(57)【要約】
2009545579.tif 000222  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（式中、Ａｒは部分式（Ｘ）を有し、また式中、Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅであり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−である；又はＱ１は結合又は−Ｏ−であり、その場合Ｑ２は結合である；又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅである；又はＱ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、その場合Ｑ２はＮＨ、ＮＭｅ又は結合である；さらにはＬは（ＣＨ２）ｎ［式中、ｎは４〜１３である］であり；又はＬは−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−である）を提供する。本発明は、また、この化合物の、ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ４）の阻害薬としての使用、及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、又は鼻炎（例えばアレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）のような炎症性及び／又はアレルギー性疾患を治療及び／又は予防するための使用も提供する。【選択図】なし
2009545579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩：
【化１】
2009545579.tif 000213
［式中Ａｒは次の部分式（Ｘ）：
【化２】
2009545579.tif 000214
［式中、
Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅであり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−であり；
又はＱ１は結合もしくは−Ｏ−であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅであり；
又はＱ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、その場合Ｑ２はＮＨ、ＮＭｅ又は結合であり；
さらにはＬは（ＣＨ２）ｎ［式中、ｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３である］であり；
又はＬは−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−であり、この式中ＮＲ５Ｒ６基に結合されているのは−（ＣＨ２）ｍ２−であり、またｍ１は１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、ｍ２は２、３、４、５、６、７、８又は９であり；但しｍ１＋ｍ２は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、またｍ１が１である場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
さらにはＲ５は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルであるか、又はＲ６は、１個のＯＨもしくはＯＣ１〜３アルキル置換基によって置換されたＣ１〜４アルキルであり［但し、ＮＲ５Ｒ６基の窒素原子に結合されているアルキル炭素原子においては置換されていない］；
又はＲ５及びＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）ｐ１−、−ＣＨＲ７ａ−（ＣＨ２）ｐ２−、又は−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨＲ７ｂ−（ＣＨ２）ｐ４−であり；ここで、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ８［式中Ｒ８は水素原子（Ｈ）又はＣ１〜３アルキルである］であり；
Ｒ７ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ７ｂは、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルキルであり；
ｐ１は、４、５又は６であり、
ｐ２は、３、４又は５であり、
ｐ３は１又は２であり、ｐ４は２、３又は４であり、但しｐ３＋ｐ４は３、４又は５である］
を有し；
さらには式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１〜２フルオロアルキル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又は（シクロプロピル）メチル−であり；
Ｒ４は、水素原子（Ｈ）、メチル又はエチルであり；そして
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル、又は置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニル、あるいは部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基、又は部分式（ｅｅ）で表される二環式基であり
【化３】
2009545579.tif 000215
［ここでｎ１及びｎ２は独立に１又は２であり；さらにはＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；ここでＲ１０は水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルである］；
さらには、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、Ｒ３は、環炭素上で、独立に、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メトキシ；Ｃ１フルオロアルコキシ；ＮＨ２；Ｃ１〜２アルキル；Ｃ１フルオロアルキル；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨ又はメチルである］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［式中Ｒ２５はメチルである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；又は（Ｃ１〜２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はＣ１〜２アルキルである］）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルであり［但し、ＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ又はＮＨ２置換基は、いずれも、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合されているＲ３環炭素には結合されていない］；
さらには、Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、Ｒ３は、環炭素上で、１又は２個のオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるへテロ環式基であり；
さらには、Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニルである場合、このシクロアルケニルは、環炭素上で、フルオロ又はメチルである１個の置換基で置換されていてもよく［但し、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合されているＲ３環炭素はこのシクロアルケニル二重結合には加わらない］；
そして、
Ｒ３が部分式（ａａ）で表されるへテロ環式基であり、ＹがＮＲ１０である場合、Ｒ１０はＣ（Ｏ）−メチル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルではなく；また
Ｒ３が部分式（ｂｂ）で表されるヘテロ環式基であり、ＹがＮＲ１０である場合、Ｒ１０はメチルではなく；また
Ｒ３が部分式（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１０［式中Ｒ１０はＨ又はメチルである］であり；
さらには、
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、環炭素上にある−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５置換基は、いずれも、Ｒ３シクロブチル環の３位に；又はＲ３シクロペンチル環の３又は４位に；又はＲ３シクロヘキシル環の４位に；又はＲ３シクロヘプチル環の３、４、５又は６位にあり（但し、この関連で、Ｒ３シクロアルキル環の１位は、式（Ｉ）における−ＮＨ−への結合点、すなわち式（Ｉ）の−ＮＨ−に結合している環原子とする）；
さらには、
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、環炭素上にあるＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基は、いずれも、Ｒ３シクロブチル環の３位に；又はＲ３シクロペンチル環の３又は４位に；又はＲ３シクロヘキシル環の３、４又は５位に；又はＲ３シクロヘプチル環の３、４、５又は６位にある］。
【請求項２】
Ｒ１がエチル、ｎ−プロピル又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ１がエチルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子（Ｈ）、メチル、エチル又はＣ１フルオロアルキルである、請求項１、２又は３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ２がメチル又はエチルである、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ２がエチルである、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ３において環炭素上に１個の置換基があるか又は置換基がない、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル、又は部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、それは置換されていてもよいＣ６〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいシクロブチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、Ｒ３が、環炭素上で、独立に、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メチル；−ＣＨ２Ｆ；−ＣＨＦ２；−ＣＨ２ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；又はメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はメチルである］）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、Ｒ３が、環炭素上で、独立に、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メチル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨである］；フルオロ；又はヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、Ｒ３が、環炭素上で、独立に、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨである］；又はヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ３について、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルケニルである場合、その１又は２個の存在してもよいＲ３環炭素置換基が、存在する場合は、
（ａ）Ｒ３シクロブチル環の３位にある、又は
（ｂ）Ｒ３シクロペンチル又はシクロペンテニル環の３−及び／又は４位にある、又は
（ｃ）Ｒ３シクロヘキシル又はシクロヘキセニル環の３、４及び／又は５位にある、又は
（ｄ）Ｒ３シクロヘプチル又はシクロヘプテニル環の３、４、５及び／又は６位にある、及び／又は
（ｆ）アルキル又はフルオロアルキル置換基については、Ｒ３シクロアルキル又はシクロアルケニル環の１、２及び／又は最高数の位置にある、及び／又は
（ｇ）ＮＨ２又はフルオロ置換基については、Ｒ３シクロアルキル又はシクロアルケニル環の２−及び／又は最高数の位置にある置換基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、ＹがＯ又はＮＲ１０である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ１０がＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）−メチルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ１０がＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるへテロ環式基である場合、Ｒ３が部分式（ｂｂ）で表されるへテロ環式基であり、ｎ１が１である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるＲ３へテロ環式基が、環炭素上で、オキソ（＝Ｏ）である１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ３において、部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるへテロ環式基が環炭素上では置換されていない、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
ＮＨＲ３が、部分式（ａ１）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｇ２）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（ｋ３）、（Ｌ）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ３）、（ｍ４）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ１）、（ｐ２）、（ｐ３）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１２）、（ｐ１３）、（ｐ１４）、（ｐ１５）、又は（ｑ）：
【化４】
2009545579.tif 000216
［式中、式（Ｉ）のピラゾロピリジンの４位への、ＮＨＲ３基の−ＮＨ−結合点に下線を付している］
で表されるものである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
ＮＨＲ３が、部分式（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）、（ｋ２）、（ｋ３）、（ｍ１）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１３）又は（ｐ１５）で表されるものである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
ＮＨＲ３が、部分式（ｃ）、（ｈ）、（ｋ２）、（ｋ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｐ９）又は（ｐ１３）で表されるものである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ３がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニルである；すなわちＮＨＲ３が部分式（ｈ）又は（ｋ２）で表されるものである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ３がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである；すなわちＮＨＲ３が部分式（ｈ）で表されるものである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ｒ４が水素原子（Ｈ）である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
Ａｒが部分式（ｘ１）：
【化５】
2009545579.tif 000217
で表されるものである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
Ｑ１がＮＨ又はＮＭｅであり、その場合Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−である；
又はＱ１が結合であり、その場合Ｑ２が結合である；
又はＱ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２がＮＨ又はＮＭｅである；
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２８】
Ｑ１がＮＨであり、その場合Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−である；
又はＱ１が結合であり、その場合Ｑ２が結合である；
又はＱ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２がＮＨである；
請求項２７に記載の化合物又はその塩。
【請求項２９】
Ｑ１がＮＨ又はＮＭｅであり、その場合Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−である；
又はＱ１が結合であり、その場合Ｑ２が結合である；
請求項２７に記載の化合物又はその塩。
【請求項３０】
Ｑ１がＮＨであり、その場合Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−である；
又はＱ１が結合であり、その場合Ｑ２が結合である；
請求項２７に記載の化合物又はその塩。
【請求項３１】
Ａｒが部分式（ｘ１）：
【化６】
2009545579.tif 000218
で表されるものであり；
さらにＱ１がＮＨであり、その場合Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−である；
又はＱ１が結合であり、その場合Ｑ２が結合である；
請求項２５に記載の化合物又はその塩。
【請求項３２】
Ｌが（ＣＨ２）ｎである、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３３】
ｎが５、６、７、８、９、１０又は１１である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３４】
ｎが６、７、８又は９である、請求項３３に記載の化合物又はその塩。
【請求項３５】
Ｌが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが６、７、８又は９である、請求項３１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３６】
ｍ１が２、３、４、５、６、７、８又は９である、但しｍ１＋ｍ２は４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２である、請求項１〜３１、３３、３４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３７】
ｍ１が２、３、４、５又は６であり、さらにはｍ２が２、３、４、５又は６である、但しｍ１＋ｍ２は４、５、６、７、８、９又は１０である、請求項１〜３１、３３、３４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３８】
Ｌが（ＣＨ２）ｎである場合、
Ｑ１がＮＨ又はＮＭｅであり、その場合Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−である；
又はＱ１が結合又は−Ｏ−であり、その場合Ｑ２が結合である；
又はＱ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２がＮＨ又はＮＭｅである；
又はＱ１が−Ｓ（Ｏ）２−であり、その場合Ｑ２がＮＨ又はＮＭｅ又は結合である；
またＬが−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−である場合、
Ｑ１が結合又は−Ｏ−であり、その場合Ｑ２が結合である；
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３９】
Ｌが（ＣＨ２）ｎである場合、
Ｑ１がＮＨであり、その場合Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−である；
又はＱ１が結合であり、その場合Ｑ２が結合である；
又はＱ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２がＮＨである；
またＬが−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−である場合、
Ｑ１が結合であり、さらにはＱ２が結合である；
請求項３８に記載の化合物又はその塩。
【請求項４０】
Ｒ５が水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである；
又はＲ５及びＲ６が一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ１−、又は−ＣＨＲ７ａ−（ＣＨ２）ｐ２−である；
請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４１】
ＸがＯであり；
Ｒ７ａが−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ７ｂがＯＨ又はＯＭｅであり；
ｐ１が４又は５であり；
ｐ２が３又は４であり；さらには
ｐ４が２又は３である（但しｐ３＋ｐ４は３又は４である）
請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４２】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［（８−｛（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［（８−｛（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［（８−｛（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［（８−｛（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛［８−（４−モルホリニル）オクタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛［８−（１−ピロリジニル）オクタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［４−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ブチル｝オキシ）ブチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（４−｛［４−（１−ピロリジニル）ブチル］オキシ｝ブチル）ベンズアミド、
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［４−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ブチル｝オキシ）ブチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（１−ピロリジニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［８−（４−モルホリニル）オクチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛７−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ヘプタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛１０−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］デカノイル｝アミノ）ベンズアミド、もしくは
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛１１−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ウンデカノイル｝アミノ）ベンズアミド；
又はその塩（例えばその薬学的に許容される塩）；
である、化合物又はその塩。
【請求項４３】
式が
【化７】
2009545579.tif 000219
である、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、又はその塩。
【請求項４４】
前記化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４３に記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
前記化合物又は塩が、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はそのヒドロクロリド、ヒドロブロミド、もしくはスクシナート塩である、請求項４３に記載の化合物又は塩。
【請求項４６】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドのヒドロクロリド塩。
【請求項４７】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド。
【請求項４８】
結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物。
【請求項４９】
実質的に以下の度２θ（度２シータ）値：
５．１±０．１°、１０．７±０．１°、２３．１±０．１°、２３．５±０．１°
にある各ピークのうちの２つ、３つ又はすべてを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトル［このＸＲＰＤスペクトルは、ＣｕＫα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上の１ステップあたりの時間を用いたＸ線粉末回折計で測定されるものである］を有することによって特徴づけられる、請求項４８に記載の結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物。
【請求項５０】
実質的に以下の度２θ（度２シータ）値：
５．１±０．１°、１０．７±０．１°、２３．１±０．１°、２３．５±０．１°
にある各ピークのうちの３つ又はすべてを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトル［このＸＲＰＤスペクトルは、ＣｕＫα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上の１ステップあたりの時間を用い、且つシリコンウエハープレート上に取り付けられたサンプルを用いたＸ線粉末回折計で測定されるものである］を有することによって特徴づけられる、請求項４８に記載の結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物。
【請求項５１】
実質的に以下の度２θ（度２シータ）値：
５．１±０．１°、１０．３±０．１°、１０．７±０．１°、１７．５±０．１°、２３．１±０．１°、２３．５±０．１°
にある各ピークのうちの４つ、５つ又はすべてを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトル［このＸＲＰスペクトルは、Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上の１ステップあたりの時間を用い、且つシリコンウエハープレート上に取り付けられたサンプルを用いたＸ線粉末回折計で測定されるものである］を有することによって特徴づけられる、請求項４８に記載の結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物。
【請求項５２】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドのホスファート、フマラート、１−ヒドロキシ−２−ナフトアート（キシナホアート）、又は（＋）−カンファースルホナート塩。
【請求項５３】
式が
【化８】
2009545579.tif 000220
であるＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩を含まない、及び／又はそれでない、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５４】
式が
【化９】
2009545579.tif 000221
である４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド又はその塩。
【請求項５５】
哺乳動物において活性治療用物質として使用するための、請求項１〜５４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５６】
請求項１〜５４のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５７】
哺乳動物における炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防において使用するための、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
哺乳動物における炎症性及び／又はアレルギー性疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜５４のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５９】
炎症性及び／又はアレルギー性疾患が、哺乳動物における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えばアレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎又は乾癬である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
炎症性及び／又はアレルギー性疾患が、ヒトにおける慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えばアレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）である、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
ヒトのような哺乳動物における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えばアレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球肉芽腫、敗血症性ショック、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病）、心筋層及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、又は成人呼吸窮迫症候群を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜５４のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６２】
炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療及び／又は予防方法であって、哺乳動物に、請求項１〜５４のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項６３】
炎症性及び／又はアレルギー性疾患が、哺乳動物における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えばアレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎又は乾癬である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
炎症性及び／又はアレルギー性疾患が、ヒトにおける慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息又は鼻炎（例えばアレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）である、請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物又はその塩、それらを調製するための方法、そのような方法で有用な中間体、さらにはその化合物又は塩を含有する医薬組成物に関する。本発明は、また、このピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物又はその塩の治療における、例えばホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ４）の阻害薬としての使用、及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、又は鼻炎（例えばアレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）のような炎症性及び／又はアレルギー性疾患を治療及び／又は予防するための使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ４阻害薬（ＰＤＥ４阻害薬）は、さまざまな疾患／病態、特にヒトのような哺乳動物における、炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えば、ヒトのような哺乳動物における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば慢性気管支炎及び／又は気腫）、喘息、鼻炎（例えばアレルギー性又は非アレルギー性鼻炎）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球肉芽腫、敗血症性ショック、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病）、心筋層及び／又は脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、又は成人呼吸窮迫症候群の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【０００３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、多くの場合、慢性気管支炎及び／又は気腫による気流閉塞の存在によって特徴づけられる（例えば、非特許文献１を参照されたい）。
【０００４】
ＰＤＥ４阻害薬、例えばシロミラスト（cilomilast）及びロフルミラスト（roflumilast）は、ＣＯＰＤの治療に有効であると考えられる。例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；さらには前記した刊行物中に引用されている参考文献；非特許文献９（特に２５９〜２６１ページならびにそこにある参考文献１０２〜１１１及び２０１を参照されたい）；及び非特許文献１０を参照されたい。
【０００５】
１日２回経口１５ｍｇでのＰＤＥ４阻害薬シロミラスト（商標Ａｒｉｆｌｏ）はＣＯＰＤ患者の努力呼気肺活量１秒率（ＦＥＶ１）を改善するように思われ（非特許文献１１）、さらにはＣＯＰＤ患者には抗炎症効果もあるように思われる（非特許文献１２）。シロミラストについては、非特許文献１３及び非特許文献１４も参照されたい。ＰＤＥ４阻害薬ロフルミラストはＣＯＰＤ患者のＦＥＶ１にはわずかな改善しか示さないようである（非特許文献１５、及びそこにある参考文献４９〜５０を参照されたい）。
【０００６】
ＰＤＥ４阻害薬は喘息の治療及び／又は予防に有効であると考えられる（例えば非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；ならびに前記した刊行物に引用されている参考文献を参照されたい）。
【０００７】
１日１回９日間５００ｕｇで経口的に与えられるＰＤＥ４阻害薬ロフルミラストは、アレルギー性鼻炎の病歴はあるがスクリーニング時には無症候の、且つ治療の３日目から始めて毎日且つ各回研究薬物投与のおよそ２時間後に鼻内アレルゲン刺激（花粉エキス）を負荷試験されたヒトにおいて、その治療期間の間中鼻腔気流を改善するのに効果があった（プラセボとの対比で）と報告されている（非特許文献２３）。
【０００８】
ＰＤＥ４阻害薬はリューマチ性関節炎の治療に効果があると思われる（例えば、非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；ならびにこれらの刊行物に引用されている参考文献を参照されたい）。
【０００９】
ＰＤＥ４阻害は、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病）の治療に推奨されてきた（非特許文献２７を参照されたい）。
【００１０】
ＰＤＥ４阻害薬のアトピー性皮膚炎における使用については、例えば：
・非特許文献２８（ここではＰＤＥ４阻害薬ＣＰ８０，６３３で治療された（０．５％軟膏、１日２回局所塗布）アトピー性皮膚炎患者での炎症パラメータの低下が報告されている）；
・非特許文献２９（これは、アトピー性皮膚炎患者の治療で、シパムフィルイン（cipamfylline）（０．１５％）クリームは、ビヒクルよりも有意により高い効果があったが、ヒドロコルチゾン１７−ブチラート（０．１％）クリームよりも有意により低い効果があったことを報告している）；
・非特許文献３０（例えば２６５７ページ及びそこにある参考文献２０１〜２０９を参照されたい）；
・非特許文献３１（例えば４７０ページ参照）；及び
・非特許文献３２（例えば７ページならびにそこに引用されている参考文献７４、７５及び７６を参照されたい）；
さらには上記文献に引用されている参考文献；
を参照されたい。
【００１１】
アレルギー型皮膚炎マウスモデルでのＰＤＥ４阻害薬ＳＢ  ２０７４９９（シロミラスト）及びＡＷＤ  １２−２８１の使用については、非特許文献３３及び非特許文献３４を参照されたい。
【００１２】
特許文献１（ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７、Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）には、ある種のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物又はその塩、さらにはＰＤＥ４阻害薬としてのその使用が開示されている。
【００１３】
特許文献２（ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１８１４、Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）には、下記の式［式中、ＸはＮＲ４Ｒ５又はＯＲ５ａであり、さらにはＲ２は水素原子（Ｈ）、メチル又はＣ１フルオロアルキルである］に従う、４−ＮＨＲ３基及び５−Ｃ（Ｏ）−Ｘ基を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物又はその塩が開示されている。これらのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物及び塩は、ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ４）の阻害薬であるとして開示されている：
【化１】
2009545579.tif 000003
【００１４】
特許文献２は審査中であり、さらには特許文献１は、非特許文献３５で言及されている。
【００１５】
さらなるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物又はその塩、さらにはＰＤＥ４阻害薬としてのその使用が、特許公開文献である特許文献３（ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４４９０）、特許文献４（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８３）、特許文献５（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３８）、特許文献６（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９７６）、特許文献７（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８７）（すべてＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に開示されている。これらの中でも、特許文献４は、以下の式［式中、ＷはＡｒ、−ＣＲ４Ｒ５Ａｒ又は基（ｙ）もしくは（ｙ１）であり、そしてＲ２はＣ２〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ３〜６シクロアルキルＡｒである］に従う、４−ＮＨＲ３基及び５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｗ基を有する化合物又はその塩を開示している：
【化２】
2009545579.tif 000004
【００１６】
２００７年４月５日に特許文献８として公開された同時継続特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３６２６は、以下の式で表されるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物又はその塩、さらにはＰＤＥ４阻害薬としてのその使用を開示している：
【化３】
2009545579.tif 000005
【００１７】
２００７年４月５日に特許文献９として公開された同時継続特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３６２７は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド又はその塩、さらにはＰＤＥ４阻害薬としてのその使用を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５６８２３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０２４７２８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０５８８９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０９０３４８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０９０３５２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０９０３５３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０９０３５４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／０３６７３３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／０３６７３４号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319
【非特許文献２】S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319
【非特許文献３】Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438
【非特許文献４】H.J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13
【非特許文献５】C. Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296
【非特許文献６】A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473
【非特許文献７】A.M. Vignola, Respiratory Medicine, 2004, 98, 495-503
【非特許文献８】D. Spina, Drugs, 2003, 63(23), 2575-2594
【非特許文献９】G. Krishna et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, 2004, 13(3), 255 267
【非特許文献１０】B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175
【非特許文献１１】C.H. Compton et al., The Lancet, 2001, vol.358, 265-270
【非特許文献１２】E. Gamble et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, 168, 976-982
【非特許文献１３】R.D. Border et al., Chest, 2003, vol. 124 Suppl. 4, p.170S (abstract)
【非特許文献１４】J.D. Eddleston et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 163, A277 (abstract)
【非特許文献１５】B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175
【非特許文献１６】M.A. Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212
【非特許文献１７】Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438
【非特許文献１８】H.J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13
【非特許文献１９】C. Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296
【非特許文献２０】A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473
【非特許文献２１】P.J. Barnes, Nature Reviews - Drug Discovery, October 2004, 831-844
【非特許文献２２】B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175
【非特許文献２３】B.M. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536
【非特許文献２４】H.J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13
【非特許文献２５】C. Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296
【非特許文献２６】A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473
【非特許文献２７】K.H. Banner and M.A. Trevethick, Trends Pharmacol. Sci., August 2004, 25(8), 430-436
【非特許文献２８】J.M. Hanifin et al., “Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis”, J. Invest. Dermatol., 1996, 107(1), 51-56
【非特許文献２９】C.E.M. Griffiths et al., “Randomized comparison of the type 4 phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream, cream vehicle and hydrocortisone 17-butyrate cream for the treatmentのatopic dermatitis”, Br. J. Dermatol., 2002, 147(2), 299-307
【非特許文献３０】T.C. Roos et al., “Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis”, Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666
【非特許文献３１】A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473
【非特許文献３２】H.J. Dyke et al., Expert Opinion Invest. Drugs, 2002, 11(1), 1-13
【非特許文献３３】W. Beumer et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 446, 195-200
【非特許文献３４】W. Beumer et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2003, 55, 1107-1114
【非特許文献３５】Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (January edition), 15(1), 111-114
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明者は、この度、塩基性窒素原子含有長側鎖を有する新規なピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を見出した。この化合物はホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ４）を阻害する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、したがって、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（特に、薬学的に許容されるその塩）を提供する：
【化４】
2009545579.tif 000006
【００２２】
［式中Ａｒは次の部分式（Ｘ）：
【化５】
2009545579.tif 000007
【００２３】
［式中、
Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅであり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−であり；
又はＱ１は結合又は−Ｏ−であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅであり；
又はＱ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、その場合Ｑ２はＮＨ、ＮＭｅ又は結合であり；
さらにはＬは（ＣＨ２）ｎ［式中、ｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３である］であり；
又はＬは−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−であり、この式中ＮＲ５Ｒ６基に結合されているのは−（ＣＨ２）ｍ２−であり、またｍ１は１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、さらにはｍ２は２、３、４、５、６、７、８又は９であり；但しｍ１＋ｍ２は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、またｍ１が１である場合その場合はＱ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
さらにはＲ５は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルであるか、又はＲ６は、１個のＯＨもしくはＯＣ１〜３アルキル（例えばＯＭｅ）置換基によって置換されたＣ１〜４アルキルであり（例えばＲ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅであり得る）［但し、ＮＲ５Ｒ６基の窒素原子に結合されているアルキル炭素原子のところでは置換されていない］；
又はＲ５及びＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）ｐ１−、−ＣＨＲ７ａ−（ＣＨ２）ｐ２−、又は−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨＲ７ｂ−（ＣＨ２）ｐ４−であり；ここで、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ８［式中Ｒ８は水素原子（Ｈ）又はＣ１〜３アルキル（例えばＨ又はメチル）である］であり；
Ｒ７ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル（例えば−ＣＨ２ＯＭｅ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、又はＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり（例えばＲ７ａは−ＣＨ２ＯＨ又は好ましくは−ＣＨ２ＯＭｅであり得る）；
Ｒ７ｂは、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル（例えばＯＭｅ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル（例えば−ＣＨ２ＯＭｅ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、又はＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり（例えばＲ７ｂはＯＨ又はＯＭｅであり得る）；
ｐ１は、４、５又は６（例えば４又は５）であり、
ｐ２は、３、４又は５（例えば３又は４）であり、
ｐ３は１又は２であり、ｐ４は２、３又は４（例えば２又は３）であり、但しｐ３＋ｐ４は３、４又は５（例えば３又は４）である］
を有し；
さらには式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１〜２フルオロアルキル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又は（シクロプロピル）メチル−であり；
Ｒ４は、水素原子（Ｈ）、メチル又はエチルであり；そして
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル、又は置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニル、あるいは部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基、又は部分式（ｅｅ）で表される二環式基であり
【化６】
2009545579.tif 000008
【００２４】
［ここで式中ｎ１及びｎ２は独立に１又は２であり；さらにはＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；ここでＲ１０は水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルである］；
さらには、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合はＲ３は、環炭素上で、独立に、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メトキシ；Ｃ１フルオロアルコキシ；ＮＨ２；Ｃ１〜２アルキル；Ｃ１フルオロアルキル；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨ又はメチルである］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［式中Ｒ２５はメチルである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；又は（Ｃ１〜２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はＣ１〜２アルキルである］）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルであり［但し、ＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ又はＮＨ２置換基は、いずれも、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合されているＲ３環炭素には結合されていない］；
さらには、Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、その場合はこの部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基は、環炭素上で、１又は２個のオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよく；
さらには、Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニルである場合、その場合はこのシクロアルケニルは、環炭素上で、フルオロ又はメチルである１個の置換基で置換されていてもよく［但し、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合されているＲ３環炭素はこのシクロアルケニル二重結合には加わらない］；
さらには、
Ｒ３が部分式（ａａ）で表されるへテロ環式基であり、ＹがＮＲ１０である場合、その場合はＲ１０はＣ（Ｏ）−メチル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルではなく；また
Ｒ３が部分式（ｂｂ）で表されるヘテロ環式基であり、ＹがＮＲ１０である場合、その場合はＲ１０はメチルではなく；また
Ｒ３が部分式（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合はＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１０［式中Ｒ１０はＨ又はメチルである］であり；
さらには、
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合は環炭素上にある−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５置換基は、いずれも、Ｒ３シクロブチル環の３位のところに；又はＲ３シクロペンチル環の３又は４位のところに；又はＲ３シクロヘキシル環の４位のところに；又はＲ３シクロヘプチル環の３、４、５又は６位のところにあり（但し、この関連で、Ｒ３シクロアルキル環の１位は、式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち式（Ｉ）中の−ＮＨ−に結合している環原子とする）；
さらには、
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合は環炭素上にあるＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基は、いずれも、Ｒ３シクロブチル環の３位のところに；又はＲ３シクロペンチル環の３又は４位のところに；又はＲ３シクロヘキシル環の３、４又は５位のところに；又はＲ３シクロヘプチル環の３、４、５又は６位のところにある］。
【００２５】
化合物においては、例えば式（Ｉ）の化合物中では、「アルキル」基又は部分は直鎖又は分枝であってよい。用いられ得るアルキル基、例えばＣ１〜８アルキル又はＣ１〜６アルキル又はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜３アルキル又はＣ１〜２アルキルとしては、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜３アルキル又はＣ１〜２アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、又はｎ−ヘキシル、あるいはこれらの任意の分枝異性体例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、３−メチルブタン−２−イル、２−エチルブタン−１−イルなどが挙げられる。
【００２６】
アルキルから派生する「アルコキシ」、「アルキレン」、さらには似たような用語には対応する意味が意図される。例えば、「アルコキシ」例えばＣ１〜６アルコキシ又はＣ１〜４アルコキシ又はＣ１〜２アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、さらには先に掲載したアルキルのオキシ誘導体が包含される。「アルキルスルホニル」例えばＣ１〜４アルキルスルホニルには、メチルスルホニル（メタンスルホニル）、エチルスルホニル、さらには先に掲載したアルキルから誘導されるその他のものが包含される。「アルキルスルホニルオキシ」例えばＣ１〜４アルキルスルホニルオキシには、メタンスルホニルオキシ（メチルスルホニルオキシ）、エタンスルホニルオキシなどが包含される。
【００２７】
「シクロアルキル」、例えばＣ３〜８シクロアルキル（例えばＣ４〜７シクロアルキル）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。好適には、Ｃ３〜８シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ５〜６シクロアルキル又はＣ４〜７シクロアルキル又はＣ６〜７シクロアルキル、すなわち３〜６員又は５〜６員又は４〜７員又は６〜７員炭素環式環を含むものであり得る。
【００２８】
「フルオロアルキル」としては、１、２、３、４、５又はそれ以上のフッ素置換基を含むアルキル基、例えばＣ１〜４フルオロアルキル又はＣ１〜３フルオロアルキル又はＣ１〜２フルオロアルキル例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２−）、２，２−ジフルオロエチル（ＣＨＦ２ＣＨ２−）、２−フルオロエチル（ＣＨ２ＦＣＨ２−）などが挙げられる。
【００２９】
「フルオロアルコキシ」としては、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ又はＣ１〜２フルオロアルコキシ例えばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００３０】
化合物中に存在する、例えば式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子（「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子（「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」又は「ヨード」）、例えばフルオロ、クロロ又はブロモを意味する。
【００３１】
本明細書において原子又は部分Ａが原子又は部分Ｂに「結合されている」又は「取り付けられている」と記載されている場合、これは、原子／部分Ａが原子／部分Ｂに普通共有結合又は二重結合によって直接結合されていることを意味するものであって、ＡがＢに１個又は複数個の中間体原子／部分を介して間接的に取り付けられているものは除外するものである。但し、他の意味が意図されていることが文脈から明らかな場合はこのかぎりでない。
【００３２】
本発明では、Ａｒは、部分式（ｘ）を有する。
【００３３】
Ａｒは、部分式（ｘ１）、（ｘ２）又は（ｘ３）：
【化７】
2009545579.tif 000009
【００３４】
で表されるものであり得る。
【００３５】
Ａｒは、例えば、部分式（ｘ１）又は（ｘ３）で表されるものであり得る。好ましくは、Ａｒは、部分式（ｘ１）で表されるものである。
【００３６】
１つの実施形態では、
Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（例えば−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）であり；
又はＱ１は結合又は−Ｏ−であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり；
又はＱ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ又は結合（例えばＮＨ又はＮＭｅ例えばＮＨ）である。
【００３７】
１つの実施形態では、好適には、Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
又はＱ１は結合であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）である。
【００３８】
好適には、Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
又はＱ１は結合であり、その場合Ｑ２は結合である。
【００３９】
Ｌは（ＣＨ２）ｎである、又はＬは−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−である。
【００４０】
典型的には、Ｌは（ＣＨ２）ｎである。
【００４１】
好適には、ｎは５、６、７、８、９、１０又は１１、例えば５、６、７、８、９又は１０である。
【００４２】
好ましくは、ｎは６、７、８又は９、例えば７である。
【００４３】
ｍ１は、例えば２、３、４、５、６、７、８又は９であり得る。特に、ｍ１は、２、３、４、５又は６である。好適には、ｍ１は３、４又は５である。好ましくは、ｍ１は４である。
【００４４】
特には、ｍ２は２、３、４、５又は６である。好適には、ｍ２は３、４又は５である。好ましくは、ｍ２は４である。
【００４５】
ｍ１＋ｍ２は、例えば４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり得る。特には、ｍ１＋ｍ２は４、５、６、７、８、９又は１０である。
【００４６】
好適には、ｍ１＋ｍ２は６、７、８、９又は１０である。好ましくは、ｍ１＋ｍ２は８である。
【００４７】
１つの実施形態では、Ｌが（ＣＨ２）ｎである場合、その場合は、
Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−（例えば−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）であり；
又はＱ１は結合又は−Ｏ−（例えば結合）であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり；
又はＱ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ又は結合（例えばＮＨ又はＮＭｅ例えばＮＨ）であり；
またＬが−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−である場合、その場合は、
Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
又はＱ１は結合又は−Ｏ−（例えば結合）であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）である。
【００４８】
１つの実施形態では、Ｌが（ＣＨ２）ｎである場合、その場合は、
Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−（例えば−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）であり；
又はＱ１は結合又は−Ｏ−（例えば結合）であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり；
又はＱ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ又は結合（例えばＮＨ又はＮＭｅ例えばＮＨ）であり；
またＬが−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−である場合、その場合は、
Ｑ１は結合又は−Ｏ−（例えば結合）であり、その場合Ｑ２は結合である。
【００４９】
１つの実施形態では、好適には、Ｌが（ＣＨ２）ｎである場合、その場合は、
Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
又はＱ１は結合であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅ（例えばＮＨ）であり；
またＬが−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−である場合、その場合はＱ１は結合であり、そしてＱ２は結合である。
【００５０】
好適には、Ｌが（ＣＨ２）ｎである場合、その場合は、
Ｑ１はＮＨであり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
又はＱ１は結合であり、その場合Ｑ２は結合であり；
またＬが−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−である場合、その場合はＱ１は結合であり、そしてＱ２は結合である。
【００５１】
好適には、（Ｒ５及びＲ６が一緒になっていない場合）、Ｒ５は水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。好ましくは、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、例えばメチルである。
【００５２】
好適には、（Ｒ５及びＲ６が一緒になっていない場合）、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。好ましくは、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５３】
１つの実施形態では、Ｒ５及びＲ６が一緒になっている場合、その場合はＲ５及びＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ１−、−ＣＨＲ７ａ−（ＣＨ２）ｐ２−、又は−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨＲ７ｂ−（ＣＨ２）ｐ４−であり得る。
【００５４】
好適には、Ｒ５及びＲ６が一緒になっている場合、その場合はＲ５及びＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ１−、又は−ＣＨＲ７ａ−（ＣＨ２）ｐ２−であり得る。
【００５５】
Ｒ８は例えば水素原子（Ｈ）又はメチル、例えばメチルである。
【００５６】
Ｘは好適にはＯである。
【００５７】
例えば、Ｒ７ａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又はＣ１〜３アルキル（例えばメチルであり得る。
【００５８】
Ｒ７ａは好適には−ＣＨ２ＯＨ又は好ましくは−ＣＨ２ＯＭｅである。
【００５９】
例えば、Ｒ７ｂはＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＯＭｅつまりメチルであり得る。
【００６０】
例えば、Ｒ７ｂはＯＨ又はＯＭｅであり得る。
【００６１】
好適には、ｐ１は４又は５、例えば４であり得る。
【００６２】
好適には、ｐ２は３又は４、例えば３であり得る。
【００６３】
好適には、ｐ４は２又は３であり得る（但し、ｐ３＋ｐ４は３、４又は５である）。
【００６４】
好適には、ｐ３＋ｐ４は３又は４であり得る。
【００６５】
Ｒ１がＣ１〜３アルキル又は−ＣＨ２−Ｃ１〜２フルオロアルキルである場合、それは、直鎖状又は分枝状であり得る。Ｒ１がＣ１〜３アルキルである場合その場合はそれはメチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルであり得る。Ｒ１が−ＣＨ２−Ｃ１〜２フルオロアルキルである場合、その場合はＲ１は、例えば２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２−）、２，２−ジフルオロエチル（ＣＨＦ２ＣＨ２−）、又は２−フルオロエチル（ＣＨ２ＦＣＨ２−）のような−ＣＨ２−Ｃ１フルオロアルキルであり得る。
【００６６】
本発明では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル、エチル又はｎ−プロピル）、−ＣＨ２−Ｃ１〜２フルオロアルキル又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。例えば、Ｒ１はＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１フルオロアルキル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。好適には、Ｒ１は、Ｃ２〜３アルキル（例えばエチル又はｎ−プロピル）、−ＣＨ２−Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣＦ３−ＣＨ２−）又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００６７】
好ましくは、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００６８】
最も好ましくは、Ｒ１はエチルである。
【００６９】
例えば、Ｒ２は水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣＦ３又はＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆ）、Ｃ２フルオロアルキル（例えばＣ２Ｆ５又はＣ１フルオロアルキル−ＣＨ２−［例えば２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２−）、２，２−ジフルオロエチル（ＣＨＦ２ＣＨ２−）又は２−フルオロエチル（ＣＨ２ＦＣＨ２−）］、又はシクロプロピルであり得る。
【００７０】
例えば、Ｒ２はメチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣＦ３又はＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆ）、又はＣ２フルオロアルキル（例えばＣ２Ｆ５又はＣ１フルオロアルキル−ＣＨ２−［例えば２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２−）、２，２−ジフルオロエチル（ＣＨＦ２ＣＨ２−）又は２−フルオロエチル（ＣＨ２ＦＣＨ２−）］であり得る。
【００７１】
例えば、Ｒ２は水素原子（Ｈ）、メチル、エチル又はＣ１フルオロアルキル（例えばＣＦ３又はＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆ）であり得る。好適には、Ｒ２は、水素原子（Ｈ）、メチル又はエチルである。別の形態として、好適には、Ｒ２は、メチル、エチル又はＣ１フルオロアルキル（例えばＣＦ３又はＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆ）である。
【００７２】
好ましくは、Ｒ２は、メチル又はエチルである。
【００７３】
最も好ましくは、Ｒ２は、エチルである。
【００７４】
例えば、Ｒ４は水素原子（Ｈ）又はメチルであり得る。
【００７５】
好ましくは、Ｒ４は、水素原子（Ｈ）である。
【００７６】
好ましくは、Ｒ３においては、環炭素上には１個の置換基がある、又は環炭素上には置換基がない。
【００７７】
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル又は部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基である。
【００７８】
場合によっては、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、それは置換されていないシクロペンチルではない。このケースでは、好適には、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいシクロブチルである。
【００７９】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、それは、好適には、置換されていてもよいＣ６〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいシクロブチル、好ましくは置換されていてもよいＣ６シクロアルキル（すなわち置換されていてもよいシクロヘキシル）である。
【００８０】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、Ｒ３は、環炭素上で、独立に、（例えば１個の置換基が）、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メトキシ；Ｃ１フルオロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ）；ＮＨ２；Ｃ１〜２アルキル（例えばメチル）；Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２）；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨ又はメチル（好ましくはＨ）である］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［式中Ｒ２５はメチルである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；又は（Ｃ１〜２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はＣ１〜２アルキルである］）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル）である［但し、ＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ又はＮＨ２置換基は、いずれも、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合されているＲ３環炭素には結合されていない］。
【００８１】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、Ｒ３は、環炭素上で、独立に、（例えば１個の置換基が）、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；ＮＨ２；Ｃ１〜２アルキル（例えばメチル）；Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２）；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨ又はメチル（好ましくはＨ）である］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［式中Ｒ２５はメチルである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；又は（Ｃ１〜２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はＣ１〜２アルキルである］）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル）である。
【００８２】
好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合はＲ３は、環炭素上で、独立に、（例えば１個の置換基が）、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メチル；−ＣＨ２Ｆ；−ＣＨＦ２；−ＣＨ２ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；又はメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はメチルである］）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル）である。
【００８３】
より好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合はＲ３は、環炭素上で、独立に、（例えば１個の置換基が）、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メチル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨである］；フルオロ；又はヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル）である。
【００８４】
なおより好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合はＲ３は、環炭素上で、独立に、（例えば１個の置換基が）、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨである］；又はヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル）である。
【００８５】
１つの任意選択の実施形態では、Ｒ３においては、Ｃ４〜７シクロアルキルは、無置換であり得る。
【００８６】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルケニル、例えば置換されていてもよい（Ｃ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル又はＣ５〜７シクロアルケニル）、例えば置換されていてもよいＣ６シクロアルキル（置換されていてもよいシクロヘキシル）又は置換されていてもよいシクロヘキセニルである場合、環炭素上にある１又は２個のあってもよい置換基は、存在する場合は、好適には、Ｒ３シクロアルキル又はシクロアルケニル環の３、４及び／又は５位のところに、例えば３及び／又は４位のところに（例えば１個又は複数個の置換基である）置換基を含み得る。
【００８７】
（この関連で、また本明細書では一般に、Ｒ３環、例えばＲ３シクロアルキル又はシクロアルケニル環の１位は、式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち式（Ｉ）中の−ＮＨ−に結合している環原子とする）。
【００８８】
好適には、Ｒ３については、そして特にＲ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルケニルである場合、Ｒ３は、式（Ｉ）中の−ＮＨ−に結合されている環原子のところでは置換されていなく（場合によってはアルキル又はフルオロアルキルによる場合を除いて）、さらにはＲ３は、その結合原子の両側にある２つの環原子のところでは置換されて（には結合されて）いない（場合によってはアルキル、フルオロアルキル又はＮＨＲ２１による場合を除いて）。例えば、好適には、Ｒ３については、そして特にＲ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルケニルである場合、Ｒ３は、式（Ｉ）中の−ＮＨ−に結合されている環原子のところでは置換されていなく、さらにはＲ３は、その結合原子の両側にある２つの環原子のところでは置換されて（には結合されて）いない。
【００８９】
好適には、Ｒ３については、そして特にＲ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルケニルである場合、この１又は２個のあってもよいＲ３環原子置換基は、存在する場合は：
（ａ）Ｒ３シクロブチル環の３位のところにある、又は
（ｂ）Ｒ３シクロペンチル又はシクロペンテニル環の３及び／又は４位のところにある、又は
（ｃ）Ｒ３シクロヘキシル又はシクロヘキセニル環の３、４及び／又は５位のところにある、又は
（ｄ）Ｒ３シクロヘプチル又はシクロヘプテニル環の３、４、５及び／又は６位のところにある、
及び／又は
（ｆ）アルキル又はフルオロアルキル置換基については、Ｒ３シクロアルキル又はシクロアルケニル環の１、２及び／又は最大数位のところにある、及び／又は
（ｇ）ＮＨ２又はフルオロ置換基については、Ｒ３シクロアルキル又はシクロアルケニル環の２−及び／又は最大数位のところにある
置換基を含み得る（例えば、置換基である）。
【００９０】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合は環炭素上にあるＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基はいずれも、Ｒ３シクロブチル環の３位のところに；又はＲ３シクロペンチル環の３又は４位のところに；又はＲ３シクロヘキシル環の３、４又は５位のところに（特にＯＨ置換基についてはいずれもＲ３シクロヘキシル環の例えば３又は５位のところに）；又はＲ３シクロヘプチル環の３、４、５又は６位（例えば４−又は５位）のところにある。好適には、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合は環炭素上にあるＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基はいずれも（又はいずれのＯＨ置換基も）、Ｒ３シクロペンチル環の３又は４位のところに；又はより好適にはＲ３シクロヘキシル環の３、４又は５位、例えば３又は５位のところにある。
【００９１】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合は環炭素上にある−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５置換基はいずれも、Ｒ３シクロブチル環の３位のところに；又はＲ３シクロペンチル環の３又は４位のところに；又はＲ３シクロヘキシル環の４位のところに；又はＲ３シクロヘプチル環の３、４、５又は６位（例えば４−又は５位）のところにある。Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、その場合は環炭素上にある−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５置換基のいずれも、又はいずれの−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４置換基も、好適には、Ｒ３シクロブチル環の３位又はＲ３シクロヘキシル環の４位のところにある。Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、いずれの−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４置換基もＲ３シクロヘキシル環の４位のところにあるのが好ましい。
【００９２】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、環炭素上にあるＮＨ２置換基はいずれも１位（式（Ｉ）中の−ＮＨ−に結合している環原子）以外の任意の位置、例えば２、３、４、５、６又は７位のところにある。好適には、ＮＨ２置換基はいずれも、Ｒ３シクロヘキシル環の２、３、４、５又は６位のところに、例えば３、４又は５位のところに又は３又は５位のところにある。
【００９３】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルケニルである場合、環炭素上にあるアルキル又はフルオロアルキル置換基はいずれも、Ｒ３環の、例えば１、２、３、４、５、６又は７位のところに、例えば１、２、３、５−又は６位、例えば１位のところにあり得る。好ましくは、環炭素上にあるそのようなアルキル又はフルオロアルキル置換基はいずれもＲ３シクロヘキシル又はシクロヘキセニル環の１、２、３、５−又は６位のところに、又はより好ましくは１、３−又は５位のところにある。
【００９４】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルケニルである場合、環炭素上にあるフルオロ置換基はいずれも、Ｒ３環の、例えば２、３、４、５、６又は７位のところに、例えば２、３、４、５又は６位のところに、例えば３又は４位のところにあり得る。好適には、環炭素上にあるフルオロ置換基はいずれもＲ３シクロヘキシル又はシクロヘキセニル環の３、４又は５位のところに、特に４位のところにある。
【００９５】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、環炭素上にあるオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；又は（Ｃ１〜２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６）置換基は、例えば、Ｒ３シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル（例えばシクロヘキシル、又はシクロブチル）環の、３、４又は５位のところに、例えば４位のところにあり得る。そのような置換基はいずれもＲ３シクロブチル環の３位のところに、又はＲ３シクロヘキシル環の４位のところにあり得る。
