(57)【要約】【化１】2009509928.tif 000168  本発明は式（Ｉ）の新規ベンゾピラン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物及びカリウムチャンネル関連障害の処置におけるそれらの使用を対象とする。
2009509928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009509928.tif 000167
［式中、
Ｒ０は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルよりなる群から選択され；ここでフェニルは場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでヘテロシクロアルキル環構造は飽和であるか又は一部不飽和であり、そしてここでヘテロシクロアルキル環はＯ、Ｓ及びＮＲＡよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなり、ここでＮＲＡは水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ここで５〜７員シクロアルキル又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＣＲＤ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＮＲＢ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＢ−ＳＯ２−アリールよりなる群から選択され；
ここでアリールは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；そしてここでＲＢは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
ＸはＣＲ４及びＮよりなる群から選択され；
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＣＲＤ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＮＲＥ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＥ−ＳＯ２−アリールよりなる群から選択され；
ここでアリールは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはまたＲＣ及びＲＤは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでＲＥは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
ａは０〜１の整数であり；
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択され；
ここでＲＧは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；そしてここでＲＨはＣ１−４アルキル及びフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ５はフェニル、少なくとも１個のＮ原子を含んでなる５〜６員ヘテロシクリル基及び少なくとも１個のＮ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリル基よりなる群から選択され；
ここで５〜６員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲＪ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル又はフェニルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで９〜１０員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲＪ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル又はフェニルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ここでＲＪは水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ここでフェニルは単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置にあることとし、
但し、Ｌ１が−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環構造を形成することとし；
但し、更にＲ５がフェニルである時は、Ｌ１は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−又は−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−であることとし；
但し、更にＲ０が水素又はメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシであり、ＸがＣＲ４であり、Ｒ４がメトキシであり、ａが１であり、Ｌ１が−ＮＨ−である時は，Ｒ５はプリニル以外であることとし；
但し、更にＲ０が水素であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであるか又はそれぞれエチルであり、ＸがＣＲ４であり，そしてａが０である時は、Ｒ５は１−ピロリジニル、１−ピロリジン−２−オン、１−（５−メチル−ピロリジン−２−オン）、１−ピペリジニル、１−ピペリジン−２−オン、１−（２−オキソ−ピリジル）又は１−（４−メチル−１，２，３，５−テトラゾリル）以外であることとし；
但し、更にＲ０が水素又はアセチルであり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれメトキシであり、ａが０である時は、Ｒ５は４−モルホリニル以外であることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ０が水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルよりなる群から
選択され；ここでフェニルは場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、Ｃ１−２アルキルよりなる群から選択されるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでヘテロシクロアルキル環構造は飽和されており、そしてここでヘテロシクロアルキル環はＯ、Ｓ及びＮＲＡよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなり、ここでＮＲＡは水素又はＣ１−２アルキルから選択され；
ここで５〜６員シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキル環構造は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−フェニル、−ＮＲＢ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＢ−ＳＯ２−フェニルよりなる群から選択され；
ここでフェニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでＲＢは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
ＸがＣＲ４及びＮよりなる群から選択され；
Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＣＲＤ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＮＲＥ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＥ−ＳＯ２−フェニルよりなる群から選択され；
ここでフェニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはまたＲＣ及びＲＤは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員飽和ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでＲＥは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
ａが０〜１の整数であり；
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択され；
ここでＲＧは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；そしてここでＲＨはＣ１−４アルキル及びフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ５がフェニル、少なくとも１個のＮ原子を含んでなる５〜６員ヘテロシクリル基及び少なくとも１個のＮ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリル基よりなる群から選択され；
ここで５〜６員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ
又はフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ここで９〜１０員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ここでフェニルは単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置にあることとし、
但し、更にＬ１が−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環構造を形成することとし；
但し、更にＲ５がフェニルである時は、Ｌ１は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−又は−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−であることとし；
但し、更にＲ０が水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシであり、ＸがＣＲ４であり、Ｒ４がメトキシであり、ａが１であり、Ｌ１が−ＮＨ−である時は，Ｒ５はプリニル以外であることとし；
但し、更にＲ０が水素であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであるか又はそれぞれエチルであり、ＸがＣＲ４であり，そしてａが０である時は、Ｒ５は１−ピロリジニル、１−ピロリジン−２−オン、１−（５−メチル−ピロリジン−２−オン）、１−ピペリジニル、１−ピペリジン−２−オン、１−（２−オキソ−ピリジル）又は１−（４−メチル−１，２，３，５−テトラゾリル）以外であることとし；
但し、更にＲ０が水素又はアセチルであり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれメトキシであり、ａが０である時は、Ｒ５は４−モルホリニル以外であることとする、
請求項１記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ０が水素及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルよりなる群から置換され；ここでフェニルは場合によりハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してＣ１−２アルキルよりなる群から選択されるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでヘテロシクロアルキル環は飽和されており、そしてここでヘテロシクロアルキル環はＯ、Ｓ及びＮＲＡよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなり、ここでＮＲＡは水素又はＣ１−２アルキルから選択され；
ここで５〜６員ヘテロシクロアルキル環構造は場合により、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３が水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
ＸがＣＲ４であり；
Ｒ４がシアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＣＲＤよりなる群から選択され；
ここでフェニルは場合により、ハロゲン又はＣ１−２アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよく；
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−２アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはまたＲＣ及びＲＤは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜６員飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ａが０〜１の整数であり；
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択され；
ここでＲＧは水素及びＣ１−２アルキルよりなる群から選択され；そしてここでＲＨはＣ１−２アルキル及びフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ５がフェニル、少なくとも１個のＮ原子を含んでなる５〜６員ヘテロシクリル及び少なくとも１個のＮ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
ここで５〜６員ヘテロシクリルは場合により、オキソ、Ｃ１−２アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−２アルキル又はフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ここで９〜１０員ヘテロシクリルはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−２アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−２アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−２アルキル）アミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここでフェニルは単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン又はニトロから選択される置換基で置換されていてもよく；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置にあることとし、
但し、更にＬ１が−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環構造を形成することとし；
但し、更にＲ５がフェニルである時は、Ｌ１は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−又は−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−であることとし；
但し、更にＲ０が水素であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであるか又はそれぞれエチルであり、ＸがＣＲ４であり，そしてａが０である時は、Ｒ５は１−ピロリジニル、１−ピロリジン−２−オン、１−（５−メチル−ピロリジン−２−オン）、１−ピペリジニル、１−ピペリジン−２−オン、１−（２−オキソ−ピリジル）又は１−（４−メチル−１，２，３，５−テトラゾリル）以外であることとする；
請求項２記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ０が水素及び３−クロロフェニル−カルボニル−よりなる群から置換され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、４−（テトラヒドロ−チオピラン−１，１−ジオキシド）を形成し；
Ｒ３が水素及びクロロよりなる群から選択され；
ＸがＣＲ４であり；
Ｒ４がシアノ、クロロ、フェニルスルホニル−、４−メトキシフェニル−スルホニル−、３−フルオロフェニル−スルホニル−、４−クロロフェニル−スルホニル−、ジエチルアミノ−スルホニル−、１−ピペリジニル−スルホニル、フェニル−カルボニル−及びジエチルアミノ−カルボニル−よりなる群から選択され；
ａが０〜１の整数であり；
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（フェニル）−、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（メチル）−及び−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（フェニル）−よりなる群から選択され；
Ｒ５がフェニル、３−クロロフェニル、２−（２−アザ−スピロ［４，５］デカン−３−オン）、２−イミダゾリル、３−（１−フェニル−イミダゾリル）、１−（２−フェニル−イミダゾリル）、１−（２−フェニル−４−メチル−イミダゾリル）、１−（２−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−ピラゾリル）、３−（１−（４−クロロフェニル）−ピラゾリル）、２−（１−フェニル−２−ピラゾリン−３−オン）、３−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾリル）、２−（１−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オン）、１−（２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾル−５−オン）、３−（６−フェニル−ピリダジニル）、３−（６−（４−クロロフェニル）−ピリダジニル）、１−（３−（４−クロロフェニル）−ピリダジン−６−オン）、２−（４−トリフルオロメチル−ピリミジニル）、２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾ
リル）、１−（４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジニル）、１−（４−（４−クロロフェニル）−ピペリジニル）、１−（４−（４−ニトロフェニル）−ピペリジニル）、２−（ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン）、４−キナゾリニル、４−（２−アミノ−キノリニル）、１−（３，４−ジヒドロ−イソキノリニル）、２−（キナゾリン−４−オン）、２−（６−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、１−（５−クロロ−インドリン−２，３−ジオン）、２−（５−クロロ−１，３−ジオキソ−イソインドリル）、１−（３−アミノ−インダゾリル）、１−（３−アミノ−４−フルオロ−インダゾリル）、１−（３−アミノ−５−ブロモ−インダゾリル）、２−（３−アミノ−５−クロロ−インダゾリル）、２−（５−クロロ−ベンズチアゾリル）、２−（５−フルオロ−ベンズチアゾリル）、２−（５−エトキシ−ベンズチアゾリル）、２−（５−ニトロ−ベンズチアゾリル）、３−（６−ニトロ−ベンズチアゾリル）、３−（ベンズイソチアゾリル）、２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オン）、２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾリル）、３−ベンズイソオキサゾリル、３−（５−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（６−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（７−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（５−フルオロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（５−メトキシ−ベンズイソオキサゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル３−オン）、２−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（７−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（５−クロロ−５，７ａ−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル）、２−（５−クロロ−６−フルオロ−５，７ａ−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル）及び２−（５−ジフルオロメトキシ−５，７ａ−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル）よりなる群から選択され；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置にあることとし、
但し、更にＬ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、４−（テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドを形成することとし；
但し、更にＲ５がフェニルである時は、Ｌ１は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（フェニル）−、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（メチル）−又は−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（フェニル）−であることとする；
請求項３記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
ＸがＣＲ４であり；
Ｒ４がシアノ、フェニル−カルボニル−、フェニル−スルホニル−、１−ピペリジニル−スルホニル−、３−フルオロフェニル−スルホニル−、４−クロロフェニルスルホニル−及び４−メトキシフェニル−スルホニル−よりなる群から選択され；
ａが０〜１の整数であり；
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−よりなる群から選択され；
Ｒ５が３−クロロフェニル、１−（４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジニル）、２−イミダゾリル、３−（１−フェニル−イミダゾリル）、１−（２−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（２−フェニル−ピリダジニル）、３−（６−フェニル−ピラジニル）、３−（１−（４−クロロフェニル）−ピラゾリル）、２−（１−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オン）、２−（３−アミノ−５−クロロ−インダゾリル）、１−（３−アミノ−５−ブロモ−インダゾリル）、２−（５−クロロ−１，３−ジオキソ−イソインドリル）、１−（５−クロロ−インドリン−２，３−ジオン）、２−（ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン）、２−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（５−クロロ−５，７ａ−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル）、２−（５−エトキシ−ベンズチア
ゾリル）、２−（５−フルオロ−ベンズチアゾリル）、２−（５−ニトロ−ベンズチアゾリル）、３−（６−ニトロ−ベンズチアゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾリル）、３−ベンズイソオキサゾリル、３−（６−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（５−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、４−キナゾリニル、２−（キナゾリン−４−オン）、２−（６−クロロ−キナゾリン−４−オン）、４−（２−アミノ−キノリニル）及び２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾリル）よりなる群から選択され；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置にあることとする、
請求項４記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
ＸがＣＲ４であり；
Ｒ４がシアノ、フェニル−スルホニル−、１−ピペリジニル−スルホニル−及び３−フルオロフェニル−スルホニル−よりなる群から選択され；
ａが０〜１の整数であり；
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−よりなる群から選択され；
Ｒ５が３−クロロフェニル、２−イミダゾリル、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、３−（６−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（５−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）及び４−キナゾリニルよりなる群から選択され；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置にあることとする、
請求項５記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１及びＲ２が独立してＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ３が水素であり；
ＸがＮであり；
ａが０〜１の整数であり；
Ｌ１が−ＮＨ−及び−Ｎ（ＣＨ３）−よりなる群から選択され；
Ｒ５が、少なくとも１個のＮ原子を含んでなるフェニル置換５〜６員ヘテロアリール及び、少なくとも１個のＮ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
ここで５〜６員ヘテロアリール上のフェニルは場合によりハロゲンで置換されていてもよく；
ここで５〜６員ヘテロアリール又は９〜１０員ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン又はオキソから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置にあることとする、
請求項２記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
ＸがＮであり；
ａが０〜１の整数であり；
Ｌ１が−ＮＨ−であり；
Ｒ５が１−（２−フェニル−イミダゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾチアゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、３−（１−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、２−（１−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オン）、１−（２−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、２−（６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−ピリダジニル）及び１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）よりなる群から選択され；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置にあることとする、
請求項７記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ０が水素であり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり；Ｒ３が水素であり；ＸがＮであり；ａが０であり；Ｒ５が１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）であり；そしてここで−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基がトランス配置にある、請求項８記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程により製造される製薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１３】
治療的に有効量の請求項１の化合物を、治療を要する被験体に投与する工程を含んでなる、イオンチャンネル関連障害を処置する方法。
【請求項１４】
イオンチャンネルがカリウムイオンチャンネルである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
イオンチャンネルがＡＴＰ−感受性のカリウムイオンチャンネルである、請求項１３の方法。
【請求項１６】
イオンチャンネル関連障害が、尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起機能障害、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏、癲癇、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋傷害、冠状動脈疾患、脱毛及び禿頭よりなる群から選択される、請求項１３の方法。
【請求項１７】
イオンチャンネル関連障害が尿失禁及び過活動膀胱よりなる群から選択される、請求項１３の方法。
【請求項１８】
治療的に有効量の請求項１０の組成物を、治療を要する被験体に投与する工程を含んでなる、尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起機能障害、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏、癲癇、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋傷害、冠状動脈疾患、脱毛及び禿頭よりなる群から選択される障害を処置する方法。
【請求項１９】
