(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換された１，２−ジフェニルイミダゾール−４−カルボキサイミド化合物、当該化合物の製造方法、肥満、精神疾患、神経疾患の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
2009507908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009507908.tif 000008
［式中、Ｒ１は基Ｒ５Ｏ−を表し、ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ５は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、フルオロ、クロロまたはシアノを表し、ここで、ｎ＞１の場合、各々のＲ２は独立に選択され；
Ｒ３はＨを表し；および
Ｒ４は、ａ）１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、により置換されていてもよいシクロヘキシル；ｂ）１以上のヒドロキシにより置換されたピペリジノ；ｃ）無置換のピペリジノ（但し、以下の条件の１つが適用される場合のみ：Ｒ１は３−フルオロプロピルスルホニルオキシまたは３，３，３−トリフルオロプロポキシまたは３−フルオロプロポキシの場合、または少なくとも１つのＲ２がメチルを表す場合）；ｄ）１以上のトリフルオロメトキシにより置換されたフェニル；ｅ）１以上の以下の基：Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル、またはフルオロ、により置換されたピリジル（但し、Ｒ４は、５−トリフルオロメチル−２−ピリジルではない）；またはｆ）１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ４−９アルキル基；を表し；
ｎは、１、２または３である］
の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、１以上のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ４アルキル）スルホニルオキシ基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１以上のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ４アルコキシ）基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルであり、ｎが１または２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、により置換されたシクロヘキシルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、１以上のヒドロキシにより置換されたピペリジノである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、無置換のピペリジノ（但し、以下の条件の１つが適用される場合のみ：Ｒ１は３−フルオロプロピルスルホニルオキシまたは３，３，３−トリフルオロプロポキシまたは３−フルオロプロポキシの場合、または少なくとも１つのＲ２がメチルを表す場合）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、１以上のトリフルオロメトキシにより置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、１以上の以下の基：Ｃ１−４アルキル基；トリフルオロメチル；またはフルオロ；により置換されたピリジルである（但し、Ｒ４は、５−トリフルオロメチル−２−ピリジルではない）、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ４−７アルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
１以上の以下の化合物： 
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；および
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３−フルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルバモイル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
（−）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；  
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
（＋）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；  
（＋）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
（−）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；  
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；  
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；  
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−｛２−（２−クロロフェニル）−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［４−（（２−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ジメチルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；  
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
３−フルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（１−エチル−ブチルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
および医薬として許容なその塩
から選択される化合物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
肥満、精神疾患（精神障害、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態を含む）、ならびに神経障害（認知症、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病を含む）、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜１１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
肥満、精神疾患、精神障害、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態、神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置方法であって、それを必要とする患者に、薬理学的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
肥満の処置において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2009507908.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、既に定義されたとおりである］
の化合物と、基Ｒ１Ａ−Ｘ（ここで、Ｒ１Ａは、Ｒ１ＡＯがＲ１を表すような基であり、Ｘは脱離基を表す）とを、−２５〜１５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒の存在下で、場合によっては塩基の存在下で、反応させることを含む、前記方法。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ
【化３】
2009507908.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、既に定義したとおりであり、Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキル基を表す］
の化合物と、式ＩＶ
Ｒ３Ｒ４ＮＨ２                ＩＶ
［式中、Ｒ３およびＲ４は、既に定義したとおりである］
の化合物またはその塩とを、Ｒ１０がＣ１−６アルキル基の場合は、不活性溶媒中で、ルイス酸の存在下で、−２５〜１５０℃の範囲の温度で；あるいはＲ１０がＨの場合は、式ＩＩＩの化合物を塩素化剤と反応させて、その後、生成した酸クロリドを式ＩＶのアミンと不活性溶媒中で、塩基の存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度で、反応させることを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、特定の式Ｉの１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミド化合物、当該化合物の製造方法、肥満、精神および神経疾患の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用のための方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の背景技術
特定のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして知られている）が肥満、精神および神経疾患の処置において有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ６５６３５４）。
【０００３】
ＷＯ０４／６０３６７およびＷＯ２００４／０９９１３０には、特定のジアリールイミダゾールおよびトリアゾールが、炎症の処置において有用なＣＯＸ−１阻害剤として有用であることが開示されている。これらの出願に例示された化合物は、本発明の請求項からは除かれている。
【０００４】
ＤＤ１４０９６６には、特定のイミダゾールカルボン酸アニリドが植物成長調節剤として有用であることが開示されている。この出願に例示された化合物は、本発明の請求項からは除かれている。
【０００５】
ＷＯ０３／００７８８７およびＷＯ０３／０７５６６０には、ＣＢ１モジュレーターとして特定の４，５−ジアリールイミダゾール−２−カルボキサミドが開示されている。
ＷＯ０３／２７０７６およびＷＯ０３／６３７８１には、ＣＢ１モジュレーターである特定の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミドが開示されている。これらの出願に例示された化合物は、本出願の請求項からは除かれている。
【０００６】
ＷＯ０３／４０１０７には、肥満および肥満関連疾患の処置において有用である、特定の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミドが開示されている。
しかし、改善された物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ特性および／または薬理学的特性を有するＣＢ１モジュレーターが必要とされている。
【０００７】
同時継続の出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１１５３には、式（Ａ）
【０００８】
【化１】
2009507908.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、ａ）１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ｂ）式：フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは、１、２または３であり、当該フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）の基、ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（式中、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基であり、当該基の各々は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）、またはｄ）式：（Ｒ６）３Ｓｉ（式中、Ｒ６は、同一であっても異なってもよいＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
｛式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、存在しないか、またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し；
およびＲ７およびＲ８は、独立に：
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
Ｗにより表される１、２、または３の基により置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０，１、２、３または４であり、ｒが０のとき、ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、当該フェニル基は、Ｚにより表される１，２または３の基により独立に置換されていてもよい）；
１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素の１つを含んでもよい、飽和５〜８員ヘテロ環基（ここで、当該ヘテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、および当該アルキレン鎖は１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、およびＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシ基は、１以上のフルオロにより独立に置換されていてもよい）から選択される１、２または３の基により置換されていてもよいヘテロアリール基である）
を表し；
または、Ｒ７は、Ｈを表し、Ｒ８は既に定義したとおりであり；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になっては、１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素の１つを含んでもよい、飽和または部分的不飽和の５〜８員ヘテロ環基を表し；ここで、当該ヘテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルにより置換されていてもよい｝；
またはｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニル（１、２または３の基Ｚにより各々置換されていてもよい）；
を表し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または最大６の炭素原子を含むＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基であり、当該基の各々は、１以上のフルオロまたはシアノにより置換され得ていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表し；および
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択されるヘテロ環アミンを表し、ここで当該ヘテロ環アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
但し、ｎが１の場合、Ｒ２はフェニル環の２位または４位のいずれかのメトキシではなく、さらに、Ｒ１は、メチルスルホニルアミノ、メトキシまたはＣＦ３Ｏ−ではない］
のＣＢ１アンタゴニストおよび医薬として許容なその塩が開示されている。この出願に例示されている化合物は、本出願から除かれている。
【００１０】
しかし、改善された物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ特性および／または薬理学的特性を有するＣＢ１モジュレーターが必要とされている。選択された一群の化合物が、この要求に適うことを見いだした。
【００１１】
発明の開示
本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
2009507908.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１は、基Ｒ５Ｏ−を表し、ここでＲ５は１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ５は１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、フルオロ、クロロまたはシアノを表し、ここでｎ＞１の場合、Ｒ２の各々は独立に選択され；
Ｒ３はＨを表し；および
Ｒ４は、ａ）１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノにより置換されていてもよいシクロヘキシル；ｂ）１以上のヒドロキシで置換されたピペリジノ；ｃ）無置換のピペリジノ（但し、Ｒ１が、３−フルオロプロピルスルホニルオキシ、または３，３，３−トリフルオロプロポキシ、または３−フルオロプロポキシ表すか、または少なくとも１つのＲ２がメチルを表すかのうちの１つが当てはまる場合のみ）；ｄ）１以上のトリフルオロメトキシで置換されたフェニル；ｅ）１以上の以下の基：Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル、またはフルオロにより置換されたピリジル（但し、Ｒ４は、５−トリフルオロメチル−２−ピリジルではない）；またはｆ）１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ４−９アルキル基、を表し；
ｎは、１、２または３である］
の化合物、および医薬として許容なその塩に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎのさらなる意義を以下に示す。当該意義は、必要に応じて、これ以前または以降に定義されるいかなる定義、請求項または態様においても使用されうることが了解される。
【００１５】
式Ｉの化合物の第１の群において、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ４アルキル）スルホニルオキシ基を表す。あるいは、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ４アルコキシ）基を表す。各々の場合において、特に、当該フルオロはアルキル鎖の末端の位置に存在する。特に、Ｒ１は、１以上の以下の基：４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、３−フルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシまたは３−フルオロプロポキシを表す。
【００１６】
式Ｉの化合物の第２の群において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し、ｎは１または２であり、例えば、：３−シアノ−５−フルオロ；３−シアノ；２，４−ジクロロ；２−クロロ；または４−クロロ−２−メチルである。
【００１７】
式Ｉの化合物の第３の群において、Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、により置換されたシクロヘキシルを表し、例えば、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシクロヘキシル、３−ジメチルアミノシクロヘキシルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキシルを表す。化合物の１群において、当該置換基は２または３位に位置する。化合物の別の群において、シクロヘキシル環上の置換基は、アミドの窒素に対してシスの配座に位置する。化合物の別の群において、シクロヘキシル環上の置換基は、アミドの窒素に対してトランスの配座に位置する。
【００１８】
式Ｉの化合物の第４の群において、Ｒ４は、１以上のヒドロキシにより置換されたピペリジノを表し、例えば、３−ヒドロキシピペリジノまたは４−ヒドロキシピペリジノを表す。
【００１９】
式Ｉの化合物の第５の群において、Ｒ４は、以下の条件：Ｒ１が、３−フルオロプロピルスルホニルオキシまたは３，３，３−トリフルオロプロポキシまたは３−フルオロプロポキシを表すか、または少なくとも１つのＲ２がメチルを表す、のうちの１つが当てはまる場合にのみ、無置換のピペリジノを表す。
【００２０】
式Ｉの化合物の第６の群において、Ｒ４は、１以上のトリフルオロメトキシにより置換されたフェニル、例えば、４−トリフルオロメトキシフェニルを表す。
