(57)【要約】  式（Ｉ）2009513573.tif 000055の化合物及び前記化合物の医薬的に許容可能な塩はＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬコレステロールの上昇、ＬＤＬコレステロールの低減、及びアテローム性動脈硬化症の治療又は予防に有用である。式（Ｉ）の化合物において、Ａ１及びＡ２は各々芳香環、５〜６員複素環、複素環に縮合した芳香環、複素環に縮合したフェニル環、又はシクロアルキル環であり、Ｚは芳香環又は複素環である。
2009513573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009513573.tif 000046
［式中、式Ｉのフェニル環Ａは、式ＩのＡ１又は−ＣＲ１５Ｒ１６−と結合していない４つの位置の１つの位置において、−（ＣＨ）＝の代わりに−Ｎ＝を場合によりもち；
Ａ１は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）場合により１〜２個の二重結合を含む５〜７員非芳香族シクロアルキル環と縮合したフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合と、場合によりカルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を含み、フェニル環ＡとＡ１の結合点がＡ１の炭素原子である５〜６員複素環；並びに
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と、場合により１〜２個の二重結合をもつ５〜６員複素環と縮合したフェニル環を含み、フェニル環ＡとＡ１の結合点がＡ１の炭素原子であるベンゾ複素環
から構成される群から選択され；
Ａ１は場合によりＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）場合により１〜２個の二重結合を含む５〜７員非芳香族シクロアルキル環と縮合したフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合と、場合によりカルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を含み、Ａ２の結合点がＡ２の炭素原子である５〜６員複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と、場合により１〜２個の二重結合をもつ５〜６員複素環と縮合したフェニル環を含み、Ａ２の結合点がＡ２の炭素原子であるベンゾ複素環；並びに
（ｅ）場合により１〜３個の二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環
から構成される群から選択され；
Ａ２は場合によりＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒａ及びＲｃは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、場合により１〜３個の二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により１〜３個の二重結合をもつ−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更にカルボニル基と場合により１〜３個の二重結合を含む。）から構成される群から独立して選択され、
Ｒａ及びＲｃが複素環、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から選択されるとき、Ｒａ及びＲｃの複素環と−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜７個のハロゲンで置換されており、
Ｒａ及びＲｃが−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルから構成される群から選択されるとき、Ｒａ及びＲｃのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜１３個のハロゲンで置換されており、場合により（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（ｄ）場合により１〜３個の二重結合をもち、場合により１〜１５個のハロゲンで置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）場合により１〜９個のハロゲンで置換されており、場合により−ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）場合により１〜３個の二重結合をもち、場合により１〜１５個のハロゲンで置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び（ｉ）場合により１〜９個のハロゲンで置換された−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環Ａの隣接炭素原子上の２個のＲａ基は場合により一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成することにより、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環Ａと縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成してもよく、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環Ａと縮合した前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環は場合により１〜２個のＲａ基で置換されており、但し、２個の隣接するＲａ基は一緒になって別の縮合環を形成することができず；
各Ｒｂは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、場合により１〜３個の二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により１〜３個の二重結合をもつ−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更にカルボニル基と場合により１〜３個の二重結合を含む。）から構成される群から独立して選択され、
Ｒｂが複素環、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から選択されるとき、Ｒｂの複素環と−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜７個のハロゲンと場合により１個の−ＯＨ基で置換されており、
Ｒｂが−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルから構成される群から選択されるとき、Ｒｂのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜１３個のハロゲンで置換されており、場合により（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（ｄ）場合により１〜３個の二重結合をもち、場合により１〜１５個のハロゲンで置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）場合により１〜９個のハロゲンで置換されており、場合により更に−ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）場合により１〜３個の二重結合をもち、場合により１〜１５個のハロゲンで置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び（ｉ）場合により１〜９個のハロゲンで置換された−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒｂがフェニルであるとき、前記フェニルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記複素環は場合により更にカルボニル基と、場合により１〜３個の二重結合と、場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基を含み；Ｒｂがフェニルである場合にフェニル上の置換基が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるとき、前記置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は場合により１〜５個のハロゲン置換基と、場合により−ＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、場合により１〜３個のＦで置換された−ＯＣＨ３、並びに場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択される１個の置換基を含み；
ｎは０及び１から選択される整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
ｘは０、１及び２から選択される整数であり；
ｙは１及び２から選択される整数であり；
Ｚはフェニル又は５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ。）であり、前記複素環は場合によりカルボニル基と１〜３個の二重結合を含み、前記複素環は前記複素環が結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル又は５〜６員複素環は場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記置換基のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜５個のハロゲンと、場合により−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立してＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から選択され、前記−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び−ＯＣ１−Ｃ４アルキルは各々場合により１〜９個のハロゲンで置換されており、各々場合により−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１−Ｃ２アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキレンＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されており、Ｒ１とＲ１２は場合により一緒になってオキソ基を形成してもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−Ｃ５アルキルから選択され、全出現時における−Ｃ１−Ｃ５アルキルは場合により１〜１１個のハロゲンで置換されている。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉのフェニル環Ａが、式ＩのＡ１又は−ＣＲ１５Ｒ１６と結合していないフェニル環の４つの位置の１つの位置において−（ＣＨ）＝の代わりにＮ＝を場合によりもち；
Ａ１が、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合と、場合によりカルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を含み、フェニル環ＡとＡ１の結合点がＡ１の炭素原子である５〜６員複素環；並びに
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と、場合により１〜２個の二重結合をもつ５〜６員複素環と縮合したフェニル環を含み、フェニル環ＡとＡ１の結合点がＡ１の炭素原子であるベンゾ複素環
から構成される群から選択され；
Ａ１は場合により−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合を含む。）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜５個のハロゲンと１個の−ＯＨ又は−ＣＯ２Ｈ基から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び５〜６員複素環は場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンと場合により１個の−ＯＨ基で置換されており；
Ａ２がフェニル、ナフチル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合と場合によりカルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を含む。）から構成される群から選択され、Ａ２は場合により−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合を含む。）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び５〜６員複素環は場合によりハロゲン及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各ＲａがＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、場合により二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により二重結合をもつ−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子と、場合により１〜３個の二重結合をもつ。）から構成される群から独立して選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び５〜６員複素環は全出現時において場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環Ａの隣接炭素原子上の２個のＲａ基は場合により一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成することにより、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環Ａと縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成してもよく、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環Ａと縮合した前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環は場合により１〜２個のＲａ基で置換されており、但し、２個の隣接するＲａ基は一緒になって別の縮合環を形成することができず；
ｎは０及び１から選択される整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
ｘは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは各々場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、場合により１個の−ＯＣ１−Ｃ２アルキルで置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々Ｈであり；
Ｚはフェニルと、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素環から選択され、前記複素環は場合により更に１〜３個の二重結合を含み、前記複素環は前記複素環が結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル又は５〜６員複素環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記置換基のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜５個のハロゲンと、場合により−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
式Ｉａ
【化２】
2009513573.tif 000047
（式中、Ｙは−Ｎ＝及び−ＣＨ＝から構成される群から選択される。）の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
式Ｉｂ
【化３】
2009513573.tif 000048
［式中、Ｙは−Ｎ＝及び−ＣＨ＝から構成される群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲａは各々独立してＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、場合により二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により二重結合をもつ−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子と、場合により１〜３個の二重結合をもつ。）から構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び５〜６員複素環は全出現時において場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２とＲ３が式Ｉｂのフェニル環又は場合によりピリジル環の隣接炭素原子上にあるとき、Ｒ２とＲ３は場合により一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成することにより、式Ｉｂのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成してもよく、式Ｉｂのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合した前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環は場合により１〜２個のＲａ基で置換されており、式Ｉｂのフェニル環又は場合によりピリジル環の残りの１又は２個の−ＣＨ＝位置は場合によりＲａで置換されており、但し、２個の隣接するＲａ基は一緒になって別の縮合環を形成することができない。］の請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３及びＲａが各々独立してＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２及びピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、ピリジルは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
式Ｉｃ
【化４】
2009513573.tif 000049
（式中、Ｙは−Ｎ＝及び−ＣＨ＝から構成される群から選択され；
Ｒ２とＲ３は一緒になって別の縮合環を形成することができない。）の請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｙが−Ｎ＝及び−ＣＨ＝から構成される群から選択され；
Ｒ２がＨ、ハロゲン、シクロプロピル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２及びピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、ピリジルは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から構成される群から選択され；
Ｒ２とＲ３は一緒になって縮合環を形成することができない請求項６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ａ１がフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、１−オキシドピリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルから構成される群から選択され；
Ａ２がフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、１−オキシドピリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ａ１及びＡ２が場合により請求項６に記載するように置換されている請求項６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ａ１がフェニル、チエニル、フリル、ピリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルから構成される群から選択され；
Ａ２がフェニル、ピリジニル、チエニル、１−オキシドピリジニル及びシクロヘキシルから選択され；
Ａ１及びＡ２が場合により請求項６に記載するように置換されている請求項６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ａ１及びＡ２がフェニルであり、Ａ１及びＡ２が請求項７に記載するように置換されており、Ｒ１がＨ又はＣＨ３である請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１がＨであり、ｎが０である請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｚがフェニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びジオキシニルから構成される群から選択され、Ｚが場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜５個のハロゲンと、場合により−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で置換されている請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
