(57)【要約】  本発明は、一般式（A）（式中、R1, R2, X, Y及びZは本明細書及び請求項に示される）を有するキノリン誘導体、種々の障害の処理のためへの一般式（A）の化合物の使用、及び一般式（A）の化合物の調製に関する。
2009542584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（A）：
【化１】
2009542584.tif 000034
[式中、R1及びR2は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、- C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、- C2-C6-アルキニル、-C3-C10 -シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6- アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-(CH2)n-C6-C12-アリール、-(CH2 )n-C5-C18-ヘテロアリール、-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -フェニレン- (CH2)p-R6、 -(CH2)PPO3(R6)2、 -(CH2)P-NR5R6、 -(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)P-NR4CSR5、 -(CH2)P-NR4S(O)R5、-(CH2)P-NR4S(O)2R5、 -(CH2)P- NR4CONR5R6、 -(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6、 -(CH2)P-NR4CSNR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)NR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)2NR5R6、 -(CH2)P-COR5、 -(CH2)P-CSR5、 -(CH2)P-S(O)R5、 -(CH2)P-S(O)(NH)R5、 -(CH2)P-S(O)2R5、 -(CH2)P-S(O)2NR5R6、 -(CH2)P- SO2OR5、 -(CH2)P-CO2R5、 -(CH2)P -CONR5R6、 -(CH2)P-CSNR5R6、 -OR5、 - CHR5R6、 -(CH2)P-SR5 及び-CR5(OH)- R6を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここで-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、 - C2-C6-アルキニル、 -C3-C10 -シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、 -C5-C18-ヘテロアリール又は-C1-C6-アルコキシは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-NR5C(O)R6、-SR5、- R5又は-OR5により、お互い独立して、１又は複数回置換され、ここで-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格は、窒素、酸素、硫黄原子、-NR4又はC=O基、又は１又は複数の二重結合を、お互い独立して１又は複数回、含んで成ることができ、又はR1及びR2は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され、そして前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換され；
X, Y, Zは、同一であっても又は、異なっていても良く、そして-CR3=、-CR3R4-、-C(O)-、 -N=、-S-、-O-、-NR3-、-S(O)2-、-S(O)- 及び-S(O)(N=R3)-を含んで成る群から、お互い独立して選択され、そして単結合又は二重結合がX, Y及びZ間に存在するが、但し３種の基X、Y及びZの最大１つは-O-と同一であり、さらに３種の基X、Y及びZの多くとも１つは-N=又は-NR3-と同一であり；
R3及びR4は、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、置換され、
R5及びR6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7 又は-C1-C6-アルキルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、ここで-C1-C6-アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7又はフェニルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR5及びR6は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又はNR4により任意に置換され；
R7、R8は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール及び-C5-C18-ヘテロアリールを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン又はアルコキシにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR7及びR8は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
m’, m’’は、お互い独立して、０，１，２，３又は４であり；
ｎは、１，２，３，４，５又は６であり；そして
ｐは、０，１，２，３，４，５又は６である]で表されるキノリン誘導体類、及びそれらのN-酸化物類、溶媒化合物類、水和物類、立体異性体類、ジアステレオマー類、鏡像異性体類及び塩類。
【請求項２】
R1及びR2が、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C6-アルキル、- C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、- C2-C6-アルキニル、-C3-C10 -シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6- アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-(CH2)n-C6-C12-アリール、-(CH2 )n-C5-C18-ヘテロアリール、-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -フェニレン- (CH2)p-R6、 -(CH2)P-NR5R6、 -(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)P-NR4CSR5、 -(CH2)P-NR4S(O)R5、-(CH2)P-NR4S(O)2R5、 -(CH2)P- NR4CONR5R6、 -(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6、 -(CH2)P-NR4CSNR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)NR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)2NR5R6、 -(CH2)P-COR5、 -(CH2)P-CSR5、 -(CH2)P-S(O)R5、 -(CH2)P-S(O)(NH)R5、 -(CH2)P-S(O)2R5、 -(CH2)P-S(O)2NR5R6、 -(CH2)P- SO2OR5、 -(CH2)P-CO2R5、 -(CH2)P -CONR5R6、 -(CH2)P-CSNR5R6、 -OR5、 - CHR5R6、 -(CH2)P-SR5 及び-CR5(OH)- R6を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここで-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、 - C2-C6-アルキニル、 -C3-C10 -シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、 -C5-C18-ヘテロアリール又は-C1-C6-アルコキシは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-NR5C(O)R6、-SR5、- R5又は-OR5により、お互い独立して、１又は複数回置換され、ここで-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格は、窒素、酸素、硫黄原子、-NR4又はC=O基、又は１又は複数の二重結合を、お互い独立して１又は複数回、含んで成ることができ、又はR1及びR2は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され、そして前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換され；
X, Y, Zが、同一であっても又は、異なっていても良く、そして-CR3=、-CR3R4-、-C(O)-、 -N=、-S-、-O-、-NR3-、-S(O)2-、-S(O)- 及び-S(O)(N=R3)-を含んで成る群から、お互い独立して選択され、そして単結合又は二重結合がX, Y及びZ間に存在するが、但し３種の基X、Y及びZの最大１つは-O-と同一であり、さらに３種の基X、Y及びZの多くとも１つは-N=又は-NR3-と同一であり；
R3及びR4が、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、置換され、
R5及びR6が、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7 又は-C1-C6-アルキルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、ここで-C1-C6-アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7又はフェニルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR5及びR6は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
