(57)【要約】  本発明はポリマー化学の分野である。より詳しくは、本発明は、医療用途に適したブロックコポリマーまたは架橋ネットワークなどのポリマーの製造方法を提供する。本発明は、ヒトまたは動物の体内で使用されたときに完全に分解して、毒性あるいは望ましくないかもしれない残留成分を最小限にし得る分解性材料も提供する。2009507115.tif 000023【選択図】なし
2009507115.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
付加反応によって少なくとも２つのチオエステル結合を含むポリマーを製造する方法であって、
ａ．少なくとも１つのエチレン性不飽和基を含む成分Ｘと、少なくとも２つのチオ酸基を含む成分Ｙ（前記Ｘおよび／または前記Ｙは、モノマー、オリゴマーまたはポリマーである）とを混合することによって組成物を形成するステップと、
ｂ．前記成分が少なくとも２つのチオエステル結合を形成できるようにするステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記成分ＸまたはＹの少なくとも１つがオリゴマーまたはポリマーである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記成分Ｘおよび／またはＹが分解性であり、好ましくは生分解性であり、さらにより好ましくは代謝性である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記成分ＸおよびＹがいずれもオリゴマーまたはポリマーである請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記成分Ｙがジチオアジピン酸である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記重合が、ＵＶまたは可視光などの光、および／もしくは体熱または周囲温度などの熱によって誘起される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物中に光開始剤または熱開始剤または触媒が存在する請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記成分Ｘが、少なくとも２つのエチレン性不飽和基を含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記成分Ｙが、少なくとも２つのチオ酸基を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
架橋ポリマーまたはネットワークが形成され、１分子あたりの官能基の平均数が最低１．２を有する請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記成分ＸおよびＹが、エチレン性不飽和基およびチオ酸基は別として、化学的に別個の実体である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの分解性ブロックを含むブロックコポリマーであって、式２または式３
【化１】
2009507115.tif 000020
式２
【化２】
2009507115.tif 000021
式３
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、アルキル、アリール、エステルおよびエーテルからなる群から選択される）
によるチオエステル結合によって、前記個々のブロックが互いに結合されたブロックコポリマー。
【請求項１３】
式４
【化３】
2009507115.tif 000022
式４
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、アルキル、アリール、エステルおよびエーテルからなる群から選択され、Ｒはモノマー、オリゴマーまたはポリマーでよく、ｍおよびｎは整数であり、その合計はＲに結合したチオエステルリンカーの数を示し、ｍおよびｎの合計は少なくとも２である）
による断片を含むポリマー。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載のポリマーを含む、ポリマーに基づく医療品、組織工学用のスカフォールドおよび細胞送達媒体などの医療デバイス。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法によって得られるポリマーを含む医療デバイス。
【請求項１６】
式４によるポリマーを含む請求項１５に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はポリマー化学の分野である。より詳しくは、医療用途に適したブロックコポリマーまたは架橋ネットワークなどのポリマーの製造方法を提供する。また本発明は、ヒトまたは動物の体内で使用されたときに完全に分解して、毒性あるいは望ましくないかもしれない残留成分を最小限にし得る分解性材料も提供する。体にとって異物である全ての材料は、人体と接触した時点で（遅延性）異物応答を誘発する潜在的なリスクを有する。分解性材料の限りのある暴露時間は、遅延性異物応答のリスクを著しく減少させる。外科用インプラントに関連する感染症はインプラントの除去を必要とすることが多いので、分解性材料の使用の利点は重要である。
【０００２】
生体適合性ポリマーは、治療用薬物送達および医療用インプラントデバイスの用途において広く使用されている。このようなポリマーは生体適合性であるだけでなく、その治療価値がなくなった時点でポリマーを除去することの必要性を回避するために分解性またはさらに生分解性であることが望ましいこともある。例えば、再吸収性ステントは、再狭窄が発生した場合に再ステント挿入を可能にする。
【０００３】
頻繁で周期的な投薬のような従来の薬物送達方法は、多くの場合理想的ではない。例えば、最大所望レベルと毒性レベルとの差が小さい薬物では、頻繁で周期的な投薬の結果、投薬の時点の初期薬物レベルが高くなり、多くの場合には毒性に近いレベルであり、その後、投薬の合間には薬物レベルは低くなり、その治療価値のレベルよりも低いこともある。しかしながら、制御された薬物送達では、より長い期間にわたって予測可能であるような制御放出によって、薬物レベルを治療レベルであるが無毒性レベルにより容易に保持することができる。
【０００４】
分解性の医療デバイスが薬物送達または他の制御放出システムとしての使用を目的とする場合、高分子キャリアの使用は、局所的にそして制御された形で治療薬を送達するための１つの有効な手段であり、ランゲル（Ｌａｎｇｅｒ）ら、「生物活性剤の制御放出のためのャリアとしてのポリマーの化学的および物理的な構造（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ）」、Ｊ．Ｍａｃｒｏ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，Ｃ２３：１，６１−１２６頁（１９８３年）が参照される。結果として、より少ない総薬物量が必要とされ、毒性の副作用を最小限にすることができる。さらに、この分解性ポリマーから製造されるデバイスは、薬物送達デポー（ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｐｏｔ）の除去が懸念される場合に、はるかにより侵襲的な医療処置において使用され得る。
【０００５】
ポリマーは、局在および持続放出を可能にするための治療薬キャリアとして使用されている。レオン（Ｌｅｏｎｇ）ら、「高分子の制御された薬物送達（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：１９９−２３３頁（１９８７年）と、ランゲル（Ｌａｎｇｅｒ）、「薬物送達の新しい方法（Ｎｅｗ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−３３頁（１９９０年）と、チェン（Ｃｈｉｅｎ）ら、Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８２年）とが参照される。このような送達系は、治療効力の増強および全体の毒性の低下の可能性を提供する。
【０００６】
非分解性マトリックスについては、治療薬の放出に至る工程はマトリックスのチャネルを通るか、あるいはその表面からの治療薬の分散および拡散である。
【０００７】
多くの医薬品は短い半減期を有するので、治療薬は放出される前に非分解性マトリックス内で腐敗または不活性になり得る。この問題は多くの生体高分子およびそれより小さいポリペプチドにとって特に重要である。何故なら、これらの分子は通常加水分解的に不安定であり、ポリマーマトリックスを通る浸透性が低いからである。実際に、非分解性マトリックス内で多くの生体高分子は凝集および沈殿し、それによって不活性にされる。
【０００８】
いくらかの拡散放出に加えてポリマーマトリックスの分解による治療薬の制御放出も可能にする分解性または生分解性マトリックスを用いると、これらの問題が緩和される。可能性のある分解性材料として研究されている合成ポリマーの種類の例としては、ポリエステル（ピット（Ｐｉｔｔ）ら、「脂肪族ポリエステルに基づく生分解性薬物送達系：避妊薬および麻薬拮抗薬への応用（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｌｉｐｈａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｒｃｏｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９４４年（リチャード・ベーカー（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂａｋｅｒ）編、１９８０年）と、ポリ（アミノ酸）および偽ポリ（アミノ酸）（プラプラ（Ｐｕｌａｐｕｒａ）ら、「医療用途のための生体再吸収性ポリマーの開発における動向（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ａｐｐｌ．，６：１，２１６−５０頁（１９９２年）と、ポリウレタン（ブルイン（Ｂｒｕｉｎ）ら、「人工皮膚における生分解性リシンジイソシアナートに基づくポリ（グリコリド−ｃｏ−Ｅカプロラクトン）−ウレタンネットワーク（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｌｙｓｉｎｅ  Ｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅ−ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ−ｃｏ−ＥＣａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）−Ｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｓｋｉｎ）」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１１：４，２９１−９５頁（１９９０年）と、ポリオルトエステル（ヘラー（Ｈｅｌｌｅｒ）ら、「ポリ（オルトエステル）からのノルエチンドロンの放出（Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｌｙ（ＯｒｔｈｏＥｓｔｅｒｓ））」、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉ．，２１：１１，７２７−３１頁（１９８１年）と、ポリ酸無水物（レオン（Ｌｅｏｎｇ）ら、「生物活性剤の制御放出のためのポリ酸無水物（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ）」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ７：５，３６４−７１頁（１９８６年）とが挙げられる。
【０００９】
医療用インプラント材料として使用される分解性または生分解性材料の特定の例は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ポリジオキサノン）、ポリ酸無水物、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、およびポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）である。医療用インプラントまたはデバイスにおいて分解性または生分解性または生体吸収性ポリマーとして使用され得るその他の例は、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレン）フマラート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリウレタン、ポリ（酸無水物）、ポリカーボネート、ポリアミノカーボネート、ポリペプチド、ポリオキサエステル、ポリ（マレイン酸）、ポリオルトエステル、ポリ（（ポリエチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（ブチレンテレフタラート））、ならびに生物学的に誘導されたポリマー、例えば、ポリヒドロキシアルカノアート、ヒアルロン酸、ポリスクロース、デキストランおよびその誘導体などの炭水化物または多糖類、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、キチン、キトサン、アルブミン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキル化セルロース、デンプンである。さらに、多くのブレンドおよびコポリマーを使用することができる。
【００１０】
また分解性材料は、例えば、整形、皮膚、外科、歯科、頭蓋−顎顔面、神経、粘膜または血管の用途において有利に使用され得る。このような分解性材料を含む製品は、スクリュー、ピン、プレート、ステント、接着剤、抗接着剤、シーラント、パッチ、メッシュ、スポンジ、ゲル、ワックス、血管移植片、フィルム、コーティング、組織工学用スカフォールド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）、薬物の制御送達のためのマトリックス、または縫合糸用材料であり得る。
【００１１】
米国特許第６０６０５８２号明細書は、薬物の制御放出において、あるいは外科的処置の後または最中に組織シーラントとして使用できる高分子材料について記載している。本特許は、分解性モノマーまたはオリゴマー延長部（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を有する親水性オリゴマーから調製された重合および架橋マクロマーのヒドロゲルを提供し、分解性の延長部は、重合および架橋することができるエンドキャップモノマーまたはオリゴマーによりその自由端で終結する。オリゴマーは、長波長紫外線、可視光励起または熱エネルギーの影響下で、フリーラジカル開始剤を用いて重合される。分解は延長オリゴマー内の結合で起こり断片がもたらされる。この断片は無毒性であると断言され、体から容易に除去される。
【００１２】
しかしながら、米国特許第６０６０５８２号明細書に記載されている高分子材料の分解生成物は生得的にポリ（エチレングリコール）および／またはポリ（アクリル酸）を含む。本質的に非分解性である後者のポリマーは、アクリレート架橋技術に固有である。その構造およびその分子量に応じてポリマーは体内に蓄積し、そして移植の部位に応じて特定の臓器または組織に蓄積するか、あるいは副作用を生じ得る。非分解性および非排出性の分子は、動物またはヒトの体内における用途のために好ましくない。
【００１３】
米国特許第６０６０５８２号明細書に記載される技術のさらなる欠点は、比較的低濃度で細胞毒性であり得る別個の光開始剤の使用が化学的に必要とされることである。さらに、開始剤または重合組成物による光減衰のために材料の厚いサンプルは重合することが困難なので、本技術は薄膜に最も適する。さらなる不都合は、空気中に存在する酸素によるラジカル重合の阻害と、高い機械強度を保持しながら高い含水量を有するゲルを形成する能力の欠如とである。
【００１４】
国際公開第０３／０３１４８３号パンフレットは、分解性チオール−エンポリマーを開示している。アクリレート化学の欠点の多くは、チオール−エン化学を用いることによって克服されている。光開始剤は必要とされず、従って光開始剤による光減衰は生じ得ず、酸素阻害もない。さらに、チオール−エン重合は、アクリレート重合よりも速い（国際公開第０４／１０１６４９号パンフレット）。さらに、アクリレート重合の場合よりも広い範囲のエチレン性不飽和基をチオール−エン重合のために使用することができ、刺激性および／または感作性であることが多いアクリレートの必要性が回避される。またチオール−エン化学は、分解されたときにポリ（アクリル酸）をもたらさない。しかしながら、チオール−エン化学の不都合は、架橋されたときにチオエーテルが形成されることである。このようなチオエーテルの不都合は体内で容易に分解されず、酸化酵素の使用を必要とすることである。体内に天然のチオエーテルはほとんど存在せず、これらはメチオニンまたは置換システインのいずれかに基づく。
【００１５】
