(57)【要約】  塩酸パロノセトロンの固体経口投与形態、当該投与形態を用いて吐き気を治療する方法、及び当該投与形態の製造方法を提供する。本投与形態は、改善された安定性と生物学的利用能を有し、そして好ましくは液体充填カプセルの形態にある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のためのソフトゼラチンカプセルであって、以下の：
ａ）約１．０×１０-3ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間ａｔｍ）未満の酸素透過性を有するソフトゼラチン外部シェル；並びに
ｂ）親油性液体内部充填組成物であって以下の：
ｉ）約５０ｗｔ％超の１以上の親油性成分；
ii）上記１以上の親油性成分中に混和され又は均質化された約１〜約２０ｗｔ％の水；
iii）上記水中に溶解され又は分散された、塩酸パロノセトロンとしての約０．５〜約２．０ｍｇのパロノセトロン；及び
iv）界面活性剤；
を含むもの；
を含み、ここで、前記カプセルは、絶食状態において経口摂取されるとき９５％超の絶対生物学的利用能をもつ配合品に生物学的に等価である薬物動態を示し、ここで、当該生物学的等価性は、８０％〜１２５％の間のＡＵＣについて９０％の信頼区間により確立される、前記カプセル。
【請求項２】
前記内部充填組成物が、以下の：
ａ）塩酸パロノセトロンとしての０．５〜１．０ｍｇのパロノセトロン；及び
ｂ）親油性賦形剤と水を含む、可溶化有効量の水；
を含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
前記外部シェルと前記内部充填組成物内にグリセリンを含む、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項４】
ａ）前記内部充填組成物が、抗酸化剤又は還元剤をさらに含み；
ｂ）前記パロノセトロンが、約１ｗｔ％未満のＣｄｐ１を含む、
請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項５】
絶食状態において経口摂取されるとき、９５％超の絶対生物学的利用能を有する配合品に生物学的に等価である薬物動態、及び８００〜８２０ｎｇ／ＬのＣmaxを示し、ここで、当該生物学的等価性は、以下の：
ａ）８０％〜１２５％の間にあるＡＵＣについての９０％信頼区間、及び
ｂ）８０％〜１２５％の間にあるＣmaxについての９０％信頼区間、
により確立される、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
【請求項６】
前記内部充填組成物が、前記投与形態が４０℃及び７５％ＲＨで３ヶ月間保存されるとき、約３．０ｗｔ％以下の酸化的分解を仲介する量の酸素を含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項７】
５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍ及び３７℃で、米国薬局方に従うタイプIIパドル溶解装置内で試験されるとき、前記パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の約７５％以上が、４５分で溶解する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項８】
５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍ及び３７℃で、米国薬局方に従うタイプIIパドル溶解装置内で試験されるとき、前記パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の約７５％以上が、３０分で溶解する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項９】
前記シェルが、約１．０×１０-4ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１０】
前記内部充填物が、０．５〜４ｗｔ％の界面活性剤を含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１１】
経口投与のための液体充填ソフトカプセル投与形態であって、以下の：
ａ）約１．０×１０-3ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有する外部シェル；及び
ｂ）約０．０５〜約２．０ｍｇのハロノセトロン又は医薬として許容されるその塩を含む内部充填組成物、ここで当該パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩は、当該パロノセトロンの重量に基づき、１．０ｗｔ％未満の量のＣｐｄ１又は医薬として許容されるその塩を含む；
を含み、ここで、前記内部充填組成物は、当該投与形態が４０℃及び７５％ＲＨで３ヶ月間以上の間保存されるとき当該パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の約３．０ｗｔ％以下の酸化的分解を仲介する量の酸素を含む前記投与形態。
【請求項１２】
絶食状態において経口摂取されるとき、９０％超の絶対生物学的利用能を有する配合品に生物学的に等価な薬物動態を示し、ここで、当該生物学的等価性は、８０％〜１２５％の間のＡＵＣについて９０％信頼区間に確立される、請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１３】
前記内部充填組成物が、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の水を含む、請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１４】
絶食状態において経口摂取されるとき９５％超の絶対生物学的利用能を有する配合品に生物学的に等価である薬物動態、及び８００〜８２０ｎｇ／ＬのＣmaxを示し、ここで当該生物学的等価性は、以下の：
ａ）８０％〜１２５％の間ＡＵＣについての９０％信頼区間；及び
ｂ）８０％〜１２５％の間にあるＣmaxについての９０％信頼区間；
により確立される、請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１５】
５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍ及び３７℃で、米国薬局方に従うタイプIIパドル溶解装置内で試験されるとき、前記パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の約７５％以上が、４５分で溶解する、請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１６】
前記シェルが、約１．０×１０-4ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有する、請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１７】
ａ）前記内部充填組成物がグリセリンを含み；そして
ｂ）前記シェルがグリセリンを含む；
請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１８】
前記シェルは、ゼラチン、セルロース、デンプン又はＨＰＭＣを含む、請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１９】
パロノセトロンゼラチンカプセル内のパロノセトロンの生物学的利用能及び安定性を最適化する方法であって、以下のステップ：
ａ）約１．０×１０-3ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有するソフトゼラチンカプセルを提供し；そして
ｂ）以下のステップ：
ｉ）塩酸パロノセトロンとして約０．０５〜約２．０ｍｇのパロノセトロンを提供し、ここで当該パロノセトロンは、３．０ｗｔ％未満の量のＣｐｄ１を含む；