治療を要する被験体における、（ａ）尿失禁、（ｂ）過活動膀胱、（ｃ）高血圧、（ｄ）勃起機能障害、（ｅ）女性の性的障害、（ｆ）月経困難症、（ｇ）過敏性腸症候群、（ｈ）気道過敏、（ｉ）癲癇、（ｊ）卒中、（ｋ）アルツハイマー病、（ｌ）パーキンソン病、（ｍ）心筋傷害、（ｎ）冠状動脈疾患、（ｏ）脱毛又は（ｐ）禿頭を処置するための医薬の調製のための、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ベンゾピラン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物及び、カリウムチャンネル関連障害の処置におけるそれらの使用を対象とする。従って本発明の化合物は種々の障害の処置に有用である。これは尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起機能障害、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏、癲癇、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋傷害、冠状動脈疾患並びに脱毛及び禿頭を包含するが、それらに限定はされない。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャンネルはイオンの膜貫通移動の制御により、細胞機能のホメオスタシスにおいて基本的役割を果たす。細胞の活性はイオンチャンネルの活性の修飾により影響を受ける可能性がある。これが膜電位差の変化をもたらす。カリウムチャンネルはイオンチャンネルの広範な、偏在的な群である。それらは主として、細胞の静止膜電位を制御し、細胞の興奮レベルを低下させる。機能的ＫＡＴＰチャンネルは４種の内向き整流カリウムチャンネルサブユニット（Ｋｉｒ６．２）及び４種のスルホニル尿素受容体（ＳＵＲ）サブユニットから集成されるヘテロ−８量体である。２種のＳＵＲ遺伝子、ＳＵＲ１及びＳＵＲ２が存在する。ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２チャンネルは膵臓及び脳中に認められる。２種の主要なスプライスバリアントは、Ｃ−末端４２アミノ酸においてのみ異なる、ＳＵＲ２遺伝子、ＳＵＲ２Ａ及びＳＵＲ２Ｂから生ずる。ＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２チャンネルは心臓及び骨格組織中に認められ、他方ＳＵＲ２Ｂ／Ｋｉｒ６．２チャンネルは膀胱を包含する多数の組織の平滑筋中に認められる（Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ，１９９８）。多数の疾患又は状態をカリウムチャンネル開口剤で処置することができる。これは、過活動膀胱、尿失禁、男性勃起機能障害、女性の性的障害、早産、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、月経困難症、神経変性、卒中、疼痛、冠動脈疾患、狭心症、虚血、摂食障害、過敏性腸症候群、脱毛症を包含する。
【０００３】
尿失禁（ＵＩ）は患者の生活の全体的質に影響を与える可能性がある疾患である。過活動膀胱（ＯＡＢ）はＵＩのもっとも一般的な形態であり、すべての診断ＵＩ症例の４０〜７０％の罹病率が報告されている（Ｗｅｉｎ，２０００）。ＯＡＢは増加した排尿頻度、緊急性及び尿の無意識の排出の症状を特徴として示す。ＯＡＢの主因は、予期せずにそして無意識に収縮する過敏性膀胱である。理想的な医薬は、正常な排尿収縮をそのまま残しながら、無意識の収縮を抑制しなければならない。ＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル開口剤（ＫＣＯ）はこのような薬剤として働くことができると考えられる。ＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル（ＫＡＴＰ）は膀胱平滑筋中に発現され、これらの細胞中で静止膜電位の主要な制御物質として働く。これらのチャンネルを選択的に開口する化合物は、細胞を過剰双極化させ、そして細胞の興奮を低下させて、正常な排尿回路をそのまま残しながら、無意識の膀胱収縮の抑制をもたらす。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2009509928.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｒ０は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルよりなる群から置換され；ここでフェニルは場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択されるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでヘテロシクロアルキル環構造は飽和されているか又は一部不飽和であり、そしてここでヘテロシクロアルキル環はＯ、Ｓ及びＮＲＡよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなり、ここでＮＲＡは水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ここで５〜７員シクロアルキル又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＣＲＤ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＮＲＢ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＢ−ＳＯ２−アリールよりなる群から選択され；
ここでアリールは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ここでＲＢは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
ＸはＣＲ４及びＮよりなる群から選択され；
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＣＲＤ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＮＲＥ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＥ−ＳＯ２−アリールよりなる群から選択され；
ここでアリールは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはまたＲＣ及びＲＤは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでＲＥは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
ａは０〜１の整数であり；
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択され；
ここでＲＧは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；そしてここでＲＨはＣ１−４アルキル及びフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ５はフェニル、少なくとも１個のＮ原子を含んでなる５〜６員ヘテロシクリル基及び少なくとも１個のＮ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリル基よりなる群から選択され；
ここで５〜６員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲＪ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル又はフェニルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで９〜１０員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲＪ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル又はフェニルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ここでＲＪは水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ここでフェニルは単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
但し、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５置換基及び−ＯＲ０置換基はトランス配置（相互に対して）にあることとし、
但し、更にＬ１が−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環構造を形成することとし；
但し、更にＲ５がフェニルである時は、Ｌ１は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−又は−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−であることとし；
但し、更にＲ０が水素又はメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシであり、ＸがＣＲ４であり、Ｒ４がメトキシであり、ａが１であり、Ｌ１が−ＮＨ−である時は，Ｒ５はプリニル以外であることとし；
但し、更にＲ０が水素であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであるか又はそれぞれエチルであり、ＸがＣＲ４であり，そしてａが０である時は、Ｒ５は１−ピロリジニル、１−ピロリジン−２−オン、１−（５−メチル−ピロリジン−２−オン）、１−ピペリジニル、１−ピペリジン−２−オン、１−（２−オキソ−ピリジル）又は１−（４−メチル−１，２，３，５−テトラゾリル）以外であることとし；
但し、更にＲ０が水素又はアセチルであり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれメトキシであり、ａが０である時は、Ｒ５は４−モルホリニル以外であることとする］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
【０００７】
本発明は更に式（II）
【０００８】
【化２】
2009509928.tif 000004
【０００９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択されるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでヘテロシクロアルキル環構造は飽和されているか又は一部不飽和であり、そしてここでヘテロシクロアルキル環はＯ、Ｓ及びＮＲＡよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなり、ここでＮＲＡは水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ここで５〜７員シクロアルキル又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＣＲＤ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＮＲＢ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＢ−ＳＯ２−アリールよりなる群から選択され；
ここでアリールは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；そしてここでＲＢは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
ＸはＣＲ４及びＮよりなる群から選択され；
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＣＲＤ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＮＲＥ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＥ−ＳＯ２−アリールよりなる群から選択され；
ここでアリールは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはまたＲＣ及びＲＤは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；
ここでＲＥは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
ａは０〜１の整数であり；
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択され；
ここでＲＧは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；そしてここでＲＨはＣ１−４アルキル及びフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ５はフェニル、少なくとも１個のＮ原子を含んでなる５〜６員ヘテロシクリル基及び少なくとも１個のＮ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリル基よりなる群から選択され；
ここで５〜６員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲＪ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル又はフェニルから独立して選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；
ここで９〜１０員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲＪ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル又はフェニルから独立して選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；
ここでＲＪは水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ここでフェニルは単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；
但し、Ｌ１が−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環構造を形成することとし；
但し、更にＲ５がフェニルである時は、Ｌ１は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−又は−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−であることとし；
但し、更にＲ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ＸがＣＲ４であり、Ｒ３がニトロでありそしてＲ４がアミノであるか又はＲ３がアミノでありそしてＲ４がニトロであり、並びにａが０である時は，Ｒ５は１−ピロリジン−２−オン以外であることとする］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
【００１０】
本発明を具体的に表すものは、製薬学的に許容できる担体及び前記のいずれかの化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明を具体的に表すものは、前記のいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程により製造される製薬学的組成物である。本発明を具体的に表すものは、前記のいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる製薬学的組成物を製造する方法である。
【００１１】
本発明を例示するものは、治療的に有効量の前記のいずれかの化合物又は製薬学的組成物を、治療を要する被験体に投与する工程を含んでなる、イオンチャンネル、好ましくはカリウムイオンチャンネル、より好ましくはＡＴＰ−感受性カリウムイオンチャンネルに関連する障害を処置する方法である。
【００１２】
本発明の１例は、有効量の前記のいずれかの化合物又は製薬学的組成物を、治療を要する被験体に投与する工程を含んでなる、尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起機能障害、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏、癲癇、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋傷害、冠状動脈疾患、脱毛及び禿頭よりなる群から選択される障
害、好ましくは尿失禁を処置する方法である。
【００１３】
本発明のもう１つの例は、治療を要する被験体に（ａ）尿失禁、（ｂ）過活動膀胱、（ｃ）高血圧、（ｄ）勃起機能障害、（ｅ）女性の性的障害、（ｆ）月経困難症、（ｇ）過敏性腸症候群、（ｈ）気道過敏、（ｉ）癲癇、（ｊ）卒中、（ｋ）アルツハイマー病、（ｌ）パーキンソン病、（ｍ）心筋傷害、（ｎ）冠状動脈疾患、（ｏ）脱毛又は（ｐ）禿頭：を処置するための医薬の調製における本明細書に記載のいずれかの化合物の使用である。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）の化合物及び式（II）の化合物
【００１５】
【化３】
2009509928.tif 000005
【００１６】
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｂ、Ｌ１及びＲ５は本明細書に定義のとおりである］
を対象とする。本発明の化合物はカリウムチャンネル開口剤である。従って本発明の化合物は尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起機能障害、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏、癲癇、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋傷害、冠状動脈疾患並びに脱毛及び禿頭を包含するが、それらに限定はされない種々の障害の処置に有用である。好ましくは本発明の化合物は尿失禁又は過活動膀胱の処置に有用である。
【００１７】
式（Ｃ）
【００１８】
【化４】
2009509928.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に定義のとおりである］
の化合物は、式（Ｉ）の化合物及び式（II）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００２０】
本明細書で使用される「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味することとする。好ましくは、ハロゲンは塩素、臭素又はフッ素であり、より好ましくは塩素又はフッ素である。
【００２１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独で使用されようと又は置換基の一部と
して使用されようと、直鎖及び分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を包含する。同様に、用語「Ｃ１−４アルキル」は単独で使用されようと又は置換基の一部として使用されようと、４個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖を包含する。それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを包含する。
【００２２】
本明細書で使用される「アルコキシ」は別記されない限り、単独で使用されようと又は置換基の一部として使用されようと、前記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を意味することとする。例えば、それはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等を包含する。同様に、用語「Ｃ１−４アルコキシ」は単独で使用されようと又は置換基の一部として使用されようと、前記の直鎖又は分枝鎖Ｃ１−４アルキル基の酸素エーテル基を意味することとする。例えば、それはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、等を包含する。
【００２３】
本明細書で使用される用語「ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル」は別記されない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフルオロ原子で置換された前記に定義のとおりのいずれかのＣ１−４アルキル基を意味することとする。適した例は−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３等を包含するが、それらに限定はされない。同様に、本明細書で使用される用語「ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ」は別記されない限り、少なくとも１個のハロゲン原子、好ましくは少なくとも１個のフルオロ原子で置換された前記に定義のとおりのいずれかのＣ１−４アルコキシ基を意味することとする。適した例は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、等を包含するが、それらに限定はされない。
【００２４】
本明細書で使用される「アリール」は別記されない限り、フェニル、ナフチル等のような未置換カルボシクリル芳香族基を表すこととする。好ましくはアリール基はフェニル又はナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
【００２５】
本明細書で使用される用語「一部不飽和である」は別記されない限り、環構造を表す時に、その環構造が安定で、少なくとも１個の不飽和結合（すなわち少なくとも１個の二重結合）を含有することを意味することとする。適した例はシクロヘキセニル等を包含するが、それに限定はされない。
【００２６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は別記されない限り、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するいずれかの５又は６員単環式芳香族環構造あるいは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜４個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９又は１０員の２環式芳香族環構造を意味することとする。ヘテロアリール基は結果物（ｒｅｓｕｌｔｓ）が安定な構造物であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子にも結合することができる。
【００２７】
適したヘテロアリールの例はピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソ
キノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル等を包含するが、それらに限定はされない。
【００２８】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、いずれかの５〜７員単環式飽和又は一部不飽和環構造；あるいは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜４個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９〜１０員の飽和の、一部不飽和の、一部芳香族の２環式の又はスピロ縮合環系を意味することとする。ヘテロシクロアルキル基はその生成物が安定な構造物であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子においても結合することができる。
【００２９】
適したヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−アザ−スピロ［４，５］デシル等を包含するが、それらに限定はされない。
【００３０】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は別記されない限り、前記のとおりのいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基を意味することとする。好ましくはヘテロシクリル基は少なくとも１個の窒素原子を含んでなる。より好ましくは、ヘテロシクリル基はＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなる。更により好ましくは、ヘテロシクリル基はＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなる。好ましくはヘテロシクリル基は、１個のＮ原子を含んでなり、そして更に、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選択される１個の更なるヘテロ原子を含んでなる。好ましくはヘテロシクリル基は飽和、芳香族又は一部芳香族であり、更に好ましくは、ヘテロシクリル基は芳香族であるか又はベンゾ縮合されている。
【００３１】
好ましくはヘテロシクリルは４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピペリジニル、インダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリル、ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリニル及びイソキノリニルよりなる群から選択される。
【００３２】
本明細書で使用される記号「＊」はステレオジェン中心の存在を表すこととする。
【００３３】
特定の基が「置換されている」時は（例えばアリール、ヘテレオシクロアルキル、ヘテロアリール）、その基は、置換基のリストから独立して選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、もっとも好ましくは１〜２個の置換基をもつことができる。
【００３４】
置換基に関して、用語「独立して」は、２個以上の置換基が可能な場合に、このような置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意味する。
【００３５】
より詳細な説明をするために、本明細書に与えられる量的表現のいくつかは、用語「約」により修飾されない。用語「約」が明白に使用されようとされまいと、本明細書に与えられる各量は実際に与えられる値を表すことを意味し、そして更に、そのような与えられ
た値に対する実験的条件及び／又は測定条件による近似値を包含する、通常の当該技術に基づいて合理的に推察されるであろうこのようなある値の近似値を表すことが意味されることは理解することができる。
【００３６】
本明細書に使用される用語「離脱基」は別記されない限り、置換又は移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応中に離脱する帯電又は非帯電原子又は基を意味することとする。適した例はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、等を包含するが、それらに限定はされない。
【００３７】
本明細書に使用される用語「窒素保護基」は別記されない限り、前記窒素原子が反応に参加することを妨げるために窒素原子に結合され、そしてその反応後に容易に除去することができる基を意味することとする。適した窒素保護基は、カルバメート−  式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（ここでＲは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−、等である）の基；アミド−  式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここでＲ’は例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル、等である）の基；Ｎ−スルホニル誘導体−  式−ＳＯ２−Ｒ”（ここでＲ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン、等である）の基を包含するが、それらに限定はされない。他の適した窒素保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１のような教科書に認めることができる。
【００３８】
本明細書をとおして使用される標準の命名法によると、指定側鎖の末端部分が最初に記載され、次に結合地点に向かって隣接官能基が記載される。従って、例えば「フェニル−Ｃ１−４アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−」置換基は式
【００３９】
【化５】
2009509928.tif 000007
【００４０】
の基を表す。
【００４１】
明細書、特にスキーム及び実施例中に使用される略語は以下のとおりである：
ＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉ    ＝ｎ−ブチルチリウム
Ｂｕ４ＮＩ                  ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド
ＤＢＵ                      ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−
エン
ＤＣＭ                      ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ                      ＝ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ                  ＝ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＡＣ                    ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ                      ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                        ＝エチル（すなわち−ＣＨ２ＣＨ３）
ＥｔＩ                      ＝エチルヨージド
ＥｔＯＡｃ                  ＝酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ                  ＝エタノール
ＨＰＬＣ                    ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＴ                      ＝ホルモン補充療法
ｍＣＰＢＡ                  ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ                        ＝メチル（すなわち−ＣＨ３）
ＭｅＩ                      ＝メチルヨージド
ＭｅＯ                      ＝メトキシ
ＭｅＯＨ                    ＝メタノール
ＮａＢＨ４                  ＝ホウ水素化ナトリウム
ＮａＯＡｃ                  ＝酢酸ナトリウム
ＯＸＯＮＥ                  ＝カリウム一過硫酸三塩
ＰＢＳ                      ＝リン酸バッファー溶液
ＰＴＳＡ                    ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ          ＝トリエチルアミン
Ｔｆ                        ＝トリフラート（すなわち−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３）
ＴＨＦ                      ＝テトラヒドロフラン
【００４２】
本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。
【００４３】
本明細書で使用される用語「治療的に有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する有効化合物又は医薬の量を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される用語「組成物」は、明記された量の明記された成分の組み合わせ物から、直接又は間接的にもたらされるいずれかの生成物のみならずまた、明記された量の明記された成分を含んでなる生成物を包含することが意図される。
【００４５】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心をもつ場合は、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解できる。更に、化合物の幾つかの結晶形は多形体として存在することができ、それらも本発明に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち、水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、それらもまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４６】
