(57)【要約】  ヌクレオチド−競合逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩ）は次に入ってくるヌクレオチドと競合してＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）の活性部位に結合する。ＮｃＲＴＩ類の活性に対するＲＴ阻害剤耐性突然変異の影響をさらに検討するために、モデル化合物であるＮｃＲＴＩ−１に関する＞６０００の最近の臨床単離体の感受性が測定された。プロファイルされた臨床単離体の８０％より多くがＮｃＲＴＩ−１に関して感受性のままであった（ＦＣ＜４）。３ＴＣ／ＦＴＣとの限定された交差耐性以外は、ＮｃＲＴＩ−１および現在使用されているＲＴ阻害剤の間では交差耐性は観察されなかった。＞１７００のこれらのウイルスの遺伝子型の分析は、活性部位突然変異であるＭ１８４Ｖ＋Ｙ１１５Ｆの組み合わせがＮｃＲＴＩ−１の耐性と最も良く相関関係があった（ＦＣ＝７５）ことを示した。分析はまた、Ｋ６５Ｒ突然変異がＮｃＲＴＩ−１に対する感受性亢進と関係すること並びにそれが２０Ｍ１８４Ｖにより引き起こされた減少した感受性を逆転することも示した。これらの発見はＳＤＭ菌株で確認された。Ｋ６５ＲおよびＭ１８４Ｖ突然変異の間のこの相互関係はＲＴ阻害剤の中で並ぶものがない。野生型ＨＩＶ−１をＮｃＲＴＩ−１の存在下で複製する時には、Ｍ１８４Ｖ＋Ｙ１１５Ｆが選択された。ＮｃＲＴＩ−１およびテノフォビルの両方の存在下では、ＮｃＲＴＩ−１はＫ６５Ｒの選択を妨害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者を処置するための薬品の製造のためのＮｃＲＴＩの使用。
【請求項２】
逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者を処置するための薬品の製造のための、少なくとも１種がＮｃＲＴＩであるＨＩＶ阻害剤の組み合わせの使用。
【請求項３】
ＮｃＲＴＩが式（Ｉ）：
【化１】
2009525310.tif 000013
［式中、
Ｒ１はシアノ、メチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルおよびエチルアミノカルボニルであり、より特にＲ１はシアノ、エチルオキシカルボニルおよびエチルアミノカルボニルであり、さらにより特にＲ１はシアノであり、
Ｒ２は水素、場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、特にＲ２はＣ１−６アルキル、水素、Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｒ３はニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＨｅｔ１であり、特にＲ３はニトロであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルで置換されたＣ１−４アルキルであり、特にＲ４ａおよびＲ４ｂは互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｈｅｔ１は各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオで置換されていてもよいフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり、そして前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分のいずれかは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、特にＨｅｔ１は各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルである］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能な付加塩である請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ２が水素、場合によりＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、フラニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ＮｃＲＴＩが５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルである請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者に有効量のＮｃＲＴＩを投与することを含んでなる該患者の処置方法。
【請求項７】
逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者に有効量の少なくとも１種がＮｃＲＴＩであるＨＩＶ阻害剤の組み合わせを投与することを含んでなる該患者の処置方法。
【請求項８】
ＮｃＲＴＩが５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルである請求項５または６に記載の方法。
【請求項９】
ＮｃＲＴＩに対する耐性を発現させそして特に逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＭ１８４Ｖおよび／またはＹ１１５Ｆ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者に有効量のテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）またはテノフォビル誘導体、特にテノフォビル・ジソプロキシル・フマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＴＤＦ）を投与することを含んでなる該患者の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＩＶウイルス感染症を撲滅するための現在市販されているかまたは開発中の薬品は、例えば逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ類）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ類）およびさらに最近では融合阻害剤の如き種類に属する。ＲＴＩ類は逆転写機構に介在することによりウイルス複製を防止するが、ＰＩ類はウイルスアッセンブリーに介在する。ＲＴ阻害剤はＲＴ酵素と多くの方法で相互作用してその機能を阻害するため、ウイルス複製は妨害され始める。ＰＩ類はウイルスプロテアーゼ酵素の活性部位に結合し、それにより感染性ビリオンの構造的および酵素的成分を製造するために必要な前駆体ポリ蛋白質の分解を阻害する。
【０００３】
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ類）は、細胞内でヌクレオシドトリホスフェート類に転化しそして逆転写酵素による延長ウイルスＤＮＡへの取り込み用の天然ヌクレオシドトリホスフェート類と競合する。これらの化合物を天然ヌクレオシドから区別する化学的修飾がＤＮＡ連鎖終止事象をもたらす。