R7、R8が、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール及び-C5-C18-ヘテロアリールを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン又はアルコキシにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR7及びR8は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
m’, m’’が、お互い独立して、０，１，２，３又は４であり；
ｎが、１，２，３，４，５又は６であり；そして
ｐが、０，１，２，３，４，５又は６である、請求項１記載の一般式（A）のキノリン誘導体類、及びそれらのN-酸化物類、溶媒化合物類、水和物類、立体異性体類、ジアステレオマー類、鏡像異性体類及び塩類。
【請求項３】
下記一般式（A1-A5）：
【化２】
2009542584.tif 000035
[式中、R1及びR2は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C6-アルキル、- C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、- C2-C6-アルキニル、-C3-C10 -シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6- アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-(CH2)n-C6-C12-アリール、-(CH2 )n-C5-C18-ヘテロアリール、-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -フェニレン- (CH2)p-R6、 -(CH2)P-NR5R6、 -(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)P-NR4CSR5、 -(CH2)P-NR4S(O)R5、-(CH2)P-NR4S(O)2R5、 -(CH2)P- NR4CONR5R6、 -(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6、 -(CH2)P-NR4CSNR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)NR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)2NR5R6、 -(CH2)P-COR5、 -(CH2)P-CSR5、 -(CH2)P-S(O)R5、 -(CH2)P-S(O)(NH)R5、 -(CH2)P-S(O)2R5、 -(CH2)P-S(O)2NR5R6、 -(CH2)P- SO2OR5、 -(CH2)P-CO2R5、 -(CH2)P -CONR5R6、 -(CH2)P-CSNR5R6、 -OR5、 - CHR5R6、 -(CH2)P-SR5 及び-CR5(OH)- R6を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここで-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、 - C2-C6-アルキニル、 -C3-C10 -シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、 -C5-C18-ヘテロアリール又は-C1-C6-アルコキシは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-NR5C(O)R6、-SR5、- R5又は-OR5により、お互い独立して、１又は複数回置換され、ここで-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格は、窒素、酸素、硫黄原子、-NR4又はC=O基、又は１又は複数の二重結合を、お互い独立して１又は複数回、含んで成ることができ、又はR1及びR2は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され、そして前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換され；
R3及びR4は、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、置換され、
R5及びR6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7 又は-C1-C6-アルキルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、ここで-C1-C6-アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7又はフェニルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR5及びR6は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又はNR4により任意に置換され；
R7、R8は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール及び-C5-C18-ヘテロアリールを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン又はアルコキシにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR7及びR8は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
m’, m’’は、お互い独立して、０，１，２，３又は４であり；
ｎは、１，２，３，４，５又は６であり；そして
ｐは、０，１，２，３，４，５又は６である]で表される請求項１又は２記載のキノリン誘導体類、及びそれらのN-酸化物類、溶媒化合物類、水和物類、立体異性体類、ジアステレオマー類、鏡像異性体類及び塩類。
【請求項４】
下記一般式（A1-A5）：
【化３】
2009542584.tif 000036
[式中、R1及びR2は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C6-アルキル、- C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、- C2-C6-アルキニル、-C3-C10 -シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6- アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-(CH2)n-C6-C12-アリール、-(CH2 )n-C5-C18-ヘテロアリール、-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -フェニレン- (CH2)p-R6、 -(CH2)P-NR5R6、 -(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)P-NR4CSR5、 -(CH2)P-NR4S(O)R5、-(CH2)P-NR4S(O)2R5、 -(CH2)P- NR4CONR5R6、 -(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6、 -(CH2)P-NR4CSNR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)NR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)2NR5R6、 -(CH2)P-COR5、 -(CH2)P-CSR5、 -(CH2)P-S(O)R5、 -(CH2)P-S(O)(NH)R5、 -(CH2)P-S(O)2R5、 -(CH2)P-S(O)2NR5R6、 -(CH2)P- SO2OR5、 -(CH2)P-CO2R5、 -(CH2)P -CONR5R6、 -(CH2)P-CSNR5R6、 -OR5、 - CHR5R6、 -(CH2)P-SR5 及び-CR5(OH)- R6を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここで-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、 - C2-C6-アルキニル、 -C3-C10 -シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、 -C5-C18-ヘテロアリール又は-C1-C6-アルコキシは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-NR5C(O)R6、-SR5、- R5又は-OR5により、お互い独立して、１又は複数回置換され、ここで-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格は、窒素、酸素、硫黄原子、-NR4又はC=O基、又は１又は複数の二重結合を、お互い独立して１又は複数回、含んで成ることができ、又はR1及びR2は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され、そして前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換され；
R4は、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルであり、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、置換され、
R5及びR6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7 又は-C1-C6-alkylにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、ここで-C1-C6-アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7又はフェニルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR5及びR6は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又はNR4により任意に置換され；
