(57)【要約】脱水アルコールを実質的に含まないアルガトロバンを可溶化するために酸を含む溶液中にトロンビンインヒビターであるアルガトロバンの水性の安定な滅菌薬学的組成物、およびその調製のための方法が記載される。本発明は特に、非経口投与に適切な、トロンビンインヒビターの、無水アルコールを実質的に含まず、そして３．５〜８．５の間のｐＨを有する、水性の安定な滅菌薬学的組成物であって、溶液中に：ａ．０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの１−［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペンチル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸水和物（アルガトロバン）；およびｂ．該アルガトロバンを可溶化するための酸、を含む、薬学的組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与に適切な、トロンビンインヒビターの、無水アルコールを実質的に含まず、そして３．５〜８．５の間のｐＨを有する、水性の安定な滅菌薬学的組成物であって、溶液中に：
ａ．０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの１−［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペンチル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸水和物（アルガトロバン）；および
ｂ．該アルガトロバンを可溶化するための酸、を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
さらに：
ｃ．緩衝剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
さらに：
ｄ．浸透圧調整剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記酸が、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、ギ酸、リンゴ酸および塩酸の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤が、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸、安息香酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩およびグリシンの少なくとも１つを含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記浸透圧調整剤が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、デキストロースおよび乳酸ナトリウムの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記組成物が、熱滅菌された容器中に提供される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記熱滅菌された容器が、バイアル、アンプル、シリンジ、注入バッグまたはボトルである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
非経口投与に適切な、トロンビンインヒビターの、無水アルコールを実質的に含まない、水性の安定な滅菌薬学的組成物であって、溶液中に：
ａ．０．５〜１０ｍｇ／ｍＬの１−［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペンチル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸水和物（アルガトロバン）；
ｂ．該アルガトロバンを可溶化するための０．０１〜３Ｎの酸；
ｃ．溶液を約４．５〜５．５のｐＨに維持するための緩衝剤；および
ｄ．１〜１００ｍｇ／ｍｌの浸透圧調整剤、を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
１ｍＬあたり、
ａ．１〜１０ｍｇ／ｍＬの１−［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペンチル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸水和物（アルガトロバン）；
ｂ．該アルガトロバンを可溶化するための０．５〜６ｍｇの酢酸；
ｃ．溶液を約４．５〜５．５のｐＨに維持するための緩衝剤；および
ｄ．１〜１００ｍｇのＮａＣｌ浸透圧調整剤、を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
非経口投与に適切な、トロンビンインヒビターの、無水アルコールを実質的に含まず、そして３．５〜８．５の間のｐＨを有する、水性の安定な滅菌薬学的組成物を調製する方法であって：
