(57)【要約】  本発明は，好ましくは癌の治療に用いることができる化合物に関する。
2009507011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１：
【化１】
2009507011.tif 000141
［式中，
Ｘは，ＣＨ２，Ｓ，ＣＦ２，ＣＨＦ，Ｓ（Ｏ），ＳＯ２，ＣＨ２ＣＨ２および共有結合から選択され，およびＹはＣＨ２であり；またはＸおよびＹは，一緒になってＣＨ＝ＣＨであり；
Ｑは，ＣＮ，Ｈ，Ｂ（ＯＨ）２およびＣＯＸ１から選択され；
Ｘ１は，Ｈ，アルキル，アルケニル，フルオロアルキル，アリール，ヘテロアリール，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５およびＣＨ２ＯＲ６から選択され；
Ｚは，ＯおよびＳから選択され；Ｚが酸素であるとき，Ｒは，Ｈ，アルキル，アルケニル，アリール，ヘテロアリール，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，アリールＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，ＮＲ４Ｒ５，（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣＯＮＲ４Ｒ５および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣＯ２Ｒ６から選択され，およびＺがイオウであるとき，ＲはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は，Ｈ，アルキル，アルケニル，アリール，ヘテロアリール，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，（ＣＨ２）ａＮＨＷ１，（ＣＨ２）ｂＣＯＷ２，（ＣＨ２）ｃＯＷ３，ＣＨ（Ｍｅ）ＯＷ４，（ＣＨ２）ｄ−Ｃ６Ｈ４−Ｗ５，Ｃ（Ｍｅ）２Ｓ（ＣＨ２）ｅＮＨＷ１および（ＣＨ２）ｅＳＷ６から選択され；
Ｒ２は，Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ３は，Ｈ，アルキル，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｃ５Ｈ３Ｎ−Ｗ７から選択され；または
Ｒ１およびＲ３は，一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり；または
Ｒ１およびＲ２は，一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−であり；または
Ｒ１およびＲ３は，一緒になって，一般式２または一般式３：
【化２】
2009507011.tif 000142
の基を形成し；
Ｒ４およびＲ５は，独立して，Ｈ，アルキル，アルケニル，アリール，ヘテロアリール，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；またはＲ４およびＲ５は，一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ６は，Ｈ，アルキル，アルケニル，アリール，ヘテロアリール，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｗ１は，Ｈ，ＣＯＷ６，ＣＯ２Ｗ６およびＳＯ２Ｗ６から選択され；
Ｗ２は，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＷ６およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｗ３は，ＨおよびＷ６から選択され；
Ｗ４は，ＨおよびＷ６から選択され；
Ｗ５は，Ｈ，ＯＨ，およびＯＭｅから選択され；
Ｗ６は，アルキル，ベンジル，アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｗ７は，Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，ＮＯ２およびＣＮから選択され；
ａは，２，３，４および５から選択され；
ｂは，１，２，３および４から選択され；
ｃは，１および２から選択され；
ｄは，１および２から選択され；
ｅは，１，２および３から選択され；
ｆおよびｇは，独立して，０，１，２および３から選択され，ここで，ｆおよびｇの合計は１，２および３から選択され；
ｈは，１および２から選択され；
ｍは，２，３，４，５，６および７から選択され；
ｎは，２，３および４から選択され；
ｐは，３および４から選択され；および
ｑは，３，４，５および６から選択される］
にしたがう化合物，またはその互変異性体または立体異性体である化合物，またはこれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
以下の但し書きの少なくとも１つ：
Ｑ＝ＣＮであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；およびＲ１およびＲ３は一緒になって（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝３）であるとき，Ｒは（ＣＨ２）２ＣＯＮＲ７Ｒ８，（ＣＨ２）３ＣＯＮＲ７Ｒ８，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８，およびＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は一緒になって任意に置換されていてもよい４−，５−または６−員のＣ環を形成する）で置換されたアリールから選択されてはならない；
Ｑ＝ＣＮであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；Ｒ１＝イソブチルでありおよびＲ３＝Ｈであるとき，ＲおよびＣ＝Ｚは，一緒になってＬ−アルファ−アミノ酸アラニンおよびアルギニンであるものから選択されてはならない；
Ｑ＝ＣＮであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；およびＲ１＝−（ＣＨ２）ａＮＨＷ１（ａ＝３または４であり，Ｗ１＝（ＣＯ）ＣＨ３または（ＣＯ）ＯＣＨ２Ｐｈである），Ｒ３＝Ｈであるとき，Ｒは，メチルおよびフェニルから選択されてはならない；
Ｑ＝Ｂ（ＯＨ）２であり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；およびＲ１＝−（ＣＨ２）ａＮＨＷ１（ａ＝４であり，Ｗ１＝（ＣＯ）ＣＨ３である），Ｒ３＝Ｈであるとき，Ｒはメチルであってはならない；
Ｑ＝ＣＨＯであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；およびＲ＝（ＣＨ２）３Ｐｈであり，Ｒ３＝Ｈであるとき，Ｒ１は，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ１）アルキルから選択されてはならない；
Ｑ＝ＣＨＯであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり，Ｒ３は，Ｒ１と一緒になって，−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝３）であるとき，Ｒはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってはならない；
Ｑ＝ＣＨＯであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；Ｒ１＝ベンジルでありおよびＲ３＝Ｈであるとき，Ｒは３−（ＰｈＯ）Ｐｈであってはならない；
Ｑ＝ＣＨＯであり；Ｚ＝Ｏであり；Ｘ＝Ｓであり，Ｙ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；および，Ｒ１＝ｉＢｕでありかつＲ３＝Ｈであるか，またはＲ３はＲ１と一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝３）であるとき，Ｒは（ＣＨ２）３フェニルであってはならない；
Ｑ＝ＣＨＯであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ３はＲ１と一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝３）であるとき，Ｒは（ＣＨ２）３Ｐｈであってはならない；
Ｑ＝ＣＨＯまたはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；およびＲ１およびＲ３は一緒になって（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝３）であるとき，Ｒは，ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は一緒になって任意に置換されていてもよい５員のＣ環を形成する）で置換されたアリールから選択されてはならない；および
Ｑ＝Ｈであり；Ｚ＝Ｏであり；Ｘ＝ＳでありおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ３はＲ１と一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝３）であるとき，ＲはＣＨ２ＣＨＲ９ＣＨ２アリール（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）であってはならない，
が適用される，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の但し書きの少なくとも１つ：
Ｑ＝ＣＮであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；およびＲ３＝Ｈであるとき，ＲおよびＣ＝Ｚは，一緒になって天然のＬ−アルファ−アミノ酸であるものから選択されてはならない；
Ｑ＝Ｂ（ＯＨ）２であり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；およびＲ３＝Ｈであるとき，ＲおよびＣ＝Ｚは，一緒になって天然のＬ−アルファ−アミノ酸であるものから選択されてはならない；および
Ｑ＝ＣＨＯであり；Ｚ＝Ｏであり；ＸおよびＹ＝ＣＨ２であり；Ｒ２＝Ｈであり；Ｒ１＝ベンジル，ｉＰｒおよびｉＢｕであり，Ｒ３＝Ｈであるか，またはＲ３はＲ１と一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝３）であるとき，Ｒは（ＣＨ２）３Ｏアリールであってはならない，
が適用される，請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の但し書きの少なくとも１つ：
ＲおよびＣ＝Ｚは，一緒になって天然のＬ−アルファ−アミノ酸であるものから選択されてはならない；
Ｒは，（ＣＨ２）３ＰｈおよびＣＨ２ＣＨＲ９ＣＨ２アリールから選択されてはならない；および
Ｒは，（ＣＨ２）２ＣＯＮＲ７Ｒ８，（ＣＨ２）３ＣＯＮＲ７Ｒ８，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮＲ７Ｒ８，およびＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は，一緒になって，任意に置換されていてもよい４−，５−または６−員のＣ環を形成する）で置換されているアリールから選択されてはならない，
が適用される，請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項２，３または４のすべての但し書きが適用される，請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はＨである，請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１はＨではなく，Ｒ１とＲ２との間の立体中心はＳ−コンフィギュレーションを有する，請求項１−６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＣＨ２である，請求項１−７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＹはＣＨ２である，請求項１−８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは酸素である，請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は，Ｈまたはアルキルである，請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は，Ｈ，アルキル，アリール，またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである，請求項１−１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ３は，一緒になって，−（ＣＨ２）ｐ−（式中，ｐは３または４である）である，請求項１−１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ３は，一緒になって，一般式３においてｆが０であり，ｇが１でありおよびｈが２であるものに相当する一般式４：
【化３】
2009507011.tif 000143
にしたがう基を形成する，請求項１−１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ＱはＣＮである，請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＹはＣＨ２であり，Ｘは，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨＦから選択される，請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＸおよびＹは，−ＣＨ＝ＣＨ−および共有結合から選択される，請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
ＱはＢ（ＯＨ）２である，請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＱはＣ（＝Ｏ）Ｘ１である，請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１は，Ｈ，アルキル，フルオロアルキル，アリール，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，ヘテロアリール，およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される，請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１はＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；ここで，Ｒ４およびＲ５は，独立して，Ｈ，アルキル，アルケニル，アリール，ヘテロアリール，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるか，またはＲ４およびＲ５は一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−である，請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１はＣＨ２ＯＲ６から選択され，ここで，Ｒ６は，Ｈ，アルキル，アルケニル，アリール，ヘテロアリール，アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される，請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
ＱはＨである，請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘは，ＣＨ２，Ｓ，ＣＦ２，ＣＨＦから選択される，請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
以下の化合物：
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ピバロイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’，３’−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（３−クロロベンゾイル）−ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２’’−フェニルエチルチオカルバモイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（プロピルチオカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（２’−（Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−５’−アミノ−ペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−６’−アミノ−ヘキサノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピペリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アゼチジン−２−カルボニトリル；
