(57)【要約】  本発明は特に、表面におけるエンドトキシンを減少させる方法であって、蒸気処理とプラズマ処理とを組み合わせ、この際に表面を初めに蒸気で処理し、次いでプラズマ処理によって、エンドトキシンを完全に減少させて滅菌する方法に関する。本発明はまた、この方法を実施する装置に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器における不純物の減少及び／又は容器の滅菌を行う方法であって、蒸気処理とプラズマ処理とを組み合わせ、この際に容器の表面を初めに蒸気で処理し、次いでプラズマ処理によって、不純物を完全に減少させて滅菌することを特徴とする、容器における不純物の減少及び／又は容器の滅菌を行う方法。
【請求項２】
不純物の減少が、容器の表面におけるエンドトキシンの減少である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
蒸気処理が圧力をもって行われる、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
プラズマ処理が真空中で行われる、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
プラズマ処理の前に容器表面を乾燥させる、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
蒸気処理の前及び／又は後に、水による処理ステップを行う、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
第１の蒸気処理の後で乾燥ステップを行い、この順序を少なくとも１回繰り返す、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
表面において粒子を減少させる、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
薬剤学的なパッケージング手段として働く容器の表面を処理する、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
医学製品の表面を処理する、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
インプラントの表面を処理する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
薬剤学的なパッケージング手段として働く、ガラス又はプラスチック製の容器を、クリーニングし、滅菌し、かつ発熱物質の低減を行う、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
容器の表面におけるエラストマ栓体の摩擦を、有利に調節する、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
プラズマ処理において添加ガスの添加によって、表面濡れ性を出発状態に対して変化させる、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
添加ガスを、プラズマ処置の後で遊離結合部位を飽和させるために添加する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
プラスチック容器において、処理される表面を圧縮させる、請求項９記載の方法。
【請求項１７】
プラズマ滅菌処理の後で、プラズマ被覆処理を行う、請求項９記載の方法。
【請求項１８】
処理によって、細胞の付着及び成長もしくは細胞による汚染を減じるような表面を得る、請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
処理によって、細胞との固着及び細胞との成長を促進するような表面を得る、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１９までのいずれか１項記載の方法を実施する装置であって、
表面を蒸気で処理する手段と、次いで表面をプラズマによって処理する手段とが設けられていることを特徴とする、容器における不純物の減少及び／又は容器の滅菌を行う装置。
【請求項２１】
前洗浄から充填後の閉鎖に到るまでの途中における容器の接触を阻止する手段が、設けられている、請求項２０記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、独立形式の請求項の上位概念部に記載された形式の方法並びに装置、つまり容器における不純物の減少及び／又は容器の滅菌を行う方法並びに装置、特にエンドトキシン減少のための方法並びに装置に関する。
