(57)【要約】式１．０で表されるＥＲＫ阻害剤、ならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物を開示する。Ｑは、架橋または縮合環を有しうるピペリジンまたはピペラジン環である。ピペリジン環は、該環内に二重結合を有しうる。他の置換基は全て、明細書に規定されている。また、式１．０の化合物を使用した、癌を治療する方法も開示する。本発明は、ＥＲＫ１の活性および／またはＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。本発明の化合物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化も阻害する。2009519338.tif 000620
2009519338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１．０
【化１】
2009519338.tif 000554
で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
（式中、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、−ＣＨ＝、−Ｎ＝および−ＣＲ９＝からなる群から独立して選択され；
ｚは、１〜３であり；
Ｑは、
【化２】
2009519338.tif 000555
【化３】
2009519338.tif 000556
からなる群から選択される置換基であり；
各Ｑ１は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される環を表し、ここで、該置換された環は、Ｒ１０部分からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｑ１が、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールの場合、環接合部の炭素原子は置換されず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を表し、ここで、該置換された環は、Ｒ１０部分からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−（式中、各Ｒ２４は、Ｈ、アルキルおよびＦからなる群から独立して選択され、ｗは、１、２または３である）を表し；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−からなる群から選択され；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、１〜６であり；
ｐは、０〜６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０、
（１１）
【化４】
2009519338.tif 000557
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３（たとえば、−（ＣＨ２）ｎＲ１３）、
（１５）アルケニル、
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、
（１７）
【化５】
2009519338.tif 000558
（式中、各Ｒ１０は独立して選択される）、
（１８）
【化６】
2009519338.tif 000559
（式中、各Ｒ１０は独立して選択される）、
（１９）
【化７】
2009519338.tif 000560
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２（式中、各Ｒ１０は、独立して選択される）、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、
（２５）
【化８】
2009519338.tif 000561
および
（２６）アリールアルケニル−
から独立して選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ、
（４）アルキル、
（５）置換されたアルキルであって、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル（たとえば、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ｃ）１〜３個のＦ原子で置換された−Ｏ−アルキル、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（式中、各Ｒ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）、および（ｅ）ハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、置換アルキル；
（６）アルキニル、
（７）アルケニル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、
（１２）シクロアルキル、
（１３）シクロアルキルアルキル、
（１４）
【化９】
2009519338.tif 000562
（１５）−Ｏ−（置換されたアルキル）（ここで、該置換されたアルキルは、１〜３個のＦ原子で置換されている）；
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（１８）
【化１０−１】
2009519338.tif 000563
（１９）
【化１０−２】
2009519338.tif 000564
（式中、各アルキルは独立して選択される）、
（２０）
【化１１】
2009519338.tif 000565
（式中、各アルキルは独立して選択される）、
（２１）
【化１２】
2009519338.tif 000566
（式中、各アルキルは独立して選択される）、
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（式中、各Ｒ４８は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される）、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のような−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
からなる群から選択され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、
（１）Ｈ、
（２）アルケニル、
（３）置換されたアルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換されたアルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換されたシクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換されたシクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換されたヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換されたヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）アリールヘテロアリール−、
（１６）置換されたアリールヘテロアリール−、
（１７）ヘテロアリールアリール−、
（１８）置換されたヘテロアリールアリール−、
（１９）アリール、
（２０）置換されたアリール、
（２１）ヘテロアリール、
（２２）置換されたヘテロアリール、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２４）置換されたヘテロアリールヘテロアリール−、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−、
（２６）置換されたアリールアミノヘテロアリール−、
（２７）アリールアルキニル−、
（２８）置換されたアリールアルキニル−、
（２９）ヘテロアリールアルキニル−、
（３０）置換されたヘテロアリールアルキニル−
からなる群から独立して選択され、
ここで、該Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の置換された基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、および
該Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の置換された基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、および他の例としてＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ５Ａは、ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２およびアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＲ１０からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたアルキルヘテロアリール−、置換されたアルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニルおよび置換されたヘテロシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
ここで、該Ｒ１０の置換されたアルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、および
該Ｒ１０の置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたアルキルヘテロアリール−および置換されたアルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）独立して選択された１〜３個のハロ原子で置換されたアルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、（１８）
【化１３】
2009519338.tif 000567
（１９）−ＮＨＲ２０および（２０）シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリールおよびアルキルアリール−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−、およびアルキルアリール−からなる群から選択され；
Ｒ２０は、アルキルを表し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ２６は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２８は、アルキルであり；
各Ｒ３０は、Ｈ、アルキルおよびＦからなる群から独立して選択され；
各Ｒ３２は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ３２は一般的にＨであり；
各Ｒ３５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３６は、Ｈ、アルキルおよび−Ｏ−アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール−、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたアルキルヘテロアリールおよび置換されたアルキルアリール−からなる群から独立して選択され、
ここで該Ｒ３８の置換されたアルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、および
該Ｒ３８の置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたアルキルヘテロアリール−、および置換されたアルキルアリールは、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６、（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（１８）
【化１４】
2009519338.tif 000568
および（１９）−ＮＨＲ２０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；および
各Ｒ４６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から独立して選択される。）
【請求項２】
【化１５】
2009519338.tif 000569
【化１６】
2009519338.tif 000570
からなる群から選択される式を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７および２．８からなる群から選択される、請求項１または２記載のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、部分２．１、２．２および２．３からなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、部分２．１、２．２および２．３からなる群から選択され、２．３が、
【化１７】
2009519338.tif 000571
からなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、部分２．６および２．７からなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが、部分２．６および２．７からなる群から選択され、２．７が、
【化１８】
2009519338.tif 000572
からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１、７または１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが２．１である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが２．３Ｂである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが２．６である、請求項２５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑが２．７Ａである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが２．７Ｂである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが２．１７である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが、２．１７（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが、２．１７（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｈである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式１．０の化合物が、
【化１９】
2009519338.tif 000573
である、請求項１６、１７、１８、１９または２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
式１．０の化合物が、式１．３の化合物であり；Ｑが、２．１、２．２および２．３からなる群から選択され；２．３が、
【化２０】
2009519338.tif 000574
からなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑが、２．１および２．３Ｂからなる群から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑが２．１であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
式１．０の化合物が、式１．３の化合物であり；Ｑが、２．６および２．７からなる群から選択され；２．７が、
【化２１】
2009519338.tif 000575
からなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが、２．６、２．７Ａおよび２．７Ｂからなる群から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが２．６であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑが２．７Ａであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑが２．７Ｂであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑが、
（Ａ）
【化２２】
2009519338.tif 000576
（Ｂ）Ｒ３基からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換された
【化２３】
2009519338.tif 000577
であり、ただし、該１または２個の置換基はＨではない；
（Ｃ）１または２個のアルキル基で置換された
【化２４】
2009519338.tif 000578
（Ｄ）１または２個のメチル基で置換された
【化２５】
2009519338.tif 000579
（Ｅ）１個のメチル基で置換された
【化２６】
2009519338.tif 000580
および
（Ｆ）
【化２７】
2009519338.tif 000581
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑが、
（Ａ）Ｒ３基からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換された
【化２８】
2009519338.tif 000582
であって、ただし該１または２個の置換基はＨではない；
（Ｂ）１または２個のアルキル基で置換された
【化２９】
2009519338.tif 000583
（Ｃ）１または２個のメチル基で置換された
【化３０】
2009519338.tif 000584
および
（Ｄ）１個のメチル基で置換された
【化３１】
2009519338.tif 000585
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、
【化３２】
2009519338.tif 000586
【化３３】
2009519338.tif 000587
【化３４】
2009519338.tif 000588
【化３５】
2009519338.tif 000589
【化３６】
2009519338.tif 000590
【化３７】
2009519338.tif 000591
からなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が、
【化３８】
2009519338.tif 000592
【化３９】
2009519338.tif 000593
【化４０】
2009519338.tif 000594
からなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、
【化４１】
2009519338.tif 000595
【化４２】
2009519338.tif 000596
【化４３】
2009519338.tif 000597
【化４４】
2009519338.tif 000598
【化４５】
2009519338.tif 000599
【化４６】
2009519338.tif 000600
【化４７−１】
2009519338.tif 000601
からなる群から選択され、
Ｒ５が、
【化４７−２】
2009519338.tif 000602
【化４８】
2009519338.tif 000603
【化４９】
2009519338.tif 000604
からなる群から選択される、請求項１または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、
【化５０】
2009519338.tif 000605
からなる群から選択される、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、
【化５１】
2009519338.tif 000606
からなる群から選択される、請求項１または４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｑが、２．１、２．２および２．３からなる群から選択され；２．３が
【化５２】
2009519338.tif 000607
からなる群から選択され；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項４１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｑが２．１である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｑが２．６および２．７からなる群から選択され；２．７が
【化５３】
2009519338.tif 000608
からなる群から選択され；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項４１記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨである、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｑが２．６である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｑが２．７Ｂである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５１】
Ｑが、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項４１記載の化合物。
【請求項５２】
Ｑが、
【化５４】
2009519338.tif 000609
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
（Ａ）実施例１〜６１１の最終化合物；
（Ｂ）実施例１、２、４−６１、６５−７３、７７−８４、８６、８８−９８、１００、１０２−１１４、１１６−１１８、１２０、１２１、１２４、１２５、１５１−１５５、１５９−１７９、１８３、１８４、１８６、１８８−１９３、１９６−１９９、２０２−２０５、２５０、２５３−２５９、２６０−２９９、３０１−３１８、３２０−３２３、３３２−３４７、３５６（異性体Ｚ）、３５６（異性体Ｅ）、３５７−３６０、３６２、３６２（化合物９Ｐ）、３６４、３６８−４３６、４４０−５０９、５１１−６０２、６０６、６０７および６０９−６１１の最終化合物；および
（Ｃ）実施例６、１００、１８３、１８４、１８６、１８８−１９２、２６１、４４０−４５０および５１０−５１７の最終化合物
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
式：
【化５５】
2009519338.tif 000610
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
式：
【化５６】
2009519338.tif 000611
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
式：
【化５７】
2009519338.tif 000612
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
式：
【化５８】
2009519338.tif 000613
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化５９】
2009519338.tif 000614
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項５９】
式：
【化６０】
2009519338.tif 000615
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項６０】
式：
【化６１】
2009519338.tif 000616
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
式：
【化６２】
2009519338.tif 000617
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項６２】
式：
【化６３】
2009519338.tif 000618
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項６３】
式：
【化６４】
2009519338.tif 000619
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項６４】
少なくとも１種の請求項１の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項６５】
（Ａ）癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｂ）少なくとも１種の化学療法剤とともに使用される、癌を治療するための医薬品の製造；または
（Ｃ）少なくとも１種の化学療法剤および放射線療法とともに使用される、癌を治療するための医薬品の製造
のための請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項６６】
癌を治療するための医薬品の製造のための、請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、該医薬品が、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗体、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファの抑制剤（ＴＮＦ−アルファ）、たとえば、サリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）ファルネシルタンパク質トランスファラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤とともに使用される、使用。
【請求項６７】
少なくとも１種の情報伝達阻害剤とともに使用される、癌を治療するための医薬品の製造のための請求項１〜６３のいずれかの化合物の使用。
【請求項６８】
（Ａ）肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症侯群、膀胱カルシノーマ、表皮カルシノーマ、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、脳腫瘍、間葉由来の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓カルシノーマ、肝腫瘍、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺カルシノーマからなる群から選択される癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｂ）メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される癌を治療するための医薬品の製造；または
（Ｃ）メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択され癌を治療するための、少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される医薬品の製造
のための請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項６９】
請求項１〜６３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、
（Ａ）メラノーマを治療するための医薬品の製造；
（Ｂ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、メラノーマを治療するための医薬品の製造；
（Ｃ）膵臓癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｄ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、膵臓癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｅ）甲状腺癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｆ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、甲状腺癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｇ）結腸直腸癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｈ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、結腸直腸癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｉ）肺癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｊ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、肺癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｋ）乳癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｌ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、乳癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｍ）卵巣癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｎ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、卵巣癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｏ）抗ホルモン剤と組み合わせて使用される、ホルモン依存性乳癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｐ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、抗ホルモン剤と組合せて使用されるホルモン依存性乳癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｑ）抗ホルモン剤と組み合わせて使用される、ホルモン依存性乳癌を予防するための医薬品の製造；
（Ｒ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、抗ホルモン剤と組合せて使用されるホルモン依存性乳癌を予防するための医薬品の製造；
（Ｓ）脳を治療するための医薬品の製造；
（Ｔ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、脳腫瘍を治療するための医薬品の製造；
（Ｕ）化学療法剤と組み合わせて使用される、脳腫瘍を治療するための医薬品の製造であって、該化学療法剤がテモゾロミドである医薬品の製造；
（Ｖ）前立腺癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｗ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、前立腺癌を治療するための医薬品の製造；
（Ｘ）骨髄異形成症侯群を治療するための医薬品の製造；
（Ｙ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、骨髄異形成症侯群を治療するための医薬品の製造；
（Ｚ）骨髄性白血病を治療するための医薬品の製造；
（ＡＡ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、骨髄性白血病を治療するための医薬品の製造；
（ＡＢ）急性骨髄性白血病を治療するための医薬品の製造；
（ＡＣ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、急性骨髄性白血病を治療するための医薬品の製造；；
（ＡＤ）慢性骨髄単球性白血病を治療するための医薬品の製造；
（ＡＥ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、慢性骨髄単球性白血病を治療するための医薬品の製造；；
（ＡＦ）慢性骨髄性白血病を治療するための医薬品の製造；
（ＡＧ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、慢性骨髄性白血病を治療するための医薬品の製造；
（ＡＨ）膀胱癌を治療するための医薬品の製造；
（ＡＩ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、膀胱癌を治療するための医薬品の製造；
（ＡＪ）非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬品の製造；
（ＡＫ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬品の製造；
（ＡＬ）多発性骨髄腫を治療するための医薬品の製造；または
（ＡＭ）少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、多発性骨髄腫を治療するための医薬品の製造
のための使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
腫瘍の増殖、進行および転移に関与する過程は、癌細胞において活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼのようなリガンド結合細胞表面チロシンキナーゼ受容体からの細胞外シグナルを中継することによって、哺乳類の細胞増殖制御において中心的な役割を果たす。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化から始まるリン酸化現象のカスケードによって行われる。Ｒａｓの活性化により、Ｒａｆ、セリン−スレオニンキナーゼの動員および活性化が起こる。次いで活性化されたＲａｆは、ＭＥＫ１／２をリン酸化および活性化し、これがＥＲＫ１／２をリン酸化および活性化する。ＥＲＫ１／２が活性化されると、これが細胞骨格変化および転写活性化を始めとする多数の細胞事変に関与する、下流側にある数種の標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖に関して最も重要なものの１つで、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は多くの腫瘍においてしばしば活性化されると考えられている。ＥＲＫ１／２の上流側にあるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸腫瘍、メラノーマ、胸部腫瘍、および膵臓腫瘍を含む数種の癌において、突然変異を起こす。高Ｒａｓ活性は、多くのヒトの腫瘍においてＥＲＫ活性の上昇を伴う。さらに、ＢＲＡＦ、Ｒａｆファミリーのセリン−スレオニンキナーゼの突然変異は、キナーゼ活性の上昇と関連する。ＢＲＡＦにおける突然変異は、メラノーマ（６０％）、甲状腺癌（４０％を超える）および結腸直腸癌において確認されている。これらの観察結果は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が、ヒト腫瘍の広い範囲において抗癌治療用の魅力的な経路であることを示唆している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
したがって、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２活性）を阻害する小分子（すなわち化合物）は、当該分野に歓迎される寄与をもたらし、該小分子は、広い範囲の癌、たとえば、メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌を治療するために有用であろう。そのような寄与は、本発明によってもたらされる。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、ＥＲＫ１の活性および／またはＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。
【０００４】
また、本発明の化合物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化も阻害する。
【０００５】
したがって、本発明は、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、ＥＲＫ１阻害剤および／またはＥＲＫ２阻害剤）である化合物であって、式１．０で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【０００６】
【化６５】
2009519338.tif 000003
（式中、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、Ｃ、Ｎおよび置換された炭素からなる群から独立して選択され；
Ｑは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル（たとえば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）、架橋されたピペラジニル、架橋されたピペリジニル、架橋されたテトラヒドロピリジニル、置換されたピペリジニル、置換されたピペラジニル、置換されたテトラヒドロピリジニル（たとえば、置換１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、架橋された置換ピペラジニル、架橋された置換ピペリジニルおよび架橋された置換テトラヒドロピリジニルからなる群から選択され；
ｚは、１〜３（好ましくは１）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３５およびＲ３６は以下に規定する。
【０００７】
本発明は、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１０６のいずれかで記載されるような）を、純粋なまたは単離された形態で提供する。
【０００８】
また、本発明は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
また、本発明は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の他の医薬的に活性な成分（たとえば、化学療法剤）と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＥＲＫを阻害する（すなわち、ＥＲＫの活性を阻害する）方法であって、有効量の少なくとも１種少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＥＲＫ１を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１の活性を阻害する）方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ２の活性を阻害する）する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＥＲＫ１およびＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する）方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）情報伝達阻害剤と組み合わせて、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の情報伝達阻害剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の肺癌、膵臓癌、結腸癌（たとえば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（たとえば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症侯群（ＭＤＳ）、膀胱カルシノーマ、表皮カルシノーマ、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（たとえば、頭頚部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）、間葉由来の癌（たとえば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、腎臓カルシノーマ、肝腫瘍、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺カルシノーマを治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の肺癌、膵臓癌、結腸癌（たとえば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（たとえば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症侯群（ＭＤＳ）、膀胱カルシノーマ、表皮カルシノーマ、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（たとえば、頭頚部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）、間葉由来の癌（たとえば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓カルシノーマ、肝腫瘍、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺カルシノーマを治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の肺癌、膵臓癌、結腸癌（たとえば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（たとえば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症侯群（ＭＤＳ）、膀胱カルシノーマ、表皮カルシノーマ、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（たとえば、頭頚部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）、間葉由来の癌（たとえば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓カルシノーマ、肝腫瘍、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺カルシノーマを治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の肺癌、膵臓癌、結腸癌（たとえば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（たとえば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症侯群（ＭＤＳ）、膀胱カルシノーマ、表皮カルシノーマ、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（たとえば、頭頚部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）、間葉由来の癌（たとえば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓カルシノーマ、肝腫瘍、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺カルシノーマを治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含み、前記癌が、メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される方法を提供する。
【００２５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて、該患者に投与することを含み、前記癌が、メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される方法を提供する。
【００２６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含み、前記癌が、メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含み、前記癌が、メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のメラノーマを治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のメラノーマを治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のメラノーマを治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のメラノーマを治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の膵臓癌を治療する方法において、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の膵臓癌を治療する方法において、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与する方法を提供する。
【００３４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の膵臓癌を治療する方法において、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の膵臓癌を治療する方法において、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の甲状腺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の甲状腺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の甲状腺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の甲状腺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の結腸直腸癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の結腸直腸癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の結腸直腸癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の結腸直腸癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の肺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の肺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の肺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の肺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）化学療法剤を組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の卵巣癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の卵巣癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の卵巣癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の卵巣癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を治療する方法であって、該治療は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、ホルモン療法（すなわち、ホルモン拮抗剤）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を治療する方法であって、ホルモン治療（すなわち、ホルモン拮抗剤）と組み合わせて、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を治療する方法であって、該治療は、ホルモン療法（すなわち、ホルモン拮抗剤）と組み合わせて、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を治療する方法であって、該治療は、ホルモン療法（すなわち、ホルモン拮抗剤）と組み合わせて、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本明細書に記載する乳癌を治療する方法には、ホルモン依存性転移性および進行性乳癌の治療、ホルモン依存性原発性および早期乳癌のためのアジュバント療法、乳管上皮内癌の治療、および炎症性の乳房上皮内癌の治療を含む。
【００６１】
また、ホルモン依存性乳癌を治療する方法は、乳癌を発症するリスクが高い患者において、乳がんを予防するために使用することもできる。
【００６２】
したがって、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、該治療は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、ホルモン療法（すなわち、ホルモン拮抗剤）と組み合わせて投与することを含む方法も提供する。
【００６３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、該治療は、ホルモン療法（すなわち、ホルモン拮抗剤）と組み合わせて、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、該治療は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、ホルモン療法（すなわち、ホルモン拮抗剤）と組み合わせて、および有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、該治療は、ホルモン療法（すなわち、ホルモン拮抗剤）と組み合わせて、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤を組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量のテモゾロミドである化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の脳腫瘍（たとえば、多形性グリオーマ芽細胞腫のようなグリオーマ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量のテモゾロミドである化学療法剤を組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の前立腺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の前立腺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の前立腺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の前立腺癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄異形成症侯群を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄異形成症侯群を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄異形成症侯群を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄異形成症侯群を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の膀胱癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の膀胱癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の膀胱癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の膀胱癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて含む医薬組成物を有効量、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明の方法では、本発明の化合物を、化学療法剤または情報伝達阻害剤と同時にまたは順番に（すなわち、連続的に）投与することができる。
【０１１２】
本明細書で記載する癌を治療する方法では、場合によっては、有効量の放射線の適用を含むことができる（すなわち、個々で記載する癌を治療する方法は、場合によっては、放射線療法を含む）。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１３】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載するように、他に示さない限り、指定期間の薬物または化合物の使用は、治療サイクルごとである。たとえば、１日１回は、治療サイクル中毎日１日１回を、１日２回は、治療サイクル中毎日１日２回を意味する。１週間に１回は、治療サイクルの間、１週間ごとに１回を意味する。３週間に１回は、治療サイクルの間、３週間ごとに１回を意味する。
【０１１４】
以下の略語は、他に規定しない限り、以下の意味を有する。
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＡＳＴ  （ジエチルアミノ）サルファトリフルオリド
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ  ジシクロヘキシルウレア
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ＥＤＣｌ  １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  エチルアセテート
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシルベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析法
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＴ  （３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＦＰ  ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ  ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ  ピリジン
ＲＴ  室温
ＳＥＭＣｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
Ｔｒ  トリフェニルメタン
ＴｒＣｌ  トリフェニルメタンクロライド
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ  トリメチルシリル
他で特筆しない限り、ここで使用される以下の用語は、以下の意味である。
【０１１５】
「抗癌剤」は、癌を治療するための薬物（医薬品または医薬的に活性な成分）を意味する。
【０１１６】
「抗悪性腫瘍剤」は、癌を治療するための薬物（医薬品または医薬的に活性な成分）（すなわち、化学療法剤）を意味する。
【０１１７】
本発明の化合物の数に関して使用される「少なくとも１」は、たとえば１〜６、一般的に１〜４、さらに１、２または３、通常１または２、さらに通常は１を意味する。
【０１１８】
使用される化学療法剤の数に関して使用される「少なくとも１」は、たとえば１〜６、一般的に１〜４、さらに１、２または３、通常１または２、あるいは１を意味する。
【０１１９】
「化学療法剤」は、癌を治療するための薬物（医薬品または医薬的に活性な成分）（すなわち、および抗悪性腫瘍剤）を意味する。
【０１２０】
抗悪性腫瘍剤に関する「化合物」には、抗体である該抗悪性腫瘍剤が含まれる。
【０１２１】
「同時に」は、（１）時間的に同時に（たとえば、同じ時間に）、または（２）共通の治療の過程において異なる時間を意味する。
【０１２２】
「連続的に」は、もう一方に続いてを意味する。
【０１２３】
語句「異なる抗悪性腫瘍剤」において使用される「異なる」は、該抗悪性腫瘍剤が、同じ化合物または構造ではないことを意味し、好ましくは、語句「異なる抗悪性腫瘍剤」において使用される「異なる」は、同じクラスの抗悪性腫瘍剤ではないことを意味し、たとえば、１抗悪性腫瘍剤はタキサンであり、他の抗悪性腫瘍剤は白金配位化合物であることを意味する。
【０１２４】
「有効量」または「治療有効量」は、ここで記載される疾患または状態を治療または阻害するのに有効で、したがって、所望の治療効果、軽快化作用、阻害効果または予防効果を作り出すのに有効な、本発明の化合物または組成物の量、放射線の量を記載することを意味し、したがって、たとえば、ここで記載される癌を治療する方法において、「有効量」（または「治療有効量」）は、たとえば、（ａ）癌によって引き起こされる１以上の症状の軽減、緩和あるいは消失、（ｂ）腫瘍サイズの減少、（ｃ）腫瘍の削減および／または（ｄ）腫瘍の長期間の疾患安定（成長停止）の結果となる化合物（薬物）、または放射線の量を意味し、たとえば、肺癌（たとえば、非小細胞肺癌）の治療において、治療有効量は、咳、呼吸困難および／または痛みを緩和するまたは削減する量であり、また、たとえば、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）の有効量あるいは治療有効量は、ＥＲＫ（ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２）活性およびリン酸化を減少する結果となる量であり、ＥＲＫ活性の減少は、リン酸化されたＲＳＫ１、２およびリン酸化されたＥＲＫ１、２のような薬力学的マーカーを、当該分野で周知の技術を使用して分析することにより定量してもよい。
【０１２５】
表中の「Ｅｘ」は、「実施例」を表す。
【０１２６】
「１以上」は、「少なくとも１」と同じ意味である。
【０１２７】
「患者」は、動物、たとえば、哺乳類（たとえばヒトであり、ヒトが好ましい）を意味する。
【０１２８】
「プロドラッグ」は、たとえば、血液中の加水分解により、インビボで親化合物、すなわち、式１．０の化合物、その塩および／またはその溶媒和物に素早く変換する化合物を意味し、これは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に十分な検討がなされており、両文献は、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の範囲には、本発明の新規化合物のプロドラッグも含まれる。
【０１２９】
「順番に」とは、（１）１成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法剤、情報伝達阻害剤および／または放射線療法）を投与し、続いて他の成分（複数を含む）を投与することを表し、１成分の投与の後、次の成分を、実質的に最初の成分の投与直後に投与することができ、あるいは次の成分は、最初の成分の後、有効な時間の後で投与することもでき、ここで、有効な時間は、最初の成分の投与から最大限の効果を実現するために与えられる時間である。
【０１３０】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１個以上の溶剤分子との物理的集合体を意味し、この物理的集合体は、水素結合を含む、種々の程度のイオン性および共有結合が関与し、ある事例では、溶媒和物は単離することができ、たとえば、１個以上の溶剤分子が、結晶性固体の結晶格子の中に組み込まれ、「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定ではない例示として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられ、「水和物」は、溶剤分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３１】
他に特筆しない限り、本明細書で使用される以下の用語は以下の意味を有し、他に特筆しない限り、各用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、該用語が独立してあるいは他の用語の一部として使用される時、適用される（たとえば、アリールという定義は、アリールと、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニルなどのアリール部分とは同じである）。
【０１３２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基であって、該基中の種々の基は以下で定義され（以下に定義するように、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分は、置換されうる）、親部分へはカルボニルを介して結合される基を意味する。好ましいアシルとしては、低級アルキルを含み、適切なアシルの限定ではない例示として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【０１３３】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）であって、該鎖は、直鎖または分岐してもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含む。分岐状は、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピル、あるいはアルケニル基が、直鎖アルケニル鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味し、該鎖は、直鎖または分岐してもよい。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、独立して選択される１個以上の置換基によって置換されることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキルアリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の限定ではない例示として、エテニル、プロポニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテ−２−ニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１３４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分へは、エーテル酸素を介して結合する）であって、アルキル基は、非置換または以下に記載するように置換された基を意味する。適切なアルコキシ基の限定ではない例示として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
【０１３５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（すなわち、親部分へは、カルボニルを介して結合する）であって、アルキル基は、非置換または先に定義したように置換された基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の限定ではない例示として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
【０１３６】
「アルキル」（トリフルオロアルキルおよびアルキルオキシのような他の部分のアルキル部も含む）は、直鎖または分岐してもよい脂肪族炭化水素基（鎖）であって、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含み、より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐状は、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む基を意味し、該鎖は直鎖または分岐してもよい。用語「置換されたアルキル」は、アルキル基が、独立して選択される１個以上の置換基によって置換されることを意味し、各置換基は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【０１３７】
「アルキルアリール」（またはアルカリル）は、アルキルアリール−基（すなわち、親部分へは、アリール基を介して結合する）であって、アルキル基は、非置換または先に提示したように置換され、およびアリール基は、非置換または以下に定義するように置換される基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の限定ではない例示として、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。
【０１３８】
「アルキルヘテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール−基（すなわち、親部分へは、ヘテロアリール基を介して結合する）であって、アルキルは、非置換または先に定義したように置換され、ヘテロアリール基は、非置換または以下に定義するように置換される基を意味する。
【０１３９】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、親部分へは、スルフィニルを介して結合する）であって、アルキル基は、非置換または先に定義するように置換される基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
【０１４０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、親部分へは、スルホニルを介して結合する）であって、アルキル基は、非置換または先に定義するように置換される基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
【０１４１】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分へは、イオウを介して結合する）であって、アルキル基は、非置換または先に記載したように置換される基を意味する。適切なアルキルチオ基の限定ではない例示として、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。
【０１４２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）であって、鎖は直鎖または分岐してもよい基を意味し、該基は、中に約２〜約１５個の炭素原子を含み、好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分岐状は、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキニル鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味し、鎖は、直鎖または分岐してもよい。適切なアルキニル基の限定ではない例示として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、独立して選択される１個以上のものによって置換されることを意味し、各置換基がアルキルアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１４３】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【０１４４】
「アラルケニル」（またはアリールアルケニル）は、アリールアルケニル基（すなわち、親部分へは、アルケニル基を介して結合する）であって、アリール基は、非置換または以下に定義されるように置換され、アルケニル基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の限定ではない例示として、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニル（ｎａｐｈｔｈｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）が挙げられる。
【０１４５】
「アラルキル」（またはアリールアルキル）は、アリールアルキル基（すなわち、親部分へは、アルキル基を介して結合する）であって、アリールは、非置換または以下に定義されるように置換され、アルキルは、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定ではない例示として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。
【０１４６】
「アラルキルオキシ」（またはアリールアルキルオキシ）は、アラルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分へは、エーテル酸素を介して結合する）であって、アラルキル基は、非置換または先に記載したように置換される基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の限定ではない例示として、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタリンメトキシが挙げられる。
【０１４７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわり、親部分へは、カルボニルを介して結合する）であって、アラルキル基は、非置換または先に定義するように置換される基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の限定ではない例示として、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１４８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分へは、イオウを介して結合する）であって、アラルキル基は、非置換または先に記載したように置換される基を意味する。適切なアラルキルチオ基の限定ではない例示は、ベンジルチオである。
【０１４９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分へは、カルボニルを介して結合する）であって、アリール基は、非置換または以下に定義されるように置換される基である。適切な基の限定ではない例示として、ベンゾイル、ならびに１−および２−ナフトイルが挙げられる。
【０１５０】
「アリール」（「ａｒ」と略される場合もある）は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、場合によっては、独立して選択される１個以上の「環構造置換基」（以下に定義）で置換されうる。適切なアリール基限定ではない例示として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１５１】
「アリールアルキニル」は、アリールアルキニル基（すなわち、親部分へは、アルキニル基を介して結合する）であって、アリール基は、非置換または先に定義されるように置換され、アルキニル基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１５２】
「アリールアミノヘテロアリール」は、アリール−アミノ−ヘテロアリール基（すなわち、親部分へは、ヘテロアリール基を介して結合する）であって、アリール基は、非置換または先に定義されるように置換され、アミノ基は、先に定義した通り（すなわち、−ＮＨ−）であり、ヘテロアリール基は、非置換または以下に定義されるように置換される基を意味する。
【０１５３】
「アリールヘテロアリール」は、アリール−ヘテロアリール基−（すなわち、親部分へは、ヘテロアリール基を介して結合する）であって、アリール基は、非置換または先に定義されるように置換され、ヘテロアリール基は、非置換または以下に定義されるように置換される基を意味する。
【０１５４】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（すなわち、親部分へは、エーテル酸素を介して結合する）であって、アリール基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。適切なアリールオキシ基の限定ではない例示として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【０１５５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分へは、カルボニルを介して結合する）であって、アリール基は、非置換または先に定義するように置換される基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定ではない例示として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
【０１５６】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、親部分へはスルフィニルを介して結合する）であって、アリールは、非置換または先に定義するように置換される基を意味する。
【０１５７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、親部分へは、スルホニルを介して結合する）であって、アリールは、非置換または先に定義するように置換される基を意味する。
【０１５８】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（すなわち、親部分へは、イオウを介して結合する）であって、アリール基は、非置換または先に記載したように置換される基を意味する。適切なアリールチオ基の限定ではない例示として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。
【０１５９】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、場合によっては、独立して選択される１個以上の「環構造置換基」（以下に定義）で置換されうる。適切な単環式シクロアルケニルの限定ではない例示として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの限定ではない例示として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【０１６０】
「シクロアルキル」は、約３〜約７個の炭素原子、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環式環構造を意味する。シクロアルキルは、場合によっては、独立して選択される１個以上の「環構造置換基」（以下に定義）で置換されうる。適切な単環式シクロアルキルの限定ではない例示として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、適切な多環式シクロアルキルの限定ではない例示として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１６１】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−基（すなわち、親部分へは、アルキル基を介して結合する）であって、シクロアルキル部分は、非置換または先に定義されるように置換され、アルキル部分は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１６２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基であり、好ましいハロは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【０１６３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１６４】
「ハロアルキル」は、先に定義した通りのアルキルであって、アルキル上の１個以上の水素原子が、ハロ基（先に定義した通り）で置き換わっているアルキルを意味する。
【０１６５】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基（すなわち、親部分へは、アルケニル基を介して結合する）であって、ヘテロアリール基は、非置換または以下に定義されるように置換され、アルケニル基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１６６】
「ヘテロアラルキル」（またはヘテロアリールアルキル）は、ヘテロアリール−アルキル−基（すなわち、親部分へは、アルキル基を介して結合する）であって、ヘテロアリールは、非置換または以下に定義されるように置換され、アルキル基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定ではない例示として、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。
【０１６７】
「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル−Ｓ−基であって、ヘテロアラルキル基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１６８】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環構造であって、１個以上の環原子が、炭素以外の元素、たとえば、チッ素、酸素またはイオウの単独または組合せである多環式環構造を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、場合によっては、独立して選択される１個以上の「環構造置換基」（以下に定義）で置換されうる。ルート名ヘテロアリールの前の接頭語、アザ、オキサまたはチアは、環原子として、それぞれ、少なくともチッ素、酸素またはイオウ原子が存在することを意味する。ヘテロアリールのチッ素原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシドに酸化されうる。適切なヘテロアリールの限定ではない例示として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【０１６９】
「ヘテロアリールアルキニル」（またはヘテロアラルキニル）は、ヘテロアリール−アルキニル−基（すなわち、親部分へは、アルキニル基を介して結合する）であって、ヘテロアリール基は、非置換または先に定義されるように置換され、アルキニル基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１７０】
「ヘテロアリールアリール」（またはヘテロアラリール）は、ヘテロアリール−アリール−基（すなわち、親部分へは、アリール基を介して結合する）であって、ヘテロアリール基は、非置換または先に定義されるように置換され、アリール基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１７１】
「ヘテロアリールヘテロアリールアリール」は、ヘテロアリール−ヘテロアリール−基（すなわち、親部分へは、最後のヘテロアリール基を介して結合する）であって、各ヘテロアリール基は、独立して、非置換または先に定義されるように置換される基である。
【０１７２】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、ヘテロアリール−ＳＯ−基であって、ヘテロアリール基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１７３】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ０２−基であって、ヘテロアリール基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１７４】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基であって、ヘテロアリール基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１７５】
「ヘテロシクレニル」（またはヘテロシクロアルケニル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造であって、環構造内の原子の１個以上が、炭素以外の元素（たとえば、チッ素、酸素およびイオウ原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子）であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−チッ素二重結合を含む構造を意味する。環構造内に、酸素および／またはイオウ原子が隣り合って存在することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ルート名ヘテロシクレニルの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それそれ、少なくとも１個のチッ素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合によっては、独立して選択される１個以上の「環構造置換基」（以下に定義）で置換されうる。ヘテロシクレニルのチッ素またはイオウ原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されうる。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の限定ではない例示として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の限定ではない例示として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の限定ではない例示として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルなどが挙げられる。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の限定ではない例示として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０１７６】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」（またはヘテロシクリルアルキル）は、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基（すなわち、親部分へは、アルキル基を介して結合する）であって、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、ヘテロシクリル基）は、非置換または以下に定義されるように置換され、アルキル基は、非置換または先に定義されるように置換される基を意味する。