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル−Ｓ−オキシド；
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；
１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン；
１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，３−ジフルオロピロリジド；
１−（２’Ｓ）−１’−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２’−カルボニル）−３−チアゾリジド；
１−（（２’Ｓ）−１’−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジド；
（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロン酸；
（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロン酸；
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド；
（２Ｓ）−２−アセチル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド；
（２Ｓ）−２−プロピオニル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド；
（２Ｓ）−１−（２’−（１−ナフトイルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（４−メチルベンゾイル）オクタヒドロインドール−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−２’−シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−ベンゾイルピペリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ピバロイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（Ｎ−シクロヘキサノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３’−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−（メチルオキシカルボニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４’−（ベンジルオキシカルボニル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−５’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−６’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ベンゾイルアミノ）−３’−ベンジルオキシプロパノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（シクロヘキサノイルアミノ）−２’−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−４’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（Ｎ−シクロヘキサノイル−Ｎ−メチルアミノ）−プロパノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−５’−Ｎ−（アセチルアミノ）−３’，３’−ジメチル−４’−チオペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（２’−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−２’−メチルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（イソプロピルカルバモイルアミノ）プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイル）オクタヒドロインドール−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（Ｎ−エチルカルバモイル−Ｎ−メチルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ベンジルカルバモイルアミノ）−３’，３’−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（イソプロピルカルバモイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（シクロヘキシルカルバモイルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン；
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−１’−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン；
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−１’−（エチルカルバモイル）オクタヒドロインドール−２’−カルボニル）ピロリジン；
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイル）−オクタヒドロインドール−２’−カルボニル）ピロリジン；および
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイル）ピロリジン
から選択される，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
医薬品として使用するための，請求項１−２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１−２６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
経口投与用に，好ましくは錠剤，カプセルまたはサシェ錠として製剤されている，請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
癌または肝硬変を治療するための，請求項２７または２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
組織またはマトリクスのリモデリングが生ずる状態を治療するための，請求項２７，２８または２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
悪性および良性腫瘍，異所性組織成長，創傷治癒または臓器線維症または肝硬変を治療するための，請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
転移を阻害するための，請求項２７，２８または２９記載の医薬組成物。
【請求項３３】
血液細胞疾患，好ましくは貧血および化学療法誘発性好中球減少症を治療するための，請求項２７または２８記載の医薬組成物。
【請求項３４】
癌または肝硬変を治療するための医薬品の製造における，請求項１−２５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
組織およびマトリクスのリモデリングが生ずる状態を治療するための医薬品の製造における，請求項１−２５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３６】
悪性および良性腫瘍，異所性組織成長，創傷治癒，および臓器線維症および肝硬変から選択される状態を治療するための医薬品の製造における，請求項３５記載の化合物の使用。
【請求項３７】
転移を阻害するための医薬品の製造における，請求項１−２５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
血液細胞疾患，好ましくは貧血および化学療法誘発性好中球減少症を治療するための医薬品の製造における，請求項１−２５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
癌または肝硬変を治療する方法であって，そのような治療を必要とするヒトに有効量の請求項１−２５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
組織およびマトリクスのリモデリングが生ずる状態を治療する方法であって，そのような治療を必要とするヒトに有効量の請求項１−２５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
悪性および良性腫瘍，異所性組織成長，創傷治癒，および臓器線維症および肝硬変から選択される状態を治療するための，請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
転移を阻害する方法であって，そのような治療を必要とするヒトに有効量の請求項１−２５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４３】
血液細胞疾患，好ましくは貧血および化学療法誘発性好中球減少症を治療する方法であって，そのような治療を必要とするヒトに有効量の請求項１−２５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は，ＦＡＰ阻害剤として作用する化合物，この化合物を含む医薬製品，およびこの化合物を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
線維芽細胞活性化蛋白質アルファ（ＦＡＰα）（本明細書においてＦＡＰと称する）という酵素は，Ｎ−末端のＸａａ−Ｐｒｏ配列に特異的なジペプチジル−ペプチダーゼ活性を有するセリンプロテアーゼである。ジペプチジルペプチダーゼ活性に加えて，ＦＡＰは，ゼラチンおよびＩ型コラーゲンを分解しうるコラーゲン分解活性も有する。ＦＡＰはＩＩ型貫膜セリンプロテアーゼであり，ホモダイマーとして発現される。９５−ｋＤａの蛋白質は，ＤＰＩＶと４８％のアミノ酸同一性を示し，ジペプチジルペプチダーゼファミリーの他のメンバー，例えば，ＤＰ８およびＤＰ９と構造的類似性を示す。ＤＰＩＶとは異なり，ＦＡＰはまた，エンドペプチダーゼ活性を有することが報告されている（Ａｅｒｔｇｅｅｒｔｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００５，２８０，１９４４１）。ＦＡＰの過剰発現は，腫瘍成長を促進することが示されており（Ｃｈｅｎｇ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００５，４，３５１），この促進はその酵素活性に依存する。ＦＡＰの天然の基質はまだ同定されていない。
【０００３】
ＦＡＰは，免疫組織化学により判定して，正常な成熟体組織および良性の上皮腫瘍では発現されていないが，癌腫の９０％以上，例えば，乳癌，結腸癌，卵巣癌，膀胱癌および膵臓癌の間質線維芽細胞で発現されている（Ｇａｒｉｎ−Ｃｈｅｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９０，８７：７２３５）。このため，これは抗腫瘍剤の潜在的な非常に特異的な標的である。ＦＡＰの発現はまた，黒色種細胞の侵襲能力と関連づけられており（Ａｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９０，８７：８２９６），その存在は結腸直腸腫瘍の転移と関連づけられている（Ｉｗａｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｓ．，２００３，１９９：９１）。動物モデルにおいて，その存在は腫瘍形成を増加させることが示されている（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００２，６２：４７６７）。
【０００４】
癌腫の間質線維芽細胞において発現されるＦＡＰの触媒作用は，癌の潜在的な治療として，細胞毒性または細胞増殖抑制性の薬剤のプロドラッグを活性な薬剤に変換するために用いられている（ＥＰ１３３３０３３）。
【０００５】
腫瘍組織における活性に加えて，ＦＡＰは，非悪性リモデリングが生じている臓器，例えば肝臓線維症においても発現されている（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌ．，１９９９，２９：１７６８）。アルコール依存症またはウイルス感染の結果としての線維症を有する患者においては，肝臓の過度の瘢痕および収縮を担う細胞は大量のＦＡＰを発現している。ＦＡＰが線維性瘢痕の形成に重要な役割を果たしていることを示唆する証拠がある。
【０００６】
正常組織は通常はＦＡＰネガティブであるが，創傷治癒で過渡的に見いだされており（Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｍｏｎｔａｇｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，５４３５），ＦＡＰは組織リモデリングおよび修復に役割を果たしている可能性がある。
【０００７】
ＦＡＰ阻害剤の他の潜在的適応症としては，血液細胞疾患，例えば貧血および化学療法誘発性好中球減少症が挙げられる（Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００３，７，４９６）。
【０００８】
これまでに報告されている唯一のＦＡＰ阻害剤は，ＶａｌｂｏｒｏＰｒｏ（ＰＴ−１００，タロボスタット：Ｔａｌｏｂｏｓｔａｔ）であり，これはマウスにおいて強力な抗腫瘍活性を示し，経口投与すると同系腫瘍の成長を遅らせ，腫瘍の緩解および拒絶を引き起こすことが報告されている（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，６４：５４７１）。この化合物は現在癌の治療について臨床試験が行われている（ＭｃＩｎｔｙｒｅ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００４，２９，８８２）。しかし，この化合物は，ジペプチジルペプチダーゼの非特異的阻害剤であり，ＤＰＩＶの強力な阻害剤であることが示されている（Ｃｏｕｔｔｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，２０８７）。ＶａｌｂｏｒｏＰｒｏを用いることによりＦＡＰ推進性腫瘍成長を軽減しうることが示されているが（Ｃｈｅｎｇ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００５，４，３５１），この効果はＤＰＩＶ阻害によるものではなさそうであり，このことは，ＦＡＰが腫瘍成長の促進に重要な役割を果たすことを示唆する。
【０００９】
ＶａｌｂｏｒｏＰｒｏはまた，造血性先祖細胞の成長を促進し，好中球および赤血球の再生を加速することが示されており，この再生はＤＰＩＶノックアウトマウスにおいて観察される（Ｊｏｎｅｓ，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２，１５０）。
【００１０】
ＤＰＩＶの阻害剤は，現在，ＩＩ型糖尿病の治療について臨床試験中である。報告されているＤＰＩＶの多くの阻害剤のうち，報告されている一群の化合物はアミノアシルピロリジンニトリルである（Ｅｖａｎｓ，Ｉ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，５，５７７）。しかし，これらは２つの別々の種類に分類される。一方はＮ−末端に未置換アミノ基を有するものであり（ＷＯ９５１５３０９，ＷＯ０１８１３３７，ＷＯ０１８１３０４），他方はＮ−アルキルグリシン誘導体である（ＷＯ０１９６２９５）。これらの化合物のＦＡＰ阻害剤としての活性については何のデータも報告されていない。Ｎ−アシルまたはＮ−カルバモイルＮ末端を有するＤＰＩＶ阻害剤についての報告はない。
【００１１】
