(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、Ｘ及びＲ１〜Ｒ５の意味が請求の範囲と詳細な説明に定義されるものである新規のＮＫ２／ＮＫ３のデュアルアンタゴニストと、それらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。更に、本発明は、新規のＮＫ２／ＮＫ３−デュアルアンタゴニストの製造方法と、その使用に関する。
2009525308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2009525308.tif 000111
［式中、
Ｒ１は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される；
Ｘは、ＣＲ６及び窒素からなる群から選択される；
Ｒ５は、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいアルキル、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいシクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７及びＲ８は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、ＣＯアルキル、ＣＯアリールからなる群から選択され、又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、窒素及び酸素からなる群から選択される付加的なヘテロ原子を場合により含有する５員ないし７員の環を形成し、その際、係る環は、ＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されていてよく、かつ６員環において、環原子のいずれもカルボニルによって置き換えられていない；
Ｒ９及びＲ１０は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択され、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する５員ないし７員の環を形成する；
ｍは、０もしくは１から選択される］で示される化合物並びに式Ｉの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１がメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ３及びＲ４が、無関係に、水素、フルオロ、クロロ、有利には水素もしくはクロロからなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、ＸがＣＲ６であり、その際、Ｒ５がＮＲ７Ｒ８であり、かつＲ６が（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０であり、その際、ｍが１であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、ＸがＮであり、その際、Ｒ５が（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されたシクロアルキルであり、かつｍが１であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ７及びＲ８が、一緒になって６員の環を形成するか、又はＲ７及びＲ８が、一緒になって、ＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換された６員の環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ９及びＲ１０が、両者ともメチルであるか、又はＲ９及びＲ１０が、一緒になって６員の環を形成するか、又はＲ９及びＲ１０が、一緒になってカルボニルによって置換された５員の環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル；Ｃ3〜Ｃ20−シクロアルキル；Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル；
【化２】
2009525308.tif 000112
［式中、Ｒ１１〜Ｒ１６のそれぞれは、無関係に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、カルボキシアルキル、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、フェニル、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される；
その際、Ｒ１８及びＲ１９のそれぞれは、無関係に、水素、シアノ及びアリールからなる群から選択される；
その際、ｔは０もしくは１である；
その際、各Ｑは、無関係に、ＣＲ１１及びＮからなる群から選択される；
その際、Ｙは、ＣＨ、Ｎ及びＮＯからなる群から選択される；
その際、Ｚは、Ｃ−ベンジル、ＮＨ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−アルキル、Ｏ及びＳからなる群から選択される；
その際、各Ｖは、無関係に、Ｎ及びＣＲ１７からなる群から選択される；及び
その際、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から選択される］からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ５が
【化３】
2009525308.tif 000113
からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物であって、
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸メチルアミド
１′−［４−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−１−カルボニル−３−シアノ）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−ベンジル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−メチルアミノ−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］−Ｎ−メチル−フタルアミド酸
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（ビフェニル−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２−ビフェニル−４−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−メチル−アミノ｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
（４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−｛トリフルオロメチル−メトキシ｝−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［２−（２，４−ジ｛トリフルオロメチル｝−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［２−（２，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）アセチル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
（１−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラザン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４｛［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（ベンゾフラン−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２−ブロモ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（メチル−ペンタフルオロベンゾイル−アミノ）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−クロロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，２−ジメチル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−シアノ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−フェニル−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸エチル−メチルアミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（１−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−２−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ−［４−［４−（シクロプロピルメチル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（イソプロピル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−［４−（ブチル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−［４−（ブチル−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−［４−（ブチル−シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−［４−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−（２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［（４−メトキシ−ブチル）−プロピオニル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロプロパンカルボニル−（４−メトキシ−ブチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロヘキサンカルボニル−（４−メトキシ−ブチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［ベンゾイル−（４−メトキシ−ブチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロヘキシル（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロヘキシル（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロヘキシル（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［ベンゾイル（シクロヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−｛１−［４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンザミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４′−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
１−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸 ｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４′−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル］−ブチル｝−メチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジプロピルアミド
１−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピル−メチルアミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジエチルアミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−１−カルボニル−３−シアノ）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−メチルアミノ−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］−Ｎ−メチル−フタルアミド酸
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
（４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−｛トリフルオロメチル−メトキシ｝−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［２−（２，４−ジ｛トリフルオロメチル｝−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（ベンゾフラン−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２−ブロモ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−クロロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−シアノ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−フェニル−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸エチル−メチルアミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（１−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−２−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−１−カルボニル−３−シアノ）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−｛トリフルオロメチル−メトキシ｝−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（ベンゾフラン−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
以下の（ａ）及び（ｂ）
（ａ）一般式Ｉ
【化４】
2009525308.tif 000114
［式中、
Ｒ１は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される；
Ｘは、ＣＲ６及び窒素からなる群から選択される；
Ｒ５は、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいアルキル、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいシクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７及びＲ８は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、ＣＯアルキル、ＣＯアリールからなる群から選択され、又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、窒素及び酸素からなる群から選択される付加的なヘテロ原子を場合により含有する５員ないし７員の環を形成し、その際、係る環は、ＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されていてよく、かつ６員環において、環原子のいずれもカルボニルによって置き換えられていない；
Ｒ９及びＲ１０は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択され、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する５員ないし７員の環を形成する；
ｍは、０もしくは１から選択される］で示される化合物並びにそれらの生理学的に適合性の酸付加塩；及び
（ｂ）慣用の製剤学的に認容性の助剤及び／又は担体
を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
一般式Ｉ
【化５】
2009525308.tif 000115
［式中、
Ｒ１は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される；
Ｘは、ＣＲ６及び窒素からなる群から選択される；
Ｒ５は、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいアルキル、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいシクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７及びＲ８は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、ＣＯアルキル、ＣＯアリールからなる群から選択され、又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、窒素及び酸素からなる群から選択される付加的なヘテロ原子を場合により含有する５員ないし７員の環を形成し、その際、係る環は、ＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されていてよく、かつ６員環において、環原子のいずれもカルボニルによって置き換えられていない；
Ｒ９及びＲ１０は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択され、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する５員ないし７員の環を形成する；
ｍは、０もしくは１から選択される］で示される化合物並びにそれらの生理学的に適合性の酸付加塩の製造方法において、
（ａ）式Ｉの化合物を、式ＩＩ
【化６】
2009525308.tif 000116
の化合物と、式ＩＩＩ
【化７】
2009525308.tif 000117
の化合物とを反応させて、一般式Ｉの化合物を得て、場合によりそれをその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造するか、又は
（ｂ）式Ｉの化合物を、式ＩＩＩ
【化８】
2009525308.tif 000118
の化合物と、一般式ＩＶ
【化９】
2009525308.tif 000119
の化合物とを反応させて、一般式Ｖ
【化１０】
2009525308.tif 000120
の化合物を得て、次いで一般式Ｖの化合物を、酸性媒体中で加水分解して、一般式ＶＩ
【化１１】
2009525308.tif 000121
の化合物を得て、一般式ＶＩの化合物を次いで、式ＶＩＩ
【化１２】
2009525308.tif 000122
の化合物と反応させて、一般式Ｉの化合物を得て、場合によりそれをその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造するか、又は
（ｃ）式Ｉの化合物を、式Ｘ
【化１３】
2009525308.tif 000123
［式中、Ｑは、ハロゲン、有利にはブロモもしくはヨード及びメチルスルホニルからなる群から選択される］の化合物と、式ＩＩＩ
【化１４】
2009525308.tif 000124
の化合物とを反応させて、一般式Ｉの化合物を得て、場合によりそれをその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物を、ニューロキニンＡ及び／又はＮＫ２受容体か、ニューロキニンＢ及び／又はＮＫ３受容体のいずれか、又はニューロキニンＡとニューロキニンＢ及び／又はＮＫ２とＮＫ３受容体の両方が関与している任意の病理の治療及び／又は予防のための医薬品調剤の製造のために用いる使用。
【請求項１６】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物であってその式中のＲ２がシアノ置換されたナフタレン環系である化合物を、サブスタンスＰ及び／又はＮＫ１受容体か、ニューロキニンＡ及び／又はＮＫ２受容体か、ニューロキニンＢ及び／又はＮＫ３受容体のいずれか、又はサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢ及び／又はＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体の２つもしくは全ての３つの任意の組み合わせが関与している任意の病理の治療及び／又は予防のための医薬品調剤の製造のために用いる使用。
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載の使用であって、呼吸器系、胃腸系、泌尿系、免疫系及び循環系の病理及び中枢神経系の病理並びに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心及び嘔吐と皮膚病の治療及び／又は予防のために用いる使用。
【請求項１８】
請求項１５から１７までのいずれか１項に記載の使用であって、呼吸器疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、気管支炎、咳及び鼻炎；皮膚病、特に炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応及び乾癬；関節疾患、特に関節炎、脈管炎及び全身性エリトマトーデス；胃腸管における機能障害もしくは炎症性疾患、特に偽膜性大腸炎、胃炎、急性及び慢性の膵臓炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び下痢；膀胱障害、例えば膀胱炎及び間質性膀胱炎；循環器疾患、例えば高血圧、癌、特にメラノーマ、グリオーマ、小細胞及び大細胞の肺癌の治療、免疫系疾患、双極性障害；偏頭痛；疼痛、不安、うつ病、認知疾患、ストレス関連全身障害、精神病、特に精神分裂病、躁病、分裂情動性障害及びパニック障害の治療及び／又は予防のために用いる使用。
【請求項１９】
