(57)【要約】【課題】  前駆体または幹細胞あるいはその両方の被験者の血流内への動員。【解決手段】  少なくとも一つのVLA-4阻害剤の有効量と組み合わせた場合の少なくとも一つのCXCR4阻害剤の有効量を使用する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の血流内に前駆体または幹細胞あるいはその両方を動員するために、少なくとも一つのVLA-4阻害剤の有効量と組み合わせた場合の少なくとも一つのCXCR4阻害剤の有効量の使用。
【請求項２】
方法が血流から動員された上記細胞のさらなる収穫を含む、請求項1の使用。
【請求項３】
収穫がアフェレーシスにより行われた、請求項2の使用。
【請求項４】
方法が生体外で収穫された上記細胞のさらなる培養を含む、請求項2の使用。
【請求項５】
方法が採取された上記細胞の被提供者である被験者へのさらなる投与を含む、請求項2の使用。
【請求項６】
上記の被提供者である被験者が提供者である被験者と同一である、請求項5の方法。
【請求項７】
CXCR4阻害剤がAMD3100である請求項1〜6のいずれかの使用。
【請求項８】
VLA-4阻害剤がAMD15057である請求項1〜6のいずれかの使用。
【請求項９】
造血悪性腫瘍または骨髄性悪性腫瘍を患う被験者における化学療法または放射線療法の効果を高めるための、少なくとも一つのVLA-4阻害剤の有効量と組み合わせた場合または少なくとも一つのCXCR2作動薬の有効量と組み合わせた場合の、少なくとも一つのCXCR4阻害剤の有効量の使用。
【請求項１０】
腫瘍がリンパ腫または白血病である、請求項9の使用。
【請求項１１】
CXCR4阻害剤がAMD3100である請求項9または10の使用。
【請求項１２】
VLA-4阻害剤がAMD15057である請求項9または10のいずれかの使用。
【請求項１３】
CXCR2作動薬がGROβタンパク質である請求項9または10の使用。
【請求項１４】
被験者の多発性骨髄腫を治療するための、少なくとも一つのVLA-4阻害剤の有効量と組み合わせた場合の少なくとも一つのCXCR4阻害剤の有効量の使用。
【請求項１５】
CXCR4阻害剤がAMD3100である請求項14の使用。
【請求項１６】
VLA-4阻害剤がAMD15057である請求項14のいずれかの使用。
【請求項１７】
医薬品賦形剤または動物用賦形剤とともに少なくとも一つのCXCR4阻害剤、および少なくとも一つのVLA-4作動薬の活性成分として含まれる組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、2006年8月2日に出願されその全文が参照により本書に組み込まれた米国仮出願第60/835,290号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、治療薬および医薬品化学の分野に属する。より具体的には本発明は、併用療法を用いて前がん性の前駆細胞、または幹細胞あるいはその両方を含む前駆細胞／幹細胞を血流に急速に動員する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
末梢血幹細胞移植（PBSCT）は、前駆細胞または幹細胞あるいはその両方が患者の血液から採取され、化学療法または放射線療法あるいはその両方を受けた患者（場合によっては提供者も含む）の免疫系を修復するために使用される新しい技術である。幹細胞を採取するには、これらの細胞を骨髄から末梢血中に動員または移動する必要がある。患者の免疫系の急速かつ持続的な回復により測定される当該移植成功を最も確かに予測させるものは、移植に利用できる幹細胞の数である。幹細胞の移植は、細胞が通常は同胞である健康な提供者から移植される同種移植か、細胞が患者から収集され化学療法後に再注入される自家移植のいずれかであると特徴付けることができる。
【０００４】
骨髄前駆細胞または幹細胞あるいはその両方を血流に動員する現在の方法には、G-CSF（Neupogen（登録商標））などの成長因子が使用されている。G-CSFは単独またはCytoxan（登録商標）などの化学療法薬と併用しても使用することができる。どちらの場合でも、前駆細胞または幹細胞あるいはその両方の動員には、おおよそ5〜10日間のG-CSF治療が必要であり、骨の痛みまたは発熱性好中球減少症などの著しい副作用が伴う。
【０００５】
アフェレーシスと呼ばれる幹細胞の収集には、最長4〜5時間かかることがある。静脈管を用いて、患者の血液はアフェレーシス装置を介して継続的に循環され、患者に戻される。アフェレーシス装置は、異なる種類の血液と免疫細胞を分離する。幹細胞移植に向けて十分な量の幹細胞が収集されるまで、患者は複数のアフェレーシスセッションを行う必要がある場合もある。G-CSFが動員に使用される場合は、G-CSFの投与はアフェレーシスの実施日の間継続される。目標の幹細胞数が収集されると、移植に使用するまで保管される。
【０００６】
幾つかの実施態様では、提供者／患者はがん治療のため化学療法を受ける。この治療はがんを破壊するだけでなく、免疫系にも深刻な損傷を与える。化学療法の後かつ患者の状態が安定した段階で、静脈内注入を介して保管しておいた幹細胞が患者に移植される。免疫系が回復する間、患者には感染症を予防すべく抗生物質および輸血が行われる。血液中に入ると、幹細胞は骨髄に移動する。11〜30日間にわたり、これらの幹細胞の数は増加し、好中球などの血小板および免疫細胞を含む異なる種類の細胞が発達する。
【０００７】
その他の因子または薬剤が、ヒトおよび被験動物の両方において循環白血球および前駆細胞を増加させることが報告されている。これらの薬剤には、AMD3100、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、インターロイキン-1（IL-1）、インターロイキン-3（IL-3）、インターロイキン-8（IL-8）、PIXY-321（GM-CSF/IL-3融合タンパク質）、マクロファージ炎症タンパク、幹細胞因子（SCF）、トロンボポエチン、flt3、ミエロポエチン、抗VLA-4抗体、抗VCAM-1および成長に関連した発がん遺伝子（GRO）が挙げられる。これらは、単独の薬剤または組み合わせて使用できる（Dale, D.他、Am. J. of Hematol.（1998）57:7-15。Rosenfeld, C.他、Bone Marrow Transplantation（1997）17:179-183。Pruijt, J.他、Cur. Op. in Hematol.（1999）6:152-158。Broxmeyer, H.他、Exp. Hematol.（1995）23:335-340。Broxmeyer他、Blood Cells, Molecules and Diseases（1998）24:14-30。Glaspy, J.他、Cancer Chemother. Pharmacol.（1996）38（suppl）:S53-S57。Vadhan-Raj, S.他、Ann. Intern. Med.（1997）126:673-681。King, A.他、Blood（2001）97:1534-1542。Glaspy, J.他、Blood（1997）90:2939-2951。およびPapayannopoulou, T.他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA（1995）92:9647-9651）。
【０００８】
α4β1としても知られる最晩期抗原-4（VLA-4）は、すべての造血単核細胞および好酸球に見られるヘテロ二量体細胞表面分子である。VLA-4の天然リガンドは、血管細胞接着分子（VCAM-1）および別の形としてはフィブロネクチンのスプライス結合分子（CS-1）である。VCAM-1は、内皮細胞および平滑筋細胞上に構造的に見られる。その他の細胞タイプ上でのVCAM-1の発現は高進され、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-1（IL-1）およびインターロイキン-4（IL-4）などのサイトカインにより誘導される。VLA-4の構成型または不活性体には、VCAM-1と結合するために活性が必要となる。VLA-4の活性は、IL-1およびIL-4などのサイトカインのほか、抗CD3およびCD28 Abなどの特定の刺激抗体により達成され、結果的に高親和性結合を生み、経内皮漏出を促進する。VLA-4受容体は主に、単核細胞の輸送の原因となっている。VLA-4拮抗薬は、細胞の蓄積または動員が原因要素である疾患において治療効果があると提案されてきた。研究では、抗VLA-4抗体およびVLA-4拮抗薬は、アレルギー脳炎、非肥満性糖尿病、喘息およびリウマチ性関節炎の動物モデルにおける細胞内蓄積を阻害することができることが示されている。研究では、VLA-4への抗体の投与は、単一の薬剤として、またはG-CSFなどの成長因子と組み合わせて、マウスや霊長類の循環血液中に造血前駆体を動員したことが示されている。最近、ヒト化抗VLA-4抗体（Tysabri（登録商標）、ナタリズマブ）は多発性硬化症の治療用に承認された（Miller, D. H.他、N. Engl. J. Med、（2003）348:15-21）。
【０００９】
ケモカイン受容体CXCR4およびその天然リガンド間質細胞由来の因子-1（SDF-1）は、血液細胞の発達および成熟の過程において重要らしく、ここで成熟した血液細胞は、骨髄を含む特定の造血組織に存在する造血前駆細胞（前駆体）および幹細胞に由来する（検討には以下を参照。Maekawa, T.他、Internal Med.（2000）39:90-100。Nagasawa、T.他、Int. J. Hematol.（2000）72:408-411）。このことは、CXCR4またはSDF-1ノックアウトマウスで造血の欠損が示された報告書により例示されている（Ma, Q.他、Proc. Natl. Acad. Sci USA（1998）95:9448-9453。Tachibana, K.他、Nature（1998）393:591-594。Zou, Y-R.他、Nature（1998）393:595-599）。CD34+前駆細胞はCXCR4を発現し、化学誘引および移植のために骨髄間質細胞により生成されたSDF-1を必要とすること（Peled, A.他、Science（1999）283:845-848）、また生体外でSDF-1は、両方のCD34+細胞（Aiuti, A.他、J.  Exp. Med.（1997）185:111-120。Viardot, A.他、Ann. Hematol.（1998）77:194-197）および前駆体／幹細胞について（Jo, D-Y.他、J.  Clin. Invest.（2000）105:101-111）、走化性であることが知られている。また、SDF-1は重要な化学誘引物質で、CXCR4受容体を介して、T-リンパ球および単球（Bleul, C.他、J.  Exp. Med.（1996）184:1101-1109）、プロBおよびプレBリンパ球（Fedyk, E. R.他、J.  Leukoc. Biol.（1999）66:667-673。Ma,  Q.他、Immunity（1999）10:463-471）および巨核球（Hodohara, K.他、Blood（2000）95:769-775。Riviere, C.他、Blood（1999）95:1511-1523。Majka, M.他、Blood（2000）96:4142-4151。Gear, A.他、Blood（2001）97:937-945。Abi-Younes, S.他、Circ. Res.（2000）86:131-138）を含めたその他いくつかのより目的性の高い前駆体および成熟した血球に信号が伝達される。
【００１０】
最近の研究では、SDF-1信号およびVLA-4間のクロストークは骨髄内での細胞接着を介することが指摘され、SDF-1αによるVLA-4接着活性の増加がCD34+前駆細胞の骨髄へのホーミングにおける重要な最初の一歩を示しうることが証拠により示されている（Hidalgo, A.他、Ex. Hematol（2001）29:345-355。Peled, A.他、J Clin Invest（1999）104:1199-1211）。
【００１１】
CD34+個体群は、化学療法の後での回復時間の改善の主な原因であると考えられる成分であり、また長期的な移植および造血の回復の最も可能性の高い原因とされる細胞である（Croop, J. M.他、Bone Marrow Transplantation（2000）26:1271-1279）。CD34+細胞が再移植するメカニズムは、CXCR4を発現した細胞に対するSDF-1の走化性効果によるものと考えられる（Voermans, C.、Blood（2001）97:799-804。Ponomaryov, T.他、J.  Clin. Invest.（2000）106:1331-1339）。さらに研究では、成熟した造血幹細胞はマウスにおける損傷した心臓組織の回復の能力があることも示された（Jackson, K.他、J.  Clin. Invest.（2001）107:1395-1402。Kocher, A.他、Nature Med.（2001）7:430-436）。
【００１２】
こうして、細胞の位置決めおよび分化の管理におけるCXCR4 受容体の役割は、かなり重要性が高いとされてきた。l,1[l,4-フェニレン-ビス（メチレン）]-ビス-l,4,8,ll-テトラアザシクロテトラデカンである化合物AMD3100は、それ自体が前駆細胞を動員する既知のCXCR4拮抗薬である（例えば以下を参照。De Clercq, E.他、Nat. Rev. Drug Discov.（2003）2:581-587を引用のHubel, K.他、Supportive Cancer Therapy（2004）1:165-172）。さらに、PCT公報WO 00/45814では、AMD3100を含むさまざまな環状ポリアミン化合物は白血球細胞数を向上させることが開示されている。WO 03/011277はさらに、AMD3100を含むかかる化合物は、その収穫を認容し損傷した心臓組織を再建するために前駆細胞／幹細胞を動員することを示している。GM-CSF、IL-1、IL-3、IL-8、PIXY-321マクロファージ炎症タンパク、皮膚細胞因子、トロンボポエチン、成長関連の発がん遺伝子または化学療法を含むさまざまなその他の因子、または抗生物質、ビタミン、ハーブ抽出物、抗炎症薬、ブドウ糖、下熱剤、鎮痛薬などの追加的な一般活性成分とAMD3100の組み合わせもまた言及されている。AMD3100は、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて保護効果があることが示されている（Matthys, P.他、J. Immunol.（2001）167:4686-4692）。WO 06/020891は、幹細胞動員のためのCXCR4拮抗薬とGROβタンパク質の組み合わせの使用について記載している。
【００１３】
WO 06/023396は、抗α4抗体または阻害ペプチドを用いてVLA-4とそのリガンド間の相互作用を阻害することは、喘息、多発性硬化症、炎症性大腸炎、およびリウマチ性関節炎を含む弛緩の動物モデルにおいて治療効果があることを示している。α4に対するヒト化モノクローナル抗体ナタリズマブ（Antegren（登録商標）、Elan/Biogen）は、多発性硬化症の治療に効能があることが実証された。WO 06/036371は、抗VLA-4抗体および第二の生物剤を用いた多発性硬化症などの炎症性疾患の治療に対する併用療法について記載している。
【００１４】
幹細胞提供者の役割を果たす大多数の患者は十分な量の細胞を提供するものの、移植に進む上での最低数の幹細胞を収集することができない患者も相当な数に上る。患者の60〜75%が移植において最適な数の細胞を受け取っていないことが判明している（Center for International Blood and Marrow Transplant Research（CIBMTR）登録データ1998年〜2002年）。その結果、これらの患者は十分な数の幹細胞を得るためにさらに幹細胞の収集セッションを経験しなければならない。これらの患者の多数では、抗生物質による治療、輸血および入院延長が必要となる深刻な感染症のリスクがより増大する。最悪の場合、一部の患者は免疫系が回復せず感染症により死亡する。
【００１５】
これまでに、CXCR4拮抗薬とVLA-4拮抗薬の組み合わせは特に、幹細胞または前駆細胞あるいはその両方の動員に効果的であることが解明している。骨髄からの細胞の動員はまた、造血に基づく悪性腫瘍に向けた化学療法の状況においても関連性がある。特に、白血細胞または前白血細胞が引き続き循環中に存在し治療の影響をより受けやすい状態ではなく、骨髄内に保持されるか骨髄に引き込まれる場合には、白血病の化学療法または放射線療法の効果はより低くてもよい。
【００１６】
骨髄の微環境内において、SDF-1は未成熟および成熟した造血細胞に対する強力な化学誘引物質として作用し、それ故白血前駆細胞上でのCXCR4の発現は、当該細胞の骨髄微環境へのホーミングに貢献する場合がある。CXCR4レベルの上昇は、B型慢性リンパ球性白血病（B-CLL）患者の白血細胞から検出される（Mohle, R.他、Leukemia（1999）13:1954-1959）。ただしレベル向上は、T-ALL患者からの白血細胞またはAML患者からの白血細胞からは検出されない（Mohle他、前掲。Voermans, C.他、Leukemia（2002）16:650-657。Bradstock, K. F.他、Leukemia（2000）14:882-888。Dialynas, D. P.他、Stem Cells（2001）19:443-452。Shen, W.他、Exp. Hematol.（2001）29:1439-1447）。さらに、慢性リンパ球性白血病（CLL）における血液由来付着ナース様細胞によるSDF-1のオートクリン分泌は、自発的アポトーシスから白血B細胞を保護するように思われる（Burger, J. A.他、Blood（2000）96:2655-2663）。CXCR4の発現レベルは、さまざまな種類のAML間でも多様である（Rombouts, E. J.他、Blood（2004）104:550-557、Fukuda, S.他、Blood（2005）105:3117-3126）。CXCR4はまた、その他の要因も関与している場合もあるが、pre-B-ALL（前B細胞急性リンパ性白血病）細胞およびAML細胞の骨髄へのホーミングおよび移植を調節することが報告されている（Shen他、前掲。Tavor, S.他、Cancer Res.（2004）64:2817-2824）。これらの研究からは、SDF-1／CXCR4の相互作用が白血細胞の微環境制御に関与し、かかる相互作用が追加的な化学療法剤への残留する化学療法後AML暴露の抵抗において役割を果たす場合があることが指摘される。さらに、Papayannopoulou、Blood（2004）103:1580-1585では、CXCR4拮抗薬または前駆細胞または幹細胞あるいはその両方の個体群を上昇させるCXCR2作動薬であるGROβのいずれかの能力について説明している。造血幹細胞や前駆細胞を動員するG-CSFとGROβ／CXCL2およびGROβt／CXCL2δ4との組み合わせは、Pelus, L. M.他、Blood（2004）103:110-119に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
前がん細胞またはがん細胞を骨髄から末梢血系への動員というかかる治療を提供する必要が存在する。末梢血管系においてこれらの細胞を化学療法剤に暴露させることができる。本発明はかかる必要性に対応するものであり、本発明では標準化学療法剤の薬効を高めるためにCXCR4受容体の少なくとも一つの阻害剤を少なくとも一つのVLA-4阻害剤と組み合わせて使用する。本発明は、化学療法を用いた治療の前後およびその最中の、白血細胞およびその前駆体を含む白血幹細胞の骨髄の微環境から循環血液への急速な動員による患者の治療のための組み合わせを提供している。
【００１８】
生体外の状況において、AMD 3100はpre-B-ALL細胞の骨髄間質層へのSDF-1誘発走化性を阻害し、ビンクリスチンおよびデキサメタゾンの細胞毒性および抗増殖効果を向上させた（Juarez, J.他、Leukemia（2003）17:1294-1300）。
【００１９】
移植を必要とする被験者および必要としない被験者の治療に本発明の組み合わせを使用することができ、移植を必要とする被験者の場合には同種移植または自家移植またはタンデム移植において使用できる。
【００２０】
多発性骨髄腫（MM）は、骨髄での形質細胞の蓄積と、それに付随する強い痛みを伴う破骨細胞骨の破壊を特徴とするB細胞悪性腫瘍である。単一クローン性免疫グロブリン分泌骨髄腫形質細胞はVLA-4を発現し、骨髄間質細胞は構造的にVCAM-1を発現する。メルファランと組み合わせた（Mori, Y.他、Blood（2004）104:2149-2154）または単一薬剤としての（Olson, D. L.他、Mol Cancer Ther（2005）4:91-99）MMマウスモデルにおける抗VLA-4 抗体の治療効果を決定するための研究が行われてきた。両方の研究において、VLA-4への抗体による治療は、骨髄腫細胞が骨髄にホーミングした後、IgG2bの循環レベル、循環血液中のIgG2b陽性骨髄腫細胞の割合および骨髄および脾臓内の腫瘍細胞量が減少した。また、破骨細胞骨の破壊が抑制され、骨髄腫を患うマウスの存続性改善へとつながった。Olsonの研究においてはこれらの硬化はメルファランが存在しない状態で示されたが、Moriによる結果ではメルファランの取得が必要であった。ただし、抗体の予防効果のみがMoriでは示された。
【００２１】
SDF-1はまた、MM被験者の骨髄中での破骨細胞前駆体の部位への動員および活性に関わる。MM形質細胞は相当なレベルのSDF-1を生み、MM患者は年齢適合の被験者と比較して形質SDF-1のレベル向上を示すことが報告されている。CXCR4拮抗薬T-140は、生体外での破骨細胞形成の阻害し、それ故SDF-1／CXCR4の断裂がMM誘発骨溶解向けの潜在的治療として提案されている（Zannettino, A. C.他、Cancer Res.（2005）65:1700-1709）。最近、SDF-1は急速かつ一時的にVLA-4を介した骨髄腫細胞のCS-1／フィブロネクチンおよびVCAM-1への接着を高進させたことが実証された（Sanz-Rodriguez, F.他、Blood（2001）97:346-351、Parmo-Cabanas, M.他、Exp Cell Res（2004）294:571-580）。別の研究では、GM-CSFおよびシクロホスファミドによる骨髄腫患者の動員は、SDF-1の形質レベルの減少および骨髄腫形質細胞上のCXCR4およびVLA-4のレベル低下を招いた（Gazitt, Y.他、Stem Cells（2004）22:65-73）。
【００２２】
上記の文書の引用は、上述のいずれかが妥当な従来の技術であることを認めることを意図したものではない。これらの文書の日付に関するすべての声明、またはその内容に関する表現は、出願人に入手可能な情報に基づくものであり、またそれらの文書の日付または内容の正確さについて認めてはいない。さらに、本出願全体で言及したすべての文書は、参照によりその全文を本書に組み込む。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、一面において、収穫に利用できる前駆細胞または幹細胞あるいはその両方の数を増大させるために動物被験者、特に家畜被験体およびヒト被験者を治療する方法を対象としたものである。前駆細胞または幹細胞あるいはその両方が次に収穫（採取（して保存））され（harvest）、細胞移植に使用される。本発明の方法は、一つ以上のVLA-4拮抗薬を組み合わせて、下記に記載する特定のポリアミンなどのCXCR4受容体の阻害剤を利用する。幹細胞移植という状況、組織修復、および生体内での造血の直接刺激が望ましい状況において有用である。
【００２４】
