(57)【要約】  本発明は、中等症持続型喘息を患う患者の治療用医薬品を製造するための、チオトロピウム塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中等症持続型喘息の治療用医薬品を製造するための、下記式、
【化１】
2009525950.tif 000019
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、クロリド、ボロミド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）で表されるチオトロピウム塩１の使用。
【請求項２】
重症度ＧＩＮＡステップ３の喘息患者の治療のための、請求項１記載の使用。
【請求項３】
吸入コルチコステロイドによる治療にもかかわらず毎日症状が発現する患者における、中等症持続型喘息の治療用医薬品を製造するための、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
アドレナリン受容体ベータ２（ADRB2）遺伝子のコドン１６番（染色体５）にArg/Arg遺伝子型を有する患者であって、吸入ベータ２作用薬での治療にもかかわらず持続型症状を示す患者における、中等症持続型喘息の治療用医薬品を製造するための、請求項１又は２記載の使用。
【請求項５】
アドレナリン受容体ベータ２（ADRB2）遺伝子のコドン１６番（染色体５）にArg/Arg遺伝子型を有する患者であって、吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用療法にもかかわらず毎日症状が出る患者における、中等症持続型喘息の治療用医薬品を製造するための、請求項１又は２記載の使用。
【請求項６】
患者が子供である、中等症持続型喘息の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用によるコントローラー維持療法では適切に管理されない患者における、中等症持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用によるコントローラー維持療法では適切に管理されない患者における、重症度ＧＩＮＡステップ３の喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
中等症持続型喘息の治療のための第３のコントローラー維持療法用医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
好ましくは１〜20μgのチオトロピウム１’を１人あたりの１回分の用量として投与する、請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、中等症持続型喘息を患う患者の治療用医薬品を製造するための、チオトロピウム塩の使用に関する。
（発明の背景）
喘息は、世界中で最もよく知られた慢性疾患の１つであり、気道の慢性炎症性障害である。喘息は、喘鳴、胸苦しさ、息ができない状態、咳といった症状を何度も繰り返して起こす。喘息発作（又は増悪）は一時的であるが、気道の炎症は慢性的である。喘息は様々な重症度で起きることが知られている。喘息の重症度は、間欠型であるか、或いは、持続型の軽症、中等症又は重症かである。重症度は個人によっても異なり、必ずしも症状の頻度又は持続性に関連しているとは限らない。また、同一人の場合でも時間の経過で変化することがある。療法決定は重症度に応じてなされ、また、その反対に、薬物療法をもとに重症度の分類がなされる。
ＧＩＮＡ（Global initiative for asthma）の国際的な喘息管理指針によると、喘息の重症度は、いわゆるＧＩＮＡステップ１〜４に分類することができる。この喘息の重症度によって必要とされる療法が決まる（参照：ＧＩＮＡ−2005年改訂版、喘息の管理と予防のポケットガイド）。多くの患者にとって、症状を管理し、肺機能を向上させ、発作を予防するためには毎日の投薬が必要である。また、喘鳴、胸苦しさ及び咳等の急性の症状を軽減するのにも医薬品が必要とされることがある。
【０００２】
ＧＩＮＡステップ１の喘息は、間欠性喘息とも呼ばれる。症状が出るのは通常１週間に１回未満である。一般に、ＧＩＮＡステップ１の喘息は毎日投薬する必要はない。
軽症持続型喘息（ＧＩＮＡステップ２）での推奨される薬物療法は、低用量吸入コルチコステロイドによる治療である。中等症持続型喘息（ＧＩＮＡステップ３）では、低用量から中用量のコルチコステロイドを長時間作用性吸入ベータ２作用薬とともに投与することが推奨される。
最後に、重症持続型喘息（ＧＩＮＡステップ４）は、高用量の吸入コルチコステロイドと長時間作用性吸入ベータ２作用薬とを組み合わせ、さらに、必要に応じて徐放性テオフィリン、ロイコトリエン調整剤、長時間作用性ベータ２作用薬（経口）及びコルチコステロイド（経口）の１種以上を併用して治療するのが一般的である。
本発明の目的は、中等症持続型喘息（ＧＩＮＡステップ３）に苦しむ患者に別の選択肢となる治療を提供することである。本発明のもう１つの目的は、このような患者を治療するための好適な医薬組成物を提供することである。
（発明の説明）
本発明は、中等症持続型喘息患者の治療用医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
化合物臭化チオトロピウムは、欧州特許出願ＥＰ418716A1から公知であり、以下の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2009525950.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｘ-はブロミドを示す。）本発明の範囲において、チオトロピウムという用語は遊離カチオン１’を表すと解釈される。
本発明の範囲において使用することができるチオトロピウム塩１は、チオトロピウム１’に加えて、対イオンとして１個の負電荷を有するアニオンＸ-、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを含む化合物を示すが、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好適である。すべての塩のなかで塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好適である。臭化チオトロピウムが本発明では極めて重要であり、ＷＯ02/30928に開示の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態であることが好ましい。別の好適な実施形態として、ＷＯ03/000265又はＷＯ05/042527に開示されているような無水臭化チオトロピウムも本発明の範囲で使用できる。この２種の無水物では、ＷＯ05/042527に開示のものの方が特に重要である。