本発明は、本発明の化合物の「プロドラッグ」をその範囲内に包含する。概括的にこのようなプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に転化可能な化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、特に開示された化合物又は、特に開示されてはいないかも知れないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による、記載される種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００４７】
本発明はその範囲内に本発明の化合物の「製薬学的に許容できる塩」を包含する。医薬中への使用のための本発明の化合物の塩は、無毒の製薬学的に許容できる塩を意味する。しかし、他の塩は、本発明に従う化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩の調製に有用であるかも知れない。適当な製薬学的に許容できる化合物の塩は、例えば塩酸、硫酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩を包含する。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適当な製薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；並びに適当な有機リガンドとともに形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することができる。従って、代表的な製薬学的に許容できる塩は以下：
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストラート、エシラート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクトテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、スブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオヂド及びヴァレレート、を包含する。
【００４８】
製薬学的に許容できる塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基は以下：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトリン酸、パモエ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸、を包含する酸、並びに
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネサミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメサミン及び水酸化亜鉛、を包含する塩基、を包含する。
【００４９】
１つの態様において、本発明は式（Ｉａ）
【００５０】
【化６】
2009509928.tif 000008
【００５１】
の化合物を対象とする。
【００５２】
もう１つの態様において、本発明は式（Ｉｂ）
【００５３】
【化７】
2009509928.tif 000009
【００５４】
の化合物を対象とする。
【００５５】
本発明の１つの態様において、ＸはＮである。本発明のもう１つの態様において、ＸはＣＲ４である。
【００５６】
本発明の１つの態様において、Ｒ０は水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルよりなる群から選択され；ここでフェニルは場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ０は水素及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルよりなる群から選択され；ここでフェニルは場合によりハロゲンで置換されていてもよい。
【００５８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ０は水素及び３−クロロフェニル−カルボニル−よりなる群から選択される。
【００５９】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ０は水素である。
【００６０】
本発明の１つの態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−２アルキルよりなる群から選択される。
【００６１】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルである。
【００６２】
本発明の１つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；ここでヘテロシクロアルキル環構造は飽和されており、そしてここでヘテロシクロアルキル環はＯ、Ｓ及びＮＲＡよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなり、ここでＮＲＡは水素又はＣ１−２アルキルから選択され；ここで５〜６員シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキル環構造は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；ここでヘテロシクロアルキル環は飽和されており、そしてここでヘテロシクロアルキル環はＯ、Ｓ及びＮＲＡよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでなり、ここでＮＲＡは水素又はＣ１−２アルキルから選択され；ここで５〜６員ヘテロシクロアルキル環構造は場合により、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい。
【００６４】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、４−（テトラヒドロ−チオピラン−１、１−ジオキシド）を形成する。
【００６５】
本発明の１つの態様において、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−フェニル、−ＮＲＢ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＢ−ＳＯ２−フェニルよりなる群から選択され；ここでフェニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでＲＢは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択される。
【００６６】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は水素及びハロゲンよりなる群から選択される。
【００６７】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は水素及びクロロよりなる群から選択される。
【００６８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は水素である。
【００６９】
本発明の１つの態様において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＣＲＤ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＮＲＥ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲＥ−ＳＯ２−フェニルよりなる群から選択され；ここでフェニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択される
か；あるいはまたＲＣ及びＲＤは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員飽和ヘテロシクロアルキル環構造を形成し；ここでＲＥは水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選択される。
【００７０】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ４はシアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−ＳＯ２−フェニル及び−ＳＯ２−ＮＲＣＲＤよりなる群から選択され；ここでフェニルは場合により、ハロゲン又はＣ１−２アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよく；ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−２アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはまたＲＣ及びＲＤは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、５〜６員飽和ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００７１】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ４はシアノ、クロロ、フェニルスルホニル−、４−メトキシフェニル−スルホニル−、３−フルオロフェニル−スルホニル−、４−クロロフェニル−スルホニル−、ジエチルアミノ−スルホニル−、１−ピペリジニルースルホニル−、フェニル−カルボニル−及びジエチルアミノ−カルボニル−よりなる群から選択される。
【００７２】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ４はシアノ、フェニル−カルボニル−、フェニル−スルホニル−、１−ピペリジニル−スルホニル−、３−フルオロフェニル−スルホニル−、４−クロロフェニル−スルホニル−及び４−メトキシフェニル−スルホニル−よりなる群から選択される。
【００７３】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ４はシアノ、フェニル−スルホニル−、１−ピペリジニル−スルホニル−及び３−フルオロフェニル−スルホニル−よりなる群から選択される。
【００７４】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ４はシアノである。
【００７５】
本発明の１つの態様において、ａは０である（すなわちＬ１は不在である）。本発明のもう１つの態様において、ａは１である。
【００７６】
本発明の１つの態様において、（Ｌ１）ａは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−以外である。本発明のもう１つの態様において、（Ｌ１）ａは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択される。
【００７７】
本発明の１つの態様において、ＲＧは水素及びメチル、好ましくは水素よりなる群から選択される。本発明の１つの態様において、ＲＨはメチル及びフェニルよりなる群から選択される。
【００７８】
本発明の１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＲＧ−ＳＯ２−よりなる群から選択される。
【００７９】
本発明の態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択され；ここでＲＧは水素及びＣ１−４アルキルよ
りなる群から選択され；そしてここでＲＨはＣ１−４アルキル及びフェニルよりなる群から選択される。
【００８０】
本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−及び−ＮＲＧ−Ｐ（Ｏ）（ＲＨ）−よりなる群から選択され；ここでＲＧは水素及びＣ１−２アルキルよりなる群から選択され；そしてここでＲＨはＣ１−２アルキル及びフェニルよりなる群から選択される。
【００８１】
本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（フェニル）−、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（メチル）−及び−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（フェニル）−よりなる群から選択される。
【００８２】
本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−よりなる群から選択される。
【００８３】
本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−よりなる群から選択される。
【００８４】
本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（ＣＨ３）−よりなる群から選択される。
【００８５】
本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−ＮＨ−及び−Ｎ（ＣＨ３）−よりなる群から選択される。
【００８６】
本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−及び−ＮＨ−よりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−である。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００８７】
本発明の１つの態様において、Ｒ５はフェニル、少なくとも１個のＮ原子を含んでなる５〜６員ヘテロシクリル基及び少なくとも１個のＮ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリル基よりなる群から選択され；ここで５〜６員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ又はフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで９〜１０員ヘテロシクリル基は場合により、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここでフェニルは単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５はフェニル、少なくとも１個のＮ原子を含んでなる５〜６員ヘテロシクリル基及び少なくとも１個のＮ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリル基よりなる群から選択され；ここで５〜６員ヘテロシクリル基は場合により、オキソ、Ｃ１−２アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−２アルキル又はフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで９〜１０員ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−２
アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−２アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−２アルキル）アミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここでフェニルは単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン又はニトロから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５はフェニル、３−クロロフェニル、２−（２−アザ−スピロ［４，５］デカン−３−オン）、２−イミダゾリル、３−（１−フェニル−イミダゾリル）、１−（２−フェニル−イミダゾリル）、１−（２−フェニル−４−メチル−イミダゾリル）、１−（２−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−ピラゾリル）、３−（１−（４−クロロフェニル）−ピラゾリル）、２−（１−フェニル−２−ピラゾリン−３−オン）、３−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾリル）、２−（１−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オン）、１−（２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾル−５−オン）、３−（６−フェニル−ピリダジニル）、３−（６−（４−クロロフェニル）−ピリダジニル）、１−（３−（４−クロロフェニル）−ピリダジン−６−オン）、２−（４−トリフルオロメチル−ピリミジニル）、２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾリル）、１−（４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジニル）、１−（４−（４−クロロフェニル）−ピペリジニル）、１−（４−（４−ニトロフェニル）−ピペリジニル）、２−（ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１、３−ジオン）、４−キナゾリニル、４−（２−アミノ−キノリニル）、１−（３，４−ジヒドロ−イソキノリニル）、２−（６−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、２−（キナゾリン−４−オン）、１−（５−クロロ−インドリン−２，３−ジオン）、２−（５−クロロ−１，３−ジオキソ−イソインドリル）、１−（３−アミノ−インダゾリル）、１−（３−アミノ−４−フルオロ−インダゾリル）、１−（３−アミノ−５−ブロモ−インダゾリル）、２−（３−アミノ−５−クロロ−インダゾリル）、２−（５−クロロ−ベンズチアゾリル）、２−（５−フルオロ−ベンズチアゾリル）、２−（５−エトキシ−ベンズチアゾリル）、２−（５−ニトロ−ベンズチアゾリル）、３−（６−ニトロ−ベンズチアゾリル）、３−（ベンズイソチアゾリル）、２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オン）、２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾリル）、３−ベンズイソオキサゾリル、３−（５−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（６−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（７−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（５−フルオロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（５−メトキシ−ベンズイソオキサゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（７−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（５−クロロ−５，７ａ−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル）、２−（５−クロロ−６−フルオロ−５，７ａ−ベンゾイミダゾリル）及び２−（５−ジフルオロメトキシ−５，７ａ−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル）よりなる群から選択される。
【００９０】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５は３−クロロフェニル、１−（４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジニル）、２−イミダゾリル、３−（１−フェニル−イミダゾリル）、１−（２−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（２−フェニル−ピリダジニル）、３−（６−フェニル−ピラジニル）、３−（１−（４−クロロフェニル）−ピラゾリル）、２−（１−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オン）、２−（３−アミノ−５−クロロ−インダゾリル）、１−（３−アミノ−５−ブロモ−インダゾリル）、２−（５−クロロ−１，３−ジオキソ−イソインドリル）、１−（５−クロロ−インドリン−２，３−ジオン）、２−（ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン）、２−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（５−クロロ−５，７ａ−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル）、２−（５−エトキシ−ベンズチアゾリル）、２−（５−フルオロ−ベンズチアゾリル）
、２−（５−ニトロ−ベンズチアゾリル）、３−（６−ニトロ−ベンズチアゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾリル）、３−ベンズイソオキサゾリル、３−（６−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（５−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、４−キナゾリニル、２−（キナゾリン−４−オン）、２−（６−クロロ−キナゾリン−４−オン）、４−（２−アミノ−キノリニル）及び２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾリル）よりなる群から選択される。
【００９１】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５は３−クロロフェニル、２−イミダゾリル、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン）、２−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−オン）、３−（６−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）、３−（５−クロロ−ベンズイソオキサゾリル）及び４−キナゾリニルよりなる群から選択される。
【００９２】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５は少なくとも１個のＮを含んでなるフェニル置換５〜６員ヘテロアリール及び、少なくとも１個Ｎ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで５〜６員ヘテロアリール上のフェニルは場合によりハロゲンで置換されていてもよく；ここで５〜６員ヘテロアリール又は９〜１０員ヘテロシクロアルキルは場合により、ハロゲン又はオキソから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９３】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５は１−（２−フェニル−イミダゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾチアゾリル）、２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、３−（１−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、２−（１−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オン）、１−（２−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、２−（６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−ピリダジニル）及び１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）よりなる群から選択される。
【００９４】
本発明の１つの態様において、Ｒ５は、少なくとも１個のＮを含んでなる５〜６員ヘテロシクリル基及び、少なくとも１個Ｎ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリル基よりなる群から選択され；ここで少なくとも１個のＮを含んでなる５〜６員ヘテロシクリル基及び、少なくとも１個Ｎ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロシクリル基は場合により本明細書に定義のとおりに置換されていてもよい。
【００９５】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５はフェニル又は置換フェニルであり、ここでフェニル上の置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個又は複数の置換基である。Ｒ５は好ましくはフェニル又はクロロフェニルである。
【００９６】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５は、少なくとも１個のＮを含んでなるフェニル置換５〜６員ヘテロアリール及び、少なくとも１個Ｎ原子を含んでなる９〜１０員ヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで５〜６員ヘテロアリール上のフェニルは場合によりハロゲンで置換されていてもよく；ここでヘテロアリールは場合によりオキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−２アルキル）アミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５は、１−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイミダゾリル）、１−（２−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（３−フェニル−イミダゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、２−（１Ｈ
−キナゾリン−４−オン）、３−（６−フェニル−ピリダジニル）、１−（３−（４−クロロフェニル）−ピリダジン−６−オン）及び３−（６−ニトロ−ベンズチアゾリル）よりなる群から選択される。
【００９８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５は、１−（２−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）、１−（５−（４−クロロフェニル）−イミダゾリル）及び３−（６−フェニル−ピリダジニル）よりなる群から選択される。
【００９９】
本発明の１つの態様において、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ及びＲＪはそれぞれ独立して水素及びＣ１−２アルキルよりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ及びＲＪはそれぞれ独立して水素及びメチルよりなる群から選択される。
【０１００】
本発明の１つの態様において、−（Ｌ１）ａ−Ｒ５結合はＲ配置にあり、そして−ＯＲ０結合はＳ配置にある。
【０１０１】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）及び／又は式（II）［式中、ＸはＣＲ４であり、そしてＲ５は６−プリニル又は１−（２−オキソ−ピリジル）以外である］の化合物を対象とする。もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）及び／又は式（II）［式中、ＸはＣＲ４であり、そしてＲ５は１−ピロリジニル、１−ピロリジン−２−オン、１−（５−メチル−ピロリジン−２−オン）、１−ピペリジニル、１−ピペリジン−２−オン又は４−モルホリニル以外である］の化合物を対象とする。もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）及び／又は式（II）［式中、ＸはＣＲ４であり、そしてＲ５は１−（１，２，３，５−テトラゾリル）又は１−（４−メチル−１，２，３，５−テトラゾリル）以外である］の化合物を対象とする。
【０１０２】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）及び／又は式（II）［式中、ＸはＣＲ４であり、そして−（Ｌ１）ａ−Ｒ５は１−ピロリジン−２−オン又は１−ピペリジン−２−オン以外である］の化合物を対象とする。もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）及び／又は式（II）［式中、ＸはＣＲ４であり、そして−（Ｌ１）ａ−Ｒ５は１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（２−ヒドロキシ−ピロリジニル）又は１−（２−ヒドロキシ−ピペリジニル以外である］の化合物を対象とする。
【０１０３】
本発明の更なる態様は、本明細書に定義された１個又は複数の変化物に対して選択される置換基（すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ａ、Ｌ１及びＲ５）が、本明細書に定義された完全なリストから選択されるいずれかの個々の置換基又はいずれかの置換基のサブセットであるように独立して選択される置換基を包含する。
【０１０４】
本発明の代表的な化合物は以下の表１〜６に記載される。ａが１である（Ｌ１が存在する）化合物に対しては、Ｌ１置換基は記載のように分子中に取り込まれる。例えば、Ｌ１が−ＮＨＳＯ２−である場合は、−ＮＨ部分の窒素はコアに結合され、ＳＯ２−部分の硫黄はＲ５基に結合される。星印結合に対しては、対応する欄に立体配置が記載される。例えば表１において、「＊Ｒ５」の欄はＲ５結合の配置を示す。更に、記号「Ｒａｃ」は、化合物が星印結合は相互に対して常にトランス配置であるように限定されて、星印結合における立体配置物の混合物として調製されたことを示すことが意図されている。Ｒ及びＳ記号は、化合物が星印結合の中心で一方の立体配置の過剰を伴って調製されたことを示すことが意図される。
【０１０５】
【表１】
2009509928.tif 000010
【０１０６】
【表２】
2009509928.tif 000011
【０１０７】
【表３】
2009509928.tif 000012
【０１０８】
【表４】
2009509928.tif 000013
【０１０９】
【表５】
2009509928.tif 000014
【０１１０】
【表６】
2009509928.tif 000015
【０１１１】
【表７】
2009509928.tif 000016
【０１１２】
【表８】
2009509928.tif 000017
【０１１３】
【表９】
2009509928.tif 000018
【０１１４】
【表１０】
2009509928.tif 000019
【０１１５】
【表１１】
2009509928.tif 000020
【０１１６】
【表１２】
2009509928.tif 000021
【０１１７】
ＸがＣＲ４である式（Ｉ）及び（II）化合物はスキーム１に概説の方法に従って調製することができる。
【０１１８】
【化８】
2009509928.tif 000022
【０１１９】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（Ｘ）の適当に置換された化合物を、好ましくは約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、より好ましくは約０℃の温度で、（Ｓ，Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−ジアミノシクロヘキシルマンガン（III）クロリド触媒（以後、（Ｓ，Ｓ）−ヤコブセンの触媒と呼ばれる）又は（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−ジアミノシクロヘキシルマンガン（III）クロリド（以後、（Ｒ，Ｒ）−ヤコブセンの触媒と呼ばれる）の存在下で、ＮａＣｌＯ、ｍＣＰＢＡ等のような適当に選択される酸化剤と反応させると、式（ＸＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１２０】
