(57)【要約】  α−１Ａ／Ｂアドレノセプターアンタゴニストとして有用である式（Ｉ）で表される化合物、α−１Ａ／Ｂアドレノセプターの活性に関係する状態を処置する方法、及び同化合物を製造する方法（Ａｒ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ5、及びＲ10は本明細書に定義されたとおりである）。
2009513502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009513502.tif 000110
〔式中、
Ｙは、場合により置換されているＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン、ヘテロシクリレン又はヘテロシクリルＣ1-4アルキレンであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
Ｒ及びＲ′は、アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ6及び−ＯＲ6から選択され；
Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル及びアラルキルから選択され；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであるが、
但し、Ｒ5が水素である場合、Ｙ−Ａｒは、一まとめに考慮されて、（ｉ）非置換のベンジル、（ii）ヒドロキシ及びＣＯ2Ｈから選択されるパラ置換基を有するベンジル、又は（iii）ヒドロキシメタ置換基を有するベンジルではない〕を有する化合物、或いは
その異性体、又は薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｎ′−｛３−［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン、
２−｛［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−（｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−［メチル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、および
２−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
５，６，７−トリメトキシ−２−［メチル−（４−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
１−［１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−１，３，３−トリメチルウレア；
［１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［３−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（４−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−カルバミン酸  ２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−（４−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−ＩＨ−キナゾリン−４−オン；
２−［（２−アリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［２−（２−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛［２−（２−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［３−（３−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［メチル−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−（｛４−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンジル｝−メチル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
２−｛［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（｛４−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛［３−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−［メチル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（４−アミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−エチルアミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−［メチル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−［メチル−（３−ピロリジン−ｌ−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−アゼチジン−１−イルメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミド；
Ｎ′−（３−｛［（５−シアノ−６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
６，７−ジメトキシ−２−［（３−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−［メチル−（４−メチルアミノメチル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
１，５−ジメチル−３−（３−｛［メチル−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−（３−｛［メチル−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［３−（１−メチルアミノ−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［３−（１−メチルアミノ−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン；
２−［（３−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−（メチル−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミノ）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−（３−メチルアミノメチル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ′−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
２−（｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ′−｛３−［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［３−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（｛３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［３−（ｌ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オンヒドロクロリド；
６，７−ジメトキシ−２−［メチル−（３−ピロリジン−ｌ−イル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オンビスヒドロクロリド；
２−［ベンジル−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［メチル−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ′−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン；
２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミジン；
２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ′−（３−｛２−［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
６，７−ジメトキシ−２−（メチル−｛２−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（２−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−アミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル；
２−［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；および
２−［（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；および
Ｎ′−（３−｛［（７−クロロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
治療上活性な物質として用いられる請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１又は３に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
α−１Ａ／Ｂアドレノセプターを介して変調される疾患状態の患者を処置する方法であって、前記方法が、そのような処置を必要とする被験者に請求項１又は請求項３に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項７】
疾患状態が、尿管、性機能障害、良性前立腺肥大症及び疼痛の障害及び症状から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
α−１Ａ／Ｂアドレノセプターを介して変調される疾患状態の患者の処置用の請求項１又は請求項３に記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求項１又は請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項９】
式（II）：
【化２】
2009513502.tif 000111
（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ5は、請求項１で記載されている）で示される中間体キナゾリンジオンを製造する方法であって、 
（ａ）塩基を加えることにより、水中で式（８）：
【化３】
2009513502.tif 000112
（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ5は、請求項１で記載されている）で示されるニトロ−安息香酸化合物を溶解させること；
（ｂ）化合物（４）の塩基性の水性溶液に、不活性支持体上の貴金属触媒を加え、この溶液を水素環境に暴露させて、式（９）：
【化４】
2009513502.tif 000113
で示されるアミン化合物を提供すること；
（ｃ）式（９）のアミン化合物を、シアン酸塩と、そして酸と反応させて、式（１０）：
【化５】
2009513502.tif 000114
を有する尿素化合物を提供すること；並びに
（ｄ）塩基及び熱を加えることにより、式（１０）の尿素を環化して、式（II）：
【化６】
2009513502.tif 000115
で示されるキナゾリンジオンを提供することを含み、
式（８）のニトロ−安息香酸化合物から式（II）のキナゾリンジオンのジオンを製造する工程が、水に基づく溶媒系で実施される、方法。
【請求項１０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリノン化合物に関し、より詳細には、α−１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとして有用であるアリールアミン置換キナゾリノン化合物及びそれらの塩に関する。本発明は、更に、前記化合物を含有する医薬組成物、それらの治療薬としての使用方法、及び前記化合物の製造方法に関する。
【０００２】
α−１−アドレナリン作動性レセプターは、カテコールアミン、エピネフリン及びノルエピネフリン（ＮＥ）の結合により交感神経系の種々の作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型膜貫通レセプターである。現在、α−１アドレナリン作動性レセプターの幾つかのサブタイプは、その遺伝子がクローンされており、α−１Ａ（以前は、α−１Ｃとして知られている）、α−１Ｂ及びα−１Ｄが存在していることが知られている。
【０００３】
α−１アドレノセプターアンタゴニストは、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）としても知られており、５０歳を過ぎた男性に典型的な病気である、良性前立腺肥大症に関連する症状を緩和するのに有効であることが、数多くの臨床研究によって示されてきた。この状態の症状には、排尿の困難さの増大及び性機能障害が含まれるが、これらに限定されない。プラゾシン、インドラミン、ドキサゾシン及びタムスロシンのような薬剤は、ＢＰＨの臨床での使用に慣用であり、「閉塞性」の症状（例えば、弱い流量）及び「刺激性」の症状（例えば、夜尿症、尿意切迫及び頻尿）の両方を低減するのに有効である。しかし、これらの化合物は、全てサブタイプ非選択性であり、重い副作用、特に、体位性低血圧、眩暈及び失神のような心臓血管作用、並びに無力症（倦怠）のようなＣＮＳ作用を引き起こす潜在性を有する。これらの作用は、ＢＰＨに関連する症状を低減する投与及び臨床有効性を制限することがありうる。
【０００４】
α−１アドレノセプターをα−１Ａ、α−１Ｂ、及びα−１Ｄアドレノセプターに細分することにより得られた薬理学的研究により、サブタイプ選択性アンタゴニストの開発は、用量を制限する副作用の発生が低いＢＨＰの改善された対症療法を可能にするかもしれないとの示唆がもたらされた。現在、ＢＰＨにおけるα−１Ａアドレノセプターサブタイプの役割に対して多くの興味が集中しており、研究が示すように、このサブタイプは男性の尿道及び前立腺で優位を占め、これらの組織においてＮＥ−誘発平滑筋収縮を媒介するレセプターであるように思われる。例えば、Price et al., J. Urol. 150: 546-551 (1993); Faure et al., Life Sci. 54:1595-1605 (1994); Taniguchi et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 412-416 (1997); Forray et al., Mol. Pharmacol. 45: 703-708 (1994); Hatano et al., Br. J. Pharmacol. 113: 723-728 (1994); 及び Marshall et al., Br J. Pharmacol. 115: 781-786 (1995)を参照すること。平滑筋の緊張は、ＢＰＨの患者で観察される尿流出の完全な閉鎖に実質的に寄与している と考えられている[Furuya et al., J. Urol. 128: 836-839 (1982)]。増大した前立腺量も寄与要因である。これらの観察は、α−１Ａサブタイプ選択性アンタゴニストが、排出抵抗の選択的かつ有意な減少を介して、ＢＰＨに改善された薬物療法をもたらす可能性があるという仮説を勢いづかせた。
【０００５】
しかし、ＢＰＨにおいて、多くの場合に処置を求めるように患者を駆り立てるものは刺激性の症状であり、これらの刺激性の症状は、閉鎖を示さない（いわゆる通常の尿流量）患者で表われる可能性がある。したがって、閉塞性の症状及び／又は刺激性の症状を示す患者を処置する治療を提供することが有益であろう。ＢＰＨの患者における閉鎖性及び刺激性の症状の低減は、薬剤分子におけるα−１Ａ及びα−１Ｂサブタイプ選択性の組み合わせにより達成される可能性があると考えられる。α−１Ｄアドレノセプターの拮抗作用の欠如は、サブタイプ非選択性作用物質を用いるよりも低減された又はより少ない副作用をもたらすことが期待される。
【０００６】
本発明は、α１ａ／ｂアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとして有用である、アリールアミン置換キナゾリノン化合物を提供する。他の目的に有用な特定のアリールアミンキナゾリン化合物は、Hess et al., Anti-hypertensive 2-Amino-4(3H)-quinazolinones, Medical Research Laboratories, Pfizer & Co. (Jan. 1968); Klopman et al., Molecular Pharmacology 34, No. 6 (December1988); DeRuiter et al., J. Med. Chem. 29: 627-29 (1986)で開示されている。
【０００７】
上記であろうと下記であろうと本明細書において引用される全ての出版物、特許、特許出願書は、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化７】
2009513502.tif 000003
【００１０】
〔式中、
Ｙは、場合により置換されているＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン、ヘテロシクリレン又はヘテロシクリルＣ1-4アルキレンであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
Ｒ及びＲ′は、アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ6及び−ＯＲ6から選択され；
Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル及びアラルキルから選択され；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであるが、
但し、Ｒ5が水素である場合、Ｙ−Ａｒは、一まとめに考慮されて、（ｉ）非置換のベンジル、（ii）ヒドロキシ及びＣＯ2Ｈから選択されるパラ置換基を有するベンジル、又は（iii）ヒドロキシメタ置換基を有するベンジルではない〕による化合物、或いは
その異性体、又は薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグである。
【００１１】
一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
〔式中、
Ｙは、場合により置換されているＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン、ヘテロシクリレン又はヘテロシクリルＣ1-4アルキレンであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
Ｒ及びＲ′は、低級アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ6及び−ＯＲ6から選択され；
Ｒ6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ及び置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、及び場合により置換されているヘテロシクロ又はシクロアルキルから選択され：
Ａｒは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであるが、
但し、Ｒ5が水素である場合、Ｙ−Ａｒは、一まとめに考慮されて、（ｉ）非置換のベンジル、（ii）ヒドロキシ及びＣＯ2Ｈから選択されるパラ置換基を有するベンジル、又は（iii）ヒドロキシメタ置換基を有するベンジルではない〕の化合物、或いは
その異性体、又は薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
上記の式（Ｉ）の化合物は、α−１Ａ及びα−１Ｂサブタイプレセプターに選択的に拮抗するが、α−１Ｄアドレナリン作動性レセプターを拮抗する活性においてより選択性が少ないので驚くほど有益であり、特にＲ5が水素以外の化合物である。したがって、式（Ｉ）の前記化合物は、低減された副作用によって、α−１Ａ及びα−１Ｂレセプター拮抗作用に応答する疾患を処置する方法に驚くほど有用である。式（Ｉ）を有する化合物は、α１Ａ／Ｂアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとして有用である。
【００１３】
本発明の別の態様は、α１Ａ／Ｂアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被験者を処置する方法であって、したがって、そのような処置を必要とする被験者に式Ｉの化合物の少なくとも１つの治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、特許請求されている化合物を製造する方法に関する。特に、本明細書の発明者たちは、式（II）：
【００１５】
【化８】
2009513502.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ5は、上記と同義である）で示される中間体ジオンを、式（８）：
【００１７】
【化９】
2009513502.tif 000005
【００１８】
を有するニトロ安息香酸化合物から、塩基、異種の触媒を加えることによって、水に基づく溶媒中でニトロ基をアミノ基に還元し、水素雰囲気に暴露することを介して製造する方法を発見した。この方法は、大規模合成に変更することができ、高収量であり、環境にやさしい。
【００１９】
特記のない限り、明細書及び請求項を含む本願に使用される下記の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される時、単数形は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含む。
【００２０】
一般に、本願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM（登録商標）に基づく。本明細書で示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．２．２を使用して作成された。本明細書の構造における炭素、窒素、又は酸素上に示されるあらゆる空原子価（open valency）は、水素の存在を示す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、炭素原子１〜８個（好ましくは炭素原子１〜６個）の直鎖状又は分岐鎖状の飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチルなどである。「低級アルキル」は、炭素原子１〜４個のアルキルを意味する。本明細書で炭素原子の後に下付き添字が使用されるとき、下付き添字は、指定された基が含んでもよい炭素原子の数を意味する。したがって、例えば、Ｃ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert−ブチルなどの、炭素原子１〜４個のアルキル（すなわち低級アルキル）を意味し；ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルは、ヒドロキシ基で置換されている炭素原子１〜４個のアルキルを意味し；Ｃ1-4アルコキシアルキルは、アルコキシ基（ここで、アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する）で置換されているアルキル基を意味し；Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキルは、アルコキシ基（ここで、アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する）で置換されている炭素原子１〜４個のアルキル基を意味する、などである。
【００２２】
「アルキレン」は、炭素原子１〜８個（好ましくは１〜６個）の直鎖状又は分岐鎖状の飽和二価炭化水素部分を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどである。
【００２３】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、本明細書でもまた定義されている他の特に指定された基から選択される１又は２個（好ましくは１個）の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味することが意図される。例えば、「フェニルアルキル」には、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルブチルなどが含まれる。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、３，４−ジヒドロキシブチルなどが含まれる。「アルコキシアルキル」は、１〜２個のＯＲ′で置換されているアルキル基を意味し、ここでＲ′は、上記で定義されているアルコキシである。
【００２４】
用語「置換アルキル」は、ハロ、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＮＲa（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び／又はヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個の置換基（好ましくは１〜２個の置換基）を有する、上記で定義されたアルキル基を意味し、ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから独立して選択され、Ｒcは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選択され、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲe、ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＲeＲf、−ＳＯ2（アルキル）、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、及び／又は−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒf、並びに／あるいはＣ1-6アルキル（ハロ、ＯＲe、ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＲeＲf、−ＳＯ2（アルキル）、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe及び／又は−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒfの１〜２個で置換されている）の１、２又は３個で場合により置換されており、ここで、Ｒe及びＲfは、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル及びアルキルアミノアルキルから独立して選択される。加えて、置換アルキル基が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロなどの環式基で置換されている場合、前記環式基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲe、ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＲeＲf、−ＳＯ2（アルキル）、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、及び／又は−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒf、並びに／あるいはＣ1-6アルキル （ハロ、ＯＲe、ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＲeＲf、−ＳＯ2（アルキル）、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、及び／又は−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒfの１〜２個で置換されている）から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいことが理解され、ここでＲe及びＲfは、直上で定義されているとおりである。
【００２５】
用語「置換アルキレン」は、炭素原子１、２又は３個のアルキレン直鎖又は分岐鎖が、上記の置換アルキル基について記載されているものから選択される基で置換されている、上記で定義されているアルキレン基を意味する。
【００２６】
用語「置換低級アルキル」は、上記の置換アルキルについて記載されているものから選択される１、２又は３個の置換基を有する、炭素原子１〜４個のアルキルを意味する。
【００２７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、炭素原子２〜８個（好ましくは炭素原子２〜６個）の直鎖状又は分岐鎖状の不飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニルなどである。「低級アルケニル」は、炭素原子２〜４個のアルケニルを意味する。
【００２８】
「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を有する、炭素原子２〜８個（好ましくは２〜６個）の直鎖状又は分岐鎖状の不飽和二価炭化水素部分を意味し、例えば、エテニレン、プロペニレンなどである。
【００２９】
用語「置換アルケニル」は、原子価が許容する限り、上記「置換アルキル」で記載されている置換基の群から独立して選択される１、２又は３個の置換基（好ましくは１個の置換基）を有する、上記で定義されたアルケニル基を意味する。「置換アルケニレン」は、原子価が許容する限り、「置換アルキル」で記載されている置換基の群から独立して選択される１、２又は３個の置換基（好ましくは１個の置換基）を有する。
【００３０】
「アルコキシ」は、基ＯＲを意味し、ここでＲは、アルキル又は置換アルキルである。「低級アルコキシ」は、基−ＯＲ′であり、ここでＲ′はＣ1-4アルキルである。
【００３１】
用語「オキシ」が、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」又は「アリールアルキルオキシ」のように別の特に指定された基の後に接尾辞として使用される場合、これは、酸素原子が、他の特に指定された基へのリンカーとして存在することを意味する。したがって、例えば、「アリールオキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここでＲはアリールであり、「ヘテロアリールオキシ」は、基−ＯＲ′を意味し、ここでＲ′はヘテロアリールであり、「アリールアルキルオキシ」は、基−ＯＲ″を意味し、ここでＲ″はベンジルなどのアリールアルキルである。同様に、「置換アリールオキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここでＲは、置換アリールを意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−ＯＲ′を意味し、ここでＲ′は、置換ヘテロアリールを意味する。
【００３２】
「アミノ」は、基ＮＨ2を意味する。したがって、アミノアルキルは、アミノ置換基を有するアルキル基を意味し、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＨ3などである。
【００３３】
本明細書で使用される時、「アルキルアミノ」は、式：−ＮＨＲを有するモノアルキルアミノ基を意味し、また式：−ＮＲＲ′を有するジアルキルアミノ基も意味し、ここで、各Ｒ及びＲ′は、上記で定義されているアルキル及び置換アルキル基から選択される。
【００３４】