【００９６】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル、置換されていてもよい）である場合、その場合はＲ３は、好適には、シクロヘキシル（すなわち置換されていない）；又はシクロヘプチル（すなわち置換されていない）；又は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨ又はメチル（好ましくはＨ）である］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、又は（Ｃ１〜２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［式中Ｒ２６はＣ１〜２アルキルである］）である１個の置換基によって置換されたシクロヘキシル；又は２個のフルオロ置換基によって置換されたシクロヘキシル；又はシクロブチル（すなわち置換されていない）；又は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨ又はメチル（好ましくはＨ）である］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、又はメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はメチルである］）である１個の置換基によって置換されたシクロブチル；である。好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル、置換されていてもよい）である場合、その場合はＲ３は、シクロヘキシル（すなわち置換されていない）；又はシクロヘプチル（すなわち置換されていない）；又は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２）、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、又は（メトキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はメチルである］）である１個の置換基によって置換されたシクロヘキシル；又は２個のフルオロ置換基ｓによって置換されたシクロヘキシル；又はシクロブチル（すなわち置換されていない）；又は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、又はメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はメチルである］）である１個の置換基によって置換されたシクロブチル；である。より好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル、置換されていてもよい）である場合、その場合はＲ３は、シクロヘキシル（すなわち置換されていない）；又は環炭素上で１個のオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メチル又はＯＨ置換基によって置換されたシクロヘキシル；又は環炭素上で１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４置換基［式中Ｒ２４はＨである］によって置換されたシクロブチル；である。あってもよい置換基は、例えば、Ｒ３シクロヘキシル環の３又は４位のところにあり得る。好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えばＣ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル、置換されていてもよい）である場合、その場合は環炭素上にあるＯＨ置換基はいずれも好ましくはＲ３シクロヘキシル環の３位のところに、及び／又は環炭素上にあるオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、又は（Ｃ１〜２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６）置換基はいずれも、好ましくは、Ｒ３シクロヘキシル環の４位のところに、又はＲ３シクロブチル環の３位のところに、及び／又はアルキル又はフルオロアルキル置換基はいずれも、好ましくは、Ｒ３シクロヘキシル環の１、３−又は５位のところにある。
【００９７】
Ｒ３が置換されていてもよいシクロブチルである場合、その場合はＲ３は、好ましくは、シクロブチル（すなわち置換されていない）又はより好ましくは３−（アミノカルボニル）シクロブチル（すなわち３−（アミノカルボニル）シクロブタン−１−イル）（例えばシス又はトランス配置、好ましくはシスに）であり得る。
【００９８】
Ｒ３が置換されていてもよいシクロペンチルである場合、Ｒ３は、例えば、シクロペンチル（すなわち置換されていない）又はより好適には３−ヒドロキシ−シクロペンチルであり得る。
【００９９】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えば置換されていてもよいＣ６〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいシクロブチル）である場合、Ｒ３は、例えば、シクロブチル（すなわち置換されていない）、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル（すなわち４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある）、４−メチルシクロヘキシル（例えばラセミ）、２−アミノシクロヘキシル（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある、好ましくはトランス）、４−アミノシクロヘキシル（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある、好ましくはラセミ又はシス）、３−オキソシクロヘキシル、４−アセチルシクロヘキシル（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある、好ましくはラセミ又はシス）、４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル（例えばラセミ又は環に対してシスもしくはトランス配置にある、好ましくはラセミ又はシス）、又は３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある）であり得る。
【０１００】
しかしながら、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えば置換されていてもよいＣ６〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいシクロブチル）である場合は、Ｒ３は、より好ましくは、シクロヘキシル（すなわち置換されていない）、シクロヘプチル（すなわち置換されていない）、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル（すなわち３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある、好ましくはラセミ又はシス）、４−オキソ−シクロヘキシル（すなわち４−オキソシクロヘキサン−１−イル）、４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル（すなわち４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキサン−１−イル）、４−（Ｃ１〜２アルコキシイミノ）シクロヘキシル、４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル（すなわち４−（アミノカルボニル）シクロヘキサン−１−イル）（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある、好ましくはラセミ又はシス）、１−メチルシクロヘキシル（例えばラセミ）、３−メチルシクロヘキシル（例えばラセミ）、４，４−（ジフルオロ）シクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある）、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある）、又は３−（アミノカルボニル）シクロブチル（すなわち３−（アミノカルボニル）シクロブタン−１−イル）（例えばラセミ又はシスもしくはトランス配置にある、好ましくはシス）である。
【０１０１】
「シス配置」には、一般に、シス配置体が多いほうの成分となっている配置体同士の混合物が包含される。
【０１０２】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えば置換されていてもよいＣ６〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいシクロブチル）である場合、Ｒ３は、なおより好ましくは、シクロヘキシル（すなわち置換されていない）、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル（すなわち３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）（好ましくはラセミ又はシス配置にある）、４−オキソ−シクロヘキシル（すなわち４−オキソシクロヘキサン−１−イル）、４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル（すなわち４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキサン−１−イル）、４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル（すなわち４−（アミノカルボニル）シクロヘキサン−１−イル）（好ましくはラセミ又はシス配置にある）、又は３−（アミノカルボニル）シクロブチル（すなわち３−（アミノカルボニル）シクロブタン−１−イル）（好ましくはラセミ又はシス配置にある）である。
【０１０３】
Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニルである場合、好適には、それは、置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５〜６シクロアルケニル、好ましくは置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ６シクロアルケニル（すなわち置換されていてもよいモノ不飽和シクロヘキセニル＝置換されていてもよいシクロヘキセニル）である。例えば、このＲ３シクロヘキセニルは、置換されていてもよいシクロヘキサ−３−エン−１−イルであり得る。
【０１０４】
Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニルである場合、好適には、このＲ３シクロアルケニル（例えばシクロヘキセニル）は、環炭素上で１個のフルオロ置換基で置換されている、又は置換されていない。例えば、このＲ３置換されていてもよいシクロアルケニルは、シクロヘキサ−３−エン−１−イル（すなわち置換されていない）又は４−フルオロ−シクロヘキサ−３−エン−１−イルであり得る。
【０１０５】
Ｒ３シクロアルケニルについては、環炭素上にあるあってもよい置換基は、例えば、このシクロアルケニル環の１、２、３、４、５又は６位のところにあり得る。
【０１０６】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合はＹは、好適には、Ｏ又はＮＲ１０である。Ｒ３が部分式（ａａ）又は（ｂｂ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合はＹは、好ましくは、Ｏ又はＮ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【０１０７】
Ｒ１０は、例えば、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルであり得る。
【０１０８】
好適には、Ｒ１０は、メチルではない。
【０１０９】
好適には、Ｒ１０は、水素原子（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣ（Ｏ）ＣＦ３）である。より好適には、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）−メチル；特にはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１１０】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合はＲ３が、部分式（ａａ）又は（ｂｂ）で表される、より好ましくは部分式（ｂｂ）で表されるヘテロ環式基であるのが好ましい。
【０１１１】
部分式（ｂｂ）においては、ｎ１は好ましくは１である。部分式（ｃｃ）においては、ｎ２は好ましくは１である。すなわち、Ｒ３ヘテロ環式基においては６員環が好ましい。
【０１１２】
本発明では、部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるＲ３ヘテロ環式基は、環炭素上でオキソ（＝Ｏ）である１又は２個の（例えば１個の）置換基で置換されていてもよい。
【０１１３】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるＲ３ヘテロ環式基においては、環炭素上にあるいずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も、好適には、Ｙに結合している（隣接している）炭素原子上にある。１つの実施形態では、環炭素上にあるオキソ（＝Ｏ）置換基はいずれも、ＹがＯ又はＮＲ１０である場合のみ、例えばＹがＮＲ１０である場合のみ、Ｙに結合している（隣接している）炭素原子上にあり得る。
【０１１４】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるＲ３ヘテロ環式基においては、環炭素上にあるオキソ（＝Ｏ）置換基はいずれも、好適には、Ｒ３ヘテロ環式環の２、３、４、５又は６位のところにあり得る。例えば環炭素オキソ（＝Ｏ）置換基はいずれも、部分式（ａａ）で表されるＲ３ヘテロ環式基の２、４又は５位のところに（例えば２位又は４位、又は２個のオキソ置換基が２−及び４位のところに）、ｎ２が１である部分式（ｃｃ）で表される６員Ｒ３ヘテロ環式基の２−、４、５又は６位（例えば４位）のところに、ｎ１が２である部分式（ｂｂ）で表される７員Ｒ３ヘテロ環式基の２、３、５、６又は７位（例えば５位）のところに、又はｎ２が２である部分式（ｃｃ）で表される７員Ｒ３ヘテロ環式基の２、４、５、６又は７位（例えば２位）のところにあり得る。
【０１１５】
（この関連で、また本明細書では一般に、Ｒ３ヘテロ環式環の１位は、式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち式（Ｉ）中の−ＮＨ−に結合している環原子とし、さらには環の残っている位置は、環へテロ原子が一番低いあり得る数を取るように付番される）。
【０１１６】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるＲ３ヘテロ環式基においては、Ｒ３ヘテロ環式環の１位環炭素のところにおける置換は許されない。
【０１１７】
しかしながら、一般には、Ｒ３においては、部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基は、環炭素上では置換されていない（すなわちいずれの環炭素においても置換されていない）のが好ましい。
【０１１８】
Ｒ３が部分式（ａａ）で表されるヘテロ環式基であり、ＹがＮＲ１０である場合、その場合はＲ１０はＣ（Ｏ）−メチル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルではない。
【０１１９】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ３が部分式（ａａ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合はＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＣ（Ｏ）ＮＨ２である（特にＹはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、例えばＮＣ（Ｏ）ＮＨ２であり得る）。
【０１２０】
Ｒ３が部分式（ｂｂ）で表されるヘテロ環式基であり、ＹがＮＲ１０である場合（例えば、ＮＨＲ３が
【化８】
2009545579.tif 000010
【０１２１】
［式中、式（Ｉ）のピラゾロピリジンの４位へのこのＮＨＲ３基の−ＮＨ−結合点には下線を付している］
である場合）、その場合はＲ１０はメチルではない。
【０１２２】
したがって、Ｒ３が部分式（ｂｂ）で表されるヘテロ環式基である場合は、その場合はＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１０［式中Ｒ１０はＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣ（Ｏ）ＣＦ３）である］である。Ｒ３が部分式（ｂｂ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合はＲ１０は、好ましくは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）−メチル、例えばＣ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）−メチル、より好ましくはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２３】
Ｒ３が部分式（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合はＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１０［式中Ｒ１０はＨ又はメチルである］である。
【０１２４】
好適には、Ｒ３が部分式（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合は、ＹがＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１０［式中Ｒ１０はＨである］であるか、又はＮＨＲ３が部分式（ｍ４）：
【化９】
2009545579.tif 000011
【０１２５】
［式中、式（Ｉ）のピラゾロピリジンの４位へのこのＮＨＲ３基の−ＮＨ−結合点には下線を付している］
で表されるものである。
【０１２６】
好適には、Ｒ３が部分式（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、その場合はＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１０［式中Ｒ１０はＨである］である、又はＹはＯ又はＮＲ１０［式中Ｒ１０はＨである］である。
【０１２７】
１つの実施形態では、部分式（ｂｂ）に対して及び／又は部分式（ｃｃ）に対して、ＹはＯ又はＮＲ１０である。
【０１２８】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル（例えば置換されていてもよいＣ６〜７シクロアルキル又は置換されていてもよいシクロブチル）又は置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニルあるいは部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、その場合は環炭素上にある置換基は、Ｒ３が取り付けられている（結合されている）式（Ｉ）の−ＮＨ−基に関してラセミ又はシスもしくはトランス配置にあり得る。シス又はトランス配置には、記載されている配置体が多いほうの成分となっている配置体同士の混合物も包含される。この関連で、「ラセミ」とは、Ｒ３環上にある置換基及び−ＮＨ−基に関してのシス配置体及びトランス配置体の実質的に等しい量を含有する異性体混合物を言い、さらにはこの関連での「ラセミ」とは、Ｒ３環炭素原子以外の原子のところでの異性は含まない。例えば、Ｃ６〜７シクロアルキル又はシクロブチル上にあるＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４置換基は、Ｒ３が取り付けられている（結合されている）式（Ｉ）の−ＮＨ−基に関して、例えば、シス配置にあり得、及び／又はＣ６〜７シクロアルキル上にあるＮＨ２置換基は、例えば、ラセミ又はシスもしくはトランス配置にあり得、記載されている配置体が多いほうの成分となっている配置体同士の混合物も包含される。
【０１２９】
Ｒ３が部分式（ｅｅ）で表される二環式基である場合、その場合はＮＨＲ３は部分式（ｃ６）又は（ｃ７）：
【化１０】
2009545579.tif 000012
【０１３０】
［式中式（Ｉ）のピラゾロピリジンの４位への、ＮＨＲ３基の−ＮＨ−結合点には下線を付している］
で表されるものであり得る。
【０１３１】
好ましくは、ＮＨＲ３は、部分式（ａ１）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｇ２）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（ｋ３）、（Ｌ）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ３）、（ｍ４）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ１）、（ｐ２）、（ｐ３）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１２）、（ｐ１３）、（ｐ１４）、（ｐ１５）、又は（ｑ）：
【化１１】
2009545579.tif 000013
【０１３２】
で表されるものである。
【０１３３】
上記各部分式（ａ１）〜（ｑ）中では、式（Ｉ）のピラゾロピリジンの４位への、ＮＨＲ３基の−ＮＨ−結合点には下線を付している。
【０１３４】
好ましくは、ＮＨＲ３は、部分式（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（ｋ３）、（Ｌ）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ３）、（ｍ４）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１２）、（ｐ１３）、（ｐ１４）、（ｐ１５）又は（ｑ）で表されるものでり；又は好ましくはＮＨＲ３は部分式（ａ１）、（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（ｋ３）、（Ｌ）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ３）、（ｍ４）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ１）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１２）、（ｐ１３）、（ｐ１４）、（ｐ１５）又は（ｑ）で表されるものである。
【０１３５】
より好ましくは、ＮＨＲ３は部分式（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）、（ｋ２）、（ｋ３）、（ｍ１）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１３）又は（ｐ１５）で表されるものである。
【０１３６】
ＮＨＲ３はより好ましくは部分式（ｃ）、（ｈ）、（ｋ）、（ｋ２）、（ｋ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｐ９）又は（ｐ１３）で表されるものであり；なおより好ましくはＮＨＲ３は（ｃ）、（ｈ）、（ｋ２）、（ｋ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｐ９）又は（ｐ１３）である。
【０１３７】
最も好ましくは、Ｒ３は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニルであり；すなわち、ＮＨＲ３は、最も好ましくは、上記に示されている部分式（ｈ）又は（ｋ２）で表されるもの、特に部分式（ｈ）で表されるものである。
【０１３８】
ＮＨＲ３が部分式（ｎ）で表されるものである場合、その場合はそれはトランス配置にあり得る。しかし好ましくはそれはシス配置にある、すなわち好ましくはそれはシス−（３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ基（シス配置が多いほうの成分となっている配置体同士の混合物も包含される）であるか、又はそれはラセミである。
【０１３９】
ＮＨＲ３が部分式（ｐ９）で表されるものである場合、その場合はそれはトランス配置にあり得る。しかし好ましくはそれはシス配置にある、すなわち好ましくはそれはシス−［４−（アミノカルボニル）シクロヘキサン−１−イル］アミノ基（シス配置が多いほうの成分となっている配置体同士の混合物も包含される）であるか、又はそれはラセミである。
【０１４０】
ＮＨＲ３が部分式（ｐ１２）で表されるものである場合、その場合はそれはトランス配置にあり得る。しかし好ましくはそれはシス配置にある、すなわち好ましくはそれはシス−［４−アセチルシクロヘキサン−１−イル］アミノ基（シス配置が多いほうの成分となっている配置体同士の混合物も包含される）であるか、又はそれはラセミである。
【０１４１】
ＮＨＲ３が部分式（ｐ１３）で表されるものである場合、その場合はそれはトランス配置にあり得る。しかし好ましくはそれはシス配置にある、すなわち好ましくはＮＨＲ３はシス−［３−（アミノカルボニル）シクロブタン−１−イル］アミノ基（シス配置が多いほうの成分となっている配置体同士の混合物も包含される）であるか、又はそれはラセミである。
【０１４２】
部分式（ｐ１０）、（ｐ１４）又は（ｐ１５）で表されるＮＨＲ３基は、独立に、例えばラセミであり得；又はそれはその環に関してシス配置であり得る（シス配置が多いほうの成分となっている配置体同士の混合物も包含される）。
【０１４３】
好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は：
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド，
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［（８−｛（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド，
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［（８−｛（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［（８−｛（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［（８−｛（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛［８−（４−モルホリニル）オクタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛［８−（１−ピロリジニル）オクタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［４−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ブチル｝オキシ）ブチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（４−｛［４−（１−ピロリジニル）ブチル］オキシ｝ブチル）ベンズアミド、
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［４−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ブチル｝オキシ）ブチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（１−ピロリジニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［８−（４−モルホリニル）オクチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛７−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ヘプタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛１０−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］デカノイル｝アミノ）ベンズアミド、もしくは
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛１１−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ウンデカノイル｝アミノ）ベンズアミド；
又はその塩（例えばその薬学的に許容される塩）；
である。
【０１４４】
上記に掲載した特定の化合物又は塩の構造、又はその実施形態（例えば特定の塩）は、以下の本明細書中にある実施例に示されている。
【０１４５】
本発明の最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩は：
式が
【化１２】
2009545579.tif 000014
【０１４６】
であるＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩（例えばその化合物又はその薬学的に許容される塩）である。
【０１４７】
したがって、本発明のもう１つの好ましい態様により、式が
【化１３】
2009545579.tif 000015
【０１４８】
であるＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩（例えばその化合物又はその薬学的に許容される塩）が提供される。
【０１４９】
例えば、本明細書中に開示されている実施例１Ａ１、１Ａ２、１Ａ３、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ１、１Ｈ２、１Ｊ１、又は１Ｊ２を参照されたい。この上記で例示した化合物又はその塩は、例えばヒト、サル、齧歯類動物（例えばラット又はマウス）又はイヌへの、特にヒトへの吸入又は鼻内投与用であり得る。
【０１５０】
本発明による式（Ｉ）の化合物により包含されるこの化合物Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩（例えばそのモノヒドロクロリド塩）は、吸入投与経路を経て、特にＰＤＥ４阻害薬として使用するのに適切であり得る。予備的な試験は、この特定の化合物又はその塩は、気管内（ｉ．ｔ．）ラットＬＰＳ−誘発好中球増加モデル［この用語中ＬＰＳはリポポリサッカライド（リポ多糖体）である］を用いて測定した場合（本明細書中以降にあるインビボアッセイ１を参照されたい）、ほどほどのレベルの抗炎症効果及び／又は作用持続時間（ラットに水溶液としてｉ．ｔ．投与した後２時間以上の作用持続時間、さらにはラットに乾燥粉末としてｉ．ｔ．投与した後４時間の作用持続時間）を呈し得ることを示しているようである。
【０１５１】
本発明の１つの実施形態では、この化合物又は塩は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はそのヒドロクロリド（例えばモノヒドロクロリド又はジヒドロクロリド）、ヒドロブロミド（例えばモノヒドロブロミド又はジヒドロブロミド）、ホスファート、スクシナート（例えばヘミスクシナート）、フマラート（例えばヘミフマラート）、１−ナフトアート、１−ヒドロキシ−２−ナフトアート（「キシナホアート」）（例えばモノ−１−ヒドロキシ−２−ナフトアート）、Ｌ−グルタマート、カンファースルホナート（例えば（＋）−カンファースルホナート及び／又は１０−カンファースルホナート及び／又はモノ−カンファースルホナート、例えばモノ−（＋）−１０−カンファースルホナート）、又は１，５−ナフタレンジスルホナート（例えばヘミ−１，５−ナフタレンジスルホナート）塩であり得る。例えばこの化合物又はその塩は、例えばヒトのような哺乳動物への吸入又は鼻内投与用であり得る。
【０１５２】
特に、この化合物又は塩は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はそのヒドロクロリド（例えばモノヒドロクロリド又はジヒドロクロリド）、ヒドロブロミド（例えばモノヒドロブロミド又はジヒドロブロミド）、又はスクシナート（例えばヘミスクシナート）塩であり得る。この化合物又はその塩は、例えばヒトのような哺乳動物への吸入又は鼻内投与用であり得る。
【０１５３】
好ましくは、この化合物又は塩は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドのヒドロクロリド（例えばモノヒドロクロリド又はジヒドロクロリド）塩、特にモノヒドロクロリド塩であり得る。
【０１５４】
現時点ではＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリドには少なくとも２つの固形物形態があると考えている。この２つの現時点で分かっている固形物形態は：
・第１の、より好ましい、固形物形態（本明細書では「１型」と呼ぶ）［これは実質的に無水の固形物形態（「無水物」）であると考えられ、またこれは（例えばそのＸＲＰＤスペクトルから）結晶質であると考えられる］、及び
・第２の、さほどは好ましくない、固形物形態（本明細書では「２型」と呼ぶ）［これは水和化された固形物形態（「水和物」）であると考えられ、またこれは（例えばそのＸＲＰＤスペクトルから）結晶質であると考えられる］、
である。
【０１５５】
したがって、本発明の１つの好ましい態様により結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物が提供される。
【０１５６】
好適には、結晶質モノヒドロクロリド１型無水物は、結晶質モノヒドロクロリド２型水和物を実質的に含んでいない（として例えば＜３０重量％又は＜２５重量％又は＜２０重量％又は＜１０重量％又は＜５重量％が存在している）。例えば、好適には、結晶質モノヒドロクロリド１型無水物は、モノヒドロクロリド又はジヒドロクロリド塩のいずれの他の形態も実質的に含んでいない（として例えば＜３０重量％又は＜２５重量％又は＜２０重量％又は＜１０重量％又は＜５重量％が存在している）。
【０１５７】
好適には、結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物の純度は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドヒドロクロリド塩の３０重量％未満（例えば２５重量％未満、又は２０重量％未満、又は１０重量％未満、又は５重量％未満）が結晶質モノヒドロクロリド２型水和物として存在しているような純度である。
【０１５８】
好適には、結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物の純度は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドヒドロクロリド塩の３０重量％未満（例えば２５重量％未満、又は２０重量％未満、又は１０重量％未満、又は５重量％未満）が結晶質モノヒドロクロリド２型水和物として存在しているような純度である。
【０１５９】
好適には、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドヒドロクロリドの７０重量％以上、又は７５重量％以上、又は８０重量％以上、又は９０重量％以上、又は９５重量％以上が、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物として存在している。
【０１６０】
例えば相対湿度（ＲＨ）が上昇すると、結晶質モノヒドロクロリド２型水和物は結晶質モノヒドロクロリド１型無水物よりもより多量の水を取り込む性質があると考えられる。さらには、（ａ）室温よりもほんの少し上に加熱すると、及び／又は（ｂ）相対湿度（ＲＨ）が低下すると、水は容易に２型水和物から消失するように思われる（例えばＲＨが０％ＲＨまで下げられた場合水は２型水和物から消失するようである）。
【０１６１】
モノヒドロクロリド２型水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、室温よりほんの少し上の温度で、２型水和物からの水消失と解釈される吸熱を一般に示す。およそ室温から始まる昇温を用いて測定された、結晶質モノヒドロクロリド２型水和物の１つのサンプルのＤＳＣ温度記録図では、他の熱特性の中でも、以下の（水消失の事象を表していると解釈される）吸熱：
（ｉ）きわめておおよそには４９℃で出現する第１吸熱／水消失事象（すなわち、約４９℃から始まって且つより高い温度で終わるブロード温度範囲で見られる、おそらく例えば非結合水の漸次の水消失を表している「ブロードな」吸熱）、及び
（ｉｉ）きわめておおよそには９７℃で出現する第２吸熱／水消失事象（おそらく結合水の消失を表している、「よりシャープな」吸熱［しかし、第１水消失事象の終りは、多くの場合、第２水消失事象の始まりと重なることを注記しておく］、
が見られた。
【０１６２】
このような低温度での水消失は、結晶質モノヒドロクロリド２型水和物にとっては、例えば、１型無水物よりも、例えば薬物物質を吸入可能な医薬組成物に製剤化する前に行われ得るマイクロナイゼーション（薬物物質を熱くし得る）にはさほど適していない可能性があるという点で、開発上のリスクとなり得る。
【０１６３】
比較して、結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物は、典型的には、そのＤＳＣ温度記録図では、きわめておおよそには１９０〜２１０℃以上の溶融開始温度を示し（不純物プロファイル、サンプル調製、先行のマイクロナイゼーションなどのさまざまな因子によっても左右される）、さらには一般的にはより低い温度での有意な熱事象もない（すなわち、まったくない、又はほんの少しの熱事象）。
【０１６４】
２５℃で行われた重量測定法による蒸気吸収研究では、結晶質モノヒドロクロリド１型無水物の１つのサンプルは、相対湿度（ＲＨ）を増加させたとき、以下のような、選択されたＲＨ範囲での重量％増加として測定される水分取り込みを示した：ＲＨを３０％から７５％に増加させたとき約０．５重量％の増加、さらにはＲＨを３０％から９０％に増加させたとき約１．０重量％〜約１．１重量％の増加。これは、少なくとも２５℃では、ＲＨを増加させたとき、結晶質モノヒドロクロリド１型無水物には無視できないが少量の水分を取り込む性質があることを示しているようである。
【０１６５】
総合して、結晶質モノヒドロクロリド１型無水物は、結晶質モノヒドロクロリド２型水和物よりも、例えばマイクロナイゼーションには、及び／又は吸入可能な医薬組成物へのマイクロナイゼーション後製剤化には、より適していると考えられる。
【０１６６】
結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物は、例えば、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルによって特徴づけされ得る。例えば、実施例１Ａ２（本明細書に最初に記載されている合成）で調製された固体モノヒドロクロリド塩は結晶質モノヒドロクロリド１型無水物であると考えられ、そしてその詳細なＸＲＰＤスペクトルは本明細書の実施例１Ａ２（最初の合成）の終りに開示されている。
【０１６７】
結晶質モノヒドロクロリド１型無水物の以下の４つのＸＲＰＤピークが特に１型無水物を２型水和物から区別すると考える：５．１±０．１°２θ（面間隔ｄ約１７．３Å）、１０．７±０．１°２θ（面間隔ｄ約８．３Å）、２３．１±０．１°２θ（面間隔ｄ約３．９Å）、及び２３．５±０．１°２θ（面間隔ｄ約３．８Å）［記載されている度２シータ値は、ＸＲＰＤスペクトルを、Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上のステップあたりの時間を用いたＸ線粉末回折計で測定したときのものである］。結晶質モノヒドロクロリド１型無水物の以下のさらなる２つのＸＲＰＤピークもある程度この１型無水物を２型水和物から区別し得る：１０．３±０．１°２θ（面間隔ｄ約８．６Å）及び１７．５±０．１°２θ（面間隔ｄ約５．１Å）［記載されている度２シータ値は、ＸＲＰＤスペクトルを、Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上のステップあたりの時間を用いたＸ線粉末回折計で測定したときのものである；しかしながら、結晶質モノヒドロクロリド１型無水物のこの後述した２つのピークを、最初に記載した４つのＸＲＰＤピークほどは区別するものにはしていない別の形のショルダー又は低強度ピークが、かなり近くに接近して存在していると考えられる］。
【０１６８】
対照的に、さほどは好ましくない結晶質モノヒドロクロリド２型水和物の１つのサンプルは、実質的に以下の度２θ（度２−シータ）値及び面間隔ｄでピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有していた：３．９±０．１°２θ（面間隔ｄ約２２．４Å）、７．８±０．１°２θ（面間隔ｄ約１１．４Å）、８．９±０．１°２θ（面間隔ｄ約１０．０Å）、１１．７±０．１°２θ（面間隔ｄ約７．６Å）、１３．５±０．１°２θ（面間隔ｄ約６．６Å）、１３．９±０．１°２θ（面間隔ｄ約６．４Å）、１５．６±０．１°２θ（面間隔ｄ約５．７Å）、１６．０±０．１°２θ（面間隔ｄ約５．５Å）、１８．１±０．１°２θ（面間隔ｄ約４．９Å）、１９．５±０．１°２θ（面間隔ｄ約４．６Å）、２０．７±０．１°２θ（面間隔ｄ約４．３Å）、２１．４±０．１°２θ（面間隔ｄ約４．２Å）、２２．５±０．１°２θ（面間隔ｄ約３．９Å）、２２．９±０．１°２θ（面間隔ｄ約３．９Å）、２４．４±０．１°２θ（面間隔ｄ約３．６Å）、及び２５．４±０．１°２θ（面間隔ｄ約３．５Å）［記載されている度２シータ値は、ＸＲＰＤスペクトルを、Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上のステップあたりの時間を用いたＸ線粉末回折計で測定したときのものである］。これらののピークの中でも、以下の３つのＸＲＰＤピーク（３．９±０．１°２θ、８．９±０．１°２θ、及び１１．７±０．１°２θ）は、結晶質モノヒドロクロリド２型水和物を、１型無水物から区別すると考えられる［記載されている度２シータ値は、ＸＲＰＤスペクトルを、Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上のステップあたりの時間を用いたＸ線粉末回折計で測定したときのものである］。
【０１６９】
したがって、特に、結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物は、実質的に以下の度２θ（度２シータ）値のところにある各ピークのうちの２つ、３つ又はすべて（例えば３つ又はすべて、例えばすべて）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することによって特徴づけされ得る：
５．１±０．１°、１０．７±０．１°、２３．１±０．１°、２３．５±０．１°
［このＸＲＰＤスペクトルは、Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上のステップあたりの時間を用いた（且つ、好ましくは、シリコンウエハープレート、例えばシリコンウエハーゼロバックグランドプレート上に取り付けられたサンプルを用いて、及び／又は例えば粉末の層として）Ｘ線粉末回折計で測定されるものである］。
【０１７０】
別の形態として、結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物は、実質的に以下の度２θ（度２シータ）値のところにある各ピークのうちの４つ、５つ又はすべて（例えば５つ又はすべて、例えばすべて）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することによって特徴づけされ得る：
５．１±０．１°、１０．３±０．１°、１０．７±０．１°、１７．５±０．１°、２３．１±０．１°、２３．５±０．１°
［このＸＲＰＤスペクトルは、Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上のステップあたりの時間を用いた（且つ、好ましくは、シリコンウエハープレート、例えばシリコンウエハーゼロバックグランドプレート上に取り付けられたサンプルを用いて、及び／又は例えば粉末の層として）Ｘ線粉末回折計で測定されるものである］。
【０１７１】
別の形態として、結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物は、実質的に以下の度２θ（度２シータ）値のところにある各ピークのうちの６つ以上、又は９つ以上、又は１２以上、又は１５以上、又はすべてを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することによって特徴づけされ得：
５．１±０．１°、７．８±０．１°、１０．３±０．１°、１０．７±０．１°、１４．３±０．１°、１５．２±０．１°、１７．５±０．１°、１８．６±０．１°、１８．８±０．１°、１９．７±０．１°、２０．３±０．１°、２１．４±０．１°、２１．９±０．１°、２２．４±０．１°、２３．１±０．１°、２３．５±０．１°、２４．０±０．１°、
さらには、このＸＲＰＤスペクトルは、また、実質的に以下の度２θ（度２シータ）値のところにある各ピークのうちの２つ、又は３つ又はすべて（例えば３つ又はすべて）を含む：
５．１±０．１°、１０．７±０．１°、２３．１±０．１°、２３．５±０．１°
［このＸＲＰＤスペクトルは、Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）照射、０．０１６７°２θ以下のステップサイズ、及び３１．７５秒以上のステップあたりの時間を用いた（且つ、好ましくは、シリコンウエハープレート、例えばシリコンウエハーゼロバックグランドプレート上に取り付けられたサンプルを用いて、及び／又は例えば粉末の層として）Ｘ線粉末回折計で測定されるものである］。
【０１７２】
別の形態として又は追加的に、結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物は、例えばその固体形態赤外線（ＩＲ）スペクトルによっても特徴づけされ得る。
【０１７３】
モノヒドロクロリド１型無水物は、例えば、以下のピークの７以上、又は１０以上、又は１５以上、又は１８以上、又はすべてを含む固体形態ＩＲスペクトル（例えば、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３６０  ＦＴ−ＩＲ分光計のようなＦＴ−ＩＲ分光計を用いて測定される、及び／又は例えば４ｃｍ−１又は２ｃｍ−１分解のところにおいて測定される）によって特徴づけされ得る：
３２５２、２９３８、２８５７、１６８８、１６３９、１５９８、１５７１、１５２６、１５０３、１４３７、１４０７、１３５５、１３０４、１２５４、１１８５、１１６２、１１３９、１１２３、１０８６、１０３５、１０１４、９８８、９６４、８６０、８２０及び７７０ｃｍ−１
［各ピークに対しては±２ｃｍ−１（例えば±１ｃｍ−１）の偏差が許され、またこのＩＲスペクトルは１６３９（±２又は±１）ｃｍ−１のところにピークを含むものとする］。
【０１７４】
モノヒドロクロリド１型無水物の固体形態ＩＲスペクトルには、固体形態モノヒドロクロリド２型水和物のＩＲスペクトルから区別することができると考えられる、１６３９（±２又は±１）ｃｍ−１のところにあるバンドが含まれている。モノヒドロクロリド２型水和物には、１型無水物ＩＲスペクトルには存在しない、明らかに特徴的な１６２３（±２又は±１）ｃｍ−１のところにおけるバンドが含まれている。例えば、モノヒドロクロリド２型水和物のサンプルの代表的な固体形態ＩＲスペクトルピークには：
３２４４、２９４０、２８５８、１６７７、１６２３、１６０２、１５６９、１５２６、１５１０、１４４４、１４０７、１３５３、１３０９、１２５７、１２２７、１１６５、１１３７、１０８５、１０４８、１０１１、９９５、９６１及び８６０ｃｍ−１（各ピークは±２又は±１ｃｍ−１である）
が含まれる。
【０１７５】
別の形態として又は追加的に、結晶質Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物は、例えば、その固体形態ラーマンスペクトルによって特徴づけされ得る。
【０１７６】
モノヒドロクロリド１型無水物は、例えば、以下の各ピークの５以上、又は７以上、又は１０以上、又はすべてを含む固体形態ラーマンスペクトルによって特徴づけされ得る：
２９３７、１６７１、１６４３、１６０８、１５６３、１５０２、１４３９、１３４３、１３０４、１２５３、１１９１、１１２３、１０１５、８６４及び８２６ｃｍ−１［各ピークに対しては±２ｃｍ−１（例えば±１ｃｍ−１）の偏差が許され、またこのラーマンスペクトルは１６４３（±２又は±１）ｃｍ−１のところにピークを含むものとする］。
【０１７７】
比較して、モノヒドロクロリド２型水和物のサンプルの代表的な固体形態ラーマンスペクトルピークには：
２９３７、１６８４、１６０７、１５７２、約１４３５（ｂｒｏａｄ）、１３５３、１３１２、１２５５、１２２７、１１９１、１１２６、１０８１、１０１１、８８６、８２４、６３４、５１５及び３３２ｃｍ−１（各ピークは±２又は±１ｃｍ−１である）
が含まれる。
【０１７８】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、例えば、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドのホスファート、フマラート（例えばヘミフマラート又はモノフマラート、例えばヘミフマラート）、１−ヒドロキシ−２−ナフトアート（「キシナホアート」）（例えばモノ−又はジ−１−ヒドロキシ−２−ナフトアート、例えばモノ−１−ヒドロキシ−２−ナフトアート＝モノ−キシナホアート）、又は（＋）−カンファースルホナート［例えば（＋）−１０−カンファースルホナート、又はモノ−又はジ−（＋）−カンファースルホナート、例えばモノ−又はジ−（＋）−１０−カンファースルホナート］塩である。例えば、この塩は、例えば、ヒトのような哺乳動物への吸入又は鼻内投与用であり得る。
【０１７９】
本発明の二者択一的な別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式が
【化１４】
2009545579.tif 000016
【０１８０】
であるＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩を含まない、及び／又はそれでない。
【０１８１】
本発明の１つの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩は：
式が
【化１５】
2009545579.tif 000017
【０１８２】
である４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド又はその塩（例えばその化合物又はその薬学的に許容される塩）である。
【０１８３】
本発明の二者択一的な別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式が
【化１６】
2009545579.tif 000018
【０１８４】
である４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド又はその塩を含まない、及び／又はそれでない。
【０１８５】
塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、分子量他
式（Ｉ）の化合物の塩は医薬中に使用される可能性があるので、それらは、好ましくは、薬学的に許容されるものにする。好適な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩、又はさほどは一般的でない塩基付加塩（例えば、化合物中にＣ（Ｏ）ＯＨ基が存在している場合）が挙げられ得る。
【０１８６】
１つの実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される無機もしくは有機酸（例えば臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、１−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（「キシナホ酸」）、サリチル酸、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、アスパラギン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば２−ナフタレンスルホン酸）、ナフタレンジスルホン酸（例えば１，５−ナフタレンジスルホン酸）、カンファースルホン酸（例えば１０−カンファースルホン酸）、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸、又はヘキサン酸）と一緒に、場合により適している溶媒例えば有機溶媒中で混合してその塩を得、これを通常は例えば結晶化及び濾過により単離することによって生成され得る。薬学的に許容される酸付加塩の生成方法で使用される有機溶媒は例えば無水又は含水であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特性及び／又は式（Ｉ）の化合物と一緒に用いることについての適切性にも左右されるが、有機溶媒は、例えば、メタノール、エタノール（例えば無水）、ｎ−プロパノール（プロパン−１−オール、例えば無水）、イソプロパノール（ＩＰＡ、プロパン−２−オール、例えば実質的無水ＩＰＡ又はＩＰＡ：水混合物例えば水約１〜２％含有ＩＰＡ）、ブタノール、ペンタン−１−オール（例えば実質的無水）、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、又はこれらの混合物から選択され得る。薬学的に許容される無機もしくは有機酸は、例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、１−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（「キシナホ酸」）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば２−ナフタレンスルホン酸）、ナフタレンジスルホン酸（例えば１，５−ナフタレンジスルホン酸）、カンファースルホン酸（例えば１０−カンファースルホン酸及び／又は（＋）−カンファースルホン酸）、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、又はヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸であり得る。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、ヒドロブロミド（例えばモノヒドロブロミド又はジヒドロブロミド）、ヒドロクロリド（例えばモノヒドロクロリド又はジヒドロクロリド）、スルファート、ニトラート、ホスファート、スクシナート（例えばヘミスクシナート）、マレアート、ホルマート、アセタート、プロピオナート、フマラート（例えばヘミフマラート）、シトラート、タルタラート、ラクタート、ベンゾアート、１−ナフトアート、１−ヒドロキシ−２−ナフトアート（「キシナホアート」）（例えばモノ−１−ヒドロキシ−２−ナフトアート）、サリチラート、グルタマート（例えばＬ−グルタマート）、アスパルタート、パラ−トルエンスルホナート（例えばモノ−又はジ−パラトルエンスルホナート）、ベンゼンスルホナート、メタンスルホナート（例えばモノ−又はジ−メタンスルホナート）、エタンスルホナート、ナフタレンスルホナート（例えば２−ナフタレンスルホナート）、ナフタレンジスルホナート（例えば１，５−ナフタレンジスルホナート）、カンファースルホナート（例えば１０−カンファースルホナート及び／又は（＋）−カンファースルホナート例えばモノ−（＋）−１０−カンファースルホナート）、１，２，４−ベンゼントリカルボキシラート、ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホナート、又はヘキサノアート塩を含み得る又はそれであり得る。
【０１８８】
１つの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物を適している無機もしくは有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン，トリエタノールアミン、塩素、アルギニン、リシン又はヒスチジン）と、場合により適している溶媒例えば有機溶媒中で反応させてその塩基付加塩を得、これを通常は結晶化及び濾過により単離することによって生成され得る。
【０１８９】
他の適している薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される金属塩、例えば薬学的に許容されるアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩；特に式（Ｉ）の化合物中に存在し得る１個又は複数個のカルボン酸部分の薬学的に許容される金属塩；が挙げられる。
【０１９０】
他の薬学的に許容されない塩、例えばオキサラート又はトリフルオロアセタートも、本発明の化合物を単離する際に用いられ得るので、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９１】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の塩のあらゆる考えられる化学量論形態及び非化学量論形態が含まれる。
【０１９２】
本発明の範囲内にはまた、本発明の化合物及び塩のあらゆる溶媒和物、水和物及び複合体も含まれる。
【０１９３】
本発明に含まれる一部の化合物又は塩は異性体として存在し得る。本発明の範囲内には、ラセミ体、エナンチオマー及びその混合物を含めて、あらゆるそのような異性体が含まれる。
【０１９４】
本発明による化合物又は塩、医薬組成物、使用、治療／予防方法、調製方法他においては、定義されている異性配置例えば立体化学配置が記載されている又は特許請求されているところでは、本発明は、（ａ）記載されている又は特許請求されている配置にある化合物又は塩の多いほうの成分と一緒に、（ｂ）記載されている又は特許請求されている配置にはない化合物又は塩の１種又は複数種の少ないほうの成分も含む混合物を包含している。好ましくは、そのような混合物においては、記載されている又は特許請求されている配置にある化合物又は塩の多いほうの成分は、モルベースで、混合物中に存在している化合物又は塩の全体量の７０％以上、又は７５％以上、より好ましくは８５％以上、さらにより好ましくは９０％以上、なおより好ましくは９５％以上、なおより好ましくは９８％以上を表している。
【０１９５】
異なる異性体／立体化学成分同士の混合物中の１つの異性体／立体化学成分の割合、さらには適切であればエナンチオマー及び／又はジアステレオマー過剰は、当技術分野で公知の方法を用いて測定することができる。そのような方法としては以下が挙げられる：
（１）ＮＭＲ（例えば１Ｈ  ＮＭＲ）分光をキラル剤の存在下で用いた測定。これにより、化合物／塩混合物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（好ましくは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、及び／又は例えばＣＤＣｌ３又はＤ６−ＤＭＳＯ溶媒中溶液相ＮＭＲスペクトル）を適切なキラル剤の存在下で測定することができる。これは、異なる異性体同士中の目的の原子のＮＭＲピークを異なるピーク位置に「分裂」させるものである。キラル剤は：ｉ）光学純粋試薬（これは、化合物／塩と反応して、例えばジアステレオマーの混合物を生成する）、ｉｉ）キラル溶媒、ｉｉｉ）キラル分子（これは、化合物／塩と一緒に過渡種（transient species）（例えばジアステレオマー種）を生成する）、又はｉｖ）キラルシフト剤であり得る。例えば、J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, pages 125-126及びそこで引用されている参考文献１３８〜１４６を参照されたい。キラルシフト剤は、Morrill, "Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis", VCH, New York, 1986に記載されているトリス［３−トリフルオロアセチル−ｄ−カムホラート］ユーロピウム−（ＩＩＩ）のようなキラルランタニドシフト試薬あるいは他のものであり得る。用いるキラル試薬が何であれ、通常は、異なる異性体同士中の目的の原子又は基のＮＭＲピークについての相対積分（強度）により、存在しているそれぞれの異性体の相対量の測定が得られ得る。
【０１９６】
（２）特に分析スケールでのキラルクロマトグラフィーを用いた測定。異なる異性体成分を分離する適切なキラルカラムを用いて（例えばＨＰＬＣのような）、及び／又は例えば分析スケールでのガス又は液体クロマトグラフィーを用いて、分離を行うことができる。それぞれの異性体に対する各ピークを積分し（各ピーク下面積）；そして存在している異なる各異性体についての積分を比較又は対比することにより、存在しているそれぞれの異性体成分の割合の測定を得ることができる。例えば："Chiral Chromatography", Separation Science Series Author: T.E. Beesley and R.P.W. Scott, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, UK, 1998, electronic Book ISBN: 0585352690, Book ISBN: 0471974277を参照されたい。
【０１９７】
（３）本発明の化合物／塩である既存のジアステレオマー混合物の分離。これは、ガス又は液体クロマトグラフィーのような分離手法を用いて（通常、直接、誘導体化することなく）行うことができる。これにより、ジアステレオマー比及び／又は過剰を、相対ピーク面積又は相対分離質量から誘導することができる。
【０１９８】
（４）キラル／光学活性剤による変換及び引き続いての得られた異性体（例えばジアステレオマー）の分離。変換は、化合物／塩上にある誘導体化可能基（例えば−ＯＨ、−ＮＨＲ）を光学活性誘導体化基（例えば光学活性酸クロリド又は酸無水物）で誘導体化することによって；又は化合物を光学活性酸又は塩基、例えば＋又は−ジ−パラ−トルオイル酒石酸で処理することでその化合物の酸又は塩基付加塩を生成させることによって；行うことができる。誘導体化の後、得られた異性体例えばジアステレオマーの分離は、ガス又は液体クロマトグラフィー（通常は非キラル）を用いて；又は（特に異性体塩については）単一異性体例えばジアステレオマー塩の選択的結晶化によって；行うことができる。異性体比及び／又は過剰の決定は、各クロマトグラフィーピーク面積を用いることで、つまりそれぞれの分離された異性体の質量を測定することで行うことができる。
【０１９９】
例えば、J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, pages 120-121 and 126、ならびにそこに引用されている参考文献１０５〜１１５及び１４７〜１４９を参照されたい。
【０２００】
（５）混合物の光学活性［アルファ］の測定、及び入手可能な場合、純粋異性体の光学活性［アルファ］ｍａｘとの比較（例えば、J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, page 125、及びそこに引用されている参考文献１３８〜１３９を参照されたい）。ここでは、［アルファ］と濃度間に実質的に直線的な関係が仮定される。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩に含まれている一部の基、例えばへテロ芳香族環系は、１種又は複数種の互変異性形態で存在し得る。本発明の範囲には、そのような互変異性形態は、混合物も含めて、すべて包含される。
【０２０２】
合成方法ルート
一般に以下の非限定的方法を用いて式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる：
【化１７】
2009545579.tif 000019
【０２０３】
この式中Ａｒは部分式（ｘ）：
【化１８】
2009545579.tif 000020
【０２０４】
を有する。
【０２０５】
以下の合成方法の一部は、特定のＡｒ基（特にＡｒ部分式（ｘ）内にある実施形態）を有する、及び／又は特定の置換パターン例えば特定のＱ１及びＱ２及びＬの値を有する式（Ｉ）の化合物に対して例示され得る。しかしながら、式（Ｉ）の他の化合物をつくるのには、そのような方法の少なくとも一部は、適切に改変することで、例えば出発物質及び各試薬を改変することで有用となることができ得、その改変は広範囲にわたり得る。
【０２０６】
方法１Ａ
（例えば、名及び／又は化学構造が実施例１Ａ１、１Ａ２、１Ａ３、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ１、１Ｈ２、１Ｊ１、１Ｊ２、３、４、９、１１、１２、１７，１８、２５、２６及び２９〜３４に示されている、且つそれらの生成物でもある化合物又は塩は、この方法１Ａによって調製されてもよい）。
【０２０７】
Ａｒが部分式（ｘ）を有し、Ｑ１がＮＨであり、Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、さらにはＬが（ＣＨ２）ｎである式（Ｉ）の化合物である式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、さらにはｎは本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物又はその塩は、式（ＩＩＩ）［式中、Ｘ１は適している脱離基、例えばメシラート（メタンスルホナート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）又はハロゲン原子、特に好ましくは臭素原子のようなハロゲン原子であり、さらには式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物を式（ＩＶ）［式中、Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で表されるアミンと反応（置換）させることによって調製することができる。この反応に適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適している塩基（例えば、Ｘ１脱離基を実質的に置換しないような低求核度を有する塩基）例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約７０〜９０℃例えば約８０〜８５℃で加熱することが挙げられる。代替の条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０℃でマイクロ波照射加熱することが挙げられる。
【化１９】
2009545579.tif 000021
【０２０８】
一般に、式（ＩＶ）で表されるアミンは、市販されている（例えば一部のケースではＡｌｄｒｉｃｈから）か、文献で知られており、あるいは通常の方法により調製され得る。
【０２０９】
式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、さらにはｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にここではＸ１＝Ｂｒ）］で表される化合物は、典型的には、式（Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物から、適しているアシル化剤（ＶＩ）［式中、Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりであり（特にここではＸ１＝Ｂｒである）、Ｘ２は塩素又は臭素原子のようなハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す］と反応させることによって調製され得る。適している条件としては、反応を、適している無水溶媒例えばジクロロメタン又はクロロホルム中で、適している塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下に、適している温度例えば０℃〜室温で、さらには好適には窒素下で行うことが挙げられる。
【化２０】
2009545579.tif 000022
【０２１０】
式（ＶＩ）［式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物は、典型的には、式（ＶＩＩ）［式中Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にここではＸ１＝Ｂｒ）］で表される化合物から、例えば塩化チオニル（Ｘ２＝Ｃｌに対して）、塩化ホスホリル（Ｘ２＝Ｃｌに対して）、又は臭化ホスホリル（Ｘ２＝Ｂｒに対して）（好ましくはＸ２＝Ｃｌに対する塩化チオニル）と、あるいは他の適している試薬例えばR.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed, Wiley, 1999に記載されている試薬と反応させることによって調製することができる。Ｘ２＝Ｃｌに適している条件としては、チオニルクロリドを、例えば室温で、場合により適している非水溶液（例えば無水）の非プロトン性有機溶媒例えばトルエン中で用いることが挙げられる。
【化２１】
2009545579.tif 000023
【０２１１】
式（Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物は、一般に、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されているとおりであり、さらにはＸ３は保護基である］で表される化合物から、脱保護することによって調製され得る。
【化２２】
2009545579.tif 000024
【０２１２】
Ｘ３は、例えばT.W.Greene and P.G.M Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley 1999に記載されている窒素保護基であり得る。好適には、Ｘ３は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）である。Ｘ３がＢＯＣ保護基である場合、（ＶＩＩＩ）から（Ｖ）への脱保護反応には（例えばＧｒｅｅｎｅに記載されている）標準的な方法、例えば塩化水素の１，４−ジオキサン溶液例えば４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサンによる、例えば室温での処理、を用いることができる。
【０２１３】
式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されているとおりであり、さらにはＸ３は保護基例えばＢＯＣである］で表される化合物は、典型的には、式（ＩＸ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物と式（Ｘ）［式中、Ｘ３は本明細書中に定義されているとおりのもの例えばＢＯＣであり、Ｘ４は適している脱離基である］で表される化合物とを反応させることによって調製され得る。
【化２３】
2009545579.tif 000025
【０２１４】
この活性化された化合物（式（Ｘ）で表される化合物）は、例えば、活性化されたエステルであり得、Ｘ４はその脱離基であり得る。この脱離基Ｘ４は例えば部分式（ｂｔ）で表されるものであり得る：
【化２４】
2009545579.tif 000026
【０２１５】
例えばＸ４が部分式（ｂｔ）で表されるものである活性化された式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）［式中Ｘ３は本明細書中に定義されているとおりのもの例えばＢＯＣである］で表されるカルボン酸から生成され得る：
【化２５】
2009545579.tif 000027
【０２１６】
１つの実施形態では、Ｘ４が部分式（ｂｔ）で表されるものである活性化された式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）のカルボン酸から、以下の反応（ａ）により、生成される。この反応（ａ）では、カルボン酸（Ｘａ）を、適している有機ジ−置換カルボジイミド、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとも呼ばれる］又はその塩例えばそのヒドロクロリド塩（ＥＤＣ）、又は例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応させ、続いて得られた生成物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｘ５がＣＨである場合）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（Ｘ５がＮである場合）と反応させる。１つの実施形態では、Ｘ４が部分式（ｂｔ）で表されるものである式（Ｘ）を（Ｘａ）から生成させるこの反応（ａ）は、適している有機溶媒例えば非プロトン性有機溶媒（好ましくは無水）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、例えば無水条件下で及び／又は例えば適している温度例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で行われる。１つの任意選択の実施形態では、この反応（ａ）は、三級アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）の存在下に行われる。
【０２１７】
もう１つの実施形態では、Ｘ４が部分式（ｂｔ）で表されるものである活性化された式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）のカルボン酸から、以下の反応（ｂ）により、生成される。反応（ｂ）では、カルボン酸（Ｘａ）は、適している１−ヒドロキシベンゾトリアゾール系又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール系カップリング剤、例えば以下の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
（ｉ）Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵとも呼ばれる；Ｘ２がＣＨである場合）、又は
（ｉｉ）２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；Ｘ２がＣＨである場合）、又は
（ｉｉｉ）Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、Ｘ２がＮである場合）、又は
（ｉｖ）（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ；Ｘ２がＣＨである場合）、
と反応させる。
【０２１８】
１つの任意選択の実施形態では、Ｘ４が部分式（ｂｔ）で表されるものである式（Ｘ）を（Ｘａ）から生成させるこの反応（ｂ）は、三級アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）の存在下に行われる。１つの実施形態では、この反応（ｂ）は、通常は、溶媒例えば非プロトン性有機溶媒（例えば無水溶媒）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの存在下に、例えば無水条件下で及び／又は適している温度例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で行われる。
【０２１９】
１つの代替実施形態では、活性化された式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）のカルボン酸と適している有機ジ−置換カルボジイミド（例えばＲ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’’）［ここにおいてのこのカルボジイミドは、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドもしくはその塩例えばそのヒドロクロリド塩（ＥＤＣ）、又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）であり得る］の反応から生成される生成物（付加物）である。その場合は、活性化された式（Ｘ）の化合物がカルボン酸・カルボジイミド付加物である場合、Ｘ４は−Ｏ−Ｃ（ＮＨＲ’）＝Ｎ−Ｒ’’又は−Ｏ−Ｃ（ＮＨＲ’’）＝Ｎ−Ｒ’である。これが、例えば、カルボジイミドを、カルボン酸（Ｘａ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを存在させることなく反応させたときの状況である。１つの実施形態では、この反応は、適している有機溶媒例えば非プロトン性有機溶媒（好ましくは無水）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、例えば無水条件下で及び／又は例えば適している温度例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で行われる。１つの任意選択の実施形態では、この反応（ａ）は、三級アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）の存在下に行われる。
【０２２０】
もう１つの代替実施形態では、活性化された式（Ｘ）の化合物は、例えば、酸クロリド（式中Ｘ４はＣｌである）である。１つの実施形態では、この酸クロリドは、例えば、対応するカルボン酸（Ｘａ）から、（ａ）有機溶媒例えばクロロホルム中か又は溶媒なしで塩化チオニルと反応させることによってか、又は（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で（例えば、触媒ＤＭＦ／ジクロロメタン、又はＤＭＦ溶媒中で）塩化オキサリルと反応させることによって生成される。式（Ｘ）内の酸クロリドを用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する場合は、アミン（ＩＸ）との反応は、通常、三級アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）の存在下に及び／又は適している非プロトン性有機溶媒（例えば無水溶媒）例えばアセトニトリル又はジクロロメタン中で、例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で行われる。注記：この酸クロリド法は、Ｂｏｃ−保護化合物には好都合でないかも知れない。
【０２２１】
式（ＩＸ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりであり、Ｒ４は水素を表す］で表される化合物は、式（ＸＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりである］で表されるアジド化合物を、適している触媒例えばパラジウム触媒（例えば、パラジウム／炭素）の存在下に、適している溶媒例えばエタノール中で、例えば適している温度例えば室温で水素化することによって調製され得る：
【化２６】
2009545579.tif 000028
【０２２２】
式（ＸＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物は、式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりであり、Ｘ６は脱離基、例えばハロゲン原子、メシラート（メタンスルホナート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）、又はトリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）（好適にはハロゲン原子例えば塩素原子）である］で表される化合物から調製され得る。
【０２２３】
例えばＸ６がＣｌである式（ＸＩＩ）で表される化合物は、例えば、アジド塩例えばナトリウム、リチウム又はカリウムアジドと、適している溶媒例えばジメチルスルホキシド例えば乾燥ＤＭＳＯ中で、例えば適している温度例えば室温で反応させて、式（ＸＩ）で表される化合物を得ることができる。
【化２７】
2009545579.tif 000029
【０２２４】
式（ＸＩＩ）の化合物又はその酸付加塩（例えばそのスルホナート（例えばベンゼンスルホナート又はメタンスルホナート）塩）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及びＸ６は本明細書中に定義されているとおりである（例えば、式中、Ｘ６は、Ｃｌ、メシラート、トシラート又はトリフラートである）］は、式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物を適切な試薬例えば塩化チオニル（Ｘ６がＣｌである場合に対して）、塩化オキサリル（Ｘ６がＣｌである場合に対して）、メタンスルホニルクロリドもしくはメタンスルホン酸無水物（Ｘ６がメシラートである場合に対して）、又はパラ−トルエンスルホニルクロリドもしくはパラ−トルエンスルホン酸無水物（Ｘ６がトシラートである場合に対して）、好ましくは塩化チオニルと反応させることで調製され得る。Ｘ６がＣｌである場合に対して適している条件としては、適している非水溶液（例えば無水）非プロトン性有機溶媒例えばトルエン又はアニソール（メトキシベンゼン）中で、例えば約６０〜９０℃例えば約８５℃（例えばトルエンに関して）に加熱しながら、又は例えば２０±５℃（例えばアニソールに関して）で、また場合により（例えば「ベンジル型」クロリドの安定性を改善しようとして、例えばＸ６がＣｌである場合、（ＸＩＩ）のスルホナート例えばベンゼンスルホナート塩を調製するために）さらには無水アリール（例えばフェニル）、アルキル（例えばメチル）又はトリフルオロメチルスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸又はメタンスルホン酸の存在下に、塩化チオニルと反応させることが挙げられる。代替条件としては、適している非水溶液（例えば無水）非プロトン性有機溶媒例えばジクロロメタン中で、例えば適している温度例えば室温で、式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩化チオニル及びメタンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸と反応させることが挙げられる。
【化２８】
2009545579.tif 000030
【０２２５】
この方法では、好ましくは、式（ＸＩＩ）の化合物又はその酸付加塩（例えばそのスルホナート（例えばベンゼンスルホナート又はメタンスルホナート）塩、及び／又は例えばＸ６がＣｌである場合）は単離されない。むしろ、好ましくは、場合により溶媒を一部又は完全に交換して、溶液の状態のままにされる。この式（ＸＩＩ）の化合物又はその酸付加塩溶液は、次のステップで直接反応させることができる。
【０２２６】
代替方法として、式（ＸＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物は、式（ＸＩＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりであり］で表される化合物から直接調製され得る。
【０２２７】
例えば、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物をアジド塩（例えばナトリウムアジド）と、適している条件（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）下にあるハロゲン化剤例えば四臭化炭素及びホスフィン例えばトリフェニルホスフィンの存在下に、例えば適している温度例えば０℃〜室温で反応させることにより調製され得る（例えば、Toyota et. al. Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(21), 7110-7113を参照されたい）。
【化２９】
2009545579.tif 000031
【０２２８】
直接（ＸＩＩＩ）から（ＸＩ）へのこのルートは、Ｒ３が尿素含有基［例えば部分式（ｂｂ）又は（ａａ）内のＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル又はＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基、すなわちＮＨＲ３が部分式（ｋ２）又は（ｋ３）で表されるもの］である場合に適していると思われる。というのは、このようなＲ３尿素含有基は、Ｘ６がＣｌである（ＸＩＩＩ）を（ＸＩＩ）にそしてそこから（ＸＩ）に変換する際に用いられ得る塩化チオニルに対して耐性がないかも知れないことが注記されるからである。
【０２２９】
特に注目されるもう１つの代替実施形態では、式（ＩＸ）のアミン化合物又はその塩（例えばそのＨＣｌ塩）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりであり、Ｒ４も本明細書中に定義されているとおりである（特にＲ４が水素原子である場合）］は、通常、式（ＸＩＩ）の化合物又はその酸付加塩［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及びＸ６は本明細書中に定義されているとおりである］から、最初に式（ＸＩ）のアジド化合物に変換することなく、直接調製され得る。例えば、化合物（ＸＩＩ）又はその酸付加塩においては、Ｘ６は特に塩素原子であり得る。Ｘ６が塩素原子である場合、式（ＸＩＩ）の化合物の適している酸付加塩例えばアリールスルホナート、アルキルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート塩（特にはベンゼンスルホナート又はメタンスルホナート塩）が、特にＲ１及びＲ２がエチルであり、Ｒ３が部分式（ｈ）で表されるものであるすなわちＲ３がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである場合に、用いられ得る。
【化３０】
2009545579.tif 000032
【０２３０】
化合物（ＸＩＩ）又はその酸付加塩（例えばスルホナート（例えばベンゼンスルホナート）塩）をアミン化合物（ＩＸ）又はその塩（例えばＨＣｌ塩）に変換するこの反応は、例えば、適している条件下で、例えば、式（ＸＩＩ）の化合物又はその酸付加塩をアミノ化剤と反応させることによって行われ得る。Ｒ４が水素原子を表す場合、そして任意選択的に例えばＸ６が塩素原子である場合、適しているアミノ化剤、例えばアルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジシラジド（特にはリチウムヘキサメチルジシラジド））が、適している非水溶液非アルコール性（非プロトン性）有機溶媒（例えば無水溶媒）例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、例えば適している温度例えば約２５〜約５０℃（例えば約３０〜４５℃又は約３０〜４０℃）で用いられ得る。インシチューで脱保護されたアミン（ＩＸ）の、化合物（ＸＩＩ）又はその塩によるアルキル化を最小限にするためには、化合物（ＸＩＩ）又はその塩は、好適には、このアルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（例えばリチウムヘキサメチルジシラジド）の非プロトン性有機溶媒（例えばＴＨＦ）中混合物又は溶液にゆっくり加える。この適しているアミノ化剤との（例えばアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドとの）反応は、好適には、この後、酸水溶液例えば塩酸水溶液（例えば２〜１０Ｍ、例えば約５Ｍ）で、例えば適している温度例えば０℃〜室温（例えば５〜１５℃又は約１０℃）で処理される。１つの特殊な実施形態では、この生成されたアミン（ＩＸ）又はその塩の有機溶媒中（好適には、低水混和性を有する有機溶媒、例えば２−メチル−ＴＨＦを含む溶媒中、又はｓｅｃ−ブタノールとイソプロパノールの混合物中）溶液を、塩基水溶液、例えば濃（例えば約３２重量％）ＮａＯＨ溶液で抽出して、アミン化合物（ＩＸ）を「遊離塩基」として生成させる。場合によっては、アミン（ＩＸ）のモノ酸付加塩（例えばモノヒドロクロリド）が、この「遊離塩基」アミン化合物（ＩＸ）（例えば、有機溶媒例えば２−メチル−ＴＨＦを含む有機溶媒中の、又はｓｅｃ−ブタノールとイソプロパノールの混合物中の）を、約１当量（例えば１．０３当量）の適している酸例えばＨＣｌ（例えば塩酸水溶液例えば濃ＨＣｌ水溶液例えば約３６重量％ＨＣｌ水溶液）と、好ましくはアミン（ＩＸ）のモノ酸付加塩（例えばモノヒドロクロリド）が、存在している有機溶媒又はこの有機溶媒から結晶化するような条件下で混合することによって、生成され得る。
【０２３１】
Ｘ６が式（ＸＩＩ）の化合物中で塩素原子である場合、そしてＲ４が式（ＩＸ）の化合物中で水素原子である場合、化合物（ＸＩＩ）又はその塩をアミン化合物（ＩＸ）又はその塩に変換する特に簡略化された実施形態では、式（ＸＩＩＩ）で表される前駆体アルコール化合物又はその塩が、式（ＩＸ）で表されるアミン又はその塩に、式（ＸＩＩ）で表される化合物又はその塩を経て、Ｘ６が塩素原子（Ｃｌ）である式（ＸＩＩ）で表される化合物又はその塩を実質的に精製することなく、及び／又は実質的にそれを単離することなく、変換される。この実施形態では、Ｘ６が塩素原子である式（ＸＩＩ）で表される化合物又はその塩は、特にＲ１及びＲ２がエチルであり、且つＲ３が部分式（ｈ）で表されるものである場合すなわちＲ３がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである場合、例えば、そのベンゼンスルホナート塩の形態にあり得る。第１ステップでは、Ｘ６がＣｌである化合物（ＸＩＩ）又はその塩への化合物（ＸＩＩＩ）の変換を、塩化チオニルを用いて、適している非水溶液（例えば無水）非プロトン性有機溶媒例えばアニソール又はトルエン中で、例えば２０±５℃で又は約６０〜９０℃まで加熱しながら、さらには場合により有機スルホン酸例えばベンゼンスルホン酸の存在下に行って、Ｘ６がＣｌである（ＸＩＩ）のスルホナート（例えばベンゼンスルホナート）塩を調製してもよい。第２ステップでは、アニソール及び／又はトルエンに溶解及び／又は懸濁されたこの化合物（ＸＩＩ）又はその塩（式中のＸ６はＣｌである）は、例えば本明細書中先又は本明細書中後のどこかに記載したようにして、Ｒ４がＨである化合物（ＩＸ）又はその塩に変換されてもよい。この２ステップ反応：
