(57)【要約】  本発明は、化合物式Ｉ、それらの調製物、ならびに自己免疫障害、臓器移植片拒絶反応、活性化免疫系関連障害、およびリンパ球減少またはＳ１Ｐ受容体により調節される他の障害の治療のための医薬的に活性な免疫抑制剤としてのそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009545599.tif 000372
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化２】
2009545599.tif 000373
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化３】
2009545599.tif 000374
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化４】
2009545599.tif 000375
は、
【化５】
2009545599.tif 000376
でないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３ＲＰ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【化６】
2009545599.tif 000377
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである］。
【請求項２】
Ｒ２が、１、２または３個のハロ基で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩの化合物
【化７】
2009545599.tif 000378
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここでＲｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化８】
2009545599.tif 000379
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化９】
2009545599.tif 000380
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化１０】
2009545599.tif 000381
は、
【化１１】
2009545599.tif 000382
でないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和もしくは不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【化１２】
2009545599.tif 000383
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである］。
【請求項５】
式ＩＩＩの化合物
【化１３】
2009545599.tif 000384
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化１４】
2009545599.tif 000385
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化１５】
2009545599.tif 000386
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化１６】
2009545599.tif 000387
は、
【化１７】
2009545599.tif 000388
でないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、０、１、または２である］。
【請求項６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ノニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（デシルオキシ）−３（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（７−フェニルヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−フェネトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３−フェニルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−プロピルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−ブチルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−エチルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（２−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
からなる群から選択される化合物ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、およびホスフェート前駆体類似体。
【請求項７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
治療物質としての使用のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１２】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１３】
多発性硬化症の治療における使用のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１４】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための薬剤の製造における使用のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１５】
多発性硬化症の治療のための薬剤の製造における使用のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１６】
スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害が治療されるように、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の治療有効量を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物の調製のための方法。
【請求項１９】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００６年８月１日に出願された米国仮出願第６０／８２１，１０１号、２００６年１０月３日に出願された米国仮出願第６０／８２７，９１９号、２００７年３月２２日に出願された米国仮出願第６０／８９６，４３１号および２００７年７月１２日に出願された米国仮出願第６０／９５９，２９１号に関連すると共にそれらに対する優先権を主張し、これらのそれぞれの全内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体１〜５は、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体のファミリーを構成する。Ｓ１Ｐ−１からＳ１Ｐ−５と呼ばれるこれらの受容体は、スフィンゴシン−１−ホスフェートによる結合を介して活性化され、このスフィンゴシン−１−ホスフェートは、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒リン酸化反応により生成される。Ｓ１Ｐ受容体は、様々な細胞過程（細胞増殖および分化、細胞生存、細胞浸潤、リンパ球輸送、および細胞移動を含む）に関与する細胞表面受容体である。スフィンゴシン−１−ホスフェートは、血漿および様々な他の組織に見い出され、オートクラインおよびパラクリン効果（成長因子の分泌を調節することを含む）を発揮する。
【０００３】
動物へのＳ１Ｐの投与は、リンパ球枯渇を引き起こすことなくリンパ節およびパイエル板中へのリンパ球の壊死単分離を生じる。この活性（移植片拒絶反応、自己免疫疾患、ならびにリンパ球輸送によって調節される他の障害を含む不適切な免疫応答に関連する疾患または状態を治療するのに潜在的に有用である）は、Ｓ１Ｐ−１受容体の活性化を介して進行すると考えられる。ｉｎ  ｖｉｖｏでのＳ１Ｐの投与は、低血圧および除脈を引き起こすことが示されており、これは、１つ以上の他のＳ１Ｐ受容体、すなわちＳ１Ｐ−２からＳ１Ｐ−５による信号伝達のためであると考えられる。したがって、Ｓ１Ｐ−１受容体の強力かつ選択的アゴニストである化合物に対して必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらおよび他の必要性が、本発明によって満たされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2009545599.tif 000002
の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【０００７】
【化２】
2009545599.tif 000003
は、フェニルまたはピリジルであり；
【０００８】
【化３】
2009545599.tif 000004
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【０００９】
【化４】
2009545599.tif 000005
は、
【００１０】
【化５】
2009545599.tif 000006
でないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈもしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである），シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３ＲＰ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【００１１】
【化６】
2009545599.tif 000007
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである。
【００１２】
ある実施形態において、Ｒ２は、１、２または３個のハロ基で置換されたアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【００１３】
他の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００１４】
【化７】
2009545599.tif 000008
の化合物またはその医薬上許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここでＲｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ハロゲンで炭素上で適宜置換されたアルキル、アルキルであるか、あるいはこれらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されており；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【００１５】
【化８】
2009545599.tif 000009
は、フェニルまたはピリジルであり；
【００１６】
【化９】
2009545599.tif 000010
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【００１７】
【化１０】
2009545599.tif 000011
は、
【００１８】
【化１１】
2009545599.tif 000012
でないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和もしくは不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【００１９】
【化１２】
2009545599.tif 000013
の１つであり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである。
【００２０】
ある実施形態において、本発明の化合物には、以下の表：
【００２１】
【化１３】
2009545599.tif 000014
【００２２】
【化１４】
2009545599.tif 000015
【００２３】
【化１５】
2009545599.tif 000016
【００２４】
【化１６】
2009545599.tif 000017
【００２５】
【化１７】
2009545599.tif 000018
【００２６】
【化１８】
2009545599.tif 000019
【００２７】
【化１９】
2009545599.tif 000020
に列挙される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体が含まれる。
【００２８】
一部の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００２９】
【化２０】
2009545599.tif 000021
の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【００３０】
【化２１】
2009545599.tif 000022
は、フェニルまたはピリジルであり；
【００３１】
【化２２】
2009545599.tif 000023
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【００３２】
【化２３】
2009545599.tif 000024
は、
【００３３】
【化２４】
2009545599.tif 000025
ではないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、０、１、または２である。
【００３４】
ある実施形態において、本発明の化合物には、以下の表：
【００３５】
【化２５】
2009545599.tif 000026
【化２６】
2009545599.tif 000027
（式中、それぞれの化合物についてのｎは、０、１または２である）
に列挙される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体が含まれる。
【００３６】
一部の態様において、本発明は、
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ノニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（デシルオキシ）−３（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（７−フェニルヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−フェネトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３−フェニルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−プロピルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−ブチルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−エチルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（２−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
から選択される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、およびホスフェート前駆体類似体に関する。
【００３７】
一部の態様において、本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体に関する。他の態様において、本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３８】
一部の態様において、本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体に関する。他の態様において、本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３９】
一部の態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害が治療されるように、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の治療的に安全で有効な量を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００４０】
一部の態様において、本発明は、自己免疫疾患を治療する方法であって、自己免疫疾患が治療されるように、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのいずれかの化合物の医薬上許容される量をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００４１】
一部の態様において、本発明は、移植片拒絶反応を治療する方法であって、移植片拒絶反応が治療されるように、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのいずれかの化合物の医薬上許容される量をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００４２】
一部の態様において、本発明は、治療物質としての使用のための式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのいずれかの化合物に関する。
【００４３】
一部の態様において、本発明は、スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのいずれかの化合物に関する。一部の態様において、本発明は、多発性硬化症の治療における使用のための式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのいずれかの化合物に関する。
【００４４】
一部の態様において、本発明は、スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための薬剤の製造における使用のための式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩのいずれかの化合物に関する。一部の態様において、本発明は、多発性硬化症の治療のための薬剤の製造における使用のための式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのいずれかの化合物に関する。
【００４５】
一部の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのいずれかの化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００４６】
一部の態様において、本発明は、本明細書において記載されるいずれかの化合物を製造する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
定義
別に特記されない限り、以下の定義が用いられる。
【００４８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
【００４９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「炭化水素」という用語は、１４個までの炭素原子を含み、炭素原子および水素原子のみを含む任意の構造をいう。
【００５０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素から１個以上の水素を除去した結果として生じる任意の構造をいう。
【００５１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルキル」という用語は、１から約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。
【００５２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルキレン」という用語は、２つの構造を一緒に連結するのに役立つ、１から約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。
【００５３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３から約１２個までの炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の一価の環含有炭化水素基をいう。
【００５４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アリール」という用語は、芳香族特性を有する１つ以上のポリ不飽和炭素環を有し、５から約１４個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基をいう。
【００５５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環」という用語は、環構造の部分としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個以上の多価ヘテロ原子を有し、環（複数可）中に少なくとも３ないし約２０個までの原子を含む環含有構造または分子をいう。ヘテロ環は、飽和であっても、１つ以上の二重結合を含み、不飽和であってもよく、ヘテロ環は、２つ以上の環を含んでもよい。ヘテロ環が２つ以上の環を含む場合、環は縮合していてもしていなくてもよい。縮合環は一般に、少なくとも２つの環がそれらの間に２個の原子を共有しているものをいう。ヘテロ環は、芳香族特性を有していてもよいし、有していなくもよい。
【００５６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクロ」という用語は、ヘテロ環から１個以上の水素を除去することによってヘテロ環から誘導される基をいう。
【００５７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ環から１個の水素を除去することによってヘテロ環から誘導される一価の基をいう。
【００５８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族特性を有するヘテロシクリルをいう。
【００５９】
ヘテロ環には、例えば、単環式ヘテロ環（例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００６０】
さらに、ヘテロ環には、芳香族ヘテロ環（ヘテロアリール基）、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、および１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
【００６１】
さらに、ヘテロ環には、多環式ヘテロ環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、およびキノリジジンが包含される。
【００６２】
上記多環式ヘテロ環に加えて、ヘテロ環には、２つ以上の環の間の環縮合に両環に共通の２つ以上の結合および両環に共通な３個以上の原子が含まれる多環式ヘテロ環が含まれる。このような架橋ヘテロ環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２，２．１］ヘプタンが含まれる。
【００６３】
ヘテロシクリルには、例えば、単環式ヘテロシクリル、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。
【００６４】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−チアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００６５】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが包含される。
【００６６】
上記多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つ以上の環の間の環縮合に両環に共通な２つ以上の結合および両環に共通な３個以上の原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋ヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００６７】
接頭辞として用いられる「６員」という用語は、６個の環原子を含む環を有する基をいう。
【００６８】
接頭辞として用いられる「５員」という用語は、５個の環原子を含む環を有する基をいう。
【００６９】
５員ヘテロアリール環は、１、２、または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される５個の環原子をもった環を有するヘテロアリールである。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００７０】
６員環ヘテロアリールは、１，２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される６個の環原子をもった環を有するヘテロアリールである。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００７１】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００７２】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００７３】
別に明記されない限り、接頭辞として用いられる場合、「置換された」という用語は、１個以上の水素が、１個以上のアルキル基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＰから選択される１個以上のヘテロ原子を含む１個以上の化学基で置き換えられている構造、分子または基をいう。１個以上のヘテロ原子を含む例示的な化学基には、ヘテロシクリル、−ＮＯ２、−Ｏ−アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、およびオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）が含まれ、ここで、それぞれの「Ｒ」は上記で定義されたとおりのアルキルである。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどをいうことがあり、ここで、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、およびアミノ基は、フェニル環上の任意の好適な水素を置き換え得る。「置換」または「で置換された」には、このような置換は置換原子および置換基の許される原子価に従っていること、およびこの置換が安定化合物、例えば、再配置、環化、脱離などによるような変化を自然発生的に受けない化合物をもたらすことが理解される。
【００７４】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アルコキシ」という用語は、一般的な−Ｏ−アルキルの基をいう。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシが含まれる。
【００７５】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アミン」または「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を意味する。
【００７６】
単独にまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語「アルキルアミノ」は−ＮＨ（アルキル）を意味する。単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アルキル）２を意味する。
【００７７】
単独で、接尾辞または接頭辞として用いられる「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり、これらのいずれも、上記に与えられた「置換された」の定義によって与えられるように置換されていてもよい。アシル基には、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、およびジメチルカルバモイルが含まれる。
【００７８】
本発明における化合物の一部は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体を含む立体異性体として存在し得る。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびそれらの混合物を含むこれらの形態は全て、本発明の化合物において企図される。
【００７９】
本発明はまた、本発明の化合物の塩および特に、医薬上許容される塩に関する。「医薬上許容される塩」は、親化合物の所望の生物活性を保有し、好ましくない毒物学的作用を全く与えない塩である。塩は、例えば、好適な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、パモン酸、アルギニン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などとの塩でありうる。カチオン、例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、銅、バリウム、ビスマス、カルシウムなど；または有機カチオン、例えば、テトラアルキルアンモニウムおよびトリアルキルアンモニウムのカチオンの塩も含まれる。上記塩の組合せも有用である。他の酸および／またはカチオンの塩、例えば、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、およびトリクロロ酢酸との塩も含まれる。本発明にはまた、本発明の化合物の異なる結晶形態、水和物、および溶媒和物も含まれる。
【００８０】
本明細書において用いられる「ホスフェート前駆体」および「ホスフェート前駆体類似体」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで直接リン酸化されうるか、またはｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて、次いで、ｉｎ  ｖｉｖｏでリン酸化され得る部分を露呈し得る発明化合物の置換基部分をいう。ある種の実施形態において、ホスフェート前駆体は、Ｌ１−Ｏ−ＨまたはＬ１−Ｏ−Ｌ２であってもよく、ここで、Ｌ１は連結部分であり、Ｌ２は不安定部分である。ホスフェート前駆体の例示的な実施形態には、限定されないが、−アルキル−ＯＨ、−ハロ−アルキル−ＯＨ、アルコキシ−ＯＨ、−アルキル−ＯＣＯＲａ、−ハロ−アルキル−ＯＣＯＲａ、−アルコキシ−ＯＣＯＲａ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ハロ−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａＲｂ、−アルコキシ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒｃ、および−（ＣＨ２）ｎＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲｃが含まれ、ここで、
ｑは、０から４の整数であり；
ＲａおよびＲｂは、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらの全ては、ＯＨで適宜置換されていてもよい）、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環式環、および置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０ヘテロ環式環（これらは、１個以上のヘテロ原子を含んでもよいし、飽和または不飽和であってもよい）からなる群から独立に選択され；
Ｒｃは、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換のアリール基、または以下の基の１個からなる群から選択される。
【００８１】
【化２７】
2009545599.tif 000028
【００８２】
「連結部分」は、１〜８個の原子を含んでもよいか、または１つの結合であってもよく、接続点としての役割を果し、その接続点を通して、ホスフェート模倣体、ホスフェート誘導体、またはホスフェート前駆体置換基部分が本発明の化合物の残りの構造に連結されている。ある種の実施形態において、連結部分には、限定されないが、置換または非置換のアルキル（例えば、メチレン鎖）、置換または非置換のアルケニル（例えば、ｎ−アルケン）、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロ−アルキル、置換または非置換のアルコキシ、および置換または非置換のハロ−アルコキシが含まれうる。具体的な実施形態において、連結部分はカルボニル誘導化されていてもよい。
【００８３】
「不安定部分」という用語は、例えば、加水分解または酵素的分解による切断を受ける部分をいう。ある種の実施形態において、不安定部分は、エステル部分であり、これは、切断前の分子におけるエステル官能性の配向に依存して、カルボキシレートまたはヒドロキシル誘導体を生じ得る。
【００８４】
「ホスフェート誘導体」という用語は、ホスフェート基またはホスフェートエステル基を含む発明化合物の置換基部分をいう。ホスフェート誘導体を含む本発明の化合物が対象に投与される場合、該化合物はｉｎ  ｖｉｖｏであるように作用し得るか、またはホスフェート誘導体（該化合物の範囲内）は切断され、次いで、ｉｎ  ｖｉｖｏで再リン酸化されて、活性化合物に至りうる。ある種の実施形態において、ホスフェート誘導体は、−（ＣＨ２）ｑＯＰＯ２ＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｑＯＰＯ３ＲｄＲｅ、および−（ＣＨ２）ｑＯＰＯ２（Ｓ）ＲｄＲｅからなる群から選択され得、ここで、
ｑは、０から４の整数であり；
ＲｄおよびＲｅは、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換のアリール基、およびプロドラッグ誘導体化部分（ＰＤＭ）からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００８５】
「ホスフェート模倣体」という用語は、ホスフェート基質が非加水分解性官能基で置き換えられて、ホスフェートまたはホスフェートエステル部分の生物学的機能を模倣する部分を生じる発明化合物における置換基部分をいう。ある種の実施形態において、ホスフェート模倣体は、Ｌ１−Ｚ２であり、ここで、Ｌ１は結合部分であり、Ｚ２はＬ１に共有結合的に結合した非加水分解性部分である。ある種の実施形態において、ホスフェート模倣体は、−（ＣＨ２）ｑＣＨ２ＰＯ３ＲｄＲｅ、および−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｙ１）（Ｙ２）ＰＯ３ＲｄＲｅからなる群から選択され、ここで、
ｑは、０から４の整数であり；
Ｙ１およびＹ２は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらの全ては、ＯＨで適宜置換されていてもよい）、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環式環、および置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０のヘテロ環式環（これらは、１個以上のヘテロ原子を含んでもよいし、かつ飽和であっても不飽和であってもよい）からなる群から独立に選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換のアリール基、およびプロドラッグ誘導体化部分（ＰＤＭ）からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００８６】
「非加水分解性部分」という用語は、技術認識されており、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解性ではない結合、例えば、炭素−リン結合を含む部分をいう。
【００８７】
本発明の化合物
一部の態様において、本発明は、式Ｉ：
【００８８】
【化２８】
2009545599.tif 000029
の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【００８９】
【化２９】
2009545599.tif 000030
は、フェニルまたはピリジルであり；
【００９０】
【化３０】
2009545599.tif 000031
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【００９１】
【化３１】
2009545599.tif 000032
が、
【００９２】
【化３２】
2009545599.tif 000033
でないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；
ここで、
Ｚ’はヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”はＨまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【００９３】
【化３３】
2009545599.tif 000034
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−アリール、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃｌまたは−Ｆから選択される１または２個の基で適宜置換されたアリール、例えば、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、フェニル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃｌまたは−Ｆから選択される１または２個の基で適宜置換されたヘテロアリール、例えば、チオフェンまたはベンゾチオフェンである。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。ある実施形態において、Ｒ１はピリジルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオフェニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルである。ある実施形態において、Ｒ１はシクロペンチルである。
【００９５】
ある実施形態において、ＡはＣ１〜Ｃ１０アルキレンである。ある実施形態において、Ａは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキレンである。他の実施形態において、Ａはｎ−オクチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ヘプチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ヘキシルである。ある実施形態において、ＡはＣ１〜Ｃ５アルキレンである。ある実施形態において、Ａはｎ−ペンチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ブチルである。なお他の実施形態において、Ａはｎ−プロピルである。他の実施形態において、Ａはエチルである。なお他の実施形態において、Ａはメチルである。
