(57)【要約】  フッ素化されたアミノボラン、新規なビス−アミノボラン、および飽和および不飽和の長いアルキル鎖を有するアミノボランを含む、アミン−ボラン化合物の新規ファミリーが提供される。これらの新規な化合物を調製するプロセス、医薬組成物、使用方法もまた提供される。放射能標識されたアミノボランおよび放射性画像化（例えば、ＰＥＴ）および放射線治療におけるそれらの使用がさらに提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩから成る群から選択される一般式を有する化合物：
2009509940.tif 000108
またはその医薬的に許容され得る塩
（式中、
Ａは、５個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｙ１〜Ｙ４はそれぞれが独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ１〜Ｘ８はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、ただし、式ＩにおけるＸ１およびＸ２の少なくとも１つはフッ素であり；および
Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つ、Ｒ４およびＲ５、Ｒ６およびＲ７、ならびに／または、Ｒ８〜Ｒ１０は炭素環式の環を形成し、ただし、
式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の少なくとも１つは、少なくとも１１個の炭素原子を有する飽和したアルキルであり；
式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の少なくとも１つは、５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和のアルキルであり；かつ／あるいは、
式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の少なくとも１つは少なくとも１個のフッ素を含む）。
【請求項２】
化合物がフッ素を含むとき、前記フッ素は、非放射性フッ素および放射性フッ素から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式Ｉを有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１がシアノ基−（Ｃ≡Ｎ）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がフッ素であり、Ｘ２が、水素、フッ素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がフッ素であり、Ｘ２が臭素である、請求項３〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１〜Ｒ３のそれぞれがアルキルである、請求項３〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つがＣ５〜Ｃ２０アルキルである、請求項３〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
前記アルキルは、飽和したアルキルおよび不飽和のアルキルから成る群から選択される、請求項７および８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノフルオロボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル、エチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、ブチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・シアノジフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・エチルエステル、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン、トリメチル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロブロモボラン・エチルエステルおよびトリエチル−アミン・カルボキシジフルオロボランから成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式ＩＩを有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のそれぞれが独立して、水素、フッ素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つが臭素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、飽和した非置換の炭化水素である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
前記炭化水素は８個〜１４個の炭素原子を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノジブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−カルボキシボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ドデカン−１，１２−ジアミン・ビス−シアノボランおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−テトラデカン−１，１４−ジアミン・ビス−シアノボランから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
一般式ＩＩＩを有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つが、１１個〜１５個の炭素原子を有する飽和したアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つが、５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和のアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがヒドロキシを含み、ただし、前記ヒドロキシはアミン窒素に対してβ位に存在する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがフッ素を含み、ただし、前記フッ素はアミン窒素に対してβ位に存在する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ７およびＸ８のそれぞれが独立して、水素、フッ素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される、請求項１７〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つが臭素である、請求項１７〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノジブロモボラン、ドデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−２−メチル−オクタン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ノニル−アミン・シアノボラン、ジメチル−トリデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ペンタデシル−アミン・シアノボラン、ヘプタデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ドデカン−２−オール・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ウンデカン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン、ヘキサ−５−エニル−ジメチル−アミン・シアノボランおよび（２−フルオロ−ノニル）−ジメチル−アミン・シアノボランから成る群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与することを含む、病原性微生物に関連する病状を治療する方法。
【請求項２７】
病原性微生物に関連する病状を治療することにおける、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
医薬品としての、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記医薬品は、病原性微生物に関連する病状の治療のためのものである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記病状は、細菌感染症、原生動物感染症、真菌感染症、マラリアおよびリーシュマニア症から成る群から選択される、請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項３１】
前記病原性微生物は薬物抵抗性微生物である、請求項２６〜３０のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項３２】
請求項３に記載の化合物を調製するプロセスであって、このプロセスは、
下記の一般式ＩＶを有する化合物：
2009509940.tif 000109
またはその医薬的に許容され得る塩
（式中、
Ｙ１は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ９およびＸ１０はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、ただし、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは臭素であり；および
Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つが炭素環式の環を形成する）
をフッ素化剤と反応させ、それにより、一般式Ｉを有する化合物を得ること、
を含むプロセス。
【請求項３３】
請求項１１に記載の化合物を調製するプロセスであって、このプロセスは、
下記の一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000110
またはその医薬的に許容され得る塩
（式中、
Ｙ２は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；および
Ｒ１１〜Ｒ１３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１１〜Ｒ１３のうちの２つが炭素環式の環を形成し、ただし、式ＶにおけるＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つはメチルである）
を、下記の一般式ＶＩを有する化合物：
2009509940.tif 000111
（式中、
Ａは、５個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の、飽和または不飽和の炭化水素であり；および
Ｗ１およびＷ２はそれぞれが独立して、官能基である）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させ、それにより、一般式ＩＩを有する化合物を得ること、
を含むプロセス。
【請求項３４】
Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つが、１１個〜１７個の炭素原子を有する飽和したアルキルであるか、または、５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和のアルキルである、請求項１７に記載の化合物を調製するプロセスであって、このプロセスは、
下記の一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000112
またはその医薬的に許容され得る塩
（式中、
Ｙ２は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；および
Ｒ１１〜Ｒ１３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１１〜Ｒ１３のうちの２つが炭素環式の環を形成し、ただし、式ＶにおけるＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つはメチルである）
を、下記の一般式ＶＩＩを有する化合物：
2009509940.tif 000113
（式中、
Ｒ１４は、少なくとも１０個の炭素原子を有する飽和したアルキル、または、少なくとも４個の炭素原子を有する不飽和のアルキルから成る群から選択され；および
Ｗ３は官能基である）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させ、それにより、一般式ＩＩＩを有する化合物を得ること、
を含むプロセス。
【請求項３５】
Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがフッ素を含む、請求項１７に記載の化合物を調製するプロセスであって、このプロセスは、
下記の一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000114
またはその医薬的に許容され得る塩
（式中、
Ｙ２は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；および
Ｒ１１〜Ｒ１３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１１〜Ｒ１３のうちの２つが炭素環式の環を形成し、ただし、式ＶにおけるＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つはメチルである）
を、下記の一般式ＶＩＩＩを有する化合物：
2009509940.tif 000115
（式中、
Ｗ４はカルボキシ（Ｃ＝Ｏ）基であり；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；および
Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させ、それにより、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがヒドロキシまたはアルコキシを含む前記一般式ＩＩＩを有する化合物を得ること；および
前記ヒドロキシまたは前記アルコキシを前記フッ素に変換すること、
を含むプロセス。
【請求項３６】
下記の一般式Ｘまたは一般式ＸＩを有する放射能標識された化合物：
2009509940.tif 000116
またはその医薬的に許容され得る塩
（式中、
Ｙ１〜Ｙ３はそれぞれが独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ１〜Ｘ６はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つ、Ｒ４およびＲ５、ならびに／または、Ｒ６およびＲ７は炭素環式の環を形成する；および
Ａは、５個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和または不飽和の炭化水素であり；
ただし、Ｘ１〜Ｘ６、Ｒ１〜Ｒ７およびＡの少なくとも１つは放射性原子を含み、かつ／または、少なくとも１つのホウ素原子は放射性のホウ素原子である）。
【請求項３７】
前記放射性原子は、放射性フッ素、放射性炭素、放射性臭素および放射性ヨウ素から成る群から選択される、請求項３６に記載の放射能標識された化合物。
【請求項３８】
前記放射性原子はアミン窒素に対してβ位に存在する、請求項３７に記載の放射能標識された化合物。
【請求項３９】
一般式Ｘを有する、請求項３６に記載の放射能標識された化合物。
【請求項４０】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが前記放射性原子である、請求項３６に記載の放射能標識された化合物。
【請求項４１】
Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つが、放射性原子によって置換されたアルキルである、請求項３９に記載の放射能標識された化合物。
【請求項４２】
前記放射性原子はアミン窒素に対してβ位に存在する、請求項４１に記載の放射能標識された化合物。
【請求項４３】
請求項３６〜４２のいずれかに記載の放射能標識された化合物を有効成分として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物。
【請求項４４】
放射性画像化および／または放射線治療における、請求項３６〜４２のいずれかに記載の放射能標識された化合物または請求項４３に記載の組成物の使用。
【請求項４５】
前記放射性画像化は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、ＰＥＴ／ＣＴおよび単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を含む、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
診断剤の調製における、請求項３６〜４２のいずれかに記載の放射能標識された化合物の使用。
【請求項４７】
請求項３６〜４２のいずれかに記載の放射能標識された化合物、または、請求項４３に記載の組成物を患者に投与すること、および、前記放射能標識された化合物の体内またはその一部分における分布をモニターするための放射性画像化技術を用いることを含む放射性画像化方法。
【請求項４８】
前記放射性画像化技術は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、ＰＥＴ／ＣＴおよび単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）から成る群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミン−ボラン化合物、ならびに、様々な治療への適用および診断での適用におけるその使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
この数十年で、アミン−ボラン化合物は、需要性の高い合成標的であると見なされてきた。アミン−ボラン化合物は、主に、原子半径、および、炭素−炭素結合の特徴に類似するＢ−Ｎ結合の特徴のために、様々な有機化合物に対する大きな類似性を示す。従って、例えば、Ｈ２Ｂ−ＮＨ２の結合はＨ２Ｃ＝ＣＨ２の二重結合に類似し、一方、Ｈ３Ｂ←ＮＨ２の結合はＨ３Ｃ−ＣＨ３の単結合に類似する。
【０００３】
従って、アミン−ボラン化合物（例えば、α−アミノボロン酸、アミン−カルボキシボラン類、アミン−シアノボラン類および関連化合物など）は、多くの生物学的に活性な化合物（例えば、アミノ酸、神経伝達物質、ヌクレオシドおよび核酸など）の等電子的かつ等構造的な類似体であり、従って、そのような化合物の体内での生物学的活性を模倣することができる。生物学的活性を模倣する場合、これらのホウ素化合物は、多くの生物学的系の阻害剤、アンタゴニスト、および、他の場合にはエフェクターとして作用することができ、従って、非常に可能性のある治療剤として広く認識されている。
【０００４】
例えば、α−アミノアルキルボロン酸は、アミノ酸およびペプチドの代謝に関与する酵素の阻害剤として作用し得るα−アミノ酸の類似体である。対応するアミノ酸のカルボキシル基がボロン酸官能基によって置換されるα−アミノアルキルボロン酸は、アミノ酸模倣体の特異なクラスを構成し、そこから数多くの強力な酵素阻害剤が合成された。そのような化合物の阻害活性は、主として、親電子的なボロン酸の四面体型付加物が、ペプチドの酵素による加水分解または形成において遭遇する推定される四面体型の遷移状態または中間体の良好な模倣体であるという事実から生じている。ペプチドの加水分解および形成では、四面体型の高エネルギー化学種が常に反応の経過において伴うので、このようなアミノ酸模倣体は、広範囲の様々なプロテアーゼおよびペプチドリガーゼの阻害剤のための一般的な重要な要素として役立つ。
【０００５】
さらなるアミン−ボラン類およびビスボラン類、ならびに、主として、これらのファミリーのシアノボラン誘導体およびカルボキシボラン誘導体が、以下の文献に開示される：米国特許第４３０１１２９号、同第４３１２９８９号、同第４３６８１９４号、同第４５５０１８６号、同第４６４７５５５号、同第４６５８０５１号、同第４７４０５０４号、同第４７７４３５４号、同第４８５５４９３号、同第４９７７２６８号、同第５２８０１１９号、および同第５３１２８１６号、ならびにＨａｌｌ，Ｉ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８０，６９（９），１０２５．；Ｓｏｏｄ，Ｃ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９１，８０（１２），１１３３；Ｄｅｍｂｉｔｓｋｙ，Ｖ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，５７９；Ｅ．Ｓｈａｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ．２００４，２３，４３９６−４３９９；Ｂｅｒｄｙ，Ｊ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｐａｒｔ  ＩＶ，ＣＲＣ，１９８０；Ｆｉｎｋ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９４８，１０８，３５８−９；Ｈｕｎｔ，Ｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８４，１０７，４１３−４３８；Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｅ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，３６，９８４−９８９；Ｔａｋｒｏｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２００４，２３（１１），２８１７−２８２０；およびＧｙｏｅｒｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，３７（２０），５１３１−５１４１。
【０００６】
薬理学的に有望な化合物として１９８０年代初期に傑出した最初のアミン−シアノボラン類およびアミン−カルボキシボラン類［１］は、第三級低級アルキルアンモニウム塩（典型的には、トリメチルアンモニウム塩化物）と、ナトリウムシアノボランとの付加物であった。この基本的形態のさらなる誘導体化により、芳香族置換基、複素環式置換基およびシリル置換基をアミンに有するアミン−ボラン類、低級アルキルおよび臭素によるホウ素の置換、ならびに、アミン−カルボキシボラン類のエステルがもたらされた［２］。
【０００７】
様々なモデル研究により、これらの化合物が、強力な抗ガン活性［３、４〜８］、抗高脂血症活性［９、１１］、抗肥満活性［９］、抗骨粗鬆症活性［９、１２］、抗炎症活性［９、１、１３］、血中脂肪低下活性［５、１４］、抗新生物活性［１５、１６］および他の有望な生物学的活性［１７］を有することが示されていた。それにかかわらず、それらの正確な作用機構は依然として完全には理解されていない。
【０００８】
例えば、様々なアルキル鎖長を有するアミン−シアノボラン類およびアミン−カルボキシボラン類［７］、それらの誘導体および金属錯体［４］が、様々なインビトロ実験およびインビボ実験で調べられ［９、１８］、マウスおよびヒトの白血病、リンパ腫、肉腫およびガン腫に由来する単一細胞腫瘍および固形腫瘍に対する選択的な活性を有する効果的な抗新生物剤および細胞毒性剤であることが示された。これらの薬剤は、おそらくはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼを標的とすることにより、Ｌ１２１０リンパ性白血病細胞においてタンパク質合成よりも優先的にＤＮＡ合成およびＲＮＡ合成を阻害した。ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ、オロチジン一リン酸デカルボキシラーゼ、ならびに、ヌクレオシドキナーゼおよびヌクレオチドキナーゼの両方に対する類似した効果もまた、細胞におけるデオキシリボヌクレオチドプール濃度の低下、および、ＤＮＡ鎖の切断と同様に認められた。