式Ｉ又はＩａのフェニル環又は場合によりピリジル環Ａの隣接炭素原子上の２個のＲａ基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成することができない請求項１、２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
式Ｉのフェニル環Ａが式Ｉのフェニル環Ａの１個の−ＣＨ＝の代わりに−Ｎ＝をもつ選択肢を取らず、式Ｉ又はＩａのフェニル環又は場合によりピリジル環Ａの隣接炭素原子上の２個のＲａ基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成することができない請求項１もしくは２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
式ＩＩ
【化５】
2009513573.tif 000050
（式中、Ｙは−Ｎ＝及び−ＣＨ＝から構成される群から選択され；
Ｒ１はＨ及びＣＨ３から構成される群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２及びピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３はＨ及び場合により１〜３個のＦで置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２とＲ３は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成する選択肢を取らず；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ２アルキル及び−ＣＮから構成される群から選択され、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のＦで置換されており；
Ｒ５及びＲ６は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から構成される群から選択され、前記−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３は場合により１〜３個のＦで置換されており；
Ｒ７はＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び５−（１，２，４−オキサジアゾリル）から構成される群から選択され、
全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ１−Ｃ５アルキルは場合により１〜５個のハロゲンと１個の−ＯＨから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、
１，２，４−オキサジアゾリル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
フェニルは場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びピリジルは場合によりハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は各々Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚはフェニル、テトラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル及びピリミジニルから構成される群から選択され、これらの基は場合により−ＣＨ３及び−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０及び１から選択される整数であり；
ｘは０、１及び２から選択される整数である。］の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ２が−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＮＨ２及び３−ピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のＦで置換されており；
Ｒ３がＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ４がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＣＨ３及び−ＣＮから構成される群から選択され；
Ｒ５がＨ及びＦから構成される群から選択され；
Ｒ６がＨ、Ｆ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から構成される群から選択され；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾリル）及びフェニルから構成される群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のＦと１個の−ＯＨから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、フェニルは場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＮから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ；場合により１〜３個のＦで置換されたＣ１−Ｃ２アルキル；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；場合により１〜３個のＦで置換された−Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３；場合により１〜３個のＦで置換された−ＯＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯ２Ｈ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３；及び４−ピリジルから構成される群から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１が各々独立してＨ及びＣＨ３から選択される請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ１がＨであり、ｎが０である請求項１から９もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｙが−ＣＨ＝である請求項３から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｙが−Ｎ＝である請求項３から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ２、Ｒ４及びＲ７が各々Ｈ以外の基である請求項１５もしくは１６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が各々Ｈ以外の基である請求項１５もしくは１６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｚがフェニルと、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素環から構成される群から選択され、前記複素環は場合により更に１〜３個の二重結合を含み、前記複素環はＺが結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル及び前記５〜６員複素環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記置換基のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜５個のハロゲンと、場合により−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で置換されており；Ｒ１０及びＲ１１が各々Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｚがフェニルと、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素芳香環から構成される群から選択され、前記複素芳香環はＺが結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル及び前記５〜６員複素芳香環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている請求項１から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
ＺがＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素芳香環であり、前記複素芳香環はＺが結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記５〜６員複素芳香環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている請求項１から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｚがテトラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから構成される群から選択され、これらの基は場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｚがフェニル、イソオキサゾリル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、Ｚは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｚがフェニル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル及び１，２，３−トリアゾール−４−イルから構成される群から選択され、これらの基は場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている請求項１から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｚが場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである請求項１から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｚが場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される１個の置換基で置換されたテトラゾリルである請求項１から１１もしくは１５から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３０】
下記化合物
【表１】
2009513573.tif 000051
2009513573.tif 000052
2009513573.tif 000053
2009513573.tif 000054
から選択される請求項１６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与する段階を含む、治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与する段階を含む、治療を必要とする患者におけるＨＤＬ−Ｃの上昇方法。
【請求項３３】
アテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、
（ａ）ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）ビグアニド；
（ｃ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｆ）スルホニル尿素；
（ｇ）αグルコシダーゼ阻害剤；
（ｈ）（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（ｂ）胆汁酸抑制剤；（ｃ）ナイアシン、ニコチニルアルコール、ニコチンアミド及びニコチン酸又はその塩；（ｄ）ＰＰＡＲαアゴニスト；（ｅ）コレステロール吸収阻害剤；（ｆ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；（ｇ）プロブコール等のフェノール性抗酸化剤；並びに（ｈ）ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤から構成される群から選択される１種以上の化合物；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｍ）抗炎症薬；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１； 
（ｑ）ＧＬＰ−１アナログ；
（ｒ）グルコキナーゼ活性化剤；並びに
（ｓ）抗高血圧化合物から構成される群から選択される１種以上の活性成分を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステリルエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）を阻害し、従って、アテローム性動脈硬化症の治療及び予防に有用であると思われる類の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症とその臨床帰結である冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、脳卒中及び末梢血管障害は先進工業世界の保健医療制度の実に甚大な負担となっている。米国だけでも約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、ＣＨＤの年間死亡者は５０万人を上回る。更に、肥満症と糖尿病の多発は増加し続けているので、この数字は今後四半世紀の間に増加すると予想される。
【０００３】
哺乳動物で循環リポ蛋白プロファイルの変動がアテローム性動脈硬化症及びＣＨＤの危険と相関することは古くから認められている。冠動脈イベントの低減におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、特にスタチン類の臨床成功はアテローム性動脈硬化症の危険の増加と直接相関する値である循環低比重リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下による。更に最近では、高比重リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）値とアテローム性動脈硬化症の逆相関が疫学的研究により立証され、血清ＨＤＬ−Ｃ値の低下がＣＨＤの危険の増加につながるという結論に至っている。
【０００４】
リポ蛋白値の代謝制御は多数の因子を伴う複雑で動的なプロセスである。ヒトにおける１つの重要な代謝制御はＨＤＬからａｐｏＢ含有リポ蛋白、特にＶＬＤＬへのコレステリルエステルの移動を触媒する血漿糖蛋白であるコレステリルエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）である（Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５），２２７５−２２８２参照）。生理条件下で、実反応はＣＥＴＰがトリグリセリドをａｐｏＢリポ蛋白からＨＤＬに輸送し、コレステロールエステルをＨＤＬからａｐｏＢリポ蛋白に輸送する異種交換である。
【０００５】
ヒトでは、ＣＥＴＰはコレステロールを肝臓から末梢組織に戻すプロセスであるコレステロール逆輸送に役割を果たす。興味深いことに、ＨＤＬ値が高く、冠動脈心疾患になりにくいことが知られている齧歯類等の動物を含む多くの動物はＣＥＴＰをもたない（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．ら，（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  １４  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３），５１７−５２５参照）。ＣＥＴＰ活性の自然変動の効果を冠動脈心疾患の危険と相関させた多数の疫学的研究が行われており、その中には少数の公知ヒトヌル突然変異に関する研究も含まれる（Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ．，Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（６），５８９−５９６参照）。これらの研究は血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性の逆相関を明白に立証しており（Ｉｎａｚｕ，Ａ．ら（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４），３８９−３９６参照）、ＣＥＴＰ脂質転送活性の薬理学的阻害はＬＤＬ値を低下しながらＨＤＬ−Ｃ値を増加することによりヒトに有益であると仮定される。
【０００６】
シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））等のスタチン類により治療は著しく前進しているが、アテローム性動脈硬化症及び付随するアテローム硬化性疾患イベントの治療及び予防には約３分の１の危険低減しか得られていない。現状では、循環ＨＤＬ−Ｃ値を良好に上昇させる薬理療法は殆どない。所定のスタチン類と所定のフィブラート類はＨＤＬ−Ｃ上昇率が低い。ナイアシンは臨床的に立証されているもののうちでＨＤＬ−Ｃを上昇させるために最も有効な治療薬であるが、フラッシング等の副作用などにより、患者のコンプライアンスの問題がある。ＨＤＬコレステロール値を安全且つ有効に上昇させる薬剤があるならば、既存療法を補うメカニズムにより循環脂質プロファイルを有意に改善できる薬理療法手段を提供することにより未解決の大きな医療上の要求に応えることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＥＴＰを阻害する新規類の化合物が数種の製薬会社で研究中又は臨床試験中である。ＣＥＴＰ阻害剤は現状では全く販売されていない。安全で有効な１種以上の医薬化合物を発見できるように、新規化合物が必要である。本明細書に記載する新規化合物は非常に強力なＣＥＴＰ阻害剤である。いずれも本願の優先日後に公開されたＷＯ２００５／１００２９８及びＷＯ２００６／０５６８５４には所定の構造的に類似する化合物が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
式Ｉ
【０００９】
【化６】
2009513573.tif 000003
の化合物と前記化合物の医薬的に許容可能な塩は下記効用をもつＣＥＴＰ阻害剤である。
【００１０】
式Ｉのフェニル環Ａは、式Ｉにおける置換基をもたない４つの位置のの１つの位置において−（ＣＨ）＝の代わりに−Ｎ＝を場合によりもつことができる。
【００１１】
式Ｉの化合物において、
Ａ１は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）場合により１〜２個の二重結合を含む５〜７員非芳香族シクロアルキル環と縮合したフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合と、カルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を含み、フェニル環とＡ１の結合点が炭素原子である５〜６員複素環；並びに
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と、場合により１〜２個の二重結合をもつ５〜６員複素環と縮合したフェニル環を含み、フェニル環とＡ１の結合点がＡ１の炭素原子であるベンゾ複素環
から構成される群から選択され；
Ａ１は場合によりＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）場合により１〜２個の二重結合を含む５〜７員非芳香族シクロアルキル環と縮合したフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合と、カルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を含み、Ａ２の結合点がＡ２の炭素原子である５〜６員複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と、場合により１〜２個の二重結合をもつ５〜６員複素環と縮合したフェニル環を含み、Ａ２の結合点がＡ２の炭素原子であるベンゾ複素環；並びに
（ｅ）場合により１〜３個の二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環
から構成される群から選択され；
Ａ２は場合によりＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒａ及びＲｃは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、場合により１〜３個の二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により１〜３個の二重結合をもつ−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更にカルボニル基を含み、場合により更に１〜３個の二重結合を含む。）から構成される群から独立して選択され、
