(57)【要約】  本発明は、熱可塑性材料、特に熱可塑性エラストマー、および、少なくとも１つの粉末の抗微生物物質、特にビス(４-アミノ-１-ピリジニウム)アルカンの群からの物質から抗微生物プラスチック組成物を製造する方法、ならびに、カテーテルおよび他の医療および手術物品のための該プラスチック組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスチックおよびビス[４-(置換アミノ)-１-ピリジニウム]アルカンの群からの活性成分を含有するプラスチック組成物の製造方法であって、以下の工程を包含する方法：
(ａ)活性成分粉末を、中央粒径ｄ50が５０〜８００μｍであるプラスチック粉末と混合することによって粉末混合物を製造する工程、および
(ｂ)該粉末混合物を、適切であればさらなるプラスチックと共に押出す工程。
【請求項２】
工程(ａ)におけるプラスチック粉末：活性成分粉末の重量比が、９５：１〜５：９５であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
得られたプラスチック組成物の活性成分濃度が、０.１〜５重量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
活性成分粉末の中央粒度ｄ50が、０.５〜２０μｍであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
プラスチックが熱可塑性エラストマーであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
熱可塑性エラストマーが、コポリエステル、ポリエーテルブロックアミドおよび熱可塑性ポリウレタンからなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
活性成分が、一般式(Ｉ)および(II)：
【化１】
2009509704.tif 000007
[式中、
Ｙは、４〜１８個の炭素原子を含むアルキレン基であり、
Ｒは、Ｃ6〜Ｃ18-アルキル、Ｃ5〜Ｃ7-シクロアルキルまたはハロゲン原子置換フェニルであり、そして
Ａは、２つの１価陰イオンまたは１つの２価陰イオンである]
で示される物質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
プラスチックが熱可塑性ポリウレタンであり、活性成分がオクテニジン・２塩酸塩であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法に従って得られるプラスチック組成物を含有する成形品。
【請求項１０】
カテーテルおよび他の医療技術物品の製造のための、請求項９に記載の成形品の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱可塑性樹脂、特に熱可塑性エラストマー、および、少なくとも１つの粉末の抗微生物活性成分、特にビス(４-アミノ-１-ピリジニウム)アルカンの群からの活性成分を含有する抗微生物プラスチック組成物の製造方法、ならびに、カテーテルおよび他の医療技術物品のための該プラスチック組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの研究が、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、即ち、一時的微生物である黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)および種々のカンジダ(Candida)種が、カテーテル付随感染の主な原因であることを示している。カテーテルの適用中に、これらの微生物(皮膚に偏在して存在する)は、皮膚の生理学的バリヤーを貫通し、こうして皮下領域に到達し、ときには血流に到達する。プラスチック表面への細菌の付着が、異物感染の病因における必須の工程であると考えられる。ポリマー表面への皮膚生物の付着に続いて、ポリマーのコロニー形成を伴って細菌の代謝的に活性な増殖が開始される。これには、細菌の細胞外グリコカリックス排出によるバイオフィルムの生成が伴われる。
【０００３】
術前、術中または術後の対策(例えば衛生対策など)は、これら問題の部分的な解決であるにすぎない。ポリマー付随感染を防止するための合理的な戦略は、使用するポリマー材料を修飾することからなる。この修飾の目的は、異物感染の原因防止のために、細菌の付着および既存の付着細菌の増殖をそれぞれ阻害することでなければならない。例示の目的で、これは、適する化学療法剤(例えば、抗生物質および防腐物質)を、ポリマーマトリックス中に導入することによって達成することができる(導入した活性成分がポリマーマトリックスから拡散しうるという条件のもとで)。この場合に、抗微生物活性成分の放出を、長期間にわたり延ばすことができ、こうして、対応して長期間にわたり、微生物付着(またはより正確には細菌付着)の過程およびポリマー上でのその増殖をそれぞれ阻害することができる。