【０００９】
齧歯類を用いて行われた実験において、アミンカルボキシボラン類およびアミン−シアノボラン類は、超低密度リポタンパク質および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のコレステロール含有量を低下させること、また、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のコレステロール濃度を上昇させることに加えて、血漿中のコレステロール濃度およびトリグリセリド濃度の両方を低下させる強力な血中脂肪低下剤として作用することが見出された［１９］。脂質合成に関与するデノボ調節酵素（例えば、血中コレステロールを低下させる３−ヒドロキシ−３−メチル−ＣｏＡレダクターゼ、アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼおよびｓｎ−グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ）もまた、これらの化合物によって阻害されることが見出された。同時に、これらの化合物は、ＬＤＬおよびＨＤＬの受容体結合、内在化ならびに分解を変化させ、その結果、わずかなコレステロールがプラークに送達され、多くは胆汁排出のためにエステルから分解されるか、または、肝臓に送られた。ラットの大動脈壁における組織脂質が減少し、より少ないアテローム性動脈硬化性の形態学的病変部がこれらの薬剤による治療の後でウズラの大動脈に存在した。ラット腸からのコレステロール再吸収がこれらの化合物の存在下では低下した。遺伝的な高脂血症マウスでは、同じタイプの低下がこれらの化合物による治療の後で明らかにされた。これらのアミン−ボラン化合物は、ブタにおいて、調節酵素の阻害に基づいて組織中の脂質を効果的に低下させた。
【００１０】
これらのアミン−ボラン類はさらに、２．５ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇで、敗血症性ショック、誘導された水腫、胸膜炎および慢性的関節炎に対する効果的な抗炎症剤として作用することが見出された。リソソーム酵素活性およびタンパク質分解酵素活性もまた阻害された。より顕著なことに、アミン−ボラン化合物は、プロスタグランジンシクロオキシゲナーゼおよび５’−リポキシゲナーゼの二重阻害活性を示すことが見出された。これらの化合物はまた、サイトカイン放出および白血球遊走にも影響を及ぼした。その後の研究では、これらのアミン−ボラン化合物が、マウスの子の頭蓋冠およびラットＵＭＲ−１０６のコラーゲンへのカルシウムおよびプロリンの取り込みを増大させるだけでなく、カルシウムの再吸収を低下させる強力な抗骨粗鬆症剤であることが示された［９］。
【００１１】
別の研究では、非環式アミン−カルボキシボラン類が、マウスにおいて局所的な痛みを軽減することにおいて、インドメタシン、ペントキシフィリンおよびフェニルブタゾンよりも有効な抗炎症剤であることが見出され、他方で、複素環式アミン誘導体、ならびに、アミン−カルバモイルボラン類、アミン−カルボアルコキシボラン類およびアミン−シアノボラン類は一般にそれほど有効ではなかった。これらのアミン−ボラン化合物はまた、水腫が誘導されたラット、慢性的関節炎が誘導されたラット、および、胸膜炎スクリーニングにおいて医薬的に活性であった［１５、２０］。例えば、トリメチルアミン−カルボメトキシボラン（Ｍｅ３ＮＢＨ２ＣＯ２Ｍｅ）は、齧歯類において効果的な血中脂肪低下性のアミン−ボランであること、および、このアミン−ボランを有望な治療剤にする安全な治療指数を示すことが見出された［２１］。
【００１２】
さらに、アミン−カルボキシボラン類およびアミン−シアノボラン類は、選択されたタイプのガン細胞における細胞毒性およびＤＮＡ合成の阻害において腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）と相乗的に作用することが示された。この相乗的効果は、細胞の膜における高親和性のＴＮＦα受容体の存在に依存していることが見出された。この現象は、ＤＮＡのタンパク質連鎖による増大した分解、ＤＮＡの断片化、および、細胞死と相関した［８］。
【００１３】
明らかな直接的な治療的価値を有することのほかに、ホウ素含有化合物、特に、生体系と相互作用することができる化合物は、中性子捕獲治療（ＮＣＴ）における放射線治療剤として使用することができる。ＮＣＴは、ホウ素またはガドリニウムなどの元素を注入すること、および、患者を原子炉からの中性子ビームにさらすことを必要とする治療形態の１つである。現時点では、２つの治療標的が存在する：神経膠芽細胞腫（その治療が満足できるものではない非常に悪性の腫瘍）、および、悪性メラノーマ。ホウ素中性子捕獲治療（ＢＮＣＴ）では、選択的な照射および悪性腫瘍細胞の破壊が、１０Ｂ同位体が取り込まれているホウ素化化合物を使用することによって達成される。
【００１４】
天然に存在する生体化合物に対するアミン−ボラン類の類似した構造は、様々なアミン−ボラン化合物を、様々な生物学的標的および生物学的系に対する大きい親和性の非常に特異的なリガンドを設計するための理想的な候補物にしており、このことは、薬物の発見および開発のための理想的な候補物であることのほかに、これらの化合物を、核医学手法および研究手法のための有益なツールにしている。それにもかかわらず、これまで、放射性医薬品化合物として使用することができる放射能標識されたアミン−ボラン類は教示されていない。
【００１５】
現在既知のアミン−ボラン化合物は有用な治療剤であることが示されている一方で、これらの化合物は依然として、ヒトおよび動物における使用にふさわしい受け入れられ得る医薬品特性を有することからほど遠いものである。これらの化合物は、それらの意図された標的に対する親和性が低いことを欠点として有しており、従って、比較的大きい用量の投与を必要とする。現在既知のアミン−ボラン化合物の非特異性および大きい投薬量は、典型的には、様々な有害作用および毒性が伴う。
【００１６】
従って、上記の制限を有さない新規なアミン−ボラン化合物が必要であることが広く認識されており、また、そのような化合物を有することが非常に好都合である。
【発明の開示】
【００１７】
本発明者らは、今回、新規な種類のアミン−ボラン化合物を設計し、かつ、首尾よく調製および実施している。
【００１８】
従って、本発明の１つの態様によれば、下記の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩから成る群から選択される一般式を有する化合物：
2009509940.tif 000002
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、
Ｙ１〜Ｙ４はそれぞれが独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ１〜Ｘ８はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、
ただし、式ＩにおけるＸ１およびＸ２の少なくとも１つはフッ素であり；
Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つ、Ｒ４およびＲ５、Ｒ６およびＲ７、ならびに／または、Ｒ８〜Ｒ１０は炭素環式の環を形成し、
ただし、式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上は、少なくとも１１個の炭素原子を有する飽和したアルキルであり；式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上は、５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和のアルキルであり；かつ／あるいは、式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上は少なくとも１個のフッ素を含む；および
Ａは、５個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和または不飽和の炭化水素である）、
が提供される。
【００１９】
下記に記載される本発明の好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、化合物がフッ素を含むとき、そのフッ素は、非放射性フッ素および放射性フッ素から成る群から選択される。好ましくは、放射性フッ素はフッ素−１８［１８Ｆ］である。
【００２０】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、化合物は、Ｙ１が好ましくはシアノ基−（Ｃ≡Ｎ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、かつ、Ｒａが好ましくは、ヒドロキシおよびアルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）から成る群から選択される一般式Ｉを有する。
【００２１】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ１がフッ素であり、Ｘ２が、水素、フッ素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される。好ましくは、Ｘ１がフッ素であり、Ｘ２が臭素である。
【００２２】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３のそれぞれがアルキルであり、好ましくは、メチル、エチルおよびｎ−ブチルから成る群から選択されるアルキルである。
【００２３】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つがＣ５〜Ｃ２０アルキルである。アルキルは、飽和したアルキルまたは不飽和のアルキルが可能である。
【００２４】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、式Ｉを有する化合物の限定されない例には、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノフルオロボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル、エチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、ブチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・シアノジフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・エチルエステル、トリメチル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロブロモボラン・エチルエステル、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボランおよびトリエチル−アミン・カルボキシジフルオロボランが挙げられる。
【００２５】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、化合物は一般式ＩＩを有する。好ましくは、Ｙ２およびＹ３のそれぞれがシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）である。場合により、Ｙ２およびＹ３のそれぞれが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａが、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択される。
【００２６】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のそれぞれが独立して、水素、フッ素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される。好ましくは、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の１つ以上が臭素である。
【００２７】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ４〜Ｒ７のそれぞれがアルキル（例えば、メチル）である。
【００２８】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ａが、飽和した非置換の炭化水素である。好ましくは、そのような炭化水素は８個〜１４個の炭素原子を有する。
【００２９】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、式ＩＩを有する化合物の限定されない例には、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノジブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−カルボキシボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ドデカン−１，１２−ジアミン・ビス−シアノボランおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−テトラデカン−１，１４−ジアミン・ビス−シアノボランが挙げられる。
【００３０】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、化合物は一般式ＩＩＩを有する。
【００３１】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ８〜Ｒ１０の１つ以上が、１１個〜１７個の炭素原子を有する飽和したアルキルであるか、または、Ｒ８〜Ｒ１０の１つ以上が、５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和のアルキルである。
【００３２】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つが不飽和のアルキルである。
【００３３】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがヒドロキシを含み、ただし、このヒドロキシはアミン窒素に対してβ位に存在する。
【００３４】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがフッ素を含み、ただし、このフッ素はアミン窒素に対してβ位に存在する。
【００３５】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｙ１が、本明細書中上記で記載されるように、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基から成る群から選択される。
【００３６】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ７およびＸ８のそれぞれが独立して、水素、フッ素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される。好ましくは、Ｘ７およびＸ８の１つ以上が臭素である。
【００３７】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、式ＩＩＩを有する化合物の限定されない例には、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノジブロモボラン、ドデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−２−メチル−オクタン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ノニル−アミン・シアノボラン、ジメチル−トリデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ペンタデシル−アミン・シアノボラン、ヘプタデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ドデカン−２−オール・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ウンデカン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン、ヘキサ−５−エニル−ジメチル−アミン・シアノボランおよび（２−フルオロ−ノニル）−ジメチル−アミン・シアノボランが挙げられる。
【００３８】
本発明の別の態様によれば、本明細書中に記載される新規な化合物のいずれかを有効成分として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物が提供される。
【００３９】
本発明のなおさらに別の態様によれば、本明細書中に記載される化合物のいずれかの治療効果的な量をその必要性のある対象に投与することを含む、病原性微生物に関連する病状を治療する方法が提供される。
【００４０】
本発明のさらに別の態様によれば、病原性微生物に関連する病状を治療することにおける、本明細書中に記載される新規な化合物の使用が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば、医薬品を製造するための、本明細書中に記載される新規な化合物の使用が提供される。
【００４２】
医薬品は、例えば、病原性微生物に関連する病状を治療するために可能である。
【００４３】
病状は、例えば、細菌感染症、原生動物感染症、真菌感染症、マラリアおよびリーシュマニア症であり得る。
【００４４】
好ましくは、本明細書中に記載される治療方法および使用は、従来の抗菌性の薬物および薬剤に対して薬物抵抗性である病原性微生物に向けられる。
【００４５】
本発明のさらなる態様によれば、一般式Ｉを有する化合物を調製するプロセスが提供され、この場合、このプロセスは、
下記の一般式ＩＶを有する化合物：
2009509940.tif 000003
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、
Ｙ１は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ９およびＸ１０はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、ただし、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは臭素であり；および
Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つが炭素環式の環を形成する）
をフッ素化剤と反応させ、それにより、一般式Ｉを有する化合物を得ること、
を含む。
【００４６】
フッ素化剤は、好ましくは、フッ化銀と、トリエチルアミンおよびトリヒドロフルオリドの混合物とから成る群から選択される。
【００４７】
反応は、好ましくは、非極性有機溶媒の存在下で行われ、また、場合により、および、好ましくは、反応混合物の超音波処理を含む。
【００４８】
本発明のなおさらなる特徴によれば、一般式ＩＩを有する化合物を調製するプロセスが提供され、この場合、このプロセスは、
下記の一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000004
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、
Ｙ２は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；および
Ｒ１１〜Ｒ１３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１１〜Ｒ１３のうちの２つが炭素環式の環を形成し、ただし、式ＶにおけるＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つはメチルである）
を、下記の一般式ＶＩを有する化合物：
2009509940.tif 000005
（式中、
Ａは、５個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の、飽和または不飽和の炭化水素であり；および
Ｗ１およびＷ２はそれぞれが独立して、官能基である）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させ、それにより、一般式ＩＩを有する化合物を得ること、
を含む。
【００４９】
本発明のさらなる態様によれば、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つが、１１個〜１７個の炭素原子を有する飽和したアルキルであるか、または、５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和のアルキルである一般式ＩＩＩを有する化合物を調製するプロセスが提供され、この場合、このプロセスは、
下記の一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000006
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、
Ｙ２は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；および
Ｒ１１〜Ｒ１３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１１〜Ｒ１３のうちの２つが炭素環式の環を形成し、ただし、式ＶにおけるＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つはメチルである）
を、下記の一般式ＶＩＩを有する化合物：
2009509940.tif 000007
（式中、
Ｒ１４は、少なくとも１０個の炭素原子を有する飽和したアルキル、または、少なくとも５個の炭素原子を有する不飽和のアルキルから成る群から選択され；および
Ｗ３は官能基である）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させ、それにより、一般式ＩＩＩを有する化合物を得ること、
を含む。
【００５０】
本発明の別の態様によれば、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがフッ素を含む一般式ＩＩＩを有する化合物を調製するプロセスが提供され、この場合、このプロセスは、
下記の一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000008
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、
Ｙ２は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；および
Ｒ１１〜Ｒ１３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１１〜Ｒ１３のうちの２つが炭素環式の環を形成し、ただし、式ＶにおけるＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つはメチルである）
を、下記の一般式ＶＩＩＩを有する化合物：
2009509940.tif 000009
（式中、
Ｗ４はカルボキシ（Ｃ＝Ｏ）基であり；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；および
Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させ、それにより、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがヒドロキシまたはアルコキシを含む一般式ＩＩＩを有する化合物を得ること；および
ヒドロキシまたはアルコキシをフッ素に変換すること、
を含む。
【００５１】
好ましくは、変換することは、一般式ＩＩＩを有し、かつ、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがヒドロキシまたはアルコキシである化合物を、フッ素化剤と反応させることを含む。例示的なフッ素化剤は、無水トリフルオロメタンスルホン酸、２，６−ルチジンおよびフッ化セシウム（ＣｓＦ）を含む。場合により、フッ素化剤は放射性フッ素を含み、最も好ましくは、フッ素−１８［１８Ｆ］を含む。
