(57)【要約】その多くの実施態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤として、新規クラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物、および２Ｈ−インダゾール化合物の４−シアノ誘導体、４−アミノ誘導体、および４−アミノメチル誘導体、ならびにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物およびイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物の５−シアノ誘導体、５−アミノ誘導体、および５−アミノメチル誘導体である化合物（Ｉ）、これら化合物を調製する方法、１つ以上のこれら化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこれら化合物を含む薬学的製剤を調製する方法、ならびにこれら化合物または薬学的組成物を用いて、ＣＤＫに関連する１つ以上の病気を処置、予防、阻止、または改善する方法を提供する。式（Ｉ）において、ＸはＣまたはＮである。2009507843.tif 000084
2009507843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物：
【化１】
2009507843.tif 000067
（ただし、式中
ＸはＣまたはＮ；
Ｙは、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ９、ＮＨ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、後述するＲ９のリストから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、
【化２】
2009507843.tif 000068
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１についての上記定義におけるアリールは、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【化３】
2009507843.tif 000069
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ２についての前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれと、Ｒ２について直上に示された構造のヘテロシクリル部分は、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ５ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択されるが、前記のアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミノのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６が結合して、非置換型であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基によって別々に置換されているシクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、Ｒ７について、前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｍは０から４であり；また
ｎは１から４である）。
【請求項２】
以下の構造式で表される化合物：
【化４】
2009507843.tif 000070
（ただし、式中
ＸはＣまたはＮ；
Ｙは、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ９、ＮＨ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、後述するＲ９のリストから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、
【化５】
2009507843.tif 000071
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１についての上記定義におけるアリールは、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【化６】
2009507843.tif 000072
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ２についての前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれと、Ｒ２について直上に示された構造のヘテロシクリル部分は、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ５ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択されるが、前記のアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミノのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６が結合して、非置換型であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基によって別々に置換されているシクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、Ｒ７について、前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｍは０から４であり；また
ｎは１から４である）。
【請求項３】
以下の構造式で表される化合物：
【化７】
2009507843.tif 000073
（ただし、式中
Ｙは、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ９、ＮＨ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、後述するＲ９のリストから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、
【化８】
2009507843.tif 000074
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１についての上記定義におけるアリールは、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【化９】
2009507843.tif 000075
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ２についての前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれと、Ｒ２について直上に示された構造のヘテロシクリル部分は、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ５ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択されるが、前記のアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミノのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６が結合して、非置換型であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基によって別々に置換されているシクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、Ｒ７について、前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｍは０から４であり；また
ｎは１から４である）。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【化１０】
2009507843.tif 000076
であって、Ｒ２について上記されている前記低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル部分は非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＮからなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＨまたはＣＮである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ、（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ、（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ピリジン−３−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、２−アミノ−エタノール、および１−アミノ−エタノールからなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣＮである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＮＨ２である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣＨ２ＮＨ２である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が（ピリジン−３−イルメチル）−アミノである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が（ピリジン−２−イルメチル）−アミノである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が（ピリジン−４−イルメチル）−アミノである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＢｒである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がイソプロピルまたはエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、
【化１１】
2009507843.tif 000077
である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が
【化１２】
2009507843.tif 000078
である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が非置換型フェニル、または、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されているフェニルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がシクロヘキシルメチルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
【化１３】
2009507843.tif 000079
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
【化１４】
2009507843.tif 000080
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
【化１５】
2009507843.tif 000081
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
【化１６】
2009507843.tif 000082
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
【化１７】
2009507843.tif 000083
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１、２、または３に記載の化合物を、そのような阻害を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の病気を処置する方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１、２、または３に記載の化合物を、前記治療を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記病気が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の病気を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、
請求項１、２、または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、ある量の第１の化合物；および
抗癌剤である、少なくとも１つのある量の第２の化合物を投与する工程を含み、
該第１の化合物および該第２の化合物の該量が、所望の治療効果をもたらすものである方法。
【請求項３４】
さらに放射線療法を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗癌剤が、細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン類、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テモゾロマイド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシル・マスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、およびヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
治療上有効量の少なくとも１つの請求項１、２、または３に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン類、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テモゾロマイド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、ザルネストラ（登録商標）（チピファルニブ）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシル・マスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７□−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、およびヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３６記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
単離かつ精製された形状である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物、および２Ｈ−インダゾール化合物の４−シアノ誘導体、４−アミノ誘導体、および４−アミノメチル誘導体、ならびにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物およびイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物の５−シアノ誘導体、５−アミノ誘導体、および５−アミノメチル誘導体、上記化合物を含む薬学的組成物、ならびに、上記化合物および組成物を用いて、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性病、循環器疾患、および真菌性疾患などの病気を処置するための処置方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）はセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであり、このキナーゼは細胞周期および細胞増殖を支える原動力である。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８などの各ＣＤＫは、細胞周期の進行において異なった役割を演じており、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素、またはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類することができる。無制御な増殖が癌細胞の顕著な特徴であり、多くの重要な固形腫瘍においてＣＤＫ機能の誤制御が高頻度で生じる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、それらの活性が多様なヒト癌において頻繁に誤制御されるため、特に興味の対象となっている。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期を経由してＳ期に進行するために必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの主要な成分の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象が正しい順序で起こるように維持するのに役立ち、細胞が、傷害または増殖シグナルに応答するのを助けるが、癌細胞において正しいチェックポイント調節が失われると腫瘍発生の一因となる。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）および癌遺伝子の活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍発生に影響を与える。多くの報告で、ＣＤＫ２の活性化補助因子であるサイクリンＥと阻害剤であるｐ２７はともに、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌などの癌において、それぞれ過剰発現しているか、または過少発現していることが実証されている。それらの発現の変化は、ＣＤＫ２活性量の増加および全生存率の低下と相関することが分かっている。この観察結果によって、ＣＤＫ２とその制御経路が、発生年月に対する標的として説得力をもつようになり、いくつかのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合有機低分子およびペプチドが、癌を処置する可能性のあるＣＤＫ阻害剤として文献で報告されている。特許文献１の第１欄２３行目から第１５欄１０行目には、さまざまなＣＤＫと、さまざまな種類の癌に対するそれらの関係とが十分に記載されている。