【化３１】
2009545579.tif 000033
【０２３２】
の具体的な例については本明細書中の中間体７Ａを参照されたい。
【０２３３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＸＩＶ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義されているとおりであり、そしてＸ７はアルキル基、例えばＣ１〜６又はＣ１〜４アルキル（例えば直鎖アルキル）基、例えば特にエチルである］を適している還元剤と適している溶媒中で、例えば適している温度で反応させることによって調製され得る。
【０２３４】
１つの適している還元剤はリチウムボロヒドリドであり、その場合は、
・適している溶媒は、例えば、非プロトン性有機溶媒（例えば無水）例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、例えば乾燥）を含み得る、又はそれであり得、場合によりトルエン（例えば乾燥）と混合されて、あるいはＴＨＦのみで；
・さらには（リチウムボロヒドリドに対しては）、好ましくは、乾燥メタノール（例えば３〜１５当量（例えば約９当量）、しかし好ましくは非常に大過剰でなく）を、特に適している非プロトン性有機溶媒（例えばＴＨＦ）と混ぜて用いて、この還元反応を加速することができ；
・及び／又は（リチウムボロヒドリドに対しては）適している反応温度は室温〜還流温度、例えば約５０〜約７５℃、例えば約６０〜約７０℃、例えば６３〜６９℃又は６４〜６８℃であり得る。
【０２３５】
もう１つの還元剤はジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（例えばトルエン溶液）であり、その場合は、適している溶媒はジクロロメタン及び／又はトルエンであり、及び／又は適している反応温度は約０℃であり得る。
【化３２】
2009545579.tif 000034
【０２３６】
式（ＸＩＶ）の化合物［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＸＶ）の化合物を式Ｒ３ＮＨ２のアミンと、例えば、一般には、ＹｕらによってJ. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027に記載されている方法によって反応させることで調製され得る。この反応は、好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、及び／又は有機溶媒例えばエタノール、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）又はアセトニトリル中で行われる。反応は、例えば約６０〜１８０℃に、例えば１１５℃で加熱することを必要とし得る。
【化３３】
2009545579.tif 000035
【０２３７】
Ｒ３が部分式（ｂｂ）又は（ａａ）内でＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル又はＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基である場合、すなわちここにおいてはＮＨＲ３が部分式（ｋ２）又は（ｋ３）で表されるものである場合、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶａ）の化合物［式中Ｒ１、Ｒ２及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりであり、ｎ３＝０又は１］又はその塩（例えばそのヒドロクロリド塩）を、以下に例示されている式（ＸＩＶ）の実施形態におけると同じように式（ＸＩＶａ）の化合物中の（４−ピペリジニル）アミノ又は（３−ピロリジニル）アミノ基をそれぞれ［（１−アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ基又は［（１−アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノ基に変換することができる尿素形成性試薬と反応させることによって調製され得る：
【化３４】
2009545579.tif 000036
【０２３８】
この尿素形成性試薬はベンジルイソシアナートであり得（その後に、脱ベンジル化例えば還元的脱ベンジル化される）、又は好ましくはこの尿素形成性試薬はトリ（Ｃ１〜４アルキル）シリルイソシアナート（例えばトリ（Ｃ１〜２アルキル）シリルイソシアナート）、好ましくはトリメチルシリルイソシアナートである。この化合物（ＸＩＶａ）もしくはその塩の化合物（ＸＩＶ）への変換は、１つの実施形態では、適している塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、適している溶媒（例えばジクロロメタン又はクロロホルム）中で、適している温度で例えば室温であるいは溶媒の還流温度で行われる。
【０２３９】
化合物（ＸＩＶａ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ７及びｎ３は本明細書中に定義されているとおりである］又はその塩は化合物（ＸＩＶｂ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ７及びｎ３は本明細書中に定義されているとおりであり、Ｐｒｏｔは窒素保護基例えば（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニルである］からその窒素保護基を脱離させることによって調製され得る。例えば、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル基の脱離は、適している酸性条件下、例えば適している溶媒例えば１，４−ジオキサン中の塩化水素（例えば４Ｍ）で行われ得る。
【化３５】
2009545579.tif 000037
【０２４０】
化合物（ＸＩＶｂ）［式中Ｒ１、Ｒ２、及びｎ３は本明細書中に定義されているとおりであり、Ｘ７はエチルであり、Ｐｒｏｔは（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニルである］は、式（ＸＶ）で表される化合物［式中Ｒ１及びＲ２は本明細書中に定義されているとおりであり、Ｘ７＝エチル］を１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラート（例えばＡｓｔａＴｅｃＨ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡから商業的に入手可能）又は１，１−ジメチルエチル３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシラート（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）と反応させることによって調製され得る。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、場合により適している有機溶媒例えばアセトニトリル中で、適している温度（例えば６０〜１００℃（例えば８０〜９０℃））で行われてもよい。
【化３６】
2009545579.tif 000038
【０２４１】
式（ＸＶ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＸＶＩ）で表される化合物［式中Ｒ１は本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＸＶＩＩ）で表されるジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオアート（これは、（Ｒ２）（Ｃｌ）Ｃ＝Ｃ（ＣＯ２Ｘ７）２［式中、Ｒ２及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］であり；Ｘ７がＥｔである場合に対しては例えばジエチル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオアートであり；さらには例えばＲ２はＥｔであり得る）と反応させ、その後オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）と反応させることによって調製され得る。式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）のジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオアートの反応に適している条件としては、例えば適している溶媒例えばトルエン中で、さらには例えば適している塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば溶媒の還流温度で加熱することが挙げられる。中間体［（ＸＶＩ）及びジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオアート（ＸＶＩＩＩ）から生成された］とオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）の反応に適している条件としては、加熱すること、例えばオキシ塩化リンの還流温度で加熱することが挙げられる。
【化３７】
2009545579.tif 000039
【０２４２】
１つの実施形態では、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ２及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ２及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）と適している塩基、例えばトリブチルアミンの存在下に、適している温度例えば約８０〜１３０℃（例えば約１００〜１２０℃）で反応させることにより調製される。
【化３８】
2009545579.tif 000040
【０２４３】
１つの実施形態では、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ２及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＸＩＸ）で表されるジアルキルマロナート［式中Ｘ７は本明細書中に定義されているとおりである］を塩化マグネシウム（好適には無水）及び適している非水溶液塩例えばトリエチルアミンと、適している溶媒（例えば無水溶媒）例えばアセトニトリル中で、適している温度例えば約５〜１０℃で反応させ、その後式（ＸＸ）で表される酸クロリド（Ｒ２がエチルである場合例えば塩化プロパノイル）を、適している温度例えば１０℃〜室温にて加えることによって調製される。１つの実施形態では、この反応は、例えば、無水条件下で行われる。
【化３９】
2009545579.tif 000041
【０２４４】
一般には、式（ＸＩＸ）及び（ＸＸ）の化合物の多くは、公知の化合物であるか、又は例えば通常の方法により調製され得る。例えば、Ｘ７がエチルである式（ＸＩＸ）の化合物、さらにはＲ２がメチル又はエチルを表す式（ＸＸ）の化合物は、例えばＡｌｄｒｉｃｈや他のところから市販されている。
【０２４５】
式中でのＲ２がシクロプロピル、ｎ−プロピル、エチル、シクロブチル及び（シクロプロピル）メチルである化合物（ＸＶＩＩＩ）及び化合物（ＸＶＩＩ）の合成の例については、国際公開第２００５／０９０３４８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）の６０〜６２ページにある例えば中間体１、３〜６及び７〜１１を参照されたい。
【０２４６】
代替実施形態では、式（ＸＶ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＸＶＩ）で表される化合物［式中Ｒ１は本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＸＸＩ）で表される化合物［式中Ｒ２及びＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］と、加熱しながら反応させ、その後オキシ塩化リンと、ここでも加熱しながら反応させることによって調製される（例えばYu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027を参照されたい）。式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、ジエチル［（エチルオキシ）メチリデン］プロパンジオアート（式中のＲ２がＨであり、Ｘ７がＥｔであり、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）又はジエチル［１−（エチルオキシ）エチリデン］プロパンジオアート（式中のＲ２がＭｅであり、Ｘ７がＥｔであり、欧州特許出願（１９９１）の欧州特許出願公開第４１３９１８号明細書を参照されたい）であり得る。
【化４０】
2009545579.tif 000042
【０２４７】
所望の式（ＸＶＩ）のアミノピラゾールが市販されていない場合、１つの代替実施形態では、（ＸＶＩ）の調製方法は、３−ヒドラジノプロパンニトリル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから入手可能）を適している式Ｒ４０ＣＨＯで表されるアルデヒドと適している溶媒例えばエタノール中で加熱しながら反応させ、その後、例えばナトリウム／適している溶媒例えばｔ−ブタノールで還元することを含む。Ｒ４０は、Ｒ１より１つ少ない炭素原子を含むように選択すべきであり、例えばＲ４０＝メチルからはＲ１＝エチルを得ることになる。ＤｏｒｇａｎらによってJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, (4), 938-942に記載されている方法も参照されたい。
【化４１】
2009545579.tif 000043
【０２４８】
代替のさほどは好ましくない方法１Ａの実施形態では、式（ＸＶ）で表される化合物中の４−クロロ置換基は、別のハロゲン原子（例えば臭素原子）によって、又は式Ｒ３ＮＨ２で表されるアミンによって置き換え可能な別の適している脱離基によって置き換えられている。この脱離基は、例えば、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ又は−ＯＰｒｎである直鎖アルコキシ基、又は基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３７［式中、Ｒ３７はメチル、ＣＦ３、又はフェニルもしくは４−メチルフェニルである］であり得る。この反応は、溶媒あり、又はなしでも、行ってよい。反応は、加熱を必要とし得る。
【０２４９】
１つの実施形態では、式（ＸＩ）で表される化合物［式中Ｒ１及びＲ２は本明細書中に定義されているとおりであり、Ｒ３が部分式（ｂｂ）又は（ａａ）のＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル又はＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基を表す（例えば式中のＮＨＲ３が部分式（ｋ２）又は（ｋ３）で表されるものである）］は、代替方法として、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物［式中Ｒ１及びＲ２は本明細書中に定義されているとおりであり、ｎ３は０又は１であり、さらにはＰｒｏｔは適している窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す］から調製される。条件としては：
・適している温度例えば室温にある、適している酸性条件（Ｎ−脱保護のための）例えば塩化水素／適している溶媒例えば１，４−ジオキサン、その後
・得られたＮ−脱保護ピペリジン／ピロリジンを尿素形成性試薬（例えばトリメチルシリルイソシアナート）と反応させて、その化合物中の（４−ピペリジニル）アミノ又は（３−ピロリジニル）アミノ基を、それぞれ以下に例示されている式（ＸＩ）の実施形態にある［（１−アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ基又は［（１−アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノ基に変換させること［任意選択の尿素形成性条件としては：反応を、適している塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、適している溶媒例えばジクロロメタン又はクロロホルム中で、適している温度例えば室温でもしくは溶媒の還流温度で行うことが挙げられ得る］
が挙げられ得る。
【化４２】
2009545579.tif 000044
【０２５０】
１つの実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１及びＲ２、ｎ３さらにはＰｒｏｔは本明細書中に定義されているとおりである］は式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物［式中Ｒ１及びＲ２、ｎ３さらにはＰｒｏｔは本明細書中に定義されているとおりである］から調製される。条件としては、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物をアジド例えばナトリウムアジド及びハロゲン化剤例えば四臭化炭素と、適しているホスフィン例えばトリフェニルホスフィンの存在下に、適している溶媒例えばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド中で、適している温度例えば０℃〜室温で反応させることが挙げられ得る。
【化４３】
2009545579.tif 000045
【０２５１】
１つの実施形態では、式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物［式中Ｒ１及びＲ２、ｎ３さらにはＰｒｏｔは本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＸＬ）で表される化合物［式中Ｒ１及びＲ２、ｎ３、ＰｒｏｔさらにはＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］から、適している還元剤例えばリチウムボロヒドリドで、適している溶媒例えばテトラヒドロフラン及びメタノールの混合物中で、適している温度例えば溶媒の還流温度にて還元することにより調製される。
【化４４】
2009545579.tif 000046
【０２５２】
１つの実施形態では、式（ＸＬ）で表される化合物［式中Ｒ１及びＲ２、ｎ３、ＰｒｏｔさらにはＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＸＶ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、さらにはＸ７は本明細書中に定義されているとおりである］から、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＬＩ）で表されるアミン［式中Ｐｒｏｔ及びｎ３は本明細書中に定義されているとおりである］と反応させることによって調製される。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、及び／又は有機溶媒例えばエタノール、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）又はアセトニトリル中で行ってもよい。反応は、例えば約６０〜１８０℃に（例えば１２０℃で）加熱することを必要とし得る。
【化４５】
2009545579.tif 000047
【０２５３】
方法１Ａ−代替実施形態１Ａ１
（例えば、実施例１Ａ１、１Ａ２、１Ｂ、１Ｃ、３、４、９、１１、１２、１７，１８、２５、２６及び２９〜３４は方法１Ａの代替実施形態１Ａ１によって調製されてもよい）。
【０２５４】
方法１Ａ内の、最後から２番目のステップとしての代替実施形態として、式（ＩＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸ１は本明細書中に定義されているとおりである］は、式（ＩＸ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されているとおりである］と、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物［式中Ｘ１及びｎは本明細書中に記載されているとおりであり、Ｘ９は適している脱離基、好ましくはハロゲン原子例えば塩素原子である］とを反応させることによっても調製され得る。適している条件としては、適している無水溶媒例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、適している温度例えば０℃〜室温（例えば０℃〜１０℃）で撹拌することが挙げられる。
【化４６】
2009545579.tif 000048
【０２５５】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物［式中Ｘ１、ｎ及びＸ９は本明細書中に記載されているとおりである］は、式（ＸＸＶＩＩ）で表されるカルボン酸［式中Ｘ１及びｎは本明細書中に記載されているとおりである］から、適している活性化剤例えば塩化チオニル、塩化ホスホリルあるいはR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley, 2nd Ed., 1999に記載されている他の試薬で処理することによって調製され得る。例えばＸ９が塩素である場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から塩化チオニルで適している温度例えば１００℃にて加熱することによって調製され得る。
【化４７】
2009545579.tif 000049
【０２５６】
式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物［式中Ｘ１及びｎは本明細書中に記載されているとおりである］は、式（ＸＸＶ）で表される化合物［式中Ｘ１、ｎ及びＸ８は本明細書中に記載されているとおりである］を加水分解することによって調製され得る。好ましくはＸ８がｔｅｒｔ−ブチルである場合、式（ＸＸＶ）の化合物から式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の生成は、適している酸例えば４Ｍ塩化水素／適している溶媒例えば１，４−ジオキサンで、適している温度例えば室温にて処理することにより行うことができる。
【化４８】
2009545579.tif 000050
【０２５７】
式（ＸＸＶ）の化合物は、本明細書に記載されているようにして調製され得る。
【０２５８】
方法１Ｂ
（名称及び／又は化学構造が実施例１Ａ１、１Ａ２、１Ａ３、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ１、１Ｈ２、１Ｊ１、１Ｊ２、３、４、９、１１、１２、１７，１８、２５、２６及び２９〜３４に示されている、及び／又はその生成物である化合物又は塩は、例えば、方法１Ｂにより調製されてもよい。方法１Ｂは、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩、例えばこの化合物又はそのヒドロクロリド塩を調製するのに特に対象となる方法であり、例えば実施例１Ｂの第１調製及び／又は実施例１Ａ２の代替調製その１を参照されたい）。
【０２５９】
「方法１Ｂ」であるこの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にＲ４が水素原子である場合）］は、式（ＩＸ）で表される化合物又はその塩（例えばそのＨＣｌ塩、例えばそのモノヒドロクロリド塩）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されているとおりである（特にＲ４が水素原子である場合）］を式（ＸＸＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりであり、Ｘ４は適している脱離基（ここにおいてのＸ４は、例えば、以下の本明細書中に記載されるものである）である］と反応させることによって調製される。［上述したように、式（ＩＩ）の化合物は、Ａｒが部分式（ｘ）を有し、Ｑ１がＮＨであり、Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、さらにはＬが（ＣＨ２）ｎである式（Ｉ）で表される化合物である。
【化４９】
2009545579.tif 000051
【０２６０】
式（ＩＸ）のアミン化合物又はその塩（例えばそのＨＣｌ塩）のさまざまな調製方法については、特にＲ４が水素原子である場合の調製方法については、さらにはアミン（ＩＸ）又はその塩を調製するのに使用可能な前駆体中間体の調製方法については、本明細書中先の見出し「方法１Ａ」で既に詳しく開示されている方法を参照されたい。
【０２６１】
式（ＸＸＩＩ）の化合物又はその塩は、例えば、適している活性化されたカルボン酸誘導体であり得、ここにおいてはこの脱離基Ｘ４はこの活性化されたカルボン酸誘導体の脱離基である。この活性化されたカルボン酸誘導体のケースでは、脱離基Ｘ４は、例えば、部分式（ｂｔ）：
【化５０】
2009545579.tif 000052
【０２６２】
で表されるものであり得る。
【０２６３】
この活性化されたカルボン酸誘導体のケースでは、脱離基Ｘ４は、代替形態として、例えば−Ｏ−Ｃ（ＮＨＲ’）＝Ｎ−Ｒ’’又は−Ｏ−Ｃ（ＮＨＲ’’）＝Ｎ−Ｒ’［式中、Ｒ’及びＲ’’は、（ＸＸＩＩ）又はその塩を対応するカルボン酸から調製するのに用いられたかも知れない有機（ジ−置換された）カルボジイミド試薬Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’’の置換基（これは、同じ、又は異なっていてもよい）である］であり得る。
【０２６４】
脱離基Ｘ４は、代替形態として、例えば、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、１−イミダゾリル、又はｔ−Ｂｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり得る。
【０２６５】
好ましくは、この式（ＸＸＩＩ）の化合物又はその塩（例えばその適している活性化されたカルボン酸誘導体）は単離されない。好ましくは、これは、式（ＸＸＩＩ）の化合物又はその塩を生成させた後、且つ該化合物（ＸＸＩＩ）又は塩を単離することなく、直接、式（ＩＸ）のアミン又はその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製する。
【０２６６】
式（ＸＸＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸ４は本明細書中に定義されているとおりである］又はその塩は、式（ＸＸＩＩＩ）で表されるカルボン酸又はその塩（例えば酸付加塩例えばＨＣｌ塩）［式中Ｒ５、Ｒ６、及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］から調製され得る。
【化５１】
2009545579.tif 000053
【０２６７】
１つの実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物又はその塩［式中、脱離基Ｘ４は部分式（ｂｔ）で表されるものである］は、対応する式（ＸＸＩＩＩ）のカルボン酸又はその塩から以下の反応（ａ）によって調製される。この反応（ａ）では、カルボン酸（ＸＸＩＩＩ）又は塩は、適している有機カルボジイミド例えば有機ジ−置換カルボジイミド、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとも呼ばれる］又はその塩例えばそのヒドロクロリド塩（ＥＤＣ）、又は例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応させ、その後得られた生成物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｘ５がＣＨである場合）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（Ｘ５がＮである場合）と反応させる。
【０２６８】
代替実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物又はその塩［式中脱離基Ｘ４は部分式（ｂｔ）で表されるものである］は、対応する式（ＸＸＩＩＩ）で表されるカルボン酸又はその塩から以下の反応（ｂ）によって調製される。この反応（ｂ）では、カルボン酸（ＸＸＩＩＩ）又は塩は、適している１−ヒドロキシベンゾトリアゾール系又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール系カップリング剤、例えば（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
（ｉ）Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵとも呼ばれる、Ｘ２がＣＨである場合）、又は
（ｉｉ）２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、Ｘ２がＣＨである場合）、又は
（ｉｉｉ）Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、Ｘ２がＮである場合）、又は
（ｉｖ）（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ、Ｘ２がＣＨである場合）、
と反応させる。
【０２６９】
１つの実施形態では、この反応（ｂ）は、塩基、例えば三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）の存在下に、及び／又は通常溶媒例えば非プロトン性有機溶媒（例えば無水溶媒）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの存在下で、例えば無水条件下で、及び／又は適している温度例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で行われる。
【０２７０】
カルボン酸（ＸＸＩＩＩ）又はその塩を適している有機カルボジイミド（例えばＤＣＣ；又はより好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はその塩例えばそのヒドロクロリド塩）と、特に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に反応させて化合物（ＸＸＩＩ）又はその塩を調製し（ａ）、その後この得られた化合物（ＸＸＩＩ）又はその塩を式（ＩＸ）のアミン又はその塩と反応させるのは、以下のように行われ得る：
・適している有機溶媒（好ましくは無水又は少なくとも実質的に乾燥）、例えば１種又は複数種のＣ１〜７アルキルアルコール（特に１種又は複数種のＣ４〜６アルキルアルコール、例えばペンタノール、例えばペンタン−１−オールもしくはペンタン−２−オール、又はブタノール、例えばブタン−２−オールもしくはブタン−１−オール、又はヘキサノール（例えばヘキサン−１−オール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（例えば無水）、ジクロロメタン、又はこれら同士の任意の混合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとペンタン−１−オール、又はＮＭＰとペンタン−１−オール）；及び／又は
・適している温度例えばおよそ室温（例えば約１５〜約２５℃、又は約１８〜約２５℃）で；及び／又は
・不活性雰囲気例えば窒素下で；及び／又は
・非水溶液塩基、例えば固体炭酸カリウム（例えば約３２５メッシュの粒子サイズを有するもの）、固体炭酸ナトリウム、あるいは非水溶液三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミンの存在下に；及び／又は
・化合物（ＩＩ）又はその塩を調製した反応の後、有機相のアルカリ水溶液（例えば濃アルカリ水溶液）抽出又はその有機相のアルカリ水溶液抽出を用いて（例えば濃ＮａＯＨ水溶液又は濃ＫＯＨ水溶液を用いて）［この抽出は、おそらくこの生成物（ＩＩ）又はその塩の調製の間に生成したであろう一部の考えられる反応副生成物（例えばエステル副生成物、例えば溶媒がアルコールを含む場合及び／又は出発物質の化合物（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＩＩＩ）又はその塩がそのＲ５及び／又はＲ６基中にアルコール性ＯＨ基を含む場合）の量を減らすうえで助けとなり得る］。
【０２７１】
特に式（ＩＩ）の化合物又はその塩がＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩である場合は、カルボン酸（ＸＸＩＩＩ）又はその塩を適している有機カルボジイミド（例えばＤＣＣ；又はより好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はその塩例えばそのヒドロクロリド塩）と、特に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に反応させて化合物（ＸＸＩＩ）又はその塩を調製し（ａ）、その後この得られた化合物（ＸＸＩＩ）又はその塩を式（ＩＸ）のアミン又はその塩と反応させるのは、特に：
・式（ＩＸ）で表されるアミン化合物のヒドロクロリド塩（例えばモノヒドロクロリド）（例えば固形物、例えば結晶質）の存在下に；及び／又は
・例えば１種又は複数種のＣ４〜６アルキルアルコール（例えばペンタノール、例えばペンタン−１−オールもしくはペンタン−２−オール、又はブタノール、例えばブタン−２−オールもしくはブタン−１−オール、又はヘキサノール（例えばヘキサン−１−オール）のような低水混和性の有機溶媒である又はそれを含む適している有機溶媒（好ましくは無水又は少なくとも実質的に乾燥）の存在下で（例えば水溶液抽出をより容易にするために、例えば以下を参照されたい）；及び／又は
・適している温度例えばおよそ室温で（例えば約１５〜約２５℃、又は約１８〜約２５℃）；及び／又は
・不活性雰囲気例えば窒素下で；及び／又は
・非水溶液無機塩基例えば固体炭酸カリウム（例えば約３２５メッシュの粒子サイズを有する）又は固体炭酸ナトリウムの存在下に、そして固体塩基に対しては好ましくは高速で撹拌（例えば約１６０ｒｐｍ）しながら；
・化合物（ＩＩ）又はその塩を調製した反応の後、有機相のアルカリ水溶液（例えば濃アルカリ水溶液）抽出又はこの有機相のアルカリ水溶液抽出を用いて（例えば濃ＮａＯＨ水溶液又は濃ＫＯＨ水溶液を用いて）［この抽出は、おそらくこのＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩の調製の間に生成したであろう一部の考えられる反応副生成物（例えばエステル副生成物、例えば溶媒がアルコールを含む場合及び／又は出発物質の化合物（ＸＸＩＩ）もしくは（ＸＸＩＩＩ）又はその塩が一般に２−ヒドロキシエチル基を含むことにより）の量を減らすうえで助けとなり得る］；及び／又は
・（ＩＩ）又はその塩を調製する反応の後、そして、場合により、存在し得るアルカリ水溶液抽出の後、有機相の酸性水溶液抽出又はこの有機相の酸性水溶液抽出（例えばＨＣｌ水溶液を用いて）を用いて、この酸性抽出で用いられる酸水溶液の量をその水相のｐＨが５．７５±０．２５に調整されるような量にして［例えば、おそらく存在すると思われる、（例えばＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドの調製の後に）、一部の考えられる塩基性副生成物及び／又は塩基性不純物の量を減らすために］
行われ得る。
【０２７２】
モノヒドロクロリド塩に変換する前のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドを調製するための上記反応条件の一例については、例えば実施例１Ａ２（代替調製その１、プラント法）を参照されたい。
【０２７３】
式（ＩＩ）（又は（Ｉ））の化合物の塩が調製される場合、１つの実施形態ではこれは、化合物（ＩＩ）の調製の後且つ該化合物を単離することなく、例えば化合物（ＩＩ）又は（Ｉ）を調製する反応で使用したのと実質的に同じ又は似たような有機溶媒から直接その塩を結晶化させることにより（例えばこの有機溶媒は、１種又は複数種のＣ４〜６アルキルアルコール、例えばペンタノール例えばペンタン−１−オールであり得る）、例えばその反応混合物から塩を結晶化させることにより調製されてもよい塩である。１つの実施形態では、この塩の結晶化は：
（ｉ）必要な場合は、反応物及び／又はその抽出物から調製された化合物（ＩＩ）又は（Ｉ）及び／又はその塩を、実質的に完全な「遊離塩基」形態に、例えばその抽出されていない又は前に抽出された反応混合物のアルカリ水溶液抽出により、変換することによって；及び／又は
（ｉｉ）必要また所望なら、例えば化合物（ＩＩ）又は（Ｉ）の調製の後且つその反応混合物の水溶液抽出の後、その反応溶媒の体積を場合によっては低減することによって及び／又は反応溶媒を加熱することによって、及び／又は
（ｉｉｉ）適切な量の適切な酸例えばＨＣｌをこの反応混合物と一緒に混合することによって（例えばモノヒドロクロリド塩を調製するためには約１モル当量のＨＣｌ、例えば２〜１０Ｍ  ＨＣｌ水溶液［例えば４〜６Ｍ  ＨＣｌ水溶液］を用いて）；及び／又は
（ｉｖ）有機溶媒−逆溶媒混合物からこの化合物の塩を結晶化させることができる有機「逆溶媒」の反応溶媒と一緒に場合によっては混合し、典型的にはその後この混合物を冷却し、及び／又はその結晶化した塩を例えば濾過により単離することによって
行われてもよい。特に、化合物の塩の溶解度特性によっても左右されるが、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）が、そのような逆溶媒として、特にＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドの塩（例えばそのＨＣｌ塩例えばそのモノヒドロクロリド塩）を調製するのに用いられる。
【０２７４】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリドの調製における、上記塩調製の条件の１つの具体的な例については、例えば実施例１Ａ２（代替調製その１、プラント法）を参照されたい。
【０２７５】
式（ＸＸＩＩ）で表される化合物又は塩が適している活性化されたカルボン酸誘導体である場合の１つの代替実施形態では、この式（ＸＸＩＩ）の化合物又はその塩は、式（ＸＸＩＩ）のカルボン酸又はその塩と適している有機カルボジイミド例えば有機ジ−置換カルボジイミド（例えばＲ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’’）［ここにおいてのこのカルボジイミドは、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドもしくはその塩例えばそのヒドロクロリド塩（ＥＤＣ）、又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）であり得る］の反応から生成される生成物（付加物）である。その場合は、カルボン酸・カルボジイミド付加物である式（ＸＸＩＩ）で表される化合物又は塩においては、その脱離基Ｘ４は、−Ｏ−Ｃ（ＮＨＲ’）＝Ｎ−Ｒ’’又は−Ｏ−Ｃ（ＮＨＲ’’）＝Ｎ−Ｒ’［式中、Ｒ’及びＲ’’は、用いた有機（ジ−置換）カルボジイミド試薬の置換基（これは同じ又は異なっていてもよい）である］である。これが、例えば、カルボジイミドを、カルボン酸（ＸＸＩＩＩ）又はその塩と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを存在させることなく反応させる場合の状況である。１つの実施形態では、この反応は、適している有機溶媒例えば非プロトン性有機溶媒（好ましくは無水）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、例えば無水条件下で及び／又は例えば適している温度例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で行われる。１つの任意選択の実施形態では、この反応は、三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）の存在下に行われる。
【０２７６】
もう１つの代替実施形態では、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物又はその塩は、例えば、酸クロリドである（その場合は、脱離基Ｘ４は塩素原子（Ｃｌ）である）。１つの実施形態では、この酸クロリドは、例えば、対応するカルボン酸（ＸＸＩＩＩ）又はその塩から、塩化オキサリルと、通常、適している有機溶媒（例えば無水）例えばＤＭＦ又はジクロロメタン（例えばジクロロメタン、又は触媒量のＤＭＦを一緒に含む他の溶媒）中で、及び／又は例えば無水条件下で、及び／又は例えば室温又は２０℃以下で反応させることによって調製される。Ｘ４がＣｌである式（ＸＸＩＩ）の酸クロリドを用いて式（ＩＩ）又は（Ｉ）の化合物を調製する場合、アミン（ＩＸ）又はその塩との反応は、通常、三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）の存在下に、及び／又は適している非プロトン性有機溶媒（例えば無水溶媒）例えばアセトニトリル又はジクロロメタン中で、例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で行われる。
【０２７７】
化合物（ＸＸＩＩ）又はその塩中の、脱離基Ｘ４のさらなる代替値としては、臭素原子（Ｂｒ）、１−イミダゾリル（例えばカルボニルジイミダゾールを用いて酸（ＸＸＩＩＩ）又は塩から調製される）、さらにはｔ−Ｂｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（例えばｔ−Ｂｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌを用いて酸（ＸＸＩＩＩ）又は塩から調製される）が挙げられる。
【０２７８】
式（ＸＸＩＩＩ）［式中Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物は、例えば、典型的には式（ＸＸＩＶ）［式中Ｒ５、Ｒ６、及びｎは本明細書中に定義されているとおりであり、Ｘ８はアルキル基（例えばエチル又は好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）である］で表されるエステルを加水分解することによって生成され得る。この加水分解は、適している条件下で、例えば４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサンと（例えばＸ８がｔｅｒｔ−ブチルである場合に対して、しかしＸ８がエチルである場合に対しては通常そうでない）、適している温度例えば室温で、場合により乾燥ジクロロメタン中で反応させることにより達成され得る。
【化５２】
2009545579.tif 000054
【０２７９】
式（ＸＸＩＶ）［式中Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸ８は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物は、例えば、典型的には式（ＸＸＶ）［式中Ｘ８及びｎは本明細書中に定義されているとおりであり、Ｘ１は、本明細書中に定義されている脱離基である（例えば本明細書中先の方法１Ａで定義したＸ１に対しては、例えばＸ１は臭素原子であり得る）］で表される化合物を式（ＩＶ）［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で表されるアミンで、場合により適している塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適している温度例えば室温〜１００℃（例えば約６０℃で）で置換することによって生成され得る。
【化５３】
2009545579.tif 000055
【０２８０】
式（ＸＸＶ）［式中Ｘ８及びＸ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物は、例えば、典型的には式（ＸＸＶＩ）［式中Ｘ８は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物から、適しているアシル化剤（ＶＩ）［式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、本明細書中例えば本明細書中先に定義されているとおりである（例えば本明細書中先の方法１Ａに定義されているＸ１及びＸ２に対しては、例えばＸ１は臭素原子であり得、及び／又はＸ２は塩素原子であり得る）］と反応させることによって生成され得る。適している条件としては、反応を、適している無水溶媒例えばジクロロメタン又はクロロホルム中で、適している非水溶液塩基例えば三級アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下に、適している温度例えば０℃〜室温で、例えば無水条件下で行うことが挙げられる。
【化５４】
2009545579.tif 000056
【０２８１】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、一般に、市販されているか又は文献で知られており、あるいは、例えば、通常の方法により調製され得る。例えばエチル４−アミノベンゾアート（Ｘ８はエチルである）は、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている。好ましくはＸ８はｔｅｒｔ−ブチルであるが、例えばｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾアート及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンゾアートは、例えばＦｌｕｋａから市販されている。
【０２８２】
方法１Ｃ
（実施例１Ａ１、１Ａ２、１Ａ３、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ１、１Ｈ２、１Ｊ１、１Ｊ２、３、４、９、１１、１２、１７，１８、２５、２６及び２９〜３４で調製された／調製可能な化合物又は塩は、例えば、方法１Ｃにより調製されてもよい。方法１Ｃは、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩、例えばこの化合物又はそのヒドロクロリド塩例えばモノヒドロクロリドを調製するのに対象となる方法である。）。
【０２８３】
方法１Ｃでは、式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態である式（ＸＬＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にＲ４が水素原子である場合）、さらにはＲ５’は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピル（例えばメチル）であり、さらにはＲ６’は、１個のＯＨ置換基によって置換されたＣ１〜４アルキルであり（例えばここにおいてはＲ６’は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、特にここにおいてはＲ６’は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）］又はその塩は、式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にＲ４が水素原子である場合）、Ｒ５’は水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピル（例えばメチル）であり、さらにはＲ６−ｐｒｏｔは、１個の保護されたＯＨ置換基Ｏ−Ｐｒｏｔ’によって置換されたＣ１〜４アルキルである（例えばここにおいてはＲ６−ｐｒｏｔは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｒｏｔ’、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−Ｏ−Ｐｒｏｔ’、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｒｏｔ’、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｒｏｔ’であり、特にここにおいてはＲ６−ｐｒｏｔは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｒｏｔ’である）］を脱保護することによって調製される。
【化５５】
2009545579.tif 000057
【０２８４】
例えば、Ｏ−Ｐｒｏｔ’は、酸もしくは塩基又はフルオリドイオンで処理することによって脱保護可能である任意の保護されたＯＨ基であり得る。特に、Ｏ−Ｐｒｏｔ’は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（例えばＯＡｃ（アセタート）、ＯＣ（Ｏ）−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、又は−Ｏ−（トリ−オルガノ）シリル例えばＯ−トリアルキルシリル例えばＯ−ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）又はＯ−ＴＭＳ（トリメチルシリルオキシ）であり得る。
【０２８５】
式（ＸＬＩＩＩ）の化合物又はその塩の脱保護は、標準的なＯＨ−脱保護条件によって、例えばＯ−Ｐｒｏｔ’が−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（例えばＯＡｃ（アセタート）又は−ＯＣ（Ｏ）−ＣＦ３又は−ＯＣ（Ｏ）アリールである場合の脱保護には酸又はより好ましくは塩基特に強塩基、例えば強無機塩基（例えばＮａＯＨ又はＫＯＨ、例えばＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液及び／又はアルコール溶液、特に濃（例えば５〜１２Ｍ又は１０〜１１Ｍ）ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液）を用いることによって行われ得る。塩基によって介在される脱保護、例えば−Ｏ−Ｐｒｏｔ’が−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）−ＣＦ３又は−ＯＣ（Ｏ）アリールである場合は、特に、加熱下で（例えば約４０〜６０℃例えば約５０℃で）、及び／又は有機溶媒例えばＣ１〜７アルコール（例えばＣ４〜６アルコール［例えばペンタノール（例えばペンタン−１−オール］）の存在下で行われ得る。Ｏ−Ｐｒｏｔ’が−Ｏ−トリアルキルシリル例えばＯ−ＴＢＤＭＳ又はＯ−ＴＭＳである場合、これは、酸によっても、又はより一般的にはフルオリドイオンによっても、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いることによっても脱保護され得る。他のＯＨ保護基及びその化学については、Theadora Green, "Protective Groups in Organic Synthesis"を参照されたい。
【０２８６】
式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物又はその塩は、典型的には、以下の式（ＸＬＶ）で表されるアミド又はその塩［式中Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特には式中Ｒ４は水素原子である）、Ｒ５’は水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピル（例えばメチル）であり、さらにはＲ６−ｐｒｏｔは本明細書中に定義されているとおりである］と、式（ＸＬＩＶ）で表される化合物又はその酸付加塩（例えばそのスルホナート塩［例えば（ＸＬＩＶ）のメタンスルホナート又はベンゼンスルホナート塩］）［式中、Ｘ１１は、適している脱離基（例えばメシラート（メタンスルホナート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又は塩素、臭素もしくはヨウ素原子（特には塩素原子）である］の反応によって生成され得る。Ｘ１１がメシラート、トシラート，トリフラート、又は塩素、臭素もしくはヨウ素原子である式（ＸＬＩＶ）の化合物は、一般に、強力な求電子物質であると考えられる。
【化５６】
2009545579.tif 000058
【０２８７】
条件としては、化合物（ＸＬＩＶ）又はその酸付加塩（例えばそのスルホナート塩［例えば（ＸＬＩＶ）のメタンスルホナート又はベンゼンスルホナート塩］）と、化合物（ＸＬＶ）又はその塩とを一緒に、例えば約５０〜１００℃又は約６０〜８０℃［例えば約６０℃］で、例えば適している溶媒［例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン（これは、１−メチル２−ピロリジノンであり、ＮＭＰとも呼ばれる）、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ｎ−プロピルアセタート、クロロホルム、ジエチレングリコールジメチルエーテル［「ジグライム」、（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はこれら同士の混合物］中で加熱することが挙げられ得る。好適には、溶媒は、ＮＭＰ、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ｎ−プロピルアセタート、クロロホルム、ジエチレングリコールジメチルエーテル、又はこれら同士の混合物であり得る。好ましくは、溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である。
【０２８８】
Ｘ１１が適している脱離基、例えばメシラート（メタンスルホナート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又は塩素、臭素もしくはヨウ素原子（特には塩素原子）である式（ＸＬＩＶ）で表される化合物又はその酸付加塩（例えば（ＸＬＩＶ）のメタンスルホナート又はベンゼンスルホナート塩）は、その反応性により、好ましくは、単離されない。例えば、それは、例えばＴＨＦ及び／又はＮＭＰ溶液で用いられることによって、溶液で調製されて、直接、次のステップ（すなわち式（ＸＬＶ）で表されるアミド又はその塩との反応）で溶液で用いられ得る（部分的又は完全溶媒置換あり又はなしで）。
【０２８９】
式（ＸＬＩＶ）で表される化合物又はその酸付加塩は、例えば、本明細書の方法１Ａに記載されているようにして調製され得る。しかしながら、Ｘ１１がＣｌである場合は、Ｒ１及びＲ２がいずれもエチルであり、Ｒ３がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、さらにはＸ１１がＣｌである式（ＸＬＩＶ）で表される化合物の適切な酸付加塩（例えばメタンスルホナート塩）をもたらす、一部が改変された方法／試薬／反応条件については、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩例えばそのモノヒドロクロリドの調製が意図された実施形態である、以下の「スキーム−方法１Ｃ（実施例１Ａ２に対する）」と記された詳細なスキームを参照されたい。代替試薬及び／又は反応条件についてはそのスキーム内の特に段階１ｃ、１ｄ、２ａ、及び２ｂを参照されたい。この改変された方法／試薬／反応条件の具体的な例については、本明細書に開示されている中間体２Ｂ（段階１ｃ調製について）、中間体２Ｃ（段階１ｄ調製について）、中間体３（代替調製について）（段階２ａ調製について）、及び中間体４（代替調製について）（段階２ｂ調製について）を参照されたい。
【０２９０】
例えばＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩（特にそのモノヒドロクロリド塩）を調製するための、方法１Ｃ内の１つの好ましい特定のルートを以下の「スキーム−方法１Ｃ（実施例１Ａ２に対する）」に例示する：
スキーム−方法１Ｃ（実施例１Ａ２に対する）
【化５７】
2009545579.tif 000059
【０２９１】
上記に示したこの特定のルート［「スキーム−方法１Ｃ（実施例１Ａ２に対する）」］中の最終の脱保護は、好ましくは：
（ｉ）式（ＸＬＩＩＩ）内のアセチル−Ｏ−保護生成物をｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール）中に抽出させること；
（ｉｉ）場合により例えば約４０〜６０℃（例えば約５０℃）で加熱しながらＮａＯＨ水溶液（例えば約２Ｍ〜約１０Ｍ（例えば約１０Ｍ））を加えて、アセタート保護基を開裂させること（その結果脱保護されたＯＨ生成物（式（ＸＬＩＩ）内及び式（Ｉ）内の「遊離塩基」化合物）はｎ−ペンタノール相中に留まる）；及び
（ｉｉｉ）（場合により水を加えてから）水相を除去すること；
さらには
（ｉｖ）場合により（モノＨＣｌ塩が必要とされている場合）、約１当量のＨＣｌ水溶液（例えば約５Ｍ  ＨＣｌ水溶液）を加えて、生成物であるＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリドを生成させること；
を含み得る。
【０２９２】
式（ＸＬＩＩ）の化合物又はその塩の一般調製の一部としての式（ＸＬＶ）で表される化合物又はその塩は、例えば、以下の一般化されたルートによって調製され得る：
【化５８】
2009545579.tif 000060
【０２９３】
化合物（ＸＬＶＩ）又はその塩のＲ６’内のＯＨ基を保護して（ＸＬＶ）又はその塩を生成させるための典型的な条件及び／又は試薬としては、用いたＯＨ−保護基でＯＨ−保護するのに適している条件が挙げられ得る。例えば、Ｏ−Ｐｒｏｔ’（化合物（ＸＬＶ）のＲ６−ｐｒｏｔ内の）がＯＡｃ（アセタート）である場合は、無水酢酸が、例えば適している溶媒（例えば無水）例えばアセトニトリル中で、及び／又は有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、及び／又は例えば約６０〜９０℃で例えば加熱しながら（例えば約８１〜８２℃で例えばアセトニトリル溶媒で加熱しながら）用いられ得る。代替方法としては、アセチルＯＨ保護には塩化アセチルが用いられ得る。他のＯＨ保護基及びその化学については、Theadora Green, "Protective Groups in Organic Synthesis"を参照されたい。
【０２９４】
化合物（ＸＬＶＩＩ）又はその塩をアミンＲ５’Ｒ６’ＮＨ又はその塩とカップリングさせて化合物（ＸＬＶＩ）又はその塩を調製するための条件及び／又は試薬としては：
・少なくとも２当量（例えば３〜１０当量、好ましくは５〜１０当量、例えば６〜９当量［例えば約７当量］）のアミンＲ５’Ｒ６’ＮＨを用いること［又は、そうでなければ、その場合は、この反応で生成したＨＢｒを除去するための別の非求電子性有機又は無機塩基、例えばピリジン、２，６−ジメチルピリジン，トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）、又はＤＡＢＣＯ、又はＫ２ＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３を用いること］、及び／又は
・適している両性非プロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ＤＭＦ、又はジクロロメタン（特にはジメチルスルホキシド）を用いること、及び／又は
・例えば約４０〜８０℃又は約５０〜８０℃（例えば約６０℃）で加熱するか、又は反応を室温にて行うこと
が挙げられ得る。
【０２９５】
アミノベンズアミドつまりＮ−アルキル−（アミノ）ベンズアミド化合物（ＸＬＶＩＩＩ）又はその塩を特定の式（ＶＩ）内の酸クロリド化合物とカップリングさせるための条件及び／又は試薬としては、一般には、無水／乾燥条件が通常挙げられるが、及び／又は、場合によっては：
・適している有機又は無機非求電子性塩基、例えばピリジン、２，６−ジメチルピリジン，トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）、又はＤＡＢＣＯ、あるいはＫ２ＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３（特にはトリ−ｎ−ブチルアミン又は好適にはピリジン）を用いること、及び／又は
・適している溶媒（例えば一般的には乾燥）例えばＣ４〜６ケトン、Ｃ２〜４アルキルアセタート、Ｃ１〜３アルキル−ＣＮ、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はトルエン；特には２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ）、ペンタノン（例えば３−ペンタノン、ｎ−プロピルアセタート、ｎ−ブチルアセタート、アセトニトリル、プロピオニトリル（ＣＨ３ＣＨ２−ＣＮ）、ブチロニトリル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエン；好ましくは２−ブタノン又はブチロニトリル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ）を用いること、
が挙げられ得る。
【０２９６】
Ｘ１がＢｒであり、Ｘ２がＣｌである式（ＶＩ）で表される化合物は、当業者なら、例えば本明細書中ほかのところに記載されている方法を用いることで、得ることができる。
【０２９７】
方法１Ｄ
方法１Ｄでは、式（Ｉ）で表される化合物の１つの実施形態である、式（ＸＬＩＩａ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にＲ４が水素原子である場合）、さらにはＲ５’’及びＲ６’’は、それぞれ、Ｒ５及びＲ６に対して本明細書で定義したとおりであり、但しＲ５’’又はＲ６’’には、又は［Ｒ５’’及びＲ６’’は一緒になって］ＯＨ基は存在していないとし、さらにはＲ８はＨではないとする］を調製するためには、式（ＸＬＶａ）で表されるアミド又はその塩［式中Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にはＲ４が水素原子である場合）、さらにはＲ５’’及びＲ６’’は、それぞれ、Ｒ５及びＲ６に対して本明細書で定義したとおりであり、但しＲ５’’又はＲ６’’には、又は［Ｒ５’’及びＲ６’’は一緒になって］ＯＨ基は存在していないとし、さらにはＲ８はＨではないとする］は、式（ＸＬＩＶ）で表される化合物又はその酸付加塩（例えばそのスルホナート塩例えばそのメタンスルホナート又はベンゼンスルホナート塩）［式中Ｘ１１は、適している脱離基、例えばメシラート（メタンスルホナート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又は塩素、臭素もしくはヨウ素原子（特には塩素原子）である］と反応され得る：
【化５９】
2009545579.tif 000061
【０２９８】
式（ＸＬＶａ）の化合物は、場合により、方法１Ｃ（例えば上記を参照されたい）にある化合物（ＸＬＶ）又は（ＸＬＶＩ）の方法と類似であるが、ＯＨ−保護ステップのない方法によって調製される。
【０２９９】
方法３
方法３は、一般用語では、以下のとおりであり得る：
式（ＸＸＸａ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ１、及びｍ２は本明細書中に定義されているとおりである（好適には、ｍ１及びｍ２はいずれも４である）］は、典型的には、式（ＸＸＸＩａ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、ｍ１、及びｍ２は本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる反応によって調製され得る。少なくとも約２当量の式（ＩＶ）のアミン又はその塩が使用され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波照射加熱することが挙げられる。
【化６０】
2009545579.tif 000062
【０３００】
式中のｍ１及びｍ２がいずれも４である適している実施形態に対しては：
式（ＸＸＸ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］又はその塩は、典型的には、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ１は本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる反応によって調製され得る。少なくとも約２当量の式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩が使用され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波加熱することが挙げられる。
【化６１】
2009545579.tif 000063
【０３０１】
式（ＸＸＸＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ１は本明細書中に定義されているとおりである］は、典型的には、式（ＩＸ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］と、Ｘ１及びＸ４がここに定義されているとおりである（例えばＸ１は特にＢｒであり得、及び／又はＸ４は特にＣｌであり得る）］式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物とを反応させることによって調製され得る。
【化６２】
2009545579.tif 000064
【０３０２】
Ｘ４が塩素原子（Ｃｌ）である（さらには場合によりＸ１がＢｒである）式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、本明細書の中間体２６、２５、２４、２３、及び／又は２２に例示されているようにして調製され得る。
【０３０３】
代替形態として、この活性化された化合物（式（ＸＸＸＩＩＩ））で表される化合物）は、例えば、その脱離基Ｘ４が
【化６３】
2009545579.tif 000065
【０３０４】
である活性化されたカルボン酸誘導体であり得る。
【０３０５】
この後者の式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される活性化された化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）
【化６４】
2009545579.tif 000066
【０３０６】
［式中Ｘ１は先に定義したとおりである］
で表されるカルボン酸から：
（ａ）このカルボン酸（ＸＸＸＩＶ）を適しているカルボジイミド（例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとも呼ばれる］又はその塩例えばヒドロクロリド塩と反応させ、好ましくはその後得られた生成物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと、適している溶媒（好ましくは無水）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、例えば適している温度例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で反応させることによって；
又は：
（ｂ）このカルボン酸（ＸＸＸＩＶ）を２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートと、例えば塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、及び／又は、通常、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、例えば適している温度例えば室温（例えば約１８〜約２５℃）で反応させることによって；
調製され得る。
【０３０７】
式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物［式中Ｘ１は本明細書中に定義されているとおりである］は、例えば、式（ＸＸＸＶ）で表されるエステル［式中Ｘ１及びＸ８は本明細書中に定義されているとおりである］を加水分解することによって調製され得る。条件としては、塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムと適している溶媒例えばエタノール水溶液又はジオキサン水溶液中で反応させることが挙げられるが、Ｘ８がｔｅｒｔ−ブチルである場合、その場合は、４Ｍ塩化水素／ジオキサンが用いられ得る。
【化６５】
2009545579.tif 000067
【０３０８】
式（ＸＸＸＶ）で表される化合物［式中Ｘ１及びＸ８は本明細書中に定義されているとおりである］は、例えば、式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物［式中Ｘ８は本明細書中に定義されているとおりである（例えば、Ｘ８＝ｔｅｒｔ−ブチルである場合は、Tetsuo Miwa et. al. J. Org. Chem. 1993, 58(7), 1696によって調製されてもよい）］を適している式（ＸＸＸＶＩＩ）で表されるアルキル化剤［式中Ｘ１は本明細書中に定義されているとおりである］と反応させることによって調製され得る。
【化６６】
2009545579.tif 000068
【０３０９】
方法４
式（ＸＬＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］は、典型的には、式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ１は本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる反応によって調製され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波加熱することが挙げられる。
【化６７】
2009545579.tif 000069
【０３１０】
式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ１は先に定義されているとおりである］は、例えば、式（ＸＬＩＶ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］から調製され得る。例えば、Ｘ１がハロゲン原子例えば臭素原子を表す場合、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＬＩＶ）の化合物及び適しているハロゲン化剤例えば四臭化炭素から、適しているホスフィン例えばトリフェニルホスフィンの存在下に、適している溶媒例えばジクロロメタン中で、適している温度例えば０℃〜室温で調製され得る。
【化６８】
2009545579.tif 000070
【０３１１】
式（ＸＬＩＶ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］は、例えば、式（ＩＸ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］及び式（ＸＬＶ）で表される化合物から、適しているアミドカップリング剤例えば（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ−１−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）及び適している塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、適している溶媒例えば無水無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適している温度例えば室温で調製され得る。
【化６９】
2009545579.tif 000071
【０３１２】
式（ＸＬＶ）で表される化合物は公知の化合物である（例えば、Ｋ．Ｆｕｋａｉの特許第１１１７４６２１号公報によって調製されてもよい）。
【０３１３】
方法５
式（ＸＬＶＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］は、典型的には、式（ＸＬＶＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる反応によって調製され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波加熱することが挙げられる。
【化７０】
2009545579.tif 000072
【０３１４】
式（ＸＬＶＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］は、例えば、以下のスキームによって調製され得る：
【化７１】
2009545579.tif 000073
【０３１５】
方法６
式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］は、典型的には、式（ＸＬＩＸ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる方法によって調製され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波加熱することが挙げられる。
【化７２】
2009545579.tif 000074
【０３１６】
式（ＸＬＩＸ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは先に定義されているとおりである］は、例えば、以下のスキームによって調製され得る：
【化７３】
2009545579.tif 000075
【０３１７】
方法７
式（Ｌ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］は、典型的には、式（ＬＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる反応によって調製され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波加熱することが挙げられる。
【化７４】
2009545579.tif 000076
【０３１８】
式（ＬＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは先に定義されているとおりである］は、例えば、典型的には以下のスキームによって調製され得る：
【化７５】
2009545579.tif 000077
【０３１９】
式（Ｖ）で表される化合物は、例えば、典型的には先に記載したようにして調製され得る。
【０３２０】
方法８
式（ＬＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］は、典型的には、式（ＬＩＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる反応によって調製され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波加熱することが挙げられる。
【化７６】
2009545579.tif 000078
【０３２１】
式（ＬＩＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは先に定義されているとおりである］は、例えば、典型的には以下のスキームによって調製され得る：
【化７７】
2009545579.tif 000079
【０３２２】
方法９
式（ＬＩＶ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］は、典型的には、式（ＬＶ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる反応によって調製され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波加熱することが挙げられる。
【化７８】
2009545579.tif 000080
【０３２３】
式（ＬＶ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは先に定義されているとおりである］は、例えば、典型的には以下のスキームによって調製され得る：
【化７９】
2009545579.tif 000081
【０３２４】
注：上記スキームにおいては、
（ａ）Ｏｘｏｎｅ（商標）は、カリウムペルオキシモノスルファートであり、これは、２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４であり；
（ｂ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）であり；さらには
（ｃ）Ｘａｎｔｐｈｏｓは、（９，９，−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）である。
【０３２５】
式（ＩＸ）で表される化合物は、例えば、典型的には先に記載したようにして調製され得る。
【０３２６】
方法１０
式（ＬＶＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］は、例えば、典型的には式（ＬＶＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＩＶ）で表されるアミン又はその塩［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で置換することによる反応によって調製され得る。適している条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適には適している塩基、例えば有機三級アミン塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、例えば適している温度例えば約６０〜１００℃（例えば約８５℃）で加熱することが挙げられる。代替条件としては、適している溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば適している温度例えば約１４０〜１５０℃でマイクロ波加熱することが挙げられる。
【化８０】
2009545579.tif 000082
【０３２７】
式（ＬＶＩＩ）で表される化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びｎは先に定義されているとおりである］は、例えば、典型的には以下のスキームによって調製され得る：
【化８１】
2009545579.tif 000083
【０３２８】
式（ＩＸ）で表される化合物は例えば先に記載したようにして調製され得る。
【０３２９】
方法１１
式（ＸＩＶ）で表される化合物［式中Ｒ２はフルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を表す］は、例えば、典型的には以下のスキームによって、その後、方法１Ａ又は１Ｂ又は１Ｃに記載されている適切な後続のステップによって調製され得る：
【化８２】
2009545579.tif 000084
【０３３０】
方法１２
式（ＩＸ）で表される化合物［式中Ｒ４はメチル又はエチルを表す］は、例えば、典型的には以下のスキーム［ここにおいては、Ｒ４がメチルである場合はＲ４−Ｃ１はＨを表し、Ｒ４がエチルである場合はＲ４−Ｃ１はメチルを表す］によって；その後、例えば方法１Ａ又は１Ｂ又は１Ｃに記載されている適切な後続のステップによって調製され得る：
【化８３】
2009545579.tif 000085
【０３３１】
方法Ｆ：１つの式（Ｉ）の化合物（又はその塩）の別の式（Ｉ）の化合物又はその塩への変換
任意選択の方法Ｆでは、１つの式（Ｉ）の化合物又はその塩（又はその保護形、例えばそのＮ−保護形例えばＢＯＣ−Ｎ−保護又はベンジルオキシカルボニル−Ｎ−保護形；又はその誘導体例えばそのエステル誘導体）は、別の式（Ｉ）の化合物又はその塩に変換されてもよい。この変換反応は例えばＲ３基内で起こり得る。この変換は、以下の方法Ｆ１〜Ｆ１０のうちの１つ又は複数を含んでいてもよく、又はそれらであってもよい：
【０３３２】
Ｆ１．ケトンをその対応するオキシムに変換する。
【０３３３】
Ｆ２．酸化方法。この酸化方法は、例えば、アルコールのケトンへの酸化（例えばＪｏｎｅｓ試薬を用いて）又はアルコール又はケトンのカルボン酸への酸化を含み得る、又はそれらであり得る。
【０３３４】
Ｆ３．還元方法、例えばケトン又はカルボン酸のアルコールへの還元。
【０３３５】
Ｆ４．アシル化、例えばアミンのアシル化（適している方法詳細については、例えば、国際公開第２００４／０２４７２８号パンフレットの実施例３２９〜３４９及び実施例３５３を参照されたい）、又はヒドロキシ基のアシル化。
【０３３６】
Ｆ５．アルキル化、例えばアミンのアルキル化又はヒドロキシ基のアルキル化。
【０３３７】
Ｆ６．加水分解、例えばエステルのその対応するカルボン酸又はその塩への加水分解（適している方法詳細については、例えば、国際公開第２００４／０２４７２８号パンフレットの実施例を参照されたい）。
【０３３８】
Ｆ７．脱保護、例えばアミン基の脱保護（例えば、その脱アシル化、又はそれからのｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）の除去、又はそれからのベンジルオキシカルボニルの除去）。ＢＯＣ脱保護は、通常、酸性条件下で（例えば塩化水素／有機溶媒例えばジオキサンを用いて）行われる。ベンジルオキシカルボニルの脱保護は、水素化によって行ってもよい。
【０３３９】
Ｆ８．エステル又はアミドの生成、例えばその対応するカルボン酸から。
【０３４０】
及び／又は
Ｆ９．１つの式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物へのＢｅｃｋｍａｎｎ転位、例えばホルムアミド例えばＤＭＦと一緒に、例えば室温で、塩化シアヌル（２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン）を用いて（L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274を参照されたい）。このＢｅｃｋｍａｎｎ転位は、例えば、式中のＮＨＲ３が部分式（ｏ２）（
【化８４】
2009545579.tif 000086
【０３４１】
）で表されるものである式（Ｉ）の化合物の、式中のＮＨＲ３が部分式（ｍ３）（
【化８５】
2009545579.tif 000087
【０３４２】
）で表されるものである式（Ｉ）の化合物への変換を含み得、さらには方法の詳細は、例えば、国際公開第２００４／０２４７２８号パンフレットの実施例６５８及び６５９に例示されているとおりであり得る。
【０３４３】
合成方法まとめ
【０３４４】
本発明は、したがって、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）：
【化８６】
2009545579.tif 000088
【０３４５】
［式中、
Ａｒは次の部分式（ｘ）：
【化８７】
2009545579.tif 000089
【０３４６】
を有し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｑ１及びＱ２は本明細書中に定義されているとおりである］
の調製方法も提供するものであり、
該方法は：
（１Ａ）式中のＡｒが部分式（ｘ）を有し、Ｑ１がＮＨであり、Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、さらにはＬが（ＣＨ２）ｎである式（Ｉ）の化合物である式（ＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物又はその塩を調製するためには、
式（ＩＩＩ）［式中Ｘ１は適している脱離基、例えばメシラート（メタンスルホナート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）又はハロゲン原子（好適にはハロゲン原子，特には臭素原子）であり、さらにはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物を式（ＩＶ）［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で表されるアミンと反応（置換）させる：
【化８８】
2009545579.tif 000090
【０３４７】
こと；又は
（１Ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にはＲ４が水素原子である場合）］を調製するためには、
式（ＩＸ）で表される化合物又はその塩（例えばそのＨＣｌ塩、例えばそのモノヒドロクロリド塩）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されているとおりである（特にはＲ４が水素原子である場合）］を式（ＸＸＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義されているとおりであり、Ｘ４は適している脱離基である（例えばここにおいてはＸ４は本明細書に記載されているとおりである）］と反応させる：
【化８９】
2009545579.tif 000091
【０３４８】
こと；又は
（１Ｃ）式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の１つの実施形態である式（ＸＬＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にはＲ４が水素原子である場合）、さらにはＲ５’は水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピル（例えばメチル）であり、さらにはＲ６’は１個のＯＨ置換基によって置換されたＣ１〜４アルキルである（特にここにおいてはＲ６’は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）］で表される化合物又はその塩を調製するためには、ステップ（１Ｃ）（ｉ）及び（１Ｃ）（ｉｉ）を行うことによって調製すること：
（１Ｃ）（ｉ）式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にはＲ４が水素原子である場合）、さらにはＲ５’は水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピル（例えばメチル）であり、さらにはＲ６−ｐｒｏｔは１個の保護されたＯＨ置換基Ｏ−Ｐｒｏｔ’によって置換されたＣ１〜４アルキルであり（特にここにおいてはＲ６−ｐｒｏｔは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐｒｏｔ’である）、ここにおいてのＯ−Ｐｒｏｔ’は、酸又は塩基又はフルオリドイオンで処理することによって脱保護可能である任意の保護されたＯＨ基［特には、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（例えばＯＡｃ（アセタート）、ＯＣ（Ｏ）−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、又は−Ｏ−（トリオルガノ）シリル例えばＯ−トリアルキルシリル例えばＯ−ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）又はＯ−ＴＭＳ（トリメチルシリルオキシ）］である］の生成を、
式（ＸＬＶ）で表されるアミド又はその塩［式中Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりであり（特には式中Ｒ４は水素原子である）、Ｒ５’は水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピル（例えばメチル）であり、及びＲ６−ｐｒｏｔは本明細書中に定義されているとおりである］を式（ＸＬＩＶ）で表される化合物又はその酸付加塩（例えばそのスルホナート塩、例えばそのメタンスルホナート又はベンゼンスルホナート塩）［式中Ｘ１１は適している脱離基、例えばメシラート（メタンスルホナート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又は塩素、臭素又はヨウ素原子（特には塩素原子）である］と反応させる：
【化９０】
2009545579.tif 000092
【０３４９】
ことによって、そうしてその後
（１Ｃ）（ｉｉ）式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を脱保護することによって、式（ＸＬＩＩ）で表される化合物又はその塩を調製する：
【化９１】
2009545579.tif 000093
【０３５０】
こと；又は
（１Ｄ）式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態である式（ＸＬＩＩａ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にはＲ４が水素原子である場合）、さらにはＲ５’’及びＲ６’’はそれぞれＲ５及びＲ６に対して本明細書で定義したとおりであり、但しＲ５’’又はＲ６’’には、又は［Ｒ５’’及びＲ６’’は一緒になって］ＯＨ基は存在していないとし、さらにはＲ８はＨではないとする］で表される化合物又はその塩を調製するためには、
式（ＸＬＶａ）で表されるアミド又はその塩［式中Ｒ４及びｎは本明細書中に定義されているとおりである（特にはＲ４が水素原子である場合）、さらにはＲ５’’及びＲ６’’はそれぞれＲ５及びＲ６に対して本明細書で定義したとおりであり、但しＲ５’’又はＲ６’’には、又は［Ｒ５’’及びＲ６’’は一緒になって］ＯＨ基は存在していないとし、さらにはＲ８はＨではないとする］を式（ＸＬＩＶ）で表される化合物又はその酸付加塩（例えばそのスルホナート塩、例えばそのメタンスルホナート又はベンゼンスルホナート塩）［式中Ｘ１１は、適している脱離基、例えばメシラート（メタンスルホナート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又は塩素、臭素又はヨウ素原子（特には塩素原子）である］と反応させる：
