(57)【要約】本発明は、グルカゴン受容体に対するアンタゴニスト又は逆アゴニスト活性を有する、式Ｉで表される新規な化合物又はその製薬的に許容できる塩、並びにかかる化合物の調製方法を開示する。他の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びにそれらを使用して糖尿病及び他のグルカゴンが関連する代謝異常による障害などを治療する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される構造を有する化合物
【化１】
2009519227.tif 000051
（Ｉ）
又はその製薬的に許容できる塩。
（式中、Ｔは独立に炭素（水素で又は示された置換基で置換されていてもよい）又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は
−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は
−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）
であり、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６は
【化２】
2009519227.tif 000052
であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は独立に、水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルであり、
Ｒ９は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又は、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１１は独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
但しＲ１１が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である場合、Ｒ３はＲ１１と同じであるか、又はＲ１１及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と５個の炭素数のシクロアルキル環を形成する（式中、当該５個の炭素数のシクロアルキル環は１つの二重結合を含んでもよい。）
【請求項２】
請求項１記載の化合物又は塩。
（式中、Ｔは独立に炭素（水素で又は示された置換基で置換されていてもよい）又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は水素であり、
Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６は
【化３】
2009519227.tif 000053
であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は独立に、水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ９は独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１１は独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
但しＲ１１が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である場合、Ｒ３がＲ１１と同じであるか、又はＲ１１及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と５個の炭素数のシクロアルキル環を形成する（式中、当該５個の炭素数のシクロアルキル環は１つの二重結合を含んでもよい）。）
【請求項３】
請求項１記載の化合物又は塩。
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素であり、
Ｒ３は
−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、−ハロゲン又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６は
【化４】
2009519227.tif 000054
であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ９は独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１１は独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
但しＲ１１が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である場合、Ｒ３がＲ１１と同じであるか、又はＲ１１及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と５個の炭素数のシクロアルキル環を形成する（式中、当該５個の炭素数のシクロアルキル環は１つの二重結合を含んでもよい。）
【請求項４】
請求項１記載の化合物又は塩。
（式中、Ｔは独立に炭素原子（水素で又は示された置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１及びＲ２は水素であり、
Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であって、その各々はＲ６が結合するフェニル環上のＲ６に隣接する部位を占め、
Ｒ６は
【化５】
2009519227.tif 000055
であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は水素であり、
Ｒ９は独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１１は水素である）
【請求項５】
請求項１記載の化合物又は塩。
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、２−プロペニル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、ｔｅｒｔブチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロプロピル、４−トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、ペンチル、イソプロポキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、メトキシ、ヒドロキシメチル、４−メチルペンチルオキシ又はペンチルオキシであり、
Ｒ７及びＲ８は独立に水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ペンチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−メチルプロピル、メトキシ、シクロヘキシル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ９は水素、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル又はイソプロピルであり、
Ｒ１１は水素、メチル、エチル、プロピル又は２−プロペニル（但しＲ１１がメチル、エチル、プロピル又は２−プロペニルであるとき、Ｒ３がＲ１１と同じであるか、又はＲ１１及びＲ３は、それらが結合する炭素原子とシクロペンチル又はシクロペント−３−エニルを形成する）である。）
【請求項６】
式Ｘ１からＸ２２からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、
【表１】
2009519227.tif 000056
【表２】
2009519227.tif 000057
【表３】
2009519227.tif 000058
【表４】
2009519227.tif 000059
【表５】
2009519227.tif 000060
又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項７】
以下の群から選択される、請求項１記載の化合物：
３−｛４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
３−｛４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
３−｛４−［１−プロピル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）、
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）、
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）、
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）及び
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）、
又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項８】
請求項１から７記載のいずれか１項記載の化合物及び製薬的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類のグルカゴン受容体を阻害する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に、グルカゴン受容体の阻害に必要な量の、請求項１から８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
哺乳類の血糖レベルを選択的に低下させる方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に、グルカゴン受容体の阻害に必要な量の、請求項１から８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
２型糖尿病の治療方法であって、かかる治療又は予防を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
２型糖尿病の治療方法であって、かかる治療又は予防を必要とする哺乳類に、有効量の請求項８記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
２型糖尿病の治療において使用するための、請求項１から７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１４】
２型糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項１から８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００５年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７３７，９７９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明はグルカゴン受容体のアンタゴニスト若しくは逆アゴニストである化合物、それを含む医薬品組成物、並びにヒト若しくは動物の身体の治療への、当該化合物及び組成物の使用に関する。本発明の化合物は、グルカゴン受容体への高い親和性及び選択的な結合を示すため、グルカゴン受容体の調節に反応した障害（例えば糖尿病及び他のグルカゴンに関連する代謝異常など）の治療において、有用である。
【背景技術】
【０００３】
グルカゴンは、インシュリンと協同して血糖値の恒常性の調節に関与する、鍵となるホルモン物質である。グルカゴンは主に、血糖レベルが減少したとき、特定の細胞（これらの中で肝細胞が重要）を刺激してグルコースを放出させる機能を有する。グルカゴンは、血糖レベルが上昇した際にグルコースを取り込んで保持するように細胞を刺激するインシュリンとは反対の機能を果たす。グルカゴン及びインシュリンはペプチドホルモンであり、グルカゴンは膵臓のα小島細胞において、産生され、一方インシュリンはβ小島細胞において、産生される。グルカゴンはその受容体（７回膜貫通型のＧタンパク質共役受容体ファミリーのグルカゴン−セクレチン分岐のメンバーである）と結合し、活性化させる機能を有する。該受容体は、アデニリルシクラーゼの第二メッセンジャー系を活性化させ、ｃＡＭＰ濃度の増加をもたらすことによりその機能を果たす。グルカゴン受容体又は該受容体の天然変異体は、ｉｎ  ｖｉｖｏ並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいても固有の構成的な活性（すなわちアゴニストの非存在下での活性）を有すると考えられる。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害できる。糖尿病は、グルコース代謝に関係する一般的な障害である。該疾患は高血糖症が特徴であるインシュリン依存型の１型糖尿病、又は非インシュリン依存性が特徴である２型糖尿病に分類できる。１型糖尿病に罹患している被験者は高血糖及び低インシュリン活性が特徴であり、インシュリン投与がこのタイプの疾患の従来の治療法である。しかしながら、一部の１型又は２型糖尿病患者では、絶対的又は相対的に高いグルカゴンレベルによって、高血糖状態となることが示されている。すなわち、健常の対照動物、並びに１型及び２型糖尿病のモデル動物で、選択的及び特異的な抗体により循環するグルカゴンを除去した結果、血糖レベルの減少が生じる。グルカゴン受容体を欠失（ホモ型）するマウスではグルコース耐性が増強される。また、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるグルカゴン受容体発現の阻害により、ｄｂ／ｄｂマウスの糖尿病の症状が改善される。これらの知見は、グルカゴンを抑制又はアンタゴナイズする作用が、糖尿病患者の高血糖症の従来の治療に有用であることを示唆するものである。グルカゴンの作用は、アンタゴニスト又は逆アゴニスト（すなわち、グルカゴン受容体が媒介する構造的な（又はグルカゴンにより誘発された）反応を抑制又は阻害する物質）の提供により抑制できる。
【０００４】
幾つかの刊行物において、グルカゴンアンタゴニストとして作用するとされるペプチドが開示されている。ペプチドホルモンに対するペプチドアンタゴニストの作用は通常強力であるが、それらはｉｎ  ｖｉｖｏで生体内の酵素により分解されて十分に分布しないため、経口的に使用できないことが一般に知られている。したがって、経口的に利用できるペプチドホルモンに対する非ペプチドアンタゴニストが通常は好ましい。
【０００５】
近年多くの刊行物において、グルカゴン受容体上で作用する非ペプチド物質が報告されている。例えば、特許文献１及び２、並びに非特許文献１では各々、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性を有する非ペプチド化合物を開示している。グルカゴンに関連する疾患の治療方法が数多く存在するにもかかわらず、現行の治療では幾つかの課題点が存在し、例えば特定の患者集団における不十分又は不完全な有効性、許容できない副作用及び逆作用などが挙げられる。
【特許文献１】国際公開第２００３／０４８１０９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／００２４８０号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｕｒｕｋｕｌａｓｕｒｉｙａら、“Ｂｉａｒｙｌ  ａｍｉｄｅ  ｇｌｕｃａｇｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．１４，ｎｏ．９，ｐａｇｅｓ  ２０４７−２０５０，２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
すなわち、グルカゴン受容体活性を調節して、グルカゴン受容体を調節することが有効である疾患を処理するための代替的若しくは改良された医薬品の使用に基づく、改良された治療方法に対するニーズが今なお存在する。本発明は、新規な化合物群がグルカゴン受容体に対する高い親和性、及び選択的、強力な阻害活性を有するという発見に基づき、従来技術に対する解決手段とするものである。本発明は特定の構造及びそれらの作用を特徴とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉで表される構造を有する化合物、
【化１】
2009519227.tif 000002
（Ｉ）
及びその製薬的に許容できる塩を提供する。
式中、Ｔは独立に炭素（水素で又は場合により本願明細書に示す置換基で置換された）又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＮ、アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ７）−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６は
【化２】
2009519227.tif 000003
であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は独立に水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ１０又は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルであり、
Ｒ９は独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ１０又は、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１１は独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
但しＲ１１が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である場合、Ｒ３がＲ１１と同じであるか、
又はＲ１１及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と５個の炭素数のシクロアルキル環を形成する（式中、当該５個の炭素数のシクロアルキル環は場合により１つの二重結合を含んでもよい）。
【０００８】
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストとして有用である化合物及び医薬組成物を提供する。本発明は更に、ＧＬＰ−１受容体よりもグルカゴン受容体に選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストである化合物を提供する。本発明は、式Ｉ（又はその製薬的に許容できる塩）、並びに製薬的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明は更に、これらの化合物及び医薬組成物の使用、例えば糖尿病及びグルカゴン関連の代謝障害などの、グルカゴン受容体の変調に感受性の障害の治療への使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一実施態様では、本発明は本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。本発明に記載の化合物の全てが有用であるが、具体的な化合物に関しては特に興味深く、また好適である。以下に好ましい化合物群を幾つか示す。また本明細書に記載のように、あるリスト中の各々を他のリストのものと組み合わせて更なる好ましい実施態様の群を構成してもよいことが理解できる。
【００１０】
本発明の別の実施形態では、本発明は、式Ｉで表される構造を有する化合物を提供する
（式中、Ｔは独立に炭素（水素で又は場合により本願明細書に示す置換基で置換された）又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は水素であり、
Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６は
【化３】
2009519227.tif 000004
であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は独立に水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ９は独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１１は独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
但しＲ１１が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である場合、Ｒ３がＲ１１と同じであるか、
