(57)【要約】  本発明は、特にフェニル環においてトリフルオロメチル及びハロゲン置換された、新規な1,3-ジフェニル尿素、それらを含有する医薬組成物、並びに細菌感染症の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関し、その好気性及び嫌気性グラム陽性細菌を阻止する能力により、一般にそれらの種類の病原菌の一種又はそれ以上に関連したヒト及び動物の疾病の治療、並びに／又はそれらの種類の細菌の一種若しくはそれ以上によるコロニー化の脱コロニー化及び／若しくは予防に使用することができる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I
【化１】
2009519269.tif 000011
（式中、
Rは、塩素又は臭素を表し；
Xは、酸素又は硫黄を表す；）
の化合物、及びその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
Rがクロロを表す、請求項１に記載の式Iの化合物。
【請求項３】
Xが酸素を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、及びその薬剤的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、並びに通常の担体材料及び補助剤を含有する、感染症の治療のための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、並びに通常の担体材料及び補助剤を含有する、好気性及び嫌気性グラム陽性病原菌、並びに嫌気性グラム陰性病原菌を原因とする感染症の治療のための医薬組成物。
【請求項７】
感染症の治療用の医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
好気性及び嫌気性グラム陽性病原菌、並びに嫌気性グラム陰性病原菌を原因とする感染症の治療用の医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
感染症の治療用の医薬組成物の製造のための活性成分としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の一種又はそれ以上の使用。
【請求項１０】
好気性及び嫌気性グラム陽性病原菌、並びに嫌気性グラム陰性病原菌を原因とする感染症の治療用の医薬組成物の製造のための活性成分としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の一種又はそれ以上の使用。
【請求項１１】
鼻、眼、歯、胃腸又は皮膚感染症の原因となる細菌の処置用の医薬組成物の製造のための活性成分としての、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の一種又はそれ以上の使用。
【請求項１２】
皮膚、胃腸管、又は鼻、眼若しくは歯領域、又は任意の種類の人工装具の滅菌、衛生、消毒、殺菌、脱コロニー化、又はコロニー化の予防用の医薬組成物の製造のための活性成分としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の一種又はそれ以上の使用。
【請求項１３】
活性成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の一種又はそれ以上を含有する、感染症の治療用の医薬組成物の製造方法であって、一種又はそれ以上の活性成分を、それ自体公知の方法で、薬剤的に許容される賦形剤と混合することを含む方法。
【請求項１４】
活性成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の一種又はそれ以上を含有する、好気性及び嫌気性グラム陽性病原菌、並びに嫌気性グラム陰性病原菌を原因とする感染症の治療用の医薬組成物の製造方法であって、一種又はそれ以上の活性成分を、それ自体公知の方法で、薬剤的に許容される賦形剤と混合することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にフェニル環においてトリフルオロメチル及びハロゲン置換された、新規な1,3-ジフェニル尿素、それらを含有する医薬組成物、並びに細菌感染症の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術において、所定の1,3-ジフェニル尿素の殺虫性、あるいは昆虫、真菌及び群生する草に有効な、一般的な殺生物活性が主張されている(特許文献１および２)。一例では、1,3-ジフェニル尿素の殺虫性には、例えばS. aureusに対する殺菌作用及び抗真菌活性が付随し得る可能性が記載されている(特許文献１)。加えて、所定の1,3-ジフェニル尿素は、細菌RNA-ポリメラーゼの阻害剤として記載されており、またこの性質は、多くの場合、好気性グラム陽性及びグラム陰性病原菌、例えばS. aureus及びE. Coli(TolC)に対する抗菌活性に変換されることが主張された(特許文献３)。
