(57)【要約】  本発明は、第２級アミン、二酸化炭素、トリアルキルシリルクロライドおよびハロゲン化剤からの、Ｎ，Ｎ−置換カルバモイルハライドの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｘ：
［式中、Ｘは臭素または塩素である］
で示されるＮ，Ｎ−置換カルバモイルハライドの製造方法であって、下記工程：
（ａ）二酸化炭素と式（ＩＩ）ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）：
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して：
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）；Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいＣ１−１８アルキル；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）；Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいＣ１−１８アルケニル；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいＣ１−１８アルコキシ；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいアリール；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよい二環式６，５または６，６芳香族またはヘテロ芳香族基；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよい５または６員のヘテロ環、
から選択されるか；あるいは
・Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、アザサイクル中に１個のさらなるＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよい、４−、５−、６−または７員のアザサイクリック基を形成し、ここに、該４−、５−、６−または７員のアザサイクリック基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよく；
・Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、あるいはＮと一緒になってＮＲ３Ｒ４であるか、またはアザサイクル中に１個のさらなるＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオにより置換されていてもよい４−、５−、６−または７員のアザサイクリック基を形成し；
・Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
・Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルである］
で示される第２級アミンを、有機溶媒および塩基の存在下、対応するカルバミン酸塩（ＩＩ）（Ｒ１）（Ｒ２）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−を生成するのに十分な時間および温度条件下で接触させること；
（ｂ）カルバミン酸塩（ＩＩＩ）を、トリアルキルシリルクロライドと、対応するトリアルキルシリルエステルカルバミン酸（ＩＩＩ）（Ｒ１）（Ｒ２）ＮＣ（Ｏ）ＯＳｉ（アルキル）３を生成するのに十分な時間および温度の条件下で反応させること；および
（ｃ）トリアルキルシリルエステルカルバミン酸（ＩＶ）を、ハロゲン化剤と、式（ｌ）（Ｒ１）（Ｒ２）ＮＣ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは臭素または塩素である）で示される対応するＮ，Ｎ−置換カルバモイルハライドを生成するのに十分な時間および温度の条件下で反応させること、
を含む方法。
【請求項２】
第２級アミンが、式（ＩＩ）ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）：
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよい４−オキソ−ピペリジニルまたはピペラジニルを形成する］
で示される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
第２級アミンが、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］メチルアミン；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン
またはそのエナンチオマーから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
第２級アミンが、［１−（Ｒ）３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］メチルアミンまたは２−Ｒ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が非極性非プロトン性溶媒である、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒が、０．２５％ｖｏｌ／ｖｏｌまでのエタノールを含有していてもよい酢酸エチルである、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
塩基が有機塩基である、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
有機塩基が、１：１〜３：１の範囲の体積比の、トリエチルアミンおよびピリジンの混合物である、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
