(57)【要約】  本発明は、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の水性薬学的懸濁液に関する。
2009519935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緩衝液系によって調整されるｐＨ約４.２５ないし約９.４３を有し、
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％に関して約２８０μｍ未満の粒子サイズを有する式（Ｉ）
【化１】
2009519935.tif 000008
のフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.０３質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４.８０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；
湿潤剤約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；
ヒドロコロイドガム約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はヒドロキシエチルセルロース約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％から選択される懸濁剤；
ショ糖又は転化ショ糖約５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；
を含み、
ただし、（ショ糖又は転化ショ糖）：（キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液）の量比が約１：１と等しいか又はそれより大きい  甘味料系；及び
プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム又はプロピルパラベンカリウム約０.０１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０５８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；
ブチルパラベン又はブチルパラベンナトリウム約０.０００５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０３５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％
を含む保存料系
を含む水性薬学的懸濁液。
【請求項２】
保存料系が、エデト酸二ナトリウム約０.０６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、安息香酸若しくは安息香酸ナトリウム約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ソルビン酸若しくはソルビン酸カリウム約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.３０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％又はベンジルアルコール約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％をさらに含む、請求項１に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３】
ｐＨが、約５.００〜約８.００である、請求項１に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４】
ｐＨが、約５.８０〜約７.００である、請求項１に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５】
粒子サイズが、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約５０μｍ未満である、請求項１に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６】
粒子サイズが、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満である、請求項１に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７】
ｐＨが、約５.８０〜約７.００であり、粒子サイズが、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満である、請求項２に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８】
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型が、約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項９】
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型が、約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１０】
湿潤剤が、約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１１】
湿潤剤が、約０.０２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１２】
ヒドロコロイドガムが、約０.２３質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１３】
ヒドロコロイドガムが、約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１４】
ヒドロコロイドガムが、キサンタンガムである、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１５】
ヒドロキシエチルセルロースが、約０.２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１６】
ヒドロキシエチルセルロースが、約０.２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.３質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１７】
キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液が、０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１８】
キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液が、約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項１９】
キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液が、約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２０】
ショ糖又は転化ショ糖が、約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２１】
ショ糖又は転化ショ糖が、約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２２】
ショ糖又は転化ショ糖が、約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２３】
甘味料系が、キシリトール及びショ糖を含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２４】
甘味料系が、キシリトール及びショ糖を含み、ショ糖：キシリトールの量比が、約２：１である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２５】
甘味料系が、キシリトール０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）〜約４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２６】
甘味料系が、キシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２７】
甘味料系が、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２８】
（ショ糖又は転化ショ糖）：（キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液）の量比が、約１：１〜２：１である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項２９】
（ショ糖又は転化ショ糖）：（キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液）の量比が、約１：１である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３０】
（ショ糖又は転化ショ糖）：（キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液）の量比が、約２：１である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３１】
プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、又はプロピルパラベンカリウムが、約０.０１４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０４８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３２】
プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、又はプロピルパラベンカリウムが、約０.０２７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３３】
ブチルパラベン、又はブチルパラベンナトリウムが、約０.０００８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０２４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３４】
ブチルパラベン、又はブチルパラベンナトリウムが、約０.０１４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３５】
エデト酸二ナトリウムが、約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３６】
エデト酸二ナトリウムが、約０.１２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３７】
保存料系が、プロピルパラベン、ブチルパラベン及びエデト酸二ナトリウムを含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３８】
安息香酸又は安息香酸ナトリウムが、約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項３９】
安息香酸又は安息香酸ナトリウムが、約０.１２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４０】
ソルビン酸又はソルビン酸カリウムが、約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４１】
ソルビン酸又はソルビン酸カリウムが、約０.１２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４２】
ベンジルアルコールが、約０.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.００質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４３】
ベンジルアルコールが、約０.２４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４４】
緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.０６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸二水素カリウム約０.０６９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.１９０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.６９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸水素二カリウム約０.３９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約３.３０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二カリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４５】
緩衝作化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.２２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸二水素カリウム約０.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.９９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸水素二カリウム約０.３９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.４１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二カリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４６】
緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.６５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸二水素カリウム約０.７４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.９９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.６７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸水素二カリウム約０.３９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二カリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４７】
緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.０６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.６９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４８】
緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.２２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項４９】
緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.６５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.６７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５０】
緩衝化に、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.０７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びリン酸水素二ナトリウム七水和物約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約５.０８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５１】
緩衝化に、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.２６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.００質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びリン酸水素二ナトリウム七水和物約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５２】
緩衝化に、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.００質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びリン酸水素二ナトリウム七水和物約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む緩衝液系を使用する、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５３】
湿潤剤が、非イオン性である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５４】
湿潤剤が、ポロキサマー４０７又はポロキサマー１８８である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５５】
湿潤剤が、ポロキサマー４０７である、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５６】
微結晶性セルロース約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約３.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５７】
微結晶性セルロース約１.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５８】
微結晶性セルロース約１.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項５９】
サッカリン約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６０】
サッカリン約０.０１２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１３０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６１】
サッカリン約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６２】