【００５２】
本発明のさらなる態様によれば、下記の一般式Ｘまたは一般式ＸＩを有する放射能標識された化合物：
2009509940.tif 000010
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、
Ｙ１〜Ｙ３はそれぞれが独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ１〜Ｘ６はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つ、Ｒ４およびＲ５、ならびに／または、Ｒ６およびＲ７は炭素環式の環を形成する；および
Ａは、５個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和または不飽和の炭化水素であり；
ただし、Ｘ１〜Ｘ６、Ｒ１〜Ｒ７およびＡの少なくとも１つは放射性原子を含み、かつ／または、少なくともホウ素原子は放射性のホウ素原子である）
が提供される。
【００５３】
下記に記載される本発明の好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、放射性原子は、放射性フッ素、放射性炭素、放射性臭素および放射性ヨウ素から成る群から選択される。
【００５４】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ１〜Ｘ６の少なくとも１つが放射性原子である。
【００５５】
好ましくは、放射性原子は放射性フッ素であり、より好ましくは、放射性フッ素はフッ素−１８［１８Ｆ］である。
【００５６】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ７の少なくとも１つが放射性原子を含む。
【００５７】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、放射性原子は放射性炭素である。
【００５８】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、放射性原子は、放射性フッ素、放射性臭素および放射性ヨウ素から成る群から選択される。好ましくは、そのような放射性原子はアミン窒素に対してβ位に存在する。
【００５９】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、化合物は一般式Ｘを有する。
【００６０】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが放射性原子である。
【００６１】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つが放射性原子を含む。
【００６２】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、放射性原子は放射性炭素である。
【００６３】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つが、放射性原子によって置換されたアルキルである。
【００６４】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、放射性原子は、放射性フッ素、放射性臭素および放射性ヨウ素から成る群から選択される。そのような放射性原子は、好ましくは、アミン窒素に対してβ位に存在する。
【００６５】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つがアルキルである。
【００６６】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３のそれぞれがアルキルである。
【００６７】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アルキルは、メチル、エチルおよびｎ−ブチルから成る群から選択される。
【００６８】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つがＣ５〜Ｃ２０アルキルである。
【００６９】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アルキルは、飽和したアルキルおよび不飽和のアルキルから成る群から選択される。
【００７０】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｙ１は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから成る群から選択される。
【００７１】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒａは、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択される。
【００７２】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｙ１は、シアノ基−（Ｃ≡Ｎ）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから成る群から選択され、ただし、Ｒａは、ヒドロキシおよびアルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）から成る群から選択される。
【００７３】
本発明のなおさらなる態様によれば、本明細書中に記載される放射能標識された化合物のいずれかを有効成分として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物が提供される。
【００７４】
本発明のさらなる態様によれば、放射性画像化（例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、ＰＥＴ／ＣＴおよび単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ））および／または放射線治療における、本明細書中に示される放射能標識された化合物の使用が提供される。好ましい実施形態において、放射能標識された化合物は、放射性画像化技術（例えば、陽電子放射断層撮影法など）における使用に好適であるように設計される。
【００７５】
本発明のさらなる態様によれば、診断剤の調製における、本明細書中に示される放射能標識された化合物の使用が提供される。
【００７６】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書中に示される放射能標識された化合物、または、本明細書中に示される組成物を患者に投与すること、および、放射能標識された化合物の体内またはその一部分における分布をモニターするための放射性画像化技術を用いることを含む放射性画像化方法が提供される。
【００７７】
記載された好ましい実施形態における特徴によれば、放射性画像化技術は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、ＰＥＴ／ＣＴおよび単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）から成る群から選択される。
【００７８】
本発明は、当該技術分野で既知の他のアミン−ボラン化合物よりも優れたものにし、かつ、さらには、放射能標識されたアミン−ボラン化合物を効率的に製造することを可能にする特異かつ新規な特徴を有する新規なクラスのアミン−ボラン化合物を提供することによって、現在既知の形態の欠点に対処することに成功している。
【００７９】
別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００８０】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、最終結果に影響しない他の工程および成分が加えられ得ることを意味する。この用語は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を包含する。
【００８１】
表現「から本質的になる」は、さらなる成分および／または工程が、主張される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物または方法がさらなる成分および／または工程を含み得ることを意味する。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、単数形態（“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【００８３】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【００８４】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲にある／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【００８５】
図面の簡単な記述
本明細書では本発明を単に例示し図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の好ましい実施態様を例示考察することだけを目的としており、本発明の原理や概念の側面の最も有用でかつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示していることを強調するものである。この点について、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に詳細に本発明の構造の詳細は示さないが、図面について行う説明によって本発明のいくつもの形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
図１は、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）株に対する用量応答アッセイによって求められたときの化合物Ｋ−Ｉの抗リーシュマニア効果を示すプロットを示す。
図２は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）株に対する用量応答アッセイによって求められたときの化合物Ｋ−Ｉの抗マラリア効果を示すプロットを示す。
図３は、１８Ｆ−標識されたアミン−ボラン化合物を本発明に従って安全かつ効率的に調製するために設計された半自動の放射能標識化合成システムの概略図を示す。
図４は、本発明の実施形態による１８Ｆ−標識されたアミン−ボラン化合物の半自動の放射能標識化合成のために設計され、かつ、そのような合成において利用される２５ｍｌの白金皿の概略的な例示を示す。
図５は、本発明の実施形態による例示的な１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物の化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４（４．５ｍＣｉ／ｍｌ）が注射された正常なメスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（それぞれが２５０グラム〜３００グラム）について得られた一連のＰＥＴ画像で、１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物が、試験されたラットの骨に取り込まれることを明瞭に示すＰＥＴ画像を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８６】
本発明は、様々な病状の治療および他の適用において有益に使用することができるアミン−ボラン化合物の新規な種類に関する。本発明はさらに、放射性画像化および／または放射線治療において使用することができる新規な放射能標識されたアミン−ボラン化合物に関する。
【００８７】
本明細書中上記で議論されたように、アミン−ボラン類は、ほとんどの場合には、生物学的に存在する様々な分子（例えば、アミノ酸、神経伝達物質、ヌクレオシドおよび核酸など）に対するその類似性のために、治療剤としての大きい可能性を有する有望な化合物である。アミン−ボラン類はそのような生体分子の等電子的かつ等構造的な類似体であり、従って、体内におけるそれらの生物学的活性を模倣することができる。しかしながら、現在既知のアミン−ボラン類の、治療剤としての使用は、不良な効力および劣った薬物動態学的特性によって制限されることが多い。
【００８８】
新規なアミン−ボラン化合物についての探索において、本発明者らは新規な種類のアミン−ボラン化合物を設計し、かつ、首尾よく調製および実施している。本発明者らは、アミン−ボラン化合物の化学構造を変化させ、また、官能基をアミン−ボラン化合物を付加することによって、活性で、有効かつ非毒性の様々な治療剤が得られることを発見している。
【００８９】
本明細書中で使用される用語「アミン−ボラン化合物」（これはまた、本明細書中では交換可能に「アミノボラン類」として示される）は、本明細書中下記において定義されるように、１つ以上のアミン基によって置換される少なくとも１つのホウ素原子を含む任意の化合物を表す。
【００９０】
本発明を着想しているとき、ハロゲン化された生物学的に存在する分子、具体的には天然に存在する有機フッ化物化合物が、代謝活性な物質であり、従って、特に医薬品化学において非常に興味をそそられるので、フッ素化されたアミン−ボラン化合物により、放射性画像化適用においてさらに利用することができるアミノボラン化合物の改善されたクラスが提供され得ることが想定された。アミン−ボラン化合物の活性および薬物動態学的特性が、延長された炭化水素鎖（例えば、長いアルキル）をアミン−ボラン化合物に取り込むことによって改善され得ることがさらに仮定された。
【００９１】
本発明を実施に移しているとき、下記の実施例の節において明らかにされるように、本発明者らは、主としてフッ素化され、かつ／または、長い炭化水素鎖を含む新規な種類のアミン・シアノボラン類およびアミン・カルボキシボラン類、ならびに、アミン・ビス−ボラン類を首尾よく調製している。
【００９２】
従って、本発明は、一般式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩを有するアミン−ボラン化合物および／またはその医薬的に許容され得る塩を提供する：
2009509940.tif 000011
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、
Ｙ１〜Ｙ４のそれぞれは独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンまたはアルキルであり、ただし、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンであり；
Ｘ１〜Ｘ８のそれぞれは独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アリールであり、ただし、式ＩにおけるＸ１およびＸ２の１つ以上はフッ素であり；
Ｒ１〜Ｒ１０のそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールであるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つ、Ｒ４およびＲ５、Ｒ６およびＲ７、ならびに／または、Ｒ８〜Ｒ１０は炭素環式の環を形成し、ただし、式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上は、少なくとも１１個の炭素原子を有する飽和したアルキルであり；式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上は、５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和のアルキルであり；かつ／あるいは、式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上は少なくとも１個のフッ素で置換されており；および
Ａは、５個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和または不飽和の炭化水素である）、
が提供される。
【００９３】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」（本明細書において「ハロ」とも呼ばれる）は、フッ素、塩素、臭素、または沃素の基を記載する。
【００９４】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を記載する。
【００９５】
用語「アルコキシ」は−ＯＲ基を記載し、ここでＲはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらの用語は本明細書中下記で定義される。
【００９６】
用語「チオヒドロキシ」または「チオール」は−ＳＨ基を示す。
【００９７】
用語「チオアルコキシ」は−ＳＲ基を記載し、ここでＲはアルキルまたはシクロアルキルである。
【００９８】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中に定義される−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を記載する。
【００９９】
用語「チオアリールオキシ」は、本明細書中に定義される−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を記載する。
【０１００】
本明細書中で使用される用語「アミン」は−ＮＲ’Ｒ’’基を記載し、ここでＲ’およびＲ’’のそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、これらの用語は本明細書中下記で定義される。
【０１０１】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖基および分枝鎖基を含む不飽和の（アルケニルおよびアルキニル）脂肪族炭化水素を記載する。好ましくは、アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有する。数値範囲、例えば「１個〜２０個」が本明細書で述べられる場合は常に、それは基（この場合はアルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの２０個までの炭素原子を含むということを意味する。アルキル基は置換または非置換であり得る。アルキル基はさらに飽和または不飽和であり得る。従って、この用語はアルケニルおよびアルキニルを包含する。
【０１０２】
用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキルを記載する。
【０１０３】
用語「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキルを記載する。
【０１０４】
用語「シクロアルキル」は、環の１つまたは複数が完全共役のπ電子系を有さない、すべて炭素からなる単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を記載する。
【０１０５】
用語「アリール」は、完全共役のπ電子系を有する、すべて炭素からなる単環基または縮合多環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を記載する。
【０１０６】
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩによって表される本明細書中に開示される化合物は、本明細書中下記において議論されるように、特異かつ新規な特徴を有する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態において、本明細書中に開示されるアミノボラン類の新規な種類には、シアノアミノボラン類およびカルボキシアミノボラン類が含まれる。
【０１０８】
従って、上記の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩのそれぞれにおいて、Ｙ１は、ホウ素原子に結合しているシアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、または、ホウ素原子に結合しているカルボキシ基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである。
【０１０９】
Ｒａ基は、水素（この場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基はアルデヒドとして定義される）；アルコキシ基またはアリールオキシ基（この場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基はエステルとして定義される）；ハロ（この場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基はアシルハリドとして定義される）；ヒドロキシル（この場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基はカルボン酸として定義される）；チオヒドロキシ（チオール）（この場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基はチオカルボン酸として定義される）：チオアルコキシまたはチオアリールオキシ（この場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基はチオエステルとして定義される）；およびアミン（この場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基はアミドとして定義される）であり得る。好ましくは、Ｒａはヒドロキシルまたはアルコキシであり、好ましくは、アルコキシはメトキシ基またはエトキシ基である。
【０１１０】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、ホウ素原子におけるそれ以外の２つの置換基（これらは、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにおいてＸ１〜Ｘ８として示される）は水素またはハロゲン（好ましくは臭素またはフッ素）である。
【０１１１】
本発明のなおさらなる好ましい実施形態において、Ｘ１〜Ｘ８の少なくとも１つがフッ素である。
【０１１２】
本発明を実施に移しているとき、本発明者らは、驚くべきことに、アミノボラン化合物におけるフッ素原子の存在により、特異かつ新規な特徴が化合物にもたらされることを発見している。
【０１１３】
フッ素化されたアミノボラン化合物の改善された活性が下記において議論され、また、様々な構造的に多様なアミノボラン化合物の活性が様々な微生物に対して試験された下記の実施例の節において明らかにされる。これらの研究、ならびに、フッ素原子の取り込みの有益な効果がさらには、米国仮特許出願第６０／７１６０８２号（２００５年９月１３日出願）において、また、本出願と同じ日に同時出願される本出願人によるＰＣＴ国際特許出願（代理人整理番号：３２５６１、発明の名称：「抗菌剤としてアミン−ボラン化合物の使用」）において詳しく議論される（これらはともに、全体が本明細書中に示されるように本明細書中に組み込まれる）。
【０１１４】
本発明の具体的な好ましい実施形態において、アミン−ボラン化合物は上記の一般式Ｉを有し、Ｘ１およびＸ２の一方または両方がフッ素である。そのような化合物は新規なクラスのアミノボラン化合物を表す。
【０１１５】
一般式Ｉおよびホウ素原子における１個または複数個のフッ素置換基を有する好ましい化合物は、式ＩにおけるＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つ、好ましくは、それらのすべてが飽和または不飽和の低級アルキルである化合物である。代表的な例には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびｎ−ブチルなど）である化合物が含まれる。
【０１１６】
このクラスにおけるさらに好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つ以上が、５個〜２０個の炭素を有する飽和した高級アルキル基および不飽和の高級アルキル基である化合物である。
【０１１７】