【０００４】
現在利用可能なＮＲＴＩ類はジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＺＤＶまたはＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、エントリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）を包含する。ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（Ｎ（ｔ）ＲＴＩ）はテノフォビル・ジソプロキシル・フマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＴＤＦ）である。例えば、同定された最初のＨＩＶ  ＲＴ阻害剤の１種であるＡＺＹは細胞キナーゼ類によりトリホスフェート（ＴＰ）に転化される。ＨＩＶ−１  ＲＴは引き続きＡＺＴ−ＴＰをウイルスＤＮＡの構築における効率的な代替基質として使用することが可能である。しかしながら、ＡＺＴ−ＴＰはさらなるＤＮＡ延長用に必要な３’ＯＨを欠いており、それにより取り込み後の成長しているＤＮＡ連鎖の終止を引き起こす。
【０００５】
ＲＴ阻害剤の別の種類は非−ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ類）であるデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＥＦＶ）、およびネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＮＶＰ）である。
【０００６】
ＨＩＶの抑制においては有効であるが、これらの薬品の各々は、単独使用時には、耐性突然変異体の発現に直面する。これが普通は異なる活性特徴を有する数種の抗−ＨＩＶ剤の組み合わせ療法の導入をもたらした。特に「ＨＡＡＲＴ」（高活性抗−レトロウイルス療法）の導入は抗−ＨＩＶ療法における顕著な改良を生じ、ＨＩＶ−関連罹病率および死亡率における大きな減少をもたらした。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ類）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ類）およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ類）の種々の組み合わせを包含する。抗レトロウイルス療法に関する現在の指針は、初期処置用にでも三重組み合わせ療法レジメンを推奨した。しかしながら、現在利用可能な薬品療法のいずれもＨＩＶを完全に根絶しえない。ＨＡＡＲＴでさえ、抗レトロウイルス療法との非−忠実性（ｎｏｎ−ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）および非−持続性のため
に、耐性の発現に直面しうる。これらの場合には、ＨＡＡＲＴはその成分の１種を別の種類の１種により置換することにより再び有効にさせられうる。正しく適用されるなら、ＨＡＡＲＴ組み合わせを用いる処置はウイルスを数十年までの長年にわたりそれがもはやエイズの発生を引き起こし得ないレベルまで抑制しうる。
【０００７】
ＮＲＴＩ類はＨＡＡＲＴ組み合わせの基本的成分である。現在の組み合わせにおいてしばしば使用されるＮＲＴＩは、普通は３ＴＣとまたはＦＴＣと組み合わせた、テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）またはその誘導体であるテノフォビル・ジソプロキシル・フマレート（ＴＤＦ）である。テノフォビル・ジソプロキシル・フマレートまたはテノフォビル・ジソプロキシル・フマレートを含有する薬品組み合わせの使用が、逆転写酵素中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶの選択性を結果として生ずる。
【０００８】
ＨＩＶ  ＲＴ阻害剤の新種に属する一連の化合物は記載されている（非特許文献１、非特許文献２）。それらはＮ（ｔ）ＲＴＩ類とは化学構造、連鎖終止性質の不存在、およびホスホリル化必要性の欠如により、そしてＮＮＲＴＩ類とは作用機構および結合ポケットに関して異なる。それらは天然ｄＮＴＰ基質と競合してＲＴ活性部位に可逆的に結合するため、この種類はヌクレオチド−競合ＲＴ阻害剤（ＮｃＲＴＩ類）と称する。
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｏｃｈｍａｎｓ，Ｄ．，Ｋｅｓｔｅｌｅｙｎ，Ｂ．，Ｍａｒｃｈａｎｄ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ＨＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．１２ｔｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２２−２５，２００５；Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １５６．
【非特許文献２】Ｅｈｔｅｓｈａｍｉ，Ｍ．，Ｄｅｖａｌ，Ｊ．，Ｂａｒｒｙ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−Ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｆｏｒｍ  ａ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｄｅａｄ−Ｅｎｄ−Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＨＩＶ−１  Ｅｎｚｙｍｅ．１３ｔｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ５−８，２００６；Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ，ＵＳＡ．Ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｆ−１０９．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＮｃＲＴＩ類がＫ６５Ｒ突然変異に対する感受性亢進を示しそしてその結果としてこの突然変異を有するＨＩＶに感染した患者を処置するために使用できることが今回見出された。本発明はウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者を処置するためのＮｃＲＴＩ類の使用を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者に有効量のＮｃＲＴＩを投与することを含んでなる該患者を処置する方法に関する。別の面では、逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者に有効量の少なくとも１種がＮｃＲＴＩであるＨＩＶ阻害剤の組み合わせを投与することを含んでなる該患者を処置する方法が提供される。
【００１２】