【０００４】
これまでに、抗微生物修飾したポリマーの製造方法が知られている。ここでは、殺微生物剤が、表面もしくは表面層に適用されるか、またはポリマー材料中に導入される。以下に挙げる方法が、特に医療用途に使用される熱可塑性ポリウレタンのために記載されている：
(ａ)ポリマー表面への吸着(受動的にまたは界面活性剤による)；
(ｂ)成形品の表面に適用されるポリマー被覆への導入；
(ｃ)ポリマー基材材料のバルク相への導入；
(ｄ)ポリマー表面への共有結合；
(ｅ)最終ポリマーを与える反応前のポリウレタン形成成分との混合。
【０００５】
以下において検討する先行技術は、ポリマー基材材料のバルク相への活性成分の導入に関する技術であるにすぎない。
米国特許第５,２８１,６７７号は、好ましくは多ルーメン血管カテーテルの製造に使用されるＴＰＵ含有のブレンドを記載している。この成形品は、抗微生物活性成分を含有することもでき、これを、溶融物において加工前にポリウレタンの１つにバルク分布させることができると記載されている。
【０００６】
米国特許第６,１２０,７９０号は、抗微生物または静真菌活性成分を含有する熱可塑性樹脂であって、ポリマーがポリエーテル鎖を単位として含む熱可塑性樹脂を記載している。使用しうる活性成分には、有機化合物の中でピリジン類が含まれるが、これらは例として具体的に記載されていない。
欧州特許ＥＰ９２７２２２Ｂ１は、ＴＰＵの製造のための反応混合物中に、抗トロンビン活性物質または抗生物質活性物質を導入することを記載している。
【０００７】
米国特許第５,９０６,８２５号は、殺生物剤および抗微生物剤(具体的に記載されているのは専ら植物成分のみである)がそれぞれ分散されたポリマー(特にポリウレタン)を記載している。その量は、ポリマーと接触することになる微生物の増殖を抑制するに十分な量である。これを、殺生物剤の移動および／または放出を調節する薬剤の添加によって最適化することができる。ビタミンＥなどの天然物質が挙げられている。食品包装が主な用途である。
【０００８】
日本特許出願公開ＪＰ０８-１５７６４１号は、粉末の活性成分(好ましくはクロルヘキシジン)を含み、ポリマーの比表面積が１７ｃｍ2／ｇ以上である、溶融物におけるポリマー(特にポリウレタン)の混練による抗微生物材料の製造方法を記載している。
【０００９】
中国特許出願公開ＣＮ１５２８４７０Ａは、ポリウレタンからなるカテーテルのための医療用-抗感染挿入ガイドチューブの製造方法であって、母材料(抗微生物剤を含有する)と称するマスターバッチを、ＰＵ原料と混合し、そして押出して成形品を得る方法を記載している。
【００１０】
上記した方法の全てに共通する特徴は、少なくとも１つの抗微生物活性成分を、ポリマー基材材料の溶融物に導入し、ポリマー材料からなる成形品(特に医療用物品)の抗微生物修飾の時間限定の長期作用を、患者における使用中に最適化することである。しかし、この特徴を、成形品それ自体または成形品によるヒトもしくは動物の最初の微生物感染のリスクを回避しながら、満足しうるように確実かつ同時に提供することは、これらの方法においては為されていない。
【００１１】
ここで考慮される医療用物品は、主に体内で使用される。例示の目的で、カテーテルは、その使用の全期間にわたって身体表面を貫通し、従って、上記したように、特に高い微生物感染リスクを提示する。医療用物品を身体に導入したときの微生物汚染による最初の感染リスクは、抗微生物修飾の既知の方法によっては、これまで十分に軽減されていなかった。
【００１２】
通常の活性成分は一般に微細粉末の形態をとる。極めて少量の活性成分だけが、プラスチック表面における所望の作用のために、プラスチックにおいて必要とされる。従って、その要件は、少量の抗微生物活性物質の正確な計量ならびに医療用物品のあらゆる領域において同一濃度で微細分散したこれら物質の存在であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、特に医療アイテム(例えばカテーテル)用に意図され、極めて微細に分散して存在する少なくとも１つの抗微生物活性成分を含み、微生物による表面コロニー形成を長期間(＞４週間)にわたり効率的に阻害し、そして、活性成分を１５日間にわたり持続的に放出する、抗微生物修飾したプラスチックの製造方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ここに、この目的は、プラスチック溶融物への粉末形態の純粋な活性成分の通常の計量導入の代わりに、活性成分とプラスチック粉末との混合物を使用したときに達成されうることがわかった。
この方法は、成形品が、プラスチック表面において、長期間にわたり、微生物によるコロニー形成を抑制する濃度を有することを確実にする。
【００１５】
これらのプラスチック組成物は、好ましくは抗微生物性であり、活性成分の濃度が、望ましくない微生物によるコロニー形成を、長期間にわたって抑制するのに、少なくとも有意に減少させるのに十分であることを特徴とする。この期間は、好ましくは少なくとも２週間、特に好ましくは４週間以上である。望ましくない微生物とは、それぞれある種の細菌、ウイルスおよび菌類を意味する。