これらの不都合のほとんどは、再度、チオールと活性化エステルとの縮合反応において得られる分解性チオエステル架橋系を開示する米国特許出願公開第２００２／０１６５３３７Ａ１号明細書に開示される技術によって緩和される。しかしながら、その技術の不都合は、毒性であり得るスクシンイミドまたはスクシンイミド様の縮合生成物などの低分子量の脱離生成物の放出である。特に、米国特許出願公開第２００２／０１６５３３７Ａ１号明細書において例示される反応のほとんどは、生物組織と接触して架橋が行われる原位置用途（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）において脱離生成物としてＮ−ヒドロキシスクシンイミドを生じる。脱離生成物は、薬物送達を要求する用途の場合に、薬物放出挙動を妨害し得る。
【００１６】
さらに、米国特許出願公開第２００２／０１６５３３７Ａ１号明細書に例示されるような活性化エステルは、おそらくリシン残基のアミン基と反応し、それによりトロンビンの活性を妨害することによって、トロンビンを不活性化することが知られている。さらに、米国特許出願公開第２００２／０１６５３３７Ａ１号明細書に記載されるような技術では、反応成分が一緒に混ぜ合わされた後、ユーザーは限られた処理時間しか許されない。
【００１７】
１９８８年４月２３日の株式会社クラレ（Ｋｕｒａｒａｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ．）の特開昭６３−０９２６４８号明細書は、メルカプト基をその末端部に有するポリエーテルの合成を開示する。
【００１８】
ウーリッヒ（Ｕｈｒｉｃｈ）の米国特許出願公開第２００２／０７１８２２Ａ１号明細書は、生物学的に活性な化合物に加水分解的に分解するポリチオエステルなどのポリマーおよびその製造方法を開示する。
【００１９】
国際公開第２００４／０８３２６６号パンフレットは、既にチオエステル基を含有しているモノマーが使用されるポリチオエステルの合成のための別の方法を開示する。得られるポリマーは、チオエステル結合で加水分解可能であることが示されている。
【００２０】
シュタインビューヒェル（Ｓｔｅｉｎｂｕｃｈｅｌ）らの米国特許出願公開第２００２／１０６７６４Ａ１号明細書は、発酵法によるポリチオエステルの製造方法を開示する。
【００２１】
驚くことに、チオエステル結合を含む加水分解性ポリマーを製造するための新規の方法が今発見された。この方法は望ましくない脱離生成物の発生を回避し、加水分解されたときに毒性または非代謝性の分解生成物を残さない。
【００２２】
一態様では、本発明はチオエステル結合を含むポリマーの製造方法に関し、前記方法は、少なくとも１つのエチレン性不飽和基を含む成分Ｘと、少なくとも２つのチオ酸を含む成分Ｙ（Ｘおよび／またはＹはオリゴマーまたはポリマーである）とを混合することによって組成物を形成するステップと、成分が少なくとも２つのチオエステル結合を形成できるようにするステップとを含む。
【００２３】
さらなる態様では、本発明はチオエステル結合を含むポリマーの製造方法に関し、前記方法は、少なくとも１つのエチレン性不飽和基を含む成分Ｘと、少なくとも２つのチオ酸を含む成分Ｙ（Ｘおよび／またはＹはモノマー、オリゴマーまたはポリマーであり、成分ＸまたはＹの少なくとも１つはオリゴマーまたはポリマーである）とを混合することによって組成物を形成するステップと、成分が少なくとも２つのチオエステル結合を形成できるようにするステップとを含む。
【００２４】
チオエステル結合が加水分解可能であるという事実によって、本発明による方法によって得られるポリマーは加水分解性である。特に有利な用途では、成分Ｘおよび／またはＹ自体も分解性であり、好ましくは生分解性であり、さらにより好ましくは代謝性である。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態では、成分ＸおよびＹはいずれもオリゴマーまたはポリマーである。そのようにして、得られるポリマーに特に有用な特性が与えられ、成分の重合挙動は注意深く導かれ得る。
【００２６】
別の実施形態では、成分Ｙはジチオアジピン酸である。この分子は、成分Ｘがオリゴマーまたはポリマーである場合に、分解性ポリマーを構成するために特に有用であることが分かった。
【００２７】
本発明による方法は、成分ＸおよびＹの反応を必要とする。重合であり得るこのような反応は、光、特にＵＶ光によって誘起することができるが、体熱などの熱によって誘起することもできし、あるいは自然発生的に生じることもある。反応のために光、特にＵＶ光が使用される場合、これは光開始剤の存在を必要とし得る。
【００２８】
ポリマーの特性は架橋度に影響され得る。これは、成分ＸおよびＹの適切な鎖長を選択することによって達成することができる。あるいは、架橋度は、成分Ｘのエチレン性不飽和基および／または成分Ｙのチオ酸基の適切な数を選択することによって影響され得る。もう１つの代替例では、架橋度は、重合が完了するのを妨げることによって、すなわち最高の反応度が生じるのを妨げることによって影響され得る。しかしながら、好ましくは、反応は最高の反応度まで進行する。部分反応は、例えば、官能基の結合もしくは組織または他の生物材料への共有結合などの架橋後の修飾のために架橋マトリックス中にいくつかの残留反応基を有することが必要とされる場合に、特に望ましいであろう。
【００２９】
特に有用な線状ポリマーの製造のために、成分Ｘが最大２つのエチレン性不飽和基を含み、そして成分Ｙが最大２つのチオ酸基を含むことが有利であろう。成分ごとのエチレン性不飽和基およびチオ酸基の最低平均は１．２よりも大きいのが有利である。
【００３０】
特に有用な架橋ポリマーまたはネットワークの製造のために、成分Ｘは少なくとも２つのエチレン性不飽和基を含み、そして成分Ｙは少なくとも２つのチオ酸基を含み、そしてエチレン性不飽和基とチオ酸基をプラスした数は４よりも大きいことが必要とされる。
【００３１】
特に強い架橋ポリマーまたはネットワークの製造のために、成分Ｘは少なくとも３つのエチレン性不飽和基を含み、そして／あるいは成分Ｙは少なくとも３つのチオ酸基を含み、そしてエチレン性不飽和基とチオ酸基をプラスした数は５よりも大きいことが必要とされる。
【００３２】
特に有用な分枝状の非ゲル化ポリマーの製造のために、成分ＸおよびＹを含む組成物は、デュランド（Ｄｕｒａｎｄ）およびブリュノー（Ｂｒｕｎｅａｕ）によって報告されるような分枝状の非ゲル化ポリマーのための組成物の境界条件を満たすことが必要とされる（Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８２年，１８３，１００７−１０２０頁、ならびにＤ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９７９年，１１，１９４−１９８頁、Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９８１年，１３，３３−４０頁、Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｐｏｌｙｍｅｒ，１９８２年，２３，６９−７２頁、Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８２年，１８３，１０２１−１０３５頁、Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｐｏｌｙｍｅｒ，１９８３年，２４、５８７−５９１頁）。
【００３３】
特に有用な架橋ポリマーまたはネットワークの製造のために、成分ＸおよびＹを含む組成物は、デュランドおよびブリュノーによって報告されるような架橋ポリマーまたはネットワークのための組成物の境界条件を満たすことが必要とされる（Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８２年，１８３，１００７−１０２０頁、ならびにＤ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９７９年，１１，１９４−１９８頁、Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９８１年，１３，３３−４０頁、Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｐｏｌｙｍｅｒ，１９８２年，２３，６９−７２頁、Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８２年，１８３，１０２１−１０３５頁、Ｄ．デュランド，Ｃ．−Ｍ．ブリュノー，Ｐｏｌｙｍｅｒ，１９８３年，２４，５８７−５９１頁）。
【００３４】
成分ＸおよびＹは同一のオリゴマーまたはポリマーに基づくことができるが、異なるオリゴマーまたはポリマーに基づく場合には、得られるチオエステル結合を含むポリマーの特性および薬物などの活性成分の分配をより効果的に制御することができ、より制御可能な方法で反応を導くことができる。
【００３５】
本発明による方法によって得られるポリマーは、加水分解的または酵素的に分解可能であるという有利な特性を有する。成分ＸおよびＹも分解性または生分解性である場合には、残渣をまったく残さずにより完全に分解可能であるポリマーを合成することができる。成分ＸおよびＹがさらに完全に分解性または生分解性である場合、残留成分を残すことなく分解可能であるポリマーを合成することができる。このことによって、本発明の方法により得られるポリマーは、ステント、スクリュー、縫合糸、プレート、ピン、接着剤、抗接着剤、シーラント、パッチ、メッシュ、スポンジ、ゲル、ワックス、血管移植片、フィルム、細胞送達媒体、コーティング、ポリマーに基づく医薬品、組織工学用スカフォールド、薬物の制御送達のためのマトリックス、または縫合糸用材料などの医療デバイスの製造のために特に有用となる。また、本発明の方法により得られるポリマーは、組織工学または口腔外科などの外科に特に適するようになる。これらは、薬物溶出ステントまたはカテーテルなどの他の薬物溶出デバイスなどの制御放出系または薬物送達系においても使用することができる。さらに、本発明によるポリマーは、外科用シーラント、接着剤または抗接着剤として使用することもできる。
【００３６】
チオエステル結合の形成は脱離生成物を生じないという事実を利用して、本発明による方法は原位置で適用され得るので、本発明による方法およびこの方法によって得られるポリマーは、組織工学的方法に特に適することができる。重合の際の脱離生成物としての移動可能な小さい有機分子の放出は、原位置用途のためには好ましくない。生体内用途における望ましくない脱離生成物の一例は、米国特許出願公開第２００２／０１６５３３７Ａ１号明細書に記載されるように、脱離生成物としてのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの生成であり、これは毒性であることに加えて結晶化し得る、すなわち薬物送達を要求する用途の場合に薬物の放出を妨害し得る。生体外用途における望ましくない脱離生成物の一例は、従来の重縮合反応中の脱離生成物としての水の生成であり、これによって獲得可能な分子量が制限される。
【００３７】
本発明による方法がポリマーを得るために適用される場合、このポリマーはこのように有利に、脱離生成物を含有しないであろう。そのため本発明は、少なくとも２つのチオエステル結合を含む分解性または生分解性ポリマーまたは組成物にも関し、このポリマーまたは組成物は本質的に脱離生成物を含まない。
【００３８】
また本発明は、少なくとも２つのチオエステル結合を含むポリマーを含む医療デバイスにも関する。
【００３９】
本明細書における使用では、「分解性」という用語は、より小さい分子に腐敗可能な分子構造を有する材料を指す。このような分解または腐敗は、様々な化学メカニズムによるものでよい。例えば、分解性ポリマーは加水分解的に分解可能であり得る。この場合、水がポリマーと反応して分子中の化学結合が加水分解されることによってポリマーから２つ以上の分子が形成され、従ってより小さい分子が生じる。いわゆる分解性ポリマーの多くは完全に分解可能ではなく、排出されなければならず、腎臓および腎臓系に負担をかける。
【００４０】
本発明の特に有利な実施形態では、材料または成分は生分解性である。生分解性ポリマーは、細菌および真菌などのその環境中に存在する生物剤の作用によって分解が加速される材料である。しかしながら、特に、生分解性は加水分解かあるいは酵素の作用のいずれかによって加速された分解を指す。これは微生物に起因し、そして／あるいは動物またはヒトの体内で生じ得る。
【００４１】
侵食中に関連するメカニズムに関係なく生理学的条件下で水溶性に変化する組織適合性の水に不溶性の材料は、生体侵食性ポリマーと呼ばれることが多い。
【００４２】
細胞活性による物質の損失（例えば、ファゴサイトーシス）を経験する材料は、生体再吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）または生体吸収性（ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ）ポリマーと呼ばれることが多い。
【００４３】
本明細書における使用では、「巨大分子」または「ポリマー」または「ポリマー分子」という用語は相対分子質量の高い分子を意味し、その構造は本質的に、相対分子質量の低い分子から実際にまたは概念的に誘導される単位の多数の反復を含む。このようなポリマーは、架橋ネットワーク、分枝状ポリマーおよび線状ポリマーを含むことができる。多くの場合、特に合成ポリマーについては、１つまたは数個の単位の付加または除去が分子特性にほとんど影響を及ぼさなければ、分子は高い相対分子質量を有するとみなすことができることに注意すべきである。この記述は、特性が分子構造の細かい詳細に決定的に依存し得る特定の巨大分子の場合には当てはまらない。また、分子の一部または全体が高い相対分子質量を有し、相対分子質量の低い分子から実際にまたは概念的に誘導される単位の多数の反復を本質的に含む場合には、形容詞的に使用される巨大分子または高分子として、あるいはポリマーによって表されることにも注意すべきである。一般に、ポリマーは、８０００Ｄａよりも大きい、例えば１０．０００Ｄａ、１２．０００Ｄａ、１５．０００Ｄａ、２５．０００Ｄａ、４０．０００Ｄａ、１００．０００Ｄａよりも大きい、または１．０００．０００Ｄａよりも大きい分子量を有する。
【００４４】
本明細書における使用では、「ブロック」という用語は、隣接する部分に存在しない少なくとも１つの特徴を有する多くの構成単位を含む巨大分子の一部を指す。適切な場合には、「巨大分子」に関する定義は「ブロック」にも適用することができる。
【００４５】
本明細書における使用では、「ブロック巨大分子」という用語は、線状の配列のブロックで構成される巨大分子を意味する。
【００４６】
本明細書における使用では、「ブロックポリマー」という用語は、ブロック巨大分子で構成されるポリマーを意味する。
【００４７】
本明細書における使用では、「構成単位」という用語は、巨大分子、オリゴマー分子、ブロックまたは鎖の必須構造の一部を含む原子または原子団（場合により、ペンダント原子または原子団を有する）を意味する。
【００４８】
本明細書における使用では、「オリゴマー分子」という用語は中間の相対分子質量の分子を意味し、その構造は本質的に、相対分子質量の低い分子から実際にまたは概念的に誘導される複数の少数の単位を含む。１つまたは数個の単位の除去により著しく変化する特性を有すれば、分子は中間の相対分子質量を有するとみなされることに注意すべきである。また、分子の一部または全体が中間の相対分子質量を有し、相対分子質量の低い分子から実際にまたは概念的に誘導される複数の少数の単位を本質的に含む場合には、形容詞的に使用されるオリゴマーとして、あるいはオリゴマーによって表されることにも注意すべきである。一般に、オリゴマーは、２００Ｄａよりも大きい、例えば４００Ｄａ、８００Ｄａ、１０００Ｄａ、１２００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、３０００Ｄａ、４０００Ｄａよりも大きい、または８０００Ｄａよりも大きい分子量を有する。
【００４９】
本明細書における使用では、「コポリマー」という用語は、２つ以上のモノマー種から誘導されるポリマーを指す。２つのモノマー種の共重合によって得られるコポリマーはバイポリマーと呼ばれることもあり、３つのモノマーから得られるものはターポリマー、４つのモノマーから得られるものはクォーターポリマーなどと呼ばれることに注意すべきである。
【００５０】
本明細書における使用では、「モノマー」または「モノマー分子」という用語は、重合を受けることにより、巨大分子の必須構造へ構成単位を与えることができる物質を指す。
【００５１】
本明細書における使用では、「重合」という用語は、モノマーまたはモノマー混合物もしくはオリゴマーまたはオリゴマー混合物をポリマーに転化する方法を指す。
【００５２】
本明細書における使用では、「ブロックコポリマー」という用語は、ブロックポリマーであるコポリマーを指す。ブロックコポリマーの構成巨大分子において、隣接するブロックは構造的に異なる。すなわち、隣接するブロックは、異なるモノマー種から、または同じモノマー種（しかし、構成単位の組成または配列分布が異なる）から誘導される構成単位を含む。
【００５３】
