(57)【要約】  式（Ｉ）のジベンジルアミン化合物および誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、高密度リポタンパク質コレステロールを含めた特定の血漿脂質濃度を上昇させるためのこのような化合物の使用、ならびにＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドなどの特定の他の血漿脂質濃度を減少させるためのこのような化合物の使用、したがってヒトを含めた一部の哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症および心血管疾患などの、低濃度のＨＤＬコレステロールおよび／または高濃度のＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドによって悪化する疾患を治療するためのこのような化合物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009529573.tif 000137
、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩（式中、
Ａは、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＱであり、Ｑは、５員または６員の完全飽和、部分不飽和環または完全不飽和環であり、各環原子は、式ＩのＮに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または３〜８個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）で１置換、２置換または３置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、シアノ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で１置換または２置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、１個もしくは２個のオキソ、１〜５個のフッ素、またはアミノで置換されており、前記鎖または環は、基Ｖで１置換、２置換または３置換されていてもよく、Ｖは、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）から選択された１〜５個の基で置換されていてもよい、３〜６員の完全飽和、部分飽和または完全不飽和環であり、
Ｂは、−ＮＲ１５Ｒ１６、または酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３〜８員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子においてＹに結合しており、前記複素環は、Ｒ２０で１置換または２置換されていてもよく、
Ｘは、ＣまたはＮであり（ＸがＮの場合、Ｒ４は存在しない）、
Ｙは、−ＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）であり、または
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、５〜７員の部分不飽和環または完全不飽和環を形成し、前記環の各炭素原子は、酸素原子（前記酸素原子は、互いに結合していない）で置き換わっていてもよく、前記環は、ハロで１置換、２置換、３置換または４置換されていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、または（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）で１置換または２置換されていてもよく、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、アリール、または（１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり、
Ｒ１１は、水素、アリール、（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、または（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり、
Ｒ１２は、水素であり、
各Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよく、
各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシ、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ａが、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＱであり、Ｑは、５員または６員の完全不飽和環であり、各環原子は、式ＩのＮに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または３〜８個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）で１置換、２置換または３置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で１置換または２置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、１個もしくは２個のオキソで置換されており、
Ｒ１およびＲ６が、各々水素であり、
Ｒ４が、存在しないか、または水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、各々独立に、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に１〜９個のフッ素で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｃであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、各々水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｃであり、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６が、各々水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、各々水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３であり、Ａが、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、またはＱであり、Ｑは、
【化２】
2009529573.tif 000138
であり、
各Ｒ０は、独立に、水素、ハロ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ヒドロキシ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化３】
2009529573.tif 000139
の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩（式中、
Ａは、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、またはＱであり、Ｑは、
【化４】
2009529573.tif 000140
であり、
各Ｒ０は、独立に、水素、ハロ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ヒドロキシ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル）であり、
Ｂは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、ＢはＲ２０で１置換または２置換されていてもよく、各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシ、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
Ｘは、Ｃであり、
Ｙは、−ＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は、各々水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、各々水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３であり、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、アリール、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アリール、（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、または（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり、
Ｒ１２は、水素である）。
【請求項６】
Ｂが、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、前記複素環、ヘテロアリールまたはアリール置換基は、各々、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロで置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が、１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、
【化５】
2009529573.tif 000141
からなる群から選択される置換されていてもよい複素環であり、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシ、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２０が、ハロ、−ＣＯＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン；
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）；
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛（１Ｒ）−１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）；
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛（１Ｓ）−１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）；
｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｒ）−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｓ）−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｒ）  ｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｓ）−  ｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−カルボニトリル；  
Ｎ−（２−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（４−エトキシメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ベンジル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン；
（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（４−エトキシメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ベンジル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン；
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（４−エトキシメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ベンジル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン；
２−（１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
（Ｒ）−２−（１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
（Ｓ）−２−（１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
からなる群から選択される化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項１１】
哺乳動物において、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療する量の請求項１もしくは１０の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩を、このような治療を必要としている哺乳動物に投与することによって、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療する方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１もしくは１０の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩、および薬剤学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１もしくは１０の化合物である第１の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩と、
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシンおよびロバスタチンの組合せ、ナイアシンおよびシンバスタチンの組合せ、ナイアシンおよびアトルバスタチンの組合せ、アムロジピンおよびアトルバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸捕捉剤である第２の化合物と、
医薬ビヒクル、希釈剤または担体と
を含む、治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物。
【請求項１４】
前記第２の化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、またはナイアシンである、請求項１３に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項１５】
前記第２の化合物が、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである、請求項１４に記載の医薬組合せ組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジベンジルアミン化合物および誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを含めた特定の血漿脂質濃度を上昇させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドなどの他の特定の血漿脂質濃度を減少させ、したがってヒトを含めた特定の哺乳動物（すなわち、血漿中にＣＥＴＰを有するもの）において、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患などの、低濃度のＨＤＬコレステロールならびに／または高濃度のＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの影響を受ける疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症およびその関連する冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、工業世界における主な死亡原因である。２次的危険因子（喫煙、肥満症、運動不足）を改善するための試み、ならびに食習慣の改善および薬物療法による脂質異常症の治療にもかかわらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、依然として米国において最も普通の死因であり、米国では心血管疾患は、全死亡の原因の４４％を占めており、これらの５３％がアテローム動脈硬化性冠動脈心疾患に関連している。
【０００３】
この状態が進行するリスクは、特定の血漿脂質濃度と強く相関することが示されている。上昇したＬＤＬコレステロールは、脂質異常症の最も認識されている形態であるかもしれないが、決してＣＨＤに対する唯一の有意な脂質関連の原因ではない。低ＨＤＬコレステロールもまた、ＣＨＤの既知の危険因子である（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、：“Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９８９），７９：８〜１５）。
【０００４】
高濃度のＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドは、心血管疾患の進展のリスクと正に相関するが、一方高濃度のＨＤＬコレステロールは、負に相関する。したがって、脂質異常症は、ＣＨＤに対する唯一のリスクプロファイルではないが、１種または複数の脂質異常からなる場合がある。
【０００５】
これらの疾患依存性成分の血漿濃度を制御する多くの因子の中で、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性が３つ全てに影響を及ぼす。ヒトを含めたいくつかの動物種において見出されたこの７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、およびカイロミクロンを含めたリポタンパク質の粒子の間でコレステリルエステルおよびトリグリセリドを転送することである。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの上昇である。特にその脂質プロファイルがＣＨＤに対する上昇するリスクを構成する対象において、リポタンパク質プロファイルに及ぼすこの効果は、前アテローム生成性であると考えられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
完全に満足のいくＨＤＬを上昇させる治療は、現在市場にはない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に上昇させることができるが、服薬遵守を低下させる深刻な耐性の問題がある。フィブラートおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＤＬ−Ｃを上昇させるが、一部の患者においては、その結果はわずかな割合（約１０〜１２％）の上昇である。その結果、血漿ＨＤＬ濃度を上昇させ、それによってアテローム性動脈硬化症の進行を逆転または遅らせる承認された治療剤に対する、未だ対処されていない医学的ニーズが存在する。
【０００７】
したがって、アテローム性動脈硬化症に対する種々の療法があるが、当分野において代替療法に対する継続的な必要性および継続的研究が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００９】
【化１】
2009529573.tif 000002
、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩を対象とし、
Ａは、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＱであり、Ｑは、５員または６員の完全飽和、部分不飽和環または完全不飽和環であり、各環原子は、式ＩのＮに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または３〜８個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）で１置換、２置換または３置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、シアノ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で１置換または２置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、１個もしくは２個のオキソ、１〜５個のフッ素、またはアミノで置換されており、前記鎖または環は、基Ｖで１置換、２置換または３置換されていてもよく、Ｖは、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）から選択された１〜５個の基で置換されていてもよい、３〜６員の完全飽和、部分飽和または完全不飽和環であり、
Ｂは、−ＮＲ１５Ｒ１６、または酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３〜８員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子においてＹに結合しており、前記複素環は、Ｒ２０で１置換または２置換されていてもよく、
Ｘは、ＣまたはＮであり（ＸがＮの場合、Ｒ４は存在しない）、
Ｙは、−ＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）であり、または
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、５〜７員の部分不飽和環または完全不飽和環を形成し、前記環の各炭素原子は、酸素原子（前記酸素原子は、互いに結合していない）で置き換わっていてもよく、前記環は、ハロで１置換、２置換、３置換または４置換されていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、または（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）で１置換または２置換されていてもよく、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、アリール、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アリール、（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、または（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり、
Ｒ１２は、水素であり、
各Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよく、
各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシ、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよい。
【００１０】
さらに、本発明は、本発明の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる形態の治療有効量、および薬剤学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、哺乳動物において、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療するための、本発明の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる形態の治療有効量、および薬剤学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、
本発明の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる形態である第１の化合物と、
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、降圧薬、ナイアシンおよびロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸捕捉剤（好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチン）である第２の化合物と、
医薬ビヒクル、希釈剤または担体と
を含む治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物を提供する。この組成物は、アテローム性動脈硬化症を含めた上記の疾患を治療するために使用することができる。
【００１３】
また、本発明は、哺乳動物において治療効果を達成するための、治療有効量の本発明の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容できる塩、および薬剤学的に許容できる担体を含む第１の治療剤；ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシンおよびロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸捕捉剤の治療有効量および薬剤学的に許容できる担体を含む第２の治療剤；ならびに治療効果を達成するための前記第１および第２の薬剤の投与説明書をパッケージ化して含むキットを提供する。
【００１４】
上記の全般的説明および下記の詳細説明の両方は、ほんの例示的および説明的なものであり、特許請求されている本発明を制限するものではないことを理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、本発明の例示的実施形態の下記の詳細な説明およびその中に包含されている実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
【００１６】
本発明の化合物、組成物および方法を開示し説明する前に、本発明は、当然ながら一様ではない作製の特定の合成法に限定されないことを理解すべきである。本明細書において使用する用語は特定の実施形態を説明するためだけであり、限定的なものではないこともまた理解すべきである。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物の薬剤学的に許容できる酸付加塩にも関する。本発明の上記の塩基性化合物の薬剤学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、無毒性の酸付加塩（すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩）塩を形成する酸である。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。本発明のそれらの化合物（本質的には酸性である）の薬剤学的に許容できる塩基性塩を調製するために試薬として使用し得る化学塩基は、このような化合物と共に無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。このような無毒性の塩基性塩には、それだけに限らないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから誘導される塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）などのアンモニウム塩または水溶性アミン付加塩、ならびに薬剤学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および他の塩基性塩が包含される。
【００１９】
通常の技量の化学者であれば、本発明の特定の化合物が、特定の立体化学的または幾何学的配置である場合がある１個または複数の原子を含有し、これによって立体異性体および立体配置異性体を生じるであろうことを理解するであろう。全てのこのような異性体およびこれらの混合物は、本発明に包含される。本発明の化合物の水和物および溶媒和物もまた包含される。
【００２０】
本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有し、絶対または相対立体化学が名称に示されている場合、ＲおよびＳの記号表示は各々、各分子について従来のＩＵＰＡＣ番号方式によって昇順番号（１、２、３など）で各不斉中心を示す。本発明の化合物が１つまたは複数の不斉中心を有し、立体化学が名称または構造に示されていない場合、名称または構造は、その化合物のラセミ体を含めた全ての形態を包含することを意図すると理解される。
【００２１】
本発明の化合物は、オレフィン様の二重結合を含有してもよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。「シス」という用語は、互いの置換基および環平面を基準とした２個の置換基の配向を示す（両方とも「上方」または両方とも「下方」）。同じように、「トランス」という用語は、互いの置換基および環平面を基準とした２個の置換基の配向を示す（置換基が環の両側に存在する）。
【００２２】
αおよびβは、環平面を基準とした置換基の配向を意味する。βは環平面の上であり、αは環平面の下である。
【００２３】
本発明はまた、１個または複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換わっているということ以外は式Ｉによって表される化合物と同一の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素同位体を包含する。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および化合物またはプロドラッグの薬剤学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物組織分布アッセイおよび／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出性によって特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがってある状況において好まれる場合がある。本発明およびそのプロドラッグの同位体標識化合物は一般に、スキームおよび／または下記の実施例において開示されている手順を実施することによって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。
【００２４】
本明細書および下記の特許請求の範囲において、下記の意味を有すると定義されるいくつかの用語について言及する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味し得る。特許請求の範囲で使用する場合、「含む」という語と併せて使用するときは、「ａ」または「ａｎ」という語は、１つまたは複数を意味し得る。本明細書で使用する場合、「他の」は、少なくとも第２またはさらにを意味し得る。
【００２６】
「約」という用語は、それが示す公称値のプラスまたはマイナス１０％の近似値を示す相対語を意味し、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％を意味し、他の実施形態では、プラスまたはマイナス２％を意味する。この開示の分野においては、より厳格な範囲が必要であると特に言及されていない場合は、この程度の近似値が適当である。
【００２７】
本明細書で使用する場合、哺乳動物という用語は、雄および雌を含めた、血漿中にＣＥＴＰを含有する全ての哺乳動物、例えば、ウサギ、ならびにサルおよびヒトなどの霊長類を言及することを意味する。特定の他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびウマは、血漿中にＣＥＴＰを含有せず、本明細書において包含されない。
【００２８】
「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語には、本明細書で使用する場合、予防的（例えば、予防）治療および対症療法が包含される。
【００２９】
「薬剤学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と相容性でなくてはならず、レシピエントに対して有害でないことを意味する。
【００３０】
「化合物」には、本明細書において使用される場合、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）、ならびに全ての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、このような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩の形態、およびプロドラッグを含めた任意の薬剤学的に許容できる誘導体または変形物が包含される。「互変異性体」とは、異なる構造の２つ以上の形態（異性体）が平衡状態で存在し得る化合物を意味し、形態は通常水素原子の位置が異なる。ケトエノール、環−鎖および環−環互変異性を含めた様々なタイプの互変異性が生じ得る。「プロドラッグ」という表現は、投与後にいくつかの化学的過程または生理的過程を介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物の前駆体である化合物を意味する（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨとなることにより、または酵素作用によって、所望の薬物形態に変換される）。例示的なプロドラッグは、開裂すると対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のこのような加水分解性エステル形成残基には、それだけに限らないが、遊離水素が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルで置き換えられているカルボキシル部分を有するものが包含される。
【００３１】
下記の段落では、本明細書に含有される包括的な環の説明のために、例示的な環を説明する。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
【００３３】
「アルキル」とは、直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。このようなアルキル基の例示（指定した長さは特定の例を包含するものとする）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第３級ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。
【００３４】
「アルケニル」は、本明細書において直鎖状または分枝状であり得ることを意味し、それらはまた、環式（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、または二環式でもよく、または環状基を含有してもよい。それらは、シスまたはトランスの場合がある１〜３個の炭素−炭素二重結合を含有する。
【００３５】
「アルコキシ」とは、オキシを介して結合している直鎖飽和アルキルまたは分枝鎖飽和アルキルを意味する。このようなアルコキシ基の例示（指定した長さは特定の例を包含するものとする）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第３級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。
【００３６】
「アリール」という用語は、縮合していてもよい１個、２個または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。環が縮合している場合は、環の１個は完全不飽和でなくてはならず、縮合環は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和でよい。「縮合した」という用語は、２個の隣接した原子を第１の環と共有する（すなわち、共用する）ことによって、第２の環が存在する（すなわち、付着するまたは形成する）ことを意味する。「縮合した」という用語は、「凝縮した」という用語に相当する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有し、縮合していてもよい１個、２個または３個の環を有する炭素環式芳香族系を意味する。「縮合した」という用語は、２個の隣接した原子を第１の環と共有する（すなわち、共用する）ことによって、第２の環が存在する（すなわち、付着するまたは形成する）ことを意味する。「縮合した」という用語は、「凝縮した」という用語に相当する。「ヘテロアリール」という用語は、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ピプラジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルなどの芳香族基を包含する。
【００３８】
「複素環」という用語は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有し、縮合していてもよい１個、２個または３個の環を有する非芳香族炭素環式系を意味する（縮合は上記で定義）。「複素環」という用語には、それだけに限らないが、ラクトン、ラクタム、環状エーテルおよび環状アミン（下記の例示的環系（エポキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリン）を含めた）が包含される。
【００３９】
炭素環部分または複素環部分が、特定の付着位置を示さないで、異なる環原子を介して示された基体に結合、または付着し得る場合は、炭素原子を介していても、または例えば三価の窒素原子を介していても、全ての可能性のある位置が対象とされることを理解すべきである。例えば、「ピリジル」という用語は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２−チエニルまたは３−チエニルなどを意味する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与えるような形で出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒またはこれらの混合物を意味する。
【００４１】
本発明の化合物の一実施形態では、ＸはＣである。
【００４２】
他の実施形態では、Ｑは、
【００４３】
【化２−１】
2009529573.tif 000003
【００４４】
【化２−２】
2009529573.tif 000004
であり、各Ｒ０は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、アルキルまたはアルコキシは、独立に、１〜９個のハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい。
【００４５】
他の実施形態では、Ｑは、
【００４６】
【化３】
2009529573.tif 000005
である。
【００４７】
他の実施形態では、Ｑは、
【００４８】
【化４】
2009529573.tif 000006
である。
【００４９】
他の実施形態では、Ａは、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３である。
【００５０】
他の実施形態では、Ａは、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＱであり、Ｑは、５員または６員の完全不飽和環であり、各環原子は、式ＩのＮに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または３〜８個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）で１置換、２置換または３置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で１置換または２置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、１個もしくは２個のオキソで置換されており、Ｒ１およびＲ６は、各々水素であり、Ｒ４は存在しないか、または水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、各々独立に、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜９個のフッ素で置換されていてもよい。
【００５１】
他の実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、各々水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３である。
【００５２】
他の実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は、各々水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、各々水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３であり、Ａは、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、またはＱであり、Ｑは、
【００５３】
【化５】
2009529573.tif 000007
であり、各Ｒ０は、独立に、水素、ハロ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ヒドロキシ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル）である。
【００５４】
他の実施形態では、Ｂは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、ＢはＲ２０で１置換または２置換されていてもよく、各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシ、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。
【００５５】
他の実施形態では、Ｂは、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、前記複素環、ヘテロアリールまたはアリール置換基は、各々、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロで置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。
【００５６】
他の実施形態では、Ｒ１１は、１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１２は、水素である。
【００５７】
他の実施形態では、Ｂは、
【００５８】
【化６】
2009529573.tif 000008
からなる群から選択される置換されていてもよい複素環であり、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシ、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。