【００１６】
さらに本発明は、本発明のプラスチック組成物の製造方法を提供する。本発明のプラスチック組成物は、好ましくは熱可塑性の加工によって製造され、さらに加工される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
原則的に、抗微生物特性を有している限り、次の活性成分が適している：アンサマイシン誘導体(リファマイシン、リファペンチン)。また、好ましいのは、処置困難な感染として知られている感染に対して臨床目的で使用されている抗微生物物質である。原則的に、任意の抗微生物活性の群、例えば、アミノグリコシドの群、セファロスポリンの群およびこれらに基づくβ-ラクタムの親油性構成員、クロラムフェニコール、リンコマイシン、マクロライド、ペニシリン、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン(テトラサイクリン-ミノサイクリンの組合せを除く)を使用することができる。親油性の抗生物質は、好ましくは次の通りである：ベンザチン、フェノキシメチルペニシリン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシンベタイン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、トリメトプリム、エリスロマイシン-２-アセテート、および対応するステアリン酸塩；エリスロマイシン・エストレート、エリスロマイシン・エチルスクシネート、エリスロマイシン・グルタメート、エリスロマイシン・ラクトプロピオネート、エリスロマイシン・ステアレート、フシジン酸、好ましくは遊離フシジン酸、グラミシジン、ムピロシン、イミダゾール系列の親油性構成員(例えば、エコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾールなど)、プリスチナマイシン、リファブチン、リファペンチン、リファンピシン、スルファジアジン銀。
【００１８】
使用しうる特に好ましい活性成分は、原則的に、独国特許ＤＥ２７０８３３１Ｃ２の第２８頁の特許請求項１〜４に規定される任意の活性成分である。実施例１〜８２(第５頁〜第１８頁第１９行)からの化合物を使用するのが好ましく、オクテニジン(octenidine)またはその塩酸塩を使用するのが特に好ましく、２塩酸塩である１,１'-(１,１０-デカンジイル)ビス[４-(オクチルアミノ)ピリジニウム]ジクロリドを使用するのが極めて好ましい。
【００１９】
これらのビス[４-(置換アミノ)-１-ピリジニウム]アルカンと称される活性成分は、以下の一般式(Ｉ)および(II)によって規定される：
【化１】
2009509704.tif 000002
[式中、
Ｙは、４〜１８個の炭素原子を含むアルキレン基であり、
Ｒは、Ｃ6〜Ｃ18-アルキル、Ｃ5〜Ｃ7-シクロアルキルまたはハロゲン原子置換フェニルであり、そして
Ａは、２つの１価陰イオンまたは１つの２価陰イオンである]。
【００２０】
Ｙは、好ましくは１,１０-デシレンまたは１,１２-ドデシレン、特に好ましくは１,１２-ドデシレンである。
Ｒは、好ましくはｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチルまたはｎ-オクチル、特に好ましくはｎ-オクチルである。
Ａは、例示の目的で、スルフェートまたはそれぞれ２個のフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、もしくはメタンスルホネートイオン、好ましくはそれぞれ２個のフッ化物、塩化物、もしくは臭化物イオン、特に好ましくは２個の塩化物イオンである。
【００２１】
式(II)は、対応する遊離塩基を示し、これは、通常の有機化学の方法により式(Ｉ)の塩から中和によって製造することができる。式(Ｉ)の塩は、文献において、以下の式(III)の形態で見られることも多い：
【化２】
2009509704.tif 000003
[式中、「式(II)」およびＡは上記定義の通りである]。
【００２２】
化学式は、本来、実体の単純化した表現であるにすぎない。本件の場合、互変異性体が存在し、それについて、これらが普通に遭遇する条件および温度のもとで区別されうることは示されていない。それにもかかわらず、オクテニジン・２塩酸塩については、２つのケミカル・アブストラクト登録番号ならびに欧州の認可物質リストに２つの番号が存在する。本発明のためには、式(Ｉ)の化合物を使用するかまたは式(III)の化合物を使用するか、あるいは、これらがポリマー組成物においてどの形態をとるかは関係がない。式(Ｉ)または(III)の塩を使用するのが好ましい。
【００２３】
活性成分の中央粒度ｄ50は、通常は０.５〜２０μｍであり、好ましくは１〜１０μｍである。
【００２４】