成分ＸおよびＹは化学的に様々でよく、これらの成分ＸおよびＹはいずれも分解性であり得るが、成分のうちの１つは部分的に分解性または非分解性であってもよい。これは、追加の特性も分解性も必要とされる場合に利用されることが多い。分解性成分の場合、Ｘおよび／またはＹは、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡおよびＰＧＡ（ＰＬＧＡ）のコオリゴマーまたはコポリマー、ポリ（酸無水物）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ウレタン）、ポリ酸無水物、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリカーボネート、ポリアミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレン）フマラート、ポリエステルアミド、ポリオキサエステル、ポリ（マレイン酸）、ポリアセタール、ポリケタール、デンプン、および天然ポリマー、例えば、ポリペプチド、ポリヒドロキシアルカノアート、フィブリン、キチン、キトサン、多糖類または炭水化物、例えばポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストランおよびその同様の誘導体、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、またはアルギナート、およびタンパク質、例えばゼラチン、コラーゲン、アルブミン、またはオボアルブミン、もしくはこれらのコオリゴマーまたはコポリマーまたはブレンドから選択することができる。特に好ましい実施形態では、Ｘおよび／またはＹは、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（酸無水物）、ポリ（トリメチレンカーボネート、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、もしくはこれらのコオリゴマーまたはコポリマーまたはブレンドから選択することができる。
【００５４】
親水性、疎水性、機械強度および／または非汚染特性のような追加の特性のために非分解性成分が必要とされる場合には、成分Ｘおよび／またはＹは、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコオリゴマーまたはコポリマー（ポロキサマー、メロキサポール）、ポロキサミン、ポリ（ウレタン）、ポリ（（ポリエチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（ブチレンテレフタラート））、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキル化セルロースからなる群から選択することができる。
【００５５】
特に良好な非汚染特性は、成分Ｘおよび／またはＹとしてポリ（エチレンオキシド）を使用したときに達成された。
【００５６】
特に良好な両親媒性挙動は、成分Ｘおよび／またはＹを、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポロキサマー、ポロキサミンおよびメロキサポールからなる群から選択したときに達成された。
【００５７】
特に良好な機械強度は、成分Ｘおよび／またはＹとしてポリ（ウレタンを使用したときに達成された。
【００５８】
特に良好な親水性は、成分Ｘおよび／またはＹを、ポリ（ビニルピロリドン）およびポリ（エチルオキサゾリン）からなる群から選択したときに達成された。
【００５９】
本発明による方法では、多数の成分Ｘおよび／または成分Ｙが使用されてもよい。成分Ｘおよび成分Ｙは、異なるオリゴマーまたはポリマーで構成されてもよい。例えば、本発明による方法は、例えば上記で詳述したオリゴマーまたはポリマーの群から独立して選択され得る２つ以上の成分Ｘと共に実施することができる。このような方法の一例は、実施例９ｆにおいて提供される。また、本発明による方法は、例えば上記で詳述したオリゴマーまたはポリマーの群から独立して選択され得る２つ以上の成分Ｙと共に実施することもできる。
【００６０】
成分ＸおよびＹは、得られる高分子材料のためにどの特性が所望されるかに依存して分子量が変わり得る。より詳しくは、ＸおよびＹの分子量は、約２８Ｄａから、約５００００Ｄａよりも大きい範囲であり得る。本発明の高分子材料の形成よりも前に、ＸおよびＹは誘導体化されて、チオ酸−エン（ｔｈｉｏｉｃ−ｅｎｅ）重合に関与できるようにチオ酸基またはエチレン性不飽和基を含む（図１）。原位置用途において用いるために、成分ＸおよびＹは好ましくは高分子量を有する。得られたポリマーから未反応モノマーが移動して望ましくない副作用を引き起こし得る、例えば薬物との共溶出によって薬物放出に影響を与え得るので、好ましくは、低分子量成分はこの用途のためには回避されるべきである。
【００６１】
本発明による方法は、チオエステル結合を含むポリマーを生じる。このようなポリマーは当該技術分野において既知であり、その調製のための様々な方法は、例えば、Ｃ．Ｓ．マーベル（Ｍａｒｖｅｌ），ＪＡＣＳ  １９５１年，７３，１１００−１１０２頁、Ｃ．ベルティ（Ｂｅｒｔｉ），Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９０年，２３，３５０５−３５０８頁、Ｍ．Ａ．アブダラ（Ａｂｄ−Ａｌｌａ），Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  １９９０年，２，２３５−２４３頁、Ｗ．ポドコシエルニー（Ｐｏｄｋｏｓｃｉｅｌｎｙ），Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．１９９３年，４７，１５２３−１５３１頁、Ｔ．キム（Ｋｉｍ），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５年，１１７，３９６３−３９６７頁、Ｗ．チェ（Ｃｈｏｉ），Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．：パートＡ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８年，３６，１１８９−１１９５頁、Ｍ．アルマスリ（Ａｌ−Ｍａｓｒｉ），Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２００１年，Ａ３８，１００７−１０１７頁、Ｒ．Ｃ．シュメルツァー（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ），Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年，６，３５９−３６７頁、Ｅ．コバヤシ（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ），Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９４年，２６，４９−５９頁、Ｈ．クリシェルドルフ（Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ），Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９９８年，１９９，２７３−２８２頁、Ｆ．サンダ（Ｓａｎｄａ），Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．：パートＡ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００年，３８，４０５７−４０６１頁、Ｈ．ブーラー（Ｂｕｅｈｒｅｒ），Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  １９７３年，１２９，１０５−１３０頁、Ｈ．クリケルドルフ（Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ），Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８９年，２２，１４−２０頁、Ａ．カメヤマ（Ｋａｍｅｙａｍａ），Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９７年，３０，６４９４−６４９７頁，Ｋ．コムラ（Ｋｏｍｕｒａ），Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２００２年，２０３，９３１−９３６頁、Ｓ．イワタ（Ｉｗａｔａ），Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３年，２４，４６７−４７１頁、Ｋ．コバシ（Ｋｏｂａｓｈｉ），Ｐｏｌｙｍｅｒ  ２００４年，４５，７０９９−７１０７頁、Ｊ．カワダ（Ｋａｗａｄａ），Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００３年，４，１６９８−１７０２頁、Ｙ．ドイ（Ｄｏｉ），Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２００２年，１，２０７−２０８頁、およびＧ．Ａ．ニッセン（Ｎｙｓｓｅｎ），Ｃｈｅｍｔｅｃｈ  １９７８年，５４６−５５０頁において記載されている。
【００６２】
またこのような方法は、国際公開第２００４／００７５７５Ａ１号パンフレット、米国特許第３５３８０４３号明細書、米国特許第３７５５２６８号明細書、米国特許第４２４５０８４号明細書、米国特許第２７２７０１８号明細書および国際公開第９８／３４５９６号パンフレットなどの多数の特許および特許出願の主題でもあった。
【００６３】
これらから、マーベルおよびコッチ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３，１１００−１１０２頁（１９５１年）ならびにコバヤシら，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２６，４９−５９頁（１９９４年）およびＰｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２５  ５０７−５２０頁（１９９３年）だけが、エチレン性不飽和基を含む成分がチオ酸基を含む成分と反応される技術について記載している。
【００６４】
マーベルおよびコッチは、様々な二塩基性塩化物および脂肪族ジチオールから、あるいはＵＶ光を用いた非共役ジオレフィンビアリル（ｂｉａｌｌｙｌ）（１，５−ヘキサジエン）への二塩基性チオ酸（ジチオアジピン酸、ジチオピメリン酸、ジチオスベリン酸、ジチオアゼル酸（ｄｉｔｈｉｏａｚｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ジチオセバシン酸、ジチオテレフタル酸、ジチオイソフタル酸）の付加からの［ＳＣＯＲＣＯＳ−Ｒ’］ｘタイプのポリチオエステルの調製を記載している。
【００６５】
コバヤシらは、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２５，５０７−５２０頁（１９９３年）において、ＵＶ光またはラジカル開始剤（ＡＩＢＮ）を用いるチオ安息香酸のスチレンまたはエチニルベンゼンへの付加反応の反応メカニズムについて記載しており、そしてＰｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２６、４９−５９頁（１９９４年）において１，４−ベンゼンジカルボチオ酸の１，４−ジビニルベンゼンまたは１，４−ジイソプロペニルベンゼンへの重付加について記載している。
【００６６】
マーベルおよびコッチにより使用される出発成分ならびにコバヤシらにより使用される出発成分は、オリゴマーまたはポリマーとみなされないことに注意すべきである。
【００６７】
反応物がポリチオエステルを形成する限りは比較的小さい分子のみが使用されているという事実のおかげで、結果として生じる従来技術のポリマーは、得られるポリマーの単位分子量あたり比較的多数のチオエステル基を含有するという事実を特徴とする。例えば、マーベルおよびコッチによって記載されるポリマーは２つのチオエステル結合の間に比較的小さい断片を含み、記載されている最も重い断片は、１３２Ｄａの重量の断片（Ｃ１０Ｈ１２）である。コバヤシらは、このような最も重い断片（Ｃ１２Ｈ１６）が１６０Ｄａの重量を有するポリマーについて記載している。
【００６８】
上記の従来技術とは対照的に、本発明は、チオエステル結合が形成されるように少なくとも２つの成分ＸおよびＹを反応させてポリマーにする特定の方法に関し、成分のうちの少なくとも１つはオリゴマーまたはポリマーである。そのようにして、比較的低分子量の出発成分の使用によっては入手することができない生分解性および溶解性ならびに他の機械的および化学的特性などの有利な特性を有する、特に有用なポリマーを得ることができる。
【００６９】
本発明によって得ることができるポリマーは、２つのチオエステル基の間に少なくとも１つの比較的大きい断片を含有するという事実を特徴とする。例えば、本発明において、このような断片は少なくとも２００Ｄａの重量を有する。２つのチオエステル基の間の断片の重量が２０４Ｄａ（Ｃ１０Ｈ２０Ｏ４）であるポリマーを生じる反応の一例は、図１３に示される。しかしながら、ポリマーは少なくとも、２つのチオエステル結合の間に２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、８００、１０００、１５００、２０００またはそれ以上の重量の断片を含有するのが有利である。
【００７０】
本発明による方法によって得られるポリマーの平均分子量は、組成物中のエチレン性不飽和基に対するチオ酸基の比率および反応度を調整することによって影響され得る。２つの官能性のうちのいずれか１つの過剰性が高いほど、得られるポリマーの平均分子量は低くなり、この官能性がより多く最終ポリマー生成物中に存在し得る。エチレン性不飽和基に対するチオ酸基のモル比の小さい差が、得られるポリマーの分子量の大きな差を生じ得るので、これは非常に敏感なメカニズムである（実施例９ｄを参照）。
【００７１】
本発明の方法において使用される成分は、商業的に、あるいは当該技術分野において基地の方法によって得ることができる。実施例は、合成のための指針と、エチレン性不飽和基を含む特に有用な成分ならびに少なくとも２つのチオ酸基を含む成分の使用とを提供する。特に、例示される成分のジチオアジピン酸（ＤＴＡＡ）、トリエチレングリコールジビニルエーテル（ＴＥＧＤＶＥ）ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１２００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＤＰ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２６００トリ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＴＰ）、ポリ（ε−カプロラクトン）２１００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＣＬＤＰ）、トリス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２０００（ＰＬＧＴＴＡ）、α，ω−ビス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１３００（ＰＬＧＤＴＡ）、６−｛２，３−ビス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］プロポキシ｝−６−オキソヘキサンチオＳ酸（ＧＴＴＡ）およびＰＥＧ１１５００テトラ（４−ペンテノアート）（ＰＥＧ４Ｐ）は、有用な分解性ポリマーが得られるという有利な結果を提供した。
【００７２】
本発明による方法において使用され得る成分のうちの１つは、エチレン性不飽和基を含むことを特徴とする。エチレン性不飽和基の代わりに、本発明による方法において、歪んだ環構造を使用することもできる。特に、例えばオキシラン、オキセタン、チイラン、ジオキソランなど、有機酸と反応することができるヘテロ原子を有する歪んだ環構造が好ましい。
【００７３】
エチレン性不飽和基を含む成分は市販されている。このような成分は、炭素−炭素二重結合を有する適切な分子でよい。例えば、エチレン性不飽和基は、ビニル、アルキン、アルケン、ビニルエーテル、ビニルスルホン、ビニルホスファート、アリル、アクリレート、アクリルアミド、フマラート、マレアート、イタコナート、シトラコナート、メサコナート、メタクリレート、マレイミド、イソプレン、およびノルボルネン、ならびにエステルおよびアミドなどのこれらの誘導体からなる群から選択することができる。環状構造も使用することができる。
【００７４】
本発明による方法において使用され得る成分の第２のタイプは、少なくとも２つのチオ酸基を含むことを特徴とする。チオ酸基は脂肪族または芳香族チオ酸でよい。チオ酸基は本明細書において式１による構造を有する化学基と定義される。
【化１】
2009507115.tif 000003
式１
【００７５】
芳香族および脂肪族チオ酸の比は、分解または生分解、機械特性および親水性などのポリマー特性、ならびに薬物の溶解性および放出に影響を与え得る。脂肪族チオ酸に対する芳香族の比が増大すると、得られるポリマーはより疎水性である可能性が高く、より高い機械強度を有する。反対に、脂肪族チオ酸に対する芳香族の比が低下すると、得られるポリマーはより親水性である可能性が高く、より低い機械強度を有する。従って、どの薬物がポリマー中に取り込まれるか、およびその所望される放出時間に依存して、所与の薬物およびその放出のための最適な環境を提供するように疎水性を調整することができる。Ｗ．バウアー（Ｂａｕｅｒ），Ｋ．クーレイン（Ｋｕｅｈｌｅｉｎ），Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｊ．ファルベ（Ｆａｌｂｅ）編，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  Ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ドイツ，１９８５年，Ｅ５巻，８３２頁に記載されるように、式１に示されるようなチオ酸は、実際には以下の２つの構造の間の平衡状態であることに注意すべきである。