【００９６】
ある実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＳである。さらに他の実施形態において、Ｘ１はＳＯ２である。ある実施形態において、Ｘ１はＣＨ２である。他の実施形態において、Ｘ１はＣ＝Ｏである。なお他の実施形態において、ＣＨ２Ｏであり、ここで、酸素または炭素のいずれかは
【００９７】
【化３４】
2009545599.tif 000035
に結合していてもよい。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒ’は水素である。他の実施形態において、Ｒ’はメチルである。ある実施形態において、Ｒ”は水素である。他の実施形態において、Ｒ”はメチルである。ある実施形態において、これらが結合している炭素と一緒になったＲ’およびＲ”は、Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｘ１または炭素と一緒になったＲ’およびＲ”の一方のみがＣ＝Ｏを形成し得ることを条件とする。
【００９９】
本発明の化合物には、選択性強化部分が含まれる。「選択性強化部分（ＳＥＭ）」という用語は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、本出願の譲受人に譲渡されている２００６年２月６日に出願された米国出願第１１／３４９０６９号に定義され、その部分（単数）または部分（複数）を含まない化合物と比べて、それらが結合している化合物のＳ１Ｐ−１受容体に対する選択性の強化を与える１つ以上の部分をいう。ＳＥＭは、例えば、Ｓ１Ｐ−２からＳ１Ｐ−５受容体と比べて、Ｓ１Ｐ−１受容体に対してそれが結合している化合物に選択性を与える。ＳＥＭによって化合物に与えられるこの強化は、例えば、Ｓ１Ｐ−１受容体および１つ以上の他のＳ１Ｐ受容体に対する化合物の結合特異性を決定することにより測定することができ、ここでＳＥＭにより化合物に与えられる強化は、効力増加型であり得る。ある実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３の少なくとも１個はＳＥＭである。ある実施形態において、ＳＥＭは、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦＨＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、またはＣＨ２Ｃｌなどのハロ置換アルキル基である。
【０１００】
ある種の実施形態において、ＳＥＭは選択性強化配向（ＳＥＯ）を保有しうる。「選択性強化配向」すなわち「ＳＥＯ」という用語は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、本出願の出願人に譲受人に譲渡されている２００６年２月６日に出願された米国出願第１１／３４９０６９号に定義され、本明細書において用いられるように、単独でまたは互いに組み合わせた、環上のＳＥＭならびにさらなる置換基の配向に基づく化合物の相対的な選択性強化をいう。特に、ＳＥＯは、ＳＥＭが結合している環上のＳＥＭの配向から生じ得、同じ環に結合した任意の他の環および／または部分に関連している。１つの実施形態において、
【０１０１】
【化３５】
2009545599.tif 000036
上のＳＥＭは、式ＩのＸ１に関してオルト位置にある。もう１つの具体的な実施形態において、ＳＥＭはＸ１に関してメタ位置にある。
【０１０２】
したがって、ある実施形態において、Ｒ２は１、２または３個のハロ基で置換されたアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。なお他の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１０３】
ある実施形態において、Ｒ３は不存在である。例えば、
【０１０４】
【化３６】
2009545599.tif 000037
が、
【０１０５】
【化３７】
2009545599.tif 000038
である化合物の場合、環上に置換基がないので、Ｒ３は不在と考えられる。他の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ４はメチルである。ある実施形態において、Ｒ４はヒドロキシメチルである。
【０１０７】
ある実施形態において、Ｒ５は水素である。ある実施形態において、Ｒ６は水素である。ある実施形態において、Ｒ５はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ６はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０８】
ある実施形態において、Ｒ７はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２Ｈである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２−フェニルである。なお他の実施形態において、Ｒ７は−ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２である。他の実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）３Ｈ２である。
【０１０９】
ある実施形態において、
【０１１０】
【化３８】
2009545599.tif 000039
は、フェニルである。他の実施形態において、
【０１１１】
【化３９】
2009545599.tif 000040
は、ピリジルである。
【０１１２】
ある実施形態において、
【０１１３】
【化４０】
2009545599.tif 000041
は、
【０１１４】
【化４１】
2009545599.tif 000042
である。ある実施形態において、
【０１１５】
【化４２】
2009545599.tif 000043
は、
【０１１６】
【化４３】
2009545599.tif 000044
である。ある実施形態において、
【０１１７】
【化４４】
2009545599.tif 000045
は、
【０１１８】
【化４５】
2009545599.tif 000046
である。ある実施形態において、
【０１１９】
【化４６】
2009545599.tif 000047
は、
【０１２０】
【化４７】
2009545599.tif 000048
である。ある実施形態において、
【０１２１】
【化４８】
2009545599.tif 000049
は、
【０１２２】
【化４９】
2009545599.tif 000050
である。ある実施形態において、
【０１２３】
【化５０】
2009545599.tif 000051
は、
【０１２４】
【化５１】
2009545599.tif 000052
である。ある実施形態において、
【０１２５】
【化５２】
2009545599.tif 000053
は、
【０１２６】
【化５３】
2009545599.tif 000054
である。ある実施形態において、
【０１２７】
【化５４】
2009545599.tif 000055
は、
【０１２８】
【化５５】
2009545599.tif 000056
である。ある実施形態において、
【０１２９】
【化５６】
2009545599.tif 000057
は、
【０１３０】
【化５７】
2009545599.tif 000058
である。ある実施形態において、
【０１３１】
【化５８】
2009545599.tif 000059
は、
【０１３２】
【化５９】
2009545599.tif 000060
である。ある実施形態において、
【０１３３】
【化６０】
2009545599.tif 000061
は、
【０１３４】
【化６１】
2009545599.tif 000062
である。ある実施形態において、
【０１３５】
【化６２】
2009545599.tif 000063
は、
【０１３６】
【化６３】
2009545599.tif 000064
である。ある実施形態において、
【０１３７】
【化６４】
2009545599.tif 000065
は、
【０１３８】
【化６５】
2009545599.tif 000066
である。ある実施形態において、
【０１３９】
【化６６】
2009545599.tif 000067
は、
【０１４０】
【化６７】
2009545599.tif 000068
である。ある実施形態において、
【０１４１】
【化６８】
2009545599.tif 000069
は、
【０１４２】
【化６９】
2009545599.tif 000070
である。ある実施形態において、
【０１４３】
【化７０】
2009545599.tif 000071
は、
【０１４４】
【化７１】
2009545599.tif 000072
である。ある実施形態において、
【０１４５】
【化７２】
2009545599.tif 000073
は、
【０１４６】
【化７３】
2009545599.tif 000074
である。ある実施形態において、
【０１４７】
【化７４】
2009545599.tif 000075
は、
【０１４８】
【化７５】
2009545599.tif 000076
である。上記構造のそれぞれにおいて、Ｒは水素またはアルキルであり得る。
【０１４９】
ある実施形態において、
【０１５０】
【化７６】
2009545599.tif 000077
は、ピリジルである。ある実施形態において、
【０１５１】
【化７７】
2009545599.tif 000078
は、
【０１５２】
【化７８】
2009545599.tif 000079
であり、ここで、
【０１５３】
【化７９】
2009545599.tif 000080
は、該化合物の残部へのＢ環の結合点を示す。
【０１５４】
ある実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、水素、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−アルキレン−ＣＯ２−アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素もしくはアルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ７が、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、または−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２からなる群から選択される化合物である。
【０１５５】
ある実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が水素またはアリールであり；
Ｒ４が水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素もしくはアルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ７が、−ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２からなる群から選択される化合物である。
【０１５６】
他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０１５７】
【化８０】
2009545599.tif 000081
が
【０１５８】
【化８１】
2009545599.tif 000082
であり；
【０１５９】
【化８２】
2009545599.tif 000083
が
【０１６０】
【化８３】
2009545599.tif 000084
であり；
Ｒ１がフェニルであり；
Ａが（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”が水素であり；
Ｘ１がＯであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキルであり；
Ｒ７が、−ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２からなる群から選択される化合物である。
【０１６１】
ある実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−１の化合物である。
【０１６２】
【化８４】
2009545599.tif 000085
【０１６３】
本発明の化合物のもう１つの具体的な基は、式Ｉ−２の化合物である。
【０１６４】
【化８５】
2009545599.tif 000086
【０１６５】
他の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【０１６６】
【化８６】
2009545599.tif 000087
の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【０１６７】
【化８７】
2009545599.tif 000088
は、フェニルまたはピリジルであり；
【０１６８】
【化８８】
2009545599.tif 000089
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【０１６９】
【化８９】
2009545599.tif 000090
は、
【０１７０】
【化９０】
2009545599.tif 000091
でないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；
ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【０１７１】
【化９１】
2009545599.tif 000092
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである。
【０１７２】
ある実施形態において、Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−アリール、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されるアリールまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃｌまたは−Ｆから選択される１または２個の基で適宜置換されるアリール、例えば、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、フェニル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃｌまたは−Ｆから選択される１または２個の基で適宜置換されるヘテロアリール、例えば、チオフェンまたはベンゾチオフェンである。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。ある実施形態において、Ｒ１はピリジルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオフェニルである。なお他の実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルである。ある実施形態において、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０１７３】
ある実施形態において、ＡはＣ１〜Ｃ１０アルキレンである。ある実施形態において、Ａは、分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキレンである。他の実施形態において、Ａはｎ−オクチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ヘプチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ヘキシルである。ある実施形態において、ＡはＣ１〜Ｃ５アルキレンである。ある実施形態において、Ａはｎ−ペンチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ブチルである。なお他の実施形態において、Ａはｎ−プロピルである。他の実施形態において、Ａはエチルである。なお他の実施形態において、Ａはメチルである。
【０１７４】
ある実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＳである。なお他の実施形態において、Ｘ１はＳＯ２である。ある実施形態において、Ｘ１はＣＨ２である。他の実施形態において、Ｘ１はＣ＝Ｏである。なお他の実施形態において、ＣＨ２Ｏであり、ここで、酸素または炭素のいずれかは
【０１７５】
【化９２】
2009545599.tif 000093
に結合していてもよい。
【０１７６】
ある実施形態において、Ｒ’は水素である。他の実施形態において、Ｒ’はメチルである。ある実施形態において、Ｒ”は水素である。他の実施形態において、Ｒ”はメチルである。ある実施形態において、これらが結合している炭素と一緒になったＲ’およびＲ”は、Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｘ１または炭素と一緒になったＲ’およびＲ”の一方のみがＣ＝Ｏを形成し得ることを条件とする。
【０１７７】
ある実施形態において、Ｒ３は不存在である。例えば、
【０１７８】
【化９３】
2009545599.tif 000094
が、
【０１７９】
【化９４】
2009545599.tif 000095
である化合物の場合、Ｒ３は、環上に置換基が存在しないので不存在と考えられる。他の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。
【０１８０】
ある実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ４はメチルである。ある実施形態において、Ｒ４はヒドロキシメチルである。
【０１８１】
ある実施形態において、Ｒ５は水素である。ある実施形態において、Ｒ６は水素である。ある実施形態において、Ｒ５はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ６はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１８２】
ある実施形態において、Ｒ７はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２Ｈである。さらに他の実施形態において、Ｒ７は、ＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２−フェニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ７は−ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２である。他の実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）３Ｈ２である。
【０１８３】
ある実施形態において、
【０１８４】
【化９５】
2009545599.tif 000096
は、フェニルである。他の実施形態において、
【０１８５】
【化９６】
2009545599.tif 000097
は、ピリジルである。
【０１８６】
ある実施形態において、
【０１８７】
【化９７】
2009545599.tif 000098
は、
【０１８８】
【化９８】
2009545599.tif 000099
である。ある実施形態において、
【０１８９】
【化９９】
2009545599.tif 000100
は、
【０１９０】
【化１００】
2009545599.tif 000101
である。ある実施形態において、
【０１９１】
【化１０１】
2009545599.tif 000102
は、
【０１９２】
【化１０２】
2009545599.tif 000103
である。ある実施形態において、
【０１９３】
【化１０３】
2009545599.tif 000104
は、
【０１９４】
【化１０４】
2009545599.tif 000105
である。ある実施形態において、
【０１９５】
【化１０５】
2009545599.tif 000106
は、
【０１９６】
【化１０６】
2009545599.tif 000107
である。ある実施形態において、
【０１９７】
【化１０７】
2009545599.tif 000108
は、
【０１９８】
【化１０８】
2009545599.tif 000109
である。ある実施形態において、
【０１９９】
【化１０９】
2009545599.tif 000110
は、
【０２００】
【化１１０】
2009545599.tif 000111
である。ある実施形態において、
【０２０１】
【化１１１】
2009545599.tif 000112
は、
【０２０２】
【化１１２】
2009545599.tif 000113
である。ある実施形態において、
【０２０３】
【化１１３】
2009545599.tif 000114
は、
【０２０４】
【化１１４】
2009545599.tif 000115
である。ある実施形態において、
【０２０５】
【化１１５】
2009545599.tif 000116
は、
【０２０６】
【化１１６】
2009545599.tif 000117
である。ある実施形態において、
【０２０７】
【化１１７】
2009545599.tif 000118
は、
【０２０８】
【化１１８】
2009545599.tif 000119
である。ある実施形態において、
【０２０９】
【化１１９】
2009545599.tif 000120
は、
【０２１０】
【化１２０】
2009545599.tif 000121
である。ある実施形態において、
【０２１１】
【化１２１】
2009545599.tif 000122
は、
【０２１２】
【化１２２】
2009545599.tif 000123
である。ある実施形態において、
【０２１３】
【化１２３】
2009545599.tif 000124
は、
【０２１４】
【化１２４】
2009545599.tif 000125
である。ある実施形態において、
【０２１５】
【化１２５】
2009545599.tif 000126
は、
【０２１６】
【化１２６】
2009545599.tif 000127
である。ある実施形態において、
【０２１７】
【化１２７】
2009545599.tif 000128
は、
【０２１８】
【化１２８】
2009545599.tif 000129
である。ある実施形態において、
【０２１９】
【化１２９】
2009545599.tif 000130
は、
【０２２０】
【化１３０】
2009545599.tif 000131
である。ある実施形態において、
【０２２１】
【化１３１】
2009545599.tif 000132
は、
【０２２２】
【化１３２】
2009545599.tif 000133
である。上記構造のそれぞれにおいて、Ｒは、水素またはアルキルであり得る。
【０２２３】
ある実施形態において、
【０２２４】
【化１３３】
2009545599.tif 000134
は、ピリジルである。ある実施形態において、
【０２２５】
【化１３４】
2009545599.tif 000135
は、
【０２２６】
【化１３５】
2009545599.tif 000136
であり、ここで、
【０２２７】
【化１３６】
2009545599.tif 000137
は、該化合物の残部へのＢ環の結合点を示す。
【０２２８】
ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−１の化合物である。
【０２２９】
【化１３７】
2009545599.tif 000138
式中、
【０２３０】
【化１３８】
2009545599.tif 000139
は、ハロゲンまたはアルキルで炭素上で適宜置換され、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、ここで、
Ｙ１は、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、またはＯであり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立にＣＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；但し、
【０２３１】
【化１３９】
2009545599.tif 000140
がＮ−Ｈを含む場合、その水素はアルキルで置き換えられてもよいことを条件とし；
Ｙ４は、ＣまたはＮである。
【０２３２】
ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−２の化合物である。
【０２３３】
【化１４０】
2009545599.tif 000141
【０２３４】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−３の化合物である。
【０２３５】
【化１４１】
2009545599.tif 000142
【０２３６】
ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−４の化合物である。
【０２３７】
【化１４２】
2009545599.tif 000143
【０２３８】
ある実施形態において、本発明の化合物には、以下の表：
【０２３９】
【化１４３】
2009545599.tif 000144
【０２４０】
【化１４４】
2009545599.tif 000145
【０２４１】
【化１４５】
2009545599.tif 000146
【０２４２】
【化１４６】
2009545599.tif 000147
【０２４３】
【化１４７】
2009545599.tif 000148
【０２４４】
【化１４８】
2009545599.tif 000149
【０２４５】
【化１４９】
2009545599.tif 000150
に列挙される化合物ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体が含まれる。
【０２４６】
一部の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【０２４７】
【化１５０】
2009545599.tif 000151
の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【０２４８】
【化１５１】
2009545599.tif 000152
は、フェニルまたはピリジルであり；
【０２４９】
【化１５２】
2009545599.tif 000153
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【０２５０】
【化１５３】
2009545599.tif 000154
は、
【０２５１】
【化１５４】
2009545599.tif 000155
でないことを条件とし；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、またはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、０、１、または２である。
【０２５２】
ある実施形態において、Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−アリール、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されるアリールまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃｌまたは−Ｆから選択される１または２個の基で適宜置換されるアリール、例えば、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、フェニル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃｌまたは−Ｆから選択される１または２個の基で適宜置換されるヘテロアリール、例えば、チオフェンまたはベンゾチオフェンである。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。ある実施形態において、Ｒ１はピリジルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオフェニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルである。ある実施形態において、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０２５３】
ある実施形態において、ＡはＣ１〜Ｃ１０アルキレンである。ある実施形態において、Ａは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキレンである。他の実施形態において、Ａはｎ−オクチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ヘプチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ヘキシルである。ある実施形態において、ＡはＣ１〜Ｃ５アルキレンである。ある実施形態において、Ａはｎ−ペンチルである。他の実施形態において、Ａはｎ−ブチルである。なお他の実施形態において、Ａはｎ−プロピルである。他の実施形態において、Ａはエチルである。なお他の実施形態において、Ａはメチルである。
【０２５４】
ある実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＳである。なお他の実施形態において、Ｘ１はＳＯ２である。ある実施形態において、Ｘ１はＣＨ２である。他の実施形態において、Ｘ１はＣ＝Ｏである。なお他の実施形態において、ＣＨ２Ｏであり、ここで、酸素または炭素のいずれかは、
【０２５５】
【化１５５】
2009545599.tif 000156
に結合していてもよい。
【０２５６】
ある実施形態において、Ｒ’は水素である。他の実施形態において、Ｒ’はメチルである。ある実施形態において、Ｒ”は水素である。他の実施形態において、Ｒ”はメチルである。ある実施形態において、これらが結合している炭素と一緒になったＲ’およびＲ”は、Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｘ１または炭素と一緒になったＲ’およびＲ”の一方のみがＣ＝Ｏを形成しうることを条件とする。
【０２５７】
ある実施形態において、Ｒ３は不存在である。例えば、
【０２５８】
【化１５６】
2009545599.tif 000157
が、
【０２５９】
【化１５７】
2009545599.tif 000158
である化合物の場合、環上に置換基が存在しないので、Ｒ３は不存在と考えられる。他の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。
【０２６０】
ある実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ４はメチルである。ある実施形態において、Ｒ４はヒドロキシメチルである。
【０２６１】
ある実施形態において、Ｒ５は水素である。ある実施形態において、Ｒ６は水素である。ある実施形態において、Ｒ５はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ６はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２６２】
ある実施形態において、
【０２６３】
【化１５８】
2009545599.tif 000159
は、フェニルである。他の実施形態において、
【０２６４】
【化１５９】
2009545599.tif 000160
は、ピリジルである。
【０２６５】
ある実施形態において、
【０２６６】
【化１６０】
2009545599.tif 000161
は、
【０２６７】
【化１６１】
2009545599.tif 000162
である。ある実施形態において、
【０２６８】
【化１６２】
2009545599.tif 000163
は、
【０２６９】
【化１６３】
2009545599.tif 000164
である。ある実施形態において、
【０２７０】
【化１６４】
2009545599.tif 000165
は、
【０２７１】
【化１６５】
2009545599.tif 000166
である。ある実施形態において、
【０２７２】
【化１６６】
2009545599.tif 000167
は、
【０２７３】
【化１６７】
2009545599.tif 000168
である。ある実施形態において、
【０２７４】
【化１６８】
2009545599.tif 000169
は、
【０２７５】
【化１６９】
2009545599.tif 000170
である。ある実施形態において、
【０２７６】
【化１７０】
2009545599.tif 000171
は、
【０２７７】
【化１７１】
2009545599.tif 000172
である。ある実施形態において、
【０２７８】
【化１７２】
2009545599.tif 000173
は、
【０２７９】
【化１７３】
2009545599.tif 000174
である。ある実施形態において、
【０２８０】
【化１７４】
2009545599.tif 000175
は、
【０２８１】
【化１７５】
2009545599.tif 000176
である。ある実施形態において、
【０２８２】
【化１７６】
2009545599.tif 000177
は、
【０２８３】
【化１７７】
2009545599.tif 000178
である。ある実施形態において、
【０２８４】
【化１７８】
2009545599.tif 000179
は、
【０２８５】
【化１７９】
2009545599.tif 000180
である。ある実施形態において、
【０２８６】
【化１８０】
2009545599.tif 000181
は、
【０２８７】
【化１８１】
2009545599.tif 000182
である。ある実施形態において、
【０２８８】
【化１８２】
2009545599.tif 000183
は、
【０２８９】
【化１８３】
2009545599.tif 000184
である。ある実施形態において、
【０２９０】
【化１８４】
2009545599.tif 000185
は、
【０２９１】
【化１８５】
2009545599.tif 000186
である。ある実施形態において、
【０２９２】
【化１８６】
2009545599.tif 000187
は、
【０２９３】
【化１８７】
2009545599.tif 000188
である。ある実施形態において、
【０２９４】
【化１８８】
2009545599.tif 000189
は、
【０２９５】
【化１８９】
2009545599.tif 000190
である。ある実施形態において、
【０２９６】
【化１９０】
2009545599.tif 000191
は、
【０２９７】
【化１９１】
2009545599.tif 000192
である。ある実施形態において、
【０２９８】
【化１９２】
2009545599.tif 000193
は、
【０２９９】
【化１９３】
2009545599.tif 000194
である。ある実施形態において、
【０３００】
【化１９４】
2009545599.tif 000195
は、
【０３０１】
【化１９５】
2009545599.tif 000196
である。上記構造のそれぞれにおいて、Ｒは水素またはアルキルであり得る。
【０３０２】
ある実施形態において、
【０３０３】
【化１９６】
2009545599.tif 000197
は、ピリジルである。ある実施形態において、
【０３０４】
【化１９７】
2009545599.tif 000198
は、
【０３０５】
【化１９８】
2009545599.tif 000199
であり、ここで、
【０３０６】
【化１９９】
2009545599.tif 000200
は、該化合物の残部へのＢ環の結合点を示す。
【０３０７】
ある実施形態において、本発明の化合物には、以下の表：
【０３０８】
【化２００】
2009545599.tif 000201
【化２０１】
2009545599.tif 000202
（式中、それぞれの化合物のｎは、０、１または２である）
に列挙される化合物ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体が含まれる。
【０３０９】
本発明の化合物には、以下の化合物：
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ノニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（デシルオキシ）−３（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（７−フェニルヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−フェネトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３−フェニルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−プロピルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−ブチルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−エチルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（２−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール；
およびその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体が含まれる。
【０３１０】
本発明の化合物には、以下の化合物：
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ノニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−，アミノ−２−（５−（４−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート；および
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート
がさらに含まれる。
【０３１１】
発明化合物の生物活性
リンパ球減少アッセイ
本明細書において記載される化合物の数種は、マウスにおいてリンパ球減少を誘導する能力について評価した。雄性のＣ５７Ｂ１／６マウスを３つの群に分けた。対照群に３％ＢＳＡビヒクルのみを与えた。他の群に、ビヒクル中の試験化合物のいずれかの特定用量の単回投与を経口（ＰＯ）および静脈内（ＩＶ）投与で与えた。６時間後、マウスをイソフルランで麻酔し、眼窩後洞から約２５０μＬの血液を取り出し、ＥＤＴＡマイクロテイナー（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）に集め、抗凝血薬と混合し、全血液計算（ＣＢＣ）分析までチルトテーブルに置いた。これらの化合物の経口投与（１０ｍｇ／Ｋｇ）はビヒクルに対し増加したリンパ球減少を誘導した。
【０３１２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールの１０ｍｇ／Ｋｇ経口量は、このアッセイで７５％のリンパ球減少を生じた。
【０３１３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オールの１０ｍｇ／Ｋｇ経口量は、このアッセイで７７％のリンパ球減少を生じた。
【０３１４】
Ｓ１Ｐ−１受容体またはＳ１Ｐ−３受容体に対する結合
