(57)【要約】  本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性が関連する疾患または障害の処置または予防におけるこのような化合物の使用方法を提供する。【化１】2009525279.tif 000080
2009525279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ：
【化１】
2009525279.tif 000079
〔式中：
ｎは１、２、３、４および５から選択され；
ｍは１、２、３、４および５から選択され；それぞれ
Ｒ１は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ２−６アルケニル、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ２、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｚは、結合、−Ｓ(Ｏ)０−２−および−ＣＲ１１Ｒ１２−から選択され；ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＡおよびＢは、独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ８は、−Ｘ２ＣＯ２Ｒ１３、−Ｘ２ＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｘ２ＳＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３および−Ｘ２ＯＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３から選択され；ここで、Ｘ２およびＸ３は、独立してから選択され結合およびＣ１−４アルキレン；そしてＲ１４およびＲ１５は、独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、Ｒ１４およびＲ１５が結合している炭素原子と一緒になってＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＲ１６から選択され；ここで、Ｒ１６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
から選択される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが、１、２、３および４から選択され；
ｍが、１、２および３から選択され；それぞれ
Ｒ１が、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ２−６アルケニル、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ２、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ２が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｚが、結合、−Ｓ(Ｏ)０−２−および−ＣＲ１１Ｒ１２−から選択され；ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＡおよびＢが、独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ８が、−Ｘ２ＣＯ２Ｒ１３、−Ｘ２ＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３および−Ｘ２ＯＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３から選択され；ここで、Ｘ２およびＸ３が、独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ１４およびＲ１５が、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ１３が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０が、独立してから選択され水素、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＲ１６；ここで、Ｒ１６が、水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択され；Ｒ３が、イソブチル、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、イソペンチル、ブチル、シクロペンチル−メチル、３−メチル−ブト−２−エニル、ペンチル、２,２−ジメチル−プロピル、４−フルオロ−ブチル、２−エチル−ブチル、２−メチル−ペンチル、シクロヘキシル−メチル、３,３−ジメチル−２−オキソ−ブチル、ピロリル−プロピル、３−トリフルオロメチル−プロピル、シクロヘキシル−エチル、２−エチル−ヘキシル、２−メチル−ブチル、３,４,４−トリフルオロ−ブト−３−エニルおよび３,３−ジメチル−ブチルから選択され；Ｒ４およびＲ５が、各々水素であるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し；そしてＺが、結合、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＣＨ２−から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８は、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択され；そしてＲ９およびＲ１０が、独立して水素、ハロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−スルホニル}−４−メチル−フェニル)−酢酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；２−(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−７−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸；(３−{３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；{３−[３−イソブチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；２−(２−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；{３−[３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−１−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−安息香酸；(２−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−スルホニル}−４−メトキシ−フェニル)−酢酸；３−(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−プロピオン酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−酢酸；２−(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−��トキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェニル)−酢酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−５−メチル−フェニル)−酢酸；(２−フルオロ−５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸；(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メトキシ−フェニル)−酢酸；２−(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸；(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェノキシ)−酢酸；(２−クロロ−５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−酢酸；２−(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(２−クロロ−５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(２,３−ジフルオロ−５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２−オキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(６−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリジン−２−イル)−酢酸；(２−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリジン−４−イル)−酢酸；(５−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェニル)−酢酸；２−(５−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；(２−クロロ−５−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−酢酸；２−(２−クロロ−５−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；(６−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリジン−２−イル)−酢酸；(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザ−スピロ[４.５]デク−７−イルメチル}−フェノキシ)−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；{３−[１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−３−(３−メチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；(３−{３−ブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；２−(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−２−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(６−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(４−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−２−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(２−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(６−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；{３−[３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.��]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；{３−[３−(３−メチル−ブト−２−エニル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−３−(３−メチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−[２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−３−(３−メチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[２,４−ジオキソ−３−ペンチル−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２,２−ジメチル−プロピル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２−エチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(４−フルオロ−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(４−メチル−ペンチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリア
ザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロヘキシルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[２,４−ジオキソ−３−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[２,４−ジオキソ−３−(４,４,４−トリフルオロ−ブチル)−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２−シクロヘキシル−エチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２−エチル−ヘキシル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２−メチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[２,４−ジオキソ−３−(３,４,４−トリフルオロ−ブト−３−エニル)−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(３,３−ジメチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンジル)−３−(３,３−ジメチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンジル)−３−(４−フルオロ−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロペンチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロヘキシルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；および(３−{１−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
動物におけるＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患または状態の処置方法であって、該動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１種のＰＰＡＲである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβの両方である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、神経性摂食障害、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
該疾患または障害が、ＨＩＶ消耗性症候群、長期間の重病、筋肉量および／または筋肉強度の低下、低下した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、低下した筋肉持久性および筋肉機能、および高齢者における脆弱から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
動物におけるＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１種のＰＰＡＲである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβの両方である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
１)請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩；および２)以下から選択される少なくとも１種の活性成分：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４およびＧＬＰ−１模倣剤；ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；
ｂ)脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンダーゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤または食欲抑制剤、例えばフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニスト；
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンダーゼ阻害剤；
ｅ)ＨＤＬ増加化合物；
ｆ)コレステロール吸収調節剤、例えばＺｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；
ｈ)トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ)アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノン；
ｊ)血小板凝集の阻害剤、例えばアスピリン、硫酸クロピドグレル；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；および
ｍ)５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えばテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ、とりわけ医薬組成物。
【請求項１６】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸの処置または予防のための、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物、または請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１８】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸの処置または予防用薬剤の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物、または請求項１１に記載の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、３５  Ｕ.Ｓ.Ｃ. §１１９(ｅ)の下に、２００６年１月３０日出願の米国仮特許出願６０／７６３,５５７に対する優先権の利益を主張する。その優先権出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性が関連する疾患または障害の処置または予防のための使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それらは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲが、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多くの疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ活性を調節する分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
一つの局面において、本発明は、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ：
【化１】
2009525279.tif 000003
〔式中、
ｎは１、２、３、４および５から選択され；
ｍは１、２、３、４および５から選択され；それぞれ
Ｒ１は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ２−６アルケニル、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ２、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｚは、結合、−Ｓ(Ｏ)０−２−および−ＣＲ１１Ｒ１２−から選択され；ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＡおよびＢは、独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ８は、−Ｘ２ＣＯ２Ｒ１３、−Ｘ２ＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｘ２ＳＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３および−Ｘ２ＯＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３から選択され；ここで、Ｘ２およびＸ３は、独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ１４およびＲ１５は、独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、Ｒ１４およびＲ１５が結合している炭素原子と一緒になってＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＲ１６から選択され；ここで、Ｒ１６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