本発明の範囲において、中等症持続型喘息という用語は、重症度ＧＩＮＡステップ３の喘息と解釈される。重症度ＧＩＮＡステップ３の喘息は、長期にわたって毎日症状がでるか、夜間の喘息が週に１回より多いことを特徴とする。治療前の基準値であるＰＥＦが、予想値又は自己最良値の60％より高いが80％未満であり、ＰＥＦ変動が20〜30％の患者である。患者の喘息が低用量の吸入グルココルチコステロイドで管理（ステップ２）できない場合も、この喘息は中等症持続型とみなすことができる。
【０００５】
ＰＥＦ（最大呼気流量）値は、この分野では公知のピークフローメータで測定することができる。当該分野で公知のスパイロメータを使用して、１秒間のいわゆる強制呼気量（ＦＥＶ1）を測定する。ＰＥＦ及びＦＥＶ1の測定方法は、この分野では十分に確立している。
また、本発明は、重症度ＧＩＮＡステップ３の喘息患者の治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するものである。また、本発明は、毎日症状に苦しむ患者の喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。また、本発明は、増悪がみられる喘息患者の喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するものである。また、本発明は、夜間の喘息症状に苦しむ喘息患者の治療用医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。また、本発明は、身体的活動に制限がある患者の喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するものである。また、本発明は、ＰＥＦ値が60〜80％である患者の喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。また、本発明は、ＦＥＶ1値が80％以下である患者の喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するものである。また、本発明は、ＰＥＦ変動が20〜30％である患者の喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
さらに、本発明は中等症持続型喘息患者の治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。また、本発明は、重症度ＧＩＮＡステップ３の喘息患者の治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。また、本発明は毎日症状のある喘息患者の治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。
【０００６】
また、本発明は、間欠性増悪のある喘息患者の治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。また、本発明は、夜間の喘息症状に苦しむ患者の治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。また、本発明は、身体的活動に制限がある喘息患者の喘息治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。また、本発明は、ＰＥＦ値が80％以下である患者の喘息治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。また、本発明は、ＦＥＶ1値が80％以下である患者の喘息治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。また、本発明は、ＰＥＦ変動が20〜30％である患者の喘息治療方法に関するもので、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む方法に関する。
染色体５のアドレナリン受容体ベータ２（ADRB2）遺伝子コドン１６番のArg/Arg遺伝子型同型接合を有する喘息患者は、チオトロピウムによる治療の恩恵を特に受ける。これは、野生型（例えばGly/Gly）遺伝子型の患者のようにベータ受容体刺激薬(betamimetic)が有効でないからである。そこで、本発明は、染色体５のアドレナリン受容体ベータ２（ADRB2）遺伝子コドン１６番のArg/Arg遺伝子型の同型接合性を有する患者における、中等症持続型喘息（ＧＩＮＡステップ３）の治療方法に関する。
本発明の別の好適な実施形態は、Arg/Arg SNP（一塩基多型性）の患者における中等症持続型喘息（ＧＩＮＡステップ３）の治療方法に関する。本発明の別の好適な実施形態は、Arg/Arg SNP（一塩基多型性）の患者における中等症持続型喘息（ＧＩＮＡステップ３）の第２の長期管理薬（コントローラー）療法としての治療方法に関する。
本発明の別の好適な実施形態は、ＧＩＮＡステップ３であるArg/Arg遺伝子型の患者における中等症持続型喘息の治療方法に関する。
【０００７】
「染色体５のアドレナリン受容体ベータ２（ADRB2）遺伝子コドン１６番のArg/Arg遺伝子型の同型接合性」という用語は、患者集団の説明であり、全集団のおよそ15〜20％の割合で一塩基変異の影響がある集団と解釈される。ADRB2多形性と喘息との関連については、数多くの研究が報告されてきた。最近の研究によると、16番アミノ酸のアルギニンについて同型（即ち、遺伝子座の対立遺伝子が同一）な患者では、通常のベータ２作用薬への有害な応答がみられることが明らかになった。
ＧＩＮＡステップ３であるArg/Arg遺伝子型患者は、現行の指針によると、低用量から中用量の吸入グルココルチコステロイドに長時間作用性吸入ベータ２作用薬を加えて使用することが依然として教示されている。
Arg/Arg SNP（一塩基多型性）の患者は、長時間作用性ベータ２作用薬等の第２のコントローラー療法（controller therapy）に対して不適切な治療反応を示すと考えられる患者である。長時間作用性抗コリン作用薬としての臭化チオトロピウムは、中等症持続型喘息患者における治療オプションとなり、別のコントローラー薬物として重篤な副作用を起こさずに投与されるということは間違いない。