【化２】
2009507115.tif 000004
【００７６】
本発明による方法は、ブロックポリマーまたはブロックコポリマーを製造するためにも使用することができる。この場合、成分のうちの少なくとも１つは、オリゴマーまたはポリマーからなるのが有利である。このようなオリゴマーまたはポリマーはエチレン性不飽和基を含むことができ、そして／あるいはチオ酸を含むことができる。その後者の場合、本発明による方法は、ブロックポリマーまたはブロックコポリマーの合成のための少なくとも２つのチオ酸を含むオリゴマーまたはポリマーの使用と定義することができる。
【００７７】
チオエステル結合は、本発明による方法において様々な種類のメカニズムを用いて形成することができる。光および熱が適切な動因であり得るが、反応は自然発生的に生じることもある。当業者には、反応の速度および程度に影響を及ぼすために様々な種類の触媒、熱開始剤、光開始剤および安定剤を使用できることが知られている。ヒトまたは動物の体内での原位置用途のために使用される場合、青色光源または可視光源が特に有利であり得る。あるいは、自発性の反応も有利であり得る。
【００７８】
反応の温度が反応の速度および選択性を導くための強力な手段を提供することは当業者により認識されるであろう。また、反応物の濃度も、反応の速度および得られるポリマーの特性を決定し得る。
【００７９】
架橋ポリマーが所望される場合、得られるネットワークの特性は、オリゴマーまたはポリマー成分の長さを変更することによって影響され得る。あるいは、架橋度は、成分Ｘ中のエチレン性不飽和基および／または成分Ｙ中のチオ酸基の適切な数を選択することによって影響され得る。またネットワーク特性は、オリゴマーまたはポリマー成分の特徴および性質によって決定される。例えば、チオエステルポリマーは、親水性の成分ＸおよびＹが使用される場合により速く分解するが、チオエステルポリマーが数週間、数ヶ月、あるいはさらに数年のようにより長い期間にわたって分解性でなければならない場合には疎水性の成分が使用される。
【００８０】
成分ＸおよびＹの選択は、得られるポリマーのネットワーク密度にも影響を与える。より長い鎖間距離を得るためには、成分ＸおよびＹのためにより長い鎖長が使用されるか、または組成物に単官能性成分が添加され得る。あるいは、成分ＸおよびＹは、それぞれ３、４、５、６、７、８または８より多いように、より多数のエチレン性不飽和基およびチオ酸基を含んでもよい。あるいは、成分ＸおよびＹは、１．５：１、２：１、４：１または８：１以上のように等モルでない量で使用されてもよい。ネットワーク密度およびポリマーの他の物理パラメータに影響を与える方法は当業者には分かるであろう。
【００８１】
本発明による方法において、２つのタイプのチオエステル結合を生成することができ、その比率は、分解または生分解などのポリマー特性に影響を与え得る。本発明によるポリマーは、マルコフニコフ（Ｍａｒｋｏｗｎｉｋｏｆｆ）およびアンチマルコフニコフ付加反応によって得られるチオエステル結合を含有することが観察された。さらに、光化学的に得られたポリマーは大部分がアンチマルコフニコフ付加生成物を示すが、暗所において熱的に得られたポリマーは大部分がマルコフニコフ付加生成物を示すことが観察された。このようにして得られたマルコフニコフおよびアンチマルコフニコフポリマーの例は、図２の式で示される。
【００８２】
より一般的には、本発明による方法によって得ることができるポリマーに生じるチオエステル結合は、式２または式３によって表すことができる。
【化３】
2009507115.tif 000005
式２
【化４】
2009507115.tif 000006
式３
【００８３】
式２および３のＷ１、Ｗ２およびＷ３は、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、アルキル、アリール、エステルおよびエーテルからなる群から選択される。
【００８４】
Ｗ＝Ｈであれば、結晶化が生じる可能性がより高い。いくつかの用途では、これは生分解性、薬物の分配および放出に悪影響を与え得るので回避されるべきである。そのため、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、アルキル、アリール、エステルおよびエーテルからなる群から選択されることが好ましい。
【００８５】
本発明によるポリマーは式４による断片を含有してもよく、式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、Ｈ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、アルキル、アリール、エステルおよびエーテルからなる群から選択され、Ｒは低分子量（Ｃ４Ｈ８、Ｃ２Ｈ４など）を有することもできるし、あるいはオリゴマーまたはポリマーであってもよく、ｍおよびｎは整数であり、その合計はＲに結合したチオエステルリンカーの数を示し、ｍおよびｎの合計は少なくとも２である。
【化５】
2009507115.tif 000007
式４
【００８６】
Ｗ＝Ｈであれば、結晶化が生じる可能性がより高い。いくつかの用途では、これは生分解性、薬物の分配および放出に悪影響を与えるので回避されるべきである。そのため、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、アルキル、アリール、エステルおよびエーテルからなる群から選択されることが好ましく、Ｒは低分子量（Ｃ４Ｈ８、Ｃ２Ｈ４など）を有することもできるし、あるいはオリゴマーまたはポリマーであってもよく、ｍおよびｎは整数であり、その合計はＲに結合したチオエステルリンカーの数を示し、ｍおよびｎの合計は少なくとも２である。
【００８７】
本発明によるポリマーは加水分解性であることが分かった。そのうちのいくつかは生分解性であることも分かった。本発明による方法において成分として使用されるオリゴマーまたはポリマーの特定の種類に依存して、得られるポリマーの分解性は影響され得る。例えば、非分解性トリエチレングリコールジビニルエーテル（ＴＥＧＤＶＥ）に基づくポリマーは、成分ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１２００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＤＰ）またはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２６００トリ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＴＰ）などのエチレン性不飽和基を含む分解性成分Ｘに基づくポリマーと比較してより低い分解速度を示した。疎水性成分のポリ（ε−カプロラクトン）２１００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＣＬＤＰ）は数年間にわたって分解するように設計された。
【００８８】
原位置用途のようにヒトまたは動物の体内における用途に特に適するのは、残留成分を残すことなく分解生成物に分解することができるポリマーである。次に、このような分解生成物は好ましくは無毒性である。分解生成物は、ヒトまたは動物の代謝において吸収されるか、あるいは排出され得る。
【００８９】
［実施例］
［実施例１．材料および方法］
アラバマ州ハンツビルのＮｅｋｔａｒから、４本の手のヒドロキシル末端ＰＥＧ（ＭＷ１０．０００）を得た。使用前にジエチエレングリコールを蒸留した。使用前にトリメチロールプロパンを酢酸エチルから再結晶させた。暗褐色のガラス器具中で組成物を調製した。
【００９０】
Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ３００およびＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ−４００スペクトロメーターにおいて核磁気共鳴（ＮＭＲ）実験を実施し、シングルバウンス（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｕｎｃｅ）ダイヤモンド減衰全反射（ＡＴＲ）結晶を取り付けたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅスペクトロメーターにおいてフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）実験を実施した。溶離液としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いる１ｍｌ／分の流速のＷａｔｅｒｓ  ｓｔｙｒａｇｅｌ  ＨＲ２、３および４カラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ４１０示差屈折計およびＳｅｖｅｒｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＳＡ６５０３プログラム可能吸光度検出器を用いてサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）を実施した。本明細書において示されるＳＥＣデータは、ＲＩ検出器を用いたと明確に示されない限りは、ＵＶ検出器を用いて得た。狭いポリスチレン標準（ヘールレンのＰｏｌｙｍｅｒ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのＥａｓｙＣａｌ  ＰＳ２、バッチ＃ＰＳ２−１９）を用いてシステムを較正した。溶離液としてＴＨＦを用い、参照対象としてＰＥＧ４０００を用いて、液体クロマトグラフィ―ダイオードアレイ検出−エレクトロンスプレー−質量分析（ＬＣ−ＤＡＤ−ＥＳ（＋）−ＭＳ）を実施した。
【００９１】
ＥＩＴ  ＵＶ  Ｐｏｗｅｒ  Ｐｕｃｋ  Ｍｏｄｅｌ  ＰＰ２０００（米国バージニア州スターリングのＥＩＴ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて、ＵＶ線量を決定した。
【００９２】
本明細書においてオリゴマーは、例えばポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ＸＸＸＸジオールで示され、ＸＸＸＸは、対応する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分によって結成されたオリゴマーの分子量である
【００９３】
［実施例２．ＵＶ重合］
ドクターブレード（２００μｍ）を用いて組成物をガラスプレート上に塗布した。次にＵＶ光（８Ｊ／ｃｍ２の線量を有するＦｕｓｉｏｎ  Ｆ６００  Ｄ−バルブ）を用いてサンプルを窒素雰囲気下で重合させた。
【００９４】
［実施例３．分解研究］
ガラスカバースリップを室温で一晩、真空で乾燥させて秤量した。ポリマーを粘稠液またはＴＨＦ溶液のいずれかでカバースリップに塗布することによってサンプルを調製した。次に、サンプルを室温で一晩、真空で乾燥させた。乾燥の前後にサンプルを秤量した。加水分解研究のために、サンプルを１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４、０．２ｇ／ｌのＫＣｌ、０．２ｇ／ｌのＫＨ２ＰＯ４、８ｇ／ｌのＮａＣｌ、１．１５ｇ／ｌのＮａ２ＰＯ４）中に入れた。酵素分解研究のために、ＰＢＳ溶液にプロテイナーゼＫ（０．２ｍｇ／ｍｌ）を添加した。２〜３日毎に溶液を新しくしてｐＨを監視した。サンプルの重量損失を監視することによって、ポリマーの分解を決定した。これは、サンプルをＰＢＳ溶液から取り出し、蒸留水で３回洗浄し、真空中室温で一晩乾燥させ、続いて秤量することによって行った。
【００９５】
［実施例４．生体外細胞毒性試験のための手順］
試験品抽出物に応答する、哺乳類の単層、Ｌ９２９マウス線維芽細胞培養物の生物学的反応性を決定した。５±１％の二酸化炭素を含有する加湿雰囲気中３７±１℃で２４時間、サンプルを細胞培地中でインキュベートすることによって抽出物を調製した。試験システムの機能性を検証するために、ポジティブコントロール品（天然ゴム）およびネガティブコントロール品（シリコーン）を調製した。試験品またはコントロール品の抽出物によって細胞培養における維持培地を３とおりに交換し、続いて５±１％の二酸化炭素を含有する加湿雰囲気中で、培養物を３７±１℃で４８時間インキュベートした。
【００９６】
以下の尺度：グレード０（非反応性）、グレード１（わずかな反応性）、グレード２（軽度の反応性）、グレード３（適度の反応性）、グレード４（激しい反応性）において、生物学的反応性を格付けした。試験品にさらされた培養物がどれも軽度の反応性（グレード２）よりも高い反応性を示さなければ、試験品は非細胞毒性であると考えられる。この手順は、ＩＳＯ標準１０９９３−５と一致する。
【００９７】
［実施例５ａ．少なくとも１つのエチレン性不飽和基を含む成分：トリエチレングリコールジビニルエーテル］
トリエチレングリコールジビニルエーテル（ＴＥＧＤＶＥ）は、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入し、さらに精製することなく使用した。
【００９８】
［実施例５ｂ  少なくとも１つのエチレン性不飽和基を含む成分：ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１２００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＤＰ）の合成］
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１１００ジオールによって、分解性オリゴマーのポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１２００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＤＰ、図３）を合成した。そこに、４９．５４ｇ（３４０．３４ｍｍｏｌ）のｄｌ−ラクチド、３９．８７ｇ（３４０．３４ｍｍｏｌ）のグリコリドおよび１０．６２ｇ（１００ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールを１５０℃で溶かした。２７．８ｍｇのスズジオクトアートを含有する５００μｌのヘキサン溶液を添加した。反応を２４時間進行させ、反応混合物を室温まで冷却して生成物を得た。淡黄色の油としての収率：９８％。ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１１００ジオールの形成は、以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ，５．６Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８３−４．７４（ｍ，１１．５Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．３０（ｍ，６．７Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−，−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、３．７０（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．７９（ブロード，２Ｈ，−ＯＨ）、１．５８（ｍ，１９．９Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ））、ＳＥＣ（ＲＩ検出器）：Ｍｗ＝１９００、ＰＤＩ：２．０２。
【００９９】
次に、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１１００ジオール（３０ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１０．９ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、塩化ペンテノイル（ｐｅｎｔｅｎｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７．９４ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１時間０℃に保持した。混合物を室温で攪拌させた。次に、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、反応中に形成されたトリエチルアミン塩酸塩を沈殿させた。混合物をろ過し、真空で濃縮した。残渣をクロロホルム中に再び溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液および蒸留水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。黄色の油としての収率８１％。
