(57)【要約】  式【化１】2009519248.tif 000102で示される化合物はタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の阻害剤であり、したがって、ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態を処置するために使用できる。本発明の化合物は、また、ホスホチロシン結合領域、例えば、ＳＨ２ドメインで特徴付けられる他の酵素の阻害剤として使用できる。したがって、式（Ｉ）の化合物は肥満と関連するインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の予防および／または処置のために使用され得る。加えて本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
2009519248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009519248.tif 000097
〔式中、
Ｑは結合している炭素原子と一緒に組み合わさって芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさってそれらが３から７員縮合環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって縮合３から７員スピロ環を形成する〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和５から６員炭素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
2009519248.tif 000098
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって５から７員縮合環を形成する〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式
【化３】
2009519248.tif 000099
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである〕
で示される請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ１０Ｒ１１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘであり、ここで
Ｙが酸素またはＳ（Ｏ）ｑであり、ここでｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
ＹがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１がアルキレンであり、結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成し；
ｍが０または１もしくは２の整数であり；
Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが２または３の整数であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項５から７のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙが非存在である、請求項５から８のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｎが３であり；
Ｒ１０およびＲ１１が低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項５から９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１０およびＲ１１がメチルである、請求項５から１０のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ６が単環式アリールである、請求項５から１１のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式
【化４】
2009519248.tif 000100
〔式中、
Ｒ１は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさってそれらが３から７員縮合環を形成するか；または
組み合わさったＲ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に縮合３から７員スピロ環を形成し；
ｐは０または１である〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１つのハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１３または１４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｐが１である、請求項１３から１５のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式
【化５】
2009519248.tif 000101
〔式中、
Ｒ１は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；または
組み合わさったＲ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に縮合３から７員スピロ環を形成する〕
で示される請求項１６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１７に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１つのハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１７または１８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ６が単環式アリールである、請求項１９に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３がアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から５員スピロ環を形成する、請求項１７または１８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ６が単環式アリールである、請求項２１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２が−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ１０Ｒ１１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘであり、ここで
Ｙが酸素またはＳ（Ｏ）ｑであり、ここでｑが０または１または２の整数であるか；または
ＹがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１がアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成し；
ｍが０または１または２の整数であり；
Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項１７または１８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３が水素である、請求項２３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ｎが２または３の整数であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項２３から２４のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｙが非存在である、請求項２３または２５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ｎが３であり；
Ｒ１０およびＲ１１が低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項２３または２６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１０およびＲ１１がメチルである、請求項２３から２７のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ６が単環式アリールである、請求項２３から２８のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
５−（３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
５−（７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７−エチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（４−メチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸；
５−（３−ヒドロキシ−７−フェニルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−安息香酸；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝アセトニトリル；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２イル］−フェニル｝−プロピオン酸；
６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−カルボニトリル；
３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリル；
５−［７−（３，３−ジメチルブチル）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−安息香酸エチルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−メタンスルホニルフェニル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシメチルフェニル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７−フラン−３−イル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
５−［７−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７−ｏ−トリルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７−ペンチルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７−プロピルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル；
４−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−酪酸；
５−［３−ヒドロキシ−７−（（Ｓ）−４−ヒドロキシペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
４−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチルブチロニトリル；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸エチルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−メチルブチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタンニトリル；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸；
５−［３−ヒドロキシ−７−（５−ヒドロキシペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
２−ヒドロキシ−６−｛２−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−エトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−ヒドロキシ−６−｛４−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ブトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−（２−メトキシフェニル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（５−オキソヘキシル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛７−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−プロピル］−３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ブチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−エチル］ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−フェニルプロピル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−ペンタフルオロフェニルプロピル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
２−｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−プロピル｝ベンゾニトリル；
５−［３−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［７−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシヘプチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタンニトリル；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
酢酸４−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチルブチルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７−シクロペンチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−メチルスルファニルフェニル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル；
｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｅ）−５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタ−４−エンニトリル；
（Ｅ）−５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２メチルペンタ−４−エン酸エチルエステル；
（Ｅ）−５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタ−４−エン酸；
（Ｅ）−５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタ−４−エン酸；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸イソプロピルエステル；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸メチルエステル；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸；
５−［７−（４，５−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルｈｅｘ−１−エニル）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［７−（４，５−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルヘキシル）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［７−（４，４−ジメチルペンチル）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
安息香酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
２，２−ジメチルプロピオン酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
プロピオン酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
２−エチル酪酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
ヘキサン酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
２−アセトキシ−安息香酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
ペンタン酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
酢酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
３−メチル安息香酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
２−メチル安息香酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
４−ブチル安息香酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
シクロヘキサンカルボン酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸６−（３−シアノ−３−メチルプロピル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
２，２−ジメチルプロピオン酸６−（３−シアノフェニル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−（４−エトキシカルボニルブチル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−（３−メチルブチル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−メチル−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３，６−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（６−エトキシ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７−エチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７，７−ジエチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７，７−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（６’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−７’−イル）１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド；
５−（（Ｓ）−７−エチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル；
５−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸；
５−（６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（６−ヒドロキシインダン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（６−ヒドロキシ−２−メチルインダン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
安息香酸６，６−ジメチル−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸（Ｓ）−６−エチル−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−エチル−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６，６−ジエチル−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸２，２−ジメチル−６−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−インダン−５−イルエステル；
５−（３−アリルオキシ−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルカリウム塩；
５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−メチル−ブチルエステル；
５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチルエステル；
５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−（７−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−（（Ｅ）−プロペニル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−７−ビニル−ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
４−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−酪酸メチルエステル；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
４−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−酪酸；
５−［３−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−プロピル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；および
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２イル］−フェニル｝−プロピオン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ＰＴＰａｓｅ活性を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
治療有効量の該化合物および抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤の組合せを投与することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
哺乳動物のＰＴＰ−１Ｂ活性が介在する状態を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
哺乳動物のグルコースレベルを調節するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定なまたは安定な）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３７】
治療有効量の請求項１から３０のいずれかに記載の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３８】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定なまたは安定な）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患の処置のための請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
治療有効量の請求項１から３０のいずれかに記載の化合物を抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項４０】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定なまたは安定な）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患の処置のための請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
薬剤として使用するための請求項３７または３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項３７または３９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４３】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１から３０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４４】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態がインスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定なまたは安定な）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患から選択される、請求項４２または４３に記載の使用。
【請求項４５】
薬剤として使用するための請求項１から３０のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアジアゾリジノン誘導体、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の製造法およびこのような化合物を使用することによるタンパク質チロシンホスファターゼが介在する状態を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は、式
【化１】
2009519248.tif 000003
〔式中、
Ｑは結合している炭素原子と一緒に組み合わさって芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさってそれらが３から７員縮合環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって縮合３から７員スピロ環を形成する〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰａｓｅ)の阻害剤であり、特に、式(Ｉ)の化合物はＰＴＰａｓｅ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)およびＴ細胞ＰＴＰａｓｅ(ＴＣ  ＰＴＰ)を阻害し、したがって、ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のために使用し得る。したがって、式(Ｉ)の化合物はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患のために使用され得る。加えて、本発明の化合物は、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０００４】
本発明は、また、式(Ｉ)の化合物の使用がインスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全(糖尿病のおよび非糖尿病の)、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症(不安定なまたは安定な)、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患の処置のために使用され得ることに関する。
【０００５】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。一般的に、アルキル基が構造の一部として記載されているときは、所望により置換されていてもよいアルキルも意味する。
【０００６】
したがって、“所望により置換されていてもよいアルキル”なる用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する非置換または置換、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、１個またはそれ以上の下記の基により置換されているアルキル基を含む：ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシ(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルなどを含む)など。
【０００７】
“低級アルキル”なる用語は、１から７個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２から８個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２から８個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００８】
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している１−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−(ＣＨ２)ｘ−(ここでｘは１−６である)を意味し、これはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ”(ここでＲ”は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり、該アルキレンはさらにヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。該アルキレンはさらに所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；そしてそれは他の環の一部であってもよい。
【０００９】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１０】
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
【００１１】
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および(アルキル)２Ｎ−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“アルキルアミノチオカルボニル”なる用語は、アルキル−ＮＨＣ(Ｓ)−を意味する。
【００１２】
“トリアルキルシリル”なる用語は、(アルキル)３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、(アルキル)３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
“カルボキシカルボニル”なる用語は、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００１３】
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−などを意味する。
【００１４】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
“スルホネート”または“スルホニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−などを意味する。
【００１５】
“所望により置換されていてもよいアミノ”なる用語は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルボキシカルボニル、カルバモイル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニルなどのような置換基により所望により置換されていてよい一級または二級アミノ基を意味する。
【００１６】
“アリール”なる用語は、環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニルを意味し、その各々は、所望により置換されていてもよいアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホネート、ヘテロシクリルなどのような１から５個の置換基により所望により置換されていてよい。
【００１７】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されていてもよいフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００１８】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されていてもよい、芳香族性、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００１９】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００２０】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジアゼピニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
【００２１】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００２２】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する：
(ａ)所望により置換されていてもよいアルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ(すなわち＝Ｏ)；
(ｅ)所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシ；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ；
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アルキルカルボニルオキシ；
(ｐ)アリールカルボニルオキシ；
(ｑ)アリールチオ；
(ｒ)アリールオキシ；
(ｓ)アルキルチオ；
(ｔ)ホルミル；
(ｕ)カルバモイル；
(ｖ)アラルキル；および
(ｗ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
【００２３】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより所望により置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００２４】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
【００２５】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルオキシ”なる用語は、アルカノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヘテロアラルカノイルオキシなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、シクロアルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩およびアミノ酸との塩を意味する。
【００２７】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成した塩は、塩基性基、例えば、ピリジルを構造の一部として構成するとき可能である。
