ｎ−ヘキシル、サリチル酸シス−３−ヘキセン−１−イル、サリチル酸シクロヘキシル（＝２−ヒドロキシ安息香酸シクロヘキシル）、サリチル酸アミル（＝２−ヒドロキシ安息香酸ペンチル）、サリチル酸イソブチル（＝２−ヒドロキシ安息香酸イソブチル）、安息香酸フェニルエチル、２−メチルブト−２−エン酸ベンジル、２−メチル−３−（４−イソプロピルフェニル）プロパナール、安息香酸イソブチル、ケイ皮酸シンナミル、サリチル酸フェネチル、２−メチル−３−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロパナール、２−ヘプチルシクロペンタノン、２−エトキシナフタレン、２−メトキシナフタレン、１−メトキシ−４−（プロプ−１−エニル）ベンゼン、ピバリン酸フェネチル、１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシベンゼン、酢酸シンナミル、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパナール、２−メチルブタン酸フェネチルおよびイソ酪酸フェネチルからなるリストから選択された化合物の使用である。
【００１１】
良好な芳香の特性に加えて皮膚刺激の発生を低減または抑制する能力を有する一層多種の化合物の入手可能性により、香料製造者に、快楽的に魅力的な香料組成物を作成するための、いくつかが極めて多様な香りのノート(note)を有する適切な量の分子が提供され、同時にこれを適用する皮膚に対する皮膚刺激の低減および／または発赤低減活性が得られる。特に、複数種の香料成分を用いると、快楽的に魅力的な香料調和(accord)を設計することが可能になる。
【００１２】
上記の皮膚刺激を低減するための活性剤を、現在入手できる広範囲にわたる天然製品および合成分子、例えばエッセンシャルオイル、アルコール類、アルデヒド類およびケトン類、エーテル類およびアセタール類、エステル類およびラクトン類、大員環および複素環から選択されたすべての既知の着臭剤分子と組み合わせ、かつ／または香料組成物中の着臭剤と共に慣用的に用いられる１種または２種以上の成分または賦形剤、例えば担体物質、および当該分野において一般的に用いられている他の補助剤と混合させてもよい。このような成分は、例えば、“Perfume and Flavor Materials of Natural Origin”, S. Arctander編、Elizabeth, N.J., 1960; "Perfume and Flavor Chemicals", S. Arctander編、Vol. I & II, Allured Publishing Corporation, Carol Stream, USA, 1994；および“International cosmetic ingredient dictionary”、第６版、The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, 1995に記載されている。
【００１３】
例から明らかなように、比較的低い濃度の活性化合物が、細胞培養物系において効果を示す一方、例えば製品の一部が、衣類の摩耗により除去され得るかまたは汗により希釈され得る場合であっても、身体ケア製品において比較的高い濃度が、ヒト皮膚に対して有効な濃度を可能にするのに必要である。さらに、健康な皮膚は、活性化合物の浸透を制限する障壁として作用する。一般的に、皮膚に対する有効性のために必要な活性化合物の濃度は、インビトロ試験において必要であるよりも約５０〜１００倍高い。局所的な化粧品製品中の通常の香料濃度は、約０．３〜２重量％である。一般的に、適用される活性剤の量は、皮膚に適用される最終製品を基準として０．２〜２重量％の範囲内であり、適用される量は、通常０．３〜１重量％の範囲内である。
【００１４】
したがって、本発明は、他の観点において、上記に記載した、皮膚刺激を低減するための、香料組成物全体を基準として少なくとも３０重量％の少なくとも２種の活性剤を含む香料組成物に言及する。
【００１５】
数種の活性な化合物を、香料組成物において比較的大きい量で用いてもよい一方、極めて強力な着臭剤であると知られている他の活性化合物、例えばNeroline（登録商標）およびプロピルジアンティリス(Propyl Diantilis)を、比較的少量のみで用いて、香料組成物の全体的な快楽的印象に負に影響するのを回避してもよい。一般的に、香料組成物中の活性化合物の全体の比率が上昇するに伴って、用いる活性化合物の数も同様に増大するべきである。例えば、４０重量％より多い活性化合物を含む香料組成物は、好ましくは、少なくとも４種の異なる活性剤を含んでいなければならず、５０重量％より多い活性化合物を含む香料組成物は、好ましくは、少なくとも５種の異なる活性剤を含んでいなければならず、６０重量％より多い活性化合物を含む香料組成物は、好ましくは、少なくとも６種の異なる活性剤を含んでいなければならない。
【００１６】
