(57)【要約】本発明は、式Ｉの置換プロピルアミン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩、これらの誘導体を含む組成物、およびとりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、消化管および泌尿器生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびこれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を始めとする、モノアミン再取込みによって改善される状態の予防および治療のための、これらの使用方法に関する。2009510094.tif 000054
2009510094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009510094.tif 000051
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
（式中、
ＹとＺとの間の点線は、任意の第二の結合を示し；
Ｙは、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ７で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたアリール、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルフォキシド、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ７で置換されたアリールアミドであり；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、各発生部位で独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチル、または
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール；または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール；または２個のＲ５が、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜７個の炭素の炭素環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ７は、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルフォキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；
Ｒ８は、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
ここで、環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によっては、Ｎで置き換えられてもよい。）
【請求項２】
ＹとＺとの間の点線が、第二結合を示す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ＮＲ６、ＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０〜２の整数である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、０〜１の整数である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ７で置換されたアリール、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである請求項１〜７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、各発生部位で独立して、アルキルまたはハロである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、各発生部位で独立して、ハロである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、各発生部位で独立して、フルオロである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、０〜３個のＲ１で置換されたアリールである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、フェニルまたはハロで置換されたアリールである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、フェニルまたはフルオロで置換されたアリールである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、各発生部位で独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＨである請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルである請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、各発生部位で独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、各発生部位で独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
両Ｒ４がＨである請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
両Ｒ４がメチルである請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
１個のＲ４がＨであり、他のＲ４が、メチルまたはエチルである請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールである請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、独立して、Ｈまたはメチルである請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
２個のＲ５が、これらが結合する炭素と一緒になって、３〜７個の炭素の炭素環を形成する請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルである請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７が、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノである請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８が、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８がＨである請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
環Ａ中の１〜３個の炭素原子が、Ｎで置き換えられている請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化２】
2009510094.tif 000052
またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
（式中、
Ｒ１は、各発生部位で独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、各発生部位で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいは２個のＲ５，が、これらが結合する炭素が一緒になって、３〜７個の炭素の炭素環を形成し；および
ｎは、０または１である。）
【請求項３６】
式：
【化３】
2009510094.tif 000053
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
（式中、
Ｒ１は、各発生部位で独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または０〜３個のＲ１で置換されたアリールであり；および
ｎは、０または１である。）
【請求項３７】
化合物が、
１’−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−３，３−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
１−エチル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロプロピル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド；
１−［３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−［３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
｛（２Ｚ）−３−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド；
３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
１−［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；または
その医薬的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、
１’−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド；
１−［（１Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
｛（２Ｚ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド；  
（３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；または
その医薬的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
ａ．請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１種、またはその医薬的に許容しうる塩と、
ｂ．少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項４０】
モノアミン再取込みによって改善される状態の治療または予防を必要とする対象において、モノアミン再取込みによって改善される状態を治療または予防する方法であって、
該対象に、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、有効量投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
モノアミン再取込みによって改善される前記状態が、血管運動症状、性機能不全、消化管および泌尿器生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
モノアミン再取込みによって改善される前記状態が、大うつ病性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも１つの血管運動症状の治療または予防を必要とする対象において、少なくとも１つの血管運動症状を治療または予防する方法であって、該対象に、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、有効量投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
前記血管運動症状が紅潮である請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記対象がヒトの女性である請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記ヒトの女性が、閉経前である請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記ヒトの女性が、閉経期前後である請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒトの女性が、閉経後である請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
前記対象が、雄性である請求項４４記載の方法。
【請求項５０】
ヒトの男性が、自然に、化学的に、または外科手術的に男性更年期である請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも１つのうつ病障害の治療または予防を必要とする対象において、少なくとも１つのうつ病障害を治療または予防する方法であって、該対象に、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、有効量投与するステップを含む方法。
【請求項５２】
前記うつ病障害が、大うつ病性障害、不安、睡眠障害、または社会恐怖症である請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも１種の性機能不全の治療または予防を必要とする対象において、少なくとも１種の性機能不全を治療または予防する方法であって、該対象に、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、有効量投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
前記性機能不全が、欲望関連または性的興奮に関連する請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
疼痛の治療または予防を必要とする対象において、疼痛を治療または予防する方法であって、該対象に、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、有効量投与する方法。
【請求項５６】
前記疼痛が、急性集中型疼痛、急性末梢性疼痛、またはこれらの組み合わせである請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記疼痛が、慢性集中型疼痛、慢性末梢性疼痛、またはこれらの組み合わせである請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記疼痛が、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨痛、癌の疼痛、炎症性疼痛、またはこれらの組み合わせである請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
前記神経因性疼痛が、糖尿病、切断の外傷後疼痛、背中下部疼痛、癌、化学的な損傷、毒、大手術、外傷性損傷圧迫による末梢性神経の損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰神経または頚髄神経根障害、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、視床症候群、神経根摘出、反射性交感神経性ジストロフィーまたは後開胸術疼痛、栄養欠乏症、ウィルス感染、細菌感染、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床状態に関連した集中型疼痛状態、およびこれらの組み合わせと関連する請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記内臓痛が、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱障害、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、すい臓炎、内臓の感染、胆道障害、およびこれらの組み合わせと関連する請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
前記疼痛が、女性に特異的な疼痛である請求項５５記載の方法。
【請求項６２】
消化管または泌尿器生殖器障害の治療または予防を必要とする対象において、消化管または泌尿器生殖器障害を治療または予防する方法であって、該対象に、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、有効量投与するステップを含む方法。
【請求項６３】
前記障害が、ストレス性尿失禁または切迫性尿失禁である請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象において、慢性疲労症候群を治療または予防する方法であって、該対象に、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、有効量投与するステップを含む方法。
【請求項６５】
線維筋痛症候群の治療または予防を必要とする対象において、線維筋痛症候群を治療または予防する方法であって、該対象に、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、有効量投与するステップを含む方法。
【請求項６６】
請求項４０〜６５のいずれか１つに依る方法に従う投与のための医薬品の製造における、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００５年９月２９日に出願された米国特許出願第６０／７２２，０５２号の優先権を請求し、米国特許出願第６０／７２２，０５２号の全体の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、置換プロピルアミン誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、およびとりわけ血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、消化管および泌尿器生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびこれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびコレラの組み合わせからなる群から選択される状態を始めとする、モノアミン再取込みによって改善される状態の予防および治療のためにこれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
紅潮および寝汗と言われる血管運動症状（ＶＭＳ）は、自然にまたは外科的に引き起こされた更年期に引き続く、全女性の６０〜８０％に起こる、更年期に関係する最も一般的な症状である。ＶＭＳは、性ステロイドの減少に対する中枢神経（ＣＮＳ）の適応応答である可能性が高い。今まで、ＶＭＳに関する最も効果的な治療は、エストロゲンおよび／またはあるプロゲスチンを始めとする、ホルモンを基礎とする治療である。ホルモン治療は、ＶＭＳを緩和するのに非常に効果的であるが、全ての女性に適正ではない。ＶＭＳは、性ステロイド濃度の変動によって起こり、男性および女性の両方において、混乱を生じ、生活に支障がでる可能性があることはよく認識されている。紅潮は、３０分まで続く可能性があり、その頻度は、１週間に数回から毎日複数回の間で様々ある。患者は、ほてりを、顔から胸や背中、次いで残りの体中に素早く広がる突然の熱感として経験する。それは、普通、大量の汗の吹出しを伴う。時には、１時間に数回起こる場合があり、しばしば、夜に起こる。夜の間に起こる紅潮および汗の吹出しは、睡眠妨害を起こす可能性がある。観察される精神的および感情的症状、たとえば、緊張感、疲労、過敏性、不眠症、うつ、記憶障害、頭痛、不安、緊張感または集中力の欠如は、紅潮および寝汗による睡眠妨害によって引き起こされると考えられる（非特許文献１）。
【０００４】
紅潮は、以下のいくつかの理由により、乳癌を治療した女性において、より重症であるかもしれない。１）乳癌の多くの生存者は、タモキシフェンを投与され、これの最も頻繁に起こる副作用が、紅潮である。２）乳癌を治療した女性の多くは、化学療法により、早期の更年期を経験する。３）乳癌の病歴を持つ女性は、一般的に、乳癌の再発の可能性を気にして、エストロゲン治療を拒否する（非特許文献２）。
【０００５】
男性も、ステロイドホルモン（アンドロゲン）の停止に続き、紅潮を経験する。これは、老人性アンドロゲン低下の場合（非特許文献３）、およびとりわけ、前立腺癌の治療に伴う、極端なホルモン喪失の場合（非特許文献４）にあてはまる。これらの患者のうち３／１が、大きな不安および不快感を起こすのに充分な重度の持続性および高頻度の症状を経験するであろう。
【０００６】
これらの症状の正確なメカニズムはわかっていないが、一般的に、体温調節および血管運動活性を調節する正常な恒常的機序がかく乱するためと考えられている（非特許文献５）。
【０００７】
エストロゲン治療（たとえば、エストロゲン置換療法）が、症状を緩和するという事実は、これらの症状とエストロゲン欠乏との間のリンクを証明する。たとえば、人生の閉経期には、先に記載した広い範囲の他の急性症状を伴い、これらの症状は、一般的に、エストロゲン応答性である。
【０００８】
エストロゲンは、ノルエピネフリン（ＮＥ）および／またはセロトニン（５−ＨＴ）システムの両方の活性を刺激できる（非特許文献６）ことが示唆されてきた。エストロゲンは、ＮＥおよび５−ＨＴ濃度を調節し、視床下部の体温調節中枢における恒常性を提供することが仮定される。視床下部から脳幹／脊髄および腎臓部を介し皮膚へ向かう降順序回路は、正常な皮膚温度を維持することに関与する。ＮＥおよび５−ＨＴの再取込み阻害剤の作用は、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）の両方に影響を及ぼすことが知られている。ＶＭＳの病態生理学は、中枢および末梢機序の両方によって調節され、したがって、ＣＮＳとＰＮＳとの間の相互作用によって、体温調節機能障害の治療における二重作用ＳＲＩ／ＮＲＩの効果が得られる。実際、ＶＭＳにおける生理的側面およびＣＮＳ／ＰＮＳ関与により、ＶＭＳを治療するために提案される用量は、うつの行動的側面を治療するために使用される用量に比べてより低い（非特許文献７；非特許文献８）。ＶＭＳの病態生理学におけるＣＮＳ／ＰＮＳの相互作用および本明細書内に存在するデータを、ノルエピネフリン系がＶＭＳを治療するために標的化されうるというクレームをサポートするために使用した。
【０００９】
ＶＭＳは、ホルモン治療（経口的、経皮的、またはインプラントで）によって最も一般的に治療されるが、エストロゲン治療ができない患者もいる（非特許文献９）。さらに、ホルモン補充治療は、通常、ホルモンに感受性のある癌（たとえば、乳癌または前立腺癌）のあるまたはその危険性のある女性または男性には勧められない。したがって、非ホルモン治療（たとえば、フルオキセチン、パロキセチン［ＳＲＩ］およびクロニジン）が、臨床的には評価されている。特許文献１は、フルオキセチンを投与することによる、ヒトの女性における紅潮を減らす方法を開示する。他の選択肢として、ステロイド、アルファ−アドレナリン作用性アゴニスト、およびベータ遮断剤を含むほてりの治療に関する研究がなされており、様々な程度の成功を収めている（非特許文献１０）。
【００１０】
α２−アドレナリン作用性受容体が、体温調節機能不全においてある役割を果たすことが報告されている（非特許文献１１）。これらの受容体は、プレシナプシス的およびポストシナプシス的に配置され、中枢および末梢神経系において、抑制の役割を調節する。アドレナリン作用性α２受容体には４つの異なるサブタイプ、即ち、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃおよびα２Ｄが存在する（非特許文献１２）。非選択的α２−アドレナリン作動性拮抗剤、ヨヒンビンは、ほてりを誘発し、α２−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、クロニジンは、ヨヒンビンの効果を緩和することが報告されている（非特許文献１３）。クロニジンは、紅潮を治療するために使用されてきている。しかし、そのような治療の採用は、ほてりを緩和するために必要な高用量によって引き起こされる、本明細書に記載し、関係分野で公知の数多くの望ましくない副作用を伴う。
【特許文献１】国際公開第９９４４６０１号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｒａｍｅｒら，Ｉｎ：Ｍｕｒｐｈｙら，  ３ｒｄ  Ｉｎｔ’ｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ：ＳＣＩ：３−７（１９９２）
【非特許文献２】Ｌｏｐｒｉｎｚｉら，Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６（９２４７）：２０５９−２０６３
【非特許文献３】Ｋａｔｏｖｉｃｈら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０，１９３（２）：１２９−３５
【非特許文献４】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４１９（１）：４７−５４
【非特許文献５】Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇら，「Ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｈｏｔ  Ｆｌａｓｈｅｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，６５：１３１２−１３２４
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８６，２３６（３）６４６−６５２
【非特許文献７】Ｌｏｐｒｉｎｚｉら，Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６：２０５９−２０６３
【非特許文献８】Ｓｔｅａｒｎｓら，ＪＡＭＡ，２００３，２８９：２８２７−２８３４
【非特許文献９】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６（３）：１５５−１６４，Ｆｉｎｋら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８３（６５９８）：３０６
【非特許文献１０】Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６（３）：１６５−１６８
【非特許文献１１】Ｆｒｅｅｄｍａｎら，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０００，７４（１）：２０−３
【非特許文献１２】Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら，ＴＩＰＳ，１９９４，１５：１１９；Ｆｒｅｎｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９５，６８：１７５
【非特許文献１３】Ｋａｔｏｖｉｃｈら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０，１９３（２）：１２９−３５，Ｆｒｅｅｄｍａｎら，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０００，７４（１）：２０−３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