【００２８】
上記のとおり、本発明は、式(Ｉ)の１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン誘導体、それらを含む医薬組成物、このような化合物の製造法および治療有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬組成物の投与によりＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性と関連する状態を処置および／または予防する方法を提供する。
【００２９】
好ましくはＱが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和５から６員炭素環式環を形成する、Ａ群と称する、式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
好ましくは式
【化２】
2009519248.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって５から７員縮合環を形成する〕
を有するＡ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
好ましくはＲ４およびＲ５が水素である、式(ＩＡ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３２】
さらに好ましくは式
【化３】
2009519248.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルである〕
を有する式(ＩＡ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３３】
好ましくはＲ２が−Ｙ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＲ１０Ｒ１１−(ＣＨ２)ｍ−Ｘであり、ここで
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)ｑであり、ここでｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
ＹがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１がアルキレンであり、結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成し；
ｍが０または１もしくは２の整数であり；
Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、式(ＩＢ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３４】
さらに好ましくはＲ３が水素である、式(ＩＢ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
さらに好ましくは、また、ｎが２または３の整数であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、式(ＩＢ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
より好ましくはＹが非存在である、式(ＩＢ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３５】
さらに好ましくはｎが３であり；
Ｒ１０およびＲ１１が低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、式(ＩＢ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
より好ましくはＲ１０およびＲ１１がメチルである、式(ＩＢ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
とりわけ好ましくはＲ１が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり、ここでＲ６が単環式アリールである、式(ＩＢ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３６】
好ましくは、また、式
【化４】
2009519248.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であり、ここで
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさってそれらが３から７員縮合環を形成するか；または
組み合わさったＲ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に縮合３から７員スピロ環を形成し；
ｐは０または１である〕
を有するＡ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３７】
好ましくはＲ４およびＲ５が水素である、式(ＩＣ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましくは、また、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１つのハロゲンにより所望により置換されていてもよい(Ｃ１−４)アルキルである、式(ＩＣ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましくは、また、ｐが１である、式(ＩＣ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３８】
さらに好ましくは式
【化５】
2009519248.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であり、ここで
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであり；または
組み合わさったＲ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に縮合３から７員スピロ環を形成する〕
を有する式(ＩＣ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３９】
好ましくはＲ４およびＲ５が水素である、式(ＩＤ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましくは、また、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１つのハロゲンにより所望により置換されていてもよい(Ｃ１−４)アルキルである、Ｂ群と称される、式(ＩＤ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましくはＲ１が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり、ここでＲ６が単環式アリールである、Ｂ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましくは、また、Ｒ２およびＲ３がアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から５員スピロ環を形成する、Ｃ群と称される、式(ＩＤ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましくはＲ１が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり、ここでＲ６が単環式アリールである、Ｃ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４０】
好ましくはＲ２が−Ｙ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＲ１０Ｒ１１−(ＣＨ２)ｍ−Ｘであり、ここで
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)ｑであり、ここでｑが０または１または２の整数であるか；または
ＹがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１がアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成し；
ｍが０または１または２の整数であり；
Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、Ｄ群と称される、式(ＩＤ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４１】
好ましくはＲ３が水素である、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
さらに好ましくはｎが２または３の整数であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
より好ましくはＹが非存在である、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４２】
さらに好ましくはｎが３であり；
Ｒ１０およびＲ１１が低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
より好ましくはＲ１０およびＲ１１がメチルである、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
とりわけ好ましくはＲ１が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり、ここでＲ６が単環式アリールである、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４３】
本発明の特定の態様は：
５−(３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
５−(７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(７−エチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−(４−メトキシフェニル)−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−(３−メトキシフェニル)−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(４−メチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸；
５−(３−ヒドロキシ−７−フェニルナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−安息香酸；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−トリフルオロメトキシフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝アセトニトリル；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２イル］−フェニル｝−プロピオン酸；
６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−カルボニトリル；
【００４４】
３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリル；
５−［７−(３，３−ジメチルブチル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−トリフルオロメチルフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−安息香酸エチルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−メタンスルホニルフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−メトキシメチルフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(７−フラン−３−イル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
５−［７−(２−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７−ｏ−トリルナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７−ペンチルナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７−プロピルナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(テトラヒドロフラン−３−イル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
【００４５】
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル；
４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−酪酸；
５−［３−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルブチロニトリル；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸エチルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−メチルブチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタンニトリル；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸；
５−［３−ヒドロキシ−７−(５−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
２−ヒドロキシ−６−｛２−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルオキシ］−エトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−ヒドロキシ−６−｛４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ブトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−(２−ヒドロキシエトキシ)−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−(２−メトキシフェニル)−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(５−オキソヘキシル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛７−［３−(３，５−ジメチルピラゾール−１−イル)−プロピル］−３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−(２−オキソシクロヘキシル)−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［４−ヒドロキシ−４−(テトラヒドロフラン−２−イル)−ブチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［１−(２−オキソピロリジン−１−イル)−エチル］ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−フェニルプロピル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−ペンタフルオロフェニルプロピル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
２−｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−プロピル｝ベンゾニトリル；
５−［３−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(４−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(４−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［７−(４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(４−ヒドロキシヘプチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−(１−ヒドロキシシクロヘキシル)−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸；
【００４６】
５−｛３−ヒドロキシ−７−［２−((１Ｓ，２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタンニトリル；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−(５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
酢酸４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルブチルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−(５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(７−シクロペンチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−メチルスルファニルフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−((Ｅ)−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル；
｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸メチルエステル；
(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタ−４−エンニトリル；
(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２メチルペンタ−４−エン酸エチルエステル；
(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタ−４−エン酸；
(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタ−４−エン酸；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸イソプロピルエステル；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸メチルエステル；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸；
５−［７−(４，５−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルｈｅｘ−１−エニル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
【００４７】
５−［７−(４，５−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルヘキシル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［７−(４，４−ジメチルペンチル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
安息香酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
２，２−ジメチルプロピオン酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
プロピオン酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
２−エチル酪酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
ヘキサン酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
２−アセトキシ−安息香酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
ペンタン酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
酢酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
３−メチル安息香酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
２−メチル安息香酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
４−ブチル安息香酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
シクロヘキサンカルボン酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
【００４８】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
２，２−ジメチルプロピオン酸６−(３−シアノフェニル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−(４−エトキシカルボニルブチル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−(３−メチルブチル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−((Ｅ)−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−メチル−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−(５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；
５−［３−ヒドロキシ−７−(５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３，６−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(６−エトキシ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(７−エチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(７，７−ジエチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７，７−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(６’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−７’−イル)１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド；
【００４９】
５−((Ｓ)−７−エチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル；
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸；
５−(６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(６−ヒドロキシインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−(６−ヒドロキシ−２−メチルインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
安息香酸６，６−ジメチル−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸(Ｓ)−６−エチル−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−エチル−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６，６−ジエチル−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸２，２−ジメチル−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−インダン−５−イルエステル；
５−(３−アリルオキシ−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルカリウム塩；
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−メチル−ブチルエステル；
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチルエステル；
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−(７−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［３−ヒドロキシ−７−((Ｅ)−プロペニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−(３−ヒドロキシ−７−ビニル−ナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−酪酸メチルエステル；
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−酪酸；
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−フェニル−プロピル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；および
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２イル］−フェニル｝−プロピオン酸
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５０】
本発明の化合物は置換基の特性に依存して、１つまたはそれより多い不斉中心を有し得る。得られたジアステレオ異性体、エナンチオマー異性体および幾何異性体は本発明に包含される。
【００５１】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、式
【化６】
2009519248.tif 000008
〔式中、Ｐｇは適当なＮ−保護基、例えば、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルまたは２−トリメチルシリルエチルであり、そしてＲ１２は水素である〕で示される化合物を環化することにより、式
【化７】
2009519248.tif 000009
〔式中、Ｐｇは上記定義のとおりの意味を有する〕で示される化合物を得て、カップリング剤、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)または１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣＩ)で、塩基、例えば、トリエチルアミン(ＴＥＡ)またはＮ−メチル−モルホリン(ＮＭＭ)の存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド(ＤＭＦ)またはジクロロメタン(ＤＣＭ)中で処理することにより開始し製造できる。反応は添加剤、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)の存在下で実施できる。
【００５２】
Ｒ１２が水素である式(ＩＩ)の化合物は、例えば、Ｒ１２がメチルまたはエチルである式(ＩＩ)の化合物を水性塩基、例えば、ナトリウムまたは水酸化カリウムで、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール(ＭｅＯＨ)またはエタノール(ＥｔＯＨ)中で処理し、Ｒ１２が水素である式(ＩＩ)の化合物を得ることができるか、またはＲ１２がｔ−ブチルである式(ＩＩ)の化合物を酸、例えば、塩酸(ＨＣｌ)またはトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で、有機溶媒、例えば、ＤＣＭまたは酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)中で処理し、Ｒ１２が水素である式(ＩＩ)の化合物を得ることができる、当分野で既知の方法にしたがって、Ｒ１２がアルキル基である式(ＩＩ)の化合物から得ることができる。
【００５３】
Ｒ１２がアルキル基、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルなどである式(ＩＩ)の化合物をDucry et al. in Helvetica Chimica Acta， 1999， 82， 2432に記載されている製造法に準じて得ることができる。
【００５４】
次に、Ｐｇが本明細書に定義のとおりの意味を有する得られた式(ＩＩＩ)の化合物を式
【化８】
2009519248.tif 000010
〔式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基であり、そしてＲおよびＲ’は水素または低級アルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になってそれらがホウ素および酸素原子と一緒に５−または６−員環を形成するアルキレンである〕で示される様々なボロン酸誘導体で、銅触媒、例えば、酢酸銅(ＩＩ)および、塩基、例えば、炭酸セシウム(ＩＩ)(Ｃｓ２ＣＯ３)またはＴＥＡの存在下で、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭ中でカップリングし、式
【化９】
2009519248.tif 000011
〔式中、Ｐｇ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である〕で示される化合物を形成する。あるいは、式(ＩＩＩ)の化合物を、例えば、Chan et al. in Tet. Lett. 2003， 44， 3863に記載のとおりの式(ＩＶ)のボロン酸誘導体に対応するボロン酸誘導体とカップリングできる。
【００５５】
式(ＩＶ)の化合物は既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【００５６】
あるいは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である式(Ｖ)の化合物は、Ｐｇが本明細書に定義のとおりの意味である式(ＩＩＩ)の化合物を式
【化１０】
2009519248.tif 000012
〔式中、Ｌｇは脱離基、例えば、ハライドまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくは、フロリドまたはクロライドを示し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である〕で示される化合物と、当分野で既知の条件下または本明細書に記載の方法またはそれらの変法を使用して反応させることにより、例えば、式(ＩＩＩ)の化合物を塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、またはナトリウム、リチウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドと、不活性有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で最初に処理し、次に式(ＶＩ)の化合物で室温(ＲＴ)から１１０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【００５７】
式(ＶＩ)の化合物は既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【００５８】
ＹおよびＰｇ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である、式(Ｖ)の化合物は式
【化１１】
2009519248.tif 000013
で示される化合物に、例えば、特にＰｇが４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル基であるとき水素を触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下で、極性有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃ中で使用して、または酸、例えば、ＴＦＡと、有機溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、好ましくは添加剤、例えば、ｔ−ブチルジメチルシランまたはトリエチルシランの存在下で処理するか、または特にＰｇがトリメチルシリルエチル基であるとき、フロリド試薬、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドを有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で使用して、当分野で既知の方法にしたがって、Ｎ−保護基の除去により、変換できる。
【００５９】
加えて、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である、式(Ｉ’)の化合物は、式
【化１２】
2009519248.tif 000014
〔式中、Ｒ１２は上記定義のとおりの意味を有する〕で示される化合物を、式
ＣｌＳ(Ｏ)２ＮＨＲ１３                                  (ＶＩＩＩ)
〔式中、Ｒ１３は水素またはアルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２−トリメチルシリル−エトキシカルボニルである〕で示されるスルファモイルクロライド類似体で、塩基、例えば、ＴＥＡまたはＮＭＭの存在下で、有機溶媒、例えば、アセトニトリル(ＭｅＣＮ)、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で濃縮し、式
【化１３】
2009519248.tif 000015
〔式中、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である〕で示される化合物を形成することにより製造できる。
【００６０】
Ｒ１３がアルコキシカルボニルである式(ＶＩＩＩ)の化合物はクロロスルホニルイソシアネートを適当なアルコールと有機溶媒、例えば、ＭｅＣＮ、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で反応させることにより得ることができる。
【００６１】
式(ＶＩＩ)の化合物は当分野で既知の方法または例えば、還元アミノ化条件下で、本明細書に記載の方法またはそれらの変法、またはTohru Fukuyama et al. in Tet. Lett.， 1997， 38 (33)， 5831に記載されている方法にしたがって；または式
【化１４】
2009519248.tif 000016
〔式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である〕で示されるアミンを、式
Ｌｇ’−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１２                                    (ＸＩ)
〔式中、Ｌｇ’およびＲ１２は本明細書に定義のとおりの意味を有する〕で示されるアセテートと、塩基、例えば、ＴＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で反応させることによる方法を使用して製造できる。
【００６２】
式(Ｘ)のアミンは既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【００６３】