Ｒａ及びＲｃが複素環、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から選択されるとき、Ｒａ及びＲｃの複素環と−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜７個のハロゲンで置換されており、
Ｒａ及びＲｃが−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルから構成される群から選択されるとき、Ｒａ及びＲｃのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜１３個のハロゲンで置換されており、場合により（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（ｄ）場合により１〜３個の二重結合をもち、場合により１〜１５個のハロゲンで置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）場合により１〜９個のハロゲンで置換されており、場合により−ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）場合により１〜３個の二重結合をもち、場合により１〜１５個のハロゲンで置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び（ｉ）場合により１〜９個のハロゲンで置換された−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環の隣接炭素原子上の２個のＲａ基は場合により一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成することにより、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成してもよく、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合した前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環は場合により１〜２個のＲａ基で置換されており；
各Ｒｂは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、場合により１〜３個の二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により１〜３個の二重結合をもつ−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更にカルボニル基を含み、場合により更に１〜３個の二重結合を含む。）から構成される群から独立して選択され、
Ｒｂが複素環、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から選択されるとき、Ｒｂの複素環と−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜７個のハロゲンと場合により１個の−ＯＨ基で置換されており、
Ｒｂが−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルから構成される群から選択されるとき、Ｒｂのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜１３個のハロゲンで置換されており、場合により（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（ｄ）場合により１〜３個の二重結合をもち、場合により１〜１５個のハロゲンで置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）場合により１〜９個のハロゲンで置換されており、場合により−ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）場合により１〜３個の二重結合をもち、場合により１〜１５個のハロゲンで置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び（ｉ）場合により１〜９個のハロゲンで置換された−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒｂがフェニルであるとき、前記フェニルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記複素環は場合により更にカルボニル基を含み、場合により更に１〜３個の二重結合を含み、場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基を含み；Ｒｂがフェニルである場合にフェニル上の置換基が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるとき、前記置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は場合により１〜５個のハロゲン置換基を含み、場合により−ＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、場合により１〜３個のＦで置換された−ＯＣＨ３、並びに場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択される１個の置換基を含み；
ｎは０及び１から選択される整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
ｘは０、１及び２から選択される整数であり；
ｙは１及び２から選択される整数であり；
Ｚはフェニル又は５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ。）であり、前記複素環は場合により更にカルボニル基と１〜３個の二重結合を含み、前記複素環は前記複素環が結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル又は５〜６員複素環は場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記置換基のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜５個のハロゲンと、場合により−ＯＨ及び−ＣＯ２Ｈから選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立してＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から選択され、前記−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び−ＯＣ１−Ｃ４アルキルは各々場合により１〜９個のハロゲンで置換されており、各々場合により更に−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１−Ｃ２アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキレンＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されており、Ｒ１とＲ１２は場合により一緒になってオキソ基を形成してもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−Ｃ５アルキルから選択され、全出現時における−Ｃ１−Ｃ５アルキルは場合により１〜１１個のハロゲンで置換されている。
【００１２】
式Ｉの化合物及び下記化合物において、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は特に指定しない限り、直鎖でも分岐鎖でもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの化合物の１サブセットにおいて、各種基は以下の定義をもつ。
【００１４】
化合物の１サブセットにおいて、
Ａ１は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合と、カルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を含み、フェニル環とＡ１の結合点が炭素原子である５〜６員複素環；並びに
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と、場合により１〜２個の二重結合をもつ５〜６員複素環と縮合したフェニル環を含み、フェニル環とＡ１の結合点が炭素原子であるベンゾ複素環
から構成される群から選択され；
Ａ１は場合により−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合を含む。）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜５個のハロゲンと１個の−ＯＨ又は−ＣＯ２Ｈ基から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び５〜６員複素環は場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンと場合により１個の−ＯＨ基で置換されている。
【００１５】
化合物の１サブセットにおいて、
Ａ２はフェニル、ナフチル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合とカルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を含む。）から構成される群から選択され、Ａ２は場合により−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもち、場合により更に１〜３個の二重結合を含む５〜６員複素環から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び５〜６員複素環は場合によりハロゲン及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００１６】
化合物の１サブセットにおいて、各ＲａはＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、場合により二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により二重結合をもつ−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２並びに５〜６員複素環（この複素環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子と、場合により１〜３個の二重結合をもつ。）から構成される群から独立して選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び５〜６員複素環は全出現時において場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環の隣接炭素原子上の２個のＲａ基は場合により一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成することにより、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成してもよく、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合した前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環は場合により１〜２個のＲａ基で置換されている。
【００１７】
化合物の１サブセットにおいて、Ｒ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは各々場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、更に場合により１個の−ＯＣ１−Ｃ２アルキルで置換されている。
【００１８】
化合物の１サブセットにおいて、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００１９】
化合物の１サブセットにおいて、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々Ｈである。
【００２０】
化合物の１サブセットにおいて、Ｚはフェニルと、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素環から選択され、前記複素環は場合により更に１〜３個の二重結合を含み、前記複素環は前記複素環が結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル又は５〜６員複素環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記置換基のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜５個のハロゲンと、場合により−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００２１】
本発明の化合物の多くは式Ｉａ
【００２２】
【化７】
2009513573.tif 000004
の構造をもつ化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２３】
化合物の１サブセットは式Ｉｂ
【００２４】
【化８】
2009513573.tif 000005
の化合物とその医薬的に許容可能な塩である。
【００２５】
化合物の別のサブセットは式Ｉｃ
【００２６】
【化９】
2009513573.tif 000006
の化合物とその医薬的に許容可能な塩である。
【００２７】
式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃにおいて、Ｙは−Ｎ＝及び−ＣＨ＝から構成される群から選択される。
【００２８】
式Ｉｂにおいて、Ｒ２及びＲ３は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、場合により二重結合をもつ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により二重結合をもつ−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子と、場合により１〜３個の二重結合をもつ５〜６員複素環から構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び５〜６員複素環は全出現時において場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２とＲ３が式Ｉｂのフェニル環又は場合によりピリジル環の隣接炭素原子上にある場合には、Ｒ２とＲ３は場合により一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成することにより、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成してもよく、式Ｉｂのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合した前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環は場合により１〜２個のＲａ基で置換されており、式Ｉｂのフェニル環又は場合によりピリジル環の残りの１又は２個の−ＣＨ＝位は場合によりＲａで置換されている。
【００２９】
他の基は上記のように定義することができる。
【００３０】
式Ｉｂの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲａは各々独立してＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２及びピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００３１】
Ｉｃの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の態様において、Ｒ２はＨ、ハロゲン、シクロプロピル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２及びピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、ピリジルは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から構成される群から選択され；
Ｒａはハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、及びピリジニルから構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、ピリジニルは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３２】
上記化合物の態様では、Ａ１はフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、１−オキシドピリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルから構成される群から選択される。Ａ１は場合により上記のように置換されている。
【００３３】
他の態様では、Ａ１はフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルから構成される群から選択される。多くの好ましい態様では、Ａ１はフェニルである。いずれの場合も、Ａ１は場合により上記のように置換されている。
【００３４】
上記化合物の態様では、Ａ２はフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、１−オキシドピリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから構成される群から選択される。Ａ２は場合により上記のように置換されている。
【００３５】
他の態様では、Ａ２はフェニル、ピリジル、チエニル、１−オキシドピリジニル及びシクロヘキシルから選択される。多くの好ましい態様では、Ａ２はフェニルである。いずれの場合も、Ａ２は場合により上記のように置換されている。
【００３６】
多くの態様では、Ｒ１はＨ又はＣＨ３である。多くの態様では、Ｒ１はＨである。多くの態様では、ｎは０である。
【００３７】
本発明の多くの化合物とその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはフェニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びジオキシニルから構成される群から選択され、Ｚは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜５個のハロゲンと、場合により−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００３８】
式Ｉ及びＩａの化合物のサブセットとその医薬的に許容可能な塩において、式Ｉ及びＩａのフェニル環又は場合によりピリジル環の隣接炭素原子上の２個のＲａ基は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成して、式Ｉのフェニル環又は場合によりピリジル環と縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成する選択肢を取らない。
【００３９】
式Ｉの化合物のサブセットとその医薬的に許容可能な塩において、式Ｉのフェニル環はフェニル環の１個の−ＣＨ＝の代わりに−Ｎ＝をもつ選択肢を取らない。
【００４０】
一般に、本発明の化合物は３個の環（Ａ１、Ａ２、及びＡ１が結合しているフェニル環、場合によりピリジン環）の少なくとも２個にＨ以外の少なくとも１個の置換基をもち、多くの場合、３個の環の各々に少なくとも１個の置換基をもつ。Ａ２環は多くの場合にＨ以外の２個の置換基をもつ。Ａ１環は多くの場合にＨ以外の２個の置換基をもち、多くの好ましい化合物では、Ｈ以外の３個の置換基をもつ。
【００４１】
化合物の１サブセットは下式ＩＩ
【００４２】
【化１０】
2009513573.tif 000007
の化合物とその医薬的に許容可能な塩である。
【００４３】
式ＩＩの化合物において、
Ｙは−Ｎ＝及び−ＣＨ＝から選択され；
Ｒ１はＨ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２及びピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３はＨ及び場合により１〜３個のＦで置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択され；
式ＩＩの化合物において、Ｒ２とＲ３は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋基を形成する選択肢を取らず；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ２アルキル及び−ＣＮから構成される群から選択され、前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のＦで置換されており；
Ｒ５及びＲ６は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から構成される群から選択され、前記−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３は場合により１〜３個のＦで置換されており；
Ｒ７はＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び５−（１，２，４−オキサジアゾリル）から構成される群から選択され、