【００５９】
他の実施形態では、Ｒ２０は、水素、ハロ、−ＣＯＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。
【００６０】
本発明の方法の一実施形態では、アテローム性動脈硬化症が治療される。
【００６１】
本発明の方法の他の実施形態では、末梢血管疾患が治療される。
【００６２】
本発明の方法の他の実施形態では、脂質異常症が治療される。
【００６３】
本発明の方法の他の実施形態では、高βリポタンパク血症が治療される。
【００６４】
本発明の方法の他の実施形態では、低αリポタンパク血症が治療される。
【００６５】
本発明の方法の他の実施形態では、家族性高コレステロール血症が治療される。
【００６６】
本発明の方法の他の実施形態では、冠動脈疾患が治療される。
【００６７】
本発明の方法の他の実施形態では、心筋梗塞が治療される。
【００６８】
本発明の組合せまたはキットの一実施形態では、第２の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターである。
【００６９】
本発明の組合せまたはキットの他の実施形態では、第２の化合物は、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである。
【００７０】
本発明の組合せまたはキットの他の実施形態では、組合せは、コレステロール吸収阻害剤をさらに含み、このコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブでもよい。
【００７１】
一般に、本発明の化合物は、特に本明細書に記載する説明を鑑みて、化学の当技術分野で公知のものと類似の方法を包含した方法によって作製することができる。本発明の化合物の製造のための特定の方法を、本発明のさらなる特徴として提供し、下記の反応スキームによって例示する。他の方法は、実験の項で説明する場合がある。
【００７２】
類似の方法は、全ての目的のために参照により本明細書にその全体が組み込まれている下記の米国特許に開示されている。米国特許第６，１４０，３４２号、米国特許第６，３６２，１９８号、米国特許第６，１４７，０９０号、米国特許第６，３９５，７５１号、米国特許第６，１４７，０８９号、米国特許第６，３１０，０７５号、米国特許第６，１９７，７８６号、米国特許第６，１４０，３４３号、米国特許第６，４８９，４７８号、および国際公開第ＷＯ００／１７１６４号および国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３５００号。
【００７３】
本明細書に記載する反応スキームは、所与の実施例の多くの調製に用いられる方法の概要を提供することを意図している。しかし、実験の項において示した詳細な説明から、用いた調製法は本明細書に記載する一般的手順よりさらに広がることは明らかであろう。特に、これらのスキームに従って調製した化合物は、さらに修飾して、本発明の範囲内の新規な実施例をもたらし得ることを留意されたい。例えば、エステル官能基を、当業者には周知の手順を使用してさらに反応させて、他のエステル、アミド、カルビノールまたはケトンを得ることができる。
【００７４】
【化７】
2009529573.tif 000009
【００７５】
反応スキーム１によると、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記の通りである。式４、６および７の所望の中間化合物は、式１、２および５の化合物から調製することができる。式２および６の化合物は、直接メタル化反応および二酸化炭素、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはＮ−ホルミルモルホリンなどの適切な求電子試薬によるトラップなどの当業者には公知の方法によって式１の化合物から調製し得る。
【００７６】
さらに具体的には、式１の化合物を、１−リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンで処理し、二酸化炭素でクエンチすることによって（Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｏ．Ｄｅｓｐｏｎｄｓ，Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，２７６７〜２７７０）、または低温、好ましくは−１００℃〜−７８℃にて、エーテルもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの反応不活性溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、−１００℃にてジメチルホルムアミドで処理することによって、各々式２および６の化合物を生じる。代わりに、式２の化合物は、例えば硫酸などの適切な酸による、式５の化合物の酸性または塩基性加水分解によって調製することができる。式６の化合物はまた、ＴＨＦなどの適切な反応不活性溶媒中で−７８℃〜２５℃の温度にて、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの水素化アルミニウム試薬による部分的還元によって式５の化合物から調製することができる。
【００７７】
スキーム１に示されるように、式３の化合物は、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの反応不活性溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、またはボラン−テトラヒドロフラン錯体などの適切な還元剤による式２の化合物の還元によって調製することができる。式２の化合物の還元のための好ましい還元剤は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体であり、好ましい溶媒は、ＴＨＦである（−７８〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度）。代わりに、式６の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムを使用して式３の化合物に還元することができ、このための好ましい溶媒は、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度でのエタノールである。
【００７８】
スキーム１に示されるように、式４の化合物は、塩化メチレン、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの反応不活性溶媒中で三臭化リンまたは四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組合せなどの適切な試薬を使用して、式３の化合物を反応させることによって調製することができる。好ましい試薬は、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組合せであり、好ましい溶媒は、塩化メチレンである（−７８℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜２０℃の温度）。
【００７９】
スキーム１に示されるように、式７の化合物は、ＬＡＨなどの適切な還元剤を使用して式５の化合物を還元することによって、または特定の場合、ＨａｌがＦもしくはＣｌである場合、メタノール、エタノールまたは酢酸などの反応不活性溶媒中でパラジウム炭素または水酸化パラジウムなどの適切な水素化触媒の存在下、水素化によって調製することができる。一般に好まれる１つの還元剤は、ＴＨＦ、塩化メチレン、またはジオキサンなどの適切な溶媒中のＬＡＨである。一般に好まれる１つの溶媒は、−７８℃〜６８℃、好ましくは−７８℃〜４０℃の温度でのＴＨＦである。
【００８０】
【化８】
2009529573.tif 000010
【００８１】
反応スキーム２によると、Ｈａｌはハロゲンであり、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、およびＲ１２は、上記の通りである。スキーム２において式１５として表した所望の化合物は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノンなどの適切な極性溶媒中で、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはヘキサメチルジシラジンカリウムなどの適切な塩基による、式１０の化合物および式４の化合物のアルキル化によって調製することができる。一般に好まれる１つの塩基は、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドであり、好ましい１つの溶媒は、ＴＨＦである（０℃〜６７℃、好ましくは２０℃〜６７℃の温度）。
【００８２】
式１０の化合物は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、またはトルエンなどの適切な溶媒中で、式９のアミンと、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはシアノホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元剤とによる、式８のアルデヒド化合物の還元的アミノ化によって調製することができる。一般に好まれる方法は、２０℃〜１１１℃の温度でのトルエン中の４Å分子ふるいの存在下のイミン形成、次いで溶媒の除去、極性溶媒、好ましくはエタノール中の残渣の溶解、次いで、０℃〜７８℃、好ましくは２０℃〜５０℃の温度での適切な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムの添加である。
【００８３】
代わりに、式１５の化合物は、当業者に周知である種々の方法によって式１３の化合物から調製することができる。例えば、Ａが置換されていてもよい芳香環である場合、Ａの適当なハロゲン誘導体を使用し、一般に塩基の存在下、ハロゲンを式１３の化合物の第２級アミンと置き換えることが可能であることが多い。米国特許第５，５７６，４６０号、国際公開第ＷＯ９８／１５５１５号、国際公開第ＷＯ００／０２８８７号、国際公開第ＷＯ０４／０５２９３９号、欧州特許出願公開第ＥＰ３００９５６０．８号、および欧州特許出願公開第ＥＰ９９９３３７８５．０号（これら全ては、全ての目的のために参照により本明細書にその全体が組み込まれている）に記載されているように、これらの反応は、パラジウム触媒を使用することによって促進されることが多い。他の例では、Ａが、置換されていてもよい２−ピリジル、２−ピリミジニルもしくは４−ピリミジニル、または２−ピラジニル基である場合、この反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素などの適切な反応不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する２−ハロピリジン、２−ハロピリミジンもしくは４−ハロピリミジン、または２−ピラジンを各々使用することによって、触媒を使用せずに行うことができる。好ましい塩基は、ＴＨＦ、塩化メチレン、またはジオキサンなどの適切な不活性溶媒中のジイソプロピルエチルアミンである。好ましい溶媒は、−４０℃〜１６０℃、好ましくは２０℃〜１４０℃の温度での塩化メチレンである。
【００８４】
他の代替法では、式１５の化合物は、ＴＨＦ、塩化メチレンまたはジオキサンなどの適切な反応不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、−４０℃〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、式１２のハロゲン化アルキルによる式２１の化合物のアルキル化によって調製することができる。
【００８５】
式２１の化合物は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、式９のアミンと、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはシアノホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元剤とによる、式６のアルデヒド化合物の還元的アミノ化によって調製することができる。反応はイミンの形成を介して進行し、イミンの形成は２０℃〜１１１℃、好ましくは１００℃〜１１１℃の温度でトルエン中の４Å分子ふるいなどの脱水剤によって、次いで溶媒の除去によって促進し得る。代わりに、チタン化合物、好ましくはチタンテトライソプロポキシドを、好ましくは溶媒の非存在下、室温にて使用し得る。次いで、イミンを、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の温度にて、適切な反応不活性溶媒、好ましくはエタノール中、適切なヒドリド還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元する。
【００８６】
式１３の化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはシアノホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元剤による、式６の化合物および式１１の化合物の還元的アミノ化によって調製することができる。好ましい還元剤は、エタノール、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、またはトルエンなどの適切な溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい溶媒は、−７８℃〜６７℃、好ましくは０〜５０℃の温度でのエタノールである。
【００８７】
代わりに、式１３の化合物は、−４０℃〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度にて、ＴＨＦ、塩化メチレンまたはジオキサンなどの適切な反応不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、式７の化合物を式１２のハロゲン化アルキルによってアルキル化することによって調製することができる。
【００８８】
式１７の化合物（Ｒ１１およびＲ１２は、上記定義の通りである）は、トルエンまたはＴＨＦなどの適切な反応不活性溶媒中で、臭化エチルマグネシウムまたは臭化イソプロピルマグネシウムなどのグリニャール試薬Ｒ１１ＭｇＢｒを加え、次いでメタノールでクエンチすることによって式１６の化合物から調製することができる。このようにして得た中間体イミンを、次いでメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理し、式１７の化合物を得る。式１６のニトリルは、１００℃〜１７０℃、好ましくは１７０℃の温度で、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの適切な反応不活性溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、シアン化銅（Ｉ）と反応させることによって、式１５のハロゲン化物、好ましくは臭化物から調製することができる。
【００８９】
式１８の化合物は、−４０℃〜４０℃、好ましくは−２０℃の温度にて、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、ＤＩＢＡＬ−Ｈによる式１６のニトリルの還元によって調製することができる。
【００９０】
【化９】
2009529573.tif 000011
【００９１】
反応スキーム３によると、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２は、上記の通りである。所望の式Ｉの化合物は、当業者には公知の合成的変換によって、化合物１７または１８から調製することができる。特に、それらの式Ｉの化合物（Ｂは、ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｙは、ＣＨＲ１１である）は、式１７の化合物から、一連の反応（それだけに限らないが、所望のＲ１５およびＲ１６置換基を順次に加えるためのアルキル化、アシル化および還元的アミノ化が挙げられる）によって調製できることが好ましい。ある場合には、式１７の化合物を、２−クロロエトキシアセチルクロリドまたはビス（クロロエチル）エーテルなどの二官能性試薬と反応させて、式Ｉの化合物（Ｂは環状基である）を得ることができる。
【００９２】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物（Ｒ１２はＨである）は、トルエンなどの適切な不活性溶媒中で、臭化エチルマグネシウムまたは臭化イソプロピルマグネシウムなどのグリニャール試薬を加えることによって、式１８Ａの化合物から得ることができる。式１８Ａの化合物は、極性溶媒、好ましくはエタノール中で、適当なアミンＢＨおよびベンゾトリアゾールとの反応によって式１８の化合物から調製される（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｙａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｕ，Ｋ．；Ｌｕｅ，Ｐ．；Ｒａｓａｌａ，Ｄ．；Ｕｒｏｇｄｉ，Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８９，２，２２５〜２３３）。
【００９３】
さらに、式Ｉの化合物は、フッ化物源の存在下で、臭化エチルマグネシウムもしくは臭化イソプロピルマグネシウムなどのグリニャール試薬Ｒ１１ＭｇＢｒ、またはフルオロアルキルシランと反応させ、次いで式１８Ｃの対応するケトンへ酸化させ、次いで当業者によって容易に決定される条件下で所望のアミンＢＨによる還元的アミノ化によって、式１８のアルデヒドを式１８Ｂの対応する化合物（ＺはＯＨである）へ変換することよって調製することができる。代替手段では、式１８Ｂの化合物（ＺはＯＨである）は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、塩化メチレンなどの反応不活性溶媒中、例えば、メタンスルホニルクロリドとの反応によって活性化させ、式１８Ｂの化合物（Ｚはメシルオキシである）を得ることができる。代わりに、（例えば、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されているように）塩化メチレン、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの反応不活性溶媒中で、例えば、三臭化リン、または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組合せなどの適切な臭素化剤を使用して、当業者に周知の種々のハロゲン化剤により対応するハロゲン化物へ変換することによって活性化を達成することができる。好ましい試薬は、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組合せであり、好ましい溶媒は、塩化メチレンであり（−７８℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜２０℃の温度）、式１８Ｂの化合物（ＺはＢｒである）が得られる。式１８Ｂのこれらの活性化された化合物を、２０℃〜１４０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の温度にて、アセトニトリルなどの適切な反応不活性溶媒中で、所望のアミンＢＨと反応させることができる。
【００９４】
【化１０】
2009529573.tif 000012
【００９５】
スキーム４によると、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は、上記の通りであり、Ｒ１２はＨである。式１の所望の化合物は、スキーム２に記載した反応と正に類似のアルデヒド基上での一連の反応によって、式２８の対応する化合物から得ることができる。代わりに、スキーム２に記載されているような式１の化合物への代替の経路を用いるために、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に見出すことができるような標準的手順を用いて、アルデヒドをアミノメチルまたはブロモメチル基に変換することができる。
【００９６】
式２８の化合物は、０℃〜還流温度、好ましくは室温にて、アセトンなどの適切な溶媒中で、例えばトルエンスルホン酸の存在下、酸性加水分解によって式２７のジオキソランから調製される。
【００９７】
式２７の化合物は、０℃〜６０℃、好ましくは室温にて、ＴＨＦもしくはトルエンなどの適切な反応不活性溶媒、または好ましくはこれらの溶媒の混合物中で、グリニャール試薬などの有機金属反応剤と反応させることによって式２６の対応する化合物から調製される。
【００９８】
式２６の化合物は、０℃〜６０℃、好ましくは室温にて、エタノールなどの適切な反応不活性溶媒中で、所望のアミンＢＨおよびベンゾトリアゾールの組合せとの反応によって式２５の対応するアルデヒドから調製される。式２５の化合物は、０℃〜３０℃、好ましくは室温にて、ＴＨＦなどの適切な反応不活性溶媒中で、水素化アルミニウム試薬、好ましくは「アート」錯体（水素化ジイソブチルアルミニウムへのｎ−ブチルリチウムの事前添加によって形成される）による還元によって式２４の対応するアミドから調製される。
【００９９】
式２４の化合物は、酸触媒、好ましくはトルエンスルホン酸の存在下、トルエンなどの適切な反応不活性溶媒中で、好ましくはＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ反応条件下などの当業者には公知の標準的な反応条件下、エチレングリコールと反応させることによって、式２３の対応するベンズアルデヒドから調製される。
【０１００】
式２３の化合物は、−１００℃〜−６０℃、好ましくは−７８℃の温度にて、ＴＨＦなどの適切な反応不活性溶媒中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下、リチウムテトラメチルピペリジドまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの強塩基と反応させ、それに続いて上記で参照したようにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−ホルミルモルホリンなどのカルボキサルデヒド供与体を添加することによって、式２２の対応するアミドから調製される。
【０１０１】
【化１１】
2009529573.tif 000013
【０１０２】
反応スキーム５によると、Ｈａｌはハロゲンであり、ＸはＣであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の通りである。スキーム５において式４１として表されている所望の化合物は、０℃から還流温度、好ましくは室温にて、アセトン、トルエン、ＴＨＦ、または塩化メチレンなどの適切な溶媒、好ましくはトルエン中で、例えば、トルエンスルホン酸の存在下、酸加水分解によって式７および４０の化合物から調製することができる。
【０１０３】
式１３の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤による反応によって、式４１の二重結合を水和することによって調製することができる。反応は、０℃〜７８℃、好ましくは２０℃〜５０℃の温度で進行する。
【０１０４】
式４２の化合物は、式１３のアミンを、酢酸ナトリウムなどの適切な塩基、ならびにジクロロメタンおよび／またはエタノールなどの適切な溶媒中で、臭化シアンまたはＮ−シアノイミダゾールなどのシアン化剤と周囲温度で反応させることによって調製することができる。反応が完了したと判断されたときに、精製して油とする。
【０１０５】
式４３の化合物は、２０℃〜８０℃の温度にて、トルエン、ＴＨＦ、または塩化メチレンなどの溶媒、好ましくはトルエン中で、アジ化ナトリウム、トリ−ｎ−ブチルスズアジドまたはトリメチルシリルアジドなどのアジド源によって、式４２のシアノ−アミン化合物を反応させることによって調製することができる。
【０１０６】
式４４および４５を有するメチル化テトラゾール−アミン化合物の混合物は、約２０℃〜８０℃の温度にて、２−メチルＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＭＡｃなどの溶媒中で、硫酸ジメチルなどのアルキル化剤による、式４３の化合物のアルキル化によって生成する。
【０１０７】
メチル５−アミノテトラゾールを、−７８℃〜７０℃、好ましくは−７８℃〜４０℃の温度にて、メタノール、エタノールまたは酢酸などの反応不活性溶媒中で、３５〜７０ｐｓｉ、好ましくは４０ｐｓｉの水素雰囲気下で、パラジウム炭素または水酸化パラジウムなどの水素化触媒を使用して、式４４および４５の化合物の混合物を水素化することによって生成し得る。この化合物を生成するためのさらなる方法は、本明細書に組み込まれているＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０５６８５４号および同第ＷＯ２００６／０３３０２号に公表されている。
【０１０８】
最初の注意として、化合物の調製において、本明細書に記載する化合物の調製に有用な調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、中間体の第１級アミン、第２級アミン、カルボキシル）の保護を必要とする場合があることが認められる。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化するであろう。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。このような保護／脱保護方法の使用もまた、当技術分野の範囲内である。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１０９】
例えば、反応スキームにおいて、特定の化合物は、保護されてない場合、分子の他の部位における反応を妨げ得る第１級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、このような官能基は、適当な保護基（次のステップによって除去し得る）によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護のための適切な保護基には、記載する反応条件下で一般に化学的に反応性ではなく、化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなく通常除去できる、ペプチド合成に通常使用される保護基（アミンには、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸には、低級アルキルまたはベンジルエステルなど）が包含される。
【０１１０】
本発明の化合物のプロドラッグは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例示的方法を下記に記載する。
【０１１１】
化合物のカルボン酸中のカルボキシル基が、エステルで置き換わっている本発明のプロドラッグは、約０〜１００℃の温度にて、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、カルボン酸を適当なハロゲン化アルキルと約１〜約２４時間混合することによって調製することができる。代わりに、約２０〜１００℃、好ましくは還流温度にて、触媒量の濃硫酸などの酸の存在下、溶媒として適当なアルコールとその酸を約１時間〜約２４時間混合する。他の方法は、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、触媒量の酸の存在下、その酸を化学量論量のアルコールと反応させ、物理的（例えば、ディーン−スタークトラップ）または化学的（例えば、分子ふるい）手段によって、生成された水を同時に除去する。
【０１１２】
アルコール官能基をエーテルとして誘導体化した本発明のプロドラッグは、約０〜１００℃の温度にて、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アルコールを適当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと約１〜約２４時間混合することによって調製することができる。アルカノイルアミノメチルエーテルは、ＵＳ４，９９７，９８４に記載の方法によって、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、触媒量の酸の存在下、アルコールをビス−（アルカノイルアミノ）メタンと反応させることによって得ることができる。代わりに、これらの化合物は、ＨｏｆｆｍａｎらによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３５３０に記載されている方法によって調製することができる。
【０１１３】
グリコシドは、トルエンなどの不活性溶媒中で、酸の存在下、アルコールと炭水化物との反応によって調製される。典型的には、反応中に形成された水は、それが生成している最中に、上記のように除去する。代替手順は、塩基の存在下、アルコールを適切に保護されたハロゲン化グリコシルと反応させ、次いで脱保護を行う。
【０１１４】
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは、２５〜７０℃の温度にて、中性または塩基性条件（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）下、親アミドと適当なアルデヒドとの反応によって調製することができる。Ｎ−アルコキシメチルまたはＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体は、不活性溶媒中、塩基の存在下、Ｎ−非置換化合物を必要なハロゲン化アルキルと反応させることによって得ることができる。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載する疾患／状態を治療するために、他の医薬品（例えば、ＬＤＬコレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と併せて使用することもできる。例えば、それらは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、他のＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ならびに他のコレステロール低下剤、例えばフィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、および胆汁酸捕捉剤と組み合わせて使用することができる。他の医薬品には、下記もまた包含される。胆汁酸再取込み阻害剤、回腸胆汁酸輸送体阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、降圧薬（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）など）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、抗生物質、抗糖尿病剤（メトホルミン、ＰＰＡＲγ活性化因子、スルホニル尿素、インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）など）、およびアスピリン（アセチルサリチル酸または一酸化窒素放出アスピリン）。本明細書で使用する場合、「ナイアシン」には、即時放出性、徐放性、持続放出性および低フラッシング性ナイアシンなどの全ての使用可能な形態が包含される。ナイアシンはまた、プロスタグランジンおよび／またはスタチン、すなわちロバスタチンまたはシンバスタチンなどの他の治療剤（これはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、下記にさらに記載する）と混合することもできる。この併用療法剤は、ＡＤＶＩＣＯＲ（登録商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）として知られている。併用療法治療において、本発明の化合物および他の薬物治療の両方を、哺乳動物（例えば、男性または女性のヒト）に従来法によって投与する。
【０１１６】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸への変換は、コレステロール生合成経路における早期律速段階および律速段階である。このステップは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒することを阻害する。例示的なスタチンには、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（（４−メチルベンジル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、および（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、および薬剤学的に許容できるその塩が包含される。
【０１１７】
米国特許第５，２７３，９９５号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているアトルバスタチンカルシウム（すなわち、アトルバスタチンヘミカルシウム）は、現在Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、式
【０１１８】
【化１２】
2009529573.tif 000014
を有する。
【０１１９】
アトルバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡの選択的拮抗阻害剤である。したがって、アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下化合物である。アトルバスタチンの遊離カルボン酸形態は、主に式
【０１２０】
【化１３】
2009529573.tif 000015
のラクトンとして存在し、米国特許第４，６８１，８９３号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されている。
【０１２１】
スタチンには、Ｕ．Ｓ．ＲＥ３７，３１４Ｅに開示されているロスバスタチン、ＥＰ３０４０６３Ｂ１および米国特許第５，０１１，９３０号に開示されているピチバスタチン、米国特許第４，４４４，７８４号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているシンバスタチン、米国特許第４，３４６，２２７号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているプラバスタチン、Ｕ．Ｓ．５，５０２，１９９（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているセリバスタチン、米国特許第３，９８３，１４０号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているメバスタチン、両方とも参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第４，４４８，７８４号および米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているベロスタチン、米国特許第４，７３９，０７３号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているフルバスタチン、米国特許第４，８０４，７７０号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているコンパクチン、米国特許第４，２３１，９３８号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているロバスタチン、欧州特許出願公開第７３８５１０（Ａ２）号に開示されているダルバスタチン、欧州特許出願公開第３６３９３４（Ａ１）号に開示されているフルインドスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているアトルバスタチン、米国特許第５，２７３，９９５号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているアトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である）、および米国特許第４，４５０，１７１号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているジヒドロコンパクチンなどの化合物が包含される。
【０１２２】
さらなるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、および（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（（４−メチルベンジル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸および前記化合物の薬剤学的に許容できる塩を含めて、国際公開第ＷＯ２００５／１０５０７９号、および２００５年１１月１４日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３４６１（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている。
【０１２３】
任意のＰＰＡＲモジュレーターを、本発明の組合せの態様において使用することができる。ＰＰＡＲモジュレーターという用語は、哺乳動物、特にヒトにおいてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）活性を調節する化合物を意味する。このような調節は、当業者によって文献で公知の標準的アッセイによって容易に決定される。このような化合物は、ＰＰＡＲ受容体を調節することによって、脂質およびグルコース代謝、例えば脂肪酸酸化に関与する重要遺伝子、ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の集合に関与する重要遺伝子の転写（例えば、アポリポタンパク質ＡＩ遺伝子の転写）をまた制御し、したがって体脂肪全体を低下させ、ＨＤＬコレステロールを上昇させると考えられている。それらの活性により、これらの化合物はまた、哺乳動物、特にヒトにおけるトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連成分、例えばアポリポタンパク質Ｂの血漿濃度を低下させると共に、ＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質ＡＩを上昇させる。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク血症および高トリグリセリド血症を含めた、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の発生および発病率に関連することが観察される様々な脂質異常症を治療および補正するために有用である。種々のこれらの化合物は、下記に記載され参照されているが、他の化合物は当業者には公知であろう。国際公開第ＷＯ２００４／０４８３３４号、同ＷＯ２００５／０９２８４５号、および同ＷＯ２００６／００３４９５号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、５−［４−（４−エチル−ベンジルスルファニル）−フェニルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸、および５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸、および前記化合物の薬剤学的に許容できる塩を含めた、ＰＰＡＲα活性化因子である特定の化合物が開示されている。
【０１２４】
任意の他のＰＰＡＲモジュレーターを、本発明の組合せの態様において使用することができる。特に、ＰＰＡＲβおよび／またはＰＰＡＲγモジュレーターは、本発明の化合物との組合せに有用である場合がある。例示的なＰＰＡＲ阻害剤は、国際公開第ＷＯ２００３／０８４９１６号に、｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸および｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸、および前記化合物の薬剤学的に許容できる塩として記載されている。
【０１２５】
任意のＭＴＰ／アポＢ（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質および／またはアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤を、本発明の組合せの態様において使用することができる。ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤という用語は、トリグリセリド、コレステリルエステル、およびリン脂質の分泌を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ２５８：９９９）。種々のこれらの化合物は、下記に記載され参照されているが、他のＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤は、インプリタピド（Ｂａｙｅｒ社）ならびにＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３（２つの例示的公報）に開示されているようなさらなる化合物を含めて当業者には公知であろう。
【０１２６】
例えば、下記のＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤は、特に有用である。
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］；および
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１２７】
任意のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を、本発明の組合せの態様において使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒されるアセチルコエンザイムＡおよびアセトアセチルコエンザイムＡからのヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡの生合成を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５〜１６０：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：１９〜２６およびその中で引用されている参考文献）。種々のこれらの化合物は、下記に記載され参照されているが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤が、当業者には公知であろう。米国特許第５，１２０，７２９号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、特定のβ−ラクタム誘導体が開示されている。米国特許第５，０６４，８５６号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって調製される特定のスピロラクトン誘導体が開示されている。米国特許第４，８４７，２７１号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体などの特定のオキセタン化合物が開示されている。