トリアルキルシリルクロライドが、トリメチルシリルクロライドである、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ハロゲン化剤が、ＳＯＣｌ２またはＣＯ２Ｃｌ２である、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
アミンが２−Ｒ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オンであり、
溶媒が０．２５％ｖｏｌ／ｖｏｌまでのエタノールを含有していてもよい酢酸エチルであり、
ハロゲン化剤がＳＯＣｌ２であり、
トリアルキルシリルクロライドがトリメチルシリルクロライドであり、
塩基が、１：１〜３：１の範囲の体積比の、トリエチルアミンおよびピリジンの混合物であり、
反応温度が０℃〜２５℃の範囲である、
請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
アミンが［１−（Ｒ）３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］メチルアミンであり、
溶媒が０．２５％ｖｏｌ／ｖｏｌまでのエタノールを含有していてもよい酢酸エチルであり、
ハロゲン化剤がＳＯＣｌ２であり、
トリアルキルシリルクロライドがトリメチルシリルクロライドであり、
塩基が、１：１〜３：１の範囲の体積比の、トリエチルアミンおよびピリジンの混合物であり、
反応温度が２０℃〜２５℃の範囲である、
請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ，Ｎ−置換カルバモイルハライドの製造方法に関する、特に、本発明は、第２級アミン、二酸化炭素、トリアルキルシリルクロライドおよびハロゲン化剤からのＮ，Ｎ−置換カルバモイルハライドの新規かつ有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルバモイルハライド、特にカルバモイルクロライドは、非対称尿素およびＮ，Ｎ−ジアルキルカルバミン酸エステルの製造における有用な中間体である。カルバモイルクロライドは、芳香族の直接フリーデル−クラフトアシル化反応のアミドの調製において有用な中間体である。
【０００３】
商業的には、アンモニアおよびアミノのホスゲン化は、カルバモイルクロライドの生産に最も広く用いられる方法である。Ｎ，Ｎ−置換カルバモイルクロライドの調製に関し、商業的な方法は、第２級アミンのホスゲン化を含む。しかしながら、ホスゲンの使用には、いくつかの不利な点がある。ホスゲン化ルートは、長く、エネルギーを大量に消費し、かつ腐食性の高い物質、例えば塩化水素および塩素ならびに毒性の高い試薬および中間体、例えばホスゲンおよび塩素を使用する必要がある。さらに、ホスゲン化ルートは、資本コストの増加をもたらす高温および腐食性の高い条件に耐えることができる処理装置の使用を必要とする。
【０００４】
米国特許第５，３８０，８５５号は、第２級アミン、二酸化炭素および求電子化合物を含有するハロゲン化物からの、Ｎ，Ｎ−置換カルバモイルハライドの非ホスゲン製造法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｎ，Ｎ−置換カルバモイルハライドの特に優れた製法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かくして、本発明は、式（Ｉ）ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｘ：
［式中、Ｘは臭素または塩素である］
で示されるＮ，Ｎ−置換カルバモイルハライドの製造方法であって、下記工程：
（ａ）二酸化炭素と式（ＩＩ）ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）：
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して：
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）；Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいＣ１−１８アルキル；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）；Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいＣ１−１８アルケニル；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいＣ１−１８アルコキシ；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよいアリール；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよい二環式６，５または６，６芳香族またはヘテロ芳香族基；
・ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよい５または６員のヘテロ環、
から選択されるか；あるいは
・Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、アザサイクル中に１個のさらなるＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよい、４−、５−、６−または７員のアザサイクリック基を形成し、ここに、該４−、５−、６−または７員のアザサイクリック基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよく；
・Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、あるいはＮと一緒になってＮＲ３Ｒ４であるか、またはアザサイクル中に１個のさらなるＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオにより置換されていてもよい４−、５−、６−または７員のアザサイクリック基を形成し；
・Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
・Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルである］
で示される第２級アミンを、有機溶媒および塩基の存在下、対応するカルバミン酸塩（ＩＩ）（Ｒ１）（Ｒ２）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−を生成するのに十分な時間および温度条件下で接触させること；
（ｂ）カルバミン酸塩（ＩＩＩ）を、トリアルキルシリルクロライドと、対応するトリアルキルシリルエステルカルバミン酸（ＩＩＩ）（Ｒ１）（Ｒ２）ＮＣ（Ｏ）ＯＳｉ（アルキル）３を生成するのに十分な時間および温度の条件下で反応させること；および
（ｃ）トリアルキルシリルエステルカルバミン酸（ＩＶ）を、ハロゲン化剤と、式（ｌ）（Ｒ１）（Ｒ２）ＮＣ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは臭素または塩素である）で示される対応するＮ，Ｎ−置換カルバモイルハライドを生成するのに十分な時間および温度の条件下で反応させること、
を含む方法を提供する。
【０００７】
本発明の方法は、高収率であり、ホスゲン化ルート利用しない、Ｎ，Ｎ−置換カルバモイルハライドのより効率的な合成法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
「二環式６，５または６，６芳香族またはヘテロ芳香族基」なる用語は、合計で９または１０個の炭素原子を有する安定な二環式芳香族基、ならびに、合計で９または１０個の原子を有し、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する安定な二環式ヘテロ芳香族基を意味する。二環式６，５または６，６芳香族基の例としては、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルおよび２，３−ジヒドロインデンが挙げられる。二環式６，５または６，６ヘテロ芳香族基の例としては、インドリル、キノリル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、４−、５−、６−または７−アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノキサリニルおよびシノリニルが挙げられる。
【０００９】
本明細書で用いる場合、ナフチルなる用語は、単独または他の基の一部として用いる場合、特記しない限り、１−ナフチルおよび２−ナフチル基の両方を意味する。
【００１０】
「５または６員のヘテロ環」なる用語は、部分的または完全に飽和した５または６−員のヘテロサイクリック基を意味する。少なくとも１個の窒素を含有し、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい、完全に飽和した５または６員のヘテロ環の例としては、ピロリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。少なくとも１個の窒素を含有し、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい、部分的に飽和した５または６員のヘテロ環の例としては、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニルおよびピラゾリニルが挙げられる。
【００１１】
「アリール」なる用語は、単独または他の基の一部として用いる場合、特記しない限り、芳香族炭素環またはヘテロ環、例えば１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、アゼピニルまたはナフチルを意味する。
【００１２】
「Ｃ１−１８アルキル」なる用語は、単独または他の基の一部として用いる場合、すべての異性体を含む１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシル等を含む。
【００１３】
「Ｃ１−１８アルケニル」なる用語は、単独または他の基の一部として用いる場合、１個またはそれ以上の二重結合を有し、２〜１８個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
【００１４】
「Ｃ１−１８アルコキシ」なる用語は、１〜１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ヘキソキシ等を意味する。
【００１５】
「Ｃ３−７シクロアルキル」なる用語は、炭素−炭素二重結合を有しない、３〜７個の炭素原子（異なる炭素原子数を特記しない限り）を有する非芳香族単環式炭素環を意味する。「シクロアルキル」なる用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。
【００１６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、アザサイクル中に１個のさらなるＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよい、４−、５−、６−または７員のアザサイクリック基を形成する場合、かかるアザサイクリック基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジナニル、アゼピニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００１７】
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよい４−オキソ−ピペリジニルまたはピペラジニルを形成する。
【００１８】
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよい）により置換されていてもよい４−オキソ−ピペリジニルまたはピペラジニルを形成する。
