(57)【要約】  次の式Ｉ：    【化１】2009513690.tif 000044[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びｎが本記載に付与された意味を有する]の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、該化合物は、リポキシゲナーゼ(例えば１５-リポキシゲナーゼ)の活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患の治療、特に炎症を治療するのに有用である。
2009513690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
2009513690.tif 000035
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロ又は１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、
Ｘ１は、Ｈ、ハロ、又はＲ３ａを表し、
Ｘ２は、
１）Ｇ１、
２）アリール又はヘテロアリールで、共にＡ１、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｐＲ６ｅから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいもの、
３）Ａ２、-Ｎ３、-ＮＯ２及び=Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
を表し、
Ｇ１は、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表し、
Ｒ３ａは、Ｚ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ、-Ｎ３、=Ｏ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｎ、Ｒ４ａからＲ４ｈは独立に、Ｈ、Ｚ又はＣ１-６アルキルで、１以上のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいものを表し、
Ｒ３ｄからＲ３ｇ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｈは独立に、Ｈ、又は１以上のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、又は
任意の対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、及びＲ４ｈ及びＲ５ｈは互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環は窒素原子に必然的に結合したこれらの置換基に加えて、さらなるヘテロ原子を有していてもよく、また該環は=Ｏ又は１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ、Ｒ３ｐ及びＲ３ｒは独立に、Ｚ又はＣ１-６アルキルで、Ｂ１から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいものを表し、
Ｒ４ｉ及びＲ５ｉは独立に、Ｈ、又はＢ２から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、
Ｚは：
ａ）Ａ３及び=Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
ｂ）Ａ４、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｑＲ７ｅから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
を表し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は独立に、ハロ、-Ｒ６ａ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ又は-ＯＲ６ｄを表し、
Ｒ６ｂからＲ６ｄは独立に、Ｈ、又はＢ３から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは独立に、Ｂ４から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、又は
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環は窒素原子に必ず結合しているこれらの置換基に加えて、さらなるヘテロ原子を有していてもよく、また該環は=Ｏ又は１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルで置換されていてもよく、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は独立に、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＦ３又は-ＯＣＦ２ＣＦ３を表し、
ｍ、ｐ及びｑは独立に、０、１又は２を表し、及び
ｎは０、１、２又は３を表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、但し：
(Ａ)Ｒ１及びＲ２が共にＨを表し、ｎが０を表す場合、Ｘ１が２-ピリジル環の３-又は４-位に位置するメチル置換基を表さず、
(Ｂ)Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がメチルを表し、ｎが０を表す場合、Ｘ１が２-ピリジル環の４-位に位置するメチル置換基、又は２-ピリジル環の５-位に位置するＢｒ置換基を表さず、
(Ｃ)Ｒ１及びＲ２が共にＨを表し、ｎが１を表す場合、Ｘ１及びＸ２が共に、２-ピリジル環の４-及び６位に位置するメチル置換基を表さない、
化合物。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｂｒ、エチル、ブチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヨード、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２がＧ１を表す場合、Ｇ１が、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-ＯＲ３ｈ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ａが、-ＯＲ６ｄ又はフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａが、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ及びＲ４ｄからＲ４ｈが独立に、Ｈ、又はハロ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ｄからＲ３ｇが独立に、ＣＨ３又はＨを表す、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊが独立に、１以上のＦ原子で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表す、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａからＲ４ｃが独立に、Ｈ、Ｚ又はＣ１-４アルキルで、ハロ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいものを表す、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｉが独立に、Ｈ、又はハロ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表し、又はＲ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、及びＲ４ｈ及びＲ５ｈが互いに結合している、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項１４】
但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、リポキシゲナーゼの活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患を治療する医薬の製造のための使用。
【請求項１５】
リポキシゲナーゼが１５-リポキシゲナーゼである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
疾患が炎症であり、及び／又は炎症要素を有する、請求項１４又は１５に記載の使用。
【請求項１７】
炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、又は他の悪性腫瘍である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
リポキシゲナーゼの活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患の治療方法において、但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又は罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
(Ａ)但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
【請求項２０】
但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含有する薬学的製剤を含む、請求項１９に記載の組合せ品。
【請求項２１】
(ａ)但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含有する薬学的製剤、及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含有する薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキットを含む、請求項１９に記載の組合せ品。
【請求項２２】
(ｉ)Ｒ２がハロ又はＣ１-６アルキルを表す式Ｉの化合物については、Ｒ２が水素を表す式Ｉに対応する化合物と、適切な塩基とを反応させ、続いて適切な求電子剤を用いて反応停止し、
(ｉｉ)Ｒ２がＣＦ３を表す式Ｉの化合物については、Ｒ２がブロモ又はヨードを表す式Ｉに対応する化合物と、ＣｕＣＦ３(又はＣｕＣＦ３の供給源)とを反応させ、
(ｉｉｉ)次の式ＩＩＩ：
【化２】
2009513690.tif 000036
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載したものである]
の化合物、又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護誘導体と、次の式ＩＶ：
【化３】
2009513690.tif 000037
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載したものである]
の化合物とを反応させ、
(ｖｉ)次の式Ｖ：
【化４】
2009513690.tif 000038
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載したものである]
の化合物と、適切な塩基とを反応させ、ついで次の式ＶＩ：
【化５】
2009513690.tif 000039
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載したものである]
の化合物と反応させ、ついで、適切なプロトン供給源で反応停止し、
(ｖ)Ｒ２が水素を表し、Ｒ１が請求項１に記載したものである、式Ｉの化合物については、次の式ＶＩＩ：
【化６】
2009513690.tif 000040
[上式中、Ｊは、-Ｓｉ(Ｒｔ)３又は-Ｓｎ(Ｒｚ)３(各Ｒｔは独立に、Ｃ１-６アルキル基又はアリール基を表し、各Ｒｚは独立に、Ｃ１-６アルキルを表す)を表し、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載したものである]
の化合物からＪ基を除去し、
(ｖｉ)次の式ＶＩＩＩ：
【化７】
2009513690.tif 000041
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載したものである]
の化合物と、上述した式ＩＶの化合物とを反応させ、
(ｖｉｉ)Ｒ１又はＲ２の一方がハロ又はＣ１-６アルキルで、請求項１に記載したように置換されていてもよいものを表し、他方がＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ１又はＲ２の一方がブロモ又はヨードを表し、他方がＨを表す、式Ｉに対応する化合物と、適切な有機リチウム塩基とを反応させ、続いて、適切な求電子剤を用いて反応停止し、
(ｖｉｉｉ)次の式ＶＩＩＩＡ：
【化８】
2009513690.tif 000042
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載したものである]
の化合物、又はそのＮ-保護誘導体と、次の式ＶＩＩＩＢ：
【化９】
2009513690.tif 000043
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載したものである]
の化合物とを反応させる、
ことを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項２３】
該方法が、但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む、請求項１３に記載の薬学的製剤を製造する方法。
【請求項２４】
該方法が、但し書きのない請求項１から１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び少なくとも一の薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の組合せ品を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、新規の薬学的に有用な化合物に関する。さらに本発明は、１５-リポキシゲナーゼの阻害、よって炎症性疾患及び一般的な炎症の治療に有用な化合物に関する。また本発明は、医薬としてのこのような化合物の使用、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらの製造のための合成経路に関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現存する治療に関連した主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように感じられるもの)の発生である。
喘息は、工業地域の成人人口の６％〜８％で発症している慢性的な炎症性疾患である。子供における発生率はさらに高く、最も多い国では１０％に近い。喘息は、１５才以下の子供の入院原因の最も一般的なものである。
喘息の治療法は症状の重症度に基づく。軽度のケースでは治療しないか、又はβ-アゴニストの吸入によってのみ治療される。さらに重症の喘息を患っている患者は、定期的に抗-炎症性化合物を用いて治療することが典型的である。
【０００３】
現存する維持療法(主としてコルチコステロイド類の吸入)には、少なくともある程度のリスクがあると思われるため、治療不十分な喘息がかなりある。これらには、子供の成長遅延及び骨塩量の損失といった危険性が含まれ、結果として不要な罹患及び死亡に帰する。ステロイド類の代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が開発されている。これらの薬剤は経口的に付与され得るが、吸入されるステロイド類に比べてあまり有効ではなく、通常、気道炎症も満足に抑制できない。
この要因の組合せにより、全ての喘息患者の少なくとも５０％が不十分な治療しか受けられない事態に至っている。
【０００４】
同様のパターンの治療不十分がアレルギー疾患に関連して存在し、薬剤は多数の一般的症状を治療するのに利用されているが、副作用があると思われるものは使用されない。鼻炎、結膜炎及び皮膚炎はアレルギー要素を有し得るが、潜在的アレルギーの不在下でも生じるおそれがある。実際、このクラスの非アレルギー症状は、多くのケースで治療することが困難である。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)は、世界人口の６％〜８％が罹患しているありふれた疾患である。疾患は致死的となり得るおそれがあり、この病気の罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、ＣＯＰＤの経過の変化を可能にする薬物学的治療法は知られていない。
【０００６】
挙げることのできる他の炎症性疾患には：
(ａ)肺線維症(これはＣＯＰＤよりも一般的ではないが、非常に悪い予後を伴う重篤な疾患である。治療法は存在しない)、
(ｂ)炎症性腸疾患(高罹患率を有する疾病の群。今日、このような疾病に唯一の対症療法が利用されている)、及び
(ｃ)関節リウマチ及び骨関節炎(関節の一般的な無能化炎症性疾患。現在、このような症状の管理に有用な、治癒的治療、適度に効果的な対症療法はない)、
が含まれる。
【０００７】
また、炎症は痛みの一般的な原因である。炎症性疼痛は多くの理由、例えば感染、手術又は他の外傷により生じるおそれがある。さらに、いくつかの悪性腫瘍は、患者の総体症状に加えて炎症要素を有することが知られている。
よって、新規及び／又は代替となる抗-炎症治療法が、上述した患者の群の全てにおいて有益となる。特に、実際の又は知覚される副作用を有さない、喘息等の炎症性疾患を治療できる有効な抗-炎症剤にとって、実際かつ実質的に対処されていない臨床的ニーズがある。
【０００８】
哺乳類のリポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸化を触媒する構造的に関連した酵素のファミリーである。３種類のヒトリポキシゲナーゼが公知であり、これらは炭素位置５、１２及び１５での、アラキドン酸への分子酸素の挿入を触媒することが知られている。よって、酵素は、それぞれ５-、１２-及び１５-リポキシゲナーゼと命名されている。
以下のリポキシゲナーゼの作用後に形成されるアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発効果を含む明白な病態生理学的活性を有することが知られている。
例えば、アラキドン酸における５-リポキシゲナーゼの作用の主要生成物は、多数の酵素により、多様な生理学的及び病態生理学的に重要な代謝産物に、さらに転換される。これらの最も重要なもの、ロイコトリエン類は強力な気管支収縮剤である。これらの代謝産物の作用、並びにそれらを形成する生物学的プロセスを阻害する薬剤を開発するために、かなりの努力がなされている。この目的のために開発されている薬剤には、５-リポキシゲナーゼインヒビター、ＦＬＡＰ(５つのリポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及び上述したようなロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が含まれる。
【０００９】
アラキドン酸を代謝する他のクラスの酵素はシクロオキシゲナーゼ類である。このプロセスにより生成されるアラキドン酸代謝産物には、プロスタグランジン類、トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンが含まれ、それらの全ては生理学的又は病態生理学的活性を有する。特に、プロスタグランジンＰＧＥ２は、熱及び痛みを誘発する強力な炎症誘発媒介物である。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキビス(coxibs)」(選択的シクロオキシゲナーゼ-２インヒビター)を含む、ＰＧＥ２の形成を阻害する、多くの薬剤が開発されている。これらのクラスの化合物は、主として１以上のシクロオキシゲナーゼの阻害を介して作用する。
よって、一般的に、アラキドン酸代謝産物の形成をブロック可能な薬剤は、炎症の治療に有用であると思われる。
【００１０】
(従来技術)
ここで記載されたものに構造的に関連しているある種のピラゾール化合物は、商業的に入手可能である。しかしながら、本出願人の知識によれば、これらの化合物は、任意の刊行物に開示されておらず、それらに起因する有用性も認識されていない。
ピラゾールベースの化合物は、いくつかの公報に開示されている。例えば、国際公開第01/57024号には、電圧依存性のナトリウムチャンネルのブロックに有用な種々のピラゾール類が開示されており；国際公開第03/020217号及び国際公開第01/58869号、及び米国特許第2004/0192667号には、カンナビノイドレセプターのモジュレータとして有用なピラゾール類を含む、種々の窒素含有複素環が開示されており；国際公開第99/20294号には、嚢胞性線維症の治療に有用なピラゾール類が開示されており；国際公開第2005/007625号には、ピラゾール類を含む抗-結核化合物が開示されており；米国特許第2002/0091116号、及び国際公開第01/19798号、国際公開第99/32454号及び国際公開第2004/055815号には、とりわけ、Ｘａ因子阻害剤として有用であり得るピラゾール類が開示されており；国際公開第2004/039795号には、アポリポタンパク質Ｂ分泌阻害剤として使用される(よって、とりわけ脂質異常症の治療に有用な)、ピラゾール類を含む種々の複素環が開示されており；国際公開第2002/070483号には、害虫駆除剤として使用される種々のピラゾール類が開示されており、国際公開第2004/094380号及び国際公開第03/084949号には、とりわけ、５-ＨＴ １Ｆアゴニストとして使用される、ピラゾール類を含む種々の化合物が開示されており、国際公開第01/21160号及び国際公開第2004/071426号には、ピラゾール類を含む抗ウイルス化合物が開示されている。炎症の治療及び／又はリポキシゲナーゼの阻害剤として使用するための１(Ｎ)-未置換-３-アミドピラゾール類は、これらの公報のいずれにも開示されていない。