【０００３】
ＣＤＫ阻害剤は既知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在、ヒトで臨床試験が行われている非選択的なＣＤＫ阻害剤である。非特許文献１。
【０００４】
【化１８】
2009507843.tif 000003
その他の既知のＣＤＫ阻害剤には、例えば、オロモウシン（非特許文献２）およびロスコビチン（非特許文献３）などがある。特許文献２には、あるピロゾロ［３，４ｂ］ピリジン化合物がＣＤＫ阻害剤として記載されている。この３０５号特許からの具体的な化合物の例は以下の式ＩＩを有する。
【０００５】
【化１９】
2009507843.tif 000004
非特許文献４および特許文献３には、あるアミノチアゾール化合物がＣＤＫ阻害剤として開示されている。
【０００６】
ピアゾロピリミジンは既知である。例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、欧州特許出願第９４３０４１０４．６号、特許文献８（特許文献９、特許文献１０、および特許文献１１に相当）、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８には、さまざまなピラゾロピリミジンが開示されている。
【０００７】
【化２０】
2009507843.tif 000005
イミダゾピラジンは既知である。例えば、特許文献１８および特許文献１９には、さまざまなイミダゾピラジンが開示されている。
【０００８】
【化２１】
2009507843.tif 000006
式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、またはアルキルである。
【０００９】
さらに、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジンは既知である。例えば、特許文献２０にはさまざまなイミダゾピリジンが開示されており、特許文献２１には、さまざまなピラゾロピリジンが開示されている。
【００１０】
【化２２】
2009507843.tif 000007
ただし、式中、Ｒ４は、シアノ置換基またはアミノ置換基を含まない。
【００１１】
ベンズイミダゾールは既知である。例えば、特許文献２２には、さまざまなベンズイミダゾールが開示されている。
【００１２】
【化２３】
2009507843.tif 000008
ＣＤＫに関連した病気および障害を治療するために新しい化合物、処方物、処置、および治療法が必要とされている。したがって、本発明の目的は、そのような病気および障害を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することである。
【特許文献１】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９２／１８５０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／５００７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９５／３５２９８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／４０４８５号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第０６２８５５９号明細書
【特許文献９】米国特許第５，６０２，１３６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６０２，１３７号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，５７１，８１３号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【特許文献１３】国際公開第０４／０２２５６１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０４／０２６２２９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０４／０２２５５９号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０４／０２２０６２号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０４／０２２５６０号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０４／０２６８７７号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０４／０２６３１０号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０４／０２６８６７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０４／０２６８７２号パンフレット
【特許文献２２】米国特許第６，８９７，２０８号明細書
【非特許文献１】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９
【非特許文献２】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６
【非特許文献３】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６
【非特許文献４】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７
【非特許文献５】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７  ９２８
【非特許文献６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６
【非特許文献７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９  ５１７
【非特許文献８】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０  ６２０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
その多くの実施態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤として、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物、および２Ｈ−インダゾール化合物の新しい種類の４−シアノ誘導体、４−アミノ誘導体、および４−アミノメチル誘導体、ならびにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物およびイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物の５−シアノ誘導体、５−アミノ誘導体、および５−アミノメチル誘導体、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、ならびにこのような化合物または薬学的組成物を用いて、ＣＤＫに関連する１つ以上の病気を処置、予防、阻止、または改善する方法を提供する。
【００１４】
一つの態様において、本出願は、式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか１つに示された一般構造をもつ化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を開示する。
【００１５】
【化２４】
2009507843.tif 000009
式ＩＩＩ
（ただし、式中、
Ｙは、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ９、ＮＨ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、後述するＲ９のリストから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、
【００１６】
【化２５】
2009507843.tif 000010
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１についての上記定義におけるアリールは、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【００１７】
【化２６】
2009507843.tif 000011
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ２についての前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれと、Ｒ２について直上に示された構造のヘテロシクリル部分は、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ５ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択されるが、前記のアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミノのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６が結合して、非置換型であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基によって別々に置換されているシクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、Ｒ７について、前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｍは０から４であり；また
ｎは１から４である。）
式ＩＩＩ〜ＶＩＩの化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用であるかもしれず、また、増殖性疾患、例えば、癌、炎症、および関節炎を治療および予防する上で有用であるかもしれない。それらは、アルツハイマー病などの神経変性病、循環器疾患、ウイルス性疾患、および真菌性疾患を治療するのにも有用であるかもしれない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
１つの実施態様において、本発明は、さまざまな部分が上記した通りである、構造式ＩＩＩで表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を開示する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、さまざまな部分が上記した通りである、構造式ＩＶで表されるピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示する。
【００２０】
さらに別の実施態様において、本発明は、さまざまな部分が上記した通りである、構造式Ｖで表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、さまざまな部分が上記した通りである、構造式ＶＩで表されるイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示する。
【００２２】
さらに別の実施態様において、本発明は、さまざまな部分が上記した通りである、構造式ＶＩＩで表される２Ｈインダゾール化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示する。
【００２３】
本発明の化合物群を表１に示す。
【００２４】
【化２７】
2009507843.tif 000012
【００２５】
【化２８】
2009507843.tif 000013
【００２６】
【化２９】
2009507843.tif 000014
上記、および本開示全体にわたり、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味をもつと理解されるべきである：
「患者」はヒトおよび動物を含む。
【００２７】
「哺乳動物」は、ヒトおよびその他の哺乳動物を意味する。
【００２８】
「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状であって、鎖内に１〜２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基は、鎖内に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好適なアルキル基は、鎖内に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖状とは、メチル基、エチル基またはプロピル基などの１個以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「置換アルキル」という用語は、同一または異なった１個以上の置換基であって、各置換基が、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、およびーＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される置換基によってアルキル基が置換されうることを意味する。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。
【００２９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝鎖状であって、鎖内に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルケニル基は、鎖内に約２個〜約１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、鎖内に約２個〜約４個の炭素原子を含む。分枝鎖状とは、メチル基、エチル基またはプロピル基などの１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状の鎖の中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、２−ブテニル、および３−メチルブテニルなどがある。「置換アルケニル」という用語は、同一であって異なっていてもよい１個以上の置換基であって、各置換基が、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される置換基によってアルケニル基が置換されうることを意味する。
【００３０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝鎖状であって、鎖内に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキニル基は鎖内に約２個〜約１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、鎖内に約２個〜約４個の炭素原子を含む。分枝鎖状とは、メチル基、エチル基またはプロピル基などの１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状の鎖の中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルなどがある。「置換アルキニル」という用語は、同一であっても異なっていてもよい１個以上の置換基であって、各置換基が、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される置換基によってアルキニル基が置換されうることを意味する。