ii）水に前記パロノセトロンを溶解又は分散させて、水性プレミックスを形成し；
iii）前記水性プレミックスを１以上の親油性賦形剤と、水性プレミックス対親油性賦形剤３０未満：７０の重量比で、混合して、混和性又は均質の親油性充填組成物を形成し；
iv）界面活性剤を、前記水、前記水性プレミックス、又は前記充填組成物と、混合し；そして
ｖ）前記充填組成物中の界面活性剤の量と水の量をパランスさせて、経口摂取されたときの前記ゼラチンカプセルからのパロノセトロンの生物学的利用能を促進させ、かつ、パロノセトロンの分解の程度を最小化する；そして
ｃ）前記外部シェルに前記充填組成物を充填する；
を含む前記方法。
【請求項２０】
前記充填組成物が、約０．１〜約１０．０ｗｔ％の界面活性剤、及び約０．１〜２０ｗｔ％の水を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記充填組成物が、約０．５〜約４ｗｔ％の界面活性剤、及び約１〜約１０ｗｔ％の水を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記外部シェルがグリセリンをさらに含み、そして前記新油性充填組成物を形成する前又は後に、前記水性プレミックスをグリセリンと混合することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
不純物の量及び酸素仲介分解が低減されたパロノセトロンの投与形態のバッチの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）塩酸パロノセトロンと１以上の医薬として許容される賦形剤を混合して、混合物を形成し；
ｂ）前記混合物を、複数の最終投与形態まで加工し；そして
ｃ）Ｃｐｄ１、Ｃｐｄ２及びＣｐｄ３から選ばれる１以上のパロノセトロン関連化合物、又はそれらの塩酸塩について、前記最終投与形態の内の１以上を試験する；
を含む前記方法。
【請求項２４】
Ｃｐｄ１又はその塩酸塩について試験することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｃｐｄ２又はその塩酸塩について試験することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｃｐｄ３又はその塩酸塩について試験することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｃｐｄ４，Ｃｐｄ５，Ｃｐｄ６、又はＣｐｄ７から選ばれる１以上の化合物又はその塩酸塩について、前記塩酸パロノセトロン又は前記最終投与形態を試験することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先の出願との関係
本発明は、２００６年１０月２４日に出願された米国仮出願第６０／８５４，３４２号（失効）に基づく優先権を主張する。
本発明の分野
本発明に、保存安定性要求を満たす、パロノセトロン（palonosetron）、及び特にパロノセトロンの固体経口投与形態（剤形）に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
抗癌化学療法及び放射線療法の吐き気（nausea and emetogenic）副作用は、広くかつ長く続く問題である。おそらくあまりよく知られていないが重要な問題は、術後の吐き気であり、これは、化学療法に関して見られる効果に関連する生理学的メカニズムをもちうる。塩酸パロノセトロン（palonosetron hydrochloride）は、吐き気誘発性抗癌化学療法とともに使用される高く有効な抗吐き気薬として最近出現した（Macciocchi，A．，et al．，“A Phase II dose-ranging study to assesses single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting，”Proc．Am．Soc．Clin．Oncol．，2002；Abstract 1480）。パロノセトロンは、術後の吐き気をも防止する（Chelly，J．et al．，“Oral RS-25259 Prevents postoperative nausea and vomiting following laparoscopic surgery，”Anesthesiol．，85（Suppl．21）：abstract no．3A（1996））。パロノセトロンにより、化学療法誘導吐き気（Chemotherapy induced nausea and vomiting（ＣＩＮＶ））及び放射線誘導吐き気（radiation induced nausea and vomiting（ＲＩＮＶ））を治療する方法は、Helsinn Healthcare SAからのＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５６１５号中に記載されている。パロノセトロンによる術後吐き気（post-operative nausea and vomiting（ＰＯＮＶ））もHelsinn Healthcare SAからのＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０７３７１４号中に記載されている。
【０００３】
パロノセトロンは、選択的であり、５−ヒドロキシルトリプタミン３受容体前駆体（５−ＨＴ3受容体）のアンタゴニストとして高いアフィニティーを示し、かつ、他の受容体、例えば、ドーパミン受容体について低いアフィニティーを示す（Wong，E．H．F．，et al．，“The interaction of RS 25259-197，a potent and selective antagonist，with 5-HT3 receptors，in vitro，”Br．J．Pharmacol．，114：851-859（1995）；Eglen，R．M．，et al．，“Pharmacological characterization of RS 25259-197，a potent and selective antagonist，with 5-HT3 receptors，in vivo，”Br．J．Pharmacol．，114：860-866（1995））。
【０００４】
パロノセトロンは、単一の異性体とに存在する合成化合物であり、以下の構造：
【化１】
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で表されるような、塩酸塩として投与される。
【０００５】
この医薬の正式な化学名は、（３ａＳ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３，３ａ、４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈベンズ［ｄｅ］イソキノリンヒドロクロリド（ＣＡＳ  Ｎｏ．１９９０４−９０−４）であり；その実験式はＣ19Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣｌであり、そしてその分子量は３３２．８７である。当該化合物の合成方法は、米国特許第５，２０２，３３３号及び同第５，５１０，４８６号中に記載されている。
【０００６】
塩酸パロノセトロンは、ＭＧＩ  Pharma  及びHelsinn Healthcare SAによりＡＬＯＸＩ（登録商標）として米国内で滅菌注射液として販売されている。静中液は、等張緩衛溶液中、透明、無職、非発熱性である。注射用のパロノセトロンの安定等張溶液は、HelsinnのＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０６７００５号中に記載されている。
【０００７】