又はＲ１１及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と５個の炭素数のシクロアルキル環を形成する（式中、当該５個の炭素数のシクロアルキル環は場合により１つの二重結合を含んでもよい））。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を提供する
（式中、
式中、Ｒ１及びＲ２は水素であり、
Ｔは炭素であり、
Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素、−ハロゲン又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６は
【化４】
2009519227.tif 000005
であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ９は独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１１は独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
但しＲ１１が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である場合、Ｒ３がＲ１１と同じであるか、
又はＲ１１及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と５個の炭素数のシクロアルキル環を形成する（式中、当該５個の炭素数のシクロアルキル環は場合により１つの二重結合を含んでもよい））。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を提供する
（式中、
Ｔは独立に炭素（水素で又は場合により本願明細書に示す置換基で置換された）であり、
Ｒ１及びＲ２は水素であり、
Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であって、その各々はＲ６が結合するフェニル環上のＲ６に隣接する部位を占め、
Ｒ６は
【化５】
2009519227.tif 000006
であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は水素であり、
Ｒ９は独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、Ｒ１１は水素である）。
【００１３】
本発明の他の実施形態では、式Ｉで表される化合物を提供する
（式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、２−プロペニル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、ｔｅｒｔブチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロプロピル、４−トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、ペンチル、イソプロポキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、メトキシ、ヒドロキシメチル、４−メチルペンチルオキシ又はペンチルオキシであり、
Ｒ７及びＲ８は独立に水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ペンチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−メチルプロピル、メトキシ、シクロヘキシル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ９は水素、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル又はイソプロピルであり、
Ｒ１１は水素、メチル、エチル、プロピル又は２−プロペニル（但しＲ１１がメチル、エチル、プロピル又は２−プロペニルであるとき、Ｒ３がＲ１１と同じであるか、
又はＲ１１及びＲ３は、それらが結合する炭素原子とシクロペンチル又はシクロペント−３−エニルを形成する）である）。
【００１４】
本発明の他の実施態様として、本明細書の上記の実施態様の各々を以下のような更に好ましい態様に限定したものを示す。具体的には、下記の好ましい態様の各々は、上記の実施態様を各々独立に組み合わせたものであり、その具体的な組合せにより他の実施態様が提供され、それは示される置換基が好適な態様として更に限定されたものとなる。
【００１５】
好ましくは、Ｔは窒素である。
好ましくは、Ｔは炭素（水素で又は場合により本願明細書に示す置換基で置換された）である。
好ましくは、Ｔは炭素（水素を有してもよい）である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は水素である。
好ましくは、Ｒ１はフッ素である。
好ましくは、Ｒ１は塩素である。
好ましくは、Ｒ２は水素である。
好ましくは、Ｒ２はフッ素である。
好ましくは、Ｒ２は塩素である。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は水素である。
好ましくは、Ｒ１はフッ素であり、Ｒ２はフッ素である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ３はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル又は４，４，４−トリフルオロブチルである。
好ましくは、Ｒ３はイソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、ペンチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロプロピル又は４，４，４−トリフルオロブチルである。
好ましくは、Ｒ３はイソプロピル、３−メチル−ブチル、トリフルオロプロピル又は４，４，４−トリフルオロブチルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルである。
好ましくは、Ｒ３は２−プロペニルである。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ３はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
好ましくは、Ｒ３はシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ３はシクロブチルである。
好ましくは、Ｒ３はシクロペンチルである。
好ましくは、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−シクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−シクロブチルである。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−シクロペンチルである。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロヘキシルである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ３は−シクロプロピル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ３は−シクロブチル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ３は−シクロペンチル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ３は−シクロヘキシル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００２１】
好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン又は−ＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ４は水素である。
好ましくは、Ｒ４はフッ素、塩素又は臭素である。
好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【００２２】
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン又は−ＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ５はシクロヘキシルである。
好ましくは、Ｒ５はフッ素、塩素又は臭素である。
好ましくは、Ｒ５は−ＣＨ３である。
【００２３】
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は水素である。
好ましくは、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は水素である。
好ましくは、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は−ＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は−ＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は−ＣＨ３であり、その各々はＲ６が結合するフェニル環上のＲ６に隣接する位置を占める。
【００２４】
好ましくは、Ｒ７はハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。
好ましくは、Ｒ７はハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
好ましくは、Ｒ７は水素又はハロゲンである。
好ましくは、Ｒ７は水素である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ８はハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ１０又は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。
好ましくは、Ｒ８はハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
好ましくは、Ｒ８は水素又はハロゲンである。
好ましくは、Ｒ８は水素である。
好ましくは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ９はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、３−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロプロピル又は４−トリフルオロブチルである。
好ましくは、Ｒ９はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１０は独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００２９】
好ましくは、Ｒ１１は水素である。
好ましくは、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
但し、Ｒ１１が−（Ｃ２−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル（１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である場合、Ｒ３はＲ１１と同じである。
好ましくは、Ｒ１１及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と炭素数５のシクロアルキル環を形成する（当該炭素数５のシクロアルキル環は、場合により１つの二重結合を含んでもよい）。
好ましくは、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、プロピル又は２−プロペニルである（但しＲ１１がメチル、エチル、プロピル又は２−プロペニルであるとき、Ｒ３はＲ１１と同じである）。
好ましくは、Ｒ１１及びＲ３は、それらが結合する炭素原子とシクロペンチル又はシクロペント−３−エニルを形成する。
【００３０】
本発明の他の実施形態としては、式Ｘ１からＸ２２の化合物が挙げられる。本発明の他の実施形態は、本願明細書に記載されている全ての新規な中間調製物であり、それらは式Ｉの化合物、又はＸ１からＸ２２に係るグルカゴン受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストの調製にとり有用である。
Ｔａｂｌｅ１
【表１】
2009519227.tif 000007
【表２】
2009519227.tif 000008
【表３】
2009519227.tif 000009
【表４】
2009519227.tif 000010
【表５】
2009519227.tif 000011
【００３１】
グルカゴン受容体と相互作用するため、グルカゴン受容体との相互作用が有益である一般的な症状及び障害の治療において、本発明の化合物は有用である。これらの障害及び症状は、「糖尿病性及びその他のグルカゴン関連の代謝異常」として本明細書にて定義する。当業者であれば「糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常」を、障害の病態生理学又は障害への恒常性反応のいずれにおける、グルカゴン受容体により媒介されるシグナリングに関連するものとして同定できる。このように、本発明の処理と関連した不必要な副作用の１つ以上を減少及び／又は除去する一方で、例えば内分泌系、中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺系及び胃腸系の疾患又は症状又は関連する徴候又は後遺症の予防、治療又は軽減するための該化合物の使用が考えられる。「糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常」としては、限定はされないが、糖尿病、高血糖症、高インシュリン症、β細胞休息、第１相応答の復元によるβ細胞機能の向上、食事の高血糖症、アポトーシス防止、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖症、高／低カリウム血症、正常化グルカゴン濃度、改善したＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満、成人の潜在的な自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン炎、小島移植、小児性糖尿病、妊娠糖尿病、遅発性糖尿病合併症、低／高蛋白尿、腎症、網膜症、神経障害、糖尿病による足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動の低下、短小腸症候群、下痢止め、胃液分泌の増加、血流量減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血の後の血流の再潅流により生じる器官組織損傷の改善、虚血心傷害、心不全、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、創傷治癒、糖耐性（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化を含む動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心臓血管疾患、高血圧、心臓肥大症、胃腸の障害、肥満、肥満の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。
【００３２】
更に本発明は式Ｉの化合物若しくはその製薬的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬的に許容できる塩及び製薬的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる医薬組成物の、グルカゴン受容体の阻害のための、哺乳類のグルカゴン受容体が媒介する細胞応答を阻害するための、哺乳類における血糖を減少させるための、過剰なグルカゴンに起因する疾患を処理するための、哺乳類における糖尿病及び他のグルカゴン関連代謝異常における、及び糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害及び創傷治癒の治療のための使用に関する。すなわち本発明の使用及び方法には、式Ｉの化合物の予防及び治療的な投与が包含される。
【００３３】
更に本発明は式Ｉの化合物若しくはその製薬的に許容できる塩の、グルカゴン受容体を阻害する薬剤の製造のための、哺乳類におけるグルカゴン受容体が媒介する細胞反応を阻害する薬剤の製造のための、哺乳類における血糖レベルを減少させるための薬剤の製造のための、過剰なグルカゴンに起因する疾患を処理するための薬剤の製造のための、哺乳類における糖尿病及び他のグルカゴン関連代謝異常の治療用の薬剤の製造のための、及び糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の治療及び創傷の治療用薬剤の製造のための使用に関する。
【００３４】
更に本発明は、哺乳類の過剰なグルカゴンから生じる症状の治療方法、哺乳類のグルカゴン受容体の阻害方法、哺乳類のグルカゴン受容体が媒介する細胞反応の阻害方法、哺乳類の血糖レベルの低下方法、哺乳類の糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法、並びに糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の治療及び創傷治癒方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物若しくはその製薬的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬的に許容できる塩及び製薬的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる医薬組成物を、グルカゴン受容体を阻害するのに十分な量で投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３５】
更に本発明は、グルカゴン受容体の阻害のための使用に適する、グルカゴン受容体が媒介する細胞反応の阻害のための使用に適する、哺乳類の血糖レベルの低下のための使用に適する、哺乳類の糖尿病性及び他のグルカゴン関連の代謝異常の治療のための使用に適する、糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の予防若しくは治療、並びに創傷治癒のための使用に適する、式Ｉの化合物若しくはその製薬的に許容できる塩、並びに製薬的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明の化合物又は塩の使用により更に、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者の同定するための診断薬、並びに、胃酸分泌を増加させ、グルカゴン投与による腸の低蠕動を好転させるための治療薬が提供される。本発明はまた、グルカゴンをアンタゴナイズする作用が有益である障害又は疾患の治療方法の提供に関し、当該方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。本発明の他の実施形態は、本発明の化合物を用いた、グルカゴンにより媒介されるあらゆる症状及び疾患を治療するための薬剤の調製方法を提供する。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いて血糖症の治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いて哺乳類の血糖値を低下させるための薬剤を調製する。本発明の化合物は絶食時及び食後段階の両方における血糖値を低下させる場合に有効である。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いてＩＧＴ治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いて２型糖尿病の治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いてＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅らせ、又は抑止するための医薬組成物を調製する。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いてインスリン非依存性２型糖尿病からインスリン依存性２型糖尿病への進行を遅らせ又は抑止するための医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いてＩ型糖尿病の治療用の医薬組成物を調製する。かかる治療は通常インスリン療法を伴う。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いて肥満治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いて脂質代謝疾患の治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いて食欲の制御又はエネルギー消費に関する疾患の治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物による患者の治療は食餌療法及び／又は運動療法と組み合わされる。