「アルキルアミノアルキル」は、−ＮＨＲ及び／又は−ＮＲＲ′の１〜２個で置換されているアルキル基を意味し、ここで各Ｒ及びＲ′は、上記で定義されている。「低級アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ′又は−ＮＲ′Ｒ′を意味し、ここでＲ′はそれぞれＣ1-4アルキルである。
【００３５】
「アミノアルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ′又は−Ｏ−Ｒ−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、本明細書で定義されているアルキルである。
【００３６】
本明細書で使用される時、用語「アルコキシアルキルアミノ」は、基−ＮＲfＲgを意味し、ここで、Ｒfは、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり、Ｒgは、アルコキシアルキル（すなわちアルコキシで置換されているアルキル基）である。
【００３７】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、上記で定義されているアルコキシアルキルアミノ基で置換されている、上記で定義されているアルキル基を意味する。
【００３８】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、基−ＮＲhＲiを意味し、ここで、Ｒhは、水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、Ｒiはヒドロキシアルキル（すなわちヒドロキシで置換されているアルキル基）である。
【００３９】
「ヒドロキシアルキルアルキルアミノアルキル」は、上記で定義されているヒドロキシアルキルアミノ基で置換されている、上記で定義されているアルキル基を意味する。
【００４０】
「アミノアルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ′又は−Ｏ−Ｒ−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒは、上記で定義されているアルキレンであり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、上記で定義されているアルキルである。
【００４１】
用語「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒを意味し、ここでＲ′は、アルキル又は置換アルキルであり、「アルキルスルフィニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、アルキル又は置換アルキルである。したがって、メチルスルホニルは、−ＳＯ2ＣＨ3を意味し、メチルスルフィニルは、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3を意味する。
【００４２】
「アルキルスルホニルアルキル」は、本明細書で定義されているアルキルスルホニルで置換されている、上記で定義されているアルキル基を意味する。
【００４３】
「アルキルスルホニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ′−ＳＯ2−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒは、上記で定義されているアルキレンであり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、本明細書で定義されているアルキルである。
【００４４】
「アセトアミジニル」は、下記式：
【００４５】
【化１０】
2009513502.tif 000006
【００４６】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されているアルキルである）で示される基を意味する。
【００４７】
「アルコキシアルキル」は、基−Ｒ−ＯＲ′を意味し、ここで、Ｒは、上記で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキルである。
【００４８】
「アルコキシアルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ−ＯＲ′を意味し、ここで、Ｒは、上記で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキルである。
【００４９】
用語「カルボキシ」は、基ＣＯ2Ｈを意味する。したがって、カルボキシアルキルは、−ＣＯ2Ｈである少なくとも１個の置換基を有する、上記で定義されているアルキル基である。
【００５０】
アルコキシカルボニルという用語は、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′を意味し、ここでＲ′は、上記で定義されているアルコキシであり、すなわちアルコキシカルボニルはＣＯ2Ｒであり、ここでＲは、上記で定義されているアルキル又は置換アルキルである。「低級アルコキシカルボニル」は、基ＣＯ2Ｒ′を意味し、ここでＲ′は低級アルキルである。したがって、アルキルアルコキシカルボニルは、−ＣＯ2Ｒ′である少なくとも１個の置換基を有する、上記で定義されているアルキル基であり、ここでＲ′は、上記で定義されているアルキル又は置換アルキルである。
【００５１】
「アルコキシアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ−Ｒ′−ＯＲ″を意味し、ここで、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ″は、本明細書で定義されているアルキルである。
【００５２】
「ヒドロキシアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ−Ｒ′−ＯＨを意味し、ここで、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００５３】
「アミノアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ−Ｒ′−ＮＲ″Ｒ″を意味し、ここで、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ″は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されているアルキルである。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ−Ｒ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ″は、本明細書で定義されているヘテロシクリルである。
【００５５】
アルキルアミジル又はアルキルアミドのような用語は、基−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ又は−ＮＲ′（Ｃ＝Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル又は置換アルキルであり、Ｒ′は、低級アルキルである。低級アルキルアミジルは、基−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ′又は−ＮＲ′（Ｃ＝Ｏ）Ｒ′であり、ここでＲ′は低級アルキルである。
【００５６】
用語「アリール」は、一価の単環式又は二環式の部分を意味し、これらの環のうちの少なくとも１個は、芳香族炭素環式部分である。したがって、用語「アリール」には、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが含まれる。用語「アリール」には、また、第２の非芳香族炭素環が縮合しているフェニル環、又は第２の縮合ヘテロアリール若しくは複素環が縮合しているフェニル環も含まれ（したがってアリールという用語には、ベンゾチエニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピペラジニル、ベンゾシクロヘキシルなどのような基が含まれる）が、しかし、二環式のアリール基の場合には、結合点は、フェニル環にあることが理解される。
【００５７】
「置換アリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ2Ｒr、−ＮＲpＳＯ2Ｒr、−ＮＲpＣ（＝Ｏ）Ｒq、−ＮＲpＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−ＳＯ2ＮＲpＲq、−ＮＲpＣ（＝ＮＲs）Ｒq、−Ｎ＝Ｃ（Ｒt）Ｒu、−ＳＯ2Ｎ−Ｃ（Ｒt）Ｒu、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−ＣＯ2Ｒp、−ＯＲp、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜４個（好ましくは１〜２個）の置換基を有する、上記で定義されているアリール基であり、ここで、Ｒr、Ｒp及びＲqは、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール及びヘテロアリールから選択されるが、Ｒrは水素ではなく、Ｒsは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロから選択されるか、或いはＲp及びＲqは、同じ窒素原子に結合している場合は、一緒になってヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成してもよく；Ｒtは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、Ｒuは、アミノ又はアルキルアミノであるか、或いはＲt及びＲuは、一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。アリール基が更なる環で置換されている場合、並びに／あるいはＲp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt及びＲuのうちのいずれかが選択される及び／又は環を形成する場合、前記環式基は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）２Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb及び／又は−ＮＲa（Ｃ＝Ｏ）Ｒbから選択される１〜３個の基で場合により置換されていることが理解されるべきであり、ここでＲa、Ｒb及びＲcは、置換アルキル基の上記定義で定義されているとおりである。
【００５８】
用語「炭素環式」は、全ての環原子が炭素原子である環状部分を意味し、飽和、部分的に不飽和及び不飽和の環を含む。
【００５９】
「カルバミルアルキル」は、下記式：
【００６０】
【化１１】
2009513502.tif 000007
【００６１】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される時、用語「シクロアルキル」は、環炭素原子３〜７個の飽和又は部分的に不飽和の一価単環式炭素環部分を意味し、１、２、又は３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を有する及び／又は縮合している第２の環を有するそのような環を更に含み、結合点が非芳香族炭素環式部分にあることが理解される。したがって、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどのような環が含まれる。加えて、シクロアルキル基の１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでもよく、例えば、環の１又は２個の原子は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよい。
【００６３】
「置換シクロアルキル」は、上記の置換アリールで記載されている置換基からなる群より独立して選択される１〜４個（好ましくは１〜２個）の置換基を有する、上記で定義されているシクロアルキル基である。
【００６４】
「ホルムアミジニル」は、下記式：
【００６５】
【化１２】
2009513502.tif 000008
【００６６】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルである）で示される基を意味する。用語「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン」又は「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジニル」は、Ｒがメチルである上記の基を意味する。
【００６７】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、置換基を意味する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましいフルオロ又はクロロ）を意味する。
【００６８】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などであり、更に、全てのアルキル水素原子がフッ素原子に置き換わっているペルフルオロアルキルなどのアルキル基が含まれる。
【００６９】
用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子により結合している上記で定義されているハロアルキル基を意味し、例えば、−Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＣｌ3などを含む。
【００７０】
「ハロアルキルアミノ」は、基−ＮＨ−Ｒ″又は−ＮＲ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキル又はハロアルキルであり、Ｒ″は、本明細書で定義されているハロアルキルである。
【００７１】
「ハロアルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＨ−Ｒ″又は−ＮＲ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキル又はハロアルキルであり、Ｒ″は、本明細書で定義されているハロアルキルである。
【００７２】
「ヒドロキシアルキル」は、基−Ｒ−ＯＨを意味し、ここでＲは本明細書で定義されているアルキレンである。
【００７３】
「ヒドロキシアルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ−ＯＨを意味し、ここでＲは本明細書で定義されているアルキレンである。
【００７４】
「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、飽和又は部分的に不飽和で非芳香族の単環式又は二環式の部分を意味し、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）x（ここで、ｘは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、追加的に１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでもよく、例えば、環の１又は２個の原子は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよい。したがって、ヘテロシクロという用語は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニルなどの環、並びに環にカルボニル酸素原子を有する環を含む。二環式ヘテロシクロの場合には、２つの環のうちの１つは炭素環式環であってもよいが、そのような場合には、結合点は複素環にある。
【００７５】
「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、基−ＮＲ−Ｒ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ″は、本明細書で定義されているヘテロシクリルである。
【００７６】
イミダゾリニル基が参照される場合、これは、下記：
【００７７】
【化１３】
2009513502.tif 000009
【００７８】
を含む両方を意味することが意図される。
【００７９】
本明細書で定義されているイミダゾリニル基は、場合によりアルキルで置換されていてもよい。
【００８０】
「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒは、上記で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているイミダゾリニルである。
【００８１】
「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」は、上記の置換アリールで記載されている置換基からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基（好ましくは１〜２個の置換基）を有する、上記で定義されているヘテロシクロ基を意味する。
【００８２】
「ヘテロシクリレン」は、上記で定義されている二価のヘテロシクリル基を意味し、すなわち２個の他の基（例えば、式Ｉの化合物の−ＮＲ10及びＡｒ）に結合しているヘテロシクリルを意味する。
【００８３】
「ヘテロシクリルＣ1-4アルキレン」は、基Ｘ−Ｒを意味し、ここで、Ｘは、本明細書で定義されているヘテロシクリルであり、Ｒは、本明細書で定義されているＣ1-4アルキレンである。場合により置換されている「ヘテロシクリルＣ1-4アルキレン」は、基Ｘ−Ｒを意味し、ここで、Ｘは、本明細書で定義されている場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｒは、本明細書で定義されている場合により置換されているＣ1-4アルキレンである 
【００８４】
「ヘテロアリール」は、それぞれＮ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、環原子５〜６個の一価単環式芳香族部分を意味し、また環原子５〜６個の第２の環が縮合しているような環も含み、ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってもよく、炭素環、複素環、又はヘテロアリール環であってもよいが、そのような場合には、結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環にあることが理解される。したがって、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、フリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、並びにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
「置換ヘテロアリール」は、上記の置換アリールで記載されている置換基から選択される１〜４個（好ましくは１〜２個）の置換基を有する、上記で定義されているヘテロアリール環である。
【００８６】
「場合により置換されているピロリジニル」は、下記：
【００８７】
【化１４】
2009513502.tif 000010
【００８８】
（ここで、Ｅは、−ＣＨ2−又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒは、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）で示される基を意味する。
【００８９】
「場合により置換されているピロリジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒは、上記で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているイミダゾリニルである。
【００９０】
「ウレイジルアルキル」は、下記：
【００９１】
【化１５】
2009513502.tif 000011
【００９２】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、水素又はメチルである）で示される基を意味する。
【００９３】
「離脱基」は、合成有機化学において通常それと関連する意味、すなわち求核剤により置換されうる原子又は基を意味し、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどが含まれる。
【００９４】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてそれが、その事象が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているシクロアルキル」は、上記で定義されている、シクロアルキル基と置換シクロアルキル基の両方を意味する。用語「場合により置換されている」が、例えば、「場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクロ」又は「場合により置換されている炭素環式又は複素環」又は「場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロ」のように、一行又は一列の幾つかの異なる種類の環に先行する場合、用語「場合により置換されている」は、その行又は列で示されるそれぞれの環を修飾することが意図される。
【００９５】
用語「場合により置換されている」が、「場合により置換されているイミダゾリル」又は「場合により置換されているイミダゾリジニル」のように特に指定された環状基に関して使用される場合、そのような特に指定された環の任意の置換基は、特に指定された基がメンバーである部類に関して上記で記載されている置換基の群から選択されてよい。したがって、例えば「場合により置換されているイミダゾリル」は、非置換のイミダゾリルであるか、又は上記の置換ヘテロアリールで記載されているものから選択される１、２、又は３個の置換基を有するイミダゾリル基であってもよい。場合により置換されているフェニル又はベンジル環は、非置換のフェニル又はベンジル基、及び上記の置換アリール基で記載されているものから選択される置換基を有するフェニル又はベンジル基を含む。
【００９６】
シクロペンチル、ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニルのような特定のヘテロシクロ又はシクロアルキル基が参照される場合、そのような参照は、指定された環の１〜２個の炭素原子がカルボニル酸素原子を場合により含むような環を含むことを意図し、例えば環の１又は２個の原子が、上記のシクロアルキル及びヘテロシクロの定義で記載されているように、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよいことが理解されるべきである。
【００９７】
場合により置換されているベンジル基は、基のフェニル部分が、非置換であるか、又は上記の置換アリールで定義されているように置換されている、ベンジル基を意味する。
【００９８】
ヒドロキシ及びＣＯ2Ｈから選択されるパラ置換基を有するベンジル基は、下記式：
【００９９】
【化１６】
2009513502.tif 000012
【０１００】
（式中、Ｒは、ヒドロキシ又はＣＯ2Ｈである）を有する基を意味し、ヒドロキシメタ置換基を有するベンジルは、下記式：
【０１０１】
【化１７】
2009513502.tif 000013
【０１０２】
を有する基を意味する。
【０１０３】
キナゾリノン核における置換基、例えば「５位置換基」が本明細書で参照される場合、環原子の番号付けは、下記のようであることが意図される。
【０１０４】
【化１８】
2009513502.tif 000014
【０１０５】
「薬学的に許容されうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味する。この用語には、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容されうる賦形剤が含まれる。本明細書及び特許請求の範囲で使用されるとき、「薬学的に許容されうる賦形剤」には、そのような賦形剤の１つ及び１つ以上の両方が含まれる。
【０１０６】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでなく、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には次が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換わっているか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合しているかのいずれかの場合に形成される塩。
【０１０７】
用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、本明細書中で同義に使用され、そのようなプロドラッグが哺乳類被験体に投与される場合、式Ｉで示される活性親剤をインビボで放出するあらゆる化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂して親化合物を放出するように、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生してよい任意の基と結合している、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、安息香酸エステルの誘導体）及びカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン；ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、エノールエステルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
プロドラッグは、吸収前、吸収の間、吸収後、又は特定の部位で、代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させたり、苦味又は胃腸刺激性のような不快な特徴をマスキング又は抑制することにより被検者の受容性を改善したり、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させたり、持続性又は徐放性放出又は送達を提供したり、製剤の容易性を向上させたり、あるいは化合物の部位特異的送達を提供したりするために使用してよい。本明細書の化合物に参照されるものには、化合物のプロドラックの形態が含まれる。プロドラッグは、例えば、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Silverman, Academic Press, San Diego (1992), pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam (1985); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by Roche, American Pharmaceutical Association, Washington (1977); 及び Drug Delivery Systems, ed. by Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford (1980)に記載されている。
【０１０９】
「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態中に捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。
【０１１０】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合している原子又は原子団を意味し、それが結合している基の反応性を遮断するか、弱めるか、又は妨げる。保護基の例は、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2nd ed. 1991)及び Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)で見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、例えばベンジル又は低級アルキルでヒドロキシ基がアシル化されているか又はアルキル化されているかのいずれかであるもの、トリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルが含まれる。
【０１１１】
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは順序又は空間における原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、また互いに重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn 及び Prelogの（Ｒ）及び（Ｓ）順序付け規則により記載されるか、又は分子が平面偏光を回転させる手法で記載され、右旋回性又は左旋回性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。異なる鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してもよく、したがってそのような化合物を、個別の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成することができる。特に指示のない限り、明細書及び請求項における特定の化合物の記載又は名称は、個別の鏡像異性体及びその混合物（ラセミ体であるか、又はそうでないもの）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術において周知である〔例えばMarch, Advanced Organic Chemistry, Chap. 4, 4th edition, John Wiley and Sons, New York (1992)を参照すること〕。
【０１１２】
「互変異性体」は、その構造が原子の配置により著しく異なるが、容易で速い平衡状態（easy and rapid equilibrium）で存在する。式Ｉの化合物を異なる互変異性体として表現してよいことが、理解されるべきである。例えば、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、下記の互変異性体形態で示されてよい。
【０１１３】
【化１９】
2009513502.tif 000015
【０１１４】
式Ｉの化合物は、また、互変異性平衡状態で存在する基を含有してもよい。例えば、幾つかの化合物は、イミダゾリン−２−イルアミノ基を含み、これはイミダゾリン−２−イリデンアミノ基と平衡状態であってもよい。
【０１１５】
【化２０】
2009513502.tif 000016
【０１１６】
また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名は、あらゆる互変異性体の形態を除外するものではないことが理解されるべきである。
【０１１７】
疾患を「処置する」又は疾患の「処置」には次が含まれる：（１）疾患を予防すること、すなわち疾患に曝されるか、罹患しやすくなるかもしれないが、まだ疾患の症状を体感又は表していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発現させないこと、（２）疾患の進行を抑制すること、すなわち疾患又はその症状の発現を阻止するか、減退させること、及び（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患又はその症状を退行させること。
【０１１８】
「治療有効量」は、疾患を処置するため哺乳動物に投与する場合、疾患の処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、投与される化合物、処置される疾患の種類、疾患状態の進行又は重篤度、処置される哺乳動物の年齢、体重及び身体全体の健康のような要因に応じて変わる。
【０１１９】
「患者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物には、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び他の類人猿、及びサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどのペット；ラット、マウス及びモルモットなどの実験動物などが含まれるが、これらに限定されず、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例としては、トリ、は虫類などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、患者に生ずる、意図される治療目的を達成する効果を包含する。一つの好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている患者の一次適応症が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される患者における一次適応症の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。他の好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている患者の一次適応症の障害又は症状が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。