アセサルファームカリウム又はスクラロース約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.００質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６３】
アセサルファームカリウム又はスクラロース約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６４】
アセサルファームカリウム又はスクラロース約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６５】
プロピレングリコール約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１５.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６６】
プロピレングリコール約１.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１０.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６７】
プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約５.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６８】
ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００又はポリエチレングリコール４００の０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項６９】
ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００又はポリエチレングリコール４００の０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７０】
ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００又はポリエチレングリコール４００の０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７１】
不透明化剤０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７２】
不透明化剤０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７３】
不透明化剤約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７４】
不透明化剤が、二酸化チタンである、請求項７１に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７５】
不透明化剤が、二酸化チタンである、請求項７２に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７６】
不透明化剤が、二酸化チタンである、請求項７３に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７７】
香味料約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.７０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７８】
香味料約０.３０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項７９】
香味料約０.４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８０】
香味料が、人工ラズベリークリーム香料又は人工オレンジクリーム香料である、請求項７９に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８１】
香味料が、人工ラズベリークリーム香料又は人工オレンジクリーム香料である、請求項８０に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８２】
香味料が、人工ラズベリークリーム香料又は人工オレンジクリーム香料である、請求項８０に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８３】
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８４】
二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項８３に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８５】
ラズベリークリーム香料約０.４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項８４に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８６】
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８７】
二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項８６に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８８】
ラズベリークリーム香料約０.４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項８７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項８９】
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びソルビトール溶液約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、請求項７に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項９０】
二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％をさらに含む、請求項８９に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項９１】
ラズベリークリーム香料約０.４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、請求項９０に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項９２】
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０４２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０２１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、請求項１に記載の水性薬学的懸濁液。
【請求項９３】
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０４２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０２１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、請求項１に記載の水性薬学的懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の水性懸濁液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェキソフェナジン及び薬学的に許容されるその塩は、米国特許第４,２５４,１２９号及び米国特許出願公開第２００２−０１９３６０３  Ａ１号に開示される抗ヒスタミンとして有用である。塩酸フェキソフェナジンは、即時放出カプセル、即時放出錠剤、及び徐放性錠剤を含む多様な固体剤形で市販されている。しかしながら、フェキソフェナジン若しくはフェキソフェナジンの双性イオン性二水和物結晶形態の水性懸濁液製剤に関しては開示が全くない。子供に簡単に投与するのに特に適した何らかの懸濁液製剤に関する開示はなく、本発明に記載の懸濁液製剤がそうであるように、カプセル及び錠剤を嚥下することに問題を有する成人への投与に特に適した何らかの懸濁液製剤に関する開示もない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ｐＨ約４.２５〜約９.４３にまで緩衝され、
フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約２８０μｍ未満の粒子サイズを有する式（Ｉ）
【化１】
2009519935.tif 000003
のフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.０３質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％ないし約４.８０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；
湿潤剤約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％ないし約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；
ヒドロコロイドガム約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はヒドロキシエチルセルロース約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％から選択される懸濁剤；