【０１７７】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族で置換された単環式または多環式環構造であって、環構造中の原子の１個以上が、炭素以外の元素、たとえば、チッ素、酸素またはイオウの単独または組合せである環構造を意味する。環構造内で酸素および／またはイオウ原子が隣り合って存在することはない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を有する。ルート名ヘテロシクリルの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個のチッ素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、場合によっては、独立して選択される１個以上の「環構造置換基」（以下に定義）で置換されうる。ヘテロシクリルのチッ素またはイオウ原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されうる。適切な単環式ヘテロシクリル環の限定ではない例示として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０１７８】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基であって、アルキル基は、先に定義したように、置換または非置換である基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の限定ではない例示として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１７９】
「環構造置換基」は、芳香族または非芳香族環構造に結合する置換基を意味し、これは、たとえば、環構造上の置換可能な水素と置き換わる。環構造置換基は、それぞれ、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−（式中、Ｒ６０およびＲ６５は、それぞれ、水素、アルキルアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択される。また、「環構造置換基」は、３〜７個の環原子の環状環であって、その中の１、２個の環原子は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環上の２個の環水素原子を同時に置換することによって、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環に結合するヘテロ原子であってもよい環状環を意味する。限定ではない例示として、
【０１８０】
【化６６】
2009519338.tif 000004
などが挙げられる。
【０１８１】
環内に引かれた線は、示された結合が、置換されうる環炭素原子のいずれかに結合することを意味する。
【０１８２】
本明細書中の文章、スキーム、例示、構造式および任意の表における不十分な原子価が持つ任意の炭素またはヘテロ原子は、該原子価を満足するように水素原子（複数を含む）を有するものとみなされる。
【０１８３】
また、本発明の１個以上の化合物は、溶媒和物として存在、あるいは場合によっては溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の生成は、一般的に公知である。したがって、たとえば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３）．６０１−６１１（２００４）は、水から、およびエチルアセテート中での抗菌性フルコナゾールの溶媒和物の生成を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の生成が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）．ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な、限定ではない方法として、本発明化合物を所望の量の所望の溶剤（有機、水またはこれらの混合物）を、周辺温度より高い温度で溶解し、該溶液を結晶が形成するのに十分な速度で冷却し、次いでこれを標準の方法で単離することを含む。たとえば、Ｉ．Ｒ．スペクトル観察のような分析技術によって、溶媒和物（または水和物）として、結晶中の溶剤（または水）の存在が示される。
【０１８４】
また、用語「医薬組成物」は、１種を超える（たとえば２種）医薬活性剤、たとえば、本発明の化合物と、本明細書で記載される追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤とを、医薬的に不活性な任意の賦形剤と共に含む、バルク組成物および個々の単位剤形の両方を包含するものである。バルク組成物および個々の単位剤形のそれぞれは、一定量の前記「１種を超える医薬活性剤」を含むことができる。バルク組成物は、また、個々の単位剤形に形成されていない物質である。単位剤形の例示として、経口単位剤形、たとえば、錠剤、カプセル、ピルなどがある。同様に、ここで記載される、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する方法も、前記バルク組成物の投与および個々の単位剤形の投与を含むものである。
【０１８５】
本発明では、本発明化合物のプロドラッグも使用が意図されるものである。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、対象に投与される時は薬物前駆体であって、代謝または化学的プロセスにより化学的変換を受け、式１．０の化合物、またはその塩および／または溶媒和物となる化合物を示す。プロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで検討されており、両文献は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１８６】
たとえば、式１．０の化合物または該化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシ−カルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、プロリジノまたはモルフォリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどのような基と置き換えることによって形成されるエステルを含みうる。
【０１８７】
同様に、式１．０の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル，１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル，１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル、（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基が脱離することによって得られるラジカル）などのような基と置き換えることによって形成することができる。
【０１８８】
式１．０の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、たとえば、Ｒ７０−カルボニル、Ｒ７０Ｏ−カルボニル、ＮＲ７０Ｒ７５−カルボニル（ここで、Ｒ７０およびＲ７５は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ７０−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ８０（ここで、Ｙ８０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ８２）Ｙ８４（ここで、Ｙ８２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ８４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ８６）Ｙ８８（ここで、Ｙ８６は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ８８は、モノ−Ｎ-またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルフォリノ、ピペリジン−１−イルまたはプロリジン−１−イルなどのような基と置き換えることによって形成することができる。
【０１８９】
また、本発明は、単離され、生成された本発明の化合物も含む。
【０１９０】
式１．０の化合物、および式１．０の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形相も本発明に含まれるものである。
【０１９１】
本発明の化合物は、異なる異性体（たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体）の形が存在するものもある。本発明は、そのような異性体は全て、純粋な形およびラセミ体を含む混合物の両方を意図するものである。エノール形も含む。
【０１９２】
本発明化合物（該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、さらにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）、たとえば、エナンチオマー型（これは不斉炭素の不存在下でも存在する）、回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む種々の置換基上の不斉炭素により存在する異性体も、本発明の範囲内であることを意図する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば、実質的に他の異性体を含まず、あるいはたとえばラセミ体のように他の全てをあるいは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨企画によって定義されるような、ＳまたはＲ立体配置を有しうる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものである。
【０１９３】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、たとえば、クロマトフラフィーおよび／または分別結晶化のような当業者に周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適正な光学的に活性名化合物（たとえば、キラル補助物、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロライド）と反応させることによって、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば、加水分解）することによって、分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の中には、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール類）もあり、本発明の部分であると考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１９４】
式１．０の化合物は、これも本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書における式１．０の化合物に関することは、他に示さない限り、その塩に関することも含まれると理解される。本明細書で使用される用語「塩（複数を含む）」は、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、および無機および／または有機塩基と形成さえる塩基性塩とを示す。さらに、式１．０の化合物が、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）塩基性部分と、カルボン酸（これらに限定されない）のような酸性部分との両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され、これらも本明細書で使用する「塩」内に含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、無毒性、生理的に許容しうる塩（複数を含む））が好ましい。式１．０の化合物の塩は、たとえば、式１．０の化合物を、ある量、たとえば等量の酸または塩基を、溶媒、たとえば塩が析出するもの、または水性溶媒中で、反応させ、次いで凍結乾燥することによって、形成できる。塩基性（または酸性）医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するために適切と一般的に考えられる、酸（および塩基）は、たとえば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）、およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で検討されている。これらの刊行物は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１９５】
酸付加塩の例示として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ボロン酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オキサリル酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（たとえば、本明細書で記載される塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１９６】
塩基性塩の例として、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土塁金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（たとえば有機アミノ）との塩、たとえば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成する）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、クロリン、トロメタミン、およびアミノ酸との塩、たとえば、アルギニン、リシンなどが挙げられる。塩基性チッ素含有基は、低級アルキルハライド（たとえば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩）、長鎖ハライド（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（たとえば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）、その他のような試薬で四級化してもよい。
【０１９７】
そのような酸および塩基は全て、本発明の範囲内の医薬的に許容しうる塩であり、全ての酸性および塩基性塩は、本発明の目的に関し、対応する化合物の遊離の形態と等価であると考えられる。
【０１９８】
式１．０の化合物およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体型（たとえば、アミドとイミノエーテル）として存在してもよい。そのような互変異性体型は全て、ここでは、本発明の一部と考えられる。
【０１９９】
本発明のヘテロ原子含有環構造において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、他のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しない。したがって、たとえば、環：
【０２００】
【化６７】
2009519338.tif 000005
中で、２または５がついている炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０２０１】
式１．０の化合物は、異なる互変異性体型で存在してもよく、そのような型は全て、本発明の範囲内に包含される。また、たとえば、該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型は、本発明に含まれる。
【０２０２】
たとえば、部分：
【０２０３】
【化６８】
2009519338.tif 000006
のような互変異性体型は、本発明のある実施形態と等価であると考えられる。
【０２０４】
用語「置換」は、指定された原子の存在する環境において正常な原子価を超過せず、かつ置換の結果安定な化合物となる条件で、指定された原子上の１個以上の水素が、示される基から選択されるものと置き換わることを意味する。置換基および／または可変部の組合せは、そのような組合せの結果安定な化合物を得る場合にのみ容認できる。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度に純粋な形態への単離および効能のある治療薬剤への調製に耐えるくらい十分に頑強な化合物を意味する。
【０２０５】
用語「場合によっては置換される」は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【０２０６】
化合物に関し、用語「精製された」、「精製された形で」、または「単離され精製された形で」は、合成過程、天然の供給源またはその組合せから単離された後の化合物の物理的形態を言う。したがって、化合物に関し、用語「精製された」、「精製された形で」、または「単離され精製された形で」は、本明細書に記載した、または当業者に公知の標準の分析技術によってみなされる十分な純度を持つ、本明細書で記載した、または当業者に公知の精製過程（複数を含む）から得られた後の該化合物の物理的形態を言う。
【０２０７】
化合物において官能基が「保護された」と言われる場合、これは、化合物を反応させる時、保護部位での望ましくない副反応を妨げるように、該基が変性された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者および標準的な教科書、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって認識されるであろう。
【０２０８】
可変部（たとえば、アリール、ヘテロ環、Ｒ３など）が任意の部分または任意の式１．０の化合物において複数存在する場合、個々の存在におけるその定義は、他のどの存在の定義からも独立のものである。
【０２０９】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の成分の特定量の組合せから直接または間接的に得られる生成物も含むものである。
【０２１０】
また、本発明は、同位元素によりラベルされた本発明の化合物、すなわち、本明細書に列挙された化合物と同じであるが、１個以上の原子が、通常自然界で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられたものも包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素の例として、水素、炭素、チッ素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０２１１】
ある同位元素によりラベルされた式１．０の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃでラベルされた化合物）は、化合物および／または基質組織内分アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位元素は、製造および検出が簡単なため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位元素で置換することで、より大きな代謝安定（たとえば、インビボでの半減期の増加または必要な用量の減少）に起因するある治療的利点が得られ、したがって、ある状況では好ましいかもしれない。同位体元素でラベルされた式１．０の化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示された手順に類似の手順に倣い、導体元素でラベルされていない試薬を導体元素でラベルされた適切な試薬で置換することにより、製造することができる。
【０２１２】
本発明は、式１．０
【０２１３】
【化６９】
2009519338.tif 000007
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
（式中、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、−ＣＨ＝、−Ｎ＝および−ＣＲ９＝からなる群から独立して選択され（好ましくは、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ−ＣＨ＝）；
ｚは、１〜３であり（すなわち、１、２または３であり、好ましくは１）；
Ｑは、
【０２１４】
【化７０】
2009519338.tif 000008
【０２１５】
【化７１】
2009519338.tif 000009
からなる群から選択される置換基であり；
各Ｑ１は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される環を表し、ここで、置換された環は、Ｒ１０部分からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｑ１が、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールの場合、環接合部（すなわち、２個の炭素原子が縮合環に共通している）の炭素原子は置換されず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を表し、ここで、置換された環は、Ｒ１０部分からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−（式中、各Ｒ２４は、Ｈ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）およびＦからなる群から独立して選択され、ｗは、１、２または３であり、一般的にｗは、１または２であり、普通ｗは１であり、ここで、一例では各Ｒ２４がＨであり、他の例ではｗが１であり、別の例では各Ｒ２４がＨでありかつｗが１、好ましくは、ｗは１でありかつ各Ｒ２４はＨ（すなわち、好ましくは、Ｚ１は−ＣＨ２−）である）を表し；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−（たとえば、Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−または−ＣＨ２−）からなる群から選択され；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、１〜６であり；
ｐは、０〜６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）−ＣＮ
（２）−ＮＯ２
（３）−ＯＲ１０
（４）−ＳＲ１０
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２
（６）Ｒ１０
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（一例ではＲ１０は４〜６員ヘテロシクロアルキル環、別の例ではＲ１０は１個のチッ素原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環、別の例ではＲ１０は１個のチッ素原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環であって、該環は環チッ素を介してカルボニル部分（−Ｃ（Ｏ）−）に結合する）
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（たとえば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、たとえば、ここでｎは１）、ここで、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、かつＲ１０は、シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）およびアルキル（たとえば、メチルおよびｉ−プロピル）からなる群から選択され、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、かつＲ１０は、メチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０（たとえば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、たとえば、ここでｎは１であり、ｔは２）、ここで、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、ｔは２であり、Ｒ１０は、シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）およびアルキル（たとえば、メチルおよびｉ−プロピル）  からなる群から選択され、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、ｔは２であり、Ｒ１０は、メチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、ｔは２であり、Ｒ１０はメチルである
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０（たとえば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、たとえば、ここでｎは１）、ここで、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、各Ｒ３２Ｈであり、Ｒ１０はアルキル（たとえば、メチルおよびｉ−プロピル）であり、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、各Ｒ３２はＨであり、Ｒ１０は、メチルおよびｉ−プロピルからなる群から選択される
（１１）
【０２１６】
【化７２】
2009519338.tif 000010
ここで、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、すなわち、式：
【０２１７】
【化７３】
2009519338.tif 000011
の部分
（１２）−ＣＦ３
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ここで、一例では、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル（たとえば、メチルおよびイソプロピル）およびシクロプロピル（たとえば、シクロプロピル）からなる群から選択され、別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、別の例では、Ｒ１０はＨおよびメチルからなる群から選択される
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３（たとえば、−（ＣＨ２）ｎＲ１３）、ここで、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１３は、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１０は、独立して選択される）からなる群から選択され、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０Ｈであり、Ｒ１３は、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され、各Ｒ１０はＨである（すなわち、Ｒ１３は−ＯＨまたは−ＮＨ２）
（１５）アルケニル（たとえば−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４（たとえば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４）、ここで、一例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１４は、シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）、アルキル（たとえば、メチルおよびプロピル）、アリール（たとえば、フェニル）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２）およびヘテロアリール（たとえば、ピリジル、たとえば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリル）からなる群から選択され、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１４は、シクロプロピル、メチル、プロピル、フェニルおよびアミノからなる群から選択される
（１７）
【０２１８】
【化７４】
2009519338.tif 000012
（式中、各Ｒ１０は独立して選択される）たとえば、
（ａ）一例では、部分（２０）は
【０２１９】
【化７５】
2009519338.tif 000013
（式中、各Ｒ１０は独立して選択される）
（ｂ）別の例では、部分（２０）は
【０２２０】
【化７６】
2009519338.tif 000014
および
（ｃ）別の例では、部分（２０）は
【０２２１】
【化７７】
2009519338.tif 000015
（式中、Ｒ１０は、アリール（たとえば、フェニル）およびアルキル（たとえば、エチル）からなる群から選択され、好ましくはＲ１０はフェニルまたはエチルである
（１８）
【０２２２】
【化７８】
2009519338.tif 000016
（式中、各Ｒ１０は独立して選択される）ここで、一例では、各Ｒ１０は、独立して選択され、ｔは２であり、別の例では、部分（１８）は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０であり、別の例では、部分（１８）は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０（式中、ｔは２）であり、別の例では、部分（１８）は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０であり、ｔは２であり、Ｒ１０はアルキル（たとえば、メチル）である
（１９）
【０２２３】
【化７９】
2009519338.tif 000017
（それぞれ、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ３２および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｒ１５）とも書く）、ここで、一例では、Ｒ１５は−ＯＨであり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１５は−ＯＨである
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ１０、たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ１０（式中、ｐは２）、ここで、
（ａ）一例ではｐは２であり、
（ｂ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、
（ｃ）別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（たとえば、メチル）からなる群から選択され、
（ｄ）別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（たとえば、メチル）からなる群から選択され、Ｒ３２はＨであり、
（ｅ）別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（たとえば、メチル）からなる群から選択され、Ｒ３２はＨであり、ｐは２であり、
（ｆ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１０はアルキルであり、
（ｇ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１０はメチルであり、
（ｈ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、ｐは２であり、Ｒ１０はアルキルであり、および
（ｉ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、ｐは２であり、Ｒ１０はメチルであり、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２（式中、各Ｒ１０は、独立して選択され、好ましくは、各Ｒ１０は、（ａ）Ｈ、（ｂ）アルキル（たとえば、メチル、ブチルおよびｉ−プロピル）、（ｃ）ヘテロアリール（たとえば、ピリジル）、（ｄ）アリール（たとえば、フェニル）、および（ｅ）シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）からなる群から独立して選択され、ここで、たとえば、各Ｒ１０は、Ｈ、メチル、ブチル、ｉ−プロピル、ピリジル、フェニルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、たとえば、前記−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２部分は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ）（ＣＨ３）２（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ４Ｈ９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ６Ｈ５）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ５Ｈ４Ｎ）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジル）、たとえば、
【０２２４】
【化８０】
2009519338.tif 000018
からなる群から選択され、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１８）３）（式中、各Ｒ１８は、Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９からなる群から独立して選択され、Ｒ１９は、アルキル（たとえば、メチル）および置換アリールアルキル（たとえば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ヒドロキシベンジル）、たとえば、−ｐ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ｐ−ＯＨベンジル）からなる群から選択される）、ここで、
（ａ）一例では、Ｒ１８およびＲ１９は先に定義した通りであり、ただし、少なくとも１個のＲ１８置換基はＨ以外であり（たとえば、一例では、１個のＲ１８はＨであり、残りの２個のＲ１８基はＨ以外であり、別の例では、２個のＲ１８置換基はＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）、
（ｂ）別の例では、Ｒ１８は、Ｈ、アリール（たとえば、フェニル）、置換されたアリール（たとえば置換フェニル、たとえばハロフェニル−、たとえばフルオロフェニル（たとえば、ｏ−Ｆ−フェニル））および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９からなる群から選択される、
（ｃ）別の例では、Ｒ１８は、Ｈ、フェニル、フルオロフェニル（たとえば、ｏ−Ｆ−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＯＨベンジル）、たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｐ−ＯＨベンジル））からなる群から選択され、
（ｄ）別の例では、Ｒ１８は、Ｈ、アリール（たとえば、フェニル）、置換されたアリール（たとえば置換フェニル、たとえばハロフェニル−、たとえばフルオロフェニル（たとえば、ｏ−Ｆ−フェニル））および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９からなる群から選択され、ただし、少なくとも１個のＲ１８置換基はＨ以外である（たとえば、一例では、１個のＲ１８はＨであり、残りの２個のＲ１８基はＨ以外であり、別の例では、２個のＲ１８置換基はＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）
（ｅ）別の例では、Ｒ１８は、Ｈ、フェニル、フルオロフェニル（たとえば、ｏ−Ｆ−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＯＨベンジル）、たとえば−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｐ−ＯＨベンジル））からなる群から選択され、ただし、少なくとも１個のＲ１８置換基はＨ以外である（たとえば、一例では、１個のＲ１８はＨであり、残りの２個のＲ１８基はＨ以外であり、別の例では２個のＲ１８置換基はＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）、
（ｆ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ１８は、Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９からなる群から独立して選択され、Ｒ１９は、アルキル（たとえばメチル）および置換されたアリールアルキル（たとえば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（たとえばヒドロキシベンジル）、たとえば、−ｐ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ｐ−ＯＨベンジル）からなる群から選択され、
（ｇ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は段落（ａ）で定義した通りであり、
（ｈ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は段落（ｂ）で定義した通りであり
（ｉ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は段落（ｃ）で定義した通りであり、
（ｊ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は段落（ｄ）で定義した通りであり、
（ｋ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は段落（ｅ）で定義した通りであり、および
（Ｉ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は段落（ｆ）で定義した通りであり、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、ここで、
一例では、Ｒ３２はＨであり、
別の例では、各Ｒ３０はＨであり、
別の例では、ｎは１であり、
別の例では、ｎは１であり、かつＲ３２はＨであり、
別の例では、各Ｒ１０はＨであり、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、かつ各Ｒ３０はＨであり、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、かつｎは１であり、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、ｎは１であり、かつ各Ｒ１０はＨであり、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、ｎは１であり、各Ｒ３０は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、かつ各Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、および
別の例では、Ｒ３２はＨであり、ｎは１であり、各Ｒ３０は、Ｈ、メチル、エチルおよびｉ−プロピルからなる群から独立して選択され（または各Ｒ３０は、Ｈおよびｉ−プロピルからなる群から独立して選択され、または１個のＲ３０はｉ−プロピルであり、もう１個のＲ３０はＨである）、かつ各Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチルおよびｉ−プロピルからなる群から独立して選択される（または各Ｒ１０はＨである）、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、たとえば、
【０２２５】
【化８１】
2009519338.tif 000019
（式中、ｒは、１〜３）、ここで、一例では、ｒは１、すなわち、一例では、ヘテロシクロアルケニルはジヒドロイミダゾリル、たとえば、
【０２２６】
【化８２−１】
2009519338.tif 000020
である、
（２５）
【０２２７】
【化８２−２】
2009519338.tif 000021
および
（２６）アリールアルケニル−（アラルケニル）、たとえば、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、
から独立して選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ
（２）−ＣＮ
（３）ハロ（たとえばＦ）
（４）アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびプロピル）
（５）置換されたアルキル（たとえば、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、置換メチルおよび置換エチル）、ここで、前記置換されたアルキルは、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル（たとえば、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ｃ）１〜３個のＦ原子で置換された−Ｏ−アルキル（たとえば−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））（前記−Ｏ−置換されたアルキル部分の例として、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない）、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（式中、Ｒ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル（たとえばメチル）、（ｉｉｉ）−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）、および（ｅ）ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、またたとえばＦであり、ハロ置換アルキル基の例として、−ＣＨＦ２が挙げられるが、これに限定されない）からなる群から選択される１〜３個の置換基（たとえば、１個の置換基）で置換されている（（５）に記載の置換されたアルキル基の例として、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられるが、これに限定されない）
（６）アルキニル（たとえば、エチニル）
（７）アルケニル（たとえば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２
（１０）−ＯＲ２３（たとえば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−Ｏ−フェニル）
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、ここで、一例では、Ｒ２６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（たとえば）であり、Ｒ４２はアルキル（たとえば、メチル）であり、別の例では、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である
（１２）シクロアルキル（たとえば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、たとえば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）
（１３）シクロアルキルアルキル（たとえば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、たとえば、シクロプロピル−ＣＨ２−およびシクロヘキシル−ＣＨ２−）
（１４）
【０２２８】
【化８３】
2009519338.tif 000022
（１５）−Ｏ−（置換されたアルキル）、ここで、置換されたアルキルは、１〜３個のＦ原子で置換される（該−Ｏ−（置換されたアルキル）部分の例として、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない）
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキル、たとえば（ａ）−Ｓ−アルキル（すなわちｔは０）、たとえば−Ｓ−ＣＨ３、および（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（すなわちｔは２）、たとえば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）
（１８）
【０２２９】
【化８４】
2009519338.tif 000023
ここで、該アルキル部分の例示として、メチルがある、
（１９）
【０２３０】
【化８５】
2009519338.tif 000024
（式中、各アルキルは独立して選択され、この部分の例示として、
【０２３１】
【化８６】
2009519338.tif 000025
が挙げられるが、これに限定されない、
（２０）
【０２３２】
【化８７】
2009519338.tif 000026
各アルキルは独立して選択され、この部分の例示として、
【０２３３】
【化８８−１】
2009519338.tif 000027
が挙げられるが、これに限定されない、
（２１）
【０２３４】
【化８８−２】
2009519338.tif 000028
（式中、各アルキルは独立して選択される）
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（式中、各Ｒ４８は、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）、ここで、この部分の例示として、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｈおよび−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｈが挙げられるが、これらに限定されない、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、たとえば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ここで、
（ａ）一例では、前記（１４）部分は
【０２３５】
【化８９】
2009519338.tif 000029
であり、ｎは１である
（ｂ）別の例では、前記（１４）部分は
【０２３６】
【化９０】
2009519338.tif 000030
である（すなわち、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨである）
（ｃ）別の例では、（ａ）においてＺ２は−ＮＨ−であり、
（ｄ）別の例では、（ｂ）においてＺ２は−ＮＨ−であり、
（ｅ）別の例では、（ａ）においてＺ２は−Ｏ−であり、
（ｆ）別の例では、（ｂ）においてＺ２は−Ｏ−であり、
（ｇ）別の例では、（ａ）においてＺ２は-ＣＨ２−であり、
（ｈ）別の例では、（ｂ）においてＺ２は-ＣＨ２−であり、
（ｉ）別の例では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、ｍは１であり、
（ｊ）別の例では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２６）２であり、
（ｋ）別の例では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２６）２であり、各Ｒ２６はＨである（すなわち、Ｒ２は−ＮＨ２である）
（１）別の例では、Ｒ２は−ＯＲ２３であり、および
（ｍ）別の例では、Ｒ２は-ＯＨ（すなわち、Ｒ２３はＨである）
からなる群から選択され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、
（１）Ｈ
（２）アルケニル（たとえば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）
（３）置換されたアルケニル
（４）アルキル
（５）置換されたアルキル
（６）シクロアルキル
（７）置換されたシクロアルキル
（８）シクロアルキルアルキル−
（９）置換されたシクロアルキルアルキル−
（１０）ヘテロシクロアルキル
（１１）置換されたヘテロシクロアルキル
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−
（１３）置換されたヘテロシクロアルキルアルキル−
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、一例では、Ｒ１０は、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６、たとえばメチル）からなる群から選択され、
（１５）アリールヘテロアリール−（たとえば、フェニルチアジアゾリル−）
（１６）置換されたアリールヘテロアリール−（たとえば、置換フェニルチアジアゾリル−）
（１７）ヘテロアリールアリール−、たとえば、ピリミジニルフェニル−、ピラジニルフェニル−、ピリジニルフェニル−（すなわちピリジルフェニル−）、フラニルフェニル−、チエニルフェニル−およびチアゾリルフェニル−
（１８）置換されたヘテロアリールアリール−、たとえば、置換ピリミジニルフェニル−、置換ピラジニルフェニル−、置換ピリジニルフェニル−（すなわち、置換ピリジルフェニル−）、置換フラニルフェニル−、置換チエニルフェニル−、置換チアゾリルフェニル−および置換ピリミジニルフェニル
（１９）アリール（たとえば、フェニル）
（２０）置換されたアリール（たとえば、置換フェニル）
（２１）ヘテロアリール（たとえば、チアゾリル、チエニル、ピリジルおよびピリミジニル）
（２２）置換されたヘテロアリール（たとえば、置換チアゾリル、置換ピリジルおよび置換ピリミジニル）、置換されたヘテロアリール基の例として、たとえば、ブロモアゾリル、ブロモピリミジニル−、フルオロピリミジニル−およびエテニルピリミジニルが挙げられる
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール（たとえば、ピリミジニルピリジル−およびピリミジニルチアゾリル）
（２４）置換されたヘテロアリールヘテロアリール（たとえば、置換ピリミジニル−ピリジル−）
（２５）アリール−アミノヘテロアリール−（たとえば、フェニル−ＮＨ−オキサジアゾリル−）
（２６）置換されたアリールアミノヘテロアリール−（たとえば、置換フェニル−ＮＨ−オキサジアゾリル−）
（２７）アリールアルキニル（たとえば、アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、たとえば、フェニルエチニル−）
（２８）置換されたアリールアルキニル−（たとえば、置換されたアリール（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル−、たとえば、置換フェニルエチニル−）
（２９）ヘテロアリールアルキニル−（たとえば、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル−、たとえば、ピリミジニルエチニル−）
（３０）置換されたヘテロアリールアルキニル−（たとえば、置換されたヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル−、たとえば、置換ピリミジニルエチニル）
からなる群から独立して選択され、
ここで、該Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の置換された基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、アルケニル（たとえば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、別の例ではＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（たとえば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
該Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の置換された基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、および他の例としてＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、一例では、前記置換されたヘテロアリールアリール（前記部分（１８））は、−ＮＨ２、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、たとえば、Ｆ）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
別の例では、前記置換されたアリール（前記部分（２０））は、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（たとえば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２Ｈ５）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される
別の例では、前記置換されたヘテロアリール（前記部分（２２））は、ハロ（たとえば、Ｂｒ、ＦおよびＣｌ）、アルケニル（たとえば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ２）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ５Ａは、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例ではＦ）、−ＯＨおよび-Ｏ−アルキル（たとえば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またたとえば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またたとえば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、一例では−Ｏ−ＣＨ３）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２（たとえば−ＮＨ２）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）およびアルキル（たとえばメチル）からなる群から選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＲ１０からなる群から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたアルキルヘテロアリール−、置換されたアルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニル、（たとえば
【０２３７】
【化９１】
2009519338.tif 000031
および置換されたヘテロシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
ここで、該Ｒ１０の置換されたアルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、別の例ではＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、すなわちＲ２６はメチルのようなアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、すなわち、Ｒ２６はエチルのようなアルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、すなわちＲ２６はメチルのようなアルキル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
該Ｒ１０の置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたアルキルヘテロアリール−および置換されたアルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）独立して選択される１〜３個のハロ原子（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）で置換されたアルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、置換されたアルキルの例として、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆが挙げられるが、これらに限定されない、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（たとえば、Ｒ３８はＨまたはアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルまたはエチル）、たとえばＲ３８はアルキル（たとえばメチル）であり、例示として−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）、（９）アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、（１０）アルケニル（たとえば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ２）、（１１）ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、別の例ではＦ）、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（たとえば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８（たとえば、Ｒ３８はＨまたはアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチルまたはエチル）であり、たとえば、Ｒ３８はアルキル（たとえば、メチルまたはエチル）であり、したがってたとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２）（ここで、（ａ）一例では、Ｒ３２はＨであり、（ｂ）別の例では、各Ｒ３０はＨであり、（ｃ）別の例では、ｎは２であり、（ｄ）別の例では、各Ｒ３８は独立して選択され、（ｅ）別の例では、各Ｒ３８はＨおよびアルキル（たとえばメチル）からなる群から独立して選択され、（ｆ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、かつ各Ｒ３８は独立して選択され、（ｇ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、かつ各Ｒ３８はＨおよびアルキル（たとえばメチル）からなる群から独立して選択され、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８、（ここで、一例では、ｔは２であり、別の例では、Ｒ３８はアルキル（たとえばメチル）であり、別の例では、ｔは２であり、かつＲ３８はアルキル（たとえばメチル）である）、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ３２−Ｒ３８）（ここで、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ３８はアルキル（たとえばプロピル）であり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、かつＲ３８はアルキル（たとえばプロピル）である）、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８（たとえば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８）（ここで、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ３８はアルキル（たとえばメチル）であり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、かつＲ３８はアルキル（たとえばメチル）である）、（１８）
【０２３８】
【化９２】
2009519338.tif 000032
（ここで、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ３８はＨであり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、かつＲ３８はＨである）、（１９）−ＮＨＲ２０（たとえば、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５）、および（２０）シクロアルキル（たとえば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、たとえばシクロプロピル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリール（たとえばトリアゾリル、たとえば
【０２３９】
【化９３】
2009519338.tif 000033
からなる群から選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリールおよびアルキルアリール−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−、およびアルキルアリール−からなる群から選択され；
Ｒ２０はアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチルまたはエチル）を表し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチルおよびｉ−プロピル）、アリール（たとえばフェニル）、シクロアルキル（たとえば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、たとえば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル−（たとえば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル−、たとえば−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、たとえば−（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ここで、各−（ＣＨ２）ｎ−部分の各Ｈは、独立して、アルキル基（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）で置換しうる）からなる群から選択され、ここで、一例では、ｎは１であり、−ＣＨ２−部分は置換されず、つまり、−ＣＨ２−シクロアルキル、たとえば、−ＣＨ２−シクロプロピルが前記シクロアルキルアルキル−部分の一例である）；
各Ｒ２６は、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチルおよびエチル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２８は、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチルまたはエチル）であり；
各Ｒ３０は、Ｈ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、およびＦからなる群から独立して選択され、ここで、一例では、各Ｒ３０はＨであり；
各Ｒ３２は、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびプロピル）からなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ３２は一般的にＨであり；
各Ｒ３５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル（たとえばメチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピル）からなる群から独立して選択され、ここで、一例では、両Ｒ３５置換基は、同じまたは異なり、アルキル基（たとえば、両Ｒ３５基は、同じアルキル基、たとえばメチル）であり、別の例では、１個のＲ３５基はＨであり、もう１つのＲ３５基は、アルキル、たとえばメチルであり、別の例では、各Ｒ３５は、好ましくはＨであり；
Ｒ３６は、Ｈ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびプロピル）、および−Ｏ−アルキル（たとえば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、たとえば−ＯＣＨ３）からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ３６はＨおよびメチルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ３６はＨであり；
各Ｒ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルアリール−、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたアルキルヘテロアリールおよび置換されたアルキルアリール−からなる群から独立して選択され、ここで、
該Ｒ３８の置換されたアルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、他の例ではＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
該Ｒ３８の置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたアルキルヘテロアリール−、および置換されたアルキルアリールは、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（たとえば、Ｒ２６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチルまたはエチルであり、たとえば、Ｒ２６はアルキル（たとえばメチル）であり、したがって−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６の一例は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）、（９）アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、（１０）アルケニル（たとえば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、（１１）ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、別の例ではＦ）、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（たとえば、Ｒ２６はＨであり、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチルまたはエチルであり、たとえば、Ｒ２６は、アルキル（たとえば、メチルまたはエチル）、したがって、たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２）（式中、（ａ）一例では、Ｒ３２はＨであり、（ｂ）別の例では、各Ｒ３０はＨであり、（ｃ）別の例では、ｎは２であり、（ｄ）別の例では、各Ｒ２６は独立して選択され、（ｅ）別の例では、各Ｒ２６はＨおよびメチルからなる群から独立して選択される）、（ｆ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、かつ各Ｒ２６は独立して選択され、（ｇ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、かつ各Ｒ２６は、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６（式中、一例では、ｔは２であり、別の例では、Ｒ２６はメチルであり、別の例では、ｔは２であり、かつＲ２６はメチルである）、（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ２６はアルキル（たとえばプロピル）であり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、かつＲ２６はアルキル（たとえばプロピル）である）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６）（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ２６はアルキル（たとえばメチル）であり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、かつＲ２６はアルキル（たとえばメチル）である）（１８）
【０２４０】
【化９４】
2009519338.tif 000034
（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ２６はＨであり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、かつＲ２６はＨである）、および（１９）−ＮＨＲ２０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４２は、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、−ＣＨ３）、アリール（たとえば、フェニル）、ヘテロアリール（たとえば、チアゾリルおよびピリジル）、およびシクロアルキル（たとえば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル）からなる群から選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、シクロアルキル（たとえば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、たとえば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（たとえば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、たとえば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−メチル−、たとえば、シクロプロピルメチル−およびシクロヘキシル−メチル−）であり、一例では、Ｒ４４はＨである）からなる群から選択され；
各Ｒ４６は、Ｈ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、たとえば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、シクロアルキル（たとえば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、たとえば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（たとえば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、たとえば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−メチル−、たとえば、シクロプロピルメチル−およびシクロヘキシル−メチル−）からなる群から独立して選択され、一例では、各Ｒ４６Ｈである）。
【０２４１】
Ｒ１が、シクロアルキル基（すなわち、Ｒ１はＲ１０であり、該Ｒ１０がシクロアルキル）の場合、該シクロアルキル基の例として、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、Ｒ１はＲ１０であり、該Ｒ１０がヘテロシクロアルキル）の場合、ヘテロシクロアルキル基の例として、モルホニリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
Ｒ１が、ヘテロアリール基（すなわち、Ｒ１はＲ１０であり、該Ｒ１０がヘテロアリール）の場合、ヘテロアリール基の例として、
（ａ）置換されていないヘテロアリール、
（ｂ）ヘテロアリールであって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（たとえば、Ｒ３８はアルキル、たとえばメチル）、−ＮＨＲ２０（たとえば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（たとえば、−ＯＣＨ３）、シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）およびハロ（たとえばＣｌ）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
（ｃ）ヘテロアリールであって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−Ｏ、およびピリミジニルからなる群から選択されヘテロアリール、
（ｄ）ヘテロアリールであって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−Ｏおよびピリミジニルからなる群から選択され、
該ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（たとえば、Ｒ３８は、メチルのようなアルキル）、−ＮＨＲ２０（たとえば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（たとえば、−ＯＣＨ３）、シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）およびハロ（たとえば、Ｃｌ）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるヘテロアリール、
（ｅ）ヘテロアリールであって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８で置換されたチエニル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）置換チエニル）、−ＮＨＲ２０で置換されたチアゾリル、たとえば、（−ＮＨＣＨ３置換チアゾリル）、ハロで置換されたピリジル（たとえば、Ｃｌ置換ピリジル）、−ＯＲ２０で置換されたピリジル（たとえば、メチル置換ピリジル）および−ＯＲ２０で置換されたピリミジニル（たとえば、−ＯＣＨ３置換ピリミジニル）からなる群から選択されるヘテロアリール、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
Ｒ１が、ヘテロアリールアルキル基（すなわち、Ｒ１はＲ１０であり、該Ｒ１０がヘテロアリールアルキルである）である場合、該ヘテロアリールアルキル基の例として、
（ａ）置換されていないヘテロアリールアルキル−、
（ｂ）ヘテロアリールアルキル−であって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（たとえば、Ｒ３８は、メチルのようなアルキル）、−ＮＨＲ２０（たとえば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（たとえば、−ＯＣＨ３）およびハロ（たとえば、Ｃｌ）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるヘテロアリールアルキル−、
（ｃ）ヘテロアリールアルキル−であって、ピロリルアルキル−（たとえば、ピロリルＣＨ２−）、ピラゾリルアルキル−（たとえば、ピラゾリルＣＨ２−）、イミダゾリルアルキル−（たとえば、イミダゾリルＣＨ２−）、フラニルアルキル−（たとえば、フラニルＣＨ２−）、チエニルアルキル−（たとえば、チエニルＣＨ２−）、チアゾリルアルキル−（たとえば、チアゾリルＣＨ２−）、ピリジルアルキル−（たとえば、ピリジルＣＨ２−）、ピリジルＮ−Ｏアルキル−（たとえば、ピリジル（Ｎ−Ｏ）ＣＨ２−）およびピリミジニルアルキル−（たとえば、ピリミジニルＣＨ２−）からなる群から選択されるヘテロアリールアルキル−、
（ｄ）ヘテロアリールアルキルであって、ピロリルアルキル−（たとえば、ピロリルＣＨ２−）、ピラゾリルアルキル−（たとえば、ピラゾリルＣＨ２−）、イミダゾリルアルキル−（たとえば、イミダゾリルＣＨ２−）、フラニルアルキル−（たとえば、フラニルＣＨ２−）、チエニルアルキル−（たとえば、ＣＨ２−）、チアゾリルアルキル−（たとえば、チアゾリルＣＨ２−）、ピリジルアルキル−（たとえば、ピリジルＣＨ２−）、ピリジルＮ−Ｏアルキル−（たとえば、ピリジル（Ｎ−Ｏ）ＣＨ２−）およびピリミジニルアルキル−（たとえば、ピリミジニルＣＨ２−）からなる群から選択され、該ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（たとえば、Ｒ３８は、メチルのようなアルキル）、−ＮＨＲ２０（たとえば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（たとえば、−ＯＣＨ３）およびハロ（たとえば、Ｃｌ）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるヘテロアリールアルキル、および
（ｅ）ヘテロアリールアルキル−であって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０基で置換されたチエニルアルキル−（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３置換チエニルＣＨ２−）、−ＮＨＲ２０で置換されたチアゾリルアルキル−、たとえば、（−ＮＨＣＨ３置換チアゾリルＣＨ２−）、ハロで置換されたピリジルアルキル−（たとえば、−Ｃｌ置換ピリジルＣＨ２−）、−ＯＲ２０で置換されたピリジルアルキル−（たとえば、メチル置換ピリジルＣＨ２−）および−ＯＲ２０で置換されたピリミジニルアルキル−（たとえば、−ＯＣＨ３置換ピリミジニルＣＨ２−）  からなる群から選択されるヘテロアリールアルキル−
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
Ｒ１が、アリール基（すなわち、Ｒ１はＲ１０であり、該Ｒ１０がアリール）の場合、アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられ、好ましくはフェニルであるが、これらに限定されない。
【０２４６】
Ｒ１が、アリールアルキル基（すなわち、Ｒ１はＲ１０であり、該Ｒ１０がアリールアルキル）の場合、アリールアルキル基の例示として、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎフェニル（たとえば、−（ＣＨ２）ｎフェニル）が挙げられ、ここで、一例では、該アリールアルキルは−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎフェニル（式中、ｎは１である）であり、別の例では、該アリールアルキルは−（ＣＨ２）ｎフェニル（式中、ｎは１である）（すなわち、アリールアルキルはベンジル）であるが、これらに限定されない。
【０２４７】
Ｒ１が、置換されたアリールアルキル基（すなわち、Ｒ１はＲ１０であり、該Ｒ１０が置換されたアリールアルキル）である場合、置換されたアリールアルキル基の例として、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ置換フェニル（たとえば、−（ＣＨ２）ｎ置換フェニル）が挙げられ、ここで、一例では、置換されたアリールアルキルは−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ置換フェニル（式中、ｎは１である）であり、別の例では、置換されたアリールアルキルは、−（ＣＨ２）ｎ置換フェニル（式中、ｎは１である）（すなわち、置換されたアリールアルキルは、置換ベンジル）であり、ここで、置換されたアリールアルキルのアリール部分は、ハロ（たとえば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、−ＣＦ３およびＯＲ２０（たとえば、−ＯＣＨ３）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているが、これらに限定されない。
【０２４８】
当業者であれば、Ｑ１がアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２個の縮合環に共通の２個の炭素原子は、置換されないことは理解するであろう。したがって、Ｑ１が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２．９において、Ｒ３およびＲ４基は存在しない。Ｒ３およびＲ４位置に縮合されたＱ１が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２．１０中にＲ３およびＲ４基は存在しない。Ｒ６およびＲ７位置に縮合されたＱ１が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２．１０中にＲ６およびＲ７基は存在しない。Ｒ３およびＲ４位置に縮合されたＱ１が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２．１１中にＲ３およびＲ４基は存在しない。Ｒ３およびＲ４位置に縮合されたＱ１が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２．１３中にＲ３およびＲ４基は存在しない。Ｒ３およびＲ４位置に縮合されたＱ１が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２．１４中にＲ３およびＲ４基は存在しない。Ｒ３およびＲ４位置に縮合されたＱ１が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２．１５中にＲ３およびＲ４基は存在しない。Ｒ３およびＲ４位置に縮合されたＱ１が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、２．１５中にＲ６およびＲ７基は存在しない。
【０２４９】
式１．０の化合物の一実施形態では、ｚは１である。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、式１．０Ａ１：
【０２５０】
【化９５】
2009519338.tif 000035
で表される。
【０２５１】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、Ｒ３６はＨである。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、式１．０Ａ：
【０２５２】
【化９６】
2009519338.tif 000036
で表される。
【０２５３】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｚは１であり、Ｒ３６は−ＯＣＨ３である。
【０２５４】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピルおよびプロピルからなる群から独立して選択される（たとえば、１個のＲ３５はＨでありもう１個はメチルであり、あるいは両Ｒ３５置換基はメチルであり、好ましくは、両Ｒ３５置換基がＨである）。
【０２５５】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピルからなる群から独立して選択され（たとえば、１個のＲ３５はＨでありもう１個はメチルであり、あるいは両Ｒ３５置換基はメチルであり、好ましくは両Ｒ３５置換基がＨである）、Ｒ３６は、Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択される。
【０２５６】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピルからなる群から独立して選択され（たとえば、１個のＲ３５はＨでありもう１個はメチルであり、あるいは両Ｒ３５置換基はメチルであり、好ましくは、両Ｒ３５置換基はＨである）、Ｒ３６は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【０２５７】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピルからなる群から独立して選択され（たとえば、１個のＲ３５はＨでありもう１個はメチルであり、あるいは両Ｒ３５置換基はメチルであり、好ましくは両Ｒ３５置換基はＨである）、Ｒ３６はＨである。