【０１２８】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させる任意の化合物を、本発明の組合せの態様において使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡ転写を遮断するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げもしくは減少させる翻訳阻害剤であってもよい。このような化合物は、転写または翻訳に直接影響を与える場合もあるし、コレステロール生合成カスケードにおいて１種または複数の酵素によって上記の活性を有する化合物に生体内変換される場合があるし、または上記の活性を有するイソプレン代謝物の蓄積をもたらす場合もある。このような化合物は、サイト−１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の活性を阻害するか、またはオキズゲナール（ｏｘｚｇｅｎａｌ）受容体もしくはＳＣＡＰのアゴニストとなることで、ＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合タンパク質）の濃度を低下させることによって、この効果を生じさせることができる。このような調節は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９〜１９）。いくつかの化合物が、下記に記載され参照されているが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の他の阻害剤が、当業者には公知であろう。米国特許第５，０４１，４３２号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、特定の１５−置換ラノステロール誘導体が開示されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３２：３５７〜４１６）によって論述されている。
【０１２９】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意のさらなる化合物は、本発明の併用療法の態様において、第２の化合物としての役割を果たすことができる。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）が媒介するＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドの転送を阻害する化合物を意味する。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号）。種々のＣＥＴＰ阻害剤が、当業者には公知であろう（例えば、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第６，１４０，３４３号および本発明の譲受人に譲渡された米国特許第６，１９７，７８６号に開示されたもの）。これらの特許に開示されているＣＥＴＰ阻害剤には、トルセトラピブとしても知られている［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルなどの化合物が包含される。ＣＥＴＰ阻害剤はまた、米国特許第６，７２３，７５２号においても記載されており、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含めたいくつかのＣＥＴＰ阻害剤が包含される。さらに、本明細書において包含されるＣＥＴＰ阻害剤はまた、２００４年３月２３日に出願された米国特許出願第１０／８０７８３８号にも記載されている。米国特許第５，５１２，５４８号には、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体が開示されている一方、特定のＣＥＴＰ阻害ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのリン酸含有類似体が、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４９（８）：８１５〜８１６（１９９６）、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１〜１９５４（１９９６）に各々開示されている。
【０１３０】
例示的なＣＥＴＰ阻害剤には、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、ｃｉｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、および（２Ｒ，４Ｒ，４ａＳ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルまたは前記化合物の薬剤学的に許容できる塩が包含される。
【０１３１】
任意のスクアレンシンテターゼ阻害剤を、本発明の組合せの態様において使用することができる。スクアレンシンテターゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンシンテターゼによって触媒されるファルネシルピロリン酸２分子の縮合によるスクアレンの形成を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９３〜４５４およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：３５９〜３７３およびその中にある参考文献）。種々のこれらの化合物は、下記に記載され参照されているが、他のスクアレンシンテターゼ阻害剤が、当業者には公知であろう。米国特許第５，０２６，５５４号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、ザラゴジン酸を含めた微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物が開示されている。他の特許を取得したスクアレンシンテターゼ阻害剤の概要が編集された（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１〜４）。
【０１３２】
任意のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を、本発明の組合せの態様において使用することができる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒されるスクアレンと分子状酸素とのスクアレン−２，３−エポキシドへの生物変換を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１９８４；７９４：４６６〜４７１）。種々のこれらの化合物は、下記に記載され参照されているが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が、当業者には公知であろう。米国特許第５，０１１，８５９号および同第５，０６４，８６４号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、スクアレンの特定のフルオロ類似体が開示されている。欧州特許出願公開第３９５，７６８（Ａ）号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、特定の置換アリルアミン誘導体が開示されている。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３１２０６９（Ａ）号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、特定のアミノアルコール誘導体が開示されている。米国特許第５，０５１，５３４号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体が開示されている。
【０１３３】
任意のスクアレンシクラーゼ阻害剤を、本発明の組合せの態様において第２の成分として使用し得る。スクアレンシクラーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンシクラーゼによって触媒されるスクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７〜３５０）。さらに、下記に記載され参照されている化合物は、スクアレンシクラーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンシクラーゼ阻害剤が、当業者には公知であろう。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４１０１５０号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンなどの特定の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体が開示されている。仏国特許出願公開第２６９７２５０号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールなどの特定のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体が開示されている。
【０１３４】
任意の混合したスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤を、本発明の組合せの態様において第２の成分として使用し得る。混合したスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤という用語は、スクアレン−２，３−エポキシド中間体を介した、スクアレンのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を意味する。いくつかのアッセイでは、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびスクアレンシクラーゼ阻害剤を区別することは不可能であるが、これらのアッセイは、当業者に認識されている。したがって、混合したスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は、スクアレンシクラーゼまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤のための上記の標準的アッセイによって当業者によって容易に決定される。種々のこれらの化合物は、下記に記載され参照されているが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤が、当業者には公知であろう。米国特許第５，０８４，４６１号および同第５，２７８，１７１号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、特定のアザデカリン誘導体が開示されている。ＥＰ欧州特許出願公開第４６８，４３４号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドなどの、特定のピペリジルエーテルおよびチオエーテル誘導体が開示されている。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４０１４０４号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンなどの特定のアシル−ピペリジンが開示されている。米国特許第５，１０２，９１５号（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている）には、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体が開示されている。
【０１３５】
本発明の化合物はまた、血漿コレステロール値を低下させるように作用する天然由来の化合物と組み合わせて投与することもできる。これらの天然由来の化合物は、一般に栄養補助物質と呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物およびナイアシンが包含される。ナイアシンの徐放性形態が、利用可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンはまた、ロバスタチンなどの他の治療剤と混合することもでき、または他はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。このロバスタチンとの併用療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）として知られている。
【０１３６】
任意のコレステロール吸収阻害剤を、本発明のさらなる組合せの態様として使用することができる。コレステロール吸収阻害という用語は、腸内腔に含有されるコレステロールが、腸の細胞に入り、ならびに／または腸の細胞内からリンパ系および／もしくは血流に送られることを防ぐ、化合物の能力を意味する。このようなコレステロール吸収阻害活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（１９９３）３４：３７７〜３９５）。コレステロール吸収阻害剤は、当業者には公知であり、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９４／００４８０に記載されている。最近承認されたコレステロール吸収阻害剤の例は、ＺＥＴＩＡ（商標）（エゼチミブ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社／Ｍｅｒｃｋ社）である。
【０１３７】
任意のＡＣＡＴ阻害剤を、本発明の併用療法の態様において使用することができる。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによって食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、ＨｅｉｄｅｒらによりＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４：１１２７（１９８３）に記載されている方法などの標準的アッセイによって当業者によって容易に決定される。種々のこれらの化合物は、当業者には公知であり、例えば、米国特許第５，５１０，３７９号には、特定のカルボキシスルホナートが開示されており、一方ＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９の両方には、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体が開示されている。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、アバシミブ（Ｐｆｉｚｅｒ社）、ＣＳ−５０５（三共社）およびエフルシミブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社およびＰｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ社）などの化合物が包含される。
【０１３８】
本発明の併用療法の態様において、リパーゼ阻害剤を使用することができる。リパーゼ阻害剤は、食事性トリグリセリドまたは血漿リン脂質の遊離脂肪酸および対応するグリセリド（例えば、ＥＬ、ＨＬなど）の代謝的開裂を阻害する化合物である。通常生理条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を伴う２段階の過程を介して起こる。これによって、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の生成をもたらし、次いでこれが開裂し、ジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化に次いで、リパーゼ−脂肪酸中間体は開裂し、遊離リパーゼ、グリセリドおよび脂肪酸が生じる。生じた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、腸において胆汁酸−リン脂質ミセルに組み込まれ、これは次いで小腸の刷子縁の位置で吸収される。ミセルは、最終的にカイロミクロンとして末梢循環に入る。このようなリパーゼ阻害活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
【０１３９】
膵臓リパーゼは、トリグリセリドからの脂肪酸の代謝的開裂を、１−炭素および３−炭素位置において媒介する。摂食された脂肪の代謝の主要部位は、膵臓リパーゼ（上部小腸における脂肪の分解のために必要な非常に過剰な量で通常分泌される）によって十二指腸および近位空腸中である。膵臓リパーゼは、食事性トリグリセリドの吸収に必要な主要な酵素であるため、阻害剤は、肥満症および他の関連する状態の治療に有用性を有する。このような膵臓リパーゼ阻害活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
【０１４０】
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化の約１０〜４０％に関与している免疫学的に特異なリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪分の多い食事の存在に反応して、または交感神経作動薬によって分泌される。摂取脂肪の胃による脂肪分解は、腸における膵臓リパーゼ活性を引き起こすのに必要な脂肪酸をもたらすことにおいて生理学的に重要であり、膵不全に関連する種々の生理的および病的状態における脂肪吸収のためにも重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、９２，１２５（１９８７）を参照されたい。このような胃リパーゼ阻害活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
【０１４１】
種々の胃および／または膵臓リパーゼ阻害剤は、当業者には公知である。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、およびエベラクトンＢからなる群から選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが、特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する様々な尿素誘導体は、米国特許第４，４０５，６４４号に開示されている。リパーゼ阻害剤エステラシンは、米国特許第４，１８９，４３８号および同第４，２４２，４５３号に開示されている。リパーゼ阻害剤シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、およびそれに関連する様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎａｌｅｎ、５６２、２０５〜２２９（１９４９）に記載されているように調製することができる。
【０１４２】
種々の膵臓リパーゼ阻害剤を、本明細書の下記に記載する。膵臓リパーゼ阻害剤であるリプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、ならびに様々に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば、米国特許第５，２７４，１４３号、同第５，４２０，３０５号、同第５，５４０，９１７号、および同第５，６４３，８７４号に記載されているように調製される。膵臓リパーゼ阻害剤であるＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、およびそれに関連する様々に置換されたスルホナート誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤であるＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート、ならびに様々なカルバミン酸エステルおよびそれに関連する薬剤学的に許容できる塩は、米国特許第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号および同第５，６０２，１５１号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤であるバリラクトン、および放線菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調製方法は、Ｋｉｔａｈａｒａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０（１１），１６４７〜１６５０（１９８７）に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤であるエベラクトンＡおよびエベラクトンＢ、ならびに放線菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその調製方法は、Ｕｍｅｚａｗａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３、１５９４〜１５９６（１９８０）に記載されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は、１９９６年６月４日に公開された特開平０８−１４３４５７号に開示されている。
【０１４３】
高コレステロール血症を含めた高脂血症用に市販されており、アテローム性動脈硬化症を予防しまたは治療するのに役立つことを目的としている他の化合物には、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸捕捉剤、ならびにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などのフィブル酸誘導体が包含される。
【０１４４】
糖尿病（特に、ＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能異常、代謝症候群もしくは同様のもの、またはニューロパシー、ネフロパシー、網膜症もしくは白内障などの糖尿病性合併症のいずれかを有する患者に、糖尿病を治療するために使用することができる他の薬剤（例えば、インスリン）と組み合わせて、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって糖尿病を治療することができる。これには、本明細書に記載する抗糖尿病薬（および特定の薬剤）の類が包含される。
【０１４５】
任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒されるグリコーゲンのグルコース１−リン酸への生物変換を阻害する化合物を意味する。このようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準的アッセイによって当業者によって容易に決定される（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９９８）２９３４〜２９３８）。種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、ＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５に記載されているものを含めて、当業者には公知である。
【０１４６】
任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。アルドースレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されるグルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を意味する。アルドースレダクターゼ阻害は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ｊ．Ｍａｌｏｎｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９：８６１〜８６４（１９８０）．“Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ”）。６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを包含した米国特許第６，５７９，８７９号に記載されたものなどの種々のアルドースレダクターゼ阻害剤は、当業者には公知である。
【０１４７】
任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤という用語は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼによって触媒されるソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を意味する。このようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００）２８０：３２９〜３３１）。種々のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は公知であり、例えば、米国特許第５，７２８，７０４号および同第５，８６６，５７８号には、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによって糖尿病性合併症を治療または予防するための化合物および方法が開示されている。
【０１４８】
任意のグルコシダーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシドヒドロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによる複合糖質の、生物が利用可能な単糖、例えばグルコースへの酵素加水分解を阻害する。特に高濃度の炭水化物の摂取後のグルコシダーゼの急速な代謝作用は、食事性高血糖の状態をもたらし、これは脂肪性または糖尿病性の対象において、インスリン分泌の増加、脂肪合成の増加、および脂肪分解の減少をもたらす。このような血糖過多の後、存在するインスリン濃度の上昇によって低血糖がしばしば起こる。さらに、胃中に残る粥状液が、胃液の生成を促進し、これが胃炎または十二指腸潰瘍の発生を起こし、または促進することが知られている。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物の胃の通過を加速し、腸からのグルコースの吸収を阻害するのに有用であることが知られている。さらに、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換、それに続く食事性脂肪の脂肪組織蓄積部位への取込みが、したがって減少または遅延し、それからもたらされる有害な異常を減少または予防するという付随する利点をもたらす。このようなグルコシダーゼ阻害活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９）８：４２１４）。
【０１４９】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤には、アミラーゼ阻害剤が包含される。アミラーゼ阻害剤は、デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。このようなアミラーゼ阻害活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５）１：１４９）。このような酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含めた体内に吸収され利用し得る糖類の量、ならびにそれからもたらされる付随する有害な状態を減少させるのに有益である。
【０１５０】
種々のグルコシダーゼ阻害剤は、当業者には公知であり、その例を下記に示す。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース、テンダミスタット、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンからなる群から選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤であるアカルボース、およびそれに関連する様々なアミノ糖誘導体は、米国特許第４，０６２，９５０号および同第４，１７４，４３９号に各々開示されている。グルコシダーゼ阻害剤であるアジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、およびそれに関連する様々なＮ−置換疑似アミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤であるミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、およびそれに関連する様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤であるエミグリタート、エチルｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−ベンゾアート、それに関連する様々な誘導体、および薬剤学的に許容できるその酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤であるＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコヘプチトール、それに関連する様々なホモ二糖類および薬剤学的に許容できるその酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤であるカミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、様々な薬剤学的に許容できるその塩、およびその調製のための合成法は、米国特許第５，１５７，１１６号および同第５，５０４，０７８号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤、サルボスタチンおよびそれに関連する様々な疑似糖類は、米国特許第５，０９１，５２４号に開示されている。
【０１５１】
種々のアミラーゼ阻害剤は、当業者には公知である。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタットおよびそれに関連する様々な環状ペプチドは、米国特許第４，４５１，４５５号に開示されている。アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８およびそれに関連する様々な環状ポリペプチドは、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されている。トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるアミラーゼ阻害剤であるトレスタチン、ならびにそれに関連する様々なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第４，２７３，７６５号に開示されている。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することができるさらなる抗糖尿病化合物には、例えば下記のものが包含される。ビグアニド（例えば、メトホルミン）、インスリン分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲβアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＧＳＫ−３阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ社／三共社）、ＧＬＰ−１／類似体（エキセンディン−４としても知られているＡＣ２９９３）、インスリンおよびインスリン模倣物（Ｍｅｒｃｋ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）。他の例には、ＰＫＣ−β阻害剤およびＡＧＥブレーカーが包含されるであろう。
【０１５３】
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。任意の抗肥満薬は、このような組合せ中で第２の薬剤として使用することができ、その例を本明細書において示す。このような抗肥満作用は、当業者によって当技術分野において公知の標準的アッセイによって容易に決定される。
【０１５４】
適切な抗肥満薬には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用薬、セロトニン作動性剤、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト（例えば、米国特許第５，６２４，９４１号（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）に記載されているリモナバント、米国特許出願公開第２００４／００９２５２０号に記載されているプリン化合物、２００４年１月２１日に出願された米国非仮特許出願第１０／７６３１０５号に記載されているピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物、ならびに２００３年１１月７日に出願された米国仮出願第６０／５１８２８０号に記載されている二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット）、ボンベシンアゴニスト、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、繊毛様神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニストなどが包含される。
【０１５５】
リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ社から入手可能な商品名Ａｃｃｏｍｐｌｉａ（商標）として知られるＳＲ１４１７１６Ａ）は、米国特許第５，６２４，９４１号に記載のように調製することができる。他の適切なＣＢ−１アンタゴニストには、米国特許第５，７４７，５２４号、同第６，４３２，９８４号および同第６，５１８，２６４号、米国特許出願公開第ＵＳ２００４／００９２５２０号、同第ＵＳ２００４／０１５７８３９号、同第ＵＳ２００４／０２１４８５５号、および同第ＵＳ２００４／０２１４８３８号、２００４年１０月２２日に出願された米国特許出願第１０／９７１５９９号、およびＰＣＴ特許出願第ＷＯ０２／０７６９４９号、同第ＷＯ０３／０７５６６０号、同第ＷＯ０４／０４８３１７号、同第ＷＯ０４／０１３１２０号、および同第ＷＯ０４／０１２６７１号に記載されているものが包含される。
【０１５６】
抗肥満薬として使用するための好ましいアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤は、米国特許第６，７２０，３５１号に記載されているジルロタピド、米国特許第５，５２１，１８６号および同第５，９２９，０７５号に記載されている４−（４−（４−（４−（（２−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｒ１０３７５７）、および米国特許第６，２６５，４３１号に記載されているインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）などの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤である。本明細書で使用する場合、「消化管選択的」という用語は、ＭＴＰ阻害剤が、全身曝露と比較して胃腸の組織への曝露がより大きいことを意味する。
【０１５７】
任意の甲状腺模倣体は、本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することができる。このような甲状腺模倣活性は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９６）１２６：５３〜６３）。種々の甲状腺模倣剤は、例えば米国特許第４，７６６，１２１号、同第４，８２６，８７６号、同第４，９１０，３０５号、同第５，０６１，７９８号、同第５，２８４，９７１号、同第５，４０１，７７２号、同第５，６５４，４６８号、および同第５，５６９，６７４号に開示されているものなど当業者には公知である。他の抗肥満薬には、米国特許第４，９２９，６２９号に記載のように調製することができるシブトラミン、ならびに米国特許第３，７５２，８１４号および同第３，７５２，８８８号に記載のように調製することができるブロモクリプチンが包含される。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、他の降圧剤と組み合わせて使用することもできる。任意の降圧剤は、このような組合せにおいて第２の薬剤として使用することができ、例を本明細書において示す。このような降圧作用は、当業者によって標準的アッセイによって容易に決定される（例えば、血圧測定）。
【０１５９】
降圧剤を含有する現在市販されている製品の例には、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、およびＰｌｅｎｄｉｌ（登録商標）などのカルシウムチャネル遮断剤；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）およびＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が包含される。
【０１６０】
アムロジピンおよび関連するジヒドロピリジン化合物は、強力な抗虚血剤および降圧剤として米国特許第４，５７２，９０９号（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されている。米国特許第４，８７９，３０３号（参照により本明細書中に組み込まれている）には、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシル酸塩とも称される）が開示されている。アムロジピンおよびアムロジピンベシル酸塩は、強力で長期に亘り効果が持続するカルシウムチャネル遮断剤である。それら自体として、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩およびアムロジピンの他の薬剤学的に許容できる酸付加塩は、降圧剤および抗虚血剤として有用である。アムロジピンベシル酸塩は、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として現在販売されている。アムロジピンは、式
【０１６１】
【化１４】
2009529573.tif 000016
を有する。
【０１６２】
本発明の範囲内であるカルシウムチャネル遮断剤には、それだけに限らないが、米国特許第３，９６２，２３８号または米国再発行特許第３０，５７７号に開示されているように調製することができるベプリジル、米国特許第４，５６７，１７５号に開示されているように調製することができるクレンチアゼム、米国特許第３，５６２号に開示されているように調製することができるジルチアゼム、米国特許第３，２６２，９７７号に開示されているように調製することができるフェンジリン、米国特許第３，２６１，８５９号に開示されているように調製することができるガロパミル、米国特許第４，８０８，６０５号に開示されているように調製することができるミベフラジル、米国特許第３，１５２，１７３号に開示されているように調製することができるプレニラミン、米国特許第４，７８６，６３５号に開示されているように調製することができるセモチアジル、米国特許第３，３７１，０１４号に開示されているように調製することができるテロジリン、米国特許第３，２６１，８５９号に開示されているように調製することができるベラパミル、米国特許第４，５７２，９０９号に開示されているように調製することができるアラニピン、米国特許第４，２２０，６４９号に開示されているように調製することができるバルニジピン、欧州特許出願公開第１０６，２７５号に開示されているように調製することができるベニジピン、米国特許第４，６７２，０６８号に開示されているように調製することができるシルニジピン、米国特許第４，８８５，２８４号に開示されているように調製することができるエホニジピン、米国特許第４，９５２，５９２号に開示されているように調製することができるエルゴジピン、米国特許第４，２６４，６１１号に開示されているように調製することができるフェロジピン、米国特許第４，４６６，９７２号に開示されているように調製することができるイスラジピン、米国特許第４，８０１，５９９号に開示されているように調製することができるラシジピン、米国特許第４，７０５，７９７号に開示されているように調製することができるレルカニジピン、米国特許第４，８９２，８７５号に開示されているように調製することができるマニジピン、米国特許第３，９８５，７５８号に開示されているように調製することができるニカルジピン、米国特許第３，４８５，８４７号に開示されているように調製することができるニフェジピン、米国特許第４，３３８，３２２号に開示されているように調製することができるニルバジピン、米国特許第３，７９９，９３４号に開示されているように調製することができるニモジピン、米国特許第４，１５４，８３９号に開示されているように調製することができるニソルジピン、米国特許第３，７９９，９３４号に開示されているように調製することができるニトレンジピン、米国特許第２，８８２，２７１号に開示されているように調製することができるシンナリジン、米国特許第３，７７３，９３９号に開示されているように調製することができるフルナリジン、米国特許第３，２６７，１０４号に開示されているように調製することができるリドフラジン、米国特許第４，６６３，３２５号に開示されているように調製することができるロメリジン、ハンガリー特許第１５１，８６５号に開示されているように調製することができるベンシクラン、独国特許第１，２６５，７５８号に開示されているように調製することができるエタフェノン、および英国特許第１，０２５，５７８号に開示されているように調製することができるペルヘキシリンが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６３】
本発明の範囲内であるアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）には、それだけに限らないが、米国特許第４，２４８，８８３号に開示されているように調製することができるアラセプリル、米国特許第４，４１０，５２０号に開示されているように調製することができるベナゼプリル、米国特許第４，０４６，８８９号および同第４，１０５，７７６号に開示されているように調製することができるカプトプリル、米国特許第４，４５２，７９０号に開示されているように調製することができるセロナプリル、米国特許第４，３８５，０５１号に開示されているように調製することができるデラプリル、米国特許第４，３７４，８２９号に開示されているように調製することができるエナラプリル、米国特許第４，３３７，２０１号に開示されているように調製することができるフォシノプリル、米国特許第４，５０８，７２７号に開示されているように調製することができるイマダプリル、米国特許第４，５５５，５０２号に開示されているように調製することができるリシノプリル、ベルギー特許第８９３，５５３号に開示されているように調製することができるモベルトプリル、米国特許第４，５０８，７２９号に開示されているように調製することができるペリンドプリル、米国特許第４，３４４，９４９号に開示されているように調製することができるキナプリル、米国特許第４，５８７，２５８号に開示されているように調製することができるラミプリル、米国特許第４，４７０，９７２号に開示されているように調製することができるスピラプリル、米国特許第４，６９９，９０５号に開示されているように調製することができるテモカプリル、および米国特許第４，９３３，３６１号に開示されているように調製することができるトランドラプリルが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６４】