【００１９】
さらなる具体例において、第２級アミンは［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］メチルアミンまたはそのエナンチオマーである。
さらなる具体例において、第２級アミンは［１−（Ｒ）３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］メチルアミンである。
さらなる具体例において、第２級アミンは２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オンまたはそのエナンチオマーである。
さらなる具体例において、第２級アミンは２−Ｒ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンである。
【００２０】
本発明の方法により製造されるＮ，Ｎ−置換カルバモイルハライドの例としては：
Ｎ−３，５トリフルオロメチルフェニル，Ｎメチルカルバモイルクロライド、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボニルクロライドまたはそのエナンチオマーが挙げられる。
【００２１】
本発明の方法により製造されるＮ，Ｎ−置換カルバモイルハライドのさらなる例としては：
Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルブロマイド、
ピペリジンカルバモイルクロライド、
ピペリジンカルバモイルブロマイド、
Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルクロライド、
Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルブロマイド、
Ｎ−フェニル，Ｎ−エチルカルバモイルクロライドまたは
Ｎ−フェニル，Ｎ−エチルカルバモイルブロマイドが挙げられる。
カルバミン酸塩は、塩基の存在下、溶液中で調製される。
【００２２】
反応に用いることができる有機塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、２，６ルチジンジエチル、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ピペリジン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、フェニルエチルアミン、エチルブチルアミン、エチルブチルアミン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、シクロヘキシル−テトラメチルグアニジン（ＣｙＴＭＧ）、ブチルテトラエチルグアニジン（ｎ−ＢＴＥＧ）、シクロヘキシル−テトラエチルグアニジン（ＣｙＴＥＧ）、テトラエチルグアニジン（ＴＥＧ）、ｔ−ブチル−テトラエチルグアニジン（ｔ−ＢＴＥＧ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＭＴＢＤ）、ｔ−ブチル−ジメチルホルムアミジン（ｔ−ＢＤＭＦ）、ｔ−ブチリデンメチルアセトアミジン（ｔ−ＢＭＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等、および２個またはそれ以上の混合物が挙げられる。
【００２３】
本発明の一の具体例において、塩基は、１：１〜３：１の範囲の体積比の、リエチルアミンおよびピリジンの混合物である。
無機塩基の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、あるいは２個またはそれ以上のその混合物が挙げられる。
【００２４】
本発明の方法において用いるための有機溶媒の例としては、非プロトン性溶媒が挙げられる。極性および非極性有機溶媒の両方およびそれらの混合物を、本発明の方法に用いることができる。本明細書で用いられる場合、「極性非プロトン性溶媒」なるフレーズは、Reichardt, C., 「Solvents and solvent effects inorganic chemistry」2nd ed., VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, (1988), TableA-1に報告されているように、約１０よりも大きい２５℃で測定した誘電率を有する非プロトン性有機溶媒を意味する。他の誘電率を測定する方法が知られており、適当な極性非プロトン性有機溶媒は、かかる方法を用いて測定してテトラヒドロフランよりも大きい誘電率を有する溶媒である。
【００２５】
本発明の方法に用いることができる非極性非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、ｏ−ジクロロベンゼン、トリエチルアミン等およびその混合物が挙げられる。
一般的に、好ましい非極性非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびトルエンを含む。
【００２６】
本発明の方法に用いることができる極性非プロトン性溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、スルホラン、ピリジン等およびその混合物が挙げられる。
一般的に、好ましい極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。
【００２７】
必ずではないが、さらなる溶媒を回収するためのさらなる処理装置の使用を避けるために、本発明のすべての反応を行うのに同じ溶媒を用いるのが好ましい。
【００２８】
本発明の工程に利用される溶媒の量は、好ましくは、少なくとも存在するカルバミン酸を溶解するのに必要な量である。
【００２９】
一の具体例において、本発明の方法の溶媒は、０．２５％ｖｏｌ／ｖｏｌまでのエタノールを含有していてもよい酢酸エチルである。
