(57)【要約】脂質異常症及び関連疾患の治療に有用な、次式2009525984.tif 000052の化合物およびその医薬組成物ならびに使用方法を開示する。
2009525984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物又はその製薬的に許容しうる塩。
【化１】
2009525984.tif 000047
式中、ｐは０又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、ハロ、−ＳＲ１１、及び−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ３は各々−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、及びハロからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ４は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、及び−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−からなる群から選ばれ；
Ｒ５及びＲ５ａは水素、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ６は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びハロからなる群から選ばれ；
Ａｒ１はインドリル、ピリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、各々は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＳＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選ばれる１又は２の基で適宜置換され；
Ｒ７は−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、オキサジアゾールチオン、及びオキサジアゾロンからなる群から選ばれ；
Ｒ１０は各々水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びフェニルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１１は各々独立に水素、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルで適宜置換されるフェニルである。
【請求項２】
ｐは０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、又はＯＣＦ３であり；
Ｒ４は水素、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５及びＲ５ａは各々独立して水素又はメチルから選ばれ；
Ａｒ１はインドリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル及びベンゾチエニルであり、各々はＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、及びフェニルからなる群から選ばれる基で適宜置換され；
Ｒ６は水素又はメチルであり；Ｒ７は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２フェニル、−ＣＯＮＨＳＯ２フェニルメチル、オキサジアゾロン及びチアジアゾロンであり；
Ｒ１０は各々独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は各々独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに、
Ｒ１２はフェニルである、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学に許容できる塩。
【請求項３】
ｐは各々０であり；Ｒ１及びＲ２はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシ−からなる群から独立して選ばれ；Ｒ４はイソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｒ５及びＲ５ａの両方は水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はチエニル、ベンゾチエニル、インドリル又はチアゾリルであり、各々はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、及びフェニルからなる群から選ばれる基で適宜置換され；並びに、Ｒ７はＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬理学に許容できる塩。
【請求項４】
６−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
５−（４−（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸、
５−（４−（５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸、
２−（４−（５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
２−（４（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
５−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸、
２−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
２−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−チアゾール−５−カルボン酸、
５−（４−（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸、
２−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
及び、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
を含んでなる群から選ばれる化合物又はその製薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【化２】
2009525984.tif 000048
又はその製薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
【化３】
2009525984.tif 000049
又はその製薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化４】
2009525984.tif 000050
又はその製薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５】
2009525984.tif 000051
又はその製薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩の薬理学的有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、脂質異常症の治療方法。
【請求項１０】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩の薬理学的有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、血漿ＨＤＬ濃度を上昇する方法。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩の薬理学的有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、ＬＤＬコレステロール濃度を低下する方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩の薬理学的有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、血漿トリグリセリドを低下する方法。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩の薬理学的有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩の薬理学的有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、糖尿病及びその合併症の治療方法。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩、及びキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
医薬の製造において用いるための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に許容しうる塩の、ＦＸＲ媒介症状の治療における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬有機化学、薬理学及び医学分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、脳梗塞等の脂質異常症及び脂質異常症関連疾患は、死亡、罹病及び経済損失の主原因である。血漿脂質、とりわけコレステロール画分は循環器系の健康に重大な役割を有すると認識されている。トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール、及びＬＤＬコレステロール等の血漿脂質を好適に調節することが望まれている。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ０３／０１５７７１Ａ１は、ＦＸＲ  ＮＲ１Ｈ４受容体が媒介する疾患の治療に使用する所定のイソオキサゾールを開示している。国際特許出願ＷＯ００／３７０７７は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に結合する所定のイソオキサゾールを開示している。ＷＯ２００４／０４８３４９Ａ１は、ファルネソイドＸ受容体として有用な化合物を開示している。国際特許出願ＷＯ９８／２８２６９は、ファクターＸａ阻害剤として有用な化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
核ホルモン受容体、すなわちＦＸＲｓは、プラズマコレステロール及びＨＤＬの代謝を調節する。これにより、ＦＸＲｓを調節する化合物は、脂質調節、特に増加したＨＤＬ濃度の画分を強化するであろう。かかる化合物は、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び関連疾患を含む望ましくない脂質の画分によって、又はかかる脂質の画分から特徴付けられる疾患の治療に望ましく、有用であろう。本発明は、ＨＤＬ濃度の上昇を含む脂質の画分を有益に調節する新規で、選択性で、効力のあるＦＸＲ作用薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、次式の化合物又はその製薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１】
2009525984.tif 000003
式中、ｐは０又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、ハロ、−ＳＲ１１、及び−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ３は各々−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−、及びハロからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ４は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、及び−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−からなる群から選ばれ；
Ｒ５及びＲ５ａは水素、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ６は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びハロからなる群から選ばれ；
Ａｒ１はインドリル、ピリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、各々は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＳＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選ばれる１又は２の基で適宜置換され；
Ｒ７は−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、オキサジアゾールチオン、及びオキサジアゾロンからなる群から選ばれ；
Ｒ１０は各々水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びフェニルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１１は各々独立に水素、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルで適宜置換されるフェニルである。
【０００６】
本発明の化合物は、ＦＸＲｓのモジュレータである。本発明の化合物は、それ自体、総コレステロールの低下、ＬＤＬコレステロールの低下、ＶＬＤＬコレステロール濃度の低下、ＨＤＬ濃度の上昇、トリグリセリド濃度の低下（これらに限定されない）を含む脂質の状態を有益に変更し、インスリンの効果への感受性を有益に増加させるのに有用である。従って、本発明は、治療有効量の、本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、異常脂質血症及び異常脂質血症関連疾患等のＦＸＲ媒介状態の治療方法を提供する。
【０００７】
更に本発明は、本発明の化合物及び薬理学に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
更に本発明は、本発明の化合物を薬剤の製造に使用する方法に関する。更に本発明は、本発明の化合物を、本願明細書に記載のＦＸＲ媒介状態の治療に用いる薬剤の製造に使用する方法を提供する。
【０００９】
本願明細書に用いる“調節”及び“モジュレータ”という用語は、ＦＸＲ受容体の闘争性をもたらし、又はかかる闘争性から得られる遺伝子及び酵素のプロセスに対する有益な調節を称する。ＦＸＲは、コレステロール、トリグリセリド、胆汁酸及びグルコースの代謝を含む複数代謝経路における鍵遺伝子を調節する。
【００１０】
本願明細書に用いる“異常脂質血症”という用語は、血液中において異常性の、又は異常量の脂質及びリポタンパク質並びに、かかる異常性の原因であり、発生、悪化、又は付属する病状を称する（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，第２９版，Ｗ．Ｂ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。本願明細書に用いる異常脂質血症の定義内に包含される病状としては、脂肪過剰血症、高トリグリセリド症、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＨＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝臓コレステロール、及び高コレステロール血症が挙げられる。
【００１１】
本願明細書に用いる“異常脂質血症関連疾患”という用語は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、脳卒中、及び高血圧を含む循環器疾患を称するが、これらに限定されない。また、異常脂質血症関連疾患は、糖尿病、インスリン耐性、及びその合併症も含む。糖尿病の合併症としては、糖尿病性網膜症及び肥満を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
本願明細書に用いる、“患者”という用語は、人間及び人間ではない動物、例えばコンパニオン・アニマル（犬及び猫等）及び家畜動物を含む。
【００１３】
“治療”、“治療する”及び“治療している”という用語は、異常脂質血症及び異常脂質血症に関連する病気の病理学的症状の進行を抑制し、改善し、休止させ、遅らせ、一変させ、又はかかる病理学的症状の苦しさを弱めることを含む。
【００１４】
本願明細書に用いる、“治療有効量”という用語は、本願明細書に記載の症状、又はその有害な影響の治療のために認められる治療内容の一部、又は認定処方者により上述のように取り込まれるのに十分であることが決定される、本発明の化合物の量を意味する。
【００１５】
“薬理学に許容できる”という用語は、付随的として本願明細書で使用され、受け入れる患者に対して実質的に無害であることを意味する。
【００１６】
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”等（例、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキル等）の用語は、１〜６個（又は示されているような）の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素部分を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。適宜置換されるアルキル基は、基質又は分子骨格に結合する場合、２価である。
【００１７】
“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”という用語又は類似の用語は、３〜８個（又は示されているような）炭素原子を有する飽和炭素環を称し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
本願明細書に用いる、“Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル”等（炭素原子の示された数に応じて異なる）の用語は、炭素原子の合計数が４〜８であるか、又は記載のようなアルキルとシクロアルキル基の組み合わせを称し、この基全体はアルキル部分を介して基質に結合する。例えば、Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルは、炭素原子の合計数が、例えば−ＣＨ２シクロプロピルにおけるようにどこでも４〜８個となるように、少なくとも１個の炭素原子に結合するシクロアルキル環（例、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。
【００１９】
“ハロ”という用語は、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素を含むハロゲンを意味する。
【００２０】
“Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル”等（例、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）の用語は、示されたように又は化学的に適切である場合、１個、２個、３個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（又は示されたような）基を称する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルの例示は、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び２−クロロプロピルを含むものの、これらに限定されない。
【００２１】
“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”等（例、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ等）は、オキシ結合を通じて結合するＣ１−Ｃ６アルキル（又は示されたような）部分を称する。アルコキシの例示は、メトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）、プロポキシ（−ＯＰｒ）、イソプロポキシ（−ＯｉＰｒ）、ブトキシ（−ＯＢｕ）を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
“Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ”等（例、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ）は、１個以上の水素をハロゲンで置換したＣ１−Ｃ６アルコキシを包含する。ハロアルコキシの例示は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ハロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、示された数の炭素原子を有する全ての結合基を含む。
【００２３】
本発明により説明される本発明の化合物は、かかる化合物の、本発明の目的である全ての異性体のいずれかとして生じてもよい。本発明の所定の化合物は、１個以上のキラル中心を有していても良いので、光学活性形態で存在してもよい。このような全ての異性体並びにその混合物は、本発明の範囲内である。特定の立体異性体が望ましい場合、当業に周知の方法によって調製され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
ｐは０又は１であるのが好ましい。ｐは０であるのが更に好ましい。
【００２５】
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロからなる群から独立して選ばれるのが好ましい。
Ｒ１及びＲ２は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれるのが更に好ましい。
【００２６】
好ましいＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及びハロからなる群から選ばれる。Ｒ３は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれるのが更に好ましい。Ｒ３は存在しない（ｐが０である。）のが最も好ましい。
【００２７】
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、及びメチルシクロプロピルから選ばれるのが好ましい。Ｒ４はイソプロピル又はシクロプロピルであるのが最も好ましい。
【００２８】
Ｒ５及びＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、メチル、及びエチルから選ばれるのが好ましい。Ｒ５及びＲ５ａは両方共に、水素であるのが更に好ましい。
【００２９】
好ましいＲ６は、水素、ハロ、及びＣ１−Ｃ３アルキルから選ばれる。Ｒ６は、水素又はメチルであるのが更に好ましい。
【００３０】
好ましいＡｒ１は、インドリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル及びチアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、有効な炭素原子の位置で本発明の化合物の連鎖に結合されている。Ａｒ１は、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、及びチアゾリルであり、それぞれ必要により、独立して選ばれる１又は２個の以下の基、すなわちハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキルＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、フェニル、及びＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、上記の置換は、炭素及び／又は窒素にて行われてもよい。Ａｒ１は、窒素含有基の窒素原子で１度置換される。
【００３１】
好ましいＲ７置換基は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニルＣＨ３、及び−ＣＯＯＣＨ３からなる群から選ばれる。更に好ましいＲ７基は、−ＣＯＯＨである。
各々のＲ１０は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
各々のＲ１１は、水素である。Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで必要により置換されていても良いフェニルであるのが好ましい。
【００３２】
また、
