(57)【要約】本発明は、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール化合物またはその誘導体を調製する方法であって、第一中間化合物を有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒により、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール化合物またはその誘導体を生成するのに有効な条件下で処理する段階を含む方法に関する。本発明のもう一つの局面は、カンナビジオールまたはカンナビジオラートを調製する方法であって、第一出発化合物と第二出発化合物とを、金属トリフラート触媒存在下、カンナビジオールまたはカンナビジオラートを形成するのに有効な条件下で反応させる段階を含む方法に関する。本発明は式（I）の化合物にも関する：式中、R8、R9、およびR10は同じかまたは異なっており、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはハロからなる群より独立に選択され、R1、R2、およびR3は本明細書の定義のとおりである。2009510078.tif 000052
2009510078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式の第一中間化合物
2009510078.tif 000029
を、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒により、生成化合物を生成するのに有効な条件下で処理する段階を含む、
下記の式の生成化合物を調製する方法：
2009510078.tif 000030
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；かつ
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。
【請求項２】
有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒が、トリアルキル-またはトリアリールアルミニウム、ジアルキル-またはジアリールアルミニウムハライド、アルキルアリールアルミニウムハライド、ジアルキル-またはアルキルアリール-またはジアリールアルミニウムアルコキシドまたはアリールオキシド、ジアルキル-またはアルキルアリール-またはジアリールアルミニウムチオアルコキシドまたはチオアリーラート(arylate)、ジアルキル-またはアルキルアリール-またはジアリールアルミニウムカルボキシラート、アルキル-またはアリールアルミニウムジハライド、アルキル-またはアリールアルミニウムジアルコキシドまたはジアリールオキシドまたはアルキルアリールオキシド、アルキル-またはアリールアルミニウムジチオアルコキシドまたはジチオアリーラート、アルキル-またはアリールアルミニウムジカルボキシラート、アルミニウムトリアルコキシドまたはトリアリールオキシドまたは混合アルキルアリールオキシド、アルミニウムトリアシルカルボキシラート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒がC1-C30アルキルアルミニウムをベースとする触媒である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒がエチルアルミニウムジクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムセスキクロリド、イソブチルアルミニウムジクロリド、ジイソブチルアルミニウムクロリド、またはそれらの混合物である、請求項2記載の方法。
【請求項５】
トリアルキルアルミニウムがトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリオクチルアルミニウム、またはトリデシルアルミニウムである、請求項2記載の方法。
【請求項６】
有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒がジイソブチルアルミニウムアセタート、ジイソブチルアルミニウムベンゾアート、ジイソブチルアルミニウムトリフルオロアセタート、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド、ジイソブチルアルミニウム2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド、またはイソブチルアルミニウムビス-(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド)である、請求項2記載の方法。
【請求項７】
処理する段階を、第一中間化合物に対して約0.5mol%から約100mol%の量の有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒で実施する、請求項1記載の方法。
【請求項８】
処理する段階を、第一中間化合物に対して約5mol%から約15mol%の量の有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒で実施する、請求項7記載の方法。
【請求項９】
処理する段階を有機溶媒中で実施する、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
溶媒が非プロトン性である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
有機溶媒がヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物である、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
処理する段階を約-20℃から約100℃の温度で実施する、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
処理する段階を約-20℃から約50℃の温度で実施する、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
処理する段階を約0℃から約30℃の温度で実施する、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
R2がn-C5H11であり、かつR1=R3=R4=Hである、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
R4=Hである生成化合物と、置換または無置換アルキルスルホニルハライド、アルキルスルホニル無水物、アルキルスルホニル混合無水物、アルキルスルホニルエステル、またはアルキルスルホン酸とを、下記の式の第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で反応させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法：
2009510078.tif 000031
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；かつ
R4'''はSO2R5であり、ここでR5は置換または無置換アルキルである。
【請求項１７】
生成化合物が完全に合成物質または天然由来物質である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物に対してクロマトグラフィー、向流抽出、および蒸留からなる群より選択される方法を実施する段階をさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物を結晶化する段階をさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
精製された生成化合物を所望の異性体の形態で生成するのに有効な条件下で、精製された第二生成化合物を加水分解する段階をさらに含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
加水分解する段階を溶媒中、有機または無機塩基存在下で実施する、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
塩基が水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、またはそれらの混合物である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、アセトニトリル、またはそれらの混合物である、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
R1=R3=Hであり、かつR2がH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項16記載の方法。
【請求項２５】
R1=R3=Hであり、かつR2がn-C5H11である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
第二生成化合物が下記の式の化合物である、請求項16記載の方法：
2009510078.tif 000032
式中、
R8、R9、およびR10は同じかまたは異なっており、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはハロからなる群より独立に選択され；かつ
R8およびR9；R8およびR10；もしくはR9およびR10；またはR8、R9、およびR10は一緒になって環式部分の形成をもたらしうる。
【請求項２７】
メタンスルホナート、エタンスルホナート、プロパンスルホナート、ブタンスルホナート、ペンタンスルホナート、ヘキサンスルホナート、ヘプタンスルホナート、オクタンスルホナート、ノナンスルホナート、デカンスルホナート、ウンデカンスルホナート、ドデカンスルホナート、トリデカンスルホナート、テトラデカンスルホナート、ペンタデカンスルホナート、ヘキサデカンスルホナート、ヘプタデカンスルホナート、オクタデカンスルホナート、ノナデカンスルホナート、およびイコサンスルホナートからなる群より選択される直鎖アルキルスルホナートである、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
シクロプロピルスルホナート、イソプロピルスルホナート、イソブチルスルホナート、tert-オクチルスルホナート、アダマンチルスルホナート、および10-カンファースルホナートからなる群より選択される分枝鎖アルキルスルホナートである、請求項26記載の化合物。