体温調節恒常化の維持において、体温調節の複合的・多面的な特性およびＣＮＳとＰＮＳとの間の相互作用を鑑みて、複数の治療およびアプローチを、血管運動症状を標的として、開発することができる。本発明は、これらのおよび他の重要な用途に関する、新規な化合物およびこれらの化合物を含有する組成物に焦点を合わせる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、置換プロピルアミン誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、およびとりわけ血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、消化管および泌尿器生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびこれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を始めとする、モノアミン再取込みによって改善される状態の予防および治療のためにこれらを使用する方法に関する。
【００１３】
一実施形態で、本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化４】
2009510094.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
（式中、
ＹとＺとの間の点線は、任意の第二の結合を示し；
Ｙは、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ７で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたアリール、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルフォキシド、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ７で置換されたアリールアミドであり；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、各発生部位で独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチル、または
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール；または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール；または２個のＲ５が、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜７個の炭素の炭素環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ７は、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルフォキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；
Ｒ８は、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
ここで、環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によっては、Ｎで置き換えられてもよい。）
さらに他の実施形態で、本発明は、
ａ．請求項１に記載の化合物の少なくとも１種、またはその医薬的に許容しうる塩と、
ｂ．少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と、
を含む組成物に関する。
【００１５】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、モノアミン再取込みによって改善される状態を治療または予防する方法であって、
該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与するステップを含む方法に関する。モノアミン再取込みによって改善される状態として、血管運動症状、性機能不全、消化管および泌尿器生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるもの、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される状態が挙げられる。
【００１６】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、血管運動症状を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００１７】
さらに他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、うつ病障害を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００１８】
さらに他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、性機能不全を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００１９】
更なる実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、疼痛を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００２０】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、消化管または泌尿器生殖器障害、特にストレス性尿失禁または切迫性尿失禁を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００２１】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、慢性疲労症候群を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００２２】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、線維筋痛症候群を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、置換プロピルアミン誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、およびとりわけ血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、消化管および泌尿器生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびこれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を始めとする、モノアミン再取込みによって改善される状態の予防および治療のためにこれらを使用する方法に関する。
【００２４】
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略語の確実な理解のために提供する。
【００２５】
本明細書および添付の請求項において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で明らかに反対のことを示さない限り、複数形を含む。したがって、たとえば、「拮抗剤（単数）」と言えば、そのような拮抗剤の複数を含み、および「化合物（単数）」と言えば、１種以上の化合物および当業者に知られているそれらと等価のものなどを言う。
【００２６】
本明細書における略語は、以下に示すように、測定の単位、技術、割合、化合物に対応する。「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間（複数を含む）を意味し、「μＬ」はマイクロリッター（複数を含む）を意味し、「ｍＬ」はミリリッター（複数を含む）を意味し、「ｍＭ」は、ミリモルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌｅ」はミリモル（複数を含む）を意味し、「ｃｍ」はセンチメーターを意味し、「ＳＥＭ」は標準誤差を意味し、および「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」およびΔ「ＥＤ５０値」は、観察される状態または効果の５０％の緩和（５０％平均最大終点）となる用量を意味する。
【００２７】
「ノルエピネフリントランスポ−ター」は、ＮＥＴと略する。
【００２８】
「ヒトノルエピネフリントランスポ−ター」は、ｈＮＥＴと略する。
【００２９】
「セロトニントランスポ−ター」は、ＳＥＲＴと略する。
【００３０】
「ヒトセロトニントランスポ−ター」は、ｈＳＥＲＴと略する。
【００３１】
「ノルエピネフリン再取込み阻害剤」は、ＮＲＩと略する。
【００３２】
「選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤」は、ＳＮＲＩと略する。
【００３３】
「セロトニン再取込み阻害剤」は、ＳＲＩと略する。
【００３４】
「選択的セロトニン再取込み阻害剤」は、ＳＳＲＩと略する。
【００３５】
「ノルエピネフリン」は、ＮＥと略する。
【００３６】
「セロトニン」は、５−ＨＴと略する。
【００３７】
「皮下」は、ｓｃと略する。
【００３８】
「腹腔内」は、ｉｐと略する。
【００３９】
「経口」は、ｐｏと略する。
【００４０】
この開示の文脈において、数多くの用語が利用されている。本明細書で使用される用語「治療」は、予防的な（たとえば予防）、治癒的なまたは緩和的な処置を含み、本明細書で使用される「治療すること」も、予防的な、治癒的なおよび緩和的な処置を含む。
【００４１】
本明細書で使用される用語「有効量」は、血管運動症状、うつ病障害、性機能不全または疼痛の予防または治療に関し、処方量および必要な時間で、所望の結果を達成するのに有効な量を言う。特に、血管運動症状に関し、「有効量」は、ノルエピネフリンレベルを上げ、部分的または全体的に、血管運動症状に苦しむ対象におけるステロイド利用性の不足を補う、化合物または複数の化合物の組成物の量を言う。変化するホルモンレベルは、本発明において要求される化合物の量に影響を与える。たとえば、閉経前の状況では、閉経周辺期の状況より高いホルモンレベルのため、化合物のレベルはより低いことが必要であるかもしれない。
【００４２】
本発明の化合物の有効量は、選択された特定の化合物、成分または組成物、投与の経路および個人において所望の応答を発現させるための成分の性能（単独または１種以上の併用薬物との組み合わせ）に関してばかりでなく、緩和すべき状態の疾患の状況または重篤度、ホルモンレベル、年齢、性別、個人の体重、患者の状況、および治療すべき病的状態の重篤度、併用薬剤またはその時に特定の患者によって取られる特殊な食事療法のような要因、および当業者が理解するであろう他の要因に応じて、患者によって異なるが、適切な用量は、最終的に、担当の医師の自由裁量であることは、明らかであろう。用量レジメンは、改善された治療応答を提供するように調整されるであろう。また、有効量は、治療的に有益な効果が成分のいかなる毒性または有害作用にも優る量である。
【００４３】
好ましくは、本発明の化合物を、治療開始前の紅潮の数と比べて紅潮の数が減るような投与量および期間で投与される。また、そのような治療は、治療の開始前の紅潮の重篤度に比べて、まだ残っている紅潮の全体の重篤度または強度分布を減少させるのにも効果がありえる。うつ病障害、性機能不全および疼痛に関し、本発明の化合物は、症状または状態が予防、緩和または除去されるような用量および回数で投与される。
【００４４】
たとえば、患者に対し、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、好ましくは約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の投与量で、１日１または２回の投与、より好ましくは約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の投与量、最も好ましくは約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の投与量で、紅潮の数および／または重篤度、またはうつ病障害、性機能不全または疼痛の症状または状態を、減少させるおよび／または実質的になくすのに十分な回数で、投与されてもよい。
【００４５】
用語「成分」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬」、「薬理活性剤」、「活性剤」または「医薬品」は、本明細書では相互互換的に使用され、対象（ヒトまたは動物）に投与された時、局所的および／または全身的作用によって、所望の薬理学的および／または生理学的効果を引き起こす化合物、複数の化合物、またはその組成物を言う。
【００４６】
本明細書で使用される用語「抑制剤」は、セロトニン再取込み活性またはノルエピネフリン再取込み活性のような特定の活性を抑制、抑止、鎮静または減らす任意の剤であって、部分的または完全な競合および／または抑制効果を、哺乳類、好ましくはヒトノルエピネフリン再取り込み、またはセロトニン再取込みおよびノルエピネフリン再取込みの両方において発揮し、その結果、内因性ノルエピネフリン再取込みの生理的効果、またはセロトニン再取込みおよびノルエピネフリン再取込みの両方の生理的効果の一部または全てを減少するまたはブロックする、好ましくは減少する、たとえば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは小分子またはペプチドを言う。
【００４７】
本発明の範囲内では、式Ｉの化合物は、医薬的に許容しうる塩の形態で製造されてもよい。本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる塩」は、医薬的に許容しうる非毒性酸から製造される塩であって、無機塩および有機塩を含む。適切な非有機塩として、無機および有機酸を含み、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、スクシン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、最も好ましくは塩酸塩である。
【００４８】
本明細書で使用される「投与すること」は、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、または体内で等量の活性化合物または物質を形成するプロドラグ、誘導体または類縁体を投与することを意味する。
【００４９】
用語「対象」または「患者」は、本発明の組成物および／または方法で治療可能なヒトを含む動物を言う。用語「対象」または「複数の対象」は、１つの性が特別に示されていない限り、オス性およびメス性の両方を言うものである。したがって、用語「患者」は、血管運動症状、うつ病障害、性機能不全または疼痛の治療または予防から恩恵を受ける任意のヒトのような哺乳類を含み、特に哺乳類がメスの場合、閉経前、閉経周辺期、または閉経期後の状態である。さらに、用語「患者」は、ヒトを含むメス性の動物を含み、ヒトのなかでも、閉経期を過ぎた高齢の女性ばかりでなく、子宮摘出を受けた女性あるいはある他の理由でエストロゲン産生が抑制された女性、たとえば、コルチコステロイドの長期間投与を受け、クッシング症候群をわずらいまたは性器発育異常のある女性が含まれる。しかし、用語「患者」は、女性に限定されるものではない。
【００５０】
用語「早期閉経」または「人工閉経」は、４０歳前に起こる原因不明の卵巣機能不全を言う。これは、喫煙、高地での生活または栄養不良状態に関連するかもしれない。人工閉経は、卵巣摘出術、化学療法、骨盤への放射線療法、または卵巣の血液供給を損なう任意の処置によるものである。
【００５１】
用語「閉経前の」は閉経期の前を意味し、用語「閉経周辺期の」は閉経期の間を意味し、用語「閉経後の」は閉経期の後を意味する。「卵巣摘出術」は、卵巣または複数の卵巣の除去を意味し、Ｍｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，１９９８，３０（３）：３０７−３１６に従って実施することができる。
【００５２】
用語「副作用」は、該薬剤または対策を使用して得ようとする結果（複数を含む）以外の結果であって、投与によって恩恵がもたらされると考えられる効果以外の、薬物によって組織または器官系にもたらされる悪影響を言う。たとえば、ＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物単独の高用量の場合、用語「副作用」は、たとえば、嘔吐、むかつき、発汗および紅潮のような状態を言う（Ｊａｎｏｗｓｋｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８４，４５（１０Ｐｔ２）：３−９）。
【００５３】
本明細書で使用される「アルキル」は、場合によっては置換されている、飽和の直鎖、分岐状または環状炭化水素であって、約１〜約２０個の炭素原子（およびここでの炭素原子の範囲および特定の数字の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）、好ましくは約１〜約８個の炭素原子、より好ましくは約１〜約４個の炭素原子（ここで、「低級アルキル」と言う）を有するものを言う。アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」は、一般式：（アルキル−Ｘ）ｎ−アルキル−（式中、「アルキル」は、独立して、先に規定した通りであり、「Ｘ」は、イオウ、酸素またはＮヘテロ原子含有部分であり、ｎは１〜４、好ましくは１である）の置換基である。ヘテロアルキル基として、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルエチル、メチルスルファニルエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、およびメチルアミノエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用される「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基であって、アルキルは本明細書で規定する通りの基を言う。アルケニル基は、場合によっては、置換されうる。
【００５６】
本明細書で使用される「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基であって、アルキルは本明細書で規定する通りの基を言う。アルキニル基は、場合によっては、置換されうる。
【００５７】
本明細書で使用される「アリール」は、場合によっては置換されている、モノ−、ジ−、トリ−またはその他の複数環状芳香族環構造であって、約５〜約５０個の炭素原子（およびここでの炭素原子の範囲および特定の数字の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）、好ましくは約６〜約１０個の炭素を有する環構造を言う。限定ではない例として、たとえば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、場合によっては置換されている、モノ−、ジ−、トリ−または他の複数環状芳香族環構造であって、少なくとも１個の、好ましくは１〜約４個のイオウ、酸素および窒素から選択される環を構成するヘテロ原子を含む環構造を言う。ヘテロアリール基は、たとえば、約３〜約５０個の炭素原子（およびここでの炭素原子の範囲および特定の数字の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）、好ましくは約４〜約１０個の炭素を有しうる。ヘテロアリール基の限定ではない例として、たとえば、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プロニル、カルバゾイル、ベンズイミダゾリル、およびイソキサゾリルが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用される「ヘテロ環状環」は、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）の安定な５〜７員モノ環状または二環状、または７〜１０員二環状ヘテロ環状環であって、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する環をいい、先に規定した任意のヘテロ環状環がベンゼン環に縮合する任意の二環状基も含む。窒素およびイオウのヘテロ原子は、場合によっては、酸化されてもよい。ヘテロ環状環は、安定な構造となる、任意のヘテロ原子または炭素原子において、側鎖を結合してもよい。本明細書で記載されるヘテロ環状環は、得られる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子が置換されてもよい。具体的に記載されている場合、ヘテロ環内の窒素原子は、場合によっては、四級化されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数は、１個以下が好ましい。ヘテロ環の例として、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｏｎｙｌ）、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、α−、β−またはγ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾイル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロ環として、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、またはイサチニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、たとえば、上記へテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される「アルコキシ」は、基：Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは、本明細書で規定されたアルキル基である）を言う。
【００６１】
本明細書で使用される「アリールオキシ」は、基：Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは、本明細書で規定されたアリール基である）を言う。
【００６２】
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」は、基：Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは、本明細書で規定されたヘテロアリール基である）を言う。
【００６３】
本明細書で使用される「ヘテロアリールメチル」は、基：Ｒ−ＣＨ２−（式中、Ｒは、本明細書で規定されたヘテロアリール基である）を言う。
【００６４】
本明細書で使用される「ヘテロアリールメトキシ」は、基：Ｒ−ＣＨ２−Ｏ−（式中、Ｒは、本明細書で規定されたヘテロアリール基である）を言う。
【００６５】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」は、基：Ｒｚ−Ｒｘ−Ｏ−（式中、Ｒｚは、アリール基であり、Ｒｘは、アルキル基であり、これらの基は本明細書で規定されている）を言う。
【００６６】
本明細書で使用される「アルカノイルオキシ」は、基：Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒは、１〜５個の炭素原子のアルキル基である）を言う。
【００６７】
本明細書で使用される「アリールアルキル」は、基：Ｒｚ−Ｒｙ−（式中、Ｒｚは本明細書で規定されたアリール基であり、Ｒｙは、本明細書で規定されたアルキル基である）を言う。
【００６８】
本明細書で使用される「アルキルスルフォキシド」は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で規定されたアルキルである）を言う。
【００６９】
本明細書で使用される「アルキルスルホン」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、先に規定されたアルキルである）を言う。
【００７０】
本明細書で使用される「アリールスルホキシド」は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、先に規定したアリールである）を言う。
【００７１】
本明細書で使用される「アリールスルホン」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは先に規定したアリールである）を言う。
【００７２】
本明細書で使用される「アルキルスルホンアミド」は、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ（式中、各Ｒは、独立して、先に規定したアルキルであり、またはＮＲ部はＮＨでもよい）を言う。
【００７３】
本明細書で使用される「アリールスルホンアミド」は、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ（式中、各Ｒは、独立して、先に規定したアリールであり、またはＮＲ部は、ＮＨでもよい（ただし、他のＲはアリールである））を言う。
【００７４】
本明細書で使用される「ヘテロアリールメトキシ」は、−ＯＣＨ２−Ｒ（式中、Ｒは、先に規定したヘテロアリールである）を言う。
【００７５】
本明細書で使用される「アルキルアミド」は、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、独立して、先に規定したアルキルであり、あるいはＮＲ部はＮＨでもよい）を言う。
【００７６】
本明細書で使用される「アリールアミド」は、−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、Ｈまたは先に規定したアリールである（ただし、ＲｙおよびＲｚの少なくとも１個はアリールである））を言う。
【００７７】
本明細書で使用される「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを言う。
【００７８】
任意の構造または式において、複数の変動要因が発生している場合、各発生部位における定義は、他のいかなる発生部位での定義に対しても独立している。置換基および／または変動要因および／または置換え原子または基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００７９】
一実施形態で、本発明は、式Ｉ：
【００８０】
【化５】
2009510094.tif 000004
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
（式中、
ＹとＺとの間の点線は、任意の第二の結合を示し；
Ｙは、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ７で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたアリール、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルフォキシド、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ７で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ７で置換されたアリールアミドであり；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、各発生部位で独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチル、または
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール；または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール；または２個のＲ５が、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜７個の炭素の炭素環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ７は、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルフォキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり；
Ｒ８は、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