【化９２】
2009545579.tif 000094
【０３５１】
こと；又は
（３）式（ＸＸＸａ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ１、及びｍ２は本明細書中に定義されているとおりである（好適には、ｍ１及びｍ２はいずれもが４であり得る）］で表される化合物又はその塩を調製するためには、
式（ＸＸＸＩａ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、ｍ１、及びｍ２は本明細書中に定義されているとおりである］で表される化合物、又はその塩を、式（ＩＶ）［式中Ｒ５及びＲ６は本明細書中に定義されているとおりである］で表されるアミン、又はその塩で置換する：
【化９３】
2009545579.tif 000095
【０３５２】
ことによる反応；又は
（４〜１０）方法４、５、６、７、８、９、又は１０に記載されている式（Ｉ）の化合物の合成における最終ステップによる方法（本明細書中に記載されている、例えば本明細書中上記に記載されている）；又は
（Ｆ）１つの式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、又はその保護形又はその誘導体（例えばエステル誘導体）を別の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩に変換させること（例えば本明細書中上記の方法Ｆに記載されている）；
さらには、方法１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、３、又は４〜１０、もしくは（Ｆ）のいずれのケースにおいても、場合によっては式（Ｉ）で表される化合物をその塩例えばその薬学的に許容される塩に変換すること；
又は
（Ｇ）式（Ｉ）の化合物の塩を調製するために、式（Ｉ）の化合物をその塩例えばその薬学的に許容される塩に変換すること；
を含む。
【０３５３】
方法１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、２Ａ、又は３〜１０、もしくは（Ｆ）中の各ステップの好ましい、適している又はあってもよいいずれの特徴も、必要な変更がすべてなされることで、互いに独立して、そのように、対応して付番されている及び／又は記号が付けられている方法に対して上記で記載したとおりであり得る。
【０３５４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物又はその塩を所望の薬学的に許容されるその塩に変換させることを含む、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製方法（Ｇ）も提供する。そのような方法は、例えば、本明細書中に記載されているとおり、例えば上記塩の項に記載されているとおりであり得る。例えば、薬学的に許容される塩は、酸付加塩、又はさほどは一般的でないが（例えば化合物中にＣ（Ｏ）ＯＨ基が存在する場合）塩基付加塩であり得る。１つの実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を適している無機又は有機酸（例えば本明細書中上記に記載されているもの）と反応させることによって調製されてもよい。
【０３５５】
本発明は、また、本明細書中に定義されている方法によって調製された（によって得ることができる）式（Ｉ）の化合物又はその塩も提供する。
【０３５６】
医学的用途
本発明は、ヒトなどの哺乳動物において活性治療物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩も提供する。化合物又は塩は、本明細書に記載する任意の疾患／状態の治療及び／又は予防において使用するための（例えば、ヒト、サル、げっ歯類（例えば、ラット又はマウス）又はイヌなどの哺乳動物、特にヒトにおける炎症及び／又はアレルギー疾患の治療及び／又は予防において使用するための）ものであってよく、及び／又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として使用するためのものであってよい。「療法」は治療及び／又は予防を含むことができる。
【０３５７】
ヒトなどの哺乳動物において本明細書に記載する任意の疾患／状態を治療及び／又は予防するため、例えば、ヒトなどの哺乳動物において炎症及び／又はアレルギー疾患を治療及び／又は予防するための薬剤（例えば、医薬組成物）の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も提供する。
【０３５８】
その必要性のある哺乳動物（例えばヒト）において本明細書に記載する任意の疾患／状態を治療及び／又は予防する方法、例えば治療有効量の本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を哺乳動物（例えばヒト）に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物（例えばヒト）において炎症及び／又はアレルギー疾患を治療及び／又は予防する方法も提供する。
【０３５９】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤は、ヒトなどの哺乳動物における様々な疾患／状態、特に炎症及び／又はアレルギー疾患、例えば：ヒトなどの哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、慢性気管支炎及び／又は肺気腫）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、敗血症性ショック、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病）、心筋及び／又は脳の再かん流障害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、あるいは成人呼吸窮迫症候群；特にヒトなどの哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、慢性気管支炎及び／又は肺気腫）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病）、あるいは成人呼吸窮迫症候群の治療及び／又は予防において有用である可能性がある。
【０３６０】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を使用する治療及び／又は予防において、炎症及び／又はアレルギー疾患は例えば哺乳動物（例えばヒト）における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎又は乾癬である可能性がある。式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、哺乳動物（例えばヒト）におけるＣＯＰＤ、喘息又は鼻炎（例えば、アレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）の治療及び／又は予防用であることが好ましい。
【０３６１】
ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト及びロフルミラストは、ＣＯＰＤの治療において有効であると考えられる。例えば、S.L.Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309〜319；Z.Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5:432〜438；H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1〜13；C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255〜1296；A.M.Doherty, Current Opinion Chem.Biol., 1999, 3(4), 466〜473；A.M.Vignola, Respiratory Medicine, 2004, 98, 495〜503；D.Spina, Drugs, 2003, 63(23), 2575〜-2594；及び前述の刊行物中に挙げられた参照文献；G.Krishna et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, 2004, 13(3), 255〜267（特にｐｐ．２５９〜２６１及びその中の参考文献１０２〜１１１及び２０１を参照）；及びB.J.Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167〜175を参照されたい。
【０３６２】
一日二回経口投与する１５ｍｇのＰＤＥ４阻害剤シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（商標））は、ＣＯＰＤ患者において１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を改善するようであり（C.H.Compton et al., The Lancet, 2001, vol.358, 265〜270）、ＣＯＰＤ患者において抗炎症作用があるようである（E.Gamble et al., Am.J.Respir.Crit.Care Med., 2003, 168, 976〜982）。シロミラストに関しては、R.D.Border et al., Chest, 2003, vol.124Suppl.4, p.170S（要約）及びJ.D.Eddleston et al., Am.J.Respir.Crit.Care Med., 2001, 163, A277（要約）も参照されたい。ＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストは、ＣＯＰＤ患者においてＦＥＶ１のわずかな改善を示すようである（B.J.Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167〜175、及びその中の参照文献４９〜５０を参照）。
【０３６３】
ＣＯＰＤはしばしば、慢性気管支炎及び／又は肺気腫による気道閉塞の存在を特徴とする（例えば、S.L.Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309〜319を参照）。
【０３６４】
哺乳動物（例えばヒト）におけるＣＯＰＤ又は喘息を治療及び／又は予防するために、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の、哺乳動物への吸入又は非経口投与、好ましくは吸入投与を使用することができる。
【０３６５】
ＰＤＥ４阻害剤は、喘息の治療及び／又は予防において有効であると考えられる（例えば、M.A.Giembycz, Drugs, Feb.2000, 59(2), 193〜212；Z.Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5:432〜438；H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1〜13；C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255〜1296；A.M.Doherty, Current Opinion Chem.Biol., 1999, 3(4), 466〜473；P.J.Barnes, Nature Reviews-Drug Discovery, October 2004, 831〜844；B.J.Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167〜175；及び前述の刊行物中に挙げられた参照文献を参照）。
【０３６６】
好ましい一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、ヒトなどの哺乳動物における、鼻炎、アレルギー性鼻炎などの（例えば、季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎）及び／又は非アレルギー性鼻炎（例えば、血管運動神経性鼻炎又は寒気鼻炎）の治療及び／又は予防用である。一実施形態は、ヒトなどの哺乳動物における混合型アレルギー性／非アレルギー性鼻炎の治療及び／又は予防を含む。例えば、アレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎などの鼻炎用に、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の鼻腔内又は非経口投与が、場合によっては使用される。
【０３６７】
ＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストは、９日間一日一回５００ｕｇで経口的に与えると、アレルギー性鼻炎の病歴を有するがスクリーニング時に無症性であるヒト、及び治療の第三日から始めて一日一回及び試験的薬剤投与後毎回約２時間、鼻腔内アレルゲン誘発（花粉抽出物）で曝露したヒトにおいて、（プラセボと比較して）治療期間中に鼻腔の空気循環を改善する際に有効であることが報告されている（B.M.Schmidt et al., J.Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530〜536）。
【０３６８】
ＰＤＥ４阻害剤は関節リウマチの治療において有効である可能性がある（例えば、H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1〜13；C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255〜1296；及びA.M.Doherty, Current Opinion Chem.Biol., 1999, 3(4), 466〜473；これらの刊行物中に挙げられた参照文献を参照）。関節リウマチ用に、非経口投与が場合によっては使用される。
【０３６９】
炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病）の治療用にＰＤＥ４阻害剤が示唆されてきている、K.H.Banner and M.A.Trevethick, Trends Pharmacol.Sci., August 2004, 25(8), 430〜436を参照されたい。
【０３７０】
一実施形態では、化合物又は塩は、例えばヒトなどの哺乳動物における、炎症及び／又はアレルギー性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎又は乾癬などの治療及び／又は予防において使用するためのものであってよい。
【０３７１】
任意選択の一実施形態では、治療及び／又は予防は、ヒト又はブタなどの哺乳動物、好ましくはヒト、特に２１才以下、例えば１８才以下の年齢のヒトにおける、アトピー性皮膚炎の治療及び／又は予防である。哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎の治療及び／又は予防用に、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の哺乳動物への外用局所投与（例えば、皮膚、例えばアトピー性皮膚炎によって影響を受けた皮膚への局所投与）を使用することができるが、代替的に経口又は非経口投与を使用することができる。アトピー性皮膚炎を治療及び／又は予防するのに、吸入投与は通常適していない。
【０３７２】
「アトピー性皮膚炎」は、２つの一般的なサブクラス：（１）環境アレルゲンに対する感作の状況で一般に生じる、及び／又は上昇した血清ＩｇＥレベルを一般に伴う「アレルギー（外因性）」型のアトピー性皮膚炎、及び（２）検出可能な感作が一般にほとんど又は全くない、及び／又は正常又は低い血清ＩｇＥレベルを一般に有する「非アレルギー（内因性）」型のアトピー性皮膚炎を含むことが提唱されている（N.Novak et al., J.Allergy Clin.Immunol., 2003, 112, 252〜262；及びT.C.Roos et al., Drugs, 2004, 64(23), 2639〜2666、例えば、２６４０〜２６４１ページを参照）。したがって式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、哺乳動物（例えば、ヒト又はブタ、好ましくはヒト）におけるアレルギー（外因性）アトピー性皮膚炎及び／又は非アレルギー（内因性）アトピー性皮膚炎の治療及び／又は予防用となり得る。
【０３７３】
「外用局所」投与は、好ましくは眼を除いた、外側の身体部分（すなわち、例えば肺又は口は除くが、唇は含む）への局所投与を意味する。
【０３７４】
「外用局所」投与は、皮膚、例えばヒトなどの哺乳動物の腕、手、脚、足、頭部（例えば顔）、首及び／又は胴体の皮膚への局所投与であることが好ましい。外用局所投与は、例えばアトピー性皮膚炎によって影響を受けたか又は影響を受けやすい哺乳動物の皮膚の部分に行うことができる。
【０３７５】
アトピー性皮膚炎におけるＰＤＥ４阻害剤の使用に関しては、例えば、
ＰＤＥ４阻害剤ＣＰ８０，６３３（０．５％軟膏、一日二回局所施用）で治療したアトピー性皮膚炎患者における炎症パラメーターの減少を報告する、J.M.Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J.Invest.Dermatol., 1996, 107(1), 51〜56；
アトピー性皮膚炎患者の治療において、シパムフィリン（０．１５％）クリームは賦形剤より有意に有効であるが、酪酸ヒドロコルチゾン１７（０．１％）クリームほど有意に有効ではないことを報告する、C.E.M.Griffiths et al., "Randomized comparison of the type 4 phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream, cream vehicle and hydrocortisone 17-butyrate cream for the treatment of atopic dermatitis", Br.J.Dermatol., 2002, 147(2), 299〜307；
T.C.Roos et al., "Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis", Drugs, 2004, 64(23), 2639〜2666（例えば、２６５７ページ及びその中の参照２０１〜２０９を参照）；
A.M.Doherty, Current Opinion Chem.Biol., 1999, 3(4), 466〜473（例えば、ｐ．４７０を参照）；及び
H.J.Dyke et al.、Expert Opinion Invest.Drugs, 2002, 11(1), 1〜13（例えば、ｐ．７及びその中に挙げられた参照文献７４、７５及び７６を参照）；
及び前述の参照文献中に挙げられた参照文献を参照されたい。
【０３７６】
アレルギー型の皮膚炎のマウスモデルにおけるＰＤＥ４阻害剤ＳＢ２０７４９９（シロミラスト）及びＡＷＤ１２−２８１の使用に関しては、W.Baumer et al., Eur.J.Pharmacol., 2002, 446, 195〜200及びW.Baumer et al., J.Pharmacy Pharmacol., 2003, 55, 1107〜1114を参照されたい。
【０３７７】
医薬組成物、投与の経路、及び用量レジメン
医学分野において使用するために、本発明の化合物又は塩は、通常は医薬組成物として投与する。
【０３７８】
したがって本発明は、他の態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩ならびに１つ又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形薬を含む医薬組成物を提供する。
【０３７９】
医薬組成物は、哺乳動物（例えばヒト）における、本明細書に記載する任意の状態、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎又は乾癬の治療及び／又は予防において使用するためのものであってよい。
【０３８０】
本発明は、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩ならびに１つ又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形薬を含む医薬組成物を調製する方法であって、
化合物又は塩と１つ又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形薬を混合すること
を含む方法も提供する。
【０３８１】
本発明は、前記方法によって調製される医薬組成物も提供する。
【０３８２】
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩及び／又は医薬組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物への、例えば吸入、鼻腔内、外用局所（例えば、皮膚局所）、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、又は経口投与によって投与することができる。吸入投与は、例えばエアロゾル又は乾燥粉末組成物による肺への局所投与を含む。
【０３８３】
したがって医薬組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物への、吸入、鼻腔内、外用局所（例えば、皮膚局所）、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、又は経口投与に適した（例えば適合した）ものであり得る。医薬組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物への、例えば吸入、鼻腔内又は外用局所（例えば、皮膚局所）投与に適したものであり得る。
【０３８４】
吸入又は鼻腔内投与、特に吸入投与が、一般に投与の好ましい経路である。特に、吸入又は鼻腔内投与は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩、その一塩酸塩など［例えば、実施例１Ａ２（一塩酸塩）又は実施例１Ｂ（「遊離塩基」）中と同様に調製することができる］に好ましく、４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド又はその塩［例えば、実施例２３（ギ酸塩）又は実施例２３Ａ（「遊離塩基」）中と同様に調製することができる］に好ましいと考えられる。
【０３８５】
経口投与は一般に、好ましい投与経路ではない。
【０３８６】
医薬組成物は、場合によっては単位剤形であってよい。単位剤形は例えば：
（ａ）乾燥粉末吸入医薬組成物を含む破断性又は剥離開閉式密封定量容器（例えば、その幾つかは通常適切な吸入デバイス内に配置される）；
（ｂ）例えば水性担体などの適切な担体中の化合物又は薬剤として許容される塩の溶液又は懸濁液を含む、あるいは例えば凍結乾燥非経口医薬組成物を含む、非経口投与用のバイアル、アンプル又は充填シリンジ（バイアル又はアンプルは場合によってはブローフィルシールプロセスを使用して製造することができる）；又は
（ｃ）経口投与用、例えばヒトへの経口投与用の錠剤又はカプセル
であってよい。
【０３８７】
あるいは、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、又は液体などの塗布可能又は噴霧可能な外用局所組成物などの、ユーザーによって望まれる様々な量の組成物の投与に適合した形であってよい。
【０３８８】
吸入又は鼻腔内投与に適した医薬組成物、及び微粒化
鼻腔内又は吸入投与に適した（例えば適合した）医薬組成物は、エアロゾル、溶液、懸濁液、ドロップ、ゲル又は乾燥粉末として好都合に配合することができる。鼻腔内又は吸入投与に適した（例えば適合した）医薬組成物は、水性又は非水性賦形剤、懸濁剤、増粘剤、湿潤剤、等張性調節剤、抗酸化剤及び／又は防腐剤などの、１つ又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形薬と場合によっては配合することができる。
【０３８９】
鼻腔内又は吸入投与に適した組成物用に、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、典型的には従来の技法、例えば微粉化及び製粉によって調製することができる微粒化形であってよい。一般に、小型化した（例えば微粉化した）式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、（例えばレーザー回折を使用して測定した）約２〜４ミクロンなどの約０．５〜１０ミクロンのＤ５０値によって定義することができる。
【０３９０】
鼻腔内投与に適した医薬組成物
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む組成物は、鼻腔内投与に適している。鼻腔内投与用の組成物では、水性（液体）媒体などの液体媒体が典型的には使用される。鼻腔内投与用の組成物では、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、例えば液体媒体に懸濁した懸濁液として（例えば、水性（液体）媒体に懸濁した懸濁液として）、及び／又は例えば水溶液などの溶液として存在し得る。
【０３９１】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、鼻腔（標的組織）の全領域に化合物を送達するのを可能にすることができ、さらに化合物が長時間の間標的組織と接触し続けるのを可能にする。鼻腔内用組成物に関する１つの考えられる投与レジメは、鼻腔を洗浄した後に鼻を通じて患者にゆっくりと吸入させることである。吸入中、組成物を他の鼻孔を手作業で圧縮しながら１つの鼻孔に投与する。次いでこの手順を他の鼻孔で繰り返す。典型的には、鼻孔当たり１つ又は２つのスプレーを、毎日２又は３回まで、理想的には１日１回、前述の手順によって投与する。鼻腔内用組成物は、１日１回の投与用であってよい。
【０３９２】
鼻腔内用組成物は、１つ又は複数の懸濁剤及び／又は増粘剤、１つ又は複数の防腐剤、１つ又は複数の湿潤剤及び／又は可溶化剤及び／又は望むならば１つ又は複数の等張性調節剤を場合によっては含むことができる。鼻腔内投与に適した組成物は、抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）、風味マスキング剤（メタノールなど）及び／又は甘味剤（例えばデキストロース、グリセロール、サッカリン及び／又はソルビトール）などの、他の賦形薬を場合によってはさらに含むことができる。
【０３９３】
含まれる場合、懸濁剤及び／又は増粘剤は、組成物の合計重量に基づいて、約０．０５〜約５％ｗ／ｗ又は約０．１〜約５％ｗ／ｗ、約０．０５〜約１％ｗ／ｗ（例えば、約０．１〜約０．５％ｗ／ｗ、例えば、約０．２％ｗ／ｗ、例えばキサンタンガムに関して）又は約１％〜約３％ｗ／ｗなどの量で、典型的には鼻腔内用組成物中に存在するはずである。懸濁剤及び／又は増粘剤は、キサンタンガム、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、カルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース及びポリエチレングリコール；特にキサンタンガム、微結晶セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムを含むことができる。特に式（Ｉ）の化合物又はその塩がＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又は薬剤として許容されるその塩であるとき、特に興味深い懸濁剤及び／又は増粘剤はキサンタンガムである。
【０３９４】
懸濁剤は、必要に応じて吸入又は経口液体投与に適した組成物中に含めることも可能である。
【０３９５】
安定性の目的で、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、防腐剤を封入することによって微生物又は真菌汚染及び増殖から保護することができる。薬剤として許容される抗菌剤又は防腐剤の例は、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド及び塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール）、アルコール系物質（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ、エデト酸二ナトリウムとも呼ばれる）などのキレート剤、及びクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩（ソルビン酸カリウムなど）、ポリミキシン及び安息香酸ナトリウムなどの他の抗菌剤を含むことができる。特に、薬剤として許容される抗真菌剤又は防腐剤は、ソルビン酸カリウム（例えば０．１％〜１％ｗ／ｗ、例えば約０．３％ｗ／ｗ）及び／又はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ、エデト酸二ナトリウムとも呼ばれる）（例えば０．００５％〜０．５％ｗ／ｗ、例えば約０．０１５％ｗ／ｗ）を例えば含むことができる。含まれる場合防腐剤は、組成物の合計重量に基づいて、約０．００１％と１％（ｗ／ｗ）の間、約０．０１５％〜０．３％（ｗ／ｗ）などの量で存在してよい。防腐剤は、必要に応じて他の投与経路に適した組成物中に含めることが可能である。
【０３９６】
懸濁薬剤を含む組成物は、薬剤の粒子を湿潤させるために機能して組成物の水性相中でのその分散を容易にする、薬剤として許容される湿潤剤を含むことができる。典型的には、使用する湿潤剤の量が混合中に分散の発泡を引き起こすことはない。湿潤剤の例には、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、ポリソルベートなど、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）などがある。湿潤剤は、組成物の合計重量に基づいて、約０．００１％と０．０５％（ｗ／ｗ）の間、例えば約０．０２５％（ｗ／ｗ）の量で、鼻腔内用組成物中に存在してよい。必要に応じて、湿潤剤を他の投与経路、例えば吸入投与に適した組成物中に含めることが可能である。
【０３９７】
組成物は、溶液（例えば水溶液）中に式（Ｉ）の化合物又は塩を維持するため、及び／又は溶液（例えば水溶液）からの前記化合物又は塩の沈殿の量を減らすため、及び／又は溶液（例えば水溶液）からの前記化合物又は塩の沈殿速度を低下させるために一般に機能する、可溶化剤を代替的あるいは追加的に含むことができる。このような可溶化剤は、ポリソルベート、例えばポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）やポリオキシエチレン５ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８１）などのポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、又はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、又はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、又はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）を含むことができる。［ポリソルベートに関しては、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３  ｐｐ．４７９〜４８３を参照、及びポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートの説明に関しては、使用するソルビトール及び／又はソルビトール無水物の１モルに対して約２０モルのエチレンオキシドとの共重合によって、少なくとも部分的にそれが調製されることを意味する］。可溶化剤は、組成物の合計重量に基づいて、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）などの約０．２５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、例えば約１％〜約５％（ｗ／ｗ）の量で、鼻腔内用組成物中に存在してよい。
【０３９８】
等張性調節剤を封入し、体液、例えば鼻腔の流体との等張性を得て、低レベルの刺激性をもたらすことができる。等張性調節剤は、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール又は塩化カルシウム、特にキシリトール又はデキストロースを含むことができる。等張性調節剤は、組成物の合計重量に基づいて、約１％〜約１０％ｗ／ｗ又は約２％〜約１０％ｗ／ｗなどの約０．１〜約１０％ｗ／ｗ、例えば約４〜約５％（ｗ／ｗ）の量で、鼻腔内用組成物中に含めることが可能である。等張性調節剤は、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中、例えば吸入、経口液体又は非経口投与に適した組成物中に含めることも可能である。特に式（Ｉ）の化合物又はその塩がＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又は薬剤として許容されるその塩であるとき、特に興味深い等張性調節剤はキシリトールである。
【０３９９】
さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む鼻腔内用組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二ナトリウムなどのリン酸（例えば、十二水和物、七水和物、二水和物及び無水型）又はリン酸ナトリウム、又はこれらの混合物、特にクエン酸ナトリウム及び／又はクエン酸などの適切な緩衝剤を加えることによって緩衝することができる。緩衝剤は、必要に応じて他の投与経路に適した組成物中に含めることも可能である。
【０４００】
例えば鼻炎を治療するための鼻又は肺への局所投与用の組成物には、加圧エアロゾル組成物（例えば、吸入投与／肺への局所投与用）及び加圧ポンプによって鼻腔へ送達するための水性組成物がある。非加圧状態であり鼻腔への局所投与に適合させた組成物が、特に興味深い。適切な組成物は、この目的で希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻に投与するための水性組成物は、例えば緩衝剤、等張性調節剤などの賦形薬と共に提供することができる。水性組成物は、噴霧によって鼻に投与することもできる。
【０４０１】
典型的には流体用ディスペンサーを使用して、鼻腔に流体組成物を送達することができる。流体組成物は水性又は非水性であってよいが、典型的には水性である。このような流体用ディスペンサーは、分配ノズル又は分配オリフィスを有することができ、それを介して定量の流体組成物が、流体用ディスペンサーのポンプ機構にユーザーが加える力が加わると分配される。このような流体用ディスペンサーは、複数の計量された投与量の流体組成物の貯蔵器を一般に備え、この投与量は連続的なポンプの作動によって分配可能である。分配ノズル又はオリフィスは、ユーザーの鼻孔への挿入用、鼻腔への流体組成物の噴霧分配用に設定することができる。前述の型の流体用ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレット中に記載及び例示されている。ディスペンサーは、流体組成物を含むための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する流体放出デバイスを収容するハウジングを有する。ハウジングは少なくとも１つの指で操作可能なサイドレバーを有しており、それはハウジングに対して内側に移動可能であり、ハウジング内で容器を上方にカムで動かし、ポンプを圧縮し、ハウジングの鼻ノズルを介してポンプステムの外側に組成物をポンプ作用で送り出す。一実施形態では、流体用ディスペンサーは国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０の中に示された一般型である。
【０４０２】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の微粒化
例えば、吸入投与に適した（例えば適合した）医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物又は塩は微粒化形であってよい。小型化形は例えば微粉化によって得ることができるか、又は入手可能である。微粉化は通常、しばしばサイクロン構成要素を含む流れの速い環状又は螺旋状／渦形状気流中で化合物／塩に衝突及び／又は研磨力を施すことを含む。小型化した（例えば微粉化した）化合物又は塩の粒径は、（例えばレーザー回折を使用して測定した）約０．５〜約１０ミクロン、例えば約１〜約７ミクロン又は約１〜約５ミクロンのＤ５０値によって定義することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又は塩は、例えばレーザー回折を使用して測定した、約０．３〜約３ミクロン（例えば、約０．４〜約２ミクロン、又は約０．５〜約１ミクロン）のＤ１０、及び／又は約０．５〜約１０ミクロン又は約１〜約７ミクロン又は（例えば、約１〜約５ミクロン又は約１．５〜約５ミクロン又は約１．５〜約４ミクロン）のＤ５０、及び／又は約１〜約３０ミクロン又は約２〜約２０ミクロン又は約２〜約１５ミクロン又は約３〜約１５ミクロン（例えば、約２〜約１０ミクロン又は約４〜約１０ミクロン）のＤ９０によって定義される粒径を有することができる。
【０４０３】
粒径測定では、Ｄ９０、Ｄ５０及びＤ１０はそれぞれ、９０％、５０％及び１０％の物質が指定のミクロンサイズ未満であることを意味する。Ｄ５０は平均粒径である。ＤＶ９０、ＤＶ５０及びＤＶ１０はそれぞれ、９０体積％、５０体積％及び１０体積％の物質が指定のミクロンサイズ未満であることを意味する。ＤＭ９０、ＤＭ５０及びＤＭ１０はそれぞれ、９０重量％、５０重量％及び１０重量％の物質が指定のミクロンサイズ未満であることを意味する。
【０４０４】
粒径のレーザー回折測定は、乾燥法（この場合、気流中の化合物／塩の懸濁液にレーザービームを通過させる）又は湿潤法［この場合、イソオクタン又は（例えば、化合物がイソオクタンに溶ける場合）イソオクタンに溶かした約０．０５％のレシチン、又は水に溶かした０．１％のＴｗｅｅｎ８０などの液体分散媒中の化合物／塩の懸濁液にレーザービームを通過させる］を使用することができる。レーザー回折に関して、粒径はＦｒａｕｎｈｏｆｅｒの計算式を使用して計算することが好ましく、及び／又はＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ又はＳｙｍｐａｔｅｃの装置を測定に使用することが好ましい。例えば、レーザー回折による粒径の測定及び／又は分析は、以下の装置及び／又は条件：Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００バージョンの装置、イソオクタン又はイソオクタンに溶かした約０．０５％のレシチン、又は水に溶かした０．１％のＴｗｅｅｎ８０の分散媒、約１５００〜２５００ｒｐｍの攪拌速度、最終分散及び分析前の約３０秒〜約３分（例えば、約３０秒）の超音波処理、３００ＲＦ（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｆｏｕｒｉｅｒ）レンズ、及び／又はＭａｌｖｅｒｎソフトウェアを用いたＦｒａｕｎｈｏｆｅｒの計算式のいずれか又は全て（例えば全て）を使用することができる。他の実施例では、レーザー回折による粒径の測定及び／又は分析は、以下の装置及び／又は条件：Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ｌｏｎｇｂｅｄバージョンの装置、水に溶かした０．１％のＴｗｅｅｎ８０の分散媒、約１５００ｒｐｍの攪拌速度、最終分散及び分析前の約３分の超音波処理、３００ＲＦ（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｆｏｕｒｉｅｒ）レンズ、及び／又はＭａｌｖｅｒｎソフトウェアを用いたＦｒａｕｎｈｏｆｅｒの計算式のいずれか又は全て（例えば全て）を使用することができる。
【０４０５】
小規模微粉化法の例示的な非限定的実施例をここで示す：
微粉化実施例：実施例の１つの化合物又は塩の微粉化
目的：Ｊｅｔｐｈａｒｍａ  ＭＣ１ミクロナイザーを使用して、例えばその約３００〜３０００ｍｇ（例えば、約３００〜１０００ｍｇ）の量で、（本明細書に以後記載する）実施例の１つの化合物又は塩を微粉化すること。
【０４０６】
親（非微粉化）及び微粉化物質を、レーザー回折により粒径に関して、及びＰＸＲＤにより結晶性に関して分析する。
【０４０７】
微粉化実施例：一般的な機器及び物質
【表１】
2009545579.tif 000096
【０４０８】
Ｊｅｔｐｈａｒｍａ  ＭＣ１ミクロナイザーは、（例えば、水平に対して約３０度に角度調節した）気流中の式（Ｉ）の非微粉化化合物又は塩の浮遊物の進入用の管状化合物注入口、気体の進入用の別の気体注入口、気体の放出用の気体排出口、及び微粉化物質を回収するための回収容器（ミクロナイザー容器）を有する水平円盤形製粉用ハウジングを含む。製粉用ハウジングは、２つのチャンバー（ａ）気体注入口と気体が通じた外側環状チャンバー、このチャンバーは加圧ガス（例えば、空気又は窒素）の収容用である、及び（ｂ）注入化合物／塩を微粉化するための外側チャンバー内かつ同軸の円盤形内側製粉用チャンバーを有し、この２つのチャンバーは環状壁によって隔てられている。環状壁（リングＲ）は、内側チャンバーと外側チャンバーを結び環状壁周辺に円周上に相隔たった複数の小穿孔の穴を有する。内側チャンバーに通じる穴は一定角度に向いており（部分的に半径方向と接線方向の間に向いており）、使用時には、加圧ガスを高速で外側チャンバーから内側チャンバーに、及び内側チャンバー（サイクロン）周辺の内側螺旋軌道（渦流）に向けるノズルとして働く。化合物注入口は、環状壁／リングＲ内及び近辺で、内側チャンバーに対して接線方向に向いたノズルを介して内側チャンバーと気体が通じている。内側製粉用チャンバーの中心軸の上側及び下側の広径換気口は、（ａ）（下側出口）空気排出口を有さない回収容器、及び（ｂ）（上側出口）気体排出口と接続している。管状化合物注入口の内側及び同軸に、かつその中で縦方向に移動可能に、気体の進入用のベンチュリ型注入口（Ｖ）が配置されている。化合物注入口はさらに、物質注入用の上側に向いた注入口と分岐的に結合している。
【０４０９】
使用時に、ベンチュリ型注入口（Ｖ）のナローヘッドは、ベンチュリ型注入口が加圧ガス（例えば、空気又は窒素）を送達するとき、供給物質が化合物注入口を介して物質注入口から気流に吸われ、亜音速で接線方向に内側製粉用チャンバー中に加速されるように、物質注入口の下及び若干前方に配置していることが好ましい。製粉用チャンバー内では、製粉用チャンバーのリング（Ｒ）（環状壁）周辺で穴／ノズルシステムによって物質を超音速にさらに加速する。物質の加速パターンが内側に向いた渦流又はサイクロンの形であるように、ノズルをわずかに角度調節する。製粉用チャンバー中の物質は素早く循環し、粒子の衝突がこのプロセス中に起こり、大型粒子を小型粒子に粉砕する。渦流中の「遠心」加速は、徐々に小さくなる粒子が、それらが低圧及び低速で一般に下側出口を介して製粉用チャンバーを出るまで中心近くに移動する一方で、大型粒子を内側チャンバーの周囲に留まらせる。製粉用チャンバーを出る粒子は空気より重く、回収容器（ミクロナイザー容器）中に下側出口を介して一般に下方へ沈殿し、一方排出ガスは上昇し（微粉化する物質の小数の粒子と共に）、低圧及び低速で大気中に漏出する。フィルターソックを上側気体排出口中に場合によっては置いて、微粉化した物質を捉えることができる。
【０４１０】
微粉化実施例：一般的な手順：
ミクロナイザーを組み立てる。ベンチュリ型注入口のナローヘッドは物質注入口の下及び若干前方に配置し、ミクロカリパスを用いて測定して、それが正しく挿入されていることを確かめる。研磨（リング）（Ｒ）及びベンチュリ型（Ｖ）の圧力を、ミクロナイザーにおける圧力ゲージの上のバルブを調節することによって、実験設計中で指定する値（以下の実験項を参照）に従い調節する。圧力ゲージの読み取り値の何らかの変動があるかどうか観察することによって、漏出に関して設定を調べる。
【０４１１】
ベンチュリ型（Ｖ）の圧力を研磨（リング）（Ｒ）圧より少なくとも約２バール高く保って、例えば物質注入口から外側への物質の逆流を防ぐことに留意されたい。
【０４１２】
バランスパフォーマンスは較正重量で調べることができる。指定量の親物質（注入物質）を、スパチュラを使用してミクロナイザーの注入容器に、概して非常にゆっくりと、手作業により供給する。注入容器及び物質を重量測定する。機器の圧力は微粉化プロセス中にモニタリングする。
【０４１３】
［注：これらの手順の任意選択のバリエーションとして、適切又は望ましい場合、注入物質を微粉化前にシーブ／スクリーン（例えば、６００ミクロンのスクリーン）に通過させて、注入物質を脱凝集させることが可能である。］
【０４１４】
微粉化実施の終了時に、窒素供給を遮断し、微粉化物質はミクロナイザー容器に沈殿させる。ベンチュリ型圧バルブ及び研磨（リング）圧バルブは閉じることができる。ミクロナイザー容器（回収容器）及び（回収容器の上の）サイクロン中の微粉化粉末は、予め重量測定しラベル付けした回収バイアルにまとめて回収する。ミクロナイザーの上側気体排出口中に場合によっては置かれる任意のフィルターソック中に回収される可能性がある任意の微細な微粉化物質を、場合によっては回収容器又はサイクロン中に落とすことができる。微粉化物質の重量を記録する。注入容器は一般に再度重量測定して、違いによって注入物質の量を計算する。ミクロナイザーは分解することができ、ミクロナイザー内側表面上の残留ＰＤＥ４化合物は、例えば７０／３０イソプロピルアルコール／水を用いてすすぎ落とすことができ、フラスコに回収することができる。次いでミクロナイザーは、例えばＬａｎｃｅｒ洗浄器中で完全にクリーニングすることができ、後の手順を実施する前に乾燥させることが可能である。
【０４１５】
一実施形態では、適切な微粉化条件の一例は：物質の注入量、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ；ベンチュリ型圧（Ｖ）、約４〜約１０バール（例えば約４〜６バール、例えば約４〜５バール）；研磨（リング）圧（Ｒ）、約２〜約６バール（例えば約２バール）である。物質の供給速度は、場合によっては約７０〜約２００ｍｇ／分であってよい。
【０４１６】
収率＝［（回収容器からの物質＋サイクロンからの物質＋場合によっては気体排出口からの物質）／物質の注入量］×１００。
【０４１７】
実施した微粉化実施例
微粉化実施例１
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド一塩酸塩、実質的にその１型一水和物の形（例えば、実施例１Ａ２において調製可能である）を、前に記載したものと一般に同等又は類似の一般的な手順及び／又は一般的な装置を使用して、及び以下に記載したのと実質的に同じ実験機器及びパラメーターを一般に使用して、ミクロナイザーのベンチュリ型注入口への手作業による供給によって微粉化した。親（非微粉化）物質は、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって粒径に関して分析した。
【０４１８】
微粉化実施例１−機器及びプロセスの詳細
【表２】
2009545579.tif 000097
【表３】
2009545579.tif 000098
【０４１９】
微粉化実施例１を示すプロセス：ベンチュリ型圧Ｖは、最初は５バールであった（及びＲ＝２バール）。ベンチュリから放出され得る物質で明らかに塞がれるベンチュリ型注入口に応じて、プロセスは３分間の微粉化後に停止し、さらに２分間再度開始し、次いで再度停止した。６バールに増大させたＶでプロセスを再開したが、ベンチュリから放出された粉末による封鎖が再度あり、したがってプロセスは１分後に再度停止した。逆流した物質の大きな塊が存在したようであった。明らかに、集合体（凝集体）の存在がベンチュリの供給を阻害していた。したがって、物質を３５５ミクロンのスクリーン（シーブ）に通し、かなりの凝集体の破壊を試み、次いでＶ＝５バール及びＲ＝２バールを使用して微粉化を再開し、スパチュラではなくブラシを使用してベンチュリにスクリーニングした粘性物質を供給した。スクリーニングした物質はベンチュリに供給したので逆流の痕跡はなかった。この最終段階、スクリーニングした物質の微粉化は７分間続けた。回収した微粉化物質（２８２ｇ）は、ベンチュリにおける残渣の痕跡に基づくと粘性であったようである。排出口に存在した物質の幾らかの痕跡があり、微粉化リング周辺には物質は多く存在しなかった。
【０４２０】
微粉化実施例２
ベンチュリ型注入口に手作業によって供給した、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド臭化水素酸塩（例えば一臭化水素酸塩、及び／又は例えば実施例１Ｄの場合と同様に調製することができるもの）を、前に記載したものと一般に同等又は類似の一般的な手順及び／又は一般的な装置を使用して、及び以下に記載したのと実質的に同じ実験機器及びパラメーターを一般に使用して、ミクロナイザーのベンチュリ型注入口への手作業による供給によって微粉化した。微粉化時間は約５分間であった。親（非微粉化）物質は、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって粒径に関して分析した。
【０４２１】
微粉化実施例２−機器及びプロセスの詳細
【表４】
2009545579.tif 000099
【表５】
2009545579.tif 000100
【０４２２】
微粉化実施例３
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドスクシネート（例えばヘミスクシネート、及び／又は、これは例えば実施例１Ｅ中と同様に調製することができる）を、前に記載したものと一般に同等又は類似の一般的な手順及び／又は一般的な装置を使用して、及び以下に記載したのと実質的に同じ実験機器及びパラメーターを一般に使用して、ミクロナイザーのベンチュリ型注入口への手作業による供給によって微粉化した。親（非微粉化）物質は、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって粒径に関して分析した。
【０４２３】
微粉化実施例３−機器及びプロセスの詳細
【表６】
2009545579.tif 000101
【表７】
2009545579.tif 000102
【０４２４】
微粉化実施例３を示すプロセス：注入物質は適度に流通し、過度に集合又は塊状にならなかったようなので、したがってスクリーニングしなかった。研磨圧（Ｒ）は２バールであり最初のベンチュリ型圧（Ｖ）は４バールであり、かつ注入物質は素早くミクロナイザーに手作業により供給して、急速及び過度の微粉化のリスクを低下させることを試みた。微粉化プロセスの５分後に、ノイズの変化を聞き取り、供給注入筒中で注入物質の蓄積があったことを観察した。ベンチュリ型圧を５バールに増大し、それによって供給筒中の粉末を除去した。供給筒中の蓄積／封鎖がさらに再発することはなかった。プロセスの最後に、幾らかの微細物質がフィルター出口において示された。微粉化物質は、回収ポット及び出口筒から回収した。微粉化物質は過度に粘性であるようには見えず、容易に回収した。微粉化プロセスの時間＝１０分。
【０４２５】
微粉化実施例４
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド（「遊離塩基」、例えばこれは実施例１Ｂ中と同様に調製することができる）を、前に記載したものと一般に同等又は類似の一般的な手順及び／又は一般的な装置を使用して、及び以下に記載したのと実質的に同じ実験機器及びパラメーターを一般に使用して、ミクロナイザーのベンチュリ型注入口への手作業による供給によって微粉化した。親（非微粉化）物質は、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって粒径に関して分析した。
【０４２６】
微粉化実施例４−機器及びプロセスの詳細
【表８】
2009545579.tif 000103
【表９】
2009545579.tif 000104
【０４２７】
微粉化実施例５
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド一塩酸塩、実質的にその１型一水和物の形（例えば、これは実施例１Ａ２の他の調製、ｎｏ．１、プラント法などの実施例１Ａ２中と同様に調製することができる）を、大規模な微粉化用機器、４インチのＡＰＴＭミクロナイザー（ＡＰＴＭ、スイスから入手可能、「４インチ」は微粉化リングの直径を指す）で微粉化した。実験のパラメーター及び手順は、ミクロナイザーのベンチュリ型注入口への注入物質の自動供給を含めて、以下の表及び本文中に記載したのと実質的に同じ又は類似している。詳細な装置及び方法の記載は本明細書には記載しない。親（非微粉化）物質及び微粉化物質はレーザー回折法によって粒径に関して分析し、粒径データは以下に示すものと実質的に同じであると考えられる。
【表１０】
2009545579.tif 000105
【０４２８】
微粉化実施例５に関して、供給速度（すなわち、ミクロナイザーのベンチュリ型注入口に供給される回転スクリューによる注入物質の供給の速度）は、１分間当たり１４±２．５ｇであった。自動（手作業ではない）供給機を使用した。
【０４２９】
吸入投与は、例えばエアロゾル又は乾燥粉末組成物などによる、肺への局所投与を含む。
【０４３０】
吸入用エアロゾル組成物
例えば吸入投与用のエアロゾル配合物（エアロゾル組成物）は、懸濁液又は溶液のいずれかであってよい。
【０４３１】
例えば吸入投与用のエアロゾル配合物（エアロゾル組成物）は、薬剤として許容される水性又は非水性液体（例えば溶媒）中の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩（活性物質）の、溶液又は微細物質懸濁液を場合によっては含むことができる。
【０４３２】
例えば吸入投与用のエアロゾル配合物（エアロゾル組成物）は、（例えば、圧力下で）式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び適切な推進剤、例えばフルオロカーボン又はヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）又は水素含有クロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）又はこれらの混合物などの適切な有機化合物推進剤を一般に含むことができる。ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）推進剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン又はこれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを含むことができる。他の推進剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）がある。
【０４３３】
エアロゾル組成物は、界面活性剤及び／又は共溶媒などの他の配合賦形薬を場合によっては含むことができる。例えば国際公開第９４／２１２２９号パンフレット及び／又は国際公開第９８／３４５９６号パンフレット中に記載されたように、界面活性剤は、オレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸又は誘導体だけには限られないが、これらを含むことができる。共溶媒は例えばエタノールを含むことができる。
【０４３４】
例えば吸入投与用のエアロゾル配合物は、噴霧デバイス又は吸入器と共に使用するためのカートリッジ又は詰め替え容器の形をとり得る密封容器中で、例えば滅菌形で一回又は多数回量の、例えば剤形として存在することができる。あるいは密封容器は、容器の中身が排出された後の使い捨て用の、計量バルブを備える一回用量の鼻吸入器又はエアロゾルディスペンサー（定量吸入器、又はＭＤＩ）などの、単位量分配デバイスであってよい。エアロゾル配合剤形はあるいはポンプ−噴霧器の形であってよい。
【０４３５】
吸入用乾燥粉末組成物
吸入投与に適した（例えば適合した）医薬組成物に関して、医薬組成物は例えば吸入用乾燥粉末組成物であってよい。
【０４３６】
吸入用乾燥粉末組成物は、吸入器又は吸入装置中で使用するために、例えばゼラチンのカプセル及び薬包、又は例えばラミネートアルミホイルのブリスターの形をとってよい。式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含む、吸入用乾燥粉末組成物を配合することができる。
【０４３７】
吸入用乾燥粉末医薬組成物は、ラクトース又はデンプンなどの粉末基剤、式（Ｉ）の化合物又はその塩（適切には微粒化形、例えば微粉化形）、及び場合によっては三元物質を含むことができる。三元物質は例えば、Ｌ−ロイシン、マンニトール、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はセロビオースオクタアセテート（cellobiose octaacetate）（例えば、セロビオースオクタアセテートのα−Ｄ−異性体、例えばＡｌｄｒｉｃｈから入手可能）を含むことができる。三元物質は特にステアリン酸マグネシウム、例えば約０．０５％〜約２％ｗ／ｗ又は約０．１％〜約１％ｗ／ｗ又は約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗで例えば約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗ又は約０．２５％〜約１％ｗ／ｗなどの量で存在するステアリン酸マグネシウム、例えば約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムであってよい。吸入用乾燥粉末組成物におけるステアリン酸マグネシウムの使用に関しては、国際公開第００／２８９７９号パンフレット（Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ）及び対応する公報の米国特許第６，６４５，４６６号明細書及び米国特許出願公開第２００４／０２０２６１６号明細書を参照、かつ／又は国際公開第００／５３１５７号パンフレットを参照されたい。セロビオースオクタアセテート及び貯蔵安定性に関しては、国際公開第０３／０８８９４３号パンフレットを参照されたい。
【０４３８】
吸入用乾燥粉末組成物は、ラクトースと式（Ｉ）の化合物又はその塩の乾燥粉末ブレンドを含むことができる。ラクトースはラクトース水和物、例えばラクトース一水和物であってよく、かつ／又は吸入度及び／もしくは細粒度ラクトースであってよい。ラクトースの粒径は例えば、９０（重量又は体積）％以上のラクトース粒子が直径１０００ミクロン（ミクロメートル）未満（例えば１０〜１０００ミクロン、例えば３０〜１０００ミクロン）であり、かつ／又は５０％以上のラクトース粒子が直径５００ミクロン未満（例えば、１０〜５００ミクロン）であることによって定義することができる。ラクトースの粒径は例えば、９０％以上のラクトース粒子が直径３００ミクロン未満（例えば１０〜３００ミクロン、例えば５０〜３００ミクロン）であり、かつ／又は５０％以上のラクトース粒子が直径１００ミクロン未満であることによって定義することができる。場合によっては、ラクトースの粒径は、９０％以上のラクトース粒子が直径１００〜２００未満であり、かつ／又は５０％以上のラクトース粒子が直径４０〜７０ミクロン未満であることによって定義することができる。特に、ラクトースの粒径は、約２％〜約３０％又は約３％〜約３０％（例えば２％〜１５％、又は７％〜１１％、例えば約１０％）（重量又は体積％）の粒子が直径５０ミクロン未満である、又は２０ミクロン未満（「細粒」）である、又は１５ミクロン未満（「細粒」）であるような粒径であってよい。例えば、限定するものではないが、１つの適切な吸入度ラクトースは、Ｆｒｉｅｓｌａｎｄ  Ｆｏｏｄｓ  Ｄｏｍｏ（以前はＢｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）、Ｈａｎｚｅｐｌｅｉｎ２５、８０１７ＪＤ  Ｚｗｏｌｌｅ、オランダから入手可能な、ラクトース（例えば１０％細粒（例えばＥ９３３４）、又は６％細粒、又は７％細粒、又は１１％細粒）である。
【０４３９】
吸入用乾燥粉末組成物中に、式（Ｉ）の化合物又はその塩は例えば、組成物の重量の約０．１％〜約７０％（例えば約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約３０％、又は約０．１％〜約２０％、又は約０．１％〜約１０％、約０．４％〜約１０％など、例えば約１％〜約１０％、例えば約１％〜約５％）存在してよい。
【０４４０】
吸入用乾燥粉末組成物の例示的な非限定的実施例は以下の通りである：
乾燥粉末組成物の実施例１−乾燥粉末ラクトースブレンド調製物
（例えば、本明細書の微粉化実施例中で調製したのと同様の）小型化、例えば微粉化形の式（Ｉ）の化合物又はその塩を使用して、乾燥粉末ブレンドは例えば、それぞれのブレンド濃度で約４時間３／４のスピード（約２０００〜２５００ｒｐｍ）で、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）（ポリテトラフルオロエテン）ポット中Ｍｉｋｒｏ−ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒボールミル（ただしボールベアリング含まず）中において、必要量の化合物／塩（例えば１０ｍｇ、１％ｗ／ｗ）と１０％細粒を含む吸入度ラクトース（例えば９９０ｍｇ、９９％ｗ／ｗ）を混合することによって調製することができる。（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｗｅｇ７３〜７９、Ｄ−３４２１２  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ；ｗｗｗ．ｂｂｒａｕｎｏｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏｍから入手可能な）  Ｍｉｋｒｏ−ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒは、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）ポットが結びついた、上方に突出し側方に振動可能なアームを有するベースを含む。アームの振動によってブレンドを実施する。
【０４４１】
他のブレンドは、１０％ｗ／ｗの化合物／塩（５０ｍｇ）＋９０％ｗ／ｗのラクトース（４５０ｍｇ、１０％細粒を含む吸入度ラクトース）を含むことができる。
【０４４２】
１％ｗ／ｗのブレンドの連続希釈によって、例えば０．１％及び０．３％ｗ／ｗのブレンドを得ることができる。
【０４４３】
乾燥粉末組成物の実施例２−乾燥粉末ラクトースブレンド調製物
（例えば、本明細書の微粉化実施例中で調製したのと同様の）微粉化形の式（Ｉ）の化合物又はその塩を使用して、乾燥粉末ブレンドは例えば、高速せん断ブレンダー（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  Ｔｕｒｂｏ  Ｒａｐｉｄ  Ｖｏｌｕｍｅブレンダーなど）中において、必要量の化合物／塩と２％〜１５％ｗ／ｗの細粒、７％〜１１％ｗ／ｗの細粒などを含む吸入度ラクトース、例えばラクトース（ラクトース一水和物など）を混合（ブレンド）することによって調製することができる。
【０４４４】
これらの吸入用乾燥粉末組成物の内容の実施例は、１２．５ｍｇの合計量の吸入用乾燥粉末組成物を含む投与単位中の実施例であり、これらは以下の異なる構成要素を有し得る：
乾燥粉末組成物の実施例２（Ａ）：
（ｉ）１０マイクログラムの微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩（配合物の０．０８％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉ）７％〜１１％のラクトース細粒を含む１２．４９ｍｇの吸入度ラクトース。
【０４４５】
乾燥粉末組成物の実施例２（Ｂ）：
（ｉ）５０マイクログラムの微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩（配合物の０．４％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉ）７％〜１１％のラクトース細粒を含む１２．４５ｍｇの吸入度ラクトース。
【０４４６】
乾燥粉末組成物の実施例２（Ｃ）：
（ｉ）１００マイクログラムの微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩（配合物の０．８％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉ）７％〜１１％のラクトース細粒を含む１２．４ｍｇの吸入度ラクトース。
【０４４７】
乾燥粉末組成物の実施例２（Ｄ）：
（ｉ）５００マイクログラムの微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩（配合物の４％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉ）７％〜１１％のラクトース細粒を含む１２．０ｍｇの吸入度ラクトース。
【０４４８】
乾燥粉末組成物の実施例２（Ｅ）：
（ｉ）１０００マイクログラムの微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩（配合物の８％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉ）７％〜１１％のラクトース細粒を含む１１．５ｍｇの吸入度ラクトース。
【０４４９】
ステアリン酸マグネシウム三元物質を含む乾燥粉末組成物の実施例２（Ｆ）：
（ｉ）５０マイクログラムの微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩（配合物の０．４％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉ）６２．５マイクログラムのステアリン酸マグネシウム（配合物の０．５％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉｉ）７％〜１１％のラクトース細粒を含む１２．３８７５ｍｇの吸入度ラクトース。
【０４５０】
ステアリン酸マグネシウム三元物質を含む乾燥粉末組成物の実施例２（Ｇ）：
（ｉ）５００マイクログラムの微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩（配合物の４％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉ）６２．５マイクログラムのステアリン酸マグネシウム（配合物の０．５％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉｉ）７％〜１１％のラクトース細粒を含む１１．９３７５ｍｇの吸入度ラクトース。
【０４５１】
ステアリン酸マグネシウム三元物質を含む乾燥粉末組成物の実施例２（Ｈ）：
（ｉ）１０００マイクログラムの微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩（配合物の８％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉ）６２．５マイクログラムのステアリン酸マグネシウム（配合物の０．５％ｗ／ｗ）、及び
（ｉｉｉ）７％〜１１％のラクトース細粒を含む１１．４３７５ｍｇの吸入度ラクトース。
【０４５２】
前述の吸入用乾燥粉末組成物（乾燥粉末組成物の実施例２（Ａ）〜２（Ｈ））において、微粉化した式（Ｉ）の化合物又はその塩は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド又はその塩、その一塩酸塩など、例えばその１型一水和物の形の一塩酸塩であることが好ましい。
【０４５３】
前述の吸入用乾燥粉末組成物（乾燥粉末組成物の実施例２（Ａ）〜２（Ｈ））は、以下の投与単位に場合によっては形成することができる：
（ａ）破断性又は開閉式カプセル中に包まれた投与単位、又は
（ｂ）適切な吸入デバイス（例えば、ＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入デバイス、例えばこれはＧＢ２，２４２，１３４Ａ中に記載されたのと場合によっては実質的に同じである可能性がある、以下参照）内に存在し得るストリップ又はリボン中に縦方向に取り付けられた、密封、破断性又は剥離開閉式の定量容器内に含まれる投与単位。
【０４５４】
乾燥粉末吸入デバイス
場合によっては、特に吸入用乾燥粉末組成物に関しては、吸入投与用の医薬組成物を、適切な吸入デバイス内のストリップ又はリボン中に縦方向に取り付けられた（例えば、乾燥粉末組成物を含む）複数の密封定量容器に取り込ませることが可能である。例えば乾燥粉末組成物の要求及び用量に応じて容器は破断性又は剥離開閉式であってよく、乾燥粉末組成物はＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって市場に出ているＤＩＳＫＵＳ（商標）デバイスなどのデバイスによる吸入によって投与することができる。ＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入デバイス、例えばこれはＧＢ２，２４２，１３４Ａ中に記載されたのと実質的に同じである可能性がある。このようなデバイスでは、粉末形の医薬組成物用の少なくとも１つの容器（その少なくとも１つの容器は、ストリップ又はリボン中に縦方向に取り付けられた複数の密封定量容器であることが好ましい）は、互いに剥離可能に固定された２つの部材間に画定しており、デバイスは前記少なくとも１つの容器の開口部ステーションを画定する手段、開口部ステーションで部材を剥離して容器を開口するための手段、及びそれを介してユーザーが開口容器から粉末形の医薬組成物を吸入することができる、開口容器と連結した排出口を含む。
【０４５５】
（例えば、国際公開第０３／０６１７４３号パンフレットの請求項、例えば請求項１に記載されたのと同様の）各々がそれらによって保持された多数の異なる薬剤投与部分を有する複数の延長型薬剤担体と共に使用するための薬剤ディスペンサーを開示する、国際公開第０３／０６１７４３号パンフレットも参照されたい。（例えば、国際公開第２００７／０１２８７１号パンフレットの請求項、例えば請求項１に記載されたのと同様の）多数の異なる薬剤部分によって保持された少なくとも１つの薬剤担体と共に使用するための薬剤ディスペンサーを開示する、国際公開第２００７／０１２８７１号パンフレットも参照されたい。
【０４５６】
外用局所投与に適した医薬組成物
本発明の医薬組成物は例えば、例えばヒトなどの哺乳動物への外用局所（例えば皮膚局所）投与に適した（例えば適合した）ものであってよい。外用局所投与に適した医薬組成物は、適切にはヒトなどの哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎の治療及び／又は予防用であってよい。
【０４５７】
「外用局所投与」は、「医学的用途」の項で前に定義している。外用局所投与は例えば、特にアトピー性皮膚炎に罹患しているかあるいは影響を受けやすい哺乳動物（例えばヒト）における、疾患又は状態、例えばアトピー性皮膚炎によって影響を受けたかあるいは影響を受けやすい皮膚の部分への投与であってよい。
【０４５８】
外用局所用医薬組成物、例えば皮膚局所用医薬組成物は、例えば軟膏、クリーム（通常水中油型又は油中水型の医薬組成物、通常エマルジョン）、水性ゲル、又はマイクロエマルジョンであってよい。
【０４５９】
外用局所用医薬組成物、例えば軟膏又は水中油型又は油中水型の組成物では、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、組成物の０．１重量％〜１０重量％、例えば０．２重量％〜５重量％、又は０．５％重量％〜５重量％、又は１重量％〜５重量％、又は０．５重量％〜３重量％（例えば約１重量％又は約２重量％）などで存在してよい（ｗ／ｗ）。
【０４６０】
任意選択の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、場合によっては例えば微粉化によって得られるか入手可能である微粒化形であってよい。これは例えば、外用局所（例えば皮膚局所）投与に適した（例えば適合した）医薬組成物において使用するためのものであってよい。さらなる詳細に関しては、本明細書の吸入用医薬組成物の項内の微粒化の小項目を参照されたい。
【０４６１】
水溶解度：本発明の化合物又は塩の水溶解度を大まかに評価することを目的とし得る予備スクリーニングは、（大まかな概要として）：（ｉ）ＤＭＳＯに溶かした化合物の約１０ｍＭ溶液を作製すること、（ｉｉ）約１９体積部のｐＨ７．４の水性リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）バッファーと１体積部の約１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を混合することによって、このＤＭＳＯ溶液の一部分を希釈すること、（ｉｉｉ）遠心分離によって混合物を「濾過」すること、及び次いで（ｉｖ）「濾液」中に溶けた化合物の濃度を測定することを含むことができる。ある程度のＤＭＳＯ（約５体積％）がこの「濾液」溶解度スクリーニングにおいて通常存在するが、その結果は、例えば室温における非常に近似した水溶解度の推定値であり得る。
【０４６２】
親油性：本発明の個々の化合物又は塩のｃｌｏｇＰ（計算したオクタノール／水分配係数（Ｐ）のｌｏｇ値）によって、その化合物又は塩の親油性を推定することができる。
【０４６３】
可溶化剤及び／又は皮膚浸透促進剤：一実施形態では、外用局所用医薬組成物、例えば軟膏又は水中油型クリーム又は油中水型クリームは、式（Ｉ）の化合物又はその塩の皮膚浸透促進剤及び／又は可溶化剤として作用する物質を適切に含む。皮膚浸透促進剤及び／又は可溶化剤は、例えばプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えばＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（商標））及び／又はカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（例えばＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標））、プロピレングリコールなどであってよい。可溶化剤及び／又は皮膚浸透促進剤は、ＤＭＳＯを含まないことが適切である。可溶化剤及び／又は皮膚浸透促進剤は、可溶化剤と皮膚浸透促進剤の両方であってよく、及び／又は例えば組成物の０．５重量％〜５０重量％、適切には５重量％〜５０重量％、より適切には７重量％〜３０重量％、例えば７重量％〜２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％（例えば、約１０重量％又は約２０重量％）など存在してよい（ｗ／ｗ）。
【０４６４】
皮膚浸透促進剤は、皮膚を介した式（Ｉ）の化合物又はその塩（「活性剤」又は「薬剤」）の送達用である。薬剤の可溶化も役立つ。可溶化剤及び／又は皮膚浸透促進剤は理想的には、（ａ）安全及び／又は耐性がある、（ｂ）可能な限り低い皮膚刺激の可能性を有し、有効な皮膚浸透促進剤であることと一致する、及び（ｃ）活性医薬成分と適合性があるべきである。物質は例えば、可溶化剤と皮膚浸透促進剤の両方として機能することができることを記す。
【０４６５】
界面活性剤：外用局所用医薬組成物、例えば軟膏又は特に水中油型クリーム又は油中水型クリームは、例えば２相以上を有する組成物の乳化を実施するために、（例えば乳化剤として）界面活性剤を含むことができる。合計界面活性剤含有量は、例えば組成物の０．３重量％〜２０重量％、例えば０．５重量％〜１５重量％又は０．５重量％〜１２重量％又は０．５重量％〜１０重量％又は１重量％〜１２重量％又は３重量％〜１０重量％であってよい（ｗ／ｗ）。界面活性剤は例えば、以下の：ポリオキシルＣ１２−２２アルキルエーテル（例えば、ポリオキシルＣ１２−１８アルキルエーテル、ポリオキシルセチルエーテル又はポリオキシルステアリルエーテル又はポリオキシルラウリルエーテルなど）（例えば、０．５％〜１０％ｗ／ｗ、例えば２．５％〜１０％ｗ／ｗ、約５％〜約８％ｗ／ｗなどで存在する）、グリセロールモノステアレート（例えばＡｒｌａｃｅｌ１６５（商標））（例えば、０．５％〜１０％ｗ／ｗ、例えば約２％ｗ／ｗで存在する）、ソルビタンモノステアレート（例えばＳｐａｎ６０（商標））（例えば、０．０５％〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１％ｗ／ｗで存在する）、及びセチルアルコール及び／又はステアリルアルコール（例えば、セトステアリルアルコール、例えばこの場合、存在する任意のセチルアルコールと任意のステアリルアルコールの合計は０．５％〜１５％ｗ／ｗ、例えば１％〜１０％ｗ／ｗ、２％〜１０％ｗ／ｗ又は５％〜１０％ｗ／ｗなどである）の１つ又は複数などの非イオン性界面活性剤を含むことができる。ポリオキシルステアリルエーテル（ステアレス）は例えば、ポリオキシル２−２１ステアリルエーテル、例えば、ポリオキシル２ステアリルエーテル（ステアレス−２）、ポリオキシル１０ステアリルエーテル（ステアレス−１０）、ポリオキシル２０ステアリルエーテル（ステアレス−２０）又はポリオキシル２１ステアリルエーテル（ステアレス−２１）などであってよい。ポリオキシルセチルエーテル（セテス）は例えば、ポリオキシル２−２０セチルエーテル、例えば、セテス−２、セテス−１０又はセテス−２０などであってよい。ポリオキシルアルキルエーテルは、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとも呼ばれる。代替的又は追加的に、界面活性剤は例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）＝ラウリル硫酸ナトリウムなどの非イオン性界面活性剤を含むことができる（例えば、ＳＤＳは０．３％〜２％ｗ／ｗ、例えば、０．５％〜１．５％ｗ／ｗで存在する）。
【０４６６】
軟膏及びクリーム（及び油相）：外用局所用医薬組成物は、軟膏又は水中油型クリーム又は油中水型クリームであってよい。軟膏又はクリームは、油相（油状軟膏基剤）を典型的には含む。油相（軟膏基剤）は、適切には皮膚に塗り広げるのに適した粘度の油及び／又は脂肪を典型的には含む。
【０４６７】
特に、白色軟質パラフィン（白色ワセリン）及び／又は鉱油（液状パラフィンなど）を含むか、あるいはこれらである油を使用することができる。（鉱油は可溶化剤及び／又は皮膚軟化剤として使用することもできる）。白色軟質パラフィン（白色ワセリン）は様々なグレード、例えば（供給業者Ｐｅｎｒｅｃｏに関しては）Ｐｅｎｒｅｃｏ  Ｒｅｇｅｎｔ  Ｗｈｉｔｅグレード、Ｐｅｎｒｅｃｏ  Ｓｎｏｗ  Ｗｈｉｔｅグレード、又はＰｅｎｒｅｃｏ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｗｈｉｔｅグレード、特に（例えば、Ｐｅｎｒｅｃｏ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｗｈｉｔｅグレードの）高融点白色軟質パラフィンであってよい。マイクロクリスタリンワックス又はビーズワックス又はビーズワックス代用品を、油相中の油／脂肪として使用することができる。
【０４６８】
代替的又は追加的に、直鎖状又は分岐鎖状のモノ又はジアルキルエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸デシル、ステアリン酸ブチル、２−パルミチン酸エチルヘキシル、ココナッツオイルの脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、又は２−エチルヘキサン酸とセチル又はステアリルアルコールのブレンドの混合エステル（例えば、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる）などのような１つ又は複数の脂肪を、油相中に使用することができる（これらの幾つかは可溶化剤及び／又は界面活性剤でもある）。必要とされる性質に応じて、これらを単独又は組合せで使用することができる。
【０４６９】
油相（油状軟膏基剤）は、例えば：
軟膏（例えば、エマルジョン又は均質な単相）中に３０％〜９９．８％ｗ／ｗ（例えば５０％〜９９．５％ｗ／ｗ、例えば５０％〜９５％ｗ／ｗ、例えば６０％〜９５％ｗ／ｗ、例えば６０％〜９０％ｗ／ｗ）；
油中水型クリーム（例えばエマルジョン）中に２５％〜８５％のｗ／ｗ（例えば、３５％〜７０％ｗ／ｗ）；又は
水中油型クリーム（例えばエマルジョン）中に５％〜６０％ｗ／ｗ又は８％〜５５％ｗ／ｗ（例えば、１０％〜４５％ｗ／ｗ又は１２％〜３０％ｗ／ｗ）
で存在してよい。
【０４７０】
本明細書で前にあるいは以下又は一般的に実施例の配合物において言及する、油相（油状軟膏基剤）に関するｗ／ｗの割合は、存在する任意の界面活性剤の量は除外し（界面活性をさらに有する脂肪として本明細書に挙げる化合物は除く）、存在する任意の非油状非脂肪状の可溶化剤及び／又は皮膚浸透促進剤の量を除外することを記す。
【０４７１】
軟膏の実施例：一例として、外用局所用医薬組成物は：
（すなわち、組成物の重量で）０．１％〜１０％ｗ／ｗ（例えば、０．２％〜５％ｗ／ｗ、又は０．５％〜５％ｗ／ｗ、又は０．５％〜３％ｗ／ｗ）存在する式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、及び
３０％〜９９．８％ｗ／ｗ又は５０％〜９９．５％ｗ／ｗ又は５０％〜９５％ｗ／ｗ又は６０％〜９５％ｗ／ｗ又は６０％〜９０％ｗ／ｗで存在する油相（油状軟膏基剤）
を含む軟膏であってよい。
【０４７２】
例えば、前の軟膏の実施例では、油相又は組成物は、（すなわち、組成物の重量で）２５％〜９９．５％ｗ／ｗ又は４５％〜９９％ｗ／ｗ又は５５％〜８５％ｗ／ｗ存在する白色ワセリンを適切に含むことができる。場合によっては、代替的又は追加的に、油相又は組成物は、（すなわち、組成物の重量で）２．５％〜２５％ｗ／ｗ、例えば、４％〜２０％ｗ／ｗなどで存在する鉱油を（例えば、可溶化剤及び皮膚軟化剤として）含むことができる。
【０４７３】
前の軟膏の実施例では、軟膏は、合計０．５％〜１０％ｗ／ｗ又は３％〜１０％ｗ／ｗで存在する１つ又は複数の界面活性剤（例えば、ポリオキシルステアリルエーテル、ポリオキシルセチルエーテル又はセトステアリルアルコール）を場合によっては含むことができる。
【０４７４】
前の軟膏の実施例では、軟膏は、合計０．５％〜５０％ｗ／ｗ、例えば、５％〜５０％ｗ／ｗ又は７％〜３０％ｗ／ｗなどで存在する皮膚浸透促進剤として作用する１つ又は複数の物質（特に、可溶化剤と皮膚浸透促進剤の両方としてとして作用する、及び／又は特にプロピレングリコールなどの親水性物質として作用する）を場合によっては含むことができる。
【０４７５】
前の軟膏の実施例では、軟膏は（ａ）例えば合計０．００１％〜２％ｗ／ｗ、例えば、０．０２％〜２％ｗ／ｗなどで存在する、１つ又は複数の抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシアニソール）、及び／又は（ｂ）例えば合計０．０１％〜４％ｗ／ｗ、例えば、０．０５％〜１％ｗ／ｗなどで存在する１つ又は複数の防腐剤（例えば、０．０５％〜２％ｗ／ｗで存在するメチルパラベン、及び／又は０．０１％〜２％ｗ／ｗで存在するプロピルパラベン）を場合によっては含むことができる。
【０４７６】
油「相」及び任意選択の浸透促進剤を含む前の軟膏組成物の実施例は、場合によっては均質な単相であってよい。しかしながら、前の軟膏組成物の実施例の一実施形態では、例えばプロピレングリコール又は他の親水性可溶化剤及び浸透促進剤を使用するとき、親水性可溶化剤及び浸透促進剤を含む油相（油状軟膏基剤）及び親水相（例えば、プロピレングリコール含有相）を乳化して、軟膏エマルジョンを形成している。
【０４７７】
２相を有する軟膏組成物は、親水相（例えば、プロピレングリコール含有相）と油相を別々の容器中で最初に調製する乳化法を使用して、場合によっては調製することができる。親水相は、場合によってはプロピレングリコールなどの浸透促進剤、及び場合によっては式（Ｉ）の化合物又はその塩の一部又は全部を含むことができる。油相は界面活性剤を場合によっては含むことができる。２相の温度は高温、約５５〜９０℃又は特に７０℃超〜９０℃などに保ち、油相の温度は油相が溶けるほど十分高く（例えば、７０℃超〜９０℃に）保つ。熱いうちに、例えば高せん断ミキサーを使用して混合しながら、一相を他の相に加えて、例えば７０℃超〜９０℃など７０℃超に温度を保ち乳化を実施する。生成した軟膏エマルジョンを放置して、詳細には例えば低速で攪拌を続けながら、例えば約１８〜３０℃など、約１５〜３５℃に冷却する。軟膏エマルジョンは、次いで場合によっては製造容器から分配し、主要パッケージ、例えばチューブ又はサシェに充填することができる。
【０４７８】
場合によっては軟膏は、油状軟膏基剤の代わりに、あるいは油状軟膏基剤と共に、例えば５０％〜９８％ｗ／ｗなど、２５％〜９９％ｗ／ｗで存在するポリエチレングリコール基剤を含むことができる。
【０４７９】
クリーム：外用局所用医薬組成物はクリーム、例えば油中水型クリーム又は水中油型クリームであってよい。クリームは時折軟膏より流体状態である可能性があり、より多くの湿気を時折与える可能性があり、したがって、原則として幾つかの例では、アトピー性皮膚炎を有する患者において改善された及び／又は優れた有効性をもたらす可能性がある。
【０４８０】
油中水型クリーム：これらは通常、軟膏と比較して高い水分量を有する。特に油中水型クリームは、油中水型クリームエマルジョンであってよい。すなわち、特に油中水型クリームでは、油相と水相が乳化されて油中水型クリームエマルジョンを形成している。
【０４８１】
一例として、外用局所用医薬組成物は：
０．１％〜１０％ｗ／ｗ（例えば０．２％〜５％ｗ／ｗ、又は０．５％〜５％ｗ／ｗ、又は０．５％〜３％ｗ／ｗ）で存在する式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、
［例えば（すなわち、組成物の重量で）２５％〜７５％ｗ／ｗ又は３０％〜６５％で存在する白色ワセリンを含む、及び／又は（すなわち、組成物の重量で）２．５％〜２０％ｗ／ｗ又は４％〜１５％ｗ／ｗで存在する鉱油を（例えば、可溶化剤及び皮膚軟化剤として）含む］２５％〜８５％ｗ／ｗ又は３５％〜７０％ｗ／ｗで存在する油相（油状軟膏基剤）、
２％〜３０％ｗ／ｗ、例えば５％〜２５％又は１０％〜２２％ｗ／ｗで存在する水、
合計０．５％〜１２％ｗ／ｗ、例えば３％〜１０％ｗ／ｗなどで存在する、１つ又は複数の界面活性剤（例えばポリオキシルステアリルエーテル）、及び
特に、合計０．５％〜５０％ｗ／ｗ、例えば、５％〜５０％ｗ／ｗ又は７％〜３０％ｗ／ｗなどで存在する皮膚浸透促進剤として作用する１つ又は複数の物質（例えば、可溶化剤と皮膚浸透促進剤の両方としてとして作用する、及び／又は例えばプロピレングリコールなどの親水性物質として作用する）、及び
場合によっては、例えば合計０．００１％〜２％ｗ／ｗ、例えば、０．０２％〜２％ｗ／ｗなどで存在する、１つ又は複数の抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシアニソール）、及び
場合によっては、例えば合計０．０１％〜４％ｗ／ｗ、例えば、０．０５％〜１％ｗ／ｗなどで存在する１つ又は複数の防腐剤（例えば、０．０５％〜２％ｗ／ｗで存在するメチルパラベン、及び／又は０．０１％〜２％ｗ／ｗで存在するプロピルパラベン）
を含む油中水型クリーム（例えばクリームエマルジョン）であってよい。
【０４８２】
水中油型クリーム：これらは通常、軟膏及び油中水型クリームと比較して高い水分量を有する。特に、水中油型クリームは水中油型クリームエマルジョンであってよい。すなわち、水中油型クリームでは、油相と水相が乳化されて水中油型クリームエマルジョンを形成していることが好ましい。
【０４８３】
水中油型クリームの例は、皮膚への局所投与後に、十分広い皮膚の適用範囲及び／又は施用部位における十分なバリアの提供によって、皮膚及び／又はクリームからの水分蒸散が減少するか制限される高吸着性クリームである。
【０４８４】
特に、水中油型クリームは、１つ又は複数の皮膚軟化剤（水和剤）、シリコーンなど（例えばジメチコン、例えばジメチコン３６０又はジメチコン２０）、マイクロクリスタリンワックスなどの高粘度ワックス、及び／又は鉱油を含むことができる。例えば水が１５％〜６０％ｗ／ｗ、２０％〜５０％ｗ／ｗ、又は２５％〜４０％ｗ／ｗ存在する、十分高い水分量がさらに好ましい。
【０４８５】
一例として、外用局所用医薬組成物は：
０．１％〜１０％ｗ／ｗ（例えば０．２％〜５％ｗ／ｗ、又は０．５％〜５％ｗ／ｗ、又は０．５％〜３％ｗ／ｗ）で存在する式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、
特に皮膚軟化剤として作用することができる１つ又は複数の成分を含み、油相が５％〜６０％ｗ／ｗ又は８％〜５５％ｗ／ｗ又は特に１０％〜４５％ｗ／ｗ又は１２％〜３０％ｗ／ｗで存在する、油相（油状軟膏基剤）、
７％〜７５％ｗ／ｗ又は７％〜６０％ｗ／ｗ又は１０％〜６０％ｗ／ｗ、特に１５％〜５０％ｗ／ｗ又は２０％〜４０％ｗ／ｗで存在する水、
合計０．５％〜２０％ｗ／ｗ、例えば３％〜１５％ｗ／ｗ又は３％〜１０％ｗ／ｗで存在する１つ又は複数の界面活性剤、及び
好ましくは、合計０．５％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜５０％ｗ／ｗ又は７％〜２５％ｗ／ｗなどで存在する皮膚浸透促進剤として作用する（例えば、可溶化剤と皮膚浸透促進剤の両方としてとして作用する、及び／又は例えばプロピレングリコールなどの親水性物質として作用する）１つ又は複数の物質、及び
場合によっては、例えば０．５％〜２０％ｗ／ｗ、例えば３〜１２％ｗ／ｗで存在する１つ又は複数の可溶化剤（例えばミリスチン酸イソプロピル）、及び
場合によっては、例えば合計０．０５〜５％ｗ／ｗで存在する１つ又は複数のバッファー（例えば、クエン酸及び／又は第二リン酸ナトリウム）
を含む水中油型クリーム（例えばクリームエマルジョン）であってよい。
【０４８６】
前の水中油型クリーム組成物の実施例では、油相は特に、（すなわち、組成物の重量で）１５％〜５０％ｗ／ｗ又は２０％〜４５％ｗ／ｗで存在する鉱油を（例えば、可溶化剤及び皮膚軟化剤として）含むことができ、かつ／又は５％〜２５％ｗ／ｗ、例えば８％〜１５％ｗ／ｗなどで存在するマイクロクリスタリンワックスなどの高粘度ワックスを（例えば皮膚軟化剤として）含み、及び／又は０．５％〜２０％、例えば０．５％〜１０％又は１％〜５％ｗ／ｗなどで存在するシリコーンを（ジメチコンなど、例えばジメチコン３６０又はジメチコン２０、例えば皮膚軟化剤として）含む。
【０４８７】
前の水中油型クリーム組成物の実施例では、１つ又は複数の界面活性剤は、０．５％〜１０％ｗ／ｗで存在するグリセロールモノステアレート、及び／又は０．０５％〜１０％ｗ／ｗで存在するソルビタンモノステアレート、及び／又は合計０．１％〜１５％又は１〜１０％ｗ／ｗで存在する［セチルアルコール及び／又はステアリルアルコール］を特に含むことができる。
