(57)【要約】本発明は、新規アザインドールおよびアザインダゾールカルボキサミド誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式（Ｉ）：2009513678.tif 000069［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は以下に定義される］で示される化合物を対象とする。これらの化合物は、不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られる）活性に付随する障害の治療、特に炎症性障害および組織修復障害を含むＩＫＫ２機構によって媒介される障害の治療および予防に有用である。かかる障害として、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）が挙げられる。
2009513678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009513678.tif 000068
［式中：
Ｔ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｔ２は、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｔ１がＣＨである場合、Ｔ２はＮでなければならず；
Ｔ３は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙおよび−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲｃ、フェニル、および１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、または−ＹＺ基であり；
Ｙは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｚは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、その各々は、１個のＲ３基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲｉ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲｇおよびＲｊからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲｇ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、ＣＯＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のＯＲｃ基で置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ならびに、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、およびＮＲａＲｂからなる群より選択される１個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＯＲｆからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群より選択され；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、および１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒｊは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、以下：−ＯＲｆ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、以下：−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ならびに
各ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員原子を有する環を形成し、ここで、前記環は、環員原子として１個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環は、飽和または不飽和であるが、芳香族でなく、前記環は、１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｔ１がＮであり、Ｔ２がＣＨであり、Ｔ３がＣＨである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｔ１がＣＨであり、Ｔ２がＮであり、Ｔ３がＣＨである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｔ１がＮであり、Ｔ２がＮであり、Ｔ３がＣＨである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｔ１がＮであり、Ｔ２がＣＨであり、Ｔ３がＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｔ１がＣＨであり、Ｔ２がＮＮであり、Ｔ３がＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｔ１がＮであり、Ｔ２がＮであり、Ｔ３がＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｙが結合であって、Ｚが、１個のＲ３基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｔ１がＮあり；Ｔ２がＣＨであり；Ｔ３がＣＨであり；Ｒ１がフェニルであり；Ｒ２がＨまたはＹＺ基であり；Ｙが結合であり；Ｚが−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
５−フェニル−３−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−フェニル−７−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−フェニル−７−（４−ピペリジニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
７−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−フェニル−７−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；および
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドからなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは多形、および１種または複数の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害を治療する方法であって、安全かつ有効な量の請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは多形を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、炎症性障害または組織修復障害である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、自己免疫疾患である請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
自己免疫疾患が、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、または強直性脊椎炎である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線（ＵＶ）誘発皮膚損傷、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織拒絶、臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む感染および特定のウィルス感染に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群および毛細血管拡張性運動失調からなる群より選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、関節リウマチ、喘息またはＣＯＰＤである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、関節リウマチである請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、喘息である請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、ＣＯＰＤである請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、骨関節炎、骨粗鬆症および毛細血管拡張性運動失調からなる群より選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、癌または悪液質である請求項１３記載の方法。
【請求項２４】
癌がホジキン病である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−クロロ−３−ニトロ−６−フェニルピリジン；
７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
４−（７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
４−（７−シアノ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
４−クロロ−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリルから選択される中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ活性の阻害剤である特定のアザインドールおよびアザインダゾールカルボキサミド化合物を対象とする。より具体的には、該化合物は、ＩＫＫ２阻害剤である。これらの化合物は、不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られる）活性に付随する障害の治療、特に炎症性障害および組織修復障害を含むＩＫＫ２機構によって媒介される障害の治療および予防に有用である。かかる障害として、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
酵素の主要な大きなファミリーは、タンパク質キナーゼ酵素ファミリーである。現在、約５００種の異なる既知のタンパク質キナーゼが存在する。しかしながら、３〜４パーセントのヒトゲノムがタンパク質キナーゼの形成のためのコードであるため、何千もの特異的かつ個別的なキナーゼがヒトの体内に存在しうる。タンパク質キナーゼは、様々なタンパク質におけるアミノ酸側鎖のリン酸化を、ＡＴＰ−Ｍｇ２＋錯体のγ−リン酸を前記アミノ酸側鎖に変換することによって触媒する役割を果たす。これらの酵素は、細胞内のシグナル伝達過程の大部分を制御することにより、タンパク質におけるセリン、スレオニンおよびチロシンのヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して、細胞の機能、成長、分化および破壊（アポトーシス）を制御する。タンパク質キナーゼは、シグナル伝達、転写制御、細胞運動および細胞分裂を含む多くの細胞機能の主要な制御因子であることが研究によって示されている。いくつかの腫瘍遺伝子もタンパク質キナーゼをコードすることが示され、キナーゼが腫瘍形成にある役割を果たすことを示唆している。これらの過程は、しばしば、各キナーゼがそれ自体１つまたは複数のキナーゼによって制御される複雑な連動経路によって高度に制御される。結果として、異常または不適当なタンパク質キナーゼ活性は、かかる異常なキナーゼ活性に付随する疾患状態の発症に寄与しうる。タンパク質キナーゼは、それらの生理的関連性、多様性および汎存性により、生化学および医学の研究において、最も重要かつ広く研究される酵素ファミリーの１つになっている。
【０００３】
タンパク質キナーゼ酵素ファミリーは、典型的には、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリン／スレオニンキナーゼの２つの主要サブファミリーに分類される。セリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）は、環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ、カゼインキナーゼおよび細胞分裂周期タンパク質キナーゼ等を含む。これらのキナーゼは通常、細胞質であるか、または恐らくタンパク質を固定することによって細胞の微粒子断片に付随する。異常タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨減少、多くの癌および他の増殖性疾患などの多数の病状に関するかまたはその疑いがある。したがって、セリン／スレオニンキナーゼ、およびそれらが一部をなすシグナル伝達経路は、薬物設計の重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節に同等の重要な役割を果たす。これらのキナーゼは、上皮成長因子受容体、インシュリン受容体および血小板誘導成長因子受容体等を含む、成長因子およびホルモンの如き分子に対するいくつかの受容体を含む。多くのチロシンキナーゼは、その受容体領域が細胞の外側に位置し、そのキナーゼ領域が内側に位置する膜間タンパク質であることが研究によって示された。チロシンキナーゼのモジュレータを特定するための研究も多く実施されている。
【０００４】
核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、Ｒｅｌ／ＮＦ−κＢファミリーのポリペプチドの様々な組合せで構成された密に関連した二量体転写因子のファミリーに属する。該ファミリーは、哺乳類における５種の個別的な遺伝子産物、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＮＦ−κＢ１（ｐ５０／ｐ１０５）、ＮＦ−κＢ２（ｐ４９／ｐ１００）、ｃ−ＲｅｌおよびＲｅｌＢからなり、そのいずれもヘテロ二量体またはホモ二量体を形成しうる。これらのタンパク質は、ＤＮＡ結合領域および二量体化領域を含む高度に相同的な３００アミノ酸の「Ｒｅｌ相同体領域」を共有する。Ｒｅｌ相同体領域の極めてＣ末端で、細胞質から核へのＮＦ−κＢの輸送に重要な核移行配列が存在する。加えて、ｐ６５およびｃＲｅｌは、それらのＣ末端の端に強力なトランス活性化領域を有する。
【０００５】
ＮＦ−κＢの活性は、１種の阻害剤ＩκＢファミリーのタンパク質との相互作用によって制御される。該相互作用は、ＮＦ−κＢタンパク質上の核局在配列を効果的に阻止することで、二量体の核への移行を防止する。広範な刺激が、多数のシグナル伝達経路となりうるものを介してＮＦ−κＢを活性化する。細菌生成物（ＬＰＳ）、いくつかのウィルス（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１）、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１）、環境的および酸化的ストレスならびにＤＮＡ損傷物質が含まれる。しかしながら、すべての刺激に共通と思われるのは、ＩκＢのリン酸化、次いで、分解である。ＩκＢは、近年特定されたＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−β）によって２個のＮ末端セリン上でリン酸化される。ＩＫＫ−βは、ＩＫＫ２としても知られる。タンパク質は、一度リン酸化されると、ユビキチンプロテアソーム経路を介する分解を弱めるため、これらのリン酸化は、次のＮＦ−κＢの活性化にとって重要であることが部位特異的突然変異誘発法研究によって示されている。ＩκＢが存在しないと、活性ＮＦ−κＢ複合体は、好ましい遺伝子特異的エンハンサー配列に選択的手法で結合する核へ移行しうる。ＮＦ−κＢによって制御される遺伝子には、いくつかのサイトカインおよびケモカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質、免疫調節タンパク質、エイコサノイド代謝酵素および抗アポトーシス遺伝子が含まれる。
【０００６】
ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８などのサイトカイン、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭなどの細胞接着分子、ならびに誘発性酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を含む多数の前炎症性メディエータの発現の制御に重要な役割を果たす。かかるメディエータは、炎症部位における白血球の補充に重要な役割を果たすことが知られており、ｉＮＯＳの場合には、いくつかの炎症性疾患および自己免疫疾患における臓器破壊を引き起こしうる。
【０００７】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの重要性は、ＮＦ−κＢが活性化されることが示されている喘息を含む気道炎症の研究によってさらに強調されている。該活性化は、これらの障害のサイトカイン産生の増加および白血球浸透特性が根拠となりうる。加えて、吸入されたステロイドは、気道反応亢進を低減し、喘息気道における炎症反応を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢのグルココルチコイド阻害に関する近年の知見を鑑みれば、これらの効果はＮＦ−κＢの阻害によって媒介されることをある者は予測しうる。
