(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の塩およびそれらを製造するための方法に関する（式中、Ｘは有機または無機部分であり、ｎは０、１、２、３または４であり；そしてＲ＊およびＲｂはそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルから選択されるか、または両方がＮＯ２部分を形成するための酸素であり；そしてＲ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そしてＹおよびＺは両方が炭素であり；そして破線−−−−−は飽和または不飽和結合を示す）。式（Ｉ）の塩はシンナムアニリド（Ｙ）を形成するための方法における中間体となり得る（Ｒ８はＨ、ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルから選択され；そしてＲ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである）。【化１】2009516699.tif 000047
2009516699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009516699.tif 000035
〔式中、Ｘは有機または無機部分であり、
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルから選択されるか、または両方がＮＯ２部分を形成するための酸素であり；そして
Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そして
ＹおよびＺは両方が炭素であり；そして
破線−−−−−は飽和または不飽和結合を示す〕
で示される塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
2009516699.tif 000036
で示される塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化３】
2009516699.tif 000037
で示される塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１から３のいずれかに記載の塩。
【請求項５】
パラ位にＸ基を含む、請求項１から４のいずれかに記載の塩。
【請求項６】
ＸがＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の塩。
【請求項７】
Ｘがメチルである、請求項１から６のいずれかに記載の塩。
【請求項８】
Ｒ１がメチルである、請求項１から７のいずれかに記載の塩。
【請求項９】
式（ＩＩｆ）：
【化４】
2009516699.tif 000038
を有する、請求項１に記載の塩。
【請求項１０】
式（ＩＩＩｆ）：
【化５】
2009516699.tif 000039
を有する、請求項１に記載の塩。
【請求項１１】
実施例に記載のとおりの請求項１から１０のいずれかに記載の塩。
【請求項１２】
式（ｖｉ）の陽イオンおよび式（ｖｉｉ）の陰イオン：
【化６】
2009516699.tif 000040
〔式中、Ｘは有機または無機部分であり、
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルから選択されるか、または両方がＮＯ２部分を形成するための酸素であり；そして
Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そして
ＹおよびＺは両方が炭素であり；そして
破線−−−−−は飽和または不飽和結合を示す〕
を含む、生成物、例えば、溶液。
【請求項１３】
式（Ｙ）：
【化７】
2009516699.tif 000041
で示される化合物の合成における、中間体としての請求項１から１２のいずれかに記載の塩の使用。
【請求項１４】
ＲａがＨである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルである、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
化合物（Ｙ）が（Ｓ）−２’［２−１−（メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリドである、請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれかに記載の塩を製造するための方法であって、
（ａ）２−ニトロベンズアルデヒドを２−ピコリンと反応させ、式（ｉ）；
【化８】
2009516699.tif 000042
で示される化合物を形成し、そして
（ｂ）式（ｉ）の化合物を請求項１から１２のいずれかに記載の塩に変換する
ことを含む方法。
【請求項１８】
脱水剤の存在下で２−ニトロベンズアルデヒドを２−ピコリンと加熱することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（ｉ）の塩を塩基と処理し、ｐＨを９またはそれ以上に上げ、それを該塩に変換することを含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
ｐＨを９から１１に上げる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ｉ）の塩を単離する、請求項１７から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
式（ｉ）の塩を単離しない、請求項１７から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式（ｉ）の化合物の該塩への変換が、該化合物をアリールスルホン酸と処理することを含む請求項１７から２２のいずれかに記載の方法であって、該アリールスルホン酸が式（ｉｖ）：
【化９】
2009516699.tif 000043
〔式中、Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そして
Ｘは有機または無機部分であり；そして
ｎは１から４の整数である〕
で示される化合物を有する方法。
【請求項２４】
ｎが１である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
パラ位にＸ基を含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＸがＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである、請求項２３から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｘがメチルである、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１がメチルである、請求項２３から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
