(57)【要約】  本発明は、ＰＰＡＲデルタ作動薬活性を示す、全ての立体異性の形態、エナンチオマーの形態及び全ての割合の混合物にある２−アミノチアゾール及び２−アミノオキサゾール誘導体、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体に関する。記載されていることは、式（Ｉ）、ここで、それらの基は定義されている通りである、の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにその製造法である。本化合物は脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防と共に、インスリン抵抗性が関与する障害や中枢及び末梢神経系の脱髄疾患や他の神経変性障害の治療及び／又は予防に適している。    【化１】2009509987.tif 000094
2009509987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009509987.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｕは、Ｓ又はＯであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され、そして、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、これは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；又は
Ｒ６及びＲ７は、オキサゾール又はチアゾール環と一緒になってベンゾチアゾール又はベンゾオキサゾール環を形成し、それは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換される］
の化合物、全ての立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｕは、Ｓであり；
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで一、二若しくは三置換されて良く、そして、ヘテロシクロアルキルは無置換、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一置換され；
Ｒ６は、Ｃｌ又はメトキシで一置換されたフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、オキサゾール又はチアゾール環と一緒になって、ＣＦ3で置換されたベンゾチアゾールを示す；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、−ＣＨ2−であり；
Ｕは、Ｓであり；
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで一、二若しくは三置換されて良く、そして更に、ヘテロシクロアルキルは無置換、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一置換され；
Ｒ６は、Ｃｌ又はメトキシで一置換されたフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、オキサゾール又はチアゾール環と一緒になって、ＣＦ3で置換されたベンゾチアゾールを示す；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、これは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換される；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3又はＣＦ3である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｆ、ＣＨ3又はＣＦ3である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ６及びＲ７は、チアゾール環と一緒になり、６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールを示す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬品。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して好ましい効果を有する１つ又はそれ以上の有効成分を含む医薬品。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式１つ又はそれ以上のＩの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬品。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬品。
【請求項１２】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
糖尿病に伴う続発症の予防を含む糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
異脂肪血症及びその続発症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
メタボリックシンドロームに関連する可能性のある状態の治療及び／又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
中枢及び末梢神経系の脱髄及び他の神経変性障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の治療のために、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療のために、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬品の製造法であって、活性化合物を薬学的に好適な担体と混合し、この混合物を投与に好適な形態にすることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰＰＡＲデルタ作動薬活性を示すオキサジアゾロン、並びに生理学的に許容されるその塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲデルタ作動薬は、従来技術（例えば、ＷＯ第０１／００６０３号、ＷＯ第０２／０９２５９０号、ＷＯ第２００３／０７４４９５号、ＷＯ第２００４／０９３８７９号、ＷＯ第第２００４／０８０９４３号、ＷＯ第２００５／０５４２１３号、及びＷＯ第２００５／０９７７８６号）に記載されている。Ｘａ因子阻害剤としての独国特許出願公開第１０１１２７６８号Ａ１に、経口血糖降下剤はＷＯ第９６／１３２６４号に、オキサジアゾロンの特徴を含む化合物は記載された。ＷＯ第９７／４００１７号によって、ヘテロ環に結合したフェニル基を有する化合物は、ホスホチロシン認識ユニットを備えた分子の調節剤として知られている。血栓塞栓性障害の治療用薬剤としてのフェニル誘導体は、ＷＯ第０２／０５７２３６号で知られている。スクアレン合成酵素及び蛋白質のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのベンゼン誘導体は、ＷＯ第９６／３４８５１号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用可能な脂質及び／又は糖質代謝の調節を可能とし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの続発症などの疾病の予防及び／又は治療に適切な化合物を提供することの目的に基づいた。本発明の別の目的は、中枢及び末端神経系の、脱髄障害及び他の神経変性障害を治療することである。
【０００４】
ＰＰＡ受容体の活性を調節する一連の化合物は見出されている。それらの化合物は、特にＰＰＡＲデルタ、又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファを活性化するのに適しているが、しかし相対的な活性化は、特定の化合物に依存して変化する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2009509987.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｕは、Ｓ又はＯであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）  アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され、そして更に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、これは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；又は
Ｒ６及びＲ７は、オキサゾール又はチアゾール環と一緒になってベンゾチアゾール又はベンゾオキサゾール環を形成し、それは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換される］
の全ての立体異性の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物にある化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体である。
【０００６】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、１つ又はそれ以
上の置換基は、以下の意味を有する：
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｘは、ＣＨ2であり；
Ｕは、Ｓであり；
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで一、二若しくは三置換されても良く、そして更に、ヘテロシクロアルキルは無置換、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一置換され；
Ｒ６は、Ｃｌ又はメトキシで一置換されたフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、チアゾール環と一緒になって、ＣＦ3又はＣｌで置換されたベンゾチアゾールを示す。
【０００７】
本発明に従う別の実施態様は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3又はＣＦ3である式Ｉの化合物である。
【０００８】
本発明に従う別の実施態様は、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ3又はＣＦ3である式Ｉの化合物である。
【０００９】
本発明に従う別の実施態様は、Ｒ６及びＲ７がチアゾール環と一緒になって６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールを示す式Ｉの化合物である。
【００１０】
本発明に従う別の実施態様は、以下の化合物である：
３−｛４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［ブチル−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［ブチル−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メチル−４−｛２−［［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メチル−４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メチル−４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛４−［（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛４−［（ベンゾチアゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
【００１１】
３−（４−｛［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［（３−メトキシ−プロピル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−（４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−（２−｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−（２−｛ブチル−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−メトキシ−プロピル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−（２−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−（２−｛（２−ベンジルオキシ−エチル）−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
【００１２】
３−（４−｛２−［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛［ブチル−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−フルオロ−４−｛［［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩；
【００１３】
３−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
３−（４−｛［（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−｛［［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩；
３−［４−（｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−メトキシ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−（｛［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン。
【００１４】
本発明は、また本明細書に記載した本発明の好ましい側面のあらゆる組合せを包含する。
【００１５】
本明細書で使用される用語アルキルは、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い飽和の炭化水素残基を意味すると最も広義に解すべきである。別に定義されない限り、アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」の例としては、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、これら全ての残基のｎ−異性体である、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。用語「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む炭化水素残基であり、ここで、用語「−Ｃ0−アルキル」は、共有結合である。これら全ての説明は、またアルキレンにも適用される。
【００１６】
本明細書で使用される用語アルケニルは、１〜４個の二重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い炭化水素残基を意味すると最も広義に解すべきである。別に定義されない限り、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルケニル残基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルである。これら全ての説明は、また用語アルケニレンにも適用される。
【００１７】
本明細書で使用される用語アルキニルは、１〜４個の三重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い炭化水素残基を意味すると最も広義に解すべきである。別に定義されない限り、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキニル残基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。これら全ての説明は、また用語アルキリデンにも適用される。
【００１８】
これら全ての説明は、アルキル基が別の残基上の置換基として存在する場合、例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基にも適用される。
【００１９】
別に定義されない限り、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレンは、無置換又は例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ，ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ，ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基により、互いに独立に一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）  アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレ���−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
【００２０】
用語シクロアルキルは、３〜１３個の炭素原子を含む飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環、架橋環又はスピロ環を意味すると解すべきである。（Ｃ3−Ｃ13）−シクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル又はシクロドデシルの様な、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基である。用語シクロアルキルには、また上記のシクロアルキル環がベンゼン環と縮合した二環基、例えば、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００２１】
用語シクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子を含む不飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環又は架橋環を意味すると解すべきであり、ここで、１つ、２つ又は３つの二重結合は、芳香族系が形成されるようには環状アルキル基内には存在しない。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルがあり、それらは、任意の炭素原子を介して結合が可能である。用語シクロアルケニルは、また二環基をも含み、それには、上記のシクロアルケニル環がベンゼン環と縮合した、例えば、１，２−ジヒドロナフタレン、１，４−ジヒドロナフタレン及び１Ｈ−インデンが含まれる。