【００３７】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は１つ以上の更なる活性物質と任意の適当な比率で組み合わせて投与される。このような活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高圧剤、糖尿病、又は関連した合併症の治療用薬剤及び肥満に由来してもよいし、関連した合併症の治療用薬剤から選択してもよい。以下にグループの組合せをいくつか列挙する。当然のことながら、以下に指定される薬剤の各々と他に指定される薬剤によって、組合せを増やしてもよい。
【００３８】
本発明の更なる実施形態において、一種以上の抗糖尿病剤と併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００３９】
適当な抗糖尿病剤にはインスリン、インスリンアナログ及び誘導体、（例えばＮεB29−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（欧州特許第７９２２９０号明細書（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示）、ＡｓｐB28ヒトインスリン（欧州特許第２１４８２６号明細書及び欧州特許第７０５２７５号明細書（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン（米国特許第５，５０４，１８８号明細書（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）に開示）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（欧州特許第３６８１８７号明細書（Ａｖｅｎｔｉｓ）に開示）が全て本明細書に援用される。）、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（国際公開第９８／０８８７１号パンフレット（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示、本明細書に援用される。）、その他、経口で活性のある血糖値低下剤のようなインスリンアナログ及び誘導体が挙げられる。
【００４０】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えばＷＯ９７／２６２６５、ＷＯ９９／０３８６１及びＷＯ００／３７４７４（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）（本明細書に援用される）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２、ナテグリニド）、グルカゴンアンタゴニスト（例えば国際公開第９９／０１４２３号、第００／３９０８８号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）（本明細書に援用される）で開示）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子（国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（本明細書に援用される）において開示されるグルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質のような脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００４１】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεB29−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐB28ヒトインスリン、ＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）のようなインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００４２】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドのようなスルホニル尿素と併用して投与される。
【００４３】
本発明の他の実施形態において、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００４４】
本発明の更にもう１つの実施形態において、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００４５】
本発明のなおもう１つの実施形態において、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、本明細書に引用して組み込まれている国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００４６】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６のようなインスリン抵抗性改善薬と、又は、ラガグリタザール（ＮＮ  ６２２又は（−）ＤＲＦ  ２７２５）（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレット及び本明細書に引用して組み込まれている国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００４７】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００４８】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００４９】
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００５０】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００５１】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下する化合物と併用して投与される。
【００５２】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドのようなスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００５３】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物は一種以上の抗肥満剤又は食欲調整剤と併用して投与されてもよい。
【００５４】
そのような薬剤は、以下の物質からなる群から選択してもよい：ＣＡＲＴ（コカイン、アンフェタミンで制御される転写産物ペプチド）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７、のようなβ３アドレナリン作動性アゴニスト又はＡＺ−４０１４０  ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、フルオキセチン、セロキサット又はシタロプラムのようなセロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ビンベシンアゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチン又は胎盤性ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター（活性調節因子）、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体）モジュレーター（活性調節因子）、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター（活性調節因子）、ＴＲ  βアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）、エクセジン−４、ＧＬＰ−１及び繊毛神経栄養因子（アクソキンなど）、及びカンナビド受容体アンタゴニスト例えばＣＢ−１（リモナバントなど）、ＵＣＰ２又は３（脱カップリングタンパク質２又は３）調節因子、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤により活性化される受容体）調節因子、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節因子、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１及びシリア線毛神経組織栄養因子（例えば軸畜牛）、カンナボイド受容体アンタゴニスト（例えばＣＢ−１（例えばリモナバント）。他の実施形態では、抗肥満薬はデキサフェタミン又はアンフェタミンである。他の実施形態では、抗肥満薬はレプチンである。他の実施形態では、抗肥満薬はフェンフルラミン又はエクセフェンフルラミンである。更に他の実施形態では、抗肥満薬はシブトラミンである。更なる実施形態では、抗肥満薬はオルリスタットである。他の実施形態では、抗肥満薬はマジンドール又はフェンテルミンである。更に他の実施形態では、抗肥満薬はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキチン、ブプロピオン、トピラメート又はエコピパムである。
【００５５】
更に、本発明の化合物を一種以上の血圧降下薬と併用して投与してもよい。血圧降下薬の例としては、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロールのようなβ−ブロッカー、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプルのようなＳＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンのようなα−ブロッカーが挙げられる。更にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５を参照してもよい。
【００５６】
本発明の化合物はＦＡＳ阻害剤と併用して投与してもよい。
【００５７】
本発明の化合物は又化学脱共役剤、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤、イミダゾリン類、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ活性化因子、ＡＭＰＫ活性化因子、免疫抑制薬、ニコチンアミド、ＡＳＩＳ、抗男性ホルモン、又はカルボキシペプチダーゼ阻害剤と併用して投与してもよい。
【００５８】
当然のことながら、本明細書に記載の化合物は食餌及び／又は運動や、一種以上の上記化合物並びに場合により一種以上の他の活性物質との任意の適当な併用は本発明の範囲内にあるものと考える。
【００５９】
本明細書に記載の化合物、組成物及び方法の記述に用いられる一般用語は通常の意味を有する。本明細書を通じて以下の用語は指摘された意味を有する。
【００６０】
「ＧＬＰ−１」とはグルカゴン様ペプチド１を意味する。「ＧＬＰ−１」とはグルカゴン様ペプチド１を意味する。用語「グルカゴン受容体」は、特異的にグルカゴンと相互作用する１つ以上の受容体であって結果的に生体シグナルを生じさせるものを意味する。「ＧＬＰ−１受容体」という用語は生体信号に結果としてなるために特にグルカゴンのようなペプチド１と対話する１つ以上の受容体を意味する。
【００６１】
用語「グルカゴン受容体アンタゴニスト」とは、グルカゴン応答によるｃＡＭＰ産生を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義される。用語「グルカゴン受容体逆アゴニスト」とは、グルカゴン受容体の構成的な活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義される。用語「選択的な」アンタゴニスト又は逆アゴニストは、ＧＬＰ−１受容体への親和性と比較したグルカゴン受容体へのより大きな親和性を有する化合物を意味する。
【００６２】
本発明の文書の一般の式において、一般の化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００６３】
用語「アルキル」は、特に指示されない限り、直鎖又は分枝した飽和構造の指定数の炭素原子を持つそれらアルキルを指す。「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びそれらの分枝型若しくは異性体など、１〜３個の炭素原子数の、１〜３個のハロゲンで置換されてもよい基を指す。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、及びそれらの分枝型若しくは異性体など、１〜６個の炭素原子数の、１〜３個のハロゲンで置換されてもよい基を指す。「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びそれらの分枝型若しくは異性体など、１〜８個の炭素原子数の、１〜３個のハロゲンで置換されてもよい基を指す。
【００６４】
用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子からなる１つ以上の環を含んでなる、飽和若しくは部分的に飽和した炭素環のことを指す。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子数のアルキルであって、酸素原子の架橋によって結合している基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ）のことを指す。用語「（Ｃ１−Ｃ７）アルコシキ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなど、酸素原子の架橋で結合している、１〜７個の炭素原子数のアルキルを指し、場合により３個のハロゲンで置換されてもよい。
【００６６】
用語「（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル」とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルのような、その炭素鎖に沿って任意の場所において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝構造の、２〜７個の炭素原子数の炭化水素鎖のことを指し、場合により本明細書に列挙される実施形態に記載されるハロゲン原子３個で置換されてもよい。用語「（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル」とは、２又は３個の炭素原子からなる、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖であって、鎖に沿って任意の位置で存在してもよい少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するもの（例えばエテニル又はプロペニル）を意味する。
【００６７】
本明細書に用いられる用語「場合により置換された」又は「場合により置換基」は、基が１つ以上の特定の置換基で置換されるか又は置換されないことを意味する。基が１つ以上の特定の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一でも異なってもよい。更に、用語「独立して」、「独立して〜である」及び「独立して選択される」が用いられる場合、それらの基は同一でも異なってもよい。上記の定義済み用語の幾つかは二回以上同じ構造式で使用されてもよく、各用語はその使用ごとに他の用語と独立に定められる。
【００６８】
用語「患者」には、ヒト及びペット（イヌ及びネコ等）並びに家畜動物のような非ヒト動物が包含される。家畜動物は、食用生産のために飼育される動物である。家畜動物の例として、雌ウシ、雄ウシ、子ウシ、去勢した子ウシ、ヒツジ、バッファロー、バイソン、ヤギ、及びカモシカのような反芻動物が挙げられる。家畜動物の他の例には、ブタ及びニワトリ、アヒル、七面鳥、並びにガチョウ等鳥類（家禽）が含まれる。家畜のなお他の例には養殖の魚類、貝類及び甲殻類が含まれる。ワニ、スイギュウ、及び走鳥類（例えば、エミュー、レア、又はダチョウ）等の食用生産に用いられる珍しい動物も包含される。治療を必要とする患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００６９】
用語「グルカゴン受容体が媒介する細胞応答」にはグルカゴン刺激又はグルカゴン受容体活性に対する哺乳動物細胞による種々の応答が包含される。例えば、「グルカゴン受容体が媒介する細胞応答」には、これらに限定されないが、グルカゴン刺激又はグルカゴン受容体活性に応じた肝臓又は他の細胞からのグルコース放出が含まれる。当事者は、グルカゴン受容体活性が媒介する他の細胞の応答を、例えば上記細胞を有効用量のグルカゴンと接触させた後、応答性細胞の終末点における変化を観察することによって、容易に確認できる。
【００７０】
本明細書に用いられる用語「治療」、「治療すること」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転するための患者の管理及び看護を含み、症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。
【００７１】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含む有効成分、並びに担体を構成する１つ以上の非有効成分を含んでなる医薬生成物が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と製薬的に許容できる担体を混合して調製される組成物が包含される。
【００７２】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に可溶化して所望の反応を与える媒体であって、進行中の反応に対して不活性である溶媒又は溶媒の混合物を指す。
【００７３】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適切な医薬担体と提携して所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００７４】
本発明の化合物はキラルであってもよく、精製又は部分精製された任意の鏡像異性体も、又はラセミ体混合物も本発明の範囲内に包含されるものとする。更に、二重結合、又は完全又は部分飽和の環系、又は１つ以上の不斉中心、又は回転の制限された結合が分子内に存在する場合、ジアステレオマーが形成されうる。任意のジアステレオマーであっても、分離され、精製又は部分精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物の場合、本発明の範囲内に含まれる。更に、本発明の化合物には異なる互変異性体状で存在する可能性があり、その化合物が形成し得る任意の互変異性体状も本発明の範囲内に含まれる。本発明には式Ｉの又互変異性体、鏡像異性体及び他の立体異性体が包含される。かかる変異は本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【００７５】
式Ｉの化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在する場合、例えば適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合液から分別結晶によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離されうる。このようにして得られた鏡像異性体対は通常の手段により、例えば光学活性の酸を分割剤として用いて個々の立体異性体に分離することが可能である。別の方法として、式Ｉの化合物の何れかの鏡像異性体は、既知の立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる立体特異的合成により、又は鏡像異性体特異的な合成により得ることが可能である。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、又は「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