【０００８】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの役割についてのさらなる証拠が、リウマチ滑膜の研究から得られている。ＮＦ−κＢは、不活性な細胞質複合体として通常存在するが、近年の免疫組織化学の研究により、ＮＦ−κＢは、核に存在するため、リウマチ滑膜を含む細胞において活性であることが示された。また、ＮＦ−κＢは、ヒト滑膜細胞では、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βによる刺激に応答して活性化することが示された。かかる分布は、該組織のサイトカインおよびエイコサノイド産生特性の増加の機構が根拠となっている。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１、３１４９６−３１５０１（１９９６）を参照のこと。関節リウマチ患者の滑膜細胞でＩＫＫ−βの発現が示され、これらの細胞での刺激された炎症性メディエータ産生におけるＩＫＫ−βの中心的な役割が遺伝子導入研究によって実証された。Ａｕｐｐｅｒｅｌｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９９．１６３：４２７−４３３およびＡｕｐｐｅｒｌｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００１；１６６：２７０５−１１を参照のこと。近年になって、野生型アデノウィルス構築物の関節内投与は、足の腫れを引き起こすことが示され、一方、優性阻害型ＩＫＫβの関節内投与は、ラットにおけるアジュバント誘発関節炎を抑制した。Ｔａｋら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００１、４４：１８９７−１９０７を参照のこと。
【０００９】
ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢタンパク質は、腫瘍性形質転換および転移においても主要な役割を果たす可能性がある。ファミリーメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再配列または転座の結果としてのインビトロおよびインビボにおける細胞形質転換に付随する。加えて、これらのタンパク質をコードする遺伝子の再配列および／または増幅は、２０〜２５％の特定のヒトリンパ系腫瘍に見られる。さらに、ＮＦ−κＢは、ヒト腫瘍における最も一般的な欠損である腫瘍原性ｒａｓによって活性化され、ＮＦ−κＢ活性化の阻止は、ｒａｓ媒介細胞形質転換を阻害する。加えて、アポトーシスの調節におけるＮＦ−κＢの役割は、腫瘍細胞増殖の調節における該転写因子の役割を強化することが報告されている。ＴＮＦ、イオン化放射線およびＤＮＡ損傷物質は、いずれもＮＦ−κＢを活性化させ、それが次にいくつかの抗アポトーシスタンパク質の発現を上方制御することが示された。逆に、ＮＦ−κＢの阻害は、いくつかの腫瘍細胞型において、これらの物質によるアポトーシスによる死滅を促進することが示された。これは、恐らく化学療法に対する腫瘍細胞の耐性の主たる機構を表すため、ＮＦ−κＢ活性化の阻害剤は、単剤または補助療法として有用な化学療法剤であり得る。近年の報告では、骨格細胞分化の阻害剤ならびにサイトカイン誘発性の筋肉消耗の調節剤としてのＮＦ−κＢが示され（Ｇｕｔｔｒｉｄｇｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ；２０００；２８９：２３６３−２３６５）、新規の癌治療薬としてのＮＦ−κＢの可能性がさらに裏づけられている。
【００１０】
いくつかのＮＦ−κＢ阻害剤は、Ｃ．Ｗａｈｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１（５）、１１６３−１１７４（１９９８）、Ｒ．Ｗ．Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，４１３−４１９（１９９８）、Ｊ．Ｗ．Ｐｉｅｒｃｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２、２１０９６−２１１０３（１９９７）に記載されている。
【００１１】
海の天然産物ハイメニアルディシンは、ＮＦ−κＢを阻害することが知られている。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．ら、ＪＰＥＴ、２８３、９５５−９６１（１９９７）．、Ｂｒｅｔｏｎ，Ｊ．ＪおよびＣｈａｂｏｔ−Ｆｌｅｔｃｈｅｒ、Ｍ．Ｃ．、ＪＰＥＴ、２８２、４５９−４６６（１９９７）。
【００１２】
また、ＩＫＫ２のアミノチオフェン阻害剤（Ｃａｌｌａｈａｎら、ＷＯ２００２０３０３５３；Ｂａｘｔｅｒら、ＷＯ２００１０５８８９０、Ｆａｕｌｌら、ＷＯ２００３０１０１５８；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、ＷＯ２００３０１０１６３；Ｆａｎｃｅｌｌｉら、ＷＯ２００１９８２９０参照）；ＩＫＫ２のイミダゾール阻害剤（Ｃａｌｌａｈａｎら、ＷＯ２００２３０４２３参照）；ＩＫＫ２のアニリノフェニルピリミジン阻害剤（Ｋｏｉｓら、ＷＯ２００２０４６１７１；ＩＫＫ２のβ−カルボリン阻害剤、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら、ＷＯ２００１０６８６４８、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら、ＥＰ１１３４２２１；Ｎｉｅｌｓｃｈら、ＤＥ１９８０７９９３；Ｒｉｔｚｅｌｅｒら、ＥＰ１２０９１５８参照）；ＩＫＫ２のインドール阻害剤（Ｒｉｔｚｅｌｅｒら、ＷＯ２００１０３０７７４参照）；ＩＫＫ２のベンズイミダゾール阻害剤（Ｒｉｔｚｅｌｅｒら、ＤＥ１９９２８４２４；Ｒｉｔｚｅｌｅｒら、ＷＯ２００１０００６１０参照）；ＩＫＫ２のアミノピリジン阻害剤（Ｌｏｗｉｎｇｅｒら、ＷＯ２００２０２４６７９参照；Ｍｕｒａｔａら、ＷＯ２００２０２４６９３；Ｍｕｒａｔａら、ＷＯ２００２０４４１５３参照）；ＩＫＫ２のピラゾラキナゾリン阻害剤（Ｂｅａｕｌｉｅｕら、ＷＯ２００２０２８８６０；Ｂｕｒｋｅら、ＷＯ２００２０６０３８６、Ｂｕｒｋｅら、ＵＳ２００３００２２８９８；ＩＫＫ２のキノリン阻害剤（Ｂｒｏｗｎｅｒら、ＷＯ２００２０４１８４３、Ｂｒｏｗｎｅｒら、ＵＳ２００２０１６１００４参照）およびＩＫＫ２のピリジルシアノグアニジン阻害剤（Ｂｊｏｒｋｌｉｎｇら、ＷＯ２００２０９４８１３、Ｂｉｎｄｅｒｕｐら、ＷＯ２００２０９４３２２およびＭａｄｓｅｎら、ＷＯ２００２９４２６５参照）に関する特許出願が出願された。天然産物のスタウロスポリン、クエルセチン、Ｋ２５２ａおよびＫ２５２ｂは、ＩＫＫ２阻害剤であることが示された（Ｐｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．およびＬｉ，Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４、３２６５５−３２６６１（１９９９）およびＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｄ．ら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７４、２２０−２２８（１９９９）参照）。ＩＫＫ２の合成阻害剤も記載されている（Ｂｕｒｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８、１４５０−１４５６（２００３）およびＭｕｒａｔａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３、９１３−１９８（２００３）にはＩＫＫ２阻害剤が記載されている）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、ＩＫＫ２活性を阻害する化合物を調製する試みがなされ、多数のかかる化合物が当該技術分野に開示されている。しかしながら、ＩＫＫ２によって媒介される病理的応答数に鑑みれば、様々な病態の治療に用いられうるＩＫＫ２の阻害剤が依然として必要なままである。
【００１４】
本発明者らは、キナーゼ活性、特に不適当なＩＫＫ２活性の阻害剤である新規のアザインドールおよびアザインダゾールカルボキサミド化合物を見出した。したがって、かかるアザインドールおよびアザインダゾールカルボキサミド誘導体は、不適当なキナーゼ、特に不適当なＩＫＫ２活性に付随する障害の治療、特に、炎症性障害および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；骨関節炎、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む感染および特定のウィルス感染に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群および毛細血管拡張性運動失調を含む自己免疫疾患、ＩＫＫ２機構によって媒介される疾患状態の治療および予防に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、新規のアザインドールおよびアザインダゾールカルボキサミド誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009513678.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は、以下に定義されるとおりである］
で示される化合物を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009513678.tif 000004
［式中：
Ｔ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｔ２は、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｔ１がＣＨである場合、Ｔ２はＮでなければならず；
Ｔ３は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙおよび−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲｃ、フェニル、および１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、または−ＹＺ基であり；
Ｙは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｚは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、その各々は、１個のＲ３基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲｉ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲｇおよびＲｊからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲｇ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、ＣＯＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される１個から３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のＯＲｃ基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル；ならびに、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルキル、および所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲｃで所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、およびＮＲａＲｂからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＯＲｆからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群より選択され；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、および１個のフェニル基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒｊは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、以下：−ＯＲｆ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから各々独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、以下：−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；ならびに
各ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員原子を有する環を形成し、ここで、前記環は、環員原子として１個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環は、飽和または不飽和であるが、芳香族でなく、前記環は、１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物を対象とする。
【００１７】
一の実施態様において、Ｔ１はＮであり、Ｔ２はＣＨであり、Ｔ３はＣＨである。
【００１８】
一の実施態様において、Ｔ１はＣＨであり、Ｔ２はＮであり、Ｔ３はＣＨである。
【００１９】
一の実施態様において、Ｔ１はＮであり、Ｔ２はＮであり、Ｔ３はＣＨである。
【００２０】
一の実施態様において、Ｔ１はＮであり、Ｔ２はＣＨであり、Ｔ３はＮである。
【００２１】
一の実施態様において、Ｔ１はＣＨであり、Ｔ２はＮであり、Ｔ３はＮである。
【００２２】
一の実施態様において、Ｔ１はＮであり、Ｔ２はＮであり、Ｔ３はＮである。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００２４】
一の実施態様において、Ｒ１はフェニルである。
【００２５】
一の実施態様において、Ｒ２は−ＹＺ基である。
【００２６】
一の実施態様において、Ｙは結合である。
【００２７】
一の実施態様において、Ｚは、１個のＲ３基で所望により置換されていてもよい複素環基である。
【００２８】
一の実施態様において、Ｚは、各々、１個のＲ３基で所望により置換されていてもよいピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【００２９】
一の実施態様において、Ｚは、１個のＲ３基で置換されるピペリジニルである。
【００３０】
一の実施態様において、Ｚは、１個のＲ３基で置換される１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【００３１】
一の実施態様において、Ｒ３は、Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
【００３２】
一の実施態様において、Ｒ４は、１個のフェニル基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３３】
一の実施態様において、Ｔ１はＮであり；Ｔ２はＣＨであり；Ｔ３はＣＨであり；Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２はＨまたはＹＺ基であり；Ｙは結合であり；ＺはＳ（Ｏ）２Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４で所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、
５−フェニル−３−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−フェニル−７−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−フェニル−７−（４−ピペリジニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
７−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−フェニル−７−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；または
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
である化合物である。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、ＩＫＫ２阻害剤の合成に有用な中間体である化合物である。以下の化合物は、ＩＫＫ２阻害剤の調製に有用な中間体である：
７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−クロロ−３−ニトロ−６−フェニルピリジン；
７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
４−（７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
４−（７−シアノ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
４−クロロ−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル。
【００３６】
用語および定義
「アルキル」は、特定数の環員原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個から６個の環員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書に定義される１個または複数個の置換基で所望により置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよい。代表的な分枝状アルキル基は、１つ、２つまたは３つの分枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルを含む。
【００３７】
「アルキレン」は、特定数の環員原子を有する二価の飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１個から６個の環員原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基は、本明細書に定義される１個または複数個の置換基で所望により置換されていてもよい。アルキレン基は、直鎖状または分枝状であってもよい。代表的な分枝状アルキレン基は、１つ、２つまたは３つの分枝を有する。アルキルは、メチレン、エチレン、プロピレン（ｎ−プロピレンおよびイソプロピレン）、ブチレン（ｎ−ブチレン、イソブチレンおよびｔ−ブチレン）、ペンチレン（ｎ−ペンチレン、イソペンチレンおよびネオペンチレン）およびヘキシレンを含む。
【００３８】