【００２２】
別に定義されない限り、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、無置換、又は例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な、適切な基により互いに独立に、一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により、一若しくは二置換される。
【００２３】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む、単環又は二環の芳香族炭化水素環を意味すると解すべきである。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール環の例は、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがある。ビフェニリル環、ナフチル環、及び特にフェニル環は、アリール環の更なる実施態様である。
【００２４】
用語ヘテロ環は、単環又は二環の、縮合環、橋掛け環又はスピロ環の、３〜１５個の炭素原子を含有する、飽和の（ヘテロシクロアルキル）、部分飽和の（ヘテロシクロアルケニル）又は不飽和の（ヘテロアリール）炭化水素環で、ここで、３〜１５個の環炭素原子のうち、１〜５個の炭素原子は窒素、酸素又は硫黄の様なヘテロ原子で置換され、更に、このヘテロ原子は、例えば、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2の様に酸化されても良い環を意味すると解すべきである。ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２��５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがある。
【００２５】
ヘテロ環は、無置換、又は例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ
−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基で一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により、一若しくは二置換される。
【００２６】
用語「オキソ残基」又は「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、ニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）、スルフィニル（−ＳＯ−）又はスルホニル（−ＳＯ2−）の様な残基を意味する。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２８】
式Ｉの化合物に存在する光学活性の炭素原子は、互いに独立にＲ配置又はＳ配置を取ることができる。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形態で、又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態で、例えば、ラセミ体として存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物、並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物を含み、そして混合物中に、あらゆる比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（又はシス異性体若しくはトランス異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体の両者、並びにあらゆる比率におけるＥ／Ｚ混合物に関する。本発明は、また式Ｉの化合物の全ての互変異性体をも含む。
【００２９】
ジアステレオマーは、Ｅ／Ｚ異性体を含めて、例えば、クロマトグラフィーにより、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、通例の方法により、例えば、キラル相でのクロマトグラフィーにより、又は例えば光学活性な酸又は塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により、２つのエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は、また立体化学的に均一な出発物質を用いて、又は立体選択的反応を用いて得ることも可能である。
【００３０】
式Ｉの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物、並びに互変異性体として存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の全てを包含する。これらの異性体は、いくつかの場合は特に記載されていなくても、公知の方法により入手可能である。
【００３１】
薬学的に許容される塩は、その水に対する溶解性が、元の化合物又は基本化合物のそれより大きいために、特に医学用途に適している。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明化合物の薬学的に許容される適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸；及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。薬学的に許容される適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、及びトロメタモール（２アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、又はエチレンジアミンの塩である。
【００３２】
薬学的に許容されないアニオンを有する塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、薬学的に許容される塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的な、例えば、インビトロでの適用における使用のため、同様に本発明の範囲内に属する。
【００３３】
本明細書で使われる用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のあらゆる生理学的に許容される誘導体、例えばエステルを意味し、それは例えばヒトなどの哺乳類へ投与した場合、式Ｉの化合物を又はその活性代謝物を生成することができる（直接的に又は間接的に）。
【００３４】
生理学的に機能性の誘導体は、また、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されることが可能である。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても非活性であっても良い。
【００３５】
本発明の化合物は、また種々の多形の形態で、例えば非晶質の及び結晶性の多形体として存在することもできる。本発明の化合物のあらゆる多形の形態は本発明の範囲内に属し、そしてそれは本発明の更なる側面の１つである。
【００３６】
これ以降の「式Ｉの化合物」の全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、及び本明細書に記載した、その塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００３７】
使用
本発明は、更に、ＰＰＡＲリガンドとしての式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適している。
【００３８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化され得る、核内ホルモン受容体の部類に属する転写因子である。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ及びＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲベータに同じ）が存在し、これらは異なる遺伝子によってコードされる（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）：構造、活性化のメカニズム及び多様な機能：Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77）。
【００３９】
ヒトでは、ＰＰＡＲガンマは３つのバリアント、即ちＰＰＡＲガンマ1、ガンマ2、及びガンマ3として存在し、これらはプロモーター及び異なったｍＲＮＡスプライシングのオルタナティブ使用の結果である。異なるＰＰＡＲは異なる組織分布を有し、諸種の生理機能を調節する。ＰＰＡＲは多数の遺伝子の調節(regulation)の種々の局面(aspect)で重要な役割を果たしており、これらの遺伝子の産物は直接間接に脂質及び糖質代謝に大きく関与する。従って、例えばＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓の脂肪酸異化作用或いはリポ蛋白質代謝の調節において重要な役割を担うが、ＰＰＡＲガンマは、例えば脂肪細胞分化の調節に大きく関与する。しかしながら、ＰＰＡＲは、また糖質又は脂質代謝に直接関連しないものを含む他の多くの生理学的プロセスの調節にも関与している。異なったＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物によって種々の程度に調節され得る。機能、生理作用及び病態生理の関連レビューについては、以下を参照のこと：Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)。
【００４０】
３つのＰＡＲアイソフォームのうち、ＰＰＡＲデルタの生理機能は長い間謎であった。ＰＰＡＲデルタの最初に提案された薬理学的役割は、コレステロールホメオスタシスの調節であった。多少選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＬ−１６５０４１が、糖尿病動物モデルで血漿コレステロールを上昇させることが示された（Berger J. et al., J.Biol.Chem.
, 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D.et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336）。肥満のインスリン抵抗性アカゲザルでは、強力かつ選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＧＷ５０１５１６がＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血漿ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びインスリンレベルを減少させる(Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361)。 二重ＰＰＡＲデルタ／ＰＰＡＲアルファ作動薬ＹＭ−１６６３８は、アカゲザルとカニクイザルの血漿脂質を著しく低下させ (Goto、S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118,174-178) 、健常ボランティアの２週間臨床試験において同様に作用する (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。
【００４１】
最新の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが異脂肪血症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及びシンドロームＸの治療の重要なターゲットであることを明確に示している  (Wang、Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457)。
【００４２】
脂質、グルコース及びコレステロール代謝の調節因子としての作用の他に、ＰＰＡＲデルタは胚発生、着床（implantaion）及び骨形成の役割を担っていることが知られている(Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z et al. Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32)。
【００４３】
多数の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが皮膚障害や創傷治癒においてその役割の証拠となるケラチン細胞の増殖と分化を誘導することを証明している(Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91)。
【００４４】
ＰＰＡＲデルタは、ＣＮＳに著しく発現しているようである；しかし、その機能の大部分は未だに解明されていない。しかし特に注目すべきは、ＰＰＡＲデルタがＣＮＳの主要脂質産生細胞であるげっ歯類の乏突起膠細胞に発現したという発見である(J. Granneman,
et al., J. Neurosci. Res., 1998、51、563-573)。更にまた、ＰＰＡＲデルタ選択的作動薬が、マウス培養物において乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現とミエリン鞘の径を著しく増加させることが見出された(I. Saluja et al.,Glia, 2001, 33, 194-204)。このように、ＰＰＡＲデルタアクチベータは、脱髄疾患や髄鞘発育不全疾患の治療に寄与する可能性がある。ＭＳや他の脱髄疾患の治療のためのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ作動薬の使用は、ＷＯ第２００５／０９７０９８号に記載のように示され得る。
【００４５】
脱髄状態は、ミエリン−多くの神経線維をカバーする脂質と蛋白質の多重稠密層−の消失として現れる。これらの層は中枢神経系（ＣＮＳ）の乏突起膠細胞、及び末梢神経系（ＰＮＳ）のシュヴァン（Schawann）細胞によって与えられる。脱髄状態の患者では、脱髄は不可逆的と考えられる；これは通常、軸索変性に、そしてしばしば細胞変性に随伴するか又は続いて起る。脱髄は、異常免疫応答、局所損傷、虚血、代謝異常、毒性物質のためであろうとウイルス感染のためであろうと、神経障害又はミエリン自体への障害の結果として起こり得る(Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York、1997) 813-811, Beers and Berkow, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
【００４６】
中枢性脱髄（ＣＮＳの脱髄）は、しばしば病因不明のいくつかの状態で起こり、原発性脱髄疾患として知られるようになった。これらのうち、多発性硬化症（ＭＳ）が最も優勢である。他の原発性脱髄疾患として、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー、ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー、ＨＴＬＶ関連ミエロパシー、レーバー（Leber）遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン・バレー症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺が挙げられる。加えて、脱髄がＣＮＳに起こり得る急性状態、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳脊髄炎がある。更に、原因不明の急性脊髄離断が１つ又はそれ以上の隣接胸分節において、灰白質又は白質を冒す症候群として急性横断性脊髄炎も脱髄をもたらす可能性がある。また、脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷を含むミエリン形成グリア細胞が損傷される障害も同様である。
【００４７】
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファの活性を調節するのに適する式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載の適応症の治療、コントロール及び予防、更にそれらに関連する多くの他の薬物適用に適している（例えば、以下を参照：Berger、J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254）。
【００４８】
このタイプの化合物は、以下の治療及び／又は予防に特に適している。
１．−脂肪酸代謝及びグルコース利用障害
−インスリン抵抗性が関与する障害
２．関連する続発症の予防を含む糖尿病、特に２型糖尿病
これに関連する特別な側面として：
−高血糖症
−インスリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−微小及び大血管障害の予防
３．異脂肪血症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に以下の１つ又はそれ以上の因子で特徴付けられるもの（これに限定されないが）：
−高血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
−低ＨＤＬコレステロール濃度
−低アポＡリポ蛋白濃度
−高ＬＤＬコレステロール濃度
−小さい高密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高アポＢリポ蛋白濃度
４．以下のようなメタボリックシンドロームに関連する可能性のある他の種々の状態：
−中心性肥満を含む肥満（過剰体重）
−血栓症、凝固能亢進性の及び血栓形成前の状態（動脈と静脈の）
−高血圧
−例えば（これに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後などの心不全
５．炎症反応が関与する障害又は状態：
−例えば（これに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、卒中などのアテローム性動脈硬化症
−血管再狭窄又は再閉塞
−例えば、クローン（Crohn）病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−喘息
−エリテマトーデス（ＬＥ）、又は例えば関節リウマチなどの炎症性リウマチ障害
−他の炎症状態
６．細胞周期又は細胞分化プロセスの障害：
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂肪腫性カルシノーマ