全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ１−Ｃ５アルキルは場合により１〜５個のハロゲンと１個の−ＯＨから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、
１，２，４−オキサジアゾリル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
フェニルは場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びピリジルから構成される群から選択され、全出現時における前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びピリジルは場合によりハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は各々Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚはフェニル、テトラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル及びピリミジニルから構成される群から選択され、これらの基は場合により−ＣＨ３及び−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは０及び１から選択される整数であり；
ｘは０、１及び２から選択される整数である。
【００４４】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｒ２は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＮＨ２及び３−ピリジルから選択され、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のＦで置換されている。
【００４５】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｒ３はＨ又はＣＨ３である。他のサブセットでは、Ｒ３はＨである。
【００４６】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｒ４はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＣＨ３及び−ＣＮから構成される群から選択される。他のサブセットでは、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＣＨ３及び−ＣＮから構成される群から選択される。
【００４７】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｒ５はＨ又はＦである。
【００４８】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｒ６はＨ、Ｆ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３である。他のサブセットでは、Ｒ６はＦである。
【００４９】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾリル）及びフェニルから構成される群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のＦと１個の−ＯＨから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、フェニルは場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＮから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、全出現時における前記−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている。他のサブセットでは、Ｒ７はＨを除く上記の通りである。
【００５０】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ；場合により１〜３個のＦで置換されたＣ１−Ｃ２アルキル；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；場合により１〜３個のＦで置換された−Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３；場合により１〜３個のＦで置換された−ＯＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯ２Ｈ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３；及び４−ピリジルから構成される群から選択される。
【００５１】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｒ８及びＲ９はＣＦ３である。
【００５２】
上記のような化合物のサブセットにおいて、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ及びＣＨ３から選択される。
【００５３】
上記化合物のサブセットにおいて、Ｒ１はＨであり、ｎは０である。
【００５４】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｙは−ＣＨ−である。
【００５５】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｙは−Ｎ＝である。
【００５６】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはフェニル、テトラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル及びピリミジニルから構成される群から選択され、これらの基は場合により−ＣＨ３及び−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５７】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはフェニルと、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素環から構成される群から選択され、前記複素環は場合により更に１〜３個の二重結合を含み、前記複素環はＺが結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル及び前記５〜６員複素環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記置換基のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により１〜５個のハロゲンと、場合により−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００５８】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはフェニルと、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素芳香環から構成される群から選択され、前記複素芳香環はＺが結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル及び前記５〜６員複素芳香環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００５９】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはフェニルと、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素芳香環から構成される群から選択され、前記複素芳香環はＺが結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記フェニル及び前記５〜６員複素芳香環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００６０】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、ＺはＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素芳香環であり、前記複素芳香環はＺが結合しているＮと炭素原子により結合しており、前記５〜６員複素芳香環は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を含み、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている。
【００６１】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはテトラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから構成される群から選択され、これらの基は場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６２】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはフェニル、イソオキサゾリル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、Ｚは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６３】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはイソオキサゾリル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、Ｚは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６４】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはフェニル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル及び１，２，３−トリアゾール−４−イルから構成される群から選択され、これらの基は場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００６５】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚはイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル及び１，２，３−トリアゾール−４−イルから構成される群から選択され、これらの基は場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００６６】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００６７】
上記化合物のサブセット又はその医薬的に許容可能な塩において、Ｚは場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される１個の置換基で置換されたテトラゾリルである。
【００６８】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり；但しＺがテトラゾリルである場合には、Ｙは−Ｎ＝である。
【００６９】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり；但しＺが複素芳香基である場合には、Ｙは−Ｎ＝である。
【００７０】
（定義）
「Ａｃ」とはアセチル即ちＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００７１】
「アルキル」とは炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい飽和炭素鎖を意味する。「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ及びアルカノイル）も炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。
【００７２】
「アルキレン」基とは単官能性ではなく、二官能性のアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は対応するアルキレン基である。
【００７３】
「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としてはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
【００７４】
「アルキニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としてはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げられる。
【００７５】
「シクロアルキル」とは特に指定しない限り、炭素原子数３〜８の飽和炭素環を意味する。この用語はアリール基に縮合したシクロアルキル環も包含する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。「シクロアルキル」はシクロヘキセニルやシクロヘキサジエニルのように１個以上の二重結合をもつものと定義することもできるが、シクロアルキル基を芳香基にするような数の二重結合をもつことはできない。
【００７６】
ある構造中の置換基又は基を表すために使用する場合に「アリール」（及び「アリーレン」）とは環が芳香環であり、炭素環原子のみを含む単環又は二環式化合物を意味する。「アリール」なる用語はシクロアルキル又は複素環に縮合したアリール基を意味する場合もある。好ましい「アリール」はフェニルとナフチルである。フェニルが一般に最も好ましいアリール基である。
【００７７】
「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」とは特に指定しない限り、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む完全もしくは部分飽和又は芳香族５〜６員環を意味する。複素環は場合によりカルボニル基又は−Ｎ（Ｏ）−基を環構造の一部として含むものと定義することもできる。後者の１例はピリジンＮ−オキシドである。
【００７８】
「ベンゾ複素環」とは各々Ｏ、Ｎ、又はＳである１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員複素環に縮合したフェニル環を意味し、複素環は飽和でも不飽和でもよい（即ち、複素環はフェニル環の二重結合以外に１〜２個の二重結合をもつことができる）。例としてはインドール、２，３−ジヒドロインドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、キノリン及びイソキノリンが挙げられる。縮合複素環が芳香環である場合には、ベンゾ複素環をベンゾ複素環芳香環又はベンゾヘテロアリールとも言う。
【００７９】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。ハロゲン置換基は殆どの場合にはフッ素又は塩素である。
【００８０】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００８１】
医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤だけでなく、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を包含する。
【００８２】
置換基「テトラゾール」とは２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基とその互変異性体を意味する。
【００８３】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は式Ｉの化合物のこのような全異性体及び化合物の全混合物を含むものとする。構造を立体化学表示で示す場合には、エナンチオマー、（ジアステレオマーが可能な場合には）ジアステレオ異性体、並びにエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物（ラセミ混合物を含む）等の他の立体化学構造も個別的及び集合的に含まれる。
【００８４】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ両者の幾何異性体を含むものとする。
【００８５】
本明細書に記載する化合物には互変異性体として存在するものもある。１例はケトンとそのエノール形である（ケト−エノール互変異性体と言う）。個々の互変異性体とその混合物が式Ｉの化合物に含まれる。
【００８６】
１個以上の不斉中心をもつ式Ｉの化合物は当分野で周知の方法によりジアステレオ異性体、エナンチオマー等に分離することができる。
【００８７】
あるいは、光学的に純粋な出発材料及び／又は公知構造の試薬を使用して立体特異的合成によりエナンチオマー及びキラル中心をもつ他の化合物を合成することもできる。
【００８８】
本明細書に記載するビフェニル及びビアリール化合物にはＮＭＲスペクトルにアトロプ異性体（回転異性体）の混合物を含むものもある。個々のアトロプ異性体とその混合物が本発明の化合物に含まれる。
【００８９】
塩
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在することもできるし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機及び有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００９１】
当然のことながら、本明細書で式Ｉの化合物という場合には医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００９２】
代謝産物−プロドラッグ
代謝産物自体が本発明の範囲に含まれる場合には、治療薬として活性な代謝産物も本発明の化合物である。患者に投与している間又は患者に投与した後に本発明の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも本発明の化合物である。
【００９３】
用途
本発明の化合物はＣＥＴＰの強力な阻害剤である。従って、ＣＥＴＰ阻害剤により治療される疾患及び症状の治療に有用である。
【００９４】
本発明の１側面は治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、ＣＥＴＰの阻害により治療又は予防することができる疾患又は症状を治療又はその発症の危険を低減する方法を提供する。患者はヒト又は哺乳動物であり、殆どの場合にはヒトである。「治療有効量」とは特定疾患の治療に所望臨床転帰を得るのに有効な化合物の量である。
【００９５】
本発明の化合物で治療することができるか又は本発明の化合物で治療した結果として患者に発症の危険を減らすことができる疾患又は症状としては、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高β−リポ蛋白血症、低α−リポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心筋虚血、脳卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満症、内毒素血症及び代謝症候群が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物はＨＤＬ−Ｃの上昇及び／又はＨＤＬ−ＣとＬＤＬ−Ｃの比の増加に特に有効であると期待される。ＨＤＬ−ＣとＬＤＬ−Ｃのこれらの変化はアテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化症発症の低減もしくは遅延、アテローム性動脈硬化症発症の危険低減、又はアテローム性動脈硬化症の予防に有益であると思われる。
【００９７】
投与と用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を投与するのに適した任意投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内等の経路を使用することができる。剤形としては錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。式Ｉの化合物は経口投与することが好ましい。
【００９８】
使用する活性成分の有効用量は使用する特定化合物、投与方式、治療する症状及び治療する症状の重篤度によって異なる。このような用量は当業者が容易に確認することができる。
【００９９】
式Ｉの化合物の適応症である疾患を治療する場合、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物又はヒト体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度に投与するか又は１日２〜６回に分けるか又は徐放形態で投与することが好ましい。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日用量は一般に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。特に強力な化合物では、成人用量を０．１ｍｇ程度まで減らすことができる。用量レジメンは最適治療応答が得られるように上記範囲内又は上記範囲外で調節することができる。
【０１００】
通常、経口投与は錠剤を使用して実施される。錠剤の用量の例は０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍｇである。他の経口剤形（例えばカプセル）も同様の用量で投与することができる。
【０１０１】
医薬組成物