Ｒ１２が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基であり、そしてＲ１３がアルコキシカルボニルである、式(ＩＸ)の化合物はＲ１３が水素である式(ＩＸ)の化合物に当分野で既知の方法にしたがって、または、例えば、Ｒ１３がｔ−ブトキシカルボニルである式(ＩＸ)の化合物を酸、例えば、ＴＦＡで、そのまま、または付帯的有機溶媒、例えば、ＤＣＭ中で処理すること、またはＲ１３が２−トリメチルシリルエトキシカルボニルである式(ＩＸ)の化合物をフロリド試薬、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドで有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で処理することを使用して、Ｒ１３が水素である式(ＩＸ)の化合物を得る、本明細書に記載の方法またはそれらの変法を使用して変換できる。
【００６４】
Ｒ１２が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基であり、そしてＲ１３が水素である、式(ＩＸ)の化合物は、当分野で既知の方法および条件を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに式(Ｉ’)の化合物を形成するために環化できる。
【００６５】
あるいは、Ｒ１２が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基であり；そしてＲ１３が水素である、式(ＩＸ)の化合物は、式(Ｘ)のアミンをスルホンアミドで水性溶液中で、塩基、例えば、重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)の存在下で、高温、好ましくは溶液の沸点で最初に濃縮し、式
【化１５】
2009519248.tif 000017
〔式中、Ｙは上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である〕で示される化合物を得ることができる。次に式(ＸＩＩ)の化合物は式(ＸＩ)のアセテートで塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で反応させることによりＲ１３が水素である式(ＩＸ)の化合物に変換できる。
【００６６】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００６７】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００６８】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie， “Protective Groups in Organic Chemistry”， Plenum Press， London， New York(1973);およびGreene and Wuts， “Protective Groups in Organic Synthesis”， John Wiley and Sons， Inc.， New York(1999)に記載されている。
【００６９】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００７０】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００７１】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
【００７２】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体(エナンチオマー、アンチポード)、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００７３】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００７４】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割できる。したがってカルボン酸中間体を光学的なアンチポードに、例えば、Ｄ−またはＬ−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニーネ、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)−塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。
【００７５】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、塩形成基が存在するときそれらの塩またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００７６】
特に、１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン部分のＮＨ−基は、薬学的に許容される塩基で塩に変換され得る。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００７７】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸と、または有機カルボン酸、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている、例えば、(Ｃ１−４)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、(Ｃ１−４)アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)；または非置換または置換(例えば、ハロゲンにより)されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００７８】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボでいくつかの化学的または生理的な過程を介して該親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理的ｐＨにさらされるか、または酵素作用を介して親化合物へと変換される。具体例として、プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、アシルは本明細書中に定義の意味を有する。好ましいものは、生理的条件での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能である薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
【００７９】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが可能または適当であるとの条件下である。
それらの塩を含む本化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００８０】
上記定義のとおり、本発明の化合物は、ＰＴＰａｓｅの阻害剤であり、したがって、ＰＴＰａｓｅが介在する状態の処置のために使用され得る。したがって、式(Ｉ)の化合物はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の処置のための治療で使用され得る。加えて、本発明の化合物は、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、神経変性症および感染症、ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【００８１】
よって、式(Ｉ)の化合物は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全(糖尿病のおよび非糖尿病の)、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症(不安定なまたは安定な)、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患を処置するために使用できる。
【００８２】
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のためにヒトを含む哺乳動物に対して経腸、例えば、経口または経直腸；経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は、例えば、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患を含む。加えて、本発明の化合物は、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【００８４】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましいのは該活性成分を：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【００８５】
該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００８６】
経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００８７】
したがって、本発明は、ＰＴＰａｓｅが介在する状態、好ましくは、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の処置のための上記医薬組成物を提供する。加えて、本発明の化合物は、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【００８８】
したがって、本発明は、ＰＴＰａｓｅが介在する状態、好ましくは、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全(糖尿病のおよび非糖尿病の)、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症(不安定なまたは安定な)、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患を処置するための上記のとおりの医薬組成物を提供する。
【００８９】
医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的投与量で含む。このような治療剤は下記を含む：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；グリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体；グルコキナーゼ活性剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＰＰＡＲ(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体)のモジュレーター、例えば、Ｎ−(２−ベンゾイルフェニル)−Ｌ−チロシン類似体のような非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１；ＬＡＦ２３７、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンおよびＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＳＣＤ−１(ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１)阻害剤；ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２)阻害剤；ＡＣＣ２(アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２)阻害剤；ならびにＡＧＥ(終末糖化産物)の分解剤のような抗糖尿病剤；
【００９０】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；コレステロールエステル輸送タンパク質(ＣＥＴＰ)阻害剤のようなＨＤＬ増加化合物、例えば、ＪＴＴ７０５；Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００９１】
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、およびシュードエフェドリンのような抗肥満剤；ＺＥＴＩＡ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；ならびにリモナバントのようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；ならびに
【００９２】
ｄ)例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；エプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアナストロゾールおよびファドロゾールのようなアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤。
【００９３】
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs， 2003， 12(4)， 623 − 633の図１から７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
【００９４】
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００９５】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または抗肥満剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
【００９６】
本発明は、さらにＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。このような状態はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患を含む。加えて本発明の化合物は、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。このような状態は、また、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全(糖尿病のおよび非糖尿病の)、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症(不安定なまたは安定な)、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患を含む。
【００９７】
したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための式(Ｉ)の化合物、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための医薬組成物の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用、ならびに式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
【００９８】
本発明はさらに、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物の単位用量は、約１ｍｇから１０００ｍｇ、有利には約５から５００ｍｇの活性成分を含み得る。式Ｉの化合物の治療有効用量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形、および関与する化合物に依存する。
【０１００】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１０１】
同様に、本発明は、(ｉ)本発明の医薬組成物；ならびに(ｉｉ)抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分(ｉ)から(ｉｉ)の２個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
【０１０２】
同様に、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第２の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
【０１０３】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
【０１０４】
好ましくは、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性と関連する状態は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全(糖尿病のおよび非糖尿病の)、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症(不安定なまたは安定な)、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患から選択される。
【０１０５】
好ましくは、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性と関連する状態は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患から選択される。加えて本発明の化合物は、癌(前立腺または乳癌のような)、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０１０６】
最後に、本発明は、式(Ｉ)の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に記載の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【０１０７】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−３モルから１０−１１モル濃度または約１０−３モルから１０−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１０８】
本発明の化合物の活性は、下記の方法または当分野で既知の方法(例えばPeters G. et al. J. Biol. Chem， 2000， 275， 18201−09)にしたがい、評価できる。
【０１０９】
例えば、ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性をインビトロで下記のとおりに測定できる：
様々な薬剤の存在下でヒトＰＴＰ−１Ｂ(ｈＰＴＰ−１Ｂ)活性の評価を９６−ウェル  マイクロタイタープレートフォーマットを使用して、リン酸化ペプチド基質から放出される無機リン酸の量を測定することにより同定する。該アッセイ(１００μＬ)は５０ｍＭのＴＲＩＳ(ｐＨ７．５)、５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴを含むアッセイバッファー中で環境温度で実施する。該アッセイは一般的に０．４％のジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の存在下で実施する。しかしながら、１０％ほどの高い濃度を特定の乏しい溶解性の化合物で使用する。典型的な反応は０．４ｐｍｏｌｅのｈＰＴＰ−１Ｂ(アミノ酸１−４１１)をアッセイバッファー、３ｍｏｌｅモルの合成リン酸化ペプチド基質(ＧＮＧＤｐＹＭＰＭＳＰＫＳ)および試験化合物を含むウェルに添加することにより開始する。１０分後、１８０μＬのマラカイトグリーン試薬(０．８８ｍＭのマラカイトグリーン、８．２ｍＭのモリブデン酸アンモニウム、水性１ＮのＨＣｌおよび０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００)を加え、反応を停止させる。酵素反応の生成物である無機リン酸を、１５分後、マラカイト試薬との複合体形成によりもたらされる緑色として定量し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ(Sunnyvale、ＣＡ)スペクトルＭＡＸ  Ｐｌｕｓ  分光光度計を使用してＡ６２０として測定する。試験化合物を１００％のＤＭＳＯ(Sigma、Ｄ−８７７９)に溶解し、ＤＭＳＯで希釈する。活性を、抑制されていないｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］の活性と酸不活性化ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］を有するチューブの活性の差から得られる吸収度の正味の変化として定義する。
【０１１０】
ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］をヒト海馬ｃＤＮＡライブラリー(Clonetech)からＰＣＲによりクローニングし、Ｎｃｏ１制限部位でｐＥＴ１９−ｂベクター(Novagen)に挿入する。Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１  (ＤＥ３)系統をこのクローンで形質転換し、保存培養として２０％のグリセロール中で−８０℃で保存する。酵素生産のために、保存培養をＬｂ／Ａｍｐに植菌し、３７℃で増殖させる。培養がＯＤ６００＝０．６に達した後、ＰＴＰ−１Ｂの発現を１ｍＭのＩＰＴＧでの誘導により開始する。４時間後、細菌ペレットを遠心により回収する。細胞を７０ｍＬの溶解バッファー(５０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ｐＨ７．６)に再懸濁し、氷上で３０分インキュベートし、次に超音波分解する(フルパワーで４×１０秒バースト)。溶解物を１００，０００×ｇで６０分遠心し、上清をバッファー交換し、そして直線ＮａＣｌ勾配溶離を使用する陽イオン交換ＰＯＲＯＳ  ２０ＳＰカラム、次に陰イオン交換Ｓｏｕｒｃｅ  ３０Ｑ(Pharmacia)カラムで精製する。酵素を貯め、１ｍｇ／ｍＬに調節し、−８０℃で凍らせる。
【０１１１】
あるいは、様々な薬剤の存在下でヒトＰＴＰ−１Ｂ活性の評価を既知の競合基質の加水分解生成物を測定することにより同定できる。例えば、基質パラ−ニトロフェニルホスフェート(ｐＮＰＰ)の開裂は分光光度計を使用してリアルタイムでモニタリングできる黄色パラ−ニトロフェノール(ｐＮＰ)の放出をもたらす。同様に、蛍光基質６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェートアンモニウム塩(ＤｉＦＭＵＰ)の加水分解は連続モードにしたがって蛍光リーダーで容易に追跡できる蛍光ＤｉＦＭＵの放出をもたらす(Anal. Biochem. 273， 41， 1999; Anal. Biochem. 338， 32， 2005)：
【０１１２】
ｐＮＰＰアッセイ
化合物を１ｎＭの組み換えヒトＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］またはＰＴＰ−１Ｂ［１−３２２］とバッファー(５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＮＰ−４０)中で５分間室温でインキュベートした。反応をｐＮＰＰ(２ｍＭ最終濃度)の添加により開始させ、１２０分室温で進行させる。反応を５ＮのＮａＯＨでクエンチする。４０５ｎｍでの吸収を標準３８４ウェルプレートリーダーを使用して測定する。
【０１１３】
ＤｉＦＭＵＰアッセイ
化合物を１ｎＭの組み換えヒトＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］またはＰＴＰ−１Ｂ［１−３２２］とバッファー(５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＮＰ−４０(または０．００１％のＢＳＡ))中で５分間室温でインキュベートした。反応をＤｉＦＭＵＰ(６μＭ最終濃度)の添加により開始させ、３５５ｎｍ励起および４６０ｎｍ放出波長で蛍光プレートリーダーで動力学的に実施する。１５分にわたる反応割合を使用し、阻害を計算する。
【０１１４】
ＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］はｐＥＴ１９ｂベクター(Novagen)を使用して構築されたプラスミドを含むＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１(ＤＥ３)で発現する。細菌を最少培地で“オン・デマンド”補給バッチ(Fed-batch)法を使用して増殖させる。一般的に、５．５リットルの発酵は補給バッチモードで開始し、３７℃で非処理で一晩増殖させる。光学濃度は２０−２４  ＯＤ６００で変化し、培養液は３０℃でＩＰＴＧで０．５ｍＭの最終濃度に誘導される。細菌細胞を８時間後に回収し、２００−３５０ｇｍ(湿重量)を得る。細胞をペレットとして凍らせ、−８０℃で使用するまで保存する。すべての工程を断りのない限り４℃で実施する。細胞(〜１５ｇ)を３７℃で簡単に解凍し、５０ｍＬの、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ(ＥＤＴＡ−非含有)プロテアーゼカクテル(Boehringer Mannheim)を１錠含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ８．０、１００μＭのＰＭＳＦおよび１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩを含む溶解バッファーに再懸濁する。細胞をＶｉｒｓｏｎｉｃ  ６０(Virtus)を使用する超音波処理(４×１０秒バースト、フルパワー)により溶解させる。ペレットを３５，０００×ｇで回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して、２５ｍＬの溶解バッファー中に再懸濁し、前記の通りに回収する。２つの上清を合わせ、３０分１００，０００×ｇで遠心する。可溶性の溶解物をこの段階で−８０℃で保存するか、またはさらなる精製のために使用できる。１０ｋＤのＭＷＣＯ膜を使用する膜分離をバッファーをタンパク質と交換するために使用し、陽イオン交換クロマトグラフィー前にＮａＣｌ濃度を減少させる。膜分離バッファーは５０ｍＭのＭＥＳ、７５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．５を含んでいた。溶性の上清を陽イオン交換バッファー(５０ｍＭのＭＥＳおよび７５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５)で平衡にしたＰＯＲＯＳ  ２０  ＳＰ(１×１０ｃｍ)カラムに速度２０ｍＬ／分で流す。分析カラム(４．６×１００ｍｍ)は流速を１０ｍＬ／分に減少させる以外、同様の形式で使用する。タンパク質は直線塩勾配(２５ＣＶで７５−５００ｍＭのＮａＣｌ)を使用するカラムから溶離する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により、ＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］を含む画分を特定し、貯める。最終精製をＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−１００  ＨＲ(Pharmacia)を使用して実施する。カラム(２．６×３５ｃｍ)を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５で平衡にし、流速２ｍＬ／分で使用する。最終タンパク質を貯め、Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−１５濃縮器(Millipore)を使用してＭＷＣＯ  １０，０００で〜５ｍｇ／ｍＬまで濃縮する。濃縮したタンパク質を使用するまで−８０℃で保存する。
【０１１５】
酵素の活性部位への競合結合を下記のとおりに測定できる：
リガンド結合は２５０μＬの０．１５ｍＭのＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］において添加化合物(１−２ｍＭ)の存在または不存在下で１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣスペクトルを得ることにより検出する。結合は化合物の１５Ｎ−標識タンパク質への添加における二次元ＨＳＱＣスペクトルの１５Ｎ−または１Ｈ−アミド化学シフトチェンジの観察により測定される。１５Ｎスペクトル編集のため、タンパク質シグナルのみでリガンドからのシグナルは観察されない。したがって、結合を高化合物濃度で検出できる。既知の活性部位結合剤で見られる変化と同様の化学シフトチェンジのパターンを引き起こす化合物を陽性と見なす。
【０１１６】
すべてのタンパク質は、ｐＥＴ１９ｂベクター(Novagen)を使用して構築されたプラスミドを含むＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１(ＤＥ３)で発現される。一様に１５Ｎ−標識ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８を１５Ｎ−標識塩化アンモニウムを含む最少培地における細菌の増殖により製造する。すべての精製工程は４℃で実施する。細胞(〜１５ｇ)を３７℃で簡単に解凍し、５０ｍＬの、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ(ＥＤＴＡ−非含有)プロテアーゼカクテル(Boehringer Mannheim)を１錠含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ８．０、１００μＭのＰＭＳＦおよび１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩを含む溶解バッファーに再懸濁する。細胞を超音波処理により溶解する。ペレットを３５，０００×ｇで回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して２５ｍＬの溶解バッファーに再懸濁し、前記の通りに回収する。２つの上清を合わせ、３０分１００，０００×ｇで遠心する。１０ｋＤのＭＷＣＯ膜を使用する膜分離をバッファーをタンパク質と交換するために使用し、陽イオン交換クロマトグラフィー前にＮａＣｌ濃度を減少させる。膜分離バッファーは５０ｍＭのＭＥＳ、７５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．５を含んでいた。次に、溶性の上清を陽イオン交換バッファー(５０ｍＭのＭＥＳおよび７５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５)で平衡にしたＰＯＲＯＳ  ２０  ＳＰ(１×１０ｃｍ)カラムに速度２０ｍＬ／分で流す。タンパク質は直線塩勾配(２５ＣＶで７５−５００ｍＭのＮａＣｌ)を使用するカラムから溶離する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により、ＰＴＰ−１Ｂを含む画分を特定し、貯める。ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８をさらにＰＯＲＯＳ  ２０  ＨＱカラム(１×１０ｃｍ)を使用する陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。陽イオン交換クロマトグラフィー由来液を濃縮し、７５ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＤＴＴを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５でバッファー交換する。タンパク質をカラムに２０ｍＬ／分で流し、直線ＮａＣｌ勾配(２５ＣＶで７５−５００ｍＭ)を使用して溶離する。最終精製をＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−１００  ＨＲ(Pharmacia)(５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５)を使用して実施する。ＮＭＲサンプルはＮａＣｌ(５０ｍＭ)、ＤＬ−１、４−ジチオトレイトール−ｄ１０(５ｍＭ)およびアジ化ナトリウム(０．０２％)を含む１０％Ｄ２Ｏ／９０％Ｈ２ＯのＢｉｓ−Ｔｒｉｓ−ｄ１９バッファー(５０ｍＭ、ｐＨ＝６．５)溶液中に均質に１５Ｎ−標識されたＰＴＰ−１Ｂ１−２９８(０．１５ｍＭ)および阻害剤(１−２ｍＭ)を含む。
【０１１７】
１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００またはＤＭＸ６００  ＮＭＲ分光計において、２０℃で記録する。すべてのＮＭＲ実験において、パルス磁場勾配を溶媒シグナルの抑制のために適用する。間接的に検出された次元における直角位相検出をＳｔａｔｅｓ−ＴＰＰＩ方法を使用することにより成し遂げる。該データはＢｒｕｋｅｒソフトウェアを使用して処理し、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｓのＮＭＲＣｏｍｐａｓｓソフトウェア(ＭＳＩ)を使用して分析する。
【０１１８】
以下のようにインビボでグルコースおよびインスリン低下活性を評価することができる：
１１週齢の雄成体Ｃ５７ＢＬ  ｏｂ/ｏｂマウス(Jackson Lab， Bar Harbor， ME)をケージあたり６匹で、逆の光サイクル(午後６：００から午前６：００まで点灯)の室内で飼育し、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯類用食餌および水は自由に摂取できるようにする。１日目に尾血液試料を午前８：００に採取し、そして血漿グルコースレベルを決定する。動物を無作為に対照群および化合物群に割り当てる。群の血漿グルコース評価の平均を一致させる。次いで動物にベヒクル(０.２％のＴｗｅｅｎ−８０を伴う０.５％のカルボキシメチル−セルロース)またはベヒクル中の化合物(３０ｍｇ/ｋｇ)を経口投与する。マウスに全部で３日間、毎日投与する。４日目に基礎血液試料を採取する。ＹＳＩ２７００デュアルチャンネル生化学分析器(Yellow Springs Instrument Co.， Yellow Springs， OH)を使用してグルコース濃度、およびＥＬＩＳＡアッセイを使用してインスリン濃度に対して血漿試料を分析する。
【０１１９】
下記実施例は本発明を説明することを意図し、本発明を限定すると解釈してはならない。温度は摂氏(℃)で与えられる。他に記載がない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５から１００ｍｍＨｇ(＝２０−１３３ｍｂａｒ)で実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析、融点(ｍｐ)および分光学的特性(例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認する。一般的に、使用される略語は当分野で慣用のものである。
【０１２０】
方法Ａ：４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｃ−８逆相カラム、３μｍの粒径  ２分間  １０−９０％のＭｅＣＮ／水(５ｍＭの二炭酸アンモニウム)の勾配  ４ｍＬ／分の流速  ５０℃(３μＬ注入)。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００ｎｍ。
方法Ｂ：４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｃ−８逆相カラム、３．５μｍの粒径  ３分間  ５−９５％のＭｅＣＮ／水(５ｍＭのギ酸アンモニウム)の勾配  次に２分間  ９５％のＭｅＣＮ／水(５ｍＭのギ酸アンモニウム)で定組成溶離  １ｍＬ／分の流速  室温。ＤＡＤ−ＵＶ検出、１９０−４００ｎｍ。
【実施例】
【０１２１】
実施例１
５−(３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
【化１６】
2009519248.tif 000018
Ａ．３−ブロモナフタレン−２，７−ジオール
ＡｃＯＨ／ＨＣｌ中の１，３−ジブロモナフタレン−２，７−ジオール(４８．７６ｇ、１５３．３４ｍｍｏｌ)(Helv. Chim. Acta， 78、pp. 1037-1066， 1995)の懸濁液に少しずつスズ(１７．４８ｇ、１４７．２１ｍｍｏｌ)を加える。混合物を室温で１時間激しく撹拌する。反応物はペースト状を形成し、さらに４時間撹拌し、この温度でそれを再び撹拌する。撹拌を一晩続ける。混合物を水に注ぎ(１Ｌ)、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、棒状のベージュ色の固体を得る。固体をＤＣＭでトリチュレートし、濾過し、３−ブロモナフタレン−２，７−ジオールをふわふわしたベージュ色の固体として得る。