ｅｅ＝（Ｅ1−Ｅ2）／（Ｅ1＋Ｅ2）×１００
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量である。そして、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の第一の比がラセミ体混合物に存在するように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％以上のｅｅが好ましく、９５％以上のｅｅが最も好ましく、９９％以上のｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当事者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーのような標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当事者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当事者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例には、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが含まれる。特に明記しない限り、「異性体１」として示される化合物は、キラル分離カラムから溶出される第１の異性体であり、「異性体２」は第２のそれである。
【００７７】
一般に、用語「製薬的」は形容詞として用いられる場合、生体には実質的に無毒であることを意味する。例えば、本明細書に用いられる用語「製薬的に許容できる塩」は式Ｉの化合物の塩を指し、この化合物は実質的に生体に対して無毒である。例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。本発明も、現在の化合物及びそれらを準備するための一般の方法論の中の薬学的に受け入れられる塩類が公知技術であることを含む。例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。
【００７８】
本発明は又本発明の化合物のプロドラッグを含み、このプロドラッグは、投与すると代謝過程により化学的転換を受けて製薬的に活性な物質となる。一般に、かかるプロドラッグは本発明の化合物の機能的誘導体であって、生体内で本発明の化合物に容易に転換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための通常の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
【００７９】
式Ｉの化合物は当事者により種々の手段に従って調製することができ、それらの幾つかを下記の工程と反応式において、説明する。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当事者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当事者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及びスキームに沿って容易に合成できる。
【００８０】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当事者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当事者のレベルを示す。
【００８１】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィーによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は特に窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナのような固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００８２】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００８３】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｍｉｎ」は分を指す。「ｈ」又は「ｈｒ」は時間を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析を指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ  ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。更に、「ＲＴ」は、室温を指す。「ＤＥＡＤ」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを指す。「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを指す。「ＡＤＤＰ」は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを指す。「ＰＢｕ３」はトリブチルホスフィンを指す。「ＯＴＦ」はトリフレートを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムを指す。「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを指す。「ＫＯｔＢｕ」は、カリウムｔ−ブトキシドを指す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。「ＴＢＰ」はトリブチルホシフィンを指す。「ＥＤＣＩ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸を指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを指す。「ＨＮＭｅ（ＯＭｅ）」は、Ｎ，Ｎ，−ジメチルヒドロキシアミンを指す。「ＣＤＭＴ」は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジンを指す。「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指す。式中の「Ｅｔ」はエチルを指し、例えばＥｔ２Ｏはジエチルエーテルを指す。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指す。「ＰｙＢＯＰ」はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。「Ｍｅ」はメチルを指す（メタノールをＭｅＯＨのように表す）。「Ｐｄ／Ｃ」はカーボン上の１０％パラジウムを指す。特に明記しない限り、異性体１はキラル分離において、溶出される第１異性体を指し、異性体２はキラル分離において、溶出される第２異性体を指す。
【００８４】
（一般反応式）
本発明の全ての化合物は、例えば以下の反応式、並びに下記調製例及び／又は実施例に記載の合成経路を経て化学的に調製できる。しかしながら、以下の説明は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。例えば、記載されている経路における各々の具体的な合成工程を異なる方式で組み合わせ、あるいは別の反応式中の工程と組み合わせて、式Ｉの化合物を別途調製してもよい。
反応式Ｉ
【化６】
2009519227.tif 000012
【００８５】
反応式Ｉでは、工程Ａで式（１）の４−ハロフェノール（Ｘ＝Ｉ又はＢｒ）を、スズキ反応を用いて式（２）のフェニルホウ酸とカップリングさせて式（３）のビフェニルヒドロキシルを形成させる。当業者であれば、臭化アリールとフェニルホウ酸を使用するかかるスズキカップリングが、多様な反応条件の使用により実施できると認識するであろう。好ましい条件では、テトラヒドロフランなどの不活性溶剤において、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩の存在下で、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）及びフッ化カリウムを使用する。反応液を、窒素雰囲気下で約４〜４８時間、５０℃〜溶媒の還流温度で加熱する。シリカゲルクロマトグラフィ、更にその後のイソプロパノール／ヘプタンからの再結晶反応により、生成物を精製することができる。
【００８６】
他の好適な条件としては、窒素雰囲気下でフッ化カリウムと共にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用することが挙げられる。不活性溶媒（例えばトルエン又はベンゼンと水の混合液）中で約４〜４８時間、４０℃〜還流温度の反応温度で反応させる。
【００８７】
他の好適な反応条件としては、溶媒として炭酸カリウム水溶液の存在下で、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩を用いてスズキカップリング反応を行わせることが挙げられる。反応を０〜８０℃で４〜２４時間実施し、空気中において静置する。
【００８８】
反応式ＩＩ
【化７】
2009519227.tif 000013
反応式ＩＩ（ステップＡ）において、式（４）のフェニル酢酸エステルをジアルキル化し、式（５）（式中、Ｒ１１＝Ｒ３）の二置換フェニル酢酸エステルを形成させる。非置換エステルを、クラウンエーテルの存在下で、２当量の強塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）で処理する。他の使用可能な塩基としては、リチウム、ナトリウム又はカリウムのビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。ジメチルホルムアミド又は１−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中で水素化ナトリウムと反応させ、更に２当量のハロゲン化アルキル（Ｒ３Ｘ）（例えばアリル臭化物、ヨードメタン、ヨードエタン等）でアルキル化を行うのが好適な反応条件である。０℃〜室温で約１〜２４時間反応を実施する。
【００８９】
反応式ＩＩ（ステップＢ）において、式（５）の二置換エステルを式（６）のアルコールに還元する。カルボン酸エステルをアルコールに変換する多くの方法が当業者に公知であり、例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ５４９〜５５１、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋの、テキストに記載されている。好適な方法としては、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）の水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元が挙げられる。０℃〜室温で約３０分〜２４時間反応を実施する。酒石酸溶液を添加して反応を終了させ、公知の技術を使用して抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製する。
【００９０】
反応式ＩＩ（ステップＣ）において、式（６）のアルコールを式（３）のフェノール（式中、Ｒ６＝Ｐｈ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ９））とＭｉｔｓｉｎｏｂｕ反応によりカップリングさせ、式（７）のエーテルを得る。ジエチルアゾジカルボン酸塩（ＤＥＡＤ）／トリフェニルホスフィン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド（ＴＭＡＤ）／トリブチルホスフィン、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）／トリブチルホスフィンなどの一般的な酸化還元システム（当業者に公知）を用いて変換を行う。不活性溶媒において、（ＡＤＤＰ）／トリフェニルホスフィン、又は（ＡＤＤＰ）／トリブチルホスフィンを用いて０〜１００℃で２〜２４時間反応させるのが好適な反応条件である。当業者に公知の方法（例えばシリカゲルクロマトグラフィ）により生成物を分離する。
【００９１】
反応式ＩＩ（ステップＤ）において、式（７）の臭化フェニルをカルボニル化し、式（１１）の安息香酸を形成させる。臭化フェニルを、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、−８０〜−７０℃の温度で２当量のｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理する。得られるリチウム化フェニルを炭酸ガスで処理し、更に室温に加温する。当業者に共通の技術を用いて反応を酸などの添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、更にシリカゲルクロマトグラフィを行う。
【００９２】
反応式ＩＩ（ステップＥ）において、式（６）の臭化ヒドロキシエチルフェニルをカルボニル化し、式（８）の安息香酸を得る。１当量のｎ−ブチルリチウム及び２当量のｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用い、−８０〜−７０℃で、臭化ヒドロキシルエチルフェニルを連続処理する。ジアニオンを炭酸ガスで処理し、更に室温に加温する。酸でクエンチし、有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出をして生成物を単離する。逆相Ｃ１８カラムを用いて精製する。
【００９３】
反応式ＩＩ（ステップＦ）において、式（８）の安息香酸を式（９）の安息香酸メチルエステルに変換する。不活性溶媒（例えばヨードメタンを有するジメチルホルムアミド）中で、無機塩基（例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム）を使用するのが好適な反応条件である。０〜５０℃で２〜２４時間反応を実施する。当業者に公知の方法（例えばクロマトグラフィ）により生成物を分離する。
【００９４】
反応式ＩＩ（ステップＧ）において、式（９）のヒドロキシエチル安息香酸メチルエステルを、Ｍｉｔｓｉｎｏｂｕ反応により式（３）のフェノールとカップリングし、上記の反応式ＩＩ（ステップＣ）で記載したのと同様の反応条件により式（１０）のエーテルを得る。
【００９５】
反応式ＩＩ（工程Ｈ）では、式（１０）の安息香酸メチルエステルを加水分解して式（１１）の安息香酸を得る。エステルの加水分解は、エタノール、メタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの適切な水性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で実施する。エステルを、室温〜還流温度の溶媒中で２〜４８時間、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム（リチウム）など（水酸化リチウムが好ましい）の無機塩基で処理する。式１１の安息香酸を、一般の抽出技術に従い塩酸で中和しながら分離する。
【００９６】
反応式ＩＩＩ
【化８】
2009519227.tif 000014
反応式ＩＩＩ（ステップＡ）において、式（１０ａ）（Ｒ１１＝Ｒ３＝アリル）のジアリルを閉環反応により環化させ、式（１２）のシクロペンテンを得る。ジアリルを、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、Ｇｒｕｂｂｓ’触媒（例えば１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）で３０分〜１２時間、０〜５０℃で処理する。式（１２）のエステルを更に、式（１０）の反応式ＩＩ（ステップＨ）にて説明したように加水分解する。
【００９７】
反応式ＩＶ
【化９】
2009519227.tif 000015
反応式ＩＶ（ステップＡ）において、式（１１）の安息香酸をアシル化し、式（１４）のアミドを得る。当業者であれば、カルボン酸とアミンのアミド結合形成に多く反応条件を適用できることを認識であろう。かかる方法は例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ９７２−９７６、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋのテキストに記載されている。好適な条件は、触媒量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１，３−［（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び有機塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）を使用し、不活性溶媒（例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中で反応させることである。活性エステルを、０〜５０℃（好ましくは室温）で約４〜４８時間、式（１３）のアミンで処理する。
【００９８】
反応式Ｖ
【化１０】
2009519227.tif 000016
反応式Ｖ（ステップＡ）において、式（１６）のジアリル又は式（１８）のシクロペンテンを還元して式（１７）のジプロピル又は式（１９）のシクロペンタンを得る。オレフィンの還元は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールなどの溶媒（好適にはエタノール）中で、５又は１０％パラジウム／炭素を用いて実施する。混合液を１気圧の水素ガス雰囲気下で４〜２４時間静置する。粗反応液をセライト（登録商標）で濾過し、触媒を除去する。次に式（１７）のエステルを、反応式ＩＶ（式１４のステップＢ）で説明したようにカルボン酸に加水分解する。
【００９９】
反応式Ｖ
【化１１】
2009519227.tif 000017
反応式Ｖ（ステップＡ）において、式（２０）の４−ホルミル−安息香酸メチルエステルをグリニャール試薬（Ｒ３ＭｇＸ、式中、Ｘ＝Ｃｌ、又はＢｒ）と反応させ、式（２１）の第２のアルコールを得る。
【０１００】
反応式Ｖ（ステップＢ）において、式（２１）の第２アルコールを、式（２２）のケトンに酸化する。当業者であれば、第２級アルコールを酸化する多くの方法を熟知している。かかる方法としては、限定されないが、過マンガン酸カリウム、酸化マンガン（ＩＶ）、四酸化ルテニウム、重クロム酸ピリジウム、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ｏ−ヨード安息香酸、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）などが挙げられる。好適な条件は、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、室温で約２〜４８時間、ピリジニウムクロロクロム酸塩を使用して反応させることである。
【０１０１】
反応式Ｖ（ステップＣ）において、式（２２）のケトンを、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスフィニウムを使用して式（２３）のエノールエーテルに変化させる。不活性溶媒（例えばトルエン又はベンゼン）中、強塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を用いて反応させ、更に式（２２）のケトンを、０℃〜溶媒の還流温度（好ましくは室温）で添加して３価のリンイリドを発生させる。通常の抽出技術（例えば塩水によるクエンチング、及び不活性有機溶媒への抽出）により生成物を分離する。
【０１０２】
反応式Ｖ（ステップＤ）において、式（２３）のエノールエーテルを加水分解して式（２４）のアルデヒドを得る。当業者であれば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸を用いてこの変換を行うことができると認識する。好適な方法としては、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で濃塩酸と反応させることが挙げられる。濃縮した無機塩基（例えば水酸化カリウム）で中和し、抽出方法を用いて生成物を分離し、式（２４）のアルデヒドを得る。
【０１０３】
反応式Ｖ（ステップＥ）において、式（２４）のアルデヒドを式（２５）の第１級アルコールに還元する。当業者であればアルデヒドを還元する多くの方法を熟知しており、例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ５２８−５３６、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、のテキストに記載されている。好適な方法では、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用い、室温〜６０℃の温度で約３０分〜２４時間反応させ、メタノールを還元する。