ニューロキニンＡ及び／又はＮＫ２受容体か、ニューロキニンＢ及び／又はＮＫ３受容体のいずれか、又はニューロキニンＡとニューロキニンＢ及び／又はＮＫ２とＮＫ３受容体の両方が関与している哺乳動物及びヒトにおける任意の病理の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする被験体に、治療学的に有効量の式Ｉ
【化１５】
2009525308.tif 000125
［式中、
Ｒ１は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される；
Ｘは、ＣＲ６及び窒素からなる群から選択される；
Ｒ５は、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいアルキル、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいシクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７及びＲ８は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、ＣＯアルキル、ＣＯアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ８は、一緒になって窒素及び酸素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員ないし７員の環を形成し、その際、前記の環は、ＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されていてよく、かつ６員環においては、どの環原子もカルボニルによって置き換えられていない；
Ｒ９及びＲ１０は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、追加のヘテロ原子を場合により含む５員ないし７員の環を形成する；
ｍは、０又は１から選択される］の化合物及び式Ｉの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
サブスタンスＰ及び／又はＮＫ１受容体か、ニューロキニンＡ及び／又はＮＫ２受容体か、ニューロキニンＢ及び／又はＮＫ３受容体のいずれか、又はサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢ及び／又はＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体の２つもしくは全ての３つの任意の組み合わせが関与している哺乳動物及びヒトにおける任意の病理の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする被験体に、治療学的に有効量の式Ｉ
【化１６】
2009525308.tif 000126
［式中、
Ｒ１は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、シアノ置換されたナフタレン環系である；
Ｒ３及びＲ４は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される；
Ｘは、ＣＲ６及び窒素からなる群から選択される；
Ｒ５は、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいアルキル、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいシクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７及びＲ８は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、ＣＯアルキル、ＣＯアリールからなる群から選択されるか、又はＲ７及びＲ８は、一緒になって窒素及び酸素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員ないし７員の環を形成し、その際、前記の環は、ＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されていてよく、かつ６員環においては、どの環原子もカルボニルによって置き換えられていない；
Ｒ９及びＲ１０は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、追加のヘテロ原子を場合により含む５員ないし７員の環を形成する；
ｍは、０又は１から選択される］の化合物及び式Ｉの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の治療又は予防の方法において、呼吸器系、胃腸系、泌尿系、免疫系及び循環系の病理及び中枢神経系の病理並びに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心及び嘔吐と皮膚病が関与していることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１８に記載され、かつ／又は呼吸器疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、気管支炎、咳及び鼻炎；皮膚病、特に炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応及び乾癬；関節疾患、特に関節炎、脈管炎及び全身性エリトマトーデス；胃腸管における機能障害もしくは炎症性疾患、特に偽膜性大腸炎、胃炎、急性及び慢性の膵臓炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び下痢；膀胱障害、例えば膀胱炎及び間質性膀胱炎；循環器疾患、例えば高血圧、癌、特にメラノーマ、グリオーマ、小細胞及び大細胞の肺癌の治療、免疫系疾患、双極性障害；偏頭痛；疼痛、不安、うつ病、認知疾患、ストレス関連全身障害、精神病、特に精神分裂病、躁病、分裂情動性障害及びパニック障害が関与している、治療又は予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のＮＫ２／ＮＫ３−デュアルアンタゴニスト及び、それらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。更に、本発明は、新規のＮＫ２／ＮＫ３−デュアルアンタゴニストの製造方法に関する。
【０００２】
ニューロキニン類（ＮＫ類）は、タキキニン類としても知られているが、それらは、天然産生の神経ペプチドであるサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢを含む。それらタキキニン類は、大型哺乳動物及びヒトに存在する受容体、例えばニューロキニン−１受容体、ＮＫ−２受容体及びＮＫ−３受容体のアゴニストとして作用する。タキキニン受容体に拮抗的な人工的に製造された化合物は、通常は、前記の３つの受容体サブタイプの１つ以上への相対的結合能によって分類される。生理学的な過程において、タキキニン類は、例えば疼痛、嘔吐、神経炎症、膀胱炎症、炎症性関節症もしくは喘息性病訴において重要な役割を演ずる。
【０００３】
ＮＫ受容体アンタゴニストについての概要文献は、近年、Ｇｅｒｓｐａｃｈｅｒ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ ＣＨｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｖｏｌ．４３，４９〜１０３）によって公表された。その文献は、選択的受容体アンタゴニスト（ＮＫ１もしくはＮＫ２もしくはＮＫ３受容体アンタゴニスト）と組合せ型受容体アンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２；ＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３；及びＮＫ２／ＮＫ３受容体アンタゴニスト）についての最近の進展についての概略を示している。
【０００４】
組合せ型のＮＫ２／ＮＫ３受容体アンタゴニストのクラスは、ＧＳＫとＳａｎｏｆｉからの２つのアプローチに限定されると思われる。ＧＳＫは、ＮＫ３選択的アンタゴニストであるタルネタントの構造を、該分子のキノリン部のメタ位に様々な置換基を導入することにより段階的に改質することを選択した。効力の高い化合物は以下のものである：
【化１】
2009525308.tif 000003
【０００５】
Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｓｅｌａｂｏは、ＷＯ２００２／０９４８２１号（２００２年１１月２８日公開）において、以下の環状の非直鎖状の一般構造：
【化２】
2009525308.tif 000004
の一連のピペリジン−カルボキサミド誘導体を記載している。
【０００６】
Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｓｅｌａｂｏは、０．０４ｎＭのＫｉ値を有する強力なＮＫ２受容体親和性と、０．０４ｎＭのＫｉを有する強力なＮＫ３受容体親和性を報告している。
【０００７】
しかしながら、選択的なＮＫ３受容体親和性もしくは組合せ型のＮＫ２／ＮＫ３受容体親和性のいずれかを有する直鎖コアを有する化合物は、今までに報告されていない。
【０００８】
従って、本発明の課題は、ＮＫ２及び／又はＮＫ３タキキニン受容体に拮抗特性を有する直鎖コアを有する新規の有効化合物を提供することであった。これらの化合物は、特に様々な疾患の治療のために適していると思われる。
【０００９】
驚くべきことに、ここで、一群の新規の直鎖コア化合物が、タキキニン受容体、特にＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体に対する拮抗特性に優れていることが判明した。従って、本発明による化合物群は、タキキニン、特にニューロキニンＡ及び／又はニューロキニンＢが移動剤として関与する末梢疾患の治療のために、例えばニューロキニンＡ及び／又はＮＫ２受容体かニューロキニンＢ及び／又はＮＫ３受容体のいずれか、又はニューロキニンＡとニューロキニンＢ及び／又はＮＫ２とＮＫ３受容体の両者が関与している任意の病理の治療及び／又は予防のために特に適している。
【００１０】
より詳細には、本発明の化合物は、呼吸器系、胃腸系、泌尿系、免疫系及び循環系の病理及び中枢神経系の病理並びに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心及び嘔吐と皮膚病の治療及び／又は予防のために特に適していると思われる。
【００１１】
更により詳細には、本発明による化合物は、呼吸器疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、気管支炎、咳及び鼻炎；皮膚病、特に炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応及び乾癬；関節疾患、特に関節炎、脈管炎及び全身性エリトマトーデス；胃腸管における機能障害もしくは炎症性疾患、特に偽膜性大腸炎、胃炎、急性及び慢性の膵臓炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び下痢；膀胱障害、例えば膀胱炎及び間質性膀胱炎；循環器疾患、例えば高血圧、癌、特にメラノーマ、グリオーマ、小細胞及び大細胞の肺癌の治療、免疫系疾患、双極性障害；偏頭痛；疼痛、不安、うつ病、認知疾患、ストレス関連全身障害、精神病、特に精神分裂病、躁病、分裂情動性障害及びパニック障害の治療及び／又は予防のために特に適していると思われる。
【００１２】
本発明の対象は、一般式Ｉ
【化３】
2009525308.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される；
Ｘは、ＣＲ６及び窒素からなる群から選択される；
Ｒ５は、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で場合により置換されたアルキル、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で場合により置換されたシクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８でからなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７及びＲ８は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、ＣＯアルキル、ＣＯアリールからなる群から選択され、又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する５員ないし７員の環を形成し、その際、係る環は、ＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されていてよく、かつ６員環において、環原子のいずれもカルボニルによって置き換えられていない；
Ｒ９及びＲ１０は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択され、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する５員ないし７員の環を形成する；
ｍは、０もしくは１から選択される］で示される化合物並びに式Ｉの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩である。
【００１３】
更に、本発明のもう一つの対象は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物である。
【００１４】
本発明の更なるもう一つの対象は、式Ｉの化合物の製造方法である。
【００１５】
式Ｉの化合物においては、又は本発明の範囲内に記載される他の化合物においては、置換基は、アルキル及び／又はアルキレンであり又はそれらを含有し、一方で、これらはそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、かつ１〜２０個の炭素原子、有利には１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜７個の炭素原子、更により好ましくは１〜４個の炭素原子を有してよい。最も好ましい直鎖状のアルキル基及び／又はアルキレン基は、それぞれ、メチル及び／又はメチレンである。最も好ましい分枝鎖状のアルキル基及び／又はアルキレン基は、それぞれ、イソプロピル及び／又はイソプロピレンである。
【００１６】
式Ｉの化合物においては、又は本発明の範囲内に記載される他の化合物においては、置換基は、シクロアルキル及び／又はシクロアルキレンであり又はそれらを含有し、一方で、これらは１〜２０個の炭素原子、有利には１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜７個の炭素原子、更により好ましくは１〜４個の炭素原子を有してよい。最も好ましいシクロアルキル基及び／又はシクロアルキレン基は、それぞれシクロペンチル及びシクロヘキシル及び／又はシクロペンチレン及びシクロヘキシレンである。
【００１７】
式Ｉの化合物においては、又は本発明の範囲内に記載される他の化合物においては、置換基は、アルケニル及び／又はアルケニレンであり又はそれらを含有し、一方で、これらはそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、かつ２〜２０個の炭素原子、有利には２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜７個の炭素原子、更により好ましくは２〜４個の炭素原子を有してよい。最も好ましいアルケニル基及び／又はアルケニレン基は、それぞれエテニル及び／又はエテニレンである。
【００１８】
式Ｉの化合物中の置換基はハロゲンであるか又はハロゲンを含有するが、一方で、フッ素、塩素もしくは臭素が適している。塩素が好ましい。式Ｉの化合物中の置換基はカルボキシアルキルであるか又はそれを含有するが、一方で、−ＯＣ（Ｏ）アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｏアルキルが適しており、ＯＣ（Ｏ）アルキルが好ましい。
【００１９】
式Ｉの化合物中の置換基は、アリール及び／又はアリーレンであるか又はそれらを含有するが、一方で、単環式、二環式、三環式及び四環式の芳香族環系が適している。フェニルが好ましい。
【００２０】
式Ｉの化合物中の置換基は、ヘテロアリール及び／又はヘテロアリーレンであるか又はそれらを含有するが、一方で、単環式、二環式、三環式及び四環式の少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素を含有する芳香族環系が適している。
【００２１】
式Ｉの化合物中の置換基は複素環式の環であるか又はそれを含有するが、単環式、二環式、三環式及び四環式の少なくとも１つのヘテロ原子を、そうでなければ２つもしくは３つあるいは４つのヘテロ原子を、例えば窒素及び／又は硫黄及び／又は酸素を含有する非芳香族環系が適している。単環式の環系が好ましい。窒素及び／又は酸素がヘテロ原子として好ましい。
【００２２】
Ｒ７及びＲ８及び／又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって５員ないし７員の環を形成し、かつ特定の一実施態様においては、これらの環のそれぞれは、無関係に、場合により付加的なヘテロ原子を含有するが、一方で係るヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄、好ましくは酸素から選択することができる。
【００２３】
式Ｉの化合物においては、又は本発明の範囲内で記載される他の化合物においては、アルキル及び／又はアルキレン、アルキル及び／又はアルキレン、アリール及び／又はアリーレン、ヘテロアリール及び／又はヘテロアリーレン、複素環式の環であるか又はそれらを含有するが、一方で、これらの全ての置換基は、更に、アルキル、アルケニル、ヒドロキシル、ＳＨ、カルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボニルアリール、カルボキシアリール、カルボニルヘテロアリール、カルボキシヘテロアリール、カルボニル複素環式の環、カルボキシ複素環式の環、ハロゲン、シアノ、オキシアルキル、オキシアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ１１及びＳＯ3Ｒ１１のいずれかによって置換されていてよい。
【００２４】
本発明の好ましい一実施態様においては、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、メチルである。
【００２５】
本発明のもう一つの好ましい実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、無関係に、水素、フルオロ、クロロ、有利には水素もしくはクロロからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の第三の好ましい実施態様においては、式Ｉの化合物において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ５は、ＮＲ７Ｒ８であり、かつＲ６は、（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１９０であり、その際、ｍが１である。
【００２７】
本発明のもう一つの好ましい実施態様においては、化合物において、ＸはＮであり、Ｒ５は（ＣＯ）mＮＲ９Ｒ１０で置換されたシクロアルキルであり、かつｍが１である。
【００２８】
本発明の好ましい第四の一実施態様においては、式Ｉの化合物において、Ｒ７及びＲ８は、一緒になって６員の環を形成するか、又はＲ７及びＲ８は、一緒になってＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換された６員の環を形成する。
【００２９】
本発明の好ましい第五の一実施態様においては、式Ｉの化合物において、Ｒ９及びＲ１０は、両者ともメチルであるか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって６員の環を形成するか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒になってカルボニルによって置換された５員の環を形成する。
【００３０】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、式Ｉの化合物において、Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル；Ｃ3〜Ｃ20−シクロアルキル；Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル；
【化４】
2009525308.tif 000006
からなる群から選択される；
その際、Ｒ１１〜Ｒ１６のそれぞれは、無関係に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、カルボキシアルキル、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、フェニル、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される；
その際、Ｒ１８及びＲ１９のそれぞれは、無関係に、水素、シアノ及びアリールからなる群から選択される；
その際、ｔは０もしくは１である；
その際、各Ｑは、無関係に、ＣＲ１１及びＮからなる群から選択される；
その際、Ｙは、ＣＨ、Ｎ及びＮＯからなる群から選択される；
その際、Ｚは、Ｃ−ベンジル、ＮＨ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−アルキル、Ｏ及びＳからなる群から選択される；
その際、各Ｖは、無関係に、Ｎ及びＣＲ１７からなる群から選択される；及び
その際、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から選択される。
【００３１】
本発明のもう一つの好ましい実施態様においては、Ｒ５は、
【化５】
2009525308.tif 000007
からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の特定の実施態様は、以下の化合物である：
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸メチルアミド
１′−［４−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−１−カルボニル−３−シアノ）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−ベンジル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−メチルアミノ−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］−Ｎ−メチル−フタルアミド酸