【０１２２】
Ｂ．３，６−ビス−ベンジルオキシ−２−ブロモナフタレン
３−ブロモナフタレン−２，７−ジオール(１．４０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解する。炭酸カリウム(２．４４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を６０℃に加熱する。臭化ベンジル(２．１０ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ)を加え、加熱を５時間続け、この後、反応物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出する。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させ、３，６−ビス−ベンジルオキシ−２−ブロモナフタレンを褐色固体として得て、これは十分な純度であり次の工程に使用する。
【０１２３】
Ｃ．ベンズヒドリリデン−(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−アミン
３，６−ビス−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ナフタレン(２．４７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ)、ベンゾフェノンイミン(１．１９ｍＬ、７．０７)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０．０１３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(０．０２７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ)およびナトリウムメトキシド(０．４４５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ)を窒素で満たした乾燥フラスコに加える。トルエン(１０ｍＬ)を環境温度で加え、反応物を１１０℃に１５時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させ、褐色油状物を得て、１００：１から２０：１のヘキサン／ＭＴＢＥの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーに付し、ベンズヒドリリデン−(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−アミンを得る。
【０１２４】
Ｄ．３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イルアミン
ベンズヒドリリデン−(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−アミン(０．６２８ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ)を１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解する。１ＮのＨＣｌ(１５ｍＬ)の溶液を加え、３０分撹拌する。粗反応混合物を１ＮのＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、橙色の油状物を得る。油状物を９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ次に１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカで精製し、３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イルアミンを得る。
【０１２５】
Ｅ．(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イルアミノ)−酢酸エチルエステル
３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イルアミン(０．３３２ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５ｍＬ)中に溶解する。ブロモ酢酸エチル(０．１１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０．１９４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ)を加える。反応物を６０℃に３時間加熱し、次に１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、赤色泡状物になるまで蒸発させ、これを８：１のヘキサン／ＭＴＢＥで溶離するシリカで精製し、(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イルアミノ)−酢酸エチルエステルを黄色固体として得る。
【０１２６】
Ｆ．(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−酢酸エチルエステル
クロロスルホニルイソシアネート(０．０８４ｍＬ、０．９６８１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(７．５ｍＬ)中に溶解し、０℃に冷却する。ｔ−ブタノール(０．５１ｍＬ、０．９６８１ｍｍｏｌ)を加え、混合物を５０分撹拌する。(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イルアミノ)−酢酸エチルエステル(０．２８５ｇ、０．６４５４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．３６０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ)を加える。混合物を２時間環境温度に温める。反応混合物を蒸発させ、次に１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、オフホワイト色泡状物を得る。泡状物を５：１から１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーを介して精製し、(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−酢酸エチルエステルを得る。
【０１２７】
Ｇ．(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−Ｎ−スルファモイル−酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(７ｍＬ)中の(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−酢酸エチルエステル(０．１５６ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ)の溶液にＴＦＡ(２ｍＬ)を加える。混合物を室温で３０分撹拌する。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＴＦＡをトルエン(４×)で共沸する。残渣を高真空下で３時間乾燥させ、(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−Ｎ−スルファモイル−酢酸エチルエステルを得る。
【０１２８】
Ｈ．５−(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−Ｎ−スルファモイル−酢酸エチルエステル(０．１３１ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ)の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０．２５２ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応はＬＣ／ＭＳにより完了したと判断する。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させ、５−(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩を得る。粗物質を次の工程に持ち越す。
【０１２９】
Ｉ．５−(３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
Ｎ２でフラッシュしたＨ２Ｏ(５ｍＬ)中の５−(３，６−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩(０．１２９ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ)の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ(０．１０ｇ)を加える。ふたたび混合物をＮ２でフラッシュし、次にＨ２雰囲気下におく。混合物を１．５時間激しく撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより完了を判断する。反応混合物をセライトで濾過する。濾液をＥｔＯＨで洗浄し、水性層を一晩凍結乾燥する。残った固体をＨ２Ｏに溶解し、セライトで再濾過する。緑色の濾液を再び一晩凍結乾燥する。残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製する。所望の画分を濃縮し、少量のＥｔＯＨに溶解する。この溶液に０．５ＭのＫＨＣＯ３溶液、次にＨ２Ｏを加える。反応混合物を２分撹拌し、一晩凍結乾燥し、５−(３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩を得る：1H NMR (DMSO-d6 δ 9.93 (s， 1H)， 9.63 (s， 1H)， 7.79 (s， 1H)， 7.61 (d， J = 8 Hz， 1H)， 7.01 (s， 1H)， 6.86 (m， 2H)， 4.43 (s， 2H)。
【０１３０】
実施例２
５−(３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
【化１７】
2009519248.tif 000019
Ａ．３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−カルボン酸ベンジルエステル
２０ｍＬのＤＭＦ中の３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸(２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ)、臭化ベンジル(５．９８ｇ、３５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ)の混合物を６０℃で１８時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水(３×)および飽和ＮａＣｌ(１×)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残った固体を少量のＤＣＭ中に溶解し、ＤＣＭを使用するシリカゲルパッドを介して濾過し、生成物を溶離する。溶媒を減圧下蒸発させ、３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の固体として得る：ｍｐ＝９９−１０２℃。
【０１３１】
Ｂ．３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ(７５ｍＬ)中の３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−カルボン酸ベンジルエステル(４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ)の懸濁液に１０ｍＬの１．０ＮのＮａＯＨ(１．２当量)を加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残った固体を２５０ｍＬの水中に溶解する。溶液をＥｔＯＨで洗浄し、水性相を２ＮのＨＣｌで酸性化する。残った沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−カルボン酸を薄黄色固体として得る：ｍｐ＝１６３−１６５℃；(Ｍ−Ｈ)−＝３８３。
【０１３２】
Ｃ．(３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ｔ−ＢｕＯＨ(８ｍＬ)および無水トルエン(８ｍＬ)中の３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−カルボン酸(０．７６８ｇ、２ｍｍｏｌ)の懸濁液にトリエチルアミン(０．３０３ｇ、３ｍｍｏｌ)を加える。残った溶液にＤＰＰＡ(０．７１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で５分撹拌し、次に１００℃で１８時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、次に水に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃへ抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る：ｍｐ＝１７９−１８２℃。
【０１３３】
Ｄ．３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イルアミン
アミンの脱保護を実施例１、工程Ｇに準じて実施し、３，７−ビス−ベンジルオキシナフタレン−２−イルアミンを得る。
【０１３４】
Ｅ．５−(３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
５−(３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩を実施例１、工程Ｅ−Ｉに記載されている一般方法にしたがって製造し、褐色がかった固体を得る：ｍｐ＝２２０−２３０℃；(Ｍ−Ｈ)−＝２９３。
【０１３５】
実施例３
５−(７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化１８】
2009519248.tif 000020
Ａ．(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例２、工程Ａ−Ｃに準じて製造する。
【０１３６】
Ｂ．［(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−ｔｅｒｔ−ブトキシ炭素ｙ−アミノ］−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ(３００ｍＬ)中の(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３８．６５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でＮａＨ(３．７９ｇ、９９．３ｍｍｏｌ)を加える。溶液にメチルブロモアセテート(１０．３ｍＬ、１０８．２ｍｍｏｌ)を加える。混合物を１０分撹拌し、次に１ＮのＨＣｌでクエンチする。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＨＣｌ(３×)および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化し、［(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸メチルエステルを得る。
【０１３７】
Ｃ．(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イルアミノ)−酢酸メチルエステル
(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イルアミノ)−酢酸メチルエステル実施例１、工程Ｇに準じて製造する。
【０１３８】
Ｄ．５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを実施例１、工程Ｆ−Ｈに準じて製造する。
【０１３９】
Ｅ．５−(７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ジクロロエタン(３００ｍＬ)中の５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(１．２２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却する。溶液にＢＢｒ３(ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ、３ｍＬ)を加え、これを１０分撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＨＰＬＣを介して精製し、７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：1H NMR (DMSO-d6) 10.39 (br s， 1H)， 8.05 (d， J = 2 Hz， 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.68 (d， J = 8.84 Hz， 1H)， 7.49 (dd， J = 8.59， 2.02 Hz， 1H)， 7.26 (s， 1H)， 4.49 (s， 2H)。保持時間＝０．９２分(方法Ａ)、(Ｍ−Ｈ)−＝３５７。
【０１４０】
実施例４
５−(７−エチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化１９】
2009519248.tif 000021
Ａ．５−(３−ベンジルオキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＭＥ(４ｍＬ)中の５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例３、工程Ｄ)(０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ)、ビニルボロン酸ジブチルエステル(０．２０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ)、およびＰＳ−テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０．３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ)を含むマイクロ波瓶にＮａ２ＣＯ３(２．０Ｍ、０．９２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ)を加える。これをマイクロ波中で１１０℃で１０分(ＬＣ／ＭＳが所望の生成物への変換が完了したことを示す)撹拌する。樹脂結合パラジウムを濾過により除去し、濾液を真空濃縮し、逆相Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣにより精製し、５−(３−ベンジルオキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを明褐色油状物として得る。
【０１４１】
Ｂ．５−(７−エチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(７−エチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンはＰｄ(ＯＨ)２をＰｄ／Ｃの代わりに使用する以外、実施例１、工程Ｉに準じて製造する：1H NMR (MeOD) δ 7.78 (s， 1H)， 7.48 (d， J = 8.59 Hz， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.21 (dd， J = 8.46， 1.64 Hz， 1H)， 7.11 (s， 1H)， 4.51 (s， 2H)， 2.67 (q， J = 7.78 Hz， 2H)， 1.19 (t， J = 7.58 Hz， 3H). (M-H)- = 305。
【０１４２】
実施例５
下記化合物を適当な出発物質および実施例４に記載の一般方法を使用して、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４または樹脂結合ＰＳ−テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使用して製造する。実施例５−１２において、ＣｕＣＮをホウ素エステルの代わりに使用する。実施例５−２４および５−２５において、トリエチルアミンを２ＭのＮａＣＯ３の代わりに使用する。実施例５−２６において、１０％のＰｄ／ＣをＰｄ(ＯＨ)２の代わりに使用する。
【表１】
2009519248.tif 000022
【表２】
2009519248.tif 000023
【０１４３】
【表３】
2009519248.tif 000024
【表４】
2009519248.tif 000025
【０１４４】
実施例６
｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【化２０】
2009519248.tif 000026
Ａ．｛３−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸
表題化合物は［３−(４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル］−酢酸を使用する実施例４、工程Ａに準じて製造する。
【０１４５】
Ｂ．｛３−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)中の｛３−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸(６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)の溶液にＴＦＡ(２５ｍＬ)を加え、混合物を４０℃で２時間加熱する。ＥｔＯＨおよびＴＦＡを真空除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。
【０１４６】
Ｃ．｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
表題化合物は実施例４、工程Ｂに準じて製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝４３９。
【０１４７】
実施例７
３−｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【化２１】
2009519248.tif 000027
表題化合物は実施例６に準じて製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝４５３。
【０１４８】
実施例８
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル
【化２２】
2009519248.tif 000028
Ａ．５−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル
ＴＨＦ(３ｍＬ)中のエチル−４−ペンテノエート(０．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液に９−ＢＢＮ(０．５Ｍ、２．５０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ)を加える。これを室温で２時間撹拌する。得られた溶液を直接、５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−ナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例３、工程Ｄ)(０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ)、ＰＳ−テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０．６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(２．０Ｍ、１．４０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ)を含むマイクロ波瓶に加える。得られた反応混合物をＤＭＥ(２ｍＬ)で希釈し、マイクロ波で１１０℃で１５分加熱する。反応物のＬＣ／ＭＳ分析が所望の生成物への変換の完了を示す。樹脂結合パラジウムを濾過により除去し、濾液を真空濃縮し、逆相Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣにより精製し、５−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステルを褐色がかった白色固体として得る。
【０１４９】
Ｂ．５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステルは実施例４、工程Ｂに準じて製造する：1H NMR (MeOD) δ 7.93 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.59 Hz， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.24 (dd， J = 8.46， 1.64 Hz， 1H)， 7.18 (s， 1H)， 4.46 (s， 2H)， 4.09 (q， J = 7.07 Hz， 2H)， 2.73 (t， J = 7.07 Hz， 2H)， 2.34 (t， J = 7.07 Hz， 2H)， 1.61 (m， 4H)， 1.22 (t， J = 7.20 Hz， 3H)。保持時間＝１．３１分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝４０５。
【０１５０】
実施例９
実施例９−８および９−１０において、さらなる加水分解工程を実施例１１に記載のとおりに使用する。
下記化合物を適当な出発物質および実施例８、工程Ａ−Ｂに記載の一般方法を使用して製造する。実施例９−８および９−１０において、さらなる加水分解工程を実施例１１に記載のとおりに使用する。
【表５】
2009519248.tif 000029
【表６】
2009519248.tif 000030
【０１５１】
実施例１０
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタンニトリル
【化２３】
2009519248.tif 000031
Ａ．２，２−ジメチルペンタ−４−エンニトリル
−７８℃のＴＨＦ(２５ｍＬ)中のイソブチルアセトニトリル(５ｇ、７２．４ｍｍｏｌ)の溶液にＬＨＭＤＳ(１Ｍ、９４．１ｍＬ、９４．１ｍｍｏｌ)をゆっくり加える。それを１時間撹拌後、臭化アリル(７．３５ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ)をゆっくりと加える。混合物を１８時間撹拌する。Ｅｔ２Ｏを抽出するため加え、それを１ＮのＨＣｌで洗浄する。Ｅｔ２Ｏ層を穏やかに濃縮し、表題化合物を得る。
【０１５２】
Ｂ．５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタンニトリル
表題化合物は実施例８、工程Ａ−Ｂに準じて、２，２−ジメチルペンタ−４−エンニトリルから製造する：保持時間＝１．２１分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３８６。
【０１５３】
実施例１１
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸
【化２４】
2009519248.tif 000032
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(３ｍＬ)中の５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル(実施例８、０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ)の溶液にＫＯＨ(０．００９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ)を加える。これを５０℃で１８時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳが所望の生成物を示したら、反応溶液を１ＮのＨＣｌを使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸を白色固体として得る：1H NMR (MeOD δ 7.88 (s， 1H)， 7.59 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.31 (dd， J = 8.46， 1.64 Hz， 1H)， 7.21 (s， 1H)， 4.61 (s， 2H)， 2.75 (t， J = 7.33 Hz， 2H)， 2.32 (t， J = 7.07 Hz， 2H)， 1.61 (m， 4H)。保持時間＝０．８７分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３７７。
【０１５４】
実施例１２
５−［３−ヒドロキシ−７−(５−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２５】
2009519248.tif 000033
Ａ．５−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ)−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸
５−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ)−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸は実施例１１に準じて、５−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ)−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル(実施例８、工程Ａ)で出発して製造する。
【０１５５】
Ｂ．５−［３−ベンジルオキシ−７−(５−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の５−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ)−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸(０．０１４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ)の溶液にボラン−ＴＨＦ錯体(１．０Ｍ、０．０８９ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ)を加える。反応溶液の迅速なバブリングをし、２０分後、ＬＣ／ＭＳが還元の完了を示す。溶液をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。水性層を除去し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空乾燥させ、５−［３−ベンジルオキシ−７−(５−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを白色固体として得る。
【０１５６】
Ｃ．５−［３−ヒドロキシ−７−(５−ヒドロキシ−ペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［３−ヒドロキシ−７−(５−ヒドロキシ−ペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンは実施例４、工程Ｂに準じて製造する：1H NMR (MeOD) δ 8.48 (s， 1H)， 7.92 (d， J = 4 Hz， 1H)， 7.55 (dd， J = 4 Hz， 1H)， 7.50 (br s， 1H)， 7.23 (m， 1H)， 7.17 (m， 1H)， 4.46 (s， 2H)， 2.69 (m， 5H)， 2.20 (m， 2H)， 1.67 (m， 4H)。保持時間＝０．８２分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３６３。
【０１５７】
実施例１３
２−ヒドロキシ−６−｛２−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルオキシ］−エトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化２６】
2009519248.tif 000034
Ａ．２，６−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＴＨＦ中のジメチルアミン(４２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で２，６−ジメトキシベンゾイルクロライド(５．５８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ)を加え、ＲＴに温め、１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水、１ＮのＨＣｌ溶液および塩水で洗浄する。溶媒を除去し、濃縮し、表題化合物を得て、それを次の工程で使用する。
【０１５８】
Ｂ．２，６−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物は実施例３、工程Ｅに記載されている同じ製造法に基づいて製造する。
Ｃ．２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物は実施例１、工程Ｂに準じて製造する。
Ｄ．３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(８０ｍＬ)中の３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸(４．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ)の溶液に塩化チオニル(１０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ)を加え、それをＲＴで４８時間撹拌する。溶媒を除去し、精製し、表題化合物を得る。
【０１５９】
Ｅ．７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ(２０ｍＬ)中の３，７−ジヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル(３．３２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ)、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２．２９ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ)の混合物を６０℃で１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水および塩水で洗浄する。次にそれをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る。
Ｆ．３−ベンジルオキシ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は実施例１、工程Ｂに準じて製造する。
【０１６０】
Ｇ．３−ベンジルオキシ−７−カルボキシメトキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
ギ酸(５ｍＬ)中の７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル(１．３５ｇ、３．２ｍｍｏｌ)をＲＴで２時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、濾過し、水で洗浄する。それを１８時間空気乾燥後、それをＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る。
Ｈ．３−ベンジルオキシ−７−(２−ヒドロキシエトキシ)−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は実施例１２、工程Ｂに準じて製造する。
【０１６１】