【０１０４】
反応式Ｖ（工程Ｆ）では、式（２５）の安息香酸メチルエステルを式（２６）の安息香酸に加水分解する。エステルの加水分解は、エタノール、メタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの適切な水溶性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で実施する。エステルを、室温〜還流温度の溶媒中で２〜４８時間、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムなど（水酸化ナトリウムが好ましい）の無機塩基で処理する。式（２６）の安息香酸を塩酸で中和し、更に通常の抽出方法を用いて分離する。
【０１０５】
反応式Ｖ（ステップ３）において、式（２６）の安息香酸をアシル化し、式（２７）のアミドを得る。当業者であれば、カルボン酸とアミンの間でのアミド結合形成に多くの反応条件を適用できると認識するであろう。かかる方法は例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ９７２−９７６、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋのテキストに記載されている。好適な反応条件としては、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン及び有機塩基（例えば４−メチルモルホリン）の使用が挙げられる。活性エステルを、０℃〜還流温度、好ましくは室温で、約４〜４８時間、溶媒中で式１３のアミンと反応させる。
【０１０６】
反応式ＶＩ
【化１２】
2009519227.tif 000018
反応式ＶＩ（ステップＡ）において、式（２８）（式中、Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）の第２アルコールを、反応式ＩＩＩ（ステップＣ）で記載したのと同様の反応条件においてＭｉｔｓｉｎｏｂｕ反応で式（２９）のフェノールとカップリングさせる。
【０１０７】
反応式ＶＩ（ステップＢ）において、式（３０）の４−ハロフェニルエーテル）を、反応式Ｉ（ステップＡ）に記載したのと同様の反応条件を使用して、スズキ反応を使用して式（２）のフェニルホウ酸とカップリングさせ、式（３１）のビフェニルエーテルを形成させる。
【０１０８】
あるいは反応式ＶＩ（工程Ｃ）で、式（３）のビフェニルヒドロキシルを、反応式ＶＩ（工程Ａ）で記載したＭｉｔｓｉｎｏｂｕ反応条件を使用してカップリングさせ、式（３１）のビフェニルエーテルを調製する。
【０１０９】
反応式ＶＩ（ステップＤ）において、式（３１）のエステルを、反応式Ｖ（ステップＦ）にて説明したような反応条件を使用して加水分解し、式（３２）のカルボン酸を得る。
【実施例】
【０１１０】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例における化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して導出した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ分光計を用い、室温で記録した。データは以下のように出力される：内部スタンダードのテトラメチルシランからの化学シフト（ｐｐｍ単位）（スケール、多重度（ｂ＝広い一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項及びｍ＝多重項）、積分強度、カップリング定数（Ｈｚ）、及び解析値。１Ｈ−ＮＭＲは、満足なＮＭＲスペクトルが試験対象の化合物に関して得られたことを示すものである。モノアイソトープによるマススペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ又はＥＳ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＭＳＤ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ計測器を用いて得た。分析用薄層クロマトグラフィーは、ＥＭ  Ｒｅａｇｅｎｔの０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレート上で実施した。視覚化は紫外線分析により実施した。全ての実施例は特に明記しない限りラセミ体に関するものである。
【０１１２】
（調製１）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール
（手順Ａ）
４−ブロモフェノール（１６．３ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（１９．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１１．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の１：１＝トルエン：ＥｔＯＨ（３７８ｍＬ）中溶液は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．４５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）で処理し、還流加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。混合した有機抽出液をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる固体を、ヘキサン中に分散させ、濾過し、白色固体として標題化合物の８．２７ｇ（３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２−７．６５（ｍ、４Ｈ）７．５４−７．５１（ｍ、２Ｈ）６．９８−６．９４（ｍ、２Ｈ）４．８４（ｓｂｒ，１Ｈ）。
（手順Ｂ）
４−ブロモフェノール（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（６．５９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３２４ｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に添加し、得られる混合液を開放状態で室温で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られる生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固体（６．０ｇ、８７％）として標題化合物を得た。
【０１１３】
（調製２）２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール
４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノール（３．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８１ｍｌ）溶液中に、（４−トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（３．３５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．９４ｍｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸（１５２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（７３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、混合した有機層を乾燥させ、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％〜７０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、標題化合物（３．３ｇ）を得た。
【０１１４】
（調製３）４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−安息香酸メチルエステル
（工程Ａ）：２−アリル−２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン酸  エチルエステル
（４−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２．０１４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散、０．７３９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１．７０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間加温した。反応混合物を冷水浴中に添加し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を水、塩水で洗浄し、濾過し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ濃縮し、澄んだ油状物として標題化合物２．６４ｇを得た。粗生成物を更に精製せずに次の手順に用いた。
【０１１５】
（工程Ｂ）：２−アリル−２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン−１−オール
粗２−アリル−２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン酸エチルエステル（２．６４ｇ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍのトルエン中溶液、１７．５ｍＬ）を滴下して８分間処理し、室温に加温し、４５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍの酒石酸（２５ｍＬ）でクエンチし、一晩撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲルにロードし、０％のＥｔＯＡｃ〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配／ヘキサンにより溶出し、淡黄色の油状物として標題化合物の１．３１９ｇ（５６％、２工程）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ）５．５９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ）５．０９−５．０１（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ）２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０１１６】
（工程Ｃ）：４−（１−アリル−１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−安息香酸
２−アリル−２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン−１−オール（１．３０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（４６ｍＬ）中の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次に反応混合物を１２分以上にわたりｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン中溶液、６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で滴下して添加して処理した。１４分後にＣＯ２（ｇ）を溶液中に供給してバブリングし、反応液を室温に加温した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をＣ１８にロードし、１５％のアセトニトリル〜１００％のアセトニトリルの勾配を使用して水で溶出し、白色固体として標題化合物の０．７９３ｇ（６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２４５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１７】
（工程Ｄ）：４−（１−アリル−１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−安息香酸  メチルエステル
４−（１−アリル−１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−安息香酸（０．７９３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．０ｍＬ）中の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．６８５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、水及び塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲルにロードし、０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を使用してヘキサンにより溶出し、澄んだシロップ状の標題化合物０．７７４ｇ（９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ）７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ）５．６５−５．５４（ｍ，２Ｈ）５．１１−５．０６（ｍ，４Ｈ）５．０５−５．０２（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）２．５９−２．４６（ｍ，４Ｈ）１．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１１８】
（工程Ｅ）：４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−安息香酸  メチルエステル
４−（１−アリル−１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−安息香酸  メチルエステル（０．７６８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール（０．８６１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１８０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液を、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．１８２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残余物をシリカゲルにロードし、０％のＥｔＯＡｃ〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用してヘキサンにより溶出し、澄んだシロップ状物として標題化合物０．９６４ｇ（６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｓ、２Ｈ）５．６０−５．５４（ｍ，２Ｈ）５．０８−５．００（ｍ，４Ｈ）４．１５（ｓ、２Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）２．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）１．９９（ｓ、６Ｈ）。
【０１１９】
（調製４）４−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−安息香酸  メチルエステル
調製３（工程Ａ）のヨードメタンを臭化アリル物で置換したことを除き、基本的に調製３で説明した手順に従い標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｓ、２Ｈ）３．９８（ｓ、２Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）１．９６（ｓ、６Ｈ）１．４９（ｓ、６Ｈ）。
【０１２０】
（調製５）４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−安息香酸  メチルエステル
調製３（工程Ａ）のヨードエタンを有するアリル臭化物を置換することによって、標題化合物は、基本的に調製３で説明した手順に従い準備した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｓ，２Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｓ，６Ｈ）１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ）０．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２１】
（調製６）４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−安息香酸  メチルエステル
４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−安息香酸メチルエステル（６．０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０．１１Ｍの貯蔵液、０．５７８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５７０ｍＬ）中溶液を、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（０．１０１ｇ、０．１１９２ｍｍｏｌ）で、３５℃で１時間処理し、室温に冷却し、濃縮した。残余物をシリカゲルにロードし、０％〜４０％まで酢酸エチル勾配／ヘキサンを使用して溶出し、無色のシロップ状物として標題化合物（０．４５８ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）５．７７（ｓ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）１．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０１２２】
（実施例１）３−｛４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【化１３】
2009519227.tif 000019
（工程Ｃ）：４−［２−アリル−２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エニルオキシ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
２−アリル−２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン−１−オール（調製３（工程Ｂ））（０．２０６ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール（０．１８４ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２８６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（７．０ｍＬ）中の溶液を、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．２７２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に反応液を８０℃で６時間加温し、室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残余物をシリカゲルにロードし、０％のＥｔＯＡｃ〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用してヘキサンで溶出し、黄色のシロップ状物として標題化合物０．２２６ｇ（６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６−７．６１（ｍ，４Ｈ）７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ）５．５６（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．３、７．２Ｈｚ，２Ｈ）５．０５−４．９９（ｍ，４Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１２３】