−例えば（これに限定されないが）、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓と尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌腫などの固形腫瘍及び新生物
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
−血管新生
７．下記を含む中枢及び末梢神経系の脱髄疾患及び他の神経変性障害：
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）
−副腎脊髄神経障害
−ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー
−ＨＴＬＶ関連ミエロパシー
−レーバー遺伝性視神経萎縮
−進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）
−亜急性硬化性汎脳炎
−ギラン−バレー症候群
−熱帯性痙性不全対麻痺
−急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）
−急性ウイルス性脳脊髄炎
−急性横断性脊髄炎
−脊髄及び脳外傷
−シャルコー−マリー−ツース病
８．皮膚障害及び／又は創傷治癒プロセスの障害：
−例えば、乾癬などの紅斑落屑性皮膚疾患
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病変
−湿疹及び神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘起性角化症又は毛包性角化症などの角膜炎及び角化症
−ケロイドとケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
−例えば、性病性乳頭腫などのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、及び例えば伝染性軟属腫、白斑症などのウイルス性いぼ
−例えば、扁平苔癬などの丘疹性皮膚疾患
−例えば、基底細胞がん、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚がん
−例えば、角皮症、表皮母斑などの限局性良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−創傷治癒
９．他の障害：
−高血圧
−膵臓炎
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−変形性関節症
−例えば、関節リウマチなどのエリトマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−るいそう（悪液質）
−痛風
−虚血／再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
【００４９】
製剤
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態など多くの要因に依存する。日用量は、一般的に一日につき、体重ｋｇ当り０．００１ｍｇから１００ｍｇ（通常０．０１ｍｇから５０ｍｇ）、例えば、０．１−１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０．００１ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１０ｎｇから１００ｎｇ／ｋｇ及び／分で注入により適切に投与することができる。その目的のための適切な注入液剤は、例えば、０．１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌ、通常１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌを含有する。単回投与剤は、例えば、１ｍｇから１０ｇまでの有効成分を含有する。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇから１００ｍｇを含有し、そして経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル及び錠剤は、例えば、０．０５から１０００ｍｇ、通常は０．５から６００ｍｇを含有する。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物それ自体で使用することもできるが、許容できる担体を用いた医薬組成物の形態が好ましい。担体は、勿論組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康に有害ではないという意味で許容可能でなければならない。担体は、固体若しくは液体、又はその両者であり、単回投与として、例えば、０．０５質量％から９５質量％の有効成分を含有する錠剤として、本化合物と製剤化することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含め、他の薬学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、本質的にその成分を薬理学的許容担体及び／又は賦形剤と混合することからなる、既知の製薬方法の１つによって製造することができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（ｐｅｒｏｒａｌ）（例えば舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適しているものであるが、最適投与様式は、各個体の症例において治療すべき状態の性質と重症度、及び各症例で使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆徐放性製剤も、本発明のフレームワークの範囲に属する。酸性及び耐胃液性製剤が好ましい。適切な耐胃液性の被覆剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸、並びにメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００５１】
経口投与に適する医薬は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッカブル（ｓｕｃｋａｂｌｅ）錠剤又は錠剤などの別個の単位の形態であり、各製剤は、規定量の式Ｉの化合物を；粉末又は顆粒として；水系又は非水液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油若しくは油中水エマルジョンとして含有する。これらの組成物は、既に記載したように、有効成分と担体（１つ又はそれ以上の添加成分から構成され得る）を接触させる工程を含む適切な製剤方法によって調剤されてよい。組成物は、一般的に、有効成分を、液体及び／又は微粉化固体担体と一様かつ均一に混合することによって製造され、必要に応じて、その後生成物は成形される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要により１つ又はそれ以上の追加成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、必要により結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と、適切な機械で混合して打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあって不活性液体希釈剤で加湿した化合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
【００５２】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物は、矯味矯臭剤、通常蔗糖及びアラビアゴム又はトラガントガムと共に式Ｉの化合物を含むサッカブル錠剤、並びにゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中にこの化合物を含むパステル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）を含む。
【００５３】
非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは用いられる予定のレシピエント（recipient）の血液と等張であることが望ましい。これらの製剤は静脈内投与が望ましいが、投与はまた皮下、筋肉内又は皮内注射で行なってもよい。これらの製剤は、好ましくは本化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０．１から５質量％の活性化合物を含有する。
【００５４】
直腸投与に適した医薬組成物は、単回投与坐剤の形態が好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えば、カカオ脂などと混合し、得られる混合物を成形することによって製造することができる。
【００５５】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態が好ましい。使用可能な担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類及び２つ又はそれ以上のこれらの物質の組合せである。有効成分は、一般的に組成物に対して０．１から１５質量％の濃度、例えば０．５から２質量％で存在する。
【００５６】
経皮投与も、また可能である。経皮使用に適した医薬組成物は、患者の表皮との長期間密接に接触させるのに適した単一プラスターの形態であり得る。このようなプラスターは、水溶液中に有効成分を適切に含有し、この水溶液は、必要により緩衝化され、接着剤中に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマー中に分散される。適切な有効成分濃度は、約１％から３５％、好ましくは３％から１５％である。特別な可能性として、有効成分が、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 368 (1986) に記載のエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出しようとするものがある。
【００５７】
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果によって区別される。これらは脂質と糖代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの多様な続発症の予防と治療に適している。
【００５８】
他の薬剤との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は１つ若しくはそれ以上の更なる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。特に、本発明の化合物は、類似の薬理作用を有する有効成分と組み合わせて投与することができる。例えば、これらは代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して、好ましい効果を有する有効成分と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は：
１．血糖を降下させる薬剤、抗糖尿病薬、
２．異脂肪血症の治療用の有効成分、
３．抗アテローム性動脈硬化性の薬剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症性有効成分、
６．悪性腫瘍治療用の有効成分、
７．抗血栓性有効成分、
８．高血圧の治療用の有効成分、
９．心不全の治療用の有効成分、及び
１０．糖尿病に起因する又は糖尿病に随伴する合併症の治療及び/又は予防用の有効成分、
１１．神経変性疾患の治療用の有効成分、
１２．中枢神経系障害の治療用の有効成分、
１３．薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療用の有効成分、
１４．鎮痛薬、
である。
【００５９】
それらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。有効成分組み合わせ物の投与は、患者に対して有効成分を別々に投与することによるか、又は複数の有効成分を１つの医薬製剤に存在させる配合製品の形態で実施することができる。
【００６０】
配合剤に特に適切な更なる有効成分は：Rote Liste 2006, Chapter 12に記載の全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, Chapter 1に記載の全ての減量薬／食欲抑制薬；Rote Liste 2006, Chapter 58に記載の全ての脂質低下薬である。これらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。この活性化合物組み合わせは、患者に対して活性化合物を別々に投与することによるか、又は複数の活性化合物が１つの医薬製剤に存在する配合剤の形態で投与することができる。以下に記載の活性化合物の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。
【００６１】
抗糖尿病薬としては、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com参照）又は ＨＭＲ１９６４、又はＷＯ第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載のものなどのインスリン及びインスリン誘導体；速効性インスリン（ＵＳ第６，２２１，６３３号参照）；例えば、Exubera（登録商標）のような吸入可能なインスリン；又は例えばＩＮ−１０５（Nobex）若しくは Oral-lynTM(Generex Biotechnology)などの経口インスリン；例えば、エクセナチド（Exenatide）、リラグルチド（Liraglutide）、又はNovo Nordisk A/SによるＷＯ第９８／０８８７１号若しくはＷＯ第２００５０２７９７８号、ZealandによるＷＯ第０１／０４１５６号、又はBeaufour-IpsenによるＷＯ第００／３４３３１号に記載のものなどのＧＬＰ−１誘導体；酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）；及び更に経口で有効な血糖降下有効成分が挙げられる。
【００６２】
活性化合物としては、好ましくは：
スルホニル尿素類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴン拮抗薬、
グルコキナーゼアクチベーター、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、
ＧＬＰ−１作動薬、
カリウムチャンネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SによるＷＯ第９７／２６２６５号及びＷＯ第９９／０３８６１号に記載されているもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン感受性増強剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取込み、グルコース輸送及びグルコース逆吸収（ｂａｃｋｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）のモジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム／グルコース共輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
抗高脂血症性有効成分や抗脂血有効成分などの脂質代謝を変える化合物、
食物摂取量と食物吸収を低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲとＰＸＲモジュレーター、及び
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分、
が挙げられる。
【００６３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９などのＨＭＧレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／リン酸カンペステロールアスコルビル；Forbes Medi-Tech によるＷＯ第２００５０４２６９２号）、  ＭＤ−０７２７（Microbia Inc. によるＷＯ第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤、又はＷＯ第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、ＷＯ第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）、若しくはＷＯ第２００５０６１４５１号及びＷＯ第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載の化合物と組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲアルファ作動薬と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、ナベグリタザル、  ＬＹ−５１０９２９、  ＯＮＯ−５１２９、  Ｅ−３０３０、又はＷＯ第００／６４８８８号、ＷＯ第００／６４８７６号、ＷＯ第０３／０２０２６９号、ＷＯ第２００４０７５８９１号、ＷＯ第２００４０７６４０２号、ＷＯ第２００４０７５８１５号、ＷＯ第２００４０７６４４７号、ＷＯ第２００４０７６４２８号、ＷＯ第２００４０７６４０１号、ＷＯ第２００４０７６４２６号、ＷＯ第２００４０７６４２７号、ＷＯ第２００６０１８１１８号、ＷＯ第２００６０１８１１５号及びＷＯ第２００６０１８１１６号に；又はJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences
28(5), 244-251, 2005に記載の混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６又はＷＯ第２００５０９７７６２号、ＷＯ第２００５０９７７８６号、ＷＯ第２００５０９７７６３号及びＷＯ第２００６０２９６９９号に記載のＰＰＡＲデルタ作動薬と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセンと、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他のＰＰＡＲガンマ部分作動薬／拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートと組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＷＯ第２００５０８５２２６号に記載のものなどのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１又はＤＥ第１０  ２００５  ０３３０９９．１号及びＤＥ第１０  ２００５  ０３３１００．９号に記載のものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳ第６，２４５，７４４号、ＵＳ第６，２２１，８９７号又はＷＯ第００／６１５６８号参照）と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムなどの重合体の胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又はＷＯ第２００５０９７７３８号に記載のものなどのＬＤＬ受容体誘導剤（ＵＳ第６，３４２，５１２号参照）と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Omacor（登録商標）（オメガ−３脂肪酸類；高濃縮のエイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどの抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンと組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）などのリポ蛋白質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などのＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又はＷＯ第２００５０７７９０７号に記載のスクアレンシンターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）（ＣＩ−１０２７）などのリポ蛋白質（ａ）拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸などのＨＭ７４Ａ受容体作動薬と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンなどのビグアニドと組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドなどのメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationによるＷＯ第９７／４１０９７号に記載されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどのベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２つ以上と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７又はＦＲ第２５８９００、又はＷＯ第２００３０８４９２２号、ＷＯ第２００４００７４５５号、ＷＯ第２００５０７３２２９−３１号若しくはＷＯ第２００５０６７９３２号に記載のものなどのグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４、又はＷＯ第２００４１００８７５号若しくはＷＯ第２００５０６５６８０号におけるようなグルカゴン受容体拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は例えばProsidionによるＷＯ第２００４０７２０３１号、ＷＯ第２００４０７２０６６号、ＷＯ第０５１０３０２１号若しくはＷＯ第０６０１６１７８号に記載のもの、RocheによるＷＯ第０００５８２９３号、ＷＯ第００１８３４６５号、ＷＯ第００１８３４７８号、ＷＯ第００１８５７０６号、ＷＯ第００１８５７０７号、ＷＯ第０１０４４２１６号、ＧＢ０２３８５３２８号、ＷＯ第０２００８２０９号、ＷＯ第０２０１４３１２号、ＷＯ第０２４６１７３号、ＷＯ第０２４８１０６号、ＤＥ第１０２５９７８６号、ＷＯ第０３０９５４３８号、ＵＳ第０４０６７９３９号若しくはＷＯ第０４０５２８６９号に記載のもの、Novo NordiskによるＥＰ１５３２９８０号、ＷＯ第０３０５５４８２号、ＷＯ第０４００２４８１号、ＷＯ第０５０４９０１９号、ＷＯ第０５０６６１４５号若しくはＷＯ第０５１２３１３２号に記載のもの、Merck/BanyuによるＷＯ第０３０８０５８５号、ＷＯ第０３０９７８２４号、ＷＯ第０４０８１００１号、  ＷＯ第０５０６３７３８号若しくはＷＯ第０５０９０３３２号に記載のもの、Eli LillyによるＷＯ第０４０６３１９４号に記載のもの、又はAstra ZenecaによるＷＯ第０１０２０３２７号、ＷＯ第０３０００２６２号、ＷＯ第０３０００２６７号、ＷＯ第０３０１５７７４号、ＷＯ第０４０４５６１４号、ＷＯ第０４０４６１３９号、ＷＯ第０５０４４８０１号、ＷＯ第０５０５４２００号、ＷＯ第０５０５４２３３号、ＷＯ第０５０５６５３０号、ＷＯ第０５０８０３５９号、ＷＯ第０５０８０３６０号若しくはＷＯ第０５１２１１１０号に記載のものなどの、グルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ第２２５６５４号などの糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７などのフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８ (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)) などのグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４１０１５２８号に記載のグルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又はＷＯ第２００３０７４５００号、ＷＯ第２００３１０６４５６号、ＷＯ第２００４５０６５８号、ＷＯ第２００５０５８９０１号、ＷＯ第２００５０１２３１２号、ＷＯ第２００５／０１２３０８号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３号、ＤＥ第１０  ２００５  ０１２８７４．２号若しくはＤＥ第１０  ２００５  ０１２８７３．４号に記載のものなどの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は例えばＷＯ第２００１９００９０−９４号、ＷＯ第２００３４３９９９号、ＷＯ第２００４１１２７８２号、ＷＯ第２００３４４０００号、ＷＯ第２００３４４００９号、ＷＯ第２００４１１２７７９号、ＷＯ第２００４１１３３１０号、ＷＯ第２００４１０３９８０号、ＷＯ第２００４１１２７８４号、ＷＯ第２００３０６５９８３号、ＷＯ第２００３１０４２０７号、ＷＯ第２００３１０４２０８号、ＷＯ第２００４１０６２９４号、ＷＯ第２００４０１１４１０号、ＷＯ第２００４０３３４２７号、ＷＯ第２００４０４１２６４号、ＷＯ第２００４０３７２５１号、ＷＯ第２００４０５６７４４号、ＷＯ第２００４０６５３５１号、ＷＯ第２００４０８９３６７号、ＷＯ第２００４０８９３８０号、ＷＯ第２００４０８９４７０−７１号、ＷＯ第２００４０８９８９６号、ＷＯ第２００５０１６８７７号若しくはＷＯ第２００５０９７７５９号に記載のものなどの、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１１９８３０−３１号、ＷＯ第２００１１７５１６号、ＷＯ第２００４５０６４４６号、ＷＯ第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３１１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１５１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／号若しくはＤＥ第１０  ２００４  ０６０５４２．４号に記載の、蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５及びＳＧＬ−００１０、又は例えばＷＯ第２００４００７５１７号、ＷＯ第２００４５２９０３号、ＷＯ第２００４５２９０２号、ＷＯ第２００５１２１１６１号、ＷＯ第２００５０８５２３７号、ＪＰ第２００４３５９６３０号若しくはA. L. Handlon による Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載のナトリウム／グルコース共輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第０１／１７９８１号、ＷＯ第０１／６６５３１号、ＷＯ第２００４０３５５５０号、ＷＯ第２００５０７３１９９号又はＷＯ第０３／０５１８４２号に記載のものなどの、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第１９９９４６２６２号、ＷＯ第２００３７２１９７号、ＷＯ第２００３０７２１９７号又はＷＯ第２００５０４４８１４号に記載のものなどの、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０７４２８８号に記載のものなどの、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５２２２２２０号、ＷＯ第２００４０４６１１７号、ＷＯ第２００５０８５２３０号、ＷＯ第２００５１１１０１８号、ＷＯ第２００３０７８４０３号、ＷＯ第２００４０２２５４４号、ＷＯ第２００３１０６４１０号、ＷＯ第２００５０５８９０８号、ＵＳ第２００５０３８０２３号、ＷＯ第２００５００９９９７号、ＵＳ第２００５０２６９８４号、ＷＯ第２００５０００８３６号、ＷＯ第２００４１０６３４３号、ＥＰ１４６００７５号、ＷＯ第２０
０４０１４９１０号、ＷＯ第２００３０７６４４２号、ＷＯ第２００５０８７７２７号又はＷＯ第２００４０４６１１７号に記載のものなどの、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンなどの蛋白質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）などのエンドセリン−Ａ受容体拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１０００６１０号、ＷＯ第２００１０３０７７４号、ＷＯ第２００４０２２５５３号又はＷＯ第２００５０９７１２９号に記載のものなどの“Ｉ−カッパＢキナーゼ”の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の物質：
ＣＡＲＴモジュレーター（“コカイン−アンフェタミン制御転写産物はマウスにおいてエネルギー代謝、不安及び胃内容排出に影響する”、 Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
ＮＰＹ拮抗薬、例えば、｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝ナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）など；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと接合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（血清アルブミンにインビボで接合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又はＷＯ第２００５０８０４２４号に記載のものなど；
【０１１４】
カンナビノイド受容体１拮抗薬、例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８、又は、例えば、ＥＰ０６５６３５４号、ＷＯ第００／１５６０９号、ＷＯ第０２／０７６９４９号、ＷＯ第２００５０８０３４５号、ＷＯ第２００５０８０３２８号、ＷＯ第２００５０８０３４３号、ＷＯ第２００５０７５４５０号、ＷＯ第２００５０８０３５７号、ＷＯ第２００１７０７００号、ＷＯ第２００３０２６６４７−４８号、ＷＯ第２００３０２７７６号、ＷＯ第２００３０４０１０７号、ＷＯ第２００３００７８８７号、ＷＯ第２００３０２７０６９号、ＵＳ第６、５０９、３６７号、ＷＯ第２００１３２６６３、ＷＯ第２００３０８６２８８号、ＷＯ第２００３０８７０３７号、ＷＯ第２００４０４８３１７号、ＷＯ第２００４０５８１４５号、ＷＯ第２００３０８４９３０号、ＷＯ第２００３０８４９４３号、ＷＯ第２００４０５８７４４号、ＷＯ第２００４０１３１２０号、ＷＯ第２００４０２９２０４号、ＷＯ第２００４０３５５６６号、ＷＯ第２００４０５８２４９号、ＷＯ第２００４０５８２５５号、ＷＯ第２００４０５８７２７号、ＷＯ第２００４０６９８３８号、ＵＳ第２００４０２１４８３７号、ＵＳ第２００４０２１４８５５号、ＵＳ第２００４０２１４８５６号、ＷＯ第２００４０９６２０９号、ＷＯ第２００４０９６７６３号、ＷＯ第２００４０９６７９４号、ＷＯ第２００５０００８０９号、ＷＯ第２００４０９９１５７号、ＵＳ第２００４０２６６８４５号、ＷＯ第２００４１１０４５３号、ＷＯ第２００４１０８７２８号、ＷＯ第２００４０００８１７号、ＷＯ第２００５０００８２０号、ＵＳ第２００５０００９８７０号、ＷＯ第２００５００９７４号、ＷＯ第２００４１１１０３３−３４号、ＷＯ第２００４１１０３８−３９号、ＷＯ第２００５０１６２８６号、ＷＯ第２００５００７１１１号、ＷＯ第２００５００７６２８号、ＵＳ第２００５００５４６７９号、ＷＯ第２００５０２７８３７号、ＷＯ第２００５０２８４５６号、ＷＯ第２００５０６３７６１−６２号、ＷＯ第２００５０６１５０９号若しくはＷＯ第２００５０７７８９７号に記載のものなど；
【０１１５】
ＭＣ４作動薬（例えば、［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキサミド（ＷＯ第０１／９１７５２号））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又はＷＯ第２００５０６０９８５号、ＷＯ第２００５００９９５０号、ＷＯ第２００４０８７１５９号、ＷＯ第２００４０７８７１７号、ＷＯ第２００４０７８７１６号、ＷＯ第２００４０２４７２０号、ＵＳ第２００５０１２４６５２号、ＷＯ第２００５０５１３９１号、ＷＯ第２００４１１２７９３号、ＷＯＵＳ第２００５０２２２０１４号、ＵＳ第２００５０１７６７２８号、ＵＳ第２００５０１６４９１４号、ＵＳ第２００５０１２４６３６号、ＵＳ第２００５０１３０９８８号、ＵＳ第２００４０１６７２０１号、ＷＯ第２００４００５３２４号、ＷＯ第２００４０３７７９７号、ＷＯ第２００５０４２５１６号、ＷＯ第２００５０４０１０９号、ＷＯ第２００５０３０７９７号、ＵＳ第２００４０２２４９０１号、ＷＯ第２００５０１９２１号、ＷＯ第２００５０９１８４号、ＷＯ第２００５０００３３９号、ＥＰ１４６００６９号、ＷＯ第２００５０４７２５３号、ＷＯ第２００５０４７２５１号、ＥＰ１５３８１５９号、ＷＯ第２００４０７２０７６号、ＷＯ第２００４０７２０７７号若しくはＷＯ第２００６０２４３９０号に記載のもの；
【０１１６】
オレキシン受容体拮抗薬（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は例えばＷＯ第２００１９６３０２号、ＷＯ第２００１８５６９３号、ＷＯ第２００４０８５４０３号若しくはＷＯ第２００５０７５４５８号に記載のもの）；
ヒスタミンＨ３受容体作動薬（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ第００／６３２０８号）又はＷＯ第２０００６４８８４号、ＷＯ第２００５０８２８９３号に記載のもの）；
ＣＲＦ拮抗薬（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ第００／６６５８５号））；
ＣＲＦＢＰ拮抗薬（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチン作動薬；
β３作動薬（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ第０１／８３４５１号）など）；
【０１１７】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ第２００３／１５７６９号、ＷＯ第２００５０８５２００号、ＷＯ第２００５０１９２４０号、ＷＯ第２００４０１１４３８号、ＷＯ第２００４０１２６４８号、ＷＯ第２００３０１５７６９号、ＷＯ第２００４０７２０２５号、ＷＯ第２００５０７０８９８号、ＷＯ第２００５０７０９２５号、ＷＯ第２００６０１８２８０号、ＷＯ第２００６０１８２７９号、ＷＯ第２００４０３９７８０号、ＷＯ第２００３０３３４７６号、ＷＯ第２００２００６２４５号、ＷＯ第２００２００２７４４号、ＷＯ第２
００３００４０２７号若しくはＦＲ第２８６８７８０号に記載の化合物など）；
ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２、５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
混合型セロトニン・ノルアドレナリン作動化合物（例えば、ＷＯ第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体作動薬、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又はＷＯ第２０００７７０１０号、ＷＯ第２００７７００１−０２号、ＷＯ第２００５０１９１８０号、ＷＯ第２００３０６４４２３号、ＷＯ第２００２４２３０４号若しくはＷＯ第２００５０８２８５９号に記載のものなど）；
５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＷＯ第２００５０５８８５８号に記載のものなど；
ボンベシン受容体作動薬（ＢＲＳ−３作動薬）；
ガラニン受容体拮抗薬；
【０１１８】
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（ＷＯ第０１／８５６９５号））；
成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗薬（グレリン拮抗薬）、例えば、Ａ−７７８１９３又はＷＯ第２００５０３０７３４号に記載のものなど；
ＴＲＨ作動薬（例えば、ＥＰ０  ４６２  ８８４号参照）；
脱共役蛋白質２又は３モジュレーター；
レプチン作動薬(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. 肥満治療の可能性のあるアプローチとしてのレプチン作動薬. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照);
ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン又はドプレキシン（Doprexin））；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ第００／４０５６９号に記載のものなど）；
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えば、ＵＳ第２００４／０２２４９９７号、ＷＯ第２００４０９４６１８号、ＷＯ第２０００５８４９１号、ＷＯ第２００５０４４２５０号、ＷＯ第２００５０７２７４０号、ＪＰ第２００５２０６４９２号又はＷＯ第２００５０１３９０７号に記載のものなど；