【０４８８】
クリームエマルジョン、例えば油中水型又は水中油型クリームエマルジョンは、水相を調製する、例えば乳化前に調製する方法によって調製することができる。水相は水及び可溶化剤及び／又はプロピレングリコールなどの浸透促進剤を通常含み、及び場合によっては式（Ｉ）の化合物又はその塩の一部又は全部を含み、及び／又は界面活性剤を場合によっては含む。例えば白色ワセリン及び／又は鉱油を含み、及び／又は界面活性剤を場合によっては含む油相は、別の容器中で調製することができる。２相の温度は高温、約５５〜９０℃又は特に７０℃超〜９０℃などに保ち、油相の温度は油相が溶けるほど十分高く（例えば、７０℃超〜９０℃に）保つ。熱いうちに、例えば高せん断ミキサーを使用して混合しながら、一相を他の相に加えて、例えば７０℃超、例えば７０℃超〜９０℃などに温度を保ち乳化を実施する。生成したエマルジョンを放置して、詳細には例えば低速で攪拌を続けながら、例えば約１５〜３５℃、例えば約１８〜３０℃などに冷却する。クリームエマルジョンは、次いで場合によっては製造容器から分配し、主要パッケージ、例えばチューブ又はサシェに充填することができる。
【０４８９】
典型的には、外用局所投与に適した本発明の医薬組成物は、身体の外側部分に、例えば皮膚に、疾患状態の皮膚の部位など、例えばアトピー性皮膚炎に罹患している皮膚に、１日１回、１日２回又は１日３回以上投与することができる。
【０４９０】
非経口又は経口投与に適した医薬組成物
非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）投与に適した（例えば適合した）医薬組成物は、滅菌済みの薬剤的及び非経口的に許容される水性液状担体（例えば、滅菌水又は滅菌水溶液）中又は非経口的に許容される油中の、化合物又は薬剤として許容される塩の溶液又は懸濁液を含むことができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して非経口組成物を調製することができる。非経口投与に適した（例えば適合した）凍結乾燥状態の医薬組成物は、使用する際、投与の直前に、適切な溶媒、例えば滅菌水又は滅菌済みの非経口的に許容される水溶液で場合によっては元に戻すことができる。非経口投与に適した（例えば適合した）医薬組成物は、防腐剤を場合によっては含むことができる。
【０４９１】
前述のように、経口投与は一般に、投与の好ましい経路であるとは考えられていない。しかしながら、経口投与が使用される場合、経口投与に適した医薬組成物は液体又は固体であってよい。例えば医薬組成物はシロップ、懸濁液又はエマルジョン、錠剤、カプセル又はトローチ剤であってよい。
【０４９２】
液体配合物（例えば経口用）は一般に、適切な薬剤として許容される液状担体、例えば水、水性エタノール又は水性グリセリンなどの水性溶媒、又はポリエチレングリコール又は油などの非水性溶媒中の、化合物又は薬剤として許容される塩の懸濁液又は溶液からなり得る。配合物は懸濁剤、防腐剤、香味剤及び／又は着色剤も含むことができる。
【０４９３】
一実施形態では医薬組成物は、経口投与用、例えばヒトへの経口投与用の、錠剤又はカプセルなどの単位剤形である。
【０４９４】
錠剤である経口投与に適した医薬組成物は、錠剤配合物を調製するのに適した、１つ又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形薬を含むことができる。担体は例えば、ラクトース、セルロース（例えば微結晶セルロース）、又はマンニトールであってよく、あるいはこれらを含むことができる。錠剤は１つ又は複数の薬剤として許容される賦形薬、例えば結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポビドン（ポリビニルピロリドン）など、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸のアルカリ土類金属塩、及び／又は錠剤崩壊剤、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウム、又はクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）なども、あるいはこれらを代わりに含むことができる。錠剤である医薬組成物は、（ｉ）本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩と１つ又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形薬を混合するステップ、（ｉｉ）生成する混合物（それは通常粉末形である）を錠剤に圧縮するステップ、及び（ｉｉｉ）場合によっては錠剤フィルムコーティング材料で錠剤をコーティングするステップを含む方法によって調製することができる。
【０４９５】
錠剤である経口投与に適した医薬組成物は、カプセル化手順を使用して調製することができる。例えば、活性成分を含むペレット又は粉末は、適切な薬剤として許容される担体を使用して調製し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、分散液又は懸濁液を、任意の適切な薬剤として許容される担体、例えば水性ゴム又は油を使用して調製し、その分散液又は懸濁液を次いで軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０４９６】
用量レジメン
医薬組成物は、場合によっては単位剤形であってよい。単位剤形は例えば：
（ａ）乾燥粉末吸入医薬組成物を含む破断性又は剥離開閉式密封定量容器（例えば、その幾つかは通常適切な吸入デバイス内に配置される）；
（ｂ）例えば水性担体などの適切な担体中の化合物又は薬剤として許容される塩の溶液又は懸濁液を含む、あるいは例えば凍結乾燥非経口医薬組成物を含む、非経口投与用のバイアル、アンプル又は充填シリンジ（バイアル又はアンプルは場合によってはブローフィルシールプロセスを使用して製造することができる）；あるいは
（ｃ）経口投与用、例えばヒトへの経口投与用の錠剤又はカプセル
であってよい。
【０４９７】
本発明の医薬組成物では、吸入又は鼻腔内投与用の１つ又は各々の剤形単位は、遊離塩基として計算して、例えば０．００５〜１０ｍｇ、例えば０．００５〜７．５ｍｇなど（例えば０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ又は１ｍｇ）、例えば０．０２〜２ｍｇ（例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８７５ｍｇ又は１ｍｇ）又は０．０５〜２ｍｇ（例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８７５ｍｇ又は１ｍｇ）の（例えば、式（Ｉ）の）化合物又は薬剤として許容されるその塩を含むことができる。経口又は非経口投与用の１つ又は各々の剤形単位は、遊離塩基として計算して、例えば０．０２〜１０００ｍｇ、例えば０．２〜３５０ｍｇなどの（例えば、式（Ｉ）の）化合物又は薬剤として許容されるその塩を含むことができる。
【０４９８】
吸入用又は鼻腔内用組成物を使用するとき、本発明の薬剤として許容される化合物又は塩は例えば、遊離塩基として計算して、０．０００３〜０．６ｍｇ／体重１ｋｇ／１日又は０．０００７〜０．６ｍｇ／体重１ｋｇ／１日又は０．０００７〜０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／１日、例えば０．０００７〜０．０１５ｍｇ／体重１ｋｇ／１日又は０．００４〜０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の（例えば、式（Ｉ）の）化合物又は薬剤として許容されるその塩という１日当たりの吸入又は鼻腔内用量で哺乳動物（例えばヒト）に投与することができる。
【０４９９】
本発明の、例えば式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩は例えば、遊離塩基として計算して、１日当たり０．００５〜１０ｍｇ、又は１日当たり０．０２〜７．５ｍｇ、又は１日当たり０．０５〜７．５ｍｇ、又は１日当たり０．０５〜４ｍｇ（例えば１日当たり１ｍｇ）、又は１日当たり０．２５〜２ｍｇの（例えば、式（Ｉ）の）化合物又は薬剤として許容されるその塩という１日当たりの合計吸入又は鼻腔内用量でヒトに投与することができる。これらの１日当たりの合計用量は、１日当たり１回の単回用量として投与することができ、あるいは１日の異なる回数で投与する２つ以上の別個の用量（例えば、約１２時間毎に投与する１日当たり２回の用量）の総和を表すことができる。これらの１日当たりの合計用量は、例えば５０〜１２０ｋｇ又は６０〜１００ｋｇの体重の成人への投与用であってよい。
【０５００】
例えば、遊離塩基として計算して、１日当たり１回又は２回の０．０５〜２ｍｇ（例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８７５ｍｇ又は１ｍｇ）の化合物その塩、又は１日当たり１回又は２回の０．２〜２ｍｇ（例えば０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８７５ｍｇ又は１ｍｇ）というヒトの吸入又は鼻腔内用量レジメンを、例えばヒトにおけるＣＯＰＤ、喘息又は鼻炎（例えば、アレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）の治療及び／又は予防において、場合によってはヒトに投与することができる。
【０５０１】
非経口又は経口組成物を使用するとき、本発明の薬剤として許容される化合物又は塩は、例えば場合によっては、遊離塩基として計算して、０．０００３ｍｇ〜１５ｍｇ／体重１ｋｇ／１日（ｍｇ／ｋｇ／１日）、例えば０．００３〜５ｍｇ／ｋｇ／１日の（例えば、式（Ｉ）の）化合物又は薬剤として許容されるその塩という１日当たりの非経口又は経口用量で哺乳動物（例えばヒト）に投与する。
【０５０２】
本発明の、例えば式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩は、例えば場合によっては、遊離塩基として計算して、１日当たり０．０２ｍｇ〜１０００ｍｇ又は１日当たり０．２〜３５０ｍｇの（例えば、式（Ｉ）の）化合物又は薬剤として許容されるその塩という１日当たりの合計非経口又は経口用量でヒト（例えば成人）に投与する。
【０５０３】
外用局所投与に適した（例えば適合した）医薬組成物、例えば、軟膏又は水中油型又は油中水型組成物では、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、組成物の０．１重量％〜１０重量％、例えば０．２重量％〜５重量％、又は０．５重量％〜５重量％、又は０．５重量％〜３重量％など（ｗ／ｗ）で存在してよい。典型的には、外用局所用医薬組成物は、身体の外側部分に、例えば皮膚に、疾患状態の皮膚の部位などに、１日１回、１日２回又は１日３回以上投与することができる。投与する量は通常、疾患状態の皮膚の部位に実質的に及ぶような量である。
【０５０４】
組合せ
本発明による化合物、塩及び／又は医薬組成物は、他の治療活性剤、例えばβ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用化合物（例えばムスカリン性（Ｍ）受容体アンタゴニスト）、抗ヒスタミン、抗アレルギー、抗炎症剤、抗感染剤又は免疫抑制剤と組合せて使用することもできる。
【０５０５】
したがって本発明は、他の態様において、他の治療活性剤、例えばムスカリン性（Ｍ）受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（β−２アドレナリン受容体アゴニスト）、抗ヒスタミン、抗アレルギー、抗炎症剤、抗感染剤又は免疫抑制剤と共に、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む組合せを提供する。
【０５０６】
本発明は、他の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及びムスカリン性（Ｍ）受容体アンタゴニストを含む組合せも提供する。
【０５０７】
ムスカリン性（Ｍ）受容体アンタゴニストは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２、又はＭ３受容体アンタゴニスト、Ｍ３受容体アンタゴニストなど、特にＭ１及び／又はＭ２受容体よりＭ３受容体を選択的にアンタゴナイズする（例えば１０倍以上強くアンタゴナイズする）Ｍ３受容体アンタゴニストであってよい。
【０５０８】
ムスカリン性（Ｍ）受容体アンタゴニストとＰＤＥ４阻害剤の組合せに関しては、例えば国際公開第０３／０１１２７４号パンフレット及び国際公開第０２／０６９９４５号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／０１９３３９３号明細書及び米国特許出願公開第２００２／０５２３１２号明細書を参照、これらの刊行物の幾つか又は全ては、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び／又は適切な医薬組成物と共に使用することができる、抗コリン作用化合物／ムスカリン性（Ｍ）受容体アンタゴニストの例を示す。例えば、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、イプラトロピウム塩（例えば臭化イプラトロピウム）、オキシトロピウム塩（例えば臭化イプラトロピウム）、もしくはより好ましくはトロピウム塩（例えば臭化トロピウム）を含むことができるか、又はこれらであってよい。チオトロピウムに関しては例えばＥＰ４１８７１６Ａ１を参照されたい。
【０５０９】
本発明の組合せにおいて場合によっては使用することができるムスカリン性アンタゴニストは、国際公開第２００５／０３７２８０号パンフレットの請求項１、２、３又は４によって定義される化合物（薬剤として許容されるその塩を含む）を含む。これらの化合物は、ムスカリン性（例えばＭ３）アセチルコリン受容体アンタゴニストであるとして言及又は暗示される。
【０５１０】
本発明の組合せにおいて場合によっては使用することができるムスカリン性アンタゴニストは、国際公開第２００５／０３７２８０号パンフレット、国際公開第２００５／０４６５８６号パンフレット及び国際公開第２００５／１０４７４５号パンフレット中に開示されたアンタゴニストを含む。ムスカリン性アンタゴニストは：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］ヨウ化オクタン；
（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］臭化オクタン；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］臭化オクタン；又は
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］臭化オクタン；又は前述のいずれかの塩であってよい。
【０５１１】
ムスカリン性（Ｍ）受容体アンタゴニスト、例えばＭ３受容体アンタゴニストは吸入投与用であることが好ましく、例えば本明細書で定義するような微粒化形であることがより好ましい。ムスカリン性（Ｍ）受容体アンタゴニストと式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の両方が、吸入投与用であることがより好ましい。ムスカリン性受容体アンタゴニストと式（Ｉ）の化合物又は塩は、同時投与用であることが適切である。ムスカリン性受容体アンタゴニストの組合せは、ＣＯＰＤの治療及び／又は予防用であることが好ましい。
【０５１２】
一実施形態では、組合せは、サルメテロール（例えば、ラセミ化合物又はＲ−エナンチオマーなどの１つのエナンチオマーとして）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモル、フェノテロール、カルモテロール、インダカテロール又はテルブタリン、又はこれらの塩（例えば、薬剤として許容されるこれらの塩）、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩又は遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸である、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（β−２アドレナリン受容体アゴニスト）を含む。長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、特にサルメテロール又はホルモテロールなどの１２〜２４時間の間治療効果を有するアゴニストが好ましい。好ましくは、β２−アドレナリン受容体アゴニストは吸入投与、例えば１日当たり１回及び／又は同時吸入投与用であり、及びより好ましくは、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、本明細書で定義するような微粒化形である。好ましくは、β２−アドレナリン受容体アゴニストの組合せは、ＣＯＰＤ又は喘息の治療及び／又は予防用である。サルメテロール又は薬剤として許容されるその塩、例えばキシナホ酸サルメテロールは、（遊離塩基として測定して）１日当たり２回２５〜５０マイクログラムの吸入用量でヒトに投与することができる。
【０５１３】
組合せ中で使用するためのβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニストの例には、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第２００４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６２号パンフレット、及び国際公開第２００４／０３９７６６号パンフレット中に記載されたアゴニストがある。
【０５１４】
特に、長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト（β−２アドレナリン受容体アゴニスト）は、（国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット中に記載された）式（ＸＸ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物であって：
【化９４】
2009545579.tif 000106
【０５１５】
式（ＸＸ）中、
ｍｘが２〜８の整数であり、
ｎｘが３〜１１の整数であり、
ただしｍｘ＋ｎｘが５〜１９であり、
Ｒ１１Ｘが−ＸＳＯ２ＮＲ１６ＸＲ１７Ｘであり、前式でＸが−（ＣＨ２）ｐｘ−又はＣ２−６アルケニレンであり、
Ｒ１６Ｘ及びＲ１７Ｘが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＸＲ１９Ｘ、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−４アルキル）−から独立に選択され、
又はＲ１６Ｘ及びＲ１７Ｘが、それらが結合している窒素と共に、５−、６−、又は７−員窒素含有環を形成し、かつＲ１６Ｘ及びＲ１７Ｘがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１８Ｘ、−ＳＯ２ＮＲ１８ＸＲ１９Ｘ、−ＣＯＮＲ１８ＸＲ１９Ｘ、−ＮＲ１８ＸＣ（Ｏ）Ｒ１９Ｘ、又は５−、６−、又は７−員複素環から選択される１つ又は２つの基により場合によっては置換され、
Ｒ１８Ｘ及びＲ１９Ｘが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−４アルキル）−から独立に選択され、かつ
ｐｘが０〜６、好ましくは０〜４の整数であり、
Ｒ１２Ｘ及びＲ１３Ｘが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、フェニル、及びＣ１−６ハロアルキルから独立に選択され、かつ
Ｒ１４Ｘ及びＲ１５Ｘ中の炭素原子の合計数が４を超えないという条件で、Ｒ１４Ｘ及びＲ１５Ｘが水素及びＣ１−４アルキルから独立に選択される、
化合物又はその塩もしくは溶媒和物を含むことができる。
【０５１６】
国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット中に開示された適切なβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、又は３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、又はそれらの塩を含む。
【０５１７】
国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット中に開示された好ましいβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール又はその塩である。適切には、これは吸入投与用であってよい。
【０５１８】
国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット中に開示された好ましいβ２−アドレナリン受容体アゴニストの他の例は、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール又はその塩である。
【０５１９】
式（Ｉ）の化合物又は塩の組合せにおいて有用な抗ヒスタミンは、例えば経口投与用であってよく（例えば、これは別々に投与可能な錠剤としての抗ヒスタミンであってよい）、アレルギー性鼻炎の治療及び／又は予防用であってよい。経口投与用の抗ヒスタミンの例には、メタピリレン、又はＨ１アンタゴニスト、セチリジン、ロラタジン（例えばＣｌａｒｉｔｙｎ（商標））、デスロラタジン（例えばＣｌａｒｉｎｅｘ（商標））又はフェキソフェナジン（例えばＡｌｌｅｇｒａ（商標））などがある。
【０５２０】
式（Ｉ）の化合物又は塩の組合せにおいて有用な抗ヒスタミンは、例えば鼻腔内投与用であってよい。鼻腔内投与用の抗ヒスタミンは、例えばアゼラスチン又はその塩（例えばアゼラスチン塩酸塩、例えば０．１％ｗ／ｖの水溶液）、又はレボカバスチン又はその塩（例えばレボカバスチン塩酸塩）であってよい。（例えばオロパタジンＨＣｌとして）抗ヒスタミンオロパタジンは、例えば点眼剤として使用することができる。
【０５２１】
他の考えられる組合せには例えば、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、及び他の抗炎症剤、抗炎症性コルチコステロイドなど；又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト、アデノシン２ａアゴニスト、又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤など；又は抗感染剤（例えば、抗菌性又は抗ウイルス性）を含む組合せがある。ｉＮＯＳ阻害剤は場合によっては経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害剤（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）の例には、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレット及び国際公開第９９／６２８７５号パンフレット中に開示された阻害剤がある。
【０５２２】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、及び抗炎症性コルチコステロイドなど（それは例えば喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、例えばアレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎の治療及び／又は予防用であってよい）を含む組合せでは、したがって抗炎症性コルチコステロイドはプロピオン酸フルチカゾン（例えば、米国特許第４，３３５，１２１号明細書を参照）、ベクロメタゾン１７−プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン１７，２１−ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾン又はそのエステル、モメタゾン又はそのエステル（例えばモメタゾンフロエート）、吉草酸ベタメタゾン（外用局所投与用）、プロピオン酸クロベタゾール（外用局所投与用）、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、又は国際公開第０２／１２２６６号パンフレット中に記載されたのと同様の（例えば、その中の請求項１から２２のいずれかで特許請求されたのと同様の）化合物、又は前述のいずれかの薬剤として許容される塩であってよい。抗炎症性コルチコステロイドが国際公開第０２／１２２６６号パンフレット中に記載されたのと同様の化合物である場合、したがってそれは、その中の実施例１｛それは６α、９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである｝又はその中の実施例４１｛それは６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである｝、又は薬剤として許容されるそれらの塩であり得る。抗炎症性コルチコステロイドは、例えば吸入、鼻腔内又は外用局所投与用であってよい。プロピオン酸フルチカゾンを使用することができ、（ａ）１日１回２５０マイクログラムの用量又は（ｂ）１日２回５０〜２５０マイクログラムの用量のいずれかでの、ヒトへの吸入投与用であることが好ましい。外用局所投与用の吉草酸ベタメタゾンを含む組合せでは、吉草酸ベタメタゾンは、クリーム又は軟膏などの外用局所投与可能な組成物中に約０．０２５％〜約０．１％ｗ／ｗ存在してよい。外用局所投与用のプロピオン酸クロベタゾールを含む組合せでは、プロピオン酸クロベタゾールは、クリーム又は軟膏などの外用局所投与可能な組成物中に約０．０５２５％ｗ／ｗ又は約０．０５％ｗ／ｗ存在してよい。
【０５２３】
例えば国際公開第０３／０３０９３９号パンフレット中に記載されたのと同様の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩とβ２−アドレナリン受容体アゴニスト及び抗炎症性コルチコステロイドを含む組合せも提供する。この組合せは、喘息、ＣＯＰＤ又はアレルギー性鼻炎の治療及び／又は予防用であることが好ましい。β２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症性コルチコステロイドは、前に記載したのと同様及び／又は国際公開第０３／０３０９３９号パンフレット中に記載されたのと同様であってよい。この「トリプルの」組合せでは、β２−アドレナリン受容体アゴニストは例えばサルメテロール又は薬剤として許容されるその塩（例えばキシナホ酸サルメテロール）であってよく、抗炎症性コルチコステロイドは例えばプロピオン酸フルチカゾンであってよい。
【０５２４】
特に（例えばアトピー性皮膚炎に対する）外用局所投与用の、組合せの他の例には、例えば式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩と、免疫抑制剤、例えばカルシネウリン阻害剤、ピメクロリムス又はタクロリムスなどを含む組合せがある。免疫抑制剤は特に、ピメクロリムス（例えば、クリームなどの局所用組成物中に約１％ｗ／ｗ濃度のピメクロリムス、及び／又は例えばＥｌｉｄｅｌ（商標））、又はタクロリムス（例えば、軟膏などの局所用組成物中に約０．０３％〜約０．１％ｗ／ｗ濃度のタクロリムス、及び／又は例えばＰｒｏｔｏｐｉｃ（商標））などの、外用局所投与可能な免疫抑制剤であってよい。外用局所投与可能な免疫抑制剤は、本発明の化合物又は塩とは別に外用局所用組成物中に投与することができるかあるいは投与可能であり、あるいは免疫抑制剤は、組合せ型の外用局所投与可能な組成物中に式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容される塩と共に中に含まれてよい。
【０５２５】
例えば炎症及び／又はアレルギー性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎又は乾癬などに対する外用局所投与用に、本発明の化合物又は塩と抗感染剤の組合せでは、抗感染剤は外用局所投与可能な抗菌剤、ムピロシン又はその塩など（例えばムピロシンカルシウム塩）（例えばＢａｃｔｒｏｂａｎ（商標））、又は外用局所投与可能なプレウロムチリン系抗菌剤など（例えば、レタパムリン又はその塩、これは軟膏などの外用局所投与可能な医薬組成物の約１重量％ｗ／ｗで存在してよい）を含むことができる（例えば、これらであってよい）。代替的又は追加的に、外用局所投与用に、抗感染剤は外用局所投与可能な抗真菌剤、クロトリマゾール（例えば、局所用組成物中に約１％〜約１０％ｗ／ｗ又は約１％〜約２％ｗ／ｗ）、又はケトコナゾール、又はテルビナフィン（例えば、ＨＣｌ塩として及び／又は約１％ｗ／ｗ）などを含むことができる。
【０５２６】
例えばアトピー性皮膚炎に対する外用局所投与用に、かゆみ止め化合物との組合せを場合によっては使用することができる。
【０５２７】
前述の組合せは医薬組成物の形での使用に関して示すことができ、及びしたがって、前に定義した組合せ及び１つ又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形薬を含む医薬組成物は、本発明の他の態様を表す。
【０５２８】
このような組合せの個々の化合物は、別々又は組合せ型医薬組成物中に連続的又は同時のいずれかで投与することができる。
【０５２９】
一実施形態では、本明細書で定義する組合せは同時吸入投与用であってよく、組合せ型吸入デバイス中に入れる。このような組合せ型吸入デバイスは本発明の他の態様である。このような組合せ型吸入デバイスは同時吸入投与用の組合せ型医薬組成物（例えば乾燥粉末組成物）を含むことができ、組成物は組合せの全ての個々の化合物を含み、組成物は吸入デバイス内のストリップ又はリボン中に縦方向に取り付けられた複数の密封定量容器に取り込ませ、容器は要求に応じて破断性又は剥離開閉式であり、例えばこのような吸入デバイスは、ＧＢ２，２４２，１３４Ａ中に記載されたのと実質的に同じであるＤＩＳＫＵＳ（商標）、及び／又は前に記載したのと同じである可能性がある。あるいは、組合せ型吸入デバイスは例えば、（例えば、国際公開第０３／０６１７４３号パンフレットの請求項、例えば請求項１に記載されたのと同様の、各々がそれらによって保持された多数の異なる薬剤投与部分を有する複数の延長型薬剤担体と共に使用するための薬剤ディスペンサーを開示する）、国際公開第０３／０６１７４３号パンフレットとして公開された２００３年１月２２日に出願されたＰＣＴ／ＥＰ０３／００５９８、及び／又は（例えば、国際公開第２００７／０１２８７１号パンフレットの請求項、例えば請求項１に記載されたのと同様の、多数の異なる薬剤部分によって保持された少なくとも１つの薬剤担体と共に使用するための薬剤ディスペンサーを開示する）国際公開第２００７／０１２８７１号パンフレット中に記載されたのと同様に、例えば別々の医薬組成物中の組合せの個々の化合物を同時に投与することはできるが、別々に保存されている（あるいは３つの組合せに関して全部又は一部が別々に保存されている）ようなデバイスであってよい。
【０５３０】
本発明は、本明細書で定義する組合せを調製する方法であって、
（ａ）連続的又は同時のいずれかで組合せの個々の化合物を投与するために別々の医薬組成物を調製すること、又は
（ｂ）同時に組合せの個々の化合物を投与するために組合せ型医薬組成物を調製すること
を含み、
医薬組成物が１つ又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形薬との組合せを含む方法も提供する。
【０５３１】
本発明は、本明細書で定義する方法によって調製する、本明細書で定義する組合せも提供する。
【０５３２】
生物学的試験法
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ法
本発明の化合物又は塩の生物活性は、以下に示すアッセイ法、あるいは一般に同等又は一般に類似のアッセイ法で測定することができる。
【０５３３】
本発明中に含まれ本明細書で開示する実施例の幾つかは選択的ＰＤＥ４阻害剤である。すなわちそれらは、それらがＰＤＥ３を阻害するより強く、及び／又はそれらがＰＤＥ５を阻害するより強く、及び／又はそれらがＰＤＥ６を阻害するより強くＰＤＥ４（例えばＰＤＥ４Ｂ）を阻害する。このような選択性は本発明に必須ではないことは理解されよう。
【０５３４】
考えられるＰＤＥ酵素供給源及び参照文献
ヒト組換え体ＰＤＥ４Ｂ、特にその２Ｂスプライス変異体（ＨＳＰＤＥ４Ｂ２Ｂ）は、国際公開第９４／２００７９号パンフレット及びさらにM.M.McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain:cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol.Chem., 1993, 268, 6470〜6476中に開示されている。例えば、国際公開第９４／２００７９号パンフレットの実施例１中には、例えば１５０ｕＭのＣｕＳＯ４の添加による誘導後にＰＤＥ−欠損酵母サッカロマイセスセルビシエ（Saccharomyces cerevisiae）菌株ＧＬ６２中で発現されるとしてヒト組換え体ＰＤＥ４Ｂが記載されており、ＰＤＥ４Ｂ酵素の採取において使用するための酵母細胞溶解物の１００，０００×ｇ上清分画が記載されている。
【０５３５】
ヒト組換え体ＰＤＥ４Ｄ（ＨＳＰＤＥ４Ｄ３Ａ）は、P.A.Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDEIVD)", Gene, 1994, 138, 253〜256中に開示されている。
【０５３６】
ヒト組換え体ＰＤＥ５は、K.Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139〜147中に開示されている。
【０５３７】
H.Coste and P.Grondin, "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem.Pharmacol., 1995, 50, 1577〜1585によって記載されたように、ＰＤＥ３はウシ大動脈から精製することができる。
【０５３８】
P.Catty and P.Deterre, "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur.J.Biochem., 1991, 199, 263〜269；A.Tar et al."Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3〜12；及び/又はD.Srivastava et al."Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem.J., 1995, 308, 653〜658によって記載されたように、ＰＤＥ６はウシ網膜から精製することができる。
【０５３９】
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５又はＰＤＥ６活性の阻害：放射性シンチレーション隣接アッセイ（ＳＰＡ）
ＰＤＥ４Ｂ又は４Ｄ（ヒト組換え体）、ＰＤＥ３（ウシ大動脈由来）、ＰＤＥ５（ヒト組換え体）又はＰＤＥ６（ウシ網膜由来）において触媒活性を阻害する化合物の能力は、９６ウエル形式でのシンチレーション隣接アッセイ（ＳＰＡ）により場合によっては決定することができる。
【０５４０】
試験化合物（ＤＭＳＯに溶けた溶液として、適切には約２マイクロリットル（ｕｌ）体積のＤＭＳＯ溶液）を、１０〜３０分間（通常３０分間）５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファーｐＨ７．５、８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ、０．０５％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン中でＰＤＥ酵素と共に、Ｗａｌｌａｃ  Ｉｓｏプレート（コード１４５０−５１４）中において周囲温度（室温、例えば１９〜２３℃）でプレインキュベートする。２０％を超えない以下で定義する基質の加水分解が、インキュベーション中に化合物を含まない対照ウエル中で起こるように、酵素濃度を調節する。ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ及びＰＤＥ４Ｄアッセイ用に、［５’，８−３Ｈ］アデノシン３’，５’−環状リン酸（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、コードＴＲＫ．５５９；又はＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ、Ｐｏｌｌａｒｄｓ  Ｗｏｏｄ、Ｃｈａｌｆｏｎｔ  Ｓｔ  Ｇｉｌｅｓ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ  ＨＰ８  ４ＳＰ、ＵＫ）を加えて、ウエル当たり０．０５ｕＣｉ及び約１０ｎＭの最終濃度を得る。ＰＤＥ５及びＰＤＥ６アッセイ用に、［８−３Ｈ］グアノシン３’，５’−環状リン酸（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、コードＴＲＫ．３９２）を加えて、ウエル当たり０．０５ｕＣｉ及び約３６ｎＭの最終濃度を得る。アッセイ混合物、適切には約１００ｕｌ体積のアッセイ混合物を含むプレートを、オービタルシェーカーで５分間混合し、周囲温度で１時間プレインキュベートする。ホスホジエステラーゼＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、コードＲＰＮＱ０１５０）を加えて（ウエル当たり約１ｍｇ）アッセイを終了させる。プレートを密封及び攪拌し、３５分間〜１時間（適切には３５分間）周囲温度に放置して、ビーズを沈殿させる。結合した放射性生成物は、ＷＡＬＬＡＣ  ＴＲＩＬＵＸ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定する。阻害曲線用に、１０種の濃度（例えば１．５ｎＭ〜３０ｕＭ）の各化合物をアッセイする。曲線はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ａｎｄ  ＸＬｆｉｔ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、２Ｏｃｅａｎ  Ｃｏｕｒｔ、Ｓｕｒｒｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｅｙ  ＧＵ２７ＱＢ、英国）を使用して分析する。結果はｐＩＣ５０値として表す。
【０５４１】
前述の放射性ＳＰＡアッセイに対する代替では、ＰＤＥ４Ｂ又はＰＤＥ４Ｄ阻害は以下の蛍光偏光（ＦＰ）アッセイで測定することができる：
【０５４２】
ＰＤＥ４Ｂ又はＰＤＥ４Ｄ活性の阻害：蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
ＰＤＥ４Ｂ（ヒト組換え体）又はＰＤＥ４Ｄ（ヒト組換え体）において触媒活性を阻害する化合物の能力は、３８４ウエル形式でのＩＭＡＰ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ（ＩＭＡＰ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｕｎｎｙｄａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡから入手可能；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓコード：Ｒ８０６２）により場合によっては決定することができる。
【０５４３】
ＩＭＡＰＦＰアッセイは、均一な、非放射性アッセイ形式でＰＤＥ活性を測定することができる。ＦＰアッセイは、フルオレセイン標識（Ｆｌ）環状アデノシン一リン酸塩（Ｆｌ−ｃＡＭＰ）の加水分解で生じるＦｌ−ＡＭＰのリン酸基と非環状Ｆｌ−ＡＭＰ形を結合させる、ナノ粒子（小さなビーズ）にコーティングされた固定化三価金属カチオンの能力を使用する。Ｆｌ−ｃＡＭＰは実質的に結合しない。Ｆｌ−ＡＭＰ生成物と（固定化三価カチオンでコーティングされた）ビーズの結合は結合Ｆｌ−ＡＭＰの循環を遅らせ、垂直光の平行面の蛍光偏光率の増大をもたらす。ＰＤＥの阻害はこのシグナル増大を低下させる／阻害する。
【０５４４】
試験化合物（小体積、例えば約０．５〜１マイクロリットル（ｕｌ）、適切には約０．５ｕｌのＤＭＳＯ溶液）を、１０〜３０分間１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファーｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン、及び０．０５％のＮａＮ３中でＰＤＥ酵素と共に、黒色３８４ウエルマイクロタイタープレート（供給者：ＮＵＮＣ、コード２６２２６０）中において周囲温度（室温、例えば１９〜２３℃）でプレインキュベートする。反応がインキュベーションを通じて直線的であるように、実験によって酵素レベルを設定する。フルオレセインアデノシン３’，５’−環状リン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓコード：Ｒ７０９１）を加えて、約４０ｎＭの最終濃度を得る（最終アッセイ体積は通常約２０〜４０ｕｌ、適切には約２０ｕｌ）。プレートはオービタルシェーカーで１０秒間混合し、周囲温度で４０分間プレインキュベートする。ＩＭＡＰ結合試薬（前に記載したのと同様に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓコード：Ｒ７２０７）を加えて（キットストック溶液の結合バッファー中に１対４００で希釈した６０ｕｌ）、アッセイを終了させる。プレートは周囲温度で１時間放置する。垂直光の平行面の蛍光偏光（ＦＰ）率は、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの）Ａｎａｌｙｓｔ（商標）プレートリーダーを使用して測定する。阻害曲線用に、１０の濃度（例えば１．５ｎＭ〜３０ｕＭ）の各化合物をアッセイする。曲線はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ａｎｄ  ＸＬｆｉｔ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、２Ｏｃｅａｎ  Ｃｏｕｒｔ、Ｓｕｒｒｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｅｙ  ＧＵ２７ＱＢ、英国）を使用して分析する。結果はｐＩＣ５０値として表す。
【０５４５】
ＦＰアッセイでは、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｏｙ、Ｒａｔａｓｔｉｅ２、ＰＯ  Ｂｏｘ  １００、Ｖａｎｔａａ０１６２０、フィンランドから入手可能）を使用して試薬を分配することができる。
【０５４６】
所与のＰＤＥ４阻害剤に関して、ＳＰＡ及びＦＰアッセイを使用して測定したＰＤＥ４Ｂ（又はＰＤＥ４Ｄ）阻害値は若干異なる可能性がある。
【０５４７】
実施例の幾つかに関して得た（ＰＤＥ４Ｂ阻害活性、１つの読み取り値（ｎ＝１）又は２つ以上の読み取り値（ｎ＝２以上）の平均のいずれかとしての）生物学的データは、前に記載したのと一般に同じあるいは前に記載したのと一般に同等又は一般に類似の、ＳＰＡ及び／又はＦＰアッセイを一般に使用した測定値のみに基づくと、一般に以下の通りである。ＳＰＡ及びＦＰアッセイのそれぞれにおいて、測定の絶対的な精度は考えられず、得られるｐＩＣ５０の読み取り値は、作製し平均化した読み取り値の数に応じて、ｌｏｇ単位の近似値±０．５のみまで正確であると一般に考えられる。
【表１１】
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【０５４８】
大部分の実施例、すなわち実施例１Ａ１、１Ｂ、１Ｃ、３、４、９、１１、１２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２３Ａ、２４、２５、２６、３０、３１、３２、３３及び３４は、大部分又は全てが前に記載したのと一般に同じＦＰアッセイあるいは一般に同等又は一般に類似のアッセイを使用して、ＰＤＥ４Ｂ阻害に関して試験している。この試験した大部分の実施例は、前に記載したのと一般に同じＦＰアッセイあるいは一般に同等又は一般に類似のアッセイを使用して測定したのと一般に同じ、ｐＩＣ５０＝約９．０（±約０．５）〜約１０．６（±約０．５）の範囲のＰＤＥ４Ｂ阻害活性を一般に有する。
【０５４９】
ＰＤＥ４Ｂを試験した実施例の幾つか又は全ては、前に記載したアッセイあるいは一般に同等又は一般に類似のアッセイ又は他のアッセイ（例えばＦＰ又はＳＰＡアッセイ）を使用して、ＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ５阻害に関しても試験している。実施例１Ｂの化合物及び実施例１Ａ１の塩はそれぞれ、同じ化合物又は塩に関する任意のＰＤＥ３、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６のｐＩＣ５０値より大きなＰＤＥ４ＢのｐＩＣ５０値を阻害する。すなわち、（任意のアッセイ、例えば偶然使用していたＦＰ又はＳＰＡアッセイにおいて測定したように）、実施例１Ｂの化合物及び実施例１Ａ１の塩はそれぞれ、それらがＰＤＥ３、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６を阻害するより強くＰＤＥ４Ｂを阻害する。
【０５５０】
ＦＰアッセイ又は一般に同等のアッセイを使用して測定した、本発明の幾つかの化合物又は塩のＰＤＥ４ＢのｐＩＣ５０値は以下の通りである：
−実施例１Ａ１の塩：ＰＤＥ４ＤのｐＩＣ５０＝約１０．７（±約０．５以上）（ｎ＝８）。
【０５５１】
−実施例１Ｂの化合物：ＰＤＥ４ＤのｐＩＣ５０＝約１０．４（±約０．５以上）（ｎ＝２）。
【０５５２】
−実施例９の塩：ＰＤＥ４ＤのｐＩＣ５０＞約１１．０（±約０．５以上）（ｎ＝１）。
【０５５３】
−実施例１９の塩：ＰＤＥ４ＤのｐＩＣ５０＝約１０．７（±約０．５以上）（ｎ＝２）。
【０５５４】
−実施例２６の塩：ＰＤＥ４ＤのｐＩＣ５０＝約９．４（±約０．５以上）（ｎ＝２）。
【０５５５】
−実施例２３Ａの化合物：ＰＤＥ４ＤのｐＩＣ５０＝約１０．５（±約０．５以上）（ｎ＝１）。
【０５５６】
嘔吐：幾つかの知られているＰＤＥ４阻害剤は、特に全身曝露後、例えば経口投与後に、高い又は低い程度で嘔吐及び／又は吐き気を引き起こす可能性がある（例えば、Z.Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5:432〜438を参照、特に４３３〜４３４ページ及びその中に挙げられた参照文献を参照）。したがって、例えば吸入又は非経口又は外用局所投与後に、本発明のＰＤＥ４阻害剤化合物又は塩がごく限られた又は対処可能な嘔吐の副作用を引き起こす場合、必須ではないが、それは好ましいはずである。嘔吐の副作用は例えば、フェレット又はサルに投与したときの化合物又は塩の嘔吐活性によって測定することができ、例えば、フェレット又はサルにおける嘔吐、吐き気及び／又はライジングの発症までの時間、程度、頻度及び／又は期間は、ＰＤＥ４阻害剤化合物又は塩の気管内又は非経口又は腹腔内（又は経口）投与後に、場合によっては測定する。例えば、A.Robichaud et al., "Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret", Neuropharmacology, 1999, 38, 289〜297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465〜465を参照されたい。
【０５５７】
他の副作用：幾つかの知られているＰＤＥ４阻害剤は、頭痛及び／又は他の中枢神経系（ＣＮＳ−）介在副作用及び／又は消化（ＧＩ）管障害などの、他の副作用を引き起こす可能性がある。したがって、本発明の特定のＰＤＥ４阻害剤化合物又は塩が、これらの副作用の範疇の１つ又は複数のごく限られた又は対処可能な副作用を引き起こす場合、必須ではないが、それは好ましいはずである。
【０５５８】
他のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ：
本発明の化合物又は塩をさらにプロファイリングするために場合によっては使用することもできる他のアッセイには、以下のアッセイがある。
【０５５９】
ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）アッセイ（ＭＳＤ技術）におけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）生成の阻害
これは例えばおそらく吸入投与可能なＰＤＥ４阻害剤に関する、任意選択の補助試験である。
【０５６０】
９６ウエルプレート（９６マイクロウエル（商標）プレートＮｕｎｃｌｏｎ（商標）Δ−Ｈｉｇｈ  Ｆｌａｎｇｅ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ、Ｂｉｓｈｏｐ  Ｍｅａｄｏｗ  Ｒｏａｄ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  ＬＥ１１５ＲＧ、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）は、ＤＭＳＯに溶かした約１０ｍＭの試験化合物をカラム１に最初に加えることによって調製する。さらに強力な化合物に関しては、ＤＭＳＯにさらに希釈した溶液を使用することができる。Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、４３００Ｎ．Ｈａｒｂｏｒ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ３１００、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ９２８３４−３１００、ＵＳＡ）を使用して８連続の３倍希釈によりカラム２〜９に、化合物をＤＭＳＯでさらに希釈する。カラム１０はＤＭＳＯ陰性対照として使用し（高シグナル、０％応答性）、一方１０ｍＭのＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストを含むカラム１１は、陽性対照として使用する（低シグナル、１００％応答性）。約１μｌ（約１ｕｌ）の化合物を、Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸを使用して化合物プレートに移す。
【０５６１】
ＰＢＭＣ細胞（末梢血単核細胞）は、Ａｃｃｕｓｐｉｎ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．、Ｔｈｅ  Ｏｌｄ  Ｂｒｉｃｋｙａｒｄ  Ｎｅｗ  Ｒｄ、Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ、Ｄｏｒｓｅｔ  ＳＰ８  ４ＸＴ、ＵＫ）を基本的に使用して、正常ボランティア由来のヘパリン化ヒト血液（１％ｖ／ｖヘパリンナトリウム１０００ＩＵ／ｍｌエンドトキシンフリー、Ｌｅｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｃａｓｈｅｌ  Ｒｏａｄ、Ｄｕｂｌｉｎ１２．アイルランド、カタログ番号：ＰＬ００４３／０１４９を使用した）から調製する。約２０ｍｌの血液をＡｃｃｕｓｐｉｎ（商標）チューブ中の１５ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）に施す。次いでチューブを、約２０分間約８００ｇで遠心分離にかける。細胞を界面から回収し、遠心分離（約１３００ｇ、約１０分間）によって洗浄し、１０％のウシ胎児血清、１％のＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号：２５０３００２４）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号：１５１４０−１２２）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（低エンドトキシンＲＰＭＩ１６４０培地、カタログ番号：３１８７０−０２５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ、３  Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｄｒｉｖｅ、Ｉｎｃｈｉｎｎａｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ、Ｐａｉｓｌｅｙ  ＰＡ４  ９ＲＦ、ＵＫ）に再懸濁する。生存細胞はトリパンブルー染色によって計数し、１×１０６個生存細胞／ｍｌに希釈する。約５０μｌ（約５０ｕｌ）の希釈細胞及び約７５μｌ（約７５ｕｌ）のＬＰＳ（約１ｎｇ／ｍｌ最終；Ｓｉｇｍａカタログ番号：Ｌ−６３８６）を化合物プレートに加え、次いでそれらを３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートする。
【０５６２】
上清を除去し、ＴＮＦ−αの濃度はＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、９２３８  Ｇａｉｔｈｅｒ  Ｒｏａｄ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ２０８７７、ＵＳＡ）を使用して電気化学発光アッセイによって測定する。典型的な詳細に関しては以下に記載する「ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＭＳＤアッセイ」を参照されたい。
【０５６３】
結果はＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）生成の阻害に関するｐＩＣ５０値として表すことができ、これらの結果は場合によっては大きな変動又は誤差にさらされる可能性があることは理解されるはずである。
【０５６４】
ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）アッセイ（ＩＧＥＮ技術）におけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）生成の阻害
これは例えばおそらく吸入投与可能なＰＤＥ４阻害剤に関する、任意選択の補助試験である。
【０５６５】
試験化合物は、ＤＭＳＯに溶かした約１０ｍＭのストック溶液、及び１０ｍＭのストック溶液から直接、あるいはＤＭＳＯにさらに希釈した溶液のいずれかから８連続の３倍希釈でＤＭＳＯに調製した希釈系列として調製する。化合物はＢｉｏｍｅｋ  Ｆｘの液体処理ロボットを使用してアッセイプレートに加える。
【０５６６】
ＰＢＭＣ細胞（末梢血単核細胞）は、約３０分間約１０００ｇでのｈｉｓｔｏｐａｑｕｅにおける遠心分離によって、正常ボランティア由来のヘパリン化ヒト血液から調製する。細胞を界面から回収し、遠心分離（約１３００ｇ、約１０分間）によって洗浄し、細胞１×１０６個／ｍｌでアッセイバッファー（１０％のウシ胎児血清、１％のＬ−グルタミン及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０）に再懸濁する。約５０μｌ（約５０ｕｌ）の細胞を、約０．５又は約１．０μｌ（ｕｌ）の適切に希釈した化合物溶液を含むマイクロタイターウエルに加える。約７５μｌ（７５ｕｌ）のＬＰＳ（リポ多糖）（約１ｎｇ／ｍｌ最終）を加え、サンプルは３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートする。
【０５６７】
上清を除去し、ＴＮＦ−αの濃度はＩＧＥＮ技術を使用して、あるいはＥＬＩＳＡにより電気化学発光アッセイによって測定する（以下参照）。
【０５６８】
結果はＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）生成の阻害に関するｐＩＣ５０値として表すことができ、これらの結果は場合によっては大きな変動又は誤差にさらされる可能性があることは理解されるはずである。
【０５６９】
ＰＢＭＣアッセイの結果：
式（Ｉ）の化合物又はその塩である以下の実施例に関して、かつ前述のアッセイの１つ、あるいは一般に同等又は一般に類似のアッセイを一般に使用するとき、（場合によっては大きな変動又は誤差にさらされる）ＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）生成の阻害に関する測定及び／又は平均ｐＩＣ５０値は、一般に以下の通りである：
【表１２】
2009545579.tif 000108
【０５７０】
ヒト全血におけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）生成の阻害
これは任意選択の補助試験である。例えば、このアッセイはタンパク質結合による消失後のＰＤＥ４阻害剤の影響を測定することができるので、おそらく外用局所投与可能なＰＤＥ４阻害剤に適切である可能性がある。何故なら化合物のタンパク質結合の消失は、皮膚を介した輸送中に起こり得るからである。
【０５７１】
試験化合物は、ＤＭＳＯに溶かした約１０ｍＭのストック溶液、及び１０ｍＭのストック溶液から直接、あるいはＤＭＳＯにさらに希釈した溶液のいずれかから８連続の３倍希釈でＤＭＳＯに調製した希釈系列として調製する。化合物はＢｉｏｍｅｋ  Ｆｘの液体処理ロボットを使用してアッセイプレートに加える。
【０５７２】
正常ボランティアから得たヘパリン化血液（約１００μｌ＝約１００ｕｌ）を、約０．５又は約１．０μｌ（ｕｌ、マイクロリットル）の適切に希釈した試験化合物溶液を含むマイクロタイタープレートウエルに分配する。３７℃、５％ＣＯ２で約１時間のインキュベーション後、（１％のＬ−グルタミン及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含む）ＲＰＭＩ１６４０に溶かした約２５μｌ（約２５ｕｌ）のＬＰＳ（リポ多糖）溶液（腸チフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｏｓａ））を加える（約５０ｎｇ／ｍｌ最終）。サンプルは約３７℃、５％ＣＯ２で約２０時間インキュベートし、約１００μｌ（約１００ｕｌ）の生理食塩水（０．１３８％のＮａＣｌ）を加え、約１０分間約１３００ｇでの遠心分離後に、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ又はＢｉｏｍｅｋ  Ｆｘの液体処理ロボットを使用して希釈した血漿を回収する。血漿中のＴＮＦ−αの含有量は、ＭＳＤ技術（以下参照）、ＩＧＥＮ技術（以下参照）を使用する電気化学発光アッセイによって、あるいは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（以下参照）によって測定する。
【０５７３】
結果はヒト全血におけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）生成の阻害に関するｐＩＣ５０値として表すことができ、これらの結果は場合によっては大きな変動又は誤差にさらされる可能性があることは理解されるはずである。
【０５７４】
ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＭＳＤアッセイ
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して、２５μｌ（２５ｕｌ）のＭＳＤヒト血清サイトカインアッセイ希釈剤（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、９２３８  Ｇａｉｔｈｅｒ  Ｒｏａｄ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ２０８７７）を、抗ｈＴＮＦα捕捉抗体（ＭＡ６０００）でプレコーティングした９６ウエル高結合性ＭＳＤプレートに加え、次いで４℃で２４時間インキュベートして、非特異的結合を妨げる。ＰＢＭＣプレートからの約２０μｌ（ｕｌ）の上清又は全血（ＷＢ）プレートからの約４０μｌ（ｕｌ）の上清を、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用してカラム１〜１１からＭＳＤプレートのカラム１〜１１に次いで移す。約２０μｌ（ｕｌ）のＴＮＦ−α標準（カタログ番号２１０−ＴＡ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、６１４  ＭｃＫｉｎｌｅｙ  Ｐｌａｃｅ  ＮＥ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ５５４１３、ＵＳＡ）をＭＳＤプレートのカラム１２に加えて、標準較正曲線（約０〜３００００ｐｇ／ｍｌ最終）を作製する。
【０５７５】
全血アッセイ用に、Ｓｋａｎｗａｓｈｅｒ３００バージョンＢ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＳ．ＰＯ  Ｂｏｘ８、Ｎ−３４０１  Ｌｉｅｒ、ノルウェー）で２時間攪拌した後にプレートを洗浄する。約４０μｌ（ｕｌ）の希釈スルホ−ＴＡＧ抗体（約１μｇ／ｍｌ最終）を加え、プレートは室温で１時間攪拌し、前と同様に再度プレートを洗浄する。約１５０μｌ（ｕｌ）のリードバッファーＴ（２Ｘ）をプレートに加え、次いでそれらをＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００で読み取る。
【０５７６】
ＰＢＭＣアッセイ用に、約２０μｌ（ｕｌ）の希釈スルホ−ＴＡＧ抗体（約１μｇ／ｍｌ最終）をそれぞれのウエルに加え、プレート／ウエルは室温で２時間攪拌する。
【０５７７】
最後に、約９０μｌ（ｕｌ）のリードバッファーＰ（蒸留水で２．５倍に希釈）を加え、プレートはＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００で読み取る。
【０５７８】
データ分析
ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ／ＸＣ５０モジュール（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、２  Ｏｃｃａｍ  Ｃｏｕｒｔ、Ｓｕｒｒｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＧＵ２７ＱＢ、ＵＫ）でデータ分析を実施する。Ｕが未知の値であり、Ｃ１が高シグナル（０％）対照ウエル（カラム１０）の平均であり、かつＣ２が低シグナル（１００％）対照ウエル（カラム１１）の平均である、式１００＊（（Ｕ−Ｃ１）／（Ｃ２−Ｃ１））を使用して、データを標準化し阻害率として表す。Ａが最小応答性であり、Ｂが最大応答性であり、Ｃがｌｏｇ１０（ＩＣ５０）であり、ＤがＨｉｌｌ勾配である、以下の等式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾Ｃ）＾Ｄ））を用いて直線適合を実施する。それぞれの化合物に関する結果はｐＩＣ５０値（前の等式中の−Ｃ）として記録する。
【０５７９】
ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＩＧＥＮアッセイ
全血又はＰＢＭＣアッセイプレートのいずれかからの約５０μｌの上清を、９６ウエルのポリプロピレンプレートに移す。それぞれのプレートは、ＴＮＦ−α標準曲線（約０〜３００００ｐｇ／ｍｌ：Ｒ＋Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２１０−ＴＡ）も含む。約５０μｌ（ｕｌ）のストレプトアビジン／ビオチン化抗ＴＮＦα抗体混合物、約２５μｌのルテニウム標識抗ＴＮＦαモノクローナル及び０．１％のウシ血清アルブミンを含む約１００μｌのＰＢＳをそれぞれのウエルに加え、プレートは密封し、ＩＧＥＮ装置で読み取る前に約２時間攪拌する。
【０５８０】
ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＥＬＩＳＡアッセイ（酵素結合免疫吸着アッセイ）
ヒトＴＮＦ−αは、製造者の説明書に従い市販のＥＬＩＳＡアッセイキット（ＡＭＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２１１−９０−１６４−４０）を使用してアッセイすることができるが、ＴＮＦ−α較正曲線はＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＴＮＦ−α（カタログ番号５５５２１２）を使用して調製する。
【０５８１】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ生物学的アッセイ
前に記載したのと同様のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素ＰＤＥ４Ｂ阻害剤アッセイ、又は一般に同等又は類似のアッセイは、生物活性の主要試験としてみなすべきである。しかしながら、単なる任意選択であり、副作用の活性、影響の必要な測定法ではなく、かつ必ずしも実施されてきていない、幾つかな追加的なｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的試験を以下に記載する。
【０５８２】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏアッセイ１．ラットにおけるＬＰＳ誘導型肺中好中球増加：気管内投与したＰＤＥ４阻害剤の影響
このアッセイは肺中の急性炎症、特にリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される好中球増加の動物モデルであり、気管内（ｉ．ｔ．）投与したＰＤＥ４阻害剤（「薬剤」）による、このような好中球増加の推定される阻害（抗炎症効果）の試験を可能にする。ＰＤＥ４阻害剤は、乾燥粉末、水溶液又は水性懸濁形であることが適切である。気管内投与は吸入投与の１つのモデルであり、肺への局所送達を可能にする。
【０５８３】
動物：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、英国によって供給されたオスのＣＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ由来）ラットはケージ当たり５匹のラットの群で収容し、少なくとも７日間の送達後に寝具に適応させ／巣の物質は定期的に変え、好きなだけ食べられるＳＤＳ食Ｒ１ペレット飼料を与え、毎日変える殺菌した動物用飲料水を供給する。
【０５８４】
乾燥粉末投与用デバイス：これらの試験用に、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＤＰ−４乾燥粉末気管内（ｉ．ｔ．）送達用デバイス（吸入器）を、賦形剤（吸入度ラクトース）と本発明のＰＤＥ４阻害剤化合物又は塩（「薬剤」）の乾燥粉末ブレンドの投与に使用する。それぞれのデバイスを番号処理し、サンプル充填チャンバーはメインデバイスからねじをゆるめて取り外し、重量測定する。ｉ．ｔ．送達用ニードルも重量測定する。薬剤＋ラクトースブレンド又は吸入度ラクトース（賦形剤対照）を次いでサンプルチャンバーに加え、これを再度重量測定する。サンプルチャンバーをメインデバイスに再度取り付けて、任意の薬剤が消失するのを妨げる。試験中に使用する全てのＰｅｎｎ  ｃｅｎｔｕｒｙデバイス（それぞれの動物用に１つの別のデバイス）に、この手順を繰り返す。動物に投与した後、サンプルチャンバー及びニードルを再度重量測定して、デバイスから除去されたサンプルの量を測定する。
【０５８５】
水溶液投与用デバイス：その前方端がニードル軸に対してわずかに角度調節された、ニードル中に挿入された軟質プラスチック製のポルテックスカニューレ（ｐｏｒｔｅｘ  ｃａｎｕｌａ）を有する、鈍頭投与用ニードルを使用する。ポルテックスカニューレを鈍頭ステンレス鋼製の投与用ニードルの内腔に挿入し、これを動物の咽頭背部、及び咽頭を介して気管に注意深く挿入する。知られている体積（２００マイクロリットル）の賦形剤（生理食塩水中の０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標））あるいは溶液（又は懸濁液）薬剤組成物を、ポルテックスカニューレ及び投与用ニードルに取り付けたプラスチック製シリンジを使用して気管に投与する。新しい内用カニューレを、それぞれ異なる薬剤群に使用する。投与後、ニードルを気管から除去し、動物はテーブルから除去し、それらが麻酔の影響から回復するまで連続的に観察する。次いで動物をホールディングケージに戻し、食料及び水を自由に与え観察し、何らかの異常な挙動変化が示された（水性懸濁液は一般に同様に処理することができる）。
【０５８６】
薬剤及び物質：リポ多糖（ＬＰＳ）（血清型：０１２７：Ｂ８、例えばＳｉｇｍａ、ＵＫから；例えば、フェノール抽出によって調製されるＬ３１２９）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かす。
【０５８７】
乾燥粉末、水溶液又は水性懸濁液投与用に、例えば本明細書に開示する微粉化実施例に従い、ＰＤＥ４阻害剤は小型化した（例えば微粉化した）形で使用することが好ましい。
【０５８８】
薬剤の乾燥粉末投与用に、本発明のＰＤＥ４阻害剤化合物又は塩（薬剤）は、吸入度（呼吸度）ラクトースをブレンドした乾燥粉末として、すなわち乾燥粉末組成物として投与する。それぞれの動物に気管内投与する乾燥粉末組成物の標的量は２ｍｇである。試験全体中これは一定の状態である。異なる投与を実施するために、異なる濃度の本発明のＰＤＥ４阻害剤化合物又は塩（薬剤）を含む、薬剤乾燥粉末とラクトースのブレンドを調製する。以下の乾燥粉末ブレンド、又は一般に類似しているが非同一濃度を有する一般に同等なブレンドを、これらの試験に一般に使用する：
ブレンド１：ラクトース中に０．１６６７％ｗ／ｗの薬剤、例えば使用するラットの体重（例えば、約３００〜３５０ｇの体重）に応じて約１０μｇ／ｋｇ（約１０ｕｇ／ｋｇ）でラットに投与するためにこれを使用することができる；
ブレンド２：ラクトース中に０．５％ｗ／ｗの薬剤、例えば使用するラットの体重（例えば、約３００〜３５０ｇの体重）に応じて約３０μｇ／ｋｇ（約３０ｕｇ／ｋｇ）でラットに投与するためにこれを使用することができる；
ブレンド３：ラクトース中に１．６６７％ｗ／ｗの薬剤、例えば使用するラットの体重（例えば、約３００〜３５０ｇの体重）に応じて約１００μｇ／ｋｇ（約１００ｕｇ／ｋｇ）でラットに投与するためにこれを使用することができる；
ブレンド４：ラクトース中に５％ｗ／ｗの薬剤、例えば使用するラットの体重（例えば、約３００〜３５０ｇの体重）に応じて約３００μｇ／ｋｇ（約３００ｕｇ／ｋｇ）でラットに投与するためにこれを使用することができる；
薬剤の乾燥粉末投与に関して、典型的に使用される１つの適切な吸入度ラクトースは、ラクトース一水和物、及び／又は約１０％の細粒を有する（すなわち、Ｍａｌｖｅｒｎの粒径により測定して、１５ｕｍ（１５ミクロン）未満の粒径である約１０％の物質を有する）ラクトースである。他の吸入度ラクトースは、例えば約７％〜約１１％の細粒を有し得る。
【０５８９】
薬剤の水溶液組成物に関しては、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かした０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標）（例えばＳｉｇｍａから入手可能、例えば０７３Ｋ００６４３）の組成物を調製し、賦形剤として使用する。Ｓｉｇｍａのカタログ２００４〜２００５及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ＨＰＥ）  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３  ｐｐ．４７９〜４８３は、ポリソルベート８０のブランドとしてＴｗｅｅｎ８０（商標）を定義する（ＨＰＥによれば、ポリソルベート８０は、すなわち使用する１モルのソルビトール及び／又はソルビトール無水物に関して約２０モルのエチレンオキシドと共重合している、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートとも名付けられる）。
【０５９０】
必要体積のＰＢＳに溶かした０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標）を予め重量測定した本発明のＰＤＥ４阻害剤化合物又は塩（薬剤）に加えることによって、溶液組成物を調製する。これらの試験で一般的に使用したラットの平均重量は約３５０ｇであり、ｉ．ｔ．溶液の用量体積は２００マイクロリットルである。したがって、１００μｇ／ｋｇ（１００ｕｇ／ｋｇ）の標的用量に関しては、薬剤の０．１７５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製する。０．１７５ｍｇ／ｍｌのストック溶液濃度からの連続希釈液を調製することによって、さらに低い濃度が得られる。全ての溶液は投与の直前に調製した。配合物は通常使用前に例えば約２〜１５分間、例えば約２分間超音波処理し、（それが溶液である場合）目視検査によって溶液であることを観察する。
【０５９１】
水溶液と同様に、薬剤の水性懸濁液を、必要体積の賦形剤を予め重量測定した薬剤に加えることによって調製することができ、使用する賦形剤は、例えば生理食塩水のみ、あるいは好ましくは生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ（商標）（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かした０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標））の混合物であってよい。水性懸濁液は通常、使用前に例えば約１０〜１５分間超音波処理する。
【０５９２】
ＰＤＥ４阻害剤を用いた調製、及び投与：動物を密封Ｐｅｒｓｐｅｘチャンバー内に置き、イソフロウラン（４．５％）、亜酸化窒素（３リットル／分）及び酸素（１リットル／分）のガス状混合物に動物を曝すことによって、ラットに麻酔をかける。麻酔をかけた後、動物はステンレス鋼製のｉ．ｔ．投与用サポートテーブルに置く。動物はそれらの背面を約３５°の角度で置く。光を咽喉の外側に対して角度調節して、気管を強調表示する。口を開き、上気道の開口部を目に見える状態にする。その手順は以下のようにＰＤＥ４阻害剤の水溶液及び乾燥粉末投与に関して変わる：
水溶液を用いた投与：ラットの気管に注意深く挿入した鈍頭で金属製の投与用ニードルによって、ポルテックスカニューレを挿入する。動物には投与用ニードルによって賦形剤又はＰＤＥ４阻害剤を気管内投与し、新しい内用カニューレをそれぞれ異なる薬剤群に使用する。配合物は、投与用ニードルに取り付けたシリンジを使用してゆっくりと（約５秒間）気管に投与する。水性懸濁液を用いた手順は一般に類似している。
【０５９３】
乾燥粉末を用いた投与：気管内投与用デバイス（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ乾燥粉末吸入器、ＤＰ−４）を、主要分岐部の約１ｃｍ上に位置すると定めた所定の地点までラットの気管中に挿入する。全薬剤量をタップから除去する目的でプラスチック製シリンジを押し下げる（動物の呼気作用と一致することが理想的である）ことによって、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ乾燥粉末吸入器デバイスを使用して２×３ｍｌの空気を送達する。投与後、デバイスは気道から除去し、次いで密閉プラスチック製バッグ中に直立位置で保存する。さらに後の段階で、デバイスを再度重量測定して送達した乾燥粉末の量を測定する。
【０５９４】
水溶液（又は湿式懸濁液）又は乾燥粉末のいずれかを用いた投与後、動物はテーブルから除去し、それらが麻酔の影響から回復するまで絶えず観察する。動物はホールディングケージに戻し、食料及び水を自由に与え、それらが何らかの異常な挙動変化を示すことを観察する。
【０５９５】
ＬＰＳへの曝露：賦形剤対照又はＰＤＥ４阻害剤を用いたｉ．ｔ．投与後約２時間で、ラットは密閉Ｐｅｒｓｐｅｘ容器中に置き、約１５分間ＬＰＳのエアロゾル（噴霧器濃度約１５０μｇ．ｍｌ−１＝約１５０ｕｇ／ｍｌ）に曝す。ＬＰＳのエアロゾルは噴霧器（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ、ＵＳＡ）によって作製し、これをＰｅｒｓｐｅｘ曝露チャンバー内に向ける。１５分のＬＰＳ曝露時間後、動物はホールディングケージに戻し、食料と水の両方を自由に与える。
【０５９６】
他の実施形態では、ｉ．ｔ．投与後に２時間未満（例えば、約３０分間）、ラットをＬＰＳに曝すことができる。
【０５９７】
さらに他の実施形態では、賦形剤又はＰＤＥ４阻害剤によるｉ．ｔ．投与後に、２時間より長く（例えば、約４時間〜約３６時間、例えば４時間、６時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間又は３６時間、特に４時間又は１２時間など）ラットをＬＰＳに曝して、ＰＤＥ４阻害剤が長期の作用を有する（これは好ましいが必須ではない）かそうでないか試験することができる。
【０５９８】
気管支肺胞洗浄：ＬＰＳ曝露後約４時間で、過剰量のペントバルビタールナトリウム（ｉ．ｐ．）によって動物を殺傷する。気管にポリプロピレンチューブとカニューレを挿入し、肺は３×５ｍｌのヘパリン添加（２５単位／ｍｌ）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する（洗う）。
【０５９９】
好中球細胞の計数：気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）サンプルを、約７分間約１３００ｒｐｍで遠心分離にかける。上清を除去し、生成した細胞ペレットは約１ｍｌのＰＢＳに再懸濁する。再懸濁流体の細胞切片は、約１００μｌ（約１００ｕｌ）の再懸濁ＢＡＬ流体をサイトスピンホルダー（ｃｙｔｏｓｐｉｎ  ｈｏｌｄｅｒｓ）中に置き、次いで約５０００ｒｐｍで約５分間スピンさせることによって調製する。切片は空気乾燥させ、次いでレイシュマン染色（約２０分間）によって染色して差別的な細胞計数を可能にする。再懸濁由来の全細胞も数える。これら２つの計数から、ＢＡＬにおける好中球の合計数を測定する。好中球増加のＰＤＥ４阻害剤誘導型の阻害を測定するために、賦形剤で治療したラットとＰＤＥ４阻害剤で治療したラットにおける好中球数の比較を実施する。
【０６００】
投与ステップ中に使用するＰＤＥ４阻害剤の用量を変える（例えば体重１ｋｇ当たり０．３又は０．１ｍｇのＰＤＥ４阻害剤を、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇまで低下させる）ことによって、用量応答曲線、したがってＥＤ５０値を生成することができる。ＥＤ５０値は典型的には、その特定の試験中で使用する特定の組成物におけるその特定のＰＤＥ４阻害剤（薬剤）に関して得られる、阻害の最高レベルの５０％を達成するのに必要とされる用量である。ＥＤ５０値は常に好中球増加の５０％の阻害に必要とされる用量というわけではない。
【０６０１】
結果：一般にラットにおけるＬＰＳ誘導型肺中好中球増加、及びこれらのラットに気管内投与したＰＤＥ４阻害剤の影響に関するアッセイ、前述のアッセイと一般に同等又は一般に類似のアッセイでは、以降に示す以下の結果を測定した。これらの結果はおそらく有意な誤差が生じる可能性があり、かつ一般に、アッセイ又は測定法が変わると結果が変わる可能性があることを記す。
【０６０２】
（１）微粉化形のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド二塩酸塩（例えば、これは実施例１Ａ１中と同様に調製することができる）は、リン酸緩衝生理食塩水に溶かした０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標）の水溶液としてラットに気管内（ｉ．ｔ．）投与したとき、ラットにおけるＬＰＳ誘導型肺中好中球増加の阻害に関して１２．３マイクログラム／体重１ｋｇに非常に近似した推定ＥＤ５０を示し、ラットへの投与はＬＰＳ曝露の前に約２時間であった。この１２．３マイクログラム／体重１ｋｇに非常に近似した推定ＥＤ５０値をもたらした、異なる用量でのラットにおけるＬＰＳ誘導型肺中好中球増加の平均阻害率の個々の値は、以下の通りであった（以下の４つの用量群のそれぞれに関してｎ＝６〜８）：
約１０マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約３３％の平均阻害率（ｐ＞０．０５）；
約３０マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約５６％の平均阻害率（ｐ＜０．０１）；
約１００マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約７６％の平均阻害率（ｐ＜０．０１）；及び
約３００マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約７４％の平均阻害率（ｐ＜０．０１）。
【０６０３】
（２）微粉化形のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド（例えば、これは実施例１Ｂ中と同様に調製することができる）は、リン酸緩衝生理食塩水に溶かした０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標）の水溶液としてラットに気管内（ｉ．ｔ．）投与したとき、ラットにおけるＬＰＳ誘導型肺中好中球増加の阻害に関して１０．１マイクログラム／体重１ｋｇに非常に近似した推定ＥＤ５０を示し、ラットへの投与はＬＰＳ曝露の前に約２時間であった。この１０．１マイクログラム／体重１ｋｇに非常に近似した推定ＥＤ５０値をもたらした、異なる用量でのラットにおけるＬＰＳ誘導型肺中好中球増加の阻害率の個々の値（計算上の平均値）は、以下の通りであった（使用したのは：ｐ値はＬＰＳ＋Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳ賦形剤対照に対しての値であり；ＡＮＯＶＡ、次にＤｕｎｎｅｔの事後検定；及び以下の３つの用量群のそれぞれに関してｎ＝５〜６）：
約１０マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約２９％の計算上の平均阻害率（ｐ＞０．０５）；
約３０マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約７５％の計算上の平均阻害率（ｐ＜０．００１）；及び
約１００マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約５９％の計算上の平均阻害率（ｐ＜０．０５）。
【０６０４】
（３）微粉化形のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド一塩酸塩（例えば、これは実施例１Ａ２中と同様に調製することができる）は、（約１０％の細粒を有する）吸入度ラクトースにブレンドした乾燥粉末組成物としてラットに気管内（ｉ．ｔ．）投与したとき、ラットにおけるＬＰＳ誘導型肺中好中球増加の以下の計算上の平均阻害率を与え、ラットへの投与はＬＰＳ曝露の前に約２時間であった（使用したのは：ｐ値はＬＰＳ＋Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳ賦形剤対照に対しての値であり；ＡＮＯＶＡ、次にＤｕｎｎｅｔの事後検定；これらの結果は、以下の４つの用量群の全てではないが幾つかをそれぞれ使用する約４つの別個の実験から導いた要約（平均値）であることを記し、かつそれぞれの実験に関して、試験した用量群のそれぞれに関してｎ＝４又は６）：
約１０マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約２９％の計算上の平均阻害率（ｐ＞０．０５）；
約３０マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約４４％の計算上の平均阻害率（ｐ＜０．０５）；
約１００マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約３９％の計算上の平均阻害率（ｐ＞０．０５）；及び
約３００マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約５５％の計算上の平均阻害率（ｐ＜０．０５）。
【０６０５】
（４）微粉化形のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド一塩酸塩（例えば、これらは実施例１Ａ２中と同様に調製することができる）は、（約１０％の細粒を有する）吸入度ラクトースにブレンドした乾燥粉末組成物として、体重１ｋｇ当たり約１００マイクログラムの薬剤をラットに気管内（ｉ．ｔ．）投与したとき、ラットにおけるＬＰＳ誘導型肺中好中球増加の約６０％の阻害率を与え（ｐ＜０．０５）、ラットへの投与はＬＰＳ曝露の前に約４時間であった。
【０６０６】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏアッセイ２．ラットにおけるＬＰＳ誘導型鼻中好中球増加：鼻腔内投与したＰＤＥ４阻害剤の影響
このアッセイは鼻中の急性炎症、特にリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される好中球増加の動物モデルであり、鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与したＰＤＥ４阻害剤（「薬剤」）による、このような好中球増加の推定される阻害（抗炎症効果）の試験を可能にする。ＰＤＥ４阻害剤は、水性懸濁液又は水溶液の形であることが好ましい。ボーラス、ｉ．ｎ．投与は鼻への局所送達を可能にする。
【０６０７】
動物：３００〜３５０ｇの重量であるオスのＣＤラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ由来）はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、英国によって供給され、実験場に運ぶ。実験場への到着時、動物はケージ当たり４匹又は５匹の群で収容し、７日間の最小限の適応期間を終了させる。動物はグレード８のおがくずを使用する固形底ケージに収容する。寝具及び巣の物質は１週間に３回変える。食事は好きなだけ食べられるＳＤＳ食Ｒ１ペレット飼料を含む。殺菌した動物用飲料水を供給し、毎日変える。
【０６０８】
薬剤及び物質
リポ多糖（血清型：０１２７：Ｂ８、例えばＳｉｇｍａ、ＵＫから入手可能；例えば、フェノール抽出によって調製されるＬ３１２９）を全ての試験で使用し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かす。
【０６０９】
Ｔｗｅｅｎ８０（商標）（例えばＳｉｇｍａから入手可能、例えば０２３Ｋ０１５７５）。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かした０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標）の混合物は、溶液組成物の賦形剤として調製する。Ｓｉｇｍａのカタログ２００４〜２００５及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ＨＰＥ）  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３  ｐｐ．４７９〜４８３は、ポリソルベート８０のブランドとしてＴｗｅｅｎ８０（商標）を定義する（ＨＰＥによれば、ポリソルベート８０は、すなわち使用する１モルのソルビトール及び／又はソルビトール無水物に関して約２０モルのエチレンオキシドと共重合している、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートとも名付けられる）。
【０６１０】
本発明のＰＤＥ４阻害剤化合物又は塩（「薬剤」）は、例えば本明細書に開示する微粉化実施例に従い、小型化した（例えば微粉化した）形で使用することが好ましい。
【０６１１】
化合物の溶液（０．７ｍｇ／ｍｌ）は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かした０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標）を、予め重量測定した薬剤の微粉化サンプルに加えることによって一般に調製する。溶液組成物は例えば約２分間超音波処理し、（それが溶液である場合）目視による評価によって溶液であることを観察する。一定体積の５０マイクロリットル（それぞれの鼻孔に２５マイクロリットル）の薬剤含有溶液組成物又は生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ８０（商標）担体いずれかを、全ての動物に投与する。それぞれの動物を重量測定し、平均３５０ｇである。１００μｇ／ｋｇ（１００ｕｇ／ｋｇ）の用量を得るために、それぞれの動物に合計３５μｇ（３５ｕｇ）の薬剤を与える。用量体積は５０マイクロリットル（それぞれの鼻孔に２５マイクロリットル）であり、したがって５０マイクロリットル当たり３５μｇ（３５ｕｇ）の濃度（０．７ｍｇ／ｍｌ）を調製する。低い用量濃度を得るために、生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ８０（商標）において連続希釈液を調製する。
【０６１２】
ＰＤＥ４阻害剤（薬剤）を用いた鼻孔内投与：動物を密封Ｐｅｒｓｐｅｘチャンバー内に置き、イソフロウラン（５％）、亜酸化窒素（２Ｌ／分）及び酸素（１Ｌ／分）のガス状混合物に動物を曝すことによって、ラットに麻酔をかける。麻酔をかけた後、１０〜１００マイクロリットル範囲のＧｉｌｓｏｎピペット及びプラスチック製使い捨てチップを使用して、賦形剤又はＰＤＥ４阻害剤水性組成物を動物にｉ．ｎ．投与する。鼻孔にピペットの先端を注意深く挿入し必要体積を分配することによって、２５マイクロリットルの体積をそれぞれの鼻孔に投与する。投与手順が終了したとき、動物をケージに戻し、それらが麻酔の影響から回復するまで定期的な間隔で観察する。
【０６１３】
ＬＰＳへの曝露：賦形剤又はＰＤＥ４阻害剤を用いたｉ．ｎ．投与後３０分で、前に記載したのと同様にラットに麻酔をかけ、２５マイクロリットルのＬＰＳ溶液（１７５μｇ／ｋｇ＝１７５ｕｇ／ｋｇ）を、薬剤又は賦形剤の投与に関して記載したのと同じ技法を使用してそれぞれの鼻孔に投与する。投与手順が終了したとき、動物をケージに戻し、それらが麻酔の影響から回復するまで定期的な間隔で観察する。
【０６１４】
鼻洗浄：ＬＰＳ曝露後約４時間で、過剰量のペントバルビタールナトリウム（ｉ．ｐ．）によって動物を殺傷する。気管を露出させ、咽頭の約１ｃｍ下に小さな切込みを作製する。ポリプロピレンカニューレを気管中に咽頭に向けて、及び上気道に挿入する。次いで鼻腔を、１５ｍｌのヘパリン添加（１０単位／ｍｌ）リン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。洗浄流体は、鼻孔に対して配置した２０ｍｌのプラスチック製ステリリンチューブ中に回収する。