本発明は、それ故、一面において、被験者において循環する前駆細胞または幹細胞あるいはその両方の数を増大させる方法であり、この方法には少なくとも一つのVLA-4拮抗薬と組み合わせて下記に示す式（1）などのCXCR4受容体を阻害する少なくとも一つの化合物の量での上記被験者への投与を対象とするものである。驚くべきことに、CXCR4抗薬とVLA-4拮抗薬の組み合わせは短期間に前駆細胞および幹細胞を急速に動員することができる。
【００２５】
これは特に、収穫のために前駆細胞または幹細胞あるいはその両方を提供する状況において有利である。収穫された細胞は、自家移植または同種移植で使用することができる。動員された幹細胞はまた、組み合わせの投与先である被験者において修復の必要がある組織に循環させることもできる。それ故、この組み合わせを投与することで被験者における心筋組織の修復を強化することができる。本実施態様では、前駆細胞／幹細胞は骨髄から動員され、心筋修復のため生体内で循環される。
【００２６】
別の面において本発明は、少なくとも一つのCXCR4阻害剤を少なくとも一つのVLA-4阻害剤または少なくとも一つのCXCR2作動薬と組み合わせて使用し悪性細胞を骨髄から循環中へと動員することで、リンパ腫、骨髄腫または白血腫などの造血悪性腫瘍を患う被験者を治療するための方法を対象としている。化学療法は、前文の組み合わせの投与前後または投与中に使用してもよい。
【００２７】
また別の面では本発明は、多発性骨髄腫およびその他のB細胞悪性腫瘍を患う被験者における化学療法の効果を増強させるかこれらの状態を持つ被験者を治療するための、VLA-4拮抗薬およびCXCR4拮抗薬の組み合わせを対象としている。本実施態様では、CXCR4およびVLA-4の拮抗薬の組み合わせは、骨髄内の骨髄腫細胞環境の断裂および化学療法中を含む破砕細胞骨の破壊の抑制により、多発性骨髄腫の治療に使用することができる。
【００２８】
さらなる面において本発明は、動物被験者の循環における前駆細胞またはあるいはその両方幹細胞の増加、化学療法または放射線療法に対する感受性の向上および多発性骨髄腫の治療に使用するための、式（1）の化合物など少なくとも一つのCXCR4阻害剤、少なくとも一つのVLA-4拮抗薬を含む医薬組成物を対象とするものである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の一つの面は、少なくとも一つのCXCR4拮抗薬を少なくとも一つのVLA-4拮抗薬と組み合わせて前駆細胞または幹細胞あるいはその両方を骨髄から循環中へと動員させることに関する。この組み合わせは、成分単独または過去に開示されてきた薬剤または組み合わせよりも格段により短期間で、この刺激を達成することができる。任意の薬剤が単独で投与される場合よりも高い数かつ長期間で、前駆細胞／幹細胞はより迅速に動員される。幹細胞または前駆細胞あるいはその両方の動員は、下記でさらに記載する通り多数の状況において有用である。
【００３０】
同じ組み合わせはまた、化学療法または放射線治療に効果的にそれらを暴露させるために骨髄から循環に前悪性細胞または悪性細胞を動員するためにも使用される。さらに、CXCR4拮抗薬とCXCR2作動薬の組み合わせもこの目的で使用することができる。少なくとも一つのCXCR4拮抗薬および少なくとも一つのVLA-4拮抗薬の組み合わせは、多発性骨髄腫を患う被験者の治療に使用することができ、骨および骨髄内の腫瘍細胞量の低下につながった。
【００３１】
本書で使用するとき、「前駆細胞」という用語は、一定の刺激に反応して、分化した造血性細胞または骨髄細胞を形成しうる細胞を意味する。前駆細胞の存在は、標本内で各種のコロニー形成単位を形成する能力によって判断でき、これには例えば、CFU-GM（コロニー形成単位、顆粒球-マクロファージ）、CFU-GEMM（コロニー形成単位、多分化能性）、BFU-E（バースト形成単位、赤血球系）、HPP-CFC（高増殖性コロニー形成細胞）、または既知のプロトコルを用いて培養で獲得できるその他の種類の分化したコロニーなどがある。
【００３２】
本書で使用するとき、「幹」細胞とは、分化度の低い前駆細胞の形態である。こうした細胞は一般に、CD34に陽性であることがよくある。ただし、一部の幹細胞には、このマーカーは含まれていない。CD34+細胞は、蛍光励起細胞選別（FACS）により検定が可能であるため、その存在は、この技術を用いて標本中で判断が可能である。CD34+細胞は一般に、血液中に低いレベルでのみ存在するが、骨髄には多数が存在する。内皮細胞およびマスト細胞などのその他の種類の細胞もまたこのマーカーを示すが、CD34は幹細胞の存在の指標とみなされている。
【００３３】
本書で使用するとき、「前悪性細胞」という用語は、悪性造血細胞または骨髄細胞を形成しうる細胞を意味する。悪性造血細胞または骨髄細胞は、骨髄腫、白血病、およびリンパ腫の状態を特徴付ける細胞である。これらの疾患の特定の形態には、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、多発性骨髄腫（MM）、慢性骨髄性白血病（CML）、毛様細胞白血病（HCL）、急性骨髄球白血病（APL）、およびさまざまなリンパ腫が含まれる。
【００３４】
諸方法において使用できる化学療法化合物で本発明の方法によりその効果が強化されるものには、カルムスチン、エトポシド、シタラビン、メルファラン、シクロホスファミド、ブスルファン、チオテパ、ブレオマイシン、白金（シスプラチン）、シタラビン、シクロホスファミド、buside、サイトキサン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ara-C剤、シクロスポリン、Rituxan（登録商標）、サリドマイド、クロファラビン、Velcade（登録商標）、Antegren（登録商標）、Ontak（登録商標）、Revlimid（登録商標）（サリドマイド類似薬）、Prochymal（登録商標）、Genasense（登録商標）（オブリメルセンナトリウム）、Gleevec（登録商標）、Glivec（登録商標）（イマチニブ）、タミバロテン、ネララビン、硝酸ガリウム、PT-100、Bexxar（登録商標）、Zevalin（登録商標）、ピクサントロン、Onco-TCS、およびトポイソメラーゼ阻害剤である薬剤、およびその他多数が含まれる。
【００３５】
多様な化学療法方法を本技術で利用することができる。本書の本発明はこれらの標準方法やその変形を利用しているが、それらに加え、かかる方法の効果を高めるために上述した組み合わせの投与も提供している。組み合わせは、かかる方法を被験者が受ける前および同時あるいはそのいずれかに投与することが望ましい。
【００３６】
組み合わせは被験者に直接投与される。組み合わせのそれぞれの必須要素は、クラスの一要素として、またはクラスの諸要素の混合物またはその他の組み合わせとしても提供できる。組み合わせの各成分（実際には一クラスに相当する下位組み合わせの各要素）は、組み合わせのその他の成分とは独立して同時に同一経路により、または同時だが別の経路により、または異なる時期に同一または別の経路で投与することができる。それ故、例えば二つの異なるCXCR4拮抗薬が使用される場合には、両者を同時に投与することができるが必要なわけではなく、また両者を静脈投与することもできるが必要なわけではない。同様に、二つ以上のVLA-4拮抗薬が使用される場合には、これらも記述した通りさまざまなタイプの投与に従うことができる。同じ点は、CXCR4拮抗薬クラスに属するものおよびVAL-4拮抗薬クラスに属するものの投与にも該当する。VLA-4拮抗薬およびCXCR4拮抗薬の組み合わせはまた、かかる可変の手順に従い、独立してまたは同じ組成で投与することができる。
【００３７】
本発明の方法、製剤および用量に有用な化合物
VLA-4拮抗薬には、α4に対するヒト化モノクローナル抗体などの抗体、ナタリズマブ（Antegren（登録商標））、および米国特許第5,510,332号、WO 06/023396、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973、WO 96/31206、WO 06/010054、WO 05/087760、WO 01/12186、WO 99/37605、WO 01/51487、WO 03/011288、WO 02/14272、WO 01/32610、およびEP 0842943に記載される小分子が含まれる。一つの有用なVLA-4拮抗薬は、下記の構造を持つPCT公報WO 01/12186で開示されたBIO5192であり、
2009545620.tif 000002
また時として本出願ではAMD 15057と呼ばれる。
【００３８】
CXCR2作動薬はGROβおよびその変形形態により代表される。
【００３９】
King他、Blood（2001）97:1534-1542では、ヒトケモカインGROβ（SB-251353またはガルノセスチムとして知られる）の組み換えN末端4-アミノ酸切断型は、好中球および血小板が研究中に動員されたG-CSFと組み合わせたSB-251353の投与後に前駆細胞を動員することができると実証された。SB-251353、GROα、GROβ、およびGROγなどのケモカインはさらに、WO 94/29341、WO 97/15594、WO 97/15595、WO 99/26645、WO 02/02132、米国特許第6,080,398号、米国特許第6,399,053号、および米国特許第6,447,766号で考察されており、すべてを参照により本書に組み込む。
【００４０】
SB-251353は分子量がおおよそ7500 Daの塩基のヘパリン結合タンパク質であり、特定のCXCR2受容薬作動薬である（King, A.他、J. Immunol.（2000）164：3774-3782、Hepburn, T.他、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics（2001）298：886-893）。GROβに加えてCXCR2受容体を介して作用するその他のケモカインには、GROα、GROγ、GCP-2（顆粒球走化性タンパク質2）、IL-8、NAP-2（好中球活性化ペプチド2）、ENA-78（上皮細胞由来の好中球活性化タンパク質78）、およびMGSAが含まれる。
【００４１】
「GROβタンパク質」または「GROβケモカイン」クラスには、GROβ自体のほかGROβの変形形態も含まれる。また、これらの変形形態を切断または多量体形成したり、アミノ酸の置換、削除または挿入を含んだり、上記の組み合わせを含んでもよい。
【００４２】
「GROβの変形形態」には、米国特許第6,447,766号、第6,399,053号、第6,080,398号、PCT公報99/26645、PCT公報WO 97/15595、PCT公報WO 02/02132、PCT公報WO 97/15594、およびPCT公報WO 94/29341などに記載されるその切断型を含む。「GROβの変形形態」にはまた、その多量体も含まれる。それ故、「変形形態」には、成熟タンパク質のアミノ末端での切断が2〜約8個のアミノ酸、成熟タンパク質のカルボキシ末端での切断が約2〜約10個のアミノ酸である形態、変性タンパク質または切断タンパク質あるいはその両方の多量体（例えば二量体、三量体、四量体およびその他の集合体）が含まれる。GROβの切断型には、アミノ酸5-73およびアミノ酸69を脱アミド化した上記アミノ酸の形態から成るSB-251353を含んでもよい。
【００４３】
CXCR4拮抗薬には、AMD3100およびAMD3465を含む。CXCR4拮抗薬の一つの群は、次式の化合物により具現化される。
Z-リンカー-Z'    （1）
ここでZは、随意に置換される9〜32員環の環状ポリアミンで、そのうち2〜8個は窒素原子で、その窒素原子は相互に少なくとも2個の炭素原子で分離され、またここでこの複素環は、窒素以外に任意に追加のヘテロ原子を有したり、追加的な環系と縮合していることもある。
または、Zは次式である。
2009545620.tif 000003
ここでAは、少なくとも1つのNを有する単環式または二環式の縮合環系からなり、またBは、Hであるか1〜20個の原子の有機部分である。
Z'は、上記Zで定義した形態で実施することも、また別の方法として次式とすることもできる。
−N（R）−（CR2）n−X
ここで各Rは、独立的にHまたは直線、分岐または環状のアルキル（炭素数1〜6）、
nは1または2で、
Xは、ヘテロ芳香環を含めた芳香環であるか、またはメルカプタンである。
またはここでZ'は、窒素含有の複素環であるか、またはRが上記の通り定義されるNR2でもありえる。また、
「リンカー」は、結合、アルキレン（炭素数1〜6）を表すか、またはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子で構成されることや、ケト基または窒素もしくは硫黄原子を含むことがある。
【００４４】
WO 03/011277に記載される通り、式（1）の化合物は、アフェレーシスにより、その他の動員用因子との組み合わせで、また組み合わせなしに、CD34+細胞の動員および収穫に使用される。収穫された細胞は、幹細胞移植を必要とする治療に使用される。
【００４５】
式（1）の一部の化合物において、ZおよびZ'は、参照により本書に組み込む米国特許第5,021,409号、第6,001,826号および第5,583,131号に記載の通り、3〜5個の窒素原子を含む炭素数9〜24の環状ポリアミン部分である。特に好ましいものとしては、1,5,9,13-テトラアザシクロヘキサデカン、1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン、1,4,8,11-テトラアザシルオテトラデカン、1,5,9-トリアザシクロドデカン、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン、および追加の芳香族またはヘテロ芳香環に縮合されているか、また環に組み込まれた窒素以外のヘテロ原子が含まれるか、あるいはその両方に該当する環状ポリアミンなどを含めこれに類するものがある。これらおよび環状ポリアミンに縮合された追加の環系または1つ以上の追加のヘテロ原子実施態様は、上記で参照により組み込んだ米国特許第5,698,546号に説明されている。好ましいものにはまた、
3,7,11,17-テトラアザビシクロ（13.3.1）ヘプタデカ-l（17）,13,15-トリエン、4,7,10,17-テトラアザビシクロ（13.3.1）ヘプタデカ-l（17）,13,15-トリエン、1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン、1,4,7-トリアザシクロテトラデカン、および4,7,10-トリアザビシクロ（13.3.1）ヘプタデカ-l（17）,13,15-トリエンがある。
Z'が、Zで定義された環状ポリアミンではないとき、その好ましい実施態様は、米国特許第5,817,807号、第6,756,391号、第6,506,770号、および第6,667,320号に記載されており、これもまた、参照し本書に組み込む。
【００４６】
以下の形態で、
Zが次式で、
2009545620.tif 000004
この式で、Aが少なくとも一つのNを含有する単環式または二環式の縮合環系を含み、BがHまたは1〜20個の原子の有機部分であるものが、米国特許第6,734,191号、第6,750,348号、第6,864,265号、および第6,835,731号で開示されており、そのすべてを参照により本書に組み込む。
【００４７】
好ましいリンカー部分の形態には、リンカーが結合であるもの、またリンカーがアルキレンであるか、アルキレンもしくは好ましくはメチレン部分により挟まれた芳香族の部分が含まれるものがある。好ましい連鎖基には、メチレンで囲まれた形態の1,3-フェニレン、2,6-ピリジン、3,5-ピリジン、2,5-チオフェン、4,4'-（2,2'-ビピリミジン）のほか、2,9-（1,10-フェナントロリン）およびこれに類するものが含まれる。特に好ましいリンカーは、1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）である。
【００４８】
CXCR4拮抗薬であるさらなる化合物は、2004年4月12日に出願された米国特許出願番号10/823,494、および米国特許公報番号U.S-2005-0059702-A1およびUS-2005-0277670-A1で開示されており、参照により本書に組み込む。
【００４９】
式（1）の化合物の実施態様としては、2.2'-ビシクラム、6.6'-ビシクラムのほか、米国特許第5,021,409号、および第6,001,826号に記載された実施態様、および特に米国特許第5,583,131号に記載されている1,1'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、および本書で示したAMD3100が含まれる。また、好ましいものとしては、米国特許公報第US-2003-9229341-A1号に記載されているN'-（lH-ベンズイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル）-ブタン-l,4-ジアミンがある。式（1）の特定の実施態様の一覧を、本書の「例」節の後に付録Aとして記載している。
【００５０】
本発明の方法において有用な式（1）の化合物を合成する方法は、上記の米国特許および出願のほか、参照により本書に組み込んだ米国特許第6,489,472号および米国特許公報第US-2005-0209277-A1号に記載されている。追加的なCXCR4阻害剤は付録Bに記載されている。
【００５１】
本発明の方法の実施に使用できる別のCXCR4阻害剤には、CTCE-0214、CTCE-9908、CP-1221（直鎖ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびペプチド模倣薬化合物）、T140および類似薬、4F-ベンゾイル-TN24003、KRH-1120、KRH-1636、KRH-2731、ポリフェムシン類似薬、ALX40-4C、または各々を参照により本書に組み込んだWO 01/85196、WO 99/50461、WO 01/94420、WO 03/090512に記載されるものを含むがこれらに限定されない。
【００５２】
上述の通り、式（1）の化合物は、米国特許第5,510,332号、WO 06/023396、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973、WO 96/31206、WO 06/010054、WO 05/087760、WO 01/12186、WO 99/37605、WO 01/51487、WO 03/011288、WO 02/14272、WO 01/32610、EP 0842943およびナタリズマブ（またはAntegren（登録商標））で開示されるようなVLA-4拮抗薬と組み合わせも使用される。
【００５３】
本発明にとって有用な化合物は、プロドラッグの形態で、すなわち被験者に投与された後で本発明の化合物を放出する保護された形態で調製しうる。保護基は一般に、血液循環中などの体液中で加水分解されて活性の化合物が放出されるか、または生体内で酸化または還元されて活性の化合物を放出する。プロドラッグに関する考察が、Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design（スミスおよびウィリアムスのドラッグデザイン原則入門書）（Smith, H.J.、Wright、第2版、ロンドン（1988）にある。
【００５４】
アミンである本発明で有用な化合物は、酸性添加塩またはその金属錯体という形態で投与または調製してもよい。適切な酸性添加塩には、生体適合性のある無機酸（HCl、HBr、硫酸、リン酸およびこれに類するものなど）や、有機酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸およびこれに類するものなど）のほか、1個以上のカルボキシル基を含む酸（シュウ酸、グルタル酸、アジピン酸およびこれに類するものなど）の塩がある。一般に、生理学的pHで、発明の化合物は、酸性添加塩の形態となる。
【００５５】
カルボン酸または別の形で酸性である本発明で有用な化合物は、生理的適合性のある無機塩基または有機塩基から形成された塩という形態で投与または調製してもよい。それ故、これらの化合物は必要に応じてそのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩という形態で調製するか、カフェインまたはエチルアミンなどの有機塩基を持つ塩でもよい。これらの化合物はまた、金属錯体という形態でもよい。
【００５６】
精製された形態として調製したとき、化合物を水和物またはその他の溶媒和物として結晶化することもできる。本発明で使用される、キラル中心を含む化合物のこれらの形態は、光学的に純粋でありえ、ラセミ混合物またはさまざまな光学純度を持つ混合物を含む立体異性体の混合物を含んでもよい。
【００５７】
本発明の組み合わせはまた、抗生物質、ビタミン、ハーブ抽出物、抗炎症薬、ブドウ糖、下熱剤、鎮痛薬、シクロホスファミド、組み換えG-CSF（Neupogen（登録商標）、Granocyte（登録商標）/Neutrogin（登録商標）、およびStemgen（登録商標））、および組み換えG-CSFの共有共役（Neulasta（登録商標））顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）（Leukine（登録商標）、およびLeucomax（登録商標）など）、ETRX-101、TLK 199/TILENTRA（登録商標）、インターロイキン-1（IL-1）、インターロイキン-3（IL-3）、インターロイキン-8（IL-8）、PIXY-321（GM-CSF/IL-3融合タンパク質）、マクロファージ炎症タンパク、幹細胞因子、トロンボポエチン等、治療上または栄養面からみて有用なさらなる活性成分も含みうる。
【００５８】
被験動物への投与用の製剤形態には、本技術でよく知られた一般に理解される製剤化技術を用いる。特定の投与形態用、および式（1）によるもので代表される種類の化合物用に適した製剤形態は、Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントン薬学）（最新版、Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン）に見出され、そのVLA-4拮抗薬により示されるものなどポリペプチドを投与する方法がこの出展に見出される。
【００５９】
化合物は、静脈内注射のみならず皮下注射または腹腔内注射等の注射により投与するのが望ましい。その他の非経口的な投与経路には、筋肉内および関節内の注射が含まれる。静脈内または非経口的投与については、化合物は必要に応じて賦形剤とともに成形した適切な液体として製剤化される。組成には、リポソームまたその他の適切な担体が含まれうる。静脈内注射については、ハンクス液などの標準的調製法を用いて溶液に等張性をもたせて作成される。
【００６０】
注射以外にも、その他の投与経路を使用しうる。化合物は経口的投与用に、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、またはその他の適切な形態に製剤化しうる。これらの化合物は、座薬または鼻腔内スプレーを用いて粘膜を経由して投与することもできる。経皮的投与もまた、適切な貫通刺胞を使用し、放出レートを制御することで実施しうる。
【００６１】
選択した製剤形態および投与経路は、個別の被験者、被験者において治療する状態の性質、および一般に、所属医師の判断に合わせて変更される。
【００６２】
CXCR4阻害剤、CXCR2作動薬およびVLA-4阻害剤についての適切な投薬範囲は、これらの考慮事項に応じて異なるが、化合物は一般に単独投与の場合に、体重に対して約0.1 μg/kg〜5 mg/kgの範囲で投与され、体重に対して約1 μg/kg〜300 μg/kgが好ましく、体重に対して約10 μg/kg〜-100 μg/kgがさらに好ましい。幾つかの実施態様において、特にAMD3100について、用量は1 kg当たり約240 μgである。それ故、典型的な70 kgのヒト被験者の用量範囲は約0.7 μg〜350 mgである。少なくとも一つのCXCR4阻害剤および少なくとも一つのVLA-4拮抗薬（または少なくとも一つのCXCR2作動薬）の組み合わせは、単一の製剤形態にまとめて、または別々の製剤形態を同時に、同一または別の経路、または時間差をつけて同様に同一または別の経路で投与することができる。特定の被験者への投与に対する手順の最適化は、当業者にはよく知られている。組み合わせは、単回のボーラス投与として、長期にわたる用量で、静脈内または経皮的投与として、または複数回投与で投与することができる。一つの手順では、2〜4日間、一日一回を含む。