【請求項２９】
クロロメチルスルホナート、2-クロロエチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、トリフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロブチルスルホナート、ペルフルオロオクタンスルホナート、2-アミノエチルスルホナート、2-ジメチルアミノエチルスルホナート、2-フタルイミドエチルスルホナート、2-モルホリノエチルスルホナート、3-モルホリノプロピルスルホナート、4-モルホリノブチルスルホナート、2-N-ピペリジニルエチルスルホナート、3-N-ピペリジルプロピルスルホナート、2-ピロリジニルメチルスルホナート、2-メトキシエチルスルホナート、(1R)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモ-カンファー-10-スルホナート、(1R)-10-カンファースルホナート、および(1S)-10-カンファースルホナートからなる群より選択される置換アルキルスルホナートである、請求項26記載の化合物。
【請求項３０】
下記の式を有する、請求項26記載の化合物
2009510078.tif 000033
。
【請求項３１】
下記の式を有する、請求項26記載の化合物
2009510078.tif 000034
。
【請求項３２】
下記の二つの式のジアステレオマー混合物である、請求項26記載の化合物
2009510078.tif 000035
および
2009510078.tif 000036
。
【請求項３３】
ベンジルスルホナート、2-ニトロベンジルスルホナート、3-ニトロベンジルスルホナート、4-ニトロベンジルスルホナート、2-クロロベンジルスルホナート、3-クロロベンジルスルホナート、4-クロロベンジルスルホナート、2-トリフルオロメチベンジルスルホナート、3-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、3,5-ジクロロベンジルスルホナート、3,5-ジ-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-メチルベンジルスルホナート、4-t-ブチルベンジルスルホナート、1-ナフチルエチルスルホナート、2-ピリジルメチルスルホナート、3-ピリジルメチルスルホナート、4-ピリジルメチルスルホナート、2-(2-ピリジル)エチルスルホナート、およびジフェニルメタンスルホナートからなる群より選択されるアリールまたはヘテロアリール置換アルキルスルホナートである、請求項26記載の化合物。
【請求項３４】
精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物に対して、クロマトグラフィー、向流抽出、および蒸留からなる群より選択される方法を実施する段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
【請求項３５】
精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物を結晶化する段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
【請求項３６】
精製された生成化合物を所望の異性体の形態で生成するのに有効な条件下で、精製された第二生成化合物を加水分解する段階をさらに含む、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
下記の式の第二中間化合物：
2009510078.tif 000037
式中、R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである
と、下記の式の第二化合物：
2009510078.tif 000038
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、第一中間化合物を形成するのに有効な条件下で反応させる段階
をさらに含む、請求項1記載の方法：
【請求項３８】
前記反応させる段階を、第一中間化合物を不要な立体化学および位置化学異性体ならびに不要な化合物よりも優先的に形成することを達成するのに有効な条件下で実施する、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
R1がHまたはCOOR7であり、R2がn-C5H11であり、かつR3がHまたはCOOR7であり、ここでR7はC1-C20アルキルである、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
R1がCOOR7であり、ここでR7はエチルであり、R4=HおよびX=Hである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
R1=R3=R4=H、およびX=Hである、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
金属トリフラート触媒が遷移金属トリフラートまたはランタニドトリフラートである、請求項37記載の方法。
【請求項４３】
遷移金属トリフラートが、亜鉛トリフラート、イッテルビウムトリフラート、イットリウムトリフラート、およびスカンジウムトリフラートからなる群より選択される、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
遷移金属トリフラートが亜鉛トリフラートまたはスカンジウムトリフラートである、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
反応させる段階を、第二中間化合物に対して約0.5mol%から約100mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する、請求項37記載の方法。
【請求項４６】
反応させる段階を、第二中間化合物に対して約0.5mol%から約10mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
反応させる段階を有機溶媒中で実施する、請求項37記載の方法。
【請求項４８】
有機溶媒が炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、カルボナート、アルコール、二酸化炭素、またはそれらの混合物である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
有機溶媒がジクロロメタンである、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
反応させる段階を約-20℃から約150℃の温度で実施する、請求項37記載の方法。
【請求項５１】
反応させる段階を、有機溶媒の通常の大気圧沸点よりも高い温度での加圧下で、または温度が沸点よりも高くかつ圧が大気圧よりも高い状態で実施する、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
反応させる段階を、第二中間化合物に対して約1当量未満の第二化合物で実施する、請求項37記載の方法。
【請求項５３】
下記の式の第一出発化合物
2009510078.tif 000039
と、下記の式の第二出発化合物：
2009510078.tif 000040
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、生成化合物を形成するのに有効な条件下で反応させる段階を含む、
下記の式の生成化合物を調製する方法：
2009510078.tif 000041
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり；かつ
R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。
【請求項５４】
前記反応させる段階を、第一中間化合物を不要な異性体よりも優先的に形成することを達成するのに有効な条件下で実施する、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
R1がHまたはCOOR7であり、R2がn-C5H11であり、かつR3がHまたはCOOR7であり、ここでR7はC1-C20アルキルである、請求項53記載の方法。
【請求項５６】
R1がCOOR7であり、ここでR7はエチルであり、R4=HおよびX=Hである、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
R1=R3=R4=H、およびX=Hである、請求項55記載の方法。
【請求項５８】
金属トリフラート触媒が遷移金属トリフラートまたはランタニドトリフラートである、請求項53記載の方法。
【請求項５９】
遷移金属トリフラートが、亜鉛トリフラート、イッテルビウムトリフラート、イットリウムトリフラート、およびスカンジウムトリフラートからなる群より選択される、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
遷移金属トリフラートが亜鉛トリフラートまたはスカンジウムトリフラートである、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
反応させる段階を、第二中間化合物に対して約0.5mol%から約100mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
反応させる段階を、第二中間化合物に対して約0.5mol%から約10mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
反応させる段階を有機溶媒中で実施する、請求項53記載の方法。
【請求項６４】
有機溶媒が炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、カルボナート、アルコール、二酸化炭素、またはそれらの混合物である、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
有機溶媒がジクロロメタンである、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
反応させる段階を約-20℃から約150℃の温度で実施する、請求項53記載の方法。
【請求項６７】