【００３１】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、同一であって異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてもよく、本明細書に定義されている通りである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル基およびナフチル基が含まれる。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環原子の１個以上が、炭素以外の元素、例えば、単独または結合した、窒素、酸素、または硫黄である、芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。好適なヘテロアリールは約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、同一であって異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」によって置換されていてもよく、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリールの基本名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前に付された接頭辞のアザ（ａｚａ）、オキサ（ｏｘａ）、またはチア（ｔｈｉａ）は、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化することもできる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。
【００３３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記した通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好適なアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル基、２−フェネチル基、およびナフタレニルメチル基が含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【００３４】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが上記した通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好適なアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定的な例はトリル基である。親部分との結合はアリールを介している。
【００３５】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。好適なシクロアルキル環は約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、同一であって異なっていてもよい、上記で定義されたような１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００３６】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好適なものはフッ素、塩素および臭素である。
【００３７】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素に置き換わる、芳香族環系または非芳香族環系に付着した置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択される（ただし、Ｙ１およびＹ２は同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から独立して選択される）。
【００３８】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系内の原子の１個以上が、炭素以外の元素、例えば、単独または結合した、窒素、酸素または硫黄である、非芳香族性の飽和単環式または飽和多環式の環系を意味する。環系内には隣接酸素原子および／または隣接硫黄原子が存在しない。好適なヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルの基本名の前に付された接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内では、任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していることも可能で、そのような保護部分も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい、本明細書に定義されているような１個以上の「環系置換基」によって置換することもできる。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物に酸化することができる。適当な単環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれる。
【００３９】
本発明に係るヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接した炭素原子上にはヒドロキシル基が存在せず、また、別のヘテロ原子に隣接した炭素上にもＮまたはＳが存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、下記の環内において、
【００４０】
【化３０】
2009507843.tif 000015
２および５の番号を付された炭素には−ＯＨが直接結合しない。
【００４１】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前記した通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好適なアルキニルアルキルは低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキル基の非限定的な例にはプロパルギルメチル基などが含まれる。
【００４２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前記した通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好適なヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記で定義したとおりのＨＯ−アルキル−基を意味する。好適なヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００４４】
「アシル」は、さまざまな基が前記した通りのＨ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介している。好適なアシルは低級アルキルを含む。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが含まれる。
【００４５】
「アロイル」は、アリール基が前記した通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介している。適当な基の非限定的な例にはベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【００４６】
「アルコキシ」は、アルキル基が前記した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介している。
【００４７】
「アリールオキシ」は、アリール基が前記した通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。アリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介している。
【００４８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前記した通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシ、および１−ナフタレンメトオキシもしくは２−ナフタレンメトオキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介している。
【００４９】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前記した通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を介している。
【００５０】
「アリールチオ」は、アリール基が前記した通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適当なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を介している。
【００５１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前記した通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例にはベンジルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を介している。
【００５２】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介している。
【００５３】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノオキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介している。
【００５４】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例にはベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介している。
【００５５】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好適な基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合はスルホニルを介している。
【００５６】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介している。
【００５７】
「置換される」という用語は、既存の環境下における特定の原子の正常の原子価が過度でなく、置換が安定した化合物を生じさせる場合に、特定の原子上の１個以上の水素を、指示された群から選択されたもので置き換えることを意味する。置換基および／または変数（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）を組み合わせることは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定した化合物」または「安定した構造」は、十分な強さがあるために、反応混合物から有用な純度まで単離されるのに耐えて、有効な治療薬への処方される化合物を意味する。
【００５８】
「必要に応じて置換されている」という用語は、特定の基、遊離基、または部分を有する必要に応じた置換を意味する。
【００５９】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例、および表において、原子価を満たしていないヘテロ原子は、原子価を満たす水素原子をもつと仮定されていることに留意されたい。
【００６０】
化合物中の官能基が「保護基」と呼ばれる場合、これは、その基が、この化合物を反応させたときに、保護部位において不都合な副反応が起きるのが不可能になるよう修飾型になっていることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、および例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって認識されるであろう。
【００６１】
本願発明の任意の構成または式において、何らかの変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が２回以上現れる場合、各出現についてのその定義は、他のすべての出現における定義とは独立している。
【００６２】
本明細書において、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む産物、および特定の量の特定の成分を組み合わせたものから、直接的または間接的に得られる産物を包含することを意図している。
【００６３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書中で想定されている。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、対象者に投与されると、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって化学変換を起こして、本発明の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物をもたらす薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグに関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されており、これらはともに参照されて本明細書に組み込まれる。
【００６４】
「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。このような物理的会合は、水素結合など、さまざまな程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の実例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子の中に組み込まれている場合、溶媒和物は分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および分離可能な溶媒和物を含む。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール付加物、メタノール付加物などが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６５】
「有効量」または「治療上有効量」は、ＣＤＫを阻害して、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述するためのものである。
【００６６】
本発明の化合物は塩を形成することができるが、これらも本発明の範囲内にある。本明細書において本発明の化合物と言う場合、別段の記載がない限り、その塩を含むものと理解される。本明細書において、「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸によって生成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって生成される塩基性塩を意味する。また、本発明の化合物が、例えば、ピリジンもしくはイミダゾールなどの塩基性部分、および、例えば、カルボキシル酸などの酸性部分を両方とも含む場合、双性イオン（「分子内塩」）を生成することができ、本明細書における「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、この塩を沈殿させるなどの溶媒中または水性溶媒中で、本発明の化合物を、ある量の、例えば等量の酸または塩基と反応させて生成させてから、凍結乾燥することができる。一般的に、塩基性（もしくは酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を生成させるのに適した酸（または塩基）が、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で考察されている。これらの開示内容は、参照されて本明細書に組み込まれる。
【００６７】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書記載のものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）、ウンデカン酸塩などが含まれる。