したがって、他の観点において、本発明は、皮膚刺激を低減するための少なくとも３種、４種または５種の活性剤を少なくとも３０重量％含む香料組成物に言及する。随意に、本発明の香料組成物は、種々の群の化合物、即ち上記に記載した群（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）から選択される少なくとも２種、３種または４種の活性剤を含む。
【００１７】
快楽的な観点から、当該活性剤は、２種の異なる群の化合物から選択される。特に、態様は、式（ａ）で表される化合物および式（ｂ）で表される化合物を含む香料組成物、ならびに式（ｃ）で表される化合物および式（ｄ）または（ｄ’）で表される化合物を含む香料組成物である。例から明らかなように、快楽的に魅力的であり、かつ刺激低減特性を有する香料組成物を、例えば、当該組成物が少なくとも４種の活性化合物を含み、これらの各々が異なる群の化合物から選択される場合に調製することができる。
【００１８】
他の態様において、本発明は、
（ａ）式
【化６】
2009509929.tif 000008
式中、
Ｒは、水素またはイソプロピルであり、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルであり、およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と共にＣ５もしくはＣ６シクロアルキル環を形成し、および
点線は、炭素−炭素結合と共に、単結合もしくは二重結合を表す、
で表される少なくとも１種の化合物、
【００１９】
（ｂ）式
【化７】
2009509929.tif 000009
式中、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ７炭化水素残基、例えばシクロヘキシル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ペンチル、イソ−ブチル、シス−３−ヘキセン−１−イル、フェネチルおよび１−メチル−ヘクス−３−エン−１−イルである、
で表される少なくとも１種の化合物、
【００２０】
（ｃ）式
【化８】
2009509929.tif 000010
式中、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、および
Ｉ）Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６であり、ここでＲ６は、メチルもしくはイソプロピルであり、または
ＩＩ）Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、ここでＲ７は、ベンジルであり、およびＲ５は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、
で表される少なくとも１種の化合物、ならびに
【００２１】
（ｄ）式
【化９】
2009509929.tif 000011
式中、
Ｒ８は、メチル、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）２−Ｐｈまたは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈであり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、１または２であり、および
Ｒ９は、イソブチルまたはフェニルエチルである、
で表される少なくとも１種の化合物
を含む香料組成物に関する。
【００２２】
さらに、本発明は、局所的スキンケア組成物、例えば化粧品製品および身体洗浄製品であって、約０．２〜約３重量％、好ましくは約０．５〜約２．５重量％の香料組成物を含み、該香料組成物が、少なくとも３０重量％の上記に記載した群（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）から選択された少なくとも２種の活性剤を含み、ただし該局所的スキンケア組成物が、該スキンケア組成物の合計量を基準として少なくとも０．２重量％の活性剤を含む、前記局所的スキンケア組成物に言及する。特に、態様は、香料組成物が式（ａ）で表される化合物および式（ｂ）で表される化合物を含む局所的スキンケア組成物、ならびに香料組成物が式（ｃ）で表される化合物および式（ｄ）または（ｄ’）で表される化合物を含む局所的スキンケア組成物である。
【００２３】
他の観点において、本発明は、皮膚刺激の発現を低減する方法であって、香料組成物を含む局所的スキンケア組成物の有効量を皮膚に適用し、該香料組成物が、全香料組成物を基準として少なくとも３０重量％の上記で定義した少なくとも２種の活性剤を含み、ただし該局所的スキンケア組成物が、該スキンケア組成物の合計量を基準として少なくとも０．２重量％の活性剤を含むことによる、前記方法に関する。
【００２４】
「有効量」は、一般的に、約５〜５０ｍｇ／皮膚１ｃｍ２または約０．０５〜約０．５ｍｍの厚さの局所的スキン製品の膜を皮膚に適用する場合に、達成される。
【００２５】