ここで、環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によっては、Ｎで置き換えられてもよい。）
ある好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式：
【００８１】
【化６】
2009510094.tif 000005
（１）または
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩である。
（式中、
Ｒ１は、各発生部位で独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、各発生部位で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；または２個のＲ５が、これらが結合する炭素が一緒になって、３〜７個の炭素の炭素環を形成し；および
ｎは０または１である。）
ある好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式：
【００８２】
【化７】
2009510094.tif 000006
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩である。
（式中、
Ｒ１は、各発生部位で独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または０〜３個のＲ１で置換されているアリールであり；および
ｎは０または１である。）
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、ＹとＺとの間の点線は、第二の結合を示す。
【００８３】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、ＹはＣ（Ｒ３）２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎであり、とりわけＹはＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎである。
【００８４】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｚは、ＮＲ６、ＣＲ５、またはＣ（Ｒ５）２である。
【００８５】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、ｎは、０〜３の整数、とりわけ０〜２の整数、特に０または１である。
【００８６】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ１は、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ７で置換されているアリール、０〜３個のＲ７で置換されているヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、またはシアノであり、とりわけアルキルまたはハロであり、特にハロであり、さらに特にフルオロである。
【００８７】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されているアリールであり、とりわけフェニルまたはハロ置換アリールであり、特にフェニル、フルオロ置換アリール、ジフルオロ置換アリール、またはフルオロ、クロロで置換されているアリールである。
【００８８】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されているヘテロアリールである。
【００８９】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ３は、各発生部位で独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキル、とりわけＨである。
【００９０】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ４は、各発生部位で独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチル、とりわけ、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、特にＨ、メチルまたはエチルである。式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、両Ｒ４はＨである。式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、両Ｒ４はメチルである。式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、１個のＲ４はＨであり、もう１つのＲ４はメチルまたはエチルである。
【００９１】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、両Ｒ４基は、これらが結合する窒素と一緒になって、４〜６個の環原子のヘテロ環状環であって、１個の炭素は、場合によっては、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で置き換えられてもよく、任意の炭素環原子または追加のＮ原子は、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で置換されてもよい環を形成する。
【００９２】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されているアリール、または０〜３個のＲ１で置換されているヘテロアリール、とりわけＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、特にＨまたはメチルである。
【００９３】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、２個のＲ５が、これらが結合する炭素と一緒になって、３〜７個の炭素の炭素環を形成する。
【００９４】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、とりわけＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、特にＲ６は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
【００９５】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ７は、各発生部位で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロまたはシアノである。
【００９６】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ８は、各発生部位で独立して、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、とりわけＨである。
【００９７】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によっては、Ｎで置き換えられてもよい。
【００９８】
式Ｉの化合物のある好ましい実施形態では、２個のＲ４基の間の点線は、２個のＲ４基が、これらが結合する窒素とともに２個のＲ４基の間に形成されてもよい、任意の４〜６個の環原子のヘテロ環状環を示す。
【００９９】
式Ｉの化合物の特に好ましい実施形態として、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
１’−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−３，３−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
１−エチル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロプロピル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド；
１−［３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−［３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
｛（２Ｚ）−３−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド；
３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
１−［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；または
その医薬的に許容しうる塩。
【０１００】
式Ｉの化合物のさらに好ましい実施形態として、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
１’−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド；
１−［（１Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
｛（２Ｚ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド；または
その医薬的に許容しうる塩。
【０１０１】
本発明の化合物のいくつかは、キラル中心を含有するものもあり、そのような化合物は、立体異性体（すなわち、鏡像体）の形で存在する。本発明は、そのような立体異性体全てを含み、ラセミ混合物を始めとするそれらの混合物のいかなるものも含む。立体異性体のラセミ混合物および実質的に純粋な立体異性体は、本発明の範囲内である。本明細書で使用される用語「実質的に純粋な」は、他の可能性のある立体異性体に対して、少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望の立体異性体が存在することを言う。好ましい鏡像体は、ラセミ混合物から、当業者に公知のいかなる方法、たとえば、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化によって、単離してもよく、あるいは本明細書に記載の方法によって生成してもよい。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，第２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ１９７２）参照。
【０１０２】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラグを含む。本明細書で使用される「プロドラグ」は、インビボで代謝的手段（たとえば、加水分解）によって式Ｉの化合物に変換しうる化合物を意味する。種々の形態のプロドラグが当該分野では知られており、たとえば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第４巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，第５章，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，８：１−３８，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８８，７７：２８５ｅｔ  ｓｅｑ．；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に記載されている。
【０１０３】
さらに、式Ｉの化合物は、水、エタノールなどのような医薬的に許容しうる溶剤とともに、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的に関し、非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【０１０４】
本発明の化合物は、当業者によく知られた数多くの方法で生成される。化合物は、たとえば、以下に記載する方法、または当業者により理解されているそれらの変法によって合成することができる。本発明に関連して開示された全ての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業的工業的規模を含むいかなる規模でも実施が意図されるものである。
【０１０５】
容易に理解されるように、存在する官能基は、合成中、保護基を含有してもよい。保護基は、水酸基およびカルボキシル基のような官能基にあるいは該官能基から、選択的に付加しあるいは除去されうるもので、それ自体化学的官能基として知られている。これらの基は、そのような官能基を、化合物が曝される化学的反応条件に対し不活性にするために、化合物中に存在する。本発明では、種々の保護基の任意のものを使用してもよい。本発明に従って使用されてもよい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２編，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている。
【０１０６】
本発明の化合物は、以下の一般的説明および特定の例に従って適宜生成される。他に記載がない限り、使用される基は、式Ｉに規定した通りである。本発明の化合物の生成で使用される試薬は、商業的に入手することもでき、文献に記載された標準的な手段によって生成することもできる。
【０１０７】
本発明の化合物は、鏡像体混合物および光学異性体のような種々の立体異性体形態を提供する、キラル中心を含有する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体特異的合成によって直接、または鏡像体混合物から光学異性体の通常のキラル分離によって生成することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、当業者によく知られた数多くの方法により生成してもよい。化合物は、たとえば、以下に記載する方法、または当業者により理解されているそれらの変法によって合成することができる。本発明に関連して開示された全ての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業的工業的規模を含むいかなる規模でも実施が意図されるものである。本発明の化合物は、以下の一般的説明および特定の例に従って適宜生成される。他に記載がない限り、使用される基は、式Ｉに規定した通りである。本発明の化合物の生成で使用される試薬は、商業的に入手することもでき、文献に記載された標準的な手段によって生成することもできる。
【０１０９】
本発明の化合物は、鏡像体混合物および光学異性体のような種々の立体異性体形態を提供する、キラル中心を含有する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体特異的合成によって直接、または鏡像体混合物から光学異性体の通常のキラル分離によって生成することができる。
【０１１０】
容易に理解されるように、存在する官能基は、合成中、保護基を含有してもよい。保護基は、水酸基およびカルボキシル基のような官能基にあるいは該官能基から、選択的に付加しあるいは除去されうるもので、それ自体化学的官能基として知られている。これらの基は、そのような官能基を、化合物が曝される化学的反応条件に対し不活性にするために、化合物中に存在する。本発明では、種々の保護基の任意のものを使用してもよい。本発明に従って使用されてもよい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２編，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている。
【０１１１】
本発明によれば、式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム（スキーム１〜３）によって生成される。化合物に導入する所望のヘテロ環または立体化学に応じて、これらの合成経路の１以上を使用してよい。
【０１１２】
スキーム１
【０１１３】
【化８】
2009510094.tif 000007
式６（式中、ＺはＣ（Ｒ５）２である）の化合物は、スキーム１に記載された合成順序に従って生成することができる。式２の化合物は、商業的供給源から入手することができ、あるいは文献（たとえば、国際特許出願ＷＯ２０００／０６６，５５６号パンフレットの第２２７頁、該公報の全体を参照によって本明細書に組入れる）で確立された方法によって得ることができる。構造体２（ここで、ＺはＣ（Ｒ５）２である）のヘテロ環は、ジメチルホルムアミドのような溶剤中、ナトリウムハイドライドのような適切な塩基の存在下、ベンジルハライドでアルキル化し、３を得ることができる。この変換は、種々の塩基および溶剤の組み合わせによって達成できる。次いで、構造体３は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶剤中、ブチルリチウムで処理し、得られたアニオンを適切に官能化されたアルキル化剤と反応させることによって、４に変換できる。この場合、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを使用してもよい。アルコール官能性を保護するために使用されるシロキシ基は、４をテトラブチルアンモニウムフルオライドで反応させることによって除去し、５を得る。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、ヒドロキシル官能性を保護するために使用したが、他のヒドロキシル保護基も、構造５の化合物を生成するために有用である（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ保護基を除去する他の方法および他の有用なヒドロキシル保護基に関しては、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２編，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社，（該文献の全体は参照によって本明細書に組入れられる）を参照のこと）。トルエンスルホニルクロライドとピリジンとの反応、および式：ＮＨ（Ｒ４）２のアミンでの置換えにより５の水酸基を適切な脱離基たとえばトシレートに変換することによって、所望の構造６の化合物が得られる。当業者は、アルコールをアミンにより容易に置き換えることができる脱離基へ変換する種々の方法があることを理解するであろう。一般的な脱離基、たとえば、トシレート、トリフラート、メシレート、ヨーダイド、ブロマイド、クロライドは、種々の試薬の組み合わせにより、アルコールから生成する。
【０１１４】
スキーム２
【０１１５】
【化９】
2009510094.tif 000008
式Ｉの化合物は、スキーム２に記載された合成順序に従って生成することができる。式８の化合物の水酸基を活性化し、続いて式７の化合物から生成されたアニオンで置き換えることによって式９の化合物を生成することができる。この変換では、式８の化合物の水酸基を活性化させる通常の方法および式７の化合物のアニオンを発生させ、続いて活性化水酸基を置き換える通常の方法のいかなるものも利用することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、適切に置換された式８の３−クロロプロパノールの水酸基は、ミツノブプロトコルによって活性化し、式７の化合物で処理して、式９の化合物を生成することができる。ミツノブ手順については、十分記録されている（たとえば、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄａｖｉｄ  Ｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９９６），２８（２），１２７−６４）。本発明の好ましい実施形態によれば、式９の化合物を、ＴＨＦおよびＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）のような非プロトン性溶剤中で、化合物７、９およびトリフェニルホスフィンの混合物を処理することによって生成してもよい。反応は、一般的に、室温で、窒素のような不活性ガスのブランケット下、約２〜７２時間の間行われる。式７および８の化合物は、商業的供給源から入手することができ、あるいは文献で確立された方法によって得ることができる。
【０１１６】
本発明の化合物、Ｉは、式９の化合物から、末端脱離基を所望のアミンで置き換えることによって生成することができる。第一脱離基をアミンで置き換えるいかなる通常の方法も、この変換に利用することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、アルコール性溶剤、たとえばメタノールまたはエタノール中、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのような求核性ヨウ化物試薬の存在下、式９のアルキルクロライドを、適切なアミンで処理し、式Ｉの化合物を得る。反応は、一般的に、４０〜９０℃の高温度で、密封菅中で行われる。式Ｉの化合物は、通常の方法を使用して、医薬的に許容しうる塩に変換することができる。
【０１１７】
スキーム３
【０１１８】
【化１０】
2009510094.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ、およびｎは、先に規定した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓのような任意の通常の脱離基である。）
スキーム３に示すように、式１２の化合物は、式１０の化合物と式８のアリール−プロパノールとの間でクロスカップリング反応をおこない、ついで第一脱離基Ｌを所望のアミンで置き換えることによって、生成することができる。式１０の化合物と式８のアリール−プロパノールとの間の通常のクロスカップリング方法、および第一脱離基をアミンで置き換える通常の方法は、いかなるものも、この変換において利用することができる。したがって、式１０の化合物および式８のアリール−プロパノールを、テトラヒドロフラン中、０〜４０℃の温度で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの作用によりクロスカップリングする（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８１，１；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９２，４２，３３５；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９６，２８，１２７）ことにより、式１１の化合物を得る。密封反応容器内で、式１１の化合物を、２０℃〜約１３０℃（脱離基Ｌとアミン類との間の反応性による）の間の温度で、過剰量のアルコール性アミン溶液を使用して処理し、式１２の化合物を得る。式８のアリール−プロパノールは、ラセミ混合物として存在しても、あるいは単一の鏡像体（光学異性体）として存在してもよく、商業的供給源から入手することができ、あるいは文献で確立された方法によって得ることができる。式８の化合物の単一の鏡像体を生成することを望む場合は、アリールプロピルケトンの不斉還元を、キラル有機ボラン試薬を使用して行うことができる（Ｓｒｅｂｎｉｋ，Ｍら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２９１６）。Ｌは、任意の通常の脱離基、たとえば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレートまたはトシレートであってもよい。式１０の化合物は、商業的供給源から入手することができ、あるいは文献で確立された方法によって得ることができる。
【０１１９】
式１３（式中、Ｙはメチレンである）の化合物は、式１２（式中、Ｙはカルボニルである）の化合物を還元することによって生成することができる。アミドをアミンに還元する通常のいかなる方法もこの変換では利用することができる。したがって、式１２の化合物を、７０℃で、テトラヒドロフラン中、ボランで処理し、式１３の化合物を得る。リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドまたはナトリウムボロハイドライドのような他の還元剤もこの変換で利用することができる。
【０１２０】
他の実施形態で、本発明は、
ａ．式Ｉの化合物の少なくとも１種、またはその医薬的に許容しうる塩と、
ｂ．少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と、
を含む医薬組成物に関する。一般的に、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物の総重量に対して、約０．１重量％〜９０重量％の濃度で存在する。好ましくは、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物の総重量に対して少なくとも約１重量％の濃度で存在する。より好ましくは、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物の総重量に対して少なくとも約５重量％の濃度で存在する。さらに好ましくは、ノルエピネフリン再取込み阻害剤またはその医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物の総重量に対して少なくとも約１０重量％の濃度で存在する。さらにより好ましくは、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物の総重量に対して少なくとも約２５重量％の濃度で存在する。
【０１２１】
そのような組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７編，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されているような、医薬的に許容される手順に従って製造される。医薬的に許容しうる担体は、処方剤中の他の成分と相溶性があり、生物学的に許容しうるものである。
【０１２２】
本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、単独または通常の医薬的な担体と組み合わせて投与しても良い。適用しうる固体担体は、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑走剤、圧縮助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤あるいはカプセル化剤としても作用する１種以上の物質を含むことができる。粉末では、担体は、微粉砕された活性成分と混合される微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形態および寸法に固められる。粉末および錠剤は、９９％までの活性成分を含有するのが好ましい。適切な固体担体として、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１２３】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシル剤の製造において使用される。本発明の活性成分を、医薬的に許容しうる液体担体、たとえば、水、有機溶剤、これらの混合物、または医薬的に許容しうる油脂に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、他の適切な医薬添加剤、たとえば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色素、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体担体の適切な例として、水（特に、たとえば、セルロース誘導体、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液のような、先に挙げた添加剤を含有する）、アルコール類（一価アルコール類および多価アルコール類を含む、たとえばグリコール）およびこれらの誘導体、および油類（たとえば、精留ヤシ油およびアラキス油）が挙げられる。非経口投与用の担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルも可能である。無菌液体担体は、非経口投与用の無菌液体型組成物において使用される。