【０２５８】
式１．０の化合物の別の実施形態では、各Ｒ３５はＨである。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、式１．０Ｂ１：
【０２５９】
【化９７】
2009519338.tif 000037
で表される。
【０２６０】
式１．０の化合物の別の実施形態では、各Ｒ３５はＨであり、Ｒ３６はＨである。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、式１．０Ｂ：
【０２６１】
【化９８】
2009519338.tif 000038
で表される。
【０２６２】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは好ましくは１であり、各Ｒ３５は好ましくはＨである。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、式１．０Ｃ１：
【０２６３】
【化９９】
2009519338.tif 000039
で表される。
【０２６４】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは好ましくは１であり、各Ｒ３５は好ましくはＨであり、かつＲ３６はＨである。したがって、好ましくは、式１．０の化合物は、式１．０Ｃ：
【０２６５】
【化１００】
2009519338.tif 000040
で表される。
【０２６６】
本発明の別の実施形態は、式１．１Ａ：
【０２６７】
【化１０１】
2009519338.tif 000041
で表される式１．０の化合物に関する。
【０２６８】
本発明の別の実施形態は、式１．１：
【０２６９】
【化１０２】
2009519338.tif 000042
（式中、置換基の全ては式１．０で定義した通りである）で表される式１．０の化合物に関する。
【０２７０】
本発明の別の実施形態は、式１．０および１．１Ａの化合物に関し、ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は−ＣＨ＝である。したがって、
本発明の一実施形態は、式１．２Ａ：
【０２７１】
【化１０３】
2009519338.tif 000043
で表される化合物に関する。
【０２７２】
本発明の別の実施形態は、式１．０および１．１１の化合物に関し、ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、−ＣＨ＝である。したがって、本発明の一実施形態は、式１．２：
【０２７３】
【化１０４】
2009519338.tif 000044
（式中、置換基の全ては式１．０で定義した通りである）で表される化合物に関する。
【０２７４】
本発明の別の実施形態は、式１．３Ａ：
【０２７５】
【化１０５】
2009519338.tif 000045
で表される式１．０の化合物に関する。
【０２７６】
本発明の別の実施形態は、式１．３：
【０２７７】
【化１０６】
2009519338.tif 000046
（式中、置換基の全ては式１．０で定義した通りである）で表される式１．０の化合物に関する。
【０２７８】
Ｑの例として、部分２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１４または２．１５（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択されるが、これらに限定されない。
【０２７９】
また、Ｑの例として、部分２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１４または２．１５（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８０】
また、Ｑの例として、部分２．１７、２．１８、２．１９、２．２０および２．２１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
また、Ｑの例として、部分２．１７、２．１８、２．１９、２．２０および２．２１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＨである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
Ｑの例として、部分２．１２、２．１３または２．１６（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８３】
また、Ｑの例として、部分２．１２、２．１３または２．１６（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８４】
Ｑの例として、部分２．２２（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８５】
また、Ｑの例として、部分２．２２（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８６】
したがって、Ｑの一例では、Ｑは、部分２．１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される。
【０２８７】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０２８８】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０２８９】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０２９０】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０２９１】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０２９２】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．３（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０２９３】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．３（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０２９４】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．３（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０２９５】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．４（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０２９６】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．４（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０２９７】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．４（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０２９８】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．５（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．５（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０２９９】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．５（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３００】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．６（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３０１】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．６（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３０２】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．７（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３０３】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．７（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３０４】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．７（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３０５】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．８（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３０６】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．８（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３０７】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．８（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３０８】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．９または２．１０（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３０９】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．９または２．１０（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３１０】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．９または２．１０（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３１１】
Ｑの別の例ではＱは、部分２．１１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３１２】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３１３】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３１４】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１２または２．１３（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３１５】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１２または２．１３（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３１６】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１２または２．１３（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３１７】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１４または２．１５（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３１８】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１４または２．１５（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３１９】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１４または２．１５（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３２０】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１６（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３２１】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１７（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３２２】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１７（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３２３】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１７（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３２４】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１８（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３２５】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１８（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３２６】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１８（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３２７】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１９（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３２８】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１９（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３２９】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．１９（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３３０】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２０（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３３１】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２０（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３３２】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２０（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３３３】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３３４】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３３５】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２１（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３３６】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２２（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル）からなる群から独立して選択される）である。
【０３３７】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２２（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）である。
【０３３８】
Ｑの別の例では、Ｑは、部分２．２２（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０３３９】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０３４０】
【化１０７】
2009519338.tif 000047
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３４１】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０３４２】
【化１０８】
2009519338.tif 000048
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３４３】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０３４４】
【化１０９】
2009519338.tif 000049
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３４５】
Ｑ置換基２．４の例は、
【０３４６】
【化１１０】
2009519338.tif 000050
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３４７】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０３４８】
【化１１１】
2009519338.tif 000051
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３４９】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０３５０】
【化１１２】
2009519338.tif 000052
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３５１】
Ｑ置換基２．５の例は、
【０３５２】
【化１１３】
2009519338.tif 000053
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３５３】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０３５４】
【化１１４】
2009519338.tif 000054
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３５５】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０３５６】
【化１１５】
2009519338.tif 000055
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３５７】
Ｑ置換基２．６の例は、
【０３５８】
【化１１６】
2009519338.tif 000056
である。
【０３５９】
Ｑ置換基２．７の例は、
【０３６０】
【化１１７】
2009519338.tif 000057
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３６１】
Ｑ置換基２．７の例は、
【０３６２】
【化１１８】
2009519338.tif 000058
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３６３】
Ｑ置換基２．７の例は、
【０３６４】
【化１１９】
2009519338.tif 000059
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３６５】
Ｑ置換基２．８の例は、
【０３６６】
【化１２０】
2009519338.tif 000060
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３６７】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０３６８】
【化１２１】
2009519338.tif 000061
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３６９】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０３７０】
【化１２２】
2009519338.tif 000062
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３７１】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０３７２】
【化１２３】
2009519338.tif 000063
である。
【０３７３】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０３７４】
【化１２４】
2009519338.tif 000064
である。
【０３７５】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０３７６】
【化１２５】
2009519338.tif 000065
である。
【０３７７】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０３７８】
【化１２６】
2009519338.tif 000066
である。
【０３７９】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０３８０】
【化１２７】
2009519338.tif 000067
である。
【０３８１】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０３８２】
【化１２８】
2009519338.tif 000068
である。
【０３８３】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０３８４】
【化１２９】
2009519338.tif 000069
である。
【０３８５】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０３８６】
【化１３０】
2009519338.tif 000070
である。
【０３８７】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０３８８】
【化１３１】
2009519338.tif 000071
である。
【０３８９】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０３９０】
【化１３２】
2009519338.tif 000072
である。
【０３９１】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０３９２】
【化１３３】
2009519338.tif 000073
である。
【０３９３】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０３９４】
【化１３４】
2009519338.tif 000074
である。
【０３９５】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０３９６】
【化１３５】
2009519338.tif 000075
である。
【０３９７】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０３９８】
【化１３６】
2009519338.tif 000076
である。
【０３９９】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０４００】
【化１３７】
2009519338.tif 000077
である。
【０４０１】
Ｑ置換基の別の例は、ピペラジン環：
【０４０２】
【化１３８】
2009519338.tif 000078
であって、Ｒ３基からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されるピペラジン環であって、ただし、前記１または２個の置換基は、Ｈではない。一実施形態では、前記置換基は、アルキル基（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、たとえばメチル）からなる群から選択される。別の実施形態では、前記ピペラジン環上に１個の置換基がある。別の実施形態では、前記ピペラジン環上に１個の置換基があり、該置換基はメチルである。
【０４０３】
Ｑ置換基の他の例は、ピペラジン環：
【０４０４】
【化１３９】
2009519338.tif 000079
である。
【０４０５】
Ｑ置換の別の例は、ピペリジン環：
【０４０６】
【化１４０】
2009519338.tif 000080
であって、Ｒ３基からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されるピペリジン環であって、ただし、前記１または２個の置換基はＨではない。一実施形態では、前記置換基は、アルキル基（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、たとえばメチル）からなる群から選択される。別の実施形態では、前記ピペリジノ環上に１個の置換基がある。別の実施形態では、前記ピペリジン環上に１個の置換基があり、該置換基はメチルである。
【０４０７】
Ｑ置換基２．１６の一例：
【０４０８】
【化１４１】
2009519338.tif 000081
で、Ｑ１はヘテロアリールである。
【０４０９】
Ｑ置換基２．１６の別の例では、Ｑ１はアリールである。
【０４１０】
したがって、Ｑ置換基２．１６の一例は、２．１６Ａ：
【０４１１】
【化１４２】
2009519338.tif 000082
（すなわち、Ｑ１はピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、Ｈである）である。
【０４１２】
別の例では、Ｑ置換基２．１６は、２．１６Ａ１：
【０４１３】
【化１４３】
2009519338.tif 000083
である。
【０４１４】
Ｑ置換２．１６の別の例は、２．１６Ｂ：
【０４１５】
【化１４４】
2009519338.tif 000084
（すなわち、Ｑ１はフェニルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈである）である。
【０４１６】
Ｑ置換基が、２個の環Ｑ１を含む場合、環Ｑ１は、それぞれ独立して選択される。一般的に、Ｑ１シクロアルキル環およびＱ１置換シクロアルキル環は、５〜７個の環炭素を含む。一般的に、ヘテロシクロアルキルＱ１環および置換へテロシクロアルキルＱ１環は、５〜７個の環炭素を含み、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個（一般的に１または２個、一般的に１個）の環ヘテロ原子を含む。一般的に、ヘテロアリールＱ１環および置換されたヘテロアリールＱ１環は、５〜７個の環炭素を含み、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個（一般的に１または２個、一般的に１個）の環ヘテロ原子を含む。環Ｑ１の例示として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。また、環Ｑ１の例示として、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピラニル、置換ピロリジニル、置換モルホリニル、置換チオモルホリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピロリル、置換ピラゾリル、置換フラニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換イミダゾリル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシルおよび置換シクロヘプチル（ここで、該置換Ｑ１環は、Ｒ１０部分から選択される１〜３個の置換基で置換される）も挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１７】
一般的に、Ｑ２シクロアルキル環およびＱ２置換されたシクロアルキル環は、５〜７個の環炭素を含む。一般的に、ヘテロシクロアルキルＱ２環および置換されたヘテロシクロアルキルＱ１環は、５〜７個の環炭素を含み、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個（一般的に１または２個、一般的に１個）の環ヘテロ原子を含む。
【０４１８】
環Ｑ２の例示として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。また、環Ｑ２の例示として、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピラニル、置換ピロリジニル、置換モルホリニル、置換チオモルホリニル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシルおよび置換シクロヘプチル（ここで、該置換Ｑ１環は、Ｒ１０部分から選択される１〜３個の置換基で置換される）も挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１９】
一例ではＱ置換基２．１７は、
【０４２０】
【化１４５】
2009519338.tif 000085
（式中、Ｒ５Ａはハロである）である。
【０４２１】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、
【０４２２】
【化１４６】
2009519338.tif 000086
である。
【０４２３】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、
【０４２４】
【化１４７】
2009519338.tif 000087
である。
【０４２５】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、
【０４２６】
【化１４８】
2009519338.tif 000088
（式中、Ｒ５Ａは、アルコキシ、たとえば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである）である。
【０４２７】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、
【０４２８】
【化１４９】
2009519338.tif 000089
である。
【０４２９】
本発明の化合物（たとえば、式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３および１．３Ａの化合物）に関し、Ｒ１の例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３０】
【化１５０】
2009519338.tif 000090
【０４３１】
【化１５１】
2009519338.tif 000091
【０４３２】
【化１５２】
2009519338.tif 000092
【０４３３】
【化１５３】
2009519338.tif 000093
【０４３４】
【化１５４】
2009519338.tif 000094
【０４３５】
【化１５５】
2009519338.tif 000095
【０４３６】
【化１５６】
2009519338.tif 000096
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、アリール（たとえば、フェニル）である。
【０４３７】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、置換されたアリール、たとえば、
【０４３８】
【化１５７】
2009519338.tif 000097
である。
【０４３９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール（たとえば、一実施形態では、Ｒ１はピリジルＮ−オキシド、別の実施形態では、Ｒ１はピリジル、たとえば、
【０４４０】
【化１５８】
2009519338.tif 000098
である。
【０４４１】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、置換されたヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）である。
【０４４２】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、置換されたヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）たとえば
【０４４３】
【化１５９】
2009519338.tif 000099
である。
【０４４４】
本発明の化合物（たとえば、式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３および１．３Ａの化合物）に関し、Ｒ５の例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４５】
【化１６０】
2009519338.tif 000100
【０４４６】
【化１６１】
2009519338.tif 000101
【０４４７】
【化１６２】
2009519338.tif 000102
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、
【０４４８】
【化１６３】
2009519338.tif 000103
【０４４９】
【化１６４】
2009519338.tif 000104
からなる群から選択される。
【０４５０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、
【０４５１】
【化１６５】
2009519338.tif 000105
からなる群から選択される。
【０４５２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、
【０４５３】
【化１６６】
2009519338.tif 000106
である。
【０４５４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は
【０４５５】
【化１６７】
2009519338.tif 000107
である。
【０４５６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は
【０４５７】
【化１６８】
2009519338.tif 000108
である。
【０４５８】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１（式中、Ｒ１１は−ＯＲ１０Ｒ２である）である。
【０４５９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１（式中、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はＨまたはアルキルである）である。
【０４６０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１（式中、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はアルキル（たとえばメチル）である）である。
【０４６１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１（式中、ｍは１であり、Ｒ１１は、−ＯＲ１０である）である。
【０４６２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１（式中、ｍは１であり、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はＨまたはアルキルである）である。
【０４６３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１（式中、ｍは１であり、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はアルキルである）である。
【０４６４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１（式中、ｍは１であり、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、ＯＲ１０はメチルである（すなわち、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣＨ３））である。
【０４６５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、-ＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルであり、該アルキルはメチルである（すなわち、Ｒ２は−ＯＣＨ３））である。
【０４６６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はアルキニルである。アルキニル基の例は、エチニル：
【０４６７】
【化１６９】
2009519338.tif 000109
である。アルキニル基の別の例は、プロピニル：
【０４６８】
【化１７０】
2009519338.tif 000110
である。
【０４６９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、アルケニルである。歩けに津の例は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０４７０】
好ましくは、Ｒ２は、エチニル、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０４７１】
Ｒ２−（ＣＨ２）ｍＲ１１基の追加の例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２−トリアゾリル、たとえば、
【０４７２】
【化１７１】
2009519338.tif 000111
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７３】
Ｒ２の追加の例示として、Ｈ、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＳＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＳＣＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨｓ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨｓ）＝ＮＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＨ、−Ｃ（ＣＨｓ）＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨｓ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７４】
本発明の一実施形態ではＲ３は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０４７５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０４７６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０４７７】
本発明の一実施形態では、Ｒ４はＲ４Ｈである。
【０４７８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される。
【０４７９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【０４８０】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、Ｒ６Ｈである。
【０４８１】
本発明の一実施形態では、Ｒ７は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０４８２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０４８３】
本発明の一実施形態では、Ｒ７はＨである。
【０４８４】
本発明の一実施形態では、Ｒ８はＨである。
【０４８５】
本発明の一実施形態では、Ｙ１は炭素である。
【０４８６】
本発明の一実施形態では、Ｙ２は炭素である。
【０４８７】
本発明の一実施形態では、Ｙ３は炭素である。
【０４８８】
本発明の一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は炭素である。
【０４８９】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）、（ここで、置換基Ｑは、２．１６であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）に関する。
【０４９０】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）（ここで、置換基Ｑは２．１６Ａであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）に関する。
【０４９１】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）（ここで、置換基Ｑは２．１６Ｂであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される）に関する。
【０４９２】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）（ここで、置換基Ｑは２．１６であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はＨである）に関する。
【０４９３】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）（ここで、置換基Ｑは２．１６Ａであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はＨである）に関する。
【０４９４】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）（ここで、置換基Ｑは２．１６Ｂであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈである）に関する。
【０４９５】
本発明の化合物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する。したがって、本発明は、さらに、哺乳類、特にヒトにおいて、有効量（たとえば、治療有効量）の１種以上（たとえば１種）の本発明を投与することによって、ＥＲＫを阻害する方法を提供する。ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２を阻害するために本発明の化合物を患者に投与することは、癌の治療において有用である。
【０４９６】
本明細書において記載される癌を治療する任意の方法に関し、他に記載がない限り、該方法は、場合によっては、有効量の１種以上（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種）の化学療法剤の投与も含みうる。化学療法剤は、本発明の化合物と同時にまたは順番に投与することができる。
【０４９７】
本明細書で記載する癌を治療する方法は、薬物（すなわち、化合物、医薬的に活性な成分または医薬組成物）の組合せを使用する方法を含む（すなわち、本発明の癌を治療する方法は、併用療法を含む）。当業者であれば、薬物は一般的に、医薬組成物として、個別に投与されることを理解するであろう。複数の薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【０４９８】
本明細書で記載する癌を治療する任意の方法に関し、他に記載されていない限り、該方法は、場合によっては、有効量の放射線療法の投与も含む。放射線療法に関しては、γ−放射が好ましい。
【０４９９】
本発明の方法により治療してもよい癌の例として、（Ａ）肺癌（たとえば、肺腺癌および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（たとえば、膵臓カルシノーマ、たとえば、膵外分泌腺癌腫）、（Ｃ）結腸癌（たとえば、結腸直腸カルシノーマ、たとえば、結腸腺癌および結腸腺腫）、（Ｄ）骨髄性白血病（たとえば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺癌、（Ｆ）骨髄異形成症侯群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱カルシノーマ、（Ｈ）表皮カルシノーマ、（Ｉ）メラノーマ、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭頚部癌（たとえば、頭頚部の扁平上皮癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳腫瘍（たとえば、グリオーマ、たとえば多形性グリオーマ芽細胞腫）、（Ｏ）間葉由来の癌（たとえば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）奇形癌、（Ｒ）神経芽細胞腫、（Ｓ）腎臓カルシノーマ、（Ｔ）肝腫瘍、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫および（Ｗ）未分化甲状腺カルシノーマが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５００】
化学療法剤（抗悪性腫瘍剤）として、微小管作用剤、アルキル化剤、抗代謝剤、天然生成物およびそれらの誘導体、ホルモン剤およびステロイド剤（合成類縁体を含む）および
合成薬品が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０１】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）の例として、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
【０５０２】
抗代謝剤（葉酸拮抗剤、ピリミジン類縁体、プリン類縁体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）の例として、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビンが挙げられる。
【０５０３】
天然生成物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）の例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、微小管作用剤であり、タキソール（登録商標）として市販されている）、パクリタキセル誘導体（たとえば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（とりわけＩＦＮ−ａ）、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０５０４】
ホルモン剤およびステロイド剤（合成薬品類縁体を含む）の例として、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、タモキシフェン、メチルプレドニソロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェンおよびゾラデクッスが挙げられる。
【０５０５】
合成薬品（白金配位錯体のような無機錯体を含む）の例として、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾールおよびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０５０６】
他の化学療法剤の例として、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、およびドロロキサシンが挙げられる。
【０５０７】
ここで使用される微小管作用剤（たとえば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、微小管形成および／または作用に影響することによって、細胞有糸分裂を妨害する、すなわち、抗有糸分裂作用を有する、化合物である。そのような薬剤は、たとえば、微小管安定剤または微小管形成を阻害する薬剤となりうる。
【０５０８】
本発明の方法において有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（たとえば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（たとえば、タキソテール、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、ビンブラスチンスルフェート（ＮＳＣ４９８４２）、ビンクリスチンスルフェート（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモライド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬剤の例は、たとえば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４，Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：１０５６０−１０５６４，Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２，Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５、およびＰａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２に記載されている。
【０５０９】
パクリタキセル様活性を有する化学療法剤として、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）類縁体が挙げられるが、これらに限定されない。
パクリタキセルおよびその誘導体（たとえば、タキソールおよびタキソテール）は、市販されている。さらに、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体および類縁体を製造する方法は、当業者に周知である（米国特許第５，５６９，７２９、５，５６５，４７８、５，５３０，０２０、５，５２７，９２４、５，５０８，４４７、５，４８９，５８９、５，４８８，１１６、５，４８４，８０９、５，４７８，８５４、５，４７８，７３６、５，４７５，１２０、５，４６８，７６９、５，４６１，１６９、５，４４０，０５７、５，４２２，３６４、５，４１１，９８４、５，４０５，９７２および５，２９６，５０６号明細書参照）。
【０５１０】
さらに詳しくは、本明細書で使用される用語「パクリタキセル」は、タキソール（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物を言う。タキソール（登録商標）は、有糸分裂に関し正しい構造に再編成できない安定した微小管束へのチューブリン部分の重合を強化することによって、真核細胞複製を阻害する。使用可能な多くの化学療法剤薬物の中で、パクリタキセルは、卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を始めとする薬物治療抵抗性腫瘍に対する臨床試験において有効性があるため、関心を集めている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０５１１】
追加の微小管作用剤は、たとえば、細胞アッセイと組み合わせてパクリタキセル類縁体のチューブリン重合活性を測定し、これらの化合物の有糸分裂において細胞をブロックする潜在性を測定する半自動化アッセイのような、当該分野で公知の多くのアッセイの１つを使用して、評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照）。
【０５１２】
一般的に、試験化合物の活性は、細胞を該化合物に接触させ、細胞周期が、特に有糸分裂事象の阻害によって、妨害されたかどうかを判定することによって、判定される。そのような阻害は、有糸分裂装置の妨害、たとえば、正常なスピンドル形成の妨害によって媒介されるであろう。有糸分裂が妨害された細胞は、形態の変化（たとえば、微小管の圧縮、染色体の数の増加など）を特徴とする
チューブリン重合活性を有する可能性のある化合物は、インビトロでスクリーニングすることができる。たとえば、化合物を、増殖の阻害および／または細胞形態の変化、特に微小管圧縮について、培養ＷＲ２１細胞（ライン６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスに由来）に対してスクリーニングする。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を持つヌードマウスを使用して、可能性のある試験化合物のインビボスクリーニングを実施することができる。このスクリーニング方法の詳しいプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０に記載されている。
【０５１３】
所望の活性に関し、化合物をスクリーニングするほかの方法は、当業者に周知である。通常そのようなアッセイは、微小管の集合および／または分解の阻害に関するアッセイを含む。微小管集合に関するアッセイは、たとえば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ，８９：７３７−７５８が記載している。米国特許第５，５６９，７２０号明細書も、パクリタキセル様活性を有する化合物のインビトロおよびインビボアッセイを示している。
【０５１４】
したがって、少なくとも１種の化学療法剤を使用する本発明の方法において、該化学療法剤の例として、微小管作用剤、アルキル化剤、抗代謝剤、天然生成物およびこれらの誘導体、ホルモン剤およびステロイド剤（合成薬品類縁体を含む）、および合成薬品からなる群から選択されものが挙げられる。
少なくとも１種の化学療法剤を使用する本発明の方法において、該化学療法剤の例として、また、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗体、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファの抑制剤（ＴＮＦ−アルファ）、たとえば、サリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）ファルネシルタンパク質トランスファラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル伝達阻害剤）としても知られる）も挙げられる。
【０５１５】
少なくとも１種の化学療法剤を使用する本発明の方法において、そのような化学療法剤の例として、以下も挙げられる。
（１）タキサン、たとえば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））および／またはドセタキセル（タキソテール（登録商標））；
（２）白金配位化合物たとえば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプタチン（ｏｘａｌｉｐｔａｔｉｎ）（たとえば、エロキサチン）；
（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、たとえば、ＨＥＲ２抗体（たとえば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、セツキシマブ（エルビタックス、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲ  モノクロナール抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクロナール抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクロナール抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）；ハーザイム（Ｈｅｒｚｙｍｅ）（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｃｌ１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツズマブ−マイタンシノイド複合体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、ミツモマブ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）およびメイヴァックス（Ｍｅｉｖａｘ）ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；
（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、たとえば、ターセバ（商標）（ＯＳＩ−７７４，ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）およびイレッサ（ＺＤ１８３９，Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；
（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、たとえば、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓからのＫＤＲ  ＶＥＧＦ受容体２）；
（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、たとえば、ＳＵ５４１６（Ｓｕｇｅｎ社）、ＳＵ６６８８（Ｓｕｇｅｎ社）、ベイ４３−９００６（ＶＥＧＦおよびｂＲＡＦの二重阻害剤、Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、たとえば、タモキシフェン、インドキシフェン、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン、ドロロキシフェン、ＭＤＬ１０３，３２３およびアコルビフェン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）；
（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、たとえば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−Ａｒａ−Ａ）、デシタビンおよびクロロデオキシアデノシン（Ｃｄａ，２−Ｃｄａ）；
（９）エポチロン、たとえば、ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、たとえば、トポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびカンプトサー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；
（１１）ビンカアルカロイド、たとえば、ナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン；
（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、たとえば、ＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第６巻、３０５６−３０６１頁２０００年８月、該開示は参照により本明細書に組み入れられる；
（１３）葉酸拮抗体、たとえば、メトトレキサート（ＭＴＸ）およびプロメトレキシド（Ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）（Ａｌｉｍｔａ）；
（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、たとえば、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）；
（１５）アントラサイクリン、たとえば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）およびイダルビシン；
（１６）生物製剤、たとえば、インターフェロン（たとえば、イントロン−Ａおよびロフェロン）、ペグ型インターフェロン（たとえば、ペグ−イントロンおよびペガシス）およびリツキシマブ（リツキサン、非ホジキンリンパ腫の治療に使用される抗体）；
（１７）サリドマイド（または関連イミド）；
（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、たとえば、グリベック（ＳＴＩ−５７１）、ＡＭＮ−１７、ＯＮＯ１２３８０、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）およびＢＭＳ−３５４８２５
（１９）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、たとえば、ＰＤ０３２５９０１およびアリー−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）；
（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、たとえば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１；
（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、たとえば、ＢＡＹ４３−９００６（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）；
（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、たとえば、ＣＹＣ２０２、ＢＭＳ３８７０３２、およびフラボピリドール；
（２３）アルキル化剤、たとえば、テモダール（登録商標）テモゾロミドの商標、
（２４）ファルネシルタンパク質トランスファラーゼ阻害剤、たとえば、
（ａ）サラサ（登録商標）ロニファニブ（ｌｏｎｉｆａｒｎｉｂ）の商標（すなわち、４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ）］ビリジン（ｂｙｒｉｄｉｎ）−１１−イル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシアミド、たとえば、１９９９年２月２３日発行の米国特許第５，８７４，４４２号明細書、２００３年１０月４日発行名国特許第６，６３２，４５５号明細書参照、これらの開示は、それぞれ、参照によって本明細書に組み入れられる］；
（ｂ）ザルネストラ（登録商標）ティピファルニブの商標（すなわち、（Ｒ）−６−アミノ［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリン、たとえば、１９９７年５月９日に公開された国際公開第９７／１６４４３号パンフレット、１９９９年１０月１９日に発行された米国特許第５，９６８，９５２号明細書のもの、これらの広報は、参照によって本明細書に組み入れられる；
（ｃ）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ２１４６６２：
【０５１６】
【化１７２】
2009519338.tif 000112
（１９９７年８月２８日に公開された国際公開第９７／３０９９２号明細書、および２０００年１月４日に発行された米国特許第６，０１１，０２９号および６，４５５，５２３号明細書、これらの開示は、それぞれ、参照によって本明細書に組み入れられる）。
【０５１７】
先に記載したＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤およびＨＥＲ−２抗体（抗体であるＥＧＦ受容体阻害剤）は、情報伝達阻害剤としても知られている。したがって、本明細書でしようされる化学療法剤は、情報伝達阻害剤も含む。
【０５１８】
化学療法剤である代表的な情報伝達阻害剤として、（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、たとえば、ＳＴＩ５７１（グリベック）、（ｉｉ）上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、たとえば、キナーゼ阻害剤（イレッサ、ＯＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８］およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）および（ｉｉｉ）ＨＥＲ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、たとえば、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１９】
これらの化学療法剤のほとんどを安全で効果的に投与する方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。たとえば、該化学療法剤の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、たとえば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５６編，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ社により刊行、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２）およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７編，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲにより刊行，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２）に記載されている。これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０５２０】
たとえば、式１．０の化合物（たとえば、式１．０の化合物を含む医薬組成物）は、経口的に（たとえば、カプセルとして）投与することができ、化学療法剤は、経静脈で、普通ＩＶ溶液として投与することができる。複数の薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【０５２１】
式１．０の化合物および化学療法剤は、臨床的に許容しうる結果、たとえば、症状または腫瘍の削減または消滅を得るために、治療有効量で投与される。したがって、式１．０の化合物および化学療法剤を、治療プロトコル中で、同時にまたは連続的に投与することができる。化学療法剤の投与は、当該分野ですでに公知の治療プロトコルに従って、行うことができる。
【０５２２】
一般的に、複数の化学療法剤を、本発明の方法で使用する場合、化学療法剤は、同日に、それらの標準的な投与形態で同時または連続的に投与される。たとえば、化学療法剤は、普通、経静脈で、好ましくは、当該分野で周知のＩＶ溶液（たとえば、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣＩ）またはデキストロース溶液（たとえば、５％デキストロース））を使用する点滴静脈注射で投与される。
【０５２３】
２種以上の化学療法剤を使用する場合、普通、化学療法剤を同日に投与するが、化学療法剤を、異なる日、異なる週に投与することができることを当業者は理解するであろう。熟練した臨床医は、薬剤の製造業者からの推奨する用量計画に従って化学療法剤を投与し、たとえば患者の治療に対する反応に基づいて、患者の必要性に従って、その計画を調整することができる。たとえば、ゲムシタビンを、たとえばシスプラチンのような白金配位化合物と組み合わせて使用し、肺癌を治療する場合、ゲムシタビンおよびシスプラチンの両方を、治療周期の第一日目の同じ日に与え、次いでゲムシタビンだけを第８日目、第１５日目に与える。
【０５２４】
本発明の化合物および化学療法剤は、普通１〜７週間続く治療プロトコルにおいて投与することができ、通常、６〜１２回繰り返す。一般的に、治療プロトコルは、１〜４週間続けることができる。１〜３週間の治療プロトコルを使用することもできる。１〜２週間の治療プロトコルも使用することができる。この治療プロトコルまたは周期の間、化学療法剤を１週間に１回以上投与しながら、本発明の化合物を毎日投与することができる。一般的に、本発明の化合物を、毎日（すなわち、１日１回）投与することができ、一実施形態では、１日２回、そして、化学療法剤を１週間に１回、または３週間に１回投与することができる。たとえば、タキサン（たとえば、パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））またはドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））を１週間に１回または３週間に１回投与することができる。
【０５２５】
しかし、治療プロトコルは、患者の必要性に従って変化しうることを当業者は理解するであろう。したがって、本発明の方法で使用される複数の化合物（薬物）の組合せは、先に記載した種々のプロトコルで投与することができる。たとえば、本発明の化合物を、治療周期の間、連続的というより不連続的に投与することができる。したがって、たとえば、治療周期の間、本発明の化合物を１週間の間は毎日投与し、次いで１週間は不連続に投与し、この投与を治療周期の間、繰り返すことができる。あるいは、本発明の化合物を２週間の間毎日投与し、１週間は不連続に投与し、この投与を治療周期の間、繰り返すことができる。したがって、本発明の化合物を、該周期の間の１週間以上毎日投与し、該周期の間の１週間以上不連続に投与しこの投与のパターンを治療周期の間繰り返すことができる。この不連続治療は、全週より、日数に基づくことができる。たとえば、１〜６日の間毎日投与し、１〜６日の間投与せず、このパターンを治療プロトコルの間繰り返す。本発明の化合物を服用しない日（または週）の数は、本発明の化合物を服用する日（または週）の数と同じである必要はない。普通、不連続投与計画を使用する場合、本発明の化合物を服用する日または週の数は、本発明の化合物を服用しない日または週の数と少なくとも同じまたは多い。
【０５２６】
化学療法剤は、ボーラスまたは連続点滴によって与えることができる。化学療法剤は、治療周期の間、毎日から毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または４週間毎に１回、与えうる。治療周期の間、毎日投与するのであれば、この毎日の服用を、治療周期の数週間にわたって不連続とすることができる。たとえば、１週間服用し（あるいは幾日）、１週間服用せず（あるいは幾日）、このパターンを治療周期の間繰り返す。
【０５２７】
本発明の化合物は、経口的に、好ましくは固形投与形態、一実施形態ではカプセルとして投与することができ、一方、治療的に効果のある１日の総用量を、１日１〜４回、１〜２回に分けて投与することができ、一般的には、治療有効量を、１日１回または２回、一実施形態では、１日２回与える。本発明の化合物は、約５０〜約４００ｍｇの量を１日１回投与することができ、また、約５０〜約３００ｍｇの量を１日１回投与することができる。本発明の化合物は、一般的に約５０〜約３５０ｍｇの量を１日２回、普通５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量を１日２回、一実施形態では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回、別の実施形態では、約１００ｍｇを１日２回投与する。
【０５２８】
治療周期が完了した後、患者に反応があり、または安定であれば、熟練した臨床医の判断に従って、治療周期を繰り返すことができる。治療周期が完了したとき、患者は、本発明の化合物を治療プロトコルにおいて投与された用量と同じ用量を続けることができ、用量が２００ｍｇ未満を１日２回であれば、用量を２００ｍｇ１日２回に増やすことができる。この維持用量は、患者が進行する、またはもはや用量に耐えられなくなるまで（用量を減らすことができ、患者が減らした容量を続けることができる場合）続けることができる。
【０５２９】
本発明の化合物とともに使用される化学療法剤は、治療周期の間、通常処方される用量を投与される（すなわち、化学療法剤はこれらの薬物の投与の標準的なプラクティスに従って投与される）。たとえば、（ａ）タキサンに関しては約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンに関しては、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンに関しては、約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤に関しては、約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦ阻害剤に関しては、約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤に関しては、約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤に関しては、約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭに関しては、約１〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオシドである５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンに関しては、約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）に関しては、３〜４週間毎に７〜１０日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日および難治性白血病およびリンパ腫に関しては高用量、すなわち、３〜４週間毎に、４〜８用量に付き１２時間ごとに１時間で１〜３ｇｍ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）に関しては、３〜４週間毎に１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドであるデシタビンに関しては、８周期が最大限で、６週間毎に３０〜７５ｍｇ／ｍ２を３日間；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドであるクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ，２−ＣｄＡ）に関しては、３〜４週間毎に７日間まで、連続点滴として０．０５−０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポチロンに関しては、約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤に関しては、約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドに関しては、約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸拮抗体メトトレキサート（ＭＴＸ）に関しては、経口で２０〜６０ｍｇ／ｍ２、ＩＶまたはＩＭで３〜４週間毎、中間用量レジメンは、３〜４週間毎に６０分間で８０〜２５０ｍｇ／ｍ２ＩＶであり、高容量レジメンは、３〜４週間毎に、２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２ＩＶをロイコボリンとともに与える；（ｒ）葉酸拮抗体プレメトレックスド（Ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）（アリムタ）に関しては、３週間ごとに３００〜６００ｍｇ／ｍ２（第一日目に１０分のＩＶ点滴）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤であるヒドロキシ尿素（ＨＵ）に関しては、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（必要に応じ、血液細胞カウントを下げる）；（ｔ）白金配位化合物であるオキサリプラチン（エロキサチン）は、３〜４週間毎に５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、非小細胞癌、結腸直腸癌および卵巣癌のような固形腫瘍に使用される）；（ｕ）アントラサイクリンダウノルビシンに関しては、３〜４週毎に３〜５日間で１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンドキソルビシン（アドリアマイシン）に関しては、３〜４週毎に１〜４日継続する点滴で５０〜１００ｍｇ／ｍ２ＩＶまたは１週間毎に１０〜４０ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンイダルビシンに関しては、３〜４週間毎に、１０〜２０分のゆっくりとしてＩＶ点滴として、１〜３日間、毎日１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物製剤であるインターフェロン（イントロン−Ａ，ロフェロン）に関しては、１週間につき３回、５〜２０ミリオンＩＵ；（ｙ）生物製剤であるペグ型インターフェロン（ペグイントロン、ペガシス）に関しては、３〜４マイクログラム／ｋｇ／日慢性皮下注射（再発または活性が失われるまで）；（ｚ）生物製剤であるリツキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫に使用される抗体）に関しては、６ヶ月間で４〜８週間にわたって毎週２００〜４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ａａ）アルキル化剤であるテモゾロミドに関しては、７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、たとえば１５０ｍｇ／ｍ２、またはたとえば２００ｍｇ／ｍ２、たとえば５日間で２００ｍｇ／ｍ２；および（ｂｂ）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤であるＰＤ０３２５９０１に関しては、１５ｍｇ〜３０ｍｇ、たとえば、４週間毎に２１日間毎日１５ｍｇ。
【０５３０】
グリベックは、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で、経口的に使用することができる。
【０５３１】
サリドマイド（および関連イミド）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で、経口的に使用することができ、連続して服用することができ、または放出または毒性が生じるまで使用することができる。たとえば、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら，「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，２００２年６月１５日参照。これらの開示は参照によって本明細書に組み入れられる。
【０５３２】
ＦＰＴ阻害剤サラサ（登録商標）（Ｉｏｎｉｆａｒｎｉｂの商標）は、経口的（たとえばカプセル）に、１日に２回、約５０〜約２００ｍｇの量で、１日に２回、約７５〜約１２５ｍｇの量で、または１日に２回、約１００〜約２００ｍｇの量で、または１日に２回、約１００ｍｇの量で投与することができる。
【０５３３】
パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））は、たとえば、１週間に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で、別の例では約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。別の例では、パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））は、３週間毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、別の例では約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０５３４】
別の例では、ドセタキセル（たとえばタキソテール（登録商標））は、１週間に１回、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与できる。別の例では、ドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））は、３週間毎に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０５３５】
別の例では、シスプラチンは、１週間に１回、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。別の例では、シスプラチンは、３週間毎に１回、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
別の例では、カルボプラチンは、１週間毎に、約２〜約３のＡＵＣを与える量で投与することができる。別の例では、カルボプラチンは、３週間毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを与える量で投与することができる。
【０５３６】
本発明の他の実施形態を以下に記載する。実施形態には、実施形態の参照をより簡単にする目的で番号を付ける。以下で使用する用語「実施形態Ｎｏ．のいずれか１つ」または用語「実施形態Ｎｏ．の任意のもの」は、その用語を使用する特定の実施形態が、参照された実施形態のいずれか１つは、別々に記載された実施形態を記載されたように、参照された実施形態のいずれか１つをカバーするものであることを意味する。「Ｎｏ．」は、番号の略である。
【０５３７】
実施形態Ｎｏ．１は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃの化合物であって、Ｑは、置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、２．１６（たとえば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される化合物に関する。
【０５３８】
実施形態Ｎｏ．２は、式１．１の化合物であって、Ｑは、２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、２．１６（たとえば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される置換基である化合物に関する。
【０５３９】
実施形態Ｎｏ．３は、式１．２の化合物であって、Ｑは、２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、２．１６（たとえば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される置換基である化合物に関する。
【０５４０】
実施形態Ｎｏ．４は、式１．３の化合物であって、Ｑは、２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、２．１１６（たとえば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される置換基である化合物に関する。
【０５４１】