反応させる段階を、有機溶媒の通常の大気圧沸点よりも高い温度での加圧下で、または温度が沸点よりも高くかつ圧が大気圧よりも高い状態で実施する、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
反応させる段階を、第二中間化合物に対して約1当量未満の第二化合物で実施する、請求項53記載の方法。
【請求項６９】
下記の式の生成化合物を調製する方法：
2009510078.tif 000042
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；かつ
R4はSO2R5であり、ここでR5は置換または無置換アルキルである
であって、以下の段階を含む方法：
下記の式の第一中間化合物：
2009510078.tif 000043
式中、
R4'はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり；
R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり、
ここでR4'およびR6の少なくとも一つはHでなければならない
と、下記の式の第一化合物：
2009510078.tif 000044
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、下記の式の第二中間化合物
2009510078.tif 000045
を形成するのに有効な条件下で反応させる段階；
第二中間化合物を、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒により、下記の式の第三中間化合物：
2009510078.tif 000046
式中、R4''=Hである
を生成するのに有効な条件下で処理する段階；および
第三中間化合物と、置換または無置換アルキルスルホニルハライド、アルキルスルホニル無水物、アルキルスルホニル混合無水物、アルキルスルホニルエステル、またはアルキルスルホン酸とを、該生成化合物を生成するのに有効な条件下で反応させる段階。
【請求項７０】
下記の式の化合物：
2009510078.tif 000047
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R8、R9、およびR10は同じかまたは異なっており、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはハロからなる群より独立に選択され；かつ
R8およびR9；R8およびR10；もしくはR9およびR10；またはR8、R9、およびR10は一緒になって環式部分の形成をもたらしうる。
【請求項７１】
メタンスルホナート、エタンスルホナート、プロパンスルホナート、ブタンスルホナート、ペンタンスルホナート、ヘキサンスルホナート、ヘプタンスルホナート、オクタンスルホナート、ノナンスルホナート、デカンスルホナート、ウンデカンスルホナート、ドデカンスルホナート、トリデカンスルホナート、テトラデカンスルホナート、ペンタデカンスルホナート、ヘキサデカンスルホナート、ヘプタデカンスルホナート、オクタデカンスルホナート、ノナデカンスルホナート、およびイコサンスルホナートからなる群より選択される直鎖アルキルスルホナートである、請求項70記載の化合物。
【請求項７２】
シクロプロピルスルホナート、イソプロピルスルホナート、イソブチルスルホナート、tert-オクチルスルホナート、アダマンチルスルホナート、および10-カンファースルホナートからなる群より選択される分枝鎖アルキルスルホナートである、請求項70記載の化合物。
【請求項７３】
クロロメチルスルホナート、2-クロロエチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、トリフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロブチルスルホナート、ペルフルオロオクタンスルホナート、2-アミノエチルスルホナート、2-ジメチルアミノエチルスルホナート、2-フタルイミドエチルスルホナート、2-モルホリノエチルスルホナート、3-モルホリノプロピルスルホナート、4-モルホリノブチルスルホナート、2-N-ピペリジニルエチルスルホナート、3-N-ピペリジルプロピルスルホナート、2-ピロリジニルメチルスルホナート、2-メトキシエチルスルホナート、(1R)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモ-カンファー-10-スルホナート、(1R)-10-カンファースルホナート、および(1S)-10-カンファースルホナートからなる群より選択される置換アルキルスルホナートである、請求項70記載の化合物。
【請求項７４】
下記の式を有する、請求項73記載の化合物
2009510078.tif 000048
。
【請求項７５】
下記の式を有する、請求項73記載の化合物
2009510078.tif 000049
。
【請求項７６】
下記の二つの式のジアステレオマー混合物である、請求項73記載の化合物
2009510078.tif 000050
および
2009510078.tif 000051
。
【請求項７７】
ベンジルスルホナート、2-ニトロベンジルスルホナート、3-ニトロベンジルスルホナート、4-ニトロベンジルスルホナート、2-クロロベンジルスルホナート、3-クロロベンジルスルホナート、4-クロロベンジルスルホナート、2-トリフルオロメチベンジルスルホナート、3-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、3,5-ジクロロベンジルスルホナート、3,5-ジ-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-メチルベンジルスルホナート、4-t-ブチルベンジルスルホナート、1-ナフチルエチルスルホナート、2-ピリジルメチルスルホナート、3-ピリジルメチルスルホナート、4-ピリジルメチルスルホナート、2-(2-ピリジル)エチルスルホナート、およびジフェニルメタンスルホナートからなる群より選択されるアリールまたはヘテロアリール置換アルキルスルホナートである、請求項70記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、(-)-トランス-Δ-9-テトラヒドロカンナビノール、その中間化合物、およびその誘導体化合物を調製する方法に関する。なお、本出願は2005年9月29日提出の米国特許仮出願第第60/722,031号の恩典を主張し、この仮出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
カンナビノイドの合成に関するRazdanの革新的な総説が発表されて以来、研究活動は速いペースで続いている（Razdan, in ApSimon, ed., The Total Synthesis of Natural Products, Vol. 4, pp. 185-262, New York, New York: Wiley and Sons (1981)（非特許文献1）; Huffman et al., Current Med. Chem., 3:101-116 (1996)（非特許文献2））。この分野が生み出す興味は、部分的には構造が有機化学者に提起する挑戦によるものであり、同時にこれらの材料の多くが発現する広範かつ有用な薬理活性のためでもある。Δ-9-テトラヒドロカンナビノール（Δ-9-THC）に代表される天然三環式カンナビノイドの化学構造は非常に単純で、二つの不斉炭素原子、二つの炭素環およびジヒドロベンゾピラン環だけである。官能基はほとんどの場合フェノールのC1ヒドロキシルおよび一つまたは二つの酸素含有官能基に限られている。このクラスの化合物が有機化学者の興味を引き続けるのに十分複雑なものであるかどうかを疑問視するのはもっともであると考えられる。合成の難しさは構造の単純性とは裏腹で、これは少なくとも部分的には下記が原因である：（a）材料は典型的に非結晶であり、HPLCに頼らずに分離および精製するのはまったく困難または不可能であることが多い；（b）分子の芳香族部分は、特に塩基または遷移金属存在下で、酸化に対して非常に感受性が高い（Hodjat-Kashani et al., Heterocycles, 24:1973-1976 (1986)（非特許文献3））；および（c）Δ-9-不飽和はΔ-8-不飽和に比べて熱力学的に不利である。また、Δ-9-不飽和を動力学的に優先する一般的な方法もない。
【０００３】
これらの材料の薬理における興味は何千年もさかのぼる（Abel, Marijuana: The First Twelve Thousand Years, pp. 11-12, New York and London: Plenum Press (1980)（非特許文献4））。スキタイ人がアサを麻酔剤として使用しているとのヘロドトスの報告により、生成植物の向精神特性が古代から認識されていたことが明らかである（Herodotus, The Histories, Book IV, pp. 295, Penguin Books, Ltd., Middlesex (1972)（非特許文献5））。麻酔剤、鎮痙薬、および催眠薬としての使用に加えて、カンナビノイドは癌化学療法によって引き起こされる嘔吐および悪心と戦うため、ならびに緑内障の治療においても用いられている。最近、カンナビノイドはそれらの乱用の可能性により特定の悪評を得ている。合成における努力の大部分は、マリファナ使用の検出用分析標準として法科学で使用するためのΔ-9-THCの酸素化ヒト尿代謝産物のいくつかの調製を目的としてきた。
【０００４】
いくつかの開発が、この分野における興味の現在の再燃に貢献している。ラット脳における最初のカンナビノイド受容体（CB1）の同定（Devane et al., Mol. Pharmacol., 34:605-613 (1988)（非特許文献6））は大きな進歩であった。脾細胞における第二の、末梢の受容体サブタイプ（CB2）の同定（Munro et al., Nature, 365:61-65 (1993)（非特許文献7））、ならびにCB1の内在性リガンドとしてのアラキドニルエタノールアミン（アナンダミド）の発見（Devane et al., Science, 258:1946-1949 (1992)（非特許文献8））が話をはるかに興味深くした。薬品産業の関与によって多数の類縁体の合成・評価、および最初の受容体拮抗剤の発見が行われた。
【０００５】
本発明は、当技術分野における前述の欠点を克服することを目的とする。