アルキル化剤がｐ−トルエンスルホン酸メチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
第１の溶媒中で２−ニトロベンズアルデヒドを２−ピコリンと加熱し、第２の溶媒の導入により沈殿を誘導することを含む、請求項２３から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
第１の溶媒がアセトンおよびアセトニトリルから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
第２の溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの破線−−−−−が不飽和結合である請求項１から１２のいずれかに記載の第１の塩を、すべての破線が飽和結合を示す請求項１から１２のいずれかに記載の第２の塩に変換するための方法であって、水素化触媒、例えば、ＰｔまたはＰｄの存在下で、５ｂａｒより高い圧力および４０℃を超えない温度を含む条件下で該不飽和塩を水素に暴露することを含む方法。
【請求項３４】
式（ｉ）で示される化合物を式（ｖ）で示される塩に変換するための方法であって、式（ｉ）で示される化合物を式（ｉｖ）で示される化合物と処理することを含む方法。
【化１０】
2009516699.tif 000044
【請求項３５】
式（ｖ）の塩を式（ｖｉ）の塩に変換するための方法であって、式（ｖ）で示される塩を水素およびＰｔまたはＰｄのような水素化触媒に暴露することを含む方法。
【化１１】
2009516699.tif 000045
【請求項３６】
さらに請求項９の式（ＩＩｆ）の塩を塩化シンナモイルと反応させることを含む、２’［２−１−（メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリドを製造するための方法。
【請求項３７】
２’［２−１−（メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリドから、医薬製剤を製造することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
実質的に実施例に記載の方法。
【請求項３９】
式（ｉ）で示される化合物の式（ＩＩＩｅ）で示される塩への変換：
【化１２】
2009516699.tif 000046
〔式中、Ｘは有機または無機部分であり、
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである〕
のためのアルキル化剤としての式（ｉｖ）のアリールスルホン酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
塩およびそれらの製造
背景
本発明は、下記アリール化合物の塩およびそれらを製造するための方法、ならびに他の対象物に関する。
【０００２】
さらに特に、本発明は式（Ｙ）：
【化１】
2009516699.tif 000003
〔式中、ＲａはＨ、ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルから選択され；そして
Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである〕
で示されるシンナムアニリドの合成のための中間体として有用である塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｙ）の化合物は当分野で既知である。式（Ｙ）の化合物の合成の例は、ＥＰ  ０９７３７４１およびＵＳ  ３，９３１，１９５に記載されている（これらを出典明示により本明細書に包含させる）。
【０００４】
式（Ｙ）の化合物は５−ＨＴ２アンタゴニストとして使用でき、例えば、特に、下記化合物（Ｙ１）が挙げられる。さらに、化合物（Ｙ１）は、例えば、痔のような５−ＨＴ２−関連疾患を処置するための医薬品として使用できる。
【０００５】
したがって、本発明の塩は、式（Ｙ）の化合物を製造するための方法における中間体として作用し得る。
【０００６】
特に、本発明はさらに、Ｒａが水素であり、そしてＲ１がメチルである式（Ｙ）：
【化２】
2009516699.tif 000004
で示される化合物である、２’［２−１−（メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリド（Ｙ１）を合成するための中間体に関する。
【０００７】
式（Ｙ）の化合物を製造するための方法は、式（ｉ）（下記）の化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化する（例えば、メチル化のためにヨウ化メチルで）工程を含むＵＳ  ３，９３１，１９５に記載されている。該同じメチル化工程は化合物（Ｙ１）の合成に対するＥＰ０９７３７４１に記載されている。
【化３】
2009516699.tif 000005
【０００８】
このように従来技術に記載の方法は非常に有毒な試薬（例えば、ヨウ化メチル）の使用を含み、約５０％の収率を提供する。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の概要
本発明は、驚くべき収率の増加と共に、ハロゲン化アルキルを使用する環境および健康への影響を克服した従来技術とは別の合成を提供する。本発明の方法は、新規中間体塩を介する式（Ｙ）の化合物への新規経路を提供する。
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2009516699.tif 000006
〔式中、Ｘは有機または無機部分であり、
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルから選択されるか、または両方がＮＯ２部分を形成するための酸素であり；そして
Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そして
ＹおよびＺは両方が炭素であり；そして
破線−−−−−は飽和または不飽和結合を示す〕
で示される塩およびそれらを製造するための方法に関する。
式（Ｉ）の塩は、シンナムアニリド（Ｙ）を形成するための方法における中間体であり得る。
【００１１】
したがって、本発明の塩は、シンナムアニリド（Ｙ）を含む医薬組成物に対する前駆物質であり得る。シンナムアニリド（Ｙ）を含む医薬組成物において、シンナムアニリドは薬学的に許容される塩形またはそれらのプロドラッグであり得、したがって、式（Ｉ）の化合物はこのようなプロドラッグの塩を形成する中間体として使用できることは理解されよう。