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（ビフェニル−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２−ビフェニル−４−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−メチル−アミノ｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
（４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−｛トリフルオロメチル−メトキシ｝−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［２−（２，４−ジ｛トリフルオロメチル｝−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［２−（２，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）アセチル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
（１−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラザン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４｛［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（ベンゾフラン−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２−ブロモ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（メチル−ペンタフルオロベンゾイル−アミノ）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−クロロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，２−ジメチル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−シアノ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−フェニル−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸エチル−メチルアミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（１−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−２−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ−［４−［４−（シクロプロピルメチル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（イソプロピル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−［４−（ブチル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−［４−（ブチル−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−［４−（ブチル−シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−［４−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−（２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［（４−メトキシ−ブチル）−プロピオニル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロプロパンカルボニル−（４−メトキシ−ブチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロヘキサンカルボニル−（４−メトキシ−ブチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［ベンゾイル−（４−メトキシ−ブチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロヘキシル（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロヘキシル（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［シクロ−ヘキシル（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［ベンゾイル（シクロヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［（シクロプロピル−カルボニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−［４−｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド
Ｎ−｛１−［４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンザミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４′−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
１−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸 ｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４′−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル］−ブチル｝−メチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジプロピルアミド
１−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピル−メチルアミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジエチルアミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩。
【００３３】
特に好ましいのは、以下の化合物である：
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸メチルアミド
１′−［４−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−１−カルボニル−３−シアノ）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−メチルアミノ−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］−Ｎ−メチル−フタルアミド酸
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
（４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−｛トリフルオロメチル−メトキシ｝−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［２−（２，４−ジ｛トリフルオロメチル｝−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ブチル）−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（ベンゾフラン−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２−ブロモ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−クロロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（４−シアノ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−フェニル−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸エチル−メチルアミド
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（１−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−ベンザミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−２−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩。
【００３４】
最も好ましい本発明の化合物は、以下の化合物である：
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 ２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバモイル｝−フェニルエステル
１′−［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ナフタレン−１−カルボニル−３−シアノ）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−メチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−（シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−｛トリフルオロメチル−メトキシ｝−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（ベンゾフラン−５−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１′−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド
１−［４−［（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩。
【００３５】
式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩は、一般式ＩＩ
【化６】
2009525308.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記の意味を有する］の化合物と、式ＩＩＩ
【化７】
2009525308.tif 000009
［式中、Ｒ５は前記の意味を有する］の化合物とを反応させて、一般式Ｉの化合物を得て、場合によりその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造することができる。
【００３６】
選択的に、式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩は、一般式ＩＩＩ
【化８】
2009525308.tif 000010
［式中、Ｒ５は前記の意味を有する］の化合物と、一般式ＩＶ
【化９】
2009525308.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する］の化合物とを反応させて、一般式Ｖ
【化１０】
2009525308.tif 000012
の化合物を得ることによって製造することができる。次いで、一般式Ｖの化合物を酸性媒体中で加水分解することで、一般式ＶＩ
【化１１】
2009525308.tif 000013
［式中、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ５は前記の意味を有する］の化合物が得られる。次いで、一般式ＶＩの化合物を式ＶＩＩ
【化１２】
2009525308.tif 000014
［式中、Ｒ２は前記の意味を有する］の化合物と反応させることで、一般式Ｉの化合物が得られ、それは場合によりその生理学的に適合性の酸付加塩に変換される。
【００３７】
選択的に、式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩は、一般式Ｘ
【化１３】
2009525308.tif 000015
［式中、Ｑはハロゲン、好ましくはブロモもしくはヨード及びメチルスルホニルからなる群から選択される］の化合物と、式ＩＩＩ
【化１４】
2009525308.tif 000016
の化合物とを反応させて、一般式Ｉの化合物を得て、それを場合によりその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造することができる。
【００３８】
式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ
【化１５】
2009525308.tif 000017
の化合物と式ＶＩＩ
【化１６】
2009525308.tif 000018
の化合物とを反応させて、式ＩＸ
【化１７】
2009525308.tif 000019
の化合物を得ることで製造することができる。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物はよく知られており、かつＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６４，ｐ．６１９（ｖａｎ ｄｅ Ｗｅｓｔｅｒｉｎｇｈ）；ＷＯ０２／０９４８２１（Ｓａｎｏｆｉ）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，ｐ．３６７１（Ｊ．Ｔ．Ｔａｉ）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，９，ｐ．４２４（Ｂ．Ｄｅｖａｕｘ）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，ｐ．３９７２（Ｊ．Ｔ．Ａｌｂｅｒｔ）のいずれかに開示されるように製造することができる。式ＩＩの化合物の製造のための反応スキームは、実施例３７に示されている。
【００４０】
式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物について提案されるのと同様にして、好適なＲ２を選択することによって製造することができる。
【００４１】
式ＶＩＩの化合物は、自体公知であるか、又は当業者によって公知化合物から公知のように製造することができる。
【００４２】
式Ｘの化合物は、一般式ＩＸ
【化１８】
2009525308.tif 000020
の化合物と、Ｈハロゲン、好ましくはＨＢｒもしくはＨＩとを反応させて、式Ｘで示されＱがハロゲン、好ましくはブロモもしくはヨードである化合物を得るか、又は選択的にメタンスルホニルクロリドとを反応させて、式Ｘで示されＱがメチルスルホニルである化合物を得ることによって製造することができる。
【００４３】
【化１９】
2009525308.tif 000021
【００４４】
式Ｉの化合物は、反応混合物から単離することができ、かつ公知のように精製することができる。酸付加塩は、慣用のように遊離塩基に変換でき、かつこれら塩基は、所望であれば公知のようにして生理学的に適合性の酸付加塩に変換することができる。式Ｉの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩は、無機酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸、有利には塩酸との、又は有機酸、例えば低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸もしくはトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との、又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸、又はベンゼンスルホン酸であって場合によりベンゼン環においてハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたもの、例えばｐ−トルエンスルホン酸との通例の塩である。
【００４５】
式Ｉの化合物は、それぞれピペリジン環もしくはピペラジン環の４位の環窒素原子に対してγ位に、不斉炭素原子、すなわちＲ３及びＲ４によって置換されたフェニル環を有する炭素原子*Ｃを有する。従って、式Ｉの化合物は、幾つかの立体異性体形で存在することができる。本発明は、式Ｉの光学異性体の混合物並びに異性体的に純粋な化合物を含む。式Ｉで示され、Ｒ３及びＲ４によって置換されたフェニル環を有する炭素原子*ＣがＳ立体配置にある化合物が好ましい。出発化合物、例えば式ＩＩの化合物もしくは式ＩＶの化合物の光学異性体の混合物を式Ｉの化合物の合成で使用する場合には、式Ｉの化合物は、また光学異性体の混合物の形でも得られる。出発化合物の立体化学的に均一な形態とは異なって、立体化学的に均一な式Ｉの化合物を得ることもできる。式Ｉの立体化学的に均一な化合物は、光学異性体の混合物から公知のように、例えばキラル分割材料上でのクロマトグラフィー分離によって、又は好適な光学活性酸、例えば酒石酸もしくは１０−ショウノウスルホン酸との反応に引き続いての得られたジアステレオマー酸の分別結晶によるそれらの光学活性対掌体への分割によって得ることができる。
【００４６】
式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩は、タキキニン受容体に拮抗性の特性を有するので、従って、大型哺乳動物、特にヒトにおける、タキキニン類が移動剤として関与する病理学的状態の治療のために適している。本発明による化合物の群は、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体に対する高い選択性を特徴とする特に有用な作用プロフィールに卓越している。更に、本発明による化合物の群は、延長された投与期間でさえも良好な適合性に優れ、かつ経口利用性が比較的良好である点で優れている。それらの作用プロフィールのため、式Ｉの化合物は、タキキニン類、例えばニューロキニンＡ（ＮＫ２受容体に結合する）及び／又はニューロキニンＢ（ＮＫ３受容体に結合する）が関与するプロセスを阻害するために特に適している。好ましくは末梢領域に向けられる作用のため、式Ｉの化合物は、ニューロキニンＡ及び／又はＮＫ２受容体もしくはニューロキニンＢ及び／又はＮＫ３受容体のいずれか、又はニューロキニンＡとニューロキニンＢ及び／又はＮＫ２とＮＫ３受容体の両方が関与する任意の病理の治療及び／又は予防のために特に適している。本発明の幾つかの化合物、特に式中のＲ２がシアノ置換されたナフタレン環系である化合物は、また、タキキニン類、例えばサブスタンスＰ（ＮＫ１受容体に結合する）が関与するプロセスの阻害にも適している。末梢領域に好ましくは向けられる作用のため、式Ｉで示されＲ２がシアノ置換されたナフタレン環系である化合物は、サブスタンスＰ及び／又はＮＫ１受容体もしくはニューロキニンＡ及び／又はＮＫ２受容体もしくはニューロキニンＢ及び／又はＮＫ３受容体又は２つもしくは３つの全てのサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢ及び／又はＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体の任意の組み合わせが関与している任意の病理の治療及び／又は予防のために特に適している。
【００４７】
より詳細には、本発明の化合物は、呼吸器系、胃腸系、泌尿系、免疫系及び循環系の病理及び中枢神経系の病理並びに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心及び嘔吐と皮膚病の治療及び／又は予防のために特に適していると思われる。
【００４８】
更により詳細には、本発明による化合物は、呼吸器疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、気管支炎、咳及び鼻炎；皮膚病、特に炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応及び乾癬；関節疾患、特に関節炎、脈管炎及び全身性エリトマトーデス；胃腸管における機能障害もしくは炎症性疾患、特に偽膜性大腸炎、胃炎、急性及び慢性の膵臓炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び下痢；膀胱障害、例えば膀胱炎及び間質性膀胱炎；循環器疾患、例えば高血圧、癌、特にメラノーマ、グリオーマ、小細胞及び大細胞の肺癌の治療、免疫系疾患、双極性障害；偏頭痛；疼痛、不安、うつ病、認知疾患、ストレス関連全身障害、精神病、特に精神分裂病、躁病、分裂情動性障害及びパニック障害の治療及び／又は予防のために特に適していると思われる。
【００４９】
胃腸管における機能障害であって本発明による化合物によって治療できるものには、特に"過敏性腸症候群"（＝ＩＢＳ）の名称でも知られる下部腸管の障害が含まれる。ＩＢＳ診断のための典型的な症候は、例えばＷ．Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他著のＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２（１９８９）９２−９５又はＷ．Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他著のＧＵＴ ４５／ＩＩ（１９９９）ＩＩ４３−ＩＩ４７に記載され、かつ一般に専門家の間では用語"Ｒｏｍｅ基準"によって知られている。従って、ＩＢＳの実質的な症状は、下腹部痛を含み、それは内臓求心性神経系の過敏反応によるものと思われており、かつ排便異常、例えば便秘、下痢又は交代性の便秘と下痢を含む。胃腸管における更なる炎症性疾患であって、本発明による化合物の群によって有用な影響を受けうるものは、例えば小腸領域と大腸領域における炎症性疾患であり、それらは通常は、"炎症性腸疾患"（＝ＩＢＤ）という用語、例えば潰瘍性大腸炎もしくはクローン病の範囲に含まれる。それらの作用機序のため、本発明による化合物は、タキキニン類、特にニューロキニンＡが移動剤として関与している他の疾患の治療のために適していると思われる。これらの疾患は、例えば神経性炎症、炎症性関節障害、例えばリウマチ様関節炎、喘息性病訴、アレルギー性疾患、免疫調節疾患、膀胱炎症もしくは機能性消化不良をも含む。
【００５０】
本発明の化合物のもう一つの利点は、ＮＫ２とＮＫ３プロフィールの間の相乗作用である。
【００５１】
本発明の化合物のもう一つの利点は、その非常に均衡の取れた組合せ型のＮＫ２とＮＫ３プロフィールである。