【０００６】
【非特許文献１】Razdan, in ApSimon, ed., The Total Synthesis of Natural Products, Vol. 4, pp. 185-262, New York, New York: Wiley and Sons (1981)
【非特許文献２】Huffman et al., Current Med. Chem., 3:101-116 (1996)
【非特許文献３】Hodjat-Kashani et al., Heterocycles, 24:1973-1976 (1986)
【非特許文献４】Abel, Marijuana: The First Twelve Thousand Years, pp. 11-12, New York and London: Plenum Press (1980)
【非特許文献５】Herodotus, The Histories, Book IV, pp. 295, Penguin Books, Ltd., Middlesex (1972)
【非特許文献６】Devane et al., Mol. Pharmacol., 34:605-613 (1988)
【非特許文献７】Munro et al., Nature, 365:61-65 (1993)
【非特許文献８】Devane et al., Science, 258:1946-1949 (1992)
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、下記の式の生成化合物を調製する方法に関する：
2009510078.tif 000003
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；かつ
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。
【０００８】
この方法は、下記の式の第一中間化合物
2009510078.tif 000004
を有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒により、生成化合物を生成するのに有効な条件下で処理する段階を含む。
【０００９】
本発明のもう一つの局面は下記の式の生成化合物を調製する方法に関する：
2009510078.tif 000005
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり；かつ
R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。
【００１０】
この方法は、下記の式の第一出発化合物
2009510078.tif 000006
と、
下記の式の第二出発化合物：
2009510078.tif 000007
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、生成化合物を形成するのに有効な条件下で反応させる段階を含む。
【００１１】
本発明のさらにもう一つの局面は下記の式の生成化合物を調製する方法に関する：
2009510078.tif 000008
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；かつ
R4はSO2R5であり、ここでR5は置換または無置換アルキルである。
【００１２】
この方法は、
下記の式の第一中間化合物：
2009510078.tif 000009
式中、
R4'はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり；
R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり、
ここでR4'およびR6の少なくとも一つはHでなければならない
と、下記の式の第一化合物：
2009510078.tif 000010
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、下記の式の第二中間化合物
2009510078.tif 000011
を形成するのに有効な条件下で反応させる段階を含む。
【００１３】
次に、第二中間化合物を有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒により、下記の式の第三中間化合物：
2009510078.tif 000012
式中、R4''=Hである
を生成するのに有効な条件下で処理する。次いで、第三中間化合物を置換または無置換アルキルスルホニルハライド、アルキルスルホニル無水物、アルキルスルホニル混合無水物、アルキルスルホニルエステル、またはアルキルスルホン酸と、生成化合物を生成するのに有効な条件下で反応させる。
【００１４】
本発明は下記の式の化合物にも関する：
2009510078.tif 000013
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R8、R9、およびR10は同じかまたは異なっており、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはハロからなる群より独立に選択され；かつ
R8およびR9；R8およびR10；もしくはR9およびR10；またはR8、R9、およびR10は一緒になって環式部分の形成をもたらしうる。
【００１５】
オリベトールまたはオリベトール酸エステルのメンタジエノールとのルイス酸存在下での縮合は先行技術において公知である。しかし、反応は選択性が低く、その後の所望の生成物の環化誘導体への変換が制御しがたいという問題に悩まされた。例えば、三フッ化ホウ素エーテラート（BF3OEt2）はカンナビジオールで止めるのが難しいため反応の制御がしにくく、Δ-9-THCへの環化がΔ-8-THCへのさらなる異性化を伴うことが一般的な問題である。MgBr2などの反応性の低いルイス酸を用いることは、反応性の低さゆえに好ましくない。これらの反応規模が拡大するにつれて、工程の制御は短い反応時間が必要とされるためにより難しくなる。金属トリフラート触媒を用いることにより、本発明の反応は緩和な条件下で、実質的に過剰反応して環化生成物を生じることなく進行する。加えて、オリベトールの場合、BF3OEt2を触媒として用いると、所望のカンナビジオールおよび不要な異性体であるabn-カンナビジオールの両方が生成される。しかし、金属トリフラート触媒と、メンタジエノール（好ましくは1当量未満）をゆっくり添加することの組み合わせにより、カンナビジオールのabn-カンナビジオールに対する比率が改善される。反応をジクロロメタン（DCM）中、その沸点よりも高い温度で行うと、選択性がさらに高まる。したがって、化学量論量よりも少ないメンタジエノールをDCM中のオリベトールと金属トリフラート触媒との混合物に、その沸点よりも高い温度でゆっくり添加することによる本発明の方法は、先行技術に比べてカンナビジオールのその不要な位置異性体に対する選択性を大幅に改善し、かつカンナビジオールの環化生成物への変換を著しく低減する。
【００１６】
さらに、カンナビジオールのΔ-9-THCへの環化は、よく知られた制御および選択的実施が困難な反応である。以前は、BF3OEt2などの触媒が用いられていた。これらは所望のΔ-9異性体の熱力学的により安定なΔ-8異性体への異性化を誘導する可能性があり、Δ-8異性体は生成物から分離するのが非常に困難である。さらに、環内二重結合へのフェノールユニットの環化が起こってかなりのレベルのイソ-THC誘導体が生成することもあり、これも除去することが非常に難しい。有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒を用いることによる本発明の方法は、この環化において非常に優れた選択性を示す。例えば、BF3OEt2を用いる場合、Δ-9-THCの収率は最高でも約50〜60%で、約20%のイソ-THCを伴い、強いルイス酸によるΔ-9-THCのΔ-8異性体への異性化という固有の問題も生じる。非常に短い反応時間でAlCl3を用いると、Δ-9-THC:イソ-THC=約10:1の選択性が得られ、Δ-8異性体への異性化もほとんどない。反応時間が長くなると二重結合異性化が起こりやすくなる。これに対して、本明細書に記載のとおりに本発明の方法を用いる、例えば、iBu3Alを用いると、Δ-9-THCの収率は>92%で、イソ-THCは<2%、実質的に所望の生成物のΔ-8-THCへの異性化はない。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、下記の式の生成化合物を調製する方法に関する：
2009510078.tif 000014
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；かつ
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。
【００１８】
この方法は、下記の式の第一中間化合物
2009510078.tif 000015
を有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒により、生成化合物を生成するのに有効な条件下で処理する段階を含む。
【００１９】