実施形態Ｎｏ．５は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１である化合物に関する。
【０５４２】
実施形態Ｎｏ．６は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．２である化合物に関する。
【０５４３】
実施形態Ｎｏ．７は、式１．０の化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．３（たとえば、２．３Ａ、２．３Ｂまたは２．３Ｃ）である化合物に関する。
【０５４４】
実施形態Ｎｏ．８は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．４（たとえば、２．４Ａ、２．４Ｂまたは２．４Ｃ）である化合物に関する。
【０５４５】
実施形態Ｎｏ．９は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ１の化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．５（たとえば、２．５Ａ、２．５Ｂまたは２．５Ｃ）である化合物に関する。
【０５４６】
実施形態Ｎｏ．１０は、式の化合物から式１．０の化合物までの任意のもの、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．６（たとえば、２．６Ａ）である化合物に関する。
【０５４７】
実施形態Ｎｏ．１１は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．７である化合物に関する。
【０５４８】
実施形態Ｎｏ．１２は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．８である化合物に関する。
【０５４９】
実施形態Ｎｏ．１３は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．９である化合物に関する。
【０５５０】
実施形態Ｎｏ．１４は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１０である化合物に関する。
【０５５１】
実施形態Ｎｏ．１５ｂは、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１１である化合物に関する。
【０５５２】
実施形態Ｎｏ．１６は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１２である化合物に関する。
【０５５３】
実施形態Ｎｏ．１７は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１３である化合物に関する。
【０５５４】
実施形態Ｎｏ．１８は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１４である化合物に関する。
【０５５５】
実施形態Ｎｏ．１９は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１５である化合物に関する。
【０５５６】
実施形態Ｎｏ．２０は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１６である化合物に関する。
【０５５７】
実施形態Ｎｏ．２１は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１７（たとえば、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄまたは２．１７Ｅ）である化合物に関する。
【０５５８】
実施形態Ｎｏ．２２は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１８である化合物に関する。
【０５５９】
実施形態Ｎｏ．２３は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．１９である化合物に関する。
【０５６０】
実施形態Ｎｏ．２４は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．２０である化合物に関する。
【０５６１】
実施形態Ｎｏ．２５は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．２１である化合物に関する。
【０５６２】
実施形態Ｎｏ．２６は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは２．２２である化合物に関する。
【０５６３】
実施形態Ｎｏ．２７は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．１である化合物に関する。
【０５６４】
実施形態Ｎｏ．２８は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．２である化合物に関する。
【０５６５】
実施形態Ｎｏ．２９は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．３である化合物に関する。
【０５６６】
実施形態Ｎｏ．３０は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．６である化合物に関する。
【０５６７】
実施形態Ｎｏ．３１は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．６Ａである化合物に関する。
【０５６８】
実施形態Ｎｏ．３２は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．７Ａである化合物に関する。
【０５６９】
実施形態Ｎｏ．３３は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．７Ｂである化合物に関する。
【０５７０】
実施形態Ｎｏ．３４は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．７Ｃである化合物に関する。
【０５７１】
実施形態Ｎｏ．３５は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．１７である化合物に関する。
【０５７２】
実施形態Ｎｏ．３６は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．１７Ａである化合物に関する。
【０５７３】
実施形態Ｎｏ．３７は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．１７Ｂである化合物に関する。
【０５７４】
実施形態Ｎｏ．３８は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．１７Ｃである化合物に関する。
【０５７５】
実施形態Ｎｏ．３９は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．１７Ｄである化合物に関する。
【０５７６】
実施形態Ｎｏ．４０は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは２．１７Ｅである化合物に関する。
【０５７７】
実施形態Ｎｏ．４１は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５７８】
実施形態Ｎｏ．４２は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５７９】
実施形態Ｎｏ．４３は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、Ｒ３、Ｒ４、ＲδおよびＲ７はそれぞれＨである化合物に関する。
【０５８０】
実施形態Ｎｏ．４４は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択される化合物に関する。
【０５８１】
実施形態Ｎｏ．４５は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５８２】
実施形態Ｎｏ．４６は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５８３】
実施形態Ｎｏ．４７は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０５８４】
実施形態Ｎｏ．４８は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１７からなる群から選択される化合物に関する。
【０５８５】
実施形態Ｎｏ．４９は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１７からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５８６】
実施形態Ｎｏ．５０は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１７からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５８７】
実施形態Ｎｏ．５１は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１７からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０５８８】
実施形態Ｎｏ．５２は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．１からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０５８９】
実施形態Ｎｏ．５３は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、置換基Ｑは、部分２．２からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０５９０】
実施形態Ｎｏ．５４は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ１の化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０５９１】
実施形態Ｎｏ．５５は、式１．２または１．３の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５９２】
実施形態Ｎｏ．５６は、式１．２または１．３の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５９３】
実施形態Ｎｏ．５７は、式１．２または１．３の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０５９４】
実施形態Ｎｏ．５８は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択される化合物に関する。
【０５９５】
実施形態Ｎｏ．５９は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５９６】
実施形態Ｎｏ．６０は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０５９７】
実施形態Ｎｏ．６１は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０５９８】
実施形態Ｎｏ．６２は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは部分２．１７である化合物に関する。
【０５９９】
実施形態Ｎｏ．６３は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６００】
実施形態Ｎｏ．６４は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６０１】
実施形態Ｎｏ．６５は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６０２】
実施形態Ｎｏ．６６は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６０３】
実施形態Ｎｏ．６７は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．２からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６０４】
実施形態Ｎｏ．６８は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６０５】
実施形態Ｎｏ．６９は、式１．３の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６０６】
実施形態Ｎｏ．７０は、式１．３の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６０７】
実施形態Ｎｏ．７１は、式１．３の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６０８】
実施形態Ｎｏ．７２は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択される化合物に関する。
【０６０９】
実施形態Ｎｏ．７３は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６１０】
実施形態Ｎｏ．７４は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６１１】
実施形態Ｎｏ．７５は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６１２】
実施形態Ｎｏ．７６は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１７である化合物に関する。
【０６１３】
実施形態Ｎｏ．７７は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６１４】
実施形態Ｎｏ．７８は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６１５】
実施形態Ｎｏ．７９は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６１６】
実施形態Ｎｏ．８０は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．１からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６１７】
実施形態Ｎｏ．８１は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．２からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６１８】
実施形態Ｎｏ．８２は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．３Ａ１、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６１９】
実施形態Ｎｏ．８３は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択される化合物に関する。
【０６２０】
実施形態Ｎｏ．８４は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６２１】
実施形態Ｎｏ．８５は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６２２】
実施形態Ｎｏ．８６は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６２３】
実施形態Ｎｏ．８７は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．６からなる群から選択さ、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６２４】
実施形態Ｎｏ．８８は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．７Ａからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６２５】
実施形態Ｎｏ．８９は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃの化合物（たとえば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）であって、置換基Ｑは、部分２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６２６】
実施形態Ｎｏ．９０は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択される化合物に関する。
【０６２７】
実施形態Ｎｏ．９１は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６２８】
実施形態Ｎｏ．９２は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６２９】
実施形態Ｎｏ．９３は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６３０】
実施形態Ｎｏ．９４は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６３１】
実施形態Ｎｏ．９５は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．７Ａからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６３２】
実施形態Ｎｏ．９６は、式１．２または１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．７Ａおよび２．７Ｂからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６３３】
実施形態Ｎｏ．９７は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択される化合物に関する。
【０６３４】
実施形態Ｎｏ．９８は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６３５】
実施形態Ｎｏ．９９は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０６３６】
実施形態Ｎｏ．１００は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６３７】
実施形態Ｎｏ．１０１は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．６からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６３８】
実施形態Ｎｏ．１０２は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．７Ａからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６３９】
実施形態Ｎｏ．１０３は、式１．３の化合物であって、置換基Ｑは、部分２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈである化合物に関する。
【０６４０】
実施形態Ｎｏ．１０４は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１が、
【０６４１】
【化１７３】
2009519338.tif 000113
【０６４２】
【化１７４】
2009519338.tif 000114
【０６４３】
【化１７５】
2009519338.tif 000115
【０６４４】
【化１７６】
2009519338.tif 000116
【０６４５】
【化１７７】
2009519338.tif 000117
【０６４６】
【化１７８】
2009519338.tif 000118
からなる群から選択される化合物に関する。
【０６４７】
実施形態Ｎｏ．１０５は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１がアリール（たとえば、フェニル）である化合物に関する。
【０６４８】
実施形態Ｎｏ．１０６は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、置換されたアリール（たとえば、置換フェニル）である化合物に関する。
【０６４９】
実施形態Ｎｏ．１０７は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、ヘテロアリール（たとえばピリジル、たとえば
【０６５０】
【化１７９】
2009519338.tif 000119
である化合物に関する。
【０６５１】
実施形態Ｎｏ．１０８は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、置換されたヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）である化合物に関する。
【０６５２】
実施形態Ｎｏ．１０９は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、シクロアルキルで置換されたピリジル（たとえば、シクロプロピル）である化合物に関する。
【０６５３】
実施形態Ｎｏ．１１０は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、シクロプロピルで置換されたピリジルである化合物に関する。
【０６５４】
実施形態  Ｎｏ．１１１は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は
【０６５５】
【化１８０】
2009519338.tif 000120
である化合物に関する。
【０６５６】
実施形態Ｎｏ．１１２は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、ハロで置換されたフェニルである化合物に関する。
【０６５７】
実施形態Ｎｏ．１１３は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１はＦで置換されたフェニルである化合物に関する。
【０６５８】
実施形態Ｎｏ．１１４は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、ｐ−Ｆ−フェニルである化合物に関する。
【０６５９】
実施形態Ｎｏ．１１５は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、−ＣＦ３で置換されたピリジルである化合物に関する。
【０６６０】
実施形態Ｎｏ．１１６は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、
【０６６１】
【化１８１】
2009519338.tif 000121
である化合物に関する。
【０６６２】
実施形態Ｎｏ．１１７は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、アルキルで置換されたピリジルである化合物に関する。
【０６６３】
実施形態Ｎｏ．１１８は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、メチルで置換されたピリジルである化合物に関する。
【０６６４】
実施形態Ｎｏ．１１９は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、
【０６６５】
【化１８２】
2009519338.tif 000122
である化合物に関する。
【０６６６】
実施形態Ｎｏ．１２０は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ５は、
【０６６７】
【化１８３】
2009519338.tif 000123
【０６６８】
【化１８４】
2009519338.tif 000124
【０６６９】
【化１８５】
2009519338.tif 000125
からなる群から選択される化合物に関する。
【０６７０】
実施形態Ｎｏ．１２１は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ５は、
【０６７１】
【化１８６】
2009519338.tif 000126
からなる群から選択される化合物に関する。
【０６７２】
実施形態Ｎｏ．１２２は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ５は、
【０６７３】
【化１８７】
2009519338.tif 000127
からなる群から選択される化合物に関する。
【０６７４】
実施形態Ｎｏ．１２３は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ５は、
【０６７５】
【化１８８】
2009519338.tif 000128
である化合物に関する。
【０６７６】
実施形態Ｎｏ．１２４は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ５は、
【０６７７】
【化１８９】
2009519338.tif 000129
である化合物に関する。
【０６７８】
実施形態Ｎｏ．１２５は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ５は、
【０６７９】
【化１９０】
2009519338.tif 000130
である化合物に関する。
【０６８０】
実施形態Ｎｏ．１２６は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ５は、
【０６８１】
【化１９１】
2009519338.tif 000131
である化合物に関する。
【０６８２】
実施形態Ｎｏ．１２７は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ５は、
【０６８３】
【化１９２】
2009519338.tif 000132
である化合物に関する。
【０６８４】
実施形態Ｎｏ．１２８は、実施形態Ｎｏ．１〜１０３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１は、実施形態Ｎｏ．１０５、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７または１１８のいずれか１つのＲ１基からなる群から選択され、Ｒ５は、実施形態Ｎｏ．１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５または１２６のいずれか１つのＲ５基からなる群から選択される化合物に関する。
【０６８５】
実施形態Ｎｏ．１２９は、実施形態Ｎｏ．１〜１２８のいずれか１つの化合物であって、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される化合物に関する。
【０６８６】
実施形態Ｎｏ．１３０は、実施形態Ｎｏ．１〜１２８のいずれか１つの化合物であって、Ｒ２は、Ｈである化合物に関する。
【０６８７】
実施形態Ｎｏ．１３１は、実施形態Ｎｏ．１〜１２８のいずれか１つの化合物であって、Ｒ２は、−ＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキル）である化合物に関する。
【０６８８】
実施形態Ｎｏ．１３２は、実施形態Ｎｏ．１〜１２８のいずれか１つの化合物であって、Ｒ２は−ＯＣＨ３である化合物に関する。
【０６８９】
実施形態Ｎｏ．１３３は、実施形態Ｎｏ．１〜１２８のいずれか１つの化合物であって、Ｒ２は−ＣＮである化合物に関する。
【０６９０】
実施形態Ｎｏ．１３４は、実施形態Ｎｏ．１〜１２８のいずれか１つの化合物であって、Ｒ２は−ＯＣＨＦ２である化合物に関する。
【０６９１】
実施形態Ｎｏ．１３５は、実施形態Ｎｏ．１〜３０、３２〜３５、４１、４２、４４〜４６、４８〜５０、５２〜５６、５８〜６０、６２〜６４、６６〜７０、７２〜７４、７６〜７８、８０〜８５、８７〜９２、９４〜９９および１０１〜１３４のいずれか１つの化合物であって、Ｒ３は、−ＣＨ３である化合物に関するが、ただし、当業者は理解するように、実施形態Ｎｏ．１３５は、Ｒ３がすでにＨに限定されている先のいかなる実施形態にも適用されない。
【０６９２】
実施形態Ｎｏ．１３６は、実施形態Ｎｏ．１〜３０、３２〜３５、４１、４２、４４〜４６、４８〜５０、５２〜５６、５８〜６０、６２〜６４、６６〜７０、７２〜７４、７６〜７８、８０〜８５、８７〜９２、９４〜９９および１０１〜１３４のいずれか１つの化合物であって、Ｒ４は、−ＣＨ３である化合物に関するが、ただし、当業者は理解するように、実施形態Ｎｏ．１３５は、Ｒ４がすでにＨに限定されている先のいかなる実施形態にも適用されない。
【０６９３】
実施形態Ｎｏ．１３７は、実施形態Ｎｏ．１〜１５、１８〜１９、２１〜３０、３２〜３５、４１〜４２、４４〜４６、４８〜５０、５２〜５６、５８〜６０、６２、６４、６６〜７０、７２〜７４、７６〜７８、８０〜８５、８７〜９２、９４〜９９および１０１〜１３４のいずれか１つの化合物であって、Ｒ６は−ＣＨ３である化合物に関するが、ただし、当業者は理解するように、実施形態Ｎｏ．１３５は、Ｒ６がすでにＨに限定されている、またはＲ６が式中に存在しない（たとえば、Ｑが２．１２、２．１３または２．１６の場合）先のいかなる実施形態にも適用されない。
【０６９４】
実施形態Ｎｏ．１３８は、実施形態Ｎｏ．１〜３０、３２〜３５、４１、４２、４４〜４６、４８〜５０、５２〜５６、５８〜６０、６２〜６４、６６〜７０、７２〜７４、７６〜７８、８０〜８５、８７〜９２、９４〜９９および１０１〜１３４のいずれか１つの化合物であって、Ｒ７は−ＣＨ３である化合物に関するが、ただし、当業者は理解するように、実施形態Ｎｏ．１３５は、Ｒ７がすでにＨに限定されている先のいかなる実施形態にも適用されない。
【０６９５】
実施形態Ｎｏ．１３９は、実施例１〜６１０および６１１の最終化合物からなる群から選択される化合物に関する。
【０６９６】
実施形態Ｎｏ．１４０は、実施例６、３３６、４１２、４１３、４６２、４６９、４８０、４８７、４８９および５７１の最終化合物からなる群から選択される化合物に関する。
【０６９７】
実施形態Ｎｏ．１４１は、実施例１、２、５、６、７、９、１１、１２、１３、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、６１、８８、８９、１８３、１８４、１８６、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９６、１９７、１９８、１９９、２０２、２０３、２０４、２０５、２５０、２５１、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８および２５９の最終化合物からなる群から選択される化合物に関する。
【０６９８】
実施形態Ｎｏ．１４２は、実施例６の最終化合物に関する。
【０６９９】
実施形態Ｎｏ．１４３は、実施例１８３の最終化合物に関する。
【０７００】
実施形態Ｎｏ．１４４は、実施例１８４の最終化合物に関する。
【０７０１】
実施形態Ｎｏ．１４５は、実施例１８６の最終化合物に関する。
【０７０２】
実施形態Ｎｏ．１４６は、実施例１８８の最終化合物に関する。
【０７０３】
実施形態Ｎｏ．１４７は、実施例１８９の最終化合物に関する。
【０７０４】
実施形態Ｎｏ．１４８は、実施例１９０の最終化合物に関する。
【０７０５】
実施形態Ｎｏ．１４９は、実施例１９１の最終化合物に関する。
【０７０６】
実施形態Ｎｏ．１５０は、実施例１９２の最終化合物に関する。
【０７０７】
実施形態Ｎｏ．１５１は、実施例１９３の最終化合物に関する。
【０７０８】
実施形態Ｎｏ．１５２は、実施例３３６の最終化合物に関する。
【０７０９】
実施形態Ｎｏ．１５３は、実施例４１２の最終化合物に関する。
【０７１０】
実施形態Ｎｏ．１５４は、実施例４１３の最終化合物に関する。
【０７１１】
実施形態Ｎｏ．１５５は、実施例４６２の最終化合物に関する。
【０７１２】
実施形態Ｎｏ．１５６は、実施例４６９の最終化合物に関する。
【０７１３】
実施形態Ｎｏ．１５７は、実施例４８０の最終化合物に関する。
【０７１４】
実施形態Ｎｏ．１５８は、実施例４８７の最終化合物に関する。
【０７１５】
実施形態Ｎｏ．１５９は、実施例４８９の最終化合物に関する。
【０７１６】
実施形態Ｎｏ．１６０は、実施例５７１の最終化合物に関する。
【０７１７】
実施形態Ｎｏ．１６１は、純粋または単離したけち体の実施形態Ｎｏ．１〜１６０のいずれか１つの化合物に関する。
【０７１８】
実施形態Ｎｏ．１６２は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０、好ましくは式１．０Ｃの化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７１９】
実施形態Ｎｏ．１６３は、有効量の式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２０】
実施形態Ｎｏ．１６４は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．１の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２１】
実施形態Ｎｏ．１６５は、有効量の式１．１の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２２】
実施形態Ｎｏ．１６６は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．２の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２３】
実施形態Ｎｏ．１６７は、有効量の式１．２の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２４】
実施形態Ｎｏ．１６８は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．３の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２５】
実施形態Ｎｏ．１６９は、有効量の式１．３の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２６】
実施形態Ｎｏ．１７０は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の実施形態Ｎｏ．１〜１６０のいずれか１つの化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２７】
実施形態Ｎｏ．１７１は、有効量の実施形態Ｎｏ．１〜１６０のいずれか１つの化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２８】
実施形態Ｎｏ．１７２は、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の実施形態Ｎｏ．１６１の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２９】
実施形態Ｎｏ．１７３は、有効量の実施形態Ｎｏ．１６１の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７３０】
実施形態Ｎｏ．１７４は、実施形態Ｎｏ．１６２〜１７３のいずれか１つの医薬組成物であって、さらに、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の他の医薬的に活性な成分を含む医薬組成物に関する。
【０７３１】
実施形態Ｎｏ．１７５は、実施形態Ｎｏ．１６２〜１７３のいずれか１つの医薬組成物であって、さらに、有効量の別の（すなわち、他の１つ）の医薬的に活性な成分を含む医薬組成物に関する。
【０７３２】
実施形態Ｎｏ．１７６は、実施形態Ｎｏ．１６２〜１７３のいずれか１つの医薬組成物であって、さらに、有効量の少なくとも１種の（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の化学療法剤を含む医薬組成物に関する。
【０７３３】
実施形態Ｎｏ．１７７は、実施形態Ｎｏ．１６２〜１７３のいずれか１つの医薬組成物であって、さらに、有効量の化学療法剤を含む医薬組成物に関する。
【０７３４】
実施形態Ｎｏ．１７８は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（１、２または３種、１または２種、または１種、通常１種）の式１．０（好ましくは式１．０Ｃ）の化合物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７３５】
実施形態Ｎｏ．１７９は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の式１．０（好ましくは式１．０Ｃ）の１化合物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７３６】
実施形態Ｎｏ．１８０は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（１、２または３種、１または２種、または１種、通常１種）の式１．１の化合物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７３７】
実施形態Ｎｏ．１８１は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の１種の式１．１の化合物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７３８】
実施形態Ｎｏ．１８２は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（１、２または３種、１または２種、または１種、通常１種）の式１．２の化合物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７３９】
実施形態Ｎｏ．１８３は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の１種の式１．２の化合物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７４０】
実施形態Ｎｏ．１８４は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（１、２または３種、１または２種、または１種、通常１種）の式１．３の化合物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７４１】
実施形態Ｎｏ．１８５は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の１種の式１．３の化合物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７４２】
実施形態Ｎｏ．１８６は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種（１、２または３種、１または２種、または１種、通常１種）の実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つの化合物を、該患者に投与することを含む
実施形態Ｎｏ．１８７は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つの化合物を、該患者に投与することを含む
実施形態Ｎｏ．１８８は、実施形態Ｎｏ．１７８〜１８７のいずれか１つの癌を治療する方法であって、さらに、有効量の少なくとも１種（１、２または３種、１または２種、または１種、通常１種）の化学療法剤の投与を含む方法に関する。
【０７４３】
実施形態Ｎｏ．１８９は、実施形態Ｎｏ．１７８〜１８７のいずれか１つの癌を治療する方法であって、さらに、有効量の化学療法剤の投与を含む方法に関する。
【０７４４】
実施形態Ｎｏ．１９０は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の実施形態Ｎｏ．１６２〜１７７のいずれか１つの医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７４５】
実施形態Ｎｏ．１９１は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の実施形態Ｎｏ．１６２〜１７３のいずれか１つの医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７４６】
実施形態Ｎｏ．１９２は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の実施形態Ｎｏ．１６２〜１７３のいずれか１つの医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（１、２または３種、１または２種、または１種、通常１種）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７４７】
実施形態Ｎｏ．１９３は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、有効量の実施形態Ｎｏ．１６２〜１７３のいずれか１つの医薬組成物を、有効量の１種の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法に関する。
【０７４８】
実施形態Ｎｏ．１９４は、実施形態Ｎｏ．１８８、１８９、１９２および１９３のいずれか１つの癌を治療する方法であって、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、ターセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される方法に関する。
【０７４９】
実施形態Ｎｏ．１９５は、実施形態Ｎｏ．１８８、１８９、１９２および１９３のいずれか１つの癌を治療する方法であって、化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびハーセプチンからなる群から選択される方法に関する。
【０７５０】
実施形態Ｎｏ．１９６は、実施形態Ｎｏ．１８８、１８９、１９２および１９３のいずれか１つの癌を治療する方法であって、化学療法剤は、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンからなる群から選択される方法に関する。
【０７５１】
実施形態Ｎｏ．１９７は、実施形態Ｎｏ．１８８、１８９、１９２および１９３のいずれか１つの癌を治療する方法であって、化学療法剤は、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される方法に関する。
【０７５２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療が、該患者に、治療有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、治療有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、２種または１種）の化学療法剤であって、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗体、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、たとえば、サリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤および（２４）ファルネシルタンパク質トランスファラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル伝達阻害剤）としても知られる）からなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法も提供する。
【０７５３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療が、該患者に、治療有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、治療有効量の少なくとも２種（たとえば、２または３種、あるいは２種、通常２種）の異なる抗悪性腫瘍剤であって、（１）タキサン（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗体、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、たとえば、サリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤および（２４）ファルネシルタンパク質トランスファラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル伝達阻害剤）としても知られる）からなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法も提供する。
【０７５４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（４）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤からなる群から選択される抗悪性腫瘍剤とを投与することを含む方法も提供する。放射線療法を、該併用療法と組み合わせて使用することができる。すなわち、本発明の化合物と抗悪性腫瘍剤との組合せを使用する前記方法は、治療有効量の放射全の投与も含むことができる。
【０７５５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の白血病（たとえば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（１）ＣＭＬを治療するグリベックおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを治療するグリベックおよびペグ型インターフェロン；（３）ＣＭＬを治療するグリベック；（４）ＡＭＬを治療する抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば、Ａｒａ−Ｃ）；または（５）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば、Ａｒａ−Ｃ）とを、ＡＭＬを治療するアントラサイクリンと組み合わせて投与することを含む方法も提供する。
【０７５６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（１）生物製剤（たとえば、リツキサン）；（２）生物製剤（たとえば、リツキサン）および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば、フルダラビン）；または（３）ゲナセンス（アンチセンスＢＣＬ−２に対するアンチセンス薬）とを投与することを含む方法も提供する。
【０７５７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（１）プロテオソーム阻害剤（たとえば、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ社のＰＳ−３４１）；または（２）サリドマイド（または関連イミド）とを投与することを含む方法も提供する。
【０７５８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、２種、または１種）の抗悪性腫瘍剤であって、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節剤、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイドおよび（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体からなる群から選択される抗悪性腫瘍剤とを投与することを含む方法も提供する。
【０７５９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、２種、または１種）の抗悪性腫瘍剤であって、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節剤、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイドおよび（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体からなる群から選択される抗悪性腫瘍剤とを投与することを含む方法も提供する。
【０７６０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、２種、または１種）の抗悪性腫瘍剤であって、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼ阻害剤および（５）ビンカアルカロイドからなる群から選択される抗悪性腫瘍剤とを投与することを含む方法も提供する。
【０７６１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載したもの）と、（ｂ）カルボプラチンと、（ｃ）パクリタキセルとを投与することを含む方法も提供する。
【０７６２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）シスプラチンと、（ｃ）ゲムシタビンとを投与することを含む方法も提供する。
【０７６３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、（ｂ）カルボプラチンと、（ｃ）ゲムシタビンとを投与することを含む方法も提供する。
【０７６４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）カルボプラチンと、（ｃ）ドセタキセルとを投与することを含む方法も提供する。
【０７６５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群から選択される抗悪性腫瘍剤とを投与することを含む方法も提供する。
【０７６６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の頭頚部の扁平上皮癌を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、２種、または１種）の（１）タキサンおよび（２）白金配位化合物からなる群から選択される抗悪性腫瘍剤とを投与することを含む方法も提供する。
【０７６７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の頭頚部の扁平上皮癌を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、２種、または１種）の（１）タキサン、（２）白金配位化合物および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば、５−フルオロウラシル）からなる群から選択される抗悪性腫瘍剤とを、投与することを含む方法も提供する。
【０７６８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）グリベックと、（ｃ）インターフェロン（たとえば、イントロン−Ａ）とを投与することを含む方法も提供する。
【０７６９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）グリベックと、（ｃ）ペグ型インターフェロン（たとえば、ペグ−イントロンおよびペガシス）とを投与することを含む方法も提供する。
【０７７０】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）グリベックとを投与することを含む方法も提供する。
【０７７１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＣＭＭＬを治療する方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を投与することを含む方法も提供する。
【０７７２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＡＭＬを治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））とを投与することを含む方法も提供する。
【０７７３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者のＡＭＬを治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば、シタラビン（すなわちＡｒａ−Ｃ））と、（ｃ）アントラサイクリンとを投与することを含む方法も提供する。
【０７７４】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）とを投与することを含む方法も提供する。
【０７７５】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）と、（ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ）とを投与することを含む方法も提供する。
【０７７６】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス薬）とを投与することを含む方法も提供する。
【０７７７】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）プロテオソーム阻害剤（たとえば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））とを投与することを含む方法も提供する。
【０７７８】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）サリドマイドまたは関連イミドとを投与することを含む方法も提供する。
【０７７９】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ｂ）サリドマイドとを投与することを含む方法も提供する。
【０７８０】
また、本発明は、本明細書に記載された癌を治療する方法、特に先に記載した方法であって、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）および抗悪性腫瘍剤の投与に加えて、治療周期の前、その間またはその後に、放射線療法も実施する方法に関する。
【０７８１】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌（たとえば、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病）を治療するための方法であって、該患者に、（１）有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、（２）少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、２種、または１種）の抗悪性腫瘍剤、微小管作用剤および／または放射線療法と組み合わせて投与することを含む方法も提供する。
【０７８２】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、有効量の少なくとも１種（たとえば、１、２または３種、１または２種、あるいは１種、通常１種）の情報伝達阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法も提供する。
【０７８３】
したがって、一例（たとえば、非小分子肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量を１日に２回投与し、さらに別の例では約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量、別の例では約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回投与し、および（３）カルボプラチンを、ＡＵＣが約２〜約３となる量で、１週間に１回投与する。
【０７８４】
別の例（たとえば、非小分子肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量、別の例では約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２で、１週間に１回投与し、および（３）シスプラチンを、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与する。
【０７８５】
別の例では（たとえば、非小分子肺癌の治療）、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））を、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回投与し、および（３）カルボプラチンを、ＡＵＣが約２〜約３となる量で、１週間に１回投与する。
【０７８６】
別の例（たとえば、非小分子肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））を、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回投与し、および（３）シスプラチンを、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回投与する。
【０７８７】
別の例（たとえば、非小分子肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日に２回投与し、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））を、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、別の例では約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、およびさらに別の実施例では、１７５ｍｇ／ｍ２の量を投与し、および（３）カルボプラチンを、ＡＵＣが約５〜約８となる量で、３週間毎に１回投与する。他の実施例６では。
【０７８８】
非小分子肺癌を治療する別の例では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、１００ｍｇの量で１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））を、１７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）カルボプラチンを、ＡＵＣが６となる量で３週間毎に１回投与する。
【０７８９】
別の例（たとえば、非小分子肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））を、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、別の例では約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、（３）シスプラチンを、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与する。
【０７９０】
別の例（たとえば、非小分子肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量を１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）カルボプラチンを、ＡＵＣが約５〜約８となる量で、３週間毎に１回投与する。
【０７９１】
別の例（たとえば、非小分子肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量を１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇの量を１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）シスプラチンを、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与する。
【０７９２】
式１．０の化合物、ドセタキセルおよびカルボプラチンを使用して非小分子肺癌を治療する別の例では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））を、約７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間毎に１回投与し、および（３）カルボプラチンを、ＡＵＣが約６となる量で３週間毎に１回投与する。
【０７９３】
先に記載した非小分子肺癌を治療する別の例では、ドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））およびシスプラチン、ドセタキセル（たとえば、タキソテール（登録商標））およびカルボプラチン、パクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））およびカルボプラチン、またはパクリタキセル（たとえば、タキソール（登録商標））およびシスプラチンを、同じ日に投与する。
【０７９４】
別の例（たとえば、ＣＭＬ）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、（２）グリベックを、約４００〜約８００ｍｇ／日の量を経口的に投与し、および（３）インターフェロン（イントロン−Ａ）を、約５〜約２０ミリオンＩＵの量で１週間に３回投与する。
【０７９５】
別の例（たとえば、ＣＭＬ）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、（２）グリベックを約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に投与し、および（３）ペグ型インターフェロン（ペグイントロンまたはペガシス）を、約３〜約６マイクログラム／ｋｇ／日の量で投与する。
【０７９６】
別の例（たとえば、非ホジキンリンパ腫）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では約１００ｍｇを１日に２回投与し、および（２）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス薬）を、連続ＩＶ静注として、３〜４週間毎に約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（たとえば、３ｍｇ／ｋｇ／日）で５〜７日間投与する。
【０７９７】
別の例（たとえば、多発性骨髄腫）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量を１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、および（２）プロテオソーム阻害剤（たとえば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）を、約１．５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に２回、続けて２週間、ついで１週間は休止する。
【０７９８】
別の例（たとえば、多発性骨髄腫）では、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、および（２）サリドマイド（または関連イミド）を、経口的に約２００〜約８００ｍｇ／日の量で投与し、投与は、再発または毒性が起こるまで続ける。
【０７９９】
本発明の癌を治療する方法の一実施形態では、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、ターセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される。
【０８００】
本発明の癌を治療する方法の別の実施形態では、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびハーセプチンからなる群から選択される。
【０８０１】
したがって、本発明の一実施形態は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、タキサンと、白金配位化合物とを投与することを含む癌を治療する方法に関する。
【０８０２】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、タキサンと、白金配位化合物とを投与し、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンを１サイクルにつき１週間に１度投与し、白金配位化合物を１サイクルにつき１週間に１度投与する方法に関する。別の実施形態では、治療は、１サイクルにつき１〜４週間である。
【０８０３】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、タキサンと、白金配位化合物とを投与し、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンを１サイクルにつき３週間毎に１回投与し、前記白金配位化合物を１サイクルにつき３週間毎に１回投与する方法に関する。別の実施形態では、治療は１サイクル１〜３週間である。
【０８０４】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、パクリタキセルと、カルボプラチンとを投与する方法に関する。別の実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記パクリタキセルを１サイクルにつき１週間に１回投与し、カルボプラチンを、１サイクルにつき１週間に１回投与する。別の実施形態では、治療は１サイクル１〜４週間である。
【０８０５】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、パクリタキセルと、カルボプラチンとを投与する方法に関する。別の実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記パクリタキセルを１サイクルにつき３週間毎に１回投与し、前記カルボプラチンを１サイクルにつき３週間毎に１回投与する。別の実施形態では、治療は１サイクル１〜３週間である。
【０８０６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を毎日投与することと、治療有効量のカルボプラチンを１サイクルにつき１週間に１回投与することと、治療有効量のパクリタキセルを１サイクルにつき１週間に１回投与することとを含み、該治療は、１サイクルにつき１〜４週間行われる方法に関する。別の実施形態では、前記式１．０の化合物は、１日に２回投与される。別の実施形態では、カルボプラチンおよびパクリタキセルは、同じ日に投与され、別の実施形態では、カルボプラチンおよびパクリタキセルは連続して投与され、別の実施形態では、カルボプラチンはパクリタキセルの後で投与される。
【０８０７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を毎日投与することと、治療有効量のカルボプラチンを１サイクルにつき３週間毎に１回投与することと、治療有効量のパクリタキセルを１サイクルにつき３週間毎に１回投与することとを含み、該治療は１〜３週間行われる方法に関する。別の実施形態では、式１．０の化合物は、１日に２回投与される。別の実施形態では、カルボプラチンおよびパクリタキセルは同じ日に投与され、別の実施形態では、カルボプラチンおよびパクリタキセルは連続して投与され、別の実施形態では、カルボプラチンはパクリタキセルの後で投与される。
【０８０８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を１日に２回投与することと、カルボプラチンを、ＡＵＣが約２〜約８（および別の実施形態では、約２〜約３）となる量で、１サイクルにつき１週間に１度投与することと、パクリタキセルを、約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（および別の実施形態では約５０〜１００ｍｇ／ｍ２、さらに別の実施形態では約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２）の量で、１サイクルにつき１週間に１度投与することとを含み、治療は１サイクルにつき１〜４週間行われる方法に関する。別の実施形態では、式１．０の化合物を、約７５〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与し、別の実施形態では、約１００ｍｇを１日に２回投与する。別の実施形態では、カルボプラチンおよびパクリタキセルは同じ日に投与され、別の実施形態では、カルボプラチンおよびパクリタキセルは連続して投与され、別の実施形態では、カルボプラチンはパクリタキセルの後で投与される。
【０８０９】
別の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする患者の非小分子肺癌を治療する方法であって、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物（たとえば、たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を１日に２回投与することと、カルボプラチンを、ＡＵＣが約２〜約８（別の実施形態では、約５〜約８、別の実施形態では、６）となる量で１サイクルにつき３週間毎に１回投与することと、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２（別の実施形態では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、別の実施形態では、１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを、１サイクルにつき３週間毎に１回投与することとを含み、治療は１〜３週間行われる方法に関する。別の実施形態では、式１．０の化合物は、約７５〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、別の実施形態では、約１００ｍｇを１日に２回投与される。別の実施形態では、カルボプラチンおよびパクリタキセルは同じ日に投与され、別の実施形態では、カルボプラチンおよびパクリタキセルは連続して投与され、別の実施形態では、カルボプラチンはパクリタキセルの後で投与される。
【０８１０】
本発明の他の実施形態は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、該方法において一緒に用いられるタキサンおよび白金配位化合物は、（１）ドセタキセル（タキソテール（登録商標））およびシスプラチン；（２）パクリタキセルおよびシスプラチン；および（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンであること以外は、先の実施形態に記載された癌を治療する方法（すなわち、タキサンおよび白金配位化合物を用いる、癌の治療および非小分子肺癌の治療の実施形態）に関する。本発明の方法の別の実施形態では、シスプラチンを、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。本発明の方法の別の実施形態では、ドセタキセルを、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。
【０８１１】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、タキサンと抗体であるＥＧＦ阻害剤とを投与する方法に関する。別の実施形態では、使用されるタキサンはパクリタキセルであり、ＥＧＦ阻害剤はＨＥＲ２抗体（一実施形態では、ハーセプチン）またはセツキシマブであり、別の実施形態では、ハーセプチンが使用される。治療の長さ、式１．０の化合物およびタキサンの量および投与法は、先の実施形態に記載した通りである。抗体であるＥＧＦ阻害剤は、１サイクルにつき１週間に１回投与され、別の実施形態では、タキサンと同じ日に投与され、別の実施形態では、タキサンと連続して投与される。たとえば、ハーセプチンを、約３〜約５ｍｇ／ｍ２（別の実施形態では、約４ｍｇ／ｍ２）の初期負荷投与量で投与し、次いで約２ｍｇ／ｍ２の維持用量で、１サイクルにつき１週間に１度、治療周期（通常、該周期は１〜４週間）の残りの間投与する。一実施形態では、治療される癌は乳癌である。
【０８１２】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）タキサンと、（３）（ａ）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群から選択される抗悪性腫瘍剤とを投与することを含む方法に関する。別の実施形態では、タキサン、パクリタキセルまたはドセタキセルが使用される。別の実施形態では、抗悪性腫瘍剤は、ターセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６からなる群から選択される。治療の長さ、および式１．０の化合物およびタキサンの量および投与法は、先の実施形態で記載した通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、普通、１サイクルにつき１週間に１度与えられる。小分子であるＥＧＦおよびＶＥＧＦ阻害剤は、普通、１サイクルにつき毎日与えられる。別の実施形態では、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤は、タキサンと同じ日に与えられ、別の実施形態では、タキサンと同時に投与される。別の実施形態では、小分子であるＥＧＦ阻害剤または小分子であるＶＥＧＦ阻害剤が、タキサンと同じ日に投与される場合、タキサンと同時に投与される。ＥＧＦまたはＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、一般的に、約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０８１３】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と、白金配位化合物とを投与することを含む方法に関する。
【０８１４】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と、白金配位化合物とを投与することを含み、式１．０の化合物を毎日投与し、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を１サイクルにつき１週間に１回投与し、白金配位化合物を１サイクルにつき１週間に１回投与する方法に関する。治療は、１サイクルにつき１〜４週間が可能であるが、一実施形態では、治療は、１サイクルにつき１〜７週間である。
【０８１５】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と、白金配位化合物とを投与することを含み、式１．０の化合物を毎日投与し、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を１サイクルにつき１週間に１回投与し、白金配位化合物を１サイクルにつき３週間毎に１回投与する方法に関する。治療は、１サイクルにつき１〜４週間が可能であるが、一実施形態では、治療は、１サイクルにつき１〜７週間である。
【０８１６】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゲムシタビンと、シスプラチンとを投与することを含む方法に関する。別の実施形態では、式１．０の化合物を毎日投与し、ゲムシタビンを１サイクルにつき１週間に１回投与し、シスプラチンを１サイクルにつき１週間に１回投与する。一実施形態では、治療は、１サイクルにつき１〜７週間である。
【０８１７】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゲムシタビンと、シスプラチンとを投与することを含む方法に関する。別の実施形態では、式１．０の化合物を毎日投与し、ゲムシタビンを１サイクルにつき１週間に１回投与し、シスプラチンを１サイクルにつき３週間毎に１回投与する。別の実施形態では、治療は１〜７週間である。
【０８１８】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゲムシタビンと、カルボプラチンとを投与することを含む方法に関する。別の実施形態では、式１．０の化合物を毎日投与し、ゲムシタビンを１サイクルにつき１週間に１回投与し、カルボプラチンを１サイクルにつき１週間に１回投与する。別の実施形態では、治療は１サイクルにつき１〜７週間である。
【０８１９】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゲムシタビンと、カルボプラチンとを投与することを含む方法に関する。別の実施形態では、式１．０の化合物を毎日投与し、ゲムシタビンを１サイクルにつき１週間に１回投与し、カルボプラチンを１サイクルにつき３週間毎に１回投与する。別の実施形態では、治療は１サイクルにつき１〜７週間である。
【０８２０】
ゲムシタビンを使用する上記実施形態では、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と白金配位化合物とを、タキサンを使用する実施形態に関して先に記載したように投与する。ゲムシタビンを、約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。一実施形態では、ゲムシタビンは、白金配位化合物と同じ日に投与され、別の実施形態では、白金配位化合物と連続的に投与され、別の実施形態では、ゲムシタビンは、白金配位化合物の後で投与される。
【０８２１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、該患者に、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤（全て先に記載）から選択される抗悪性腫瘍剤とを投与することを含む方法に関する。治療は１サイクルにつき１〜７週間であり、一般的に、１サイクルにつき１〜４週間である。式１．０の化合物は、本発明の他の実施形態に関して先に記載した方法と同じ方法で投与する。小分子抗悪性腫瘍剤は、普通、毎日投与され、抗体抗悪性腫瘍剤は、普通、１サイクルにつき１週間に１回投与される。一実施形態では、抗悪性腫瘍剤は、ハーセプチン、セツキシマブ、ターセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６からなる群から選択される。
【０８２２】
白金配位化合物を少なくとも１種の他の抗悪性腫瘍剤とともに使用し、これらの薬剤が連続して投与される、本発明の実施形態では、白金配位化合物は、一般的に、他の抗悪性腫瘍剤を投与した後に投与される。
本発明の他の実施形態として、先に記載した実施形態における式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載されたもの）と抗悪性腫瘍剤との投与に加えて、治療有効量の放射線を患者に投与することが挙げられる。放射線は、当業者に周知の技術およびプロトコルに従って投与される。
【０８２３】
本発明の別の実施形態は、少なくとも２種の異なる化学療法剤と、静脈内投与用の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。医薬的に許容しうる担体は、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、またはデキストロース溶液（たとえば、５％デキストロース）が好ましい。
【０８２４】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍剤と、静脈内投与用の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。医薬的に許容しうる担体は、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（たとえば、５％デキストロース）が好ましい。
【０８２５】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤と、静脈内投与用の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。医薬的に許容しうる担体は、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（たとえば、５％デキストロース）が好ましい。
【０８２６】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、乳癌の治療のための薬物との組合せの使用に関し、すなわち、本発明は、乳癌治療のための併用療法に関する。当業者は、式１．０の化合物と薬物とは、一般的に、別個の医薬組成物として投与されることを理解するであろう。複数の薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【０８２７】
したがって、本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、たとえばホルモン依存性乳癌）を治療（または予防）する方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、治療有効量の少なくとも１種のホルモン拮抗剤であって、（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）エストロゲン拮抗剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類縁体からなる群から選択されるホルモン拮抗剤を投与することを含み、治療は、場合によっては、少なくとも１種の化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
式１．０の化合物は、経口的に投与されるのが好ましく、一実施形態では、カプセルの形態で投与される。
【０８２８】
アロマターゼ阻害剤の例として、アナソトロゾール（たとえば、アルミデックス）、レトロゾール（たとえば、フェマーラ）、エクセメスタン（アロマシン）、ファドロゾ−ルおよびホルメスタン（たとえば、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８２９】
エストロゲン拮抗剤の例として、タモキシフェン（たとえば、ノルバデックス）、フルベストラント（たとえば、ファスロデックス）、ラロキシフェン（たとえば、エビスタ）およびアコルビフェンが挙げられるが、これらに限定されない。：
ＬＨＲＨ類縁体の例として、ゴセレリン（たとえば、ゾラデクッス）およびロイプロリド（たとえば、ロイプロリドアセテート、たとえば、リュープロンまたはリュープロンデポー製剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８３０】
化学療法剤の例として、トラスツズマブ（たとえば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（たとえば、イレッサ）、エルロチニブ（たとえば、エルロチニブ・ＨＣｌ、たとえばターセバ）、ベバシズマブ（たとえば、アバスチン）、セツキシマブ（たとえば、エルビタックス）およびボルテゾミブ（たとえば、ベルケイド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８３１】
複数のホルモン拮抗剤を使用する場合、各薬剤は、異なる薬剤のカテゴリーから選択するのが好ましく、たとえば、１つの薬剤は、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナソトロゾール、レトロゾールまたはエクセメスタン）であり、１つの薬剤はエストロゲン拮抗剤（たとえば、タモキシフェンまたはフルベストラント）ある。
【０８３２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）エストロゲン拮抗剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類縁体からなる群から選択される少なくとも１種のホルモン拮抗剤とを投与することと、有効量の少なくとも１種の化学療法剤を投与することとを含む方法に関する。
【０８３３】