「アリール」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環は、フェニルを指す。二環式アリール環は、ナフチル、およびフェニルが、５個、６個または７個の環員原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に縮合した環を指す。アリール基は、本明細書に定義される１個または複数個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００３９】
「シクロアルキル」は、特定数の環員原子を有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３個から６個の環員原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、本明細書に定義される１個または複数個の置換基で所望により置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４０】
「ハロ」は、ハロゲンラジカルフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４１】
「ハロアルキル」は、アルキル基内の環員原子に結合した少なくとも１個の水素原子がハロに置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキルは、トリフルオロメチルを含む。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、環内に環員原子として１個から４個のヘテロ原子を含有する芳香族環を指す。１個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有しうる。ヘテロアリール基は、本明細書に定義される１個または複数個の置換基で所望により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロまたは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５個または６個の環員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７個から１１個の環員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して、縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する環、および単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基とが結合して、縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する環を含む。ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シノリニル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルを含む。
【００４３】
「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を指す。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」は、環内に環員原子として１個から４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環を指す。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族でない。１個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有しうる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に定義される１個または複数個の置換基で所望により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、４個から７個の環員原子を有する単環式環系であるか、またはヘテロシクロアルキル基は、二環式環系デカヒドロイソキノリンであり得る。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、飽和である。他の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、不飽和であるが、芳香族でない。ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニルおよびアゼチジニルを含む。
【００４５】
「環員原子」は、鎖または環を形成する１個または複数個の原子を指す。１個以上の環員原子が鎖および環内に存在する場合、各環員原子は、鎖または環内の隣接環員原子と共有結合する。鎖または環上で置換基を構成する原子は、鎖または環内の環員原子でない。
【００４６】
「所望により置換されていてもよい」とは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのような基が、無置換であってもよいし、本明細書に定義される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関して「置換」とは、基内の環員原子に結合した水素原子が置き換えられていることを示す。「置換」なる語は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容された価に従うという暗黙的な前提、ならびに置換が安定した化合物（すなわち再配列、環化または消失等により自然に変換されない化合物）をもたらすという暗黙的な前提を含むことを理解すべきである。特定の実施態様において、かかる置換が、原子の許容される価に従うのであれば、単一の原子が１個以上の置換基で置換されていてもよい。各々の置換される基または所望により置換されていてもよい基について、好適な置換基が本明細書に定義されている。
【００４７】
「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク比にしたがって、人間および動物の組織に接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物および剤形を指す。
【００４８】
本明細書に用いられるように、これらの方法、スキームおよび実施例に用いられる符号および規約は、現代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに用いられているものと一致している。特に指定しない限り、Ｌ型構造であると思われるアミノ酸残基を指定するのに、標準的な一文字または三文字略語が一般に用いられる。特に指定しない限り、すべての出発材料を商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。実施例において、かつ明細書全体を通じて、具体的には以下の略語を用いることができる。
ｇ（グラム）；                                ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                              ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；                    ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）；
Ｍ（モル）；                                  ｍＭ（ミリモル）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；                          Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；                        ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；                        ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；                                ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；                                ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（滞留時間）；                            ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；                      ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；                  ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；            ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；            ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；          ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；                    ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；            ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；    ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（塩酸１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；  ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；    ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；                            ａｔｍ（大気）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；  ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；          ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；      ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；                ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコー修飾イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸）；
ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；
ＨＢＴＵ（リン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７アザベンゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
Ｉｍｅｓ（塩化１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウム）；
ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；
ＣＬＲ（制御実験用反応器）；および
ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）。
エーテルは、いずれもジエチルエーテルを指し、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
【００４９】
式Ｉで示される化合物は、１つまたは複数の非対象中心（キラル中心とも称する）を含むことができるため、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体または他の立体異性体あるいはそれらの混合物として存在することができる。キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基に存在することもできる。式Ｉ、または本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学構造が特定されていない場合は、該構造は、任意の立体異性体およびそれらのすべての混合物を包括することを意図する。したがって、１つまたは複数のキラル中心を含む式Ｉで示される化合物をラセミ混合物、異性体として高濃度の混合物、または異性体として純粋の個々の立体異性体として使用することができる。
【００５０】
１つまたは複数の非対称中心を含む式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体を当業者に知られている方法によって分解することができる。例えば、当該分解を、（１）ジアステレオ異性体の塩、錯体または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体固有の試薬との反応、例えば酵素的酸化または還元によって；あるいは（３）キラル環境中、例えば、結合キラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下での気体−液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合は、所望の形を解放するためにさらなる工程が必要であることを当業者なら理解するであろう。あるいは、光学的に活性の試薬、基材、触媒もしくは溶媒を使用する非対称的合成によって、または非対称的変換により１つの鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することによって特定の立体異性体を合成することができる。
【００５１】
式Ｉで示される化合物は、二重結合、または幾何学的非対称の他の中心を含むこともできる。式Ｉまたは本明細書に例示されている任意の化学構造に存在する幾何学的非対称の中心の立体化学構造が特定されていない場合は、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのすべての混合物を包含することを意図する。同様に、互変異性体が平衡で存在しているか、１つの形が支配的であるかにかかわらず、式Ｉには当該すべての互変異性体も含まれる。
【００５２】
式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を調製できることを当業者なら理解するであろう。実際、本発明の特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、より高い安定性または溶解性を分子に付与することにより、剤形への処方を容易にするため、それぞれの遊離塩基または遊離酸に比べて好まれ得る。よって、本発明は、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩にさらを対象とする。
【００５３】
本明細書に用いられるように、「医薬上許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩を指す。これらの医薬上許容される塩を化合物の最終単離および精製中にインサイツで調製してもよいし、遊離酸または遊離塩基の形の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と個別に反応させることによって調製してもよい。
【００５４】
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、酸性官能基を含むことができる。好適な医薬上許容される塩は、当該酸性官能基の塩を含む。代表的な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩のような医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛のような医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ならびにメチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンのようなヒドロキシアルキルアミンを含む医薬上許容される有機の一級、二級および三級アミンが挙げられる。
【００５５】
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、塩基性官能基を含むことができるため、好適な酸による処理によって、医薬上許容される酸付加物を形成することが可能である。好適な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミド酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ビルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）およびナフタレン−２−スルホネートが挙げられる。
【００５６】
本明細書に用いられているように、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。
【００５７】
本発明の化合物は、固体または液体の形で存在することができる。固体の状態において、本発明の化合物は、結晶の形または非結晶の形で、あるいはそれらの混合物として存在することができる。結晶の形の本発明の化合物では、溶媒分子が結晶化中に結晶格子に組み込まれる医薬上許容される溶媒和物を形成できることを当業者なら理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルのような非水性溶媒を含むことができ、あるいは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含むことができる。水が、結晶格子に組み込まれている溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称する。水和物は、化学量論的水和物、ならびに可変的な量の水を含有する組成物を含む。本発明は、すべての当該溶媒和物を含む。
【００５８】