下記の実施例の節において明らかにされるように、本発明者らはこのクラスの化合物を設計し、かつ、このクラスに属するいくつかの例示的な化合物を首尾よく調製および実施している。これらには、例えば、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノフルオロボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル、エチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、ブチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・シアノジフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・エチルエステル、トリメチル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロブロモボラン・エチルエステル、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボランおよびトリエチル−アミン・カルボキシジフルオロボランが挙げられる。
【０１１８】
さらに本発明を実施に移しているとき、本発明者らは、長いＮ−アルキル鎖をアミン−ボラン化合物に取り込むことにより、その活性がさらに改善されることを発見している。本発明者らは構造活性相関研究を行い、そのようなアルキル鎖の長さが化合物の活性に強く影響することを発見している。従って、本発明による一般式Ｉおよび一般式ＩＩＩを有する化合物におけるＲ１〜Ｒ３またはＲ８〜Ｒ１０の１つ以上についての好ましい鎖長、特に、式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上に対する好ましい鎖長は、化合物Ｋ−Ｒについて明らかにされるように、１１個〜１５個の間の炭素長の鎖であり、より好ましくは、１５個の長さ（Ｃ１５）の鎖である（本明細書中下記の表２を参照のこと）。
【０１１９】
さらに本発明を実施に移しているとき、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにおけるＲ１〜Ｒ１０の１つ以上でのアルキル置換基における不飽和なＣ＝Ｃ結合の存在、特に、式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上でのアルキル置換基における不飽和なＣ＝Ｃ結合の存在、好ましくは、そのような不飽和なアルキル基の末端位置での存在は、アミン−ボラン化合物の生物学的活性を劇的に高めたことが見出された。この知見は、下記の実施例の節において、化合物Ｋ−Ｄおよび化合物Ｋ−Ｖについて示されるように実施例２において明らかにされる。従って、式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０の１つ以上が、好ましくは、５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和なアルキル基である。
【０１２０】
さらに本発明を実施に移しているとき、本発明者らは、本明細書中下記において下記の実施例の節で示されるように、式ＩＩに属する上記で記載されたジアミン・ビス−シアノボラン類を調製し、それらのいくつかの効力を調べている。一般に、これらの化合物についての効力の結果から、より長いＮ−アルキル−Ｎ鎖を有する化合物がより大きい生物活性の活性を示したことが示された。従って、式ＩＩにおけるＡ（Ｎ−アルキル−Ｎ鎖）の好ましい長さは、本発明によれば、化合物Ｋ−Ｎについて明らかにされるように、１４個の炭素の長さの鎖（Ｃ１４）である（本明細書中下記の表２を参照のこと）。
【０１２１】
従って、本発明のさらなる好ましい実施形態によれば、アミン−ボラン化合物は一般式ＩＩを有する。そのようなアミン−ボラン化合物は、ビス−アミン−ボラン官能基を有する新規な化合物の別のクラス、すなわち、２つのアミン−ボラン官能基を有し、それらのそれぞれが、本明細書中上記で記載されるアミン−ボラン官能基に類似して定義され、それにより、これらの官能基を連結する成分が、少なくとも５個の炭素の長さである炭化水素鎖である新規な化合物の別のクラスを構成する。
【０１２２】
下記の実施例の節において明らかにされるように、本発明者らはこのクラスの化合物を設計し、かつ、このクラスに属するいくつかの例示的な化合物を首尾よく調製している。これらには、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノジブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−カルボキシボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ドデカン−１，１２−ジアミン・ビス−シアノボランおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−テトラデカン−１，１４−ジアミン・ビス−シアノボランが挙げられる。
【０１２３】
本発明のなおさらなる好ましい実施形態によれば、アミン−ボラン化合物は一般式ＩＩＩを有する。そのような化合物は、第１に、５個〜２０個の炭素をＲ８〜Ｒ１０の１つ以上に有する飽和した高級アルキル基および不飽和の高級アルキル基である特異かつ新規な特徴を有し、第２に、置換基をＲ８〜Ｒ１０の１つ以上においてアミン窒素に対してβ位に有し得る化合物の新規なクラスを構成する。
【０１２４】
好ましくは、アミン窒素に対してβ位における置換基はヒドロキシルまたはフッ素であり；後者がアミン−ボラン化合物群の特異かつ新規な特徴を構成する。
【０１２５】
本発明者らはこのクラスの化合物を設計し、かつ、このクラスに属するいくつかの例示的な化合物を首尾よく調製しており、これらには、例えば、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノジブロモボラン、ドデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−２−メチル−オクタン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ノニル−アミン・シアノボラン、ジメチル−トリデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ペンタデシル−アミン・シアノボラン、ヘプタデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ドデカン−２−オール・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ウンデカン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン、ヘキサ−５−エニル−ジメチル−アミン・シアノボランおよび（２−フルオロ−ノニル）−ジメチル−アミン・シアノボランが挙げられる。
【０１２６】
さらに本発明を着想しているとき、これらの新規なフッ素化されたアミン−ボラン化合物は、そのフッ素化されていない対応体と比較したとき、類似した活性または改善された活性を有し得る一方で、検出可能な同位体を１８Ｆ（フッ素−１８）の形態で導入し、従って、新規な放射能標識されたアミン−ボラン化合物をもたらすという可能性を提供することが想定された。
【０１２７】
従って、本明細書中下記においてさらに詳述されるように、本発明の実施形態によれば、１８Ｆ同位体は、本明細書中上記で記載されたように、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩを有する化合物の各々すべてにおけるフッ素原子のいずれかまたはすべてに取って代わることができる。
【０１２８】
さらに本発明を実施に移しているとき、下記の実施例の節において明らかにされるように、本発明による一連の構造的に多様なアミン−ボラン化合物が調製され、抗菌活性についてアッセイされた。これらのアッセイでは、本明細書中に示される化合物が、当該技術分野で教示されるアミン−ボラン化合物と比較したとき、また、従来から使用されている抗真菌剤および抗真菌性薬物と比較したとき、ほとんどの場合に用量依存的な様式で、並外れた選択的な抗菌活性を示すことが明瞭に示されている。
【０１２９】
本発明による化合物が、病原性および抗生物質抵抗性の株に対する抗真菌活性について試験された。多くの関係がそれらの構造タイプに従って認められた。構造における下記の修飾により、活性が著しく強化された：（ｉ）アルキルジメチルアミン・シアノボラン類およびジアミン・ビス−シアノボラン類におけるＮ−アルキル鎖の長さ、（ｉｉ）ハロゲン化、（ｉｉｉ）Ｎ−アルキル鎖の末端におけるＣ＝Ｃ二重結合の取り込み、および（ｉｖ）アミン・カルボキシボランへのアミン・シアノボランの変換。しかしながら、活性の著しい増強が、構造における他の修飾（例えば、ヒドロキシル基、芳香族基、不飽和環状基およびシリル基の付加など）に関しては何ら認められなかった。下記の実施例の節において実施例２で詳しく示されるように、最も活性な化合物は、最も重要なヒト病原性真菌についてのＭＩＣ値が１６．２５μｍｏｌ／ｌ〜３２．５μｍｏｌ／ｌの範囲にあるジメチルウンデシルアミン・シアノボラン（Ｃ１１Ｈ２３Ｎ（ＣＨ３）２ＢＨ２ＣＮ）（化合物Ｋ−Ｉ）、および、ＭＩＣ値が１０．０５μｍｏｌ／ｌ〜７９μｍｏｌ／ｌの範囲にあるそのジブロモ誘導体のジメチルウンデシルアミン・ジブロモシアノボラン（Ｃ１１Ｈ２３Ｎ（ＣＨ３）２ＢＢｒ２ＣＮ）（化合物Ｋ−Ｉ２）であった。これらの化合物は、フルコナゾールに対して抵抗性である真菌株に対する相当の活性を有する。低下した毒性だけでなく、抗リーシュマニア性および抗マラリア性もまた、これらの化合物に関して認められた。
【０１３０】
具体的には、本明細書中に示されるアミン−ボラン化合物は、いくつかの非常に毒性の真菌（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓなど）に対して非常に効果的であることが見出された。
【０１３１】
より具体的には、本発明の化合物は、下記の実施例の節において明らかにされるように、薬物抵抗性の真菌株（例えば、フルコナゾール（従来から広く使用されている抗真菌性薬物）に対して抵抗性であることが既知である非常に悪質なＣａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａおよびＣａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｓｅｉなど）に対する大きい抗真菌抗菌活性を有することが示された。
【０１３２】
Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｓｅｉおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓは、非常に悪性の病原体として認識されており、また、免疫が低下した者の増え続ける人口中での最も高頻度の致命的要因の１つであると見なされる。近年の研究では、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａおよびＣａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｓｅｉが尿生殖路において非常に日和見感染性の強い病原体であり、また、ＨＩＶ陽性者および高齢者において特に広く認められる血流（カンジダ血症）の非常に日和見感染性の強い病原体であることが示されている。
【０１３３】
抗菌剤に対する微生物の抵抗性は、微生物が任意の所定薬剤（抗生物質）の抗菌効果に耐えることができることである。任意の所定薬剤の抗菌作用は環境的圧力を標的（および同様に非標的）の微生物に加え続けている。生存することを可能にする変異を有する微生物が生き延びて、繁殖する。これらの新たに進化した株は、その後、この形質をその子孫に伝え、これにより、完全に抵抗性の世代がもたらされる。抵抗性は、自然界では、ランダムな変異による自然界の選択、および、より大きな割合のランダム変異を微生物の遺伝暗号において引き起こし得る低忠実度ポリメラーゼによって支配されるプログラム化された進化によって発達し得る。そのような遺伝子が一旦生じると、微生物はまた、その遺伝情報を、プラスミド交換により、水平様式で、すなわち、個体間で伝えることができ、従って、抵抗性は自然の選択による進化またはプログラム化された進化の結果である。
【０１３４】
抗菌剤使用の習慣は、発達する抵抗性生物の数に大きな影響を及ぼすことが明らかにされている。例えば、特異性が低い広域抗生物質（例えば、第二世代および第三世代のセファロスポリン系薬剤など）および殺真菌剤（例えば、フルコナゾールなど）の使いすぎは、本質的にメチシリンまたはフルコナゾールの選択圧に一度もさらされたことがない生物においてさえ、メチシリン抵抗性またはフルコナゾール抵抗性の発達を非常に加速させた。抗菌剤に対する抵抗性のとどまるところを知らない増大し続ける出現の一因となる他の要因には、不正確な診断、必要のない処方、患者による抗菌剤の不適切な使用、および、成長促進のための添加剤としての家畜餌における抗菌剤の使用が含まれる。
【０１３５】
従って、本発明の別の態様によれば、病原性微生物に関連する病状を治療する方法が提供される。この方法は、本発明の実施形態によるアミン−ボラン化合物の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与することによって行われる。
【０１３６】
本明細書中で使用される用語「方法」は、与えられた課題を達成するための様式、手段、技術および手順を示し、これらには、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の従事者に既知であるか、または、既知の様式、手段、技術および手順からそのような技術分野の従事者によって容易に開発されるそのような様式、手段、技術および手順が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書中で使用される用語「防止する」は、生物が最初に何らかの状態を獲得することを妨げることを含む。
【０１３８】
本明細書中で使用される用語「治療（処置）する」および用語「治療（処置）」は、状態の進行を抑止するか、または、実質的に阻害するか、または、遅くするか、または、逆戻りさせるか、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状を実質的に改善するか、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状の出現を実質的に防止することを含む。
【０１３９】
本明細書中で使用される表現「治療効果的な量」は、治療されている状態の症状の１つ以上をある程度和らげる、投与されている化合物の量を表す。
【０１４０】
本発明のこの態様の実施形態によれば、病原性微生物に関連する病状には、細菌感染症、原生動物感染症および真菌感染症が含まれ、好ましくは、本発明のアミン−ボラン化合物の使用が有益である病状は、下記の実施例の節において実証および例示されるように、マラリアおよびリーシュマニア症である。
【０１４１】
本明細書中で使用される表現「病原性微生物」は、疾患または感染症を高等生物（例えば、商業目的またはレクリエーション目的のために飼育される任意の動物、魚類、家禽、昆虫（例えば、ミツバチ）および哺乳動物など）において引き起こし得る任意の微生物を表す。具体的には、病原性微生物は、疾患および有害な影響をヒトにおいて引き起こす微生物であり得る。病原性微生物は生物の任意の科に属し得る（例えば、原核生物、ユーバクテリウム属、古細菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動物および他の寄生虫など、これらに限定されない）。
【０１４２】
本明細書中で使用される用語「関連する」は、本発明の関連では、病状の少なくとも１つの有害な症状発現が病原性微生物によって引き起こされることを意味する。従って、表現「病原性微生物に関連する病状」は、微生物が病状の主原因であり得るか、または、主要な病状の二次的影響であり得る病状を包含する。
【０１４３】
病原性微生物に関連する病状には、病原性微生物（例えば、本明細書中に記載される病原性微生物など）による感染、インフェステーション、病原性微生物（例えば、本明細書中に記載される病原性微生物など）の混入および伝染が含まれる。一般に、疾患の原因となる感染は、病原性微生物による植物または動物の組織への侵入である。寄生性蠕虫および他の高等病原性生物（例えば、ノミなど）による身体組織への侵入は多くの場合、インフェステーションと呼ばれる。
【０１４４】
本発明のこの態様の好ましい実施形態によれば、病原性微生物は、本明細書中上記で議論されたように、薬物抵抗性の病原性微生物である。
【０１４５】
急性毒性アッセイが、ラットを動物モデルとして使用して、本発明による例示的な化合物について行われた。下記の実施例の節において明らかにされるように、本明細書中に示されるアミン−ボラン化合物はその効果的な濃度範囲およびそれ以上において非毒性であることが示されている。
【０１４６】
本発明の上記態様のいずれにおいても、本発明のアミン−ボラン化合物はそれ自体で利用することができ、または、好ましくは、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部として利用することができる。
【０１４７】
従って、本発明のさらなる態様によれば、上記で列挙された病状のいずれかを治療することにおける使用のために特定され、かつ、１つ以上のアミン−ボラン化合物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物が提供される。
【０１４８】
加えて、医薬品の調製における、本明細書中に示される化合物の使用が提供される。医薬品は、本明細書中上記で議論されたようなアミン−ボラン類によって治療可能であることが当該技術分野で既知の状態のいずれか、具体的には、病原性微生物に関連する病状のいずれかを治療するために使用することができる。
【０１４９】
本明細書中で使用される用語「医薬組成物」は、アミン−ボラン化合物と、他の化学的成分（例えば、医薬的に許容され得かつ好適なキャリアおよび賦形剤など）との調製物を示す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を容易にすることである。
【０１５０】
以降、用語「医薬的に許容され得るキャリア」は、生物に対する著しい刺激を生じさせず、投与された化合物の生物学的な活性および性質を阻害しないキャリアまたは希釈剤を示す。キャリアの非限定的な例には、プロピレングリコール、生理食塩水、エマルジョン、および有機溶媒と水の混合物ならびに固形（例えば、粉末）キャリアおよびガス状キャリアがある。
【０１５１】
本明細書中で使用される用語「キャリア」は、治療剤が一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクルを示す。
【０１５２】
本明細書中において、用語「賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を示す。賦形剤の非限定的な例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５３】
薬物の配合および投与のための様々な技術が“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版）に見出され得る（これは参考として本明細書中に組み込まれる）。
【０１５４】
本発明に従って使用される医薬組成物は、医薬品として使用され得る調製物へのアミン−ボラン化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリアを使用して従来の様式で配合することできる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存する。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して変化し得る。正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選ぶことができる（Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ  ａｌ，（１９７５年）「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈ．１ｐ．１参照）。
【０１５５】
医薬組成物は、局所処置であるか全身処置であるか、または選択された投与、および処置される領域に依存する１つまたは複数の経路のいずれかにおける投与のために配合されることができる。投与経路は、局所的（眼内投与、膣内投与、直腸投与、鼻内投与を含む）、経口的、吸入によって、または非経口的に（例えば、点滴静注、または腹膜内注射、皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射によって）行われることができる。
【０１５６】
局所投与用の処方物としては、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、座剤、ドロップ、液体、スプレー、および粉末を挙げることができるが、これらに限定されない。従来の医薬的キャリア、水溶液、粉末、または油性基剤、および増粘剤などが必要である場合があり、またそれらが望ましい場合もある。
【０１５７】
経口投与用の組成物としては、粉末、顆粒、懸濁液、または水溶液または非水性媒体の溶液、サシェ、カプセル、または錠剤が挙げられる。増粘剤、希釈剤、香料、分散助剤、乳化剤、または結合剤が望ましい場合もある。
【０１５８】
非経口投与用の処方物としては、滅菌溶液を挙げることができるが、これらに限定されない。これには、緩衝液、希釈剤、および他の適切な添加物を含めることもできる。徐放組成物は、治療のために予想される。
【０１５９】
投与される組成物の量は、当然のことではあるが、処置されている患者、苦痛の重篤度、投与様式、処方医の判断などに依存する。
【０１６０】
本発明の組成物は、所望されるならば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス（例えば、ＦＤＡ承認キットなど）で提供され得る。パックは、例えば、金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる（例えば、限定されないが、ブリスターパックまたは加圧容器（吸入用）など）。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が付随し得る。パックまたはディスペンサーデバイスはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって定められた形式で、容器に関連した通知によって適応させることがあり、この場合、そのような通知は、組成物の形態、あるいはヒトまたは動物への投与の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬品局によって承認されたラベル書きであり得るか、または、承認された製品添付文書であり得る。適合し得る医薬用キャリアに配合された本発明のアミン−ボラン化合物を含む組成物もまた、上でさらに詳述されたように、適応される状態を処置するために調製され、適切な容器に入れられ、かつ標識され得る。
【０１６１】
従って、本発明の実施形態によると、選択されたアミン−ボラン化合物に依存して、本発明の医薬組成物は包装材料中に包装され、印刷物で、または包装材料上で、上で定義されるような病原性微生物と関連する医学的状態の処置における使用のために同定される。
【０１６２】
本発明はさらに、本明細書中下記において記載されるように、また、下記の実施例の節においてさらに詳述されるように、本明細書中に開示される化合物のいずれかを調製するプロセスを包含する。
【０１６３】
従って、本発明の別の態様によれば、上記で示された一般式Ｉを有する化合物を調製するプロセスが提供される。このプロセスは、一般には、１つ以上の臭素をホウ素上に有する対応する臭素化されたアミノボラン類を提供すること、および、いずれか１つまたは両方の臭素をフッ素化剤との反応によりフッ素に変換することによって行われる。臭素化された出発物質のいくつかが既知であるが、いくつかは、本発明の関連における使用のために特別に設計されている。一般に、臭素化されたアミン−ボラン化合物は、下記の実施例の節において示されるように、既知の手順を使用して調製される。
【０１６４】
従って、本発明のこの態様によるプロセスは、
