(57)【要約】その多くの実施形態において、本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニストとして、特に、選択的代謝調節型グルタミン酸受容体１アンタゴニストとして有用な式（Ｉ）（式中、Ｊ１〜Ｊ４、Ｘ、およびＲ１〜Ｒ５は、本明細書定義の通りである）の三環式化合物、この化合物を含有する医薬組成物、この化合物および組成物を使用して代謝調節型グルタミン酸受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に関わる疾患、例えば、疼痛、片頭痛、不安、尿失禁、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患を治療する治療方法を提供する。2009519337.tif 000531
2009519337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009519337.tif 000512
【化２】
2009519337.tif 000513
からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３】
１種または複数の追加の治療剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記追加の治療剤が、疼痛管理に適した治療剤、抗不安剤、抗片頭痛剤、および尿失禁の治療に適した治療剤からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）活性に選択的に拮抗する必要のある細胞において、代謝調節型グルタミン酸受容体１活性に選択的に拮抗する方法であって、該細胞を、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルと接触させる工程を包含し、該少なくとも１種の化合物が、
【化３】
2009519337.tif 000514
【化４】
2009519337.tif 000515
【化５】
2009519337.tif 000516
からなる群から選択される、方法。
【請求項６】
代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）機能に関わる疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物における、代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）機能に関わる疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、該少なくとも１種の化合物が、
【化６】
2009519337.tif 000517
【化７】
2009519337.tif 000518
からなる群から選択される、方法。
【請求項７】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患または状態が神経因性疼痛である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または状態が異痛である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患または状態が痛覚過敏である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患または状態が炎症または炎症性疾患に関わる疼痛である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
疼痛管理に適した１種または複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記追加の治療剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記追加の治療剤が非オピオイド鎮痛薬である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患または状態が、筋痙攣、痙攣、痙直、片頭痛、精神病、尿失禁、不安および関連の障害、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジア、抑うつ、薬物耐性および薬物離脱、ならびに禁煙からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患または状態が不安である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１種または複数の追加の抗不安剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患または状態が片頭痛である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
１種または複数の追加の抗片頭痛剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または状態が尿失禁である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
尿失禁の治療に適した１種または複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患または状態が、心臓バイパス手術または移植後の脳障害、脳虚血、卒中、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ誘発性認知症、遺伝性運動失調、眼損傷および網膜症、認知障害、ならびに特発性または薬物誘発性パーキンソン病からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
１種または複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
次式の化合物、
【化８】
2009519337.tif 000519
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２５】
次式の化合物、
【化９】
2009519337.tif 000520
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２６】
次式の化合物、
【化１０】
2009519337.tif 000521
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２７】
次式の化合物、
【化１１】
2009519337.tif 000522
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２８】
次式の化合物、
【化１２】
2009519337.tif 000523
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２９】
次式の化合物、
【化１３】
2009519337.tif 000524
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３０】
次式の化合物、
【化１４】
2009519337.tif 000525
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３１】
次式の化合物、
【化１５】
2009519337.tif 000526
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３２】
次式の化合物、
【化１６】
2009519337.tif 000527
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３３】
次式の化合物、
【化１７】
2009519337.tif 000528
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３４】
次式の化合物、
【化１８】
2009519337.tif 000529
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３５】
次式の化合物、
【化１９】
2009519337.tif 000530
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３６】
請求項２５から３５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）活性に選択的に拮抗する必要のある細胞において、代謝調節型グルタミン酸受容体１活性に選択的に拮抗する方法であって、該細胞を、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルと接触させる工程を包含し、該少なくとも１種の化合物が、請求項２５から３５のいずれかに記載の化合物である、方法。
【請求項３８】
代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）機能に関わる疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物における代謝調節型グルタミン酸受容体１機能に関わる疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含し、該少なくとも１種の化合物が、請求項２５から３５のいずれかに記載の化合物である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニストとして、特に、選択的代謝調節型グルタミン酸受容体１アンタゴニストとして有用な三環式化合物、この化合物を含有する医薬組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して代謝調節型グルタミン酸受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に関わる疾患、例えば、疼痛、片頭痛、不安、尿失禁、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系の重要な興奮性神経伝達物質である。中枢神経系（ＣＮＳ）でのグルタミン酸のシナプス反応は、受容体の２つのファミリー、イオンチャネル型グルタミン酸受容体と呼ばれるリガンド依存性カチオンチャネル、および代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）として知られるＧタンパク質共役型受容体の活性化を介して媒介される。これまでのところ、８つのｍＧｌｕＲサブタイプがスプライスバリアントと共にクローニングされ、機能研究で特性決定された（非特許文献１）。８つのｍＧｌｕＲは、構造的相同性、薬理学およびシグナル伝達機構に基づいて３つのクラスに分類される。
【０００３】
グループ１の受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、Ｇｑ／１１タンパク質を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の活性化と結びついてホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解を引き起こして細胞内貯蔵部からカルシウムを放出する。一方、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）は負に作用するようにアデニルシクラーゼ（ＡＣ）とＧ１／Ｇ０タンパク質を介して結びついて、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を阻害する（Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｉ  ａｎｄ  Ｄｕｖｏｉｓｉｎ、１９９８年）。
【０００４】
グルタミン酸および疼痛
慢性疼痛は、不満足な点の多い、医療上の必要性のある領域である。現在の療法は適切ではなく、慢性疼痛は、オピオイドを含む殆どの通常使用されている鎮痛薬に対してしばしば不応性である。グルタミン酸は侵害受容的な処理において主要な役割を果たす。ｍＧｌｕＲを含むグルタミン酸受容体は、疼痛の感知および伝達に関わる脳、脊髄および末梢の関連領域で発現する。
【０００５】
慢性疼痛は、組織損傷および疾患（炎症性疼痛）によるもの、または中枢神経系および末梢神経系（神経障害性疼痛）のものである場合があり、自発痛、痛覚過敏（痛い刺激に対する過度の応答）および異痛（非侵害刺激を痛いと感じる誤った知覚）を特徴とする激しい慢性の知覚障害に関わる。ヒト患者における一般的な症状には、寒冷痛覚過敏、機械的異痛および一般的ではないが、熱痛覚過敏がある。
【０００６】
慢性疼痛は真の疾患である。慢性疼痛は、侵害受容的な処理の中心におけるシナプスの可塑性の結果、脊髄後角ニューロンの興奮性の増大からなる「中枢性感作」と呼ばれる現象と考えられている。グルタミン酸受容体は中枢性感作における重要な役割が同定されている。侵害受容的な処理に関わるシナプスの可塑性はイオンチャネル型グルタミン酸受容体ＮＭＤＡの活性化を必要とし、この可塑性はｍＧｌｕＲ１を含むｍＧｌｕＲによって調節される。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、傷害後の持続性の疼痛の予防および治療のための実験的療法で試験されてきた。しかし、主として神経系全体にわたる通常の興奮性シナプス伝達におけるこれらの受容体の決定的な役割のために、ＮＭＤＡアンタゴニストの使用に関わる重大な望ましくない副作用がある。これらの副作用としては、精神病、多活動、疲労、めまい、ならびにより高いレベルのＮＭＤＡアンタゴニストの場合、健忘症および神経毒性がある。ｍＧｌｕＲ１におけるアンタゴニストなど、侵害受容の持続的変化に関与するｍＧｌｕＲを標的とするように設計された薬物は、興奮性伝達に対して作用が減少している可能性があり、それは後角でのＮＭＤＡ受容体依存性可塑性のモジュレーターとしてのそれらの役割によるものであり、持続性疼痛状態の原因となると考えられる伝達の異常な上昇を効果的に調節する。したがって、ｍＧｌｕＲアンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに固有の副作用なしで慢性疼痛状態において臨床的に良好に作用し得る。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ１および疼痛
いくつかの挙動（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）および電気生理学的（非特許文献７；および非特許文献８）試験は、痛覚過敏および炎症の機序を含む、ＣＮＳでの侵害受容的な処理におけるグループＩのｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ１の特定の役割を示した。脊髄では、ｍＧｌｕＲ１は、後角および前角にわたるシナプス後要素に主に局在していると思われる。（非特許文献９）。慢性侵害受容での脊髄ｍＧｌｕＲ１の固有活性化は、アンタゴニスト、抗体およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して示された。ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストを髄腔内投与すると、ホルマリン誘発性侵害受容挙動の第２相で抗侵害受容作用が生じた（非特許文献９）。挙動試験は、脊髄損傷および神経因性疼痛の結紮モデルにおける脊髄ｍＧｌｕＲ１受容体の役割も研究されている。ｍＧｌｕＲ１の発現は、脊髄損傷後のラットで増大し、これは、損傷によって誘発された慢性中枢性疼痛を媒介し得る（非特許文献１０）。アンチセンスオリゴヌクレオチドの髄腔内注入によって脊髄ｍＧｌｕＲ１をノックダウンすると、神経因性ラットの寒冷痛覚過敏および機械的異痛が弱まった（非特許文献１１；および非特許文献１２）。さらに、抗ｍＧｌｕＲ１  ＩｇＧ抗体の脊髄投与は、神経因性ラットの寒冷痛覚過敏を減少させたが、機械的異痛は減少させなかった（非特許文献１３）。疼痛関連の中枢性感作における脊髄ｍＧｌｕＲ１受容体の決定的な役割は、麻酔動物での電気生理学的ｉｎ  ｖｉｖｏ試験によって単一細胞レベルで強調される。ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストを脊髄内投与すると、霊長類脊髄視床路ニューロンの短時間の有害な（無害ではない）機械的な皮膚刺激に対する応答、ならびにカプサイシン疼痛モデルの中枢性感作を阻害した（非特許文献１４）。ノックダウンされたｍＧｌｕＲ１発現を有するラットでは、Ｃ繊維刺激性マスタードオイルの反復性局所施用によって引き起こされた有害刺激に対する多重受容性後角ニューロンの応答は、対照ニューロンと比較してかなり減少した。無害な皮膚刺激に対する応答は有意差があるとは言えない（非特許文献１５）。
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９年、３８巻、１４３１〜１４７６頁
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８年、２０巻、１１６９〜１１７２頁
【非特許文献３】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８年、９巻、７３１〜７３５頁
【非特許文献４】Ｂｈａｖｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、４巻、４１７〜４２３頁
【非特許文献５】Ｄｏｌａｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、４３巻、３１９〜３２６頁
【非特許文献６】Ｄｏｌａｎら、Ｐａｉｎ、２００３年、１０６巻、５０１〜５１２頁
【非特許文献７】Ｙｏｕｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、３３巻、１４１〜１４４頁
【非特許文献８】Ｙｏｕｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９７年、７７７巻、１６１〜１６９頁
【非特許文献９】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、２４巻、５５０〜５５２頁
【非特許文献１０】ＭｉｌｌｓおよびＨｕｌｓｅｂｏｓｃｈ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．、２００２年、３１９巻、５９〜６２頁
【非特許文献１１】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、１３２巻、３５４〜３６７頁
【非特許文献１２】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．、２００２年、７３巻、４０１〜４１０頁
【非特許文献１３】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８年、９巻、７３１〜７３５頁
【非特許文献１４】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、１９９９年、８２巻、２７２〜２８２頁
【非特許文献１５】Ｙｏｕｎｇら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、１８巻、１０１８０〜１０１８８頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
その多くの実施形態において、本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニストとして、特に、選択的ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとして有用な三環式化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１種または複数のこのような化合物を含む医薬組成物、１種または複数のこのような化合物を含む製剤を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用してｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ１に関わる１種または複数の疾患を治療、予防、阻害または改善する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
一態様では、本出願は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化２０】
2009519337.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立に、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣ（Ｒ）であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜２つはＮまたはＮ→Ｏであり、
【００１１】
【化２１−１】
2009519337.tif 000004
は単結合または二重結合であり、
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、および１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、ハロ、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（ＲａＲｂ）であり、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、および１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、ハロ、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＲ１２および−ＳＲ１２からなる群から選択され、ここで、上記アルキルは、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１とＲ２は場合によって一緒になって（＝Ｏ）または（＝Ｓ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、および１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、ハロ、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、または２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＲ６、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、および１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、ハロ、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、あるいはＲ３とＲ４は、介在する原子と場合によって一緒になって、その介在する窒素に加えて、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の複素環を形成し、
Ｒ５は、
【００１２】
【化２１−２】
2009519337.tif 000005
が単結合の場合、Ｒ３であり、Ｒ５は、
【００１３】
【化２１−３】
2009519337.tif 000006
が二重結合の場合、存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、および１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｈ以外のＲ６およびＲ７の各メンバーは、ハロ、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、あるいはＲ６とＲ７は、同じ窒素原子に結合する場合、窒素原子と場合によって一緒になって、上記窒素原子に加えて、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員の複素環を形成し、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびＮ（Ｒ１２）２からなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、および１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｈ以外のＲ８の各メンバーは、ハロ、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、
Ｒ９はＨまたはアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、Ｈ以外のＲ１１の各メンバーは、ハロ、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、あるいはＲ９とＲ１０は、同じ窒素原子に結合する場合、その結合した窒素原子と場合によって一緒になって、その結合した窒素に加えて、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員の複素環を形成し、同じ窒素原子に結合した２個のＲ１２は、その結合した窒素原子と場合によって一緒になって、その結合した窒素に加えて、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２はＨまたはアルキルである。
【００１４】
式Ｉの化合物は、選択的代謝調節型グルタミン酸受容体１アンタゴニストとして有用であり、したがって、疼痛（向神経性または炎症性）、片頭痛、不安、尿失禁およびアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療および予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
（発明を実施するための最良の形態）
一実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される三環式化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、ここで、種々の部分は上記の通りである。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの三環式化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、ここで、種々の部分は上記の通りであるが、以下の条件１〜１１の１つを有する。
条件１：
【００１７】
【化２２−１】
2009519337.tif 000007
が二重結合であり、Ｒ５が存在せず、Ｒ１とＲ２が一緒になって（＝Ｏ）であり、Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２である場合、Ｒ３はＨではない；
条件２：
【００１８】
【化２２−２】
2009519337.tif 000008
が二重結合であり、Ｒ５が存在せず、Ｒ１とＲ２が一緒になって（＝Ｏ）である場合、
（ａ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｈ）であり、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｒ３は３−（３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソ−プロピルであり、
Ｒ４はＨではなく、あるいは
（ｂ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｈ）であり、
ＸはＮＨであり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＮＨ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（ＣＨ２）４−Ｎ−（場合によって置換されたピペラジン）または−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｎ−（場合によって置換されたピペラジン）ではなく、あるいは
（ｃ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｈ）であり、
ＸはＮＨであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２〜３−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜３−ハロまたは−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−（場合によって置換されたピペラジン）であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルではなく、あるいは
（ｄ）（ｉ）Ｊ１はＮであり、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣ（Ｈ）であり、Ｊ４はＣ（Ｎ（ＣＨ３）２）であり、
ＸはＳであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−メトキシフェニルではなく、あるいは
（ｄ）（ｉｉｉ）Ｊ１はＮであり、Ｊ２はＣ（ＣＨ３）またはＣ（ＮＨ２）であり、Ｊ３は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（ＮＯ２）またはＣ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり、Ｊ４はＣ（ＣＨ３）またはＣ（場合によって置換されたフェニル）であり、
ＸはＳであり、
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニルまたは２−メチル−４−ニトロフェニルではなく、あるいは
（ｅ）Ｊ１はＮであり、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｅｔ、場合によって置換されたフェニルまたはベンジルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨ（フェニル）、またはハロ、ＯＨ、ピリジル、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、−Ｓ−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＳＨもしくは−Ｓ（ＣＨ２）２〜３ＣＯ２Ｒ１２で場合によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルではなく、あるいは
（ｆ）Ｊ４はＮであり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣ（Ｒ１２）であり、
ＸはＳであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２またはＮＨ−（フェニル）であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ２ではなく、あるいは
（ｇ）Ｊ１およびＪ２はそれぞれＮであり、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（フェニル）またはＣ（２−フラニル）であり、
ＸはＳであり、
Ｒ３は、ＮＨ２、場合によって置換されたフェニル、またはＣＮもしくはＣ（Ｏ）−フェニルで場合によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、メチルまたは−ＮＲ６Ｒ７ではなく、あるいは
（ｈ）Ｊ２はＣ（Ｒ）であり、Ｊ４はＣ（Ｈ）であり、
ＸはＳであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−（フェニル）であり、
Ｊ１およびＪ３は同時にＮではない；
条件３：
【００１９】
【化２３】
2009519337.tif 000009
が二重結合であり、Ｒ５が存在せず、Ｒ１とＲ２が一緒になって（＝Ｓ）であり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２が、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（フェニル）であり、Ｊ３がＣ（Ｈ）であり、Ｊ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（Ｎ（ＣＨ３）２）であり、ＸがＳであり、Ｒ４がＨまたはＣＨ３である場合、Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、フェニル、ハロ置換フェニル、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２もしくはＯＨで場合によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルではない；
条件４：
【００２０】
【化２４】
2009519337.tif 000010
が二重結合であり、Ｒ５が存在せず、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔまたは−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ２がＨであり、Ｊ１およびＪ２がＮであり、Ｊ３およびＪ４がＣ（フェニル）であり、ＸがＳであり、Ｒ３がフェニルまたはｐ−フルオロフェニルである場合、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７ではない；
条件５：
【００２１】
【化２５】
2009519337.tif 000011
が単結合であり、Ｒ４が（＝Ｏ）であり、Ｒ１とＲ２が一緒になって（＝Ｏ）である場合、
（ａ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ８）であり、
Ｒ３は、Ｎ−３ａ，４−ジヒドロベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロリジンまたはＮ−３ａ，４−ジヒドロベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピペリジン、Ｎ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジンまたはＮ−（２−フェニル）ピロリジンで置換されたアルキルではなく、ここで、上記ベンゾまたはフェニルは場合によって置換されており、あるいは