【００６８】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンによって生成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンなど）との塩（例えば、有機アミン類）、および、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸、およびジアミル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの物質によって四級化することができる。
【００６９】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、すべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的にとって、対応する化合物の遊離型に相当するとみなされる。
【００７０】
本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在していてもよい。そのような互変異性型はすべて、本明細書において本発明の一部であると想定されている。
【００７１】
本化合物（それらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性型（不斉炭素が存在しなくても存在することができる）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性型など、さまざまな置換基上に不斉炭素があるせいで存在しうる立体異性体は、本発明の範囲内に含まれることが想定されている。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、例えば、ラセミ体として、他のすべての立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混和していてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されている通りのＳ配位またはＲ配位をとることができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用することを意図している。
【００７２】
本発明に係る化合物は薬理学的特性を有する；特に、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８などのタンパク質キナーゼの阻害剤となり得る。本発明の新規化合物は、癌、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経／神経変性疾患、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、網膜症）、ニューロン疾患、脱毛症、および循環器疾患などの増殖性疾患の治療において有用であろうと期待されている。これらの病気および障害の多くは、先に引用した米国特許第６，４１３，９７４号に列挙されており、その開示内容は本明細書に組み込まれる。
【００７３】
より具体的には、本発明の化合物は、以下の癌を含む（が、それらに限定されない）、さまざまな癌を処置する際に有用でありうる：膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌などの癌腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫など、リンパ系の造血器腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病など、骨髄細胞系の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫など、間葉由来の腫瘍；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫など、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに
悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫など、その他の腫瘍。
【００７４】
ＣＤＫが細胞増殖の制御全般において重要な役割を果たしているため、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする疾病過程、例えば、良性前立腺肥大症、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成手術もしくは血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、および真菌感染症を処置するのに有用であるかもしれない可逆的細胞分裂阻害剤として作用することができるかもしれない。
【００７５】
本発明の化合物は、ＣＤＫ５がｔａｕタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の知見によって示唆されているように（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）、アルツハイマー病の治療においても有用であるかもしれない。
【００７６】
本発明の化合物はアポトーシスを誘発または阻害することができる。アポトーシス応答は、さまざまなヒト疾患において異常になっている。本発明の化合物は、アポトーシスの調節物質として、癌（上記したタイプを含むが、それらに限定されない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）を処置したり、ＨＩＶ感染者おけるエイズ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含むが、それらに限定されない）、神経変性疾患（アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流傷害に伴う虚血性傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒物誘発性またはアルコール関連性の肝疾患、血液病（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎を含むが、これらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、ならびに癌性疼痛を予防したりするのに有用であろう。
【００７７】
本発明の化合物は、ＣＤＫの阻害剤として、細胞内におけるＲＮＡおよびＤＮＡの合成量を調節することができる。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染症（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）を処置するのに有用であろう。
【００７８】
本発明の化合物は、癌の化学予防においても有用であろう。化学予防は、変異誘発事象が起きるのを阻止するか、または、すでに損傷を受けている前癌細胞を阻止もしくは腫瘍再発を抑制することによって、浸潤癌の発生を阻害することと定義されている。
【００７９】
本発明の化合物は、腫瘍の血管新生および転移を阻害するのにも有用であるかもしれない。
【００８０】
また、本発明の化合物は、他のタンパク質キナーゼ、例えば、タンパク質キナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤としても働き、他のタンパク質キナーゼに関連した疾患を処置するのに有効であるかもしれない。
【００８１】
本発明の別の態様は、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはこれら化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することにより、ＣＤＫに関連する病気もしくは病状を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療する方法である。
【００８２】
好適な用量は、本発明の化合物を一日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇである。特に好適な用量は、本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を一日あたり、体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜２５ｍｇである。
【００８３】
また、本発明の化合物は、放射線療法などの抗癌処置の１つ以上と、および／または、細胞分裂阻害剤、細胞毒性剤（例えば、ＤＮＡ相互作用性剤（シスプラチンまたはドキソルビシン）など）であるが、これらに限定されない）；タキサン類（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン（またはＣＰＴ−ＩＩ）、カンプトスター、またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン類など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸合成酵素阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗剤（メトトレキサートなど）；アルキル化剤（テモゾロマイド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミドなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）など）；シグナル伝達阻害剤（イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲ抗体（例えば、Ｃ２２５）、グリベックＴＭ（ＧＬＥＥＶＥＣ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤）；例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）、ペグイントロン（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）などのインターフェロン；ホルモン療法の併用；アロマターゼ組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、およびゲムシタビンからなる群から選択される１つ以上の抗癌剤と組み合わせても（同時に、または連続的に投与しても）有用かもしれない。
【００８４】
その他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても知られる）には、ウラシル・マスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅのＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペンントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７□−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
固定用量として処方する場合、そのような併用製品は、本発明の化合物を本明細書記載の用量域内で、また、その他の薬学的活性剤もしくは治療法をその用量域内で使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤であるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、既知の細胞毒性剤と相乗的に作用し、アポトーシスを引き起こすことが分かっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。また、本発明の化合物は、併用処方が適当でない場合、既知の抗癌剤もしくは細胞毒性剤と順番に投与してもよい。本発明は、投与の順序に制限はなく；本発明の化合物は、既知の抗癌剤もしくは細胞毒性剤を投与する前または後に投与してもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるフラボピリドールの細胞毒性は、抗癌剤との投与の順番による影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技能の範囲に含まれる。
【００８６】
したがって、一つの態様において、本発明は、ある量の本発明の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、ある量の上に列挙した１つ以上の抗癌療法剤および抗癌剤であって、それらの量が化合物／処置剤が所望の治療効果をもたらすものであるものを含む併用剤を含む。
【００８７】
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。この薬理学的アッセイの例は、後述されているが、本発明に係る化合物およびその塩を用いて実施されている。
【００８８】
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物も目的としている。
【００８９】
本発明に記載された化合物から薬学的組成物を調製するには、不活性な、薬学的に許容されるキャリアは固体であっても、液体であってもよい。固形調製物には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤などがある。粉末剤および錠剤は約５％〜約９５％の活性成分からなっていてもよい。適当な固形キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、または乳糖は、当技術分野において公知のものである。錠剤、粉末剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固形剤型として用いることができる。薬学的に許容されるキャリア、およびさまざまな組成物の製造法の例が、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【００９０】
液状調製物には、溶液剤、懸濁剤、および乳剤などがある。例として、非経口の注射用には水溶液剤もしくは水−プロピレングリコール溶液剤を、または経口用の溶液剤、懸濁剤、および乳剤には甘味料もしくは乳濁剤の添加を挙げることができる。また、液状調製物には、鼻腔内投与用の溶液剤などもあり得る。
【００９１】
吸入投与するのに適したエアロゾル調製物には、溶液剤、および粉末状の固形剤などがあり得るが、これらは、薬学的に許容されるキャリア、例えば、窒素などの不活性な圧縮ガスなどと組み合わせることができる。
【００９２】
使用の直前に、経口投与または非経口投与するための液状調製物に変えるようになっている固形調製物なども含まれる。このような液状形態には、溶液、懸濁液、乳液などがある。
【００９３】
本発明の化合物は、経皮的にも送達することもできる。経皮投与用組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、および／または乳剤の形態をとることができ、この目的では当技術分野において一般的な、マトリクス型またはリザーバ型の経皮貼布内に含ませることができる。
【００９４】
本発明の化合物は皮下的に送達することもできる。
【００９５】
好ましくは、この化合物は経口投与される。
【００９６】
好ましくは、薬学的調製物は単位剤形になっている。そのような形態では、調製物を適量の有効成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む、適当なサイズの単位用量にさらに分割する。
【００９７】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇまで変化させるか調整することができる。
【００９８】
用いられる実際の用量は、患者の必要性、および処置されている病状の重症度に応じて変えることができる。具体的な状況に対して適切な投与レジメンを決めることは、当業者が適宜なしうることである。便宜上、１日分の全用量を分割し、必要に応じ分割投与することができる。
【００９９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を投与する量と頻度は、患者の年齢、病状、および体格などの因子、ならびに治療中の症状の重症度を考慮した担当医の判断に従って調節される。一般的に推奨される経口投与用の１日の投与レジメンは、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲で、２回〜４回の分割投与量にすることができる。
【０１００】
本発明の別の態様は、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはこれら化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるキャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤を含むキットである。
【０１０１】
本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはこれら化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに、ある量の上に列挙した抗癌療法および／または抗癌剤を含むキットであって、これら２つ以上の成分のある量が、所望の治療効果をもたらす量であるキットである。