Ｉ．３−ベンジルオキシ−７−［２−(３−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルフェノキシ)−エトキシ］−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の３−ベンジルオキシ−７−(２−ヒドロキシエトキシ)−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル(２３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(４４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ)およびＤＩＡＤ(０．３３４ｍＬ、１．７０ｍｏｍＬ)の混合物をＲＴで１５分撹拌する。次にＴＨＦ(８ｍＬ)中の２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(４６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を精製し、表題化合物を得る。
Ｊ．｛３−ベンジルオキシ−７−［２−(３−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルフェノキシ)−エトキシ］−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は実施例２、工程Ｂ−Ｃに準じて製造する。
Ｋ．２−［２−(７−アミノ−６−ベンジルオキシ−７、８−ジヒドロナフタレン−２−イルオキシ)−エトキシ］−６−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物は工程Ｇに準じて製造する。
【０１６２】
Ｌ．２−ヒドロキシ−６−｛２−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルオキシ］−エトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物は工程ＧのＴＦＡ／ＤＣＭの代わりにギ酸を使用する以外、１、工程Ｅ−Ｉに準じて製造する：NMR (δ， DMSO-d6): 7.90 (s， 1H)， 7.67 (d， 1H， J = 10.1 Hz)， 7.14 (m， 5H)， 7.00 (dd， 1H， J = 8.3， 3.7 Hz)， 6.53 (2H， dd， J = 28.7， 8.3 Hz)， 4.30 (m， 4H)， 4.20 (s， 2H)， 2.86 (s， 3H)， 2.73 (s， 3H)。(Ｍ−Ｈ)−＝５００。
【０１６３】
実施例１４
２−ヒドロキシ−６−｛４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ブトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化２７】
2009519248.tif 000035
Ａ．２−ベンジルオキシ−６−ブタ−３−エニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物は臭化ベンジルの代わりに４−ブロモ−ブタ−１−エンを使用する以外、実施例１、工程Ｂに準じて、２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(実施例１３、工程Ｃ)から製造する。
【０１６４】
Ｂ．２−ベンジルオキシ−６−｛(Ｅ)−４−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ブタ−３−エニルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
マイクロ波瓶に５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(３６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ)、２−ベンジルオキシ−６−ブタ−３−エニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(５３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ)および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ)を加える。混合物をアセトニトリル(２ｍＬ)およびトリエチルアミン(０．０２３ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ)で希釈する。これをマイクロ波中で３０分１００℃で撹拌する。反応混合物を濾過し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮し、直接、次の工程で使用する。
Ｃ．２−ヒドロキシ−６−｛４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ブトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物は実施例４、工程Ｂに準じて製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝５１２。
【０１６５】
実施例１５
下記実施例は適当な出発物質および実施例１４の工程Ｂ−Ｃに記載の一般方法を使用して製造する。
【表７】
2009519248.tif 000036
【表８】
2009519248.tif 000037
【表９】
2009519248.tif 000038
【０１６６】
実施例１６
５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２８】
2009519248.tif 000039
表題化合物は実施例４５、工程Ａに準じて、５−｛３−ヒドロキシ−７−［３−(２−オキソシクロヘキシル)−プロピル］−ナフタレン−２−イル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例１５−５)から製造する：保持時間＝１．２０分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝４１７。
【０１６７】
実施例１７
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル
【化２９】
2009519248.tif 000040
ＭｅＯＨ中の５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸(実施例ＬＣＥ８４０、６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でＤＩＥＡ(０．０３２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ)を加える。２分撹拌後、トリメチルシリルジアゾメタン(２Ｍ、０．０７ｍＬ)を滴下する。反応混合物を１５分撹拌し、濃縮し、表題化合物を得る：保持時間＝１．２８分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝４１９。
【０１６８】
実施例１８
５−［３−ヒドロキシ−７−(５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３０】
2009519248.tif 000041
Ａ．１，１，１−トリフルオロ−２−メチルペンタ−４−エン−２−オール
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン(０．５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃で臭化アリルマグネシウム(１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中で１．０Ｍ)を滴下し、濁った沈殿が現れる。反応混合物をＲＴに温め、１８時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、１ＮのＨＣｌを使用し、ｐＨ＝２に調節する。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る。
Ｂ．５−［３−ヒドロキシ−７−(５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１４、工程Ｂ−Ｃに準じて製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝４３１。
【０１６９】
実施例１９
酢酸４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルブチルエステル
【化３１】
2009519248.tif 000042
Ａ．酢酸２−メチル−ブタ−３−エニルエステル
ピリジン(１ｍＬ)中のブタ−３−エン−２−オール(０．１６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ)の溶液に酢酸無水物(０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を５０℃で１８時間加熱する。ピリジンをＥｔ２Ｏおよび１ＮのＨＣｌ溶液、次に飽和ＣｕＳＯ４、水および塩水で洗浄することにより除去する。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る。
Ｂ．酢酸４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルブチルエステル
表題化合物は実施例１４、工程Ｂ−Ｃに準じて製造する：保持時間＝１．１８分；(Ｍ−Ｈ)−＝４０５。
【０１７０】
実施例２０
５−［３−ヒドロキシ−７−(５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３２】
2009519248.tif 000043
Ａ．１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−４−エン−２−オール
水中のインジウム粉末(２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ)の懸濁液に臭化アリル(２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ)次にトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を１６時間撹拌し、次にｔ−ブチルメチルエーテル(５０ｍＬ)で抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を無色油状物として得る。
Ｂ．５−［３−ヒドロキシ−７−(５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１４、工程Ｂ−Ｃに準じて製造する、保持時間＝１．１２分(方法Ａ)、(Ｍ−Ｈ)−＝４１７。
【０１７１】
実施例２１
５−［３−ヒドロキシ−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３３】
2009519248.tif 000044
Ａ．２−メチルペンタ−４−エン−２−オール
アセトン(０．５２ｍＬ、７ｍｍｏｌ)および臭化エチルマグネシウムエーテル(６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)中にＮ２下で希釈する。−２５℃で臭化アリルマグネシウム(１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１Ｍ)を加え、次に白色懸濁液をＲＴまで温め、１８時間撹拌する。１ＮのＨＣｌ溶液をｐＨが中和になるまで加える。次に水性層を分離し、エーテル(２０ｍＬ)で２回洗浄する。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、表題化合物を薄黄色油状物として得る。
Ｂ．５−［３−ヒドロキシ−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１４、工程Ｂ−Ｃに準じて製造する：保持時間＝１．０１分(方法Ａ)(Ｍ−Ｈ)−＝３７７。
【０１７２】
実施例２２
５−(７−シクロペンチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３４】
2009519248.tif 000045
Ａ．５−(３−ベンジルオキシ−７−シクロペンタ−１−エニル−ナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
マイクロ波瓶中に５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ)、シクロペンテン(０．０４ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ)、パラジウムアセテート(０．０１０ｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．０６３ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ)およびアセトニトリル(２ｍＬ)を加える。瓶を閉め、マイクロ波中で１５分１１０℃に置く。反応混合物をセライト濾過し、アセトニトリルで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を１５−６０％のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで溶離するＢｉｏｔａｇｅＳｐ１を介して精製し、５−(３−ベンジルオキシ−７−シクロペンタ−１−エニル−ナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(０．０１２７ｇ)を得る：(Ｍ−Ｈ)−＝４３３。
Ｂ．５−(７−シクロペンチル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例４、工程Ｂに準じて製造する：保持時間＝１．３８分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３４５。
【０１７３】
実施例２３
５−(７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３５】
2009519248.tif 000046
５−(７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンは実施例２２に記載されている方法にしたがって製造する：保持時間＝１．３５分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３５９。
【０１７４】
実施例２４
５−［３−ヒドロキシ−７−(３−メチルスルファニルフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３６】
2009519248.tif 000047
Ａ．５−［３−ベンジルオキシ−７−(３−メチルスルファニルフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例４、工程Ａに準じて製造する。
Ｂ．５−［３−ヒドロキシ−７−(３−メチルスルファニルフェニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例３、工程Ｅに準じて製造する：保持時間＝１．２２分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３９９。
【０１７５】
実施例２５
５−［３−ヒドロキシ−７−((Ｅ)−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３７】
2009519248.tif 000048
表題化合物は実施例１４工程Ｂに準じて、５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンの代わりに５−(７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例３、工程Ｅ)を使用して製造する：保持時間＝０．９４分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３７５。
【０１７６】
実施例２６
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【化３８】
2009519248.tif 000049
表題化合物実施例４、工程Ａに準じて、５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンに置き換えて５−(７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例３、工程Ｅ)を使用して製造する：保持時間＝１．０８分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３８４。
【０１７７】
実施例２７
｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸メチルエステル
【化３９】
2009519248.tif 000050
Ａ．５−［７−(３−アミノメチルフェニル)−３−ベンジルオキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［７−(３−アミノメチルフェニル)−３−ベンジルオキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンは実施例４、工程Ａに記載されている一般方法にしたがって、(３−アミノメチルフェニル)ボロン酸および５−(３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンで出発して製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝４７２。
Ｂ．｛３−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸メチルエステル
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の５−［７−(３−アミノメチルフェニル)−３−ベンジルオキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(０．０４６ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．０１４ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に０℃でクロロギ酸メチル(０．００８ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ)を加える。反応物を３０分撹拌し、次に水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２(３×２５ｍＬ)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残渣を５−６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｐ１を介して精製し、｛３−［６−ベンジルオキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸メチルエステルを得る：(Ｍ−Ｈ)−＝５３０。
Ｃ．｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸メチルエステル
｛３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸メチルエステルは実施例４、工程Ｂに記載されている一般方法にしたがって製造する：保持時間＝０．９８分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝４４０。
【０１７８】
実施例２８
(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタ−４−エンニトリル
【化４０】
2009519248.tif 000051
表題化合物は実施例８、工程Ａに準じて、ペンタ−４−エンニトリルおよび５−(７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例３、工程Ｅ)で開始して製造する：保持時間＝０．９１分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３５６。
【０１７９】
実施例２９
(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２メチルペンタ−４−エン酸エチルエステル
【化４１】
2009519248.tif 000052
表題化合物は実施例２５に準じて、２−メチルペンタ−４−エン酸エチルエステルを使用して製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝４１７。
【０１８０】
実施例３０
(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタ−４−エン酸
【化４２】
2009519248.tif 000053
表題化合物は１１に準じて、(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタ−４−エン酸エチルエステル(実施例２９)から製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝３８９。
【０１８１】
実施例３１
(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタ−４−エン酸
【化４３】
2009519248.tif 000054
Ａ．(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
表題化合物は実施例２５に準じて、ペンタ−４−エン酸エチルエステルを使用して製造する。
Ｂ．(Ｅ)−５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタ−４−エン酸
表題化合物は実施例１１に準じて製造する：保持時間＝１．３５分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３７５。
【０１８２】
実施例３２
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸イソプロピルエステル
【化４４】
2009519248.tif 000055
Ａ．５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステルは８、工程Ａ−Ｂに準じて、ペンタ−４−エン酸エチルエステルで出発して製造する。
【０１８３】
Ｂ．５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸イソプロピルエステル
ｉＰｒＯＨ(１ｍＬ)中の５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル(０．００３ｇ、０．００７ｍｍｏｌ)の撹拌溶液にｔ−ＢｕＯＫ(ＴＨＦ中で１Ｍ、０．０４４ｍＬ)を加える。混合物を１８時間、室温で撹拌する。反応を１ＮのＨＣｌ(１．５ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×１０ｍＬ)。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣を４０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶離する逆相シリカゲルの短カラムに通し、５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸イソプロピルエステルを得る：保持時間＝１．１７分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝４１９。
【０１８４】
実施例３３
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸メチルエステル
【化４５】
2009519248.tif 000056
表題化合物は実施例３２、工程Ｂに準じて、５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸エチルエステル(実施例９−４)から出発して、反応をｉ−ＰｒＯＨの代わりにＭｅＯＨ溶媒中で実施し製造する：保持時間＝１．１７分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝４０５。
【０１８５】
実施例３４
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸
【化４６】
2009519248.tif 000057
表題化合物は実施例１１に準じて、５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルペンタン酸エチルエステル(実施例９−４)から出発して製造する：保持時間＝０．８０分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３９１。
【０１８６】
実施例３５
５−［７−(４，５−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルヘキサ−１−エニル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化４７】
2009519248.tif 000058
Ａ．２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ(１：４、１０ｍＬ)中の２−オキソプロピオン酸メチルエステル(１．０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ)、臭化アリル(１．８ｍＬ、２１．３２ｍｍｏｌ)の核は尿液にインジウム粉末(１．１２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ)を加える。混合物を３日間室温で撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ(３×５０ｍＬ)で抽出する。有機層を水(２×５０ｍＬ)および塩水で洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エン酸メチルエステルを得る：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１４５。
Ｂ．２，３−ジメチルヘキサ−５−エン−２，３−ジオール
ＴＨＦ(８ｍＬ)中の２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エン酸メチルエステル(１．１２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ)の核は尿液に０℃でＭｅＭｇＢｒ(１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ)を滴下する。混合物を３時間、室温で撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。次にＥｔ２Ｏ(３×５０ｍＬ)で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２，３−ジメチルヘキサ−５−エン−２，３−ジオールを得る。
Ｃ．５−［７−(４，５−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルヘキサ−１−エニル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［７−(４，５−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルヘキサ−１−エニル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンは実施例２５に準じて製造する、(Ｍ−Ｈ)−＝４１９。
【０１８７】
実施例３６
５−［７−(４，５−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルヘキシル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化４８】
2009519248.tif 000059
表題化合物は実施例８に準じて、２，３−ジメチル−ヘキサ−５−エン−２，３−ジオールから出発して製造する：保持時間＝０．９４分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝４２１。
【０１８８】
実施例３７
５−［７−(４，４−ジメチルペンチル)−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化４９】
2009519248.tif 000060
表題化合物は実施例２８に準じて製造する：保持時間＝１．３７分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３７５。
【０１８９】
実施例３８
安息香酸６−(３−シアノ−３−メチルプロピル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル
【化５０】
2009519248.tif 000061
ＤＭＦ(０．６ｍＬ)中の４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルブチロニトリル(実施例９−３、２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)の溶液にｔ−ブトキシドカリウム(０．０９７ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ)、次に塩化ベンゾイルを加える。反応物をＲＴで反応が完了するまで撹拌する。次に、反応混合物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る：保持時間＝１．２３分(方法Ａ)；(Ｍ＋Ｈ)＋＝４６２。
【０１９０】
実施例３９
下記化合物を実施例３８に準じて、４−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−２−メチルブチロニトリル(実施例９−３)および適当な試薬を使用して製造する。
【表１０】
2009519248.tif 000062
【表１１】
2009519248.tif 000063
【０１９１】
実施例４０
２，２−ジメチルプロピオン酸６−(３−シアノフェニル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル
【化５１】
2009519248.tif 000064
表題化合物は実施例３８に準じて、３−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリル(実施例５−１３)から、塩化ベンゾイルに置き換えてピバル無水物を使用して製造する(Ｍ−Ｈ)−＝４６２。
【０１９２】
実施例４１
下記化合物は実施例３８に準じて適当な出発物質から製造する。
【表１２】
2009519248.tif 000065
【０１９３】
実施例４２
安息香酸６−(５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル
【化５２】
2009519248.tif 000066
Ａ．安息香酸６−ブロモ−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル
ＭｅＯＨ中の５−(７−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(３)(０．９９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ)の溶液にＫＨＣＯ３(５．６ｍＬ、０．５Ｍ)を加える。ＤＭＦ(２５ｍＬ)中のこの塩に０℃でカリウムｔ−ブトキシド(２．９４ｍＬ、１Ｍ)を加える。反応混合物を１分撹拌し、塩化ベンゾイル(０．３５７ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１分撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、それを１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濃縮し、表題化合物を得る。
【０１９４】
Ｂ．２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール
ＴＨＦ(２ｍＬ)中のＬＡＨ(１７．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、１Ｍ)の溶液に２，２−ジメチル−４−ペントエン酸(１．６１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ)を０℃で加える。混合物をＲＴに温め、２時間撹拌する。次に、反応混合物を０℃に冷却し、氷でクエンチする。混合物をエーテルで抽出する。エーテル層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得る。
Ｃ．安息香酸６−(５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステル
表題化合物は実施例８、工程Ａに準じて、安息香酸６−ブロモ−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステルおよび２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−オールから製造する：保持時間＝１．３０分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝４９５。
【０１９５】
実施例４３
５−［３−ヒドロキシ−７−(５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル)−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化５３】
2009519248.tif 000067
表題化合物は実施例１１に準じて、安息香酸６−(５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル)−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−ナフタレン−２−イルエステルから、およびＫＯＨの代わりに１ＮのＮａＯＨ溶液で製造する：保持時間＝１．０５分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)−＝３９１。
【０１９６】
実施例４４
５−(３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化５４】
2009519248.tif 000068
Ａ．１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ＤＭＦ(５ｍＬ)中の５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール(２．５０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮＢＳ(３．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ)を滴下する。溶液を室温で１８時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質を５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅを介して精製し、１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを得る。
Ｂ．１−ブロモ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
表題化合物はJ. Med. Chem. 46， 1962-1979 (2003)に記載の方法に基づいて５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールから製造する。
Ｃ．６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは実施例１、工程Ｂに準じて製造する。
【０１９７】