【００５２】
薬理学的試験方法の説明
以下に示す薬理学的試験で試験物質として使用される式Ｉの化合物について示した実施例番号は、以下に記載する製造例に関連している。
【００５３】
１．  ＮＫ１受容体へのインビボでの試験物質の結合能力の測定
ＮＫ１受容体についての試験化合物の親和性は、試験化合物が、その特異的結合部位から放射線標識されたリガンドを置き換える能力を測定することによって決定することができる。該試験は、Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｗｅｅｓｐ，オランダ）で実施した。
【００５４】
このアッセイで使用される放射線標識は、［3Ｈ］−サブスタンスＰである。受容体は、ヒトＮＫ１受容体が安定的に発現されるＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）の膜調製物から得られた。それらの膜を、［3Ｈ］−サブスタンスＰと一緒に、試験化合物の存在もしくは不在下で、バッファー系で希釈した種々の濃度でインキュベートした。結合した放射活性を遊離の放射活性と分離することは、ガラス繊維フィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂ）を通した濾過によって、氷冷バッファー溶液で数回洗浄することによって行った。結合された放射活性は、液体シンチレーションカウンター（全結合）で測定した。非特異的結合は、過剰の（１マイクロモル／ｌ）の未標識のサブスタンスＰと一緒にインキュベートすることによって決定した。
【００５５】
特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算することによって得られる。
【００５６】
特異的結合の放射活性を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつＩＣ50値（すなわち、放射線リガンドの５０％が置き換えられる試験化合物の濃度）を計算した。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｆｕｓｏｆｆ式に従って計算し、そしてその負の対数値（ｐＫｉ）として列記した。ｐＫｉ値は、試験化合物が受容体に結合する能力を説明している。
【００５７】
第１表：  ＮＫ１受容体へのインビボでの試験物質の結合能力
【表１】
2009525308.tif 000022
【００５８】
全ての実施例の化合物について、ヒトＮＫ１受容体に対する親和性は、それぞれの場合において、試験物質の１０-6〜１０-10モル／ｌの濃度列での少なくとも３回の測定によって決定した。全ての測定の平均の結果が前記に列記されている。実施例番号１、４、８〜１１、１４、１５、２４、４９、５５、５６、６５、７０、８０、８２、８３、８９、９２、９３、９８、１０１〜１０３、１０５、１０８、１１６及び１２５〜１２７の化合物は、前記の試験モデルにおいて少なくとも７．０のｐＫｉ値を示した。実施例番号１１、９３、９８、１０１、１０２及び１２６の化合物は、少なくとも８．０のｐＫｉ値を示した。
【００５９】
２．  ＮＫ２受容体へのインビボでの試験物質の結合能力の測定
ＮＫ２受容体についての試験化合物の親和性は、試験化合物が、その特異的結合部位から放射線標識されたリガンドを置き換える能力を測定することによって決定することができる。
【００６０】
このアッセイで使用された放射線標識は、［3Ｈ］−ＳＲ４８９６８（サレズタント）である。受容体は、ヒトＮＫ２受容体が安定的に発現されるＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）の膜調製物から得られた。それらの膜を、［3Ｈ］−サレズタントと一緒に、試験化合物の存在もしくは不在下で、バッファー系で希釈した種々の濃度でインキュベートした。結合した放射活性を遊離の放射活性と分離することは、ガラス繊維フィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂ）を通した濾過によって、氷冷バッファー溶液で数回洗浄することによって行った。結合された放射活性は、液体シンチレーションカウンター（全結合）で測定した。非特異的結合は、過剰の（０．１マイクロモル／ｌ）の未標識のサレズタントと一緒にインキュベートすることによって決定した。
【００６１】
特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算することによって得られる。
【００６２】
特異的結合の放射活性を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつＩＣ50値（すなわち、放射線リガンドの５０％が置き換えられる試験化合物の濃度）を計算した。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｆｕｓｏｆｆ式に従って計算し、そしてその負の対数値（ｐＫｉ）として列記した。ｐＫｉ値は、試験化合物が受容体に結合する能力を説明している。
【００６３】
第２表：  ＮＫ２受容体へのインビボでの試験物質の結合能力
【表２】
2009525308.tif 000023
【００６４】
実施例番号１〜４７、４９〜５３、５５、５６、５８、５９、６１、６３〜１０４及び１２４〜１２７の化合物について、ヒトＮＫ２受容体に対する親和性を、それぞれの場合において、試験物質の１０-6〜１０-10モル／ｌの濃度列での少なくとも３回の測定によって決定した。全ての測定の平均の結果が前記に列記されている。前記の全ての試験物質は、前記の試験モデルにおいて少なくとも７．０のｐＫｉ値を示した。実施例番号１〜１６、１８、１９、２３〜２６、２９〜３１、３５〜３８、４１、４３〜４７、４９、５５、６３、６７、６８、７１、７２、７４、７５、７７〜８０、８２、８３、８７、９１、９４〜１０５、１０８、１１６、１２４、１２６及び１２７の化合物は、少なくとも８．０のｐＫｉ値を示した。実施例番号１、２、４〜６、８、９、１３〜１６、９５、１０４及び１２４の化合物は、少なくとも９．０のｐＫｉ値を示した。
【００６５】
３．  ＮＫ３受容体へのインビボでの試験物質の結合能力の測定
ＮＫ３受容体についての試験化合物の親和性は、試験化合物が、その特異的結合部位から放射線標識されたリガンドを置き換える能力を測定することによって決定することができる。
【００６６】
このアッセイで使用された放射線標識は、［3Ｈ］−ＳＲ１４２８０１（オサネタント）である。受容体は、ヒトＮＫ３受容体が安定的に発現されるＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）の膜調製物から得られた。それらの膜を、［3Ｈ］−オサネタントと一緒に、試験化合物の存在もしくは不在下で、バッファー系で希釈した種々の濃度でインキュベートした。結合した放射活性を遊離の放射活性と分離することは、ガラス繊維フィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂ）を通した濾過によって、氷冷バッファー溶液で数回洗浄することによって行った。結合された放射活性は、液体シンチレーションカウンター（全結合）で測定した。非特異的結合は、過剰の（１マイクロモル／ｌ）の未標識のオサネタントと一緒にインキュベートすることによって決定した。
【００６７】
特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算することによって得られる。
【００６８】
特異的結合の放射活性を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつＩＣ50値（すなわち、放射線リガンドの５０％が置き換えられる試験化合物の濃度）を計算した。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｆｕｓｏｆｆ式に従って計算し、そしてその負の対数値（ｐＫｉ）として列記した。ｐＫｉ値は、試験化合物が受容体に結合する能力を説明している。
【００６９】
第３表：  ＮＫ３受容体へのインビボでの試験物質の結合能力
【表３】
2009525308.tif 000024
【００７０】
実施例番号１、３〜７、９〜１６、１８、１９、２１〜２３、２５、２６、２９〜３３、３６〜４１、４３〜４７、４９〜５７、６０、６３〜８７、８９〜９１、９５、９７〜１０４及び１２４〜１２６の化合物について、ヒトＮＫ３受容体に対する親和性を、それぞれの場合において、試験物質の１０-6〜１０-10モル／ｌの濃度列での少なくとも３回の測定によって決定した。全ての測定の平均の結果が前記に列記されている。前記の全ての試験物質は、前記の試験モデルにおいて少なくとも７．０のｐＫｉ値を示した。実施例１、３〜１０、１４、１５、１８、２３、３６、４３、４９〜５１、５３〜５６、６７、６８及び８３の化合物は、少なくとも８．０のｐＫｉ値を示した。
【００７１】
４．  ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３拮抗作用の機能的細胞試験
本発明の化合物のヒトタキキニン受容体における拮抗作用の機能的細胞試験は、組み換え型のヒトＮＫ１、ＮＫ２もしくはＮＫ３受容体を発現するＣＨＯ細胞において実施した。これらの試験において、細胞内カルシウム動員におけるリガンド誘導型の増加の阻害と、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリガンド誘導型のリン酸化の阻害が測定され、それらはタキキニン−アンタゴニストの機能的活性の尺度として使用することができる。更に、参照化合物の種々のタキキニン受容体における拮抗特性を、比較のために特徴付けした。
【００７２】
試験化合物の作用は、クローニングされたヒトのＮＫ１、ＮＫ２もしくはＮＫ３受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）線維芽細胞を用いて評価した。ＮＫ受容体は、Ｇqに結合される。Ｇqタンパク質が受容体へのリガンド結合によって活性化されると、細胞内カルシウムの動員とＭＡＰＫのリン酸化がもたらされる。両方の系は、試験化合物の機能的作用を決定するために使用された。
【００７３】
ＮＫ１及びＮＫ２活性のためのＦＬＩＰＲを用いるＣａ2+測定
試験のために、細胞を、実験２４時間前に、黒色の９６ウェルマイクロプレート中に播種した。細胞密度は、２．２×１０4細胞／ウェルであった。全ての工程は、滅菌条件下で行った。細胞内カルシウム濃度の変化を観察するために、細胞をカルシウム感受性色素で負荷した。前記色素（ＦＬＵＯ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社製）は、４８８ｎｍで励起し、そして５００ｎｍ〜５６０ｎｍの範囲で、カルシウムと錯体が形成された場合にのみ発光する。色素の負荷のために、成長培地を、集密細胞層を妨害することなくウェルから吸引し、１００μｌの負荷培地（ＨＢＳＳ、４μＭのＦＬＵＯ−４、０．００５％（ｗ／ｖ）プルロン酸、２．５ｍＭのプロベネシド、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を各ウェルへと自動ピペッタシステム（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて分配した。プルロン酸を添加して、色素溶解性と細胞への色素の取り込みを高め、一方で、アニオン交換阻害剤であるプロベネシドを負荷培地に添加して、細胞中の色素滞留を高めた。細胞を、５％のＣＯ2インキュベーター中で３７℃で４０分間インキュベートした。色素の負荷の後に、細胞を洗浄バッファー（ＨＢＳＳ、２．５ｍＭのプロベネシド、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄して、基底蛍光を下げた。最後の洗浄工程において、そのバッファーを吸引し、そして１００μｌの洗浄バッファーで置き換えた。拮抗作用スクリーニング方式のためには、５０μｌの化合物（最終濃度範囲１０μＭ〜１．４ｎＭ）を、サブスタンスＰ（最終濃度：１０-8Ｍ；ＮＫ１アゴニスト）又はＮＫＡ（最終濃度：１０-7Ｍ；ＮＫ２アゴニスト）の添加の７分前に適用した。ＦＬＩＰＲ設定パラメータを、０．４秒の暴露長さ、フィルター１、５０μｌの液体添加、ピペッタ高さ１２５μｌ、分配速度４０μｌ／秒、混合無しに設定した。最大蛍光変化は、ＦＬＩＰＲソフトウェアの統計学的機能とＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４を用いてプロットしたデータを用いて得られた。全ての点は、対照アゴニストの百分率阻害として表現されている。ＩＣ50値は、シグモイド型の用量−応答曲線フィッティングを用いて決定した。アンタゴニスト能力（ｐＡ2）値は、式
ｐＡ2＝−ｌｏｇ（ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／ＥＣ50））
［式中、試験化合物のＩＣ50は、濃度−作用の相関から得られ、［Ｌ］は、アゴニスト（ＮＫ１試験のためにはサブスタンスＰ、ＮＫ２試験のためにはＮＫＡ、ＮＫ３試験のためにはＮＫｂ）の濃度であり、かつＥＣ50は、それぞれのヒトのクローンされたＮＫ受容体でのアゴニストの能力（ＥＣ50サブスタンスＰ：１０-9.6Ｍ；ＥＣ50ＮＫＡ：１０-8.8Ｍ、ＥＣ50ＮＫＢ：１０-8.8Ｍ）である］を用いて計算した。それらの試験を、第４表及び第５表にまとめる。
【００７４】
第４表：  ＮＫ１に関するｐＡ2データ：
【表４】
2009525308.tif 000025
【００７５】
第５表：  ＮＫ２に関するｐＡ2データ：
【表５】
2009525308.tif 000026
【００７６】
ＮＫ３活性のためのイクオリンを用いてＣａ2+測定
ＮＫ３拮抗作用は、ヒトのＮＫ３受容体とミトコンドリア標的されたアポイクオリンを発現する細胞系統で測定した。この系において、アポイクオリンを発現する細胞を、イクオリンの発色補因子であるコエレンテラジンと一緒にインキュベートする。細胞とセンクタイド（ＮＫ３に対する強力なアゴニスト）とのインキュベートの後に、細胞内カルシウム濃度が増加する。微量の遊離のカルシウムによって、イクオリンの酵素活性の濃度依存性の活性化がもたらされ、それによりコエレンテラジンが酸化されて、アポイクオリン、コエレンテラミド、ＣＯ2及び光（λｍａｘ＝４６９ｎｍ）が生ずる。光子が放出されたら、その錯体は解離せねばならず、そしてアポイクオリンは錯体が別の光子を放出しうる前に補因子と再結合せねばならない。このように、前記の系においては、センクタイドの添加後のルミネッセンス（発光）の測定は、ＮＫ３受容体の活性化のため細胞内カルシウムの増大を反映している。
【００７７】
その試験のために、細胞を集密的に増殖させ、そしてコンプレキソン（ＰＢＳ中５ｍＭのＥＤＴＡ）を用いて回収した。細胞を遠心分離して、フェノールレッドを含まず１０％ＦＣＳを補ったＤＭＥＭ／Ｆ−１２（Ｈａｍによる栄養混合物）中に５×１０6細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。細胞の負荷のために、コエレンテラジンを最終濃度５μＭにまで添加し、そして細胞を室温で４時間にわたって撹拌した。負荷した細胞を、フェノールレッドと補充物を含まないＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で２．８×１０5細胞／ｍｌの密度にまで希釈し、３７℃に予熱し、そして室温で６０分にわたり撹拌した。拮抗作用スクリーニング方式のために、１５μｌの細胞懸濁液を、８５μｌの化合物（４．５ｎＭ〜１０μＭの最終濃度範囲）に白色の９６ウェルプレート中で添加した。２０分間のインキュベート時間後に、５０μｌのセンクタイド（最終濃度５×１０-8Ｍ）を、適用し、化学発光を、直ちに２０秒間Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）を用いて測定した。全ての点は、対照アゴニストの百分率阻害として表現されている。ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４のシグモイド型の用量−応答曲線フィッティングを用いて決定した。拮抗能力（ｐＡ２）値は、式：
ｐＡ２＝ｐＩＣ５０＋ｌｏｇ［（Ｌ／ＥＣ５０）−１］
［式中、ｐＩＣ５０は、濃度−作用相関から得られた試験化合物のＩＣ５０値の負の対数値であり、Ｌはセンクタイドの濃度であり、かつＥＣ５０は、クローニングされたＮＫ３受容体でのその効力を示している（ＥＤ５０センクタイド：１０〜８．８Ｍ）］を使用して計算した。
【００７８】
第６表：  ＮＫ３に関するｐＡ2データ：
【表６】
2009525308.tif 000027
【００７９】
５．  モルモットから単離された組織中での試験化合物の機能的なＮＫ１受容体拮抗作用の測定
試験化合物のＮＫ１拮抗作用を、モルモットから単離された動脈輪調製物において試験した。該調製物を、酸素化された栄養溶液中で３７℃に保持して保った。環状血管筋肉の収縮の測定のために、該調製物をフックに固定し、応力変位変換器に接続した。収縮／弛緩を、ペン記録機で記録した。該調製物は、フェニレフリンの添加によって中程度の張力を示した。
【００８０】
ＮＫ１受容体を、ＮＫ１受容体アゴニストであるサブスタンスＰで刺激すると、筋緊張の弛緩がもたらされる。試験化合物の投与前（プレドラッグ）及び投与後に、係る弛緩を測定し、プレドラッグ弛緩のパーセントで定量化した。２〜３つの試験化合物の濃度が適用される。それらは濃度依存的に、受容体刺激の阻害を示している。半最大阻害濃度（ＩＣ50）及びその負の対数値ｐＩＣ50＝−ｌｏｇ（ＩＣ50）を計算した。ｐＩＣ50値は、ＮＫ１受容体に対する試験化合物の阻害能力を示している。
【００８１】
第７表：  単離されたモルモット組織における試験物質の機能的なＮＫ１拮抗作用
【表７】
2009525308.tif 000028
【００８２】
６．  モルモットから単離された組織中での試験化合物の機能的なＮＫ２受容体拮抗作用の測定
試験化合物のＮＫ２拮抗作用を、モルモットから単離された胆嚢調製物において試験した。該調製物を、酸素化された栄養溶液中で３７℃に保持して保った。胆嚢筋肉の収縮の測定のために、該調製物をフックに固定し、応力変位変換器に接続した。収縮を、ペン記録機で記録した。
【００８３】
ＮＫ２受容体を、ＮＫ２受容体アゴニストであるニューロキニンＡで刺激すると、筋肉の収縮がもたらされる。試験化合物の投与前（プレドラッグ）及び投与後に、係る収縮を測定し、プレドラッグ収縮のパーセントで定量化した。２〜３つの試験化合物の濃度が適用される。それらは濃度依存的に、受容体刺激の阻害を示している。半最大阻害濃度（ＩＣ50）及びその負の対数値ｐＩＣ50＝−ｌｏｇ（ＩＣ50）を計算した。ｐＩＣ50値は、ＮＫ２受容体に対する試験化合物の阻害能力を示している。
【００８４】
第８表：  モルモット胆嚢におけるインビトロでの式Ｉの試験物質のＮＫ２受容体拮抗作用
【表８】
2009525308.tif 000029
【００８５】
７．  モルモットから単離された組織中での試験化合物の機能的なＮＫ３受容体拮抗作用の測定
試験化合物のＮＫ３拮抗作用を、モルモットから単離された回腸調製物において試験した。該調製物を、酸素化された栄養溶液中で３７℃に保持した保った。回腸の縦走筋の収縮の測定のために、該調製物をフックに固定し、応力変位変換器に接続した。収縮を、ペン記録機で記録した。
【００８６】
ＮＫ３受容体を、ＮＫ３受容体アゴニストである［ＭｅＰｈｅ7］−ニューロキニンＢで刺激すると、筋肉の収縮がもたらされる。試験化合物の投与前（プレドラッグ）及び投与後に、係る収縮を測定し、プレドラッグ収縮のパーセントで定量化した。２〜３つの試験化合物の濃度が適用される。それらは濃度依存的に、受容体刺激の阻害を示している。半最大阻害濃度（ＩＣ50）及びその負の対数値ｐＩＣ50＝−ｌｏｇ（ＩＣ50）を計算した。ｐＩＣ50値は、ＮＫ３受容体に対する試験化合物の阻害能力を示している。
【００８７】
第９表：  単離されたモルモット組織における試験物質の機能的なＮＫ３拮抗作用
【表９】
2009525308.tif 000030
【００８８】
８．  インビボでの試験物質のＮＫ３受容体拮抗作用の測定（センクタイド誘発型の低体温によるアレチネズミの体温の低下）
ＮＫ３アゴニストは、アレチネズミの体温を下げる。センクタイド誘発型の低体温は、ＮＫ３拮抗特性を有する化合物の投与によって拮抗することができる。低体温のレベルの測定は、試験化合物の活性の度合いについての指標である。試験化合物のそれ自体の効果は、付加的な低体温効果を排除するために同じ実験で評価する。
【００８９】
体重６０〜９０ｇを有する雄のアレチネズミを、通常の日夜リズムのグループと、一定の環境温度（室温：２１±２℃）と一定の相対湿度（５０±１０％）のグループとで部屋分けする。水と食料は自由に到達できる。参照アゴニスト：センクタイド０．０３ｍｇ／ｋｇ（皮下）。アンタゴニスト：表Ｘ中の実施例化合物を参照。
【００９０】
実験列あたり、１つの条件は常に、通常の体温測定のためのビヒクル／ビヒクルグループであり、１つの条件は常に、センクタイド誘発型の低体温を測定するためのビヒクル／センクタイドグループ（＝１００％）である。動物の体重を量り、アゴニスト投与の６０分前に印を付ける。経口（ｐｏ）試験のために、試験化合物をｔ＝−６０分で投与する。非経口投与もしくは皮下投与（非経口もしくは皮下のそれぞれ）のために、ｔ＝−３０分で投与する。ｔ＝０分で、アゴニストであるセンクタイドを投与する（皮下）。ｔ＝１５分で、温度を経口的に測定し、０．１℃の精度で１０秒読取り後に記録した。このようにして、動物の測定を６０秒毎に行う。
【００９１】
デュネット検定を使用して、ビヒクル／ビヒクルグループを、自体の作用の分析のための参照として使用し、一方で、ビヒクル／センクタイドグループを、相互作用試験のための比較のために使用する（すなわち実施例化合物／センクタイドグループ）。
【００９２】
第１０表：  経口（ｐｏ）投与後のｔ＝６０分での温度増加の阻害
【表１０】
2009525308.tif 000031
【００９３】
第１１表：  非経口（ｉｐ）投与後の１０ｍｇ／ｋｇの用量での温度増加の阻害
【表１１】
2009525308.tif 000032
【００９４】
９．  インビボでの試験物質のＮＫ３受容体拮抗作用の測定（センクタイド誘発型の高血圧によるモルモットの血圧の低下）
ＮＫ３アゴニストは、モルモットの血圧を上げる。センクタイド誘発型の高血圧は、ＮＫ３拮抗特性を有する化合物の投与によって拮抗することができる。高血圧のレベルの測定は、試験化合物の活性の度合いについての指標である。試験化合物のそれ自体の効果は、付加的な高血圧効果を排除するために同じ実験で評価する。
【００９５】
体重４５０〜５５０ｇを有する雄のダンキン・ハートレイ種のモルモットを、ケタミン（２００ｍｇ／ｋｇ（筋内）；Ａｅｓｃｏｋｅｔ１０％）で麻酔し、そして左の頸動脈と左の頸静脈を血圧測定と薬剤適用のそれぞれのためにカニューレ接続した。動物には、自発呼吸させた。
【００９６】
血圧を、増幅器を介してコンピュータに接続された歪みゲージ式変換器で測定した。
【００９７】