ｐが０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、又はＯＣＦ３であり；
Ｒ４は水素、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５及びＲ５ａはそれぞれ独立して、Ｈ又はメチルから選択され；
Ａｒ１はインドリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル及びベンゾチエニルから選択され、それぞれ必要により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びフェニルから選ばれる１個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、又はメチルであり；
Ｒ７は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２フェニル、ＣＯＮＨＳＯ２フェニルメチル、オキサジアゾロン、及びチアジアゾロンであり；
各々のＲ１０は独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ１１は独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、
本発明化合物もまた好ましい。
【００３３】
ｐが０であり；Ｒ１及びＲ２が独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ４がイソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｒ５及びＲ５ａが両方共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１がチエニル、ベンゾチエニル、インドリル又はチアゾリルであり、それぞれ有効な炭素原子の位置で結合され、それぞれ必要により、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、及びフェニルから選ばれる１個の基で置換されていてもよく；Ｒ７が−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭｅである、本発明の化合物が更に好ましい。
【００３４】
本願明細書に例示した本発明の化合物は特に好ましい。
【００３５】
本発明の化合物（式Ｉ）を、当該分野で知られ以下に記載する種々の手順で調製してもよい。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、一般的な方法、例えば抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ処理、ろ過、粉砕、結晶化等で回収され得る。以下のスキームにおいて、特に示さない限り、全ての置換基は予め定義され、好適な試薬は当行に周知であり認識されている。
【００３６】
（スキーム１）
【化２】
2009525984.tif 000004
スキーム１は、式（１）で表される適当な化合物を式（２）で表される適当な化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る反応を示している。スキーム１における反応は、少なくとも２種の、以下記載する変形によって行われ得る。
【００３７】
第１の変形において、式（１）の適切な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ５ａは式Ｉの定義と同じであり、Ｙは−ＯＨであり、式（２）の適切な化合物は、Ｒ６、Ｒ７、及びＡｒ１が式（Ｉ）の定義と同じであるか、又は例えばエステル、アミド、スルホンアミド、又は酸の形成によって、式（Ｉ）に定義のＲ７を生じる基である化合物である。
【００３８】
例えば、式（１）で表される化合物を、ＤＥＡＤ又はＡＤＤＰ等の好適なジアゾ試薬、及びトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等の好適なホスフィン試薬を用いてＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において式（２）で表される化合物と反応させる。かかる反応は、好適な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン中において行われる。反応は、約０〜５０℃の範囲の温度条件下で行われるのが一般的である。かかる反応の場合、式（１）で表される化合物に対する一般的な化学量論は、約１〜２当量の、式（２）で表される化合物及びそれぞれ１〜２当量のジアゾ及びホスフィン試薬である。
【００３９】
第２の変形において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ５ａは式Ｉの定義と同じであり、Ｙが脱離基である化合物であり、式（２）で表される化合物を、上述したように反応させて、適当な保護及び／又は脱保護又は当業者に知られ、本願明細書に開示される他の処理ステップにて、式（Ｉ）で表される化合物を形成する。好適な脱離基は、当業に周知であり、ハライド、特にクロロ、ブロモ、及びヨード、並びにスルホネートエステル、例えばブロシル、トシル、メタンスルホニル、及びトリフルオロメタンスルホニルを含む。
【００４０】
例えば、式（１）で表される化合物を、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、メチルエチルケトンにおいて式（２）で表される化合物と反応させる。容易に認識されるように、過剰の好適な塩基を反応において使用するのが一般的であり、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを含む。かかる反応は、およそ室温〜選択される溶媒のおよそ還流温度の温度条件下で行われ、１〜２当量の、式（２）で表される化合物を使用するのが一般的である。
【００４１】
更に、Ｒ７がエステルである式（Ｉ）の化合物を、当業者に周知の方法によって、Ｒ７が酸である式（Ｉ）の化合物に転換することが可能である。例えば、約２５〜１００℃の温度条件下、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、メタノール、エタノール、水の混合物中において簡素なアルキルエステルを適当な塩基にて加水分解する。かかる加水分解法の変形において、特にエステルが立体障害である場合には、マイクロ波をエネルギー／熱源として使用してもよい。例えば、上述の溶媒混合物中、約１２５℃で約２０分間、最小出力設定を利用する実験室用マイクロ波が有用である。Ｒ７がｔ−ブチルエステルである場合、酸は当業者に周知の酸性条件下で形成され得る。
【００４２】
更に、Ｒ７がカルボン酸である式（Ｉ）の化合物を、当業に周知のカップリング処置により、Ｒ７がアミド又はスルホンアミドである式（Ｉ）の化合物に転換することが可能である。例えば、Ｒ７が酸である式（Ｉ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ中において、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、必要によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び／又はアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、アミン又はスルホンアミド化合物と反応させる。かかる反応は、およそ室温〜約６０〜８０℃の温度条件下で行われるのが一般的である。
【００４３】
任意のステップにおいて、式（Ｉ）で表される化合物の薬理学に許容できる塩を形成する。かかる塩の形成は、当該分野において周知であり、認識される。
【００４４】
容易に認識されるように、式（１）及び（２）で表される適当な化合物は、当業に周知であり且つ確立されている方法、例えば本願明細書における方法に類似の方法又は手順によって容易に調製され得る。例えば、式（１）で表される化合物は、必要により置換されるベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させ、次に、好適な塩素化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドで塩素化して、クロロオキシムを得ることによって調製される（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３巻、１６号、２９７１−２９７４頁を参照されたい）。塩基性条件下で、クロロオキシム及び適当なβ−ケトエステルを好適な塩基、例えばトリエチルアミン又はナトリウムメトキシドと反応させて、終わりから２番目のイソオキサゾールエステルを形成する。エステルを、周知の方法（例、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬＡＨ）にて式（１）で表されるアルコール化合物に還元し、次に、脱離基に転換することが可能である。式（２）で表される化合物は、炭素−炭素結合形成／カップリング反応によって調製される。また、式（Ｉ）で表される化合物を調製するために必要とされるステップは、任意の順序にて行われ得ることが認識される。例えば、式（２）で表される一部の化合物を式（１）で表される化合物と反応させて、その後に、炭素−炭素結合形成／カップリング反応を行って、式Ｉで表される化合物を形成することを含む。更に詳細には、式（３）で表される化合物を、上述したように式（１）で表される化合物と反応させて、式（４）で表される化合物を得て、これを、式（５）で表される化合物との炭素−炭素形成反応によって式（Ｉ）で表される化合物に転換することが可能である（スキーム２）。
【００４５】
（スキーム２）
【化３】
2009525984.tif 000005
或いは、反応の順番を調節して、式（Ｉ）で表される化合物を調製することが可能である。例えば、スキーム３に示されるように、式（６）で表される化合物を式（１）で表される化合物と反応させて、式（７）で表される化合物を形成することが可能である。式（７）で表される化合物と式（８）で表される化合物との間における炭素−炭素結合形成反応により、式（Ｉ）で表される化合物を形成する。
【００４６】
（スキーム３）
【化４】
2009525984.tif 000006
容易に理解されるように、本発明の化合物を調製するためのステップは、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的不安定性に応じて異なる。また、上記の反応を行う場合に必要とされ又は有益である場合があるような種々の保護及び脱保護ステップについても考えられる。好適な保護基の選択及び使用法は、当業に周知であり且つ認識される（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｇｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照されたい）。
【００４７】
本発明の所定の化合物は、固体の無定形又は結晶形として存在する。また、本発明の化合物は、多結晶形であって、１種以上の結晶系が、更に望ましい特性、例えば改善された溶解性、改善された生物学的利用能及び／又は改善された安全性を有する点で他の結晶系に対して好ましい多結晶形で存在していてもよい。このような結晶系は全て、本発明の範囲内にある。例えば、実施例１０１における化合物は、２種類の形態（Ｉ形態及びＩＩ形態）にて存在することが見出された。
【００４８】
本発明は、本願明細書に開示される実施例及び調製例によって更に説明される。かかる実施例及び調製例は、単に説明するだけであって、いかなる手法で本発明を限定する意図ではない。実施例及び調製例で使用される用語は、特段示さない限り、これらの通常の意味を有する。全てのクロマトグラフィは、特段示さない限り、シリカゲルを用いて行われる。
【００４９】
（アッセイ）
以下のアッセイのプロトコール及び結果は、本発明の化合物及び／又は方法の有用性、生体外及び生体内有効度を示し、これらは説明目的であり、いかなる手法で限定されない。
【００５０】
（ＦＸＲ−ＳＲＣ−１のコファクター・レクリートメント・アッセイ）
化合物は、使用説明書に従いアルファ（増幅発光性近傍均質アッセイ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ））スクリーン技術を用いるＦＸＲ−ＳＲＣ−１コファクター・レクリーメント・アッセイによって濃度反応曲線において試験された（Ｐｅｒｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。すなわち、精製された６−ＨＩＳ−タグ付けヒトＦＸＲリガンド−結合ドメイン（アミノ酸２４２−４７２）、精製されたＧＳＴ−タグ付けヒトＳＲＣ−１核内受容体相互作用ドメイン（アミノ酸２２０−３９４）、ニッケルキレートドナービーズ（Ｐｅｒｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及び抗ＧＳＴ抗体受容体ビーズ（Ｐｅｒｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を一緒に混合し、１ウェル当たり１２μＬで３８４ウェルプレートに対して等分した。合計アッセイ体積１５μＬの場合に１ウェル当たり３μＬの化合物を添加し、暗所にて室温条件下で４時間培養した。培養後、ＦＸＲに結合し、ＦＸＲとＳＲＣ−１との間で相互作用を誘発する化合物は、２種類のビーズ型を、パッカード・フュージョン器械によって定量化される近接生成発光（ｐｏｘｉｍｉｔｙ  ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）に至らせるであろう。各々の試験化合物に対して、ＥＣ５０を計算した。本発明の化合物は、約３６５〜３０００ｎＭのＥＣ５０にてＳＲＣ−１ＦＸＲ相互作用アッセイにおいて効果的であることが見出された。例えば、実施例７の化合物は、１３００ｎＭのＥＣ５０を示した。
【００５１】
（ＬＤＬＲ−／−血中脂質調節）
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（Ｓｔｏｃｋ  ｎｕｍｂｅｒ  ００２２０７，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ，ＵＳＡ）からＬＤＬＲ−／−マウスを入手した。調査開始前１週間にわたって動物を順応させた。フィルター付きフタを有するポリカーボネート製のケージ内においてマウスを個々に収容し、マウスを、２１℃の１２：１２時間明暗周期（午前６時に明）を続けた。脱イオン水を任意に供給し、任意に‘ウェスタン型飼料’のＴＤ８８１３７飼料（４２％の脂肪、０．１５％のコレステロール、Ｈａｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ）にて２週間にわたって続けた。生後５１週のオスのＬＤＬＲ−／−マウス群を血清トリグリセリド及びコレステロール濃度に基づいて最適化した。これらの群に対し、種々の用量の試験化合物に関して経口強制栄養によって７日間にわたって１日１回投与した。７日間の投与期間の最後に、臨床化学評価のため、尾の切り取りによって血液を集めた。標準的な臨床化学器械及び試薬を用いて血清トリグリセリド、グルコース、及び総コレステロールを測定した（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＵＳＡ）。ＣＯ２チャンバー内でマウスを窒息させた。心穿刺を行って、血清ＦＰＬＣ分析用に血液のサンプルを集めた。コレステロールのインライン測定部を有するサイズ排除カラム（Ｓｕｐｅｒｏｓｅ（登録商標）６ＨＲ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）にて分離することによってリポタンパク質コレステロールの画分値（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ）に関するプールされた血清サンプルをアッセイした。
【００５２】
このアッセイにおいて、本発明の試験化合物により、１０ｍｇ／ｋｇで投与された場合、８０％まで総コレステロールが低下し、９０％までトリグリセリドが低下した。更に詳細には、実施例７の化合物により、１０ｍｇ／ｋｇで投与された場合、６３％まで総コレステロールが低下し、６１％までトリグリセリドが低下した。
【００５３】
勿論、本発明により投与される化合物の特定の用量は、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の状態、及び治療すべき病理学的状態を含む患者を取り巻く特定の状況によって決定されるであろう。一般的な１日当たりの服用量は、約０．１〜約５００ｍｇ／日の本発明の化合物の非毒性投薬濃度を含有する。好ましい１日当たりの服用量は、約１〜約２５０ｍｇ／日が一般的である。
【００５４】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉内、及び鼻腔内を含む種々の経路によって投与されてもよい。かかる化合物は、投与前に処方されるのが好ましい。適切な用量及び投与経路の選択は、主治医によって決定されるであろう。従って、本発明の他の実施形態は、有効量の、本発明の化合物、又はその、薬理学に許容できる塩と、薬理学に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む医薬組成物である。
【００５５】
当業者であれば、選択される化合物に関する特定の性質、治療されるべき疾患又は状態、疾患又は状態の段階、及び他の関連性のある状況に応じて適切な形態及び投与経路を簡単に選択可能である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。本発明の医薬組成物は、かかる投与経路に適合されてもよく、、例えばタブレット、カプセル、カシェ剤、紙剤、ロゼンジ、ウエファース、エリキシル、軟膏、経皮パッチ、エーロゾル、吸入薬、坐薬、溶液、及び懸濁液の形で患者に投与されてもよい。
【００５６】
かかる組成物中における有効成分の合計は、調剤に対して、０．１〜９９．９重量％を含む。
【００５７】
本発明の化合物は、一般的な経口投与用にエリキシル又は溶液として、又は例えば、筋肉内、皮下又は静脈の経路による非経口投与に適当な溶液として処方されてもよい。更に、化合物は、持続的放出製剤等として処方されてもよい。調剤は、かかる調剤が有効成分のみを放出するか、又は好ましくは、特定の生理的位置において、可能であれば所定の時間にわたって放出するように構成されてもよい。コーティング、外皮及び保護マトリックスは、例えば、ポリマー物質又はワックスから作製されていてもよい。
【実施例】
【００５８】
（調製例及び実施例）
以下の調製例及び実施例により、本発明を更に説明する。
【００５９】
本願明細書で使用される略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１７巻，１号，１９８４年に従って規定される。他の略語は、以下の通りである。“ＡＣＮ”はアセトニトリル；“ＡｃＯＨ”は酢酸；“ＭｅＯＨ”はメタノール；“ＥｔＯＨ”はエタノール；“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチル；“ＡＤＤＰ”は１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン；“ＤＥＡＤ”はジエチルアゾジカルボキシレート；“ＴＢＭＥ”はｔ−ブチルメチルエーテル；“（ＯＡｃ）”はアセテート；“ＤＭＳＯ−δ６”は重水素化ジメチルスルホキシド；“ＰＣｙ３”はトリシクロヘキシルホスフィン；“ｄｂａ”はジベンジリデンアセトン；“ＮａＯＥｔ”はナトリウムエトキシドである。
【００６０】
全ての化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡから入手可能なChemDraw Ultra 7.0を使用して命名された。
【００６１】
調製例１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イロプロピル−イソキサゾール−４−カルビノール
題記の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３巻、１６号、２９７１−２９７４ページ記載のように調製した。
【００６２】
調製例２
（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−イソキサゾール−４−イル）−メタノール
（ステップ１）
２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム
２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（７．０ｇ、４０ミリモル）を１０ｍＬの水及び３０ｍＬのメタノールに添加した。水酸化ナトリウム（４．０ｇ、１００ミリモル）を８ｍＬの水にゆっくりと溶解した。ベンズアルデヒド溶液に対して、水酸化ナトリウム溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、固体の硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過し、溶媒を減圧下に除去して、標題の化合物を得た。
【００６３】
（ステップ２）
２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドクロロオキシム
２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（７．６ｇ、４０ミリモル）をＤＭＦ（５６ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．９ｇ、４４．０ミリモル）を、次に、触媒量のＨＣｌガスを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をエーテルと水の間で分割した。層を分離し、エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル層をろ過し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中において１０％の酢酸エチル〜ヘキサン中において１５％の酢酸エチルの傾斜によりクロマトグラフィ処理して、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｂ，１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，３Ｈ）。
【００６４】
（ステップ３）
５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（０．５５ｇ、３．９ミリモル）をトリエチルアミン（０．３９３ｇ、３．９ミリモル）と結合させ、５分間撹拌した。２，５−ジクロロベンズアルデヒド−クロロ−オキシム（０．８８ｇ、３．９ミリモル）を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ヘキサン中において１％の酢酸エチル〜ヘキサン中において１０％の酢酸エチルの傾斜によるフラッシュクロマトグラフィ処理で精製して、標題の化合物を得た（０．８０ｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【００６５】
（ステップ４）
（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．８０ｇ、２．６ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた０℃の溶液に対して、トルエン（５．６６ｍＬ）中の１ＭのＤＩＢＡＬ溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。トルエン（５．６６ｍＬ）中の１ＭのＤＩＢＡＬ溶液を更に添加し、反応物を更に１時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物を得た（０．６８ｇ、９３％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２８４．０（Ｍ＋１）
【００６６】
以下に列挙の化合物は、基本的には（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）メタノールの合成に記載のように調製した。
【００６７】
調製例２Ａ：［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］メタノール（０．２ｇ、９９％）には、２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．４９（２Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）；
調製例２Ｂ：［５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］メタノールには、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを利用した。１  Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）；