ａ．０．５〜１０ｍｇ／ｍＬの１−［５−［（アミノイミノメチル］アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペンチル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸水和物（アルガトロバン）；および
ｂ．該アルガトロバンを可溶化するための酸、を含む水溶液を、シールされた容器中に形成する工程、および
該組成物を滅菌するのに十分な時間の間オートクレーブ処理する工程、を包含する、方法。
【請求項１２】
前記溶液がさらに：
ｃ．緩衝剤およびｄ）浸透圧調整剤を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液が：
ａ．０．５〜１０ｍｇ／ｍＬの１−［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペンチル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸水和物（アルガトロバン）；
ｂ．該アルガトロバンを可溶化するための０．０１〜３Ｎの酸；
ｃ．溶液を約４．５〜５．５のｐＨに維持するための緩衝剤；および
ｄ．１〜１００ｍｇ／ｍｌの浸透圧調整剤、を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
オートクレーブ処理が、１１５〜１３０℃の範囲の温度で、５〜４０分の範囲の時間実施される、請求項１１または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般名「アルガトロバン」で一般に知られる、１−［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペンチル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸水和物の新規な薬学的組成物に関する。アルガトロバンは、Ｌ−アルギニン由来の合成の直接的トロンビンインヒビターであり、有用な抗凝固剤である。
【背景技術】
【０００２】
アルガトロバンは、溶質のＵＳＰ分類によると水にわずかに可溶性〜ごくわずかに可溶性であると考えられ、０．８〜０．９ｍｇ／ｍＬのオーダーの溶解度をもつ。それはまた、光および熱感受性であり、そして安定化されなければ分解する傾向にある。アルガトロバンは、無菌充填バイアル中に１ｍＬあたり、１００ｍｇのアルガトロバン、７５０ｍｇのＤ−ソルビトールおよび１０００ｍｇの無水アルコールを含む濃縮形態で市販され入手可能である。患者に投与されるとき、この処方物は、塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧剤を含む混合希釈溶液中１．０ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈される（特許文献１を参照のこと）。
【０００３】
アルガトロバンのその他の処方物は、特許文献２および特許文献３、特許文献４および特許文献５ならびに特許文献６に記載されている。
【特許文献１】米国特許第５，２１４，０５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６７９，６９０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０８７，３７５号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０，５６５，８９７号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第０，６２１，０３６号明細書
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００５／００９３６１号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、非経口投与に適切な、トロンビンインヒビターの、無水アルコールを実質的に含まず、そして３．５〜８．５の間のｐＨを有する、水性の安定な滅菌薬学的組成物を提供し、溶液中に、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの１−［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペンチル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸水和物（アルガトロバン）、およびこのアルガトロバンを可溶化するための酸を含む。この組成物は、必要に応じて、ｐＨの維持を補助する緩衝剤、および注入特性を高めるための浸透圧調整剤をさらに含み得る。この組成物は、貯蔵安定（光および熱の両方）であり、無菌的充填かつ熱滅菌が可能であり、そしてすぐに使える濃度から、投与の前に希釈を必要とする濃縮物までの範囲の濃度でアルガトロバンを含む。本発明のさらなる局面では、アルガトロバンの前述の処方物を、アンプル、バイアル、シリンジまたは注入バッグのようなシールされた容器中に調製するため、およびこの組成物を滅菌するのに十分な時間オートクレーブ処理するための方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、高められた水溶解度をもつアルガトロバン、そして必要に応じて薬学的に受容可能な緩衝剤および溶液の張性を調整する浸透圧調整剤を含む無菌の安定な非経口組成物を提供する。この組成物は、無菌的に充填されるか、または、好ましくは、処方物の微生物学的負荷量を減少するために最後に滅菌にかけられ得るシールされた容器中にパッケージされる。本発明は、加水分解的分解およびその他の不都合な化学反応に対し安定であり、そして、例えば、アルミニウムオーバーパウチで適切にパッケージされるとき、光分解性の分解に対して安定である。