【０１０２】
本明細書に開示された発明は、以下の調製物および実施例に例証されているが、それらを、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。代替的機構経路および類似した構造は当業者にとって明らかであろう。
【０１０３】
ＮＭＲデータが提示されている場合、１Ｈスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得て、括弧内に示したヘルツ数における、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが提示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して実施した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンが示される。
【０１０４】
以下の溶剤、試薬、条件、および技術は、略称することができる：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸塩：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮもしくはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃもしくはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温すなわちｒｔ（周囲温度）：約２５℃
本発明の化合物は、当技術分野において公知の出発物質、または当技術分野において公知の方法によって調製された出発物質から、公知の方法によって調製することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、いくつかの方法によって調製することができる。適当な方法の非限定的な例を下記のスキームで説明する。
【実施例】
【０１０６】
本発明の化合物は、下記の一般的経路によって調製することができる。
【０１０７】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（式ＩＩＩ）の合成法を、下記のスキーム１で説明する。
【０１０８】
【化３１】
2009507843.tif 000016
Ｒは上で定義されている。
【０１０９】
中間体２の代替的合成法をスキーム１ａに図示する：
【０１１０】
【化３２】
2009507843.tif 000017
通常、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを調製する１つの方法は、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトニトリルを２−ベンジリデン−マロノニトリルと混合して、７−アミノ置換型ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを生成させ、これを適当なアルデヒドとさらに反応させて、スキーム１および１ａに示された目的とするピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを得ることを含む。
【０１１１】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを合成するための別法が、スキーム１ｂに図示されている。
【０１１２】
【化３３】
2009507843.tif 000018
【０１１３】
【化３４】
2009507843.tif 000019
スキーム１ｃは、中間体１７，３−シアノ−４−フェニルピリジンへの代替的経路を図示したものである。
【０１１４】
【化３５】
2009507843.tif 000020
スキーム１ｄは、塩素化型の中間体１７，３−シアノ−４−フェニルピリジンを図示したものである。
【０１１５】
【化３６】
2009507843.tif 000021
目的であるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンに至る代替的経路をスキーム１ｅに図示する。
【０１１６】
【化３７】
2009507843.tif 000022
【０１１７】
【化３８】
2009507843.tif 000023
カルボニトリル置換型の目的とするピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成において、スキーム１ｂ〜ｄに示したように、３−シアノ−４−フェニルピリジンの代わりに非置換型フェニルピリジンを使用することができる。その場合、スキーム１ｅに示したように、４位を臭素化し、次いで、臭素をカルボニトリル基で置換することによって、合成の最後の工程でシアノ基を付加する。
【０１１８】
スキーム１ｆに示したように、水素化アルミニウムリチウムを用いて４−シアノ基を還元することによって、４−メチルアミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を生成させる。
【０１１９】
【化３９】
2009507843.tif 000024
他の目的とするピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物の合成法をスキーム１Ｇに図示する。
【０１２０】
【化４０】
2009507843.tif 000025
【０１２１】
【化４１】
2009507843.tif 000026
目的とするピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物のさまざまなベンジル誘導体は、水素化アルミニウムリチウムでこの化合物を処理することによって、３−シアノ−４−フェニルピリジンの３−シアノ基を還元して調製することができ、メチルアミノ誘導体を生成させるが、これは、スキーム１Ｇに示されているように、さらに誘導体化され、次いで上記スキーム１ｂ〜１ｄに記載されている合成法を用いて処理される。
【０１２２】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式Ｖ）の一般的な合成法を、下記のスキーム２において説明する。
【０１２３】
【化４２】
2009507843.tif 000027
硝酸および硫酸で、８６の出発物質２−アミノ−５−ブロモピリジンを処理すると、ニトロ基が導入され、これをＳｎＣｌ２と反応させてアミンに変える。この５−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンである９０を、塩酸、続いて重炭酸ナトリウムの存在下、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン８９で処理すると、９１の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミンが得られる。このアミノ基を、ピリジン存在下、塩化アセチルで処理して、アミノ基をアセチル化し、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｋ３ＰＯ４、およびジメチルエーテル−水の中で９３の芳香族ボロン酸を加えると、中間体であるＮ−［６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アセトアミド９４が提供される。９４の化合物をＮＢＳで処理すると、中間体であるＮ−［３−ブロモ−６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アセトアミド９５を生じ、これは、エタノール塩酸の存在下で、中間体である３−ブロモ−６−（２−クロロ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン９６を生成し、これが塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム中で適当なアルデヒドと反応して、所望の中間体アミン９７を生じさせる。臭素および酢酸で処理すると、所望の３，５−ジブロモ−６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン誘導体９８を生じ、これが、目的化合物である８−アミノ−３−ブロモ−６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル誘導体９９に変換される。
【０１２４】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのカルボニトリル誘導体を合成するための代替的経路をスキーム２ａに図示する。
【０１２５】
【化４３】
2009507843.tif 000028
中間体であるＮ−［６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アセトアミド９４を水酸化ナトリウムまたはエタノール塩酸で処理すると、アセトアミドがそのアミンに変化し、次いで、これを塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で適当なアルデヒドで処理すると、誘導体化されたアミン中間体１０２が生じる。中間体１０２を５位でリチウム化およびヨウ素酸化し、次いでシアン化カリウムで処理すると、中間体１０４においてヨウ化物基がカルボニトリル基で置換される。１０４をＮＢＳで処理すると、臭素化された目的化合物８−アミノ−３−ブロモ−６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル誘導体９９が得られる。
【０１２６】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのアミノ誘導体を合成するための一般的経路をスキーム２ｂに図示する。
【０１２７】
【化４４】
2009507843.tif 000029
ヨウ素処理された中間体１０３は、まず、ベンズヒドリリデンアミン（ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）、炭酸セシウム、およびトルエンで処理してアミンに変換して中間体１０７を生成させ、次に、これをＮＢＳで処理してイミダゾ基を臭素化して中間体１０８を生成させる。中間体１０８を、アンモニアおよび酢酸ナトリウムで処理してアミンに変換させて、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン目的化合物のアミン誘導体１０９が得られる。
【０１２８】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのメチルアミノ誘導体を合成する一般的な経路をスキーム２ｃに図示する。
【０１２９】
【化４５】
2009507843.tif 000030
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリルの８−アミノ誘導体のカルボニトリル基を、水酸化アルミニウムリチウムを用いてメチルアミノ基に還元すると、中間体１１１が生じる。中間体１１１のアミノ置換基は、それぞれ、ＢＯＣ無水試薬と反応することによって、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基で保護される。保護された中間体のイミダゾ環をＮＢＳで臭素化し、次いで、この化合物をジオキサン中の硫酸で脱保護化すると、目的化合物である５−アミノメチル−３−ブロモ−６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン誘導体１１４が生じる。
【０１３０】
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（式ＩＶ）の一般的な合成法を、下記のスキーム３に記載する。
【０１３１】
【化４６】
2009507843.tif 000031
市販の出発化合物である３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル１１５を臭素で処理すると、化合物１１５の６−ブロモ誘導体が生じ、これは、トリエチルアミン、二酢酸パラジウム、１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィン）フェロセン、ジメチルホルムアミド、テトラトリフェニルリン酸パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｔｅｔｒａ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸カリウム、およびベンゼンの存在下、アリールボロン酸で化合物１１５を処理することによって、鈴木カップリング反応を受けて、３−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを形成する。このメチルエステルを水酸化ナトリウム溶液中で加水分解すると、カルボン酸１１９が残るが、これは、酢酸中で二酢酸ナトリウムおよび臭素で処理されると、臭素置換基によって置換され、臭化水素酸水溶液中で２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン１２１と結合して、イミドピラジン１２２が得られる。イミダゾ基をクロロホルム中ＮＢＳで処理して臭素化すると、中間体１２３が得られる。中間体１２３をメタノール中で水酸化アンモニウムまたはアンモニアで処理すると、臭素のアミンによる選択的な置換が起こり、中間体化合物１２４が生成する。中間体１２４を、塩化亜鉛、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で適当なアルデヒドと反応させると、中間体３−ブロモ−６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン誘導体１２５が生じる。中間体１２５を、５位において、酢酸中で臭素処理によりさらに臭素化すると、中間体１２６が生じる。中間体１２６は、シアン化カリウムまたはシアン化銅で処理された後、目的化合物８−アミノ誘導体−３−ブロモ−６−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル１２７に変換する。
【０１３２】
中間体１２４を合成するための代替的経路をスキーム３ａに図示する。
【０１３３】
【化４７】
2009507843.tif 000032
化合物１２２を、二酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウム、およびトルエンの存在下、ベンズヒドリリデンアミンで処理すると、中間体１２９が得られ、これを、アセトニトリル中でＮＢＳにより処理することによって、そのイミダゾ環が臭素化されて、中間体１３０が得られる。中間体１３０を、酢酸ナトリウム中でアンモニアを用いてアミン化すると、中間体１２４が生成する。
【０１３４】
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンのアミノ誘導体までの経路をスキーム３ｂに図示する。
【０１３５】
【化４８】
2009507843.tif 000033
中間体１２６を、メタノール中で飽和アンモニアにより処理すると、５位の臭素基がアミノ基と選択的に置換されて、目的のアミノ置換型イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンが得られる。
【０１３６】
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンのメチルアミノ誘導体までの経路をスキーム３ｃに図示する。
【０１３７】
【化４９】
2009507843.tif 000034
シアノ置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン１２７を、カルボニトリル基を目的のメチルアミノ置換型イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンに還元し、続いて、ＮＢＳで再導入される３−ブロモ基を除去する水酸化アルミニウムリチウムで処理すると、１３５が生じる。
【０１３８】
ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（式ＩＶ）の一般的な合成法を下記のスキーム４に図示する。  
【０１３９】
【化５０】
2009507843.tif 000035
【０１４０】
【化５１】
2009507843.tif 000036