調製例２Ｃ：［５−イソプロピル−３−（２−イソプロピル−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］メタノール、２−イソプロピル−ベンズアルデヒドを利用した、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６０．０（Ｍ＋１），２５８．０（Ｍ−１）。
【００６８】
調製例３：
４−ブロモメチル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．１４ｇ、４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＰＢｒ３（０．７６ｍＬ、８ミリモル）を添加した。反応混合物を還流下で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、標題の化合物を油として得た。
【００６９】
調製例４
４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール
５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（０．２０３ｇ、０．６７４ミリモル）及び三臭化リン（０．０９４ｇ、１．３５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液を４０分間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンの間で分割した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下に除去して、標題の化合物を得た。
【００７０】
調製例５
４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）イソオキサゾール
（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（０．１２４ｇ、０．４４ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した溶液に対して、三臭化リン（０．２６１ｇ、０．９６３ミリモル）を添加した。２０分後、氷浴を取り除き、反応物を室温条件下で更に２０分間撹拌した。反応混合物をｐＨ７の緩衝液でクエンチし、ジクロロメタンで数回抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（０．１２４ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】
調製例６
５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
（ステップ１）
４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸（９１２ｍｇ、６ミリモル）、５−ブロモ−４−メイルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した混合物に対して、Ｎ２を１５分間泡立たせ、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。混合物を８０℃でＮ２下に一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで溶出する珪藻土のパッドに通過させてろ過した。ろ液を集めて、濃縮した。これにより得られた残留物を、カラムクロマトグラフィで精製して（ヘキサン中において０〜１５％のＥｔＯＡｃ）、５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（５４０ｍｇ、３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【００７２】
（ステップ２）
０℃で５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ、２ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ジクロロメタン中におけるＢＢｒ３（１Ｎ、５．０ｍＬ）を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応物を、メタノールの添加によってクエンチし、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィで精製して（ヘキサン中において０〜２０％のＥｔＯＡｃ）、５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（４２０ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】
以下に列挙の化合物は、基本的には５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製法に従って調製した。
【００７４】
調製例６Ａ：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルには、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル及び４−メトキシフェニルボロン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】
調製例６Ｂ：５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルには、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル及び４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
調製例６Ｃ：５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルには、４−ブロモ−３−クロロフェノール及び５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−ボロン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【００７７】
調製例６Ｄ：５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルには、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル及び４−メトキシ−２−クロロ−フェニルボロン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
調製例６Ｅ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルには、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル及び４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
調製例６Ｆ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルには、２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３３（ｑ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【００８０】
調製例６Ｇ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルには、６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル及び４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【００８１】
調製例７
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
（ステップＡ）
エタノール中における４−メトキシチオベンズアミド（５ｇ、３０ミリモル）及び２−クロロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（４．６ｍＬ、３３ミリモル）の混合物を還流下で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をエーテルで粉砕して、２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋１）
【００８２】
（ステップＢ）
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた−８０℃の溶液に対して、ＢＢｒ３（５ｍＬ、ジクロロメタン中における１Ｍ溶液）を添加した。反応物を環境温度で一晩撹拌した。反応物を、メタノールの添加によってクエンチし、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分割した。有機層を濃縮し、残留物を、クロマトグラフィで精製して（ヘキサン中において０〜３０％のＥｔＯＡｃ）、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（５００ｍｇ、９５％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【００８３】
調製例８
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール
トリシクロヘキシルホスフィン（５２５ｍｇ、１．８７ミリモル）、パラジウムビス（ジベンジリデン）アセトン（４６０ｍｇ、０．８０１ミリモル）及びジオキサン（２００ｍＬ）の混合物を室温条件下で１時間半撹拌した。反応混合物に対して、４−ブロモ−３−メチル−フェノール（５．００ｇ、２６．７ミリモル）、ピナコールボラン（７．４５ｇ、４０．１ミリモル）及び酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．１ミリモル）を添加した。反応混合物を２０時間で８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。これにより得られる水性混合物をエーテルで数回抽出した。エーテル分を集め、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して（傾斜：０〜２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題の化合物を得た（１．６ｇ、４７％）。不純物分の次の精製を行って、更に２．７６ｇの標題の化合物を合計で４．３６ｇ（７０％）にて得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２３３．３（Ｍ−１）。
【００８４】
調製例９
（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルエステル
（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（６８３ｍｇ、２．６９ミリモル）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中において２．０Ｍ溶液、約６ｍＬ）を室温条件下にて２分間で添加した。黄色の混合物を濃縮した。残留物をメタノールに取り込み、数回濃縮して、標題の化合物を得た（７１０ｍｇ、９９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６６．２  （Ｍ−２）。
【００８５】
以下に列挙の化合物は、基本的には（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルエステルの調製に記載のように調製した。
調製例９Ａ：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモインドール−３−カルボン酸を利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５６．０（Ｍ＋２）。
調製例９Ｂ：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を利用した。
調製例９Ｃ：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７０．０（Ｍ＋２）。
調製例９Ｄ：５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルには、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
調製例９Ｅ：６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
調製例１０
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７８７ミリモル）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．３９４ミリモル）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を室温条件下で撹拌し、ヨードメタン（３０μＬ、０．４７ミリモル）を添加した。１．５時間後、更にヨードメタン（１０μＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。ろ液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（１０５ｍｇ、９９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７０．０（Ｍ＋２）。
【００８７】
以下に列挙の化合物は、基本的には６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製法により調製した。
調製例１０Ａ：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７０．０（Ｍ＋２）；
調製例１０Ｂ：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及び臭化イソプロピルを利用し、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ）；
調製例１０Ｃ：６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−クロロ−２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２３８．０（Ｍ＋１）。
【００８８】
調製例１１
６−ブロモ−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．９７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、室温条件下で水素化ナトリウム（鉱油中において６０％、８７ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に対して、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２２２μＬ、２．３６ミリモル）を添加した。１時間後、水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を添加した。３０分後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（６０μＬ）を添加した。混合物を６０℃に１時間で加熱した。冷却された混合物を少量の水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り込み、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、これにより得られる残留物を、カラムクロマトグラフィによって精製し（傾斜：１０〜６０％の酢酸エチル／ヘプタン）、次に、ラジアルクロマトグラフィーによって精製して（傾斜：０〜１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題の化合物を得た（３８６ｍｇ、６３％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３１４．０（Ｍ＋２）。
【００８９】
以下に列挙の化合物は、６−ブロモ−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製法により調製した。
調製例１１Ａ：６−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及び１−ブロモブタンを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３１１．９（Ｍ＋１）；
調製例１１Ｂ：６−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及び１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタンを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２９．９（Ｍ＋１）。
【００９０】
調製例１２
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３９４ミリモル）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ミリモル）及びＤＭＦの室温混合物に対して、ヨードメタン（３０μＬ、０．４７ミリモル）を添加した。１．５時間後、更にヨードメタン（１０μＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過した。ろ液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濃縮して、標題の化合物を得た（１０５ｍｇ、９９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７０．０（Ｍ＋２）。
【００９１】
調製例１３
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
標題の化合物は、基本的には６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを用いて６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製法に記載のように調製した。
【００９２】
調製例１４
６−ブロモ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１Ｈ−３−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．９７ミリモル）、水素化ナトリウム（鉱油中において６０％、７４８ｍｇ、３１．２ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２９５ｍｇ、１．９６ミリモル）、２−ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド（３４１ｍｇ、２．３７ミリモル）及びＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、固体を水洗し、空気乾燥した。固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中において２．０Ｍ溶液、２０ｍＬ）を数分で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルの間で分割した。酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるラジアルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を得た（１９５ｍｇ、３０％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２７．０（Ｍ＋２）。
【００９３】
調製例１５
［５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチルエステル
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（２８７ｍｇ、１．２２ミリモル）、（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルエステル（２７３ｍｇ、１．０２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０４６ミリモル）、ＤＭＦ（２．７ｍＬ）、エタノール（１．３４ｍＬ）及び２Ｍの炭酸カリウム水溶液（１．３４ｍＬ）の混合物を１００℃に１６時間にわたって加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。これにより得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中において２．０Ｍ溶液、約４ｍＬ）を室温条件下で約２分にて添加した。黄色の混合物を濃縮し、残留物を、２０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタンの傾斜で溶出するラジアルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンから結晶化して、標題の化合物を得た（１８０ｍｇ、６０％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９６．１（Ｍ＋１）。
【００９４】
以下に列挙の化合物は、基本的には［５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチルエステルの調製に記載のように調製した。
調製例１５Ａ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した（１３４ｍｇ、６３％）。
調製例１５Ｂ：５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９６．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｃ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９６．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｄ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２８２．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｅ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９６．０（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｆ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−２−カルボン酸メチルエステル及び３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９６．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｇ：５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルには、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９９．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｈ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７．３（Ｍ−１）。
調製例１５Ｉ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３４０．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｊ：１−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＭＳ  ｍ／ｅ３３８．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｋ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２４．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｌ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３５４．２（Ｍ−１）。
調製例１５Ｍ：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルには、６−ブロモ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３５３．１（Ｍ＋１）。