ある種の実施形態において、本発明の化合物は、１種以上の他のＳ１Ｐ受容体と比較するとＳ１Ｐ−１受容体に対して選択的である。例えば、一組の化合物には、Ｓ１Ｐ−３受容体と比べてＳ１Ｐ−１受容体に対して選択的である化合物が含まれる。Ｓ１Ｐ−１受容体に対して選択的である化合物は、Ｓ１Ｐ−１受容体のアゴニスト、著しくより弱い１種以上の他の受容体のアゴニストおよび／または１種以上の他の受容体のアンタゴニストであり得る。第２の受容体に対する化合物のＥＣ５０が、Ｓ１Ｐ−１受容体に対するＥＣ５０より少なくとも２倍大きい場合、該化合物は第２の受容体と比べてＳ１Ｐ−１受容体に対して「選択的」である。化合物のＥＣ５０は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第０３／０６１５６７号に記載されるように、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて決定される。さらにまたは他に、第２の受容体に対する化合物のＩＣ５０が、Ｓ１Ｐ−１受容体に対するＩＣ５０より少なくとも２倍大きい場合、該化合物は、第２の受容体と比べてＳ１Ｐ−１受容体に対して「選択的」である。化合物のＩＣ５０は、その全内容がこの参照により本明細書に組み込まれる、Ｄａｖｉｓ，Ｍ．Ｄら、Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００５年）２８０：９８３３〜９８４１頁に記載されるように、［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート結合アッセイを用いて決定される。
【０３１５】
本明細書において用いられるような「アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ−１受容体アゴニスト」という用語には、Ｓ１Ｐ−１受容体に結合する、および／またはそれを作動させる、本明細書に記載される化合物が含まれる。１つの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、約１００ｎＭ〜０．２５ｎＭ、約５０ｎＭ〜０．２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜０．５ｎＭ、約１００ｎＭ以下、約７５ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約３０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．５ｎＭ以下、または約０．２５ｎＭ以下のＳ１Ｐ−１受容体に対するＩＣ５０を有する。ＳＩＰ−１受容体に対する該化合物のＩＣ５０は、実施例１３に記載される結合アッセイまたは国際公開第０３／０６１５６７号に記載されるものを用いて測定されうる。本発明の化合物は一般に、１００ｐＭ（ピコモル）から１００Ｍの範囲のＩＣ５０を有した。
【０３１６】
例えば、
【０３１７】
【化２０２】
2009545599.tif 000203
は、ＩＣ５０３．２３ｎＭを有した。
【０３１８】
上記に列挙された値の中間にある範囲も、本発明の一部であることが意図される。例えば、上限および／または下限として上記に列挙された値の任意の組合せを用いる範囲が含まれることが意図される。
【０３１９】
さらなる実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、Ｓ１Ｐ−３受容体に対する約１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、約１００ｎＭ〜５０００ｎＭ、約１００ｎＭ〜３０００ｎＭ、約１０ｎＭ以上、約２０ｎＭ以上、約４０ｎＭ以上、約５０ｎＭ以上、約７５ｎＭ以上、または約１００ｎＭ以上のＩＣ５０値を有する。もう１つの実施形態において、本発明のＳ１Ｐ化合物は、１０００ｎＭ以上、２０００ｎＭ以上、３０００ｎＭ以上、５０００ｎＭ以上、１０，０００ｎＭ以上のＩＣ５０を有してＳ１Ｐ−３受容体に結合する。Ｓ１Ｐ−３受容体のＩＣ５０は、本明細書において記載される結合アッセイまたは国際公開第０３／０６１５６７号に記載されるものを用いて測定することができる。
【０３２０】
さらに、上記に列挙された値の中間にある範囲も、本発明の一部であることが意図されることが理解されるべきである。例えば、上限および／または下限としての上記に列挙された値の任意の組合せを用いる範囲が含まれることが意図される。
【０３２１】
さらにもう１つの実施形態において、本明細書において記載されるＳ１Ｐ受容体アゴニストは、Ｓ１Ｐ−３受容体に対するそれらのＩＣ５０値より約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約５００倍低い、または約１０００倍低いＳ１Ｐ−１受容体に対するＩＣ５０値を有する。
【０３２２】
上記に列挙された値の中間にある範囲も本発明の一部であることが意図される。例えば、上限および／または下限としての上記に列挙された値の任意の組合せを用いる範囲が含まれることが意図される。
【０３２３】
本明細書において記載される数種の化合物がＳ１Ｐ−１受容体またはＳ１Ｐ−３受容体に結合する能力も以下の通り試験した。
【０３２４】
膜調製として、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクションプロトコル（Ｒｏｃｈｅから公に利用できる）を用いて、プラスミドＤＮＡをＨＥＫ２９３Ｔ細胞にトランスフェクトした。簡単には、サブコンフルエントな単層のＨＥＫ２９３Ｔ細胞に、ＦｕＧＥＮＥ６を含むＤＮＡ混合物（１：３比を用いる）をトランスフェクトした。次いで、細胞が入っている皿を組織培養インキュベータ（５％ＣＯ２、３７℃）内に置いた。ＤＮＡ添加後４８時間に、氷上で１０％ショ糖を含むＨＭＥ緩衝液（ｍＭで、２０のＨＥＰＥＳ、５のＭｇＣｌ２、１のＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＰＭＳＦ）中でこすることによってこの細胞を集め、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて破壊した。８００×ｇで遠心分離後、上清をショ糖を含まないＨＭＥで希釈し、１７，０００×ｇで１時間遠心分離した。この粗膜ペレットをショ糖を含むＨＭＥ中に再懸濁させ、アリコートし、液体窒素中に浸漬することによって急冷凍結した。この膜を−７０℃で保管した。タンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイによって分光的に測定した。
【０３２５】
結合アッセイについて、［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手）を、２．５ｐＭの［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート、４ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および５μｇのタンパク質のアッセイ濃度を有する、９６−ウェルプレート中の２００μｌ中の膜に添加した。室温で穏やかに攪拌しながら結合を６０分間行い、ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に膜を集めることによって終了した。１０分間フィルタープレートを乾燥後、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０をそれぞれのウェルに添加し、フィルター結合した放射性核種をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔで測定した。非特異的結合を、過剰の非標識Ｓ１Ｐの存在下で残存する放射活性の量として定義した。
【０３２６】
ＧＴＰｇＳアッセイプロトコル
膜調製
膜調製に関して、全ての工程を４℃で行った。ヒトＳ１Ｐ１受容体を安定して発現するラットヘパトーマ細胞またはヒトＳ１Ｐ３受容体を安定して発現するラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ）を８０％コンフルエンシーに増殖させ、その後１０ｍｌのＰｈｏｓｐｈｏ−緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に集め、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去後、ペレットを再懸濁し、２００ｍｌの緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのロイペプチン、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、２μＭのペプスタチンＡ）中で１５秒の２回のバースト（ｂｕｒｓｔ）の間にガラス製ワーリングブレンダー（Ｗａｒｉｎｇ  ｂｌｅｎｄｅｒ）内で細胞をホモジナイズした。ブレンダーを最初のバースト後５分間氷中に投じ、最後のバースト後１０〜４０分に泡を消失させた。次いで、この材料を５００ｇで２０分間回転させ、上清を４８，０００ｇで３６分間で回転させた。ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない以外はペレットを上記と同じ緩衝液に再懸濁させた。次いで、この材料を０．６ｍｍのニードルに強制的に押し通し、所要の容量（通常、最初の細胞ペレットの４倍容量）になるようにし、アリコートして、−８０℃で凍結保存した。
【０３２７】
ＧＴＰｇＳアッセイ
アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌおよび５ＭのＫＯＨを用いて７．４に調整したｐＨ、ＧＤＰ１０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ウェルＦＡＣも添加）中でヒトＳ１Ｐ１ラットヘパトーマまたはＲＢＬ膜を発現するＳ１Ｐ３（１．５μｇ／ウェル）をＷＧＡ被覆ＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に付着させた。
【０３２８】
４℃で３０分間の前結合（ｐｒｅ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ）後に、ビーズおよび膜を、０．１μｌの試験化合物またはＳ１Ｐを含む白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン製ＬＶ３８４−ウェルプレート中に分注した（５μｌ／ウェル）。次いで、アッセイ緩衝液中で作られた５μｌ／ウェルの［３５Ｓ］−ＧＴＰ□Ｓ（０．５ｎＭの最終放射性リガンド濃縮物）をプレートに加えた。最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次いで、Ｖｉｅｗｌｕｘで直ちに読みとった。
【０３２９】
全ての試験化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、１／４希釈工程を用いて１００％ＤＭＳＯ中で調製し、１１点の用量応答曲線を得た。希釈物をアッセイプレートに移し、ＤＭＳＯ濃度が全てのアッセイについてのプレートにわたって一定であることを確実にした。
【０３３０】
全てのデータを、それぞれのプレート上の１６の高いおよび１６の低い対照ウェルの平均に正規化した。次いで、４パラメータカーブフィッティングを適用した。
【０３３１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェートのトリフルオロ酢酸塩は、Ｓ１Ｐ１アッセイで８．５のｐＥＣ５０、およびＳ１Ｐ３アッセイで６．５のｐＥＣ５０を有した。
【０３３２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェートのトリフルオロ酢酸塩は、Ｓ１Ｐ１アッセイで９．２のｐＥＣ５０、およびＳ１Ｐ３アッセイで６．１のｐＥＣ５０を有した。
【０３３３】
発明化合物を使用する方法
本発明の化合物は、スフィンゴシン１ホスフェート関連障害の治療に有用であることが決定されている。したがって、１つの実施形態において、本発明は、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害に罹っている対象を治療する方法であって、対象がスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害に関して治療されるように、本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物の有効量を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【０３３４】
「スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害」という用語には、Ｓ１Ｐ受容体の機能および／またはシグナル伝達あるいはＳ１Ｐ受容体リガンドの機能の誤調節に関連するまたはそれによって引き起こされる障害、疾患または状態が含まれる。用語には、スフィンゴシン１−ホスフェート受容体アゴニストの有効量を対象に投与することによって治療され得る疾患、障害または状態も含まれる。このような障害には、不適切な免疫応答に関連する障害、および過活性免疫応答、例えば、自己免疫疾患に関連する状態が含まれる。ある実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害には自己免疫疾患が含まれる。他の実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害には炎症が含まれる。さらなる実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害には移植片拒絶反応が含まれる。なお他の実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害には、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が含まれる。他の実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害には喘息が含まれる。さらに他の実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害には本明細書に列挙される障害の任意の組合せが含まれる。
【０３３５】
本明細書において用いられるような「治療」または「治療する」は疾患もしくは障害、または該疾患もしくは障害の症候群を治療する、治癒させる、軽減する、遅延させる、緩和する、変化させる、改善する（ｒｅｍｅｄｙ）、寛解させる、改善する（ｉｍｐｒｏｖｅ）か、またはそれらに影響を与える目的を有して、本明細書に記載されるようなスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を有する対象に対する式Ｉの化合物などの治療薬の適用または投与として定義される。「治療」または「治療する」という用語はまた、予防的に薬剤を投与する文脈において本明細書において用いられる。
【０３３６】
ある実施形態において、本発明の化合物の効力は、値、レベル、特徴、特性、性質などを「適切な対照」と比較することによって測定されうる。「適切な対照」は、比較の目的に有用な当業者によく知られている任意の対照または標準である。１つの実施形態において、「適切な対照」は、本発明の組成物の投与前に測定された値、レベル、特徴、特性、性質などである。例えば、細胞または対象に本発明の化合物を導入する前に、免疫応答などを測定することができる。もう１つの実施形態において、「適切な対照」は、細胞または微生物、例えば、正常な特性を示す対照または正常な細胞もしくは微生物において測定される値、レベル、特徴、特性、性質などである。さらにもう１つの実施形態において、「適切な対照」は、所定の値、レベル、特徴、特性、性質などである。例えば、「適切な対照」は、特定のＳ１Ｐ受容体に対する結合の所定のレベルであり得る。
【０３３７】
本発明のさらなる実施形態は、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害に罹っている対象を治療する方法であって、対象が本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物によってスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害について治療されるように、該化合物を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【０３３８】
本発明はまた、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を選択的に治療する方法であって、対象がスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害について選択的に治療されるように、本発明の化合物、例えば、式Ｉ〜式ＶＩＩＩの任意の化合物または本明細書において別に記載される化合物の有効量を対象に投与する工程を含む方法に関する。ある種の実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害は、スフィンゴシン１−ホスフェート−（１）関連障害である。特定の実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート−（１）関連障害は、スフィンゴシン１−ホスフェート−（３）関連障害と比較して選択的に治療される。
【０３３９】
本発明のもう１つの実施形態は、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を選択的に治療する方法であって、対象が本発明の化合物、例えば、式Ｉ〜式ＶＩＩＩの任意の化合物または本明細書において別に記載される化合物によってスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害について選択的に治療されるように、該化合物を対象に投与する工程を含む方法である。ある種の実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害は、スフィンゴシン１−ホスフェート−（１）関連障害である。特定の実施形態において、スフィンゴシン１−ホスフェート−（１）関連障害は、スフィンゴシン１−ホスフェート−（３）関連障害と比較して選択的に治療される。
【０３４０】
もう１つの実施形態において、本発明は、活性化免疫系関連状態を治療する方法を提供する。このような疾患または障害には、多発性硬化症ならびに移植された臓器、組織または細胞の拒絶反応；移植によって引き起こされる移植片対宿主疾患；関節リウマチを含む自己免疫症候群；全身性狼瘡エリテマトーデス；抗リン脂質症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜−網膜炎；後ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同時移植血管症；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過剰増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；筋障害；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹様皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；じんま疹；血管性水腫；血管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；座瘡；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性異栄養症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス病眼症；フォークト−小柳−原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性（ｃｈｒｏｎｉｃ）または慢性（ｉｎｖｅｔｅｒａｔｅ）喘息；遅発性喘息および気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；精巣炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷；アテローマ性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈炎症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ−誘発腎症；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎症；糸球体硬化症；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発性筋炎；ギランバレー症候群；メニエール病；多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）；多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）；脊髄炎；単神経炎；神経根症；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球無形成；再生不良性貧血；低形成性貧血；特発性血小板減少性紫斑；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚りんせん；光アレルギー性過敏；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯セメント質の病変；男性はげまたは老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎不全；アジソン病；保存後生じる臓器の虚血性−再潅流傷害：内毒素性ショック；偽膜性結腸炎；薬物または放射線に起因する大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺固形癌；リンパ球起源悪性腫瘍；急性または慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；乾癬；肺気���；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老人性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；皮膚炎紅斑；水疱性皮膚炎；セメント質皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；末梢動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；部分肝切除；急性肝壊死；硬変症；アルコール性硬変症；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全が含まれる。
【０３４１】
本明細書において用いられるように、「対象」という用語には、温血動物、例えば、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、クマ、ライオン、トラ、フェレット、ウサギ、マウス、ウシ、ヒツジ、ブタなどを含む哺乳動物が含まれる。特定の実施形態において、対象は霊長類である。具体的な実施形態において、霊長類はヒトである。
【０３４２】
本明細書において用いられるように、対象に「投与する」との用語には、非経口または経口経路のいずれかによるデリバリー、筋内注射、皮下／皮内注射、静脈内注射、頬側投与、局所デリバリー、経皮デリバリー、および直腸、結腸、膣、鼻腔内、または気道の経路による投与を含む、対象における所望部位への該化合物のデリバリーのための任意の好適な経路による対象に対する医薬製剤中の本発明の化合物（本明細書に記載されるような）を、分配、デリバリーまたは適用することが含まれる。
【０３４３】
本明細書において用いられるように、「有効量」という用語には、所望の結果を達成するために必要な投与量および期間で有効な、例えば、対象における状態を治療するために十分な量が含まれる。本明細書において定義されるような、本発明の化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、および体重などの要因、ならびに対象における所望の反応を誘発する該化合物の能力によって変わり得る。投与計画は、最適治療応答を与えるために調製され得る。有効量はまた、治療的に有益な効果が該化合物の任意の毒性または有害効果（例えば、副作用）を上回る量である。
【０３４４】
本発明の化合物の治療有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１から３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。列挙されたものの間の値および範囲の全ては、本発明によって包含されることが意図されることを理解されよう。当業者は、ある種の要因が、限定されないが、疾患または障害の重症度、既往治療、対象の一般健康状態および／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含めて、対象を有効に治療するのに必要とされる投与量に影響し得ることを理解するであろう。さらに、本発明の化合物の治療有効量での対象の治療には、１回治療が含まれ得るか、または、例えば、一連の治療が含まれ得る。治療に用いられる化合物の有効投与量は、特定の治療の過程にわたって増加または減少させてもよいことも理解するであろう。
【０３４５】
本発明の方法には、疾患または状態を治療するために知られている別の医薬的に活性な化合物、例えば、免疫調節薬または抗炎症薬と併用して本発明の化合物の治療有効量を対象に投与する工程がさらに含まれる。用いられ得る医薬的に活性な化合物は治療される状態に依存するが、これらには例として、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、メトトレキサート、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、非ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤（例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ）、およびコルチコステロイドが含まれる。他の好適な化合物は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版、Ｔ．Ｒ．Ｈａｒｒｉｓｏｎら編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．；およびｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  第５０版、１９９７年、Ｏｒａｄｅｌｌ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ＣＯ．に見い出すことができ、これらの全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。本発明の化合物およびさらなる医薬活性化合物は、同じ医薬組成物中で、または異なる医薬組成物中で（同時にまたは異なる時間に）対象に投与され得る。
【０３４６】
発明化合物を含む医薬組成物
本発明はまた、本発明の１種以上の化合物；すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物を含む医薬上許容される製剤および組成物を提供する。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量；すなわち、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療するために有効な量で製剤中に存在する。
【０３４７】
したがって、１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物；すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０３４８】
もう１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物；すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物の治療有効量を保持する容器；および対象のスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療するために該化合物を用いるための使用説明書を含む包装された医薬組成物に関する。
【０３４９】
「容器」という用語には、医薬組成物を保持するための任意のレセプタクルが含まれる。例えば、１つの実施形態において、容器は、医薬組成物を入れる包装である。他の実施形態において、容器は、医薬組成物を入れる包装ではなく、すなわち、容器は、包装医薬組成物または非包装医薬組成物および医薬組成物の使用のための使用説明書を入れる箱またはバイアルなどのレセプタクルである。さらに、包装技術は当該分野でよく知られている。医薬組成物の使用のための使用説明書は、医薬組成物を入れる包装上に含めることができ、そのようなものとして使用説明書は包装製品に対する増加した機能的関係を形成することが理解されるべきである。しかし、使用説明書は、その意図された機能を行う、例えば、対象におけるスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療し、予防し、または減少させる該化合物の能力に関する情報を含み得ることが理解されるべきである。
【０３５０】
本発明のもう１つの実施形態は、本発明の化合物；すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物の治療有効量を保持する容器；および対象のスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を選択的に治療するために該化合物を用いるための使用説明書を含む包装医薬組成物に関する。
【０３５１】
このような医薬上許容される製剤には典型的に、本発明の１種以上の化合物ならびに医薬上許容される１種以上の担体および／または賦形剤が含まれる。本明細書において用いられるように、「医薬上許容される担体」には、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに生理学的に適合する同様のものが含まれる。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野でよく知られている。従来の任意の媒体または薬剤が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、医薬組成物におけるその使用が企図される。
【０３５２】
移植または自己免疫疾患を治療するべく知られている補助的医薬活性化合物、すなわち、上記されるような免疫調節薬および抗炎症薬はまた、本発明の組成物中に取り込ませることができる。使用され得る好適な医薬活性化合物は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに見い出すことができる。
【０３５３】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように処方される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜的、および直腸投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液および懸濁液には、以下の成分が含まれ得る：滅菌希釈剤（例えば、注射用水）、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または重硫酸ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで調整し得る。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器またはガラスもしくはプラスチックから作られた複数回投与バイアルに封入され得る。
【０３５４】
注射用に好適な医薬組成物には、滅菌の水溶液（水可溶な場合）もしくは分散液、または滅菌の注射用溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のために、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ｅｌ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、医薬組成物は滅菌でなければならず、容易な注射性が存在する程度に流動性であるべきである。それはまた、製造および保管の条件下で安定でなければならず、かつ細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合に所望の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合に、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによって生じさせ得る。
【０３５５】
滅菌注射用溶液は、上記に列挙された成分の１種または組合せと一緒に、適切な溶媒中に必要量で本発明の化合物を取り入れ、必要に応じて、その後ろ過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、基本的な分散媒体および上記に列挙されたもの由来の他の所要成分を含む滅菌ビヒクル中に該化合物を取り入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合に、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより該化合物＋予め滅菌ろ過されたその溶液由来の追加的な所望の任意の成分の粉末を生ずる。
【０３５６】
経口組成物には一般に、不活性希釈剤または食用担体が含まれる。それらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。治療的経口投与のために、本発明の化合物は、賦形剤と一緒に取り込まれて、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物にはまた、腸溶コーティングが含まれ得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のために流動性担体を用いて調製することができ、ここで、流動性担体中の化合物は経口的に適用され、口の中でうがいをし、吐き出されるかまたは呑み込まれる。医薬的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、任意の以下の成分または同様の性質の化合物：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギニン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ））；流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）；または香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）を含み得る。
【０３５７】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、適切な推進剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含む加圧容器またはディスペンサー、あるいは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態でデリバリーされる。
【０３５８】
全身投与は、経粘膜または経皮的な手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与のために、透過すべき障壁に対する適切な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は、一般に当該分野で知られており、例えば、経粘膜投与のために、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐薬の使用によって達成し得る。経皮投与のために、本発明の化合物は、当該分野で一般に知られているような軟膏、膏薬（ｓａｌｖｅｓ）、ゲル、またはクリーム中に処方される。
【０３５９】
本医薬組成物は、直腸デリバリーのために坐薬（例えば、ココアバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤で）または貯留浣腸剤の形態でも調製されうる。
【０３６０】
１つの実施形態において、該化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリー系を含む放出制御製剤などのように身体からの急速な除去に対して該化合物を保護する担体と一緒に調製される。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸が使用され得る。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかである。これらの材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手できる。リポソーム懸濁液も医薬上許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、それらの全ての内容が参照により本明細書において組み込まれる、米国特許第４，５２２，８１１号、米国特許第５，４５５，０４４号および米国特許第５，５７６，０１８号、ならびに米国特許第４，８８３，６６６号に記載されるように、当業者に知られている方法によって調製され得る。
【０３６１】
本発明の化合物は、少なくとも数週間から１カ月またはそれ以上の期間、対象への該化合物の持続的デリバリーを可能にさせる医薬組成物中に取り込ませることもできる。このような製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、公開ＰＣＴ出願第ＷＯ０２／７４２４７号に記載されている。
【０３６２】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位投与形態で経口または非経口組成物を処方することが特に有利である。本明細書において用いられるような単位投与形態は、治療される対象のための単一の投与量として適した物理的に別個の単位をいい；それぞれの単位は、所要の医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された本発明の化合物の所定量を含む。本発明の単位投与形態の規格は、該化合物の独特の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個体の治療のためにこのような化合物を混合することの当該分野に固有の制限によって決定され、かつ直接に依存する。
【０３６３】
本発明は、限定的として解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに説明される。この出願を通して引用される参考文献、特許、特許出願の全ての内容は、参照により本明細書において組み込まれる。本明細書において記載される任意の該化合物の使用は、本発明の範囲内にあり、本発明によって包含されることが意図され、かつ事実上本明細書において明示的に組み込まれることが理解されるべきである。
【実施例】
【０３６４】
２，５−二置換チアゾールの合成の一般的アプローチ