Ｄ．３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ(３：１、２０ｍＬ)中の６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン(０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ)の溶液に鉄粉末(０．５０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ)を加える。混合物を１００℃で２時間加熱する。沈殿をセライトを介して濾過する。濾液を濃縮し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濾過する。粗物質を０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅを介して精製し、３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを得る：(Ｍ＋Ｈ)＝３３３、３３４。
Ｅ．５−(３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンは実施例１、工程Ｅ−Ｉに記載されている一般方法にしたがって製造する：1H NMR (MeOD) δ 7.18 (s， 1H)， 6.74 (s， 1H)， 4.58 (s， 2H)， 2.79-2.82 (m， 4H)， 1.88-1.91 (m， 4H)。
【０１９８】
実施例４５
５−(３，６−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化５５】
2009519248.tif 000069
Ａ．７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ＭｅＯＨ(５ｍＬ)中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン(５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)の溶液をＭｅＯＨ(４０ｍＬ)中のＮａＢＨ４(２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ)の懸濁液に−２０℃で加える。混合物を−２０℃で１０分撹拌する。固体ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物を濃縮し、多数のＭｅＯＨを除去する。残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水(連続して)に分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールを赤色固体として得る。
Ｂ．酢酸７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール(４．４８ｇ、工程Ａから)をＡｃＯＨ(１５ｍＬ)中に取り、０℃に冷却する。濃硫酸(１０滴)を加える。混合物を０℃で２０分撹拌し、次に、室温に１０分にわたって温める。混合物を氷冷１ＮのＮａＯＨとＥｔＯＡｃに分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルを赤色固体として得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.01 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 6.71 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 6.60 (s， 1H)， 5.19 (m， 1H)， 3.77 (s， 3H)， 3.08 (dd， J = 16.0， 8.0 Hz， 1H)， 2.90-2.70 (m， 3H)， 2.05 (s， 3H)， 2.05-1.88 (m， 2H)。
【０１９９】
Ｃ．酢酸７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル
ＢＣｌ３(ＤＣＭ中で１Ｍ、５６ｍＬ)をＤＣＭ(１１２ｍＬ)中の酢酸７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル(４．９４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ)およびＢｕ４ＮＩ(１０．８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ)の混合物に−７８℃で加える。混合物を−７８℃で撹拌し、次に、室温に１時間にわたって温める。混合物をＥｔＯＡｃと氷冷塩水に分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付し、酢酸７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステルを黄色油状物として得て、これを室温で固体になるまで放置する：1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 6.64 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 5.18 (m， 1H)， 5.00 (m， 1H)， 3.05 (dd， J = 16.0， 8.0 Hz， 1H)， 2.90-2.72 (m， 3H)， 2.06 (s， 3H)， 2.06-1.89 (m， 2H)。
Ｄ．酢酸７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル
表題化合物は実施例１、工程Ｂに準じて製造する。
【０２００】
Ｅ．酢酸７−ベンジルオキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル
ＡｃＯＨ(３０ｍＬ)中の酢酸７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル(５．７７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ)の溶液にＡｃＯＨ(５ｍＬ)中の９０％のＨＮＯ３(３．０ｍＬ、約６４ｍｍｏｌ)の溶液、硝酸銅五二水和物(３．７１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ)および濃Ｈ２ＳＯ４(３滴)を室温で加える。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＫＯＨ水溶液に分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付し、いくつかの不純物と一緒に酢酸７−ベンジルオキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステルを得る。ＤＣＭ−ヘキサンからの結晶化で沈殿を得て、これを迅速にＥｔ２Ｏ−ヘキサンで濯ぎ、純粋な酢酸７−ベンジルオキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルを得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (s， 1H)， 7.48-7.29 (m， 5H)， 6.80 (s， 1H)， 5.22-5.15 (m， 1H)， 5.19 (s， 2H)， 3.10 (dd， J = 16.0， 8.0 Hz， 1H)， 2.95-2.72 (m， 3H)， 2.05 (s， 3H)， 2.05-1.95 (m， 2H)。
【０２０１】
Ｆ．酢酸６−アミノ−７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル
ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)中の酢酸７−ベンジルオキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル(１．０１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ)および５％のＰｔ／Ｃ(１５０ｍｇ)の混合物を１ａｔｍで環境温度で１８時間水素化する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物油状物として得て、これを次の工程で直接しヨウする。
Ｇ．５−(３，６−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(３，６−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンは実施例１、工程ＥからＩに準じて製造する：ＭＳ(Ｍ−Ｈ)−＝２９７、(Ｍ＋ＮＨ４)＋＝３１６；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (s， 1H)， 7.06 (s， 1H)， 6.50 (s， 1H)， 4.72 (d， J = 4.0 Hz， 1H)， 4.00 (s， 2H)， 3.85 (m， 1H)， 2.85-2.42 (m， 4H)， 1.85 (m， 1H)， 1.55 (m， 1H)。
【０２０２】
実施例４６
５−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化５６】
2009519248.tif 000070
Ａ．５−(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−ベンジルオキシメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＭＦ(４ｍＬ)中の５−(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(１５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)、実施例４５からの中間体、クロロメトキシメチルベンゼン(０．０６８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ)をＲＴで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ溶液に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得る：(Ｍ＋ＮＨ４)＋＝５２６。
【０２０３】
Ｂ．２−ベンジルオキシメチル−５−(３−ベンジルオキシ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＣＭ(３ｍＬ)中の５−(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２−ベンジルオキシメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(８７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)の溶液をＤＣＭ(１ｍＬ)中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬(８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)の懸濁液に加える。混合物をＲＴで３０分撹拌し、セライトを介して濾過する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 2.54 (t， J = 7 Hz， 2H)， 3.01 (t， J = 7 Hz， 2H)， 3.55 (s， 2H)， 4.44 (s， 2H)， 4.57 (s， 2H)， 5.03 (s， 2H)， 5.8 (s， 2H)， 6.82 (s， 1H)， 7.28-7.36 (m， 11H)；(Ｍ＋ＮＨ４)＋＝５２４。
【０２０４】
Ｃ．５−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＭｅＯＨ中の２−ベンジルオキシメチル−５−(３−ベンジルオキシ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(６５．７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ)および１０％のＰｄ／Ｃ(１５ｍｇ)の混合物をＲＴで１ａｔｍで１８時間水素化する。混合物をセライトを介して濾過し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣを介して精製し、表題化合物を得て、次に、これを０．５ＮのＫＨＣＯ３(０．０７５ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ)の添加でカリウム塩に変換する：H NMR (CD3OD) δ1.74-1.79 (m， 1H)， 2.00-2.06 (m， 1H)， 2.62-2.70 (m， 2H)， 2.75-2.90 (m， 1H)， 2.97-3.01(m， 1H)， 3.39 (s， 3H)， 3.60-3.68 (m， 1H)， 4.29 (s， 2H)， 6.59 (s， 1H)， 7.12 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３１１。
【０２０５】
実施例４７
５−(６−エトキシ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化５７】
2009519248.tif 000071
Ａ．２−ベンジル−５−(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＭＦ(２ｍＬ)中の実施例４５から製造された５−(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)、臭化ベンジル(０．０３３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ)の混合物にＲＴで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ溶液に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を精製し、表題化合物を油状物として得る：(Ｍ＋ＮＨ４)＋＝４７８。
【０２０６】
Ｂ．２−ベンジル−５−(３−ベンジルオキシ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例４６、工程Ｂに準じて製造する。
Ｃ．５−(６−エトキシ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例４６、工程Ｃに準じて、ＭｅＯＨの代わりに溶媒としてＥｔＯＨを使用して製造する：1H NMR (CD3OD) δ1.16-1.22 (m， 3H)， 1.75-1.81 (m， 1H)， 1.98-2.11 (m， 1H)， 2.63-2.71 (m， 2H)， 2.78-2.84 (m，1H)， 2.96-3.02 (m， 1H)， 3.56-3.64 (m， 2H)， 3.72-3.79 (m， 1H)， 4.46 (s， 2H)， 6.63 (s， 1H)， 7.08 (s， 1H)：(Ｍ−Ｈ)−＝３２５。
【０２０７】
実施例４８
５−(３−ヒドロキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化５８】
2009519248.tif 000072
Ａ．６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
トルエン中の６−メトキシ−１−テトラロン(５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)、ヨウ化メチル(２０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ)および水素化ナトリウム(６０％、５．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、ヘキサンで２回前洗浄した)の混合物を８０℃で３日間加熱する。混合物を注意深く水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと塩水に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製し、明黄色油状物として表題化合物を得る：1H NMR (CDCl3) δ1.27 (d， J = 7 Hz， 3H)， 1.83-1.89 (m， 1H)， 2.10-2.15 (m， 1H)， 2.51-2.60 (m， 1H)， 2.90-3.00 (m， 2H)， 3.85 (s， 3H)， 6.68 (s， 1H)， 6.81 (d， J = 8.6 Hz， 1H)， 8.01 (d， J = 8.6 Hz， 1H)。
【０２０８】
Ｂ．６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
ＭｅＯＨ(１２０ｍＬ)中の６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン(７．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ)の氷冷溶液にＮａＢＨ４(２．７８ｇ、７３．６ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物をＲＴで２０分撹拌する。次に、反応物を１２０ｍＬの水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を明黄色油状物として得て、それを次の工程に精製せずに使用する。
【０２０９】
Ｃ．６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
ＤＣＭ(１００ｍＬ)中の６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール(８．２４ｇ)およびトリエチルシラン(９．２ｍＬ、７４ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル(１７．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ)を滴下する。１０分撹拌後、混合物をＲＴに温め、３０分撹拌する。１０％のＫ２ＣＯ３溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得て、次にこれを次の工程に精製せずに使用する。
【０２１０】
Ｄ．６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
表題化合物は実施例４５、工程Ｃに準じて製造する。
Ｅ．１−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
表題化合物は実施例４４、工程Ａに準じて製造する。
Ｆ．１−ブロモ−６−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
表題化合物は実施例４４、工程Ｂに準じて製造する。
Ｇ．６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
表題化合物は実施例１、工程Ｂに準じて製造する。
Ｈ．３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
表題化合物は実施例４５、工程Ｆに準じて製造する。
【０２１１】
Ｉ．５−(３−ヒドロキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物はＧの工程におけるＢｏｃ保護基の除去のためにＴＦＡの代わりにジオキサン中の４ＭのＨＣｌを使用する以外、実施例１、工程Ｅ−Ｉに記載されている一般方法にしたがって製造する：1H NMR (CD3OD) δ 1.04(d， J = 7 Hz， 3H)， 1.29-1.39 (m， 1H)， 1.70-1.93 (m， 2H)， 2.16-2.31 (m， 1H)， 2.68-2.71 (m， 3H)， 4.43 (s， 2H)， 6.65 (s， 1H)， 7.04 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝２９５。
【０２１２】
実施例４９
５−(３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化５９】
2009519248.tif 000073
Ａ．６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
トルエン中の６−メトキシ−１−テトラロン(５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)、ヨウ化メチル(２０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ)および水素化ナトリウム(６０％、５．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、ヘキサンで２回前洗浄した)の混合物を８０℃で３日間加熱する。混合物を注意深く水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと塩水に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を明黄色油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (s， 6H)， 1.96 (t， J = 7 Hz， 2H)， 2.94 (t， J = 8 Hz， 2H)， 3.85 (s， 3H)， 6.66 (s， 1H)， 6.82 (d， J = 8.6 Hz， 1 H)， 8.01 (d， J = 8.6 Hz， 1 H)。
【０２１３】
Ｂ．５−(３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例４８、工程Ｂ−Ｉに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 0.85 (s， 6H)， 1.42 (m， 2H)， 2.31 (s， 2H)， 2.62 (t， J = 7 Hz， 2H)， 4.35 (s， 2H)， 6.53 (s， 1H)， 6.91 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３０９。
【０２１４】
実施例５０
５−(３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化６０】
2009519248.tif 000074
Ａ．(６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ)−トリメチルシラン
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(２．４２ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でｎ−ＢｕＬｉ(６．８４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ)を滴下する。４０分後、ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の６−メトキシ−１−テトラロン(３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ)を−７８℃で加える。次に、それを−７８℃で２．５時間撹拌し、クロロトリメチルシラン(３．２ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ)を加える。次に、それをＲＴに温め、１８時間撹拌する。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得る。それを次の工程に精製せずに使用する。
【０２１５】
Ｂ．６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
ＤＭＦ(２０ｍＬ)中の(６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ)−トリメチルシラン(３．００ｇ、工程Ａから)およびテトラフルオロホウ酸５−トリフルオロメチルジベンゾチオフェニウム(５．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ)の溶液にゆっくりＤＭＦ(４０ｍＬ)中のジフルオロトリフェニルスズ酸テトラブチルアンモニウム(７．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ)を滴下漏斗により加える。添加終了後、懸濁液をＲＴで７２時間撹拌する。次に、ＤＭＦを真空除去する。水およびＥｔＯＡｃを加える。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、精製し、表題化合物を明黄色油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 2.24-2.31 (m， 1H)， 2.44-2.50 (m， 1H)， 3.01-3.07 (m， 2H)， 3.20-3.25 (m， 1H)， 3.87 (s， 3H)， 6.70 (d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.86 (dd， J = 2.52， 9 Hz， 1H)， 8.04 (d， J = 9 Hz， 1H)。
Ｃ．５−(３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例４８、工程Ｂ−Ｉに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 1.62-1.68 (m， 1H)， 2.11-2.15 (m， 1H)， 2.53-2.54 (m， 1H)， 2.68-3.90 (m， 4H)， 4.29 (s， 2H)， 6.65 (s， 1H)， 7.19 (s， 1H); (M-H)- = 349。
【０２１６】
実施例５１
５−(３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化６１】
2009519248.tif 000075
Ａ．６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は白色固体としての６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル(ＪＰ０９２５５６２５)から実施例４５、工程Ｃに準じて製造する：1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (t， J = 7 Hz， 3H)， 1.78-1.86 (m， 1H)， 2.14-2.22 (m， 1H)， 2.65-2.72 (m， 1H)， 2.76-2.83 (m， 2H)， 2.90-2.95 (m， 2H)， 4.17 (q， J = 7 Hz， 2H)， 4.78 (br， 1H)， 6.56 (s， 1H)， 6.60 (d， J = 8 Hz， 1H)， 6.95 (d， J = 8 Hz， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝２１９。
Ｂ．６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は白色固体としての６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルから実施例１、工程Ｂに準じて製造する：1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (t， J = 7 Hz， 3H)， 1.78-1.86 (m， 1H)， 2.14-2.22 (m， 1H)， 2.65-2.72 (m， 1H)， 2.76-2.83 (m， 2H)， 2.90-2.95 (m， 2H)， 4.17(q， J = 7 Hz， 2H)， 5.02 (s， 2H)， 6.70 (d， J = 2.5 Hz， 1H) 6.76 (dd， J = 2.5， 8 Hz， 1H)， 7.01 (d， J = 8 Hz， 1H)， 7.31-7.43 (m， 5H)；(Ｍ＋Ｈ)＋＝３１１。
【０２１７】
Ｃ．２−(６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル(３．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃でメチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中で３Ｍ、１１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ)を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌する。反応は完了せず、ＭｅＬｉ(ジエチルエーテル中で１．６Ｍ、１６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)をＲＴで加える。ＲＴで３０分後、反応がＴＬＣ分析により完了したことを示す。混合物を注意深く水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水性ＮＨ４Ｃｌに分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得て、これを次の工程で直接使用する。
Ｄ．６−ベンジルオキシ−２−イソプロペニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび６−ベンジルオキシ−２−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
ピリジン(２０ｍＬ)中の工程Ｃからの２−(６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−プロパン−２−オールの溶液に塩化チオニル(１．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ)を０℃で加え、混合物をＲＴで１時間撹拌する。次に、混合物を氷にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃと３ＭのＨＣｌ溶液に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の混合物を油状物として得る；(Ｍ＋Ｈ)＋＝２７９。
【０２１８】
Ｅ．６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ＥｔＯＨ(３０ｍＬ)中の６−ベンジルオキシ−２−イソプロペニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび６−ベンジルオキシ−２−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン(２．３７ｇ、粗)の混合物に１０％のＰｄ／Ｃ(５５０ｍｇ)を加え、それをＲＴで１ａｔｍで２４時間水素化する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮し、精製し、表題化合物を得る： 1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (d， J = 6 Hz， 6H)， 1.31-1.41 (m， 1H)， 1.42-1.46 (m， 1H)， 1.56-1.62 (m， 1H)， 1.87-1.92 (m， 1H)， 2.39-2.45 (m， 1H)， 2.69-2.77 (m， 3H)， 4.43 (s， 2H)， 6.55 (d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.58 (d， J = 2.5， 8 Hz， 1H)， 6.93 (d， J = 8 Hz， 1H)， 7.31-7.43 (m， 5H); (M-H)- = 189。
Ｆ．５−(３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
カリウム塩としての表題化合物は白色固体として実施例４８、工程Ｅ−Ｉに準じて６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールから製造する：1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (dd， J = 1.8， 6.8 Hz， 6H)， 1.24-1.30 (m， 1H)， 1.65-1.82 (m， 1H)， 1.51-1.56 (m， 1H)， 1.82-1.90 (m， 1H)， 2.85-2.33 (m， 1H)， 2.59-2.67 (m， 3H)， 3.99 (q， J = 13 Hz， 2H)， 6.52 (s， 1H)， 7.70 (s， 1H)， 8.63 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３２３。
【０２１９】
実施例５２
５−(７−エチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化６２】
2009519248.tif 000076
Ａ．２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
表題化合物は実施例４８、工程Ａに準じて、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して製造する：1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (t， J = 7 Hz， 3H)， 1.47-1.52 (m， 1H)， 1.77-1.92 (m， 2H)， 2.10-2.18 (m， 1H)， 2.26-2.31 (m， 1H)， 2.86-2.92 (m， 2H)， 3.78 (s， 3H)， 6.60 (d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.74 (dd， J = 2.5， 8.8 Hz， 1H)， 7.03 (d， J = 8.8 Hz)。
Ｂ．３−エチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
ＭｅＯＨ(７０ｍＬ)中の２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン(６．１０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でＮａＢＨ４をゆっくり加え、混合物をＲＴで３０分撹拌する。次に、２ＭのＨＣｌ溶液(２００ｍＬ)を加え、混合物を１０分撹拌、それをＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮する。残渣を精製し、表題化合物を透明な油状物として得る：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１８９。
【０２２０】
Ｃ．２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中の３−エチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン(２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ)の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ(２００ｍｇ)を加え、混合物を１ａｔｍで１８時間撹拌する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得る：1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t， J = 7 Hz， 3H)， 1.19-1.32 (m， 3H)， 1.49-1.50 (m， 1H)， 1.80-1.82 (m， 1H)， 2.19-2.23 (m， 1H)， 2.72-2.67 (m， 3H)， 3.67 (s， 3H)， 6.52 (d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.57 (dd， J = 2.5， 8 Hz， 1H)， 6.83 (d， J = 8 Hz， 1H)。
Ｄ．６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
表題化合物は実施例４５、工程Ｃに準じて、２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから製造する：1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t， J = 7 Hz， 3H)， 1.24-1.34 (m， 3 H)， 1.49-1.53 (m， 1H)， 1.81-1.86 (m， 1H)， 2.20-2.26 (m， 1H)， 2.66-2.69 (m， 3H)， 6.48 (d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.52 (dd， J = 2.5， 8 Hz， 1H)， 6.85 (d， J = 8 Hz， 1H)。