【０６１５】
細胞の計数：鼻洗浄サンプルを、約７分間約１３００ｒｐｍで遠心分離にかける。上清を除去し、生成した細胞ペレットは０．５ｍｌのＰＢＳに再懸濁する。再懸濁流体の細胞切片は、７５マイクロリットルの再懸濁鼻洗浄流体をサイトスピンホルダー中に置き、次いで約５００ｒｐｍで約５分間スピンさせることによって調製する。切片は空気乾燥させ、次いでレイシュマン染色（２０分間）によって染色して差別的な細胞計数を可能にする。再懸濁由来の全細胞も数える。これら２つの計数から、鼻洗浄流体における好中球の合計数を測定する。好中球増加のＰＤＥ４阻害剤誘導型の阻害を測定するために、賦形剤で治療したラットとＰＤＥ４阻害剤で治療したラットにおける好中球数の比較を実施する。投与ステップ中に使用するＰＤＥ４阻害剤の用量を変える（例えば体重１ｋｇ当たり０．３又は０．１ｍｇのＰＤＥ４阻害剤を、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇまで低下させる）ことによって、用量応答曲線、及びしたがってＥＤ５０値を生成することができる。
【０６１６】
結果：一般にラットにおけるＬＰＳ誘導型鼻中好中球増加、及びこれらのラットに鼻腔内投与したＰＤＥ４阻害剤の影響に関するアッセイ、前述のアッセイと一般に同等又は一般に類似のアッセイでは、以下の結果を測定した：
微粉化形のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド一塩酸塩（例えば、これは実施例１Ａ２中と同様に調製することができる）は、リン酸緩衝生理食塩水に溶かした０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（商標）の水溶液としてラットに鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与したとき、ラットにおけるＬＰＳ誘導型鼻中好中球増加の阻害に関して４．６マイクログラム／体重１ｋｇに非常に近似した推定ＥＤ５０を示し、ラットへの投与はＬＰＳ曝露の前に約３０分間であった。この４．６マイクログラム／体重１ｋｇに非常に近似した推定ＥＤ５０値をもたらした、異なる用量でのラットにおけるＬＰＳ誘導型鼻中好中球増加の阻害率の個々の値（計算上の平均値）は、以下の通りであった（使用したのは：ｐ値はＬＰＳ＋Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳ賦形剤対照に対しての値であり；ＡＮＯＶＡ、次にＤｕｎｎｅｔの事後検定；注：これらのデータは２つ以上の別個の実験からの要約を表す）：
約１マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後にほとんど阻害なし；
約３マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後わずかな統計上有意ではない阻害；
約１０マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約６２％の計算上の平均阻害率（ｐ＜０．０１）（１０ｕｇ／ｋｇでの実験に関して、ラットの体重は試験時に約３５０ｇであり、ラット（ｎ＝６）は試験前１ヶ月の送達時に約２２５〜３００ｇの重量であったと仮定する）；及び
約１００マイクログラム／体重１ｋｇでの投与後に約７９％の計算上の平均阻害率（ｐ＜０．０１）（注．１００ｕｇ／ｋｇの投与は別個の実験であり、ラット（ｎ＝６）は試験前９日の送達時に約１７５〜２２５ｇの重量であった）。
【０６１７】
Ｉｎ  ＶｉｖｏアッセイＡ：
アトピー性皮膚炎のブタモデルにおける局所施用した化合物の活性：ブタにおいて皮膚局所投与によって施用した化合物のジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）誘導型遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答に対する影響
【０６１８】
一般的な試験設計：
接触過敏症のブタＤＴＨ（遅延型過敏症）モデルは、ブタの皮膚のＴｈ２介在炎症応答を利用してヒトにおけるアトピー性皮膚炎の病状を模倣する。このモデルは、去勢したオスのヨークシャーブタにおける急性ＤＴＨ（遅延型過敏症）応答に対する、皮膚に局所施用した化合物の潜在的な抗炎症効果を測定する。
【０６１９】
一般にこのアッセイでは、ブタ（国産ヨークシャーブタ、感作時に１５〜１８ｋｇ、去勢したオス）を、ＤＭＳＯ：アセトン：オリーブオイル（約１：５：３）に溶かした約１０％（ｗ／ｖ）ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）（約４０ｍｇのＤＮＦＢ、合計４００マイクログラムの溶液）の、耳（外側）及び鼠径部（内側）への局所施用によって最初に感作させる。次いでブタはその後１２日間曝露し、約０．６％（ｗ／ｖ）のＤＮＦＢをブタの剃毛した背面上のランダムな部位に施す（約９０マイクログラム／部位；部位を確認し、サインペンで作製した格子によって番号処理する）。
【０６２０】
曝露の日に、曝露約２時間前及び曝露約６時間後（ＰＤＥ４阻害剤を含むＤＭＳＯ／アセトン溶液／懸濁液に関しては、薬剤への露出を最大にするため）、又は曝露約３０分後及び曝露約６時間後（ＰＤＥ４阻害剤を含む局所軟膏又はクリームに関しては、臨床上より関連がある治療プロトコルを表す）で、曝露部位に治療を実施する。
【０６２１】
曝露後１日（約２４時間）、及び場合によっては曝露後約４８時間で再度、紅斑の強度及び程度に関して、その最大地点における反応の範囲を測定し、それぞれの紅斑強度及び紅斑程度に関して０〜４の値を割り当てることによって、試験部位を目視によって評価する。硬化（膨張の測定値）も０〜４で値付けする。紅斑強度、紅斑程度及び硬化に関する値は、以下の基準に従い割り当てる：紅斑の強度：０＝正常、１＝最小、ほとんど見えない、２＝軽度、３＝中程度、４＝重度。（隆起しない）紅斑の程度：０＝浮腫なし、１＝ピンヘッドサイズの斑、２＝レンティルサイズの斑、３＝融合状態の斑、４＝部位全体に拡散。硬化（触診可能）：０＝正常、１＝ピンヘッドサイズの小結節、２＝柔らかいレンティルサイズの小結節、３＝融合状態の固い小結節、４＝広汎性硬質病変。約２４時間での合計目視値は、紅斑強度、紅斑程度及び硬化に関する個々の値を含み、したがってそれぞれの部位に関する最大合計値は１２であるはずである。高い合計値は高い炎症応答を一般に示し得る。目視値はある程度の誤り／誤差が生じやすい。
【０６２２】
格子上の隣接対照（プラセボ）と治療部位の間の合計値の差を計算する。次いでこの差の値を使用して、対照（プラセボ）部位の合計値と比較した阻害率を決定する。この差の値がマイナスになるほど、計算上の阻害が大きくなる。阻害率（平均合計値と比較した阻害率）を計算することができる。
【０６２３】
曝露後約２４時間で、場合によっては治療部位を、病変領域に関して目視によって評価することもできる。
【実施例】
【０６２４】
次に本発明のさまざまな態様を以下の実施例を参照しながら述べていく。これらの実施例は単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものととるべきでない。
【０６２５】
この項では、「中間体」は、１つ又は複数の「実施例」の合成での使用が意図された中間体化合物合成を表し得、及び／又は「中間体」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の合成でおそらく使用され得る中間体化合物合成物も表し得る。「実施例」は、一般には、本発明の化合物又は塩、例えば式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の実施例である。
【０６２６】
本明細書中で使用される略記号：
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＢＥＭＰ  ２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスファジン
ＢＯＣ２Ｏ  ジ  ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；またＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートとも呼ばれる
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  イソプロパノール（イソプロピルアルコール）
ローソン試薬  ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスヘタン−２，４−ジスルフィド
ＬＰＳ  リポポリサッカリド
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＤＡＰ  質量直結自動分取ＨＰＬＣ
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン（また１−メチル−２−ピロリドン又はＮ−メチル−２−ピロリジノンとも呼ばれる）
ＰｙＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＭＳ  テトラメチルシラン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【０６２７】
バールｇ  一般には、これは、支配的雰囲気圧に対比しての圧を表す（したがって、例えば、そのときの雰囲気圧力が１気圧である場合、その場合は−０．９バールｇは、支配的外部１気圧の０．９気圧下＝０．１気圧絶対圧である）
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ｈ  時間
ｍｉｎ  分
ＬＣＭＳ又はＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分光計
ＮＭＲ  核磁気共鳴（ここにおいては：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレット、Ｈ＝プロトンの数）
ＳＰＥ  固相抽出。特に断らない限り、固相は、通常、シリカゲルである。アミノプロピルＳＰＥとは、用いられる場合、典型的には、固相上にアミノプロピル残基が固定されたシリカＳＰＥカラム（例えばＩＳＴ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）カラム）を意味する。ＳＰＥによって単離される化合物は通常遊離塩基として単離されると考えられる。
【０６２８】
ＳＣＸ  固相上にベンゼンスルホン酸残基が固定された固相抽出（ＳＰＥ）カラム（例えばＩＳＴ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）カラム）。アンモニア／メタノールで溶離する場合、ＳＣＸによって単離される化合物は通常その遊離の塩基形態にあると考えられる。
【０６２９】
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＲＥＴ又はＲＴ  保持時間（例えばＬＣＭＳからの）
Ｔｉｎｔ  反応混合物の内部温度
Ｔｍａｘ  最高内部温度（例えば添加時の）
室温（周囲温度）：これは通常約１８〜約２５℃の範囲にある。
【０６３０】
一般実験事項詳細
【０６３１】
本実施例で使用する各機器法：
【０６３２】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分光計）
陽イオンエレクトロスプレー方式で操作されるＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分光計、１００〜１０００ａｍｕ
ＵＶ波長：２１５〜３３０ｎｍ
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ（内部直径）、３μｍ（３マイクロメーター）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流量：３ｍｌ／ｍｉｎ
注入体積：５μｌ（５マイクロリットル）
溶媒Ａ：ギ酸の［９５％アセトニトリル＋５％水］混合物中０．０５体積％溶液
溶媒Ｂ：［０．１体積％ギ酸＋１０ミリモル酢酸アンモニウム］の水溶液
勾配：溶媒Ａ＋溶媒Ｂの混合物を以下の勾配プロファイルに従って用いた（混合物中の％溶媒Ａとして表されている）：０％Ａ／０．７ｍｉｎ、０〜１００％Ａ／３．５ｍｉｎ、１００％Ａ／１．１ｍｉｎ、１００〜０％Ａ／０．２ｍｉｎ。
【０６３３】
本実施例で値が提示されている保持時間（ＴＲＥＴ）は本来変動するものであることを注意すべきである（例えば、変動は、約±０．２ｍｉｎ以上であり得る）。変動は、例えば、サンプルが異なるＷａｔｅｒｓの機器で、又は同じＷａｔｅｒｓの機器であるが異なる一日のうちの時間あるいは若干異なる条件下で測定された場合、さらには同じタイプのカラムならびに同一の流量、注入体積、溶媒及び勾配が用いられた場合でも生じ得る。
【０６３４】
質量直結自動分取ＨＰＬＣカラム、条件及び溶離液
方法Ａ（ギ酸含有溶離液）
全体的に用いた分取ＨＰＬＣカラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（１０ｃｍ×２．１２ｃｍ内部直径；粒子サイズ５μｍ＝５マイクロメーター）である。このカラムの末端に取り付けられた質量分光計は、溶離された化合物から出現するピークを検出することができる。
【０６３５】
ＵＶ検出波長：２００〜３２０ｎｍ
流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ
注入体積：０．５〜１．０ｍｌ
溶媒Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液
溶媒Ｂ：０．０５体積％ギ酸／［９５％アセトニトリル＋５％水］混合物溶液
勾配系：溶媒Ａ＋溶媒Ｂの混合物を、５つの一般的勾配プロファイル（％溶媒Ｂ／混合物として表されている）から選択される１つに従って用いた。このプロファイルは、０〜５０％の範囲の溶媒Ｂで始まり、完全溶離を確実なものとするためすべて１００％溶媒Ｂで終了する。
【０６３６】
この方法によって単離される化合物は、通常、ホルマート塩として単離されると考えられる。
【０６３７】
質量直結自動分取ＨＰＬＣカラム、条件及び溶離液
方法Ｂ（トリフルオロ酢酸含有溶離液）
全体的に用いた分取ＨＰＬＣカラムはＣ１８カラム（１０ｃｍ×２．１２ｃｍ内部直径；粒子サイズ５μｍ＝５マイクロメーター）である。このカラムの末端に取り付けられた質量分光計は、溶離された化合物から出現するピークを検出することができる。
【０６３８】
ＵＶ検出波長：２００〜３２０ｎｍ
流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ
注入体積：０．５〜１．０ｍｌ
溶媒Ａ：０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液
溶媒Ｂ：０．１体積％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液
勾配系：溶媒Ａ＋溶媒Ｂの混合物を、５つの一般的勾配プロファイル（％溶媒Ｂ／混合物として表されている）から選択される１つに従って用いた。このプロファイルは、０〜５０％の範囲の溶媒Ｂで始まり、完全溶離を確実なものとするためすべて１００％溶媒Ｂで終了する。
【０６３９】
この方法によって単離される化合物は、通常、トリフルオロアセタート塩として単離されると考えられる。
【０６４０】
質量直結自動分取ＨＰＬＣカラム、条件及び溶離液
方法Ｃ（トリフルオロ酢酸含有溶離液）
全体的に用いた分取ＨＰＬＣカラムはＣ１８カラム（１０ｃｍ×２．１２ｃｍ内部直径；粒子サイズ５μｍ＝５マイクロメーター）である。このカラムの末端に取り付けられた質量分光計は、溶離された化合物から出現するピークを検出することができる。
【０６４１】
ＵＶ検出波長：２１０〜２５４ｎｍ
流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ
注入体積：０．５〜１．０ｍｌ
溶媒Ａ：０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液
溶媒Ｂ：０．１体積％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液溶液
勾配系：溶媒Ａ＋溶媒Ｂの混合物を、５つの一般的勾配プロファイル（％溶媒Ｂ／混合物として表されている）から選択される１つに従って用いた。このプロファイルは、０〜５０％の範囲の溶媒Ｂで始まり、完全溶離を確実なものとするためすべて１００％溶媒Ｂで終了する。
【０６４２】
この方法によって単離される化合物は、通常、トリフルオロアセタート塩として単離されると考えられる。
【０６４３】
「疎水フリット」
これは、一般に、Ｗｈａｔｍａｎ  ＰＴＦＥフィルター媒体（フリット）を意味し、ポアサイズが５．０μｍ（５．０マイクロメーター）であり、ポリプロピレンチューブ中に収容されている。
【０６４４】
精製の後の生成物フラクションの蒸発
カラムクロマトグラフィー、ＳＰＥ及び分取ＨＰＬＣ精製のリファレンスには、生成物含有フラクションを適切な方法により蒸発乾固させることが含まれる。
【０６４５】
セライト
セライトというのは、一般に、フィルター材Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５を意味する（例えばＡｌｄｒｉｃｈから入手可能）。
【０６４６】
中間体及び実施例
以下の本文中に詳細が記されていない試薬は、通常、化学品供給業者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈのような確立された供給業者から市販されている。以下の中間体及び実施例、また先のアッセイで言及された出発物質の一部についての供給業者、またその他の化学品一般の供給業者の住所及び／又はコンタクトの詳細は、以下のとおりである。
【０６４７】
- AB Chem, Inc., 547 Davignon, Dollard-des-Ormeaux, Quebec, H9B 1Y4, Canada
- ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Germany
- ACB Blocks Ltd; Kolokolnikov Per, 9/10 Building 2, Moscow, 103045, Russia
- Aceto Color Intermediates (カタログ名), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA
- Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA
- Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, United Kingdom, telephone: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ukcustsv@eurnotes.sial.com; or
- Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; telephone: +1-314-771-5765; fax: +1-314-771-5757; custserv@sial.com; or
- Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Germany; telephone: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; deorders@eurnotes.sial.com.
- Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA
- Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom
- Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY, United Kingdom
- Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, Derbyshire SK23 7LY, United Kingdom
- Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ08901, USA
- Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, USA
- Asinex-Reag.
- AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Philadelphia, PA 19136, USA
- Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA
- Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham, Lancashire LA3 2XY, United Kingdom
- Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Germany
- Berk Univar plc, Berk House, P.O.Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, United Kingdom
- Bionet Research Ltd; Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ UK
- Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, United Kingdom
- Chemical Building Blocks (カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F 75016, France
- ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, United Kingdom
- ChemService Inc., P.O.Box 3108, West Chester, PA 19381, USA
- CiventiChem, PO Box 12041, Researchtriangle Park, NC 27709, USA
- Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA
- Dynamit Nobel GmbH, Germany; 以下からも入手可能: Saville Whittle Ltd (Dynamit NobelのUK代理店), Vickers Street, Manchester M40 8EF, United Kingdom
- E. Merck, Germany; 又はE. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom
- Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA
- Exploratory Library (カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F 75016, France
- Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland
- Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdom
- Heterocycliccompound Catalog (Florida Center for Heterocycliccompound, University of Florida, PO Box 117200, Gainsville, FL 32611-7200 USA
- ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA  92626, USA
- Interchim Intermediates (カタログ名), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France
- Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, United Kingdom
- Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, United Kingdom
- Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn, Cheshire WA7 3PF, United Kingdom
- Mtrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA
- Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Combichem (カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Reactive Intermediates (カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- MicroChemistry Building Blocks (カタログ名), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia
- Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy
- Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA
- N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia
- Oakwood Products Inc., 1741, Old Dunbar Road, West Columbia, SC, 29172, USA
- OmegaChem Inc., 8800, Boulevard de la Rive Sud, Levis, PQ, G6V 9H1, Canada
- Optimer Building Block（カタログ名), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, USA
- Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak SK23 0PG, United Kingdom
- Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA
- Qualigens Fine Chemicals
- Rare Chemicals (カタログ名), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Germany
- Rieke
- SALOR (カタログ名) (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA
- Sigma (カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; 他の非ＵＳ住所及び他のコンタクトの詳細については上にある「Ａｌｄｒｉｃｈ」を参照されたい
- SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, USA
- Spectrochem
- Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany
- Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India
- TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland,又は97203, USA
- TimTec Building Blocks A or B, TimTec, Inc., P-O-Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
- TimTec Overseas Stock, TimTec Inc., 100 Interchange Blvd. Newark, DE 19711, USA 
- TimTec Stock Library, TimTec, Inc., P-O-Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
- Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA
- Tyger
- Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire SO53 4AR, United Kingdom
- Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, United Kingdom
【０６４８】
表１  中間体
【表１３】
2009545579.tif 000109
2009545579.tif 000110
【０６４９】
中間体１：１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化９５】
2009545579.tif 000111
【０６５０】
アクリロニトリル（５３６ｇ、１０．１１モル、例えばＥ．Ｍｅｒｃｋから市販）をヒドラジン水和物（５１１ｇ、１０．２２モル、例えばＱｕａｌｉｇｅｎｓ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．から市販）にその反応温度を３０〜３５℃に維持しながら滴下で加える（少しの発熱が観測されることもある）。添加が完了した後、この反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌する。混合物から水を減圧下の４５〜５０℃にて除去して、Ｍｉｃｈａｅｌ付加生成物（２−シアノエチルヒドラジン、これは、例えば、淡黄色の油状物であり得る）を得る。これは次のステップでさらに精製することなく用いられ得る。
【０６５１】
アセトアルデヒド（５６１ｍｌ、９．９９モル、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）のエタノール（１００８ｍｌ）溶液を２−シアノエチルヒドラジン（８３５ｇ、９．８２モル）のエタノール（７００ｍｌ）撹拌溶液に、その温度が３５℃以上にならないように滴下で加える。このバッチを還流下で１時間加熱し、エタノールを減圧下で除去して、シフ塩基（Schiff's base）（これは、例えば、淡黄色の油状物であり得る）を得る。これは、後続のステップで直接用いられ得る。
【０６５２】
このシフ塩基をナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（９０８ｇ、９．４６モル）のｔ−ブタノール中撹拌混合物に加え、この反応混合物を還流下で１２時間加熱した。この冷却された反応混合物をこの後水（２３Ｌ）に注ぎ入れ、０．５時間撹拌し、ジエチルエーテル（１×１０Ｌ及び３×６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その溶液を蒸発乾固させた。この残留物をジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解させて不純物を除去し、その溶媒を蒸発乾固させて、標題の化合物（これは、例えば、赤色の油状物であり得る）を得る。これは、さらに精製することなく用いられてもよい。
【０６５３】
中間体２：ジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオアート
【化９６】
2009545579.tif 000112
【０６５４】
ジエチルマロナート（７０４ｇ、例えばＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍから入手可能）とアセトニトリル（３．８Ｌ）の混合物に無水塩化マグネシウム（４１９ｇ、例えばＬａｎｃａｓｔｅｒから入手可能）を素早く加えた。温度を５〜１０℃に維持しながらトリエチルアミン（１２２２ｍｌ）を滴下で加え、続いて温度を３０℃以下に維持しながらプロピオニルクロリド（４０６ｇ）を滴下で加えた。この反応混合物を１０〜１５℃に１時間保持し、そうしてその後この混合物を一晩室温に保持した。次の日、塩酸水溶液（１Ｍ）をこの反応混合物に、混合物のｐＨが約２．０になるまで加えた（およそ４．８Ｌが必要であった）。この混合物をジエチルエーテル（３×８００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩酸水溶液（１Ｍ、２×１０００ｍｌ）で、その後水（２×１０００ｍｌ）により、最後にブライン（２×１０００ｍｌ）で洗浄した。このエーテル抽出物から溶媒を減圧下で蒸発させることによりジエチルプロパノイルプロパンジオアート（８４５ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０６５５】
上記ケト−ジエステル誘導体（３００ｇ）のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、３．１Ｌ）中混合物にトリ−ｎ−ブチルアミン（３１６ｍｌ）を室温にて滴下で加えた。この反応混合物をこの後還流下で７時間加熱した。室温まで冷却させた後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下の蒸留により除去した。この反応混合物をこの後室温まで冷却させ、ヘキサンとジエチルエーテルの１：２混合物（３×１．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸水溶液（１Ｍ、１×１Ｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、２×５００ｍｌ）、ブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発により標題の化合物（２４５ｇ）を赤色の油状物として得、これはこれ以上精製しなかった。
【０６５６】
中間体２Ａ：ジエチル（１−クロロ−１−プロペン−１−イル）プロパンジオアート及び／又はジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオアート
この反応には２つの段階があり、以下のとおりである。
【０６５７】
「段階１ａ」：ジエチルプロパノイルプロパンジオアートの調製
【化９７】
2009545579.tif 000113
【０６５８】
以下の反応は窒素雰囲気下で行った。記載されている体積部及び当量はジエチルマロナートに対してのものである。
【０６５９】
清浄な乾燥反応容器にジエチルマロナート（２５ｇ、２３．７ｍｌ、０．１５６モル、１．０当量）その後アセトニトリル（１２５ｍｌ、５体積部）を投入した。この溶液を０〜５℃に冷却した。内部温度（Ｔｉｎｔ）が２０℃より低いことを確認しながら、無水塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２，１５．０４ｇ、０．１５８モル、１．０１当量）を１５分かけて６回で加えた（この添加の間の最高内部温度（Ｔｍａｘ）は、実際、１５℃であった。このスラリーを０〜５℃に冷却し、その容器に滴下漏斗からトリエチルアミン（４３．３ｍｌ、３１．５９ｇ、０．３１２モル、２．０当量）を、Ｔｉｎｔ＜２０℃に維持しながら２７分かけてゆっくり投入した（Ｔｍａｘは、実際、９℃であった）。この反応混合物に滴下漏斗からプロピオニルクロリド（１３．７ｍｌ、１４．５９ｇ、０．１５８モル、１．０１当量）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、Ｔｉｎｔ＜２０℃に維持しながら２０分かけてゆっくり加えた（Ｔｍａｘは、実際は、１５℃であった）。この反応混合物を１０〜１５℃で約５４〜６０分撹拌し、そうしてその後２０〜２５℃に昇温させ（冷却を取り除いた）、２０〜２５℃で約２時間撹拌した。反応混合物を冷却した。この後トルエン（５０ｍｌ）を１回で加え、その後１Ｍ塩酸水溶液（１１５ｍｌ）を滴下漏斗から９分かけて加えた（この間アイスバスを用い、Ｔｍａｘを１９℃に保った）。この反応混合物を３５分間撹拌し、さらにはこの後５分静置した後分離漏斗に移した。有機層中にいくらかの灰色がかった白色の固形物が観測された。水相のｐＨは約６であった。塩酸水溶液（２Ｍ、２３ｍｌ）を加えた。この後の水層のｐＨは約０〜１であった。この後この２つの層を分離し、その水層をトルエン（５０ｍｌ）で逆抽出した。逆抽出を繰り返した。合わせた有機層をこの後１Ｍクエン酸（５０ｍｌ）で（そうすると有機層はミルク状になった）、その後２Ｍ塩酸水溶液（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、１５重量％ブライン溶液（５０ｍｌ）、さらに１５重量％ブライン溶液（５０ｍｌ）により洗浄した。得られた若干半透明の乳白色有機層を、ロータリーエバポレーターを用いて１００ｍｌの体積部に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲアッセイを用いてのこの反応物の収量は、約３２．３ｇ、約０．１４９モル、約９５．８％理論収率と計算された。このジエチルプロパノイルプロパンジオアートのトルエン中混合物を、以下の段階１ｂの反応に直接用いた。
【０６６０】
「段階１ｂ」：ジエチル（１−クロロ−１−プロペン−１−イル）プロパンジオアートの調製
【化９８】
2009545579.tif 000114
【０６６１】
以下の反応は、窒素雰囲気下で行った。
【０６６２】
本明細書中上記で開示された中間体２（段階１ａ）法で調製されたジエチルプロパノイルプロパンジオアート［約３２．３ｇ（約０．１４９モル、１当量）のジエチルプロパノイルプロパンジオアートを含むことが１Ｈ  ＮＭＲにより計算された］の１００ｍｌトルエン溶液が入っている反応容器にトリエチルアミン（１９．１７ｍｌ、１６．５９ｇ、０．１６３９モル、１．１当量）を４回に分けて加えた。この反応混合物を７０℃まで加熱した。この激しく撹拌されている反応容器にオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２０．８３ｍｌ、３４．２７ｇ、０．２２３５モル、１．５当量）のトルエン（６０ｍｌ）中混合物を、Ｔｉｎｔ＜８５℃に維持しながらゆっくり加えた。この内容物をこの後８５℃で約２１時間撹拌した。反応混合物をこの後アイスバスを用いておよそ５℃に冷却し、さらには水（９０ｍｌ）を、その添加の間の最高内部温度（Ｔｍａｘ）を１８℃にしながら１時間かけて加えた（最初の７０ｍｌは特にゆっくり加えた）。この二相物を５〜１０℃で１５分間激しく撹拌し、さらにはこの後この２層を分離させた。水相を分離し、廃棄した。有機層に水（９０ｍｌ）を１回で加え、この混合物を１５分間撹拌し、その後分離させた。ゆっくりした分離及び／又は界面における部分乳化のため、水相の大部分を除去し、さらにはこの後分離を助力しようとしてブライン（２０ｍｌ）を加えた。２０分後、界面からのいくらかのエマルジョン及び固形物／浮きかすを含む水層を分離し、廃棄した。この有機層に１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（９０ｍｌ）を加え、この二相物を３０分間撹拌した。２つの層が分離した後、有機層にさらなるトルエン（６０ｍｌ）を加えた。有機層を真空で１００ｍｌ体積部に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲアッセイを用いてのこの反応物の収量は、約２８．２ｇ、約０．１２０モル、約８０．７％理論収率と計算された。
【０６６３】
注：この粗製の反応混合物及び／又は最終のトルエン生成物溶液の微少後処理済みサンプルの１Ｈ  ＮＭＲ分析は、この反応の主な生成物は共役していないビニルクロリド、すなわち上記に例示したジエチル（１−クロロ−１−プロペン−１−イル）プロパンジオアートであることを示唆しているようである。
【０６６４】
中間体２Ｂ：ジエチル｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］プロピリデン｝プロパンジオアート（「段階１ｃ」調製）
【化９９】
2009545579.tif 000115
【０６６５】
以下の反応は窒素雰囲気下で行った。
【０６６６】
５−アミノ−１−エチルピラゾール（５．８５ｇ、０．０５２６モル、１．０６当量）を室温にて３１．３５ｇの溶液［ここにおいての溶液は、ジエチル（１−クロロ−１−プロペン−１−イル）プロパンジオアート及び／又はジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオアート（約１１．６５ｇ、０．０４９６モル、１．０当量）のトルエン（約１９．７０ｇ）溶液である］に１回で加えた。この反応混合物にトリエチルアミン（１４ｍｌ、１０．０５ｇ、０．０９９３モル、２．０当量）を、アイスバスを使用することによりＴｉｎｔ＜３０℃を確認しながらゆっくり加えた。この反応混合物をこの後９０℃でおよそ１５．５時間加熱し、その後室温まで冷却させた。反応混合物をろ過し、その濾過ケーキをトルエン（２３ｍｌ）で洗浄し、その後この濾過ケーキを吸引乾燥した。濾液にトルエン（１２ｍｌ）を加え、さらにはこの溶液を真空で約５５ｍｌ体積部まで濃縮した。この溶液にトルエン（１２ｍｌ）を加え、これを、この後、約５５ｍｌにまで濃縮し、このトルエン（１２ｍｌ）添加と蒸発を繰り返した。このトルエン溶液（約５５ｍｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）で洗浄し、さらにはこの２つの層を分離させた。この有機層を乾固まで濃縮して、ジエチル｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］プロピリデン｝プロパンジオアートを茶色の液状物（１１．１１ｇ、約７２％理論収率）として得た。ＨＰＬＣ（５分一般的溶媒勾配）：ＴＲＥＴ約３．０５。マススペクトル：実測：ＭＨ＋  ３１０．１，（Ｍ−Ｈ）−  ３０８．１。
【０６６７】
中間体２Ｃ：エチル１，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（「段階１ｄ」調製）
【化１００】
2009545579.tif 000116
【０６６８】
以下の反応は窒素雰囲気下で行った。
【０６６９】
ジエチル｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］プロピリデン｝プロパンジオアート（１．００ｇ、３．２３ミリモル、例えばこれは中間体２Ｂで調製したものであってよい）をトルエン（８ｍｌ）に溶解させた。得られた暗オレンジ色の溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」、０．９７ｍｌ、０．９８ｇ、６．４６ミリモル、２．０当量）を加え、さらにはこの反応混合物を還流で１７時間加熱した。加熱後の体積部低下が認められた後、さらなるトルエン（８ｍｌ）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を冷却させて、水（８ｍｌ）で洗浄した。この２つの層を分離して、その有機層を、ＨＰＬＣ分析により生成物の大半が水層にあることが示唆された後に廃棄した。この水層（これのｐＨは１２であった）を、濃塩酸水溶液（０．６ｍｌ）を用いてｐＨ１に酸性化すると、その結果ガスが発生するのが見られ、固形物が自然発生的に溶液から沈殿した。この固形物を濾過し、水で洗浄した。得られたベージュ色の固形物（０．５５ｇ）を６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。標題の化合物をベージュ色の固形物（０．４６ｇ、約５４％理論収率）として得た。ＨＰＬＣ（５分一般的溶媒勾配）：ＴＲＥＴ約２．３３。マススペクトル：実測：ＭＨ＋  ２６４．１，（Ｍ−Ｈ）−  ２６２．１。
【０６７０】
中間体３：エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化１０１】
2009545579.tif 000117
【０６７１】
トリエチルアミン（２３０ｍｌ）をジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオアート（２０８ｇ、例えばこれは中間体２で調製したものであってもよい）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０１ｇ、例えばこれは中間体１で調製したものであってもよい）のトルエン（２．６５Ｌ）中混合物に滴下で加えた。この混合物を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物をこの後室温まで冷却し、そうして焼結ガラス製漏斗により濾過して、存在する固形物を除去した。濾液を減圧下で蒸発させた。この残留物をこの後オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２．６５Ｌ）で処理し、この混合物を還流下で１６時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸留（例えば減圧下で）により除去した。この反応混合物をこの後冷却し、温度を５℃に維持しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４Ｌ）と酢酸エチル（１．５Ｌ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２Ｌ、場合により、例えば、その飽和溶液）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させることにより粗製の生成物（２０２ｇ）を得た。この粗製の生成物を、３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、３．５ｋｇ）により精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（１３３ｇ）（これは、１つの実施形態では、例えば、静置すると固化しかねない淡黄色の濃厚な液状物又は油状物であり得る）を得た。1H NMR (200 MHz, クロロホルム-d) δ (デルタ) ppm 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 1.57 (3H,t,J=7.2Hz), 2.91 (2H, q,J=7.1Hz), 4.48 (2H,q,J=7.2Hz), 4.57 (2H,q,J=7.1Hz)  8.05 (1H,s)。
【０６７２】
中間体３（代替調製）：エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（「段階２ａ」調製）
【化１０２】
2009545579.tif 000118
【０６７３】
以下の反応は窒素雰囲気下で行った。
【０６７４】
エチル１，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．３８ミリモル、１当量、例えばこれは中間体２Ｃで調製したものであってよい）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解させた。この撹拌溶液に塩化オキサリル（０．０７ｍｌ、０．１０ｇ、０．７６ミリモル、２．０当量）を１回で加えた。この反応混合物（溶液）を室温で２時間撹拌し、その後３９℃まで加熱し、この温度で２２．５時間撹拌し、そうしてその後冷却させた。反応混合物をトルエンで希釈し、その後溶媒を真空で除去して茶色の油状物を得た。これを室温に静置しておいたら固化し、標題の化合物が茶色の固形物（０．０８６ｇ、約８０％理論収率）として得られた。ＨＰＬＣ（５分一般的溶媒勾配）：ＴＲＥＴ約３．４３。マススペクトル：実測：ＭＨ＋  ２８２．１。
【０６７５】
中間体４：エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化１０３】
2009545579.tif 000119
【０６７６】
エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（３６．０ｇ、１２７．８ミリモル、１当量、例えばこれは中間体３で調製したものであってもよい）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、３００ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．５１ｍｌ、３３．０３ｇ、２５５．６ミリモル、２．０当量）を加えた。黄色からオレンジ色への色の変化が生じた。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１５．５１ｇ、１５３．３ミリモル、１．２当量、例えばＰｅａｋｄａｌｅ又はＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから市販）を加え、そうしてこの反応混合物を撹拌しながら１１５℃で一晩撹拌した（約２１．５時間）。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１２００ｍｌ）に注ぎ入れると、油状のオレンジ色の混合物が生成した。この混合物を酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ｍｌ）、５％塩化リチウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、そうして乾燥させ（ブライン／ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、オレンジ色の油状物（４６．２５ｇ）をその残留物として得た。この残留物を、２：１シクロヘキサン：酢酸エチル（６０００ｍｌ）、その後１：１シクロヘキサン：酢酸エチル（３０００ｍｌ）で溶離するシリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーにより精製した。生成物のみを含有するフラクション（これのＲＦは、２：１シクロヘキサン：酢酸エチルでのＴＬＣによれば約０．４０である）を貯留し、蒸発させて、表題の化合物を流動性のある黄色の油状物（３３．９０ｇ、約７６．６％収率）として得た。これを静置しておいたら黄色の固形物に固化した。LCMS  m/z 347 [MH+]; TRET = 3.01min。
【０６７７】
中間体４（代替調製）：エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（「段階２ｂ」調製）
【化１０４】
2009545579.tif 000120
【０６７８】
以下の反応は窒素雰囲気下で行った。
【０６７９】
エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート［０．７５ｇ、２．６６ミリモル、１．０当量］を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、４ｍｌ）に溶解させた。この撹拌溶液に４−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランアセタート（０．５１ｇ、３．１９ミリモル、１．２当量）を１回で室温にて加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、その後炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９９ミリモル、３．０当量）を１回で加えた。反応混合物を１００℃まで加熱し、この温度で１６時間加熱し、そうしてこの後冷却してから酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配させた。その結果、エマルジョンが生成した。この二相混合物／エマルジョンに、ブライン、続いて水（２０ｍｌ）、その後酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、分離を助力した。２つの層は分離されたので、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、１Ｍ塩酸水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄した。この合わせた水層に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えた。得られた二相混合物を激しく撹拌し、そうしてその後１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４．５ｍｌ）をこの撹拌混合物に、今や温かくなったこの混合物のｐＨが約１３であると測定されるまで加えた。この混合物を分離させた。分離した水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）、続いてブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を乾固まで濃縮して、目では塩化ナトリウム又は似たような結晶物を含有するように見えるオレンジ色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解させ、最小量の水で洗浄した。分離はよくなかった。この有機層を分離し、乾固まで濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の油状物（なおいくらかの結晶物を含んでいた）として得た。これは、室温で一晩静置しておいたら固化した（０．５８ｇ、約６３％収率）。
【０６８０】
中間体５：［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール
【化１０５】
2009545579.tif 000121
【０６８１】
エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１７．９４ｇ、５１．８５ミリモル、例えばこれは中間体４で調製したものであってもよい）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を窒素の雰囲気下で０℃まで冷却し、そうして温度を０℃に不変に保ちながら、３０分かけて滴下で加えたジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（１００ｍｌの１．５Ｍトルエン溶液、１５０ミリモル）で処理した。添加が完了した後この反応物を０℃にてさらに３０分間撹拌した。温度を５℃以下に保ちながら、反応を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）を滴下で加えることによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、全体をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過すると、２つの層が生成した。この濾過の際に、焼結漏斗が内破した。フュームフードのフロアーにこぼれた物質を吸い上げ、できるだけ多く回収した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、そうしてこの濾液を蒸発させて、生成物の第１バッチを得た。水層及びセライトを大量の酢酸エチルで抽出して、蒸発の後、生成物の第２バッチを得た。この生成物の２つのバッチを合わせて、表題の化合物（１４ｇ）を灰色がかった白色のワックス状固形物として得た。
【０６８２】
中間体５（代替調製その１）：［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール
【化１０６】
2009545579.tif 000122
【０６８３】
エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（６０．４３ｇ、１７４ミリモル、１当量、例えばこれは中間体４で調製したものであってもよい）の乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中混合物に乾燥メタノール（２８．３ｍｌ、２２．３ｇ、６９８ミリモル、４当量）を加え、続いてリチウムボロヒドリド（ＬｉＢＨ４、２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２６２ｍｌ、５２３ミリモル、３当量）を３０分かけてゆっくり加えた。リチウムボロヒドリドが加えられるにつれて、混合物は加熱され、約２０分後には還流に達した。さらなるアリコートのメタノール（１４．１ｍｌ、２当量、各回）を１時間後、もう一度１．５時間後に加え、そうして加熱をさらに３０分間続けた（全部で２時間）。反応混合物を冷却し（アイス／ウォーターバス）、メタノール（１００ｍｌ、非乾燥）で慎重に処理し、その後水（２００ｍｌ）を慎重に加えると、曇り、その後沈殿物が生じた。さらなる水（８００ｍｌ）を加えると、より均質な懸濁液が生じた。これを１時間撹拌し、その後これをジクロロメタン（約１．５Ｌの全体体積部）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水、その後ブラインで洗浄し、そうして乾燥、蒸発させて、表題の化合物を白色の固形物（４９．８４ｇ）として得た。LCMS m/z 305 [MH+]; TRET = 1.79及び1.83min (ダブルピーク)。
【０６８４】
中間体５（代替調製その２、プラント法）：［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール
【化１０７】
2009545579.tif 000123
【０６８５】
プラント法の概要
重量部、体積部及び当量は、すべて、エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートに対比してである。
【０６８６】
反応は、窒素雰囲気下で、プラントで行い、またその有機反応溶媒は、通常、乾燥、又は適度に乾燥したものである。
【０６８７】
６４〜６８℃にあるリチウムボロヒドリド（ＬｉＢＨ４、３当量、４．３４体積部、２Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液）と乾燥トルエン（４体積部）の撹拌溶液にエチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１重量部、例えばこれは中間体４で調製したものであってもよい）の乾燥ＴＨＦ（１体積部）＋乾燥メタノール（９当量、１．０５体積部）溶液を少なくとも２．５時間かけて加える。反応をＨＰＬＣを介して追跡するが、典型的には、添加の終了後約６０分（５０〜７０分）で完了となる。この後反応混合物を２０±３℃にまで冷却し、そうして温度が４０℃以下に維持されていることを確認しながら水（３体積部）を少なくとも３０分かけて滴下で加え、その後水酸化ナトリウム水溶液（１０．８Ｍ、約３２重量％、６．０体積部、８．１重量部）を（約３０〜４０分かけて滴下で）加える。この後反応物の温度を３７±３℃に調整し、少なくとも９０分間激しく撹拌する。有機層と水層とを分離し、水層を硫酸（１１体積部、１３．２重量部）で処理して、残っているリチウムボロヒドリドを除去する。この有機層に水（２．５体積部）を少なくとも３０分かけて加え、その後水酸化ナトリウム水溶液（１０．８Ｍ、約３２重量％、２体積部、２．７重量部）を約３０〜４０分かけて加え、そうしてこの二相を３７±３℃で少なくとも３０分間激しく撹拌する。有機層をもう一度分離し、その有機溶液を真空で３体積部に濃縮する。これにより、生成物が、通常、黄色の固形物として沈殿する。この後トルエン（３体積部）を加え、そのスラリーを真空で３体積部に再濃縮する。この後この懸濁液を１０±３℃まで冷却し、少なくとも３０分間そのままにしておく。この固形物をこの後濾過し、トルエン（３体積部）で洗浄する。この生成物［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノールをこの後真空中で約４５℃〜の一定温度で乾燥させる。
【０６８８】
１つのパイロットプラントバッチで用いた逐次法
重量部、体積部及び当量は、すべて、エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートに対比してである。
【０６８９】
反応は、窒素雰囲気下で、パイロットプラントで行った。
【０６９０】
１．エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートの溶液の調製：
グラスライニングされた反応器に乾燥ＴＨＦ（１体積部、１１リットル）、続いて乾燥メタノール（１．０体積部、１１リットル）を投入し、この混合物を２０±５℃で約約１０分間７５回転／ｍｉｎで撹拌し、そうしてエチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１重量部、１１．０ｋｇ）を加えた。投入穴（固体エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートのための）の壁を乾燥メタノール（０．０５体積部、０．５５リットル）できれいに洗浄した。これは、反応器の中に入っていった。グラスライニング反応器の内容物を２０±５℃で約１時間７５回転／ｍｉｎで撹拌した。
【０６９１】
２．乾燥トルエン（４体積部、４４リットル）を別のグラスライニングされた反応器に投入し、この内容物を撹拌した。
【０６９２】
３．この撹拌トルエン含有反応器に自然発火性物質分注用マニホールドを用いて円筒タンクから２ＭリチウムボロヒドリドＴＨＦ溶液（３．８９重量部、４２．８ｋｇ）を約１時間かけて投入した。反応器の内容物を６６±３℃（標的範囲６４〜６８℃）まで約５０分かけて加熱した。
【０６９３】
４．この撹拌トルエン＋ＬｉＢＨ４溶液に、この後、ステップ１で調製した溶液を、均一ペースの添加速度を維持しつつその反応器内容物を６６±３℃（標的範囲６４〜６８℃）の温度に維持しながら蠕動ポンプを介して２時間３４分かけて加えた。
【０６９４】
５．エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートを加えた後、反応内容物を６６±３℃（標的範囲６４〜６８℃）（内容物温度）にて７５回転／ｍｉｎで６５分間撹拌し、そうして反応物をＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。ＨＰＬＣは、残っているエチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートのａ／ａが＜６％（約４．７％）であることを示したので、それにより反応は完了とみなした。
【０６９５】
６．このサンプルが採取された後に続いて、内容物を２０±３℃まで約３０分かけて撹拌しながら冷却した。
【０６９６】
７．反応器の撹拌機速度を１２５回転／ｍｉｎまで上げ、この反応物に水（３重量部、３３．００ｋｇ、３３リットル）を蠕動ポンプを介して３３分かけて加えた。この間、内容物温度は４０℃以下に保った（内容物のＴｍａｘは３２℃であった）。この水添加の間に生成物は、通常、沈殿して、濃厚な懸濁液を形成する。
【０６９７】
８．水添加が完了した後、反応器内容物を２０±５℃まで冷却した。
【０６９８】
９．反応器に水酸化ナトリウム水溶液（約３２重量％、８．１重量部、８９．１０ｋｇ）を蠕動ポンプを介して３５分かけて加えた。
【０６９９】
１０．水酸化ナトリウム溶液を加えた後、反応器の内容物を３７±３℃で９０分間撹拌した。
【０７００】
１１．撹拌機を停止し、層を、少なくとも１５分間分離させた。
【０７０１】
１２．下方の水層を分離し、別の容器に移した。
【０７０２】
１３．上方の有機層を２０±３℃まで冷却し、そうして約９．５時間そのままに保った。
【０７０３】
１３Ａ．反応器の撹拌機速度を１２５回転／ｍｉｎまで上げ、水（２．５重量部、２７．５０ｋｇ）をこの有機層に蠕動ポンプを介して３０分かけて加えた。この間、内容物の温度は４０℃以下に保った。
【０７０４】
１４．反応器内容物を２０±５℃まで冷却し、そうして水酸化ナトリウム水溶液（約３２重量％、２．７重量部、２９．７０ｋｇ）を蠕動ポンプを介して３５分かけて加えた。
【０７０５】
１５．反応器の内容物を３７±３℃で３２分間撹拌した。
【０７０６】
１６．撹拌機を停止し、層を、１５分間分離させた。
【０７０７】
１７．下方の水層を分離し、別の容器に移した。
【０７０８】
１８．残っている反応器内容物（有機層）を撹拌し、５±３℃まで冷却し、その後中程度の真空（約−０．８〜−０．８５バールｇの真空）をかけて、反応器内容物を脱ガスした（反応で生成した水素を除去するために）。
【０７０９】
１９．反応器内容物を撹拌しながら５℃に調整し、そうして反応器内容物を約−０．８３バールｇの真空下で加熱した。最初は反応器内容物を約２６℃まで加熱し、最終的には約４５℃まで加熱して、真空蒸留により、そのバッチが約３３リットル（約３体積部）に濃縮されるまで溶媒を除去した。４．５時間の加熱後には蒸留は完了し、反応器にはスラリーが残った。
【０７１０】
２０．真空を解除し、反応器にトルエン（３体積部、３３リットル）を投入した。
【０７１１】
２１．反応器内容物を撹拌しながら５℃に調整した。
【０７１２】
２２．約−０．８４バールｇ〜約−０．９１バールｇの真空下で反応器内容物を加熱した。反応器内容物を約４０℃に（約−０．８４バールｇで）、その後最高の４６℃に（約−０．８８バールｇで）、その後約４０℃に（約−０．９１バールｇで）加熱して、真空蒸留により、そのバッチが約３３リットル（約３体積部）に濃縮されるまで溶媒を除去した。約４時間１８分の加熱の後には蒸留は完了していた。
【０７１３】
２３．真空を解除し、内容物を１０±３℃まで冷却し、この温度で約６．２５時間７５回転／ｍｉｎで撹拌した。
【０７１４】
２４．得られたスラリーをこの後２０ミクロン濾過クロスに移し、そうして窒素圧下（０．５〜１バールｇ）で濾過した。
【０７１５】
２５．この濾過ケーキを、窒素圧（０．５〜１バールｇ）下のトルエン（３体積部、３３リットル）で洗浄し、そうしてその後溶媒をこの濾過ケーキから窒素圧を１１分間用いて蒸発させた。
【０７１６】
２６．この湿った濾過ケーキをポリエチレンがライニングされたトレーに移し、綿モスリンバッグで覆い、真空トレー乾燥器に入れ、そうして真空下で４７±３℃まで加熱することによって（オーブン中に凝縮する溶媒の蓄積を最少とするため、乾燥器への５Ｌ／ｍｉｎの窒素の流入を用いて）、測定される固形物の温度が少なくとも４時間一定となるまで乾燥させた。このバッチを３０℃以下に冷却した。
【０７１７】
２７．生成物の［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノールを固形物（８．５５ｋｇ、８８．５％理論収率）として得た。
【０７１８】
＊注：以下にある、残っている追加のステップは、水層及び母液の酸性クエンチに係わるもので、これは、安全上の理由から、プラント上にあるそのような溶液中に残されたボロヒドリド残留物を除去するためになされるものである。これらの各段階は、核となる生成物の製造とは別の、廃棄物管理のステップであり、望まれているように行われてもよいし、また行われなくてもよい。
【０７１９】
２８．ステップ１２及び１７からの水層を撹拌し、５±３℃に冷却する。
【０７２０】
２９．この水層に５Ｍ硫酸（１３．２重量部、１４５．２ｋｇ）を蠕動ポンプを介して３時間５２分かけて４０℃以下の一定温度を維持しながら投入する。
【０７２１】
３０．酸添加の後、内容物を５±５℃で２時間１８分撹拌する。ｐＨをチェックし、ｐＨ＜３なら、クエンチは完了とみなす。
【０７２２】
３１．真空を用いて、また窒素でパージしながら反応器を脱ガスし、その後水溶液を排出し、廃棄物としてラベル表示する。
【０７２３】
３２．濾過ステップ（２４及び２５）の間に生成された母液を反応器に移し、撹拌し、５±３℃に冷却する。
【０７２４】
３３．この液に水（５リットル）を投入する。
【０７２５】
３４．この水層に５Ｍ硫酸（１ｋｇ）を蠕動ポンプを介して１時間かけて４０℃以下の一定温度を維持しながら投入する。
【０７２６】
３５．酸添加の後、内容物を５±５℃で２時間１８分撹拌する。ｐＨをチェックし、ｐＨ＜３であれば、クエンチは完了とみなす。
【０７２７】
３６．真空を用いて、また窒素でパージしながら反応器を脱ガスし、その後この二相溶液を排出し、廃棄物としてラベル表示する。
【０７２８】
中間体６：５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１０８】
2009545579.tif 000124
【０７２９】
塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、５０．３７ｍｌ、８２．１１ｇ、６９ミリモル）を、室温にある［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（１３．９８ｇ、４６ミリモル、これは、例えば、中間体５に記載されているものであってもよい）のトルエン（１４０ｍｌ）懸濁液に１５分かけて滴下で加えた。この混合物をこの後約８５℃にある還流で４時間加熱し、冷却させ、そうしてその後蒸発乾固させ、さらなる３倍量のトルエンで共沸させた。得られた残留物を乾燥ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解させ、ナトリウムアジド（４．４９ｇ、６９ミリモル）で処理し、そうしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、３倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン、水で洗浄し、さらにはその後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、そうして濾液を蒸発乾固させた。得られた残留物を、１：１シクロヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純物の実質的な量を含まない生成物を含有するフラクションを蒸発させて、表題の化合物（５．６ｇ＋４．７５ｇ＝１０．３５ｇ）を得た。
【０７３０】
中間体７：５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１０９】
2009545579.tif 000125
【０７３１】
５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１０．３ｇ、３４ミリモル、例えばこれは中間体６で調製したものであってよい）のエタノール（２００ｍｌ）懸濁液を１０％パラジウム／炭素（１ｇ）に加え、水素の雰囲気下で３時間室温で撹拌した。触媒を窒素下の濾過により除去し、エタノールで十分洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、暗色の油状物を得た。エーテルを加え、その後蒸発させて、表題の化合物を泡状の半固形物（９．３５ｇ）として得た。
【０７３２】
中間体７（代替調製その１）：５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
水素化用フラスコ中で、エタノール（３００ｍｌ）を１０％パラジウム／炭素（９．９ｇ、０．２重量当量、５０％湿潤）に加え、続いて５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（４９．６２ｇ、１５１ミリモル、１当量、例えばこれは中間体６で調製したものであってよい）／エタノール（９００ｍｌ）を加えた。この混合物を一晩室温及び室圧にて水素化した（Ｗｒｉｇｈｔバルブを用いて）。この間、フラスコをベントし、１回再充填した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、灰色がかった白色の固形物を得た。この残留物を、最初は５％メタノール／ジクロロメタン（一部の高速移動性不純物を溶離するため）、その後１０％、最後は１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離する、比較的少量のシリカ（１５００ｍｌの９３８５シリカ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物をほぼ白色の固形物（４１．２５ｇ）として得た。LCMS m/z 304 [MH+]; TRET = 1.65及び1.69min (分裂ピーク)。NMR (d6-DMSO) により、生成物中には微量のメタノールが存在していることが示唆された。
【０７３３】
中間体７Ａ：５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンモノヒドロクロリド（プラント法）
【化１１０】
2009545579.tif 000126
【０７３４】
中間体７Ａの方法スキーム
【化１１１】
2009545579.tif 000127
【０７３５】
中間体７Ａの方法概要
特に断らない限り、重量部及び体積部は、すべて、［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール出発物質に対比してである。
【０７３６】
反応は、窒素の雰囲気下にあるプラントで行うものとし、また有機反応溶媒は、通常、乾燥、又は適度に乾燥させたものとする。
【０７３７】
［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（１重量部）（好ましくは、例えば、中間体５、代替調製その２、プラント法で調製されたもの）を乾燥アニソール（５．９７重量部、６体積部）中に懸濁させ、固体ベンゼンスルホン酸（０．５２重量部、約１当量）で処理する。この懸濁液を２０±５℃で少なくとも３０分間そのままにしておく。塩化チオニル（０．４５重量部、約１．１５当量）を２０±５℃で少なくとも２０分かけて加え、そうして２０〜３０分間撹拌する。この後反応をＨＰＬＣのためにサンプリングする。得られる５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンベンゼンスルホナートの溶液を乾燥トルエン（２体積部）で処理し、その後中程度の真空（約−０．８５バールｇ、例えば約１００〜１５０ミリバール）下に置いて、塩化水素及び二酸化硫黄を除去し、そうしてその後真空を上げて（約−０．９５バールｇ、例えば約５０ミリバール）、過剰の塩化チオニル及びトルエンを共沸除去する。
【０７３８】
この５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンベンゼンスルホナートの溶液／スラリー（約７．５体積部）をリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）のテトラヒドロフラン（１．３Ｍ／ＴＨＦ、５．７３重量部、６．５１体積部、約２．５当量）溶液に、３５±５℃で、６０〜７０分かけて加え、その後さらに１５〜３０分間撹拌する。
【０７３９】
混合物を１０±５℃に冷却し、５Ｍ塩酸（３．７８重量部、３．６体積部）を加える。相を分離させ、下方の水層を容器に戻し、そして有機相は捨てる。２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチル−テトラヒドロフラン）（８体積部）を加え、その後この二相混合物を３２重量％水酸化ナトリウム水溶液（２．２５重量部）でｐＨ＞１３に調整し、その後３０±５℃に温める。層を分離させ、下方の水層をさらなる２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２体積部）で逆抽出する。合わせた有機相を１５重量％塩化ナトリウム水溶液（２．２重量部）で洗浄する。
【０７４０】
溶液状態の５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの量をイールダライザー（yieldaliser）（溶液系アッセイを用い、既知濃度の比較標準溶液を用いている）を介して定量し、そうして適切な量の３６重量％塩酸水溶液（生成物アミンの計算された及び／又は測定された量を基準にして１．０３当量）を５５±５℃で加える。この懸濁液を２時間５５±５℃にそのままにしておき、そうしてその後５±５℃に３時間かけて冷却し、５±５℃に少なくとも３時間そのままにしておく。このスラリーを濾過し、分離された固形物を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２×２体積部）で洗浄し、真空中６０℃で恒量までもしくはバッチ温度で乾燥させて、生成物５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンモノヒドロクロリド（中間体７Ａ）を得る。
【０７４１】
中間体７Ａ：逐次法の詳細
特に断らない限り、重量部及び体積部は、すべて、［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノールに対比してである。
【０７４２】
反応は、窒素の雰囲気下にあるプラントで行う。
【０７４３】
塩素化反応
１．反応器にアニソール（５．９７重量部、７１．６ｋｇ）を投入する。
【０７４４】
２．反応器に１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（１重量部、１２．０ｋｇ）（好ましくは、例えば、実質的に中間体５、代替調製その２、プラント法で調製されたもの）を投入する。
【０７４５】
３．反応器にベンゼンスルホン酸（０．５２重量部、６．２４ｋｇ）を投入し、内容物を２０±５℃で３時間３４分撹拌する。
【０７４６】
４．反応器に塩化チオニル（０．４５重量部、５．４ｋｇ）を蠕動ポンプを介して２８分かけて、反応器内容物を２０±５℃に維持しながら投入する。
【０７４７】
５．反応器内容物を２０±５℃で２８分間撹拌し、その後その内容物をＨＰＬＣ分析のためにサンプリングする。反応器の体積部を記録する。
【０７４８】
６．この後この撹拌反応器にトルエン（２体積部、２４リットル）を投入する。
【０７４９】
７．反応器内容物を真空下（約−０．８５バールｇ）に置き、２０±５℃で１時間６分撹拌する。
【０７５０】
８．この後反応器内容物を１０℃に冷却する。
【０７５１】
９．この後蒸留するために反応器を完全真空に付す（−０．９５〜−０．９７バールｇ）。
【０７５２】
１０．この後バッチを加熱し、初期の内部温度は１８℃で蒸留の終了までには４０℃に上昇させる。蒸留の終了点は、ステップ５で記録した体積部である。これは、例えば、加熱の２時間４３分後に到達され得る。
【０７５３】
１１．真空を解除し、内容物を２０±５℃で撹拌する。これが５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンベンゼンスルホナートのアニソールスラリーである。この例では、このスラリーにさらなる１５リットルのアニソールの投入がなされる。
【０７５４】
アミノ化反応
１２．別の反応器に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）溶液（１．３Ｍ／ＴＨＦ、５．７３重量部、６８．８ｋｇ）を投入し、その後その内容物を撹拌し、３５±５℃まで加熱する。
【０７５５】
１３．このＬｉＨＭＤＳ溶液に５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンベンゼンスルホナート（ステップ１１から）のスラリーを、何回にも分けて、ソンダース（saunders）バルブを介して４６分かけて加える。反応器内容物温度を３５±５℃に維持する。
【０７５６】
１４．この例では、配管の汚れをとるため何回かの濯ぎ洗いが行われる。残留の固形物を取り除くためにアニソール（２ｋｇ）を用いてカムメル（Kammer）バルブ配管（これは詰まることがあり得る）の配管洗浄が行われ、さらにはさらなる５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンベンゼンスルホナートをＬｉＨＭＤＳ溶液に濯ぎ洗いするためにアニソール（０．２５重量部、３．０ｋｇ）を用いた容器すすぎ洗いが行われる。
【０７５７】
１５．残留の固形物が濯ぎ洗い落とされた後、このアミノ化反応物を３５±５℃で２０分間撹拌する。
【０７５８】
１６．ＨＰＬＣによるアミノ化反応の完了分析のために反応物をサンプリングする。
【０７５９】
１７．この後反応器内容物を撹拌し、１０±５℃に冷却する。
【０７６０】
１８．反応器に５Ｍ塩酸水溶液（３．７８重量部、４５．４ｋｇ）を蠕動ポンプを介して５２分かけて、内部温度を１０±５℃に維持しながら投入する。
【０７６１】
１９．得られる二相を１０±５℃で少なくとも１５分間撹拌する。
【０７６２】
２０．撹拌機を停止させ、その２層を分離させる。下方の水層をドラムに移すと、これが５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンヒドロクロリドの水溶液である。ｐＨをチェックする（ｐＨ＜５が期待される）。
【０７６３】
２１．上方の有機層を廃棄物として廃棄する。
【０７６４】
２２．前塩化チオニル反応器容器からカムメルバルブを通って前アミノ化反応器まで流すさらなる配管及び容器濯ぎ洗いを行う。濯ぎ洗い液はＴＨＦ（３０リットル）及び水（６０リットル）とする。
【０７６５】
２３．５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンヒドロクロリド（ステップ２０から）の水溶液を反応器に投入し、撹拌する。
【０７６６】
２４．この水溶液に２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）（８体積部、９６リットル）を投入する。
【０７６７】
２５．反応器に水酸化ナトリウム水溶液（３２重量％、２．２５重量部、２７ｋｇ）を蠕動ポンプを介して３０分かけて投入する。反応器内容物を１０±５℃に維持する。
【０７６８】
２６．反応器内容物を３０±５℃まで加熱し、少なくとも１５分間撹拌する。
【０７６９】
２７．撹拌機を停止させ、その２層を分離させる。下方の水層をドラムに移すが、これが生成物アミンの水溶液である。そのｐＨをチェックする（ｐＨ＞１３が期待される）。
【０７７０】
２８．上方の層もドラムに移すが、これが、生成物アミンの２−メチル−テトラヒドロフラン溶液である。
【０７７１】
２９．この生成物アミン（ステップ２７から）の水溶液を反応器に投入し、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）（２体積部、２４リットル）を加えて、その水層をさらに逆抽出する。この二相を３０±５℃で少なくとも１５分間撹拌する。
【０７７２】
３０．撹拌機を停止させ、この２つの層を分離させる。下方の水層を廃棄物として廃棄し、さらには上方の有機層を反応器中に保持しておく。
【０７７３】
３１．この生成物アミン（ステップ２８から）の２−メチル−テトラヒドロフラン溶液を反応器に戻し、合わせた有機層を撹拌する。
【０７７４】
３２．反応器に１５重量％塩化ナトリウム水溶液（２．２重量部、２６．４ｋｇ）を投入する。
【０７７５】
３３．この二相を３０±５℃まで加熱し、少なくとも１５分間撹拌する。
【０７７６】
３４．撹拌機を停止させ、この２つの層を分離させる。下方の水層を廃棄物として廃棄し、上方の有機層を反応器中に保持し、そうしてこの溶液の体積部を記録する。
【０７７７】
３５．ＨＰＬＣ分析のために反応器内容物をサンプリングする。この分析から生成物５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンのおよその収率が得られる。
【０７７８】
アミンのヒドロクロリド塩の生成及び単離
３６．反応器の内容物を５５±５℃まで加熱する。
【０７７９】
３７．反応器に濃塩酸水溶液（ステップ３５で計算された５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの収量に対比して１．０３当量、この例では、例えば、これは約２．３７ｋｇであり得る）を蠕動ポンプを介して２０分かけて、反応器内容物を５５±５℃に維持しながら加える。
【０７８０】
３８．反応器内容物を５５±５℃で２時間６分撹拌する。
【０７８１】
３９．反応器内容物を５±５℃に３時間かけて緩やかに冷却する。
【０７８２】
４０．この後このスラリーを５±５℃で少なくとも３時間撹拌する。この例では、反応器内容物を５±５℃で、一晩、１９時間５３分の撹拌時間、撹拌する。
【０７８３】
４１．スラリーを２０ミクロンの濾過クロスに移し、１０分間沈降させ、そうして窒素圧下（０．５〜１バールｇ）で濾過する。
【０７８４】
４３．この濾過ケーキを窒素圧下（０．５〜１バールｇ）のさらなる２−メチル−テトラヒドロフラン（２体積部、２４リットル）で洗浄する。ケーキからさらなる溶媒を、窒素圧下で１時間４０分かけて蒸発させることによって除去する。
【０７８５】
４４．この湿った濾過ケーキをポリエチレンがライニングされたトレーに移し、綿モスリンバッグで覆い、そうして真空トレー乾燥器に入れる。この真空トレー乾燥器を、乾燥器への５Ｌ／ｍｉｎの窒素の流入を用いながら（オーブン中に凝縮する溶媒の蓄積を最少とするため）、真空下にもって行き、６０±５℃まで加熱して、生成物を乾燥させる。この乾燥は、生成物温度検出器が一定の温度を少なくとも４時間示している場合に完了とみなされる。
【０７８６】
４５．生成物５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンモノヒドロクロリド（中間体７Ａ）を固形物として（通常白色の固形物として）回収する。
【０７８７】
中間体８：１，１−ジメチルエチル｛４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルバマート
【化１１２】
2009545579.tif 000128
【０７８８】
４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）安息香酸（０．９６ｇ、４．０５ミリモル、例えばＦｌｕｋａから入手可能）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１．７ｇ、４．４５ミリモル、１．１当量）、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｍｌ、１０．１ミリモル、２．５当量）で処理した。得られた溶液を室温で１０分間静置させた。この溶液に５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．２４ｇ、４．０５ミリモル、これは例えば中間体７で調製したものであってよい）を加え、得られた混合物を室温で２時間静置させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒を蒸発により除去し、その残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）とに分配させた。有機層を分離し、第１疎水フリットに通して回収した。一方、有機層にも、水層にも溶解しない固形物がいくらか存在していた。いくらかの生成物を含有するこの固形物を濾過により取り出し、ジクロロメタンと水とに分配させ、そうしてその有機層を第２疎水フリットに通して単離した。第１及び第２疎水フリットからの合わせた有機層を蒸発乾固させた。この有機層からの残留物をジクロロメタン＋メタノールに溶解させ、シクロヘキサン：酢酸エチル勾配（一部の生成物は１００％酢酸エチルで溶離）、その後９：１酢酸エチル：メタノール（ここではより多くの生成物が溶離）で溶離する２つの５０ｇシリカＳＰＥカートリッジを通過させることで精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発乾固させた。この固形物のジエチルエーテルによる粉砕、さらには濾過及び真空での乾燥により、表題の化合物をクリーム色をした固形物（１．７５ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５２３；ＴＲＥＴ＝２．７５ｍｉｎを示した。
【０７８９】
中間体９：４−アミノ−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミドヒドロクロリド
【化１１３】
2009545579.tif 000129
【０７９０】
１，１−ジメチルエチル｛４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルバマート（１．７５ｇ、３．３５ミリモル、これは例えば中間体８で調製したものであってよい）に４Ｍ  ＨＣｌ溶液／１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）を加えた。沈殿物が生じた。この混合物を室温で一晩静置しておいた。溶媒を蒸発により除去し、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、表題の化合物を淡黄色／茶色の泡状物（２．１２ｇ、＞１００％、ＮＭＲにより未知の不純物が存在していることが示唆された）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４２３；ＴＲＥＴ＝２．２３ｍｉｎを示した。
【０７９１】
中間体１０：８−ブロモオクタノイルクロリド
【化１１４】
2009545579.tif 000130
【０７９２】
８−ブロモオクタン酸（２．５ｇ、１１．２ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）／トルエン（５０ｍｌ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）と一緒に共蒸発させて茶色の油状物を得た。これは、静置しておくと固化した（ＮＭＲにより出発の酸であることが分かった）。この物質をトルエン（２５ｍｌ）に再溶解させ、塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で８時間撹拌し、その後一晩静置しておいた。この反応混合物を蒸発乾固させ、その残留物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、表題の化合物を茶色の油状物（２．４ｇ）として（生成物：出発の酸の３：２混合物（ＮＭＲによる）として）得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (デルタ) ppm 1.37 (4H, m), 1.45 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 3.42 (2H, t, J= 7Hz)。
【０７９３】
中間体１０（代替合成）：８−ブロモオクタノイルクロリド
８−ブロモオクタン酸（２．０ｇ、８．９７ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）／塩化チオニル（２ｍｌ）を室温で１時間、その後１００℃にて２時間撹拌した。この塩化チオニルを蒸発により除去し、その残留物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、８−ブロモオクタノイルクロリドを無色の流動性のある油状物（２．０５ｇ）として得た。
【０７９４】
中間体１１：４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１１５】