式Ｉの化合物の第７の群において、Ｒ４は、１以上の以下の基：Ｃ１−４アルキル基；トリフルオロメチル；またはフルオロ、により置換されたピリジルを表し（但し、Ｒ４は、５−トリフルオロメチル−２−ピリジルではない）、例えば、メチルピリジル（例えば、５−メチル−２−ピリジル）、または例えば、フルオロピリジル（例えば、６−フルオロ−２−ピリジル）、またはトリフルオロメチルピリジル（例えば、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）を表す。
【００２１】
式Ｉの化合物の第８の群において、Ｒ４は、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ４−７アルキル基を表し、例えば、１−エチルブチルまたは１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルを表す。
【００２２】
式Ｉの化合物の第９の群において、Ｒ４は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ４−７アルキル基を表し、例えば、１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルを表す。
式Ｉの化合物の第１０の群において、Ｒ４は、シクロヘキシルを表す。
【００２３】
そのような塩が可能な場合の「医薬として許容な塩」には、医薬として許容な酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。式Ｉの化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸など）との酸付加塩、または例えば、十分に酸性の式Ｉの化合物の塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニウム塩、または有機塩基（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなど）との塩である。
【００２４】
本明細書および添付の請求項を通じて、示された化学式または化学名は、それらの全ての立体異性体、光学異性体およびラセミ体、ならびにそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合には、異なる割合の別々のエナンチオマーの混合物が含まれ、さらに、医薬として許容なその塩、およびその溶媒和物（例えば、水和物など）が含まれる。異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離してもよい。エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣにより、ラセミ体の分離により単離されうる。ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を生じさせない条件下でのキラルな出発物質からの不斉合成により、またはキラルな試薬を用いる誘導体化により、製造されうる。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。存在しうる場合、全ての互変異性体が本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、１以上の同位体、例えば、１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆなどを含む化合物、および薬理学的および代謝的研究のための同位体標識化化合物としてのそれらの使用を包含する。
【００２５】
本発明はまた、インビボで式Ｉの化合物に変換される化合物である、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。
以下の定義は、本明細書および添付の請求項を通じて適用される。
【００２６】
特に言及も指示もなければ、用語「アルキル」は直鎖または分枝鎖アルキルのいずれかを意味する。当該アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２７】
特に言及も指示もなければ、用語「アルコキシ」は基Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは既に定義したとおりである。
特に言及も指示もなければ、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２８】
本発明の特別な化合物は、１以上の以下の化合物である：
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；および
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３−フルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルバモイル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
（−）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；  
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  （２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
（＋）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
（＋）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
（−）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；  
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；  
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；  
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−｛２−（２−クロロフェニル）−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［４−（（２−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ジメチルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；  
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  （３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
３−フルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（１−エチル−ブチルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
および医薬として許容なその塩。
【００２９】
製造方法
本発明の化合物は、以下の方法のいずれかにより概説されるように調製されうる。しかし、本発明はこれらの方法に限られず、化合物は、先行技術の構造的に関連する化合物について記載されたように調製されうる。
【００３０】
Ｒ１が基Ｒ５Ｏを表す式Ｉの化合物は、−２５〜１５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、場合によっては塩基（例えば、トリエチルアミン、またはピリジン）の存在下で、式ＩＩ：
【００３１】
【化３】
2009507908.tif 000005
【００３２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは既に定義されたとおりである］
の化合物を、基Ｒ１Ａ−Ｘ：
［式中、Ｒ１ＡはＲ１ＡＯがＲ１を表す基を表し、およびＸは、例えばハロなどの脱離基を表す］
と反応させることにより調製されうる。
【００３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが既に定義されたとおりである、式Ｉの化合物は、Ｒ１０がＣ１−６アルキル基の場合、不活性溶媒（例えばトルエン）の存在下、ルイス酸（例えば、トリエチルアルミニウム）の存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩＩ：
【００３４】
【化４】
2009507908.tif 000006
【００３５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは既に定義したとおりであり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキル基である］
の化合物を、式ＩＶ：
Ｒ３Ｒ４ＮＨ２              ＩＶ
［式中、Ｒ３およびＲ４は、既に定義されたとおりである］
の化合物またはその塩と反応させることにより；または、Ｒ１０がＨの場合、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩＩの化合物を塩素化試薬（例えば、オキサリルクロリド）と反応させ、その後、生成した酸クロリドを式ＩＶのアミンと反応させることにより調製されうる。
【００３６】
式Ｉの化合物はまた、式ＩＡ（ここで、Ｒ４上の置換基の一つは、式Ｉの化合物を与えるように保護された形である）の化合物を脱保護することにより調製されうる。例えば、式Ｉ（ここで、Ｒ４はアミノシクロヘキシルを表す）の化合物は、式ＩＡ（ここで、Ｒ４は保護されたアミノシクロヘキシル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルを表す）の化合物から、当該技術分野の当業者に知られた脱保護方法、例えば、メタノール中のチオニルクロリドとの反応により調製されうる。
【００３７】
特定の中間体化合物、特に、既に定義されおよび既に示したＲ１の定義の各々および全てを含む式ＩＩＩの化合物は、新規であると考えられ、本発明の一部を形成する。
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、実施例に示されたようにおよびその適用により、または当該技術分野の当業者に知られた類似の方法により調製されうる。一連の反応の間に、特定の官能基は保護され、その後適切な段階で脱保護されることが必要となるであろうことは当業者により了解されるであろう（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９年））。
【００３８】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射可能な経路、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または経鼻、および／または吸入により、活性成分または医薬として許容な付加塩を含む医薬製剤の形態で、医薬として許容な剤形で投与されるであろう。疾患および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は異なる薬量で投与されうる。
【００３９】
ヒトの治療的処置おける本発明の化合物の好適な日薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。経口製剤、特に錠剤またはカプセル剤が好ましく、それらは０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の薬量を提供するように、当該技術分野の当業者に既知の方法により製剤されうる。
【００４０】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合させた、本発明の任意の化合物または医薬として許容なその誘導体を含む医薬製剤もまた提供される。
【００４１】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置に有用である。
【００４２】
当該化合物はまた、潜在的に、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの予防または治療に有用である。
【００４３】
当該化合物はまた、潜在的に、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置に有用である。
【００４４】
当該化合物はまた、潜在的に、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防および治療に有用である。
【００４５】
当該化合物はまた、潜在的に、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置における薬剤として有用である。当該化合物はまた、潜在的に、（食道）無弛緩症の処置における薬剤として有用である。
【００４６】
別の側面において、本発明は、医薬として使用される、既に定義された式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４７】
さらなる側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４８】
さらなる側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４９】
さらなる側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症の処置または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５０】
さらなる側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５１】
さらに別の側面において、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５２】
さらに別の側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５３】
さらに別の側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５４】
さらに別の側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の予防または治療、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５５】
さらに別の側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、リバウンド、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止または回復、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節に特に好適である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置、例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療において有用である。当該化合物はまた、通常、喫煙の停止に伴う体重の増加を妨げうる。
【００５８】
別の側面において、本発明は、医薬として使用するための、既に定義した式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療）の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５９】
さらに別の側面において、本発明は、肥満、統合失調症および躁鬱病などの精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、および、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療）の治療方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、肥満（例えば、食欲および体重の抑制、体重減少の維持およびリバウンドの抑制）の処置に特に好適である。
本発明の化合物はまた、薬剤誘発性の体重増加（例えば、抗精神病薬（神経遮断薬）処置による体重増加）の防止または回復のために使用されうる。本発明の化合物はまた、喫煙の中止に伴う体重増加の防止または回復にも使用されうる。
【００６１】
本発明の化合物は、未成年者または若者の患者群における上記症状の処置における使用に適している。
本発明の化合物はまた、骨量および骨量の減少の調節における使用にも適しており、そのため、骨粗鬆症およびその他の骨疾患の処置に有用である。
【００６２】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、グルコース新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹感および／または満腹感および／または渇望のメカニズム、食欲／動機、食料摂取量、または胃腸運動性に作用するその他の抗肥満薬などの、肥満の処置において有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。
【００６３】
本発明の化合物はさらに、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心疾患、アテローム性動脈硬化症、大血管疾患および微小血管疾患、肝臓脂肪症、癌、関節疾患および胆嚢疾患などの、肥満に関連する疾患の処置に有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、血圧を降下させる、もしくはＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを減少させる薬剤と組み合わせて使用してもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連する合併症を処置するために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、肥満およびその合併症、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病の処置のためのその他の治療と同時に使用してもよい。これらには、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類縁体）および経口抗高血糖剤（これらは食後血糖調節薬とα−グルコシド阻害剤に分類される）が含まれる。
【００６５】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩は、ＰＰＡＲ調節剤を伴って投与されうる。限定はされないが、ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは当該技術分野において周知である。
【００６６】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと共に使用されうる。本発明にはまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。限定はされないがこの出願で言及されるコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００６７】
本出願において、用語「コレステロール低下剤」にはまた、活性または非活性によらず、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物などの、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の化学修飾物が含まれる。
【００６８】
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本発明にはまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００６９】
本発明にはまた、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）などの胆汁酸補足剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００７０】
本発明のさらに別の側面によれば、組み合わせ処置であって、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
徐放性および組み合わせ製剤を含むニコチン酸誘導体；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝血剤；
ω−３脂肪酸；
例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシンなどの別の抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節剤；
ＮＹＰ受容体調節剤；
オレキシン受容体調節剤；
ホスホイノシチド依存タンパク質キナーゼ（ＰＤＫ）調節剤；または
例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲαなどの核内受容体の調節剤；
例えば、選択セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）などのモノアミン伝達調節剤；
例えば、オランザピンおよびクロザピンなどの抗精神病剤；
セロトニン受容体調節剤；
レプチン／レプチン受容体調節剤；
グレリン／グレリン受容体調節剤；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