【００１１】
国際公開第2004/041789号には、プロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る(よって、とりわけ自己免疫疾患の治療に有用な)種々の化合物が開示されている。しかしながら、これらの公報には、３-アミドピラゾールについては、特に開示されていない。
【００１２】
国際公開第20004/096795号には、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤として、ピラゾール類を含む種々の複素環が開示されており、国際公開第02/092573号には、とりわけＪＮＫ３プロテインキナーゼの阻害剤として使用される、種々の複素環が開示されており、国際公開第01/55115号には、カスパーゼ活性剤及びアポトーシス誘発剤として有用であり得る、種々の芳香族アミド類が開示されている。従って、これらの公報に開示されている化合物は、とりわけ、癌の治療に有用であり得る。リポキシゲナーゼの阻害剤としてこのような化合物を使用することについては、これらの公報のいずれにも開示も示唆もされていない。
【００１３】
国際公開第97/19062号には、皮膚に関連した疾患を治療するための、種々のピラゾール類が開示されており、さらに種々の炎症性疾患の治療に、これらの化合物が使用されることについても記載されている。しかしながら、この公報には、酸素原子を有さない基で、ピラゾール環の４-及び／又は５-位が置換されていない３-アミドピラゾール類については記載も示唆もされていない。
【００１４】
国際公開第2005/016877号には、１１β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-１の阻害に有用な(よって、とりわけ糖尿病の治療に有用な)ピラゾール類が開示されている。Vertuaniら, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.74, No.9(1985)には、抗-炎症及び鎮痛活性を有する種々のピラゾール類が開示されている。芳香族複素環アミド基で３-位が置換されたピラゾール類は、これらの公報に記載も示唆もされていない。
【００１５】
ここに開示されている化合物に構造的に関連していないある種のピラゾールカルボン酸ヒドラジド類は、Tihanyiら, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 1984, 19, 433及びGoelら, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995, 35, 510に、抗-炎症剤として開示されている。
【００１６】
国際公開第03/037274号には、ナトリウムチャンネルをブロックすることによりメカニズムが働く、炎症性疼痛の治療に有用であり得る種々のピラゾール類が開示されている。この公報は、主として１(Ｎ)-置換されたピラゾール類、及び４-位がアミド基で置換されたピラゾール類に関する。
【００１７】
また、国際公開第03/068767号は、カリウムイオンチャンネルを開口することによる、炎症性疼痛の治療に有用であり得る、とりわけピラゾール含有化合物に関する。しかしながら、この公報は、ピリミジニルアミド化合物に特に関連している。
【００１８】
国際公開第96/18617号には、一酸化窒素シンターゼの阻害剤として、よって炎症等の疾患の治療に有用であり得る、多くの化合物が開示されており、国際公開第2005/009954号及び国際公開第2005/009539号には、とりわけＩＬ-２の生成阻害、よって炎症の治療に使用される、ピラゾール類を含む種々の化合物が開示されている。この公報には、リポキシゲナーゼの阻害剤としての、ここで開示されている化合物の使用については、記載も示唆もされてない。さらに、これらの公報には、ピラゾール-３-カルボン酸アミドについての、特定の開示もない。
【００１９】
国際公開第2004/080999号及び国際公開第2006/032852号の双方には、炎症の治療に使用される、種々の３-アミドピラゾール類が開示されている。しかしながら、これらの治療に使用するための、Ｎ-未置換-３-アミドピラゾール類については、これらの公報のいずれにも記載も示唆もされていない。
【００２０】
国際公開第2006/032851号には、アミド基が二環式の複素環基で置換された、炎症の治療に使用される、種々の３-アミドピラゾール類が開示されている。しかしながら、アミド基が単環式芳香族基で置換された、対応する３-アミドピラゾール類については、開示も示唆もされていない。
【００２１】
(発明の開示)
本発明は、次の式Ｉ：
【化１】
2009513690.tif 000003
[上式中
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロ又はＣ１-６アルキルで、１以上のハロ原子で置換されていてもよいものを表し、
Ｘ１は、Ｈ、ハロ、又はＲ３ａを表し、
Ｘ２は、
１）Ｇ１、
２）アリール又はヘテロアリールで、その双方がＡ１、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｐＲ６ｅから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいもの、
３）Ａ２、-Ｎ３、-ＮＯ２及び=Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
を表し、
Ｇ１は、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表し、
Ｒ３ａはここで使用されるその度毎に、Ｚ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ、-Ｎ３、=Ｏ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｎ、Ｒ４ａからＲ４ｈは独立に、Ｈ、Ｚ又はＣ１-６アルキルで、１以上のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいものを表し、
Ｒ３ｄからＲ３ｇ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｈは独立に、Ｈ、又は１以上のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、又は
任意の対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ，及びＲ４ｈ及びＲ５ｈは互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環は、窒素原子に必ず結合しているこれらの置換基に加えて、さらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、また該環は=Ｏ又は１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ、Ｒ３ｐ及びＲ３ｒは独立に、Ｚ又はＣ１-６アルキルで、Ｂ１から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいものを表し：
Ｒ４ｉ及びＲ５ｉは独立に、Ｈ、又はＢ２から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、
Ｚはここで記載されるその度毎に：
ａ）Ａ３及び=Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
ｂ）Ａ４、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｑＲ７ｅから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
を表し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は独立に、ハロ、-Ｒ６ａ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ又は-ＯＲ６ｄを表し、
Ｒ６ｂからＲ６ｄは独立に、ここで記載されるその度毎に、Ｈ、又はＢ３から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは独立に、Ｂ４から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、又は
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環は、窒素原子に必ず結合しているこれらの置換基に加えて、さらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、また該環は=Ｏ又は１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルで置換されていてもよく、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は独立に、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＦ３又は-ＯＣＦ２ＣＦ３を表し、
ｍ、ｐ及びｑは独立に、０、１又は２を表し、及び
ｎは０、１、２又は３を表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、但し：
(Ａ)Ｒ１及びＲ２が共にＨを表し、ｎが０を表す場合、Ｘ１が２-ピリジル環の３-又は４-位に位置するメチル置換基を表さず、
(Ｂ)Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がメチルを表し、ｎが０を表す場合、Ｘ１が２-ピリジル環の４-位に位置するメチル置換基、又は２-ピリジル環の５-位に位置するＢｒ置換基を表さず、
(Ｃ)Ｒ１及びＲ２が共にＨを表し、ｎが１を表す場合、Ｘ１及びＸ２が共に、２-ピリジル環の４-及び６位に位置するメチル置換基を表さない、
化合物又は塩であって、
本化合物及び塩は、以下、「本発明の化合物」と称される。
【００２２】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒体中において、例えば式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態ものと、適切な酸又は塩基の１以上の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製されてもよい。
【００２３】
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
また本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物は本発明の範囲に含まれる。
【００２４】
本発明の化合物はまた１以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィーにより、もしくは当業者に公知の全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性誘導体を分離させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１-ｑアルキル基(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは十分な数の炭素原子が存在する場合(すなわち最小３)は分枝状鎖、及び／又は環状(アルキルのケースでは、Ｃ３-ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。さらに、十分な数(すなわち最小４)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってよい。他に特定されない限り、このようなアルキル基は飽和であるか、又は十分な数(すなわち最小２)の炭素原子が存在する場合は、他に特定されない限り、不飽和(例えば、Ｃ２-ｑアルケニル又はＣ２-ｑアルキニル基を形成)であってよい。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００２６】
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)であり、環系の全原子数が３から１２の間(例えば５から１０の間)である、単環及び二環のヘテロシクロアルキル基(該基はさらに架橋していてもよい)が含まれる。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和していても、１以上の二重及び／又は三重結合を含む不飽和であってもよく、例えばＣ２-ｑヘテロシクロアルケニル(ここでｑは範囲の上限である)又はＣ３-ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２-ｑヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(２,５-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(１,３-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(１,４-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(１,３-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(１,３,５-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。さらに、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状化合物は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」-化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２７】
挙げることができるアリール基には、Ｃ６-１４(例えばＣ６-１０)アリール基が含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、６〜１４の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６-１４アリール基には、フェニル、ナフチル等、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して残りの分子に結合している。
【００２８】
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１４(例えば５〜１０)員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、少なくとも一の環が芳香族性であり、環系の原子の少なくとも少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル(２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して残りの分子に結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２９】
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
【００３０】
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基の同一性が同様でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、何らの方法においても互いに依存しない。例えば、本発明の化合物の２-ピリジル基が２又はそれ以上の置換基で置換されている状況では、それらの置換基は同一でも異なっていてもよい。例えば、本発明の化合物の２-ピリジル環が、２つの置換基で置換されており、置換基が共に-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂがＺ基である場合、それぞれのＺ基は同一でも異なっていてもよい。同様に、２-ピリジル基が、ここで記載したような一以上の置換基で置換されている場合、それらの個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えば、一つの置換基が-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂを表し、他の置換基が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃを表し、Ｒ３ｂとＲ３ｃが、共に、-ＯＲ６ｄで置換されたＣ１-６アルキルを表す場合、２つの-ＯＲ６ｄ基の同一性は、相互に依存していると見なされることはない。
【００３１】
挙げることのできる本発明の化合物には、Ｒ１及びＲ２が共にＨを表し、ｎが０を表す場合に、Ｘ１がＨを表さないものが含まれる。
【００３２】
挙げることのできる本発明のさらなる化合物には：
ｎが１、２又は３を表し、少なくとも一のＸ２置換基が、２-ピリジル基の３-位に位置している場合、Ｘ２が、
１）Ｇ１、
２）Ａ１、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｐＲ６ｅから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、又は
３）Ａ２、-Ｎ３、-ＮＯ２及び=Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
を表し、ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基が窒素原子を有さず、Ｇ１が、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表す、
ものが含まれる。
【００３３】
挙げることのできる本発明のさらなる化合物には：
Ｘ１及び／又は(ｎが１、２又は３である場合)Ｘ２が３-置換基に位置している場合、Ｘ１がハロを表し、及び／又はＸ２が：
１)  Ｇ１、
２)  Ａ１、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｐＲ６ｅから選択される１以上の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、又は
３)  Ａ２、-Ｎ３、-ＮＯ２及び=Ｏから選択される１以上の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
を表し、ここでＡ１及びＡ２が独立に、-Ｒ６ａ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ又は-ＯＲ６ｄを表し、Ｇ１が、ハロ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表す、
ものが含まれる。
【００３４】
挙げることのできる本発明のさらなる化合物には、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂがここに記載したように、互いに結合していないものが含まれる。
【００３５】
挙げることのできる本発明のさらなる化合物には、
式Ｉの化合物の２-ピリジル環が、フェニル、４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-４-イル、ピリジル又はインドリジニルにより、(例えば５-位で)置換されておらず、
式Ｉの化合物の２-ピリジル基が、ヘテロアリール基により、(例えば４-位で)置換されている場合、このようなヘテロアリール基が、置換されていてもよい４-ピラゾリルを表さない、
ものが含まれる。
【００３６】
本発明の好ましい化合物には：
Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、ハロ又はＣ１-３アルキル(例えばメチル)で、１以上のハロ(例えばフッ素)原子で置換されていてもよいもの(例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基を形成)を表し、
Ｒ３ｋ及びＲ３ｑが独立に、Ｈを表し、
Ｒ３ｍ及びＲ３ｒが独立に、Ｚを表し、ここでＺがアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)を表し、後者の２つの基がここで記載されているように置換されていてもよく、又は１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-６(例えばＣ１-３)アルキル(例えばメチル)であり(例えば、トリフルオロメチル基を形成)、
Ｒ３ｐ及びＲ３ｎ(Ｒ３ｎが置換されていてもよいアルキルを表す場合)が独立に、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-３(例えばＣ１-２)アルキルを表し、
Ｚがアリール又はヘテロアリールを表す場合、その双方はＡ４から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４が独立に、ハロ(例えばクロロ、特にフルオロ)、-Ｒ６ａ又は-ＯＲ６ｄを表し、
Ｒ６ａからＲ６ｅ又はＲ７ｅのいずれかが、置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す場合、アルキル基は置換されていてもよいＣ１-４(例えばＣ１-２)アルキル基であり、