【００１２】
したがって、式（Ｉ）の中間体を介して合成したシンナムアニリド（Ｙ）を含む医薬品、例えば、組合せおよび／または組成物は、汚染物質として微量（１０００ｐｐｍ以下、例えば、１００ｐｐｍまたは１０ｐｐｍ）の式（Ｉ）の塩を含み得る。
【００１３】
他の局面において、本発明は、下記スキーム１：
【化５】
2009516699.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｘおよびｎは本明細書に定義のとおりである〕に説明のとおりの式（Ｉ）の塩の製造に関する。
【００１４】
最終生成物が式（Ｙ１）の化合物である例示的なスキーム２は下記に記載のとおりである：
【化６】
2009516699.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｘおよびｎは本明細書に定義のとおりである〕。
【００１５】
発明の詳細な説明
塩
本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2009516699.tif 000009
〔式中、Ｘは有機または無機部分であり、
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルから選択されるか、または両方がＮＯ２部分を形成するための酸素であり；そして
Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そして
ＹおよびＺは両方が炭素であり；そして
破線−−−−−は飽和または不飽和結合を示す〕
で示される塩に関する。
【００１６】
式（Ｉ）の範囲である化合物の特定の例は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）として下記に示す：
【化８】
2009516699.tif 000010
【００１７】
本発明の第１の局面において、塩は式（ＩＩ）：
【化９】
2009516699.tif 000011
〔式中、Ｘ、ｎ、ＲａおよびＲｂおよびＲ１は式（Ｉ）で上記定義のとおりである〕を有する。ＲａおよびＲｂは通常、酸素ではなく、例えば、独立してＨまたはアルキルである。
【００１８】
本発明の第２の局面において、塩は式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2009516699.tif 000012
〔式中、Ｘ、ｎ、ＲａおよびＲｂおよびＲ１は式（Ｉ）で上記定義のとおりである〕を有する。ＲａおよびＲｂは通常、両方とも酸素である。
【００１９】
本発明は、式（ＩＶ）：
【化１１】
2009516699.tif 000013
〔式中、Ｘ、ｎ、ＲａおよびＲｂおよびＲ１は式（Ｉ）で上記定義のとおりである〕を有する塩を除外しない。式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の塩の式（ＩＩ）の塩への変換の副産物であり得る。式（ＩＩ）の塩が微量の式（ＩＶ）の塩を含み得ることが考慮できる。
【００２０】
塩の１つの種類において、Ｘは−ＯＨ、ＮＲｃＲｄ、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルケニルから選択される。
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して水素、−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルケニルから選択される。
ハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード、例えば、クロロまたはフルオロから選択され得る。
【００２１】
有機部分、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルケニルは置換されていても、非置換であってもよい。
塩のさらなる種類において、ｎは１である。
好ましい置換基Ｘはアルキルである。特に、Ｘはメチルである。
【００２２】
ＲａおよびＲｂは保護基であり得る。このような保護基による官能基の保護、それらの導入のための適当な試薬、適当な保護基、およびこれらの除去のための反応は当業者によく知られている。適当な保護基の例は、標準的基準文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999,  in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, および／または in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００２３】
化合物の１つの種類において、ＲａおよびＲｂは酸素である。化合物の他の種類において、ＲａおよびＲｂは水素である。
Ｒ１は好ましくはメチルである。
破線−−−−−により示される環は、好ましくは１つのピペリジンおよびピリジンである。
【００２４】
本発明の第１の態様において、Ｘはメチルであり、そして本発明の塩は、式（Ｉａ）：
【化１２】
2009516699.tif 000014
〔式中、Ｒ１、ｎ、ＲａおよびＲｂは上記、例えば、式（Ｉ）のとおりである〕を有する。
【００２５】
例示的な態様、本発明の塩は、式：
【化１３】
2009516699.tif 000015
〔式中、Ｒ１、ｎ、ＲａおよびＲｂは上記、例えば、式（Ｉ）のとおりである〕を有する。式（ＩＩａ）において、ＲａおよびＲｂは通常、両方が酸素ではなく、例えば、独立してＨおよびアルキルから選択される。式（ＩＩＩａ）において、ＲａおよびＲｂは通常、酸素である。
【００２６】
本発明の第２の態様において、ＸおよびＲ１の両方がメチルである式（Ｉｂ）：
【化１４】
2009516699.tif 000016
で示される塩を提供する。
【００２７】
例示的な態様において、本発明の塩は、式：
【化１５】
2009516699.tif 000017
〔式中、Ｒ１、ｎ、ＲａおよびＲｂは上記、例えば、式（Ｉ）のとおりである〕を有する。式（ＩＩｂ）において、ＲａおよびＲｂは通常、両方が酸素ではなく、例えば、独立してＨおよびアルキルから選択される。式（ＩＩＩｂ）において、ＲａおよびＲｂは通常、酸素である。
【００２８】
特に好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸はＳＯ３基に対してメタまたはパラ位であるＸ置換基を含む。特に好ましくはパラ位である。いくつかの塩において、正確に１個のＸ部分があり、それがパラ位である。
【００２９】
第３の態様において、本発明の塩は、式（Ｉｃ）：
【化１６】
2009516699.tif 000018
を有する。