調製例１５Ｎ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルには、６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルとの化合物、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルと６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの７：３混合物を利用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７．０（Ｍ−１）。
【００９５】
調製例１６
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
（ステップ１）
２−アミノ−４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１０ｇ、６３．２ミリモル）を０℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ＳＯ２Ｃｌ２（５．６４ｍＬ、６９．５ミリモル）を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で抽出した。水性層に対して、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を添加し、次に、チオ尿素（８．８ｇ、６３．２ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ１２に調節し、ろ過した。ろ過固形物を水洗して、標題の化合物を得た（１２．４ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）。
【００９６】
（ステップ２）
２−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．２８ｇ、２０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、イソ−アミルニトリト（４．３ｍＬ、３２ミリモル）を添加し、次に、臭化銅（８．９ｇ、４０ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分割した。有機層を、セライト（登録商標）のパッドに通過させてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィによって精製して（傾斜：ヘキサン中において０〜１０％のＥｔＯＡｃ）、標題の化合物を得た（５ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３３（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）。
【００９７】
（ステップ３）
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８３４ｍｇ、３ミリモル）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１．４ｇ、６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ミリモル）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、窒素ガスを１０分間にわたって泡立てた。溶液に対して、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７３ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分割した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して（傾斜：ヘキサン中において０〜１５％のＥｔＯＡｃ）、標題の化合物を得た（７３０ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．６８，６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）。
【００９８】
以下に列挙の化合物は、基本的には２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの調製に記載のように調製した。
調製例１６Ａ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−プロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルには、２−アミノ−４−プロピル−５−カルボン酸エチルエステルを利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．７１，６．７５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
調製例１６Ｂ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルには、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−カルボン酸エチルエステルを利用した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋１），３３０（Ｍ−１），９１．２％。
調製例１６Ｃ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルには、２−アミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６，７．７９（ｍ，３Ｈ），７．４４，７．４６（ｍ，３Ｈ），６．７４，６．７７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
調製例１６Ｄ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルには、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを利用した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋１），２６２（Ｍ−１），１００％。
調製例１６Ｅ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルには、２−アミノ−５−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを利用した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋１），２９０（Ｍ−１），９５．６％。
【００９９】
調製例１７
４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
（ステップ１）
２−ブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において２．５Ｍ、２．８６６Ｌ、７．１７モル）の溶液を、ジイソプロピルアミン（７４５．７ｇ、７．３７モル）をテトラヒドロフラン（１．６３０Ｌ）に溶解させた撹拌溶液に対して、温度が−６０〜−７８℃の範囲で維持されるように滴下した。これにより得られる懸濁液を−７５〜−７８℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物に対して、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１．２２８ｋｇ、７．０２モル）をテトラヒドロフラン（２．４０Ｌ）に溶解させた溶液を１．５時間でゆっくりと添加した。−７０〜−７１℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（５１１．３ｇ）を１時間で添加した。反応混合物を−１５℃に温め、酢酸（１．９６５Ｌ）を２０分でゆっくり添加することによってクエンチした。ＴＢＭＥ（５．２０Ｌ）及び水（６．２５Ｌ）を添加した。これにより得られる溶液を激しく撹拌し、層を分離した。水性層をＴＢＭＥ（１．９６５Ｌ）で２回抽出し、有機層を集めて、０．２Ｍの塩酸（２×５．００Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２．５０Ｌ）及び水（３．５０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を黄色の結晶性固体として得た（１．３６７ｋｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
【０１００】
（ステップ２）
４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
２−ブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．００ｋｇ、４．９３モル）及びメルカプト酢酸（４５３．８ｇ、４．９３モル）をジメチルホルムアミド（５．０Ｌ）に溶解させた撹拌溶液に対して、水酸化カリウム（４１５．１ｇ、７．４０モル）を添加した。これにより得られる溶液を還流下（１３６℃）に９０分間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、塩酸（２．２５Ｍ、５．９０Ｌ）を５分間でゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を１０℃に冷却し、１時間撹拌し、観察された固体材料をろ過によって集めた。ろ過固形物を水（１．００Ｌ）及びヘキサン（２．００Ｌ）で洗浄し、４０〜４５℃の条件下で真空にて一定の重量まで乾燥して、標題の化合物を得た（９９０．０ｇ、７８．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：δ１３．８（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１０１】
（ステップ３）
４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（９９５．５ｇ、３．８７モル）及びキノリン（１．９９Ｌ）の撹拌混合物に対して、銅粉末（４９．８ｇ）を添加し、これにより得られる混合物を１８５〜１９５℃に加熱し、この温度で５時間維持した。混合物を室温まで冷却し、反応物を、氷（５．８１ｋｇ）及び濃塩酸（２．４８Ｌ）の混合物を添加することによってクエンチした。ＴＢＭＥ（９Ｌ）を添加し、混合物を１０分間にわたって激しく撹拌し、ろ過した。透明な層を分離し、水性層をＴＢＭＥ（１．０Ｌ）で抽出した。抽出物を集めて、塩酸（１Ｍ、２×５．００Ｌ）及び水（４．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を褐色の油として得て（６４０ｇ）、これを一晩放置して凝固させた。残留物を、−１０〜０℃の条件下、メタノール（５００ｍＬ、０．５体積）中で１．５時間にわたってスラリーにし、観察された固体材料をろ過によって集め、ろ紙上で引張乾燥した。メタノールの母液を回転式蒸発によって濃縮した。残留物を、単離された固体材料と合わせ、ＴＢＭＥ（２．０Ｌ）中でスラリーにし、集めた固体をＴＢＭＥ（６６０Ｌ）で洗浄した。集めた液及び洗浄液を、塩酸（１Ｍ、６６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１．０Ｌ）及び水（４．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、４０℃の条件下で回転式蒸発によって濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、−１０〜０℃の条件下でメタノール（１．１０Ｌ）中において１時間にわたってスラリーにした。観察された固体をろ過によった集め、２０℃の条件下で真空にて乾燥して、４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンをオフホワイト色の固体として得た（３１５ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０１０２】
調製例１８
ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸
標題の化合物は、４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンを利用し、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９６７，４（４），６５１−２頁に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１０３】
以下に列挙の化合物は、基本的にはベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の調製に記載のように調製した。
調製例１８Ａ：ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（１１２．２ｇ、６７％）には、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンを利用した。
調製例１８Ｂ：ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸（１０．５ｇ、６３％）には、７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンを利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０１０４】
調製例１９
４−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
ジイソプロピルアミン（１．６９モル、２３６ｍＬ）を２Ｌの無水ＴＨＦに溶解させた溶液に対して、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中において２．５Ｍ、１．６９モル、６７６ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を３０分間撹拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（０．８モル、１４３ｇ）を２Ｌの無水ＴＨＦに溶解させた溶液をゆっくり添加し、混合物を０℃に到達させた。反応物を−３０℃に冷却し、トリイソプロピルボレート（２モル、４６３ｍＬ）をゆっくり添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温まで温めた。反応物を、１．３Ｌの濃ＨＣｌ及び１Ｌの水でクエンチした。混合物を一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。沈殿をろ過によって集め、水洗し、真空で乾燥して、標題の化合物を得た（１７０．５ｇ、９６％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２２１（Ｍ−１）。
【０１０５】
調製例２０
６−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
標題の化合物（１２０ｇ、８６％）は、基本的にはベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸を利用し、４−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸の調製法に記載のように調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２２１（Ｍ−１）。
【０１０６】
調製例２１
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール
トルエン（１００ｍＬ）中、３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−カルビノール（６．９９ミリモル、２．０ｇ）及び４−ブロモ−３−メチルフェノール（８．３８ミリモル、１．６ｇ）の混合物に対して、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１０．４８ミリモル、２．７ｇ）を添加し、次に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１０．４８ミリモル、２．９１ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中において０％の酢酸エチル〜ヘキサン中において５０％の酢酸エチルの傾斜を用いるクロマトグラフィ処理して、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２．９５ｇ、９３％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４５４（Ｍ−１）。
【０１０７】
調製例２２
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル
ＨＣｌをエタノール（１５ｍＬ）に溶解させた飽和溶液を、ベンゾチオフェン−５−カルボン酸（１ｇ、５．４４ミリモル）に添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に対して、ジエチルエーテル及び飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。層を分離した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を淡褐色の油として得た（１．０ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４２（ｃ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１０８】
調製例２３
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチルエステル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸（４．９４ミリモル、８８０ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、塩化アセチル（１４．８ミリモル、１．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流下に２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、酢酸エチルに取り、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（８８０ｍｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
調製例２４
２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル
炭酸セシウム（９．７０ミリモル、３．１９ｇ）を１５０℃の条件下、再封可能な管において真空にて２時間乾燥し、室温まで冷却した。ヨウ化銅（Ｉ）（９．７０ミリモル、１．８６ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ミリモル、５５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（０．４８５ミリモル、１２８．５０ｍｇ）、２−ブロモ−５−メトキシトルエン（９．７０ミリモル、２．１４ｍＬ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（４．８５ミリモル、１ｇ）及び無水ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）を窒素雰囲気下に添加し、混合物を１４０℃で撹拌した。２４時間後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ミリモル、５５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．４８５ミリモル、１２８．５０ｍｇ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に、水及び酢酸エチルを添加した。懸濁液を、セライト（登録商標）に通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中において０％の酢酸エチル〜ヘキサン中において１０％の酢酸エチルの傾斜を用いるクロマトグラフィ処理して、標題の化合物を無色のワックス固体として得た（９６０ｍｇ、６１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋）。
【０１１０】
調製例２５
２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチルエステル
標題の化合物（１３０ｍｇ、１２％）は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチルエステルを利用し、基本的には２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステルの合成に記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
調製例２６
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル
２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（１．０７ミリモル、３５０ｍｇ）を無水ジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解させた０℃の溶液に対して、三臭化ホウ素（１．２９ミリモル、１．２９ｍＬ）をジクロロメタンに溶解させた１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温条件下で４時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。水性層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（３．４８ミリモル、０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を還流下で５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ヘキサン中において５％の酢酸エチル〜ヘキサン中において２０％の酢酸エチルの傾斜を用いるクロマトグラフィ処理して、標題の化合物を白色の固体として得た（１４５ｍｇ、４０％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３１３（Ｍ＋１）。
【０１１２】
調製例２７
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチルエステル
標題の化合物（８５ｍｇ、６９％）は、２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチルエステル及びメタノールを利用し、基本的には２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステルの合成に記載のように調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７（Ｍ−１）。
【０１１３】
調製例２８
（ステップ１）
３−シクロプロピルアミノ−２−ブテン酸エチルエステル
エチルアセトアセテート（５．００ｍＬ、３９．３ミリモル）及びシクロプロピルアミン（３．２７ｍＬ、４７．１ミリモル）の混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を高真空下で一晩濃縮して、標題の化合物を油として得て（６．２３ｇ、９４％）、これを、更に精製することなく次の反応で使用した。
【０１１４】
（ステップ２）
１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
無希釈３−シクロプロピルアミノ−ブテン酸−２エチルエステル（５．６３ｇ、３３．２ミリモル）を、ｐ−ベンゾキノン（７．１９ｇ、６６．５ミリモル）及び酢酸（１２０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温条件下で５時間撹拌し、暗色の固体を沈殿させた。固体を酢酸及び水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルに吸着させ、ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物をジクロロメタン−ヘキサン中で粉砕して、標題の化合物を得た（４４０ｍｇ、２１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６０．０（Ｍ＋１）