【０１２１】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【０１２２】
「尿路の障害」又は「尿路病」は、尿路の病理学的変化及びその症状を意味する。尿路の障害には、過活動膀胱（排尿筋機能亢進としても知られている）、排出口閉鎖症、排出口機能不全症、骨盤過敏症、尿失禁、良性前立腺肥大症又は増殖症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射異常亢進、頻尿、夜尿症、尿意切迫、骨盤過敏、切迫失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、及び特発性膀胱過敏症が含まれる。
【０１２３】
「過活動膀胱」又は「排尿筋機能亢進」には、尿意切迫、頻尿、膀胱容量の減少、及び失禁の症状として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、及び括約筋痙縮として発症する尿力学的変化；及び排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）において、排出口閉鎖症、排出口機能不全症、骨盤過敏症などの状態において、又は排尿筋不安定症などの突発性の状態において、通常発症する症状が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
「排出口閉鎖症」には、良性前立腺肥大症又は良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍などが含まれるが、これらに限定されない。通常、それは、閉塞性（低流量、排尿開始が困難など）又は刺激性（尿意切迫、恥骨上部疼痛など）として症候的に発症する。
【０１２５】
「排出口機能不全症」には、尿道運動機能亢進、固有括約筋欠損又は混合型失禁が含まれるが、これらには限定されない。通常、緊張失禁として症候的に発症する。
【０１２６】
「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛などが含まれるが、これらに限定されない。これは、骨盤部の疼痛、炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。
【０１２７】
「性機能障害」は、通常の性的反応を達成することが不可能であることを意味し、男性及び女性におけるそのような状態が含まれる。したがって、これには、男性の勃起不全（ＭＥＤ）と女性の性機能不全（ＦＳＤ）が含まれる。
【０１２８】
「中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する疾患状態」又は「ＣＮＳ疾患状態」は、ＣＮＳ、例えば脳及び脊髄の神経学的及び／又は精神医学的変化を意味し、多様な症状で表われる。ＣＮＳ疾患状態の例には、偏頭痛；脳血管性不全；パラノイア、統合失調症、注意不足障害及び自閉症を含む精神病；食欲不振及び食欲亢進を含む強迫／反応障害；心的外傷後ストレス障害、睡眠障害、てんかん及び習慣性物質からの退薬を含む痙攣性疾患；パーキンソン病及び痴呆を含む認知疾患；予期不安（例えば、手術前、セメント充填など）、うつ病、躁病、季節的情動障害（ＳＡＤ）、及び習慣性物質、例えば、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、アルコール、コカイン及び他の乱用物質のからの退薬により引き起こされる痙攣及び不安などの不安／抑うつ障害；不適当な体温調節が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の化合物は、α−１Ｄサブタイプよりもα−１Ａ／Ｂサブタイプに対して選択性を示す。本発明の化合物は、ＢＰＨの患者で閉塞性と刺激性の両方の症状を低減し得る。α−１Ｄアドレノセプター拮抗作用が調整されているので、サブタイプ非選択性作用物質を用いるよりも低減された又はより少ない副作用をもたらすことが期待される。
【０１３０】
一つの実施態様において、本発明は、Ｙが、−（ＣＨＲ1）−又は−（ＣＨＲ2−ＣＨＲ3）−であり；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素、アルキル及びヒドロキシから独立して選択されるか、又はＲ2及びＲ3が、一緒になって結合を形成して、それによりＹがエテニレンになってもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３１】
一つの実施態様において、本発明は、Ｙがヘテロシクリレンである式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、前記ヘテロシクレンがピペラジン−１，４−ジ−イル又はピペリジン−１，３−ジ−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３２】
一つの実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉの化合物を提供する。
【０１３３】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ3である式Ｉの化合物を提供する。
【０１３４】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ5が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ6及び−ＯＲ6から選択され、Ｒ6がアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ5が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３５】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ10が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びベンジルから選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３６】
一つの実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ3であり；Ｒ5が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択され；Ｒ10が、水素及びアルキルから選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３７】
別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ３であり；Ｒ5が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択され；Ｒ10が、水素及びアルキルから選択され；Ａｒが、置換フェニル又は置換ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ3であり；Ｒ5が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択され；Ｒ10が、水素及びアルキルから選択され；
Ａｒが、
ａ）場合により置換されているアルケニル；
ｂ）−ＮＲd（Ｃ＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲc及び−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒc〔ここで、Ｒa、Ｒb及びＲdは、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロであり、Ｒcは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロであり、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、それぞれアルキル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲe、ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＲeＲf、−ＳＯ2（アルキル）、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe及び／又は−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒf、並びに／あるいはＣ1-6アルキル（ハロ、ＯＲe、ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＲeＲf、−ＳＯ2（アルキル）、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe及び／又は−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒfの１〜２個で置換されている）の１、２又は３個で場合により置換されており、ここで、Ｒe及びＲfは、独立して水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル又はアルキルアミノアルキルである〕から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有する、場合により置換されているアルキル；
ｃ）−ＮＲjＳ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−ＮＲjＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−ＮＲpＣ（＝Ｏ）ＯＲr、−ＮＲpＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒq及び−ＮＲjＣ（＝Ｏ）ＮＲpＯＲq〔ここで、Ｒj、Ｒp、Ｒq及びＲrは、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールであるが、Ｒrは水素ではないか、或いはＲp及びＲqが、同じ窒素原子に結合している場合は、一緒になって、ヘテロシクロ又はヘテロアリールを形成してもよい〕
から選択される基で置換されているフェニルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【０１３９】
Ｒj、Ｒp、Ｒq及びＲrのうちのいずれかが、環である及び／又は環を形成する場合、前記環式基は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb及び−ＮＲa（Ｃ＝Ｏ）Ｒbからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることが理解されるべきである。
【０１４０】
別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ３であり；Ｒ5が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択され；Ｒ10が、水素及びアルキルから選択され；Ａｒが、下記：
【０１４１】
【化２１】
2009513502.tif 000017
【０１４２】
であり、Ｒ7及びＲ8が、下記：
（ｉ）  ヒドロキシアルコキシ、場合により置換されているピロロジニル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル−アミノアルキル、ハロアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ウレイジルアルキル、カルバミルアルキル、アセトアミジニル、ホルムアミジニル、場合により置換されているイミダゾリニル、場合により置換されているピロロジニルメチル、場合により置換されているイミダゾリニルメチル、アルコキシアルキルアミノカルボニル，ヒドロキシアルキルアミノカルボニル，アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、およびヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｉｉ）  メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ−メチル−、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ−、メトキシ−、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ−、１−（ジメチルアミノ−カルボニル−メチル−アミノ）−エチル−、１−［（メトキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチル−、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ−、２，３−ジヒドロキシプロポキシ−、（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−メトキシエトキシ−カルボニルアミノメチル−、メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル−、２−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル−、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ−、３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−メチルアミノ−エチル−、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル−、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エトキシ−、１−（メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル−、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル−、２−メチルアミノ−エトキシ−、エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル−、２−ヒドロキシ−エトキシ−、エチル−（２−メトキシエチル）−アミノメチル−、２−ヒドロキシ−エチル−メチルアミノ−メチル−、３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、２−メトキシエチル−アミノメチル−、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル−、ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル−、アミノメチル−、エチルアミノ−メチル−、３−ジメチルアミノ−プロポキシ−、ピロリジン−ｌ−イルメチル−、アゼチジン−１−イルメチル−、１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−、１−（メチルアミノ−メチル−カルボニル−メチルアミノ）−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−、１−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−エチル−、メチルアミノ−メチル−、ジメチルアミノ−メチル−、３，４−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン−１−イル−、３−メチルイミダゾリン−２，４−ジオン−１−イル）−、１−ジメチルアミノ−エチル−、１−メチルアミノ−エチル−、シクロプロピルアミノ−メチル−、イソプロピルアミノ−メチル−、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ−メチル−、メチルアミノ−メチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ−メチル−、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、２−メトキシエチル−アミノ−メチル−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−、ピロリジン−１−イル−、４−メチル−ピペラジン−１−イル−、４−メチル−ピペラジン−１−イル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジニル）−、メチル−、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ−、アセトアミジニル−、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−、ピリミジン−２−イルアミノ−、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ−、アミノ−、シアノ���、ブロモ−、フルオロ、メチルアミノ−、メチルアミノメチル−、アミノメチル−、シアノメチル−、ヒドロキシメチル−、モルホリン−４−イルメチル−、エチルアミノメチル−、（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル−、［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル−、［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル−、［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル−、メトキシメチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル−、ｌ−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−、メタンスルホニル−、ジメチルアミノスルホニル−、２−メトキシエチルアミノスルホニル−、３−メトキシプロピルアミノスルホニル−、カルボキシ−、メチルアミノ−カルボニル−、２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニル−、２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノカルボニル−、３−ジメチルアミノプロピル−エチルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエチル−メチルアミノカルボニル−、２−メトキシエチルアミノカルボニル−、３−メトキシプロピルアミノカルボニル−、シアノメチルアミノカルボニル−、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノカルボニル−、フラン−２−イルメチルアミノカルボニル−、（２−モルホリン−４−イル）−エチルアミノカルボニル−、（４−ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエトキシ−、メタンスルフィニルメトキシ−、ピリミジン−２−イルオキシ−、ヒドロキシ−、メタンスルホニルメトキシ−、カルボキシメトキシ−、２−メトキシ−エトキシ−、３−メトキシ−プロピルオキシ−、２−ジメチルアミノ−エトキシ−、２−エチルアミノ−エトキシ−、メタンスルホニルアミノ−、ジメチルアミノスルホニルアミノ−、ジメチルアミノスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−、メチルカルボニルアミノ−、クロロ−、ジメチルアミノカルボニルアミノ−、メトキシカルボニルアミノ−、メトキシカルボニル−カルボニル−メチルアミノ−、メトキシアミノカルボニルアミノ−（１８３）、２−ヒドロキシエチル−アミノ−、３−ヒドロキシプロピル−メチルアミノ−、３−ヒドロキシプロピル−アミノ−、２−メトキシエチル）−アミノ−、２−メトキシエチル）−メチルアミノ−、３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミノ−、（３−メトキシプロピル）−アミノ−、３−メトキシプロピル）−メチルアミノ−、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−、（２−メチルカルボニルアミノ）−エチルアミノ−、アセトアミジニル−、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミジニル−、Ｎ−メチルアセトアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミジル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノイソブチルアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（３−メトキシ）−プロピオンアミジル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−カルボキサミジニル−、イミダゾリジン−２−イリデンアミノ−、１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデンアミ���−、２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ−、（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−メチル−アミノ−、２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ−、４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ−、２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、４−メチル−イミダゾール−１−イル、４−メチル−イミダゾール−１−イル−、２−メチル−イミダゾール−１−イル−、ピラゾール−１−イル、３−メチル−ピラゾール−１−イル−、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル−、ピロリジン−２−イル−、ピロリジン−３−イル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル−、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル−、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル−、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−エチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−、エトキシ−、１−ピロリジン−１−イル−エチル−、１−アゼチジン−１−イル−エチル−、アミノスルホニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アセトアミジンスルホニル−、および１−メタンスルホニル−メチルアミノ）−エチル；または
から選択されるか、又は下記：
【０１４３】
【化２２】
2009513502.tif 000018
【０１４４】
であり、ここで、
Ｒ32が、水素又はアルキルであり；
Ｒ33が、水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ34が、ヒドロキシ又はアルコキシであり：そして
Ｅが、（Ｃ＝Ｏ）又はＣＨ2である
式Ｉの化合物を提供する。
【０１４５】
別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ３であり；Ｒ5が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択され；Ｒ10が、水素及びアルキルから選択され；Ａｒが、メチル又は２−メトキシエチルにより２位で場合により置換されている２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４６】
別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ３であり；Ｒ5が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択され；Ｒ10が、水素及びアルキルから選択され；Ａｒが、１Ｈ−インドール−３−イルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ３であり；Ｒ5が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びエトキシから選択され；Ｒ10が、水素及びアルキルから選択され；Ａｒがピリジン−２−イル（これは、ヒドロキシアルコキシ、場合により置換されているピロリジニル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、ハロアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ウレイジルアルキル、カルバミルアルキル、アセトアミジニル、ホルムアミジニル、場合により置換されているイミダゾリニル、場合により置換されているピロロジニルメチル、場合により置換されているイミダゾリニルメチル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、又はヘテロシクリルアルキルアミノにより、４位又は６位で場合により置換されている）である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４８】
一つの実施態様において、本発明は、Ａｒが下記：
【０１４９】
【化２３】
2009513502.tif 000019
【０１５０】
であり：
Ｘが、Ｎ又はＣＲ8であり；
Ｒ7が、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ2Ｒ11、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、−ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11a、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11a、−ＮＲ12Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16、−ＳＯ2Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ17、−ＯＲ17、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキルから選択され、ここで、 前記ヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキル基が、３個までのＲ25で場合により置換されており；
Ｒ8が、水素、アルキル、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルキルスルホニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され（前記Ｒ8基が、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されている）；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ15が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるが、Ｒ11は、水素ではなく；
Ｒ11aが、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｏ）アルキル及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ16が、独立してアミノ又はアルキルアミノであるか；
或いは、Ｒ15及びＲ16が、一緒になって、Ｒ25から選択される３個までの基で場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ14及びＲ17が、水素、アルキル、置換アルキル、及びヘテロシクロ又はヘテロアリール（Ｒ25から選択される３個までの基で場合により置換されている）から独立して選択されるか；
或いは、Ｒ12及びＲ14が同じ窒素原子に結合している（−ＮＲ12Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ14及び−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ14のような）場合には、一緒になって、Ｒ25から選択される３個までの基で場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ25が、それぞれに場合に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ26、−ＳＲ26、−Ｓ（Ｏ）Ｒ26、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ26、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ26Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ26、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ26Ｒ27、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ26Ｒ27、−ＮＲ26Ｒ27及び／又は−ＮＲ26（Ｃ＝Ｏ）Ｒ27から原子価が許容する限り独立して選択され、ここで、Ｒ26及びＲ27が、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選択され、Ｒ28が、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選択され；
ｍが、０、１又は２である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５１】
別の実施態様において、本発明は、Ａｒが下記：
【０１５２】
【化２４】
2009513502.tif 000020
【０１５３】
であり；
Ｒ7が、下記：
（ｉ）ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）、−ＯＲ17、及びＣ1-4アルキル（ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12aＲ14a及び／又は−ＯＲ17aで場合により置換されている）から選択され、ここで、前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び／又はヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルの１〜３個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ14a、Ｒ17及びＲ17aが、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ2，−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｎ（低級アルキル）2及び−Ｃ1-4アルキレン−（Ｃ3-6シクロアルキル）から独立して選択され；
Ｒ15が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選択され、Ｒ16が、独立してアミノ又は（Ｃ1-4）アルキルアミノであるか；或いはＲ15及びＲ16が、一緒になって、ピロリジニル、ピロリニル又はイミダゾリニル環を形成してもよく、ここで前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基が、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、アミノ（Ｃ1-4）アルキル及び／又は（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルの１〜３個で場合により置換されていてもよく；或いはＲ7が、下記