ショ糖又は転化ショ糖約５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；
を含み、
ただし、（ショ糖又は転化ショ糖）：（キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液）の量比が約１：１と等しいか又はそれより大きい甘味料系；及び
プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム又はプロピルパラベンカリウム約０.０１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０５８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
ブチルパラベン又はブチルパラベンナトリウム約０.０００５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０３５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％
を含む保存料系
を含む水性薬学的懸濁液に関する。
【０００４】
本発明は、以下の図及び以下の詳細な記述を活用して、より十分に論議される。
【０００５】
用語の定義
上述で使用されるように、本発明の記述を通じて、以下の用語は、別段の記載がなければ、次の意味を有するものと理解されるべきである。
【０００６】
「リン酸水素二カリウム水和物の相当する等価の量」とは、懸濁液のｐＨを調整するために必要とされるリン酸水素二ナトリウムの相当する量と等価であるリン酸水素二カリウムの水和された形態の量を意味する。
【０００７】
「９０％ＣＩ」とは、９０％信頼区間を意味する。
【０００８】
「リン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量」とは、懸濁液のｐＨを調整するために必要とされるリン酸二水素ナトリウムの相当する量と等価である一塩基性リン酸ナトリウムの水和された形態の量を意味する。
【０００９】
「リン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量」とは、懸濁液のｐＨを調整するために必要とされるリン酸水素二ナトリウムの相当する量と等価であるリン酸水素二ナトリウムの水和された形態の量を意味する。
【００１０】
「ＡＵＣ（０〜∞）」とは、無限に外挿された血漿濃度時間曲線の下の面積を意味する。
【００１１】
「Ｃｍａｘ」とは、最大血漿濃度を意味する。
【００１２】
「緩衝液系」は、フェキソフェナジン成分の溶解度を最小化し、最小約１８ヶ月間、より具体的には少なくとも約２４ヶ月間、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型として前記フェキソフェナジンを維持するために、懸濁液のｐＨを調整するのに使用される。緩衝液系の例には、（クエン酸／リン酸水素二ナトリウム若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物）系、（コハク酸／水酸化ナトリウム）系、（クエン酸／クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物又はクエン酸カリウム）系、（マレイン酸／水酸化ナトリウム）系、（フマル酸／水酸化ナトリウム）系、（リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム水和物又はリン酸二水素カリウム／リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム水和物、リン酸水素二カリウム又はリン酸水素二カリウム水和物）系、具体的には（リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム水和物又はリン酸二水素カリウム／リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム水和物、リン酸水素二カリウム又はリン酸水素二カリウム水和物）系、より具体的には（リン酸二水素ナトリウム、又はリン酸二水素ナトリウム水和物／リン酸水素二ナトリウム、又はリン酸水素二ナトリウム水和物）系、さらにより具体的には（リン酸二水素ナトリウム一水和物／リン酸水素二ナトリウム七水和物）系が含まれる。
【００１３】
「ＣＶ％」とは、変動係数を意味する。
【００１４】
「幾何学的ＬＳ平均」とは、幾何学的最小二乗平均を意味する。
【００１５】
「マルチトール溶液」とは、Ｄ−マルチトール（Ｃ12Ｈ24Ｏ11）約５０％（ｗ／ｗ）超を、並びに通常Ｄ−マルチトール９０％（ｗ／ｗ）超及びＤ−ソルビトール（Ｃ6Ｈ14Ｏ6）約１６％（ｗ／ｗ）未満を含有する、水素化され、部分的に加水分解されたデンプンの水溶液である。マルチトール溶液は、水素化されたグルコースシロップ（一般的な用語）としても公知である。マルチトール溶液は一般的に、Ｄ−ソルビトール並びに還元されたオリゴ糖及び多糖とともに、Ｄ−マルチトールを含有する。
【００１６】
「粒子サイズ」は、低角度レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）を利用して測定され、検査試料と等しい直径の球として算出される。粒子サイズの分布は、記載される直径を上回るか又は下回る体積％として記載される。例えば、Ｄｖ10、Ｄｖ50及びＤｖ90はそれぞれ、粒子サイズ分布全体の体積の１０、５０及び９０％が記載される直径を下回る粒子直径に相当する。
【００１７】
「ポロキサマー」とは、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーである。ポロキサマーの例には、ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８が含まれる。
【００１８】
「リン酸二水素カリウム」とは、ＫＨ2ＰＯ4を意味する。
【００１９】
「リン酸水素二カリウム」とは、Ｋ2ＨＰＯ4を意味する。
【００２０】
「リン酸水素二カリウム水和物」には、例えば、リン酸水素二カリウム三水和物及びリン酸水素二カリウム六水和物が含まれる。
【００２１】
「リン酸二水素ナトリウム」とは、ＮａＨ2ＰＯ4を意味する。
【００２２】
「リン酸二水素ナトリウム水和物」には、例えば、リン酸二水素ナトリウム一水和物、及びリン酸二水素ナトリウム二水和物が含まれる。
【００２３】
「リン酸水素二ナトリウム」とは、Ｎａ2ＨＰＯ4を意味する。
【００２４】
「リン酸水素二ナトリウム水和物」には、例えば、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物、及びリン酸水素二ナトリウム十二水和物が含まれる。
【００２５】
「ソルビトール溶液」には、米国薬局方によって定義される、ソルビトール溶液ＵＳＰ並びに、非晶性ソルビトール溶液ＮＦが含まれる。ソルビトール溶液ＵＳＰとは、６４％以上のＤ−ソルビトールを含む水溶液である（通常７０％として標識される）。を非晶性ソルビトール溶液ＮＦとは、４５％以上のＤ−ソルビトールを含む水溶液である。
【００２６】
本発明の具体的な実施態様
本明細書に記載の本発明に関し、以下は、それに関連した具体的な実施態様である。
【００２７】
本発明の具体的な一実施態様は、保存料系が、エデト酸二ナトリウム約０.０６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、安息香酸若しくは安息香酸ナトリウム約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ソルビン酸若しくはソルビン酸カリウム約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.３０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％又はベンジルアルコール約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％をさらに含む、水性薬学的懸濁液である。
【００２８】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨが約５.００〜約８.００であるか、又はより具体的には５.８０〜約７.００である、水性薬学的懸濁液である。
【００２９】
本発明の別の具体的な実施態様は、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して、粒子サイズが約５０μｍ未満であるか又はより具体的には４０μｍである、水性薬学的懸濁液である。
【００３０】
本発明の別の具体的な実施態様は、フェキソフェナジン双イオン性二水和物Ｉ型が、約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００３１】
本発明の別の具体的な実施態様は、湿潤剤が、約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.０２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００３２】
本発明の別の具体的な実施態様は、ヒドロコロイドガムが、約０.２３質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００３３】
本発明の別の具体的な実施態様は、ヒドロコロイドガムがキサンタンガムである、水性薬学的懸濁液である。
【００３４】
本発明の別の具体的な実施態様は、ヒドロキシエチルセルロールが、約０.２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はより具体的には約０.２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.３質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００３５】