上記静脈中製剤の多くの臨床的利益及び利点にも拘らず、注射ドラッグデリバリーシステムは活性剤の保存寿命及び安定性に関して特別な問題を提示すると一般に認められる。それらは、自己投与され、そして汚染及びヒューマンエラーの高められたリスクをもつとき、不便でもある。したがって、特に固体形態にある、パロノセトロンのための経口デリバリー・オプションは、特に魅力的であろう。パロノセトロン配合品の安定性及び保存寿命を改善する方法も所望される。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の概要
パロノセトロンのソフトゲルカプセルであって、経口投与されるとき優れた生物学的利用能を示し、そして長期間保存されるとき優れた安定性を示すものが今般開発された。カプセルの外部シェルはゼラチンベースであり、そしてカプセルの内部充填物は、最小量の界面活性剤により親油性相中に混和され又は均質化された水性成分中に溶解されたパロノセトロンを含有する連続親和性内相である。配合品は、以下の：
・水性充填物とゼラチン安定性；
・界面活性剤とパロノセトロン分解；及び
・パロノセトロン安定性とパロノセトロン濃度；
の間に一般に観察される緊張状態に対して優れた溶液を提示する。
【０００９】
それゆえ、第１の主な態様においては、本発明は、経口投与のためのソフトゼラチンカプセルであって、以下の：
（ａ）約１．０×１０-3ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有するソフトゼラチン外部シェル；並びに
（ｂ）親油性液体内部充填組成物であって、以下の：
ｉ）約５０ｗｔ％超の１以上の親油性成分；
ii）約１〜約２０ｗｔ％の、上記１以上の親油性成分中に混和され又は均質化された水；
iii）約０．０５〜約２．０ｍｇの、上記水中に溶解され又は分散された塩酸パロノセトロンとしてのパロノセトロン；及び
iv）約０．５〜約５ｗｔ％の界面活性剤；
を含むもの；
を含むソフトゼラチンカプセルを提供する。
【００１０】
配合及び製造方法であって、投与形態内のパロノセトロンの量又は濃度、及び投与形態内の分解副産物により規定されるものも開発された。このような１の分解副産物は、酸素仲介分解産物であり、そして本明細書中“Ｃｐｄ１”という。
【００１１】
その製造方法を含む、パロノセトロンの投与形態であって、酸素及び酸素仲介分解からのそれらの保護に因り高められた安定性をもつものも、開発された。これらの発見及び開発に基づき、以下の物理的特徴の内の１以上により規定されうる投与形態が開発された：
・酸素に対し実質的に不透過性であるシェル又はコーティング；
・カプセルシェル内の、好ましくは水を含有する充填液体充填物の使用；
・上記液体充填物中の最小酸素含有量；
・酸化的分解を防止するための化学的手段；
・酸素透過に対して抵抗性である水分耐性パッケージング；及び／又は
・投与形態製造時の酸素低下環境の使用。
【００１２】
これらの投与形態は、長期間にわたる優れた安定性、酸化的分解に対する優れた抵抗性、及び経口摂取時の優れた生物学的利用能を有する。これらの投与形態は、パロノセトロンが臨床上の用途をもつところのいずれかの疾患の治療のために使用されうるが、それらは好ましくは、吐き気の治療のために使用される。
【００１３】
それゆえ、第２の主な態様においては、本発明は、経口投与のためのカプセル投与形態であって、以下の：
（ａ）約１．０×１０-3ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有する外部シェル；並びに
（ｂ）内部充填組成物であって、塩酸パロノセトロンとして約０．０５〜約２．０ｍｇのパロノセトロンを含むもの；
を含み、ここで上記パロノセトロンは、１．０ｗｔ％未満の量のＣｐｄ１を含み；
ここで、上記投与形態が３ヶ月間又は４０℃及び７５％ＲＨで保存されるとき、上記パロノセトロンの５．０ｗｔ％以下が分解される、前記カプセル投与形態を、提供する。
【００１４】
もちろん、本発明は、カプセル以外の投与形態を用いて実施されることができ、そして他の態様においては、本発明は、固体経口投与形態であって、以下の：
（ａ）約１．０×１０-3ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有する外側シェル又はコーティング；並びに
（ｂ）塩酸パロノセトロンとして約０．０５〜約２．０ｍｇのパロノセトロンを含む内部充填組成物；
を含み、ここで、上記パロノセトロンは、１．０ｗｔ％未満の量のＣｐｄ１を含み；
ここで、上記投与形態が３ヶ月以上４０℃及び７５％ＲＨで保存されるとき、上記塩酸パロノセトロンの５．０ｗｔ％以下が分解される、前記固体経口投与形態を、提供する。
【００１５】
不純物及び酸素仲介分解産物の量が低下されたパロノセトロン投与形態の製造方法、及びこれらの方法により製造されたパロノセトロンの投与形態も今般開発した。したがって、さらに他の態様においては、本発明は、不純物及び酸素仲介分解産物の量が低下されたパロノセトロンのバッチの製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）塩酸パロノセトロンと１以上の医薬として許容される賦形剤を混合して、混合物の形成し；
（ｂ）上記混合物を処理して、複数の最終投与形態にもっていき、そして
（ｃ）Ｃｐｄ１について上記最終投与形態の内の１以上を試験する；
を含む前記方法を提供する。この方法は、カプセル、ゲルキャップ又は液体充填アンプルを含む、いずれかの投与形態とともに実施されうる。
【００１６】
本発明の追加の利点は、以下の説明において一部言及し、そして一部は当該説明から自明であろうし、又は本発明の実施により学習されうる。本発明の利点は、添付のクレームに特に指摘する要素及び組合せにより具現化され、そして達成されるであろう。これらの一般的な説明及び以下の詳細な説明の両者が例示及び説明のみを目的としたものであり、請求されるような、本発明を制限するものではないと理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、本発明の好ましい態様の以下の詳細な説明及びその中に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解されうる。
【００１８】
定義及び用語の使用
本明細書中及び添付のクレーム中で使用するとき、単数形「ａ」，「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段の定めなき限り、複数指示物を含む。したがって、例えば、「an ingredient（成分）」は、成分の混合物を含み、「an active pharmaceutical agent（活性医薬剤）」は、２以上の活性医薬剤を含む、等である。
【００１９】
疾患の「治療（treating or treatment）」は、（１）疾患の素因があるがその疾患のを未だ経験していないかその兆候を示していない動物において、その疾患が生じることを防止すること、（２）その疾患を抑制し、すなわちその発達を休止させること、又は（３）その疾患を緩和し、すなわちその疾患の退縮を引き起すことを含む。
【００２０】
本明細書中に使用するとき、周囲環境とは、要素又はプロセスをじかに取り囲む環境、典型的には、要素又はプロセスがそれに接し、そしてそれと連絡するところの気体環境をいう。
【００２１】
本発明の目的としての「吐き気（emesis）」は、通常の、辞書の定義よりも広い意味をもち、そして嘔吐だけでなく、吐き気及び吐き気を催すことを含む。
【００２２】
「中程度に吐き気を引き起こす化学療法」とは、吐き気の潜在的能力が、カルボプラチン、シスプラチン≦５０ｍｇ／ｍ2、シクロホスファミド＜１５００ｍｇ／ｍ2、ドキソルビシン＞２５ｍｇ／ｍｓ、エピルビシン、イリノテカン、又はメトトレキセート＞２５０ｍｇ／ｍ2の吐き気能力に匹敵するか又は等価であるところの化学療法をいう。
【００２３】
「高い吐き気を引き起こす化学療法」とは、その吐き気の潜在能力がシスプラチン≧６０ｍｇ／ｍ2、シクロホスファミド＞１５００ｍｇ／ｍ2、又はダカルバジンの吐き気能力に匹敵するか又は等価であるところの化学療法をいう。
【００２４】
「医薬として許容される」とは、一般に安全であり、非毒性であり、そして生物学的にもその他の点でも不所望ではない医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、そして獣医用途並びにヒトの医薬用途に許容されるものを含む。