【０００６】
水溶液中のアルガトロバンの高められた溶解度は、酸の添加によって達成される。これらの酸は、代表的には、０．０１〜３Ｎのオーダーを意味する希釈物である。任意の理論に制限されることは望まないが、この酸（有機または無機のいずれでもあり得る）は、アルガトロバンの「イオン性液体」またはｉｎ−ｓｉｔｕの塩溶液を形成すると考えられる。これは、イオン性液体および塩の対イオンをいい、ここで、これらイオンは、乏しくまたはランダムに整列され、そして／または配位されている。このイオン性液体／ｉｎ−ｓｉｔｕの塩溶液は、その対イオンによって安定化された薬物分子中の非局在化された荷電状態、または共鳴をもつイオンを有し得る。この効果は、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬ、より一般的には０．８〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲の可溶性を有するアルガトロバンの安定溶液が、エタノール、糖類、界面活性剤、長鎖脂肪酸、シクロデキストリン誘導体、カフェインのような、溶媒またはさらなる可溶化剤および／または安定化剤が実質的にないにもかかわらず、可能であることである。この溶液は、室温で少なくとも２４ヶ月熱動力学的に安定であり、本質的に有意な分解がなく、そして適切なｐＨ範囲のままである。
【０００７】
表１は、希酸中のアルガトロバンの高められた溶解度の要約を提供する。
【０００８】
【表１】
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本出願の文脈で用いられるとき、「安定」は、患者への投与のために適切である状態または条件にあることを意味する。本発明による処方物は、室温で少なくとも２４ヶ月維持されるとき、安定であることが見出され、そして室温で２４〜３６ヶ月の間ほぼ安定である。
【０００９】
本出願の文脈で用いられるとき、「滅菌」組成物は、滅菌の状態にもたらされ、そして次に微生物学的汚染に曝されていない、すなわち、滅菌組成物を保持する容器が損なわれていない組成物を意味する。滅菌組成物は、一般に、米国食品医薬品局の現在のＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（「ｃＧＭＰ」）に準拠する薬品製造業者によって調製される。
【００１０】
製品は、注入のために、滅菌された、安定なすぐに使用できる処方物の形態をとり得る。これは、注入の前に、濃縮されたアルガトロバンの小容量の非経口処方物を注入希釈剤に希釈する不便さを避け、ならびに無菌的取り扱いの間の微生物汚染のリスクおよび任意の可能な計算または希釈の誤りをなくす。濃縮物から調製されないこのような処方物は、糖成分、例えば、Ｄ−ソルビトール、および無水アルコール成分、例えば、無水エタノールを本質的に含まない。この製品はまた、投与の前に希釈されなければならない濃縮処方物の形態をとり得る。
【００１１】
本発明の水性の滅菌された安定な薬学的組成物は、患者への非経口投与のために適切である。例えば、この組成物は、ボーラス注入または静脈内注入の形態で投与され得る。非経口投与のための適切な経路は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、および鞘内を含む。本発明のすぐ使用できる処方物は、好ましくは、静脈内注入により投与される。
【００１２】
本発明による適切な容器は、当業者に公知である。これらは、バイアル、シリンジ、注入バッグ、ボトルおよびアンプル体裁を含む。容器は、ガラスから、またはポリマー材料から製作され得る。すぐ使用できる処方物は、代表的には、バイアル、シリンジ、注入バッグおよびボトル中にパッケージされ、その一方、濃縮された処方物は、代表的には、アンプル中にパッケージされ得る。
【００１３】
本発明の組成物は、公知の技法により凍結乾燥され得、そして次に投与の前に再構成される。酢酸のようなこの組成物中の特定の酸は、揮発性であり得、そして凍結乾燥の間に部分的に失われる。これらの場合には、それらは、再構成された溶液中に補充される。
【００１４】
アルガトロバンの分解に対するｐＨの影響は、５５℃で５つの水性緩衝液中で調査された。すべての緩衝溶液は、ＵＳＰ標準緩衝溶液に従って、注射用蒸留水中で調製される。５つの緩衝溶液は、ｐＨ２．０１、５．０、７．４、８．０２および１１．０５で調製される。各レベルについて、１ｍｇ／ｍＬのアルガトロバンが正確に秤量され、そして較正されたフラスコに移される。この緩衝溶液は、完全に溶かすために適切に混合してフラスコに添加され、そして次に容量に希釈される。５つすべての溶液のサンプルは、琥珀色ガラス中に貯蔵され（光からの保護のため）、そして５５℃で保持される。サンプルを所定の間隔で引き抜き、そして次に溶液のｐＨ、有効性および物理的外観について分析する。