出発物質であるベンジル−ヒドラジン１３６を、オキソ酢酸エチルエステル１３７と混合すると、中間体である（ベンジル−ヒドラゾノ）−酢酸エチルエステル１３８を生じ、これをＮ−クロロメチルスクシンアミドまたは第三ブトキシクロライドで処理することによって塩素化すると、中間体１３９が生成する。中間体１３９をビニルベンゼン１４０と混合すると、エステル中間体である１−ベンジル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１４１が生成する。このエステル中間体１４１を鹸化すると、中間体１−ベンジル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１４２を生じ、これは、無水ジメチルホルムアミド中で高温に加熱されると、シアノアミン中間体１４３を生じる。中間体１４３をさらに、シュウ酸ジエチル１４４と反応させると、中間体２，３−ジオキソ−４−シアノピロリジン１４５を生じ、これは、酸性条件下で中間体１−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド１４６を形成し、アミノ基がＯＨ基を置換すると、中間体４−アミノ−１−ベンジル−５−オキソ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド１４７が生成する。中間体１４７をジメチルホルムアミドおよび亜硝酸ナトリウムで処理すると、中間体１−ベンジル−４−イミノ−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド１４８が生成し、化合物ブチン二酸（Ｂｕｔー２−ｙｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）ジエチルエステル１４９と混合すると、中間体７−ベンジル−９−カルバモイル−６−オキソ−８−フェニル−１，２，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナ−１，３，８−トリエン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル１５０が生成し、これが、中間体６−ベンジル−４−カルバモイル−７−オキソ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル１５１に変わる。酸の存在下で中間体１５１を還流すると、中間体６−ベンジル−７−オキソ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸アミド１５２が生じる。メタノールおよび１０％Ｐｄ−Ｃ中でギ酸およびアンモニウムイオンの混合物を加熱して還流すると、ベンジル基が除去されて、中間体７−オキソ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸アミド１５３が生成される。オキシ塩化リン中で１５３を還流すると、中間体７−クロロ−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−カルボニトリル１５４が形成され、Ｙ−ＮＨ２として表される適当なアミンで処理すると、１５４の塩化物イオンの前記アミン誘導体である中間体１５５による置換が起きる。１５５をＮＢＳで処理すると、目的化合物７−アミノ誘導体−３−ブロモ−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−カルボニトリル１５６が生成される。
【０１４１】
メチルアミノピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを合成するまでの経路を下記のスキーム４ａで説明する。
【０１４２】
【化５２】
2009507843.tif 000037
中間体１５７を水素化アルミニウムリチウム、続いてＮＢＳで処理すると、目的化合物４−アミノメチル−３−ブロモ−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体１５９が生成する。
【０１４３】
２Ｈ−インダゾール（式ＶＩＩ）の一般的な合成法を下記のスキーム５で説明する。
【０１４４】
【化５３】
2009507843.tif 000038
出発化合物４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン１６０および芳香族ボロン酸１６１を混合したものを、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｋ３ＰＯ４、ベンゼン、ジメチルホルムアミドの存在下で還流すると、中間体２’−フルオロ−５−メチル−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルアミン１６２を生じる。次の２つの反応の一方を用いて、三環式中間体５−（２−フルオロ−フェニル）−７−ニトロ−２Ｈ−インダゾール１６５を中間体１６２から生成させる。第１の反応法は、中間体１６２を亜硝酸ナトリウム、酢酸、および塩酸で処理して、中間体Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチル−３−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ヒドロキシアミン１６３を生成させ、次いで、ベンゼン中で中間体１６３を還流して、中間体１６５を生成させることを含む。第２の反応法は、中間体１６２をＨＢＦ４および亜硝酸ナトリウムで処理して、中間体２’−フルオロ−５−メチル−３−ニトロ−ビフェニル−４−ジアゾニウム＋ＢＦ４−１６４を生成させ、次いで、中間体１６４をクロロホルム中で酢酸カリウムおよび１８−クラウン−６で処理して中間体１６５を生成させることを含む。中間体１６５を、エタノールおよび水素中でＰｄ−Ｃにより処理すると、中間体１６５のニトロ置換基がアミンに還元されて、中間体５−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−イルアミン１６６が生成する。中間体１６６をＢｕ４ＮＢｒ３（ＴＢＡＴＢ）およびＤＭＦ−Ｈ２Ｏで処理すると、中間体１６６が臭素化されて、中間体４−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−イルアミン１６７を生成した。ピリジン中、シアン化銅で還流すると、中間体１６７の臭素がカルボニトリル基で置換され、中間体７−アミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル１６８が生成される。塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で適当なアルデヒドによって中間体１６８を処理して、中間体１６８の還元的アルキル化を行って、中間体１６９を生成させ、これを、ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ中でＢｕ４ＮＢｒ３（ＴＢＡＴＢ）によって処理して臭素化すると、目的化合物７−アミノ−３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル誘導体１７０が生成される。
【０１４５】
アミノ−メチル２Ｈ−インダゾール誘導体までの経路をスキーム５ａに図示する。
【０１４６】
【化５４】
2009507843.tif 000039
中間体１６９のカルボニトリル基を水素化アルミニウムリチウムで還元すると、中間体１７１のメチルアミノ置換基が得られる。中間体１７１をＢｕ４ＮＢｒ３（ＴＢＡＴＢ）およびＤＭＦ−Ｈ２Ｏで処理して臭素化すると、目的化合物４−アミノメチルー３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−イミダゾール−７−イルアミン１７２を生成する。
【０１４７】
アミノ２Ｈ−インダゾール誘導体までの経路をスキーム５ｂに図示する。
【０１４８】
【化５５】
2009507843.tif 000040
中間体１６７は、還元的アルキル化を受けると化合物中間体１７３を形成する。アンモニアおよびメタノール中で還流することによって、臭素基がアミノ基で置換されて、中間体１７４を生成する。水中でＴＢＡＴＢおよびジメチルホルムアミドで処理すると、中間体１７４のイミダゾ環が臭素化されて、目的化合物３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−４，７−ジアミン誘導体１７５が生成される。
【０１４９】
調製例：
調製例１：
【０１５０】
【化５６】
2009507843.tif 000041
工程Ａ：
【０１５１】
【化５７】
2009507843.tif 000042
国際公開第２００４／０２６８７７号と同じように調製した出発物質の混合物（６４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）ピリジン（３６０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）、および無水ジオキサン（８ｍＬ）を、Ｎ２下９０℃にて７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上、ＭｅＯＨ中ＣＨ２Ｃｌ２／７ＮのＮＨ３（４０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（７２０ｍｇ、８６％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０２。
【０１５２】
工程Ｂ
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）（４２４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、工程Ａでの生成物（７１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ２下で加えた。この混合物を２５℃にて２時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、白色の固形物（７１０ｍｇ、７９％）が生じた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３８０、Ｍ．Ｐ．＝１６９〜１７０℃。
【０１５３】
工程Ｃ：
【０１５４】
【化５８】
2009507843.tif 000043
工程Ｂでの生成物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した液を、Ｎ２下、１４０℃にて２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＰｈＣＨ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、次いで、分取ＴＣＬによって精製した。薄いオレンジ色の固形物（９ｍｇ、２％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２７。
【０１５５】
調製例２：
【０１５６】
【化５９】
2009507843.tif 000044
無水ＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）溶液（２．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、調製例１の工程Ｃでの生成物を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）にＮ２下で加えた。この混合液を２５℃で２４時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。ＰｈＣＨ３／ＭｅＯＨ（７：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、無色の固形物（３ｍｇ、４８％）が生じた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４０５。
【０１５７】
調製例３：
【０１５８】
【化６０】
2009507843.tif 000045
工程Ａ：
【０１５９】
【化６１】
2009507843.tif 000046
ヘキサン中２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの無水Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、プロパルギルアルコール（１０．０ｇ、７８ｍＭ）をアルゴン下で加えた。この溶液を２５℃で１１日間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。シリカゲル（３０×５ｃｍ）上でのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたクロマトグラフィーによって、生成物が生じた（３．１５ｇ、１８％）。（Ｊｏｎｅｓ，Ｒｅｕｂｅｎ，ＪＡＣＳ，７１，３９９４−４０００．１９４９）。
【０１６０】
工程Ｂ：
【０１６１】
【化６２】
2009507843.tif 000047
ＳＯＣｌ２（３．４５ｍＬ、４７．３ｍＭ）を、工程Ａでの（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（２．５９ｇ、２６．４ｍＭ）の二相混合物を０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２中で激しく撹拌しながら加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌してから、溶媒および過剰のＳＯＣｌ２を蒸発させると、３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールが生成された。この３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールを、精製せずに工程Ｃで用いた。（Ｊｏｎｅｓ，Ｒｅｕｂｅｎ，ＪＡＣＳ，７１，３９９４−４００，１９４９）
工程Ｃ：
【０１６２】
【化６３】
2009507843.tif 000048
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中０℃で撹拌されているＫＣＮ（１５．８６ｇ、２４３ｍＭ）の溶液に対して、工程Ｂで得られた３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾール（３．０８ｇ、２６．４ｍＭ）の無水ＥｔＯＨ（６２ｍＬ）中溶液を０．３３時間かけて一滴ずつ加えた。２．５時間後、この反応混合物を濾過し、固形物を無水ＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄してから、濾液を蒸発させた。シリカゲル（３０×５ｃｍ）上でのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７．５：２．５）を用いたクロマトグラフィーによって、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトニトリル（１．９３ｇ、６８％）が生じた（Ｊｏｎｅｓ，Ｒｅｕｂｅｎ，ＪＡＣＳ，７１，３９９４−４０００，１９４９）。
【０１６３】
調製例４：
【０１６４】
【化６４】
2009507843.tif 000049
調製例３の工程Ｃで得られた（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトニトリル（１００ｍｇ、０．９３ｍＭ）を無水ＥｔＯＨ（４．７ｍＬ）に入れて２５℃で撹拌している溶液に、ベンジリデンマロノニトリル（１４４ｍｇ、０．９３ｍＭ）とピペリジン（０．００９ｍＬ、０．０９ｍＭ）を加えた。そして、この混合液を１．０時間還流した。溶媒を蒸発させた。シリカゲル（６０×２．５ｃｍ）上でのＣＨ２Ｃｌ２を用いたクロマトグラフィーによって、７−アミノ−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４，６−ジカルボニトリル（３４．６ｍｇ、１４％）が生じた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６０；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２６０．０９３８（ＭＨ＋）、Ｃａｌｃｄ．Ｃ１５Ｈ９Ｎ５：ｍ／ｚ  ２６０．０９３６；δｃ（ＤＭＳＯ）ＣＨ：９９．０、１２８．５、１２８．５、１２８．８、１２８．８、１２９．８、１４５．４；Ｃ：７５．４、８６．９、１１５．５、１１６．０、１３４．８、１３８．９、１４８．１、１４９．４。
【０１６５】
調製例５：
【０１６６】
【化６５】
2009507843.tif 000050
調製例３の工程Ｃで得られた（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトニトリル（１．５６ｇ、１４．５ｍＭ）を無水ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）に入れて２５℃で撹拌している溶液に、ο−クロロベンジリデンマロノニトリル（２．７４ｇ、１４．５ｍＭ）とピペリジン（０．１４ｍＬ、１．４５ｍＭ）を加えた。次いで、この混合液を１．７５時間還流した。溶媒を蒸発させた。シリカゲル（３０×５ｃｍ）上でＣＨ２Ｃｌ２を用いたクロマトグラフィーによって、７−アミノ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，６−ジカルボニトリル（０．６２ｇ、１５％）が生じた。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３．０４７２（Ｍ＋）、Ｃａｌｃｄ．Ｃ１５Ｈ８Ｎ５Ｃｌ１：ｍ／ｚ  ２９３．０４６８；δｃ（ＣＤＣｌ３）ＣＨ：９９．３、１２７．６、１２９．６、１３０．８、１３１．６、１４５．５；Ｃ：７５．７、８６．９、１１４．８、１１５．１、１３１．５、１３３．８、１３８．４、１４５．６、１４９．２。
【０１６７】
調製例６：
【０１６８】
【化６６】
2009507843.tif 000051