【０１２４】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、たとえば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により投与することができる。無菌溶液は、静脈内にも投与することができる。経口投与は、液体あるいは固体組成物型として投与してよい。
【０１２５】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳化液、顆粒または座剤のような単位投与形態が好ましい。そのような形態では、組成物は、活性成分の適正な量を含有する単位用量にさらに分割され、該単位投与形態は、組成物を包装する、たとえば、該液体を含有する小包粉末、バイアル、アンプル、充填シリンジ、または分包剤とすることができる。単位投与形態は、たとえば、それ自身をカプセルまたは錠剤とすることができ、あるいは適正な数のパッケージ形態のそのような組成物とすることができる。
【０１２６】
本発明の他の実施形態では、本発明で有用な化合物を、哺乳類に、１種以上の他の医薬活性剤、たとえば、該哺乳類に存在する任意の他の病状を治療するために使用される薬剤とともに投与してもよい。そのような医薬活性剤の例として、鎮痛薬、反脈管形成物質、抗腫瘍剤、抗糖尿病剤、抗感染剤または消化管薬剤、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２７】
該１種以上の他の医薬活性剤を、治療的に有効な量を、１種以上の本発明の化合物と、同時に（たとえば、同時に独立して、あるいは１つの医薬組成物中に一緒に）および／または連続的に投与してもよい。
【０１２８】
用語「併用療法」は、本開示に記載されている治療状態または障害、たとえば、紅潮、発汗、体温調節に関連する状態または障害、その他を治療するために、２種以上の治療剤または化合物を投与することをいう。そのような投与には、同時に治療剤の各種類を使用することを含む。いずれにせよ、治療レジメンにより、ここで記載した状態または障害の治療において、薬物組み合わせの有益な効果が提供される。
【０１２９】
投与の経路は、式Ｉの活性化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を、適正な作用部位または作用を望む部位に効果的に送達する、如何なる経路でもよく、たとえば、経口、経鼻、経肺、受動的送達またはイオン泳動伝達のような経皮送達、または非経口送達、たとえば、経肛門、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼溶液または軟膏剤がある。さらに、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、他の活性成分とともに、並行してあるいは同時に投与してもよい。
【０１３０】
記載された本発明は、モノアミン再取込みによって改善される状態、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能不全、消化管および泌尿器生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびこれらの組み合わせ、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される状態の治療、緩和、抑制および／または予防の分野の実質的な突破口を提供すると考えられる。
【０１３１】
したがって、一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、モノアミン再取込みによって改善される状態を治療または予防する方法であって、
該対象に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。モノアミン再取込みによって改善される状態として、血管運動症状、性機能不全、消化管および泌尿器生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系障害、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるもの、特に、大うつ病性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１３２】
「血管運動症状」、「血管運動神経不安定症状」および「血管運動障害」として、とりわけ体温調節の機能障害によって引起こされる、紅潮（ほてり）、不眠症、睡眠障害、気分障害、過敏症、過剰発汗、寝汗、疲れなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
用語「紅潮」は、業界で認識された用語で、通常、対象における発汗と同時に起こる、普通、突然の皮膚のほてりからなる体温の偶発性障害をいう。
【０１３４】
用語「性機能不全」として、欲情および／または性的興奮に関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本明細書で使用される「消化管および泌尿器生殖器障害」として、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、過敏性食道、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、機能性胆道内圧異常症、オッディー括約筋の機能障害、尿失禁（すなわち、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、真性ストレス性尿失禁、および混合型尿失禁）（括約筋制御を変化させる病状、認識機能の損失、膀胱の過度状態、反射亢進および／または不本意な尿道口緩和、膀胱に関連する筋肉の脱力、または神経障害（これらに限定されない）を含む１以上の原因によって起こる、糞または尿の不本意な排泄、および糞または尿の滴下またはもれを含む）、間質性膀胱炎（神経性膀胱障害）、および慢性骨盤痛（外陰系疾患、前立腺痛、および直腸痛が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられる。
【０１３６】
本明細書で使用される「慢性疲労症候群」（ＣＦＳ）は、脱力、筋肉痛、過剰睡眠、倦怠感、熱、咽喉痛、圧痛リンパ節、記憶および／または集中力障害、不眠症、睡眠障害、局所性圧痛、拡散疼痛および疲労、およびこれらの組み合わせから選択される生理学的な症状を特徴とする状態である。
【０１３７】
本明細書で使用される「線維筋痛症候群」（ＦＭＳ）として、ＦＭＳおよび他の身体表現性障害を含み、うつ病に関連するＦＭＳ、身体化障害、転換性障害、疼痛障害、ヒポコンドリー症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害、および身体表現性ＮＯＳが挙げられる。ＦＭＳおよび他の身体表現性障害は、感覚刺激の全身的増大知覚、異痛症の形態での疼痛知覚における異常（無害刺激による疼痛）、痛覚過敏の形態での疼痛知覚における異常（疼痛性刺激に対する感受性の増大）、およびこれらの組み合わせから選択される生理学的な症状を伴う。
【０１３８】
本明細書で使用される「神経系障害」として、常習性障害（アルコール、ニコチンおよび他の向神経物質によるものを含む）および禁断症状、老人性学習および精神障害（アルツハイマー病を含む）、拒食症、過食症、多動性障害を伴うまたは伴わない注意欠陥障害、双極性障害、疼痛、循環障害、うつ病障害（大うつ病性障害、抗療性うつ病、青年期うつ病および小うつ病を含む）、気分変調性障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、肥満（すなわち、肥満または体重過多の患者の体重の減少）、強迫性障害および関連残像障害（ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、反抗挑戦性障害、パニック障害、後外傷性ストレス障害、月経前不快気分障害（すなわち、月経前症候群および黄体期後期違和感障害）、心因性障害（統合失調症、統合失調感情障害および統合失調症様障害を含む）、季節性感情障害、睡眠障害（たとえば、ナルコレプシーおよび昼尿症）、社会恐怖症（社会不安障害を含む）、選択性セロトニン再取込み抑制（ＳＳＲＩ）「プープアウト」症候群（すなわち、満足な応答の初期間後、ＳＳＲＩ治療に対する満足な応答を保つことができない患者）が挙げられる。
【０１３９】
本明細書で使用される「疼痛」には、急性疼痛および慢性疼痛の両方が含まれ、これらは、集中型疼痛、末梢性疼痛、またはこれらの組み合わせでもよい。該用語には、多くの異なる種類の疼痛を含み、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨痛、癌の疼痛、炎症性疼痛、およびこれらの組み合わせ、たとえば、背中下部疼痛、異型性胸部痛、群発頭痛、片頭痛のような頭痛、ヘルペス性神経痛、四肢切断後の遺痛、骨盤痛、筋筋膜顔面痛、腹痛、頚部痛、集中型疼痛、歯痛、オピオイド耐性疼痛、内臓痛、手術痛、骨損傷の疼痛、分娩中の疼痛、火傷による疼痛、分娩後の疼痛、アンギナ痛、末梢性神経障害および糖尿病性ニューロパシーのような神経因性疼痛、術後の疼痛、および本明細書で記載した神経系障害との合併症である疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書で使用される用語「急性疼痛」は、実際、激しい、局所的な、鋭い、または刺すようなおよび／または鈍い、うずく、拡散するまたは焼けるような、短時間起こる、集中型または末梢性疼痛を言う。
【０１４１】
本明細書で使用される用語「慢性疼痛」は、実際、激しい、局所的な、鋭い、または刺すようなおよび／または鈍い、うずく、拡散する、または焼けるような、長時間（すなわち、永久的および／または定期的に再発する）起こる、集中型または末梢性疼痛を言い、本発明の目的に関し、神経因性疼痛および癌の疼痛を含む。慢性疼痛には、神経因性疼痛、痛覚過敏および／または異痛症が含まれる。
【０１４２】
本明細書で使用される用語「神経因性疼痛」は、末梢または中枢神経系における損傷または病変によって引き起こされる慢性疼痛を言う。神経因性疼痛に関連する病変の例として、持続性の末梢または中枢神経の過敏化、神経系抑制および／または発現機能に対する損傷に関連する中枢性の過敏化、および副交感神経系と交感神経系との間の異常な相互作用が挙げられる。広い範囲の臨床症状は、たとえば、糖尿病、切断の外傷後疼痛（末梢および／または中枢性の過敏化となる、創傷による神経の損傷の原因、たとえば、幻想肢痛）、背中下部疼痛、癌、化学的な損傷、毒、他の大手術、外傷性損傷圧迫による末梢神経の損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰神経または頚髄神経根障害、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、視床症候群、神経根摘出、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後の疼痛、栄養欠乏症、あるいは帯状疱疹またはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のようなウィルスまたは細菌感染、およびこれらの組み合わせを含む神経因性疼痛と関連またはその根拠を形成しているかもしれない。また、神経因性疼痛の定義に含まれるものとして、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床状態に関連する集中型疼痛状態、およびこれらの組み合わせに伴う状態がある。
【０１４３】
本明細書で使用される用語「痛覚過敏」は、典型的な有害刺激に対して感受性が増加する疼痛を言う。
【０１４４】
本明細書で使用される用語「異痛症」は、典型的な無害刺激に対する感受性の増加を言う。
【０１４５】
本明細書で使用される用語「内臓痛」は、内臓の疾患に伴うまたはこれが原因の疼痛を言い、たとえば、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱障害、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、すい臓炎、内臓の感染、胆道障害、およびこれらの組み合わせがある。
【０１４６】
本明細書で使用される用語「女性に特有の疼痛」は、女性であるという条件に関連する、急性および／または慢性疼痛を言う。そのようなグループの疼痛として、もっぱらまたは主に女性であることによって起こる疼痛を含み、月経、排卵、妊娠または出産に伴う疼痛、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢腫または顆粒膜黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の過敏、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤内臓器虚血症、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的変形、卵巣膿瘍、骨盤サポートの欠損、腫瘍、骨盤内うっ血または婦人科の原因ではない関連疼痛、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４７】
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、血管運動症状を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【０１４８】
エストロゲン濃度が低いまたはエストロゲンがない場合、ＮＥと５−ＨＴとの間の正常濃度が変化し、この神経伝達物質の濃度の変化は、体温調節中枢の感受性に変化をもたらすことになる。変化した化学物質の濃度は、体温調節中枢において熱感覚として翻訳され、それに応えて、視床下部が下行性自立神経回路を活性化し、血管拡張および発汗（紅潮）を介して熱の放散を行う（図１）。したがって、エストロゲン欠乏により、ノルエピネフリン活性の変動を起こす。
【０１４９】
脳幹の核周囲部で合成されたノルエピネフリンは、視床下部および脳幹中の神経末端で放出される。視床下部において、ＮＥは体温調節中枢内にあるニューロンの活性を調製する。脳幹において、ＮＥは、セロトニン作動性ニューロン（５ＨＴ）を刺激し、アドレナリン作用性α１およびアドレナリン作用性α２シナプス後受容体を介して作用する。これにより、セロトニン作動系の活性が刺激される。これに応え、５−ＨＴニューロンも、体温調節中枢の活性を調整し、ＮＥニューロンにフィードバックする。このフィードバック結合を介して、５−ＨＴ２ａ受容体を介して作用する５−ＨＴが、ＮＥニューロンの活性を抑制する。シナプス間隙のノルエピネフリンも、ＮＥニューロンに存在するＮＥトランスポ−ター（ＮＥＴ）によって、取り上げられる。トランスポ−ターは、ＮＥを再循環させ、それを、複数の神経伝達に利用可能とする（図２）。
【０１５０】
本発明は、ノルエピネフリンの活性の減少を回復する方法による、血管運動症状の治療を提供する。視床下部または脳幹におけるノルエピネフリン活性は、（ｉ）ＮＥトランスポ−ターの活性をブロックする、（ｉｉ）シナプス前アドレナリン作用性α２受容体の活性を拮抗剤でブロックする、または（ｉｉｉ）ＮＥニューロン上の５−ＨＴの活性を５−ＨＴ２ａ拮抗剤でブロックすることにより、上げることができる。
【０１５１】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、うつ病障害を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【０１５２】
さらに他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、性機能不全を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【０１５３】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、消化管または泌尿器生殖器障害、特にストレス性尿失禁または切迫性尿失禁を治療または予防する方法であって、
該対象に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【０１５４】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、慢性疲労症候群を治療または予防する方法であって、
該対象に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【０１５５】
他の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、線維筋痛症候群を治療または予防する方法であって、
該対象に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【０１５６】
更なる実施形態で、本発明は、それを必要とする対象において、疼痛を治療または予防する方法であって、
該対象に、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量投与するステップを含む方法に関する。
【０１５７】
疼痛は、たとえば、急性疼痛（短時間）または慢性疼痛（定期的に繰り返すまたは永久的）であってもよい。また、疼痛は、集中型あるいは末梢性であってもよい。
【０１５８】
急性または慢性の可能性があり、本発明の方法に従って治療することができる疼痛の例として、炎症性疼痛、筋骨格系疼痛、骨痛、腰仙部痛、頚部または上背部痛、内臓痛、体性疼痛、神経因性疼痛、癌の疼痛、灼熱痛や歯痛のような傷害または手術により起こる疼痛、または片頭痛や緊張性頭痛のような頭痛、あるいはこれらの疼痛の組み合わせが挙げられる。これらの疼痛は、互いにオーバーラップすることは、当業者であれば理解するであろう。たとえば、炎症によって起こる疼痛は、実際は、内臓または筋骨格痛でもある。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明において有用な化合物を、たとえば、末梢または中枢神経系への損傷または該神経系における病変に伴う神経因性疼痛；癌の疼痛；たとえば、腹部、骨盤および／または会陰部に関連する内臓痛、またはすい臓炎；たとえば、背中下部または上部、脊椎、線維筋痛症、下顎関節に伴う筋骨格系疼痛、または筋筋膜疼痛症候群；骨関節炎、リウマチ性関節炎または脊椎管狭窄症のような、たとえば障害を悪化させる骨または関節に伴う骨痛；片頭痛または緊張性頭痛のような頭痛またはＨＩＶのような感染に伴う疼痛；鎌状赤血球貧血、自己免疫性障害、多発性硬化症に伴う疼痛、または骨関節炎やリュウマチ性関節炎のような慢性疼痛を治療するために哺乳類に投与される。
【０１６０】
さらに好ましい実施形態では、本発明で有用な化合物を、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨痛、癌の疼痛、炎症性疼痛、またはこれらの組み合わせのような慢性疼痛を、本明細書に記載の方法に従って、治療するために使用する。炎症性疼痛は、骨関節炎、リウマチ性関節炎、手術または傷害などのような種々の臨床状態と関連しうる。神経因性疼痛は、たとえば、糖尿病性ニューロパシー、末梢性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰神経または頚髄神経根障害、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、視床症候群、神経根摘出、または幻想肢疼痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは後開胸術疼痛のような末梢および／または中枢過敏化の結果となる損傷によって起こる神経の損傷、癌、化学的な損傷、毒、栄養欠乏症、または帯状疱疹やＨＩＶのようなウィルスまたは細菌感染、またはこれらの組み合わせに関連するかもしれない。本発明の化合物を使用する方法は、さらに、神経因性疼痛が、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷または視床状態に関連する集中型疼痛状態に伴う状態である治療を含む。
【０１６１】
先に記載したように、本発明の方法を、実際、身体および／または内臓である疼痛を治療するために使用してもよい。たとえば、本発明の方法に従って治療することができる身体の疼痛として、手術の間に経験する構造的または軟部組織損傷に伴う疼痛、歯科治療、火傷、または外傷性身体的損傷が挙げられる。本発明の方法に従って治療することができる内臓痛の例として、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱障害、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、すい臓炎、内臓の感染または胆道障害、あるいはこれらの組み合わせのような内臓疾患を伴うまたはそれが原因のこれらの種類の疼痛が挙げられる。本発明の方法により治療される疼痛は、痛覚過敏、異痛症あるいはこの両方の状態にも関連することは、当業者はことも理解するであろう。したがって、慢性疼痛は、末梢または中枢過敏化を伴うあるいは伴わなくてもよい。
【０１６２】
本発明において有用な化合物を、女性であることに伴う（女性特有の疼痛と称してもよい）急性および／または慢性の疼痛を治療するために使用してもよい。そのようなグループの疼痛として、もっぱらまたは主に女性であることによって起こる疼痛を含み、月経、排卵、妊娠または出産に伴う疼痛、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢腫または顆粒膜黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の過敏、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤内臓器虚血症、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的変形、卵巣膿瘍、骨盤サポートの欠損、腫瘍、骨盤内うっ血または婦人科の原因ではない関連疼痛が挙げられる。
【０１６３】
本発明を、以下の実施例により、さらに説明する。該実施例において、他に記載がない限り、部および％は全て重量単位であり、度はセ氏度である。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、説明のためだけに挙げられたものであることは理解すべきである。上記検討およびこれらの実施例により、当業者は、本発明の本質的な特徴を認識することができ、その精神および範囲に逸脱しない限り、種々の用途および状態に適用するために、本発明の種々の変更および修正を行うことができる。
【実施例】
【０１６４】
実施例１：１’−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１６５】
【化１１】
2009510094.tif 000010
ステップ１：３−メチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（２．５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．３２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜４０％）で精製し、３．２ｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートを得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ３＋Ｈ＋に関し、計算値：２６６．１７５０７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：２６６．１７５８
ＨＰＬＣ純度、２１０〜３７０ｎｍ，８．７分で１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持。
【０１６６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（０．５２ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（０．５９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルに載せ、直ちにＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％）で精製し、１００ｍｇの（３−ブロモ−３−フェニルプロピル）−メチルアミンを得た。
【０１６７】
ステップ３：スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．２２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンおよび他の３，３’−ジアルキルオキシインドール類の合成を参照：国際公開第２０００／０６６，５５６号の第２２７頁）。（３−ブロモ−３−フェニルプロピル）−メチル−アミン（０．１８ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応系を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％）で精製し、１’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．１６ｇ，６５％）を得、これを  これをＨＰＬＣで分析した。
【０１６８】
ステップ４：約１７０ｍｇのラセミ１’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを５ｍＬのメタノールに溶解した。２５０μＬの得られた溶液を超臨界流体クロマトグラフィー装置に繰返し注入し、ベースラインで分解された鏡像体を、以下に記載する条件を使用して、別々に集めた。各鏡像体のキラル純度を、超臨界流体クロマトグラフィー条件と同じ条件下、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤカラムを使用して、２．０ｍＬ／分の流速で測定した。両鏡像体とも＞９９．９％の鏡像異性体的純度を有していた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×２０ｍｍＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー：１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力：１００バール
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ。
【０１６９】
ステップ５：１’−［（１Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）中の２ＮのＨＣｌを加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで窒素気流下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中５％アンモニアを飽和したメタノール）で精製し、５０ｍｇの１’−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。遊離塩基をエーテル（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１Ｎ塩酸（０．１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ，１当量）で処理した。白色析出物を集め、真空乾燥し、５６ｍｇの１’−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３４９．２２７４４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），３４９．２２７２；
２１０〜３７０ｎｍ，８．４分でのＨＰＬＣ純度１００％，；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持。
【０１７０】
実施例２：１’−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１７１】
【化１２】
2009510094.tif 000011