【００１５】
この薬物の濃度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって決定される。得られたデータは、速度反応が見かけの一次（ｋｏｂｓｅｒｖｅｄ）であると仮定して、時間に対する薬物濃度の対数としてプロットされる。種々のｐＨに対する５５℃の加速された温度でのアルガトロバンの分解速度がモニターされ、そして図表示が図１に示される。ｋｏｂｓｅｒｖｅｄは、直線回帰線の傾きから算出され、そして分解速度における最大変化は、低ｐＨ値および高ｐＨ値の両方（ｐＨ２．０および１１．０５）にある。この研究における最低のｋｏｂｓｅｒｖｅｄは、ｐＨ５．０〜約ｐＨ８．０の範囲で見られ、この組成物のこのｐＨが、最大の安定性のために制御されるべきである。これらの結果は、ｐＨは３．５と８．５との間、好ましくは４．５と６．５との間、より好ましくは約４．５〜５．５との間であるべきことを示す。ｐＨは、当該技術分野で公知のように、水酸化ナトリウムまたは酢酸の添加により調整され得る。
【００１６】
アルガトロバン注入のすぐ使用できる処方物は、水性媒体中のこの製品の貯蔵寿命を予測するためにストレス研究に供する。最小分解での１２１℃で２０分間のオートクレーブサイクルの後、アルガトロバン組成物の溶液を、２５℃、４０℃および５５℃で（光から保護して）６ヶ月の期間の間貯蔵する。これら溶液のｐＨ、有効性、粒子状物質および物理的外観が決定される。薬物の濃度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって決定される。この研究から得たデータは、安定化効果はｐＨ５．０±０．５で最大になり、そしてこの研究された期間に亘る４０℃での総分解物の変化は、１％未満であることを示す。得られた安定性データの回帰および外挿は、室温（２５℃）で２４ヶ月よりは少なくない水性組成物の貯蔵寿命を示唆する。図２は、時間の関数として種々の温度条件下の１ｍｇ／ｍＬアルガトロバン注入物についての溶液安定性のプロットである。
【００１７】
さらに、本発明のアルガトロバン組成物が特定のタイプの容器中で貯蔵されるとき緩衝剤が必要でないことが決定された。なぜなら、このアルガトロバン組成物は固有に安定であるからである。適切なこのような容器は、アルガトロバン組成物と接触するその表面が、代表的にはアルカリである浸出性物質を含まないようなものである。１つのこのような適切な容器は、Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＩｎｔｒａＶｉａ（登録商標）可撓性プラスチック容器である。緩衝剤が用いられない場合のこの組成物のｐＨは、ほぼ約４．５〜５．５の範囲である。
【００１８】
アルガトロバンは、本発明の組成物中に０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。すぐに使用できる処方物は、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より一般的には約１ｍｇ／ｍＬのアルガトロバンを含み得る。
【００１９】
このアルガトロバンを可溶化するために用いられる酸は、有機または無機であり得る。適切なこのような酸は、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、ギ酸、リンゴ酸、塩酸およびそれらの混合物を含む。それらは、代表的には、水性環境中の対イオン安定性のイオン化および会合の程度に依存して０．０１〜３Ｎまでの範囲の濃度でこの溶液中で採用される。好ましい酸は酢酸であり、そして０．５〜６ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。
【００２０】
適切な生理学的に受容可能な緩衝剤は、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩およびグリシンを含み、酢酸塩が好ましい。好ましい緩衝系は、酢酸ナトリウムと酢酸塩との組み合わせを含む。緩衝剤は、アルガトロバンの濃度に依存する濃度で組成物中に存在する。この濃度は、代表的には、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬアルガトロバンを含む処方物について、０．０５〜２００ｍＭ、そして１０〜１００ｍＭの範囲である。
【００２１】
適切な浸透圧調整剤は、用いられるとき、本発明の処方物のｐＨ要求と適合し、そして塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、デキストロースおよび乳酸ナトリウムの１つ以上を含む。好ましいのは、塩化ナトリウムおよびデキストロースである。本発明の処方物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの浸透圧調整剤；好ましくは４〜６０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、より好ましくは４〜１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；または５％（重量対重量）を超えないレベルで、代表的には２５〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲の量のデキストロースを含み得る。