「治療上有効量」という用語は、組織、器官、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を顕在化させる医薬品又は薬剤の量で、研究者又は臨床医が常に見出そうとしている量を意味するものである。
中等症持続型喘息には、コルチコステロイドでの薬物療法が推奨される。しかしながら、中等症持続型喘息患者は、吸入コルチコステロイドによる治療にもかかわらず、長期にわたって毎日症状が出ることがよくある。そこで、本発明の別の実施形態は、吸入コルチコステロイドによる治療にもかかわらず持続的に症状が出る患者の中等症持続型喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
【０００８】
中等症持続型喘息には、ベータ２作用薬による薬物療法、とりわけ長時間作用性吸入ベータ２作用薬による薬物療法も推奨される。しかしながら、中等症持続型喘息患者は、吸入ベータ２作用薬による治療にもかかわらず長期にわたり毎日症状が出ることが多い。そこで、本発明の別の実施形態は、吸入ベータ２作用薬による治療にもかかわらず持続的に症状が出る患者の中等症持続型喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
中等症持続型喘息には、コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用による薬物療法が第１のコントローラー療法として推奨される。しかしながら、中等症持続型喘息患者は、吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用による治療にもかかわらず、毎日症状が出ることが多い。そこで、本発明の別の実施形態は、吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用による治療にもかかわらず、毎日症状が出る患者の中等症持続型喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用によるコントローラー維持療法では適切に管理されない患者における、中等症持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用によるコントローラー維持療法では適切に管理されない患者における、重症度ＧＩＮＡステップ３の喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
【０００９】
本発明のさらに別の好適な実施形態は、中等症持続型喘息治療のための第２のコントローラー維持療法用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、吸入コルチコステロイドによるコントローラー維持療法をすでに受けている患者における、中等症持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、吸入コルチコステロイドによるコントローラー維持療法をすでに受けている患者における、重症度ＧＩＮＡステップ３の喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、吸入コルチコステロイドによるコントローラー維持療法をすでに受けている患者における、中等症持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するものであって、前記吸入コルチコステロイドが、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（BNP-166）から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、ならびに、塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００１０】
本発明のさらに別の好適な実施形態は、吸入コルチコステロイドによるコントローラー維持療法をすでに受けている患者における、重篤な持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するもので、前記吸入コルチコステロイドが、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル及びエチプレドノール-ジクロロアセテートから選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、ならびに、塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、吸入コルチコステロイドによるコントローラー維持療法をすでに受けている患者における、中等症持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するもので、前記吸入コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル及びエチプレドノール-ジクロロアセテートから選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、ならびに、塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
ステロイドに言及する場合は、存在可能な塩あるいは誘導体、水和物又は溶媒和物を含むものとする。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。
【００１１】
本発明のさらに別の好適な実施形態は、コドン１６番（染色体５）のArg/Arg遺伝子型の患者であって、吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用によるコントローラー維持療法をすでに受けている患者における、中等症持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するもので、前記長時間作用性ベータ２作用薬が、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、TD3327、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール（soterenot）、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-4226（=TA2005又はカルモテロール）、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドから選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、水和物の形であってもよい。