適するプラスチックは、原則的に、その加工温度が使用する活性成分を不活性化しない限り、任意の熱可塑性樹脂であるが、特に熱可塑性エラストマー(ＴＰＥ)である。ＴＰＥは、熱可塑性によって加工しうるポリマー中に混合によって物理的に導入したかまたはその中に化学結合によって導入したエラストマー相を含有する材料である。ポリマーブレンド(存在するエラストマー相が物理的混合によって導入されている)とブロックコポリマー(エラストマー相がポリマー構造の構成成分である)との間で区別が為される。熱可塑性エラストマーの構造のゆえに、互いの横に存在する硬領域および軟領域が存在する。ここで、硬領域は、結晶性ネットワーク構造または連続相を形成し、その間隙がエラストマーセグメントによって満たされている。この構造のゆえに、これらの材料はゴム様特性を有する。
【００２５】
以下の熱可塑性エラストマーの３つの主な群を、好ましく使用することができる：
１．コポリエステル
２．ポリエーテルブロックアミド(ＰＥＢＡ)
３．熱可塑性ポリウレタン(ＴＰＵ)
【００２６】
独国特許出願公開ＤＥ-Ａ-２２３９２７１、ＤＥ-Ａ-２２１３１２８、ＤＥ-Ａ-２４４９３４３および米国特許第３,０２３,１９２号は、この種のコポリエステルの合成方法を開示している。本発明の目的のために、適するコポリエステルの例は、ある割合のイソフタル酸、さらにはブタンジオールおよびポリエーテル、好ましくはＣ4ポリエーテル(テトラヒドロフランに基づく)を含むテレフタル酸に基づくものであり、例示の目的で、商標 Hytrel(Du Pontから)、Pelpren(Toyoboから)、Arnitel(Akzoから)またはEctel(Eastman Kodakから)のもとで得られるものである。
【００２７】
仏国特許第７４１８９１３号(公開第２２７３０２１号)、独国特許出願公開ＤＥ-Ａ-２８０２９８９、ＤＥ-Ａ-２８３７６８７、ＤＥ-Ａ-２５２３９９１、欧州特許ＥＰ００９５８９３Ｂ２、ＤＥ-Ａ-２７１２９８７およびＤＯＳ２７１６００４は、ＰＥＢＡポリマーの合成方法を開示している。本発明によれば、特に適するＰＥＢＡポリマーは、上記とは異なり、ランダム構造を有するものである。単位の例は、アジピン酸、アミノドデカン酸、ある割合のヘキサメチレンジアミン、ポリテトラヒドロフラン、およびある割合のポリエチレングリコールである。
【００２８】
本発明に従って使用しうる熱可塑性によって加工しうるポリウレタンは、以下のポリウレタン形成成分：
(Ａ)有機ジイソシアネート、
(Ｂ)直鎖ヒドロキシ末端ポリオール(分子量が５００〜１０,０００)、
(Ｃ)鎖延長剤(分子量が６０〜５００)、
の反応によって得ることができる[ここで、(Ａ)中のＮＣＯ基の、(Ｂ)および(Ｃ)中のイソシアネートに対して反応性の基に対するモル比は０.９〜１.２である]。
【００２９】
使用しうる有機ジイソシアネート(Ａ)の例は、Justus Liebigs Annalen der Chemie、562、pp.75-136に記載されているような脂肪族、脂環式、複素環式および芳香族ジイソシアネートである。脂肪族および脂環式ジイソシアネートが好ましい。
【００３０】
例示の目的で挙げることができる個々の化合物は、次の通りである：脂肪族ジイソシアネート、例えばヘキサメチレンジイソシアネート、脂環式ジイソシアネート、例えばイソホロンジイソシアネート、シクロヘキサン-１,４-ジイソシアネート、１-メチルシクロヘキサン-２,４-ジイソシアネートおよび１-メチルシクロヘキサン-２,６-ジイソシアネート、および対応する異性体混合物、ジシクロヘキシルメタン-４,４'-ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン-２,４'-ジイソシアネートおよびジシクロヘキシルメタン-２,２'-ジイソシアネート、および対応する異性体混合物、芳香族ジイソシアネート、例えばトリレン-２,４-ジイソシアネート、トリレン-２,４-ジイソシアネートとトリレン-２,６-ジイソシアネートからなる混合物、ジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネート、ジフェニルメタン-２,４'-ジイソシアネートおよびジフェニルメタン-２,２'-ジイソシアネート、ジフェニルメタン-２,４'-ジイソシアネートとジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネートからなる混合物、ウレタン修飾した液体のジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネートおよびジフェニルメタン-２,４'-ジイソシアネート、４,４'-ジイソシアナト-(１,２)-ジフェニルエタンおよびナフチレン-１,５-ジイソシアネート。ヘキサメチレン-１,６-ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、ジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネートの含量が＞９６重量％であるジフェニルメタンジイソシアネートの異性体混合物、特に、ジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネートおよびナフチレン-１,５-ジイソシアネートを使用するのが好ましい。上記したジイソシアネートは、個々にまたは互いとの混合物の形態で使用することができる。またこれらを、１５重量％まで(ジイソシアネートの合計量に基づく)のポリイソシアネートと一緒に、例えばトリフェニルメタン-４,４',４''-トリイソシアネートまたはポリフェニルポリメチレンポリイソシアネートと一緒に使用することもできる。