本発明の範囲内であるアンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）には、それだけに限らないが、米国特許第５，１９６，４４４号に開示されているように調製することができるカンデサルタン、米国特許第５，１８５，３５１号に開示されているように調製することができるエプロサルタン、米国特許第５，２７０，３１７号に開示されているように調製することができるイルベサルタン、米国特許第５，１３８，０６９号に開示されているように調製することができるロサルタン、および米国特許第５，３９９，５７８号に開示されているように調製することができるバルサルタンが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６５】
本発明の範囲内であるβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（ベータ−またはβ−遮断剤）には、それだけに限らないが、米国特許第３，８５７，９５２号に開示されているように調製することができるアセブトロール、オランダ特許出願第６，６０５，６９２号に開示されているように調製することができるアルプレノロール、米国特許第４，２１７，３０５号に開示されているように調製することができるアモスラロール、米国特許第３，９３２，４００号に開示されているように調製することができるアロチノロール、米国特許第３，６６３，６０７号または同３，８３６，６７１号に開示されているように調製することができるアテノロール、米国特許第３，８５３，９２３号に開示されているように調製することができるベフノロール、米国特許第４，２５２，９８４号に開示されているように調製することができるベタキソロール、米国特許第３，８５７，９８１号に開示されているように調製することができるベバントロール、米国特許第４，１７１，３７０号に開示されているように調製することができるビソプロロール、米国特許第４，３４０，５４１号に開示されているように調製することができるボピンドロール、米国特許第３，６６３，５７０号に開示されているように調製することができるブクモロール、米国特許第３，７２３，４７６号に開示されているように調製することができるブフェトロール、米国特許第３，９２９，８３６号に開示されているように調製することができるブフラロール、米国特許第３，９４０，４８９号および同第３，９６１，０７１号に開示されているように調製することができるブニトロロール、米国特許第３，３０９，４０６号に開示されているように調製することができるブプランドロール、仏国特許第１，３９０，０５６号に開示されているように調製することができる塩酸ブチリジン、米国特許第４，２５２，８２５号に開示されているように調製することができるブトフィロロール、独国特許第２，２４０，５９９号に開示されているように調製することができるカラゾロール、米国特許第３，９１０，９２４号に開示されているように調製することができるカルテオロール、米国特許第４，５０３，０６７号に開示されているように調製することができるカルベジロール、米国特許第４，０３４，００９号に開示されているように調製することができるセリプロロール、米国特許第４，０５９，６２２号に開示されているように調製することができるセタモロール、独国特許第２，２１３，０４４号に開示されているように調製することができるクロラノロール、Ｃｌｉｆｔｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２、２５、６７０に開示されているように調製することができるジレバロール、欧州特許出願公開第４１，４９１号に開示されているように調製することができるエパノロール、米国特許第４，０４５，４８２号に開示されているように調製することができるインデノロール、米国特許第４，０１２，４４４号に開示されているように調製することができるラベタロール、米国特許第４，４６３，１７６号に開示されているように調製することができるレボブノロール、Ｓｅｅｍａｎら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈ��ｍ．Ａｃｔａ，１９７１，５４，２４１に開示されているように調製することができるメピンドロール、チェコスロバキア特許出願第１２８，４７１号に開示されているように調製することができるメチプラノロール、米国特許第３，８７３，６００号に開示されているように調製することができるメトプロロール、米国特許第３，５０１，７６９ｌ号に開示されているように調製することができるモプロロール、米国特許第３，９３５，２６７号に開示されているように調製することができるナドロール、米国特許第３，８１９，７０２号に開示されているように調製することができるナドキソロール、米国特許第４，６５４，３６２号に開示されているように調製することができるネビバロール、米国特許第４，３９４，３８２号に開示されているように調製することができるニプラジロール、英国特許第１，０７７，６０３号に開示されているように調製することができるオクスプレノロール、米国特許第３，５５１，４９３号に開示されているように調製することができるペルブトロール、スイス特許第４６９，００２号および同第４７２，４０４号に開示されているように調製することができるピンドロール、米国特許第３，４０８，３８７号に開示されているように調製することができるプラクトロール、英国特許第９０９，３５７号に開示されているように調製することができるプロネタロール、米国特許第３，３３７，６２８号および同第３，５２０，９１９号に開示されているように調製することができるプロプラノロール、Ｕｌｏｔｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６６，９，８８に開示されているように調製することができるソタロール、独国特許第２，７２８，６４１号に開示されているように調製することができるスフィナロール、米国特許第３，９３５，２５９号および同第４，０３８，３１３に開示されているように調製することができるタリンドール、米国特許第３，９６０，８９１号に開示されているように調製することができるテルタトロール、米国特許第４，１２９，５６５号に開示されているように調製することができるチリソロール、米国特許第３，６５５，６６３号に開示されているように調製することができるチモロール、米国特許第３，４３２，５４５号に開示されているように調製することができるトリプロロール、および米国特許第４，０１８，８２４号に開示されているように調製することができるキシベノロールが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６６】
本発明の範囲内であるα−アドレナリン作動性受容体遮断剤（アルファ−またはα−遮断剤）には、それだけに限らないが、米国特許第４，２１７，３０７号に開示されているように調製することができるアモスラロール、米国特許第３，９３２，４００号に開示されているように調製することができるアロチノロール、米国特許第４，２５２，７２１号に開示されているように調製することができるダピプラゾール、米国特許第４，１８８，３９０号に開示されているように調製することができるドキサゾシン、米国特許第３，３９９，１９２号に開示されているように調製することができるフェンスピリド、米国特許第３，５２７，７６１号に開示されているように調製することができるインドラミン、ラベトロール、米国特許第３，９９７，６６６号に開示されているように調製することができるナフトピジル、米国特許第３，２２８，９４３号に開示されているように調製することができるニセルゴリン、米国特許第３，５１１，８３６号に開示されているように調製することができるプラゾシン、米国特許第４，７０３，０６３号に開示されているように調製することができるタムスロシン、米国特許第２，１６１，９３８号に開示されているように調製することができるトラゾリン、米国特許第３，６６９，９６８号に開示されているように調製することができるトリマゾシン、および当業者には周知の方法によって自然源から単離することができるヨヒンビンが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６７】
「血管拡張薬」という用語は、本明細書において使用される場合、脳血管拡張薬、冠血管拡張薬および末梢血管拡張薬を含むことを意味する。本発明の範囲内である脳血管拡張薬には、それだけに限らないが、ベンシクラン、シンナリジン、Ｋｅｎｎｅｄｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５５、７７、２５０に開示されているように自然源から単離することができ、またはＫｅｎｎｅｄｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６、２２２、１８５に開示されているように合成することができるシチコリン、米国特許第３，６６３，５９７号に開示されているように調製することができるシクランデラート、独国特許第１，９１０，４８１号に開示されているように調製することができるシクロニカート、英国特許第８６２，２４８号に開示されているように調製することができるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、Ｈｅｒｍａｎｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７９，１０１，１５４０に開示されているように調製することができるエブルナモニン、米国特許第４，６７８，７８３号に開示されているように調製することができるファスジル、米国特許第３，８１８，０２１号に開示されているように調製することができるフェノキセジル、米国特許第３，７７３，９３９号に開示されているように調製することができるフルナリジン、米国特許第３，８５０，９４１号に開示されているように調製することができるイブジラスト、米国特許第３，５０９，１６４号に開示されているように調製することができるイフェンプロジル、米国特許第４，６６３，３２５号に開示されているように調製することができるロメリジン、米国特許第３，３３４，０９６号に開示されているように調製することができるナフロニル、Ｂｌｉｃｋｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４２，６４，１７２２に開示されているように調製することができるニカメタート、上記で開示されているように調製することができるニセルゴリン、米国特許第３，７９９，９３４号に開示されているように調製することができるニモジピン、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗｓ，１９５４，１７，３７１に概説されているように調製することができるパパベリン、独国特許第８６０，２１７号に開示されているように調製することができるペンチフィリン、米国特許第３，５６３，９９７号に開示されているように調製することができるチノフェドリン、米国特許第３，７７０，７２４号に開示されているように調製することができるビンカミン、米国特許第４，０３５，７５０号に開示されているように調製することができるビンポセチン、および米国特許第２，５００，４４４号に開示されているように調製することができるビキジルが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６８】
本発明の範囲内である冠血管拡張薬には、それだけに限らないが、米国特許第３，０１０，９６５号に開示されているように調製することができるアモトリフェン、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，２４２６に開示されているように調製することができるベンダゾール、米国特許第３，３５５，４６３号に開示されているように調製することができるベンフロジルヘミスクシナート、米国特許第３，０１２，０４２号に開示されているように調製することができるベンジオダロン、英国特許第７４０，９３２号に開示されているように調製することができるクロラシジン、米国特許第３，２８２，９３８号に開示されているように調製することができるクロモナール、英国特許第１，１６０，９２５号に開示されているように調製することができるクロベンフラール、当業者には周知の方法によってプロパンジオールから調製することができるクロニトラート（例えば、Ａｎｎａｌｅｎ，１８７０，１５５，１６５を参照されたい）、米国特許第４，４５２，８１１号に開示されているように調製することができるクロリクロメン、米国特許第３，５３２，６８５号に開示されているように調製することができるジラゼプ、英国特許第８０７，８２６号に開示されているように調製することができるジピリダモール、独国特許第２，５２１，１１３号に開示されているように調製することができるドロプレニラミン、英国特許第８０３，３７２号および同第８２４，５４７号に開示されているように調製することができるエフロキサート、当業者には周知の方法によってエリトリトールのニトロ化によって調製することができる四硝酸エリトリチル、独国特許第１，２６５，７５８号に開示されているように調製することができるエタフェノン、米国特許第３，２６２，９７７号に開示されているように調製することができるフェンジリン、独国特許第２，０２０，４６４号に開示されているように調製することができるフロレジル、ソ連特許第１１５，９０５号に開示されているように調製することができるガングレフェン、米国特許第２，３５７，９８５号に開示されているように調製することができるヘキセストロール、米国特許第３，２６７，１０３号に開示されているように調製することができるヘキソベンジン、スウェーデン特許第１６８，３０８号に開示されているように調製することができるトシル酸イトラミン、Ｂａｘｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４９，Ｓ３０に開示されているように調製することができるケリン、米国特許第３，２６７，１０４号に開示されているように調製することができるリドフラジン、当業者には周知の方法によってマンニトールのニトロ化によって調製することができる六硝酸マンニトール、米国特許第３，１１９，８２６号に開示されているように調製することができるメジバジン、ニトログリセリン、当業者には周知の方法によってペンタエリトリトールのニトロ化によって調製することができる四硝酸ペンタエリトリトール、独国特許第６３８，４２２−３号に開示されているように調製することができるペントリニトロール、上記で開示されているように調製することができるペルヘキシリン、米国特許第３，３５０，���００号に開示されているように調製することができるピメフィリン、米国特許第３，１５２，１７３号に開示されているように調製することができるプレニラミン、仏国特許第１，１０３，１１３号に開示されているように調製することができる硝酸プロパチル、東独国特許第５５，９５６号に開示されているように調製することができるトラピジル、米国特許第２，７６９，０１５号に開示されているように調製することができるトリクロミル、米国特許第３，２６２，８５２号に開示されているように調製することができるトリメタジジン、当業者には周知の方法によってトリエタノールアミンのニトロ化、次いでリン酸による沈殿によって調製することができるトリン酸トロルニトラート、米国特許第２，８１６，１１８号および同第２，９８０，６９９号に開示されているように調製することができるビスナジンが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６９】
本発明の範囲内である末梢血管拡張薬には、それだけに限らないが、米国特許第２，９７０，０８２号に開示されているように調製することができるニコチン酸アルミニウム、Ｃｏｒｒｉｇａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５，６７，１８９４に開示されているように調製することができるバメタン、上記で開示されているように調製することができるベンシクラン、Ｗａｌｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４１，６３，２７７１に開示されているように調製することができるベタヒスチン、Ｈａｍｂｕｒｇら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９５８，７６，２５２に開示されているように調製することができるブラジキニン、米国特許第４，１４６，６４３号に開示されているように調製することができるブロビンカミン、米国特許第３，５４２，８７０号に開示されているように調製することができるブフェニオド、米国特許第３，８９５，０３０号に開示されているように調製することができるブフロメジル、米国特許第３，３３８，８９９号に開示されているように調製することができるブタラミン、仏国特許第１，４６０，５７１号に開示されているように調製することができるセチエジル、独国特許第１，９１０，４８１号に開示されているように調製することができるシクロニカート、ベルギー特許第７３０，３４５号に開示されているように調製することができるシネパジド、上記で開示されているように調製することができるシンナリジン、上記で開示されているように調製することができるシクランデラート、上記で開示されているように調製することができるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、英国特許第９８４，８１０号に開示されているように調製することができるエレドイシン、上記で開示されているように調製することができるフェノキセジル、上記で開示されているように調製することができるフルナリジン、米国特許第３，３８４，６４２号に開示されているように調製することができるヘプロニカート、上記で開示されているように調製することができるイフェンプロジル、米国特許第４，６９２，４６４号に開示されているように調製することができるイロプロスト、Ｂａｄｇｅｔｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４７，６９，２９０７に開示されているように調製することができるニコチン酸イノシトール、米国特許第３，０５６，８３６号に開示されているように調製することができるイソクスプリン、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６１，６，２１０に開示されているように調製することができるカリジン、独国特許第１，１０２，９７３号に開示されているように調製することができるカリクレイン、独国特許第９０５，７３８号に開示されているように調製することができるモキシシリト、上記で開示されているように調製することができるナフロニル、上記で開示されているように調製することができるニカメタート、上記で開示されているように調製することができるニセルゴリン、スイス特許第３６６，５２３号に開示されているように調製することができるニコフラノース、米国特許第２，６６１，３７２号および同第２，６６１，３７３号に開示されているように調製することができるナイリドリン、上記で開示されているように調製することができるペンチフィリン、米国特許第３，４２２，１０７号に開示されているように調製することができるペントキシフィリン、米国特許第３，２９９，０６７号に開示されているように調製することができるピリベジル、ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｔｗｅｌｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｕｄａｖｅｒｉ，Ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９６，１３５３頁に参照されている方法のいずれかによって調製することができるプロスタグランジンＥ１、独国特許第２，３３４，４０４号に開示されているように調製することができるスロクチジル、米国特許第２，１６１，９３８号に開示されているように調製することができるトラゾリン、および独国特許第１，１０２，７５０号またはＫｏｒｂｏｎｉｔｓら、Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｈｕｎｇ．，１９６８，３８，９８に開示されているように調製することができるニコチン酸キサンチノールが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１７０】
本発明の範囲内である「利尿薬」という用語には、利尿薬ベンゾチアジアジン誘導体、利尿薬有機水銀化合物、利尿薬プリン、利尿薬ステロイド、利尿薬スルホンアミド誘導体、利尿薬ウラシル、オーストリア特許第１６８，０６３号に開示されているように調製することができるアマノジン、ベルギー特許第６３９，３８６号に開示されているように調製することができるアミロリド、Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ，Ａｎｎａｌｅｎ，１９３０，４７９，３０３に開示されているように調製することができるアルブチン、オーストリア特許第１６８，０６３号に開示されているように調製することができるクロラザニル、米国特許第３，２５５，２４１号に開示されているように調製することができるエタクリン酸、米国特許第３，０７２，６５３号に開示されているように調製することができるエトゾリン、英国特許第８５６，４０９号に開示されているように調製することができるヒドラカルバジン、米国特許第３，１６０，６４１号に開示されているように調製することができるイソソルビド、マンニトール、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇら、Ｂｅｒ．，１９５７，９０，９５７に開示されているように調製することができるメトカルコン、米国特許第４，０１８，８９０号に開示されているように調製することができるムゾリミン、上記で開示されているように調製することができるペルヘキシリン、米国特許第３，７５８，５０６号に開示されているように調製することができるチクリナフェン、米国特許第３，０８１，２３０号に開示されているように調製することができるトリアムテレン、および尿素などの他の利尿剤が包含されることを意味する。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１７１】
本発明の範囲内である利尿薬ベンゾチアジアジン誘導体には、それだけに限らないが、英国特許第９０２，６５８号に開示されているように調製することができるアルチアジド、米国特許第３，２６５，５７３号に開示されているように調製することができるベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド（ＭｃＭａｎｕｓら、１３６ｔｈ  Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｃｉｔｙ、１９５９年９月）、アブストラクト、１３〜Ｏ頁）、米国特許第３，１０８，０９７号に開示されているように調製することができるベンジルヒドロクロロチアジド、英国特許第８６１，３６７号および同第８８５，０７８号に開示されているように調製することができるブチアジド、米国特許第２，８０９，１９４号および同第２，９３７，１６９号に開示されているように調製することができるクロロチアジド、米国特許第３，０５５，９０４号に開示されているように調製することができるクロルタリドン、ベルギー特許第５８７，２２５号に開示されているように調製することができるシクロペンチアジド、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１，２６，２８１４に開示されているように調製することができるシクロチアジド、米国特許第３，００９，９１１号に開示されているように調製することができるエピチアジド、英国特許第８６１，３６７号に開示されているように調製することができるエチアジド、米国特許第３，８７０，７２０号に開示されているように調製することができるフェンキゾン、米国特許第３，５６５，９１１号に開示されているように調製することができるインダパミド、米国特許第３，１６４，５８８号に開示されているように調製することができるヒドロクロロチアジド、米国特許第３，２５４，０７６号に開示されているように調製することができるヒドロフルメチアジド、Ｃｌｏｓｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１１３２に開示されているように調製することができるメチクロチアジド、仏国特許第Ｍ２７９０号および同第１，３６５，５０４号に開示されているように調製することができるメチクラン、米国特許第３，３６０，５１８号に開示されているように調製することができるメトラゾン、ベルギー特許第６２０，８２９号に開示されているように調製することができるパラフルチジド、米国特許第３，００９，９１１号に開示されているように調製することができるポリチアジド、米国特許第２，９７６，２８９号に開示されているように調製することができるキネタゾン、Ｃｌｏｓｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０、８２、１１３２に開示されているように調製することができるテクロチアジド、およびｄｅＳｔｅｖｅｎｓら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９６０，１６，１１３に開示されているように調製することができるトリクロルメチアジドが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１７２】
本発明の範囲内である利尿薬スルホンアミド誘導体には、それだけに限らないが、米国特許第２，９８０，６７９号に開示されているように調製することができるアセタゾラミド、米国特許第３，１８８，３２９号に開示されているように調製することができるアンブシド、米国特許第３，６６５，００２号に開示されているように調製することができるアゾセミド、米国特許第３，６３４，５８３号に開示されているように調製することができるブメタニド、英国特許第７６９，７５７号に開示されているように調製することができるブタゾールアミド、米国特許第２，８０９，１９４号、同第２，９６５，６５５号および同第２，９６５，６５６号に開示されているように調製することができるクロラミノフェナミド、Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，１９１８，３７，３０７号に開示されているように調製することができるクロフェナミド、米国特許第３，４５９，７５６号に開示されているように調製することができるクロパミド、米国特許第３，１８３，２４３号に開示されているように調製することができるクロレキソロン、英国特許第８５１，２８７号に開示されているように調製することができるジスルファミド、英国特許第７９５，１７４号に開示されているように調製することができるエトキソールアミド、米国特許第３，０５８，８８２号に開示されているように調製することができるフロセミド、米国特許第３，３５６，６９２号に開示されているように調製することができるメフルシド、米国特許第２，７８３，２４１号に開示されているように調製することができるメタゾラミド、米国特許第４，０１０，２７３号に開示されているように調製することができるピレタニド、米国特許第４，０１８，９２９号に開示されているように調製することができるトラセミド、日本特許第７３０５５８５号に開示されているように調製することができるトリパミド、および米国特許第３，５６７，７７７号に開示されているように調製することができるキシパミドが包含される。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１７３】
骨粗鬆症は、低い骨量および骨組織の劣化を特徴とする全身性骨疾患であり、結果として骨の脆弱性および骨折のしやすさが増大する。米国では、この症状は、２５００万を超える人々が罹患し、毎年１３０万を超える骨折を引き起こしており、年間５００，０００件の脊椎骨折、２５０，０００件の股関節骨折、および２４０，０００件の手首骨折がこれに含まれる。股関節骨折は、骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、患者の５〜２０％が１年以内に死亡し、生存者の５０％より多くが再起不能となる。
【０１７４】
高齢者は骨粗鬆症のリスクが最も高く、したがって、この問題は人口の高齢化に伴って著しく増加することが予想される。世界中の骨折の発生率は、この先６０年間に亘り３倍に増加することが予測され、ある研究によると、２０５０年には全世界で４５０万件の股関節骨折が起こるであろうことが推定されている。
【０１７５】
女性は男性より骨粗鬆症のリスクが高い。女性は閉経後５年間に骨喪失の急激な加速を経験する。このリスクを増加させる他の要因には、喫煙、アルコール乱用、座りがちなライフスタイル、低いカルシウム摂取量が包含される。
【０１７６】
再吸収抑制剤（例えば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組合せ、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、エストロン、エストリオール、または１７α−もしくは１７β−エチニルエストラジオール）は、本発明の化合物と併せて使用することができることを当業者であれば理解するであろう。
【０１７７】
例示的なプロゲスチンは、商業的供給源から入手可能であり、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノジスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、およびチゲストールが包含される。
【０１７８】
好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲストロン、ノルエチンドロンおよびノルエチノドレルである。
【０１７９】
例示的な骨吸収阻害性のポリホスホネートには、米国特許第３，６８３，０８０号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されているタイプのポリホスホネートが包含される。好ましいポリホスホネートは、ジェミナルジホスホネート（ビスホスホネートとも称される）である。チルドロネート二ナトリウムは、特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレシンドロネートは、特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸の形態、または可溶性のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の形態で投与することができる。ポリホスホネートの加水分解性エステルもまた包含される。具体例には、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、およびその薬剤学的に許容できるエステルおよび塩が包含される。
【０１８０】
特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと混合することができる。任意のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを、本発明の組合せの態様において使用することができる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストという用語は、エストロゲン受容体と結合し、骨代謝を阻害し、かつ／または骨喪失を予防する化合物を意味する。特に、エストロゲンアゴニストは、本明細書において、哺乳動物の組織においてエストロゲン受容体部位に結合し、１種または複数の組織におけるエストロゲンの作用を模倣することのできる化合物であると定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書において、哺乳動物の組織においてエストロゲン受容体部位に結合し、１種または複数の組織におけるエストロゲンの作用を遮断することのできる化合物と定義される。このような作用は、エストロゲン受容体結合アッセイを含めた標準的アッセイ、標準的組織形態計測的方法および密度計による方法、ならびにＥｒｉｋｓｅｎ  Ｅ．Ｆ．ら、Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１〜７４頁；Ｇｒｉｅｒ  Ｓ．Ｊ．ら、Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  Ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０〜６２；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．、およびＦｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．，Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ１９９４，１〜２９６頁）によって当業者によって容易に決定される。種々のこれらの化合物を、下記に記載し参照する。
【０１８１】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Ｗｉｌｌｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８，３９０１〜３９１１に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。
【０１８２】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，５３６，５１６号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されているタモキシフェン、すなわち（エタンアミン、２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および関連する化合物である。
【０１８３】
他の関連する化合物は、米国特許第４，６２３，６６０号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。
【０１８４】
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，４１８，０６８号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されているラロキシフェン、すなわち（メタノン、（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−塩酸塩）である。
【０１８５】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，９９６，２２５号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている、トレミフェン、すなわち（エタンアミン、２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）である。
【０１８６】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第３，８２２，２８７号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されているセントクロマン、すなわち１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。また好ましいのは、レボルメロキシフェンである。
【０１８７】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，８３９，１５５号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されているイドキシフェン、すなわち（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。
【０１８８】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５，４８８，０５８号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。
【０１８９】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５，４８４，７９５号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。
【０１９０】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Ｐｆｉｚｅｒ社に譲渡された国際特許出願公開第９５／１０５１３号において、調製方法と共に開示されている（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。
【０１９１】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、化合物ＴＳＥ−４２４（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）およびアラゾキシフェンが包含される。
【０１９２】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第５，５５２，４１２号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されているような化合物が包含される。そこに記載されている特に好ましい化合物は、
ｃｉｓ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られている）、
ｃｉｓ−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
ｃｉｓ−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
ｃｉｓ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、および
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０１９３】
他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，１３３，８１４号（その開示は参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている。米国特許第４，１３３，８１４号には、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体が開示されている。
【０１９４】
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することのできる他の抗骨粗鬆症剤には、例えば下記が包含される。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進剤（例えば、米国特許第６，１３２，７７４号を参照されたい）、特にカルシウム受容体アンタゴニスト、カルシトニン、ならびにビタミンＤおよびビタミンＤ類似体。
【０１９５】
任意の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、アンドロゲン活性を有し、組織選択的作用を及ぼす化合物である。ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体アゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストまたはアンタゴニストとして機能することができる。適切なＳＡＲＭの例には、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体およびピペリジノ［３，２−ｇ］キノリノン誘導体などの化合物が包含される。
【０１９６】
（１ｂ，２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られているシプテロンは、米国特許第３，２３４，０９３号に開示されている。１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られているクロルマジノンは、その酢酸塩の形態で、抗アンドロゲンとして作用し、米国特許第３，４８５，８５２号に開示されている。５，５−ジメチル−３−［４−ニト−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンおよび商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）としても知られているニルタミドは、米国特許第４，０９７，５７８号に開示されている。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドおよび商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）としても知られているフルタミドは、米国特許第３，８４７，９８８号に開示されている。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドおよび商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）としても知られているビカルタミドは、ＥＰ−１００１７２に開示されている。ビクルタミドのエナンチオマーは、ＴｕｃｋｅｒおよびＣｈｅｓｔｅｒｔｏｎによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，８８５〜８８７において論述されている。大部分の組織における公知のアンドロゲン受容体アンタゴニストであるヒドロキシフルタミドは、ＨｏｆｂａｕｅｒらＪ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９９，１４，１３３０〜１３３７に開示されているように、骨芽細胞によるＩＬ−６産生に対して作用するＳＡＲＭとして機能することが示唆されてきた。さらなるＳＡＲＭは、米国特許第６，０１７，９２４号、ＷＯ０１／１６１０８、ＷＯ０１／１６１３３、ＷＯ０１／１６１３９、ＷＯ０２／００６１７、ＷＯ０２／１６３１０、米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００９９０９６号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００２２８６８号、ＷＯ０３／０１１３０２およびＷＯ０３／０１１８２４に記載されてきた。上記参考文献の全ては、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１９７】
上記の化合物のための出発物質および試薬はまた、容易に入手でき、または有機合成の従来法を使用して当業者によって容易に合成することができる。例えば、本明細書で使用する化合物の多くは、科学的関心度および商業的需要の高い化合物に関連するか、またはそれらから誘導され、したがって多くのこのような化合物は、市販であるか、または文献に報告されているか、または文献に報告されている方法により他の通常利用可能な物質から容易に調製される。
【０１９８】