【００６３】
本発明の方法に対して好ましく反応する被験者には、一般にヒト患者を含めた医療や獣医療の被験体が含まれる。本発明の方法が有用なその他の被験体としては、ネコ、イヌ、大型動物、トリ（ニワトリなど）、およびこれに類するものがある。一般に、前駆細胞および幹細胞あるいはそのいずれかの増加が有益な、または前駆細胞および幹細胞あるいはそのいずれかが幹細胞移植にとって望ましい任意の被験者が、本発明の方法に適している。別の適切な被験者には、多発性骨髄腫または造血悪性腫瘍を患う被験者を含む。
【００６４】
併用療法の用途
本発明の併用療法は多数の状況において有用である。一つの実施態様において、組み合わせは、幹細胞または前駆細胞あるいはその両方を骨髄から循環に動員することが可能であり、ここで動員された細胞は、組織修復、特に心筋組織の修復を達成するために収穫されるか被験者内で保持することができる。また組み合わせの投与の結果として、白血病細胞または別の白血球を循環に動員して、放射線療法または化学療法にさらに利用できるようにすることもできる。この動員や治療を達成するための方法の詳細は、2005年8月19日に出願された米国連続番号60/709,978および2005年11月8日に出願された米国連続番号60/734,736に記載されている。これらの出願の内容を参照により本書に組み込む。
【００６５】
細胞が収穫されると、提供者である被験者（自家移植）に戻されるか、拒絶防止のため十分な適合性のある別の被験者に供与される（同種移植）。放射線療法または化学療法は望まれる正常細胞を枯渇させるため、自家移植の一般的用途は腫瘍被験者に対する放射線療法または化学療法との組み合わせである。本用途では、被験者細胞は治療療法の前または当該療法の間に収穫でき、必要に応じて切断し、培養したり随意に拡大し、その後で療法により消耗し傷害を受けた免疫系を回復するために被験者に戻すことができる。被同種移植者は、同じ目的で細胞を受容したり、造血系の増強により利益を得る状態を有する場合もある。
【００６６】
典型的な手順において、動員された細胞は提供者から例えばアフェレーシスにより収穫された後、その次に希望に応じて保管／培養／拡大／切断される。本発明で特に有利なのは、前駆細胞または幹細胞あるいはその両方の収穫に必要な時間は動員の代替方法と比べて明らかに短いという点である。
【００６７】
提供者から細胞を収穫する代わりに、組み合わせを投与して達成される動員を組織修復のために体内に使用することができる。それ故、循環前駆細胞には、機能を回復すべく心筋組織など修復の必要性がある組織に戻すことができるようになる。
【００６８】
収穫または内部組織修復のための前駆細胞または幹細胞あるいはその両方の動員に加え、本書で記載された組み合わせを使用して多発性骨髄腫（MM）を治療することができる。いかなる論理に拘束されることは望まないものの、組み合わせは骨髄からの腫瘍細胞の動員に影響を与え、その代わりに、骨への腫瘍細胞の移植を防ぐとみられる。MM治療の投与に対する治験実施計画書は、前駆細胞／幹細胞の動因に関する計画書と類似している。
【００６９】
ここまで発明について一般的に説明したが、同発明は下記の実施例を参照することでさらによく理解される。これらの実施例は、例証の手段として提示されるもので、本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００７０】
化合物は、単独または組み合わせにより1 mg/kg（15057）および2 mg/kg（3100）の用量で静脈投与される。VLA-4阻害剤であるAMD15057は、濃度0.2 mg/mlで製剤化され、AMD3100は濃度0.4 mg/mlで製剤化される。溶媒は、pH 6.6でPG水／エタノールの比率が36:45:10である。血液サンプルは、適切な時間間隔で取得され、コロニー形成検定法による白血球細胞数や前駆細胞のレベルを含む測定が行われる。
【実施例２】
【００７１】
白血細胞の動員
ヒト急性前骨髄球性白血病（APL）のマウスモデルが使用され、ここでPML-RARaトランス遺伝子をマウスのカテプシンG座の単一対立遺伝子に打ち込んだ。白血病細胞をより効率的に追跡するため、保管しておいたAPL腫瘍は、生物発光画像法（BLI）光学レポーター遺伝子であるクリックビートル赤（CBR）ルシフェラーゼと生体外細胞分類向けのEGFP（CBR/EGFP）から構成される融合タンパク質をコードする二重機能レポーター遺伝子により形質導入された。大量のCBR/EGFP+ APL細胞は、MoFlo（商標登録）細胞選別装置を用いてEGFP+細胞を隔離し、それらを第二の同系受領者に通過させて形成された。第二の受領者では、これらの細胞、つまりAPL表現型（CD34/GR1共発現）を示し、ルシフェラーゼ活性を示した細胞の静脈注射または腹腔内注射後に、急速に致命的な急性白血病が進行した。注射から4日後に信号の受領者の大腿骨、脊髄、肋骨および頭蓋骨内でのBLI信号が有意に増加したことで実証されるように、同系受領者への静脈注射後、CBR/EGFP+ APL細胞は急速に骨髄微環境に移動した。その後2〜3日間、CBR/EGFP+細胞は脾臓に移動し、その後急速に広範囲に普及し白血球停滞により14〜16日間で死亡した。当方の知る限り、これはヒトAMLで見られるのと類似した方法で白血病細胞がBM微環境に選択的にホーミングされる唯一のマウス白血病モデルを示す。
【００７２】
APL細胞の末梢血中への「動員」および左記細胞の増殖に影響を与えることが知られている化学療法薬への感受性に対するAMD3100とAMD15057の組み合わせの効果が研究されている。AMD3100（5 mg/kg）とAMD15057は、APL輸液時点とAPL注入後11日目に注入された。正常BM幹細胞または白血病細胞のいずれかの移植（短期または長期）に対する影響がその後決定された。白血病細胞の動員を観察した。組み合わせはまた、シタラビン（AraC）（200 mg/kg）と併用しても投与され、マウスの全生存はAraCのみで治療したマウスと比較して長期化した。
【００７３】
同様に、前段落の手順に従い、AMD3100とSB-251353の組み合わせの効果をAPL細胞の末梢血への動員および化学療法薬への感受性について試験した。
【００７４】
付録A
模範的に適切なCXCR4阻害剤には、下記を含む。
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノ-メチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-N-メチル-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-4-（アミノ-メチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-3-（アミノ-メチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-（2-アミノ-メチル-5-メチル）ピラジン、および
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノ-エチル）ピリジン（上述米国特許第6,667,320号に記載）。
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-アミノメチル）ピリジン
7,7'-[1,4-フェニレンビス（メチレン）]ビス-4,7,10,17-テトラアザビシクロ-[13.3.1] ヘプタデカ-1（17）,3,15-トリエン
7,7'-[1,4-フェニレンビス（メチレン）]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1] ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン
1,1'-[1,3-フェニレンビス（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-フェニレンビス（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,3-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-プロパンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
N-[4-（1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカン）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-[4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン]-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
3,3'-（ビス-1,5,9,13-テトラアザシクロヘキサデカン）
3,3'-（ビス-1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン）、メチレン（またはポリメチレン）ジ-1-N-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
3,3'-ビス-1,5,9,13,-テトラアザシクロヘキサデカン
3,3'-ビス-1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン
5,5'-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
2,5'-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
2,6'-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-エタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-プロパンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-ブタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-ペンタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-ヘキサンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
3,3'-ビス-1,5,9,13,-テトラアザシクロヘキサデカン
3,3'-ビス-1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン
5,5'-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
2,5'-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
2,6'-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-エタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-プロパンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-ブタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-ペンタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-ヘキサンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,3-フェニレンビス（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-フェニレンビス（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン
1,1'-[3,3'-ビフェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,7,11-テトラアザシクロテトラデカン            
1,11'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,6-ピリジン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1-[3,5-ピリジン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,5-チオフェン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[4,4'-（2,2'-ビピリジン）-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,9-（1,10-フェナントロリン）-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,3-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[5-ニトロ-1,3-フェニレンビス（メチレン）]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,4,5,6-テトラクロロ-1,3-フェニレンビス（メチレン）]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,3,5,6-テトラフルオロ-1,4-フェニレンビス（メチレン）]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-ナフチレン-ビス-（メチレン）]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,3-フェニレンビス-（メチレン）]ビス-1,5,9-トリアザシクロドデカン
1,1'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-1,5,9-トリアザシクロドデカン
1,1'-[2,5-ジメチル-1,4-フェニレンビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,5-ジクロロ-1,4-フェニレンビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2-ブロモ-1,4-フェニレンビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[6-フェニル-2,4-ピリジンビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス[15-クロロ-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン]
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス[15-メトキシ-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン]
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]-ヘプタデカ-13,16-トリエン-15-オン
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]-ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン
8,8'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-4,8,12,19-テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ-1（19）,15,17-トリエン
6,6'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,6,9,15-テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ-1（15）,11,13-トリエン
6,6'-[1,3-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,6,9,15-テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ-1（15）,11,13-トリエン        
17,17'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,6,14,17,23,24-ヘキサアザトリシクロ[17.3.1.18,12]テトラコサ-1（23）,8,10,12（24）,19,21-ヘキサエン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノ-メチル）チオフェン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノ-エチル）メルカプタン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-アミノ-ベンジルアミン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-4-アミノ-ベンジルアミン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-4-（アミノ-エチル）イミダゾール
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-ベンジルアミン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-プリン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-4-フェニルピペラジン
N-[4-（1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-[4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル]-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[1-（1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-[4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル]-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[3-（3,6,17-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[3-（3,6,17-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,3-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（4,7,17-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,7,17-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[6-（3,6,9-トリアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ-1（15）,11,13-トリエニル）-1,3-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,10,17-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（1,7-ジアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,10-ジアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-フルオロ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11,11-ジフルオロ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（1,4,7-トリアザシクロテトラデカン-2-オン）-イル））-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[12-（5-オキサ-1,9-ジアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-オキサ-1,7-ジアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-チア-1,7-ジアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-スルホキソ-1,7-ジアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-スルホノ-1,7-ジアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（1,4,7-トリアザシクロテトラデカン-3-オン）-イル））-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（2-ピリジニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（1H-イミダゾール-2-イルメチル）アミノ]エチル]-N'-（1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（1H-イミダゾール-2-イルメチル）アミノ]エチル]-N'-（1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（2-アミノ-3-フェニル）プロピル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-キノリニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-（2-ナフトイル）アミノエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（S）-（2-アセチルアミノ-3-フェニル）プロピル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（S）-（2-アセチルアミノ-3-フェニル）プロピル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[3-（（2-ナフタレニルメチル）アミノ）プロピル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（S）-ピロリジニルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（R）-ピロリジニルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[3-ピラゾリルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-ピロリルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-チオフェンイルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-チアゾリルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-フラニルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（フェニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-アミノエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-3-ピロリジニル-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-4-ピペリジニル-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（フェニル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（7-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレニル）-1-（アミノメチル）-4-ベンズアミド