から選択される１以上の薬剤、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを、同時に、連続的に、または別々に投与することを伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む前記組み合わせ処置が提供される。
【００７１】
本発明のさらに別の側面によれば、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
【００７２】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴って、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該処置を必要とする当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００７３】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴って、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該処置を必要とする当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００７４】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００７５】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、キットが提供される。
【００７６】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００７７】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００７８】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、その医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００７９】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、その医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００８０】
本発明のさらなる側面によれば、組み合わせ処置であって、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、この組み合わせの項に記載された有効量の別の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む、当該組み合わせ処置が提供される。
【００８１】
さらに、本発明の化合物はまた、肥満に関連する疾患または状態（例えば、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症およびいくつかの癌）および精神状態および神経学的状態の処置において有用な治療剤と組み合わせてもよい。
【００８２】
肥満および過体重の医学上受け入れられた定義があることは理解されるであろう。患者は、例えば、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割って計算される体格指数（ＢＭＩ）を測定し、当該定義と結果を比較することにより同定されうる。
【００８３】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体生成物に対して活性である。中枢のカンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｄｅｖａｎｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８年、第３４巻，第６０５頁に記載された方法、またはＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に記載された方法において示される。或いは、アッセイは以下の様に行ってもよい。
【００８４】
ＣＢ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞から調製した膜（１０μｇ）を２００μＬの１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ  ＧＤＰに懸濁させた。これにＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。その後セルハーベスターを使用して、サンプルをＧＦ／Ｂフィルターに移し、洗浄バッファー（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。その後フィルターをシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターにより保持される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計測した。
【００８５】
活性を、すべてのリガンドの不存在下（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性をそれぞれ０％および１００％活性と設定する。新規リガンドの種々の濃度において、活性は最大活性のパーセンテージとして計算され、プロットされる。データは、等式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用して近似され、使用した条件下でのＧＴＰγＳ結合の最大阻害の半値を与えるのに必要な濃度としてＩＣ５０値が決定される。
【００８６】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１μＭ）。最も好ましい化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、実施例３のＩＣ５０は、１．２ｎＭである。
【００８７】
本発明の化合物は、選択的なＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストであると考えられる。効能、選択性の特性および副作用の傾向は、ＣＢ１アンタゴニスト様／インバースアゴニスト様といわれる特性を有するこれまでに既知の化合物の臨床上の有用性を限定しうる。この点について、胃腸および／または心臓血管機能のモデルにおける本発明の化合物の前臨床の評価は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、顕著な優位性を与えることを示している。
【００８８】
本発明の化合物は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、効能、選択性特性、バイオアベイラビリティー、血漿中の半減期、血液脳透過性、血漿タンパク結合（例えば、薬剤の遊離画分の高さ）または溶解性の観点から更なる利益をもたらしうる。
【００８９】
肥満および関連する状態の処置における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食誘導性肥満マウスにおける体重の減少により示される。８〜１０週間、雌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを高カロリーの‘カフェテリア’食（ソフトチョコレート／ココアタイプペストリー、チョコレート、脂肪性チーズおよびヌガー）および標準的実験食へ無制限の接近を可能にした。その後、試験する化合物を少なくとも５日間１日１回全身投与し（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）、マウスの体重を毎日測定した。この実験のベースライン時および終了時にＤＥＸＡイメージングにより脂肪蓄積の同時評価を行った。肥満に関連する血漿マーカーの変化をアッセイするために、血液サンプリングもまた行った。
【００９０】
実施例
略語
ＡＣＮ−アセトニトリル
（Ｂｏｃ）２Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ−ジエチルアミン
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＭｅＯＨ−メタノール
ｒｔ−室温
ＴＢＡＦ−テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳＣｌ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー
ｔ    トリプレット
ｓ    シングレット
ｄ    ダブレット
ｑ    カルテット
ｑｖｉｎｔ    クインテット
ｍ    マルチプレット
ｂｒ  ブロード
ｂｓ    ブロードシングレット
ｄｍ    マルチプレットのダブレット
ｂｔ    ブロードトリプレット
ｄｄ    ダブレットのダブレット
一般的実験手法
質量分析は、いずれも空気圧支援エレクトロスプレーインターフェースを装備した、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅマススペクトロメーター（ＬＳ−ＭＳ）のいずれかで測定した。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、それぞれ１Ｈ周波数が３００および５００ＭＨｚで操作する、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００のいずれかで行った。ケミカルシフトは内部標準としてＣＤＣｌ３を用いてのｐｐｍとして示す。特に言及がなければ、ＮＭＲ用の溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する。精製は、質量感応式（ｍａｓｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）のフラクションコレクター、１９×１００ｍｍ  Ｃ８カラムを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＱＰ  ８０００  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅマススペクトロメーターを使用するセミ分取ＨＰＬＣで行った。何も述べられていなければ、使用した移動相はアセトニトリルとバッファー（０．１Ｍ  酢酸アンモニウム：アセトニトリル  ９５：５）であった。
【００９１】
異性体の単離のために、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）カラムを使用した。ヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡ（９５：５：０．１）を移動相として使用した（１ｍｌ／分）。フラクションの回収は、ＵＶ−検出器を使用して誘導した（３３０ｎｍ）。
【００９２】
本発明の実施例
実施例１
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
工程１
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミジン
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（４４．５ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４４．５ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。２０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２，４−ジクロロベンゾニトリル（３．６５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を注意深く加えた。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、乾固するまで濃縮して、７．７ｇ（９８％）の標題の化合物を得た。
【００９３】
工程２
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させたＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジクロロベンズアミジン（６．８８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。エチル−３−ブロモ−２−オキソブタノエート（４．６５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加え、混合物を室温で６６時間撹拌した。溶液を濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸に溶解させ、１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０、６０：４０）により、５．７５ｇ（６５％）の標題の化合物を淡黄色の固体として得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５−７．２（８Ｈ、ｍ）、７．１−６．９（４Ｈ、ｍ）、５．１（２Ｈ、ｓ）、４．５（２Ｈ、ｑ）、２．５（３Ｈ、ｓ）、１．５（３Ｈ、ｔ）、ＭＳ  ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｎａ）、９８５（２Ｍ＋Ｎａ）。
【００９５】
工程３
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
メタノール（６０ｍｌ）中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（３．６２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２０ｍｌ）中の水酸化カリウム（４．０５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、３．３８ｇ（９９％）の標題化合物を得た。
【００９６】
工程４
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１０００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に懸濁させ、室温で、オキサリルクロリド（１４００ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、その後１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で５分撹拌し、その後、溶媒を減圧下濃縮した。ＤＣＭ（８ｍｌ）中に懸濁させた当該酸クロリドに、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（４０７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７ｍｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＤＣＭを加え、得られた混合物をＨＣｌ（１０％、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物（粗生成物１３１７ｍｇ）を得た。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５０（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、７．３９−６．９０（１２Ｈ、ｍ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、ＭＳ  ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
工程５
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１１６９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に懸濁させ、ジメチルスルフィド（１２１６ｍｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を加え、次にボロントリフルオリド（２７７７ｍｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３１時間（暗所で）撹拌した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機相を水（×４）で洗浄し、濃縮した。生成物をＭｅＯＨに再度溶解させ、室温で２０時間攪拌し、その後、水を加え、減圧下でＭｅＯＨを除去した。得られた混合物をジエチルエーテル（×２）で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物（粗生成物７７６ｍｇ）を得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２９（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２４−７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．９７−６．７７（４Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｂｒ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、ＭＳ  ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
工程６
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に懸濁させ、室温でＴＥＡ（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（９１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃で７０分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム、４０分間）により精製し、生成物を白色の固体として得た（１３１ｍｇ、３段階で収率５２％）。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２９（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．３５−７．１９（７Ｈ、ｍ）、３．５１（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：６６７．０４１；実測値：６６７．０３９。
【０１０２】
実施例２
４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
工程１
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
実施例１、工程３のように調製した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３０００ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍｌ）中に懸濁させ、オキザリルクロリド（４２００ｍｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を留去した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に懸濁させた当該酸クロリドに、５−メチル−ピリジン−２−イルアミン（８１６ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８９０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭを加え、得られた混合物をＨＣｌ（１０％、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、生成物を白色の固体として得た（９８０ｍｇ、２７％）。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン）δ１０．１１（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．４０−６．８８（１３Ｈ、ｍ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
工程２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（９５８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を３３％ＨＢｒ／酢酸溶液（２５ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を暗所にて室温で１時間攪拌した。エタノールを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）により中和した。溶媒を留去し、混合物を水／ＤＣＭに再度溶解させた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（７７２ｍｇ、９７％）。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン）δ１０．１２（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．４０−６．８９（８Ｈ、ｍ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