本発明の他の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）エストロゲン拮抗剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類縁体からなる群から選択される少なくとも１種のホルモン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８３４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（ａ）アロマターゼ阻害剤および（ｂ）エストロゲン拮抗剤からなる群から選択される少なくとも１種のホルモン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８３５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、（ａ）アロマターゼ阻害剤および（ｂ）エストロゲン拮抗剤からなる群から選択される少なくとも１種のホルモン拮抗剤と、少なくとも１種の化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８３６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８３７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と、少なくとも１種の化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８３８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）（ａ）アナソトロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ファドロゾ−ルおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨ類縁体からなる群から選択される少なくとも１種のホルモン拮抗剤とを投与することと、有効量のトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤を投与することとを含む方法に関する。
【０８３９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）（ａ）アナソトロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ファドロゾ−ルおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨ類縁体からなる群から選択される少なくとも１種のホルモン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８４０】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）（ａ）アナソトロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ファドロゾ−ルおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤からなる群から選択される少なくとも１種のホルモン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８４１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）（ａ）アナソトロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ファドロゾ−ルおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤からなる群から選択される少なくとも１種のホルモン拮抗剤とを投与することと、有効量の少なくとも１種の化学療法剤であって、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することとを含む方法に関する。
【０８４２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）アナソトロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ファドロゾ−ルおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８４３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）アナソトロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ファドロゾ−ルおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤とを投与することと、（３）有効量の少なくとも１種の化学療法剤であって、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することとを含む方法に関する。
【０８４４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と、（３）少なくとも１種のＬＨＲＨ類縁体とを投与することを含む方法に関する。
【０８４５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）少なくとも１種のエストロゲン拮抗剤と、（３）少なくとも１種のＬＨＲＨ類縁体とを投与することを含む方法に関する。
【０８４６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）アナソトロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ファドロゾ−ルおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と、（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨ類縁体とを投与することを含む方法に関する。
【０８４７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の（１）少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される少なくとも１種のエストロゲン拮抗剤と、（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨ類縁体とを投与することを含む方法に関する。
【０８４８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナソトロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０８４９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、レトラゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０８５０】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０８５１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ファドロゾ−ルとを投与することを含む方法に関する。
【０８５２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ホルメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０８５３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０８５４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０８５５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ラロキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０８５６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アコルビフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０８５７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゴセレリンとを投与することを含む方法に関する。
【０８５８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ロイプロリドとを投与することを含む方法に関する。
【０８５９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、アナソトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８６０】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、該治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、レトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８６１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８６２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ファドロゾ−ルと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８６３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ホルメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８６４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、アナソトロゾールと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０８６５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、レトロゾールと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０８６６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０８６７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ファドロゾ−ルと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０８６８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ホルメスタンと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０８６９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナストロゾールと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０８７０】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、レトロゾールと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０８７１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０８７２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ファドロゾ−ルと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０８７３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ホルメスタンと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０８７４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナソトロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８７５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、レトロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８７６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８７７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ファドロゾ−ルと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８７８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ホルメスタンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８７９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８０】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ラロキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アコルビフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゴセレリンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、リュープロレインと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナソトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、レトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、エクセメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ファドロゾ−ルと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８８９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ホルメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択されるエストロゲン拮抗剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９０】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナソトロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、レトロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ファドロゾ−ルと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ホルメスタンと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナソトロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、レトロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ファドロゾ−ルと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０８９９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ホルメスタンと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０９００】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゴセレリンと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０９０１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゴセレリンと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０９０２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゴセレリンと、ラロキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０９０３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゴセレリンと、アコルビフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０９０４】
本発明の別の実施形態は、は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ロイプロリドと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０９０５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ロイプロリドと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０９０６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ロイプロリドと、ラロキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０９０７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ロイプロリドと、アコルビフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０９０８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゴセレリンと、アナソトロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０９０９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ゴセレリンと、レトロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０９１０】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ゴセレリンと、エクセメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０９１１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ゴセレリンと、ファドロゾ−ルとを投与することを含む方法に関する。
【０９１２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ゴセレリンと、ホルメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０９１３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ロイプロリドと、アナソトロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０９１４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ロイプロリドと、レトロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０９１５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ロイプロリドと、エクセメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０９１６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）と、ロイプロリドと、ファドロゾ−ルとを投与することを含む方法に関する。
【０９１７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、ロイプロリドと、ホルメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０９１８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナソトロゾールとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９１９】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、レトロゾールとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２０】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、タモキシフェンとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２２】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、フルベストラントとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２３】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナソトロゾールと、フルベストラントとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２４】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式Ｉの化合物と、レトロゾールと、フルベストラントとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２５】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンと、フルベストラントとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２６】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アナソトロゾールと、タモキシフェンとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２７】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、レトロゾールと、タモキシフェンとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２８】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者の乳癌の治療または予防であって、処置は、治療有効量の少なくとも１種（たとえば１種）の式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、エクセメスタンと、タモキシフェンとの投与を含む治療または予防に関する。
【０９２９】
本発明の他の実施形態は、化学療法剤がトラスツズマブである、乳癌を治療するための前記実施形態のいずれかのものに関する。
【０９３０】
本発明の他の実施形態は、方法が乳癌の治療に関する乳癌の治療または予防のための前記実施例のいずれかのものに関する。
【０９３１】
式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）、ホルモン拮抗剤および化学療法剤は、同時にまたは順番に投与することができる。
【０９３２】
ホルモン拮抗剤および場合によっては、化学療法剤は当業者に周知のプロトコル、用量および投与形態（たとえば、医師用添付文書または発行された文献）に従って投与される。たとえば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナソトロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンに関しては、医師用添付文書，第５７編，２００３，Ｔｈｏｍａｓ  ＰＤＲにより発行、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２。この開示は参照により、本明細書に組み込まれる。
【０９３３】
一般的に、乳癌を治療する方法に関する実施形態では、（１）式１．０の化合物（たとえば、たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を毎日投与することができ（たとえば、１日１回、一実施形態では１日に２回）、（２）アロマターゼ阻害剤は、使用されるアロマターゼ阻害剤の公知のプロトコルに従って投与することができ（たとえば、１日１回）、（３）エストロゲン拮抗剤は、使用されるエストロゲン拮抗剤の公知のプロトコルに従って投与することができ（たとえば、１日１回〜１ヶ月に１回）、（４）ＬＨＲＨ類縁体は、使用されるＬＨＲＨ類縁体の公知のプロトコルに従って投与することができ（たとえば、１ヶ月に１回〜３ヶ月毎に１回）、および（５）化学療法剤は、使用される化学療法剤の公知のプロトコルに従って投与することができる（たとえば、１日１回〜１週間に１回）。
【０９３４】
前記乳がん治療で行われる場合、放射線療法は、一般的に、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）、ホルモン拮抗剤および場合によっては化学療法剤の投与の前に、公知のプロトコルに従って、行われる。
【０９３５】
乳癌を治療する方法に従う治療は、連続的である（すなわち、連続投薬スケジュールが続く）。治療は、完全な反応があるまで、あるいは熟練した臨床医が患者はこの治療により利益を受けない（たとえば、疾患進行がある場合）と判断するまで、続けられる。
【０９３６】
乳癌のための連続治療プロトコルは、熟練した臨床医が、患者は１種以上の投与薬物による不連続治療が利益があると判断した場合、不連続治療スケジュールに変更することができる。たとえば、治療で使用される残りの薬物は本明細書で記載したように与えながら、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、不連続治療スケジュールを使用して与えることができる。式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）に関する不連続治療プロトコルの例は、式１．０の化合物を用いる３週間の繰り返しサイクル、次いで式１．０の化合物なしの１週間がある。
【０９３７】
乳癌治療で完全な反応が達成された後、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）による維持療法を、本発明の方法で記載した投薬を使用して続けることができる。また、維持療法は、本発明の方法で記載した投薬を使用するホルモン拮抗剤の投与を含めることもできる。維持療法は、ホルモン拮抗剤だけでも行うことができる。たとえば、完全な反応が達成された後、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナソトロゾール、レトロゾールまたはエクセメスタン）を５年まで続けることができる。あるいは、たとえば、エストロゲン拮抗剤、たとえばタモキシフェンを、完全な反応が達成された後、５年まで続けることができる。たとえば、エストロゲン拮抗剤（たとえば、タモキシフェン）を、完全な反応が達成された後、５年まで続け、次いでアロマターゼ阻害剤（たとえば、アナソトロゾール、レトロゾールまたはエクセメスタン）を５年まで続けることができる。
【０９３８】
前記乳癌の治療に関する実施形態では、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれか１つに記載のもの）を、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの１日の合計用量で、連続して投与する。普通、この量を、分割した用量で投与し、一実施形態では、この量を１日に２回投与する。１実施形態では、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で１日に２回投薬する。別の実施形態では、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、１用量当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日に２回投薬する。例として、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、１用量当たり１００ｍｇで、１日に２回投薬することがあげられる。また、例として、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、１用量当たり２００ｍｇで１日に２回投薬することが挙げられる。
【０９３９】
アナソトロゾールは経口投与され、１用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で１日に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約１．０ｍｇの量である。
【０９４０】
レトロゾールは経口投与され、１用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で１日に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２．５ｍｇの量である。
【０９４１】
エクセメスタンは経口投与され、１用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で１日に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２５ｍｇの量である。
【０９４２】
ファドロゾ−ルは経口投与され、１用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で、１日に２回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２．０ｍｇの量である。
【０９４３】
ホルメスタンは筋肉内投与され、１用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量で２週間毎に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２５０ｍｇの量である。
【０９４４】
タモキシフェンは経口投与され、１用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で１日に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２０ｍｇの量である。
【０９４５】
フルベストラントは筋肉内投与され、１用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で１ヶ月に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２５０ｍｇの量である。
【０９４６】
ラロキシフェンは経口投与され、１用量当たり約１０〜約１２０ｍｇの量で１日に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約６０ｍｇの量である。
【０９４７】
アコルビフェンは経口投与され、１用量当たり約５〜約２０ｍｇの量で１日に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２０ｍｇの量である。
【０９４８】
ゴセレリンは筋肉内に投与され、１用量当たり約２〜約２０ｍｇの量で１ヶ月に１回または３ヶ月毎に１回投薬され、一実施形態では、１ヶ月に１回投与される場合、１用量当たり約３．６ｍｇの量であり、別の実施形態では、３ヶ月毎に１回投与される場合、１用量当たり約１０．８ｍｇの量である。
【０９４９】
ロイプロリドは筋肉内に投与され、１用量当たり約２〜約２０ｍｇの量で１ヶ月に１回または３ヶ月毎に１回投薬され、一実施形態では、１ヶ月に１回投与される場合１用量当たり約３．７５ｍｇの量であり、別の実施形態では、３ヶ月毎に１回投与される場合、１用量当たり約１１．２５ｍｇの量である。
【０９５０】
トラスツズマブは静脈注射によって投与され、１用量当たり約２〜約２０ｍｐｋの量で１週間に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２ｍｐｋの量である。トラスツズマブは、一般的に毎週２回投与である初期負荷投与量で、一般的に最初に投与される。したがって、たとえば、４ｍｐｋの初期負荷投与量を投与し、次いで１用量当たり２ｍｐｋを１週間毎に投与する。
【０９５１】
ゲフィチニブは経口投与され、１用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で１日に１回投薬され、一実施形態では、１用量あたり約２５０ｍｇの量である。
【０９５２】
エルロチニブは経口投与され、１用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量で１日に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約１５０ｍｇの量である。
【０９５３】
ベバシズマブは静脈内投与され、１用量当たり約２．５〜約１５ｍｇ／キログラム体重の量で２週間毎に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約１０ｍｇ／キログラムの量である。
【０９５４】
セツキシマブは静脈内投与され、１用量当たり約２００〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投薬され、一実施形態では、１用量当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量である。
【０９５５】
ボルテゾミブは静脈内投与され、１用量あたり約１．０〜約２．５ｍｇ／ｍ２の量で、２週間は１週間につき２回投薬し、次いで残りの１０日は休止期（２１日治療周期）であり、最高８治療周期であり、一実施形態では、１用量当たり約１．３ｍｇ／ｍ２の量である。
【０９５６】
したがって、本発明の一実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで、各用量は１日に２回投与される）、および（２）アナソトロゾールを、静脈内に１用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で（ここで各用量は、１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９５７】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）アナソトロゾールを、１用量あたり約１．０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９５８】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）レトロゾールを、経口で１用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９５９】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）レトロゾールを、経口で１用量当たり約２．５ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９６０】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）エクセメスタンを、経口で１用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９６１】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）エクセメスタンを、１用量当たり約２５ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９６２】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）フルベストラントを、筋肉内に１用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）投与することを含む。
【０９６３】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）フルベストラントは、筋肉内に１用量当たり約２５０の量で（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）投与することを含む。
【０９６４】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）タモキシフェンを、経口的に１用量当たり約１０〜約１００の量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９６５】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）タモキシフェンを、経口的に１用量当たり約２０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９６６】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療され、治療は、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、アロマターゼ阻害剤の１種（たとえば、アナソトロゾール、レトロゾールまたはエクセメスタンであり、一実施形態では、アナソトロゾール）と、エストロゲン拮抗剤の１種（たとえば、フルベストラントまたはタモキシフェン）の１種とを投与することを含み、ここで、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤およびエストロゲン拮抗剤は先に記載した用量を投与する。
【０９６７】
したがって、たとえば、本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）アナソトロゾールを、経口的に１用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを、筋肉内に１用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）投与することを含む。
【０９６８】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）アナソトロゾールを、経口的に１用量当たり約１．０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを、筋肉内に１用量あたり約２５０ｍｇの量で（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）投与することを含む。
【０９６９】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）レトロゾールを、経口的に１用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを、１用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）投与することを含む。
【０９７０】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）レトロゾールを、経口的に１用量当たり約２．５ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを、筋肉内に１用量当たり約２５０ｍｇの量で（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）投与することを含む。
【０９７１】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）エクセメスタンを、経口的に１用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを、経口的に１用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）投与することを含む。
【０９７２】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）エクセメスタンを、経口的に１用量当たり約２５ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを、筋肉内に１用量当たり約２５０ｍｇの量で（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）投与することを含む。
【０９７３】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）アナソトロゾールを、経口的に１用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを、経口的に１用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９７４】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）アナソトロゾールを、経口的に１用量当たり約１．０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、（３）タモキシフェンを、経口的に１用量当たり約２０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９７５】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）レトロゾールを、経口的に１用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを、経口的に１用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９７６】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）レトロゾールを、経口的に１用量当たり約２．５ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを、経口的に１用量当たり約２０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９７７】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）エクセメスタンを、経口的に１用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを、経口的に１用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９７８】
本発明の別の実施形態では、乳癌は、そのような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、処置は、前記患者に、（１）式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、経口的に１用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で（ここで各用量は１日に２回投与される）、および（２）エクセメスタンを、経口的に１用量当たり約２５ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを、経口的に１用量当たり約２０ｍｇの量で（ここで各用量は１日１回与えられる）投与することを含む。
【０９７９】
他のホルモン拮抗剤の他の組合せが使用される場合、個々のホルモン拮抗剤は、個々の該ホルモン拮抗剤に関し先に特定した量で使用されることを当業者は理解するであろう。
【０９８０】
乳癌治療の他の実施形態は、先に記載した乳がんを治療する方法であって、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、１用量当たり約１００ｍｇの量で１日に２回投薬する方法に関する。
【０９８１】
乳癌治療の他の実施形態は、先に記載した乳がんを治療する方法であって、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）を、１用量当たり約２００ｍｇの量で１日に２回投薬する方法に関する。
【０９８２】
乳癌治療の他の実施形態は、先に記載した乳がんを治療する方法であって、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）およびホルモン拮抗剤（または複数のホルモン拮抗剤）に加えて、化学療法剤を投与する方法に関する。これらの実施形態において、式１．０の化合物およびホルモン拮抗剤の用量の範囲は、併用療法において先に記載した範囲であり、あるいは個々の式Ｉの化合物およびホルモン拮抗剤に関して先に記載した範囲である。化学療法剤の用量は、個々の化学療法剤に関して先に記載した用量である。化学療法剤に関する用量は、当該分野で周知である。
【０９８３】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、少なくとも１種のホルモン拮抗剤と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０９８４】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、少なくとも１種のホルモン拮抗剤と、少なくとも１種の化学療法剤と、医薬的に許容しうる担体とを医薬組成物に関する。
【０９８５】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（たとえば、実施形態Ｎｏ．１〜１６１のいずれかに記載のもの）と、少なくとも１種の化学療法剤と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０９８６】
本発明の方法で使用される化合物（薬物）は、医薬組成物（投与形態）に関し熟練した臨床医には製造業者から入手可能で、それらの組成物において使用されることを、当業者であれば理解するであろう。したがって、先に記載した方法における化合物または化合物のクラスの列挙は、特定の化合物または化合物のクラスを含む医薬組成物の列挙と置き換えることができる。たとえば、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物と、タキサンと、白金配位化合物とを投与することを含む癌を治療する方法に関する実施形態は、その範囲内に、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物を含む医薬組成物と、タキサンを含む医薬組成物と、白金配位化合物を含む医薬組成物とを投与することを含む癌を治療する方法を包含する。
【０９８７】
本発明の方法において使用される投与の実際の用量およびプロトコルは、熟練した臨床医の判断に従って変化してもよいことを当業者は理解するであろう。使用される実際の用量は、患者の要求および治療される状態の重篤度によって変化してもよい。特定の状況における適正な用量の決定は、当業者の範囲内である。熟練した臨床医が、患者の年齢、条件および大きさ、ならびに治療される癌の重篤度、および治療に対する患者の反応などの要因を考慮した後、投与に関する用量およびプロトコルを変更することを決定する。
【０９８８】
式１．０の化合物および化学療法剤の量および投与の回数は、患者の年齢、条件および大きさ、ならびに治療される癌の重篤度などの要因を考慮し、担当の臨床医（医者）の判断に従って調整される。
【０９８９】
化学療法剤は、当該分野で周知の治療プロトコルに従って投与することができる。化学療法剤の投与は、治療される癌、および該疾患における化学療法剤の公知の効果により変更しうることは当業者には明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（たとえば、用量および投与の回数）も、投与された療法剤に対する観察された患者への効果および投与された療法剤に対する癌の観察された反応に鑑み、変更しうる。
【０９９０】
初回投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、次いで、観察された効果に基づいて、用量、投与のモードおよび投与回数を熟練した臨床医によって変更することができる。
【０９９１】
化学療法剤の特定の選択は、担当の臨床医の診断および患者の状態および適正な治療プロトコルの判断に依る。
【０９９２】
投与の順番、治療プロトコルの間の化学療法剤の投与の繰り返しの決定は、治療する癌および患者の状態の判定の後、熟練した医者の知識で十分である。
【０９９３】
したがって、経験および知識に従って、担当の医者は、治療が進むにつれ、個々の患者の必要性に従って、化学療法剤の投与に関する各プロトコルを変更することができる。そのような変更は全て本発明の範囲内である。
【０９９４】
ホルモン拮抗剤、場合によっては化学療法剤および場合によっては放射線の特定の選択は、担当の医者の診断および患者の状態および適正な治療プロトコルの判断に依る。
【０９９５】
投与の順番、治療プロトコル中のホルモン拮抗剤、場合によっては化学療法剤、および場合によっては放射線の繰り返しの数の決定は、治療する癌および患者の状態の判定の後、熟練した医者の知識で十分である。
【０９９６】
したがって、経験および知識に従って、担当の医者は、治療が進むにつれ、個々の患者に必要性に従って、ホルモン拮抗剤、場合によっては化学療法剤、および場合によっては放射線の投与の各プロトコルを変更することができる。そのような変更は全て本発明の範囲内である。
【０９９７】
投与された用量で効果的かどうかを判断する担当の臨床医は、患者の一般的な健康状態および癌に関連する症状（たとえば、痛み、せき（肺癌に関し）および呼吸の短縮（肺癌に関し））の緩和、腫瘍の増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、転移の阻害のようなより明確なサインを考慮するであろう。腫瘍の大きさは、標準的な方法、たとえば、放射線検査、たとえば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンによって測定することができ、腫瘍が抑制されているか、あるいは後退しているかどうか判断するために、連続測定を使用することができる。治療の効果の判断を助けるために、痛みのような疾患関連の症状の緩和および全身状態の改善も使用することができる。
【０９９８】
本発明の化合物は、以下に記載するプロセスに従って、製造することができる。
【０９９９】
スキーム１
【１０００】
【化１９３】
2009519338.tif 000133
適正に置換されたピロリジンは、以下のようにして生成する。ピロリジン１Ｂのメチルエステルを、ＴＭＳジアゾメタンとの反応によって生成する。ＢＯＣ保護基を脱離した後、化合物３Ｂをブロモｔｅｒｔブチルアセテートと反応させ、４Ｂを得る。次いで、ｔｅｒｔブチルエステルを除去し、中間体５Ｂを得る。
【１００１】
スキーム２
【１００２】
【化１９４】
2009519338.tif 000134
Ｒ５置換ピペラジンを、白金の存在下、臭化アリールを用いて、ピペラジン６Ｂのブーフバルト型（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングにより生成し、ピペラジン７Ｂを得る。酸性条件（たとえば、ＴＦＡ）を使用してＢＯＣ基を除去し、ピペラジン７Ｃを得る。
【１００３】
スキーム３
【１００４】
【化１９５】
2009519338.tif 000135
水素雰囲気下でパラジウム炭素のような還元条件を使用して、インダゾールニトロ化合物８Ｂを還元することにより、インダゾールブロミド９Ｂを生成する。
【１００５】
スキーム４
【１００６】
【化１９６】
2009519338.tif 000136
【１００７】
【化１９７】
2009519338.tif 000137
最終分子を、ピロリジン５Ｂと、ピペラジン（ＸはＮ、スキーム２の化合物７Ｃを参照）、またはピペリジン（ＸはＣ、スキーム１１および１２で生成、または本明細書に記載の実施例に従って生成、または当業者に周知の方法に従って生成）とを、ＤＭＦ中のＨＡＴＵのような標準のカップリング条件を使用してカップリングすることにより結合し、１０Ｂを得る。次いで、メチルエステルを加水分解し１１Ｂを得た後、インダゾール中間体９Ｂを、ＤＭＦ中のＨＡＴＵのような標準のカップリング条件を使用してカップリングし、１２Ｂを得る。次いで、インダゾールの３位を、ボロン酸を使用するスズキカップリングによって誘導体化し、最終生成物１３Ｂを得る。
【１００８】
スキーム５
【１００９】
【化１９８】
2009519338.tif 000138
代わりに、最終生成物１３Ｂを、インダゾール８ＢをＳＥＭ（またはトリチル）誘導体として保護し、次いでスズキカップリングを行うことにより、適正に置換されたインダゾール中間体１５Ｂを得ることにより生成することができる。水素雰囲気下でのパラジウム炭素のような還元条件を使用した還元により１６Ｂを得た後、ＤＭＦ中のＨＡＴＵのような標準のカップリング条件を使用して、アミン１６Ｂを１１Ｂにカップリングし、１３Ｂを得る。
【１０１０】
スキーム６
【１０１１】
【化１９９】
2009519338.tif 000139
３−アミノ置換インダゾール誘導体は、一般的スキーム６に従って、ＤＭＦ中のＨＡＴＵのような標準のカップリング条件で、Ｂｏｃ保護３，５−ジアミノインダゾール１７Ｂを１１Ｂでカップリングし、１８Ｂを得ることによって生成することができる。次いで、３−アミノ基を、酸塩化物、塩化スルホニルおよびイソシアネートと反応させ、それぞれ、対応するアミド、スルホンアミドおよび尿素１９Ｂを生成することができる。
【１０１２】
部分−ＮＨＸＡは、アミノ置換Ｒ１基、たとえば、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０を表すことは、当業者であれば理解するであろう。
【１０１３】
スキーム７
【１０１４】
【化２００】
2009519338.tif 000140
【１０１５】
【化２０１】
2009519338.tif 000141
アミノメチルインダゾール誘導体２０Ｂは、実施例７６、ステップ１〜４に従って、適正に置換された環を置換することによって生成することができる。次いで、３−アミノメチル基を、酸塩化物、塩化スルホニルおよびイソシアネートと反応することにより、それぞれ、対応するアミン、スルホンアミドおよび尿素２１Ｂを生成することができる。
【１０１６】
部分-ＣＨ２ＮＨＸＢは、アミノ置換メチルＲ１基、たとえば、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（式中、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨである）、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０（式中、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨである）、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０（式中、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨである）、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３（式中、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１３は−Ｎ（Ｒ１０）２である）を表すことは、当業者であれば理解するであろう。
【１０１７】
スキーム８
【１０１８】
【化２０２】
2009519338.tif 000142
アミド化合物２３Ｂは、実施例８７に倣い、適切な化合物１１Ｂを置換することにより生成することができる（一般的スキーム４）。次いで、得られた酸２２Ｂを、ＥＤＣ／ＨＯＢｔの存在下のような標準のカップリング条件で適正なアミンとカップリングさせ、２３Ｂを得る。
【１０１９】
部分−Ｃ（Ｏ）ＮＨＸＣは、アミドＲ１基、たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３を表すことは、当業者であれば理解するであろう。
【１０２０】
スキーム９
【１０２１】
【化２０３】
2009519338.tif 000143
タイプ２７Ｂのインダゾールは、トルエン中Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の存在下で２４Ｂを適正に置換されたアセチルと反応させ、２５Ｂを得ることにより生成することができる。ヒドラジンと加熱し２６Ｂを得た後、水素化し、２７Ｂを得る。ＨＡＴＵまたはＥＤＣ／ＨＯＢｔのような標準的なカップリング条件の下で２７Ｂを１１Ｂでカップリングし、２８Ｂを得る。
【１０２２】
部分−ＣＨ２ＸＤは、Ｒ１０置換基であるＲ１基を表す（例えば、アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキル）。
【１０２３】
スキーム１０
【１０２４】
【化２０４】
2009519338.tif 000144
トリフルオロ酢酸の存在下、２９Ｂを適正に置換された化合物３０Ｂで反応させ、３１Ｂを得ることにより、適正に置換されたピロリジン３２Ｂを得ることができる。次いで、化合物３１Ｂを水素化条件（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）で脱保護し、３２Ｂを得ることができる。
【１０２５】
スキーム１０の代替プロセス
【１０２６】
【化２０５】
2009519338.tif 000145
あるいは、３３ＢをＬＤＡと反応させ、次いで適切な求電子試薬、たとえば、実施例１２７中の臭化アリルを付加させ３４Ｂを得ることにより、３２Ｂを得ることができる。３４Ｂをトリフルオロ酢酸で処理することにより、３２Ｂを得る。
【１０２７】
スキーム１１
【１０２８】
【化２０６】
2009519338.tif 000146
アリールまたはヘテロアリールハライドを、ボロン酸ピナコール３４Ｂを用いるスズキカップリングにより３５Ｂを得ることにより、アリールまたはヘテロアリールで置換されたピペリジンを生成することができる。次いで環の二重結合を、水素化して３６Ｂを得、次いでトリフルオロ酢酸条件下、Ｂｏｃ保護基を除去する。あるいは、二重結合を保ったままＢｏｃ基を除去し、３８Ｂを得ることができる。
【１０２９】
スキーム１２
【１０３０】
【化２０７】
2009519338.tif 000147
同様に、２炭素スペーサーを有するアリールまたはヘテロアリールで置換されたピペリジンは、スキーム１２に示すように、アリールまたはヘテロアリールハライドをアセチレン誘導体３９Ｂ（これは、当該分野で公知の手順に従って生成することができる）でカップリングし、４０Ｂを得ることにより生成することができる。次いで、４０Ｂを４１Ｂに還元し、その後トリフルオロ酢酸条件下でＢｏｃ保護基を除去する。あるいは、Ｂｏｃ保護基はトリフルオロ酢酸条件下で除去し、４３Ｂを得ることができる。
【１０３１】
本発明の化合物を以下の実施例に例示するが、実施例は、開示の範囲の限定を構成するものではない。本発明の範囲内の代わりの機構的経路および類縁構造は、当業者には明らかであろう。
【１０３２】
ＬＣＭＳ条件は、（１）カラム：Ｃ−１８逆相、５ｕｍ、４．６×５０ｍｍ、（２）ＭＳ：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、および（３）ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤｖｐ、１ｍＬ／分、水中１０％アセトニトリルから水中９５％アセトニトリルへの直線勾配、両方とも０．０５％ＴＦＡを含む。
【実施例】
【１０３３】
実施例１
ステップ（１）
ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１０３４】
【化２０８】
2009519338.tif 000148
Ｒ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇｍ，１０ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのトルエンおよび３．５ｍＬのメタノールに溶解した。トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｎヘキサン溶液（６．５６ｍＬ，１３．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２時間攪拌した。混合物を蒸発させ、２．１ｇｍの油状物を得た。この油状物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、５ｍＬのジオキサン中４Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、蒸発させ、油状物を得、これを結晶化させ、１．６８ｇｍの標題生成物を得た。
【１０３５】
ステップ２
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１０３６】
【化２０９】
2009519338.tif 000149
Ｒ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇｍ，９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ，３１ｍＬ）、次いで炭酸セシウム（４．３５ｇｍ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔブチルブロモアセテート（１．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間攪拌し、ブラインを反応混合物に加え、これを酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、粗標題生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフに供し、２．１５ｇｍ，９７％の標題生成物を得た。
【１０３７】
ステップ３
１−カルボキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１０３８】
【化２１０】
2009519338.tif 000150
Ｒ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．１５ｇｍ，８．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ油状物とし、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬのエーテル中の１ＮのＨＣｌを加えることにより、塩酸と交換し、３．３５ｇｍのゴム状固体を得た。
【１０３９】
ステップ４
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１０４０】
【化２１１】
2009519338.tif 000151
１−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（９ｇｍ，３８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、９ｍＬのトリエチルアミンを加えた。ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（８．３４ｇｍ，３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、１０．１９ｇｍの結晶性生成物を得た。
【１０４１】
ステップ５
４−（４−ボロン酸−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１０４２】
【化２１２】
2009519338.tif 000152
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．１９ｇｍ，３０ｍｍｏｌ）を２６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。混合物を乾燥チッ素雰囲気下で−７８℃に冷却した。２．５Ｎのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２６ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分攪拌した。トリイソプロピルボレート（１４．６８ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、反応混合物を、周辺温度に徐々に温めた。反応混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（７５ｍＬ）を加え、反応混合物を５分攪拌した。８５％ｏ−リン酸（７．２７ｇｍ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムでのクロマトグラフに供し、５．７４ｇｍの標題生成物を得た。
【１０４３】
ステップ６
４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１０４４】
【化２１３】
2009519338.tif 000153
４−（４−ボロン酸−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９３ｇｍ，１９．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の５０％混合物に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１６ｇｍ）を加え、混合物を脱ガスし、チッソでパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．５７ｇｍ）および２−クロロピリミジン（２．７２ｇｍ）を加え、反応混合物を８０℃で攪拌した。８時間後、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフに供し、５．０３ｇｍ（７６．６％）の標題生成物を得た。
【１０４５】
ステップ７
２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジンの生成
【１０４６】
【化２１４】
2009519338.tif 000154
４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０３ｇｍを２５ｍＬジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬの４ＮのＨＣｌジオキサンを加えた。２時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、標題生成物を得た。
【１０４７】
ステップ８
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−プロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１０４８】
【化２１５】
2009519338.tif 000155
２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン（ステップ７の化合物１０，１４．７ｍｍｏｌ）および１−カルボキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ステップ３の化合物５，１７．６ｍｍｏｌ）を、７２ｍＬのＤＭＦに溶解した。トリエチルアミン（８ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（２．２９ｇｍ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（３．４３ｇｍ，１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間攪拌した。ブラインで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフに供し、５．０ｇｍの標題生成物を得た。
【１０４９】
ステップ９
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸の生成
【１０５０】
【化２１６】
2009519338.tif 000156
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ステップ８の化合物１１，３．３ｇｍ，８．０６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０ｍＬの１Ｎの水酸化リチウムを加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。１０ｍＬの１ＮのＨＣｌを反応混合物に加え、蒸発させ、白色固体（３．９４ｇｍ）を得た。
【１０５１】
ステップ１０
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミドの生成
【１０５２】
【化２１７】
2009519338.tif 000157
３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（０．１１ｇｍ，０．５ｍｍｏｌ）および１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（ステップ９の化合物１２，０．１２５ｇｍ，０．２５ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦに溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．２４ｇｍ，０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１８時間攪拌した。反応混合物をブラインに加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、混合物を蒸発させ、クロマトグラフに供し、３６．７ｍｇの標題生成物を得た。
【１０５３】
実施例２
ステップ１
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１０５４】
【化２１８】
2009519338.tif 000158
臭化物１５（４．２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ，Ｂａｒｂｅｔ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．；Ｆｒ；２１；４；１９８６，３５９の手順に従って生成）および塩化第一スズ水和物（１７．０ｇ，７５．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３５ｍＬ）に溶解した。粗製物を７０℃で２．５時間攪拌した。粗製物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。１５重量％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）の添加によりｐＨを塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、１．８２ｇの粗生成物を得た。
【１０５５】
ステップ２
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミドの生成
【１０５６】
【化２１９】
2009519338.tif 000159
粗製の３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン１６（４０３ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および実施例１ステップ９のカルボン酸１２（３５７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ＭＬ）に溶解した。この粗製物にトリエチルアミン（１．０１ｍＬ）およびＨＡＴＵ（７２２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を、チッ素気流下、室温で５時間攪拌した。粗製物に、追加の３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン１６（３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた。粗製物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ＭＬ）を加えた。粗製物をチッ素気流下で一晩攪拌した。粗製物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用い室温でクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をクロマトグラフに供し、３６７ｍｇの生成物を得た。
【１０５７】
ステップ３
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１０５８】
【化２２０】
2009519338.tif 000160
５ｍＬ円錐形マイクロ波反応容器中のステップ２の臭化物１７（１０７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）および希釈水（０．５ｍＬ）溶液に、ボロン酸（１０７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５９ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を反応容器の蓋で密閉した。粗製物を、ＥＭＲＹオプティマイザーマイクロ波で、１２０℃で６００秒加熱した。粗製物を冷却し、室温で水を用いてクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、分取プレートを用い精製し、５５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ質量スペクトルＭ＋１＠保持時間：６１２．１＠３．１７
実施例３〜６０
実施例２の手順に類似の手順に倣って、化合物１７をＲ１Ｂ（ＯＨ）２と反応させ、マイクロ波スズキ反応を経て、化合物１９：
【１０５９】
【化２２１】
2009519338.tif 000161
（式中、Ｒ１は表１に定義する通りである）を得た。表１において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１０６０】
（表１）
【１０６１】
【化２２２】
2009519338.tif 000162
【１０６２】
【化２２３】
2009519338.tif 000163
【１０６３】
【化２２４】
2009519338.tif 000164
【１０６４】
【化２２５】
2009519338.tif 000165
【１０６５】
【化２２６】
2009519338.tif 000166
【１０６６】
【化２２７】
2009519338.tif 000167
【１０６７】
【化２２８】
2009519338.tif 000168
実施例６１
ステップ１
３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの生成
【１０６８】
【化２２９】
2009519338.tif 000169
１５（３．８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０．４２ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）、次いでＴｒＣｌ（１５．９ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）を、室温で４８時間かけて加えた。溶剤を蒸発させ、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。粗製物を水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。固形粗製物をろ過用漏斗上に置き、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）および５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。粗製物固体をろ過により集め、一晩乾燥し、７ｇの生成物を得た。
【１０６９】
ステップ２
５−ニトロ−１−トリチル−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【１０７０】
【化２３０】
2009519338.tif 000170
２１（２．７３ｇ，６．１９ｍｍｏｌ，Ｊｅｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ；Ｒｅｉｔｚ，Ａ．Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，８２９−８３１に従い生成）、臭化物３６（０．７３ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ）４（４７４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、チッ素雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。粗製物を冷却し、蒸発させ、クロマトグラフに供し、７３０ｍｇの生成物を得た。
【１０７１】
ステップ３
１−トリチル−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１０７２】
【化２３１】
2009519338.tif 000171
２２（７３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を加えた。粗製物を、真空および水素ガスのバルーンの両方に接続する３点調節弁でキャップした。粗製物を、室内真空を使用して脱ガスし、水素ガスで再び加圧した。このプロセスを５回繰り返した。粗製物を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。粗製物を、マイクロファイバフィルタを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、以下の反応でさらに精製することなく使用した。
【１０７３】
ステップ４
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１０７４】
【化２３２】
2009519338.tif 000172
イルアミン２３（粗製物４２０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。粗製物を室温で６０時間攪拌した。粗製物を室温で飽和ＮａＨＣＯ３を使用してクエンチした。粗製物を、蒸発させ、Ｎａ２ＳＯ４のプラグを通してろ過した。粗製物を蒸発させ、分取プレートによって精製し、１２０ｍｇの生成物を得た。
【１０７５】
ステップ５
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１０７６】
【化２３３】
2009519338.tif 000173
アミン２４（８２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびカルボン酸１２（８１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ＭＬ）に溶解した。粗製物にＴＥＡ（１．１６ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物をチッ素気流下、室温で２２時間攪拌した。粗製物を室温で飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、シリカゲルのプラグを通してろ過した。粗製物を蒸発させ、分取プレートによって精製し、１７ｍｇの生成物を得た。
【１０７７】
実施例６２
ステップ１
３−ブロモ−５−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾールの生成
【１０７８】
【化２３４】
2009519338.tif 000174
１５（７．９ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６３ｍＬ）溶液に、６０重量％ＮａＨ（２．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ５分かけて加えた。粗製物を室温で３０分攪拌し、その後ＳＥＭＣｌ（７．５ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。粗製物を室温で５８時間攪拌した。粗製物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をクロマトグラフに供し、７．４ｇの生成物を得た。
【１０７９】
ステップ２
５−アミノ−１−｛２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルの生成
【１０８０】
【化２３５】
2009519338.tif 000175
１０ｍＬマイクロ波反応容器内の臭化物２６（５５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＺｎＣＮ２（１６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を、反応容器の蓋で密閉した。粗製物をＥＭＲＹオプティマイザーマイクロ波で、１８０℃１８００秒加熱した。粗製物を冷却し、室温で水を使用してクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、クロマトグラフに供し、１５０ｍｇの生成物を得た。
【１０８１】
ステップ３
５−アミノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルの生成
【１０８２】
【化２３６】
2009519338.tif 000176
ニトリル２７（１５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。粗製物を、真空および水素ガスのバルーンの両方に接続する３点調節弁でキャップした。粗製物を、室内真空を使用して脱ガスし、水素ガスで再び加圧した。このプロセスを５回繰り返した。粗製物を室温で４時間攪拌した。粗製物を、マイクロファイバフィルタを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、分取プレートで精製し、７０ｍｇの生成物を得た。
【１０８３】
ステップ４
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１０８４】
【化２３７】
2009519338.tif 000177
アミン２８（２４２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびカルボン酸１２（１６２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ＭＬ）に溶解した。粗製物にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物をチッ素気流下、室温で１８時間攪拌した。粗製物を室温で飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をクロマトグラフに供し、２１２ｍｇの生成物を得た。
【１０８５】
ステップ５
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミドの生成
【１０８６】
【化２３８】
2009519338.tif 000178
２９（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。粗製物を室温で１８時間攪拌した。粗製物を蒸発させ、室温で飽和ＮａＨＣＯ３を用いて乾燥した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルのプラグを通してろ過し、蒸発させた。粗製物を分取プレートで精製し、１３ｍｇの生成物を得た。
【１０８７】
実施例６３
ステップ１
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１０８８】