【００２５】
「治療的有効量」とは、疾患を治療するために動物に投与されるとき、当該疾患の治療を行うために十分な量を意味する。
【００２６】
「最小」量の酸素とは、６，１２，１８，２４，３０又は３６ヶ月間周囲条件下室温で保存されるとき、パロノセトロンの約０．５，１．０，１．５，２．０，２．５又は３．０ｗｔ％以下が分解される（好ましくはＣｐｄ１への分解により規定される）ことを可能にする酸素の量をいう。
【００２７】
本発明の目的としての「保存安定性」は、３，６，１２，１８，２４，３０又は３６ヶ月間、４０℃，７５％の相対湿度で、又は周囲条件下で、そのパッケージング内で投与形態を保存することにより計測される。安定性配合品は、投与形態内のパロノセトロンの約０．５，１．０，１．５，２．０，２．５，３．０、又は５．０ｗｔ％以下が分解される（好ましくは、本明細書中に記載する分解産物の内の１以上の分解により規定される）ところのものをいう。
【００２８】
範囲が、その範囲の上限（端）とは別個に範囲の下限を特定することにより与えられるとき、その範囲は、数学的に可能である上限変数の内のいずれか１つと、下限変数の内のいずれか１つを選択的に組み合せることにより規定されうると理解されよう。
【００２９】
本明細書中に使用するとき、「約（about）又は（ca．）」は、製薬産業において許容され、そして医薬製品において固有であるバラツキを、例えば、製造上のバラツキ及び時間誘導製品分解に因る製品強度の差を補償するである。この用語は、医薬の実務において、評価される製品が、請求に係る製品の記載された強度と生物学的に等価であると考えられることを許容するいずれかのバラツキを許容する。
【００３０】
用語「絶対生物学的利用能（absolute bioavailability）」とは、非静脈内投与後（すなわち、経口、直腸、経皮、皮下の投与後）全身循環内での活性薬物の利用可能性をいう。医薬の絶対生物学的利用能を測定するためには、静脈内（ＩＶ）と非静脈内投与の両者の後に、当該医薬について、血漿医薬濃度対時間プロットを得るための医薬動態試験を行わなければならない。絶対生物学的利用能は、投与量補正された曲線下面積（ＡＵＣ）非静脈内を、ＡＵＣ静脈内で、割ったものである。配合品は、参照配合品の生物学的利用能の程度に対して、８０％〜１２５％の間にあるＡＵＣ（０→∞）について９０％の信頼区間が確立されるとき、当該参照配合品に対して、絶対生物学的利用能に関して、生物学的に等価であるといわれる。
【００３１】
薬物動態パラメーター（すなわち、Ｔmax絶対生物学的利用能など）を本明細書中に与えるとき、それらは、平均、メジアン、又は個々の観察された薬物動態を指すことができること、そして別段の定めなき限り請求されるとき、その平均薬物動態が意図されることが理解されよう。
【００３２】
討議
前記したように、本発明は、酸素に対して実質的に非透過性であるコーティング又はシェルの使用、又はその中に均質化又は混和された水をもつ親油性液体充填物の使用を含む、いくつかの配合技術に基づく、改善された安定性及び酸化的分解に対する抵抗性をもつ固体傾向投与形態を提供する。第１の主な態様においては、本発明は、固体経口投与形態であって、以下の：
（ａ）約１．０×１０-3ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性をもつ外部シェル又はコーティング；並びに
（ｂ）塩酸パロノセトロンとして約０．０５〜約２．０ｍｇのパロノセトロンを含む内部充填組成物；
を含み；ここで、上記投与形態は、その投与形態が３ヶ月以上４０℃７５％ＲＨで保存されるとき当該塩酸パロノセトロンの５．０ｗｔ％以下が分解されるように好ましくは規定される、保存安定性を示す。本発明は、さらに、吐き気を患い又は吐き気を患うリスクのある患者に、本発明の投与形態を経口投与することを含む吐き気の治療方法を提供する。
【００３３】
本発明は、例えば、カプセル又はゲルキャップ（すなわち、液体充填カプセル）を含む、経口経路を介して投与され又は飲み込まれるいずれかの投与形態として規定される、固体経口投与形態のいずれかのタイプとともに実施されうる。好ましい態様においては、投与形態はカプセルであり、そしてさらにより好ましい態様においては、投与形態は、液体が充填されたゲルキャップ（gel-cap）である。
【００３４】
いずれの投与形態であっても、それは、好ましくは、最小の酸素透過性を有する外部シェル又はコーティングをもつ。本発明の好ましい態様においては、コーティング又はシェルは、約１．０×１０-3，５．０×１０-4，１．０×１０-4，５．０×１０-5、又はさらに２．０×１０-5ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満である酸素透過性を有する。
【００３５】
本発明にとっての好ましい投与形態は、胃液中で溶解する外部シェルをもつカプセルである。好ましくは水を含む、液体充填カプセルは、液体とともに働くときの含有量及び投与量の均一性、投与形態の製造及び長期間にわたる投与形態の保存時における酸素露出を最小化するその能力のために、特に好ましい。
【００３６】
利用可能な外部シェルの中で、ソフト外部シェルは、液体を保持し、その酸素透過に抵抗するその能力のために、好ましいシェル構造である。外部「ゲルキャップ」のための好ましい材料は、例えば、ゼラチン、セルロール、デンプン、又はＨＰＭＣを含む。好ましい態様においては、シェルは、ゼラチン、並びに場合により、グリセリン、ソルビトール、及び２酸化チタンから選ばれる１以上のシェル賦形剤を含む。
【００３７】
カプセルを満たす液体組成物は、好ましくは、（１）主に親油性であり、そして（２）連続液相として存在する（すなわち、液体成分が混和されているか又は完全化均質化／乳化されている）。連続相は、処理容易性と組成物の均質性のために好ましい。液体充填物は、賦形剤ベースと、その液体充填物の全体にわたり均質に分配された活性剤を含む。さらに、活性剤は、好ましくは、賦形剤ベース中に溶解され又はマイクロエマルジョンとして分散される。充填組成物の総重量は、好ましくは、約５０，７５、又は１００ｍｇ超であり、そして好ましくは約５００，２５０，２００、又は１５０ｍｇ未満であり、より好ましくは、約１００〜約１５０ｍｇである。
【００３８】
液体充填物は、好ましくは、約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の、好ましくは約７５ｗｔ％〜約９８ｗｔ％の量の１以上の親油性成分から主に構成される。好ましい親油性成分は、例えば、脂肪酸のモノ−及びジ−グリセリドであり、特にカプリル／カプリン酸のモノ−及びジ−グリセリドを含む。液体充填物は、好ましくは約１〜約１５ｗｔ％の、より好ましくは約２〜約１０ｗｔ％の量のグリセリンを含みうる。１の好ましい態様においては、シェルと内部充填組成物の両者がグリセリンを含む。他の好ましい態様においては、液体充填物は、親油性賦形剤と水を含む、可溶化有効量の液体中に溶解された；塩酸パロノセトロン（すなわち、０．５０又は０．７５ｍｇ）としての０．２５，０．３５ｍｇ以上のパロノセトロンを含む。
【００３９】
充填組成物は、パロノセトロンが血流中により容易に吸収されることができるように、投与形態からＧＩ管の胃腸液へのパロノセトロンの移動を容易にするためのさまざまな手段を含みうる。例えば、液体充填組成物は、最適には、約０．１ｗｔ％〜約６ｗｔ％の、約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の、又は約１．０ｗｔ％〜約３．０ｗｔ％の量の、界面活性剤を含みうる。液体充填組成物は、好ましくは、０．１，０．５又は１．０ｗｔ％超の界面活性剤、及び１０，８，５，４、又はさらに４ｗｔ％未満の界面活性剤を含む。特に好ましい界面活性剤は、オレイン酸ポリグリセリルである。
【００４０】