結晶の形で存在する本発明の特定の化合物は、それらの様々な溶媒和物を含めて、多型性（すなわち異なる結晶構造で生じる能力）を示すことができることを当業者ならさらに理解するであろう。これらの異なる結晶形は、典型的には、「多型」と称する。本発明は、すべての当該多型を含む。多型は、同じ化学組成を有するが、緻密さ、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。したがって、多型は、形状、密度、高度、変形性、安定性および溶解特性等の物理的特性が異なり得る。多型は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末解析パターンを示し、それらを識別に利用することができる。例えば、化合物を製造するのに用いられる反応条件または試薬を変更または調整することによって異なる多型を製造できることを当業者なら理解するであろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変更して、多型を得ることができる。加えて、１つの多型は、特定の条件下で別の多型に自然に変換することができる。
【００５９】
化合物の調製
標準的な化学的方法を含む様々な方法によって、本発明の化合物を製造することができる。任意の先に定義された変動要素は、特に指定しない限り先に定義された意味を継続して有するであろう。例示的な一般的合成方法を以下に記載し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例のセクションにおいて調製する。
【００６０】
式Ｉで示される化合物は、例えば、以下の示される、スキーム１−５にしたがって調製されうる：
スキーム１
【化３】
2009513678.tif 000005
条件：（ａ）ＨＮＯ３（発煙）、Ｈ２ＳＯ４（濃）、０℃；（ｂ）ＰＯＣｌ３、還流；（ｃ）ＳｎＣｌ２、Ｅｔ２Ｏ、ＨＣｌ；（ｄ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＭＦ、０℃；（ｅ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、１００℃；（ｆ）ＴＭＳアセチレン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃；（ｇ）ＣｕＩ、ＤＭＦ、１１０℃；（ｈ）ＫＣＮ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｐｅ、ＴＭＥＤＡ、１６０℃；（ｉ）ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、１１０℃；（ｊ）Ｒ２が環に直接結合するアルキル誘導体を含む化合物を生成するケトンまたはアルデヒド縮合を表す。ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、６５℃またはＫＯＨ；（ｋ）ＮＩＳ、塩化メチレン；（ｍ）アリールまたはヘテロアリール部分を含むＲ２を導入する鈴木カップリングを表す。
【００６１】
低温で発煙硝酸とジヒドロキシピリジン１をニトロ化することで４−アザインドールの合成は開始し、次いで、オキシ塩化リンで処理し、ジクロロニトロピリジン２を得る。アミノブロモピリジン３は、塩化スズ（ＩＩ）で処理し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化することにより得られる。中間体３を得ると、アリールボロン酸／ヘテロアリールボロン酸と鈴木カップリングを行い、次いで、パラジウムを触媒としトリメチルシリルアセチレンを加え、次いで、中間体４を得る。１１０℃でＤＭＦ中ヨウ化銅（Ｉ）にて４を処理し、所望の４−アザインドール核を得、シアン化カリウムでクロロ部分を置換することによってニトリル５に変換される。さらに、ニトリルを第一級カルボキサミド６に変換し、エタノール中水酸化ナトリウムでの反応を介して達成される。最終７は適当なケトン／アルデヒド間の縮合、またはＣ−３ヨウ素化、次いで、鈴木カップリングを含む２工程反応のいずれかを介して調製されうる。
【００６２】
スキーム２
【化４】
2009513678.tif 000006
条件：（ａ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、Ｃｓ２ＣＯ３、１００℃；（ｂ）臭化ビニルマグネシウム、ＴＨＦ、−４０℃〜室温；（ｃ）Ｒ２が環に直接結合するアルキル誘導体を含む化合物を生成するケトンまたはアルデヒド縮合反応を表す。ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流；（ｄ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ；（ｅ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流；（ｆ）ＫＨＭＤＳ、ホルムアミド、イミダゾール、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；（ｇ）ＮＩＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｈ）アリールまたはヘテロアリール部分を含むＲ２を導入する鈴木カップリンを表す。
【００６３】
６−アザインドールの合成は、スキーム２に記載される。化合物９は、鈴木カップリング、または他種のＰｄに基づくカップリング反応を介して１０に変換されうる。１０のＢａｒｔｏｌｉ反応を行い、アザインドール核１１を得、次いで、適当なケトン／アルデヒドとのＮａＯＭｅ媒介縮合は、アザインドール１２を得る。中間体１２から出発し、シアン化亜鉛と反応し、ニトリルを得、加水分解され、アミド１４を得る。アザインドール１１はまた、アミド１３に直接変換され得、ヨウ素化され、鈴木カップリングを介してアリール／ヘテロアリールボロン酸でカップリングされ、所望の生成物１４を得る。
【００６４】
スキーム３
【化５】
2009513678.tif 000007
条件：（ａ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＭＦ（ｂ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、１００℃；（ｃ）ＴＭＳアセチレン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃；（ｄ）ＣｕＩ、ＤＭＦ、１１０℃；（ｅ）ＫＣＮ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｐｅ、ＴＭＥＤＡ、１６０℃；（ｆ）ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、１１０℃；（ｇ）Ｒ２が環に直接結合するアルキル誘導体を含む化合物を生成するケトンまたはアルデヒド縮合反応を表す。ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流；（ｈ）ＮＩＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｉ）アリールまたはヘテロアリール部分を含むＲ２を導入する鈴木カップリングを表す。Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、１００℃。
【００６５】
ＤＭＦ中ＮＢＳでジクロロピリミジン１５を臭素化することでピロロピリミジンの合成は開始する。中間体１６を得ると、アリールボロン酸／ヘテロアリールボロン酸と鈴木カップリングを行い、次いで、パラジウムを触媒としトリメチルシリルアセチレンを加え、次いで、中間体１８を得る。１１０℃でＤＭＦ中ヨウ化銅（Ｉ）にて１８を処理し、所望のピロロピリミジン核を得、シアン化カリウムでクロロ部分を置換することによってニトリル１９に変換される。さらに、第一級カルボキサミド２０へのニトリルの変換は、エタノール中水酸化ナトリウムとの反応を介して達成される。最終化合物２１は、適当なケトン／アルデヒドとの縮合、またはヨウ素化、次いで、鈴木カップリング反応に関する２工程反応のいずれかを介して調製されうる。
【００６６】
スキーム４
【化６】
2009513678.tif 000008
条件：（ａ）Ｂｒ２、ＨＯＡＣ；（ｂ）Ｐ（ＯＥｔ）３、トルエン、還流；（ｃ）Ｒ２がさらなる環に直接結合するアルキル誘導体を含む化合物を生成するケトンまたはアルデヒドとのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を表す。ＮａＨ、ＴＨＦ、室温；（ｄ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）ＫＮＯ２、ＨＯＡｃ、室温；（ｆ）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）ｔ−ＢｕＬｉ、エーテル、ＣＯ２（ｓ）−７８℃〜室温；ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１１０℃；（ｈ）ＮＨ３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ；（ｉ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、Ｈ２Ｏ、１６０℃。
【００６７】
アザインダゾールの合成は、既知の製法にしたがってＨＯＡｃ中Ｂｒ２でのニトロピリジン／ピリミジン２３のベンジル臭素化から始まる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｃ：Ｏｒｇａｎｉｃ，１９６８，１４８７−１４９０。）。中間体２４を得ると、適当なアルデヒド／ケトンとのＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は所望の生成物２６を得る。２６のジ臭素化、次いで、ＫＮＯ２／ＨＯＡｃ条件における環化、次いで、ＢＯＣ保護は、アザインダゾール核２８を得る。ＢＯＣ基をリチオ化し、ドライアイスでクエンチし、次いで、ＢＯＣを脱保護し、アンモニウムをカップリング反応し、アミド２９を得る。最終化合物３０は、アリール／ヘテロアリールボロン酸との鈴木カップリング反応、または他種のＰｄカップリング反応を介して調製されうる。
【００６８】
スキーム５
【化７】
2009513678.tif 000009
条件：（ａ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＫＮＯ２、ＨＯＡｃ、室温；（ｃ）ＮＩＳ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、Ｈ２Ｏ、１６０℃；（ｅ）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）ｔ−ＢｕＬｉ、エーテル、ＣＯ２（ｓ）−７８℃〜室温；ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１１０℃；（ｇ）ＮＨ３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ；（ｈ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、Ｈ２Ｏ、１６０℃。
【００６９】
別法として、アザインダゾールの合成は、ＮＢＳでのアミノピリジン／アミノピリミジン３１の二臭素化から始まり、次いで、ＫＮＯ２／ＨＯＡｃで環化し、アザインダゾール核３３を得ることができる。中間体３３を得ると、Ｐｄカップリング反応およびＢＯＣ保護により所望の生成物３５を得る。３５のＢＯＣ基をリチオ化し、ドライアイスでクエンチし、次いで、ＢＯＣを脱保護し、アンモニウムカップリング反応を行い、アミド３６を得る。最終化合物３７は、鈴木カップリング反応、または他種のＰｄカップリング反応を介して調製されうる。
【００７０】
本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合は、反応条件に対して安定な好適な保護基で該置換基を保護することができることを当業者であれば理解するであろう。保護基を反応手順における好適な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。好適な保護基、およびかかる好適な保護基を使用して異なる置換基を保護／脱保護するための方法は、当業者によく知られており、その例をＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができる。場合によっては、用いられる反応条件下で反応性を有する置換基を具体的に選択することができる。これらの状況下で、反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または標的化合物における所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００７１】
使用方法
本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害剤である。これらの化合物は、根拠となる病状が（少なくとも一部に）不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られる）活性に起因する関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）などの障害の治療に有用でありうる。「不適当なＩＫＫ２活性」は、特定の患者において期待される正常なＩＫＫ２活性から逸脱した任意のＩＫＫ２活性を指す。不適当なＩＫＫ２活性は、例えば、活性の異常な増強、またはＩＫＫ２活性のタイミングおよび／または調節の異常の形をとりうる。次いで、かかる不適当な活性は、例えば、不適当な活性化または無調節の活性化をもたらすタンパク質キナーゼの過剰発現または変異に起因しうる。したがって、別の態様において、本発明は、かかる障害の治療方法を対象とする。
【００７２】
かかる障害としては、炎症性障害および組織修復障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；骨関節炎、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む感染および特定のウィルス感染に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群および毛細血管拡張性運動失調を含む自己免疫疾患が挙げられる。
【００７３】
本発明の治療方法は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明の個々の実施態様は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することによって上記障害のいずれか１つを治療する方法を含む。
【００７４】
本明細書に用いられているように、障害に関して「治療する」とは、（１）障害、あるいは障害の１つまたは複数の生物学的症状を改善または予防すること、（２）（ａ）障害をもたらす、または障害に関与する生物学的カスケードの１つまたは複数の点あるいは（ｂ）障害の１つまたは複数の生物学的症状に干渉すること、（３）障害に関連する１つまたは複数の症状または効果を改善すること、あるいは（４）障害または障害の１つもしくは複数の生物学的症状の進行を遅らせることを意味する。
【００７５】
以上に示されるように、障害の「治療」は、障害の予防を含む。「予防」は絶対的な用語でないことを当業者なら理解するであろう。医薬において、「予防」は、障害またはその生物学的症状の確率または重度を実質的に低下させるため、あるいはかかる障害またはその生物学的症状の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すものと理解される。
【００７６】
本明細書に用いられているように、本発明の化合物または他の医薬上活性な薬剤に関する「安全かつ有効な量」とは、適切な医学的判断の範囲内で、患者の状態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分少ない（合理的な利益／リスク比の）化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、（例えば、化合物の効力、効果および半減期を考慮して）選択される具体的な化合物；選択される投与経路；治療される障害；治療される障害の重度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および身体状態；治療される患者の病歴；治療持続期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同様の要因に応じて異なるが、当業者によって日常的に決定され得る。
【００７７】
本明細書に用いられているように、「患者」は、ヒトまたは他の動物を指す。
【００７８】
全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって、本発明の化合物を投与することができる。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与を含む。非経口投与は、経腸投与、経皮投与または吸入による投与以外の投与経路を指し、典型的には注射または注入である。非経口投与は、静脈内、筋肉内および皮下注射または注入を含む。吸入は、口を通じて吸入するか、鼻路を通じて吸入するかにかかわらず、患者の肺への投与を指す。局所投与は、皮膚への塗布、ならびに眼内投与、耳投与、膣内投与および鼻内投与を含む。
【００７９】
本発明の化合物を一度、またはいくつかの投与が所定の期間にわたって様々な時間間隔で行う投与計画にしたがって投与することができる。例えば、投与を１日１回、２回、３回または４回行うことができる。所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために投与を無期限に行うことができる。本発明の化合物に対する好適な投与計画は、当業者が決定できる吸収、分布および半減期のような化合物の薬物動態特性に依存する。加えて、本発明の化合物について当該計画が適用される持続期間を含む好適な投与計画は、当業者の知識および技能の範囲内で、治療される障害、治療される障害の重度、治療される患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、並行療法の性質、所望の治療効果ならびに同様の要因に依存する。好適な投与計画には、投与計画に対する個々の患者の応答に応じて、または個々の患者が変更を必要とする度に調整が必要であり得ることを当業者ならさらに理解するであろう。
【００８０】
典型的な日投与量は、選択される具体的な投与経路に応じて異なり得る。経口投与の典型的な１日投与量は、全体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから５０ｍｇである。
【００８１】