式（ＸＩ）の化合物を、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＥｔＯＨ等のような有機溶媒中で、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＸII）の、適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉａ）及び式（IIａ）の対応する化合物の混合物を生成する。
【０１２１】
好ましくは、式（Ｉａ）及び式（IIａ）の化合物は、知られた方法に従って分離され、場合により精製される。例えば、式（Ｉａ）及び式（IIａ）の化合物はカラムクロマトグラフィー、等により分離し、そして場合により再結晶、等により精製することができる。
【０１２２】
あるいはまた、ＸがＣＲ４であり、そして−（Ｌ１）ａ−Ｒ５が−ＮＨ−Ｒ５である式（Ｉ）の化合物はスキーム２に概説の方法に従って調製することができる。
【０１２３】
【化９】
2009509928.tif 000023
【０１２４】
それに従うと、式（ＸＩ）の適当に置換された化合物を、好ましくは約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で、メタノール、ＤＭＦ等のような有機溶媒中で、ＮＨ４ＯＨ、ＮＨ３等のようなアンモニア源と反応させると、式（ＸIII）の対応する化合物を生成する。
【０１２５】
式（ＸIII）の化合物を約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＷが適切な離脱基である式（ＸＩＶ）の、適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｃ）の対応する化合物を生成する。
【０１２６】
ＸがＣＲ４でありそして−（Ｌ１）ａ−が−ＮＨ−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物はスキーム３に概説の方法に従って調製することができる。
【０１２７】
【化１０】
2009509928.tif 000024
【０１２８】
それに従うと、式（ＸＩ）の適当に置換された化合物を、約−１０℃〜約２５℃の範囲
の温度で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、そのＱが適切な離脱基である式（ＸＶ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｄ）の対応する化合物を生成する。
【０１２９】
式（Ｉｄ）の化合物は更に、場合により、知られた方法（例えばアルキル化）に従って反応させると、その−（Ｌ１）ａ−が−ＮＲＥ−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲＥが水素以外である式（Ｉ）の対応する化合物を生成することができることを当業者は認めるであろう。
【０１３０】
あるいはまた、そのＸがＣＲ４であり、ａが０であり（Ｌ１が不在である）、そしてＲ５が窒素原子により結合されたヘテロシクリル基である式（Ｉ）の化合物は，環化反応により調製することができる。１例として、そのＲ５がイソインドル−１，３−ジオンである式（Ｉ）の化合物の調製はスキーム４に概説される。
【０１３１】
【化１１】
2009509928.tif 000025
【０１３２】
それに従うと、式（ＸII）の適当に置換された化合物を、約１５０℃〜約２００℃の範囲の温度でシール管中で生のまま、知られた化合物のイソベンゾフラン−１，３−ジオンと反応させると、式（Ｉｅ）の対応する化合物を生成する。
【０１３３】
あるいはまた、当業者は、式（II）の化合物を、例えば式（Ｉ）の化合物をＰＴＳＡ、ＣＳＡ、等のような酸と反応させることにより又は、ブルゲス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬のような試薬と反応させることによる，知られた方法に従う脱水により、式（Ｉ）の対応する化合物から調製することができることを認めるであろう。当業者は更に、式（Ｉ）の化合物上の反応基は、知られた方法に従って、反応の前に保護され、その後に脱保護される必要があることを認めるであろう。
【０１３４】
式（Ｘ）の化合物は、知られた化合物又は知られた方法に従って調製することができる化合物である。例えば式（Ｘ）の化合物はスキーム５に概説の方法に従って調製することができる。
【０１３５】
【化１２】
2009509928.tif 000026
【０１３６】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法に従って調製することができる化合物の、適当に置換された式（Ｌ）の化合物を、好ましくは室温を超える温度で、より好ましくは約還流温度で、ピロリジン、ピペリジン、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法に従って調製される化合物の式（ＬＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＬII）の対応する化合物を生成する。
【０１３７】
式（ＬII）の化合物を、約−２０℃〜約５℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、等のような有機溶媒中で、ＮａＢＨ４、ＬＡＨのような適当に選択された還元剤と反応させると、式（ＬIII）の対応する化合物を生成する。
【０１３８】
式（ＬIII）の化合物を、約８０℃〜約１１０℃の範囲の温度で、ベンゼン、トルエン等のような有機溶媒中でＰＴＳＡ、ＣＳＡ等のような酸と反応させると、式（Ｘ）の対応する化合物を生成する。
【０１３９】
あるいはまた、式（Ｘ）の化合物はスキーム６に概説の方法に従って調製することができる。
【０１４０】
【化１３】
2009509928.tif 000027
【０１４１】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、適当に置換された式（ＬＩＶ）の化合物を、好ましくは約５０℃〜約８０℃の範囲の温度で、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、等のような有機溶媒中で、ＫＩ、Ｂｕ４ＮＩ、ＣｕＩ、等のような触媒の存在下で、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法に従って調製される化合物の式（ＬＶ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＬＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１４２】
式（ＬＶ）の化合物を、好ましくは約１００℃〜約１８０℃、好ましくは約１２０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約１２０〜約１３０時間、キシレン、トルエン、ジオキサン、等のような有機溶媒中で加熱すると、式（Ｘ）の対応する化合物を生成する。
【０１４３】
当業者は、そのＸがＮである式（Ｉ）の化合物及び式（II）の化合物は同様に、適当に置換された出発材料を選択し、置換することにより、前記のスキーム中に記載の方法に従って調製することができることを認めるであろう。例えば、スキーム１において、そのＸがＮである式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｘ）の化合物に、式（Ｘｎ）
【０１４４】
【化１４】
2009509928.tif 000028
【０１４５】
の化合物を置換し、そして記載の通りに反応を完了することにより調製することができる。スキーム２〜６に対して適当と考えられる同様な置換物は当業者に明白であろう。
【０１４６】
本発明に従う化合物の製法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製するか又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成又は分割のいずれ
かにより調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次に分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法によりそれらの成分のエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。
【０１４７】
本発明の化合物のいずれかの調製法中、関連するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及び  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｓｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して、都合のよい次の段階で外すことができる。
【０１４８】
当業者は更に、本発明の反応工程が種々の溶媒又は溶媒系中で実施されることができる場合は、該反応工程はまた適当な溶媒又は溶媒系の混合物中で実施することができることを認めるであろう。
【０１４９】
本発明は更に、製薬学的に許容できる担体とともに１種又は複数の式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として、本明細書に記載される１種又は複数の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、従来の製薬学的配合法に従って、製薬学的担体と１種又は複数の化合物を密接に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範な形態を採ることができる。従って、懸濁剤、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を包含し；散剤、カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた、吸収の主要部位を改変するように、糖のような物質でコートするか又は腸溶コートすることができる。非経口投与のための担体は通常は、滅菌水よりなり、そして溶解度又は保存性を増加するための他の成分を添加することができる。注射用懸濁物又は液剤はまた、適当な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することができる。
【０１５０】
本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として選択される本発明の１種又は複数の化合物を従来の製薬学的配合法に従って、製薬学的担体と密接に混合し、その担体は、投与、例えば経口又は、筋肉内のような非経口、に所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができる。経口剤形の組成物を調製する時は、いずれの通常の製薬学的媒質をも使用することができる。従って、例えば懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を包含し；例えば散剤、カプセル、カプレット、ゲルカプ及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。それらの投与の容易性のために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合は固形の製薬学的担体が明らかに使用される。所望される場合は、錠剤は標準的方法により糖衣又は腸溶コートすることができる。非経口のための担体は、例えば溶解度を補助する又は保存のためのような目的の、他の成分を包含することができるが、通常は、滅菌水を含んでなるであろう。注射用懸濁液もまた、調製することができ、その場合は、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。本明細書における製薬学的組成物は、投与単位、例えば錠剤、カ
プセル、散剤、注射、茶サジ、等につき、前記の有効量を送達するのに必要な有効成分の量を含有するであろう。本明細書の製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ、等、当たり約５０〜１００ｍｇ、を含有するであろう、そして約０．０１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。しかし、用量は患者の需要、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物に応じて異なることができる。毎日の投与又は周期後投与のいずれの使用も利用することができる。
【０１５１】
これらの組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸内投与のため、あるいは吸入又は吹き込みによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口液剤又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は毎週１回又は毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにさせることができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の打錠成分、及び他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する固形の調合前組成物を形成する。これらの調合前組成物が均一であると言及される時は、組成物が錠剤、ピル及びカプセルのように均等に有効な剤形に容易に準分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の調合前組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記のタイプの単位剤形に準分割する。新規組成物の錠剤又はピルはコートするかあるいは、持続作用の利点を与える剤形を提供するように配合することができる。例えば、錠剤又はピルは内部投与成分及び外部投与成分を含んでなることができ、ここで後者は前者上の封入物の形態にある。２成分は胃内部での崩壊に抵抗する役割をもち、そして内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。種々の物質をこのような腸溶層又はコーティングのために使用することができ、このような物質はセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質を含む多数のポリマー酸を包含する。
【０１５２】
本発明の新規組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体形態は、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性又は油性懸濁物及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシル及び同様な製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁液に適する分散又は懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガムを包含する。
【０１５３】
本発明に記載されるイオンチャンネル、例えばカリウムイオンチャンネル関連の障害を処置する方法もまた、本明細書に定義されたいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜１００ｍｇの間の化合物を含有することができ、そして選択される投与法に適したいずれの剤形にも構成することができる。担体は、限定はされないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、フレーバー付与剤、甘味剤、保存剤、染料及びコーティングを包含する、必要なそして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適した組成物はピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出及び持続放出調合物を包含する）、顆粒及び散剤のような固形形態、並びに液剤、シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁物のよう
な液体形態を包含する。非経口投与に有用な剤形は滅菌溶液、エマルション及び懸濁物を包含する。
【０１５４】
本発明の化合物は有利には１日量を１回で投与することができるか又は、総１日量を１日に２、３又は４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮送達系の形態で投与するための用量投与はもちろん、投与計画中、間欠的でなく連続的であろう。
【０１５５】
例えば、錠剤又はカプセルの剤形の経口投与のための有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、製薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望される時又は必要な時は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は、限定されずに、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【０１５６】
液体剤形は適当にフレーバーを付けた懸濁剤又は、合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロース等のような分散剤を包含する。非経口投与のためには、滅菌懸濁物及び液剤が望ましい。静脈内投与が望まれる時は、一般に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することができる。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬剤の担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。更に本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリエプシロオンカプロラクトン、多価酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー、に結合することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、イオンチャンネル、例えばカリウムイオンチャンネル関連の障害の処置が要求される時はいつでも、いずれかの前記の組成物中でそして当該技術分野で確立された投与計画に従って投与することができる。
【０１６０】
製品の１日用量は１日に成人一人当たり０．０１〜１，０００ｍｇの広範な範囲にわたることができる。処置されている患者に対する用量の、症状の調整のための、経口投与のための組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の剤形で提供される。薬剤の有効量は通常、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与レベ
ルで供給される。好ましくはその範囲は約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、もっとも好ましくは約０．５〜約２．０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。化合物は１日１〜４回の計画で投与することができる。
【０１６１】
投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度、投与法及び疾患状態の進行とともに変るであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の患者に関わる因子が用量調節の必要をもたらすであろう。
【０１６２】
当業者は、適当な、知られた及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用するインビボ及びインビトロ双方の試験が、ある障害を処置又は予防する試験化合物の能力を予測可能であることを認めるであろう。当業者は更に、健康人及び／又はある障害を罹患する患者における初回人体試験、用量範囲及び効力試験を包含する人体臨床試験を、臨床及び医薬的技術分野で周知の方法に従って完了することができることを認めるであろう。
【０１６３】
以下の実施例は本発明の理解を補助するために示され、以後に続く請求項に示される本発明をどんな方法においても限定することは意図されず、またそう考えてはならない。
【０１６４】
以下の実施例において、幾つかの合成生成物が残渣として単離されたものとしてリストに記載されている。用語「残渣（ｒｅｓｉｄｕｅ）」は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、そして例えば固体、油、発泡体、ガム、シロップ、等を包含することができることは、当業者により理解されるであろう。
【０１６５】
以下の実施例において、ラセミ化合物はその名称中にそのように記載される。便宜上、ラセミ化合物はラセミ体の一方のエナンチオマーのトランス配置を示すように描かれる。
【実施例１】
【０１６６】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２Ｈ−イミダゾル−２−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２５）
【０１６７】
【化１５】
2009509928.tif 000029
【０１６８】
（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル（１ミリモル）、１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン（１ミリモル）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１．５ミリモル）（５ｍＬのＤＭＦ中）を１００℃で４〜６時間加熱した。固体を濾去し、反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、生理食塩水で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の油を生成した。シリカゲルクロマトグラフィー分離により白色固体として主題化合物を生成した。
【０１６９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ９.９０（ｂｒ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３０２。
【実施例２】
【０１７０】
４−（４，５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イルスルファニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃６８）
【０１７１】
【化１６】
2009509928.tif 000030
【０１７２】
実施例１に記載の方法に従って（±）２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び３Ｈ−オキサゾール−２−チオンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｍ，１Ｈ），７.５（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），５.９５（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），３.８５−３.５０（ｍ，４Ｈ），２.７０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９６。
【実施例３】
【０１７４】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃７１）
【０１７５】
【化１７】
2009509928.tif 000031
【０１７６】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２Ｈ−イミダゾル−２−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（０．８ミリモル）をＯＸＯＮＥ（２ミリモル）（２ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬの水中）で室温で処理した。４時間後、固体
を濾取し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと水間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、濾取し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると粗物質を生成し、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として主題化合物を生成した。
【０１７７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ８.００（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｍ，１Ｈ），７.３０（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｍ，１Ｈ），４.４５（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.００（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３３４。
【実施例４】
【０１７８】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２４）
【０１７９】
【化１８】
2009509928.tif 000032
【０１８０】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ７.８１（ｓ，１Ｈ），７.５４（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｍ，１Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），４.８０（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.７８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ２Ｏ＋＋Ｎａ＋４２３。
【実施例５】
【０１８２】
４Ｒ−（３−アミノ−６−ブロモ−インダゾル−１−イル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃３５）
【０１８３】
【化１９】
2009509928.tif 000033
【０１８４】
実施例１に記載の方法に従って、（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び６−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０１８５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.６５（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｍ，３Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），５.８０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｍ，１Ｈ），４.００（ｂｒ，２Ｈ），３.２０（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４１４。
【実施例６】
【０１８６】
４Ｒ−（３−アミノ−６−フルオロ−インダゾル−１−イル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃３６）
【０１８７】
【化２０】
2009509928.tif 000034
【０１８８】
実施例１に記載の方法に従って、（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０１８９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.６５（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｓ，１Ｈ），６.６０（ｍ，１Ｈ），５.２５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｂｒ，２Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５３。
【実施例７】
【０１９０】
４Ｒ−（３−アミノ−インダゾル−１−イル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃３７）
【０１９１】
【化２１】
2009509928.tif 000035
【０１９２】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び１Ｈ−インダゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０１９３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｂｒ，２Ｈ），３.７５（ｂｒ，２Ｈ），３.５０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３３５。
【実施例８】
【０１９４】
４Ｒ−（３−アミノ−５−クロロ−インダゾル−１−イル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃３３）
【０１９５】
【化２２】
2009509928.tif 000036
【０１９６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主
題化合物を白色固体として調製した。
【０１９７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），５.８５（ｍ，１Ｈ），５.３５（ｍ，１Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），１.３８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５１。
【実施例９】
【０１９８】
４−（２−アミノ−キノリン−４−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃８）
【０１９９】
【化２３】
2009509928.tif 000037
【０２００】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び２−アミノ−キノリン−４−オールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２０１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｍ，４Ｈ），７.０５（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｓ，１Ｈ），５.４５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.８５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４.１５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.４９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３６２。
【実施例１０】