或いは、別の面では、本発明は逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者を処置するための薬品の製造のためのＮｃＲＴＩの使用を提供する。別の面では、本発明は逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＫ６５Ｒ突然変異を有するＨＩＶに感染した患者を処置するための薬品の製造のための、少なくとも１種がＮｃＲＴＩであるＨＩＶ阻害剤の組み合わせの使用を提供する。
【００１３】
発明の記述
ヌクレオチド−競合逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩ）は、次に入ってくるヌクレオチドと競合してＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）の活性部位に結合する。ＮｃＲＴＩ類は、リボヌクレオチドまたはピロホスフェート感受性ＲＴ阻害剤であることが見出されておりそしてヌクレオシドホスフェートまたはピロホスフェートを存在させてまたは存在させずに試験化合物を酵素ＲＴ阻害試験にかけそして逆転写酵素の阻害において増加を示す化合物を選択することにより同定されうる。
【００１４】
従って、ＮｃＲＴＩ類は、段階：
ａ）少なくとも１つのＨＩＶ  ＲＴ酵素用の鋳型、少なくとも１つのプライマー、少なくとも１つの検出可能なｄＮＴＰ基質、少なくとも１つの試験化合物、少なくとも１つのＲＴ酵素を含んでなり、該ＨＩＶ  ＲＴ酵素が検出可能なｄＮＴＰ基質に入る反応ウエルを準備し、そして鋳型内に入る検出可能なｄＮＴＰ基質の量を測定することによりＲＴ活性を判定し、
ｂ）少なくとも１つのＨＩＶ  ＲＴ酵素用の鋳型、少なくとも１つのプライマー、少なくとも１つの検出可能なｄＮＴＰ基質、少なくとも１つの試験化合物、少なくとも１つのヌクレオシドホスフェートまたは少なくとも１つのピロホスフェート、少なくとも１つのＲＴ酵素を含んでなり、該ＨＩＶ  ＲＴ酵素が検出可能なｄＮＴＰ基質に入る反応ウエルを準備し、そして鋳型内に入る検出可能なｄＮＴＰ基質の量を測定することによりＲＴ活性を判定し、
ｃ）段階ａ）および段階ｂ）で得られるＲＴ活性を比較し、
ｄ）ｂ）で得られるＲＴ阻害活性がａ）で得られたＲＴ阻害活性を超える試験化合物を選択すること
を含んでなり、ここで段階ａ）およびｅ）におけるＨＩＶ  ＲＴ阻害剤の量は同じでありそしてＲＴ活性の増加が測定可能であるような方法により見出されうる。
【００１５】
ＮｃＲＴ類は以下の通りにしても同定されうる：
ａ）ヌクレオシドトリホスフェート以外である試験化合物を準備し、
ｂ）試験化合物を細胞内野生型ＨＩＶウイルス複製試験に付し、
ｃ）試験化合物を細胞内ＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶウイルス複製試験に付し、
ｄ）試験化合物を動力学的逆転写酵素検定にかけそして取り込まれたヌクレオチドに対して競合性である試験化合物を該検定において同定し、
段階ｂ）においても活性であり、段階ｃ）において活性であり且つ段階ｄ）において取り込まれたヌクレオチドに対して競合性であるとして同定される試験化合物を選択する。
【００１６】
ＮｃＲＴＩ類は、特に、導入されたヌクレオチドに対して競合性でもあり且つ前章で記載された通りにして、上記の方法により同定されうるリボヌクレオチドまたはピロホスフェート感受性ＲＴ阻害剤であるとして、同定されうる化合物である。
【００１７】
ＮｃＲＴＩ類は、例えば、国際公開第０４／０４６１６３号パンフレット、国際公開第０５／１１１０３４号パンフレット、国際公開第０５／１１１０３５号パンフレット、国際公開第０５／１１１０４７号パンフレットおよび国際公開第０５／１１１０４４号パンフレットに記載されていた。国際公開第０４／０４６１６３号パンフレットの化合物とある種のＨＩＶ阻害剤との組み合わせは国際公開第０５／１１０４１１号パンフレットに記
載されていた。
【００１８】
本発明における使用のための興味あるＮｃＲＴＩ類は式：
【００１９】
【化１】
2009525310.tif 000002
【００２０】
［式中、
Ｒ１はシアノ、メチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルおよびエチルアミノカルボニルであり、より特にＲ１はシアノ、エチルオキシカルボニルおよびエチルアミノカルボニルであり、さらにより特にＲ１はシアノであり、
Ｒ２は水素、場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、特にＲ２はＣ１−６アルキル、水素、Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｒ３はニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＨｅｔ１であり、特にＲ３はニトロであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルで置換されたＣ１−４アルキルであり、特にＲ４ａおよびＲ４ｂは互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｈｅｔ１は各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオで置換されていてもよいフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり、そして前記のフラニル、チ
エニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分のいずれかは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、特にＨｅｔ１は各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルである］
を有する化合物、並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類である。
【００２１】
Ｒ２が水素、場合によりＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、フラニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物が興味ある。
【００２２】
Ｒ２が場合によりＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そしてＲ４ａおよびＲ４ｂが互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物が特に興味ある。
【００２３】
式（ＩＩ）
【００２４】
【化２】
2009525310.tif 000003
【００２５】
［式中、Ｒ１はＲ１の通りであり、Ｒ３はＲ３の通りであり、そして
Ｒ２は−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、ラジカル
【００２６】
【化３】
2009525310.tif 000004
【００２７】
から選択されるラジカルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ここで