ＮａＨ（５２ｍｇ、２ｍＭ）を、調製例５で得られた７−アミノ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，６−ジカルボニトリル（０．３０ｇ、１ｍＭ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に入れて２５℃で撹拌している溶液に加えた。０．５時間後、３−塩酸ピコリニルクロライド（１６７ｍｇ、１ｍＭ）を加えた。この混合液を２５℃にて０．５時間撹拌し、次いで、６０℃にて１７時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に加えて、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲル（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィーによって、未反応出発物質（１２１ｍｇ、４１％）と５−（２−クロロ−フェニル）−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，６−ジカルボニトリル（１４７ｍｇ、３７％）が生じた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３８５；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．０９６７（ＭＨ＋）、Ｃａｌｃｄ．Ｃ２１Ｈ４Ｎ６Ｃｌ１：ｍ／ｚ  ３８５．０９６８；δｃ（ＣＤＣｌ３）ＣＨ２：４５．５；ＣＨ：１００．８、１２４．１、１２７．５、１３０．３、１３０．５、１３１．７、１３５．７、１４４．８、１４９．４、１５０．２；Ｃ：７６．６、９１．７、１１４．５、１１５．８、１３３．０、１３３．５、１３８．４、１４６．５、１４６．７。
【０１６９】
調製例７：
【０１７０】
【化６７】
2009507843.tif 000052
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６４ｍｇ、０．３４ｍＭ）を、調製例６の５−（２−クロロ−フェニル）−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，６−ジカルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３４ｍＭ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に入れて、２５℃で撹拌している溶液に加えた。この混合液を２５℃にて９０時間撹拌した。この混合液を中度（ｍｅｄｉｕｍ）焼結ガラスフィルターで濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカゲル（１５×２．５ｃｍ）上でＣＨ２Ｃｌ２を用いて、次いでＣＨ２Ｃｌ２中０．５％の（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いたクロマトグラフィーにより、未精製３−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，６−ジカルボニトリル（５９．５ｍｇ）が生じた。この試料を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液抽出法によってさらに精製し、シリカゲル（１５×２ｃｍ）上で、ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％の（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いたクロマトグラフィーを行い、続いてＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ抽出法、最後に、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０％の（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液に展開した４枚の２０×２０ｃｍ２５０ミクロンのシリカゲルプレート上で分取ＴＬＣを行った。このようにして、３−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−７−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，６−ジカルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６５；δｃ（ＤＭＳＯ）ＣＨ２：４３．７；ＣＨ：１２３．５、１２７．６、１２９．６、１３０．７、１３１．７、１３４．８、１４５．６、１４７．７、１４８．０；Ｃ：７５．９、８６．３、８７．７、１１３．４、１１５．６、１３１．５、１３３．３、１３３．７、１４７．０、１４８．６。
【０１７１】
実施例１：
工程Ａ：
【０１７２】
【化６８】
2009507843.tif 000053
国際公開公報第２００４／０２６８７７号と同じように調製した出発物質の混合物（６４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）ピリジン（３６０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）、および無水ジオキサン（８ｍＬ）を、Ｎ２下９０℃にて７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上、ＭｅＯＨ中ＣＨ２Ｃｌ２／７ＮのＮＨ３（４０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（７２０ｍｇ、８６％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０２。
【０１７３】
工程Ｂ：
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）（４２４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、工程Ａで得られた出発物質（７１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ２下で加えた。この混合物を２５℃にて２時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、白色の固形物（７１０ｍｇ、７９％）が生じた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３８０、Ｍ．Ｐ．＝１６９〜１７０℃。
【０１７４】
工程Ｃ：
【０１７５】
【化６９】
2009507843.tif 000054
工程Ｂでの生成物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した液を、Ｎ２下、１４０℃にて２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＰｈＣＨ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、次いで、分取ＴＣＬによって精製した。薄いオレンジ色の固形物（９ｍｇ、２％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３２７。
【０１７６】
実施例２〜６
表２に示した第４欄の化合物を、ただ第２欄に示した化合物と第３欄に示したアミンに代えただけで、本質的には実施例１に示した手順と同じ手順で調製する。第４欄に示した生成物のシアノ置換基を、上記スキーム１ｆに図示したように無水アルミニウムリチウムを用いて、第５欄に示したメチルアミノ基に還元する。実施例６は、無水アルミニウムリチウムでも還元された実施例１の生成物である。
【０１７７】
【化７０】
2009507843.tif 000055
【０１７８】
【化７１】
2009507843.tif 000056
実施例７：
【０１７９】
【化７２】
2009507843.tif 000057
無水ＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）溶液（２．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、調製例１の工程Ｃでの生成物（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）にＮ２下で加えた。この混合液を２５℃で２４時間撹拌してから、溶媒が蒸発させた。ＰｈＣＨ３／ＭｅＯＨ（７：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、無色の固形物（３ｍｇ、４８％）が生じた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４０５。
【０１８０】
実施例８〜１１
表３に示した第３欄の化合物を、ただ第２欄に示した化合物に代えただけで、本質的には実施例７に示した手順と同じ手順で調製する。ここでも、第３欄に示した生成物のシアノ置換基を、上記スキーム１ｆに図示したように無水アルミニウムリチウムを用いて、第４欄に示したメチルアミノ基に還元する。実施例１１は、上記実施例７をメチルアミノ置換したものである。
【０１８１】
【化７３】
2009507843.tif 000058
実施例１２：
【０１８２】
【化７４】
2009507843.tif 000059
（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトニトリル（１００ｍｇ、０．９３ｍＭ）を無水ＥｔＯＨ（４．７ｍＬ）に入れて２５℃で撹拌している溶液に、ベンジリデンマロノニトリル（１４４ｍｇ、０．９３ｍＭ）とピペリジン（０．００９ｍＬ、０．０９ｍＭ）を加えた。そして、この混合液を１．０時間還流した。溶媒を蒸発させた。シリカゲル（６０×２．５ｃｍ）上でのＣＨ２Ｃｌ２を用いたクロマトグラフィーによって、７−アミノ−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，６−ジカルボニトリル（３４．６ｍｇ、１４％）が生じた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６０；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２６０．０９３８（ＭＨ＋）、Ｃａｌｃｄ．Ｃ１５Ｈ９Ｎ５：ｍ／ｚ  ２６０．０９３６；δｃ（ＤＭＳＯ）ＣＨ：９９．０、１２８．５、１２８．５、１２８．８、１２８．８、１２９．８、１４５．４；Ｃ：７５．４、８６．９、１１５．５、１１６．０、１３４．８、１３８．９、１４８．１、１４９．４。
【０１８３】
実施例１３：
【０１８４】
【化７５】
2009507843.tif 000060
Ｂｏｃ−無水物およびＮａＯＨを、実施例１２の生成物に、そのアミンをＮ−Ｂｏｃ誘導体として保護するために加えた。無水ＣＨ３ＣＮ中のＮ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）の溶液を加えて、Ｎ２下、無水ＣＨ３ＣＮ中で撹拌した。この混合物を２５℃にて２４時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させる。ジオキサン中で硫酸と撹拌することによってＢｏｃ基をアミンから除去し、生成物７−アミノ−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，６−ジカルボニトリルを得ることもできる。
【０１８５】
実施例１４〜２０：
実施例１３の生成物の遊離アミンを、下記の表４の第２欄に示したような適当なアルデヒドとともに、ＺｎＣｌ２およびＮａＢＨ３ＣＮの存在下で撹拌すると、第３欄に示した多様なアミノ誘導体が生成する。
【０１８６】
【化７６】
2009507843.tif 000061
【０１８７】
【化７７】
2009507843.tif 000062
実施例２１〜２７：
本発明の化合物のアミン誘導体を、下記の順序の一連の反応に従って調製する。出発物質は上記のスキーム２の出発物質と同一である（化合物８６）。化合物８６から化合物９４まで、スキーム２に図示された一連の反応が続く。次に、化合物９４から化合物１０３まで、スキーム２ａに図示された一連の反応に従って化合物９４を用いる。最後に、スキーム２ｂに図示された一連の反応に従って、化合物１０３を用いる。スキーム２ｂの一連の反応も、下記に図示され説明されている。
【０１８８】
【化７８】
2009507843.tif 000063
ヨウ素処理化された中間体は、まず、ベンズヒドリリデンアミン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）、炭酸セシウム、およびトルエンで処理してアミンに変換して５，８−ジアミン中間体を生成させ、次に、これをＮＢＳで処理してイミダゾ基を臭素化する。この臭素化５，８−ジアミン中間体を、ＮＨ２ＯＨおよびＮａＯＡｃで処理してアミンに変換させると、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン目的化合物のアミン誘導体が得られる。
【０１８９】
あるいは、スキーム３ｂに記載された手順と本質的には同じ手順にしたがってアミン誘導体を生成させるが、ただし、スキーム３ｂ中、本発明の各化合物の中間体１２６に相当する中間体をメタノール中の飽和アンモニアで処理して、臭素基をアミノ基で選択的に置換して、下記に示すような目的のアミノ置換化合物を得る。
【０１９０】
【化７９】
2009507843.tif 000064
いくつかの代表例が、下記の表５の第２欄に図示されている。
【０１９１】
【化８０】
2009507843.tif 000065
【０１９２】
【化８１】
2009507843.tif 000066
アッセイ法：本発明の化合物についてのアッセイは、以下の通りに実施することができる。
【０１９３】
バキュロウイルス構築：サイクリンＥを、ＰＣＲによって、ニッケル樹脂上での精製を可能にするためアミノ末端に５個のヒスチジン残基を付加して、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローニングする。発現されるタンパク質は約４５ｋＤａである。ＣＤＫ２を、ＰＣＲによって、カルボキシ末端に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を付加して、ｐＶＬ１３９３にクローニングする。発現されるタンパク質の大きさは約３４ｋＤａである。
【０１９４】
酵素産生：サイクリンＥとＣＤＫ２を発現する組み換えバキュロウイルスを、同じ感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間ＳＦ９細胞に同時感染させる。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間遠心して回収し、次に、ペレットを、ｐＨ８．０の５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、およびプロテアーゼ阻害因子（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む、ペレット量の５倍の溶解緩衝液で３０分間氷上にて溶解する。溶解産物を１５０００ＲＰＭで１０分間遠沈し、上清を保持する。（ＳＦ９細胞１リットルにつき）５ｍｌのニッケルビーズを溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。イミダゾールを、最終濃度が２０ｍＭになるようバキュロウイルス上清に加えてから、ニッケルビーズと４℃で４５分間インキュベートする。２５０ｍＭのイミダゾールを含む溶解緩衝液でタンパク質を溶離する。溶離液を、ｐＨ８．０の５０ｍＭトリス、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム、および２０％グリセロールを含むキナーゼ緩衝液２リットル中で一晩透析する。酵素は、等量液にして−７０℃で保存する。
【０１９５】
インビトロでのキナーゼアッセイ法：サイクリンＥ／ＣＤＫ２アッセイを、低タンパク質結合性の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）内で行う。酵素を、最終濃度が５０□ｇ／ｍｌになるまで、ｐＨ８．０の５０ｍＭトリス、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液で希釈する。これらの反応で使用される基質は、ヒストンＨ１由来のビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫから入手）である。この基質を氷の上で融解し、キナーゼ緩衝液で２μＭに希釈する。化合物は、１０％ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈する。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（酵素１μｇ）と、２０μｌの２μＭ基質溶液とを混合してから、試験するために各ウェル内で１０μｌの希釈化合物と混合する。５０μｌの２μＭ  ＡＴＰと０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を加えて、キナーゼ反応を開始させる。この反応を、室温にて１時間行わせる。０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより入手）を含む停止緩衝液を２００μｌ加えて、反応を１５分間停止させる。次に、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ汎用ハーベスターを用いて、９６−ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉する。ビーズを２Ｍ  ＮａＣｌで２回、次に１％リン酸入りの２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄して、非特異的シグナルを除去する。そして、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓより入手）を用いて放射性シグナルを計測する。