（ｂ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｒ１４）であり、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨ２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ−（場合によって置換されたベンジル）であり、
Ｒ３およびＲ５は同時にＨ、ＯＨまたはアルキルではなく、あるいは
（ｃ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｈ）またはＣ（ハロ）であり、
Ｘは、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（ベンジル）であり、
Ｒ５はＨまたはハロ置換ベンジルであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２であり、またはＲ５はＨまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２であり、Ｒ３はベンジルまたはハロ置換ベンジルではなく、あるいは
（ｄ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｈ）であり、
Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＳであり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−（場合によって置換されたピペラジン）、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−ピロリジン、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−ピペリジンまたは−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−モルホリンではなく、あるいは
（ｅ）Ｊ１はＮであり、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｒ）であり、
ＸはＳであり、
Ｒ５はＨであり、
Ｒ３は、ＮＨ２、場合によって置換されたフェニル、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ハロ、ヒドロキシもしくはアミノで場合によって置換されたアルキルではなく、あるいは
（ｆ）Ｊ１、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣＨであり、Ｊ４はＮであり、
ＸはＳであり、
Ｒ５はＨであり、
Ｒ３は、Ｎ−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールで置換されたアルキルではなく、ここで、ベンゾは場合によって置換されており、あるいは
（ｇ）Ｊ１およびＪ２はそれぞれＮであり、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（２−フラニル）であり、
ＸはＳであり、
Ｒ３はフェニルであり、
Ｒ５はＨではなく、あるいは
（ｈ）Ｊ１およびＪ４はそれぞれＮであり、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣ（Ｈ）であり、
ＸはＳであり、
Ｒ３およびＲ５は同時にＨではない；
条件６：
【００２２】
【化２６】
2009519337.tif 000012
が単結合であり、Ｒ４が（＝Ｏ）であり、Ｒ１が場合によって置換されたフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＸがＣＯである場合、Ｒ３およびＲ５は同時にＨではない；
条件７：
【００２３】
【化２７】
2009519337.tif 000013
が単結合であり、Ｒ１とＲ２が一緒になって（＝Ｏ）であり、Ｊ１およびＪ２がそれぞれＮであり、Ｊ３およびＪ４がそれぞれＣ（フェニル）であり、ＸがＳであり、Ｒ４が場合によって置換されたフェニルである場合、Ｒ３およびＲ５は同時にＨではない；
条件８：
【００２４】
【化２８】
2009519337.tif 000014
が単結合であり、Ｒ４が（＝Ｓ）であり、Ｒ１とＲ２が一緒になって（＝Ｏ）または（＝Ｓ）であり、ＸがＳであり、Ｒ５がＨであり、（ｉ）Ｊ１およびＪ３がＮであり、または（ｉｉ）Ｊ１がＮであり、Ｊ２がＣ（Ｒ１５）であり、Ｊ３がＣ（Ｒ１６）またはＮであり、Ｊ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（場合によって置換されたフェニル）であり、ここで、Ｒ１５は、ＣＨ３、ＮＨ２、フェニルまたは２−チエニルであり、Ｒ１６は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＯ２Ｅｔである場合、Ｒ３はＨまたはフェニルではない；
条件９：Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４がそれぞれＣ（Ｈ）であり、Ｒ１とＲ２が一緒になって（＝Ｏ）であり、ＸがＮＨまたはＳであり、Ｒ４が（＝Ｓ）または−ＳＲ６である場合、Ｒ３は−ＮＨ２ではない；
条件１０：Ｊ１がＮであり、Ｊ３がＣ（Ｈ）であり、Ｊ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（フェニル）であり、Ｊ２が、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（場合によって置換されたフェニル）またはＣ（２−チエニル）であり、ＸがＳであり、Ｒ４が、Ｈ、（＝Ｓ）または−ＳＲ６である場合、Ｒ３は、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、または場合によって置換されたフェニルではない；ならびに
条件１１：Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４がそれぞれＣ（Ｈ）であり、Ｒ３とＲ４が介在する原子と環を形成する場合、ＸはＮＨまたはＳではない。
【００２５】
一実施形態では、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である。
【００２６】
別の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４の少なくとも１つはＮまたはＮ→Ｏである。
【００２７】
別の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４の１つはＮまたはＮ→Ｏであり、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリル、１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、および１個または複数の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で場合によって置換されたヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、ハロ、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたシクロアルキル、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロアリール、１個または複数のＲ１１で場合によって置換されたヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は一緒になって（＝Ｏ）または（＝Ｓ）を形成する。
【００２９】
別の実施形態では、
【００３０】
【化２９】
2009519337.tif 000015
は二重結合であり、Ｒ１とＲ２は一緒になって、式Ｉａで表される（＝Ｏ）である。別の実施形態では、ＸはＳ（式ＩＩａ）またはＯ（式ＩＩｂ）である。さらに別の実施形態では、ＸはＳである（式ＩＩａ）。
【００３１】
【化３０】
2009519337.tif 000016
別の実施形態では、Ｊ１はＮまたはＮ→Ｏであり、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｒ）である。
【００３２】
別の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩａで表されるピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００３３】
さらに別の実施形態では、本化合物は、式ＩＶａ、式Ｖａまたは式Ｖｂ（式ＶａおよびＶｂの両方において、Ｒ１５は、本明細書で定義の通りのフェニル環の適切な置換基である）で表される。
【００３４】
別の実施形態では、Ｊ２はＮまたはＮ→Ｏであり、Ｊ１、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｒ）である。
【００３５】
別の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｂで表されるピリド［４’，５’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００３６】
別の実施形態では、Ｊ３はＮまたはＮ→Ｏであり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ４はそれぞれＣ（Ｒ）である。
【００３７】
別の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｃで表されるピリド［５’，４’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００３８】
別の実施形態では、Ｊ４はＮまたはＮ→Ｏであり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣ（Ｒ）である。
【００３９】
別の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｄで表されるピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４０】
別の実施形態では、Ｊ１およびＪ４はそれぞれＮであり、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣ（Ｒ）である。
【００４１】
別の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｅで表されるピラジノ［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４２】
別の実施形態では、Ｊ１およびＪ２はそれぞれＮであり、Ｊ３およびＪ４はそれぞれＣ（Ｒ）である。
【００４３】
別の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｆで表されるピリダジノ［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４４】
別の実施形態では、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＮであり、Ｊ２およびＪ４はそれぞれＣ（Ｒ）である。
【００４５】
別の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｇで表されるピリミド［５’，４’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４６】
別の実施形態では、Ｊ２およびＪ４はそれぞれＮであり、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＣ（Ｒ）である。
【００４７】
別の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｈで表されるピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４８】
【化３１】
2009519337.tif 000017
【００４９】
【化３２】
2009519337.tif 000018
さらに別の実施形態では、Ｊ２およびＪ３はＣ（Ｈ）またはＣ（ハロ）である。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＳＯ２Ｒ６または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６とＲ７は窒素原子と場合によって一緒になって、上記窒素原子に加えて、ＯまたはＮから独立に選択される０〜１個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒは、Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ−フェニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリル、Ｎ−ピペラジニル、またはヒドロキシもしくは（＝Ｏ）で場合によって置換されたＮ−ピロリジニルである。
【００５３】
別の実施形態では、上記−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）は−ＯＨまたは−ＣＦ３で場合によって置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ３は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ３の各メンバーは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、上記ヘテロシクリルは、（＝Ｏ）で追加的におよび場合によって置換されている。
【００５５】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７単環シクロアルキル、９員シクロアルキルアリール、９員シクロアルケニルアリール、６員単環ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、９員から１０員二環ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、ここで、上記アリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは上記アリールの２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。別の実施形態では、Ｒ３のアリールはｐ−置換されている。
【００５６】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、α−フェネチル、ピリジル、ｎ−ブチル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロヘキシルメチル、ピラノ、インダニル、インデニル、フェニルまたは３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルであり、ここで、上記フェニルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＭｅ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチルで場合によって置換されており、あるいは上記フェニルの２個の隣接する置換基は結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、上記３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルは（＝Ｏ）で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ３のフェニルはｐ−置換されている。
【００５７】
本発明の代表的化合物のリストを以下の表１に示す。
【００５８】
（表１）
【００５９】
【化３３】
2009519337.tif 000019
【００６０】
【化３４】
2009519337.tif 000020
【００６１】
【化３５】
2009519337.tif 000021
【００６２】
【化３６】
2009519337.tif 000022
【００６３】
【化３７】
2009519337.tif 000023
【００６４】
【化３８】
2009519337.tif 000024
【００６５】
【化３９】
2009519337.tif 000025
【００６６】
【化４０】
2009519337.tif 000026
【００６７】
【化４１】
2009519337.tif 000027
【００６８】
【化４２】
2009519337.tif 000028
【００６９】
【化４３】
2009519337.tif 000029
【００７０】
【化４４】
2009519337.tif 000030
【００７１】
【化４５】
2009519337.tif 000031
【００７２】
【化４６】
2009519337.tif 000032
【００７３】
【化４７】
2009519337.tif 000033
【００７４】
【化４８】
2009519337.tif 000034
【００７５】
【化４９】
2009519337.tif 000035
【００７６】
【化５０】
2009519337.tif 000036
【００７７】
【化５１】
2009519337.tif 000037
【００７８】
【化５２】
2009519337.tif 000038
【００７９】
【化５３】
2009519337.tif 000039
【００８０】
【化５４】
2009519337.tif 000040
【００８１】
【化５５】
2009519337.tif 000041
【００８２】
【化５６】
2009519337.tif 000042
【００８３】
【化５７】
2009519337.tif 000043
【００８４】
【化５８】
2009519337.tif 000044
【００８５】
【化５９】
2009519337.tif 000045
【００８６】
【化６０】
2009519337.tif 000046
【００８７】
【化６１】
2009519337.tif 000047
【００８８】
【化６２】
2009519337.tif 000048
【００８９】
【化６３】
2009519337.tif 000049
【００９０】
【化６４】
2009519337.tif 000050
【００９１】
【化６５】
2009519337.tif 000051
【００９２】
【化６６】
2009519337.tif 000052
【００９３】
【化６７】
2009519337.tif 000053
【００９４】
【化６８】
2009519337.tif 000054
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００９５】
好ましい化合物には、
【００９６】
【化６９】
2009519337.tif 000055
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステルがある。
【００９７】
より好ましい化合物には、
【００９８】
【化７０】
2009519337.tif 000056
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステルがある。
【００９９】
上記および本明細書を通じて使用される通り、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【０１００】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が含まれる。
【０１０１】
「哺乳動物」は、ヒトおよびその他の哺乳動物を意味する。
【０１０２】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖は、１個または複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖中に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、アルキル基が、同じか異なってよい１個または複数の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルがある。
【０１０３】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同じか異なってよい１個または複数の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルがある。
【０１０４】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルがある。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、同じか異なってよい１個または複数の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０１０５】
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基から水素原子を除去して得た二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンがある。
【０１０６】
「アリール」（「ａｒ」と略すことがある）は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じでも異なってもよく、本明細書で定義の通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができる。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルがある。
【０１０７】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族の単環系または多環系を意味し、ここで、１個または複数の環原子は炭素以外の元素（例えば、単独または組み合わせた窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じでも異なってもよく、本明細書で定義の通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができる。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によって酸化されて対応するＮ−オキシドになる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがある。
【０１０８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルがある。親部分への結合はアルキルを介してである。
【０１０９】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルがある。親部分への結合はアリールを介してである。
【０１１０】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じでも異なってもよく、上記定義の通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができる。適切な単環シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。適切な多環シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。「シクロアルキル」には、下記定義の「アリールシクロアルキル」および「シクロアルキルアリール」がある。
【０１１１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのはフルオロおよびクロロである。
【０１１２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１１３】
「ハロアルキル」は、アルキルの１個または複数の水素原子が上記定義のハロ基で置き換えられている上記定義のアルキルを意味する。
【０１１４】
「シアノアルキル」は、アルキルの１個または複数の水素原子がシアノ基で置き換えられている上記定義のアルキルを意味する。
【０１１５】
「オキソ」は（＝Ｏ）を意味し、「チオキソ」は（＝Ｓ）を意味する。
【０１１６】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、例えば、この環系置換基は、その環系の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じでも異なってもよく、それぞれ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立に選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なってもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、３から７個の環原子の環も意味し、その環原子の１〜２個はヘテロ原子であってよく、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環上の２個の環水素原子を同時に置換することによって、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環に結合している。非限定的な例には、
【０１１７】
【化７１】
2009519337.tif 000057
などがある。
【０１１８】
「シクロアルケニル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じでも異なってもよく、上記定義の通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができる。適切な単環シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどがある。適切な多環シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルレニルがある。「シクロアルケニル」には、下記定義の通りの「アリールシクロアルケニル」および「シクロアルケニルアリール」がある。
【０１１９】
「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の単環系または多環系を意味し、ここで、環系の１個または複数の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独または組み合わせた窒素、酸素または硫黄）であり、それは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個または複数の環系置換基で場合によって置換されていることができ、ここで、「環系置換基」は上記定義の通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合によって酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになることができる。適切な単環アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどがある。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどがある。適切な多環オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどがある。
【０１２０】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３から約１０個、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環系または多環系を意味し、ここで、環系の１個または複数の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独または組み合わせた窒素、酸素または硫黄）である。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じでも異なってもよく、本明細書定義の通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合によって酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになることができる。適切な単環ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。「ヘテロシクリル」には、下記定義の通りの「ヘテロアリールシクロアルキル」および「シクロアルキルヘテロアリール」がある。
【０１２１】
「アリールシクロアルケニル」は、シクロアルケニル部分から水素原子を除去することによって、本明細書定義の通りの縮合アリールおよびシクロアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルは、アリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５から約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルケニルは、１個または複数の環系置換基で場合によって置換されていることができ、ここで、「環系置換基」は、上記定義の通りである。適切なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどがある。親部分への結合は非芳香族炭素原子を介してである。
【０１２２】
「シクロアルケニルアリール」は、アリール部分から水素原子を除去することによって、本明細書定義の通りの縮合アリールシクロアルケニルから誘導された基を意味する。適切なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、親部分への結合が芳香族炭素原子を介した結合であることを除いて、アリールシクロアルケニルについて本明細書で記載の通りである。
【０１２３】
「アリールシクロアルキル」は、シクロアルキル部分から水素原子を除去することによって、本明細書定義の通りの縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５から約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１個または複数の環系置換基で場合によって置換されていることができ、ここで、「環系置換基」は、上記定義の通りである。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、１，２，３４−テトラヒドロナフチルなどがある。親部分への結合は非芳香族炭素原子を介してである。
【０１２４】
「シクロアルキルアリール」は、アリール部分から水素原子を除去することによって、本明細書定義の通りの縮合アリールシクロアルキルから誘導された基を意味する。適切なシクロアルキルアリールの非限定的な例は、親部分への結合が芳香族炭素原子を介した結合であることを除いて、アリールシクロアルキル基について本明細書で記載の通りである。
【０１２５】
「ヘテロアリールシクロアルキル」は、シクロアルキル部分から水素原子を除去することによって、本明細書定義の通りの縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルは、そのヘテロアリールが約５から約６個の環原子からなり、シクロアルキルが約５から約６個の環原子からなるものである。ヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールシクロアルキルは、１個または複数の環系置換基で場合によって置換されていることができ、ここで、「環系置換基」は上記定義の通りである。ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、場合によって酸化されて対応するＮ−オキシドになることができる。適切なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミダゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）−［４，５］−ピリジン−２−オニルなどがある。親部分への結合は非芳香族炭素原子を介してである。
【０１２６】
「シクロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分から水素原子を除去することによって、本明細書定義の通りの縮合ヘテロアリールシクロアルキルから誘導された基を意味する。適切なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は、親部分への結合が芳香族炭素原子を介してであることを除いて、ヘテロアリールシクロアルキルについて本明細書で記載の通りである。
【０１２７】
「アラルケニル」は、アリールおよびアルケニルが前述の通りであるアリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含有する。適切なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチレテニルがある。親部分への結合はアルケニルを介してである。
【０１２８】
「アラルキニル」は、アリールおよびアルキニルが前述の通りであるアリール−アルキニル基を意味する。好ましいアラルキニルは低級アルキニル基を含有する。親部分への結合はアルキニルを介してである。適切なアラルキニル基の非限定的な例には、フェナセチレニルおよびナフチルアセチレニルがある。
【０１２９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルがある。親部分への結合はアルキルを介してである。
【０１３０】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリールおよびアルケニルが前述の通りであるヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル基を含有する。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルがある。親部分への結合はアルケニルを介してである。