ステップ１：３−メチルアミノ−１−フェニル−プロパン−１−オール（２．５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．３２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜４０％）で精製し、３．２ｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］メチルカルバメートを得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ３＋Ｈ＋に関し、計算値２６６．１７５０７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：２６６．１７５８
ＨＰＬＣ純度、２１０〜３７０ｎｍ、８．７分で１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，４分保持
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（０．５２ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（０．５９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分撹拌した。反応混合物をシリカゲルに直接載せ、直ちにＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％）で精製し、１００ｍｇの（３−ブロモ−３−フェニルプロピル）−メチル−アミンを得た。
【０１７２】
ステップ３：スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．２２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した。（３−ブロモ−３−フェニルプロピル）−メチル−アミン（０．１８ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応系を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％）で精製し、１’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．１６ｇ，６５％）を得、これをＨＰＬＣで分析した。
【０１７３】
ステップ４：約１７０ｍｇのラセミ１’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを５ｍＬのメタノールに溶解した。２５０μＬの得られた溶液を、超臨界流体クロマトグラフィー装置に繰返し注入し、ベースラインで分解された鏡像体を、以下に記載した条件を使用して、別々に集めた。各鏡像体のキラル純度を、超臨界流体クロマトグラフィー条件と同じ条件下、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤカラムを使用して、２．０ｍＬ／分の流速で測定した。両鏡像体とも＞９９．９％の鏡像異性体的純度を有していた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×２０ｍｍＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー：１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力：１００バール
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ。
【０１７４】
ステップ５：１’−［（１Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル中の２ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで窒素気流下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中アンモニアで飽和した５％メタノール）で精製し、５４ｍｇの１’−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。遊離の塩基をエーテル（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｎの塩酸（０．１６ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ，１当量）で処理した。白色析出物を集め、真空乾燥し、５４ｍｇの１’−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３４９．２２７４４；測定値：（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４９．２２６５；
２１０〜３７０ｎｍ，８．４分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持。
【０１７５】
実施例３：１’−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１７６】
【化１３】
2009510094.tif 000012
ステップ１：スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．２１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分撹拌し、次いで３−フルオロベンジルブロマイド（１．０４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％）で精製し、０．８ｇの１’−（３−フルオロベンジル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ＋Ｈ＋に関し、計算値：３１０．１６０１７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１０．１５８８；
２１０〜３７０ｎｍ，１０．９分でのＨＰＬＣ純度９６．７％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持。
【０１７７】
ステップ２：１’−（３−フルオロベンジル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．６１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．８７ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に暖めた。２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃に暖めた。混合物を１６時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜１０％）で精製し、０．８６ｇ（９２％）の１’−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３８ＦＮＯ２Ｓｉ＋Ｈ＋に関し、計算値：４６８．２７２８６；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：４６８．２７７４
２１０〜３７０ｎｍ，１２．６分でのＨＰＬＣ純度９７．９％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持。
【０１７８】
ステップ３：１’−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］スピロ−［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．８５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３．６４ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応系を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、次いで飽和重炭酸ナトリウムを加え、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜１００％）で精製し、０．５４ｇ（８４％）のラセミ１’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得、これをＨＰＬＣで分析した。
【０１７９】
ステップ４：約５４０ｍｇのラセミ１’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを１０ｍＬのメタノールに溶解した。２５０μＬの得られた溶液を、繰り返して超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し、ベースラインで分解された鏡像体を、以下に記載した条件を使用して、別々に集めた。各鏡像体のキラル純度を、超臨界流体クロマトグラフィー条件と同じ条件下、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤカラムを使用して、２．０ｍＬ／分の流速で測定した。両鏡像体とも＞９９．９％の鏡像異性体的純度を有していた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×２０ｍｍＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力：１００バール
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
１’−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
２１０〜３７０ｎｍ，１０．１分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ２＋Ｈ＋に関し、計算値：３５４．１８６３８；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５４．１８７４。
【０１８０】
ステップ５：１’−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．２６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、トルエンスルホニルクロライド（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎの塩酸、飽和硫酸銅、２Ｎの塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を直ちにメチルアミン（エタノール中８Ｍ，３０ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中アンモニアで飽和した５％メタノール）で精製し、１’−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを無色油状物（０．２６ｇ）として得た。遊離の塩基をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｎの塩酸（０．７１ｍＬ，１．０当量）で処理した。白色析出物を集め、真空乾燥し、２０３ｍｇ（５１％、３ステップで）の１’−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．２１７６；
２１０〜３７０ｎｍ，８．６分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間，４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋に関し計算値：３６７．２１８０２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６７．２１７６。
【０１８１】
実施例４：１’−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１８２】
【化１４】
2009510094.tif 000013
ステップ１：スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．２１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を３０分撹拌し、次いで３−フルオロベンジルブロマイド（１．０４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％）で精製し、０．８ｇの１’−（３−フルオロベンジル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ＋Ｈ＋に関し、計算値：３１０．１６０１７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１０．１５８８；
２１０〜３７０ｎｍ，１０．９分でのＨＰＬＣ純度９６．７％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持。
【０１８３】
ステップ２：１’−（３−フルオロベンジル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．６１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．８７ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃に暖めた。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃に暖めた。混合物を１６時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜１０％）で精製し、０．８６ｇ（９２％）の１’−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３８ＦＮＯ２Ｓｉ＋Ｈ＋に関し、計算値：４６８．２７２８６；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：４６８．２７７４
２１０〜３７０ｎｍ，１２．６分でのＨＰＬＣ純度９７．９％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持。
【０１８４】
ステップ３：１’−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］スピロ−［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．８５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３．６４ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応系を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、次いで飽和重炭酸ナトリウムを加え、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜１００％）で精製し、０．５４ｇ（８４％）のラセミ１’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得、これをＨＰＬＣで分析した。
【０１８５】
ステップ４：約５４０ｍｇのラセミ１’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、１０ｍＬのメタノールに溶解した。２５０μＬの得られた溶液を、繰り返して超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し、ベースラインで分解された鏡像体を、以下に記載した条件を使用して、別々に集めた。  各鏡像体のキラル純度を、超臨界流体クロマトグラフィー条件と同じ条件下、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤカラムを使用して、２．０ｍＬ／分の流速で測定した。両鏡像体とも＞９９．９％の鏡像異性体的純度を有していた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×２０ｍｍＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力：１００バール
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
１’−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
２１０〜３７０ｎｍ，１０．１分でのＨＰＬＣ純度９９．０％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ２＋Ｈ＋に関し、計算値：３５４．１８６３８；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５４．１８８６。
【０１８６】
ステップ５：１’−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．２７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、トルエンスルホニルクロライド（０．２９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎの塩酸、飽和硫酸銅、２Ｎの塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を直ちにメチルアミン（エタノール中８Ｍ，３０ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中アンモニアで飽和した５％メタノール）で精製し、１’−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを、無色油状物（０．２０ｇ）として得た。遊離の塩基をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｎの塩酸（０．５５ｍＬ，１．０当量）で処理した。白色析出物を集め、真空乾燥し、１９３ｍｇ（６３％、３ステップで）の１’−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．２１７１；
２１０〜３７０ｎｍ，８．６分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３６７．２１８０２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６７．２１７１。
【０１８７】
実施例５：７−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１８８】
【化１５】
2009510094.tif 000014
ステップ１：２，６−ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｇ，３１．４４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．４１ｇ，３２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（３．６ｍＬ，３１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を希塩酸水溶液で中性とし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、４．６ｇ（５４％）の２−（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
ステップ２：２−（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（１２ｇ，４４ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）の溶液を  ４時間還流加熱した。混合物を冷却し、２５０ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、７．６ｇの（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
ステップ３：（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（９．６ｇ，４８ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（１．３ｇ）の混合物を、酢酸（１００ｍｌ）中、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。触媒をセライトによってろ過して取除き、溶剤を蒸発させた。次いで残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（５０ｍｇ）を加え、混合物を１時間還流加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤をろ過し、真空で濃縮した。固体を５％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、６．０ｇ（８３％）の７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５２，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９１】
ステップ４：７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７．３ｇ，４８ｍｍｏｌ）およびリチウムクロライド（６．６７ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を、ゆっくり１５分間で加えた。−７８℃で２０分後、ヨウ化メチル（６ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に暖めた。２４時間後、混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を．無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ４０ｉ，シリカ，１０％次いで２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４．１ｇ（４８％）の７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
ステップ５：７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．３０ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分撹拌し、次いで３−フルオロベンジルブロマイド（１．５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。  粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％）で精製し、１．７ｇ（８１％）の７−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１２１０；
２１０〜３７０ｎｍ，１０．０分でのＨＰＬＣ純度９９．５％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２ＮＯ＋Ｈ＋に関して、計算値：２８８．１１９４５；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８８．１２１０。
【０１９３】
ステップ６：７−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．０１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．５５ｍＬ，３．９７ｍｍｏｌ）滴下し、混合物を０℃に暖めた。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．１４ｍＬ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃に暖めた。混合物を１６時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜１０％）で精製し、０．８ｇ（５５％）の１−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６．２３５２；
２１０〜３７０ｎｍ，１２．２分でのＨＰＬＣ純度９６．８％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持．
ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ２ＮＯ２Ｓｉ＋Ｈ＋での計算値：４４６．２３２１４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：４４６．２３５２。
【０１９４】
ステップ７：１−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．８０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５．３ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応系を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、次いで飽和重炭酸ナトリウムを加え、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル５−５０％）で精製し、０．５８ｇ（９７％）のラセミ７−フルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。これをキラルＨＰＬＣで分析した。
【０１９５】
ステップ８：約５８０ｍｇのラセミ７−フルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、１０ｍＬのメタノールに溶解した。５００μＬの得られた溶液を、繰り返して超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し、ベースラインで分解された鏡像体を  以下に記載した条件を使用して、別々に集めた。各鏡像体のキラル純度を、超臨界流体クロマトグラフィー条件と同じ条件下、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤカラムを使用して、２．０ｍＬ／分の流速で測定した。両鏡像体とも＞９９．９％の鏡像異性体的純度を有していた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×２０ｍｍＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力：１００バール
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
７−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２１０〜３７０ｎｍ，９．１分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２＋Ｈ＋に関し、計算値：３３２．１４５６６；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）：３３２．１４３９。
【０１９６】