工程３
４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させ、ＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃で８０分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍアンモニウム、４０分間）で精製し、生成物を白色の固体として得た（１３２ｍｇ、６５％）。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６３（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．１７（７Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：６１３．０６９；実測値：６１３．０７０。
【０１０８】
実施例３
４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
工程１
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
実施例１、工程３のように調製した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１０００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に懸濁させ、オキサリルクロリド（１４００ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で５分撹拌し、その後、減圧下溶媒を留去した。ＤＣＭ（８ｍｌ）中に懸濁させた当該酸クロリドに、６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミン（２９７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３１３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７ｍｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物を室温で７５分間攪拌した。ＤＣＭを加え、得られた混合物をＨＣｌ（１０％、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物（粗生成物１１９０ｍｇ）を得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２４（１Ｈ、ｓ）、８．３９−８．３３（２Ｈ、ｍ）、７．３９−６．８９（１３Ｈ、ｍ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
工程２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１１５１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を３３％ＨＢｒ／酢酸溶液（２５ｍｌ）に懸濁させた。反応混合物を暗所にて室温で２時間３０分間攪拌した。エタノールを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノールに再度溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）で中和した。溶媒を留去し、混合物を水／ＤＣＭに再度溶解させた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→６０％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム、４０分間、その後１００％ＡＣＮ）により精製し、生成物を白色の固体として得た（５１９ｍｇ、２段階で収率５３％）。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１４（１Ｈ、ｓ）、８．３７−８．３０（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．９６−６．９０（３Ｈ、ｍ）、６．７９−６．７７（２Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
工程３
４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後に３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をさらに加え、−７８℃で２時間３０分撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム、３５分間）により精製し、生成物を白色の固体として得た（１３３ｍｇ、６６％）。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３６−８．３３（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．１８（７Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９１（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．４９（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：６１７．０４４；実測値：６１７．０４７。
【０１１４】
実施例４
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネートおよび４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
工程１
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１、工程３のように調製した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、（２０００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁させ、オキサリルクロリド（２８５０ｍｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、次にＤＭＦを１滴加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、その後溶媒を減圧下留去した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に懸濁させた当該酸クロリドを、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（８１６ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。室温で２時間攪拌し、水を加え、相を分離した。有機相をＨＣｌ（０．１Ｍ、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ラセミ混合物を得た（２３９８ｍｇ、９９％）。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．１７（８Ｈ、ｍ）、６．９９−６．８９（４Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、１．７６−１．６１（６Ｈ、ｍ）、１．３９（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
工程２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２３８４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を３３％ＨＢｒ／酢酸（５０ｍｌ）に懸濁させた。反応混合物を暗所にて室温で１時間攪拌した。エタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）で中和した。溶媒を留去し、混合物を水／ＤＭＦに再度溶解させた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、スプーン一杯のＫ２ＣＯ３を加え、室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を留去した。ＤＣＭに再度懸濁させ、ＨＣｌ（１０％、ａｑ）で洗浄し、溶媒を留去した。ＴＨＦに再度溶解させ、乾燥し、濾過し、濃縮して、ラセミ混合物を得た（粗生成物２１０３ｍｇ）。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ）δ８．６７（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．２８−７．０９（３Ｈ、ｍ）、６．８０（２Ｈ、ｄ）、３．９６−３．８９（２Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、１．８６−１．３５（８Ｈ、ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
工程３
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネートおよび４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート  
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（４４０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（８５４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後および２時間後にＴＥＡ（２×（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ））および３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（２×（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ））をさらに加え、−７８℃で２時間２０分撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム、４０分間）により精製し、生成物を白色の固体として得た（１３１１ｍｇ、２工程の収率５１％）。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３１−７．１３（７Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．８１−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、１．７８−１．４０（８Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００；実測値：６２０．１０３。
【０１２０】
実施例５
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネートおよび４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
工程１
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１、工程３のように調製した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２０００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁させ、オキサリルクロリド（２８００ｍｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で３５分間撹拌し、その後溶媒を減圧下留去した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）に懸濁させた酸クロリドを、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（８０２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。室温で２時間攪拌し、その後、水／ＤＣＭを加え、相を分離した。有機相をＨＣｌ（１０％、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ラセミ混合物を得た（粗生成物、２６８６ｍｇ）。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２４（８Ｈ、ｍ）、７．０２−６．９３（４Ｈ、ｍ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｂｒ）、１．３９−１．２３（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
工程２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２６８０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、３３％ＨＢｒ／酢酸（６０ｍｌ）に懸濁させた。反応混合物を暗所にて室温で１時間２０分撹拌した。エタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）で中和した。スプーン一杯のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた混合物をトルエンで抽出し、その後ＴＨＦで抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（１０％、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、４０分間）により精製し、白色の固体として生成物を得た（８２９ｍｇ、２工程で収率４１％）。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１８（３Ｈ、ｍ）、６．８２−６．７３（４Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｂｒ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．４６（１Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．０９−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．４３−１．２０（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
工程３
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネートおよび４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（８２９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（３５４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。―７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム、４０分間）により精製し、白色の固体として生成物を得た（７１０ｍｇ、６４％）。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１４（７Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４１（３Ｈ、ｍ）、２．８１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．０７−１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．３８−１．３０（４Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００、実測値：６２０．１０１。
【０１２６】
実施例６
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３−フルオロプロパン−１−スルホネート
工程１
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１、工程３；３．３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３滴のＤＭＦを加え、その後オキサリルクロリド（１．３ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、その後１−アミノピペリジン（０．９ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：２、ＥｔＯＡｃ）により、２．９４ｇ（７４％）の標題化合物を白色の固体として得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５−７．２（８Ｈ、ｍ）、７．１−６．９（４Ｈ、ｍ）、５．１（２Ｈ、ｓ）、３．０−２．７（４Ｈ、ｍ）、２．５（３Ｈ、ｓ）、１．９−１．７（４Ｈ、ｍ）、１．６−１．４（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ：９６．５％。
【０１２８】
工程２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド（２．７８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１０．４ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：３、ＥｔＯＡｃ）により、１．３４ｇ（５８％）の標題の化合物を白色の固体として得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６（１Ｈ、ｂｓ）、７．４−７．１（３Ｈ、ｍ）、７．０−６．９（４Ｈ、ｍ）、３．０−２．８（４Ｈ、ｍ）、２．５（３Ｈ、ｓ）、１．８−１．６（４Ｈ、ｍ）、１．５−１．３（２Ｈ、ｍ）。
【０１３０】
工程３
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３−フルオロプロパン−１−スルホネート
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間４０分後に−７８℃で３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、全体で４時間４０分後にＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃から室温として反応を一晩継続した。０℃に冷却し、全体で１９時間後に、ＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その後３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。全体で２０時間後に、反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム、４０分間）により精製し、白色の固体として生成物を得た（１６０ｍｇ、６３％）。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（１Ｈ、ｂｒ）、７．２９−７．１０（７Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、ｄｔ）、３．４１（２Ｈ、ｔ）、２．８２（４Ｈ、ｂｒ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．３９−２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．７２（４Ｈ、ｂｒ）、１．４０（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：５６９．１１９；実測値：５６９．１２３。
【０１３２】
実施例７：
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート  
工程１