から選択される化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００５】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を、１種以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０００６】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００８】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
基として、および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１０】
“アリール”は、６〜１０環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環縮合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の２価ラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、１個以上の環員がヘテロ原子である、上記で定義の通りのアリールである。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記のアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００１１】
“シクロアルキル”は、示す数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環縮合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、１個以上の環炭素が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている以外、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１２】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであるが、ブロモまたはヨードでもあり得る。
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその随伴症状を軽減するまたは和らげる方法を意味する。
【００１３】
好ましい態様の記載
本発明は、化合物、組成物、および、治療的有効量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む、１種以上のＰＰＡＲの調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法を提供する。
【００１４】
一つの態様において、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物を参照して：ｎが、１、２、３および４から選択され；ｍが、１、２および３から選択され；それぞれＲ１が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択され；Ｒ３が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ２−６アルケニル、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ２、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ２が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ４が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ５が、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し；Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され；Ｚが、結合、−Ｓ(Ｏ)０−２−および−ＣＲ１１Ｒ１２−から選択され；ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ＡおよびＢが、独立してＣＨおよびＮから選択され；Ｒ６およびＲ７が、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；Ｒ８が、−Ｘ２ＣＯ２Ｒ１３、−Ｘ２ＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３および−Ｘ２ＯＣＲ１４Ｒ１５Ｘ３ＣＯ２Ｒ１３から選択され；ここで、Ｘ２およびＸ３が、独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ１４およびＲ１５が、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ１３が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ９およびＲ１０が、独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＲ１６から選択され；ここで、Ｒ１６が、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００１５】
他の態様において、Ｒ１が、水素、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択され；Ｒ３が、イソブチル、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、イソペンチル、ブチル、シクロペンチル−メチル、３−メチル−ブト−２−エニル、ペンチル、２,２−ジメチル−プロピル、４−フルオロ−ブチル、２−エチル−ブチル、２−メチル−ペンチル、シクロヘキシル−メチル、３,３−ジメチル−２−オキソ−ブチル、ピロリル−プロピル、３−トリフルオロメチル−プロピル、シクロヘキシル−エチル、２−エチル−ヘキシル、２−メチル−ブチル、３,４,４−トリフルオロ−ブト−３−エニルおよび３,３−ジメチル−ブチルから選択され；Ｒ４およびＲ５が、各々水素であるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し；そしてＺが、結合、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＣＨ２−から選択される。
【００１６】
他の態様において、Ｒ８が、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択され；そしてＲ９およびＲ１０が、独立して水素、ハロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００１７】
好ましい本発明の化合物は：(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−スルホニル}−４−メチル−フェニル)−酢酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；２−(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−７−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸；(３−{３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；{３−[３−イソブチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；２−(２−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；{３−[３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−１−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−安息香酸；(２−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−スルホニル}−４−メトキシ−フェニル)−酢酸；３−(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−プロピオン酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−酢酸；２−(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；(５−{３−���ソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェニル)−酢酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−５−メチル−フェニル)−酢酸；
【００１８】
(２−フルオロ−５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸；(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メトキシ−フェニル)−酢酸；２−(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸；(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェノキシ)−酢酸；(２−クロロ−５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−酢酸；２−(５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(２−クロロ−５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(２,３−ジフルオロ−５−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２−オキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(６−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリジン−２−イル)−酢酸；(２−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリジン−４−イル)−酢酸；(５−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェニル)−酢酸；２−(５−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−２−メチル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；(２−クロロ−５−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−酢酸；２−(２−クロロ−５−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸；(６−{３−シクロブチ���メチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリジン−２−イル)−酢酸；(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザ−スピロ[４.５]デク−７−イルメチル}−フェノキシ)−酢酸；
【００１９】
(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；{３−[１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−３−(３−メチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；(３−{３−ブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；２−(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−２−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(６−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(４−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−２−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(２−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；２−(６−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸；{３−[３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；{３−[３−(３−メチル−ブト���２−エニル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−３−(３−メチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−[２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−３−(３−メチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[２,４−ジオキソ−３−ペンチル−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２,２−ジメチル−プロピル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；
【００２０】
{３−[３−(２−エチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(４−フルオロ−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(４−メチル−ペンチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−シクロヘキシルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[２,４−ジオキソ−３−(３−ピロール−１−イル−プロピル)−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[２,４−ジオキソ−３−(４,４,４−トリフルオロ−ブチル)−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２−シクロヘキシル−エチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２−エチル−ヘキシル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(２−メチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[２,４−ジオキソ−３−(３,４,４−トリフルオロ−ブト−３−エニル)−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[３−(３,３−ジメチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンジル)−３−(３,３−ジメチル−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；{３−[１−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンジル)−３−(４−フルオロ−ブチル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸；(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロペンチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；(３−{３−シクロヘキシルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸；および(３−{１−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−３−シクロペンチルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸から選択される。
【００２１】
本発明のさらに好ましい化合物および中間体は、以下の実施例に記載する。
【００２２】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらに、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置用薬剤の製造に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２３】
このような化合物は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、摂食障害、神経性摂食障害、過食症、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防に使用できる。好ましくは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００２４】
本発明の化合物はまた、長期間の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久性および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱の回復または予防にも使用できる。
【００２５】
さらに、本発明の化合物は、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸ。好ましくは１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)および障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)の処置のために、血糖低下剤として使用できる。
【００２６】
前記によって、本発明は、処置を必要とする対象における上記の疾患または障害のいずれかを予防または処置する方法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記のいずれかの使用のために、必要な投与量は、投与方式、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ)医薬として使用するための本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩；およびii)上記の疾患または障害の何れかを予防または処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２７】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、当分野で既知の通常のおよび許容される方式で、単剤としてまたは１種以上の治療剤と組み合わせて投与される。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効力および他の因子に依存して、広く変化し得る。一般に、満足いく結果が、約０.０３から２.５mg／kg体重の１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日量は約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、造粒またはコーティング法により製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含み得る。経皮投与のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により、宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤もまた使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与に適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００２９】
本発明はまた、治療的有効量のここに記載の化合物を１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。