【００３０】
例示的な態様において、本発明の塩は、式：
【化１７】
2009516699.tif 000019
〔式中、Ｒ１、ｎ、ＲａおよびＲｂは上記、例えば、式（Ｉ）のとおりである〕を有する。式（ＩＩｃ）において、ＲａおよびＲｂは通常、両方とも酸素ではなく、例えば、独立してＨおよびアルキルから選択される。式（ＩＩＩｃ）において、ＲａおよびＲｂは通常、酸素である。
【００３１】
さらなる態様において、本発明の塩は、式（Ｉｄ）：
【化１８】
2009516699.tif 000020
を有する。
【００３２】
例示的な態様において、本発明の塩は、式：
【化１９】
2009516699.tif 000021
【化２０】
2009516699.tif 000022
〔式中、Ｒ１、ｎ、ＲａおよびＲｂは上記、例えば、式（Ｉ）のとおりである〕を有する。式（ＩＩｄ）において、ＲａおよびＲｂは通常、両方とも酸素ではなく、例えば、独立してＨおよびアルキルから選択される。式（ＩＩＩｄ）において、ＲａおよびＲｂは通常、酸素である。
【００３３】
上記のとおり、式（ＩＩａ−ｄ）の塩に対する、ＲａおよびＲｂは好ましくは水素であり、したがってＮＲａＲｂはＮＨ２であり、そして／または式（ＩＩＩａ−ｄ）の塩に対するＲａおよびＲｂは好ましくは酸素であり、したがってＮＲａＲｂはＮＯ２である。
【００３４】
本発明の塩が式ＩＩＩｄまたはＩＩｄの塩であるとき、塩は化合物（Ｙ）を形成するための方法における中間体として有用である。式（ＩＶｄ）の化合物はまた中間体として機能し得ることが考慮できる。
【００３５】
ある局面において、ＲａおよびＲｂがＨであるとき、塩ＩＩｄは化合物（Ｙ１）を形成するための方法における中間体として有用である。
【００３６】
他の局面において、ＲａおよびＲｂが酸素であるとき、塩ＩＩＩｄは化合物（Ｙ１）を形成するための方法における中間体として有用である。
【００３７】
本発明の特定の化合物は、下記式（ＩＩｅ）および（ＩＩＩｅ）により示すことができる：
【化２１】
2009516699.tif 000023
【００３８】
式ＩＩおよびＩＩＩの特定の化合物の例は、下記式（ＩＩｆ）および（ＩＩＩｆ）のとおりに示される：
【化２２】
2009516699.tif 000024
【００３９】
１つの方法において、塩（ＩＩ）を塩化シンナモイルで処理し、式（Ｙ）の塩を形成できる。
【００４０】
好ましくは、例えば、式（ＩＩＩ）の塩が水素化されるとき、式（ＩＩＩ）の塩は式（ＩＩ）の塩に対する前駆体である。
【００４１】
一般的に式（ＩＩＩ）の塩が水素化されたとき、結合Ｙ−−−Ｚは飽和であり、そしてＲａおよびＲｂは水素である。一般的に、ＮＲａＲｂはＮＯ２からＮＨ２に水素化処理中に変換される。破線−−−−−により示される環はまた一般的に水素化後、飽和である。
【００４２】
本発明はまた、式（ｖｉ）の陽イオンおよび式（ｖｉｉ）の陰イオン：
【化２３】
2009516699.tif 000025
〔式中、Ｘは有機または無機部分であり、
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルから選択されるか、または両方がＮＯ２部分を形成するための酸素であり；そして
Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そして
ＹおよびＺは両方が炭素であり；そして
破線−−−−−は飽和または不飽和結合を示す〕
を含む、生成物、例えば、溶液に関する。
【００４３】
本明細書の記載および特許請求の範囲の記載全体において、用語“含む”および“含み”ならびに該用語の派生語、例えば“含んでいる”および“含んでなる”は、“限定はしないが含む”を意味し、他の部分、付加物、成分、整数または工程を除外することを意図しない（そして除外しない）。
【００４４】
本明細書の記載および特許請求の範囲の記載全体において、単数形は他に記載がない限り複数形を含む。特に、明確でない冠詞を使用しているとき、明細書において他に記載がない限り、複数形ならびに単数形を考慮すると理解すべきである。
【００４５】
本発明の特定の局面、態様または実施例と一緒に記載されている特徴、整数、特性、塩、化学部分または基は、矛盾が起こらない限り、本明細書に記載されている他のすべての局面、態様または実施例に対して適用できると理解すべきである。
【００４６】
記載は活性な医薬種の記載に対して、例えば、カルボン酸のエステルをインビボで遊離酸（この記載は、下記のとおりの四面体のボロネート類を含む）に変換できる場合、または保護された窒素の場合のとき、１個またはそれ以上の官能基が保護されているか、または誘導されており、インビボで官能基に変換できる、プロドラッグを含む。本明細書で使用される“プロドラッグ”なる用語は、特に、例えば、血液中での加水分解によりすばやくインビボで本化合物に変換される化合物を示す。詳細な内容は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985;およびJudkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)により提供される（これらそれぞれを出典明示により本明細書に包含させる）。
【００４７】
したがって、プロドラッグはそれらの可逆性誘導体に変換された官能基を有する薬剤を含む。一般的に、このようなプロドラッグは加水分解により活性剤に変換される。例は下記に記載のようなものである：
【表１】
2009516699.tif 000026
【００４８】
プロドラッグはまた、酸化または還元反応により活性剤に変換できる化合物を含む。例は下記に示すようなものである：
酸化的活性化
Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
酸化的脱アミノ化
Ｎ−酸化
エポキシ化
還元的活性化
アゾ還元
スルホキシド還元
ジスルフィド還元
生体還元性アルキル化
ニトロ還元
【００４９】
プロドラッグの代謝活性として言及されるものは、また、ヌクレオチド活性化、リン酸活性化および脱炭酸活性化である。
【００５０】
方法
本発明は、本発明の塩を製造するための方法であって、
（ａ）２−ニトロベンズアルデヒドを２−ピコリンと反応させ、式（ｉ）；
【化２４】
2009516699.tif 000027
で示される化合物を形成し、そして
（ｂ）式（ｉ）の化合物を本発明の塩、例えば、式ＩＩａ−ｆまたはＩＩＩａ−ｆのいずれかの塩に変換する
ことを含む方法に関する。
【００５１】
式（ｉ）の塩を塩基と処理し、ｐＨを９またはそれ以上、例えば９から１１に上げ、本発明の塩に変換できる。
【００５２】
式（ｉ）の塩は本発明の処理中に単離できる。
【００５３】
本発明の他の局面において、本明細書に記載のとおりの本発明の塩に変換する方法の一部をして、式（ｉ）の塩はアルキル化剤と処理できる。アルキル化剤は、例えば、式（ｉｖ）：