【０２０２】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−オキソ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾル−１−イル）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃６２）
【０２０３】
【化２４】
2009509928.tif 000038
【０２０４】
及び３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルオキシ）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃５８）
【０２０５】
【化２５】
2009509928.tif 000039
【０２０６】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２０７】
化合物＃６２：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.６５（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｍ，４Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３６２。
【０２０８】
化合物＃５８：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.５５（ｍ，５Ｈ），７.３０（ｍ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１０（ｓ，１Ｈ），５.５８（ｓ，１Ｈ），５.５１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３４２。
【実施例１１】
【０２０９】
２−（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−１−フェニル−ピラゾリジン−３−オン（化合物＃１３）
【０２１０】
【化２６】
2009509928.tif 000040
【０２１１】
及び６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルオキシ）−クロマン−３−オール（化合物＃６０）
【０２１２】
【化２７】
2009509928.tif 000041
【０２１３】
及び６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イルオキシ）−クロマン−３−オール（化合物＃５９）
【０２１４】
【化２８】
2009509928.tif 000042
【０２１５】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−クロリド及び１−フェニル−ピラゾリジン−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２１６】
化合物＃１３：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.３２−７.０５（ｍ，７Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｑ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），２.７５（ｍ，２Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７４。
【０２１７】
化合物＃６０：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｓ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｍ，３Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７２。
【０２１８】
化合物＃５９：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４８（ｍ，３Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），５.５２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，２Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），２.６２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７４。
【実施例１２】
【０２１９】
６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（２−フェニル−イミダゾル−１−イル）−クロマン−３−オール（化合物＃４９）
【０２２０】
【化２９】
2009509928.tif 000043
【０２２１】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−クロリド（文献で知られている）及び２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２２２】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｍ，４Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.７１（ｓ，１Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），５.４２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５５。
【実施例１３】
【０２２３】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−フェニル−イミダゾル−１−イル）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃４７）
【０２２４】
【化３０】
2009509928.tif 000044
【０２２５】
及び２，２−ジメチル−４−（２−フェニル−イミダゾル−１−イル）−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃６１）
【０２２６】
【化３１】
2009509928.tif 000045
【０２２７】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２２８】
化合物＃４７：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８２（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｍ，３Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），６.３２（ｓ，１Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３４６。
【０２２９】
化合物＃６１：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５５（ｍ，２Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｍ，５Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.５４（ｓ，１Ｈ），１.５５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３２８。
【実施例１４】
【０２３０】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−２−フェニル−イミダゾル−１−イル）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃９）
【０２３１】
【化３２】
2009509928.tif 000046
【０２３２】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２３３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７２（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｍ，５Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ），６.３１（ｓ，１Ｈ），５.３５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），２.１６（ｓ，３Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３６０。
【実施例１５】
【０２３４】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃５４）
【０２３５】
【化３３】
2009509928.tif 000047
【０２３６】
及び４−［２−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾル−１−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１２）
【０２３７】
【化３４】
2009509928.tif 000048
【０２３８】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２３９】
化合物＃５４：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｍ，３Ｈ），７.４５−７.３５（ｍ，２Ｈ），７.００（ｍ，４Ｈ），５.６０（ｓ，１Ｈ），１.５０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３６３。
【０２４０】
化合物＃１２：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７２（ｍ，３Ｈ），７.４５−７.３５（ｍ，４Ｈ），６.８５（ｍ，２Ｈ），５.９０（ｂｒ，１Ｈ），５.３０（ｍ，１Ｈ），４.０２（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８１。
【実施例１６】
【０２４１】
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾル−１−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１８）
【０２４２】
【化３５】
2009509928.tif 000049
【０２４３】
及び４−［５−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃６３）
【０２４４】
【化３６】
2009509928.tif 000050
【０２４５】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２４６】
化合物＃１８：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７０（ｍ，２Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ），７.４９（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），６.６５（ｓ，１Ｈ），５.２８（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｍ，１Ｈ），２.７５（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８０。
【０２４７】
化合物＃６３：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），５.７５（ｓ，１Ｈ），１.５０（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８０。
【実施例１７】
【０２４８】
４−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃５６）
【０２４９】
【化３７】
2009509928.tif 000051
【０２５０】
及び４−［３−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１４）
【０２５１】
【化３８】
2009509928.tif 000052
【０２５２】
及び４−［３−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃５７）
【０２５３】
【化３９】
2009509928.tif 000053
【０２５４】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び６−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２５５】
化合物＃５６：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），６.１０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９２（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.３８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４０９。
【０２５６】
化合物＃１４：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.８，２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.３２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.３
５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），２.９８（ｓ，１Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４０９。
【０２５７】
化合物＃５７：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９５（ｓ，１Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９１。
【実施例１８】
【０２５８】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（６−フェニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃５２）
【０２５９】
【化４０】
2009509928.tif 000054
【０２６０】
及び２，２−ジメチル−４−（６−フェニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃５３）
【０２６１】
【化４１】
2009509928.tif 000055
【０２６２】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２６３】
化合物＃５２：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），６.３１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.４６（ｍ，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７４。
【０２６４】
化合物＃５３：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｍ，１Ｈ），７.５２（ｍ，４Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｍ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.９９（ｓ，１Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５６。
【実施例１９】
【０２６５】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾル−１−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１５）
【０２６６】
【化４２】
2009509928.tif 000056
【０２６７】
及び４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イルオキシ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃５５）
【０２６８】
【化４３】
2009509928.tif 000057
【０２６９】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び１−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２７０】
化合物＃１５：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.３１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），４.３５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９７。
【０２７１】
化合物＃５５：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝２.１１Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），５.６２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９７。
【実施例２０】
【０２７２】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃５１）
【０２７３】
【化４４】
2009509928.tif 000058
【０２７４】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２７５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｍ，２Ｈ），３.４５（ｍ，４Ｈ），２.９８（ｍ，４Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４０９。
【実施例２１】
【０２７６】
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃４８）
【０２７７】
【化４５】
2009509928.tif 000059
【０２７８】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｍ，５Ｈ），３.７５（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），３.２０（ｍ，４Ｈ），３.０１（ｍ，４Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８２。
【実施例２２】
【０２８０】
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃５０）
【０２８１】
【化４６】
2009509928.tif 000060
【０２８２】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２８３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.８５（ｍ，３Ｈ），３.７５（ｑ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），３.１５（ｍ，４Ｈ），３.０１（ｍ，４Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９９。
【実施例２３】
【０２８４】
３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｒ−（３−オキソ−２−アザ−スピロ［４，５］デシ−２−イル）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃３４）
【０２８５】
【化４７】
2009509928.tif 000061
【０２８６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び２−アザ−スピロ［４，５］デカン−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２８７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.４５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｓ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｄｄ，Ｊ＝９０Ｈｚ，５.０Ｈｚ，２Ｈ），２.４０（ｄｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｍ，１０Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５５。
【実施例２４】
【０２８８】
４−（５−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃５）
【０２８９】
【化４８】
2009509928.tif 000062
【０２９０】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２９１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７０（ｓ，１Ｈ），７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），７.００（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），５.９５（ｂｒ，１Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７０。
【実施例２５】
【０２９２】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−ニトロ−ベンゾチアゾルオ−２−イルアミノ）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃６）
【０２９３】
【化４９】
2009509928.tif 000063
【０２９４】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−ニトロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２９５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.４２（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９７。
【実施例２６】
【０２９６】
４−（５−エトキシ−ベンゾチアゾル−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃４）
【０２９７】
【化５０】
2009509928.tif 000064
【０２９８】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−エトキシ−ベンゾチアゾル−２−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０２９９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７０（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｍ，２Ｈ），５.０５（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｍ，２
Ｈ），３.８０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｍ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９６。
【実施例２７】
【０３００】
４Ｒ−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃７２）
【０３０１】
【化５１】
2009509928.tif 000065
【０３０２】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３０３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１０.４０（ｂｒ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.４０（ｍ，３Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），４.８０（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９６。
【実施例２８】
【０３０４】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２９）
【０３０５】
【化５２】
2009509928.tif 000066
【０３０６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３０７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１０.５０（ｂｒ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.４０（ｍ，４Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９６。
【実施例２９】
【０３０８】
４Ｒ−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾル−１−イル］−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１０）
【０３０９】
【化５３】
2009509928.tif 000067
【０３１０】
実施例１に記載の方法に従って（３Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０３１１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.００（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），７.００（ｍ，１Ｈ），５.３０（ｍ，１Ｈ），４.００（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８０。
【実施例３０】
【０３１２】
４−（５−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１）
【０３１３】
【化５４】
2009509928.tif 000068
【０３１４】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３１５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７０（ｓ，１Ｈ），７.５５−７.４０（ｍ，３Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），５.７５（ｂｒ，１Ｈ），５.１０（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８６。
【実施例３１】
【０３１６】
４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１７）
【０３１７】
【化５５】
2009509928.tif 000069
【０３１８】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−チオールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３１９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９１（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｍ，１Ｈ），７.１１（ｍ，３Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５２（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４２０。
【実施例３２】
【０３２０】
４−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルスルファニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１６）
【０３２１】
【化５６】
2009509928.tif 000070
【０３２２】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−チオールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３２３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１１.１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８.０１（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｓ，１Ｈ），４.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４１８。
【実施例３３】
【０３２４】
４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾル−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２）
【０３２５】
【化５７】
2009509928.tif 000071
【０３２６】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−ベンゾオキサゾル−２−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３２７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.６５（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７２。
【実施例３４】
【０３２８】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃４０）
【０３２９】
【化５８】
2009509928.tif 000072
【０３３０】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及びキナゾリン−４−オールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３３１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９８−７.４５（ｍ，４Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｍ，１Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３４８。
【実施例３５】
【０３３２】
４Ｒ−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イルスルファニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃４２）
【０３３３】
【化５９】
2009509928.tif 000073