【０１３１】
「ヘテロアラルキニル」は、ヘテロアリールおよびアルキニルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキニル基を意味する。好ましいヘテロアラルキニルは低級アルキニル基を含有する。適切なヘテロアラルキニル基の非限定的な例には、ピリド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−３−イルアセチレニルがある。親部分への結合はアルキニルを介してである。
【０１３２】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前述の定義通りであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルがある。
【０１３３】
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介してである。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルがある。
【０１３４】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイル、ならびに１−および２−ナフトイルがある。
【０１３５】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基が前述の通りであるヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切な基の非限定的な例には、ニコチノイルおよびピロール−２−イルカルボニルがある。親部分への結合はカルボニルを介してである。
【０１３６】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシがある。親部分への結合はエーテル酸素を介してである。
【０１３７】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシがある。親部分への結合はエーテル酸素を介してである。
【０１３８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシがある。親部分への結合はエーテル酸素を介してである。
【０１３９】
「アルキルアミノ」は、窒素上の１個または複数の水素原子が上記定義の通りのアルキル基で置き換えられている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【０１４０】
「アリールアミノ」は、窒素上の１個または複数の水素原子が上記定義の通りのアリール基で置き換えられている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【０１４１】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオがある。親部分への結合は硫黄を介してである。
【０１４２】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオがある。親部分への結合は硫黄を介してである。
【０１４３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分への結合は硫黄を介してである。
【０１４４】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルがある。親部分への結合はカルボニルを介してである。
【０１４５】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルがある。親部分への結合はカルボニルを介してである。
【０１４６】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介してである。
【０１４７】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介してである。
【０１４８】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルフィニルを介してである。
【０１４９】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介してである。
【０１５０】
「アリールスルフィニル」はアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はスルフィニルを介してである。
【０１５１】
用語「場合によって置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による、利用可能な位置での任意選択の置換を意味する。
【０１５２】
化合物における部分（例えば、置換基、基または環）の数については、別段の定義がない限り、語句「１個または複数の」および「少なくとも１個の」は、化学的に許容される限りの多くの部分があり得ること、およびそのような部分の最大数の決定は十分に当業者の知識の範囲内であることを意味する。
【０１５３】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量の組合せから直接的または間接的に得る任意の生成物を包含することを意図する。
【０１５４】
例えば、
【０１５５】
【化７２】
2009519337.tif 000058
などの環系中に引き入れられた線は、その示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示す。
【０１５６】
当技術分野でよく知られているように、その結合の末端に部分が描かれていない特定の原子から引かれた結合は、別段の記載がない限り、その結合を介して原子に結合したメチル基を示す。例えば、
【０１５７】
【化７３】
2009519337.tif 000059
は
【０１５８】
【化７４】
2009519337.tif 000060
を示す。
【０１５９】
本明細書の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表の原子価が満たされていない任意の炭素またはヘテロ原子は、原子価を満たす水素原子（複数可）を有することを想定していることにも留意されたい。
【０１６０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図されている。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、対象に投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスによって化学変換されて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで論じられており、この両方は参照により本明細書に援用する。
【０１６１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物が１種または複数の溶媒分子と物理的に結合したものを意味する。この物理的に結合は、様々な度合のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある場合、例えば１種または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合には、溶媒和物は単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどがある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１６２】
「有効量」または「治療有効量」は、ｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ１に拮抗して、適切な患者において所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量をいうことを意味する。
【０１６３】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これも本発明の範囲内にある。別段の記載がない限り、本明細書の式Ｉの化合物への言及はその塩への言及を含むものと理解される。本明細書で用いられる用語「塩」は、無機酸および／または有機酸を用いて形成した酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成した塩基性塩を表す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分、例えばこれらだけに限定するものではないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、例えばこれらだけに限定するものではないが、カルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）を形成する場合があり、本明細書で使用される用語「塩」に含まれる。その他の塩も有用であるが、薬学的に許容できる（即ち、非毒性の、生理学的に許容できる）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を当量などのある量の酸または塩基と、酸が沈殿するものなどの媒体中または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成できる。塩基性（または酸性）の医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適すると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７年）、６６巻１号、１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイトで）；およびＰ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２年）、Ｉｎｔｌ．  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３０〜３３１頁で論じられている。これらの開示は参照により本明細書に援用する。
【０１６４】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば本明細書で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）、ウンデカン酸塩などがある。
【０１６５】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばベンズアチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンとの塩、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩がある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの物質で四級化されていてよい。
【０１６６】
そのような酸性塩および塩基性塩の全ては本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩であることが意図され、全ての酸性および塩基性塩は本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０１６７】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグはそれらの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。全てのそのような互変異性型は本明細書では本発明の一部として考えられる。
【０１６８】
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグのもの、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得るもの（（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）鏡像異性体形態、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む）は、本発明の範囲内にあるものと考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、その他の異性体を実質的に含まなくてよく、あるいは例えばラセミ化合物として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨によって定義された通りのＳまたはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、プロドラッグに等しく適用されることを意図する。
【０１６９】
式Ｉの化合物の多形形態、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【０１７０】
本発明による化合物は薬理学的性質を有し、特に、式Ｉの化合物はｍＧｌｕＲ（代謝調節型グルタミン酸受容体）アンタゴニスト、より特に、選択的ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストであることができる。したがって、本化合物は、ｍＧｌｕＲ、より特に、ｍＧｌｕＲ１の機能を阻害することによって治療可能または予防可能な状態を治療または予防するのに有用である。そのような状態としては、興奮性アミノ酸伝達の過剰または不適切な刺激に関わる種々の急性および慢性神経障害、ならびにグルタミン酸欠乏機能に至る状態がある。
【０１７１】
治療可能または予防可能な急性神経障害の例としては、これらだけに限定するものではないが、心臓バイパス手術および移植後の脳障害、脳虚血、卒中（虚血性または出血性）、脊髄損傷（外傷、梗塞／虚血または炎症による）、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止および低血糖性神経損傷がある。治療可能または予防可能な慢性神経障害の例としては、これらだけに限定するものではないが、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ誘発性認知症、遺伝性運動失調、眼損傷および網膜症、認知障害、ならびに特発性または薬物誘発性パーキンソン病がある。式Ｉの化合物によって治療可能または予防可能なグルタミン酸機能障害に関わるその他の状態としては、これらだけに限定するものではないが、筋痙攣、痙攣（例えば、癲癇）、痙直、片頭痛（月経片頭痛を含む）、精神病（例えば、統合失調症および双極性障害）、尿失禁、不安および関連の障害（例えば、パニック発作）、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジア、抑うつ、薬物耐性および薬物離脱（例えば、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカインまたはエタノール）、ならびに禁煙がある。
【０１７２】
式Ｉの化合物はまた、神経障害性（神経損傷）または炎症性（組織損傷）であり得る疼痛を治療または予防するのに有用である。これらの化合物は神経障害性疼痛を治療または予防するのに特に有用である。本明細書で使用した神経障害性疼痛は、疼痛感覚の異常な状態を指し、ここで、創傷、圧迫、感染、癌、虚血など、または糖尿病などの代謝障害によって引き起こされる神経、叢または神経周囲軟組織の損傷または変性を伴う機能異常による疼痛閾値の低下などが続く。神経障害性疼痛には、中枢神経損傷または末梢神経損傷のいずれかによって引き起こされた疼痛がある。これにはまた、単神経障害または多発神経障害のいずれかによって引き起こされた疼痛がある。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は糖尿病によって誘発される。他の実施形態では、神経障害性疼痛は神経の圧迫によって誘発される。
【０１７３】
本化合物で治療可能または予防可能な神経障害性疼痛の例としては、これらだけに限定するものではないが、異痛（通常は疼痛を引き起こさない機械的刺激または熱刺激により誘発された疼痛感覚）、痛覚過敏（通常有痛性の刺激に対する過剰応答）、知覚過敏（接触刺激に対する過剰応答）、糖尿病性多発神経障害、エントラップメントニューロパシー、癌疼痛、中枢性疼痛、分娩陣痛、心筋梗塞疼痛、卒中後痛、膵臓痛、疝痛、筋肉痛、術後痛、集中治療に伴う疼痛、歯周病（歯肉炎および歯周炎を含む）に伴う疼痛、生理痛、片頭痛、持続的頭痛（例えば、群発頭痛または慢性緊張性頭痛）、持続的疼痛状態（例えば、線維筋痛または筋筋膜痛）、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、関節痛（例えば、変形性関節炎またはリウマチ様関節炎による疼痛）、滑液包炎、エイズに伴う疼痛、内臓痛（例えば、間質性膀胱炎および過敏性腸症候群（ＩＢＳ））、脊椎外傷および／または変性による疼痛、火傷痛、連関痛、疼痛の強化された記憶、および疼痛対処に関わる神経機序がある。本発明の化合物は、異痛および痛覚過敏を治療または予防するのに特に有用である。
【０１７４】
式Ｉの化合物はまた、哺乳動物の炎症または炎症性疾患に関わる疼痛を治療または予防するのに有用である。本化合物で治療可能または予防可能な炎症または炎症性疾患に関わる疼痛は、局所炎症応答および／または全身性炎症であり得る体組織の炎症がある場所で生じ得る。例えば、本化合物は、これらだけに限定するものではないが、移植臓器拒絶；心臓、肺、肝臓または腎臓の移植を含む臓器移植による再酸素化傷害；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、および骨吸収の増大に伴う骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性肺疾患、例えば喘息、成人呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む、歯茎の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む、自己免疫性疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（微量アルブミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経障害、単神経障害、自律神経障害、足の壊疽、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜合併症（感染症、皮膚斑点、カンジダ性感染症および糖尿病性リポイド類壊死など）を含む、糖尿病性合併症；免疫複合体血管炎および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳脊髄外傷および癌を含む、重大な炎症成分を有し得る種々のその他の疾患を含む炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するのに使用することができる。
【０１７５】
本化合物は、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、炎症誘発性サイトカインに応じて癌化学療法によって引き起こされたショック（例えば炎症誘発性サイトカインに伴うショック）、および癌の治療剤として投与された化学療法剤によって引き起こされたショックなど、身体の全身性炎症を伴う炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するのに使用することもできる。
【０１７６】
本発明の一態様は、ｍＧｌｕＲ１に選択的に拮抗する方法を必要とする細胞において、ｍＧｌｕＲ１に選択的に拮抗する方法であって、上記細胞を少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法に関する。
【０１７７】
用語「代謝調節型グルタミン酸受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１）のアンタゴニスト」は、代謝調節型グルタミン酸受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に結合するが、応答を誘発せず、それによってアゴニスト作用を遮断する、即ち、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）の機能を阻害する化合物を指す。したがって、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）媒介型プロセスおよび応答は、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）のアンタゴニストで阻害し得る。好ましくは、アンタゴニストはグループ１のｍＧｌｕＲに選択的に拮抗する。より好ましくは、本発明のアンタゴニストはｍＧｌｕＲ１の選択的アンタゴニストである。ｍＧｌｕＲ１の選択的アンタゴニストはｍＧｌｕＲ１に拮抗するものであるが、その他のｍＧｌｕＲには弱く拮抗するのみか、実質的に全く拮抗しないか、またはその他のｍＧｌｕＲに対して、ｍＧｌｕＲ１に拮抗するＩＣ５０の少なくとも１０倍もしくはさらに１００倍もしくは１０００倍のＩＣ５０で少なくとも拮抗する。最も好ましいアンタゴニストは、低濃度でｍＧｌｕＲ１に選択的に拮抗し得るもの、例えば１００ｎＭ以下の濃度で５０％以上の拮抗レベルを引き起こすものである。
【０１７８】
本発明の別の態様は、ｍＧｌｕＲ１に関わる疾患または状態を治療または予防する方法を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるｍＧｌｕＲ１に関わる疾患または状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を上記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１７９】
好ましい用量は、式ＩＩＩの化合物約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい用量は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１８０】
本発明の化合物は、上記の障害または状態の治療のための１種または複数の追加の治療剤との組合せ（一緒にまたは逐次的に投与）でも有用であり得る。そのような追加の治療剤は、非オピオイド鎮痛薬、例えばアセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）およびナプロキセン、ならびにオピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルホンを含む疼痛管理剤であり得る。その他のそのような治療剤は、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐薬、βアドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗癌剤、ＵＩを治療または予防する薬剤、アルツハイマー病を治療する薬剤、ＩＢＤを治療または予防する薬剤、ＩＢＳを治療または予防する薬剤、パーキンソン病またはパーキンソン症候群を治療する薬剤、不安を治療する薬剤、癲癇を治療する薬剤、卒中を治療する薬剤、精神病を治療する薬剤、ハンチントン舞踏病を治療する薬剤、ＡＬＳを治療する薬剤、嘔吐を治療する薬剤、ジスキネジアを治療する薬剤、抑うつを治療する薬剤、およびこれらの混合物であり得る。
【０１８１】
一定用量で製剤されるならば、そのような組合せ製品は本発明の化合物を本明細書で記載の用量範囲内で用い、その他の薬学的活性剤または治療剤はその用量範囲内で用いる。式Ｉの化合物はまた、組合せ製剤が不適切な場合、既知の治療剤と逐次的に投与してよい。本発明は投与の順序に制限はない。式Ｉの化合物は既知の治療剤の投与の前または後のいずれに投与してもよい。そのような技術は、当業者ならびに担当の医師の技術の範囲内である。
【０１８２】
したがって、一態様では、本発明は、ある量の少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および化合物／治療剤の量が所望の治療効果につながる上掲のある量の１種または複数の追加の治療剤を含む組合せを含む。
【０１８３】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイで確認できる。代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）に対する本化合物の選択的拮抗作用は、当技術分野で知られた方法、例えば実施例に記載した方法を使用してアッセイできる。
【０１８４】
疼痛を治療または予防する式Ｉの化合物の作用は、種々の動物モデルで、例えば以下の試験によって評価してよい。
【０１８５】
ホルマリン試験：マウスを穏やかに拘束し、３０μｌのホルマリン溶液（生理食塩水中１．５％）をマウスの右後足の足底表面に、２７標準規格注射針を備える微量注射器で皮下注射する。ホルマリン注射後、マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓ観察チャンバー（３０×２０×２０ｃｍ）に直ちに戻し、ホルマリン注射に対する動物の侵害刺激反応を６０分間観察する。注射した足を舐め、振り回す時間を総観察時間の５分毎に記録し、定量化する。初期（第１相）の記録は即座に開始し、５分間続ける。後期（第２相）はホルマリン注射後約１０〜１５分で開始する。
【０１８６】
坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経結紮（神経障害性疼痛モデル）：末梢神経障害は、わずかな変更を除いてＫｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ（１９９２年）によって以前に記載された方法に従って右坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経を結紮することによって生じさせる。手短に言うと、ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、腹臥位に置き、右傍脊柱筋群を棘突起からＬ４〜Ｓ２レベルで分離する。Ｌ５横突起を小骨鉗子で注意深く除去してＬ４〜Ｌ５脊髄神経を確認する。右Ｌ５およびＬ６脊髄神経を分離し、７／０絹糸できつく結紮する。完全な止血を確認し、傷を縫合する。
【０１８７】
坐骨神経の絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）（神経障害性疼痛モデル）：Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ（１９８７年）に記載の方法に従って外科的処置を実施する。ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、総坐骨神経を大腿中央部の位置で露出させる。近位に、神経三分岐から約１ｃｍのところで、１ｍｍ間隔の４つの緩い結紮（４／０絹）を神経の周りに結ぶ。結紮は、表面上神経血管系を介した循環を遅らせるが、阻止しない。結紮糸は使用せず、同じ手順（偽手術）を動物の第２グループで実施する。
【０１８８】
カラゲナン（炎症性疼痛モデル）：各動物の右後足に足底皮下レベル０．１ｍＬのカラゲナンを注射する（２５ＧＡ針）。予備試験をカラゲナンまたは薬物投与の前に判定する。処理後プロトコールでは、痛覚過敏の存在を確立するカラゲナン処理の３時間後、ラットを試験し、次いで薬物投与後、様々な時間に試験する。処理前プロトコールでは、薬物投与の１時間後にラットをカラゲナンで処理し、３時間後から始めて試験する。
【０１８９】
フロイントアジュバント誘発関節炎モデル（炎症性疼痛モデル）：動物は、パラフィン油および乳化剤、モノオレイン酸マンノイドの混合物（完全フロイントアジュバント）中の加熱殺菌し乾燥したヒト型結核菌（Ｈ３７Ｒａ、Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国ミシガン州Ｄｅｔｒｏｉｔ）５００ｍｇ用量の１００ｍＬの単回足底皮下注射を受ける。対照動物には０．１ｍＬの鉱油（不完全フロイントアジュバント）を注射する。
【０１９０】
接触性異痛の測定（挙動試験）：概日リズム変動を避けるために、明サイクル中、処理に関して盲検状態の観察者によって挙動試験を実施する。接触性感度は、一連の較正したＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ（イリノイ州Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント、０．２５から１５ｇの範囲の曲げ力を使用して評価する。金属メッシュの床を備えた透明なプラスチックの箱にラットを入れ、実験開始前にこの環境に慣れさせた。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを同側後足の足底表面の中央に垂直に適用し、刺激強度を連続的に増減させることによって（フィラメント接触の「上下動」方式）機械的異痛を判定する。データをＤｉｘｏｎノンパラメトリック試験によって分析する（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年）。刺激後の足舐めまたは激しい震えは疼痛様の応答と考えられる。
【０１９１】
熱痛覚過敏（挙動試験）：退避反応潜伏時間を温痛覚の指標として測定して放射熱に対する熱痛覚過敏を評価する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９９８年）。痛覚過敏に対する感度により、足底試験（イタリア、Ｃｏｒｎｅｒｉｏ、Ｂａｓｉｌｅ）を選択する。手短に言うと、試験は、ラットを載せたガラス面の下の可動の赤外線源からなる。３つの個別のパースペックス箱により、３匹のラットを同時に試験することができる。赤外線源を後足の足底表面の直下に置き、足の退避反応潜伏時間（ＰＷＬ）を、ラットがその後足を熱源から移動させるのに要する時間として定義する。ＰＷＬは、各ラットの両後足について３回測定し、各足の平均値がラットの熱疼痛閾値として表される。放射熱源を調整して基準潜伏時間を１０〜１２秒とする。機器のカットオフを２１秒で固定して、組織損傷を防ぐ。
【０１９２】
体重負荷（挙動試験）：後足重量配分を判定するために、両足圧力差痛覚測定器（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）を用いる。角度をつけたプレキシガラスチャンバー内にラットを各後足が別々のフォースプレートに載るように置く。体重負荷試験は、関節炎のラットの病理学的状態を任意のストレスまたは刺激を適用することなく直接測定するので、この試験は動物の自発的な疼痛挙動を測定する。
【０１９３】
活性成分は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として存在することが好ましい。本発明の組成物は、上記定義の少なくとも１種の活性成分を１種または複数の許容できるその担体、補助剤またはビヒクル、および場合によってその他の治療剤と一緒に含む。各担体、補助剤またはビヒクルは、組成物のその他の成分と適合性であり、治療を必要とする哺乳動物に有害ではないという意味で許容できなければならない。
【０１９４】
したがって、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルを含む医薬組成物にも関する。
【０１９５】
本発明によって記載された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性な薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体形態製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤がある。散剤および錠剤は約５から約９５パーセントの活性成分を含んでよい。適切な固体担体は当技術分野で知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用できる。薬学的に許容できる担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州Ｅａｓｔｏｎに見出すことができる。
【０１９６】
液体形態製剤には、溶液、懸濁液およびエマルジョンがある。例として挙げることができるのは、注射剤用の水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤を加えたものである。液体形態製剤には鼻腔内投与用の溶液もある。
【０１９７】
吸入に適したエアゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体を含めることができ、これは、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容できる担体と組み合わせてよい。
【０１９８】
使用直前に経口または非経口投与のいずれかのための液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤もある。そのような液体形態には、溶液、懸濁液およびエマルジョンがある。
【０１９９】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾルおよび／またはエマルジョンの形態であることができ、この目的のために当技術分野で慣用のマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることができる。
【０２００】
本発明の化合物は、皮下送達してもよい。
【０２０１】
好ましくは、化合物は経口投与する。
【０２０２】
好ましくは、製剤は単位剤形である。このような形態では、製剤は、適量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量に再分割されている。
【０２０３】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇに変化するか、調整してよい。
【０２０４】
用いる実際の用量は、患者の要求、および治療する状態の重篤度に応じて変化してよい。特定の状況に適切な用量レジメンの決定は、当技術分野の技術の範囲内である。便宜のために、総１日量は必要に応じて分割し、１日の間に数回で投与してよい。
【０２０５】