本発明の別の側面は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な塩に加え、医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の治療成分を含有する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基又は無機酸と有機塩基又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。プロドラッグを投与する場合には、医薬組成物はプロドラッグ又は医薬的に許容可能なその塩を含有する場合もある。医薬組成物は他の治療成分を加えずに原則的に式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成されるものでもよい。
【０１０２】
組成物としては経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼内（眼科薬）、肺（鼻腔内又は口腔吸入）、又は鼻腔内投与に適した組成物が挙げられるが、任意所与患者に最適な経路は治療する症状の種類と重篤度及び活性成分の種類により異なる。組成物は単位用量形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【０１０３】
実際の使用時には、式Ｉの化合物を活性成分として慣用薬剤配合技術に従って医薬キャリヤーと緊密に混和することができる。キャリヤーは投与に所望される製剤形態、例えば経口か非経口（例えば静脈内）かに応じて多様な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合には、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、例えば散剤、ハードカプセル、ソフトカプセル及び錠剤等の経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。
【０１０４】
投与し易いという理由から錠剤とカプセルが最も有利な経口単位用量形態であり、その場合には当然のことながら固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、標準水性又は非水性技術により錠剤に被覆してもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は当然のことながら変えることができ、用量単位の重量の約２％〜約６０％とすると適切であると思われる。このような治療薬として有用な組成物における活性化合物の量は有効用量が得られるような量である。活性化合物は例えば滴剤又はスプレーとして鼻腔内投与することもできる。
【０１０５】
錠剤、ピル、カプセル等は更に結合剤（例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン）；賦形剤（リン酸２カルシウム）；崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；及び甘味料（例えばスクロース、ラクトース又はサッカリン）を添加することができる。用量単位形態がカプセルである場合には、上記型の材料に加え、脂肪油等の液体キャリヤーを添加することができる。
【０１０６】
被覆として使用するため又は用量単位の物理的形状を変化させるために他の各種材料を使用してもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖又はその両者でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシル剤は活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びフレーバー（例えばチェリー又はオレンジフレーバー）を添加することができる。
【０１０７】
式Ｉの化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の水溶液又は水性懸濁液を製造することができ、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と混合すると適切である。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤には微生物増殖を防ぐために防腐剤を添加する。
【０１０８】
注射用に適した医薬形態としては滅菌水溶液又は分散液と、滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、製剤は無菌でなければならず、注射針を容易に通過できる程度まで流動性でなければならない。製剤は製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護しなければならない。キャリヤーは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【０１０９】
併用療法
併用療法
本発明の化合物（例えば式Ｉ及びＩａ−Ｉｊ）は式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善に同様に有用であると考えられる他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような薬剤に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別のスケジュールで投与する療法も含む。
【０１１０】
経口製剤を使用する場合には、薬剤を単一の併用錠剤又は他の経口剤形に合剤化してもよいし、薬剤を別々の錠剤又は他の経口剤形として一緒にパッケージングしてもよい。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独で使用する場合よりも使用量を減らすことができるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１１１】
別個又は同一医薬組成物として本発明の化合物（例えば式Ｉ）と併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物が挙げられ、例えば（ｉ）（一般にロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン及び他のスタチン類等のスタチン類である）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸抑制剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標））、（ｉｉｉ）ナイアシン及び関連化合物（例えばニコチニルアルコール、ニコチンアミド及びニコチン酸又はその塩）、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばゲムフィブロジル及びフェノフィブリン酸誘導体（フィブラート）、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート及びエトフィブラート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤（例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド（例えばチクエシド）、及びアゼチジノン（例えばエゼチミブ））、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばアバシミブやメリナミドであり、選択的ＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２阻害剤と二重阻害剤を含む）、（ｖｉｉ）フェノール性抗酸化剤（例えばプロブコール）、（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（ｉｘ）抗酸化ビタミン（例えばビタミンＣ及びＥやβカロチン）、（ｘ）甲状腺ホルモンミメティクス、（ｘｉ）ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）受容体インデューサー、（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤（例えば糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン）（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）、（ｘｉｖ）葉酸又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）、（ｘｖ）阻害剤とアゴニストの両者を含むＦＸＲ及びＬＸＲリガンド、（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する物質、並びに（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸トランスポーターが挙げられる。
【０１１２】
患者の脂質プロファイルの改善（即ち、ＨＤＬ−Ｃの上昇とＬＤＬ−Ｃの低下）用として本発明の化合物と併用することができる好適類の治療化合物としてはスタチン類とコレステロール吸収阻害剤の一方又は両方が挙げられる。本発明の化合物をシンバスタチン、エゼチミブ、又はシンバスタチンとエゼチミブの両者と併用すると特に好ましい。本発明の化合物とシンバスタチン以外のスタチン（例えばロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン及びＺＤ−４５２２）の併用も好ましい。
【０１１３】
最後に、本発明の化合物は糖尿病、高血圧及び肥満症等の他の疾患の治療に有用な化合物や、他のアテローム性動脈硬化症治療用化合物と併用することができる。このような併用剤は糖尿病、肥満症、アテローム性動脈硬化症及び脂質異常症等の疾患の１種以上、又は代謝症候群に関連する疾患の２種以上を治療するために使用することができる。併用剤はこれらの疾患の治療に相乗活性を示し、活性成分の投与用量を減らすことが可能になり、例えば単独での治療用量未満の量にすることができる。
【０１１４】
本発明の化合物と併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、主に抗糖尿病化合物である化合物が挙げられ、例えば、
（ａ）グリタゾン及びグリタゾン以外の化合物を含むＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト（例えばピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８）；
（ｂ）ビグアニド（例えばメトホルミンやフェンホルミン）；
（ｃ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（例えばビルダグリプチン、シタグリプチン及びサクサグリプチン）；
（ｅ）インスリン又はインスリンミメティクス（例えばインスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液及び吸入インスリン製剤）；
（ｆ）スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド及び関連物質）；
（ｇ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；及びサルボスタチン）；
（ｈ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びナベグリタザール）；
（ｉ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＧＷ５０１５１６及びＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；ＧＬＰ−１アナログ（例えばエキセンディン（例えばエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）））；及び非ペプチジルＧＬＰ−Ｉ受容体アゴニスト；
（ｌ）ＧＩＰ−１；並びに
（ｍ）非スルホニル尿素インスリン分泌促進薬（例えばメグリチニド（例えばナテグリニドやレパグリニド））が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物と併用することができる他の活性成分としては、更に５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）等の抗肥満化合物が挙げられる。これらについては本セクションで下記に詳述する。
【０１１６】
これらの他の活性成分としては更に、炎症症状を治療するために使用される活性成分が挙げられ、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びＢｅｘｔｒａ）が挙げられる。
【０１１７】
抗高血圧化合物も本発明の化合物との併用療法で有利に使用することができる。本発明の化合物と併用することができる抗高血圧化合物の例としては、（１）アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン）；（２）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）（例えばエナラプリルやカプトプリル）；（３）カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピンやジルチアザム）；及び（４）エンドセリンアンタゴニストが挙げられる。
【０１１８】
抗肥満化合物も本発明の化合物と併用投与することができ、例えば（１）成長ホルモン分泌促進薬及び成長ホルモン分泌促進薬受容体アゴニスト／アンタゴニスト（例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン及びＭＫ−０６７７）；（２）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド（例えばカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ））；（４）抗肥満セロトニン作動薬（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン）；（５）β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト（例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４及びＳＲ  ５９１１９Ａ）；（６）膵リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びリン酸ジエチルウンベリフェリル）；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト（例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ）；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト（例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４）；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト（例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ））；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト（例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ）；（１３）メラノコルチンアゴニスト（例えばＭｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ）；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト（例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ））；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３及びＲ−１０６５）；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト（例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭ���−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１）；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト（例えばチオペラミド、Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミン酸３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン及びＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ））；（２４）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）（例えばＢＶＴ  ３４９８及びＢＶＴ  ２７３３）；（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト）；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤（例えばＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン）；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト（例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）や［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド）；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）（例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ））；（３３）ＣＮＴＦ誘導体（例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役蛋白−１、２又は３）活性化剤（例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸）；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト（例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ））；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤（例えばＣｅｒｕｌｅｎｉｎ及びＣ７５）；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン（例えばオレオイル−エストロン）；（４３）ジカルボン酸トランスポーター阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体及びフラグメント（例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ）（４５）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト（例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ  ２４−��６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ）；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト（例えば膵ペプチド（ＰＰ））；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト（例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ）；（４８）オピオイドアンタゴニスト（例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン）；（４９）グルコーストランスポーター阻害剤；（５０）リン酸トランスポーター阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）β遮断薬；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレクス；（５５）クロフォレクス；（５６）クロミノレクス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン；（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラザート；（６３）フェニソレクス；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス；（６６）フルミノレクス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レボアンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレクス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノル偽エフェドリン；（７４）ペントレクス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレクス；（７８）フィトファーム５７；（７９）ゾニサミド；（８０）アミノレクス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンズフェタミン；並びに（８４）クロルフェンテルミンが挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物を使用する上記併用療法は代謝症候群の治療にも有用であると思われる。広く使用されている１つの定義によると、代謝症候群患者は（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）高比重リボ蛋白コレステロール（ＨＤＬ）が低い；（４）高血圧；及び（５）絶食時血糖値が高く、患者が糖尿病も併発している場合には２型糖尿病の特徴的範囲となるという５種の症状群から選択される３種以上の症状をもつと特徴付けられる。これらの症状は各々最近発行されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩないしＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０に臨床的に定義されている。代謝症候群患者はアテローム性動脈硬化症及び冠動脈心疾患を含む上記大小血管合併症を発症する危険が高い。上記併用剤は代謝症候群の２種以上の症状（例えば２種の症状、３種の症状、４種の症状又は全５種の症状）を同時に改善すると思われる。