【化２５】
2009516699.tif 000028
〔式中、Ｒ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そしてＸは有機または無機部分であり；そしてｎは１、２、３または４である〕
で示される置換ベンジルスルホン酸であり得る。
【００５４】
本発明のさらなる局面において、式（ＩＩＩ）の塩で示され得る、本発明の塩、例えば、本発明の不飽和塩において破線−−−−−により示されるすべての不飽和結合を、本発明の飽和塩に変換するための方法であって、例えば、５ｂａｒより高い圧力および／または４０℃より高くない温度を含む条件下で該不飽和塩を水素に暴露することによる方法を提供する。
【００５５】
水素化処理から得られる生成物は塩ＩＩａ−ｄまたはＩＶａ−ｆのいずれか１つであり得る。特に、塩ＩＩａ−ｆを挙げることができる。
【００５６】
本発明の方法は、産業規模まで適当にスケールアップできる。
【００５７】
本発明の反応は、例えば、不活性雰囲気下、例えば、窒素雰囲気下で実施できる。
【００５８】
温度の上昇についての記載があるとき、他に記載のない限り、上昇は、例えば、１分あたり０．５−２℃、例えば、１℃の割合で行うと考慮できる。
【００５９】
上記のとおり、本発明の塩は、スキーム１に記載のとおりの方法により合成できる。この方法は下記により詳細に記載されている。例示として、記号Ｒ１、Ｘおよびｎは上記のとおり、すなわちＲ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり、そしてＸは有機または無機部分であり、そしてｎは１、２、３または４である。
【００６０】
工程Ａ
【化２６】
2009516699.tif 000029
脱水条件、例えば、カルボン酸無水物、例えば、酢酸無水物の存在下で、２−ニトロベンズアルデヒド（ａ）および２−ピコリン（ｂ）の混合物、例えば、溶液を、例えば、不活性、例えば、窒素条件下で反応、一般的に撹拌する。反応は適当には高温で実施する。したがって混合物を１３０から１４５℃、例えば、１３５から１４０℃、一般的に１３８℃の内部温度（約１３５から１５０℃のジャケット温度）に加熱できる。例えば、混合物を、約３０時間まで、例えば、４０分加熱できる。反応物を撹拌してもよい。反応物を２−ニトロベンズアルデヒドの消失のためにＨＰＬＣによりモニタリングできる。≦４％（ピーク面積）の２−ニトロベンズアルデヒドが未反応で維持しているとき、反応が完了したとする。反応混合物は、ピーク面積範囲（≦４％）に到達するまで、上記内部温度（一般的に、１３８±２℃）でさらに３時間撹拌できる。加熱した反応混合物を撹拌してもよい。加熱した反応混合物を還流できる。好ましくは、加熱した反応混合物を穏やかに還流する。反応が完了後、暗い反応混合物を０から２０℃、例えば、５−１５℃、一般的に１０℃の内部温度に１時間にわたって冷却する。次に、例えば、０から４０℃、例えば、５から３５℃の内部温度を維持しながら、水を少なくとも約２０分にわたって加える。次に反応混合物を１０分にわたって約１５℃の内部温度に冷却し、そして、例えば、１０から４０℃、例えば、１５から３５℃の内部温度（一般的に３５℃のジャケット温度）を維持しながら、例えば、塩基、例えば、水酸化ナトリウム（例えば、５０％  ｖ／ｖ）を４０分にわたって加える。一般的に溶液のｐＨは７またはそれ以上、例えば、８またはそれ以上、一般的に９から１１である。次に得られた反応混合物に２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］−ピリジンを種晶として使用できる。次に、例えば、１０から４０℃、例えば、１５から３５℃の内部温度を維持しながら、塩基、例えば、水酸化ナトリウム（例えば、５０％  ｖ／ｖ）を約２０分にわたって加えることができる。全量の約９０％の水酸化ナトリウム溶液を加えた後、反応混合物のｐＨをチェックできる。最終ｐＨは通常、７またはそれ以上、例えば、８またはそれ以上、一般的に９またはそれ以上、例えば、９から１１である。次に反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌してもよい。得られた固体を吸引濾過により回収できる。次に回収した固体を水で（例えば、４回）洗浄する。次に固体を減圧下（１５から４０ｍｂａｒ）で６０から８０℃、一般的に７０℃で約１６時間乾燥させる。一般的に、固体は１％未満のＬＯＤまで乾燥させる。
【００６１】
この工程において、生成物を反応混合物から直接結晶化する。したがって、所望のとき、この反応工程は別々の再結晶工程のために回避する。生成物純度は再結晶工程の不存在により影響されない。例えば、生成物純度は好ましくは９０％以上、例えば、９０％以上、一般的に９５％、例えば、９８％である。
【００６２】
存在する酢酸無水物から形成される副産物、酢酸を塩基、例えば、水酸化ナトリウムの添加により除去できる。したがって、最終工程において反応混合物を塩基化し、すべての存在する酸副産物を除去する。したがって、この反応の生成物は微量（１００ｐｐｍ未満）のカルボン酸、一般的に酢酸のみを含むことが考慮できる。
【００６３】
工程Ｂ
【化２７】
2009516699.tif 000030
溶媒、例えば、アセトニトリル中の２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］−ピリジン（ａ）とアルキル化剤、例えば、アリールスルホン酸（ｉｖ）、例えば、トルエンスルホン酸、一般的にｐ−トルエンスルホン酸メチルと一緒の混合物、例えば、溶液を、例えば、不活性雰囲気下で反応、例えば撹拌させる。次に、さらなる溶媒、一般的にアセトニトリルを加える。反応は適当には高温で実施する。したがって混合物を７５から９０℃、例えば、８０から８８℃、一般的に８３℃の内部温度（例えば、９０から９５℃のジャケット温度）に加熱できる。この温度で、反応混合物を穏やかに還流してもよい。反応混合物を３０から６０分、例えば、３５から４５分、一般的に４０分加熱し、反応混合物をこの温度でさらに２４時間撹拌できる。次に反応混合物を３０から５０℃、例えば、３５から４５℃の内部温度（例えば、３５から４５℃のジャケット温度）に３０分にわたって冷却できる。反応物をＨＰＬＣによりモニタリングできる。ピーク面積がＨＰＬＣにより３％未満のピリジン反応物を維持しているとき、反応は完了とする。この範囲に到達するまで、反応混合物を８４±３℃の内部温度でさらに２時間撹拌できる。次に、反応混合物を７５から８５℃、例えば、８０±３℃の内部温度（例えば、８０から８３℃のジャケット温度）に加熱する。例えば、混合物を２０分にわたって加熱できる。次に、酢酸アルキル、一般的に酢酸イソプロピルを２０から４０分、一般的に３０分にわたって、６５から８５℃、例えば、７０から８３℃の内部温度（例えば、８０から８３℃のジャケット温度）を維持しながら加えることができる。例えば、酢酸イソプロピルを加えるとき、固体が凝結する。結晶化はこの場所を撹拌することにより誘導でき、酢酸イソプロピルの添加を中止する。撹拌を開始すると、残りの酢酸イソプロピルを加えることができる。次に、得られた反応混合物、例えば、懸濁液は、１０から３０℃、例えば、１５から２５℃、一般的に２０℃の内部温度に冷却できる。反応混合物を１時間にわたって冷却してもよい。次に、例えば、冷却した、例えば懸濁液を、この温度でさらに４時間撹拌してもよい。次に得られた固体を濾過により回収できる。固体を酢酸イソプロピルで（例えば、２回）洗浄できる。例えば、生成物（ＩＩＩｅ）を減圧下（１５から４０ｍｂａｒ）で６０℃で乾燥させてもよい。ＬＯＤが１％未満であると、生成物（ＩＩＩｅ）を乾燥させることを考慮する。