本発明の化合物および／または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステルの投与量および投与頻度は、担当の医師の判断に従って、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療する症状の重篤度のような要因を考慮して調節する。経口投与の典型的な推奨される１日量レジメンは、２から４回に分割した用量で、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲であることができる。
【０２０６】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルを含むキットである。
【０２０７】
本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル、およびある量の少なくとも１種の追加の上掲の治療剤を含むキットであり、ここで、その２種以上の成分の量は所望の治療効果をもたらす。
【０２０８】
本明細書で開示した発明は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない以下の調製および実施例によって例示される。代替の機構経路および類似構造は当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０２０９】
概して、本発明の化合物は、既知のまたは容易に調製された出発物質から、当業者に知られた方法および以下に説明した方法に従って調製してよい。本化合物の全ての立体異性体および互変異性型も企図される。
【０２１０】
【化７５】
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【０２１１】
【化７６】
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【０２１２】
【化７７】
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【０２１３】
【化７８】
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【０２１４】
【化７９】
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【０２１５】
【化８０】
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【０２１６】
【化８１】
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【０２１７】
【化８２】
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【０２１８】
【化８３】
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【０２１９】
【化８４】
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【０２２０】
【化８５】
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【０２２１】
【化８６】
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【０２２２】
【化８７】
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【０２２３】
【化８８】
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【０２２４】
【化８９】
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【０２２５】
【化９０】
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【０２２６】
【化９１】
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【０２２７】
【化９２】
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【０２２８】
【化９３】
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実験手順
方法Ａ：（参照：Ｈ．  ＺｉｐｓｅおよびＬ．−Ｈ．  Ｗａｎｇ、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  １９９６年、１５０１〜１５０９頁）
シアノアセトアミド（８．４ｇ、０．１ｍｏｌ）とジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１４．６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、乾燥エタノール（１５０ｍＬ）中２．５時間窒素雰囲気下で加熱還流した。得られた白色結晶の２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド（１０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール（８．１ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を加え、混合物を乾燥トルエン（１００ｍＬ）中１時間加熱還流し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を１５０℃で３０分間ニートで加熱し、冷却し、アセトンで２回洗浄し、真空乾燥して化合物２を得た。
【０２２９】
【化９４】
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別法として、中間体２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド（２．５ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）（上記からの中間体）およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２．２ｍＬ、０．０１６３ｍｏｌ）を乾燥トルエン（２５ｍＬ）中２．５時間窒素雰囲気下で加熱還流し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を１５０℃で３０分間ニートで加熱し、冷却し、アセトンで２回洗浄し、真空乾燥して化合物１１９を得た。
【０２３０】
【化９５】
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方法Ｂ：（参照：Ｍ．  Ｙｕ．  Ｙａｋｏｖｌｅｖ、Ｏ．  Ｂ．  Ｒｏｍａｎｏｖａ、Ｓ．  Ｉ．  Ｇｒｉｚｉｋ，  Ａ．  Ｖ．  ＫａｄｕｓｈｋｉｎおよびＶ．  Ｇ．  Ｇｒａｎｉｋ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ、１９９７年、３１巻１１号、４４〜４７頁）。
【０２３１】
化合物２（９．３４ｇ、０．０５７ｍｏｌ）にオキシ塩化リン（９５ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を加え、この混合物にトリエチルアミン（４ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、氷水でクエンチした。次いで、４０％水酸化ナトリウム溶液を使用して混合物を塩基性化し、得られた沈殿を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、真空オーブンで乾燥すると、クロロピリジン化合物３が得られた。
【０２３２】
【化９６】
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以下の化合物１２０、１２８、１５８および１６６は、それぞれ１１９、１２７、１５７および１６５から同様に調製した。
【０２３３】
【化９７】
2009519337.tif 000083
【０２３４】
【化９８】
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方法Ｃ：（参照：Ｍ．  Ｙｕ．  Ｙａｋｏｖｌｅｖ、Ｏ．  Ｂ．  Ｒｏｍａｎｏｖａ、Ｓ．  Ｉ．  Ｇｒｉｚｉｋ、Ａ．  Ｖ．  ＫａｄｕｓｈｋｉｎおよびＶ．  Ｇ．  Ｇｒａｎｉｋ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ、１９９７年、３１巻１１号、４４〜４７頁）
化合物３（６．０２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、チオグリコール酸メチル（７．０５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．８８ｇ、０．０５０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を５時間室温において窒素雰囲気下で撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過し、真空オーブンで乾燥すると、エステル４が得られた。
【０２３５】
【化９９】
2009519337.tif 000085
以下の化合物は同様に調製した。
【０２３６】
【化１００】
2009519337.tif 000086
【０２３７】
【化１０１】
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方法Ｄ：
化合物４（８．３３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．７７ｇ、０．０７０ｍｏｌ）のメタノール溶液を３時間窒素雰囲気下で加熱還流した。反応を室温に冷却し、水を加え、生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）による抽出によって単離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、所望の生成物５が得られた。
【０２３８】
【化１０２】
2009519337.tif 000088
以下の化合物は同様に調製した。
【０２３９】
【化１０３】
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方法Ｅ：（参照：Ｎ．  Ｐ．  Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ、Ａ．  Ｖ．  ＫａｄｕｓｈｋｉｎおよびＶ．  Ｇ．  Ｇｒａｎｉｋ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ、１９９３年、２７巻３号、４０〜４３頁）
二環式エステル５（７．２４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．７ｍＬ、０．０５８ｍｏｌ）を加え、混合物をトルエン中、還流下で５〜２４時間窒素雰囲気下で加熱した。溶媒を減圧蒸発させると、プロトンＮＭＲおよび質量スペクトルによりアミジン生成物６が得られた。
【０２４０】
【化１０４】
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以下の化合物は同様に調製した。
【０２４１】
【化１０５】
2009519337.tif 000091
方法Ｆ：（参照：Ｎ．  Ｐ．  Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ、Ａ．  Ｖ．  ＫａｄｕｓｈｋｉｎおよびＶ．  Ｇ．  Ｇｒａｎｉｋ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ、１９９３年、２７巻３号、４０〜４３頁）
アミジン６（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をトルエン中１０％酢酸または１００％酢酸中８０〜１００℃で３０分から２４時間加熱した。反応を室温に冷却し、氷水を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウムまたは濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、得られた固体を濾過した。固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル、酢酸エチルまたはへキサン／酢酸エチルで磨砕すると、所望の化合物７Ａが得られる。
【０２４２】
【化１０６】
2009519337.tif 000092
別法として、塩基性の水性混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルの分取ＴＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／酢酸エチルを用いて精製すると、所望の化合物が得られた。
【０２４３】
以下の化合物は同様に調製した。
【０２４４】
【化１０７】
2009519337.tif 000093
【０２４５】
【化１０８】
2009519337.tif 000094
【０２４６】
【化１０９】
2009519337.tif 000095
【０２４７】
【化１１０】
2009519337.tif 000096
【０２４８】
【化１１１】
2009519337.tif 000097
【０２４９】
【化１１２】
2009519337.tif 000098
【０２５０】
【化１１３】
2009519337.tif 000099
【０２５１】
【化１１４】
2009519337.tif 000100
【０２５２】
【化１１５】
2009519337.tif 000101
【０２５３】
【化１１６】
2009519337.tif 000102
【０２５４】
【化１１７】
2009519337.tif 000103
【０２５５】
【化１１８】
2009519337.tif 000104
【０２５６】
【化１１９】
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【０２５７】
【化１２０】
2009519337.tif 000106
【０２５８】
【化１２１】
2009519337.tif 000107
【０２５９】
【化１２２】
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【０２６０】
【化１２３】
2009519337.tif 000109
【０２６１】
【化１２４】
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【０２６２】
【化１２５】
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【０２６３】
【化１２６】
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【０２６４】
【化１２７】
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【０２６５】
【化１２８】
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方法Ｇ：
【０２６６】
【化１２９】
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（参照：（ａ）Ａ．  Ｄ．  Ｄｕｎｎ、Ｒ．  Ｎｏｒｒｉｅ、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８７年、２４巻、８５頁；（ｂ）Ｊ．  Ａ．  ＶａｎＡｌｌａｎ、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９４７年、６９巻、２９１４頁）
ＤＭＦ７５ｍＬ中の２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（８）５．００ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）に６．０４ｇのチオール９（３６．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムメトキシド１．９５ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌させ、次いでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、黄色の固体を無水エタノールから再結晶させると、５．３０ｇの１０Ａが黄色の固体として得られた。
【０２６７】
【化１３０】
2009519337.tif 000116
以下の化合物は同様に調製した。
【０２６８】
【化１３１−１】
2009519337.tif 000117
方法Ｈ：
化合物１０Ａ（５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）にトリメチルオルトホルメート（１１６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。次いで反応を冷却し、溶媒を真空除去した。５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで粗製固体を精製すると、２．５２ｇの三環化合物１１が黄色の固体として得られた。
【０２６９】
【化１３１−２】
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方法Ｉ：
化合物１１（１．４２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４ｍＬ）撹拌溶液にＭＣＰＢＡ（７０％）（１．８８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、室温に終夜加温させた。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカクロマトグラフィーで粗製のオフホワイト色の固体を精製すると、９０２ｍｇの純粋な１２Ａが白色の固体として得られた。
【０２７０】
【化１３２】
2009519337.tif 000119
以下の化合物は同様に調製した。
【０２７１】
【化１３３】
2009519337.tif 000120
方法Ｊ：
化合物１２（９０２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間還流撹拌した。次いで溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、２０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣を５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、２および４の塩素化ピリジン（１３、１４）の混合物を含有する白色の固体生成物が得られた。
【０２７２】
【化１３４】
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【０２７３】
【化１３５】
2009519337.tif 000122
以下の類似体は同様に調製することができる。
【０２７４】
【化１３６−１】
2009519337.tif 000123
方法Ｋ：
化合物６（０．１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．１２０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をトルエン中１０％酢酸または１００％酢酸（約０．２０Ｍ）で合わせ、出力３００Ｗの電子オーブン中１６０℃で１０分間照射した。混合物を真空濃縮し、氷水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で塩基性化した。得られた固体を濾集した。次いで固体をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで磨砕した。得られた固体を濾集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥すると、化合物１５Ａが固体として得られた。
【０２７５】
【化１３６−２】
2009519337.tif 000124
別法として、塩基性の水性混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）またはメタノール／ジクロロメタン（１：１０）を用いるシリカゲルの分取ＴＬＣまたはカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の化合物が得られた。
【０２７６】
以下の化合物は同様に調製した。
【０２７７】
【化１３７】
2009519337.tif 000125
【０２７８】
【化１３８】
2009519337.tif 000126
【０２７９】
【化１３９】
2009519337.tif 000127
【０２８０】
【化１４０】
2009519337.tif 000128
【０２８１】
【化１４１】
2009519337.tif 000129
方法Ｌ：
化合物３（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、グリコール酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｌｙｃｏａｔｅ）（２．４７ｇ、０．０２８ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．１０ｇ、鉱油中６０％の０．０２８ｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中６０℃で４時間窒素雰囲気下で加熱した。反応を室温に冷却し、氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、所望のエステル１６が得られた。
【０２８２】
【化１４２】
2009519337.tif 000130
方法Ｍ：
１６（１．００ｇ、０．００４ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２．３０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）のメタノール溶液を３時間窒素雰囲気下で加熱還流した。反応を室温に冷却し、水とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間に分配した。無水硫酸ナトリウムを使用してジクロロメタン層を乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、所望の二環式エステル１７が得られた。
【０２８３】
【化１４３】
2009519337.tif 000131
方法Ｅ：（代替）
化合物１７（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をトルエン（１０ｍＬ）中で還流下、１時間半窒素雰囲気下で加熱した。次いで溶媒を減圧蒸発させると、生成物１８が得られ、これは精製することなく使用した。ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３＋の計算値ｍ／ｚ＝２９１．１；実測値ｍ／ｚ＝２９１．１。
【０２８４】
方法Ｆ：（代替１）
化合物１８（０．０４９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（０．０３３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）中８０℃で５時間加熱した。反応を室温に冷却し、氷水を加え、濃水酸化アンモニウム溶液を使用して混合物を塩基性化した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用するシリカゲルの分取ＴＬＣを使用して精製すると、生成物１９が得られた。
【０２８５】
【化１４４】
2009519337.tif 000132
方法Ｎ：
参照：（ａ）Ｓ．  Ｙａｎｏ、Ｔ．  Ｏｈｎｏ、Ｋ．  Ｏｇａｗａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９３年、３６巻、１４５頁。（ｂ）Ｍ．  Ｍｉｔｔｅｌｂａｃｈ、Ｇ．  Ｋａｓｔｎｅｒ、Ｈ．  Ｊｕｎｅｋ、Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．、１９８５年、３１８巻、４８１頁。
【０２８６】
（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（２０）（４０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６３．０ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）をＭｉｔｔｅｌｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｙａｎｏの手順に従って反応させると、２３．５ｇの２１が黄オレンジ色の固体として得られた。
【０２８７】
【化１４５】
2009519337.tif 000133
方法Ｂ：（代替）
化合物２１（２３．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間還流撹拌し、溶媒を真空除去した。得られた茶色の固体を水を滴下することによってクエンチし、４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水性懸濁液をジクロロメタン１００ｍＬずつで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、２３．９ｇの化合物２２が茶色の固体として得られた。
【０２８８】
【化１４６】
2009519337.tif 000134
方法Ｏ：
化合物２２（１０．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２００ｍＬ溶液にメチルチオグリコレート（７．１５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．６０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌させ、水５００ｍＬに注いだ。固体を濾別し、エタノールから再結晶させると、１０．０ｇの化合物２３が黄色の固体として得られた。
【０２８９】
【化１４７】
2009519337.tif 000135
方法Ｅ：（代替２）（参照：Ｎ．  Ｐ．  Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ、Ａ．  Ｖ．  ＫａｄｕｓｈｋｉｎおよびＶ．  Ｇ．  Ｇｒａｎｉｋ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ、１９９３年、２７巻３号、４０〜４３頁）
化合物２３（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール（２５．０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３６ｍＬ）溶液を３時間還流撹拌させた。溶媒を真空除去し、得られた固体をエタノールから再結晶させると、７．５０ｇの化合物２４が黄色の固体として得られた。
【０２９０】
【化１４８】
2009519337.tif 000136
方法Ｆ：（代替２）
【０２９１】
【化１４９】
2009519337.tif 000137
（参照：Ｎ．  Ｐ．  Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ、Ａ．  Ｖ．  ＫａｄｕｓｈｋｉｎおよびＶ．  Ｇ．  Ｇｒａｎｉｋ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ、１９９３年、２７巻３号、４０〜４３頁）
化合物２４（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１１ｍＬ）混合物にシクロヘキシルアミン（２．４０ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で終夜撹拌させた。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン３〜２５ｍＬずつで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで、１０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで粗製固体を精製すると、２．０７ｇの化合物２５Ａが白色の固体として得られた。
【０２９２】
【化１５０】
2009519337.tif 000138
以下の化合物は同様に調製した。
【０２９３】
【化１５１】
2009519337.tif 000139
方法Ｐ：
【０２９４】
【化１５２−１】
2009519337.tif 000140
（参照：Ｃ．  Ｌ．  Ｃｙｗｉｎ、Ｚ．  Ｃｈｅｎ、Ｊ．  Ｅｍｅｉｇｈ、Ｒ．  Ｗ．  Ｆｌｅｃｋ、Ｍ．  Ｈａｏ、Ｅ．  Ｈｉｃｋｅｙ、Ｗ．  Ｌｉｕ、Ｄ．  Ｒ．  Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｔ．  Ｍｏｒｗｉｃｋ、Ｐ．  Ｎｅｍｏｔｏ、Ｒ．  Ｊ．  Ｓｏｒｃｅｋ、Ｓ．  Ｓｕｎ、Ｊ．  Ｗｕ、ＰＣＴ国際出願ＷＯ０３／１０３６６１（２００３年））。
【０２９５】
化合物２５Ａ（２．０７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）に酢酸（２６．０ｍＬ）中の３３％ＨＢｒを加えた。反応混合物を１００℃において密封管中で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、水で洗浄した。得られた白色の固体を終夜真空乾燥すると、１．９０ｇの２６Ａが白色の固体として得られた。
【０２９６】
【化１５２−２】
2009519337.tif 000141
以下の化合物は同様に調製した。
【０２９７】
【化１５３】
2009519337.tif 000142
方法Ｑ：
【０２９８】
【化１５４】
2009519337.tif 000143
（参照：Ｃ．  Ｌ．  Ｃｙｗｉｎ、Ｚ．  Ｃｈｅｎ、Ｊ．  Ｅｍｅｉｇｈ、Ｒ．  Ｗ．  Ｆｌｅｃｋ、Ｍ．  Ｈａｏ、Ｅ．  Ｈｉｃｋｅｙ、Ｗ．  Ｌｉｕ、Ｄ．  Ｒ．  Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｔ．  Ｍｏｒｗｉｃｋ、Ｐ．  Ｎｅｍｏｔｏ、Ｒ．  Ｊ．  Ｓｏｒｃｅｋ、Ｓ．  Ｓｕｎ、Ｊ．  Ｗｕ、ＰＣＴ国際出願ＷＯ０３／１０３６６１（２００３年））．
化合物２６Ａ（１．９０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．７９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を水５０ｍＬ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗製のオフホワイト色の固体を、５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１．２０ｇの化合物２７Ａが白色の固体として得られた。
【０２９９】
【化１５５】
2009519337.tif 000144
以下の化合物は同様に調製した。
【０３００】
【化１５６】
2009519337.tif 000145
【０３０１】
【化１５７】
2009519337.tif 000146
方法Ｒ：
【０３０２】
【化１５８】
2009519337.tif 000147
（参照：Ｃ．  Ｌ．  Ｃｙｗｉｎ、Ｚ．  Ｃｈｅｎ、Ｊ．  Ｅｍｅｉｇｈ、Ｒ．  Ｗ．  Ｆｌｅｃｋ、Ｍ．  Ｈａｏ、Ｅ．  Ｈｉｃｋｅｙ、Ｗ．  Ｌｉｕ、Ｄ．  Ｒ．  Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｔ．  Ｍｏｒｗｉｃｋ、Ｐ．  Ｎｅｍｏｔｏ、Ｒ．  Ｊ．  Ｓｏｒｃｅｋ、Ｓ．  Ｓｕｎ、Ｊ．  Ｗｕ、ＰＣＴ国際出願ＷＯ０３／１０３６６１（２００３年））．
化合物２７Ａ（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍＬ溶液にピロリジン（９５δｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌させた。完了したら（ＴＬＣで示される通り）、反応を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、水２５ｍＬずつで４回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗製の白色の固体を２０００ミクロンのシリカゲル分取プレートに塗布し、これを１０％アセトン／ジクロロメタンで２回展開した。バンドを５０％アセトン／ジクロロメタンで溶離すると、２６ｍｇの生成物２８Ａが白色の固体として得られた。
【０３０３】
【化１５９】
2009519337.tif 000148
同様に、化合物２７Ｃ（３００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ９ｍＬ溶液にエタノールアミン（９０δｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流撹拌させた。完了したら（ＴＬＣで示される通り）、溶媒を真空除去した。得られた残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１８０ｍｇの生成物２８ＡＶが白色の固体として得られた。
【０３０４】
【化１６０】
2009519337.tif 000149
以下の追加の化合物は同様に調製した。
【０３０５】
【化１６１】
2009519337.tif 000150
【０３０６】
【化１６２】
2009519337.tif 000151
【０３０７】
【化１６３】
2009519337.tif 000152
【０３０８】
【化１６４】
2009519337.tif 000153
【０３０９】
【化１６５】
2009519337.tif 000154
【０３１０】
【化１６６】
2009519337.tif 000155
【０３１１】
【化１６７】
2009519337.tif 000156
【０３１２】
【化１６８】