【化２３９】
2009519338.tif 000179
実施例６２ステップ４の２９（４０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＮａＮ３（１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を１００℃で１８時間攪拌した。粗製物を冷却し、蒸発させ、綿のプラグを通してろ過し、粗製物を蒸発させ、分取プレートで精製し、３１ｍｇの２種の異性体の混合物を得た。
【１０８９】
ステップ２
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１０９０】
【化２４０】
2009519338.tif 000180
ステップ１の３１（３１ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，２種の異性体）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。粗製物を室温で５時間攪拌した。粗製物を蒸発させ、室温で飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。粗製物を蒸発させ、シリカゲルのプラグを通してろ過し、蒸発させた。粗製物を分取プレートで精製し、１３ｍｇの生成物を得た。
【１０９１】
実施例６４
ステップ１
５−［（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミド酸の生成
【１０９２】
【化２４１】
2009519338.tif 000181
実施例６３ステップ４のニトリル２９（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を４５℃で１８時間攪拌した。粗製物を冷却し、蒸発させ、綿のプラグを通してろ過した。粗製物を蒸発させ、分取プレートで精製し、１８ｍｇの生成物を得た。
【１０９３】
ステップ２
５−［（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミド酸の生成
【１０９４】
【化２４２】
2009519338.tif 000182
ステップ１の３３（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。粗製物を室温で５時間攪拌した。粗製物を蒸発させ、室温で飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。粗製物を蒸発させ、シリカゲルのプラグを通してろ過し、蒸発させた。粗製物を分取プレートで精製し、１８ｍｇの生成物を得た。
【１０９５】
実施例６５
ステップ１
３−アミノ−５−［（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１０９６】
【化２４３】
2009519338.tif 000183
アミン３５（２８３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，国際公開第０３／０６４３９７号パンフレットに従って生成）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ＭＬ）溶液に、実施例１ステップ９のカルボン酸１２（３７５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物をチッ素気流下、室温で一晩攪拌した。粗製物に追加のアミン３５（２８３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ＭＬ）を加えた。粗製物をチッ素気流下、室温で合計８５時間攪拌した。粗製物を室温で飽和ＮａＨＣＯ３を使用してクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をクロマトグラフに供し、４１０ｍｇの生成物を得た。
【１０９７】
ステップ２
３−アセチルアミノ−５−［（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１０９８】
【化２４４】
2009519338.tif 000184
ステップ１の３６のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）溶液に室温で塩化アセチル（５０ｕＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を室温で３０分攪拌した。粗製物を室温で飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をクロマトグラフに供し、２０ｍｇの生成物を得た。
【１０９９】
ステップ３
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（３−アセチルアミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミドの生成
【１１００】
【化２４５】
2009519338.tif 000185
ステップ２の３７（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。粗製物を室温で１７時間攪拌した。粗製物を室温で飽和ＮａＨＣＯ３を使用してクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をクロマトグラフに供し、６．１ｍｇの生成物を得た。
【１１０１】
実施例６６〜７３
【１１０２】
【化２４６】
2009519338.tif 000186
【１１０３】
【化２４７】
2009519338.tif 000187
化合物３６を使用し、式４０ｂ（ここで、Ｘ１は表２に定義する通りである）の化合物を生成した。所望のＸ１置換を得るために、化合物３６を、Ｘ１の対応する市販の酸塩化物、イソシアネートまたは塩化スルホニルと反応させる。次いで、ＢＯＣ基をトリフルオロ酢酸で除去する。表２において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１１０４】
（表２）
【１１０５】
【化２４８】
2009519338.tif 000188
【１１０６】
【化２４９】
2009519338.tif 000189
実施例７４
ステップ１
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの生成
【１１０７】
【化２５０】
2009519338.tif 000190
３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５ｇｍ，２ｍｍｏｌ）を３．５ｍＬのモルホリンに溶解し、密閉管中で４０時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルに加え、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶出液として２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（２１０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）。
【１１０８】
ステップ２
３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１１０９】
【化２５１】
2009519338.tif 000191
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２１０ｍｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、混合物を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を使用して１気圧の水素で水素化した。２４時間後、次のステップで使用するために、混合物を蒸発させた。
【１１１０】
ステップ３
１−｛２−オキソ−２−［４−｛４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミドの生成
【１１１１】
【化２５２】
2009519338.tif 000192
標題化合物を、アミン１３の代わりにステップ２のアミン４２を使用したこと以外は、実施例１ステップ１０の手順に倣って生成した。
【１１１２】
実施例７５
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミドの生成
【１１１３】
【化２５３】
2009519338.tif 000193
実施例７４ステップ１のモルホリンに代えてピロリジンを使用して、実施例７４ステップ１および２、および実施例１ステップ１０の手順に倣って、標題化合物を生成した。実施例７６ステップ１および２の手順に倣って生成したアミンを、実施例１ステップ１０の手順におけるアミン１３の代わりに使用する。
【１１１４】
実施例７６
ステップ１
３−ブロモメチル−５−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１１１５】
【化２５４】
2009519338.tif 000194
３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．８９ｇｍ，１０．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。触媒量のＤＭＡＰ、次いでトリエチルアミン（２．１３ｍＬ，１．５当量）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（２．８８ｇｍ，１．３当量）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。酢酸エチル層を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルでのクロマトグラフに供し、２．０５ｇｍのＢｏｃ化合物を得た。全量のＢｏｃ化合物を２０ｍＬのＣＣｌ４に溶解し、過酸化ベンゾイル（１７９ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．４５ｇｍ，８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。２時間後、１７９ｍｇの過酸化ベンゾイルを加え、反応混合物を１８時間還流した。反応混合物を冷却し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１．３２ｇｍの標題生成物を得た。
【１１１６】
ステップ２
２−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの生成
【１１１７】
【化２５５】
2009519338.tif 000195
３−ブロモメチル−５−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（０．３９６ｇ，１．２当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は出発物質が消費され、新しい生成物が形成されたことを示した。ＤＭＦを蒸発させた後、残渣１．３３ｇを得た。得られた残渣をＤＣＭで攪拌し、ろ過した。次いでろ過ケーキをＤＣＭ、次いでヘキサンで洗浄した。ろ液を蒸留し、０．７９ｇの粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフ（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により混合物を得、２つのスポットがＴＬＣ上に示された。試料生成の間、固体が析出し、この固体を集めると９５ｍｇであった。ＭＳは脱Ｂｏｃ生成物を示し、３２３での（Ｍ＋Ｈ）＋であった。この混合物の適当量を、２時間ＤＣＭ中ＴＦＡで処理した。ＴＬＣは１スポットを示し、ＭＳは３２３で（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。残りの混合物をＴＦＡ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物中で２時間攪拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭを蒸発させ、所望の生成物０．７１ｇ（定量的，収率）を得た。
【１１１８】
ステップ３
２−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの生成
【１１１９】
【化２５６】
2009519338.tif 000196
２−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．７１ｇｍ）をメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒的）を使用し、１８時間１気圧で水素化した。触媒をろ過し、混合物を蒸発させ、６１４ｍｇの標題生成物を得た。
【１１２０】
ステップ４
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１１２１】
【化２５７】
2009519338.tif 000197
２−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（ステップ３の化合物４９，６１４ｇｍ，２ｍｍｏｌ）および化合物１２（実施例１ステップ９のもの）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６６０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ，５当量）。４時間攪拌した後、反応混合物をブラインに加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルでのクロマトグラフに供し、４４０ｍｇの標題生成物を得た。
【１１２２】
実施例７７
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（３−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミドの生成
【１１２３】
【化２５８】
2009519338.tif 000198
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（実施例７８の化合物５０，４２４ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）をエタノールおよび０．３１ｍＬのヒドラジン水和物に溶解した。混合物を８０℃で２０時間加熱し、次いで蒸発乾固した。混合物をシリカゲルでのクロマトグラフに供し、１００ｍｇの標題生成物を得た。
【１１２４】
実施例７８〜８４
実施例６６〜７３の手順に類似した手順にならい、化合物５１（実施例７７のもの）を使用して、式５２の化合物（式中、Ｘ２は表３に定義する通りである）を得た。実施例７８、８０および８１で所望の最終化合物を得るため、化合物５１を、Ｘ２の対応する市販の酸塩化物と反応させる。実施例７９、８３および８４で所望の最終化合物を得るため、化合物５１を、Ｘ２の対応する市販のイソシアネートと反応させる。実施例８２で所望の最終化合物を得るため、化合物５１を、Ｘ２の対応する市販の塩化スルホニルと反応させる。表３中、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１１２５】
（表３）
【１１２６】
【化２５９】
2009519338.tif 000199
実施例８５
【１１２７】
【化２６０】
2009519338.tif 000200
ステップ１
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５４）の生成
インダゾール−３−カルボン酸（化合物５３，３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の１８ｍＬ濃硫酸懸濁液に、０℃で硝酸カリウム（２．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、１５０ｍＬの氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物５４（２．９ｇ）を主要な異性体として得た。
【１１２８】
ステップ２
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（５５）の生成
化合物５４（１００ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（５２．２ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４８ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を水洗すると、黄色固体が析出した。析出物をろ過により集め、化合物５５（６７ｍｇ）を得た。
【１１２９】
ステップ３
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（５６）の生成
化合物５５（６５ｍｇ）の５ｍＬメタノール懸濁液に、触媒量の５％パラジウム炭素を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で４時間攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、化合物５６（５９ｍｇ）を得た。
【１１３０】
実施例８６
ステップ１
【１１３１】
【化２６１】
2009519338.tif 000201
インダゾール−３−カルボン酸（３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の１８ｍＬ濃硫酸懸濁液に、０℃で硝酸カリウム（２．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、１５０ｍＬの氷に注ぎ込み、酢酸エチル（合計９０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、（５４）（２．９ｇ）を主な生成物として得た。
【１１３２】
ステップ２
【１１３３】
【化２６２】
2009519338.tif 000202
化合物５４（２３０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の５ｍＬＴＨＦ溶液に水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ，３．３ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）、次いでｔ−ブチルジカルボネート（３６４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、３．４ｍＬの１ＮのＨＣｌで処理した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物５５ａ（３０７ｍｇ）を得た。
【１１３４】
ステップ３
【１１３５】
【化２６３】
2009519338.tif 000203
化合物５５ａ（３０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−ｔ−ブチルイソ尿素（８８０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩還流加熱し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物５６ａ（１７９ｍｇ）を得た。
【１１３６】
ステップ４
【１１３７】
【化２６４】
2009519338.tif 000204
化合物５６ａ（１５０ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのメタノール中の混合物に、触媒量の５％パラジウム炭素を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、化合物５７（９８ｍｇ）を得た。物質をさらに精製することなくそのまま使用した。
【１１３８】
ステップ５
【１１３９】
【化２６５】
2009519338.tif 000205
ステップ４の化合物５７（９８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１２（ＬｉＣｌを有するＴＦＡ塩，２１１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩室温で２時間攪拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、５８をＴＦＡ塩（１８０ｍｇ）として得た。
【１１４０】
ステップ６
【１１４１】
【化２６６】
2009519338.tif 000206
ステップ５の化合物５８（１８０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を室温でＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ／３ｍＬ）を用いて処理した。反応系を１時間攪拌し、濃縮し、５９（１１５ｍｇ）を得た。
【１１４２】
ステップ７
【１１４３】
【化２６７】
2009519338.tif 000207
化合物５９（１０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（１．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーで精製し、６０（５ｍｇ）を得た。
【１１４４】
実施例８７
【１１４５】
【化２６８】
2009519338.tif 000208
【１１４６】
【化２６９】
2009519338.tif 000209
ステップ１
インダゾール−３−カルボン酸（化合物５３，３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の１８ｍＬの濃硫酸溶液に０℃で硝酸カリウム（２．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、１５０ｍＬの氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物５４（２．９ｇ）を主な異性体として得た。
【１１４７】
ステップ２
化合物５４（１００ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（５２．２ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４８ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を水洗すると、黄色固体が析出した。析出物をろ過により集め、化合物５５（６７ｍｇ）を得た。
【１１４８】
ステップ３
化合物５５（６５ｍｇ）の５ｍＬメタノール懸濁液に触媒量の５％パラジウム炭素を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で４時間攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、化合物５６（５９ｍｇ）を得た。
【１１４９】
ステップ４
実施例１ステップ１０の手順に倣い化合物５６を化合物１２（実施例１ステップ９）で反応させ、化合物６１を生成した。質量スペクトル：６１０、ＬＣＭＳ保持時間：３．５８分。
【１１５０】
実施例８８〜９７
式６２の化合物：
【１１５１】
【化２７０】
2009519338.tif 000210
（式中、Ｘ３は表４に定義の通りである）を、化合物５９（実施例８６ステップ６のもの）から、実施例８６ステップ７に記載の手順に類似の手順に倣い、Ｘ３の対応するアミンを使用して生成した。表４において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１１５２】
表４
【１１５３】
【化２７１】
2009519338.tif 000211
【１１５４】
【化２７２】
2009519338.tif 000212
実施例９８
ステップ１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸、リチウム塩の生成
【１１５５】
【化２７３】
2009519338.tif 000213
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４（実施例１ステップ２参照）（０．７５３ｇ，３．０９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ；１／１）に溶解し、２Ｎの水酸化リチウム（１．５ｍＬ；３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間攪拌し、溶剤を蒸発させ、標題化合物６３を白色固体（０．７１ｇ，１００％）として得た。質量スペクトルＥＳ（２３０，ＭＨ）。7
ステップ２
【１１５６】
【化２７４】
2009519338.tif 000214
３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（化合物１５（実施例２ステップ２参照）（０．５ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７２０ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６５７ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬマイクロ波容器に加えた。引き続いて、ＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波下、１５０℃で２０分加熱した。次いで、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラム（２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、化合物６４（０．３ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を得た。
【１１５７】
ステップ３
【１１５８】
【化２７５】
2009519338.tif 000215
化合物６４（０．５７ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（約１０重量％、触媒）を加えた。混合物を、ｐａｒｒ装置を用い、一晩室温で５０ＰＳＩのＨ２に供した。次いで、反応系をろ過した。ろ液を濃縮し、化合物６５（４９２ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を得た。
【１１５９】
ステップ４
｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１１６０】
【化２７６】
2009519338.tif 000216
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸、リチウム塩６３（ステップ１のもの）（６６５ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．８４ｍＬ，７．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイソブチルクロロホルメート（０．３７ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン６５（ステップ２のもの）（５７６ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）および５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これをメタノール（３０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０分攪拌した。反応系を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物６６を白色固体（７００ｍｇ，６３％）として得た。
【１１６１】
ステップ５
｛３−［３−｛４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝酢酸トリフルオロアセテートの生成
【１１６２】
【化２７７】
2009519338.tif 000217
化合物６６（７００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０％，１０ｍＬ）中で２時間攪拌し、次いで溶剤を蒸発させ、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩６７として白色固体（７９０ｍｇ，１００％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，３８３）。
【１１６３】
ステップ６
２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの生成
【１１６４】
【化２７８】
2009519338.tif 000218
２−ブロモピリミジン（０．４３ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン−５−ボロン酸（０．５５ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ／トルエン／水（１５ｍＬ，１／１／１）中、還流温度で一晩攪拌した。反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを２５％ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製し、生成物７６を白色固体（０．５５ｇ，８５％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２３６）。
【１１６５】
ステップ７
２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの生成
【１１６６】
【化２７９】
2009519338.tif 000219
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン７６（１００ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応系を冷却した。溶剤を減圧下蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、標題生成物７７を白色固体（１００ｍｇ，９８％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２４２）。
【１１６７】
ステップ８
１−｛２−オキソ−２−［４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミドの生成
【１１６８】
【化２８０】
2009519338.tif 000220
トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を、｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル−酢酸トリフルオロアセテート６７（ステップ５）（５０ｍｇ，０．１００８ｍｍｏｌ）、２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン７７（ステップ７）（６０ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（５０ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（３０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、７％ｖ／ｖのＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル上で精製し、生成物６８を白色固体（３３ｍｇ，５４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ，６０６）保持時間＝２．４６分。
【１１６９】
実施例９９〜１０１
実施例９８の手順に類似の手順に倣い、適正な試薬を使用して、表５中の化合物を得た。表５において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１１７０】
表５
【１１７１】
【化２８１】
2009519338.tif 000221
実施例１０２
ステップ１
１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼンの生成
【１１７２】
【化２８２】
2009519338.tif 000222
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．７１ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１．１７ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）溶液に０℃で加え、次いで室温で１時間攪拌した。反応系を氷水でクエンチし、ＭｅＣｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、標題化合物を白色固体（１．３ｇ，６２％）として得た。
【１１７３】
ステップ２
１−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ニトロ−ベンゼンの生成
【１１７４】
【化２８３】
2009519338.tif 000223
トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン６９（ステップ１）（１００ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２−フルオロベンゼン（１００ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１００ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液に室温で加え、次いで７０℃で２時間攪拌した。反応系を室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させて、残渣を得、これを２０％ｖ／ｖのＭｅＣｌ２／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、標題生成物７０を淡黄色固体（８０ｍｇ，８２％）として得た。
【１１７５】
ステップ３
３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの生成
【１１７６】
【化２８４】
2009519338.tif 000224
ヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を１−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ニトロ−ベンゼン７０（ステップ２）（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）溶液に加え、次いで２時間還流した。混合物を冷却し、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣を５％ｖ／ｖのＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルで精製し、黄色の固体（６０ｍｇ，７６％）を得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２７２）。
【１１７７】
ステップ４
３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１１７８】
【化２８５】
2009519338.tif 000225
ギ酸アンモニウム（５０ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を、３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ，１／１）溶液に加え、次いで３時間還流した。反応系をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、標題化合物を白色固体（４０ｍｇ，８８％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２４２）。
【１１７９】
ステップ５
１−｛２−オキソ−２−［４−｛４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミドの生成
【１１８０】
【化２８６】
2009519338.tif 000226
Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ）を３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン７２（ステップ４）（５ｍｇ，０．０２０７ｍｍｏｌ）、１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸１２（実施例１ステップ９参照）（８ｍｇ，０．０２０２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、次いで室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を７％ｖ／ｖのＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、生成物を白色固体（５ｍｇ，３９％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，６１９）。
【１１８１】
実施例１０３〜１１２
実施例１０７の手順に類似する手順に倣い、および適正な試薬を使用して、式７４：
【１１８２】
【化２８７】
2009519338.tif 000227
（ここでＸ４は表６に定義する通りである）の化合物を生成した。矢印は、Ｘ４置換基の分子の残りへの結合点を示す。実施例１０９に関し矢印がないのは、Ｘ４フェニル基のいずれの炭素への結合が、式７４の同じ最終化合物をもたらすためである。表６において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１１８３】
（表６）
【１１８４】
【化２８８】
2009519338.tif 000228
【１１８５】
【化２８９】
2009519338.tif 000229
実施例１１３〜１１８
実施例１０２の手順に類似する手順に倣い、適正な試薬を使用し、および１２の代わりに１−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸７５：
【１１８６】
【化２９０】
2009519338.tif 000230
を使用し、式７６：
【１１８７】
【化２９１】
2009519338.tif 000231
（式中、Ｘ５は表７に定義する通りである）の化合物を生成した。矢印は、Ｘ５置換基の分子の残りへの結合点を示す。表７において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１１８８】
（表７）
【１１８９】
【化２９２】
2009519338.tif 000232
【１１９０】
【化２９３】
2009519338.tif 000233
実施例１１９
ステップ１
５−メチル−２−［４−（３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジンの生成
【１１９１】
【化２９４】
2009519338.tif 000234
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン７８（２５０ｍｇ，１．００８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（５０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン：水（１０ｍＬ，ｖ／ｖ５：１）中、還流温度で４時間攪拌した。反応系を冷却し、ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１０％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、生成物７９を白色固体（２２０ｍｇ，８１％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２６９）。
【１１９２】
ステップ２
１−（２−｛２−メチル−４−［４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミドの生成
【１１９３】
【化２９５】
2009519338.tif 000235
７７の代わり７９を使用したこと以外は、実施例９８ステップ８の手順に類似した手順に倣い、標題化合物８０を白色固体として得た。（ＥＳＭＳ，ＭＨ６３３）、保持時間：３．０７分。
【１１９４】
実施例１２０〜１２３
実施例１１９の手順に類似した手順に倣い、および７９の代わりに適正な試薬を使用し、表８中の実施例１２０、１２１および１２３の化合物を生成し、実施例１２２の化合物が生成され得る。表８において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１１９５】
（表８）
【１１９６】
【化２９６】
2009519338.tif 000236
【１１９７】
【化２９７】
2009519338.tif 000237
実施例１２４
ステップ１
５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンの生成
【１１９８】
【化２９８】
2009519338.tif 000238
５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミン（０．８ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）炭酸セシウム（１．１５ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ，１／１）中、還流温度で一晩攪拌した。反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを８５％ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、生成物８１を白色固体（０．７ｇ，６３％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２５０）。
【１１９９】
ステップ２
５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンの生成
【１２００】
【化２９９】
2009519338.tif 000239
５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（５０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン：水（１０ｍＬ，ｖ／ｖ５：１）中、還流温度で４時間攪拌した。反応系を冷却し、ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１０％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、生成物８２を白色固体（７０ｍｇ，６８％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２５６）。
【１２０１】
ステップ３
１−（２−｛４−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミドの生成
【１２０２】
【化３００】
2009519338.tif 000240
７７を８２に代えたこと以外は、実施例９８ステップ８に記載の方法に類似の方法に倣い、標題生成物８３を、白色固体として得た。（ＥＳＭＳ，ＭＨ６２０）Ｃ３４Ｈ３５Ｎ９ＦＯ２ＬＣＭＳ（ＭＨ６２０）保持時間＝２．５２分。
【１２０３】
実施例１２５
ステップ１
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−アクリル酸エチルエステルの生成
【１２０４】
【化３０１】
2009519338.tif 000241
攪拌した２−ヒドロキシメチル−アクリル酸エチルエステル（２６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３６２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、エーテルで希釈し、３回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧除去し、粗生成物を得、これをヘキサン中の酢酸エチル（１：６）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物（４６３ｍｇ，９５％）を得た。
【１２０５】
ステップ２
１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの生成
【１２０６】
【化３０２】
2009519338.tif 000242
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−アクリル酸エチルエステル（４６３ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジル−アミン（５４０μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）の冷ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（２６μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間で室温に温めた。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル溶液（１：１０，１：５）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４９０ｍｇ，６９％）を得た。
【１２０７】
ステップ３
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの生成
【１２０８】
【化３０３】
2009519338.tif 000243
１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６９０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４６１ｍｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、メタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で一晩還流した。混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に採り、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、標題化合物を油状物（４４４ｍｇ，８４％）として得た。
【１２０９】
ステップ４
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【１２１０】
【化３０４】
2009519338.tif 000244
攪拌したアセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４４４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１４μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３５１μＬ，２．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１時間攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧除去し、粗生成物を、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中の酢酸エチル（１：４）の溶液で溶出し、５８０ｍｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【１２１１】
ステップ５
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの生成
【１２１２】
【化３０５】
2009519338.tif 000245
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７２６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）に加えた。反応溶液を半時間攪拌し、ヘキサン中の酢酸エチル（１：１）の溶液、次いで酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物（３５０ｍｇ，６８％）を得た。
【１２１３】
ステップ６
メチル２−（メトキシメチル）アクリレートの生成
【１２１４】
【化３０６】
2009519338.tif 000246
攪拌した石油エーテル（３ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）アクリレート（２３９μＬ，２ｍｍｏｌ）混合物に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムメトキシド（１１９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（４５０μＬ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、ろ過し、残渣に濃縮し、これを、ヘキサン中１０％エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１５０ｍｇ，５８％）を得た。（参考：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４２；１５；１９９９；２７６０−２７７３）。
【１２１５】
ステップ７
１−ベンジル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１２１６】
【化３０７】
2009519338.tif 000247
攪拌したメチル２−（メトキシメチル）アクリレート（１７６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（４１６μＬ，１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２１μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に温め、一晩攪拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：３）、次いで酢酸エチル５％メタノールで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２９３ｍｇ，８２％）を得た。
【１２１７】
ステップ８
３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１２１８】
【化３０８】
2009519338.tif 000248
１−ベンジル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３７３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３５８ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ），１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を一晩還流した。混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに採り、少量の水で洗浄した。水層を単離し、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン抽出物を先の酢酸エチル抽出物と合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、標題化合物を油状物（１４０ｍｇ，５７％）として得た。
【１２１９】
ステップ９
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１２２０】
【化３０９】
2009519338.tif 000249
攪拌したアセトニトリル（２ｍＬ）中の３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１２μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１９μＬ，０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１５分攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）の溶液を使用して溶出し、１１８ｍｇ（５１％）の標題化合物を得た。
【１２２１】
ステップ１０
１−カルボキシメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１２２２】
【化３１０】
2009519338.tif 000250
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１１８ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、２０分攪拌し、蒸発させ、残渣を得、これを塩酸（１ｍＬ，４Ｎ）と交換し、一晩凍結乾燥し、ゴム状標題生成物とした。
【１２２３】
ステップ１１
３−メトキシメチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１２２４】
【化３１１】
2009519338.tif 000251
１−カルボキシメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物９７）（０．２１ｍｍｏｌ）、２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン（化合物１０、実施例１ステップ７参照）（０．２１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、蒸発させて残渣とし、これを酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を単離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるクロマトグラフに供し、標題化合物（９７ｍｇ）を得た。
【１２２５】
ステップ１２
３−メトキシメチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸の生成
【１２２６】
【化３１２】
2009519338.tif 000252
１−カルボキシメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（９７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよび水（２：１，３ｍＬ）中で水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、２時間ケン化した。反応混合物を４ＮのＨＣｌで酸性とし、一晩凍結乾燥し、標題化合物を得、これを次の合成ステップに直接使用した。
【１２２７】
ステップ１３
３−メトキシメチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１２２８】
【化３１３】
2009519338.tif 000253
３−メトキシメチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（０．０４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（１０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１２ｍｇ，０．０５３ｍｍｐｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌し、直接逆相ＨＰＬＣによる精製に供し、９．１５ｍｇの標題生成物を得た。
質量スペクトル：６４９，保持時間：３．９３分。
【１２２９】
実施例１２６
ステップ１
２−フルオロメチルアクリル酸エチルエステルの生成
【１２３０】
【化３１４】
2009519338.tif 000254
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（３６３μＬ，２．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、−７８℃で２−ヒドロキシルメチルアクリル酸エチルエステル（３００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を、室温に温め、再度−７８℃に冷却し、追加のＤＡＳＴ（１００μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応の完了を確かにした。反応混合物を室温に温め、飽和炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を単離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ジクロロメタン溶液を、直接短いシリカゲルパッドに通し、ジクロロメタンで溶出し、生成物画分を集めた。合わせた画分（約１２ｍＬ）を、さらに濃縮することなく直接次のステップで使用した。
【１２３１】
ステップ２
１−ベンジル−３−フルオロメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの生成
【１２３２】
【化３１５】
2009519338.tif 000255
Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５４８μＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を、先の反応の２−フルオロメチルアクリル酸エチルエステルのジクロロメタン溶液に溶解し、０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（６７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を２時間で室温に温め、直接シリカゲルでのクロマトグラフに供した。酢酸エチルのヘキサン溶液（１：５、１：４、１：３）による溶出により、生成物（１４３ｍｇ）を油状物として得た。
【１２３３】
実施例１２７
３−アリル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの生成
【１２３４】
【化３１６】
2009519338.tif 000256
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル２（実施例１ステップ１参照）（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次いでＬＤＡ（１２ｍＬ，２．０Ｍ，２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。臭化アリル（５．３ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）をニートで加えた。反応系を室温近くまで温め、２４時間攪拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物を、４：１のヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製し、標題化合物（３．６ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（２９２，ＭＮａ）。
【１２３５】
実施例１２８
ステップ１
（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２３６】
【化３１７】
2009519338.tif 000257
（Ｓ，Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４．０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．２ｇ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｇ）の混合物を、４０ｍＬジオキサン中で排気し、Ｎ２を数回再充填した。反応系を８５℃で一晩攪拌した。。室温に冷却した後、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬの水を加えた。混合物を、セライトパッドを通してろ過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物を、３０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製し、標題化合物を白色固体（３．３ｇ）として得た。ＭＳ（４０１，ＭＨ）。
【１２３７】
ステップ２
（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２３８】
【化３１８】
2009519338.tif 000258
（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（３４０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｇ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）混合溶液を排気し、Ｎ２を数回再充填した。反応系を７０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、４０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を加えた。混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製し標題化合物（４２０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
【１２３９】
２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンを２−クロロピリミジンに代えて、類似の方法で１０６ａ：
【１２４０】
【化３１９】
2009519338.tif 000259
を生成した。
【１２４１】
実施例１２９
４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２４２】
【化３２０】
2009519338.tif 000260
（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニルボロン酸に代えて、前記と同じように、４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（Ｃ．Ｃｈｅｎら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２６３３）。
【１２４３】
実施例１３０
（Ｓ，Ｓ）−５−（５−ビニル−ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの生成
【１２４４】
【化３２１】
2009519338.tif 000261
（Ｓ，Ｓ）−５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（６３４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合した。混合物を９０℃で３日間加熱した。冷却し、反応系を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。濃縮したろ液を、３３％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製し、標題化合物を白色固体（５４ｍｇ）として得た。ＭＳ（３０３，ＭＨ）。
【１２４５】
実施例１３１
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミンの生成
【１２４６】
【化３２２】
2009519338.tif 000262
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８８，６６（３），４２０の手順により生成）（１３３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＣＨ３Ｐｈ（４ｍＬ／２ｍＬ）中でＳｎＣｌ２（１．０ｇ）と混合し、７０℃で３時間加熱した。反応系を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を、１．０ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗製物を、１０：２のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（２ＮのＮＨ３）を使用する分取ＴＬＣで精製した。標題化合物（１５．０ｍｇ）を黄色固体として単離した。
【１２４７】
実施例１３２
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの生成
【１２４８】
【化３２３】
2009519338.tif 000263
２−ブロモ−チアゾール（０．２７ｍＬ，２．９９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ，２．５Ｍ）を滴下した。得られた黄色溶液を−７８℃で４５分攪拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度は一晩自然に室温まで上昇した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、３３％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製し、４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ）を無色油状物として得た。
【１２４９】
実施例１３３
ステップ１
４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２５０】
【化３２４】
2009519338.tif 000264
１−チアゾール−２−イル−ピペラジン（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＩＤＭＡＰ（１５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、形成したスラリーを３０分攪拌した。形成した生成物をろ過により集め、水洗した。空気乾燥した後、２．８ｇの生成物を得た（９０％の収率）。
【１２５１】
ステップ２
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２５２】
【化３２５】
2009519338.tif 000265
クロロホルム（５ｍＬ）中に４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６２ｍｍｏｌ）を含む混合物に、０℃で、臭素（１１０ｍＬ）を、シリンジを介して加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、０．６ｇの生成物を得た（９５％の収率）。
【１２５３】
実施例１３４
５−チアゾール−２−イル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２５４】
【化３２６】
2009519338.tif 000266
２−ブロモチアゾール（２００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１７ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｓ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（３７ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１０ｍＬ）中、８０℃で一晩攪拌した。反応系を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーで精製し、生成物を白色固体（１８０ｍｇ，５２％の収率）として得た。
【１２５５】
実施例１３５
ステップ１
４−（５−ピリミジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２５６】
【化３２７】
2009519338.tif 000267
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（１３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびパラジウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを含む丸底フラスコをＡｒで３回脱ガスした。ジオキサンを加え、形成した反応混合物をＡｒ下、９０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、セライトを通してろ過し、溶剤を真空除去し、粗生成物を次のステップで直接使用した。
【１２５７】
ステップ２
２−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジンの生成
【１２５８】
【化３２８】
2009519338.tif 000268
先のステップで得た粗生成物に、９０％ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を周辺温度で１時間攪拌した。過剰のＴＦＡを真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の生成物（４５ｍｇ，２ステップで４４％の収率）をＴＦＡ塩として得た。
【１２５９】
ステップ３
５−［（１−｛２−オキソ−２−［４−（５−ピリミジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミドの生成
【１２６０】
【化３２９】
2009519338.tif 000269
［３−（３−メチルカルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸（１５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，インダゾール６５の代わりに実施例８５のインダゾールを使用して、実施例９８の手順に類似した手順によって生成）およびＨＯＢｔ（７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＥＤＣｌ（１０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をこの温度で０．５時間攪拌した。この溶液に、先のステップで生成した２−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン（１８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７μＬ）を加えた。反応系を０℃で１時間攪拌し、徐々に室温に温め、一晩連続して攪拌した。次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）、続けて水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＨＰＣＬから得られた溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ，２ｍＬ）を加え、溶液を真空乾固した。次いで、形成した残渣をアセトニトリル／水（３：１）に溶解し、凍結乾燥し、所望の生成物（１０ｍｇ，３８％の収率）を塩酸塩として得た。
【１２６１】
実施例１３６
ステップ１
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２６２】
【化３３０】
2009519338.tif 000270
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン（２．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、形成したスラリーを３０分攪拌した。形成した生成物をろ過により集め、水洗した。空気乾燥した後、３．８ｇの生成物を得た（９５％の収率）。
【１２６３】
ステップ２
４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの生成
【１２６４】
【化３３１】
2009519338.tif 000271
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（１３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびパラジウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを含む混合物を、Ａｒで３回脱ガスした。ジオキサンを加え、形成した反応混合物をＡｒ下９０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、セライトを通してろ過し、溶剤を真空除去し、粗生成物を、次のステップで直接使用した。
【１２６５】
ステップ３
２−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジンの生成
【１２６６】
【化３３２】
2009519338.tif 000272
先のステップで得た粗生成物に９０％ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を周辺温度で１時間攪拌した。過剰のＴＦＡを真空除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の生成物（３８ｍｇ，２ステップで３７％の収率）をＴＦＡ塩として得た。
【１２６７】
実施例１３７
ステップ１
４−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２６８】
【化３３３】
2009519338.tif 000273
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（６４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで３回脱ガスし、ジオキサンを加えた。次いで、形成した反応混合物をＡｒ下、８０℃で一晩を加熱した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、シリカカラム上のクロマトグラフ（１０％酢酸エチル／ＤＣＭ）に供し、所望の生成物（３０ｍｇ，３５％の収率）を得た。
【１２６９】
ステップ２
４−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの生成
【１２７０】
【化３３４】
2009519338.tif 000274
先のステップで得た生成物に９０％ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を周辺温度で１時間攪拌した。過剰のＴＦＡを真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の生成物（１５ｍｇ，５０％の収率）をＴＦＡ塩として得た。
【１２７１】
実施例１３８
ステップ１
４−（メトキシ−メチル−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２７２】
【化３３５】
2009519338.tif 000275
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８５１ｍｇ，８．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で透明な溶液が得られるまで攪拌した。得られた溶液をさらなる使用のために０℃に保った。Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（２ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（１．８３ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのジクロロメタン溶液を攪拌しながら加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を、酢酸エチルと１０％クエン酸との間で分配した。有機層を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１．８８ｇ，７９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（２９５，Ｍ＋Ｎａ）。
【１２７３】
ステップ２
４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２７４】
【化３３６】
2009519338.tif 000276
エーテル（４ｍＬ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（１ＭのＴＨＦ溶液，４．４ｍＬ）混合物に、−６０℃でエーテル（６ｍＬ）中の４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，３．６７ｍｍｏｌｓ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃に温め、次いで再び−６０℃に冷却した。セライトを加え、反応系をＫＨＳＯ４（１ｇ）の水（３ｍＬ）溶液でクエンチし、セライトを通してろ過した。ろ液を１Ｎの冷ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（６５６ｍｇ，８４％）を得た。（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２０００，３２，９６）。
【１２７５】
実施例１３９
ステップ１
４−メチル−ベンゼンスルホニルアジドの生成
【１２７６】
【化３３７】
2009519338.tif 000277
トシルクロライド（４ｇ，２１ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液に、０〜５℃でアジ化ナトリウム（１．３７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をその温度で２時間攪拌した。アセトンを除去し、水性混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、トシルアジド（４ｇ，９７％）を得た。（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，８２１−８３２）。
【１２７７】
ステップ２
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルの生成
【１２７８】
【化３３８】
2009519338.tif 000278
ＮａＨ（鉱物油中６０％，０．８３ｇ，２０．８ｍｍｏｌｓ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（３．１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を０℃で１時間攪拌した。トシルアジド（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、０℃で１０分攪拌し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．９ｇ，８１％）を油状物として得た。（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，８２１−８３２）。
【１２７９】
ステップ３
４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２８０】
【化３３９】
2009519338.tif 000279
０℃で、メタノール（１６ｍＬ）中の４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５８ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６４ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に、（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（３２３ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）メタノール（２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：５）溶液を使用するシリカゲルでのグロマトグラフィーに供し、標題化合物（３０８ｍｇ，８８％）を無色結晶として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（１５４，Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，３７１４）。
【１２８１】
ステップ４
４−フェニルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２８２】
【化３４０】
2009519338.tif 000280
ヨードベンゼン（１３５μＬ，１．２ｍｍｏｌ）、４−エテニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌を続け、その後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を単離し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶剤を除去し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：４；１：２）の溶液を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（７４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（２３０，Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ）。
【１２８３】
ステップ５
４−フェニルエチニル−ピペリジンの生成
【１２８４】
【化３４１】
2009519338.tif 000281
４−フェニルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで１０分間処理し、濃縮し、凍結乾燥して、標題生成物を得た。
【１２８５】
実施例１４０
ステップ１
４−ピリミジン−２−イルエテニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１２８６】
【化３４２】
2009519338.tif 000282
２−ブロモピリミジン（１７５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を一晩攪拌し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、未反応の２−ブロモピリミジン（１３０ｍｇ）を得、次いで標題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（２８８，Ｍ＋Ｈ）。
【１２８７】
ステップ２
２−ピペリジン−４−イルエチニル−ピリミジンの生成
【１２８８】
【化３４３】
2009519338.tif 000283
４−ピリミジン−２−イルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで１０分間処理し、濃縮し、凍結乾燥し、標題生成物を得た。
【１２８９】
実施例１４１
５−（｛１−［２−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミドの生成
【１２９０】
【化３４４】
2009519338.tif 000284