【０１２０】
ＣＥＴＰアッセイ
ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥをコレステリルエステル脂質供与体として使用してＥｐｐｓらにより記載されている方法の変法によりＣＥＴＰ阻害剤である化合物を同定するためにＩＣ５０を測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏ連続アッセイを実施した。Ｅｐｐｓら（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｉｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ．１１，５１−６３参照。
【０１２１】
アッセイで使用した粒子は以下のように作製した。ＤＯＰＣ（ジオレオイルホスファチジルコリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−３９２７）、トリオレイン（トリグリセリド）、及びアポＨＤＬを含む合成供与体ＨＤＬ粒子は、バックグラウンド蛍光を減らすために非拡散性クエンチャー分子であるダブシルジアセチルアミドを添加した以外は原則的にＥｐｐｓらにより記載されているようにプローブ音波処理により作製した。ダブシルジアセチルアミドはＤＭＦ中、ジイソプロピルアミン触媒の存在下でダブシルｎ−スクシンイミドをジアセチルアミンと共に９５℃に一晩加熱することにより作製した。ヒト血液に由来する天然リポ蛋白を受容体粒子として使用した。密度１．０６３ｇ／ｍｌ未満の粒子を超遠心により採取した。これらの粒子はＶＬＤＬ、ＤＤＬ及びＬＤＬを含む。粒子濃度はＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，ＵＳＡ）により測定した蛋白濃度として表した。使用時まで粒子を４℃で保存した。
【０１２２】
Ｄｙｎｅｘ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ  ２  Ｕ底黒色９６ウェルプレート（Ｃａｔ＃７２０５）でアッセイを実施した。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ）、及び最終濃度の２分の１の受容体粒子を含有するアッセイカクテルを調製し、アッセイカクテル１００μＬをプレートの各ウェルに加えた。容量３μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を加えた。プレートをプレートシェーカーで混合した後、２５℃で１時間インキュベートした。供与体粒子と残りの受容体粒子と１×ＣＥＴＰバッファーを含有する第２のアッセイカクテルを調製した。第２のアッセイカクテル４７μＬを反応ウェルに加え、アッセイを開始した。アッセイは２５℃で実施し、最終容量１５０μＬとした。化合物の試験時の材料の最終濃度は供与体粒子５ｎｇ／μＬ、受容体粒子３０ｎｇ／μＬ（各々蛋白含量で表す）、１×ＣＥＴＰバッファー、０．８ｎＭ組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞で表し、部分精製）、及びＤＭＳＯ２％までとした。アッセイは２５℃で蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＧｅｍｉｎｉＸＳ）を４５分間運転に設定して実施し、４９５ｎｍのカットオフフィルターを使用し、光電子増倍管をミディアムに設定し、カリブレーションをオンにし、Ｅｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍでサンプルを４５秒毎に各ウェル６回ずつ読取った。
【０１２３】
多くの場合には０〜５００秒又は１０００秒間である曲線の擬似直線部分で毎秒相対蛍光単位で表した初期速度を得ることによりデータを評価した。阻害剤を加えたサンプルと阻害剤を加えない（ＤＭＳＯのみの）陽性対照の速度と比較し、阻害百分率を得た。シグモイド４パラメーター方程式にフィットさせた阻害剤濃度の対数に対する阻害百分率のプロットを使用してＩＣ５０を計算した。
【０１２４】
以下のスキーム及び実施例により、本発明はより十分に認識及び理解されよう。出発材料は公知手順又は下記手順により製造される。
【０１２５】
以下の実施例は如何なる点でも本発明を限定すると解釈すべきではない。本発明の範囲は特許請求の範囲のみにより定義される。
【０１２６】
本発明の化合物は上記アッセイを使用して測定した場合に５０μＭ以下、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値をもつ。実施例に記載する化合物は約１３μＭ〜約３００μＭのＩＣ５０値をもつ。
【０１２７】
本発明の化合物の数種の製造方法を以下のスキーム及び実施例に例証する。出発材料は公知手順又は下記手順により製造される。
【０１２８】
【化１１】
2009513573.tif 000008
【０１２９】
本発明で利用する中間体１−２、１−３及び１−４は購入することもできるし、スキーム１に示すように製造することもできる。適切に置換された２−ハロアニリン１−１（ハロゲンはヨード又はブロモが好ましい）を高温のＤＭＦ中、ＣｕＣＮで処理すると、対応する２−シアノアニリン１−２が得られる。あるいは、パラジウム（ＩＩ）塩の存在下又は所定の銅もしくはニッケル錯塩の存在下に１−１をＫＣＮとＣｕＩで処理することによりニトリルを製造することもできる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．８６７（２００１）とその引用文献参照）。ヨウ化物１−３はジヨードメタン中、１−２を亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル等で処理することにより製造される（例えばＳｍｉｔｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，２５４３，（１９９０）とその引用文献参照）。あるいは、まず亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸等を使用してジアゾニウムを形成した後にヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等のヨウ化物塩の存在下で加熱することによりヨウ化物を製造することもできる。イソプロパノール及び水中で水酸化カリウムを使用してヨード−ニトリル１−３の加水分解を実施すると、ヨード酸１−４が得られる。更にエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の中でボラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等で還元すると、２−ヨードアルコール１−５が得られる。ジクロロメタン等の溶媒中でトリフェニルホスフィンや四臭化炭素等の試薬を使用して中間体１−５を臭化ベンジル１−６に変換することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．５１８−１９９（２００１）とその引用文献参照）。
【０１３０】
【化１２】
2009513573.tif 000009
【０１３１】
本発明で利用する中間体２−２はスキーム２に示すように製造することができる。ベンジルアルコール１−５は購入することもできるし、スキーム１に概説した手順に従って製造することもできる。中間体２−１はパラジウム触媒の存在下で１−５を適切に置換されたアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルとカップリングする鈴木反応により製造することができる。カップリング反応はアセトン水溶液中で酢酸Ｐｄ（ＩＩ）と炭酸カリウムを使用して還流下に実施することができる。あるいは、反応はエタノール／トルエン混合物中で炭酸ナトリウムの存在下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを利用して実施することもできる。あるいは、当業者に通常実施されているように、反応は多数の溶媒中で各種配位子、塩基及び助触媒の存在下に多数のパラジウム（０）化合物及びパラジウム（ＩＩ）塩を利用して実施することもでき、必ずしもそうでなくてもよいが、一般には加熱及び／又はマイクロ波照射下で実施する。所定の適切な反応条件はＭｉｙａｕａら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７（１９９５）とその引用文献及びＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．８６８−８６９（２００１）とその引用文献に記載されている。化合物２−２は中間体２−１からスキーム１に記載したように製造される。
【０１３２】
【化１３】
2009513573.tif 000010
【０１３３】
本発明の化合物はスキーム３に示すように製造することができる。ベンジルアミン３−２はメタノール、エタノール、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下にアミンを適切に置換されたベンズアルデヒドで処理する方法又はＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１１８７−１１８９（２００１）とその引用文献に記載の方法により製造することができる。ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の中でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基の存在下に適切に置換されたハロゲン化ベンジル、メシラート又はトシラート等で処理することにより３−１のアルキル化を実施すると、ジベンジルアミン３−３が得られる。ビアリールアミン３−４は上記スキーム２に記載したような鈴木反応により中間体３−３から製造することができる。アミン３−１は市販品を入手するか又は公知手順により製造した。例えば、夫々Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，９２３−９２６及びＪ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，７８，４１１−４１５に記載の手順に従って５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール及び２−メチル−５−アミノテトラゾールを製造した。
【０１３４】
【化１４】
2009513573.tif 000011
【０１３５】
本発明の化合物はスキーム４に示すように製造することができる。２−ハロベンジルブロミド２−２（ハロはヨード又はブロモが好ましい）は購入することもできるし、スキーム１及び２に記載したように製造することもできる。テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等の中で水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に２−２を３−１等の適切に置換されたベンジルアミンで処理すると、ビアリールベンジルアミン４−１が得られる。
【０１３６】
【化１５】
2009513573.tif 000012
【０１３７】
複素環式ビアリールアミン５−５はスキーム５に示すように製造することができる。亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸等を使用してジアゾニウムを形成した後に濃ＨＣｌで処理することにより、適切に置換されたアミノピリジン５−１を対応するクロロピリジン５−２に変換することができる。次に四塩化炭素等の溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドと過酸化ベンゾイルを使用して５−２の臭素化を実施すると、臭化ベンジル５−３が得られる。他のベンジルハロゲン化法はＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．９１１（２００１）とその引用文献に記載されている。ベンジルアミン５−４及び５−５への変換はベンジルアミン３−１でアルキル化後に夫々上記スキーム２及び３に記載したように逐次鈴木反応を行うことにより実施することができる。
【０１３８】
中間体１
【０１３９】
【化１６】
2009513573.tif 000013
【０１４０】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８７７μＬ，５．２９ｍｍｏｌ）と２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（６２８ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を撹拌下に２．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に再溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（３：７）から再結晶させ、４℃に１４時間冷却した。形成した沈殿を濾取し、真空オーブンで乾燥し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３２６．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
中間体２
【０１４２】
【化１７】
2009513573.tif 000014
【０１４３】
２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン
ステップＡ：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（４．４５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に２．４Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ溶液（１１．６ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃、次いで室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：８を溶離液として使用してフラッシュカラム後に標記化合物が油状物として得られた。
【０１４４】
ステップＢ：２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン
ステップＡからの２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（３．８９ｇ，２１．１４ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（１．９５ｍＬ，２５．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．５２ｍＬ，４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃、次いで室温で２時間撹拌した。溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９を溶離液として使用してフラッシュカラム後に標記化合物が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
中間体３
【０１４６】
【化１８】
2009513573.tif 000015
【０１４７】
１−フルオロ−４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン
２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン（中間体２，１．９６ｇ，１１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に１気圧水素と触媒量のＰｄ／Ｃを導入した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。次に濾液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の硫酸銀（３．６８ｇ，１１．８１ｍｍｏｌ）とヨウ素（３．００ｇ，１１．８１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。溶液の色が薄い黄色になるまで混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン５：９５を溶離液として使用してシリカゲルフラッシュカラム後に標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０１４８】
中間体４
【０１４９】
【化１９】
2009513573.tif 000016
【０１５０】
（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸
１−フルオロ−４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン（中間体３，２．６１ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ（４．２６ｍＬ，１０．６５ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。硼酸トリメチル（２．９８ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に溶液を−７８℃で３時間撹拌した。−７８℃にて飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、混合物を室温まで昇温した。有機層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。標記化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０１５１】
中間体５
【０１５２】
【化２０】
2009513573.tif 000017
【０１５３】
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２リットル容フラスコに４−アミノ−３−ヨードベンゾトリフルオリド１００ｇ（０．３４８ｍｏｌ）、ＣｕＣＮ  ４０ｇ及びＤＭＦ７５０ｍＬを仕込んだ。混合物を還流温度まで加熱した後、１時間維持した。反応混合物を冷却し、濃水酸化アンモニウム３００ｍＬを加えた水３Ｌに注いだ。混合物にＣＨ２Ｃｌ２  １Ｌを加えた。次に混合物をセライトで濾過した。層分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機抽出層を合わせ、溶媒を減圧除去した。残渣をエーテル１．５Ｌに溶かし、得られた溶液を１Ｎ水酸化アンモニウム、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、表面にＭｇＳＯ４層を含むシリカゲルプラグで濾過した。プラグをエーテル０．５Ｌで洗浄した。エーテル溶液を合わせて７５０ｍＬまで濃縮し、室温で放置した。２日後に得られた固形分を集め、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１５４】
中間体６
【０１５５】
【化２１】
2009513573.tif 000018
【０１５６】
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体５，１５．１ｇ）とジヨードメタン（２４ｍＬ）の３５℃のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に亜硝酸ｔ−ブチル（２１ｍＬ）を滴下した。添加中は反応混合物を約３５℃に維持した。反応混合物を３０分間エージングさせた後、６０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で２回、亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、水、次いでブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルプラグで濾過した後、濃縮し、赤色油状物を得た。ヘキサン、３：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２及び１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を順次溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５７】
中間体７
【０１５８】
【化２２】
2009513573.tif 000019
【０１５９】