R7、R8は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール及び-C5-C18-ヘテロアリールを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン又はアルコキシにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR7及びR8は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
m’, m’’は、お互い独立して、０，１，２，３又は４であり；
ｎは、１，２，３，４，５又は６であり；そして
ｐは、０，１，２，３，４，５又は６である]で表される請求項１、２又は３記載のキノリン誘導体類、及びそれらのN-酸化物類、溶媒化合物類、水和物類、立体異性体類、ジアステレオマー類、鏡像異性体類及び塩類。
【請求項５】
9-[(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)アミノ]-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-8- カルボニトリル 3,3-ジオキシド;
9-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-8-カルボニトリル 3,3-ジオキシド ;
9-[(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-8- カルボニトリル 3,3-ジオキシド ;
1-｛3-[(8-シアノ-3,3-ジオキシド-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-9-イル)アミノ]フェニル｝- 3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア; 及び
9-[(3-メトキシフェニル)アミノ]チエノ[2,3-f]キノリン-8-カルボニトリルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載のキノリン誘導体類。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載のキノリン誘導体の調製方法であって、
下記一般式V：
【化４】
2009542584.tif 000037
[式中、X, Y及びZは、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りであり、そしてAは脱離基である]で表される中間体が、下記一般式V’：
【化５】
2009542584.tif 000038
[式中、R1及びR2は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される試薬と反応せしめられ、下記一般式（A）：
【化６】
2009542584.tif 000039
[式中、X, Y, Z, R1及びR2は、請求項１〜４のいずれか１項に定義される通りである]で表される化合物が得られることを特徴とする方法。
【請求項７】
薬剤の製造のためへの、請求項１〜５のいずれか１項記載の、又は請求項６記載の方法に従って調製され得るようなキノリン誘導体の使用。
【請求項８】
脈管形成、リンパ管形成又は血管形成が関与する障害、血管の障害、身体細胞の過増殖により引起される障害、及び慢性又は急性神経変性障害の処理のための薬剤の製造のためへの、請求項１〜５のいずれか１項記載の、又は請求項６記載の方法に従って調製され得るようなキノリン誘導体の使用。
【請求項９】
オートラジオグラフィー又はPETによる組織における受容体の同定のためのインビトロ又はインビボでの診断のためへの、請求項１〜５のいずれか１項記載の、又は請求項６記載の方法に従って調製され得るようなキノリン誘導体の使用。
【請求項１０】
Eph受容体キナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜５のいずれか１項記載の、又は請求項６記載の方法に従って調製され得るようなキノリン誘導体の使用。
【請求項１１】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製品の形での、請求項１〜５のいずれか１項記載の、又は請求項６記載の方法に従って調製され得るようなキノリン誘導体の使用。
【請求項１２】
適切な配合物質としての少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか１項記載の又は請求項６記載の方法により調製され得るキノリン誘導体、及びキャリヤーを含んで成る薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定にキリン誘導体類、それらの調製、及びタンパク質キナーゼ、特に種々の障害の処理のためのEph（エリトロポイエチン生成肝癌増幅された配列）受容体のインヒビターとしての使用に関する。
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼは、種々のタンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。そのようなリン酸化反応は、細胞の増殖及び分化の調節に関与する多数の細胞工程において役割を演じる。タンパク質チロシンキナーゼは、受容体及び非受容体チロシンキナーゼに分割される。受容体チロシンキナーゼ（RTK）のファミリーは、58種のキナーゼから成る（Manning G. など. 2002, Science 298, 1912-1934）。RTKは、細胞外リガンド結合ドメイン、トランスメンブランドメイン、及びチロシンキナーゼ活性を通常含んで成る細胞内ドメインを有する。
【０００３】
RTKは、細胞外刺激物、例えば成長因子からのシグナルトランスダクションを仲介する。リガンド結合は、RTKの二量体化、及びそれらの細胞内ドメインの相互自動リン酸化を導く。細胞型に依存して、特定の細胞内結合タンパク質がそれにより補充され（中でも、非受容体チロシンキナーゼ）、これを通して、シグナルプロセッシングが細胞において起こる（Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211 -225）。それらは、成長因子、例えばEGF（上皮成長因子）、VEGF（血管内皮成長因子）、FGF（線維芽細胞成長因子）、PDGF（血小板由来の成長因子）及びNGF（神経成長因子）、及びインスリン受容体の受容体ファミリー、及びエフリン受容体及び他の受容体の大ファミリーを包含する。
【０００４】
エフリン（Eph）受容体は、RTK内の最大ファミリーを構成する。それらは、それらの連続的関係及びそれらのリガンド特異性に従って、EphA受容体（９メンバー）及びEphB受容体（６メンバー）のグループに分割される（Kullander K. and Klein R. 2002, Nat. Rev.Mol. Cell Biol. 3, 475-486; Cheng N. など. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75- 85.）。Eph受容体は、エフリンA又はエフリンBファミリーの膜関連のリガンドにより活性化される。エフリンAは糖脂質（GPI）を通して細胞膜に固定され、そしてエフリンBはトランスメンブラン領域及び細胞内ドメインを有する。エフリンとEph受容体との間の相互反応は、エフリン−発現細胞及びEph−受容体−担持細胞における二方向性シグナル伝達を導く。
【０００５】
エフリン及びEph受容体は、胚発生及び成長した生物において多数の形態発生工程において役割を演じる。それらは、胚パターニング、血管系の成長（Gerety S. S: など 1999, Mol. Cell 4, 403-414）、及びニューロン相互連結の確立（Flanagan, J. G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu.Rev.Neurosci. 21 , 309-345）に包含される。成長した生物において、それらは、新生血管形成工程、例えば腫瘍進行及び子宮内膜症、及び腸上皮の形態発生に包含される（Batlle E. など. 2002, Cell 111 :251 -63.）。細胞レベルで、それらは、移動、付着及び近接細胞接触を仲介する。Eph受容体、例えばEphB2及びEphB4の高められた発現はまた、種々の腫瘍組織、例えば乳癌及び腸腫瘍においても観察されている（Nakamoto M. and Bergemann A.D. 2002, Mic.Res.Tech. 59, 58-67）。
【０００６】
EphB2, EphB3及びEphB4ノックアウトマウスは、血管系の形成における欠陥を示す。胚段階d14におけるEphB4＋/−マウスの胚死亡率は、この工程におけるEphB4の特定の役割を示す（Gerety S. S: など 1999, Mol. Cell 4, 403-414）。例えば、それらのキナーゼ活性を阻害することによるそれらの受容体の調節は、例えば直接的な抗腫瘍効果又は間接的抗脈管形成効果を通して腫瘍増殖及び/又は腫瘍転移の抑制を導く。
【０００７】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞内において可溶形で存在し、そして細胞内において細胞外シグナル（例えば、成長因子、サイトカイン、抗体、付着分子からの）のプロセッシングに包含される。それらは中でも、src（肉腫）キナーゼ、Tec（肝細胞癌において発現されるチロシンキナーゼ）キナーゼ、Abl（Abelson）キナーゼ及びBrk（乳癌キナーゼ）キナーゼのファミリー、及び集中性付着キナーゼ（FAK）を包含する。
【０００８】
それらのタンパク質チロシンキナーゼの変更された活性は、ヒト身体において広範囲の種類の生理学的障害を導き、そして従って、炎症、神経学的及び腫瘍学的障害を引起す。
WO01/19828A号は、広範囲の種類のキナーゼインヒビターを開示する。
US2004/116388A号は、受容体チロシンキナーゼを阻害するチアジン化合物を開示する。
WO03/089434A号は、イミダゾ[１，2a]ピラジン−８−イルアミンを開示し、そしてWO04/00820A号は、受容体チロシンキナーゼを阻害する種々の芳香族単環を開示する。
【０００９】
EP0187905A2号は、感染性疾病において免疫調節効果を示すイミダゾ[4, 5f]キノリンを記載する。同様に、US5,506,235A号は、免疫刺激効果を有するイミダゾ[4, 5f]キノリンを記載する。
WO04/006846Aは、受容体チロシンキナーゼを阻害する種々のキナゾリン誘導体を開示する。
WO03/053960号は、MEKインヒビターとしての置換された３−シアノキノリン誘導体を記載する。
【００１０】
US2005/0026933号は、EGFRインヒビターとしてのキノリンカルボニトリルを記載する。