【００６４】
好ましくは、この方法は、従来技術に対して改良された収率を提供する。特に、本方法は、技術的に記載されている（ＥＰ  ０９７３７４１）、アセトンおよびヨウ化メチル中で生成物（ｉｉｉ）を加熱する従来方法論と比較して増加した収率を提供する。
【００６５】
本発明は、毒性のヨウ化メチルの使用を必要としない。ｐ−トルエンスルホン酸の使用が所望の生成物を提供する。
【００６６】
したがって、本発明は、高い毒性のヨウ化メチルをアルキル化剤としてアリールスルホン酸と置き換える従来技術と別の方法を提供する。アリールスルホン酸の使用が高収率および高純度の生成物の生産において有効であることは驚くべきことである。加えて、従来技術のハロゲン化アルキルの代わりにアリールスルホン酸を使用することは、このようなアルキル化剤と関連する環境および健康問題を排除できる。したがって、本明細書に記載のアリールスルホン酸の使用が、従来技術で経験済みの存在する問題に対して、経済的に可能であり環境に優しい溶液を提供し、産業規模にスケールアップできることが予期できる。
【００６７】
アセトン中でアリールスルホン酸（ｉｖ）に代えて硫酸ジメチルを使用する反応は、対イオンが硫酸水素であり、期待される硫酸メチルでない生成物（ＩＩＩｅ）を得る。したがって最初に形成した硫酸メチル対イオンをさらにアセトンと反応させ、硫酸水素を製造することを示す。溶媒を酢酸イソプロピルに置き換えると、対イオンとして硫酸メチルの（ＩＩＩｅ）の類似体を得る収率が有意に改善した。しかしながら、次の工程（高温でメタノール中の水素化反応である工程Ｃ）において、（ＩＩＩｅ）の硫酸メチル塩がジメチルエーテルを製造する可能性があり、したがって、このことはアリールスルホン酸（ｉｖ）のさらなる利点を示すことを証明する。
【００６８】
アルキル化剤としてｐ−トルエンスルホン酸アルキルの使用が好ましい。特に、メチル化剤としてｐ−トルエンスルホン酸メチルの使用が好ましい。
【００６９】
反応に対して好ましい溶媒はアセトニトリルであるが、酢酸イソプロピルまたはトルエンも考慮できる。
【００７０】
生成物におけるすべての残った出発物質（ａ）は、次の工程において精製を中断する問題となる可能性がある。しかしながら、アセトニトリルにおいては、反応が均一なだけでなく変換が約９８％でもある。
【００７１】
残った出発物質（ａ）を結晶化中に効率的に除去した。
【表２】
2009516699.tif 000031
【００７２】
加えて、ｐ−トルエンスルホン酸が対イオンである下記工程Ｃにおいて、式（Ｉ）の塩がより容易に単離できるため、好ましいメチル化剤はアリールスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【００７３】
生成物純度は好ましくは９０％以上、例えば、９０％以上、一般的に９５％以上である。特に好ましくは、純度はＨＰＬＣにより＞９８％である。
【００７４】
好ましくは、生成物は処理工程において使用した微量の溶媒のみを有する。例えば、生成物は好ましくは、例えば、乾燥後に１０００ｐｐｍ、１００ｐｐｍまたは１０ｐｐｍ未満のアセトニトリルおよび酢酸イソプロピルを有する。さらに、特定に種類の塩において、最終生成物は検出不可能な微量のヨウ化メチルを有する。
【００７５】
工程Ｃ
【化２８】
2009516699.tif 000032
一般的に、この工程は水素化工程である。容器は、例えば、４．５ｂａｒに窒素で加圧し、次に１ｂａｒに減圧する、この加圧／減圧を４回繰り返すことにより達成した不活性雰囲気を有する。次に工程Ｂ由来生成物（ＩＩＩｅ）を容器に加えることができる。上記生成物の添加後、容器を窒素でさらに４回加圧／減圧してもよい。次に、好ましくは炭素、例えば、１０％のＰｄ／Ｃの存在下で、触媒、例えば、ＰｄまたはＰｔを容器に加える。次に容器をもう１回、窒素で加圧および減圧を４回してもよい。次に、アルコール、例えば、メタノールを加えることができる。次に、容器をもう１回、窒素で加圧および減圧を４回してもよい。それぞれの加圧工程は５ｂａｒまで、例えば、４．５ｂａｒまでであり得る。減圧は１ｂａｒ未満であり得る。
【００７６】
次に容器を、少なくとも触媒の部分的な懸濁液、例えば、触媒の完全な懸濁液を得るために十分な速度で、例えば、約４５０ｒｐｍの速度で撹拌するか、あるいは激しく撹拌でき、温度は２５から３５℃、例えば、３０℃に合わせる。温度は約３０℃で平衡にできる。次に平衡に達したら撹拌を停止させてよい。次に窒素を水素で４．５ｂａｒに加圧し、次に１ｂａｒに減圧することにより水素に置き換えることができる。加圧／減圧サイクルをさらに４回実施してよい。撹拌装置（または撹拌棒）を初期段階で起こる水素反応を妨げるため水素導入間は停止することができる。最終減圧後、容器を、例えば、窒素の導入により約３−５ｂａｒ、例えば、約５ｂａｒ、一般的に５．２ｂａｒに加圧し、少なくとも触媒の部分的な懸濁液、例えば、触媒の完全な懸濁液を得るために十分な速度で、例えば、約４５０ｒｐｍの速度で激しく撹拌できる。
【００７７】
該激しい撹拌は反応を開始するために使用する。最初の反応は発熱であり、約３５Ｗ／ｋｇの最大熱放出率（最大約５０Ｗ／ｋｇである短命スパイク波を除く）を与える。反応は水素吸収および熱放出により検出できる。水素化処理は約３０℃および約５．２ｂａｒで約５−１０時間、例えば、７−８時間、一般的に７．２時間で行うことができる。次に、容器を１ｂａｒに減圧し、４．５ｂａｒに加圧し、上記のとおり減圧することにより窒素で満たす。全５サイクルの加圧／減圧を実施してもよい。次に反応器を空にし、アルコール、例えば、メタノールで濯ぐことができる。次にアルコールで濯いだものを反応混合物と合わせる。次に最終バッチを、例えば、セライトパッドまたは他のフィルターで濾過する。次にフィルター、例えば、セライトパッドを、さらなるアルコール、例えば、メタノールで洗浄し、濾液を合わせることができる。次に濾液を３０から５０℃、例えば、３５から４５℃の内部温度（ジャケット温度６５から７５℃）で減圧下（８０から１６０ｍｂａｒ）で約１／３の容量に蒸留することができる。