【００１２】
本発明のさらに別の好適な実施形態は、コドン１６番（染色体５）のArg/Arg遺伝子型の患者であって、吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用によるコントローラー維持療法をすでに受けている患者における、重篤な持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するもので、前記長時間作用性ベータ２作用薬がバンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、TD3327、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、CHF-4226（=TA2005又はカルモテロール）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドから選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、水和物の形であってもよい。
【００１３】
本発明のさらに別の好適な実施形態は、コドン１６番（染色体５）のArg/Arg遺伝子型の患者であって、吸入コルチコステロイドと長時間作用性ベータ２作用薬との併用によるコントローラー維持療法をすでに受けている患者における、中等症持続型喘息の維持療法用及び気管支閉塞症状予防用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するもので、前記長時間作用性ベータ２作用薬がフェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、CHF-4226（=TA2005又はカルモテロール）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドから選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、水和物の形であってもよい。前記ベータ受容体刺激薬のなかで、化合物ホルモテロール、サルメテロール、CHF-4226（=TA2005又はカルモテロール）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドがとりわけ好適であり、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、水和物の形であってもよい。
【００１４】
本発明によるベータ２作用薬の医薬的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩又はマレイン酸塩から選択される医薬的に許容される塩が挙げられる。所望であれば、前記酸の混合物を用いて酸を調製することもできる。
本発明によると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩から選択されるベータ２作用薬の塩が好適である。
サルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩から選択される塩が特に好適であり、なかでも、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、そして特にキシナホ酸塩が極めて重要である。ホルモテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩から選択される塩が特に好適であり、なかでも、塩酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。フマル酸ホルモテロール二水和物又はヘミフマル酸ホルモテロール水和物が本発明では極めて重要である。
ベータ２作用薬という用語に言及する場合は、これらに該当する鏡像異性体又はその混合物も含まれる。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態は、中等症持続型喘息治療用の医薬品を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関するもので、患者が子供であり、好ましくは14歳未満の子供、さらに好ましくは10歳未満の子供、より好ましくは８歳未満の子供、さらには６歳未満がより好ましい。特に好ましい実施形態は前記子供が５歳未満である。
本発明の別の態様は、１〜20μg、より好ましくは２〜15μgのチオトロピウム１’が１人当りの１回の用量として投与される、チオトロピウム塩１の前記使用に関する。本発明の別の態様は、５〜10μgのチオトロピウム１’が１人当りの１回の用量として投与される、チオトロピウム塩１の前記使用に関する。
本発明の別の態様では、チオトロピウム塩１を１日１回又は２回、好ましくは１回投与する、前記使用に関する。本発明の別の態様では、チオトロピウム塩１を朝又は夕方投与する、前記使用に関する。
本発明によるチオトロピウム塩１の使用には、得られた溶媒和物及び水和物の使用、とりわけ水和物、特に好ましくは、一水和物の使用が含まれる。
本願明細書前記の１回分の用量として投与される有効成分チオトロピウム１’の量を基準にすれば、例えば、臭化チオトロピウム及び／又は臭化チオトロピウム一水和物の対応量は当業者であれば容易に算出することができる。
チオトロピウム塩１は吸入による投与が本発明では好ましい。この目的のためには、チオトロピウム塩１を吸入可能な剤形に調製しなければならない。吸入可能調剤としては、吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能溶液が挙げられる。チオトロピウム塩１を含む本発明の吸入粉末は、生理的に許容される賦形剤と混合させてもよい。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入用溶液には、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、本明細書の次のセクションで詳細に説明する。
【００１６】