2009545579.tif 000131
【０７９５】
窒素下の０℃に冷却された４−アミノ−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミドヒドロクロリド（２．０ｇ、４．３４ミリモル、これは例えば中間体９で調製したものであってよい）／ジクロロメタン（５０ｍｌ）の撹拌ガム状混合物にトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２１．８ミリモル、５当量）を加えた。白色の懸濁液が生じた。この懸濁液に、滴下添加により５分かけて、８−ブロモオクタノイルクロリド（２．１ｇ、８．６９ミリモル、これは例えば中間体１０で調製したものであってよい）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加えた。この混合物をこの後０℃にて１時間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに１８時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタンで希釈し、そしてその有機層を分離し、回収した。水層をさらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固させて、茶色のガム状物を得、これをジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物を濾別し、真空で乾燥させて、標題の化合物を、約１５％（ＬＣＭＳによる）の未反応出発物質（４−アミノ−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミドヒドロクロリド）を含有する淡黄色の固形物（０．９８ｇ）として得た。
【０７９６】
生成物のＬＣＭＳは、ＭＨ＋＝６２７／６２９（臭素同位体）；ＴＲＥＴ＝３．０４ｍｉｎを示した。存在しているピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン出発物質は、ＭＨ＋＝４２３；ＴＲＥＴ＝２．２５ｍｉｎを示した。
【０７９７】
上記抽出から得た水相には白色の懸濁液が存在していた。これを酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を蒸発乾固させて、淡黄色／茶色のガム状物（１．９１ｇ）を得た。ＬＣＭＳによればこれはきわめておおよそには４３％：５７％の出発物質：生成物であるようであった。このガム状物を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）で処理し、そしてアイス／ウォーターバスを用いて約０℃に冷却した。この混合物に滴下で３分かけて８−ブロモオクタノイルクロリド（０．８ｇ、これは例えば中間体１０で調製したものであってよい）を加えた。０℃にて１０分の後、この混合物を室温まで昇温させ、５時間撹拌し、室温で一晩静置しておいた。混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、層を分離させた。水相をさらにジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を疎水フリットに通過させ、蒸発乾固させた。この残留物をジエチルエーテルで粉砕し、そして得られた固形物を濾別し、真空で乾燥させて、表題の化合物をクリーム状の固形物（０．６６ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２９；ＴＲＥＴ＝３．０４ｍｉｎを示した。
【０７９８】
中間体１３：エチル４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化１１６】
2009545579.tif 000132
【０７９９】
エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１４．８ｇ、５２．６ミリモル、例えばこれは中間体３で調製したものであってよい、第１調製又はその代替調製）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１４０ｍｌ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．９ｍｌ、１３１ミリモル）、その後１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラート（１１．６ｇ、５７．９ミリモル、例えばＡｓｔａＴｅｃｈから市販）で処理し、この混合物を１２０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、塩化リチウム水溶液（５％ＬｉＣｌ、１Ｌ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。この残留物（油状物）を、４：１のヘキサン：酢酸エチルで構成され、４：１のヘキサン：酢酸エチル（５００ｍｌ）、その後２：１のヘキサン：酢酸エチルで生成物が溶離するまで溶離する、シリカゲル（ＡＲＴ９３８５、５００ｍｌ）のカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、その溶媒を蒸発させて、表題の化合物（１８．５５ｇ）を油状物として得た。これは、静置しておいたら固化した。LCMS m/z 446 [MH+]; TRET = 3.69min。
【０８００】
中間体１４：１，１−ジメチルエチル４−｛［１，６−ジエチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１１７】
2009545579.tif 000133
【０８０１】
エチル４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１８．３ｇ、４１．１ミリモル、例えばこれは中間体１３で調製したものであってよい）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液をリチウムボロヒドリド（ＬｉＢＨ４、２Ｍ／テトラヒドロフラン、４０ｍｌ、８０ミリモル）、その後メタノール（３．６ｍｌ、８８．８ミリモル）で処理し、還流下で３時間加熱し、そしてその後およそ室温に冷却した。この冷却された混合物にさらなる分量のリチウムボロヒドリド（ＬｉＢＨ４、テトラヒドロフラン中２Ｍ、４０ｍｌ、８０ミリモル）、その後メタノール（３．６ｍｌ、８８．８ミリモル）を加えた。この混合物を還流下で２時間加熱し、室温まで冷却させた。固体リチウムボロヒドリド（１．６ｇ、７３．５ミリモル）、その後メタノール（３．６ｍｌ、８８．８ミリモル）を加え、そしてこの混合物を還流下で２時間加熱し、一晩冷却させた。この混合物をアイス／ウォーターバスで冷却し、そしてメタノール（２０ｍｌ）で処理した。１０分間攪拌した後、水（１０ｍｌ）を加えた。泡立ちが止んだときさらなる水を注意しながら加え（全体体積部５００ｍｌ）、この混合物を４５分間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとに分配させた。水相を分離し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。この残留物を、クロロホルムを用いて混合物を負荷し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１、８００ｍｌ）、ヘキサン：酢酸エチル（１：２、１８００ｍｌ）そして最後に酢酸エチルのみで溶離して生成物の溶離を完結させるカラムクロマトグラフィー（８００ｍｌのＡＲＴ９３８５シリカゲル、カラムは１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて構成される）により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、その溶媒を蒸発させて、表題の化合物（１２．４ｇ）を得た。LCMS m/z 404 [MH+]; TRET = 2.40min。
【０８０２】
中間体１５：１，１−ジメチルエチル４−｛［５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１１８】
2009545579.tif 000134
【０８０３】
１，１−ジメチルエチル４−｛［１，６−ジエチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１４．０ｇ、３４．７ミリモル、例えばこれは中間体１４で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）懸濁液をナトリウムアジド（４．５９ｇ、７０．６ミリモル）及び四臭化炭素（２３．１ｇ、６９．７ミリモル）で処理した。この攪拌懸濁液をアイス／ウォーターバスで冷却し、トリフェニルホスフィン（１８．６ｇ、７０．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を滴下で３０分かけて加えた。得られた黄色の溶液を室温まで昇温させ、さらに３．５時間攪拌した。この攪拌の間に固形物が分離した。この懸濁液を真空で約１／３の元の体積部まで濃縮し、水（５００ｍｌ）と酢酸エチル（６００ｍｌ）とに分配させた。有機相を分離し、水（×２）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物をこの後５％塩化リチウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そうしてその溶媒を蒸発により除去した。この残留物を、残留物をジクロロメタン中に負荷し、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー（８００ｍｌのＡＲＴ９３８５シリカゲル、カラムは１：１のヘキサン：酢酸エチル中に構成される）により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、その溶媒を蒸発させて、表題の化合物を白色の固形物（１２．６ｇ）として得た。LCMS m/z 429 [MH+]; TRET = 2.92min。
【０８０４】
中間体１６：４−｛［５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミド
【化１１９】
2009545579.tif 000135
【０８０５】
１，１−ジメチルエチル４−｛［５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（８．９ｇ、２０．８ミリモル、例えばこれは中間体１５で調製したものであってよい）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液を４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ）で処理した。２時間後にその溶媒を蒸発させ、その残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配させた。この有機相を集め、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その溶媒を蒸発させて、油状物（ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３２９；ＴＲＥＴ＝１．７５ｍｉｎを示した)を得た。この油状物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、そしてこの溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍｌ、３５．０ミリモル）、その後トリメチルシリルイソシアナート（３．６ｍｌ、２６．６ミリモル、市販されている、例えばＡｌｄｒｉｃｈからのトリメチルシリルイソシアナート８５％）で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍｌ、３５．０ミリモル）及びトリメチルシリルイソシアナート（３．６ｍｌ、２６．６ミリモル）を加えた。さらに７時間攪拌した後、さらなるトリメチルシリルイソシアナート（３．６ｍｌ）を加え、攪拌をその週末の間続けた（これは、例えば、約６２時間であり得る）。水（１００ｍｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により集め、水、その後ジエチルエーテルで洗浄し、そしてその後乾燥させて、表題の化合物（２．２１ｇ）を得た。LCMS m/z 372 [MH+]; TRET = 2.08min。
【０８０６】
４−｛［５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミドの代替調製：
１，１−ジメチルエチル４−｛［５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（５．１４ｇ）を４Ｍ塩化水素／ジオキサン（５０ｍｌ）溶液で処理する。この反応混合物を２時間静置したままにしておく。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）次いでジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−４−ピペリジニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン、ヒドロクロリド塩を得る。この生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、この溶液をＤＩＰＥＡ（６．３ｍｌ）及びトリメチルシリルイソシアナート（１．８ｍｌ）で処理し、そしてその後室温で１８時間静置したままにしておく。水（５０ｍｌ）を加え、沈殿した固形物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４−｛［５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミドを得る。
【０８０７】
中間体１７：４−｛［５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミド
【化１２０】
2009545579.tif 000136
【０８０８】
窒素でフラッシュしたフラスコ中にある１０％パラジウム／炭素（０．６５ｇ）を水（約２ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）そして４−｛［５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミド（４．１ｇ、１１．０ミリモル、例えばこれは中間体１６で調製したものであってよい）のエタノール（１００ｍｌ）懸濁液で処理した。このフラスコの中にさらなるエタノール（２００ｍｌ）を用いてこの懸濁液を洗浄した。懸濁液を水素の雰囲気下で２１時間攪拌した。混合物をセライトにより濾過して触媒を除去し、そうしてその濾液を蒸発乾固させて、表題の化合物を灰色の泡状物（３．８ｇ）として得た。LCMS m/z 346 [MH+]; TRET =約1.66min。
【０８０９】
中間体１９：１，１−ジメチルエチル［４−（｛［（４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］カルバマート
【化１２１】
2009545579.tif 000137
【０８１０】
４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）安息香酸（０．１７ｇ、例えばＡｌｄｒｉｃｈから入手可能）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．２７ｇ）続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍｌ）で処理し、この混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体１７（０．２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）懸濁液を加え、得られた溶液を室温で１６時間静置しておいた。溶媒を蒸発により除去し、その残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、直接５０ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用した。０〜１００％酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配、続いて０〜２０％メタノール：酢酸エチルの勾配で溶離して、表題の化合物をクリーム状の固形物（０．４１ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５６５；ＴＲＥＴ＝２．５３ｍｉｎを示した。
【０８１１】
中間体２０：４−｛［５−（｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド
【化１２２】
2009545579.tif 000138
【０８１２】
中間体１９（０．４１ｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液を４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）で処理した。黄色の溶液が得られ、そして室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させ、そしてその残留物にジクロロメタン（２×２０ｍｌ）を加え、これを蒸発させて、表題の化合物をクリーム状の固形物（０．４９ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４６５；ＴＲＥＴ＝２．０３ｍｉｎを示した。
【０８１３】
中間体２１：４−［（５−｛［（｛４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド
【化１２３】
2009545579.tif 000139
【０８１４】
中間体２０（０．４９ｇ）＋トリエチルアミン（０．３９ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、中間体１０（０．２４ｇ）で滴下で処理した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、室温まで昇温させ、さらに１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、その有機層を疎水フリットを通して回収し、蒸発乾固させた。この残留物を、０〜５０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶離する５０ｇシリカＳＰＥカートリッジを通過させることにより精製して、表題の化合物を白色の固形物（０．３ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６６９／６７１（臭素同位体）；ＴＲＥＴ＝２．７５ｍｉｎを示した。
【０８１５】
中間体２２：１，１−ジメチルエチル４−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）ベンゾアート
【化１２４】
2009545579.tif 000140
【０８１６】
１，１−ジメチルエチル４−ヨードベンゾアート（１．１ｇ、３．６２ミリモル、これは、例えば、例えばE.C.Taylor, J. Org. Chem., 1995, 60(24), 7947に従って調製可能である）、３−ブチン−１−オール（０．３６ｍｌ、４．７０ミリモル、１．３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２］（０．１３ｇ、０１８ミリモル、５モル％）及び銅（Ｉ）ヨージド（０．０１４ｇ、０．０７ミリモル、２モル％）のトリエチルアミン（５ｍｌ）中混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を、疎水フリットを通過させることで回収し、これを蒸発させて、暗褐色の油状物（１．３ｇ）を得た。これを０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で２０分かけて溶離するシリカゲル（１００ｇシリカカートリッジ、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクション（４：１シクロヘキサン：酢酸エチル溶離液から得た）を貯留し、蒸発乾固させて、表題の化合物を茶色のガム状の油状物（０．９ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (デルタ) ppm 1.60 (9H, s), 1.85 (1H, t, J=6.27Hz ), 2.73 (2H, t, J=6.27Hz), 3.85 (2H, q, J=6.27Hz), 7.45 (2H, d, J=8.53Hz), 7.92 (2H, d, J=8.53Hz)。
【０８１７】
中間体２３：１，１−ジメチルエチル４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾアート
【化１２５】
2009545579.tif 000141
【０８１８】
１，１−ジメチルエチル４−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）ベンゾアート（０．９ｇ、例えばこれは中間体２２で調製したものであってよい）のエタノール（５０ｍｌ）＋酢酸エチル（５ｍｌ）混合物溶液を酸化白金（ＩＶ）（ＰｔＯ２、０．０９ｇ、１０重量％）で１８時間室温にて水素化した。この混合物を、エタノールを流して洗浄しながらＣｅｌｉｔｅベッドで濾過した。溶媒を蒸発乾固させて、表題の化合物を黄色／茶色の油状物（０．８５ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (デルタ) ppm 1.60 (14H, m), 1.70 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=7.53Hz & 7.78Hz), 3.67 (2H, t, J= 6.53Hz & 6.27Hz) 7.23 (2H, d, J=8.28Hz), 7.91 (2H, d, J=8.03Hz)。およそ１．５〜１．６ｐｐｍにあるさらなるプロトンは、おそらく、ＣＤＣｌ３中の残留Ｈ２Ｏによるものと思われる。ＬＣＭＳはＴＲＥＴ＝３．２６ｍｉｎを示したが：ＭＨ＋は見られず、また［ＭＨ］＋＋１８アダクト＝２６８。
【０８１９】
中間体２４：１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝ベンゾアート
【化１２６】
2009545579.tif 000142
【０８２０】
１，１−ジメチルエチル４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾアート（０．８５ｇ、３．４ミリモル、例えばこれはで調製したものであってよい中間体２３）に１，４−ジブロモブタン（１．２２ｍｌ、１０．２ミリモル、３当量、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムビスルファート（０．０３４ｇ、０．１ミリモル、０．０３当量）及び水酸化ナトリウム水溶液（５０重量／体積％ＮａＯＨ、５ｍｌ）を加えた。得られた二相混合物を室温でその週末の間（これは、例えば、約６４時間であり得る）攪拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。この残留物を、シクロヘキサン（１００ｍｌ）、９：１のシクロｃヘキサン：酢酸エチル（１００ｍｌ）、４：１のシクロヘキサン：酢酸エチル（２００ｍｌ）及び１：１のシクロヘキサン：酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶離する５０ｇシリカＳＰＥカートリッジを通過させることにより精製した。生成物を含有する４：１のシクロヘキサン：酢酸エチルフラクションを蒸発させて、表題の化合物（１．０５ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＴＲＥＴ＝４．１４ｍｉｎを示し：ＭＨ＋＝３８５（痕跡量）、また［ＭＨ］＋＋１８アダクト＝４０２／４０４（臭素同位体パターン）であった。
【０８２１】
中間体２５：４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝安息香酸
【化１２７】
2009545579.tif 000143
【０８２２】
１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝ベンゾアート（１．０５ｇ、２．７２ミリモル、例えばこれは中間体２４で調製したものであってよい）を４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ、４０ミリモル、１５当量）溶液で処理し、この混合物を室温で一晩（約１６時間）静置しておいた。溶媒を真空で蒸発させ、その後数回ジクロロメタンと一緒に共蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕させた（この物質は固化しなかった）。このジエチルエーテルを蒸発させて、表題の化合物を緑色を帯びたガム状物（０．９１ｇ；ＮＭＲによれば生成物はジエチルエーテルを含んでいた）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３２９／３３１（臭素同位体パターン）；ＴＲＥＴ＝３．６０ｍｉｎを示した。
【０８２３】
中間体２６：４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝ベンゾイルクロリド
【化１２８】
2009545579.tif 000144
【０８２４】
４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝安息香酸（０．９１ｇ、２．７７ミリモル、例えばこれは中間体２５で調製したものであってよい）の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、２ｍｌ）懸濁液を室温で１時間、その後１００℃にて２時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、過剰塩化チオニルを蒸発により除去し、その後ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、表題の化合物を茶色の油状物（１．０３ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (デルタ) ppm 1.5-2.0 (10H, m); 2.75 (2H, m); 3.45 (4H, m); 7.35 (2H, d); 8.05 (2H, d。1H NMR（CDCl3)によればこの化合物は不純物を含んでいたが、それ以上精製しなかった。
【０８２５】
中間体２７：４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１２９】
2009545579.tif 000145
【０８２６】
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（３００ｍｇ、１ミリモル、例えばこれは中間体７で調製したものであってよい）＋トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．５ミリモル、２．５当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を攪拌し、窒素の雰囲気下にあるアイス／ウォーターバスで冷却した。４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝ベンゾイルクロリド（５２０ｍｇ、１．５ミリモル、１．５当量、例えばこれは中間体２６で調製したものであってよい）を滴下で２分かけて加え、そしてこの混合物を０℃で５分間、その後室温で３時間攪拌した。この反応混合物に氷冷水を加え、その有機相を分離させ、疎水フリットにより回収した。水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、蒸発乾固させて、茶色の油状物を得た。この残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で４０分かけて溶離するフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩ）により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発乾固させて、表題の化合物をガラス状物（０．２６ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６１４／６１６（臭素同位体パターン）；ＴＲＥＴ＝３．０６ｍｉｎを示した。
【０８２７】
中間体２８：４−｛［５−（｛［（４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミド
【化１３０】
2009545579.tif 000146
【０８２８】
４−｛［５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミド（０．２１ｇ、０．６ミリモル、例えばこれは中間体１７で調製したものであってよい）＋トリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５２ミリモル、２．５当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を攪拌し、窒素の雰囲気下にあるアイス／ウォーターバスで冷却した。４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝ベンゾイルクロリド（０．３２ｇ、０．９１ミリモル、１．５当量、例えばこれは中間体２６で調製したものであってよい）を少しずつ２分かけて加え、そしてこの混合物を０℃で１０分間、その後室温で一晩攪拌した。この反応混合物に氷冷水を加え、その有機相を分離させ、疎水フリットにより回収した。水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、そしてその合わせた有機層を蒸発乾固させて、白色を帯びた泡状物を得た。この残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配、その後酢酸エチル／メタノールの勾配で溶離する２０ｇシリカカラムを通過させることにより精製した。生成物を含有するフラクション（９：１の酢酸エチル／メタノールから得られた）を貯留し、蒸発乾固させて、表題の化合物を淡黄色の泡状物（０．２７ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６５６／６５８（臭素同位体パターン）；ＴＲＥＴ＝２．８８ｍｉｎを示した。
【０８２９】
中間体２９：ジエチル（１−クロロエチリデン）プロパンジオアート
【化１３１】
2009545579.tif 000147
【０８３０】
冷却された（１０℃）ジエチルマロナート（２００ｇ、１．４１モル）の乾燥アセトニトリル（３００ｍＬ）懸濁液に無水塩化マグネシウム（１１９．３７ｇ、１．２６モル、例えばＬａｎｃａｓｔｅｒから入手可能）をその温度を２０℃以下に維持しながら加えた。このスラリーにトリエチルアミン（３４８ｍｌ）を滴下で加え、その後アセチルクロリド（９８．１２ｇ、１．２５モル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液をその温度を１０〜１５℃に維持しながら滴下で加えた。攪拌を１０〜１５℃で１時間続け、この混合物を一晩室温まで昇温させた。
【０８３１】
冷却された反応混合物（１０℃）に塩酸（１Ｍ）を混合物のｐＨが約１．０になるまで加えた（およそ１．１Ｌが必要であった）。この混合物をジエチルエーテル（２×８００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩酸（１Ｍ、１×６００ｍｌ）、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させると、生成物（２３３．２８ｇ）としてジエチルアセチルプロパンジオアートをオレンジ色の油状物として生じた。
【０８３２】
上記ケト−ジエステル誘導体（２３３ｇ）／オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２．２Ｌ）にトリ−ｎ−ブチルアミン（２５０ｍｌ）を滴下で加え、この溶液をこの後１２０℃で７時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。そうしてこの冷却された反応混合物をヘキサン及びジエチルエーテルの１：２混合物で抽出した（３×１．２Ｌ）。合わせた有機抽出物を塩酸（１Ｍ、２×１Ｌ）、ＮａＯＨ溶液（０．１Ｍ、２×１Ｌ）で洗浄し、また水（２×１Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）でも洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題の化合物（１５８ｇ）を赤色の油状物として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０８３３】
中間体３０：エチル４−クロロ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化１３２】
2009545579.tif 000148
【０８３４】
混合物中間体２９（１５８ｇ、０．７２モル）、中間体１（７９ｇ、０．７１モル）及びトリエチルアミン（１９６ｍｌ）／トルエン（２Ｌ）を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物をこの後室温まで冷却し、濾過し、その固体残留物をトルエンで十分洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液からトルエンを減圧下での蒸発により除去した。この残留物をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２Ｌ）で処理し、その後還流下で１６時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１０℃まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍｌ）を滴下で加えた。有機層を分離させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、油状物を得た。
【０８３５】
この粗製の生成物を、３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、３ｋｇ）により精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、表題の化合物（７６ｇ）を得た。1H NMR (200 MHz, クロロホルム-d) δ (デルタ) ppm 1.42(3H,t,J=7.2Hz), 1.50(3H,t,J=7.3Hz), 2.68(3H,s), 4.47(2H,q,J=7.3Hz), 4.56 (2H,q,J=7.2Hz), 8.04 (1H,s)。
【０８３６】
エチル４−クロロ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートの代替調製：
５−アミノ−１−エチルピラゾール（１．６１４ｇ、１４．５ミリモル）とジエチル２−（１−エトキシエチリデン）マロナート［例えば、J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 1836を参照されたい］（３．６８ｇ）の混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ条件下の１５０℃で５時間加熱する。オキシ塩化リン（２５ｍｌ）をこの混合物に注意して加え、得られた溶液を還流下の１３０℃で１８時間加熱する。この混合物を真空で濃縮し、その残留の油状物を、冷却しながら、水（１００ｍｌ）に注意して加える。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。この残留の油状物を、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカ；９０ｇ）により精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空で濃縮して、エチル４−クロロ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートを得る。
【０８３７】
中間体３１：エチル１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化１３３】
2009545579.tif 000149
【０８３８】
中間体３０（５８ｇ、２１７ミリモル）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３８０ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｌ、４３３ミリモル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２６．２ｇ、２６０ミリモル、例えばＰｅａｋｄａｌｅ又はＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから入手可能）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍｌ）溶液で処理し、そうしてその後１１５℃で一晩加熱した。この冷却された混合物を水（２５００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（６×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。この残留物をジエチルエーテル（約１５０ｍｌ）に懸濁させ、その固形物を濾過により回収して、表題の化合物（４４．５ｇ）を白色の固形物として得た。LCMS m/z 333 [MH+]; TRET = 2.89min。
【０８３９】
濾液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。上記に記載したと同じようにしてジエチルエーテルで処理することによりさらなる量の表題の化合物（９．６ｇ）を得た。この濾液に対してもこの手順をさらに繰り返して、さらなる量の表題の化合物（２．１６ｇ）を得た。
【０８４０】
中間体３２：［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール
【化１３４】
2009545579.tif 000150
【０８４１】
窒素の雰囲気下にある中間体３１（２６．９ｇ、８０．９ミリモル）／乾燥ジクロロメタン（２７０ｍｌ）を０℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１６２ｍｌの１．５Ｍトルエン溶液、２４３ミリモル）で処理した。添加には２７分かかった。得られた淡黄色の溶液を０℃にて３５分間攪拌し、約２０％の酒石酸カリウムナトリウム水溶液（ロッシェル塩（Rochelle's塩）、２５０ｍｌ）を注意して加えることでクエンチした。これは発熱性であり、泡立ちを生じた（温度は最高３０℃に達した）。２０分間攪拌した後、その固形物を濾過により除去し、ジクロロメタン、酢酸エチルで洗浄し、濾液の水相を先ずジクロロメタンで、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、その後ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、３ｇの物質を得た。水相をさらなる酒石酸カリウムナトリウム溶液で処理し、濃縮し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（１７．９ｇ）をクリーム状の固形物として得た。LCMS m/z 291 [MH+]; TRET = 1.74, 1.81min (分裂ピーク)。
【０８４２】
中間体３３：５−（アジドメチル）−１−エチル−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１３５】
2009545579.tif 000151
【０８４３】
中間体３２（９．７ｇ、３３．４ミリモル）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液を塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、３６．６ｍｌ、５００ミリモル）で１０分かけて滴下で処理した。ガム状の塊が得られた。この混合物を８０℃に２．５時間加熱したが、このときまでにこの塊は淡褐色の懸濁液にまで砕かれていた。この混合物を冷却し、その後蒸発させ、その残留物をさらなるトルエン（約２０ｍｌ）で共沸させた。得られた淡褐色の固形物をジメチルスルホキシド（７５ｍｌ）に懸濁させ、ナトリウムアジド（３．２５ｇ、５０．１ミリモル）で処理した。すると、混合物はより暗くなり、同時に若干より透明になった。２時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配させ、層を分離させ、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。この残留物を、１：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（８００ｇ）により精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（７．６ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) ppm 1.51 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.13 (1H, m), 4.45 (2H, s), 4.47 (2H, q), 4.96 (1H, d), 7.88 (1H, s)。
【０８４４】
中間体３４：５−（アミノメチル）−１−エチル−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１３６】
2009545579.tif 000152
【０８４５】
１０％パラジウム／炭素（５０％湿潤、２．１ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）、その後中間体３３（１０．４８ｇ）のエタノール（１８０ｍｌ）溶液で処理し、そうして室温及び室圧にて一晩水素化した。触媒を濾過により除去し、さらなるエタノールを流して洗浄し、そうして溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物（９．０ｇ）を灰色の泡状物として得た：1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ (デルタ) ppm 1.36 (3H,t), 1.59 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.37 (2H, br s), 3.62 (2H, m), 3.89 (2H, s), 3.91 (2H, m), 4.14 (1H, m), 4.33 (2H, q), 7.62 (1H, d), 8.02 (1H, s)。
【０８４６】
中間体３５：１，１−ジメチルエチル４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］ベンゾアート
【化１３７】
2009545579.tif 000153
【０８４７】
１，１−ジメチルエチル４−アミノベンゾアート（０．５ｇ、２．６ミリモル、例えばＦｌｕｋａから市販）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液をトリエチルアミン（１．８ｍｌ、１２．９ミリモル、５当量）で処理し、そしてこの混合物を窒素の雰囲気下で攪拌し、アイス／ウォーターバスで冷却した。この冷混合物を８−ブロモオクタノイルクロリド（０．７５ｇ、３．１ミリモル、１．２当量、これは、例えば、中間体１０の合成又はその代替合成で調製したようにして調製され得る）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液で２分かけて処理した。得られたこの攪拌混合物を約１０℃から室温まで昇温させ、一方、攪拌をさらに１８時間続けた。氷で冷やした水（１０ｍｌ）を加え、そしてその有機性フラクションを疎水フリットにより回収した。水性フラクションをもう一度ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、その有機相を合わせ、蒸発乾固させた。得られたガム状物を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）、その後１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離する５０ｇシリカＳＰＥカートリッジを通過させることにより精製した。１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離することにより生成物を得、表題の化合物を無色のガム状物（０．６１ｇ）として得た。ＬＣＭＳは、ＭＨ＋＝３９８／４００（Ｂｒ同位体パターン）；ＴＲＥＴ＝３．８２ｍｉｎ；不純物がＴＲＥＴ＝２．９５ｍｉｎに；を示した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により、この物質は約７５％純度であることが示唆された；これは、これ以上精製しなかった。
【０８４８】
中間体３６：４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］安息香酸
【化１３８】
2009545579.tif 000154
【０８４９】
１，１−ジメチルエチル４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］ベンゾアート（０．６１ｇ、１．５ミリモル，中間体３５でできたもの）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍｌ、約１０当量）溶液を加え、そしてこの混合物を周囲温度に１８時間静置したままにしておいた。混合物を蒸発乾固させ、その残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、表題の化合物を白色の固形物（０．５１ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３４２／３４４（Ｂｒ同位体パターン）；ＴＲＥＴ＝３．３４ｍｉｎを示した。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）により、ここでも、物質は約７５％純度であり、また前の反応（中間体３５）からの不純物がなお存在していることが示唆された。この混合物は、さらに精製することなく用いた。
【０８５０】
中間体３７：４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１３９】
2009545579.tif 000155
【０８５１】
４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］安息香酸（０．２５ｇ、０．７３ミリモル、例えばこれは中間体３６で調製したものであってよい）の塩化チオニル（２ｍｌ）溶液を窒素の雰囲気下で１時間攪拌し、その後１００℃で２時間加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、その残留物をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、黒色のガム状物を得た。これを、さらに精製することなく用いた。
【０８５２】
窒素の雰囲気下にある５−（アミノメチル）−１−エチル−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１４ｇ、０．４９ミリモル、例えばこれは中間体３４で調製したものであってよい）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．５ミリモル）を加え、この混合物をアイス／ウォーターバスで冷却した。この混合物に、上記で調製した酸クロリド中間体のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下で３〜５分かけて加えた。得られた溶液を０〜１０℃で２時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、氷で冷やした水（約２０ｍｌ）を加え、その有機性フラクションを疎水フリットにより回収した。水性フラクションをさらなる分量のジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、その有機層を疎水フリットにより回収し、そしてこの合わせた有機抽出物を蒸発乾固させた。得られたガム状物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配、その後０〜２０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物を黄色の泡状物（０．１ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６１３／６１５（Ｂｒ同位体パターン）；ＴＲＥＴ＝２．９１ｍｉｎを示した。ここでも、ＴＲＥＴ３．３５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝７５５／７５７の不純物（ＬＣによれば約１５％）が認められたが、この物質はさらに精製することなく用いた。
【０８５３】
中間体３８：１，１−ジメチルエチル４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンゾアート
【化１４０】
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【０８５４】
２−（メチルアミノ）エタノール（１０．７ｇ、１１．５ｍｌ、１４４ミリモル、１．５当量、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｌ、１８．５ｇ、１４４ミリモル、１．５当量）を加えた。この混合物に１，１−ジメチルエチル４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］ベンゾアート（３８．１ｇ、９６ミリモル、１当量）／乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）を１２分かけて加えた。この混合物をこの後約６０℃まで加熱し、その温度で４．２５時間加熱した。混合物をこの後冷却し、その溶媒を高真空を用いて蒸発させることにより除去して、金色の油状物を得た。この油状物を水と酢酸エチルとに分配させようとしたが、相分離はよくなかった。油状物が第三の層として分離したので、これの一部を回収し、蒸発させて、粗製の生成物（１６．６９ｇ）を得た。残りのエマルジョンを一晩静置しておいたところ、透明な有機層が得られたので、これをデカント除去し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、さらなる粗製の生成物を金色の油状物（２８．１１ｇ）として得た。水相を酢酸エチル又はジクロロメタンでさらに抽出しようとしたところ、ここでもエマルジョンが得られ、これから、さらなる粗製の生成物（約１０ｇ）が最後として単離された。合わせた粗製の生成物を、５％メタノール／ジクロロメタン、その後８％メタノール／ジクロロメタン、最後に２０％及び３０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル（約１４００ｍｌの７７３４シリカ）でのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色の泡状物（２８．４ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３９３；ＴＲＥＴ＝２．５２ｍｉｎを示した。
【０８５５】
中間体３９：４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）安息香酸
【化１４１】
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【０８５６】
４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、０．１５ミリモル，  中間体３６でできたもの）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合物に２−（メチルアミノ）エタノール（２４マイクロリットル、０．３ミリモル、２当量、例えばｌｄｒｉｃｈから市販Ａ）、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．８ミリモル、約５当量）を加え、得られた溶液を６０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、そしてその残留物を質量直結自動分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、蒸発乾固させて、表題の化合物（２５．４ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３７；ＴＲＥＴ＝２．０３ｍｉｎを示した。
【０８５７】
中間体３９Ａ：４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）安息香酸塩化水素
【化１４２】
2009545579.tif 000158
【０８５８】
１，１−ジメチルエチル４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）−ベンゾアート（２８．４ｇ、７２．４ミリモル、例えばこれは中間体３８で調製したものであってよい）の乾燥ジクロロメタン（２２５ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（１４５ｍｌ、５７９ミリモル、８当量）溶液を加えた。この混合物は直ぐに曇ったものになり、一晩攪拌したら、均一な白色の懸濁液が得られた。溶媒を真空で（最後には高真空を用いて）除去して、表題の化合物（２３．４５ｇ）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３３６に陽イオン；ＴＲＥＴ＝２．０１ｍｉｎを示した。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）は、生成物中にジクロロメタン及び１，４−ジオキサンの痕跡があることを示しているようである。
【０８５９】
中間体４０：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（８−ヒドロキシオクチル）ベンズアミド
【化１４３】
2009545579.tif 000159
【０８６０】
中間体７（１８２ｍｇ、０．６ミリモル）、４−（８−ヒドロキシオクチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．４ミリモル、例えばＫ．Ｆｕｋａｉの特許第１１１７４６２１号公報に従って調製可能）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ−１−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ、２０８ｍｇ、０．４ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから入手可能）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７６ｍｌ、１．６ミリモル）／乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をクロロホルム（１０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とに分配させ、その有機フラクションを疎水フリットを通過させることにより回収し、蒸発させた。この残留物をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解させ、そしてこの溶液を、重力下で１０ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジに通した。カートリッジをさらに１０％メタノール／クロロホルムで溶離し、生成物含有フラクションを蒸発させて、表題の化合物（３３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５３６；ＴＲＥＴ＝２．９２ｍｉｎを示した。
【０８６１】
中間体４１：４−（８−ブロモオクチル）−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１４４】
2009545579.tif 000160
【０８６２】
トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に滴下で加えて、中間体４０（３３０ｍｇ、０．６２ミリモル）＋四臭化炭素（２４７ｍｇ、０．７４ミリモル）／ジクロロメタン（７ｍｌ）混合物に窒素の雰囲気下０℃にて加えた。この混合物を周囲温度まで至らしめ、３時間攪拌し、その後さらに１６時間静置しておいた。溶媒を蒸発させ、その残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で３０分かけて溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカカートリッジ）により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、表題の化合物（６０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５９８／６００（臭素同位体）；ＴＲＥＴ＝３．４２ｍｉｎを示した。
【０８６３】
中間体４２：１，１−ジメチルエチル｛２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルバマート
【化１４５】
2009545579.tif 000161
【０８６４】
中間体７（２５０ｍｇ、０，８３ミリモル）＋２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）安息香酸（１９６ｍｇ、０．８３ミリモル、例えばＦｌｕｋａから入手可能）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６９ｍｌ、３．３ミリモル）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ−１−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（４７２ｍｇ、０．９１ミリモル）で処理し、室温で４時間攪拌した。さらなる分量の（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ−１−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．５当量、０．４１ミリモル）を加え、この混合物をさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し；その有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。この残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配、その後０〜２０％メタノール／酢酸エチルの勾配で４０分かけて溶離するシリカゲル（５０ｇ  ＳＰＥカートリッジ）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（２９２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５２３；ＴＲＥＴ＝２．７１ｍｉｎを示した。
【０８６５】
中間体４３：１，１−ジメチルエチル｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルバマート
【化１４６】
2009545579.tif 000162
【０８６６】
中間体７（２５０ｍｇ、０，８３ミリモル）＋３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）安息香酸（１９６ｍｇ、０．８３ミリモル、例えばＦｌｕｋａから入手可能）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６９ｍｌ、３．３ミリモル）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ−１−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（４７２ｍｇ、０．９１ミリモル）で処理し、室温で４時間攪拌した。さらなる分量の（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ−１−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．５当量、０．４１ミリモル）を加え、この混合物をさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配させ；飽和塩化ナトリウム溶液を加え、層を一晩分離させた。水層をさらに酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、そして有機フラクションを集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させたが；残留物はほとんど生成物を含んでいなかった。水層からは白色の固形物を濾別し、これを乾燥させて、表題の化合物（１９３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５２３；ＴＲＥＴ＝２．９９ｍｉｎを示した。
【０８６７】
中間体４４：２−アミノ−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１４７】
2009545579.tif 000163
【０８６８】
中間体４２（２９２ｍｇ、０．５６ミリモル）のメタノール（８ｍｌ）溶液を４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（２４ｍｌ）溶液で処理し、周囲温度にて１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、表題の化合物（１８２ｍｇ）を金色の粉末として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４２３；ＴＲＥＴ＝２．１６ｍｉｎを示した。
【０８６９】
中間体４５：３−アミノ−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１４８】
2009545579.tif 000164
【０８７０】
中間体４３（１９３ｍｇ、０．３７ミリモル））のメタノール（８ｍｌ）溶液を４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（２４ｍｌ）溶液で処理し、周囲温度にて１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、表題の化合物（２２４ｍｇ）を金色の粉末として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４２３；ＴＲＥＴ＝２．３６ｍｉｎを示した。
【０８７１】
中間体４６：２−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１４９】
2009545579.tif 000165
【０８７２】
０℃にある中間体４４（１８２ｍｇ、０．４３ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２８２ｍｌ）を加え、その後中間体１０（１９１ｍｇ、０．７９ミリモル）を５分かけて滴下で加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで昇温させ、そうして攪拌をさらに１８時間続けた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、この混合物を氷水に注ぎ入れ、その有機フラクションを回収した。水層をさらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を蒸発乾固させた。この残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で４０分かけて溶離する１０ｇシリカＳＰＥカートリッジを通過させることにより精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（６８ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２７／６２９（臭素同位体）；ＴＲＥＴ＝３．１４ｍｉｎを示した。
【０８７３】
中間体４７：３−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１５０】
2009545579.tif 000166
【０８７４】
０℃にある中間体４５（２２４ｍｇ、０．５３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３４７ｍｌ）を加え、その後中間体１０（２３５ｍｇ、０．９７ミリモル）を５分かけて滴下で加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで昇温させ、そうして攪拌をさらに１８時間続けた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、この混合物を氷水に注ぎ入れ、その有機フラクションを回収した。水層をさらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を蒸発乾固させた。この残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で４０分かけて溶離する１０ｇシリカＳＰＥカートリッジを通過させることにより精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（４２ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２７／６２９（臭素同位体）；ＴＲＥＴ＝３．１５ｍｉｎを示した。
【０８７５】
中間体４８：５−（アミノメチル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンヒドロクロリド
【化１５１】
2009545579.tif 000167
【０８７６】
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．５９ｇ、２．０４ミリモル、例えば国際公開第２００４／０５６８２３号パンフレットに従って調製可能）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁させ、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１０．２ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）を加えた。この反応物を窒素下の還流で４時間加熱した。この混合物を冷却し、メタノール（２０ｍｌ）でクエンチし、そうして室温でその週末の間静置しておいた。溶媒を真空で蒸発させ、その残留物をメタノールに溶解させ、メタノールで、その後２Ｍアンモニア／メタノールにより溶離する２０ｇ  ＳＣＸカートリッジに適用した。アンモニア／メタノールフラクションを合わせ、蒸発させて、黄色の油状物（０．３８ｇ）を得た。この油状物をメタノールに溶解させ、２Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加え、そうしてこの混合物を２時間７０℃で加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、オレンジ色の油状物（０．４ｇ）を得た。０〜３０％メタノール及び１％トリエチルアミン／ジクロロメタンで２０分かけて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を不純物を含む油状物（０．３２ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２７６；ＴＲＥＴ＝１．７２ｍｉｎを示した。
【０８７７】
この不純物を含む中間体（０．３１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．２５ｇ、１．１３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１３ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間室温に静置したままにしておいた。溶媒を蒸発させ、その残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配させた。有機相を、疎水フリットを通過させることにより回収し、その溶媒を蒸発させて、不純物を含むＢＯＣ−保護アミン中間体をオレンジ色の油状物（０．２６ｇ）として得、これを、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳはＭＨ＋＝３７６；ＴＲＥＴ＝２．３９ｍｉｎを示した。
【０８７８】
このＢＯＣ−保護中間体（５８ｍｇ、別の調製からの物質を含んでいる）を４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を１６時間室温に静置したままにしておいた。溶媒を蒸発により除去して、表題の化合物をベージュ色をした固形物（５５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２７６；ＴＲＥＴ＝１．６６ｍｉｎを示した。
【０８７９】
（中間体４９〜５２）
【化１５２】
2009545579.tif 000168
【０８８０】
中間体９（０．１０ｇ、０．２２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．１ミリモル）で処理し、この混合物を０℃に冷却した。この混合物に適切な酸クロリド（以下の表２を参照されたい、０．３３ミリモル）を加えた。０℃にて５分後、混合物を室温まで至らせ、反応をさらに２時間続けさせた。
【０８８１】
混合物をアイス／ウォーター（２ｍｌ）で処理した。中間体４９のケースでは、この生成物は沈殿し、濾過により単離されて、表題の化合物（７４ｍｇ；さらに精製することなく用いた）が得られた。
【０８８２】
中間体５０、５１及び５２の単離には、疎水フリットを通過させることにより有機相を分離した。水相をさらにジクロロメタン（２×２ｍｌ）で抽出し、この有機相を合わせ、蒸発させて、粗製の生成物を得た。中間体５１を茶色の油状物（３１２ｍｇ；ふつうさらに精製することなく用いた）として得た。中間体５２を茶色の油状物（３６６ｍｇ；ふつうさらに精製することなく用いた）として得た。中間体５０を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、表題の化合物を白色の固形物（７６ｍｇ）として得た。
【０８８３】
表２
【表１４】
2009545579.tif 000169
【０８８４】
中間体５３：４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化１５３】
2009545579.tif 000170
【０８８５】
この調製は、本明細書に記載されている方法１Ｃ内の「段階４ａ」調製の実施形態である。以下の反応は窒素雰囲気下で行った。体積部（「体積部」）及び当量は、すべて、４−アミノベンズアミドに対比してである。
【０８８６】
ピリジン（１．６ｍｌ、２０ミリモル、１．１当量）を４−アミノベンズアミド（２．５ｇ、１８ミリモル）／２−ブタノン（４０ｍｌ、１６体積部）スラリーに機械攪拌しながら加えた。約２時間後、８−ブロモオクタノイルクロリド＊（３．７Ｍ、５．５ｍｌ、２０ミリモル、１．１当量）の２−ブタノン（１０ｍＬ、４体積部）溶液を１８分かけて滴下で加えた。得られた混合物は非常に粘稠なスラリーであったが、これを１９〜１９．５時間室温で攪拌し、その後濾過漏斗で２枚の４２．５ｍｍ直径の濾紙により濾過した。反応容器をこの濾液で濯ぎ洗いし、同じ濾過漏斗及び濾紙により濾過した。この後この濾過ケーキに水（２５ｍｌ、１０体積部）を加え、これをよく攪拌し、濾過した。この洗浄工程をさらなる水（２５ｍｌ）で繰り返し、そして得られた濾過ケーキをこの後メタノール（１０ｍｌ、４体積部）で、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１０ｍｌ、４体積部）で置換洗浄した。ケーキ中の残留溶媒は減圧下で除去し、この湿った固形物を５０℃の真空で一晩乾燥させて、表題の化合物を白色の固形物（５．９９ｇ、用いた４−アミノベンズアミドの量を基準にして約９５−９６％収率）として得た。ＨＰＬＣ（５分一般的溶媒勾配)：TRET約3.01min。マススペクトル：実測：MH+ 341/343, (M-H)- 339/341。
【０８８７】
＊８−ブロモオクタノイルクロリドは、（ｉ）実質的に次の文献：Xue, F.; Seto, C. T. "Structure-activity studies of cyclic keton inhibitors of the serine protease plasmin: design, synthesis, and biological activity", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14(24), 8467-8487に記載されているようにして；及び／又は（ｉｉ）本明細書中の中間体１０に記載されているようにして（記載されている第１合成又は代替合成を用いて）、調製することもできる。
【０８８８】
中間体５３（代替調製）：４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化１５４】
2009545579.tif 000171
【０８８９】
以下の反応は窒素雰囲気下で行う。
【０８９０】
ピリジン（１．６ｍｌ、１．１当量）を４−アミノベンズアミド（２．５ｇ、１８ミリモル）とｎ−ブチロニトリル（６５ｍｌ）の混合物に窒素の雰囲気下２０℃にて加える。この混合物を１５分間攪拌し、その後８−ブロモオクタノイルクロリド（３．７Ｍ／トルエン、５．５ｍｌ、２０ミリモル、１．１当量）のｎ−ブチロニトリル（１０ｍｌ）溶液を２０分かけて加える。この混合物をこの後２２時間２０℃にて攪拌する。反応が完了したら、混合物を濾過する。得られた生成物を、メタノール（１０ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空で乾燥させて、表題の化合物を、概して固形物として得る。
【０８９１】
中間体５４：４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１５５】
2009545579.tif 000172
【０８９２】
この調製は、本明細書中に記載されている方法１Ｃ内の「段階４ｂ」調製の実施形態である。以下の反応は窒素雰囲気下で行った。
【０８９３】
２−（メチルアミノ）エタノール（４．０７ｍｌ、５０．６ミリモル、３当量）を４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］ベンズアミド（５．７６ｇ、１６．９ミリモル、例えばこれは中間体５３で調製したものであってよい（第１調製又はその代替調製））／ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）の攪拌スラリーに加えた。この混合物を２時間６０℃で加熱し、室温まで冷却し、アイス（１５０ｇ）でクエンチし、約３０分間攪拌し、濾過した。Ｗｈａｔｍａｎ硬化濾紙による濾過は非常にゆっくりで、約２時間かかった。得られた湿った白色のペーストをメタノール（約１３０ｍｌ）に溶解させ、メタノール（約５００ｍｌ）、その後１０％濃アンモニアメタノール（約７００ｍｌ）で溶離するＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジ（７０ｇ）により濾過した。ＵＶ活性成分を含有する、このアンモニア性メタノール溶離液からのフラクションを一緒に貯留し、蒸発乾固させて、表題の化合物を白色の固形物（１９時間６０℃にて乾燥させた後５．１５ｇ、用いた４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］ベンズアミドの量を基準にして約９１％収率）として得た。ＨＰＬＣ（5分一般的溶媒勾配)：TRET約1.95min。マススペクトル：実測：MH+ 336, (M-H)- 334。
【０８９４】
中間体５４（代替調製）：４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１５６】
2009545579.tif 000173
【０８９５】
以下の反応は窒素雰囲気下で行う。
【０８９６】
２−（メチルアミノ）エタノール（９．５ｇ、７当量）を４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］ベンズアミド（５．７６ｇ、１６．９ミリモル、例えばこれは中間体５３で調製したものであってよい（第１調製又はその代替調製））＋ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）の攪拌混合物に加える。この混合物を２５℃で、反応が実質的に完結するまで攪拌し、その後アセトニトリル（１１５ｍｌ）で希釈する。１時間攪拌した後、この混合物を濾過し、酢酸エチル（１５ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１５ｍＬ）で洗浄し、その後真空で乾燥させて、表題の化合物を、概して固形物として得る。
【０８９７】
中間体５５：２−［（８−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−８−オキソオクチル）（メチル）アミノ］酢酸エチル
【化１５７】
2009545579.tif 000174
【０８９８】
この調製は、本明細書中に記載されている方法１Ｃ内の「段階５」調製の実施形態である。以下の反応は窒素雰囲気下で行った。
【０８９９】
４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド（６．０５ｇ、１８ミリモル、例えばこれは中間体５４で調製したものであってよい）、無水酢酸（４．２５ｍｌ、４５ミリモル、２．５当量）及びトリエチルアミン（７．５ｍｌ、５４ミリモル、３当量）／乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を６６時間室温で攪拌した。この後さらんる無水酢酸（３．４０ｍｌ、３６ミリモル、２当量）を加えた。この混合物をマグネット攪拌しながら還流下で２．５時間加熱し、室温まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、アセトニトリル（１２ｍｌその後６ｍｌ）で洗浄し、濾過ケーキ中の残留溶媒を吸引下で除去した。このケーキをこの後５０℃の真空で１５時間乾燥させて、表題の化合物を灰色を帯びた茶色の固形物（５．４ｇ、用いた４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドの量を基準にして約７９％収率）として得た。ＨＰＬＣ（５分一般的溶媒勾配)：TRET約2.05min。マススペクトル：実測：MH+ 378, (M-H)- 376。
【０９００】
任意選択中間体
【０９０１】
この任意選択中間体の項では、「中間体」は、一般に、理論的には式（Ｉ）の化合物又はその塩の合成で使用可能であると思われる（一部のケースで）中間体化合物の合成を表すが、それらは、必ずしも、特定の式（Ｉ）の化合物又はその塩を調製するために使用されたとはかぎらない（又多くのケース又はすべてのケースでも、それらは、そのように使用されたということもない）。
【０９０２】
任意選択中間体６０  ［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール
【化１５８】
2009545579.tif 000175
【０９０３】
１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドのジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液をエチル１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート［例えば国際公開第２００４／０２４７２８号パンフレットの中間体３２及び／又は実施例３を参照されたい］（１３．８ｇ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）攪拌溶液に窒素下０℃にて滴下で加える。反応混合物は、添加の間５℃以下に維持し、そしてその後０℃で０．５時間攪拌する。混合物をこの後酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０％溶液）を加えることによりクエンチし、水（１５０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離する。水相を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させる。この残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で、その後０〜２０％メタノール／酢酸エチルにより溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体６０を得る。
【０９０４】
任意選択中間体６１  ５−（クロロメチル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１５９】
2009545579.tif 000176
【０９０５】
中間体６０（８０ｍｇ）を塩化チオニル（１ｍｌ）で処理し、８０℃で１時間加熱し、その後冷却させる。このオレンジ色の溶液を蒸発乾固させ、その残留物をトルエン（２×５ｍｌ）で共沸させて、中間体６１を得る。
【０９０６】
任意選択中間体６２  ５−（アジドメチル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１６０】
2009545579.tif 000177
【０９０７】
中間体６１（５０ｍｇ）の無水ジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）溶液をリチウムアジド（９ｍｇ）で処理し、この溶液を室温で２０時間攪拌する。この後さらなる分量のリチウムアジド（１５ｍｇ）を加え、そして室温でもう１日攪拌した後、水（０．２５ｍｌ）を加える。この溶液をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を疎水フリット（６ｍｌ）濾過し、その後それを蒸発乾固させる。この残留物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＳＰＥカートリッジ（シリカ；１ｇ）に適用する。カートリッジを５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離し、所望の物質を含有するフラクションを合わせ、蒸発乾固させて、中間体６２を得る。
【０９０８】
任意選択中間体６３  １−エチル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
【化１６１】
2009545579.tif 000178
【０９０９】
中間体６２（０．３５１ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液をパラジウム／炭素（５％湿潤、０．０５０ｇ）に加え、この混合物を水素の雰囲気下で２０時間室温で攪拌する。混合物を、グラスファイバーフィルター、及びセライトにより濾過し、これをこの後エタノール（５０ｍｌ）で洗浄する。合わせた濾液及び洗浄液を真空で濃縮して、中間体６３を得る。
【表１５】
2009545579.tif 000179
2009545579.tif 000180
2009545579.tif 000181
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【０９１０】
実施例
【０９１１】
実施例の表
【０９１２】
【表１６】
2009545579.tif 000188
2009545579.tif 000189
【０９１３】
実施例１Ａ１：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドジヒドロクロリド
【化１６２】
2009545579.tif 000190
【０９１４】
４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（０．９８ｇ、１．５６ミリモル、例えばこれは中間体１１で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．１２ミリモル）、その後２（メチルアミノ）エタノール（０．２ｍｌ、２．３４ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）を加え、得られた溶液を１６時間８０℃で加熱した。この混合物を冷却し、蒸発乾固させ、この残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）とに分配させた。水部分をさらなるジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を疎水フリットを通らせ、蒸発乾固させて、アンバー色の油状物（１．３ｇ）得た。この残留物を、ジクロロメタンを用いて負荷し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）、５％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍｌ）、１０％メタノール／ジクロロメタン（２００ｍｌ）、２０％メタノール／ジクロロメタン（２００ｍｌ）、２０％メタノール／１％トリエチルアミン／ジクロロメタン（２００ｍｌ）及び２５％メタノール／１％トリエチルアミン／ジクロロメタン（４００ｍｌ）で溶離する５０ｇシリカＳＰＥカートリッジを通らせることにより精製した。生成物を含有するフラクション（全体としては２５％メタノール／１％トリエチルアミン／ジクロロメタン溶離物から得られた）を合わせ、蒸発乾固させた。ジクロロメタン及びジエチルエーテルと一緒に共蒸発させることにより過剰トリエチルアミンを除去して、クリーム色をした泡状の固形物（０．５４ｇ）を得た。酢酸エチル、酢酸エチル／ジエチルエーテル、イソプロパノール／水、さらにはエタノール／ジエチルエーテルを含めたさまざまな溶媒からこの泡状物を再結晶させようと試みたが、うまくいかなかった（物質は結晶化しなかった）。それで、この泡状物をジクロロメタンに溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ溶液／１，４ジオキサン（５ｍｌ）で処理し、そして一晩室温で静置しておいた。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル及びエタノールと一緒に共蒸発させると、泡状物が得られた。この泡状物を、ジエチルエーテル／酢酸エチル／エタノールを含むさまざまな溶媒組み合わせから再結晶化させようと試みたがうまくいかなかった（物質は結晶化しなかった）。泡状物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、表題の化合物をクリーム色の固形物（０．４５ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２２；ＴＲＥＴ＝２．２４ｍｉｎを示した。顕微鏡下では、この物質は半結晶であるように見えた。
【０９１５】
標題の化合物のこのサンプル又は同類のサンプルについての1H NMRスペクトルは以下のとおりであった：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (デルタ) ppm 13.90 (1 H, br. s.), 10.27 (1 H, s.), 9.63 (1 H, br. s.), 9.22 (1 H, br. s.), 9.14 (1 H, br. s.), 8.40 (1 H, br. s.), 7.87 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (2 H, d, J=8.5 Hz), 5.31 (1 H, br. s.), 4.49 - 4.62 (4 H, m), 4.24 - 4.39 (1 H, m), 3.90 (2 H, d, J=11.0 Hz), 3.72 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.62 (2 H, t, J=11.0 Hz), 2.91 - 3.28 (6 H, m), 2.74 (3 H, d, J=4.5 Hz), 2.34 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.95 (2 H, d, J=12.0 Hz), 1.54 - 1.77 (6 H, m), 1.37 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.25 - 1.33 (9 H, m)。
【０９１６】
この化合物は、例えば、この化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと実施例１Ａ２（例えば以下に記載されている）のそれとの比較を基にすると、そのジヒドロクロリド塩であると考えられる。
【０９１７】
実施例１Ａ２：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド
【化１６３】