本発明の方法において用いる有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒は、トリアルキル-もしくはトリアリールアルミニウム、ジアルキル-もしくはジアリールアルミニウムハライド、アルキルアリールアルミニウムハライド、ジアルキル-もしくはアルキルアリール-もしくはジアリールアルミニウムアルコキシドもしくはアリールオキシド、ジアルキル-もしくはアルキルアリールもしくはジアリールアルミニウムチオアルコキシドもしくはチオアリーラート(arylate)、ジアルキル-もしくはアルキルアリールもしくはジアリールアルミニウムカルボキシラート、アルキル-もしくはアリールアルミニウムジハライド、アルキル-もしくはアリールアルミニウムジアルコキシドもしくはジアリールオキシドもしくはアルキルアリールオキシド、アルキル-もしくはアリールアルミニウムジチオアルコキシドもしくはジチオアリーラート、アルキル-もしくはアリールアルミニウムジカルボキシラート、アルミニウムトリアルコキシドもしくはトリアリールオキシドもしくは混合アルキルアリールオキシド、アルミニウムトリアシルカルボキシラート、またはそれらの混合物でありうる。有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒の適当な例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリオクチルアルミニウム、トリデシルアルミニウム、ジエチルアルミニウムクロリド、ジイソブチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムセスキクロリド、エチルアルミニウムジクロリド、メチルアルミニウムジクロリド、イソブチルアルミニウムジクロリド、ジエチルアルミニウムエトキシド、ジエチルアルミニウムイソプロポキシド、ジイソブチルアルミニウムメトキシド、ジイソブチルアルミニウムフェノキシド、ジフェニルアルミニウムイソプロプロキシド、テトライソブチルアルモキサン、メチルアルモキサン、メチルアルミニウムビス-(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド)、ジイソブチルアルミニウムアセタート、ジイソブチルアルミニウムベンゾアート、ジイソブチルアルミニウムトリフルオロアセタート、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド、ジイソブチルアルミニウム2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド、イソブチルアルミニウムビス-(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド)、イソブチルアルミニウムジアセタート、アルミニウムトリメトキシド、アルミニウムトリイソプロポキシド、アルミニウムトリ-tert-ブトキシド、およびアルミニウムトリフルオロアセタートが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかのそのような触媒は市販されているか、またはOoi and Maruoka, Science of Synthesis, Vol. 7, pp. 131-195, Stuttgart, Germany: Thieme (2000)による記載などの、文献において公知の方法を用い、市販のアルミニウム試薬から調製することができ、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００２０】
本発明の一つの態様において、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒はC1-C30アルキルアルミニウムまたはC6-C30アリールアルミニウム物質または混合物である。本発明のもう一つの態様において、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒はアルミニウムに結合している一つまたは複数の酸素化置換基を含み、これは触媒の物理的性質または性能を改変する。本発明のもう一つの態様において、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒は、前駆体アルミニウム試薬の改変置換基との反応により、使用前にインサイチューで生成してもよい。具体的には、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒は、低レベルの触媒使用量および大規模調製のために好都合な速度で、Δ-9-THCに高い選択性を示す触媒でありうる。より具体的には、Δ-9-THCの異性体（例えば、シス-Δ-9-THC、Δ-8-THC、およびイソ-THC）は生成物から除去するのが難しく、現行の薬学的純度標準を達成するのが難しくなるため、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒は非常に低レベルの異性体しか含まないΔ-9-THCを生成する触媒でありうる。
【００２１】
本発明のもう一つの態様において、処理する段階を第一中間化合物に対して約0.5mol%から約100mol%の量の有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒で実施する。本発明のさらにもう一つの態様において、処理する段階を第一中間化合物に対して約5mol%から約15mol%の量の有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒で実施する。
【００２２】
処理する段階を有機溶媒中で実施することができる。本発明の一つの態様において、溶媒は非プロトン性である。有機溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２３】
処理する段階を約-20℃から約100℃の温度で実施することができる。本発明のもう一つの態様において、処理する段階を約-20℃から約50℃の温度で実施することができる。本発明のさらにもう一つの態様において、処理する段階を約0℃から約30℃の温度で実施することができる。
【００２４】
本発明のもう一つの態様において、R2はn-C5H11であり、R1=R3=R4=Hである。
【００２５】
もう一つの態様において、本発明の方法は、R4=Hである生成化合物と、置換または無置換アルキルスルホニルハライド、アルキルスルホニル無水物、アルキルスルホニル混合無水物、アルキルスルホニルエステル、またはアルキルスルホン酸とを、
下記の式の第二生成化合物：
2009510078.tif 000016
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり；かつ
R4'''はSO2R5であり、ここでR5は置換または無置換アルキルである
を生成するのに有効な条件下で反応させる段階をさらに含む。または、生成化合物を類似のアリールスルホニル試薬と反応させてアリールスルホナート化合物を生成することもできる。
【００２６】
一つの態様において、前述の反応を生成化合物に対して約1から約1.5当量の量のアルキルスルホニル化合物で、大気圧下、試薬に応じて約-20℃から約100℃の温度で実施する。例えば、アルキルスルホニルクロリドを用いる場合、反応は典型的には約-10℃から約20℃の温度で実施する。
【００２７】
生成化合物は完全に合成物質でも、天然由来物質でもよい。
【００２８】
もう一つの態様において、本発明の方法は、精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物に対してクロマトグラフィー、向流抽出、および蒸留から選択される方法を実施する段階をさらに含む。もう一つの態様において、本発明の方法は、精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物を結晶化する段階をさらに含む。
【００２９】
精製された第二生成化合物は、所望の異性体の形態で精製された生成化合物を生成するのに有効な条件下で加水分解することができる。本発明のもう一つの態様において、加水分解する段階を溶媒中、有機または無機塩基存在下で実施する。塩基の例には、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。溶媒の例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３０】
本発明のもう一つの態様において、R1=R3=Hであり、かつR2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールである。本発明のさらにもう一つの態様において、R1=R3=Hであり、かつR2はn-C5H11である。
【００３１】
本発明のもう一つの態様において、第二生成化合物は下記の式の化合物である：
2009510078.tif 000017
式中、
R8、R9、およびR10は同じかまたは異なっており、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはハロからなる群より独立に選択され；かつ
R8およびR9；R8およびR10；もしくはR9およびR10；またはR8、R9、およびR10は一緒になって環式部分の形成をもたらしうる。
【００３２】
「アルキル」は本明細書においてC1-Cnと定義され、ここで炭素鎖は直鎖、分枝鎖、または環を含有する（containing）もしくは含む（comprising）鎖であってもよい。「置換アルキル」は、炭素が酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含む官能基などの、一つまたは複数の置換基Xを有しうる以外は、前述のとおりのC1X-CnXと定義される。「アリール」はC6-Cn芳香環または多環と定義される。「置換アリール」は、一つまたは複数の環上に炭素、酸素、窒素、硫黄またはハロゲンの官能基でありうる置換基を有する、C6-Cn芳香環または多環と定義される。「ヘテロアリール」は環内に一つまたは複数のヘテロ原子を含む芳香環と定義される。「置換ヘテロアリール」は、一つまたは複数の環上に炭素、酸素、窒素、硫黄またはハロゲンの官能基でありうる一つまたは複数の置換基を含むヘテロアリールと定義される。「ハロ」は塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素と定義される。さらに、R8、R9、およびR10はキラル中心を含むか、またはそれらを有する炭素上にキラル中心を設定してもよい。
【００３３】
本発明のもう一つの態様において、第二生成化合物は、メタンスルホナート、エタンスルホナート、プロパンスルホナート、ブタンスルホナート、ペンタンスルホナート、ヘキサンスルホナート、ヘプタンスルホナート、オクタンスルホナート、ノナンスルホナート、デカンスルホナート、ウンデカンスルホナート、ドデカンスルホナート、トリデカンスルホナート、テトラデカンスルホナート、ペンタデカンスルホナート、ヘキサデカンスルホナート、ヘプタデカンスルホナート、オクタデカンスルホナート、ノナデカンスルホナート、およびイコサンスルホナートから選択される直鎖アルキルスルホナートである。
【００３４】
本発明のもう一つの態様において、第二生成化合物はシクロプロピルスルホナート、イソプロピルスルホナート、イソブチルスルホナート、tert-オクチルスルホナート、アダマンチルスルホナート、および10-カンファースルホナートから選択される分枝鎖アルキルスルホナートである。
【００３５】