本発明の化合物は、１種以上の治療剤と組み合わせて治療的有効量で投与できる(医薬組合せ)。
【００３０】
故に、本発明はまた以下を含む、医薬組合せ、例えば組合せ製剤または医薬組成物(固定された組合せ)にも関する：１)上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)以下から選択される少なくとも１種の活性成分：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４およびＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン−  ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５の実施例４に化合物１９として記載の(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；
【００３１】
ｂ)脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンダーゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
【００３２】
ｃ)抗肥満剤または食欲抑制剤、例えばフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニスト；
【００３３】
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンダーゼ阻害剤；
【００３４】
ｅ)ＨＤＬ増加化合物；
ｆ)コレステロール吸収調節剤、例えばZetia(登録商標)およびＫＴ６−９７１；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；
ｈ)トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ)アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノン；
ｊ)血小板凝集の阻害剤、例えばアスピリン、硫酸クロピドグレル；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００３５】
ｌ)化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ({Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン})または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；および
ｍ)５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えばＵＳ特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００３６】
最も好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００３７】
好ましくは、本医薬組合せは、上記で定義の治療的有効量の本発明の化合物を、上記の治療的有効量のもう１種の治療剤と共に含み、例えば、各々当分野で報告されている治療有効量である。組合せパートナー(１)および(２)は、一緒に、交互にまたは別々に、一つの組合せた単位投与形態としてまたは別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せであり得る。
【００３８】
一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはPhysician's Desk Referenceまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用によりここに包含させる。当業者は、これらの参照を元にして活性剤の同定が十分に可能であり、同様に、製造し、インビトロおよびインビボ両方での標準試験モデルにおいて医薬適応および特性を試験できる。
【００３９】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の上記のグループａ)からｍ)から選択される少なくとも１種の活性成分、または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて、治療的有効量のここに記載の化合物を含む、医薬組成物(固定された組合せ)に関する。
【００４０】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸの処置のための医薬の製造のための、ここに記載の医薬組成物または組合せ。
【００４１】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンド；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４、およびＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンダーゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンを含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に同じまたは異なる投与経路で、または一緒に同じ医薬製剤で投与できる。
【００４２】
本発明はまた：ａ)ここに開示の遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１種の併用剤を含む、医薬組合せ、例えばキットを提供する。本キットは、その投与指示書を含んでよい。
【００４３】
ここで使用される用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数知立剤の単独患者への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“医薬組合せ”は、１種を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない両方の組合せを含む。用語”固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に同時に一つの物または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも、患者に別々の物として同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく連続的に患者に投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００４４】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた本発明の化合物の製造方法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、それらの基が最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望まない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を、標準実務に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００４５】
式４の化合物を、反応スキーム１の通り進行して製造できる：
【化２】
2009525279.tif 000004
(式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは、式Ｉについて定義の通りである)。式４の化合物を、式２の化合物と式３の化合物を、適当な溶媒(例えば、酢酸など)および適当な試薬(例えば、トリメチル−シリル−シアニドなど)の存在下で反応させることにより製造する。反応を、約０から約５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００４６】
式５の化合物を、反応スキーム２の通り進行して製造できる：
【化３】
2009525279.tif 000005
(式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは、式Ｉについて定義の通りである)。式５の化合物を、最初に式４の化合物と適当な試薬(例えば、クロロスルホニルイソシアネートなど)および適当な溶媒(例えば、ＤＣＭなど)を反応させることにより中間体を形成させることにより製造する。反応を、約０から約５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２時間かかる。第二に、本中間体を適当な酸(例えば、１Ｍ  ＨＣｌの水溶液など)と、約８０から約１２０℃の温度で反応させて、完了まで最大約６時間かかる。
【００４７】
式６の化合物を、反応スキーム３の通り進行して製造できる：
【化４】
2009525279.tif 000006
(式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは、式Ｉについて定義の通りであり；そしてＱ１はハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである)。式６の化合物は、式５の化合物とＲ３Ｑ１を適当な溶媒(例えば、ＤＭＳＯなど)および適当な塩基(例えば、炭酸カリウムなど)の存在下で反応させることにより形成させる。反応を、約２５から約７５℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００４８】
式７の化合物を、反応スキーム４の通り進行して製造できる：
【化５】
2009525279.tif 000007
(式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは、式Ｉについて定義の通りである)。式７の化合物は、式６の化合物を適当な溶媒(例えば、メタノールなど)、適当な触媒(例えば、パラジウム／炭など)、適当な酸(例えば、ＨＣｌなど)および適当な還元剤(例えば、水素など)の存在下、脱保護することにより形成させる。反応を、約０から約５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００４９】
式９の化合物を、反応スキーム５の通り進行して製造できる：
【化６】
2009525279.tif 000008
(式中、Ｒ３は、式Ｉについて定義の通りであり；そしてＱ１はハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである)。式９の化合物は、式８の化合物と、Ｒ３Ｑ１を、適当な溶媒(例えば、ＤＭＦなど)および適当な塩基(例えば、重炭酸セシウムなど)の存在下、反応させることにより形成させる。反応を、約２５から約７５℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００５０】
式１１の化合物を、反応スキーム６の通り進行して製造できる：
【化７】
2009525279.tif 000009
(式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは、式Ｉについて定義の通りであり；そしてＱ１はハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである)。式１１の化合物は、式９の化合物と式１０の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ、ＤＭＥなど)および適当な塩基(例えば、炭酸セシウム、ＫＦ−Ａｌ２０３など)の存在下で反応させて形成させる。本反応混合物を、マイクロ波照射に付し得る。反応を、約１００から約１５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大３０分かかる。
【００５１】
式７の化合物を、反応スキーム６の通り進行して製造できる：
【化８】
2009525279.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは、式Ｉについて定義の通りである)。式７の化合物を、式１１の化合物を適当な溶媒(例えば、ＤＣＭなど)および適当な酸(例えば、ＴＦＡなど)の存在下で脱保護することにより製造する。反応を、約０から約５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約５時間かかる。
【００５２】
Ｚが結合である式Ｉの化合物は、反応スキーム７の通り進行して製造できる：
【化９】
2009525279.tif 000011
(式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式Ｉについて定義の通りであり；そしてＱ１は好ましくはクロロ、ヨードまたはブロモである)。式Ｉの化合物は、式７の化合物と、式１２の化合物を、適当な溶媒(例えば、１,４−ジオキサンなど)、適当な触媒(例えば、Ｐｄ２(ｄｂａ)３など)、適当なリガンド(例えば、ホスフィンリガンド、例えば(ｔＢＵ)３ＰＨＢＦ３など)、適当な無機塩基(例えば、炭酸セシウムなど)の存在下、適当な保護的雰囲気(例えば、アルゴンなど)下で反応させることにより、製造する。反応を、約８０から約１５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００５３】
Ｚが−Ｓ(Ｏ)０−２−(示すＳＯ２)である式Ｉの化合物は、反応スキーム８の通り進行して製造できる：
【化１０】
2009525279.tif 000012
(式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式Ｉについて定義の通りである)。式Ｉの化合物は、式７の化合物と式１３の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＤＣＭなど)、適当な有機塩基(例えば、トリエチルアミンなど)の存在下で反応させることにより、製造する。反応を、約０から約５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００５４】
Ｚがメチレンである式Ｉの化合物は、反応スキーム９の通り進行して製造できる：
【化１１】
2009525279.tif 000013
(式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式Ｉについて定義の通りであり；そしてＱ１はクロロ、ブロモまたはヨードである)。式Ｉの化合物は、式７の化合物と式１２の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＤＣＭなど)および適当な塩基(例えば、トリエチルアミンなど)の存在下で反応させることにより、製造する。反応を、約０から約５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００５５】
Ｚが結合である式Ｉの化合物は、反応スキーム１０の通り進行して製造できる：
【化１２】
2009525279.tif 000014
(式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式Ｉについて定義の通りであり；そしてＱ２はクロロ、ブロモ、ヨードまたはＳＯ２Ｍｅである)。式Ｉの化合物は、式７の化合物と式１４の化合物を適当な溶媒(例えば、ｎ−ブタノールなど)および適当な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で反応させることにより製造する。反応を、約２５から約７５℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００５６】
Ｒ１が−Ｘ１ＣＯ２Ｒ１３、−Ｘ１ＣＲ１１Ｒ１２Ｘ２ＣＯ２Ｒ１３、−Ｘ１ＳＣＲ１１Ｒ１２Ｘ２ＣＯ２Ｒ１３および−Ｘ１ＯＣＲ１１Ｒ１２Ｘ２ＣＯ２Ｒ１３(そしてＲ１３がＣ１−６アルキルである)から選択される式Ｉの化合物を、それらの対応する酸(ここで、Ｒ１３は水素である)に、鹸化反応により変換する。本反応は、適当な塩基(例えば、水酸化リチウムなど)および適当な溶媒混合物(例えば、ＴＨＦ／水など)の存在下で進行させ、約０℃から約５０℃の温度で行い、完了まで最大約３０時間かかる。
【００５７】
詳細な反応条件は以下の実施例に記載する。
【００５８】
本発明の化合物の製造のためのさらなる方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、塩形の出発物質または中間体を使用することにより製造できる。
【００５９】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形からそれぞれ製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
【００６０】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ホスホラストリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００６１】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカーボンクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【００６２】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段で製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００６３】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として製造でき、または本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して簡便には製造できる。
【００６４】
本発明の化合物は、それらの個々の立体異性体として、化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させ、ジアステレオ異性化合物のペアを形成させて、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分割は、共有結合的に結合している本発明の化合物のジアステレオマー誘導体を使用して実施できるが、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用できる技術のさらなる詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resokution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００６５】
要約すると、式Ｉの化合物は：
(ａ)上記に詳述したスキームの工程；および
(ｂ)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
(ｄ)所望により酸化されていない形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物のその酸化されていない形への変換；
(ｆ)所望により異性体混合物からの個々の本発明の化合物の異性体への分割；
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)所望によりロドラッグ誘導体の本発明の化合物のその誘導体化されていない形への変換
の工程を含む。
【００６６】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に記載の通り製造できる。
【００６７】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造の単なる代表的方法であって、他の既知の方法が同様にできることを認識しよう。
【実施例】
【００６８】
本発明を、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する以下の中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定しない。
【００６９】
【化１３】
2009525279.tif 000015
中間体５。３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン。
工程Ａ：１−ベンジル−ピペリジン−４−オン１(９.５ｇ、５０mmol)をＡｃＯＨ(７５mL)に溶解し、０℃に冷却する。４−メトキシフェネチルアミン(８.１mL、５５mmol)、続いてトリメチルシリルシアニド(６.７mL、５０mmol)を添加する。氷浴を除き、混合物をｒｔで２０時間撹拌する。次いで、混合物を氷水に注ぎ、水性アンモニアでｐＨ９に調節し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。エーテルからの再結晶により、２を白色固体として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.26(m, 5H), 7.07(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.90(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70(m, 4H), 2.27(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.69(m, 2H)。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３５０.２、実測値３５０.３。
【００７０】