【０１１５】
（ステップ３）
６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（１．４０ｇ、５．４０ミリモル）を酢酸（５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に対して、臭素（２７７μＬ、５．４０ミリモル）を添加した。混合物を室温条件下で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、これにより得られる固体をろ過し、水洗した。固体をシリカゲルに吸着させ、３０％のＴＨＦ−ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。留分を集めて、標題の化合物を得た（７６３ｍｇ、４２％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３３９．８（Ｍ＋１）。
【０１１６】
（ステップ４）
６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５９０ミリモル）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、水素化ナトリウム（鉱油中において６０％、７１ｍｇ、１．８ミリモル）を添加した。混合物を室温条件下で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１１０μＬ、１．７７ミリモル）を添加し、混合物を室温条件下で１時間撹拌した。混合物を水及びエーテルで希釈した。層を分離した。エーテル層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン中で粉砕して、標題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１８３ｍｇ、８８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３５３．８（Ｍ＋１）。
【０１１７】
（ステップ５）
１−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（３５５ｍｇ、１．０１ミリモル）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（４７２ｍｇ、２．２０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（８７ｍｇ、０．０７５ミリモル）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．０ｍＬ、６．００ミリモル）、ＤＭＦ（５．９ｍＬ）及びエタノール（５．９ｍＬ）の混合物を８５℃の条件下、窒素下に４時間加熱した。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留物を、ＴＨＦ−ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して（２５→４０％）、標題の化合物を白色の固体として得た（１８７ｍｇ、４９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３８０．０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
調製例２９
６−クロロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
（ステップ１）
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブテン酸−２メチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中において６０％、２．６０ｇ、６５．０ミリモル）及びＤＭＦ（５２ｍＬ）の混合物を氷浴中で撹拌し、メチルアセトアセテート（６．４６ｍＬ、５９．９ミリモル）を、注射器を介して１０分間で添加した。混合物を更に１０分間撹拌し、氷浴を取り除いた。溶液を環境温度で３０分間撹拌し、氷浴によって０℃に冷却され、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．００ｇ、２８．５ミリモル）を含むフラスコ中に対して、カニューレを介して移した。反応物を室温までゆっくり温め、室温条件下で２日間撹拌した。黒色の混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、これより黄色に変わった。これにより得られる溶液を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を集めて、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、標題の化合物を得たが（８．２６ｇ）、少量の鉱油を含んでいた。材料を、更に精製することなく次のステップで使用した。
【０１１９】
（ステップ２）
６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
鉄（５．７６ｇ、１０３ミリモル）、２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブテン酸−２メチルエステル（３．８４ｇ、１７．２ミリモル）及び氷酢酸（１６ｍＬ）の混合物を１１５℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。プールされた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留物をシリカゲルに吸着させ、７０〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタンの傾斜で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して（１２０ｇのＳｉＯ２）、標題の化合物を得た（１．２８）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２２４．０（Ｍ＋１）。
【０１２０】
（ステップ３）
６−クロロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３４ミリモル）、２−ブロモプロパン（１．７５ｍＬ、１８．６ミリモル）、炭酸カリウム（７４３ｍｇ、５．３７ミリモル）及びＤＭＦ（３．５ｍＬ）の混合物を１００℃に１４時間にわたって加熱した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留物を、８０％のＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を白色の固体として得た（２１７ｍｇ、６１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６６．０（Ｍ＋１）。
【０１２１】
調製例３０
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７５ミリモル）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（３５１ｍｇ、１．５０ミリモル）、ジオキサン（２．５ｍＬ）、第３リン酸カリウム、Ｎ−ヒドレート（２．５９ｇ、１．２８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１３ミリモル）及びトリシクロヘキシルホスフィン（９ｍｇ、０．０３ミリモル）の混合物を１２０℃の条件下、窒素下に１６時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を集めて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、３０％のＴＨＦ−ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して（４０ｇのＳｉＯ２）、標題の化合物を白色の固体として得た（２２３ｍｇ、８８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３３８．０（Ｍ＋１）。
【０１２２】
調製例３１
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
標題の化合物は、６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを利用し、基本的には６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製法により調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３１０．３（Ｍ＋１）。
【０１２３】
調製例３２
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
（ステップ１）
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（５．００ｇ、１９．２ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理した。混合物を８５℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を褐色の固体として得た（５．２７ｇ、１００％）。
【０１２４】
（ステップ２）
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
室温条件下で（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．９９ｇ、３．６１ミリモル）をエタノール（８ｍＬ）に溶解させた溶液を硝酸イソアミル（０．６０ｍＬ、４．４７ミリモル）で処理した。ＮａＯＥｔをエタノールに溶解させた溶液（１．９Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で２時間及び室温条件下で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１．０Ｍ、４．０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中において２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（０．３６ｇ、３７％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６９．８；２７１．８（Ｍ＋１）。
【０１２５】
（ステップ３）
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．６２４ｇ、２．６７ミリモル）及び６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．３６０ｇ、１．３３ミリモル）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液をフラスコに添加した。フラスコを排気し、Ｎ２で３回再充填した。かかる溶液に対して、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４水溶液（１．５ｍＬ、１．３０Ｍ）を添加した。これにより得られる混合物をＮ２下に５０℃に２時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中において２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（０．３６６ｇ、９３％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９８．０（Ｍ＋１）；２９６．０（Ｍ−１）。
【０１２６】
調製例３３
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
（ステップ１）
６−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン
２−ヨード−５−メトキシ−フェノール（３９ｇ、１５６ミリモル）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８９ｇ、９．８２ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．９ｇ、２．７１ミリモル；１．９００ｇ）で処理した。混合物を−７８℃に冷却した。プロピレン（１００ｇ、２．５モル）を混合物に対して１時間泡立たせた。反応混合物を撹拌し、６時間にわたって室温まで徐々に温め、２日間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を濃縮した。材料を真空で乾燥して、標題の化合物を得た（１７．５ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
（ステップ２）
酢酸２−メチル−ベンゾフラン−６−イルエステル
室温条件下で６−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン（１７．４ｇ、１０７ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を、三臭化ホウ素（１．０Ｍ、１０７ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で６０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を濃縮した。これにより得られる材料を０℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１７．０ｍＬ、１２２ミリモル）に溶解し、無水酢酸（７．２２ｍＬ、７６．３５ミリモル）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、室温まで温めた。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（９．５０ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
（ステップ３）
６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中における三塩化アルミニウム（２０．０ｇ、１５０ミリモル）のスラリーに対して、塩化オキサリル（１３．０ｍＬ、１５０ミリモル）を添加した。混合物を０℃の条件下で３０分間撹拌した。酢酸２−メチル−ベンゾフラン−６−イルエステル（９．５０ｇ、４９．９ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を１０分間で添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温条件下で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下に残留物まで濃縮し、メタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９ミリモル）で処理した。混合物を室温条件下で１６時間撹拌し、珪藻土のパッドに通過させてろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集め、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（９．５６ｇ、９３％）。ＭＳ：２０７．０（Ｍ＋１）；２０５．０（Ｍ−１）。
【０１２９】
（ステップ４）
２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（９．５ｇ、４６．０７ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９２．１４ミリモル）に溶解させた０℃の溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．５４Ｌ、５０．６８ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で残留物まで濃縮した。残留物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（１４．１ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
（ステップ５）
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（３．２５ｇ、９．６１ミリモル）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ｇ、１２．０ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた溶液をフラスコに添加した。フラスコを真空で排気し、窒素ガスで３回再充填した。トリシクロヘキシルホスフィン（１０８ｍｇ、０．３８４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９２ミリモル）、及びフッ化セシウム（２．９２ｇ、１９．２ミリモル）を添加し、混合物を８５℃に１６時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。ろ液を残留物まで濃縮した。残留物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（１．９６ｇ、６５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３１７．０（Ｍ＋１）。
【０１３１】
調製例３４
［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−酢酸メチルエステル
（ステップ１）
４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
３−メトキシ−ベンゼンチオール（５．７５ｇ、４１．０ミリモル）及び炭酸カリウム（１１．４５ｇ、８２．０２ミリモル）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させた０℃の溶液に対して、酪酸、４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（６．１２ｍＬ、４５．１１ミリモル）を添加した。混合物を室温条件下で２時間撹拌し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、２５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（１０．９ｇ、９９％）。ＭＳ：２６７．０（Ｍ−１）。
【０１３２】
（ステップ２）
４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０．９ｇ、４０．６２ミリモル）をメタンスルホン酸（２６．６ｍＬ、４０６ミリモル）に添加した。混合物を室温条件下で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（６．００ｇ、５９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５１．０（Ｍ＋１）。
【０１３３】
（ステップ３）
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（３．８１ｇ、１５．２２ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた−７８℃の溶液に対して、三臭化ホウ素（３８．１ｍＬ、３８．１ミリモル）を滴下した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（３．３５ｇ、９３％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２３７．０（Ｍ＋１）；２３５．０（Ｍ−１）。
【０１３４】
（ステップ４）
（６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（３．３１ｇ、１４．０ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた−７８℃の溶液に対して、トリエチルアミン（３．９０ｍＬ、２８．０ミリモル）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．６０ｍＬ、１５．４ミリモル）を添加した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（５．０５ｇ、９８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３６６．８（Ｍ−１）。
【０１３５】
（ステップ５）
［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（２．２１ｇ、６．００ミリモル）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．９０ｇ、７．５０ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を排気し、Ｎ２で３回再充填した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（６７ｍｇ、０．２４ミリモル）、及びフッ化セシウム（１．８２ｇ、１２．００ミリモル）を添加した。混合物を９５℃で１時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、珪藻土のパッドに通過させてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残流水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（１．５６ｇ、７５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋１８）：３６４．０；（Ｍ＋１）：３４７．０。
【０１３６】
調製例３５
（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル
（ステップ１）
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（１．４１ｇ、３５．３２ミリモル）を丸底フラスコに添加し、ヘキサン（１０ｍＬ）で２回洗浄した。フラスコに対して、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）及びエチル２−メルカプトアセテート（３．５４ｇ、２９．４３ミリモル）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（４．７８ｇ、２３．５５ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、氷水（１００ｇ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（５．７５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
【０１３７】
（ステップ２）
（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノール
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５．７５ｇ、２０．２ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた−７８℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（５０．４ｍＬ、１．０Ｍ）の滴下で処理した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（２．９２ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０１３８】
（ステップ３）
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド
塩化オキサリル（１．３０ｍＬ、１４．９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた−７８℃の溶液に対して、ジメチルスルホキシド（２．１３ｍＬ、２９．９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。混合物を５分間撹拌し、（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノール（２．９１ｇ、１２．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（８．３４ｍＬ、６０．０ミリモル）を添加した。混合物を、室温まで温めながら１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、減圧下で残留物まで濃縮した。残留物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（２．５８ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）。