【０１５４】
【化２５】
2009513502.tif 000021
【０１５５】
（ここでＲ30及びＲ31が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルから選択され、Ｒ32が、水素、メチル又はエチルである）から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５６】
好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【０１５７】
【化２６】
2009513502.tif 000022
【０１５８】
を有する化合物、及び
その異性体、又は薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグである：
〔式中、
Ｙは、−（ＣＨＲ1）−又は−（ＣＨＲ2−ＣＨＲ3）−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素、低級アルキル及びヒドロキシから独立して選択されるか、又はＲ2及びＲ3は、一緒になって結合を形成してもよく、それによりＹはエテニレンとなり；
Ｒ及びＲ′は、低級アルキルであり；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ6及び−ＯＲ6から選択され；
Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択され；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである〕。
【０１５９】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ及びＲ′がＣＨ3であり；Ｒ5が、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及びＣ1-4アルコキシから選択され；Ｒ10が、水素、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシＣ1-4アルキルから選択される、式Ｉａの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ及びＲ′がＣＨ3であり；Ｒ5が、メチル又はメトキシであり；Ｒ10がメチルである式Ｉａの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ及びＲ′がＣＨ3であり；Ｒ5が、メチル又はメトキシであり；Ｒ10がメチルであり；Ｙ−Ａｒが、一まとめに考慮されて、下記：
【０１６０】
【化２７】
2009513502.tif 000023
【０１６１】
であり；
Ｒ1が、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ7が、下記：
（ｉ）ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）、−ＯＲ17、及びＣ1-4アルキル（ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12aＲ14a及び／又は−ＯＲ17aで場合により置換されている）から選択され、ここで、前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニ基が、Ｒ25から選択される１〜３個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ12a、Ｒ14a、Ｒ17及びＲ17aが、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ2，−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｎ（低級アルキル）2及び−Ｃ1-4アルキレン−（Ｃ3-6シクロアルキル）から独立して選択され；
Ｒ12が、水素、アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミジルアルキル、シアノアルキル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、フラニルアルキル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニルアルキル、モルホリニルアルキル及びイミダゾリルアルキルから選択され、前記Ｒ14環式基が、原子価が許容する限り、Ｒ25から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているか；
或いはＲ12及びＲ14が、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル又はイミダゾリルを形成してもよく、前記環が、原子価が許容する限り、Ｒ25から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されており；
Ｒ15が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ16が、独立してアミノ又は（Ｃ1-4）アルキルアミノであるか；
或いはＲ15及びＲ16が、一緒になって、ピロリジニル又はイミダゾリニル環を形成してもよく、ここで前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基が、Ｒ25から選択される１〜３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ25が、それぞれの場合に、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル及び（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキルから独立して選択されるか；或いはＲ7は下記
【０１６２】
【化２８】
2009513502.tif 000024
【０１６３】
（ここでＲ30及びＲ31が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルから選択され、Ｒ32が、水素、メチル又はエチルである）から選択される、式Ｉａの化合物を提供する。
【０１６４】
本明細書の記載及び請求項で記載されている式（Ｉ）の化合物、並びに上記で記載されている式（Ｉａ）の化合物において、好ましい化合物は、Ｒ5が水素ではないものである。さらにより好ましいものは、Ｒ5が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｒ6及び−ＯＲ6から選択され、ここで、Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ（Ｃ1-4アルキル）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルから選択され、前記フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基が、それぞれ、低級アルキル、置換低級アルキル、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されている化合物である。さらにより好ましいものは、Ｒ5が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シアノ、ハロゲン、メトキシ及びエトキシから選択される化合物である。最も好ましいものは、Ｒ5が、メチル又はメトキシである化合物である。
【０１６５】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物において、好ましくはＲ及びＲ′は、両方ともＣＨ3である。
【０１６６】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物において、好ましくはＲ10は、水素、アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル及び場合により置換されている５員若しくは６員ヘテロシクロ若しくはＣ3-7シクロアルキルから選択される。より好ましいものは、Ｒ10が、水素、低級アルキル、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-2）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、及びピペリジニル（低級アルキル又はベンジルで場合により置換されている）から選択される化合物である。さらにより好ましいものは、Ｒ10が、水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ2、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ（ＣＨ3）及び／又は−Ｃ1-4アルキレン−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される化合物であり、最も好ましいものは、Ｒ10が、メチル又はエチルである化合物である。
【０１６７】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ａｒは、下記：
ａ）場合により置換されているアルケニル；
ｂ）−ＮＲd（Ｃ＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲc及び−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒcから独立して選択される１、２又は３個の置換基を有する場合により置換されているアルキル〔ここで、Ｒa、Ｒb及びＲdは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロであり、Ｒcは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロであり、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、それぞれ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲe、ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＲeＲf、−ＳＯ2（アルキル）、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe及び／又は−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒf、及び／又はＣ1-6アルキル（ハロ、ＯＲe、ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＲeＲf、−ＳＯ2（アルキル）、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）e及び／又は−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒfの１〜２個で置換されている）の１、２又は３個で場合により置換されており、Ｒe及びＲfは、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル又はアルキルアミノアルキルである〕；並びに
ｃ）−ＮＲjＳ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−ＮＲjＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−ＮＲpＣ（＝Ｏ）ＯＲr、−ＮＲpＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒq及び−ＮＲjＣ（＝Ｏ）ＮＲpＯＲq〔ここで、Ｒj、Ｒp、Ｒq及びＲrは、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールであるが、Ｒrは、水素ではないか、或いはＲp及びＲqは、同じ窒素原子に結合している場合には、一緒になってヘテロシクロ又はヘテロアリールを形成してもよい〕
から選択される基で置換されているフェニルである。Ｒj、Ｒp、Ｒq及びＲrのうちのいずれかが、環である及び／又は環を形成する場合、前記環式基は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb及び−ＮＲa（Ｃ＝Ｏ）Ｒbからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることが理解されるべきである。
【０１６８】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ａｒは、下記：
【０１６９】
【化２９】
2009513502.tif 000025
【０１７０】
であり、Ｒ7は、ヒドロキシアルキル、場合により置換されているピロロジニル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、ハロアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ウレイジルアルキル、カルバミルアルキル、アセトアミジニル、ホルムアミジニル、場合により置換されているイミダゾリニル、場合により置換されているピロロジニルメチル、場合により置換されているイミダゾリニルメチル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル及びヘテロシクリルアルキルアミノから選択されてもよい。
【０１７１】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の別の実施態様において、Ａｒは、下記：
【０１７２】
【化３０】
2009513502.tif 000026
【０１７３】
であり、
Ｒ7は、下記：
メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ−メチル−、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ−、メトキシ−、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ−、１−（ジメチルアミノ−カルボニル−メチルアミノ）−エチル−、１−［（メトキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチル−、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ−、２，３−ジヒドロキシプロポキシ−、（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−メトキシエトキシ−カルボニルアミノメチル−、メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ−、３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−メチルアミノ−エチル−、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エトキシ−、１−（メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル−、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル−、２−メチルアミノ−エトキシ−、エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル−、２−ヒドロキシ−エトキシ−、エチル−（２−メトキシエチル）−アミノメチル−、２−ヒドロキシ−エチル−メチルアミノ−メチル−、３−メトキシ−ピロリジン−ｌ−イルメチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、２−メトキシエチル−アミノメチル−、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル−、ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル−、アミノメチル−、エチルアミノ−メチル−、３−ジメチルアミノ−プロポキシ−、ピロリジン−１−イルメチル−、アゼチジン−１−イルメチル−、１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−、１−（メチルアミノ−メチル−カルボニル−メチルアミノ）−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−、１−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−エチル−、メチルアミノ−メチル−、ジメチルアミノ−メチル−、３，４−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン−１−イル−、３−メチルイミダゾリン−２，４−ジオン−１−イル）−、１−ジメチルアミノ−エチル−、１−メチルアミノ−エチル−、シクロプロピルアミノ−メチル−、イソ−プロピルアミノ−メチル−、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ−メチル−、メチルアミノ−メチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ−メチル−、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、２−メトキシエチル−アミノ−メチル−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−，ピロリジン−１−イル−、４−メチル−ピペラジン−１−イル−、４−メチル−ピペラジン−１−イル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジニル）−、メチル−、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ−、アセトアミジニル−、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−、ピリミジン−２−イルアミノ−、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ−、アミノ−、シアノ−、ブロモ−、フルオロ、メチルアミノ−、メチルアミノメチル−、アミノメチル−、シアノメチル−、ヒドロキシメチル−、モルホリン−４−イルメチル−、エチルアミノメチル−、（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル−、［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル−、［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル−、［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル−、メトキシメチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−、メタンスルホニル−、ジメチルアミノスルホニル−、２−メトキシエチルアミノスルホニル−、３−メトキシプロピルアミノスルホニル−、カルボキシ−、メチルアミノ−カルボニル−、２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニル−、２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノカルボニル−、３−ジメチルアミノプロピル−エチルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエチル−メチルアミノカルボニル−、２−メトキシエチルアミノカルボニル−、３−メトキシプロピルアミノカルボニル−、シアノメチルアミノカルボニル−、テトラヒドロフラン−２−イルメチル−アミノカルボニル−、フラン−２−イルメチルアミノカルボニル−、（２−モルホリン−４−イル）−エチルアミノカルボニル−、（４−ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエトキシ−、メタンスルフィニルメトキシ−、ピリミジン−２−イルオキシ−、ヒドロキシ−、メタンスルホニルメトキシ−、カルボキシメトキシ−、２−メトキシ−エトキシ−、３−メトキシ−プロピルオキシ−、２−ジメチルアミノ−エトキシ−、２−エチルアミノ−エトキシ−、メタンスルホニルアミノ−、ジメチルアミノスルホニルアミノ−、ジメチルアミノスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−、メチルカルボニルアミノ−、クロロ−、ジメチルアミノカルボニルアミノ−、メトキシカルボニルアミノ−、メトキシカルボニル−カルボニル−メチルアミノ−、メトキシアミノカルボニルアミノ−（１８３）、２−ヒドロキシエチル−アミノ−、３−ヒドロキシプロピル−メチルアミノ−、３−ヒドロキシプロピル−アミノ−、２−メトキシエチル）−アミノ−、２−メトキシエチル）−メチルアミノ−、３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミノ−、（３−メトキシプロピル）−アミノ−、３−メトキシプロピル）−メチルアミノ−、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−、（２−メチルカルボニルアミノ）−エチルアミノ−、アセトアミジニル−、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミジニル−、Ｎ−メチルアセトアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミジル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソブチルアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（３−メトキシ）−プロピオンアミジル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−カルボキサミジニル−、イミダゾリジン−２−イリデンアミノ−、１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデンアミノ−、２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ−、（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−メチル−アミノ−、２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ−、４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ−、２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、４−メチル−イミダゾール−１−イル−、４−メチル−イミダゾール−１−イル−、２−メチル−イミダゾール−１−イル−、ピラゾール−ｌ−イル−、３−メチル−ピラゾール−１−イル−、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル−、ピロリジン−２−イル−、ピロリジン−３−イル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル−、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル−、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル−、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−、エトキシ−、１−ピロリジン−１−イル−エチル−、１−アゼチジン−１−イル−エチル−、アミノスルホニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アセトアミジンスルホニル−、および１−メタンスルホニル−メチルアミノ）−エチル−
から選択されてもよい。
【０１７４】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）のなお別の実施態様において、Ａｒは、下記：
【０１７５】
【化３１】
2009513502.tif 000027
【０１７６】
であり、
Ｒ7は、下記：
【０１７７】
【化３２】
2009513502.tif 000028
【０１７８】
から選択されてもよく、
ここでＲ30及びＲ31は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルから選択され、Ｒ32が、水素、メチル又はエチルである。
【０１７９】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）のさらに別の実施態様において、Ａｒは、下記：
【０１８０】
【化３３】
2009513502.tif 000029
【０１８１】
であり、
Ｒ7は、下記：
【０１８２】
【化３４】
2009513502.tif 000030
【０１８３】
から選択されてもよく、
ここで
Ｒ32は、水素又はアルキルであり；
Ｒ33は、水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ34は、ヒドロキシ又はアルコキシであり：そして
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）又はＣＨ2である。
【０１８４】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ａｒは、下記：
【０１８５】
【化３５】
2009513502.tif 000031
【０１８６】
であり、Ｒ8は、ヒドロキシアルキル、場合により置換されているピロロジニル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、ハロアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ウレイジルアルキル、カルバミルアルキル、アセトアミジニル、ホルムアミジニル、場合により置換されているイミダゾリニル、場合により置換されているピロロジニルメチル、場合により置換されているイミダゾリニルメチル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル及びヘテロシクリルアルキルアミノから選択されてもよい。
【０１８７】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の別の実施態様において、Ａｒは、下記：
【０１８８】
【化３６】
2009513502.tif 000032
【０１８９】
であり、
Ｒ8は、下記：
メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ−メチル−、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ−、メトキシ−、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ−、１−（ジメチルアミノ−カルボニル−メチルアミノ）−エチル−、１−［（メトキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチル−、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ−、２，３−ジヒドロキシプロポキシ−、（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−メトキシエトキシ−カルボニルアミノメチル−、メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ−、３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル−、２−メチルアミノ−エチル−、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エトキシ−、１−（メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル−、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル−、２−メチルアミノ−エトキシ−、エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル−、２−ヒドロキシ−エトキシ−、エチル−（２−メトキシエチル）−アミノメチル−、２−ヒドロキシ−エチル−メチルアミノ−メチル−、３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、２−メトキシエチル−アミノメチル−、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル−、ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル−、アミノメチル−、エチルアミノ−メチル−、３−ジメチルアミノ−プロポキシ−、ピロリジン−１−イルメチル−、アゼチジン−１−イルメチル−、１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−、１−（メチルアミノ−メチル−カルボニル−メチルアミノ）−エチル−、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−、１−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−エチル−、メチルアミノ−メチル−、ジメチルアミノ−メチル−、３，４−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン−１−イル−、３−メチルイミダゾリン−２，４−ジオン−１−イル）−、１−ジメチルアミノ−エチル−、１−メチルアミノ−エチル−、シクロプロピルアミノ−メチル−、イソ−プロピルアミノ−メチル−、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ−メチル−、メチルアミノ−メチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ−メチル−、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、２−メトキシエチル−アミノ−メチル−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−、ピロリジン−１−イル−、４−メチル−ピペラジン−１−イル−、４−メチル−ピペラジン−１−イル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルアミジニル）−、メチル−、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ−、アセトアミジニル−、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−、ピリミジン−２−イルアミノ−、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ−、アミノ−、シアノ−、ブロモ−、フルオロ、メチルアミノ−、メチルアミノメチル−、アミノメチル−、シアノメチル−、ヒドロキシメチル−、モルホリン−４−イルメチル−、エチルアミノメチル−、（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル−、［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル−、［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル−、［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル−、メトキシメチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−、メタンスルホニル−、ジメチルアミノスルホニル−、２−メトキシエチルアミノスルホニル−、３−メトキシプロピルアミノスルホニル−、カルボキシ−、メチルアミノ−カルボニル−、２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニル−、２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノカルボニル−、３−ジメチルアミノプロピル−エチルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエチル−メチルアミノカルボニル−、２−メトキシエチルアミノカルボニル−、３−メトキシプロピルアミノカルボニル−、シアノメチルアミノカルボニル−、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノカルボニル−、フラン−２−イルメチルアミノカルボニル−、（２−モルホリン−４−イル）−エチルアミノカルボニル−、（４−ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエトキシ−、メタンスルフィニルメトキシ−、ピリミジン−２−イルオキシ−、ヒドロキシ−、メタンスルホニルメトキシ−、カルボキシメトキシ−、２−メトキシ−エトキシ−、３−メトキシ−プロピルオキシ−、２−ジメチルアミノ−エトキシ−、２−エチルアミノ−エトキシ−、メタンスルホニルアミノ−、ジメチルアミノスルホニルアミノ−、ジメチルアミノスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−、メチルカルボニルアミノ−、クロロ−、ジメチルアミノカルボニルアミノ−、メトキシカルボニルアミノ−、メトキシカルボニル−カルボニル−メチルアミノ−、メトキシアミノカルボニルアミノ−、２−ヒドロキシエチル−アミノ−、３−ヒドロキシプロピル−メチルアミノ−、３−ヒドロキシプロピル−アミノ−、２−メトキシエチル）−アミノ−、２−メトキシエチル）−メチルアミノ−、３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミノ−、（３−メトキシプロピル）−アミノ−、３−メトキシプロピル）−メチルアミノ−、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−、（２−メチルカルボニルアミノ）−エチルアミノ−、アセトアミジニル−、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミジニル−、Ｎ−メチルアセトアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミジル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソブチルアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（３−メトキシ）−プロピオンアミジル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−カルボキサミジニル−、イミダゾリジン−２−イリデンアミノ−、１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデンアミノ−、２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ−、（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−メチル−アミノ−、２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ−、４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ−、２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、４−メチル−イミダゾール−１−イル−、４−メチル−イミダゾール−１−イル−、２−メチル−イミダゾール−１−イル−、ピラゾール−１−イル−、３−メチル−ピラゾール−１−イル−、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル−、ピロリジン−２−イル−、ピロリジン−３−イル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル−、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル−、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル−、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−、エトキシ−、１−ピロリジン−１−イル−エチル−、１−アゼチジン−１−イル−エチル−、アミノスルホニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アセトアミジンスルホニル−、および１−メタンスルホニル−メチルアミノ）−エチル−