【００３１】
使用する成分(Ｂ)は、平均分子量Ｍｎが５００〜１０,０００、好ましくは５００〜５０００、特に好ましくは６００〜２０００である直鎖ヒドロキシ末端ポリオールを含んでなる。製造方法の結果として、これらは少量の分岐化合物を含有していることが多い。従って、「実質的に直鎖のポリオール」という用語をしばしば使用する。好ましいのは、ポリエーテルジオール、ポリカーボネートジオール、立体障害ポリエステルジオール、ヒドロキシ末端ポリブタジエン、およびこれらの混合物である。
【００３２】
使用しうる他のソフトセグメントは、式(IV)：
【化３】
2009509704.tif 000004
[式中、
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基またはフェニル基であり、
ｍは、１〜３０、好ましくは１０〜２５、特に好ましくは１５〜２５であり、そして
ｎは、３〜６である]
で示されるポリシロキサンジオールを含み、これを、単独でまたは上記ジオールとの混合物で使用することができる。
【００３３】
これらは既知の生成物であり、自体既知の合成法によって、例えば、式(Ｖ)：
【化４】
2009509704.tif 000005
[式中、Ｒ1およびｍは上記定義の通りである]
で示されるシランを、触媒(例えばヘキサクロロ白金酸)の存在下に、不飽和の脂肪族または脂環式アルコール、例えば、アリルアルコール、ブテン-(1)-オールまたはペンテン-(1)-オールと、１：２の比で反応させることによって製造することができる。
【００３４】
適するポリエーテルジオールは、アルキレン基に２〜４個の炭素原子を含む１つまたはそれ以上のアルキレンオキシドを、２個の活性水素原子を含む開始分子と反応させることによって製造することができる。挙げることができるアルキレンオキシドの例は、次の通りである：エチレンオキシド、プロピレン-１,２-オキシド、エピクロロヒドリンおよびブチレン-１,２-オキシドおよびブチレン-２,３-オキシド。エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびプロピレン-１,２-オキシドとエチレンオキシドからなる混合物を使用するのが好ましい。アルキレンオキシドは、個々に、または交互に連続して、または混合物の形態で使用することができる。使用しうる開始分子の例は、次の通りである：水、アミノアルコール、例えばＮ-アルキルジエタノールアミン、例えばＮ-メチルジエタノールアミン、ならびに、ジオール、例えばエチレングリコール、プロピレン-１,３-グリコール、１,４-ブタンジオールおよび１,６-ヘキサンジオール。適切であれば、出発分子の混合物を使用することもできる。他の適するポリエーテルジオールは、ヒドロキシ基を含むテトラヒドロフラン重合生成物である。また、２官能ポリエーテルを基準に０〜３０重量％の割合で、３官能ポリエーテルを使用することもできる。しかし、その量は、熱可塑性により加工しうる生成物を与える量を超えることはない。実質的に直鎖のポリエーテルジオールを、個々にまたは互いとの混合物の形態で使用することができる。
【００３５】
適する立体障害ポリエステルジオールの例は、ジカルボン酸(２〜１２個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む)および多価アルコールから製造することができる。使用しうるジカルボン酸の例は、次の通りである：脂肪族ジカルボン酸、例えばコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸およびセバシン酸、ならびに、芳香族ジカルボン酸、例えばフタル酸、イソフタル酸およびテレフタル酸。ジカルボン酸を、個々にまたは混合物の形態で、例えば、コハク酸、グルタル酸およびアジピン酸の混合物の形態で使用することができる。ポリエステルジオールを製造するために、適切であれば、ジカルボン酸の代わりに、対応するジカルボン酸誘導体、例えばジカルボン酸エステル(アルコール基に１〜４個の炭素原子を含む)、無水カルボン酸、または塩化カルボニルを使用するのが有利であることもある。