本発明のもう一つの態様において、第二生成化合物はクロロメチルスルホナート、2-クロロエチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、トリフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロブチルスルホナート、ペルフルオロオクタンスルホナート、2-アミノエチルスルホナート、2-ジメチルアミノエチルスルホナート、2-フタルイミドエチルスルホナート、2-モルホリノエチルスルホナート、3-モルホリノプロピルスルホナート、4-モルホリノブチルスルホナート、2-N-ピペリジニルエチルスルホナート、3-N-ピペリジルプロピルスルホナート、2-ピロリジニルメチルスルホナート、2-メトキシエチルスルホナート、(1R)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモ-カンファー-10-スルホナート、(1R)-10-カンファースルホナート、および(1S)-10-カンファースルホナートから選択される置換アルキルスルホナートである。
【００３６】
具体的には、第二生成化合物は下記の式を有することができ、ここでカンファースルホナート基はS配置である
2009510078.tif 000018
。
【００３７】
または、第二生成化合物は下記の式を有することができ、ここでカンファースルホナート基はR配置である
2009510078.tif 000019
。
【００３８】
本発明のもう一つの態様において、第二生成化合物は下記の二つの式のジアステレオマー混合物であり、ここでカンファースルホナート基はそれぞれSおよびR配置である
2009510078.tif 000020
および
2009510078.tif 000021
。
【００３９】
本発明のもう一つの態様において、第二生成化合物はベンジルスルホナート、2-ニトロベンジルスルホナート、3-ニトロベンジルスルホナート、4-ニトロベンジルスルホナート、2-クロロベンジルスルホナート、3-クロロベンジルスルホナート、4-クロロベンジルスルホナート、2-トリフルオロメチベンジルスルホナート、3-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、3,5-ジクロロベンジルスルホナート、3,5-ジ-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-メチルベンジルスルホナート、4-t-ブチルベンジルスルホナート、1-ナフチルエチルスルホナート、2-ピリジルメチルスルホナート、3-ピリジルメチルスルホナート、4-ピリジルメチルスルホナート、2-(2-ピリジル)エチルスルホナート、およびジフェニルメタンスルホナートから選択されるアリールまたはヘテロアリール置換アルキルスルホナートである。
【００４０】
もう一つの態様において、本発明の方法は、
下記の式の第二中間化合物：
2009510078.tif 000022
式中、R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである
と、下記の式の第二化合物：
2009510078.tif 000023
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、第一中間化合物を形成するのに有効な条件下で反応させる段階をさらに含む。
【００４１】
本発明の一つの態様において、反応させる段階を第一中間化合物を不要な立体化学および位置化学異性体ならびに他の不純物よりも優先的に形成することを達成するのに有効な条件下で実施する。
【００４２】
本発明のもう一つの態様において、R1はHまたはCOOR7であり、R2はn-C5H11であり、かつR3はHまたはCOOR7であり、ここでR7はC1-C20アルキルである。本発明のもう一つの態様において、R1はCOOR7であり、ここでR7はエチルであり、R2はn-C5H11であり、かつR3はHまたはCOOR7であり、ここでR7はC1-C20アルキルであり、R4=H、およびX=Hである。本発明のさらにもう一つの態様において、R1=R3=R4=H、R2=n-C5H11、およびX=Hである。
【００４３】
もう一つの態様において、前述の反応を第二化合物に対して約1から1.2当量の量の第二中間化合物で実施する。
【００４４】
金属トリフラート触媒は遷移金属トリフラートまたはランタニドトリフラートでありうる。遷移金属トリフラートの例には、亜鉛トリフラート、イッテルビウムトリフラート、イットリウムトリフラート、およびスカンジウムトリフラートが含まれるが、それらに限定されるわけではない。具体的には、遷移金属トリフラートは亜鉛トリフラートまたはスカンジウムトリフラートである。
【００４５】
本発明のもう一つの態様において、反応させる段階を第二中間化合物に対して約0.5mol%から約100mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する。本発明のさらにもう一つの態様において、反応させる段階を第二中間化合物に対して約0.5mol%から約10mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する。
【００４６】
本発明のもう一つの態様において、反応させる段階を有機溶媒中で実施する。有機溶媒の例には、炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、カルボナート、アルコール、二酸化炭素、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。具体的には、有機溶媒はジクロロメタンである。
【００４７】
本発明のもう一つの態様において、反応させる段階を約-20℃から約150℃の温度で実施する。具体的には、反応させる段階を有機溶媒の通常の大気圧沸点よりも高い温度での加圧下で、または温度が沸点よりも高く、圧が大気圧よりも高い状態で実施することができる。
【００４８】
本発明のもう一つの態様において、反応させる段階を第二中間化合物に対して約1当量未満の第二化合物で実施する。
【００４９】
実施例
以下の実施例は本発明の態様を例示するために提供するが、決してその範囲の限定を意図するものではない。
【００５０】
実施例1−オリベトール酸エチルのメンタジエノールとの縮合によるカンナビジオール酸エチルの調製
オリベトール酸エチル（25g、99mmol）をジクロロメタン（250mL）に溶解し、MgSO4（25g、1wt）およびSc(OTf)3（4.88g、9.9mmol、10mol%）を逐次加えた。ジクロロメタン（125mL）中のメンタジエノール（24.5g、161mmol、1.6当量、仮定純度100%であるが実際はGCにより約80〜85%（AUC））の溶液を滴下漏斗を用いて1.5時間かけて加えた。反応をHPLC分析でモニターし、約3時間後に反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をジクロロメタン（125mL）で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で蒸発させた。残渣をヘプタンに溶解し、5wtのシリカに吸着させ、次いでヘプタン（1×500mL）、10%ジクロロメタン/ヘプタン（6×500mL）、15%ジクロロメタン/ヘプタン（2×500mL）および20%ジクロロメタン/ヘプタン（2×500mL）で溶出した。カンナビジオール酸エチルを含む分画を合わせ、濃縮して生成物を得た（31.3g、収率82%、純度はHPLCにより93.3%（AUC））。
【００５１】
実施例2−カンナビジオールの調製
実施例1からのカンナビジオール酸エチル（31.3g、81mmol）をMeOH（10vol、310mL）に溶解し、アルゴンで脱気した。別に、脱イオン水（10vol、310mL）中のNaOH（64.8g、1.62mol、20当量）の溶液を調製し、アルゴンで脱気した。有機溶液を水溶液に厳密なアルゴン雰囲気下で加え、次いで混合物を加熱還流して3.5時間そのまま維持し、次いで室温まで冷却した。HPLC分析により反応の完了が示された。反応混合物をクエン酸水溶液（クエン酸129.6g、8.3当量、30%水溶液として）で反応停止した。添加は発熱性であった。ヘプタン（310mL、10vol）を混合物に加え、生成物をヘプタン相に抽出した。次いで、ヘプタン（150mL、約5vol）を用いて二回目の抽出を行い、水性分画のHPLC分析によりカンナビジオールが含まれないことが示された。合わせた有機物を水の共沸蒸留により乾燥し、約250mLまで濃縮し、次いで-16から-17℃まで冷却し、温度が-1.5℃に達した時点で固体カンナビジオールを播種した。20時間後、得られた固体をろ過し、冷ヘプタンで洗浄し、フィルター上と、次いで高減圧下で乾燥した。これにより最終的に17.9gのカンナビジオール（オリベトール酸エチルからの2段階で収率57.5%）をHPLCによる純度>99.8%（AUC）で得た。
【００５２】
実施例3−トランス-Δ-9-THCの調製
実施例2からのカンナビジオール（18.5g、58.8mmol）をジクロロメタン（324mL、17.5vol）に溶解し、25℃に加温した。次いで、トリイソブチルアルミニウム（ヘキサン中1M溶液5.9mL、10mol%触媒）をシリンジから加え、反応混合物を20〜25℃で約20時間撹拌した。この時間の後、反応混合物のHPLC分析によりカンナビジオールの消費と94.8%トランス-Δ-9-THCが示された。反応を水（1.6mL、触媒のモル数に基づき15当量）で停止し、1時間撹拌した。セライトを通してろ過した後、溶媒をトルエンに切り替え、反応混合物を共沸させて残存する水があればこれを除去した。トルエン中の生成物の溶液（全量約92mL）を次の段階で直接用いた。
【００５３】
実施例4−トランス-Δ-9-THC 3-ニトロベンゼンスルホナートの調製
実施例3からの粗製トランス-Δ-9-THCのトルエン溶液（定量的収率と仮定、58.8mmol）をトリエチルアミン（24.6mL、3当量）で処理し、次いでトルエン（92.5mL）中の3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（13.04g、1当量）の溶液を反応混合物に室温で約30分かけて加えた。滴下漏斗をトルエン（10mL）で洗浄し、これを反応混合物に加えた。2時間後、出発原料は消費され（HPLC分析により）、反応を水（185mL）で停止して20分間撹拌した。有機相を集め、次いで10%クエン酸（95mL）、飽和NaHCO3溶液（95mL）および水（185mL）で洗浄し、次いで共沸により乾燥した。溶媒をイソプロパノール（147mL、スルホナートの収率100%に基づき5vol）で置き換え、結晶性トランス-Δ-9-THC 3-ニトロベンゼンスルホナートを播種し、室温で24時間撹拌した。得られた固体をろ過により単離して、HPLC純度99.2%（AUC）のトランス-Δ-9-THC 3-ニトロベンゼンスルホナート19.4gを得た。イソプロパノール（5vol）から二回目の結晶化を行い、HPLCによる純度99.6%（AUC）の生成物16.7gを得た。カンナビジオールからの収率：57.4%。