（工程Ｄ）：４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−安息香酸
４−［２−アリル−２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エニルオキシ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル（０．２１８ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン中溶液、０．５５ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）を滴下して添加して処理した。１０分後に炭酸ガスを溶液に供給してバブリングし、反応液を室温に加温した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲルにロードし、０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用してヘキサンで溶出し、白いフォーム状物として標題化合物０．０４４ｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４６５．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２４】
（工程Ｅ）：３−｛４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル
４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−安息香酸（０．０４４ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、β−アラニン塩酸塩（０．０１８９ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１９３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８０ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２７８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機抽出液をＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、水及び塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲルにロードし、１０％のＥｔＯＡｃ〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を使用してヘキサンで溶出し、透明なフィルムとして標題化合物０．０２９８ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
（工程Ｆ）：３−｛４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル（０．０２７９ｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２．２ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として３−｛４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（０．０１８９ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（実施例２）３−｛４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【化１４】
2009519227.tif 000020
（工程Ａ）：４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−安息香酸
４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−安息香酸  メチルエステル（０．３８６ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎ  ＬｉＯＨ（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（９．０ｍＬ）で、酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮し、白いフォーム状物として標題化合物の０．３５６ｇ（９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４９３．３［ＭＨ］−。
【０１２７】
（工程Ｂ）：３−｛４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル
４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−安息香酸（０．３４９ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸  メチルエステル塩酸（０．１１２ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、０．１２１ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．１８０ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機抽出液をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、水及び塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲルにロードし、０％〜７５％の酢酸エチル勾配でヘキサンを使用して溶出し、白いフォーム状物として標題化合物０．２９６ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
（工程Ｃ）：３−｛４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル（０．０４３８ｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１．１ｍＬ）で酸性化し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として標題化合物０．０１０５ｇ（２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
（実施例３）３−｛４−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【化１５】
2009519227.tif 000021
出発原料として４−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−安息香酸  メチルエステルを使用し、基本的に実施例２で説明した手順に従い標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（実施例４）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【化１６】
2009519227.tif 000022
出発原料として４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−安息香酸メチル・エステルを使用し、基本的に実施例２で説明した手順に従い標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
（実施例５）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【化１７】
2009519227.tif 000023
基本的に出発原料として４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−安息香酸  メチルエステルを使用し、実施例２で説明した手順に従い標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（実施例６）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【化１８】
2009519227.tif 000024
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（０．１３４ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液を、１０％のパラジウム／炭素（２６．７ｍｇ）で処理し、水素でフラッシュし、一晩１気圧下で撹拌した。混合液を次にセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、澄んだシロップ状物として標題化合物０．０３５０ｇ（２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
（実施例７）３−｛４−［１−プロピル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
【化１９】
2009519227.tif 000025
（工程Ａ）：３−｛４−［１−プロピル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル
３−｛４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル（０．０７３１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中の溶液を、１０％のパラジウム／炭素（１６ｍｇ）で処理し、水素でフラッシュし、一晩１気圧下で撹拌した。混合液を次にセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、澄んだシロップ状物として標題化合物０．０７０３ｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（工程Ｂ）：３−｛４−［１−プロピル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−アリル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル（０．０７０３ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎ  ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２．２ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体としての標題化合物０．０４０１ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
（調製７）４−（３−メチル−ブチリル）−安息香酸  メチルエステル
（工程Ａ）：４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸  メチルエステル（ラセミ体）
窒素雰囲気下で撹拌しながら、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（３２．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。臭化イソブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて徐々に添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に室温に加温した。ＨＰＬＣによって反応をモニターし、アルデヒドの完全な消費が行われた後、１Ｎ  ＨＣｌで慎重に反応をクエンチした。反応液をジエチルエーテル及び水で希釈し、更に抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、更に酢酸エチル／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製し、生成物１２ｇ（３７％）を得た。
【０１３６】
（工程Ｂ）：４−（３−メチル−ブチリル）−安息香酸  メチルエステル
４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−安息香酸  メチルエステル（１９．７２ｇ、８８．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液に、ピリジニウムクロロクロム酸塩（２２．０３ｇ、９７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で撹拌し、溶液が時間経過とともに黒色に変化した。ＨＰＬＣによって、反応をモニターした。完全に変換が行われた後、反応液をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル（２重量％）を混合液に添加した。移動相としてジクロロメタンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィで混合液を精製し、生成物１５．７９ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２２１．３（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
下記の表のケトンを、基本的に調製７（工程Ａ及びＢ）で説明した手順に従い調製した。市販のグリニャール試薬、又は調製７（工程Ａ）において対応するハロゲン化物から調製した当該試薬を用いた。
【表６】
2009519227.tif 000026
【０１３８】
（調製１４）３−［４−（１−ヒドロキシメチル−ヘプチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル
（工程Ａ）：４−（１−メトキシメチレン−ヘプチル）−安息香酸  メチルエステル
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム塩化物（１０．３４ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（７５ｍＬ）中に懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３９ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。次に４−ヘプタノイル−安息香酸  メチルエステル（５．０ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２５ｍＬ）に溶解させ、カニューレによって反応混合物に添加した。反応液を一晩室温で撹拌し、ＴＬＣでモニターした。出発原料の完全な消費後、慎重に飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、濃縮した。標題化合物が、カラムクロマトグラフィを使用しているヘキサン／酢酸エチルにより精製されて、次の工程で直接用いられる。
【０１３９】
（工程Ｂ）：４−（１−ホルミル−ヘプチル）−安息香酸  メチルエステル
４−（１−メトキシメチレン−ヘプチル）−安息香酸  メチルエステル（３．５ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解させ、濃塩酸（５ｍＬ）を添加した。システムを窒素パージして空気を除去し、６時間還流加熱した。ＨＰＬＣによって反応をモニターした。反応液を室温に冷却し、次に３０％の水酸化カリウム溶液及び重炭酸塩で中和した。２つの相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。混合した有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン／酢酸エチルを使用して精製した。ＭＳ（ＥＳ）：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１４０】
（工程Ｃ）：４−（１−ヒドロキシメチル−ヘプチル）−安息香酸  メチルエステル
４−（１−ホルミル−ヘプチル）−安息香酸  メチルエステル（３．１７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、アイスバス中で０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４５７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を一部分混合液に添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に数時間かけて徐々に室温に加温し、ＴＬＣでモニターした。出発原料の完全な消費後、水を慎重に添加して反応をクエンチし、エタノールを真空除去した。残留する混合液を酢酸エチルで希釈した。２つの相を分離させ、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。標題化合物を、更に精製せずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
（工程Ｄ）：４−（１−ヒドロキシメチル−ヘプチル）−安息香酸
４−（１−ヒドロキシメチル−ヘプチル）−安息香酸  メチルエステル（３．４６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。反応をＨＰＬＣでモニターし、８時間以内に反応が終了した。５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。２つの相を分離し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を形成させ、更なる浄化をせずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）：２４９．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１４２】
（工程Ｅ）：３−［４−（１−ヒドロキシメチル−ヘプチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル
４−（１−ヒドロキシメチル−ヘプチル）−安息香酸（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（３６２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（２３０のμＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で混合した。反応液を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。β−アラニンメチルエステル  塩酸（３０６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、更に４−メチルモルホリン（４６０μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。若干の水（＜１０体積％）を添加し、溶解を助長した。反応をＨＰＬＣでモニターし、４時間後、反応液を更にジクロロメタンで希釈した。反応液を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでリンスした。酸性化の後、２層に分離させた。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮した。得られる残余物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１４３】
（調製１５）３−［４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル
標題化合物は、出発原料として４−（３−メチル−ブチリル）−安息香酸  メチルエステルを使用して基本的に調製１４で説明した手順に従い準備した。ＭＳ（ＥＳ）：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１４４】
（調製１６）３−［４−（１−ヒドロキシメチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル
出発原料として４−ブチリル−安息香酸  メチルエステルを使用し、基本的に調製１４で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１４５】