［３−（３−メチルカルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸（０．１３ｍｍｏｌ）、４−フェニルエチニル−ピペリジン（０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌し、直接、逆相ＨＰＬＣによる精製に供し、１６ｍｇの標題生成物を得た。
【１２９１】
実施例１４２
５−（｛１−［２−オキソ−２−（４−ピリミジン−２−イルエチニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミドの生成
【１２９２】
【化３４５】
2009519338.tif 000285
４−フェニルエチニル−ピペリジンの代わりに２−ピペリジン−４−イルエチニル−ピリミジンを使用したこと以外は、実施例１４１の手順に類似した手順に倣い、標題化合物を生成した。
【１２９３】
実施例１４３〜１５１
適正に置換されたピペラジン、適切に置換されたインダゾール、および実施例８７のＭｅＮＨ２について適正なアミンを使用すること以外、実施例１３５ステップ３に類似した手順に倣い、表９の化合物を生成することができる。
【１２９４】
（表９）
【１２９５】
【化３４６】
2009519338.tif 000286
【１２９６】
【化３４７】
2009519338.tif 000287
実施例１５２〜１５５
実施例１２８〜１３４の手順に従って生成した、適切に置換されたピペラジン誘導体を使用したこと以外は、実施例８５の手順に類似の手順に倣って、表１０の化合物を生成した。
【１２９７】
（表１０）
【１２９８】
【化３４８】
2009519338.tif 000288
実施例１５６
ステップ１０の化合物９６の代わりに実施例１２５ステップ５の化合物９０を使用し、およびステップ１１の２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジンの代わりに４−ピペラジン−１−イル−チアゾリルを使用して、実施例１２５の手順に類似した手順に倣い、表１１の化合物を生成した。
【１２９９】
（表１１）
【１３００】
【化３４９】
2009519338.tif 000289
実施例１５７および１５８
適正なピロリジンおよび実施例１２８の置換ピペラジンを使用すること以外、実施例１２５の手順に類似した手順に倣い、表１２の化合物を生成することができる。表１２において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１３０１】
（表１２）
【１３０２】
【化３５０】
2009519338.tif 000290
【１３０３】
【化３５１】
2009519338.tif 000291
実施例１５９〜１６４
本明細書に記載の方法、たとえば、実施例９８、１３３および１３５の手順に類似した手順に倣い、表１３の化合物を生成した。表１３において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１３０４】
（表１３）
【１３０５】
【化３５２】
2009519338.tif 000292
【１３０６】
【化３５３】
2009519338.tif 000293
【１３０７】
【化３５４】
2009519338.tif 000294
実施例１６５
【１３０８】
【化３５５】
2009519338.tif 000295
ステップ１
３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ピペラジンの生成
【１３０９】
【化３５６】
2009519338.tif 000296
ジオキサン２５ｍＬ（ｖ／ｖ５／１）中の２（Ｒ）−メチルピペラジン（３００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（０．２７ｍＬ，３ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニルイルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１３４ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０１ｍｇ，０．４５ｍｍｌ）および炭酸セシウム（１．４６ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２時間維持し、次いで室温に冷却し、次いでセライトを通してろ過し、次いで濃縮し、次いで１２％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶出するクロマトグラフィーで精製し、生成物を白色固体（１４５ｍｇ，２６％）として得た。
【１３１０】
ステップ２
【１３１１】
【化３５７】
2009519338.tif 000297
１−［２−（２−メチル−４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミドの生成
３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ピペラジン（１１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル］−ピロリジン１−イル｝−酸性酸、トリフルオロアセテート（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９ｍｇ，０．０６６）ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０４ｍＬ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させた。得られた物質を、アセトニトリル：水で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製し、生成物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化されたＭｅＣｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、標題生成物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ５４８。保持時間：２．３６分
実施例１６６〜１７９
本明細書に記載の方法、たとえば、実施例８５、９８、１３７および１３６の手順に類似した手順に倣い、表１４の化合物を生成した。表１４において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１３１２】
（表１４）
【１３１３】
【化３５８】
2009519338.tif 000298
【１３１４】
【化３５９】
2009519338.tif 000299
【１３１５】
【化３６０】
2009519338.tif 000300
【１３１６】
【化３６１】
2009519338.tif 000301
実施例１８１および１８３〜２５９
本明細書に記載の方法、たとえば、実施例１、３〜６０、８５、９８、１２８、１８３、１８４の手順に類似した手順に倣い、表１５の化合物を生成した。表１５において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１３１７】
（表１５）
【１３１８】
【化３６２】
2009519338.tif 000302
【１３１９】
【化３６３】
2009519338.tif 000303
【１３２０】
【化３６４】
2009519338.tif 000304
【１３２１】
【化３６５】
2009519338.tif 000305
【１３２２】
【化３６６】
2009519338.tif 000306
【１３２３】
【化３６７】
2009519338.tif 000307
【１３２４】
【化３６８】
2009519338.tif 000308
【１３２５】
【化３６９】
2009519338.tif 000309
【１３２６】
【化３７０】
2009519338.tif 000310
【１３２７】
【化３７１】
2009519338.tif 000311
【１３２８】
【化３７２】
2009519338.tif 000312
【１３２９】
【化３７３】
2009519338.tif 000313
【１３３０】
【化３７４】
2009519338.tif 000314
【１３３１】
【化３７５】
2009519338.tif 000315
【１３３２】
【化３７６】
2009519338.tif 000316
【１３３３】
【化３７７】
2009519338.tif 000317
【１３３４】
【化３７８】
2009519338.tif 000318
実施例２６０〜３３４
以下に記載する生成１〜１５で生成した中間体を使用し、前記反応スキームに記載した手順に倣って、表１６の化合物を生成した。表１６において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１３３５】
生成１
【１３３６】
【化３７９】
2009519338.tif 000319
−７８℃に冷却したＬＤＡ（３３．５ｍｍｏｌ，１６．７ｍＬ，トルエン中２Ｍ）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液に、１Ｄ（５．９ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液を滴下した。粗製物を-７８℃で４５分攪拌した。粗製物に、パラホルムアルデヒド（１２ｇ，４００ｍｍｏｌ）のクラッキングにより新しく生成したホルムアルデヒドガスをバブリングした。粗製物を−７８℃でさらに３０分攪拌した。粗製物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を加えた。粗製物を室温に温めた。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用するＢｉｏｔａｇｅで精製し、６．６ｇ（５７％）の生成物を黄色油状物として得た。
【１３３７】
生成２
【１３３８】
【化３８０】
2009519338.tif 000320
エステル２Ｄ（２．５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、室温で１ＮのＮａＯＨ（４８ｍＬ，４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を室温で一晩攪拌した。粗製物に１ＮのＨＣｌ（４７．５ｍＬ，４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を室温で５分攪拌した。粗製物のｐＨをｐＨ紙を使用して５とした。粗製物を真空で濃縮し、トルエンと２回共沸し、以下の生成３でのアミン４ＤとのＨＡＴＵカップリングに使用するために、高真空で乾燥した。
【１３３９】
生成３
【１３４０】
【化３８１】
2009519338.tif 000321
酸３Ｄおよびアミン４Ｄ（５．５２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）懸濁液に、室温でＤＩＰＥＡ（５ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．８ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を、チッ素気流下、室温で一晩攪拌した。粗製物にブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製物に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ，２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を室温で一晩攪拌した。粗製物にＨＣｌ（１Ｎ，２０ｍＬ）を加えた。粗製物を室温で５分攪拌した。粗製物を真空で濃縮し、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：５）→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：２）を使用するバイオタージで精製し、２．８ｇ（４２％）のオフホワイト固体５Ｄを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋＝６９７．２５）。
【１３４１】
生成４
【１３４２】
【化３８２】
2009519338.tif 000322
アルコール５Ｄ（３．９ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）溶液に、室温で固形ＮａＨＣＯ３（１．４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（３．６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を室温で１．５時間攪拌した。粗製物に、室温で飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ：１５０ｍＬ）を加えた。粗製物を室温で３０分激しく攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、３．９ｇの６Ｄを（定量的に）得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，６９５．２４）。
【１３４３】
生成５
【１３４４】
【化３８３】
2009519338.tif 000323
粗製のアルデヒド６Ｄ（５７１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）およびジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．；Ｌｉｅｐｏｌｄ，Ｂ．；Ｒｏｔｈ，Ｇ，Ｊ．；Ｂｅｓｔｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，５２１−５２２に従って生成）（４７４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を室温で１．５時間攪拌した。粗製物に飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いる分取プレートを用い精製し、４０８ｍｇの７Ｄ（７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，６９１．４，保持時間＝６．１５）。
【１３４５】
生成６
【１３４６】
【化３８４】
2009519338.tif 000324
粗アルデヒド６Ｄ（３１５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に２８重量％ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を加えた。粗製物を室温で２分攪拌し、その後ヨウ素（１２６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を室温で４５分攪拌した。粗製物を飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、１５分激しく攪拌した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：５）を用いる分取プレートを用い精製し、１３９ｍｇの８Ｄ（４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，６９２．２７）。
【１３４７】
生成７
【１３４８】
【化３８５】
2009519338.tif 000325
−４０℃に冷却した粗アルデヒド６Ｄ（６００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｔｅｂｂｅ試薬（０．５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ，０．５Ｍのトルエン溶液）を加えた。粗製物を１．５時間で０℃に温めた。粗製物をエーテルで希釈し、室温で１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を用いクエンチした。粗製物を室温で１０分攪拌した。粗製物を、セライトを通してろ過し、真空で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するバイオタージによって精製し、１６５ｍｇの９Ｄ（２８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋，７１５．２４）。
【１３４９】
生成８
【１３５０】
【化３８６】
2009519338.tif 000326
オレフィン９Ｄ（６０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に触媒量の１０重量％パラジウム炭素を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、１０Ｄ（４７ｍｇ）を得た。この物質をさらに精製することなくそのまま使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋，７１７．２８）。
【１３５１】
生成９
３−プロプ−２−ニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの生成
【１３５２】
【化３８７】
2009519338.tif 000327
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル１（６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した。次いで、ＬＤＡ（５ｍＬ，２．０Ｍ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。純粋なプロパルギルブロミド（１．５ｍＬ）を加えた。反応系を自然に室温まで温め、２４時間攪拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物を４：１のヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製し、標題化合物（０．６５ｇ）をオフホワイトのゴム状物として得た。ＭＳ（２６７，Ｍ＋Ｈ）。
【１３５３】
生成１０
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの精製
【１３５４】
【化３８８】
2009519338.tif 000328
密閉容器内で、Ａｒ下、１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−プロプ−２−ニル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド３Ｅ（０．０８５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．３ｍｇ）を、９：１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁した。次いで、ＴＭＳＮ３（２３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、濃縮した粗残渣を、１０％の２Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の分取ＴＬＣで精製し、４Ｅを固体（３６ｍｇ）として得た。ＭＳ（６８６，Ｍ＋Ｈ）。
【１３５５】
生成１１
３−（３−メトキシ−プロピル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの生成
【１３５６】
【化３８９】
2009519338.tif 000329
３−アリル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル５Ｅ（５３８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ３（３．８ｍＬ，１．０ＭのＴＨＦ溶液）を滴下した。０℃で１５分攪拌した後、反応系をさらに１５分かけて室温に上げた。次いで、８ｍＬの１：１ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、８ｍＬのＰＨ７緩衝液および８ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を順番に加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を、２：１から１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカで精製し、６Ｅ（３２６ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（３１０，Ｍ＋Ｎａ）。
【１３５７】
３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル６Ｅ（９０ｍｇ）を室温でＴＨＦ／ＤＭＦの混合物（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。ＭｅＩ（０．１ｍＬ）、次いでＮａＨ（４０ｍｇ，４０％懸濁液）を加えた。９０分後、反応系をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、７Ｅ（９６ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（３２４，Ｍ＋Ｎａ）。
【１３５８】
生成１２
３−フルオロ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの生成
【１３５９】
【化３９０】
2009519338.tif 000330
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン，３．８３ｍＬ；９．５７５ｍｍｏｌ）を−７８℃でジイソプロピルアミン（１．３６ｍＬ；９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を室温に温め、３０分攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、１時間で−４０℃に温め、次いで−７０℃に冷却した。Ｎ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（３．０２ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。固形析出物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、１０％ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、生成物を無色油状物（１．３８ｇ：６４％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＭＳ，ＭＨ２４９）。
【１３６０】
生成１３
３−（１−アセトキシ−エチル）−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３）の生成
【１３６１】
【化３９１】
2009519338.tif 000331
トリフルオロ酢酸（０．５ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でメチル−３−アセトキシ−２−メチレンブチラート（５ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）（１）およびＮ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミン（６．８９ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）（２）のＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）溶液に加え、次いで室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、油状物を得、これを、３０％ｖ／ｖ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、生成物（３）を無色油状物（７．５３ｇ，８５％の収率）として得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ，３０６（Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４）。
【１３６２】
生成１４
１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４）の生成
【１３６３】
【化３９２】
2009519338.tif 000332
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．６ｇ，１４．２９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５：１ｖ／ｖ）（３０ｍＬ）中の３−（１−アセトキシ−エチル）−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３Ｆ）（２ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）のに加え、次いで１時間還流した。溶液を冷却し、溶剤を蒸発させ、生成物を４Ｆのリチウム塩（２．０ｇ，１００％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２５０）。
【１３６４】
生成１５
【１３６５】
【化３９３】
2009519338.tif 000333
氷浴で冷却した２２Ｇ（１．５４ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１６ｍＬ，８．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、クロロ塩化アセチル（０．６ｍＬ，７．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。粗製物を０℃で１０分攪拌した。粗製物に水を加えた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、２．０６ｇの粗２３Ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，３１７．４）。
【１３６６】
（表１６）
【１３６７】
【化３９４】
2009519338.tif 000334
【１３６８】
【化３９５】
2009519338.tif 000335
【１３６９】
【化３９６】
2009519338.tif 000336
【１３７０】
【化３９７】
2009519338.tif 000337
【１３７１】
【化３９８】
2009519338.tif 000338
【１３７２】
【化３９９】
2009519338.tif 000339
【１３７３】
【化４００】
2009519338.tif 000340
【１３７４】
【化４０１】
2009519338.tif 000341
【１３７５】
【化４０２】
2009519338.tif 000342
【１３７６】
【化４０３】
2009519338.tif 000343
【１３７７】
【化４０４】
2009519338.tif 000344
【１３７８】
【化４０５】
2009519338.tif 000345
【１３７９】
【化４０６】
2009519338.tif 000346
【１３８０】
【化４０７】
2009519338.tif 000347
【１３８１】
【化４０８】
2009519338.tif 000348
【１３８２】
【化４０９】
2009519338.tif 000349
【１３８３】
【化４１０】
2009519338.tif 000350
【１３８４】
【化４１１】
2009519338.tif 000351
【１３８５】
【化４１２】
2009519338.tif 000352
【１３８６】
【化４１３】
2009519338.tif 000353
【１３８７】
【化４１４】
2009519338.tif 000354
【１３８８】
【化４１５】
2009519338.tif 000355
【１３８９】
【化４１６】
2009519338.tif 000356
実施例３３５
【１３９０】
【化４１７】
2009519338.tif 000357
７Ｄ（実施例２６０〜３３４の生成５）（２０６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。粗製物を室温で２時間攪拌した。粗製物を部分的に真空濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。粗製物を真空濃縮し、トルエンと２回共沸し、さらに使用する前に、高真空で乾燥した。ジオキサン（２ｍＬ）中のこの粗アミンおよびＴＥＡ（０．３ｍＬ，過剰）に、室温で粗製の２３Ｇ（実施例２６０〜３３４の生成１５）（１３２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。粗製物を８０℃でチッ素下一晩攪拌した。粗製物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。あわせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗製物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５）中の２ＭのＮＨ３を使用する分取プレートを用い精製し、１１６ｍｇ（６２％）のオフホワイト固体を得た。ＬＧＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，６４７．４，保持時間＝２．９８分）。
【１３９１】
実施例３３６
３−メトキシメチル−１−｛２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１３９２】
【化４１８】
2009519338.tif 000358
【１３９３】
【化４１９】
2009519338.tif 000359
【１３９４】
【化４２０】
2009519338.tif 000360
２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ピリミジンチリフルオロ酢酸塩の生成手順
【１３９５】
【化４２１】
2009519338.tif 000361
ステップ１：４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（６８ｇ，０．２７ｍｏｌ）を、室温で少しずつ、トリフルオロ酢酸（２０５ｍＬ）の溶液に加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、溶剤を真空除去し、４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを淡黄色油状物として得た。この黄色油状物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【１３９６】
ステップ２：４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ステップ１の粗製物）を室温でジクロロメタン（５００ｍＬ）中で攪拌した。トリエチルアミン（１４８ｍＬ，１．０６ｍｏｌ）、次いで（ＢｏＣ）２Ｏ（８７ｇ，０．４０ｍｏｌ）を加えた。懸濁液をゆっくり溶解し、黄色の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を２回水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカの短いパッドを通すクロマトグラフに供した。生成物４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを有する画分を合わせ、溶剤を真空除去し、淡黄色油状物を得、これを室温で放置すると、白色固体（９１ｇ，定量的）となった。
【１３９７】
【化４２２】
2009519338.tif 000362
ステップ３：４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．５ｇ，０．０５８ｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（２２．０ｇ，０．０８６ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．７４ｇ，０．００５８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）を還流冷却器を備えた１Ｌの２口丸底フラスコに測り入れた。メチルスルホキシド（４００ｍＬ）を加え、混合物をチッ素で２０分パージし、その後チッ素下、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（４０ｇ，０．２９ｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１１．０ｇ，０．０７０ｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を再びチッ素で２０分パージした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２．４ｇ，０．００２９ｍｏｌ）を加え、最終混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。混合物をセライトのパッドを通してろ過した。層を分離し、有機層を２回水洗した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を十分な炭とともに攪拌し、黄色の溶液を得た。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液中の溶剤を真空除去し、４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを暗褐色の油状物として得た。
【１３９８】
ステップ４：４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ３の粗製物）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２２ｍＬ，０．２９ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、溶剤を真空除去した。ジエチルエーテルを加えると、オフホワイト固体が形成した。この固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、塩（１４．４ｇ，７１％）を得た。
【１３９９】
２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エタノンの生成
【１４００】
【化４２３】
2009519338.tif 000363
２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ピリミジントリフルオロアセテート（２．３ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４．１ｍＬのトリエチルアミンを０℃で加えた。クロロ塩化アセチル（０．９２ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分攪拌した。反応混合物を、飽和ナトリウムジカルボネートの溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、２．４１ｇの結晶性生成物を得た。
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのキラル塩分割
【１４０１】
【化４２４】
2009519338.tif 000364
３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（６．１ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｌ−酒石酸（５．１１ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加え、形成した混合物を音波処理し、酒石酸の溶解を確実にした。溶液を室温で放置すると１０分未満で結晶が形成し始めた。室温で一晩放置した後、形成した結晶をろ過し、冷メタノールで洗浄し、２５ｍＬのメタノールを使用して再結晶し、２．２グラムの物質を得た。
【１４０２】
３−メトキシメチル−｛２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１４０３】
【化４２５】
2009519338.tif 000365
２５ｍＬのアセトニトリル中の３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル酒石酸塩（１．５４ｇｍ，４．８５ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エタノン（２．２ｇｍ，５．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水からジクロロメタンへと抽出した。ジクロロメタン抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。混合物を、２〜３％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、１．５ｇｍの標題化合物を得た。
【１４０４】
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの生成
【１４０５】
【化４２６】
2009519338.tif 000366
３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（２４．３ｇｍ，５０ｍｍｏｌ）を攪拌し、ジオキサン／水（１５０／６０ｍＬ）中、チッ素下で脱ガスした。ピリジン−２−クロロ−４−ボロン酸（８．７ｇｍ，５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１ｇｍ，５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２６．５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルプラグを通してろ過し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、２２ｇｍの標題生成物を得た。
【１４０６】
３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの生成
【１４０７】
【化４２７】
2009519338.tif 000367
チッ素下、管に３６．２ｍＬのＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１８．０２ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロピルマグネシウムブロミド（３４ｍＬの０．５ＭのＴＨＦ溶液，１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分攪拌した。ＮＭＰ（２３ｍＬ）を加え、５分攪拌し、続いて３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（５．５ｇｍ，１０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（０．１０８ｇｍ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。管をチッ素下密閉し、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２．１ｇの標題生成物を得た。
【１４０８】
３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１４０９】
【化４２８】
2009519338.tif 000368
３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（２ｇｍ）を２０ｍｏｌの５０％メタノール／トルエンに溶解し、０．４ｇｍの５０重量％の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、１８時間バルーン水素化した。反応混合物をろ過し、蒸発させ、標題生成物を得た。
【１４１０】
３−メトキシメチル−１−｛２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１４１１】
【化４２９】
2009519338.tif 000369
３−メトキシメチル−１−｛２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの５０％メタノール／ジクロロメタン溶液に加えた。５ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加え、反応混合物を１８時間攪拌した。５．５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、反応混合物を蒸発乾固した。粗反応混合物に、３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（６０１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６４ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ，６．６６ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタンを加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を蒸発させた後、粗反応混合物を、１〜３％の２ＮのＮＨ３／メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、５７０ｍｇの標題生成物を得た。
３−メトキシメチル−１−｛２−［４−｛４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−｛２−シクロプロピルピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル−アミドの生成
【１４１２】
【化４３０】
2009519338.tif 000370
３−メトキシメチル−１−｛２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（５７０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１０ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬの水に溶解し、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、３〜５％の２ＮのＮＨ３／メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、４４４ｍｇの標題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝６６９  保持時間（分）２．６７
スキーム１３
３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンおよび３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１４１３】
【化４３１】
2009519338.tif 000371
ステップ１：トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステルの生成
４−テトラヒドロピラノン（２ｇ，０．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，１１ｍＬ）を、シリンジを介して滴下した。次いで形成した溶液を−７８℃で約１時間攪拌した。反応系を短期間で室温に温め、−７８℃にもう一度を冷却した。次いで、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリン（７．８５ｇ，０．０２ｍｏｌ）を４回に分けて加えた。得られた反応混合物を室温に徐々に温め、一晩攪拌した。溶剤を除去した後、残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン＝８０／２０で溶出）を使用して精製し、生成物を無色油状物（３ｇ）として得た。
【１４１４】
ステップ２：４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの生成
ジオキサン（２０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル（２．７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３ｇ，３６ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬの丸底フラスコを、Ａｒで３回洗い流した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応系を室温に冷却した後、反応混合物を、セライトを充填したカラムを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％ヘキサン）を使用して精製し、生成物を白色固体（２ｇ，８１％の収率）として得た。
【１４１５】
ステップ３：３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの生成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ａｒで洗い流し、Ａｒ下、８０℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示し、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、カラム（ジクロロメタン中１０ヘキサン）で精製し、１．２ｇの生成物（６４％の収率）を得た。
【１４１６】
ステップ４：３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンおよび３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を真空排気し、水素ガスを満たした。３回繰り返した後、反応系を水素雰囲気下、室温で一晩保った。ＬＣＭＳが、出発物質が完全に消費されたことを示し、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンおよび３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの両方が得られた。２種の生成物を分取ＨＰＬＣを使用して分離し、両生成物を、それぞれ、６０％および４０％の収率で得た。
【１４１７】
生成１６
ステップ１：（２−ニトロフェニル）−（２−トリメチルシラニルチアゾール−５−イル）メタンの生成
【１４１８】
【化４３２】
2009519338.tif 000372
２−トリメチルシリルチアゾール（２．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、−７８℃でＢｕＬｉ（５．０８ｍＬ，２．５Ｍ，１２．７ｍｍｏｌ）に加えた。反応系を−７８℃で０．５時間攪拌し、メチル２−ニトロベンゾエート（２．６９ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で２時間攪拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、２Ｈ（６８０ｍｇ）を得た。
【１４１９】
ステップ２：（２−アミノフェニル）−チアゾール−５−イル−メタノンの生成
【１４２０】
【化４３３】
2009519338.tif 000373
２Ｈ（６３１ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のエタノール／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に鉄（１．５ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、次いで濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。反応系を２．５時間還流加熱し、ろ過した。ろ液を１．０ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で中性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、３Ｈ（２８０ｍｇ）を得た。
【１４２１】
ステップ３：３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾールの生成
【１４２２】
【化４３４】
2009519338.tif 000374
３Ｈ（２４１ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の３ｍＬの５０％硫酸溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（９７．４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を０℃で１時間、室温で５分攪拌し、０℃に冷却した。これにＳｎＣｌ２（６７３ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、４Ｈ（１４９ｍｇ）を得た。
【１４２３】
ステップ４：５−ニトロ−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾールの生成
【１４２４】
【化４３５】
2009519338.tif 000375
４Ｈ（１４９ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の２ｍＬの濃硫酸溶液に、０℃で硝酸カリウム（８２．３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２．５時間攪拌し、氷水に注ぎ入れた。黄色の固体をろ過により集め、真空乾燥し、５Ｈ（９８ｍｇ）を得た。
【１４２５】
ステップ５：３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１４２６】
【化４３６】
2009519338.tif 000376
５Ｈ（９８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ炭素（５％）のメタノール懸濁液を水素雰囲気下一晩攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、６Ｈ（６２ｍｇ）を得た。
【１４２７】
生成１７
ステップ１：３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの生成
【１４２８】
【化４３７】
2009519338.tif 000377
７Ｈ（２００ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（９４ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム（０．４５ｍＬ）の３ｍＬのジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７／３／２）懸濁液を、マイクロ波を使用して１５０℃で１０分加熱した。反応系を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、８Ｈ（１８９ｍｇ）を得た。
【１４２９】
ステップ２：３−｛３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１４３０】
【化４３８】
2009519338.tif 000378
８Ｈ（１８９ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ炭素（５％）のメタノール懸濁液を水素雰囲気下で一晩攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、９Ｈ（１３９ｍｇ）を得た。
【１４３１】
ステップ３：３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１４３２】
【化４３９】
2009519338.tif 000379
９Ｈ（１３９ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、１０Ｈ（６１．７ｍｇ）を得た。
【１４３３】
生成１８
３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１４３４】
【化４４０】
2009519338.tif 000380
１０Ｈを生成したスキームと本質的に同じスキームを使用して、３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダオゾール−５−イルアミンを生成した。第一ステップのボロン酸は、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸であった。
【１４３５】
生成１９
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１４３６】
【化４４１】
2009519338.tif 000381
１０Ｈを生成したスキームと本質的に同じスキームを使用して、３−シクロヘキシル−ＩＨ−インダゾール−５−イルアミンを生成した。第一ステップのボロン酸は、１−シクロヘキセン−ボロン酸であった。
【１４３７】
生成２０
３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１４３８】
【化４４２】
2009519338.tif 000382
１０Ｈを生成したスキームと本質的に同じスキームを使用して、３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンを生成した。第一ステップのボロン酸は、３−フルオロ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステルであった。
【１４３９】
生成２１
４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７１の生成
【１４４０】
【化４４３】
2009519338.tif 000383
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６１（５００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＤＡＳＴ（０．４６ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。分離した有機層を乾燥し、真空濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１２．５％酢酸エチルで溶出）で精製し、オフホワイト固体（４４３ｍｇ）を標題化合物として得た。
【１４４１】
生成２１Ａ
ステップ１：
【１４４２】
【化４４４】
2009519338.tif 000384
１，４−ジブロモベンゼン（１．０ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃、チッ素下で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．７ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を１時間で−７８℃から−２０℃に温めた。ピペリドン（７０３ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温まで温めた。水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。溶剤を真空除去し、カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−ヘキサン，５：１（ｖ／ｖ）］により、４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，８０％）を無色油状物として得た。
【１４４３】
ステップ２：
【１４４４】
【化４４５】
2009519338.tif 000385
４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（８５６ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１８４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６０ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を密閉管に測り入れた。メチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加え、混合物をチッ素で２０分パージし、その後、チッ素下、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。炭酸カリウム（１．５５，１１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（４２９ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を再びチッ素で２０分パージした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。混合物をセライトのパッドを通してろ過した。層を分離し、有機層を２回水洗した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。溶剤を真空除去し、カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−ヘキサン，１：１（ｖ／ｖ）］により、４−ヒドロキシ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３９ｍｇ，８０％）を無色油状物として得た。
【１４４５】
生成２２
４−メトキシ−４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９Ｉの生成
【１４４６】
【化４４６】
2009519338.tif 000386
４−ヒドロキシ−４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８Ｉ（１３８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｅＩ（０．１ｍＬ）、次いでＮａＨ（２６ｍｇ，６０％の鉱物油懸濁液）を加えた。０℃で３０分後、反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％酢酸エチル／ヘキサンで展開）で精製し、無色フィルム状物（８０ｍｇ）を標題化合物として得た。
【１４４７】
生成２３
４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン１１の生成
【１４４８】
【化４４７】
2009519338.tif 000387
２，６−ジメチルピリジン−４−オール１０Ｉ（６．１６ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ＰＢｒ５（１１．９ｇ，２７．６５ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（２．５ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を合わせ、ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）を加えた。反応系を１００℃で５時間加熱し、次いで氷浴で冷却した。固形ＫＯＨをＰＨが７〜８になるまで加え、次いでＥｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を乾燥し、真空蒸発させ、濃厚な透明の粗油状物（１０．１ｇ）を標題化合物として得た。
【１４４９】
生成２４
２，６−ジメチル４−ピリジンボロン酸１２の生成
【１４５０】
【化４４８】
2009519338.tif 000388
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（９１０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（２．３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃の浴で冷却した。ＢｕＬｉ（２．７Ｍ，７ｍＬ）を滴下した。３時間後、浴をはずした。反応系を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１になるまで酸性化した。分離した水層をＮａＯＨで中性とし、続いて酢酸エチルで抽出した。粗白色固体（８００ｍｇ）を標題化合物として得た。
【１４５１】
生成２５
２−トリフルオロメチル−４−ピリジンボロン酸１４の生成
【１４５２】
【化４４９】
2009519338.tif 000389
標題化合物を、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オール（１３Ｉ）から、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔ．Ｃｐｄｓ，１９９７，ｐ．９９５に記載された手順と本質的に類似する手順で生成した。この文献は参照によって本明細書に組み入れられる。
【１４５３】
実施例３３７
【１４５４】
【化４５０】
2009519338.tif 000390
ステップ１：２−アリルオキシ−アクリル酸エチルエステルの合成
【１４５５】
【化４５１】
2009519338.tif 000391
（２−アリルオキシ−２，２−ビス−エトキシカルボニル−エチル）−トリメチル−アンモニウムヨウ化物を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，１１７０−１１８６に記載された手順に本質的に類似する手順に従って生成した。この文献は参照によって本明細書に組み入れられる。０℃でＮａＯＨの溶液（１Ｎ，６ｍＬ）を、攪拌した（２−アリルオキシ−２，２−ビス−エトキシカルボニル−エチル）−トリメチル−アンモニウムヨウ化物（２．１ｇ）のＤＭＳＯおよび水（９：１，３５ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で３回およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶剤を蒸発させた後、標題化合物（４３１ｍｇ）を得た。
【１４５６】
ステップ２：３−アリルオキシ−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【１４５７】
【化４５２】
2009519338.tif 000392
攪拌した２−アリルオキシ−アクリル酸エチルエステル（４３１ｍｇ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（８４７μＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２１μＬ）を加えた。得られた溶液を室温に温め、一晩攪拌した。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン溶液（２５〜１００％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３４１ｍｇ）を得た。
【１４５８】
ステップ３：３−プロポキシ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【１４５９】
【化４５３】
2009519338.tif 000393
３−アリルオキシ−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１４５ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１２６ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合物を４０分還流した。混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに採り、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶剤を蒸発させ、標題化合物を油状物（８４ｍｇ）として得た。
【１４６０】
ステップ４：１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラシン−１−イル］−エチル｝−３−プロポキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
【１４６１】
【化４５４】
2009519338.tif 000394
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−プロポキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの３−プロポキシ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルからの合成は、核となる構造中にピロリジン部分を有する化合物、たとえば、１、３、６０、８５、９８、１２８、１８３および１８４を生成するための先に記載した手順に本質的に類似していた。
【１４６２】
生成２６
３−モルホリン−４−イルメチル−１−［２−オキソ−２−（４−チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドを合成する中間体
【１４６３】
【化４５５】
2009519338.tif 000395
ステップ１：２−モルホリン−４−イルメチル−アクリル酸メチルエステルの合成
【１４６４】
【化４５６】
2009519338.tif 000396
アセトニトリル（２ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）アクリレート（１１９μＬ，１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１当量）の混合物に、モルホリン（９６μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルと水との間で分配し有機層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶剤を除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルで溶出し、標題化合物を透明油状物（１１０ｍｇ，５９％）として得た。
【１４６５】
ステップ２：１−ベンジル−３−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【１４６６】
【化４５７】
2009519338.tif 000397
攪拌した２−モルホリン−４−イルメチル−アクリル酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（１８２μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン冷溶液（２ｍＬ）（０℃）に、トリフルオロ酢酸（９μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、直接酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を透明な油状物（８６ｍｇ，４５％）として得た。
【１４６７】
生成２７
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドを合成する中間体
【１４６８】
【化４５８】
2009519338.tif 000398
攪拌した２−トリフルオロメチル−アクリル酸メチルエステル（３０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５２９μＬ，４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン冷溶液（３ｍＬ）（０℃）に、トリフルオロ酢酸（３１μＬ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、直接ヘキサン中の酢酸エチル（１：４）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジル−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを油状物（４３８ｍｇ，７６％）として得た。
【１４６９】
生成２８
３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２Ｊ）の生成
【１４７０】
【化４５９】
2009519338.tif 000399
３−ホルミル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル１Ｊ（２７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＡＳＴ（１．０ｍＬ）を加えた。１６時間後、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、フラッシュカラム（ヘキサン中の２０％〜３３％酢酸エチルで溶出する）を使用して精製し、２Ｊ（２８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【１４７１】
生成２９
３−ブト−２−イニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの生成
【１４７２】
【化４６０】
2009519338.tif 000400
３−ブト−２−イニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル５Ｊを、３−ブロモ−プロピンを１−ブロモ−ブチ−２−ンと置換することにより、３−プロプ−２−イニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルと本質的に類似するように生成した。
【１４７３】
生成３０
３−メチルスルファニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの生成
【１４７４】
【化４６１】
2009519338.tif 000401
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｇｍ，２０ｍｍｏｌ）を２８ｍＬのトルエンおよび３．５ｍＬのメタノールに溶解した。トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｎへキサン（１３ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で滴下し、反応混合物を周辺温度で１０分攪拌した。混合物を蒸発させ、４．３ｇｍの油状物２Ｋを得た。
【１４７５】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した油状物２Ｋ（０．５ｇｍ，２．１ｍｍｏｌ）に、１．２ｍＬのリチウムジイソプロピルアミドの２Ｎへキサン溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、周辺温度に徐々に温めた。反応混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウム（２５ｍＬ）の飽和溶液を加え、反応混合物を５分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出（３×２５ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、０．３８６ｇの標題生成物３Ｋを得た。
【１４７６】
生成３１
１−ベンジル−３−エトキシ−ピロリジン−Ｓ−カルボン酸エチルエステルの生成
【１４７７】
【化４６２】
2009519338.tif 000402
攪拌した２−エトキシアクリレート（３ｇ，２０ｍｍｏｌ）（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．１９８９，７２，２１３−２２３の手順に従って生成、この開示は、参照によって本明細書に組み入れられる）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（６．３６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、トルフルオロ酢酸（０．０７２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温に温め、一晩攪拌した。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン（１：２）溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物６Ｋ（２．１ｇ，３７％）を得た。
【１４７８】
生成３２
１−ベンジル−３−イソプロポキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１４７９】
【化４６３】
2009519338.tif 000403
攪拌した２−イソ−プロポキシメチルアクリレート（２ｇ，１４ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎ．ｃｏｍｍｕｎ．１９７７，７，４３−４８の手順に従って生成、この開示は参照によって本明細書に組み入れられる）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（４．２６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温に温め、一晩攪拌した。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン（１：２）溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物８Ｋ（１．０６ｇ，２８％）を得た。
【１４８０】
実施例３３８〜３４７
本明細書に記載の手順、たとえば、実施例１、３〜６０、８５、９８、１２８、１８３、１８４の手順に類似する手順に倣い、表１７の化合物を生成した。「Ｅｘ．」は、実施例を表す。
【１４８１】
（表１７）
【１４８２】
【化４６４】
2009519338.tif 000404
【１４８３】
【化４６５】
2009519338.tif 000405
【１４８４】
【化４６６】
2009519338.tif 000406
【１４８５】
【化４６７】
2009519338.tif 000407
実施例３４８〜３４９
ステップ１：２−ジメチルアミノメチル−アクリル酸メチルエステルの生成
【１４８６】
【化４６８】
2009519338.tif 000408
攪拌した２−ブロモメチル−アクリル酸メチルエステル（１ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミンの２ＭのＴＨＦ溶液（３．０７ｍＬ，６．１４ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．９３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【１４８７】
ステップ２：１−ベンジル−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１４８８】
【化４６９】
2009519338.tif 000409
２−ジメチルアミノメチル−アクリル酸メチルエステル（０．２６６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１．４３ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ）の冷ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（８３μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に温め、７２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を反応混合物に加え、１０分攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン（１：２）溶液、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９／１／０．０１）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４００ｍｇ，７８％）を得た。
【１４８９】
ステップ３：３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１４９０】
【化４７０】
2009519338.tif 000410
１−ベンジル−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素ｐａｒｒ振盪機内、４５ｐｓｉで一晩振盪した。混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、標題化合物を油状物（２６０ｍｇ，９６％）として得た。
【１４９１】
５Ｌを使用し、および本明細書、たとえば、実施例１、３〜６０、８５、９８、１２８、１８３、１８４に記載の手順に本質的に類似する手順に倣って、表１８の化合物を生成した。「Ｅｘ．」は実施例を表す。
【１４９２】
（表１８）
【１４９３】
【化４７１】
2009519338.tif 000411
実施例３５０〜３５２
本明細書、たとえば、実施例１、３〜６０、８５、９８、１２８、１８３、１８４に記載の手順に類似する手順に倣って、表１９の化合物を生成した。「Ｅｘ．」は実施例を表す。
【１４９４】
（表１９）
【１４９５】
【化４７２】
2009519338.tif 000412
生成３３
３−｛［３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−メチル−カルバモイル｝−３−メトキシ−  ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４Ｍの生成
【１４９６】
【化４７３】
2009519338.tif 000413
３−［３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル］−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３Ｍ（２１６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ，６０％の鉱油懸濁液，１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分攪拌した後、ＣＨ３Ｉ（０．６ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチすることによって、４時間後反応が完了した。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を乾燥し、真空濃縮し、４Ｍを得た。４Ｍを得られた粗製物として使用した。
【１４９７】
生成３４
２−［６−（３−Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジンの生成
【１４９８】
【化４７４】
2009519338.tif 000414
ピペラジンを同量の２−Ｒ−メチルピペラジンに代えたこと以外、実施例９８，ステップ７に記載の手順と本質的に同じ手順に倣って、標題化合物を白色固体として得た。（ＥＳＭＳ  ＭＨ，２５６）９５％の収率
実施例３５３
３−エチニル−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１４９９】
【化４７５】
2009519338.tif 000415
２３Ｇを同量の２−［６−（３−Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジンに代えたこと以外は、実施例３３５の手順と本質的に同じ手順に倣い、標題化合物を白色固体（６０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ，６４４．４）保持時間＝２．５２分。
【１５００】
このラセミ体を、０．２％ジエチルアミンを含む７０：３０ヘキサン：イソプロパノールで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを使用し、２種類の単独異性体に分割した。
異性体Ａ（ＬＣＭＳ）ＭＨ６４４
異性体Ｂ（ＬＣＭＳ）ＭＨ６４４。
【１５０１】
実施例３５４
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（１Ｎ）（表１６の実施例３２３）の生成
【１５０２】
【化４７６】
2009519338.tif 000416
ステップ１：
３−（１−アセトキシ−エチル）−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２Ｎ）の生成
【１５０３】
【化４７７】
2009519338.tif 000417
トリフルオロ酢酸（０．５ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でメチル−３−アセトキシ−２−メチレン硫酸水素塩（５ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルベンジルアミン（６．８９ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（５０ｍＬ）溶液に加え、室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（ｖ：ｖ）ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３：１で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、化合物２Ｎを無色油状物（７ｇ，８１．７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ，３０６）保持時間＝２．０８分
ステップ２：１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３Ｎ）の生成
【１５０４】
【化４７８】
2009519338.tif 000418
２ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を、室温で３−（１−アセトキシ−エチル）−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２Ｎ）（５ｇ，１６．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に加え、次いで２時間還流した。溶剤を蒸発させ、生成物（４．３ｇ，１００％）を得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２６４）。
【１５０５】
ステップ３：１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸リチウム塩（４Ｎ）の生成
【１５０６】
【化４７９】
2009519338.tif 000419
水酸化リチウム一水和物（０．９５ｇ，１６．３７ｍｍｏｌ）を、室温で１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３Ｎ）（４ｇ，１５．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１，３０ｍＬ）溶液に加え、次いで２時間還流した。反応系を冷却し、溶剤を蒸発させ、生成物（４Ｎ）を固体（４ｇ，１００％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２５０）。
【１５０７】
ステップ４：１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（５Ｎ）の生成
【１５０８】
【化４８０】
2009519338.tif 000420