から選択されてもよい。
【０１９０】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）のなお別の実施態様において、Ａｒは、下記：
【０１９１】
【化３７】
2009513502.tif 000033
【０１９２】
であり、
Ｒ8は、下記：
【０１９３】
【化３８】
2009513502.tif 000034
【０１９４】
から選択されてもよく、
ここでＲ30及びＲ31は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルから選択され、Ｒ32が、水素、メチル又はエチルである。
【０１９５】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）のさらに別の実施態様において、Ａｒは、下記：
【０１９６】
【化３９】
2009513502.tif 000035
【０１９７】
であり、
Ｒ8は、下記：
【０１９８】
【化４０】
2009513502.tif 000036
【０１９９】
から選択されてもよく、
ここで、
Ｒ32は、水素又はアルキルであり；
Ｒ33は、水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ34は、ヒドロキシ又はアルコキシであり：そして
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）又はＣＨ2である。
【０２００】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ｙ及びＡｒは、一まとめに考慮されて、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）：
【０２０１】
【化４１】
2009513502.tif 000037
【０２０２】
のうちの１つから選択されてもよく、
ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ（ここで、ＸがＣＨである場合、前記Ｘの水素原子は置換基Ｒ8で場合により置換されている）であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素、低級アルキル及びヒドロキシから個別に独立して選択されるか、又はＲ2及びＲ3は、一緒になって結合を形成して、エチレン基を定義し；
Ｒ7は、下記：
ａ）アルキル、ハロゲン及びシアノ；
ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ12aＲ14a、−ＮＲ12aＣ（＝Ｏ）Ｒ14a、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、の１〜２個で置換されているアルキル（前記環は１〜２個のＲ25で場合により置換されている）；
ｃ）−ＳＯ2Ｒ11、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、−ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11a、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11a、−ＮＲ12Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16、−ＳＯ2Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ17及び−ＯＲ17；
ｄ）ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピペリジニル及びテトラゾリルから選択されるヘテロシクロ又はヘテロアリール（前記複素環及びヘテロアリール環は、原子価が許容する限り、１〜３個のＲ25で場合により置換されている）から選択され；
Ｒ8は、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキスルホニル及びピペリジニルから選択され、前記Ｒ8基は、それぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されており；
Ｒ11は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル又はヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；
Ｒ11aは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｏ）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；
Ｒ12a及びＲ14aは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、ハロアルキル及び低級アルキルアミノ（アルキル）から独立して選択され；
Ｒ12及びＲ13は、水素、アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルから選択され；
Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミジルアルキル、シアノアルキル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、フラニルアルキル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニルアルキル、モルホリニルアルキル及びイミダゾリルアルキルから選択され、前記Ｒ14環式基は、原子価が許容する限り、Ｒ25から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているか；
或いはＲ12及びＲ14は、同じ窒素原子に結合している（−ＮＲ12Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ14又は−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ14のような）場合には、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル又はイミダゾリルを形成してもよく、前記環は、原子価が許容する限り、Ｒ25から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されており；
Ｒ15は、水素、アルキル、アルコキシアルキル及びＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ16は、アミノ又はアルキルアミノであるか、或いはＲ15及びＲ16は、一緒になって、Ｒ25から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているピロリジニル又はイミダゾリジニル環を形成し、
Ｒ17は、水素、アルキル、メチルスルフィニルアルキル、メチルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、フラニル（Ｃ1-4）アルキル、テトラヒドロフラニル（Ｃ1-4）アルキル、モルホリニル（Ｃ1-4）アルキル及びピリミジニルから選択され、Ｒ17は、それぞれ、原子価が許容する限り、Ｒ25から選択される１〜２個の基で場合により置換されており；
Ｒ25は、それぞれの場合に、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ1-4）アルキル、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ26、−ＳＲ26、−Ｓ（Ｏ）Ｒ26、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ26、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ26Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ26、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ26Ｒ27、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ26Ｒ27、−ＮＲ26Ｒ27及び／又は−ＮＲ26（Ｃ＝Ｏ）Ｒ27から他のＲ25と互いに独立して選択され、ここで、Ｒ26及びＲ27は、水素及びＣ1-4アルキルから選択され、Ｒ28は、Ｃ1-4アルキルであり；そして
ｍは、０、１又は２である。
【０２０３】
特定の好ましい実施態様において、Ｙ及びＡｒは、一まとめに考慮されて、（Ａ）及び（Ｂ）のうちの１つから選択されてもよく；
Ｒ5は、メチル、メトキシ、シアノ及びフルオロから選択され；
Ｒ7は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）（Ｒ16）、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ3）（Ｒ16）、−ＯＲ17、及びＣ1-2アルキル（−ＮＲ12aＲ14aで場合により置換されている）から選択され、前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、アミノ（Ｃ1-4）アルキル及び／又は（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルの１又は２個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ10はメチルであり；
Ｒ14は、Ｃ3-6シクロアルキル又は−Ｃ1-2アルキレン−（Ｃ3-6シクロアルキル）であり；
Ｒ16は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）又はＮ（Ｃ1-2アルキル）2であり；
Ｒ17は、−Ｃ1-2アルキレン−ＮＨ2、−Ｃ1-2アルキレン−ＮＨ（低級アルキル）又は−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ（低級アルキル）2であり；
Ｒ12a及びＲ14aは、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）及び−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ（低級アルキル）から選択され；そして
ｍは、０又は１である。
【０２０４】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ｙ及びＡｒは、一まとめに考慮されて、下記：
【０２０５】
【化４２】
2009513502.tif 000038
【０２０６】
であってもよく、
ここで、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ7は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）、−ＯＲ17、及びＣ1-4アルキル（ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12aＲ14a及び／又は−ＯＲ17aで場合により置換されている）から選択され、ここで、前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基は、Ｒ25から選択される１〜３個で置換されていてもよく；
Ｒ12a、Ｒ14a、Ｒ17及びＲ17aは、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ2，−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｎ（低級アルキル）2及び−Ｃ1-4アルキレン−（Ｃ3-6シクロアルキル）から独立して選択され；
Ｒ12は、水素、アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミジルアルキル、シアノアルキル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、フラニルアルキル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニルアルキル、モルホリニルアルキル及びイミダゾリルアルキルから選択され、前記Ｒ14環式基は、原子価が許容する限り、Ｒ25から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているか；
或いはＲ12及びＲ14は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル又はイミダゾリルを形成してもよく、前記環は、原子価が許容する限り、Ｒ25から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されており；
Ｒ15は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ16は、独立してアミノ又は（Ｃ1-4）アルキルアミノであるか；
或いはＲ15及びＲ16は、一緒になって、ピロリジニル又はイミダゾリニル環を形成してもよく、ここで前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基は、Ｒ25から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ25は、それぞれの場合に、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル及び（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキルから独立して選択される。
【０２０７】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ａｒは、メチルにより又は２−メトキシエチルにより２位で場合により置換されている２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルである。
【０２０８】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ａｒは、１Ｈ−インドール−３−イルである。
【０２０９】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ｙは、ピペラジン−１，４−ジ−イル又はピペリジン−１−３−ジ−イルなどのヘテロシクリレンである。
【０２１０】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ａｒは、ヒドロキシアルコキシ、場合により置換されているピロロジニル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、ハロアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ウレイジルアルキル、カルバミルアルキル、アセトアミジニル、ホルムアミジニル、場合により置換されているイミダゾリニル、場合により置換されているピロロジニルメチル、場合により置換されているイミダゾリニルメチル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルアルキルアミノにより、４位又は６位で場合により置換されているピリジン−２−イルである。
【０２１１】
本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、式（Ｉｂ）：
【０２１２】
【化４３】
2009513502.tif 000039
【０２１３】
を有する化合物、及び
その異性体、又は薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグである：
〔式中、
Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ、Ｒ′、Ｒ5及びＲ6は、上記の式（Ｉａ）の化合物で定義されており；
Ｘは、Ｎ又はＣＨ（ここで、ＸがＣＨである場合、前記Ｘの水素原子は置換基Ｒ8で場合により置換されている）であり；
Ｒ7は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ2Ｒ11、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、−ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11a、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11a、−ＮＲ12Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16、−ＳＯ2Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ17、−ＯＲ17、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキルから選択され、ここで、 前記ヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキル基は、３個までのＲ25で場合により置換されており；
Ｒ8は、アルキル、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され（前記ピロリジニル及びピペリジニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されている）；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル及びカルボキシ（Ｃ1-4）アルキルから選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ15は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるが、Ｒ11は、水素ではなく；
Ｒ11aは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｏ）アルキル及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ16は、独立してアミノ又はアルキルアミノであるか；或いは、Ｒ15及びＲ16は、一緒になって、Ｒ25から選択される３個までの基で場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ14及びＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、及びヘテロシクロ若しくはヘテロアリール（これらは、Ｒ25から選択される３個までの基で場合により置換されている）から独立して選択されるか；
或いは、Ｒ12及びＲ14が同じ窒素原子に結合している（−ＮＲ12Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ14及び−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ14のような）場合には、一緒になって、Ｒ25から選択される３個までの基で場合により置換されているヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ25は、それぞれに場合に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ26、−ＳＲ26、−Ｓ（Ｏ）Ｒ26、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ26、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ26Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ26、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ26Ｒ27、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ26Ｒ27、−ＮＲ26Ｒ27及び／又は−ＮＲ26（Ｃ＝Ｏ）Ｒ27から原子価が許容する限り独立して選択され、ここで、Ｒ26及びＲ27は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選択され、Ｒ28は、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選択され；そして
ｍは、０、１又は２である〕。
【０２１４】
さらにより好ましいものは、ＸがＣＨであり、ｍが０であり、Ｒ7が、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）、−ＯＲ17、並びにＣ1-4アルキル（ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12aＲ14a及び／又は−ＯＲ17aで場合により置換されている）から選択され、ここで、前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基は、それぞれ低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び／又はヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルの１〜３個で場合により置換されていてもよく；Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ14a、Ｒ17及びＲ17aが、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ2、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｎ（低級アルキル）2及び−Ｃ1-4アルキレン−（Ｃ3-6シクロアルキル）から独立して選択され；Ｒ15が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ16が、独立してアミノ又は（Ｃ1-4）アルキルアミノであるか；或いはＲ15及びＲ16が、一緒になって、ピロリジニル、ピロリニル又はイミダゾリニル環を形成してもよく、ここで前記、ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基が、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、アミノ（Ｃ1-4）アルキル及び／又は（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルの１〜３個で場合により置換されていてもよい、すぐ上で定義されている式（Ｉｂ）の化合物である。
【０２１５】
式（Ｉｂ）の特定の実施態様において
Ｙはメチレンであり；
ＲおよびＲ1はメチルであり；
Ｒ5はメトキシまたはメチルであり；
Ｒ7およびＲ8の一方は水素またはメトキシであり、他方はメチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ−メチル−、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ−、メトキシ−、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ−、１−（ジメチルアミノ−カルボニル−メチルアミノ）−エチル−、１−［（メトキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチル−、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ−、２，３−ジヒドロキシプロポキシ−、（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−メトキシエトキシ−カルボニルアミノメチル−、メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ−、３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−メチルアミノ−エチル−、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エトキシ−、１−（メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル−、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル−、２−メチルアミノ−エトキシ−、エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル−、２−ヒドロキシ−エトキシ−、エチル−（２−メトキシエチル）−アミノメチル−、２−ヒドロキシ−エチル−メチルアミノ−メチル−、３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、２−メトキシエチルアミノメチル−、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル−、ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル−、アミノメチル−、エチルアミノ−メチル−、３−ジメチルアミノ−プロポキシ−、ピロリジン−１−イルメチル−、アゼチジン−１−イルメチル−、１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−、１−（メチルアミノ−メチル−カルボニル−メチルアミノ）−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−、１−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−エチル−、メチルアミノ−メチル−、ジメチルアミノ−メチル−、３，４−ジメチルイミダゾリン−２，４−ジオン−１−イル−、３−メチルイミダゾリン−２，４−ジオン−１−イル）−、１−ジメチルアミノ−エチル−、１−メチルアミノ−エチル−、シクロプロピルアミノ−メチル−、イソプロピルアミノ−メチル−、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ−メチル−、メチルアミノ−メチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ−メチル−、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、２−メトキシエチル−アミノ−メチル−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−、ピロリジン−１−イル−、４−メチル−ピペラジン−１−イル−、４−メチル−ピペラジン−１−イル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジニル）−、メチル−、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ−、アセトアミジニル−、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−、ピリミジン−２−イルアミノ−、（１Ｈ−イミダゾール−２−イ���メチル）−アミノ−、アミノ−、シアノ−、ブロモ−、フルオロ、メチルアミノ−、メチルアミノメチル−、アミノメチル−、シアノメチル−、ヒドロキシメチル−、モルホリン−４−イルメチル−、エチルアミノメチル−、（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル−、［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル−、［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル−、［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル−、メトキシメチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−、メタンスルホニル−、ジメチルアミノスルホニル−、２−メトキシエチルアミノスルホニル−、３−メトキシプロピルアミノスルホニル−、カルボキシ−、