2009519337.tif 000157
【０３１３】
【化１６９】
2009519337.tif 000158
【０３１４】
【化１７０】
2009519337.tif 000159
方法Ｒ（代替）：
【０３１５】
【化１７１】
2009519337.tif 000160
化合物１１２Ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．４ｍＬ溶液にＴＨＦ（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミンを加えた。反応混合物を１時間半、還流撹拌させた。完了したら（ＴＬＣで示される通り）、反応混合物を真空濃縮した。得られた黄色の油状物を１１％アセトン／塩化メチレンによる分取シリカゲルＴＬＣで精製すると、３６ｍｇの化合物１１３Ａが白色の泡状物として得られた。
【０３１６】
【化１７２】
2009519337.tif 000161
以下の化合物は同様に調製した。
【０３１７】
【化１７３】
2009519337.tif 000162
【０３１８】
【化１７４】
2009519337.tif 000163
【０３１９】
【化１７５】
2009519337.tif 000164
方法Ｓ：
０．０６３ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物２５Ａのトルエン４ｍＬ懸濁液に臭化イソプロピルマグネシウム０．２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌後、水３０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン１５ｍＬで洗浄し、濃縮した。ジクロロメタン中５％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０１９ｇの化合物２９Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３ＯＳ＋の計算値ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値ｍ／ｚ＝３２８．１。
【０３２０】
以下の化合物は同様に調製した。
【０３２１】
【化１７６】
2009519337.tif 000165
方法Ｔ：
ピロール０．０４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍＬ溶液に０．３８ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉを０℃で加えた。１５分間撹拌後、０．０６３ｇの化合物２５Ａ（０．２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物を室温で２時間、還流下で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水０．２ｍＬでクエンチし、濃縮した。０．２％ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中の４％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０３８ｇの化合物３０Ａが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４ＯＳ＋の計算値ｍ／ｚ＝３５１．１；実測値ｍ／ｚ＝３５１．１。
【０３２２】
以下の化合物は同様に調製した。
【０３２３】
【化１７７】
2009519337.tif 000166
方法Ｕ：
ジイソプロピルアミン５．２１ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液にヘキサン中２３．１ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉを０℃で加えた。３０分後、ＴＨＦ３０ｍＬで希釈し、−７８℃に冷却した。この溶液に３，５−ジクロロピリジン５．００ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６０ｍＬ溶液を加えた。１時間後、ギ酸Ｎ，Ｎ−ジメチル３．１４ｍＬ（５０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ溶液を３０分間滴下した。反応を−７８℃で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム４００ｍＬに注いだ。混合物を激しく撹拌し、酢酸エチル６００〜７００ｍＬを少しずつ加えた。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム１００ｍＬずつで２回、ブライン１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにかけると、４．８１ｇ（８１％）の生成物３１が得られた。
【０３２４】
【化１７８】
2009519337.tif 000167
方法Ｖ：
４．７１ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のアルデヒド３１、２０ｍＬのギ酸、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．４２ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）および濃硫酸２〜３滴の混合物を４時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、ギ酸を真空蒸発させた。残渣をエーテル８０ｍＬと水４０ｍＬとの間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬずつで２回、ブライン４０ｍＬで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮すると、４．４８ｇ（９６％）の化合物３２が得られた。
【０３２５】
【化１７９】
2009519337.tif 000168
方法Ｗ：
ジメチルアミン６〜８ｍＬおよび４．１８ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の化合物３２を含有する密封管を−７８℃から室温に１時間加温し、次いで５０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水２０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬとの間に分配した。有機層を水１０ｍＬ、ブライン２０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。それを濾過し、濾液を濃縮すると、４．３７ｇ（９８％）の化合物３３が得られた。ＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３の計算値＝１８２．１；実測値＝１８２．１。
【０３２６】
方法Ｘ：
０．１３ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の化合物７Ｑのアセトニトリル５ｍＬ溶液にＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）０．１０ｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間還流撹拌し、濃縮した。塩化メチレン中の１から３％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離するクロマトグラフィーで残渣を精製すると、０．１１ｇの化合物４１が得られた。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ４ＯＳの計算値＝３６３．１；実測値ｍ／ｚ＝３６３．１。
【０３２７】
化合物４２は同様に調製した。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ４ＯＳの計算値＝３４９．１；実測値ｍ／ｚ＝３４９．２。
【０３２８】
【化１８０】
2009519337.tif 000169
【０３２９】
【化１８１】
2009519337.tif 000170
方法Ｙ：
０．１６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物７ＱのＴＨＦ４ｍＬ溶液に１，３−ジブロモヒダントイン０．０８６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム２０ｍＬでクエンチした。それを塩化メチレン３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン１０ｍＬで洗浄し、次いで濃縮した。塩化メチレン中３％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０６０ｇの化合物４３および０．０２２ｇの化合物４４が得られた。化合物４３：ＭＳ：Ｃ７６Ｈ２０ＢｒＮ４ＯＳの計算値＝４０９．１；実測値ｍ／ｚ＝４０９．２。化合物４４：ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ４ＯＳの計算値＝３９５．１；実測値ｍ／ｚ＝３９５．２。
【０３３０】
方法Ｚ：
０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物４３のエーテル４ｍＬ撹拌溶液に０．２５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で加えた。１時間後、ＤＭＦ０．１ｍＬのエーテル１ｍＬ溶液を導入した。混合物を３時間撹拌し、水３０ｍＬでクエンチした。それを酢酸エチル３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン２０ｍＬで洗浄し、濃縮した。塩化メチレン中７％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０３ｇの化合物４５が得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝３５７．１；実測値ｍ／ｚ＝３５７．２。
【０３３１】
方法ＡＡ：
ＤＭＦ５ｍＬ中の０．２８５ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の化合物４３、０．０８２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛および０．０２５ｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を１２０℃でマイクロ波照射（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して５分間加熱し、濃縮した。塩化メチレン中の１から４％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離するクロマトグラフィーで残渣を精製すると、０．２２５ｇの化合物４６が得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５ＯＳの計算値＝３５４．１；実測値ｍ／ｚ＝３５４．２。
【０３３２】
化合物５５、１５６および１６３は、それぞれ化合物５４、１５５および１６２から同様に調製できた。
【０３３３】
【化１８２】
2009519337.tif 000171
方法ＡＢ：
トルエン−メタノール（１：１）４ｍＬおよび２Ｎ炭酸ナトリウム０．２ｍＬ中の０．０４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物４３、０．０２ｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、０．０１５ｇ（触媒量）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を密封管中１２０℃で５分間、マイクロ波照射（Ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して加熱した。それをメタノール２５ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、塩化メチレン中５％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０３６ｇの化合物４７Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５ＯＳの計算値＝４３０．２；実測値ｍ／ｚ＝４３０．２。化合物４７Ｂを同様に調製した。
【０３３４】
【化１８３】
2009519337.tif 000172
以下の化合物は化合物５７または８３から同様に調製した。
【０３３５】
【化１８４】
2009519337.tif 000173
【０３３６】
【化１８５】
2009519337.tif 000174
方法ＡＣ：
０．０４２ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物４６のアセトニトリル４ｍＬ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）０．０２３ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を同温で３時間撹拌し、濃縮した。塩化メチレン中４％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０３ｇの化合物４８が得られた。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５ＯＳの計算値＝３４０．１；実測値ｍ／ｚ＝３４０．１。
【０３３７】
化合物５２は化合物５１から同様に調製した。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値＝３６０．１；実測値ｍ／ｚ＝３６０．１．
【０３３８】
【化１８６】
2009519337.tif 000175
方法ＡＤ：
０．０３６ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物４６の濃硫酸１．５ｍＬ溶液を６０℃で１８時間撹拌し、水４０ｍＬに注いだ。それを重炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレン４０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン２０ｍＬで洗浄し、濃縮した。塩化メチレン中７％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０２１ｇの化合物４９が得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値＝３７２．２；実測値ｍ／ｚ＝３７２．２。
【０３３９】
方法ＡＥ：
０．０３９ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の化合物４６およびエチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）０．５ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍＬ溶液を密封管中８０℃で１８時間、１２０℃で１６時間加熱し、濃縮した。塩化メチレン中４％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０３０ｇの化合物５０が得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５ＯＳの計算値＝３５４．１；実測値ｍ／ｚ＝３５４．２。
【０３４０】
方法ＡＦ：
０．０６６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物７Ｑの濃硫酸２ｍＬ溶液に濃硝酸０．２ｍＬを０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、氷水２０ｍＬに注いだ。それを炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレン３０ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン２０ｍＬで洗浄し、濃縮した。塩化メチレン中４％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０２１ｇの化合物５１が得られた。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値＝３７４．１；実測値ｍ／ｚ＝３７４．１。
【０３４１】
方法ＡＧ：
メタノール３ｍＬ中の０．０７５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物５７、ナトリウムメトキシド０．１１ｇ（２ｍｍｏｌ）の混合物を密封管中８０℃で５０時間加熱し、室温に冷却した。それを３０ｍＬの９５％メタノールでクエンチし、濃縮した。塩化メチレン中４％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０５ｇの化合物５８が得られた。ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝３６７．１；実測値ｍ／ｚ＝３６７．１。
【０３４２】
方法ＡＨ：
エタノール３ｍＬ中の０．０２２ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物５７、０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンの混合物を密封管中１２０℃で９０時間加熱し、室温に冷却した。それを濃縮し、塩化メチレン中１０％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０２７ｇの化合物５９Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ６ＯＳの計算値＝４３５．２；実測値ｍ／ｚ＝４３５．１。
【０３４３】
化合物５９Ｂおよび５９Ｃは同様に調製できる。化合物７９はクロロピリジン７８から出発して同様に調製できる。
【０３４４】
【化１８７】
2009519337.tif 000176
方法ＡＩ：
トルエン５ｍＬ中の０．０９２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物Ｃ１８、１−アミノピペリジン０．０４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）および酢酸０．１ｍＬの混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却した。それを濃縮し、塩化メチレン中５％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０８３ｇの化合物６０Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５ＯＳの計算値＝３３０．１；実測値ｍ／ｚ：＝３３０．１。
【０３４５】
以下の化合物は適切な出発物質から同様に調製できる。
【０３４６】
【化１８８】
2009519337.tif 000177
【０３４７】
【化１８９】
2009519337.tif 000178
以下の化合物は化合物２３から同様に調製できる。
【０３４８】
【化１９０】
2009519337.tif 000179
【０３４９】
【化１９１】
2009519337.tif 000180
方法ＡＪ：
塩化メチレン２．５ｍＬ中の０．０３７ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物２８Ｕ、３７％ホルムアルデヒド０．１ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム０．０５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。塩化メチレン中１から７％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離するクロマトグラフィーでそれを精製すると、０．０３９ｇの化合物６１Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５ＯＳの計算値＝３８４．２；実測値ｍ／ｚ＝３８４．１。
【０３５０】
化合物６１Ｂは同様に調製できた。
【０３５１】
【化１９２】
2009519337.tif 000181
方法ＡＫ：
塩化メチレン２ｍＬ中の０．０３７ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物２８Ｕ、無水酢酸０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７０時間撹拌した。塩化メチレン中１から７％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離するクロマトグラフィーでそれを精製すると、０．０３７ｇの化合物６２が得られた。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値＝４１２．２；実測値ｍ／ｚ＝４１２．２。
【０３５２】
方法ＡＬ：
塩化メチレン２ｍＬ中の０．０３７ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物２８Ｕ、塩化メタンスルホニル０．０２８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７０時間撹拌した。塩化メチレン中１から６％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離するクロマトグラフィーでそれを精製すると、０．０３６ｇの化合物６３が得られた。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値＝４４８．２；実測値ｍ／ｚ＝４４８．２。
【０３５３】
方法ＡＭ：
塩化メチレン２ｍＬ中の０．０３７ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物２８Ｕ、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル０．０２７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７０時間撹拌した。塩化メチレン中１から６％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離するクロマトグラフィーでそれを精製すると、０．０３６ｇの化合物６４が得られた。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値＝４６９．２；実測値ｍ／ｚ＝４６９．３。
【０３５４】
方法ＡＮ：
【０３５５】
【化１９３】
2009519337.tif 000182
５（０．２ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、過剰量）を加え、混合物を１００℃において密封管中で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿したヒドラジドを濾過によって単離した。生成物をペンタンで数回洗浄して中間体ヒドラジドにした。
【０３５６】
【化１９４】
2009519337.tif 000183
ヒドラジド（０．１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で４８時間加熱した。溶媒を真空除去し、溶離液としてジクロロメタン中０〜５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで単離すると、化合物６５Ａが得られた。
【０３５７】
【化１９５】
2009519337.tif 000184
以下の化合物は同様に調製できた。
【０３５８】
【化１９６】
2009519337.tif 000185
方法ＡＯ：
【０３５９】
【化１９７−１】
2009519337.tif 000186
ヒドロキシピリジン２６Ｃ（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いで塩化プロパルギル（０．０５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、真空濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を単離すると、化合物６６Ａが得られた。
【０３６０】
【化１９７−２】
2009519337.tif 000187
以下の化合物は同様に調製できた。
【０３６１】
【化１９８】
2009519337.tif 000188
【０３６２】
【化１９９】
2009519337.tif 000189
方法ＡＰ：
【０３６３】
【化２００】
2009519337.tif 000190
ｐ−トルイジン（２．５ｇ、０．０２３３ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にトリメチルアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１２ｍＬ）を０℃で加え、反応を１０分間撹拌した。化合物６７（５ｇ、０．０２１９ｍｏｌ）を上記の溶液に導入し、その内容物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出物をロシェル塩で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空除去した。残渣６８Ａをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６４】
【化２０１】
2009519337.tif 000191
方法ＡＱ：
【０３６５】
【化２０２】
2009519337.tif 000192
固体６８Ａをオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）に懸濁し、無水酢酸（１０ｍＬ）で処理した。内容物を１００℃で７時間加熱した。溶媒を真空除去し、溶離液として０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーで生成物を単離すると、化合物６９Ａが得られた。
【０３６６】
【化２０３】
2009519337.tif 000193
方法ＡＲ：
【０３６７】
【化２０４】
2009519337.tif 000194
化合物６９Ａ（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、３０％過酸化水素１０ｍＬで処理した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿したスルホン７０Ａを水およびエーテルで数回洗浄した。
【０３６８】
【化２０５】
2009519337.tif 000195
方法ＡＳ：
【０３６９】
【化２０６】
2009519337.tif 000196
化合物７０Ａ（０．０５ｇ、０．１４４９ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジン（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、溶離液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを使用する逆相ＨＰＬＣで生成物を単離すると、化合物７１Ａが得られた。
【０３７０】
【化２０７】
2009519337.tif 000197
代替方法Ｔ：
【０３７１】
【化２０８】
2009519337.tif 000198
化合物２５Ａ（０．６０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）に酢酸アンモニウム（５ｇ）を加え、内容物を密封管中１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾集し、真空乾燥した。溶離液としてジクロロメタン中５％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製固体を精製すると、化合物７２Ａが得られた。
【０３７２】
【化２０９】
2009519337.tif 000199
以下の化合物は同様に調製できた。
【０３７３】
【化２１０】
2009519337.tif 000200
【０３７４】
【化２１１】
2009519337.tif 000201
【０３７５】
【化２１２】
2009519337.tif 000202
方法ＡＴ：
【０３７６】
【化２１３】
2009519337.tif 000203
ジクロロエタン（１ｍＬ）中の化合物７２Ａ（０．０１０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（０．０４０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌させた。溶媒を真空蒸発させ、５％メタノール／９４．５％ジクロロメタン／０．５％水酸化アンモニアで溶離する分取ＴＬＣで得られた残渣を精製すると、化合物７３Ａが得られた。
【０３７７】
【化２１４】
2009519337.tif 000204
以下の化合物は同様に調製した。
【０３７８】
【化２１５】
2009519337.tif 000205
【０３７９】
【化２１６】
2009519337.tif 000206
方法ＡＵ：
【０３８０】
【化２１７】
2009519337.tif 000207
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２６Ｃ（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をシアン化亜鉛（０．００５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、水（５μＬ）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下において処理し、内容物を密封管中１３０℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトの短パッドに通し、全溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。ジクロロメタンで溶離する分取ＴＬＣで得られた残渣を精製すると、化合物７４Ａが得られた。
【０３８１】
【化２１８】
2009519337.tif 000208
方法ＡＶ：
【０３８２】
【化２１９】
2009519337.tif 000209
化合物７４Ａ（０．０２５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌガスを５分間０℃でバブリングした。反応混合物を室温で２０分間撹拌させ、次いで１０分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。２％メタノール／９７．５％ジクロロメタン／０．５％水酸化アンモニアで溶離する分取ＴＬＣで得られた残渣を精製すると、化合物７５Ａが得られた。
【０３８３】
【化２２０−１】
2009519337.tif 000210
方法ＡＷ：
【０３８４】
【化２２０−２】
2009519337.tif 000211
化合物７４Ａ（０．０３８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＰＰＡ（０．２５ｍＬ）を加え、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。白色の沈殿を濾集し、真空乾燥した。固体を１ｍＬの６０％ＤＭＳＯ／３０％ＭｅＣＮ／１０％ギ酸に溶解し、勾配が９５％水／５％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸（ｆｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）から５％水／９５％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸のＢＨＫαＣ−１８カラムで１２分間、流速２０ｍＬ／分で精製すると、化合物７６および７７が得られた。化合物７６
【０３８５】
【化２２１】
2009519337.tif 000212
方法ＡＸ：
【０３８６】
【化２２２】
2009519337.tif 000213
無水酢酸（５．００ｍＬ）中の化合物７８（０．４００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１３０から１３５℃で３時間加熱した。試料を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出することによって反応をモニターした。その酢酸エチルをｔｌｃ（５％アセトン／ジクロロメタン）で分析した。完了後、撹拌中の氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に反応物を少しずつ加えた。水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタンを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて固体（０．４４０ｇ）にした。溶媒勾配１％アセトン／ジクロロメタンから５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーでこの物質を精製すると、結果としてアセトキシ類似体が固体（０．１７４ｇ、４０％）として得られた。このアセテート（０．１００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液を室温において１Ｎ−ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理すると、溶液が得られた。この溶液の撹拌を２０分間続け、ｔｌｃ（５％アセトン／ジクロロメタン）で分析した。１Ｎ−ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下して沈殿を得た。次いで飽和重炭酸ナトリウムを弱塩基性（ｐＨ８）になるまで加えた。この物質を真空濾過によって集め、水（１〜２ｍＬ）で洗浄した。ヒドロキシル生成物を真空乾燥すると、化合物８０が固体（０．０７５ｇ、８５％）として得られた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝３３２．１；実測値ｍ／ｚ＝３３２．１。