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤、例えば、Ｃ７５又はＷＯ第２００４００５２７７号に記載のものなど；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン、又は例えばＫＢ−２１１５又はＷＯ第２００５８２７９号、ＷＯ第２００１７２６９２号、ＷＯ第２００１９４２９３号、ＷＯ第２００３０８４９１５号、ＷＯ第２００４０１８４２１号若しくはＷＯ第２００５０９２３１６号に記載の甲状腺ホルモン受容体作動薬；
と組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はレプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
【０１２０】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
本発明の別の実施態様において、更なる有効成分はシブトラミンである。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【０１２１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al. Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)と組み合わせて投与される。Caromax（登録商標）はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main製のイナゴマメ含有製品である)。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤で、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を別々に投与することにより可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はムースリ・バーなどの食品の形態でも投与することができる。
【０１２２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３／０７７９４９号又はＷＯ第２００５０１２４８５号に記載のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のＮＡＲ−１（ニコチン酸受容体）作動薬と組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５／１４３４４８号に記載のＣＢ２（カンナビノイド受容体）作動薬と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０１９７９号に記載のヒスタミン１作動薬と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００６０１７５０４号に記載のブプロピオンと組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０７８０６号又はＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のオピオイド拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０２５１３号、ＷＯ第２００２／０６４９２号、ＷＯ第２００２０４０００８号、ＷＯ第２００２０４００２２号又はＷＯ第２００２０４７６７０号に記載の、中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０４７６７０号に記載のＮＰＹ阻害剤（ニューロペプチドＹ）と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３０９２６９４号に記載のナトリウム／プロトン交換阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のニコチン受容体作動薬と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＮＲＩ（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、セゲリン（segeline）、又は例えばＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＭＯＡ（Ｅ−ベータ−メトキシアクリレート）と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、クロピドロゲル（clopidrogel）などの抗血栓性有効成分と組み合わせて投与される。
【０１３６】
当然ながら、本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の上記の化合物、及び場合により１つ又はそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質との適切な組み合わせは、本発明の範囲に包含される。
【０１３７】
上記の開発コードのいくつかの化学式を以下に示す。
【化２】
2009509987.tif 000004
【０１３８】
【化３】
2009509987.tif 000005
【０１３９】
【化４】
2009509987.tif 000006
【０１４０】
【化５】
2009509987.tif 000007
【０１４１】
【化６】
2009509987.tif 000008
【０１４２】
化合物の活性を、以下のように試験した。
【０１４３】
細胞ＰＰＡＲアルファのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、作動的な様式でそれを活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲアルファレポーター細胞株と称する、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて分析した。それには２つの遺伝要素が含まれ、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）と、ＰＰＡＲアルファリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）である。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をアッセイで用いる場合、ＰＰＡＲアルファリガンドの不存在下では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子はわずかしか発現しない。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白に結合してこれを活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光法によって検出し得る。
【０１４４】
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を２段階で調製した。先ず、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、ＨＥＫ細胞に安定的にトランスフェクションした。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃ＡＦ２６４７２４）の５つの結合部位を、６８個の塩基対の長さの最小限ＭＭＴＶプロモータ（登録番号＃Ｖ０１１７５）の５’上流にクローニングした。最小限ＭＭＴＶプロモータ部位には、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる十分な転写を可能にするために、ＣＣＡＡＴボックスとＴＡＴＡ要素が含まれる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローニングとシーケンシングは、Sambrook J. らの記述と同様にして行った（Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998）。次に、完全Photinus pyralis遺伝子（登録番号＃Ｍ１５０７７）を、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３’−下流にクローニングした。シーケンシング後、５つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子から成るルシフェラーゼレポーター要素を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングして、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得た。このベクターを、F. M. Ausubelらの記載に従ってＨＥＫ細胞にトランスフェクションした（Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995）。そして、ゼオシン含有培地（０．５ｍｇ／ｍｌ）を使用して、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す、適切な安定細胞クローンを選択した。
【０１４５】
第２の段階では、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、前述の安定な細胞クローンに導入した。この目的のために、先ずグルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合領域（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；登録番号＃Ｓ７４３４９）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローニングした。この方法で調製し、融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによるそこでの構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、前記のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
【０１４６】
アッセイ手順
ＰＰＡＲアルファ作動薬の活性を、以下に示す３日間分析によって測定した。
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、以下の添加物類を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）において、８０％のコンフルエンスまで培養した：１０％のｃｓ−ＦＣＳ（ウシ胎児血清；＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、０．５ｍｇ／ｍｌゼオシン（＃Ｒ２５０−０１、Invitrogen）、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８（＃１０１３６−０２７、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）であった。５％炭酸ガス存在下、３７℃の条件で、細胞培養インキュベーター中で標準細胞培養ビン（＃３５３６１２、Becton Dickinson）にて培養を行った。８０％コンフルエントの細胞を、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４、Invitrogen）で一回洗浄し、３７℃で２分間、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で処理し、５ｍｌの前記ＤＭＥＭに溶解し、細胞計数装置で計数した。５００,０００細胞数／ｍｌに希釈後、透明のプラスチック基板（＃３６１０、Corning Costar）を有する９６穴マイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに３５,０００細胞を播種した。そのプレートを３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間細胞培養インキュベーターでインキュベートした。
２日目
テストしようとするＰＰＡＲアルファ作動薬を、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した。この保存液は、５％のｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）及び前記の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）中に希釈した。
試験物質は１０μＭから１００ｐＭの範囲の１１の異なった濃度でテストした。より強力な化合物は１μＭから１０ｐＭ、又は１００ｎＭから１ｐＭの濃度範囲でテストした。
１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の培地は吸引によって完全に取り除き、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に加えた。物質の希釈と添加は、ロボット（Beckman FX）で行った。培地に希釈された試験物質の最終体積は、９６穴マイクロタイタープレートのウェル当たり１００μｌである。アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性の影響を回避するために０．１％ｖ／ｖよりも少ない量とした。
それぞれ個々のプレートにおいてアッセイが機能しているのを実証するために、それぞれのプレートを１１の異なった濃度に同様希釈した標準ＰＰＡＲアルファ作動薬で満たした。アッセイプレートは、インキュベーター中、３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間インキュベートされた。
３日目
試験物質で処理されたＰＰＡＲアルファレポーター細胞を、インキュベーターから取り出し、培地を吸引除去した。９６穴マイクロタイターのそれぞれのウェルに５０μｌのBright Glo試薬（Promega製）をピペッティングして細胞を溶解した。暗所で１０分間、室温にてインキュベーション後、マイクロタイタープレートを照度計（Wallac製のTrilux）で測定した。マイクロタイタープレートにおける１穴当たりの測定時間は１秒間であった。
【０１４７】
評価
照度計からの生データを、Microsoft社のExcelファイルに転送した。用量−効果プロットとＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値を、製造会社（ＩＤＢＳ）仕様のXL.Fitプログラムを用いて計算した。
【０１４８】
このアッセイにおける実施例１から４１までの化合物のＰＰＡＲアルファのＥＣ５０値は、５０ｎＭから１０μＭより大までの範囲にあった。式Ｉの本発明の化合物は、ＰＰＡＲアルファ受容体を活性化する。
【０１４９】
細胞のＰＰＡＲデルタのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲデルタに結合し、それを作動的な様式で活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲデルタレポーター細胞株と称する、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて分析した。ＰＰＡＲアルファの項で記載されたアッセイと同様に、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株も、２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）とＰＰＡＲデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を含有する。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をその測定に用いる場合、ＰＰＡＲデルタリガンドの不存在下では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子はわずかしか発現しない。ＰＰＡＲデルタリガンドは、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白に結合し活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光法によって検出し得る。
【０１５０】
ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の構築
安定なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の生産は、ルシフェラーゼレポーター要素で安定的にトランスフェクションされた安定なＨＥＫ−細胞クローンに基づいている。この工程は、すでに「ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築」の項で述べた。第２工程で、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、この細胞株に安定的に導入した。この目的のために、グルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲデルタ受容体のリガンド結合領域（アミノ酸Ｓ１３９−Ｙ４４１；登録番号＃Ｌ０７５９２）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローニングした。この方法で調製した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによるそこでの構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、前記のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を構成的に発現する得られたＰＰＡＲデルタレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
【０１５１】
アッセイの手順と評価
ＰＰＡＲデルタ作動薬の活性を、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株及び特異的ＰＰＡＲデルタレポーター作動薬を、標準として用いて試験の有効性の対照としたことを除いて、３日間分析にて、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株ですでに記載したのと全く同様の手順で測定した。
【０１５２】
この明細書に記載された実施例１から４１のＰＰＡＲ作動薬について、測定されたＰＰＡＲデルタのＥＣ５０値は１ｎＭから１０μＭより大の範囲であった。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタ受容体を活性化する。
【０１５３】
表ＩＩに示された実施例は、本発明を例証するものであるが、それに限定されるものではない。
【化７】
2009509987.tif 000009
式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素原子であり；.