また、本発明の化合物をプロドラッグとして投与することができる。本明細書に用いられるように、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与すると、最終的にインビボで本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物の投与は、当業者が、（ａ）化合物の開始をインビボで改良すること；（ｂ）化合物の作用の持続期間をインビボで改良すること；（ｃ）化合物の輸送または分布をインビボで改良すること；（ｄ）化合物の溶解性をインビボで改良すること；および（ｅ）化合物に伴う副作用または他の問題を克服することの１つまたは複数の事項を実行することを可能にする。プロドラッグを調製するのに使用される典型的な機能的誘導体には、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾が含まれる。かかる修飾は、リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩の調製を含み、当業者によく知られている。
【００８２】
本発明は、また、医学的治療、特にＩＫＫ２活性によって媒介される障害の治療に用いられる本発明の化合物を提供する。したがって、さらなる態様において、本発明は、不適当なＩＫＫ２活性によって特徴づけられる障害の治療のための医薬品の調製における式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を対象とする。
【００８３】
不適当なＩＫＫ２活性によって特徴づけられる具体的な障害としては、炎症性障害および組織修復障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；骨関節炎、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む感染および特定のウィルス感染に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、およびタンパク質キナーゼＩＫＫ２の阻害の結果としての毛細血管拡張性運動失調を含む自己免疫疾患が挙げられる。
【００８４】
組成物
本発明の化合物は、通常は、患者への投与前に医薬組成物に処方されるが、必ずしもそうではない。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および１種または複数の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００８５】
粉剤またはシロップ剤などで、本発明の化合物の安全かつ有効な量を抽出し、次いで患者に与えることができるバルクの形で本発明の医薬組成物を調製、包装することができる。あるいは、各物理的個別単位が、本発明の化合物の安全かつ有効な量を含む単位剤形で、本発明の医薬組成物を調製、包装することができる。本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製される場合は、典型的には、例えば０．５ｍｇから１ｇ、または１ｍｇから７００ｍｇ、または５ｍｇから１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができる。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種の本発明の化合物を含む。しかし、特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、２種以上の本発明の化合物を含む。例えば、特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、２種の本発明の化合物を含む。加えて、本発明の医薬組成物は、１種または複数のさらなる医薬上活性な化合物を所望によりさらに含むことができる。
【００８７】
本明細書に用いられるように、「医薬上許容される賦形剤」は、医薬組成物に形または硬さを付与することに関与する医薬上許容される材料、組成物または媒体を意味する。各賦形剤は、患者に投与されたときに本発明の化合物の効果を実質的に低下させる相互作用、および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、混合された場合に医薬組成物の他の成分と相溶性を有していなければならない。加えて、各賦形剤は、勿論、医薬上許容されるために十分に高純度でなければならない。
【００８８】
本発明の化合物および医薬上許容される１種または複数の賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与のために構成された剤形に処方されることになる。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、キャプレッツ剤、丸剤、トローチ剤、粉剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤の如き経口投与；（２）無菌液剤、懸濁剤および復元用粉剤の如き非経口投与；（３）経皮貼付剤の如き経皮投与；（４）坐薬の如き直腸投与；（５）エアロゾル剤、液剤および乾燥粉剤の如き吸入；および（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、糊剤、スプレー剤、泡沫剤およびゲル剤の如き局所投与のために構成された剤形が挙げられる。
【００８９】
好適な医薬上許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて異なる。加えて、好適な医薬上許容される賦形剤を、それらが組成物において果たすことができる具体的な機能に応じて選択することができる。例えば、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力に応じて特定の医薬上許容される賦形剤を選択することができる。安定した剤形の製造を容易にするそれらの能力に応じて特定の医薬上許容される賦形剤を選択することができる。患者に投与された本発明の１種または複数の化合物を１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の別の部分へ運ぶ、または輸送することを容易にするそれらの能力に応じて特定の医薬上許容される賦形剤を選択することができる。患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に応じて特定の医薬上許容される賦形剤を選択することができる。
【００９０】
好適な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる。希釈剤、充填剤、結着剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、香気隠蔽剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。特定の医薬上許容される賦形剤は、２つ以上の機能を果たしてもよく、どのくらいの賦形剤が製剤に存在するか、および他のどの成分が製剤に存在するかに応じて代替的な機能を果たしてもよいことを当業者なら理解するであろう。
【００９１】
当業者は、彼らが、好適な医薬上許容される賦形剤を本発明における使用に適した量で選択することを可能にする当該技術分野の知識および技能を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を示し、好適な医薬上許容される賦形剤を選択する上で有用であり得る当業者が利用し得るいくつかの資源が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を用いて調製される。当業界に広く用いられている方法のいくつかがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００９３】
一態様において、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量、および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体の経口剤形を対象とする。好適な希釈剤および充填剤としては、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶セルロース）、硫酸カルシウムならびに第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、結着剤をさらに含むことができる。好適な結着剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、ガーゴム、ポビドンならびにセルロースおよびその誘導体（例えば微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含むことができる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。経口固体剤形は、潤滑剤をさらに含むことができる。好適な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
【００９４】
経口投与用投与単位製剤を適宜マイクロカプセル化することができる。例えば、微粒子材料をポリマーまたはワックス等に塗布または埋め込むことによって、放出を長時間化または持続するように組成物を調製することもできる。
【００９５】
本発明の化合物を標的とすることができる薬物担体としての可溶性ポリマーにカップリングすることもできる。当該ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。また、本発明の化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体にカップリングすることができる。
【００９６】
別の態様において、本発明は、液体の経口剤形を対象とする。所定の量が本発明の化合物の所定量を含むように、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液を単位剤形で調製することができる。本発明の化合物を好適に香味付けされた溶液に溶解させることによってシロップ剤を調製することができ、エリキシル剤は、無毒性のアルコール媒体を使用することによって調製される。本発明の化合物を無毒性媒体に懸濁させることによって、懸濁剤を処方することができる。エトキシ化イソアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ならびにペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料のような香味添加剤等を添加することもできる。
【００９７】
別の態様において、本発明は、吸入による患者への投与のために構成された剤形を対象とする。例えば、本発明の化合物を乾燥粉剤、エアロゾル剤、懸濁剤または液剤として肺に吸入することができる。
【００９８】
吸入による肺へのデリバリーのための乾燥粉剤組成物は、典型的には、微細粉末としての１種または複数の医薬上許容される賦形剤とともに、微細粉末としての本発明の化合物を含む。乾燥粉剤における使用に特に適した医薬上許容される賦形剤は、当業者に知られており、乳糖、デンプン、マンニトールおよび単糖類、二糖類および多糖類を含む。
【００９９】
多数の（未計量投与量の）医薬品を乾燥粉剤の形で貯蔵するのに好適なリザーバを有するリザーバ乾燥粉剤吸入器（ＲＤＰＩ）を介して、乾燥粉剤を患者に投与することができる。ＲＤＰＩは、典型的には、リザーバからデリバリー位置までの各医薬品投与量を計量する手段を含む。例えば、計量手段は、リザーバからカップに医薬品を充填できる第１の位置から、計量された医薬品投与量を吸入のために患者に与えることができるようにする第２の位置まで移動可能な計量カップを含むことができる。
【０１００】
あるいは、乾燥粉末をカプセル（例えばゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジ、または多投与乾燥粉剤吸入器（ＭＤＰＩ）での使用のためのブリスターパックで与えることができる。ＭＤＰＩは、医薬品が、多数の規定量（またはその部分）の医薬品を含む（または担持する）多投与パック内に含まれる吸入器である。乾燥粉剤がブリスターパックとして与えられる場合は、それは、乾燥粉剤の形で医薬品を収容するための多数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的には、そこからの医薬品の放出を容易にするために規則的に配置される。例えば、ブリスターを円板形のブリスターパック上に全体的に円形に配置してもよいし、ブリスターは、例えば帯またはテープを含む形で伸びていてもよい。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、２０μｇから１０ｍｇの本発明の化合物を含むことができる。
【０１０１】
本発明の化合物を液化噴射剤に懸濁または溶解することによってエアロゾル剤を形成することができる。好適な噴射剤としては、ハロゲン化炭素、炭化水素および他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロエタン（ＨＦＡ−２２７ａ）、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンが挙げられる。本発明の化合物を含むエアロゾル剤は、典型的には、計量投与量吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。当該デバイスは、当業者に知られている。
【０１０２】
エアロゾル剤は、典型的には、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒、および製剤の物理的安定性を向上させる、弁性能を向上させる、溶解性を向上させる、または味を向上させるための他の賦形剤のようなＭＤＩとともに使用されるさらなる医薬上許容される賦形剤を含むことができる。
【０１０３】
本発明の化合物を含む懸濁剤および液剤を、噴霧器を介して患者に投与することもできる。噴霧に利用される液剤または懸濁剤は、水、ブライン、アルコールまたはグリコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等またはそれらの混合物のような任意の医薬上許容される液体であってもよい。ブラインは、投与後に薬理的活性をほとんどまたはまったく示さない塩を利用する。アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの有機塩、または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等のカリウム塩、ナトリウム塩およびアンモニウム塩などの有機塩の両者をこの目的に使用することができる。
【０１０４】
他の医薬上許容される賦形剤を懸濁剤または液剤に添加することができる。無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸および酒石酸等、ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩のような錯化剤；あるいはビタミンＥまたはアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって、本発明の化合物を安定化することができる。これらを単独または一緒に使用して、本発明の化合物を安定化することができる。塩化ベンズアルコニウムまたは安息香酸およびその塩のような防腐剤を添加することができる。特に、懸濁剤の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加することができる。これらは、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルを含む。
【０１０５】
経皮投与のために構成された医薬組成物を、長時間にわたって患者の表皮に密着することを目的とした個別の貼付剤として与えることができる。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に概ね記載されているように、活性成分をイオン泳動によって貼付剤から送達することができる。
【０１０６】
局所投与のために構成された医薬組成物を軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、糊剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として処方することができる。
【０１０７】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、組成物を局部軟膏剤またはクリーム剤として塗布することができる。軟膏剤に処方される場合は、本発明の化合物をパラフィンまたは水溶性軟膏基剤に採用することができる。あるいは、本発明の化合物を水中油クリーム基剤または油中水基剤でクリーム剤に処方することができる。
【０１０８】
担体が固体である鼻投与のために構成された医薬組成物は、鼻の近くに保持された粉剤の容器から鼻路を通じて急速吸入によって投与される、例えば２０から５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉を含む。鼻スプレー剤または鼻滴剤としての投与のための、担体が液体である好適な組成物は、本発明の化合物の水溶液または油溶液を含む。
【０１０９】
非経口投与のために構成された医薬組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とする受給者の血液と等張させる溶質を含むことができる水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁液を含む。組成物を単位投与または多投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで与えることができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存することができる。即時注射液および懸濁液を無菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１１０】
調製および実施例
以下の実施例は、本発明を例示するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するのではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調整、使用するための手引きを当業者に提供することを意図している。本発明の具体的な実施態様を説明するが、本発明の主旨および範囲を逸脱することなく様々な変更および修正を加えることができることを当業者なら理解するであろう。
【０１１１】