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃが互いに結合している場合、それらは５-から６員環を形成し、該環はさらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、メチル、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３又は=Ｏで置換されていてもよく(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル(例えば４-メチルピペラジニル)環を形成)、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４が独立に、Ｆ又はＣｌを表し、
ｍ、ｐ及びｑが独立に、２を表す、
ものが含まれる。
【００３７】
挙げることのできる本発明のさらなる化合物には：
Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、
ｎが２、又は好ましくは１又は０(例えば０)を表し、
任意の対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈ又はＲ６ｂ及びＲ６ｃが互いに結合している場合、それらは５-から６員環を形成し、該環はさらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、メチル、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３又は=Ｏで置換されていてもよく(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル(例えば４-メチルピペラジニル)環を形成)、
Ｒ３ａが、Ｆ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す、
ものが含まれる。
【００３８】
本発明のさらに好ましい化合物には：
Ｘ２(存在するならば)、及びより好ましくはＸ１が独立に、Ｂｒ、エチル、ブチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヨード、又は好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨＦ２及び-ＯＣＦ３を表し(適切であるならば)、
Ｘ２がＧ１を表す場合、Ｇ１は、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、又は好ましくはＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-ＯＲ３ｈ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、
Ｘ２がアリール又はヘテロアリールを表す場合、任意の置換基が、好ましくは-ＮＯ２、又はさらに好ましくはＡ１から選択され、
Ｒ３ａが、-ＯＲ６ｄ、又は好ましくはフルオロ(この場合は、例えばＣＨＦ２又はＣＦ３基を形成)から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-４アルキル(例えば、ブチル、プロピル、又は好ましくはエチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、又は特にメチル)を表し、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ及びＲ４ｄからＲ４ｈが独立に、Ｈ、又はハロ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表し、
Ｒ３ｄからＲ３ｇが独立に、ＣＨ３、又は特にＨを表し、
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊが独立に、１以上のＢ１置換基で置換されていてもよいＣ１-４(例えばＣ１-３)アルキル(例えばメチル)を表し、
Ｂ１がＦを表し(よって、Ｒ３ｉ及びＲ３ｊはＣＨ３又はＣＦ３基を表してよく)、
Ｒ４ａからＲ４ｃが独立に、Ｈ、Ｚ又はＣ１-４アルキルで、ハロ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいものを表し、
Ｚが、-ＮＯ２、又は好ましくはＡ４から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４が独立に、ハロ又は-ＯＲ６ｄから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｉが独立に、Ｈ、又はハロ及び-ＯＲ６ｄから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表し、又は
関連した対(すなわち、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、及びＲ４ｈ及びＲ５ｈ)が、先に記載したように互いに結合しており、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃからＲ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈの任意の一つがアルキルを表し、好ましくは任意の置換基が-ＯＣＨ３、特にＦを含む、
ものが含まれる。
【００３９】
式Ｉの化合物の２-ピリジル基が、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されている場合、このようなヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基の好ましい意味には、置換されていてもよいインドリル(例えば４-インドリル)、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル(例えば、１,２,４-トリアゾール-３-イル)、又はより好ましくはオキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、キノリニル(例えば、３-キノリニル又は４-キノリニル)、ピラゾリル(例えば３-ピラゾリル)、ピリジル(例えば、２-ピリジル又は３-ピリジル)、チアジアゾリル又はチアゾリルが含まれる。
【００４０】
Ｚの特に好ましい意味には、置換されていてもよいインドリル(例えば４-インドリル)、チエニル、より好ましくはオキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、キノリニル(例えば、３-キノリニル又は４-キノリニル)、ピラゾリル(例えば３-ピラゾリル)、ピリジル(例えば２-ピリジル又は３-ピリジル)、チアジアゾリル又はチアゾリルが含まれる。
【００４１】
本発明のより好ましい化合物には：
式Ｉの化合物の２-ピリジル基が置換されている場合、アリール(例えばフェニル)、又は好ましくはＧ１から選択される１から３(例えば、１又は２)の置換基で置換されており、
Ｒ３ａが、-ＯＲ６ｄ、又は好ましくはフルオロ(この場合は、例えば-ＣＦ３基を形成)から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-４(例えばＣ１-３(例えばＣ１-２))アルキル(例えば、ブチル、プロピル、又は好ましくはメチル又はエチル)を表し、
Ｒ３ｃが、Ｈ、又は１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-２アルキル(例えばメチル)を表し、
Ｒ３ｈが、水素、又は１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-４(例えばＣ１-３(例えばＣ１-２))アルキル(例えば、ブチル、プロピル、又は好ましくはメチル又はエチル)(例えば-ＣＦ３基を形成)を表し、
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立に、Ｈ、又は好ましくはＣ１-２アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表し、
Ｇ１が、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｏ-(ＣＨ２)３ＣＨ３(すなわち、-Ｏ-ｎ-ブチル)、-Ｃ(ＣＨ２)２ＣＨ３(すなわち、-Ｏ-ｎ-プロピル)、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-フェニル、又は好ましくはＦ、Ｃｌ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＮ、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３又は-ＯＣＦ２ＣＦ３を表す、
ものが含まれる。
【００４２】
式Ｉの化合物の２-ピリジル環における好ましい任意の置換基には、
-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、
-ＮＯ２、又は特にＡ１から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、
-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、
-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、
-ＣＮ、又はより好ましくは、
-ＯＲ３ｈ、
-ＮＯ２、又はさらに好ましくは、
ハロ(例えばヨード、又は好ましくはブロモ、フルオロ又はクロロ)、
-Ｒ３ａ、
-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、
が含まれ、ここで
Ｒ３ａは、-ＯＲ６ｄ、又は好ましくはフルオロ(この場合は、例えばＣＦ３基を形成)から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１-４アルキル(例えばメチル)を表し、
Ｒ３ｃは、１以上のフッ素原子で置換されている、又は好ましくは未置換のＣ１-２アルキルを表し、
Ｒ３ｈは、エチル、ブチル(例えばｎ-ブチル)、プロピル(例えばｎ-プロピル)、又は好ましくはメチルを表し、
Ｒ４ｃは、アリール、又は好ましくはヘテロアリール(例えば、窒素含有ヘテロアリール基(例えばピラゾリル))を表し、
Ｒ６ｄは、Ｃ１-２アルキル、又は好ましくはＨを表す。
【００４３】
本発明のさらに好ましい化合物には：
Ｒ１及びＲ２が独立に、１以上のフッ素原子(この場合は、例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基を形成)、又は好ましくはＨ、Ｆ又はＣｌで置換されていてもよいメチルを表し、
Ｘ１が、Ｂｒ、エチル、ブチル(例えばｎ-ブチル)、プロピル(例えばｎ-プロピル)、ヒドロキシメチル(すなわち-ＣＨ２ＯＨ)、ヨード、好ましくはＨ、又は好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し、
Ｘ２が、アリール(例えばフェニル：該基は先に記載したように置換されているか、又は好ましくは未置換である)、又は好ましくはＧ１を表し、
ｎが０又は１を表し、
Ｇ１が、-ＮＯ２、-ＯＲ３ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-ＣＮ、好ましくはＲ３ａ、より好ましくはハロ(例えばＢｒ)又は-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃを表し、
Ｒ３ｃがメチルを表し、
Ｒ３ｄがＨを表し、
Ｒ４ｃがアリール(例えば、未置換のフェニル)、又は好ましくはヘテロアリール(例えばピラゾリル)を表し、
式Ｉの化合物の２-ピリジル基が置換されている場合、好ましくは５-及び／又は６-位が置換されている、
ものが含まれる。
【００４４】
本発明の好ましい化合物には：
Ｒ１が、トリフルオロメチル、好ましくはクロロ、又はより好ましくはＨを表し、
Ｒ２が、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は好ましくはＨ又はクロロを表し、
Ｘ１がＨ以外であり、及び／又は少なくとも一のＸ２置換基が存在している場合、好ましくは、これらの置換基の一つが、２-ピリジル環の３-、４-、好ましくは６-、より好ましくは５-位にある、
ものが含まれる。
【００４５】
本発明の化合物の２-ピリジル基にある好ましい置換基には、ニトロ、メトキシ、エチル、カルボキシメチル、フェニル、ブチル(例えばｎ-ブチル)、エトキシ、ブトキシ(例えばｎ-ブトキシ)、プロピル(例えばｎ-プロピル)、ヒドロキシメチル、アミノ(例えば-ＮＨ２)、シアノ、プロポキシ(例えばｎ-プロポキシ)、ベンズアミド、好ましくはハロ(例えばヨード、又は特にクロロ、ブロモ又はフルオロ)、トリフルオロメチル、メチル、及びピラゾール-３-カルボキシアミドが含まれる。
【００４６】
本発明の化合物の好ましい２-ピリジル基には、５-ニトロ-２-ピリジル、５,６-ジメチル-２-ピリジル、６-メトキシ-２-ピリジル、５-ブロモ-３-メチル-２-ピリジル、５,６-ジメトキシ-２-ピリジル、３-メトキシ-２-ピリジル、５-エチル-２-ピリジル、５-カルボキシメチル-２-ピリジル(すなわち、メチル-６-ニコチナート)、５-フェニル-２-ピリジル、５-ｎ-ブチル-２-ピリジル、５-エトキシ-２-ピリジル、５-ｎ-プロポキシ-２-ピリジル、６-ブロモ-２-ピリジル、５-ブロモ-２-ピリジル、５-ｎ-ブトキシ-２-ピリジル、５-メトキシ-２-ピリジル、５-ｎ-プロピル-２-ピリジル、５-エチル-６-メチル-２-ピリジル、５-ヒドロキシメチル-２-ピリジル、３-クロロ-５-トリフルオロメチル-２-ピリジル、６-トリフルオロメチル-２-ピリジル、６-メトキシ-２-ピリジル、４-メチル-２-ピリジル、５-ヨード-２-ピリジル、５-メチル-２-ピリジル、５-ブロモ-４-メチル-２-ピリジル、６-メチル-２-ピリジル、５-アミノ-２-ピリジル、４,６-ジメチル-２-ピリジル、５-シアノ-２-ピリジル、５-ベンズアミド-２-ピリジル、特に５-クロロ-２-ピリジル、５-フルオロ-２-ピリジル、５-トリフルオロメチル-２-ピリジル、５-ブロモ-６-メチル-２-ピリジル及び５-(ピラゾール-３-カルボキシアミド)-２-ピリジルが含まれる。
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は、例えば以下に記載するように、当該者によく知られている技術に従い作製され得る。
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を製造する方法を提供するものであり、該方法は以下のものを含む：
(ｉ)Ｒ２がハロ又はＣ１-６アルキルを表す式Ｉの化合物については、Ｒ２が水素を表す式Ｉに対応する化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えばカリウム-ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム-ビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は有機リチウム塩基、例えばｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ、ｔ-ＢｕＬｉ、リチウム-ジイソプロピルアミド、又はリチウム-２,２,６,６-テトラメチルピペリジン(有機リチウム塩基は、活性剤(例えば、リチウム配位剤、例えばエーテル(例えばジメトキシエタン)又はアミン(例えばテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)、(-)スパルテイン又は１,３-ジメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２(１Ｈ)-ピリミジノン(ＤＭＰＵ)等)と反応させ、続いて適切な求電子剤、例えば：
(ａ)Ｒ２が置換されていてもよいＣ１-６アルキル基を表す式Ｉの化合物については、次の式ＩＩ：
ＲｃＬ１ａ      ＩＩＩ
[上式中、ＲｃはＣ１-６アルキル(アルキル基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい)を表し、Ｌ１ａは適切な離脱基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば-ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及び-ＯＳＯ２-アリール(例えば-Ｏ-トシル))を表す]
化合物、又はＲ２がＣＦ３を表す式Ｉの化合物については、トリフルオロメチル化試薬、例えば５-(トリフルオロメチル)-ジベンゾチオフェニウムテトラフルオロボラート、又は
(ｂ)Ｒ２がハロを表す式Ｉの化合物については、これらの原子の供給源を提供する求電子剤を用いて反応停止する。例えば、臭素原子について、試薬にはＮ-ブロモスクシンイミド、臭素、及び１,２-ジブロモテトラクロロエタンが含まれ、塩素原子については、試薬にはＮ-クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素、及びヘキサクロロエタンが含まれ、ヨウ素原子については、適切な試薬にはヨウ素、ジヨードエタン、及びジヨードテトラクロロエタンが含まれ、フッ素原子については、試薬には二フッ化キセノン、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ(登録商標)([１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニア-ビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボラート)])、ＣＦ３ＯＦ、ペルクロリルフルオリド、Ｆ２及びアセチルハイポフルオリドが含まれる。
【００４８】
当業者であれば、Ｒ２が水素を表す式Ｉに対応する化合物(上述した反応の実施時)は、直接金属化基(例えば、ベンゼンスルホニル基、又はＳＥＭ(すなわち、-ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４Ｓｉ(ＣＨ３)３)基)である保護基でピラゾール環系の窒素原子を保護する必要があり得ると理解しているであろう。反応は、適切な溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル)の存在下、準大気温度(例えば、０℃〜−７８℃)、不活性雰囲気下で実施してよく、続いて(適切であるならば)、標準的な条件下(例えば、ベンゼンスルホニル基が使用される場合、加水分解により、又はＳＥＭ基が使用される場合、エタノールにおいて、ＨＣｌの存在下で反応させることにより)、Ｎ-保護基を脱保護させる。
【００４９】
(ｉｉ)Ｒ２がＣＦ３を表す式Ｉの化合物については、Ｒ２がブロモ、又は好ましくはヨードを表す式Ｉに対応する化合物と、ＣｕＣＦ３(又はＣｕＣＦ３の供給源)とを、例えばＨＭＰＡ及びＤＭＦの存在下で反応させる。当業者であれば、試薬ＣｕＣＦ３がこのように単離されておらず、Burton D.G.; Wiemers D.M.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5014-5015及びMawson S.D.; Weavers R.T.; Tetrahedron Letters., 1993, Vol. 34, No. 19, 3139-3140に記載の手順に従い(例えば、ＤＭＦにおいて、ＣＦ２Ｂｒ２等と亜鉛を反応させ、ＺｎＣＦ３(又はそれらの供給源)を形成させ、続いてＨＭＰＡにおいてＣｕＢｒで処理することにより)調製されてもよいことを理解しているであろう。
【００５０】
(ｉｉｉ)次の式ＩＩＩ：
【化２】
2009513690.tif 000004
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載したものである]
の化合物、又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護(例えばエステル)誘導体と、次の式ＩＶ：
【化３】
2009513690.tif 000005
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載したものである]
の化合物とを、カップリング条件下、例えば周囲の室温又はそれ以上(例えば４０-１８０℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えば、ｎ-、ｓ-又はｔ-ブチルリチウム)又はそれらの混合物)、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水又はトリエチルアミン)、及び適切なカップリング剤(例えば、１,１'-カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(又はその塩酸塩)、Ｎ,Ｎ'-ジスクシンイミジルカルボナート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカルボナート、１-シクロヘキシル-カルボジイミド-３-プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又はＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)の存在下で反応させる。また、式ＩＩＩの化合物は、先ず、場合によっては適切な溶媒(例えば、ジシクロメタン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン又はベンゼン)、及び適切な触媒(例えばＤＭＦ)の存在下、適切な試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等)を用いて処理することにより活性化させ、結果としてそれぞれ塩化アシルを形成させる。ついで、活性化した中間体を、例えば上述したような標準的な条件下、式ＩＶの化合物と反応させてよい。当業者であれば、式Ｉの化合物が実際液体である場合、それらは、この反応においては、溶媒及び反応物質の双方として提供されてよいことを理解しているであろう。また、この工程を実施するための代替方法は、式ＩＩＩの化合物のＯ-保護誘導体(例えばエチルエステル)と、式ＩＶの化合物とを反応させることを含み、後者の化合物は、例えば不活性雰囲気中、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下、適切な試薬(例えば、トリメチルアルミニウム)で、まず処理されてもよい。