本方法において用いるのに有用なトリアルキルシリルクロライド化合物は、トリメチルシリルクロライド、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルを含む。
本発明の一の具体例において、トリアルキルシリルクロライドはトリメチルシリルクロライドが好ましい。
【００３０】
本発明の方法に利用可能なハロゲン化剤は、ＰＯＸ３、ＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２、ＳＯ２Ｘ２、ＣＯ２Ｘ２およびそれらの混合物（Ｘは臭素または塩素である）を含む。
適当なハロゲン化剤の例としては、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５、ＳＯＣｌ２、ＣＯ２Ｃｌ２、ＳＯＢｒ２、ＳＯ２Ｃｌ２およびＳＯ２Ｂｒ２が挙げられる。
本発明の一の具体例において、ハロゲン化剤は、ＳＯＣｌ２またはＣＯ２Ｃｌ２である。
【００３１】
第２級アミンと二酸化炭素間の反応は、ＣＯ２雰囲気下で行われる。反応中のＣＯ２の圧力は、１〜１．５Ｂａｒ（大気圧）である。ＣＯ２を、第２級アミンを含有する反応容器の液面下に、に充填することが好ましい。
【００３２】
一の具体例において、カルバミン酸塩とトリアルキルシリルクロライドと、ついでハロゲン化剤との反応は、ＣＯ２雰囲気下で行われる。
さらなる具体例において、カルバミン酸塩、ついで、ハロゲン化剤との反応は、不活性雰囲気下、例えば実質的に乾燥した窒素、アルゴンまたは空気下で行われる。水は、ハロゲン化剤と反応するので、実質的に乾燥した雰囲気下が望ましい。
【００３３】
本発明の方法に用いられる温度および時間は、関与する特定の反応に依存するだろう。第２級アミンとＣＯ２の反応に関しては、温度は、約−７８℃〜約５０℃、好ましくは約−２０℃〜約３０℃、および最も好ましくは約２０℃〜約３０℃である。時間は、概ね反応物の完全な混合に必要な時間、約６時間、好ましくは約５分〜約２時間、最も好ましくは約１５分〜約６０分であるだろう。カルバミン酸塩とトリアルキルシリルクロライド化合物の反応に関して、温度は、約−７８℃〜約２５℃、好ましくは約−４０℃〜２５℃、最も好ましくは約−２０℃〜約２５℃である。
【００３４】
カルバミン酸のトリアルキルシリルエステルとハロゲン化剤との反応に関しては、温度は、約−７８℃〜約４０℃、好ましくは約−４０℃〜２５℃、最も好ましくは約０℃〜約２５℃である。
時間は、概ね反応物の完全な混合に必要な時間、約４時間、好ましくは約１分〜約２時間、最も好ましくは約５分〜約６０分である。
【００３５】
本発明の一の具体例において、アミンは［１−（Ｒ）３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］メチルアミンであり、溶媒は０．２５％ｖｏｌ／ｖｏｌまでのエタノールを含有する酢酸エチルであり、ハロゲン化剤はＳＯＣｌ２であり、トリアルキルシリルクロライドはトリメチルシリルクロライドであり、塩基は、１：１〜３：１の範囲の体積比のトリエチルアミンおよびピリジンの混合物であり、反応温度は２０〜２５℃の範囲である。
【００３６】
本発明の一の具体例において、アミンは２−Ｒ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オンであり、溶媒は０．２５％ｖｏｌ／ｖｏｌまでのエタノールを含有する酢酸エチルであり、ハロゲン化剤はＳＯＣｌ２であり、トリアルキルシリルクロライドはトリメチルシリルクロライドであり、塩基は、１：１〜３：１の範囲の体積比のトリエチルアミンおよびピリジンの混合物であり、反応温度は０〜２５℃の範囲である。
【００３７】
本発明の方法により製造される望ましいＮ，Ｎ−置換カルバモイルハライドは、当該分野で公知の慣用的な方法、例えば本明細書に開示する方法により回収することができる。別法として、本発明の方法により得られるＮ，Ｎ置換カルバモイルハライドは、単離することなくさらなる反応に付すことができる。
【００３８】
上記した化学反応は、一般的に、本発明の化合物の製造に広く適用できるという観点で開示する。反応は、開示した範囲内に含まれる個々の化合物に、開示したように適用できない場合もあり得る。このようなことが起こる化合物は、当業者であれば明らかだろう。すべての場合において、反応が、当業者に公知の慣用的修飾法、例えば干渉する基を適当に保護する、別の慣用的な試薬に変更する、反応条件を適宜変更する等により首尾よく行うことができ、あるいは本明細書に開示した他の反応または別の慣用的な方法は、対応する本発明の化合物の調製に適用できるだろう。すべての分取方法において、すべての出発物質は公知であるか、公知の出発物質から容易に調製することができる。
【００３９】
以下の実施例は、本発明を単に説明するためのものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲により定義される。
【００４０】
実施例において、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian装置を用い、３００、４００または５００ＭＨｚで、Bruker装置を用い３００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準として残留溶媒のラインを用いてのｐｐｍ（δ）で記録した。スプリットパターンは、ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｍ＝マルチプレット；ｂ＝ブロードとして記録した。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の温度範囲で記録し；１種以上の配座異性体が検出された場合、最も多いものについての化学シフトを記録する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）スペクトルは、カラムとしてLuna（５０×２ｍｍ、３μ）を備えたAgilent Technology HP 1200 LCシステムで記録した；DAD UVクロマトグラフトレースは、典型的には、ＰＤＡ検出器で行った；該方法は、勾配：８分間０〜９５％Ｂ、移動相Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡのおよび流速１．０ｍｌ／分および温度４０℃；λ＝２２０ｎｍで行った。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）データは、ＨＰＬＣ装置Agilent 1100 シリーズ（上記）と組み合わせてＥＳ（＋）およびＥＳ（−）エレクトロスプレーイオン化法モードで稼働するAgilent LC/MSD 1100 質量分析計で得た。