ステップ９：７−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、トルエンスルホニルクロライド（０．１８ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎの塩酸、飽和硫酸銅、２Ｎの塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を直ちにメチルアミン（エタノール中８Ｍ，２５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中、アンモニアで飽和した３％メタノール）で精製し、７−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無色油状物（０．２２ｇ）として得た。遊離の塩基をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｎの塩酸（０．６４ｍＬ，１．０当量）で処理した。白色析出物を集め、真空乾燥し、１２０ｍｇ（４３％、３ステップで）の７−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を得た。
２１０〜３７０ｎｍ，７．５分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ  Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持．
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し，計算値：３４５．１７７２９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４５．１７７９。
【０１９７】
実施例６：７−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１９８】
【化１７】
2009510094.tif 000015
ステップ１：約５８０ｍｇのラセミ７−フルオロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、１０ｍＬのメタノールに溶解した。５００μＬの得られた溶液を、繰り返して超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し、ベースラインで分解された鏡像体を、以下に記載した条件を使用して、別々に集めた。各鏡像体のキラル純度を、超臨界流体クロマトグラフィー条件と同じ条件下、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤカラムを使用して、２．０ｍＬ／分の流速で測定した。両鏡像体とも＞９９．９％の鏡像異性体的純度を有していた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×２０ｍｍＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力：１００バール
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
７−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン：
２１０〜３７０ｎｍ，９．１分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２＋Ｈ＋に関し、計算値：３３２．１４５６６；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）：３３２．１４６２３。
【０１９９】
ステップ２：７−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、トルエンスルホニルクロライド（０．１９ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎの塩酸、飽和硫酸銅、２Ｎの塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を直ちにメチルアミン（エタノール中８Ｍ，２５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ，３％クロロホルム中アンモニアで飽和されたメタノール）で精製し、７−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無色油状物（０．１６ｇ）として得た。遊離の塩基をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１Ｎの塩酸（０．４６ｍＬ，１．０当量）で処理した。白色析出物を集め、真空乾燥し、１２３ｍｇ（４３％、３ステップで）の７−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を得た。
２１０〜３７０ｎｍ，７．４分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３４５．１７７２９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４５．１７６２。
【０２００】
１−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよび１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造の手順：
【０２０１】
【化１７】
2009510094.tif 000016
ステップ１：３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．５ｇ，３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムハイドライド（１．４ｇ，３８ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を３０分撹拌し、次いでベンジルブロマイド（４．８ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％）で精製し、７．１ｇ（８３％）の１−ベンジル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
２１０〜３７０ｎｍ，９．５分でのＨＰＬＣ純度９６．４％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ＋Ｈ＋に関して、計算値：２５２．１３８２９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５２．１４２。
【０２０２】
ステップ２：１−ベンジル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，７．０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５分で０℃に暖めた。−７８℃に冷却し、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５．２ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃に暖めた。混合物を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル０〜１０％）で精製し、４．１ｇ（６３％）の１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−フェニルプロピル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
２１０〜３７０ｎｍ，１２．０分でのＨＰＬＣ純度９６．１％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ２Ｓｉ＋Ｈ＋に関し、計算値：４１０．２５０９８；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１０．２４９３。
【０２０３】
ステップ３：１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−フェニルプロピル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４．０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１４．７ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応系を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムを加え、エーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ，シリカ，勾配：ヘキサン中の酢酸エチル１０〜６０％）で精製し、２．６ｇ（９０％）のラセミ１−［３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得、これをＨＰＬＣで分析した。
【０２０４】
ステップ４：約２．６ｇのラセミ１−［３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを１６ｍＬのメタノールに溶解した。２００μＬの得られた溶液を、繰り返して超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し、ベースラインで分解された鏡像体を、以下に記載した条件を使用して、別々に集めた。各鏡像体のキラル純度を、超臨界流体クロマトグラフィー条件と同じ条件下、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤカラムを使用して、２．０ｍＬ／分の流速で測定した。鏡像体１および２は、それぞれ、９９．５％および９８．６％の鏡像異性体純度を有していた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×２０ｍｍＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力：１００バール
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
１−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２１０〜３７０ｎｍ，８．６分でのＨＰＬＣ純度１００％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２＋Ｈ＋に関し、計算値：２９６．１６４５０；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９６．１６５６；
１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２１０〜３７０ｎｍ，８．６分でのＨＰＬＣ純度９７．２％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２＋Ｈ＋に関し、計算値：２９６．１６４５０；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），２９６．１６５３。
【０２０５】
実施例７：３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２０６】
【化１８】
2009510094.tif 000017
１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．１５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、トルエンスルホニルクロライド（０．８９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎの塩酸、飽和硫酸銅、２Ｎの塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物の一部（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を直ちにメチルアミン（エタノール中８Ｍ，１０ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中アンモニアで飽和した０〜１５％メタノール）で精製し、３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無色油状物として得た。遊離の塩基をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１Ｎの塩酸（１．０当量）で処理した。白色析出物を集め、真空乾燥し、４３ｍｇの３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を得た。
２１０〜３７０ｎｍ，８．８分でのＨＰＬＣ純度９９．４％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｂｉｃａｒｂ  Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝９．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３０９．１９６１４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０９．１９５６。
【０２０７】
実施例８：３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２０８】
【化１９】
2009510094.tif 000018
１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、トルエンスルホニルクロライド（０．８４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎの塩酸、飽和硫酸銅、２Ｎの塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物の一部（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を直ちにメチルアミン（エタノール中８Ｍ，１０ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中アンモニアで飽和した０〜１５％メタノール）で精製し、３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無色油状物として得た。遊離の塩基をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１Ｎの塩酸（１．０当量）で処理した。白色析出物を集め、真空乾燥し、４４ｍｇの３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８．９；
２１０〜３７０ｎｍ，８．８分でのＨＰＬＣ純度９９．６％；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５ｕ，１５０×４．６ｍｍカラム，１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｂｉｃａｒｂ  Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝９．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分保持
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３０９．１９６１４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０９．１９５３。
【０２０９】
実施例９：３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２１０】
【化２０】
2009510094.tif 000019
ステップ１：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３，３−ジメチルオキシインドール（４０９ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（３７６ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６６４ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４９０μＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくり加えた。得られた溶液を一晩室温で撹拌した。溶剤を減圧下除去し、粘稠な茶色液体残渣をＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２−ｇシリカカラム，０〜１２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、２３６ｍｇ（３４％）の１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、粘稠な無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮＯ＋Ｈ＋に関し、計算値：３１４．１３０６；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１４．１２９９。
【０２１１】
ステップ２：１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２２０ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）およびメチルアミンのエタノール溶液（エタノール中３３％，５ｍＬ）の混合物を、密閉反応容器中で、撹拌しながら、１２５℃で２時間撹拌した。冷却し、蒸発性成分を全て減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濃縮した。Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４−ｇシリカカラム，０〜１５％メタノール／ジクロロメタン／０．５％トリエチルアミン）による精製により、２００ｍｇ（９３％）の３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを粘稠な無色液体として得、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸のエーテル溶液（１Ｍ，０．７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液に、白色粉末が形成されるまでヘキサンを加え、これを集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３０９．１９６１；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０９．１９５３。
【０２１２】
実施例１０：３，３−ジメチル１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２１３】
【化２１】
2009510094.tif 000020
実施例９、ステップ１に類似する方法で、１−［（１Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、３，３−ジメチルオキシインドール１および（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから、粘稠な無色液体として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮＯ＋Ｈ＋に関し、計算値：３１４．１３０６；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１４．１３０４
実施例９、ステップ２に類似する方法で、３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を、１−［（１Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから、白色粉末として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３０９．１９６１；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０９．１９５６。
【０２１４】
実施例１１：７−フルオロ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２１５】
【化２２】
2009510094.tif 000021
ステップ１：実施例９、ステップ１に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、７−フルオロ−３，３−ジメチルオキシインドール（実施例５、ステップ１〜４）および（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから、粘稠な無色液体として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３１．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮＯ＋Ｈ＋に関し、計算値：３３２．１２１２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３３２．１２１２。
【０２１６】
ステップ２：実施例９、ステップ２に類似する方法で、７−フルオロ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから、白色粉末として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３２７．１８６７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２７．１８７９。
【０２１７】
実施例１２：（３Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−ｙｌ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩
【０２１８】
【化２３】
2009510094.tif 000022
３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例９、ステップ２、１５０ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、窒素下、ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，２当量）の溶液を、シリンジを介して滴下した。得られた溶液を７０℃で撹拌しながら２時間加熱した。冷却し、反応混合物に、２Ｎの塩酸水溶液（２ｍＬ）を滴下し、再び６０℃で２０分撹拌した。冷却し、溶剤を減圧下除去した。残渣に炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濃縮した。Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４−ｇシリカカラム，０〜１５％メタノール／ジクロロメタン／０．５％トリエチルアミン）での精製により、１００ｍｇ（７０％）の（３Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンを粘稠な茶色液体として得、これをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、塩酸のエーテル溶液（１Ｍ，０．３７ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液に白色粉末が形成されるまでヘキサンを加え、これを集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、（３Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２＋Ｈ＋に関し、計算値：２９５．２１６９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９５．２１６０。
【０２１９】
実施例１３：（３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩
【０２２０】
【化２４】
2009510094.tif 000023
実施例４に類似する方法で、（３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を、７−フルオロ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１１、ステップ２）から、白色粉末として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２＋Ｈ＋に関し、計算値：３１３．２０７５；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１３．２０６３。
【０２２１】
実施例１４：１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２２２】
【化２５】
2009510094.tif 000024
ステップ１：エチルアミンのメタノール溶液（２．０Ｍ，１５０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８ｍＬ，７５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封容器中に置き、５５℃で１５時間加熱した。溶剤を真空除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に残渣を採り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥した。溶剤を除去した後、残渣を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、該溶液にナトリウムボロハイドレイド（５．８ｇ，１５３ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パラジウム（１５０ｍｇ）を加えた。次いで、メタノール（２５ｍＬ）を室温窒素下で、滴下した。添加後、反応混合物を室温で３０分、反応が完了するまで撹拌し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を酢酸エチル（２００ｍＬ）に採り、塩化アンモニウム飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、該溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０ｇ，６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下１２時間撹拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）および冷３ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、１−エチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オンを白色固体（８．５ｇ，６９％、３ステップで）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６３．２。
【０２２３】
ステップ２：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−エチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（１．１６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１．３８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で加えた。混合物を、窒素下室温で１８時間撹拌し、溶剤を真空除去した。残渣を、シリカゲルカラム（３３％ヘキサン中の酢酸エチル）で精製し、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを油状物（０．５ｇ，２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５。
【０２２４】