【００５１】
(ｖｉ)次の式Ｖ：
【化４】
2009513690.tif 000006
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載したものである]
の化合物と、適切な塩基とを、例えば上述した製造工程(ｉ)に記載したようにして反応させ、ついで、次の式ＶＩ：
【化５】
2009513690.tif 000007
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載したものである]
の化合物と反応させ、ついで、適切なプロトン供給源(例えば、水又はＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液)で反応停止する。この反応は、製造工程(ｉ)に関して上述したものに類似した条件下で実施されてよい。よって、当業者であれば、ピラゾール窒素は保護される必要があり得ることを理解しているであろう。
【００５２】
(ｖ)Ｒ２が水素を表し、Ｒ１が先に記載したものである、式Ｉの化合物については、次の式ＶＩＩ：
【化６】
2009513690.tif 000008
[上式中、Ｊは、-Ｓｉ(Ｒｔ)３又は-Ｓｎ(Ｒｚ)３(各Ｒｔは独立に、Ｃ１-６アルキル(例えば、メチル又はイソプロピル)基又はアリール(例えばフェニル)基を表し、各Ｒｚは独立に、Ｃ１-６アルキル(例えば、メチル又はブチル))を表し、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載したものである]
の化合物からＪ基を除去する。Ｊが-Ｓｉ(Ｒｔ)３を表す場合、反応は、シリル基除去のための適切な試薬、例えばハロゲン化物アニオンの供給源(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素又はフッ化カリウム)の存在下、例えば適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下、室温で実施され得る。Ｊが-Ｓｎ(Ｒｚ)３を表す場合、反応は、標準的な加水分解、例えば、適切な溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール(又はそれらの混合物))の存在下での、水又は含水酸(例えば塩酸)との反応であってよい。
【００５３】
(ｖｉ)次の式ＶＩＩＩ：
【化７】
2009513690.tif 000009
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載したものである]
の化合物と、先に記載した式ＶＩの化合物とを、例えば上述した製造工程(ｉｉｉ)に関して上述したもののようなカップリング条件下で反応させる。好ましい条件には、カップリング剤のない、塩基、溶媒下での反応が含まれる。このケースにおいて、式ＩＶの化合物を過度に使用してもよい。
【００５４】
(ｖｉｉ)Ｒ１又はＲ２の一方がハロ又はＣ１-６アルキルで、先に記載したように置換されていてもよいものを表し、他方がＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ１又はＲ２の一方がブロモ又はヨードを表し、他方がＨ(適切であるならば)を表す、式Ｉに対応する化合物と、適切な有機リチウム塩基(例えば、ｔ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ又はｎ-ＢｕＬｉ)とを、場合によっては添加剤(例えば製造工程(ｉ)に関して先に記載したもの)の存在下で反応させ、続いて、先に記載したような式ＩＩの化合物、又はハロゲン原子の供給源、例えば上述した製造工程(ｉ)に関して記載したものを用いて反応停止した。この反応は、不活性雰囲気下、低温(例えば−７８℃〜−１２０℃)で、製造工程(ｉ)に関して先に記載したような、適切な溶媒下で実施してもよい。
【００５５】
(ｖｉｉｉ)次の式ＶＩＩＩＡ：
【化８】
2009513690.tif 000010
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載したものである]
の化合物、又は(例えばピラゾール窒素での)そのＮ-保護誘導体と、次の式ＶＩＩＩＢ：
【化９】
2009513690.tif 000011
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基、例えばハロ(特にクロロ、ブロモ及びヨード)、-ＯＳＯ２ＣＦ３、-Ｂ(ＯＨ)２、-Ｓｎ(Ｒｚ)３(ここでＲｚは先に記載したものである)、-Ｐｂ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)３、-Ｂｉ(Ｗ)２、-Ｂｉ(Ｗ)２(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)２、-Ｂｉ(Ｗ)２(ＯＣ(Ｏ)ＣＦ３)２、又は-Ｉ(Ｗ)(ＢＦ４)を表し、Ｗはアリール又はヘテロアリール基を表し、その双方は先に記載したＸ２から選択される１以上の基で置換されていてもよく(例えば、Ｗは先に記載した式Ｉの化合物のフェニル環を表す)、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載したものである]
の化合物とを、例えば好ましくはＰｄ又はＣｕを含有する触媒、及び塩基、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、及びリチウム-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミドの存在下で反応させる。挙げることのできる触媒には、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０))が含まれ、挙げることのできる塩基には炭酸セシウムが含まれ、挙げることのできるリガンドには、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチルが含まれ、使用される溶媒にはトルエンが含まれる。このような反応は、不活性(例えばアルゴン)雰囲気下、高温(例えば約９０℃)で実施されてよい。
【００５６】
Ｒ２がＨ、又は１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す式ＩＩＩの化合物(又はその誘導体)は、次の式ＩＸ：
【化１０】
2009513690.tif 000012
[上式中、ＲｄはＨ、又は１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、Ｒ１は先に記載したものである]
の化合物、又はそのエノールエーテル等価物(例えば、メチルエノールエーテル又はシリル(例えばトリメチルシリル)エノールエーテル)又はＯ-保護(例えばカルボン酸)誘導体と、ヒドラジン(又はその水和物又は誘導体(例えばベンジルヒドラジン))とを、例えば適切なアルコール溶媒(例えばエタノール)の存在下、高温(例えば還流)で反応させることにより調製されてよい。
【００５７】
Ｒ１又はＲ２のいずれか一方がハロを表し、他方がＨ又は置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表すか、又はＲ１及びＲ２の双方がハロを表す式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ２の双方がＨを表すか、又はＲ１のＲ２の一方がＨを表し、他方が置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す式ＩＩＩに対応する化合物と、製造工程(ｉ)(ｂ)に関して先に記載したような、ハロゲン原子の供給源を提供する求電子剤とを、当業者に公知の反応条件下、例えば適切な溶媒(例えば水)の存在下で反応させることにより調製されてよい。例えば、関連のある４-ハロ、５-ハロ又は４,５-ジハロ置換されたピラゾール類は、このような方式により調製され得る。
【００５８】
Ｒ１又はＲ２の一方がフルオロを表し、他方がＨを表す式ＩＩＩの化合物は、当業者に公知の条件下、ニトロ基をフルオロ基に転換させるための適切な試薬(例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、テトラメチルアンモニウムフルオリド、又はテトラブチルアンモニウムフルオリド)を使用することにより、４-ニトロピラゾール-３-カルボン酸又は５-ニトロピラゾール-３-カルボン酸(適切であるならば)から調製され得る。
【００５９】
Ｒ１又はＲ２の一方がハロを表し、他方がＨを表す式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１又はＲ２の一方がアミノを表し、他方がＨを表す(適切であるならば)式ＩＩＩの化合物を反応させ、続いて(当業者に公知の試薬及び条件、例えば５℃でＮａＮＯ２及びＨＣｌを使用して)アミノ基をジアゾニウム塩に転換させ、ついで適切な求核試薬を添加することにより、ハロ基に転換させることにより調製され得る。適切な求核試薬には、カリウム、ナトリウム又は銅のハロゲン化物が含まれる。またフルオロ基の導入のためには、適切なジアゾニウム塩を、例えばＮａＢＦ４、ＨＢＦ４又はＮＨ４ＢＦ４の冷水溶液を導入することにより、フルオロホウ酸塩(例えば、テトラフルオロボラート)塩の供給源を提供する化合物で処理し、適切なフルオロホウ酸ジアゾニウム(例えばテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム)を形成させ、ついで加熱してもよい。
【００６０】
Ｒ１がハロ(例えば、Ｆ又はＣｌ)、又は１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す式ＩＩＩの化合物は、例えばR. Storerら, Nucleosides & Nucleotides 18,203(1999)に記載の手順に従い、Ｒ１がＨを表す式ＩＩＩに対応する化合物から調製されてよい。ハロ、又は置換されていてもよいＣ１-６アルキル基の導入に使用され得る適切な試薬は、式Ｉの化合物の調製(上述した製造工程(ｉ))に関して先に記載されている。
【００６１】
Ｒ１及びＲ２が独立に、ペルフルオロ-Ｃ１-６アルキル、又は好ましくはＨ、又はハロを表す式ＩＩＩの化合物は、次の式Ｘ：
【化１１】
2009513690.tif 000013
[上式中、Ｒｂ及びＲａは独立に、ペルフルオロ-Ｃ１-６アルキル、又は好ましくはＨ又はハロを表す]
の化合物を、当業者に公知の酸化条件、例えば中程度又は強力な(特に過マンガン酸カリウムの水溶液を使用し、還流で加熱する)適切な酸化条件下で酸化させることにより調製され得る。
【００６２】
Ｒ２が上述したもの(例えばハロ)である式ＩＩＩの化合物は、次の式ＸＩ：
【化１２】
2009513690.tif 000014
[上式中、Ｊ及びＲ１は先に記載したものである]
の化合物、又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護(例えばエステル)誘導体を反応させることにより調製され得る。Ｒ２がハロを表す式ＩＩＩの化合物については、適切なハロゲン化試薬、例えばフルオロオキシ硫酸セシウム(フッ化試薬のケース)、又は製造工程(ｉ)(ｂ)に関して先に記載したものを使用し、場合によっては適切な溶媒(例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は１,４-ジオキサン又はそれらの混合物)の存在下、当業者に公知の条件下で反応させてもよい。Ｒ２がＨを表す式ＩＩＩの化合物については、式Ｉの化合物の調製(製造
工程(ｖ))に関して先に記載したもの等の、試薬及び条件下で反応させてもよい。
【００６３】
Ｒ１及びＲ２が先に記載したものである式ＩＩＩの化合物は、次の式ＸＩＡ：
【化１３】
2009513690.tif 000015
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載したものである]
の化合物を、例えば上述した式ＩＩＩの化合物の調製(すなわち、式Ｘの化合物から)に関して先に記載したもの等、当業者に公知の酸化条件下で酸化させることにより調製されてよい。
【００６４】
Ｒ２がＨを表し、Ｒ１が先に記載したものであり(好ましくは、Ｈ、又は先に記載したように置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す)式ＩＩＩの化合物(又はその保護誘導体)は、次の式ＸＩＢ：
【化１４】
2009513690.tif 000016
[上式中、Ｒ１は上述したものであり(好ましくは、Ｈ、又は先に記載したように置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す)]
の化合物、又はその保護誘導体(例えばエステル、例えばＣ１-６(例えばエチル)エステル)と、ジアゾメタン又はその保護誘導体(例えば、トリメチルシリルジアゾメタン)とを、例えば当業者に公知の条件下(例えば、適切な溶媒(例えばジエチルエーテル)の存在下、及び／又は低温(０℃〜室温))で反応させることにより調製されてよい。
【００６５】
式ＩＩＩ又はＸの化合物は、式Ｖに対応する化合物(例えば、式Ｘの化合物を調製するためには、それぞれＲ１及びＲ２がＲａ及びＲｂを表す式Ｖの化合物)と適切な塩基、例えば式Ｉの化合物の調製製造工程(ｉ)に関して記載されたもの(特に有機リチウム)とを反応させ、続いて適切な求電子剤と反応させることにより調製され得る。例えば、式ＩＩＩの化合物のケースにおいては、カルボン酸酸基(又はその保護誘導体)を導入するための求電子剤はＣＯ２の供給源(例えばＣＯ２ガス)であってよく、続いて適切なプロトン供給源(例えばＨＣｌ)、又は以下に記載する式ＸＶの化合物(例えば、メチル又はエチルクロロホルマート)、又は式Ｘの化合物のケースにおいては、以下に記載するような式ＸＶＩの化合物(例えばヨウ化メチル)等が添加される。
【００６６】
ｎが０以外であり、Ｘ２がＧ１を表し、Ｇ１が-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、Ｘ１が先に記載したものである式ＩＶの化合物は、次の式ＸＩＣ：
【化１５】
2009513690.tif 000017
[上式中、ｎ１は０以外であり、Ｘ２ａはＧ１を表し、Ｇ１は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、Ｘ１は先に記載したものである]
の化合物と、次の式ＸＩＤ：
Ｈ２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ      ＸＩＤ
[上式中、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈは先に記載したものである]
の化合物とを、例えば当業者に公知の条件下(例えば、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)及び適切な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下)で反応させ、続いて例えば当業者に公知の条件下(例えば、適切な触媒(例えばＰｄ炭(１０％))及び適切な溶媒(例えばメタノール)の存在下)、単離されたニトロ中間体を水素化することにより調製されてよい。
【００６７】
式Ｖの化合物は、次の式ＸＩＥ：
【化１６】
2009513690.tif 000018
[上式中、Ｊ及びＲ１は先に記載したものである]
の化合物、又はそのＮ-保護誘導体から、例えば式Ｉの化合物の調製(製造経路(ｖ))に関して、又は式ＩＩＩの化合物の調製(式ＸＩの化合物との反応に関与する方法)に関して先に記載されたように、当業者に公知の試薬及び手順を使用して調製されてよい。
【００６８】
式ＶＩＩの化合物は、
(Ｉ)式ＸＩＩの化合物：
【化１７】
2009513690.tif 000019
[上式中、Ｒ１及びＪは先に記載したものである]
の化合物、又は
(ＩＩ)先に記載した式ＸＩの化合物(又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護(例えばエステル)誘導体)
のいずれかと、先に記載した式ＩＶの化合物とを、例えば式Ｉの化合物の調製(上述した製造工程(ｉｉｉ)又は(ｉｖ))に関して先に記載したものと類似したカップリング条件下で反応させることにより調製されてよい。
【００６９】
式ＶＩＩＩ及びＸＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物及び式ＸＩの化合物から、それぞれ、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルの存在下(場合によっては、製造工程(ｉｉｉ)に関して先に記載したような、適切な溶媒及び触媒の存在下)、二量化条件下にて調製されてよい。他の二量化試薬には、カルボジイミド類、例えば１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ、又はその塩酸塩)が含まれ、場合によっては適切な塩基(例えば、４-ジメチルアミノピリジン)の存在下でもなされる。
【００７０】
Ｒｂがハロを表す式Ｘの化合物は、ＲｂがＨを表す式Ｘに対応する化合物(又はその保護誘導体)から、例えば式Ｉの化合物の調製(上述した製造工程(ｉ))に関して先に記載したもの等の試薬を使用し、所定条件下で調製されてよい。
【００７１】
また、式Ｘの化合物は、次の式ＸＩＩＡ：
【化１８】
2009513690.tif 000020
[上式中、Ｔは置換されていてもよいＣ１-６アルキル(例えばメチル)を表し、Ｒ１及びＲ２は先に記載したものである]
の化合物を、当業者に公知の脱アルキル化条件、例えば適切な試薬(例えば塩酸ピリジン)と、高温(例えば１５０℃〜２００℃)で反応させることにより、Ｎ-脱アルキル化させて調製されてよい。このような反応は、適切な溶媒の存在下で実施されてよいが、好ましくはさらなる溶媒は存在しない。
【００７２】
また、式Ｘの化合物は、次の式ＸＩＩＢ：
【化１９】
2009513690.tif 000021
[上式中、Ｊ及びＲ１は先に記載したものである]
の化合物又はそのＮ-保護誘導体から、式Ｉの化合物の調製(製造経路(ｖ))に関して、又は式ＩＩＩの化合物の調製(式ＸＩの化合物との反応に関連する方法)に関して先に記載したもの等、当業者に公知の試薬及び手順を使用して調製されてよい。
【００７３】
Ｒ１が先に記載したものであり、好ましくはＨ、又は１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す式ＸＩの化合物(又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護(例えばエステル)誘導体)は、次の式ＸＩＩＩ：
【化２０】
2009513690.tif 000022
[上式中、Ｒｅは先に記載したＲ１、好ましくはＨ、又は１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し、Ｊは先に記載したものである]
の化合物と、次の式ＸＩＶ：
Ｎ２-Ｃ(Ｈ)-Ｃ(Ｏ)ＯＨ      ＸＩＶ
の化合物又はそのＯ-保護(例えばエステル)誘導体とを、例えば高温(例えば８０〜１２０℃)で１〜３日、場合によっては不活性ガスの存在下、好ましくは溶媒の不在下で反応させることにより調製されてよい。
【００７４】
Ｒ１及びＪが先に記載したものである式ＸＩの化合物(又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護(例えばエステル)誘導体)は、例えば式ＩＩＩの化合物の調製(式Ｘの化合物との反応に関連する方法)に関して先に記載したもの等、当業者に公知の酸化条件下、先に記載した式ＸＩＩＢの化合物を酸化することにより調製されてよい。
【００７５】
また、Ｒ１及びＪが先に記載したものである式ＸＩ及びＸＩＩＢの化合物(又は、適用可能な場合は、そのＮ-保護及び／又はＯ-保護(例えばエステル)誘導体)は、先に記載した式ＸＩＥの化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えば式Ｉの化合物の調製(上述した製造方法(ｉ))に関して記載したものとを反応させ、続いて：
(ａ)式ＸＩの化合物については、ＣＯ２の供給源(例えばＣＯ２ガス、続いて、適切なプロトン供給源(例えばＨＣｌ)が添加される)、又は次の式ＸＶ：
ＲｆＣ(Ｏ)ＯＬ１ｃ      ＸＶ
[上式中、ＲｆはＣ１-６アルキルを表し、Ｌ１ｃは適切な離脱基、例えばハロ(例えばヨード、ブロモ又はクロロ)を表す]
の化合物、又は
(ｂ)式ＸＩＩＢの化合物については、次の式ＸＶＩ：
ＣＨ３Ｌ１ｄ      ＸＶＩ
[上式中、Ｌ１ｄは適切な離脱基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば、-ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及び-ＯＳＯ２-アリール(例えば-Ｏ-トシル))を表す]
の化合物等(すなわち、他の適切なメチル化試薬)：
等の適切な求電子剤を用いて反応停止することにより調製されてよい。
【００７６】
式ＸＩＡの化合物は、ヨウ化１-アミノピリジニウムと、次の式ＸＶＩＩ：
(Ｒ１)(Ｃｌ)Ｃ=Ｃ(Ｃｌ)(Ｒ２)      ＸＶＩＩ