２，５−置換チアゾールの合成をスキーム１に記載する。アルコールＲ１−ＯＨ（Ｒ１は、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル）を置換４−フルオロアセトフェノン１と反応させて、エーテル−アセトフェノン中間体２を得た。次いで、Ｂｕ４ＮＢｒ３を使用してエーテル−アセトフェノン中間体２を対応するブロモ−アセトフェノンに変換し、それをＮａＮ３と反応させてアジド−アセトフェノン中間体を得た。アジド−アセトフェノン中間体を水素化してアミン３を得、次いで直角に保護されたアミノ酸４またはアミノジオール−カルボン酸５とカップリングして、アミド６を得た。注記として、化合物４は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から３ステップで、全体収率５２〜６４％で合成した。（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の合成は、Ｃｌｅｍｅｎｓ、Ｊ．Ｊ．；Ｄａｖｉｓ、Ｍ．Ｄ．；Ｌｙｎｃｈ、Ｋ．Ｒ．；Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、Ｔ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、３５６８−３５７２に記載されている。化合物５は、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールから５ステップで、全体収率３０％で合成し、これもＣｌｅｍｅｎｓ、Ｊ．Ｊ．；Ｄａｖｉｓ、Ｍ．Ｄ．；Ｌｙｎｃｈ、Ｋ．Ｒ．；Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、Ｔ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、３５６８−３５７２に記載されている。ローソン試薬を使用する条件下で、アミド６をチアゾール７に良好な収率で変換した。保護基を除去して最終アルコール８を得、クロロリン酸ジエチルと反応させ、次いでＴＭＳＢｒで脱保護してホスフェート９を得た。
【０３６５】
【化２０３】
2009545599.tif 000204
【０３６６】
置換アセトフェノンの合成の一般的プロトコール（ウィリアムソンエーテル合成）（２）
所望のアルコール（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に窒素雰囲気下でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液または固体のいずれか、１．１当量）を加えた。反応混合物を６０〜７０℃で１０分間加熱し、次いで置換４−フルオロアセトフェノン１（１．０当量）を加えた。次いで反応を１から３時間撹拌し、その後室温（ＲＴ）まで冷却した。溶媒を真空除去した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。
【０３６７】
１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２）
【０３６８】
【化２０４】
2009545599.tif 000205
【０３６９】
Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を白色の固体として６０％（１．２０ｇ）で精製した。ＴＬＣ（１：５  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２２〜１．４０（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０３７０】
２−アミノ−１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン塩酸塩（３）
【０３７１】
【化２０５】
2009545599.tif 000206
【０３７２】
置換アセトフェノン２（３９０ｍｇ、１．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でＢｕ４ＮＢｒ３（０．６０ｇ、１．０当量）を加えた。この溶液に無水ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空除去し、ブロモアセトフェノン生成物をそのまま次のステップで使用した。ＴＬＣ（４：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．６。
【０３７３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の所望のブロモ−アセトフェノン（直前のステップから、１．０当量）にＮａＮ３（０．２４ｇ、３．０当量）を加えた。次いで、得られた混合物をＤＭＦ中で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０）で洗浄した。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製してアジドアセトフェノン生成物を白色の固体として収率９９％（０．４４ｇ）で得た。ＴＬＣ（４：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．４。
【０３７４】
アジド−アセトフェノン（０．４４ｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２（ｇ）の雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトの薄層で濾過し、溶媒を真空除去した。アミノ−アセトフェノン３が白色の固体として定量的収率（０．４６ｍｇ）において純度９０％で得られた。ＴＬＣ（１：５  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２２〜１．４０（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０３７５】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（４）
【０３７６】
【化２０６】
2009545599.tif 000207
【０３７７】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（５．０ｇ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）溶液に０℃で、無色の溶液が淡黄色に変わるまでＴＭＳ−ＣＨＮ２（ジエチルエーテルまたはヘキサン中２．０Ｍ、１２．５ｍＬ、１．１当量）を滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸を数滴加えて最後の未反応のＴＭＳ−ＣＨＮ２をクエンチした（溶液は淡黄色から無色になる）。溶媒を真空除去した。ＴＬＣ（２：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．４。
【０３７８】
残渣をアセトン（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、得られた溶液に２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）（１５ｍＬ）を加えた。混合物にＢＦ３・ＯＥｔ２（２ｍＬ）を滴下し、溶液を室温で４〜１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。ＴＬＣ（３：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０６〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．６４（ｍ，９Ｈ）、１．４８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
【０３７９】
精製した残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、その溶液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．１５ｇ、１．２０当量）を加えた。溶液を６〜１８時間加熱還流し、次いで真空濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。溶液Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃まで冷却し、次いで濃ＨＣｌを使用してｐＨ約３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去して、カルボキシレート４を白色の固体として収率５２〜６４％（３．７８ｇ）で得た。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体）４．４７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８５（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７８（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．３８〜１．６７（ｍ，１８Ｈ）。
【０３８０】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸（５）
【０３８１】
【化２０７】
2009545599.tif 000208
【０３８２】
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（２，０ｇ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温でジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（１６．５ｍＬ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いでパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（１５７ｍｇ、０．０５当量）および２，２−ジメトキシプロパン（２．２３ｍＬ、１．１当量）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（３．０当量、６．９０ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０当量、３．６０ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで白色の固体として収率５８％（２．４９ｇ）で生成物を精製した。ＴＬＣ（２：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７９〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．４６（ｓ，１２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、５．７４ｍＬ、３．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でＤＭＳＯ（１．３６ｍｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで所望のアルコール（直前のステップから、１．０ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（５．３３ｍＬ、１０当量）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、混合物室温まで加温させた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、アルデヒド中間体を白色の固体として収率＞９９％（１．００ｇ）で得た。より詳しいスワーン酸化条件については、ａ）Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ、Ｍ．Ａ．；Ｅｖｉｎｄａｒ、Ｇ．；Ｒｏｓｅ、Ｎ．Ｇ．Ｗ．；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ、Ｓ．；Ｌｕｏ、Ｙ．；Ｌａｊｏｉｅ、Ｇ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、３６３１−３６４６、およびｂ）Ｒｏｓｅ、Ｎ．Ｇ．Ｗ．；Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ、Ｍ．Ａ．；Ｅｖｉｎｄａｒ、Ｇ；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ、Ｓ．；Ｌｕｏ、Ｙ．；Ｆｉｓｈｌｏｃｋ、Ｄ．；Ｒｅｉｄ、Ｃ．；Ｌａｊｏｉｅ、Ｇ．Ａ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ２００２、７９、２１６−２２７を参照されたい。ＴＬＣ（２：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．４７（ｓ，１８Ｈ）。
【０３８４】
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１０ｍＬ）中のアルデヒド（直前のステップから、１．０ｇ）の溶液に室温でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（１．０６ｇ、２．０当量）およびＮａＣｌＯ２（１．４０ｇ、４．０当量）の溶液を加えた。反応を３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、カルボキシレート５を白色の固体として収率５２％（５５０ｍｇ）で得た。アルデヒドからカルボキシレートへの酸化のより詳しい手順については、Ｔａｙｌｏｒ、Ｒ．Ｅ．；Ｇａｌｖｉｎ、Ｇ．Ｍ．；Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、Ｋ．Ａ．；Ｃｈｅｎ、Ｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、９５８０−９５８３を参照されたい。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、４．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、１．４７（ｂｒ  ｓ，１８Ｈ）。
【０３８５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６）
【０３８６】
【化２０８】
2009545599.tif 000209
【０３８７】
保護されたオキサゾリジン−４−カルボン酸４（１７６ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、１．２当量）、およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、１０当量）のＣＨ２ＣＬ２／ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液にアミノ−アセトフェノン３（２５０ｍｇ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで白色の固体として収率４０％（１８５ｍｇ）で生成物を得た。ＴＬＣ（１：２  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．３；ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）＝５７２．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６２〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．２２〜１．９０（ｍ，３０Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３８８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（７）
【０３８９】
【化２０９】
2009545599.tif 000210
【０３９０】
保護されたオキサゾリジン−アミド６（１８０ｍｇ、１．０当量）およびローソン試薬（３９０ｍｇ、３．０当量）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液を密封し、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粘稠な無色の油として収率６７％（１２０ｍｇ）で反応混合物を精製した。ＴＬＣ（１：２  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．８；ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５７１．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９６〜４．２８（ｍ，４Ｈ）、１．２１〜１．９９（ｍ，３０Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３９１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａ）
【０３９２】
【化２１０】
2009545599.tif 000211
【０３９３】
チアゾール７（１２０ｍｇ）およびパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、４００ｍｇ、１０当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を６時間還流した。溶媒を真空除去し、逆相分取ＨＰＬＣで生成物を精製し、次いで凍結乾燥して、生成物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として収率７９％（９０．５ｍｇ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４３１．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３６〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．３６（ｍ，８Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３９４】
２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオール（８ｂ）
【０３９５】
【化２１１】
2009545599.tif 000212
【０３９６】
ジオール８ｂをカルボキシレート５およびアミノ−アセトフェノン３からチアゾール８ａと同様に収率３５％で３ステップで調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４４７．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３６〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．３５（ｍ，８Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３９７】
２，５−二置換−１，３，４−チアジアゾールの合成の一般的アプローチ
２，５−置換チアジアゾールの合成をスキーム２に記載する。アルコールＲＯＨを置換４−フルオロ安息香酸１０と反応させることによりエーテル−ベンゾエート中間体１１を得た。次いで、エーテル−ベンゾエート中間体１１をヒドラジンとカップリングさせることによりベンゾヒドラジド１３を得た。ベンゾヒドラジド１３を直角に保護されたアミノ酸４と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の使用下で反応させ、次いでローソン試薬で環化することによりチアジアゾール１４を良好な収率で得た。保護基を除去して最終アルコール１５を得た。次いで、アルコール１５をスキーム１で報告した通りに対応するホスフェートに変換した。
【０３９８】
【化２１２】
2009545599.tif 000213
【０３９９】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１ａ）
【０４００】
【化２１３】
2009545599.tif 000214
【０４０１】
１−オクタノール（３１５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。混合物を７０℃で１５分間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１０）（４１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られたものを７５℃で終夜加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ約３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を得（６３２ｍｇ、ＨＰＬＣ純度＞９５％）、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．２８分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））の勾配であった。
【０４０２】
４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１ｂ）
【０４０３】
【化２１４】
2009545599.tif 000215
【０４０４】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１ａ）と同様に標題化合物を収率＞９５％で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．３１分であり、その際、移動相は３．５分間で２０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４０５】
４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１ｃ）
【０４０６】
【化２１５】
2009545599.tif 000216
【０４０７】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１ａ）と同様に標題化合物を収率＞９５％で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．１４分であり、その際、移動相は３．５分間で２０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４０８】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１２ａ）
【０４０９】
【化２１６】
2009545599.tif 000217
【０４１０】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１ａ）（６３２ｍｇ、粗製、約１．８９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（９０５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１．７ｍＬ）と共にＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（１０ｍＬ、４：１）中で１０分間撹拌し、次いでヒドラジン（２９７μＬ）を滴下した。反応混合物を続けてさらに１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を得（６６１ｍｇ、ＨＰＬＣ純度＞９０％）、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．０８（ＭＨ＋）；Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６１分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４１１】
４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１２ｂ）
【０４１２】
【化２１７】
2009545599.tif 000218
【０４１３】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾ−ヒドラジド（１２ａ）と同様に収率＞９５％で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１４（ＭＨ＋）；Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．４４分であり、その際、移動相は３．５分間で２０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４１４】
４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１２ｃ）
【０４１５】
【化２１８】
2009545599.tif 000219
【０４１６】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾ−ヒドラジド（１２ａ）と同様に収率＞９５％で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．１１（ＭＨ＋）；Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．３０分であり、その際、移動相は３．５分間で２０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４１７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３ａ）
【０４１８】
【化２１９】
2009545599.tif 000220
【０４１９】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（４）（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（２：１、６ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．７０５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）と共に１０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１２ａ）（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル−ヘキサン、０〜３３％、溶離液として）標題化合物（４２８ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．８４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４３（ｂｒ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５２（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７６（ｂｒ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３８〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４２０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３ｂ）
【０４２１】
【化２２０】
2009545599.tif 000221
【０４２２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３ａ）と同様に収率９５％で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０７．８１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９４（ｂｒ，１Ｈ）、９．０４（ｂｒ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７７（ｂｒ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６５（ｍ，９Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｍ，１３Ｈ）。
【０４２３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３ｃ）
【０４２４】
【化２２１】
2009545599.tif 000222
【０４２５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３ａ）と同様に収率９７％で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．８７（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９４（ｂｒ，１Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５５（ｂｒ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０４２６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１４ａ）
【０４２７】
【化２２２】
2009545599.tif 000223
【０４２８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３ａ）（２２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をローソン試薬（４７３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で８５℃において２時間処理した。反応を室温まで冷却し、上清を酢酸エチル−ヘキサン（０〜３０％、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで処理して、標題化合物（１５６ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．１７（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．１３〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２８（ｍ，１３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４２９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１４ｂ）
【０４３０】
【化２２３】
2009545599.tif 000224
【０４３１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１４ａ）と同様に収率８０％で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０６．１９（ＭＨ＋）、Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．７８分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４３２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１４ｃ）
【０４３３】
【化２２４】
2009545599.tif 000225
【０４３４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１４ａ）と同様に収率７５％で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９２．１４（ＭＨ＋）、Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．５５分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４３５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（１５ａ）
【０４３６】
【化２２５】
2009545599.tif 000226
【０４３７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１４ａ）（１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で７０℃において２時間処理した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃ８（２）カラム（（Ｌｕｎａ、５μ、１００×２１．１０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣにより、移動相としてアセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を使用し、勾配３０〜９８％で２０分間精製した。標題化合物をビス−ＴＦＡ塩（３６ｍｇ、２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．００（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，８Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４３８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（１５ｂ）
【０４３９】
【化２２６】
2009545599.tif 000227
【０４４０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（１５ａ）と同様に収率６７％で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６．０５（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０４４１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（１５ｃ）
【０４４２】
【化２２７】
2009545599.tif 000228
【０４４３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（１５ａ）と同様に収率７０％で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．０６（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２１〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．２５、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８０〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０４４４】
ホスフェート合成の一般的方法
所望のホスフェートの合成の合成方法を上記のスキーム１で説明する。保護されていないアミノアルコール（１．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温で過剰のクロロリン酸ジエチル（１０．０当量）およびトリエチルアミン（２０．０当量）を加え、反応を１２〜１８時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。次いで、粗製反応混合物を真空蒸発乾固した。得られたホスホ−ジエステル中間体を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の過剰のブロモトリメチルシラン（１０．０〜２０．０当量）と室温で６〜１０時間反応させて最終ホスフェートを得、溶媒および過剰の試薬を蒸発させた後、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
【０４４５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（９ａ）
【０４４６】
【化２２８】
2009545599.tif 000229
【０４４７】
生成物を白色の固体として収率２８％（１０ｍｇ）でアルコール前駆体から得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５１１．１。
【０４４８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（１６ａ）
【０４４９】
【化２２９】
2009545599.tif 000230
【０４５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．９８（ＭＨ＋）、Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．８８分であり、その際、移動相は３．５分間で４０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４５１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（１６ｂ）
【０４５２】
【化２３０】
2009545599.tif 000231
【０４５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．０１（ＭＨ＋）、Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３ｇ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．０６分であり、その際、移動相は３．５分間で３０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４５４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−フェニルブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（１６ｃ）
【０４５５】
【化２３１】
2009545599.tif 000232
【０４５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．０１（ＭＨ＋）、Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．９６分であり、その際、移動相は３．５分間で３０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０４５７】
式ＩＩＩの化合物の合成の一般的アプローチ
式ＩＩＩの化合物の合成をスキーム３に記載する。方法Ａでの化合物１ａおよび１ｂならびに方法Ｂでの化合物３の合成はスキーム１および２に記載した。方法Ａでの化合物１ａおよび１ｂの酸化、次いで脱保護によって、化合物２ａおよび２ｂを得た。方法Ｂでは、化合物３の遊離アミンを所望の保護アミノ酸とカップリングさせて、化合物４を得、これをローソン試薬条件下で環化して、所望のアゾール５を得た。保護基を除去して最終カルボキシレート６を得た。
【０４５８】
【化２３２】
2009545599.tif 000233
【化２３３】
2009545599.tif 000234
【０４５９】
エーテル−フェニル−チアジアゾールの合成の一般的アプローチ
フェニル−チアゾールの合成をスキーム４に記載する。ベンジルまたはアリルアルコールを置換４−フルオロ安息香酸１と反応させて、置換エーテル−ベンゾエート２を得た。次いで、置換エーテル−ベンゾエート２をヒドラジンとカップリングさせてベンゾヒドラジド３を得た。ベンゾヒドラジド３を直角に保護されたアミノ酸４とＨＡＴＵ条件下で反応させ、次いで環化および脱保護（または逆）することによりフェノール６を良好な収率で得た。フェノール６を所望のアルコールと光延反応させ、次いで脱保護することにより、所望の最終化合物８を得た。アルコール８をクロロリン酸ジエチルと反応させ、次いでＴＭＳＢｒで脱保護することにより、対応するホスフェートを得た。