【００５４】
実施例5−(-)-トランス-Δ-9-THCの調製
トランス-Δ-9-THC 3-ニトロベンゼンスルホナート（16.5g）をアセトニトリル（330mL、20vol）に溶解し、0.5M NaOH（165mL、10vol）を加えた。混合物を加熱還流し、約2時間後、HPLC分析により反応の完了が示された。冷却後、水（500mL、30vol）と、続いてヘプタン（165mL、10vol）を加えた。相を混合し、ヘプタン層を回収した。水相をヘプタン（165mL、10vol）で再度抽出し、有機抽出物を合わせ、水（165mL、10vol）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗褐紫色油状物を得た。油状物をEtOHで再構成し、再度ストリッピングして、プロトンNMR分析により約6%のEtOHを含む生成物を淡褐色油状物で得た（10.79g）。HPLC分析により純度99.66%（AUC）が示された。
【００５５】
実施例6−オリベトールのメンタジエノールとの縮合によるカンナビジオールの調製
ジクロロメタン（15mL）中のオリベトール（1g、5.56mmol）の溶液を、添加用セプタムを取り付けた改変型圧力チューブ内で、Zn(OTf)2（10mg、0.5mol%）で処理し、60℃に加熱した。ジクロロメタン（5mL）中のメンタジエノール（0.63g、0.75当量、4.14mmol）の溶液をシリンジで5.5時間かけて加えた。合計6時間後の反応混合物のHPLC分析により、カンナビジオール:abn-カンナビジオール=2.6:1（47.0%:17.9%）と、未反応オリベトール23.3%および二重付加生成物4.3%が示された。環化分解物（Δ-8-およびΔ-9-THC）は、加熱を合計20時間続けた後でも痕跡レベルしか観察されなかった。
【００５６】
実施例7−(+)-メンタジエノールの調製
エタノール（16.7L）中の炭酸カリウム（2.98kg）の混合物を撹拌しながら、これに(+)-リモネンオキシド（25.0kg）を加え、混合物を60℃に加熱した。チオフェノール（8.86kg）を70〜80℃で11時間かけて加えた。エタノールを大気圧下、容器温度が105℃に達するまで4時間かけて留去し、バッチを80℃に下げ、次いで冷水（16L）を加えた。40℃まで冷却した後、メチルt-ブチルエーテル（MTBE、16L）を加えた。有機相を分離し、水（4.5L）で洗浄し、溶媒を減圧下、60℃で除去した。残留油状物（30.9kg）を4インチの薄膜蒸発器（wiped-film evaporator）に3mm、145℃で供給し、未反応のリモネンオキシドを除去した。非揮発性分画（14.7kgのチオフェニルエーテル）を氷酢酸（26.0L）に溶解し、撹拌しながら、35%過酸化水素（6.0kg）を6.5時間かけて加えた。反応温度を10〜20℃に維持した。反応混合物を室温に戻して終夜置き、次いで温水（89L、40〜45℃）およびMTBE（34L）の混合物中に移した。有機相を40〜45℃の5%炭酸水素ナトリウム水溶液（4回、各18L）で洗浄し、最終pH約8およびヨード-デンプン試験陰性とした。有機相を減圧下、60℃で濃縮して、粗製スルホキシド混合物の残渣を得た（14.8kg、推定収率95%）。この残渣をテトラグリム（11.6L）に溶解し、必要になるまで保存し、この間に生成物は部分的に結晶化した。溶液をゆっくり加温してスルホキシド混合物を再溶解した。このテトラグリム溶液（約8.3kgのスルホキシド混合物を含む）の一部に炭酸カリウム（2.7kg）およびテトラグリム（5L）を加え、混合物を撹拌し、減圧（75〜80mm）をかけて揮発成分を蒸留しながら、180℃で9時間加熱した。強い芳香の留出物（約2.8kg）をヘプタン（2.5L）に溶解し、水（4.5L+1L）で洗浄し、次いで減圧下、60℃で濃縮して、GCにより純度約83%の粗製(+)-メンタジエノール（1.76kg）を得た。還流分離器（reflux return splitter）を取り付けた直径2インチの5段オールダーショウカラムを備えた丸底フラスコ内で撹拌しながら、粗製(+)-メンタジエノールの数バッチ（合計約6.68kg）をヘキサデカン（1.00kg）および固体炭酸カリウム（67g）と混合した。蒸留を容器温度約105〜110℃、約1〜5mmの減圧で行った。最初の低沸点分画（沸点：45〜75℃）を除去した後、沸点：75〜80℃の主分画を集めて合計4.0kgの(+)-メンタジエノールを得た（ガスクロマトグラフィーにより95〜98%（AUC））。この方法で調製した試料の旋光度は+75.4°（クロロホルム中25℃でc=1.074）であった。文献値は20℃で+67.9°である（Ohloff et al., Helvetica Chimica Acta, 63:76 (1980)、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる）。
【００５７】
実施例7−オリベトール酸エチルの実験室レベルの代表的方法
ジヒドロオリベトール酸エチルナトリウムの調製
無水エタノール（10.5L）およびマロン酸ジエチル（1.90kg）の混合物を20℃で撹拌しながら、これにナトリウムエトキシド溶液（エタノール中21%、4.2L）を35分かけて加えた。反応混合物を27℃まで昇温させた。得られたスラリーに3-ノネン-2-オン（1.50kg）を、温度を45〜50℃に昇温させながら3時間かけて加えた。反応混合物を2時間かけて70℃に加熱し、さらに2時間維持した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、終夜維持した。次いで、固体生成物をポリプロピレンフィルターを通してろ取した。固体ケークをMTBE（5.0L）で洗浄し、次いで減圧下、20〜25℃で一定重量になるまで乾燥し、ジヒドロオリベトール酸エチルナトリウム2.38kg（収率99%）をオフホワイト固体で得た。
2009510078.tif 000024
HPLC分析により100%の生成物が示された（Phenomenex (Houston, TX) HyperClone 5u BDS C18カラム、4.6×150mm、1mL/分、15分間で100%水/0.1%TFAから100%アセトニトリル/0.1%TFAまでの勾配、保持時間=8.0分）。
【００５８】
ジブロモオリベトール酸エチルの調製
酢酸（1010mL）中のジヒドロオリベトール酸エチルナトリウム（200.8g、0.727mol）および無水酢酸ナトリウム（238.5g、2.91mol）の懸濁液を50℃で撹拌し、これに臭素（655.5g、2.29mol）をバッチ温度を50〜55℃に維持しながら3時間かけて滴下した。50〜55℃でさらに1時間撹拌した後、スラリーを3時間かけて20℃まで冷却した。水（925mL）を1時間かけて加え、その間に生成物が結晶化した。スラリーを10℃に冷却し、終夜放置し、次いでろ紙でろ過した。固体ケークを水（3×400mL、最終洗液のpHが4になるまで）で洗浄し、次いで終夜風乾して、約11.7重量%の水を含む粗製ジブロモオリベトール酸エチル310g（収率86%）を得た。
2009510078.tif 000025
HPLC分析により98.5%の生成物が示された（AUC、Waters Corporation (Milford, MA)のSunfire逆相C18カラム、4.6×150mm、1mL/分、15分間で0.1%TFA/水が80%と0.5%TFA/アセトニトリルが20%から0.5%TFA/アセトニトリル100%までの勾配、保持時間=13.8分）。
【００５９】
オリベトール酸エチルの調製
ジブロモオリベトール酸エチル（水で湿った材料160.3g、0.345mol）、エタノール（290mL）、水（440mL）、クエン酸ナトリウム（220g、0.747mol）および5%パラジウム-炭触媒（7.4g）を入れた2Lパール反応器を窒素で脱気し、次いで水素ガスで50psigに加圧した。撹拌機を始動し、反応混合物を60℃に加熱し、その圧および温度で6時間維持した後、加熱を停止した。周囲温度まで冷却した後、混合物をセライト（100g）を通してろ過し、反応器および固体ろ過ケークを水（600mL）と、次いでトルエン（300mL）で洗浄した。層を分離し、有機相を減圧下で蒸発させて半固体残渣を得た。ヘプタン（260mL）を加え、混合物を45℃に加温し、この温度で固体が溶解した。混合物を終夜撹拌しながら周囲温度までゆっくり冷却し、この間に結晶化が起こった。スラリーを5℃に冷却し、4時間放置し、固体生成物をろ取した。ろ過ケークを冷ヘプタン（150mL）で洗浄し、次いで減圧下、20℃で一定重量になるまで乾燥し、オリベトール酸エチルの黄色結晶63.0g（収率72%）を得た。HPLC分析により生成物は純度99.6%であることが示された（AUC、Sunfire逆相C18カラム、4.6×150mm、流速1mL/分、15分間で0.1%TFA/水が80%と0.5%TFA/アセトニトリルが20%から0.5%TFA/アセトニトリル100%までの勾配、保持時間=10.3分）。この生成物は融点（mp：66〜67℃、文献値：68℃、Anker et al., J. Chem. Soc. pp. 311 (1945)）およびNMR分析により同定された。
2009510078.tif 000026
【００６０】
実施例8−カンナビジオール酸エチルの調製
ジクロロメタン（360mL）中のオリベトール酸エチル（40.1g、155mmol）の溶液を撹拌し、これに無水硫酸マグネシウム（10.4g）およびスカンジウムトリフラート（3.93g、8mmol）を加えた。混合物を10℃まで冷却した。このスラリーにジクロロメタン（160mL）中の(+)-メンタジエノール（25.1g、155mmol）の冷溶液を3分かけて加えた後、ジクロロメタン洗液（120mL）を加えた。わずかな発熱が観察された。10℃で3時間撹拌した後、HPLC分析によりオリベトール酸エステル濃度のそれ以上の低下が見られないことから反応完了が示された。固体無水炭酸ナトリウム（4.0g）の添加により反応を停止し、25℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト床を通してろ過することにより清澄化し、フラスコおよびろ過ケークをジクロロメタン（250mL）で洗浄した。合わせたろ液を約150mL量まで減圧下で濃縮した。ヘプタン（400mL）を加え、混合物を再度約150mLまで減圧下で濃縮した。ヘプタン（400mL）を加え、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（20%水溶液2×200mL）と、次いで水（2×200mL）で抽出した。HPLC分析により有機相にはいかなる残留オリベトール酸エチルも含まれないことが示された。ヘプタン相を減圧下で濃縮し、HPLC分析により定量して主にカンナビジオール酸エチルである濃色の油状物58.6g（HPLC純度90%で補正後の収率87%）を得た。この粗製材料を次の実施例9に記載の段階で直接用いる。