【０１００】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１２００ジ（４−ペンテノアート）の形成は、以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．８４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、５．２３−５．００（ｍ，１０．５Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２およびＣＨ（ｌａｃ））、４．８６−４．６５（ｍ，１３．５Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．３１（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、３．６９（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．５７−２．４１（ｍ，８Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−および−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−）、１．５７（ｍ，２１．３Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ））、１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．４−１６６．４、１３６．５、１１５．６、６９．５−６８．６、６６．７、６４．３、６１．１−６０．２、３３．１、２８．６、１６．７、ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７４３．４（Ｃ＝Ｏ，伸縮）、１６４１．６（Ｃ＝Ｃ）、ＳＥＣ（ＲＩ検出器）：Ｍｗ＝１９００、ＰＤＩ：１．４２。
【０１０１】
［実施例５ｃ  少なくとも１つのエチレン性不飽和基を含む成分：ポリ（ε−カプロラクトン）２１００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＣＬＤＰ）の合成］
まずヒドロキシル末端官能性ポリ（ε−カプロラクトン）１９００ジオール（ＰＣＬジオール、アルドリッチから入手可能）を減圧下で一晩乾燥させることによってポリ（ε−カプロラクトン）２０００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＣＬＤＰ）を調製した。次に、ＰＣＬジオールをＴＨＦ中に溶解し、トリエチルアミンを添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＰＣＬジオールに対する塩化ペンテノイルのモル比を２．２：１として、塩化４−ペンテノイルを１滴ずつ添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて３０℃で１５〜２０時間攪拌した。混合物をろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、得られたろ液を冷メタノール中に滴下して生成物を得た。
【０１０２】
ポリ（ε−カプロラクトン）ジ（４−ペンテノアート）の形成は、以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．８２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、５．０５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、４．２３（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、４．０５（ｍ，３０．９Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−）、３．７０（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．４９−２．２７（ｍ，４０．１Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−））、１．７２−１．５７（ｍ，６２．５Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−）、１．４０（ｍ，３１．７Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−）、ＳＥＣ（ＲＩ検出器）：Ｍｗ＝３５００、ＰＤＩ：２．５２。
【０１０３】
［実施例５ｄ．少なくとも１つのエチレン性不飽和基を含む成分：ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２６００トリ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＴＰ）の合成］
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２４００トリオールによって、分解性オリゴマーのポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２６００トリ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＴＰ、図４）を合成した。そこに、１５．０７ｇ（１０４．５６ｍｍｏｌ）のｄｌ−ラクチド、１２．２６ｇ（１０５．６３ｍｍｏｌ）のグリコリドおよび１．８４ｇ（１３．７１ｍｍｏｌ）のトリメチロールプロパンを１５０℃で溶かした。４．２ｍｇのスズジオクトアートを含有する４２μｌのヘキサン溶液を添加した。反応を２４時間進行させ、反応混合物を室温まで冷却して生成物を得た。無色の油としての収率：９８％。
【０１０４】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２４００トリオールの形成は、以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２３−５．２０（ｍ，１３．８Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８２−４．７０（ｍ，２８．４Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．４５−４．２０（ｍ，９．８Ｈ，−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、２．６５（ブロード，３Ｈ，−ＯＨ）、１．５７（ｍ，４８．７Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、ＳＥＣ：Ｍｗ＝３５００、ＰＤＩ：１．４０。
【０１０５】
次に、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２４００トリオール（２０．１４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加熱によってＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（９．０ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却し、塩化ペンテノイル（６．６７ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１時間０℃に保持した。混合物を室温で攪拌させた。次に、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、反応中に形成されたトリエチルアミン塩酸塩を沈殿させた。混合物をろ過し、真空で濃縮した。残渣をクロロホルム中に再び溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。黄色の油としての収率７５％。
【０１０６】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２６００トリ（４−ペンテノアート）の正確な形成は、以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．７９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、５．２３−５．００（ｍ，２３．８Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２およびＣＨ（ｌａｃ））、４．８５−４．６９（ｍ，３１．３Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．０９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、２．５３−２．４１（ｍ，１２Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−および−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−）、１．５７（ｍ，４９．６Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．２−１６６．４、１３６．５、１３５．６、１１５．４、６９．４−６８．１、６４．４、６０．９−６０．２、４１．１、３３．１、２８．８、２５．６、１６．７、７．２、ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７４９．２（Ｃ＝Ｏ，伸縮）、１６４１．６（Ｃ＝Ｃ）、ＳＥＣ：Ｍｗ＝４３００、ＰＤＩ：１．２５。
【０１０７】
［実施例５ｅ．少なくとも１つのエチレン性不飽和基を含む成分：ＰＥＧ１１５００テトラ（４−ペンテノアート）（ＰＥＧ４Ｐ）の合成］
水溶性ＰＥＧ１１５００テトラ（４−ペンテノアート）（ＰＥＧ４Ｐ）の合成は、ここに記載されるとおりに行った。窒素雰囲気下で、４本の手のヒドロキシル末端ＰＥＧ（２０ｇ、２ｍｍｏｌ、ＭＷ１０．０００、ＮＥＫＴＡＲ）を２００ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、氷浴で冷却した。透明な溶液にトリエチルアミン（２．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この氷冷した溶液に塩化４−ペンテノイル（２．４ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応を室温で一晩継続させた。次に、トリエチルアミン塩を（真空）ろ過して除去し、透明なろ液を２ｌの氷冷したジエチルエーテル中に沈殿させた。固体沈殿物を捕集し、クロロホルム（約１００ｍｌ）中に再び溶解した。この溶液を過剰のヘキサン中に再沈殿させた。沈殿物を捕集し、真空乾燥させた。白色粉末としての収率：７２％。ＰＥＧ４Ｐの正確な形成は、以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ５．８ｐｐｍ（４Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、５．０（８Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨ−）、４．２（８Ｈ，−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−）、３．６（１０００Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．４（１６Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【０１０８】
［実施例６．少なくとも２つのチオ酸を含む成分］
［実施例６ａ．ジチオアジピン酸（ＤＴＡＡ）の合成］
以下の手順によってジチオアジピン酸（ＤＴＡＡ）を合成した。アジピン酸のピリジン溶液をカルボニルビスイミダゾールのピリジン溶液に添加した。数分後に気体が発生し（ＣＯ２）、さらに数分後に沈殿物が観察された。３０分後、Ｈ２Ｓを２０分間バブリングし、反応混合物を１時間攪拌した。透明な黄色の溶液が得られ、これを１ＭのＨＣｌ水溶液中に注いだ。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、続いて再結晶させて９７％の収率で生成物を得た。生成物は以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝４．５０（ｓ，２Ｈ，ＨＳ（Ｃ＝Ｏ）−）、２．６３（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２−）、１．７０（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２−ＣＨ２−）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）：δ（ｐｐｍ）＝１９７．０、４５．１、２４．２、ＩＲ（ｎｅａｔ結晶，ｃｍ−１）、２５３５．９（−Ｓ−Ｈ，伸縮）、１６６７．９（Ｃ＝Ｏ，伸縮）、１１６５ｃｍ−１（Ｃ＝Ｓ，弱）、７２２（Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ，伸縮）。Ｃ＝Ｏ伸縮バンドの位置は、溶融または結晶状態でスペクトルが記録されるかどうか、そしてオキソエステルカルボニルが存在するかどうかに依存することが観察された。
【０１０９】
［実施例６ｂ．ＰＢＡＤＴＡ、２つのチオ酸基を含むポリマーの合成］
チオ酸基を含むポリマーは、少なくとも２つのカルボン酸基を含むポリマーと、カルボニルビスイミダゾールとをピリジン中で反応させることによって調製することもできる。続いてＨ２Ｓをバブリングして、溶液を酸性にすることによって所望の生成物を得ることができる。さらなる精製が必要なこともあり、そのために当該技術分野において既知の適切な方法を適用することができる。
【０１１０】
チオ酸基を含むポリマーは、２つのカルボン酸基を含むポリマーを溶解することによって調製され得る。例えば、ブタンジオールと１．４モル過剰のアジピン酸との重縮合反応によってポリエステルを調製した。このポリマーはピリジン中に溶解され、カルボニルビスイミダゾールのピリジン溶液に添加され得る。３０分後、Ｈ２Ｓが２０分間バブリングされ、反応混合物は２時間攪拌される。得られる溶液は１ＭのＨＣｌ水溶液中に注がれ、水層はジエチルエーテルで抽出され得る。有機層は乾燥され、真空で濃縮され得る。さらなる精製のために、ポリマーは適切な非溶媒から沈殿され得る。このようにして、平均して２個のチオ酸を含むブタンジオールおよびアジピン酸に基づくポリマーが得られる。このポリマーはＰＢＡＤＴＡと呼ばれる。
【０１１１】
［実施例６ｃ．ＰＬＧＤＰＴＡ、チオ酸基を含むオリゴマーの合成］
少なくとも２つのチオ酸基を含むオリゴマーまたはポリマーは、少なくとも２つのエチレン性不飽和基を含む成分と、少なくとも２つのチオ酸基を含む過剰の成分とを反応させることによって調製することもできる。この過剰は、少なくとも２つのチオ酸基を含む成分が４、６または８倍過剰であるように、２倍よりも多いモル過剰、好ましくは１０、２０、５０倍またはそれ以上の過剰であると理解されるべきである。また、好ましくは、２つの成分のうちの少なくとも１つはオリゴマーまたはポリマーでなければならないことも理解されるべきである。そのようにして、チオ酸残基を含む特に有用なポリマーを得ることができる。
【０１１２】
チオ酸基を含むオリゴマーは、ＰＬＧＤＰをＴＨＦ中に溶解し、ＰＬＧＤＰに対して１０対１のモル比で過剰のＤＴＡＡを添加することによって合成され得る。ＵＶ光への暴露は、１つのＰＬＧＤＰ分子に対して平均して２つのＤＴＡＡ分子の付加によって２つのチオエステル結合および２つのチオ酸基を含むオリゴマーを生じ得る。オリゴマーは、溶離液としてＴＨＦを用いる予備ＳＥＣを用いて精製され得る。得られるオリゴマーはＰＬＧＤＰＴＡと呼ばれる。
【０１１３】
［実施例６ｄ．ベンジル６−クロロ−６−オキソヘキサノアート、チオ酸基を含む化合物を調製するために使用される構成要素の合成］
ベンジル６−クロロ−６−オキソヘキサノアートを以下のように合成した。ディーン−スタークセットアップを備えた２ｌの丸底フラスコに、トルエン（１０００ｍｌ）、ベンジルアルコール（１６０ｇ、１．４８ｍｏｌ）、アジピン酸（１８０ｇ、１．２３ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（２．３４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を一晩還流した結果、３２グラムの水が捕集された。ディーン−スタークにモルシーブ（Ｍｏｌｓｉｅｖｅ）（４Å）を添加し、還流をさらに１時間継続させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（７５０ｍｌ）を添加した。６ＭのＮａＯＨ溶液（約１３５ｍｌ）を添加することによって水相のｐＨをｐＨ＝８に調整した。水相を単離し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２×２５０ｍｌ）。６ＭのＨＣｌ溶液（約１３０ｍｌ）を添加することによってｐＨをｐＨ＝２に調整し、濁った混合物が得られた。これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×４００ｍｌ）、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、真空乾燥させて６−（ベンジルオキシ）−６−オキソへキサン酸を無色のろう様固体として得た（１２６ｇ、４３％収率）。
【０１１４】