血行力学的安定化の後に、ＮＫ３受容体アゴニストであるセンクタイド（０．４μｇ／ｋｇ（静注）；０．５ｍｌ／ｋｇ）の２回の引き続いての注射を１５分の間隔で行い、各注射の平均動脈血圧のピーク増加を測定した。血圧増加の平均値は、センクタイドのプレドラッグ高血圧性効果として提供される。その５分後に、試験化合物を、１０分にわたって潅流として与え（０．１ｍｌ／分）、その直後に０．４μｇ／ｋｇのセンクタイド注射を行い、平均動脈血圧のピーク増加を測定した。添加５サイクルまで、試験化合物の投与を行い、センクタイドの高血圧作用を各投与後に測定した。センクタイドによって誘導される血圧のピーク増大に対する試験化合物の効果を、プレドラッグ値に対する百分率として表現する。ＩＤ50値（センクタイド応答の５０％阻害をもたらす用量）を、用量応答曲線から計算した。センクタイド誘導型の圧力応答に対するビヒクルの作用を、標準基底で測定した。
【００９８】
経口投与のために、ビヒクル（１％メチルセルロース）もしくは試験化合物を、５ｍｌ／ｋｇの投与量で投与した。５５分後に、麻酔を誘導し、頸動脈と頸静脈にカニューレ挿入した。血行力学的安定化の間の１０分間の期間後に、ＮＫ３受容体アゴニストであるセンクタイド（０．４μｇ／ｋｇ（静注）；０．５ｍｌ／ｋｇ）の２回の引き続いての注射を１５分の間隔で行い、各注射の平均動脈血圧のピーク増加を測定した。最初のセンクタイド注射は、投与後約８０〜９０分であった。血圧増加の平均値は、その動物におけるセンクタイドの高血圧性効果として提供される。ビヒクル処理後のセンクタイドの平均高血圧性効果を、コントロール値（１００％）として提供した。センクタイドによって誘導される血圧のピーク増大に対する各試験化合物用量の効果を、前記のコントロール値に対する百分率として表現し、投与グループあたりに平均を取った。ＩＤ50値（センクタイド応答の５０％阻害をもたらす用量）を、用量応答曲線から計算した。
【００９９】
センクタイド（０．８μｇ／ｍｌ）を生理食塩水中に溶解させた。 静脈内投与のために、試験化合物を、４０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）であって１０％のＤＭＳＯを含有するものに溶解させ、生理食塩水で希釈し、累積用量範囲で静脈内投与した。動物のビヒクルグループには、試験化合物の代わりに相応のＨＰＣＤ／ＤＭＳＯ溶液を与えた。経口投与のためには、試験化合物を、１％メチルセルロース中に懸濁した。動物のビヒクルグループには、試験化合物の代わりに相応のＨＰＣＤ／ＤＭＳＯ溶液を与えた。
【０１００】
第１２表：  静脈内投与（ｉｖ）及び経口投与（ｐｏ）の後のＩＤ50値としての血圧の阻害
【表１２】
2009525308.tif 000033
【０１０１】
１０．  インビボでの試験物質のＮＫ１及びＮＫ２受容体拮抗作用の測定
試験物質のＮＫ１及びＮＫ２拮抗活性を、麻酔したモルモットにおいて、それぞれの場合に静脈内（＝ｉｖ）及び経口（＝ｐｏ）のインビボでの投与の後に調査した。当該試験モデルを用いて、３つの異なる器官系（呼吸器、結腸及び循環器）におけるＮＫ２拮抗作用と動物におけるＮＫ１拮抗作用（血圧の迅速な低下）を同時に検出することが可能である。
【０１０２】
体重５００〜７００ｇのピルブライト−ホワイト系のモルモットにケタミン／キシラジン（６７／１３ｍｇ／ｋｇで皮下的に、初期投与、更なる投与は必要に応じて行う）で麻酔をした。それらの動物に、物質を投与するために静脈内カテーテルを、かつ血圧測定のための動脈内カテーテルを提供した。それらの動物を、気管カニューレを介して人工的に換気し、そして呼吸圧力を、圧力変換器によって記録した。圧力変換器による結腸移動性の圧力計測的記録のためにバルーンを動物の遠位結腸中に導入した。血圧、心拍数、呼吸圧力及び結腸圧力を、連続的に各動物について測定し、レコーダーでディジタルデータ加工システムによってプロットした。ニューロキニンＡ（＝ＮＫＡ；２００ピコモル／動物）を、ＮＫ１及びＮＫ２受容体の刺激のために、静脈内ボーラスとして試験刺激として投与した。ＮＫＡ注射によって、呼吸圧力（気管支収縮）及び結腸圧力が増大し、血圧の２段階降下がもたらされた。第一段階の低血圧（ＮＫＡの投与後最初の１分以内の最大低血圧の段階）は、ＮＫ１受容体によって媒介される。それというのも、該受容体は、完全に特異的なＮＫ１受容体アンタゴニストによってブロックされうるからである。第二段階の遅延型低血圧（＝２〜５分後の最大低血圧の段階）は、他方で、ＮＫ２受容体によって媒介される。それというのも、該受容体は、特異的なＮＫ２受容体アンタゴニストによってブロックされうるからである。試験物質の用量は、それぞれ初期値の５０％にまで低減されたＮＫＡ試験刺激への応答をもたらすＥＤ50値として示され、それは、ＮＫ１もしくはＮＫ２によって媒介される個々の測定パラメータである気管支収縮、結腸圧力及び血圧変化についての特徴的な変数である。
【０１０３】
試験物質の拮抗作用を、まず累積形で調査し、その際、ＮＫＡ試験刺激の時間は、試験物質のそれぞれの用量投与が終わった後１分である。累積的な用量効果曲線から得られるこれらのＥＤ50値は、第１３表でプロットされる。
【０１０４】
第１３表：  静脈内投与後のインビボでのモルモットに対する式Ｉの試験物質のＮＫ１及びＮＫ２受容体拮抗能力
【表１３】
2009525308.tif 000034
【０１０５】
前記の第１４表にプロットされた測定値は、とりわけ、実施例番号１１の化合物が静脈内での累積的投与の後に（試験物質の投与が完了した１分後の拮抗作用の検出）、早期低血圧に対する顕著なＮＫ１受容体拮抗活性を引き起こすことを示している。更に、該データは、全ての実施例番号の化合物が、結腸移動性、後期の血圧低下及び呼吸抵抗の顕著なＮＫ２受容体拮抗活性を引き起こすことを示している。
【０１０６】
試験物質の拮抗作用の時間にわたる変動を更に検出するために、ＮＫＡ試験刺激の作用を、試験物質の経口投与後の種々の時間（１分、３０分、６０分、１２０分、１５０分及び１８０分）で測定した。試験物質の拮抗作用を、次いで試験物質の投与後の調査期間にわたる"曲線下面積"（"ＡＵＣ"）として測定し、そこから得られる経口投与後のＥＤ50値を、第１４表にプロットした。
【０１０７】
第１４表：  経口投与後のインビボでのモルモットに対する式Ｉの試験物質のＮＫ１及びＮＫ２受容体拮抗能力
【表１４】
2009525308.tif 000035
【０１０８】
本発明による化合物、特に第１５表に示される実施例番号１、４、８及び１１の化合物は、更に、ＮＫ２に対して経口で有効である。実施例１１は、また、ＮＫ１受容体アンタゴニストとして有効であった。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、慣用の医薬品調剤で投与することができる。使用されるべき用量は、個々に変動してよく、かつ治療されるべき症状の種類及び使用される物質に応じて当然に変動してよい。しかしながら、一般的に、単一用量につき有効物質０．２〜２００ｍｇ、特に１〜５０ｍｇの有効物質含有量を有する医薬形態が、ヒト及び大型哺乳動物への投与に好適である。この化合物は、本発明により、慣用の医薬助剤及び／又は担体と一緒に、固体又は液体の医薬製剤中に含まれていてよい。固体製剤の例は、経口投与可能な製剤、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤若しくは場合により坐剤である。これらの製剤は、慣用の医薬助剤、例えば滑沢剤又は錠剤崩壊剤の他に、慣用の医薬無機担体及び／又は有機担体、例えばタルク、ラクトース又はデンプンを含有していてよい。液体製剤、例えば有効物質の懸濁剤又は乳剤は、慣用の希釈剤、例えば水、油及び／又は沈殿防止剤、例えばポリエチレングリコール等を含有してよい。他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等を付加的に添加してよい。
【０１１０】
有効物質は、医薬品助剤及び／又は担体と公知のように混合及び配合することができる。固体製剤形の製造のために、有効物質を、例えば助剤及び／又は担体と慣用のように混合でき、かつ湿式造粒もしくは乾式造粒をすることができる。顆粒剤又は粉末剤は、カプセル剤中に直接注入してよく、又は慣用的に核錠に圧縮してよい。所望により、これらを公知のように被覆してもよい。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明を更に説明することを意図しているが、その範囲を制限することを意図するものではない。
【０１１２】
ＬＣ−ＭＳデータ（ＡＰＩ）は以下の条件によって得られた：
装置の説明：
ＡＰＩ １００ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ、ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
ＰＥ ２００ ＢＩ ＬＣ−ポンプ、ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
Ｇｉｌｓｏｎ ＸＬ ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ Ｉｎｃ．
Ｓｅｄｅｘ ７５ 光散乱検出器、Ｓ．Ｅ．Ｄ．Ｅ．Ｒ．Ｅ
カラム：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２．５μｍ、５０×４．６ｍｍ
ガードカラム：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ、２０×３．９ｍｍ
溶剤Ａ：
０．０１ＭのＮＨ４ａｃ ｐＨ５．０＋５％アセトニトリル
溶剤Ｂ：
アセトニトリル
グラジエントプロフィール：
１００％のＡ→１０分→９５％のＢ
２分間の定組成の９５％のＢ
１００％のＡ←０．５分←９５％のＢ
１００％のＡ  ２．５分の定組成
流速：
１．０ｍｌ／分
波長：
２２５ｎｍ
ＬＣ−ＭＳデータ（ＺＱ）は、以下の条件によって得られた：
装置の説明：
ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ、Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ
Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ
ＰＬ−ＥＬＳ １０００ 光散乱検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ
カラム：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２．５μｍ、５０×４．６ｍｍ
ガードカラム：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ、１０×２．１ｍｍ
溶剤Ａ：
０．０１ＭのＮＨ４ａｃ ｐＨ５．０＋５％アセトニトリル
溶剤Ｂ：
アセトニトリル
グラジエントプロフィール：
１００％のＡ  １分の定組成
１００％のＡ→６分→９５％のＢ
１分間の定組成の９５％のＢ
１００％のＡ←１分←９５％のＢ
１００％のＡ  ２分の定組成
流速：
１．０ｍｌ／分
波長：
２０５〜３５０ｎｍ
【０１１３】
実施例１：  実施例化合物１、２及び９９の製造のための出発材料としての、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミドの合成
【化２０】
2009525308.tif 000036
【０１１４】
１５ｍｌ（０．１７２モル）の塩化オキサリルを２００ｍｌの塩化メチレン中に溶かして−６０℃／−７０℃に窒素下で冷却した溶液中に、７５分間で、−６０／−７０℃の温度を維持するために滴下で、３０ｍｌのＤＭＳＯを１００ｍｌの塩化メチレン中に入れたものを添加した。該反応混合物を、−７０℃で２０分間撹拌し、引き続き３１ｇ（０．０８８モル）のＮ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミドを２００ｍｌの塩化メチレン中に入れた懸濁液を、６０分間で、該反応混合物の温度を−６０℃に保持して添加した。前記温度のままで、９０ｍｌのトリエチルアミンを４０ｍｌの塩化メチレン中に入れたものを滴加した。前記混合物を、室温にゆっくりと戻し、１５時間にわたってそのままにした。該反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を２００ｍｌのトルエン及び２００ｍｌの酢酸エチルの混合物中に溶解させた。有機相を、１００ｍｌの水中のＮａＣｌの飽和溶液によって洗浄し、そして１００ｍｌの水でそれぞれ４回洗浄した。回収された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、３２．６ｇのガラス様の材料が得られた。
【０１１５】
その１７．１５ｇの化合物を、１０ｍｌの塩化メチレン中で室温で撹拌しつつ懸濁液にした。該懸濁液に、５０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、そして該混合物を４５℃でスラリーにした。そのスラリーに、４０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、そして該混合物を、室温にまで冷やした。得られた懸濁液を濾別することで固体が得られ、それを１０ｍｌのｎ−ヘキサンで３回洗浄した。塩化メチレン中に溶解させ、引き続き濃縮乾涸させた後に、１５ｇの固体（融点７８〜７９℃）が得られた：全収率：９０％。
【０１１６】
実施例２：  １′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミド（実施例化合物１）の合成
【化２１】
2009525308.tif 000037
【０１１７】
１５ｇ（０．０４２８モル）の実施例１からのアルデヒド、１４．９ｇ（０．０５４９モル）の［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩及び５．３ｇの酢酸ナトリウムを８００ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、５ｍｌの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物に、少しずつ１８．５ｇ（０．０８７６モル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして３００ｍｌの酢酸エチル、５０ｍｌのＭＴＢＥ及び１００ｍｌの水中に溶解させた６ｇのＫＯＨ中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ５〜６になるまで洗浄し、１００ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、２７ｇの粗製塩基がフォーム状物として得られた。１７ｇの粗製塩基を、３０ｍｌの塩化メチレン中に室温で溶解させ、それに１３ｍｌの５Ｎのイソプロパノール中のＨＣｌを添加することで溶液が得られた。その溶液に、５００ｍｌのＭＴＢＥを添加し、そして固体が現れた。該懸濁液を５０℃に加熱し、そして冷却した。固体を濾過によって回収し、１００ｍｌのＭＴＢＥで３回洗浄した。固体を１００ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして濃縮乾涸させることで、元素分析で二塩酸酸塩として同定された化合物１６．２ｇが得られた。
【０１１８】
収率：９０％。
【０１１９】
旋光度：−１６．３゜（ｃ＝メタノール中１％）。
【０１２０】
粗製塩基を濃縮ＨＣｌの存在下での水中への溶解によって精製し、不溶性の副生成物をＭＴＢＥでの抽出と水相のＫＯＨによる塩基性化と、引き続いての該塩基の塩化メチレンを用いた抽出により排除した後に、純粋な塩基が帯黄色の化合物として９０％収率で得られた。旋光度：−１７．８゜（ｃ＝メタノール中１％）。
【０１２１】
2009525308.tif 000038
【０１２２】
実施例３：  １′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミド（実施例化合物２）の合成
【化２２】
2009525308.tif 000039
【０１２３】
１５ｇ（０．０４２８モル）の実施例１からのアルデヒド、１４．１ｇ（０．０５４０モル）の［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸メチルアミド塩酸塩及び５．３ｇの酢酸ナトリウムを８００ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、５ｍｌの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物に、少しずつ１８．５ｇ（０．０８７６モル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして３００ｍｌの酢酸エチル、５０ｍｌのＭＴＢＥ及び１００ｍｌの水中に溶解させた６ｇのＫＯＨ中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ５〜６になるまで洗浄し、１００ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、２７ｇの粗製塩基がフォーム状物として得られた。１７ｇの粗製塩基を、３０ｍｌの塩化メチレン中に室温で溶解させ、それに１３ｍｌの５Ｎのイソプロパノール中のＨＣｌを添加することで溶液が得られた。その溶液に、５００ｍｌのＭＴＢＥを添加し、そして固体が現れた。該懸濁液を５０℃に加熱し、そして冷却した。固体を濾過によって回収し、１００ｍｌのＭＴＢＥで３回洗浄した。固体を１００ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして濃縮乾涸させることで、元素分析で二塩酸酸塩として同定された化合物１６．２ｇが得られた。収率：１００％。
【０１２４】
2009525308.tif 000040
【０１２５】
実施例４：  １−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルピペリジン−４−カルボキサミド（実施例化合物９９）の合成
【化２３】
2009525308.tif 000041
【０１２６】
ここでは、出発材料としてのＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【化２４】
2009525308.tif 000042
【０１２７】
エチル １−ベンジル−４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキシレート
【化２５】
2009525308.tif 000043
【０１２８】
７８．３ｇ（０．２９８モル）のエチル ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシレート及び５０ｍｌのピリジン（０．６モル、２当量）を、１ＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。該混合物を５℃に冷却し、そして０．３７ｍｌの塩化クロロブチリル（０．３３モル、１．１当量）を２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶かしたものを滴加した。該混合物を、周囲温度で終末にわたって撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液８００ｍｌを添加し、そして有機層を分離した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ3（２×８００ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾涸させた。該混合物を、シリカ（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３〜９５／５、ｖ／ｖ）上で精製した。収量：１１３ｇ（定量的収量まで）の黄色の半固体。
【０１２９】
エチル １−ベンジル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化２６】
2009525308.tif 000044
【０１３０】
１２ｇの水素化ナトリウム（２９０ミリモル、１．２当量）を６００ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた。前記懸濁液に、２００ｍｌのＴＨＦ中の８８．５ｇのエチル １−ベンジル−４−［（４−クロロブタノイル）−アミノ］−ピペリジン−４−カルボキシレート（２４０ミリモル、１当量）のゲルを添加した。該混合物を、室温で一晩撹拌した。ＮＭＲ解析によって、６０〜７０％の変換が見出された。５ｇの外部の水素化ナトリウム（１２０ミリモル、０．５当量）及び９ｇ（６０ミリモル、０．３当量）のヨウ化ナトリウムを添加し、そして該混合物をもう一日室温で撹拌した。ＮＭＲ解析によって、ここで完全な変換が見出された。この反応を１Ｌの水で停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１Ｌ）。有機層を、水中の塩化ナトリウムの飽和溶液５００ｍｌで洗浄した。合した水層を、ジクロロメタンで抽出した（２×１Ｌ）。合した有機層を、蒸発乾涸させた。粗製混合物を更にシリカ（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５、ｖ／ｖ）上で精製することで、６８．４ｇの目的化合物（２０７ミリモル、６７％）が淡黄色の固体として得られた。
【０１３１】
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化２７】
2009525308.tif 000045
【０１３２】
６５ｇ（２００ミリモル、１当量）のエチル １−ベンジル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートを、６００ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そして４００ｍｌの１ＭのＮａＯＨを添加した。該混合物を、還流下で一晩撹拌した。ＴＬＣ解析によって、完全な変換が見出されなかった。１００ｍｌの１Ｍの外部のＮａＯＨを添加し、そして該混合物を還流下で更に２．５時間にわたり撹拌した。該混合物を、周囲温度に冷却し、そして５００ｍｌの水で希釈した。該混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５００ｍｌ）で抽出した。水層を冷却し、そして濃縮ＨＣｌ（約２０ｍｌ）で中和した。該混合物を、真空中で濃縮乾涸させた。
【０１３３】
前記の粗製混合物を１Ｌジクロロメタン中に懸濁した。ジメチルアミンＨＣｌ塩（２１．９ｇ、２７０ミリモル、１．３５当量）、ＴＢＴＵ（８６．７ｇ、２７０ミリモル、１．３５当量）及びトリエチルアミン（１３８ｍｌ、１．０モル、５当量）を添加した。該混合物を、室温で一晩撹拌した。該混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）で希釈し、そして水（５００ｍｌ）で、ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）で、水で、水中の塩化ナトリウム飽和溶液（２５０ｍｌ）で洗浄した。該混合物を、蒸発乾涸させた。粗製混合物を、シリカ（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５／５、ｖ／ｖ）上で精製した。