【０３８７】
方法ＡＹ：
【０３８８】
【化２２３】
2009519337.tif 000214
メトキシ化合物７８（０．１０１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温でジクロロメタン（１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素を滴下することによって処理した。反応を室温で２０時間撹拌した。それを０℃に冷却し、メタノール（１ｍＬ）を滴下した。次いで、溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。反応を冷却し、真空濃縮した。固体を水（３ｍＬ）と共に撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化した。固体を撹拌し、濾集した。この物質を水で洗浄し、真空乾燥すると、ヒドロキシル生成物８１が粉末（０．０８２ｇ、８５％）として得られた。ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝３３６．０（Ｍ＋１）＋；実測値ｍ／ｚ＝３３６．０。
【０３８９】
方法Ｑ（代替１）：
【０３９０】
【化２２４】
2009519337.tif 000215
ジクロロメタン（１．５０ｍＬ）中のヒドロキシル化合物８１（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を室温で滴下することによって処理した。反応を室温で４時間撹拌した。反応をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水をジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて半固体（０．０９７ｇ）にした。１００％ジクロロメタンで溶離するシリカゲル（５ｇ）のフラッシュカラムでこの物質を精製すると、トリフレート８２が固体（０．０５９ｇ、８４％）として得られた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋の計算値ｍ／ｚ＝４６８．０（Ｍ＋１）＋；実測値ｍ／ｚ＝４６７．９。
【０３９１】
方法ＡＺ：
【０３９２】
【化２２５】
2009519337.tif 000216
２Ｍ−ジメチルアミン／ＭｅＯＨ（０．５５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）をトリフレート８２（０．４００ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）撹拌混合物に室温で加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌し続けた。メタノールを真空蒸発させ、固体残渣をジクロロメタン（７０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて固体にし、これを１００％ジクロロメタンから２％アセトン／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶離するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、ジメチルアミノ生成物８３が固体（０．２００ｇ、６５％）として得られた。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ４ＯＳ＋の計算値ｍ／ｚ＝３６３．１、実測値ｍ／ｚ＝３６３．１。
【０３９３】
方法ＡＡ（代替１）：
【０３９４】
【化２２６】
2009519337.tif 000217
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中のクロロ化合物８３（０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．００３３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５ｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を１８０℃で１０分間マイクロ波条件にかけた。ＤＭＦを真空蒸発させた。得られた固体残渣をジクロロメタンで数回洗浄した。合わせた洗液を蒸発させて固体（０．０１８ｇ）にした。１％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル（１ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーでこの粗製生成物を精製すると、シアノ生成物８４が固体（０．００９ｇ、９０％）として得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５ＯＳ＋の計算値ｍ／ｚ＝３５４．１、実測値ｍ／ｚ＝３５４．１。
【０３９５】
方法ＡＨ（代替１）：
【０３９６】
【化２２７】
2009519337.tif 000218
メタノール（０．８０ｍＬ）中のクロロ化合物８３（０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を油浴中１００℃で１．５０時間加熱した。反応を冷却し、真空濃縮して油状残渣（０．０１３ｇ）を得た。１％アセトン／ジクロロメタンから４％アセトン／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶離するシリカゲル（１ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーでこの物質を精製すると、ピロリジニル生成物８５（０．００９ｇ、８１％）が得られた。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５ＯＳ＋の計算値ｍ／ｚ＝３９８．２、実測値ｍ／ｚ＝３９８．２。
【０３９７】
方法ＡＨ（代替２）：
【０３９８】
【化２２８】
2009519337.tif 000219
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のクロロ化合物５７（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）／メタノール（２．５０ｍＬ）中の２Ｍメチルアミンの撹拌混合物を１４０℃で１時間マイクロ波条件にかけた。溶媒を真空蒸発させた。１００％ジクロロメタンから８％アセトン／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶離するシリカゲル（２ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、メチルアミノ生成物５９Ｄが固体（０．０１４ｇ、７０％）として得られた。ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５ＯＳ＋の計算値ｍ／ｚ＝３６６．１、実測値ｍ／ｚ＝３６６．２。
【０３９９】
方法ＡＨ（代替３）：
【０４００】
【化２２９】
2009519337.tif 000220
メタノール（５０ｍＬ）中７Ｎのアンモニア中のクロロ化合物５７（０．２５０ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をＰａｒｒ鋼反応容器に密封し、油浴中１８０〜１８５℃で２０時間加熱した。反応を室温に冷却し、真空濃縮して固体（０．２６９ｇ）にした。１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の２％メタノールまでの溶媒勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーでこの固体を精製すると、５９Ｅが固体（０．１０１ｇ、４３％）として得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＳ＋の計算値ｍ／ｚ＝３５２．１、実測値ｍ／ｚ＝３５２．１。
【０４０１】
方法ＢＡ：
【０４０２】
【化２３０】
2009519337.tif 000221
クロロ化合物５７（０．０１５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．２０ｍＬ）を含有するＴＨＦ（２ｍＬ）に室温で溶解した。アセチル酢酸鉄（ＩＩＩ）（１．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。オレンジ赤色の溶液が得られた。ＴＨＦ（０．０３４ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムを滴下した。反応を室温で４０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１〜２ｍＬ）で反応をクエンチし、水（３〜４ｍＬ）で希釈した。それを酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油にした。１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の３％アセトンまでの溶媒勾配で溶離するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗製物質を精製すると、イソプロピル誘導体８７Ａが固体（０．００３ｇ、２０％）として得られた。
【０４０３】
以下の化合物は、５７または８３から出発して同様に調製できた。
【０４０４】
【化２３１】
2009519337.tif 000222
方法ＢＢ：
【０４０５】
【化２３２】
2009519337.tif 000223
（参照：Ａ．  Ｇｏｍｔｓｙａｎ、Ｓ．  Ｄｉｄｏｍｅｎｉｃｏ、Ｃ−Ｈ．  Ｌｅｅ、Ｍ．  Ａ．  Ｍａｔｕｌｅｎｋｏ、Ｋ．  Ｋｉｍ、Ｅ．  Ａ．  Ｋｏｗａｌｕｋ、Ｃ．  Ｔ．  Ｗｉｓｍｅｒ、Ｊ．  Ｍｉｋｕｓａ、Ｈ．  Ｙｕ、Ｋ．  Ｋｏｈｌｈａｓｓ、Ｍ．  Ｆ．  Ｊａｒｖｉｓ、Ｓ．  Ｓ．  Ｂｈａｇｗａｔ；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、３６３９〜３６４８頁）
ＤＭＦ（３２ｍＬ）とＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）の混合物を０℃で１時間撹拌し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（２５．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間室温で撹拌した。次いで不均一な混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。反応を室温に冷却し、得られた粘稠で黒色の液体を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（６×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３および水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、８９が黄色の固体（２０．０ｇ、収率５７％）として得られた。
【０４０６】
【化２３３】
2009519337.tif 000224
方法ＢＣ：
【０４０７】
【化２３４】
2009519337.tif 000225
ステップ１：（参照：Ａ．  Ａ．  Ｓａｎｔｉｌｌｉ、Ｄ．  Ｈ．  Ｋｉｍ、ａｎｄ  Ｓ．  Ｖ．  Ｗａｎｓｅｒ；  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９７１年、８巻、４４５〜４５３頁）  アルデヒド８９（２９．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩をＡｃＯＨ（０．８３Ｍ、１９８ｍＬ）に加熱還流によって溶解させた。反応を０．５時間還流撹拌させ、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去した。得られた黄色の固体をＨ２Ｏに溶解し、生成物を濾別した。次いで固体生成物を終夜真空乾燥し、オキシムを黄色の固体として得、これを真空乾燥し、粗製のまま次のステップで使用した。
【０４０８】
ステップ２：（参照：Ａ．  Ａ．  Ｓａｎｔｉｌｌｉ、Ｄ．  Ｈ．  Ｋｉｍ、ａｎｄ  Ｓ．  Ｖ．  Ｗａｎｓｅｒ；  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９７１年、８巻、４４５〜４５３頁）  上記オキシム（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０４ｍＬ）溶液を３時間還流撹拌させた。反応を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。得られた黄茶色の固体を終夜真空乾燥すると、９０（３．９０ｇ、収率９６％）が得られた。
【０４０９】
【化２３５】
2009519337.tif 000226
方法ＢＤ：
【０４１０】
【化２３６】
2009519337.tif 000227
化合物９０（３．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで溶媒を真空除去すると、９１Ａが黄茶色の固体（３．０ｇ、収率９５％）として得られた。質量スペクトル（Ｍ＋１）：Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｏ＋の計算値ｍ／ｚ＝１６５．１、実測値ｍ／ｚ＝１６５．２。
【０４１１】
以下の化合物は同様に調製した。
【０４１２】
【化２３７】
2009519337.tif 000228
方法ＢＥ：
【０４１３】
【化２３８】
2009519337.tif 000229
化合物９１Ａ（３．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３５．２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流撹拌し、溶媒を真空除去した。水を滴下することによって、得られた茶色の固体をクエンチし、４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水性懸濁液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、２．５０ｇの９２Ａを茶色の固体として得た。質量スペクトル（Ｍ＋１）：Ｃ７Ｈ７Ｎ４Ｃｌ＋の計算値ｍ／ｚ＝１８３．１、実測値ｍ／ｚ＝１８３．１。
【０４１４】
以下の化合物は同様に調製した。
【０４１５】
【化２３９】
2009519337.tif 000230
【０４１６】
【化２４０】
2009519337.tif 000231
方法ＢＦ：
【０４１７】
【化２４１】
2009519337.tif 000232
９２Ａ（２．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液にメチルチオグリコレート（１．６５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．２０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３時間還流撹拌させ、室温に冷却した。溶媒を真空除去した。得られた固体をＨ２Ｏに溶解し、濾過すると、９３Ａが黄色の固体（３．１０ｇ、収率９０％）として得られた。
【０４１８】
【化２４２】
2009519337.tif 000233
以下の化合物は同様に調製した。
【０４１９】
【化２４３】
2009519337.tif 000234
【０４２０】
【化２４４】
2009519337.tif 000235
方法ＢＧ：
【０４２１】
【化２４５】
2009519337.tif 000236
９３Ａ（３．１０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．２１ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）溶液を３時間還流撹拌させた。溶媒を真空除去し、得られた固体を沸騰エタノールで磨砕すると、９４Ａが黄色の固体（２．０ｇ、収率５３％）として得られた。
【０４２２】
【化２４６】
2009519337.tif 000237
以下の化合物を化合物９３から同様に調製した。
【０４２３】
【化２４７】
2009519337.tif 000238
【０４２４】
【化２４８】
2009519337.tif 000239
方法Ｆ（代替３）：
【０４２５】
【化２４９】
2009519337.tif 000240
トルエン（２ｍＬ）および氷酢酸（４００δＬ）中の９４Ａ（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の混合物にｐ−アニシジン（１６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で１時間撹拌させた。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで、１０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで粗製固体を精製すると、９５Ａが白色の固体（７７．６ｍｇ、収率３４％）として得られた。質量スペクトル（Ｍ＋１）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝３５４．１、実測値ｍ／ｚ＝３５４．１
以下の化合物は、９４または９６のいずれかから同様に調製できた。
【０４２６】
【化２５０】
2009519337.tif 000241
【０４２７】
【化２５１】
2009519337.tif 000242
【０４２８】
【化２５２】
2009519337.tif 000243
【０４２９】
【化２５３】
2009519337.tif 000244
【０４３０】
【化２５４】
2009519337.tif 000245
【０４３１】
【化２５５】
2009519337.tif 000246
【０４３２】
【化２５６】
2009519337.tif 000247
方法ＢＧ：
【０４３３】
【化２５７】
2009519337.tif 000248
化合物９０（２．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流撹拌し、溶媒を真空除去した。水を滴下して、得られた茶色の固体をクエンチし、４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水性懸濁液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、２．６４ｇの９７が茶色の固体として得られた。質量スペクトル（Ｍ＋１）：Ｃ７Ｈ７Ｎ４Ｃｌ＋の計算値ｍ／ｚ＝１８３．１、実測値ｍ／ｚ＝１８３．１。
【０４３４】
方法ＢＨ：
【０４３５】
【化２５８】
2009519337.tif 000249
参照：Ｊ．  Ｃｌａｒｋ、Ｍ．  Ｓ．  Ｓｈａｈｈｅｔ、Ｄ．  Ｋｏｒａｋａｓ、Ｇ．  Ｖａｒｖｏｕｎｉｓ；  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３０巻、１０６５〜１０７２頁。
【０４３６】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の化合物９７（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸メチル（１２７□Ｌ、１．１６ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（１６２δＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は即座に黄色の沈殿を形成し、１０分間室温で撹拌させた。次いで溶媒を真空除去し、得られた黄色の固体を最少量のＨ２Ｏに溶解した。水性懸濁液を５分間室温で撹拌し、濾過して、１５０ｍｇの９８を黄色の固体として得た。質量スペクトル（Ｍ＋１）：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋の計算値ｍ／ｚ＝３１４．０、実測値ｍ／ｚ＝３１４．０。
【０４３７】
方法ＢＩ：
【０４３８】
【化２５９】
2009519337.tif 000250
参照：Ｊ．  Ｃｌａｒｋ、Ｍ．  Ｓ．  Ｓｈａｈｈｅｔ、Ｄ．  Ｋｏｒａｋａｓ、Ｇ．  Ｖａｒｖｏｕｎｉｓ；  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３０巻、１０６５〜１０７２頁
トルエン（３．１ｍＬ）中の化合物９８（１５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（８０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４時間還流撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去すると、１５０ｍｇの９９が黄色の固体として得られた。
【０４３９】
【化２６０】
2009519337.tif 000251
方法ＢＪ：
【０４４０】
【化２６１】
2009519337.tif 000252
メタノール（１４．５ｍＬ）中の化合物９９（１．３４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）にエタノールアミン（７．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０．５時間還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。得られた残渣を１：１のジクロロメタン：水（５０ｍＬ）に溶解した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去すると、１．０ｇの９３Ｇが黄色の固体として得られた。質量スペクトル（Ｍ＋１）：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝２６９．１、実測値ｍ／ｚ＝２６９．１
方法ＢＫ：
【０４４１】
【化２６２】
2009519337.tif 000253
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１００（９．５ｇ、０．０５７８ｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（１０ｇ、０．０７２３ｍｏｌ）を室温で加えた。メチルチオグリコレート（５．５ｍＬ、０．０６１５ｍｏｌ）を上記の溶液に加え、７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を５００ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空除去して１０１を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４４２】
【化２６３】
2009519337.tif 000254
【０４４３】
【化２６４】
2009519337.tif 000255
方法ＢＬ：
【０４４４】
【化２６５】
2009519337.tif 000256
上記の油１０１をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール（５０ｍＬ）２５％溶液で処理し、内容物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を真空除去し、沈殿を水で数回洗浄すると、化合物１０２が白色の固体として得られた。
【０４４５】
【化２６６】
2009519337.tif 000257
方法ＢＭ：
【０４４６】
【化２６７】
2009519337.tif 000258
化合物１０２（０．１ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル１ｍＬに溶解し、酢酸（０．１ｍＬ）および４−クロロアニリン（０．１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を密封管中１５０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用する分取ＴＬＣで生成物を単離すると、化合物１０３Ａがオフホワイト色の固体として得られた。
【０４４７】
【化２６８】
2009519337.tif 000259
以下の化合物は同様に調製した。
【０４４８】
【化２６９】
2009519337.tif 000260
方法ＢＮ：
【０４４９】
【化２７０】
2009519337.tif 000261
化合物１０３Ｂ（０．０５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（０．０３ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、ジクロロメタン中の４％メタノールを使用する分取ＴＬＣで生成物を単離すると、化合物１０４がオフホワイト色の固体として得られた。
【０４５０】
【化２７１】
2009519337.tif 000262
方法ＢＯ：
【０４５１】
【化２７２】
2009519337.tif 000263
化合物１０４（０．０２３ｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０１ｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を１８０℃において電子オーブンで１０分間加熱した。溶媒を真空除去し、生成物を分取ＴＬＣで単離すると、化合物１０５が得られた。
【０４５２】
【化２７３】
2009519337.tif 000264
方法ＢＰ：
【０４５３】
【化２７４】
2009519337.tif 000265
化合物１０３Ｂ（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をギ酸（３ｍＬ）に溶解し、濃ＨＮＯ３（０．０５ｍＬ、１．２５当量）で０℃において処理した。０℃で３０分間撹拌し、室温に加温した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、溶離液として５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用する分取ＴＬＣで生成物を単離すると、化合物１０６が得られた。
【０４５４】
【化２７５】
2009519337.tif 000266
【０４５５】
【化２７６】
2009519337.tif 000267
方法ＢＱ：
【０４５６】
【化２７７】
2009519337.tif 000268
チオグリコール酸（２０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルイジン（２３．２６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１１０ｍＬ）を、ディーン・スターク装置、還流凝縮器およびＮ２導入ラインを備えた一口丸底フラスコ中で合わせた。混合物を撹拌し、７時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、Ｎ２下で４８時間保存した。得られた固体を真空濾過によって素早く集め、ベンゼン（濃ＨＣｌ数滴で酸性化した）１１０ｍＬで即座に洗浄した。次に、水（濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した）２５０ｍＬを含有するフラスコに固体を素早く移した。フラスコをガラスストッパーで密封し、室温で１週間保存した。得られた白色の結晶を真空濾過によって集め、水（濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した）で洗浄し、乾燥して、１３．５６ｇの１０８Ａを得、これをＮ２下で密封した暗色ガラス瓶に保存した。
【０４５７】
【化２７８】
2009519337.tif 000269
以下の化合物は同様に調製した。
【０４５８】
【化２７９】
2009519337.tif 000270
方法ＢＲ：
【０４５９】
【化２８０】
2009519337.tif 000271
化合物２２（１．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、化合物１０８Ａ（１．１８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２３ｍＬ）を合わせ、Ｎ２下で撹拌し、約８０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、激しく撹拌した。得られた固体を真空濾過によって集め、水で洗浄し、真空乾燥して、淡ピンク色の固体１．７５ｇを得、これをナトリウムメトキシド（０．４０８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびメタノール（８７ｍＬ）と合わせ、Ｎ２下で撹拌し、２時間還流し、次いで終夜室温で撹拌した。混合物を真空濃縮し、氷水と激しく混合した。得られた固体を真空濾過によって集め、水で洗浄し、真空オーブンで４０℃において乾燥すると、１．５９ｇの化合物１０９Ａが淡黄色の固体として得られた。
【０４６０】
【化２８１】
2009519337.tif 000272
以下の化合物は同様に調製した。
【０４６１】
【化２８２】
2009519337.tif 000273
方法ＢＳ：
【０４６２】
【化２８３】
2009519337.tif 000274
化合物１０９Ａ（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（１１．２ｍＬ）および無水酢酸（５．６０ｍＬ）を合わせ、撹拌し、出力３００Ｗの電子オーブン中１８０℃で２０分間照射した。混合物を真空濃縮し、氷水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で塩基性化し、終夜激しく撹拌した。得られた固体を濾集し、水で洗浄し、乾燥すると、１．０５ｇの化合物１１０Ａが明褐色の固体として得られた。
【０４６３】
【化２８４】
2009519337.tif 000275
以下の化合物は同様に調製した。
【０４６４】
【化２８５】
2009519337.tif 000276
【０４６５】
【化２８６】
2009519337.tif 000277
方法ＢＳ（代替）：
【０４６６】
【化２８７】
2009519337.tif 000278
化合物１１５Ａ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を合わせ、撹拌し、出力３００Ｗの電子オーブン中１５０℃で１５分間照射した。混合物を真空濃縮し、氷水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で塩基性化し、終夜激しく撹拌した。得られた固体を濾集し、水で洗浄し、真空オーブン中４０℃で乾燥すると、３０ｍｇの化合物１１７Ａが淡黄色の固体として得られた。
【０４６７】
【化２８８】
2009519337.tif 000279
以下の化合物はこの方法で調製した。
【０４６８】
【化２８９】
2009519337.tif 000280
方法Ｃ（代替）：
【０４６９】
【化２９０】
2009519337.tif 000281
化合物３（１．５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、化合物１０８Ａ（１．６５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を合わせ、Ｎ２下で撹拌し、３時間６５℃で加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、激しく撹拌した。得られた固体を真空濾過によって集め、水で洗浄し、真空オーブンで４０℃において乾燥すると、２．６２ｇの化合物１１４Ａが明黄色の固体として得られた。
【０４７０】
【化２９１】
2009519337.tif 000282
以下の化合物は同様に調製した。
【０４７１】
【化２９２】
2009519337.tif 000283
【０４７２】
【化２９３】
2009519337.tif 000284
方法Ｄ（代替）：
【０４７３】
【化２９４】
2009519337.tif 000285
化合物１１４Ａ（２．６２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（０．５９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１２５ｍＬ）を合わせ、Ｎ２下で撹拌し、２時間半加熱還流し、次いで終夜室温で撹拌した。混合物を真空濃縮し、氷水と激しく混合した。得られた固体を真空濾過によって集め、水で洗浄し、真空オーブンで４０℃において乾燥すると、２．５３ｇの化合物１１５Ａが淡黄色の固体として得られた。
【０４７４】
【化２９５】
2009519337.tif 000286
以下の化合物は同様に調製した。
【０４７５】
【化２９６】
2009519337.tif 000287
【０４７６】
【化２９７】
2009519337.tif 000288
方法ＢＴ：
【０４７７】
【化２９８】
2009519337.tif 000289
メタノール（３５ｍＬ）中の化合物１．５ＡＨ（７８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に６ＮのＨＣｌ（水溶液）（７ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物をＮ２下で撹拌し、９０℃で１８時間加熱し、その後反応は約５０％完了した（ＴＬＣで示された）。その結果、１１０℃での還流をさらに６時間続け、その後反応は約９０％完了した（ＴＬＣで示された）。さらに６ＮのＨＣｌ（水溶液）（１．５ｍＬ）を反応混合物に加え、１１０℃での還流をさらに１５時間続けた。室温に冷却後、水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、ＭｅＯＨを２５℃以下で真空除去した。残渣をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、６５６ｍｇの化合物１５ＡＩがオフホワイト色の固体として得られた。
【０４７８】
【化２９９】
2009519337.tif 000290