【０００２】
医学用機器及び補助手段を製造する場合や、医学製品を充填する場合には、製造される及び／又は使用される対象物が、例えば充填のために使用されるガラス又はプラスチック製の容器が、無菌であること、特にエンドトキシンによって汚染されていないことが、保証されねばならない。このことを保証するために、エンドトキシンを減少させるための方法が使用される。
【０００３】
ＤＥ１９７０９０６７Ａ１には、例えばアンプル、バイアル及び同様な薬剤学的なパッケージング手段のような容器を滅菌する方法が開示されており、この公知の方法では、滅菌される対象物は、約３５０℃の温度の、乾燥した高温の空気流にさらされる。
【０００４】
乾燥した熱は、エンドトキシンの減少及び滅菌のために極めて効果的に使用されることができるが、しかしながら２００℃を越える温度には、例えばガラスのような僅かな種類の材料しか耐えることができない。
【０００５】
ＤＥ１０２００４０１５４４１Ａ１には、容器のエンドトキシン残留を減少させる方法が開示されており、この公知の方法では初めに、水空気混合物が容器内に噴入され、次いで蒸留水がこの容器内に噴入され、最後に滅菌空気が容器内に吹き込まれる。
【０００６】
エンドトキシン汚染を薄めるための水による洗浄は、プラスチック表面及びガラス表面では、最大約３ログの減少の僅かな効果と、極めて強く変動する結果しか示さない。
【０００７】
ＤＥ１０２００４０１５４４１Ａ１には、さらに容器を滅菌する方法が開示されており、この公知の方法では、初めに水蒸気が容器内に噴入され、次いで滅菌空気が容器内に吹き込まれる。
【０００８】
蒸気衝撃処理とも呼ばれる蒸気処理は、ガラス表面において、エンドトキシン濃度を極めて僅かしか不活性化させない。
【０００９】
水による洗浄又は流れる蒸気処理は、確かに滅菌効果を示すが、しかしながら水の使用に基づいて滅菌のための後処理を要する。さらに、このような方法のエンドトキシン減少効果は、それ自体満足のいくものではない。
【００１０】
ＤＥ１９９０３９３５Ａ１に基づいて公知の、容器又は対象物を滅菌する方法では、容器又は対象物内又はその表面における電磁振動によって、プラズマが励起される。このような方法はプラズマ滅菌法又は短く、プラズマ処理とも呼ばれる。
【００１１】
プラズマ滅菌法は、滅菌される表面の材料に応じて、もしくはこれらの材料に合わせられる条件に応じて、極めて種々異なった結果を示す。ガラスでは不純物の減少は満足できるものであるが、プラスチックを含む条件下では、プラスチック表面における不活性効果は２ログ未満の減少であり、極めて低い。
【００１２】
従来公知の方法は、例えばプラスチックやガラスのような種々様々な材料においてエンドトキシンを効果的に減少させることが不可能である。
【００１３】
特に薬剤学的な充填においては、プラスチックは今日、発熱物質なしに処理することができない。同じことは、プラスチック表面を備えた医学製品に対しても言える。しかしながら発熱物質の中毒は、患者にとって極めて危険である。
【００１４】
例えば乾燥した熱、飽和蒸気又はプラズマのような個々の方法は、確かに効果的な滅菌を示すが、しかしながら、例えばプラスチックのような温度に敏感な表面において、発熱物質を低減させること、つまりエンドトキシンの量を減少させることは不可能である。
【００１５】
従って、製造プロセス又は充填プロセスに組み込むことができる、プラスチック表面におけるエンドトキシンを減少させる方法は、知られていない。
【００１６】
発明の開示
従来技術の欠点は、冒頭に述べた形式の本発明の方法において、蒸気処理とプラズマ処理との組合せによって排除され、この場合エンドトキシン減少のために処理される表面は、初めに蒸気によって処理され、その後でプラズマ処理がエンドトキシン減少を完全に行い、その際に滅菌作用を施す。
【００１７】
本発明の核となる思想は、材料表面の滅菌及びエンドトキシン減少のために蒸気衝撃処理とプラズマ処理とを組み合わせた処理を行うと、個々の処理ステップの成果が加算されるのではなく、それを上回る効果が得られる、ということにある。
【００１８】
このように組み合わせられた本発明による方法は、プラスチック容器及びガラス容器に薬剤学的な製品を充填するためのみならず、例えば点滴器具セット及びこれに類したもののような医学製品を処理するため、並びに例えばポリラクチド製のねじ及びこれに類したもののようなインプラントを処理するためにも適している。