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレニル）-1-（アミノメチル）-4-ベンズアミド
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-7-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-7-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（2-ナフタレニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（イソブチルアミノ）エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（2-ピリジニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（2-フラニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-グアニジノエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[ビス-[（2-メトキシ）フェニルメチル]アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（1H-イミダゾール-4-イルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（1H-イミダゾール-2-イルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（フェニルウレイド）エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[[N"-（n-ブチル）カルボキサミド]メチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（カルボキサミドメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（N"-フェニル）カルボキサミドメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（カルボキシメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（フェニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（1H）-5-アザベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N-（4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-ベンゾオキサゾリル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（トランス-2-アミノシクロヘキシル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-フェニルエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（3-フェニルプロピル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（トランス-2-アミノシクロペンチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-グリシンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-（L）-アラニンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-（L）-アスパルトアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-ピラジンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-（L）-プロリンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-（L）-リシンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-ベンズアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-ピコリンアミド
N'-ベンジル-N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-尿素
N'-フェニル-N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-尿素
N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]ベンズアミド
N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]ベンズアミド
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[バクテリアピリジン-7-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-[（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）メチル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-[（6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[バクテリアピリジン-7-イル）メチル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N-（2-メトキシエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N-[2-（4-メトキシフェニル）エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）ベンゼンジメタンアミン
N-[（2,3-ジメトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[1-（N"-フェニル-N"-メチルウレイド）-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[N"-p-トルエンスルホニルフェニルアラニル）-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[1-[3-（2-クロロフェニル）-5-メチル-イソオキサゾール-4-オイル]-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-ヒドロキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-シアノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-シアノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-アセトアミドフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-フェノキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル-2-カルボキサミド）エチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-ベンジルオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（チオフェン-2-イル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（ベンジル）-3-ピロリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[[1-メチル-3-（ピラゾール-3-イル）]プロピル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（フェニル）エチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3,4-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-ベンジル-3-カルボキシメチル-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3,4-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-ピリジニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[[1-メチル-2-（2-トリル）カルボキサミド]エチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1,5-ジメチル-2-フェニル-3-ピラゾリノン-4-イル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-プロポキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-フェニル-3,5-ジメチルピラゾリン-4-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1H-イミダゾール-4-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-シアノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-シアノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（5-エチルチオフェン-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（5-エチルチオフェン-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2,6-ジフルオロフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2,6-ジフルオロフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-ジフルオロメトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ジフルオロメトキシフェニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[1-（N"-フェニル-N"-メチルウレイド）-4-ピペリジニル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[N"-p-トルエンスルホニルフェニルアラニル）-4-ピペリジニル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（3-ピリジンカルボキサミド）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（シクロプロピルカルボキサミド）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（1-フェニルシクロプロピルカルボキサミド）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-[3-（2-クロロフェニル）-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド]-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（2-チオメチルピリジン-3-カルボキサミド）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2,4-ジフルオロフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-メチルピロール-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-ヒドロキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-ピリジニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[2-（N"-モルホリノメチル）-1-シクロペンチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル-3-ピペリジニル）プロピル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-メチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（ベンジル）-3-ピロリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[[（1-フェニル-3-（N"-モルホリノ）]プロピル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（イソ-プロピル）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（エトキシカルボニル）-4-ピペリジニル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル-3-ピラゾリル）プロピル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-メチル-2-（N",N"-ジエチルカルボキサミド）エチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル-2-フェニルスルホニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-クロロ-4,5-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-メチル-2-[N"-（4-クロロフェニル）カルボキサミド]エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-アセトキシインドール-3-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-キノリルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（8-ヒドロキシ）-2-キノリルメチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-キノリルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-アセトアミドフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-キノリルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-チアゾリルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（4-ピリジニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（5-ベンジルオキシ）ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-メチルピラゾール-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-メチル）-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[[（4-ジメチルアミノ）-1-ナプタレニル]メチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1,5-ジメチル-2-フェニル-3-ピラゾリノン-4-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-[（1-アセチル-2-（R）-プロリニル]-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-[2-アセトアミドベンゾイル-4-ピペリジニル]-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-シアノ-2-フェニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（N"-アセチルトリプトファニル）-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（N"-ベンゾイルバリニル）-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-ジメチルアミノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（4-ピリジニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-メチルベンジマダゾール-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-ブチル-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-ベンゾイル-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（ベンジル）-3-ピロリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル）ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1H-イミダゾール-4-イルメチル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（ベンジル）-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-メチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-フェニル）ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（6-メチルピリジン-2-イル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-メトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-エトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-（ベンジルオキシエチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-エトキシ-1-ナフタレニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（6-メチルピリジン-2-イル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]グアニジン
N-（2-ピリジニルメチル）-N-（8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]ホモピペラジン
1-[[3-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]ホモピペラジン
トランスおよびシス-1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,5-ピペリジンジアミン
N,N'-[1,4-フェニレンビス（メチレン）]ビス-4-（2-ピリミジル）ピペラジン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-1-（2-ピリジニル）メチルアミン
2-（2-ピリジニル）-5-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,4-ジアミノピロリジン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,4-ジアセチルアミノピロリジン
8-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザ-3-オキサビシクロ[4.3.0]ノナン、および
8-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン。
【００７５】
付録B
模範的なCXCR4拮抗薬は、式（1A）の化合物を含む。
V - CR2 - Ar1 - CR2 NR -（CR2）X - Ar2      （1A）
ここでVは、二つ以上の随意に置換された炭素原子で互いの間隔を置き、随意に置換された2〜4個のアミン窒素原子を含有する9〜24員の置換された複素環であり、その複素環は随意に縮合芳香族環またはヘテロ芳香族環を含むことができ、ここで、
上記複素環は少なくとも一つのOまたはSを含み、上記OまたはSは少なくとも2個の炭素原子分、近接のヘテロ原子から間隔を置いて位置し、ここで上記Sは、随意に酸化される、または
上記環における少なくとも一つの炭素原子は、電子求引置換基により置換された、または
（a）と（b）の両方
またここで各Rは、独立的にHであるか、炭素数1〜6を含有する直鎖、分岐または環状アルキルである。
xは0〜4で、
Ar1は、非置換または置換された芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、また、
Ar2は、非置換または置換された芳香族または複素環基である。
【００７６】
上記式（1A）において、Vは窒素数2〜4、さらなるヘテロ原子が存在しない場合には、好ましくは窒素数3〜4を含むことができる。Vの好ましい環サイズは9〜18員であり、より好ましくは12〜16員である。Vはまた、縮合芳香族またはヘテロ芳香族環、好ましくは1,2または1,3または1,4フェニレンまたは2,6または2,5または2,4または2,3ピリジニレンを含むことができる。縮合環はまた、例えば2,5または2,6ピリミジニレンまたは2,4または2,3ピロリレンでよい。
【００７７】
上記式1Aにおいて、環V中の少なくとも一つのCに存在する電子求引置換基は、ハロゲン酸、ニトロ酸、シアノ酸、カルボン酸、炭素数1〜6アルコールから形成されるカルボン酸エステル、炭素数0〜12のアミンから形成されるアミド、スルホン酸またはスルフィン酸、エステルまたはアミド、CF3等でよい。望ましい電子求引置換基には、=Oの他にハロがある。ハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があり、フッ素および塩素が好ましい。