方法ＢＵ
【０４７９】
【化３００】
2009519337.tif 000291
化合物１５ＡＩ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１．５ｍＬ）を合わせ、撹拌し、出力３００Ｗの電子オーブン中１００℃（高吸収）で１０分間照射した。反応混合物をジクロロメタンと１ＮのＮａＯＨとの間に分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、褐色の残渣を得、これを５％メタノール／ジクロロメタンでの分取シリカゲルＴＬＣで精製して、化合物ａ１６およびａ１７の約１：１混合物３５ｍｇをその他の少量の不純物と共に、淡黄色の泡状物として得た。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、２５ｍｇの分析的に純粋な化合物１５ＡＪおよび１５ＡＫの１：１混合物が淡黄色の固体として得られた。
【０４８０】
【化３０１】
2009519337.tif 000292
方法ＢＶ
【０４８１】
【化３０２】
2009519337.tif 000293
参照：Ｍ．  Ｄ．  Ｍｅｙｅｒ、Ｉ．  Ｄｒｉｚｉｎ、Ｒ．  Ｊ．  Ａｌｔｅｎｂａｃｈ、ｅｔ．  ａｌ．、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００年、４３巻、１５８６〜１６０３頁。
【０４８２】
Ｎ２下で−７８℃に冷却した化合物１１５Ａ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）混合物に、トルエン（０．１６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）中の１．９Ｍホスゲンを加えた。混合物を−７８℃で２時間、次いで室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮後、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、ＴＨＦ（０．３７ｍＬ）中の１ＭのＫＯｔＢｕで処理し、Ｎ２下、室温で４日間撹拌した。不溶物質を反応混合物から濾過によって除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、４０％酢酸エチル／ジクロロメタンによる分取シリカゲルＴＬＣで精製して２２ｍｇの化合物１１８を黄オレンジ色の固体として得た。この固体を４０％酢酸エチル／ジクロロメタンによる分取シリカゲルＴＬＣで精製すると、３．３ｍｇの化合物１１８が黄色の固体として得られた。
【０４８３】
【化３０３】
2009519337.tif 000294
方法ＢＷ：
【０４８４】
【化３０４】
2009519337.tif 000295
（参照：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、３９巻３号、２００３年、３２８〜３３４頁）
エタノール（４０ｍＬ）中の２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド（５ｇ、０．０３２７ｍｏｌ）（方法Ａからの中間体）およびエチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液４９ｍＬ）の混合物を室温で２２時間撹拌した。沈殿を濾過すると、生成物１２５が白色の結晶として得られた。
【０４８５】
【化３０５】
2009519337.tif 000296
方法ＢＸおよびＢＹ
【０４８６】
【化３０６】
2009519337.tif 000297
エタノール（３３ｍＬ）中の化合物１２５（５．０ｇ、０．０３２７）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６．１ｍＬ）を窒素雰囲気下で３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して化合物１２６を得た。化合物１２６（７．１２ｇ、０．０３２７ｍｏｌ）を５％水酸化ナトリウム溶液（１３０ｍＬ）と共に１時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで希塩酸でｐＨ６〜７に酸性化し、生成物１２７を濾過により単離した。真空オーブンで乾燥後、１２７をさらに精製することなく使用した。
【０４８７】
【化３０７】
2009519337.tif 000298
方法Ｄ（代替２）：
【０４８８】
【化３０８】
2009519337.tif 000299
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２８（１．４２ｇ、０．００７９ｍｏｌ）、チオール（１．４１ｍＬ、０．０１５７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６３ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）を室温で撹拌した。次いで水を加え、得られた沈殿を濾過した。次いで沈殿を真空オーブンで乾燥して生成物１２９を得、これを精製することなく次の反応で使用した。
【０４８９】
【化３０９】
2009519337.tif 000300
方法ＢＧ（代替１）：
【０４９０】
【化３１０】
2009519337.tif 000301
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物１２９（１．４４ｇ、０．００５７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５３ｍＬ、０．０１１４ｍｏｌ）を２時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、沈殿した生成物１３０を濾集した。
【０４９１】
【化３１１】
2009519337.tif 000302
方法ＢＺ：
【０４９２】
【化３１２】
2009519337.tif 000303
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｐ−アニシジン（０．２６ｇ、０．００２１ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．１３２ｇ、鉱油中６０％スラリー０．００３３ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、化合物１３０（０．１４５ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、氷水を加えた。沈殿を濾集し、ジクロロメタンに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると、所望の生成物１３１Ａが得られた。
【０４９３】
【化３１３】
2009519337.tif 000304
以下の化合物は同様に調製した。
【０４９４】
【化３１４】
2009519337.tif 000305
【０４９５】
【化３１５】
2009519337.tif 000306
方法ＣＡ：
【０４９６】
【化３１６】
2009519337.tif 000307
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の化合物３（４．８９ｇ、０．０２６９ｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル（８．２５ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．１４ｇ、０．０８０６ｍｏｌ）を１３５℃で終夜、窒素雰囲気下で加熱した。反応を室温に冷却し、氷水を加えた。それを酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた画分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１から４：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１３２Ａが得られた。
【０４９７】
【化３１７】
2009519337.tif 000308
以下の化合物は同様に調製した。
【０４９８】
【化３１８】
2009519337.tif 000309
方法ＣＢ：
【０４９９】
【化３１９】
2009519337.tif 000310
化合物１３４Ｈ（０．０１７ｇ、０．００００４ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）溶液を電子オーブン中１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取ＴＬＣに移し、ジクロロメタン／酢酸エチル（４：１）を使用して溶離して、生成物１３５Ａを得た。
【０５００】
【化３２０】
2009519337.tif 000311
方法ＣＣ：
【０５０１】
【化３２１】
2009519337.tif 000312
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物７Ｈ（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（０．０９９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、分取ＴＬＣに移し、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用して数回溶離して、生成物１３６を得た。
【０５０２】
【化３２２】
2009519337.tif 000313
方法ＣＤ：
【０５０３】
【化３２３】
2009519337.tif 000314
（参照：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ４３巻、２００２年、６９８７〜６９９０頁）
トルエン（５ｍＬ）および水（２００□Ｌ）中の臭化物７Ｈ（０．４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７４ｇ、０．００３５ｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０２８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応を分取ＴＬＣに移し、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用して溶離すると、生成物１３７Ａが得られた。
【０５０４】
【化３２４】
2009519337.tif 000315
以下の化合物は同様に調製した。
【０５０５】
【化３２５】
2009519337.tif 000316
方法ＣＥ：
【０５０６】
【化３２６】
2009519337.tif 000317
化合物７ＡＫ（０．０５６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３ｍＬ）中で１５分間加熱還流した。反応を室温に冷却し、分取ＴＬＣに移した。ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用して溶離すると、生成物１３８が得られた。
【０５０７】
【化３２７】
2009519337.tif 000318
方法ＣＦ：
【０５０８】
【化３２８】
2009519337.tif 000319
（参照：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５９、２００３年、３４１〜３５２頁）
化合物１３９（１０．５４ｇ、０．０７５２ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃で、オキシ塩化リン（１４ｍＬ、０．１５０ｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、氷水を加えた。ジクロロメタンを使用して水溶液を数回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、生成物１４０を得た。
【０５０９】
【化３２９】
2009519337.tif 000320
方法ＣＧ：
【０５１０】
【化３３０】
2009519337.tif 000321
（参照：Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８１年、４６巻、３９４９〜３９５３頁）
ナトリウム（４．７８ｇ）を乾燥エタノール（６００ｍＬ）にゆっくり加えることによって調製したＮａＯＥｔのエタノール溶液にアルデヒド１４０（１０．５９ｇ、０．０６３ｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１７．５０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２時間加熱還流し、溶媒を減圧蒸発させた。次いで水を残渣に加え、結晶が形成し始めるまで濃ＨＣｌをゆっくりと加えて酸性化した。この混合物を氷冷し、濾過して生成物１４１を得た。
【０５１１】
【化３３１】
2009519337.tif 000322
方法ＣＨ：
【０５１２】
【化３３２】
2009519337.tif 000323
（参照：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ３１巻１１号、１９９７年、６１５〜６１８頁）
１４１（６．７５ｇ、０．０３５２ｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流し、過剰量の溶媒を減圧蒸発させた。次いで水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを約７．５に調整した。得られた沈殿１４２を集め、水で洗浄し、真空乾燥した。
【０５１３】
【化３３３】
2009519337.tif 000324
方法ＣＩ：
【０５１４】
【化３３４】
2009519337.tif 000325
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル誘導体１４２（１．９７ｇ、０．００９４ｍｏｌ）、チオール誘導体１０８Ａ（１．９５ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、氷水を加えた。沈殿１４３を濾集し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥した。
【０５１５】
【化３３５】
2009519337.tif 000326
【０５１６】
【化３３６】
2009519337.tif 000327
方法ＣＪ：
【０５１７】
【化３３７】
2009519337.tif 000328
酢酸のトルエン（３０ｍＬ）１％溶液中の化合物１４３Ａ（３．０６ｇ、０．００８６ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（７．２ｍＬ、０．０４３１ｍｏｌ）の混合物を終夜加熱還流した。反応を室温に冷却し、エーテルで希釈し、固体沈殿を濾過した。固体をさらなるエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、所望の生成物１４４Ａが得られた。
【０５１８】
【化３３８】
2009519337.tif 000329
以下の化合物も方法ＣＪを使用して調製した。
【０５１９】
【化３３９】
2009519337.tif 000330
方法ＣＫ：
【０５２０】
【化３４０】
2009519337.tif 000331
化合物１４４Ａ（１．０２ｇ、０．００２７９ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２５ｇ、０．００６２ｍｏｌ）を還流エタノール中で１時間加熱した。溶媒を真空蒸発後、水でクエンチした。得られた溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥すると、所望の酸１４５Ａが得られた。
【０５２１】
【化３４１】
2009519337.tif 000332
方法ＣＬ：
【０５２２】
【化３４２】
2009519337.tif 000333
化合物１４５Ａ（０．６５６ｇ、０．００１９５ｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）中で２時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を精製することなく次の反応で使用した。
【０５２３】
【化３４３】
2009519337.tif 000334
方法ＣＭ：
【０５２４】
【化３４４】
2009519337.tif 000335
化合物１４６Ａ（０．６９２ｇ、０．００１９５ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１２７ｇ、０．００１９５ｍｏｌ）をトルエンおよびＤＭＦ（１：１）の混合物中９０℃において窒素雰囲気下で２時間加熱した。次いで溶媒を減圧蒸発させ、固体残渣を残した。これに８Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、濾過した。濃水酸化アンモニウムを使用して濾液を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。ジクロロメタン／アセトン（９：１）を使用する分取ＴＬＣで精製すると、生成物１４７Ａが得られた。
【０５２５】
【化３４５】
2009519337.tif 000336
方法Ｙ（代替）：
【０５２６】
【化３４６】
2009519337.tif 000337
化合物１４８（４．７０ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に臭素（１．４ｍＬ、０．０２６７ｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。次いで溶媒を減圧蒸発させて固体残渣を得、これに水を加えた。濃水酸化アンモニウムを使用してこの混合物を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＴＬＣで精製して、化合物１４９〜１５２を単離した。
【０５２７】
【化３４７】
2009519337.tif 000338
【０５２８】
【化３４８】
2009519337.tif 000339
方法ＣＮ：
【０５２９】
【化３４９】
2009519337.tif 000340
水（３０ｍＬ）中のムコブロム酸（ｍｕｃｏｂｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、ヒドラジン二塩酸塩（２．１３ｇ、０．０２０ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．９７ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を濾集し、真空乾燥すると、粗製固体１５３（２．５８ｇ）が得られた。
【０５３０】
【化３５０】
2009519337.tif 000341
方法ＣＯ：
【０５３１】
【化３５１】
2009519337.tif 000342
１５３（２．５８ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ジヒドロピラン（１．４ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１９ｇ、０．００１ｍｏｌ）および３０ｍＬのＴＨＦの混合物を２４時間加熱還流した。追加のジヒドロピラン（２．８ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）を１６時間目に加えた。反応混合物を室温に冷却させ、真空濃縮して油状残渣にした。残渣を酢酸エチル（ｌ００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、油状残渣を得た。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製すると、１５４（２．９６ｇ）が得られた。ＭＳ：Ｃ９Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ２Ｏ＋の計算値＝３３９．０；実測値ｍ／ｚ＝３３８．９３。
【０５３２】
方法ＣＰ：
【０５３３】
【化３５２】
2009519337.tif 000343
化合物１５４（１．５ｇ、０．００４４ｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この溶液にメタノール（１．０２ｍＬ、０．００４４ｍｏ１）中の２５％ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物をさらに２時間室温で撹拌させた。溶媒を蒸発させて残渣を得た。この残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、粗製生成物１５５が得られた。
【０５３４】
【化３５３】
2009519337.tif 000344
方法ＣＱ：
【０５３５】
【化３５４】
2009519337.tif 000345
化合物１５６（０．５８ｇ、０．００２５ｍｏ１）およびメタノール４ｍＬに６ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させた。溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させた。０〜６％メタノール／塩化メチレン、ならびに０．５％水酸化アンモニアで溶離するフラッシュカラムで残渣を精製すると、１５７が得られた。
【０５３６】
【化３５５】
2009519337.tif 000346
以下の化合物も方法ＣＱを使用して調製した。
【０５３７】
【化３５６】
2009519337.tif 000347
方法ＣＲ：
【０５３８】
【化３５７】
2009519337.tif 000348
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中の溶液７４（０．１ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）に無水塩化スズ（０．１ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱した。過剰量のＨＣｌを真空除去し、ＤＣＭに再溶解した。溶離液としてアセトニトリル／水を使用する分取逆相ＨＰＬＣで生成物を単離すると、化合物１６８が得られた。
【０５３９】
【化３５８】
2009519337.tif 000349
方法ＣＳ：
【０５４０】
【化３５９】
2009519337.tif 000350
１ＭのＢｒ２／ＡｃＯＨ（１７．８０ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ）をフェノール（５．００ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で滴下した。反応を室温で６時間撹拌し続けた。このＡｃＯＨを真空蒸発させた。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）に溶解し、いずれも蒸発させた。生成物１７０を完全に乾燥して粉末（７．０７ｇ、９７％）（酢酸塩として得た）にした。ＭＳ（Ｍ＋１）＋：Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝３８９．２、実測値ｍ／ｚ＝３８９．９。
【０５４１】
方法ＣＴ：
【０５４２】
【化３６０】
2009519337.tif 000351
０．０１３ｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）の化合物５８の１，２−ジクロロエタン５ｍＬ溶液にヨードトリメチルシラン０．３ｍＬ（過剰量）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。それをメタノール５ｍＬでクエンチし、濃縮した。塩化メチレン中の７％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．００２ｇの化合物１７２Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝３５３．１；実測値ｍ／ｚ＝３５３．２。および０．００２ｇの化合物１７２Ｂ。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ４ＯＳの計算値＝３３９．１；実測値ｍ／ｚ＝３３９．２。
【０５４３】
方法ＣＵ：
【０５４４】
【化３６１】
2009519337.tif 000352
密封管中のＭｅＣＮ５ｍＬ中の０．１１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物５１および０．５ｍＬの２８％水酸化アンモニウム水溶液の溶液を１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。それをメタノール４ｍＬで希釈し、濾過すると、化合物０．０７４ｇが得られた。化合物１７４、ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値＝３４６；実測値ｍ／ｚ＝３４６．１。
【０５４５】
方法ＣＶ：
【０５４６】
【化３６２】
2009519337.tif 000353
０．０３１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物１１の酢酸５ｍＬ懸濁液にヨウ素０．０２６ｇ（０．１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム０．０２２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を同温で２日間撹拌し、濃縮した。塩化メチレン中の１％から３％メタノールで溶離するクロマトグラフィーで残渣を精製すると、０．０２１ｇの化合物１７５が得られた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＩＮ４ＯＳの計算値＝４３５．０；実測値ｍ／ｚ＝４３５．１。
【０５４７】
方法ＣＷ：
【０５４８】
【化３６３】
2009519337.tif 000354
０．６３ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物５７Ｅおよびフェノール２ｇの混合物を１２０℃で１８時間、１４０℃で４時間撹拌した。それを濃縮し、塩化メチレン中の３％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０２８ｇの化合物１７６が得られた。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値＝３７２．２；実測値ｍ／ｚ＝４０６．２。
【０５４９】
方法ＣＸ：
【０５５０】
【化３６４】
2009519337.tif 000355
密封管中のトルエン３ｍＬおよびトリフルオロメチルベンゼン２ｍＬ中の０．０５０ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物５７Ｅ、１−プロパルギルトリブチルスズ０．０７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．０６ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）および０．０２ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を１８０℃で４０分間（電子オーブン中、ｐｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）加熱した。それを濃縮し、塩化メチレン中の４％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０３４ｇの化合物１７７が得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ３ＯＳの計算値：３５２．０；実測値ｍ／ｚ＝３５２．２
方法ＣＹ：
密封管中のトルエン３ｍＬおよびトリフルオロメチルベンゼン２ｍＬ中の０．２４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の化合物５７Ｅ、アリルトリブチルスズ０．３７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）および０．０６ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を１８０℃で４０分間（電子オーブン中、ｐｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）加熱した。それを濃縮し、塩化メチレン中の４％メタノールで溶離するクロマトグラフィーで残渣を精製すると、０．０３４ｇの化合物１７８Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳの計算値＝３５４．１；実測値ｍ／ｚ＝３５４．２。
【０５５１】
以下の化合物は方法ＣＹを使用して調製した。
【０５５２】
【化３６５】
2009519337.tif 000356
【０５５３】
【化３６６】
2009519337.tif 000357
方法ＣＺ：
【０５５４】
【化３６７】
2009519337.tif 000358
クロロヨードメタン０．１ｍＬ（１．３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン３ｍＬ溶液にエーテル中のジエチル亜鉛１ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、０．０３ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物１７８のジクロロエタン２ｍＬ溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノール１ｍＬでクエンチした。それを濃縮し、塩化メチレン中の４％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０４ｇの化合物１７９が得られた。ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ３ＯＳの計算値＝３６８．１；実測値ｍ／ｚ＝３６８．２。
【０５５５】
方法ＤＡ：
【０５５６】
【化３６８】
2009519337.tif 000359
密封管中のトルエン４ｍＬおよびトリフルオロメチルベンゼン１ｍＬ中の０．２８ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の化合物１８２、エトキシビニルトリブチルスズ０．３３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）および０．０４ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を１４０℃で１分間（電子オーブン中、ｐｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）加熱した。それを濃縮し、塩化メチレン中の１％から４％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離するクロマトグラフィーで残渣を精製すると、０．１０６ｇの化合物１８３Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値＝３８４．１；実測値ｍ／ｚ＝３８４．２。および０．０４７ｇの化合物１８３Ｂ  ＭＳ：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ３ＯＳの計算値＝３１４．１；実測値ｍ／ｚ＝３１４．２。
【０５５７】
方法ＤＢ：
【０５５８】
【化３６９】
2009519337.tif 000360
ＴＨＦ８ｍＬ中の０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の化合物１８３Ａおよび１ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を１８時間還流撹拌し、濃縮した。塩化メチレン中の５％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０７３ｇの化合物１８４が得られた。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値＝３５６．０；実測値ｍ／ｚ＝３５６．２。
【０５５９】
方法ＤＣ：
【０５６０】
【化３７０】
2009519337.tif 000361
０．０１５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物１８４のメタノール１５ｍＬ懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム０．００４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応をＴＬＣでモニターし、１滴の３７％ＨＣＨＯ水溶液でクエンチした。それを濃縮し、塩化メチレン中の６％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０１１ｇの化合物１８５が得られた。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ＝３５８．０；実測値ｍ／ｚ＝３５８．２。
【０５６１】
方法ＤＤ：
【０５６２】
【化３７１】
2009519337.tif 000362
０．０３ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物１８４のＴＨＦ３ｍＬ懸濁液にエーテル中の臭化メチルマグネシウム０．４ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応を２０分間撹拌し、メタノール１ｍＬでクエンチした。それを濃縮し、塩化メチレン中の５％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０２７ｇの化合物１８６が得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値＝３７２．０；実測値ｍ／ｚ＝３７２．２。
【０５６３】
方法ＤＥ：
【０５６４】
【化３７２】
2009519337.tif 000363