特に指定しない限り、すべての出発材料を商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。特に指定しない限り、すべての温度を℃（摂氏温度）で表す。特に指定しない限り、すべての反応を室温の不活性雰囲気下で実施する。
【０１１２】
Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ２５０、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＣ４００またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトを百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。分解パターンは、見かけの多重度を示し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（幅広）で表される。
【０１１３】
ＪＯＥＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ  ＳＸ−１０２またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計で低分解能質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱまたはＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０分光計でＬＣ−ＭＳを記録した。
【０１１４】
分取ＨＰＬＣは、８ｍｌ／分の流量および２５４ｎＭのＵＶ検出で勾配溶出を利用する０．１％ギ酸水溶液および０．０５％のギ酸のアセトニトリル溶液を用いたＨＰＬＣ  ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×２１．２ｍｍ（内径））による高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製した方法を指す。
【０１１５】
特に指定しない限り、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびコンビフラッシュは、指定の溶媒系を用いたＩＳＣＯｓｑ１６ｘ装置によるＲｅｄｉｓｅｐ（商標）前充填シリカフラッシュカラムを使用した材料の精製を指す。
【０１１６】
逆相ＨＰＬＣ法Ａは、指定の溶媒系および２５４ｎＭのＵＶ検出を用いた勾配溶出を利用するＨＰＬＣ  Ｓ−５μｍカラム（７５×３０ｍｍ（内径））による高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製した方法を指す。
【０１１７】
逆相ＨＰＬＣ法Ｂは、指定の溶媒系および２５４ｎＭのＵＶ検出を用いた勾配溶出を利用するＨＰＬＣ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１００Ａカラム（５０×２１．２ｍｍ（内径））による高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製した方法を指す。
【０１１８】
質量スペクトルを以下の装置で記録した。（１）陽イオンモードで動作する電気スプレー源を備えたＰｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ。２．０ｍｌ／分で稼働するＷａｔｅｒｓ  １５２５  Ｉｃポンプ、ＨＴＳ  ＰＡＬ自動サンプラー、ＥＳＩ源に対する分離速度２００ｕｌ／分、２５４ｎｍのＵＶ２４８８二波長ＵＶ検出器およびＳｅｄｅｘ  ＥＬＳ検出装置付、カラム−Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３．０ｍｍ、または（２）陽イオンまたは陰イオンモードで動作する電気スプレー源付Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ７００。２．０ｍＬ／分で稼働するＨＰ１０５０システム、ＥＳＩ源に対する分離速度２００ｕＬ／分、２５４ｎｍのＨＰ１０５０単波長ＵＶ検出器付。カラム−Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８、５ミクロン、１００×３．０ｍｍ。
【０１１９】
（１）６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ピリジンアミンの調製
【化８】
2009513678.tif 000010
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ピリジンアミンを、Ｎｏｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．ら  ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４２８８−４３１２によって報告される方法で調製した。
【０１２０】
（２）２，４−ジクロロ−６−フェニル−３−ピリジンアミンの調製
【化９】
2009513678.tif 000011
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ピリジンアミン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＰｈＢ（ＯＨ）２（０．５０４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．３０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、数回Ｎ２で洗い流し、２４時間１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡＣ）に付して精製し、所望の化合物を得た（３３２ｍｇ、３４％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ３．６１分。
【０１２１】
（３）４−クロロ−２−エチニル−６−フェニル−３−ピリジンアミンの調製
【化１０】
2009513678.tif 000012
２，４−ジクロロ−６−フェニル−３−ピリジンアミン（３３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３（７ｍＬ）中溶液に、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（４９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳアセチレン（２０４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、次いで、４時間８０℃で加熱した。混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。セライトをＮＥｔ３で洗い流し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、所望の化合物を得た（２９５ｍｇ、５９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ４．４９分。
【０１２２】
（４）７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【化１１】
2009513678.tif 000013
４−クロロ−２−エチニル−６−フェニル−３−ピリジンアミン（２８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で６時間加熱した。冷却した溶液をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、シリカ栓に通して濾過した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して精製し、標記化合物を得た（９０ｍｇ、４２％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．８７分。
【０１２３】
（５）５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリルの調製
【化１２】
2009513678.tif 000014
トルエン中の７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１当量）、シアン化カリウム（１当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２当量）、酢酸パラジウム（０．０２当量）、および１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（０．０４当量）を、圧縮管にて１６０℃で１６時間、アルゴン下で攪拌する。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１２４】
（６）５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの調製
【化１３】
2009513678.tif 000015
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリルおよび水酸化カリウム（１０当量）のｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中混合物を一晩加熱還流する。溶液を冷却し、溶媒を真空中で除去する。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１２５】
（７）２−クロロ−３−ニトロ−６−フェニルピリジンの調製
【化１４】
2009513678.tif 000016
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン中溶液に、ＰｈＢ（ＯＨ）２（０．６９５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、数回Ｎ２で洗い流し、１０分間マイクロ波で１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡＣ）に付して精製し、所望の化合物を得た（０．５ｇ、４１％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
（８）７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの調製
【化１５】
2009513678.tif 000017
２−クロロ−３−ニトロ−６−フェニルピリジン（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、−４０℃で臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、６．３ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡＣ）に付して精製し、所望の化合物を得た（０．１６０ｇ、３３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
（９）４−（７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化１６】
2009513678.tif 000018
７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペリドン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間加熱還流し、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡＣ）に付して精製し、所望の化合物を得た（４２０ｍｇ、３０％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
（１０）４−（７−シアノ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化１７】
2009513678.tif 000019
４−（７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．４ｇ）の無水ＤＭＦ中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６８６ｍｇ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０５当量）を加えた。混合物を、数回Ｎ２で洗い流し、１０分間マイクロ波で１４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出しながら逆相ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
（１１）２−ブロモ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジンアミンの調製
【化１８】
2009513678.tif 000020
４，６−ジクロロ−５−ピリミジンアミンの無水ＤＭＦ中溶液に、０℃でＮＢＳ（１当量）を加える。混合物をゆっくりと室温に加温し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得る。
【０１３０】
（１２）４，６−ジクロロ−２−フェニル−５−ピリミジンアミンの調製
【化１９】
2009513678.tif 000021
２−ブロモ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジンアミンの無水ＤＭＦ中溶液に、ＰｈＢ（ＯＨ）２（３当量）、Ｋ２ＣＯ３（５当量）および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．１当量）を加える。混合物を、２４時間１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得る。
【０１３１】
（１３）４−クロロ−６−エチニル−２−フェニル−５−ピリミジンアミンの調製
【化２０】
2009513678.tif 000022
４，６−ジクロロ−２−フェニル−５−ピリミジンアミンのＮＥｔ３中溶液に、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．０５当量）およびＣｕＩ（０．０５当量）を加える。溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳアセチレン（１．５当量）を加える。混合物を室温に加温し、次いで、８０℃で４時間加熱する。混合物を冷却し、セライトに通して濾過する。セライトをＮＥｔ３で洗い流し、濾液を真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得る。
【０１３２】
（１４）４−クロロ−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化２１】
2009513678.tif 000023
４−クロロ−６−エチニル−２−フェニル−５−ピリミジンアミンをＤＭＦで溶解し、ＣｕＩ（０．２当量）を加え、混合物を１１０℃で１８時間加熱する。冷却した溶液をＨ２Ｏで注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、シリカ栓に通して濾過する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１３３】
（１５）２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
【化２２】
2009513678.tif 000024
トルエン中の４−クロロ−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１当量）、シアン化カリウム（１当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２当量）、酢酸パラジウム（０．０２当量）、および１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（０．０４当量）を、圧縮管にて１６０℃で１６時間、アルゴン下で攪拌する。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１３４】
（１６）２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの調製
【化２３】
2009513678.tif 000025
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリルおよび水酸化カリウム（１０当量）のｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中混合物を、一晩加熱還流する。溶液を冷却し、溶媒を真空中で除去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１３５】
（１６）２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの調製
【化２４】
2009513678.tif 000026
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリルおよび水酸化カリウム（１０当量）のｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中混合物を、一晩加熱還流する。溶液を冷却し、溶媒を真空中で除去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１３６】
（１７）［（３−ニトロ−４−ピリジニル）メチル］ホスホン酸ジエチルの調製
【化２５】
2009513678.tif 000027
４−（ブロモメチル）−３−ニトロピリジン（１当量）のトルエン中溶液に、（ＥｔＯ）３Ｐ（１．０当量）を滴下する。次いで、溶液を、一晩加熱還流する（１００℃）。溶液を、ヘキサン、ヘキサン中３０％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルを用いて、シリカ栓に通して濾過する。溶液を蒸発させ、所望の生成物を得る。
【０１３７】
（１８）４−［（３−ニトロ−４−ピリジニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化２６】
2009513678.tif 000028