工程Ｂ：１−ベンジル−４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ピペリジン−４−カルボニトリル２(８.０ｇ、２３mmol)をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、０℃に冷却する。クロロスルホニルイソシアネート(２.２mL、２５mmol)を添加し、氷浴を除き、混合物をｒｔで１時間撹拌する。次いで、溶媒を除去し、１Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)を添加し、混合物を還流で３時間加熱する。ｐＨを７に調節後、混合物をＤＣＭで３回抽出する。溶媒を除去し、残渣をＭｅＣＮでトリチュレートして、８−ベンジル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン３を無色固体として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.33(m, 5H), 7.15(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.36(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.91(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.76(m, 4H), 1.88(m, 2H), 1.60(m, 2H)。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３９４.３、実測値３９４.２。
【００７１】
工程Ｃ：ヒダントイン３(８.２ｇ、２０.８mmol)、１−ブロモ−２−メチルプロパン(２.８３mL、２６.１mmol)および炭酸カリウム(３.７ｇ、２７.１mmol)のＤＭＳＯ(５０mL)溶液を１２時間、５０℃で撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回および塩水で１回洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、８−ベンジル−３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン４()を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.32(m, 5H), 7.13(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.38(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.30(d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75(m, 4H), 2.08(m, 1H), 1.87(m, 2H), 1.49(m, 2H), 0.90(d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５０.３、実測値４５０.２。
【００７２】
工程Ｄ：ヒダントイン４(０.２５ｇ、０.５６mmol)をＭｅＯＨ(２５mL)に溶解する。触媒量のパラジウム(炭上１０％、５０mg)を添加し、続いて触媒量(３滴)の濃ＨＣｌ混合物を１気圧の水素下に置き、ｒｔで２０時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させて、３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン５(２２０mg、定量的量)を無色ガラスとして得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.14(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.42(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34(m, 2H), 3.27(d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36(m, 2H), 2.04(m, 1H), 1.45(m, 2H), 0.86(d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３６０.２、実測値３６０.２。
【００７３】
【化１４】
2009525279.tif 000016
中間体１０。３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,７−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン。
工程Ａ：１−ベンジル−３−ピペリジノンヒドロクロライド水和物６(３.０ｇ、１３.３mmol)をＡｃＯＨ(３０mL)に溶解し、０℃に冷却する。４−メトキシフェネチルアミン(２.１mL、１４.６mmol)を添加し、続いてトリメチルシリルシアニド(２.４mL、１３.３mmol)。氷浴を除き、混合物をｒｔで２０時間撹拌する。次いで、混合物を氷水に注ぎ、水性アンモニアでｐＨ９に調節し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせ、濃縮して、褐色油状物を得て、それを精製せずに次工程に直接使用する。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏの計算値(Ｍ＋Ｈ＋)３５０.２、実測値３５０.２。
【００７４】
工程Ｂ：１−ベンジル−３−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボニトリル７(１３.３mmol)をＤＣＭ(５０mL)に溶解し、０℃に冷却する。クロロスルホニルイソシアネート(１.３mL、１４.６mmol)を添加し、氷浴を除き、混合物をｒｔで２時間撹拌する。次いで、溶媒を除去し、１Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)を添加し、混合物を還流で３時間加熱する。ｐＨを７に調節後、混合物をＤＣＭで３回抽出する。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、７−ベンジル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,７−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン８を無色油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.16(m, 5H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.39(d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.33(d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.90(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.53(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.46(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.13(m, 1H), 1.79(m, 3H), 1.62(m, 1H)。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３９４.３、実測値３９４.２。
【００７５】
工程Ｃ：ヒダントイン８(１.２ｇ、３.０mmol)、１−ブロモ−２−メチルプロパン(０.３９mL、３.６mmol)および炭酸カリウム(０.５４ｇ、３.９mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)を、１２時間、５０℃で撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回および塩水で１回洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、７−ベンジル−３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,７−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン９を無色油状物として得て、それを直接工程Ｄに使用する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.26(m, 5H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.79(m, 1H), 3.52(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.40(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29(d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.55(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.91(m, 3H), 1.62(m, 2H), 0.87(d, J = 6.4 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５０.３、実測値４５０.３。
【００７６】
工程Ｄ：ヒダントイン９(０.２５ｇ、０.５６mmol)をＡｃＯＨ(２０mL)に溶解する。触媒量のパラジウム(炭上１０％、５０mg)を添加し、混合物を６０psiの水素まで加圧し、２０時間振盪する。混合物をセライトで濾過し、水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機フラクションを塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,７−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン１０を無色ガラスとして得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.06(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.63(s, 1H), 3.35(m, 2H), 3.28(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02(m, 1H), 2.85(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.65(m, 2H), 0.83(d, J = 6.8 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３６０.２、実測値３６０.２。
【００７７】
【化１５】
2009525279.tif 000017
中間体１３。３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２−オン。
工程Ａ：中間体４(４５mg、０.１mmol)をＭｅＯＨ(１.５mL)に溶解し、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(１００mg、２.５mmol)を添加し、混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで４８時間、室温で撹拌する。粗８−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２−オン１１を、次工程にさらに精製せずに使用する。ＭＳ  Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５２.３、実測値４５２.３。
【００７８】
工程Ｂ：中間体１１をトリフルオロ酢酸(１.５mL)に溶解し、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(４０mg、１.０mmol)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、濃縮して、１２を白色固体として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.38-7.30(m, 5H), 7.14(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.21(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09(s, 2H), 2.98(d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88(m, 2H), 2.80(d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.99(m, 2H), 1.84(m, 3H), 1.37(m, 2H), 0.90(d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４３６.３、実測値４３６.３。
【００７９】
工程Ｃ：ヒダントイン１２(３５mg、０.０８mmol)をＭｅＯＨに溶解する。触媒量のパラジウム(炭上１０％、５０mg)を添加し、続いて触媒量(３滴)の濃ＨＣｌ混合物を１気圧の水素下に置き、ｒｔで２０時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させて、３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２−オン１３(２２mg、定量的量)を無色ガラスとして得る：ＭＳ  Ｃ２０Ｈ３２Ｎ３Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３４６.２、実測値３４６.２。
【００８０】
【化１６】
2009525279.tif 000018
中間体１７。３−プロピル−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン。
工程Ａ。よく撹拌している１４(２ｇ、７.４mmol)の無水ＤＭＦ(１０mL)溶液をＣｓＨＣＯ３(２.１６ｇ、１１.１mmol)および１−ヨード−２−メチル−プロパン(２.０ｇ、１１.１mmol)で処理する。反応混合物を６５℃で８時間加熱する。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１回３Ｎ  ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−イソブチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５を白色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)＝３２６.２。
【００８１】
工程Ｂ。よく撹拌している１５(０.１５ｇ、０.４６mmol)の無水ＤＭＦ(１mL)溶液をＣｓ２ＣＯ３(０.１８ｇ、０.５５mmol)および１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(０.１７６ｇ、０.６９mmol)で処理する。反応混合物を電子レンジで１２０℃で２０分照射する。反応混合物をＭｅＣＮ／水勾配９０−１０％を使用して、分取ＬＣ／ＭＳにより直接精製する。溶媒を真空下で除去して、３−イソブチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６を得る。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.23(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 3.97-3.94(bm, 2H), 3.42-3.30(m, 2H), 3.30(d, J = 8.0 Hz, 2H)2.05(quint, J = 8.0 Hz, 1H), 1.68-1.64(m, 2H)1.49-1.46(m, 2H), 1.38(s, 9H), 0.85(d, J = 8.0Hz, 6H)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)＝５００.３。
【００８２】
工程Ｃ。３−イソブチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６(０.１５ｇ、０.３mmol)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＴＦＡ／ＤＣＭ５０％溶液(２mL)で処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して、ＴＦＡ塩としての１７を定量的収率で得る。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)＝４００.２。
【００８３】
【化１７】
2009525279.tif 000019
中間体１８。３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン。
中間体５の方法に従うが、４−メトキシフェネチルアミンを２,４−ジクロロフェネチルアミンに変え、１−ブロモ−２−メチルプロパンを(ブロモメチル)シクロブタンに変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.38(s, 1H), 7.18(s, 2H), 3.52(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34(m, 2H), 3.11(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97(m, 2H), 2.68(m, 1H), 1.99(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.44(d, J = 13.7 Hz, 2H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４１０.１、実測値４１０.１。
【００８４】
【化１８】
2009525279.tif 000020
中間体３１。(３−ブロモメチル−フェニル)−酢酸エチルエステル。
エチル−ｍ−トリルアセテート３０(２.００ｇ、１１.２mmol)を四塩化炭素(３０mL)に溶解する。ＮＢＳ(１.９０ｇ、１０.７mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(２６６mg、１.１mmol)を添加する。混合物を７５℃で一晩加熱する。混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、(３−ブロモメチル−フェニル)−酢酸エチルエステル３１を無色油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.36-7.22(m, 4H), 4.48(s, 2H), 4.16(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3H). ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２５７.０、実測値２５７.０。
【００８５】
【化１９】
2009525279.tif 000021
中間体３３。(２−クロロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
イソクロマノン３２(１.９ｇ、１３mmol)をＭｅＯＨ(１５mL)に溶解し、０℃に冷却する。塩化チオニル(２mL、２７.３mmol)を添加し、溶液をｒｔで４８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)での精製により、(２−クロロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル３３を無色油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.39-7.26(m, 4H), 4.68(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.70(s, 3H)。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１Ｏ２(Ｍ−Ｃｌ＋)の計算値１６３.１、実測値１６３.１。
【００８６】
【化２０】
2009525279.tif 000022
中間体３６。２−(３−ブロモ−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。
工程Ａ：３−ブロモフェニル酢酸３４(１.１７ｇ、５.４４mmol)を、触媒量の塩化チオニル(０.２mL)を含むＭｅＯＨ(１５mL)に溶解する。溶液をｒｔで一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、メチルエステル３５を油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.44(s, 1H), 7.40(ddd, J = 2.0, 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.59(s, 2H)。ＭＳ  Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２２９.１、実測値２２９.０。