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１、工程３のように調製した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１０００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に懸濁させ、オキサリルクロリド（１４００ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後減圧下溶媒を留去した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に懸濁させた当該酸クロリドに、４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（４６９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３１３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間１０分撹拌した。ＤＣＭを加え、得られた混合物をＨＣｌ（１０％、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物（粗生成物１４１５ｍｇ）を得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３７（１Ｈ、ｂｒ）、７．７６−７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．１６（１０Ｈ、ｍ）、７．０５−６．９３（４Ｈ、ｍ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
工程２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）-フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１３４６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を３３％ＨＢｒ酢酸溶液（２５ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を暗所にて室温で１時間撹拌した。エタノールを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）により中和した。溶媒を留去し、混合物を水／ＤＣＭに再度溶解させた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（粗生成物１１０２ｍｇ）。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．１６（５Ｈ、ｍ）、６．９４−６．７６（４Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
工程３
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃で７０分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム、３５分間）により精製し、生成物を白色の固体として得た（８４ｍｇ、３工程の収率４３％）。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１０（１Ｈ、ｓ）、７．７２−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．１７（９Ｈ、ｍ）、３．５２−３．４８（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２７Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６８２．０４１；実測値：６８２．０４０。
【０１３８】
実施例８
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
工程１
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アミド
実施例１，工程３のように調製した１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７５２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびチオニルクロリド（２０当量）を混合し、得られた混合物を１．５時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下除去し、残渣をトルエンで共沸した。３−ヒドロキシ−１−アミノピペリジン（４当量）をジクロロメタン（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（８当量）と混合した。混合物を窒素雰囲気下−２０℃まで冷却した。上記の酸クロリドのＴＨＦ（５ｍｌ）混合物を２０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温までゆっくりと昇温し、一晩攪拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）を加え、混合物を１５分間４０℃に加熱した。その後反応混合物をジクロロメタンで５０ｍｌに希釈し、水（２×２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を、Ｈｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィー（８％メタノール／ジクロロメタン）、その後逆相ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、６０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウムを含む水）により精製した。生成物のフラクションを減圧下濃縮し、その後ジクロロメタンに溶解させ、水、その後食塩水で、数回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下濃縮して、標題の化合物を得た（１６０ｍｇ、収率１７％）。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．９１（ｍ、３Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、７．１２−７．４０（ｍ、８Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：５５１（Ｍ＋１）。
【０１４０】
工程２
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アミド
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アミド（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルスルフィド（５当量）を窒素雰囲気下ジクロロメタン中で混合した。ＢＦ３ｘＯＥｔ２（ボロントリフルオリドエーテレート）（５当量）を滴下して加え、得られた混合物を、継続的に少量のジクロロメタンおよび１，４−ジオキサンを加えながら周囲温度で４日間撹拌した。メタノールを加え、混合物を３０分間攪拌し、その後混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、水（２×２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下濃縮して、標題の化合物を白色の固体として得た（１２７ｍｇ、収率９５％）。
【０１４１】
ＭＳ：４６１（Ｍ＋１）。
工程３
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アミド（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（１当量）に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、ＬＣ−ＭＳで進行を確認しながら、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリドの溶液をゆっくり加えた。メタノールを加えて反応混合物をクエンチした。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウムを含む水）およびＨｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィー（８％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物を凍結乾燥し、標題の化合物を白色の粉末として得た（４０ｍｇ、収率２５％）。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．２３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．９４（ｍ、３Ｈ）、３．０１−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．５２（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ：６２１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ−ＵＶ：９９％。
【０１４３】
実施例９
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルバモイル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
工程１
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アミド
この化合物は、３−ヒドロキシ−１−アミノピペリジンの代わりに４−ヒドロキシ−１−アミノピペリジンを使用して、実施例８、工程１に記載したように調製した。生成物は半固体として得られた（７６６ｍｇ、収率７９％）。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：５５１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
工程２
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アミド
この化合物は、実施例８，工程２に記載したように調製し、白色の固体として得られた（１８２ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ：４６１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
工程３
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルバモイル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
この化合物は、実施例８、工程３に記載したように調製した。凍結乾燥後に生成物を白色の固体として得た（３８ｍｇ、収率１８％）。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．４６−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．６０（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．３５（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ：６２１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ−ＵＶ：９９％。
【０１４８】
実施例１０
（−）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート  
実施例４（１０００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）からキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ヘプタン／ＩＰＡ  ８０／２０）によりエナンチオマーを分離し、凍結乾燥後に４８４ｍｇ（＞９９．９％ｅｅ）を白色の粉末として得た。
【０１４９】
［α］２０Ｄ＝−１０．０（ｃ  １．０３、アセトニトリル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３１−７．１３（７Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．８１−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、１．７８−１．４０（８Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００；実測値：６２０．０９５。
【０１５０】
実施例１１
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド  
工程１  エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程２のエチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのＨＢｒ（３３％酢酸溶液）に溶解させ、遮光して室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をエタノールで共沸した。残渣をエタノールに溶解させ、５ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ）およびＭｇＳＯ４を加え、得られた混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、トリエチルアミンで塩基性化した水、その後食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次の工程に十分な純度のエチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４．７４ｇ）を、褐色の粘稠性油状物として得た。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５２】
工程２  エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（９７８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（４２８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解させた。その後、ＤＥＡＤ（１．７２ｍｌ、約４０％のトルエン溶液、ｄ＝０．９５、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱し、室温で３０時間攪拌し、その後一晩５０℃に加熱した。室温に冷却した後に、追加の３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（４２８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（８６３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。再び追加の３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（４２８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（８６３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−５０％）により精製し、次の変換のために十分な純度でエチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６８％）を黄色がかったあわ状物として得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５４】
工程３  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に溶解させ、その後、水（１０ｍｌ）に溶解させたＫＯＨ（１．０７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３時間３０分後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣をＤＣＭおよび１Ｎ  ＨＣｌの間で分配し、相を分離した後に、水相をさらに二回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９０％）を黄色がかったあわ状物として得た。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】
工程４  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、その後、オキサリルクロリド（２００μｌ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ（１０μｌ）を加えた。得られた混合物を９０分間室温で撹拌し、その後、溶媒を留去し、残渣をオイルポンプの減圧中で乾燥し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（６９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、９８％）を黄色がかったあわ状物として得て、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０１５７】
工程５  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００μｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の粗生成物の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間３０分撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）で洗浄し、相を分離した後に、フェーズセパレーターを通して濾過した。溶媒を留去し、残渣を、逆相カラムにおいて５〜１００％アセトニトリル／０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（４６ｍｇ、８２μｍｏｌ、４１％）を無色の固体として得た。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、１Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．４３（ｍ、８Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋：５５６．１３８２；実測値：５５６．１４１３。
【０１５９】
実施例１２
（＋）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
実施例４（１０００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）からキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ヘプタン／ＩＰＡ  ８０／２０）によりエナンチオマーを分離し、凍結乾燥後に４４４ｍｇ（＞９９．９％ｅｅ）を白色の粉末として得た。
【０１６０】
［α］２０Ｄ＝＋９．９（ｃ  １．０２、アセトニトリル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３１−７．１３（７Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．８１−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、１．７８−１．４０（８Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００；実測値：６２０．０９５。
【０１６１】
実施例１３
（＋）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
実施例５（５３５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）からキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ヘプタン／ＩＰＡ  ８５／１５）によりエナンチオマーを分離し、凍結乾燥後に２０７ｍｇ（９５．５％ｅｅ）を白色の粉末として得た。
【０１６２】
［α］２０Ｄ＝＋２．８（ｃ  １．０５、アセトニトリル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１４（７Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４１（３Ｈ、ｍ）、２．８１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．０７−１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．３８−１．３０（４Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００；実測値：６２０．１０３。
【０１６３】
実施例１４
（−）４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
実施例５（５３５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）からキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ヘプタン／ＩＰＡ  ８５／１５）によりエナンチオマーを分離し、凍結乾燥後に２２０ｍｇ（９５．６％ｅｅ）を白色の固体として得た。