【０４６０】
【化２３４】
2009545599.tif 000235
【０４６１】
置換フェニルアルコールの調製の一般的手順
光延反応のための種々の出発物質アルコールを下記の通りに調製した。
【０４６２】
【化２３５】
2009545599.tif 000236
【０４６３】
薗頭クロス−カップリングの一般的手順
置換４−ヨードベンゼン（１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２当量）およびＣｕＩ（０．０４当量）のＭｅＣＮ混合物にアルキノール（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（１．５当量）を加えた。反応混合物を２〜１６時間還流撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。必要に応じて、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。
【０４６４】
アルキンの水素化の一般的方法
所望のアルキンをエタノールに溶解し、パラジウム炭素の不均一混合物を加える。Ｈ２の４０ｐｓｉ下で２時間反応を振盪する。セライトで濾過し、溶媒を真空除去すると、所望の生成物が得られる。
【０４６５】
６−フェニルヘキサン−１−オール
【０４６６】
【化２３６】
2009545599.tif 000237
【０４６７】
６−フェニルヘクス−５−イン−１−オールから標題化合物を収率７０％（２４１ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１８（ｍ，３Ｈ）３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５６〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３７〜１．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０４６８】
５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１−オール
【０４６９】
【化２３７】
2009545599.tif 000238
【０４７０】
５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペント−４−イン−１−オールから標題化合物を収率８５％（２４１ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．５９〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．３７〜１．４４（ｍ，３Ｈ）。
【０４７１】
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１−オール
【０４７２】
【化２３８】
2009545599.tif 000239
【０４７３】
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペント−４−イン−１−オールから標題化合物を収率６０％（１４０ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５７〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３９〜１．４５（ｍ，３Ｈ）。
【０４７４】
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール
【０４７５】
【化２３９】
2009545599.tif 000240
【０４７６】
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−３−イン−１−オールから標題化合物を収率２８％（１８３ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．６４（ｍ，３Ｈ）。
【０４７７】
４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール
【０４７８】
【化２４０】
2009545599.tif 000241
【０４７９】
４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−３−イン−１−オールから標題化合物を収率７０％（４５３ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．７０（ｍ，３Ｈ）。
【０４８０】
５−（３−フルオロフェニル）ペンタン−１−オール
【０４８１】
【化２４１】
2009545599.tif 000242
【０４８２】
５−（３−フルオロフェニル）ペント−４−イン−１−オールから標題化合物を収率７３％（４０５ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８４〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５６〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．４６（ｍ，５Ｈ）。
【０４８３】
５−（４−フルオロフェニル）ペンタン−１−オール
【０４８４】
【化２４２】
2009545599.tif 000243
【０４８５】
５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−イン−１−オールから標題化合物を収率６０％（３２５ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５６〜１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．３７〜１．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０４８６】
４−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール
【０４８７】
【化２４３】
2009545599.tif 000244
【０４８８】
４−（２−フルオロフェニル）ブト−３−イン−１−オールから標題化合物を収率５０％（２４６ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５９〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４８９】
４−（３−フルオロフェニル）ブタン−１−オール
【０４９０】
【化２４４】
2009545599.tif 000245
【０４９１】
４−（３−フルオロフェニル）ブト−３−イン−１−オールから標題化合物を収率６０％（２９５ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８３〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５６〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４９２】
４−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オール
【０４９３】
【化２４５】
2009545599.tif 000246
【０４９４】
４−（４−フルオロフェニル）ブト−３−イン−１−オールから標題化合物を収率４７％（２３３ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５６〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０４９５】
６−（４−フルオロフェニル）ヘキサン−１−オール
【０４９６】
【化２４６】
2009545599.tif 000247
【０４９７】
６−（４−フルオロフェニル）ヘクス−５−イン−１−オールから標題化合物を収率１７％（９５ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ，６．８Ｈｚ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５７〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．３８〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０４９８】
６−（３−フルオロフェニル）ヘキサン−１−オール
【０４９９】
【化２４７】
2009545599.tif 000248
【０５００】
６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘクス−５−イン−１−オールから標題化合物を収率１７％（１００ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８３〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５３〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．３１〜１．４３（ｍ，５Ｈ）
【０５０１】
６−（４−フルオロフェニル）ヘキサン−１−オール
【０５０２】
【化２４８】
2009545599.tif 000249
【０５０３】
６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘクス−５−イン−１−オールから標題化合物を収率２７％（１６２ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４９〜１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．３４〜１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０５０４】
５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンタン−１−オール
【０５０５】
【化２４９】
2009545599.tif 000250
【０５０６】
６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘクス−５−イン−１−オールから標題化合物を収率６７％（４０４ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９３〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５６〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．４３（ｍ，３Ｈ）
【０５０７】
５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン−１−オール
【０５０８】
【化２５０】
2009545599.tif 000251
【０５０９】
６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘクス−５−イン−１−オールから標題化合物を収率５７％（０．３７６ｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ６．９６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５６〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．４４（ｍ，３Ｈ）
【０５１０】
６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサン−１−オール
【０５１１】
【化２５１】
2009545599.tif 000252
【０５１２】
６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘクス−５−イン−１−オールから標題化合物を収率５０％（３６２ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５４〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．２４〜１．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０５１３】
６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサン−１−オール
【０５１４】
【化２５２】
2009545599.tif 000253
【０５１５】
６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘクス−５−イン−１−オールから標題化合物を収率７２％（５３４ｍｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５３〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０５１６】
置換４−（アリルオキシ）安息香酸（２）の合成の一般的プロトコール
【０５１７】
【化２５３】
2009545599.tif 000254
【０５１８】
所望のアルコール（１．０５当量）の無水ＴＨＦ溶液にカリウムｔ−ブチルオキシド（２．０５当量）を加えた。混合物を６５℃で１０分間加熱し、次いでＴＨＦ中の置換４−フルオロ安息香酸（１）（１．００当量）を加えた。得られた溶液を６５℃で１から３時間加熱した。室温まで冷却後、反応を酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４または１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、および飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、中間体２を得た。
【０５１９】
４−（アリルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２ａ）
【０５２０】
【化２５４】
2009545599.tif 000255
【０５２１】
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ａ）から標題化合物を収率＞９９％（５．６５ｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．５３分であり、その際、移動相は４．０分間で２０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．９５〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．３８〜５．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２６〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．７７〜４．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２２】
４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｂ）
【０５２３】
【化２５５】
2009545599.tif 000256
【０５２４】
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ａ）から標題化合物を収率＞９９％（７．２２ｇ）で調製した。
【０５２５】
置換ベンゾヒドラジド（３）の合成の一般的プロトコール
【０５２６】
【化２５６】
2009545599.tif 000257
【０５２７】
安息香酸２（１．０当量）をＤＣＭ−ＤＭＦ（２：１）中のＨＡＴＵ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（３．０当量）と２０分間撹拌した。次いで溶液をヒドラジン一水和物（３．０〜５．０）のＤＣＭ−ＤＭＦ（２：１）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ（２×）および飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、ベンゾヒドラジド３を得た。
【０５２８】
４−（アリルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（３ａ）
【０５２９】
【化２５７】
2009545599.tif 000258
【０５３０】
４−（アリルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ａ）から標題化合物を収率＞９９％（６．００ｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．７９分であり、その際、移動相は４．０分間で２０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝２６１．０９
【０５３１】
４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（３ｂ）
【０５３２】
【化２５８】
2009545599.tif 000259
【０５３３】
４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸２ｂから標題化合物を収率＞９９％（１４．７ｇ）で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝３１１．１。
【０５３４】
アシル−ベンゾヒドラジド（５）の合成の一般的プロトコール
【０５３５】
【化２５９】
2009545599.tif 000260
【０５３６】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸４（１．０当量）をＤＣＭ−ＤＭＦ（２：１）中のＨＡＴＵ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（３．０当量）と１０分間撹拌し、次いで置換ベンゾヒドラジド３（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ（２×）および飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、アシル−ベンゾヒドラジド５を得た。
【０５３７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（アリルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５ａ）
【０５３８】
【化２６０】
2009545599.tif 000261
【０５３９】
４−（アリルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド３ａから標題化合物を収率＞９９％（１１．５１ｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．９２分であり、その際、移動相は４．０分間で２０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ＋）＝５２４．１
【０５４０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５ｂ）
【０５４１】
【化２６１】
2009545599.tif 000262
【０５４２】
４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド３ｂから標題化合物を収率８３％（１３．１ｇ）で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ＋）＝５７４．１；ＴＬＣ（２：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．３４。
【０５４３】
アリル保護された前駆体（６）からのフェニル−チアジアゾールの合成の一般的プロトコール
【０５４４】
【化２６２】
2009545599.tif 000263
【０５４５】
アリル保護されたアシル−ベンゾヒドラジド５ａ（１．０当量）のＤＣＭ溶液をローソン試薬（１．０当量）で５０℃で終夜処理した。反応を室温まで冷却し、上清をヘキサン中の酢酸エチル（０〜４０％、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、フェニル−チアジアゾールを得た。
【０５４６】
フェニル−チアジアゾール（１．０当量）およびＥｔ２ＮＨ（１．５当量）のＴＨＦ溶液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２から０．０５当量）で室温において１〜３時間処理した。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。
【０５４７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（アリルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０５４８】
【化２６３】
2009545599.tif 000264
【０５４９】
アシル−ベンゾヒドラジド５ａから標題化合物を収率８８％（８．３５ｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．８４分であり、その際、移動相は４．０分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５００．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．９８〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．２５〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０５５０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６ａ）
【０５５１】
【化２６４】
2009545599.tif 000265
【０５５２】
アリル保護されたフェニル−チアジアゾール６ａから標題化合物を収率６４％（４．８６ｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．０６分であり、その際、移動相は４．０分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）、８．００〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０７〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０５５３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５ｃ）
【０５５４】
【化２６５】
2009545599.tif 000266
【０５５５】
ベンジル保護されたアシル−ベンゾヒドラジド５ｂ（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液をＰｄ／Ｃ（１０％ｗ）の存在下で１時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物５ｃ（６．８６ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ＋）：４８４．０；ＴＬＣ（２：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．２０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ，）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ，）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５５６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６ａ）
【０５５７】
【化２６６】
2009545599.tif 000267
【０５５８】
フェニル−チアゾール６ａを２つの異なるプロトコール（ＡおよびＢ）で５ｃから調製した。
プロトコールＡ：
アリール−ベンゾヒドラジド５ｃ（１当量）のＤＣＭ溶液をローソン試薬（３．０当量）で５０℃において終夜処理した。反応を室温まで冷却し、上清をヘキサン中の酢酸エチル（０〜４０％、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、フェニル−チアジアゾール６を収率３７％（６７０ｍｇ）で得た。
【０５５９】
プロトコールＢ：
アシル−ベンゾヒドラジド５ｃ（１当量）のＤＣＭ溶液にアセチル無水物（１．１当量）およびピリジン（１．１当量）を加えた。混合物を室温において４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製アシル化５ｅを定量的（５．４６ｇ）収率で得た。ＴＬＣ（４：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．４０；ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５０４．１。
【０５６０】
アシル化中間体５ｃ（１．０当量）のトルエン溶液にローソン試薬（１．１当量）を加えた。混合物を８５℃において３時間加熱した。反応を室温まで冷却し、上清をヘキサン中の酢酸エチル（１５％〜３０％、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、アシル化６ａを収率８２％（５．１ｇ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５０２．０。
【０５６１】
アシル化６ａをメタノールと飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（２：１、ｖ／ｖ）に溶解し、室温において終夜撹拌した。メタノールを除去し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６ａを収率７６％（３．１ｇ）で得た。
【０５６２】
光延反応（７）の一般的プロトコール
【０５６３】
【化２６７】
2009545599.tif 000268
【０５６４】
ＤＣＭまたはＴＨＦ中のＤＣＭまたはＰＰｈ３（１．０当量）中のポリマー結合した［３ｍｍｏｌ／ｇ担持量］トリフェニルホスフィン（１．２〜６．０当量）の懸濁液に、フェノール６（１．０当量）および所望のアルコール（１．０当量）を加えた。次いで反応を０℃に氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．０当量）を加えた。次いで、反応を室温まで加温させ、４〜１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５６５】
Ｂｏｃおよびオキサゾリジンの両方のワンポット脱保護の一般的プロトコール（８）
【０５６６】
【化２６８】
2009545599.tif 000269
【０５６７】
化合物８のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０〜５０％ｖ／ｖ）および１％アニソールまたはトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）を捕捉剤として加えた。反応混合物を室温において０．５〜２時間撹拌させ、真空乾燥し、直接分取ＨＰＬＣ精製した。Ｃ８（２）カラム（（Ｌｕｎａ、５μ、１００×２１．１０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣにより、移動相としてアセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を使用し、勾配３０〜９８％で２０分間、生成物を精製した。
【０５６８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ノニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａ）
【０５６９】
【化２６９】
2009545599.tif 000270
【０５７０】
保護されたフェニル−チアジアゾール６ａから標題化合物を収率９０％（５７９ｍｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６８分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４４６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７４〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ，１２Ｈ）、０．８４９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４）。
【０５７１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（デシルオキシ）−３（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｂ）
【０５７２】
【化２７０】
2009545599.tif 000271
【０５７３】
保護されたフェニル−チアジアゾール６ａから標題化合物を収率５０％（２０８ｍｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．９５分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７４〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．４３（ｍ，１４Ｈ）、０．８３〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０５７４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｃ）
【０５７５】
【化２７１】
2009545599.tif 000272
【０５７６】
保護されたフェニル−チアジアゾール６ａから標題化合物を収率２０％（１４９ｍｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６６分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５３４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７７〜３．８３（ｍ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６８〜１．８２（ｍ，７Ｈ）、１．４６〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０５７７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｄ）
【０５７８】
【化２７２】
2009545599.tif 000273
【０５７９】
保護されたフェニル−チアジアゾール６ａから標題化合物を収率５０％（３７９ｍｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．５２分であり、その際、移動相は３．５分間で３０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５３４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４３〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７５〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０５８０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｅ）
【０５８１】
【化２７３】
2009545599.tif 000274
【０５８２】
保護されたフェニル−チアジアゾール６ａから標題化合物を収率４０％（２７１ｍｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．４８分であり、その際、移動相は３．５分間で３０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４８０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１３〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７４〜３．８４（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６９〜１．７９（ｍ，５Ｈ）、１．５５〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０５８３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８１）
【０５８４】
【化２７４】
2009545599.tif 000275
【０５８５】
保護されたフェニル−チアジアゾール６ａから標題化合物を収率２５％（１５５ｍｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．９２分であり、その際、移動相は３．５分間で４０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４８４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７４〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．４２〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０５８６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｇ）
【０５８７】
【化２７５】
2009545599.tif 000276
【０５８８】
保護されたフェニル−チアジアゾール６ａから標題化合物を収率３５％（３０４ｍｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．７１分であり、その際、移動相は３．５分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４８４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７４〜３．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．３８〜１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０５８９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｈ）
【０５９０】
【化２７６】
2009545599.tif 000277
【０５９１】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率３８％（２５４ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．４７分であり、その際、移動相は２分間で３０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５６０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４４〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０５９２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（７−フェニルヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｉ）
【０５９３】
【化２７７】
2009545599.tif 000278
【０５９４】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率５０％（３０６ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．３２分であり、その際、移動相は２分間で４０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４９４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．４）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２４〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７８〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６７〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．４７（ｍ，５Ｈ）。
【０５９５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｊ）
【０５９６】
【化２７８】
2009545599.tif 000279
【０５９７】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから収率５８％（３５ｍｇ）で標題化合物を調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は０．７０分であり、その際、移動相は２分間で４０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４９２．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７５〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０５９８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｋ）
【０５９９】
【化２７９】
2009545599.tif 000280
【０６００】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率５１％（３０．７ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は０．６８分であり、その際、移動相は２分間で４０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４９１．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４９〜７．７０（ｍ，５Ｈ）、４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７７〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０６０１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８１）
【０６０２】
【化２８０】
2009545599.tif 000281