本発明の別の具体的な実施態様は、キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液が、０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００３６】
本発明の別の具体的な実施態様は、ショ糖又は転化ショ糖が、約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）である、水性薬学的懸濁液である。
【００３７】
本発明の別の具体的な実施態様は、甘味料系がキシリトール及びショ糖を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００３８】
本発明の別の具体的な実施態様は、甘味料系がキシリトール及びショ糖を含み、ショ糖：キシリトールの量比が約２：１である、水性薬学的懸濁液である。
【００３９】
本発明の別の具体的な実施態様は、甘味料系が、キシリトール０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００４０】
本発明の別の具体的な実施態様は、甘味料系が、キシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００４１】
本発明の別の具体的な実施態様は、甘味料系が、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００４２】
本発明の別の具体的な実施態様は、（ショ糖又は転化ショ糖）：（キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液）の量比が約１：１〜２：１である、水性薬学的懸濁液である。
【００４３】
本発明の別の具体的な実施態様は、（ショ糖又は転化ショ糖）：（キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液）の量比が約２：１である、水性薬学的懸濁液である。
【００４４】
本発明の別の具体的な実施態様は、（ショ糖又は転化ショ糖）：（キシリトール、ソルビトール若しくはソルビトール溶液、又はマルチトール溶液）の量比が約１：１である、水性薬学的懸濁液である。
【００４５】
本発明の別の具体的な実施態様は、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、又はプロピルパラベンカリウムが、約０.０１４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０４８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.０２７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００４６】
本発明の別の具体的な実施態様は、ブチルパラベン又はブチルパラベンナトリウムが、約０.０００８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０２４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.０１４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.０２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００４７】
本発明の別の具体的な実施態様は、エデト酸二ナトリウムが、約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.１２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００４８】
本発明の別の具体的な実施態様は、保存料系が、プロピルパラベン、ブチルパラベン及びエデト酸二ナトリウムを含む、水性薬学的懸濁液である。
【００４９】
本発明の別の具体的な実施態様は、安息香酸又は安息香酸ナトリウムが、約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.１２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００５０】
本発明の別の具体的な実施態様は、ソルビン酸又はソルビン酸カリウムが、約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.１２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００５１】
本発明の別の具体的な実施態様は、ベンジルアルコールが、約０.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.００質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％である、水性薬学的懸濁液である。
【００５２】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.０６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸二水素カリウム約０.０６９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.１９０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.６９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸水素二カリウム約０.３９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約３.３０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二カリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液である。
【００５３】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.２２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸二水素カリウム約０.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.９９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸水素二カリウム約０.３９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.４１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二カリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液である。
【００５４】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.６５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸二水素カリウム約０.７４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.９９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.６７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量、又はリン酸水素二カリウム約０.３９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二カリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液である。
【００５５】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.０６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.６９質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液である。
【００５６】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.２２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量；及び
リン酸水素二ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液である。
【００５７】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、
リン酸二水素ナトリウム約０.６５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.８７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸二水素ナトリウム水和物の相当する等価の量；及び
リン酸二水素ナトリウム約０.３２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.６７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％若しくはリン酸水素二ナトリウム水和物の相当する等価の量
を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液である。