【０１６４】
［α］２０Ｄ＝−２．９（ｃ  １．０４、アセトニトリル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１４（７Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４１（３Ｈ、ｍ）、２．８１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．０７−１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．３８−１．３０（４Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００；実測値：６２０．０９６。
【０１６５】
実施例１５
４−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート  
工程１  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 
実施例１、工程３のように調製した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２０００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に懸濁させて、オキサリルクロリド（２８００ｍｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後ＤＭＦを１滴加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、減圧下溶媒を留去した。ＤＣＭ（２５０ｍｌ）に懸濁させた半量の酸クロリド（１０４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５０００ｍｇ、４３．７９ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物に３１時間かけて滴下して加えた。添加の完了後、水を加え、相を分離した。有機層をＨＣｌ（１０％、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（粗生成物１３１２ｍｇ）。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（２Ｈ、ｂｒ）、７．６９（１Ｈ、ｂｒ）、７．３７−６．９０（１２Ｈ、ｍ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、４．４１（１Ｈ、ｂｒ）、３．７２（１Ｈ、ｂｒ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、２．１８−１．４０（８Ｈ、ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
工程２  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（７９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ジメチルスルフィド（８９４ｍｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を加え、次に三フッ化ホウ素（２０４３ｍｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５日（暗所にて）撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、生成物を得た（粗生成物７１５ｍｇ）。
【０１６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（７１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（９８７ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＤＭＳＣｌ（９８５ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間攪拌した。ＤＣＭおよび水を加え、相を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（粗生成物１１４０ｍｇ）。
【０１６９】
ＭＳ  ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カーバメート
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１１４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４４４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＤＣＭに再度溶解させた。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ；９：１、その後０：１０）により精製し、生成物を得た（６２０ｍｇ、４段階で収率７０％）。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．１１−６．９８（３Ｈ、ｍ）、６．７５−６．５８（４Ｈ、ｍ）、５．０１（１Ｈ、ｂｒ）、４．１６（１Ｈ、ｂｒ）、３．６８（１Ｈ、ｂｒ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、１．６３−１．３４（８Ｈ、ｍ）、１．２２（９Ｈ、ｓ）、０．７７（９Ｈ、ｓ）、０．００（６Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
工程５  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カーバメート 
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カーバメート（６１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（２３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間４５分撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＣＭに再度溶解させ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解させ、シリカゲルを加えた。シリカゲルの塊を通して懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を留去し、生成物を得た（粗生成物５２９ｍｇ）。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．２１−７．０８（３Ｈ、ｍ）、６．８１−６．６７（４Ｈ、ｍ）、５．０６（１Ｈ、ｂｒ）、４．２３（１Ｈ、ｂｒ）、３．８０（１Ｈ、ｂｒ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、１．６９−１．３３（８Ｈ、ｍ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
工程６  ４−［４−［（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カーバメート（５０６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（０．２ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（１８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１．５時間および２．５時間後に３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（２×４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をさらに加えて、−７８℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮し、生成物を得た（粗生成物６５５ｍｇ）。
【０１７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７  ４−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート 
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４−［４−［（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝-アミノ）カルボニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート（６５５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、チオニルクロリドのＭｅＯＨ溶液（−４０℃でＭｅＯＨ（１０ｍｌ）にチオニルクロリド（５４１４ｍｇ、４５．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えることにより調製した）を加えた。添加後、氷浴を取り外した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を留去した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ（０．１％のギ酸を含む）／０．１％ギ酸（ａｑ）、４０分間）により精製した。ＡＣＮを留去し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３（１Ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物をわずかに黄色の固体として得た（３１５ｍｇ、３工程で収率５６％）。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．１３（７Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、ｂｒ）、３．５０−３．４６（２Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｂｒ）、２．８１−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、１．７１−１．４４（８Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：６１９．１１６；実測値：６６７．１２２。
【０１７６】
実施例１６
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート  
工程１  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 
実施例１５、工程１のように調製したＡＣＮ（１０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（４９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に、３６％ホルムアルデヒド（１３５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２．５時間後に水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、３．５時間後に３６％ホルムアルデヒド（６７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、１８．５時間後に３６％ホルムアルデヒド（６７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）（４．５時間、温度を４０℃に昇温した）、２３時間後に室温で酢酸（１．８５ｍｌ）、２８時間後に３６％ホルムアルデヒド（１３５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、その後水素化シアノホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、４２時間後に３６％ホルムアルデヒド（１３５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、その後水素化シアノホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム、３０分間）により精製した。ＡＣＮを留去し、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、生成物を得た（１６３ｍｇ、３２％）。
【０１７７】
ＭＳ  ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に懸濁させ、ジメチルスルフィド（３５１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、次に三フッ化ホウ素（８０１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後にジメチルスルフィド（１７６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素（４０１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をさらに加えて、反応混合物を室温で２日間攪拌した（暗所）。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（粗生成物１０４ｍｇ）。
【０１７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝-カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート 
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後および４時間後に３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（２×５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、４時間後にＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をさらに加え、−７８℃で６．５時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ（０．１％ギ酸）／０．１％ギ酸（ａｑ）、４０分間）により精製し、凍結乾燥した。生成物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ）および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物をわずかに黄色の油状物として得た（３７ｍｇ、２工程で収率２０％）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．１６（７Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｂｒ）、３．５４−３．５１（２Ｈ、ｍ）、２．８４−２．７９（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．３１（６Ｈ、ｓ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．０９−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．５２−１．２７（５Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：６４７．１４７；実測値：６４７．１４７。
【０１８０】
実施例１７
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
実施例１１、工程５に記載したように、ピペリジン−１−アミン塩酸塩を使用して調製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを無色の固体として得た（４５ｍｇ、８３μｍｏｌ、４１％）。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．４３（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋：５４１．１３８５；実測値：５４１．１３６６。
【０１８２】
工程１  エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程２のように調製したエチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（３３％酢酸溶液、８０ｍｌ）に溶解させ、遮光下室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をエタノールで共沸した。残渣をエタノールに溶解させ、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍｌ）およびＭｇＳＯ４を加え、得られた混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、トリエチルアミンで塩基性化した水、次に食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次の工程のために十分な純度で、エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４．７４ｇ）を褐色で粘稠の油状物として得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８４】
工程２  エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（９７８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（４２８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解させた。その後ＤＥＡＤ（約４０％のトルエン溶液、１．７２ｍｌ、ｄ＝０．９５、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温し、室温で３０時間撹拌し、その後、５０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、追加の３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（４２８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（８６３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。再び追加の３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（４２８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（８６３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−５０％）により精製し、次の変換のために十分な純度で、エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６８％）を黄色がかったあわ状物として得た。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８６】
工程３  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合液に溶解させ、その後、水（１０ｍｌ）に溶解させたＫＯＨ（１．０７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３時間３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残渣をＤＣＭと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配させ、相の分離後に水相をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９０％）を黄色がかったあわ状物として得た。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０１８８】
工程３  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、その後、オキサリルクロリド（２００μｌ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ（１０μｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間攪拌し、その後、溶媒を留去し、残渣をオイルポンプの減圧で乾燥し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（６９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、９８％）を黄色がかった油状物として得て、これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０１８９】