【０１３９】
（ステップ４）
（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）アセトアルデヒド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５０ｇ、２１．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた０℃の溶液に対して、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７．４９ｇ、２１．４ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した。６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド（２．５８ｇ、１０．７ミリモル）を添加し、氷浴を取り除いた。混合物を室温条件下で１６時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、減圧下で残留物まで濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で残留物まで濃縮した。残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（５Ｎ、５ｍＬ）で処理した。混合物を７０℃で６０分間撹拌し、ＮａＯＨ（５Ｎ、５ｍＬ）で中和した。混合物を減圧下で残留物まで濃縮した。残留水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（２．２５ｇ、８２％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５４．８，２５２．８（Ｍ−１）。
【０１４０】
（ステップ５）
（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル
（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）アセトアルデヒド（２．２１ｇ、８．６６ミリモル）をｔ−ブチルアルコール（５０ｍＬ、５２６．３６ミリモル；５０．００ｍＬ、３９．０１５ｇ）及び２−メチル−２−ブテン（２０ｍＬ、１８８ミリモル）に溶解させた０℃の溶液に対して、塩化ナトリウム（６．２７ｇ、６９．３ミリモル）を水（２０ｍＬ）に溶解させた水溶液及び第１リン酸ナトリウム（４．２０ｇ、３４．６ミリモル）を水（１０ｍＬ）に溶解させた水溶液を添加した。反応混合物を、室温まで温めながら０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。硫酸（１．０ｍＬ、１８．８ミリモル）を添加し、混合物を９５℃で４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残留水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（１．５１ｇ、６１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋１８）：３０３．８；（Ｍ−１）：２８４．７。
【０１４１】
調製例３６
（１−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
（ステップ１）
（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル
６−ベンジルオキシインドール（２．１０ｇ、９．４１ミリモル）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させた０℃の溶液を、塩化オキサリル（１．０２ｍＬ、１１．８ミリモル）で処理した。混合物を、室温まで温めながら２時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（５．４１ｍＬ、４．３５Ｍ）を添加した。混合物を室温まで２０分で温め、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。これにより得られる混合物をろ過して、標題の化合物を黄色の固体として得た（２．７５ｇ、９５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３１０．０（Ｍ＋１），３０８．０（Ｍ−１）。
【０１４２】
（ステップ２）
（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル
（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（２．７０ｇ、８．７３ミリモル）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁させた０℃の懸濁液を、水素化ナトリウム（４３７ｍｇ、１０．９ミリモル）で処理した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．００ｍＬ、１６．１ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（０．６８ｇ、２４％）。ＥＳ．ＭＳ  ｍ／ｅ３２４．０（Ｍ＋１）。
【０１４３】
（ステップ３）
（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（０．６８ｇ、２．１０ミリモル）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、Ｐｄ／Ｃのスラリー（１０％、０．２５ｇ）を添加した。フラスコを排気し、Ｎ２で３回再充填した。混合物を１００℃に加熱し、次亜リン酸ナトリウム、ヒドレート（５．０ｇ、４７ミリモル）を水（５ｍＬ）に溶解させた水溶液を滴下した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を、珪藻土のパッドに通過させてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（０．２４ｇ、５２％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２２０．０（Ｍ＋１），  ２１８．０（Ｍ−１）。
【０１４４】
（ステップ４）
（１−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．２３１ｇ、１．０５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２９４ｍＬ、２．１１ミリモル）に溶解させた−４０℃の溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２６６ｍＬ、１．５８ミリモル）で処理した。混合物を−４０℃で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を残留物まで濃縮し、これを、２５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（０．２６ｇ、７１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３５１．８（Ｍ＋１），３６８．８（Ｍ＋１８）。
【０１４５】
調製例３７
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル
（ステップ１）
トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルエステル
６−メトキシ−ベンゾフラン−３−オン（５．１２ｇ、３１．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（６．５３ｍＬ、３７．４ミリモル）に溶解させた−７０℃の溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．３１ｍＬ、３７．４ミリモル）で処理した。混合物を、０℃に２時間で温めながら撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（９．１０ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
（ステップ２）
６−メトキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル
スチール製の高圧反応容器中において、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルエステル（９．１０ｇ、３０．７ミリモル）をジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、一酸化炭素ガスを１０分間にわたって泡立てた。反応混合物に対して、エタノール（６０ｍＬ）、トリエチルアミン（９．２５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２０ｇ）、ビス−（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．３８ｇ）を添加した。混合物の容器をシールし、一酸化炭素を充填し（１０ｇ、３０ｐｓｉ）、８０℃に４．５時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（５．５０ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０１４７】
（ステップ３）
６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル
６−メトキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ、６．８１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた−７８℃の溶液を、三臭化ホウ素（２０ｍＬ）の滴下によって処理した。混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応物を、１０分間に亘るＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を濃縮した。残留物を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（０．９５ｇ、６８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２０７．０（Ｍ＋１），２０５．０（Ｍ−１）。
【０１４８】
（ステップ４）
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（０．９５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた−７０℃の溶液を、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２１ミリモル）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９７ｍＬ、５．７６ミリモル）に添加した。これにより得られる混合物を、６０分間にわたって０℃に温めながら撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を残留物まで濃縮し、これを、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（１．４３ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０１４９】
調製例３８
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ステップ１）
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロ−ベンズアルデヒド（１０１ｇ、０．７３１モル）をアセトニトリル（７００ｍＬ）に溶解させた溶液を、ＫＩ（１２．１ｇ、７３．１ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（７０．０ｇ、０．８３４モル）で処理した。混合物を６０℃に加熱しながら撹拌した。塩化ベンジル（１２０ｇ、０．９５０モル）を添加し、混合物を８２℃で１６時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、反応物を水（２５０ｍＬ）及びＨＣｌ（５．０Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、約２００ｍＬの体積まで濃縮した。４００ｍＬのヘキサンに対して添加し、これにより得られる溶液を６０℃に加熱して、溶解させた。溶液を室温まで冷却し、１６時間にわたって結晶化した。固体をろ過し、乾燥して、標題の化合物を得た（１３０ｇ、７８％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２２７．０（Ｍ−１）。
【０１５０】
（ステップ２）
６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．５６ｇ、２４．４ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（６．７３ｇ、４８．８ミリモル）、臭素−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７５ｇ、２４．４ミリモル）及びＤＢＵ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を１４０℃に２時間にわたって加熱し、室温まで冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（５．６８ｇ、７２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６９．０（酸，Ｍ＋１）。
【０１５１】
（ステップ３）
６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６８ｇ、１７．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５％、２００ｍｇ）に添加した。混合物を、室温条件下、水素のバルーン下で１６時間にわたって撹拌した。混合物を、珪藻土のパッドに通過させてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（３．９９ｇ、９７％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２３３．０（Ｍ−１）。
【０１５２】
（ステップ４）
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ、２．１８ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ）に溶解させた０℃の溶液に対して、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．４６ｍＬ、２．７４ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（４７５ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
調製例３９
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］イソチアゾール−３−カルボン酸
標題の化合物は、３−ブロモ−ベンゼンチオールを使用し、基本的にはＷＯ２００５／０９２８９０Ａ２の手順３に記載のように調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５５．０（Ｍ−１）。
【０１５４】
調製例４０
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
（ステップ１）
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
標題の化合物は、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを利用し、基本的にはＷＯ２００５／０９２８９０の手順４に記載のように調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５４．０（Ｍ＋１）。
【０１５５】
（ステップ２）
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
標題の化合物は、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル及びヨウ化メチルを利用し、基本的にはＷＯ２００５／０８０３８９の手順１ｄに記載のように調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６８．０（Ｍ＋１）。
【０１５６】
調製例４１
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
標題の化合物は、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルを利用し、基本的にはＷＯ２００５／０８０３８９の手順１ｄに記載のように調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９６．０（Ｍ＋１）。
【０１５７】
調製例４２
５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２７５ｍｇ、１．０２ミリモル）及び２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２３９ｍｇ、１．１１ミリモル）をトルエン（５．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた溶液を、フラスコに添加した。フラスコを排気し、Ｎ２で３回再充填した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２２ミリモル）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４９ミリモル）及び第３リン酸カリウム、Ｎ−ヒドレート（４３２ｍｇ、２．０４ミリモル）を添加し、混合物を８５℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。ろ液を残留物まで濃縮し、これを、２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（１７９ｍｇ、５６％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７．０（Ｍ＋１），２９５．０（Ｍ−１）。
【０１５８】
以下に列挙の化合物は、基本的には５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製法に記載のように調製した。
【０１５９】
調製例４２Ａ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルには、（０．０６５ｇ、４７％）、１００℃で１６時間にわたって撹拌する２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７．０（Ｍ＋１），２９５．０（Ｍ−１）。
【０１６０】
調製例４２Ｂ：［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］酢酸メチルエステルには、（４０ｍｇ、１４％）、１１０℃で１６時間にわたって撹拌する（６−ブロモ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）酢酸メチルエステル（２５５ｍｇ、０．８９４ミリモル）を利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３１３．０（Ｍ＋１８），３１１．０（Ｍ−１）。
【０１６１】
調製例４２Ｃ：［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチルエステルには、（４０ｍｇ、２０％）、１１０℃で１６時間にわたって撹拌する（１−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３１０．０（Ｍ＋１），３０８．０（Ｍ−１）。
【０１６２】
調製例４２Ｄ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル、（１６０ｍｇ、５８％）には、１００℃で１６時間にわたって撹拌する６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（３２５ｍｇ、０．９６０ミリモル）を利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９５．０（Ｍ−１）。
【０１６３】
調製例４２Ｅ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（９８ｍｇ、５０％）には、１００℃で１６時間にわたって撹拌する６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２３．０（Ｍ−１）。
【０１６４】
調製例４２Ｆ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．１２ｇ、２６％）には、８０℃で１８時間にわたって撹拌する６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸を利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３００．０（Ｍ＋１）。
【０１６５】
調製例４２Ｇ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．５３ｇ、７５％）には、９０℃で１８時間にわたって撹拌する６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７．０（Ｍ＋１）。
【０１６６】
調製例４２Ｈ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．２８ｇ、８０％）には、９０℃で１８時間にわたって撹拌する６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルを利用した、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２５．０（Ｍ＋１）。
【０１６７】
調製例４３
５−シクロプロピル−４−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシメチル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）イソオキサゾール
（ステップ１）
４−ブロモ−５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）イソキサゾール
［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）イソオキサゾール−４−イル］メタノール及び四臭化炭素（１．１当量、５１．５ミリモル、１７．１ｇ）をジクロロメタン（１８７．１ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に対して、トリエニルホスフィン（１．１当量、５１．５ミリモル、１３．５ｇ）を数回に分けて添加した。反応混合物を環境温度で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を白色の粉末として得た（１５ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ７．７−７．５（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
（ステップ２）
５−シクロプロピル−４−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシメチル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）イソオキサゾール