【０１３４】
収量：  淡黄色の固体としての３０．８ｇの１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（９３．５ミリモル、５２％）。
【０１３５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化２８】
2009525308.tif 000046
【０１３６】
ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２９ｇ、８８ミリモル）を、ｔ−ブタノール／水（６００ｍｌ、９／１、ｖ／ｖ）中に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（６ｇ、１０％、湿式）を添加し、そして該混合物を水素雰囲気（５バール）中で５０℃で１６時間撹拌した。ＮＭＲ解析によって、完全な変換が見出された。Ｐｄ−Ｃをセライト上での濾過によって除去した。セライトクロップを、ｔ−ブタノール／水（１００ｍＬ、９／１、ｖ／ｖ）で洗浄した。揮発物を、真空中での蒸発によって除去した。該混合物を、更にシリカ（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／３Ｎのメタノール中アンモニア、９５／５〜９０／１０、ｖ／ｖ）上で精製した。好適なフラクションを集め、濃縮乾涸させた。収量：  白色の固体としての１８ｇ（７５ミリモル、８６％）。
【０１３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルピペリジン−４−カルボキサミド
【化２９】
2009525308.tif 000047
【０１３８】
１ｇ（４．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボキサミドを５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、１．８ｍｌのＲｅｄａｌ（ナトリウム−ビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミネート）（３．５Ｍ／トルエン、６．３ミリモル）を滴加した。得られた溶液を、室温で激しく４時間撹拌し、次いでその反応を、２０ｇのＮａＦを添加し、続いて８０％のテトラヒドロフラン水溶液５ｍｌを添加することによって停止させた。得られたスラリーを、更に１時間撹拌し、次いで固体を濾別し、それを２×５０ｍｌのテトラヒドロフランで緩慢に洗浄し、そして有機相を減圧下で蒸発させた。粗製アミンを更に、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル  ６．２５：水性アンモニア２５％  １）によって精製することで、放置するとゆっくりと結晶化する淡黄色の油状物（３３０ｍｇ、３５％）が得られた。融点：  １５０℃。
【０１３９】
１−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルピペリジン−４−カルボキサミド（実施例化合物９９）の合成
【化３０】
2009525308.tif 000048
【０１４０】
１５０ｍｇ（０．０４２８ミリモル）の実施例１からのアルデヒド、９６ｍｇ（０．０４２８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルピペリジン−４−カルボキサミド及び０．５ｇの酢酸ナトリウムを２１ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、０．０５ｍｌの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物に、少しずつ０．１３ｇ（０．０６２ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして６ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌのＭＴＢＥ及び５ｍｌの水中に溶解させた０．１２ｇのＫＯＨ中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ５〜６になるまで洗浄し、１０ｍｌの水で３回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル  １０：トリエチルアミン  １；Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、１０９ｍｇの無色の非晶質のフォーム状物（４５％）が得られた。
【０１４１】
2009525308.tif 000049
【０１４２】
実施例５：  （２Ｒ）−１′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１００のＲＳ立体配置）の合成
【化３１】
2009525308.tif 000050
【０１４３】
１ｇ（７．７５ミリモル）のＬ−ピペコリン酸及び１．６ｇ（８．０ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オンを２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に、０．４８ｍｌの酢酸を添加し、そして３０分後に、３．２７ｇ（２当量）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。得られた懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。該反応混合物を、３０ｍｌの塩化ナトリウムの水中での飽和溶液３０ｍｌで希釈し、そして生成物を６×２０ｍｌジクロロメタンで抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させることで、２．４ｇの［１，４′］−ビピペリジニル−２，１′−ジカルボン酸 １′−ｔ−ブチルエステルが得られた。
【０１４４】
２．４ｇ（７．７ミリモル）の［１，４′］−ビピペリジニル−２，１′−ジカルボン酸 １′−ｔ−ブチルエステルを、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして８ｍｌ（２Ｍ／ＴＨＦ，１６ミリモル）のジメチルアミン、１．７５ｍｌ（１６ミリモル）のＮ−メチル−モルホリン、２．１ｇ（１６ミリモル）のＮ−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾールを添加した。最後に、３ｇ（１６ミリモル）のＥＤＣ*ＨＣｌ（エチル−ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドＨＣｌ塩）を添加し、そして該反応混合物を室温で２０時間にわたり撹拌した。該反応混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして２×２０ｍｌの１０％のＫ2ＣＯ3／水溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗製アミンを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル  ２：エタノール  １、Ｒｆ＝０．４５）によって精製することで、１．４ｇの無色の固体、２−ジメチルカルバモイル−［１，４′］−ビピペリジニル−１′−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（５３％）が得られた。［α］22D＝＋４７、ｃ＝１、ＭｅＯＨ。
【０１４５】
１．４ｇ（４．１３ミリモル）の２−ジメチルカルバモイル−［１，４′］−ビピペリジニル−１′−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを、１ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、次いで１０ｍｌの６ＭのＨＣｌ／イソプロパノールを添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、その時間内で、生成物が反応媒体中に結晶化した。該懸濁液を、５０ｍｌのＭＴＢＥで希釈し、３０分より長く撹拌させ、次いで濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。該固体を、高真空下で１時間乾燥させ、微量の揮発性物質を除去することで、１．１７ｇの白色粉末、［１，４′］−ビピペリジニル−２−カルボン酸 ジメチルアミド（９１％）が得られた。
【０１４６】
１５０ｍｇの実施例１からのアルデヒド（０．０４２８ミリモル）、１３５ｍｇ（０．０４２８ミリモル）の［１，４′］−ビピペリジニル−２−カルボン酸 ジメチルアミド及び０．５ｇの酢酸ナトリウムを２１ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、０．０５ｍｌの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物に、少しずつ０．１３ｇ（０．０６２ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして６ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌのＭＴＢＥ及び５ｍｌの水中に溶解させた０．１２ｇのＫＯＨ中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ５〜６になるまで洗浄し、１０ｍｌの水で３回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル  １０：メタノール  １：トリエチルアミン  １；Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、１２１ｍｇの無色の非晶質のフォーム状物（４９％）が得られた。
【０１４７】
2009525308.tif 000051
【０１４８】
実施例６：  （２Ｓ）−１′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１００のＳＳ立体配置）の合成
【化３２】
2009525308.tif 000052
【０１４９】
実施例５のための手順を参照のこと。Ｌ−ピペコリン酸の代わりに、Ｄ−ピペコリン酸を使用することで、１．２６７ｇの白色結晶性アミン塩（２Ｓ）−１′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−２−カルボキサミドが得られ、後続の精製（酢酸エチル  １０：メタノール  １：トリエチルアミン  １；Ｒｆ＝０．３５）を含む工程の後に、６９ｍｇの無色の非晶質のフォーム状物（２８％）が得られた。
【０１５０】
2009525308.tif 000053
【０１５１】
実施例７：  １′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１００）の合成
【化３３】
2009525308.tif 000054
【０１５２】
実施例５のための手順を参照のこと。Ｌ−ピペコリン酸又はＤ−ピペコリン酸の代わりに、（Ｄ−Ｌ）−ピペコリン酸を使用することで、１．２６７ｇの白色結晶性アミン塩（２）−１′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−２−カルボキサミドが得られ、後続の精製（酢酸エチル  １０：メタノール  １：トリエチルアミン  １；Ｒｆ＝０．３５）を含む工程の後に、６９ｍｇの無色の非晶質のフォーム状物（２８％）が得られた。
【０１５３】
2009525308.tif 000055
【０１５４】
実施例８：  Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝ピペラジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（実施例化合物９６）の合成：
【化３４】
2009525308.tif 000056
【０１５５】
ここでは、出発物質としての１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化３５】
2009525308.tif 000057
【０１５６】
７．９ｇ（０．０２６２モル）の１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボキサミド（ＷＯ００５８２９２号から公知）を１２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に入れたものを、室温で、撹拌しつつ、２．８３ｇ（０．０７１モル）の水素化ナトリウムの油中６０％を１２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に入れた懸濁液を窒素下で滴加した。該混合物を、次いで撹拌しつつ６０℃に２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却した後に、６．３３ｇのヨウ化メチルを８０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶かした溶液を、室温で添加し、そして該反応混合物を更に５日間にわたり撹拌した。該反応混合物を、次いで５００ｇの氷水に注ぎ、そして該生成物を５００ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。有機層を、回収し、そして水中の塩化ナトリウムの飽和溶液５００ｍｌで洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。ＨＰＬＣ−ＭＳは、予測された化合物と同様にそのモノメチル化類似体の存在も示している。
【０１５７】
該混合物を、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン１：酢酸エチル９を用いて分離することで、３．２ｇの予測された化合物（収率：３８％）が得られた。
【０１５８】
ここでは、出発材料としてのＮ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジン−１−イルシクロヘキサン−カルボキサミドの合成
【化３６】
2009525308.tif 000058
【０１５９】
３．２ｇ（０．００９７モル）の１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドを１００ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして０．７ｍｌの塩化アセチルを添加した。引き続き、１ｇの１０％の活性炭上パラジウムを添加し、そして該懸濁液を、室温で３バールにおいて１５時間水素化した。触媒を濾過によって分離し、そして２５ｍｌのエタノールで洗浄した。溶剤を次いで留去することで、２．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジン−１−イルシクロヘキサン−カルボキサミドが結晶性の塩酸塩として得られた（収率：９７％）。融点：２３０〜１℃。
【０１６０】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝ピペラジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（実施例化合物９６）の合成：
【化３７】
2009525308.tif 000059
【０１６１】
１５０ｍｇの実施例１からのアルデヒド（０．０４２８ミリモル）、１３０ｍｇ（０．０４２８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−１−イルシクロヘキサン−カルボキサミド塩酸塩及び０．５ｇの酢酸ナトリウムを２１ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、０．０５ｍｌの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物に、少しずつ０．１３ｇ（０．０６２ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして６ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌのＭＴＢＥ及び５ｍｌの水中に溶解させた０．１２ｇのＫＯＨ中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ５〜６になるまで洗浄し、１０ｍｌの水で３回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル  １０：メタノール  １：トリエチルアミン  １；Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、２６０ｍｇの無色の非晶質のフォーム状物（８５％）が二塩酸塩として得られた。
【０１６２】
2009525308.tif 000060
【０１６３】
実施例９：  １−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−４−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ビピペリジン−４−カルボキサミド（実施例化合物９５）の合成
【化３８】
2009525308.tif 000061
【０１６４】
５ｇ（１３．２５ミリモル）の４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸 トシル酸塩を、５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、次いで３．７５ｍｌ（２７ミリモル）のトリエチルアミン及び３．１ｇ（１４ミリモル）のビス−ｔ−ブチルオキシカーボネートを添加した。該反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして１×５０ｍｌの１０％水性酢酸で洗浄し、そして３×５０ｍｌの水中の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させることで、３．９７ｇの白色結晶のＮ−Ｂｏｃ−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸（９８％）が得られた。
【０１６５】
１３ミリモルのＮ−Ｂｏｃ−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸を１００ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして水素（６バール）を用いて５％のＲｈ／Ａｌ2Ｏ3上で６０℃で２０時間にわたり水素化した。溶剤の濾過及び蒸発の後に、純粋な結晶性のＮ−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸４．０ｇ（１００％）を単離した。融点：  １５６℃。
【０１６６】
１ｇ（３．２ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸を、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして一滴のジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液に、０．２９ｍｌ（１．０５当量）の塩化オキサリルを添加し、そして該溶液を３０分間にわたり撹拌した。３．２ｍｌのジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ，２当量）を添加し、そして該混合物を３０分より長く撹拌した。溶液を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして２×２０ｍｌの水性の１０％炭酸カリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗製アミドを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン２０：アセトン１、Ｒｆ＝０．３）によって精製することで、２１７ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペリジン−カルボン酸 ジメチルアミドが無色の油状物（２０％）として得られた。
【０１６７】
２１７ｍｇ（０．６４ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペリジン−カルボン酸 ジメチルアミドを、０．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして次いで２ｍｌの６ＭのＨＣｌ／イソプロパノールを添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、その時間内で、生成物が反応媒体中に結晶化した。該懸濁液を、２０ｍｌのＭＴＢＥで希釈し、３０分より長く撹拌させ、次いで濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させることで、微量の揮発性物質が除去され、１５７ｍｇの４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩（９０％）が白色の粉末として得られる。
【０１６８】
９５ｍｇ（０．０２７ミリモル）の実施例１からのアルデヒド、７５ｍｇ（０．０４２８ミリモル）の４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩及び０．５ｇの酢酸ナトリウムを２１ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、０．０３ｍｌの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物に、少しずつ０．１ｇ（０．０４５ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして６ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌのＭＴＢＥ及び５ｍｌの水中に溶解させた０．１２ｇのＫＯＨ中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ５〜６になるまで洗浄し、１０ｍｌの水で３回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル  １０：トリエチルアミン  １；Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、１０２ｍｇの無色の非晶質のフォーム状物（６６％）が得られた。
【０１６９】
2009525308.tif 000062
【０１７０】
実施例１１：  Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンザミド（実施例化合物１０３）の合成
【化３９】
2009525308.tif 000063
【０１７１】