【００７８】
上記式（1A）において、Ar2は随意に置換された複素環基または芳香族基でよい。芳香族基の例には、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンを含むがこれらに限定されない。ヘテロ環状基の例には、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和、一部飽和、または芳香族のヘテロ環状環が含まれる。複素環は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルホリン、チアモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン等でよい。複素環を含有する窒素および硫黄の酸化物もまた含まれる。
【００７９】
Ar2上の随意の置換基には、アルキル（炭素数1〜6）、アルケニル（炭素数1〜6）、アルキニル（炭素数1〜6）、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、炭素数1〜6を持つアルコールから形成されたカルボン酸エステル、炭素数0〜12のアミンから形成されたアミド、スルホンまたはスルフィン酸、エステルまたはアミド、OR、SR、NR2、OCR、OOCR、NRCOR（Rは、水素または直鎖または分岐鎖アルキル（炭素数1〜6）である）、随意に置換された芳香族またはヘテロ環状基、CF3等である。好ましい置換基には、アルキル、OR、NR2、およびハロを含む。Ar2の好ましい実施態様には、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびイミダゾリルを含む。
【００８０】
上記式（1A）において、Ar1は二価ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ピリミジン等である5〜6員の芳香族でよい。Ar1は、アルキル、アルケニル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、COOR、CONR2、OCR、OOCR、NRCOR、OR、NR2、SR（RはHまたは炭素数1〜6のアルキルである）、スルホンまたはスルフィン酸、エステルまたはアミド等により随意に置換することができる。Ar1の好ましい実施態様はフェニレン、特に1,3および1,4フェニレンおよびピリジニレン、好ましくは2,6ピリジニレン、および3,5ピリジニレンである。
【００８１】
さらに、式（1A）の化合物において各R基は水素または炭素数1〜2のアルキル、好ましくは水素でよい。窒素に結合できるR基は、水素または炭素数1〜6のアルキル、好ましくは炭素数1〜3の直鎖アルキル、より好ましくはHまたはメチルである。一例において、R基の1、2、3、4、または5はメチルまたはエチルであり、残りのR基は水素である。
【００８２】
一つの実施態様において、CXCR4拮抗薬の式は下記の通りである
V-CH2-Ar1-CH2NR-CH2-Ar2
ここでVは、式（1A）で定義される複素環であり、ここで
（a）上記複素環はハロまたは=Oで置換される、または
上記複素環はOまたはSを含む、または
（a）と（b）の両方
ここでAr1は、非置換の1,3または1,4-フェニレンであり、RはHであり、メチルまたはエチルおよびAr2は非置換のフェニルまたはピリジニルである。xの好ましい実施態様は0〜2および1〜2である。
【００８３】
複素環Vは、少なくとも一つのフルオロ置換基により置換された複素環において窒素数3および少なくとも一つの炭素原子を含む。R部分は独立的に水素またはメチルでよい。（CR2）X基の数は0〜4、0〜2、または1〜2でよい。Ar1部分は1,3または1,4 -フェニレンでよい。Ar2部分はフェニルまたはピリジルでよい。複素環Vは複素環の12〜16員であるか、環員としてOまたはSを含むことができる。複素環Vはまた、環員としての酸化硫黄を含むことができる。一例において、複素環Vの少なくとも一つの炭素は =Oにより置換される。
【００８４】
式（1A）の化合物およびかかる化合物の合成方法は、WO 01/44229に記載されており、参照により本書に組み込む。式（1A）の化合物の例、その医薬品として容認できる塩またはその金属錯体には下記を含むがこれらに限定されない。
N-[4-（11-フルオロ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11,11-ジフルオロ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（1,4,7-トリアザシクロテトラデカン-2-オンイル））-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[12-（5-オキサ-1,9-ジアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-オキサ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-チア-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-スルホキソ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-（11-スルホノ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン、または
N-[4-（3-カルボキソ-1,4,7-トリアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
別の面において、本発明の方法において使用されるCXCR4化合物は式（1B）を持つ化合物により具現化される。
V-CR1R2-Ar-CR3R4-N（R5）-（CR6R7）X-R8        （1B）
ここでVは、随意に置換された1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル、4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-l（17）,13,15-トリエニル、1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカニル、4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-l（17）,13,15-トリエニル、1,7-ジアザシクロテトラデカニル、または4,10-ジアザビシクロ[13.31.1]ヘプタデカ-l（17）,13,15-トリエニル系である。
R1〜R7は同一または異なるものでもよく、水素または直線、分岐または環状C1-6アルキルから独立的に選択される。
R8はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾールイル、チオフェン-イル、チオフェニル、アミノベンジル、ピペリジニル、プリン、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、またはメルカプタンである。            
Arは単一または複数の位置においてアルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルおよびカルボキサミドあるいはそのいずれかで随意に置換されたフェニレン環であり、および
xは1または2である。
【００８５】
上記式（1B）において、V部分は、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、およびリン酸塩あるいはそのいずれかにより随意に置換することができる。
【００８６】
式（1B）の化合物、その医薬品として容認できる塩またはその金属錯体、およびかかる化合物の合成方法はWO 00/02870に記載されており、参照により本書に組み込む。式（1B）を持つ化合物の例には下記を含むがこれらに限定されない：
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス-（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-N-メチル-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-4-（アミノメチル）ピリジン
N-]1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-3-（アミノメチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-（2-アミノメチル-5-メチル）ピラジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノエチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）チオフェン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）メルカプタン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-アミノベンジルアミン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-4-アミノベンジルアミン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-4-（アミノエチル）イミダゾール
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-ベンジルアミン
N-[4-（1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[7-（4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[1-（1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-[4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル]-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[4-[4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル]-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-プリン
N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-4-フェニルピペラジン
N-[4-（1,7-ジアザシクロテトラデカニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン、および
N-[7-（4,10-ジアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエニル）-1,4-フェニレンビス（メチレン）]-2-（アミノメチル）ピリジン
別のCXCR4阻害剤の式（1C）は下記である。
V2-CR9R10-Ar2               （1C）
ここでV2は、随意に置換された1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカニルまたは4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-l（17）,13,15-トリエニル系である。
R9およびR10は同一または異なるものでもよく、水素または直線、分岐または環状C1-6アルキルから独立的に選択される。
Ar2は、それぞれが単一または複数の位置において、電子供与基または求引基または芳香族あるいはそのいずれか、および複素環基およびそのアルキル誘導体、および酸添加塩および金属錯体により随意に置換された芳香族または複素環である。
【００８７】
上記式（1C）において、Ar2はアルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルおよびカルボキサミドあるいはそのいずれかにより随意に置換することができる。特定の例において、Ar2はアルコキシ、アルキル、またはハロゲンにより随意に置換される。
【００８８】
式（1C）を持つ化合物および同左の合成方法は、WO 00/02870に記載されており、参照により本書に組み込む。式（1C）を持つ化合物の例には下記を含むがこれらに限定されない：
1-[2,6-ジメトキシピリド-4-イル（メチレン）]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1-[2-クロロピリド-4-イル（メチレン）]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1-[2,6-ジメチルピリド-4-イル（メチレン）]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1-[2-メチルピリド-4-イル（メチレン）]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン 
1-[2,6-ジクロロピリド-4-イル（メチレン）]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1-[2-クロロピリド-5-イル（メチレン）]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、および 
7-[4-メチルフェニル（メチレン）]-4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン
【００８９】
別のCXCR4拮抗薬の式（1D）は下記である。
V--R--A--R'--W              （1D）
ここでVおよびWは、互いが二つ以上の炭素原子の間隔を置いて位置する環において9〜32環員および3〜8アミン窒素を持ち、その一つ以上の芳香族または同左に縮合されたヘテロ芳香族環を持つ独立的な環状ポリアミン部分である。
Aは、環に組入される窒素以外のさらなるヘテロ原子を持つかどうかを問わずVおよびWがその一つ以上の芳香族または同左に縮合されたヘテロ芳香族部分を持つ場合には芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、またはAは、その一つ以上の芳香族または同左に縮合されたヘテロ芳香族部分を持たずVおよびWが環内に組入される窒素以外のヘテロ原子を含有する場合には芳香族またはヘテロ芳香族部分である。
またRおよびR'は、それぞれが環状ポリアミンおよび部分Aの間隔を置く、置換されたまたは非置換のアルキレン鎖またはヘテロ原子含有の鎖である。
【００９０】
上記式（1D）において、RおよびR'はそれぞれメチレンでよい。一例において、Aは1,3-または1,4-フェニレンである。別の例において、各VおよびWは、環内に炭素および窒素原子のみを含有する非置換または置換された三環式または二環式の環系である。環式環系の一つは、3〜6個のアミン窒素原子を持つ10〜20員のポリアミン環系でよく、環系は縮合ベンジルまたはピリジニル環系である。
【００９１】
式（1D）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、米国特許第5,698,546号に記載されており、参照により本書に組み込む。これらの化合物には下記を含むがこれらに限定されない：
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス[15-クロロ-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン]
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス[15-メトキシ-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン]
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]-ヘプタデカ-13,16-トリエン-15-オン
7,7'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]-ヘプタデカ-1（17）,13,15-トリエン
8,8'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-4,8,12,19-テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ-1（19）,15,17-トリエン
6,6'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,6,9,15-テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ-1（15）,11,13-トリエン
6,6'-[1,3-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,6,9,15-テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ-1（15）,11,13-トリエン、および
17,17'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]ビス-3,6,14,17,23,24-ヘキサアザトリシクロ[17.3.1.18,12]テトラコサ-1（23）,8,10,12（24）,19,21-ヘキサエン 
別のCXCR4拮抗薬の式（1E）は下記である。
Z−R−A−R'−Y    （1E）
ここでZおよびYは、互いに二つ以上の炭素原子の間隔を置いた環内に10〜15環員および3〜6アミン窒素を持つ同一の環状ポリアミン部分であり、上記アミン窒素は唯一の環ヘテロ原子である。
Aはキノリン以外の芳香族またはヘテロ芳香族部分である。
RおよびR'はそれぞれがZおよびYにおいて窒素原子に結合したメチレンであり、アミン窒素原子は別の形で非置換型である。
【００９２】
上記式（1E）において、各部分ZおよびYは環内に14環員および4アミン窒素を持ちうる。式（1E）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、米国特許第5,583,131号に記載されており、参照により本書に組み込む。これらの化合物には下記を含むがこれらに限定されない：
1,1'-[1,3-フェニレンビス（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-フェニレンビス（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン（AMD3100）
1,1'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-フェニレン-ビス（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンのビス-亜鉛またはビス-銅錯体
1,1'-[3,3'-ビフェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,7,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,11'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,7,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,6-ピリジン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1-[3,5-ピリジン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,5-チオフェン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[4,4'-（2,2'-ビピリジン）-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,9-（1,10-フェナントロリン）-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,3-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン
1'-[5-ニトロ-1,3-フェニレンビス（メチレン）]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,4,5,6-テトラクロロ-1,3-フェニレンビス（メチレン）]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,3,5,6-テトラフルオロ-1,4-フェニレンビス（メチレン）]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,4-ナフチレン-ビス-（メチレン）]ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[1,3-フェニレンビス-（メチレン）]ビス-1,5,9-トリアザシクロドデカン
1,1'-[1,4-フェニレン-ビス-（メチレン）]-1,5,9-トリアザシクロドデカン
1,1'-[2,5-ジメチル-1,4-フェニレンビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2,5-ジクロロ-1,4-フェニレンビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
1,1'-[2-ブロモ-1,4-フェニレンビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、および
1,1'-[6-フェニル-2,4-ピリジンビス-（メチレン）]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
CXCR4拮抗薬の式（1F）は下記でもよい。
Z−（A）n−Y          （1F）
ここでZおよびYは、環内に9〜32環員および3〜8アミン窒素原子を持つ独立的な環状ポリアミン部分である。
Aは結合原子または基であり、nはOまたは整数1〜6である。
【００９３】
上記式（1F）において、各ZおよびY部分は10〜24環員、または12〜18環員でよい。各ZおよびY部分は、環において4〜6アミン窒素原子を持ちうる。一例において、nは0である。別の例において、Aはメチレンである。
【００９４】
式（1F）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、米国特許第5,021,409号に記載されており、参照により本書に組み込む。これらの化合物には下記を含むがこれらに限定されない：
2,2'-ビシクラム、6,6'-ビシクラム、
3,3'-（ビス-1,5,9,13-テトラアザシクロヘキサデカン）
3,3'-（ビス-1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン）
メチレン（またはポリメチレン）ジ-1-N-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
3,3'-ビス-1,5,9,13,-テトラアザシクロヘキサデカン
3,3'-ビス-1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン
5,5'-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
2,5'-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