多価アルコールの例は、２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ基に対するβ位に少なくとも１つのアルキル基を保持する立体障害グリコールであり、その例は、２,２-ジメチル-１,３-プロパンジオール、２-メチル-２-プロピル-１,３-プロパンジオール、２,２-ジエチル-１,３-プロパンジオール、２-エチル-１,３-ヘキサンジオール、２,５-ジメチル-２,５-ヘキサンジオール、２,２,４-トリメチル-１,３-ペンタンジオール、あるいは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１,４-ブタンジオール、１,５-ペンタンジオール、１,６-ヘキサンジオール、１,１０-デカンジオール、１,３-プロパンジオールおよびジプロピレングリコールとの混合物である。要求される特性に依存して、多価アルコールを、単独で、または適切であれば互いとの混合物として使用することができる。他の適する化合物は、炭酸と上記ジオール(特に３〜６個の炭素原子を含むジオール、例えば２,２-ジメチル-１,３-プロパンジオールまたは１,６-ヘキサンジオール)とのエステル、ヒドロキシカルボン酸(例えばヒドロキシカプロン酸)の縮合物、ならびに、ラクトン(例えば未置換または置換カプロラクトン)の重合生成物である。好ましく使用されるポリエステルジオールは、ネオペンチルグリコールポリアジペートおよび１,６-ヘキサンジオールネオペンチルグリコールポリアジペートである。ポリエステルジオールを、個々にまたは互いとの混合物の形態で使用することができる。
【００３６】
適切であれば、他のポリオールをポリエステルジオールと共に使用することができる。その例は、ポリカーボネートジオール、ポリエーテルジオール、およびこれらの混合物である。
ヒドロキシ基を含み、使用することができるポリカーボネートは、自体既知の種類のものであり、例示の目的で、ジオール、例えば(１,３)-プロパンジオール、(１,４)-ブタンジオールおよび／または(１,６)-ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールまたはチオジグリコールと、ジアリールカーボネート、例えばジフェニルカーボネートまたはホスゲンとの反応によって製造することができる(独国特許ＤＥ-Ｂ-１６９４０８０、独国特許出願公開ＤＥ-Ａ-２２２１７５１)。
【００３７】
ポリエステルポリオールおよびポリカーボネートジオールと共に、ポリエーテルポリオールおよびポリエステルポリオールを含有する混合物ならびにポリエーテルポリオールおよびポリカーボネートジオールを含有する混合物を使用することもできる(それぞれが、６００〜５０００ｇ／モル、好ましくは７００〜４２００ｇ／モルの数平均分子量を有する)。
【００３８】
使用する鎖延長剤(Ｃ)は、ジオール、ジアミンまたはアミノアルコール(分子量が６０〜５００)、好ましくは２〜１４個の炭素原子を含む脂肪族ジオール、例えば、エタンジオール、１,６-ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、特に１,４-ブタンジオールからなる。しかし、他の適する化合物は、テレフタル酸と２〜４個の炭素原子を含むグリコールとのジエステル、例えば、ビス(エチレングリコール)テレフタレートまたはビス(１,４-ブタンジオール)テレフタレート、ヒドロキノンのヒドロキシアルキレンエーテル、例えば、１,４-ジ(ヒドロキシエチル)ヒドロキノン、エトキシル化ビスフェノール、(シクロ)脂肪族ジアミン、例えば、イソホロンジアミン、エチレンジアミン、１,２-プロピレンジアミン、１,３-プロピレンジアミン、Ｎ-メチル-１,３-プロピレンジアミン、１,６-ヘキサメチレンジアミン、１,４-ジアミノシクロヘキサン、１,３-ジアミノシクロヘキサン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミンおよび４,４'-ジシクロヘキシルメタンジアミンおよび芳香族ジアミン、例えば、２,４-トリレンジアミンおよび２,６-トリレンジアミン、３,５-ジエチル-２,４-トリレンジアミンおよび３,５-ジエチル-２,６-トリレンジアミンおよび第一級モノ、ジ、トリもしくはテトラアルキル置換された４,４'-ジアミノジフェニルメタンまたはアミノアルコール、例えばエタノールアミン、１-アミノプロパノール、２-アミノプロパノールである。上記した鎖延長剤の混合物を使用することもできる。これらと共に、３またはそれ以上の官能価を有する比較的少量の架橋剤、例えば、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ソルビトールを使用することもできる。１,４-ブタンジオール、１,６-ヘキサンジオール、イソホロンジアミンおよびこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００３９】
極めて少量の通常の１官能化合物を、例えば連鎖停止剤または離型剤として使用することもできる。例示の目的で、アルコール、例えばオクタノールおよびステアリルアルコール、またはアミン、例えばブチルアミンおよびステアリルアミンを挙げることができる。
【００４０】