減少した容量の濾液にペルオキシド非含有アルコール、例えば、２−プロパノールを加えてもよい。次に反応混合物を３０から５０℃、例えば、３５から４５℃の内部温度（ジャケット温度６５から７５℃）で減圧下（８０から１６０ｍｂａｒ）で約１／３に蒸留することができる。次に減少した容量の混合物を４０から８０℃、例えば、５０から７０℃、一般的に６０±５℃の内部温度、例えば、約２０分にわたって加熱し、次に、例えば、約５５から６５℃の内部温度を維持しながら、酢酸アルキル、一般的に酢酸イソプロピルを加えてもよい。次に反応混合物を約４０±５℃の内部温度に、例えば、約２０分にわたって冷却し、混合物に少量の生成物を種晶として使用する。得られた混合物、例えば、懸濁液を、約２０±５℃の内部温度に、例えば、約１時間にわたって冷却し、例えば、この温度でさらに４時間撹拌してもよい。次に得られた固体を濾過により回収し、所望により溶媒、例えば、アルコールおよび酢酸アルキル、一般的に２−プロパノールおよび酢酸イソプロピルの混合物であり得る溶媒の混合物で洗浄してもよい。溶媒は好ましくはアルコール：酢酸  １：２  ｖ／ｖの混合物である。固体は所望により２回洗浄する。次に固体を減圧下（１５から４９ｍｂａｒ）で約６０℃で乾燥させる。ＬＯＤが１％未満になったとき、乾燥は完了である。
【００７８】
好ましい水素化条件は、１０％のＰｔ／Ｃ（６５％湿性）で２．５％  付加（loading）を含む。
【００７９】
工程Ｃの水素化反応は高圧で実施し、所望の生成物に対して高い選択性の経路を提供できる。
【００８０】
反応温度は所望の生成物の形成を得るために比較的低いレベルで維持する。高温が副産物、特に生成物、例えば、下記ＡおよびＢを増加させることを、本発明者らは見いだした。
【００８１】
反応は好ましくは１００から３００ｒｐｍ、例えば、１５０から２５０ｒｐｍ、一般的に１７０から２００ｒｐｍの速度で激しく撹拌する。激しい撹拌の速度は物質移動に直接関連し得る。
【００８２】
この処理工程は定温および定圧で処理する選択肢を提供する。定温および定圧を提供することにより、例えば、本処理工程は、例えば、変換しない反応物と最初のニトロソ中間体の望ましくない副反応の生成物の減少を可能にする。このような副反応が副産物、例えば、下記生成物ＡおよびＢを製造し得る。したがって、本発明は、これらの副反応を減少、好ましくは最小にし、本明細書に記載の高純度の生成物を提供する経路を提供する：
【化２９】
2009516699.tif 000033
【化３０】
2009516699.tif 000034
【００８３】
好ましくは、生成物の最大４０％、例えば、３０から４０％、一般的に３５％が副産物である。もっとも好ましくは３０％またはそれ未満、例えば、２０％またはそれ未満、例えば、１０％が副産物である。
【００８４】
塩Ｉは、好ましくは、化学量論において実質的に１：１の形態である。
【００８５】
さらなる工程
生成物は、必要なとき、アニリン基（Ａｒ−ＮＨ２）を機能的にし、保護するため、すなわち本明細書に記載の基ＮＲａＲｂを含むなんらかの塩を形成するためさらなる反応工程を行うことができる。ＲａおよびＲｂが両方とも水素でない化合物を含む後の反応工程は、例えば、ＵＳ  ３，９３１，１９５に説明されている。さらに、本発明の生成物は式（Ｙ）の化合物を形成するためさらなる反応工程を行うことができる。ある特定の実施例は、式（Ｙ１）の化合物を形成するための化合物（ＩＩｆ）と塩化シンナモイルの反応である。
【００８６】
下記は説明のための実施例であり、限定を意図しない。
【実施例】
【００８７】
実施例
本発明を、今回さらに、下記の非限定的実施例の方法で記載する。
実施例１：
２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］−ピリジンの合成
機械的撹拌棒、デジタル温度計、さらに漏斗および窒素入出口を伴う冷却器を備えた２−ＬのＬａｂＭａｘを１５０．０ｇの２−ニトロベンズアルデヒド、１２９．５ｇの２−ピコリンおよび２８２ｍＬの酢酸無水物で満たす。混合物を１３８±２℃（穏やかに還流、１４０−１４５℃のジャケット温度）で内部温度を４０分わたって加熱し、反応混合物をこの温度でさらに２８時間撹拌する。暗い反応混合物を１０±５℃で内部温度を１時間にわたって冷却し、５−３５℃の内部温度を維持しながら、少なくとも２０分にわたって７５０ｍＬの水を加える。混合物を１５℃で内部温度を１０分にわたって冷却し、１５−３５℃の内部温度（ジャケット温度：５℃）を維持しながら、２６２．５ｇの５０％の水酸化ナトリウム溶液を４０分にわたって加える。反応混合物に１２０ｍｇの２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］−ピリジンを種晶として使用する。１５−３５℃の内部温度を維持しながら、２６２．５ｇの５０％の水酸化ナトリウム溶液を２０分にわたって加える。反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌する。固体をブフナー漏斗で吸引濾過により回収し、固体を４×３７５ｍＬの水で洗浄する。＜１％のＬＯＤに到達するまで、固体を減圧下（１５−４０ｍｂａｒ）で７０℃で１６時間で乾燥させ、１９５．０ｇの２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］−ピリジンを得る。
理論上の収率：２２４．６ｇ
収率％：８７％
純度：９９．５％
融点：９５−９６℃
【００８８】
実施例２：
１−メチル−２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）−エテニル］−ピリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸の合成
機械的撹拌棒、デジタル温度計、さらに漏斗および窒素入出口を伴う冷却器を備えた１−ＬのＬａｂＭａｘを８０．０ｇの２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］−ピリジン、３５０ｍＬのアセトニトリルおよび９８．８ｇのｐ−トルエンスルホン酸メチルで満たす。さらに５０ｍＬのアセトニトリルで漏斗を濯ぎ、反応混合物に加える。混合物を８３±３℃（穏やかに還流、９０−９５のジャケット温度）で内部温度を４０分わたって加熱し、反応混合物をこの温度でさらに２４時間撹拌する。混合物を３５−４５℃の内部温度（ジャケット温度：３５−４５℃）に３０分にわたって冷却する。混合物を８０±３℃の内部温度（ジャケット温度：８０−８３℃）に２０分にわたって加熱し、７０−８３℃の内部温度（ジャケット温度：８０−８３℃）を維持しながら、４００ｍＬの酢酸イソプロピルを３０分にわたって加える。懸濁液を２０±５℃で内部温度を１時間にわたって冷却し、懸濁液をこの温度でさらに４時間撹拌する。固体をブフナー漏斗で吸引濾過により回収し、固体を２×１６０ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄する。＜１％のＬＯＤに到達するまで、固体を減圧下（１５−４０ｍｂａｒ）で６０℃で乾燥させ、１３５．０ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸１−メチル−２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）−エテニル］−ピリジニウムを得る。