フッ素化剤と、一般式ＩＶを有する臭素化された化合物：
2009509940.tif 000012
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、Ｙ１は、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンまたはアルキルであり、ただし、Ｒａは、上で定義される通りであり；Ｘ９およびＸ１０のそれぞれは、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキルまたはアリールであり、ただし、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは臭素であり；およびＲ１〜Ｒ３のそれぞれは式Ｉについて上で定義される通りである）
を反応させることによって行われる。
【０１６５】
基本的には、このプロセスは、良好な脱離基として作用し、かつ、フッ素によって置換されるためのホウ素原子上のブロモ置換基の特性を利用している。ブロモ置換基は、そのような置換反応を、例えば、水素またはアルキル置換基よりも受けやすく、従って、同じプロセスを、ホウ素原子における１つだけのブロモ置換基または２つのブロモ置換基を置換するために利用することができる。従って、この化合物群を調製するプロセスは本質的には、ブロモからフルオロへの交換プロセスである。
【０１６６】
従って、１つの具体例において、出発化合物は、Ｘ９およびＸ１０の一方が臭素である式ＩＶを有する化合物が可能である。この化合物は、ハロゲン化されていないアミン−ボラン化合物を１当量の臭素化剤と反応することによって得ることができ、その後、式Ｉを有する所望の化合物を得るために、フッ素化剤と反応させられる。あるいは、出発物質は、Ｘ９およびＸ１０の両方が臭素である式ＩＶを有する化合物が可能である。この化合物は、ハロゲン化されていないアミン−ボラン化合物を２当量の臭素化剤と反応することによって得ることができ、その後、式Ｉを有する所望の化合物を得るために、フッ素化剤と反応させられる。
【０１６７】
ブロモからフルオロへのこの交換プロセスは、当業者に既知であるような任意のフッ素化剤を使用することによって行うことができる。本発明の関連での使用のために好適であることが示されているフッ素化剤の代表的な例には、限定されないが、フッ化銀、ならびに、トリエチルアミンおよびトリヒドロフルオリドの混合物が含まれる。
【０１６８】
好ましい実施形態によれば、本発明のこの態様によるプロセスは、有機溶媒中で、好ましくは、非極性の有機溶媒（例えば、トルエンまたはベンゼンなど）中で行われる。反応を促進させるために、このプロセスは、好ましくは、反応混合物を超音波処理に供しながら行われる。
【０１６９】
本明細書中上記で記載されたように、本明細書中に記載される化合物は、放射性または非放射性のいずれかであるフッ素を含有することができる。一般式Ｉおよび放射性フッ素を有する化合物は、放射性フッ素（例えば、１８Ｆ同位体）を含むフッ素化剤とのフッ素化反応を行うことによって、本明細書中に記載されるプロセスを使用して容易に調製することができる。この態様における例示的なフッ素化剤には、例えば、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８ＦおよびＡｇ１８Ｆが含まれる。本明細書中に示される１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物の調製および使用が本明細書中下記においてさらに議論される。
【０１７０】
本発明の別の態様によれば、上に示される一般式ＩＩを有するアミン・ビス−ボラン化合物を調製するプロセスが提供される。本発明のこの態様に従うと、このプロセスは、
下記の一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000013
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、Ｙ２は上に定義される通りであり；Ｘ３およびＸ４は上に定義される通りであり；およびＲ１１〜Ｒ１３はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか、あるいは、Ｒ１１〜Ｒ１３のうちの２つが炭素環式の環を形成し、ただし、式ＶにおけるＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つはメチルである）
を、下記の一般式ＶＩを有する化合物：
2009509940.tif 000014
（式中、Ａは、５個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の、飽和または不飽和の炭化水素であり；およびＷ１およびＷ２はそれぞれが独立して、官能基である）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させることによって行われる。
【０１７１】
本明細書中で使用される表現「官能基」は、典型的には結合の形成をもたらす化学反応が生じることを可能にする化学的な基を表す。結合は、本発明によれば、好ましくは、共有結合による結合である。結合の形成をもたらす化学反応には、例えば、求核置換反応および親電子置換反応、求核付加反応および親電子付加反応、付加脱離反応、付加環化反応、転移反応、ならびに、官能基を伴う任意の他の有機反応が含まれる。
【０１７２】
従って、官能基は、好ましくは脱離基である。本明細書中で使用される表現「脱離基」は、脱離がその後での脱離原子の相対的な安定性によって促進されるが、有機分子からの脱離を化学反応の期間中に容易に受ける反応活性な基を表す。典型的には、強酸の共役塩基である基はどれも、脱離基として作用することができる。好ましくは、脱離基はハロであり、最も好ましくは、脱離基はブロモである。
【０１７３】
従って、本発明のこの態様によるプロセスの好ましい実施形態によれば、ｎ−アルキルリチウムが強塩基として作用し、これにより、出発化合物におけるアミンを置換するメチルがアニオンに変換される。
【０１７４】
１つの具体例において、２当量のそのようなアニオンは、式ＶＩを有する化合物と反応して、これにより、機能的な脱離基（Ｗ１およびＷ２）が置換され、それにより、ビス−ボラン化合物を形成する。あるいは、同じプロセスを、（式Ｖを有する）出発アミン−ボラン化合物の２つの異なるユニットの、式ＶＩを有する化合物における炭化水素成分への逐次的な結合を可能にするように段階的に行うことができる。従って、例えば、式ＶＩを有する化合物は、保護または不活性化された官能基を一方の末端に有することができる。活性化された（イオン化された）アミン−ボラン化合物は式ＶＩの化合物の官能基末端と反応し、その後、不活性化されている官能基が、別の活性化されたアミン−ボラン化合物と反応するように活性化され、その結果、式ＩＩを有するアミン・ビス−ボラン化合物が形成される。
【０１７５】
上記の式Ｖを有する、出発物質としてこのプロセスにおいて使用されるアミン−ボラン化合物のそれぞれは、既知の方法によって調製することができるか、または、本明細書中に開示される新規な化合物の１つであり得る。
【０１７６】
上記プロセスは基本的には、アミン上の置換基の１つ以上についてのアルキル化プロセスであるので、類似するプロセスを、高級アルキル基置換基を有する新規なアミン−ボラン化合物を調製するために行うことができる。
【０１７７】
従って、本発明のさらに別の態様によれば、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つが１１個〜１７個の炭素原子を有する飽和したアルキルであるか、または５個〜２０個の炭素原子を有する不飽和のアルキルである、上に示される一般式ＩＩＩを有する化合物を調製するプロセスが提供される。本発明のこの態様に従うと、このプロセスは、
一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000015
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、Ｙ２は上に定義される通りであり；Ｘ３およびＸ４は上に定義される通りであり；およびＲ１１〜Ｒ１３は上に定義される通りであり、ただし、式ＶにおけるＲ１１〜Ｒ１３の少なくとも１つはメチルである）
を、一般式ＶＩＩを有する化合物：
2009509940.tif 000016
（式中、Ｒ１４は、少なくとも１０個の炭素原子を有する飽和したアルキル、または、少なくとも４個の炭素原子を有する不飽和のアルキルから成る群から選択され；およびＷ３は官能基であり、この用語は上に定義される）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させることによって行われる。
【０１７８】
このプロセスで使用される方法論は、一般式ＩIを有する化合物の調製に関して上記で記載された方法論と類似する。このような方法論は、飽和した高級アルキルおよび不飽和の高級アルキルの両方で実施されることができる。
【０１７９】
本発明のさらに別の態様によれば、上に示される一般式ＩＩＩを有する化合物を調製するプロセが提供され、ここでＲ８〜Ｒ１０の少なくとも１つはヒドロキシ、アルコキシ、またはフッ素を含む。本発明のこの態様によるプロセスは、
一般式Ｖを有する化合物：
2009509940.tif 000017
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、Ｙ２は上に定義される通りであり；Ｘ３およびＸ４は上に定義される通りであり；およびＲ１１〜Ｒ１３は上に定義される通りである）
を、一般式ＶＩＩＩを有する化合物：
2009509940.tif 000018
（式中、Ｗ４はカルボキシ（Ｃ＝Ｏ）基であり；Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；およびＲ１６は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、これらの用語は上に定義される通りである）
と、ｎ−アルキルリチウムの存在下で反応させ、それにより、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがヒドロキシまたはアルコキシを含む一般式ＩＩＩを有する化合物を得ることによって行われる。
【０１８０】
このプロセスで使用される方法論は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩＩを有する化合物に関して上記で記載された方法論と類似する。しかしながら、式Ｖを有する活性化された化合物が、式ＶＩＩＩでのようにカルボキシ基を有する化合物と反応させられるとき、付加反応から生じる生成物は、（式ＶＩＩＩを有する）反応する化合物の化学に依存して、ヒドロキシ官能基またはアルコキシ官能基を有する。
【０１８１】
本発明のこの態様の好ましい実施形態では、式Ｖを有する化合物において、Ｒ８〜Ｒ１０の少なくとも１つがメチルであり、その結果、式ＶＩＩＩを有する化合物と反応したとき、アミンに対してβ位にあるヒドロキシ基またはアルコキシ基が得られるようになる。
【０１８２】
アミン−ボラン化合物へのヒドロキシル基またはアルコキシ基の導入は、これらの化合物の水溶性を変化させることができ、生理学的条件におけるそれらの生物学的利用能を変化させ、また、改善するために使用することができる。
【０１８３】
アミン窒素に対してβ位におけるヒドロキシ基またはアルコキシ基の形成はまた、フッ素（放射性または非放射性のいずれであっても）を、アルコキシ基またはヒドロキシ基の置換によってアミン−ボラン化合物に取り込むための経路を開拓する。
【０１８４】
従って、本発明のこの態様によるプロセスは、ヒドロキシ置換基またはアルコキシ置換基をフッ素に変換することによってさらに行われる。そのような変換は、好ましくは、ヒドロキシ置換基またはアルコキシ置換基を有する化合物をフッ素化剤と反応させることによって行われる。
【０１８５】
本発明のこの関連での使用のために好適であるフッ素化剤の代表的な一例は、無水トリフルオロ酸および２，６−ルチジン（これは、ヒドロキシ基またはアルコキシ基を活性化するために使用される）の混合物、続いて、フッ化セシウム（ＣｓＦ）を含む。
【０１８６】
上記で述べられたように、本発明のアミン−ボラン化合物へのフッ素の放射性同位体の導入は、様々な適用（例えば、核医学、画像化および診断など）において使用することができる放射能標識された化合物をもたらす。
【０１８７】
１つ以上のフッ素原子を含有する生物学的に活性な化合物は、医学的画像化技術（例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）など）において一般に使用されている。典型的には、これらの化合物におけるフッ素原子が、１８Ｆ−放射能標識された化合物を作製するために、陽電子を放出する放射性同位体のフッ素−１８により置換される。患者に注射された後、ＰＥＴスキャナーにより、１８Ｆ−標識化合物の体内における分布の画像を形成することができる。画像は、様々な病状の診断を提供するために、また、所定の放射能標識化合物を吸収する組織を調べるために、放射線科医によって評価することができる。
【０１８８】
ＰＥＴは、ヒト体内における放射能分布の四次元での定量的測定を可能にする核画像化様式である。この画像化様式は、放射能標識されたバイオマーカーの速度論を追跡することができるだけでなく、インビボにおける小さい体積区画での放射能濃度の正確な測定を行うことを可能にする。
【０１８９】
本発明によれば、１つ以上の１８Ｆ原子を含有するアミン−ボラン化合物は、１８Ｆ−放射能標識された出発物質を使用することにより、あるいは、好ましくは、１つ以上の非放射性原子を合成の期間中または合成終了時に放射性原子により置換する工程を用いることにより、放射能標識されていない化合物について上記で示されるのと類似する合成経路によって調製することができる。
【０１９０】
好ましくは、本発明の化合物は、放射性ハロゲンにより、例えば、１８Ｆ（ｔ１／２、１．８３時間）、１２３Ｉ（ｔ１／２、１３時間）、１２５Ｉ（ｔ１／２、６０日）、１３１Ｉ（ｔ１／２、８日）および７７Ｂｒ（ｔ１／２、２．４日）などにより放射能標識することができる。
【０１９１】
本発明によれば、１つ以上の１８Ｆ原子を含有するアミン−ボラン化合物は、放射性画像化技術（例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）など）における要求されるバイオマーカーとして、放射性画像化において、例えば、多くの病状の診断において効果的に使用することができる。微生物、特異的な受容体、酵素または膜に対する大きい親和性および選択性を有する標識されたバイオプローブとして使用される場合、放射能標識されたアミン−ボラン化合物は、標的化された微生物、タンパク質または膜成分が発現されるそのような器官および組織に蓄積することができる。従って、そのような放射能標識されたアミン−ボラン化合物を走査することにより、これらの微生物、タンパク質または膜成分のヒト生体内における正確な分布が提供され得る。
【０１９２】
本発明による例示的な１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物である化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４が、下記の実施例の節において明らかにされるように調製され、特徴づけられた。
【０１９３】
放射能標識されたアミン−ボラン化合物としての化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４の効力が、下記の実施例の節において示されるように、ラットにおけるＰＥＴ放射性画像化実験で明らかにされた。
【０１９４】
従って、本発明の１つの実施形態によれば、ヒドロキシ基またはアルコキシ基がフルオロにより交換される上記プロセスでは、放射性１８Ｆを含むフッ素化剤（例えば、Ｃｓ１８ＦまたはＸ１８Ｆ）が使用される。
【０１９５】
放射性フッ素同位体の取り込みが上記で記載されているが、同様に、他の放射性同位体を、当該技術分野で既知の放射能標識化試薬および放射能標識化技術を使用して、本明細書中に開示されるアミン−ボラン化合物に取り込むことができる。これらには、例えば、ヨウ素、臭素、ホウ素および炭素の様々な同位体が含まれる。
【０１９６】
従って、本発明によれば、下記の一般式を有する放射能標識された化合物：
2009509940.tif 000019
またはその医薬的に許容され得る塩
（上記式において、Ｙ１〜Ｙ３は本明細書中上記で定義される通りであり、Ｘ１〜Ｘ６は本明細書中上記で定義される通りであり、Ｒ１〜Ｒ７は本明細書中上記で定義される通りであり、Ａは本明細書中上記で定義される通りであり、
ただし、Ｘ１〜Ｘ６、Ｒ１〜Ｒ７および／またはＡの少なくとも１つが放射性原子を含むか、あるいは、ホウ素が放射性ホウ素である）
が提供される。
【０１９７】
放射性原子は、例えば、ホウ素−１０（１０Ｂ）、炭素−１１（１１Ｃ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、臭素−７６（７６Ｂｒ）、臭素−７７（７７Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２４（１２４Ｉ）およびヨウ素−１２５（１２５Ｉ）が可能である。
【０１９８】
本明細書中で使用される表現「放射能標識（された）化合物」または表現「放射性原子」（タイプが指定されているか、または指定されていなくても）は、１つ以上の放射性原子を含む化合物、あるいは、比放射能がその原子についてのバックグラウンドレベルを越えている放射性原子を示す。この点において、天然に存在する元素は様々な同位体の形態で存在し、その一部が放射性同位体であることが周知である。天然に存在する元素の放射能は、これらの同位体の自然界での分布の結果であり、一般にはバックグラウンド放射能レベルと呼ばれる。しかしながら、放射性である同位体を有する特定の元素を濃縮する方法が既知である。そのような濃縮の結果が、その原子の自然界での集団よりも大きい放射能によって特徴づけられる原子の集団であり、従って、その比放射能はバックグラウンドレベルを越えている。
【０１９９】
従って、本発明の放射能標識された化合物は、対応する標識されていない化合物よりも大きい比放射能を有しており、従って、放射性画像化および放射線治療のための薬剤として使用することができる。
【０２００】
用語「放射性」は、原子または誘導体化基に関連して本明細書中で使用される場合、放射性原子を含む原子または誘導体化基を示し、従って、その比放射能はバックグラウンドレベルを越えている。
【０２０１】
上記の放射性原子の１つ以上を有する放射能標識された化合物は、化合物に存在する放射性原子に依存して、さまざまな適用において使用することができる。
【０２０２】
従って、例えば、フッ素−１８原子、炭素−１１原子、臭素−７６原子および／またはヨウ素−１２４原子を有する化合物は、本明細書中上記で詳しく議論されたように、放射性画像化（例えば、ＰＥＴなど）におけるバイオマーカーとして好都合に使用することができる。
【０２０３】
ヨウ素−１２３を有する化合物は、放射性画像化において、例えば、ＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）などにおいて使用することができる。
【０２０４】
臭素−７７、ホウ素−１０、ヨウ素−１２４および／またはヨウ素−１３１を有する化合物は、放射線治療における放射性医薬品として使用することができる。
【０２０５】
本発明の実施形態による放射能標識された化合物の様々な化学的特徴は、本明細書中上記に示される標識されていない新規な化合物に関して記載された化学的特徴と類似する。
【０２０６】
従って、本発明は、本明細書中で議論され、また、本明細書中に示される本発明の放射能標識された化合物を利用する、本明細書中上記で定義されるような医薬組成物、使用および治療方法を包含する。
【０２０７】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、下記実施例を考察すれば、当業技術者には明らかになるであろう。なおこれら実施例は本発明を限定するものではない。さらに、先に詳述されかつ本願の特許請求の範囲の項に特許請求されている本発明の各種実施態様と側面は各々、下記実施例の実験によって支持されている。
【実施例】
【０２０８】
上記説明とともに、以下の実施例を参照して本発明を例示する。なおこれら実施例によって本発明は限定されない。
【０２０９】
（実施例１）
化学合成
材料および方法：
すべての反応を窒素雰囲気下で行った。溶媒を通常の方法によって乾燥し、使用前に蒸留した。すべての他の化学試薬をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得て、さらなる精製を何ら行うことなく、受領時のまま使用した。
【０２１０】
下記のアミン−ボラン類を発表された手順に従って調製した：（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｂ）［２２］、エチル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｃ）［２２］、ブタ−３−エニル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｄ）［２２］、トリメチル−アミン・シアノジブロモボラン（Ｋ−Ｅ）［Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．ｙ．２００５、６９０、４１５０；Ｇｙｏｒｉ他、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９９４、２１８、２１］、トリメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｆ）［Ｗｉｓｉａｎ−Ｎｅｉｌｓｏｎ他、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８、１７、２３２７］、ブチル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｇ）［２２］、ペンチル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｈ）［２２］およびジメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｋ）［２２］。
【０２１１】
超音波処理を、例えば、Ａｓｔｒａｓｏｎ（登録商標）５０／６０Ｈｚ  １．２Ａｍｐｓソニケーターで行った。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１１Ｂ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを、Ｍｅ４Ｓｉを内部標準として、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（３００ＭＨｚ、９６ＭＨｚ、７５ＭＨｚ、２８２ＭＨｚ）でＣＤＣｌ３溶液またはＤ２Ｏ溶液において記録した。
【０２１３】
ＬＣ−ＭＳ分析を、エレクトロンスプレー検出器によりＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱＤＵＯ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｑｕａｄで行った。
【０２１４】
固体サンプルについての赤外スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２  ＦＴ−ＩＲ分光光度計でＫＢｒディスクまたはＮａＣｌセルにおいて測定した。
【０２１５】
元素分析を、サンプルの元素を単純なガスに変換するために燃焼法を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４００シリーズＩＩ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して行った。ハロゲンの測定を、有機サンプルの分解のための酸素フラスコ法（Ｓｃｈｏｎｉｇｅｒ適用）、次いで、Ｍｅｔｒｏｈｍ６８６  Ｔｉｔｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒによる電位差滴定を使用して行った。
【０２１６】
固体サンプルの融点をＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃの融点装置で測定した。
【０２１７】
ブロモシアノボラン類からのアミン・フルオロシアノボラン類の調製−一般的手順：