本発明の化合物またはそれらの合成における中間体の一部は、不斉炭素原子を有し、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、例えば、キラルＨＰＬＣ方法によるか、またはエナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、酸性もしくは塩基性部分を含有する化合物またはそれらの合成における中間体のエナンチオマー混合物は、光学的に純粋なキラル塩基または酸（例えば、１−フェニル−エチルアミン、酒石酸ジベンジルまたは酒石酸）とジアステレオマー塩を形成し、分別結晶によってジアステレオマーを分離し、次いで中和によって塩を分解し、こうして対応する純粋なエナンチオマーを得ることによって、相当する純粋なエナンチオマーに分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびこれらの混合物を含めた全てのこのような異性体は、本発明の化合物を含めて、本発明の化合物の全てについて本発明の一部であると考えられる。同様に、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり、発明の一部と考えられる。
【０１９９】
さらに具体的には、本発明の化合物は、不斉樹脂（好ましくは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＡＤまたはＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから入手可能である））上でクロマトグラフィー（好ましくは、高圧液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を用い、０〜５０％のイソプロパノール（好ましくは、２〜２０％）および０〜５％のアルキルアミン（好ましくは、０．１％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくは、ヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いて、最終化合物またはその合成における中間体のラセミ体を分割することによって、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。画分を含有する生成物を濃縮することによって、所望の物質を得る。
【０２００】
本発明の化合物の一部は酸性であり、それらは薬剤学的に許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の化合物の一部は塩基性であり、それらは薬剤学的に許容できるアニオンとの塩を形成する。全てのこのような塩は、本発明の範囲内であり、それらは、必要に応じて水性、非水性または部分的に水性の媒体中で、酸性および塩基性の構成要素を、通常化学量論比で結合させるなどの、従来法によって調製することができる。必要に応じて、濾過、非溶剤による沈殿に続く濾過、溶剤の蒸発、または水溶液の場合には凍結乾燥のいずれかによって、塩を回収する。この化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物などの適当な溶媒に溶解することによって結晶形態で得ることができる。
【０２０１】
さらに、本発明の化合物が、水和物または溶媒和物を形成する場合、それらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【０２０２】
本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩は全て、哺乳動物、特にヒトにおいて、コレステロールエステル転送タンパク活性を阻害する薬剤として治療用途に適合している。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、血漿ＨＤＬコレステロール、その関連成分、およびそれらにより担われる機能を向上させる。それらの活性によって、これらの薬剤はまた、哺乳動物、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、アポ−Ｂ、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連成分の血漿濃度も低下させる。さらに、これらの化合物は、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコレステロールの等化に有用である。したがって、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の発生および発病率に関連することが観察される、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび関連成分、ＬＤＬおよび関連成分の上昇、Ｌｐ（ａ）の上昇、小型高密度ＬＤＬの上昇、ＶＬＤＬおよび関連成分の上昇、ならびに食後高脂血症を含めた、様々な脂質異常症を治療および補正するために有用である。
【０２０３】
さらに、ＣＥＴＰ欠損動物（マウス）に機能性ＣＥＴＰ遺伝子を導入すると、ＨＤＬ値が低下し（Ａｇｅｌｌｏｎ，Ｌ．Ｂ．ら：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６：１０７９６〜１０８０１）、アテローム性動脈硬化症の罹患率が増加する（Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｋ．Ｒ．ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６４：７３〜７５）。同様に、阻害抗体でＣＥＴＰ活性を阻害すると、ハムスター（Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｆ．ら：Ｊ．ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４〜１６４５）およびウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．ら：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２９〜１３７）でＨＤＬコレステロールが上昇する。ＣＥＴＰｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射によって血漿ＣＥＴＰの上昇を抑制すると、コレステロールを与えたウサギでアテローム性動脈硬化症が低減した（Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．ら：Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：５０３３〜５０３６）。重要なことに、遺伝子の変異のために血漿ＣＥＴＰが欠乏したヒト対象では、血漿ＨＤＬコレステロール値およびＨＤＬの主要なアポタンパク質成分であるであるアポリポタンパク質Ａ−Ｉが著しく上昇している。さらに、大部分は、血漿ＬＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬの主要なアポリポタンパク質成分）の著しい低下を示す（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４〜１２３８）。
【０２０４】
心臓血管疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患の出現と、血中の、ＨＤＬコレステロール値およびＨＤＬ関連リポタンパク質濃度との逆相関、ならびにトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびそれらの関連アポリポタンパク質との正相関を考慮して、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理作用によって、アテローム性動脈硬化症およびその関連する病態の予防、抑制および／または軽減のために有用である。これらには、心臓血管疾患（例えば、狭心症、虚血、心虚血および心筋梗塞）、心血管疾患治療による合併症（例えば、再潅流傷害および血管形成再狭窄）、高血圧症、高血圧症と関連する心血管系リスクの上昇、脳卒中、臓器移植と関連するアテローム性動脈硬化症、脳血管障害、認知機能障害（それだけに限らないが、アテローム性動脈硬化症に続発する認知症、一過性脳虚血発作、神経変性、神経欠損、およびアルツハイマー病の発生または進行の遅延が包含される）、酸化ストレスレベルの上昇、Ｃ反応性タンパク質レベルの上昇、代謝症候群およびＨｂＡ１Ｃ値の上昇が包含される。
【０２０５】
ヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、そのＨＤＬ値の上昇と広く関連付けされる有益な効果のために、そのＨＤＬを上昇させる能力によって、いくつかの他の疾患分野においても治療のための貴重な手段を提供する。
【０２０６】
したがって、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩が、コレステロールエステル転送の阻害によってリポタンパク質組成を変更し得る能力を考慮すると、それらは、糖尿病と関連する血管合併症、糖尿病と関連するリポタンパク質異常、ならびに糖尿病および血管性疾患と関連する性的機能不全の治療において有用である。高脂血症は、大部分の真性糖尿病を有する対象に存在する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．１９８７．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２８，６１３）。正常な脂質濃度の存在下でさえ、糖尿病を有する対象は、心血管疾患のリスクがより大きい（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．、およびＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．１９７９．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ２，１２０）。ＣＥＴＰが媒介するコレステリルエステル転送は、インスリン依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｕｂｂａｉａｈ，Ｐ．Ｖ．、およびＲｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．１９９１．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１，１６１）、およびインスリン非依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ．Ｊ．Ｄ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．，Ｌａｎｅ，Ｊ．、およびＳｕｂｂａｉａｈ．１９９３．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１０４，６９）の両方において異常に増加することが知られている。コレステロール転送の異常な増加は、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬについて、よりアテローム生成的なリポタンパク質組成の変化をもたらすことが示唆されてきた（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．、およびＣｌａｒｋｓｏｎ，Ｔ．Ｂ．１９９５．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３６，７５９）。これらの変化は、日常的な脂質スクリーニングの際には必ずしも観測されないであろう。したがって、本発明は、糖尿病状態の結果として血管合併症のリスク低減において有用であろう。
【０２０７】
記載した薬剤は、肥満症および肥満症と関連する心血管系リスクの上昇の治療において有用である。ヒト（Ｒａｄｅａｕ，Ｔ．，Ｌａｕ，Ｐ．，Ｒｏｂｂ，Ｍ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ａｉｌｈａｕｄ，Ｇ．、およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９５．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３６（１２）：２５５２〜６１）およびヒト以外の霊長類（Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．、およびＲｕｄｅｌ，Ｌ．，１９９１．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．８７（５）：１５５９〜６６）の両方において、脂肪細胞中でＣＥＴＰのｍＲＮＡは高レベルで発現する。脂肪性のメッセージは、脂肪の摂食と共に増大し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｗ．，Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．，Ｗｏｏｄ，Ｎ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．，Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｇ．，Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．，Ｍａｒｃｅｌ，Ｙ．Ｌ．、およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９３．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３４（３）：４３７〜４６）、機能的な転送タンパク質に翻訳され、分泌されると血漿ＣＥＴＰ濃度に有意に寄与する。ヒト脂肪細胞には、血漿ＬＤＬおよびＨＤＬによって大量のコレステロールがもたらされる（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．、およびＡｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ．１００４（１）：５３〜６０）。ＨＤＬコレステリルエステルの取込みは、主にＣＥＴＰに依存的である（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．，Ｌａｕ，Ｐ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ｄｏｅｌｌｅ，Ｈ．，Ｍｉｌｎｅ，Ｒ．、およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９７．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２７２（３８）：２３５７２〜７）。ＨＤＬコレステリル取込みを刺激するＣＥＴＰのこの能力は、肥満した対象におけるＨＤＬの脂肪細胞への結合の強化（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｏｎｇ，Ｂ．，Ｊｕｌｉｅｎ，Ｐ．，Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｌ．、およびＡｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ．１３（５）：６９９〜７０９）と合わせて、ＣＥＴＰが、これらの対象に対して低ＨＤＬ表現型を生じることにおいてだけでなく、コレステロール蓄積を促進することによって肥満症自体の進行においても役割を果たすことを示唆する。したがって、この過程を遮断するＣＥＴＰ活性の阻害剤は、体重減量をもたらす食事療法の有用な補助剤として役立つ。
【０２０８】
ＣＥＴＰ阻害剤は、グラム陰性敗血症および敗血症性ショックによる炎症の治療に有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は、主として、広範囲に亘る炎症反応を引き起こす内毒素、すなわち細菌の外側表面から放出されるリポ多糖（ＬＰＳ）による。リポ多糖は、リポタンパク質と複合体を形成し得る（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．、およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．，１９８１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７，８２７〜３７）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究では、ＬＰＳのＨＤＬへの結合が、炎症のメディエーターの産生および放出を実質的に減少させることが示された（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｈｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，１９７８．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６２，１３１３〜２４）。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、ヒトアポ−ＡＩを発現し、ＨＤＬ値の上昇を示すトランスジェニックマウスが、敗血性ショックから保護されていることを示す（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．、およびＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０〜４４）。重要なことには、内毒素を接種したヒトに再構成されたＨＤＬを投与すると、炎症反応の減少をもたらす（Ｐａｊｋｒｔ，Ｄ．，Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．，Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．，Ａｒｎｅｔ，Ｂ．，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｔｅｎＣａｔｅ，Ｊ．Ｗ．、およびｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．１９９６．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４，１６０１〜０８）。ＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬ値を上昇させることによって、炎症および敗血症性ショックの発生を弱める。これらの化合物はまた、内毒素血症、自己免疫疾患および他の全身性疾患の適応症、臓器または組織の移植片拒絶、ならびに癌の治療に有用であろう。
【０２０９】
哺乳動物（例えば、男性または女性のヒト）において、上記の疾患／状態を治療する際の薬剤としての、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩の有用性は、従来のアッセイおよび以下に記載するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでの本発明の化合物の活性によって示される。（当技術分野の範囲内で適当な変更を加えた）ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して、脂質またはトリグリセリドを制御する他の薬剤、および本発明の化合物の活性を決定することができる。このようなアッセイはまた、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにこのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載する他の薬剤）の活性を、相互におよび他の公知の化合物の活性と比較できる手段ともなる。これらの比較の結果は、このような疾患を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物への投与レベルを決定するために有用である。
【０２１０】
下記のプロトコルは、当然ながら当業者により変更することができる。
【０２１１】
化合物の高アルファコレステロール活性は、本質的に、ＭｏｒｔｏｎのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１１９９２，１９８１に、およびＤｉａｓのＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３４，２３２２，１９８８に以前から記載されているように、放射性標識された脂質の、リポタンパク質画分間の相対的な転送比を測定することによって、コレステリルエステル転送タンパク質の作用に対するこれらの化合物の効果を評価して決定することができる。
【０２１２】
ＣＥＴＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
下記は、９７％（全）または希釈ヒト血漿（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）および動物血漿（ｅｘ  ｖｉｖｏ）におけるコレステリルエステル転送のアッセイに関する簡単な説明である。ヒト血漿中における外因性トレーサーＨＤＬもしくはＬＤＬから非ＨＤＬもしくはＨＤＬリポタンパク質画分への、または動物血漿における３Ｈ−標識されたＬＤＬからＨＤＬ画分への、３Ｈ−標識されたオレイン酸コレステリル（ＣＯ）の転送を各々測定することによって、薬物の存在下または非存在下でのＣＥＴＰ活性をアッセイする。標識されたヒトリポタンパク質基質を、Ｍｏｒｔｏｎによって記載されている方法と同様に、血漿中の内因性ＣＥＴＰ活性を用いて、３Ｈ−ＣＯをリン脂質リポソームから血漿中の全てのリポタンパク質画分に移動させて調製する。次いで、３Ｈ−標識されたＬＤＬおよびＨＤＬを、各々１．０１９〜１．０６３ｇ／ｍｌおよび１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度範囲で連続的超遠心分離により単離する。
【０２１３】
９７％または全血漿活性アッセイでは、３Ｈ−標識されたＨＤＬを、１０〜２５ｎｍｏｌｅ  ＣＯ／ｍｌで血漿に加え、試料を３７℃で２．５〜３時間インキュベートする。次いで、等量の２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００（Ｄｉａｓ社）を加えて、非ＨＤＬリポタンパク質を沈殿させる。試料を、７５０ｇ×２０分で遠心分離し、ＨＤＬ含有上澄み液に含有される放射能を液体シンチレーション計数によって測定する。ジメチルスルホキシド溶液として様々な量の本発明の化合物をヒト血漿に導入した後、放射性標識されたオレイン酸コレステリルを加え、阻害化合物を含有しないインキュベート物と転送された放射性標識の量を比較すると、コレステリルエステル転送阻害活性を決定することができる。
【０２１４】
より高感度のアッセイが望ましい場合には、希釈したヒト血漿を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用いる。このアッセイでは、３Ｈ−標識されたＬＤＬを５０ｎｍｏｌｅ  ＣＯ／ｍｌで血漿に加え、試料を３７℃で７時間インキュベートする。次いで、１００ｍＭの最終濃度までリン酸カリウムを加え、次いで２０ｍＭの最終濃度まで塩化マンガンを加えて、非ＨＤＬリポタンパク質を沈殿させる。過流撹拌の後、試料を７５０ｇ×２０分で遠心分離し、ＨＤＬ含有上澄み液に含有されている放射能を、液体シンチレーション計数によって計測する。ジメチルスルホキシド中の溶液として様々な量の本発明の化合物を希釈したヒト血漿に導入した後、放射性標識されたオレイン酸コレステリルを加え、阻害化合物を含有しないインキュベート物と転送された放射性標識の量を比較すると、コレステリルエステル転送阻害活性を決定することができる。このアッセイは、Ｗａｌｌａｃプレートリーダーを使用して行う液体シンチレーション計数を備えるマイクロタイタープレートフォーマットで実施されるように適合させてある。
【０２１５】
代わりに、化合物のＣＥＴＰ阻害活性は、マイクロタイタープレートに基づいた蛍光転送アッセイを使用して決定することができ、このアッセイでは、自己消光性コレステリルエステル類似体（Ｂｏｄｉｐｙ−ＣＥ）の、ヒトアポＡＩ含有エマルジョン粒子から血漿中の内因性リポタンパク質へのＣＥＴＰ依存性転送をモニターする。
【０２１６】
蛍光Ｂｏｄｉｐｙ−ＣＥ供与体は、真空オーブン中でＰＣ１４ｍｇ、トリオレイン１．６ｍｇ、およびＢＯＤＩＰＹ−ＣＥ３．５ｍｇを６０℃にて乾燥させ、次いでＮ２流下で、ＰＢＳ１２ｍｌ中の脂質を、（全出力の２５％の設定での）プローブ超音波処理によって８０℃にて２分間水和させることによって調製する。次いで、脂質混合物を４５℃に冷却し、ヒトアポリポタンパク質ＡＩ（Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社、Ｓａｃｏ  ＭＥから）５ｍｇ（０．１２５μＭ）を加え、プローブが冷えるように毎分後に操作を休止しながら、再び４５℃にて２０分間（全出力の２５％で）超音波処理する。得られたエマルジョンを３０００×ｇで３０分間遠心分離して金属プローブフラグメントを除去し、次いで臭化ナトリウムで１．１２ｇｍ／ｍｌに調節し、ＮａＢｒ１．１０ｇ／ｍｌ（１６ｍｌ）の溶液の下に層状に重ね、５０，０００×ｇで２４時間の密度勾配超遠心分離にかけ、取り込まれないアポリポタンパク質ＡＩおよび勾配の下部に残っている小さく比重の重いＬＤＬ粒子を除去する。勾配の底に残っているより浮力のあるエマルジョン粒子を回収し、６リットル（２交代）のＰＢＳ／０．０２％アジド中で透析し、使用前に適当な濃度に希釈する。
【０２１７】
蛍光ヒトアポリポタンパク質ＡＩを含有する供与体粒子、こうした場合では希釈したヒト血漿中に存在するＣＥＴＰ供給源および受容体リポタンパク質を含有するインキュベート物における、蛍光ＣＥ類似体のＣＥＴＰ依存性な転送をモニターする。インキュベートされていない供与体粒子中では供与体粒子のＢｏｄｉｐｙ  ＣＥ蛍光がクエンチされ、Ｂｏｄｉｐｙ  ＣＥが受容体粒子にＣＥＴＰ依存性に転送されると、蛍光が増加する。
【０２１８】
高感受性アッセイが所望である場合、２．５％血漿の３８４ウェルマイクロタイタープレートアッセイで、１００％ジメチルスルホキシド中の化合物を試験する。ｃｌｏｎｅｍａｓｔｅｒ溶液移送装置を使用して、１００％ジメチルスルホキシド中の化合物１マイクロリットルを、３．７５％ヒト血漿（ＰＢＳで希釈）２０μｌを含有するウェルに加える。７．５％供与体１０μｌ（これもＰＢＳで希釈）を加えて、転送を開始する。混合の後、蒸発を回避するために、各プレートにテープを貼り、またはＭａｔｒｉｐｒｅｓｓプレートスタッカー中に置き、室温で一晩（１６〜２０時間）インキュベートする。蛍光プレートリーダー、４８５／５３０ｎｍフィルター、５０５ｎｍダイクロイックフィルター上で蛍光を定量する。液体処理能力に応じて、血漿および蛍光供与体の中間希釈物ならびにそのような希釈物の一定分量は、必要に応じて調節することができることを留意されたい。
【０２１９】
より低感受性のアッセイが所望である場合、化合物は、概念的には２．５％アッセイと類似した２０％血漿アッセイで試験する。乾燥した９６ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートに、化合物２マイクロリットル、続いて４０％ヒト血漿（ＰＢＳで希釈）４８μｌおよび４０％供与体溶液５０μｌを加える。室温で３時間のインキュベート後、蛍光強度をモニターする。２．５％または２０％のいずれかのアッセイの場合は、化合物によるＣＥ転送の阻害率は、蛍光供与体と血漿を含有するが化合物を含有しないウェルとを比較することによって計算する。
【０２２０】
ＣＥＴＰのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
これらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの活性は、対照に対して、コレステリルエステル転送活性をｅｘ  ｖｉｖｏの様々な時点で５０％阻害する、またはＣＥＴＰを含有する動物種においてＨＤＬコレステロールを所与の割合上昇させるために投与する必要がある薬剤の量によって決定することができる。ヒトＣＥＴＰおよびヒトアポリポタンパク質ＡＩの両方を発現しているトランスジェニックマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して、化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで評価することができる。試験する化合物は、２０％（ｖ：ｖ）のオリーブ油および８０％のタウロコール酸ナトリウム（０．５％）を含有するエマルジョンビヒクル中で経口胃管栄養法によって投与する。投与前の血液試料が必要な場合は、投与前にマウスの後眼窩から血液を採取する。４時間〜２４時間に亘る投与後の様々な時点で、動物を屠殺し、心臓穿刺によって血液を取得し、総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール、ならびにトリグリセリドを含めた脂質パラメーターを測定する。ＣＥＴＰ活性は、ＨＤＬとは対照的に３Ｈ−オレイン酸コレステリル含有ＬＤＬをドナー源として使用することを除き、上記の方法と類似した方法によって決定する。脂質および転送活性について得られた値を、投与前に得られた値および／またはビヒクルのみを与えたマウスの値と比較する。
【０２２１】
血漿脂質アッセイ
これらの化合物の活性はまた、特定の哺乳動物、例えば、ヒトに類似したＣＥＴＰ活性および血漿リポタンパク質プロファイルを有するマーモセットの血漿中で、血漿脂質値、例えばＨＤＬコレステロール値、ＬＤＬコレステロール値、ＶＬＤＬコレステロール値またはトリグリセリドを変化させるのに必要な薬剤量を決定することによっても実証することができる（Ｃｒｏｏｋら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１０，６２５，１９９０）。成体マーモセットを、各群が、血漿総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、および／またはＬＤＬコレステロール濃度について同様の平均±ＳＤを有するように投与群に割り当てる。群を割り当てた後、マーモセットに、化合物を混合飼料としてまたは胃内挿管によって１〜８日間毎日与える。対照マーモセットにはビヒクルのみを与える。血漿総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコレステロール値は、肘正中静脈から採血して、密度勾配遠心分離によって血漿リポタンパク質をそのサブクラスに分離し、さらに従前から記載されているように（ＣｒｏｏｋらＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０，６２５，１９９０）、コレステロール濃度を測定することによって、試験中の任意の時点で決定することができる。
【０２２２】
ｉｎ  ｖｉｖｏアテローム性動脈硬化アッセイ
化合物の抗アテローム性動脈硬化作用は、ウサギ大動脈において脂質蓄積を低減するのに必要な化合物の量によって決定することができる。雄ニュージーランド白ウサギに、０．２％コレステロールおよび１０％ヤシ油を含有する飼料を４日間与える（毎日１回食餌を与える）。ウサギの耳翼辺縁静脈から採血し、これらの試料から血漿総コレステロール値を決定する。次いで、各群が、総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度および／またはコレステリルエステル転送タンパク質活性について同様の平均±ＳＤを有するように、ウサギを投与群に割り当てる。群を割り当てた後、ウサギに、化合物を混合飼料として、またはゼラチンをベースとする糖剤の小片に載せて毎日与える。対照ウサギには、投与ビヒクル（飼料またはゼラチン糖剤）のみを与える。コレステロール／ヤシ油食は、化合物投与と共に試験を通して継続する。血漿コレステロール値およびコレステリルエステル転送タンパク質活性は、耳翼辺縁静脈から採血することによって、研究中の任意の時点で決定することができる。３〜５ヶ月後、ウサギを屠殺し、胸郭弓から腸骨動脈の分枝部までの大動脈を摘出する。動脈から外膜を除去し、動脈を縦方法に切開し、次いで、染色せずに、またはＨｏｌｍａｎら（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５８，７，４２〜４７）に記載されたようにスーダンＩＶで染色して分析する。病変表面積の割合を、Ｏｐｔｉｍａｓ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いるデンシトメトリーによって定量する。脂質蓄積の減少は、化合物を投与された群で、病変の表面積の割合が対照ウサギと比較して減少していることによって示される。
【０２２３】
抗肥満プロトコル
ＣＥＴＰ阻害剤が体重減量を引き起こす能力は、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である肥満したヒト対象において評価することができる。ＨＤＬコレステロール値の２５％以上の上昇をもたらすのに十分な阻害剤用量を投与する。ＢＭＩおよびウエスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）比（ＷＨＲ）として定義される体脂肪分布を、３〜６ヶ月の試験期間中モニターし、投与群での結果をプラセボ投与群の結果と比較する。
【０２２４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ敗血症アッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、ヒトアポ−ＡＩを発現し、高ＨＤＬ値の上昇を示すトランスジェニックマウスが、敗血症性ショックから保護されることを示している。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤の敗血性ショックからの保護能は、ヒトアポ−ＡＩおよびヒトＣＥＴＰの両方の導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスにおいて実証することができる（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．、およびＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．，１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０〜４４）。ＣＥＴＰ阻害剤を適当な用量で投与してＨＤＬを上昇させてある動物に、大腸菌由来のＬＰＳを３０ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内注入する。生存マウスの数をＬＰＳ注入後４８時間まで決定し、（ＣＥＴＰ阻害剤を含有しない）ビヒクルのみを投与されたマウスと比較する。
【０２２５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ血圧アッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏウサギモデル
方法：雄ニュージーランド白ウサギ（３〜４ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で麻酔し、耳静脈カテーテルでペントバルビタールナトリウムを連続的に注入（１６ｍｇ／ｋｇ／時間）して、外科的な水準の麻酔を維持する。腹側正中頚部を切開して気管切開を行い、陽圧人工呼吸器を使用してウサギに１００％酸素の人工呼吸を施す。ＹＳＩ温度調節器モデル７２（Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ、ＭＤ）に接続された加温パッドを使用して、体温を３８．５℃に維持する。液体で満たされたカテーテルを、（静脈内薬物投与のため）右頸静脈に入れ、動脈圧モニタリングおよび血液ガス分析のため（モデル２４８血液ガス分析器（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、Ｎｏｒｗｏｏｄ、ＭＡ）を使用）右頸動脈に入れる。人工呼吸器は、血液ｐＨおよびｐＣＯ２をウサギの通常の生理的範囲内に維持するために、必要に応じて調節する。動脈圧は、水銀血圧計を使用して予め較正し、心臓の高さに配置し、動脈カテーテルに接続したひずみゲージ変換器（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｄ、Ｏｘｎａｒｄ、ＣＡ）を使用して測定する。動脈圧の信号を５００Ｈｚでデジタル化し、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈデータ収集システム（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖａｌｌｅｙ  Ｖｉｅｗ、ＯＨ）を使用して分析し、動脈圧および心拍数の平均値を得る。平均動脈圧および心拍数が安定化したときに、ベースライン値を収集する。次いで、試験化合物を、皮下（ＳＣ）ボーラスまたは静脈内（ＩＶ）注入のいずれかとして投与する。皮下（ＳＣ）投与では、試験化合物を水中の５％エタノール（５％のＥｔＯＨ：９５％のＨ２Ｏ）などの適切なビヒクルに溶解させることができ、静脈内投与では、試験化合物を０．９％生理食塩水などの適切なビヒクルに溶解させることができる。動脈圧および心拍数は、試験化合物の投与後に４時間、または試験化合物を４時間連続注入する期間中にモニターする。試験化合物の投与後または注入する間に血液を試料として採取して、試験化合物の血漿濃度を決定する。
【０２２６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ霊長類モデル
方法：下行胸部大動脈中に皮下脈管アクセスポートを予め取り付け、特別に設計した霊長類拘束用の椅子に静かに座ることに慣れた成体の霊長類カニクイザル（６〜８ｋｇ）を使用する。全ての霊長類を、実験の前１２〜１８時間絶食させる。実験当日、霊長類を椅子に拘束して、水銀血圧計を使用して予め較正したひずみゲージ圧力変換器（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｄ、Ｏｘｎａｒｄ、ＣＡ）を、心臓の高さに配置し、脈管アクセスポートに接続して、動脈圧を測定する。霊長類を少なくとも１時間、椅子に慣れさせる。動脈圧の信号を５００Ｈｚでデジタル化し、実験を通して連続記録し、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈデータ収集システム（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖａｌｌｅｙ  Ｖｉｅｗ、ＯＨ）を使用して分析して、平均動脈圧および心拍数の測定値を得る。霊長類が静かに座っており、平均動脈圧および心拍数が安定化したときにベースライン値を収集する。次いで、試験化合物を、水中の５％エタノール（５％のＥｔＯＨ：９５％のＨ２Ｏ）などの適切なビヒクル中の試験化合物の溶液の皮下（ＳＣ）ボーラス投与として投与する。注入の前に、０．２２ミクロンフィルターで試験化合物またはビヒクルの溶液を濾過し、典型的な投与容量は０．２ｍｌ／ｋｇとする。動脈圧および心拍数を、試験化合物の投与後に４時間連続してモニターし、データ比較（ビヒクル対試験化合物）のために、選択した時間間隔で記録する。血液試料（１．５ｍｌ）を採取して試験化合物の血漿濃度を決定し、採血した血液を直ちに０．９％滅菌食塩水と交換して、血液量を維持する。
【０２２７】
本発明の化合物は、本発明の化合物を全身的および／または局所的に送達する任意の方法を介して投与してもよい。これらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸経路などが包含される。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、例えば、経口投与が標的にとって適当でない場合、または患者が薬物を摂取できない場合では、非経口投与（例えば、静脈内、筋内、皮下または髄内）を利用することができる。
【０２２８】
一般に、所望の治療効果（例えば、ＨＤＬの上昇）を達成するのに十分な量の本発明の化合物を使用する。
【０２２９】
一般に、本発明の化合物の有効量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容できる塩である。特に好ましい投与量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容できる塩である。
【０２３０】
ＣＥＴＰ阻害剤と併せて使用する併用医薬品の投与量は、治療対象となる適応症に有効な量を使用する。
【０２３１】
例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効投与量は、典型的には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。一般に、ＰＰＡＲモジュレーターの有効投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２３２】
本発明の化合物は一般に、下記で説明する薬剤学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体と併せて、本発明の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物は、任意の従来の経口、非経口、直腸または経皮剤形にして個々または併せて投与することができる。
【０２３３】
経口投与では、医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤等の形態を取ることができる。種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを含有する錠剤は、様々な崩壊剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプンまたはタピオカデンプンおよびある種の複合ケイ酸塩、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に用いられる。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、打錠する目的のために非常に有用である場合が多い。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いられる。これに関して好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールも包含される。好ましい製剤は、油、例えば、オリーブ油などの植物油、商品名Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）で市販されているようなトリグリセリド、または商品名Ｃａｐｍｕｌ（商標）で市販されているようなモノグリセリドもしくはジグリセリド中の溶液または懸濁液を、例えば、軟質ゼラチンカプセルに入れたものである。必要に応じて、長期の変質を防止するために抗酸化剤を加えてもよい。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、本発明の化合物は、様々な甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤、および種々の同様の組合せと組み合わせることができる。
【０２３４】
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の固体アモルファス分散物および増粘ポリマーを含む医薬組成物は、国際公開第ＷＯ０２／１１７１０号および同第ＷＯ０３／０００２３８号（参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている。コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の自己乳化性製剤は、国際公開第ＷＯ０３／０００２９５号（参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている。薬剤の小結晶を賦形剤に付着させる方法は、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７，３９：７６９〜７７３号（参照により本明細書に組み込まれている）などの文献に記載されている。