【００８７】
工程Ｂ：中間体３５(１.０ｇ、４.４mmol)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム(６０％分散、１.６ｇ、２２.０mmol)をゆっくり添加し、混合物を０℃でガス発生が止むまで撹拌する。次いで、ヨウ化メチル(１.５mL、２２.０mmol)を添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌する。反応混合物を氷浴上で撹拌しながら、ＭｅＯＨ(５mL)で注意深くクエンチする。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、２−(３−ブロモ−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル３６を透明溶液として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.48(t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.19(t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 1.56(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２５７.０、実測値２５７.０。
【００８８】
【化２１】
2009525279.tif 000023
中間体３７。(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル。
中間体３６、工程Ａの方法に従うが、３−ブロモフェニル酢酸を(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−酢酸に変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.35(dd, J = 2.5 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.59(s, 2H)。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２５９.０、実測値２５９.０。
【００８９】
【化２２】
2009525279.tif 000024
中間体３８。(５−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル。
中間体３６、工程Ａの方法に従うが、３−ブロモフェニル酢酸を(５−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−酢酸に変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.27-7.20(m, 2H), 7.00(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.64(s, 2H)。ＭＳ  Ｃ９Ｈ９ＣｌＦＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２０３.０、実測値２０３.０。
【００９０】
【化２３】
2009525279.tif 000025
中間体３９。(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
中間体３６、工程Ａの方法に従うが、３−ブロモフェニル酢酸を(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸に変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.72(s, 3H)。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦ２Ｏ２(Ｍ−Ｆ＋)の計算値２３３.０、実測値２３３.０。
【００９１】
【化２４】
2009525279.tif 000026
中間体４０。２−(４−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。
中間体３６、工程Ａの方法に従うが、３−ブロモフェニル酢酸を２−(４−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸に変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.31(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 3.68(q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 1.45(d, J = 7.2 Hz, 3H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２５７.０、実測値２５７.０。
【００９２】
【化２５】
2009525279.tif 000027
中間体４１。３−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。
中間体３６、工程Ａの方法に従うが、３−ブロモフェニル酢酸を３−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸に変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２４３.０、実測値２４３.０。
【００９３】
【化２６】
2009525279.tif 000028
中間体４３。(３−ブロモ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
３−ブロモ−フェノール４２(１.７２ｇ、１０mmol)とメチル−ブロモアセテート(１.０１mL、１１mmol)をＭｅＣＮ(６００mL)に溶解する。Ｋ２ＣＯ３(２.０７ｇ、１５mmol)を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌する。不溶性塩を濾過した後、ＭｅＣＮで洗浄し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で連続的に洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、４３を無色半固体として得る：ＭＳ  Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２４５.０、実測値２４４.９。
【００９４】
【化２７】
2009525279.tif 000029
中間体４４。(５−クロロ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
実施例４３の方法に従うが、３−ブロモ−フェノールを５−クロロ−２−メチル−フェノールに変えて、表題化合物を白色固体として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 1.9 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.24(s, 3H)。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２１５.０、実測値２１５.０。
【００９５】
【化２８】
2009525279.tif 000030
中間体４５。(５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
実施例４３の方法に従うが、３−ブロモ−フェノールを５−ブロモ−２−クロロ−フェノールに変えて、表題化合物を白色固体として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.27(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 3.85(s, 3H)。ＭＳ  Ｃ９Ｈ９ＢｒＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２７８.９、実測値２７９.０。
【００９６】
【化２９】
2009525279.tif 000031
中間体４６。２−(３−ブロモ−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。
実施例４３の方法に従うが、メチル−ブロモアセテートをα,α−ジメチル−メチル−ブロモアセテートに変え、そして還流まで加熱して、表題化合物を透明溶液として製造する：ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２７３.０、実測値２７３.０。
【００９７】
中間体４７。２−(５−クロロ−２−メチル−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。
【化３０】
2009525279.tif 000032
実施例４３の方法に従うが、メチル−ブロモアセテートをα,α−ジメチル−メチル−ブロモアセテートに変え、還流まで加熱して、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.60(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２４３.１、実測値２４３.１。
【００９８】
【化３１】
2009525279.tif 000033
中間体４８。２−(５−ブロモ−２,３−ジフルオロ−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。
実施例４３の方法に従うが、５−クロロ−２−メチル−フェノールを５−ブロモ−２,３−ジフルオロ−フェノールに変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.05(m, 1H), 6.91(m, 1H), 3.80(s, 3H), 1.60(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３０９.０、実測値３０９.０。
【００９９】
【化３２】
2009525279.tif 000034
中間体４９。２−(５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。
実施例４３の方法に従うが、５−クロロ−２−メチル−フェノールを５−ブロモ−２−クロロ−フェノールに変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.23(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 2.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 1.62(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３０７.０、実測値３０７.０。
【０１００】
【化３３】
2009525279.tif 000035
中間体５０。(３−ブロモ−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３４(１１.２ｇ、５１.６mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(２５ｇ、１１４.５mmol)の５２５mLのｔＢｕＯＨ溶液に、ＤＭＡＰ(１.９ｇ)を添加する。反応混合物を一晩撹拌し、完了までＴＬＣで確認する。溶媒蒸発後生成物を、１０％ＥｔＯＡｃまでのシリカゲルの短カラムシリカゲル(５−１０cm)で精製して、純粋(３−ブロモ−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０を無色油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.36(m, 1H),7.34-7.30(m, 1H),7.15-7.11(m, 2H), 3.42(s, 2H), 1.17(s, 9H)。
【０１０１】
【化３４】
2009525279.tif 000036
中間体５３。(５−ブロモ−２−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
工程Ａ：火炎乾燥したフラスコ中、硝酸イソアミル(２.１６mL、１６mmol)を乾燥ＭｅＣＮ(６mL)に溶解する。次いで、塩化銅(Ｃｕ(II)Ｃｌ２、１.７４ｇ、１３mmol)および塩化ビニリデン(１２.９mL、１６mmol)を添加する。５−ブロモ−２−メチル−アニリン５１(２.００ｇ、１１mmol)を１０分にわたりゆっくり添加し、その間混合物を水浴を用いて環境温度に維持する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで氷冷２０％水性ＨＣｌ(８０mL)に注ぐ。３０分撹拌後それをエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を２０％水性ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。
【０１０２】
工程Ｂ：工程Ａからの粗４−ブロモ−１−メチル−２−(２,２,２−トリクロロ−エチル)−ベンゼン５２をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、０℃に冷却する。３０％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(８.５mL)をゆっくり添加し、次いで混合物を還流で５時間加熱する。０℃に再冷却後、濃Ｈ２ＳＯ４(１.６mL)を添加し、混合物を還流で１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、それをＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、(５−ブロモ−２−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル５３を油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 2H), 2.25(s, 3H)。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２４３.０、実測値２４３.０。
【０１０３】
【化３５】
2009525279.tif 000037
中間体５８。(３−ブロモ−５−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
工程Ａ：５−ブロモ−メタ−キシレン５４(１.８５ｇ、１０mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.７８ｇ、１０mmol)およびＡＩＢＮ(０.１１ｇ、０.７mmol)をＣＣｌ４(２０mL)に懸濁する。反応混合物を還流で２時間加熱し、次いで固体を濾過し、残渣を濃縮して、１−ブロモ−３−ブロモメチル−５−メチル−ベンゼン５５(２.７ｇ、定量的量)を白色固体として得る：ＭＳ  Ｃ８Ｈ９Ｂｒ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２６２.９、実測値２８１.０。
【０１０４】
工程Ｂ：中間体５５(２.７０ｇ、１０mmol)をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解し、０℃に冷却する。次いで、ナトリウムシアニド(０.９８ｇ、２０mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。アセトニトリル(１０mL)を添加し、混合物を還流で加熱する９０分。次いで、それをＨ２Ｏで希釈し、エーテルで３回抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、(３−ブロモ−５−メチル−フェニル)−アセトニトリル５６を帯赤色油状物として得る。ＭＳ  Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２１０.０、実測値２１０.０。
【０１０５】
工程Ｃ：高圧チューブに、Ｈ２Ｏ(２０mL)に溶解したＫＯＨ(２.２４ｇ、４０mmol)を入れる。イソプロパノール(１０mL)に溶解した中間体５６(〜１０mmol)を添加し、チューブを密封し、１２０℃で一晩加熱する。混合物を次いで室温で６２時間撹拌する。イソプロパノール蒸発後、残渣を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテルで３回抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、(３−ブロモ−５−メチル−フェニル)−酢酸５７を帯赤色固体として得る。ＭＳ  Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２２９.０、実測値２２８.９。
【０１０６】
工程Ｄ：(３−ブロモ−５−メチル−フェニル)−酢酸５７を、触媒量の塩化チオニル(０.２mL)含有ＭｅＯＨ(２０mL)に溶解する。溶液をｒｔで一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、(３−ブロモ−５−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル５８を油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.24(s, 2H), 7.02(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.56(s, 2H), 2.32(s, 3H)。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２４３.０、実測値２４３.０。
【０１０７】
【化３６】
2009525279.tif 000038
中間体５９。(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−酢酸エチルエステル。
２−クロロ−４−メチル−ピリジン５９(１.０６ｇ、８.３３mmol)をＴＨＦ(１８mL)に溶解し、−７８℃に冷却する。ＬＤＡ(１０mL、２０mmol)を１５分にわたりゆっくり添加し、−７８℃でさらに１５分撹拌する。次いで、ジエチルカーボネート(１.２mL、１０mmol)を５分にわたりゆっくり添加し、−７８℃でさらに１５分撹拌する。次いで混合物を０℃に温め、その温度で４時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液(２５０mL)でクエンチ後、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−酢酸エチルエステル６０をオレンジ色液体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.32(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＭＳ  Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２００.０、実測値２００.１。
【０１０８】
【化３７】
2009525279.tif 000039
中間体６１。(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−酢酸エチルエステル。
中間体６０の方法に従うが、２−クロロ−４−メチル−ピリジンを６−クロロ−２−メチル−ピリジンに変えて、表題化合物を透明溶液として製造する：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.63(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 4.18(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＭＳ  Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２００.０、実測値２００.１。
【０１０９】
【化３８】
2009525279.tif 000040
中間体６３。(３−クロロスルホニル−４−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
ｐ−トリル−酢酸メチルエステル６２(１.０ｇ、６.０９mmol)をジクロロメタン(４mL)に溶解し、０℃に冷却する。クロロスルホン酸(１０mL)を１時間の間撹拌しながら滴下する。混合物をｒｔに温め、１時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物６３を油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.89(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.6 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.63(s, 2H), 2.70(s, 3H)；ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１Ｏ４Ｓ(Ｍ−Ｃｌ＋)の計算値２２７.０４、実測値２２７.００。
【０１１０】
【化３９】
2009525279.tif 000041
中間体６４。(３−クロロスルホニル−４−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル。
中間体６４を、特許文献ＧＢ２３７８１７９に従い製造する。
【０１１１】
【化４０】
2009525279.tif 000042