プロリルオリゴペプチダーゼ（エンドペプチダーゼ活性を有する）の阻害剤は知られているが，臨床試験において癌に対する活性が示されたという報告はないようである。
【００１２】
１つの観点においては，本発明は，活性な，選択的なＦＡＰ阻害剤，好ましくはＤＰＩＶ阻害を有しないものを提供することを目的とする。好ましくは，化合物は，容易に合成しうるものである。より好ましくは，これらは経口的に利用可能である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の開示
１つの観点においては，本発明は，請求項１記載の化合物に関する。
【００１４】
"アルキル"との用語は，飽和炭化水素残基を表し，例えば，１０個までの原子の直鎖状基（Ｃ１−Ｃ１０）を含み，そのようなアルキル基の例としては，限定されないが，Ｃ１−メチル，Ｃ２−エチル，Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルが挙げられる。この用語は３−１０個の原子の分枝鎖（Ｃ３−Ｃ１０）を含み，そのようなアルキル基の例としては，限定されないが，Ｃ３−イソ−プロピル，Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル，Ｃ４−イソ−ブチル，Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオペンチルが挙げられる。この用語は，３−８個の原子の環状基（Ｃ３−Ｃ８）を含み，そのような基の例としては，限定されないが，Ｃ３−シクロプロピル，Ｃ４−シクロブチル，Ｃ５−シクロペンチルおよびＣ６−シクロヘキシルが挙げられる。この用語は，直鎖，分枝鎖または環状基の組み合わせを含み，そのような基の例としては，限定されないが，以下のものが挙げられる。
【００１５】
【化４】
2009507011.tif 000003
【００１６】
"アルケニル"との用語は，一価不飽和炭化水素残基，例えば，２−６個の原子の直鎖状基（Ｃ２−Ｃ６）を含み，そのようなアルケニル基の例としては，限定されないが，Ｃ２−ビニル，Ｃ３−１−プロペニル，Ｃ３−アリルおよびＣ４−２−ブテニルが挙げられる。この用語は，３−８個の原子の分枝鎖の基（Ｃ３−Ｃ８）を含み，そのようなアルケニル基の例としては，限定されないが，Ｃ４−２−メチル−２−プロペニルおよびＣ６−２，３−ジメチル−２−ブテニルが挙げられる。この用語は，３−８個の原子の環状基（Ｃ３−Ｃ８）を含み，そのような基の例としては，限定されないが，Ｃ５−３−シクロペンテニルおよびＣ６−１−シクロヘキセニルが挙げられる。
【００１７】
"アリール"との用語は，任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいナフチルを含む。そのようなアリール基の例としては，限定されないが，フェニル，２−トリル，３−クロロフェニル，４−クロロフェニル，３−フルオロフェニル，２−メトキシフェニル，３−メトキシフェニル，４−メトキシフェニル，２，５−ジフルオロフェニル，１−ナフチルおよび２−ナフチルが挙げられる。
【００１８】
"ヘテロアリール"との用語は，任意に置換されていてもよい複素環を含む。そのようなヘテロアリール基としては，限定されないが，ピリジル，２−クロロピリジル，４−メチルピリジル，チエニル，３−クロロチエニル，２，３−ジメチルチオフェニル，フリルおよび２−メチルフリルが挙げられる。
【００１９】
本発明のさらに別の観点は特許請求の範囲に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
１つの観点においては，本発明の化合物はＦＡＰの阻害剤である。１つの観点においては，本発明の化合物は，癌および／または肝硬変の治療に有用である。本発明の１つの観点においては，少なくとも１つのＦＡＰ阻害剤を少なくとも１つの既知の抗癌剤とともに投与することが想定される。そのような抗癌剤としては，ＷＯ２００４０４５５９３のクレーム１２に記載される化合物が挙げられる。
【００２１】
１つの観点においては，本発明は，請求項２５に示される特に好ましい化合物に関する。特に好ましい化合物は，高い活性を有するＦＡＰの阻害剤である。
【００２２】
１つの観点においては，本発明はさらに，本発明にしたがう化合物が組み込まれている，ＦＡＰ阻害剤として用いられる医薬組成物に関する。これらの組成物は，癌および肝硬変などの適応症の治療に特に有用である。
【００２３】
１つの観点においては，本発明は，癌，肝硬変，悪性および良性腫瘍，異所性組織成長，創傷治癒，臓器線維症，肝硬変，転移，血液細胞疾患，貧血，および化学療法誘発性好中球減少症から選択される状態を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００２４】
本発明にしたがう化合物は，いくつかの疾病，疾患または状態の治療に有用である。本明細書において用いる場合，"治療”との用語は，疾病，疾患または状態を治癒させるかまたは緩和するための治療，および疾病，疾患または状態の発達を呼ぼうするための治療の両方に関連する。治療は急性的に行っても慢性的に行ってもよい。治療すべきヒトまたは動物，すなわち患者は，本発明にしたがう治療を必要とする任意のヒトまたは非ヒト哺乳動物でありうる。
【００２５】
"治療上有効量"との用語は，所望の治療効果につながるであろう量に関連する。治療上有効量は，すべての適切な因子を考慮して担当医師により決定されるであろう。一般に，１回投与量は，０．１ｍｇ−１０００ｍｇ，好ましくは１ｍｇ−２５０ｍｇの本発明にしたがう活性化合物を含む。この投与量は，１回に投与されても繰り返し投与されてもよい。繰り返し投与される場合一定の間隔で，例えば，１日に１回，２回または３回投与されてもよく，治療している状態にしたがって必要に応じて投与されてもよい。
【００２６】
１つの観点においては，本発明は，本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。処方物の意図される性質，すなわち，意図される投与経路により，任意の賦形剤を用いることができる。投与は，経口，経粘膜（例えば，舌下，口腔，鼻腔内，膣および直腸），経皮または注射（例えば，皮下，筋肉内および静脈内）で行うことができる。経口投与が一般に好ましい。経口投与用には，処方物は錠剤，カプセルまたはサシェ錠であることができる。
【００２７】
本発明の観点にしたがう医薬組成物は，当該技術分野において知られる任意の形態とすることができる。例えば，処方物は，錠剤，カプセル，粉剤，座剤，クリーム，溶液または懸濁液，またはより複雑な形態，例えば，接着パッチとして提供することができる。処方物は，一般に，１またはそれ以上の賦形剤，例えば，希釈剤，増量剤，結合剤，分散剤，溶媒，保存剤，香味料等を含む。
【００２８】
本発明にしたがう医薬組成物は，任意に，少なくとも１つのさらに別の添加物，例えば，崩壊剤，結合剤，潤滑剤，香味料，保存剤，冷却剤およびこれらの混合物を含んでいてもよい。代表的な例は，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”；Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，３ｒｄＥｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ＵＫ，２０００に見いだされる。
【００２９】
本発明の化合物は，当該技術分野において一般に知られる方法により製造することができ，以下の非限定的例において説明する。
【００３０】
一般式１にしたがう化合物は，慣用の合成法を用いて製造することができる。
【化５】
2009507011.tif 000004
【００３１】
第１工程においては（スキーム１），窒素含有複素環（５）を，標準的なペプチドカップリング条件を用いて，標準的な保護基，例えば，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ），ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）で適切にアミノ保護されたアルファアミノ酸（６）とカップリングさせる。そのような基の使用は当該技術分野においてよく知られている。Ｒ１が反応性官能基，例えばアミンまたはカルボン酸を有する場合，この基も保護する。官能基の保護の原理は当該技術分野においてよく知られており，例えば，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，１９９９；およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９４に記載されている。
【００３２】
スキーム１
【化６】
2009507011.tif 000005
【００３３】
第２工程においては，７のＡ基がカルバモイル基である場合，標準的な脱水条件，例えば，ピリジンまたはＤＭＦ中の無水トリフルオロ酢酸，またはオキシ塩化リンを用いて，これを脱水して対応するニトリルとする（スキーム２）。標準的な方法を用いて脱保護し，次に塩基の存在下で塩酸またはイソシアネートと反応させることにより，本発明の化合物を得る。あるいは，そのような化合物は，脱保護した化合物から，標準的なカップリング条件を用いてアミンをカルボン酸とカップリングさせるか，またはＣＤＩまたはホスゲンまたはジホスゲンの存在下でアミンを別のアミンと反応させることにより，製造することができる。
【００３４】
スキーム２
【化７】
2009507011.tif 000006
【００３５】
あるいは，第２工程において，中間体７を標準的な方法を用いて脱保護し，塩基の存在下で塩酸またはイソシアネートと反応させることができる（スキーム３）。あるいは，そのような化合物は，脱保護した化合物から，標準的なカップリング条件を用いてアミンをカルボン酸とカップリングさせるか，またはＣＤＩまたはホスゲンまたはジホスゲンの存在下でアミンを別のアミンと反応させることにより，製造することができる。
【００３６】
スキーム３
【化８】
2009507011.tif 000007
【００３７】
８のＡ基がカルバモイル基である場合，標準的な脱水条件，例えば，ピリジンまたはＤＭＦ中の無水トリフルオロ酢酸，オキシ塩化リンを用いて，これを脱水してニトリルとして，本発明の化合物を得る（スキーム４）。
【００３８】
スキーム４
【化９】
2009507011.tif 000008
【００３９】
８のＡがヒドロキシメチル基である場合，酸化剤，例えば，デスマーチンペルヨージナンを用いてこれを酸化してアルデヒド９として，本発明の化合物を得る（スキーム５）。
【００４０】
スキーム５
【化１０】
2009507011.tif 000009
【００４１】
アルデヒド９はさらに処理して，ケトンとすることができる（スキーム６）。これは，アルデヒドをグリニヤール試薬などの有機金属試薬またはリチオ化芳香族化合物および複素芳香族化合物と反応させ，次に得られたアルコールをデスマーチンペルヨージナン等の酸化剤を用いて酸化して，本発明の化合物を得ることを含む。
【００４２】
スキーム６
【化１１】
2009507011.tif 000010
【００４３】
ケトンへの別の経路は，標準的な保護基，例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ），ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）で適切にアミノ保護された窒素含有複素環−２−カルボキシアルデヒドから出発する。このような基の使用は当該技術分野においてよく知られている。第１工程においては，アルデヒドをグリニヤール試薬などの有機金属試薬またはリチオ化芳香族化合物および複素芳香族化合物と反応させる（スキーム７）。標準的な方法により保護基を除去して，化合物１０を得る。
【００４４】
スキーム７
【化１２】
2009507011.tif 000011
【００４５】
標準的な保護基で適切にカルボキシル保護されたアルファアミノ酸を塩基の存在下で塩酸またはイソシアネートと反応させる（スキーム８）。あるいは，そのような化合物は，脱保護した化合物から，標準的なカップリング条件を用いてアミンをカルボン酸とカップリングさせることにより，またはＣＤＩまたはホスゲンまたはジホスゲンの存在下でアミンをさらに別のアミンと反応させることにより，製造することができる。カルボン酸は，エステルとして，例えばメチル，ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルで保護する。そのような基の使用は当該技術分野においてよく知られている。Ｒ１が反応性官能基，例えばアミンまたはカルボン酸を有する場合には，この基も保護する。標準的な方法論を用いて脱保護した後，得られた酸を標準的なカップリング方法論を用いてアミン１０とカップリングさせる。次に得られたアルコールを酸化剤，例えばデスマーチンペルヨージナンを用いて酸化することにより，本発明の化合物を得る。
【００４６】
スキーム８
【化１３】
2009507011.tif 000012
【００４７】
８のＡ基がボロン酸である場合，これは文献に記載される保護基，例えばペナンジオールエステルにより，エステルとして保護する。この保護基を，文献に記載の方法により，例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム／酢酸アンモニウムまたはフェニルボロン酸により除去して，本発明の化合物を得る（スキーム９）。
【００４８】
スキーム９
【化１４】
2009507011.tif 000013
【００４９】
アルファアミノ酸６のＲ３基が水素でない場合には，必要なアミノ酸は，カルボキシル保護アミノ酸から，アルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのいずれかまたは類似の試薬を用いて遊離アミノ基を還元的アミノ化することにより製造する（スキーム１０）。その後，標準的な方法を用いてアミノ官能基を保護し，カルボキシル官能基を脱保護して，必要なアミノ酸を得る。カルボン酸は，例えばメチル，ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルによりエステルとして保護する。アミンは，標準的な保護基，例えば，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ），ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）により保護する。そのような基の使用は当該技術分野においてよく知られている。Ｒ１が反応性官能基，例えば，アミンまたはカルボン酸を有する場合には，この基も保護する。
【００５０】
スキーム１０
【化１５】
2009507011.tif 000014
【００５１】
窒素含有複素環誘導体は，既知の化合物であるか，または公表されている合成経路を簡単に改変することにより製造することができる。
【００５２】
以下の非限定的実施例により一般的方法をさらに説明する。これらの実施例は，どのようにして本発明を実施することができるかの限定であると解釈すべきではない。
【００５３】
ＱがＣＮである例は，実施例Ｅ１−Ｅ２４，Ｅ３４−Ｅ６１および表１−２３に示される。ＱがＢ（ＯＨ）２である例は，実施例Ｅ２９−Ｅ３０に示される。ＱがＣ（＝Ｏ）Ｘ１である例は実施例Ｅ３１−Ｅ３３およびＥ６２−Ｅ６６に示される。ＱがＨである例は，実施例Ｅ２５−Ｅ２８および表２４−２５に示される。
【００５４】
すべての引用文献は参照として組み込まれる。
【実施例】
【００５５】
本発明の化合物は，ジペプチド−ＡＦＣ基質を用いる蛍光アッセイを用いてプロテアーゼ（ＦＡＰ，ＤＰＩＶ，ＤＰ８およびＤＰ９）阻害活性について試験した。例えば，ＤＰＩＶ阻害活性は，Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを基質として用い，ＷＯ９５１５３０９に記載される方法を用いて測定した。特に好ましい化合物は，ＦＡＰに対するＩＣ５０が＜１μＭであり，ＤＰＩＶ，ＤＰ８およびＤＰ９に対するＩＣ５０が＞１μＭである競合阻害剤であった。
【００５６】
以下の略号を用いた：
Ｂｕ：ブチル
Ｃｈ：シクロヘキシル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ：時間
Ｈｅｘ：ヘキシル
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉＢｕ：イソブチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｍｉｎ：分間
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル−特に記載しない限り，ＮＭＲスペクトルは周波数２７０ＭＨｚで記録した。
Ｏｉｃ：オクタヒドロインドール−２−カルボキシル
Ｐｅｔ：沸点６０−８０℃の石油エーテル画分
Ｐｉｃ：ピペコリニル
Ｐｒ：プロピル
ＰｙＢＯＰ（登録商標）：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジンｏ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシル
【００５７】
実施例Ｅ１
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ａ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（４．２ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，Ｌ−プロリンアミド（２．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．９ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（４．４ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に入れた。溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール，９８％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（４．８ｇ，１４．５８ｍｍｏｌ，８０％）。
【００５８】
Ｂ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４．８ｇ，１４．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（２．８ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加え，次に無水トリフルオロ酢酸（６．８ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３．４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，７５％）。
【００５９】
Ｃ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１．５１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（９８０ｍｇ，９．８ｍｍｏｌ）を加え，次に２−アニソイルクロリド（９２０ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１．５３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ，９１％）。
【００６０】
実施例Ｅ２
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル（３．２８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（２．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え，次にエチルイソシアネート（８１０ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルから再結晶させて，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（２．５８ｇ，９．２１ｍｍｏｌ，８７％）。
【００６１】
実施例Ｅ３
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え，次に３−アニソイルクロリド（３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（５９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，８６％）。
【００６２】
実施例Ｅ４
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え，次に４−アニソイルクロリド（３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（４６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，６７％）。
【００６３】
実施例Ｅ５
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ピバロイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え，次に塩化ピバロイル（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，６３％）。
【００６４】
実施例Ｅ６
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ａ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（５．０ｇ，２３．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，Ｌ−プロリンアミド（２．９ｇ，２５．２ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．３ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（５．６ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９％メタノール，９１％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（５．３６ｇ，１７．２ｍｍｏｌ，７４％）。
【００６５】
Ｂ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５．２６ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加え，次に無水トリフルオロ酢酸（７．８ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール，９６％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３．９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，７９％）。
【００６６】
Ｃ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２’−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（３．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（２．７，２７ｍｍｏｌ）を加え，次に３−アニソイルクロリド（２．５１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３％メタノール，９７％クロロホルム）により精製して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３．６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，８５％）。
【００６７】
実施例Ｅ７
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１．４３ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（９８０ｍｇ，９．８ｍｍｏｌ）を加え，次にイソプロピルイソシアネート（５１５ｍｇ，６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール，９６％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１．２９ｇ，４．６５ｍｍｏｌ，９５％）。
【００６８】
実施例Ｅ８
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’，３’−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−３’，３’−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ；Ｊｅｎｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９５１５３０９にしたがって製造）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（１２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え，次に２−アニソイルクロリド（１２０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（１７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，８２％）。
【００６９】
実施例Ｅ９
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（３−クロロベンゾイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ａ．Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
Ｆｍｏｃ−シーバー樹脂（１ｇ，０．６ｍｍｏｌ／ｇ置換）をＣＨ２Ｃｌ２で１０分間膨潤させた。樹脂をさらにＤＭＦで３回洗浄した。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで３０分間処理してＦｍｏｃ基を除去した。さらにＤＭＦ（３ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２ｍｉｎ），およびＤＭＦ（１ｘ１ｍｉｎ）で繰り返し洗浄した。次に，ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＦｍｏｃ−Ｌ−プロリン（１．５ｍｍｏｌ，樹脂負荷量に対して２．５当量），ＰｙＢｏｐ（登録商標）（１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）を樹脂に加えた。樹脂を室温で６０分間振盪した。少量の樹脂サンプルをＫａｉｓｅｒ試験に供して，反応の完了を調べた。樹脂を濾過し，ＤＭＦ（３ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２ｍｉｎ），ＭｅＯＨ（２ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２ｍｉｎ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２ｍｉｎ）で洗浄した。
【００７０】
Ｂ．Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−シーバー樹脂の合成
工程Ａからの樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１０ｍｉｎ）で膨潤させ，次にＤＭＦで３回洗浄した。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで３０分間処理してＦｍｏｃ基を除去した。さらに，樹脂を，ＤＭＦ（３ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２ｍｉｎ）およびＤＭＦ（１ｘ１ｍｉｎ）で洗浄した。次に，ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＦｍｏｃ−Ｌ−プロリン（１．５ｍｍｏｌ，最初の樹脂負荷量に対して２．５当量），ＰｙＢｏｐ（登録商標）（１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を樹脂に加えた。樹脂を室温で６０分間振盪した。少量のサンプル樹脂をイサチン試験に供して，反応の完了を調べた。樹脂を濾過し，ＤＭＦ（３ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２ｍｉｎ），ＭｅＯＨ（２ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２ｍｉｎ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２ｍｉｎ）で洗浄した。
【００７１】
Ｃ．３−クロロベンゾイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−シーバー樹脂の合成
工程Ｂからの樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１０ｍｉｎ）で膨潤させた。樹脂をさらにＤＭＦで３回洗浄した。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで３０分間処理してＦｍｏｃ基を除去した。さらに，樹脂を，ＤＭＦ（３ｘ２ｍｉｎ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２ｍｉｎ）で洗浄した。次に，ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の塩化３−クロロベンゾイル（１．５ｍｍｏｌ，元の樹脂負荷量に対して２．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を樹脂に加えた。樹脂を室温で１８時間振盪した。少量のサンプルをイサチン試験に供して，反応の完了を調べた。樹脂を濾過し，ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２ｍｉｎ），ＭｅＯＨ（２ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２ｍｉｎ），およびＭｅＯＨ（２ｘ２ｍｉｎ）で洗浄した。
【００７２】
Ｄ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（３−クロロベンゾイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
工程Ｃからの樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で膨潤させた。次に無水トリフルオロ酢酸（３ｍｍｏｌ，最初の樹脂に対して５当量）およびピリジン（６ｍｍｏｌ）を樹脂に加えた。樹脂を室温で１８時間振盪した。樹脂を濾過し，ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，水，１ＭＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させ，残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）。
【００７３】
実施例Ｅ１０
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ａ．Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−シーバー樹脂の合成
実施例Ｅ９の工程Ａについて記載したように合成した２ｇの樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１０ｍｉｎ）で膨潤させ，次にＤＭＦで３回洗浄した。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで３０分間処理して，Ｆｍｏｃ基を除去した。さらに，樹脂を，ＤＭＦ（３ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２ｍｉｎ）およびＤＭＦ（１ｘ１ｍｉｎ）で洗浄した。次に，ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−ロイシン（３ｍｍｏｌ，最初の樹脂負荷量に対して２．５当量），ＰｙＢｏｐ（登録商標）（３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６ｍｍｏｌ）を樹脂に加えた。樹脂を室温で６０分間振盪した。少量のサンプル樹脂をイサチン試験に供して，反応の完了を調べた。樹脂を濾過し，ＤＭＦ（３ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２ｍｉｎ），ＭｅＯＨ（２ｘ２ｍｉｎ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２ｍｉｎ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２ｍｉｎ）で洗浄した。
【００７４】
Ｂ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