トリエチルアミン（０．５ｍＬ，６．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２００ｍｇ，１．０４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を、室温でインダゾール（２００ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸・リチウム塩（４Ｎ）（２００ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、次いで周辺温度で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、１：１ｖ：ｖのＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、生成物５Ｎ（８０ｍｇ，２７％）を得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，７０１）。
【１５０９】
ステップ５：３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−｛４−フルオロ−フェニル）−１−トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（６Ｎ）の生成
【１５１０】
【化４８１】
2009519338.tif 000421
ギ酸アンモニウム（１００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、室温で１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（５Ｎ）（８０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に加え、次いで４時間還流した。反応系を冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して精製した。ろ液を濃縮し、残渣をＭｅＣｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、６Ｎを固体（６０ｍｇ，８７％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，６１１）。
【１５１１】
ステップ６：３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（７Ｎ）の生成
【１５１２】
【化４８２】
2009519338.tif 000422
【１５１３】
【化４８３】
2009519338.tif 000423
炭酸セシウム（６０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を、室温で３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（６Ｎ）（６０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（５０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、次いで一晩攪拌した。
反応混合物をエーテルで希釈し（３０ｍＬ）、不溶性固体をろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、７％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、７Ｎを白色固体（６５ｍｇ，７５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ，８９１）。保持時間＝４．４２分。
【１５１４】
ステップ７：３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（１Ｎ）の合成
【１５１５】
【化４８４】
2009519338.tif 000424
８５％ＴＦＡ（２ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（７Ｎ）（６５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、２ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを５％ｖ／ｖＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製し、２種類のジアステレオマーラセミ体を得た。
ジアステレオマーＡ（２０ｍｇ，４２％）ＬＣＭＳ（ＭＨ，６４９）、保持時間＝２．７０分
ジアステレオマーＢ（１８ｍｇ，３８％）ＬＣＭＳ（ＭＫ，６４９）、保持時間＝２．６８分。
【１５１６】
実施例３５５
ステップ１：
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−｛４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（９Ｎ）の生成
【１５１７】
【化４８５】
2009519338.tif 000425
Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（６Ｎ）（６００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（３６０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、９Ｎを固体（７５０ｍｇ，８４％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，９０６）。
【１５１８】
ステップ２：３−アセチル−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（１０Ｎ）の生成
【１５１９】
【化４８６】
2009519338.tif 000426
ＤＭＳＯ（２００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（１８０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で加え、次いで−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＣｌ２（５ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（９Ｎ）を、−７８℃で加え、−７８℃で２時間攪拌した。トリエチルアミン（２００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に温め、一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＭｅＣｌ２（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、１０Ｎを固体（６００ｍｇ，６６％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，９０４）。
【１５２０】
ステップ３：３−アセチル−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミド（１１Ｎ）の生成
【１５２１】
【化４８７】
2009519338.tif 000427
３−アセチル−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（１０Ｎ）（６００ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を、室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、水（１００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＭｅＣｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを、２％ＮＨ４ＯＨを含む１０％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、生成物を白色固体（３５０ｍｇ，７９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ６６２．４）保持時間（分）２．２１。
【１５２２】
実施例３５６
３−（１−メトキシイミノ−エチル）−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（１２Ｎ）の生成
【１５２３】
【化４８８】
2009519338.tif 000428
メトキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を、３−アセチル−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（１１Ｎ）（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、次いで室温で３時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２で抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、固体を得、これを、２％ＮＨ４ＯＨを含む７％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、２種の異性体を得た。
（６ｍｇ，６％）（Ｚ）−異性体ＬＣＭＳ（ＭＨ，６９１．４）保持時間＝２．４５分
（６０ｍｇ，６３％）（Ｅ）−異性体ＬＣＭＳ（ＭＨ，６９１．４）保持時間＝２．６２分。
【１５２４】
実施例３５７
３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３Ｎ）の生成
【１５２５】
【化４８９】
2009519338.tif 000429
メトキシルアミン塩酸塩を同量のヒドロキシルアミン塩酸塩に代えたこと以外は、実施例３５６に記載の手順と本質的に同じ手順に倣って、標題化合物１３Ｎを単一の異性体（Ｅ）として収率７０％で得た。（Ｅ−異性体）ＬＣＭＳ（ＭＨ６７７）保持時間＝２．４４分。
【１５２６】
実施例３５８
３−［１−（アセチル−ヒドラゾノ）−エチル］−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（１４Ｎ）の生成
【１５２７】
【化４９０】
2009519338.tif 000430
アセチルヒドラジド（５０ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）を、３−アセチル−１−｛２−［２−メチル−４−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−ｙｌ］−アミド（１１Ｎ）（５０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に室温で加え、次いで一晩還流した。反応系を冷却し、溶剤を蒸発させた。残渣をＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、２％ＮＨ４ＯＨを含む５％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、標題化合物１４Ｎを白色固体（５０ｍｇ，９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ７１８．４）保持時間＝２．１３分。
【１５２８】
実施例３５９
３−アミノ−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−｛４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの生成
【１５２９】
【化４９１】
2009519338.tif 000431
ステップ１：３−アミノ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の生成
【１５３０】
【化４９２】
2009519338.tif 000432
３−アミノ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１７８ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１５０ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１００ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加えた。ＮＭＭ（０．１ｍＬ）を加え、溶液を一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを、３％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、標題化合物１Ｐ（１８５ｍｇ，７１％）を得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ６８２）。
【１５３１】
ステップ２：３−アミノ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−｛４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド、塩酸塩（２Ｐ）の生成
【１５３２】
【化４９３】
2009519338.tif 000433
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を３−アミノ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１Ｐ）（６０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（１ｍＬ）溶液に室温で加え、次いで室温で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、上澄み液をデカントした。残渣を乾燥し、標題化合物２Ｐを白色固体（２０ｍｇ，６９％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ３４０）。
【１５３３】
ステップ３：３−アミノ−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（３Ｐ）の生成
【１５３４】
【化４９４】
2009519338.tif 000434
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド，塩酸塩（２Ｐ）（１５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加え、この溶液を一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを、２％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するｖ／ｖ５％シリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、標題化合物３Ｐを白色固体（１０ｍｇ，４５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ６２０．３）保持時間＝２．７８分。
【１５３５】
実施例３６０
ステップ１：３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イルカルバモイル］−３−ホルミルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４Ｐ）の生成
【１５３６】
【化４９５】
2009519338.tif 000435
ギ酸（１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、室温で３−アミノ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル｝−１トリチル−インダゾール−５−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１Ｐ）２５０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（７７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＮＭＭ（５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（３ｍＬ）溶液に加えた。溶剤を蒸発させ、残渣を、３％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、４Ｐを白色固体（２１０ｍｇ，８０％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ７１０）。
【１５３７】
ステップ２：３−ホルミルアミノ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（５Ｐ）の生成
【１５３８】
【化４９６】
2009519338.tif 000436
４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を、室温で３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イルカルバモイル］−３−ホルミルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４Ｐ）０．１４１（ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（２ｍＬ）溶液に加え、次いで１時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。ヘキサンを残渣に加え、上澄みをデカントした。残った固体を乾燥し、５Ｐを白色固体（６０ｍｇ，１００％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ，３６８．２）保持時間＝１．９１分。
【１５３９】
ステップ３：３−ホルミルアミノ−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（６Ｐ）の生成
【１５４０】
【化４９７】
2009519338.tif 000437
Ｎ，Ｎ−ジイソプロプルエチルアミン（５０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を、３−ホルミルアミノ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（５Ｐ）（６０ｍｇ，０．０１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、この溶液を一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを、２％ＮＨ４ＯＨを含むｖ／ｖ５％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、標題化合物６Ｐを白色固体（６０ｍｇ，６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ６４８．４）保持時間＝２．８１分。
【１５４１】
実施例３６１
３−アミノ−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（７Ｐ）の生成
【１５４２】
【化４９８】
2009519338.tif 000438
２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を、室温で３−ホルミルアミノ−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（６Ｐ）（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加え、次いで室温で４日間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）で塩基性とし、ＭｅＣｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、７Ｐを白色固体（７ｍｇ，７３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ６２０．３）保持時間＝２．７８分。
【１５４３】
実施例３６２
３−ホルミルアミノ−１−（２−｛２−メチル−４−［４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（８Ｐ）の生成
【１５４４】
【化４９９】
2009519338.tif 000439
２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを同量の２−クロロ−１−［２−メチル−４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンに代えたこと以外は、実施例３６０のステップ３に記載の手順と本質的に同じ手順に倣って、標題化合物８Ｐを得た。２％ＮＨ４ＯＨを含む５％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、８Ｐを白色固体（５５ｍｇ，５５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ６７６．４）保持時間＝２．９６分生成物は、２種類の異性体の混合物であった。
【１５４５】
化合物８Ｐを、キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム）分析カラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ４．６×２５０）で、単一の異性体に分離した。４０％ＩＰＡ／ヘキサンは、０．２％ＤＥＡを含む。
２４．５０１分で溶出したピークＡ（異性体Ａ）ＬＣＭＳ（ＭＨ  ６７６．４）保持時間（分）２．９６
【１５４６】
【化５００】
2009519338.tif 000440
３３．０３６分で溶出したピークＢ（異性体Ｂ）ＬＣＭＳ（ＭＨ  ６７６．４）（１０Ｐ）。
【１５４７】
実施例３６３
３−アミノ−１−（２−｛２−メチル−４−［４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（１１Ｐ）の生成
【１５４８】
【化５０１】
2009519338.tif 000441
化合物６Ｐを同量の８Ｐと代えたこと以外は実施例３６１と本質的に同じ手順に倣って、標題化合物１１Ｐを、２種類の異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ６４８）保持時間＝２．９０分
実施例３６４
【１５４９】
【化５０２】
2009519338.tif 000442
化合物６Ｐを同量の化合物９Ｐ（異性体Ａ，実施例３７２）に代えたこと以外は、実施例３６１と本質的に同じ手順に倣って、標題化合物１２Ｐを単一の異性体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ６４８．４）保持時間＝２．９０分
生成３５
ステップ１：５−ピリミジン−２−イル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｑ）の生成
【１５５０】
【化５０３】
2009519338.tif 000443
２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１Ｑ）（２００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（２９０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５００ｍｇ，１．５３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３０ｍｇ）の混合物をジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬｖ／ｖ４／１）中で４時間還流した。反応系を冷却し、次いで溶剤を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、固体を得、これを、３０％ｖ／ｖアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、２Ｑを白色固体（１１０ｍｇ，３８％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ．３３９）。
【１５５１】
ステップ２：５−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル（３Ｑ）の生成
【１５５２】
【化５０４】
2009519338.tif 000444
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を、室温で５−ピリミジン−２−イル−３’，６’−ジヒドロ−２Η−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｑ）（１１０ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（５ｍＬ）溶液に加え、次いで４時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、３Ｑを白色固体（９０ｍｇ，１００％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２３９）ＬＣＭＳ（ＭＨ，２３９）保持時間＝１．５３分
ステップ３：２−クロロ−１−（５−ピリミジン−２−イル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−エタノン（４Ｑ）の生成
【１５５３】
【化５０５】
2009519338.tif 000445
ＭｅＣｌ２（１５ｍＬ）中のクロロ塩化アセチル（０．３５ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を、０℃で５−ピリミジン−２−イル−１’，２’、３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル（３Ｑ）（０．４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（１０ｍＬ）溶液に加え、次いで０℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、０℃でさらに１時間攪拌した。ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、４Ｑを淡黄色固体（０．５３ｇ，１００％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ３１５）。
【１５５４】
実施例３６５
ステップ１：３−アミノ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１Ｔ）の生成
【１５５５】
【化５０６】
2009519338.tif 000446
（トリメチルシリル）−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ：１５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、室温で３−アミノピロリジン１，３ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。１０分攪拌し、次いで溶剤を蒸発させ、１Ｔを油状物（０．９ｇ，９８％）として得た。
【１５５６】
ステップ２：３−ホルミルアミノ−プロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２Ｔ）の生成
【１５５７】
【化５０７】
2009519338.tif 000447
ギ酸（２００ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を、室温で３−アミノ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１Ｔ）（９００ｍｇ，３．６８８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（８００ｍｇ，４．５５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＮＭＭ（４００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、固体を得、これを、２％ＮＨ４ＯＨを含む５％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、２Ｔを白色固体（７２５ｍｇ，７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ２７３）保持時間＝２．５３分。
【１５５８】
ステップ３：３−（ホルミル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３Ｔ）の生成
【１５５９】
【化５０８】
2009519338.tif 000448
水素化ナトリウム（油中６０％）（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、３−ホルミルアミノ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２Ｔ）（５０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを、３％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、３Ｔ（５０ｍｇ，９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ２８７）保持時間＝２．７７分。
【１５６０】
ステップ４：３−｛ホルミル−メチル−アミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル，塩酸塩（４Ｔ）の生成
【１５６１】
【化５０９】
2009519338.tif 000449
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を、室温で３−（ホルミル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３Ｔ）（５０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（２ｍＬ）溶液に加え、次いで１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、４Ｔを白色固体（４５ｍｇ，１００％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ１８７）。
【１５６２】
ステップ５：３−（ホルミル−メチル−アミノ）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５Ｔ）の生成
【１５６３】
【化５１０】
2009519338.tif 000450
トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を、室温で（３−（ホルミル−メチル−アミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル，塩酸塩（４Ｔ）（９０ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エタノン（１４０ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加え、次いで９０℃で５時間攪拌した。反応系を冷却し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを、２％ＮＨ４ＯＨを含む７％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、５Ｔを白色固体（１００ｍｇ，５３％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ４６４）。
【１５６４】
ステップ６：３−（ホルミル−メチル−アミノ）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸，リチウム塩の生成（６Ｔ）の生成
【１５６５】
【化５１１】
2009519338.tif 000451
水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、３−（ホルミル−メチル−アミノ）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５）（１００ｍｇ，０．２１５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に加え、室温で４時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、６Ｔを白色固体（９５ｍｇ，９８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ４５０．２）保持時間＝２．１５分。
【１５６６】
ステップ７：３−（ホルミル−メチル−アミノ）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（７Ｔ）の生成
【１５６７】
【化５１２】
2009519338.tif 000452
ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、室温で３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イルアミン（１１０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および３−（ホルミル−メチル−アミノ）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸，リチウム塩（６Ｔ）（９５ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮＭＭ（０．１ｍＬ）溶液に加え、次いで一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを、ｖ／ｖ９：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、７Ｔを白色固体（８９ｍｇ，４４％）として得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ９０１）。
【１５６８】
ステップ８：３−（ホルミル−メチル−アミノ）−１−｛２−オキソ−２−［４−｛４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（８Ｔ）の生成
【１５６９】
【化５１３】
2009519338.tif 000453
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を、室温で３−（ホルミル−メチル−アミノ）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１トリチル−インダゾール−５−イル］−アミド（７Ｔ）（８９ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（２ｍＬ）溶液に加え、次いで２時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および３ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、固体を得た。ヘキサン（２×５０ｍＬ）を加え、上澄みをデカントした。残った固体を乾燥し、８Ｔを白色固体（５５ｍｇ，８４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ６５９）保持時間＝２．９８分。
【１５７０】
８Ｔは、２種類のエナンチオマーの混合物であり、これを、０．２％ＤＥＡを含む６０：４０のＨｅｘ：ＩＰＡで溶出するキラルパックＡＤ（４．６×２５０）カラムで分離した。流速＝０．９ｍＬ／分
２９．５２分で溶出されたピークＡ
３５．５分で溶出されたピークＢ。
【１５７１】
実施例３６６
３−メチルアミノ−１｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（９Ｔ）の生成
【１５７２】
【化５１４】
2009519338.tif 000454
２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を、室温で３−（ホルミル−メチル−アミノ）−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（８Ｔ）（１１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を４日間で加えた。溶剤を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）で塩基性にし、ＭｅＣｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これを、１０％ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフに供し、９Ｔ（５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（ＭＨ６３１）。
【１５７３】
実施例３６７
３−メトキシメチル−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−アミドの生成
【１５７４】
【化５１５】
2009519338.tif 000455
ステップ１：３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの生成
【１５７５】
【化５１６】
2009519338.tif 000456
２ｍＬの無水ヒドラジン中の３−フルオロ−２−ホルミルピリジン（１．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）混合物を１１０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応系を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、粗油状物（０．５ｇ）を得、続いてこれを１０ｍＬのＮａＯＨ溶液（２Ｎ）に溶解した。これに、臭素（０．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＮａＯＨ溶液（２Ｎ）を滴下した。反応系を室温で３時間攪拌し、ＮａＨＳＯ３（０．０６ｇ）、次いでＨＣｌ溶液（６ｍＬ，４Ｎ）を加えることによってクエンチした。固体が析出し、ろ過し、空気乾燥し、２Ｕ（０．６６ｇ）を得た。
【１５７６】
ステップ２：３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの生成
【１５７７】
【化５１７】
2009519338.tif 000457
２Ｕ（４８０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４１ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４１２ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２．４ｍＬ，２Ｍ，４．９０ｍｍｏｌ）の混合物を５ｍＬのジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２）中、１５０℃で１０分、マイクロ波で処理した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、３Ｕ（３６２ｍｇ）を得た。
【１５７８】
ステップ３：３−（４−フルオロ−フェニル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン４−オキシドの生成
【１５７９】
【化５１８】
2009519338.tif 000458
３Ｕ（３６２ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＴＨＦ溶液に、０℃でＮａＨ（９６ｍｇ，６０％，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロトリフェニルメタン（５７０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１．５時間攪拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、粗付加物を得た。トリチル付加物（２６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液に、ｍＣＰＢＡ（２１６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を還流温度に６時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、４Ｕ（１６９ｍｇ）を得た。
【１５８０】
ステップ３：３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミンの生成
【１５８１】
【化５１９】
2009519338.tif 000459
４Ｕ（１３８ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）の２ｍＬのピリジン溶液にｐ−トルエン塩化スルホニル（６７ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、溶剤を蒸発させた。粗残渣に３ｍＬのエタノールアミンを加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、氷に注ぎ入れた。黄色の固体をろ過により集め、真空乾燥し、５Ｕ（１１７ｍｇ）を得た。
【１５８２】
ステップ４：３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミンの生成
【１５８３】
【化５２０】
2009519338.tif 000460
５Ｕ（１１２ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、６Ｕ（４８．１ｍｇ）を得た。
【１５８４】
ステップ５：３−メトキシメチル−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−アミドの生成
【１５８５】
【化５２１】
2009519338.tif 000461
７Ｕ（実施例３３６参照，１５０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（６１．８ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５１．３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３４ｍＬ，ＤＣＭ中１Ｍ，０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、対応するエステルを得た。６Ｕ（６２ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃でＮａＨ（１６．０ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間攪拌した。この混合物にペンタフルオロフェニルエステルを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応系を、塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチした。得られた混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、８Ｕ（１６．９ｍｇ）を得た。
【１５８６】
生成３６
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのキラル塩分割
【１５８７】
【化５２２】
2009519338.tif 000462
化合物１Ｖ（６６０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を充填した。混合物を、標準ｐａｒｒ装置を使用し、３バールで一晩水素化し、ろ過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。
【１５８８】
２Ｖ（１．３２ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２０ｍＬ）に、Ｌ−酒石酸（１８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、固体を音波粉砕により溶液に採った。溶剤を減圧除去し、残渣を得、これにＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、溶液を、乱すことなく−２０℃で一晩放置した。結晶が形成し、ＭｅＯＨをピペットで除去し、結晶をＭｅＯＨで２回濯いだ。ＭｅＯＨから再結晶し、２００ｍｇの錯体３Ｖを得た。
【１５８９】
実施例３６８〜３８３
先に記載した実施例に本質的に類似した手順に倣い、表２０の化合物を生成する。
【１５９０】
（表２０）
【１５９１】
【化５２３】
2009519338.tif 000463
【１５９２】
【化５２４】
2009519338.tif 000464
【１５９３】
【化５２５】
2009519338.tif 000465
【１５９４】
【化５２６】
2009519338.tif 000466
【１５９５】
【化５２７】
2009519338.tif 000467
実施例３８４〜４３６
先に記載した実施例に本質的に類似した手順に倣い、表２１の化合物を生成する。
【１５９６】
表２１
【１５９７】
【化５２８】
2009519338.tif 000468
【１５９８】
【化５２９】
2009519338.tif 000469
【１５９９】
【化５３０】
2009519338.tif 000470
【１６００】
【化５３１】
2009519338.tif 000471
【１６０１】
【化５３２】
2009519338.tif 000472
【１６０２】
【化５３３】
2009519338.tif 000473
【１６０３】
【化５３４】
2009519338.tif 000474
【１６０４】
【化５３５】
2009519338.tif 000475
【１６０５】
【化５３６】
2009519338.tif 000476
【１６０６】
【化５３７】
2009519338.tif 000477
【１６０７】
【化５３８】
2009519338.tif 000478
【１６０８】
【化５３９】
2009519338.tif 000479
【１６０９】
【化５４０】
2009519338.tif 000480
【１６１０】
【化５４１】
2009519338.tif 000481
実施例４３７〜５０９
先に記載した実施例に本質的に類似した手順に倣い、表２２の化合物を生成する。
【１６１１】
表２２
【１６１２】
【化５４２】
2009519338.tif 000482
【１６１３】
【化５４３】
2009519338.tif 000483
【１６１４】
【化５４４】
2009519338.tif 000484
【１６１５】
【化５４５】
2009519338.tif 000485
【１６１６】
【化５４６】
2009519338.tif 000486
【１６１７】
【化５４７】
2009519338.tif 000487
【１６１８】
【化５４８】
2009519338.tif 000488
【１６１９】
【化５４９】
2009519338.tif 000489
【１６２０】
【化５５０】
2009519338.tif 000490
【１６２１】
【化５５１】
2009519338.tif 000491
【１６２２】
【化５５２】
2009519338.tif 000492
【１６２３】
【化５５３】
2009519338.tif 000493
【１６２４】
【化５５４】
2009519338.tif 000494
【１６２５】
【化５５５】
2009519338.tif 000495
【１６２６】
【化５５６】
2009519338.tif 000496
【１６２７】
【化５５７】
2009519338.tif 000497
【１６２８】
【化５５８】
2009519338.tif 000498
【１６２９】
【化５５９】
2009519338.tif 000499
【１６３０】
【化５６０】
2009519338.tif 000500
実施例５１０〜６０２
先に記載した実施例に本質的に類似した手順に倣い、表２３の化合物を生成する。
【１６３１】
表２３
【１６３２】
【化５６１】
2009519338.tif 000501
【１６３３】
【化５６２】
2009519338.tif 000502
【１６３４】
【化５６３】
2009519338.tif 000503
【１６３５】
【化５６４】
2009519338.tif 000504
【１６３６】
【化５６５】
2009519338.tif 000505
【１６３７】
【化５６６】
2009519338.tif 000506
【１６３８】
【化５６７】
2009519338.tif 000507
【１６３９】
【化５６８】
2009519338.tif 000508
【１６４０】
【化５６９】
2009519338.tif 000509
【１６４１】
【化５７０】
2009519338.tif 000510
【１６４２】
【化５７１】
2009519338.tif 000511
【１６４３】
【化５７２】
2009519338.tif 000512
【１６４４】
【化５７３】
2009519338.tif 000513
【１６４５】
【化５７４】
2009519338.tif 000514
【１６４６】
【化５７５】
2009519338.tif 000515
【１６４７】
【化５７６】
2009519338.tif 000516
【１６４８】
【化５７７】
2009519338.tif 000517
【１６４９】
【化５７８】
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【１６５０】
【化５７９】
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【１６５１】
【化５８０】
2009519338.tif 000520
【１６５２】
【化５８１】
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【１６５３】
【化５８２】
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【１６５４】
【化５８３】
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【１６５５】
【化５８４】
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生成３７
ステップ１：３−シアノ−３−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−メチルエステルの生成
【１６５６】
【化５８５】
2009519338.tif 000525
３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｗ（１０ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でシアン化トリメチルシリル（８．５ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．３４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１．３８ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、１／８ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物２Ｗ（２ｇ，８１％）を得た。
【１６５７】
ステップ２：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの生成
【１６５８】
【化５８６】
2009519338.tif 000526
化合物２Ｗ（５．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、４ＮのＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）溶液の混合物を密閉管内、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（１６ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残渣をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、１／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで２／１ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物３Ｗ（４．３５ｇ，７１％）を得た。
【１６５９】
ステップ３：３−（ベンゾ［１，３］ジチオール−２−イルオキシ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−３−メチルエステルの生成
【１６６０】
【化５８７】
2009519338.tif 000527
化合物３Ｗ（２．８ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、１，３−ベンゾジチオール−２−イリウムテトラフルオロボレート（５．４ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、次いでピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５日攪拌した。反応混合物をトリエチルアミン（９．６ｍＬ）でクエンチし、１５分攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、１／４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１／２ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物４Ｗ（２．７５ｇ，６１％）を得た。
【１６６１】
ステップ４：３−ジフルオロメトキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの生成
【１６６２】
【化５８８】
2009519338.tif 000528
化合物４Ｗ（２．４５ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（３．９７ｇ，２４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＮＩＳ（４．２９ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にし、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で注意深く処理し、１５分攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、１／４ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物５Ｗ（０．４５ｇ，２５％）を得た。
【１６６３】
実施例６０３〜６０５
本明細書、たとえば、実施例１、３〜６０、８５、９８、１２８、１８３、１８４に記載の手順に類似の手順に倣って、化合物５Ｗから表２４の化合物を生成した。表２３中、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１６６４】
表２３
【１６６５】
【化５８９】
2009519338.tif 000529
生成３８
ステップ１：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１６６６】
【化５９０】
2009519338.tif 000530
化合物６Ｗ（１ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（１．４６ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６４ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）および４／１のジオキサン／水（１０ｍＬ）の混合物を１５分脱ガスした。ついで８０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、１／１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物７Ｗ（０．９ｇ，７８％）を得た。
【１６６７】
ステップ２：４−（２−フルオロ−４−ピリミジ−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈピリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１６６８】
【化５９１】
2009519338.tif 000531
化合物７Ｗ（０．９ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９６ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を１０分脱ガスした。次いで、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（１．７５ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０．４８ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を再びチッ素で２０分パージした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。室温に冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、１／５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物８Ｗを得た。
【１６６９】
生成３９
ステップ１：４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１６７０】
【化５９２】
2009519338.tif 000532
化合物６Ｗから、化合物６Ｗからの化合物７Ｗの生成で記載した手順に本質的に同じ手順を使用して、化合物９Ｗを生成した。
【１６７１】
ステップ２：４−（３−フルオロ−４−ピリミジ−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈピリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成
【１６７２】
【化５９３】
2009519338.tif 000533
化合物９Ｗから、ビス（ピナコラト）ジボロンおよび２−ブロモ−ピリミジンの代わりにビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンおよび２−ブロモ−６−フルオロ−ピリミジンを使用したこと以外は、化合物７Ｗからの化合物８Ｗの生成で記載した手順に本質的に同じ手順を使用して、化合物１０Ｗを生成した。
【１６７３】
生成４０
メチルα，α−ジメトキシプロピオネートの生成
【１６７４】
【化５９４】
2009519338.tif 000534
Ｅｒｎｅｓｔ  Ｗｅｎｋｅｒｔら（ＪＡＣＳ，１９８３，１０５，２０２１−２０２９）に類似の手順に倣った。ピルビン酸メチル（４４ｇ）、トリメチルオルトホルメート（６２ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を４時間還流した。次、１時間の間に溶剤（約８０ｍＬ）を留去した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＫＯＨ溶液（６００ｍＬの水中１．２ｇＫＯＨ）に注ぎ込み、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮した後、残渣を真空蒸留し、アセタール（４０ｇ，６２％，４０〜４３℃／１トール）を得た。
【１６７５】
生成４１
２−メトキシアクリレートの生成
【１６７６】
【化５９５】
2009519338.tif 000535
Ｅｒｎｅｓｔ  Ｗｅｎｋｅｒｔら（ＪＡＣＳ，１９８３，１０５，２０２１−２０２９）に類似の手順に倣った。１口フラスコにα，α−ジメトキシプロピオネート（１５０ｇ）およびトルエンスルホン酸一水和物（３ｇ）を充填し、短経路蒸留ヘッドを取り付けた。混合物を１４０℃（油浴温度）で加熱すると、メタノールが最初に流出し始めた。次いで、油浴温度が１９０℃を超えた後、生成物（７６ｇ）が留去された。
【１６７７】
生成４２
１−ベンジル−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの生成
【１６７８】
【化５９６】
2009519338.tif 000536
攪拌したメチル２−メトキシアクリレート（２０．８ｇ，１７９ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５５ｍＬ，２１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温に温め、一晩攪拌した。濃縮後、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ溶液（１０００：３０００：４〜１０００：１０００：３）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで生成し、標題化合物（１７．７ｍｇ，４０％）を得た。
【１６７９】
生成４３
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル酒石酸塩の生成
【１６８０】
【化５９７】
2009519338.tif 000537
２．４９ｇｍの１−ベンジル−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、エタノール中で、１０％Ｐｄ／Ｃを使用し、５５ｐｓｉの水素で２４時間水素化した。Ｐｄ／Ｃをろ過し、次いでエタノールを蒸発させ、１．６ｇｍの粗製の脱ベンジル化生成物を得た。粗生成物を９５ｍＬのメタノールに溶解し、１．３５ｇｍのＬ−酒石酸を加えた。２４時間後、結晶をろ過し、メタノールから再結晶し、１３．４グラムの標題生成物を得た。
【１６８１】
実施例６０６〜６０８
本明細書、たとえば、生成３８〜４３および実施例１、３〜６０、８５、９８、１２８、１８３、１８４に記載の手順に類似する手順に倣い、表２５の化合物を生成した。表２５において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１６８２】
表２５
【１６８３】
【化５９８】
2009519338.tif 000538
生成４４
３−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１６８４】
【化５９９】
2009519338.tif 000539
ステップ１：３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの生成
【１６８５】
【化６００】
2009519338.tif 000540
３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ピリジンボロン酸（７６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）および４／１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで生成し、標題化合物（９０ｍｇ，４４％）を得た。
【１６８６】
ステップ２：エチル−［４−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの生成
【１６８７】
【化６０１】
2009519338.tif 000541
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）および２メチルアミンの混合物を、密閉管中８０℃で４日間加熱した。室温に冷却し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン溶液（１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３００ｍｇ，３６％）を得た。
【１６８８】
ステップ３：３−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１６８９】
【化６０２】
2009519338.tif 000542
エチル−［４−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン（３０ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を室温で水素雰囲気下４時間攪拌した。触媒をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、標題化合物４（２６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【１６９０】
生成４５
３−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの生成
【１６９１】
【化６０３】
2009519338.tif 000543
エチルアミンの代わりにメチルアミンをステップ２で使用すること以外、生成４４の手順と本質的に同じ手順に倣って、３−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンを生成した。
【１６９２】
実施例６０９〜６１３
本明細書、たとえば、生成４４および４５、ならびに実施例１、３〜６０、８５、９８、１２８、１８３、１８４に記載の手順と類似の手順に倣って、表２６の化合物を生成した。
【１６９３】
実施例６１２の化合物の生成において、生成４４のステップ２のエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用する。
【１６９４】
表２６において、「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
【１６９５】
表２６
【１６９６】
【化６０４】
2009519338.tif 000544
実施例６１１
【１６９７】
【化６０５】
2009519338.tif 000545
ステップ１：
【１６９８】
【化６０６】
2009519338.tif 000546
化合物１（５１０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、木炭上の酸化白金（８２５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，５％Ｐｔ，５０重量％）を加えた。混合物を、水素（バルーン）下、室温で、出発物質が消滅するまで攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、溶剤を真空除去し、化合物２Ｚ１および化合物２Ｚ２の混合物を得た。この混合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【１６９９】
ステップ２：
【１７００】
【化６０７】
2009519338.tif 000547
ステップ１の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４８４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、化合物３Ｚ（２７４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、次いでピリジン（０．１１ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を２回水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を真空除去した。クロマトグラフによる精製［ヘキサン−アセトン，４：１（ｖ／ｖ）］により、低極性化合物４Ｚ２（２４１ｍｇ，３５％）を黄色油状物として得た。同じ溶剤系により溶出を続け、より極性のある化合物４Ｚ１（１６１ｍｇ，２３％）も黄色油状物として得た。
【１７０１】
ステップ３：
【１７０２】
【化６０８】
2009519338.tif 000548
懸濁液水素化ナトリウム（１４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，油中６０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、０℃で化合物４Ａ（１５２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で２０分攪拌し、ヨウ化メチル（２１μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水および酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を真空除去した。クロマトグラフによる精製［ヘキサン−酢酸エチル，１：１（ｖ／ｖ）］により、化合物５Ｚ（２３ｍｇ，１５％）を黄色油状物として得た。
【１７０３】
ステップ４：
【１７０４】
【化６０９】
2009519338.tif 000549
化合物５Ｚ（１５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物中、５時間攪拌した。溶剤を真空除去した。クロマトグラフによる精製［メタノール（７Ｎアンモニア）−ジクロロメタン，１：４（ｖ／ｖ）］により、化合物６Ｚを黄色油状物（３．５ｍｇ，３０％）として得た。
【１７０５】
ステップ５：
【１７０６】
【化６１０】
2009519338.tif 000550
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の化合物６Ｚ（３．５ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）、化合物７Ｚ（３．９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４μＬ，０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を２回水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を真空除去した。クロマトグラフによる精製［メタノール（７Ｎアンモニア）−ジクロロメタン，１：９（ｖ／ｖ）］により、標題化合物を黄色油状物（２ｍｇ，３１％）として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝６１５（ＲＴ＝２．２７分）。
【１７０７】
アッセイ
結合ＥＲＫ２アッセイ：
不活性ＥＲＫ２に対する化合物の活性を、結合ＭＥＫＩ／ＥＲＫ２ＩＭＡＰアッセイで以下のように試験した。化合物を、１００％ＤＭＳＯ中、２５×最終試験濃度に希釈した。０．４ｎｇのリン酸化されていないマウスＥＲＫ２タンパク質を含む、１４μＬのキナーゼ緩衝液（１０ｍＭのトリスＨＣｌｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ）を、ブラック３８４−ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えた。１μＬの２５×化合物を各ウェルに加え、室温で３０分培養し、化合物が不活性酵素に結合する機会を与えた。最初の培養の間のＤＭＳＯ濃度は、６．７％である。ＥＲＫ２活性は、２０％までのＤＭＳＯ濃度に対し非感受性であることと判断した。次いでＥＲＫ２を活性化し、そのキナーゼ活性を、以下の成分（反応毎の最終濃度）を含む１０μＬのキナーゼ緩衝液を加えて測定した。２ｎｇの活性（リン酸化された）ヒトＭＥＫ１タンパク質および４μＭ（合計）のＥＲＫ２ＩＭＡＰ基質ペプチド（３．９μＭの標識化されていないＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭのＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭのＡＴＰ。ＥＲＫ活性化の間のＤＭＳＯ濃度は、４％であった。１時間後、結合緩衝液中の６０μＬのＩＭＡＰ検出ビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加することによって、反応を停止した。結合を３０分間平衡化させ、その後、ＬＪＬアナリスト蛍光偏光（ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）プレートリーダーのプレートを読みとった。化合物阻害を、ＤＭＳＯおよび完全に阻害された標準に対して計算した。活性化合物を別のアッセイで再確認した。
【１７０８】
活性ＥＲＫ２アッセイ：
活性化されたＥＲＫ２の活性も、先に記載した手順を使用するＩＭＡＰアッセイフォーマットで測定した。１μＬの２５×化合物を、０．２５ｎｇの完全にリン酸化された、活性マウスＥＲＫ２タンパク質を含む１４μＬのキナーゼ緩衝液に加えた。３０分の培養後、１μＭのＥＲＫ２ＩＭＡＰ基質ペプチド（０．９μＭの標識化されていないＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭのＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭのＡＴＰを含む１０μＬのキナーゼ緩衝液の添加により、反応を開始した。反応が３０分進み、その後、結合緩衝液中の６０μＬのＩＭＡＰ検出ビーズの添加により停止した。結合平衡の３０分後、プレートを前記したように読んだ。活性化合物を別のアッセイで再確認した。
【１７０９】
軟寒天アッセイ：
基質非依存性増殖は、腫瘍化した細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、０．３％のアガロースおよび示された濃度のファルネシル転移酵素阻害剤を含む成長培地に懸濁することができる。溶液を、上部層として同じ濃度のＥＲＫ１およびＥＲＫ２阻害剤を含む０．６％アガロースで固化された成長培地上に塗り重ねることができる。上部層が固化した後、プレートを、５％ＣＯ２下、３７℃で１０〜１６日間培養し、コロニーを成長させる。培養後、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド，チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ）で寒天を塗り重ねることによって、コロニーを染色することができる。コロニーは計数することができ、そのＩＣ５０を測定することができる。
【１７１０】
以下の表２７のＡＵＣ（最初の６時間の間の濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ６ｈｒ）は、カセット促進ラピッドラットスクリーン（Ｃａｓｓｅｔｔｅ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ  Ｒａｐｉｄ  Ｒａｔ  ｓｃｒｅｅｎ）（ＣＡＲＲＳ）のプロトコルを使用して測定した。
【１７１１】
動物投与および試料収集
正確な血液サンプリング時間を容易にし、連続出血によって起こる動物のストレスを軽減するために、オスのＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社）に、カニューレを事前に挿入した（大腿部の動脈）。一晩断食の後、２匹のラットに、５ｍＬ／ｋｇ投与体積で１０ｍｇ／ｋｇの用量の１種の化合物を、経口的に投薬した。各動物から、血液を投薬から０．５、１、２、３、４および６時間後に、ヘパリン含有管へ連続的に集め、遠心分離し、血漿を得た。約１００μＬの血漿を個々の時点で集めた。血漿試料を分析まで−２０℃で保存した。
【１７１２】
血漿試料および標準曲線生成
１２匹のラット血漿試料の一組を、各ＮＣＥに関し作った（すなわち、６時点およびｎ＝２匹のラット）これらの１２個の試料を、各ＮＣＥについて、６個のプールした試料（１時点について１試料）を提供するように、各時点で２匹のラットについてプールした。プールされた試料を、６個のカセット（合計３６試料）としてアッセイし、６種の化合物に関しデータを提供した。３６個の血漿試料の５０μＬアリコートを、９６ウェルプレートの個々のウェルに置いた。追加の化合物（多くの場合、試験化合物の構造的アナログ）を内部標準として選択した。アッセイした各化合物に関し、検定小曲線を作った（３点プラス０）。薬物を与えていないラットの血漿を１ｍＬアリコートに測り入れ、各アリコートにこの化合物の既知の濃度を加え、所望の濃度の標準を作った。他の化合物で前もって行った実験の過去のデータに基づいて、プールした試料の予測される濃度を一まとめにするために、標準の濃度を選んだ。この実験では、標準は、２５、２５０および２５００ｎｇＮＣＥ／ｍＬ血漿の濃度を含むように設定した。血漿標準は、試料に添えて２通り析出させた。タンパク質析出は、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ９６システムを使用して、１ｎｇ／ｍＬの濃度の内部標準を含む１５０μＬのアセトニトリルを各試料ウェルに添加した後に起こった。析出した試料および標準は、９６ウェルプレート中でボルテックスし、遠心分離した。約５０〜１００μＬの上澄みを除去し、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ９６システムを使用して、新しい９６ウェルプレートに置いた。容積５〜１０μＬの上澄みを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析に使用した。試料を走らせた前後１回、標準小曲線を二連で走らせた。したがって、一化合物について、合計１４個の試験試料と標準を分析した。さらに、１４個の各セットの前後および各化合物に関し最も高い検量標準の後に、溶剤ブランクを注入した。したがって、６種の化合物の各セットに関して、合計１０３回の注入を各ＨＰＬＣシステムに行った。複数の溶剤ブランク注入は、単一のウェルから行うことができた。１２個の溶剤ブランクウェルは、各９６ウェルプレートに置いた。したがって、１つの９６ウェルプレートフォーマットを使用して６個のＮＣＥの１バッチ（カセット）を作り、アッセイを行った。
【１７１３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
全化合物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置を用いる選択反応モニタリング（ＳＲＭ）方法を使用して分析した。この方法の展開がひとたび完了すると、ＣＡＲＲＳアッセイ用の標準注入シークエンステンプレートを使用して、素早く設定した。
【１７１４】
実施例１、２、４〜６１、６５〜７３、７７〜８４、８６、８８〜９８、１００、１０２〜１１４、１１６〜１１８、１２０、１２１、１２４、１２５、１５１〜１５５、１５９〜１７９、１８３、１８４、１８６、１８８〜１９３、１９６〜１９９、２０２〜２０５、２５０、２５３〜２５９、２６０〜２９９、３０１〜３１８、３２０〜３２３、３３２〜３４７、３５６（異性体Ｚ）、３５６（異性体Ｅ）、３５７〜３６０、３６２、３６２（化合物９Ｐ）、３６４、３６８〜４３６、４４０〜５０９、５１１〜６０２、６０６、６０７および６０９〜６１１の最終化合物は、ＡＥＲＫ２ＩＣ５０の範囲が０．１６〜２０，０００ｎＭであった。
【１７１５】
実施例１、２、４〜２８、６１、８６、８８、８９、９２、９５、９８、１００、１２０、１２５、１３２、１４２、１５２、１５４、１６８、１７６、１８３、１８４、１８６、１８８〜１９３、１９６〜１９９、２０２〜２０５、２５０、２５１、２５３〜２５９、２６１、２６４、２６９、２７１、２７４〜２７６、２８２、２８６、２８９、２９０、２９２、２９４、３０２、３０３、３０４、３０６、３１４〜３１６、３３２、３３３、３３５、３３８、３４３、３５８、３６２、３６８〜３７０、３８４〜３９０、４４０〜４９３、５１０〜５５８、６０６および６１１の最終化合物は、ＡＥＲＫ２ＩＣ５０の範囲が、０．１６〜１８ｎＭであった。
【１７１６】
実施例６、１００、１８３、１８４、１８６、１８８〜１９２、２６１、４４０〜４５０および５１０〜５１７の最終化合物は、ＡＥＲＫ２ＩＣ５０の範囲が、０．１６〜１．５ｎＭであった。
【１７１７】
実施例１８３の最終化合物は、ＡＥＲＫ２ＩＣ５０が０．１６ｎＭであった。実施例１８６の化合物は、ＡＥＲＫ２ＩＣ５０が０．７８ｎＭであった。実施例３３５の最終化合物は、ＡＥＲＫ２ＩＣ５０が４．９ｎＭであった。
【１７１８】
表２７に、本発明の化合物に関するＡＥＲＫ２ＩＣ５０データおよびラット急性毒性データを示す。
【１７１９】
表２７
【１７２０】
【化６１１】
2009519338.tif 000551
【１７２１】
【化６１２】
2009519338.tif 000552
【１７２２】
【化６１３】
2009519338.tif 000553
本明細書で記載された化合物から医薬粗製物を生成するための、不活性で医薬的に許容しうる担体としては、固形でも液体でも可能である。固形型製剤としては、粉末剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬が上げられる。粉末剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含みうる。適切な固形担体は、当この分野で公知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖またはラクトースが上げられる。錠剤、粉末剤、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固形投与形態として使用することができる。医薬的に許容しうる担体および種々の組成物を作るための方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０編（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに発見することができる。
【１７２３】
液体型製剤として、溶液、懸濁液および乳液が挙げられる。例として、注射剤用の水または水−プロピレングリコール溶液、および経口溶液、懸濁液および乳液剤用に甘味剤および乳濁剤の添加が挙げられる。また、液体型製剤は、鼻腔内投与用の溶液を含んでもよい。
【１７２４】
吸入に適切な噴霧製剤には、溶液および粉末剤型の固体が含まれてもよく、これらは、医薬的に許容しうる担体、たとえば、不活性な圧縮ガス、たとえばチッ素と組み合わせてもよい。
【１７２５】
また、使用の直前に液体型製剤に変換されることが意図される、経口または非経用投与用の固体型製剤も含まれる。そのような液体型としては、溶液、懸濁液および乳液が挙げられる。
【１７２６】
また、本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳液の形をとることができ、この目的のために当この分野で従来からあるマトリックスまたは貯蔵部型の経皮パッチに含まれることができる。
【１７２７】
化合物は経口的に投与されるのが好ましい。
【１７２８】
医薬製剤は、単位投与形態であるのが好ましい。そのような形態の場合、製剤は、活性成分の適正な量、たとえば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な分量の単位用量にサブ分割される。
【１７２９】
製剤の単位用量の活性化合物の量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲で、特定の用途に従って、変化しまたは調整されうる。
【１７３０】
使用される実際の用量は、患者の要求および治療される上体の重篤度に依って変化してもよい。特定の条件での適正な用量レジメンの決定は、当この分野の熟練の範囲内である。便宜上、要求されるように、１日の合計用量を分割し、何度かに分けて投与してもよい。
【１７３１】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容しうる塩の投与量および投与回数は、年齢、患者の状態および大きさ、および治療する症状の重篤度などの要因を考慮しながら、担当の医者の判断に従って、調整される。経口投与用の通常推奨される１日の用量レジメンとして、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日を２〜４回に分けた用量が挙げられる。
【１７３２】
先に記載した特定の実施形態と関連させて本発明を記載したが、それらの多くの変更、修正および変形が、当業者には明らかであろう。そのような変更、修正および変形は全て、本発明の趣旨および範囲内に入るものである。
【国際調査報告】
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