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体６；４ｇ；０．０１３５ｍｏｌ）を１：１イソプロパノール：Ｈ２Ｏ溶液（６０ｍＬ）に溶かした溶液に撹拌下に水酸化カリウム（３．７８ｇ；０．０６７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４時間加熱還流した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。水層を更にＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した後、抽出層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３１７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６０】
中間体８
【０１６１】
【化２３】
2009513573.tif 000020
【０１６２】
［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Ｎ２下で２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（中間体７，２．９７ｇ；９．４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に撹拌下にボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液；９４ｍＬ；９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間加熱還流した後、ガスが発生しなくなるまで６Ｎ  ＨＣｌで注意深くクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせてブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２８５．０（Ｍ−１７）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０１６３】
中間体９
【０１６４】
【化２４】
2009513573.tif 000021
【０１６５】
２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Ｎ２下で［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（中間体８，１．１３ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に撹拌下に四臭化炭素（１．８６ｇ；５．６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．４７ｇ；５．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。２回目の等量の四臭化炭素（１．２ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１６６】
中間体１０
【０１６７】
【化２５】
2009513573.tif 000022
【０１６８】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（油中６０％；３０．７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下にＮ−［３，５−ビス（トリフルオロエチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（中間体１；１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃て２０分間撹拌した後に２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体９；１３５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を室温まで昇温し、５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６１０．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
中間体１１
【０１７０】
【化２６】
2009513573.tif 000023
【０１７１】
［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール
ベンゼン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：１：３，２５０ｍＬ）中の［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（中間体８，３．０９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（中間体４，４．３４ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．４２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９．１１ｇ，８５．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で２４時間加熱還流した。室温まで冷却後、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６５×２００ｍｍ，ヘキサン中０−２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノールを得た。Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７２】
中間体１２
【０１７３】
【化２７】
2009513573.tif 000024
【０１７４】
２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
トリフェニルホスフィン（３．１１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液をＮ２下で四臭化炭素（３．９３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）と４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール（中間体１１，３．３８ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）溶液に撹拌下にカニューレで加えた。反応混合物を室温まで昇温した。２時間後に、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６５×２００ｍｍ，ヘキサン中０−２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７５】
中間体１３
【０１７６】
【化２８】
2009513573.tif 000025
【０１７７】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３３８μＬ，２．０４ｍｍｏｌ）と５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（２００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を撹拌下に３．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に再溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６５×２００ｍｍ，ヘキサン中０−２５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−メチルイソオキサゾール−３−アミンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３２５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７８】
中間体１４
【０１７９】
【化２９】
2009513573.tif 000026
【０１８０】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−メチルイソオキサゾール−５−アミン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３３８μＬ，２．０４ｍｍｏｌ）と３−メチルイソオキサゾール−５−アミン（２００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を撹拌下に３．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に再溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６５×２００ｍｍ，ヘキサン中０−２５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−メチルイソオキサゾール−５−アミンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３２５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１８１】
中間体１５
【０１８２】
【化３０】
2009513573.tif 000027
【０１８３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３５６μＬ，２．１５ｍｍｏｌ）とアニリン（２００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を撹拌下に３．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に再溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１６３ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリンを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝３２０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
中間体１６
【０１８５】
【化３１】
2009513573.tif 000028
【０１８６】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（油中６０％；１０５ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に撹拌下にＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（中間体１；４１１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した後に３−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロピリジン（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（３５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ＝５３１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７６−７．７５（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），），４．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
中間体１７
【０１８８】
【化３２】
2009513573.tif 000029
【０１８９】
２−（ブロモメチル）−４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル
ステップＡ：２−ヨード−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン
Ｎ２下でヨウ素（１４５ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）溶液に硫酸銀（１７８ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に撹拌下に４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩撹拌し、セライトプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮し、２−ヨード−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝３０２．０；実測値＝３０２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
ステップＢ：４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−アミン
１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（６．７ｍＬ）とＴＨＦ（６．７ｍＬ）中の２−ヨード−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（ステップＡ，２００．９ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（中間体４，２１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４３．５ｍｇ，０．０６６７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下で３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５×１６０ｍｍ，ヘキサン中０−４０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−アミンを無色固体として得た。Ｒｆ＝０．５４（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３４２．２；実測値＝３４２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９１】
ステップＣ：４−フルオロ−２’−ヨード−５−イソプロピル−２−メトキシ−５’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
Ｎ２下で４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−アミン（ステップＢ，８４．０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）とヨウ素（６８．７ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に亜硝酸イソアミル（９６％，５１μＬ，４３．２ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間撹拌した後に２時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５×１６０ｍｍ，ヘキサン中０−１０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、４−フルオロ−２’−ヨード−５−イソプロピル−２−メトキシ−５’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（７２ｍｇ）を得た。Ｒｆ＝０．８５（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；１．３５−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０１９２】
ステップＤ：４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル
４−フルオロ−２’−ヨード−５−イソプロピル−２−メトキシ−５’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（ステップＣ，７１．９ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、プロパン−１，３−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（１７．０ｍｇ，０．０４１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１９ｍｇ，１６３μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ，０．０２８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：１，３ｍＬ）溶液をＣＯ（６０ｐｓｉ）下で７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、５０％飽和ブライン（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５×１６０ｍｍ，ヘキサン中０−２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．７５（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３５３．１；実測値＝３５３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９３】
ステップＥ：［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール
Ｎ２下で４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル（ステップＤ，３５．４ｍｇ，０．０９２１ｍｍｏｌ）の室温の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に撹拌下に水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ（４６１μＬ，０．４６１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。４時間後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した後にＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５×１６０ｍｍ，ヘキサン中０−２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノールを得た。Ｒｆ＝０．５１（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６−４．４１（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９４】
ステップＦ：２−（ブロモメチル）−４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル
Ｎ２下で［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール（ステップＥ，３３．４ｍｇ，０．０９３７ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（３７．３ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に撹拌下にトリフェニルホスフィン（２９．５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで一晩昇温した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５×１６０ｍｍ，ヘキサン中０−２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、２−（ブロモメチル）−４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニルを得た。Ｒｆ＝０．９２（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８Ｈ）。
【０１９５】
中間体１８
【０１９６】
【化３３】
2009513573.tif 000030
【０１９７】
２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル
ステップ１：４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（９２ｇ，０．４０２ｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（６１．１ｇ，０．４０２ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８５．２ｇ，０．８０４ｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４１０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（１．２３Ｌ）と水（０．６１Ｌ）を加えた。次に反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水５５０ｍｌを加え、混合物を１時間放置した。得られた固形分を濾過し、ＥｔＯＨとＨ２Ｏの溶液（１：１，７５０ｍＬ）で洗浄した。固形分を乳鉢乳棒で粉砕した後、室温のＨ２Ｏ  ２５０ｍＬで１時間スラリー化した後、濾過し、水洗（２×１２５ｍＬ）し、乾燥し、４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