【０００３】
特に、独特のハロゲン／トリフルオロメチル置換パターンを有する新規な1,3-ジフェニル尿素の小グループは、細菌に対して活性を示し、真菌に対する活性を実質的に示さず、またこれらの新規な1,3-ジフェニル尿素は、中でも多剤耐性ブドウ球菌、例えばS. aureus及びS. epidermidis、腸球菌、例えばE. faecalis、連鎖球菌、例えばS. pneumoniae、S. pyogenes及びS. viridansを含む、幅広い範囲の好気性及び嫌気性グラム陽性病原菌に対して非常に有効であることが見出された。これらの性質は、ヒト及び動物のグラム陽性細菌感染症の治療、及び／又はこれら病原菌が群棲した部位の脱コロニー化、及び／又は次にそこから細菌が拡大して潜在的に細菌感染症を引き起こし得る部位のコロニー化の予防に、これらの化合物を非常に有用なものとする。本発明の化合物の好ましい適用は、ヒト及び動物における感染症の局部／局所治療、並びに細菌を滅菌する必要があり、又は細菌が他の部位へ拡大して感染症を引き起こすことを予防するために細菌負荷を低減させる必要がある任意の部位の脱コロニー化及び／又はコロニー化の予防に関連する。これら適用の例は、皮膚、粘膜、眼、歯、胃腸及び上気道感染症の治療、例えば外科的実践の前の、並びに／又は、一般に脱コロニー化及び／若しくは細菌が感染若しくはコロニー化し得る他の部位への細菌の拡大の予防が必要な任意の場合の、中でも皮膚、目、鼻孔、口腔、粘膜、胃腸管、上気道、人工装具、及び、細菌が生存でき、引いては複製する一般的な表面の脱コロニー化及び／又は細菌のコロニー化の予防である。
【特許文献１】米国特許明細書2745874
【特許文献２】英国特許明細書1326481
【特許文献３】国際公開公報第01/51456
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、一般式I
【０００５】
【化２】
2009519269.tif 000002
【０００６】
（式中、
Rは、塩素又は臭素を表し；
Xは、酸素又は硫黄を表す；）
の新規な化合物、及びその薬剤的に許容される塩に関する。
【０００７】
Rがクロロを表す、式Ｉの化合物が好ましい。
【０００８】
Xが酸素を表す化合物も好ましい。
【０００９】
本発明の最も好ましい化合物は：
1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、及びその薬剤的に許容される塩である。
【００１０】
薬剤的に許容される塩という表現は、アルカリ若しくはアルカリ土類塩基の様な強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等、又は例えばコリン等を伴う塩を包含する。
【００１１】
本発明の化合物は、その好気性及び嫌気性グラム陽性細菌を阻止する能力により、一般にそれらの種類の病原菌の一種又はそれ以上に関連したヒト及び動物の疾病の治療、並びに／又はそれらの種類の細菌の一種若しくはそれ以上によるコロニー化の脱コロニー化及び／若しくは予防に使用することができる。このことは、本発明の化合物を価値ある抗菌剤とする。
【００１２】
記載した化合物は、当該技術分野にて周知の全手段、例えば中でも経口、静脈内、局部、直腸内、経膣、舌下、吸入、又は細菌がコロナイザー（colonizer）若しくは感染菌として局在化する部位に応じて、局所送達の任意の手段により投与することができる。
【００１３】
適用例としては、カプセル剤、錠剤、経口投与用縣濁剤若しくは液剤、坐薬、注射、点眼剤、軟膏、エアロゾル／噴霧器、又は局部／局所投与形態がある。局部形態及び局所送達に適した投与形態の例は、治療が意図され、及び／又は到達が意図され、及び／又はコロニー化からの保護が意図される部位、例えば皮膚、粘膜、目、耳、口腔、鼻孔、胃腸管又は上気道の一部、人工装具に応じて、中でもジェル、クリーム、軟膏、パスタ剤、ローション剤、液剤、噴霧剤、ロゼンジ、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、縣濁剤、坐薬、オビュール、ラッカー、セメント等であり得る。
【００１４】
記載した化合物は、セメント中に、及び／又は、そこから該化合物が放出されて、細菌のコロニー化が予防される人工装具の一部に組み込まれてもよい。
【００１５】
好ましい適用は、経口、局部、及び点眼剤である。
【００１６】