【０２２１】
Ｅ．６−エチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ＡｃＯＨ(１０ｍＬ)中のＨＮＯ３(６５％、１．０５ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でＡｃＯＨ(３３ｍＬ)中の６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール(２．０２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)を滴下する。それを環境温度に温め、１．５時間、次に４０℃で出発物質が完全に消費されるまで撹拌する。水、次にＥｔＯＡｃを加える。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t， J = 7 Hz， 3H)， 1.28-1.36 (m， 3 H)， 1.51-1.56 (m， 1H)， 1.85-1.90 (m， 1H)， 2.24-2.31 (m， 1H)， 2.72-2.64 (m， 3H)， 6.77 (s， 1H)， 7.73 (s， 1H)， 10.29 (s， 1H)。
Ｆ．６−ベンジルオキシ−２−エチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
表題化合物は実施例１、工程Ｂに準じて製造する。
【０２２２】
Ｇ．３−ベンジルオキシ−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
６−ベンジルオキシ−２−エチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン(４９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ)の溶液に５％のＰｔ／Ｃ(６８０ｍｇ)を加え、水素雰囲気下で(１ａｔｍ)１８時間撹拌する。次にそれをセライトを介して濾過し、濾液を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を褐色固体として得る。
Ｈ．５−(７−エチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程Ｅ−Ｉに準じて、３−ベンジルオキシ−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンから白色固体として製造する：1H NMR (CD3OD) δ 0.96 (t， J = 7 Hz， 3H)， 1.28-1.41 (m， 3H)， 1.53-1.58 (m， 1H)， 1.92-1.97 (m， 1H)， 2.25-2.32 (m， 1H)， 2.72-2.80 (m， 3H)， 4.24 (s， 2H)， 6.57 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３０９。
【０２２３】
実施例５３
５−(７，７−ジエチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化６３】
2009519248.tif 000077
Ａ．２，２−ジエチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
表題化合物は実施例４９、工程Ａに準じて、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して製造する。
Ｂ．５−(７，７−ジエチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例４８、工程Ｂ−Ｉに準じてカリウム塩として製造する：1H NMR (CD3OD) δ 0.83-0.86 (t， J = 7 Hz， 6H)， 1.26-1.39 (m， 4H)， 1.54-1.58 (t， J = 6.8 Hz， 2H)， 2.41 (s， 2H)， 2.65-2.70 (m， 2H)， 4.30 (s， 2H)， 6.58 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H); (M-H)- = 337。
【０２２４】
実施例５４
５−(３−ヒドロキシ−７，７−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化６４】
2009519248.tif 000078
Ａ．２，２−ジアリル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
表題化合物は実施例４９、工程Ａに準じて、ヨウ化メチルの代わりに臭化アリルを使用して製造する。
Ｂ．２，２−Ｄｉアリル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
表題化合物は実施例４８、工程Ｂ−Ｃに準じて製造する。
Ｃ．５−(３−ヒドロキシ−７，７−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例５２、工程Ｃ−Ｈに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 0.85-0.88 (m， 6H)， 1.15-1.32 (m， 8H)， 1.52 (t， J = 6 Hz， 2H)， 2.41 (s， 2H)， 2.62-2.65 (m， 2H)， 4.25 (s， 2H)， 6.65 (s， 1H)， 7.05 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３６５。
【０２２５】
実施例５５
５−(６’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−７’−イル)１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド
【化６５】
2009519248.tif 000079
Ａ．３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，２’−ナフタレン］−６’−オール
ＤＣＭ(２０ｍＬ)中の実施例５４の製造中に得られた２，２−ジアリル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン(４．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ)の溶液にＧｒｕｂｂｓ触媒(第１世代、１．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ)を加え、紫色混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、精製し、表題化合物を褐色油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 1.78 (t， J = 7 Hz， 2H)， 2.13-2.18 (m， 2H)， 2.23-2.28 (m， 2H)， 2.65 (s， 2H)， 2.85 (t， J = 7 Hz， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 5.65 (s， 2H)， 6.63 (d， J = 2.5， 1H)， 6.66 (dd， J =2.5， 8 Hz， 1H)， 6.93 (d， J = 8 Hz， 1H)。
Ｂ．５−(６’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−７’−イル)１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド
表題化合物は実施例５２、工程Ｃ−Ｈに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 1.43-1.46 (m， 4H)， 1.66-1.71 (m， 6H)， 2.53 (s， 2H)， 2.73-2.76 (m， 2H)， 4.28 (s， 2H)， 6.61 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３３５。
【０２２６】
実施例５６
５−((Ｓ)−７−エチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化６６】
2009519248.tif 000080
Ａ．(４−メトキシ−２−ビニルフェニル)−メタノール
表題化合物は実施例４５、工程Ａに準じて、４−メトキシ−２−ビニル−ベンズアルデヒドから製造する(J. Org. Chem， 1997， 62， 7850-7857頁)：1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (s， 3H)， 4.69 (d， J = 5.6 Hz， 2H)， 5.36 (dd， J = 1， 11 Hz， 1H)， 5.70 (dd， J = 1， 17 Hz， 1H)， 6.81 (dd， J =3， 8 Hz， 1H)， 7.03 (d， J = 2 Hz， 1H)， 7.06 (dd， J = 11， 17 Hz， 1H)， 7.25 (d， J = 8 Hz， 1H)。
Ｂ．１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−ビニルベンゼン
ジエチルエーテル(１００ｍＬ)中の(４−メトキシ−２−ビニルフェニル)−メタノール(７．９０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でＰＢｒ３(５．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ)を１分にわたって加える。水を注意深く加え、過剰なＰＢｒ３を消失させる。混合物を注意深くＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３(＋少量のＫＯＨでｐＨ７〜８に調節)に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得て、それを直接次の工程に使用する：1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (s， 3H)， 4.57 (s， 2H)， 5.44 (dd， J = 1， 11 Hz， 1H)， 5.74 (dd， J = 1， 17 Hz， 1H)， 6.81 (dd， J = 3， 8 Hz， 1H)， 7.03 (d， J = 2 Hz， 1H)， 7.06 (dd， J = 11， 17 Hz， 1H)， 7.25 (d， J = 8 Hz， 1H)。
【０２２７】
Ｃ．(４Ｓ，５Ｒ)−３−［(Ｒ)−２−(４−メトキシ−２−ビニルベンジル)−ブチリル］−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン
ｎ−ＢｕＬｉ(２１．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ)をＴＨＦ(１５０ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(８．２ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１０分撹拌する。ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のTetrahedron Letters， 1986， 27， 3311-3314頁に記載されている製造法に基づいて(４Ｓ，５Ｒ)−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンから製造される(４Ｓ，５Ｒ)−３−ブチリル−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン(１１．９９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ)を加える。混合物を−７８℃で３０分撹拌する。最後に、ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−ビニルベンゼン(１１．１ｇ、粗)の溶液を加える。混合物を−７８℃で１０分撹拌し、ＲＴに１時間にわたって温め、ＲＴで１５時間撹拌を続ける。混合物をＥｔＯＡｃよ飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 0.68 (d， J = 7 Hz， 3H)， 0.95 (t， J = 7 Hz， 3H)， 1.52-1.59 (m， 1H)， 1.73-1.79 (m， 1H)， 2.80-2.85 (m， 1H)， 2.98-3.04 (m， 1H)， 3.78 (s， 3H)， 4.14-4.20 (m， 1H)， 4.70-4.75 (m， 1H)， 5.34 (dd， J = 1.3， 11 Hz， 1H)， 5.57 (d， J =7.3 Hz， 1H)， 5.63 (dd， J = 1.3， 17 Hz， 1H)， 6.72 (dd， J = 2.5， 8 Hz， 1H)， 6.99 (d， J = 2.8 Hz， 1H)， 7.04 (dd， J = 11， 17 Hz， 1H)， 7.13 (d， J = 8 Hz， 1H)， 7.21-7.24 (m， 2H)， 7.35-7.40 (m， 3H)。
【０２２８】
Ｄ．(Ｒ)−２−(４−メトキシ−２−ビニルベンジル)−ブタン−１−オール
ＬｉＢＨ４(１．６６ｇ、７６．１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１３２ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ)中の(４Ｓ，５Ｒ)−３−［(Ｒ)−２−(４−メトキシ−２−ビニルベンジル)−ブチリル］−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン(１３．１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で加える。０℃で５分後、混合物をＲＴで３０分撹拌する。水を注意深く加え、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。混合物をＥｔＯＡｃと水層に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t， J = 7.6 Hz， 3H)， 1.36-1.43 (m， 2H)， 1.62-1.68 (m， 1H)， 2.59-2.69 (m， 2H)，  3.49-3.55 (m， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 5.30 (dd， J = 1， 11 Hz， 1H)， 5.64 (dd， J = 1， 17 Hz， 1H)， 6.76 (dd， J = 3， 8 Hz， 1H)， 6.99 (dd， J = 11， 17 Hz， 1H)， 7.02 (d， J = 3 Hz， 1H)， 7.06 (d， J = 8 Hz， 1H)。
【０２２９】
Ｅ．(Ｒ)−２−(４−メトキシ−２−ビニルベンジル)−ブチルアルデヒド
ＤＭＳＯ(４．９ｍＬ、６８．８ｍｍｌ)を乾燥ＤＣＭ(１００ｍＬ)中の塩化オキサリル(４．５ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１０分撹拌する。ＤＣＭ(３０ｍＬ)中の(Ｒ)−２−(４−メトキシ−２−ビニルベンジル)−ブタン−１−オール(５．７０、２５．９ｍｍｏｌ)の溶液を加える。混合物を−７８℃で１５分、次に−４０〜−３０℃で１時間撹拌する。トリエチルアミン(１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ)をゆっくり加える。混合物を−１０〜０℃で１５分撹拌する。混合物をＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を橙色の油状物として得る。
【０２３０】
Ｆ．１−((Ｒ)−２−エチル−ブタ−３−エニル)−４−メトキシ−２−ビニルベンゼン
ＭｅＬｉ(３２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で１．６Ｍ)をＴＨＦ(１００ｍＬ)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(２７．８ｇ、７７．８ｍｍｏｌ)の懸濁液に０℃で加える。混合物を０℃で３０分撹拌する。次にＴＨＦ(５０ｍＬ)中の(Ｒ)−２−(４−メトキシ−２−ビニルベンジル)−ブチルアルデヒド(６．１２ｇ)の溶液に加える。混合物を０℃で１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、精製し、表題化合物を油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t， J = 7.3 Hz， 3H)， 1.23-1.28 (m， 1H)， 1.42-1.47 (m， 1H)， 2.09-2.14 (m， 1H)，  2.56-2.69 (m， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 4.85 (d， J = 17 Hz， 1H)， 4.93 (dd， J = 2， 10 Hz， 1H)， 5.27 (dd， J = 1， 11 Hz， 1H)， 5.50-5.65 (m， 2H)， 6.74 (dd， J = 3， 8 Hz， 1H)， 6.94 (dd， J = 11， 17 Hz， 1H)， 6.99 (d， J = 8 Hz， 1H)， 7.02 (d， J = 3 Hz， 1H)。
【０２３１】
Ｇ．(Ｒ)−２−エチル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
表題化合物は実施例５５、工程Ａに準じて、１−((Ｒ)−２−エチル−ブタ−３−エニル)−４−メトキシ−２−ビニルベンゼンから製造する：1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t， J = 7.6 Hz， 3H)， 1.41-1.54 (m， 2H)， 2.30-2.35 (m， 1H)， 2.49-2.55 (m， 1H)， 2.76-2.82 (m， 1H)， 3.78 (s， 3H)， 5.94 (dd， J = 3.5， 10 Hz， 1H)， 6.38 (dd， J = 2， 10 Hz， 1H)， 6.60 (d， J = 3 Hz， 1H)， 6.66 (dd， J = 3， 8 Hz， 1H)， 7.00 (d， J = 8 Hz， 1H)。
Ｈ．(Ｓ)−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
表題化合物は実施例５５、工程Ｂに準じて、(Ｒ)−２−エチル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンから製造する：1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t， J = 7.6 Hz， 3H)， 1.35-1.42 (m， 3H)， 1.56-1.62 (m， 1H)， 1.89-1.94 (m， 1H)， 2.29-2.35 (m， 1H)， 2.77-2.82 (m， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 6.61 (d， J = 3 Hz， 1H)， 6.67 (dd， J = 3， 8 Hz， 1H)， 6.97 (d， J = 8 Hz， 1H)。
Ｉ．５−((Ｓ)−７−エチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
カリウム塩として表題化合物を実施例４８、工程ＤからＩに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 0.98 (t， J = 7.6 Hz， 3H)， 1.29-1.42 (m， 3H)， 1.50-1.62 (m， 1H)， 1.80-1.95 (m， 1H)， 2.24-2.31 (m， 1H)， 2.69-2.79 (m， 3H)， 4.28 (s， 2H)， 6.58 (s， 1H)， 7.09 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３０９。
【０２３２】
実施例５７
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル
【化６７】
2009519248.tif 000081
Ａ．(Ｅ)−５−(６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル)−２，２−ジメチルペンタ−４−エン酸メチルエステル
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(４：１  ｖ／ｖ、４０ｍＬ)中の２，２−ジメチル−４−ｐｅｎｔエン酸(３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ)の溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中で２．０Ｍ、１７．６ｍＬ)をゆっくり加える。０．５時間撹拌後、溶媒を真空下で穏やかに除去し、メチル２，２−ジメチル−４−ペンテノエートを黄色油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (s， 6H)， 2.25 (d， J = 7.33 Hz， 2H)， 3.65 (s， 3H)， 5.00-5.04 (m， 1H)， 5.05 (m， 1H)， 5.66-5.77 (m， 1H)。
アセトニトリル(１０ｍＬ)中のトリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルエステル(５．６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、ＡｒｃｈｉｖｄｅｒＰｈａｒｍａｚｉｅ、３３２、２３−３０、１９９９)およびメチル２，２−ジメチル−４−ペンテノエート(２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ)の溶液にＰｄ(ＯＡｃ)２(８１ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(４４３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３．８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ)を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱する。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得る：1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (s， 6H)， 2.35-2.42 (m， 4H)， 2.79-2.81 (t， J = 8 Hz， 2H)， 3.67 (s， 3H)， 3.78 (s， 3H)， 5.61 -5.69 (m， 1H)， 6.21 (d， J = 16 Hz， 1H)， 6.29 (s， 1H)， 6.65-6.67 (m， 2H)， 6.94 (d， J = 8 Hz， 1H)。
【０２３３】
Ｂ．５−(６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル
表題化合物は実施例５２、工程Ｃに準じて製造する。
Ｃ．５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル
表題化合物はヘテロ環式環の形成のためにカリウムｔ−ブトキシドの代わりにナトリウムメトキシドを使用する以外、実施例４８、工程Ｅ−Ｉに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 1.17 (s， 6H)， 1.29-1.32 (m， 5H)， 1.39-1.41 (m， 2H)， 1.60-1.70 (m， 1H)， 1.90-1.94 (m， 1H)， 2.25-2.35 (m， 1H)， 2.69-2.71 (m， 3H)， 3.64 (s， 3H)， 4.27 (s， 2H)， 6.57 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝４２３。
【０２３４】
実施例５８
５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸
【化６８】
2009519248.tif 000082
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(３：３：１ｖ／ｖ／ｖ、１ｍＬ)中の５−［６−ヒドロキシ−７−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエステル(５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)の溶液にＮａＯＨ(５０ｍｇ)を加え、それを８０℃でマイクロ波で１０分加熱する。溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液で中和する。次に、それをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を明黄色固体として得る：1H NMR (CD3OD) δ 1.17 (s， 6H)， 1.29-1.35 (m， 5H)， 1.39-1.41 (m， 2H)， 1.60-1.70 (m， 1H)， 1.90-1.94 (m 1H)， 2.25-2.35 (m， 1H)， 2.71-2.75 (m， 3H)， 4.27 (s， 2H)， 6.59 (s， 1H)， 7.09 (s， 1H); (M-H)- = 409。
【０２３５】
実施例５９
５−(６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化６９】
2009519248.tif 000083
Ａ．６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
表題化合物はTetrahedron Vol 31， 1975， 311-315頁に記載されている製造法にしたがって６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン(ＷＯ０３／１０６４６２)から製造する。
Ｂ．５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
表題化合物は実施例４８、工程Ｄ−Ｅに準じて製造する。
Ｃ．６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
表題化合物は実施例１、工程Ｂに準じて製造する。
【０２３６】
Ｄ．６−ベンジルオキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ボロン酸
ＴＨＦ中の６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン(１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でｎ−ＢｕＬｉ(１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ)を加え、混合物を１．５時間０℃で撹拌する。Ｂ(ＯＭｅ)３(１．６７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)を滴下し、それをＲＴに温め、１．５時間撹拌する。３ＭのＨＣｌ溶液をゆっくり０℃で加え、ＥｔＯＡｃを加え、生成物を抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得る：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３０１。
【０２３７】
Ｅ．５−(６−ベンジルオキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−２−(２，４−ジメトキシベンジル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＣＭ中の６−ベンジルオキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ボロン酸(１６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ)、２−(２，４−ｍｉメトキシベンジル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(２９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００３０８２８４１)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(１９８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)、ピリジン(０．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ)および、ひとすくいのモレキュラー・シーブをＲＴで７０時間撹拌する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５４１。
【０２３８】
Ｆ．５−(６−ベンジルオキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＣＭ(８ｍＬ)中の５−(６−ベンジルオキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−２−(２，４−ジメトキシベンジル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)の溶液にＴＦＡ(１０ｍＬ)を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌する。ＴＦＡおよびＤＣＭを真空除去し、表題化合物を得て、それを直接次の工程に使用する：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３０１。
Ｇ．５−(６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程Ｉに準じて製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝４０９。
【０２３９】
実施例６０
５−(６−ヒドロキシインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化７０】
2009519248.tif 000084
Ａ．６−ベンジルオキシ−インダン−５−イルアミン
６−ベンジルオキシインダン−５−イルアミンは実施例４５、工程Ｆに準じて、５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−インダンで出発して製造する。
Ｂ．(６−ベンジルオキシインダン−５−イルアミノ)−酢酸メチルエステル
ＭｅＣＮ(５０ｍＬ)中の６−ベンジルオキシインダン−５−イルアミン(２．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液にＡｃＯＨ(２５ｍＬ)、次にグリオキシルエチル(トルエン中で５０％、２．４９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ)を加える。これを２時間撹拌し、次に０℃に冷却する。スラリーのトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(３．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ)を加え、これを１０分(このときＬＣＭＳは出発物質の完全な消費を示す)撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空乾燥させ、(６−ベンジルオキシインダン−５−イルアミノ)−酢酸メチルエステルを褐色ゴム状固体として得る。
Ｃ．５−(６−ベンジルオキシインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(６−ベンジルオキシインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンは実施例１、工程Ｆ−Ｈに準じて製造する。
Ｄ．５−(６−ヒドロキシインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(６−ヒドロキシインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンは実施例４、工程Ｂに準じて製造する：1H NMR (MeOD) δ 7.23 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H)， 4.31 (s， 2H)， 2.82 (q， J = 7.49 Hz， 4H)， 2.05 (m， 2H)。
【０２４０】
実施例６１
５−(６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化７１】
2009519248.tif 000085
Ａ．６−ブロモ−２，２−ジメチルインダン−５−オール
表題化合物は実施例４８、工程Ａ−Ｅに準じて、５−メトキシ−インダン−１−オンから製造する。
Ｂ．５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２，２−ジメチルインダン
表題化合物は実施例１、工程Ｂに準じて製造する：1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (s， 6H)， 2.63 (s， 2H)， 2.65 (s， 2H)， 5.10 (s， 2H)， 6.78 (s， 1H)， 7.33-7.49 (m， 6H)。
Ｃ．５−(６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルインダン−５−イル)−２−(２，４−ジメトキシベンジル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例５９、工程Ｄ−Ｅに準じて製造する：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５３７。
Ｄ．５−(６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程Ｉに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 1.12 (s， 6H)， 2.61 (s， 2H)， 2.63 (s， 2H)， 4.25 (s， 2H)， 6.69 (s， 1H)， 7.17 (s， 1H); (M-H)- = 295。
【０２４１】
実施例６２
５−(６−ヒドロキシ−２−メチルインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化７２】
2009519248.tif 000086
Ａ．５−メトキシ−２−メチルインダン−１−オン
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(５．２ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ)の溶液にｎ−ＢｕＬｉ(１４．８ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ)を−７８℃で加える。３０分後、ＴＨＦ(３５ｍＬ)中の５−メトキシインダン−１−オン(５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ)を加える。それを−７８℃で１時間撹拌後、混合物を１０℃に３０分温める。混合物を再び−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル(２．３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ)を加える。次に混合物をＲＴに１時間にわたって温める。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(２．３８ｇ)を得る：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１７７。
Ｂ．６−ブロモ−２−メチルインダン−５−オール
表題化合物は実施例４８、工程Ｂ−Ｅに準じて製造する。