【０６０３】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率６４％（３９ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は０．７７分であり、その際、移動相は２分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４９１．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４４〜７．６８（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７４〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０６０４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｍ）
【０６０５】
【化２８１】
2009545599.tif 000282
【０６０６】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率１９％（１０ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．３７分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４０９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２〜７．４８（ｍ，６Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜３．９６（ｍ，２Ｈ，１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０６０７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−フェネトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｎ）
【０６０８】
【化２８２】
2009545599.tif 000283
【０６０９】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから収率１２％（６．２ｍｇ）で標題化合物を調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．４５分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４２３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２６〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８９〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０６１０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３−フェニルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｏ）
【０６１１】
【化２８３】
2009545599.tif 000284
【０６１２】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率１２％（６．０ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．２６分であり、その際、移動相は２分間で３０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４３７．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１６〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８９〜３，９６（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０６１３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｐ）
【０６１４】
【化２８４】
2009545599.tif 000285
【０６１５】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率２９％（１６ｍｇ）で調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．１２分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４５０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８９〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０６１６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｑ）
【０６１７】
【化２８５】
2009545599.tif 000286
【０６１８】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率１６％（９ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．４９分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６５．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０２〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０６１９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｒ）
【０６２０】
【化２８６】
2009545599.tif 000287
【０６２１】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率４１％（２３２ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．３８分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４５３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８７〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７６〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０６２２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｓ）
【０６２３】
【化２８７】
2009545599.tif 000288
【０６２４】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率２９％（１８４ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６７分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５１９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．９２〜４．００（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８８〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０６２５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｔ）
【０６２６】
【化２８８】
2009545599.tif 000289
【０６２７】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率１２％（７．８ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６４分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５１９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８８〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０６２８】
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｕ）
【０６２９】
【化２８９】
2009545599.tif 000290
【０６３０】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率４１％（１９ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．７９分であり、その際、移動相は２分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８６（ｓ，５Ｈ）、４．２２〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．１６〜１．２２（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０６３１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−プロピルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｖ）
【０６３２】
【化２９０】
2009545599.tif 000291
【０６３３】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率４７％（２７ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６６分であり、その際、移動相は２分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．５８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝６．４）、０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６）。
【０６３４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−ブチルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｗ）
【０６３５】
【化２９１】
2009545599.tif 000292
【０６３６】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率３８％（２３ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．７３分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４７９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．９１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０６３７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−エチルフェネトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｘ）
【０６３８】
【化２９２】
2009545599.tif 000293
【０６３９】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率６３％（３６ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．５９分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４５１．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５５〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０６４０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｙ）
【０６４１】
【化２９３】
2009545599.tif 000294
【０６４２】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率３５％（２２ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６８分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５２２．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９０〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．４８〜１．６７（ｍ，６Ｈ）。
【０６４３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｚ）
【０６４４】
【化２９４】
2009545599.tif 000295
【０６４５】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率８％（５ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．５９分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０６４６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａａ）
【０６４７】
【化２９５】
2009545599.tif 000296
【０６４８】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率１６％（９ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６０分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８５〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．２２、（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９１〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０６４９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａｂ）
【０６５０】
【化２９６】
2009545599.tif 000297
【０６５１】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率１６％（９ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．９１分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８３〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０６５２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（２−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａｃ）
【０６５３】
【化２９７】
2009545599.tif 000298
【０６５４】
４−（５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチオキシアゾリジン−３−カルボキシレート６ａから標題化合物を収率１５％（９ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍｎ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．７３分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４９８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８７〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．８３〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．５３〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０６５５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａｄ）
【０６５６】
【化２９８】
2009545599.tif 000299
【０６５７】
脱保護されたアシル−ベンゾヒドラジド５ｂから標題化合物を収率２３％（１１．３ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６９分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．９８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８５〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９０〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８５〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０６５８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａｅ）
【０６５９】
【化２９９】
2009545599.tif 000300
【０６６０】
脱保護されたアシル−ベンゾヒドラジド５ｂから標題化合物を収率３５％（１７．４ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６９分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．９８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．８５〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０６６１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａｆ）
【０６６２】
【化３００】
2009545599.tif 000301
【０６６３】
脱保護されたアシル−ベンゾヒドラジド５ｂから標題化合物を４４％（２２．０ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．４６分であり、その際、移動相は２分間で３０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．８６（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８９〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０６６４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａｇ）
【０６６５】
【化３０１】
2009545599.tif 000302
【０６６６】
脱保護されたアシル−ベンゾヒドラジド５ｂから標題化合物を２８％（１４．７ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６９分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．９８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８９〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８３〜１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０６６７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａｈ）
【０６６８】
【化３０２】
2009545599.tif 000303
【０６６９】
脱保護されたアシル−ベンゾヒドラジド５ｂから標題化合物を６０％（３３．１ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．７３分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．００（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４４〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９０〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０６７０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａｉ）
【０６７１】
【化３０３】
2009545599.tif 000304
【０６７２】
脱保護されたアシル−ベンゾヒドラジド５ｂから標題化合物を５９％（３２．０ｍｇ）で調製した。Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．７４分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７．９２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０６７３】
チオ−エーテル−フェニル−チアジアゾールの合成の一般的アプローチ
チオ−エーテル−フェニル−チアゾールの合成をスキーム５に記載する。置換４−フルオロ安息香酸１をＴＭＳ−ＣＨＮ２で処理することにより、対応するメチルエステルを得、種々のチオールと反応させることにより、置換チオ−エーテル２を得た。次いで、置換チオ−エーテル２をヒドラジンと縮合させてベンゾヒドラジド３を得た。ベンゾヒドラジド３を直角に保護されたアミノ酸４とＨＡＴＵ条件下で反応させてアシル−ベンゾヒドラジド５を得、これをローソン試薬で処理することによってフェノール６を良好な収率で得た。フェノール６を所望のアルコールと光延反応させ、次いで脱保護することにより、所望の最終化合物７を得た。アシル−ベンゾヒドラジド５をまたｍＣＰＢＡで酸化させて、アシル−ベンゾヒドラジド８を得、その後ローソン試薬で処理し、脱保護した。アルコール７をクロロリン酸ジエチルと反応させ、次いでＴＭＳＢｒで脱保護して対応するホスフェートを得た。
【０６７４】
【化３０４】
2009545599.tif 000305
【０６７５】
４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（３ａ）
【０６７６】
【化３０５】
2009545599.tif 000306
【０６７７】
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸１ａ（１．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）溶液に０℃でＴＭＳＣＨＮ２の溶液（エーテル中２．０Ｍ、２．６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。無色の溶液が淡黄色になり始め、その淡黄色を維持するまで反応混合物を０℃で撹拌した。反応をさらに２０分間撹拌し、次いで数滴の酢酸を加えて最後の数滴のＴＭＳ−ＣＨＮ２をクエンチした（溶液は淡黄色から無色になる）。溶媒を真空除去して粗生成物を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝２２３．０
【０６７８】
粗製メチルエステルのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にオクタン−１−チオール（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、濃縮し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、粗製メチル４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート２ａが残った。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝３４９．０
【０６７９】
粗製メチル４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ヒドラジン水和物２ｍＬで処理した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌させ、氷水に注いだ。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド３ａを黄色の固体として得た。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．６９分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝３４９．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６１（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４４〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ，８Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０６８０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５ａ）
【０６８１】
【化３０６】
2009545599.tif 000307
【０６８２】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸４（１２９．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１０分間撹拌後、反応混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド３ａ（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌させた。水性ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発して残渣を得、それをＳｉＯ２カラムクロマトグラフ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：７）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート５ａ（２４７ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．０８分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５９０．５
【０６８３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（７ａ）
【０６８４】
【化３０７】
2009545599.tif 000308
【０６８５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート６ａから収率３２％で標題生成物を得た。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．４６分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４４８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８０（ＡＢ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１１．２Ｈｚ）、３．７３（ＡＢ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１１．２Ｈｚ）、３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６１（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．２０（ｍ，８Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０６８６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（８ａ）
【０６８７】
【化３０８】
2009545599.tif 000309
【０６８８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート５ａ（１２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をｍＣＰＢＡ（１６４ｍｇ、７７％、７２２ｍｍｏｌ）で室温において処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発して残渣を得、それをＳｉＯ２カラムクロマトグラフ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：７）で精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート８ａ（１１２ｍｇ、９２％）が残った。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．２７分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６２２．５。
【０６８９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（７ｂ）
【０６９０】
【化３０９】
2009545599.tif 000310
【０６９１】
一般的手順に従って（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート８ａから標題化合物を調製した。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．１１分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４８０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８７（ＡＢ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．８Ｈｚ）、３．８０（ＡＢ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．８Ｈｚ）、３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．１６（ｍ，８Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０６９２】
フェニル−オキサジアゾールの合成の一般的アプローチ
フェニル−オキサジアゾールの合成をスキーム６に記載する。所望のアルコールを置換４−フルオロベンゾニトリル１と反応させることにより、置換ベンゾニトリル２を得た。次いで、置換ベンゾニトリル２をヒドロキシルアミンと縮合してヒドロキシベンズイミドアミド３を得た。ヒドロキシアミジン中間体３を直角に保護されたアミノ酸４とＨＡＴＵ条件下でカップリングさせ、次いで環化することにより、直角に保護されたオキサジアゾール６を得た。保護されたオキサジアゾール６をＴＦＡで処理することにより、所望の最終アミノ−アルコール７を得た。
【０６９３】
【化３１０】
2009545599.tif 000311
【０６９４】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２ａ）
【０６９５】
【化３１１】
2009545599.tif 000312
【０６９６】
化合物２（スキーム４）と同様に標題化合物を収率＞９５％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．２Ｈｚ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０６９７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６ａ）
【０６９８】
【化３１２】
2009545599.tif 000313
【０６９９】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．０当量）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２８０ｍｇ、２．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、３．０当量）のエタノール−水（１２ｍＬ、５：１）懸濁液を３時間還流した。反応を真空濃縮し、残渣を水で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ヒドロキシアミジン中間体（７５０ｍｇ）を得た。中間体の一部（１６６ｍｇ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（２６０μＬ、３．０当量）および（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、１．０当量）で１時間処理した。反応を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、１２０℃で２時間加熱した。水性後処理し、次いでＩｓｃｏシステムで精製して、標題化合物を収率２８％（７０ｍｇ）で３ステップで得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５５８．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２３、４．００（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５１〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０７００】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（７ａ）
【０７０１】
【化３１３】
2009545599.tif 000314
【０７０２】
化合物８（スキーム４）と同様に標題化合物を化合物７ａから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４１６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２８（ｍ  ２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１１、３．８９（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．３２（ｍ，８Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０７０３】
フェニル−イソキサゾールおよびフェニル−ピラゾールの合成の一般的アプローチ
フェニル−イソキサゾールおよびフェニル−ピラゾールをスキーム７に記載する。所望の安息香酸を塩化オキサリルと反応させ、酸塩化物をオキサゾリジン−ケトン２のエノレートで捕捉することによって、１，３−ジオン３を得た。８を対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換し、次いでメチルリチウムを加えた後、オキサゾリジン−カルボキシレート８からオキサゾリジン−ケトン２を合成した。１，３−ジオン３をヒドラジンまたはヒドロキシルアミンのいずれかと反応させ、次いで脱保護して、所望の最終化合物６および７をそれぞれ得た。
【０７０４】
【化３１４】
2009545599.tif 000315
【０７０５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２）
【０７０６】
【化３１５】
2009545599.tif 000316
【０７０７】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸８（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（８．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温において１０分間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、２日間室温において撹拌し、半飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドを収率９２％（２．７８ｇ）で得た。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．２０分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝３０３．３。
【０７０８】
粗製の対応するＷｅｉｎｒｅｂアミド（２．７８ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、１．６Ｍ  ＭｅＬｉ（１４．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、２．５当量）のエーテル溶液を滴下して処理した。−７８℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを白色の固体として収率８２％（１．９４ｇ）で得た。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．３９分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝２５８．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．６５〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．５７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，５Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。
【０７０９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソプロパノイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３ａ）
【０７１０】
【化３１６】
2009545599.tif 000317