あるいは又はさらに、液体充填カプセルの移動手段は、単一相、又は賦形剤ベース中の他の液体成分とマイクロエマルジョンを形成する水を含みうる。液体充填組成物は、好ましくは、約０．０５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の水、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の水、又は約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の水を含む。液体充填物は、好ましくは、０．１，０．５又は１．０ｗｔ％超の水、そして２０，１５，１０，８又は５ｗｔ％未満の水を含む。
【００４１】
そしてさらに、賦形剤ベースは、投与形態中のパロノセトロンの酸素仲介分解を防止するための１以上の化学作用物質を含みうる。例えば、賦形剤ベースは、約０．００５ｗｔ％〜約２．０ｗｔ％の、より好ましくは約０．０１ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％の、又は約０．０５ｗｔ％〜約０．５ｗｔ％の範囲の量の、キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、又は還元剤を含みうる。好ましい態様においては、賦形剤ベースは抗酸化剤を含む。
【００４２】
好ましくは塩酸パロノセトロンである活性剤は、好ましくは、約０．０１〜約１０．０ｗｔ％の、約０．０５〜約５．０ｗｔ％の、又は約０．１ｗｔ％〜約２．０ｗｔ％の範囲の量で、充填組成物中に存在する。あるいは、特に安定な配合品は、パロノセトロンの濃度が０．３％を超え、好ましくは、約１ｗｔ％以下の濃度にあるときに、見られる。
【００４３】
本発明の態様の内のいずれかにおいて好ましい、内部充填組成物の特に重要な特徴は、投与形態又は充填物のタイプ又は製造方法に拘らず、最小含有量の酸素である。好ましい態様においては、内部充填組成物は、投与形態が、保存安定性試験管理下、例えば３ヶ月間４０℃７５％ＲＨで保存されるとき、当該パロノセトロンの約３．０ｗｔ％，２．５ｗｔ％，２．０ｗｔ％，１．５ｗｔ％，１．０ｗｔ％、又は０．５ｗｔ％以下を分解する量の酸素を含む。この量は、好ましくは、組成物中のＣｐｄ１の量により計測される。
【００４４】
本発明に係る配合品の他の重要な特徴は、これらの薬物動態である。本発明に係る投与形態が、生物学的等価性の限界内で約１００％の絶対生物学的利用能を有することが測定された。したがって、例えば、パロノセトロンの０．７５ｍｇ注射が約５８２８５（ｎｇ・時間／Ｌ）の平均ＡＵＣ（０→∞）を作り出し、一方、０．７５ｍｇのゲルキャップは約５７４０３（ｎｇ・時間／Ｌ）の平均ＡＵＣ（０→∞）を作り出す。これに反し、０．７５ｍｇゲルキャップの平均Ｃmaxは約１２２４ｎｇ／Ｌであり、一方、０．７５ｍｇ注射は約１６６５ｎｇ／Ｌの平均Ｃmaxを作り出す。０．５ｍｇゲルキャップは、約３８１７６（ｎｇ・時間／Ｌ）の平均ＡＵＣ（０→∞）、及び約８１０ｎｇ／Ｌの平均Ｃmaxを作り出すことが示され、それにより、投与量に比例する薬物動態が説明される。
【００４５】
それゆえ、さまざまな態様において、本発明に係る投与形態は、再び生物学的等価性の制限内で算術平均として、９０，９５、又はさらに９８％超の絶対生物学的利用能を作り出す。あるいは又はさらに、５０ｍｇゲルキャップは、約７００〜約９５０ｎｇ／ｍｌの、又は約７５０〜約８７５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃmaxを作り出す。最も好ましい態様においては、５０ｍｇゲルキャップは、好ましくは生物学的等価性の制限内で８００〜８２０ｎｇ／Ｌの、Ｃmaxを作り出す。本発明に係る投与形態は投与量に比例する薬物動態を示すので、これらのＣmax値は、投与形態の強さに基づき標準化されることができ、そしてＣmax値は、このような標準化に基づき他の強さに割り当てられることができると理解されよう。
【００４６】
本発明の態様の内のいずれかにおいても好ましい、本発明に係る投与形態のさらに他の重要な特徴は、投与形態の溶解に関係し、そして好ましい態様においては、５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍ３７℃で米国薬局方に従うタイプIIパドル溶解装置内で試験されるとき、投与形態中のパロノセトロンの約７５％以上が３０又は４５分で溶解する。
【００４７】
本発明の態様の内のいずれかにおいても好ましい、本発明に係る投与形態のさらに他の特徴は、投与形態又は充填タイプ又は製造方法に拘らず、湿度耐性パッケージング内の投与形態が、３ヶ月、６ヵ月、９ヶ月又はさらに１年に等しい又はそれよりも長い期間、２５℃６０％ＲＨ、又は４０℃７５％ＲＨの環境に晒されるとき、投与形態が、パロノセトロンの５ｗｔ％，３ｗｔ％、又は２ｗｔ％以下の分解を経験するということである。
【００４８】
塩酸パロノセトロン及び関連化合物
本発明において使用されるパロノセトロンは、塩基又は医薬として許容される塩としてのパロノセトロンであることができるが、好ましくは塩酸パロノセトロンである。さらに、パロノセトロンは、医薬として許容される塩として存在するとき塩基の重量に基づき、好ましくは、投与形態当り約０．０２ｍｇ〜約１０ｍｇの、より好ましくは、投与形態当り約０．０５又は０．１５〜約２ｍｇの、そしてさらにより好ましくは、投与形態当り約０．２〜約１．０ｍｇの範囲の量で存在する。特に好ましい投与量は、塩基の重量に基づき、０．２５ｍｇ，０．５０，及び０．７５ｍｇのパロノセトロン又はその塩である。特に安定した配合品は、約０．２５，０．３５又は０．４５ｍｇ超、好ましくは約２．０ｍｇ未満の、液体ゲルキャップ中のパロノセトロン量を用いる場合に見られた。
【００４９】
投与形態を作製するために使用され、又は最終投与形態中に含有される塩酸パロノセトロンは、以下の化学構造により示されるような化合物Ｃｐｄ３，Ｃｐｄ２、及び／又はＣｐｄ１を含む各種パロノセトロン関連化合物の存在によっても特徴付けられる：
【化２】
2009507933.tif 000004
【００５０】
化合物Ｃｐｄ２とＣｐｄ３は、典型的には、塩酸パロノセトロンに対して個々又は併合基準で、１．０ｗｔ％，０．７５ｗｔ％又は０．５ｗｔ％未満の、そして／又は約０．０５ｗｔ％，０．０７５ｗｔ％又は０．１ｗｔ％超の量で存在する。Ｃｐｄ２とＣｐｄ３は、投与形態中で、又は投与形態を作るために使用されるパロノセトロン原材料中で計測されうる。化合物Ｃｐｄ１は典型的には、塩酸パロノセトロンに対して個々の基準で、約０．０５ｗｔ％，０．１ｗｔ％又は０．２ｗｔ％超、そして／又は約３．０ｗｔ％，２．５ｗｔ％，１．５ｗｔ％，１．０ｗｔ％、又は０．５ｗｔ％未満の量で存在する。Ｃｐｄ１は、酸素仲介分解の尺度であるので、好ましくは、投与形態中で計測される。１の好ましい態様においては、投与形態は、化合物Ｃｐｄ１の約５．０ｗｔ％，４．０ｗｔ％，３．０ｗｔ％，２．５ｗｔ％，２．０ｗｔ％，１．５ｗｔ％，１．０ｗｔ％。、又は０．５ｗｔ％以下が、３ヶ月、６ヵ月、９ヶ月、又はさらに１年以上の期間にわたり、２５℃６０％ＲＨ又は４０℃７５％ＲＨの環境にその湿度抵抗性パッケージング内の投与形態が晒されるときに、形成されるところの安定性により定義される。
【００５１】
それゆえ、他の態様においては、本発明は、（ａ）約０．０５〜約２．０ｍｇのパロノセトロン又は医薬として許容されるその塩；（ｂ）１以上の医薬として許容される賦形剤；（ｃ）パロノセトロンの重量に基づき３．０ｗｔ％未満の量のＣｐｄ１；を含む固体経口投与形態を提供する。他の態様においては、本発明は、（ａ）約０．０５〜約２．０ｍｇのパロノセトロン又は医薬として許容されるその塩；（ｂ）１以上の医薬として許容される賦形剤；（ｃ）パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の重量に基づき、１．０ｗｔ％未満の量のＣｐｄ２又はＣｐｄ３を含む固体投与形態を提供する。これらの態様の内のいずれかにおいては、投与形態は、場合により、上記パロノセトロンの酸素仲介分解を防止するための手段を含みうる。
【００５２】
上記組成物中に存在しうる他のパロノセトロンの関連化合物は、以下に示すＣｐｄ４，Ｃｐｄ５，Ｃｐｄ６、及びＣｐｄ７を含む：
【化３】
2009507933.tif 000005
【００５３】
製造方法