【００２２】
本発明による処方物は、小容量非経口（ＳＶＰ）および大容量非経口（ＬＶＰ）投薬量形態に調製され得る。これらの投薬量形態は、任意の適切な容器中に保持され得る。適切な容器は、例えば、１ｍｌ〜５００ｍｌの範囲のサイズのガラスまたはポリマーバイアル、アンプル、シリンジまたは注入バッグを含む。ＳＶＰのすぐ使用できる溶液は、代表的には、１〜１００ｍＬ体裁のアンプルおよびバイアル中に充填される。さらに、シリンジがすぐ使用できるＳＶＰのための容器として用いられ得、これは、「予備充填シリンジ」として販売されている。ＬＶＰ体裁は、注入バッグまたはボトルに含まれ得る。
【００２３】
ポリマー容器は、好ましくは可撓性であり、そしてポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含んでも良いし、または含まなくても良い。好ましい容器は、米国特許第５，８４９，８４３号および同第５，９９８，０１９号に開示されるもののように、ＰＶＣを含んでいいない。ポリマー容器は、貯蔵の間に水の損失を防ぎ、そして上記処方物の安定性をさらに確実にするために第２のパッケージングシステムとして湿気バリアがさらに提供され得る。好ましい湿気バリアは、アルミニウムオーバーパウチであり、これもまた、上記組成物をタンパク質分解性の分解から保護する。
【００２４】
本発明の組成物を容器中に充填するための手順、およびそれらの引き続く処理は、当該技術分野で公知である。これらの手順は、ヘルスケアのためにしばしば要求される滅菌薬学的薬物を生成するために用いられる。このような処理技法は、好ましくは、調製後のアルガトロバン処方物に存在し得る任意の微生物を破壊またはなくすための滅菌プロセスを用いる。例えば、最終的な熱滅菌は、アルガトロバン処方物の最終のシールされた容器内のすべての生存微生物を破壊するために用いられ得る。オートクレーブが、それらの最終パッケージング中の薬物製品の最終的な熱滅菌を達成するために共通して用いられる。
【００２５】
最終製品の最終的な滅菌を達成するための製薬産業における代表的なオートクレーブサイクルは、１２１℃１５分間である。本発明のアルガトロバン組成物は、受容可能な安定性とともに、１１５〜１３０℃の範囲の温度で、５〜４０分間の範囲の時間オートクレーブされ得る。オートクレーブ処理は、好ましくは、１１９〜１２２℃の温度範囲で、１０〜３６分の範囲の時間実施される。
【００２６】
あるいは、本発明による滅菌薬学的組成物は、無菌処理技法を用いて調製され得る。無菌充填は、熱滅菌には耐えないが、その中ですべての成分が滅菌されている薬物製品を調製するために通常用いられる。無菌は、滅菌材料および制御された作業環境を用いることによって維持される。すべての容器および装置は、充填の前に、好ましくは熱滅菌によって滅菌される。容器（例えば、バイアル、アンプル、注入バッグ、ボトル、またはシリンジ）は、次いで、無菌条件下で充填される。
【００２７】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、いかなる方法でもその範囲を制限すると解釈されるべきではない。各事例では、１ｍｇ／ｍＬ処方物が調製される。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
アルガトロバン                           １ｍｇ
酢酸、ＵＳＰ                      ０．５４６ｍｇ
酢酸ナトリウム三水和物、ＵＳＰ            ２．８ｍｇ
ＮａＣＬ、ＵＳＰ浸透圧調整剤             ５．９ｍｇ
酢酸またはＮａＯＨ                必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（実施例２）
アルガトロバン                           ５ｍｇ
酢酸、ＵＳＰ                      ０．５４６ｍｇ
ＮａＣＬ、ＵＳＰ浸透圧調整剤             ５．９ｍｇ
酢酸またはＮａＯＨ                必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（実施例３）
アルガトロバン                           １ｍｇ
リン酸、ＵＳＰ                           ８．５ｍｇ
リン酸ナトリウム                  １．８ｍｇ
ＮａＣＬ、ＵＳＰ浸透圧調整剤             ５．９ｍｇ
酢酸またはＮａＯＨ                必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（実施例４）