使用する用量は、特定の活性成分のタイプ、動物又はヒトでの使用、投与の種類、及びヒトへの適用の場合、患者の年齢及び要求に依存する。一般に、単回投与量としての、又は一日当たり2〜4回の投与量に分割された、一日当たり0.01〜50mg/kg体重の用量が考慮される。液体又は半固体製剤、例えば液剤、軟膏、ジェル又はクリームに関しては、賦形剤に対する活性成分の割合が0.01%〜5%の範囲内にある、適量の製剤が考慮される。これらの用量は、等量である一日当たり1〜4回の投与量で投与する必要がある。通常通り、子供は、体重及び年齢に適合した、より少ない用量を受容するべきである。
【００１７】
式Iの化合物を含む製剤は、不活性賦形剤、又抗菌活性を有する賦形剤をも含有し得る。例えば、錠剤又は顆粒は、多種の結合材、充填賦形剤、担体物質又は希釈剤を含有し得る。
【００１８】
上記に概略した組成物は、腸内、経口形態、若しくは局部形態、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤、クリーム、軟膏若しくは縣濁剤として、噴霧剤の様な鼻内形態で、又は坐薬形態で直腸内に投与され得る。これらの化合物は、筋内又は静脈内形態、例えば注射液形態で非経口的に投与されてもよい。
【００１９】
これらの医薬組成物は、式Iの化合物、及びそれらの薬剤的に許容される塩を、乳糖、トウモロコシ若しくはその誘導体、滑石、ステアリン酸（stearinic acid）又はこれらの材料の塩の様な、医薬工業界にて普遍的な無機及び／又は有機賦形剤と組み合わせて含有し得る。
【００２０】
ゼラチンカプセル剤には、ベジタブルオイル、ロウ、脂肪、液体又は半液体ポリオール等を使用し得る。液剤及びシロップ剤の調製には、例えば水、ポリオール、ショ糖、ブドウ糖等が使用される。注射剤は、例えば水、ポリオール、アルコール、グリセリン、ベジタブルオイル、レシチン、リポソーム等を使用して調製される。坐薬は、天然若しくは硬化油、ロウ、脂肪酸(脂肪)、液体又は半液体ポリオール等を使用して調製される。局部及び／又は局所適用のためのクリーム、ジェル、軟膏等の調製には、任意の当業者に周知の、例えばポリオール、オイル、清浄剤、浸透促進剤、充填剤等が使用される。
【００２１】
組成物は、更に保存剤、安定改善剤、粘度向上又は調節剤、溶解度向上剤、甘味剤、色素、味覚向上化合物、浸透圧を変更する塩、緩衝液、酸化防止剤等を含有してもよい。
【００２２】
式Iの化合物はまた、一種又はそれ以上の他の治療薬、例えば他のクラスの感染症治療薬、例えばペニシリン及びセファロスポリン；糖ペプチド；キノロン；テトラサイクリン；アミノグリコシド；マクロライド、スルホンアミド等、又は抗真菌薬、抗原虫薬等と共に同時療法にて使用されて、それらの感染的治療薬としての作用範囲を拡大／補充し得る。
【００２３】
本発明の化合物はまた、清浄液及び／若しくは洗浄液、並びに／又は、包帯及び／若しくはコーティング及び／若しくはラッカー及び／若しくはセメント及び／若しくは人工装具の一部に組み込まれて、細菌が生存でき、引いては複製して感染症の潜在的なリスクを生じる部位の細菌のコロニー化を脱コロニー化及び／又は予防し得る。
【００２４】
式Iの化合物は、一般に、下のスキーム1に示すように、4-ハロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル-イソシアナート又は対応する式IIaのフェニル-チオイソシアナートを、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-アニリンIIIaと反応させることにより合成し得る(実験部分も参照されたい)。代替的に、式IIbの4-ハロ-5-(トリフルオロメチル)-アニリンを3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル-イソシアナート又は3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル-チオイソシアナートIIIbと結合させて、一般式Iの誘導体を得てもよい。
スキーム1
【００２５】
【化３】
2009519269.tif 000003
【００２６】
実施例
略語：
DMF：N.N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EtOAc：酢酸エチル
MS：質量分析
NMR：核磁気共鳴
TBME：tert-ブチルメチルエーテル
THF：テトラヒドロフラン
cHexane：シクロヘキサン
sat.：飽和
rt：室温
r.m.：反応混合物
実施例１
【００２７】
【化４】
2009519269.tif 000004
【００２８】