点線は結合点を意味し；
Ｒ６及びＲ７がオキサゾールと一緒に結合し、それぞれチアゾール環やアヌレン環を形成する場合は、上方の点線はＲ６の結合点を、下方の点線はＲ７の結合点を意味する。
【０１５４】
【表１】
2009509987.tif 000010
【０１５５】
【表２】
2009509987.tif 000011
【０１５６】
【表３】
2009509987.tif 000012
【０１５７】
【表４】
2009509987.tif 000013
【０１５８】
記載されたいくつかの実施例の物質の効力を、以下の表に示す。
【表５】
2009509987.tif 000014
【０１５９】
方法
本発明に従う一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに概説した様にして得ることができる。
方法Ａ
この方法は、一般式Ａ−７（ここで、Ｘ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は定義された通りである）の化合物を合成するために使用される。
【化８】
2009509987.tif 000015
【０１６０】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義されたものである一般式Ａ−１の第一級アミンと、Ｒ５が定義されたものである一般式Ａ−２ａのアルデヒドによる還元的アミノ化を、メタノールの様な溶媒中で、４オングストロームのモレキュラーシーブの存在下、ナトリウムボロヒドリドのような還元剤を添加することにより行い、一般式Ａ−３の第二級アミンを得る。別法として、一般式Ａ−１の第一級アミンを、Ｒ５が定義されたものである一般式Ａ−２ｂのハライドで、アセトニトリルの様な溶媒中、炭酸カリウムの様な塩基の存在下、マイクロウエーブ照射下でアルキル化し、一般式Ａ−３の第二級アミンを得ることができる。一般式Ａ−３のアミンを、一般式Ａ−４において、２位がハロゲン化され、ＵがＳであり、そしてＲ６及びＲ７が定義されたものであるチアゾール、又はＵがＯであり、そしてＲ６及びＲ７が定義されたものであるオキサゾールと、マイクロウエーブ照射下で、高温下、例えば２００℃で、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で反応させ、一般式Ａ−５の化合物を得る。一般式Ａ−５の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中において反応させ、一般式Ａ−６の化合物を得る。一般式Ａ−６の化合物を、ピリジンの様な塩基の存在下で、クロロギ酸フェニルと反応させ、そしてこの中間体を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、一般式Ａ−７の生成物に転換させる。
実施例１〜１７は、方法Ａに従って得られた。
他の化合物も本方法に従い、又は公知の方法に従って得ることができる。
【０１６１】
方法Ｂ
この方法を使用して、Ｘが、−ＣＨ2ＣＨ2−であり、そしてＵ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が定義されたものである、一般式Ｂ−８の化合物を合成する。
【化９】
2009509987.tif 000016
【０１６２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義されたものである一般式Ｂ−１のカルボン酸を、Ｒ６及びＲ７が定義されたものである一般式Ｂ−２の第一級アミンと、カップリング剤としてＯ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラートを用いて、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中、トリエチルアミンの様な塩基の存在下で縮合させて、一般式Ｂ−３のアミドを得る。一般式Ｂ−３のアミドを、ボラン・テトラヒドロフラン錯体の様な還元剤を用い、テトラヒドロフランの様な極性で、非プロトン性の溶媒中で還元して、一般式Ｂ−４の第二級アミンを得る。一般式Ｂ−４の第二級アミンを、Ｒ５が定義されたものである一般式Ｂ−５のハライドで、水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムミドの様な溶媒中でアルキル化させて、一般式Ｂ−６の第三級アミンを得る。一般式Ｂ−６の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中で反応させて、一般式Ｂ−７の化合物を得る。一般式Ｂ−７の化合物を、ピリジンの様な塩基の存在下、クロロギ酸フェニルと反応させ、そしてこの中間体を、アセトニトリルの様な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、一般式Ｂ−８の生成物に転換させる。
実施例１８〜２３は、方法Ｂに従って得られた。
【０１６３】
他の化合物も、本方法に従い、又は公知の方法に従って得ることができる。
【０１６４】
方法Ｃ
この方法を使用して、Ｘが、−ＣＨ2−であり、そしてＵ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が定義した通りである、一般式Ｃ−７の化合物を合成する。
【化１０】
2009509987.tif 000017
【０１６５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、定義された通りである一般式Ｃ−１のベンジルハライドを、Ｒ５が定義された通りである一般式Ｃ−２の第一級アミンと、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中で反応させ、一般式Ｃ−３の第二級アミンを得る。一般式Ｃ−３の第二級アミンを、一般式Ｃ−４で定義された、二位でハロゲン化され、ＵがＳであり、そしてＲ６及びＲ７が定義されたものであるチアゾールと、又はＵがＯであり、そしてＲ６及びＲ７が定義されたものであるオキサゾールと、マイクロウエーブを照射して、高温下、例えば、２００℃で、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で反応させ、一般式Ｃ−５の化合物を得る。一般式Ｃ−５の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中反応させ、一般式Ｃ−６の化合物を得る。一般式Ｃ−６の化合物を、クロロギ酸フェニルと、ピリジンの様な塩基の存在下で反応させ、そしてこの中間体を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基と、アセトニトリルの様な溶媒中で処理することにより、一般式Ｃ−７の化合物に転換させる。
他の化合物も公知の方法に基づき得ることができる。
【０１６６】
方法Ｄ
この方法を使用して、一般式Ｄ−７の化合物で、Ｘが、−ＣＨ2−であり、そして、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は定義されたものである化合物を合成する。
【化１１】
2009509987.tif 000018
【０１６７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義された通りである一般式Ｄ−１のベンジルを、ＵがＳであり、そしてＲ６及びＲ７が定義されたものである一般式Ｄ−２の２−アミノ−チアゾールと、又はＵがＯであり、Ｒ６及びＲ７が定義されたものである２−アミノ−オキサゾールと反応させて、一般式Ｄ−３の第二級アミンを得る。一般式Ｄ−３の第二級アミンを、Ｒ５が定義されたものである一般式Ｄ−４のハライドで、水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中でアルキル化させて、一般式Ｄ−５の第三級アミンを得る。一般式Ｄ−５の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中で反応させて、一般式Ｄ−６の化合物を得る。一般式Ｄ−６の化合物を、クロロギ酸フェニルと、ピリジンの様な塩基の存在下で反応させ、そしてこの中間体を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基により、アセトニトリルの様な溶媒中で処理することにより、一般式Ｄ−７の生成物に転換させる。
実施例３８〜４１は、方法Ｄに従って得られた。
他の化合物も本方法に従い、又は公知の方法に従って得ることができる。
【０１６８】
方法Ｅ
この方法を使用して、方法Ａの、Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義されたものである一般式Ａ−１に対応する一般式Ｅ−５のビルディングブロックを合成する。
【化１２】
2009509987.tif 000019
【０１６９】
一般式Ｅ−１のブロモベンゾニトリルをアクリル酸と、Heckの反応条件下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）の様なパラジウム源、トリ−ｏ−トリルホスフィンの様なリガンド、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、アセトニトリルの様な溶媒中でクロスカップリングさせ、一般式Ｅ−２の置換アクリル酸を得る。一般式Ｅ−２のアクリル酸を、パラジウム／炭（１０％）の様なパラジウム触媒の存在下で、メタノールの様な溶媒中、又はメタノール及びテトラヒドロフランの様な混合溶媒中、水素雰囲気下で水素化させ、一般式Ｅ−３のカルボン酸を得る。一般式Ｅ−３のカルボン酸を、ジフェニルホスホリルアジドと、ｔｅｒｔ−ブタノール中で、トリエチルアミンの様な塩基の存在下で還流して処理することにより、一般式Ｅ−４のＢＯＣで保護されたアミンに転位させる。一般式Ｅ−４のアミンのＢＯＣ保護基を、トリフルオロ酢酸の様な塩基と、ジクロロメタンの様な溶媒中で処理することにより除去し、一般式Ｅ−５の第一級アミンを得る。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０１７０】
方法Ｆ
この方法を使用して、Ｈａｌが臭素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義されたものである方法Ｃの一般式Ｃ−１、及びＨａｌが臭素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義されたものである方法Ｄの一般式Ｄ−１に対応する、一般式Ｆ−２のビルディングブロックを合成する。
【化１３】
2009509987.tif 000020
一般式Ｆ−１の４−メチル−ベンゾニトリルを、Ｎ−ブロモスクシンイミドと、ラジカル開始剤として２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の存在下、テトラクロロメタンの様な溶媒中で処理することによりブロモ化させ、一般式Ｆ−２のベンジルブロミドを得る。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることが可能である。
【０１７１】
方法Ｇ
この方法を使用して、Ｈａｌが塩素であり、ＵがＳであり、Ｒ６及びＲ７が定義されたものである方法Ａの一般式Ａ−４、及びＨａｌが塩素であり、ＵがＳであり、Ｒ６及びＲ７が定義されたものである方法Ｃの一般式Ｃ−４に対応する、一般式Ｇ−２のビルディングブロックを合成する。
【化１４】
2009509987.tif 000021
ＵがＳであり、Ｒ６及びＲ７が定義されたものである一般式Ｇ−１の２−アミノ−チアゾール、又はＵがＯであり、Ｒ６及びＲ７が定義されたものである一般式Ｇ−１の２−アミノ−オキサゾールを、ｔｅｒｔ−ブチルアミン及び塩化銅（ＩＩ）と、アセトニトリルの様な溶媒中で反応させ、２位がハロゲン化された一般式Ｇ−２の化合物を得る。
【０１７２】
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることが可能である。
【０１７３】
略号のリスト：
【表６】
2009509987.tif 000022
【０１７４】
式Ｉの更なる化合物を、公知の方法に従って又は公知の方法により製造することができる。
【０１７５】
上記した実施例の化合物を製造するための実験的手順は、以下に記載の通りである。
【０１７６】
方法Ｅに従ったビルディングブロックの合成
４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル
【化１５】
2009509987.tif 000023
【０１７７】
（Ｅ）−３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸
【化１６】
2009509987.tif 000024
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（９．０ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．７６ｇ）、アクリル酸（３．１１ｍｌ）、及びトリエチルアミン（２５．１ｍｌ）を、アセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を脱気し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ）を加え、混合物をマイクロウエーブ照射下、２００℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて希釈した。それにより、（Ｅ）−３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸が白色固体として沈殿した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、（Ｅ）−３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸（２．５ｇ）を得た。濾液を１ＮのＨＣｌで洗浄し、（Ｅ）−３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸をさらに白色固体として得た。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、（Ｅ）−３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸（２．０ｇ）を得た。濾液を、その体積の１／３まで減少させ、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、沈殿した（Ｅ）−３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸を、白色固体として得た。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、（Ｅ）−３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸（８４０ｍｇ）を得た。
Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２（１８７．２０），ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８．１（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール＝９／１＝０．１６。
【０１７８】
３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸
【化１７】
2009509987.tif 000025
（Ｅ）−３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸（５．１５ｇ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）及びメタノール（１２５ｍｌ）の混合物に溶解した。パラジウム／炭（１０％）（５１０ｍｇ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒をCeliteパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸（５．２ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２（１８９．２２），ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル
【化１８】
2009509987.tif 000026
３−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸（５．２０ｇ）及びトリエチルアミン（４．５７ｍｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍｌ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（９．１０ｇ）を加え、そして混合物を還流下で終夜加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、クエン酸／ブライン＝１／１（５０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を１００ｍｌずつのトルエンを用いて、４回共蒸留（coevaporation）した。褐色の残留物をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。固体物質を濾別し、そして減圧下で乾燥し、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル（２．４５ｇ）を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（１００ｍ）中に溶解し、室温で撹拌した。固体物質を濾別し、減圧下で乾燥し、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル（１．１７ｇ）を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２*ｘＴＦＡ（１６０．２２＋ｘＴＦＡ），ＭＳ（ＥＳＩ）：  １６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
方法Ｆに従ったビルディングブロックの合成
４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１９】
2009509987.tif 000027
４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ）のテトラクロロメタン（５０ｍｌ）中の混合物に、還流下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．７７ｇ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１．７７ｇ）の混合物を加えた。反応混合物を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し、粗製の４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１１．２ｇ）（ジブロモ生成物が不純物として存在する）を白色固体として得た。この物質は、更なる精製をせずに用いた。
Ｃ９Ｈ５ＢｒＦ３Ｎ（２６４．０５），ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４．０，２６６．０（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２５。
【０１８１】
方法Ｇに従ったビルディングブロックの合成
２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール
【化２０】
2009509987.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（８．２５ｍｌ）を、塩化銅（ＩＩ）（７．４０ｇ）のアセトニトリル（１２０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を１０分間室温で撹拌した。次いで２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０．０ｇ）の溶液を加えた。１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を、冷却した反応混合物に加えた。反応混合物を５０ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール（９．７９ｇ）を赤色の油状物質として得、それは放置すると固化した。この物質は、更に精製せずに用いた。
Ｃ８Ｈ３ＣｌＦ３ＮＳ（２３７．６３），ＭＳ（ＧＣ）：２３７．０（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．７２。
【０１８２】
以下の実施例は、方法Ａに従って調製した。
〔実施例１〕
３−｛４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２１】
2009509987.tif 000029
【０１８３】
４−（２−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル
【化２２】
2009509987.tif 000030
市販の［２−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、混合物を飽和のＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去し、４−（２−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル（７００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
Ｃ９Ｈ１０Ｎ２（１４６．１９），ＭＳ（ＥＳＩ）：１４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
４−（２−ブチルアミノ−エチル）−ベンゾニトリル
【化２３】
2009509987.tif 000031
４−（２−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル（７００ｍｇ）及びブチルアルデヒド（６３μｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解した。４オングストロームのモレキュラーシーブ（１．０ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いでナトリウムボロヒドリド（２７０ｍｇ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、反応を水（１ｍｌ）を加えてクエンチした。反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製の４−（２−ブチルアミノ−エチル）−ベンゾニトリル（７５０ｍｇ）を得た。この物質は、更なる精製をせずに用いた。
Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２（２０２．３０），ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−ベンゾニトリル
【化２４】
2009509987.tif 000032