工程Ｃからの樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）で膨潤させた。次に，無水トリフルオロ酢酸（６ｍｍｏｌ，最初の樹脂量に対して５当量）および１２ｍｍｏｌのピリジンを樹脂に加えた。樹脂を室温で１８時間振盪した。樹脂を濾過し，ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，水，１ＭＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で除去し，残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，６０％）。
【００７５】
Ｃ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え，次に３−アニソイルクロリド（３０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，６４％）。
【００７６】
実施例Ｅ１１
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２’’−フェニルエチルチオカルバモイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−アミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，トリエチルアミン（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え，次に２−フェニルエチルイソチオシアネート（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２０％石油エーテル，８０％酢酸エチル）により精製して，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，７６％）。
【００７７】
実施例Ｅ１２
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（プロピルチオカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え，次にｎ−プロピルイソチオシアネート（５５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２０％石油エーテル，８０％酢酸エチル）により精製して，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（５５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，３４％）。
【００７８】
実施例Ｅ１３
（２Ｓ）−１−（２’−（Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ａ．Ｎα−（２−メチルプロピル）グリシンメチルエステル
グリシンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１，２５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１．８ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え，次に２−ブタノン（１．３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８１ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に入れた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させて，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（６４６ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ，２８％）。
【００７９】
Ｂ．Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎα−（２−メチルプロピル）グリシンメチルエステル
Ｎ）−（２−メチルプロピル）グリシンメチルエステル（６４６ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５６０ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え，次にジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１．０７ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｍｌ）を加えた。溶媒を真空下で除去し，残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させて，琥珀色油状物を得，これは標題化合物と同定された（９６０ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ，８８％）。
【００８０】
Ｃ．Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎα−（２−メチルプロピル）グリシン
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎα−（２−メチルプロピル）グリシンメチルエステル（９６０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１，２５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（４９２ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。この溶液を１ＭＨＣｌ，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させて，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３６０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，４０％）。
【００８１】
Ｄ．（２Ｓ）−１−（２’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎα−（２−メチルプロピル）グリシン（３６０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（２８２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９５ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（３５８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール，９４％クロロホルム，２％トリエチルアミン）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３３０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，６５％）。
【００８２】
Ｅ．（２Ｓ）−１−（２’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（２’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３３０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（２１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え，次に無水トリフルオロ酢酸（４６０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３％メタノール，９７％クロロホルム）により精製して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，５０％）。
【００８３】
Ｆ．（２Ｓ）−１−（２’−（Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（２’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（２５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え，次に２−アニソイルクロリド（１５ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール，９８％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，６６％）。
【００８４】
実施例Ｅ１４
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−５’−アミノ−ペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例Ｅ１０について記載される方法により製造した（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−５’−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルカルボニルアミノ）ペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し，ジエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。室温で９０分後，溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１％トリエチルアミン，５％メタノール，９４％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（９９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，８０％）。
【００８５】
実施例Ｅ１５
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−６’−アミノ−ヘキサノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例Ｅ１０について記載される方法により製造した（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−６’−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルカルボニルアミノ）ヘキサノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１７６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し，ジエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。室温で９０分後，溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１％トリエチルアミン，５％メタノール，９４％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，標題化合物と同定された（７８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，７３％）。
【００８６】
実施例Ｅ１６
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル
Ａ．（４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド
（４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸（１２．５ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，０℃で，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４．６ｇ，１０８ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（１３．０ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後，アンモニア（３５％，５０ｍｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール，９８％クロロホルム）で精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（８．９ｇ，３８．４ｍｍｏｌ，７１％）。
【００８７】
Ｂ．（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
（４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド（８．６ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後，溶媒を真空下で蒸発させて，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（６．２ｇ，３６．８ｍｍｏｌ，９９％）。
【００８８】
Ｃ．（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−チアゾリジン−４−カルボキサミド
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（１．３７ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（１ｇ，５．９ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９２０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（１．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール，９６％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１．６５ｇ，４．８ｍｍｏｌ，８２％）。
【００８９】
Ｄ．（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル
（（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボキサミド（１．３ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（７５０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え，次に無水トリフルオロ酢酸（１．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：８０％石油エーテル，２０％酢酸エチル）により精製して，黄色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３２１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，２６％）。
【００９０】
Ｅ．（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え，次に３−アニソイルクロリド（２６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，３７％）。
【００９１】
実施例Ｅ１７
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Ａ．メチル−（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリド−４−オン−２−カルボキシレート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２．５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解した。デスマーチンペルヨージナン（５．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に入れた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１０％酢酸エチル，９０％石油エーテル  ℃）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２．４ｇ，９．７ｍｍｏｌ，９５％）。
【００９２】
Ｂ．メチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート
メチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−４−オン−２−カルボキシレート（２．３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解した。三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（４．５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で加えた。０℃から室温で１８時間後，反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に注意深く注加し，１５分間撹拌し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１０％酢酸エチル，９０％石油エーテル  ℃）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２．４ｇ，８．９ｍｍｏｌ，９６％）。
【００９３】
Ｃ．（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
メチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート（２．２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ，１０．６ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後，反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し，１ＭＨＣｌ，水，およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９５％クロロホルム，４％メタノール，１％酢酸）により精製して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ，１００％）。
【００９４】
Ｄ．（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，０℃で，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（９６０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後，アンモニア（３５％，５ｍｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：８５％酢酸エチル，１５％石油エーテル  ℃）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（９４５ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ，９５％）。
【００９５】
Ｅ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，０℃で，Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン（４６１ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０１ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（４８７ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨをｐＨ８に調節した。０℃から室温で１８時間後，反応混合物をＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）で希釈した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９７％クロロホルム，２％メタノール，１％トリエチルアミン）により精製して，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（４３０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，５８％）。
【００９６】
Ｆ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４３０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（２４６ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え，次に無水トリフルオロ酢酸（５２０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：８０％石油エーテル，２０％酢酸エチル）により精製して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３２３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，７９％）。
【００９７】
Ｇ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え，２−アニソイルクロリド（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：８０％石油エーテル，２０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，４３％）。
【００９８】
実施例Ｅ１８
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え，次にエチルイソシアネート（８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１％メタノール，９９％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１８ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，６６％）。
【００９９】
実施例Ｅ１９
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Ａ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．１６ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，０℃で，Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（１．０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８８０ｍｇ，６．６５ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（１．０７ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，反応混合物をクロロホルム（７０ｍｌ）で希釈した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブライン，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９７％クロロホルム，２％メタノール，１％トリエチルアミン）により精製して，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（６９８ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，４３％）。
【０１００】
Ｂ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６９８ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（２００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え，次に無水トリフルオロ酢酸（８４４ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：８０％石油エーテル，２０％酢酸エチル）により精製して，灰白色の生成物を得，これは標題化合物と同定された（２３２ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ，３５％）。
【０１０１】
Ｃ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−１’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２’−カルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え，次にエチルイソシアネート（０．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ，９２％）。
【０１０２】
実施例Ｅ２０
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボニトリル
Ａ．（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，０℃で，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（２．１６ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後，アンモニア（３５％，７ｍｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，反応混合物をクロロホルム（１５０ｍｌ）で希釈した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール，９８％クロロホルム）により精製して，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（１．５８ｇ，７．４ｍｍｏｌ，７９％）。
【０１０３】
Ｂ．（２Ｓ）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボキサミド（１．５８ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後，溶媒を真空下で蒸発させて，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（８３０ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ，７５％）。
【０１０４】
Ｃ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボキサミド
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（６４５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，（２Ｓ）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（４１５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５２８ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（６４２ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，反応混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール，９６％クロロホルム）により精製して，琥珀色固体を得，これは標題化合物と同定された（６４８ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，７１％）。
【０１０５】
Ｄ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボキサミド（６４８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３９８ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を加え，無水トリフルオロ酢酸（８３６ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１００％酢酸エチル）により精製して，淡黄色固体を得，これは標題化合物と同定された（４０８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，６７％）。
【０１０６】
Ｅ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボニトリル（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え，次に２−アニソイルクロリド（９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，７１％）。
【０１０７】
実施例Ｅ２１
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピペリジン−２−カルボニトリル
Ａ．（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペコリン酸（３．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，０℃で，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（２．７４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後，アンモニア（３５％，２５ｍｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール，９６％クロロホルム）により精製して，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（１．７ｇ，７．４ｍｍｏｌ，５７％）。
【０１０８】
Ｂ．（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキサミド塩酸
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（１．７ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後，溶媒を真空下で蒸発させて，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（１．１ｇ，６．７ｍｍｏｌ，８９％）。
【０１０９】
Ｃ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（７７２ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（５５０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ（登録商標）（１．７４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール，９８％クロロホルム）により精製して，黄色油状物を得，これは標題化合物と同定された（６５４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，５８％）。
【０１１０】
Ｄ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピペリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（６５４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（４００ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え，次に無水トリフルオロ酢酸（８８０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３００ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，４９％）。
【０１１１】
Ｅ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピペリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピペリジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（４３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え，２−アニソイルクロリド（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，３８％）。