アルガトロバン                           １０ｍｇ
塩酸                              ０．１４６ｍｇ
ＮａＣＬ、ＵＳＰ浸透圧調整剤             ５．９ｍｇ
ＨＣｌまたはＮａＯＨ              必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（実施例５）
アルガトロバン                           １ｍｇ
酒石酸、ＵＳＰ                           １２．３ｍｇ
ＮａＣＬ、ＵＳＰ浸透圧調整剤             ５．９ｍｇ
酒石酸またはＮａＯＨ              必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（実施例６）
アルガトロバン                           ５ｍｇ
クエン酸、ＵＳＰ                  １５ｍｇ
クエン酸ナトリウム                １．２ｍｇ
ＮａＣｌ、ＵＳＰ浸透圧調整剤             ５．９ｍｇ
クエン酸またはＮａＯＨ                   必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（実施例７）
アルガトロバン                           １ｍｇ
酢酸、ＵＳＰ                      ０．５４６ｍｇ
酢酸ナトリウム三水和物、ＵＳＰ            ２．８ｍｇ
デキストロース、ＵＳＰ浸透圧調整剤 ５０ｍｇ
酢酸またはＮａＯＨ                必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（実施例８）
アルガトロバン                           ５ｍｇ
酢酸、ＵＳＰ                      ０．５４６ｍｇ
酢酸ナトリウム三水和物、ＵＳＰ            ２．８ｍｇ
（浸透圧調整剤なし）
酢酸またはＮａＯＨ                必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（実施例９）
アルガトロバン                           ５ｍｇ
ギ酸、ＵＳＰ                      ３．６ｍｇ
ＮａＣｌ、ＵＳＰ浸透圧調整剤             ５．９ｍｇ
ギ酸またはＮａＯＨ                必要に応じてｐＨを調整するため
注射用蒸留水、ＵＳＰ              適量
オートクレーブサイクル＝１２１℃、２〜２０分間
（手順）
調合、フィルター処理、および充填するための器具およびガラス製品は、適正に洗浄および発熱物質除去処理される。フィルターアセンブリ、充填チューブアセンブリ、およびその他のパーツおよび器具は滅菌される。
【００２９】
最終容量の８０％の冷却注射用蒸留水が較正調合タンクに集められる。塩化ナトリウムをタンクに添加し、そしてこの溶液を塩化ナトリウムが溶解されるまで攪拌する。次いで、酢酸ナトリウムをタンクに添加し、すべての賦形剤が溶解されるまで攪拌する。このタンクを、注射用蒸留水で最終容量の９０％まで調整し、そして混合する。約１．０８グラムの酢酸を２リットルの水に添加し、アルガトロバンのスラリー溶液を調製する。アルガトロバンを、２リットルの酸性水に秤量し、スラリー溶液を形成する。このスラリーを次いで、調合タンクに添加し、そしてこの溶液を混合する。溶液を、次いで、必要に応じて、１Ｎ水酸化ナトリウムまたは酢酸でｐＨ５．５に調整する。この溶液を、注射用蒸留水で最終容量にし、そして混合する。
【００３０】
この溶液を、次いで、２５０ｍｌの非ＰＶＣ可撓性バッグ（１つの標準ＰＬ  １４６．ＲＴＭ．ＰＶＣメンブレンチューブ、１つのＰＬ  ２４０９−３多層プラスチック同時押出し投与ポートチューブ、１つのＰＬ  １４１  ＰＶＣブルーチップ閉鎖物（投与ポートプロテクター）を備えたＩｎｔｒａ  Ｖｉａ（登録商標）可撓性プラスチック容器（ＰＬ  ２４０８−３非−ＰＶＣ多層プラスチックフィルム）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）中に充填する。これらのバッグは、アルミニウムホイールオーバーパウチ中にシールされる。これら製品を、次いでオートクレーブ処理滅菌器に入れ、そして１２１℃で２０分間滅菌する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、５５℃で貯蔵された時間（週）の関数としてのアルガトロバン含量に対するｐＨの影響のグラフ表示である。
【図２】図２は、時間の関数として、種々の温度条件下の１ｍｇ／ｍＬアルガトロバン注入物に対する溶液安定性のグラフ表示である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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