４−（２−ブチルアミノ−エチル）−ベンゾニトリル（７５０ｍｇ）、２−クロロベンゾオキサゾール（８５４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、マイクロウエーブ照射下、２００℃で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）を加えて稀釈し、次いでブライン（６０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−ベンゾニトリル（２９０ｍｇ）を淡黄色の非晶性固体として得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ（３１９．４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
【化２５】
2009509987.tif 000033
４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−ベンゾニトリル（２９０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（９３０ｍｇ）加え、次いでトリエチルアミン（２．２４ｍｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて希釈し、次いで水（４０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去し、４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２８０ｍｇ）を淡黄色の油状物質として得た。
Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（３５２．４４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
３−｛４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２６】
2009509987.tif 000034
４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２８０ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（７８μｌ）及びクロロギ酸フェニル（１２０μｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をアセトニトリル（１５ｍｌ）を加えて稀釈し、そして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１５μｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−｛４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（１０５ｍｇ）を、非晶性凍結乾燥物として得た。
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（３７８．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
〔実施例２〕
３−｛４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２７】
2009509987.tif 000035
実施例１に記載した方法に従い、３−｛４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−ブチルアミノ−エチル）−ベンゾニトリル、及び市販の２−クロロベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ（３９４．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
〔実施例３〕
３−（４−｛２−［ブチル−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２８】
2009509987.tif 000036
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［ブチル−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−ブチルアミノ−エチル）−ベンゾニトリル、及び市販の２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ（４２４．５３），ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
〔実施例４〕
３−（４−｛２−［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２９】
2009509987.tif 000037
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−ブチルアミノ−エチル）−ベンゾニトリル、及び市販の２，６−ジクロロベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（４２８．９４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
〔実施例５〕
３−（４−｛２−［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３０】
2009509987.tif 000038
【０１９２】
４−（２−ブチルアミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル
【化３１】
2009509987.tif 000039
４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１３８ｍｇ）、トリエチルアミン（２１０μｌ）及びブチルアルデヒド（５０μｌ）を、メタノール（５ｍｌ）に溶解した。４オングストロームのモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ナトリウムボロヒドリド（２１ｍｇ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、反応を水（０．５ｍｌ）加えてクエンチした。反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発させ、塩を不純物として含む、粗製の４−（２−ブチルアミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル（２３０ｍｇ）を得た。この物質は、更に精製せずに用いた。
Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２（２１６．３３），ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
３−（４−｛２−［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３２】
2009509987.tif 000040
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−ブチルアミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル、及び市販の２，６−ジクロロベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（４４２．９７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
〔実施例６〕
３−（４−｛２−［ブチル−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３３】
2009509987.tif 000041
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［ブチル−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−ブチルアミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（４７６．５２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
〔実施例７〕
３−（２−メチル−４−｛２−［［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３４】
2009509987.tif 000042
実施例１及び５に記載した方法に従い、３−（２−メチル−４−｛２−［［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（５３２．５９），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
〔実施例８〕
３−（２−メチル−４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３５】
2009509987.tif 000043
実施例１及び５に記載した方法に従い、３−（２−メチル−４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩、テトラヒドロピラニル−３−カルボキシアルデヒド、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（５１８．５６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
〔実施例９〕
３−（２−メチル−４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３６】
2009509987.tif 000044
実施例１及び５に記載した方法に従い、３−（２−メチル−４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩、テトラヒドロピラニル−４−カルボキシアルデヒド、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（５１８．５６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
〔実施例１０〕
３−（４−｛２−［［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３７】
2009509987.tif 000045
【０１９９】
２−メチル−４−｛２−［（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−ベンゾニトリル
【化３８】
2009509987.tif 000046
４−｛２−［［２−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）［実施例１及び５に記載した方法に従い、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジニル−４−アセトアルデヒド、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから製造した］を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で洗浄し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−メチル−４−｛２−［（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−ベンゾニトリル（３２５ｍｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｓ（４７２．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
４−｛２−［［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−ベンゾニトリル
【化３９】
2009509987.tif 000047
４−｛２−［［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−ベンゾニトリル（１６０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解した。ピリジン（５ｍｌ）及び無水酢酸（２６μｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製の４−｛２−［［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−ベンゾニトリル（１４０ｍｇ）を得、それを次の工程において、更なる精製をせずに用いた。
Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４ＯＳ（５１４．６２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
３−（４−｛２−［［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４０】
2009509987.tif 000048
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−｛２−［［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ（５７３．６４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
〔実施例１１〕
３−｛４−［（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４１】
2009509987.tif 000049
【０２０３】
４−ブチルアミノメチル−ベンゾニトリル
【化４２】
2009509987.tif 000050
４−アミノメチル−ベンゾニトリル（５．０ｇ）及びブチルアルデヒド（３．７５ｍｌ）を、メタノール（４０ｍｌ）に溶解した。４オングストロームのモレキュラーシーブ（３．０ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムボロヒドリド（２．２ｇ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、そして反応を水（４ｍｌ）加えてクエンチした。反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製の４−ブチルアミノメチル−ベンゾニトリル（３．７ｇ）を得た。この物質は、更なる精製をせずに用いた。
Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２（１８８．２７），ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
３−｛４−［（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４３】
2009509987.tif 000051
実施例１に記載した方法に従い、３−｛４−［（ベンゾオキサゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブチルアミノメチル−ベンゾニトリル、及び２−クロロベンゾオキサゾールから得た。
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（３６４．４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
〔実施例１２〕
３−｛４−［（ベンゾチアゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４４】
2009509987.tif 000052
実施例１に記載した方法に従い、３−｛４−［（ベンゾチアゾール−２−イル−ブチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブチルアミノメチル−ベンゾニトリル、及び２−クロロベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ（３８０．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
〔実施例１３〕
３−（４−｛［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４５】
2009509987.tif 000053
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブチルアミノメチル−ベンゾニトリル、及び２，６−ジクロロベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（４１４．９２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
〔実施例１４〕
３−（４−｛２−［（３−メトキシ−プロピル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４６】
2009509987.tif 000054
【０２０８】
４−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチル−ベンゾニトリル
【化４７】
2009509987.tif 000055
４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ）及び炭酸カリウム（７５６ｍｇ）の混合物を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中、８０℃で１５分間撹拌した。次いで、アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２７９ｍｇ）を、８０℃で、滴下しながら加えた。反応混合物をマイクロウエーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物をCeliteパッドを通して濾過して塩を除去した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチル−ベンゾニトリル（２６８ｍｇ）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ*ｘＴＦＡ（２３２．１６＋ｘＴＦＡ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
３−（４−｛２−［（３−メトキシ−プロピル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４８】
2009509987.tif 000056
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［（３−メトキシ−プロピル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（４９２．５２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
〔実施例１５〕
３−（４−｛２−［［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４９】
2009509987.tif 000057
実施例１及び１４に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（５２２．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
〔実施例１６〕
３−（４−｛２−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５０】
2009509987.tif 000058
実施例１及び１４に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩、ベンジル２−ブロモエチルエーテル、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（５５４．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
〔実施例１７〕
３−（４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５１】
2009509987.tif 000059
実施例１及び１４に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩、２−ブロモエチルメチルエーテル、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（４７８．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
以下の実施例の物質を、方法Ｂに従って製造した。
〔実施例１８〕
３−［４−（２−｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５２】
2009509987.tif 000060
【０２１４】
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化５３】
2009509987.tif 000061
４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１．４１ｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ）、市販の（４−シアノ−フェニル）−酢酸（１．０ｇ）及びＯ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート（２．２５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、そして混合物を５０ｍｌずつの飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（６１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ（３４９．４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゾニトリル
【化５４】
2009509987.tif 000062
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（６１０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁させた。ボラン・テトラヒドロフラン錯体の１Ｍ溶液（２．１ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、そして５０ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。次いで溶媒を減圧下で除去し、４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゾニトリル（６００ｍｇ）を得た。
Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３ＯＳ（３３５．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
４−（２−｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−ベンゾニトリル
【化５５】
2009509987.tif 000063