ステップ３：メタノール（５ｍＬ）中の１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．１３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、３３％メチルアミンのメタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を、密閉菅内、８０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。溶剤を真空除去し、残渣をシリカゲルカラム（メチレンクロライド中１０〜５０％のメタノール）で精製し、１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを油状物として得た。遊離の塩基を最少量のエタノールに溶解し、２Ｎの塩酸エーテル溶液で処理し、１時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残渣をエーテル／ジクロロメタンで粉砕し、１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンＨＣｌ塩を、帯黄色アモルファス状固体（３０ｍｇ，２２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０９．８。
【０２２５】
実施例１５．１−シクロプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２２６】
【化２６】
2009510094.tif 000025
実施例１４、ステップ１に類似する方法で、１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびシクロプロピルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７５
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−シクロプロピル３−［（１Ｓ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２７．１
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−シクロプロピル３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンＨＣｌ塩を、１−シクロプロピル３−［（１Ｓ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから、黄色アモルファス状固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関して、計算値：３２２．１９１３９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２２．１９２。
【０２２７】
実施例１６．１−シクロプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２２８】
【化２７】
2009510094.tif 000026
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−シクロプロピル３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびＳ（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２７．１
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−シクロプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−シクロプロピル３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンから生成した。
［α］Ｄ２５＝４１．７°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関して、計算値：３２２．１９１３９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２２．１９１５。
【０２２９】
実施例１７：１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２３０】
【化２８】
2009510094.tif 000027
実施例１４、ステップ１に類似する方法で、１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびイソブチルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７６．９
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびＲ（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９．１
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２４．６；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３２４．２０７０４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２４．２０６８。
【０２３１】
実施例１８：１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２３２】
【化２９】
2009510094.tif 000028
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびＳ（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９．１
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２４．３；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３２４．２０７０４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２４．２０７６。
【０２３３】
実施例１９：１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２３４】
【化３０】
2009510094.tif 000029
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびプロピルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７７．１
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−［（１Ｓ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９．１
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−［（１Ｓ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝−４４．４°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３２４．２０７０４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２４．２０８２。
【０２３５】
実施例２０：１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２３６】
【化３１】
2009510094.tif 000030
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９．１
実施例１４、ステップ４に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンから生成した。
［α］Ｄ２５＝＋３８．３°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３２４．２０７０４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２４．２０８３。
【０２３７】
実施例２１：１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２３８】
【化３２】
2009510094.tif 000031
実施例１４、ステップ１に類似する方法で、１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびフェニルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１．１
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−［（１Ｓ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびＲ（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．１
実施例１４、ステップ４に類似する方法で、１−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−［（１Ｓ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝−４７．３°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５７．９。
【０２３９】
実施例２２：１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２４０】
【化３３】
2009510094.tif 000032
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびＳ（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．１
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンから生成した。
［α］Ｄ２５＝２５．９°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５７．５；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３５８．１９１３９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５８．１８９６。
【０２４１】
実施例２３：１−メチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２４２】
【化３４−１】
2009510094.tif 000033
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−メチル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびＳ（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１．２
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−メチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−メチル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝４１．５°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：２９６．１７５７４；測定値：（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９６．１７５２。
【０２４３】
実施例２４：１−シクロペンチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２４４】
【化３４−２】
2009510094.tif 000034
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびシクロペンチルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−シクロペンチル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびＳ（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．２．
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−シクロペンチル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−シクロペンチル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝３０．５°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９．９。
【０２４５】
実施例２５：１−シクロヘキシル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２４６】
【化３５】
2009510094.tif 000035
実施例１４、ステップ１に類似する方法で、１−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびシクロヘキシルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１７．１
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−シクロヘキシル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびＳ（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６９．１
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−シクロヘキシル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−シクロヘキシル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝５４．５°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３６４．２３８３４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６４．２３７９。
【０２４７】
実施例２６：３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０２４８】
【化３６】
2009510094.tif 000036
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−ベンゼンチオール（１０ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）に、室温で、カルボニルジイミダゾール（１４．３ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２時間撹拌した。出発物質が消失した時、反応溶液を１ＮのＨＣｌ（１２５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５２．１
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンを、１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびＳ（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０４．２；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮＯＳ＋Ｈ＋に関し、計算値：３０４．０５５７４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０４．０５５３
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンを、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝７１．５°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９。
【０２４９】
実施例２７．１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド
【０２５０】
【化３７】
2009510094.tif 000037
実施例１４、ステップ１に類似する方法で、（２Ｅ）−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン］シアナミドを、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびイソプロピルアミンから生成した。（２Ｅ）−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン］シアナミドを形成する閉環を、ジフェニルシアノカルボンイミデートを用いて実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０１
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミドを、（２Ｅ）−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン］シアナミドおよびＳ（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３．２
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミドを、１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（クロロ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミドおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝＋８６．１°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．０；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５＋Ｈ＋に関し、計算値：３４８．２１８２７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４８．２１７７。
【０２５１】
実施例２８．１−［（１Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２５２】
【化３８】
2009510094.tif 000038
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび水酸化アンモニウムから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９６．０。
【０２５３】
実施例２９：１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２５４】
【化３９】
2009510094.tif 000039
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−エチル−３−［（１Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびエチルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２４．２。
【０２５５】
実施例３０：１−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２５６】
【化４０】
2009510094.tif 000040
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびジメチルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２３．９。
【０２５７】
実施例３１：４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２５８】
【化４１】
2009510094.tif 000041
実施例１４、ステップ１に類似する方法で、４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびイソプロピルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６０
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、３−［（１Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび（Ｒ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４７．２
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、３−［（１Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝−４２．６°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４２．２。
【０２５９】
実施例３２：４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２６０】
【化４２】
2009510094.tif 000042
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−プロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４６．７
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、４−フルオロ−１−イソプロピル−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−プロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝３６．１°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１．５；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３４２．１９７６２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４２．１９５３。
【０２６１】
実施例３３：３−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２６２】
【化４３】
2009510094.tif 000043
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、３−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩として、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−プロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびジメチルアミンから生成した。［α］Ｄ２５＝３２．４°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５６．０。
【０２６３】
実施例３４：｛（２Ｚ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミド
【０２６４】
【化４４】
2009510094.tif 000044
実施例１４、ステップ１に類似する方法で、［（２Ｅ）−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン］シアナミドを、１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびプロピルアミンから生成した。［（２Ｅ）−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン］シアナミドを形成する閉環を、ジフェニルシアノカルボンイミデートを用いて実施した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．３
実施例１４、ステップ２に類似する方法で、｛（２Ｚ）−３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミドを、［（２Ｅ）−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン］シアナミドおよび（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７０．８
実施例１４、ステップ３に類似する方法で、｛（２Ｚ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミドを、｛（２Ｚ）−３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン｝シアナミドおよびジメチルアミンから生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０
Ｍｏｏｄｙ，Ｃ．Ｊ．；Ｓｌａｗｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｚ．；Ｗｉｌｌｏｗｓ，Ｄ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，１，２７１６−２７２２。
【０２６５】
実施例３５：（３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩
【０２６６】
【化４５】
2009510094.tif 000045
実施例１２に類似する方法で、（３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩を、７−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例５，ステップ９）から、白色粉末として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２＋Ｈ＋に関し、計算値：３３１．１９８０；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３３１．１９６６。
【０２６７】
実施例３６：１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２６８】
【化４６】
2009510094.tif 000046