2009545579.tif 000191
【０９１８】
窒素下でＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド（その「遊離塩基」、２０．３ｇ、例えばこれは実施例１Ｂで調製したものであってよい）を５００ｍｌジャケット付き温度制御された実験室反応器に投入し、イソプロパノール（２０３ｍｌ）に懸濁させた。このスラリー混合物を撹拌し、４０分かけて２１℃から６５℃まで加熱し（出発物質は約６０℃で溶解）、さらには６５℃のとき、混合物を濃塩酸（２．８２ｍｌ、１．０５当量）で処理した。この酸を、さらなるイソプロパノール（５ｍｌ）で容器の中に濯ぎ洗いした。
【０９１９】
温度を５６℃に調節し、その後Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドヒドロクロリド（約２ｍｇ）（例えばモノヒドロクロリド又はジヒドロクロリド）のシードを加えた。１．２５時間かけて５１℃まで冷却した後、このバッチを５１℃に５分間保持し、その後約２時間かけて０〜２℃まで冷却した。この冷却の間に結晶化が起こった。
【０９２０】
このスラリーをおよそ０〜２℃におよそ１時間保持し、その後２時間かけて４５℃（ジャケット温度）まで加熱し、さらにその後２時間かけて０℃まで冷却した。この「温度サイクル」をもう３回繰り返し、その後０℃にきわめておおよそには半時間から１時間保持した。バッチを濾過し、そしてその固形物を冷（約５℃）イソプロパノール（２×３０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃の真空で乾燥させて、表題の化合物を固形物（１７．５ｇ）として得た。
【０９２１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (デルタ) ppm 10.31 (s, 1 H), 10.01 (br. s., 1 H), 8.86 (br. s., 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.19 (br. s., 1 H), 5.30 - 5.35 (m, 1 H), 4.53 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.30 - 4.39 (m, 2 H), 4.12 (br. s., 1 H), 3.85 - 3.90 (m, J=11.0 Hz, 2 H), 3.71 - 3.78 (m, J=4.9 Hz, 2 H), 3.53 - 3.59 (m, J=11.0, 11.0 Hz, 2 H), 2.91 - 3.24 (m, 6 H), 2.73 (s, 3 H), 2.32 - 2.37 (m, 2 H), 1.89 - 1.94 (m, J=12.2 Hz, 2 H), 1.48 - 1.73 (m, 6 H), 1.25 - 1.34 (m, 12 H)。
【０９２２】
この化合物は、例えば、この化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと実施例１Ａ１（例えば上記に記載されている）のそれとの比較を基にすると、そのモノヒドロクロリド塩であると考えられる。
【０９２３】
また、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリドには少なくとも２つの固形物（例えば結晶質）形態があると考えられ、第１固形物（例えば結晶質）形態（「１型」と呼ぶ）が好ましい実質的に無水の固形物（例えば結晶質）形態（「無水物」と呼ぶ）であり、第２固形物（例えば結晶質）形態（「２型」と呼ぶ）がさほどは好ましくない水和化された固形物（例えば結晶質）形態（「水和化物」と呼ぶ）である。上記に記載した合成（（実施例１Ａ２）で調製された固形物（例えば結晶質）モノヒドロクロリド塩は、実質的に、１型の無水物であると考えられる。
【０９２４】
上記に記載した合成（（実施例１Ａ２）で調製したＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物のサンプルは、実質的に、以下のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）特性を有す。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データは、ＸＣｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ．Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０で得た。取得条件は、照射：ＣｕＫα（銅Ｋ−アルファ）、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０° ２θ 、終了角度：４０．０° ２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップあたりの時間：３１．７５秒であった。サンプルは、Ｓｉウエハー（ゼロバックグランド）プレート上にサンプル数ミリグラムを載せ、薄い粉末の層を得ることにより調製した。Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウエアを用いて生データから計算した、モノヒドロクロリド１型無水物についての特性ＸＲＰＤピーク位置（角度）及び計算された面間隔ｄを以下の表に示す。誤差の範囲は、それぞれのピーク帰属に対しておよそ±０．１°２θである。
【表１７】
2009545579.tif 000192
【０９２５】
上記ＸＲＰＤピークリストからの以下の４つのモノヒドロクロリド１型無水物のＸＲＰＤピークは、この１型無水物を、２型水和化物から区別すると考えられる：
５．１±０．１°２θ（面間隔ｄ約１７．３Å）、１０．７±０．１°２θ（面間隔ｄ約８．３Å）、２３．１±０．１°２θ（面間隔ｄ約３．９Å）、２３．５±０．１°２θ（面間隔ｄ約３．８Å）。
【０９２６】
以下の２つのモノヒドロクロリド１型無水物のＸＲＰＤピークも、ある程度は、この１型無水物を、２型水和化物から区別すると考えられるが、これらのピークを、上記の４つのピークよりも、若干区別しにくいものにしている、もう１つの形のかなり接近したショルダーつまり低強度ピークが存在している：
１０．３±０．１°２θ（面間隔ｄ約８．６Å）、１７．５±０．１°２θ（面間隔ｄ約５．１Å）。
【０９２７】
この固体生成物であるモノヒドロクロリド１型無水物のＩＲ（赤外）スペクトルを、ダイアモンド／ＺｎＳｅ  ＡＴＲ付属部品が装着されたＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３６０  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。ＦＴ−ＩＲデータを、４ｃｍ−１解像度で６４スキャンに亘って記録した。モノヒドロクロリド１型無水物生成物に対しては、固体形態態ＩＲバンドを、３２５２、２９３８、２８５７、１６８８、１６３９、１５９８、１５７１、１５２６、１５０３、１４３７、１４０７、１３５５、１３０４、１２５４、１１８５、１１６２、１１３９、１１２３、１０８６、１０３５、１０１４、９８８、９６４、８６０、８２０及び７７０ｃｍ−１（各ピークに対しては、いくらかの、例えば±２ｃｍ−１又は±１ｃｍ−１の変動又は誤差があり得る）に観測した。このモノヒドロクロリド１型無水物の固体形態態ＩＲスペクトルは、特性バンドを１６３９（±２又は±１）ｃｍ−１に含むと考えられる。比較して、モノヒドロクロリド２型水和物の固体形態態サンプル（この実施例では調製されていない）は、特性バンドを約１６２３（±２又は±１）ｃｍ−１に含むようである。
【０９２８】
実施例１Ａ２（代替調製その１、プラント法）：
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド（ｎ＝１））
【０９２９】
このモノヒドロクロリド塩は、直接、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンモノヒドロクロリド（例えば中間体７Ａ）から調製され得る。例えば、以下の方法が、例えばプラントで、用いられ得る：
【化１６４】
2009545579.tif 000193
【０９３０】
プラント法の概要
以下の反応は、窒素雰囲気下で、プラントで行われる。重量部、体積部及び当量はすべて５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンモノヒドロクロリドに対比してである。
【０９３１】
窒素下１８℃にあるガラスライニングされた反応器中の撹拌ｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール、１５体積部、１０５Ｌ）に４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）安息香酸塩化水素（０．９５重量部、６．６５ｋｇ）（例えばこれは中間体３９Ａで調製したものであってよい、又はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから特別注文したものでもあってもよい）及び炭酸カリウム［３２５メッシュ粒子サイズ（すごく細かい粒子サイズ）、１．０２重量部、７．１４ｋｇ］を加える。２０±５℃で１０分間９０ｒｐｍで撹拌した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（０．８７重量部、６．０９ｋｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）（０．１９重量部、１．３３ｋｇ）及び５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンモノヒドロクロリド（１重量部、７．０ｋｇ）（これは、例えば、好ましくは、実質的に中間体７Ａで調製したものである）を順次加える。この不均質反応混合物を２０±５℃まで温め、そして窒素下２０±５℃で９時間２０分間９０〜１６０ｒｐｍで（９０分９０ｒｐｍで、９０分１２５ｒｐｍで、さらには６時間２０分１６０ｒｐｍで）撹拌する。水（１０体積部、７０Ｌ）を加え、この混合物を、現時のバッチ温度を維持しながら１６分間撹拌する。その層を１５分間沈降させ、分離させる。反応器内容物を２０±５℃に維持しながら、上方の有機層に３２重量％水酸化ナトリウム水溶液（２．５重量部、１７．５ｋｇ）を３７分間かけて加える。この混合物をこの後４５±５℃まで加熱し、４５±５℃で２時間７５ｒｐｍで撹拌する。混合物を２０±５℃まで冷却し、水（８体積部、５６Ｌ）を加える。この混合物を１５分間撹拌し、１５分間沈降させる。下方の水層を除去し、残っている有機層を撹拌することなく一晩保持した。６．５重量％塩化ナトリウム水溶液（１０．４重量部、７２．８ｋｇ）をこの有機層に加える。反応器内容物を２０±５℃に維持しながら、塩酸水溶液（１７重量％）を８３分かけて加える。用いる１７重量％塩酸の量（例えば約７．０ｋｇ〜約１９．２０ｋｇ）は、ｐＨが最終的に５．７５±０．２５に調整されることを確実なものにするような量とし、５．５未満の最終ｐＨは、生成物が水層に消失する（ヒドロクロリドとして）のを最少とするために避ける。この混合物を３０分間撹拌し、３０分間沈降させる。有機層を分離し、４％水酸化ナトリウム水溶液（１０．４重量部、７２．８ｋｇ）と一緒に１５分間現時のバッチ温度を維持しながら撹拌し、３０分間沈降させる。下方の水層を分離する。水（１０体積部、７０Ｌ）を有機層に加え、少なくとも１５分間現時のバッチ温度を維持しながら撹拌する。撹拌機をこの後止める。反応器内容物を２５±５℃まで加熱し、３０分間沈降させ、その後２０±５℃まで冷却する。下方の水層を除去する。有機層を反応器から移動させ、反応器をｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール、２体積部、１４Ｌ）で洗浄し、合わせた有機混合物を濾過して不溶物質を除去しながら、反応器��戻す。この有機混合物を約１時間沈降させ、その後下方に水層が生成するので、これを除去する。分離された有機層を一晩沈降させ、その後下方に水層が生成するので、これを除去する。この有機溶液の溶液収率を、検量されたＨＰＬＣシステムを用いて得、４．４９Ｍ塩酸水溶液（１当量、３．８０ｋｇ）を、反応器内容物を２０±５℃に維持しながら加える。この混合物を、真空で１０体積部（７０Ｌ）まで、４６．５℃から始まって約７８℃まで上がる内部温度（ジャケット温度は６０℃、９０℃まで上がり、そしてさらに１００℃まで上がる）で、約−０．９０１〜−０．９１２バールｇで真空蒸留することにより濃縮する。混合物をこの後大気圧の窒素下で８５±５℃に調整する。シード結晶体（０．００７ｋｇ、０．００１重量部）Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド（好ましくはその１型無水物）のｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール、０．０７Ｌ、０．０１体積部）中スラリーを加える。この混合物を６０±５℃まで冷却し、６０±５℃で２時間撹拌し、そしてその後５５±５℃に調整する。反応器内容物を５０±５℃に維持しながら、Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（４．３体積部、３０．１Ｌ）を５分かけて加える。得られた混合物を約１時間かけて２０±５℃まで冷却し、そしてその後２０±５℃で約１４時間撹拌する。得られたスラリーを、２０ミクロン濾過クロスを用いて０．５〜１バールｇの窒素圧下で濾過する。反応器、その後濾過ケーキをｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール、２．５体積部、１７．５Ｌ）で洗浄し、そしてこの濾過ケーキをこの後ＴＢＭＥ（２．５体積部、１７．５Ｌ）で洗浄する（この濾過ケーキ洗浄は０．５〜１バールｇの窒素圧下でする）。濾過ケーキ中に残留の溶媒を窒素圧下で除去する。この後この濾過された固形物を、５Ｌ／ｍｉｎ窒素の流れ下にある真空トレイ乾燥器中５５±５℃の真空で、生成物が一定温度を少なくとも４時間達成するまで乾燥させ、そしてその後＜３０℃まで冷却して、所望の生成物Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリドを得る。
【０９３２】
上記代替調製その１（プラント法）で調製可能な固体化合物は、実質的に、結晶質モノヒドロクロリド１型無水物の形態にある（この形態の議論については、実施例１Ａ２、第１合成を参照されたい）。
【０９３３】
実施例１Ａ２代替調製その１−プラント法−詳細なステップ毎の手順
この反応は、４００Ｌガラスライニング反応器で行うためのものである。また、反応は、窒素雰囲気下で行う。
【０９３４】
重量部、体積部及び当量は、すべて、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンモノヒドロクロリドに対比してである。
【０９３５】
１．反応器を窒素でパージする。
【０９３６】
２．４００Ｌガラスライニング反応器にｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール、１５体積部、１０５Ｌ）を加える。
【０９３７】
３．撹拌機を９０ｒｐｍ（回転／分）で回す。
【０９３８】
４．内容物を１８℃まで冷却する。
【０９３９】
５．反応器に４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）安息香酸塩化水素（０．９５重量部、６．６５ｋｇ）、その後炭酸カリウム（３２５メッシュ粒子サイズ（すごく細かい粒子サイズ）、１．０２重量部、７．１４ｋｇ）を投入する。
【０９４０】
６．内容物を、９０ｒｐｍで１０分間２０±５℃で撹拌する。
【０９４１】
７．反応器に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（０．８７重量部、６．０９ｋｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）（０．１９重量部、１．３３ｋｇ）及び５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンモノヒドロクロリド（１重量部、７．０ｋｇ）を加える。
【０９４２】
８．反応器内容物を２０±５℃まで加熱し、そしてその後反応器内容物を９０ｒｐｍで９０分間２０±５℃で撹拌する。
【０９４３】
９．撹拌機速度を１２５ｒｐｍに調整し、反応器内容物をさらに９０分間撹拌する。
【０９４４】
１０．撹拌機速度を１６０ｒｐｍに調整し、不均質反応器内容物をさらに６時間２０分２０±５℃で撹拌する。
【０９４５】
１１．反応器に水（１０体積部、７０Ｌ）を加える。
【０９４６】
１２．反応器の内容物を、現時のバッチ温度を維持しながら１６分間撹拌する。
【０９４７】
１３．撹拌機を止め、内容物の各層を１５分間沈降させる。
【０９４８】
１４．下方の水層を除去する。
【０９４９】
１５．反応器内容物を２０±５℃に維持しながら、３２重量％水酸化ナトリウム水溶液（２．５重量部、１７．５ｋｇ）を反応器に３７分かけて加える。
【０９５０】
１６．反応器の内容物を４５±５℃まで１２分間かけて加熱し、そして７５ｒｐｍで２時間４５±５℃で撹拌する。
【０９５１】
１７．反応器内容物を２０±５℃まで１８分間かけて冷却する。
【０９５２】
１８．反応器に水（８体積部、５６Ｌ）を加える。
【０９５３】
１９．反応器の内容物を、現時のバッチ温度を維持しながら１５分間撹拌し、その後層を１５分間沈降させる。
【０９５４】
２０．下方の水層を除去する。撹拌機をオフにして反応器内容物を一晩保持しておく。
【０９５５】
２１．反応器に６．５重量％塩化ナトリウム水溶液（１０．４重量部、７２．８ｋｇ）を投入する。
【０９５６】
２２．ｐＨ７．０、２．０及び１０．０の緩衝液を用いてｐＨプローブを検量する。
【０９５７】
２３．撹拌されている反応器に、反応器内容物を２０±５℃に維持しながら、１７重量％塩酸水溶液を、用いる１７重量％塩酸の量を、内容物のｐＨが最終的には５．７５±０．２５のｐＨに調整されることを確実なものにするような量にして、８３分間かけて加える（添加の最後に向かってはより遅い添加速度を用いる）。５．５未満の最終ｐＨは、生成物（ヒドロクロリドとしての）の水層への消失を最少とするために避ける。［注：例えばエマルジョンがいくらか生成したため、いくらかのアルカリ水相が、ステップ２０の後の有機層中に（又は該有機層と一緒に）なお存在する場合、且つこのアルカリ水相がステップ２１における塩化ナトリウム水溶液添加の前に分離除去されない場合は、５．７５±０．２５の最終ｐＨを達成するためには、理論的に必要とされる約７．０ｋｇよりも多い量の１７重量％塩酸が必要になる（例えば、１９．２０ｋｇが必要になり得る）］。
【０９５８】
２４．反応器の内容物を、現時のバッチ温度を維持しながら３０分間撹拌し、その後撹拌機を止め、層を３０分間沈降させる。
【０９５９】
２５．下方の水層を除去する。
【０９６０】
２６．反応器に４％水酸化ナトリウム水溶液（１０．４重量部、７２．８ｋｇ）を加える。
【０９６１】
２７．反応器の内容物を、現時のバッチ温度を維持しながら１５分間撹拌し、その後撹拌機を止め、層を３０分間沈降させる。
【０９６２】
２８．下方の水層を除去する。
【０９６３】
２９．反応器に水（１０体積部、７０Ｌ）を加える。
【０９６４】
３０．反応器の内容物を、現時のバッチ温度を維持しながら少なくとも１５分間撹拌し、そしてその後撹拌機を止める。
【０９６５】
３１．反応器の内容物を２５±５℃まで温める（ジャケット温度４０±５℃）。
【０９６６】
３２．反応器の内容物を３０分間沈降させる。
【０９６７】
３３．反応器の内容物を６分かけて２０±５℃まで冷却する。
【０９６８】
３４．下方の水層を除去する。
【０９６９】
３５．この有機混合物を、反応器から、アースしてあるポリマーライニング鋼鉄製ドラムの中に移し、反応器にペンタン−１−オール（２体積部、１４Ｌ）を加え、そしてこのペンタン−１−オール洗浄液を、この有機混合物が入っているドラムの中に排出する。この合わせた有機混合物を、ドラムから反応器の中にフィルターを通して戻して、この有機層を濾過する（不溶性物質を除去するために）。
【０９７０】
３６．反応器中の有機混合物を約１時間沈降させて、この有機混合物を上方の有機層とさらなる下方の水層とに沈降させる。下方の水層を除去する。
【０９７１】
３７．撹拌機をオフにして、有機混合物を一晩沈降させて、さらに分離させ、そしてその後下方の水層を除去する。
【０９７２】
３８．検量されたＨＰＬＣシステムを用いて溶液収率を決定する。
【０９７３】
３９．撹拌されている反応器に、反応器内容物を２０±５℃に維持しながら４．４９Ｍ塩酸水溶液（３．８０ｋｇ、１当量）を８分かけて加える。
【０９７４】
４０．反応器の内容物（約１４０リットル）を３５℃に撹拌しながら調整し、そして反応器内容物を真空蒸留によりある程度濃縮する（このときバッチ温度は、例えば約２６℃まで落ち得る）。真空を解除し、蒸留を止める。ジャケット温度を約６０℃、目標内部（バッチ）温度を約４５℃にして真空を再度確立し、そしてその後反応器内容物を、圧が−０．９０１〜−０．９１２バールｇの範囲で、さらには内部（ジャケット）温度が４６．５℃から始まり７８．４４℃〜７７．５６℃まで上がる（ジャケット温度６０℃、９０℃まで上がり、そしてさらに１００℃まで上がる）真空蒸留により７０リットル（１０体積部）まで濃縮する。
【０９７５】
４１．反応器内容物を８５±５℃に調整する。
【０９７６】
４２．シード結晶体（０．００７ｋｇ、０．００１重量部）Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物のｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール、０．０７Ｌ、０．０１体積部）中スラリーをこの反応器内容物に加える。
【０９７７】
４３．反応器の内容物を６０±５℃まで冷却する。
【０９７８】
４４．反応器の内容物を７５ｒｐｍで２時間６０±５℃で撹拌する。
【０９７９】
４５．反応器内容物の温度を５５±５℃に調整する。
【０９８０】
４６．反応器内容物の温度を５０±５℃に保ちながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（４．３体積部、３０．１Ｌ）を反応器に５分かけて加える。
【０９８１】
４７．反応器の内容物を約１時間かけて２０±５℃まで冷却する。
【０９８２】
４８．反応器の内容物を、７５ｒｐｍで撹拌しながらおよそ１４時間２０±５℃でエイジングさせる。
【０９８３】
４９．反応器内容物を２０ミクロン濾過クロス上に移し、このスラリーを約１０分間沈降させ、そして０．５〜１バールｇの窒素圧下で固形物を濾過分離する。
【０９８４】
５０．反応器をｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール、２．５体積部、１７．５Ｌ）で２０±５℃で１３分間７５ｒｐｍ撹拌しながら洗浄し、このペンタン−１−オール洗浄液を濾過ケーキ上に移し、そしてこの濾過ケーキを０．５〜１バールｇの窒素圧下で洗浄する。
【０９８５】
５１．濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２．５体積部、１７．５Ｌ）で０．５〜１バールｇの窒素圧下で洗浄し、そしてケーキから溶媒を窒素圧下で６分間溶媒を飛ばす。
【０９８６】
５２．この湿った濾過固形物をポリエチレンライニングトレー上に移し、モスリンバッグで覆い、そして真空トレー乾燥器に入れる。この固形物を、５Ｌ／ｍｉｎの窒素の流れ下にある５５±５℃の真空で、生成物の中にあるプローブの温度が少なくとも４時間一定のままであるまで乾燥させ、そしてその後この固形物を＜３０℃まで冷却して、生成物Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリドを、実質的にそのモノヒドロクロリド１型無水物の形態で得る。
【０９８７】
実質的に上記ステップ１〜５２で詳細に説明した方法が行われた場合、実質的にモノヒドロクロリド１型無水物の形態にある固体Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリドの９．１５ｋｇの収量が得られた。
【０９８８】
実施例１Ａ２（代替調製その２）：
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド
【化１６５】
2009545579.tif 000194
【０９８９】
この調製は、本明細書中に記載されている方法１Ｃ内の「段階６ａ（塩素化）、段階６ｂ（アミドを生成させるためのカップリング）、及び段階７（アセチル脱保護）」の調製の各実施形態を代表している。
【０９９０】
以下の反応は、窒素雰囲気下で行った。
【０９９１】
メタンスルホン酸（０．７９ｍｌ、１１ミリモル、１当量）の乾燥ジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液を滴下で３分かけて窒素下にある［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール［３．４ｇ、１１ミリモル、１当量、例えばこれは中間体５（代替調製その２、プラント法）で調製したものであってよい］の乾燥ジクロロメタン（１３．５ｍｌ）撹拌溶液に加えた。この混合物をウォーターバスで冷却した。ウォーターバスの中にドライアイスペレットを添加することにより反応温度を＜２５℃に保ちながら、塩化チオニル（１．１ｍｌ、１５ミリモル、１．３５当量）の乾燥ジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液を滴下で加えた。添加が完了した後、この反応混合物を４０分間撹拌した。この４０分間の間における（又は該期間の終わりにおける）ＬＣ分析（これは、５−（クロロメチル）−化合物のメタノールクエンチから誘導された５−（メトキシメチル）−誘導体を示した）から、この混合物は５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンメタンスルホナート塩を含むと考えられる。
【０９９２】
反応混合物をこの後その元の体積部のおよそ半分まで濃縮した。乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、この混合物をこの後真空でその元の体積部のおよそ半分まで蒸発させた。この後乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加え、この混合物を真空で約１０ｍｌまで蒸発させた。得られた溶液に２−［（８−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−８−オキソオクチル）（メチル）アミノ］酢酸エチル（４ｇ、１１ミリモル、１当量、例えばこれはで調製したものであってよい中間体５５）を加え、その溶液を蒸発させ、大半の溶媒を除去して、シロップ状のスラリーを形成させた。乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、３０ｍｌ）を加え、この混合物を３．７５時間６０℃で撹拌した（温度が約５０℃に到達したとき物質はすべて溶解した）。さらなる５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンメタンスルホナート塩（０．４４ｇ、１．０６ミリモル、これは、例えば、上記に記載した方法と全体としては同様の方法で調製されるものであり得る）を加え、そしてこの反応混合物を６０℃でさらに１時間加熱し、その後１７時間室温に静置しておく。反応混合物を炭酸カリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、３００ｍｌ）でクエンチしたところ、泡立ちが起き、発熱が認められた。この反応混合物をイソプロピルアセタート（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。ｎ−ペンタノール（ペンタン−１−オール、３４ｍｌ）を加えた。この有機混合物を真空で蒸発させて、大半のイソプロピルアセタートを除去した。得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、７ｍｌ）で処理し、１．５時間５０℃で加熱し、室温まで冷却させた。水（２８ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を撹拌し、沈降させ、その層を分離した。得られた有機溶液を水（３４ｍｌ）で洗浄し、この二相混合物を１．５時間沈降させ、その水層を分離した。得られた有機溶液中の生成物、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド（「遊離塩基」）、の濃度を、ＨＰＬＣにより約１３３．６〜約１３５．４ｍｇ／ｍＬであると定量的に決定した。全体体積部が４３ｍｌであるので、これは、約５．７８ｇの遊離塩基の推定収量（約８７．８％の推定「溶液収率」）をもたらす。
【０９９３】
この後塩酸水溶液（５Ｍ、１．８６ｍｌ、モノヒドロクロリド塩の調製用に推定された量）を加えた。この混合物を約９０℃（バス温度）の真空で約３４ｍｌ体積部まで濃縮した（約５．５ｍｌの下方層としての水を含む９．５ｍｌの溶媒を除去した）。マイクロスパチュラ量のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリドシード結晶体（例えば、実質的にその１型無水物の形態にある）を加えた。結晶化は起こらなかった。約１１０℃（バス温度）の真空でもう１．８ｍｌの溶媒（下方層としての水０．６ｍｌを含んでいる）を除去した。溶液が白濁したので、この混合物を約９０℃（バス温度）まで冷却した。もう１つのマイクロスパチュラ量のシード結晶体を加えた。この白濁した混合物を６０℃まで冷却し、１．５時間エイジングした。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１４．４ｍｌ）を加えた。この混合物を室温まで冷却させ、室温で、全部で１５．５時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ｎ−ペンタノール（７ｍｌ）とその後ＴＢＭＥ（７ｍｌ）とで置換洗浄した。濾過ケーキ中の残留溶媒を約１５分間吸引下で除去し、そしてその後得られたウェット白色濾過ケーキ（７．１４ｇ）を２２．２５時間７０℃の真空で乾燥させて、標題の生成物を、実質的にそのモノヒドロクロリド１型無水物の形態で、白色の固形物（４．７５ｇ、分子量約６５８．３、したがって用いた［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノールの量を基にすると約６５〜６６％収率）として得た。ＨＰＬＣ（５分一般的溶媒勾配）：ＴＲＥＴ約２．４５ｍｉｎ。マススペクトル：実測：MH+ 622, (M-H)- 620。予備的な分析により、約９７．７％純度が示されている。
【０９９４】
実施例１Ａ３：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物の再結晶化
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物（例えば、実施例１Ａ２の代替プラント調製その１などで調製したもの）は、好ましくは、乾燥（例えば無水）ｎ−プロパノールから再結晶化される。代替適している再結晶化溶媒は無水エタノールであるが、これは無水ｎ−プロパノールよりもより低い再結晶化収率を与えると考えられる。
【０９９５】
一般には、この再結晶化では、望まれていないモノヒドロクロリド２型水和物が生成するリスクを減らすためには、この再結晶化を水含有溶媒中で行わないのが好ましいと考えられる。
【０９９６】
実施例１Ａ３の１つのあり得る実施形態は以下にあるとおりである：
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物を、例えば窒素下で、約８５℃にある約７体積部の無水ｎ−プロパノールに溶解させる。温度を約７０℃に調整する。この混合物を、少量のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物生成物でシードする。この混合物をこの後約２時間約７０℃に保持し（例えば撹拌しながら）、約３〜１６時間（例えば約１２時間）かけて０℃まで冷却し（例えば撹拌しながら）、約２〜約８時間０℃にてエイジングさせ（例えば撹拌しながら）、そして得られた固体生成物を濾過により分離する。濾過した固体生成物は、加熱（例えば５５±５℃で）しながら真空で乾燥され得る。
【０９９７】
実施例１Ａ３（代替調製）：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物の再結晶化
第１容器中で、ｎ−プロパノール（プロパン−１−オール、７．８Ｌ、６体積部）をＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物（１．３０４ｋｇ、１重量部、これは例えば（実施例１Ａ２（代替調製その１、プラント法）又は実施例１Ａ２（代替調製その２）で調製したものであってよい）に加え、そして得られた懸濁液を窒素下で９０±３℃（例えば９０〜９２℃）に、この固形物の完全溶解が達成されるまで加熱した。得られた溶液（９６℃まで達していた）を、この後、窒素下の８５±３℃まで予備加熱された第２容器の中に５ミクロンフィルターを通して約２０分かけて移した。第１容器を、９０℃まで加熱されたｎ−プロパノール（１．３Ｌ、１体積部）で洗浄し、そしてこの熱ｎ−プロパノール洗浄液を、この後、前に用いた配管を通過させて、第２容器の中に、約２分かけて濾過投入した。第２容器中の得られた合わせた溶液を７０±３℃まで冷却し、微細化されたＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）−ベンズアミドモノヒドロクロリド１型無水物（約１．３ｇ、０．００１重量部）のｎ−プロパノール（１０ｍｌ）中スラリーでシードした。得られた混合物を７０±３℃で２時間エイジングさせ、その後１２時間かけて０±３℃まで冷却した（およそ０．１度／分の冷却速度）（すべて窒素下で）。得られたスラリーをこの後１１０ｒｐｍで撹拌しながら０±３℃で５時間と１０分エイジングさせた。固形物を真空濾過により（粗いサイドアップを有するＷｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．１１３ウェット強化濾紙が取り付けられた約２４ｃｍのＰＴＦＥミニ濾過器を用い、及びＢｕｃｈｉ真空制御機により調節される約６００ミリバールの真空を用いて）回収した。この濾過ケーキを、吸引下で２回、事前に濾過されたｎ−プロパノール（２×２．６Ｌ、２×２体積部）で洗浄して、生成物（大半が溶媒の）を無くした。得られた濾過された固形物をポリエチレンライニング鋼鉄製トレーに移し、モノフィラメントクロスで覆い、そして密封されたポリエチレンバッグに入れてオーブンまで運んだ。オーブンに入れてバッグを除去した後、この固体生成物を、６０℃の真空で一定プローブ温度となるまで及び／又は一定重量となるまで、Ｂｕｃｈｉ真空制御機により調節される約７０ミリバールの真空を用いて乾燥させて、標題の生成物を１型無水物としてと同時に白色の固形物（１．０９６ｋｇ；収率：８４％理論、８４重量％）として得た。
【０９９８】
実施例１Ｂ：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６６】
2009545579.tif 000195
【０９９９】
４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）安息香酸（７．３８ｇ、１９．８ミリモル、１．２当量、例えばこれは中間体３９で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ、酸の約１０体積部（重量部でなく））懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８９ｍｌ、３．６２ｇ、２８．１ミリモル、１．７当量）で処理した。透明な黄色の溶液が得られた。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．４２ｇ、２１．４５ミリモル、１．３当量）とその後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．２８ｇ、２１．４５ミリモル、１．３当量）とを加え、そしてこの混合物を１５分間室温で撹拌した。この後５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（５ｇ、１６．５ミリモル、１当量、例えばこれは中間体７の代替調製その１などで調製したものであってもよい）を加えると、曇った黄色／オレンジ色の溶液が得られた。これを一晩室温で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを可能な限り多く蒸発除去し、この残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液とに分配させ、そしてその後分離された水相をさらなるジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化リチウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発により濃縮して、粗製の生成物（１５．５ｇ）を得た。この粗製の生成物の１．７３ｇを除去した。粗製生成物の残りを、１０％メタノール／ジクロロメタン、その後２０％メタノール／ジクロロメタン，トリエチルアミン含有２０％メタノール／ジクロロメタン、そして最後にトリエチルアミン含有３０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカゲル（約６００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションの大半を合わせ、蒸発させて、表題の化合物（６．６８ｇ）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２２；ＴＲＥＴ＝２．２１ｍｉｎを示した。生成物を含有する見たところではより純粋なフラクションを合わせ、蒸発させて、さらなる量の標題の化合物（０．４８ｇ）を得た。
【１０００】
実施例１Ｂ（代替調製その１Ａ）：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６７】
2009545579.tif 000196
【１００１】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２．４ｇ、６．３ミリモル）を４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］安息香酸（２．１ｇ、６．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に加え、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、１９ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌し、そして５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．７ｇ、５．６ミリモル、例えばこれは実質的に中間体７の代替調製その１などで調製したものであってよい）を固形物として加えた。この溶液を室温で３時間撹拌し、そしてその後重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に加え、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。乾燥させた（硫酸ナトリウム）有機抽出物をゆっくり蒸発させると、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約５ｍｌ）が混ざった粗製の４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミドが残った。
【１００２】
この粗製の混合物に２−（メチルアミノ）エタノール（３ｍｌ、３５ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）を加え、この溶液を密封されたマイクロ波容器（３つの１０ｍｌ容器に分割されている）中で１５分間１５０℃で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、その残留物を、ジクロロメタンで開始して１％トリエチルアミン含有３０％メタノール／ジクロロメタンで終了する勾配で溶離する１００ｇシリカカートリッジで精製して、少量の不純物を含有する黄色のガム状物（２．５ｇ）を得た。このガム状物を１９：１酢酸エチル／メタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機相をシリカ上に蒸発させ、９：１の酢酸エチル：２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカのカラム（３００ｍｌ）に適用して、ガム状物（１．７５ｇ）を得た。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で粉砕して、白色の固形物（１．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２２；ＴＲＥＴ＝２．１ｍｉｎを示した。この生成物を、以下に記載されている、実施例１Ｂ（代替調製その１Ｂ）の調製で用いた。
【１００３】
実施例１Ｂ（代替調製その１Ｂ）：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６８】
2009545579.tif 000197
【１００４】
４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（２．２ｇ、３．５ミリモル、例えばこれは中間体１１で調製したものであってよい）＋２−（メチルアミノ）エタノール（２ｍｌ、２２ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販，）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中混合物を、２つの１０ｍｌ密封マイクロ波容器に分割し、そしてマイクロ波照射下の１４０℃で１５分間加熱した。合わせた反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、１００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。この有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させた。この残留物を、１９：１のジクロロメタン：２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカゲル（７００ｍｌ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ガム状物（１．２ｇ）を得た。このガム状物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で粉砕して、固形物（１．１ｇ）を得た。
【１００５】
この固形物の１．１ｇを、実施例１Ｂ（代替調製その１Ａ）（方法については上記を参照されたい）により調製された白色の固体物質（１．５ｇ）と合わせた。この２つの生成物バッチをジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で２時間撹拌することによりブレンドした。濾過して、表題の化合物を白色の粉末（２．４ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２２；ＴＲＥＴ＝２．１４ｍｉｎを示した。
【１００６】
実施例１Ｂ（代替調製その２）：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６９】
2009545579.tif 000198
【１００７】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド（２０．０ｇ、０．０３０４モル、例えばその１型無水物であってもよい）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に懸濁させた。炭酸カリウム（７．５ｇ／５０ｍｌ水）を滴下で加え、そしてこの混合物を３時間激しく撹拌した。固形物を濾別し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で乾燥させた。分析により、この生成物は約１．５％のクロリドを含むことが示唆された。生成物をイソプロパノール（１６０ｍｌ）に懸濁させ、そしてＤｏｗｅｘ  ５５０Ａレジン（１０ｇ）を加えた。この懸濁液を６０℃まで１時間加熱し、そして熱いうちに濾過した。濾液を濃縮すると、白色の泡状物が残った。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を乾固まで濃縮して、表題の化合物（「遊離塩基」）を得た。分析は、約０．３％のクロリドが残っていることを示しており；ＮＭＲ分析は、約０．３％の水の存在を示している。
【１００８】
この「（実施例１Ｂ（代替調製その２）」の手順によって製造された生成物遊離塩基は、予備的な分析から、例えば顕微鏡下での複屈折が実質的にない又は非常に少ないことから確認されるように、及び／又はＸ線粉末回折から確認されるように、実質的に非晶質の形態（すなわち実質的に非結晶質形態）で存在していると考えられる。
【１００９】
実施例１Ｂ１：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、又はその塩
４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１６ミリモル、例えばこれは中間体１１で調製したものであってもよい）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させた。この溶液の四分の一に、すなわち４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に含有しているものに、２−（メチルアミノ）エタノール（０．００６４ｍｌ（６．４マイクロリットル）、０．０８ミリモル、２当量、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、約６当量）を加えた。この反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、溶離液としての２０％メタノール及び１％トリエチルアミン含有ジクロロメタンで、５ｇシリカＳＰＥカートリッジの中を通して溶離することにより精製して、表題の化合物（１８．７ｍｇ）を、クリーム状の泡状物の形態で得た（最初は「遊離塩基」の形態にあると思われた）。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２２；ＴＲＥＴ＝２．２０ｍｉｎを示した。しかしながら、後の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの再検査により、例えばその（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基に隣接する各プロトンのシグナルから、この生成物は塩例えばモノ−塩（ヒドロブロミド塩であると推定される）として単離されたことが示唆された。
【１０１０】
実施例１Ｄ：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロブロミド
イソプロパノール（１５ｍｌ）をＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド（「遊離塩基」、１．５ｇ、例えばこれは実施例１Ｂで調製したものであってよい）に加え、この混合物を６０℃で１時間加熱して、この遊離塩基を溶解させた。４８％臭化水素酸水溶液（０．２７３ｍｌ、１当量）を加え、そしてこの混合物を０℃と４０℃間の温度サイクルにその週末の間（約３日）置いておいた。得られた固形物を濾過により単離し、イソプロパノール（約５ｍｌ）で洗浄し、フィルター上にしばらく置いておき、そしてその後真空オーブン中で一晩４０℃の真空下で乾燥させて、表題の化合物（１．２８６ｇ）を得た。ＮＭＲは、いくらかのイソプロパノールの存在を示しているようである（例えば、きわめておおよそには０．８９重量％）。ＸＲＰＤは、生成物は有る程度結晶質の物質であることを示唆しているようである。生成物のイオンクロマトグラフィーは、この塩の化学量論量はモノヒドロブロミドのそれであることを確証しているようである。
【１０１１】
実施例１Ｅ：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドヘミスクシナート
イソプロパノール（１０ｍｌ）をＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド（「遊離塩基」、１ｇ、例えばこれは実施例１Ｂで調製したものであってよい）に加え、この混合物を６０℃で０．５時間加熱して、この遊離塩基を溶解させた。この遊離塩基の溶液にコハク酸（１９９ｍｇ、１．０５当量）のイソプロパノール（２ｍｌ）溶液を加え、そしてこの混合物を０℃と４０℃間の温度サイクルに約３日間置いておいた。得られた固形物を濾過により単離し、イソプロパノール（約２ｍｌ）で洗浄し、濾紙上にしばらく置いておき、そしてオーブン中で一晩４０℃の真空で乾燥させて、表題の化合物（０．８３３ｇ）を得た。ＮＭＲは、およそ１：０．４７１化学量論量の遊離塩基：スクシナート、及びいくらかのイソプロパノールの存在（例えば、おおよそ０．７３重量％）を示しているようである。ＸＲＰＤは、この生成物は大部分が結晶質物質であることを示唆しているようである。
【１０１２】
実施例１Ｆ：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドヘミフマラート
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド［「遊離塩基」、１００ｍｇ、約０．１６１ミリモル、実質的にその非晶質形態として，  実施例１Ｂ（代替調製その２）でできたもの］をイソプロパノール（１ｍｌ）に室温にて溶解させた。得られた溶液をフマル酸（１８．７ｍｇ±１ｍｇ、１当量）に加え、４０℃まで加熱した。この反応混合物を、０℃と４０℃間の温度サイクルに一晩置いておいた。次の日、反応混合物はスラリーになっており、そしてこれの固形物を濾過により単離し、イソプロパノール（０．５ｍｌ）で洗浄し、真空下の周囲温度で一晩乾燥させた。５４．４ｍｇの乾燥された固形物を得た。ＮＭＲデータは、この固体生成物が実質的にヘミフマラート塩であることと整合性が取れた化学量論量を支持しているようである。
【１０１３】
実施例１Ｇ：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノ−キシナホアート（モノ１−ヒドロキシ−２−ナフトアート）
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド［「遊離塩基」、１００ｍｇ、約０．１６１ミリモル、実質的にその非晶質形態として、実施例１Ｂ（代替調製その２）でできたもの］をイソプロパノール（１ｍｌ）に室温にて溶解させた。得られた溶液をキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）（３０．３ｍｇ±１ｍｇ、１当量）に加え、４０℃まで加熱した。この反応混合物を０℃と４０℃間の温度サイクルに一晩置いておいた。次の日、これは、溶液のままであった。シクロヘキサン（０．５ｍｌ）を加え、得られた溶液を０℃と４０℃間の温度サイクルに一晩置いておいた。次の日、この反応混合物はスラリーになっており、そしてこれの固形物を濾過により単離し、１：１のイソプロパノール：シクロヘキサン（１ｍｌ）で洗浄し、真空下の周囲温度でその週末の間乾燥させた。５８．６ｍｇの乾燥された固形物を得た。ＮＭＲデータは、この固体生成物が実質的にモノキシナホアート（モノ１−ヒドロキシ−２−ナフトアート）塩であることと整合性が取れた化学量論量を支持しているようである。
【１０１４】
実施例１Ｈ１：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドホスファート
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド［「遊離塩基」、１００ｍｇ、約０．１６１ミリモル、実質的にその非晶質形態として、実施例１Ｂ（代替調製その２）でできたもの］をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、１ｍｌ）に懸濁させ、若干濁った溶液を生成させた。リン酸（Ｈ３ＰＯ４、８５重量％水溶液（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）、７．９マイクロリットル、１当量）を加えた。メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、０．５ｍｌ）を加えた。ガム状物がバイアルの底に現れたので、これを０℃と４０℃間の温度サイクルに約２日間置いておいた。懸濁液が生成していたので、得られた固形物をこれから濾過により単離し、イソプロパノール（０．５ｍｌ）で洗浄し、真空下の４０℃で一晩乾燥させた。７４．４ｍｇの乾燥された固形物を得た。
【１０１５】
実施例１Ｈ２：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドホスファート
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド［「遊離塩基」、１００ｍｇ、約０．１６１ミリモル、実質的にその非晶質形態として、実施例１Ｂ（代替調製その２）でできたもの］をイソプロパノール（１ｍｌ）に室温にて溶解させた。リン酸（Ｈ３ＰＯ４、８５重量％水溶液（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）、３．９５マイクロリットル、０．５当量）を加えた。ガム状物が生成したが、これは、６０℃まで加熱すると溶解した。周囲温度まで冷却し、約３０分周囲温度に置いておいても沈殿は生じなかった。リン酸（Ｈ３ＰＯ４、８５重量％水溶液（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）、３．９５マイクロリットル、０．５当量）を加えた。ガム状物が生成したが、これは、６０℃まで加熱しても溶解しなかった。この反応混合物を、０℃と４０℃間の温度サイクルに約２日間置いておいた。懸濁液が生成していたので、得られた固形物をこれから濾過により単離し、イソプロパノール（０．５ｍｌ）で洗浄し、真空下の４０℃で一晩乾燥させた。６８．３ｍｇの乾燥された固形物を得た。
【１０１６】
実施例１Ｊ１：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノ−（＋）−カンファースルホナート
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド［「遊離塩基」、１００ｍｇ、約０．１６１ミリモル、実質的にその非晶質形態として、実施例１Ｂ（代替調製その２）でできたもの］及び（＋）−カンファースルホン酸（３７．４ｍｇ±１ｍｇ、１当量）をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、５ｍｌ）に懸濁させた。得られた溶液／懸濁液を、０℃と４０℃間の温度サイクルに一晩置いておいた。次の日、懸濁液が生成していたので、得られた固形物をこれから濾過により単離し、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、１ｍｌ）で洗浄し、真空下の４０℃で一晩乾燥させた。１１１．４ｍｇの乾燥された固形物を得た。ＮＭＲデータは、この固体生成物が実質的にモノ−（＋）−カンファースルホナートであることと整合性が取れた化学量論量を支持しているようである。
【１０１７】
実施例１Ｊ２：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノ−（＋）−カンファースルホナート
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド［「遊離塩基」、１００ｍｇ、約０．１６１ミリモル、実質的にその非晶質形態として、実施例１Ｂ（代替調製その２）でできたもの］及び（＋）−カンファースルホン酸（３７．４ｍｇ±１ｍｇ、１当量）を酢酸エチル（６ｍｌ）に懸濁させた。得られた懸濁液を、０℃と４０℃間の温度サイクルに一晩置いておいた。次の日、懸濁液が生成していたので、得られた固形物をこれから濾過により単離し、酢酸エチル（１ｍｌ）で洗浄し、真空下の４０℃で一晩乾燥させた。８２．２ｍｇの乾燥された固形物を得た。ＮＭＲデータは、この固体生成物が実質的にモノ−（＋）−カンファースルホナートであることと整合性が取れた化学量論量を支持しているようである。
【１０１８】
（実施例１Ｃ、３、４、９、１１及び１２）
０．０４ミリモルの適切な（８−ブロモオクタノイル）アミノ−アルキル化剤（以下に掲載されているものから選択される）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を適切なアミン（ＨＮＲ５Ｒ６［式中、ＮＲ５Ｒ６は、以下の表に定義されているものである］；０．０８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ）で処理した。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、溶媒を真空で除去した。この残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、その適切な表題の化合物（構造は以下の表に示されているとおりである）をトリフルオロアセタート塩として得た。
【１０１９】
用いた（８−ブロモオクタノイル）アミノ−アルキル化剤及び量：
４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（２００．８ｍｇ／８＝２５．１０ｍｇ、０．０４ミリモル、例えばこれは中間体１１で調製したものであってよい）；及び
４−［（５−｛［（｛４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド（２１４．３ｍｇ／８＝２６．７９ｍｇ、０．０４ミリモル、例えばこれは中間体２１で調製したものであってよい）。
【表１８】
2009545579.tif 000199
【１０２０】
上記実施例１Ｃで調製された塩は、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドトリフルオロアセタートと呼ばれる。
【１０２１】
（実施例１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３及び２４）
適切なブロモアルキル化剤（０．０４ミリモル）（以下に掲載されているものから選択される）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に適切なアミンＨＮＲ５Ｒ６（式中、ＮＲ５Ｒ６は、以下の表に定義されているとおりである）（０．０８ミリモル、２当量）、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、約６当量）を加えた。この反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、ギ酸を用いて）により精製して、表題の化合物（構造は以下の表に示されているとおりである）をホルマート塩として得た。すべてのケースにおいて、生成物は、泡状物として存在していた。
【１０２２】
用いたブロモアルキル化剤及び量：
４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（１００ｍｇ／４＝２５ｍｇ、０．０４ミリモル、例えばこれは中間体１１で調製したものであってよい）；
４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（９８ｍｇ／４＝２４．５ｍｇ、０．０４ミリモル、例えばこれは中間体２７で調製したものであってよい）；及び
４−｛［５−（｛［（４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミド（１０５ｍｇ／４＝２６．２５ｍｇ、０．０４ミリモル、例えばこれは中間体２８で調製したものであってよい）。
【表１９】
2009545579.tif 000200
2009545579.tif 000201
【１０２３】
実施例２３に対して用いた具体的な手順は以下のとおりであった。
【１０２４】
実施例２３：４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミドのホルマート塩
【化１７０】
2009545579.tif 000202
【１０２５】
４−｛［５−（｛［（４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミド（１０５ｍｇ／４＝２６．２５ｍｇ、０．０４ミリモル、例えばこれはで調製したものであってよい中間体２８）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液にモルホリン（０．００７ｍｌ、０．０８ミリモル、２当量）、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、約６当量）を加えた。この反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、ギ酸を用いて）により精製して、表題の化合物をクリーム状の泡状物（７．９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６６３；ＴＲＥＴ＝２．１４ｍｉｎを示した。
【１０２６】
実施例２３Ａ：４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド
【化１７１】
2009545579.tif 000203
【１０２７】
４−｛［５−（｛［（４−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］ブチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキサミド（１．１ｇ、１．６７ミリモル、例えばこれは中間体２８で調製したものであってよい）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６７ｍｌ）＋モルホリン（０．３００ｍｌ、３．３ミリモル）の混合物で処理し、６５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、その残留物を直接１００ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用し、０％〜５０％メタノール勾配／ジクロロメタンで４０分かけて溶離した。生成物含有フラクションを貯留し、蒸発させて、淡いオレンジ色の泡状物を得た。これは、分析ＨＰＬＣによれば約８５％純度であるようであった。この残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ、０．１％トリフルオロ酢酸を用いて）により５０ｍｇずつの分量でさらに精製し、そして、その適切なフラクションから溶媒を蒸発させた後、その残留物質をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）で洗浄した。有機フラクションを、疎水フリットを通過させることで回収し、蒸発させて、表題の化合物（０．３００ｇ）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６６３；ＴＲＥＴ＝２．０９ｍｉｎを示した。
【１０２８】
実施例２５：Ｎ−｛［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドのホルマート塩
【化１７２】
2009545579.tif 000204
【１０２９】
４−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０８ミリモル、例えばこれは中間体３７で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍｌ、０．４９ミリモル）及び２−（メチルアミノ）エタノール（０．００８ｍｌ、０．１ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）を加え、そうして得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。溶媒を蒸発させて、表題の化合物をクリーム状の泡状物固形物（２２．２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６０８；ＴＲＥＴ＝２．１６ｍｉｎを示した。
【１０３０】
実施例２６：Ｎ−｛［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドのホルマート塩
【化１７３】
2009545579.tif 000205
【１０３１】
４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）安息香酸（２４ｍｇ、０．０６ミリモル、例えばこれは中間体３９で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を５−（アミノメチル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル、例えばこれは中間体４８で調製したものであってよい）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２１ミリモル）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２５ｍｇ、０．０６５ミリモル）で処理し、得られた混合物を周囲温度に１８時間置いておいた。溶媒を蒸発させ、その残留物とジクロロメタン（５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とに分配させた。有機フラクションを疎水フリットにより回収し、蒸発させ、質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（８．３ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５９４；ＴＲＥＴ＝２．１６ｍｉｎを示した。
【１０３２】
実施例２７：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［８−（４−モルホリニル）オクチル］ベンズアミド
【化１７４】
2009545579.tif 000206
【１０３３】
４−（８−ブロモオクチル）−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（３６．３ｍｇ、０．０６ミリモル、例えばこれは中間体４１で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液をモルホリン（０．０２１ｍｌ、０．２４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．２４ミリモル）で処理し、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（１１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６０５；ＴＲＥＴ＝２．３９ｍｉｎを示した。
【１０３４】
実施例２８：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクチル｝ベンズアミド
【化１７５】
2009545579.tif 000207
【１０３５】
４−（８−ブロモオクチル）−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（３６．３ｍｇ、０．０６ミリモル、例えばこれは中間体４１で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液を２−（メチルアミノ）エタノール（０．０１９５ｍｌ、０．２４ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．２４ミリモル）で処理し、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５９３；ＴＲＥＴ＝２．３７ｍｉｎを示した。
【１０３６】
実施例２９：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１７６】
2009545579.tif 000208
【１０３７】
３−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（４２ｍｇ、０．０６７ミリモル、例えばこれは中間体４７で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を２−（メチルアミノ）エタノール（０．０１１ｍｌ、０．１３ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３５ｍｌ、０．１３ミリモル）で処理し、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（３３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２２；ＴＲＥＴ＝２．２１ｍｉｎを示した。
【１０３８】
実施例３０：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１７７】
2009545579.tif 000209
【１０３９】
２−［（８−ブロモオクタノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（６８ｍｇ、０．１１ミリモル、例えばこれは中間体４６で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を２（メチルアミノ）エタノール（０．０１７５ｍｌ、０．２２ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍｌ、０．２２ミリモル）で処理し、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを貯留し、蒸発させて、表題の化合物（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝６２２；ＴＲＥＴ＝２．１５ｍｉｎを示した。
【１０４０】
（実施例３１〜３４）
【１０４１】
実施例３１：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）ベンズアミド
【化１７８】
2009545579.tif 000210
【１０４２】
４−［（６−ブロモヘキサノイル）アミノ］−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（７４ｍｇ、０．１２ミリモル、例えばこれは中間体４９で調製したものであってよい）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に２−（メチルアミノ）エタノール（０．０１９ｍｌ、０．２４ミリモル、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．２４ミリモル）を加え、そうしてこの混合物を攪拌しながら８５℃で３時間加熱した。冷却してから溶媒を蒸発により除去し、その残留物を質量直結分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、黄色のガム状物（５０ｍｇ）を得た。このガム状物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）で洗浄し、そうしてその有機相を、疎水フリットを通過させることにより単離した。さらに水相をジクロロメタン（３ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を蒸発させて、表題の化合物を白色の残留物（３３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５９４；ＴＲＥＴ＝２．０２ｍｉｎを示した。
【１０４３】
実施例３２〜３４を、全体としては同じような方法で調製した。
【表２０】
2009545579.tif 000211
【１０４４】
鼻内用組成物の例
以下の溶液、すなわちヒト又はイヌ又はラット又はサルなどの哺乳動物への鼻内投与が、（及び／又は活性医薬物質の鼻内送達が）、意図された医薬組成物が調製され得る。
【１０４５】
鼻内投与用１重量％水溶液は以下のとおりである：
【表２１】
2009545579.tif 000212
【１０４６】
製造の方法
１．４．５ｐＨクエン酸バッファー溶液を調製するため：クエン酸ナトリウムを最少量の水に溶解させ、必要なら５０〜６０℃まで加熱して溶解を助ける。上記クエン酸を最少量の水に溶解させ、必要なら５０〜６０℃まで加熱して溶解を助ける。このクエン酸ナトリウム及びクエン酸をビーカーに注ぎ入れ、バルク溶液を作るのに必要とされる水の目標質量の５０％にまで作り上げる。
【１０４７】
２．ステップ１からのクエン酸バッファー溶液を２つの半分に分ける（２つの別々のビーカーに等しい量を注ぎ入れる）。
【１０４８】
３．この調製したクエン酸バッファー溶液（ステップ１で調製）の半分にＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド微細化活性医薬物質を加え、必要なら５０〜６０℃まで加熱して溶解を助け、さらには攪拌器の助けも借りて溶解させる。
【１０４９】
４．別のビーカー中で、キシリトールを水の目標質量のおよそ２０％に加え、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ混合器を用いて３０００ｒｐｍで溶解するまで混合する。
【１０５０】
５．キサンタンガムをこのキシリトール溶液に加え、３０００ｒｐｍで溶解するまで混合する。
【１０５１】
６．エデタートジナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）を最少量の水に溶解させる。３０００ｒｐｍで混合しながら、必要であれば５０〜６０℃まで加熱して溶解を助け、このバルクに加える。
【１０５２】
７．残っているクエン酸バッファー溶液（ステップ１で調製）をこのキシリトール、キサンタンガム、さらにはＥＤＴＡの溶液に少しずつ加える。
【１０５３】
８．クエン酸バッファー溶液に前以って溶解させてあるＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミドモノヒドロクロリド（ステップ３で調製）を、この溶液（ステップ７で調製）に少しずつ取り込み、さらに３分間混合する。
【１０５４】
９．ソルビン酸カリウムを最少量の水に溶解させ、このバルクに加え、そうしてさらに３分間混合する。
【１０５５】
１０．水を加えてその目標質量の溶液にまで作り上げ、４２００ｒｐｍで５分間混合する。
【１０５６】
この製剤は、好ましくは、窒素頭隙下に貯蔵する（及び／又は約５℃で貯蔵する）。
【１０５７】
この鼻内組成物の例の代替変形態としては以下が挙げられる：
１．この医薬物質が溶液から沈殿する量を減らすために、及び／又はその沈殿速度を遅くするために、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート、例えば約１％〜約５重量％）を可溶化剤として加える、
及び／又は
２．用いる活性医薬物質の濃度を０．０５重量％〜１重量％の範囲内で、例えば約０．５重量％に変える。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月31日(2009.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩：
【化１】
2009545579.tif 000223
［式中Ａｒは次の部分式（Ｘ）：
【化２】
2009545579.tif 000224
［式中、
Ｑ１はＮＨ又はＮＭｅであり、その場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−であり；
又はＱ１は結合もしくは−Ｏ−であり、その場合Ｑ２は結合であり；
又はＱ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２はＮＨ又はＮＭｅであり；
又はＱ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、その場合Ｑ２はＮＨ、ＮＭｅ又は結合であり；
さらにはＬは（ＣＨ２）ｎ［式中、ｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３である］であり；
又はＬは−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−であり、この式中ＮＲ５Ｒ６基に結合されているのは−（ＣＨ２）ｍ２−であり、またｍ１は１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、ｍ２は２、３、４、５、６、７、８又は９であり；但しｍ１＋ｍ２は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、またｍ１が１である場合Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
さらにはＲ５は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルであるか、又はＲ６は、１個のＯＨもしくはＯＣ１〜３アルキル置換基によって置換されたＣ１〜４アルキルであり［但し、ＮＲ５Ｒ６基の窒素原子に結合されているアルキル炭素原子においては置換されていない］；
又はＲ５及びＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）ｐ１−、−ＣＨＲ７ａ−（ＣＨ２）ｐ２−、又は−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨＲ７ｂ−（ＣＨ２）ｐ４−であり；ここで、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ８［式中Ｒ８は水素原子（Ｈ）又はＣ１〜３アルキルである］であり；
Ｒ７ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ７ｂは、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルキルであり；
ｐ１は、４、５又は６であり、
ｐ２は、３、４又は５であり、
ｐ３は１又は２であり、ｐ４は２、３又は４であり、但しｐ３＋ｐ４は３、４又は５である］
を有し；
さらには式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１〜２フルオロアルキル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又は（シクロプロピル）メチル−であり；
Ｒ４は、水素原子（Ｈ）、メチル又はエチルであり；そして
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキル、又は置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニル、あるいは部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基、又は部分式（ｅｅ）で表される二環式基であり
【化３】
2009545579.tif 000225
［ここでｎ１及びｎ２は独立に１又は２であり；さらにはＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；ここでＲ１０は水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルである］；
さらには、Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、Ｒ３は、環炭素上で、独立に、オキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メトキシ；Ｃ１フルオロアルコキシ；ＮＨ２；Ｃ１〜２アルキル；Ｃ１フルオロアルキル；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［式中Ｒ２４はＨ又はメチルである］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［式中Ｒ２５はメチルである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；又は（Ｃ１〜２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［ここでＲ２６はＣ１〜２アルキルである］）である１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルであり［但し、ＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ又はＮＨ２置換基は、いずれも、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合されているＲ３環炭素には結合されていない］；
さらには、Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表される置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、Ｒ３は、環炭素上で、１又は２個のオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるへテロ環式基であり；
さらには、Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和−Ｃ５〜７シクロアルケニルである場合、このシクロアルケニルは、環炭素上で、フルオロ又はメチルである１個の置換基で置換されていてもよく［但し、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合されているＲ３環炭素はこのシクロアルケニル二重結合には加わらない］；
そして、
Ｒ３が部分式（ａａ）で表されるへテロ環式基であり、ＹがＮＲ１０である場合、Ｒ１０はＣ（Ｏ）−メチル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルではなく；また
Ｒ３が部分式（ｂｂ）で表されるヘテロ環式基であり、ＹがＮＲ１０である場合、Ｒ１０はメチルではなく；また
Ｒ３が部分式（ｃｃ）で表されるヘテロ環式基である場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１０［式中Ｒ１０はＨ又はメチルである］であり；
さらには、
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、環炭素上にある−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５置換基は、いずれも、Ｒ３シクロブチル環の３位に；又はＲ３シクロペンチル環の３又は４位に；又はＲ３シクロヘキシル環の４位に；又はＲ３シクロヘプチル環の３、４、５又は６位にあり（但し、この関連で、Ｒ３シクロアルキル環の１位は、式（Ｉ）における−ＮＨ−への結合点、すなわち式（Ｉ）の−ＮＨ−に結合している環原子とする）；
さらには、
Ｒ３が置換されていてもよいＣ４〜７シクロアルキルである場合、環炭素上にあるＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基は、いずれも、Ｒ３シクロブチル環の３位に；又はＲ３シクロペンチル環の３又は４位に；又はＲ３シクロヘキシル環の３、４又は５位に；又はＲ３シクロヘプチル環の３、４、５又は６位にある］。
【請求項２】
Ｒ１がエチルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ２がエチルである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）又は（ｃｃ）で表されるへテロ環式基である場合、Ｒ３が部分式（ｂｂ）で表されるへテロ環式基であり、ｎ１が１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５】
ＮＨＲ３が、部分式（ｃ）、（ｈ）、（ｋ２）、（ｋ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｐ９）又は（ｐ１３）
【化４】
2009545579.tif 000226
で表されるものである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ４が水素原子（Ｈ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ａｒが部分式（ｘ１）：
【化５】
2009545579.tif 000227
で表されるものである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｑ１がＮＨ又はＮＭｅであり、その場合Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−である；
又はＱ１が結合であり、その場合Ｑ２が結合である；
又はＱ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、その場合Ｑ２がＮＨ又はＮＭｅである；
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｌが（ＣＨ２）ｎである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
ｎが６、７、８又は９である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ５が水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである；
又はＲ５及びＲ６が一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ１−、又は−ＣＨＲ７ａ−（ＣＨ２）ｐ２−である；
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［（８−｛（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［（８−｛（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［（８−｛（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［（８−｛（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝オクタノイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛［８−（４−モルホリニル）オクタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛［８−（１−ピロリジニル）オクタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［４−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ブチル｝オキシ）ブチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（４−｛［４−（１−ピロリジニル）ブチル］オキシ｝ブチル）ベンズアミド、
４−［（１，６−ジエチル−５−｛［（｛４−［４−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ブチル｝オキシ）ブチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（｛１，６−ジエチル−５−［（｛［４−（４−｛［４−（１−ピロリジニル）ブチル］オキシ｝ブチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−［８−（４−モルホリニル）オクチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２−（｛８−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］オクタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛７−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ヘプタノイル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛１０−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］デカノイル｝アミノ）ベンズアミド、もしくは
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−（｛１１−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ウンデカノイル｝アミノ）ベンズアミド；
又はその塩（例えばその薬学的に許容される塩）；
である、化合物又はその塩。
【請求項１３】
哺乳動物において活性治療用物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
哺乳動物における炎症性及び／又はアレルギー性疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
ヒトのような哺乳動物における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えばアレルギー性及び／又は非アレルギー性鼻炎）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球肉芽腫、敗血症性ショック、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病）、心筋層及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、又は成人呼吸窮迫症候群を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2009545579.tif 000228
2009545579.tif 000229
2009545579.tif 000230
2009545579.tif 000231