中間体６６および６７。２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルおよび２−(４−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。
２,４−ジクロロピリミジン６５(０.９０ｇ、６.０mmol)をＤＭＦ(３６mL)に溶解する。２−ヒドロキシイソ酪酸メチルエステル(２.１３ｇ、１８.０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(７.８ｇ、２４mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射に付す(１２０℃、５分)。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回、次いで塩水洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、位置異性体６６および６７を３：１非で透明油状物として得る：６６：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.24(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.61(d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 1.63(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２３１.１、実測値２３１.０。６７：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.26(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.90(d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 1.65(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２３１.１、実測値２３１.０。
【０１１２】
【化４１】
2009525279.tif 000043
中間体６９。２−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。
４,６−ジクロロピリミジン６８(０.９０ｇ、６.０mmol)をＤＭＦ(３６mL)に溶解する。２−ヒドロキシイソ酪酸メチルエステル(２.１３ｇ、１８.０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(７.８ｇ、２４mmol)を添加し、混合物を５０℃で１２時間加熱する。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回、次いで塩水洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、６９を透明油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.48(s, 1H), 6.79(s, 1H), 3.67(s, 3H), 1.68(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２３１.１、実測値２３１.０。
【０１１３】
【化４２】
2009525279.tif 000044
中間体７２。[３−(２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−フェニル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
工程Ａ：４−ピペリドン一水和物ヒドロクロライド７０(２.５ｇ、１６.４２mmol)の無水ジオキサン(５０mL)溶液に、窒素雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３(１１.７５ｇ、３６.１３mmol)、(３−ブロモ−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.９ｇ、１８.１mmol)、およびビス(トリｔ−ブチルホスフィン)パラジウムを添加する。フラスコを隔壁で密封し、３回排気する。反応混合物を油浴中、８５℃で１２時間撹拌し、その後反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液(８０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１００mL)で抽出する。合わせた有機層を１回ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗物質を短ＳｉＯ２クロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１対８：２)で精製して、１.２７ｇ  [３−(４−オキソ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７１を黄色油状物として得る。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 7.24(t, J = 8.0Hz, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 6.80(d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.61(t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.49(s, 2H), 2.55(t, J = 8.0 Hz, 4H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ２９０.２。
【０１１４】
工程Ｂ：よく撹拌している７１(０.３ｇ、１.０４mmol)の６.５mLの９５％ＥｔＯＨおよび０.５mLのＨ２Ｏの溶液を、(ＮＨ４)２ＣＯ３(１.８４ｇ、１９.２mmol)およびＮａＣＮ(０.２ｇ、４.１mmol)で処理する。反応混合物を、密封チューブ中、８５℃で１２時間加熱する。その後反応を冷却させ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×６０mL)で抽出する。合わせた有機層を１回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、０.３６ｇの７２を白色固体として得て、それをさらに使用することなく使用する。1HNMR(400MHz, CD3OD)δ 7.19(t, J = 8.0Hz, 1H), 6.93-6.90(m, 2H), 6.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.63(m, 2H), 3.48(s, 2H), 3.12(m, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.43(s, 9H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ３６０.２。
【０１１５】
【化４３】
2009525279.tif 000045
実施例Ａ１。(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−フェニル)−酢酸。
工程Ａ：３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン５(３０mg、０.０８mmol)をＤＣＭ(２.５mL)に溶解する。トリエチルアミン(５３μL、０.２４mmol)および(３−ブロモメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル３１(２２mg、０.０９mmol)を連続的に添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌する。溶媒を真空で除去して、粗(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−フェニル)−酢酸エチルエステルを得て、それをさらに精製することなく工程Ｂに使用する。
工程Ｂ：粗(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イルメチル}−フェニル)−酢酸エチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨのＨ２Ｏ溶液(０.６mL)を添加し、混合物を１２時間、５０℃で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.８mL)で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物を無色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.35(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.07(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.44(m, 4H), 3.35(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30(d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.40(m, 2H), 0.89(d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５０８.３、実測値５０８.４。
【０１１６】
【化４４】
2009525279.tif 000046
実施例Ｂ１。(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−スルホニル}−４−メチル−フェニル)−酢酸。
工程Ａ：３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン５(１８mg、０.０５mmol)をＤＣＭ(０.５mL)に溶解する。トリエチルアミン(１４μL、０.１０mmol)および(３−クロロスルホニル−４−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル６３(１６mg、０.０６mmol)を連続的に添加し、混合物をｒｔで８時間撹拌する。溶媒を真空で除去して、粗(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−スルホニル}−４−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを得て、それをさらに精製することなく工程Ｂに使用する。
【０１１７】
工程Ｂ：粗(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−スルホニル}−４−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨのＨ２Ｏ溶液(０.６mL)を添加し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.８mL)で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物を無色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.80(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.6 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.34(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28(d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.43(d, J = 13.7 Hz, 2H), 0.87(d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ７Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７２.２、実測値５７２.２。
【０１１８】
【化４５】
2009525279.tif 000047
実施例Ｃ１。(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸。
工程Ａ：火炎乾燥した、密閉チューブに３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン５(７５mg、０.２１mmol)、(３−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル３５(７２mg、０.３１mmol)、(ｔＢｕ)３ＰＨＢＦ３(６mg、０.０２１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１３７mg、０.４２mmol)を入れる。１,４−ジオキサン(１.１mL)を添加し、チューブをアルゴンでパージする。次いで、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１０mg、０.０１１mmol)を添加し、混合物を１２０℃で一晩加熱する。粗(３−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル含有混合物を、さらに精製することなく工程Ｂに使用する。
【０１１９】
工程Ｂ：工程Ａの反応混合物に、ＴＨＦ(３mL)、１Ｍ  ＬｉＯＨのＨ２Ｏ溶液(１mL)を添加し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(１.２mL)で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物を無色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.40-7.18(m, 4H), 7.13(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93(t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.54(m, 2H), 3.43(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34(d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1.51(d, J = 14.0 Hz, 2H), 0.92(d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９４.３、実測値４９４.２。
【０１２０】
【化４６】
2009525279.tif 000048
実施例Ｄ１。２−(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−７−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸。
工程Ａ：３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,７−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン１０(１５mg、０.０４mmol)をＤＣＭ(２.５mL)に溶解する。トリエチルアミン(１７μL、０.１２mmol)および２−(３−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル４０(１２mg、０.０４mmol)を連続的に添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌する。溶媒を真空で除去して、粗２−(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−７−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを得て、それをさらに精製することなく工程Ｂに使用する。
【０１２１】
工程Ｂ：粗２−(４−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−７−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨのＨ２Ｏ溶液(０.６mL)を添加し、混合物を１２時間、５０℃で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.８mL)で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物を無色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.40(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.13(d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.64(m, 1H), 3.40(m, 4H), 3.10(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.52(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.61(m, 3H), 0.95(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ３０Ｈ４０Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２２.３、実測値５２２.３。
【０１２２】
【化４７】
2009525279.tif 000049
実施例Ｅ１。(３−{３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸。
工程Ａ：８−ベンジル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン(３９mg、０.１mmol)をアセトニトリル(０.５mL)に溶解する。シクロプロピルメチルブロマイド(０.２mmol)、ヨウ化ナトリウム(３０mg、０.２mmol)および炭酸セシウム(６５mg、０.２mmol)を環境温度で添加する。混合物を油浴中、８０℃で１６時間加熱する。反応の完了をＬＣ／ＭＳにより判断する。固体を濾取し、溶媒を混合物から除去して、粗８−ベンジル−３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオンを得て、それをさらに精製することなく工程Ｂに使用する。
【０１２３】
工程Ｂ：粗８−ベンジル−３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオンをＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、Ｐｄ(ＯＨ)２(〜１０mg)と１気圧水素存在下、１６時間、環境温度で撹拌する。濾過および濃縮後、粗生成物３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオンを得て、さらに精製することなく工程Ｃに使用する。
【０１２４】
工程Ｃ：粗３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオンを１,４−ジオキサン(０.３mL)。ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモフェニルアセテート５０(４０mg、０.１５mmol)および炭酸セシウム(６５mg、０.２mmol)を環境温度で添加する。得られた混合物を窒素流下でパージし、Ｐｄ(ＰｔＢｕ３)２(５mg、０.０１mmol)を窒素下導入する。反応混合物を油浴中、１１０℃で１６時間加熱する。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(３−{３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る。
【０１２５】
工程Ｄ：(３−{３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸と環境温度で処理して、(３−{(３−{３−シクロプロピルメチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸をトリフルオロ酢酸塩として得て、それを分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)により精製する。1H NMR(400 MHz, CDCl3)□ 7.62(s, 1H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16(t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.58(d, J = 12 Hz, 2H), 3.47(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41(d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99(t, J = 7 Hz, 2H), 2.64(t, J = 13 Hz, 2H), 1.56(dt, J = 14.2, 2 Hz, 2H), 1.2(m, 1H), 0.55(m, 2H), 0.37(m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：４９２.２。