WO01/68186号は、腸ポリプの処理のためのシアノキノリンを記載する。
しかしながら、Epｈ受容体インヒビターは、受容体チロシンキナーゼインヒビター間には記載されていない。
受容体、チロシンキナーゼ、特にEph受容体を阻害する化合物を供給することが本発明の目的である。
前記目的は、一般式（A）を有するキノリン誘導体、キノリン誘導体の調製方法、キノリン誘導体の使用、及びキノリン誘導体を含んで成る薬剤により、次の記載に従って達成される。
【００１１】
本発明は、下記一般式（A）：
【化１】
2009542584.tif 000003
【００１２】
[式中、R1及びR2は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、- C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、- C2-C6-アルキニル、-C3-C10 -シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6- アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-(CH2)n-C6-C12-アリール、-(CH2 )n-C5-C18-ヘテロアリール、-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -フェニレン- (CH2)p-R6、 -(CH2)PPO3(R6)2、 -(CH2)P-NR5R6、 -(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)P-NR4CSR5、 -(CH2)P-NR4S(O)R5、-(CH2)P-NR4S(O)2R5、 -(CH2)P- NR4CONR5R6、 -(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6、 -(CH2)P-NR4CSNR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)NR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)2NR5R6、 -(CH2)P-COR5、 -(CH2)P-CSR5、 -(CH2)P-S(O)R5、 -(CH2)P-S(O)(NH)R5、 -(CH2)P-S(O)2R5、 -(CH2)P-S(O)2NR5R6、 -(CH2)P- SO2OR5、 -(CH2)P-CO2R5、 -(CH2)P -CONR5R6、 -(CH2)P-CSNR5R6、 -OR5、 - CHR5R6、 -(CH2)P-SR5 及び-CR5(OH)- R6を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここで-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、 - C2-C6-アルキニル、 -C3-C10 -シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、 -C5-C18-ヘテロアリール又は-C1-C6-アルコキシは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-NR5C(O)R6、-SR5、- R5又は-OR5により、お互い独立して、１又は複数回置換され、ここで-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格は、窒素、酸素、硫黄原子、-NR4又はC=O基、又は１又は複数の二重結合を、お互い独立して１又は複数回、含んで成ることができ、又はR1及びR2は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され、そして前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換され；
【００１３】
X, Y, Zは、同一であっても又は、異なっていても良く、そして-CR3=、-CR3R4-、-C(O)-、 -N=、-S-、-O-、-NR3-、-S(O)2-、-S(O)- 及び-S(O)(N=R3)-を含んで成る群から、お互い独立して選択され、そして単結合又は二重結合がX, Y及びZ間に存在するが、但し３種の基X、Y及びZの最大１つは-O-と同一であり、さらに３種の基X、Y及びZの多くとも１つは-N=又は-NR3-と同一であり；
【００１４】
R3及びR4は、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、置換され、
【００１５】
R5及びR6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7 又は-C1-C6-アルキルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、ここで-C1-C6-アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7又はフェニルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR5及びR6は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又はNR4により任意に置換され；
【００１６】
R7、R8は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール及び-C5-C18-ヘテロアリールを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン又はアルコキシにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR7及びR8は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
【００１７】
m’, m’’は、お互い独立して、０，１，２，３又は４であり；
ｎは、１，２，３，４，５又は６であり；そして
ｐは、０，１，２，３，４，５又は６である]で表されるキノリン誘導体類、及びそれらのN-酸化物類、溶媒化合物類、水和物類、立体異性体類、ジアステレオマー類、鏡像異性体類及び塩類に関する。
【００１８】
好ましいサブグループは、
R1及びR2が、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C6-アルキル、- C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、- C2-C6-アルキニル、-C3-C10 -シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6- アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-(CH2)n-C6-C12-アリール、-(CH2 )n-C5-C18-ヘテロアリール、-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -フェニレン- (CH2)p-R6、 -(CH2)P-NR5R6、 -(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)P-NR4CSR5、 -(CH2)P-NR4S(O)R5、-(CH2)P-NR4S(O)2R5、 -(CH2)P- NR4CONR5R6、 -(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6、 -(CH2)P-NR4CSNR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)NR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)2NR5R6、 -(CH2)P-COR5、 -(CH2)P-CSR5、 -(CH2)P-S(O)R5、 -(CH2)P-S(O)(NH)R5、 -(CH2)P-S(O)2R5、 -(CH2)P-S(O)2NR5R6、 -(CH2)P- SO2OR5、 -(CH2)P-CO2R5、 -(CH2)P -CONR5R6、 -(CH2)P-CSNR5R6、 -OR5、 - CHR5R6、 -(CH2)P-SR5 及び-CR5(OH)- R6を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここで-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、 - C2-C6-アルキニル、 -C3-C10 -シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、 -C5-C18-ヘテロアリール又は-C1-C6-アルコキシは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-NR5C(O)R6、-SR5、- R5又は-OR5により、お互い独立して、１又は複数回置換され、ここで-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格は、窒素、酸素、硫黄原子、-NR4又はC=O基、又は１又は複数の二重結合を、お互い独立して１又は複数回、含んで成ることができ、又はR1及びR2は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され、そして前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換され；
【００１９】
X, Y, Zが、同一であっても又は、異なっていても良く、そして-CR3=、-CR3R4-、-C(O)-、 -N=、-S-、-O-、-NR3-、-S(O)2-、-S(O)- 及び-S(O)(N=R3)-を含んで成る群から、お互い独立して選択され、そして単結合又は二重結合がX, Y及びZ間に存在するが、但し３種の基X、Y及びZの最大１つは-O-と同一であり、さらに３種の基X、Y及びZの多くとも１つは-N=又は-NR3-と同一であり；
【００２０】
R3及びR4が、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、置換され、
【００２１】