2,6'-ビス1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-エタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-プロパンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-ブタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
11,11'-（1,2-ペンタンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、および
11,11'-（1,2-ヘキサンジイル）ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン
【００９５】
別のCXCR4拮抗薬の式（2A）は下記である。
2009545620.tif 000005
Wは窒素原子であり、Yは空であり、またはWは炭素原子およびY=Hである。
R1〜R7は同一または異なるものでもよく、独立した水素または直線、分岐または環状C1-6アルキルである。
R8は随意に置換された複素環基または随意に置換された芳香族基である。
Arは、単一または複数の連鎖されていない位置で電子供与基または電子求引基により随意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族環である。
nおよびn'は独立的に0〜2である。
Xは次式の基である。
2009545620.tif 000006
ここで環Aは、随意に置換され、飽和または不飽和された5員環または6員環であり、Pは随意に置換された窒素原子であり、ここで環AのPに加えヘ、テロ原子はNである。
ここで環Bは、随意に置換された5〜7員環である。    
ここで環Aまたは環Bは、基Vを介して任意の位置から基Wに結合される。
ここでVは、化学結合であり、Vは（CH2）n基であり（ここで、n"= 1〜2）、またはVはC=O基であり、および
ここでZは、水素原子、随意に置換されたC1-6アルキル基、随意に置換された芳香族または複素環基、随意に置換されたアミノ基、随意に置換されたC1-6アルキルアミノまたはC3-7シクロアルキルアミノ基、および置換された炭素イル基から構成される群から選択される、または
その医薬品として容認できる酸添加塩、
ここで上記化合物は、立体異性体でも、その立体異性体の混合物として存在することもでき、
ここで環Bは、ベンゼンおよび5〜7員のシクロアルキル環、および随意に置換されたその形態から構成される群より選択される。
【００９６】
上記式（2A）において、環Aはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾール、またはその随意に置換された形態でもよい。環Bは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニル、およびその随意に置換された形態でもよい。一つの実施態様において、環Aおよび環Bはともに随意に置換されたジヒドロキノリンまたはテトラヒドロキノリンである。
【００９７】
上式（2A）において、環Aおよび環Bはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、随意に置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基、随意に置換されたヒドロキシル基、随意に置換されたチオール基、随意に置換されたアミノまたはアシル基、随意に置換されたカルボン酸塩、カルボキサミドまたはスルホンアミド基、および随意に置換された芳香族または複素環基から構成される群より選択される置換基で独立的に随意に置換される。一つの実施態様において、環Aまたは環Bにおける随意の置換基は、独立的に随意に置換されたアラルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで上記ヘテロシクロアルキルは、1〜4個のヘテロ原子を含有する5員環または6員環である。例えば、随意に置換されたアラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、フェニルC1-4アルキル、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、またはピリジニルエチルでもよい。
【００９８】
上記式（2A）において、Zは随意に置換されたC1-6アルキル基でありえ、ここで上記C1-6アルキル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、随意に置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基、随意に置換されたヒドロキシル基、随意に置換されたチオール基、随意に置換されたアミノまたはアシル基、随意に置換されたカルボン酸塩、カルボキサミドまたはスルホンアミド基、および随意に置換された芳香族または複素環基から構成される群より選択される一つ以上の置換基で置換される。
【００９９】
上記式（2A）において、Zは随意に置換された芳香族または複素環基、または随意に置換された芳香族または複素環基により随意に置換されたC1-6アルキル基である。一つの実施態様において、Zは随意に置換された芳香族または複素環基により置換されたC1-6アルキル基である。随意に置換された芳香族基は、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、およびテトラヒドロナフタレンから構成される群から選択される置換基で置換することができ、ここで上記随意に置換された複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する飽和された、一部飽和された、または芳香族の5〜6員の複素環である。複素環基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルホリン、チアモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、およびジヒドロチオフェンから構成される群より選択される。複素環基はまた、窒素または硫黄ヘテロ原子を含有し、ここで上記窒素または硫黄ヘテロ原子は、随意の酸化物形態である。
【０１００】
CXCR4拮抗薬にはまた、式（2B）の化合物を含む。
2009545620.tif 000007
ここでWは、窒素原子およびYは空である。
R1〜R7は同一または異なるものでもよく、独立した水素または直線、分岐または環状C1-6アルキルである。
R8は随意に置換された複素環基または随意に置換された芳香族基である。
Arは、単一または複数の連鎖されていない位置で電子供与基または電子求引基により随意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族環である。
nおよびn'は独立的に0〜2である。          
Xは次式の基である。
2009545620.tif 000008
ここで環Aは、随意に置換され、飽和または不飽和された5員環または6員環であり、Pは随意に置換された窒素原子であり、ここで環AまたはB内のヘテロ原子は、Nである。
ここで環Bは、随意に置換された5〜7員環である。
ここで環Aまたは環Bは、基Vを介して任意の位置から基Wに結合される。
ここでVは、化学結合であり、Vは（CH2）n基であり（ここで、n"= 1〜2）、またはVはC=O 基であり、および
ここでZは、水素原子、随意に置換されたC1-6アルキル基、随意に置換された芳香族または複素環基、随意に置換されたアミノ基、随意に置換されたC1-6アルキルアミノまたはC3-7シクロアルキルアミノ基、および置換されたカルボニル基、またはその医薬品として容認できる酸添加塩から構成される群から選択され、
ここで上記化合物は、立体異性体でも、その立体異性体の混合物として存在することもできる。
【０１０１】
上記式（2B）において、環Aはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾール、およびその随意に置換された形態でもよい。環Bはベンゼンまたは5〜7員のシクロアルキル環でよく、その随意に置換された形態でもよい。例えば環Bは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニル、およびその随意に置換された形態でもよい。
【０１０２】
上記式（2B）において、環Aおよび環Bはひとまとめに随意に置換されたジヒドロキノリンまたはテトラヒドロキノリンでよい。例えば環Aおよび環Bは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、随意に置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基、随意に置換されたヒドロキシル基、随意に置換されたチオール基、随意に置換されたアミノまたはアシル基、随意に置換されたカルボン酸塩、カルボキサミドまたはスルホンアミド基、および随意に置換された芳香族または複素環基から構成される群より選択される置換基で独立的に随意に置換される。一例において、環Aまたは環Bにおける随意の置換基は、独立的に随意に置換されたアラルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで上記ヘテロシクロアルキルは、1〜4個のヘテロ原子を含有する5員環または6員環である。随意に置換されたアラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、フェニルC1-4 アルキル、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、およびピリジニルエチルから構成される群から選択される。
【０１０３】
上記式（2B）において、Zは随意に置換されたC1-6アルキル基でありえ、ここで上記C1-6アルキル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、随意に置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基、随意に置換されたヒドロキシル基、随意に置換されたチオール基、随意に置換されたアミノまたはアシル基、随意に置換されたカルボン酸塩、カルボキサミドまたはスルホンアミド基、および随意に置換された芳香族または複素環基から構成される群より選択される一つ以上の置換基で置換される。一例において、Zは随意に置換された芳香族または複素環基により置換されたC1-6アルキル基である。
【０１０４】
別の例において、Zは随意に置換された芳香族または複素環基、または随意に置換された芳香族または複素環基により随意に置換されたC1-6アルキル基である。例えば随意に置換された芳香族基は、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、およびテトラヒドロナフタレンから構成される群から選択される置換基で置換され、ここで上記随意に置換された複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する飽和された、一部飽和された、または芳香族の5〜6員の複素環である。複素環基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルホリン、チアモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、またはジヒドロチオフェンでもよい。別の例において、複素環基は窒素または硫黄ヘテロ原子を含有し、ここで上記窒素または硫黄ヘテロ原子は、随意の酸化物形態を含む。
【０１０５】
一つの実施態様において、CXCR4拮抗薬は下記から構成される群より選択される化合物である：
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（2-ピリジニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（1H-イミダゾール-2-イルメチル）アミノ]エチル]-N'-（1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（l,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（1H-イミダゾール-2-イルメチル）アミノ]エチル]-N'-（1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（2-アミノ-3-フェニル）プロピル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-キノリニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-（2-ナフトイル）アミノエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（S）-（2-アセチルアミノ-3-フェニル）プロピル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（S）-（2-アセチルアミノ-3-フェニル）プロピル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[3-（（2-ナフタレニルメチル）アミノ）プロピル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（S）-ピロリジニルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（R）-ピロリジニルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[3-ピラゾリルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-ピロリルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-チオフェンイルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-チアゾリルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-フラニルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（フェニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-アミノエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-3-ピロリジニル-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-4-ピペリジニル-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（フェニル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（7-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレニル）-1-（アミノメチル）-4-ベンズアミド
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレニル）-1-（アミノメチル）-4-ベンズアミド
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-7-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-7-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（2-ナフタレニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（イソブチルアミノ）エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（2-ピリジニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（2-フラニルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-グアニジノエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[ビス-[（2-メトキシ）フェニルメチル]アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（1H-イミダゾール-4-イルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-[（1H-イミダゾール-2-イルメチル）アミノ]エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（フェニルウレイド）エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[[N"-（n-ブチル）カルボキサミド]メチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（カルボキサミドメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（N"-フェニル）カルボキサミドメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（カルボキシメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（フェニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[（1H）-5-アザベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N-（4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-ベンゾオキサゾリル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（トランス-2-アミノシクロヘキシル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（2-フェニルエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（3-フェニルプロピル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N'-（トランス-2-アミノシクロペンチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-グリシンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-（L）-アラニンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-（L）-アスパルトアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-ピラジンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-（L）-プロリンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-（L）-リシンアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-ベンズアミド
N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-ピコリンアミド
N'-ベンジル-N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-尿素
N'-フェニル-N-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-尿素
N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]ベンズアミド
N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]ベンズアミド
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[バクテリアピリジン-7-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-（1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-[（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）メチル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N'-[（6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[バクテリアピリジン-7-イル）メチル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N-（2-メトキシエチル）-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ピリジニルメチル）-N-[2-（4-メトキシフェニル）エチル]-N'-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）ベンゼンジメタンアミン