密封管中のトルエン３ｍＬ中の０．０４６ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物１８２、０．１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のシクロプロピルボロン酸、０．０３６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の無水フッ化カリウム、臭化ナトリウム０．１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）および０．１ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を１００℃で３時間撹拌した。それを塩化メチレン１０ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、塩化メチレン中の５％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０２９ｇの化合物１８７が得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳの計算値＝３５４．１；実測値ｍ／ｚ＝３５４．２。
【０５６５】
方法ＤＦ：
【０５６６】
【化３７３】
2009519337.tif 000364
４−フルオロアニリン０．０４４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ撹拌溶液にヘキサン中の０．２５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉを０℃で加えた。２０分後、０．０６８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物９３ＧＯを加えた。混合物を４時間還流撹拌させ、濃縮した。塩化メチレン中の５％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．０１ｇの化合物１９０Ａが得られた。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値＝４２０．１；実測値ｍ／ｚ＝４２０．２および０．００４ｇの化合物１９１：ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝３８３．１；実測値ｍ／ｚ＝３８３．２。
【０５６７】
以下の化合物は方法ＤＦを使用して調製した。
【０５６８】
【化３７４】
2009519337.tif 000365
【０５６９】
【化３７５】
2009519337.tif 000366
【０５７０】
【化３７６】
2009519337.tif 000367
方法ＤＧ：
【０５７１】
【化３７７】
2009519337.tif 000368
０．０１８ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物１４８のＭｅＣＮ４ｍＬ撹拌溶液に０．０３６ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。塩化メチレン中の５％メタノールで溶離する分取ＴＬＣで残渣を精製すると、０．００２ｇの化合物１９２が得られた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値＝３７１．１；実測値ｍ／ｚ＝３７１．２
以下の化合物は方法ＤＧを使用して調製した。
【０５７２】
【化３７８】
2009519337.tif 000369
方法ＤＨ：
【０５７３】
【化３７９】
2009519337.tif 000370
２．０ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）の化合物９９および０．１ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４のＴＨＦ４０ｍＬ撹拌懸濁液にヘキサン中のジエチル亜鉛２０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１．５時間還流撹拌し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム１５ｍＬでクエンチした。それを塩化メチレン３００ｍＬで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、塩化メチレン中の１％から５％メタノールに１％水酸化アンモニウムを加えて溶離するクロマトグラフィーで残渣を精製すると、０．７ｇの化合物２０３が得られた。ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値＝２３８．１；実測値ｍ／ｚ＝２３８．１。
【０５７４】
方法ＤＩ：
【０５７５】
【化３８０】
2009519337.tif 000371
化合物７ＡＫ（０．１４３ｇ、０．０００４ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．０００７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（５ｍＬ）溶液に塩化メチルスルホニル（０．０５ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）を室温で滴下した。１時間後、混合物を分取ＴＬＣに移し、ジクロロメタン中の１０％アセトンを使用して溶離して生成物を得た。
【０５７６】
【化３８１】
2009519337.tif 000372
方法ＤＪ：
【０５７７】
【化３８２】
2009519337.tif 000373
塩化アシル１４６Ａのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温で窒素雰囲気下、ジメチルアミン（２ｍＬ、水中４０％溶液）を加えた。３０分後、水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。次いで固体残渣をエーテルで磨砕し、濾過すると、生成物２０５Ａが得られた。
【０５７８】
【化３８３】
2009519337.tif 000374
以下の化合物は方法ＤＪを使用して調製した。
【０５７９】
【化３８４】
2009519337.tif 000375
方法ＤＫ：
【０５８０】
【化３８５】
2009519337.tif 000376
ステップ１：トルエン（５０ｍＬ）中の化合物１５２（１．８３ｇ、０．００４４ｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（１．５２ｇ、０．００４８ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．０００２２ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン／酢酸エチルを使用するカラム溶離で精製すると、生成物２０６が得られた、質量スペクトル（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ＝３６５．０７。
【０５８１】
ステップ２：化合物２０６（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１）懸濁液にＯｓＯ４（０．４ｍＬ、水中４重量％）を加えた。５分後、ＮａＩＯ４（０．１４ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、生成物２０７が得られた。質量スペクトル（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ＝３６６．９９。
【０５８２】
ステップ３：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物２０７（０．２ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．１ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温において窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。ジクロロメタン中の４％メタノールを使用する分取ＴＬＣで精製し、次いでエーテル中で磨砕すると、濾過後に生成物２０８が得られた。
【０５８３】
【化３８６】
2009519337.tif 000377
以下の化合物は方法Ｆ（代替１）を使用して調製した。
【０５８４】
【化３８７】
2009519337.tif 000378
【０５８５】
【化３８８】
2009519337.tif 000379
以下の化合物は方法Ｆ（代替２）を使用して調製した。
【０５８６】
【化３８９】
2009519337.tif 000380
以下の化合物は方法Ｆ（代替３）を使用して調製した。
【０５８７】
【化３９０】
2009519337.tif 000381
【０５８８】
【化３９１】
2009519337.tif 000382
【０５８９】
【化３９２】
2009519337.tif 000383
【０５９０】
【化３９３】
2009519337.tif 000384
【０５９１】
【化３９４】
2009519337.tif 000385
【０５９２】
【化３９５】
2009519337.tif 000386
【０５９３】
【化３９６】
2009519337.tif 000387
【０５９４】
【化３９７】
2009519337.tif 000388
【０５９５】
【化３９８】
2009519337.tif 000389
【０５９６】
【化３９９】
2009519337.tif 000390
【０５９７】
【化４００】
2009519337.tif 000391
【０５９８】
【化４０１】
2009519337.tif 000392
【０５９９】
【化４０２】
2009519337.tif 000393
【０６００】
【化４０３】
2009519337.tif 000394
【０６０１】
【化４０４】
2009519337.tif 000395
【０６０２】
【化４０５】
2009519337.tif 000396
方法Ｈ（代替１）：
【０６０３】
【化４０６】
2009519337.tif 000397
参照：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２３巻３号、１９９３年、３３５〜３４１頁。
【０６０４】
トルエン（３６ｍＬ）および氷酢酸（９．０ｍＬ）中の９４Ａ（２．５０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、対応するカルボン酸から新たに調製した２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間還流撹拌させた。次いで反応混合物を水（３６０ｍＬ）に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、濾過した。次いで、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで粗製固体を精製すると、９５ＡＱがオフホワイト色の固体（３８１ｍｇ、収率１３％）として得られた。
【０６０５】
【化４０７】
2009519337.tif 000398
以下の化合物は方法Ｊを使用して調製した。
【０６０６】
【化４０８】
2009519337.tif 000399
以下の化合物は方法Ｋを使用して調製した。
【０６０７】
【化４０９】
2009519337.tif 000400
【０６０８】
【化４１０】
2009519337.tif 000401
【０６０９】
【化４１１】
2009519337.tif 000402
【０６１０】
【化４１２】
2009519337.tif 000403
【０６１１】
【化４１３】
2009519337.tif 000404
【０６１２】
【化４１４】
2009519337.tif 000405
以下の化合物は方法Ｒを使用して調製した。
【０６１３】
【化４１５】
2009519337.tif 000406
【０６１４】
【化４１６】
2009519337.tif 000407
【０６１５】
【化４１７】
2009519337.tif 000408
【０６１６】
【化４１８】
2009519337.tif 000409
【０６１７】
【化４１９】
2009519337.tif 000410
【０６１８】
【化４２０】
2009519337.tif 000411
【０６１９】
【化４２１】
2009519337.tif 000412
【０６２０】
【化４２２】
2009519337.tif 000413
【０６２１】
【化４２３】
2009519337.tif 000414
【０６２２】
【化４２４】
2009519337.tif 000415
【０６２３】
【化４２５】
2009519337.tif 000416
【０６２４】
【化４２６】
2009519337.tif 000417
【０６２５】
【化４２７】
2009519337.tif 000418
【０６２６】
【化４２８】
2009519337.tif 000419
【０６２７】
【化４２９】
2009519337.tif 000420
【０６２８】
【化４３０】
2009519337.tif 000421
【０６２９】
【化４３１】
2009519337.tif 000422
【０６３０】
【化４３２】
2009519337.tif 000423
【０６３１】
【化４３３】
2009519337.tif 000424
【０６３２】
【化４３４】
2009519337.tif 000425
【０６３３】
【化４３５】
2009519337.tif 000426
【０６３４】
【化４３６】
2009519337.tif 000427
【０６３５】
【化４３７】
2009519337.tif 000428
【０６３６】
【化４３８】
2009519337.tif 000429
【０６３７】
【化４３９】
2009519337.tif 000430
【０６３８】
【化４４０】
2009519337.tif 000431
【０６３９】
【化４４１】
2009519337.tif 000432
以下の化合物は方法Ｔを使用して調製した。
【０６４０】
【化４４２】
2009519337.tif 000433
以下の化合物は方法Ｘを使用して調製した。
【０６４１】
【化４４３】
2009519337.tif 000434
【０６４２】
【化４４４】
2009519337.tif 000435
方法Ｘ（代替１）：
以下の化合物は、ＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いて方法Ｘを使用して調製した。
【０６４３】
【化４４５】
2009519337.tif 000436
以下の化合物は方法Ｙを使用して調製した。
【０６４４】
【化４４６】
2009519337.tif 000437
【０６４５】
【化４４７】
2009519337.tif 000438
以下の化合物は方法ＡＡを使用して調製した。
【０６４６】
【化４４８】
2009519337.tif 000439
方法ＡＨ（代替３、追加実施例）：
【０６４７】
【化４４９】
2009519337.tif 000440
三環式ｎ−プロパルギルアミン（０．０３５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の７Ｎ−ＮＨ３／メタノール（４０ｍＬ）撹拌混合物をＰａｒｒ鋼反応容器に密封し、油浴中１８０〜１８５℃で２０時間加熱した。反応を室温に冷却し、ｔｌｃ（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で分析した。溶媒を真空濃縮して固体（０．０５６ｇ）を得た。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製した。溶媒勾配５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸から９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸で溶離すると、５９Ｈ（０．００５ｇ）および５９Ｉ（０．０１１ｇ）が得られた。
生成物５９Ｈ：ＭＳ（Ｍ＋１）＋：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５Ｏ２Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝３４０．１、実測値ｍ／ｚ＝３４０．２
生成物５９Ｉ：ＭＳ（Ｍ＋１）＋：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝３５９．０、実測値ｍ／ｚ＝３５９．２。
【０６４８】
以下の化合物は方法ＡＨを使用して調製した。
【０６４９】
【化４５０】
2009519337.tif 000441
【０６５０】
【化４５１】
2009519337.tif 000442
以下の化合物は方法ＡＪを使用して調製した。
【０６５１】
【化４５２】
2009519337.tif 000443
以下の化合物は方法ＡＬ＊を使用して調製した。
【０６５２】
【化４５３】
2009519337.tif 000444
＊化合物２８ＦＬ（方法ＡＬ代替１）のビススルホニル化生成物のＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅ加水分解を含む
以下の化合物は方法ＡＯを使用して調製した。
【０６５３】
【化４５４】
2009519337.tif 000445
【０６５４】
【化４５５】
2009519337.tif 000446
以下の化合物は方法ＡＳを使用して調製した。
【０６５５】
【化４５６】
2009519337.tif 000447
【０６５６】
【化４５７】
2009519337.tif 000448
以下の化合物は方法ＡＴを使用して調製した。
【０６５７】
【化４５８】
2009519337.tif 000449
以下の化合物は方法ＡＺを使用して調製した。
【０６５８】
【化４５９】
2009519337.tif 000450
以下の化合物は方法ＢＡを使用して調製した。
【０６５９】
【化４６０】
2009519337.tif 000451
以下の化合物は方法ＢＢを使用して調製した。
【０６６０】
【化４６１】
2009519337.tif 000452
【０６６１】
【化４６２】
2009519337.tif 000453
以下の化合物は方法ＢＤを使用して調製した。
【０６６２】
【化４６３】
2009519337.tif 000454
【０６６３】
【化４６４】
2009519337.tif 000455
以下の化合物は方法ＢＭを使用して調製した。
【０６６４】
【化４６５】
2009519337.tif 000456
【０６６５】
【化４６６】
2009519337.tif 000457
【０６６６】
【化４６７】
2009519337.tif 000458
【０６６７】
【化４６８】
2009519337.tif 000459
【０６６８】
【化４６９】
2009519337.tif 000460
以下の化合物は方法ＢＯを使用して調製した。
【０６６９】
【化４７０】
2009519337.tif 000461
以下の化合物は方法ＢＺを使用して調製した。
【０６７０】
【化４７１】
2009519337.tif 000462
【０６７１】
【化４７２】
2009519337.tif 000463
以下の化合物は方法ＣＣを使用して調製した。
【０６７２】
【化４７３】
2009519337.tif 000464
以下の化合物は方法ＣＤを使用して調製した。
【０６７３】
【化４７４】
2009519337.tif 000465
【０６７４】
【化４７５】
2009519337.tif 000466
ＩＣ５０の決定
ｈｍＧｌｕＲ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞系を確立した。アッセイの１日前に、細胞を増殖培地に濃度５０，０００細胞／ウェル、容積１００μｌで分割し、黒色透明底の９６ウェルプレートに播種した。２から６時間後、細胞がプレートによく付着したら、ＤＭＥＭ高グルコースからなり、ＧＰＴ（１Ｕ／ｍＬ）およびピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）を補充したアッセイ培地（１００μＬ）と増殖培地を交換した。終夜インキュベーション後、培地を棄て、製造業者の指示に従って調製したＣａｌｃｉｕｍ  ３  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、＃Ｒ８０３３）からの色素を細胞に加えて２時間放置した。９６チップピペッター／蛍光イメージングプレート読取機（ＦＬＩＰＲ３８４；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、カルシウムの細胞内動員は、６秒間のベースライン測定後、アゴニストのＱｕｉｓｑｕａｌａｔｅの刺激による蛍光の増加によって測定した。Ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅの１０分前に試験化合物を加えた。ＥＣ８０値に対応するＱｕｉｓｑｕａｌａｔｅ１μＭを基準にして、標準用量応答曲線において試験化合物のＩＣ５０の決定値を生成した。
【０６７５】
代表的化合物のＩＣ５０を以下の表２および２ａに示す。１０００ｎＭを超えるＩＣ５０値を有する化合物をＤクラス化合物と呼ぶ。１５０ｎＭから１０００ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物をＣクラス化合物と呼ぶ。５０ｎＭから１５０ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物をＢクラス化合物と呼ぶ。５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物をＡクラス化合物と呼ぶ。
【０６７６】
（表２）
【０６７７】
【化４７６】
2009519337.tif 000467
【０６７８】
【化４７７】
2009519337.tif 000468
【０６７９】
【化４７８】
2009519337.tif 000469
【０６８０】
【化４７９】
2009519337.tif 000470
【０６８１】
【化４８０】
2009519337.tif 000471
【０６８２】
【化４８１】
2009519337.tif 000472
【０６８３】
【化４８２】
2009519337.tif 000473
【０６８４】
【化４８３】
2009519337.tif 000474
【０６８５】
【化４８４】
2009519337.tif 000475
【０６８６】
【化４８５】
2009519337.tif 000476
【０６８７】
【化４８６】
2009519337.tif 000477
【０６８８】
【化４８７】
2009519337.tif 000478
【０６８９】
【化４８８】
2009519337.tif 000479
【０６９０】
【化４８９】
2009519337.tif 000480
【０６９１】
【化４９０】
2009519337.tif 000481
【０６９２】
【化４９１】
2009519337.tif 000482
【０６９３】
【化４９２】
2009519337.tif 000483
【０６９４】
【化４９３】
2009519337.tif 000484
【０６９５】
【化４９４】
2009519337.tif 000485
【０６９６】
【化４９５】
2009519337.tif 000486
【０６９７】
【化４９６】
2009519337.tif 000487
【０６９８】
【化４９７】
2009519337.tif 000488
【０６９９】
【化４９８】
2009519337.tif 000489
【０７００】
【化４９９】
2009519337.tif 000490
【０７０１】
【化５００】
2009519337.tif 000491
【０７０２】
【化５０１】
2009519337.tif 000492
【０７０３】
【化５０２】
2009519337.tif 000493
【０７０４】
【化５０３】
2009519337.tif 000494
【０７０５】
【化５０４】
2009519337.tif 000495
【０７０６】
【化５０５】
2009519337.tif 000496
【０７０７】
【化５０６】
2009519337.tif 000497
【０７０８】
【化５０７】
2009519337.tif 000498
【０７０９】
【化５０８】
2009519337.tif 000499
【０７１０】
【化５０９】
2009519337.tif 000500
【０７１１】
【化５１０】
2009519337.tif 000501
【０７１２】
【化５１１】
2009519337.tif 000502
【０７１３】
【化５１２】
2009519337.tif 000503
【０７１４】
【化５１３】
2009519337.tif 000504
（表２ａ）
【０７１５】
【化５１４】
2009519337.tif 000505
【０７１６】
【化５１５】
2009519337.tif 000506
【０７１７】
【化５１６】
2009519337.tif 000507
【０７１８】
【化５１７】
2009519337.tif 000508
【０７１９】
【化５１８】
2009519337.tif 000509
【０７２０】
【化５１９】
2009519337.tif 000510
代表的な好ましい化合物は表３に示すＩＣ５０値を有する。
【０７２１】
（表３）
【０７２２】
【化５２０】
2009519337.tif 000511
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月11日(2008.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009519337.tif 000532
【化２】
2009519337.tif 000533
からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３】
１種または複数の追加の治療剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記追加の治療剤が、疼痛管理に適した治療剤、抗不安剤、抗片頭痛剤、および尿失禁の治療に適した治療剤からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）活性に選択的に拮抗する必要のある細胞において、代謝調節型グルタミン酸受容体１活性に選択的に拮抗するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該少なくとも１種の化合物が、
【化３】
2009519337.tif 000534
【化４】
2009519337.tif 000535
【化５】
2009519337.tif 000536
からなる群から選択される、組成物。
【請求項６】
代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）機能に関わる疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物における、代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）機能に関わる疾患または状態を治療するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該少なくとも１種の化合物が、
【化６】
2009519337.tif 000537
【化７】
2009519337.tif 000538
からなる群から選択される、組成物。
【請求項７】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記疾患または状態が神経因性疼痛である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記疾患または状態が異痛である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疾患または状態が痛覚過敏である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記疾患または状態が炎症または炎症性疾患に関わる疼痛である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、疼痛管理に適した１種または複数の追加の治療剤とともに投与される、請求項７から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記追加の治療剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記追加の治療剤が非オピオイド鎮痛薬である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記疾患または状態が、筋痙攣、痙攣、痙直、片頭痛、精神病、尿失禁、不安および関連の障害、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジア、抑うつ、薬物耐性および薬物離脱、ならびに禁煙からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
前記疾患または状態が不安である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、１種または複数の追加の抗不安剤とともに投与される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疾患または状態が片頭痛である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、１種または複数の追加の抗片頭痛剤とともに投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疾患または状態が尿失禁である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、尿失禁の治療に適した１種または複数の追加の治療剤とともに投与される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患または状態が、心臓バイパス手術または移植後の脳障害、脳虚血、卒中、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ誘発性認知症、遺伝性運動失調、眼損傷および網膜症、認知障害、ならびに特発性または薬物誘発性パーキンソン病からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、１種または複数の追加の治療剤とともに投与される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
次式の化合物、
【化８】
2009519337.tif 000539
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２５】
次式の化合物、
【化９】
2009519337.tif 000540
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２６】
次式の化合物、
【化１０】
2009519337.tif 000541
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２７】
次式の化合物、
【化１１】
2009519337.tif 000542
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２８】
次式の化合物、
【化１２】
2009519337.tif 000543
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２９】
次式の化合物、
【化１３】
2009519337.tif 000544
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３０】
次式の化合物、
【化１４】
2009519337.tif 000545
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３１】
次式の化合物、
【化１５】
2009519337.tif 000546
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３２】
次式の化合物、
【化１６】
2009519337.tif 000547
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３３】
次式の化合物、
【化１７】
2009519337.tif 000548
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３４】
次式の化合物、
【化１８】
2009519337.tif 000549
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３５】
次式の化合物、
【化１９】
2009519337.tif 000550
またはその薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３６】
請求項２５から３５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）活性に選択的に拮抗する必要のある細胞において、代謝調節型グルタミン酸受容体１活性に選択的に拮抗するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該少なくとも１種の化合物が、請求項２５から３５のいずれかに記載の化合物である、組成物。
【請求項３８】
代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）機能に関わる疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物における代謝調節型グルタミン酸受容体１機能に関わる疾患または状態を治療するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該少なくとも１種の化合物が、請求項２５から３５のいずれかに記載の化合物である、組成物。
【国際調査報告】
2009519337.tif 000551
2009519337.tif 000552
2009519337.tif 000553
2009519337.tif 000554