R5及びR6が、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7 又は-C1-C6-アルキルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、ここで-C1-C6-アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7又はフェニルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR5及びR6は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
【００２２】
R7、R8が、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール及び-C5-C18-ヘテロアリールを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン又はアルコキシにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR7及びR8は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
【００２３】
m’, m’’が、お互い独立して、０，１，２，３又は４であり；
ｎが、１，２，３，４，５又は６であり；そして
ｐが、０，１，２，３，４，５又は６である、化合物類、及びそれらのN-酸化物類、溶媒化合物類、水和物類、立体異性体類、ジアステレオマー類、鏡像異性体類及び塩類である。
【００２４】
下記一般式（A1-A5）：
【化２】
2009542584.tif 000004
【００２５】
[式中、R1及びR2は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C6-アルキル、- C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、- C2-C6-アルキニル、-C3-C10 -シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6- アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-(CH2)n-C6-C12-アリール、-(CH2 )n-C5-C18-ヘテロアリール、-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -フェニレン- (CH2)p-R6、 -(CH2)P-NR5R6、 -(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)P-NR4CSR5、 -(CH2)P-NR4S(O)R5、-(CH2)P-NR4S(O)2R5、 -(CH2)P- NR4CONR5R6、 -(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6、 -(CH2)P-NR4CSNR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)NR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)2NR5R6、 -(CH2)P-COR5、 -(CH2)P-CSR5、 -(CH2)P-S(O)R5、 -(CH2)P-S(O)(NH)R5、 -(CH2)P-S(O)2R5、 -(CH2)P-S(O)2NR5R6、 -(CH2)P- SO2OR5、 -(CH2)P-CO2R5、 -(CH2)P -CONR5R6、 -(CH2)P-CSNR5R6、 -OR5、 - CHR5R6、 -(CH2)P-SR5 及び-CR5(OH)- R6を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここで-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、 - C2-C6-アルキニル、 -C3-C10 -シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、 -C5-C18-ヘテロアリール又は-C1-C6-アルコキシは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-NR5C(O)R6、-SR5、- R5又は-OR5により、お互い独立して、１又は複数回置換され、ここで-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格は、窒素、酸素、硫黄原子、-NR4又はC=O基、又は１又は複数の二重結合を、お互い独立して１又は複数回、含んで成ることができ、又はR1及びR2は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され、そして前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換され；
【００２６】
R3及びR4は、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、置換され、
【００２７】
R5及びR6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7 又は-C1-C6-アルキルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、ここで-C1-C6-アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7又はフェニルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR5及びR6は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又はNR4により任意に置換され；
【００２８】
R7、R8は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール及び-C5-C18-ヘテロアリールを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン又はアルコキシにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR7及びR8は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
【００２９】
m’, m’’は、お互い独立して、０，１，２，３又は４であり；
ｎは、１，２，３，４，５又は６であり；そして
ｐは、０，１，２，３，４，５又は６である]で表される化合物類、及びそれらのN-酸化物類、溶媒化合物類、水和物類、立体異性体類、ジアステレオマー類、鏡像異性体類及び塩類が、より好ましい。
【００３０】
下記一般式（A1-A5）：
【化３】
2009542584.tif 000005
【００３１】
[式中、R1及びR2は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C6-アルキル、- C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、- C2-C6-アルキニル、-C3-C10 -シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6- アルコキシ、-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、-C1 -C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-(CH2)n-C6-C12-アリール、-(CH2 )n-C5-C18-ヘテロアリール、-(CH2)n-C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -フェニレン- (CH2)p-R6、 -(CH2)P-NR5R6、 -(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)P-NR4CSR5、 -(CH2)P-NR4S(O)R5、-(CH2)P-NR4S(O)2R5、 -(CH2)P- NR4CONR5R6、 -(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6、 -(CH2)P-NR4CSNR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)NR5R6、 -(CH2)P-NR4S(O)2NR5R6、 -(CH2)P-COR5、 -(CH2)P-CSR5、 -(CH2)P-S(O)R5、 -(CH2)P-S(O)(NH)R5、 -(CH2)P-S(O)2R5、 -(CH2)P-S(O)2NR5R6、 -(CH2)P- SO2OR5、 -(CH2)P-CO2R5、 -(CH2)P -CONR5R6、 -(CH2)P-CSNR5R6、 -OR5、 - CHR5R6、 -(CH2)P-SR5 及び-CR5(OH)- R6を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここで-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、 - C2-C6-アルキニル、 -C3-C10 -シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、 -C6- C12-アリール、 -C5-C18-ヘテロアリール又は-C1-C6-アルコキシは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-NR5C(O)R6、-SR5、- R5又は-OR5により、お互い独立して、１又は複数回置換され、ここで-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格は、窒素、酸素、硫黄原子、-NR4又はC=O基、又は１又は複数の二重結合を、お互い独立して１又は複数回、含んで成ることができ、又はR1及びR2は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され、そして前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換され；
【００３２】
R4は、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルであり、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル又は-C1-C10- アルカノイルは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5又は-OR5により、お互い独立して１又は複数回、置換され、
【００３３】