Ｃ．５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ジメチルインダン
表題化合物は実施例１、工程Ｂに準じて製造する。
Ｄ．５−(６−ヒドロキシ−２−メチルインダン−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例６１、工程Ｂ−Ｃに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 1.07 (m， 3H)， 2.36-2.48 (m， 3H)， 2.89-2.93 (m， 2H)， 4.22 (s， 2H)， 6.68 (s， 1H)， 7.15 (s， 1H)；(Ｍ−Ｈ)−＝２８１。
【０２４２】
実施例６３
安息香酸６，６−ジメチル−３−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル
【化７３】
2009519248.tif 000087
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の５−(３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩(４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｉに記載されている製造法に準じて実施例４９の表題化合物から製造する)の溶液に０℃でカリウムｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中で１Ｍ、０．１３ｍＬ)を加える。５分後、塩化ベンゾイル(０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ)を加える。混合物を０℃で５分撹拌する。混合物をＥｔ２ＯとＫ２ＣＯ３水溶液に分配する。エーテル層を除去する。水性層を３ＭのＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、Ｅｔ２Ｏを加え、生成物を抽出する。有機残渣をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を固体として得る：1H NMR (CD3OD) δ 1.02 (s， 6H)， 1.62 (t， J = 7 Hz， 2H)， 2.59 (s， 2H)， 2.88 (t， J = 7 Hz， 2H)， 4.43 (s， 2H)， 7.11 (s， 1H)， 7.23 (s， 1H)， 7.52-7.55 (m， 2H)， 7.65-7.69 (m， 1H)， 8.16-8.19 (m， 2H); (M+H)+ = 413。
【０２４３】
実施例６４
下記化合物は適当な出発物質および実施例６３に記載されている一般方法を使用して製造する。
【表１３】
2009519248.tif 000088
【表１４】
2009519248.tif 000089
【０２４４】
実施例６５
５−(３−アリルオキシ−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化７４】
2009519248.tif 000090
Ａ．２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸
硝酸(７０％、２８ｍＬ)およびＡｃＯＨ(３０ｍＬ)の氷冷撹拌溶液に、２，４−ジヒドロキシ安息香酸(７．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ)を少しずつ加える。混合物を０℃で１５分撹拌し、次にゆっくり室温に温める。該反応はとても発熱し、混合物が約室温を維持するように再び氷浴で冷却する。混合物を室温で１８時間撹拌する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する、空気乾燥させ、次にＤＣＭで洗浄し、減圧下乾燥させ、２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸を固体として得る：(Ｍ−Ｈ)−＝１９８．１。
Ｂ．２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイルクロライド
２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸(１４．２ｇ、９２．１ｍｍｏｌ)、塩化チオニル(１００ｍＬ、１．１５ｍｏｌ)およびジメチルホルムアミド(４滴)の混合物を４時間還流する。溶媒を減圧下除去し、得られたガム状物をトルエンでストリッピングし、減圧下乾燥させ、２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイルクロライドをガム状物として得て、これをさらなる精製なしで使用する。
【０２４５】
Ｃ．２，４，Ｎ−トリヒドロキシ−５−ニトロベンズアミド
ジオキサン(７０ｍＬ)中の２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイルクロライド(１７．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ)の溶液を５０％の水性ヒドロキシルアミン(３５ｍＬ)および水(３５ｍＬ)の氷冷溶液に加える。添加完了後、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分撹拌する。得られた濃い沈殿を濾過し、１：１の水／ジオキサンで１回洗浄し、乾燥させ、２，４，Ｎ−トリヒドロキシ−５−ニトロベンズアミドを得る。冷蔵庫に１８時間放置後、２，４，Ｎ−トリヒドロキシ−５−ニトロベンズアミドを含む１：１の水／ジオキサン溶液を得る：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２１５．１。
【０２４６】
Ｄ．５−ニトロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３，６−ジオール
塩化チオニル(２０ｍＬ)をＴＨＦ(５００ｍＬ)中の２，４，Ｎ−トリヒドロキシ−５−ニトロベンズアミド(６．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ)の混合物に滴下する。混合物を添加中、還流し、次に５５℃で１８時間加熱する。混合物を室温に冷却する。不溶性沈殿を濾取し、濾液を濃縮し、トルエンで２回ストリッピングし、４−ニトロ−６−(２−オキソ−［１，３，２，４］ジオキサチアゾル−５−イル)−ベンゼン−１，３−ジオールをゴム状固体として得る。ジオキサン(１００ｍＬ)中の固体の懸濁液にトリエチルアミン(１６．９ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ)を滴下する。室温で４５分撹拌後、氷および水を加え、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、５−ニトロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３，６−ジオールを黄色固体として得る：(Ｍ−Ｈ)−＝１９５．１。
Ｅ．３，６−ビス−アリルオキシ−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソキサゾール
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の５−ニトロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３，６−ジオール(１．１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ)の懸濁液に臭化アリル(１．４２ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ)を滴下する。混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷および水を加える。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３，６−ビス−アリルオキシ−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソキサゾールを固体として得る。
【０２４７】
Ｆ．３，６−ビス−アリルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルアミン
ＥｔＯＡｃ(１２ｍＬ)中の３，６−ビス−アリルオキシ−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソキサゾール(０．６０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ)の溶液に塩化スズ(ＩＩ)二水和物(２．２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ)を少しずつ加える。混合物を室温で２時間、次に６０℃で１．５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下し、沈殿を形成させる。炭酸ナトリウム(２Ｎ)を加え、不溶性沈殿を濾取する。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３，６−ビス−アリルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルアミンをロウ状の固体として得る：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２４７．２．
Ｇ．５−(３，６−ビス−アリルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン環は、メチルブロモアセテートを工程Ｅでブロモ酢酸エチルの代わりに使用する以外、実施例１、工程Ｅ−Ｈに準じて製造し、５−(３，６−ビス−アリルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：(Ｍ−Ｈ)−＝３６４．０。
【０２４８】
Ｈ．５−(３−アリルオキシ−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＥｔＯＨ(４ｍＬ)中の５−(３，６−ビス−アリルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン(０．０５５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)の溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．００５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ)を加える。混合物を５分室温で撹拌し、このとき炭酸カリウム(０．０５６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ)を加える。混合物を室温で５．５時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を水／ＣＨ３ＣＮの勾配で溶離するＢｉｏｔａｇｅ精製系のクロマトグラフィーにより精製し、５−(３−アリルオキシ−６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを固体として得る：(Ｍ−Ｈ)−＝３２４．０。
【０２４９】
実施例６６
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルカリウム塩
【化７５】
2009519248.tif 000091
Ａ．Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−ホルムアミド
ギ酸(２０．７ｇ、０．４４９ｍｏｌ)、酢酸無水物(３２．０ｇ、０．３１３ｍｏｌ)およびピリジン(３７ｇ、０．４６８ｍｏｌ)の撹拌混合物に環境温度で１５ｍＬのギ酸中の２−アミノ−４−ニトロフェノール(２４．０ｇ、０．１５６ｍｏｌ)を加える。撹拌を１８時間続ける。形成された固体を吸引濾過により分離し、水性重炭酸ナトリウム、水、ＤＣＭおよびヘキサンで洗浄する。１８時間、空気乾燥後、Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−ホルムアミドを明緑色固体として得る：(Ｍ−Ｈ)−＝１８１．１。
【０２５０】
Ｂ．Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロフェニル)−ホルムアミド
ＤＭＦ(１８０ｍＬ)中のＮ−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−ホルムアミド(２６ｇ、０．１４３ｍｏｌ)の溶液に炭酸カリウム(２２ｇ、０．１５９ｍｏｌ)、次に臭化ベンジル(２７ｇ、０．１５８ｍｏｌ)を６０℃で加える。混合物を１．２５時間撹拌する。混合物を水で希釈する。沈殿した固体を濾過により分離し、１ＮのＨＣｌ、水およびヘキサンで洗浄し、１８時間空気乾燥させ、Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロフェニル)−ホルムアミドを白色固体として得る：(Ｍ−Ｈ)−＝２７１．１。
Ｃ．Ｎ−(５−アミノ−２−ベンジルオキシフェニル)−ホルムアミド
Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ニトロフェニル)−ホルムアミド(９．０ｇ、３３ｍｍｏｌ)、５％のＰｔ／Ｃ(３．１ｇ)およびＥｔＯＨの混合物を６５℃でＨ２雰囲気下で１９時間環境温度で撹拌する。混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた固体をＭＴＢＥで数回洗浄し、Ｎ−(５−アミノ−２−ベンジルオキシフェニル)−ホルムアミドを白色固体として得る：(Ｍ−Ｈ)−＝２４１．１。
【０２５１】
Ｄ．５−ベンジルオキシ−６−ホルミルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
０．３ＮのＨＣｌ(９１ｍＬ)中のＮ−(５−アミノ−２−ベンジルオキシフェニル)−ホルムアミド(３．３５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ)の溶液に亜硝酸ナトリウム(０．２８５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ)を０℃で加える。混合物を０．５時間撹拌する。この混合物をエチル−２−メチルアセトアセテート(０．７２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ)と水酸化カリウム(０．２８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ)を混合することにより製造した溶液に０℃で加える。合わせた混合物を〜１時間撹拌する。反応混合物に飽和水性塩化ナトリウムを加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−［(４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニル)−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルおよび２−(４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニルアゾ)−２−メチル−３−オキソ−酪酸エチルエステルの混合物を暗色油状物として得る。２−［(４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニル)−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルおよび２−(４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニルアゾ)−２−メチル−３−オキソ−酪酸エチルエステルの混合物を、ギ酸(１０ｍＬ)中に溶解し、８０℃で４．５時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水および水で洗浄する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し５−ベンジルオキシ−６−ホルミルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルをグレー色固体として得る：(Ｍ−Ｈ)−＝３３７．１。
【０２５２】
Ｅ．６−アミノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ベンジルオキシ−６−ホルミルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル(０．２ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ)をアセトン／水(１０ｍＬ)の９：１の混合物中に懸濁する。懸濁液を１ＮのＨＣｌ(１．８ｍＬ)で処理し、１時間、還流する。分離した固体を濾過し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、２時間空気乾燥し、６−アミノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルをグレー色固体として得る：(Ｍ−Ｈ)−＝３１１。
Ｆ．５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、工程Ｉにおいて、エステルを水／エタノール(１：１)の混合物中に溶解する以外、実施例１、工程Ｅ−Ｉに記載されている一般方法にしたがって製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝３３８。
【０２５３】
実施例６７
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−メチル−ブチルエステル
【化７６】
2009519248.tif 000092
Ａ．６−アミノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
６−アミノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル(６５、工程Ｅ)(５００ｍｇ)をエタノール(１５ｍＬ)に懸濁する。水(１０ｍＬ)、次にＫＯＨ(１Ｍ、５ｍＬ)を加える。懸濁液を７５℃で２．５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、６−アミノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る。
Ｂ．６−アミノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−メチル−ブチルエステル
６−アミノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸をイソペンタノール(１０ｍＬ)に懸濁し、濃縮し、硫酸(１０滴)を加える。混合物を１１５℃で１０分撹拌し、次に９０℃で３時間撹拌する。酢酸エチルを加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和する。次に混合物を飽和ＮａＣｌ(３×)および水(１×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−アミノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−メチル−ブチルエステルを得る。
Ｃ．５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−メチル−ブチルエステル
１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン環を実施例６５、工程Ｆに準じて製造し、５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−メチル−ブチルエステルを得る：(Ｍ−Ｈ)−＝３８０．０。
【０２５４】
実施例６８
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチルエステル
【化７７】
2009519248.tif 000093
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチルエステルは、２−メチル−プロパン−１−オールを使用して、工程Ｂで９５℃に加熱して実施例６６に準じて製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝３６６。
【０２５５】
実施例６９
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化７８】
2009519248.tif 000094
Ａ．５−ベンジルオキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
水(８ｍＬ)中の５−ベンジルオキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル(実施例６５から)(０．１３５ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ)の溶液に１ＭのＫＯＨ(０．２９ｍＬ)を加える。溶液を室温で１時間撹拌する。反応生成物を凍結乾燥し、５−ベンジルオキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る。
Ｂ．５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−ヒドロキシ−６−(１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸は実施例１工程Ｉに準じて製造する：(Ｍ−Ｈ)−＝３１０．１。
【０２５６】
実施例７０
５−(７−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化７９】
2009519248.tif 000095
Ａ．４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
アセトン(２００ｍＬ)中のメチル−２，４−ジヒドロキシベンゾエート(１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でＫ２ＣＯ３(３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ)、次に臭化ベンジル(７．７２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ)を加える。溶液を環境温度に温め、４８時間撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。粗油状物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１０：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを白色粉末として得る：1H NMR (CDCl3) δ 10.93 (s， 1H)， 7.73 (d， J = 9.09 Hz， 1H)， 7.42-7.33 (m， 5H)， 6.53-6.49 (m， 2H)， 5.07 (s， 2H)， 3.90 (s， 3H)；(Ｍ＋Ｈ)＋＝２５９。
【０２５７】
Ｂ．５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルフェノール
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４(２２ｍＬ)の１．０Ｍの溶液に０℃でＴＨＦ(１５ｍＬ)中の４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(２．８４ｇ、１１ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。混合物を２時間撹拌し、次に１ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液の注意深い添加によりクエンチする。混合物を環境温度に温め、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルフェノールを白色固体として得る：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.28 (s， 1 H)， 7.42 - 7.31 (m， 5H)， 7.11 (d， J = 8.34 Hz， 1H)， 6.44 - 6.40 (m， 2H)， 5.01 (s， 2H)， 4.75 - 4.72 (m， 1H)， 4.38 (d， J = 5.56 Hz， 2H)；(Ｍ−Ｈ)−＝２２９。
【０２５８】
Ｃ．４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２(５２ｍＬ)およびＭｅＯＨ(５ｍＬ)中の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルフェノール(２．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ)の溶液にＭｎＯ２(９．０５ｇ、１０４ｍｍｏｌ)を加える。懸濁液を環境温度で一晩撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを薄黄色固体として得る：1H NMR (CDCl3) δ 11.45 (s， 1H)， 9.70 (s， 1H)， 7.43-7.39 (m， 6H)， 6.59 (dd， J = 2.28 Hz)， 6.50 (d， J= 2.27 Hz， 1H)， 5.10 (s， 2H)；(Ｍ＋Ｈ)＋＝２２９。
【０２５９】
Ｄ．４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
４．４ｍＬの酢酸中の４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で硝酸(０．２８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ)を滴下する。混合物を環境温度で１８時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、粗物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを黄色固体として得る：1H NMR (アセトン-d6) δ 11.84 (s， 1H)， 10.08 (s， 1H)， 8.59 (s， 1H)， 7.64 - 7.45 (m， 5H)， 6.99 (s， 1H)， 5.54 (s， 2H)；(Ｍ−Ｈ)−＝２７２。
【０２６０】
Ｅ．７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ニトロクロメン−２−オン
ＥｔＯＨ中でメトキシ酢酸およびＮａＯＨから製造したナトリウムメトキシアセテート(０．７３９ｇ、６．６ｍｍｏｌ)を、３．３ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却する。塩化メトキシアセチル(０．３９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ)を滴下する。混合物を１５分、環境温度で撹拌する。４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド(０．３６０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ)を加え、溶液を３時間還流する。環境温度に冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を１０％の水性ＨＣｌ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶により精製し、７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ニトロクロメン−２−オンを黄色固体として得る：ｍｐ＝２２６−２２８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (s， 1H)， 7.48 - 7.35 (m， 7H)， 5.36 (s， 2H)， 3.82 (s， 3H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３２６。
【０２６１】
Ｆ．６−アミノ−７−ベンジルオキシ−３−メトキシクロメン−２−オン
２０ｍＬのＴＨＦ中の７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ニトロクロメン−２−オン(０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ)の溶液に水(６ｍＬ)中のＮａ２Ｓ２Ｏ４(１．０ｇ)の溶液を加える。混合物を８０℃で１８時間加熱する。さらにＮａ２Ｓ２Ｏ４を反応が完了するまで加える。環境温度に冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、６−アミノ−７−ベンジルオキシ−３−メトキシクロメン−２−オンを薄黄色固体として得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m， 5H)， 6.81 (s， 1H)， 6.70 (s，1H)， 6.68 (s， 1H)， 5.11 (s， 2H)， 3.85 (s， 3H)；(Ｍ＋Ｈ)＋＝２９８。
【０２６２】
Ｇ．(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルアミノ)−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ(５０ｍＬ)中の６−アミノ−７−ベンジルオキシ−３−メトキシクロメン−２−オン(０．８８０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０．８２０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ)の懸濁液にメチルブロモアセテート(０．３６ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ)を加える。混合物を６０℃で３時間撹拌する。さらなるメチルブロモアセテート(０．１４ｍＬ)を加え、３時間後、混合物を環境温度に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水(３ｘ)、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルアミノ)−酢酸メチルエステルを黄色固体として得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.44 - 7.33 (m， 5H)， 6.79 (s， 1H)， 6.75 (s， 1H)， 6.36 (s， 1H)， 5.13 (s， 2H)， 3.95 (s， 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.77 (s， 3H)；(Ｍ＋Ｈ)＋＝３７０。
【０２６３】
Ｈ．Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)グリシンメチルエステル
氷浴中で冷却した、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のクロロスルホニルイソシアネート(０．１５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ)の溶液にｔ−ブタノール(０．１７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ)を加える。混合物を環境温度に温め、１５分撹拌する。溶液を氷欲で冷却し、(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルアミノ)−酢酸メチルエステル(０．４３０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。添加完了後、混合物を環境温度に温め、１．５時間撹拌する。これに水(１ｍＬ)を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)グリシンメチルエステルを白色固体として得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (s， 1H)， 7.71 (s， 1H)， 7.38-7.30 (m， 5H)， 6.82， (s， 1H)， 6.78 (s， 1H)， 5.18 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 3.83 (s， 3H)， 3.66 (s， 3H)， 1.41 (s， 9H)；(Ｍ＋Ｈ)＋＝５４９。
【０２６４】
Ｉ．Ｎ−スルファモイル−Ｎ−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)グリシンメチルエステル
４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ(３：１)中のＮ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)グリシンメチルエステル(０．５５０ｇ、１ｍｍｏｌ)の溶液を４０分、環境温度で撹拌する。溶媒を減圧下除去する。塩化メチレンを残渣に加え、溶媒を減圧下除去する(４×)。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ(４：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−スルファモイル−Ｎ−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)グリシンメチルエステルを白色固体として得る：ｍｐ＝１７８−１７９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (s， 1H)， 7.52-7.32 (m， 5H)， 7.29 (s， 1H)， 7.13 (s， 1H)， 5.22 (s， 2H)， 4.30 (s， 2H)， 3.80 (s， 3H)， 3.58 (s， 3H)；(Ｍ−Ｈ)−＝４４７。
【０２６５】
Ｊ．５−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のＮ−スルファモイル−Ｎ−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)グリシンメチルエステル(０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ)の溶液にＴＨＦ中の１Ｍのカリウムｔ−ブトキシド溶液(０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ)を加える。混合物を環境温度で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、５−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩を白色固体として得る。この物質を直接、次の工程で使用する。
【０２６６】
Ｋ．５−(７−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
水(１０ｍＬ)中の５−(７−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ(０．０１４ｇ)を加える。懸濁液をＨ２雰囲気下で１８時間撹拌する。水性溶液をセライトを介して濾過し、水を凍結乾燥により除去する。粗固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、５−(７−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを薄黄色粉末として得る：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (s， 1H)， 7.27 (s， 1H)， 6.77 (d， J = 3.54 Hz， 1H)， 4.03 (s， 2H)， 3.77 (s， 3H)；(Ｍ−Ｈ)−＝３２５。
【０２６７】
下記表は本発明の典型的な化合物のヒトＰＴＰ−１Ｂに対する阻害活性(ＩＣ５０値)を示す。
【表１５】
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【国際調査報告】
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