ここでは、出発物質としての１−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジンの合成
【化４０】
2009525308.tif 000064
【０１７２】
２．３４ｍｌ（０．０１３２モル）のＮ−ベンジルピペリジン−４−オン、４．４ｍｌ（０．０５２７モル）のピロリジン、１．６ｍｌ（０．０２モル）のクロロホルム及び３８ｍｇのｎ−ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを５℃で撹拌した。前記の撹拌された温度５℃に保持された混合物に、２．６ｇの水酸化ナトリウムを５ｍｌの水中に溶かした溶液を添加した。５℃で１５時間撹拌した後に、５０ｍｌの水を添加し、そして有機物質を、１０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機相を分離し、そして３０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を次いで分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、３．４２６ｇの油状材料が得られ、それはＮＭＲ及びＭＳのにおいて予測された化合物の存在を示している。
【０１７３】
精製：３ｇの混合物を１１２ｇのＳｉＯ2上でｎ−ヘキサン−エチルエステル１：１を溶出剤として用いたＭＰＬＣにおいて分離することで、１．９４ｇの予測された化合物が白色の固体として得られた。（Ｌａｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，ｐ．３６７１による）
ここでは、出発物質としての４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−ピペリジンの合成
【化４１】
2009525308.tif 000065
【０１７４】
１．９ｇ（０．００５５６モル）の１−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−ピペリジンを、２００ｍｌのエタノール中に３０℃で溶解させ、そして活性炭上水酸化パラジウム２０％（湿分６０％）の４へらの存在下で４バールで４０℃で６時間にわたって水素化した。該触媒を濾過によって回収し、そして溶液を濃縮乾涸させることで、予測された脱ベンジル化された化合物が得られ、それはＮＭＲ及びＭＳで同定され、更なる精製をせずに使用された。
【０１７５】
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンザミド（実施例化合物１０３）の合成
【化４２】
2009525308.tif 000066
【０１７６】
１８０ｍｇ（０．５１ミリモル）の実施例１からのアルデヒド、１８０ｍｇ（０．５１ミリモル）の４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−ピペリジン及び０．３ｇの酢酸ナトリウムを２０ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、０．０３ｍｌの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物に、少しずつ０．２ｇ（０．０９ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして６ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌのＭＴＢＥ及び５ｍｌの水中に溶解させた０．２ｇのＫＯＨ中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ５〜６になるまで洗浄し、１０ｍｌの水で３回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル  １０：トリエチルアミン  １；Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、２３６ｍｇの無色の非晶質のフォーム状物（７９％）が得られた。
【０１７７】
2009525308.tif 000067
【０１７８】
実施例１２：  ３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−１−ナフタミド（実施例化合物１０２）の合成
【化４３】
2009525308.tif 000068
【０１７９】
ここでは、出発物質としての３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−アミドの合成
【化４４】
2009525308.tif 000069
【０１８０】
１２．２ｇのＤＭＳＯを１００ｍｌのジクロロメタン中で、７．３ｇの塩化オキサリルを１００ｍｌのジクロロメタン中に入れたものに窒素下で−７０℃で撹拌しつつ滴加する。得られた混合物を、更に１５分間撹拌してから、２０ｇの［２Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを２００ｍｌのジクロロメタン中に入れたものを添加した。該混合物を−７０℃で１時間にわたり撹拌してから、４０．３ｍｌのトリエチルアミンを５０ｍｌのジクロロメタン中に入れたものを滴加した。該溶液を−７０℃で１５分にわたり撹拌し、次いで室温に加温させた。溶剤を除去し、そして残留物を３００ｍｌトルエン及び２００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させた。得られた溶液を、２００ｍｌの水中のＮａＣｌの飽和溶液で６回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、１９．７ｇの３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−アミドが得られた。
【０１８１】
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−１−ナフタミド（実施例化合物１０２）の合成
２５３．８ｍｇ（０．０００６モル）の３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−アミド、１５０ｍｇ（０．００６モル）の４−ピロリジン−１−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−ピペリジン及び７２ｍｇ（０．００１２モル）の酢酸を、２０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３０分にわたり撹拌した。引き続き、１６３．７ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、そして該混合物を室温で３時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、次いで４０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして得られた相を５０ｍｌの１０％炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、そして５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。次いで有機相を分離し、そして濃縮乾涸させることで、２８０ｍｇの表題の塩基が非晶質の固体として得られた。
【０１８２】
2009525308.tif 000070
【０１８３】
実施例１３：  Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４′−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンザミド（実施例１０４）の合成
【化４５】
2009525308.tif 000071
【０１８４】
ここでは、出発物質としての１′−ベンジル−４′−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンの合成
【化４６】
2009525308.tif 000072
【０１８５】
１′−ベンジル−４′−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンは、２．３４ｍｌ（０．００１３２モル）のＮ−ベンジルピペリジン−４−オンと、５．３ｍｌ（０．００５３６モル）のピペリジンと、１．６ｍｌ（０．００２モル）のクロロホルムと、３８ｍｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの縮合によって得られた。４．４４５ｇの油状材料の粗製混合物が得られ（収率：９０％）、その２ｇを引き続き分取ＨＰＬＣにおいてアセトニトリル／水のギ酸を含むグラジエントで２回精製することで、６７８ｍｇの生成物が、純粋な予測される化合物を含有するフラクションを凍結乾燥させた後に二ギ酸塩として得られた。
【０１８６】
ここでは、出発物質としての４′−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンの合成
【化４７】
2009525308.tif 000073
【０１８７】
５７６ｍｇの１′−ベンジル−４′−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジン二ギ酸塩を、二塩酸塩に変換させ、５０ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして４０℃で４日間にわたり５０ｍｇの１０％活性炭上パラジウムの存在下で水素化した。触媒を濾過によって分離し、そして５０ｍｌのエタノールで３回洗浄した。有機相を合し濃縮乾涸させることで、４′−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンが固体の二塩酸塩として得られた。
【０１８８】
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４′−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンザミド（実施例１０４）の合成
【化４８】
2009525308.tif 000074
【０１８９】
１２７ｍｇ（０．０００３６モル）の実施例１からのアルデヒド、１６０ｍｇ（０．００３６モル）の４′−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンの固体の二塩酸塩と３５ｍｇ（０．０００６モル）の酢酸を、２０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３０分間にわたり撹拌した。引き続き、８５ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、そして該混合物を室温で３時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、次いで２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして得られた相を５０ｍｌの１０％炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、そして５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を次いで分離し、そして濃縮乾涸させることで、２０６ｍｇの表題の塩基が無色のフォーム状物として塩酸塩の形態で得られた（定量的な収率）。
【０１９０】
2009525308.tif 000075
【０１９１】
実施例１３：  Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４′−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンザミド（実施例１２４）の合成
【化４９】
2009525308.tif 000076
【０１９２】
ここでは、出発物質としての１′−ベンジル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドの合成
【化５０】
2009525308.tif 000077
【０１９３】
４．５ｇ（５２．８ミリモル）のピペリジン、５ｇ（２６．４ミリモル）のＮ−ベンジル−ピペリジン−４−オン、９．５ｇ（３当量）の硫酸マグネシウム及び２．３ｍｌのＮ−ジメチルアセトアミドを一緒に混合し、次いで２．６ｍｌ（１当量）の２−シアノ−２−ヒドロキシ−プロパンを添加した。得られた懸濁液を、５５℃で４８時間にわたり撹拌し、その後に、ペースト状の懸濁液が固化した。粗生成物を、１００ｍｌの水及び１００ｍｌの酢酸エチルと混合した。有機相を、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させることで、７ｇの粗製アミノニトリルが得られた。
【０１９４】
１．３ｇ（３．６ミリモル）の得られたアミノニトリルを１５ｍｌの９０質量％の硫酸中に溶解させ、そして１００℃で１０分間加熱した。得られた溶液を氷に注ぎ、次いで水酸化ナトリウムでｐＨ９へと塩基性化させた。粗製アミンを、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機相を水中の塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。収量：  １ｇ（９２％）の淡黄色の結晶である１′−ベンジル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミド
ここでは、出発材料としてのＮ，Ｎ−ジアリル−１′−ベンジル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドの合成
【化５１】
2009525308.tif 000078
【０１９５】
１．７５ｇ（５．８３ミリモル）の１′−ベンジル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドを、１０ｍｌのヘキサメチルホスホトリアミド中に溶解させた。この溶液に、４６６ｍｇ（２当量）の水素化ナトリウム（油中６０％）を少しずつ添加し、そして該懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。次いで、得られた溶液を室温に冷却し、そして１ｍｌ（２当量）の臭化アリルをシリンジポンプを介して６時間かけて添加した。２４時間後に、１０％の水性塩化アンモニウム（５０ｍｌ）の添加によって反応を停止させ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル５：エタノール１、Ｒｆ＝０．３）によって精製することで、１ｇ（４５％）の所望のＮ，Ｎ−ジアリル−１′−ベンジル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドが得られた。
【０１９６】
ここでは、出発物質としての１′−ベンジル−４′−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンの合成
【化５２】
2009525308.tif 000079
【０１９７】
１ｇ（２．６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジアリル−１′−ベンジル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドを、５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして得られた還流溶液に少しずつＧｒｕｂｂｓ−１触媒（１ｇ、５０モル％）を３６時間にわたり添加した。溶剤を蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、６４０ｍｇ（７０％）の純粋な１′−ベンジル−４′−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンが得られた。
【０１９８】
ここでは、出発物質としての４′−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンの合成
【化５３】
2009525308.tif 000080
【０１９９】
０．６４ｇ（１．８１ミリモル）の１′−ベンジル−４′−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンを、７０ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして２００ｍｇのカーボン上Ｐｄ（ＯＨ）２０％（湿分６０％）を添加した。該化合物を、水素で５バールの圧力下で水素化した。４時間後に、触媒を濾過によって除去し、そして溶剤を減圧下で蒸発させることで、４７０ｍｇ（９９％）の青灰色の結晶性粉末が得られた。融点：  １４４℃。
【０２００】
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４′−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンザミド（実施例１２４）の合成
【化５４】
2009525308.tif 000081
【０２０１】
１５０ｍｇ（０．００５モル）の実施例１からのアルデヒド、１２０ｍｇ（０．００５モル）の４′−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジンと３５ｍｇ（０．０００６モル）の酢酸を、２０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で３０分間にわたり撹拌した。引き続き、８５ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、そして該混合物を室温で３時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、次いで２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして得られた相を５０ｍｌの１０％炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、そして５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。次いで有機相を分離し、濃縮乾涸させることで、表題化合物が得られた。精製後に、１７１ｍｇのＮ−｛（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４′−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンザミド（６６％）が単離された。
【０２０２】
2009525308.tif 000082
【０２０３】
実施例１４：  １′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミド（実施例化合物９５）の選択的な合成
【化５５】
2009525308.tif 000083
【０２０４】
１００ｍｇ（０．１５８ミリモル）のアミド １′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸 メチルアミドを、１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に溶解させ、次いで２１ｍｇ（０．１９ミリモル）のカリウム ｔ−ブチレートを不活性雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで２５ｍｇ（０．１６ミリモル）のヨウ化エチルを添加し、そして反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。該反応混合物を、１０ｍｌの１０％のＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル５：メタノール１、Ｒｆ＝０．２５）によって精製することで、無色のフォーム状物（３１ｍｇ、３０％）が得られた。
【０２０５】
2009525308.tif 000084
【０２０６】
実施例１４：  ４−（｛［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４′−［（ジメチルアミノ）−カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝ブチル］（メチル）アミノ｝カルボニル）フェニル アセテート（実施例化合物５）の合成
【化５６】
2009525308.tif 000085
【０２０７】
ここでは、出発物質としてのｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４′−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝ブチル］メチル カルバメートの合成
【化５７】
2009525308.tif 000086
【０２０８】
４ｇ（０．０１１５モル）の［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル、４．３５ｇ（０．０１３９モル）のピペリジノピペリジンケタミド塩酸塩［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミド及び２ｇの酢酸ナトリウムを２００ｍｌのＴＨＦ中に入れた懸濁液に、１．５ｍｌの酢酸を添加した。該反応混合物を、室温で４時間撹拌した。該反応混合物に、少しずつ、４．８８ｇ（０．０２３１モル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、該溶液を室温で１５時間撹拌し、引き続き濃縮乾涸させた。残りの材料を、１００ｍｌのＭＴＢＥと５０ｍｌの水中の５ｇの水酸化カリウム中に溶解させた。その分離された有機層を、次いで５０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮することで、６．０６ｇのフォーム状物が得られ、それは、後続工程において更なる精製をせずに使用された。収率：  ９２％。
【０２０９】
ここでは、出発物質としての１′−［（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルアミノ）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドの合成
【化５８】
2009525308.tif 000087
【０２１０】