本発明は、パロノセトロン投与形態の製造方法をも提供する。したがって、さらに他の態様においては、本発明は、（ａ）塩酸パロノセトロン及び１以上の医薬として許容される賦形剤を混合して混合物を形成し；（ｂ）上記混合物を「処理」して複数の最終投与形態にし；そして（ｃ）Ｃｐｄ２，Ｃｐｄ１、及びＣｐｄ３から選ばれる１以上のパロノセトロン関連化合物について上記最終投与形態の内の１以上を試験する；を含む、不純物及び酸素仲介分解産物の量が低下されたパロノセトロン投与形態のバッチの製造方法を提供する。「処理」とは、所定の成分セットから医薬配合品及び最終投与形態を調製するために使用されるステップをいい、そして配合品中に使用される成分を化学的に合成するプロセスを除く。この態様は、例えば、減菌された注射溶液を満たされたパロノセトロンの単一の単位投与形態アンプルを含む、パロノセトロンの全ての投与形態まで拡大される。したがって、例えば、本発明は、好ましくは水性媒質中のパロノセトロンの減菌注射溶液、及び好ましくはCalderari et al．のＷＯ２００４／０６７００５中に記載されるように配合されたもので、単位投与アンプル又は容器を満たすための方法にも拡大されうる。この文脈中「アンプル」とは、１回だけ使用される投薬の小さな密封された容器を意味し、割れる又は割れないガラスアンプル、割れるプラスチックアンプル、ミニチュア・スクリュー−トップ・ジャー、及びパロノセトロンの１単位投与量のみ（典型的には約５ｍｌ）を保持することができるサイズのいずれかの他のタイプの容器を含む。
【００５４】
他の態様は、生物学的利用能と安定性に関し、本発明に係る配合品により達成されるバランスを捕獲し、そしてこの態様においては、本発明は（ａ）約１．０×１０-3ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有するソフトゼラチン外部シェルを提供し；そして（ｂ）以下の：（ｉ）約０．０５〜約２．０ｍｇの、塩酸パロノセトロンとしてのパロノセトロンを提供し、ここで上記パロノセトロンは、当該パロノセトロンの重量に基づき、１．０ｗｔ％未満の量のＣｐｄ１を含み；（ii）上記パロノセトロンを水に溶解し又は分散させて、水性プレミックスを形成し；（iii）上記水性プレミックスを１以上の親油性賦形剤と、水性プレミックス対親油性賦形剤５０：５０，４０：６０，３０：７０、又は２０：８０未満の重量比で混合して、混和性又は均質親油性充填組成物を形成し；（iv）界面活性剤を上記水、上記水性プレミックス、又は上記充填組成物と混合し；そして（ｖ）上記充填組成物中の界面活性剤と水の量をバランスさせて、経口摂取されたときの上記ゼラチンカプセルからのパロノセトロンの生物学的利用能を促進し、そしてパロノセトロン分解の程度を最小化する；を含むステップにより充填組成物を調製し；そして上記充填組成物を上記外部シェルに充填する；を含む、パロノセトロンゼラチンカプセル内のパロノセトロンの生物学的利用能及び安定性を最適化する方法を提供する。
【００５５】
本発明に係るさらに他の方法は、（a）空のシェルを提供し；そして（ｂ）上記シェル容器を、酸素消耗周囲環境下で、充填組成物で満たすことを含むパロノセトロン投与形態のパッケージング方法であって、上記充填組成物が（ｉ）パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩を含む活性成分組成物の所定量と；（ii）医薬として許容される賦形剤とを含む前記方法を提供する。「酸素消耗環境」とは、好ましくは、（重量又は体積基準で）約１０％，５％又はさらに１％又は０．１％未満の酸素含有量により規定されるものである。さらにより好ましい態様においては、本発明に係る投与形態の製造又はパッケージング方法は、窒素ブランケット又はパージ下で（重量又は体積基準で）約９０％，９５％、又は９８％超の窒素を含む窒素に富んだ環境下で行われる。
【００５６】
他の特別な態様においては、本法は、投与形態の中での活性成分の可変性により定められ、ここで、複数の固体投与形態の製造方法が提供され、該方法は、（ａ）カプセルシェルを提供し；（ｂ）上記カプセルシェルを、（ｉ）所定量のパロノセトロン又は医薬として許容されるその塩；及び（ii）医薬として許容される賦形剤を含む充填組成物で満たし；そしてステップ（ａ）と（ｂ）をさらに１回以上繰り返すステップを含み、ここで上記所定量は、約３，２，１，０．５又は０．１ｗｔ％未満のカプセル対カプセルのバラツキを有する。
【００５７】
以上の態様のいずれかにおいて、製造方法は、湿度抵抗性の密封された容器内に上記投与形態又は複数の投与形態をパッケージングすることをさらに含むこともできる。湿度抵抗性密封容器を形成するために使用される材料は、好ましくは、約１．０×１０-2，１．０×１０-3，１．０×１０-4、又はさらに５．０×１０-5ｍｌ・ｃｍ／（ｃｍ2・２４時間・ａｔｍ）未満の酸素透過性を有する。あるいは又はさらに、パッケージングは、ＵＳＰ＜６７１＞中に記載された標準下の「気密容器」として特徴付けられうる（すなわち、１０個の試験された容器の内１以下が、水分透過性において１００ｍｇ／日／Ｌを超え、そして全てが２００ｍｇ／日／ｍｌを超えない）。さらに、容器は、本発明に係る投与形態が保存の間に吸収することを可能にする水分量により規定されうる。例えば、さまざまな好ましい態様において、容器は、投与形態が、４０℃７５％相対湿度で保存されるとき、３ヶ月間で１．０，０．１又はさらに０．０５ｗｔ％を超える水分を吸収することを妨害する。ブリスターパッケージングが、特に好ましいパッケージングのモードである。
【００５８】
ソフトゼラチンカプセル
本発明の液体コア医薬組成物は、以下に記載するソフトゼラチンシェル内にカプセル化される。ゼラチンは、本発明のソフトゼラチンシェルの好ましい成分である。出発ゼラチン材料は、コラーゲン様物質、例えば、動物の皮膚、白色結合組織、又は骨の部分的加水分解により得られうる。ゼラチン材料は、タイプＡのゼラチンとして分類されることができ、これは、ブタの皮膚の酸処理から得られ、そしてｐＨ７とｐＨ９の間の等電点を示し；そしてタイプＢのゼラチンとして十分類され、これは骨又は動物（ウシ）皮膚のアルカリ処理から得られ、そしてｐＨ４．７とｐＨ５．２の間の等電点を示す。タイプＡゼラチンとタイプＢゼラチンのブレンドも、カプセル製造のための必要な粘度及びブルーム（bloom）強度特性をもつゼラチンを得るために使用されうる。カプセル製造に好適なゼラチンは、the Sigma Chemical Company，St，Louis，Moから商業的に入手可能である。ゼラチン及びゼラチンベースのカプセルの一般的説明については、Remington's Pharmaceutical Sciences，16th ed．，Mack Publishing Company，Easton，Pa．（1980），pages 1245 and pages 1576-1582；及び１９９０年６月１９日にBorkan et al．に発行された米国特許第４，９３５，２４３号を参照のこと；これらの２つの文献を全体として本明細書中に援用する。
【００５９】
ソフトゼラチンシェルは、約２０％〜約６０％のゼラチンを含みうる。ゼラチンはタイプＡ又はタイプＢであるか、又はその混合物であることができ、約６０〜約３００の範囲のブルーム数（bloom numbers）をもつ。ソフトゼラチンシェルは、可塑剤を含んでもよい。有用な可塑剤は、グリセリン、ソルビタン、ソルビトール、又は同様な低分子量ポリオール、及びそれらの混合物を含む。本発明において有用な好ましい可塑剤はグリセリンである。本発明のソフトゼラチンシェルは、水を含んでもよい。いずれかの理論にも拘束されないが、水は、体内で胃腸液と接触するとき、ソフトゼラチンシェルの速い溶解又は破壊を助けると信じられる。
【００６０】