本発明では、チオトロピウムを0.01〜２％含有する吸入可能粉末が好ましい。本発明で使用する特に好適な吸入可能粉末は、チオトロピウムを約0.03〜１％、より好ましくは0.05〜0.6％、とりわけ好ましくは0.06〜0.3％含む。最終的には、約0.08〜0.22％のチオトロピウムを含有する吸入粉末が本発明では極めて重要である。
前記規定のチオトロピウムの量は、含有されるチオトロピウムカチオンの量を基準とする。
本発明の目的のために使用される賦形剤は、この分野で公知の現行方法を用いて好適な粉砕及び／又は篩分けにより調製される。本発明で使用の賦形剤は、平均粒径が異なる賦形剤画分を混合して得られる賦形剤混合物であってもよい。
本発明のインハレット（inhalette）に使用する吸入可能粉末を調製するのに使用できる医薬的に許容される賦形剤の例としては、単糖類（例えば、グルコース、フルクトース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン、セルロース）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、シクロデキストリン類（例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）、アミノ酸類（例えば、アルギニン塩酸塩）又は塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）或いはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的にはラクトースが最も好ましい賦形剤である。
【００１７】
本発明の吸入可能粉末の範囲では、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、とりわけ好ましくは15〜80μmの範囲である。上記賦形剤に、平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが有用な場合もある。より微細な賦形剤も、使用可能な賦形剤の前記の群から選択される。平均粒径は、この分野で公知の方法を用いて求めることができる（例えば、ＷＯ02/30389、パラグラフＡ及びＣ参照）。最終的に本発明の吸入粉末を調製するには、平均粒径が好ましくは0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmであることを特徴とする微粒化結晶性臭化チオトロピウム無水物を賦形剤混合物に添加する（例えば、ＷＯ02/30389、パラグラフＢ参照）。有効成分の粉砕及び微粉化方法は先行技術から既知である。
賦形剤として特定の調製をしていない賦形剤混合物を用いる場合、平均粒径が10〜50μmで10％微細分が0.5〜６μmである賦形剤の使用がとりわけ好ましい。
本願明細書において平均粒径とは、レーザー回折計を用いて乾式分散法により測定した体積分布の50％の値を指す。平均粒径は、当該分野で公知の方法を用いて求めることができる（例えば、ＷＯ02/30389、パラグラフＡ及びＣ参照）。同様に、本件における10％微細分とは、レーザー回折計を用いて測定した体積分布の10％の値を指す。言い換えると、本発明の目的のための10％微細分とは、その粒径未満の範囲に粒子の量の10％（体積分布基準）が存在する粒径を指す。
本発明の範囲で示されるパーセントは、特に反対の記載がない限り常に質量パーセントである。
特に好ましい吸入粉末においては、賦形剤が平均粒径12〜35μm、特に好ましくは13〜30μmの特徴を有する。
また、10％微細分が約１〜４μm、好ましくは約1.5〜３μmである吸入粉末がとりわけ好適である。
【００１８】
本発明の基となっている問題に対応し、本発明の吸入粉末は、１回分の用量の正確性という意味における高い均一性があることに特徴づけられる。これは８％より低い範囲であり、好ましくは６％未満、さらに好ましくは４％未満である。
出発物質を秤量したあとは、この分野で公知の方法を用いて賦形剤及び有効成分から吸入可能粉末が調製される。例えば、ＷＯ02/30390の開示を参照することができる。したがって、本発明の吸入粉末は例えば下記の方法で得ることができる。本願明細書で後述する作製方法では、吸入粉末についての上記組成で記載した質量比率でそれぞれの成分を使用する。
まず最初に、賦形剤と有効成分を好適な混合容器に投入する。使用する有効成分の平均粒径は0.5〜10μm、好ましくは１〜６μm、より好ましくは２〜５μmである。賦形剤と有効成分は、メッシュサイズ0.1〜２mm、好ましくは0.3〜１mm、より好ましくは0.3〜0.6mmの篩または造粒篩で添加するとよい。好ましくは、混合容器に最初に賦形剤を投入し、続いて有効成分を投入するとよい。この混合工程中、２つの成分は少しずつ添加することが好ましい。この２つの成分を交互に篩分けして交互の層にすることが特に好ましい。賦形剤と有効成分は添加しながら両方の成分を混合してもよいが、いったん２つの成分を層状に篩で入れてから混合をすることが好ましい。
さらに、本発明は、本願明細書前記で規定した重篤な持続性喘息の治療用医薬組成物を調製するための、本発明の吸入可能粉末の使用に関する。
【００１９】
本発明の吸入粉末は、例えば、１回分の用量を貯蔵部から計量チャンバーを用いて計量する吸入器によって（例えばＵＳ4570630Ａによる）、或いは、他の手段（例えばＤＥ3625685Ａによる）によって投与することができる。しかしながら、本発明の吸入粉末は、カプセルに充填（所謂インハレット形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用することが好ましい。
最も好ましいのは、本発明による吸入粉末を収容したカプセルは、例えばＷＯ03/084502A1の図１に示されているような吸入器を使って投与するとよい。これを引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。この吸入器は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気孔１３とによって特徴づけられる。