理論上の収率：１４５．９ｇ
収率：９２．５％
純度：９９．７
融点：１７２−１７３℃
【００８９】
実施例３：
４−メチルベンゼンスルホン酸２−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル］−ベンゼンアミンの合成
窒素で４．５ｂａｒ１に加圧し、次に１ｂａｒに減圧することによりＭＰ−１０容器を不活性化する。この加圧／減圧を４回繰り返す。ＭＰ−１０容器を４３．９０ｇの４−エチルベンゼンスルホン酸１−メチル−２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）−エテニル］−ピリジニウムで満たす。上記のとおり窒素で容器を不活性状態にする。１．８７ｇの１０％のＰｔ／Ｃ（６２．４％湿性）を加える。上記のとおり窒素で容器を不活性状態にする。３９５．６ｇのメタノールを加える。上記のとおり窒素で容器を不活性状態にする。４５０ｒｐｍで容器を撹拌し、バッチ温度を３０℃にし、バッチ温度を３０℃で平衡にする。ＲＣ１の温度コントロールをＴｊモードに設定し、撹拌装置を停止する。Ｎ２で空間を満たし、Ｈ２で４．５ｂａｒに加圧、１ｂａｒに減圧することによりＨ２で置き換える。Ｈ２加圧／減圧サイクルを４回繰り返す。最終減圧後、反応器の圧力を５．２ｂａｒにし、４５０ｒｐｍで撹拌し、反応を開始し、ＲＣ１をＴｒモードに切り換える。最初の反応は発熱であり、約３５Ｗ／ｋｇの最大熱放出率（最大〜５０Ｗ／ｋｇである短命スパイク波を除く）を与える。反応開始は水素吸収および熱放出に基づいてすぐに検出される。３０℃および５．２ｂａｒで７．２時間水素化する。反応器を１ｂａｒに減圧し、４．５ｂａｒに加圧および上記のとおり減圧（５サイクル）によりＮ２で満たす。反応器を空にし、４４．８ｇのメタノールでＭＰ−１０容器を濯ぎ、濯いだものを反応混合物と合わせる。８．０ｇのセライトパッドでバッチ濾過する。セライトパッドを３９．６のメタノールで洗浄し、濾液と合わせる［注意：ケーキを乾燥することはできない；固体触媒は火炎性である］。濾液を１−ＬのＬａｂＭａｘに満たし、濾液を３５−４５℃の内部温度（Ｔｊモード、ジャケット温度：６５−７５℃）で減圧下（８０−１６０ｍｂａｒ）で蒸留し、４５０ｍＬの溶媒（バッチ容量：〜１５０ｍＬ）を回収する。３５３．３ｇのペルオキシド非含有２−プロパノールをバッチに加える。バッチを３５−４５℃の内部温度（Ｔｊモード、ジャケット温度：６５−７５℃）で減圧下（８０−１６０ｍｂａｒ）で蒸留し、４５０ｍＬの溶媒（バッチ容量：〜１５０ｍＬ）を回収する。３５３．３ｇの２−プロパノールを加える。バッチを内部温度を３５−４５℃の内部温度（Ｔｊモード、ジャケット温度：６５−７５℃）で減圧下（８０−１６０ｍｂａｒ）で蒸留し、４５０ｍＬの溶媒（バッチ容量：〜１５０ｍＬ）を回収する。バッチを６０±５℃で内部温度を２０分にわたって加熱し、５５−６５℃で内部温度を維持しながら、４３．７ｇの酢酸イソプロピルを２０分にわたって加える。混合物を４０±５℃で内部温度を２０分にわたって冷却し、１６０ｍｇの純粋なＡ６を種晶として使用する。懸濁液を２０±５℃で内部温度を１時間にわたって冷却し、この温度でさらに４時間撹拌する。固体をブフナー漏斗で吸引濾過により回収し、固体を２×４２．１ｇの２−プロパノール／酢酸イソプロピル（１：２  ｖ／ｖ）で洗浄する。＜１％のＬＯＤに到達するまで、固体を減圧下（１５−４０ｍｂａｒ）で６０℃で乾燥させ、２６．３ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸２−［２−（１−メチル−２−��ペリジニル）エチル］ベンゼンアミン（１：１）を得る。
理論上の収率：４１．６０ｇ
収率：６３．２％
純度：９８．８％
融点：１３３−１３５℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋２１９．１
１ＨＮＭＲ：(DMSO, 300 MHz): δ 7.53 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H, J=1.0 Hz), 6.51 (dt, 1H, J=7.4 ＆ 1.1 Hz), 3.38 (m, 1H), 3.07 (m, 2H0, 2.76 (s, 3H), 2.58-2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15-1.43 (m, 8H) (図１参照)。
１３ＣＮＭＲ：(DMSO, 75 MHz): δ 146.4, 145.6, 138.3, 129.2, 128.6, 127.2, 125.8, 124.2, 116.7, 115.2, 64.7, 55.6, 51.8, 29.6, 28.1, 26.6, 23.0, 21.9, 21.2 (図２参照)。
【００９０】
実施例４：
２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］−ピリジンのスケールアップ合成
４０ｋｇのＡ１を使用する大規模であるが実施例１の記載のとおりに加圧する。該方法で４７．３ｋｇ（７９％）の収率を得た。
【００９１】
実施例５：
４−メチルベンゼンスルホン酸１−メチル−２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）−エテニル］−ピリジニウムのスケールアップ合成
４７．２ｋｇのＡ４を使用する大規模であるが実施例２の記載のとおりに加圧する。該方法で９９％の純度の８０．２ｋｇ（９３％収率）を得た。
【００９２】
実施例６：
４−メチルベンゼンスルホン酸２−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル］−ベンゼンアミンのスケールアップ合成
３つの２０ｋｇのＡ５を使用する大規模であるが実施例３の記載のとおりに加圧する。該方法で９９％の純度の全４０ｋｇ（７０％収率）を得た。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
（原文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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