【０１１２】
実施例Ｅ２２
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アゼチジン−２−カルボニトリル
Ａ．（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（３．８７ｇ１９．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，０℃で，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．６４ｇ，２６．９２ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（４．４２ｇ，２３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後，アンモニア（３５％，１５ｍｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノール，９８％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１．１４ｇ，５．７７ｍｍｏｌ，３０％）。
【０１１３】
Ｂ．（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキサミド塩酸塩
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１．１４ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後，溶媒を真空下で蒸発させて，白色固体を得，これは標題化合物と同定された（７７５ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ，９９％）。
【０１１４】
Ｃ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アゼチジン−２−カルボキサミド
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（６５７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキサミド塩酸塩（３８８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３８ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（６５４ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，反応混合物をクロロホルム（２００ｍｌ）で希釈した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール，９６％クロロホルム）により精製して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（６２０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ，７０％）。
【０１１５】
Ｄ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アゼチジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アゼチジン−２−カルボキサミド（６２０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３９０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え，次に無水トリフルオロ酢酸（８３２ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。３０分後，反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３％メタノール，９７％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，６１％）。
【０１１６】
Ｅ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アゼチジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アゼチジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え，次に２−アニソイルクロリド（２８ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５０％石油エーテル，５０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１８％）。
【０１１７】
実施例Ｅ２３
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル−Ｓ−オキシド
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，３−クロロペルオキシ安息香酸（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後，溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２０％石油エーテル，８０％酢酸エチル）により精製して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，１９％）。
【０１１８】
実施例Ｅ２４
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド
（４Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）チアゾリジン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，３−クロロペルオキシ安息香酸（１７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，反応混合物をクロロホルム（７０ｍｌ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２０％石油エーテル，８０％酢酸エチル）により精製して，橙色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，２３％）。
【０１１９】
実施例Ｅ２５
１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジン
Ａ．（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタン酸ｔｅｒｔブチルエステル
Ｌ−イソロイシンｔｅｒｔブチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（６００ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および２−アニソイルクロリド（４５６ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３４１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，４８％）。
【０１２０】
Ｂ．（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタン酸
（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３４１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，１０ｍｌ）に溶解した。室温で２時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１％酢酸，２％メタノール，９７％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２４２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，８６％）。
【０１２１】
Ｃ．１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタン酸（２５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，ピロリジン（８ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（２２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２０％石油エーテル，８０％酢酸エチル）により精製して，琥珀色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，３３％）。
【０１２２】
実施例Ｅ２６
１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−３，３−ジフルオロピロリジド
（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタン酸（２５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１６ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（２２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５０％石油エーテル，５０％酢酸エチル）により精製して，琥珀色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，３０％）。
【０１２３】
実施例Ｅ２７
１−（２’Ｓ）−１’−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２’−カルボニル）−３−チアゾリジド
Ａ．（２Ｓ）−１−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（５００ｍｇ，２．０７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（６００ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）および３−アニソイルクロリド（４２２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３％メタノール，９７％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（６５４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，９３％）。
【０１２４】
Ｂ．（２Ｓ）−１−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ）−１−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（６５４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１，１０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２４３ｍｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。この溶液を１ＭＫＨＳＯ４，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させて，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（４７０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，９８％）。
【０１２５】
Ｃ．１−（（２’Ｓ）−１’−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２’−カルボニル）−３−チアゾリジド
（２Ｓ）−１−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（６１ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，チアゾリジン（８ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ），ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）（１２６ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７３．５ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３％メタノール，９７％クロロホルム）により精製して，琥珀色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，３４％）。
【０１２６】
実施例Ｅ２８
１−（（２’Ｓ）−１’−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジド
Ａ．（２Ｓ）−１−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（５００ｍｇ，２．０７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（６００ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（２１０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３％メタノール，９７％クロロホルム）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（５２８ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，８８％）。
【０１２７】
Ｂ．（２Ｓ）−１−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ）−１−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（５２８ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１，１０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２２９ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後，反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。この溶液を１ＭＫＨＳＯ４，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させて，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１４８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，４１％）。
【０１２８】
Ｃ．１−（（２’Ｓ）−１’−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２’−カルボニル）ピロリジド
１−（（２Ｓ）−１−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に，ピロリジン（７ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ），ＨＢＴＵ（５２ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２．３ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に入れた。溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１％トリエチルアミン，２％メタノール，９７％クロロホルム）により精製して，琥珀色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，３５％）。
【０１２９】
実施例Ｅ２９
（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロン酸
Ａ．（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロネート−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル
（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロネート−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル（ＷＯ０３１０１２７に記載されるようにして合成）（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキシン（３０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え，次に２−アニソイルクロリド（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：６０％石油エーテル，４０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（６５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，８３％）。
【０１３０】
Ｂ．（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロン酸
（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロネート−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（１０６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および０．１Ｍ酢酸アンモニウム（５ｍｌ）を加えた。室温で１８時間後，アセトンを真空下で除去し，２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を残渣に加え，これをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水性層を１ＭＨＣｌで酸性にしてｐＨ７とし，クロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で除去して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，６６％）。
【０１３１】
実施例Ｅ３０
（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロン酸
Ａ．（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロネート−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル
（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロネート−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル（ＷＯ０３１０１２７に記載されるようにして合成）（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキシン（３０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え，次にエチルイソシアネート（１５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１０％石油エーテル，９０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，７３％）。
【０１３２】
Ｂ．（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロン酸
（２Ｒ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（エチルカルバモイルアミノ）−３’−メチルブタノイル）ピロリジン−２−ボロネート−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル（４３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（８７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および０．１Ｍ酢酸アンモニウム（５ｍｌ）を加えた。室温で１８時間後，アセトンを真空下で除去し，２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を残渣に加え，これをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水性層を１ＭＨＣｌで酸性にしてｐＨ７とし，クロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させて，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，２０％）。
【０１３３】
実施例Ｅ３１
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
Ａ．（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（５．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１，１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（２．５ｇ，２４．７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．９ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（５．２ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え，１５分後，トリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調節した。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に入れた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３０％石油エーテル，７０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（６．８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ，１００％）。
【０１３４】
Ｂ．（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（２．０ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ）で処理した。室温で１時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し，トリエチルアミン（１．４ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え，次に２−アニソイルクロリド（１．２ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で１８時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１０％石油エーテル，９０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１．５３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ，９１％）。
【０１３５】
Ｃ．（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド（１．３ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。デスマーチンペルヨージナン（２．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し，飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３０％石油エーテル，７０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１．０５ｇ，３．０ｍｍｏｌ，８０％）。
【０１３６】
実施例Ｅ３２
（２Ｓ）−２−アセチル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
Ａ．（２Ｓ）−２−（１−（１Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ溶液，ＴＨＦ／トルエン中，４：１，０．３ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で加えた。０℃から室温で４時間後，０．３ＭＫＨＳＯ４（２０ｍｌ）を加え，反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４０％石油エーテル，６０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（３６ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，３５％）。
【０１３７】
Ｂ．（２Ｓ）−２−アセチル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
（２Ｓ）−２−（１−（１Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド（３２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。デスマーチンペルヨージナン（４２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２０％石油エーテル，８０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（１２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，３８％）。
【０１３８】
実施例Ｅ３３
（２Ｓ）−２−プロピオニル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
Ａ．（２Ｓ）−２−（１−（１Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
（２Ｓ）−２−ホルミル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。臭化エチルマグネシウム（１Ｍ溶液，ＴＨＦ中，０．５６ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で加えた。０℃から室温で１８時間後，０．３ＭＫＨＳＯ４，（２０ｍｌ）を加え，反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：３０％石油エーテル，７０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（６２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，３８％）。
【０１３９】
Ｂ．（２Ｓ）−２−プロピオニル−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド
（２Ｓ）−２−（１−（１Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−１−（（２’Ｓ）−２’−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）ピロリジド（５２ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。デスマーチンペルヨージナン（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後，溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２０％石油エーテル，８０％酢酸エチル）により精製して，無色油状物を得，これは標題化合物と同定された（２４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，４７％）。
【０１４０】
実施例Ｅ３４−Ｅ６６
実施例Ｅ３４−Ｅ６１は，実施例Ｅ１，Ｅ２およびＥ１０に記載された方法にしたがって合成し，実施例Ｅ６２−Ｅ６６は，実施例Ｅ３１に記載された方法にしたがって合成した。
【０１４１】
【表１】
2009507011.tif 000015
【０１４２】
【表２】
2009507011.tif 000016
【０１４３】
【表３】
2009507011.tif 000017
【０１４４】
【表４】
2009507011.tif 000018
【０１４５】
【表５】
2009507011.tif 000019
【０１４６】
【表６】
2009507011.tif 000020
【０１４７】
【表７】
2009507011.tif 000021
【０１４８】
【表８】
2009507011.tif 000022
【０１４９】
【表９】
2009507011.tif 000023
【０１５０】
【表１０】
2009507011.tif 000024
【０１５１】
【表１１】
2009507011.tif 000025
【０１５２】
【表１２】
2009507011.tif 000026
【０１５３】
【表１３】
2009507011.tif 000027
【０１５４】
【表１４】
2009507011.tif 000028
【０１５５】
実施例Ｅ１−Ｅ６６についての１ＨＮＭＲデータは以下のとおりである。
【表１５】
2009507011.tif 000029
【０１５６】
【表１６】
2009507011.tif 000030
【０１５７】
【表１７】
2009507011.tif 000031
【０１５８】
【表１８】
2009507011.tif 000032
【０１５９】
【表１９】
2009507011.tif 000033
【０１６０】
実施例
【表２０】
2009507011.tif 000034
【０１６１】
【表２１】
2009507011.tif 000035
【０１６２】
【表２２】
2009507011.tif 000036
【０１６３】
【表２３】
2009507011.tif 000037
【０１６４】
【表２４】
2009507011.tif 000038
【０１６５】
【表２５】
2009507011.tif 000039
【０１６６】
【表２６】
2009507011.tif 000040
【０１６７】
【表２７】
2009507011.tif 000041
【０１６８】
【表２８】
2009507011.tif 000042
【０１６９】
【表２９】
2009507011.tif 000043
【０１７０】
【表３０】
2009507011.tif 000044
【０１７１】
【表３１】
2009507011.tif 000045
【０１７２】
【表３２】
2009507011.tif 000046
【０１７３】
【表３３】
2009507011.tif 000047
【０１７４】
【表３４】
2009507011.tif 000048
【０１７５】
【表３５】
2009507011.tif 000049
【０１７６】
【表３６】
2009507011.tif 000050
【０１７７】
【表３７】
2009507011.tif 000051
【０１７８】
【表３８】
2009507011.tif 000052
【０１７９】
【表３９】
2009507011.tif 000053
【０１８０】
【表４０】
2009507011.tif 000054
【０１８１】
【表４１】
2009507011.tif 000055
【０１８２】
【表４２】
2009507011.tif 000056
【０１８３】
【表４３】
2009507011.tif 000057
【０１８４】
【表４４】
2009507011.tif 000058
【０１８５】
【表４５】
2009507011.tif 000059
【０１８６】
【表４６】
2009507011.tif 000060
【０１８７】
【表４７】
2009507011.tif 000061
【０１８８】
【表４８】
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【表１２６】
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【国際調査報告】
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