【０２３５】
非経口投与のために、ゴマ油もしくは落花生油溶液、またはプロピレングリコール水溶液、および対応する水溶性の塩の滅菌水溶液を用いることができる。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化することができ、液体希釈剤をまず十分な食塩水またはグルコースで等張性にすることができる。これらの水溶液は、静脈内、筋内、皮下および腹腔内注射のために特に適切である。これに関しては、用いる滅菌の水性媒体は全て、当業者には周知の標準的な技術によって容易に得ることができる。
【０２３６】
経皮的（例えば、局所的）投与のために、他の点は上記の非経口液と同様の、希釈して滅菌した水性または部分水性の溶液（通常は約０．１％〜５％の濃度）を調製する。
【０２３７】
特定の量の活性成分を有する様々な医薬組成物の調製方法は公知であるか、またはこの開示を考慮すれば当業者には明らかであろう。例えば、医薬組成物の調製方法については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照されたい。
【０２３８】
本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物を含有することができる。いずれにしても、投与する組成物または製剤は、本発明による化合物を、治療される対象の疾患／状態、例えば、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で含有するであろう。
【０２３９】
本発明は、本明細書に記載する疾患／状態を、別個に投与することのできる活性成分と組み合わせて治療することに関する態様を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることに関する。キットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、本発明の化合物、そのプロドラッグまたはこのような化合物またはプロドラッグの塩と、上記のような第２の化合物とを含む。キットは、別個の組成物を含有するための手段、例えば容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットを含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与についての説明書を含む。キット形態は、別個の成分を異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与し、異なる投与間隔で投与することが好ましい場合に、または処方する医師が組合せの個々の成分の滴定を望む場合に、特に有利である。
【０２４０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬品の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装のために広く使用される。ブリスターパックは、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた、比較的堅い材料のシートから一般に構成される。包装工程中に、プラスチックホイルに凹部を形成する。凹部は包装する錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部に入れ、比較的堅い材料のシートを、プラスチックホイルの凹部が形成された方向とは反対側のホイル面で密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。シートの強度は、凹部を手で押すことによりシートに凹部の場所で開口部が形成されて、ブリスター包装から錠剤またはカプセル剤を取り出すことのできる強度であることが好ましい。次いで錠剤またはカプセル剤を、前記の開口部から取り出すことができる。
【０２４１】
キット上にメモリーエイド、例えば錠剤またはカプセル剤の隣に付けた番号（これらの番号は投薬計画の日と一致し、指定された錠剤またはカプセル剤はその日に摂取すべきである）の形態で提供することが望ましい場合がある。このようなメモリーエイドの別の例は、例えばカードに印刷したカレンダーで、次の通りである。「第１週、月曜日、火曜日、・・・など・・・第２週、月曜日、火曜日、・・・」など。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明らかであろう。「１日用量」は、所定の日に服用すべき１個の錠剤もしくはカプセル剤または数個のピル剤もしくはカプセル剤であってよい。また、本発明の化合物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなるものでよく、一方、第２の化合物の１日用量は数個の錠剤またはカプセル剤からなるものでもよく、逆の場合も同じである。メモリーエイドはこれを反映すべきである。
【０２４２】
本発明の別の特定の実施形態において、１日用量をそれらの意図された使用の順に１回分ずつ分配するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーには、投薬計画の遵守をさらに容易にするようにメモリーエイドが備えられる。このようなメモリーエイドの例は、分配された１日用量の数を示す機械的計数器である。このようなメモリーエイドの別の例は、液晶読出し装置と一体となった電池式マイクロチップメモリー、または音声注意信号（これは、例えば、最後の１日用量が取り出された日付を読み上げ、かつ／または次の用量をいつ取り出すかを気付かせる）である。
【０２４３】
本発明の化合物は、単独で、または相互にもしくは他の化合物と組み合わせて、都合のよい製剤中で一般に投与されるであろう。下記の製剤の例は、例示なものに過ぎず、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【０２４４】
下記の製剤において、「活性成分」は、本発明の化合物を意味する。
【０２４５】
製剤１：ゼラチンカプセル
下記を使用して、硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【０２４６】
【表１】
2009529573.tif 000017
【０２４７】
下記の成分を使用して、錠剤製剤を調製する。
製剤２：錠剤
【０２４８】
【表２】
2009529573.tif 000018
【０２４９】
成分をブレンドし、圧縮して錠剤を形成する。
【０２５０】
代わりに、各々０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、下記のように作製する。
製剤３：錠剤
【０２５１】
【表３】
2009529573.tif 000019
【０２５２】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、よく混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを１４番メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。こうして生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、１８番メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。次いで、予め６０番メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけたデンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、これを混合した後に打錠剤機で圧縮して錠剤を得る。
【０２５３】
５ｍＬ用量当たり各々０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を、下記のようにして作製する。
製剤４：懸濁剤
【０２５４】
【表４】
2009529573.tif 000020
【０２５５】
活性成分を４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香味料および着色剤を若干量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで十分な水を加えて必要な体積にする。
【０２５６】
下記の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
製剤５：エアロゾル
【０２５７】
【表５】
2009529573.tif 000021
【０２５８】
活性成分を、エタノールと混合し、この混合物を噴射剤２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。次いで必要量をステンレススチール容器に入れ、残りの噴射剤で希釈する。次いで容器にバルブユニットを取り付ける。
【０２５９】
下記のように、坐薬を調製する。
製剤６：坐薬
【０２６０】
【表６】
2009529573.tif 000022
【０２６１】
活性成分を６０番メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、必要な最小限の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いでこの混合物を名目２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、放置して冷却させる。
【０２６２】
下記のように、静脈内製剤を調製する。
製剤７：静脈内溶液
【０２６３】
【表７】
2009529573.tif 000023
【０２６４】
上記の成分の溶液を、毎分約１ｍＬの速度で患者に静脈内投与する。
【０２６５】
下記を使用して、軟質ゼラチンカプセルを調製する。
製剤８：油状製剤を有する軟質ゼラチンカプセル
【０２６６】
【表８】
2009529573.tif 000024
【０２６７】
上記の活性成分は薬剤の組合せであってもよい。
【０２６８】
一般的実験手順
下記の例は、本明細書において特許請求する化合物、組成物、および方法をどのように作製し、評価するかについて開示および当業者に説明するために示すものであり、純粋に本発明を例示するものに過ぎず、本発明者らがその発明であると考える範囲を限定するものではない。別途指示しない限り、パーセントは、成分および組成物の総重量を所与とした重量パーセントであり、温度は、℃であるかまたは周囲温度であり、圧力は、大気圧であるかまたはそれに近い。市販の試薬は、さらなる精製をせずに用いた。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を意味する。全ての非水系反応は、便宜上および収率を最大化するため、窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。本発明の化合物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  ＧｍｂＨ（ＩＳＢＮ３−８９５３６−９７６−４）のＡｕｔｏｎｏｍ２．０ＰＣ−バッチバージョンによって、またはＣｈｅｍｄｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡによって作製した。表した化学構造は、一般構造または限定的な異性体のほんの例示である場合があり、化学名に記載の特定の立体化学を包含しない場合がある。実施例の一部はラセミ体で調製され、ラセミ体を個々のエナンチオマーに分離する手順を記載する。特定の場合、これらのエナンチオマーの絶対立体配置は未決定であるが、両方とも本発明の範囲内である。これらの場合、エナンチオマー構造の表示の順序は、分離のクロマトグラフィーの順序との何らの関係も示さない。
【０２６９】
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００（Ｖａｒｉａｎ社、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）ＮＭＲ分光計によって周囲温度で記録した。化学シフトは、外部標準（テトラメチルシラン）に対する百万分率（δ）で表す。ピーク形状は、下記のように示す。Ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項。接頭辞のｂｒは幅の広い信号を示す。所与の結合定数（Ｊ）データは、得られるスペクトルのデジタル化によって±０．４１Ｈｚの最大誤差を有する。質量スペクトルは、（１）Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ分光計もしくはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＺＤ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）を使用した、交互の正イオンおよび陰イオンモードの大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、または（２）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＺＤ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）をＧｉｌｓｏｎ  ＬＣ−ＭＳインターフェース（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）と共に使用する、交互の正イオンおよび陰イオンモードのエレクトロスプレーイオン化、（３）エレクトロスプレーイオン化または大気圧化学イオン化を用いる単独の正イオンまたは陰イオンモニタリングモードで作動するＱＰ−８０００質量分析計（島津製作所、Ｋｙｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）、または（４）Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ５９７３電子衝撃四重極型質量分析計と接続したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ６８９０ガスクロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）によって得た。塩素または臭素含有イオンの強度を記載する場合、想定される強度比率が確認されたが（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンでは約３：１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンでは１：１）、特に断りのない限り質量が小さい方のイオンのみの位置を記載する。
【０２７０】
カラムクロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒシリカゲル（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ社、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、Ｎ．Ｊ．）またはシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、Ｎ．Ｊ．）で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈ１２またはＦｌａｓｈ４０カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｄｙａｒ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）またはＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用して行った。放射状クロマトグラフィーは、ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎモデル７９２４Ｔ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を使用して行った。分取ＨＰＬＣ精製は、モデルＳＩＬ−１０Ａオートサンプラーおよびモデル８ＡＨＰＬＣポンプを使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ１０Ａ分取ＨＰＬＣシステム（島津製作所、Ｋｙｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）で行った。
【０２７１】
分取ＨＰＬＣ精製は、モデル２７６７インジェクター／コレクター、モデル５１５低流量ポンプによって調整したモデル２５２５高流量二連ポンプ、流れを作るためのモデル５１５低流量ポンプ、モデルＧＳスプリッター、低流量側にモデルＺＱ単収束四重極質量分析計、プレコレクター構造では高流量側にモデル９９６フォトダイオードアレイ紫外吸光検出器、およびポストコレクター構造では高流量側にモデル２４８７二重紫外吸光検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣ／ＭＳ／ＵＶシステム（Ｗａｔｅｒｓ社；Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）で行った。フラクショントリガーは、シングルマストリガリングで作動するエレクトロスプレー正（ＥＳＩ＋）イオン化モードでＺＱ検出器によって行う。クロマトグラフィー法は、０．０５％トリフルオロ酢酸または０．１％アンモニアのどちらかによって加減したアセトニトリル−水の勾配である。酸によって加減した勾配の場合では、一般的にはＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８またはＣ１８（１９×５０ｍｍ；５ｕｍ）を、塩基条件においては、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８またはＭＳ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ；５μｍ）を使用する。
【０２７２】
マイクロ波を用いた反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）のＥｍｒｙｓ  ＯｐｔｉｍｉｚｅｒまたはＢｉｏｔａｇｅ社（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）のＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで行った。
【０２７３】
旋光性は、Ｊａｓｃｏ  Ｐ−１０２０旋光計（Ｊａｓｃｏ社、Ｅａｓｔｏｎ、ＭＤ）を使用して決定した。
【０２７４】
ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、トルエン、およびジクロロメタン（「ＤＣＭ」）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から供給された無水グレードのものであった。別段の指定がない限り、試薬は、市販品として得たものを使用した。「濃縮」および「蒸発」という用語は、４５℃未満の浴温度でのロータリーエバポレーターによる１〜２００ｍｍの水銀圧力での溶媒の除去を意味する。略語「ｍｉｎ」は「分」を表し、「ｈ」または「ｈｒ」は「時間」を表す。略語「ｇｍ」または「ｇ」は、グラムを表す。略語「μｌ」または「μＬ」はマイクロリットルを表す。
【０２７５】
調製１：２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０２７６】
【化１５】
2009529573.tif 000025
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液２６．７ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２２．５ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで液体窒素を使用して注意深く−１００℃に低下させた。未希釈の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１００℃にて６時間維持し、砕いたばかりのドライアイスに注いだ。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。残渣溶媒を蒸発によって除去した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。濃塩酸（ＨＣｌ）を使用して水層を酸性化し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過、濃縮して、表題化合物を白色固体（５．４１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：２６７．９３、実測値：２６６．７（Ｍ−１）。
【０２７７】
調製２：（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０２７８】
【化１６】
2009529573.tif 000026
氷冷２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．１６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ＭのＴＨＦ溶液７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチした。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）と１Ｍの炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）とに分配した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を油（４．８５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８（ｓ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７９】
調製３：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０２８０】
【化１７】
2009529573.tif 000027
（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、−１０℃にて四臭化炭素（ＣＢｒ４）（７．１７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。次いで、トリフェニルホスフィン（５．６１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと一部ずつ加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）（５０ｍｌ）と塩化メチレン（２×５０ｍＬ）とに分配した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル）（３：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出）、表題化合物を白色固体（４．０１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６（ｓ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
調製４：２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２８２】
【化１８】
2009529573.tif 000028
表題化合物を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，９２３に記載されている手順によって調製した。
【０２８３】
調製５：Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２８４】
【化１９】
2009529573.tif 000029
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１．９６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、および分子ふるい（５−１０Åビーズ）をトルエン（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、４時間加熱還流し、その後溶媒を除去した。エタノール（５０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）とに分配した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮して、表題化合物を白色固体（４．７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２（ｓ，３Ｈ）４．７（ｓ，１Ｈ）４．７（ｓ，１Ｈ）５．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）７．９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：３２５．０８、実測値：３２５．８（Ｍ＋１）。
【０２８５】
調製６：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０２８６】
【化２０】
2009529573.tif 000030
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）（１Ｍ溶液１３．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）、次いで１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ（１Ｍ溶液１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）とに分配した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル）（３：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出）、表題化合物（４．７２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２（ｓ，３Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５６１．０２、実測値：５６１．７（Ｍ＋１）。
【０２８７】
調製７：２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２８８】
【化２１】
2009529573.tif 000031
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、溶液を窒素ガスで１０分間泡立てることによって室温で脱酸素化した。シアン化銅（ＣｕＣＮ）（１．１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１７０℃にて１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２度洗浄し、次いでブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、３２０ｇ）（勾配の５〜２５％酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）、２．５９ｇ（９５％）の表題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２（ｓ，３Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）７．６（ｄｄ，１Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）７．８（ｓ，２Ｈ）７．８（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５０８．１、実測値：５０９．２（Ｍ＋１）。
【０２８９】
調製８：２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
【０２９０】
【化２２】
2009529573.tif 000032
２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５．４５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、アセトン／乾燥氷浴で−２０℃に冷却した。この溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（１１．２５ｍｍｏｌ）のトルエンの１．５Ｍ溶液７．５ｍＬを１滴ずつ加えた。氷浴が室温に温まる間、反応混合物を４時間撹拌した。反応物を氷浴で０℃に冷却し、固形の氷（約８ｇ）を注意深く反応混合物に加え、次いでこれを室温に温まる間１２時間激しく撹拌した。ジクロロメタンを混合物に加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮し、黄色の油を得た。粗生成物をシリカゲル（１２０ｇ）に吸収させ、順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＩＳＣＯ勾配５〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）、４．４ｇ（８０％）の表題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２（ｓ，３Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５１１．１、実測値：５１２．２（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０２９１】
（実施例１）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２９２】
【化２３】
2009529573.tif 000033
２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．０２５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、窒素下でジメチルアミン（０．００８ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム（０．０３８ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物の形成が示された（Ｍ＋１＝５４１．０）。反応物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離および濃縮し、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（島津製作所、３０×５０  Ｃ１８、Ｂａｓｉｃ、３０〜９５％、０．１％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、８分の勾配、２２０ＵＶ）で精製し、１４．４ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｓ，６Ｈ）３．４（ｓ，２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，１Ｈ）７．６（ｓ，２Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５４０．４、実測値：５４１．０（Ｍ＋１）。
【０２９３】
（実施例２）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２９４】
【化２４】
2009529573.tif 000034
実施例１に記載の手順によって、ジクロロエタン中のモルホリン（８．５ｍｇ、０．０９７７ｍｍｏｌ）を使用した。反応物を実施例１に記載されているように処理、精製し、１６．６ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４（ｓ，２Ｈ）３．４（ｓ，２Ｈ）３．６（ｓ，２Ｈ）４．２（ｓ，２Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，１Ｈ）７．６（ｓ，２Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５８２．４、実測値：５８３．０（Ｍ＋１）。
【０２９５】
（実施例３）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２９６】
【化２５】
2009529573.tif 000035
ベンゾトリアゾール（２５．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、モルホリン（１８．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。ＭＳによってイミン中間体の形成が示された（ＭＨ＋＝５８１．４）。エタノールを蒸発させ、残渣をトルエン（３ｍＬ）に溶解させた。臭化エチルマグネシウム（０．１９ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル溶液）を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物の形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ）（５〜３０〜５０％酢酸エチルおよびヘキサンの勾配で溶出）で精製し、表題化合物を透明な油９１ｍｇ（７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、４．８５（２Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、４．２０（３Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６１０．５、実測値：６１１．２（Ｍ＋１）。
【０２９７】
（実施例４）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−モルホリン−４−イルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２９８】
【化２６】
2009529573.tif 000036
ベンゾトリアゾール（１２．８ｍｇ、０．１０７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、モルホリン（９．４ｍｇ、０．１０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．０９７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を、反応混合物に加え、さらにこれを１６時間撹拌した。イミンフラグメントが観察された（ＭＨ＋＝５８１．４）。中間体の親イオンは見出されなかった。エタノールを蒸発させ、粗生成物を次のステップで用いた。未精製物の半分をトルエンに溶解し、臭化メチルマグネシウム（９７ｍＬ、０．２９１６ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル溶液）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳによって生成物の形成が示された。溶媒を反応混合物から蒸発させた。１ＮのＮａＯＨ溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、分取ＨＰＬＣ（島津製作所、３０×５０  Ｃ１８、Ｂａｓｉｃ、３０〜９５％、０．１％ＮａＯＨ、８分の勾配、２２０ＵＶ）で精製し、８．２ｍｇ（２８％）の表題化合物を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５９６．４、実測値：５９７．２（Ｍ＋１）。
【０２９９】
（実施例５）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３００】
【化２７】
2009529573.tif 000037
実施例４に記載の手順によって、トルエン中の粗ベンゾトリアゾール錯体（３４．０ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）に、臭化イソプロピルマグネシウム（３００ｍＬ、０．２９１６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。反応物を実施例４に記載したように処理、精製し、４．２ｍｇ（１３％）の表題化合物を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６２４．５、実測値：６２５．２（Ｍ＋１）。
【０３０１】
表題化合物のエナンチオマーを、下記のように分解した。ラセミ混合物（１８９ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ社、Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ、ＵＳＡ）に注入し、ヘプタン／２−プロパノール（９５：５、４２０ｍＬ／分）を使用して溶出した。エナンチオマー１（７６．１ｍｇ、９７．５％ｅｅ）は１２分で溶出した。エナンチオマー２（８３．５ｍｇ、９４．９％ｅｅ）は１８分で溶出した。
【０３０２】
（実施例６）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３０３】
【化２８】
2009529573.tif 000038
ベンゾトリアゾール（１２．８ｍｇ、０．１０７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（９．２ｍｇ、０．１０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．０９７７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、それをさらに１６時間撹拌した。イミンフラグメントが観察された（ＭＨ＋＝５７９．４）。中間体の親イオンは見出されなかった。エタノールを蒸発させ、粗生成物を次のステップに用いた。トルエン（２ｍＬ）中の粗生成物に、臭化エチルマグネシウム（９７ｍＬ、０．２９１６ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル溶液）を加えた。反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって生成物の形成が示された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（島津製作所、３０×５０  Ｃ１８、Ｂａｓｉｃ、３０〜９５％、０．１％ＮａＯＨ、８分の勾配、２２０ＵＶ）で精製し、表題化合物を透明な油１３．８ｍｇ（２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０８．５、実測値：６０９．１（Ｍ＋１）。
【０３０４】
対応するアミンおよびグリニャール試薬を使用した実施例６に記載の手順によって、実施例７〜１８を作製した。
【０３０５】
【表９−１】
2009529573.tif 000039
【０３０６】
【表９−２】
2009529573.tif 000040
【０３０７】
【表９−３】
2009529573.tif 000041
【０３０８】
（実施例１９）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−｛１−［メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３０９】
【化２９】
2009529573.tif 000042
ベンゾトリアゾール（７９０ｍｇ／５０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８３ｍｌ／５０ｍｌ）、および調製８からのアルデヒド（３ｇ／５０ｍｌ）のエタノール溶液（０．１３２Ｍ）を調製した。
【０３１０】
アミン（６０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ベンゾトリアゾール溶液（４５０μＬ、５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン溶液（４５０μＬ、５４ｍｍｏｌ）、およびアルデヒド溶液（４５０μＬ、５４ｍｍｏｌ）をＴＥＣＡＮ（モデル：Ｇｅｎｅｓｉｓ  ＲＳＰ  １５０  ＴＥＣＡＮ  ＵＳ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ、ＵＳＡ）を介して加えた。反応混合物を、室温で１４時間振盪した。有機溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−２４（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ  Ｇｅｎｅｖａｃ、Ｖａｌｌｅｙ  Ｃｏｔｔａｇｅ、ＮＹ、ＵＳＡ）上で蒸発させた。トルエン（１５００μＬ）、次いでエーテル中の臭化エチルマグネシウム（８０μＬ、２４０ｍｍｏｌ、３Ｍ）を、ＴＥＣＡＮを介して加えた。反応混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）でクエンチし、次いで振盪した。水層を除去した。有機層を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ１ｍｌ中で希釈し、濾過し、精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６４５．２、実測値：６４６．３（Ｍ＋１）。
【０３１１】
対応するアミンおよびグリニャール試薬を使用した実施例１９に記載の手順によって、化合物２０〜７８を作製した。
【０３１２】
【表１０−１】
2009529573.tif 000043
【０３１３】
【表１０−２】
2009529573.tif 000044
【０３１４】
【表１０−３】
2009529573.tif 000045
【０３１５】
【表１０−４】
2009529573.tif 000046
【０３１６】
【表１０−５】
2009529573.tif 000047
【０３１７】
【表１０−６】
2009529573.tif 000048
【０３１８】
【表１０−７】
2009529573.tif 000049
【０３１９】
【表１０−８】
2009529573.tif 000050
【０３２０】
【表１０−９】
2009529573.tif 000051
【０３２１】
【表１０−１０】
2009529573.tif 000052
【０３２２】
【表１０−１１】
2009529573.tif 000053
【０３２３】
【表１０−１２】
2009529573.tif 000054
【０３２４】
（実施例７９）
Ｎ−２−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−２−メチルグリシンアミド
【０３２５】
【化３０】
2009529573.tif 000055
ステップＡ：Ｎ−［２−｛１−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンの調製