ステップ２：３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（７１．５ｇ，０．２７９ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．４３Ｌ）と水（５７２ｍＬ）に溶かした溶液にオキソン（１８０．１ｇ，０．２９３ｍｏｌ）を加えた。次にＫＢｒ（３８．２ｇ，０．３２１ｍｏｌ）の水（１４３ｍＬ）溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を２．５時間撹拌した後、水（７１５ｍＬ）を加え、混合物を１時間放置した。固形分を濾過し、ＭｅＣＮ／水溶液（１：１，３５０ｍＬ，２回）、水（７００ｍＬ，２回、次いで３５０ｍＬ）で順次洗浄した後、乾燥し、３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
ステップ３：２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル
３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（８０．０ｇ，０．２３９ｍｏｌ）、ピナコールボラン（７２．８ｇ，０．２８７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４１２０ｍｇ，７．１７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（２１４０ｍｇ，７．６５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（７０．３ｇ，０．７１７ｍｏｌ）の混合物にジオキサン（１．２Ｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固形分をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶かし、ブライン（４００ｍＬ，２回）で洗浄し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（４７．１ｇ，０．２２３ｍｏｌ）と（ｔ−Ｂｕ２Ｐ）２フェロセンＰｄＣｌ２を加えた。Ｋ２ＣＯ３（８３．７ｇ，０．６０６ｍｏｌ）の水（２１４ｍＬ）溶液を加え、混合物を４５℃まで加熱し、９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４２８ｍＬ）で希釈し、水（４２８ｍＬ）とブライン（４２８ｍＬ）で洗浄した。有機材料に活性炭（Ｄａｒｃｏ  ＫＢ−１００メッシュ）２１．５ｇを加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、固形分をＥｔＯＡｃ（４２８ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した後、ＭｅＯＨ（６７７ｍＬ）に再溶解し、１時間放置した。混合物に水（１６９ｍＬ）を２時間かけて加えた後、混合物を１時間放置した。得られた固形分をＭｅＯＨと水の溶液（４：１，１７０ｍＬ，３回）で洗浄し、乾燥し、２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。
【０２００】
ステップ４：２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル
２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル（１．５００ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）溶液にＣＢｒ４（２．４２９ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリフェニルホスフィン（１．８３０ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温まで昇温し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０→２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．５９（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４９４．８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例】
【０２０１】
（実施例１）
【０２０２】
【化３４】
2009513573.tif 000031
【０２０３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（油中６０％；１２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下にＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（中間体１；４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１２；５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ＝６５０．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ．１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
（実施例２）
【０２０５】
【化３５】
2009513573.tif 000032
【０２０６】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を中間体１に記載したように１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）で順次処理した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３２５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
ステップＢ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（ステップＡ；４４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したように水素化ナトリウム（油中６０％；１２．３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１２；５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６４９．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ．３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．２６−１，１７（ｍ，６Ｈ）。
【０２０８】
（実施例３）
【０２０９】
【化３６】
2009513573.tif 000033
【０２１０】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−クロロ−５’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（中間体１０；３７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と（２−クロロ−５−イソプロピルフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加え、溶液を２分間窒素で脱気した。１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（７．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−クロロ−５’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを薄黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．６５（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３  ａｎｄ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１１】
実施例３に概説した手順に従って表１に記載する化合物を製造した。
【０２１２】
【表２】
2009513573.tif 000034
【０２１３】
(実施例７)
【０２１４】
【化３７】
2009513573.tif 000035
【０２１５】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン
Ｎ２雰囲気下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下にＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（中間体１３；３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１２；３７ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチルイソオキサゾール−３−アミンを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６４９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例８）
【０２１７】
【化３８】
2009513573.tif 000036
【０２１８】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−５−アミン
Ｎ２雰囲気下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下にＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−メチルイソオキサゾール−５−アミン（中間体１４；３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１２；３７ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−５−アミンを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６４９．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１９】
（実施例９）
【０２２０】
【化３９】
2009513573.tif 000037
【０２２１】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アニリン
Ｎ２雰囲気下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に撹拌下にＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリン（中間体１５；４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１２；５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アニリン３１ｍｇを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６４４．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２２】
（実施例１０）
【０２２３】
【化４０】
2009513573.tif 000038
【０２２４】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（油中６０％；２．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下にＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（中間体１；７．８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、２−（ブロモメチル）−４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１７；１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６６４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２５】
（実施例１１）
【０２２６】
【化４１】
2009513573.tif 000039
【０２２７】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
炭酸カリウム水溶液／ＴＨＦ（１８ｍＬ，１８ｍＬ）中のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（中間体１６，３０７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（中間体４，２４６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で２．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを得た。ＬＣＭＳ＝６１７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
（実施例１２）
【０２２９】
【化４２】
2009513573.tif 000040
【０２３０】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
炭酸カリウム水溶液／ＴＨＦ（１５ｍＬ，１５ｍＬ）中のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（実施例１１，２８５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸（３９６ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で２．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを得た。ＬＣＭＳ＝６２３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ−８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，４Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．２９（ｂｒｓ，６Ｈ）。
【０２３１】
（実施例１３）
【０２３２】
【化４３】
2009513573.tif 000041
【０２３３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（実施例１２，３４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に１気圧水素と触媒量のＰｄ／Ｃを導入した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０：９０を溶離液として使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー後に標記化合物Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロピルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンが得られた。ＬＣＭＳ＝６２５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
（実施例１４）
【０２３５】
【化４４】
2009513573.tif 000042
【０２３６】
２”−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（中間体１３）（４４．８ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１７．５ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル（７５ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，１０→９５％  ＭｅＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製し、２”−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチルを（ＴＦＡ塩として）得た。ＬＣＭＳ＝７３７．０（Ｍ＋１）＋。
【０２３７】
（実施例１５）
【０２３８】
【化４５】
2009513573.tif 000043
【０２３９】
２”−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸
実施例１４からの２”−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル（５２ｍｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に４Ｍ  ＫＯＨ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，１０→９５％  ＭｅＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製し、２”−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸を（ＴＦＡ塩として）得た。ＬＣＭＳ＝７２３．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｓ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
（実施例１６）
【０２４１】
【化４６】
2009513573.tif 000044
【０２４２】
２”−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（中間体１０，８３ｍｇ，１，４−ジオキサン８３０μＬ中０．１３６ｍｍｏｌ）、４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（１０４ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２７２μＬ，１Ｍ，０．２７２ｍｍｏｌ）及びアセトン（１ｍＬ）を合わせて８２℃油浴中で３０分間撹拌した。粗生成物を冷却し（氷浴）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた暗色混合物をヘキサン中２５％酢酸エチル（ｖ／ｖ）で展開溶出させながら分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製し、黄色ガラス状物を得た。この黄色ガラス状物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２，ヘキサン中８０％  ＤＣＭ（ジクロロメタン），ｖ／ｖ）により更に精製し、透明ガラス状物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ，ｖ／ｖ）／水（０．１％  ＴＦＡ，ｖ／ｖ）（１０分間で１０％→１００％有機溶媒、２分間１００％維持、２０ｍＬ／分）を溶離液としてこのガラス状物を再び分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８，１００×２１．１ｍｍ）により精製し、標記化合物を無色ガラス状物として得た。
【０２４３】
（実施例１７）
【０２４４】
【化４７】
2009513573.tif 000045
【０２４５】
２”−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸
実施例１６からの２”−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸メチル（３１．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物（９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を室温で５時間撹拌した。粗混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液，１ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を合わせて水で逆洗した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、透明油状物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ，ｖ／ｖ）／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ，ｖ／ｖ）勾配混合物（１０分間で１０％→１００％有機溶媒、２分間１００％維持、２０ｍＬ／分）を溶離液として、得られた油状物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８，１００×２１．１ｍｍ）により精製し、標記化合物をガラス状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝７２３．１９；実測値＝７２４．３２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。