各Ｑ１は独立して直接結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
各Ｑ２は独立してＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルであり、
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄは独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
各Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆは独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、或いはＲ５ｅおよびＲ５ｆは一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価アルカンジイルラジカルを形成することができ、
Ｒ６はＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル−、チオモルホリン−４−イル−であり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８はヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０はＨｅｔ１、Ｈｅｔ２またはラジカル
【００２８】
【化４】
2009525310.tif 000005
【００２９】
であり、
Ｒ１１はアリール、アリールＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｒ５ａＲ５ｂＮ−カルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２であり、
各Ｒ１２は独立してヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、オキソ、スピロ（Ｃ２−４アルカンジオキシ）、スピロ（ジＣ１−４アルキルオキシ）、−ＮＲ５ａＲ５ｂであり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、またはアリールＣ１−４アルキルオキシであり、或いは
Ｒ１３ａはＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリールＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、
各Ｒ１３ｂは水素またはＣ１−４アルキルであり、或いはＲ２は式：
【００３０】
【化５】
2009525310.tif 000006
【００３１】
のラジカルであり、
ここでラジカル（ｂ−３）において−ＣｐＨ２ｐ−中の水素原子の１つおよび−ＣＨ（ＯＲ１４）−ＣｑＨ２ｑ−中のＲ１４の一部でない水素原子の１つは直接結合またはＣ１−４アルカンジイル基により置換されていてもよく、
ｐは１、２または３であり、
ｑは０、１、２または３であり、
各ｍは独立して１〜１０であり、
各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２であり、
Ｒ１５はシアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシ−カルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イル−カルボニル、チオモルホリン−１−イル−カルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルであり、或いはＲ１５はさらにラジカル−ＣＯＯＲ４、または−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ
９Ｒ１０、ラジカル（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）もしくは（ａ−５）から選択されるラジカルで置換されているアリールであってもよく、ここでＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびラジカル（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）は独立して以上で定義された通りであり、
Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは互いに独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、或いはＲ１７ａおよびＲ１７ｂはそれらが結合される窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル環を形成し、
各Ｒ１８は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、
各Ｒ１９は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはラジカル−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルである］
の化合物、並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類も本発明における使用にとって興味ある。
【００３２】
以下の化合物：
【００３３】
【化６】
2009525310.tif 000007
【００３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２は以上で（Ｉ）または（ＩＩ）に関して特定された通りでありそして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｃ−１）
の２価ラジカルを表し、
ここで（ｃ−１）中の水素原子の１、２、３もしくは４個はラジカルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｒ５ｇ）（Ｒ５ｈ）Ｎ−（Ｃ１−４アルカンジイル）−Ｏ−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−４アルカンジイル）−Ｏ−、トリフルオロメチル、シアノ、ラジカル−ＣＯＯＲ４、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−カルボニル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、（Ｒ４ＯＯＣ）−Ｃ１−６アルキル、ラジカル−Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）、ラジカル
【００３５】
【化７】
2009525310.tif 000008
【００３６】
、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｒ５ｇ）（Ｒ５ｈ）Ｎ−（Ｃ１−４アルカンジイル）−Ｎ（Ｒ５ｃ）−、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−４アルカンジイル）−Ｎ（Ｒ５ｃ）−、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−アミノ、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−Ｃ１−４アルキル、アリールにより置換されており、