N-[（2,3-ジメトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[1-（N"-フェニル-N"-メチルウレイド）-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[N"-p-トルエンスルホニルフェニルアラニル）-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[1-[3-（2-クロロフェニル）-5-メチル-イソオキサゾール-4-オイル]-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-ヒドロキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-シアノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-シアノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-アセトアミドフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-フェノキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル-2-カルボキサミド）エチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-ベンジルオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（チオフェン-2-イル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[バクテリアピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（ベンジル）-3-ピロリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[[1-メチル-3-（ピラゾール-3-イル）]プロピル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（フェニル）エチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3,4-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-ベンジル-3-カルボキシメチル-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3,4-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-ピリジニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[[1-メチル-2-（2-トリル）カルボキサミド]エチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1,5-ジメチル-2-フェニル-3-ピラゾリノン-4-イル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-プロポキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-フェニル-3,5-ジメチルピラゾリン-4-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1H-イミダゾール-4-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-シアノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-シアノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（5-エチルチオフェン-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（5-エチルチオフェン-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2,6-ジフルオロフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2,6-ジフルオロフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-ジフルオロメトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-ジフルオロメトキシフェニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[1-（N"-フェニル-N"-メチルウレイド）-4-ピペリジニル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-N-[N"-p-トルエンスルホニルフェニルアラニル）-4-ピペリジニル]-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（3-ピリジンカルボキサミド）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（シクロプロピルカルボキサミド）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（1-フェニルシクロプロピルカルボキサミド）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1,4-ベンゾジオキサン-6-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-[3-（2-クロロフェニル）-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド]-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（2-チオメチルピリジン-3-カルボキサミド）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2,4-ジフルオロフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-メチルピロール-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-ヒドロキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-ピリジニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[2-（N"-モルホリノメチル）-1-シクロペンチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル-3-ピペリジニル）プロピル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-メチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（ベンジル）-3-ピロリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[[（1-フェニル-3-（N"-モルホリノ）]プロピル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（イソ-プロピル）-4-ピペリジニル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（エトキシカルボニル）-4-ピペリジニル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル-3-ピラゾリル）プロピル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-メチル-2-（N",N"-ジエチルカルボキサミド）エチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル-2-フェニルスルホニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-クロロ-4,5-メチレンジオキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-メチル-2-[N"-（4-クロロフェニル）カルボキサミド]エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-アセトキシインドール-3-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-キノリルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（8-ヒドロキシ）-2-キノリルメチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-キノリルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-アセトアミドフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-キノリルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（2-チアゾリルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（4-ピリジニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（5-ベンジルオキシ）ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-メチルピラゾール-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-メチル）-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[[（4-ジメチルアミノ）-1-ナプタレニル]メチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1,5-ジメチル-2-フェニル-3-ピラゾリノン-4-イルメチル]-N,N'-ビス（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-[（1-アセチル-2-（R）-プロリニル]-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-[2-アセトアミドベンゾイル-4-ピペリジニル]-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-シアノ-2-フェニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（N"-アセチルトリプトファニル）-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（N"-ベンゾイルバリニル）-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（4-ジメチルアミノフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（4-ピリジニルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（1-メチルベンジマダゾール-2-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-ブチル-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-ベンゾイル-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（ベンジル）-3-ピロリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（1-メチル）ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1H-イミダゾール-4-イルメチル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-（ベンジル）-4-ピペリジニル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[1-メチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-フェニル）ベンゾ[b]ピロール-3-イルメチル]-N-[2-（2-ピリジニル）エチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-[（6-メチルピリジン-2-イル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
N-（3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-メトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-エトキシフェニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-（ベンジルオキシエチル）-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（2-エトキシ-1-ナフタレニル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
N-[（6-メチルピリジン-2-イル）メチル]-N'-（2-ピリジニルメチル）-N-（5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル）-1,3-ベンゼンジメタンアミン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]グアニジン
N-（2-ピリジニルメチル）-N-（8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）-1,4-ベンゼンジメタンアミン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]ホモピペラジン
1-[[3-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]ホモピペラジン
トランスおよびシス-1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,5-ピペリジンジアミン
N,N'-[1,4-フェニレンビス（メチレン）]ビス-4-（2-ピリミジル）ピペラジン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-1-（2-ピリジニル）メチルアミン
2-（2-ピリジニル）-5-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,4-ジアミノピロリジン
1-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-3,4-ジアセチルアミノピロリジン
8-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザ-3-オキサビシクロ[4.3.0]ノナン、および
8-[[4-[[（2-ピリジニルメチル）アミノ]メチル]フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン。
【０１０６】
式（2A）および（2B）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、WO 00/56729に記載されており、参照により本書に組み込む。      
【０１０７】
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（3）、
2009545620.tif 000009
またはその塩、プロドラッグおよび立体化学的形態であり、ここで
環Aは、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子で、任意に構成され、
点線は任意の不飽和を表し、
R1はハロ、ニトロ、シアノ、随意に置換されたヒドロキシ、随意に置換されたチオール、随意に置換されたアミノ、カルボン酸塩、カルボキサミド、スルホン酸塩、スルホンアミド、炭素数2〜4のアルカノイル、アルキルスルホニル、またはアロイルであり、
R2およびR3は独立的にH、随意にハロゲン化した炭素数l〜4のアルキル、随意に置換されたアリールまたは複素環基であるか、またはR2およびR3は環Eとともに置換されたまたは非置換の5〜7員環を形成することができ、
kは0〜4で、
mは0〜2で、
L1は随意にNまたはOを含有する炭素数l〜6のアルキルの共有結合であり、
Xは非置換または置換されたC、Nであるか、またはOもしくはSで、
Arはフェニレンであり、
各nは独立的に0〜2で、
各Rは独立的にHまたはアルキル（炭素数1〜6）で、かつ
Yは縮合または非縮合の芳香族またはヘテロ芳香族環、または5〜6員複素環基である。
【０１０８】
上記式（3）において、Yは置換されたまたは非置換のベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルホリン、チアモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、またはジヒドロチオフェンから構成される群より選択される。
【０１０９】
上記式（3）において、L1は環Eの位置2に結合することができる。環Eの点線はさらに、表示される窒素と位置2の間の二重結合を示すこともある。一例において、R2およびR3は結合して環Eへのベンゾ置換基を形成する。
【０１１０】
上記式（3）において、環Aは飽和でもよい。幾つかの例において、mは1であり、kは0または1である。
【０１１１】
CXCR4拮抗薬は、下記のの式（3A）、
2009545620.tif 000010
またはその塩、プロドラッグおよび立体化学的形態でもよく、ここで
R、m、n、Ar、および各Yは、式（3）に定義され、
L2は随意にNまたはOを含有する共有結合または炭素数l〜6アルキルであり、
および各Zは独立的にCR2、NR、OまたはSであり、二つのZのみがCR2以外でありうることを条件とする。
【０１１２】
上記式（3A）において、L2はメチレンまたはエチレンでよい。一例において、mは1であり、Zのすべての実施態様はCR2、特にCH2である。
【０１１３】
上記式（3A）において、各Yはピリミジル、ピリジル、フェニル、ベンズイミダゾールまたはベンゾオキサゾールでよい。
【０１１４】
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（3B）、
2009545620.tif 000011
またはその塩、プロドラッグおよび立体化学的形態であり、ここで
W1は、N、OおよびSから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する、単環状（5〜6員）または縮合二環式（8〜12員）の非置換または置換された環系であり、
W2はHであるか、随意に置換されたC1-6アルキル基、随意に置換された芳香族または複素環基により置換されたC0-6アルキル基、随意に置換されたC0-6アルキルアミノまたはC3-7シクロアルキルアミノ基、および随意に置換されたカルボニル基またはスルホニルから構成される群から選択される、または
Ar、Rおよびnは式（3）で定義され、また、
2009545620.tif 000012
N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の5員環であり、
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（3C）、
2009545620.tif 000013
またはその塩、プロドラッグまたは立体化学的形態であり、ここで
W1は、フェニル、ピリジル、ピリジミル、イミダゾールイル、チオフェニルイル、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を随意に持つ縮合環系であり、
W2はHであり、
Ar、Rおよびnは式（3）で定義され、また、
2009545620.tif 000014
N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を随意に含有する10員の縮合環系を示す。
【０１１５】
式（3）および（3A）〜（3C）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、WO 00/22600に記載されており、参照により本書に組み込む。
【０１１６】
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（4）、
2009545620.tif 000015
またはその塩、プロドラッグおよび立体化学的形態であり、ここで、
Xは、N、OおよびSから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する、単環状（5〜6員）または縮合二環式（9〜12員）の非置換または置換された環系であり、
ZはHであるか、またはN、OまたはSを含有する随意に置換された5〜6員の単環式または9〜12員の縮合二環式環系であり、
Arは随意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
L1、L2およびL3は各々、独立的に結合、CO、SO2、またはCH2であり、ここで少なくとも一つのL2およびL3は、COまたはSO2から構成される必要があり、ここでL1はまたアルキレン（炭素数2〜5）でよく、ここで一つまたは二個のCは、Nにより随意に交換することができ、アルキレン自体は架橋アルキレン（炭素数3〜4）により随意に置換することができ、L2およびL3はまた独立的にSO2NH、CONH、SO2NHCH2またはCONHCH2でよく、
nは0、1、または2で、
各R1およびR2は、随意に置換できる独立的にHまたは直鎖または分岐鎖または環状アルキル（炭素数1〜6）であり、ここでR2は、Yに結合したアルキレンでよく、また、
Yは、L3に直接結合された少なくとも一つの芳香族またはヘテロ芳香族または置換されたまたは非置換の複素環から構成される。          
【０１１７】
上記式（4）において、Xはジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、イミダゾールイル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾールイル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリルである。
【０１１８】
上記式（4）において、L1はアルキレン（炭素数2〜5）でもよく、ここで一つのCは、Nにより随意に交換でき、これは架橋アルキレン（炭素数3〜4）により随意に置換することができる。例えばL1は、アルキレン、COまたはSO2でよく、Xは随意に置換されたイミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾオキサゾールである。別の方法として、L1は結合でよく、Xは置換されたまたは非置換のジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、またはテトラヒドロナフチリジンである。
【０１１９】
上記式（4）において、Zは水素でもよい。
【０１２０】
上記式（4）において、Yは随意に置換されたイミダゾール、ベンズイミダゾール、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、またはフェニルでよく、ここで環窒素は、随意に酸化してよい。例えばYは、ハロゲン、ニトリル、アルキル、-OR、-SR、-NR2、-NRCOR、-OOCR、-COR、-CONR2、-COOR、-NO2、-NOH、-CF3で置換することができ、ここでRはHまたはアルキル（炭素数1〜6）である。
【０１２１】
上記式（4）において、各XまたはZはハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、炭素数l〜10 アルキル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数3〜10のシクロアルキル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アシル、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボキサミド、スルホンアミド、水素に結合するカルボニルまたはスルホニルにより随意に置換するか、炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数3〜7のシクロアルキルまたは5〜6員の単環芳香族基で置換され、またはXまたはZは5〜6員の単環芳香族基、ナフチルまたは5〜6員の複素環により随意に置換することができ、
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（4A）、
2009545620.tif 000016
または式（4B）を持つ。
2009545620.tif 000017
ここで1は0〜3であり、R'はOH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N（CH3）2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3、またはMeであり、
Z1、Z2およびZ3は各々、独立的にCH、CR'またはNであり、ここでは上記Z1、Z2およびZ3の二つのみをNとすることができ、
また、L2およびL3は式（4）に定義されるとおりである。