【０１２６】
【化４８】
2009525279.tif 000050
実施例Ｆ１。{３−[３−イソブチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸。
工程Ａ。１７(０.１０３ｇ、０.１９mmol)の無水ジオキサン(１mL)溶液に、窒素雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３(０.１６ｇ、０.４９mmol)、(３−ブロモ−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０(０.０７４ｇ、０.２７mmol)、およびＰｄ(ＰｔＢｕ３)２(０.０３ｇ、０.０６mmol)を添加する。バイアルを隔壁で蓋し、３回排気する。反応混合物を油浴中、８５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液(５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１０mL)で抽出する。有機層を１回ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗物質を分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、{３−[３−イソブチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)＝５９０.３。
【０１２７】
工程Ｂ。３−[３−イソブチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＴＦＡ／ＤＣＭ５０％溶液(２mL)で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して、Ｆ１をＴＦＡ塩として定量的収率で得る。1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.45-7.21(m, 8H), 4.63(s, 2H), 4.04-3.98(bm, 2H), 3.67(m, 4H).3.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38(dt, J = 4.0および16.0 Hz, 2H), 2.10(quint, J = 8.0 Hz, 1H), 1.94-1.90(m, 2H), 0.95(d, J = 8.0Hz, 6H)。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)＝５３４.３。
【０１２８】
【化４９】
2009525279.tif 000051
実施例Ｇ１。２−(２−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸。
工程Ａ：３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン５(７２mg、０.２０mmol)を２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル６６(４８mg、０.２０mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(５２μL、０.３０mmol)と共にｎ−ブタノール(０.８mL)に溶解する。溶液を５０℃で１２時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄する。有機層を分離し、濃縮して、粗２−(２−{３−イソブチル−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得る。
【０１２９】
工程Ｂ：工程Ａの粗生成物に、ＴＨＦ(３mL)、１Ｍ  ＬｉＯＨのＨ２Ｏ溶液(１mL)を添加し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(１.２mL)で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.12(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.21(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.65(m, 2H), 3.50-3.00(m, 4H), 2.95(m, 2H), 2.07(m, 1H), 2.00-1.20(m, 4H), 1.70(s, 6H), 0.91(d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＭＳ  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ５Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４０.３、実測値５４０.３。
【０１３０】
【化５０】
2009525279.tif 000052
実施例Ｈ１。２−(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸。
工程Ａ：３−ブロモアニソール(２.０mL、１５.８mmol)を乾燥ＴＨＦ(２０mL)に冷却し、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ溶液；１０.５mL、１６.８mmol)を、撹拌しながら５分にわたり滴下する。撹拌を−７８℃でさらに４５分続け、懸濁液とする。別の乾燥フラスコで、１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オン８０(２.６７ｇ、１７.１mmol)を乾燥ＴＨＦ(１５mL)に溶解し、−７８℃に冷却する。上記で調製した懸濁液をカニューレを通して、ケトン溶液に冷却添加する；得られた混合物を−７８℃で１５分、次いでｒｔで３０分撹拌する。５mL  飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液での処置、続く濃縮、１Ｎ  ＨＣｌでの処置、酢酸エチルでの抽出、次いで水および塩水での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィー(１０−９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により、８−(３−メトキシ−フェニル)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オール８１を透明な濃油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.27(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 6.80(dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 3.99(m, 4H), 3.82(s, 3H), 2.13(m, 4H), 1.81(d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.69(d, J = 12.0, 2H)。
【０１３１】
工程Ｂ：８−(３−メトキシ−フェニル)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オール８１(１.５７ｇ、５.９mmol)をベンゼン(４０mL)に溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.１４ｇ、０.７４mmol)を添加する；フラスコをディーン−スタークトラップに付け、１０５℃(浴温度)で加熱する。３時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、８−(３−メトキシ−フェニル)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デク−７−エン８２を油状物として得る(定量的量)：MS C15H19O3(M+H+)の計算値247.1, 実測値247.1;1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.22(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 5.99(m, 1H), 4.03(s, 4H), 3.81(s, 3H), 2.65(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.92(m, 2H)。
【０１３２】
工程Ｃ：８−(３−メトキシ−フェニル)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デク−７−エン８２(上記工程Ｂから)を酢酸エチル(６０mL)に溶解する。パラジウム黒(Ｃ上５％；０.２２ｇ、２１mol％)を添加し、混合物を脱気し、５０psiの水素下３時間振盪する。濾過および濃縮により、８−(３−メトキシ−フェニル)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン８３を油状物として得る(１.３１ｇ、定量的量)：ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２１Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２４９.１、実測値２４９.１；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.21(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.98(s, 4H), 3.80(s, 3H), 2.53(m, 1H), 1.85(m, 4H), 1.69(m, 4H)。
【０１３３】
工程Ｄ：８−(３−メトキシ−フェニル)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン８３(１.３ｇ、５mmol)をアセトン(３０mL)および４Ｎ  水性ＨＣｌ(１０.０mL、４０mmol)に溶解する。混合物を還流で加熱する２.５時間。冷却および濃縮、続く酢酸エチルでの抽出、抽出物の飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、および塩水での洗浄、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および濃縮により、油状物を得る。シリカゲル精製により４−(３−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン８４を透明油状物として得て、それは最終的に白色固体となる：ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１７Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２０５.１、実測値２０５.１；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.25(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.78(dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.01(tt, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H), 2.51(m, 4H), 2.23(m, 2H), 1.93(m, 2H)。
【０１３４】
工程Ｅ：４−(３−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン８４(０.５５ｇ、２.７mmol)をＡｃＯＨ(１０mL)に溶解し、１０℃に冷却する。２,４−ジクロロフェネチルアミン(０.５０mL、３.３mmol)を添加し、続いてトリメチルシリルシアニド(０.５０mL、３.７mmol)。氷浴を除き、混合物をｒｔで２０時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、水性アンモニアを使用してｐＨ９に調節し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(１０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により、８５を油状物として得る(０.６７ｇ、１.６６mmol)：ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４０３.１、実測値４０３.０；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.39(s, 1H), 7.23(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20(s, 2H), 6.82(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.76(dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.06(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.57(m, 2H)。
【０１３５】
工程Ｆ：クロロスルホニルイソシアネート(０.２mL、２.３mmol)を乾燥ＤＣＭ(１０mL)に溶解し、０℃に冷却した。１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−４−(３−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボニトリル８５(０.６７ｇ、１.６６mmol)をＤＣＭ(１０mL)の溶液として撹拌しながら滴下し、氷浴を除き、混合物をｒｔで１時間撹拌する。溶媒を除去し、１Ｍ  ＨＣｌ(４０mL)を添加し、混合物を還流で３.５時間加熱する。Ｒｔへの冷却、続く真空濾過、白色固体の水での洗浄、および空気乾燥により、１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−８−(３−メトキシ−フェニル)−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン８６(０.５２ｇ、１.１６mmol)を得る：ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４４７.１、実測値４４７.１；1H-NMR(400 MHz, dmso-d6)δ = 10.82(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.41(s, 2H), 7.22(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.36(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.68(m, 4H)。
【０１３６】
工程Ｇ：１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−８−(３−メトキシ−フェニル)−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン８６(０.５２ｇ、１.１６mmol)、ブロモメチルシクロブタン(０.１７５mL、１.５６mmol)および炭酸カリウム(０.３２ｇ、２.３２mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(５.０mL)溶液を、３時間、５０℃で撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ(３ｘ)で抽出する。合わせた抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ(３ｘ)および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−８−(３−メトキシ−フェニル)−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン８７(０.６５ｇ、定量的量)を、透明な、濃油状物として得る：ＭＳ  Ｃ２８Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１５.１、実測値５１５.１；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.40(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21(m, 3H), 6.88(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.54(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71(septet, J = 7.7 Hz, 1H), 2.38(m, 3H), 2.02(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.77(m, 6H), 1.62(m, 2H)。
【０１３７】
工程Ｈ：３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−８−(３−メトキシ−フェニル)−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン８７(０.６５ｇ、１.２mmol)を乾燥ジクロロメタンに溶解する。非希釈(Neat)ボロントリブロマイド(０.５０mL、５.２mmol)を添加し、混合物をｒｔで１.５時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭ(３ｘ)で抽出する。合わせた抽出物を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、ガラスを得る。アセトニトリルでの処置、および濃縮により、３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−８−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン８８を白色固体として得る(０.５６ｇ、定量的量)：ＭＳ  Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５０１.１、実測値５０１.１；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.40(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 7.17(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.55(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71(septet, J = 7.7 Hz, 1H), 2.38(m, 3H), 2.02(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.77(m, 6H), 1.60(m, 2H)。
【０１３８】
工程Ｉ：３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−８−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン８８(０.２８ｇ、０.５６mmol)をＤＣＭ(３mL)およびＡＣＮ(６mL)に溶解する。２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(０.０９mL、０.７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(０.３８ｇ、１.１７mmol)を添加し、懸濁液を６０℃で４時間激しく撹拌する。冷却、少量のシリカゲル添加、および濾過、続く濃縮により、エステル８９を濃油状物として得る：ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値６０１.１、実測値６０１.０；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.40(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21(m, 2H), 7.15(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.54(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70(septet, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36(m, 3H), 2.02(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.76(m, 6H), 1.69(m, 2H), 1.69(s, 6H)。
【０１３９】