Ｒ５ｇおよびＲ５ｈは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｑ１およびＲ１１は以上で定義された通りである］
並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類も本発明における使用にとって興味ある。
【００３７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の興味ある亜群は、Ｒ３またはＲ３がニトロである化合物を含んでなる。
【００３８】
（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）により表示される上記化合物のいずれにおいても、Ｒ３またはＲ３で置換されたフェニル部分は、場合によりハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ４、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾ−チエニル、インドリル、イミダゾピリジル、プリニルにより置換されていてもよく、或いはＲ３またはＲ３で置換されたフェニル部分は、場合によりハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ４、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、イミダゾピリジルにより置換されていてもよく、或いはＲ３またはＲ３で置換されたフェニル部分はハロピリジルにより、特に６−クロロ−４−ピリジルにより、置換されていてもよい。
【００３９】
基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルキル」は、炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピルなど、を定義する。基または基の一部としての用語「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素ラジカル、例えば、Ｃ１−４アルキルに関して定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなど、を定義する。
【００４０】
基または基の一部としての用語「Ｃ２−６アルキル」は、炭素数２〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素ラジカル、例えば、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなど、を定義する。
【００４１】
基または基の一部としての用語「Ｃ１−１０アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素ラジカル、例えば、Ｃ１−６アルキルに関して定義された基およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、を定義する。基または基の一部としての用語Ｃ２−６アルケニルは、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有
する炭素数２〜６の直鎖状および分枝鎖状の炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ヘキシ−１−エニル、ヘキシ−２−エニル、ヘキシ−３−エニル、１−メチル−ペント−２−エニルなど、を定義する。
【００４２】
基または基の一部としての用語「Ｃ２−１０アルケニル」は、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状および分枝鎖状の炭化水素ラジカル、例えば、Ｃ２−６アルケニルに関して定義された基およびヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、ヘプト−３−エニル、オクト−１−エニル、オクト−２−エニル、オクト−３−エニル、ノン−１−エニル、ノン−２−エニル、ノン−３−エニル、ノン−４−エニル、デセ−１−エニル、デセ−２−エニル、デセ−３−エニル、デセ−４−エニル、１−メチル−ペント−２−エニルなど、を定義する。用語Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを総称する。
【００４３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを総称する。
【００４４】
アリールは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、特にアリールは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００４５】
種々の複素環類の様々な異性体が明細書を通して使用される定義内に存在しうることに注目すべきである。例えば、オキサジアゾリルは１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルまたは１，２，３−オキサジアゾリルであることができ、同様にチアジアゾリルに関してはそれは１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルまたは１，２，３−チアジアゾリルであることができ、ピロリルは１Ｈ−ピロリルまたは２Ｈ−ピロリルでありうる。
【００４６】
定義で使用されるいずれかの分子部分上のラジカル位置は、それが化学的に安定である限り、そのような部分上のいずれにあってよいことにも注目すべきである。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。
【００４７】
本発明における使用のための化合物の例は、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−イソブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−アリル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−ブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−エチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−ブト−３−エニル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
３−ブロモ−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−シアノメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、５−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、または