1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-アニリン(940mg、5.25mmol、1.05eq.)の乾燥THF(20ml)溶液に4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアナート(1.11g、5.0mmol)を室温で加え、混合物を一夜撹拌した。次に、これをcHexane(100ml)で希釈し、２N HClで２回、飽和NaHCO3及びブライン(各100ml)で１回洗浄し、真空下でセライト上に吸収させた。cHexane/TBME(5：1〜3：1)を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な生成物(34%)687mgを白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.41 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.1, 1H)。MS (ES-)： 398.9。
実施例２
【００２９】
【化５】
2009519269.tif 000005
【００３０】
1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-アニリン(132mg、0.55mmol、1.1eq.)の乾燥THF(5ml)溶液に、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアナート(72μl、0.5mmol)を加えた。室温で一夜撹拌した後、混合物をcHexane(20ml)で希釈し、2N HClで２回、飽和NaHCO3及びブライン(各20ml)で１回洗浄し、真空下でセライト上に吸収させた。cHexane/TBME(4：1〜2：1)を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物(50%)111mgを白色粉末として得た。
MS (ES-)： 442.9, 444.9。
実施例３
【００３１】
【化６】
2009519269.tif 000006
【００３２】
1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素
表題の化合物は、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-アニリン及び4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-フェニルイソチオシアナートから出発して、実施例2で用いた手順に従って合成した。収量：98mg(47%)。
MS(ES-)：414.9。
実施例４：
生物学的結果
抗菌薬感受性試験を、臨床検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute）(CLSI)に従って実施した。
【００３３】
臨床検査標準協会(CLSI；旧NCCLS)：好気的に増殖する細菌のための希釈抗菌薬感受性試験方法（Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically）；承認規格−第７版(2006)。臨床検査標準協会文書M7-A7。
【００３４】
血液を含まないTodd Hewitt Brothを使用した以外は、CLSI方法論に従って、連鎖球菌(S. pneumoniae、S. pyogenes、S. viridans)を試験した。Wilkins Chalgren Broth中でマイクロブロス希釈法を用いた以外は、CLSI(旧NCCLS)ガイドラインに従って、嫌気性細菌(P. acnes、B. distasonis)を試験した。
【００３５】
米国臨床検査標準委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）(NCCLS)。嫌気性細菌の抗菌薬感受性試験方法（Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria）；承認規格−第６版(2004)。NCCLS文書M11-A6。
Ａ）鼻内コロニー化の代表的な病原菌に対する、インビトロでの化合物の抗菌活性
(マイクログラム/mlで表す最小発育阻止濃度(MIC))
【００３６】
【表１】
2009519269.tif 000007
【００３７】
Ｂ）眼感染症の代表的な病原菌に対する、インビトロでの化合物の抗菌活性
(マイクログラム/mlで表す最小発育阻止濃度(MIC))
【００３８】
【表２】
2009519269.tif 000008
【００３９】
Ｃ）皮膚感染症の代表的な病原菌に対する、インビトロでの化合物の抗菌活性
(マイクログラム/mlで表す最小発育阻止濃度(MIC))
【００４０】
【表３】
2009519269.tif 000009
【００４１】
Ｄ）胃腸*又は歯**感染症の代表的な病原菌に対する、インビトロでの化合物の抗菌活性
(マイクログラム/mlで表す最小発育阻止濃度(MIC))
【００４２】
【表４】
2009519269.tif 000010
【国際調査報告】
2009519269.tif 000012
2009519269.tif 000013
2009519269.tif 000014