本発明による結晶性臭化チオトロピウムの形態を含む吸入粉末を粉末充填カプセルを用いて投与するには、カプセルの材料が合成樹脂から、さらに好ましくは、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートから選択されるカプセルの使用が本発明ではとりわけ好ましい。特に好適な合成樹脂としては、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートが挙げられる。本発明で特に好適なカプセル材料の１つとしてポリエチレンを用いる場合、密度が900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、特に好ましくは約960〜970kg/m3のポリエチレン（高密度ポリエチレン）が好適に使用される。本発明による合成樹脂は、当該分野で公知の製造方法を用いて様々に成形することができる。本発明では樹脂の射出成形が好ましい。離型剤を使わない射出成形が特に好ましい。この製造方法は十分に定義されており、特に再現性がよい点が特徴である。
【００２０】
本発明の別の態様は、本発明による前記吸入可能粉末を含有する前記カプセルに関するものである。このカプセルには、約１〜20mg、好ましくは約３〜15mg、より好ましくは約４〜12mgの吸入可能粉末を収容するとよい。本発明による好適な製剤は、吸入可能粉末を４〜６mg含有する。本発明の製剤を８〜12mg含む吸入用カプセルが同様に重要である。
さらに、本発明は、本願明細書前記の中等症持続型喘息の治療用医薬組成物を調製するための、本発明による吸入粉末を内容物とすることを特徴とする前記カプセルの使用に関する。
本発明による吸入可能粉末の充填カプセルは、この分野で公知の方法で、空のカプセルに本発明の吸入可能粉末を充填することにより製造される。
吸入可能粉末の実施例
下記実施例は本発明を更に詳細に説明することを意図するもので、下記の具体的な実施形態に本発明の範囲を限定するものではない。
記載の実施例では、5.5mgの粉末混合物における有効成分の量が示されている。下記の具体的な製剤に示した濃度を基準にすれば、さらに量を増やした粉末も当業者であれば調製可能である。
混合物中、有効成分のほかには示した賦形剤のみが含まれている。記載の実施例は、適切な吸入器で吸入用カプセルに充填することができる。或いは、多数回用量型乾燥粉末吸入器（multiple dose dry powder inhaler: ＭＤＰＩ）で記載の実施例を使用することもできる。このＭＤＰＩは、事前に計量した用量又は未計量状態の粉末を収容したリザーバである。適切な装置は当該分野で公知である。
【００２１】
製剤例１：
臭化チオトロピウム一水和物           0.0225mg
ラクトース一水和物             合計で5.5mgになる量
製剤例２：
臭化チオトロピウム                   0.0226mg
ラクトース一水和物             合計で5.5mgになる量
製剤例３：
臭化チオトロピウム無水物             0.0225mg
ラクトース一水和物             合計で5.5mgになる量
製剤例４：
臭化チオトロピウム無水物             0.0111mg
ラクトース一水和物             合計で5.5mgになる量
製剤例５：
臭化チオトロピウム無水物             0.0226mg
ラクトース一水和物*            合計で5.5mgになる量
＊）ラクトースには、平均粒径約４μmの微粒化ラクトース一水和物の添加微細分５％が含まれる。
製剤例６：
臭化チオトロピウム一水和物           0.0225mg
ラクトース一水和物*            合計で5.5mgになる量
＊）ラクトースには、平均粒径約４μmの微粒化ラクトース一水和物の添加微細分５％が含まれる。
【００２２】
製剤例７：
臭化チオトロピウム無水物             0.0112mg
ラクトース一水和物*            合計で5.5mgになる量
＊）ラクトースには、平均粒径約４μmの微粒化ラクトース一水和物の添加微細分５％が含まれる。
噴射剤含有エアロゾル懸濁体
チオトロピウム塩は噴射剤含有吸入エアロゾルの状態でも投与することができる。これにはエアロゾル懸濁体が特に好適である。
そこで、本発明は、噴射剤ガスHFA227及び／又はHFA134aを懸濁媒体とした本発明の結晶性臭化チオトロピウムの懸濁体に関するもので、さらに１種以上の他の噴射剤ガスを混合してもよく、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から好ましくは選択される１種以上の他の噴射剤ガスを混合してもよい。
本発明によると、噴射剤ガスとしてHFA227のみ、HFA227とHFA134aとの混合物、又は、HFA134aのみを含む懸濁体が好ましい。
噴射剤ガスHFA227とHFA134aとの混合物を本発明の懸濁製剤で用いる場合、この２種の噴射剤ガス成分の質量比は自由に変えて使うことができる。
本発明の懸濁製剤において、噴射剤ガスHFA227及び／又はHFA134aに加えて１種以上の噴射剤ガスをプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択して使用する場合は、この追加の噴射剤ガス成分の量は50％未満が好ましく、40％未満がさらに好ましく、30％未満が特に好ましい。
【００２３】
本発明による懸濁体は、チオトロピウムカチオンの量が0.001〜0.8％、好ましくは0.08〜0.5％、特に好ましくは0.2〜0.4％となるような量の臭化チオトロピウムを含有することが本発明では好ましい。
本発明の範囲で示されるパーセントは、特に反対の記載がない限り常に質量パーセントである。
懸濁製剤という用語は、本発明の範囲において懸濁体という用語の代わりに使用することもある。この２つの用語は本発明の範囲では均等であるとみなされる。
本発明の噴射剤含有吸入エアロゾル又は懸濁製剤は、界面活性剤、アジュバント、酸化防止剤又は香味料等の他の成分をさらに含んでもよい。
本発明の懸濁体に含有させることができる界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Brij、オレイン酸エチル、トリオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール（sterylalcohol）、セチルピリジニウムクロリド、ブロック重合体、天然油、エタノール及びイソプロパノールからなる群から好ましくは選択される。前記懸濁体アジュバントの中では、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08又はミリスチン酸イソプロピルが好適に用いられる。Myvacet 9-45又はミリスチン酸イソプロピルが特に好適に使用される。
【００２４】
本発明の懸濁体が界面活性剤を含む場合、界面活性剤の量は0.0005〜１％が好ましく、0.005〜0.5％が特に好ましい。