【００５８】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.０７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びリン酸水素二ナトリウム七水和物約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約５.０８質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液。
【００５９】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.２６質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.００質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びリン酸水素二ナトリウム七水和物約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液である。
【００６０】
本発明の別の具体的な実施態様は、緩衝化に、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.００質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びリン酸水素二ナトリウム七水和物約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む緩衝液系を使用する、水性薬学的懸濁液である。
【００６１】
本発明の別の具体的な実施態様は、湿潤剤が、ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８等の非イオン性である、水性薬学的懸濁液である。
【００６２】
本発明の別の具体的な実施態様は、微結晶性セルロース約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約３.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約１.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には約１.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、水性薬学的懸濁液である。
【００６３】
本発明の別の具体的な実施態様は、サッカリン約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.０１２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１３質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、水性薬学的懸濁液である。
【００６４】
本発明の別の具体的な実施態様は、アセサルファームカリウム又はスクラロース約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１.００質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には約０.０１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、水性薬学的懸濁液である。
【００６５】
本発明の別の具体的な実施態様は、プロピレングリコール等の共溶媒約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１５.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約１.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１０.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約５.０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、水性薬学的懸濁液である。
【００６６】
本発明の別の具体的な実施態様は、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００又はポリエチレングリコール４００等の共溶媒０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、水性薬学的懸濁液である。
【００６７】
本発明の別の具体的な実施態様は、二酸化チタン等の不透明化剤０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.５０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、水性薬学的懸濁液である。
【００６８】
本発明の別の具体的な実施態様は、人工ラズベリークリーム香料若しくは人工オレンジクリーム香料等の香味料約０.２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.７０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、より具体的には約０.３０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、又はさらにより具体的には約０.４０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％〜約０.４５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を場合によりさらに含む、水性薬学的懸濁液である。
【００６９】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７０】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及び二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７１】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びラズベリークリーム香料約０.４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７２】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７３】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及び二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７４】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びラズベリークリーム香料約０.４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７５】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びソルビトール溶液約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７６】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ソルビトール溶液約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及び二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７７】
本発明の別の具体的な実施態様は、ｐＨ約５.８０〜約７.００にまで緩衝され、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の少なくとも約９０％に関して約４０μｍ未満の粒子サイズを有するフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、エデト酸二ナトリウム約０.１５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０３４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０１７質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ソルビトール約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、二酸化チタン約０.１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びラズベリークリーム香料約０.４質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７８】
本発明の別の具体的な実施態様は、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０４２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０２１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００７９】