機械式スターラー、熱電対、還流冷却器及び乾燥管を具備する５Ｌの三ツ口丸底フラスコに対して、４−ブロモ−５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）イソキサゾール（２２１．７ｇ、０．６１２モル、１．０５当量）、アセトニトリル（２Ｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１３６．５ｇ、０．５８３モル、１当量）及び炭酸カリウム（２４１．８ｇ、１．７４９モル、３当量）を添加した。反応混合物を還流まで加熱し、かかる温度で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにて反応終了の証明とするまでの間、反応混合物を０〜２０℃に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ過固形物をアセトニトリル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体を得て、これを１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）にて共蒸発させた。標題の化合物を更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．７−７．５（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
調製例４４
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
標題の化合物は、基本的にはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年，４６巻，２４４６−２４５５頁に記載のように調製した。
【０１７０】
調製例４５
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（２．３ｋｇ、１１．３３モル）及びメルカプト酢酸（１．０４ｋｇ、１１．３３モル）の撹拌溶液を、室温条件下、ＫＯＨ（９５１ｇ、１６．９９モル）をジメチルホルムアミド（１１．０Ｌ）に溶解させた溶液に添加した。反応混合物を１３６〜１４０℃で１．５時間撹拌した。反応終了までの間、反応混合物は１０℃に冷却し、ＨＣｌ（２．５Ｌ）でクエンチした。混合物を１０℃で１時間撹拌し、これにより得られる固体をろ過した。ろ過固形物を水洗し（２×３Ｌ）、真空で乾燥して、標題の化合物を黄色の固体として得た（２．２ｋｇ、７６％）。
【０１７１】
調製例４６
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１．０４ｋｇ、４．０４モル）をキノリン（２．５Ｌ）に溶解させた溶液に対して、室温条件下で粉末の銅（１００ｇ、１．５７モル）を添加した。反応混合物を還流（１９５℃）まで１０時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷（２．５ｋｇ）に注いだ。これにより得られる塊に濃ＨＣｌ（２．５Ｌ）を撹拌しながら１時間にわたって添加した。反応混合物をヘキサン（４×３Ｌ）で抽出し、希ＨＣｌ（１×２Ｌ）、重炭酸塩水溶液（１×５Ｌ）、及びブライン溶液（１×５Ｌ）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．５４ｋｇ、６２％）。
【０１７２】
調製例４７
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
（合成法１）
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６５ｇ、２５２．８ミリモル）及び硫酸（０．１０当量、２５．３ミリモル、１．３５ｍＬ、２．４８ｇ）をエタノール（１．０Ｌ）に溶解させた溶液を、６５℃で３日間加熱した。溶液を室温まで冷却した。これにより得られる淡褐色の沈殿をろ過した。ろ過固形物をメタノールで洗浄して、標題の化合物を得た（３２ｇ、４４％）。
【０１７３】
（合成法２）
塩化オキサリル（７１７．２ｇ、５．６５モル、３．５当量）を、０〜５℃の条件下、ジクロロメタン（３．４４Ｌ）及び塩化アルミニウム（７５３．４ｇ、５．６５モル、３．５当量）の懸濁液に対して添加した。これにより得られる懸濁液を０〜５℃で３０〜６０分間撹拌し、−２０〜−２５℃に冷却した。６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３４４ｇ、１．６１４モル、１当量）をジクロロメタン（１．７２Ｌ）に溶解させた溶液を、−２０〜−２５℃の温度を維持しながら１時間にわたって添加した。反応混合物を−２０〜−２５℃の温度条件下で３０分間撹拌し、温水浴を用いて１８〜２０℃に温めた。かかる温度条件下で、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過固形物をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を集めて、濃縮して、フラスコ中に濃黒色の油を産出した（６００ｇ）。かかる残留物をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、−１０〜０℃のエタノール（３．５Ｌ）に数回に分けて添加し、かかる速度で、１０〜２０℃の温度を維持した。添加後、反応混合物を部分的に濃縮して、ジクロロメタンのみを除去し、その後、真空を開放した。反応混合物を６０〜７０℃に加熱し、かかる温度で１時間撹拌した。反応終了の際に、これにより得られるタールから溶液をデカントした。タールを廃棄した。エタノール溶液を残留物まで蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈した。
【０１７４】
この時点で、現在の反応混合物を、後処理のため、他の反応混合物（３３０ｇの６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、１．５４９モルを用いて開始）と組み合わせた。集めた反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）及びブライン溶液（１０Ｌ）の撹拌混合物に注いだ。層を分離し、有機層をブライン溶液（２Ｌ）で洗浄した。水性層を集めて、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機層を集めて、硫酸マグネシウム及び木炭で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより得られる油を室温条件下、真空炉中において１５時間にわたって更に濃縮して、乾燥後に、ワックス様の固体を得た（７５０ｇ）。固体を、撹拌しながらヘプタン（５Ｌ）に懸濁させ、懸濁液を７０℃に加熱した。硫酸マグネシウム（３００ｇ）を添加し、これにより得られる懸濁液を７０℃で１０分間撹拌した。懸濁液をろ過した。固体をヘプタン（５Ｌ）に懸濁させ、７０℃に加熱した。かかる温度で懸濁液を１０〜２０分間撹拌し、ろ過した。ろ過固形物をヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。ヘプタンろ液を集めて、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体を得た（５５０ｇ）。固体を６０℃でヘプタン（４Ｌ）に溶解した。これにより得られる溶液を３５〜５０℃に冷却した。溶液を、ヘプタン中における０．５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの２つのプラグ（それぞれ１．５ｋｇ）に対して均一に充填した。純粋な生成物分を集め、減圧下で濃縮した。不純な生成物分を集め、濃縮し、上述したように精製した。全ての精製された生成物を単離し（５００ｇ）、ヘプタン（１．２Ｌ）から結晶化した。固体をろ過によって集め、低温のヘプタンで洗浄し（２００ｍＬ、−２０℃）、室温条件下で真空炉中において１５時間にわたって乾燥して、標題の化合物を得た（４６０ｇ、５１％）。ＧＣ分析９８．８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．５），４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５）。
【０１７５】
実施例１
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５】
2009525984.tif 000007
【０１７６】
（ステップ１）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化６】
2009525984.tif 000008
［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イル］メタノール（１１２ｍｇ、０．３９１ミリモル）及び６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３５５ミリモル）及びトルエン（７ｍＬ）の混合物に対して、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９９ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加し、次に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１０５μＬ、０．４２６ミリモル）を添加した。混合物を室温条件下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィによって精製して、８５ｍｇ（４０％）の標題の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５４９．０（Ｍ＋１）。
【０１７７】
（ステップ２）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）、５Ｎの水酸化ナトリウム（１５０μＬ、０．７５０ミリモル）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を８５℃で５時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、５ｍＬの水を添加し、揮発性溶媒を減圧下で蒸発させた。塩基性層をエーテルで洗浄し、その後、１ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。第２のエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、エーテル−ヘキサンから結晶化して、４２ｍｇ（５４％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５３５．０（Ｍ＋１），純度９３．２％。
【０１７８】
Ｔａｂｌｅ １の化合物は、基本的には６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製法により調製した。
【０１７９】
Ｔａｂｌｅ １
【表１】
2009525984.tif 000009
【表２】
2009525984.tif 000010
【表３】
2009525984.tif 000011
【表４】
2009525984.tif 000012
【表５】
2009525984.tif 000013
【表６】
2009525984.tif 000014
【表７】
2009525984.tif 000015
【０１８０】
実施例３５
５−（４−（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸
【化７】
2009525984.tif 000016
【０１８１】
（ステップ１）
５−（４−（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８】
2009525984.tif 000017
（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）メタノール（０．１８８ｇ、０．６６ミリモル）、５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１５ｇ、０．６０ミリモル）及びトリ−Ｎ−ブチルホスフィン（０．１６ｇ、０．７９ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ＡＤＤＰ（０．２ｇ、０．７９ミリモル）を１ｍＬのトルエンに溶解させた溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分割し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の油を産出した。油を、ヘキサン中において１０％の酢酸メチル〜ヘキサン中において４０％の酢酸メチルの傾斜を用いるクロマトグラフィ処理して、標題の化合物を得た（０．１４ｇ、４１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５１４．０（Ｍ＋１）。
【０１８２】
（ステップ２）
５−（４−（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸
５−（４−（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１３８ｇ、０．２７ミリモル）を３ｍＬのメタノール及び３ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に対して、水酸化リチウム（０．０６ｇ、２．７ミリモル）を３ｍＬの水に溶解させた水溶液を添加した。反応物を５５℃に１時間にわたって加熱した。溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た。固体を、１ＭのＨＣｌ水溶液に溶解し、酢酸メチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物をろ過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５００．０；４９８．１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
Ｔａｂｌｅ ２の化合物は、基本的には５−（４−（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸の調製法に準じて調製した。
【０１８４】
Ｔａｂｌｅ ２
【表８】
2009525984.tif 000018
【０１８５】
実施例４０
２−（４−（５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
【化９】
2009525984.tif 000019
【０１８６】
（ステップ１）
２−（４−（５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化１０】
2009525984.tif 000020
４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール（０．０８３ｇ、０．２５６ミリモル）及び２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．０６７ｇ、０．２５６ミリモル）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液に対して、炭酸カリウム（０．０３５ｇ、０．２５６ミリモル）を添加した。反応物を６０時間撹拌した。反応物を酢酸メチルと水の間で分割した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、ヘキサン中において５％の酢酸メチル〜ヘキサン中において４０％の酢酸メチルの傾斜を用いるクロマトグラフィ処理して、標題の化合物を得た（０．０２７ｇ、１８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５４７．０（Ｍ＋１）。
【０１８７】
（ステップ２）
２−（４−（５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
２−（４−（５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．０４６ミリモル）を１ｍＬのメタノール及び１ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に対して、ＬｉＯＨ（０．０１１ｇ、０．４６ミリモル）を水（１ｍＬ）に溶解させた水溶液を添加した。反応物を５５℃に３０分間にわたって加熱した。反応物を冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸メチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、標題の化合物を得た（２４ｍｇ、９９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３３．０  （Ｍ＋１）。
【０１８８】
Ｔａｂｌｅ ３の化合物は、基本的には２−（４−（５−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸の調製に準じて調製した。
【０１８９】
Ｔａｂｌｅ ３
【表９】
2009525984.tif 000021
【表１０】
2009525984.tif 000022
【表１１】
2009525984.tif 000023
【表１２】
2009525984.tif 000024
【表１３】
2009525984.tif 000025
【表１４】
2009525984.tif 000026
【０１９０】
実施例７５
Ｎ−（５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニル）メタンスルホンアミド
【化１１】
2009525984.tif 000027
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１４４ｍｇ、０．７５ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、１．０ミリモル）及びメタンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．６ミリモル）の混合物を、環境温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して（傾斜：０．１％のＡｃＯＨを有するヘキサン中における０〜２０％のＥｔＯＡｃ）、標題の化合物を得た（１６０ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５７９（Ｍ＋１），１００％。
【０１９１】
Ｔａｂｌｅ ４の化合物は、基本的にはＮ−（５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニル）メタンスルホンアミドの調製に準じて調製した。
【０１９２】
Ｔａｂｌｅ ４
【表１５】
2009525984.tif 000028
【表１６】
2009525984.tif 000029
【０１９３】
実施例８３
５−（５−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
【化１２】
2009525984.tif 000030
【０１９４】
（ステップ１）
５−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド
【化１３】
2009525984.tif 000031
【０１９５】
（ステップＡ）
５−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９８０ｍｇ、１．８ミリモル）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分割した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、５−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを淡黄色のフォームとして得た（８９０ｍｇ、９０％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５４６（Ｍ＋１），１００％。
【０１９６】
（ステップＢ）
ＴＨＦ（７ｍＬ）中における５−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド（３８２ｍｇ、０．７ミリモル）、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（１７０ｍｇ、１．０５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４ミリモル）を還流下で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して（傾斜：０．１％のＡｃＯＨを有するヘキサン中における０〜２０％のＥｔＯＡｃ）、標題の化合物を得た（３４０ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５７２（Ｍ＋１），１００％。
【０１９７】
実施例８４
５−（５−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン
【化１４】
2009525984.tif 000032
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中における５−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド（３８２ｍｇ、０．７ミリモル）、二硫化炭素（０．１１ｍＬ、１．７５ミリモル）及びＫＯＨ（４３．２ｍｇ、０．７７ミリモル）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分割した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィによって精製して（傾斜：０．１％のＡｃＯＨを有するヘキサン中における０〜２０％のＥｔＯＡｃ）、標題の化合物を得た（３９３ｍｇ、９６％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５８８（Ｍ＋１），９５．４％。
【０１９８】
実施例８５
２−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸
【化１５】
2009525984.tif 000033
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール（０．９０ミリモル、４１０ｍｇ）を、窒素雰囲気下における炭酸ナトリウム（７．２０ミリモル、３．６ｍＬ）及び１．５ｍＬの脱酸素化ジオキサンの２Ｍ溶液に懸濁させた６０℃の懸濁液に対して、４−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１．０８ミリモル、２４０ｍｇ）を３．５ｍＬの脱酸素化ジオキサンに溶解させた溶液を、添加ポンプによって１時間にわたってゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌した。有機層を減圧下で除去し、残留物を１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。これにより得られる溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１００％のジクロロメタン〜１００％の酢酸エチルの傾斜を用いてクロマトグラフィ処理して、固体を得て、これをアセトニトリルで洗浄して、標題の化合物を白色の固体として得た（１３５ｍｇ、２７％）。
【０１９９】
実施例８６
２−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸
【化１６】
2009525984.tif 000034
標題の化合物は、６−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を利用し、基本的には２−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の調製により調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５５０（Ｍ−１）。
【０２００】
実施例８７
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１７】
2009525984.tif 000035
【０２０１】
（ステップ１）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１８】
2009525984.tif 000036
固体の４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５１ｍｇ、１．２９ミリモル）を、アセトン（４．９ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）中における６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２６８ｍｇ、０．４２９ミリモル）の混合物に添加し、次に、四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中における２１μＬの２．５重量％溶液、１５モル％）を滴下した。混合物を室温条件下で一晩撹拌し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を集めて、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。残留物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して（傾斜：２０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）、標題の化合物を得た（２４０ｍｇ、８５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ６５７．０（Ｍ＋２）。