【００１９】
本発明による方法は、プラスチック及びガラスにおいて４ログを上回るエンドトキシン減少を可能にする。さらに処理される表面の温度は１２０℃を下回った状態に留まるので、本発明による方法は、熱不安定性のプラスチックから成る表面を処理することもできる。さらに本発明による方法は、エンドトキシン減少との組合せにおいて、さらに効果的な滅菌をも可能にする。
【００２０】
これによって本発明による方法は、薬剤学的なパッケージング手段として働く容器のためにも、有利に使用することができ、かつ高い生産量を、つまり相応な装置において例えば１分間に３００個を上回る処理を可能にする。
【００２１】
本発明の有利な方法では、蒸気処理が圧力をもって行われ、この場合蒸気は容器内において弛緩し、これによって不純物の簡単な機械的な剥離を可能にする。プラズマ処理は、冒頭に記載した従来技術に基づいて公知であるように、有利には真空中で行われる。プラズマ処理の前に容器表面を乾燥させると有利である。それというのは、場合によっては残っている水分がプラズマ処理に影響を及ぼすからである。水分は例えばプラズマ処理中に凍結してしまう。この場合蒸気処理には、水による処理ステップを追従させることができ、これによって剥離された不純物を容器から洗い流すことができる。
【００２２】
本発明による別の有利な方法では、第１の蒸気処理の後で乾燥ステップを行い、この順序を少なくとも１回繰り返す。
【００２３】
本発明の別の有利な方法では、蒸気処置中及び場合によっては水による洗浄中に、表面において粒子を減少させる。
【００２４】
基本的には、本発明による方法によって、薬剤学的なパッケージング手段として働く容器の表面を処理することができる。このような容器は例えばガラス、石英又はプラスチックから成る表面を有することができる。このような容器の処理は、洗浄、滅菌及び発熱物質低減によって行われる。
【００２５】
例えば、プラズマ処理において添加ガスの添加によって、表面濡れ性を出発状態に対して変化させることができる。遊離結合部位を飽和させるための添加ガスは、この場合有利にはプラズマ処理の後で添加される。付加的にこの場合、疎水性の被覆をプラズマ処理の後に行うことができる。
【００２６】
本発明による方法によって、プラズマ処理において処理された表面の摩擦係数をも調節することができる。このような表面は例えば、フッ素化によって又は、カーボン又はヘキサメチルジシロキサンの添加によって得ることができる。これによって特に、容器におけるエラストマ栓体の摩擦も調節可能である。
【００２７】
薬剤学的なパッケージング手段として働く容器がプラスチック容器である場合には、処理される表面が圧縮される。これによって、プラスチック及び容器の内容物を損なうおそれのある、場合によっては侵入する酸素に対するバリケードが形成される。これによってまた、プラスチックから容器内に溶け込むおそれのある酸素に対する遮断効果をも得ることができる。
【００２８】
さらに、薬剤学的なパッケージング手段として働く容器の表面を処理する場合に、プラズマ滅菌処理の後で、プラズマ被覆処理を行うことも可能である。
【００２９】
同様にまた、医学製品又はインプラントの表面を処理することも可能である。処理される表面が医学製品の表面である場合には、処理によって、細胞の付着及び成長もしくは細胞による不純物を減じるような表面が得られる。逆に、処理される表面がインプラントの表面である場合には、処理は、それによって細胞との固着及び細胞との成長を促進するような表面が得られるように、調節されることができる。
【００３０】
さらにまた、別の本発明は、上に述べた方法を実施する装置であって、表面を蒸気で処理する手段と、次いで表面をプラズマによって処理する手段とが設けられている。
【００３１】
次に図面を参照しながら本発明の実施の形態を説明する。
【００３２】
図１は、本発明による方法を実施する装置を概略的に示す図である。
図２は、プラスチック製バイアルにおいて用いた本発明による方法の効果を、蒸気だけを使用する汎用の方法及びプラズマだけを使用する汎用の方法と比較して示すグラフであり、
図３は、ガラス製バイアルにおいて用いた本発明による方法の効果を、蒸気だけを使用する汎用の方法及びプラズマだけを使用する汎用の方法と比較して示すグラフであり、
図４は、本発明による方法を実施する装置を概略的に示す図である。
【００３３】