構造成分のモル比は、広範囲にわたって変化することができ、従って生成物の特性の調節が可能である。ポリオール：鎖延長剤のモル比が１：１〜１：１２であるのがよいことがわかった。ジイソシアネート：ポリオールのモル比は、好ましくは１.２：１〜３０：１である。２：１〜１２：１の比が特に好ましい。ＴＰＵを製造するために、適切であれば触媒、助剤および添加剤の存在下に反応させる構造成分の量は、ＮＣＯ基：ＮＣＯ反応性基の合計(特に、比較的低分子量のジオール／トリオールおよびアミンおよびポリオールのヒドロキシまたはアミノ基の合計)の当量比が、０.９：１〜１.２：１、好ましくは０.９８：１〜１.０５：１、特に好ましくは１.００５：１〜１.０１：１であるような量であってよい。
【００４１】
本発明に従って使用しうるポリウレタンは、触媒なしで製造することができるが、ある種の場合には、触媒の使用が望ましいこともある。触媒の通常の使用量は、出発原料の合計量を基準に１００ｐｐｍまでである。本発明に従って適する触媒は、先行技術から既知である通常の第三アミン、例えば、トリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルピペラジン、２-(ジメチルアミノエトキシ)エタノール、ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンなど、さらには、特に有機金属化合物、例えば、チタン酸エステル、鉄化合物、スズ化合物、例えば、第一スズジアセテート、第一スズジオクトエート、第一スズジラウレートまたは脂肪族カルボン酸のジアルキルスズ塩である。ジブチルスズジアセテートおよびジブチルスズジラウレートが好ましい。これらの１〜１０ｐｐｍ量が、反応を触媒するのに十分である。
【００４２】
ＴＰＵ成分および触媒と共に、他の助剤および添加剤を加えることもできる。例示の目的で、潤滑剤、例えば脂肪酸エステル、これらの金属石鹸、脂肪酸アミドおよびシリコーン化合物、粘着防止剤、抑制剤、安定剤(加水分解、光、熱および変色に対する)、難燃剤、染料、顔料、無機または有機充填剤および強化剤を挙げることができる。強化剤は、特に繊維強化剤、例えば無機繊維(先行技術に従って製造され、サイジングされていることもある)である。これらの助剤および添加剤に関するさらなる詳細は、技術文献、例えば、J.H.Saunders、K.C.Frisch：「High Polymers」、第XVI巻、Polyurethane(ポリウレタン)、パート１および２、Interscience Publishers、1962および1964、R.Gaechter、H.Mueller(編)：「Taschenbuch der Kunststoff-Additive(プラスチック添加剤)」、第３版、Hanser Verlag、Munich 1989、あるいは、独国特許出願公開ＤＥ-Ａ-２９０１７７４に見られる。
【００４３】
熱可塑性によって加工しうるポリウレタンエラストマーは、好ましくはプレポリマー法として知られる方法の工程において製造される。プレポリマー法において、イソシアネート含有プレポリマーをポリオールおよびジイソシアネートから調製し、第２工程において鎖延長剤と反応させる。ＴＰＵを連続的にまたは回分式で製造することができる。最もよく知られた工業的製造方法は、ベルト法および押出機法である。
【００４４】
プラスチック粉末の中央粒径ｄ50は、５０〜８００μｍ、好ましくは１００〜５００μｍである。
この中央粒径に調整するために、例えばプラスチックを粉砕する。種々の既知の粉砕機をこの目的に使用することができる(微細生成物衝撃粉砕機、スパイラルジェット粉砕機、向流流動床粉砕機、振動粉砕機)。軟らかな延性プラスチックの場合には、粉砕過程を室温以下の温度で行うことができる。
【００４５】
本発明の方法のために、活性成分粉末をプラスチック粉末と混合して、粉末混合物を得る。
得られた粉末混合物を、適当な計量装置、K-Tron & Soder screw、または示差秤量供給装置を用いて、押出機の開口部に供給する。温度プロフィールおよび混合比の関数として、混合比を広く変化させることができる。例示の目的で、プラスチック粉末：活性成分粉末の重量比が９５：１〜５：９５、好ましくは９０：１０〜１０：９５である粉末混合物を使用することができる。
【００４６】
所望により、さらなるプラスチックを、粉末混合物に加えて押出すことができる。さらなるプラスチックは、好ましくは粉末混合物の製造に使用したものと同一である。活性成分を含有するマスターバッチを、該プラスチックと共に直接溶融することができるか、または予め調製したプラスチック溶融物と混合することができる。
【００４７】
混練機またはスクリュー機を用いる既知の方法を、好ましくは、１５０〜２００℃の温度範囲の一軸または二軸スクリュー押出機において、活性成分／ポリマー粉末混合物とポリマーとの混合／均一化のために使用することができる。この押出し過程中の成分の混合が、追加の操作を必要とすることなく、ポリマーマトリックス中の活性成分の分子レベルでの均一分散を達成する。
【００４８】