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載したものであり、二重結合の幾何はシス又はトランスであってよい]
の化合物とを、例えば当業者に公知の条件下(例えば、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)及び適切な溶媒(例えばＴＨＦ)の存在下)で反応させることにより調製されてよい。当業者であれば、二重結合周囲の幾何が、反応の位置選択性に影響を与え得ることを理解しているであろう。
【００７７】
式ＸＩＥの化合物は、次の式ＸＶＩＩＩ：
【化２１】
2009513690.tif 000023
[上式中、Ｒ１及びＪは先に記載したものである]
の化合物とジアゾメタンとを、例えば適切な溶媒(例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は１,４-ジオキサン、又はその混合物)の存在下、場合によっては不活性ガスの存在下、当業者に公知の条件下、例えばT. Hanamotoら, Chem. Commun., 2041 (2005)に記載の手順に従い反応させることにより調製されてよい。
【００７８】
式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩＡ、ＶＩＩＩＢ、ＩＸ、ＸＩＢ、ＸＩＣ、ＸＩＤ、ＸＩＩＡ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物は、いずれも商業的に入手可能であり、文献において公知であり、又は適切な試薬と反応条件を使用し、入手可能な出発物質から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、もしくはここに記載した方法に類似したようにして得てもよい。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」、B. M. Trost及びI. Fleming、Pergamon Press、1991を参照してよい。
【００７９】
先に記載したＸ１及びＸ２(存在するならば)は、当業者によく知られている方法により、式Ｉの化合物の調製のために上述した方法後又は方法中に、一又は複数回修飾されてもよい。このような方法の具体例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったこのような基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間で変化させることができる。置換基Ｘ１及び／又はＸ２がハロ基を表すケースにおいて、このような基は、式Ｉの化合物の調製のために上述した方法後又は方法中に、一又は複数回、相互転換されてもよい。適切な試薬には、ＮｉＣｌ２(クロロ基への転換用)が含まれる。この点において、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」、A. R. Katritzky、O. Meth-Cohn及びC. W. Rees、Pergamon Press、1995を参照し得る。
【００８０】
挙げることのできる他の変換には、ハロ基(好ましくはヨード又はブロモ)の、シアノ又は１-アルキニル基への転換(例えば、適切であるならば、シアノアニオンの供給源である化合物(例えば、ナトリウム、カリウム、銅(Ｉ)又は亜鉛のシアニド)、又は１-アルキンと反応させることによる)が含まれる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウム及び／又は銅をベースにした触媒)及び適切な塩基(例えば、トリ-(Ｃ１-６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施されてよい。さらに、アミノ基及びヒドロキシ基は、当業者に公知の試薬を使用し、標準的な条件に従い導入されてよい。
本発明の化合物は、従来からの技術を使用し、それらの反応混合物から単離されてよい。
【００８１】
当業者であれば、上述及び以下に記載する方法において、中間化合物の官能基が、保護基により保護される必要があり得ると理解しているであろう。例えばピラゾール窒素又は(本発明の化合物の２-ピリジル環に-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ置換基が存在する場合)-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ基の窒素は、保護される必要があり得る。適切な窒素保護基には：
(ｉ)カルバマート基(すなわち、アルコキシ-又はアリールオキシ-カルボニル基)、
(ｉｉ)アミド基(例えばアセチル基)、
(ｉｉｉ)Ｎ-アルキル基(ベンジル又はＳＥＭ基)、
(ｉｖ)Ｎ-スルホニル基(例えば、Ｎ-アリールスルホニル基)、
(ｖ)Ｎ-ホスフィニル及びＮ-ホスホリル基(例えば、ジアリールホスフィニル及びジアリールホスホリル基)、又は
(ｖｉ)Ｎ-シリル基(例えばＮ-トリメチルシリル基)、
を形成するものが含まれる。
さらに、当業者であれば、２つの官能基が保護されているケース(例えば、式ＩＩＩの化合物のカルボン酸基がエステルであり、ピラゾール窒素がベンゼンスルホニル基で保護されているケース)では、双方の基は一つの工程(例えば、当業者に公知の加水分解工程)で脱保護され得ることを理解しているであろう。
【００８２】
ピラゾール窒素のためのさらなる保護基にはメチル基が含まれ、メチル基は、例えば高温でピリジン塩酸塩を使用する、例えば２００℃の密封容器にマイクロ波照射を使用する等の、標準的な条件下で脱保護されてよい。
官能基の保護及び脱保護は、上述したスキームにおいて、反応の前後に実施してよい。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されてよい。
関連する化学のタイプにより、保護基の必要性、種類並びに合成を達成するためのシーケンスが決定されるであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J W F McOmie編、Plenum Press(1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」、3版、T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に十分に記載されている。
【００８３】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は、薬学的活性を有しているために有用である。よって、このような化合物は医薬として表示される。本発明のさらなる態様は、医薬として及び／又は単離された(すなわちエクスビボ)形態で使用するための、但し書きはないが先に記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【００８４】
本発明の化合物は薬学的活性を有しているけれども、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体も存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が、代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範疇に含まれる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。
【００８５】
本発明の化合物は、それらが、例えば以下に記載のテストに示されるように、リポキシゲナーゼ(特に１５-リポキシゲナーゼ)の活性を阻害し得る、すなわち、それらが、１５-リポキシゲナーゼ、又は１５-リポキシゲナーゼ酵素が一部を形成する複合体の作用を防止するか、及び／又は１５-リポキシゲナーゼ調節効果を引き出すために有用である。よって、本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの阻害が必要とされる症状の治療に有用である。
しかして、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが予期される。
【００８６】
「炎症」という用語は、先に記載したような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００８７】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症性疾患、疾病又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症性疼痛及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍、及び炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００８８】
また本発明の化合物は、患者における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している。この関連において挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、被験者における骨密度の増加、並びに発症率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方に効果を有する。
【００８９】
本発明のさらなる態様においては、リポキシゲナーゼ(例えば１５-リポキシゲナーゼ)の阻害に関連した及び／又は調節可能な疾患の治療方法、及び／又はリポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法を提供するものであり、該方法は、但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を治療的有効量、このような症状を患っている又は影響を受けやすい患者に投与することを含む。
【００９０】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を称する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)であり得るか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は感じる)であり得る。
本発明の化合物は通常、経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、経皮的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的に、任意の他の非経口経路によって又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
【００９１】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
【００９２】
よって、本発明のさらなる態様においては、但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩で、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
【００９３】
さらに本発明は、先に記載したような薬学的製剤を調製するための方法を提供するものであり、該方法は、但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
【００９４】
また本発明の化合物は、ここで定められる炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ、コキビス、コルチコステロイド類、鎮痛剤、５-リポキシゲナーゼのインヒビター、ＦＬＡＰ(５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及びロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)、及び／又は炎症の治療に有用な他の治療剤)と組合せてもよい。
【００９５】
本発明のさらなる態様では、
(Ａ)但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品が提供される。
そのような組合せ品は、他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組合せ調製品(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤)として提供(製剤化)され得る。
【００９６】
よって、さらに次のものが提供される：
(１)但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤、及び
(２)(ａ)但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００９７】
本発明は、先に記載したような組合せ品を調製するための方法を提供するものであり、該方法は、但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び少なくとも一の薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
「組合せる」とは、２つの成分が、互いに併用投与に適していることを意味する。
【００９８】
例えば、２つの成分を互いに「組合せ」ることにより、先に記載したキットのパーツを調製する方法に関して、キットのパーツの２つの成分は：
(ｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、ついで一緒にされる、別個の製剤(すならち互いに独立にいる)として提供されてもよく、又は
(ｉｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、「組合せ包装品」の別個の成分として包装され、共に提供されてもよい、
ことを含む。
【００９９】
本発明の化合物は様々な用量で投与されてよい。経口、肺及び局所用量は、毎日体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ(ｍｇ／ｋｇ／日)〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日用量で投与されてよく、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
【０１００】
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療される症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例であり、より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【０１０１】
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの効果的及び／又は選択的なインヒビターであるという利点を有する。
また本発明の化合物は、それらが、上述した兆候又は他のものに用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【０１０２】
生物学的試験
使用するアッセイでは、１.４-シス-ペンタジエン立体配置を有する多価不飽和脂肪酸を、対応するヒドロペルオキシ又はヒドロキシル誘導体に酸化させる、リポキシゲナーゼの能力を利用する。この特定のアッセイにおいて、リポキシゲナーゼは精製されたヒト１５-リポキシゲナーゼであり、脂肪酸はアラキドン酸である。アッセイは室温(２０-２２℃)で実施され、続いて、次のものが９６-ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加される：
ａ)３５μＬのリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)(ｐＨ７．４)、
ｂ)インヒビター(すなわち化合物)又はビヒクル(０．５μｌのＤＭＳＯ)、
ｃ)１０μＬの、ＰＢＳに１５-リポキシゲナーゼが入った１０倍濃縮液；プレートを室温で５分間インキュベート、
ｄ)５μｌの、ＰＢＳに０．１２５ｍＭのアラキドン酸が入ったもの；ついで、プレートを室温で１０分間インキュベート、
ｅ)１００μｌのメタノールを添加することにより、酵素反応を停止、及び
ｆ)１５-ヒドロペルオキシ-エイコサテトラエン酸又は１５-ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸の量を逆相ＨＰＬＣにより測定。
【０１０３】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いてよい：
ａｑ．        水性
ＢｕＬｉ      ｎ-ブチルリチウム
ＤＭＡＰ      ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＳ          質量スペクトル
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＰＣＡ        ピラゾール-３-カルボン酸
ｒｔ          室温
ｓａｔ．      飽和
ＴＢＴＵ      Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボラート
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
実施例の化合物の合成において特定される化学物質は、例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)から商業的に入手可能である。
特に記載しない限りは、以下に記載する実施例の１以上の化合物の互変異性形態は、インシトゥーで調製されてもよいし、及び／又は単離されてもよい。以下に記載する実施例の化合物の全ての互変異性形態が、開示されているとみなすべきである。
【０１０４】
中間体の合成
ジピラゾロ[１,５-ａ；１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン(Ｉ)
ＳＯＣｌ２(２０ｍＬ)を、室温にて、ＴＨＦ(４０ｍＬ)にピラゾール-３-カルボン酸(５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を還流にて１時間加熱し、濃縮した。さらなる精製をすることなく、物質を使用した。
５-クロロピラゾール-３-カルボン酸(ＩＩ)
表題の化合物を、２つの別の方法で調製してよい：
【０１０５】
方法Ａ
(ａ)５-クロロ-３-メチルピラゾール
密封された５ｍＬの反応用バイアルにおいて、５-クロロ-１,３-ジメチルピラゾール(２．６ｍｍｏｌ)とピリジン塩酸塩(１３．１ｍｍｏｌ)の混合物を、２００℃で２時間、マイクロ波照射を使用して加熱した。室温まで冷却させた後、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)を添加し、混合物をＨＣｌ(ａｑ．２Ｍ；１０ｍＬ)、ＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮したところ、白色の固体として副題の化合物が提供された(収量：２１０ｍｇ(６７％))。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ）  ｍ／ｚ＝１１７。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)、δ１２．６６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、６．０３(ｍ,１Ｈ)、２．１９(ｓ,３Ｈ)。
【０１０６】
(ｂ)５-クロロピラゾール-３-カルボン酸
５-クロロ-３-メチルピラゾール(３．６ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)、水(６ｍＬ)及びtert-ブタノール(１．２ｍＬ)の混合物を、７５℃まで加熱し、その後、ＫＭｎＯ４(１．４２ｇ、９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を７５℃で一晩攪拌し、温濾過した。固体を熱湯で洗浄した。組合せた冷却濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ペンタンから再結晶化させたところ、白色の結晶として副題の化合物が付与された(収量：３５０ｍｇ(６７％))。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)、δ１３．６５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、６．８０(ｓ,１Ｈ)。
【０１０７】
方法Ｂ
(ａ)１-ベンゼンスルホニル-３-メチルピラゾール
アセトニトリルに、３-メチルピラゾール(５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ)、塩化ベンゼンスルホニル(８．５５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(９．３ｍＬ、６７ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流にて２時間加熱し、放置して冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)を添加し、溶液を濾過し、濃縮すると、固体状残留物が提供され、ＥｔＯＡｃから結晶化させたところ、オフホワイト色の粉末として、表題の化合物が付与された(収量：７．９２ｇ、５８％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８．３５(ｄ,１Ｈ)、７．９７-７．９４(ｍ,２Ｈ)、７．７８(ｔｔ,１Ｈ)、７．６６(ｔ,２Ｈ)、６．４３(ｄ,１Ｈ)、２．１７(ｓ,３Ｈ)。