ステップ１：塩化亜鉛（６．９８ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコ（５００ｍＬ）を、真空下ヒートガンを使用して加熱することによって乾燥した。室温に冷却した後、３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（乾燥テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，１００ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して反応フラスコに加え、混合物を、塩化亜鉛固体全てが溶解し、流れの緩慢な明黄色溶液が形成するまで（〜１時間）撹拌した。このプロセスを完了させるために、温浴（４０℃）を用いてもよい。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８９ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加えた。０℃に冷却した後、３−クロロプロピオニルクロライド（５．０５ｍＬ，５２．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液（３Ｎ）で酸性とし、次いでジエチルエーテルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせたエーテルを、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗油状物を、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた白色個体を再結晶（最小ジエチルエーテル／ヘキサン／−２５℃）し、純粋な３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを白色粉末として得た。収量：５．５４ｇ（５０％）。
【０２６９】
ステップ２：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１．０Ｍ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，０．１当量）混合物に、窒素雰囲気下、−２５℃で、ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ，０．６当量）の溶液を加えた。３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（３．３２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を２５分かけて滴下し、反応混合物を−２５℃でさらに３０分撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加え反応系をクエンチし、次いで塩酸溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，２０ｍＬ）を−２５℃でゆっくり加えた。揮発分を全て減圧下で除去した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、キラル補助物の白色塩をセライトのパッドを通してろ過し、ヘキサンで洗浄（２×２５ｍＬ）した。ろ液を減圧濃縮し、（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを粘稠な無色油状物として得た。収量：３．３４ｇ（１００％）。キラル純度：９３．４％。この物質を、７０ｍＬのメタノール／アセトニトリルに溶解した。５００μＬの得られた溶液を、繰り返して超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し、ベースラインで分解された鏡像体を、以下に記載した条件を使用して、別々に集めた。各鏡像体のキラル純度は、超臨界流体クロマトグラフィー条件と同じ条件下、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤカラムを使用して、２．０ｍＬ／分の流速で測定した。生成物のキラル純度は、９９．８％であった。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ；２５０ｍｍＬ×２０ｍｍＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイアー：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
出口圧力：１００バール
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ。
【０２７０】
ステップ３：実施例９、ステップ１に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例５、ステップ４）および（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オールから、粘稠な無色液体として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ＋Ｈ＋に関し、計算値：３８４．０７２８；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３８４．０７２１
ステップ４：実施例９、ステップ２に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから、白色粉末として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３７９．１３８３；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３７９．１３６０。
【０２７１】
実施例３７：１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２７２】
【化４７】
2009510094.tif 000047
実施例３６、ステップ１に類似する方法で、３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンを、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドから、白色固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３６、ステップ２に類似する方法で、（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オールを、３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンから、粘稠な無色油状物として生成した。キラル純度：９１．４％
実施例９、ステップ１に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例５、ステップ４）および（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オールから、粘稠な無色液体として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６７．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９、ステップ２に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから、白色粉末として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７３】
実施例３８：１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２７４】
【化４８】
2009510094.tif 000048
ステップ１：実施例９、ステップ１に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロフェニル）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、７−フルオロ−３，３−ジメチルオキシインドール（実施例５，ステップ１〜４）および（Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−プロパノールから、粘稠な黄色液体として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６５．９．（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７５】
ステップ２：実施例９、ステップ２に類似する方法で、１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロフェニル）プロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから、白色粉末として生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６１．０．（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋に関して、計算値：３６１．１４７７４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６１．１３６１。
【０２７６】
実施例３９：４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２７７】
【化４９】
2009510094.tif 000049
ステップ１：２−フルオロアニリン（１．５５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムハイドライド（０．５６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１０分撹拌した後、２，６−ジフルオロニトロベンゼン（２ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、加えた。２−フルオロアニリンが消滅した時、反応系を飽和アンモニウムクロライド（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ＩＳＣＯ（０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルで精製し、（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロフェニル）−アミンを、僅かに不純なオフホワイトの固体（１．５ｇ，４３％）として得た。（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロフェニル）−アミン（１．５ｇ，６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）中のスパチュラの先端ほどの５％Ｐｄ／Ｃを、パーシェーカー中で還元した。還元が完了した時、反応系をセライトのパッドを通してろ過し、シリカゲルで濃縮した。生成物を、ＩＳＣＯ（０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて、シリカゲルで精製し、３−フルオロ−Ｎ１−（２−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを、茶色油状物（０．５ｇ，３８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１．１。
【０２７８】
ステップ２：３−フルオロ−Ｎ１−（２−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４４ｇ，２ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．２９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。出発物質が消滅した時、反応系を１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを白色固体として、ほぼ定量的な収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４７．０。
【０２７９】
ステップ３：実施例１４、ステップ２に類似する方法で、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．９。
【０２８０】
ステップ４：実施例１４、ステップ３に類似する方法で、４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−［（１Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩を白色固体として、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−４−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンから得た。［α］Ｄ２５＝３４．３°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９４．０；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３９４．１７２５４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９４．１７２７。
【０２８１】
実施例４０：１−エチル−４−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０２８２】
【化５０】
2009510094.tif 000050
ステップ１：ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロアニリン（８ｇ，６２ｍｍｏｌ）に、エチルアミンのテトラヒドロフラン２Ｍ溶液（９３ｍＬ，１８６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。反応系を１Ｎの塩酸と酢酸エチルとの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ＩＳＣＯ（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を用いてシリカゲルで精製し、エチル−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−アミンおよびＮ，Ｎ’−ジエチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジアミンの等量混合物を得た。この混合物を、パーシェーカーおよびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のスパチュラ先端ほどの５％Ｐｄ／Ｃを用いて還元した。還元が完了した時、反応系をセライトのパッドを通してろ過し、シリカゲルで濃縮した。所望の生成物を、ＩＳＣＯ（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を用いシリカゲルで精製し、Ｎ１−エチル−３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．４８ｇ，５２％）を得た。Ｎ１−エチル−３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．４８ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４．３８ｇ，２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。出発物質が消滅した時、反応系を１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１−エチル−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、白色固体として、ほぼ定量的な収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８１．１；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ９ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋，に関し、計算値：１８１．０７７１７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：１８１．０７６。
【０２８３】
ステップ２：実施例１４、ステップ２に類似する方法で、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、１−エチル−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オールから生成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１．０
ステップ３：実施例１４、ステップ３に類似する方法で、１−エチル−４−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩を、３−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンから生成した。
［α］Ｄ２５＝２８．３°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４６．１；
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋に関し、計算値：３４６．１７２５４；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４６．１７０７。
【０２８４】
セルライン、培養試薬およびアッセイ
ヒトｈＮＥＴで安定にトランスフェクションされたＭＤＣＫ−Ｎｅｔ６細胞（Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ，Ｔ．，Ｒ．Ｄ．ＢｌａｋｅｌｙおよびＳ．Ｇ．Ａｍａｒａ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５０（６３１６）：第３５０−４頁）を、高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５）、１０％ＦＢＳ（透析、熱不活性化、ＵＳＢｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｌｏｔ  ＦＢＤ１１２９ＨＩ）および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１０１３１）を含有する成長培地中で培養した。細胞を、３００，０００個／Ｔ７５フラスコでプレーティングし、細胞を１週間に２回分割した。ＪＡＲセルライン（ヒト胎盤性繊毛癌）を、ＡＴＣＣから購入した（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−１４４）。細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７２４００）、１０％ＦＢＳ（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０００）、１％ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１３６）および０．２５％グルコースを含有する成長培地で培養した。細胞を、２５０，０００個の細胞／Ｔ７５フラスコで、プレーティングし、１週間に２回分割した。全てのアッセイに関し、細胞は、Ｗａｌｌａｃ９６−ウェル滅菌プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３９８３４９８）中にプレーティングした。
【０２８５】
ノルエピネフリン（ＮＥ）取込みアッセイ
１日目、細胞を成長培地に３，０００個の細胞／ウェルで、プレーティングし、細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に置いた。２日目、成長培地を、０．２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭのパルギリンを含有する、２００μｌのアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭのＮａＣｌ；５ｍＭのＫＣｌ；２．５ｍＭのＣａＣｌ２；１．２ｍＭのＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌのグルコース（ｐＨ７．４，３７oＣ））と置き換えた。化合物の添加の前に、２００μｌのアッセイ緩衝液とともに細胞を含有するプレートを１０分間、３７℃で平衡化させた。デシプラミンの原液をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、最終試験濃度が１μＭとなるように、細胞を含有する３連ウェルに供給した。これらのウェルから得たデータは、非特異的ＮＥ取込み（最小ＮＥ取込み）を規定するために使用した。試験化合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、試験範囲（１〜１０，０００ｎＭ）に従って、アッセイ緩衝液中で希釈した。２５マイクロリッターのアッセイ緩衝液（最大ＮＥ取込み）または試験化合物を、２００μｌのアッセイ緩衝液中、細胞を含有する３連ウェルに直接加えた。試験化合物とともにアッセイ緩衝液中の細胞を、３７℃で２０分培養した。ＮＥ取込みを開始するために、アッセイ緩衝液で希釈された［３Ｈ］ＮＥ（１２０ｎＭの最終アッセイ濃度）を、２５μｌのアプリコートで各ウェルに供給し、プレートを５分間（３７℃で）培養した。プレートから上澄み液をデカントすることにより、反応を停止した。細胞を含有するプレートを、２００μｌのアッセイ緩衝液（３７℃）で２回洗浄し、遊離の放射性リガンドを除去した。次いで、プレートをひっくり返し、２分間乾燥し、続いて、もう一度ひっくり返し、さらに１０分間風乾した。細胞を０．２５ＮのＮａＯＨ溶液（４℃）２５μｌで溶解し、振動台に置き、５分間激しく振盪した。細胞が溶解した後、７５μｌのシンチレーションカクテルを各ウェルに加え、プレートをフィルムテープで密封した。プレートを振動台に戻し、最低１０分激しく振盪し、有機性溶液および水溶液の適切な分配を確実なものとした。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントし、生ｃｐｍデータを集めた。
【０２８６】
セロトニン（５−ＨＴ）取込みアッセイ
ＪＡＲセルラインを使用する５−ＨＴ官能性再取込み方法を、先行文献レポート（Ｐｒａｓａｄら，Ｐｌａｃｅｎｔａ，１９９６．１７（４）：２０１−７）を使用して修正した。１日目、細胞を、成長培地（１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ１６４０）を含有する９６−ウェルプレートに、１５，０００個の細胞／ウェルで、プレーティングし、細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に置いた。２日目、細胞をスタウロスポリン（４０ｎＭ）で刺激し、５−ＨＴトランスポ−ター［１７］の発現を増加させた。３日目、アッセイの２時間前に、細胞を、細胞インキュベーターから取り除き、室温で維持し、成長培地を周辺酸素濃度に平衡化した。続いて、成長培地を、０．２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭのパルギリンを含有する２００μｌのアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭのＮａＣｌ；５ｍＭのＫＣｌ；２．５ｍＭのＣａＣｌ２；１．２ｍＭのＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌのグルコース（ｐＨ７．４，３７oＣ））と置き換えた。パロキセチン（ＡＨＲ−４３８９−１）の原液をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、最終試験濃度が１μＭとなるように、細胞を含有する３連ウェルに供給した。これらのウェルから得たデータは、非特異的５−ＨＴ取込み（最小５−ＨＴ取込み）を規定するために使用した。試験化合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、試験範囲（１〜１，０００ｎＭ）に従って、アッセイ緩衝液中で希釈した。２５マイクロリッターのアッセイ緩衝液（最大５−ＨＴ取込み）または試験化合物を、２００μｌのアッセイ緩衝液中、細胞を含有する３連ウェルに直接加えた。細胞を、化合物とともに１０分間（３７℃で）培養した。反応を開始するため、アッセイ緩衝液中で希釈された［３Ｈ］ヒドロキシトリプタミンクレアチニンサルフェートを、２５μｌのアプリコートで、各ウェルに、最終試験濃度が１５ｎＭになるように供給した。反応混合物を用い、細胞を３７℃で５分間培養した。アッセイ緩衝液をデカントすることにより、５−ＨＴ取込み反応を停止した。細胞を２００μｌのアッセイ緩衝液（３７℃）で２回洗浄し、遊離の放射性リガンドを除去した。プレートをひっくり返し、２分間乾燥し、次いでもう一度ひっくり返し、さらに１０分間風乾した。続いて、細胞を０．２５ＮのＮａＯＨ溶液（４℃）２５μｌで溶解し、振動台に置き、５分間激しく振盪した。細胞が溶解した後、７５μｌのシンチレーションカクテルをウェルに加え、プレートをフィルムテープで密封し、もう１度振動台に置き、最低１０分激しく振盪した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントし、生ｃｐｍデータを集めた。
【０２８７】
結果の評価
各実験に関し、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターから集めたｃｐｍ値のデータの流れを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ統計アプリケーションプログラムにダウンロードした。ＥＣ５０値の計算は、Ｗｙｅｔｈ  Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって記載された、両端変換ロジスティック投与量応答プログラム（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ−ｂｏｔｈ−ｓｉｄｅｓ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｐｒｏｇｒａｍ）を使用して行った。統計プログラムは、最大結合または取込み（アッセイ緩衝液）を示すウェルからの平均ｃｐｍ値、および最小結合または取込み（（１μＭのデシプラミン（ｈＮＥＴ）または１μＭのパロキセチン（ｈＳＥＲＴ））を示すウェルからの平均ｃｐｍ値を使用する。ＥＣ５０値の評価は、対数スケールで完成させ、ラインは、最大結合または取込み値と最小結合または取込み値との間に合わせた。グラフで示したデータは、全て、最大および最小結合または取込み値に基づいて、平均パーセントを示す各データポイントをノーマライズすることによって作成した。複数の実験から報告されたＥＣ５０値は、各実験からの生データを貯めておき、ためたデータを１つの実験として分析した計算値である。
【０２８８】
式Ｉの化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０（ＮＥＴ）を有することが予測される。
【０２８９】
本明細書において、範囲が分子量のような物性、または化学式のような化学的特性に関して使用される場合、その中の特定の実施形態範囲の全ての組み合わせおよびサブコンビネーションは本発明に含まれるものである。
【０２９０】
本明細書で挙げられたまたは記載された各特許、特許出願、および刊行物の開示は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２９１】
当業者であれば、数多くの変更および修正を、本発明の好ましい実施形態に対して行うことができ、そのような変更および修正を、本発明の精神から逸脱しない限り行うことができることを理解するであろう。したがって、添付した請求項は、本発明の真の精神および範囲に包含されている限り、そのような等価的な変型を全てカバーするものである。
【図面の簡単な説明】
【０２９２】
本発明は、以下の詳細な説明および本願の一部を構成する添付の図面から、より確実に理解することができる。
【図１】ノルエピネフリン／セロトニン媒介体温調節におけるエストロゲン作用の概要。
【図２】ノルエピネフリンおよびセロトニン、ならびにこれらのそれぞれの受容体（５−ＨＴ２ａ、α１およびα２−アドレナリン作用性物質）の相互作用の略図。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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