R5及びR6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここで-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、 -C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール又は-C5-C18- ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7 又は-C1-C6-alkylにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、ここで-C1-C6-アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7又はフェニルにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR5及びR6は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又はNR4により任意に置換され；
【００３４】
R7、R8は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール及び-C5-C18-ヘテロアリールを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン又はアルコキシにより、お互い独立して１又は複数回、置換され、又はR7及びR8は任意には、３〜10個のメチレン単位の橋を一緒に形成し、ここで２個までのメチレン単位は、O、 S又は-NR4により任意に置換され；
【００３５】
m’, m’’は、お互い独立して、０，１，２，３又は４であり；
ｎは、１，２，３，４，５又は６であり；そして
ｐは、０，１，２，３，４，５又は６である]で表される化合物類、及びそれらのN-酸化物類、溶媒化合物類、水和物類、立体異性体類、ジアステレオマー類、鏡像異性体類及び塩類が、特に好ましい。
【００３６】
次の化合物が好ましい：
9-[(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)アミノ]-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-8- カルボニトリル 3,3-ジオキシド;
9-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-8-カルボニトリル 3,3-ジオキシド ;
9-[(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-8- カルボニトリル 3,3-ジオキシド ;
1-｛3-[(8-シアノ-3,3-ジオキシド-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-9-イル)アミノ]フェニル｝- 3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア; 及び
9-[(3-メトキシフェニル)アミノ]チエノ[2,3-f]キノリン-8-カルボニトリル。
【００３７】
本発明の化合物が、受容体チロシンキナーゼ、特にEph受容体を阻害できることが見出された。
アルキルとは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを意味する。
アルコキシとは個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ又はデシルオキシを意味する。
【００３８】
アルケニル置換基は個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、そして次の基を意味する：
ビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、ブト−１−エニル、１−エチルエテニル、ブト−２−エニル、１−メチルプロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−１−エニル、１−メチルプロプ−２−エニル、ブト−３−エニル。
【００３９】
アルキニルとは個々の場合、２〜６個、好ましくは２〜４個のC原子を含んで成る、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキニル基を意味する。適切な基の例は次のものである：エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル。
【００４０】
シクロアルキルとは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロヘプチル、また二環式環又は三環式環、例えばアダマンタニルを意味する。シクロアルキル環は置換されていないか、又は１又は複数回、置換され得る。本発明のシクロアルキルはC3-C12の炭素原子を含んで成り；C3-C10の炭素原子を有するシクロアルキルが好ましく、そしてC3-C6の炭素原子を有するシクロアルキルが特に好ましい。
【００４１】
アリール基は、個々の場合、６〜12個の炭素原子を有する。この基は単環式又は二環式基、例えばナフチル、ビフェニル及び特にフェニルであり得る。
【００４２】
ヘテロアリール基は、個々の場合、５〜18個の環原子、好ましくは５〜10個の環原子、及び特に好ましくは、５〜７個の環原子、及び炭素原子の代わりに、酸素、窒素又は硫黄の群からの１又は複数の同一又は異なったヘテロ原子を含んで成る芳香族環系を包含する。前記基は、単環又は二環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ融合され得る。しかしながら、特に環張力に関して、当業者の観点から気づいているそれらの組合せのみを意味する。
【００４３】
ヘテロアリール環は、置換されていないか、又は１又は複数回、置換され得る。言及され得る例は次のものである：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジニル、及びそれらの基のベンゾ誘導体、例えば１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキセピニル、アゾシニル、インドクジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、等。
【００４４】
ハロゲンとは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
C3-C12−ヘテロシクロアルキル基は、環において少なくとも１つの窒素、酸素及び/又は硫黄により中断され、そして任意には、環において１又は複数の同一の又は異なった-(CO)-, -SO-, 又は-SO2-基により中断され得、そして任意には、環に１又は複数の二重結合を含んで成る、３〜12個の炭素原子、好ましくは３〜10個の炭素原子、及び特に好ましくは３〜６個の炭素原子を含むアルキル環を表す。しかしながら、特に環張に関して、当業者の観点から気づいているそれらの組合せのみを意味する。本発明のC3-C12-ヘテロシクロアルキルは、単環式、又は二環式又は三環式である。言及され得る単環式複素環式化合物の例は次のものである：オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、等。
【００４５】
本出願において使用される場合、“C1-C10-アルキル”の定義に関して、“C1-C10”とは、１〜10個の有限数の炭素原子、すなわち1，２，３，４，５，６，７，８，９又は10個の炭素原子を有するアルキル基を言及する。“C1-C10”の定義は、さらに、あらゆる可能な副範囲、例えばC1-C10, C2-C9, C3-C8, C4-C7, C5-C6, C1-C2, C1-C3, CrC4, C1-C5, C1-C6, C1-C7, C1-C8, C1-C9, C1-C10, 好ましくはC1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 好ましくはC1-C4がまた、前記定義に包含されることを意味するとしても解釈される。
それらと同様に、“C2-C10”とは、例えば“C2-C10-アルケニル”及び“C2-C10-アルキル”の定義に関して、２〜10個の有限数の炭素原子、すなわち2，３，４，５，６，７，８，９又は10個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を言及する。“C2-C10”の定義は、あらゆる可能な副範囲、例えばC2-C10, C3-C9, C4-C8, C5-C7,C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, C2-C7, C2-C8, C2-C9,好ましくはC2-C4がまた、前記定義に包含されることを意味するとして開放される。
【００４６】
さらに、“C1-C6”とは、“C1-C6-アルコキシ”の定義に関して、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち１，２，３，４，５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ基を言及する。“C1-C6”の定義は、あらゆる可能な副範囲、例えばC1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, CrC5, C1-C6; 好ましくはC1-C4がまた、前記定義に包含されることを意味するとして解釈される。
【００４７】
明白に言及されない、本出願における範囲のすべての言及は、例として上記に言及される範囲“C1-C10”、“C2-C10”及び“C1-C6”のように類似して定義される。
用語“１又は複数回”とは、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、“１，２，３，４又は５回、特に１，２，３又は４回、より特定には１，２，又は３回、より特定には１又は２回”を意味するものとして理解される。
【００４８】
異性体とは、同じ分子式であるが、但し異なった化学構造を有する化合物を意味する。一般的に、構成異性体と立体異性体との間は区別される。構成異性体は、同じ分子式を有するが、但しそれらの原子又は原子基の結合のモードを通して異なる。機能的異性体、位置異性体、互変異体又は原子価異性体が本明細書において包含される。立体異性体は基本的に同じ構成（構成）を有し、そして従ってまた、同じ分子式であるが、但し原子の空間的配置を通して異なる。一般的に、形状異性体及び配座異性体は区別される。形状異性体は、結合の分解によってのみ、お互いに転換され得る立体異性体である。それらは、鏡像異性体、ジアステレオマー及びE/Z（シス/トランス）異性体を包含する。鏡像異性体は、像及び鏡像のようにお互いに対して関連し、そしていずれの対称平面も有さない立体異性体である。鏡像異性体でないすべての立体異性体は、ジアステレオマーとして言及される。二重結合のE/Z（シス/トランス）異性体は特殊な場合である。配座異性体は、単結合の変更によりお互い転換され得る立体異性体である。お互いから異性化の型を区別するためには、IUPAC規則、セクションE（Pure Appl. Chem. 45,11-30, 1976）をまた、参照のこと。