【０３２６】
【化３１】
2009529573.tif 000056
２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２００．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルベンジルアミン（６１μＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（５６ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エタノールを除去し、残渣をトルエン（６．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化エチルマグネシウム（０．７８ｍＬ、１．５６４ｍｍｏｌ、２Ｍエーテル溶液）を加えた。反応物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。エーテルを加え、混合物を５分間撹拌した。混合物に１ＮのＮａＯＨを加え、ｐＨ１０とした。水層をエーテルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色い油を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ社、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）上でジクロロメタン中の１〜３％メタノールの勾配で、粗生成物を精製し、表題化合物（２４２．７ｍｇ、９６％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０８．５、実測値：６０９．１（Ｍ＋１）。
【０３２７】
ステップＢ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−｛２−［１−（メチル−アミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンの調製
【０３２８】
【化３２】
2009529573.tif 000057
Ｐａｒｒフラスコに、炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２３．２ｍｇ）を加え、次いでメタノール（２２ｍＬ）を加えた。この懸濁液に、Ｎ−［２−｛１−［ベンジル（メチル）アミノ］−プロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２９８．７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加えた。反応混合物を、水素下（圧力＝１４．７ｐｓｉ）にて室温で９時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、２７９．８ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色い油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０８．５、実測値：６０９．１（Ｍ＋１）。
【０３２９】
ステップＣ：Ｎ−２−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−２−メチルグリシンアミドの調製
【０３３０】
【化３３】
2009529573.tif 000058
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−｛２−［１−（メチル−アミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（４０．０ｍｇ、０．０７２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７２ｍＬ）溶液に、２−ブロモアセトアミド（１１．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８３℃で１８時間還流させた。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の４５％アセトンを移動相として使用した分取ＴＬＣを使用して粗生成物を精製し、３２．０ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。
【０３３１】
適当な臭化アルキルを使用し実施例７９に記載した手順と類似の手順によって、化合物８０〜８４を作製した。
【０３３２】
【表１１−１】
2009529573.tif 000059
【０３３３】
【表１１−２】
2009529573.tif 000060
【０３３４】
（実施例８５）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−｛１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３３５】
【化３４】
2009529573.tif 000061
ステップＡ：Ｎ−［２−（１−アミノプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンの調製
【０３３６】
【化３５】
2009529573.tif 000062
２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（調製７）（３００．０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２ｍＬ）溶液に、臭化エチルマグネシウム（０．５９ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル溶液）を室温で一滴ずつ加え、反応混合物を２．５時間撹拌した。メタノールおよびトルエンが完全に混合するまで、反応物にメタノール（０．９８ｍＬ）を一滴ずつ撹拌しながら加えることによってクエンチした。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２２．３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を１．５時間撹拌した。泡立ちが止まるまで、１０％水性クエン酸（１．５ｍＬ）溶液を室温で一滴ずつ加えた。１ＮのＮａＯＨ溶液で反応混合物をｐＨ１０の塩基性にした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カチオン交換樹脂（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  ＭＣＸ  ６ＣＣ  ５００ｍｇ  ＬＰ抽出カートリッジ、Ｗａｔｅｒｓ社、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して粗生成物を精製し、表題化合物（２７８．４ｍｇ、８７％収率）を黄色いガムとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０８．５、実測値：６０９．１（Ｍ＋１）。
【０３３７】
ステップＢ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−｛１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンの調製
【０３３８】
【化３６】
2009529573.tif 000063
Ｎ−［２−（１−アミノプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８５ｍＬ）溶液に、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２６．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノールを除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム上でジクロロメタン中の１〜９％メタノール勾配で粗生成物を精製し、表題化合物（５４．６ｍｇ、７８％収率）を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０８．５、実測値：６０９．１（Ｍ＋１）。
【０３３９】
適当なアルデヒドを使用した実施例８５に記載した手順と類似の手順に従って、化合物８６を作製した。
【０３４０】
【表１２】
2009529573.tif 000064
【０３４１】
（実施例８７）
｛１−［１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【０３４２】
【化３７】
2009529573.tif 000065
２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（調製７）（２．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、臭化エチルマグネシウムのエーテル溶液（４．１３ｍＬ、３Ｍ）を加え、得られた溶液をマイクロ波で６０℃にて３０分間加熱した。溶液を氷冷の１ＮのＨＣｌでクエンチし、ｐＨを７に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルで精製し、エチルケトンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５３９．４、実測値：５４０．５（Ｍ＋１）。
【０３４３】
上記で得たエチルケトン（３．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、得られた混合物を一晩撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルで精製し、３．４グラムの所望のアルコールを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５４１．４、実測値：５４２．５（Ｍ＋１）。
【０３４４】
上記のアルコール（２．７ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（３．５４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルで精製し、所望の臭化物（３．０１ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０４．３２、実測値：６０５．４（Ｍ＋１）。
【０３４５】
この臭化物（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０６２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（０．１０５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。溶液を室温へと冷却し、濃縮した。粗生成物の精製によって、目的化合物（０．１２３ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６５６．５７、実測値：６５７．７（Ｍ＋１）。
【０３４６】
実施例８７に記載した手順によって、適当なアミンを使用して、実施例８８〜２０４の化合物を作製した。
【０３４７】
【表１３−１】
2009529573.tif 000066
【０３４８】
【表１３−２】
2009529573.tif 000067
【０３４９】
【表１３−３】
2009529573.tif 000068
【０３５０】
【表１３−４】
2009529573.tif 000069
【０３５１】
【表１３−５】
2009529573.tif 000070
【０３５２】
【表１３−６】
2009529573.tif 000071
【０３５３】
【表１３−７】
2009529573.tif 000072
【０３５４】
【表１３−８】
2009529573.tif 000073
【０３５５】
【表１３−９】
2009529573.tif 000074
【０３５６】
【表１３−１０】
2009529573.tif 000075
【０３５７】
【表１３−１１】
2009529573.tif 000076
【０３５８】
【表１３−１２】
2009529573.tif 000077
【０３５９】
【表１３−１３】
2009529573.tif 000078
【０３６０】
【表１３−１４】
2009529573.tif 000079
【０３６１】
【表１３−１５】
2009529573.tif 000080
【０３６２】
【表１３−１６】
2009529573.tif 000081
【０３６３】
【表１３−１７】
2009529573.tif 000082
【０３６４】
【表１３−１８】
2009529573.tif 000083
【０３６５】
【表１３−１９】
2009529573.tif 000084
【０３６６】
【表１３−２０】
2009529573.tif 000085
【０３６７】
【表１３−２１】
2009529573.tif 000086
【０３６８】
【表１３−２２】
2009529573.tif 000087
【０３６９】
【表１３−２３】
2009529573.tif 000088
【０３７０】
【表１３−２４】
2009529573.tif 000089
【０３７１】
【表１３−２５】
2009529573.tif 000090
【０３７２】
【表１３−２６】
2009529573.tif 000091
【０３７３】
【表１３−２７】
2009529573.tif 000092
【０３７４】
【表１３−２８】
2009529573.tif 000093
【０３７５】
【表１３−２９】
2009529573.tif 000094
【０３７６】
【表１３−３０】
2009529573.tif 000095
【０３７７】
調製９：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−（５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−アミン
【０３７８】
【化３８】
2009529573.tif 000096
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０１、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッド上で濾過した。母液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルで溶出）で精製し、表題化合物を黄色〜オレンジ色のガムとして得た（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，２Ｈ）７．５３（ｂｓ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２４，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）４．８３（ｓ，２Ｈ）４．８（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝４．９８，４Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，４Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）２．３７（ｍ，５Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６４，３Ｈ）０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６４，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：７０５．６６、実測値：７０６．１（Ｍ＋１）。
【０３７９】
調製１０：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン
【０３８０】
【化３９】
2009529573.tif 000097
（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン（９４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）、次いでカリウムｔ−ブトキシド（２８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。４分後に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０５ｍＬ；０．２７２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を２ＮのＨＣｌで洗浄した。水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（ヘキサン中の１０〜４０％酢酸エチルで溶出）で精製し、表題化合物（１１１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．４３，１Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．０１，１Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝３．７４，３．７３，４Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝７．０５，１Ｈ）２．４１〜２．３２（ｍ，５Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：計算値：６９９．４６、実測値：６９９．４（Ｍ、７９Ｂｒ同位体）。
【０３８１】
（実施例２０５）
（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−［２−（１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン
【０３８２】
【化４０】
2009529573.tif 000098
２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１２６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−ブロモピラジン（８１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、次いでチタンイソプロポキシド（０．２μＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、１５分間撹拌した。反応物をセライトおよびシリカゲルのパッド上に注いだ。母液を水（２×）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物（９７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６５，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｂｓ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，４Ｈ）３．４８（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）２．４０（ｍ，２Ｈ）２．３（ｍ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６４，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：４７３．３４２、実測値：４７３．３（Ｍ、７９Ｂｒ同位体）。
【０３８３】
（実施例２０６）
（１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−３−カルボニトリル）
【０３８４】
【化４１】
2009529573.tif 000099
１−［１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アゼチジン−３−オール（実施例１４）（０．２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し、次いでメタンスルホニル塩化物（４０μＬ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、水およびＤＣＥで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗メシラートを得て、これを次のステップで精製せずに使用した。粗メシラートをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）（０．０５５ｇ、１．１ｍＭｏｌ）をそれに加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで完全に洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。（０．２４ｇ、６５％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５  ９ｔ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｔ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６１９．５３、実測値：６２０．４（Ｍ＋１）。
【０３８５】
（実施例２０７）
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）
【０３８６】
【化４２】
2009529573.tif 000100
１−［１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アゼチジン−３−オール（実施例１４）（０．４６８ｍｇ、０．７６ｍＭｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎ試薬（０．６５ｇ、１．１ｍＭｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム溶液（各５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、対応するケトン（０．３１ｇ、６５％）を得た。ケトンのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ［（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＳＦ３］（０．２ｍＬ、１．１ｍＭｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（０．２１ｇ、６８％）の目的化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ，１Ｈ）、３．２５（ｔｄ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６３０．５０、実測値：６３１．３（Ｍ＋１）。
【０３８７】
（実施例２０８）
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）
【０３８８】
【化４３】
2009529573.tif 000101
１−［１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アゼチジン−３−オール（実施例１４）（０．０５６ｇ、０．０９ｍＭｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、０℃でＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１８μＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０ｍｇ、５３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｔｑ，２Ｈ）、４．６５（ｄｄ，２Ｈ）、４．２、（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（五重線，１Ｈ）、３．０、（ｍｄ，１Ｈ）、２．６５、（ｍｄ，１Ｈ）、１．８５、（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｄｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６１２．５１、実測値：６１３．３（Ｍ＋１）。
【０３８９】
（実施例２０９）
（１−｛１−［２−（｛［３，−５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０３９０】
【化４４】
2009529573.tif 000102
実施例８７に記載の手順によって、エチル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシレートを使用して、エチル１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシレートを調製した。この化合物をＤＭＳＯ中のシアン化ナトリウム（２当量）で処理し、対応するシアノエステルを得て、標準状態下でけん化し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｂｒ，１Ｈ）、３０１５（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６６３．５４、実測値：６６４．５（Ｍ＋１）。
【０３９１】
（実施例２１０）
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛１−［３−（エトキシメチル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）
【０３９２】
【化４５】
2009529573.tif 000103
実施例５に記載の手順によって、１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−３−（（ヒドロキシメトキシ）メチル）アゼチジン−３−オールを、対応するアルデヒドおよびアゼチジンから調製した。実施例２０８の手順と同様の手順を使用して、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒを使用してこの化合物をフッ素化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，６Ｈ）、３．０５、（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）、０．７０（ｄｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６７０．５９、実測値：６７１．６（Ｍ＋１）。
【０３９３】
（実施例２１１）
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３９４】
【化４６】
2009529573.tif 000104
実施例５に記載の手順によって、（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを、４−ヒドロキシピペリジンから調製した。このアルコール（０．５１ｍｇ、０．８ｍＭｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃でＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．１９ｇ、０．８８ｍＭｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．４１ｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，３Ｈ）、０．９（ｄ，３Ｈ）、０．６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６４０．５７、実測値：６４１．６（Ｍ＋１）。
【０３９５】
（実施例２１２）
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３９６】
【化４７】
2009529573.tif 000105
実施例５に記載の手順によって、（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを、４−ヒドロキシピペリジンから調製した。このアルコール（０．０８３ｇ、０．１３ｍＭｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．１１４ｇ、０．２６８ｍＭｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム溶液（各５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を、クロロホルムで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、対応するケトン（０．０．５２ｇ、６２％）を得た。ケトン（０．２６３ｇ、０．４２ｍＭｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．１７ｍＬ、０．９２ｍＭｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（０．２５８ｇ、９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｑ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ０，３．８０（ｄ，１Ｈ）、２．５０（ｂｒ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６５８．５６、実測値：６５９．６（Ｍ＋１）。
【０３９７】
（実施例２１３）
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛（１Ｒ）−１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）
【０３９８】
【化４８】
2009529573.tif 000106
実施例５に記載の手順によって、（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛（１Ｒ）−１−［４−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）を、対応するアルデヒドおよび４−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピペリジンから８２％の収率で調製した（２ｍＭｏｌスケール）。実施例２１１に記載した手順を使用して、得られたアルコールをフッ素化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｄ，１Ｈ）、２．７５、（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｔ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１５、（ｔ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、０．６０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６９８．６５、実測値：６９９．７（Ｍ＋１）。この化合物を、キラルクロマトグラフィーにかけ、（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛（１Ｒ）−１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）を得た。この化合物をそのメシラート塩に変換し、これをトルエン／ヘキサンから結晶化した。ＭＰ９５℃。
【０３９９】
単結晶Ｘ線分析
代表的な結晶を調べ、１Åデータセット（最大ｓｉｎθ／λ＝０．５）を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ／Ｒ回折計で収集した。絶対配置の決定を容易にするためにＦｒｉｅｄｅｌ対を収集した。原子散乱因子は、Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．Ｃ，ｐｐ．２１９，５００，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９２）から採用した。ＳＨＥＬＸＴＬ（バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７）システムによって、全ての結晶計算を円滑化した。全ての回折計データを室温で収集した。適切な結晶、データ収集、および精密化を表２１３−１に要約する。
【０４００】
試験的構造を直接法によって得た。この試験的構造を常法に従い一定の程度まで精密化した。構造には非対称単位毎に２個の塩分子が含有された。全部で、６個のＣＦ３基があったが、全てが不規則であった。ＣＦ３基毎に６個のフッ素原子を使用することによって、不規則性を適合させた。６個を、対応する集団を有する２つの理想化した群に配置し、これを精密化した。差マップによって、結晶化の２個のトルエン分子が明らかになった。これらの基は不規則であり、理想化しなければならなかった。精密化によって、トルエン分子が非常に大きな熱パラメーターを有することを示され、完全な占有率で存在しないという疑いが生じた。水素位置を可能な限り計算した。差フーリエ技術によってメチル水素の位置決めをし、次いで理想化した。窒素上の水素を差フーリエ技術によって位置決めし、精密化した。水素パラメーターを構造因子計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて計算したシフトは、全て相当する標準偏差の０．１未満であった。最終的なＲ指標は、６．１７％であった。最終的な差フーリエによって、欠落または誤配置の電子密度がないことが明らかになった。
【０４０１】
ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージ（図１）を使用して、精密化した構造をプロットした。Ｆｌａｃｋの方法（Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，Ａ３９，８７６，１９８３）によって、絶対配置を決定した。座標、異方性温度因子、距離および角度は、捕捉材料として利用することができる（表２１３−１〜２１３−５）。
【０４０２】
【表１４】
2009529573.tif 000107
【０４０３】
【表１５−１】
2009529573.tif 000108
【０４０４】
【表１５−２】
2009529573.tif 000109
【０４０５】
【表１５−３】
2009529573.tif 000110
【０４０６】
【表１６−１】
2009529573.tif 000111
【０４０７】
【表１６−２】
2009529573.tif 000112
【０４０８】
【表１６−３】
2009529573.tif 000113
【０４０９】
【表１６−４】
2009529573.tif 000114
【０４１０】
【表１６−５】
2009529573.tif 000115
【０４１１】
【表１７−１】
2009529573.tif 000116
【０４１２】
【表１７−２】
2009529573.tif 000117
【０４１３】
【表１７−３】
2009529573.tif 000118
【０４１４】
【表１８−１】
2009529573.tif 000119
【０４１５】
【表１８−２】
2009529573.tif 000120
【０４１６】
（実施例２１４）
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）
【０４１７】
【化４９】
2009529573.tif 000121
この化合物を、上記で、実施例２１２で説明した手順を使用して、３−ヒドロキシピロリジンおよび対応するアルデヒドから調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｂｒｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６４４．５３、実測値：６４５．５（Ｍ＋１）。
【０４１８】
（実施例２１５）
（１Ｒ）−｛−１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【０４１９】
【化５０】
2009529573.tif 000122
２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１３．８７ｇ、２７．１ｍＭｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシメチルピペリジン（３．７５ｇ、３２．５ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間撹拌し、ベンゾトリゾール（３．８８ｇ、３２．５ｍＭｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンで２度共沸させた。次いで、残渣を無水トルエン１００ｍｌに溶解させ、窒素ガス下に置き、氷浴中で冷却した。この溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム／エーテルの２Ｍ溶液５４．２ｍｌを加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで３度洗浄し、次いで飽和炭酸二ナトリウムで５度洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物（１４．４４ｇ）を得た。この物質を、キラルクロマトグラフィーで精製し、２種の対応するエナンチオマーを得た。
【０４２０】
窒素ガス下で無水ＤＣＭ６０ｍｌに塩化オキサリル１．０２ｍｌを溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、１．６６ｍｌのＤＭＳＯで処理した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、ジクロロメタン１２０ｍｌ中の（（Ｒ）−１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−イル）メタノール５．０７ｇｍ（７．７ｍＭｏｌ）を１５分に亘り一滴ずつ加えた。−７８℃にて１０分間撹拌した後、反応物を８．１２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。室温にて１時間後、ＴＬＣは反応の完了を示した。反応物を水で洗浄し、２回のジクロロメタン逆洗液と混合した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたアルデヒドをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０４２１】
粗アルデヒドを、窒素ガス下で無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。この溶液に、５．４１ｇｍのオキソンを加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。混合物を、１００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、４．１ｇの生成物（７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｂｒｍ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒｍ，４Ｈ）、２．２０（ｂｒｍ，４Ｈ）、０．８（ｄ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６６６．５９、実測値：６６７．５（Ｍ＋１）。
【０４２２】
（実施例２１６）
（Ｒ）−１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
【０４２３】
【化５１】
2009529573.tif 000123
（Ｒ）−１−｛−１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸（０．５１０ｇ、０．７６ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．９９ｍＭｏｌ）および炭酸アンモニウム（０．０７８ｇ、０．９９ｍＭｏｌ）を０℃で加えた。この溶液に、ピリジン（０．０３７ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、硫酸水素ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物（０．３１４ｇ、６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、（７．２０，ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、０．８（ｄ，３Ｈ）、０．６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６６５．６０、実測値：６６６．７（Ｍ＋１）。
【０４２４】
（実施例２１７）
（Ｒ）−１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボニトリル
【０４２５】
【化５２】
2009529573.tif 000124
（Ｒ）−１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボキサミドのＴＨＦ（９２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、所要のニトリル（０．１９ｇ、８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、（７．２０，ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０  ）ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，３Ｈ）、０．５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６４７．５９、実測値：６４８．６（Ｍ＋１）。
【０４２６】
（実施例２１８）
１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【０４２７】
【化５３】
2009529573.tif 000125
この化合物を、２−（ピペリジン−４−イル）エタノールを使用して、１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸のために上記で説明した手順を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｄ，３Ｈ）、０．６０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６８０．６１、実測値：６８１．６（Ｍ＋１）。
【０４２８】
（実施例２１９）
１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸
【０４２９】
【化５４】
2009529573.tif 000126