【０１０８】
(ｂ)５-クロロ-１-(２-クロロベンゼンスルホニル)-３-メチルピラゾール
ＢｕＬｉ(１．６Ｍ、５．９ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ)をアルゴン下、ＴＨＦ(５０ｍＬ)に１-ベンゼンスルホニル-３-メチルピラゾール(９４０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)が入った溶液に、−７８℃で添加した。ヘキサクロロエタン(３．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ)を添加する前に、約３０分、混合物を攪拌した。−７８℃で１８時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液；５０ｍＬ)を添加し、混合物を放置して室温にした。水(５０ｍＬ)を添加し、相分離させ、水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させたところ、白色の結晶として表題の化合物が付与された(収量：１．１ｇ、８４％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８．１７(ｄｄ,１Ｈ)、７．８７-７．６７(ｍ,４Ｈ)、２．１５(ｓ,３Ｈ)。
【０１０９】
(ｃ)５-クロロ-３-メチルピラゾール
ナトリウムエトキシド(２．５Ｍ、１６．１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)に５-クロロ-１-(２-クロロベンゼンスルホニル)-３-メチルピラゾール(６．９ｇ、２７ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)が溶解した溶液に添加した。溶液を室温で３０分攪拌し、水(１００ｍＬ)を添加し、ＨＣｌ(ａｑ．２Ｍ)を使用して混合物を中和し、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を濃縮すると、溶媒の除去が終了する前に沈殿が生じた。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用され、静置して結晶化する褐色の油として、表題の化合物が付与された(収量：１．０ｇ、３３％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．６６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、６．０３(ｄ,１Ｈ)、２．２０(ｓ,３Ｈ)。
【０１１０】
(ｄ)５-クロロピラゾール-３-カルボン酸
水(１２０ｍＬ)にＫＭｎＯ４(３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、水(５０ｍＬ)及びtert-ブタノール(１ｍＬ)に５-クロロ-３-メチルピラゾール(１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ；上述した工程(ｃ)を参照)が入った溶液に、７０℃で５時間の期間以上かけて、少しずつ添加した。混合物を７０℃で一晩中攪拌し、セライト(Celite)(登録商標)を通して濾過した。無色の濾液を濃縮し、ＨＣｌ(ａｑ．２Ｍ)で酸性化させた。濾過により、さらなる精製をすることなく使用される白色の粉末として、表題の化合物が付与された(収量：９１３ｍｇ、８０％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ６．８０(ｓ,１Ｈ)、４．４０(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【０１１１】
２,７-ジクロロジピラゾロ[１,５-ａ；１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン(ＩＩＩ)
５-クロロピラゾール-３-カルボン酸(８０ｍｇ；上述した工程(ｂ)を参照)及びＳＯＣｌ２(１ｍＬ)の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。過度のＳＯＣｌ２を真空で除去し、粗生成物(６９ｍｇ)を精製することなく使用した。
【０１１２】
４,５-ジクロロピラゾール-３-カルボン酸(ＩＶ)
水(２．０Ｌ)に５-クロロピラゾール-３-カルボン酸(中間体ＩＩ、３．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液を通して、室温で３時間以上、塩素ガスをゆっくりとバブリングさせた。開口フラスコにおいて、溶液を１８時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。酢酸エチル(３×１００ｍＬ)でスラリーを抽出し、組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液；１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を真空で除去したところ、白色の粉末として、生成物が付与された。収量、３．２０ｇ(８６％)。
ＭＳ(Ｍ--Ｈ)ｍ／ｚ＝１７９。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１４．４４(ｓ,１Ｈ)、１４．０９(ｓ,１Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ)δ１６０．０；１３９．６；１３３．１；１１２．４。
【０１１３】
４-クロロ-５-トリフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸(Ｖ)
ＫＭｎＯ４(１０．７ｇ、６７．７ｍｍｏｌ)を、５-トリフルオロメチル-４-クロロ-３-メチルピラゾール(５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＨ(５０ｍＬ)及び水(２５０ｍＬ)の混合物に少しずつ添加した。混合物を７５℃で３日間攪拌した。混合物を放置して室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。ＨＣｌ(飽和水溶液；１０ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(５×３０ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液；５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮したところ、白色の固体として、生成物が付与された(４．９０ｇ、８４％)。
ＭＳ(Ｍ--Ｈ)ｍ／ｚ＝２１３。
【０１１４】
１-ジエチルカルバモイル-５-ジフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(ＶＩ)
(ａ)銅(ＩＩ)５-エトキシ-１,１-ジフルオロ-４,５-ジオキソペント-２-エン-２-オラート(olate)
１,１-ジフルオロアセトン(１．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ)を、無水ジエチルエーテル(１０ｍＬ)に水素化リチウム(８５ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ)及びジエチルオキサラート(１．５５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ)が入った攪拌混合物に滴下した。混合物を還流にて１８時間加熱した。室温まで冷却させた後、水(２ｍＬ)に酢酸(６３８μＬ、１１．１６ｍｍｏｌ)が入った溶液、及び水(８ｍＬ)に酢酸銅(ＩＩ)(２．２３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ)が入った溶液を、順次、反応混合物に添加した。混合物を室温で５分攪拌し、形成した沈殿物を濾過し、空気中で乾燥させた。収量：３．７２ｇ(７７％)の暗青色の粉末。
融点：１４５．６-１４７．９oＣ。
【０１１５】
(ｂ)５-ジフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル
ヒドラジン一水和物(５７０μＬ、１１．７ｍｍｏｌ)、続いてＨＣｌ(ＥｔＯＨに入った４．３Ｍ溶液を２．７ｍＬ；１１．７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)に銅(ＩＩ)５-エトキシ-１,１-ジフルオロ-４,５-ジオキソペント-２-エン-２-オラート(２．４ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、続いて還流にて３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１)で精製したところ、白色の結晶として副題の化合物が付与された。収量、７９５ｍｇ(４０％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１４．４５(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)、７．０４(ｓ,１Ｈ)、７．０４(ｔ,１Ｈ)、４．３３(ｑ,２Ｈ)、１．３２(ｔ,３Ｈ)。
【０１１６】
(ｃ)１-ジエチルカルバモイル-５-ジフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル
１,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ)を、ＣＨ３ＣＮ(４．０ｍＬ)に５-ジフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加した。室温で１５分攪拌した後、塩化ジエチルカルバモイル(１１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、水(３０ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×４０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮したところ、黄色の油として、表題の化合物が付与された。収量：２０４ｍｇ(８９％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．３２(ｔ,１Ｈ)、７．２１(ｓ,１Ｈ)、４．３３(ｑ,２Ｈ)、３．４６(ｂｒ.ｓ,４Ｈ)、１．３１(ｔ,３Ｈ)、１．１９(ｂｒ.ｓ,６Ｈ)。
【０１１７】
４-クロロピラゾール-３-カルボン酸(ＶＩＩ)
(ａ)塩酸４-クロロ-３-メチルピラゾール
四塩化炭素(５０ｍＬ)に３-メチルピラゾール(５０ｍｍｏｌ、４．１０ｇ)が入った攪拌溶液を、−７８℃の塩素ガスで飽和させた。放置して温度を室温まで上昇させ、混合物を一晩攪拌した。ペンタン(５０ｍＬ)でスラリーを希釈し、３０分攪拌した。白色の結晶性固体を濾過し、ペンタン(２×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させた。収量、７．５０ｇ(９８％)。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ＝１１７。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．３８(ｓ,２Ｈ)、７．６８(ｓ,１Ｈ)、２．１６(ｓ,３Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、１００ＭＨｚ)δ１３９．１、１３２．２、１０６．８、９．３。
【０１１８】
(ｂ)４-クロロピラゾール-３-カルボン酸
水(５００ｍＬ)に、塩酸４-クロロ-３-メチルピラゾール(２０ｍｍｏｌ、３．０６ｇ)及び過マンガン酸カリウム(５０ｍｍｏｌ、１１．４ｇ)が入ったよく攪拌された溶液を、室温で３日間、ついで７０℃で５時間攪拌した。固体を濾過し、無色の濾液を濃縮した。ＨＣｌ(ａｑ．１Ｍ；５０ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(５×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮したところ、白色の固体として副題の化合物が６４０ｍｇ(２２％)付与された。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．４７(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、７．９２(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)。
【０１１９】
１-ジエチルカルバモイル-５-メチル-４-トリフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(ＶＩＩＩ)
(ａ)２-ジアゾ-４,４,４-トリフルオロ-３-オキソ酪酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２５ｍＬ)にトリフルオロ酢酸無水物(１５．３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃のアルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)にジアゾ酢酸エチルエステル(１０．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ)及びピリジン(８．９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、２５分以上かけて滴下した。混合物を水(１００ｍＬ)に注ぎ、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液；２００ｍＬ)で中和させた。有機相をＣｕＳＯ４(ａｑ．１Ｍ、３×５０ｍＬ)で洗浄し、組合せた水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×２５ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液；２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される暗色の油が付与された。収量：１８．８２ｇ(９０％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ４．２８(ｑ,２Ｈ)、１．２６(ｔ,３Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１７１．３(ｑ)、１６２．７,１１５．６(ｑ)、７６．９,６１．９,１３．７。
【０１２０】
(ｂ)Ｎ,Ｎ-ジエチルプロプ-１-イニルアミン
Ｎ,Ｎ-ジエチルプロパルギルアミン(２１ｍＬ、１６．８ｇ、０．１５１ｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(２０ｍＬ)にカリウム-tert-ブトキシド(０．７２ｇ、６．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、一部添加した。時折、溶液を氷／水浴で冷却し、温度を５０℃以下に保持した。４０分後、反応混合物を、−１０℃に冷却された単一容器を具備する１５ｃｍのヴィグレックス(Vigreux)カラムに通し、素早く真空蒸留した。数ｍｌのＤＭＳＯ(１５ｍｂａｒで〜７４℃)が蒸留されるまで、蒸留液を収集した。収集した蒸留液をアルゴン下で３０分、１２０°まで加熱し、続いてさらなる真空蒸留を行った。沸点が２８-３２℃(１５-１６ｍｂａｒ)である、透明な無色の液体として、生成物が収集された。収量：１２．７ｇ(７６％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ２．７８(ｑ,４Ｈ)、１．８０(ｓ,３Ｈ)、１．０８(ｔ,６Ｈ)。
【０１２１】
(ｃ)１-ジエチルカルバモイル-５-メチル-４-トリフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル(５ｍＬ)にＮ,Ｎ-ジエチルプロプ-１-イニルアミン(０．８３ｍＬ、０．６７ｇ、６．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ジエチルエーテル(１０ｍＬ)に２-ジアゾ-４,４,４-トリフルオロ-３-オキソ酪酸エチルエステル(１．０７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、５分以上かけて滴下した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、８０：２０〜６０：４０)で精製したところ、透明な黄色の油として、生成物が付与された。収量：０．８４ｇ(５１％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ４．３４(ｑ,２Ｈ)、３．５０(ｑ,２Ｈ)、３．１４(ｑ,２Ｈ)、２．４６(ｓ,３Ｈ)、１．２９(ｔ,３Ｈ)、１．２２(ｔ,３Ｈ)、１．１１(ｔ,３Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１５９．７、１４９．５、１４２．６、１４０．５、１２２．０(ｑ)、１１０．２(ｑ)、６１．３、４３．６、４２．０、１３．８、１３．５、１２．２、１０．５。
【０１２２】
４,５-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-３-カルボン酸(ＩＸ)
(ａ)２,３-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン
ヨウ化１-アミノピリジニウム(３．００ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(３．７３ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ)及び２,３-ジクロロ-１,１,１,４,４,４-ヘキサフルオロ-ブト-２-エン(シス及びトランスの混合物、９．１８ｇ、３９．４１ｍｍｏｌ)の混合物を、ＴＨＦ(１００ｍＬ)において、室温で２４時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)、水(１００ｍＬ)及びＨＣｌ(ａｑ．２Ｍ；５ｍＬ)の間に分割した。相分離させ、有機相をＮａＣｌ(飽和水溶液；５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(２５ｍＬ)に溶解させ、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮したところ、わずかに黄色がかった針状体として表題の化合物が付与された。収量：２．９５ｇ(８６％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)δ８．４５(ｄｄｄ,１Ｈ)、７．７５(ｄｄ,１Ｈ)、７．３９(ｄｄｄ,１Ｈ)、７．０２(ｄｄｄ,１Ｈ)。
【０１２３】
(ｂ)４,５-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-３-カルボン酸
ＫＭｎＯ４(７．７４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ)を、２,３-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン(２．４９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＨ(３０ｍＬ)及び水(１２０ｍＬ)の混合物に少しずつ添加した。室温で２４時間攪拌した後、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ｍＬ)で洗浄し、ついで、ｐＨをＨＣｌ(濃縮水)で１に調製し、混合物を濃縮した。残留物をアセトン(３×２０ｍＬ)で抽出し、組合せた抽出物を濃縮し、残留物をＨＣｌ(ａｑ．０．１Ｍ；２．５ｍＬ)から再結晶化させた。固体を収集し、水(２×０．５ｍＬ)で洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の固体として、表題の化合物が付与された。収量：１．６３ｇ(６７％)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ)δ１５９．２(ｓ)、１４１．３(ｑ)、１３７．７(ｓ)、１２２．４(ｑ)、１２１．６(ｑ)、１１２．４(ｑ)。
【０１２４】
４-クロロ-５-メチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(Ｘ)
Ｎ-クロロスクシンイミド(１．１７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ)を、０℃で、 ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)に５-メチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(９００ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ)が入った溶液に少しずつ添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で１９時間攪拌した。混合物を飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３(１：１、４×３０ｍＬ)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮したところ、黄-緑の固体として、表題の化合物が付与された。収量：８４６ｍｇ(７７％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．６８(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)、４．２９(ｑ,２Ｈ)、２．２１(ｓ,３Ｈ)、１．２９(ｔ,３Ｈ)。