（調製１７）３−［４−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル
出発原料として４−（５，５，５−トリフルオロ−ペンタノイル）−安息香酸  メチルエステルを使用し、基本的に調製１４で説明した手順に従い標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１４６】
（調製１８）３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル
標題化合物は、出発原料として４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチリル）−安息香酸  メチルエステルを使用して基本的に調製１４で説明した手順に従い準備した。ＭＳ（ＥＳ）：３４６．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１４７】
（調製１９）３−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  エチルエステル
開始材料として４−イソブチリル−安息香酸  メチルエステル及びβ−アラニン  エチルエステル塩酸を使用して、基本的に調製１４で説明した手順に従い標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１４８】
（調製２０）４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール
出発原料として４−ｔｅｒｔ−ブチル・フェニルホウ酸を用い、基本的に調製１（手順Ｂ）にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。
【０１４９】
（調製２１）４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール
開始材料として４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホウ酸及び３，５−ジメチル−フェノールを用い、基本的に調製１（手順Ｂ）にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。
【０１５０】
（実施例８）３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化２０】
2009519227.tif 000027
（工程Ａ）：３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール（２１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び３−［４−（１−ヒドロキシメチル−ヘプチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）中の溶液を脱ガスし、窒素充填を３回行った。トリブチルホスフィン（２７０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（２７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をその後添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン／酢酸エチルを使用して精製した。若干のラセミ体エステルを次の工程で加水分解し、残留する中間体エステルをキラルクロマトグラフィに供し、分離した（実施例１５（工程Ｃ）を参照）。ＭＳ（ＥＳ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５１】
（工程Ｂ）：３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。反応をＨＰＬＣでモニターした。３時間後、５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。２つの相を分離させ、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５２】
（実施例９）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化２１】
2009519227.tif 000028
開始材料として４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール及び３−［４−（１−ヒドロキシメチル−ヘプチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステルを使用し、基本的に実施例８で説明した手順に従い標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５３】
（実施例１０）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化２２】
2009519227.tif 000029
開始材料として４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール及び−［４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステルを使用し、基本的に実施例８で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５４】
（実施例１１）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化２３】
2009519227.tif 000030
開始材料として４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール及び−［４−（１−ヒドロキシメチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステルを使用し、基本的に実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５５】
（実施例１２）３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化２４】
2009519227.tif 000031
開始材料として４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール及び−［４−（１−ヒドロキシメチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステルを使用し、基本的に実施例８で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５６】
（実施例１３）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化２５】
2009519227.tif 000032
開始材料として４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール及び３−［４−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステルを使用し、基本的に実施例８で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５７】
（実施例１４）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化２６】
2009519227.tif 000033
開始材料として２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール及び−［４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステルを使用し、基本的に実施例８で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１５８】
（実施例１５）３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
【化２７】
2009519227.tif 000034
（工程Ｃ）：キラル分離
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチル  エステル（ラセミ体）を、溶離剤としてイソプロピルアルコール／ヘプタン（３０／７０）を使用して、キラルｐａｋ  ＡＤＨカラム（４．６×１５０ｍｍ）で分離した。適切なフラクションを濃縮し、純粋な鏡像異性体エステル（異性体１、ｅｅ９８．６％）を得た。
【０１５９】
（工程Ｂ）：３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル、異性体１（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。反応をＨＰＬＣでモニターした。３時間後、５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。２つの相を分離し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６０】
（実施例１６）３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
【化２８】
2009519227.tif 000035
工程Ｃのキラル分離からの異性体２を使用して、基本的に実施例１５において記載の手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６１】
（実施例１７）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
【化２９】
2009519227.tif 000036
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（ラセミ体）を使用して、基本的に実施例１５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６２】
（実施例１８）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
【化３０】
2009519227.tif 000037
実施例１７のキラル分離から得た異性体２を使用して、基本的に実施例１５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６３】
（実施例１９）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
【化３１】
2009519227.tif 000038
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  メチルエステル（ラセミ体）を使用して基本的に実施例１５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６４】
（実施例２０）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
【化３２】
2009519227.tif 000039
実施例１９のキラル分離から得た異性体２を使用して、基本的に実施例１５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６５】
（実施例２１）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化３３】
2009519227.tif 000040
（工程Ａ）：３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル
４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール（８１８ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び３−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  エチルエステル（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中の溶液を脱ガスし、３回窒素充填を行った。トリブチルホスフィン（１．２１ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．２３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をその後添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン／酢酸エチルを使用して精製した。ＭＳ（ＥＳ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６６】
（工程Ｂ）：３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル（ラセミ体）
３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン：水（１：１）溶液（４ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（３１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素でパージし、還流加熱し、フッ化カリウム（９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣで反応をモニターした。１６時間後、反応液を室温に冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）、水を添加した。次いでこの混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過した。溶液を分離漏斗に注入し、有機層は０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮した。３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル（ラセミ体）（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をヘキサン／酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、中間体のエステルの一部をキラルクロマトグラフィーに供給し、分離させた（実施例２５（工程Ｄ）を参照）。
【０１６７】
（工程Ｃ）：３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル（ラセミ体）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。反応をＨＰＬＣでモニターした。３時間後、５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。２つの相を分離し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得、更に精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６８】
（実施例２２）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化３４】
2009519227.tif 000041
開始材料として３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホウ酸を使用して、基本的に実施例２１にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１６９】
（実施例２３）３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（ラセミ体）
【化３５】
2009519227.tif 000042
工程Ａにおける開始材料として３−［４−（１−ヒドロキシメチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル及び６−クロロ−ピリジン−３−オール、次に工程Ｂの開始材料として４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸を用いて、基本的に実施例２１で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１７０】
（実施例２４）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（ラセミ体）
【化３６】
2009519227.tif 000043
出発原料として３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチルエステル及び、４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールの代わりに４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノールを使用して、基本的に実施例２１で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５８０．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１７１】
（実施例２５）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
【化３７】
2009519227.tif 000044
（工程Ｄ）：キラル分離
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体）を、溶離剤としてイソプロピルアルコール／ヘプタン（３０／７０）を使用して、キラルｐａｋ  ＡＤＨカラム（４．６×１５０ｍｍ）で分離させた。適切なフラクションを濃縮し、純粋な鏡像異性体エステル（異性体１、ｅｅ＞９９％）を得た。
【０１７２】
（工程Ｅ）：３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル、異性体１（２５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。反応をＨＰＬＣでモニターした。３時間後、５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。２つの相を分離させ、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。標題化合物を、更なる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１７３】
（実施例２６）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
【化３８】
2009519227.tif 000045
キラル分離から得た異性体２を使用して、基本的に実施例２５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１７４】
（実施例２７）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
【化３９】
2009519227.tif 000046
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル（ラセミ体）を使用して、基本的に実施例２５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１７５】
（実施例２８）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
【化４０】
2009519227.tif 000047
実施例２７のキラル分離から得た異性体２を使用して、基本的に実施例２５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１７６】
（実施例２９）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
【化４１】
2009519227.tif 000048
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸  エチルエステル（ラセミ体）を使用して、基本的に実施例２５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５８０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１７７】
（実施例３０）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