本発明の意味の範囲内で用いる表現「少なくとも３０重量％」は、少なくとも３５、４０またはさらに４５または５０重量％の上記で定義した少なくとも２種の活性剤を含む香料組成物を含む。本発明の意味の範囲内で用いる用語「活性剤」および「活性化合物」は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｄ’）、（ｅ）で表される化合物および２−ヘプチルシクロペンタノン、２−エトキシナフタレン、２−メトキシナフタレン、１−メトキシ−４−（プロプ−１−エニル）ベンゼンおよび１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシベンゼンのリストから選択されたすべての化合物を意味する。
【００２６】
本発明の局所的スキンケア組成物を、２つの群の製品、即ち化粧品製品および局所的洗浄製品に分類することができ、これには、制汗剤、体臭防止剤、昼夜クリーム(day and night cream)、ひげ剃り製品、ハンドクリーム、身体用化粧水、ヘアシャンプーおよびコンディショナー、口紅、アフターサン(after-sun)製品、ハンドローション、ファンデーションクリーム、保湿クリーム、スキンクリーム、皮膚用強壮剤、美白化粧品および夜間用パックが含まれ得るが、これらには限定されない。当該組成物は、すべての形態であり得る。これらの形態には、化粧水、クリーム、スティック(stick)、ロールオン式ファンデーション、泡状整髪剤、エアゾールスプレー、パッド適用(pad-applied)処方物、粉末、強壮剤およびエマルジョン（水中油、油中水または混合エマルジョン系）が含まれ得る。
【００２７】
ここで、本発明を、以下の非限定的例を参照してさらに記載する。他に示さない限り、すべての量を、重量による百分率量として示す。
【００２８】
例１：刺激剤に対してケラチノサイトを保護する化合物についてのスクリーニング
正常なヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）を、皮膚生検から得て、RheinwaldおよびGreen (cell, 6:331-344, 1975)により記載されたように、１０％熱不活性化胎児子ウシ血清を補足したケラチノサイト成長培地中に、９８％の湿度において５％二酸化炭素雰囲気中で維持した。コンフルエントな培養物をトリプシン処理し(trypsinated)、５×１０４個の細胞／ｍｌの密度に調整した。次に、細胞を、２４ウェルプレート中の同一であるが１％の胎児子ウシ血清のみを含む培地中に蒔き、４８時間にわたり培養した。次に、モデルの刺激剤を、カルシマイシンを加えて２．５μＭの最終レベルとすることにより、細胞に適用した。ＤＭＳＯに溶解した、以下に列挙する個別の化合物を、同時に加えた。当該化合物の最終濃度は、５０μＭまたは１０μＭであり、最終的なＤＭＳＯ濃度を、１％（ｖ／ｖ）に調整した。
【００２９】
平行する処理では、カルシマイシンを施与しないか（非刺激対照）または本発明の化合物を含まないカルシマイシンを施与した（刺激対照）。ＤＭＳＯ濃度を、すべてのこれらの対照処理において１％に調整した。２４時間のインキュベーションの後、細胞の上清を収穫し、１：１に希釈し、細胞刺激のマーカーとしてのプロスタグランジンＥ２の特異的な検出のための酵素結合免疫測定法キット(Product # 404110, Neogen corporation, Lexington KY 40505, USA) に加えた。処理した細胞培養物中のプロスタグランジンレベルを、刺激の、および非刺激の対照培養物と比較して、ＰＧＥ２生成の相対的な阻害を決定した。個別の化合物についての結果を、以下に列挙する。
【００３０】
【表１】
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【表２】
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【００３１】
上記と同様の結果が、ＵＶＢ照射または刺激性のカチオン系界面活性剤である塩化ベンザルコニウムへの皮膚細胞の曝露のいずれかによる細胞の刺激により、得られた。
【００３２】
例２：皮膚刺激の発生を低減または抑制する特性を有する芳香組成物
２．１  フローラル調芳香組成物１
【表３】
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【００３３】
２．２  フローラル調芳香組成物２
【表４】
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【００３４】
２．３  フローラル−フルーツ調芳香組成物３
【表５】
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【００３５】
＊で印を付した成分はすべて、本発明により定義したように、皮膚刺激の発生を低減または抑制する能力を有する活性化合物である。芳香組成物３は、４７重量％の活性剤を含む。
【００３６】
２．４  フローラル−フルーツ調芳香組成物４
【表６】
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【表７】
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【００３７】