【０２０２】
（ステップ２）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２３５ｍｇ、０．３５８ミリモル）、メタノール（１７ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、及び５Ｎの水酸化ナトリウム（１．２９ｍＬ）の混合物を還流下で２日間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で、ほぼ乾燥まで濃縮した。約１０ｍＬの水を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物をろ過し、固体を水洗し、乾燥して、標題の化合物を得た（１８７ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（６４１．０）。
【０２０３】
実施例８８
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【化１９】
2009525984.tif 000037
ジイソプロピルアミン（１２０μＬ、０．８４９ミリモル）及びＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において１．６Ｍ、４８７μＬ、０．７７９ミリモル）の溶液を滴下し、反応物を−７８℃の条件下で４０分間撹拌した。６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３５４ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下し、これにより得られる黄色の溶液を−７８℃の条件下で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（２２１μＬ、３．５４ミリモル）を滴下し、反応物を環境温度まで一晩で徐々に温めた。フラスコを氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、２％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するラジアルクロマトグラフィーによって精製した。不純分含有生成物に対して、精製を繰り返した。標題の化合物をグレー色の固体として得た（４４ｍｇ、２１％）。
【０２０４】
実施例８９
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２０】
2009525984.tif 000038
【０２０５】
（ステップ１）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２１】
2009525984.tif 000039
［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イル］メタノール（０．２ｇ、０．７１ミリモル）、１−イソプロピル−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．５９ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１４ｇ、０．７１ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジピペリジド（０．１８ｇ、０．７１ミリモル）を室温条件下、乾燥トルエン中（９ｍＬ）において２日間撹拌した。反応物をヘキサン（９ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中において３０％のＴＨＦで溶出するフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇのＳｉＯ２）によって精製して、標題の化合物を得た（１２４ｍｇ、３４．６％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ６０６．８（Ｍ＋１）。
【０２０６】
（ステップ２）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２３９ｍｇ、０．３９０ミリモル）、水酸化ナトリウム（５Ｍ、０．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を、１２５℃にて設定する最小出力を利用するマイクロ波反応器中において２０分間にわたって加熱した。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、円形クロマトグラフィで精製して（２ｍｍのプレート、３％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、標題の化合物を白色の固体として得た（５９ｍｇ、２５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５９２．８（Ｍ＋１）。
【０２０７】
Ｔａｂｌｅ ５の化合物は、基本的には６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製に準じて調製した。
【０２０８】
Ｔａｂｌｅ ５
【表１７】
2009525984.tif 000040
【０２０９】
実施例９４
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【化２２】
2009525984.tif 000041
【０２１０】
（ステップ１）
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール
４−ブロモ−３−メチルフェノール（１４３ｍｇ、０．７６４ミリモル）及び４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−イソオキサゾール（２２１ｍｇ、０．６３６ミリモル）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた溶液を、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６３７ミリモル）で処理した。反応混合物を８０℃に６０分間にわたって加熱し、室温まで冷却した。混合物を、シリカゲルカラムに直接充填し、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。留分を集めて、標題の化合物を得た（０．２６ｇ、９２％）。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）。
【０２１１】
（ステップ２）
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１４５ｇ、０．４５９ミリモル）及び４−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２２９ｍｇ、０．５０４ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を排気し、Ｎ２で３回再充填した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル（３８ｍｇ）及び第３リン酸カリウム、Ｎ−ヒドレート（１９５ｍｇ）を水（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。これにより得られる混合物を排気し、Ｎ２で３回再充填し、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。ろ液を残留物まで濃縮した。残留物を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（０．１４ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
（ステップ３）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１４２ｇ、０．２５２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解させた溶液を、水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をＨＣｌ（１．０Ｎ、１．０ｍＬ）で中和し、残留物まで濃縮した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４６．０  （Ｍ−１）。
【０２１３】
Ｔａｂｌｅ ６の化合物は、基本的には６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸の調製に準じて調製した。
【０２１４】
Ｔａｂｌｅ ６
【表１８】
2009525984.tif 000042
【表１９】
2009525984.tif 000043
【０２１５】
実施例１００
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化２３】
2009525984.tif 000044
【０２１６】
（ステップ１）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２６ミリモル）及び４−ブロモメチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール（１１０ｍｇ、０．３１ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ミリモル）で処理した。反応混合物を９０℃で６０分間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を、シリカゲルカラムに直接充填し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで濯いで、標題の化合物を得た（１２４ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５９３．７（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（ステップ２）
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．０１１ミリモル）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温条件下で６０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（３２ｍｇ、５４％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５３７．８（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例１０１
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【化２４】
2009525984.tif 000045
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【０２１９】
（ステップ１）
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２５】
2009525984.tif 000046
水（８５０ｍＬ）、炭酸カリウム（２１２．０８ｇ、１．５３４５モル、３当量）、ジオキサン（５００ｍＬ）、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１７５ｇ、０．６３１８モル、１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５．４７ｇ、０．０３モル、０．０６当量）の水溶液を、還流まで加熱した（８７〜９０℃）。粗製５−シクロプロピル−４−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール（０．５１１５モル、１当量）をジオキサン（１Ｌ）に溶解させた溶液を、１時間にわたって添加した。反応混合物を還流で２時間撹拌した。反応終了の際に、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を集めて、ブライン（５Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３Ｌ）の混合物に撹拌しながら注いだ。有機層を分離し、ブライン（３Ｌ）で洗浄した。水性層を集めて、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２Ｌ）で再び洗浄した。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥して、黄色の油を得た（７３７ｇ）。
【０２２０】
油（７３７ｇ）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。溶液が濁りをおびるまでヘプタンを添加し、油を分離した（〜３Ｌ）。これにより得られる濁り溶液を１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ過固形物をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を集めて、ヘプタン中においてＥｔＯＡｃ（５〜２０％）で溶出するシリカゲルカラム（２×１．５ｋｇ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な留分を集めて、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た（４０１ｇ）。不純な生成物分を濃縮し（〜２００ｇの油）、２ｋｇのシリカゲルを用いてシリカゲル精製を繰り返した。適切な留分を集め、濃縮し、標題の化合物を青みのある濃い黄色の油として得た（４６ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，８．４），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），６．８−６．７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３），１．２−１．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０２２１】
（ステップ２）
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
溶液Ａ：６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（４７０ｇ）をＥｔＯＨ（１．８Ｌ）に溶解させた溶液を４０℃に加熱した。
溶液Ｂ：分離フラスコにおいて、水（１２５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中における５０％のＮａＯＨ（１５８．６ｇ、１．９８２５モル、２．５当量）を添加した。
溶液Ｂを、４０〜５０℃の条件下、滴下漏斗によって溶液Ａに添加して、かかる速度で、重大な量の固体の形成を防いだ。添加後、反応混合物を６５〜７５℃に加熱し、かかる温度で１時間撹拌した。反応後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を水（３Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）、及び１０％のクエン酸水溶液（３Ｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。有機層を集めて、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色の油を得た（４８０ｇ）。油は、ＥｔＯＨ（１Ｌ）で溶媒を共蒸発させ、ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶解した（５１０ｇ）。
【０２２２】
粗製の標題化合物をＭｅＯＨに溶解させた溶液を、水（８Ｌ）に撹拌しながら３時間にわたって滴下した。これにより得られる懸濁液を、室温条件下で更に２時間撹拌した。固体をろ過によって集め、水洗し（２Ｌ）、４０℃の真空炉中で乾燥した。
【０２２３】
湿潤した標題化合物（５３０ｇ）を、５０〜６０℃の条件下、ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に数回に分けて滴下した。これにより得られる懸濁液を、還流に加熱し（６４℃）、かかる温度で１時間撹拌した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、かかる温度で１時間撹拌した。固体をろ過によって集め、低温のＭｅＯＨ（２００ｍＬ、−２０℃）で洗浄した。生成物を、４０℃の乾燥炉中で乾燥して、標題の化合物を白色の粉末として得た（３５４ｇ、７８．９％）。ＨＰＬＣ：９９．５面積％。Ｃ３０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５Ｓに関する元素分析：理論値：６３．７１％のＣ、３．９２％のＨ、２．４８％のＮ、実測値：６３．１０％のＣ、３．８３％のＨ、２．５１％のＮ。かかる手順により、結晶形態ＩＩを得た。溶融開始１５１．２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．４），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），６．８２−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２−１．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０２２４】
ＸＲＤパターンは、ＣｕＫ源（λ＝０．１５４０５６ｎｍ、又は１．５４０５６オングストローム）並びに４０ｋＶ及び５０ｍＡの電源を用い、２θ角４〜４０度から収集した。
形態ＩＩのＸＲＤ
２θ角［°］        ｄ値（0.1nm）        強度（％）
6.914                12.77                29.1
8.305                10.64                19.6
9.901                8.93                11.2
10.778                8.20                8.8
12.067                7.33                35.9
12.233                7.23                39.7
13.845                6.39                14.6
14.104                6.27                100.0
16.521                5.36                50.0
16.848                5.26                19.0
17.065                5.19                33.1
17.976                4.93                33.2
18.514                4.79                31.7
18.920                4.69                17.8
19.307                4.59                28.9
19.838                4.47                11.2
20.113                4.41                41.2
20.807                4.27                96.4
21.775                4.08                21.0
22.769                3.90                13.6
23.169                3.84                61.5
23.694                3.75                9.2
24.311                3.66                9.6
25.025                3.56                7.9
26.038                3.42                29.3
28.358                3.14                18.1
30.490                2.93                17.7
30.818                2.90                8.3
【０２２５】
（形態Ｉの手順）
標題の化合物（４００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）と混合し、約６４℃に加熱した。溶液が加熱でもはや到達し得なかった箇所の直前まで水（４〜５Ｌ）を滴下した。溶液を、ゆっくり撹拌しながら環境温度まで冷却した。固体をろ過し、水洗し、吸引乾燥して、標題の化合物を結晶形態Ｉとして得た（３６５ｍｇ、９１％）：溶融開始１２４．５４℃。
形態ＩのＸＲＤ
２θ角［°］        ｄ値（0.1nm）        強度（％）
8.759                10.09                56.0
10.087                8.76                11.1
10.343                8.55                36.4
10.476                8.44                100.0
12.837                6.89                24.5
13.246                6.68                56.7
13.588                6.51                99.5
14.091                6.28                75.1
14.449                6.13                74.1
15.559                5.69                73.5
15.848                5.59                22.7
16.324                5.43                43.5
17.579                5.04                19.9
18.490                4.79                19.4
18.899                4.69                26.6
19.169                4.63                60.9
19.323                4.59                44.3
19.969                4.44                25.8
20.767                4.27                13.9
21.040                4.22                40.5
21.444                4.14                12.3
22.989                3.87                25.8
23.410                3.80                81.9
23.998                3.71                29.0
25.416                3.50                27.2
25.552                3.48                55.4
27.373                3.26                24.5
28.411                3.14                19.5
【国際調査報告】
2009525984.tif 000053
2009525984.tif 000054
2009525984.tif 000055