【０１２５】
５-ジフルオロメチル-４-クロロピラゾール-３-カルボン酸(ＸＩ)
(ａ)５-ジフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸
ＫＭｎＯ４(２．７４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ)を、５-ジフルオロメチル-３-メチルピラゾール(５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＨ(１０ｍＬ)及び水(１００ｍＬ)の混合物に少しずつ添加した。混合物を７５℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却させた後、沈殿物(ＭｎＯ２)を濾過し、濾液を真空で濃縮した。ＨＣｌ(濃縮水；２．０ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(５×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液；２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。物質を逆相カラム(ＲＰ-１８)及び溶離液としてＣＨ３ＣＮ／水(１：２)を使用して精製した。(収量：２５０ｍｇ、％)。
ＭＳ(Ｍ--Ｈ)ｍ／ｚ＝１６１。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１４．２７(ｓ,１Ｈ)、１３．６０(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)、７．０３(ｔ,１Ｈ)、６．９７(ｓ,１Ｈ)。
【０１２６】
(ｂ)５-ジフルオロメチル-４-クロロピラゾール-３-カルボン酸
水(１００ｍＬ)に５-ジフルオロメチルピラゾール-３-カルボン酸(１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液を通して、室温で３時間以上、塩素ガスをゆっくりとバブリングさせた。開口フラスコにおいて、溶液を１８時間攪拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)でスラリーを抽出し、組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液；２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で除去したところ、白色粉末として、生成物が付与された。(収量、１０６ｍｇ、８７％)。
ＭＳ(Ｍ--Ｈ)ｍ／ｚ＝１９５、１９７。
【０１２７】
アリールアミン類の合成
商業的に入手できないアリールアミン類を、以下に記載する手順に従い合成した。
２-アミノ-５,６-ジメトキシピリジン
(ａ)２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジン
２-ブロモ-３-メトキシピリジン(４．４５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＨＮＯ３及び濃Ｈ２ＳＯ４の混合物(１：１、１８ｍＬ)に添加した。混合物を５５℃で１．５時間攪拌し、氷水(１５０ｍＬ)に注いだ。形成された沈殿物は、さらなる精製をすることなく使用される純粋な生成物であった。収量：３．５４ｇ(６４％)のわずかに黄色がかった固体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．４１(ｄ,１Ｈ)、７．８０(ｄ,１Ｈ)、４．０６(ｓ,３Ｈ)。
【０１２８】
(ｂ)２,３-ジメトキシ-６-ニトロピリジン
ナトリウムメトキシド(メタノールに入った３０％溶液を９２７μＬ、５．２ｍｍｏｌ)を、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジン(７５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ)、ＤＭＳＯ(６ｍＬ)及びＭｅＯＨ(９ｍＬ)の混合物に添加した。混合物を室温で９０分、３５℃で２４時間、室温で２４時間攪拌した。混合物を氷水(１５０ｍＬ)に注いだ。固体を濾過し、水(１００ｍＬ)で洗浄し、真空で乾燥させた。収量：４５３ｍｇ(７６％)のわずかに黄色がかった固体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．０２(ｄ,１Ｈ)、７．５５(ｄ,１Ｈ)、３．９７(ｓ,３Ｈ)、３．９４(ｓ,３Ｈ)。
【０１２９】
(ｃ)２-アミノ-５,６-ジメトキシピリジン
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)及びＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)に２,３-ジメトキシ-６-ニトロピリジン(４５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ)が入ったものを、周囲温度、周囲圧力で３時間、Ｐｄ炭(１０％、１００ｍｇ)上で水素化させた。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を真空で濃縮したところ、淡褐色固体として、表題の生成物が付与された。収量：３５６ｍｇ(９５％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．０５(ｄ,１Ｈ)、５．９２(ｄ,１Ｈ)、５．３６(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、３．７５(ｓ,３Ｈ)、３．６０(ｓ,３Ｈ)。
【０１３０】
２-アミノ-５-メトキシピリジン
エタノール(４０ｍＬ)に、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジン(１．２０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ)、ヒドラジン水和物(６ｍＬ)、Ｐｄ炭(１０％、４００ｍｇ)の混合物が入ったものを、還流にて４５分加熱した。混合物を放置して冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮した。水(２０ｍＬ)及びＮＨ３(飽和水溶液；１０ｍＬ)を添加し、混合物をクロロホルム(２×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮したところ、低融点の無色固体として、表題の化合物が付与された。収量：６１５ｍｇ(９６％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．６４(ｄｄ,１Ｈ)、７．１０(ｄｄ,１Ｈ)、６．４２(ｄｄ,１Ｈ)、５．４３(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、３．６８(ｓ,３Ｈ)。
【０１３１】
２-アミノ-３-メトキシピリジン
３-メトキシ-２-ニトロピリジン(１．５９８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ)から、２-アミノ-５,６-ジメトキシピリジン、工程(ｃ)について上述したものと類似した手順により調製した。収量：９６１ｍｇ(７４％)の白色の針状体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．４９(ｄｄ,１Ｈ)、６．９９(ｄｄ,１Ｈ)、６．４９(ｄｄ,１Ｈ)、５．６０(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、３．７６(ｓ,３Ｈ)。
【０１３２】
２-アミノ-５-エトキシピリジン
(ａ)２-ブロモ-３-エトキシピリジン
ＤＭＦ(１７ｍＬ)に、２-ブロモピリジン-３-オール(２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)、ヨードエタン(３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ)及びＫ２ＣＯ３(２．４９ｇ、１８ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、８０℃で１１０分攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)及び水(５０ｍＬ)の間に分割した。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で水相を抽出し、組合せた有機相を水(２５ｍＬ)及びＮａＣｌ(飽和水溶液；２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮したところ、褐色油状物質として、副題の化合物が付与された。収量：２．１５ｇ(９２％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．９５(ｄｄ,１Ｈ)、７．５１(ｄｄ,１Ｈ)、７．３９(ｄｄ,１Ｈ)、４．１５(ｑ,２Ｈ)、１．３６(ｔ,３Ｈ)。
【０１３３】
(ｂ)２-ブロモ-３-エトキシ-６-ニトロピリジン
２-ブロモ-３-エトキシピリジン(１．８２７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ)から、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。収量：１．５３ｇ(６８％)のわずかに黄色がかった固体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．３９(ｄ,１Ｈ)、７．７９(ｄ,１Ｈ)、４．３３(ｑ,２Ｈ)、１．４２(ｔ,３Ｈ)。
【０１３４】
(ｃ)２-アミノ-５-エトキシピリジン
２-ブロモ-３-エトキシ-６-ニトロピリジン(１．５０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ)から、２-アミノ-５-メトキシピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。収量：８３６ｍｇ(１００％)の黄色の油。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．６２(ｄ,１Ｈ)、７．０９(ｄｄ,１Ｈ)、６．４０(ｄ,１Ｈ)、５．４２(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、３．９１(ｑ,２Ｈ)、１．２６(ｔ,３Ｈ)。
【０１３５】
２-アミノ-５-プロポキシピリジン
(ａ)２-ブロモ-３-プロポキシピリジン
２-ブロモピリジン-３-オール(２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)及び１-ヨードプロパンから、２-ブロモ-３-エトキシピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。収量：２．２６ｇ(９１％)の淡褐色油状物質。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．９５(ｄｄ,１Ｈ)、７．５１(ｄｄ,１Ｈ)、７．３９(ｄｄ,１Ｈ)、４．０６(ｔ,２Ｈ)、１．８２-１．７０(ｍ,２Ｈ)、１．０１(ｔ,３Ｈ)。
【０１３６】
(ｂ)２-ブロモ-６-ニトロ-３-プロポキシピリジン
２-ブロモ-３-プロポキシピリジン(２．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ)から、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。収量：１．５８ｇ(５９％)のわずかに黄色がかった固体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．３８(ｄ,１Ｈ)、７．７９(ｄ,１Ｈ)、４．２３(ｔ,２Ｈ)、１．８７-１．７５(ｍ,２Ｈ)、１．０２(ｔ,３Ｈ)。
【０１３７】
(ｃ)２-アミノ-５-プロポキシピリジン
２-ブロモ-６-ニトロ-３-プロポキシピリジン(１．５５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ)から、２-アミノ-５-メトキシピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。収量：９１３ｍｇ(１００％)の白色固体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．６２(ｄ,１Ｈ)、７．０９(ｄｄ,１Ｈ)、６．４０(ｄ,１Ｈ)、５．４１(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、３．８１(ｔ,２Ｈ)、１．７１-１．５９(ｍ,２Ｈ)、０．９４(ｔ,３Ｈ)。
【０１３８】
２-アミノ-５-ブトキシピリジン
(ａ)２-ブロモ-３-ブトキシピリジン
２-ブロモピリジン-３-オール(１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)及び１-ヨードブタンから、２-ブロモ-３-エトキシピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。収量：２．１８５ｇ(９５％)の黄色の油。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．９４(ｄｄ,１Ｈ)、７．５１(ｄｄ,１Ｈ)、７．３９(ｄｄ,１Ｈ)、４．０６(ｔ,２Ｈ)、１．７７-１．６８(ｍ,２Ｈ)、１．５３-１．４０(ｍ,２Ｈ)、０．９４(ｔ,３Ｈ)。
【０１３９】
(ｂ)２-ブロモ-３-ブトキシ-６-ニトロピリジン
２-ブロモ-３-ブトキシピリジン(２．１０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ)から、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。収量：１．０４ｇ(４１％)のわずかに黄色がかった固体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ８．３９(ｄ,１Ｈ)、７．８０(ｄ,１Ｈ)、４．２８(ｔ,２Ｈ)、１．８２-１．６７(ｍ,２Ｈ)、１．５４-１．４２(ｍ,２Ｈ)、０．９６(ｔ,３Ｈ)。
【０１４０】
(ｃ)２-アミノ-５-ブトキシピリジン
２-ブロモ-３-ブトキシ-６-ニトロピリジン(１．０３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ)から、２-アミノ-５-メトキシピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。収量：５０１ｍｇ(８１％)の白色固体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．６３(ｄ,１Ｈ)、７．０９(ｄｄ,１Ｈ)、６．４１(ｄ,１Ｈ)、５．４２(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、３．８１(ｔ,２Ｈ)、１．６８-１．５８(ｍ,２Ｈ)、１．４７-１．３４(ｍ,２Ｈ)、０．９２(ｔ,３Ｈ)。
【０１４１】
２-アミノ-５-エチルピリジン
ジエチル亜鉛(ヘキサンに１Ｍ溶液を２４ｍＬ；２４ｍｍｏｌ)を、脱気されたジオキサン(４５ｍＬ)に、２-アミノ-５-ブロモピリジン(２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２(２２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、還流にて３時間加熱し、アルゴン下、室温で７０時間攪拌した。混合物をＮａＣｌ(飽和水溶液；１５０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＮａＣｌ(飽和水溶液；１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ついでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)により精製したところ、表題の化合物が付与された。収量：１．４０ｇ(９９％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．７４(ｓ,１Ｈ)、７．２５(ｄｄ,１Ｈ)、６．４０(ｄ,１Ｈ)、５．６７(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、２．３９(ｑ,２Ｈ)、１．１０(ｔ,３Ｈ)。
【０１４２】
２-アミノ-５-プロピルピリジン
プロピルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテルに２Ｍ溶液を６ｍＬ；１２ｍｍｏｌ)を、アルゴン下、０℃で、塩化亜鉛の溶液(ジエチルエーテルに１Ｍ溶液を６ｍＬ；６ｍｍｏｌ)に添加した。溶液をジオキサン(１０ｍＬ)で希釈し、ジオキサン(５ｍＬ)に２-アミノ-５-ブロモピリジン(５１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に移した。混合物を還流にて２０時間加熱した。室温まで冷却させた後、混合物を水(５０ｍＬ)に注ぎ、ＮａＨＣＯ３(ａｑ．１Ｍ；２０ｍＬ)を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される、５７５ｍｇの暗色油状物質が付与された。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ)δ７．７４(ｄ,１Ｈ)、７．４３(ｄ,１Ｈ)、６．６２(ｄ,１Ｈ)、２．４３(ｔ,２Ｈ)、１．５５-１．６２(ｍ,２Ｈ)、０．９１(ｔ,３Ｈ)。
【０１４３】
２-アミノ-５-ブチルピリジン
２-アミノ-５-ブロモピリジン(１．３０ｇ、６ｍｍｏｌ)及び塩酸ブチルマグネシウム(ＴＨＦに２Ｍ溶液を１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ)から、２-アミノ-５-プロピルピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、褐色固体として、４０５ｍｇ(４５％)の表題の化合物が付与された。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．７１(ｄ,１Ｈ)、７．２１(ｄｄ,１Ｈ)、６．３７(ｄ,１Ｈ)、５．６１(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、２．３７(ｔ,１Ｈ)、１．４６(ｐ,２Ｈ)、１．２５-１．３０(ｍ,２Ｈ)、０．８８(ｔ,３Ｈ)。
【０１４４】
２-アミノ-５-エチル-６-メチルピリジン
２-アミノ-５-ブロモ-６-メチルピリジン(２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)から、２-アミノ-５-エチルピリジンについて上述したものと類似した手順により調製した。クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、褐色結晶として表題の化合物が付与された。収量：０．７４ｇ(５１％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．０６(ｄ,１Ｈ)、６．２１(ｄ,１Ｈ)、５．５１(ｓ,２Ｈ)、２．４０(ｑ,２Ｈ)、２．２１(ｓ,３Ｈ)、１．０６(ｔ,３Ｈ)。
【０１４５】
２-アミノ-５,６-ジメチルピリジン
２-アミノ-５-ブロモ-６-メチルピリジン(５６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２(２４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)の混合物を、水(１ｍＬ)及びジオキサン(１０ｍＬ)にトリメチルボロキシン(３７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を還流にて３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(５０ｍＬ)に注いだ。混合物をジエチルエーテル(３×５０ｍｌ)で抽出し、組合せた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、黒-褐色固体として表題の化合物が付与された。収量：２４４ｍｇ(６７％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．０９(ｄ,１Ｈ)、６．１８(ｄ,１Ｈ)、５．５０(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)、２．１８(ｓ,３Ｈ)、２．０３(ｓ,３Ｈ)。
【０１４６】
塩酸２-アミノ-５-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン
ＤＭＦ(１ｍＬ)に、６-アミノ-３-(ヒドロキシメチル)ピリジン(８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ)、クロロ-(tert-ブチル)ジメチルシラン(１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(４．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で２４時間攪拌した。混合物をトルエン(１０ｍＬ)で希釈し、形成された沈殿物を濾過し、トルエン(１０ｍＬ)で洗浄し、真空で乾燥させた。収量：１２１ｍｇ(６９％)の白色皿状体。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．７８-１３．４５(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)、８．０４(ｓ,２Ｈ)、７．９-７．８(ｍ,２Ｈ)、７．０１(ｄ,１Ｈ)、４．５８(ｓ,２Ｈ)、０．８９(ｓ,９Ｈ)、０．０９(ｓ,６Ｈ)。