本発明の懸濁体に含有させることができるアジュバントは、アラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸からなる群から好ましくは選択される。アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸が好適に用いられ、なかでも塩酸又はクエン酸が特に好ましく使用される。
本発明の懸濁体にアジュバントを用いる場合、アジュバントは0.0001〜1.0％、好ましくは0.0005〜0.1％、特に好ましくは0.001〜0.01％の量での使用が好ましく、0.001〜0.005％の量が本発明ではとりわけ重要である。
本発明の懸濁体に用いることができる酸化防止剤は、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸（editic acid）、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びアスコルビルパルミタートからなる群から選択されることが好ましく、なかでも、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はアスコルビルパルミタートが好適に用いられる。
本発明の懸濁体に用いることができる香味料は、ハッカ、サッカリン、Dentomint、アスパルテーム及び精油（例えば、シナモン、アニシード、メントール、カンファー等）からなる群から好ましくは選択され、なかでもハッカ又はDentomint（登録商標）が特に好適である。
吸入による投与を考慮すると、有効成分を微粉状態で提供することは必須である。この目的のためには、先行技術から公知の方法により本発明の結晶性臭化チオトロピウムを微粉状態にする。有効成分の微粉化方法はこの分野では公知である。微粉化後の有効成分の平均粒径は、0.5〜10μmが好ましく、１〜６μmがより好ましく、1.5〜５μmが特に好ましい。有効成分粒子の好ましくは少なくとも50％、より好ましくは少なくとも60％、特に好ましくは少なくとも70％が、前記粒径範囲内にあることが好ましい。有効成分粒子の少なくとも80％、さらには少なくとも90％の粒径が前記平均粒径の範囲内にあることが特に好ましい。
【００２５】
本発明の別の態様は、本発明の２種の有効成分の一方のみを含み、他の添加剤を含まない懸濁体に関する。
本発明の懸濁体は、この分野で公知の方法で調製することができる。このためには、製剤の構成成分を噴射剤ガス１種又は１種以上と混合し（任意であるが、低温で）、適切な容器に充填する。
本発明の前記噴射剤含有懸濁体は、この分野で公知の吸入器（加圧式定量噴霧吸入器：pMDI）を使って投入することができる。したがって、本発明の別の態様は、本願明細書前述の懸濁体状態の医薬組成物であって、この懸濁体を投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた医薬組成物に関する。さらに、本発明は、本願明細書前記の本発明による噴射剤含有懸濁体を収容したことを特徴とする吸入器に関する。 
また、本発明は、適切なバルブを装備することで好適な吸入器で使用でき、かつ、本発明による前記噴射剤含有懸濁体１種を収容する容器（カートリッジ）に関する。適切な容器（カートリッジ）及びそのカートリッジに本発明の噴射剤含有懸濁体を充填する方法については、この分野では公知である。
【００２６】
また、チオトロピウムの医薬的作用を鑑みると、本発明は、吸入投与又は鼻からの投与向けの医薬組成物を調製するための、好ましくは、抗コリン作用薬が治療効果を発現することが可能な疾病の吸入治療又は鼻からの治療用の医薬組成物を調製するための、本発明による懸濁体の使用に関する。
また、とりわけ好ましくは、本発明は、本願明細書前記に示したような中等症持続型喘息の吸入治療用の医薬組成物を製造するための、本発明による懸濁体の使用に関する。
下記実施例は、例を挙げて本発明をさらに詳細に説明することを意図とするもので、実施例の内容に本発明を制限するものではない。
エアロゾル懸濁製剤の実施例
有効成分及び噴射剤ガスに加えて、他の成分を含む懸濁製剤：
製剤例８：
【００２７】
【表１】
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【００２８】
製剤例９：
【表２】
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【００２９】
製剤例１０：
【表３】
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【００３０】
製剤例１１：
【表４】
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【００３１】
製剤例１２：
【表５】
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【００３２】
製剤例１３：
【表６】
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【００３３】
製剤例１４：
【表７】
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【００３４】
製剤例１５：
【表８】
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【００３５】
製剤例１６：
【表９】
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【００３６】
製剤例１７：
【表１０】
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【００３７】
製剤例１８：
【表１１】
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【００３８】
製剤例１９：
【表１２】
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【００３９】
製剤例２０：
【表１３】
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【００４０】
製剤例２１：
【表１４】
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【００４１】
製剤例２２：
【表１５】
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【００４２】