【００４１】
実施例１
Ｎ−［１−（Ｒ）３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルカルバモイルクロライド
［１−（Ｒ）３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］メチルアミンＬ（−）マレアート（１３．５ｇ；３３．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３９．９ｍｌ）およびエタノール（０．１ｍｌ）中に懸濁させ；水性炭酸ナトリウム１３％（４０ｍｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃の温度で、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。水相を破棄し、有機相を水（４０ｍｌ）で洗浄した。さらに酢酸エチル（４９．８７ｍｌ）およびエタノール（０．１３ｍｌ）を加え、溶液を４０ｍｌまで濃縮し、さらに酢酸エチル（４９．８７ｍｌ）およびエタノール（０．１３ｍｌ）を加え、溶液を４０ｍｌまで濃縮した。さらに酢酸エチル（１０９．７ｍｌ）およびエタノール（０．３ｍｌ）を、ＣＯ２流雰囲気下で加えた。容器において減圧とＣＯ２のサイクルを適用し、ついで、ＣＯ２を１０分間維持した。ついで、ニートＥｔ３Ｎ（６．１ｍｌ；４６．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。トリメチルシリルクロライド（６．４ｍｌ；４０．４２ｍｍｏｌ）を３０分加え（発熱工程）、反応混合物を、さらに３０分間室温にて撹拌した。ピリジン（５．４ｍｌ；６６．６６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＳＯＣｌ２（３．６ｍｌ；４０．４２ｍｍｏｌ）を１０分で加えた。反応混合物を室温にて１０時間ＣＯ２雰囲気下で撹拌した。１３％ｗ／ｗのラセミ体リンゴ酸水溶液（６０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し；水相を破棄し、ついで、有機相を水（６０ｍｌ）で洗浄し；水相をはきし、ついで、有機相を炭酸ナトリウム１３％ｗ／ｗ（６０ｍｌ）で洗浄した。最後に、水相を破棄し、酢酸エチル（４９．８７ｍｌ）およびエタノール（０．１３ｍｌ）を加え、溶液を５０ｍｌまで濃縮し；さらに酢酸エチル（４９．８７ｍｌ）およびエタノール（０．１３ｍｌ）を加え、溶液を濃縮して乾燥し、淡黄色の標題化合物を得た（１０．４１ｇｒ；３１．３３ｍｍｏｌ，９４％収率）。
ＮＭＲ−（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）
８．０４δ（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７δ（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５２δ（ｑ，１Ｈ），２．９７δ（ｓ，３Ｈ），１．６６δ（ｄ，３Ｈ）
【００４２】
実施例２
（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジニルカルボニルクロライド
（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンＬ（−）マンデレート（２ｇ；５．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍｌ）中に懸濁し；水性炭酸ナトリウム１３％ｗ／ｗ（１０ｍｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。水相を破棄し、有機相を水性塩化ナトリウム１０％ｗ／ｗ（４ｍｌ）で洗浄した。さらなる酢酸エチル（８ｍｌ）を加え、溶液を６ｍｌまで濃縮し、第２のさらなる酢酸エチル（８ｍｌ）を加え、溶液を６ｍｌまで濃縮した。
さらなる酢酸エチル（２ｍｌ）およびニートＥｔ３Ｎ（１．９４ｍｌ；１３．９２ｍｍｏｌ）を、ＣＯ２流雰囲気下０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで、トリメチルメチルシリルクロライド（１．４２ｍｌ；１１．１４ｍｍｏｌ）を５分で加え（発熱工程）、反応混合物をさらに３０分間０℃で撹拌した。ピリジン（０．５８ｍｌ；７．２４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＳＯＣｌ２（０．５３ｍｌ；７．２４ｍｍｏｌ）を５分で加えた。反応混合物を０℃で１時間、ついで、２０〜２５℃、ＣＯ２雰囲気下で５時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え；水相を破棄し、ついで、有機相を炭酸ナトリウム１３％ｗ／ｗ（２０ｍｌ）で洗浄し；水相を破棄し、ついで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濾過し、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色として得た（１．５ｇｒ；５．５７ｍｍｏｌ、１００％収率）。
ＨＰＬＣ Ｒｔ：２．３３分；ＭＳ：［Ｈ＋］２７０
【国際調査報告】
2009513592.tif 000002
2009513592.tif 000003
2009513592.tif 000004