メチアミノ−カルボニル−、２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニル−、２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノカルボニル−、３−ジメチルアミノプロピル−エチルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル−、２−ヒドロキシエチル−メチルアミノカルボニル−、２−メトキシエチルアミノカルボニル−、３−メトキシプロピルアミノカルボニル−、シアノメチル−アミノカルボニル−、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノカルボニル−、フラン−２−イルメチルアミノ−カルボニル−、（２−モルホリン−４−イル）−エチルアミノカルボニル−、（４−ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イル−アミノカルボニル−、２−ヒドロキシエトキシ−、メタンスルフィニルメトキシ−、ピリミジン−２−イルオキシ−、ヒドロキシ−、メタンスルホニルメトキシ−、カルボキシメトキシ−、２−メトキシ−エトキシ−、３−メトキシ−プロピルオキシ−、２−ジメチルアミノ−エトキシ−、２−エチルアミノ−エトキシ−、メタンスルホニルアミノ−、ジメチルアミノスルホニルアミノ−、ジメチルアミノスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−、メチルカルボニルアミノ−、クロロ−、ジメチルアミノカルボニルアミノ−、メトキシカルボニルアミノ−、メトキシカルボニル−カルボニル−メチルアミノ−、メトキシアミノカルボニルアミノ−、２−ヒドロキシエチル−アミノ−、３−ヒドロキシプロピル−メチルアミノ−、３−ヒドロキシプロピル−アミノ−、２−メトキシエチル）−アミノ−、２−メトキシエチル）−メチルアミノ−、３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミノ−、（３−メトキシプロピル）−アミノ−、３−メトキシプロピル）−メチルアミノ−、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−、（２−メチルカルボニルアミノ）−エチルアミノ−、アセトアミジニル−、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミジニル−、Ｎ−メチルアセトアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミジル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソブチルアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（３−メトキシ）−プロピオンアミジル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−カルボキサミジニル−、イミダゾリジン−２−イリデンアミノ−、１−メチル−ピロ���ジン−（２Ｚ）−イリデンアミノ−、２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ−、（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−メチル−アミノ−、２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ−、４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ−、２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−、４−メチル−イミダゾール−１−イル−、４−メチル−イミダゾール−１−イル−、２−メチル−イミダゾール−１−イル−、ピラゾール−１−イル−、３−メチル−ピラゾール−１−イル−、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル−、ピロリジン−２−イル−、ピロリジン−３−イル−、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−、１，１−ジオキソー１λ６−イソチアゾリジン−２−イル−、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル−、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル−、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−、エトキシ−、１−ピロリジン−１−イル−エチル−、１−アゼチジン−１−イル−エチル−、アミノスルホニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アセトアミジンスルホニル−、および１−メタンスルホニル−メチルアミノ）−エチル−から選択され；
Ｒ10は水素またはメチルである。
【０２１６】
本発明の別の態様によると、好ましいものは、式（Ｉｃ）：
【０２１７】
【化４４】
2009513502.tif 000040
【０２１８】
を有する化合物、及び
その異性体、又は薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグである：
〔式中、
Ｙは、−（ＣＨＲ1）−又は−（ＣＨＲ2−ＣＨＲ3）−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素、低級アルキル及びヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）rＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）rＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ2）rＮ（Ｃ1-4アルキル）2、−Ｏ（ＣＨ2）rＯＨ及び−Ｏ（ＣＨ2）rＯ（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ7は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）、−ＯＲ17、並びにＣ1-4アルキル（ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＲ12aＲ14a及び／又は−ＯＲ17aで場合により置換されている）から選択され、ここで、前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニルは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、アミノ（Ｃ1-4）アルキル及び／又は（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルの１〜２個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ10はメチルであり；
Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ14a、Ｒ17及びＲ17aは、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ2，−Ｃ1-4アルキレン−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ1-4アルキレン−Ｎ（低級アルキル）2、Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ1-4アルキレン−（Ｃ3-6シクロアルキル）から独立して選択され；
Ｒ15は、水素、低級アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ16は、独立してアミノ又は（Ｃ1-4）アルキルアミノであるか；
或いは、Ｒ15及びＲ16は、一緒になって、ピロリジニル、ピロリニル又はイミダゾリニル環を形成してもよく、ここで前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4）アルキル、アミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、アミノ（Ｃ1-4）アルキル及び（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルの１〜３個で場合により置換されていてもよく；そして
ｒは、１、２、３又は４である〕。
【０２１９】
式（Ｉｃ）の化合物の上記群のうち、より好ましいものは、式（Ｉｄ）：
【０２２０】
【化４５】
2009513502.tif 000041
【０２２１】
〔式中、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、シアノ及びフルオロから選択され；
Ｒ7は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ14、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）（Ｒ16）、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ3）（Ｒ16）、−ＯＲ17、及びＣ1-2アルキル（−ＮＲ12aＲ14aで場合により置換されている）から選択され、前記ピロリジニル、ピロリニル及びイミダゾリニル基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、アミノ（Ｃ1-4）アルキル及び／又は（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルの１〜２個で場合により置換されていてもよく；
Ｒ14は、Ｃ3-6シクロアルキル又は−Ｃ1-2アルキレン−（Ｃ3-6シクロアルキル）であり；
Ｒ16は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）又はＮ（Ｃ1-2アルキル）2であり；
Ｒ17は、−Ｃ1-2アルキレン−ＮＨ2、−Ｃ1-2アルキレン−ＮＨ（低級アルキル）又は−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ（低級アルキル）2であり；
Ｒ12a及びＲ14aは、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）及び−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ（低級アルキル）から選択される〕を有する化合物である。
【０２２２】
好ましい化合物の上記群のうち、より好ましいものは、Ｒ7が、下記：
【０２２３】
【化４６】
2009513502.tif 000042
【０２２４】
（ここで、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32は、水素及びメチルから独立して選択される）のうちの１つから選択される、直ぐ上で定義されている化合物である。
【０２２５】
本発明の別の態様によると、本明細書で記載されている好ましい群の組み合わせは、他の好ましい実施態様を形成する。この手法により、種々の好ましい化合物が、本発明に包含される。例えば、上記で記載されている好ましい群の組み合わせから選択される好ましい化合物の別の群は、Ｒ5がフルオロ、シアノ、メチル又はメトキシであり、Ｒ10がメチルである、直ぐ上で定義されている式（Ｉｃ）を有する化合物である。したがって、好ましい化合物の更なる組み合わせは、上記で記載されている好ましい群から選択されてもよい。
【０２２６】
一つの実施態様において、本発明は、下記：
【０２２７】
【化４７】
2009513502.tif 000043
【０２２８】
から選択される式を有する、式Ｉの化合物を提供する。
【０２２９】
式Ｉｈの化合物の例は、表１の化合物である。式Ｉｉの化合物の例は、表２の化合物である。式Ｉｊの化合物の例は、表３、４、５又は６の化合物である。式Ｉｍの化合物の例は、表７の化合物である。式Ｉｎの化合物の例は、表８の化合物である。式Ｉｏの化合物の例は、表９の化合物である。式Ｉｐの化合物の例は、表１０の化合物である。
【０２３０】
別の態様において、本発明は、式（II）：
【０２３１】
【化４８】
2009513502.tif 000044
【０２３２】
（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ5は、上記で記載されている）で示される中間体キナゾリンジオンを製造する方法であって、 
（ａ）塩基を加えることにより、水中で式（８）：
【０２３３】
【化４９】
2009513502.tif 000045
【０２３４】
（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ5は、上記で記載されている）で示されるニトロ−安息香酸を溶解させること；
（ｂ）化合物（８）の塩基性の水性溶液に、不活性支持体上の貴金属触媒を加え、溶液を水素環境に暴露させて、式（９）：
【０２３５】
【化５０】
2009513502.tif 000046
【０２３６】
で示されるアミン化合物を提供すること；
（ｃ）式（９）のアミン化合物を、シアン酸塩及び酸と反応させて、式（１０）：
【０２３７】
【化５１】
2009513502.tif 000047
【０２３８】
を有する尿素化合物を提供すること；
（ｄ）塩基及び熱を加えることにより、式（１０）の尿素を環化して、式（II）のキナゾリンジオンを提供することを含み、
式（８）のニトロ−安息香酸化合物から式（II）のキナゾリンジオンのジオンを製造する工程が、水に基づく溶媒系で実施される方法である。
【０２３９】
別の実施態様において、本発明は、工程（ａ）において塩基がＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＬｉＯＨから選択される、上記で記載されている方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、工程（ｂ）において不活性支持体上の不均一系触媒がパラジウム担持炭を含み、かつ水素環境が水素ガスへの暴露である、上記で記載されている方法を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、工程（ｂ）において不活性支持体上の不均一系触媒がパラジウム担持炭を含み、かつ水素環境が、ヒドラジン及びギ酸塩から選択される水素供給源を使用する移転水素化（transfer hydrogenation）である、上記で記載されている方法を提供する。さらに別実施態様において、本発明は、工程（ｂ）においてシアン化塩がＫＯＣＮ及びＮａＯＣＮから選択され、酸がＨＣｌ及びＨＯＡｃから選択される、上記で記載されている方法を提供する。
【０２４０】
α−１アドレノセプターは、平滑筋組織の収縮状態を媒介し、ヒトの前立腺、膀胱頸部及び尿道の存在する。α−１アドレノセプター刺激はまた、尿道及び膀胱頸部の平滑筋の収縮を生み出し、尿流出における抵抗を増加させる。したがって、α−１アドレノセプターアンタゴニストは、前記で定義されている尿路の障害を処置するのに有用である可能性がある。
【０２４１】
α−１Ｂアドレノセプターは、肝臓、心臓及び大脳皮質に存在し、血管収縮及び血圧応答の媒介に関与すると考えられる。α−１Ｂアドレノセプターは、また、橋排尿中枢起原の交換神経細胞からの入力を受け取る脊髄の領域に存在し、膀胱機能の調節に関与すると推測されている。加えて、α−１Ｂアドレノセプターアンタゴニストは、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛（熱的及び機械的疼痛過敏、並びに熱的及び機械的異痛を含む）、複合性極性疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィ、灼熱痛及び交感神経性持続疼痛などを含む）の症状などの疼痛を処置する鎮痛／抗疼痛過敏治療に有用である。
【０２４２】
しかし、ＢＰＨにおいて、多くの場合に処置を求める方向に患者を駆り立てるものは刺激性の症状であり、これらの刺激性の症状は、閉鎖を示さない（いわゆる通常の尿流量）患者でも表われる可能性があることを留意しなければならない。α−１Ａとα−１Ｂの両方のサブタイプ非選択性を一つの化合物中で組み合わせることにより、ＢＰＨの患者において閉塞性と刺激性の両方の症状の低減が達成される可能性がある。α−１Ｄアドレノセプターの低いレベルの拮抗作用又はその欠如は、サブタイプ非選択性作用物質を用いるよりも低減された又はより少ない副作用をもたらすはずである。
【０２４３】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、尿路障害の低減又は緩和などのα−１Ａ／Ｂアドレノセプターの遮断により改善できる障害及び症状、例えば、骨盤過敏症（間質性膀胱炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、炎症性膀胱炎、前立腺痛などを含む）、過活動膀胱、頻尿、夜尿症、尿意切迫、排尿筋反射異常亢進、排出口閉鎖症、ＢＰＨ、前立腺炎、切迫失禁、尿道炎、特発性膀胱過敏症、性機能障害などの処置に有用である。
【０２４４】
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、疼痛障害の低減又は緩和などのα−１Ａ／Ｂアドレノセプターの遮断により改善できる障害及び症状、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ガン疼痛、急性疼痛、慢性疼痛又は複合性極性疼痛症候群の処置に有用である。
【０２４５】
より好ましい実施態様において、本発明の化合物は、縮小されたα−１Ｄアドレノセプター遮断を有するα−１Ａ及びα−１Ｂアドレノセプターの両方の遮断により改善できる障害及び症状の処置に有用であり、例えば、良性前立腺肥大症などの排出口閉鎖症と、疼痛などのそれに関連する刺激性症状の両方の低減又は緩和である。
【０２４６】
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）と女性の性機能不全（ＦＳＤ）などの性機能障害の改善に有用である。
【０２４７】
これら及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601-616及びColeman, Pharmacological Reviews, 1994, 46: 205-229 (1994)に記載されている。
【０２４８】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、或いはその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体、場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０２４９】
一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤に許容されているあらゆる投与方法によって、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに担当医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０２５０】
一般的に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による肺投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０２５１】
本発明の化合物の１個又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物又は有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口用の充填カプセル剤などの液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、活性成分を１錠当たり約１〜約２０mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０２５２】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与投薬形態で配合することができる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１個若しくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩を含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０２５３】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に手早く変換されることが意図される固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０２５４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、小型注入容器、又は防腐剤を添加した多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の、懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤などの形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散助剤などの配合剤を含有してよい。或いはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前に構成するために、溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０２５５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、水性又は油性基剤を用いて、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えることにより製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０２５６】
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却し、凝固させる。
【０２５７】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加えて、当該技術において適切であることが知られているそのような担体を含有してもよい。
【０２５８】
本発明の化合物は鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤は、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０２５９】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化してもよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁により制御してもよい。或いはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックなどの単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤を吸入器により投与してもよい。
【０２６０】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０２６１】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０２６２】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、下記の実施例に記載されている。
【０２６３】
開示の全体を通して、並びに本明細書下記のスキーム及び実施例において、下記の略語が参照を容易にするために使用される：ＢＯＣ：tert−ブトキシカルボニル；ＢＰＨ：良性前立腺肥大症又は良性前立腺増殖症；ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ；ＣＮＳ：中枢神経系；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｈａｌ：ハロゲン又はハロゲン化物；ＫＯＨ：水酸化カリウム；Ｌ：離脱基；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｐ：保護基；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持炭；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＲＴ：室温
【０２６４】
本発明の化合物は、下記に示し、かつ記載した、例示の合成反応スキームで記述されている方法によって調製することができる。
【０２６５】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions. Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成される幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行ってよく、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
【０２６６】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴づけすることができる。
【０２６７】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜還流の温度範囲、最も好ましくかつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０２６８】
【化５２】
2009513502.tif 000048
【０２６９】
式（Ｉａ）の化合物は、２−クロロ−キナゾリン−４−オン化合物（１）をアミン化合物（２）と、ＥｔＯＨなどの溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンなどの添加剤を用いるか又は用いないで、カップリングすることにより調製できる。キナゾリン−４−オンは、Cronin et al., J. Med. Chem. 11: 130-136 (1968)及びWO02/053558Alで記載されているようにして調製することができ、これらは参照として本明細書に組み込まれる。或いは、２−クロロ−キナゾリン−４−オン化合物（１）は、スキーム３で記載されている方法を使用して下記で記載されているようにして調製できる。
【０２７０】
【化５３】
2009513502.tif 000049
【０２７１】
式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）の化合物は、スキーム２で示されている工程を使用して、２−クロロ−キナゾリン−４−オン化合物（１）から調製できる。
【０２７２】
式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）の化合物は、また、スキーム２で示されている工程を使用して、２−クロロ−キナゾリン化合物（１）から調製できる。
【０２７３】
２−クロロ−キナゾリン−４−オン化合物（１）は、（３）などのアミン（又はそのようなアミンの適切な塩、例えばそのＨＣｌ塩）と化合物（１）とを、イソプロパノールなどの溶媒中で合わせ、反応混合物をジイソプロピルエチルアミンのような添加剤の存在下又は不在下で、加熱することにより、式（Ｉｅ）の化合物に変換できる。化合物（Ｉｅ）は、反応混合物の冷却及び濾過により単離できる。いくつかの場合では、濾過を実施する前に逆溶剤（例えば、水）を加えて、生成物の回収を増やすことができる。
【０２７４】
式（Ｉｆ）の化合物は、化合物（Ｉｅ）、不活性支持体上の不均一系触媒（例えば、パラジウム担持炭）、有機溶媒（例えば、エタノール）、水及び塩基（例えば、ＮａＯＨ）を合わせることにより調製できる。次にこの反応混合物に、水素が直接的に又は間接的に（例えば、ギ酸塩、ヒドラジンなどを使用する移転水素化を介して）導入され、ニトロ基は、アミノ基に還元される。触媒及び支持体が取り除かれ、反応混合物は、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など）の添加により中和される。沈殿した式（Ｉｆ）の化合物は、次に、濾過により収集される。
【０２７５】
式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物を有機溶媒（塩化メチレン、アセトニトリルなど）及びイミニウム塩（４）の溶液〔Fabio et al, J. Med. Chem. 21: 273-276 (1978); Campbell et al, Tetrahedron Letters 25: 4813-4816 (1984) 及び Sforza et al, Tetrahedron Letters 39: 711-714 (1998)で記載されているように適切なアセトアミド又はホルムアミドをオキシ塩化リン又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物により活性化して調製〕中で合わせることにより調製できる。反応は水の添加によりクエンチされ、冷却され、次に塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）によりｐＨが約８．５に調製される。水層は有機溶媒（例えば塩化メチレン）で抽出され、次に有機溶媒は、アルコール（例えばイソプロパノール）に変換され、加熱され、冷却され、次に濾過されて、式（Ｉｇ）の化合物を提供する。
【０２７６】
キナゾリン−４−オン（１）は、Cronin et al., J. Med. Chem. 11: 130-136 (1968)若しくはWO02/053558Alで記載されているようにして、又はスキーム３で記載されている方法を使用して調製できる。
【０２７７】
【化５４】
2009513502.tif 000050
【０２７８】
スキーム３は、スキーム１及び２の出発材料として使用される、２−クロロ−キナゾリン−４−オン化合物（１）を製造する代替的方法を例示している。
【０２７９】
ジオン中間体（５）は、（５）をオキシ塩化リンとアセトニトリル中で反応させ、反応混合物を加熱することにより、ジクロロキナゾリン（６）に変換される。ジクロロキナゾリン（６）は、反応混合物を水中でクエンチし、沈殿した生成物を濾過することによるか、又は反応混合物を水と水不混和性溶媒（例えば、塩化メチレン）との混合物中でクエンチし、生成物を有機溶媒中に抽出することにより単離される。溶媒が蒸発され化合物（６）を得る。
【０２８０】
次に化合物（６）を、水とＴＨＦのような溶媒との混合物中で塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ）と合わせる。反応の終了時に、有機溶媒は蒸留により部分的に除去され、酸（例えば、ＨＯＡｃ）が添加され、化合物（１）が濾過により収集される。
【０２８１】
ジオン中間体（５）は、市販されているか、又はMizuno et al., Heteroatom Chemistry 11: 428-433 (2000); Mizuno et al., Tetrahedron Letters 41: 1051-1051 (2000); US 6,376,667; US 6,048,864; WO 97/23462; EP 775697-A1;などで記載されているように、当業者により容易に調製できる。
【０２８２】
或いは、ジオン中間体（５）は、スキーム４で記載されているように調製することができる。
【０２８３】
【化５５】
2009513502.tif 000051
【０２８４】
スキーム４は、２−クロロ−キナゾリン−４−オン化合物（１）を調製するスキーム３で使用される、ジオン（５）を製造する代替的方法を例示している。
【０２８５】
ニトロ酸（８）は、市販されているか、又は当業者により、Kowalczyk et al., Organic Process Research and Development 1: 355-358 (1997)を含む幾つかの方法を使用してカルボン酸（７）から容易に調製できる。カルボン酸（７）は、市販されている。
【０２８６】
ニトロ酸（８）は、塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ）を加えることにより水に溶解する。典型的には、酸を溶解するのに使用される塩基の量は、例えばｐＨ≧１２で１．３〜１．５モル当量の範囲である。不活性支持体上の不均一系触媒（例えば、パラジウム担持炭）が添加され、反応混合物は、水素環境に直接的に（水素ガス）又は間接的に（例えば、ギ酸塩、ヒドラジンなどを水素源として使用する移転水素化技術を介して）暴露される。このようにニトロ基はアミノ基に変換されて、化合物（９）を提供する。