噴射剤を含まないエアロゾル製剤
本発明のチオトロピウム塩１を使って、噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液を調製することがとりわけ好ましい。使用する溶媒は、水性又はアルコール性溶媒、好ましくはエタノール系溶媒が好ましい。溶媒として水のみでも、水とエタノールとの混合物でもよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、さらに好ましいのは30容量％までである。残りの容量を水で構成する。有効成分１を含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を使って、ｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。製剤のより好ましいｐＨ値は2.8〜3.05、さらに好ましくは2.85〜3.0、特に好ましいのは2.9である。
ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００４３】
本発明では、安定剤又は錯化剤としてエデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを本製剤に添加する必要はない。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明で用いることができる噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類が挙げられる。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む製剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方することができる、薬理的に許容される物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の品質保持期間を保証又は延長させる酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、塩化ナトリウムのような薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
【００４４】
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないのであれば、アスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から製剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。製剤100mlに対して50mg/100mlまでの濃度、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度、さらに好ましくは８〜15mg/100mlの濃度の塩化ベンザルコニウムが特に重要である。
好ましい処方としては、溶剤としての水及びチオトロピウム塩１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の範囲において用いることができる噴射剤を含有しない吸入溶液は、治療投与量である少量の液体製剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて特に投与される。本発明の範囲において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するようにエアロゾルを生成することができる吸入器が好ましい吸入器である。
【００４５】
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を用いず放出するタイプの装置については、例えば、国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。また、これらに記載されているネブライザー（装置）は、Respimat（登録商標）という名称でも知られている。
最終医薬調剤におけるチオトロピウムの比率を基準としたチオトロピウム塩の濃度は、所望の治療効果によって変わる。チオトロピウムに反応するほとんどの病気の場合、チオトロピウムの濃度は100mlの製剤に対して0.01g〜0.06gの範囲である。チオトロピウムの濃度0.015g/100ml〜0.055g/100mlが好ましく、0.02g/100ml〜0.05g/100mlの濃度がより好ましい。本発明で特に好ましいのは、製剤100mlに対してチオトロピウムが0.023±0.001gから0.045±0.001gまでである。
噴射剤を含まないエアロゾル製剤の実施例
医薬調剤100ml中、以下を含む。
【００４６】
【表１６】
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【００４７】
＊記載の量は、臭化チオトロピウムの有効物質主体としてのチオトロピウムカチオンを指すもので、１mgのチオトロピウムは臭化チオトロピウム一水和物1.2494mgに相当する。
製剤２３〜２８の残余部分は、温度15〜31℃での密度が1.00g/cm3である精製水又は注射用水である。
本願明細書記載の製剤をRespimat装置で放出する場合、装置を２回作動させると22.1μlの製剤が放出される。そのため、実施例２３、２５及び２７の製剤については、装置を２回作動して１回分の用量であるチオトロピウム５μg（カチオンでの計算を基準）を放出する。実施例２４、２６及び２８の製剤については、装置を２回作動して１回分の用量であるチオトロピウム10μg（カチオンでの計算を基準）を放出する。
また、患者の状態に応じて、例えば３回又は４回作動して投与することができる。
追加実施例３３〜４２： 
実施例２３〜３２と同様であるが、エデト酸ナトリウムの量を８ｍｇとする。
追加実施例４３〜５２： 
実施例２３〜３２と同様であるが、エデト酸ナトリウムの量を12ｍｇとする。
追加実施例５３〜６２： 
実施例２３〜３２と同様であるが、塩化ベンザルコニウムの量を８ｍｇとする。
追加実施例６３〜７２： 
実施例２３〜３２と同様であるが、塩化ベンザルコニウムの量を12ｍｇとする。
実施例２３〜３２のなかで、製剤２３〜２８は特に重要であり、製剤例２３〜２４が最も重要である。
【国際調査報告】
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