【００６１】
実施例9−カンナビジオールの調製
粗製カンナビジオール酸エチル（58.6g、HPLCにより純度約90%）をメタノール（390mL）に溶解し、溶液を撹拌しながら窒素雰囲気下で1時間還流することにより脱気した。水酸化ナトリウム水溶液（水390mL中のNaOH 80.8g）を窒素雰囲気下で1時間還流することにより脱気した。水酸化ナトリウム溶液を窒素圧下でスチール製カニューレにより熱カンナビジオール酸エチル/メタノール溶液に、反応混合物を70℃に維持しながら20分かけて移した。70〜80℃で5時間後、HPLC分析により加水分解完了が判明し、反応混合物を20℃に冷却した。脱気したクエン酸水溶液（50重量%溶液、400g）を加えて反応停止した。混合物をヘプタン（400mL）で抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（300mL）および水（300mL）で洗浄した。ヘプタン溶液を約100mLまで減圧下で濃縮し、ヘプタン（400mL）で再構成し、再度約50mLまで濃縮し、ヘプタン（200mL）を加えた。ヘプタン溶液をゆっくり撹拌しながら10℃に冷却し、カンナビジオールの結晶を播種し、10℃で3時間ゆっくり撹拌して、結晶を生成させた。スラリーを-5℃で終夜保存した。固体生成物を冷ガラスフィルター上にろ取し、反応器およびケークを冷ヘプタン（150mL）で洗浄した。固体を窒素気流下で2時間と、次いで減圧下、20℃で15時間乾燥して、固体カンナビジオール21g（収率44%）を得た。HPLC分析により99.6%（AUC）の生成物が示された（Sunfire C18 5uカラム、4.6mm×150mm、流速1ml/分、15分間で0.1%TFA/水が80%と0.05%TFA/アセトニトリルが20%から0.05%TFA/アセトニトリル100%までの勾配、保持時間=11.9分）。
【００６２】
実施例10−粗製Δ-9-テトラヒドロカンナビノールの調製
ジクロロメタン（370mL）中のカンナビジオール（21.2g、67.1mmol）の窒素不活化した溶液を撹拌しながら、市販のトリ-イソブチルアルミニウム溶液（ヘキサン中1M、6.7mL、10mol%）をシリンジポンプで4.5時間かけて加えた。反応混合物の温度を20〜25℃に維持し、混合物を終夜撹拌した。トリイソブチルアルミニウム溶液（ヘキサン中1M、2.67mL添加、4mol%）を翌日にかけて追加し、反応をHPLC分析により>99%変換されるまで推進した。水（250mL）を加えて反応停止し、30分間撹拌し、ジクロロメタン中のセライトのスラリー（ジクロロメタン70mL中10.0g）と混合し、次いで清澄化した。反応器およびろ過ケークをジクロロメタン（50mL）で洗浄し、合わせたろ液を約50mL量まで減圧下で蒸留した（容器温度25℃、22インチ減圧）。トルエン（106mL）を加え、溶媒を再度減圧下で除去した。さらにトルエン（106mL）を加え、減圧下で除去し、次いでジクロロメタンを含まない残渣をトルエン（100mL）中で再構成した。HPLC分析により95.6%Δ-9-テトラヒドロカンナビノール、1.1%シス-テトラヒドロカンナビノールが示され、カンナビノールは認められなかった。（Sunfire C18 5u、4.6mm×150mm、1ml/分、15分間で80%が0.1%TFA/水と20%が0.05%TFA/アセトニトリルから100%0.05%TFA/アセトニトリルまでの勾配、Δ-9テトラヒドロカンナビノール：保持時間=15.1分）。収率は95%と推定された。溶液をカンファースルホナート誘導体調製のために必要となるまで窒素雰囲気下で保存した。
【００６３】
実施例11−Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナートの調製
トルエン中の粗製Δ-9-テトラヒドロカンナビノールの溶液（Δ-9-テトラヒドロカンナビノール21.1gを含む、トルエン100mL中67.1mmol）にトルエン（106mL）中の4-ジメチルアミノピリジン（0.83g）およびジイソプロピルエチルアミン（35.2mL、3当量）の溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら0℃に冷却し、トルエン（150mL）中の(1S)-10-カンファースルホニルクロリド（19.8g、74.8mmol、1.1当量）のスラリーを0℃で30分かけて加えた。滴下漏斗をトルエン（50mL）で洗浄し、この洗液を撹拌中の反応混合物に加え、混合物を終夜0℃で放置した。さらに(1S)-10-カンファースルホニルクロリド（トルエン中合計10.75g（55mL））を6時間かけて加え、99%の変換を達成した。水（200mL）を15分かけて加え、混合物を終夜撹拌した。有機相を5%クエン酸水溶液（100mL）、5%炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）および5%塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄した。トルエン層を約100mLまで減圧下で濃縮し、追加のトルエン（100mL）を加えた。この一連の乾燥手順を繰り返し、次いで溶媒をイソプロパノール（200mL）に置き換えた。イソプロパノールを減圧下で濃縮し、残渣をイソプロパノール（200mL）に懸濁した。スラリーを40℃まで加温し、この温度で固体が溶解した。溶液を撹拌しながら4時間かけて20℃まで冷却し、その間に生成物が結晶化した。15〜20℃で2時間撹拌した後、生成物をろ取し、冷イソプロパノール（90mL）で洗浄し、固体結晶生成物を減圧下、50℃で終夜乾燥して、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナート19.67g（収率56%）を得た。HPLC分析により98.5%のΔ-9-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナート、0.86%のΔ-8-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナート、および0.35%シス-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナートが示された。融点94〜95℃。
2009510078.tif 000027
【００６４】
実施例12−精製Δ-9-テトラヒドロカンナビノール
水（3.6mL）およびt-ブタノール（7.4mL）中の精製した結晶Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナート（1.1g、2.1mmol）のスラリーをアルゴン雰囲気下で機械的に撹拌しながら、これに水（7.4mL）およびt-ブタノール（15mL）中の水酸化ナトリウム（0.83g、21mmol）を加えた。スラリーを2時間かけて70℃に加熱し、この時点でHPLC分析により加水分解の完了が示された。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（11mL）で希釈し、ヘプタン（11mL）で抽出した。ヘプタン溶液を水（2×6mL）で洗浄した。ヘプタン溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール（5mL）に溶解した。エタノール溶液を0.45ミクロンのフィルターを通してろ過した。HPLC分析により99.2%のΔ-9-テトラヒドロカンナビノールおよび0.49%のシス-Δ-9-テトラヒドロカンナビノールが示された。（Agilent Technologies (Wilmington, DE) Hypersil Gold、4.6mm×150mm、MeOH/H2O/THF（71:24:5）混合物により流速1mL/分での定濃度溶出、228nm、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール保持時間=18.9分、シス-Δ-9-テトラヒドロカンナビノール保持時間=17.7分）。この溶液を、次の段階で用いるまで、アルゴン雰囲気下、冷凍庫で保存した。
【００６５】
実施例13−ゴマ油中のΔ-9-テトラヒドロカンナビノールの調製
エタノール中のΔ-9 THCの保存溶液（濃度0.109mg/mLのテトラヒドロカンナビノール6.90g）をCroda, Inc. (Edison, NJ)からのCroda高純度ゴマ油（29.25g）と混合した。得られた溶液を30℃に加温し、フィルターを通したアルゴンを24時間通気して、ゴマ油中2.5%Δ-9-テトラヒドロカンナビノール約30gを得た。1H NMR 500MHz（CDCl3）により残留エタノールは認められなかった。
【００６６】
実施例14−粗製Δ-9-テトラヒドロカンナビノールの調製
ジクロロメタン（8.75mL）中のカンナビジオール（500mg）の溶液に20℃でジクロロメタン中の有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒の溶液（1.0mL）を5分かけて加え、反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、HPLCでモニターした。下記の表1は、異なる有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒を用いた、指定の時点における面積パーセントでの、異なる生成化合物のHPLCによる相対的定量を示す。
【００６７】
【表１】
2009510078.tif 000028
【００６８】
本発明を例示のために詳細に説明してきたが、そのような詳細は例示のためであり、当業者であれば、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、その中で変更を行いうることが理解される。
【国際調査報告】
2009510078.tif 000053
2009510078.tif 000054