６ｇ（０．０１０５モル）の［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４′−ジメチルカルバモイル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−ブチル］メチル−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを、１０ｍｌの塩化メチレンと、イソプロパノール（０．２モル）中のＨＣｌの５Ｎ溶液４０ｍｌ中で室温で溶解させた。１′−［（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルアミノ）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドが塩酸塩として沈殿し、その混合物を反応が完了するまで１５時間にわたり撹拌した。該混合物を、１５０ｍｌのＭＴＢＥ中に滴加し、更に室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって分離し、１０ｍｌのＭＴＢＥで３回洗浄し、そして得られた固体を真空下で６０℃で乾燥させることで、４．１ｇの１′−［（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルアミノ）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドが酸塩酸塩として得られた。収率：６７％。旋光度：−２．０゜（ｃ＝メタノール中１％）。
【０２１１】
ここでは、４−（｛［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４′−［（−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝ブチル］（メチル）アミノ｝カルボニル）フェニル アセテートの合成
【化５９】
2009525308.tif 000088
【０２１２】
２２０ｍｇ（０．０００３８モル）の１′−［（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルアミノ）ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドを、２０ｍｌの塩化メチレン中に２００μｌのトリエチルアミンの存在下で撹拌しつつ室温で溶解させた。該反応混合物に、室温で、９８ｍｇの４−アセトキシベンゾイルクロリドを２０ｍｌの塩化メチレン中に溶かした溶液を滴加し、引き続き２００μｌのトリエチルアミンを添加した。該反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、真空中で濃縮させた。残留物を、５０ｍｌの酢酸エチル及び３０ｍｌのＭＴＢＥを２００ｍｇの水酸化カリウムの存在下で２０ｍｌの水中に溶解させたものに溶解させた。有機相を分離し、そして２０ｍｌの水で４回洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾涸させることで、２４０ｍｇ（定量的収量）の４−（｛［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４′−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝ブチル］（メチル）アミノ｝カルボニル）フェニル アセテートがガラス様物質として得られた。
【０２１３】
2009525308.tif 000089
【０２１４】
実施例１５：  １′−｛（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（４−ヒドロキシベンゾイル）（メチル）アミノ］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミド（実施例化合物６）の合成
【化６０】
2009525308.tif 000090
【０２１５】
１７０ｍｇ（０．０００２７モル）の４−（｛［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４′−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝ブチル］（メチル）アミノ｝カルボニル）フェニル アセテートを、３０ｍｌのメタノール中に３００ｍｇの水酸化カリウムの存在下で室温で溶解させ、そして２０時間にわたって撹拌した。次いで該溶液を濃縮乾涸させ、そして５０ｍｌの酢酸エチル、４０ｍｌのＭＴＢＥ及び２ｇの塩化アンモニウムの２０ｍｌの水中の溶液へと、ｐＨ７に達するまで溶解させた。有機相を分離し、２０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、１０２ｍｇの１′−｛（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（４−ヒドロキシベンゾイル）（メチル）アミノ］−ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドがガラス様化合物として得られた（収率：６４％）。
【０２１６】
2009525308.tif 000091
【０２１７】
実施例１６：  １′−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−フェニルブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４′−ビピペリジン−４′−カルボキサミドの合成
【化６１】
2009525308.tif 000092
【０２１８】
７００ｍｇ（０．００１０８モル）の１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸 メチルアミド二塩酸塩を１００ｍｌのエタノール中に室温で溶解させた。該溶液に、５０ｍｌの水及び５６０ｍｇの水酸化カリウムを添加した。その溶液を、室温で１０％の活性炭上パラジウム５へら分の存在下で４バールで５日間にわたって水素化した。該溶液を、触媒の濾過と分離の後に回収し、濃縮乾涸させ、引き続き６０ｍｌのＭＴＢＥ中に溶解させた。有機相を１０ｍｌの水で３回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾涸させることで、表題生成物が４０５ｍｇの油状物質（収率７４％）として得られた。３９０ｍｇの塩基を、２ｍｌのエタノール中に４０℃で溶解させ、そして３３０μｌのＩＰＡ中５ＮのＨＣｌを撹拌しつつ添加することで溶液が得られ、そこに２０ｍｌのＭＴＢＥを添加すると沈殿物が得られた。該溶液を５０℃に加熱した後に、懸濁液を室温にまで冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、１０ｍｌのメタノールで２回洗浄し、メタノール中に溶解させ、濃縮乾涸することで、４３５ｍｇ（９８％収率）のフォーム状の無色の二塩酸塩が得られる。
【０２１９】
2009525308.tif 000093
【０２２０】
実施例１７〜３６
化合物１０５〜１２３は、方法（ａ）で概説する還元的アミノ化によって得られた。アルデヒドをアミンで還元的アミノ化することで、式Ｉの化合物、実施例１０５〜１２３が得られる。
【０２２１】
【化６２】
2009525308.tif 000094
【０２２２】
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（シクロプロピルメチル）（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（実施例化合物１０５）の合成
【化６３】
2009525308.tif 000095
【０２２３】
１０５ｍｇ（０．３ミリモル）のＮ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ−メチル−ベンザミド（化合物ＩＩ）、７０ｍｇ（０．３３ミリモル）のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド（化合物ＩＩＩ）及び３７ｍｇ（０．４５ミリモル）の酢酸ナトリウムを６ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた混合物に、０．０３ｍｌ（０．５１ミリモル）の酢酸を添加した。０．５時間の撹拌後に、１２７ｍｇ（０．６ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを前記の混合物に添加した。更に１５時間撹拌した後に、該混合物を真空下で濃縮乾涸して、２０ｍｌのジクロロメタン中に再溶解させた。有機溶液を、炭酸水素カリウムで３回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後に、有機相を真空下で濃縮乾涸させた。粗生成物は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／エタノールを溶出剤として（１００／０〜８０／２０ｖ／ｖ）使用して精製することで、９３ｍｇの無色の油状物が得られた。
【０２２４】
以下の化合物は、還元的アミノ化の前記の方法に従って製造した：
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［イソプロピル（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１０６）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［フェニル（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１０７）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［ブチル（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１０８）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［ブチル（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１０９）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［ブチル（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１０）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［ベンゾイル（ブチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１１）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４−メトキシブチル）（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１２）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）（４−メトキシブチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１３）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）（４−メトキシブチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１４）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［ベンゾイル（４−メトキシブチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１５）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［シクロヘキシル（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１６）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［シクロヘキシル（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１７）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［シクロヘキシル（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１８）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［ベンゾイル（シクロヘキシル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１１９）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１２０）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１２１）
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミド（化合物例１２２）
Ｎ−｛１−［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンザミド（化合物例１２３）
【０２２５】
実施例３７：  出発材料（化合物ＩＩＩ）の製造：
【化６４】
2009525308.tif 000096
【０２２６】
市販の化合物ＩＩＩｄを、第三級ブトキシカルボニル無水物と反応させることで、化合物ＩＩＩｃが得られ、それを次いで還元的アミノ化の条件下で中間体ＩＩＩｂに変換する。中間体ＩＩＩｂを、アシル化して相応のアミドＩＩＩａを得る。アミドＩＩＩａを次いで脱プロトン化して、中間体ＩＩＩが得られる。
【０２２７】
実施例３８：  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミドの製造
【化６５】
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【０２２８】
１ｇ（５ミリモル）のｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＩＩｃ）、０．３９ｍｌ（４．５ミリモル）の１−シクロプロピルメタンアミン及び０．５６ｇ（６．８ミリモル）の酢酸ナトリウムを２０ｍｌのＴＨＦ中に室温で撹拌しつつ入れた混合物に、０．４４ｍｌ（７．７５ミリモル）の酢酸を添加した。１時間の撹拌後に、１．９３ｇ（９．１ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを前記の混合物に添加した。更に１５時間撹拌した後に、該混合物を真空下で濃縮乾涸して、５０ｍｌのエーテル中に再溶解させた。
その有機溶液を、３０ｍｌの０．１ｎの水性ＨＣｌで３回抽出した。合した水層を、水性水酸化ナトリウムによってアルカリ性化させ、次いで３０ｍｌのエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾涸させることで、１．１ｇの粗製のｔ−ブチル ４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（ＩＩＩｂ）が得られた。
【０２２９】
１．１ｇ（４．３ミリモル）の粗製ｔ−ブチル ４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＩＩｂ）及び１．１３ｍｌ（６．５ミリモル）のＮ−エチル−ジイソプロピルアミノを２５ｍｌのジクロロメタン中に溶かした５℃の冷溶液に、０．４５ｍｌ（５．２ミリモル）の塩化プロパノイルを３ｍｌのジクロロメタン中に入れたものを添加した。２時間撹拌した後に、該混合物を蒸発させ、そして５０ｍｌのエーテル中に再溶解させた。有機相を、３０ｍｌの水で２回、２０ｍｌの０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムで２回、３０ｍｌの０．１Ｎ水性塩酸で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮することで、１．１ｇの粗製のｔ−ブチル ４−［（シクロプロピルメチル）（プロピオニル）アミノ］シクロヘキサン−カルボキシレート（化合物ＩＩＩａ）が得られた。
【０２３０】
１．１ｇのｔ−ブチル ４−［（シクロプロピルメチル）（プロピオニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＩＩａ）を２０ｍｌの４Ｍのジオキサン中の塩化水素及び５ｍｌのエタノール中に溶かした溶液を、室温で１５時間撹拌し、次いで蒸発させ、そして５０ｍｌのジクロロメタン中に再溶解させ、２０ｍｌの水性炭酸カリウム（１０％）で３回、３０ｍｌの水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮することで、０．４５ｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド（化合物ＩＩＩ）が無色の油状物として得られた。
【０２３１】
所望の一連の４置換されたピペリジン類（前記参照）の製造は、記載された方法に従って実施した。
【０２３２】
以下の第１４表に列記される式Ｉの化合物は、前記の実施例に記載される方法又はそれと類似の方法に従って製造した。
【０２３３】
【表１５】
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【０２３４】
【表１６】
2009525308.tif 000099
【０２３５】
【表１７】
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【０２３６】
【表１８】
2009525308.tif 000101
【０２３７】
【表１９】
2009525308.tif 000102
【０２３８】
【表２０】
2009525308.tif 000103
【０２３９】
【表２１】
2009525308.tif 000104
【０２４０】
【表２２】
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【０２４１】
【表２３】
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【０２４２】
【表２４】
2009525308.tif 000107
【０２４３】
第１６表は、質量分析からの分析データを含み、それは観察された分子量に対する保持時間を示している。
【０２４４】
第１６表：  ＭＳデータ及び保持時間
【表２５】
2009525308.tif 000108
【０２４５】
【表２６】
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【０２４６】
【表２７】
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【０２４７】
実施例３９：
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミドを含有するカプセル剤
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した：１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミドを２０ｍｇと、トウモロコシデンプンを６０ｍｇと、ラクトースを３００ｍｇと、酢酸エチルを適量。
【０２４８】
作用物質、トウモロコシデンプン及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ４５℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤：タルクを５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウムを５ｍｇと、トウモロコシデンプンを９ｍｇと混合し、次いで４００ｍｇのカプセル（＝カプセルサイズ０）中に注入した。
【０２４９】
実施例４０：
１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸メチルアミドを含有するカプセル剤
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した：１′−［４−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸メチルアミドを２０ｍｇと、トウモロコシデンプンを６０ｍｇと、ラクトースを３００ｍｇと、酢酸エチルを適量。
【０２５０】
作用物質、トウモロコシデンプン及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ４５℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤：タルクを５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウムを５ｍｇと、トウモロコシデンプンを９ｍｇと混合し、次いで４００ｍｇのカプセル（＝カプセルサイズ０）中に注入した。
【０２５１】
実施例４１：
１′−［４−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミドを含有するカプセル剤
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した：１′−［４−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミドを２０ｍｇと、トウモロコシデンプンを６０ｍｇと、ラクトースを３００ｍｇと、酢酸エチルを適量。
【０２５２】
作用物質、トウモロコシデンプン及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ４５℃で乾燥させて溶剤を除去した。
【０２５３】
乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤：タルクを５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウムを５ｍｇと、トウモロコシデンプンを９ｍｇと混合し、次いで４００ｍｇのカプセル（＝カプセルサイズ０）中に注入した。
【０２５４】
実施例４２：
１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミドを含有するカプセル剤
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した：１′−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−［１，４′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸ジメチルアミドを２０ｍｇと、トウモロコシデンプンを６０ｍｇと、ラクトースを３００ｍｇと、酢酸エチルを適量。
【０２５５】
作用物質、トウモロコシデンプン及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ４５℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤：タルクを５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウムを５ｍｇと、トウモロコシデンプンを９ｍｇと混合し、次いで４００ｍｇのカプセル（＝カプセルサイズ０）中に注入した。
【国際調査報告】
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