【０２８７】
化合物（９）は、シアン酸塩（例えば、ＫＯＣＮ、ＮａＯＣＮ）及び酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ）を加えることにより、尿素（１０）に変換できる。この尿素形成工程では、ｐＨは、好ましくは６．０〜８．０の範囲、より好ましくは６．８と８．０の間に維持される。８を超えるｐＨでは、尿素形成工程が遅くなる可能性があり、ｐＨが５．６と６．０の間である場合は、望ましくない副反応が起こる可能性がある。崩壊は低ｐＨ、例えば、ｐＨ約３．９で起こる。尿素（１０）は、次に、塩基（例えば、ＮａＯＨ，ＫＯＨ）を加え（ここでｐＨは典型的には１２以上に維持されている）、反応混合物を加熱することにより、ジオン誘導体（５）に環化される。この環化工程の結果は、ｐＨが上昇すると向上する可能性がある。ジオン（５）は、酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ）を反応混合物に加えることにより沈殿して、約８．２未満、より好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨが達成され、ジオン（５）は、例えば濾過により単離されてもよい。他の酸、例えばシアン酸塩及び酸からインシトゥーでＨＯＣＮを発生するあらゆる酸を使用してもよい。
【０２８８】
スキーム４の方法は、水不溶性化合物（８）〜（５）を、それらの対応する塩に変換させること（塩基の添加）により水溶性化合物に変換させ、次に、水に基づく溶媒系中で所望の反応が起こることを可能にするようにｐＨを調整することで、特に有益である。
【０２８９】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０２９０】
実施例Ａ−１：
６，７−ジメトキシ−２−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
ベンジルアミン（１）を、Sznaidman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 565-568(1996)の手順に従って調製した。
【０２９１】
【化５６】
2009513502.tif 000052
【０２９２】
工程２：
ＤＣＭ１００mL中のベンジルアミン（１）（４.８ｇ、２７.３mmol）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート６.１ｇ（２８mmol）と２時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留した固体を真空下で６０℃にて乾燥させ、カルバマート（２）７．７ｇを得た（Ｍｐ＝１０６.８〜１０７.５℃）。
【０２９３】
【化５７】
2009513502.tif 000053
【０２９４】
工程３：工程２のカルバマート（２）（７.６ｇ、２７.５mmol）をＴＨＦ７０mL中に溶解し、ジエチルエーテル３００mL中のＬＡＨ３ｇ（７５mmol）の撹拌したスラリーに３０分間かけて加えた。混合物を還流下８時間撹拌し、周囲温度に１６時間放置した。全ての固体が白色になるまで、１：水、２：１５％ＮａＯＨ、３：水を連続して加えて撹拌する間、反応物をクエンチした。固体を濾過により除去して、ＴＨＦで１回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残留油状物を蒸留して、Ｎ−メチルベンジルアミン（３）４.１ｇ（７８％）を得た。沸点１４０℃／１ｍｍ。
【０２９５】
【化５８】
2009513502.tif 000054
【０２９６】
工程４：１，２−ジヒドロキシプロパン５mL中の２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オン（３００mg、１.２５mmol）のサンプルをベンジルアミン（３）（４００mg、２.１mmol）と１１０℃で１６時間反応させた。溶媒を真空下で除去し、残留固体をクロマトグラフィー（EM Science silica gel 60；ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）に付して、上記実施例Ａ−１の標記化合物３００mg（６０％）を得た。融点２３８〜４０℃；ＭＳｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）。高温ＥｔＯＨ中の遊離塩基をＥｔＯＨ中の過剰量の１０％ＨＣｌ
で処理し、ジエチルエーテルを加えて結晶化させた時、ビスＨＣｌ塩を得た。融点２２０〜２２３℃。分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3・２ＨＣＬ）の計算値：Ｃ、５６．５４；Ｈ、６．０４；Ｎ、１１．９９；実測値：、５６．２０；Ｈ、６．０１；Ｎ、１１．９５。
【０２９７】
実施例Ａ−２：
２−［ベンジル−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン;トリフルオロ酢酸を有する化合物
工程１：
ベンジルアミン（１）を、Harper et al., J. Medicinal Chemistry 7: 729-32(1964)の手順に従って調製した。
【０２９８】
【化５９】
2009513502.tif 000055
【０２９９】
工程２：
ベンジルアミン（１）（１４ｇ）及び２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オン（１２mg）をＮＭＰ中で一緒に８０℃で３日間加熱した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３００】
実施例Ａ−３〜Ａ−１６
適切に置換されているアミンをＮ−メチル−（３−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−アミンの代わりに使用する以外は、実施例Ａ−１について上記した同一又は同様の方法に従って、Ｒ’及びＲがメチルであり、Ｒ5が水素である表１の式Ｉａの化合物を調製した。
【０３０１】
【表１】
2009513502.tif 000056
【０３０２】
２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オンを有する種々のアラルキルアミンを使用する実施例Ａ−１の手順に従って調製する追加の化合物を表１１に示した。
【０３０３】
実施例Ｂ−１：
２−［（３−アミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−キナゾリン−４−オン
【０３０４】
【化６０】
2009513502.tif 000057
【０３０５】
ＴＨＦ５０mL中のジクロロキナゾリン（１Ａ）３ｇ（１１mmol）の溶液を４０％ＫＯＨ水溶液３０mL及び４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液３mLで３日間撹拌した。層を分離し、上層を濃縮して白色の固体を得た。これを希釈酢酸で処理し、固体を回収し、水で洗浄し、次に真空下で６５℃にて乾燥させ、２−クロロキナゾリン−４−オン（１）２.４ｇ（８６％）を得た。融点２５１〜２５１．７℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）+。分析：（Ｃ11Ｈ12ＣｌＮ2Ｏ3）の計算値：Ｃ、５１．８８；Ｈ、４．３５；Ｎ、１１．００；実測値：、５１．９４；Ｈ、４．３４；Ｎ、１０．９５。
【０３０６】
工程２：
【０３０７】
【化６１】
2009513502.tif 000058
【０３０８】
ＥｔＯＨ４５mL中の工程１の２−クロロキナゾリン−４−オン（１）（２.９５ｇ、１１.６mmol）、上記ベンジルアミン（１.６５ｇ、１２.２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.５ｇ、１１.６mmol）からなる混合物を、厚肉ガラス反応容器に置いた。磁気撹拌子を加え、反応容器を閉じた。反応混合物はスラリーを形成し、反応容器を１２０℃の浴に２時間部分的に浸漬し続けながら、それを撹拌した。混合物を撹拌せずに１６時間周囲温度で残留させた。固体生成物を回収し、ＥｔＯＨで２回洗浄し、真空下で６５℃にて乾燥させ実施例Ｂ−１  ３．７ｇ（９０％）をオフホワイトの固体として得た。融点２６８〜２６９．５℃；分析：（Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3）の計算値：Ｃ、６４．３９；Ｈ、６．２６；Ｎ、１５．８１；実測値：、６４．０５；Ｈ、６．２５；Ｎ、１５．４９。
【０３０９】
実施例Ｂ−２：
３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル
ジイソプロピルエチルアミン（０．８２mL、４．７１mmol）をＥｔＯＨ（５０mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチルキナゾリン−４−オン（１．０ｇ、３．９２mmol）及びＮ−メチル−（３−シアノ−ベンジル）−アミン（０．６８ｇ、４．７１mmol）の混合物に加えた。混合物を密閉管中１２０℃で１．５時間加熱した。冷却後、得られた白色の固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、実施例Ｂ−２のアリールニトリルを得た。
【０３１０】
【表２】
2009513502.tif 000059
【０３１１】
実施例Ｂ−３〜Ｂ−１０
実施例Ｂ−１及びＢ−２について記載した同一又は同様の方法に従って、Ｙが−ＣＨ2−である表２の式（Ｉｃ）の化合物を調製した。
【０３１２】
【表３】
2009513502.tif 000060
【０３１３】
実施例Ｂ−２及びＢ−３の手順に従って調製した追加化合物を表１１に示す。
【０３１４】
実施例Ｃ−１：
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−［メチル−（３−メチルアミノメチル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
ＥｔＯＨ（１７mL）中の３−（ブロモメチル）ベンゾアート（５．０ｇ、２１．８３mmol）及び水中の４０％メチルアミン（４０．０mL、５１５．２mmol）を８０℃で６時間加熱した。溶媒を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ／３００：１０：１）により精製して、化合物（１）２．７１ｇ（７０％）を明澄な油状物として得た。
【０３１５】
【化６２】
2009513502.tif 000061
【０３１６】
工程２：
ＴＨＦ（３０．３２mL、３０．４２mmol）中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ4をＴＨＦ（２０mL）中の式（１）（２．７１ｇ、１５．０１mmol）に加え、混合物を１６時間加熱還流した。実音に冷却後、Ｎａ2ＳＯ4・８Ｈ2Ｏ（約５ｇ）を加え、不均質混合物を室温で０．５時間撹拌した。白色の固体を濾取し、濾液を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ／６０：１０：１）により精製して、化合物（２）１．１７ｇ（４８％）を明澄な油状物として得た。
【０３１７】
【化６３】
2009513502.tif 000062
【０３１８】
工程３：
ＥｔＯＨ（１０mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.８０５ｇ、３.１６mmol）及び化合物（２）（０.６７５ｇ、４.１０９mmol）を密閉管中１２０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発乾固した。再結晶化（ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル）に続くフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ／３２０：１０：１）により精製して、上記実施例Ｃ−１  ０．４６８ｇ（３９％）を白色の固体として得た。
【０３１９】
【表４】
2009513502.tif 000063
【０３２０】
実施例Ｃ−２〜Ｃ−２４
実施例Ｃ−１について記載した同一又は同様の方法に従って、Ｙが−ＣＨ2−である表３の式Ｉｃの化合物を調製した。
【０３２１】
【表５】
2009513502.tif 000064
【０３２２】
実施例Ｃ−１の手順に従って調製した追加化合物を表１１に示す。
【０３２３】
実施例Ｄ−１〜Ｄ−８、Ｅ−１〜Ｅ−１５
上記実施例について記載した同一又は同様の方法に従って、Ｙが−ＣＨ2−である表４及び５の式Ｉｃの化合物を調製した。
【０３２４】
【表６】
2009513502.tif 000065
【０３２５】
【表７】
2009513502.tif 000066
【０３２６】
実施例Ｆ−１：
２−｛［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド：
ＤＭＦ（６０mL）中のＴＢＤＭＳＣＩシリル化試薬を３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（４．９８５ｇ、３０．００mmol）に加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶離したＳｉＯ2により精製して、明澄な油状物２．３８ｇ（２８％）を得た。
【０３２７】
工程２：
｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンジリデン｝−メチル−アミン：
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド（２．３７５ｇ、８．４７mmol）をＥｔＯＨ１０mL中に溶解した。ＭｅＮＨ2（Ｈ2Ｏ中１．２mL、４０％）を加え、混合物を４０℃で３０分間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣水溶液をイソプロパノールで希釈し、次に真空下で濃縮した。これを更に２回繰り返して、乾燥した白色の粉末２．１８４ｇ（８７．８９％）を得た。
【０３２８】
工程３：
｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−メチル−アミン：
｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンジリデン｝−メチル−アミン（１．１７４ｇ、４．００mmol）をＥｔＯＨ中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（１８９mg、５．００mmol）を加え、混合物を４時間撹拌した。混合物を注意深く水でクエンチした。ＥｔＯＨを真空下で除去した。残渣水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色の粉末１．１８５ｇ（定量）を得た。
【０３２９】
工程４：
２−（｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン）：
工程３の｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−メチル−アミン（２９４mg、１．００mmol）及び２−クロロ−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（２７０mg、１.００mmol）を乾燥ＤＭＳＯ中に溶解した。Ｅｔ3Ｎ（０．１４mL、１.００mmol）を加え、混合物を１２０℃に一晩加熱した。冷却して、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性の抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を９９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶離したＳｉＯ2により精製して、白色の結晶質固体４３５mg（８２．１２％）を得た。
【０３３０】
工程５：
２｛［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン）：
工程４の化合物（４３１mg、０.８２mmol）を乾燥ＴＨＦ（１５mL）中に溶解した。Ｂｕ4ＮＦ（ＴＨＦ中０．８２mL、１.０Ｍ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を高温ＭｅＯＨ中に溶解し、放置して結晶化させた。ジエチルエーテルの小さな画分を加え、結晶化を誘発した。固体を濾過し、乾燥させて、白色の結晶質固体５６mg（１６．５７％）として得た。
【０３３１】
【表８】
2009513502.tif 000067
【０３３２】
実施例Ｆ−２：
２−［（３−メタンスルフィニルメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
３−メチルスルファニルメトキシ−ベンズアルデヒド：
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６.１０６ｇ、５０.００mmol）を室温でアセトン中に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（１３.８２１ｇ、１００．００mmol）、ＮａＩ（７.５６９ｇ、５０.００mmol）及びクロロメチルメチルスルフィド（４.１９mL、５０.００mmol）を加え、混合物を８０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を油状物中に濃縮し、残渣を９９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶離したＳｉＯ2により精製して、黄色の油状物３．３０９ｇ（３６．３１％）を得た。
【０３３３】
工程２：
メチル−（３−メチルスルファニルメトキシ−ベンジリデン）−アミン：
工程１の３−メチルスルファニルメトキシ−ベンズアルデヒド（３.３０９ｇ、１８.１６mmol）をＥｔＯＨ（９mL）中に溶解した。ＭｅＮＨ2（Ｈ2Ｏ中の２.５５mL、４０％）を加え、混合物を４０度で３０分間加熱した。冷却して、混合物を真空下で濃縮した。残渣水溶液をイソプロパノールで希釈して、次に真空下で濃縮した。これを更に２回繰り返して、淡黄色の油状物３．５５ｇ（定量）を得た。
【０３３４】
工程３：
メチル−（３−メチルスルファニルメトキシ−ベンジル）−アミン：
工程２の化合物（３.５４６ｇ、１８.１６mmol）をＥｔＯＨ（５０mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（８５９mg、２２.７０mmol）を加え、混合物を４時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチした。ＥｔＯＨを真空下で除去した。残渣水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、明澄な黄色の油状物２．０４４ｇ（５７％）を得た。
【０３３５】
工程４：
（３−メタンスルフィニルメトキシ−ベンジル）−メチル−アミン：
工程３の化合物（５９２mg、３.００mmol）を氷酢酸（４mL）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ24（０．３４mL、３.００mmol）を滴下した。混合物を６時間撹拌した。次に混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｋ2ＣＯ3で中和した。固体を濾取した。濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の結晶質固体６４０mg（定量）を得た。
【０３３６】
工程５：
２−［（３−メタンスルフィニルメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン：
工程４の化合物（２１３mg、１．００mmol）及び２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（２５４mg、１．００mmol）を乾燥ＤＭＳＯ中に溶解した。Ｅｔ3Ｎ（０．１４mL、１．００mmol）を加え、混合物を１２０℃に一晩加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨから再結晶化させて、上記実施例Ｆ−２  ５４mg（１２．５３％）を白色の結晶質粉末として得た。
【０３３７】
【表９】
2009513502.tif 000068
【０３３８】
実施例Ｆ−３：
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２.００ｇ、１６.３８mmol）、２−クロロピリミジン（１．８８ｇ、１６.３８mmol）及びiＰｒ2ＮＥｔ（５.７１mL、３２.７５mmol）の混合物をＮ2下、１０５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ２０％）に付して、所望のアリールエーテル（１）１．６２ｇをオフホワイトの固体として得た。
【０３３９】
【化６４】
2009513502.tif 000069
【０３４０】
工程２：
室温のＭｅＯＨ（７５mL）中の工程１のアリールエーテル（１）の溶液（１.００ｇ、５.００mmol）及びＭｅＮＨ2（ＴＨＦ中３.００mL、２．０Ｍ、５.９９mmol）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（３７７mg、５.９９mmol）を加えた。反応物を７時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０mL）及びＣＨ2Ｃｌ2（５mL）の混合物に取った。水層を分離して、ｐＨ１０に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中ＭｅＯＨ１０％）により精製して、ベンジルアミン（２）３６３mgをわずかに色のついた油状物として得た。
【０３４１】
【化６５】
2009513502.tif 000070
【０３４２】
工程３：
密閉管中の無水ＥｔＯＨ（５mL）中の工程２のベンジルアミン（２）（１５２mg、０.７１mmol）、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−キナゾリン−４−オン（１５０mg、０.５９mmol）及びiＰｒ2ＮＥｔ（２０５μL、１．１８mmol）の混合物を６５℃で１６時間加熱し、その後ゆっくりと室温に冷却した。沈殿物を吸引濾過により回収して、ＥｔＯＨで洗浄し、オーブン中で６０℃にて乾燥させて、実施例Ｆ−３  ５７mgをオフホワイトの固体として得た。
【０３４３】
【表１０】
2009513502.tif 000071
【０３４４】
実施例Ｆ−４〜Ｆ−１６
実施例Ｆ−１〜Ｆ−３について記載した同一又は同様の方法に従って、Ｙが−ＣＨ2−である表６の式Ｉｃの化合物を調製した。
【０３４５】
【表１１】
2009513502.tif 000072
【０３４６】
実施例Ｆ−１〜Ｆ−３の手順に従って調製した追加化合物を表１１に示す。
【０３４７】
実施例Ｇ−１：
Ｎ'−（３｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン
実施例Ｂ−１のアニリン（６００mg、１.７mmol）、ＤＭＦのジメチルアセタール（３３０mg、２.２３mmol）及びＤＭＦ（２mL）を１００℃で３５分間保持し、次に周囲温度で１６時間保存した。沈殿生成物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物３４０mgを得た。この物質を更にクロマトグラフィー（EM Science silica gel 60；水酸化アンモニウム０．５％を含有するＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）ににより精製して、上記化合物２５０mg（３５％）を白色の固体として得た。融点１７４．４〜１７４．８℃；ｍｓ４２４（Ｍ＋Ｈ）。遊離塩基６００mg（１．４mmol）を高温ＥｔＯＨ８mLと混合し、次にこの溶液にＥｔＯＨ（３．７mmol）中の１．４Ｍ  ＨＣｌ溶液２．７mLを加えて、上記化合物のＨＣｌ塩を調製した。ＨＣｌ塩をジエチルエーテルを加えて結晶化させた。回収した生成物を真空下で８０℃にて乾燥させ、６２０mgを得た。融点１７０．６〜１７２．５℃。分析：（Ｃ23Ｈ29Ｎ5Ｏ3・２ＨＣＬ・０．５Ｈ2Ｏ）の計算値：Ｃ、５４．６５；Ｈ、６．３８；Ｎ、１３．８６；実測値：、５４．４０；Ｈ、６．１４；Ｎ、１３．８１．
【０３４８】
実施例Ｇ−２〜Ｇ−５５
実施例Ｇ−１について記載した同一又は同様の方法に従って、Ｒ及びＲ’並びにＲ10がメチルである表７の式Ｉの化合物を調製した。
【０３４９】
【表１２】
2009513502.tif 000073
2009513502.tif 000074
2009513502.tif 000075
【０３５０】
実施例Ｇ−１の手順に従って調製した追加化合物を表１１に示す。
【０３５１】
実施例Ｈ−１：
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
０℃のＴＨＦ（７mL）中のアニリン（１）（１.３９ｇ、５．８８mmol）及びiＰｒ2ＮＥｔ（１.１３mL、６.４２mmol）の溶液に、ＴＨＦ（３mL）中の４−クロロブチリルクロリド（６５９μL、５．８８mmol）の溶液を滴下した。次に反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の混合物に注いだ。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗中間アミド（２）を得た。
【０３５２】
【化６６】
2009513502.tif 000076
【０３５３】
工程２：
室温のＭｅＣＮ（１５０mL）中の工程１の中間アミド（２）の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（０.９４mL、１１.７６mmol）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）、ラクタム（３）１．８０ｇを無色の油状物として得た。
【０３５４】
【化６７】
2009513502.tif 000077
【０３５５】
工程３：
トリフルオロ酢酸（３７５μL、４.８７mmol）を、シリンジを介して、工程２の（３）（１８９mg、０.６２mmol）の撹拌溶液に０℃で加えた。３時間後、溶液を減圧下で濃縮して、次に真空下で１時間吸水した。粗残渣をＥｔＯＨ（２mL）中に溶解し、２−クロロ−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３２mg、０.４９mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（４２５μL、２.４４mmol）及びＥｔＯＨ（３mL）を含有する密閉管に加えた。懸濁液を１１０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却して、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、上記実施例Ｈ−１  １２８mg（６０％）をクリーム色の固体として得た。
【０３５６】
【表１３】
2009513502.tif 000078
【０３５７】
実施例Ｈ−２：
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［３−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
ジイソプロピルエチルアミン（０.８２mL、４.７１mmol）を、ＥｔＯＨ（５０mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−キナゾリン−４−オン（１.０ｇ、３.９２mmol）及びＮ−メチル−（３−シアノ−ベンジル）−アミン（０.６８ｇ、４.７１mmol）の混合物に加えた。それを密閉管中で１２０℃にて１．５時間加熱した。冷却後、得られた白色の固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。
【０３５８】
【表１４】
2009513502.tif 000079
【０３５９】
工程２：
２Ｍ  ＭｅＮＨ2／ＭｅＯＨ（２５．５mL、５１mmol）中のα−ブロモ−ｍ−シアノトルエン（１.０ｇ、５.１mmol）を１時間還流した。大部分の溶媒を蒸発させた後、得られた固体を濾過した。母液を真空下で濃縮し、それをクロマトグラフィーにより精製した。
【０３６０】
工程３：
二硫化炭素数滴を、Ｎ−メチルエチレンジアミン１mL中の上記実施例Ｂ−２のアリールニトリル（０．０８ｇ、０．２１９mmol）の溶液に加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。過剰量のアミンを減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー二より精製して、上記実施例Ｈ−２を得た。
【０３６１】
【表１５】
2009513502.tif 000080
【０３６２】
実施例Ｈ−３：
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：
４−（３−メチルカルバモイルフェニル）ピペリジン−１−メチルカルボキサミド：
ＤＭＦ４mL中の４−（３−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２７mmol）の溶液に、ＣＤＩ（０．６３ｇ、３．９２mmol）を加え、混合物を６０℃に２時間温めた。その後、混合物を０〜５℃に冷却し、ＴＨＦ（４．９１mL、９．８２mmol）中の２Ｍメチルアミン溶液をシリンジを介して加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。有機物を水（３×３０mL）及びブライン（１×１５mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。高密度で液体の粗生成物を更に処理しないで次の工程に使用した。
【０３６３】
【表１６】
2009513502.tif 000081
【０３６４】
工程２：
メチル−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミン：
ＴＨＦ５０mL中の４−（３−メチル−カルバモイルフェニル）ピペリジン−１−メチルカルボキサミド（１.０５ｇ、３.２９mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（０．６２５ｇ、１６．４８mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に５０℃に２４時間温めた。次に、混合物を室温に冷却し、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（１０ｇ）を少量ずつ（非常にゆっくりと）加え、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過（セライトパッド）により除去し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）ですすぎ、濾液を濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（６０：１０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【０３６５】
【表１７】
2009513502.tif 000082
【０３６６】
工程３：
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン：
厚肉耐圧管中、ＥｔＯＨ４mL中のメチル−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミン（０．１４ｇ、０．６４mmol）及び２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１５５ｇ、０．６０mmol）の混合物を１２０℃に５時間加熱した。溶媒の除去後、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９４．５：５：０．５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、上記標記実施例Ｈ−３をＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサンから結晶化させた。
【０３６７】
【表１８】
2009513502.tif 000083
【０３６８】
実施例Ｈ−４〜Ｈ−４７
適切に置換されているベンジルアミンを使用する以外は、実施例Ｈ−１〜Ｈ−３について記載した同一又は同様の方法に従って、Ｒ、Ｒ’及びＲ10がメチルでありＹが−ＣＨ2−である表８の式Ｉの化合物を調製した。
【０３６９】