アミン・フルオロシアノボラン（Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨＦＣＮ、Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＦ２ＣＮおよびＲ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＦＢｒＣＮ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれがアルキルである）の合成を、本発明者らによって開発され、また、Ｓｈａｌｏｍ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００４）、２３（１１）、４３９６〜４３９９に記載される方法に従って、対応するアミン・ブロモシアノボラン類（Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨＢｒＣＮおよびＲ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＢｒ２ＣＮ）をフッ化銀（ＡｇＦ）と反応させることによって行った（下記のスキーム１を参照のこと）。
2009509940.tif 000020
【０２１８】
簡潔に記載すると、アミン・シアノブロモボランおよびシアノジブロモボランを当該技術分野で記載されるように調製する［Ｇｙｏｅｒｉ，Ｂｅｌａ他、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、３７（２０）、５１３１〜５１４１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）、（２）、１９１〜４；およびＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９４）、４８４（１−２）、２２５〜３１］。
【０２１９】
フッ化銀（ＡｇＦ、５当量〜１５当量）を乾燥ベンゼンまたは乾燥トルエンに加え、得られたアミン・シアノブロモボランまたはアミン・シアノジブロモボラン（Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨＢｒＣＮまたはＲ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＢｒ２ＣＮ、１当量）を乾燥ベンゼンまたは乾燥トルエンに溶解して、混合物を５時間〜１５時間にわたって超音波処理および撹拌に供しながら、窒素下で銀溶液に滴下して加える。その後、反応混合物をろ過して、過剰なＡｇＦを除き、溶媒を減圧下でエバポレーションして、それにより、アミン・シアノフルオロボランまたはアミン・シアノジフルオロボランを得る。
【０２２０】
アミン・シアノフルオロブロモボランを、対応するアミン・シアノジフルオロボランを臭素（１．１当量）により臭素化して、それにより、混合型ハロシアノボラン、すなわち、アミン・シアノフルオロブロモボランを得ることによって調製する。
【０２２１】
あるいは、臭素からフッ素への交換を、対応するアミン・シアノブロモボランまたはアミン・シアノジブロモボランをトルエンに溶解することによって行う。その後、トリエチルアミン・トリヒドロフルオリド（Ｅｔ３Ｎ／３ＨＦ、３．３当量）を加え、反応混合物を２４時間還流する。その後、溶媒を減圧下でエバポレーションし、対応するアミン・シアノフルオロボラン、アミン・シアノフルオロブロモボランまたはアミン・シアノジフルオロボランを得て、単離する。
【０２２２】
この一般的手順を使用して、下記の新規なフッ素化されたアミン−ボラン類を調製した：
【０２２３】
トリメチル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物１）：
2009509940.tif 000021
トリメチル−アミン・シアノブロモボラン（１ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌの乾燥ベンゼンに溶解した。フッ化銀（ＡｇＦ、９９％純粋、５当量）を５ｍｌの乾燥ベンゼンに懸濁し、反応混合物に加え、その後、超音波処理を５時間行った。その後、溶液をろ過し、溶媒を減圧下でろ液から除いた。
【０２２４】
化合物１を６５％の収率で無色の結晶として得た。
融点：５３℃
2009509940.tif 000022
【０２２５】
エチルジメチルアミン・シアノフルオロボラン（化合物２）：
2009509940.tif 000023
化合物２を、本明細書中上記の化合物１について記載されるように、対応するエチル−ジメチル−アミン・シアノブロモボランから調製した。
【０２２６】
化合物２を６３％の収率で黄色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000024
【０２２７】
ブチルジメチルアミン・シアノフルオロボラン（化合物３）：
2009509940.tif 000025
化合物３を、本明細書中上記の化合物１について記載されるように、対応するブチル−ジメチル−アミン・シアノブロモボランから調製した。
【０２２８】
化合物３を６６％の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000026
【０２２９】
トリメチルアミン・シアノジフルオロボラン（化合物８）：
2009509940.tif 000027
トリメチル−アミン・シアノジブロモボラン（１ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌの乾燥ベンゼンに溶解した。フッ化銀（ＡｇＦ、９９％純粋、５当量）を５ｍｌの乾燥ベンゼンに懸濁し、反応混合物に加え、その後、超音波処理を１０時間行った。その後、溶液をろ過し、溶媒を減圧下でろ液から除いた。
【０２３０】
化合物８を６７％の収率で固体として得た。
融点：４８℃
2009509940.tif 000028
【０２３１】
トリメチルアミン・シアノフルオロブロモボラン（化合物１１）：
2009509940.tif 000029
トリメチルアミン・シアノフルオロボラン（化合物１、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌの蒸留水に溶解し、０℃に冷却した。臭素（０．５１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの蒸留水に溶解し、アミン−ボラン化合物を含有する溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。その後、生成した沈殿物をろ過し、熱水から再結晶した。
【０２３２】
化合物１１を６５％の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000030
ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン（化合物Ｋ−Ｉ３）を同様に調製した。
2009509940.tif 000031
【０２３３】
ブロモカルボキシボラン類からのアミン・フルオロカルボキシボラン類およびそのエステルの調製−一般的手順：
アミン・フルオロカルボキシボランおよびそのエステル（Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨＦＣＯ２Ｈ、Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＦ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＦＢｒＣＯ２Ｈ、Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨＦＣＯ２Ｒａ、Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＦ２ＣＯ２ＲａおよびＲ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＦＢｒＣＯ２Ｎａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれがアルキルであり、Ｒａは、例えば、アルキル、アルケニルおよびアリールである）の合成を、本発明者らによって開発され、また、Ｓｈａｌｏｍ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００４）、２３（１１）、４３９６〜４３９９に記載される方法に従って、対応するアミン・ブロモカルボキシボラン、アミン・ジブロモカルボキシボランあるいは対応するアミン・ブロモカルボキシボランエステルまたはアミン・ジブロモカルボキシボランエステル（Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨＢｒＣＯ２Ｈ、Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＢｒ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨＢｒＣＯ２ＲａおよびＲ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＢｒ２ＣＯ２Ｒａ）をフッ化銀（ＡｇＦ）と反応させることによって行う（下記のスキーム２を参照のこと）。
2009509940.tif 000032
【０２３４】
簡潔に記載すると、アミン・カルボキシボラン、アミン・カルボキシジブロモボランおよびそれらのアルキルエステルを当該技術分野で記載されるように調製する［Ｓｈａｌｏｍ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００４、２３、４３９６〜４３９９；Ｇｙｏｅｒｉ，Ｂｅｌａ他、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、３７（２０）、５１３１〜５１４１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）、（２）、１９１〜４；およびＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９４）、４８４（１−２）、２２５〜３１］。
【０２３５】
フッ化銀（ＡｇＦ、５当量〜１５当量）を乾燥ベンゼンまたは乾燥トルエンに加え、得られたアミン・カルボキシブロモボラン、アミン・カルボキシジブロモボランまたはそれらのエステル（Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨＢｒＣＯＯＨ／Ｒ４またはＲ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＢｒ２ＣＯＯＨ／Ｒ４、１当量）を乾燥ベンゼンまたは乾燥トルエンに溶解し、混合物を５時間〜１５時間にわたって超音波処理および撹拌に供しながら、窒素下で反応混合物に滴下して加える。その後、反応混合物をろ過して、過剰なＡｇＦを除き、溶媒を減圧下でエバポレーションして、それにより、アミン・カルボキシフルオロボラン、アミン・カルボキシジフルオロボランまたはそれらのエステルを得る。
【０２３６】
アミン・カルボキシフルオロブロモボランを、対応するアミン・カルボキシフルオロボランを臭素（１．１当量）により臭素化して、それにより、混合型ハロカルボキシボラン、すなわち、アミン・カルボキシフルオロブロモボランを得ることによって調製する。
【０２３７】
あるいは、臭素からフッ素への交換を、対応するアミン・カルボキシブロモボランまたはアミン・カルボキシジブロモボランおよびそれらの対応するエステルをトルエンに溶解することによって行う。その後、トリエチルアミン・トリヒドロフルオリド（Ｅｔ３Ｎ／３ＨＦ、３．３当量）を加え、反応混合物を２４時間還流する。その後、溶媒を減圧下でエバポレーションし、対応するアミン・カルボキシフルオロボランまたはアミン・カルボキシジフルオロブロモボランおよびそれらの対応するエステルを得て、単離する。
【０２３８】
この一般的手順を使用して以下の新規な化合物を調製した：
トリメチルアミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル（化合物４）：
2009509940.tif 000033
化合物４を、本明細書中上記の化合物１について記載されるように、対応するトリメチル−アミン・カルボキシブロモボラン・メチルエステルから調製した。
【０２３９】
化合物４を６９％の収率で黄色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000034
【０２４０】
トリメチルアミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル（化合物５）：
2009509940.tif 000035
化合物５を、本明細書中上記の化合物１について記載されるように、対応するトリメチル−アミン・カルボキシブロモボラン・エチルエステルから調製した。
【０２４１】
化合物５を６５％の収率で黄色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000036
【０２４２】
エチルジメチルアミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル（化合物６）；
2009509940.tif 000037
化合物６を、本明細書中上記の化合物１について記載されるように、対応するエチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステルから調製した。
【０２４３】
化合物６を６９％の収率で黄色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000038
【０２４４】
ブチルジメチルアミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル（化合物７）：
2009509940.tif 000039
化合物７を、本明細書中上記の化合物１について記載されるように、対応するブチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステルから調製した。
【０２４５】
化合物７を５９％の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000040
【０２４６】
トリメチルアミン・カルボキシジフルオロボラン・メチルエステル（化合物９）：
2009509940.tif 000041
化合物９を、本明細書中上記の化合物８について記載されるように、対応するトリメチル−アミン・カルボキシジブロモボラン・メチルエステルから調製した。
【０２４７】
化合物９を７０％の収率で固体として得た。
2009509940.tif 000042
【０２４８】
トリメチルアミン・カルボキシジフルオロボラン・エチルエステル（化合物１０）：
2009509940.tif 000043
化合物１０を、本明細書中上記の化合物８について記載されるように、対応するトリメチル−アミン・カルボキシジブロモボラン・エチルエステルから調製した。
【０２４９】
化合物１０を６６％の収率で黄色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000044
【０２５０】
トリメチルアミン・カルボキシフルオロブロモボラン・エチルエステル（化合物１２）：
2009509940.tif 000045
化合物１２を、本明細書中上記の化合物１１について記載されるように、対応するトリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル（化合物５）から調製した。
【０２５１】
化合物１２を５７％の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000046
【０２５２】
トリエチルアミン・カルボキシジフルオロボラン（化合物１３）：
2009509940.tif 000047
化合物１３を、本明細書中上記の化合物８について記載されるように、対応するトリエチル−アミン・カルボキシジブロモボランから調製した。
【０２５３】
化合物１３を６２％の収率で無色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000048
【０２５４】
アミン成分に結合した長いアルキル鎖を有するアミン・シアノボラン類の調製−一般的手順：
アミン・シアノボラン（Ｒ８Ｒ９Ｒ１０ＣＨ２ＮＢＨ２ＣＮ）（式中、Ｒ１０は高級アルキル（長鎖アルキル）である）の合成を、本発明者らによって開発され、また、Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００４）、２３（１１）、２８１７〜２８２０に記載される方法に従って行った（下記のスキーム３を参照のこと）。対応する出発物質のアミン・シアノブロモボランおよびアミン・シアノジブロモボランを当該技術分野で記載される通りに調製する［Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、６９０（２００５）、４１５０〜４１５８；Ｓｈａｌｏｍ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００４、２３、４３９６〜４３９９；Ｇｙｏｅｒｉ他、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、３７（２０）、５１３１〜５１４１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）、（２）、１９１〜４；およびＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９４）、４８４（１−２）、２２５〜３１］。
2009509940.tif 000049
【０２５５】
この一般的手順を使用して以下の化合物を調製した：
ジメチルウンデシルアミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｉ）：
2009509940.tif 000050
化合物Ｋ−Ｉを８７％の収率で白色の固体として得た（０．２０７グラム）。
2009509940.tif 000051
【０２５６】
ドデシルジメチルアミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｌ）：
2009509940.tif 000052
化合物Ｋ−Ｌを８７％（０．２１９グラム）の収率で黄色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000053
【０２５７】
ジメチルノニルアミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｐ）；
2009509940.tif 000054
化合物Ｋ−Ｐを８４％（０．１７７グラム）の収率で白色の固体として得た。
2009509940.tif 000055
【０２５８】
ジメチルトリデシルアミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｑ）：
2009509940.tif 000056
化合物Ｋ−Ｑを８４％（０．２２４グラム）の収率で白色の固体として得た。
2009509940.tif 000057
【０２５９】
ジメチルペンタデシルアミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｒ）；
2009509940.tif 000058
化合物Ｋ−Ｒを８６％（０．２５３グラム）の収率で白色の固体として得た。
2009509940.tif 000059
【０２６０】
ジメチルヘプタデシルアミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｓ）：
2009509940.tif 000060
化合物Ｋ−Ｓを８３％（０．２６８グラム）の収率で白色の固体として得た。
2009509940.tif 000061
【０２６１】
ジメチルウンデシルアミン・シアノブロモボラン（化合物Ｋ−Ｉ１）；
2009509940.tif 000062
化合物Ｋ−Ｉ１を８０％（０．２５４グラム）の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000063
【０２６２】
ジメチルウンデシルアミン・シアノジブロモボラン（化合物Ｋ−Ｉ２）：
2009509940.tif 000064
化合物Ｋ−Ｉ２を８２％（０．３２４グラム）の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000065
【０２６３】
ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物Ｋ−Ｉ４）：
2009509940.tif 000066
ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物Ｋ−Ｉ４）を、化合物Ｋ−Ｉ１（１ｍｍｏｌ、本明細書中上記の合成を参照のこと）を２ｍｌの乾燥ベンゼンに溶解することによって調製した。フッ化銀（Ｉ）（９９％、５当量）を５ｍｌの乾燥ベンゼンに懸濁し、５時間にわたって超音波処理する反応混合物に加えた。その後、溶媒をろ過し、高真空下で除いた。
【０２６４】
化合物Ｋ−Ｉ４を６６％の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000067
【０２６５】
アミン・ビス−シアノボラン類の調製−一般的手順：
アミン・ビス−シアノボラン（ＮＣＢＨ２Ｒ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ２）ｎ＋２ＮＲ６Ｒ７ＢＨ２ＣＮ）（式中、ｎは１〜２０の範囲である）の合成を、Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００４）、２３（１１）、２８１７〜２８２０に記載される手順に従って、下記のスキーム４に例示されるように行う。対応する出発物質のアミン・シアノ／カルボキシブロモボラン、アミン・シアノ／カルボキシジブロモボランおよびそれらのアルキルエステルを当該技術分野で記載される通りに調製する［Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、６９０（２００５）、４１５０〜４１５８；Ｇｙｏｅｒｉ，Ｂｅｌａ他、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、３７（２０）、５１３１〜５１４１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）、（２）、１９１〜４；およびＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９４）、４８４（１−２）、２２５〜３１］。
2009509940.tif 000068
【０２６６】
この一般的手順を使用して以下の新規な化合物を調製した：
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルデカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノボラン（化合物Ｋ−Ｊ）：
2009509940.tif 000069
化合物Ｋ−Ｊを９０％の収率で白色の固体として得た（０．２７６グラム）。
2009509940.tif 000070
【０２６７】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルドデカン−１，１２−ジアミン・ビス−シアノボラン（化合物Ｋ−Ｍ）：
2009509940.tif 000071
化合物Ｋ−Ｍを８８％（０．２９４グラム）の収率で黄色の固体として得た。
2009509940.tif 000072
【０２６８】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルテトラデカン−１，１４−ジアミン・ビス−シアノボラン（化合物Ｋ−Ｎ）；
2009509940.tif 000073
化合物Ｋ−Ｎを８７％（０．３１５グラム）の収率で白色の固体として得た。
2009509940.tif 000074
【０２６９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルデカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノブロモボラン（化合物Ｋ−Ｊ１）：
2009509940.tif 000075