本発明の別の具体的な実施態様は、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約０.６０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピレングリコール約２.５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、プロピルパラベン約０.０４２質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ブチルパラベン約０.０２１質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、キサンタンガム約０.３５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ポロキサマー４０７約０.０５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸水素二ナトリウム七水和物約１.２５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、リン酸二水素ナトリウム一水和物約０.７５質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、ショ糖約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％、及びキシリトール約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％を含む、水性薬学的懸濁液である。
【００８０】
本発明は、本発明に関連する具体的な実施態様の全ての適切な組み合わせを対象とするものと理解されるべきである。
【００８１】
本発明に記載の懸濁液製剤は、子供、並びにカプセル及び錠剤を嚥下するのに問題を有する成人において簡単に投与するのに特に適している。
【００８２】
本発明において使用される懸濁剤は、適切な流動性をなおも可能にしながら、設定速度を遅延させるように粘性を十分に増大させることによって、生成物の物理的安定性を増大させる。さらに、懸濁剤系によって生成物が簡単に再懸濁可能となり、従って適切な用量は、振盪を最小にしながら送達できる。生成物の粘性によって、活性剤は、用量の投与後に均一に懸濁されたままであることが可能である。
【００８３】
本発明の水性薬学的懸濁液は、懸濁剤の分散物と適切な共溶媒中の保存料系のあらかじめ溶解された成分とを、約２５〜８０℃、具体的には３５〜８０℃、より具体的には３５〜４５℃にあらかじめ加熱された水の一定分量に添加することによって調製できる。本方法を使用する分散物の添加は、懸濁剤の水和及び溶解を促進する。温度は、（ｐＨ調節を維持するための）緩衝系の一部、保存料系の残りの成分及び甘味料系の成分のその後の添加を通じて維持され、バルク溶液の形成を結果として生じる。
【００８４】
活性剤は、緩衝系及び湿潤剤の残りの成分の水溶液中に分散される。溶液のｐＨは、適切な物理的形態を維持するために、活性剤の添加前に調節される。添加される場合、不透明化剤がその後添加され、活性分散液が、２０〜３５℃、具体的には２０〜３０℃にあらかじめ冷却された上述のバルク溶液に添加され、結果として懸濁液の形成が得られる。香味料及び残りの水は、必要であれば、所望の質量となるよう添加される。バルク懸濁液はその後粉砕され、脱気される。懸濁液は、従来の加工装置によって調製できる。あるいは、Ａｄｍｉｘ（登録商標）等の高剪断ミキサーが、塩酸フェキソフェナジン及び保存料／懸濁剤混合物の分散のために使用され、Ｕｒｓｃｈｅｌ（登録商標）が粉砕のために使用され、Ｖｅｒｓａｔｏｒ（登録商標）が脱気のために使用される。
【００８５】
本発明の水性薬学的懸濁液は、次の分析方法によって特徴付けられる。しかしながら、このような情報が全て、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型が与えられた組成物中に存在することを決定するために当業者に必要であるとは限らないが、当業者がフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の存在を確立するのに十分であると認識するであろう特徴付け情報のいずれか一部を使用して、フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の存在の決定を達成できることは理解されるべきである。
【００８６】
13Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法
ＮＭＲ分光計を３９９.８７０ＭＨｚ（13Ｃ＝１００.５５７ＭＨｚ）の1Ｈ周波数で作動させる（９.４Tesla Oxford狭い口径の磁石）。パルスシーケンス発生、周波数発生、検出及び温度調節を調節する主要コンソールは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  ６.１Ｃソフトウェアを実行するＳｕｎ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｕｌｔｒａ  １０ワークステーションにインターフェイスで接続されたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓコンソールである。スピニング速度調節は、空気調節ボックスとのインターフェイスを通じて１Ｈｚの確度でＶａｒｉａｎ  ＭＡＳ調節器ソフトウェア第１.０版（１９９３年９月）を実行するＨＩＭＳコンピュータシステムｘ８６コンピュータを使用して実施される。Ｖａｒｉａｎ  ７ｍｍ二重共鳴（ＨＸ）マジック角度スピニング（ＭＡＳ）プローブを使用する。試料を７ｍｍのＳｉ3Ｎ4ローター中に装填し、Ｔｏｒｌｏｎ（登録商標）ドライブチップで密封した。使用される高出力増幅器は、Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ高出力（５００Ｗ）チューブ増幅器及び1ＨチャネルのためのＣｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ増幅器電源からなるＸチャネル及びＣｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ増幅器システムのためのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＡＭＴ）モデル３４４８高出力（１ｋＷ）固体増幅器を含む。固体ＮＭＲ分光法で使用される高出力のため、Ｖａｒｉａｎ高出力受動性前置増幅器も使用する。望ましくない周波数が受信器へ到達するのを抑制するために、Ｘ−チャネル上のＴｒｉｌｉｔｈｉｃ  ４要素高出力２００ＭＨｚ低パスフィルター及びプロトンチャネルのためのＫ＆Ｌ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ４要素高出力４００ＭＨｚ帯域通過フィルターを、プローブへ装着された関連５０ω共軸ケーブルへ装着する。磁石脚へ装着されたＶａｒｉａｎチューニングボックスを使用して、プローブ回路のチューニングを実施する。指定されたチャネルを選択し、５０インピーダンス共軸ケーブルをプローブ上の適切な接続器に接続する。ＬＣＤスクリーン上で示される反射された出力を低下するよう、指定されたチャネルのためのプローブ上のチューニングノブ及び適合ノブを調整する。８の減衰設定での１０未満の値が、許容可能とみなされる。
【００８７】
ＳＳＮＭＲのための試料調製
Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｌ８−８０  Ｍ  Ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅを使用して、ＳＳＮＭＲ分析のための懸濁液製剤からの固体の単離を実施する。懸濁液製剤試料を４０ｍＬの遠心チューブ中へ注ぎ、キャップ及びｏリングで密封した。チューブを全て同一量で満たし、遠心中のローターの平衡をとるため、１２箇所の位置のあるローターを完全に満たすか、又は試料を均等に配置するかのいずれかにして、超遠心ローター中に設置する。１分間当たり３５０００回転（ＲＰＭ）で４５分間、２０℃の温度及び１ミクロンの真空設定で、試料をスピンさせる。遠心分離が完了すると、チューブを取り出し、溶液を廃棄し、チューブを１枚の濾紙上で約１時間逆にし、チューブ中の残留溶液が濾紙中へ吸収されないため、濾紙上の位置を間欠的に変化させる。チューブをキャップで密封し、５℃の冷蔵庫又は−２０℃の冷凍庫のいずれかの中に、分析を実施するまで入れておく。必要であれば、試料を５０℃のオーブン中で約２０時間入れた後、冷蔵庫中に入れる。各遠心チューブを個別に標識し、得られた固体に別個のロット番号を割り当てる。分析の約５分前まで、試料を低温保存で維持する。
【００８８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｔｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ  Ｐｅｌｔｉｅｒで冷却された固体検出器又はＭｏｘｔｅｋ  Ｐｅｌｔｉｅｒ空冷検出器のいずれかをそれぞれ使用して、４５ｋＶ及び４０ｍＡでの銅照射で作動するＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ２又はＸＤＳ  ２０００θ／θ回折計のいずれかでＸＲＰＤパターンを得る。データ回収のために、２ｍｍ及び４ｍｍのソーススリット並びに０.５ｍｍ及び０.３ｍｍの検出器スリットを使用する。再結晶され、スラリー化される試料を、乳鉢及び乳棒を使用して穏やかに挽く。ステンレス鋼試料ホルダー中に試料を入れ、ガラス顕微鏡スライドを使用して平らにし、単一位置ステージ又は６箇所の位置にあるオートサンプラーのいずれかで走査する。１°／分で２°〜４２°２θから試料のＸＲＰＤパターンを得る。両回折計の較正は、シリコン粉末標準物質を使用して毎年検証される。生データファイルをＡＳＣ  ＩＩフォーマットへ変換し、ＩＢＭ互換性コンピュータへ転送し、Ｗｉｎｄｏｗｓ用Ｏｒｉｇｉｎ（登録商標）６.１で表示する。
【００８９】
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法
ＢｉｏＲａｄ拡散反射率装置ＤＲモデルを使用して、ＢｉｏＲａｄ  ＦＴＩＲモデルＦＴＳ６０００でＦＴＩＲスペクトルを収集する。全ての分析物に関する試料スペクトルを、２ｃｍ-1の解像度での１６走査及び背景当たりの６４走査によって定義する。乳鉢及び乳棒を使用して約１：１０の比で、試料少量を臭化カリウム（ＫＢｒ）とともに挽くことによって、分析のための試料を調製する。得られた混合物を次に、拡散反射率試料ホルダー中に配置し、前記ホルダーを分光計中に入れ、Ｎ2ガスで５分間パージする。