［（３−ニトロ−４−ピリジニル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．０当量）のＴＨＦ中溶液に、０℃でＮａＨ（９０％、１当量）を加える。溶液を０℃で１０分間および室温で１０分間攪拌する。次いで、ＴＨＦ中のＢｏｃ−ピペリジン（１当量）を室温で加える。反応を４時間以内に終了し、水で洗浄する。酢酸エチルを加え、乾燥し、蒸発させ、所望の化合物を得、さらに精製することなく次の工程で用いる。
【０１３８】
（１９）４−［（３−アミノ−４−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化２７】
2009513678.tif 000029
室温で、４−［（３−ニトロ−４−ピリジニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０当量）のＭｅＯＨ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加える。溶液を真空処理し、数回Ｈ２で洗い流す。反応物を一晩Ｈ２下で攪拌する。溶液をセライトに通して濾過し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、純生成物を得る。
【０１３９】
（２０）４−［（３−アミノ−２，６−ジブロモ−４−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化２８】
2009513678.tif 000030
室温で、４−［（３−アミノ−４−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの塩化メチレン中溶液に、ＮＢＳ（水から再結晶化されたもの、２．０当量）を加える。反応物を一晩攪拌する。溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を生産する。
【０１４０】
（２１）４−（５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化２９】
2009513678.tif 000031
室温で、４−［（３−アミノ−２，６−ジブロモ−４−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルのＨＯＡｃ中溶液に、ＫＮＯ２を加える。反応物を室温で１５分間攪拌し、０℃に冷却する。溶液が中和するまで、溶液にＫＯＨおよび水／ＥｔＯＡｃを加える。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【０１４１】
（２２）４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化３０】
2009513678.tif 000032
４−（５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの塩化メチレン中溶液に、室温で、ＢＯＣ無水物（２．０当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）およびＴＥＡ（１．０当量）を加える。反応物を一晩攪拌し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、ＢＯＣ保護生成物を得る。
−７８℃で、ＢＯＣ−アザインダゾールのＴＨＦ中溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（２．０当量）を滴下する。反応物を１０分間攪拌し、グランデット・ドライアイス（１０当量）でクエンチした。反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、ゆっくりと室温に加温する。次いで、溶液にＮａＨＣＯ３（飽和）溶液を加え、１１０℃で２時間密封管にて加熱する。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を蒸発させ、さらに精製することなく次の工程に用いる。
酸残渣を塩化メチレンで溶解し、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）およびＭｅＯＨ中ＮＨ３（１２当量）で合する。反応物を室温で一晩攪拌し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【０１４２】
（２３）［（３−ニトロ−２−ピリジニル）メチル］ホスホン酸ジエチルの調製
【化３１】
2009513678.tif 000033
２−（ブロモメチル）−３−ニトロピリジン（１当量）のトルエン中溶液に、（ＥｔＯ）３Ｐ（１．０当量）を滴下する。次いで、溶液を一晩加熱還流する（１００℃）。ヘキサン、ヘキサン中３０％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルを用いて、溶液をシリカ栓に通して濾過する。溶液を蒸発させ、所望の生成物を得る。
【０１４３】
（２４）４−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化３２】
2009513678.tif 000034
［（３−ニトロ−２−ピリジニル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．０当量）のＴＨＦ中溶液に、０℃でＮａＨ（９０％、１当量）を加える。溶液を、０℃で１０分間および室温で１０分間攪拌する。次いで、ＴＨＦ中Ｂｏｃ−ピペリジン（１当量）を室温で加える。反応を４時間以内に終了し、水で洗浄する。酢酸エチルを加え、乾燥し、蒸発させ、所望の生成物を得、さらに精製することなく次の工程に用いる。
【０１４４】
（２５）４−［（３−アミノ−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化３３】
2009513678.tif 000035
室温で、４−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０当量）のＭｅＯＨ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加える。溶液を真空処理し、数回Ｈ２で洗い流す。反応物を、一晩Ｈ２下で攪拌する。溶液をセライトに通して濾過し、蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、純生成物を生成する。
【０１４５】
（２６）４−［（３−アミノ−４，６−ジブロモ−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化３４】
2009513678.tif 000036
室温で４−［（３−アミノ−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの塩化メチレン中溶液に、ＮＢＳ（水から再結晶化されたもの、２．０当量）を加える。反応物を一晩攪拌する。溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を生成する。
【０１４６】
（２７）４−（５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化３５】
2009513678.tif 000037
室温で４−［（３−アミノ−４，６−ジブロモ−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルのＨＯＡｃ中溶液にＫＮＯ２を加える。反応物を室温で１５分間攪拌し、０℃に冷却する。溶液が中和するまで溶液にＫＯＨおよび水／ＥｔＯＡｃを加える。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【０１４７】
（２８）４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化３６】
2009513678.tif 000038
４−（５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの塩化メチレン中溶液に、室温でＢＯＣ無水物（２．０当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）およびＴＥＡ（１．０当量）を加える。反応物を一晩攪拌し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、ＢＯＣ保護生成物を得る。
−７８℃でＢＯＣ−アザインダゾールのＴＨＦ中溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（２．０当量）で滴下する。反応物を１０分間攪拌し、グランデット・ドライアイス（１０当量）でクエンチした。反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、ゆっくりと室温に加温する。次いで、溶液にＮａＨＣＯ３（飽和）溶液を加え、２時間１１０℃で密封管にて加熱する。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を蒸発させ、さらに精製することなく次の工程に用いる。
酸残渣を塩化メチレンで溶解し、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）およびＭｅＯＨ中ＮＨ３（１２当量）と合する。反応物を一晩室温で攪拌し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【０１４８】
（２９）［（５−ニトロ−４−ピリミジニル）メチル］ホスホン酸ジエチルの調製
【化３７】
2009513678.tif 000039
４−（ブロモメチル）−５−ニトロピリミジン（１当量）のトルエン中溶液に（ＥｔＯ）３Ｐ（１．０当量）を滴下する。次いで、溶液を一晩加熱還流する（１００℃）。溶液を、ヘキサン、ヘキサン中３０％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルを用いて、シリカ栓に通して濾過する。溶液を蒸発させ、所望の生成物を得る。
【０１４９】
（３０）４−［（５−ニトロ−４−ピリミジニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化３８】
2009513678.tif 000040
［（５−ニトロ−４−ピリミジニル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．０当量）のＴＨＦ中溶液に、０℃でＮａＨ（９０％、１当量）を加える。溶液を、０℃で１０分間および室温で１０分間攪拌する。次いで、ＴＨＦ中Ｂｏｃ−ピペリジン（１当量）を室温で加える。反応を４時間以内に終了し、水で洗浄する。酢酸エチルを加え、乾燥し、蒸発し、所望の生成物を得、さらに精製することなく次の工程に用いる。
【０１５０】
（３１）４−［（５−アミノ−４−ピリミジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化３９】
2009513678.tif 000041
室温で、４−［（５−ニトロ−４−ピリミジニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０当量）のＭｅＯＨ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加える。溶液を真空処理し、数回Ｈ２で洗い流す。反応物を一晩Ｈ２下で攪拌する。溶液をセライトに通して濾過し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、純生成物を生成する。
【０１５１】
（３２）４−［（５−アミノ−２，６−ジブロモ−４−ピリミジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化４０】
2009513678.tif 000042
室温で、４−［（５−アミノ−４−ピリミジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの塩化メチレン中溶液に、ＮＢＳ（水から再結晶化されたもの、２．０当量）を加える。反応物を一晩攪拌する。溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を生成する。
【０１５２】
（３３）４−（５，７−ジブロモ１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化４１】
2009513678.tif 000043
室温で、４−［（５−アミノ−２，６−ジブロモ４−ピリミジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルのＨＯＡｃ中溶液にＫＮＯ２を加える。反応物を室温で１５分間攪拌し、０℃に冷却する。溶液が中性になるまで、溶液にＫＯＨおよび水／ＥｔＯＡｃを滴下する。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【０１５３】
（３４）４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化４２】
2009513678.tif 000044
４−（５，７−ジブロモ１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの塩化メチレン中溶液に、室温でＢＯＣ無水物（２．０当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）およびＴＥＡ（１．０当量）を加える。反応物を一晩攪拌し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、ＢＯＣ保護生成物を得る。
−７８℃で、ＢＯＣ−アザインダゾールのＴＨＦ中溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（２．０当量）を滴下する。反応物を１０分間攪拌し、グランデット・ドライアイス（１０当量）でクエンチする。反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、ゆっくりと室温に加温する。次いで、溶液にＮａＨＣＯ３（飽和）溶液を加え、２時間１１０℃で密封管にて加熱する。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を蒸発させ、さらに精製することなく次の工程に用いる。
酸残渣を塩化メチレンで溶解し、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）およびＭｅＯＨ中ＮＨ３（１２当量）と合する。反応物を一晩室温で攪拌し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【実施例】
【０１５４】
（１）５−フェニル−３−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化４３】
2009513678.tif 000045
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの１００ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、Ｎベンジルピペリドン（３当量）を、次いで、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、５当量）を加える。次いで、反応物を一晩８０℃で加熱する。溶液を室温に冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／５％ＮａＯＨ中で再溶解する。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【０１５５】
（２）５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化４４】
2009513678.tif 000046
５−フェニル−３−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドのＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ（５０：１）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）２を加える。溶液を２日間１ａｔｍのＨ２下で攪拌する。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、５％ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、有機溶液を蒸発させ、所望の生成物を得る。
【０１５６】
（３）３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化４５】
2009513678.tif 000047
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＤＭＦ（８ｍＬ）で懸濁し、室温にてトリエチルアミン（４当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、および塩化エタンスルホニル（１．２当量）で処理する。１２時間後、混合物を濃縮し、真空乾燥し、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得る。次いで、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製する。
【０１５７】
（４）５−フェニル−３−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化４６】
2009513678.tif 000048
５−フェニル−３−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、トリエチルアミン（５当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、および塩化ベンゾイル（１．２当量）のＤＭＦ中混合物を一晩室温で保持する。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１５８】
（５）４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４７】
2009513678.tif 000049
４−（７−シアノ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４５ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、５ｍＬ）中溶液を、７０時間１００℃で加熱した。反応物をシリカ栓に通して濾過し、溶液を蒸発させた。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出しながら逆相ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た（７２ｍｇ、５０％）。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１６０】