【０１９６】
ＩＣ５０測定：用量応答曲線を、各々デュプリケートで、阻害化合物の段階希釈物の８点から、作成された阻害作用データからプロットする。化合物の濃度を、処理試料のＣＰＭを未処理試料のＣＰＭで除して計算された％キナーゼ活性に対してプロットする。ＩＣ５０値を作成するために、次に、この用量応答曲線を標準シグモイド曲線に適合させ、非線形回帰分析によってＩＣ５０値を導出する。
【０１９７】
本発明を、上記の具体的実施態様とともに説明してきたが、当業者には、その多くの代替、改変、およびその他の変更が明らかであろう。そのような代替、改変、および変更もすべて本発明の精神と範囲に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月7日(2008.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物：
【化１】
2009507843.tif 000085
（ただし、式中
ＸはＣまたはＮ；
Ｙは、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ９、ＮＨ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、後述するＲ９のリストから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、
【化２】
2009507843.tif 000086
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１についての上記定義におけるアリールは、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【化３】
2009507843.tif 000087
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ２についての前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれと、Ｒ２について直上に示された構造のヘテロシクリル部分は、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ５ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択されるが、前記のアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミノのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６が結合して、非置換型であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基によって別々に置換されているシクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、Ｒ７について、前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｍは０から４であり；また
ｎは１から４である）。
【請求項２】
以下の構造式で表される化合物：
【化４】
2009507843.tif 000088
（ただし、式中
ＸはＣまたはＮ；
Ｙは、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ９、ＮＨ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、後述するＲ９のリストから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、
【化５】
2009507843.tif 000089
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１についての上記定義におけるアリールは、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【化６】
2009507843.tif 000090
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ２についての前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれと、Ｒ２について直上に示された構造のヘテロシクリル部分は、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ５ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択されるが、前記のアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミノのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６が結合して、非置換型であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基によって別々に置換されているシクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、Ｒ７について、前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｍは０から４であり；また
ｎは１から４である）。
【請求項３】
以下の構造式で表される化合物：
【化７】
2009507843.tif 000091
（ただし、式中
Ｙは、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ９、ＮＨ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、後述するＲ９のリストから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、
【化８】
2009507843.tif 000092
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１についての上記定義におけるアリールは、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【化９】
2009507843.tif 000093
からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ２についての前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれと、Ｒ２について直上に示された構造のヘテロシクリル部分は、非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ５ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択されるが、前記のアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミノのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、前記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよく；必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６が結合して、非置換型であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基によって別々に置換されているシクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、Ｒ７について、前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換型でもよいし、または、必要に応じて、各部分が、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｍは０から４であり；また
ｎは１から４である）。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【化１０】
2009507843.tif 000094
であって、Ｒ２について上記されている前記低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル部分は非置換型でもよいし、または必要に応じて、各部分が、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＮからなる群から独立して選択される、同一であっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されていてもよい、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＨまたはＣＮである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ、（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ、（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ピリジン−３−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、２−アミノ−エタノール、および１−アミノ−エタノールからなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＣＮ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣＮである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＮＨ２である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣＨ２ＮＨ２である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が（ピリジン−３−イルメチル）−アミノである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が（ピリジン−２−イルメチル）−アミノである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が（ピリジン−４−イルメチル）−アミノである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＢｒである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がイソプロピルまたはエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、
【化１１】
2009507843.tif 000095
である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が
【化１２】
2009507843.tif 000096
である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が非置換型フェニル、または、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されているフェニルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がシクロヘキシルメチルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
【化１３】
2009507843.tif 000097
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
【化１４】
2009507843.tif 000098
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
【化１５】
2009507843.tif 000099
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
【化１６】
2009507843.tif 000100
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
【化１７】
2009507843.tif 000101
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１、２、または３に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３０】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の病気を処置するための組成物であって、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１、２、または３に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３１】
サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項２９記載の組成物。
【請求項３２】
前記病気が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の病気を処置するための組成物であって、
請求項１、２、または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、ある量の第１の化合物；および
抗癌剤である、少なくとも１つのある量の第２の化合物を含み、
該第１の化合物および該第２の化合物の該量が、所望の治療効果をもたらすものである組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、放射線療法と組み合わせての投与に適する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記抗癌剤が、細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン類、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テモゾロマイド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシル・マスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、およびヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
治療上有効量の少なくとも１つの請求項１、２、または３に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン類、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テモゾロマイド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、ザルネストラ（登録商標）（チピファルニブ）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシル・マスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７□−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、およびヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３６記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
単離かつ精製された形状である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【国際調査報告】
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