ソフトゼラチンカプセル及びカプセル化方法は、P．K．Wilkinson et at．，“Softgels：Manufacturing Considerations”，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，41（Specialized Drug Delivery Systems），P．Tyle，Ed．（Marcel Dekker，Inc．，New York，1990）pp．409-449；F．S．Horn et at．，“Capsules，Soft”，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol．2，J．Swarbrick and J．C．Boylan，eds．（Marcel Dekker，Inc．，New York，1990）pp．269-284；M．S．Patel et al．，“Advances in Softgel Formulation Technology”，Manufacturing Chemist，vol．60，no．7，pp．26-28（July 1989）；M．S．Patel et al．，“Softgel Technology”，Manufacturing Chemist，vol．60，no．8，pp．47-49（August 1989）；R．F．Jimerson，“Softgel（Soft Gelatin Capsule）Update”，Drug Development and Industrial Pharmacy（Interphex‘86 Conference），vol．12，no．8 & 9，pp．1133-1144（1986）；及び W．R．Ebert，“Soft Elastic Gelatin Capsules：A Unique Dosage Form”Pharmaceutical Technology，vol．1，no．5，pp．44-50（1977）中に記載されており；これらの文献を全体として本明細書中に援用する。得られるソフトゼラチンカプセルは、水及び胃腸液中で可溶性である。カプセルを飲み込むと、ゼラチンシェルは、胃腸管内で速やかに溶解又は破壊し、それにより液体コアから体内へ医薬活性剤が導入される。
【００６１】
治療方法
さらなる態様において、本発明は、本明細書中に記載する投与形態の内の１以上を投与することにより吐き気を治療する方法を提供する。吐き気は、急性期の吐き気（すなわち、吐き気誘導事件から約２４時間以内に経験する吐き気）、又は遅れた吐き気（すなわち、急性期の後であるが、吐き気誘導事件から７，６，５又は４日以内に経験する吐き気）であることができる。吐き気は、中程度又は高程度の吐き気を引き起こす化学療法からの、化学療法誘導吐き気及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、放射線治療誘導吐き気及び嘔吐（ＲＩＮＶ）、又は術後吐き気及び嘔吐（ＰＯＮＶ）を構成しうる。
【００６２】
生物学的等価性試験
製品が、「生物学的等価性の制限内で」特別な薬物動態パラメーターを示すと言われるとき、当該製品は、本明細書中で特定する生物学的等価性試験を用いる試験薬物に生物学的に等価である。生物学的等価性試験は、典型的には、全血、血漿、血清、又は他の適当な生物学的液体中の、活性成分（active ingredient or active moiety）、及び適当な場合、その活性代謝産物の濃度が時間の関数として計測されるところのヒトにおけるインビボ試験を要求する。相対的生物学的利用能（ＢＡ）として定義される生物学的等価性（ＢＥ）は、試験と参照医薬製品の間の比較を含む。ＢＡとＢＥは密着に関係するけれども、ＢＥは、通常、（１）基準、（２）当該基順についての信頼区間、及び（３）予め測定されたＢＥ制限に、頼る。
【００６３】
標準的なインビボＢＥ試験デザインは、医薬製品の投与の２つの可能性のある順番に無作為に割り当てられた、別個の機械における健康対象者に対する試験製品と参照製品の単一又は多数の投薬のいずれかの投与に基づく。薬物動態計測値、例えば、曲線下面積（ＡＵＣ）とピーク濃度（Ｃmax）の統計学的分析は、好ましくは、試験製品及び参照製品の投与後に測定された薬物動態計測値の平均値が比較しうるものであるか否かを決定するためのいわゆる「２つの片側検定手順」に基づく。このアプローチは、平均生物学的等価性といわれ、そして試験製品と参照製品についての計測値の平均（集団幾向平均）の比について９０％信頼区間を計算することを含む。ＢＥを確立するためには、計算された信頼区間は、ＢＥ制限内、すなわち、製品平均の比について８０〜１２５％内になければならない。したがって、例えば、生物学的等価性は、所定の環境セット下、８０〜１２５％の間のＡＵＣについての９０％信頼区間、及び８０〜１２５％の間のＣmaxについての９０％信頼区間により、確立されると言われる。
【００６４】
ＢＥ手順に関するさらなる詳細は、“Statistical Procedures for Biolquiralence Studies Using a Standard Two-treatment Crossover Design”と題するＦＤＡの１９９２年７月のガイダンス文書中に見られ；その内容を本明細書中に援用する。
【実施例】
【００６５】
実施例
以下の実施例は、当業者に、本願請求に係る化合物をどのように製造し、そして評価するかについての完全な開示及び説明を提供し、そして本発明の純粋な例示であると意図され、そして本願発明者らが本発明として考えるものの範囲を限定することを意図されない。数（例えば、量、温度等）に関して正確さを保証する努力を試みたが、いくらかの誤差及び偏差が原因とされるであろう。別段の記載なき限り、部は重量部であり、温度は℃又は室温におけるものであり、そして圧力は大気圧下及びそれ付近である。
【００６６】
実施例１−代表的ゲル−キャップ配合品
表１は、０．２５，０．５０、及び０．７５ｍｇのパロノセトロンを含有するゲル−キャップ固体経口投与形態の代表的な配合品を説明する。
【００６７】
【表１】
2009507933.tif 000006
【００６８】
実施例２−製造プロトコール
配合プロセスは、２つの別々の混合物の配合、すなわち、活性成分、グリセリン、及び水を含有する副ミックス、並びに残余の賦形剤を含有する主ミックスの配合を含む。プロセスは上記２つの別々のミックスから出発し、そしてこれらはその後に混合されて、カプセル化のための最終充填溶液が作られる。この充填溶液は、配合及びカプセル化期の間、窒素下で覆われる。
【００６９】
実施例３−代表的溶解試験プロトコール
パロノセトロン経口カプセル０．２５ｍｇ，０．５０ｍｇ、及び０．７５ｍｇの例示的溶解法法は、３７．０±０．５℃の溶解温度で５００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）を使用する。許容基準は、「４５分で７５％以上」である。
６つのソフトゲル−カプセルを個々に計重する。ソフトゲルカプセルを各容器内に入れ、そして１５，３０，４５、及び６０分でサンプル採取する。１５，３０，６０分におけるサンプリングは、情報のみのためである。サンプル溶液を取り出し、そして試験管内又はＨＰＬＣバイアル内にオンラインフィルターを通して濾過する。サンプルを、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣシステムを使用して分析する。
【００７０】
【表２】
2009507933.tif 000007
【００７１】
実施例４−化学及び物理学的安定性
表３は、２×５ブリスター・ユニット（Forming：ＬＭ１５０８８，Foil：Reynolds 701）内に包装された、実施例１において報告された０．７５ｍｇパロノセトロンソフトゲル配合品を化学及び物理学的安定性試験の結果を示す。
【００７２】
【表３】
2009507933.tif 000008
【００７３】
実施例５−化学及び物理学的安定性
表４は、２×５ブリスター・ユニット（Forming：ＬＭ１５０８８，Foil：Reynolds 701）内に包装された、実施例１において報告された０．５０ｍｇパロノセトロンソフトゲル配合品の化学及び物理学的安定性試験の結果を示す。
【００７４】
【表４】
2009507933.tif 000009
【００７５】
実施例６−化学及び物理学的安定性
表５は、２×５ブリスターユニット（Forming：ＬＭ１５０８８，Foil：Reynolds 701）内に包装された、実施例１において報告された０．２５ｍｇパロノセトロンソフトゲル配合品の化学及び物理学的安定性試験の結果を示す。