【０７１１】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（４６０ｍｇ、１．０当量）を塩化オキサリル（２４４μＬ、２．０当量）で３０分間処理した。反応を濃縮し、残渣の一部（８１ｍｇ、１．２当量）をＴＨＦに溶解し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５１ｍｇ、１．０当量）および１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（０．７２ｍＬ、３．０当量）のＴＨＦ溶液に−７８℃で移した。得られたものを０℃で１時間撹拌した。反応を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（０〜３０％）を溶離液システムとするシリカゲルカラムで残渣を精製して、標題化合物を収率３９％（５５ｍｇ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５５７．９
【０７１２】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−１−オール（６ａ）
【０７１３】
【化３１７】
2009545599.tif 000318
【０７１４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−３−オキソ−プロパノイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドラジン一水和物（２．７μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）のメタノール（０．２ｍＬ）溶液を室温において２時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を２０％ＴＦＡ−ＤＣＭで３０分間処理した。過剰量のＴＦＡおよびＤＣＭを除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩（５．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４１４．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７９、３．６７（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．７６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．１６（ｍ，８Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０７１５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール（７ａ）
【０７１６】
【化３１８】
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【０７１７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−３−オキソ−プロパノイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を６０℃で２日間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を２０％ＴＦＡ−ＤＣＭで３０分間処理した。過剰量のＴＦＡおよびＤＣＭを除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物をモノＴＥＡ塩（６．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４１５．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０１、３．８３（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．８７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５６〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．３２（ｍ，８Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０７１８】
フェニル−ピリジン類似体の合成の一般的アプローチ
フェニル−ピリジン類似体の合成をスキーム８に記載する。所望のアルコールを置換ハロ−ベンゼン１と反応させて、ハロ−ベンゼン−エーテル２を得た。次いで、置換ハロ−ベンゼン−エーテル２をｎ−ブチルリチウム、Ｂ（ＯＭｅ）３、およびピナコールでそれぞれ処理してエステル３を得た。エステル３を化合物４とＳｕｚｕｋｉクロス−カップリングさせることによって、ビアリール５を得、それを還元および脱保護してアミノアルコール６を得た。
【０７１９】
【化３１９】
2009545599.tif 000320
【０７２０】
４−ブロモ−１−（オクチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ａ）
【化３２０】
2009545599.tif 000321
【０７２１】
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを出発物質として使用し、ｎ−オクタノールで標準芳香族フルオロ置換することによって標題化合物を定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（δ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，８Ｈ）、０．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０７２２】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３ａ）
【０７２３】
【化３２１】
2009545599.tif 000322
【０７２４】
４−ブロモ−１−（オクチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを出発物質として使用し、文献の手順を使用して収率９６％で標題化合物を調製した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、１４３１６−１４３１７）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２８（ｍ，８Ｈ）、０．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０７２５】
ジエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピリジン−２−イル）マロネート（５ａ）
【０７２６】
【化３２２】
2009545599.tif 000323
【０７２７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン３ａ（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジエチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）マロネート（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．０当量）のエタノール−Ｈ２Ｏ懸濁液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を収率７７％（１１０ｍｇ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６２５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，１１Ｈ）、１．２８（ｍ，１４Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０７２８】
２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）エタノール（６ａ）
【０７２９】
【化３２３】
2009545599.tif 000324
【０７３０】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のジエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ピリジン−２−イル）マロネート５ａ（１１０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．０当量）にＬｉＢＨ４（５７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を０℃で加え、次いでエタノール（０．８ｍＬ）を注意深く加えた。得られたものを室温まで１０分間加温した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。水を加えることによって反応を終了させた。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣（かなりカルボキシル化された粗製還元生成物）をＴＨＦ中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、分取ＨＰＬＣ精製後、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４１１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３９（ｓ，３Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．４８（ｂｒ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，８Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０７３１】
（Ｒ）−ｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０７３２】
【化３２４】
2009545599.tif 000325
【０７３３】
（Ｓ）−ｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートから標題化合物を公表された手順（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、４７、１０５−１０８）を使用して収率８５％で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５５６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５１〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，７Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０７３４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール
【０７３５】
【化３２５】
2009545599.tif 000326
【０７３６】
（Ｒ）−ｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートを標準２０％ＴＦＡ脱保護することにより、標題化合物を収率５５％で得た。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４１６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０１、３．７９（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．１９（ｍ，８Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０７３７】
エーテル−フェニル−チアゾールの合成の一般的アプローチ
２，５−置換チアゾールの合成をスキーム９に記載する。所望のアルコールパラ−メトキシベンジルアルコール（ＰＭＢ−ＯＨ）を置換４−フルオロアセトフェノン１と反応させてアセトフェノン中間体２を得た。次いで、アセトフェノン中間体２を対応するブロモ−アセトフェノンにＢｕ４ＮＢｒ３を使用して変換し、それをＮａＮ３と反応させて、アジド−アセトフェノン中間体を得た。アジド−アセトフェノン中間体を水素化してアミン３を得、次いで直角に保護されたアミノ酸４とカップリングしてアミド５を得た。水素化下でＰＭＢ基を除去してフェノール６を得た。フェノール６を所望のアルコールと光延反応させ、次いでローソン試薬条件下でチアゾール形成して中間体７を良好な収率で得た。保護基を中間体７から除去して、最終アミノ−アルコール８を得た。
【０７３８】
【化３２６】
2009545599.tif 000327
【０７３９】
化合物２、３、４および５の合成の一般的プロトコールについては、スキーム１を参照されたい。
【０７４０】
１−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２ａ）
【０７４１】
【化３２７】
2009545599.tif 000328
【０７４２】
化合物２の合成の一般的プロトコールについては、スキーム１を参照されたい。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を無色の油として収率９０％（４．２５ｇ）で精製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．０２分であり、その際、移動相は４．０分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＴＬＣ（１：３  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ−０．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０７４３】
２−アジド−１−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
【０７４４】
【化３２８】
2009545599.tif 000329
【０７４５】
アジド中間体の合成の一般的プロトコールについては、スキーム１を参照されたい。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を黄色の固体として収率７６％（３．６４ｇ）でアセトフェノン２ａから精製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．２０分であり、その際、移動相は４．０分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＴＬＣ（１：３  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３３〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９０〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０７４６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５ａ）
【０７４７】
【化３２９】
2009545599.tif 000330
【０７４８】
化合物５の合成の一般的プロトコールについては、スキーム１を参照されたい。反応を室温において２時間撹拌した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を黄色の泡状物として収率７２％（２．４４ｇ）でアミノ−アセトフェノン３ａから精製した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）のＨＰＬＣ保持時間は２．５１分であり、その際、移動相は４．０分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ，５Ｈ）、１．３８〜１．８５（ｍ，１８Ｈ）。
【０７４９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６ａ）
【０７５０】
【化３３０】
2009545599.tif 000331
【０７５１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（４）（２．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３時間、室温においてＨ２雰囲気下でＨ２バルーンを使用して撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６ａ）を白色の泡状物として定量的収率で得た。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．６２分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６１．４。
【０７５２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−オキソ−２−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバモイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０７５３】
【化３３１】
2009545599.tif 000332
【０７５４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および６−フェニルヘキサン−１−オール（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にポリマー結合ＰＰｈ３（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温において０．５時間撹拌し、０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（０．０５３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温において２時間撹拌し、濾過し、減圧蒸発して残渣を得、それをＳｉＯ２カラムクロマトグラフ（ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−オキソ−２−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバモイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートを収率７５％（１５５ｍｇ）で得た。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．３１分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６２１．６。
【０７５５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）エチルカルバモイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０７５６】
【化３３２】
2009545599.tif 000333
【０７５７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１−オール（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）から標題化合物を一般的手順に従って収率３１％で調製した。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．２６分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋＝６７５．６。
【０７５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（７ａ）
【０７５９】
【化３３３】
2009545599.tif 000334
【０７６０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−オキソ−２−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバモイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１ｍＬ）溶液にローソン試薬（３２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）で粗生成物を直接精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．２９分であり、その際、移動相は３．５分間で７０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６１９．０。
【０７６１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（７ｂ）
【０７６２】
【化３３４】
2009545599.tif 000335
【０７６３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）エチルカルバモイル）−オキサゾリジン−３−カルボキシレートから標題化合物を調製した。Ｃ８（２）カラム（３０×５０ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．２９分であり、その際、移動相は３．５分間で７０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６７３，０。
【０７６４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ａ）
【０７６５】
【化３３５】
2009545599.tif 000336
【０７６６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートから標題化合物を調製した。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．４１分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）４７９．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．０６〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８５〜１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０７６７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８ｂ）
【０７６８】
【化３３６】
2009545599.tif 000337
【０７６９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートから標題化合物を調製した。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．５０分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５３３．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０７〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．８９〜１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．７４〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０７７０】
ホスフェート合成の一般的方法
【０７７１】
【化３３７】
2009545599.tif 000338
【０７７２】
所望のホスフェートの合成の合成方法を上記で説明する。保護されていないアミノアルコール（１．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温で過剰のクロロリン酸ジエチル（１０．０当量）およびトリエチルアミン（２０．０当量）を加え、反応を１２〜１８時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。次いで、粗製反応混合物を真空蒸発乾固した。得られたホスホ−ジエステル中間体を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の過剰のブロモトリメチルシラン（１０．０〜２０．０当量）と室温で６〜１０時間反応させて最終ホスフェートを得、溶媒および過剰の試薬を蒸発させた後、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７７３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ａ）
【０７７４】
【化３３８】
2009545599.tif 000339
【０７７５】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５２８．０；Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．２７分であり、その際、移動相は３．５分間で３０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０７７６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（ノニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｂ）
【０７７７】
【化３３９】
2009545599.tif 000340
【０７７８】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５２６．０；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．５１分であり、その際、移動相は２分間で３０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０７７９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｃ）
【０７８０】
【化３４０】
2009545599.tif 000341
【０７８１】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６１４．０；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．４４分であり、その際、移動相は２分間で３０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０７８２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｄ）
【０７８３】
【化３４１】
2009545599.tif 000342
【０７８４】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６１４．０；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．４４分であり、その際、移動相は２分間で３０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０７８５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｅ）
【０７８６】
【化３４２】
2009545599.tif 000343
【０７８７】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６３９．８；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．３７分であり、その際、移動相は２分間で３０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０７８８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｆ）
【０７８９】
【化３４３】
2009545599.tif 000344
【０７９０】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５９９．９；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．４１分であり、その際、移動相は２分間で３０〜９９％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０７９１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｇ）
【０７９２】
【化３４４】
2009545599.tif 000345
【０７９３】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５６３．９；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．５３分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０７９４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｈ）
【０７９５】
【化３４５】
2009545599.tif 000346
【０７９６】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５９３．９；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．５７分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０７９７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｉ）
【０７９８】
【化３４６】
2009545599.tif 000347
【０７９９】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５９９．９；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．０３分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０８００】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｊ）
【０８０１】
【化３４７】
2009545599.tif 000348
【０８０２】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５４９．９；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．５１分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０８０３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（３−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｋ）
【０８０４】
【化３４８】
2009545599.tif 000349
【０８０５】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５７７．９；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６５分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０８０６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｌ）
【０８０７】
【化３４９】
2009545599.tif 000350
【０８０８】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５７８．０；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．６３分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０８０９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｍ）
【０８１０】
【化３５０】
2009545599.tif 000351
【０８１１】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８２．０；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．５８分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０８１２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｎ）
【０８１３】
【化３５１】
2009545599.tif 000352
【０８１４】
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５９９．９；Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ  ＲＰカラム（２×２０ｍｍ、２μＬ）上のＨＰＬＣ保持時間は１．５９分であり、その際、移動相は２分間で２０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。
【０８１５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｏ）
【０８１６】
【化３５２】
2009545599.tif 000353
【０８１７】
一般的手順に従って化合物７ａ（スキーム６）から標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４９６．０
【０８１８】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｐ）
【０８１９】
【化３５３】
2009545599.tif 000354
【０８２０】
一般的手順に従って化合物３ａ（スキーム７）から標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）４９４．１
【０８２１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｑ）
【０８２２】
【化３５４】
2009545599.tif 000355
【０８２３】
一般的手順に従って化合物３ａ（スキーム７）から標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４９５．０
【０８２４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｑ）
【０８２５】
【化３５５】
2009545599.tif 000356
【０８２６】
一般的手順に従って対応するアミノ−アルコールから標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４９６．０
【０８２７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｒ）
【０８２８】
【化３５６】
2009545599.tif 000357
【０８２９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールから標題化合物を調製した。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．４８分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５５９．５。
【０８３０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（ｓ）
【０８３１】
【化３５７】
2009545599.tif 000358
【０８３２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールから標題化合物を調製した。Ｃ１８カラム（３０×４．６ｍｍ、３．５μ）上のＨＰＬＣ保持時間は２．５３分であり、その際、移動相は３．５分間で１０〜９５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配であった。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６１３．５．
【０８３３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オールの作製に使用する特定方法の実施例
記載１
１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（Ｄ１）
【０８３４】
【化３５８】
2009545599.tif 000359
【０８３５】
１−オクタノール（２ｍＬ）、１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（２．６２ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４ｍＬ、１．０Ｍ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を６５℃で３時間加熱し、標題生成物を帯茶色の油（４．００ｇ）として得た。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を白色の固体として収率６０％（１．２０ｇ）で精製した。ＴＬＣ（１：５  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２２〜１．４０（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０８３６】
記載１  代替方法（Ｄ１Ａ）
１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（Ｄ１）
ｎ−オクタノール（１３．３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２２４ｍＬ）溶液をＴＨＦ（１１２ｍＬ、１．１当量）中の１．０Ｍ  カリウムｔ−ブトキシドで室温において処理し、６５℃まで加熱した。１５分後、１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（２１ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（２２４ｍＬ）溶液を３０分間ゆっくりと加えた。添加の間、激しいガスの発生が見られた。反応をＨＰＬＣでモニターし、１．５時間後に完了が見られた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１０％クエン酸水溶液（２５０ｍＬ）で処理し、ＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮して、生成物（３１．９９ｇ、９９．３％、ＨＰＬＣでＡＵＣ８８．１％）を得た。この反応を上記の通りわずかに変化させて１００ｇ規模で繰り返して（アセトフェノンを溶解するのに使用するＴＨＦの量を１０．７ｍＬ／ｇから３ｍＬ／ｇに減少させ、ガスの発生の制御を向上させながら）、１３７．１ｇ、収率＞１００％を得た。２つのロットを合わせ、１０％酢酸エチル：９０％ヘプタンで溶離するシリカゲル（１ｋｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、標題生成物（１０５ｇ、収率７５％）を淡黄色の油として得た。不純な画分を集め、生成物２２．８ｇ（収率１６．３％）を得た。
【０８３７】
記載２