【００４９】
本発明の一般式Aを有するキノリン誘導体はまた、可能性ある互変異形を含み、そしてE又はZ異性体、又はキラル中心が存在する場合、又はラセミ体及び鏡像体異性体を含んで成る。後者の中には、二重結合異性体がまた包含される。
【００５０】
本発明のキノリン誘導体はまた、溶媒化合物、特に水和物の形でも存在することができ、それにより、本発明の化合物は、結果的に、極性溶媒、特に水を、本発明の化合物の結晶格子の構造要素として含む。極性溶媒、特に水の割合は理論的比率又はさらに、非理論的比率ででも存在することができる。理論的溶媒化合物及び水和物の場合、半−（hemi-）、半−（semi-）、一、1.5、二、三、四、五、等の溶媒化合物又は水和物がまた示される。
【００５１】
N-酸化物とは、一般式（A）の本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化され得ることを意味する。
【００５２】
酸性機能が存在する場合、適切な塩は、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩、例えば容易に溶解できるアルカリ及びアルカリ土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールの塩である。
【００５３】
塩基性機能が存在する場合、有機及び無機酸の生理学的適合できる塩は、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、蓚酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸及び他のものの塩である。
【００５４】
反応の進行の間、保護基により専有する機能的基が保護され得る。そのような保護基は中でも、エステル、アミド、ケタール/アセタール、ニトロ基、カルバメート、アルキルエーテル、アリールエーテル、ベンジルエーテル又はシリルエーテルであり得る。中でも、シリルエーテルの構成成分として存在する化合物は例えば、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、tert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリエチルシリル（TES）、等である。その調製は、実験セクションに記載される。
【００５５】
一般式Aを有する本発明のキノリン誘導体は、受容体チロシンキナーゼ、特にEphキナーゼを阻害し、それに基づいて、脈管形成、リンパ管形成又は血管形成が関与する障害、血管の障害、身体細胞の過増殖により引起される障害、及び慢性又は急性神経変性障害の処理におけるそれらの効果がもたらされる。従って一般式（A）を有する本発明のキノリン誘導体は薬剤として使用され得る。
処理は好ましくは、ヒト、又は関連する哺乳類種、例えばイヌ及びネコに対して実施される。
【００５６】
脈管形成及び/又は血管形成障害は、阻害されるか（抗脈管形成性）又は促進される（前進性脈管形成性）血管の増殖により処理され得る。抗脈管形成性使用は、例えば腫瘍脈管形成、子宮内膜症、糖尿病関連又は他の網膜症又は年齢関連の黄斑変性において存在する。前進性脈管形成使用は、例えば心筋梗塞、又は脳又は神経外傷の虚血による急性神経変性障害において存在する。
血管障害は、狭窄、動脈硬化、再狭窄、又は炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎を意味する。
【００５７】
過増殖性障害とは、固形腫瘍、非固形腫瘍、又は皮膚における細胞の非癌性過増殖を意味し、ここで固形腫瘍とは中でも、乳、腫瘍、腎臓、肺及び/又は脳の腫瘍を意味する。非固形腫瘍とは中でも、白血病を意味し、そして皮膚における細胞の非癌性過増殖とは、乾癬、湿疹、硬皮症又は良性前立腺肥大を意味する。
慢性神経変性障害とは中でも、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDS−誘発性痴呆症又はアルツハイマー病を意味する。
【００５８】
一般式（A）を有するキノリン誘導体は、オートラジオグラフィー又はPETによる組織における受容体の同定のためのインビトロ又はインビボでの診断のために使用され得る。
前記物質は特に診断目的のために、放射性ラベルされ得る。
【００５９】
薬剤としての本発明にキノリン誘導体の使用のために、それらは医薬製品の形に転換され、前記製品は、活性成分の他に、腸内又は非経口投与のために適切である有機又は無機医薬不活性キャリヤー材料、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含んで成る。医薬製品は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐薬、カプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは、適切な場合、賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変性するための塩、又は緩衝液を含んで成る。
【００６０】
本発明は同様に、それらの医薬製品にも関する。
特に注射用溶液、又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性成分の水溶液が、非経口使用のために適切である。
使用され得るキャリヤーシステムは、界面活性賦形剤、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン酸、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの構成成分である。
【００６１】
タルク及び/又は炭化水素キャリヤー又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉を有する、錠剤、被覆された錠剤又はカプセルが特に経口使用のために適切である。液体形での、例えば溶液（適切な場合、甘味剤が添加される）としての使用がまた適切である。
本発明は同様に、腸内、非経口及び経口投与にも関する。
【００６２】
活性成分の投与量は、投与の経路、患者の年齢及び体重、処理されるべき障害の性質及び重症度、及び類似する要因に依存して変化することができる。毎日の用量は、0.5〜1000mgであり、１度で投与される単一用量としての投与量を複数回の毎日の用量に分けることが可能である。
【００６３】
本発明は同様に、少なくとも１つの一般式（A）のキノリン誘導体、及び適切な場合、適切な配合物質及びキャリヤーを含んで成る、上記障害の処理のための薬剤に関する。
出発化合物の調製についての記載がない場合、それらは、当業者に知られているか、又は既知化合物又は本明細書に記載される方法に類似して調製され得る。本明細書に記載されるすべての反応を、同目的の反応器において又は組合せ操作技法を用いて実施することが、同様に可能である。
【００６４】
異性体の混合物は、従来の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成により、鏡像異性体又はE/Z異性体に分別され得る。
適切な場合、溶液において存在する、等量又は過剰量の塩基又は酸と共に、一般式（A）を有する化合物の溶液を混合し、そして沈殿物を除去するか、又は従来の手段で前記溶液を処理することにより、従来の手段で調製される。
【００６５】
本発明は同様に、本発明のキノリン誘導体の調製方法にも関する。
一般式（A）を有する、本発明のキノリン誘導体の調製のために使用される中間体は、下記一般式（I）〜（V）を有する次の化合物である。
【００６６】
本発明の化合物の調製の一般的記載：
【化４】
2009542584.tif 000006
【００６７】
一般式（A）を有する本発明のキノリン誘導体は、スキーム１に示される経路により調製され得、ここで基Aは例えばハロゲン又は-OS(O)2CnF2n+1（ｎ＝１〜３）であり得、そして基R1がR2は請求項に記載される通りであり、そして基X, Y及びZは一般式（A）におけるのと同じ意味を有する。必要とされる出発材料は、市販のものか、又は文献に開示される方法により、又は文献に開示される方法に類似して、又は下記のようにして調製される。
【００６８】
一般式（I）を有する化合物上へのエチル（エトキシメチレン）シアノアセテートの付加は、一般式（II）を有する化合物を形成する。次に、それらの化合物は、好ましくは熱条件下で、一般式（III ）を有する化合物に環化される（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2815-2828を参照のこと）。それらの環化に酸又はルイス酸を使用することもまた可能である（Monatsh. Chemie 1978, 109, 527を参照のこと）。この場合、同様に形成され得る一般式（IV）の副生成物はこの段階で除去され得る。
【００６９】
次に、一般式（V）を有する化合物が例えば、塩化チオニル又は塩化ホスホリル（A＝Cl）、又はペルフルオロアルキルスルホン酸無水物（A＝ペルフルオロアルキルスルホニル）との反応により調製される（J. Med. Chem. 2005, 48, 1107-1131を参照のこと）。次に、一般式（A）を有する化合物は、アミンの付加により、一般式（V）の化合物から調製され得る。アミンとのカップリングは、酸性、塩基性又は中性条件下で、また適切なリガンドの存在下で遷移金属触媒されたカップリングにより起こることができる（Angew. Chemie 1998, 110, 2154-2177; Angew. Chemie 2000, 112, 4666-4668を参照のこと）。
【００７０】
基X, Y及びZは、適切な場合、さらに変性され得る。中間体にたぶん存在する機能的基、例えばカルボニル基、ヒドロキシ基又はアミノ基は、既知方法により、保護基により、しばらくの間、保護され得る。
アントラニル酸誘導体から出発しての一般式（A）の化合物の他の調製法が文献に記載されている（J. Med. Chem. 2001 , 44, 822-833）。
他方では、例えば自動合成機において同目的の合成により本発明の最終化合物を調製することが、前に記載された反応管理の前、可能である。
【００７１】
一般式（A）に対応する本発明の環システムの例は下記に与えられる：
【化５】
2009542584.tif 000007