次に、塩化オキサリル（５２．２ｇ、０．４１ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０００ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。これに、ＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）中の６−（ベンジルオキシ）−６−オキソへキサン酸（８１．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、攪拌を室温で１８時間継続させた。反応混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３と共に蒸発させ（２×２５０ｍｌ）、真空乾燥させて、無色の液体としてベンジル６−クロロ−６−オキソヘキサノアートを得た（８７ｇ、１００％）。
【０１１５】
［実施例６ｅ．６−｛２，３−ビス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］プロポキシ｝−６−オキソヘキサンチオＳ酸（ＧＴＴＡ）、チオ酸基を含む化合物の合成］
６−｛２，３−ビス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］プロポキシ｝−６−オキソヘキサンチオＳ酸（ＧＴＴＡ、図５）を以下の手順によって合成した。グリセロール（７．６５ｇ、０．０８３ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（４００ｍｌ）およびピリジン（１００ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ベンジル６−クロロ−６−オキソヘキサノアート（６９．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）中に溶解し、０℃において液滴状で添加し、続いて室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル（１０００ｍｌ）を添加した。濁った混合物を１ＭのＨＣｌ溶液（２×４００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、真空乾燥して、グリセロールトリ１−ベンジル６−［２−｛［６−（ベンジルオキシ）−６−オキソヘキサノイル］オキシ｝−１−（｛［６−（ベンジルオキシ）−６−オキソヘキサノイル］オキシ｝メチル）エチル］ヘキサンジオアート（ＧＴＢＥ）を無色の油として得た（６５．３ｇ、１０５％）。
【０１１６】
次に、１ｌのパール容器（Ｐａｒｒ−ｖｅｓｓｅｌ）にＧＴＢＥ（２９．５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）、ジオキサン（９０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）を入れた。反応混合物中でアルゴンをバブリングして、酸素の痕跡を除去した。１０％のチャコール上のパラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏａｌ）（０．７６ｇ）を添加し、７０ｐｓｉの水素雰囲気中で５０時間、混合物を振とうさせた。圧力を注意深く解放し、アルゴンを反応混合物中でバブリングして、水素の痕跡を除去した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、真空乾燥させて、６−｛２，３−ビス［（５−カルボキシペンタノイル）オキシ］プロポキシ｝−６−オキソへキサン酸ＧＴＯＡを無色の油として得た（１６．５ｇ、８９％）。
【０１１７】
カルボニルジイミダゾール（１８．５ｇ、０．１１４ｍｏｌ）をピリジン（１２０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（８０ｍｌ）に溶解したグリセロール誘導体ＧＴＯＡ（１６．５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物中で硫化水素を３０分間バブリングし、次にさらに１時間攪拌を継続した。反応混合物を、硫酸（１００ｍｌ）およびクラッシュアイス（５００ｍｌ）の混合物中に注ぎ、これをエーテルで抽出した（２×３００ｍｌ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして真空乾燥させて、生成物を無色の油として得た（１６．４ｇ、９０％）。生成物を−２０℃のアルゴン雰囲気下で貯蔵した。生成物は以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５（ｍ，１Ｈ，ＲＯＣＨ２ＣＨＯＲＣＨ２ＯＲ）、４．７５（ブロード、３Ｈ、−ＳＨ）、４．２１（ｍ，４Ｈ，ＲＯＣＨ２ＣＨＯＲＣＨ２ＯＲ）、２．６４（ｔ，６Ｈ，−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＳＨ）、２．３３（ｔ，６Ｈ，−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−）、１．６６（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２５５６．２（−Ｓ−Ｈ，伸縮）、１７３２．８（Ｃ＝Ｏエステル，伸縮）、１６９８．０（Ｃ＝Ｏチオ酸，伸縮）、７５７．０（Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ，伸縮）。
【０１１８】
［実施例６ｆ．α，ω−ビス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１３００（ＰＬＧＤＴＡ）、チオ酸基を含むオリゴマーの合成］
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１１００ジオールによって、分解性α，ω−ビス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１３００（ＰＬＧＤＴＡ、図６）を合成した。そこに、４９．５４ｇ（３４０．３４ｍｍｏｌ）のｄｌ−ラクチド、３９．８７ｇ（３４０．３４ｍｍｏｌ）のグリコリドおよび１０．６２ｇ（１００ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールを１５０℃で溶かした。２７．８ｍｇのスズジオクトアートを含有する５００μｌのヘキサン溶液を添加した。反応を２４時間進行させ、反応混合物を室温まで冷却して生成物を得た。淡黄色の油としての収率：９８％。ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１１００ジオールの形成は、、以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ，５．６Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８３−４．７４（ｍ，１１．５Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．３０（ｍ，６．７Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−，−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、３．７０（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．７９（ブロード，２Ｈ，−ＯＨ）、１．５８（ｍ，１９．９Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ））、ＳＥＣ（ＲＩ検出器）：Ｍｗ＝１５００、ＰＤＩ：２．１０。
【０１１９】
次に、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１１００ジオール（４８．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）およびピリジン（５０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ベンジル６−クロロ−６−オキソヘキサノアート（６９．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）中に溶解し、０℃において液滴状で添加し、続いて室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）を添加した。この混合物を１ＭのＨＣｌ溶液（２×５００ｍｌ）、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥させて、ＰＬＧＤＢＥと呼ばれるポリマーを淡褐色の油として得た（６６．０ｇ、９６％）。
【０１２０】
１ｌのパール容器に、ＰＬＧＤＢＥ（６６．０ｇ）、ジオキサン（９０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）を入れた。反応混合物中でアルゴンをバブリングして、酸素の痕跡を除去した。１０％のチャコール上のパラジウム（０．８９ｇ）を添加し、７０ｐｓｉの水素雰囲気中で２４時間、混合物を振とうさせた。圧力を注意深く解放し、アルゴンを反応混合物中でバブリングして、水素の痕跡を除去した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、ピリジン（５０ｍｌ）と共に蒸発させ、真空乾燥させて、ＰＬＧＤＯＡと呼ばれるポリマーを淡褐色の油として得た（６１ｇ）。
【０１２１】
カルボニルジイミダゾール（２２．８５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）をピリジン（２００ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（３００ｍｌ）中に溶解したＰＬＧＤＯＡ（５９．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物中で硫化水素を４５分間バブリングし、次にさらに１時間攪拌を継続した。反応混合物を、硫酸（２５０ｍｌ）およびクラッシュアイス（１４００ｍｌ）の混合物中に注ぎ、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×８００ｍｌ）。有機層を１ＭのＨ２ＳＯ４（２×７００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして真空乾燥させて、生成物を茶色の油として得た（５０．０ｇ、８３％）。生成物は以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）＝５．３１−５．１８（ｍ，６．５Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８７−４．７５（ｍ，１４．１Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．３２（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、３．６９（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．６６（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＳＨ）、２．４６（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−）、１．７１（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１．５７（ｍ，２１．５Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ））、ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２５６１．７（−Ｓ−Ｈ，伸縮）、１７４４．６（Ｃ＝Ｏエステル，伸縮）、約１７００（１７４４．６のバンドの肩部，Ｃ＝Ｏチオ酸，伸縮）、７３５．６（Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ，伸縮）。
【０１２２】
［実施例６ｇ．トリス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２０００（ＰＬＧＴＴＡ）、チオ酸基を含むオリゴマーの合成］
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１６００トリオールによって、分解性オリゴマーのトリス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２０００（ＰＬＧＴＴＡ、図７）を合成した。そこに、１１０．９６ｇ（７６９．９ｍｍｏｌ）のｄｌ−ラクチド、８９．３６ｇ（７６９．９ｍｍｏｌ）のグリコリドおよび１９．６８ｇ（１４６．７ｍｍｏｌ）のトリメチロールプロパンを１５０℃で溶かした。６２．３ｍｇのスズジオクトアートを含有する１００μｌのヘキサン溶液を添加した。反応を２４時間進行させ、反応混合物を室温まで冷却して生成物を得た。無色の油としての収率：９８％。
【０１２３】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１６００トリオールの形成は、以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２３−５．２０（ｍ，９．９Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８２−４．７０（ｍ，１８．８Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．４５−４．１１（ｍ，１０．６Ｈ，−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、２．６５（ブロード，３Ｈ，−ＯＨ）、１．５７（ｍ，３３．６Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、ＳＥＣ：Ｍｗ＝２３００、ＰＤＩ：１．３２。
【０１２４】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１６００トリオール（４４．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）およびピリジン（５０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ベンジル６−クロロ−６−オキソヘキサノアート（２４．８ｇ、０．０９７ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）中に溶解し、０℃において液滴状で添加し、続いて室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）を添加した。この混合物を１ＭのＨＣｌ溶液（２×５００ｍｌ）、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、真空乾燥させて、ＰＬＧＴＢＥと呼ばれるポリマーを淡褐色の油として得た（６６．０ｇ、１０４％）。
【０１２５】
１ｌのパール容器に、ＰＬＧＴＢＥ（６６．０ｇ）、ジオキサン（９０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）を入れた。反応混合物中でアルゴンをバブリングして、酸素の痕跡を除去した。１０％のチャコール上のパラジウム（０．８３ｇ）を添加し、７０ｐｓｉの水素雰囲気中で４８時間、混合物を振とうさせた。圧力を注意深く解放し、アルゴンを反応混合物中でバブリングして、水素の痕跡を除去した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、ピリジン（５０ｍｌ）と共に蒸発させ、真空乾燥させて、ＰＬＧＴＯＡと呼ばれるポリマーを淡褐色の油として得た（６２．５ｇ）。
【０１２６】
カルボニルジイミダゾール（２１．８ｇ、０．１３５ｍｏｌ）をピリジン（２００ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（３００ｍｌ）に溶解したＰＬＧＴＯＡ（５９．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物中で硫化水素を４５分間バブリングし、次にさらに１時間攪拌を継続した。反応混合物を、硫酸（２５０ｍｌ）およびクラッシュアイス（１２５０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×６００ｍｌ）。有機層を１ＭのＨ２ＳＯ４（２×５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして真空乾燥させて、生成物を茶色の油として得た（５２．５ｇ、８７％）。生成物は以下の分析結果により確認した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２９−５．２１（ｍ，９．７Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８１−４．６９（ｍ，２０．８Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．０９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）、２．６４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＳＨ）、２．４３（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−）、１．６９（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１．５７（ｍ，３３．３Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ））、ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２５６６．４（−Ｓ−Ｈ、伸縮）、１７４６．８（Ｃ＝Ｏエステル、伸縮）、１７０４．３（Ｃ＝Ｏチオ酸、伸縮）、７３４．９（Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ、伸縮）。