【表１９】
2009513502.tif 000084
2009513502.tif 000085
2009513502.tif 000086
【０３７０】
実施例Ｈ−１〜Ｈ−３の手順に従って調製した追加化合物を表１１に示す。
【０３７１】
実施例Ｉ−１：
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−［メチル−（４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル−イル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン：
工程１：
ＭｅＯＨ中の２Ｎメチルアミン溶液（６．１５mL、１２．３mmol）に、４−クロロ−２−クロロメチルピリジン（０．２ｇ、１．２３mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、４−クロロ−２−メチルアミノメチルピリジンをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。出発物質（４−クロロ−２−クロロメチルピリジン）をTamura et al., Chem. Pharm. Bull. 48:1514-1518 (2000)に従って調製した。
【０３７２】
工程２：
ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８６mmol）を、ＥｔＯＨ（８mL）中の２−クロロ−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．２ｇ、０．７８mmol）及び４−クロロ−２−メチルアミノ−メチルピリジン（０．１３ｇ、０．８６mmol）の混合物に加えた。混合物を９０℃で５時間加熱した。冷却後、得られた白色の固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、キナゾリノ−ピリジン化合物を得た。
【０３７３】
工程３：
ピロリジン（０．５mL）中の工程２の４−クロロピリジン化合物（２０mg、０．０５mmol）を、密閉管中１３０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ二より精製して、上記実施例Ｉ−１を得た。
【０３７４】
【表２０】
2009513502.tif 000087
【０３７５】
実施例Ｉ−２〜Ｉ−１３
実施例Ｉ−１について記載した同一又は同様の方法に従うが、工程３のピロリジンを所望の置換基に代えて、Ｒ、Ｒ’及びＲ10がメチルでありＹが−ＣＨ2−である表９の式Ｉの化合物Ｉ−３〜Ｉ−８及びＩ−１３を調製した。残りの化合物を、Abdel-Magid et al. J. Organic Chemistry 61:3849-3862 (1996)の手順に従い、適切なアミン及びカルボニル化合物の縮合により調製した。
【０３７６】
【表２１】
2009513502.tif 000088
【０３７７】
実施例Ｉ−１の手順に従って調製した追加化合物を表１１に示す。
【０３７８】
実施例Ｊ−１〜Ｊ−７
例えば２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、又は２−クロロ−５，６，７−トリメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オンに、所望のアリール又はヘテロアリール基を有する化合物をカップリングさせて、上記した同一又は同様の方法に従って、Ｒ及びＲ’がメチルである表１０の式Ｉの化合物を調製した。
【０３７９】
【表２２】
2009513502.tif 000089
【０３８０】
実施例Ｋ−１：
Ｎ，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ’−（３−｛［メチル−（６，７，８−トリメトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミジン
工程１：
６，７，８−トリメトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌａｍｂｄａ*６*−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン
【０３８１】
【化６８】
2009513502.tif 000090
【０３８２】
ニトロエタン４５mLに、クロロスルフォニルイソシアナート（３mL、３４mmol）を加えた。溶液を−７０℃に冷却した。ニトロエタン（１５mL）中のトリメトキシアニリン（４.５ｇ、２４.５mmol）の溶液を５分かけて加えた。溶液の温度を−６４℃に上昇させた。溶液を氷浴から除去し、−５℃に温めながら、重い沈殿物を形成した。ＡｌＣｌ3（５ｇ、３７.６mmol）を１度に加えた。沈殿物を溶液中に入れるにつれ、温度は２５℃に上昇した。得られた溶液を１１０℃の湯浴中に置き、３０分間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。水層を得られた黒色のガムから除去したが、それは幾つかの所望の物質並びに出発物質及び副産物を含有していた。水層をＥｔＯＡｃで振とうし、該層を分離した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣を少量のＥｔＯＡｃから結晶化させ、６，７，８−トリメトキシベンゾチアジアジン−３−オン−１，１−ジオキシド（３．４ｇ）を得た。
【０３８３】
【表２３】
2009513502.tif 000091
【０３８４】
工程２：
６，７，８−トリメトキシ−３−クロロ−ベンゾチアジアジン−３−１，１−ジオキシド
【０３８５】
【化６９】
2009513502.tif 000092
【０３８６】
６，７，８−トリメトキシベンゾチアジアジン−３−オン−１，１−ジオキシド（２.４ｇ、８．３mmol）に、オキシ塩化リン（２２mL）を加えた。得られた混合物を５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．６mL、２０mmol）を加えた。混合物を室温に温め、次に８０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留により除去した。得られたシロップを氷水に注いだ。激しく撹拌した後、沈殿物を濾過した。水性母液を塩化メチレンで抽出した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、６，７，８−トリメトキシ−３−クロロ−ベンゾチアジアジン−３−１，１−ジオキシド９２０mgを得た。
【０３８７】
【表２４】
2009513502.tif 000093
【０３８８】
工程３：
ＥｔＯＨ（５mL）中の工程Ｂのクロロベンゾチアジアジンジオキシド（１３０mg、０．４２mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−アセトアミジン（９０mg、０．４３mmol）を、密閉管中１００℃で１８時間過熱した。混合物を冷却し、懸濁液を濾過した。所望の生成物をフィルターケーキ及び母液の両方に見出し、これらを合わせ、溶媒を減圧下で除去した。得られた物質をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、部分的に精製した画分を得て、次にそれを更に逆相ＨＰＬＣにより精製して、上記標記実施例Ｋ−１を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋４７７。
【０３８９】
実施例Ｋ−２：
Ｎ’−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン
工程１：
６，７−ジメトキシ−３−（メチルアミノメチル−３−ニトロフェニル）ベンゾチアジアジン−３−オン−１，１−ジオキシド
【０３９０】
【化７０】
2009513502.tif 000094
【０３９１】
３−クロロ−６，７−ジメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド（４０４mg、１．５mmol）、メチル−（３−ニトロベンジル）−アミン塩酸塩（４００mg、２mmol）、ＤＢＵ（０．２５mL、過剰量）及びジメトキシエタノール（５mL）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られたガムをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨのシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、白色の結晶（２５０mg）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）。置換されている２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシドを、WO 02/053558 A1に記載されているように調整した。ニトロ化合物（２５０mg、０．６mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２mg）及びＥｔＯＨ（６０mL）をParr装置上、４５psiで１８時間水素化した。次に反応混合物を窒素下でガラス繊維紙を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、アニリンを白色の固体（２１０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
工程２：
工程１のアニリン（２１０mg、０．５６mmol）、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（８０μL、過剰量）及びジメチルアセトアミド（２mL）を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られたガムをＤＣＭ中に溶解し、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨのシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、上記標記実施例Ｋ−２をオフホワイトの固体として得た。
【０３９３】
本発明の代表的な化合物を、対応する融点又は低解像度の質量スペクトルデータとともに表１１に示す
【０３９４】
【表２５】
2009513502.tif 000095
2009513502.tif 000096
2009513502.tif 000097
2009513502.tif 000098
2009513502.tif 000099
2009513502.tif 000100
2009513502.tif 000101
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2009513502.tif 000103
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【０３９５】
分析例
例−１
α１Ａ／Ｂアンタゴニストとしての発明化合物の効力及び選択性を、α１Ａ−２１５、α１Ｂ又はα１Ｄアドレノセプターサブタイプを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞により、Alpha Screenを用いてｃＡＭＰの蓄積を測定することにより決定した。
【０３９６】
細胞の調製を、１０％ＦＢＳ及びＧ４１８（２５mg/mL）を補充したHamのＦ１２培養液中でのＣＨＯ−α１クローン細胞の培養により達成し、８０％の集合体として採取し、温めたＰＢＳ×２で洗浄し、ベルセンを用いて３７℃で５分間脱離させた。次に培養した細胞をStimulation Buffer（５mM  hepesを有するＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ）４０mL中に再懸濁し、５００〜１００rpmで５分間遠心分離した。得られたペレットをStimulation Buffer（０．５Ｍ  ＩＢＭＸを有する）中に再懸濁し、細胞をカウントした。細胞を所望の細胞数／mLに希釈した（α１Ａでは３×１０6／mL、α１Ｂでは１５×１０6／mL、及びα１Ｄでは２０×１０6／mL）。
【０３９７】
試験した化合物をStimulation Buffer（０．５Ｍ  ＩＢＭＸを有する）中で希釈した（１０-5〜１０-11の（最終）希釈、１１個の点）。各化合物５μLを９６ウェル1/2領域プレートに３重に分与した。Stimulation Buffer５μLをノルエピネフリン（ＮＥ）プレートに分与した。細胞１０μLをStimulation Buffer中の抗ｃＡＭＰアクセプタービーズとともに各プレートに加え、室温にて（暗闇で又はブラックプレートで覆って）１５分間インキュベートした。次にＮＥ５μlを、α１Ａ及び１Ｂについては１μM、α１Ｄについては１００nMで、アンタゴニストプレートに加え、次にＮＥ５μLを段階希釈でＮＥプレートに加えた。プレートを室温にて（暗闇で又はブラックプレートで覆って）３０分間インキュベートして、溶解緩衝剤（５mM  Hepes、０．５４％Tween-20、０．１％ＢＳＡ）中のドナービーズ１０μl＋ビオチン−ｃＡＭＰを加えた。プレートを室温で穏やかに振とうしながら（暗闇で又はブラックプレートで覆って）３時間インキュベートした。プレートを、AlphaScreen cAMP detection kit (PerkinElmer Cat#6760600)に従った試薬を用いてAlphaScreen Fusion analyzerで測定した（PerkinElmer Cat#6760600）。
【０３９８】
参照化合物ノルエピネフリン、プラゾシン及びビヒクルを全ての実験で用いた。カラム１２上、各プレートで、Ａ〜Ｄには総カウントを規定する細胞のみを装填し、Ｅ〜Ｈには１μM  ＮＥ（総数−１μM  ＮＥ）を装填して、１００％のＮＥの活性を規定した。プレート上の各実験ウェルについての測定値を（総カウント−１μM  ＮＥ）で割り、％のＮＥの活性を規定した。Graphpad Prismによる非線形曲線適合を使用して全データをプロットして、ノルエピネフリンについてｐＥＣ50（ｐＥＣ50はＥＣ50の負の対数、すなわちアゴニストの最大限可能な反応の５０％を生み出すそのアゴニストのモル濃度である）を、プラゾシン及び試験化合物についてｐＫｂ（Ｋｂは機能分析において測定される競合アンタゴニストの平衡解離であり、平衡状態の受容体５０％を占めるであろうアンタゴニストの濃度と等しく（単位＝mol  １-1）、ｐＫｂはＫｂの負の対数である）を得た（AlphaScreen cAMP Detection Kit from PerkinElmer Life Sciences）。
【０３９９】
例Ｌ−２：［3Ｈ］プラゾシン結合（α１−アドレノセプター）アッセイ
Chang et al., FEBS Lett. 422:279-283 (1998)に記載の方法を使用して調製したα１Ａ、α１Ｂ及びα１ＤアドレノセプターをトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、ジェネテシン（１５０μg/mL）及びストレプトマイシン／ペニシリン（３０μg/mL／３０μg/mL）を７％ＣＯ2で３７℃にて補充したHamのＦ−１２培地中のＴ―１６２組織培養フラスコ内で集合体に成長させた。３０μM  ＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３７℃にて５〜１０分間インキュベートすることにより、細胞を採取した。５００×ｇで５分間遠心分離することにより細胞をペレットして、ペレットした細胞を、５０mMトリス、１mM  ＥＤＴＡ（均質化緩衝剤、４℃でｐＨ７．４）１０容量（w/v）中に均質化した（ポリトロンホモジナイザー）。ホモジェネートを４５,０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを均質化緩衝剤中で再懸濁して、再均質化した。得られたホモジェネートを４５,０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを５０mMトリス緩衝剤（４℃でｐＨ７．４）中で再懸濁し、等分し、凍結して、更なる使用のために−８０℃で保存した。
【０４００】
膜を室温で解凍し、アッセイ緩衝液（ｐＨ４の５０mMトリス）で３７℃にて希釈し、ポリトロン組織破砕器を用いて均質化した。膜を、ラジオリガンド（［3Ｈ］プラゾシン、ＮＥＮ、０．１〜０．５nM）及び試験化合物と一緒に３７℃にて３０分間インキュベートした。次に、Packardフィルターマット採集器を使用して、ポリエチレンイミンで処理したＧＦ／Ｂユニフィルター（unifilter）上で膜を濾過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ緩衝剤で洗浄した（３×３秒洗浄）。シンチレーションカクテルを濾過プレートに加え、結合ラジオリガンドを液体シンチレーション分光測定法により測定した。
【０４０１】
各実験について、全結合（試験又は参照化合物の不在下）及び非特異的結合（１０μMフェントラミン）を測定した。各試験サンプルについて、結合の５０％阻害（ＩＣ50）及びHill勾配（nH）を生み出す濃度を、カレイダグラフ（Synergy Software）又はその他の適切なソフトウェアを用いる反復非線形曲線適合技術を使用して測定した。ラジオリガンドＫDが既知であれば、各リガンドの阻害解離定数（ＫI）を、Cheng and Prusoff [Biochem. Pharmacol. 22:3099-3109 (1973)の方法に従って測定した。
【０４０２】
例Ｌ−２の手順により、式Ｉの化合物を試験し、これらが選択的α１Ａ／Ｂ−アドレノセプターアンタゴニストであることを見出した。
【０４０３】
例Ｌ−３：
イヌのインビボでの尿道内圧及び血圧測定法
下記は、麻酔をかけたイヌにおける下腹神経刺激誘発による尿道内圧上昇及びフェニレフリン誘発による拡張期血圧上昇に対する試験化合物の相対効果を測定するためのインビボ測定法について記載している。雄雑種イヌ（１０〜２０kg）を１２〜１８時間絶食させ、フェノバルビタールナトリウム（３６mg/kg、i.v.）で麻酔をかけた。気管内挿入管を挿入し、その後肺を室内空気で機械的に換気した。右大腿静脈を分離し、フェノバルビタールナトリウム（５〜１０mg/kg/hr）の持続注入による投与用に１本、試験物質のボーラス投与用に他方の１本の２本のポリエチレンカニューレでカニューレ挿入を行った。右大腿動脈を分離し、拡張期大動脈血圧（ＤＡＰ）を監視するための外圧トランスデューサーに接続した液体充填ポリエチレンカニューレで腹部大動脈にカニューレ挿入を行った。膀胱を腹側正中腹部切開により露出させ、２２ゲージ針を通して尿を抜いて空にした。前立腺尿道内圧（ＩＵＰ）を監視するための外圧トランスデューサーに接続した水充填バルーンカテーテルで、穿刺切開により、膀胱にカニューレ挿入を行った。右下腹神経（ＨＧＮ）を注意深く分離し、神経刺激のためにDastreの電極に接続した。
【０４０４】
調製を少なくとも２０〜３０分間安定化させ、測定プロトコルの開始前に１５分以上安定した基礎ＩＵＰを持たねばならなかった。ＨＧＮを刺激し（２０〜５０Ｖ、１０Hz、１０ミリ秒のパルス列、１０秒間）、測定可能なＩＵＰの上昇を誘発し、次にフェニレフリン（ＰＥ）をボーラス注入（６μg/kg、i.v.）により投与して、測定可能なＤＡＰ上昇を誘発した。ＩＵＰ及びＤＡＰの３回の連続した再現可能な上昇を達成するまで、ＨＧＮの刺激及びＰＥボーラス注入を５分毎に繰り返した。試験化合物を投与し、１０分後にＨＧＮの刺激及びＰＥボーラス注入を繰り返した。約２０分毎に試験化合物を投与し、ＩＵＰ及びＤＡＰの上昇の最大限又はほぼ最大限の阻害を達成するまで、投与量を増加させる。
【０４０５】
例Ｌ−３の手順により、式Ｉの化合物を試験し、ＨＧＮ刺激誘発によるＩＵＰの上昇を選択的に阻害することを見出した。一方、プラゾシンは類似の方法ではＩＵＰ及びＤＡＰの上昇を抑制した。
【０４０６】
式Ｉの化合物は、上記測定法において活性である。幾つかの例示的な化合物については、下記表が対応データを示す。
【０４０７】
【表２６】
2009513502.tif 000109
【０４０８】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程が本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月6日(2006.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009513502.tif 000116
〔式中、
Ｙは、場合により置換されているＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレン、ヘテロシクリレン又はヘテロシクリルＣ1-4アルキレンであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
Ｒ及びＲ′は、アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ6及び−ＯＲ6から選択され；
Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル及びアラルキルから選択され；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであるが、
但し、Ｒ5が水素である場合、Ｙ−Ａｒは、一まとめに考慮されて、（ｉ）非置換のベンジル、（ii）ヒドロキシ及びＣＯ2Ｈから選択されるパラ置換基を有するベンジル、又は（iii）ヒドロキシメタ置換基を有するベンジルではないか；あるいはＲ5及びＲ10が水素である場合、Ａｒは非置換のフェニルではない〕を有する化合物、或いは
その異性体、又は薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｎ′−｛３−［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン、
２−｛［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−（｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−［メチル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、および
２−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
５，６，７−トリメトキシ−２−［メチル−（４−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
１−［１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−１，３，３−トリメチルウレア；
［１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［３−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（４−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−カルバミン酸  ２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−（４−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−ＩＨ−キナゾリン−４−オン；
２−［（２−アリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［２−（２−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛［２−（２−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［３−（３−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［メチル−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（｛４−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンジル｝−メチル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
２−｛［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（｛４−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛［３−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−［メチル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（４−アミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−エチルアミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−［メチル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−［メチル−（３−ピロリジン−ｌ−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−アゼチジン−１−イルメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミド；
Ｎ′−（３−｛［（５−シアノ−６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
６，７−ジメトキシ−２−［（３−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−［メチル−（４−メチルアミノメチル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
１，５−ジメチル−３−（３−｛［メチル−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−（３−｛［メチル−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［３−（１−メチルアミノ−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［３−（１−メチルアミノ−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
１−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン；
２−［（３−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−（メチル−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミノ）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−（３−メチルアミノメチル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ′−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
２−（｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ′−｛３−［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［３−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−｛メチル−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（｛３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５，６，７−トリメトキシ−２−｛メチル−［３−（ｌ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オンヒドロクロリド；
６，７−ジメトキシ−２−［メチル−（３−ピロリジン−ｌ−イル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オンビスヒドロクロリド；
２−［ベンジル−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［メチル−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ′−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン；
２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−（３−｛［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミジン；
２−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ′−（３−｛２−［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
６，７−ジメトキシ−２−（メチル−｛２−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（２−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−アミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−｛［（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル；
２−［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；および
２−［（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；および
Ｎ′−（３−｛［（７−クロロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
治療上活性な物質として用いられる請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１又は３に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
α−１Ａ／Ｂアドレノセプターを介して変調される疾患状態の患者の処置用の請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
疾患状態が、尿管、性機能障害、良性前立腺肥大症及び疼痛の障害及び症状から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
α−１Ａ／Ｂアドレノセプターを介して変調される疾患状態の患者の処置用の請求項１又は請求項３に記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求項１又は請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項９】
式（II）：
【化２】
2009513502.tif 000117
（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ5は、請求項１で記載されている）で示される中間体キナゾリンジオンを製造する方法であって、 
（ａ）塩基を加えることにより、水中で式（８）：
【化３】
2009513502.tif 000118
（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ5は、請求項１で記載されている）で示されるニトロ−安息香酸化合物を溶解させること；
（ｂ）化合物（８）の塩基性の水性溶液に、不活性支持体上の貴金属触媒を加え、この溶液を水素環境に暴露させ、式（９）：
【化４】
2009513502.tif 000119
で示されるアミン化合物を提供すること；
（ｃ）式（９）のアミン化合物を、シアン酸塩と、そして酸と反応させて、式（１０）：
【化５】
2009513502.tif 000120
を有する尿素化合物を提供すること；並びに
（ｄ）塩基及び熱を加えることにより、式（１０）の尿素を環化して、式（II）：
【化６】
2009513502.tif 000121
で示されるキナゾリンジオンを提供することを含み、
式（８）のニトロ−安息香酸化合物から式（II）のキナゾリンジオンのジオンを製造する工程が、水に基づく溶媒系で実施される、方法。
【国際調査報告】
2009513502.tif 000122
2009513502.tif 000123
2009513502.tif 000124
2009513502.tif 000125
2009513502.tif 000126