４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゾニトリル（６００ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（８５．８ｍｇ）（鉱油中、２４％）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで１−ヨードブタン（２４５μｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物を５０ｍｌずつの水で３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−（２−｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−ベンゾニトリル（２７９ｍｇ）を得た。
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３ＯＳ（３９１．５４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
３−［４−（２−｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５６】
2009509987.tif 000064
実施例１に記載した方法に従い、３−［４−（２−｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（２−｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−ベンゾニトリルから得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（４５０．５６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
〔実施例１９〕
３−［４−（２−｛ブチル−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５７】
2009509987.tif 000065
実施例１及び１８に記載した方法に従い、３−［４−（２−｛ブチル−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、（４−シアノ−フェニル）−酢酸、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン及び１−ヨードブタンから得た。
Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（４５４．９８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
〔実施例２０〕
３−（４−｛２−［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−メトキシ−プロピル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５８】
2009509987.tif 000066
実施例１及び１８に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−メトキシ−プロピル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、（４−シアノ−フェニル）−酢酸、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン及び１−ブロモ−３−メトキシプロパンから得た。
Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（４７０．９８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
〔実施例２１〕
３−［４−（２−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５９】
2009509987.tif 000067
実施例１及び１８に記載した方法に従い、３−［４−（２−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、（４−シアノ−フェニル）−酢酸、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン及び１−ブロモ−２−（メトキシエトキシ）エタンから得た。
Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ（５０１．０１），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
〔実施例２２〕
３−［４−（２−｛（２−ベンジルオキシ−エチル）−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６０】
2009509987.tif 000068
実施例１及び１８に記載した方法に従い、３−［４−（２−｛（２−ベンジルオキシ−エチル）−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、（４−シアノ−フェニル）−酢酸、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン及びベンジル２−ブロモエチルエーテルから得た。
Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（５３３．０５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
〔実施例２３〕
３−（４−｛２−［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６１】
2009509987.tif 000069
実施例１及び１８に記載した方法に従い、３−（４−｛２−［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、（４−シアノ−フェニル）−酢酸、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン及び２−ブロモエチルメチルエーテルから得た。
Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（４５６．９５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
以下の実施例の物質を、方法Ｃに従って製造した。
〔実施例２４〕
３−（４−｛［ブチル−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６２】
2009509987.tif 000070
【０２２４】
４−ブチルアミノメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化６３】
2009509987.tif 000071
ｎ−ブチルアミン（４．６４ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した市販の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド（６６７ｍｇ）を滴下しながら加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／４→酢酸エチル／メタノール＝４／１の溶離液を用いて精製し、４−ブチルアミノメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３６０ｍｇ）を得た。
Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２（２０６．２７），ＭＳ（ＥＳＩ）：２０７．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール＝９／１）＝  ０．２９  。
【０２２５】
３−（４−｛［ブチル−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６４】
2009509987.tif 000072
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［ブチル−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブチルアミノメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ（４６６．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
〔実施例２５〕
３−（４−｛［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６５】
2009509987.tif 000073
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［ブチル−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブチルアミノメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル及び２，６−ジクロロ−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓ（４３２．９１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
〔実施例２６〕
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2009509987.tif 000074
実施例１に記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、市販の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５０７．５１＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
〔実施例２７〕
３−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化６７】
2009509987.tif 000075
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、市販の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（４８１．４８＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
〔実施例２８〕
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６８】
2009509987.tif 000076
実施例１に記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、市販の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、２−メトキシエチルアミン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ（４６８．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
〔実施例２９〕
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2009509987.tif 000077
実施例１に記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、市販の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、１−（２−アミノエチル）ピペリジン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５２１．５４＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
〔実施例３０〕
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７０】
2009509987.tif 000078
実施例１に記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、市販の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５２３．５１＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
〔実施例３１〕
３−（２−フルオロ−４−｛［［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７１】
2009509987.tif 000079
実施例１に記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛［［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、市販の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５２１．５４＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
〔実施例３２〕
３−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化７２】
2009509987.tif 000080
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５５７．５２＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
〔実施例３３〕
３−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７３】
2009509987.tif 000081
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２２Ｈ１９Ｆ６Ｎ５Ｏ２Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５３１．４８＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
〔実施例３４〕
３−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化７４】
2009509987.tif 000082
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、２−メトキシエチルアミン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。
Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ（５１８．４４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
〔実施例３５〕
３−（４−｛［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
2009509987.tif 000083
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、１−（２−アミノエチル）ピペリジン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２５Ｈ２３Ｆ６Ｎ５Ｏ２Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５７１．５５＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
〔実施例３６〕
３−（４−｛［（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2009509987.tif 000084
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ３Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５７３．５２＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
〔実施例３７〕
３−（４−｛［［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７７】
2009509987.tif 000085
実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛［［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した後、この化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｃ２５Ｈ２３Ｆ６Ｎ５Ｏ２Ｓ*Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（５７１．５５＋１１４．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
以下の実施例の物質を、方法Ｄに従って製造した。
〔実施例３８〕
３−［４−（｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化７８】
2009509987.tif 000086
【０２４０】
４−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル
【化７９】
2009509987.tif 000087
４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（５．０ｇ）、４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（４．２９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を、マイクロウエーブ照射下、１００℃で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて稀釈し、そして飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル＝３／２の溶離液を用いて精製し、４−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル（２．４１ｇ）を得た。
Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３ＯＳ（３２１．４０），ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．２９。
【０２４１】
４−（｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル
【化８０】
2009509987.tif 000088
４−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル（１．０ｇ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１５０ｍｇ）（鉱油中２４％）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで１−ヨードブタン（０．４３ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物を５０ｍｌずつの水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、４−（｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル（１．２ｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３ＯＳ（３７７．５１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
３−［４−（｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８１】
2009509987.tif 000089
実施例１に記載した方法に従い、３−［４−（｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（｛ブチル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ（４３６．５４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
〔実施例３９〕
３−（４−｛［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−メトキシ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８２】
2009509987.tif 000090
実施例１及び３８に記載した方法に従い、３−（４−｛［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−メトキシ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール、４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、及び１−ブロモ−３−メトキシプロパンから得た。
Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ（４７４．９５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
〔実施例４０〕
３−（４−｛［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８３】
2009509987.tif 000091
実施例１及び３８に記載した方法に従い、３−（４−｛［［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール、４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、及び２−ブロモエチルメチルエーテルから得た。
Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ（４６０．９２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
〔実施例４１〕
３−［４−（｛［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８４】
2009509987.tif 000092
実施例１及び３８に記載した方法に従い、３−［４−（｛［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール、４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド、及び１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンから得た。
Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓ（５０４．９７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
2009509987.tif 000095
2009509987.tif 000096
2009509987.tif 000097
2009509987.tif 000098