【０３３４】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−チオンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３３５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.１２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５２〜７.１５（ｍ，６Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.７２（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｍ，１Ｈ），３.１０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），３.０５（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３６５。
【実施例３６】
【０３３６】
３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｒ−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃４３）
【０３３７】
【化６０】
2009509928.tif 000074
【０３３８】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−チオールを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３３９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.４２（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｍ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.７５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ
），１.３２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８２。
【実施例３７】
【０３４０】
４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２０）
【０３４１】
【化６１】
2009509928.tif 000075
【０３４２】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及びベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３４３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５９（ｓ，３Ｈ），１.４６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５３。
【実施例３８】
【０３４４】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−スルホニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１９）
【０３４５】
【化６２】
2009509928.tif 000076
【０３４６】
実施例１に記載の方法に従って（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び６−ク
ロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−チオンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３４７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.１０（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７０−７.５０（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），５.８０（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｍ，１Ｈ），３.６８（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４２０。
【実施例３９】
【０３４８】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２３）
【０３４９】
【化６３】
2009509928.tif 000077
【０３５０】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及びベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３５１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７１（ｓ，１Ｈ），７.６５−７.４８（ｍ，４Ｈ），７.３０（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３３７。
【実施例４０】
【０３５２】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃７０）
【０３５３】
【化６４】
2009509928.tif 000078
【０３５４】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３５５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｍ，２Ｈ），６.１０（ｂｒ，１Ｈ），５.１０（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７９。
【実施例４１】
【０３５６】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃６７）
【０３５７】
【化６５】
2009509928.tif 000079
【０３５８】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミン（文献で知られた方法により調製）を出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３５９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ８.００（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.６０−
７.５０（ｍ，３Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），５.８０（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｍ，１Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７０。
【実施例４２】
【０３６０】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃３８）
【０３６１】
【化６６】
2009509928.tif 000080
【０３６２】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（文献で知られた方法により調製）を出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３６３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.６５（ｍ，１Ｈ），７.５５（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），５.６２（ｍ，１Ｈ），４.４０（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＮａ＋３９３。
【実施例４３】
【０３６４】
３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｒ−（７−メチル−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−２−イル）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃３２）
【０３６５】
【化６７】
2009509928.tif 000081
【０３６６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び７
−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（文献で知られた方法により調製）を出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３６７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｍ，１Ｈ），７.５５−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｍ，１Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５１。
【実施例４４】
【０３６８】
２−（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４Ｒ−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３Ｓ−オン（化合物＃３０）
【０３６９】
【化６８】
2009509928.tif 000082
【０３７０】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及びベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３７１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｍ，１Ｈ），７.８０（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.６０−７.４０（ｍ，３Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），６.１０（ｍ，１Ｈ），４.８０（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５１。
【実施例４５】
【０３７２】
４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２２）
【０３７３】
【化６９】
2009509928.tif 000083
【０３７４】
及び４Ｒ−（６−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−２−イル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１１７）
【０３７５】
【化７０】
2009509928.tif 000084
【０３７６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（文献で知られた方法により調製）を出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３７７】
化合物＃３３：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７０（ｓ，１Ｈ），７.６０−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.３５−７.３０（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７１。
【０３７８】
化合物＃１１７：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３０−７.２５（ｍ，３Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），５.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）
，３.２０（ｂｒ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７１。
【実施例４６】
【０３７９】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃３９）
【０３８０】
【化７１】
2009509928.tif 000085
【０３８１】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３８２】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.００（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｍ，３Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），５.７０（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３７０。
【実施例４７】
【０３８３】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃４４）
【０３８４】
【化７２】
2009509928.tif 000086
【０３８５】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３８６】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.２０（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.００（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｍ，２Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８５。
【実施例４８】
【０３８７】
３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｒ−（６−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−イルオキシ）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃４１）
【０３８８】
【化７３】
2009509928.tif 000087
【０３８９】
及び（３Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｒ−（６−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃６９）
【０３９０】
【化７４】
2009509928.tif 000088
【０３９１】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ
−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び６−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０３９２】
化合物＃４１：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ９.９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９.０５（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４.５６（ｍ，１Ｈ），３.０２（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９８。
【０３９３】
化合物＃６９：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.８５（ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），６.２１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），５.５６（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８０。
【実施例４９】
【０３９４】
２，２−ジメチル−６−フェニルスルファニル−２Ｈ−クロメン
【０３９５】
【化７５】
2009509928.tif 000089
【０３９６】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（１０ミリモル）（２０ｍＬのＴＨＦ中）をｎ−ブチルリチウム（１５ミリモル）とともに−７８℃で滴下処理した。生成された溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次にベンゼンジスルフィド（１０ミリモル）（１０ｍＬのＴＨＦ中）を約１５分間にわたり、反応物中に滴下した。反応混合物を−７８℃に維持し、２時間にわたり室温に緩徐に暖めた。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルと水間で分配した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると粗物質を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると白色固体としての主題化合物を生成した。
【０３９７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｍ，３Ｈ），７.８０（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｍ，３Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３１７。
【実施例５０】
【０３９８】
（Ｓ，Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン
【０３９９】
【化７６】
2009509928.tif 000090
【０４００】
２，２−ジメチル−６−フェニルスルファニル−２Ｈ−クロメン（実施例４９で調製）（２．０ｇ、７．５ミリモル）及びヤコブセン触媒「Ｓ．Ｓ」（５ｍｌのジクロロメタン中）に０℃でブリーチ（ＮａＯＨ／ＮａＨ２ＰＯ４で調整された、ｐＨ＝１１〜１２）を添加した。反応混合物を０℃に４時間維持し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると粗生成物を生成した。粗生成物をシリカゲル上（ヘキサン：酢酸エチル：１：２，Ｒｆ＝０．５）で精製すると無色の固体として主題化合物を生成した。
【０４０１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｍ，２Ｈ），７.８０（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｍ，３Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５１】
【０４０２】
２−（６−ベンゼンスルホニル−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−６−クロロ−４Ｒ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（化合物７８）
【０４０３】
【化７７】
2009509928.tif 000091
【０４０４】
及び６−ベンゼンスルホニル−４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃７７）
【０４０５】
【化７８】
2009509928.tif 000092
【０４０６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４０７】
化合物＃７８：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｍ，３Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.３５（ｍ，４Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８５。
【０４０８】
化合物＃７７：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.００（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.４０（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.８５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８６。
【実施例５２】
【０４０９】
２−（６−ベンゼンスルホニル−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−５−クロロ−４Ｒ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（化合物＃７６）
【０４１０】
【化７９】
2009509928.tif 000093
【０４１１】
及び（３Ｓ，４Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃７５）
【０４１２】
【化８０】
2009509928.tif 000094
【０４１３】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４１４】
化合物＃７６：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｍ，３Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），７.５５−７.４０（ｍ，５Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８５。
【０４１５】
化合物＃７５
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.４０（ｍ，６Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.８５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｍ，
１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８６。
【実施例５３】
【０４１６】
６−ベンゼンスルホニル−４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃７４）
【０４１７】
【化８１】
2009509928.tif 000095
【０４１８】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４１９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），７.５５−７.３０（ｍ，５Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），５.７０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８５。
【実施例５４】
【０４２０】
（３Ｓ，４Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−４Ｒ−（７−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃８７）
【０４２１】
【化８２】
2009509928.tif 000096
【０４２２】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び７−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４２３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.５５−７.４５（ｍ，４Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｍ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.７０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８５。
【実施例５５】
【０４２４】
（３Ｓ，４Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃７３）
【０４２５】
【化８３】
2009509928.tif 000097
【０４２６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４２７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.６０−７.４０（ｍ，５Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.７０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８５。
【実施例５６】
【０４２８】
４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃８３）
【０４２９】
【化８４】
2009509928.tif 000098
【０４３０】
及び６−クロロ−２−［３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−クロマン−４−イル］−Ｒ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（化合物＃８４）
【０４３１】
【化８５】
2009509928.tif 000099
【０４３２】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−ピペリジニルスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン（文献で知られた化合物）及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発
材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４３３】
化合物＃８３：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｓ，１Ｈ），２.９０（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，４Ｈ），１.６０（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｍ，２Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＮａ＋５１５。
【０４３４】
化合物＃８４：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.６５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３０（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），２.７５（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，４Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｍ，４Ｈ），１.３５（ｍ，２Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＮａ＋５１５。
【実施例５７】
【０４３５】
４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−２，２−ジメチル−６−（ピペリジン−１−スルホニル）−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃８８）
【０４３６】
【化８６】
2009509928.tif 000100
【０４３７】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ピペリジニルスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４３８】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.３０（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.８０（ｍ，１Ｈ），５.１０（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｓ，１Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，４Ｈ），１.５５（ｍ，４Ｈ），１.３５（ｍ，２Ｈ），１.３５（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４９２。
【実施例５８】
【０４３９】
４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホン酸ジエチルアミド（化合物＃７９）
【０４４０】
【化８７】
2009509928.tif 000101
【０４４１】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ジエチルスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン（文献に知られた化合物）及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４４２】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），３.２０（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ），１.１０（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８１。
【実施例５９】
【０４４３】
４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホン酸ジエチルアミド（化合物＃８５）
【０４４４】
【化８８】
2009509928.tif 000102
【０４４５】
及び４Ｒ−（５−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−２−イル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホン酸ジエチルアミド（化合物＃８６）
【０４４６】
【化８９】
2009509928.tif 000103
【０４４７】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ジエチルスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４４８】
化合物＃８５：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.２０（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ），１.１０（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８１。
【０４４９】
化合物＃８６：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.６５（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），３.００（ｍ，４Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ），１.００（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８１。
【実施例６０】
【０４５０】
４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホン酸ジエチルアミド（化合物＃８０）
【０４５１】
【化９０】
2009509928.tif 000104