【０１２２】
上記式（4A）または（4B）において、Z1、Z2およびZ3はすべてCHまたはCR'でよい。一例において、Z3はNでありL3はCOである。さらに、L2およびL3の一つはSO2でよく、他方は結合またはCH2である。別の方法として、L2およびL3の一つはCOであり、他方は結合またはCH2である。
【０１２３】
別の実施態様において、本発明の方法において使用される化合物は式（4C）であり、
2009545620.tif 000018
ここで1は0〜3であり、R'はOH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N（CH3）2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3、またはMeであり、
kは0〜2で、
Z1、Z2およびZ3は各々、独立的にCH、CR'またはNであり、ここでは上記Z1、Z2およびZ3の二つのみをNとすることができ、
またX、L2およびL3は式（4）に定義されるとおりである。
【０１２４】
上記式（4C）において、Z1、Z2およびZ3はすべてCHまたはCR'でもよい。一例において、Z3はNでありL3はCOである。さらに、L2およびL3の一つはSO2でよく、他方は結合またはCH2である。別の方法として、L2およびL3の一つはCOでよく、他方は結合またはCH2である。
【０１２５】
式（4）および（4A）〜（4C）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、WO 00/22599に記載されており、参照により本書に組み込む。
【０１２６】
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（5）、
2009545620.tif 000019
またはその塩、プロドラッグおよび立体異性体であり、ここで
環Aは、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子で、任意に構成され、
点線は任意の不飽和を表し、
R1、R2およびR3は独立的にH、ハロまたは置換されたまたは非置換のアルキルであり、ヒドロキシル、アミノ、チオール、またはアシル、またはR2およびR3はひとまとめにしてベンゾ環を形成してもよく、
kは0〜4で、
lは0、1、または2で、
Xは非置換または置換されたCもしくはNであるか、またはOもしくはSで、
Arは芳香族またはヘテロ芳香族の部分の残基で、
各nは独立的に0〜2で、
各Rは独立的にHまたはアルキル（炭素数1〜6）で、
jは0〜3で、
各Yはハロ、OR、SH、SO、SO2から構成される群から独立して選択され、
随意に置換されたフェニルであり、
-（CR2）mOR、
-（CR2）mCOR、
-（CR2）mCOOR、
-（CR2）mN=CH−NR2、
-（CR2）mCONHNHR、
-（CR2）mCN、
-（CR2）mNR52、
-（CR2）mNR（CR2）mNRR4、
-（CR2）mNR（CR2）mNR（CR2）mNR52、
-（CR2）mCO（CR2）mNR52、
-（CR2）mCO（CR2）mNR（CR2）mNRR4、
-（CR2）mCO（CR2）mNR（CR2）mNR（CR2）mNR52、
-（CR2）mNRCO（CR2）mNRR4、
-（CR2）mNRCO（CR2）mNR（CR2）mNR52、
-（CR2）mNRCO（CR2）mNR（CR2）mNR（CR2）mNR（CR2）mNR52、
（CR2）mNROH、
-（CR2）mCONROH、
-（CR2）mCR=NOH、
-NHNHR、
-CH=N−Z、および
-グアニジノまたはアミジノ、その各々はYを介して（CR2）m部分に結合することができ、
またここでRは、Hであるかアルキル（炭素数1〜6）であり、各mは独立的に0〜4であり、R4および各R5は独立的にH、アルキル（炭素数1〜6）、アルケニル（炭素数2〜6）、アルキニル（炭素数2〜6）、またはアシル（炭素数1〜6）であり、それぞれ1つ以上の非芳香族、非ヘテロ芳香族置換基により任意に置換され、またここで2つのR5は、結合して、N、O、およびSから選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意に含む環状アミンを形成することもできる。
aは環AおよびNの間のリンカーを表し、
bは環EおよびNの間のリンカーを表し、また、
ここでZは、5〜12環員を含有する芳香族またはヘテロ芳香族部分である。
【０１２７】
上記式（5）において、Arは5〜6員の単環または9〜12員の縮合環系でもよい。例えばArは、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、およびベンゾピランでよい。特定の例において、Arは、ベンゼン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンズトリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンである。一つの実施態様において、少なくとも1つのYは-（CR2）mNR52である。
【０１２８】
上記式（5）において、R2およびR3は、ひとまとめにしてベンゾ置換基を形成することができる。一つの実施態様において、XはNであり、環Eは一つのNに結合されるπ結合である。一つの実施態様において、環Eは位置2の残りの分子に結合される。
【０１２９】
上記式（5）において、環Aは飽和でよく、1は1である。一例において、kは0〜1である。別の例において、Aを含む環系はテトラヒドロキノリンまたはその置換された形態である。
【０１３０】
上記式（5）において、（CR2）anおよび（CR2）bnのうち一つはCH2でよく、他方は結合である。例えば（CR2）anは、結合でよく、（CR2）bnはCH2である。
【０１３１】
式（5）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、WO 00/34745に記載されており、参照により本書に組み込む。
【０１３２】
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（6）、
2009545620.tif 000020
またはその塩、プロドラッグおよび立体異性体であり、
ここでXおよびYは、独立的にNまたはCR1であり、
ZはS、O、NR1またはCR12であり、
各R1〜R6は独立的にH、ハロ、O（C=O）R、NR（C=O）R、OR、SR、NR2、COOR、CONR2であり、ここでRはHまたは、随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、または、
各R1 -R6はアルキル（C1-10）、アルケニル（C2-10）、アルキニル（C2-10）、アリール（C5-12）、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであり、各々が随意に含有する置換され、および随意に含有する、O、S、またはN、または随意に置換されたアシル、アリールアシル、アルキル-、アルケニル-、アルキニル-またはアリールスルホニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール部分はO、OまたはNを含有してもよく、
n1は0〜4で、
n2は0〜1であり、ここで * 印は、C= CはCR5=CR5で置換してよいことを意味し、
n3は0〜4であり、
ここでn1+n2+n3は、2よりも大きいかこれに等しく、
bは0〜2で、
ここでR基の下記の組み合わせは、環を形成するために結合してもよく、当該環は飽和または不飽和でもよい。
R2 + R2
一つのR2 + R3
R3+ 一つのR4、
R4 + R4
一つのR5+ 別のR5、
一つのR5+ 一つのR6、および
R6 +R6、
ここで環は、環形成への参加が二つのR5である場合には芳香族でなくてもよく、および
ここでn2は、1であり、n1またはn3も0ではありえない。
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（6A）、
2009545620.tif 000021
またはその塩、プロドラッグおよび立体異性体であり、ここで 
またR1〜R6およびn1〜n3は、式（6）に定義される。
別の拮抗薬は、式（6B）または式（6C）、
2009545620.tif 000022
またはその塩、プロドラッグおよび立体異性体であり、
ここでnは、0〜1であり、
dはで0〜3であり、点線は随意のπ結合であり、
R1〜R6は式（6）で定義される通りである。
【０１３３】
また別の実施態様において、本発明の方法において使用される化合物は式（6D）、
2009545620.tif 000023
またはその塩、プロドラッグおよび立体異性体であり、
ここでR1〜R6は、式（6）に定義され、n4は2〜6である。
【０１３４】
上記式（6）または（6A）〜（6D）において、各R1はH、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはCF3でよい。一つの実施態様において、各R2はHまたはアルキルである。別の実施態様において、各R3はH、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、またはアリールである。
【０１３５】
上記式（6）または（6A）〜（6D）において、各R4はH、ハロ、アルキル、またはアリールでよい。別の方法として、二つのR4は随意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族環を形成してもよい。例えば二つのR4は、フェニルまたはピリジル環を形成してもよく、これはハロ、アルキル、ハロゲン化したアルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシにより置換してもよい。
【０１３６】
上記式（6）または（6A）〜（6D）において、各R5はH、アルキル、またはアルケニルでよく、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、随意に置換してよい。一つの実施態様において、単一の炭素、または非近接もしくは近接の炭素上のアルキルまたはアルケニル置換基は飽和または不飽和の環を形成する。一例において、置換基は非芳香族環を形成する。別の実施態様において、一つのR5はオキシム、アルキル化されたオキシム、アルキル化されたヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンまたはハロである。
【０１３７】
上記式（6）または（6A）〜（6D）において、各R6は独立的にH、またはアリールアルキルまたはアリールスルホニルでよく、ここでアリール部分は、ヘテロ原子から構成され、または二つのR6はグアニジル、カルボニル、またはカルバミノ基から構成される。一つの実施態様において、二つのR6をひとまとめにして、または一つのR5および一つのR6をひとまとめにして飽和されたまたは不飽和の環または芳香族環を形成してもよく、ここで各環は、随意にN、SまたはOを含有してよい。
【０１３８】
式（6）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、WO 03/055876に記載されており、参照により本書に組み込む。
【０１３９】
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（7）、
2009545620.tif 000024
またはその塩、プロドラッグおよび立体異性体でもよく、
ここでXは 、（CR32）o -（CR3 = CR3）P -（CR32）q - NR52、（CR32）r - R4、または随意に置換されたベンジル、または随意にN、OまたはSを含有する単環または二環であり、
Yは窒素原子を含有する随意に置換された5〜12員の複素環であり、上記複素環は単環または縮合でよく、芳香族または一部芳香族であり、
AおよびR1は独立的にハロ、CF3、シアノ、ニトロ、OR、SR、NR2、COOR、CONR2、NSO2R、OSO2R、またはOSO2NRであり、各RはH、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール、またはAおよびR1は独立的に随意に置換されたアルコキシ（C1-10）、アルキル（C1-10）、アルケニル（C2-10）、アルキニル（C2-10）、アリール（5〜12員）、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであり、その各々は随意にO、S、またはNを含有してもよく、
R2およびR3は独立的にHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R4は随意に置換された複素環またはヘテロアリールであるか、またはR4は尿素、ヒドロキシウレア、スルファミド、アセトアミド、グアニジン、シアンアミド、ヒドロキシルアミン、シアンアミド、イミダゾリジン-2-オン、またはニコチンアミド部分から構成され、その各々は複素環で置換してもよく、
R5はHまたはアルキルであり、
1およびnは独立的に0〜4であり、
pは0〜1で、
oおよびqは独立的に1〜4であり、および
rは1〜6である。
【０１４０】
上記式（7）において、R1およびR2の少なくとも一つはHでなくてもよく、アリールまたはヘテロアリールなどのさらなる環を形成するために結合してもよい。一例において、二つのAはさらなる環を形成しなくてもよい。別の例において、Xは（CR32）r - R4であり、rは少なくとも二つであり、R4は2-ピリジニル、キノリニル、イミダゾールイルまたはフランである。
【０１４１】
上記式（7）において、Xは（CR32）O -（CR3 = CR3）P -（CR32）q - NR52でよく、ここで各R3およびR5は、独立的にHであり、pはゼロでもよい。特定の実施態様において、oおよびqはひとまとめにして2〜6である。別の方法として、Xは（CR32）r - R4でよく、ここでR4は、複素環またはヘテロアリールであり、その各々は窒素原子を含有する。例えばR4は、アゼチジン、ピロリジニル、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾールイル、またはベンズイミダゾリルでよい。別の方法として、Xはシクロヘキシル、ピペリジン、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンまたは3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンなど、N、OまたはSを随意に含有する単環または二環でよい。また別の実施態様において、Xは随意に置換されたベンジル、特に二置換ベンジルである。
【０１４２】
上記式（7）において、Yは分子の残り部分に付着する原子に近接する窒素原子を含有する5〜6員の複素環でもよい。5〜6員の複素環は別の環に縮合してもよい。例えばYは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ピリダジン、チアゾール、またはベンゾイミダゾールでよい。特定の例において、Yはテトラヒドロキノリン、特に位置8で分子の残り部分に付着する5,6,7,8テトラヒドロキノリン部分である。
【０１４３】
上記式（7）において、随意に置換された各部分は、ヘテロ原子、ハロ、CF3、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アミド、イミノ、シアノ、スルホニル、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルにより置換してもよく、その各々はN、O、またはS、またはアリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環で置換され、その各々はさらに同一の置換基により置換してもよい。
【０１４４】
式（7）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、WO 04/091518に記載されており、参照により本書に組み込む。
【０１４５】
別のCXCR4拮抗薬は、下記の式（8）、
2009545620.tif 000025
またはその塩、プロドラッグおよび立体異性体でもよく、
ここで環AおよびBは各々、独立的に随意に置換された5〜6員の単環ヘテロアリールであり、
環Cは随意に置換された飽和または一部飽和の5〜7員環であり、窒素に加えヘテロ原子を含有してもよく、ここで上記ヘテロ原子は、N、OまたはSであり、
YはH、一つ以上のヘテロ原子を含有するC1-6アルキル、または環状部分であり、その各々が随意に置換され、
R1およびR2は独立的にH、ハロまたは随意に置換されたアルキルであり、
Lは（CR32）1またはNR（CR32）1であり、ここでアルキル結合は、アルケニルまたはアルキニル結合により交換することができ、
1は1〜6で、
各R3はHまたはアルキルである。
【０１４６】
上記式（8）において、Cがピペリジニルまたは1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルであり環AおよびBがピリジニルである場合は、R1およびR2の少なくとも一つはHでなくてもよい。別の実施態様において、環Cがピペリジニルおよび環AおよびBがピリジニルである場合には、R1およびR2は両方ともにナフタレニルではない。また別の実施態様において、L-YがCH3である場合、環Cは4-オキソ-ピペリジン-3,5-ジカルボン酸ではなく、L-Yがベンジルの場合、環Cは4-ヒドロキシ-l,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エステルではない。
【０１４７】
上記式（8）において、R1およびR2は環Cへの結合に近接する位置でもよい。一例において、R1およびR2はメチルなど独立的に非置換のアルキルである。
【０１４８】
上記式（8）において、環AおよびBは各々、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4,5-テトラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、1,2,3-ベンゾトリアジン、1,2,4-ベンゾトリアジン、インドール、ベンズイミダゾール、lH-インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズ[d]イソオキサゾール、ベンズ[d]イソチアゾール、またはプリンでよい。特定の例において、環AおよびBは各々ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、またはベンズイミダゾールであり、環AおよびBの各々は同一でもよい。環AおよびBはまた、単一の置換基を含有してもよく、これは環を環Cに連結する結合に近接した位置において同一でありえる。
【０１４９】
上記式（8）において、環Cは飽和環でもよく、または二重結合を含有してもよい。例えば環Cは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロ-lH-アゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、2,3,4,7-テトラヒドロ-lH-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-lH-アゼピン、3-ピロリン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、イソインドリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、2,3,4,5-テトラヒドロ-lH-ベンゾ[d]アゼピン、2,3,4,5-テトラヒドロ-lH-ベンゾ[c]アゼピン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン、オキソカン、またはチオキサンでもよい。特定の例において、環Cはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはヘキサヒドロ-lH-アザピンである。環Cは随意に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、オキシム、ORまたはC=N-ORにより置換してもよく、ここでRは、随意に置換されたアルキルである。
【０１５０】
上記式（8）において、Yは下記から構成される群より選択してもよい。
-（CR2）m NR2、
-（CR2）m NR2（CR3）、
-（CR2）m NR（CR2）mNR2、
-（CR2）m NR（CR2）mNR（CR2）mNR2、
-（CR2）m OR、
-（CR2）m CO（CR2）mOR、
-（CR2）m CO（CR2）mNR2、
-（CR2）m CO（CR2）mNR（CR2）mNR2、
-（CR2）m NRCO（CR2）mNR2、      
-（CR2）m NR（CR2）mCO2R、
-（CR2）m NR（CR2）mCOR、
-（CR2）m NR（CR2）mSO2R、
-（CR2）m NRCO（CR2）mNR（CR2）mNR2、
-（CR2）mNRCO（CR2）mNR（CR2）mNR（CR2）mNR（CR2）mNR2、
-（CR2）m NR（CR2）mOR、
-（CR2）m CR=NOH、
-（CR2）m CONR（CR2）mOR、
-（CR2）m N[（CR2）mCO2R]2、
-（CR2）m ONRCONR2、
-（CR2）m-Z、
-（CR2）m NR -（CO）mZ、
-（CR2）m NR -（CR2）mZ、および
-（CR2）m-CR=N=Z、
ここで各Rは、Hまたは随意に置換されたアルキルであり、
各mは独立的に0〜4で、
Zは、5〜12環員を含有した随意に置換される芳香族またはヘテロ芳香族部分である。
【０１５１】
特定の実施態様において、Yは（CH2）1 NR2であり、1は1〜10である。別の方法として、Yは5〜12員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環部分でよく、その各々は単環または縮合環でもよい。例えばYは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、チオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾ[dイソオキサゾール、またはチアゾールでよい。さらにYは、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロゲン化したアルキル、置換されたカルボニル、N、OまたはSを含有する5〜12員のアリールまたはヘテロアリールなどの環状部分、またはアルキル、アルケニル、または一つ以上のN、O、Sを随意に含有するヘテロアルキル部分で随意に置換してよく、その各々は随意に置換され、随意に酸化物の形態をとる。特定の例において、Yはピリジン、フェニル、ピペリジンまたは2H-テトラゾールで置換される。
【０１５２】
上記式（8）において、随意に置換された各基は、ヘテロ原子、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド、シアノ、またはスルホニルなどの無機部分により置換してよく、またはアルキル（C1-10）、アルケニル（C2-10）、アルキニル（C2-10）、アリール（5〜12員）、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルにより置換してもよく、その各々はO、S、またはNなどのヘテロ原子を随意に含有してよく、その各々は同一置換基によりさらに置換してもよい。例えば随意に置換された各アルキルは、N、O、またはSなどのヘテロ原子、または炭素環、複素、アリールまたはヘテロアリールの置換基で置換してよい。
【０１５３】
式（8）を持つ化合物およびかかる化合物の合成方法は、WO 04/093817、および2004年10月28日に出願された米国特許出願番号10/977,221に規定されており、その各々を参照により本書に組み込む。
【国際調査報告】
2009545620.tif 000026