【００９０】
フェキソフェナジンは、両性であり、塩酸塩形態、水和物形態及び溶媒和化合物形態を含む、複数の多形形態及び偽多形形態で存在する。塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型は、ｐＨを調節することによって、製造中にフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型へ変換される。約４.２５〜約９.４３、具体的には約５.００〜約８.００、又はより具体的には約５.８０〜約７.００のｐＨ範囲内で、フェキソフェナジンの物理的形態はほとんど、双性イオン性二水和物Ｉ型として存在する。図１及び図２は、製造過程中に収集された懸濁されたフェキソフェナジンのＳＳＮＭＲスペクトル及びＸＲＰＤスペクトルをそれぞれ示す。ＦＴＩＲ法は、可能性のある放出試験として使用するために、塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型及びフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型のそれぞれの物理的形態を識別するために開発されている。塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型及びフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の代表的なスペクトルを図３及び図４にそれぞれ示す。フェキソフェナジンの目的とする物理的形態（双性イオン性二水和物Ｉ型）は最短で約１８ヶ月間、より具体的には約２４ヶ月間維持される。
【００９１】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、本発明を制限しているよう企図されるものではない。
【実施例】
【００９２】
実施例１
プロピレングリコール約１９８.２ｋｇを含有する適切な大きさのステンレス鋼容器へ、プロピルパラベン（３.０６ｋｇ）及びブチルパラベン（１.５３ｋｇ）を添加し、高剪断ミキサー（すなわち、Ａｄｍｉｘ（登録商標）Ｒｏｔｏｓｏｌｖｅｒ（商標））で溶解した。キサンタンガムを混合物へゆっくり添加し、均一に分散させた。再循環ループをオンにし、３５〜４５℃へあらかじめ加熱された精製水約５,４８８ｋｇを含有するジャケット付き主配合タンクへ分散物を移した。加工が終るまで、バッチを連続して混合した。キシリトール添加工程まで温度を維持した。残存するプロピレングリコール（２７ｋｇ）及び精製水の一部（約５０.３ｋｇ）で容器をすすぎ、すすぎ液を主配合タンクへ移した。エデト酸二ナトリウム（１.３５１ｋｇ）をジャケット付き容器へ添加し、溶解した。リン酸水素二ナトリウム七水和物の一部（６７.５７ｋｇ）及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（４１.４５ｋｇ）をジャケット付き容器へ添加し、溶解した。ショ糖（１８０２ｋｇ）及びキシリトール（９０１ｋｇ）を前記容器へ添加し、溶解した。ジャケット付き容器中の溶液を２０〜３０℃へ冷却した。溶液のｐＨを測定した。個別の容器中で、リン酸水素二ナトリウム七水和物（４５.０３ｋｇ）及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（２６.１５ｋｇ）の残りの部分を、精製水約９５０ｋｇへ添加し、高剪断ミキサーで溶解した。ポロキサマー４０７（４.５ｋｇ）を添加し、溶解した。溶液のｐＨを測定した。塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型（５４.１ｋｇ）を前記溶液へゆっくり添加し、均一な分散物を形成した。二酸化チタン（９.０１ｋｇ）を前記分散物へゆっくり添加し、均一な分散物を形成した。ジャケット付き主配合タンク中の溶液へ前記分散物を移した。前記分散物を含有するタンクを精製水の一部（約２５０ｋｇ）ですすぎ、主配合タンクへ移した。ラズベリークリーム香料を加圧じょうろで主配合タンクへ添加し、溶解した。目標の正味の質量（１０,０００ｋｇ）に到達する必要がある場合、十分な精製水を添加した。混合を続行し、均一な懸濁液を形成した。ｐＨを測定した。懸濁液をミル処理し（すなわち、Ｕｒｓｃｈｅｌでミル処理した）、脱気した。得られた懸濁液は、懸濁液５ｍＬ当たり、（塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型から変換された）フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型３０ｍｇを含有した。組成を表１に示した。
【００９３】
実施例２
実施例１の一般的方法に従って、懸濁液５ｍＬ当たり（塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型から変換された）フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約３０ｍｇを含有し、表１に記載の組成を有する懸濁液を調製した。この調製において、ショ糖のレベルは、約２０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％から約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）まで低下した。
【００９４】
実施例３
実施例１の一般的な方法に従って、懸濁液５ｍＬ当たり（塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型から変換された）フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型約３０ｍｇｗ含有し、表１に記載の組成を有する懸濁液を調製した。この調製において、非晶性ソルビトール溶液ＮＦを、約１０質量／容積（ｇ／１００ｍＬ）％のレベルでキシリトールと置換した。
【００９５】
実施例４〜９
実施例１の一般的な方法に従って、表１に記載の組成を有するフェキソフェナジン懸濁液を調製した。
【表１】
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【００９６】
生物学的利用能の研究
研究１：
絶食した条件下の５３名の健常な成人被験者において、実施例１のフェキソフェナジン懸濁液を市販の３０ｍｇのフェキソフェナジンＨＣｌ（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））錠剤と比較する双方向クロスオーバーの無作為化オープン・ラベル生物学的同等性研究を実施した。濃度が標準的な操作手法から逸脱した４名の被験者を除外した後に、３０ｍｇの市販のＡｌｌｅｇｒａ（登録商標）錠剤に対する実施例１のフェキソフェナジン懸濁液５ｍＬの生物学的同等性の評価を実施した。本研究の結果を以下の表２に示した。
【表２】
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【００９７】
研究２：
絶食した条件下の３６名の健常な成人被験者において、実施例４、５、６及び７のフェキソフェナジン懸濁液を市販の６０ｍｇのフェキソフェナジンＨＣｌ（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））錠剤と比較する完全なクロスオーバーの無作為化オープン・ラベルの生物学的利用率の試験的研究を実施した。本研究の結果を以下の表３に示した。ＡＵＣ（０〜∞）及びＣｍａｘに関するデータは、平均値±標準偏差（ＳＤ）として表した。
【表３】
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【００９８】
研究３：
絶食した条件下の２２名の健常な成人被験者において、実施例８及び９のフェキソフェナジン懸濁液を市販の６０ｍｇのフェキソフェナジンＨＣｌ（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））錠剤と比較する完全なクロスオーバーの無作為化オープン・ラベル試験的な生物学的利用率の研究を実施した。本研究の結果を以下の表４に示した。
【表４】
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【００９９】
本発明は、本発明の精神又は本質的な特性から逸脱せずに、他の具体的な形態において具現化され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】製造過程中に緩衝溶液へ塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型を添加した後、収集された懸濁されたフェキソフェナジン、塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型、及びフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型の固体ＮＭＲスペクトルである。
【図２】製造過程中に緩衝溶液へ塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型を添加した後、収集された懸濁されたフェキソフェナジン、及びフェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型のＸ線粉末回折パターンである。
【図３】塩酸フェキソフェナジン無水物Ｉ型に関するフーリエ変換−赤外分光スペクトルである。
【図４】フェキソフェナジン双性イオン性二水和物Ｉ型に関するフーリエ変換−赤外分光スペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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