工程４  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００μｌ）に、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の粗生成物の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）で洗浄し、相の分離後にフェーズセパレーターを通して濾過した。溶媒を留去し、残渣を、逆相カラムで５〜１００％アセトニトリル／０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃで溶出させる分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（４５ｍｇ、８３μｍｏｌ、４１％）を無色の固体として得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．４３（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋：５４１．１３８５；実測値：５４１．１３６６。
【０１９１】
実施例１８
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
実施例１１、工程５に記載したように、シクロヘキシルアミンを使用して調製し、Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５３ｍｇ、９８μｍｏｌ、４９％）を無色の固体として得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０５−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．１６（ｍ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋：５４０．１４３２；実測値：５４０．１４０９。
【０１９３】
実施例１９
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
実施例１１、工程５に記載したとおり、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンを使用して調製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（６５ｍｇ、１１２μｍｏｌ、５６％）を無色の固体として得た。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋：５７６．１２４４；実測値：５７６．１２３８。
【０１９５】
実施例２０
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
実施例１１、工程５に記載したように、２−アミノ−５−ピコリンを使用して調製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ、２７％）を無色の固体として得た。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋：５４９．１０７２；実測値：５４９．１０８０。
【０１９７】
実施例２１
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
工程１  エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
実施例１１、工程１のエチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（９７８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロプロパン−１−オール（２９３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解させ、その後ＤＥＡＤ（約４０％のトルエン溶液、１．７２ｍｌ、ｄ＝０．９５、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温し、室温で一晩攪拌した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０−４０％）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、その後同量のヘキサンを加えた。得られた固体を濾別し、濾液を濃縮して、約９０％の純度のエチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、８５％）を無色のあわ状物として得て、これをさらなる精製なしで次の変換に使用した。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９９】
工程２  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、約９０％の純度）をＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の混合液に溶解させ、その後、水（１０ｍｌ）に溶解させたＫＯＨ（１．４０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３時間３０分後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣をＤＣＭおよび１Ｎ  ＨＣｌの間で分配させ、相の分離後に水層をＤＣＭで、およびＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、次の工程のために十分な純度の２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８５６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、８５％）を黄色がかったあわ状物として得た。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
工程３  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７３２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、その後、オキサリルクロリド（２００μｌ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ（１０μｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間攪拌し、その後、溶媒を留去し、残渣をオイルポンプで乾燥し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（６８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９９％）を黄色がかったあわ状物として得て、これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０２０２】
工程４  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００μｌ）の混合液に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の粗生成物の２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）で洗浄し、相の分離後にフェーズセパレーターを通して濾過した。溶媒を留去し、残渣を、逆相カラムで５〜１００％アセトニトリル／０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃにより溶出させる分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（７４ｍｇ、１４６μｍｏｌ、５６％）を無色の固体として得た。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．４３（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋：５０５．１５７３；実測値：５０５．１５７２。
【０２０４】
実施例２２
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２１、工程４に記載したように、シクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して調製し、Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（４３ｍｇ、８５μｍｏｌ、３２％）を無色の固体として得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋：５０４．１６２１；実測値：５０４．１６４２。
【０２０６】
実施例２３
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２１、工程４に記載したように、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をアミン成分として使用して調製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５８ｍｇ、１１１μｍｏｌ、４３％）を無色の固体として得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋：５２０．１５７０；実測値：５２０．１５７３。
【０２０８】
実施例２４
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２１、工程４に記載したように、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して調製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５９ｍｇ、１０９μｍｏｌ、４２％）を無色の固体として得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．０９（ｍ、６Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋：５４０．１４３２；実測値：５４０．１４１６。
【０２１０】
実施例２５
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  
実施例２１、工程４に記載したように、２−アミノ−５−ピコリンをアミン成分と使用して調製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１６ｍｇ、３１μｍｏｌ、１２％）を無色の固体として得た。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋：５１３．１２６０；実測値：５１３．１２６０。
【０２１２】
実施例２６
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
工程１  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 
実施例１、工程３のように調製した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２０００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に懸濁させ、オキサリルクロリド（２８００ｍｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に一滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、溶媒を減圧下留去した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に懸濁させた酸クロリドを、３−アミノシクロヘキサノール（６１０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。３−アミノシクロヘキサノールを１時間２５分後（６７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１時間４５分後（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）にさらに加え、室温で２時間攪拌した。水／ＤＣＭを加え、相を分離した。有機相をＨＣｌ（１０％、ａｑ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物（粗生成物２７９０ｍｇ）を得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．１６（８Ｈ、ｍ）、７．０３−６．８８（４Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．４４−４．３２（０．５Ｈ、ｍ）、４．１８−４．１１（０．５Ｈ、ｍ）、４．０６−３．９４（０．５Ｈ、ｍ）、３．７６−３．６６（０．５Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．０３−１．１０（８Ｈ、ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
工程２  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７９０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に懸濁させ、ジメチルスルフィド（３１４９ｍｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）を加え、次に三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（５７７１ｍｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後にジメチルスルフィド（３１４９ｍｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素（５７７１ｍｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）をさらに加えて、反応混合物を室温（暗所）で３６時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ／水に再度溶解させた。相を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物（粗生成物２５４０ｍｇ）を得た。
【０２１５】
ＭＳ  ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２５２７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（６６７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（１２９５ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃で２時間４５分撹拌した。反応混合物を室温とし、水で洗浄し、濃縮した。立体異性体を、ＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム）により分離し、ｃｉｓ−ヒドロキシシクロヘキシルを得た（１５２ｍｇ、３工程で５．６％）。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．１１（７Ｈ、ｍ）、４．０８−３．９４（１Ｈ、ｍ）、３．８０−３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、２．３３−２．２４（１Ｈ、ｍ）、１．９９−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．８６−１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．４４−１．１５（４Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００；実測値：６２０．１０２。
【０２１７】
実施例２７
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート    
実施例２６、工程３に記載したように、標題の化合物を白色の固体として得た（２０５ｍｇ、３工程で７．５％）。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．０６（７Ｈ、ｍ）、４．４３−４．３２（１Ｈ、ｍ）、４．１５−４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．５２−３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．８６−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．０２−１．３３（８Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００；実測値：６２０．１０３。
【０２１９】
実施例２８
４−｛２−（２−クロロフェニル）−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート  
工程１  Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロベンゼンカルボキシイミダミド 
Ｎ２雰囲気下、［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アミン塩酸塩（５０００ｍｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ、乾燥）に懸濁させ、ベージュの懸濁液を−１０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（４４．５ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、添加後冷却浴を取り外した。２０分後、反応混合物は透明になり、ＴＨＦ（２５ｍｌ、乾燥）に溶解させた２−クロロベンゾニトリル（２９２３ｍｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を１０分間滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（５０ｍｌ）を注意深く加え、ＴＨＦ／水混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物をベージュの固体として得た（粗生成物７２８７ｍｇ）。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．４４−７．２２（８Ｈ、ｍ）、６．９９−６．７９（４Ｈ、ｍ）、５．００（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
工程２  エチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート 
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロベンゼンカルボキシイミダミド（７２６３ｍｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２９８０ｍｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後に、エチル  ３−ブロモ−２−オキソブタノエート（５４４９ｍｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を週末の間、室温で撹拌した。析出物が形成し、当該懸濁液は明黄色であった。白色の析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸（６０ｍｌ）に溶解させ、１時間１５分還流した。反応混合物を室温で撹拌しながら一晩放置した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物（粗生成物６３８１ｍｇ）を得た。
【０２２２】
ＭＳ  ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 
エチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６３８１ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解させ、水（３０ｍｌ）に溶解させたＬｉＯＨ（１３６８ｍｇ、５７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、水（３０ｍｌ）に溶解させたＮａＯＨ（２２８４ｍｇ、５７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で合計２時間後に、ＴＨＦを減圧下留去し、エタノール（９０ｍｌ）を加えた。懸濁液を８０℃で２５分間加熱し、その後エタノールを減圧下留去した。水を加え、混合物をＨＣｌ（ａｑ、１０％）で酸性化し、形成した析出物を濾過により回収し、ＤＣＭに再度溶解させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（粗生成物２３８０ｍｇ）。