＊で印を付した成分はすべて、本発明により定義したように、皮膚刺激の発生を低減または抑制する能力を有する活性化合物である。芳香組成物４は、３７．４重量％の活性剤を含む。
【００３８】
２．５  フレッシュ、ウッディー フローラル調芳香組成物５
【表８】
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【００３９】
＊で印を付した成分はすべて、本発明により定義したように、皮膚刺激の発生を低減または抑制する能力を有する活性化合物である。芳香組成物５は、３１重量％の活性剤を含む。
【００４０】
２．６  フローラル調、スパイス調、グリーン調(green)芳香組成物６
【表９】
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【００４１】
＊で印を付した成分はすべて、本発明により定義したように、皮膚刺激の発生を低減または抑制する能力を有する活性化合物である。芳香組成物６は、３３．７重量％の活性剤を含む。
【００４２】
２．７  フローラル調、ローズ調、フルーツ調芳香組成物７
【表１０】
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【００４３】
＊で印を付した成分はすべて、本発明により定義したように、皮膚刺激の発生を低減または抑制する能力を有する活性化合物である。芳香組成物７は、３７．２重量％の活性剤を含む。
【００４４】
例３：ケラチノサイト培養物に対する芳香組成物の効果
ケラチノサイトを、例１に記載したように２４ウェルプレート中で成長させ、カルシマイシンで刺激した。例２の芳香組成物を、ＤＭＳＯに溶解し、同時に培養物に加えた。ＰＧＥ２生成の阻害を、例１に記載したように測定した。結果を、表１に列挙する。
【００４５】
【表１１】
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【００４６】
表１におけるデータから明らかなように、本発明の香料組成物を適用した場合に、ＰＧＥ２生成の約８０％の低減が、１２．５ｐｐｍにおいて観察され、一方活性剤を有しないフローラル調芳香ベースを用いて、ＰＧＥ２生成の測定可能な低減は、観察されなかった。
【００４７】
例４：再構成した表皮に対するヒドロゲルの刺激低減効果
ヒドロゲルを、以下のようにして調製した：
【表１２】
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【００４８】
グリセリンと水とを混合し、Carbopol 980を分散させ、次にPemulen TR 1を分散させ、次に残りの成分を加えた。
【００４９】
ヒト再構成表皮EpiDermを、Mattek (Ashland, USA)から購入した。培養物を、６００ｍＪ ＵＶＢの単一の放射線量に露光し、次に５０ｍｇのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）または５０ｍｇの上記のヒドロゲルのいずれかを、個別のEpiDerm培養物の最上部上に加えた。２４時間のインキュベーションの後、空気に曝露したEpiDerm培養物の下方の培養培地を、試料採取し、例１に記載したようにＰＧＥ２について分析した。すべての皮膚試料は、実験中を通じて１００％の細胞生存率を維持した。例２からの本発明の芳香組成物１を含むヒドロゲルで処理した皮膚試料は、ＵＶＢにより誘発されたＰＧＥ２生成を抑制した。
【００５０】
【表１３】
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【００５１】
例５：再構成した表皮に対する刺激が低減した制汗剤
制汗剤を、以下の処方に従って処方した：
【表１４】
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【００５２】
以下の制汗剤組成物を、調製した：
Ｉ）制汗剤および１重量％の慣用の香料Ａ
ＩＩ）制汗剤および０．５重量％の慣用の香料Ｂ
ＩＩＩ）制汗剤および０．５重量％の芳香組成物１（例２．１）
ＩＶ）制汗剤および１重量％の芳香組成物１（例２．１）
【００５３】
５０ｍｇの得られた制汗剤Ｉ）〜ＩＶ）または対照としての５０ｍｇのＰＢＳを、上記のようにMattek皮膚培養物に加え、２４時間後、培養培地中のＰＧＥ２のレベルを、上記の手順に従って決定した。結果を、表３に示す。
【００５４】
【表１５】
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【００５５】
上記の結果から明らかなように、慣用の香料（即ち組成物Ｉ）およびＩＩ））を用いて処方された制汗剤により、顕著に増強されたＰＧＥ２生成がもたらされ、これは、ヒト皮膚に対するこれらの製品の刺激性を示しており、一方本発明の芳香組成物を含む制汗剤でのEpiDermの処理により、顕著に増強されたＰＧＥ２レベルは検出されなかった。すべての表皮培養物は、１００％の細胞生存率を維持し、これは、すべての製品が細胞毒性ではないことを示す。
【国際調査報告】
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