【００７６】
【表５】
2009507933.tif 000010
【００７７】
実施例７−代表的注射用配合品
以下の表６は、パロノセトロンを含有する代表的な注射用配合品を説明する。
【００７８】
【表６】
2009507933.tif 000011
【００７９】
実施例８−ＵＶ検出品を備えたＨＰＬＣによるパロノセトロンＨＣｌソフトゲル内のパロノセトロンの同定及びアッセイ
試験手順
ＨＣｌ０．０１Ｎ中６．２５μｇ／ｍｌのパロノセトロンＨＣｌ各目濃度においてサンプル及び標準溶液を調製する。
溶液を濾過し、そしてＨＰＬＣシステム内にインジェクトする。
ＨＰＬＣ条件
カラム                    Ｃ８，２５０ｍｍ×４．６（ｉ．ｄ．）
カラム温度                ３０℃
移動相                    ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ、グラジエント溶出
フローレート              １ｍＬ／分
検出                      ２１０ｎｍにおけるＵＶ
インジェクション体積      ２０μＬ
【００８０】
実施例９−パロノセトロンＨＣｌソフトゲル内のパロノセトロン関連化合物の測定、及びソフトゲル充填溶液のイン−プロセス・アッセイ
試験手順
メタノール中０．１５ｍｇ／ｍＬのパロノセトロンＨＣｌ各目濃度でサンプル及び標準溶液を調製する。
溶液をＨＰＬＣシステム内に直接インジェクトする。
ＨＰＬＣ条件
カラム                    Ｃ８，２５０ｍｍ×４．６（ｉ．ｄ．）
カラム温度                ３０℃
移動相                    ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ、グラジエント溶出
フローレート              １ｍＬ／分
検出                      ２１０ｎｍにおけるＵＶ
インジェクション体積      １０μＬ
【００８１】
実施例１０−ＵＶ検出器を備えたキラルＨＰＬＣによるパロノセトロンＨＣｌソフトゲル内のパロノセトロン関連化合物の測定
試験手順
メタノール中０．３４ｍｇ／ｍＬのパロノセトロンＨＣｌ各目濃度でサンプル溶液を調製する。
５．６μｇ／ｍＬの各目濃度でＣｐ２標準溶液を調製する。
メタノール溶媒中、８μｇ／ｍＬの各目濃度で、Resolution溶液を調製する：Ｃｐｄ２，Ｃｐｄ４，Ｃｐｄ５，Ｃｐｄ６、及びＣｐｄ７の濃度は約０．４μｇ／ｍＬである。
溶液をＨＰＬＣシステム内に直接インジェクトする。
ＨＰＬＣ条件
カラム                    キラルカラム
カラム温度                ３５℃
移動相                    ＡＣＮ／ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡ、
アイソクラティック溶出
フローレート              １ｍＬ／分
検出                      ２３８ｎｍにおけるＵＶ
インジェクション体積      １０μＬ
【００８２】
実施例１１−ＨＰＬＣによるパロノセトロンＨＣｌソフトゲルの溶解
試験手順
ＨＣｌ０．０１Ｎ中１μｇ／ｍＬのパロノセトロンＨＣｌ各目濃度で標準溶液を調製する。
サンプル溶液：５００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌを含有する容器内に１つのソフトゲルカプセルを入れる。
溶液を濾過し、そしてＨＰＬＣシステム内にインジェクトする。
ＨＰＬＣ条件
カラム                    Ｃ８，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ（ｉ．ｄ．）
カラム温度                ３０℃
移動相                    ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ、グラジエント溶出
フローレート              １ｍＬ／分
検出                      ２１０ｎｍにおけるＵＶ
インジェクション体積      ５０μＬ
【００８３】
実施例１２−０．７５ｍｇのゲルキャップ及び注射用投与形態の生物学的等価性
生物学的等価性と絶対生物学的利用能を、健康なボランティアにおける０．７５ｍｇパロノセトロンの２つの配合品の単一経口投与において試験した。試験は、３つの処理、３つの期間、２つの順番交差試験であった。
処理Ａは、表１に示す臨床ゲルキャップ配合品における０．７５ｍｇのパロノセトロンの単一投与を表した。
処理Ｂは、表１中の商業的ゲルキャップ配合品における０．７５ｍｇのパロノセトロンの単一投与を表した。
処理ＩＶは、Ａｌｏｘｉ  ２５ｍｇの３回連続ボーラス注射から構成された。
薬物動態パラメータを以下の表７中に報告する。
【００８４】
【表７】
2009507933.tif 000012
【００８５】
薬物動態を図１においても報告する。図中、ｂ1は、配合品Ａによる処理を表し、ｂ2は配合品Ｂによる処理を表し、そしてｂ3はＡｌｏｘｉ  ｉ．ｖ．による処理を表す。図は、線状目盛り（ｎ＝３３）におけるパロノセトロンの算術平均血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（Ｈ）を報告する。
【００８６】
実施例１３−５０ｍｇの臨床及び商業的ゲルキャップ配合品の生物学的等価性
生物学的等価性試験を、健康な男性及び女性ボランティアにおける０．５０ｍｇパロノセトロンのソフトゲルカプセル２つの配合品（配合品Ａと配合品Ｂ）の単一経口投与を評価するために企てた。この試験は、２つの処理、２つの期間、２つの順番、オープンラベル、無作為交差試験であった。
薬物動態を表８に報告する。
【００８７】
【表８】
2009507933.tif 000013
【００８８】
薬物動態パラメータを図２にも報告する。図中、ｂ1は臨床配合品Ａを表し、そしてｂ2は商業的配合品Ｂを表す。図は、線状目盛り（ｎ＝３３）におけるパロノセトロンの算術平均血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（Ｈ）を報告する。
【００８９】
本願明細書の全体にわたり、さまざまな刊行物を引用した。これらの刊行物の開示を全体として本願明細書中に援用して、本願発明の属する技術の水準をより十分に説明する。本発明の本質又は範囲から逸脱せずにさまざまな変更又は修正が本願発明内でなしうることは当業者にとって明らかであろう。本発明の他の態様は、本願明細書を考慮し及び本願明細書中に開示された発明を実施することから当業者にとって明らかであろう。本願明細書及び実施例は例示としてのみ考慮され、そして本発明の範囲及び本質は添付のクレームにより画されると意図される。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１は、生物学的等価性試験からのヒト対象者において観察された薬物動態をプロットし、ここで、ｂ1は臨床配合品Ａによる処理を表し、ｂ2は商業的配合品Ｂによる処理を表し、そしてｂ3はＡｌｏｘｉ（登録商標）ｉ．ｖ．による処理を表す。
【図２】図２は、生物学的等価性試験からのヒト対象者において観察される薬物動態をプロットし、ここで、ｂ1は臨床配合品Ａを表し、そしてｂ2は商業的配合品Ｂ表す。図１と図２の両者は、線状目盛り（ｎ＝３３）におけるパロノセトロンの算術平均血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（Ｈ）を報告する。
【図１】
2009507933.tif 000014
【図２】
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【国際調査報告】
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