得られるプラスチック組成物の活性成分濃度は、好ましくは０.１〜５重量％であってよい。このプラスチック組成物は、カテーテルおよび他の医療技術物品の製造のために使用するのに適している。
【実施例】
【００４９】
以下に挙げる実施例は、本発明の例示を意図するものであり、本発明の限定を意図するものではない。
実施例１(比較例)
２０重量％の硫酸バリウムを含む市販の芳香族ポリエーテルウレタン：ショアー硬度８５ＡのTecothane TT 2085 A-B20(Noveon、Woburn MA)(寸法が約２ｍｍの市販のレンズ状ペレットの形態にある)を、ＺＳＫ二軸スクリュー押出機で押出して、活性成分を含まない円筒形ペレットを得た。活性成分である塩酸シプロフロキサシン(ｄ50＝９.１３μｍ)を、純粋粉末の形態で、Brabender二軸スクリュー押出機のバレル区画１に、二軸スクリュー示差秤量供給装置により計量導入した。これにより溶融物が得られ、これを水／空気浴中で冷却し、ストランドペレット化した後に、１重量％の塩酸シプロフロキサシンを含む無色のわずかに曇った円筒形ペレットを得た。
【００５０】
導入した活性成分の放出プロフィールを測定するために、押出し試料(直径２ｍｍおよび長さ約１７ｃｍ)をとり、このペレットを射出成形して試験試料(シート)を得た。
ポリマー中の活性成分の分布を調べるために、円筒形ペレット表面の走査電子顕微鏡写真を撮った(図１)。マトリックス中の活性成分粒子の不均一な分布が明らかである。
【００５１】
実施例２
大きさが約２ｍｍの市販のレンズ状ペレットであるTecothane TT2085A-B20を、−４０℃で粉砕して粉末を得た。次いで、これをふるいにかけて２つの分画を得た。ｄ50＝３００μｍの第１分画を本発明の実施例のために使用し、＞５００μｍの第２分画は使用しなかった。
【００５２】
塩酸シプロフロキサシン(ｄ50＝９.１３μｍ)(１０ｇ)を、強力ミキサーにおいて、活性成分を含まないTecothane TT2085A-B20粉末(ｄ50＝３００μｍ)(９９０ｇ)と混合した。このポリマー／活性成分粉末の混合物を、押出機のバレル区画１に計量導入した。活性成分を含有する円筒形ペレットを、Brabender ＺＳＫ二軸スクリュー押出機で押出した。透明な溶融物が得られ、これを水／空気浴中で冷却し、ストランドペレット化した後に、１重量％の塩酸シプロフロキサシンを含む無色透明の円筒形ペレットを得た。
【００５３】
導入した活性成分の放出プロフィールを測定するために、押出し試料(直径２ｍｍおよび長さ約１７ｃｍ)をとり、このペレットを射出成形して試験試料(シート)を得た。
ポリマー中の活性成分の分布を調べるために、円筒形ペレット表面の走査電子顕微鏡写真を撮った(図２)。マトリックス中の活性成分粒子の均一な分布が明らかである。
【００５４】
実施例３
オクテニジン・２塩酸塩粉末(ｄ50＝１３.４μｍ)(１０ｇ)を、強力ミキサーにおいて、活性成分を含まないTecothane TT2085A-B20粉末(ｄ50＝３００μｍ)(９９０ｇ)と混合した。活性成分を含有する円筒形ペレットを、ＺＳＫ二軸スクリュー押出機で押出した。透明な溶融物が得られ、これを水／空気浴中で冷却し、ストランドペレット化した後に、１重量％のオクテニジン・２塩酸塩を含む無色透明の円筒形ペレットを得た。
【００５５】
導入した活性成分の放出プロフィールを測定するための溶出実験のために、押出し試料(直径２ｍｍおよび長さ約１７ｃｍ)をとり、このペレットを射出成形して試験試料(シート)を得た。
【００５６】
大きさが１ｃｍ2の小片に切断しておいた射出成形シートにおいて溶出実験を行った。各試料は、重量が約２.２ｇであり、表面積が２０.５ｃｍ2であった。脱塩水(１６ｍｌ)を溶離液として使用した。それぞれ１、４、８、２４、４８、１２０および３６０時間(１５日間)の後に、水性溶離液を新鮮な溶離液によって置換し、溶液中の活性成分含量を測定した。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
全部で７つのこれら溶液の合計で、活性成分の最初の量から抽出された量は、１５日後に、非本発明の実施例１のシートからは０.３０２％、実施例２のシートからは０.７１４％、実施例３のシートからは３.２９５％であった。非本発明の実施例１の場合には、４８時間程度の短い期間の後に、バルクから表面への活性成分の極めてわずかの持続拡散しかなかった。走査電子顕微鏡写真に示されるように、活性成分粒子の凝集が、「活性成分の巣」を形成し、これらの巣から溶媒との界面までの、活性成分輸送の大きな阻害が存在する。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】比較例の円筒形ペレット表面の走査電子顕微鏡写真である。
【図２】本発明に係る円筒形ペレット表面の走査電子顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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