２−アミノ−１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン塩酸塩（Ｄ２）
【０８３８】
【化３５９】
2009545599.tif 000360
【０８３９】
１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（Ｄ１）（０．５ｇ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）溶液にＢｕ４ＮＢｒ３（０．７６ｇ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温において３時間撹拌した。ＴＬＣ（４：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．６。溶媒を真空除去し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。ＮａＮ３（０．３１ｇ、３．０当量）を反応に加え、次いで得られた混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製して、アジド−アセトフェノン生成物を得た。ＴＬＣ（４：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．４。次いで、残渣を濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２の雰囲気（ｇ）下で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発乾固して、標題生成物を黄色の固体９８％として得た（収量５７０ｍｇ）。ＴＬＣ（４：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．６。
【０８４０】
記載２  代替方法（Ｄ２Ａ）
２−アミノ−１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン塩酸塩（Ｄ２）
５Ｌの丸底フラスコに、１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（Ｄ１Ａ）（１２８ｇ、０．４０ｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（３．２Ｌ）、三臭化テトラブチルアンモニウム（１７５ｇ、０．３６ｍｏｌ、０．９当量）、メタノール（６４０ｍＬ）を装入し、１時間室温（１８から２３℃）において撹拌し、次いで追加の三臭化テトラブチルアンモニウム（２０ｇ、０．１当量）で処理し、さらに５時間保持した。ＴＬＣ分析（トルエン中１０％酢酸エチル）により反応の完了が見られ、濃縮して残渣にした。１０％酢酸エチル：９０％ヘプタンで溶離するシリカゲル（２．７ｋｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、泡沫状の固体（１２８ｇ、収率８０％）を得た。３Ｌの丸底フラスコに泡沫状の固体（１２８ｇ、０．３２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１Ｌ）溶液およびナトリウムジホルミルアミド（３６．９ｇ、０．３８ｍｏｔ、１．２当量）を装入し、６５℃に２時間加熱した。反応をＴＬＣでアッセイし、約５０％完了していると見られた。反応をさらに１０時間続行させ、その時点でＴＬＣにより完了していることが分かった。混合物を室温（１８から２３℃）まで冷却し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）を装入し、１５分間撹拌し、濾過し、固体をＭＴＢＥで２回（２×２５０ｍＬ）洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して、粘稠な油を得た。油を試薬アルコール（１．１Ｌ）に溶解し、１０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を装入し、７０℃まで加熱し、３時間保持し、その時点でＴＬＣは反応が完了していることを示した。混合物を４０〜５０℃まで冷却し、ロータリーエバポレーターに移し、エタノール除去し、トルエンと３回（３×１Ｌ）共沸して、標題生成物（１４９ｇ、定量的収率）を粘着性の油として得た。
【０８４１】
記載３
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）
【０８４２】
【化３６０】
2009545599.tif 000361
【０８４３】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（５．０ｇ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）溶液に０℃でＴＭＳ−ＣＨＮ２（ジエチルエーテルまたはヘキサン中２．０Ｍ、１２．５ｍＬ、１．１当量）を無色の溶液が淡黄色になるまで滴下した。反応混合物を２０分間０℃で撹拌し、次いで酢酸を数滴加えて最後の未反応のＴＭＳ−ＣＨＮ２をクエンチした（溶液は淡黄色から無色になる）。溶媒を真空除去した。ＴＬＣ（２：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．４。
【０８４４】
残渣をアセトン（３０ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）（１２ｍＬ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。ＴＬＣ（３：１、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０６〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．６４（ｍ，９Ｈ）、１．４８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
【０８４５】
精製した残渣ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、その溶液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．１５ｇ、１．２０当量）を加えた。溶液を６時間加熱還流し、次いで終夜撹拌し、次いで真空濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。溶液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃まで冷却し、次いで濃ＨＣｌを使用してｐＨ２まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去して、カルボキシレート標題化合物を白色の固体として収率６４％（３．７８ｇ）で得た。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体）４．４７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８５（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７８（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．３８〜１．６７（ｍ，１８Ｈ）。
【０８４６】
記載３  代替方法（Ｄ３Ａ）
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）
２２Ｌの丸底フラスコを不活性化し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（５６４ｇ、２．５７ｍｏｌ）、アセトン（８．４Ｌ）を装入し、撹拌した。混合物にゆっくりと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７７０ｍＬ、５．１ｍｏｌ、２当量）を装入した。添加は発熱性であり、温度は２５℃未満に維持した。混合物を４５分間周囲温度で撹拌し、次いで注意深くヨードメタン（３２０ｍＬ、５．１ｍｏｌ、２当量）を装入した。添加は発熱性であり、温度は２５℃未満に維持した。混合物を終夜室温（１８から２３℃）において撹拌させた。１６時間後、ＴＬＣは出発物質が残っていることを示した。反応ヨードメタン（３２０ｍＬ、５．１ｍｏｌ、２当量）を装入し、３０℃まで４時間加温し、次いで終夜室温（１８から２３℃）において撹拌させた。１６時間後、ＴＬＣによるアッセイは反応が完了したことを示した。反応混合物を２７５ｇ規模の別の反応混合物と合わせた。合わせた反応混合物を真空濃縮して残渣を得、反応器に移し、水（８．４Ｌ）、酢酸エチル（８．４Ｌ）を装入し、完全に混合し、相を分け、水相をもう一度酢酸エチル（８．４Ｌ）で抽出し、有機相を合わせ、５％ｗ／ｖクエン酸（９００ｍＬ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、濃縮して、油（９２５ｇ、収率１０４％）を得た。２２Ｌの丸底フラスコに、この粗生成物（前のステップからの理論生産量に基づいて９２５ｇ、３．８ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０Ｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（２．６Ｌ）を装入し、混合した。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２００ｍＬ、１．６２ｍｏｌ、０．４２当量）を注意深く４５分間にわたって装入した。得られた暗色の溶液を終夜室温（１８から２３℃）において撹拌した。１６時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。温度を２５℃未満に維持しながら、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３．５Ｌ）でゆっくりとクエンチした。クエンチが完了したら、混合物を３０分間撹拌し、相を分け、ジクロロメタン（３．５Ｌ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（３Ｌ）で洗浄し、濃縮して、化合物の黄色の油（１０７０ｇ、定量的）を得た。２２Ｌの丸底フラスコに、水酸化リチウム一水和物（４８２ｇ、１１．４ｍｏｌ、３当量）、水（２．３Ｌ）、メタノール（２．１Ｌ）、粗製の黄色の油（前のステップの理論生産量に基づいて１０４６ｇ、３．８２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．５Ｌ）溶液を装入した。混合物を７２時間室温（１８から２３℃）において撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を４０℃で真空濃縮し、残渣に水（１０Ｌ）、ＭＴＢＥ（６Ｌ）を装入し、完全に混合し、相を分けた。有機相を水（４Ｌ）で洗浄し、水相を合わせ、ｐＨ３が得られるまで固体クエン酸を少しずつ装入した。水相を酢酸エチル（２×１０Ｌ）で抽出し、酢酸エチル相を合わせ、ブライン（７Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、濃縮して、標題生成物（７７０ｇ、収率７７．６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０８４７】
記載４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ４）
【０８４８】
【化３６１】
2009545599.tif 000362
【０８４９】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）（１００ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（０．６７ｍＬ、１０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２−アミノ−１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン塩酸塩（Ｄ２）（１４２ｍｇ、１．０当量）を加えた。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。これにより無色の粘稠な油が得られ、それをローソン試薬（２８０ｍｇ、３当量）を含むトルエン（５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を１２０℃で２時間加熱して、標題生成物を無色の油として収率４１％（９０ｍｇ）で得た。ＴＬＣ（１：２  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．３；ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）＝５７２．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６２〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．２２〜１．９０（ｍ，３０Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０８５０】
記載４  代替方法（Ｄ４Ａ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ４）
５Ｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（１４７ｇ、０．３８ｍｏｌ、１．２当量）、塩化メチレン（６００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（８３．５ｇ、０．６４ｍｏｌ、２当量）を装入し、混合物を１０〜１５℃まで冷却した。（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｄ３Ａ）（８３．７ｇ、０．３２ｍｏｌ、１当量）の塩化メチレン（６００ｍＬ）溶液を３０分間にわたって装入した。混合物を室温（１８から２３℃）まで加温し、１時間撹拌した。別のフラスコに、２−アミノ−１−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン塩酸塩（Ｄ２Ａ）（理論生産量に基づいて１４９ｇ、０．３２ｍｏｌ）の塩化メチレン（１Ｌ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２５ｇ、０．９６ｍｏｌ、３当量）を装入した。第２のフラスコの溶液を第１のフラスコに３５分かけてゆっくりと装入した。得られた茶色の溶液を１時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物をロータリーエバポレーターに移し、濃縮して、塩化メチレンを除去した。混合物をもう一度丸底フラスコに移し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）、１０％ｗ／ｖ塩化ナトリウム水溶液（３Ｌ）を装入し、１０分間撹拌し、相を分け、水相をＭＴＢＥ（１Ｌ）でもう一度抽出した。有機相を合わせ、１０％ｗ／ｖ塩化ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、５％酢酸エチル：９５％ヘプタンから３０％酢酸エチル：７０％ヘプタンで溶離するシリカゲル（１．３ｋｇ）を使用してカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を黄色の油（１３７．５ｇ、収率７４％）として得た。５Ｌの丸底フラスコにローソン試薬（１１６．２ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．２当量）、黄色の油（１３７ｇ、０．２３９ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液を装入した。得られたスラリーを８０℃まで加熱し、それは３０分後に透明な溶液になった。溶液を８０℃でさらに２時間保持し、その時点でＴＬＣ（２５％酢酸エチル：７５％ヘプタン）は反応が完了したことを示した。反応混合物を室温（１８から２３℃）まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）、１０％ｗ／ｖ塩化ナトリウム（１Ｌ）、酢酸エチル（１Ｌ）を装入し、３０分間撹拌した。相を分け、水相をもう一度酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、残渣を得た。１００％ヘプタンから３０％酢酸エチル：７０％ヘプタンで溶離するシリカゲル（１．３ｋｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、標題生成物（９１．１ｇ、収率６７％、ＨＰＬＣでＡＵＣ９６．６％）を茶色の油として得た。
【０８５１】
記載５
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ５）
【０８５２】
【化３６２】
2009545599.tif 000363
【０８５３】
１−オクタノール（３１５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、カリウムｔ−ブトキシド（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（４１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合し、７５℃で３〜４時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（６３２ｍｇ、ＨＰＬＣ純度＞９５％）を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。Ｃ８（２）カラム（３０×３．００ｍｍ、３μ）上のＨＰＬＣ保持時間は３．２８分であり、その際、移動相は３．５分間で５０〜９８％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））の勾配であった。
【０８５４】
記載５  代替方法Ａ（Ｄ５Ａ）
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ５）
１２Ｌの丸底フラスコを不活性化し、１−オクタノール（１０３ｇ、０．７９３ｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２Ｌ）、１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２Ｌ、２．５当量）を装入し、６５℃まで加熱し、４５分間保持した。温度を６４から６７℃に維持しながら、反応に１時間にわたって４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１６５ｇ、０．７９３ｍｏｌ）を装入した。２時間後、反応混合物をサンプリングした。試料を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌにクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを除去し、アセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣに注入した。反応は完了した。反応混合物を終夜１８から２３℃で撹拌した。混合物を５から１０℃に冷却し、水（１．６Ｌ）で注意深くクエンチした。クエンチは発熱性であり、温度をＴ＜１０℃において維持した。顕著なＴＨＦが出なくなるまで、得られた混合物を濃縮した。６Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を使用して得られた水性混合物をｐＨ１から２まで酸性化した。混合物をＭＴＢＥ（２×２．５Ｌ）で抽出した。ＭＴＢＥ相を合わせ、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、濃縮して、標題生成物（２７９ｇ、収率１１１％、ＨＰＬＣでＡＵＣ９５．６％）を褐色の固体として得た。
【０８５５】
記載６
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（Ｄ６）
【０８５６】
【化３６３】
2009545599.tif 000364
【０８５７】
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ５）（６００ｍｇ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（１０ｍＬ、４：１、３当量）中のＨＡＴＵ（８５９ｍｇ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１．６３ｍＬ、５当量）と撹拌し、次いでヒドラジン（２８２μＬ、３当量）を加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物（６６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．０８（ＭＨ＋）
【０８５８】
ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（１．５ｍＬ、２：１）中のＤ５（３２ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（８７μＬ、５当量）を使用して別のバッチも作製し、次いでヒドラジン（１５μＬ、３当量）を加えた。
【０８５９】
記載６  代替方法（Ｄ６Ａ）
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（Ｄ６）
５Ｌの三口丸底フラスコを不活性化し、ＣＤＩ（１５３ｇ、０．９４ｍｏｌ、１．２当量）、４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ５Ａ）（前のステップの理論生産量に基づいて２５０ｇ、０．７８ｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．５Ｌ）を装入し、１８から２３℃で１時間撹拌した。別の１２Ｌの丸底フラスコを不活性化し、ヒドラジン一水和物（２３５ｇ、４．７１ｍｏｌ、６当量）およびＴＨＦ（１．２Ｌ）を装入した。第１のフラスコの内容物を第２のフラスコに１時間にわたって装入した。添加の間、温度をＴ＜２５℃に維持した。添加が完了したら、混合物を２時間１８から２３℃において撹拌し、その時点でＴＬＣは反応が完了したことを示した。元の容量の約１０から１５％が達成されるまで、混合物を３５から４０℃で真空濃縮した。水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）を混合物に装入し、次いでジクロロメタン（２×２．５Ｌ）で抽出した。各抽出の間、少量のエマルジョンが生成した。有機相を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、濃縮して、標題生成物（２４７ｇ、収率９４％、ＨＰＬＣでＡＵＣ９６％）を黄色の固体として得た。
【０８６０】
記載７
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｄ７）
【０８６１】
【化３６４】
2009545599.tif 000365
【０８６２】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（５．０ｇ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）溶液にＴＭＳ−ＣＨＮ２の溶液を加えた。
【０８６３】
残渣をアセトン（３０ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）（１２ｍＬ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、Ｉｓｃｏシステム（０〜３０％Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製して、オキサゾリンメチルエステル中間体を得た。
【０８６４】
精製した残渣をＨ２Ｏ−ＴＨＦ（１：４）に溶解し、その溶液にＬｉＯＨ（１．１６ｇ）を加えた。溶液を終夜加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮してＴＨＦを除去した。水性物質をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨＳＯ４でｐＨ２まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を収率６６％（３．２９ｇ）で得た。
【０８６５】
記載８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ８）
【０８６６】
【化３６５】
2009545599.tif 000366
【０８６７】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｄ７）（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．７０５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦおよび４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（Ｄ６）（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。反応を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、再び濃縮した。この方法を使用して、（Ｄ７）（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦおよび４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（Ｄ６）（＞６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で別のバッチを作製した。バッチをクロマトグラフィー処理し、合わせて、標題生成物（４２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．８４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４３（ｂｒ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５２（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７６（ｂｒ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３８〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０８６８】
記載８  代替方法（Ｄ８Ａ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ８）
５Ｌの丸底フラスコを不活性化し、ＨＡＴＵ（１９９ｇ、０．５２ｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８０ｍＬ）を装入し、混合した。（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｄ３Ａ）（１３３．１ｇ、０．４３ｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（８７０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍＬ、０．８８ｍｏｌ、２当量）の溶液をフラスコに１５分かけて装入した。得られた混合物を１８から２３℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１１２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２０ｍＬ）中のベンゾヒドラジド（Ｄ６）（１４５ｇ、０．４３ｍｏｌ、１当量）の溶液を１５分かけて装入し、１８から２３℃で１時間撹拌した。１時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２．５Ｌ）と水（２．５Ｌ）との間に分配した。相を分け、水相を酢酸エチル（１Ｌ）でもう一度抽出した。有機相を合わせ、１０％ｗ／ｖ塩化ナトリウム（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、真空濃縮して、粗生成物（３６７ｇ、収率１４６％）を得た。ヘプタン中の５から２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム（２ｋｇ）を使用して粗製物質を精製して、標題生成物（２７０ｇ、収率１０８％、ＨＰＬＣでＡＵＣ９５．９％）を黄色の油として得た。
【０８６９】
記載９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ９）
【０８７０】
【化３６６】
2009545599.tif 000367
【０８７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ８）（２２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をローソン試薬（３２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで反応をクロマトグラフィー処理して標題化合物（約１５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．１７（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．１３〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２８（ｍ，１３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０８７２】
記載９  代替方法（Ｄ９Ａ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ９）
１２Ｌの丸底フラスコを不活性化し、ローソン試薬（２１１．５ｇ、０．５２ｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ８Ａ）（理論生産量に基づいて２５０ｇ、０．４３ｍｏｌ）のトルエン（２．５Ｌ）溶液を装入し、得られたスラリーを８０℃まで加熱し、３時間保持した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物１８〜２３℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｌ）を装入し、それはわずかに発熱性であった。水相を酢酸エチル（２Ｌ、１．５Ｌ）で２回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（５００ｇ）を装入し、濃縮して、ジクロロメタンを除去し、５％酢酸エチル：９５％ヘプタンで溶離するシリカゲル（２．５ｋｇ）を使用して精製することにより、標題生成物（１８５ｇ、収率７４％、ＨＰＬＣでＡＵＣ９５％）を黄色の油として得た。
【０８７３】
実施例１
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（Ｅ１）
【０８７４】
【化３６７】
2009545599.tif 000368
【０８７５】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ４）（９０ｍｇ、１当量）およびパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、３００ｍｇ、１０当量）を４時間還流した。溶媒を反応混合物の２／３から除去し、分取ＨＰＬＣにより生成物を精製して、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４３１．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３６〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．３６（ｍ，８Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０８７６】
実施例１  代替方法（Ｅ１Ａ）
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（Ｅ１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４７ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（４７０ｍＬ）中のｐ−ＴＳＡ（２当量）と還流下で４時間反応させ、その時点でＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して残渣を得、ＩＰＡｃ（２３５ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過し、ＩＰＡｃ（４７０ｍＬ）で洗浄して、ＰＰＩ−５３２５  ｐ−ＴＳＡ塩（４５ｇ）を白色の固体として得た。溶媒として６Ｎ  ＮａＯＨおよびＤＣＭで処理することにより、固体を遊離塩基に変換した。
【０８７７】
Ｅ１の塩酸塩を形成するために、遊離塩基（３０ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温において０．２５時間撹拌した。１，４−ジオキサンを濃縮乾固し、粗生成物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で磨砕した。得られた混合物を１時間撹拌し、その白色の固体（２３．３ｇ、６０％、１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致した）を濾過した。
【０８７８】
実施例２
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（Ｅ２）
【０８７９】
【化３６８】
2009545599.tif 000369
【０８８０】
Ｅ１（２５ｍｇ、１．０当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、クロロリン酸ジエチル（８５μＬ、１０．０当量）およびトリエチルアミン（１６５μＬ、２０．０当量）を終夜撹拌した。得られたホスホジエステル中間体をＤＣＭ中の過剰のブロモトリメチルシランと５時間反応させた。得られたホスフェートを分取ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ）として精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５１１．１。
【０８８１】
実施例３
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（Ｅ３）
【０８８２】
【化３６９】
2009545599.tif 000370
【０８８３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（２−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｄ９）（１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で７０℃において３時間処理した。次いで、移動相としてアセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を勾配３０〜９８％で使用するＣ８（２）カラム（（Ｌｕｎａ、５μ、１００×２１．１０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣにより２０分間、反応混合物の３分の２を精製した。標題化合物がビス−ＴＦＡ塩（２４ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．００（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，８Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０８８４】
反応の残りの３分の１を濃縮し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ブラインで乾燥し、再び濃縮して、実施例４で使用する粗生成物を得た。
【０８８５】
実施例３  代替方法（Ｅ３Ａ）
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（Ｅ３）
５Ｌの丸底フラスコを不活性化し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０８ｇ、１．０９ｍｏｌ、５当量）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−４−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１２５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のメタノール（２．５Ｌ）溶液を装入し、加熱還流した。１．５時間後、ＨＰＬＣは反応の完了を示した。加熱を止め、混合物を室温（１８から２３℃）まで冷却させ、１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮して残渣とし、標題生成物を得た。
【０８８６】
残渣をジオキサン（２Ｌ）に溶解し、ジオキサン（８２０ｍＬ、３．２８ｍｏｌ、１５当量）中の４Ｍ  ＨＣｌを装入し、５０℃に４５分間加熱し、１８〜２３℃まで冷却し、２時間撹拌し、ガラスフリットフィルターで濾過し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で一度置き換え、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で一度スラリー化し、フィルター上で乾燥して、Ｅ３の塩酸塩（７２ｇ、溶媒湿潤）を得た。
【０８８７】
この方法を使用して合成したＥ３の塩酸塩のバッチを合わせ（合計１４３ｇ、溶媒湿潤）、ＭＴＢＥ（７５０ｍＬ、５００ｍＬ）中で２回スラリー化し、溶媒を毎回濾去し、物質を真空オーブンに移し、終夜室温（１８から２３℃）において乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲはジオキサン（０．２４重量％）の存在を示した。３０から３５℃の高温で７２時間さらに乾燥することにより、塩酸塩（１３５ｇ、ＨＰＬＣでＡＵＣ９８．６％）を白色の固体として得た。
【０８８８】
実施例４
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート（Ｅ４）
【０８８９】
【化３７０】
2009545599.tif 000371
【０８９０】
Ｅ３からの粗生成物（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中のクロロリン酸ジエチル（１００μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９４μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）に加え、約３６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（０．３ｍＬ）で処理して、標題化合物（約２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．９８（ＭＨ＋）、
【国際調査報告】
2009545599.tif 000389
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