【０４５２】
実施例１に記載の方法に従って６−ジエチルスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４５３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｓ，１Ｈ），７.５５−７.４０（ｍ，４Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ），１.００（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８０。
【実施例６１】
【０４５４】
４Ｒ−（７−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホン酸ジエチルアミド（化合物＃８２）
【０４５５】
【化９１】
2009509928.tif 000105
【０４５６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ジエチルスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び７−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４５７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.４０（ｍ，３Ｈ），７.００（ｍ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.５０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｂｒ，１Ｈ），３.０５（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ），１.００（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８０。
【実施例６２】
【０４５８】
４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホン酸ジエチルアミド（化合物＃８１）
【０４５９】
【化９２】
2009509928.tif 000106
【０４６０】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−ジエチルスルホニル−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４６１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｓ，１Ｈ），７.５５−７.４０（ｍ，４Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ），１.００（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４８０。
【実施例６３】
【０４６２】
６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
【０４６３】
【化９３】
2009509928.tif 000107
【０４６４】
実施例４９における方法に従ってビス（３−フルオロ−ベンゼン）−スルフィドを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０４６５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｍ，１Ｈ），７.８０（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｍ，１Ｈ），７.６０（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３３５。
【実施例６４】
【０４６６】
（Ｓ，Ｓ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルホニル）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン
【０４６７】
【化９４】
2009509928.tif 000108
【０４６８】
実施例５０における方法に従って６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（実施例６４におけるように調製）を出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０４６９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｍ，１Ｈ），７.６０（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３３５。
【実施例６５】
【０４７０】
４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃９
９）
【０４７１】
【化９５】
2009509928.tif 000109
【０４７２】
及び４Ｒ−６−クロロ−２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル］−Ｒ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（化合物＃１００）
【０４７３】
【化９６】
2009509928.tif 000110
【０４７４】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−（ｍ−フルオロベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４７５】
化合物＃９９：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.００（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｍ，３Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋５０４。
【０４７６】
化合物＃１００：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５（ｍ，２Ｈ），７.４５（ｍ，２Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋５０４。
【実施例６６】
【０４７７】
４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃１０３）
【０４７８】
【化９７】
2009509928.tif 000111
【０４７９】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−（ｍ−フルオロベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び４−（２−クロロ−プロペニル）−イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４８０】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.６０−７.２０（ｍ，９Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｂｒ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋５０３。
【実施例６７】
【０４８１】
６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
【０４８２】
【化９８】
2009509928.tif 000112
【０４８３】
実施例４９における方法に従ってビス（４−クロロ−フェニル）−スルフィドを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３０４．
【実施例６８】
【０４８４】
（Ｓ，Ｓ）−６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン
【０４８５】
【化９９】
2009509928.tif 000113
【０４８６】
実施例５０の方法に従って６−（４−クロロ−ベンゼンスルファニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを出発材料として使用することにより主題化合物を白色固体として調製した。
【０４８７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ），７.８０（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５１。
【実施例６９】
【０４８８】
６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃１０１）
【０４８９】
【化１００】
2009509928.tif 000114
【０４９０】
及び６−クロロ−２−［６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル］−Ｒ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン
（化合物＃１０２）
【０４９１】
【化１０１】
2009509928.tif 000115
【０４９２】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０４９３】
化合物＃１０１：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.００（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｍ，３Ｈ），７.５０（ｍ，４Ｈ），７.３０（ｍ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋５２１。
【０４９４】
化合物＃１０２：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７０（ｍ，４Ｈ），７.５５（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.００（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋５０４。
【実施例７０】
【０４９５】
６−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
【０４９６】
【化１０２】
2009509928.tif 000116
【０４９７】
実施例４９の方法に従ってビス（４−メトキシ−フェニル）−スルフィドを使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２９９．
【実施例７１】
【０４９８】
（Ｓ，Ｓ）−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン
【０４９９】
【化１０３】
2009509928.tif 000117
【０５００】
実施例５０の方法に従って６−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０５０１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ），７.７５（ｍ，１Ｈ），７.９５（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３４７。
【実施例７２】
【０５０２】
４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃９７）
【０５０３】
【化１０４】
2009509928.tif 000118
【０５０４】
及び６−クロロ−２−［３Ｓ−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル］−４Ｒ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（化合物＃９８）
【０５０５】
【化１０５】
2009509928.tif 000119
【０５０６】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０５０７】
化合物＃９７：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｍ，３Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），７.３０（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｍ，３Ｈ），５.８５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋５１６。
【０５０８】
化合物＃９８：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７０（ｍ，４Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋５１６。
【実施例７３】
【０５０９】
４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−６−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃１０４）
【０５１０】
【化１０６】
2009509928.tif 000120
【０５１１】
実施例１に記載の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−６−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０５１２】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋５１５。
【実施例７４】
【０５１３】
１，２−ジクロロ−４−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンゼン
【０５１４】
【化１０７】
2009509928.tif 000121
【０５１５】
２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（１．６８ｇ、２０ミリモル）（１０ｍｌのアセトニトリル中）をＤＢＵ（２０ミリモル）及びトリフルオロ酢酸無水物（２０ミリモル）と０℃で処理した。生成された混合物を０℃で２０分間撹拌し、次にＤＢＵ（２２ミリモル）及びＣｕＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）を含む３，４−ジクロロフェノール溶液（１５ｍｌのアセトニトリル中）に約１０分間にわたり同一温度で移した。反応混合物を２時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチした。酢酸エチルを添加して生成物を２回抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると無色の液体として主題化合物を生成した。
【０５１６】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.３２（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７５】
【０５１７】
６，７−ジクロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
【０５１８】
【化１０８】
2009509928.tif 000122
【０５１９】
６，７−ジクロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（４．０ｇ、１７．５ミリモル）（３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（ＤＮＡ）中）を１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次にＨ２Ｏでクエンチした。酢酸エチルを添加して、生成物を２回抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると無色の液体として主題化合物を生成した。
【０５２０】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.３２（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７６】
【０５２１】
（Ｓ，Ｓ）−５，６−ジクロロ−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン
【０５２２】
【化１０９】
2009509928.tif 000123
【０５２３】
実施例５０の方法に従い６，７−ジクロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０５２４】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.３０（ｍ，１Ｈ），６.７０（ｍ，１Ｈ），４.４９（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２４４。
【実施例７７】
【０５２５】
６，７−ジクロロ−４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃９３）
【０５２６】
【化１１０】
2009509928.tif 000124
【０５２７】
及び６−クロロ−２−（６，７−ジクロロ−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−Ｒ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（化合物＃９４）
【０５２８】
【化１１１】
2009509928.tif 000125
【０５２９】
実施例１の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−５，６−ジクロロ−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を生成した。
【０５３０】
化合物＃９４：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.８０（ｂｒ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４１４。
【０５３１】
化合物＃９３：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.８５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４１４。
【実施例７８】
【０５３２】
６，７−ジクロロ−４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−２，２−ジメチル−クロマン−３Ｓ−オール（化合物＃９１）
【０５３３】
【化１１２】
2009509928.tif 000126
【０５３４】
実施例１の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−５，６−ジクロロ−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を生成した。
【０５３５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５５（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），５.００（ｍ，１Ｈ），４.８５（ｍ，１Ｈ），４.２５（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＮａ＋４３５。
【実施例７９】
【０５３６】
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸ジエチルアミド
【０５３７】
【化１１３】
2009509928.tif 000127
【０５３８】
実施例４９の方法に従い、６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０５３９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.１０（ｍ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），６.７５（ｍ，１Ｈ），６.３０（ｍ，１Ｈ），５.６５（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｍ，４Ｈ），１.４５（ｓ，６Ｈ），１.１５（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２６０。
【実施例８０】
【０５４０】
（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸ジエチルアミド
【０５４１】
【化１１４】
2009509928.tif 000128
【０５４２】
実施例５０の方法に従って、２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸ジエチルアミド（実施例７９）を出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０５４３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２４（ｍ，１Ｈ），６.８０（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｍ，４Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ２Ｏ＋２９４。
【実施例８１】
【０５４４】
４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸ジエチルアミド（化合物＃９０）
【０５４５】
【化１１５】
2009509928.tif 000129
【０５４６】
実施例１の方法に従って、（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸ジエチルアミド及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０５４７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５５（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１５（ｍ，１Ｈ），４.４０（
ｍ，１Ｈ），３.４０（ｍ，４Ｈ），３.２０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４４６。
【実施例８２】
【０５４８】
４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸ジエチルアミド（化合物＃８９）
【０５４９】
【化１１６】
2009509928.tif 000130
【０５５０】
実施例１の方法に従って（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸ジエチルアミド及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０５５１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.４０（ｍ，２Ｈ），７.２０（ｍ，３Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.６５（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），４.６０−４.３０（ｍ，４Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ），１.１５（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４４４。
【実施例８３】
【０５５２】
（Ｓ，Ｓ）−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−イル）−フェニル−メタノン
【０５５３】
【化１１７】
2009509928.tif 000131
【０５５４】
実施例５０の方法に従って、（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−フェニル−メタノンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０５５５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｍ，３Ｈ），７.５５（ｍ，１Ｈ），７.４５（ｍ，２Ｈ），６.８８（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２９９。
【実施例８４】
【０５５６】
４Ｒ−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−イル］−フェニル−メタノン（化合物＃９５）
【０５５７】
【化１１８】
2009509928.tif 000132
【０５５８】
及び２−（６−ベンゾイル−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−６−クロロ−４Ｒ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オン（化合物＃９６）
【０５５９】
【化１１９】
2009509928.tif 000133
【０５６０】
実施例１の方法に従って、（Ｓ，Ｓ）−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−イル）−フェニル−メタノン及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０５６１】
化合物＃９５：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.０５（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｍ，３Ｈ），７.６０−７.４０（ｍ，５Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１５（ｍ，１Ｈ），４.４５（ｍ，１Ｈ），２.３０（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４５０。
【０５６２】
化合物＃９６：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７５（ｍ，１Ｈ），７.６０（ｍ，３Ｈ），７.４５（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｍ，２Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７０（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｂｒ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４５０。
【実施例８５】
【０５６３】
［４Ｒ−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミノ）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−イル］−フェニル−メタノン（化合物＃９２）
【０５６４】
【化１２０】
2009509928.tif 000134
【０５６５】
実施例１の方法に従って、（Ｓ，Ｓ）−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−イル）−フェニル−メタノン及び５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルアミンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０５６６】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｍ，４Ｈ），７.３０（ｍ，３Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），６.７５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），５.６５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），５.００（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｂｒ，１Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４４９。
【実施例８６】
【０５６７】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１１８）
【０５６８】
【化１２１】
2009509928.tif 000135
【０５６９】
及び２，２−ジメチル−４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃４６）
【０５７０】
【化１２２】
2009509928.tif 000136
【０５７１】
実施例１の方法に従って、２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び２−アミノ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを出発材料として使用することにより、白色固体として主題化合物を調製した。
【０５７２】
化合物＃１１８：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ６.９５〜７.８５（ｍ，７Ｈ），５.２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.４１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３６３。
【０５７３】
化合物＃４６：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３４５．
【実施例８７】
【０５７４】
４−（６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃７）
【０５７５】
【化１２３】
2009509928.tif 000137
【０５７６】
４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（（５ミリモル）及び６−クロロ−２−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（５ミリモル）（１５ｍＬのトルエン中）をシール管中で１５０℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると白色固体としての主題化合物を生成した。
【０５７７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.３１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.３８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９８。
【実施例８８】
【０５７８】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃６４）
【０５７９】
【化１２４】
2009509928.tif 000138
【０５８０】
実施例８の方法に従って（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリルを出発材料として使用することにより、主題化合物を固体として調製した。
【０５８１】
本生成物の１Ｈ  ＮＭＲは実施例８７のものと同様であった。
【実施例８９】
【０５８２】
４Ｒ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３Ｓ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２６）
【０５８３】
【化１２５】
2009509928.tif 000139