【００７２】
【化６】
2009542584.tif 000008
【００７３】
中間体及び一般式（A）の本発明の生成物の調製の実験記載：
一般部分：
LC−MS分析を、次の方法及び計測器を用いて実施した：
LC−MS方法A：
分離は、Micromass/Waters ZQ4000質量分析計にカップリングされたAcquity HPLC (Waters)上で実施された。X-bridge (Waters)カラム（寸法：2.5×50mm、2.7μmのBEH充填材料により充填される）を、分離のために使用した。水/アセトニトリル混合物（それぞれ、0.05％蟻酸と共に）を、1.3ml/分の流速を伴って、移動相として使用した；グラジエント：10〜90％アセトニトリル（1.7分）、90％アセトニトリル（0.2分）、続いて再び10％アセトニトリルでのグラジエント（合計運転時間：2.5分）。UVデータ（200〜400nm）及び質量追跡（160〜800ドルトン；円錐電位20V）を、言及される範囲で記録した。
【００７４】
LC-MC方法B：
データは、Micromass LCZ質量分光計にカップリングされたHP1100 シリーズ（Agilent）のHPLC計測器上で、方法Aに類似して記録された。YMC（Eprogen）カラム（寸法：4.6×33mm、1.5μmのODS II充填剤材料により充填される）を、分類のために使用した。水/アセトニトリル混合物（それぞれ、0.1％蟻酸と共に）を、0.8ml/分の流速を伴って、移動相として使用した；グラジエント：０〜90％アセトニトリル（4.5分）。UV追跡の測定を254nmで行った。
【００７５】
LC−MS方法C：
データは、自動精製機（Waters）上で、方法Aに類似して記録された。X-bridge (Waters)カラム（寸法：4.6×100mm、3.5μmのC18充填材料により充填される）を、分離のために使用した。水/アセトニトリル混合物（それぞれ、0.1％トリフルオロ酢酸と共に）を、1.0ml/分の流速を伴って、移動相として使用した；グラジエント：１〜99％アセトニトリル（10分）。UV追跡の測定を254nmで行った。
化学構造の名称は、IUPAC命名法に従う。
【００７６】
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−アミン１，１−ジオキシドの調製：
最終化合物を、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドから出発して、文献の方法を用いて、５段階で調製することができる（J. Heterocyclic Chem. 2001 , 38, 1025; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1957; Rec. Trav. Chim Pays-Bas 1954, 73, 819）。
【００７７】
【化７】
2009542584.tif 000009
【００７８】
他方では、アミン２を、文献における先例に従ってアセンブルすることができる。４−ニトロフェノールを、J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 498-500に記載のようにして、４−クロロニトロベンゼンから調製する。それから出発して、２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールの存在下での環化により、ベンゾチオフェン構造体をアセンブルすることが可能である（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5395-5399）。
【００７９】
【化８】
2009542584.tif 000010
【００８０】
次に、この手段で生成されたアミンは、スキーム１に記載される反応経路により、一般式（A）の化合物に転換され得る。
【００８１】
【化９】
2009542584.tif 000011
【００８２】
エチル２−シアノ−３−[（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）アミノ]アクリレートの調製：
5g（27.3mモル）の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−アミン１，１−ジオキシドを、アルゴン下で50mlのエタノールに懸濁し、4.62g（１当量、27.3mモル）のエチル２−シアノ−３−エトキシアクリレートを添加し、そしてその混合物を還流下で一晩、加熱した。酢酸エチルを、前記混合物に添加し、そして形成した沈殿物をフリット上で吸引により濾過した。固形物を50℃で1.5時間、真空下で乾燥した。6.87g（81％）の標的化合物を単離し、そしてさらなる精製を伴わないで、次の段階に使用した。
【００８３】
９−オキソ−１，２，６，９−テトラヒドロチエノ[３，２−ｆ]キノリン−８−カルボニトリル３，３−ジオキシドの調製：
1.5g（0.85mモル）のエチル２−シアノ−３−[（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）アミノ]アクリレートを、15mlのDowthermAに懸濁し、そして金属槽において、290℃で約１時間、加熱した。次に、その反応混合物をRTに冷却した。続いて、その混合物をヘキサンと共に混合し、そしてRTで60分間、撹拌し；それにより生成される沈殿物を吸引により濾過し、そしてヘキサンにより洗浄した。836mg（65％）の所望する生成物を、褐色結晶形で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.62 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 7.68 (d, 1 H); 7.99 (d, 1 H); 8.77 (s, 1 H); 13.06 (s, br, 1 H) ppm。
LC-MS (方法A):
生成物の保存時間：0.59分；生成物の質量：m/z＝261（[M+H]+）。
【００８４】
９−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ[３，２−f]キノリン−８−カルボ二トリル３，３−ジオキシドの調製：
100mg（0.38mモル）の９−オキソ−１，２，６，９−テトラヒドロチエノ[３，２−ｆ]キノリン−８−カルボニトリル３，３−ジオキシドを、約130℃の槽温度で２時間、1mlの塩化ホスホリルにおいて加熱した。次に、過剰の塩化ホスホリルを真空下で除去し、そして粗生成物を、追加の精製で伴わないで、次の段階に使用する。
LC−MS（方法C）：
生成物の保持時間：6.78分；生成物の質量：m/z＝326（[M+H]+）。
【実施例】
【００８５】
例１：9-[(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)アミノ]-1 ,2-ジヒドロチエノ[3,2-f]キノリン-8- カルボニトリル 3,3-ジオキシド：
65mg（0.23mモル）の９−クロロ−１，２−ジヒドロチエノ[３，２−f]キノリン−８−カルボニトリル３，３−ジオキシドを、2mlのイソプロパノール中、39mg（1.2当量、0.28mモル）の３−ヒドロキシ−５−メトキシアニリンと共に２時間、還流する。反応の完結の後、粗精製物を水及び飽和塩化アンモニウム溶液と共に混合し、ジクロロメタン/メタノールにより３度、抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。化合物の最終精製をクロマトグラフィーにより行う。20mg（22％）の所望する生成物を得た。
【００８６】
LC−MS方法B：
生成物の保存時間＝1.74分；生成物のMS：m/z＝382（[M+H]+）。
次の化合物を、類似する態様で調製した：
【００８７】
【表１】
2009542584.tif 000012
【００８８】
【表２】
2009542584.tif 000013
【００８９】
下記表に記載される誘導体は、スキーム１に示される反応経路及び上記実験方法に従って調製され得る：
【００９０】
【表３】
2009542584.tif 000014
【００９１】
【表４】
2009542584.tif 000015
【００９２】
【表５】
2009542584.tif 000016
【００９３】
【表６】
2009542584.tif 000017
【００９４】
【表７】
2009542584.tif 000018
【００９５】
【表８】
2009542584.tif 000019
【００９６】
【表９】
2009542584.tif 000020
【００９７】
【表１０】
2009542584.tif 000021
【００９８】
【表１１】
2009542584.tif 000022
【００９９】
【表１２】
2009542584.tif 000023
【０１００】
【表１３】
2009542584.tif 000024
【０１０１】
【表１４】
2009542584.tif 000025
【０１０２】
【表１５】
2009542584.tif 000026
【０１０３】
【表１６】
2009542584.tif 000027
【０１０４】
【表１７】
2009542584.tif 000028
【０１０５】
【表１８】
2009542584.tif 000029
【０１０６】
【表１９】
2009542584.tif 000030
【０１０７】
【表２０】
2009542584.tif 000031
【０１０８】
【表２１】
2009542584.tif 000032
【０１０９】
【表２２】
2009542584.tif 000033
【０１１０】
化合物に対する生物学的試験：
EphB4のための試験システム：
20ng/mlの組換え体EphB4キナーゼ（ProQinase GmbH, Freiburg, Germany）、2.67μg/mlのpolyGluAlaTyr、2μMのATP、 25mMのHEPES (pH7.3)、5mMのMgCl2、2mMのDTT、0.1mMのNaVO4、1%（v/v）のグリセロール、0.02％のNP40、EDTA−フリーのプロテアーゼインヒビター（RocheからのComplete, 50ml中、１の錠剤）の混合物を、20℃で10分間インキュベートした。試験物質を、100％DMSOに溶解し、そして反応の開始の前、体積の0.017倍で導入する。50mMのHepes（pH7.0）、0.2％BSA、0.14μg/mlのPT66-ユーロピウム、3,84μg/mlのSA−XL665、75mMのEDTAの溶液の体積の1.7倍の添加の60分後、その混合物を、Perkin-Elmer Discovery HTRF測定装置で測定する。
【国際調査報告】
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