【０２２３】
ＭＳ  ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４  ２，２，２−トリクロロエチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート 
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２３８０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解させ、オキサリルクロリド（３６０６ｍｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、次にＤＭＦを１滴加えたところガスが発生した。混合物を室温で３５分間攪拌し、その後溶媒を留去した。酸クロリドをＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、β−トリクロロエタノール（９３３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（８８１ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（粗生成物３３５７ｍｇ）。
【０２２４】
ＭＳ  ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５  ２，２，２−トリクロロエチル  ２−（２−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート 
２，２，２−トリクロロエチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３３５７ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を１時間かけて３３％ＨＢｒ酢酸溶液（５０ｍｌ）に溶解させた（出発物質が非常に粘稠なため）。室温でさらに１５分間攪拌した後に、エタノール（約５０ｍｌ）を反応混合物に加え、溶媒を減圧下留去した。生成物をＭｅＯＨに再度溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）で中和した。溶媒を留去し、混合物をＤＣＭ／食塩水に溶解させた。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（粗生成物１８００ｍｇ）。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．０６（４Ｈ、ｍ）、６．８９−６．６４（４Ｈ、ｍ）、４．９５（２Ｈ、ｓ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
工程６  ２，２，２−トリクロロエチル  ２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート 
２，２，２−トリクロロエチル  ２−（２−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（９２１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（４４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。混合物を室温で反応させ、水を加え、フェーズセパレーターで有機相を分離し、濃縮して、生成物を得た（粗生成物１３２０ｍｇ）。
【０２２７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７  ２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 
２，２，２−トリクロロエチル  ２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１２９４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解させ、亜鉛粉末（８１０ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に亜鉛粉末（２１３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＣＭを加え、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに再度溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、トルエンで２回共沸し、生成物を得た（粗生成物８０４ｍｇ）。
【０２２８】
ＭＳ  ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８  ４−［４−（クロロカルボニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート 
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８０９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解させ、オキサリルクロリド（１０５０ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、次にＤＭＦを１滴加えたところ、それによりガスが発生した。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、その後、溶媒を留去して、生成物を得た（粗生成物８４０ｍｇ）。
【０２２９】
工程９  ４−｛２−（２−クロロフェニル）−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
ＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させた４−［４−（クロロカルボニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート（２７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルアミン（７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、水／ＤＭＦを加え、層を分離した。有機相をＨＣｌ（０．１Ｍ、ａｑ）で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム）により精製し、生成物を白色の固体として得た（１０７ｍｇ、９工程で収率５．２％）。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．０８（８Ｈ、ｍ）、３．９９−３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．４２（２Ｈ、ｍ）、２．８３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．０４−１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．６６−１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．４４−１．１０（５Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：５７０．１４４；実測値：５７０．１４２。
【０２３１】
実施例２９
４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート  
ＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させた、実施例２８、工程８のように調製した４−［４−（クロロカルボニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート（２７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１０１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、水／ＤＣＭを加え、相を分離した。有機相をＨＣｌ（０．１Ｍ、ａｑ）で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（３０→１００％ＡＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウム）により精製し、生成物を白色の固体として得た（８９ｍｇ、９工程の収率４．２％）。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．１３（８Ｈ、ｍ）、４．１８−４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０４−３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．４８−３．４４（２Ｈ、ｍ）、２．８３−２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、１．８２−１．３２（８Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：５８６．１３９；実測値：５８６．１３７。
【０２３３】
実施例３０
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩をアミン成分として使用して、実施例２１、工程４のように調製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（７４ｍｇ、１４６μｍｏｌ、５６％）を無色の固体として得た。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．４３（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋：５０５．１５７３；実測値：５０５．１５７２。
【０２３５】
実施例３１
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をアミン成分として使用して、実施例１７、工程４のように調製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（４６ｍｇ、８２μｍｏｌ、４１％）を無色の固体として得た。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、１Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．４３（ｍ、８Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋：５５６．１３８２；実測値：５５６．１４１３。
【０２３７】
実施例３２
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
工程１  ２，２，２−トリクロロエチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程３の１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１０．００ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１０ｍｌ）に溶解させ、オキサリルクロリド（１８．４５ｇ、１４５．３６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦを数滴加えた。混合物を２時間攪拌し、その後、溶媒を留去した。残渣をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解させ、０℃で２，２，２−トリクロロエタノール（３．６３ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（３．４２ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡの添加後に氷浴を取り外し、１時間４０分後にＤＭＡＰ（２７９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（粗生成物１４．８７ｇ）。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．１４（８Ｈ、ｍ）、７．０４−６．９８（２Ｈ、ｍ）、６．９４−６．８８（２Ｈ、ｍ）、５．０１（４Ｈ、ｓ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
工程２  ２，２，２−トリクロロエチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
２，２，２−トリクロロエチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（粗生成物１４．７７ｇ）を３３％ＨＢｒ酢酸溶液（２００ｍｌ）に溶解させ、出発物質が非常に粘稠であるため、１時間３０分を要した。さらに１時間室温で撹拌した後に、反応混合物を０℃に冷却し、エタノールを加えた。混合物を１０分間攪拌し、その後、溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）で中和した。溶媒を留去し、混合物をＤＣＭに再度溶解した。有機相を食塩水および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１０．３６ｇ、２工程で９５％）。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（１Ｈ、ｂｒ）、７．２５−７．０８（３Ｈ、ｍ）、６．８６−６．６８（４Ｈ、ｍ）、４．９５（２Ｈ、ｓ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
工程３  ２，２，２−トリクロロエチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
２，２，２−トリクロロエチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５．０１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁させ、ＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を−７８℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（２．１９ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後に３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．２８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。水を加え、相をフェーズセパレーターで分離した。有機相を濃縮し、生成物を得た（６．４３ｇ、９７％）。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．１５（７Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、３．５３−３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．８４−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
工程４  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
２，２，２−トリクロロエチル  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６．４３ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解させ、亜鉛粉末（９．７４ｇ、１４８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに再度溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（粗生成物５．２８ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
工程５  ４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（粗生成物５２８ｍｇ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解させ、オキサリルクロリド（６４１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。添加の直後に析出物が形成し、さらにＤＣＭ（１５ｍｌ）を加え、次に数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、さらにオキサリルクロリド（６４１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、溶媒を留去した。粗生成物の半分をＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁させ、４−アミノシクロヘキサノール（７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、水／ＤＣＭを加え、相を分離した。有機相をＨＣｌ（０．１Ｍ、ａｑ）で洗浄し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に標題の化合物を白色の固体として得た（１６４ｍｇ、２工程で５４％）。
【０２４５】
この生成物をシス、トランス異性体の混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３−６．９８（７Ｈ、ｍ）、４．０７−３．８６（１．５Ｈ、ｍ）、３．６７−３．５４（０．５Ｈ、ｍ）、３．５２−３．４４（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．１２−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．６６（４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．２６（２Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：６２０．１００；実測値：６２０．１００。
【０２４６】
実施例３３〜４５
既に記載した方法と類似の方法により、以下の化合物を調製する：
実施例３３  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例３４  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例３５  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［４−（（２−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例３６  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ジメチルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例３７  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例３８  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例３９  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例４０  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例４１  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例４２  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例４３  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
実施例４４  ３−フルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例４５  ４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸  ４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（１−エチル−ブチルカルバモイル）−５−メチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
【０２４７】
【化５】
2009507908.tif 000007
【国際調査報告】
2009507908.tif 000011
2009507908.tif 000012
2009507908.tif 000013
2009507908.tif 000014