（６）４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４８】
2009513678.tif 000050
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４２ｍｇ）のＥｔＯＨ中溶液に、室温でＰｄ／Ｃを加えた。溶液を２日間、１ａｔｍのＨ２下で攪拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機溶液を蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出しながら逆相ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た（１７ｍｇ）。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０７−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１６２】
（７）５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化４９】
2009513678.tif 000051
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２ｍｇ）のＭｅＯＨ中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃で２時間攪拌した。溶液を蒸発させ、シリカ栓に通して濾過し、真空下で乾燥し、所望の生成物を得た（１ｍｇ、５０％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．５４分。
【０１６３】
（８）３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化５０】
2009513678.tif 000052
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（５ｍｇ）の塩化メチレン中懸濁液に、固体が溶液中で溶解するまでヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ  ｂａｓｅ）（０．００５ｍＬ）およびＥｔＳＯ２Ｃｌを滴下した。反応物を室温で１０分間攪拌し、蒸発させた。残渣を調製用プレート（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨ＝５：１：０．５）で精製し、所望の生成物を得た（４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．１２分。
【０１６４】
（９）５−フェニル−３−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化５１】
2009513678.tif 000053
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの塩化メチレン中懸濁液に、固体が溶液中に溶解するまでヒューニッヒ塩基（１．１当量）およびＰｈＣＯＣｌを滴下する。残渣を室温で１０分間攪拌し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【０１６５】
（１０）２−フェニル−７−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５２】
2009513678.tif 000054
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの１００ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、Ｎ−ベンジルピペリドン（３当量）、次いで、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、５当量）を加える。次いで、反応物を一晩８０℃で加熱する。溶液を室温に冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／５％ＮａＯＨで再溶解する。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得る。
【０１６６】
（１１）２−フェニル−７−（４−ピペリジニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５３】
2009513678.tif 000055
２−フェニル−７−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドのＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ（５０：１）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）２を加える。溶液を２日間１ａｔｍのＨ２下で攪拌する。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、５％ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、有機溶液を蒸発させ、所望の生成物を得る。
【０１６７】
（１２）７−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５４】
2009513678.tif 000056
２−フェニル−７−（４−ピペリジニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドをＤＭＦ（８ｍＬ）で懸濁し、室温でトリエチルアミン（４当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、および塩化エタンスルホニル（１．２当量）で処理する。１２時間後、混合物を真空中で濃縮乾固し、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得る。次いで、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製する。
【０１６８】
（１３）２−フェニル−７−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５５】
2009513678.tif 000057
７−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド、トリエチルアミン（５当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、および塩化ベンゾイル（１．２当量）のＤＭＦ中混合物を一晩室温で保持する。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１６９】
（１４）５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化５６】
2009513678.tif 000058
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（１３１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、５％）、ｄｐｐｆ（１２ｍｇ、５％）、およびイミダゾール（２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間１８０℃のマイクロ波で加熱した。反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡＣで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出しながら逆相ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た（８ｍｇ、９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ  ３．０４分。
【０１７０】
（１５）４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５７】
2009513678.tif 000059
４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの無水ＤＭＦ中溶液に、ＰｈＢ（ＯＨ）２（３当量）、Ｋ２ＣＯ３（６当量）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（５％）を加える。混合物を数回Ｎ２で洗い流し、２０分間１６０℃にマイクロ波で加熱し、次いで、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得る。
【０１７１】
（１６）５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化５８】
2009513678.tif 000060
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルのＭｅＯＨ中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を加える。溶液を５０℃で２時間攪拌する。溶液を蒸発させ、シリカ栓に通して濾過し、真空下で乾燥し、所望の生成物を得る。
【０１７２】
（１７）３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化５９】
2009513678.tif 000061
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドをＤＭＦ（８ｍＬ）で懸濁し、室温でトリエチルアミン（４当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、および塩化エタンスルホニル（１．２当量）で処理する。１２時間後、混合物を真空中で濃縮乾固し、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得る。次いで、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１７３】
（１８）４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６０】
2009513678.tif 000062
４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの無水ＤＭＦ中溶液に、ＰｈＢ（ＯＨ）２（３当量）、Ｋ２ＣＯ３（６当量）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（５％）を加える。混合物を数回Ｎ２で洗い流し、２０分間１６０℃にマイクロ波で加熱し、次いで、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得る。
【０１７４】
（１９）５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化６１】
2009513678.tif 000063
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルのＭｅＯＨ中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を加える。溶液を５０℃で２時間攪拌する。溶液を蒸発させ、シリカ栓に通して濾過し、真空下で乾燥し、所望の生成物を得る。
【０１７５】
（２０）３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化６２】
2009513678.tif 000064
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＤＭＦ（８ｍＬ）で懸濁し、室温でトリエチルアミン（４当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、および塩化エタンスルホニル（１．２当量）で処理する。１２時間後、混合物を、真空中で濃縮乾固し、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得る。次いで、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１７６】
（２１）４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６３】
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４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの無水ＤＭＦ中溶液に、ＰｈＢ（ＯＨ）２（３当量）、Ｋ２ＣＯ３（６当量）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（５％）を加える。混合物を、数回Ｎ２で洗い流し、２０分間１６０℃にマイクロ波で加熱し、次いで、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得る。
【０１７７】
（２２）５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
【化６４】
2009513678.tif 000066
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルのＭｅＯＨ中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を加える。溶液を５０℃で２時間攪拌する。溶液を蒸発させ、シリカ栓に通して濾過し、真空下で乾燥し、所望の生成物を得る。
【０１７８】
（２３）３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
【化６５】
2009513678.tif 000067
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドをＤＭＦ（８ｍＬ）で懸濁し、室温でトリエチルアミン（４当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、および塩化エチルスルホニル（１．２当量）で処理する。１２時間後、混合物を、真空中で濃縮乾固し、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得る。次いで、それをカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。
【０１７９】
生物学的データ
ＩＫＫ２アッセイ
組換えヒトＩＫＫβ（残基１−７３７）を、Ｃ末端ＧＳＴ標識融合タンパク質としてバキュロウィルスで発現し、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて、その活性を評価した。簡単に言えば、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴを含む１ｍＭのＣＨＡＰＳ（ｐＨ７．４）、および０．０１％ｗ／ｖのＢＳＡ）で希釈したＩＫＫ２（最終５ｎＭ）を、様々な濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）を含むウェルに添加した。ＧＳＴ−ＩκＢα基質（最終２５ｎＭ）／ＡＴＰ（最終１μＭ）を全容量が３０μｌになるように添加することによって反応を開始した。反応を室温で３０分間インキュベートし、次いで１５μｌの５０ｍＭのＥＤＴＡを添加することによって終了させた。Ｗ−１０２４ユーロピウムキレート（Ｗａｌｌａｃ  ＯＹ、Ｔｕｒｋｕ、フィンランド）で標識された抗ホスホセリン−ＩκＢα−３２／３６モノクロナル抗体１２Ｃ２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）およびＡＰＣ標識抗ＧＳＴ抗体（Ｐｒｏｚｙｍｅ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、カリフォルニア州、米国）を含む緩衝剤（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ）中検出試薬（１５μｌ）を添加し、反応を室温で６０分間さらにインキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ、英国）を使用して、ＧＳＴ−ＩκＢαのリン酸化度を、特異的６６５ｎｍエネルギー転移シグナル対基準ユーロピウム６２０ｎｍシグナルの比として測定した。
【０１８０】
結果
実施例５、６、７、８、および１４の化合物を、ＩＫＫ２に対する活性について試験し、ＩＫＫ２の阻害剤であることを見出した。これらの実施例は、ｐｌＣ５０が５．０以上であった。
【０１８１】
単球アッセイ
ヒト単球刺激サイトカイン産生におけるＩＫＫ−β阻害の効果を以下のように評価した。単球をフィコール比重差によってヘパリン化全血から単離した後、ＭＡＣＳ磁気細胞分離ビーズを使用して、ＣＤ１４＋細胞を精製した。次いで、単離された単球をＲＰＭＩ１６４０  １０％ＦＢＳ（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ  ＫＳ）中１×１０６個／ｍＬの濃度で９６ウェル培養プレートに２時間にわたって接着させ、単球群をさらに富化した。次いで、培地を除去し、細胞をＲＰＭＩ１６４０で１回洗浄し、０．１２５ｍＬのＲＰＭＩ１６４０  １０％ＦＢＳをウェルに加えた。最終媒体濃度の０．１％ＤＭＳＯで刺激する３０分前に、試験化合物をウェルに加えた。２００ｎｇ／ｍＬのエンドトキシン（ＬＰＳ；大腸菌血清型０．２６：Ｂ６）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）を添加することによって単球を活性化させ、３７℃で２４時間インキュベートした。Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ対応対Ａｂｓを使用して、細胞のない上清液をＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αについて分析した。１０％トリパンブルー排除によって細胞の生存度を測定した。