工程Ｊ：２−(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル８９(上記工程Ｉから)をＤＭＥ(２mL)に溶解する。固体水酸化リチウム一水和物(０.１０ｇ、過剰)を添加し、続く水(０.５０mL)。混合物を６０℃で一晩撹拌する。冷却、１Ｎ  ＨＣｌを使用したｐＨ２への調節、およびＤＣＭ(３ｘ)での抽出、続くＭｇＳＯ４での乾燥および濃縮により、樹脂を得る。ジエチルエーテルおよびヘキサンでの処理、続く高真空下の濃縮により、実施例Ｈ１化合物である２−(３−{３−シクロブチルメチル−１−[２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸を固体として得る：ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５８７.１、実測値５８７.１；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.41(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21(m, 2H), 7.18(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 3.54(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70(septet, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36(m, 3H), 2.02(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.77(m, 6H), 1.70(m, 2H), 1.69(s, 6H)。
【０１４０】
【化５１】
2009525279.tif 000053
実施例Ｉ１：{３−[３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸。
工程Ａ：よく撹拌している中間体７２(０.１７ｇ、０.４７mmol)の無水ＤＭＦ(５mL)溶液に、ＣｓＨＣＯ３(０.１４ｇ、０.７mmol)およびブロモメチル−シクロプロパン(０.０９５ｇ、０.７mmol)を添加した。反応混合物を３回排気し、電子レンジで１３０℃で２０分照射する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、濃縮して、[３−(３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−フェニル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用する。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ４１４.３。
【０１４１】
工程Ｂ：よく撹拌している粗[３−(３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−フェニル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg、０.０４８mmol)の無水ＭｅＣＮ(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１９mg、０.０５８mmol)および１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(１２.５μL、０.７７mmol)を添加する。反応混合物を３回排気し、電子レンジで１３０℃で３０分照射する。反応混合物を直接、分取ＬＣ／ＭＳでＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配９０−１０％を使用して精製する。溶媒を真空下で除去して、{３−[３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ６０２.３。
ＮＢ：ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３をＣｓ２ＣＯ３の代わりに使用できる。
【０１４２】
工程Ｃ：{３−[３−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル]−フェニル}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ(１mL)溶液を、ＤＣＭ中ＴＦＡの５０％溶液(２mL)で処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空下除去し、粗物質を分取ＬＣ／ＭＳで、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配９０−１０％を使用して精製する。溶媒の除去により、表題化合物Ｉ１をＴＦＡ塩として得る。1HNMR(400MHz, CD3OD)δ 7.41(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.29(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.07-7.04(m, 2H), 6.95-6.94(m, 2H), 4.61(s, 2H), 3.73-3.63(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.41(d, J = 4.0Hz, 2H), 2.24-2.17(m, 2H), 1.82-1.79(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.22-1.18(m, 2H), 0.55-0.51(m, 1H), 0.38-0.34(m, 2H). MS(m/z)(M+1)+ 532.0。
【０１４３】
【化５２】
2009525279.tif 000054
実施例Ｊ１：(３−{３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸。
工程Ａ：よく撹拌している７２(０.４ｇ、１.１mmol)の無水ＤＭＦ(５mL)溶液に、ＣｓＨＣＯ３(０.３２ｇ  １.６mmol)およびブロモメチル−シクロブタン(０.２３ｇ、１.６mmol)を添加した。反応混合物を３回排気し、電子レンジ中、１３０℃で２０分照射する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、濃縮して、[３−(３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−フェニル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得て、それをさらに精製することなく使用する。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 7.17-7.13(m, 1H), 6.79-6.73(m, 3H), 5.89(bs, 1H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.47(d, J = 4.0Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 2.94-2.88(m, 2H), 2.63(quint. J = 8.0Hz, 1H), 2.19-2.12(m, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.81-1.65(m, 6H), 1.37(s, 9H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ４２８.３。
【０１４４】
工程Ｂ：[３−(３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−フェニル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２mg、０.０５mmol)の無水ＤＭＥ(２mL)溶液に、メタンスルホン酸２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル(３０mg  ０.１mmol)およびＫＦ−Ａｌ２Ｏ３(０.２ｇ)を添加する。反応混合物を油浴中、８０℃で８時間撹拌する。この後、反応混合物を濾過し、直接分取ＬＣ／ＭＳで、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配９０−１０％を使用して精製して、(３−{３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ６００.２。
【０１４５】
工程Ｃ：(３−{３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、表題化合物(３−{３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸にＴＦＡ塩として、実施例Ｉ１の製造について工程Ｃ記載のものと同じ方法に従って変換する。1HNMR(400MHz, CD3OD)δ 7.59(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.0H, 1H), 7.22(t, J = 8.0Hz, 1H), 6.96-6.81(m, 3H), 3.63-3.57(m, 2H), 3.52-3.45(m, 6H), 3.08-3.04(m, 2H), 2.71-2.63(m, 1H), 2.05-2.00(m, 4H), 1.89-1.87(m, 2H), 1.80-1.77(m, 2H), 0.91-0.98(m, 2H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ５４４.３。
【０１４６】
【化５３】
2009525279.tif 000055
実施例Ｋ１：(３−{３−シクロブチルメチル−１−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸。
工程Ａ：よく撹拌している７２(０.４ｇ、１.１mmol)の無水ＤＭＦ(５mL)溶液に、ＣｓＨＣＯ３(０.３２ｇ  １.６mmol)およびブロモメチル−シクロブタン(０.２３ｇ、１.６mmol)を添加した。反応混合物を３回排気し、電子レンジ中、１３０℃で２０分照射する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、濃縮して、[３−(３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−フェニル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得て、それをさらに精製することなく使用する。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 7.17-7.13(m, 1H), 6.79-6.73(m, 3H), 5.89(bs, 1H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.47(d, J = 4.0Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 2.94-2.88(m, 2H), 2.63(quint. J = 8.0Hz, 1H), 2.19-2.12(m, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.81-1.65(m, 6H), 1.37(s, 9H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ４２８.３。
【０１４７】
工程Ｂ：(３−{３−シクロブチルメチル−１−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、[３−(３−シクロブチルメチル−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−フェニル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｊ１の製造についての工程Ｂに記載のものと同じ方法を使用して製造する。反応混合物を分取ＬＣ／ＭＳで、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配９０−１０％を使用して精製する。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ５９０.２。
【０１４８】
工程Ｃ：(３−{３−シクロブチルメチル−１−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、表題化合物(３−{３−シクロブチルメチル−１−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−フェニル)−酢酸にＴＦＡ塩として、実施例Ｉ１の製造について工程Ｃ記載のものと同じ方法に従って変換する。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 7.59(s, 1H), 7.53-7.50(m, 1H), 7.45(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.82(d, J = 8.0Hz, 2H), 4.20(t, J = 12.0Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.68-3.66(m, 3H), 3.55(d, J = 8.0Hz, 2H), 3.29(t, J = 8.0Hz, 2H), 2.83(dt, J = 4.0および12.0Hz, 2H), 2.67(quint. J = 12.0Hz, 1H), 2.58(t, J = 8.0Hz, 2H), 2.05-1.98(m, 2H), 1.89-1.73(m, 6H), 1.66-1.60(m, 4H)。ＭＳ(ｍ／ｚ)(Ｍ＋１)＋  ５３４.２。
【０１４９】
適当な出発物質を使用して上記実施例に記載の方法を繰り返すことにより、表１に同定する以下の式Ｉの化合物を得る。
【表１】
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【０１５０】
【表２】
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【０１５１】
【表３】
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【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
【表５】
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【０１５４】
【表６】
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【０１５５】
【表７】
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【０１５６】
【表８】
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【０１５７】
【表９】
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【０１５８】
【表１０】
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【０１５９】
【表１１】
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【０１６０】
【表１２】
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【０１６１】
【表１３】
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【０１６２】
【表１４】
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【０１６３】
【表１５】
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【０１６４】
【表１６】
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【０１６５】
【表１７】
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【０１６６】
【表１８】
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【０１６７】
【表１９】
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【０１６８】
【表２０】
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【０１６９】
【表２１】
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【０１７０】
【表２２】
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【０１７１】
【表２３】
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【０１７２】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含むキメラタンパク質のための発現ベクターを、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にあるレポータープラスミドと共に、一過性トランスフェクションを介して哺乳動物細胞に挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターに暴露されると、ＰＰＡＲ転写活性が変わり、これがルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されると、ＰＰＡＲ依存性転写活性が増加し、ルシフェラーゼレベルが上昇する。
【０１７３】
２９３Ｔヒト胚腎臓細胞(８ｘ１０６)を、実験開始１日前に１７５cm２フラスコの、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／ファンギゾン(Fungizome)、ＤＭＥＭ培地中に播種する。細胞をＰＢＳ(３０mL)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３mL)を使用して解離させる。トリプシンをアッセイ培地(ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清(５％))の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０,０００細胞／mlに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現プラスミド(１μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(１μg)、Fugene(３：１比；６μL)および無血清培地(２００μL)のトランスフェクション混合物を調節し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して、０.１６Ｍ細胞／mLとし、次いで細胞(５０μｌ／ウェル)を３８４白色、固体底、ＴＣ処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。１２点シリーズの希釈(ハーフログ連続希釈)を、１０μMの化合物の出発濃度で、各試験化合物についてＤＭＳＯ中に調製する。試験化合物(５００nl)をアッセイプレートの各ウェルの細胞に添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１７４】
生蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯコントロールの値で割ることにより標準化する。標準化データを解析し、用量−応答曲線を、Prizmグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が最大および最低の間の半分の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(またはパーセント効果)を既知を、参照ＰＰＡＲモジュレーターと本化合物により誘発された応答を比較することにより計算する。
【０１７５】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本明細書に記載のインビトロ試験により示される通り、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲβおよび／またはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγについて、５μM未満、より好ましくは１μM未満、より好ましくは５００nm未満、より好ましくは１００nM未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲβについて、ＰＰＡＲαに対するのと等しいかそれより小さいＥＣ５０を有し、これはＰＰＡＲγよりも少なくとも１０倍低いＥＣ５０である。
【０１７６】
ここに記載の実施例および態様は説明の目的のみであり、それに照らした種々の改変または変化が当業者には示唆され、本明細書の精神および範囲内および添付の特許請求の範囲に含まれることは理解すべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。
【国際調査報告】
2009525279.tif 000081
2009525279.tif 000082
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