【０１２７】
［実施例７．少なくとも２つのチオエステル結合を含む線状ポリマーの調製のために使用される組成物］
２重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ１８４を含有する等モル比のトリエチレングリコールジビニルエーテル（ＴＥＧＤＶＥ）およびジチオアジピン酸（ＤＴＡＡ）を用いて組成物ＡおよびＢを調製した。組成物Ａは、さらに、ラジカル安定剤として０．２重量％の没食子酸プロピルを含有した。組成物ＣおよびＤは、わずかにモル過剰のＤＴＡＡを含有した（表１）。組成物Ｄは光開始剤を含まなかった（表１）。
【０１２８】
【表１】
2009507115.tif 000008
【０１２９】
本明細書において言及されるチオ酸基に対するエチレン性不飽和基のモル比は、表２に示される分子量および官能性を用いて計算した。ＰＬＧＤＴＡ、ＰＬＧＴＴＡ、ＰＥＧ４Ｐ、ＰＬＧＤＰ、ＰＣＬＤＰおよびＰＬＧＴＰの分子量は、１Ｈ−ＮＭＲに基づいて計算した。
【０１３０】
【表２】
2009507115.tif 000009
【０１３１】
エチレン性不飽和基を含む成分としてＴＥＧＤＶＥの代わりにポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１２００ジ（４−ペンテノアート）（ＰＬＧＤＰ）を用いて、さらにもう１組の組成物（ＥおよびＦ）を調製した。組成物Ｅは光開始剤と共に調製し、組成物Ｆは光開始剤を用いずに調製した（表３）。
【０１３２】
【表３】
2009507115.tif 000010
【０１３３】
ＰＬＧＤＰ、ＰＣＬＤＰおよびＤＴＡＡを１：０．９７：２．５のモル比で含むさらにもう１つの組成物（組成物Ｇ）を調製した（表４）。さらに、オリゴマー成分ＰＬＧＤＰおよびＰＬＧＤＴＡを含む組成物Ｊを調製した。
【０１３４】
【表４】
2009507115.tif 000011
【０１３５】
［実施例８．チオエステル結合を含む架橋ポリマーの調製のために使用される組成物］
１．７重量％の光開始剤を含有するＰＬＧＴＰおよびＤＴＡＡを用いて組成物ＨおよびＩを調製した。組成物Ｈは光開始剤として疎水性Ｉｒｇａｃｕｒｅ１８４を含み、組成物Ｉは光開始剤として水溶性Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９を含んだ。ＰＬＧＤＰを用い、ＧＴＴＡおよびＰＬＧＴＴＡをそれぞれ用いて組成物ＫおよびＬを調製した。組成物はいずれも光開始剤としてＤａｒｏｃｕｒｅ１１７３を用いて調製した。さらに、組成物Ｍを調製した。エチレン性不飽和基に対するチオ酸基のモル比は配合物間で異なった。組成物Ｈは、ＰＬＧＴＰおよびＤＴＡＡを１：１．９４のモル比で含み、組成物ＩはＰＬＧＴＰおよびＤＴＡＡを１：１のモル比で含んだ（表５）。さらに、様々な成分ＸおよびＹを含む組成物Ｋ〜Ｍを調製した。
【０１３６】
【表５】
2009507115.tif 000012
【０１３７】
［実施例９．少なくとも２つのチオエステル結合を含む線状ポリマーの合成］
［実施例９ａ．ＤＴＡＡおよびＴＥＧＤＶＥに基づく線状ポリマーはＵＶ重合によって得ることができる］
実施例２に記載されるように組成物ＡおよびＢをＵＶ光に暴露した。ＤＴＡＡとＴＥＧＤＶＥの間の反応（図１）をＦＴ−ＩＲによって監視した。９０％よりも多いエチレン性不飽和基が消費され、チオ酸のＳ−Ｈ結合がほぼ等モルで消費されることが観察された。得られたデータに基づいて、エチレン性不飽和基は、ラジカル安定剤が不在である場合（組成物Ｂ）には約４０％／ｓ、そしてラジカル安定剤の存在下（組成物Ａ）では約２５％／ｓの速度で転化されると結論付けることができる。これは、ラジカル安定剤の添加によって反応速度を制御できることを示す。
【０１３８】
照射の前後のスペクトルを比較すると、エチレン性不飽和基が消失したことは明らかであった。明らかに、２５５８ｃｍ−１における−Ｓ−Ｈも、１１６５ｃｍ−１における−（Ｃ＝Ｓ）に関連するバンドと同様に消失した。さらに、−（Ｃ＝Ｏ）−バンドおよび−Ｃ−Ｓ−伸縮バンドの７２２ｃｍ−１から６８０ｃｍ−１へのシフトはチオエステル結合の形成を示す。さらに、重合を示す粘度の増大が観察された。
【０１３９】
ＤＴＡＡのＦＴ−ＩＲ分析は、チオ酸官能性が−（Ｃ＝Ｏ）ＳＨ異性体ならびに−（Ｃ＝Ｓ）ＯＨ異性体として生じることを実証した。ＤＴＡＡおよびＴＥＧＤＶＥの反応において形成されたポリマーのＦＴ−ＩＲ分析は、−（Ｃ＝Ｓ）−関連のバンドがもはや観察されないので、チオ酸が−（Ｃ＝Ｏ）ＳＨ形態によって反応したことを示した。
【０１４０】
［実施例９ｂ  マルコフニコフ付加およびアンチマルコフニコフ付加によって得られるチオエステル結合を含有するＤＴＡＡおよびＴＥＧＤＶＥに基づく線状ポリマー］
組成物Ｃをガラスプレート上に塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。高粘度の液体が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、全てのエチレン性不飽和基の消費を示した。以下の分析結果を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．４７（ｑ，０．５Ｈ，−ＳＣＨ（ＣＨ３）−）、３．６６−３．５７（ｍ，１３．７Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、３．０９（ｔ，２．５Ｈ，−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．５７（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−）、１．６９−１．６０（ｍ，６．５Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−および−ＳＣＨ（ＣＨ３）−）、１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）：δ（ｐｐｍ）＝１９９．０、１９８．５、８１．３、７１．３−６９．８、６８．４、４３．５、４３．４、２８．５、２４．５、２３．０、ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１６８１．４（Ｃ＝Ｏ、伸縮）。
【０１４１】
マルコフニコフおよび／またはアンチマルコフニコフタイプの反応生成物による２つのタイプの付加生成物が得られた（図２）。δ＝５．４７ｐｐｍおよびδ＝３．０９ｐｐｍにおける共鳴の積分を比較することによって、マルコフニコフ付加は、アンチマルコフニコフ付加に対して２：５の比率で起こることが立証された。
【０１４２】
ＳＥＣ分析は、ポリスチレン標準に関して８９００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有するポリマーの形成を示した。組成物Ｃが２Ｊ／ｃｍ２だけしか受けないときにも同様の結果が得られた（２：５比、８７００のＭｗ）。
【０１４３】
［実施例９ｃ  ＤＴＡＡおよびＴＥＧＤＶＥに基づく線状ポリマーは暗所における重合によって得ることができる］
組成物ＡおよびＢを室温で６日間暗所に保持した。出発組成物の粘度は増大し、高粘度の液体が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、エチレン性不飽和基のほとんど完全な消費およびチオエステル結合の形成を示した。光誘起重合の場合のように２つのタイプの付加生成物が形成されたが、この場合には、マルコフニコフ付加は、アンチマルコフニコフ生成物に対して３対１の比率で起こった。
【０１４４】
ラジカルメカニズムによるＵＶ光の影響下でのアンチマルコフニコフ付加の優先性および求電子付加メカニズムによる暗所でのマルコフニコフ付加の優先性は理論と一致する。それにより、これは、チオエステル結合を含むポリマーの特性をさらに調整するためのメカニズムを提供する。
【０１４５】
得られた高粘度の液体のＳＥＣ分析は、高分子材料の形成を示した。没食子酸プロピルを有さないサンプル（組成物Ｂ）はポリスチレン標準と比較して３７０００のＭｗを有したが、没食子酸プロピルを有するサンプル（組成物Ａ）は４９０００のＭｗを有した。ラジカル安定剤の添加は、暗所における重合に著しい影響を与えない。この反応は求電子付加メカニズムによって生じているので、このことは理論と一致する。
【０１４６】
この実施例は、本発明による方法が暗所で、すなわちＵＶ光などの光が存在しなくても実施され得ることを示す。これは、光、特にＵＶ光の使用が特定の用途のために好ましくない場合に特に有利であり得る。
【０１４７】
［実施例９ｄ  少なくとも２つのチオエステル結合を含むポリマーの分子量は、チオ酸基とエチレン性不飽和基のモル比によって影響され得る］
組成物Ｄを窒素雰囲気下、３５℃で６日間暗所に保持した。得られたポリマーは、８８００のＭｗを有する１０：９の比率のマルコフニコフ対アンチマルコフニコフの付加生成物を示した。
【０１４８】
組成物ＡおよびＢと比較して、組成物ＣおよびＤは、エチレン性不飽和基に対してわずかに過剰のチオ酸基を含有した。このＤＴＡＡとＴＥＧＤＶＥのモル比の違いは、重合反応において得られる分子量に対して大きな影響を与えると思われた（表６）。
【０１４９】
【表６】
2009507115.tif 000013
【０１５０】
［実施例９ｅ．ＤＴＡＡおよびＰＬＧＤＰに基づく線状ポリマー］
組成物Ｅをガラスプレートに塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。ＴＥＧＤＶＥの電子が豊富なエチレン性不飽和基とは反対に、組成物Ｅは電子不足のエチレン性不飽和基を有するポリマー（図３）を含むという点で、組成物Ｅは上記の組成物Ａ〜Ｄとは異なる。
【０１５１】
重合後の組成物Ｅについて以下の分析結果を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２３−５．００（ｍ，６．６Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８６−４．７３（ｍ，１４．１Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．３１（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、３．６９（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．８８（ｔ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２．５６（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−）、２．４３（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１．６９−１．５２（ｍ，４２．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ），−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）：δ（ｐｐｍ）＝１９２．３、１７２．６−１６６．４、１３６．５、１１５．６、６９．４−６８．２、６１．０−６０．２、４３．５、３３．４、３３．１、２８．９、２８．３、２４．８、２３．８、１６．７、ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７４７．１（（Ｃ＝Ｏ）Ｏ，伸縮）、１６８４．９（（Ｃ＝Ｏ）Ｓ，伸縮）、ＳＥＣ：Ｍｗ＝１８０００、ＰＤＩ：３．８５。
【０１５２】
上記のＮＭＲ分析は、全てのエチレン性不飽和基の消費およびチオエステル結合の形成を示した。また、エチレン性不飽和基へのチオ酸の付加がアンチマルコフニコフ式に起こることも示した。この観察は、アンチマルコフニコフ付加によって得られるチオエステル結合を含むポリマーが、本発明の方法では電子不足のエチレン性不飽和基の使用によって生成され得ることを示す。アンチマルコフニコフ付加に対するマルコフニコフ付加の比率は、ポリマー特性、例えばその（生）分解に影響を与え得る。
【０１５３】
ポリマーの形成は、ＳＥＣによって確認した（表７）。
【０１５４】
組成物Ｆを窒素雰囲気下３５℃で暗所に保持した。３７日後に反応は観察されなかった。これは、本発明の方法において電子不足のエチレン性不飽和基が使用される場合には、光化学重合、特にＵＶまたは可視光重合が好ましいことを示す。これは、それぞれの成分を混合した後に貯蔵可能であり、著しいチオエステル結合の形成を生じることなく適用部位に塗布することができる組成物を調製可能であることを示す。次に、任意の時点で組成物を光に暴露することによって、チオエステル結合を含むポリマーの形成を誘発することができる。
【０１５５】
【表７】
2009507115.tif 000014
【０１５６】
［実施例９ｆ．ＤＴＡＡ、ＰＬＧＤＰおよびＰＣＬＤＰに基づく線状ポリマー］
チオエステル結合を含むさらにもう１つのポリマーを調製するために、組成物Ｇをガラスプレート上に塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。室温で一晩真空乾燥させたサンプルを得た。ＳＥＣによる分析のためにサンプルをＴＨＦ中に溶解し、そして１Ｈ−ＮＭＲのために重水素化クロロホルム中に溶解した。以下の分析結果が得られ、チオエステル結合を含むポリマーの形成が示された。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２８−５．０４（ｍ，６．４Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８６−４．７３（ｍ，１３．５Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．３１（ｍ，４Ｈ、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）部分の−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、４．２３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＬ部分の−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、４．０５（ｍ，３１．５Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−）、３．７０（ｍ，８Ｈ，ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）部分およびＰＣＬ部分の−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．８８（ｔ，８Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２．５６（ｍ，８Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−）、２．４９−２．２７（ｍ，３９．７Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−））、１．７６−１．４８（ｍ，１０９．９Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−，ＣＨ３（ｌａｃ）、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１．４０（ｍ，３１．２Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−）。
【０１５８】
ＳＥＣは、ポリマーの形成を実証した（表８）。ＮＭＲは、アンチマルコフニコフ式の付加による全てのエチレン性不飽和基の完全な消費およびチオエステル結合の形成を示した。両方の技術とも、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）セグメントおよびポリ（ε−カプロラクトン）セグメントを含有するポリマーの形成を実証する。
【０１５９】
【表８】
2009507115.tif 000015
【０１６０】
［実施例９ｇ．ＰＬＧＤＴＡおよびＰＬＧＤＰに基づいた線状ポリマー］