化合物Ｋ−Ｊ１を８２％（０．３８０グラム）の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000076
【０２７０】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルデカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノジブロモボラン（化合物Ｋ−Ｊ２）；
2009509940.tif 000077
化合物Ｋ−Ｊ２を８３％（０．５１６グラム）の収率で褐色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000078
【０２７１】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルデカン−１，１０−ジアミン・ビス−カルボキシボラン（化合物Ｋ−Ｊ３）：
2009509940.tif 000079
化合物Ｋ−Ｊ３を７８％（０．２６８グラム）の収率で白色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000080
【０２７２】
β−ヒドロキシアミン・シアノボラン類およびβ−アルコキシアミン・シアノボラン類の調製−一般的手順：
β−ヒドロキシアミン・シアノボランおよびβ−アルコキシアミン・シアノボランの調製を、これらのアミン・シアノボラン誘導体の水溶性を変化させることを意図して、本発明者らによって開発され、また、Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００４）、２３（１１）、２８１７〜２８２０に記載される方法に従って、長鎖アルデヒドまたは長鎖ケトンのいずれかを使用して行う（下記のスキーム５を参照のこと）。
2009509940.tif 000081
【０２７３】
この一般的手順を使用して以下の化合物を調製した：
１−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−２−エノール・シアノボラン（化合物Ｋ−Ａ）：
2009509940.tif 000082
化合物Ｋ−Ａを８０％の収率で帯黄色の固体として得た（０．１４４グラム）。
2009509940.tif 000083
【０２７４】
１−ジメチルアミノ−ドデカン−２−オール・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｔ）：
2009509940.tif 000084
化合物Ｋ−Ｔを８５％（０．２２８グラム）の収率で黄色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000085
【０２７５】
１−ジメチルアミノ−２−メチル−オクタン−２−オール・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｏ）；
2009509940.tif 000086
化合物Ｋ−Ｏを８５％（０．１９２グラム）の収率で白色の固体として得た。
2009509940.tif 000087
【０２７６】
１−ジメチルアミノ−ウンデカン−２−オール・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｕ）：
2009509940.tif 000088
化合物Ｋ−Ｕを８４％（０．２１４グラム）の収率で黄色のオイルとして得た。
2009509940.tif 000089
【０２７７】
β−フルオロアミン・シアノボラン類およびβ−フルオロアミン・カルボキシボラン類の調製−一般的手順：
β−フルオロアルキルアミン・シアノボランの合成を、本明細書中上記で記載されたβ−ヒドロキシアミン・シアノボランを使用して行う（下記のスキーム６を参照のこと）。β−ヒドロキシアミン・シアノボランを、０℃で１時間、無水トリフルオロ酸および２，６−ルチジンにより処理する。その後、反応混合物を抽出して、粗β−ＯＴｆアミン・シアノボランを得る。さらに精製することなく、β−ＯＴｆアミン・シアノボランを３ｍｌのアセトニトリルにおいて５当量のフッ化セシウム（ＣｓＦ）および９０μｌの水と反応させ、反応混合物を１００℃で２０分間還流し、その後、エーテルにより抽出する。
2009509940.tif 000090
この一般的手順を使用して以下の化合物を調製した：
（２−フルオロ−ノニル）−ジメチル−アミン・シアノボラン（化合物１４）：
2009509940.tif 000091
【０２７８】
アミン成分に結合した不飽和アルキル鎖を有するアミン・シアノボラン類の調製−一般的手順：
アルキルＮ−置換の１つ以上における不飽和なＣ＝Ｃ結合の存在は、下記の実施例２において示されるように、本明細書中に示される化合物の効力に対する著しい影響を有することが見出された。
【０２７９】
アミン・シアノボラン（Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＣＨ２ＮＢＨ２ＣＮ）（式中、Ｒ３は、不飽和なＣ＝Ｃ結合をその末端に有するアルキルである）の合成を、本発明者らによって開発され、また、Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００４）、２３（１１）、２８１７〜２８２０に記載される方法に従って行う（上記のスキーム３を参照のこと）。対応する出発物質のアミン・シアノブロモボランおよびアミン・シアノジブロモボランを当該技術分野で記載される通りに調製する［Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、６９０（２００５）、４１５０〜４１５８；Ｓｈａｌｏｍ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００４、２３、４３９６〜４３９９；Ｇｙｏｅｒｉ他、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、３７（２０）、５１３１〜５１４１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）、（２）、１９１〜４；およびＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９４）、４８４（１−２）、２２５〜３１］。
【０２８０】
この一般的手順を使用して以下の化合物を調製した：
ヘキサ−５−エニル−ジメチル−アミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｖ）：
2009509940.tif 000092
化合物Ｋ−Ｖを８７％（０．１４４グラム）の収率で黄色のオイルとして得た。
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【０２８１】
下記の表１には、上記で記載された手順を使用して調製された新規なアミン・フルオロボラン類が示される。
2009509940.tif 000094
2009509940.tif 000095
【０２８２】
アミン・カルボキシボラン類およびそのエステルの調製−一般的手順：
アミン・カルボキシボラン［１７］およびアミン・カルボキシボランエステル［２３〜２６］（Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨ２ＣＯ２ＨおよびＲ１Ｒ２Ｒ３ＮＢＨ２ＣＯ２Ｒａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれがアルキルであり、Ｒａは、アルキル、アルケニルおよびアリールなどである）の合成を、発表された手順に従って、例えば、下記のスキーム７に例示されるように、本明細書中上記で記載されたように得られる対応するＲ１Ｒ２Ｒ３ＮＭｅ２ＢＨ２ＣＮの加水分解によって行う。
2009509940.tif 000096
【０２８３】
（実施例２）
抗真菌活性
抗真菌活性アッセイ：
アミン・ボラン化合物の抗真菌活性を、下記に詳しく記載されるように、ミクロブロス（ｍｉｃｒｏｂｒｏｔｈ）希釈法によるインビトロ感受性試験を使用して求めた。
【０２８４】
数種の酵母株を感受性試験のために使用した：すなわち、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２（ヒトにおける酵母感染症の主要な共通原因の基準タイプ株；Ｃｅｎｔｒａａｌｂｕｒｅａｕ  ｖｏｏｒ  Ｓｃｈｉｍｍｅｌｃｕｌｔｕｒｅｓ、Ｕｔｒｅｃｈｔ、オランダ）および２つの臨床単離体（６０７および６１５）；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４２１０；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４４７５、アゾール系薬剤に対して抵抗性があることが既知である酵母株；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ５６６、同５７２、同５７８、同６４６および同６４８、ならびに、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ６０３および同６３８；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４６８１；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４７８７；Ｓａｐｒｏｌｅｇｎｉａ  ｐａｒａｓｉｔｉｃａ  Ｔ１（熱帯魚における重篤な疾患（ミズカビ病）および甚だしい経済的損害を引き起こす、今日まで効果的な治療がないミズカビ）、ならびに、カビＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ  ＡＴＣＣ６４０２６（基準株；Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）（免疫低下宿主におけるカビ感染症の主原因であり、また、ニワトリにおける菌類感染症の主原因でもあるカビ）。加えて、すべての単離体がＨａｄａｓｓａｈ−Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒからの播種性カンジダ血症患者から得られた（単離体番号は施設でのインデックスを示す）。
【０２８５】
試験された化合物のそれぞれに対する試験株のインビトロ感受性を、酵母についてのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ／ＣＬＳＩ）の酵母についての推奨法（Ｍ２７−Ａ２４１）［１０］および糸状菌についての推奨法（Ｍ−３８Ａ４２）［２７］に従ってブロス微量希釈法によって求めた。簡単に記載すると、ストック溶液からの薬物の２倍連続希釈物を、０．１６５Ｍのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ；Ｓｉｇｍａ）および１ＭのＮａＯＨにより７．０の最終ｐＨに緩衝化され、ろ過により滅菌されたＲＰＭＩ−１６４０ブロス培地（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）において調製し、１ｍｌあたり１０４個の細胞を接種した。１０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を、様々なアミン・シアノボラン化合物について、また、コントロールとして使用された２つの従来の抗真菌剤（ＣＡＦ）のアンホテリシンＢ（これは本明細書中ではＣＡＦ１として示される）およびフルコナゾール（これは本明細書中ではＣＡＦ２として示される）についてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）において調製した。試験における最終的な薬物濃度は０．１ｍｌの最終体積において１０２４ｍｇ／Ｌ〜４ｍｇ／Ｌの範囲であった。
【０２８６】
最小殺真菌剤濃度（ＭＦＣ）を、３５℃での７２時間のインキュベーションの後におけるそれぞれの透明なウエルの２０μｌを薬物非含有ＳＤＡ平板に置床した後で陰性の培養物をもたらす薬物の最も低い濃度として確立した。
【０２８７】
具体的には、真菌の接種物を、ＳＤＡ平板（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）での２４時間（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐ．について）または７２時間（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓについて）の培養物から調製した。接種物を、単一コロニーの酵母を無菌の生理的食塩水のチューブに集めることによって集めた。カビ培養物を、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｄｉｆｃｏ）の懸濁物を含有する無菌の生理的食塩水により平板において懸濁し、ピペットで無菌のチューブに入れ、破片を沈降させるために３０分間静置した。その後、上清を新しいチューブに移した。酵母およびカビの両方をＲＰＭＩ−１６４０ブロス培地に希釈して、最初の懸濁物を血球計算器により計数することによって測定されたとき、Ｃａｎｄｉｄａについては１ｍｌあたり２Ｘ１０３個の酵母、および、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓについては１ｍｌあたり２Ｘ１０４個の胞子の最終的な接種物濃度を作製した。連続希釈された薬物の０．１ｍｌを含有する微量希釈物ウエルに、得られた懸濁物の０．１ｍｌを接種した。薬物懸濁物による希釈の後での最終的な接種物濃度は１０３細胞／ｍｌ〜１０４細胞／ｍｌであった。薬物非含有培地および接種物を含有する２つのウエルをコントロールとして使用した。接種された平板を３５℃で２４時間（Ｃａｎｄｉｄａについて）または７２時間（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓについて）インキュベーションした。その後、それぞれのウエルにおける成長を目視により推定した。ＭＩＣを目視により求め、成長が完全に認められなかった最も低い薬物濃度（ＭＩＣ−０）として定義した。
【０２８８】
アミン−ボラン化合物の抗真菌活性の結果が下記の表２に示される。表２には、様々な真菌に対する様々な化合物のＭＩＣ値がμｍｏｌ／リットルまたはｍｇ／リットルで示される。
【０２８９】
表２のＡ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対する抗真菌活性を示す。
表２のＢ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ６０７に対する抗真菌活性を示す。
表２のＣ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ６１５に対する抗真菌活性を示す。
表２のＤ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４２１０に対する抗真菌活性を示す。
表２のＥ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４４７５（アゾール系薬剤に対して抵抗性である）に対する抗真菌活性を示す。
表２のＦ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４６８１に対する抗真菌活性を示す。
表２のＧ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４７８７に対する抗真菌活性を示す。
表２のＨ欄は、Ｓａｐｒｏｌｅｇｎｉａ  ｐａｒａｓｉｔｉｃａ  Ｔ１に対する抗真菌活性を示す。
表２のＩ欄は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ６４０２６に対する抗真菌活性を示す。
【０２９０】
表２において認められ得るように、多様な構造を有するアミン・シアノボラン類はかなりの抗真菌活性を示した。特に著しい活性が、例えば、化合物Ｋ−Ｉ、化合物Ｋ−Ｉ２および化合物Ｋ−Ｎなどのアミン・シアノボラン化合物に関して明らかにされた（下記の表２における項目９、項目１１および項目２０をそれぞれ参照のこと）。
【０２９１】
構造活性相関（ＳＡＲ）研究：
多くの関係が、本発明によるアミン・シアノボラン類およびアミン・カルボキシボラン類およびそれらの誘導体の構造の、それらの抗真菌活性に対する影響に関して認められた。
【０２９２】
アルキルジメチルアミン・シアノボラン類におけるＮ−アルキル鎖の長さの影響（上記の式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０を参照のこと）：
化合物Ｋ−Ｆ、化合物Ｋ−Ｃ、化合物Ｋ−Ｇ、化合物Ｋ−Ｈ、化合物Ｋ−Ｐ、化合物Ｋ−Ｌ、化合物Ｋ−Ｑおよび化合物Ｋ−Ｒ（表２における対応する項目６、項目５、項目７、項目８、項目２２、項目１８、項目２３および項目２４を参照のこと）はＲｎＮＭｅ２−ＢＨ２Ｃ≡Ｎの一般構造を有し、Ｒ＝（ＣＨ２）ｎ基におけるＮ−アルキル鎖の長さ（ｎ）が異なる。
【０２９３】
表２において認められ得るように、より長いＮ−アルキル鎖を有する化合物は、より大きい抗真菌活性を示した。最適化された鎖長は化合物Ｋ−Ｒについてであった（Ｎ−アルキル基においてＣ１５）。鎖長は、Ｃ１７をＮ−アルキル基に有する化合物Ｋ−Ｓでのように、より長い鎖長を使用する試みは溶解性の問題をもたらしたので、この長さに制限された。
【０２９４】
ジアミン・シアノボラン類についてジアミン・ビス−シアノボラン化合物におけるＮ−アルキル−Ｎ鎖の長さの影響（上記の式ＩＩにおけるＡを参照のこと）：
化合物Ｋ−Ｊ、化合物Ｋ−Ｍおよび化合物Ｋ−Ｎ（表２における対応する項目１３、項目１９および項目２０を参照のこと）はＮ≡ＣＢＨ２Ｍｅ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＭｅ２−ＢＨ２Ｃ≡Ｎの一般構造を有し、Ｎ−アルキル−Ｎ鎖の長さ（ｎ）が異なる。
【０２９５】
表２において認められ得るように、より長いＮ−アルキル−Ｎ鎖を有する化合物は、不溶性の限界に到達するまで、より大きい抗真菌活性を示した。より長い鎖長を有する化合物（Ｃ１６以上、データは示されず）を形成する試みは溶解性の問題をもたらしたので、最適化された鎖長が化合物Ｋ−Ｎにおいて示される（Ｎ−アルキル基においてＣ１４）。
【０２９６】
ハロゲン化の影響（上記の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにおけるＸ１〜Ｘ８を参照のこと）：
表２において認められ得るように、本発明の化合物の臭素化は一般に抗真菌活性を高める。ジブロモ誘導体の化合物Ｋ−Ｅを与えるための化合物Ｋ−Ｆの臭素化は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対する活性を５１００μｍｏｌ／リットルから１９７０μｍｏｌ／リットルに高めた。同様に、モノブロモ誘導体の化合物Ｋ−Ｊ１およびジブロモ誘導体の化合物Ｋ−Ｊ２への化合物Ｋ−Ｊの臭素化は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対する活性を、化合物Ｋ−Ｊについての４０８μｍｏｌ／リットルから、化合物Ｋ−Ｊ１および化合物Ｋ−Ｊ２について１４０μｍｏｌ／リットルおよび１０４μｍｏｌ／リットルにそれぞれ高め、これに対して、化合物Ｋ−Ｉ１、化合物Ｋ−Ｉ２および化合物Ｋ−Ｉ４を与えるための化合物Ｋ−Ｉの臭素化またはフッ素化はそのような影響を有していなかった。
【０２９７】
アルキルジメチルアミン・シアノボラン類における不飽和なアルキル鎖の影響（上記の式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０を参照のこと）：
表２においてさらに認められ得るように、アルキル基における不飽和なＣ＝Ｃ二重結合の存在は、化合物Ｋ−Ｇおよび化合物Ｋ−Ｄにおいて見られるように活性を劇的に高めた。この場合、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対するＭＩＣ値が、Ｃ＝Ｃ二重結合がアルキル基の末端に存在するとき、３５７０μｍｏｌ／Ｌから４７０μｍｏｌ／Ｌに低下した。化合物Ｋ−Ｈおよび化合物Ｋ−Ｖについては、増大したＮ−アルキル鎖長による活性に対する影響は、メチレン（ＣＨ２）ユニットの違いを考慮に入れた場合、一層大きくなっていた。
【０２９８】
アミン・カルボキシボラン誘導体へのアミン・シアノボラン類の変換の影響：
下記の表２において認められ得るように、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対する抗真菌活性が、化合物Ｋ−Ｊ（表２における項目１３を参照のこと）についての４０８μｍｏｌ／Ｌから、そのカルボキシボラン誘導体の化合物Ｋ−Ｊ３（表２における項目１６を参照のこと）についての１８８μｍｏｌ／Ｌに高まった。
【０２９９】
他の修飾の影響：
表２においてさらに認められ得るように、アミン・シアノボラン化合物の他の構造的修飾、例えば、化合物Ｋ−Ｏ、化合物Ｋ−Ｕ、化合物Ｋ−Ｔ、化合物Ｋ−Ａおよび化合物Ｋ−Ｒでのような一般式ＩＩＩでのＲ８〜Ｒ１０の１つにおけるヒドロキシル基の付加、化合物Ｋ−ＢでのＲ８〜Ｒ１０の１つにおける芳香族基の付加、化合物Ｋ−Ａでのような不飽和な環状基の付加、ならびに、化合物Ｋ−Ｋでのようなシリル基の付加などは、これらの化合物の抗真菌活性における著しい増強をもたらさなかった。
【０３００】
表２においてさらに認められ得るように、アミン・シアノボラン化合物およびその誘導体は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４４７５（これはアゾール系薬剤に対して抵抗性があることが既知である）に対する活性を有する（下記の表２における項目６を参照のこと）。
【０３０１】
下記の表２から結論され得るように、現在最も有望な化合物はジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｉ）であり、これはまた、カビ、典型的には、抗真菌剤に対してより抵抗性であるカビに対して試験され、ＳａｐｒｏｌｅｇｎｉａおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓの両方に対する劇的な活性を示した。そのうえ、化合物Ｋ−Ｉ、化合物Ｋ−Ｉ１および化合物Ｋ−Ｉ３はＲｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅに対する活性をほとんど有さず、ＭＩＣが６３μｇ／ｍｌであった。
【０３０２】
抵抗性株に対する従来の抗真菌剤の抗真菌活性に対する抗真菌活性の比較：
本明細書中に記載される新規なアミン−ボラン類を、本明細書中上記で記載されたプロトコルを使用して、従来の抗真菌剤に対して抵抗性があることが既知である真菌株に対するそれらの活性について試験した。
【０３０３】
下記の表３は、μｍｏｌ／Ｌまたはμｇ／ｍｌで与えられ、また、２つの従来からの抗真菌剤のアンホテリシンＢ（ＣＡＦ１）およびフルコナゾール（ＣＡＦ２）に対して比較される、現時点で優れているアミン・シアノボラン化合物の化合物Ｋ−Ｉおよび化合物Ｋ−Ｉ２について行われた抗真菌アッセイの結果をまとめたものであり、これらの結果は、様々な真菌株、具体的には、フルコナゾールに対して抵抗性である真菌株、すなわち、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａ５６６、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａ５７２、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａ５７８、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａ６４６、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａ６４８、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａ６０３およびＣａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａ６３８に対する化合物Ｋ−Ｉおよび化合物Ｋ−Ｉ２のＭＩＣ値によって反映される。
【０３０４】