メチル１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−４−フルオロピペリジン−４−カルボキシレート（実施例２０４）（０．２３ｇ、０．３３ｍＭｏｌ）のメタノール溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（１．８ｍＬ）を加え、溶液を１００℃で３０分間マイクロ波にかけた。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを３に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．９ｇ、４０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，４Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．４０  ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、０．５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６７０．５５、実測値：６７１．４（Ｍ＋１）。
【０４３０】
（実施例２２０）
２−（１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【０４３１】
【化５５】
2009529573.tif 000127
この化合物を、１−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸（実施例２１５）の手順と同様の手順を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ０，７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，２Ｈ）、４．６５（ｑ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｂｒ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ，１Ｈ）、２．９０（ｂｒ，１Ｈ）、２．５０（ｂｒ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｔ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６５２．５６、実測値：６５３．５（Ｍ＋１）。
【０４３２】
（実施例２２１）
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）
【０４３３】
【化５６】
2009529573.tif 000128
この化合物を、（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）（実施例２０８）の手順と同様の手順を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５、（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、５．１０（五重線，１Ｈ）、４．９０（ｄ，２Ｈ）、４．７０（ｄｄ，４Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（五重線，１Ｈ）３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（五重線，１Ｈ）、３．０５（五重線のｄ，１Ｈ）２．８０（五重線のｄ  １Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、０．６（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）δ１６９．１４、１０４．１４、１３５．８４、１３２．３２、１３２．００、１２９．６４、１２８．２６、１２４．８３、１２４．６５、１２１．９０、８２．８、８０．８、６０．７９、６０．５９、６０．５３、６０．３２、５１．６３、４９．７３、３９．７２、２６．８４、９．５０。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５９８．４８、実測値：５９９．４（Ｍ＋１）。
【０４３４】
調製１１：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０４３５】
【化５７】
2009529573.tif 000129
ステップＡ：２：２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンメタンスルホン酸塩の調製
【０４３６】
【化５８】
2009529573.tif 000130
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（２２５ｇ、５．９６ｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（６．８Ｌ、無水）を２２Ｌフラスコに充填した。混合物を氷水浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５１８ｍｌ）をＴＨＦ（１．４Ｌ）に加え、この溶液もまた氷水浴中で冷却した。ＴＦＡ溶液をＮａＢＨ４懸濁液に２．５時間に亘り加えた。氷水浴を除去し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（６７８ｇ、２．７１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶解した。ＴＦＡ／ＮａＢＨ４混合物を再び氷水浴中で冷却し、ニトリル溶液を１．５時間に亘り加えた。混合物を放置して周囲温度にし、その間１６時間撹拌した。一定分量をＬＣ分析することによって、反応の完了を明らかにした。混合物を氷浴中で冷却し、メタノール（２Ｌ）を１時間に亘り加えた。揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル（４Ｌ）を加えた。この混合物を酒石酸ナトリウム−カリウム（１Ｋｇ）を含有する水（３Ｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄し、混合した有機物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３Ｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。メタンスルホン酸（１９５ｍｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させた（６７６ｇ、７１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：Ｍ＋１＝２５５．９。
【０４３７】
ステップＢ：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンの調製
【０４３８】
【化５９】
2009529573.tif 000131
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．３Ｌ）中のステップＡからの生成物（６４０ｇ）に、１Ｎの水酸化ナトリウム（３．４Ｌ）を加えた。２層の透明層が形成するまで混合物を撹拌した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、遊離アミン（４６０ｇ）を得た。遊離アミン（４６０ｇ、１．８１ｍｏｌ）を１，１−ジクロロエテン（４．３Ｌ）中に入れ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４３８ｇ、１．８１ｍｏｌ）を加えた。混合物を氷水浴中で冷却し、ＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯ２）３（７６７ｇ、３．６２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、この時点でＬＣ分析によって反応が完了したことが明らかとなった。ｐＨ８となるまで飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。水（１Ｌ）を加え、溶解していない塩を濾過した。層を分離し、水層を１，１−ジクロロエテン（２Ｌ）で洗浄した。混合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した（８８０ｇの生成物、＞９５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：Ｍ＋１＝４８０．１。
【０４３９】
ステップＣ：（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）シアナミドの調製
【０４４０】
【化６０】
2009529573.tif 000132
エタノール（４．６Ｌ）中のステップＢ（８７３ｇ、１．８２ｍｏｌ）の生成物に、酢酸ナトリウム（４５２ｇ、５．４６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで臭化シアン（３８６ｇ、３．６４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌すると、ＬＣ分析によって明らかとなったようにこの時点で反応が完了した。水（４Ｌ）を加え、揮発性物質を減圧下で除去した。トルエン（４Ｌ）を加え、２層の透明層が形成するまで混合物を撹拌した。層を分離し、水層をトルエン（２Ｌ）で洗浄した。混合した有機物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した（９１０ｇ収量）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：Ｍ＋１＝５０５．０。
【０４４１】
ステップＤ：Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンの調製
【０４４２】
【化６１】
2009529573.tif 000133
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９Ｌ）中のステップＣ（９０９ｇ、１．８０ｍｏｌ）の生成物に、トリエチルアミン（２．５Ｌ、１８ｍｏｌ）、次いでトリメチルシリルアジド（４１５ｇ、３．６０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃にて８時間加熱した。一定分量をＨＰＬＣによって検査すると、出発物質はまだ存在した。混合物を冷却し、トリメチルシリルアジド（５０ｇ）を加えた。混合物を再び５０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却後、１Ｎの水酸化ナトリウム（９Ｌ）を加えた。層を分離した（エタノール１５０ｍｌを加え、分離を促進した）。洗液が酸性となるまで有機物を１０％水性クエン酸溶液（８Ｌ、次いで２Ｌ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体は静置するとすぐに白色となった（９７６ｇ、９９％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：Ｍ＋１＝５４８．０。
【０４４３】
ステップＥ：Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンの調製
【０４４４】
【化６２】
2009529573.tif 000134
２−メチルＴＨＦ（９Ｌ）中のステップＤからの生成物（５００ｇ、０．９１２ｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（３８６ｇ、３．６５ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４Ｌ）、および硫酸ジメチル（１５６ｍｌ、１．７当量）を加えた。得られた混合物を５０℃に１６時間加熱すると、この時点でＬＣ分析によって完了が明らかとなった。冷却後、水（９Ｌ）を加え、層を分離した。有機層を濃縮水酸化アンモニウム（６．５Ｌ）で洗浄した。ブラインを加え、層分離を促進した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中で加熱し、熱いまま濾過し、白色固体（２２９ｇ）を得た。母液を他のバッチからの母液（４６０ｇテトラゾール）と混合し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）１５０Ｍシステム（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）上で精製した（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出）。表題化合物を白色固体（７２９ｇ、７４％収率）として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：Ｍ＋１＝５６２．０。
【０４４５】
調製１２：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０４４６】
【化６３】
2009529573.tif 000135
ステップＡ：Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジリデン）（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｔトラップを備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、トルエン５０ｍＬ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン５．０ｇｍおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド５．８ｇｍおよびパラトルエンスルホンアミド５０ｍｇを充填した。水が蒸留されなくなるまで反応物を約３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、溶媒を真空下で除去した。次のステップでさらなる精製をせずに、粗生成物を直接使用した。１０．０ｇｍ。
【０４４７】
ステップＢ：Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
ステップＡからの化合物のエタノール溶液に、４ｇｍの水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を水１００ｍＬおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍＬで希釈したメタノール５０ｍＬでクエンチした。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮した。所望のアミン１０ｇｍを回収し、これをステップでさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４２．６、１８３．３、１３０．４、１２８．４、１２７．１、１２７．０、１２５．６、１２１．４、５２．４。
【０４４８】
ステップＣ：（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）シアナミド
ステップＢからの化合物（１０ｇｍ）、酢酸ナトリウム５．６ｇｍ、エタノール１００ｍＬの混合物に、１５分に亘りジクロロメタン中の臭化シアン３Ｍ１５．５ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で反応完了まで撹拌した。反応が完了したと判断された場合、それをトルエン２００ｍＬおよび水酸化ナトリウム２００ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮した。
７．８ｇｍ（７４％収率）。生成物を次のステップでさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，３Ｈ）、７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０４４９】
ステップＤ：Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
ステップＣからの化合物５ｇｍ、５０ｍＬの２−メチルＴＨＦ５ｍＬ、トリエタノールアミン、およびトリメチルシリルアジド２．５ｍＬの溶液を、反応完了まで５０℃で加熱した。反応が完了したと判断されたときに、反応混合物を冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム５０ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を１０％クエン酸５０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、所望の化合物４．６を得た。８５％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，４Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，計算値、（実測値）４２．９２（４２．９８）、２．２０（１．９７）、１３．９０（１３．５４）。
【０４５０】
ステップＥ：Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
ステップＤからの化合物２．５ｇｍ、炭酸ナトリウム２．０ｇｍ、２−メチルＴＨＦ５０ｍＬおよびＤＭＦ２．５ｍＬの懸濁液に、硫酸ジメチル１．０ｇｍを加えた。反応が完了したと判断されるまで反応混合物を４０℃で加熱した。反応が完了したと判断されたときに、反応混合物を室温に冷却し、５％水酸化アンモニウム１２．４ｍＬを加えた。混合物を３０分間周囲温度で撹拌した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮し、所望のメチル化テトラゾール２．２ｇｍを回収した。８８％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（２，２Ｈ）、４．２１、（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）。Ｃ，Ｈ，Ｎ  計算値（実測値）４４．０７（４４．１０）２．５３（２．１３）、１３．５３（１３．４１）。
【０４５１】
調製１３：５−アミノ−２−メチル２Ｈ−テトラゾール
【０４５２】
【化６４】
2009529573.tif 000136
ステップＡ：ジベンジルシアナミド
オーバーヘッド撹拌器を備えた乾燥した２Ｌ丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（１２０ｇｍ）、１ジベンジルアミン（１００ｇｍ）およびエタノール６００ｍＬを充填した。この懸濁液に、室温で塩化メチレン中の臭化シアンの３Ｍ溶液を３０分に亘り加えた（３４０ｍＬ）。反応完了がＨＰＬＣによって観察されるまで懸濁液を周囲温度で撹拌した。反応混合物をトルエン１Ｌで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウムを１５分に亘り加えた。反応混合物を１時間撹拌し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮し、これは静置するとすぐに固体化した。１：１のＩＰＥ／ヘプタンの混合物２Ｌからの再結晶によって、１０１ｇ（８９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．４２〜７．１５（ｍ，１０Ｈ）、１．３１（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３５．１、１２８．８、１２８．７、１２８．５、１１８．０、５４．６。Ｃ，Ｈ，Ｎ  計算値（実測値）８１．０５（８０．７１）、６．３５（６．５２）、１２．６０（１２．６５）。
【０４５３】
ステップＢ：Ｎ、Ｎ−ジベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
ステップＡからの生成物（５０ｇ）をトルエン５００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１５０ｍＬおよびトリメチルシリルアジド（６０ｍＬ）を一滴ずつ１５分間に亘って加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、ＨＰＬＣによって示されるように反応が完了するまでこの温度に維持した。室温に冷却した後に、１Ｍの水酸化ナトリウム５００ｍＬおよび塩化メチレン５００ｍＬを加えた。二相性溶液を１時間撹拌し、層を分離した。下層の有機層を濃縮し、酢酸エチルで再溶解した。次いで、酢酸エチル層を１０％クエン酸２００ｍＬで処理し、３０〜６０分間撹拌した。層を分離し、生成物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮した。油をＩＰＥから結晶化し、４６ｇｍ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８〜７．２４（ｍ，１０Ｈ）、４．６０（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．２、１３６．３、１２９．１、１２８．４、５５．０。Ｃ，Ｈ，Ｎ  計算値（実測値）６７．９０（６７．７３）、５．７０（５．５３）、２６．４０（２６．０１）。
【０４５４】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
ステップＢからの生成物（２５ｇ）を、２−メチルＴＨＦ２５０ｍＬおよびＤＭＦ２５ｍＬに溶解した。これに、炭酸ナトリウム（４０ｇｍ）および硫酸ジメチル（１８ｍＬ）を１５分間に亘り加えた。反応混合物を４５℃に加熱し、ＨＰＬＣによって示されるように反応が完了するまでこの温度を維持した。室温に冷却した後に、５％塩化アンモニウム２５０ｍＬを加え、二相性溶液を少なくとも３０分撹拌した。次いで、層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油（２６ｇｍ）に濃縮した。油のＨＰＬＣ分析によって、２−メチルと１−メチルとの位置異性体の９：１の混合物が示された。２種の異性体をフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、２１．２ｇｍ（７７％）の所望の２−メチル誘導体Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４〜７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．６１（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．２、１３６．３、１２９．１、１２８．４、５５．０  １−メチル誘導体Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４〜７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．６３（ｓ，４Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０、１３７．６、１２８．７、１２８．２、１２７．６、５１．３、３９．６および１．６ｇ（１０％）。ジエチルエーテルからの遅い蒸発による再結晶によって、良好なＸ線品質の結晶を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４〜７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．４７（ｓ，４Ｈ）、３．７４（ｓ  ３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．２、１３６．３、１２９．１、１２８．４、５５．０。
【０４５５】
ステップＤ：２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
清潔なステンレス鋼リアクターに、水酸化パラジウム（１ｇ）、ステップＣからのＮ，Ｎ−ジベンジル−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン１０ｇｍ（１０ｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）を加えた。反応物を水素で充填し、５０℃に加熱し、５０ｐｓｉ水素の圧力で１６時間維持した。水素の取込みが止まったときに、反応物を窒素でパージし、触媒を濾過によって除去した。パッドをエタノール２５ｍＬで洗浄し、濾液と混合し、オフホワイトの固体となるまで濃縮し、２．７ｇｍ（７３％）の生成物を得た。イソプロパノールからの再結晶によって分析試料を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．９４（ｓ  ２Ｈ）、４．０３（ｓ  ３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  δ１６７．８、４０．５２、Ｃ，Ｈ，Ｎ  計算値（実測値）６８．７９（６８．５４）、６．１３（６．４１）、２５．０７（２４．８３）。
【０４５６】
代わりに、位置異性体の混合物を用いて、清潔なステンレス鋼リアクターに、水酸化パラジウム（１．４ｇ）、ステップＣからのＮ，Ｎ−ジベンジル−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンとＮ，Ｎ−ジベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンとの９：１の混合物１４ｇ、およびエタノール（１４０ｍＬ）を加えた。反応物を水素で充填し、５０℃に加熱し、５０ｐｓｉ水素の圧力で１６時間維持した。水素の取込みが止まったときに、反応物を窒素でパージし、触媒を濾過によって除去した。パッドをエタノール５０ｍＬで洗浄し、濾液と混合し、濃縮して、オフホワイトの固体５．１ｇｍ（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンと２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンとの定量混合物）を得た。未精製の反応混合物を、塩化メチレンに溶解し、望ましくない異性体を濾過して除去した。塩化メチレン層をイソプロパノールと置き換えて、３．８ｇｍの所望の生成物を得た。
【０４５７】
本出願を通して、様々な刊行物が引用されている。これらの刊行物の開示は、全体として全ての目的のために参照により本出願に組み込まれている。
【０４５８】
本発明の範囲または趣旨を逸脱することなく本発明において様々な改変および変形を行い得ることは当業者であれば明らかであろう。本明細書に開示されている本発明の明細および実施を考慮すれば、本発明の他の実施形態は、当業者であれば明らかであろう。明細および実施例は例示としてのみ考慮され、本発明の真の範囲および精神は添付の特許請求の範囲により示されることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０４５９】
【図１】実施例２１３［（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛（１Ｒ）−１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）］のメシラート塩結晶の精密化された構造を表す。
【図１】
2009529573.tif 000142
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月9日(2009.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009529573.tif 000143
、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩（式中、
Ａは、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＱであり、Ｑは、５員または６員の完全飽和、部分不飽和環または完全不飽和環であり、各環原子は、式ＩのＮに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または３〜８個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）で１置換、２置換または３置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、シアノ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で１置換または２置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、１個もしくは２個のオキソ、１〜５個のフッ素、またはアミノで置換されており、前記鎖または環は、基Ｖで１置換、２置換または３置換されていてもよく、Ｖは、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）から選択された１〜５個の基で置換されていてもよい、３〜６員の完全飽和、部分飽和または完全不飽和環であり、
Ｂは、−ＮＲ１５Ｒ１６、または酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する３〜８員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子においてＹに結合しており、前記複素環は、Ｒ２０で１置換または２置換されていてもよく、
Ｘは、ＣまたはＮであり（ＸがＮの場合、Ｒ４は存在しない）、
Ｙは、−ＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、または（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ）であり、または
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、５〜７員の部分不飽和環または完全不飽和環を形成し、前記環の各炭素原子は、酸素原子（前記酸素原子は、互いに結合していない）で置き換わっていてもよく、前記環は、ハロで１置換、２置換、３置換または４置換されていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、または（１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）で１置換または２置換されていてもよく、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、アリール、または（１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり、
Ｒ１１は、水素、アリール、（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、または（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり、
Ｒ１２は、水素であり、
各Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよく、
各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々１〜９個のハロ、１個もしくは２個のヒドロキシ、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のアミノ、１個もしくは２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ａが、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＱであり、Ｑは、５員または６員の完全不飽和環であり、各環原子は、式ＩのＮに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または３〜８個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）で１置換、２置換または３置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、または（１〜９個のハロまたは１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で１置換または２置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、１個もしくは２個のオキソで置換されており、
Ｒ１およびＲ６が、各々水素であり、
Ｒ４が、存在しないか、または水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、各々独立に、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に１〜９個のフッ素で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｘが、Ｃであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、各々水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３である、請求項２に記載の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｘが、Ｃであり、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６が、各々水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、各々水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３であり、Ａが、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、またはＱであり、Ｑは、
【化２】
2009529573.tif 000144
であり、
各Ｒ０は、独立に、水素、ハロ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ヒドロキシ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル）である、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項５】
式Ｉ
【化３】
2009529573.tif 000145
の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩（式中、
Ａは、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、またはＱであり、Ｑは、
【化４】
2009529573.tif 000146
であり、
各Ｒ０は、独立に、水素、ハロ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ヒドロキシ、（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（１個もしくは２個のオキソ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロによって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル）であり、
Ｂは、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、ＢはＲ２０で１置換または２置換されていてもよく、各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシ、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
Ｘは、Ｃであり、
Ｙは、−ＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は、各々水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、各々水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３であり、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、アリール、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アリール、（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、または（アリール、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり、
Ｒ１２は、水素である）。
【請求項６】
Ｂが、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、前記複素環、ヘテロアリールまたはアリール置換基は、各々、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロで置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい、請求項４または５に記載の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１１が、１〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項４または５に記載の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｂが、
【化５】
2009529573.tif 000147
からなる群から選択される置換されていてもよい複素環であり、
ｐは、０、１または２であり、
各Ｒ２０は、独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシ、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ２０が、ハロ、−ＣＯＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基は、各々独立に、１〜４個のフッ素、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミン；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン；
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）；
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛（１Ｒ）−１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）；
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−｛（１Ｓ）−１−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２−メチルプロピル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン）；
｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｒ）−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｓ）−｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｒ）  ｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｓ）−  ｛１−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−カルボニトリル；  
Ｎ−（２−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（４−エトキシメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ベンジル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン；
（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（４−エトキシメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ベンジル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン；
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（４−エトキシメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ベンジル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン；
２−（１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
（Ｒ）−２−（１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
（Ｓ）−２−（１−（１−（２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
からなる群から選択される化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。
【請求項１１】
哺乳動物において、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療するための、請求項１もしくは１０の化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１もしくは１０の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩、および薬剤学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１もしくは１０の化合物である第１の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩と、
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシンおよびロバスタチンの組合せ、ナイアシンおよびシンバスタチンの組合せ、ナイアシンおよびアトルバスタチンの組合せ、アムロジピンおよびアトルバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸捕捉剤である第２の化合物と、
医薬ビヒクル、希釈剤または担体と
を含む、治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物。
【請求項１４】
前記第２の化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、またはナイアシンである、請求項１３に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項１５】
前記第２の化合物が、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである、請求項１４に記載の医薬組合せ組成物。
【国際調査報告】
2009529573.tif 000148
2009529573.tif 000149
2009529573.tif 000150
2009529573.tif 000151