【０５８４】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（１ミリモル）及びフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（１ミリモル）（５ｍｌのトルエン中）をシール管中で１２０℃で１０時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると黄色の固体としての主題化合物を生成した。
【０５８５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ９.０５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），９.００〜９.１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.３２（ｓ，１Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），１.３８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５０。
【実施例９０】
【０５８６】
４−（５−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃１１５）
【０５８７】
【化１２６】
2009509928.tif 000140
【０５８８】
実施例８９の方法に従って（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル及び５−クロロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオンを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０５８９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０−７.７０（ｍ，３Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），５.３０（ｍ，１Ｈ），４.４５（ｍ，１Ｈ），４.３５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５１。
【実施例９１】
【０５９０】
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（化合物＃１１３）
【０５９１】
【化１２７】
2009509928.tif 000141
【０５９２】
実施例１の方法に従い、（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン（文献で知られた化合物）及び５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０５９３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ８.２０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），１.５７（ｓ，３Ｈ），１.３２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５６。
【実施例９２】
【０５９４】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（化合物＃１１１）
【０５９５】
【化１２８】
2009509928.tif 000142
【０５９６】
実施例１の方法に従い、（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０５９７】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.２０（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｍ，２Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），６.７０（ｍ，１Ｈ），６.６５（ｓ，１Ｈ），６.５５（ｓ，１Ｈ），５.４５（ｍ，１Ｈ），４.００（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５６。
【実施例９３】
【０５９８】
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（化合物＃１０８）
【０５９９】
【化１２９】
2009509928.tif 000143
【０６００】
実施例１の方法に従い、（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６０１】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.２０（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｓ，２Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｍ，２Ｈ），７.２２（ｍ，２Ｈ），６.７０（ｍ，２Ｈ），５.００（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），１.６０（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５６。
【実施例９４】
【０６０２】
２，２−ジメチル−４−（２−フェニル−イミダゾル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（化合物＃１０５）
【０６０３】
【化１３０】
2009509928.tif 000144
【０６０４】
実施例１の方法に従い、（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６０５】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.２０（ｍ，１Ｈ），７.８０（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｍ，３Ｈ），６.７５（ｍ，２Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），６.５５（ｓ，１Ｈ），５.４５（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５６。
【実施例９５】
【０６０６】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（化合物＃１１２）
【０６０７】
【化１３１】
2009509928.tif 000145
【０６０８】
実施例１の方法に従い、（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び６−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６０９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ８.５０（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｍ，２Ｈ），８.０５（ｍ，１Ｈ），７.７５（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｍ，２Ｈ），７.３０（ｓ，１Ｈ），６.８
０（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３８４。
【実施例９６】
【０６１０】
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オン（化合物＃１１０）
【０６１１】
【化１３２】
2009509928.tif 000146
【０６１２】
及び４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（化合物＃１０９）
【０６１３】
【化１３３】
2009509928.tif 000147
【０６１４】
実施例１の方法に従い、（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び１−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６１５】
化合物＃１１０：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.６０（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.００（ｓ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５６。
【０６１６】
化合物＃１０９：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５６．
【実施例９７】
【０６１７】
４−（５−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（化合物＃１０６）
【０６１８】
【化１３４】
2009509928.tif 000148
【０６１９】
実施例１の方法に従い、（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６２０】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｍ，２Ｈ），７.００（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｓ，１Ｈ），６.７５（ｍ，１Ｈ），５.０５（ｂｒ，１Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３６２。
【実施例９８】
【０６２１】
４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾル−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オール（化合物＃１０７）
【０６２２】
【化１３５】
2009509928.tif 000149
【０６２３】
実施例１の方法に従い、（±）−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン及び５−クロロ−ベンゾオキサゾル−２−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固
体として調製した。
【０６２４】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.４０（ｓ，１Ｈ），８.１５（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），７.１５−７.００（ｍ，３Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），５.００（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），３.２０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３４６。
【実施例９９】
【０６２５】
４−（２−アミノ−５−クロロ−ベンズイミダゾル−１−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃４５）
【０６２６】
【化１３６】
2009509928.tif 000150
【０６２７】
実施例１の方法に従い、（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−イル）−フェニル−メタノン及び５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルアミンを出発材料として使用することにより、主題化合物を白色固体として調製した。
【０６２８】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.００（ｍ，２Ｈ），６.８０（ｍ，１Ｈ），６.７５（ｍ，１Ｈ），６.００（ｓ，１Ｈ），５.００（ｂｒ，２Ｈ），１.６５（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３５１。
【実施例１００】
【０６２９】
２，２−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−４−オキソ−６−ブロモ−クロマン
【０６３０】
【化１３７】
2009509928.tif 000151
【０６３１】
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（４３ミリモル）及びテトラヒドロ−チオピラン−４−オン（４３ミリモル）をピロリジン（１３ミリモル）（１０
０ｍＬのトルエン中）とディーン・スタークフラスコ中で１晩還流した。水を除去後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ、水、生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の油として主題化合物を生成した。
【０６３２】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９８（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），３.０５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），２.７１（ｓ，２Ｈ），２.４５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），２.３５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），１.８２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１０１】
【０６３３】
６−ブロモ−２，２−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−２Ｈ−クロメン
【０６３４】
【化１３８】
2009509928.tif 000152
【０６３５】
実施例９３で調製した２，２−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−４−オキソ−６−ブロモ−クロマン（５ミリモル）をＮａＢＨ４（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）で−１０℃で３０分間処理した。反応混合物を氷中に注入し、次に溶媒を除去した。残渣をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮すると固体残渣を生成した。更に精製せずに、固体を触媒量のｐＴＳＡ（〜５０ｍｇ）とともにトルエン（２０ｍＬ）中で４時間還流した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮すると粗生成物を生成した。粗生成物をヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として主題化合物を生成した。
【０６３６】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.２５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｓ，１Ｈ），６.７１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.２８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），２.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），２.３８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），１.８０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１０２】
【０６３７】
６−シアノ−２，２−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−２Ｈ−クロメン
【０６３８】
【化１３９】
2009509928.tif 000153
【０６３９】
実施例９４で調製された６−ブロモ−２，２−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−２Ｈ−クロメン（１４ミリモル）をＣｕＣＮ（２８ミリモル）（５０ｍＬのＤＭＦ中）で１００℃で６時間処理した。冷却した反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、
残渣を酢酸エチルと水間に分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮すると粗生成物を生成した。粗生成物をヘキサン及び酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として主題化合物を生成した。
【０６４０】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.４０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.３４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ），２.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），２.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），１.８５（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１０３】
【０６４１】
（Ｓ，Ｓ）−２，２−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル
【０６４２】
【化１４０】
2009509928.tif 000154
【０６４３】
実施例５０の方法に従って６−シアノ−２，２−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−２Ｈ−クロメンを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６４４】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７２（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.２〜２.１０（ｍ，８Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＮａ＋３１４。
【実施例１０４】
【０６４５】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）−クロマン−６−カルボニトリル
【０６４６】
【化１４１】
2009509928.tif 000155
【０６４７】
実施例１０３で調製された（Ｓ，Ｓ）−２，２−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレ
ン−６−カルボニトリル（１０ミリモル）を７ＮのＮＨ３（２０ｍＬのＭｅＯＨ中）で
室温で３日間処理した。溶媒を除去し、残渣を乾燥すると、淡黄色の固体として主題化合物を生成した。
【０６４８】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.７７（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.７１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.４５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６０〜２.１０（ｍ，８Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３１４。
【実施例１０５】
【０６４９】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−［６−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）−クロマン−４−イル］−ベンズアミド（化合物＃２０１）
【０６５０】
【化１４２】
2009509928.tif 000156
【０６５１】
及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−安息香酸４−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−６−シアノ−２，２−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）−クロマン−４−イルエステル（化合物＃２０２）
【０６５２】
【化１４３】
2009509928.tif 000157
【０６５３】
実施例９７で調製された（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）−クロマン−６−カルボニトリル（２ミリモル）
をＥｔ３Ｎ（５ミリモル）、次にｍ−クロロベンゾイルクロリド（４ミリモル）（１０ｍＬのＤＣＭ中）で０℃で２時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮すると粗生成物を生成した。次に粗生成物をヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
【０６５４】
化合物＃２０１：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８２（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），５.２５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），３.２５〜２.６５（ｍ，５Ｈ），２.１５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ−４４５。
【０６５５】
化合物＃２０２：
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９８（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.６２〜７.４３（ｍ，６Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.５５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｍ，１Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ），２.７５〜２.００（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ−５８３。
【実施例１０６】
【０６５６】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イルオキシ）−２，２−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）−３−ヒドロキシ−クロマン−６−カルボニトリル（化合物＃２００）
【０６５７】
【化１４４】
2009509928.tif 000158
【０６５８】
実施例１の方法に従って、実施例１０３で調製された（Ｓ，Ｓ）−２，２−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキサ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−６−カルボニトリル及び６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−オンを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６５９】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝７.８
Ｈｚ，１Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.５１〜３.３０（ｍ，２Ｈ），３.０５（ｍ，２Ｈ），２.７５〜２.４５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４６１。
【実施例１０７】
【０６６０】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物＃６６）
【０６６１】
【化１４５】
2009509928.tif 000159
【０６６２】
実施例１０５の方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル及び３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６６３】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.１０（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｍ，１Ｈ），７.６３（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｍ，１Ｈ），５.２８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ）。
【０６６４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３９４。
【実施例１０８】
【０６６５】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−ジフェニルホスフィン酸アミド（化合物＃６５）
【０６６６】
【化１４６】
2009509928.tif 000160
【０６６７】
実施例１０５の方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル及びジフェニルホスフィン酸クロリドを出発
材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６６８】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.０５（ｍ，１Ｈ），７.９８（ｍ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），７.６８〜７.４５（ｍ，８Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.４５（ｓ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.１８（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.１０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋４１９。
【実施例１０９】
【０６６９】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−メチルフェニルホスフィン酸アミド（化合物＃２８）
【０６７０】
【化１４７】
2009509928.tif 000161
【０６７１】
実施例１０５の方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル及びメチルフェニルホスフィン酸クロリドを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６７２】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８.１５〜７.５２（ｍ，５Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.０８（ｓ，１Ｈ），４.２３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５５〜１.４２（ｍ，９Ｈ）。
【実施例１１０】
【０６７３】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−ジフェニルホスフィン酸エステル（化合物＃２７）
【０６７４】
【化１４８】
2009509928.tif 000162
【０６７５】
実施例１０５の方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル及びジフェニルホスフィン酸クロリドを出発材料として使用することにより、主題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０６７６】
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｍ，４Ｈ），７.８５（ｍ，８Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），４.９５（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＮａ＋４４２。
【実施例１１１】
【０６７７】
カリウムチャンネルアッセイ
ＴＥ６７１ヒト髄芽細胞腫細胞をＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００Ｕ／ｍｌストレプトマイィンを補充されたダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。
【０６７８】
試験の前日に、細胞を５０Ｋ／ウェルで黒色９６−ウェルのプレートに添加した。試験当日に培養培地を廃棄じ、次に１００μｌのＦＬＩＰＲバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース）及び１００μｌの、ＦＬＩＰＲバッファーに溶解したＭｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｄｙｅ（膜電圧アッセイ染料）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を各ウエルに添加した。細胞を室温で１５〜３０分間インキュベートした。
【０６７９】
ＫＡＴＰチャンネルに対する試験化合物の効果は、室温の蛍光測定画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）上で評価した。基底線期間後、ＦＬＩＰＲバッファー中に調製された試験化合物の５０μｌの５×ストック溶液を添加し、蛍光の変化を３分間モニターした。この測定後、ＫＡＴＰチャンネルブロッカーのグリブリド（ｇｌｙｂｒｉｄｅ）を５μＭの最終濃度まで添加して、ＫＡＴＰチャンネル開口剤としての試験化合物の特異性を確認した。ＫＡＴＰチャンネル開口から生じる過分極が蛍光強度の減少として認められた。
【０６８０】
本発明の代表的な化合物は前記の方法に従って試験され、以下の表７に記載の結果をもたらした。
【０６８１】
【表１３】
2009509928.tif 000163
【０６８２】
【表１４】
2009509928.tif 000164
【０６８３】
【表１５】
2009509928.tif 000165
【０６８４】
【表１６】
2009509928.tif 000166
【実施例１１２】
【０６８５】
経口組成物の特別の態様として、実施例５１におけるように調製された１００ｍｇの化合物＃７８を十分微細に粉砕されたラクトースとともに調合して、サイズＯのハードゲルカプセルに充填するための、総量５８０〜５９０ｍｇを与えた。
【０６８６】
以上の明細は、具体化の目的のための実施例を提供されて、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、翻案物及び／又は修飾物すべてを包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009509928.tif 000169
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2009509928.tif 000171
2009509928.tif 000172
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