蒸気処理とプラズマ処理との組合せを用いて表面におけるエンドトキシンを減少させる、図４に示された装置は、主として、蒸気処理ステーション３０とプラズマ処理ステーション４０と、バイアル１０，１１，１２，１３，１４として形成された容器を、処理ステーションに供給するためのコンベヤベルト２０と、両処理ステーション３０，４０の間における搬送のためのコンベヤベルト２１と、処理ステーション４０から搬出するためのコンベヤベルトとを有している。
【００３４】
従って図示の本発明による装置は、汎用のクリーニング機及び該クリーニング機に続く高温滅菌トンネル及び発熱物資低減トンネル（Entpyrogenisierungstunnnel）に対して択一的に使用される。
【００３５】
本発明による方法は、この場合例えば下記のように実施される：
未処理のバイアル１０はコンベヤベルト２０、マニプレータ又はコンベヤスターを用いて、蒸気処理ステーション３０に供給される。蒸気処理ステーション３０におけるバイアル１１は、強烈に蒸気が吹き付けられる蒸気衝撃処理（Dampfstossprozess）を施され、このようにして前処理された別のコンベヤ２１、別のマニプレータ又は別のコンベヤスターを用いて、プラズマ処理ステーション４０に供給される。
【００３６】
プラズマ処理ステーション４０に位置するバイアル１３は次いで、従来技術ＤＥ１９９０３９３５Ａ１に記載されているようなプラズマ処理を施される。
【００３７】
バイアルは図４に示された装置の通過時に、元の滅菌されていない状態Ｉから、蒸気衝撃処理とプラズマ処理とを経て、最終的な滅菌された状態ＩＩへと変わる。滅菌された状態ＩＩになった後で、滅菌されたバイアル１４の充填及び閉鎖が、本発明の機能のためには重要ではない装置エレメントを用いて行われる。
【００３８】
図２及び図３には、蒸気だけが使用される汎用の方法とプラズマだけが使用される汎用の方法とに対する本発明による方法の効果が示されており、この場合本発明の効果は図２には、プラスチックバイアルの発熱物質低減（Entpyrogenisierung）と滅菌とが示され、図３にはガラスバイアルの発熱物質低減と滅菌とが示されている。
【００３９】
図２及び図３から分かるように、例えば６ｍｌのＣＯＰプラスチックバイアル（図２）及び管ガラスバイアル（図３）において１秒よりも短い時間にわたって施す蒸気処理と、次いで行われる滅菌圧縮空気の吹付けによる乾燥と、最後に行われる０.３ｍｂａｒでの１２０秒間のプラズマ処理とを本発明のように組み合わせることによって、５ログの接種された大腸菌のリポ多糖が検出限界にまで減じられ、かつ６ログのバシラス・サチリスの胞子集団が完全に不活性化される。これによって本発明による方法の使用による効果は、蒸気処理とプラズマ処理との単なる組み合わせに比べて著しく改善されている。プラズマにおいてバイアル表面において測定された温度は、この場合１００℃未満である。
【００４０】
従って本発明による方法は原則的には、例えばポリラクチドのような、特に熱不安定性のプラスチックのためにも適している。
【００４１】
本発明による方法はさらに原則的には、温度に敏感な表面における、ＢＳＥの原因となるプリオン汚染を減少させるためにも、適している。
【００４２】
さらに一般的に、本発明による方法を、非経口的に与えられる向精神薬用の無菌の充填ラインのために使用することも可能であり、このような充填ラインでは、薬剤学的なパッケージング手段として働くプラスチック製及びガラス製の容器を、同じ方法で、エンドトキシン減少のために処理及び加工することができる。さらにまた、医学技術において及びインプラントのために本発明による方法を使用することも有利である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本発明による方法を実施する装置を概略的に示す図である。
【図２】プラスチック製バイアルにおいて用いた本発明による方法の効果を、蒸気だけを使用する汎用の方法及びプラズマだけを使用する汎用の方法と比較して示すグラフである。
【図３】ガラス製バイアルにおいて用いた本発明による方法の効果を、蒸気だけを使用する汎用の方法及びプラズマだけを使用する汎用の方法と比較して示すグラフである。
【図４】本発明による方法を実施する装置を概略的に示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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