少なくとも２つのチオエステル結合を含むさらにもう１つのポリマーを調製するために、組成物Ｊをガラスプレート上に塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。重合後の組成物Ｊについて以下の分析結果を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃，ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２３−５．００（ｍ，１２．６Ｈ，ＣＨ（ｌａｃ））、４．８６−４．７３（ｍ，２７．１Ｈ，ＣＨ２（ｇｌｙ））、４．２４（ｍ，８Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、３．６２（ｍ，８Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、２．８８（ｔ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２．５０（ｍ，４Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２．３６（ｍ，８Ｈ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、１．６４−１．４５（ｍ，５７．８Ｈ，ＣＨ３（ｌａｃ）、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７４４．２（（Ｃ＝Ｏ）Ｏ，伸縮）、１６８６．６（（Ｃ＝Ｏ）Ｓ、伸縮）、ＳＥＣ：Ｍｗ＝３４０００、ＰＤＩ：４．２４。
【０１６１】
上記のＮＭＲ分析は、全てのエチレン性不飽和基の消費およびチオエステル結合の形成を示した。
【０１６２】
ポリマーの形成は、ＳＥＣによって確認した（表９）。
【０１６３】
【表９】
2009507115.tif 000016
【０１６４】
［実施例１０ａ．チオエステル結合を含む架橋ポリマーの合成］
組成物ＨおよびＩをガラスプレートに塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。
【０１６５】
ＴＨＦまたはクロロホルム中に溶解することができないゴム様材料が得られ、本発明による方法を用いて架橋ネットワークを調製できることが示された。さらにこれは、いくつかの光開始剤を使用して架橋ネットワークが得られることを示す。また、架橋ポリマーを生成するためにチオ酸基に対するエチレン性不飽和基の広範囲のモル比が使用され得ることも示される。
【０１６６】
組成物Ｈから得られる架橋ポリマーは、組成物Ｉから得られるポリマーとは機械特性が異なる。これらの違いには、破断時の伸び、降伏点およびモジュラスなどの機械特性が含まれ得る。さらに、組成物Ｈから得られるポリマーは、ネットワーク密度、膨潤挙動ならびに分解挙動および薬物放出プロファイルに関してさらに異なり得る。
【０１６７】
［実施例１０ｂ  ２つよりも多いチオ酸基を含む化合物（ＧＴＴＡ）およびエチレン性不飽和基を含むオリゴマー（ＰＬＧＤＰ）からの、チオエステル結合を含む架橋ポリマーの合成］
組成物Ｋをガラスプレートに塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。ＴＨＦまたはクロロホルム中に溶解することができないゴム様材料が得られ、本発明による方法を用いて架橋ネットワークを調製できることが示された。
【０１６８】
ＦＴＩＲは、ＵＶにさらすと−Ｓ−Ｈ結合およびエチレン性不飽和結合が消失することを示した。さらに、１６９８ｃｍ−１から１６８５ｃｍ−１へのＣ＝Ｏのシフトは、チオエステル結合の形成を示した。これは、架橋ネットワークが２つよりも多いチオ酸基を含む化合物およびエチレン性不飽和基を含む化合物からも調製可能であることを示す。
【０１６９】
以下の分析結果は、重合後の組成物Ｋについて得られた。ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７４０．２（（Ｃ＝Ｏ）Ｏ，伸縮）、１６８５．１（（Ｃ＝Ｏ）Ｓ，伸縮）。
【０１７０】
［実施例１０ｃ  少なくとも２つのチオ酸基を含むオリゴマー（ＰＬＧＴＴＡ）およびエチレン性不飽和基を含むオリゴマー（ＰＬＧＤＰ）からの、チオエステル結合を含む架橋ポリマーの合成］
組成物Ｌをガラスプレートに塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。ＴＨＦまたはクロロホルム中に溶解することができないゴム様材料が得られ、本発明による方法を用いて架橋ネットワークを調製できることが示された。
【０１７１】
ＦＴＩＲは、ＵＶにさらされると−Ｓ−Ｈ結合およびエチレン性不飽和結合が消失されることを示した。さらに、１７００ｃｍ−１から１６８７ｃｍ−１へのＣ＝Ｏのシフトは、チオエステル結合の形成を示した。この実施例は、２つよりも多いチオ酸基を含むオリゴマーと、エチレン性不飽和基を含むオリゴマーとから架橋ネットワークが調製可能であることを示す。さらに、これは、架橋ネットワークを得るためにいくつかの光開始剤が使用され得ることを示す。さらに、実施例１０ａ〜ｃは、エチレン性不飽和基を含有する化合物と、チオ酸基を含有する広範な化合物とから架橋ネットワークが調製可能であることを示す。得られた架橋ネットワークは、機械特性、ネットワーク密度、膨潤挙動、ならびに薬物放出プロファイルおよび分解挙動に関して異なり得る。重合後の組成物Ｌに対して以下の分析結果が得られた。ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７４４．２（（Ｃ＝Ｏ）Ｏ，伸縮）、１６８６．６（（Ｃ＝Ｏ）Ｓ，伸縮）。
【０１７２】
［実施例１０ｄ．ＤＴＡＡおよびエチレン性不飽和基を含むオリゴマー（ＰＥＧ４Ｐ）からの、ヒドロゲルを形成するチオエステル結合を含む架橋ポリマーの合成］
組成物Ｍは、室温におけるゲル化を自然発生的に示さなかった。溶媒のほぼ半分を蒸発させた後、溶液を小さい円形のテフロン型に移した。得られた溶液をＵＶ光に暴露した（１Ｊ／ｃｍ２）結果、堅いゲルが形成され、これは型から容易に取り出すことができた。
【０１７３】
チオエステル−架橋ＰＥＧはＰＢＳ緩衝液に入れると膨潤を示し、溶解せず、架橋ネットワークが形成されたことが示される。この実施例は、本発明による方法によって架橋ヒドロゲルネットワークが得られたことを示す。
【０１７４】
［実施例１１．ＤＴＡＡおよびＴＥＧＤＶＥに基づく少なくとも２つのチオエステル結合を含む線状ポリマーの加水分解］
チオエステル結合加水分解安定性を研究するために、室温で６日間、組成物Ａを暗所で重合させた。得られた水に不溶性のポリマーをガラスカバースリップに塗布し、３７℃で７．４のｐＨのリン酸緩衝食塩水溶液（ＰＢＳ）中に浸漬した。７日ごとに緩衝液を新しくした。
【０１７５】
チオエステル結合を除いて、このポリマーは非加水分解性の結合しか含有せず、そのため、（加水分解的な）分解条件下で観察される重量平均分子量の低下は、必ず、チオエステル結合の加水分解の結果である（図８）。
【０１７６】
４３日後に、ＰＢＳ溶液のサンプルをＬＣ−ＭＳによって分析した。理論的な分解生成物アジピン酸（図８）が実際に観察された。
【０１７７】
７７日後に、サンプルをＰＢＳ溶液から取り出し、水で洗浄して乾燥した。明らかに、１Ｈ−ＮＭＲは予想通り初期ポリチオエステルの化学組成に変化は生じていないことを示した。実際には、加水分解中、ポリマー組成物は同じままであるが、平均分子量が減少することが予想される。ＳＥＣは、明らかに、ポリマーの平均分子量が時間内に減少することを示しており（表１０）、３７℃で生理学的な塩濃度を有する緩衝液中でチオエステル結合が加水分解されたことが示される。
【０１７８】
【表１０】
2009507115.tif 000017
【０１７９】
［実施例１２．ＤＴＡＡおよびＰＬＧＤＰに基づく少なくとも２つのチオエステル結合を含む線状ポリマーの分解］
［実施例１２ａ：加水分解］
組成物Ｅをガラスプレートに塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。得られたポリマーをＴＨＦ中に溶解し、ガラスカバースリップ上にキャスティングした。溶媒を蒸発させ、次にサンプルを真空中室温で一晩乾燥させた。サンプルを１０ｍｌのＰＢＳ中に入れた。２〜３日ごとに溶液を新しくし、交換した緩衝溶液のｐＨを測定した（図９）。サンプルの重量損失およびポリマーの平均分子量を分解の尺度として監視した（図１０および表１１）。
【０１８０】
【表１１】
2009507115.tif 000018
【０１８１】
２〜３日ごとに緩衝溶液を新しくする際、交換した緩衝溶液のｐＨを測定し、開始時のｐＨ（７．４）と２〜３日後のｐＨとの間に、ｐＨの著しい低下（ΔｐＨ）が観察できた。実験の過程で、ΔｐＨはさらに増大した（図９）。これらのデータから、加水分解は増加する速度で生じるという結論を引き出すことができる。このΔｐＨの増大は、この特定の実験の少なくとも１５日目まで生じた。
【０１８２】
サンプルは重量を損失することが観察された（図１０）。重量の最初の１０％は４日後（最初のデータポイント）に既に損失されており、おそらくポリマーの分解に関係するのではなく、低分子量の水溶性材料からなる可能性が最も高い。２０日後、ポリマーサンプルはその重量の７０％を損失した。
【０１８３】
基材上のポリマーの平均分子量を監視するために、１０個のサンプルを緩衝溶液中に浸漬し、それぞれのデータポイントで、２つのサンプルを取り出し、蒸留水で３時間、３回洗浄し、乾燥して、ＳＥＣ分析のためにＴＨＦ中に、あるいはＮＭＲ分析のために重水素化クロロホルム中に溶解した。分析のためにもはや十分な材料がカバースリップから回収されない程度にサンプルが分解するまで、基材上に残存するポリマーの平均分子量をＳＥＣによって監視した。ＳＥＣデータは、平均分子量が６日後に低下したことを示した。１１日後、平均分子量はさらに低下した。総合すると、これらのデータはポリマーが加水分解条件下で分解したことを証明する。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲは、１１日後にポリマーの組成物が著しく変化していないことを実証し、他の共鳴と比較して、乳酸エステルおよびグリコール酸エステルの構成要素に関するプロトン共鳴のわずかな減少だけが観察された。１１日後、５．５ｐｐｍ、３．９ｐｐｍおよび１．４ｐｐｍにおいてさらなる共鳴を観察した。これはおそらく分解生成物に起因する。
【０１８５】
［実施例１２ｂ：酵素分解］
酵素分解研究のために、組成物Ｅをガラスプレートに塗布し、実施例２に記載されるようにＵＶランプの下を通過させた。得られたポリマーをＴＨＦ中に溶解し、ガラスカバースリップ上にキャスティングした。溶媒を蒸発させ、次にサンプルを真空中室温で一晩乾燥させた。エステル結合を分解することが分かっている酵素のプロテイナーゼＫを含有する１０ｍｌのＰＢＳ中にサンプルを入れた（Ｍ．Ｓ．リーブ（Ｒｅｅｖｅ），Ｓ．Ｐ．マッカーシ（ＭｃＣａｒｔｈｙ），Ｍ．Ｊ．ダウニー（Ｄｏｗｎｅｙ），Ｒ．Ａ．グロス（Ｇｒｏｓｓ），Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９４年，２７，８２５−８３１頁）。
【０１８６】
２〜３日ごとに溶液を新しくし、交換した緩衝溶液のｐＨを測定した（図８）。分解のための尺度としてサンプルの重量損失およびポリマーの平均分子量を監視した（図１２および表１２）。
【０１８７】
サンプルは、４日後（第１のデータポイント）に重量損失を示した。これもやはり、おそらく低分子量水溶性材料の溶解のためである（図１２および表１２）。１１日後に、加水分解的に分解したポリマーの１５％と比較して重量の３０％が損失したので、酵素分解は、初めは加水分解よりも速く進行した。最も高いΔｐＨは２０日後に観察された（図１１）。
【０１８８】
ＳＥＣは、６日後に平均分子量が減少したことを明らかに示した。１１日および１８日における次の２つのデータポイントは、明らかに、分解時間とともに平均分子量のさらなる減少を示した。さらに、ポリマーの多分散指数（ＰＤＩ）は、（４から）約２まで低下した。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲは、明らかに、他の共鳴と比較して時間とともに乳酸エステルおよびグリコール酸エステル共鳴の漸進的な低下を示し、分解が主として乳酸エステルおよびグリコール酸エステルにおいて生じることが示された。加水分解に対して観察された５．５ｐｐｍ、３．９ｐｐｍにおける更なる共鳴は酵素分解に対しては観察されなかったが、１．４ｐｐｍにおけるさらなる共鳴が観察され、分解時間とともに増大することが分かった。さらに、４．２における共鳴は、分解時間とともに増大することが観察され、これは、グリコール酸および乳酸エステルの加水分解によって得られる−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨのプロトンからのものである可能性が最も高く、加水分解が主としてグリコール酸および乳酸エステル結合において生じることが確認される。３０日後、サンプルはその重量の９０％を損失した。この実験は、重合された組成物Ｅが、プロテイナーゼＫの存在下３７℃で、生理学的な食塩濃度を有する緩衝液中で分解することを示す。
【０１９０】
【表１２】
2009507115.tif 000019
【０１９１】
［実施例１３．チオエステル結合を含む架橋ネットワークの（生）分解］
チオエステル結合を含む架橋ネットワークの（生）分解特性を調査するために、組成物Ｉに基づくＵＶ−架橋サンプルは、酵素的および加水分解的の両方で分解され得る。そのために、組成物Ｉは、予め秤量された顕微鏡スライド上に塗布され、ＵＶランプの下を８回通過させて、架橋サンプルが得られる。溶媒を蒸発させ、次にサンプルを真空で乾燥させる。サンプルを１０ｍｌのＰＢＳまたはプロテイナーゼＫを含有する１０ｍｌのＰＢＳのいずれかに入れる。２〜３日ごとに溶液を新しくして、交換された緩衝液のｐＨおよびサンプルの重量損失を分解の尺度として監視する。
【０１９２】
［実施例１４．チオエステル結合を含む架橋ネットワークの細胞毒性の試験］
５０μｍのドクターブレードを用いて組成物Ｉをガラス顕微鏡スライド上に塗布し、ＵＶランプの下を８回通過させた。サンプルを含有するガラス顕微鏡スライドのいくつかをクロロホルム中に浸漬し、低分子量の有機化合物を抽出し、細胞毒性試験に提出した。サンプルを含有するガラススライドの残りも細胞毒性試験に提出した。全てのサンプルは、非細胞毒性（グレード０）であることを証明した。これらの結果は、水溶性細胞毒性の成分が完全にないことを確認した。またこれは、適用のために（ヒトの）体内において原位置で安全に適用するためにサンプルが優れた候補であることも示す。また、適用の前にサンプルを溶媒で洗浄する必要性は、本発明によって回避可能であることも示される。
【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】ＵＶ光で誘起されるチオ酸−エン重合の一例であり、ＸまたはＹのいずれかはポリマーである。表示されるポリマーは、アンチマルコフニコフ付加反応において生じる付加の結果のみを示す。
【図２】ＴＥＧＤＶＥとジチオアジピン酸との間の反応によって得られるアンチマルコフニコフ付加生成物（左）およびマルコフニコフ付加生成物（右）である。
【図３】ＰＬＧＤＰ：ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１２００ジ（４−ペンテノアート）である。Ｒ＝ラクチド−ｃｏ−グリコリドオリゴマーである。
【図４】ＰＬＧＴＰ：ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２６００トリ（４−ペンテノアート）である。Ｒ１はラクチド−ｃｏ−グリコリドオリゴマーである。
【図５】ＧＴＴＡ：６−｛２，３−ビス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］プロポキシ｝−６−オキソヘキサンチオＳ酸である。
【図６】ＰＬＧＤＴＡ：α，ω−ビス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）１３００である。Ｒ２はラクチド−ｃｏ−グリコリドオリゴマーである。
【図７】ＰＬＧＴＴＡ：トリス［（６−オキソ−６−スルファニルヘキサノイル）オキシ］ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）２０００である。Ｒ３はラクチド−ｃｏ−グリコリドオリゴマーである。
【図８】アンチマルコフニコフ付加反応によるＤＴＡＡとＴＥＧＤＶＥとの重合において得られるポリマーの加水分解生成物である。チオエステル結合の加水分解は、酸素エステルの加水分解よりも熱力学的に都合が良い。何故なら、Ｃ−Ｏ結合の二重結合特性はＣ−Ｓ結合の二重結合特性にかなり及ばないからである。
【図９】組成物ＥのＵＶ重合の後に得られるポリマーのサンプルの加水分解中に交換された緩衝溶液のｐＨである。
【図１０】組成物ＥのＵＶ重合の後に得られるポリマーのサンプルの加水分解中の重量損失である。
【図１１】組成物ＥのＵＶ重合の後に得られるポリマーのサンプルの酵素分解中に交換された緩衝溶液のｐＨである。
【図１２】組成物ＥのＵＶ重合の後に得られるポリマーのサンプルの酵素分解中の重量損失である。
【図１３】チオエステル結合を含むポリマーを得るための、成分ＤＴＡＡおよびＴＥＧＤＶＥ間の反応である。表示されるポリマーは、アンチマルコフニコフ付加反応において生じる付加の結果のみを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009507115.tif 000030
【図８】
2009507115.tif 000031
【図９】
2009507115.tif 000032
【図１０】
2009507115.tif 000033
【図１１】
2009507115.tif 000034
【図１２】
2009507115.tif 000035
【図１３】
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【国際調査報告】
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