【０１４７】
塩酸Ｎ-(６-アミノピリジン-３-イル)ベンズアミド
塩化ベンゾイル(５５８μＬ、４．８１ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(５０ｍＬ)にピリジン-２,５-ジアミン(５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を温ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１)に溶解させ、得られた混合物を濾過した。濾液を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ)により精製したところ、褐色固体として、表題の化合物が付与された。収量：３９９ｍｇ(３５％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１４．１６-１３．５２(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)、１９．６８(ｓ,１Ｈ)、８．５６(ｄ,１Ｈ)、８．２３(ｄｄ,１Ｈ)、８．０５-７．９７(ｍ,２Ｈ)、７．６６-７．５０(ｍ,３Ｈ)、７．０８(ｄ,１Ｈ)、３．７１-３．４１(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)。
【実施例】
【０１４８】
実施例１
Ｎ-(５-クロロピリジン-２-イル)ピラゾール-３-カルボキシアミド
中間体(Ｉ)(１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)、２-アミノ-５-クロロピリジン(２５９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２４５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(１ｍＬ)の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ)により精製したところ、オフホワイト色の固体として、表題の生成物が付与された(収量：１４１ｍｇ(３２％))。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、９．９２(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、８．４１(ｄ,１Ｈ)、８．２１(ｄ,１Ｈ)、７．９９(ｄｄ,１Ｈ)、７．８９(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、６．９４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【０１４９】
実施例２
５-クロロ-Ｎ-(５-クロロピリジン-２-イル)ピラゾール-３-カルボキシアミド
ＴＢＴＵ(１．２ｍｍｏｌ)を、無水ＤＭＦ(２ｍＬ)に中間体(ＩＩ)(１．５ｍｍｏｌ)、２-アミノ-５-クロロピリジン(１．８ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(２．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を６０で３時間攪拌し、濃縮した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をＣａＣｌ２(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。ＥｔＯＡｃから結晶化させたところ、白色粉末として、表題の化合物が付与された(収量：１７０ｍｇ(４４％))。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１４．０６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１１．１３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、８．５５(ｄ,１Ｈ)、８．１９(ｄ,１Ｈ)、７．９８(ｄｄ,１Ｈ)、７．３２(ｓ,１Ｈ)。
【０１５０】
実施例３
５-クロロ-Ｎ-(５-フルオロピリジン-２-イル)ピラゾール-３-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)に、中間体(ＩＩＩ)(１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)及び２-アミノ-５-フルオロピリジン(８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、６０℃で１８時間攪拌した。混合物を放置して室温に到達せしめ、濃縮した。水(１０ｍＬ)を添加し、ＨＣｌ(ａｑ．２Ｍ)を用いて、混合物を約ｐＨ４に酸性化させ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１５ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。ＥｔＯＨ／水から結晶化させたところ、白色の粉末として表題の化合物が付与された(収量：３８．９ｍｇ、(４２％))。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ＝２４１。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)、δ１１．０８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、８．４２(ｄ,１Ｈ)、８．１８(ｄｄ,１Ｈ)、７．８０-７．８５(ｍ,１Ｈ)、７．３３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【０１５１】
実施例４
Ｎ-(５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)ピラゾール-３-カルボキシアミド
ＤＭＦ(７ｍＬ)に、中間体(Ｉ)(１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)及び２-アミノ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン(１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１２０℃で１８時間攪拌し、放置して室温まで冷却した。ＨＣｌ(ａｑ．１Ｍ、１０ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物を水、ＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ペンタンから結晶化させ、ついでＥｔＯＨ／水から結晶化させたところ、白色の粉末として、表題の化合物が付与された(収量：９５．３ｍｇ、(３５％))。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ＝２５７。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)、δ１３．６４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１０．０４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、８．７５(ｓ,１Ｈ)、８．３７(ｄ,１Ｈ)、８．２４(ｄ,１Ｈ)、７．９３(ｂｓ,１Ｈ)、６．９３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【０１５２】
実施例５
５-クロロ-Ｎ-(５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)ピラゾール-３-カルボキシアミド  
ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)に、中間体(ＩＩＩ)(１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)及び２-アミノ-５-トリフルオロメチルピリジン(１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、６０℃で１８時間攪拌し、放置して室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)に溶解させ、ＨＣｌ(ａｑ．２Ｍ、２×１０ｍＬ)、ＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。ＥｔＯＨ／水から結晶化させたところ、白色の結晶として、表題の化合物が付与された(収量：８１．７ｍｇ、(５２％))。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ＝２９１。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)、δ１４．１４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１１．３８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、８．８０(ｓ,１Ｈ)、８．２６-８．８０(ｍ,２Ｈ)、７．３７(ｓ,１Ｈ)。
【０１５３】
実施例６
Ｎ-(５-ブロモ-６-メチルピリジン-２-イル)-５-クロロピラゾール-３-カルボキシアミド
中間体(ＩＩＩ)(１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)及び６-アミノ-３-ブロモ-２-メチルピリジン(１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)から、実施例５に従い、表題の化合物を調製した。収量：３２ｍｇ(２０％)。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ＝３１５。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)、δ１４．１４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１１．３８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、８．０３(ｍ,２Ｈ)、７．３９(ｓ,１Ｈ)、２．４７(ｓ,３Ｈ)。
【０１５４】
実施例７
Ｎ-[６-(ピラゾール-３-カルボキシアミド)ピリジン-３-イル]ピラゾール-３-カルボキシアミド
ピリジン(７ｍＬ)及びＤＭＦ(０．７ｍＬ)に中間体(Ｉ)(１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)及び２,５-ジアミノピリジン(９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、８０℃で一晩加熱した。濃縮し、クロマトグラフィーにより精製したところ、オレンジ色の固体として、表題の化合物が付与された。収量：７７ｍｇ(５２％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５１(ｓ,１Ｈ)、１３．４５(ｓ,１Ｈ)、１０．３０(ｓ,１Ｈ)、９．５９(ｓ,１Ｈ)、８．７９(ｄ,１Ｈ)、８．２４(ｄｄ,１Ｈ)、８．１６(ｄ,１Ｈ)、７．９３(ｓ,１Ｈ)、７．９１(ｓ,１Ｈ)、６．８６(ｓ,１Ｈ)、６．７９(ｓ,１Ｈ)。
【０１５５】
実施例８
Ｎ-(５-フルオロピリジン-２-イル)-ピラゾール-３-カルボキシアミド
中間体(ＩＩＩ)(１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)及び２-アミノ-５-フルオロピリジン(１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)の混合物を、１２０℃で１８時間攪拌した。水(１０ｍＬ)を添加し、ＨＣｌ(ａｑ．２Ｍ)を用いて、混合物を〜ｐＨ４に酸性化させ、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／トルエンから結晶化させたところ、白色の粉末として、表題の化合物が提供された。収量：４７ｍｇ、(２３％)。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ＝２０７。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)、δ１３．５３(ｓ,１Ｈ)、９．７６(ｓ,１Ｈ)、８．３６(ｓ,１Ｈ)、８．１９-８．２３(ｍ,１Ｈ)、７．９３(ｓ,１Ｈ)、７．８４-７．７７(ｍ,１Ｈ)、６．８６(ｓ,１Ｈ)。
【０１５６】
実施例９-６４
一般的手順
方法Ａ
適切に置換されたピラゾール-３-カルボン酸(中間体ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ又はＸＩ、１．２ｍｍｏｌ)及びＳＯＣｌ２(１０ｍＬ)の混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、残留物を真空で乾燥させた。適切なアリールアミン(２．４ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１．６ｍｍｏｌ)及びＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)の混合物を添加した。混合物を６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、ＨＣｌ(ａｑ．１Ｍ；１０ｍＬ)を添加した。混合物を酢酸エチル(４×１０ｍＬ)で抽出し、組合せた抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液；２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。エタノール／水(１：１)及びＥｔＯＡｃ／ヘキサン(２：１)から結晶化させたところ、所望の生成物が付与された。
【０１５７】
方法Ｂ
適切なジピラゾロ[１,５-ａ；１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン(中間体Ｉ又はＩＩＩ、１．５ｍｍｏｌ)、適切なアリールアミン(１．０ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(０．５ｍＬ)及びピリジン(５ｍＬ)の混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、所望の化合物が付与された。
【０１５８】
方法Ｃ
１,２-ジクロロエタン(５ｍＬ)に、関連置換されたピラゾール-３-カルボン酸(中間体ＩＶ又はＩＸ、１．０ｍｍｏｌ)及びＳＯＣｌ２(０．７０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流にて１８時間加熱した。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、残留物を真空で乾燥させた。適切なアリールアミン(１．０ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(０．５ｍＬ)及びピリジン(１ｍＬ)の混合物を添加した。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、所望の化合物が付与された。
【０１５９】
方法Ｄ
水素化ナトリウム(鉱物性油に６０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)を、室温で、ＤＭＦ(２ｍＬ)に適切なアリールアミン(１．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を５分攪拌し、ついで、ＤＭＦ(２ｍＬ)に関連置換されたピラゾール-３-カルボン酸エステル(中間体ＶＩ、ＶＩＩＩ又はＸ、０．５０ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。塩酸(１Ｍ、１０ｍＬ)を用いて混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、所望の化合物が付与された。
【０１６０】
方法Ｅ
無水ＤＭＦ(５ｍＬ)に、ＴＢＴＵ(６４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)、ピラゾール-３-カルボン酸又は５-クロロピラゾール-３-カルボン酸(中間体ＩＩ)(１．０ｍｍｏｌ)、適切なアリールアミン(１．０ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４８μＬ、２．０ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、８０℃で３日間攪拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、塩酸(１Ｍ、１０ｍＬ)を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(４×１０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機相をＮａＣｌ(飽和水溶液；２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、所望の化合物が付与された。
【０１６１】
方法Ｆ
塩化オキサリル(１９２μＬ、２．２ｍｍｏｌ)を、０℃、アルゴン下で、無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)に、ピラゾール-３-カルボン酸又は５-クロロピラゾール-３-カルボン酸(中間体ＩＩ)(２．０ｍｍｏｌ)及び無水ＤＭＦ(３滴)の混合物が入ったものに滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、ついでＤＩＰＥＡ(１．１２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ)、続いて適切なアリールアミン(２．２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、所望の化合物が付与された。
【０１６２】
方法Ｇ
ＤＭＦ(２ｍＬ)に、ジピラゾロ[１,５-ａ；１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン(中間体Ｉ、３４８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ)及び適切なアリールアミン(０．９３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、１２０℃で３２時間攪拌した。室温まで冷却させた後、水(５０ｍＬ)を添加し、白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。ＭｅＯＨから結晶化させたところ、所望の化合物が付与された。
【０１６３】
【表１】
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【０１６４】
【表２】
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【０１６５】
実施例６５
Ｎ-(５-アミノピリジン-２-イル)ピラゾール-３-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)に、５-クロロ-Ｎ-(５-ニトロピリジン-２-イル)ピラゾール-３-カルボキシアミド(実施例１４、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ炭(１０％、２０ｍｇ)及びＤＭＦ(１ｍＬ)の混合物が入ったものを、室温で１５時間、水素雰囲気(大気圧)下で攪拌した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製したところ、白色の固体として、表題の化合物が付与された。収量、９ｍｇ(２４％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．４４(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)、９．２４(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)、７．８９-７．９５(ｍ,２Ｈ)、７．０３(ｄｄ,１Ｈ)、６．８２(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)、５．１６(ｓ,２Ｈ)。
【０１６６】
実施例６６
実施例の表題の化合物を、上述した生物学的試験にかけたところ、１０μＭ以下のＩＣ５０を示すことが見出された。例えば、次の実施例の代表的化合物は、以下のＩＣ５０値を示す：
実施例５：  ３００ｎＭ
実施例６：  ３２０ｎＭ
実施例８：  ４３０ｎＭ
実施例１１：３１０ｎＭ
実施例１３：３９３ｎＭ
実施例１４：２４８ｎＭ
実施例２９：１２２ｎＭ
実施例４４：３４６ｎＭ
【国際調査報告】
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