【化４２】
2009519227.tif 000049
実施例２９のキラル分離から得た異性体２を使用して、基本的に実施例２５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５８０．３［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１７８】
式Ｉの化合物は、投与前にユニットドーズの形態で製剤化するのが好ましい。ゆえに、本発明の更に別の実施形態は、式Ｉの化合物と１つ以上の製薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤からなる医薬組成物を提供する。かかる形態では、製剤は適切な量（例えば所望の効果を得るための有効量）の有効成分を含む適切なサイズのユニットドーズに分割した。かかる医薬品組成物及びその調製方法は公知技術である。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受け入れられる塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。上記化合物は好ましくは経口投与用である。製剤のユニットドーズにおける有効成分の量は、具体的な投与にも依るが、一般に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約９５０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、典型的には約１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変化させ、若しくは調節してもよい。実際の用量は、患者の年齢、性別、体重及び症状の重症度に応じて変動させてもよい。かかる方法は当業者に周知である。通常、有効成分を含む経口投与剤形をヒトに投与する場合、一日当たり１〜２回投与とすることができる。投与量、投与経路及び投与頻度などは、最終的には主治医により決定される。
【０１７９】
グルカゴンがグルコースホメオスタシスにおいて、重要な役割を果たすことを裏付ける証拠が年々得られている。式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体のアンタゴニスト又は逆アゴニストとして効果的であり、すなわちグルカゴン受容体の活性を阻害する。より具体的には、これらの化合物はグルカゴン受容体の選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストである。式Ｉの化合物は、選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストとして機能するため、糖尿病及び他のグルカゴン関連の障害など（これらに限定されない）、グルカゴン受容体の不活化に感受性の疾患、障害又は症状の治療に有用である。グルカゴン受容体の選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストの使用により、血漿中のグルコース濃度が低下し、それにより糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝障害などの予防若しくは治療が可能となる。
【０１８０】
薬理学的方法
以下に、本発明の化合物の効率の評価に有用な結合試験並びに機能試験について記載する。グルカゴン受容体への化合物の結合は、クローニングされたヒトのグルカゴン受容体に対する選択性を用いる競合結合アッセイにおいて決定することができる。拮抗作用は、５ｎＭのグルカゴンの存在下にアッセイにおいて形成されるｃＡＭＰの量を阻害する本発明の化合物の能力として決定してもよい。
【０１８１】
グルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイ
本受容体結合アッセイは、クローニングされた２９３ＨＥＫ膜から分離されたヒトのグルカゴン受容体を使用した（Ｌｏｋ  Ｓ，Ｋｕｉｊｐｅｒ  ＪＬ，Ｊｅｌｉｎｅｋ  ＬＪ，Ｋｒａｍｅｒ  ＪＭ，Ｗｈｉｔｍｏｒｅ  ＴＥ，Ｓｐｒｅｃｈｅｒ  ＣＡ，Ｍａｔｈｅｗｅｓ  Ｓ，Ｇｒａｎｔ  ＦＪ，Ｂｉｇｇｓ  ＳＨ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＧＢ，ら、Ｇｅｎｅ１４０、２），２０３−２０９、１９９４。ｈＧｌｐ１−Ｒ  ｃＤＮＡを、発現プラスミドｐｈＤ（完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトのプロテインＣ、抗血液凝固性因子のトランス活性化因子のトランス活性化発現。Ｇｒｉｎｎｅｌｌ，Ｂ．Ｗ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｔ．，Ｗａｌｌｓ，Ｊ．及びＹａｎ，Ｓ．Ｂ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５：１１８９−１１９２（１９８７）を参照）にサブクローニングした。このプラスミドＤＮＡを２３９ＨＥＫ細胞にトランスフェクションし、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを用いて選抜した。
【０１８２】
懸濁培養した細胞を用いて粗原形質膜を調製した。上記細胞を２５ｍＭ  トリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＤＮａｓｅ１  ２０μｇ／ｍＬ、及びＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＥＤＴＡフリー）（Ｒｏｃｈｅ社）を含有する低張バッファ中で氷上で溶解した。その細胞懸濁液をガラス製のダウンスのホモジナイザーによりテフロン棒を用いて２５回上下してホモジナイズした。このホモジネートを４℃では、１８００×ｇで１５分間遠心した。上清を回収し、ペレットを低張バッファに再懸濁して再びホモジナイズした。混合物を１８００×ｇで１５分間遠心した。第２の上清を第１の上清と合わせた。混合した上清を１８００×ｇで１５分間再遠心して清澄化した。清澄化した上清を高速遠心管に移して４℃、２５０００×ｇで３０分間遠心した。ホモジネーションバッファに再懸濁して必要となるまで−８０℃の冷凍室に凍結アリコートとして膜ペレットを貯蔵した。
【０１８３】
グルカゴンを、１２５Ｉ−ラクトペルオキシダーゼ法によって、放射性ヨードで標識し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ  （ＮＥＸ２０７）で逆相ＨＰＬＣにより精製した。比活性は２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。１２５Ｉ−グルカゴン物質中にプロパノールの含量が高いため、Ｋｄの決定は飽和結合ではなく均一競合により実施した。Ｋｄは３ｎＭと推定され、全ての試験化合物についてＫｉ値の計算に使用した。
【０１８４】
脂肪酸フリーの１％のＢＳＡ（ＩＣＮ）で予めブロッキングしたＷＧＡビーズによるシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）により結合アッセイを行った。結合バッファの組成は２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）、０．００３％のＴｗｅｅｎ−２０及びＥＤＴＡフリーのＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ社）とした。グルカゴンを０．０１Ｎ  ＨＣｌ溶液中に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、３０μＬのアリコートに分割して直ちに−８０℃で凍結させた。上記グルカゴンのアリコートを希釈し、１時間以内に結合アッセイに使用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯによる希釈系列を調製した。１０μＬの希釈化合物、又はＤＭＳＯを、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６３２（９０μＬのアッセイ用結合バッファ又は非放射性グルカゴン（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）を含む、不透明で底が透明なアッセイプレート）中に移した。５０μＬの１２５Ｉグルカゴン（反応液中の最終濃度：０．１５ｎＭ）、５０μＬのメンブレン（３００μｇ／ウェル）の及び４０μＬのＷＧＡビーズ（１５０ｍｇ／ウェル）を添加し、プレートの端から端までを被覆した。プレートを室温で１４時間静置した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａで測定した。
【０１８５】
化合物の存在下における、１２５Ｉグルカゴンの特異的な結合パーセントとして算出した。化合物の絶対ＥＣ５０用量を、添加した化合物の用量に対する１２５Ｉ−グルカゴンの特異的結合パーセントを非線形回帰することによって導出した。ＥＣ５０用量をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）を用いてＫｉに変換した。
【０１８６】
グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ１−Ｒ）受容体結合アッセイ
受容体結合アッセイでは、２９３ＨＥＫ細胞膜から分離し、クローニングしたヒトグルカゴン様ペプチド１受容体（ｈＧｌｐ１−Ｒ）（Ｇｒａｚｉａｎｏ，ＭＰ，Ｈｅｙ，ＰＪ，Ｂｏｒｋｏｗｓｋｉ，Ｄ，Ｃｈｉｃｃｈｉ，ＧＧ，Ｓｔｒａｄｅｒ，ＣＤ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３  Ｏｃｔ  １５、１９６（１）：１４１−６）を使用した。ｈＧｌｐ１−Ｒ  ｃＤＮＡを、発現プラスミドｐｈＤ（完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトプロテインＣ（抗血液凝固性因子のトランス活性化因子）のトランス活性化発現、Ｇｒｉｎｎｅｌｌ，Ｂ．Ｗ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｔ．，Ｗａｌｌｓ，Ｊ．及びＹａｎ，Ｓ．Ｂ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５：１１８９−１１９２（１９８７）を参照）にサブクローニングした。このプラスミドＤＮＡを２３９ＨＥＫ細胞にトランスフェクションし、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを用いて選抜した。
【０１８７】
懸濁培養した細胞を使用して粗製の原形質膜を調製した。２５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ＤＮＡｓｅ  ２０μ／ｍＬ及びＥＤＴＡフリーのロシュ社製Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓを含有する低張バッファ中で、氷上で細胞を溶解させた。その細胞懸濁液をガラス製のダウンスのホモジナイザーによりテフロン棒を用いて２５回上下してホモジナイズした。このホモジネートを４℃で１８００×ｇで１５分間遠心分離した。上清を回収し、ペレットを低張バッファに再懸濁して再びホモジナイズした。混合物を１８００×ｇで１５分間遠心した。第２の上清を第１の上清と混合した。混合した上清を１８００×ｇで１５分間再度遠心分離して清澄化した。清澄化した上清を高速遠心管に移し、４℃で２５０００×ｇで３０分間遠心分離した。ホモジネーションバッファに再懸濁し、使用直前まで−８０℃の冷凍室に凍結アリコートとして膜ペレットを保存した。
【０１８８】
グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ−１）を、１２５Ｉ−ラクトペルオキシダーゼ法により放射性ヨードで標識し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ（ＮＥＸ３０８）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製した。比活性は２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。１２５Ｉ−グルカゴン物質中にプロパノールの含量が高いため、Ｋｄの決定は飽和結合ではなく均一競合により実施した。Ｋｄは３ｎＭと推定され、全ての試験化合物についてＫｉ値の計算に使用した。
【０１８９】
脂肪酸フリーの１％ＢＳＡ（ＩＣＮ）で予めブロッキングした小麦麦芽アグルチニン（ＷＧＡ）ビーズによるシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）により結合アッセイを行った。結合バッファの組成は２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）、０．００３％のＴｗｅｅｎ−２０及びＥＤＴＡフリーのＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ社）とした。グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ−１）をＰＢＳ中に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、３０μＬに分割して直ちに−８０℃で凍結させた。上記グルカゴン様ペプチドのアリコートを希釈し、１時間以内に結合アッセイに使用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯによる希釈系列を調製した。１０μＬの希釈された化合物、又はＤＭＳＯを、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６３２（９０μＬのアッセイ用結合バッファ又は非放射性グルカゴン様ペプチド１（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）を含む、不透明で底が透明なアッセイプレート）中に移した。５０μＬの１２５Ｉグルカゴン様ペプチド１（反応液中の最終濃度：０．１５ｎＭ）、５０μＬのメンブレン（３００μｇ／ウェル）の及び４０μＬのＷＧＡビーズ（１５０ｍｇ／ウェル）を添加し、プレートの端から端までを被覆した。プレートを室温で１４時間静置した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａで測定した。
【０１９０】
化合物の存在下における、１２５Ｉグルカゴン様ペプチド１の特異的な結合パーセントとして算出した。化合物の絶対ＥＣ５０用量を、添加した化合物の用量に対する１２５Ｉ−グルカゴン様ペプチド１の特異的結合パーセントを非線形回帰することによって導出した。ＥＣ５０用量をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）を用いてＫｉに変換した。
【０１９１】
グルカゴン刺激によるｃＡＭＰ機能アンタゴニストアッセイ
ｃＡＭＰ機能アッセイでは、上記ｈＧｌｕｃＲ結合アッセイ用に単離したヒトグルカゴン受容体細胞系と同一のクローンを使用した。化合物の存在下で、ＥＣ８０用量のグルカゴン含有混合物を用い、細胞を刺激した。細胞内で生じたｃＡＭＰを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製のＡｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ，Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ（６７６０６２５Ｒ）を用いて定量した。当該システムは簡潔には、細胞内のｃＡＭＰとキット由来のビオチン化ｃＡＭＰとで、抗ｃＡＭＰ抗体被覆アクセプター側ビーズ及びストレプトアビジンコーティングされたドナー側ビーズとの結合を競合させるものである。細胞内のｃＡＭＰ濃度の増加にしたがい、アクセプター側ビーズ−ビオチン化ｃＡＭＰ−ドナー側ビーズ複合体が減少するため、シグナルが減少する。
【０１９２】
グルカゴンを０．０１Ｎ  ＨＣｌに１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、３０μＬのアリコートに分割し、直ちに−８０℃で凍結した。グルカゴンのアリコートを希釈し、１時間以内に機能アッセイに使用した。コンフルエント状態前の組織培養ディッシュから、酵素フリーの細胞分離溶液（特製培地５−００４−Ｂ）を用いて細胞を回収した。細胞を低速で沈殿させ、アッセイバッファ（Ｍｇ及びＣａ添加ＨＢＳＳ中、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ＧＩＢＣＯ、１４０２５−０９２）、０．１％の脂肪酸フリーのＢＳＡ（ＩＣＮ社製）を含む）で３回洗浄し、次いで希釈して１ｍＬ当たり２５０，０００細胞の最終濃度にした。化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで３倍濃度のグルカゴン及び３％ＤＭＳＯを含むアッセイバッファで希釈した。グルカゴンのＥＣ８０を最大グルカゴン用量応答から決定し、グルカゴンが最大グルカゴン反応の８０％を引き起こす用量として表した。Ａｌｐｈａスクリーンキットのビオチン化ｃＡＭＰ（最終量、ウエル当たり１単位）と３×ＩＢＭＸ（１５００μＭ）のアッセイバッファ中混合液を調製した。
【０１９３】
９６ウエル、低容量、白色、ポリスチレンのコスタープレート（３６８８）にて機能アッセイを行った。ビオチン化ｃＡＭＰ／ＩＢＭＸ混合物（０．０２ｍＬ）を各ウエルに添加し、続いてグルカゴン用量応答ｃＡＭＰ標準曲線の、又は化合物／グルカゴン混合物の０．０２ｍＬを添加した。０．０２ｍＬの細胞懸濁液（最終５０００個／ウエル）を添加して反応を開始させた。室温で６０分後、０．０３ｍＬの溶解バッファ［１０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１％  ＮＰ４０及びＡｌｐｈａスクリーンキットのアクセプター及びドナービーズをウエル当たり各１ユニット含有する０．０１％の脂肪酸フリーＢＳＡ（ＩＣＮ）］を添加して反応を停止させた。溶解バッファの添加を緑色光下で行い、検出ビーズの退色を防止した。プレートを（アルミ）箔で包み、室温に一晩放置して平衡状態にした。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｕｓｉｏｎ（商標）−αＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔでプレートを解析した。
【０１９４】
Ａｌｐｈａスクリーンにおける単位を、ｃＡＭＰ標準曲線に基づき、ウエル当たりで生じたｃＡＭＰのｐモル値に変換した。化合物の存在下で生じたｃＡＭＰのｐモル値を、ＥＣ８０用量のグルカゴンのみによる最大反応に対するパーセンテージに変換した。各実験について、ｃＡＭＰのｐモル値の５０％の反応を起こすのに必要なグルカゴン量を測定した。このＥＣ５０用量を使用して、改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３、
Ｋｂ＝（化合物のＥＣ５０）／［１＋（使用したグルカゴンのｐＭ／ｐＭで表したグルカゴン用量応答のＥＣ５０）］
を用いて結果をＫｂとして標準化した。
【０１９５】
本明細書に記載の化合物は好ましくは、本明細書に開示されるグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイで測定した結果、５０μＭ以下のＫｉ値を有する。好ましくは、本明細書に記載の化合物は本明細書に開示されるグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイで測定した結果、５μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下、更に好ましくは１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。本明細書に記載の化合物は通常、ＧＬＰ−１受容体と比較してグルカゴン受容体に対してより高い親和性、好ましくはＧＬＰ−１受容体よりもグルカゴン受容体に対して１０〜１０，０００倍高い結合親和性を示すことが好ましい。本願明細書に記載の全ての実施例は、５μＭ未満のＫｉ値を有する。開示する化合物に関する結果を以下に記す。
【表７】
2009519227.tif 000050
【０１９６】
上記より、当事者であれば本発明の本質的な特徴を理解し、本発明の技術的思想と範囲から逸脱することなく本発明を種々変更及び修正し、多様な用途及び状況に適応させることができる。したがって、他の実施形態も又本発明の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2009519227.tif 000061
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