表３において認められ得るように、化合物Ｋ−Ｉは、すべての試験された真菌に対して非常に活性である。表３においてさらに認められ得るように、かなり大きいフルコナゾールＭＩＣをもたらすＣａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａの単離体、および、フルコナゾールに対して本来的に抵抗性があるとして既知であるＣ．ｋｒｕｓｅｉの単離体は、リード化合物の化合物Ｋ−Ｉおよびそのジブロモ誘導体の化合物Ｋ−Ｉ２に対して非常に感受性であり、これらの化合物は、フルコナゾールにより得られたＭＩＣ値よりもはるかに低いＭＩＣ値を示した。これらの結果は、従来の薬物が抵抗性の発達と関わる場合には特に、これらの化合物が強力な抗真菌剤になり得ることを強く示唆している。
2009509940.tif 000097
【０３０５】
（実施例３）
抗リーシュマニア活性
化合物Ｋ−Ｉ（本発明の実施形態による例示的なアミン−ボラン化合物）をさらに、（リーシュマニア（様々な疾患を動物およびヒトにおいて引き起こす寄生性の有鞭毛原生動物）に対する）抗リーシュマニア活性について調べた。この目的のために、リーシュマニアの様々な株を、２０％ウシ胎児血清を含有するＳｃｈｎｅｉｄｅｒｓ培地またはＲＰＭＩ１６４０培地（Ｂｅｔ−Ｈａｅｍｅｋ、イスラエル）のいずれかで、最適な条件のもとで成長させた。いくつかの株を、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ感染者、Ｌ．ｍａｊｏｒ感染者およびＬ．ｉｎｆａｎｔｕｍ感染者から単離した。いくつかの株（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉを含む）を、Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＪｅｒｕｓａｌｅｍにおけるＫｕｖｉｎ  Ｃｅｎｔｒｅにある世界保健機関のＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｓｔｒａｉｎ  Ｂａｎｋから受け取った。これらの株はＣＬリーシュマニア症およびＶＬリーシュマニア症を表す。プロマスティゴートおよび純粋培養のアマスチゴートを発表の通りに成長させた［２８］。
【０３０６】
化合物Ｋ−Ｉのインビトロ抗リーシュマニア効果をプロマスティゴート（リーシュマニア属寄生虫の有鞭毛段階）に対して求めた。３日または４日の成長の後、寄生虫を洗浄し、ウシ胎児血清を含有する新鮮な培地で２００μｌにおいて１５ｘ１０４個のプロマスティゴートの濃度に再懸濁し、平底ウエルに分配した。プレートを、５％ＣＯ２、５％Ｏ２および９０％Ｎ２の雰囲気で、加湿チャンバーにおいて２８℃でインキュベーションした。２４時間後、０．５μＣｉの［３Ｈ］チミジンをそれぞれのウエルに加え、寄生虫をさらに２４時間インキュベーションし、その後、ガラス製マイクロファイバーフィルター上に集めた。放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。それぞれの治療を三連で行った。結果をパーセント成長阻害［（１００−薬物含有ウエルのｃｐｍ）／非処理ウエルのｃｐｍ］ｘ１００（ｃｐｍは１分あたりのカウント数を表す）として表し、ＭＩＣ値をμｇ／ｍｌで表す［Ｇｏｌｅｎｓｅｒ，Ｊ．他、１９９９、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４３：２２０９〜２２１４］。
【０３０７】
化合物Ｋ−Ｉのインビトロ抗リーシュマニア効果をアマスチゴート（リーシュマニア属寄生虫の、細胞質内の非鞭毛形態）に対してさらに調べた。腹腔マクロファージを、３％チオグリコラートにより４日間〜５日間にわたって事前に刺激された１０週齢〜１２週齢の異系交配マウスから得た。マクロファージを、８ウエルのスライドに、ウエルあたり３００μｌにおいて２．５ｘ１０５個の細胞に分配し、細胞接着を可能にするために、３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベーションした。上清を捨て、プロマスティゴート（ウエルあたり８ｘ１０５個〜１０ｘ１０５個）を加えた。一晩のインキュベーションの後、化合物Ｋ−Ｉを含有する新鮮な培地をさらに２４時間〜４８時間加えた。この期間が終了したとき、ウエルを洗浄し、メタノールにより固定処理し、ギムザ（ＣＡＳ  Ｎｏ：５１８１１−８２−６）により染色した。それぞれの治療を二連のウエルで行った；それぞれのウエルにおける１００個のマクロファージ、および、マクロファージが含有するアマスチゴートの数を計数し、ＭＩＣ値をμｇ／ｍｌで表した。
【０３０８】
化合物Ｋ−Ｉの抗リーシュマニア効果を上記の記載のように求めた。図１において認められ得るように、生存する寄生虫を示す測定された放射能が、アミン−ボラン化合物の用量が増大するにつれ、急速に低下しており、このことは強い抗リーシュマニア効果を示している。抗リーシュマニア効果アッセイの結果が下記の表４に示される。表４において、アミン−ボラン化合物の濃度が、寄生虫サンプルについて記録された１分あたりのカウント数に対して、μｇ／ｍｌで示される。
2009509940.tif 000098
【０３０９】
（実施例４）
抗マラリア活性
Ｐ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの培養物を低酸素雰囲気下で標準的な方法によってヒト赤血球において成長させた。培養培地は、４０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５ｍｇ／リットルの硫酸ゲンタマイシン、１０ｍＭのＤ−グルコース、２ｍＭのグルタミンおよび８％の熱不活化血漿が補充されたＲＰＭＩ１６４０であった。
【０３１０】
Ｐ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの成長を、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ，Ｒ．Ｅ．、１９７９、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１６：７１０〜７１８に記載される方法に従って、放射能標識された核酸前駆体の［３Ｈ］ヒポキサンチンの取り込みを測定することによって評価した。
【０３１１】
化合物Ｋ−Ｉ（本発明の例示的なアミン−ボラン化合物）の抗マラリア効果を上記の記載のように求めた。化合物Ｋ−ＩをＤＭＳＯに溶解し、０．５μｇ／ｍｌから１００μｇ／ｍｌ（最終濃度）に及ぶ濃度の１１個のサンプルを９６ウエル培養プレートにおいて二連で分配し、層流フードにおいて乾燥した。寄生虫のインビトロ応答を、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ他によって開発された同位体マイクロテストによって求めた。感染している赤血球を、１０％ウシ胎児血清を含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地に１．０％〜２．５％のヘマトクリット媒体で懸濁した。懸濁物（２００μｌ）をそれぞれのウエルに分配した。初期の寄生虫血が１％以上であったならば、寄生虫血を、新鮮な非感染の赤血球を加えることによって０．６％に調節した。寄生虫の成長を、３Ｈ−ヒポキサンチンを加えることによって、３７℃での２４時間のインキュベーションの後で評価した。細胞をさらに１５時間インキュベーションし、その後、ガラス繊維フィルターでのろ過によって集め、放射能を計数した。［Ｇ−３Ｈ］ヒポキサンチンの寄生虫コントロール取り込みおよび寄生虫非処理の赤血球コントロール取り込みについての平均値を１分あたりの崩壊数から計算した。ＩＣ５０を、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔコンピュータープログラムを使用してデータの非線形回帰近似によって求めた。
【０３１２】
図２において認められ得るように、生存する寄生虫を示す測定された放射能が、アミン−ボラン化合物の用量が増大するにつれ、急速に低下しており、このことは強い抗マラリア効果を示している。抗マラリア効果アッセイの結果が下記の表５に示される。表５において、アミン−ボラン化合物の濃度が、寄生虫サンプルについて記録された１分あたりのカウント数に対して、μｇ／ｍｌで示される。
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【０３１３】
（実施例５）
毒性研究
インビボでの急性毒性研究：
本明細書中に記載される新規な化合物の急性毒性を、Ｆａｌｋ他によって記載される方法［２９］に従って求めた。簡単に記載すると、体重が約３０グラムであるオスのＩＣＲマウスに、本明細書中に示されるような例示的なアミン−ボラン化合物の様々な用量、および、コントロールとしてのＦｕｎｇｉｚｏｎｅ（アンホテリシンＢデオキシコラートのミセル配合物、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ、Ｄｕｂｌｉｎ、アイルランド）を尾静脈により注射した。それぞれの投薬形態物（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ、０．１ｍｇ／ｍｌ；および例示的なアミン−ボラン化合物、生理的食塩において１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ）を、死亡が認められるまで、３匹のマウスから成る群に１０分毎に同じ用量の単回ボーラス注射（０．１２ｍｌ）として静脈内投与した。最大耐量（ＭＴＤ）が与えられたマウスの生存を８日間にわたってモニターした。
【０３１４】
本発明の化合物の安全性を調べるために、ＩＣＲマウスを８日の実験期間内に死亡させないＭＴＤを、Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅをコントロールとして使用して、２つの例示的な化合物について、すなわち、化合物Ｋ−Ｉおよび化合物Ｋ−Ｉ２について求めた。両方の化合物についての平均の計算ＭＴＤ値はそれぞれ、１２１．９μｍｏｌ／ｋｇおよび７３．１μｍｏｌ／ｋｇであった。ＦｕｎｇｉｚｏｎｅについてのＭＴＤは２．６μｍｏｌ／ｋｇであった。これらの投薬量を受けたマウスの臨床的徴候、体重、および、（８日目での）全体的な検死における変化は何ら認められなかった。これらのＭＴＤ値は、化合物Ｋ−Ｉにより得られたインビトロＭＩＣ値のＭＴＤ値を十分に上回っていた（表２を参照のこと）。また、ＭＴＤ値と、ＭＩＣ値との比率は、アンホテリシンＢにより得られた比率に匹敵しており、このことは、低下した毒性、および、潜在的な治療的可能性を示している。
【０３１５】
（実施例６）
放射性合成
本明細書中に記載される化合物の調製時におけるハロゲン原子の導入は、放射能標識されたアミノボラン化合物を提供することを可能にし、従って、それらの生物学的活性を、放射能標識された生物学的に活性な化合物の使用に基づく様々な分析適用、診断適用および治療適用において利用することを可能にする。
【０３１６】
最も実用的には、本発明の化合物は、放射性ハロゲンにより、例えば、１８Ｆ（ｔ１／２、１．８３時間）、１２３Ｉ（ｔ１／２、１３時間）、１２５Ｉ（ｔ１／２、６０日）、１３１Ｉ（ｔ１／２、８日）および７７Ｂｒ（ｔ１／２、２．４日）などにより放射能標識することができる。
【０３１７】
放射性物質の取り扱いは、著しいレベルの放射能に対する職員の被爆を最小限にするように制限または回避されなければならない。この予防措置を行うために、放射性合成は多くの場合、全自動または半自動のプロセスで実施される。この目的のために、本発明者らは、本明細書中下記において詳述されるように、１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物を提供するためにそのような半自動手順を行うためのシステムを設計している。
【０３１８】
１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物の半自動合成−一般的手順：
１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物の放射性合成が、図３に概略的に例示され、また、本明細書中下記においてさらに詳述されるように、反応条件に合わせるために設計された新規な半自動合成システムを使用して行われる。
【０３１９】
放射性合成が３工程で行われる。最初の工程において、フッ素化剤のＡｇ１８Ｆが白金皿において調製される。その後、前駆体、すなわち、本発明による臭素化されたアミン−ボラン化合物（例えば、化合物Ｋ−Ｅ、化合物Ｋ−Ｉ１、化合物Ｋ−Ｉ２、化合物Ｋ−Ｉ３、化合物Ｋ−Ｊ１および化合物Ｋ−Ｊ２など）が超音波処理下で加えられる。その後、得られた［１８Ｆ］生成物が別のバイアルに移され、溶媒が除かれ、生成物が生理学的溶液（生理的食塩水）に溶解される。
【０３２０】
半自動化された放射性合成システム１０の構成および流れ図が図３に示される。［１８Ｆ］標識されたアミン・シアノボラン化合物の半自動化された放射性合成が、ホットセルの内部に挿入される改変されたモジュールを使用して行われる（図３を参照のこと）。すべての反応工程が、マニピュレーターアームを使用して取り扱われる。白金はＨＦおよび高温の両方に耐えることができるので、白金は反応容器のための優れた元素である。超音波処理は、求核置換がフッ素化反応において生じるために必要である。ベンゼン（反応溶媒）はプラスチック製ストップコックを溶解し得るので、特別なクリップが、ベンゼンがプラスチック製ストップコックと接触することを防止するために、外側からシリコンかぎ針（Ｄｅｇａｎｉｓ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｌｔｄ．）を保持するように加えられる。合成を開始する前に、Ａｇ２ＣＯ３が白金反応容器１１に載せられ、その後、白金反応容器１１は、ゴムセプタム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して閉じられる。適切な試薬を含有する溶液が、シリコンゴムセプタムによりシールされるガラスバイアルタイプ１（Ｂｕｎｄｅｒｇｌａｓｓ）の中に負荷される。前駆体バイアル１２、中間体バイアル１４および白金反応容器１１はすべてが、バイアルを加圧するための窒素ガス用の導入ライン、および、前駆体バイアル１２の内容物を白金反応容器１１に、また、白金反応容器１１の内容物を中間体バイアル１４に送達するためのシリコンライン（Ｄｅｇａｎｉｓ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｌｔｄ．）取り出し口を備える。
【０３２１】
７ｍｌの前駆体バイアル１２には、シリコンゴム栓（ＡＢＸ）がはめ込まれる。１２ｍｌの中間体バイアル１４には、ラテックスゴム栓（Ｗｅｓｔ）がはめ込まれる。生成物バイアル１６は、生成物を回収するために使用される２５ｍｌのガラスバイアル（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）である。２５ｍｌの白金反応容器１１は、窒素により生じる高圧に耐えるために、Ｏリングおよびラテックスセプタムにより気密シールされるように設計される（図４を参照のこと）。
【０３２２】
［１８Ｆ］ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４）の半自動合成：
［１８Ｆ］ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４）（本発明による例示的なアミン−ボラン化合物）の放射性合成を、本明細書中上記で示されたような半自動化された放射性合成システム１０（図３を参照のこと）を使用して行った。
【０３２３】
材料および方法：
ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン（化合物Ｋ−Ｉ１）を本明細書中上記で記載されたように合成した。
【０３２４】
Ｈ２１８ＯをＲｏｔｅｍ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。
【０３２５】
Ｈ１８Ｆを、ＩＢＡシンクロトロンを１０／５ＭｅＶで使用して製造した。
【０３２６】
超音波処理を（Ａｓｔｒａｓｏｎ（登録商標）５０／６０Ｈｚ、１．２ａｍｐｓ）により行った。
【０３２７】
１００ｍＣｉのＨ１８Ｆを１．１ｍｌのＨ２１８Ｏに溶解し、１５ｍｇのＡｇ２ＣＯ３を含有する白金反応容器１１に加えた。その後、反応混合物を２５０℃に加熱して、所望の放射性フッ素化試薬Ａｇ１８Ｆを得た（下記のスキーム８を参照のこと）。
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【０３２８】
出発［１８Ｆ］ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４）を、最初に、１．１ｍｌのＨ２１８Ｏに溶解された１００ｍＣｉのＨ１８Ｆを白金反応容器１１に加えて、Ａｇ２ＣＯ３を溶解することによって調製した。その直後、反応混合物を、５分未満、２５０℃に加熱して、所望のＡｇ１８Ｆを沈殿物として得た。白金反応容器１１を超音波処理浴１８に移し、３分間冷却した。その後、４ｍｌの乾燥ベンゼンに溶解された０．１５ｍｇのジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン（化合物Ｋ−Ｉ１）を白金反応容器１１に加え、超音波処理浴１８を５０分間作動させた。この５０分間は、反応液をＴＬＣ（シリカゲルＦ２５４）においてサンプリングすることによって明らかにされるように、化学的変換を完了させるために、最適化された時間であることが見出された。その後、生成物を移し、０．２２μｍのＴｅｆｌｏｎメンブランを含有するステンレススチールフィルター２０でろ過した。窒素圧力を１．１Ｂａｒで設定し、中間体バイアル１４内への０．４リットル／分の流速によって制御した。その後、中間体バイアル１４をヒーター２２に移し、ベンゼンを、窒素とともに排気しながら、１１０℃で１５分間蒸発させた。その後、バイアルを１回サンプリングし、ＧＣに注入して、ベンゼンが存在しないことを確認した。その後、中間体バイアル１４を外部空気により３分間冷却した。その後、生成物を、５ｍｌの生理的食塩水を含有するシリンジ２４を挿入し、生理的食塩水を、バイアルの底に到達させたニードルを使用して中間体バイアル１４に注入することによって生理的食塩水（０．９％ＮａＣｌ／水）に溶解し、バイアルの全内容物をシリンジ２４に引き戻した。四方ストックコック２６を回して、最終生成物を、０．２２μｍのフィルターを介して生成物バイアル１６に移した。ＡｇＦは固体であり、０．２２μｍのフィルターを通過しない。
【０３２９】
最終的な［１８Ｆ］標識されたジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボランを、放射化学的純度の評価、γ−検出器およびｐＨ測定を含むいくつかの品質管理測定に供した。シリカＴＬＣ試験を、放射化学的純度を評価するために行った。１００％メタノールによるシリカプレートでの生成物のＴＬＣは、Ｒｆが０．２３である単一の放射能ピークを明らかにし、これは、非放射性ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボランのＲｆと同一であった。１８Ｆが、ヨウ化ナトリウム検出器を伴うＷａｌｌａｃ  Ｗｉｚａｒｄ  γ−カウンターにより検出され、５１１ＫｅＶを示した。生理的食塩水における放射性［１８Ｆ］標識された生成物の溶液の試験されたｐＨは６．３であった。
【０３３０】
化学的純度を、放射分析ＴＬＣを使用して評価した。化学的純度は１００％であった。１８Ｆのｔ１／２を１８Ｆの規格値に従って試験した。ＴＬＣを、ＭｅｒｃｋシリカゲルＦ２５４プレートを１００％メタノールの移動相とともに利用して行い、放射分析検出により分析した。放射能標識された生成物のＲｆを非放射性形態の観測されたＲｆと比較した。ｐＨを、３．８〜５．５および６．０〜８．１の範囲でのｐＨ試験紙を使用して求めた。８Ｆが、ヨウ化ナトリウム検出器を伴うＷａｌｌａｃ  Ｗｉｚａｒｄ  γ−カウンターにより検出された。
【０３３１】
２２％の放射化学的収率が合成終了時に生成物バイアル１６において得られ、比放射能は４５５ｍＣｉ／ｍｇであった。その後、最終生成物の生理的食塩水溶液（４．５ｍＣｉ／ｍｌ）を、照射を防止するために遮蔽した。
【０３３２】
最終生成物を１０時間後にＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４）で調べ、最終生成物は安定であることが見出された。
【０３３３】
（実施例７）
ＰＥＴ画像化
化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４を使用する陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）画像化：
本発明の実施形態による例示的な［１８Ｆ］標識されたアミン・フルオロシアノボラン化合物の化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４を正常なラットに注入し、ＰＥＴ／ＣＴ  Ｐｈｉｌｉｐｓカメラによってモニターした。画像から、生体分布が検出され、ラットの骨における取り込みが示された。
【０３３４】
４匹の正常なメスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（それぞれが２５０グラム〜３００グラム）に、生理的食塩水における５０μＣｉの化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４溶液（４．５ｍＣｉ／ｍｌ）を尾静脈により注入した。注入後１５分で、ラットを４５ｍｇのケタミンおよび２４ｍｇのアセプロマジンにより麻酔し、３０分後、それぞれのラットを１５分間にわたって画像化した。
【０３３５】
図５は、得られたＰＥＴ画像を示し、試験されたラットの骨内への放射能標識されたアミン−ボラン化合物の取り込みを明瞭に示し、このことは、本発明のアミン−ボラン化合物の［１８Ｆ］標識化が診断ツールとして実際に使用され得ること、および、本発明のアミン−ボラン化合物の［１８Ｆ］標識化により、身体におけるそれらの作用モードがさらに解明され得ることを明らかにしている。
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【０３３６】
明確にするため別個の実施態様で説明されている本発明の特定の特徴は単一の実施態様に組み合わせて提供することもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施態様で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０３３７】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。本願で挙げた刊行物、特許および特許願はすべて、個々の刊行物、特許および特許願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
【０３３８】
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【図面の簡単な説明】
【０３３９】
【図１】ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）株に対する用量応答アッセイによって求められたときの化合物Ｋ−Ｉの抗リーシュマニア効果を示すプロットを示す。
【図２】熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）株に対する用量応答アッセイによって求められたときの化合物Ｋ−Ｉの抗マラリア効果を示すプロットを示す。
【図３】１８Ｆ−標識されたアミン−ボラン化合物を本発明に従って安全かつ効率的に調製するために設計された半自動の放射能標識化合成システムの概略図を示す。
【図４】本発明の実施形態による１８Ｆ−標識されたアミン−ボラン化合物の半自動の放射能標識化合成のために設計され、かつ、そのような合成において利用される２５ｍｌの白金皿の概略的な例示を示す。
【図５】本発明の実施形態による例示的な１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物の化合物［１８Ｆ］Ｋ−Ｉ４（４．５ｍＣｉ／ｍｌ）が注射された正常なメスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（それぞれが２５０グラム〜３００グラム）について得られた一連のＰＥＴ画像で、１８Ｆ−放射能標識されたアミン−ボラン化合物が、試験されたラットの骨に取り込まれることを明瞭に示すＰＥＴ画像を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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