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、塩類
である。
【００４８】
特別な化合物は、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル
）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル
である。
【００４９】
特に興味ある化合物は、以下で「ＮｃＲＴＩ−１」と称する５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルであり、その化合物は以下の化学構造：
【００５０】
【化８】
2009525310.tif 000009
【００５１】
により表示される。
【００５２】
興味ある別の化合物は、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、および特に
５−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、または
５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル
である。
【００５３】
興味ある別の化合物は、
８−ブロモ−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
８−モルホリン−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
８−ヒドロキシ−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
８−ヒドロキシ−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
８−メトキシ−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
８−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチルアミノ］−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、または
８−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−オキシ］−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル
である。
【００５４】
興味ある別の化合物は、
８−メトキシ−５−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、または
５−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル
である。
【００５５】
特に興味ある別の化合物は、
１−（４−アセチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル、
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジピリジン−３−カルボニトリル、
７−メトキシ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
である。
【００５６】
上記の化合物は遊離形態でまたは製薬学的に許容可能な付加塩形態として使用することができ、ここで塩類は酸類、例えば、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわち、ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシル−ブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸類、から誘導されうる。本発明における使用のための化合物の特別な群はそれらの化学名により以上で挙げられた化合物の製薬学的に許容可能な付加塩類である。
【００５７】
適用可能な場合には、上記の化合物またはそれらの塩類はラセミ体、立体異性体または立体異性体混合物の形態で使用されうる。
【００５８】
単独でまたは１種もしくはそれ以上の他のＨＩＶ阻害剤と組み合わせてのいずれかで投与されるＮｃＲＴＩは好ましくは適当な製薬学的調剤に調合される。適する調剤は前章で引用された参考文献に記載されている。ＮｃＲＴＩはそのままでまたは塩形態で投与することができ、それはさらに立体異性体または立体異性体混合物の形態で投与することもできる。それはプロ−ドラッグとして投与することもできる。塩類、立体異性体および立体異性体混合物並びにプロ−ドラッグ類も前章で引用された参考文献に記載されている。
【００５９】
別の面では、本発明はテノフォビル（もしくは誘導体、例えばＴＤＦ）および／または３ＴＣで処置されたＨＩＶに感染した患者に有効量のＮｃＲＴＩを投与することを含んでなる該患者を処置する方法を提供する。或いは、本発明はテノフォビル（もしくは誘導体、例えばＴＤＦ）および／または３ＴＣで処置されたＨＩＶに感染した患者を処置するための薬品の製造のためのＮｃＲＴＩの使用を提供する。
【００６０】
図面の説明
図１：１７００より多い臨床ＨＩＶ−１単離体の無作為セットをそれらの遺伝子型に従い６群に分類した。各群に関して、ＮｃＲＴＩ−１に関する中位ＦＣ、四分位数間領域、およびウイルスの数が示されている。ＷＴは位置１８４、１１５または６５における突然変異のないウイルスの群を示す。
図２：ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢから出発するＮｃＲＴＩ−１を用いるインビトロ選択実験。各点は示されたＮｃＲＴＩ−１濃度におけるウイルス突破を表す。回収されたウイルス集団で見られた突然変異パターンが示されている。
【実施例】
【００６１】
実施例１
ＮｃＲＴＩ−１並びに種々のＮ（ｔ）ＲＴＩ類およびＮＮＲＴＩ類に関する６０００より多い最近の臨床ＨＩＶ−１単離体の感受性を評価した。プロファイルされた臨床単離体の８２％はＮｃＲＴＩ−１に関して感受性のままであり（ＥＣ５０における折りたたみ変化（ＦＣ）＜４）、集団の１５．７％は減じられた感受性（ＦＣ４−１０）を示したが、２．３％だけが耐性を示した（ＦＣ＞１０）。ＮｃＲＴＩ−１およびＮＮＲＴＩ類であるＥＦＶまたはＮＶＰの間には交差耐性は観察されず、Ｎ（ｔ）ＲＴＩ類であるＺＤＶ、ＴＤＦ、およびＡＢＣでもなかった。Ｎ（ｔ）ＲＴＩ類である３ＴＣおよびＦＴＣでだけ、限定された交差耐性が検出できた（ピアソン相関関係係数＝０．５６）（表１）。
【００６２】
【表１】
2009525310.tif 000010
【００６３】
６０００の試験された臨床単離体中の１７００より多い無作為セットの遺伝子型の分析（図１）は、突然変異Ｍ１８４Ｖ＋Ｙ１１５Ｆの組み合わせがＮｃＲＴＩ−１に対する耐性と最も相関関係があったこと（ＦＣ＝７５）を示した。Ｍｅｔ１８４およびＴｙｒ１１５がＨＩＶ  ＲＴ活性部位の一部であれば、この発見はＮｃＲＴＩ類に関する機構モデルを強める。
【００６４】
分析はまた、Ｋ６５Ｒ突然変異はＮｃＲＴＩ−１に対する感受性亢進に関係するだけでなくＮｃＲＴＩ−１に関するＨＩＶ−１のＭ１８４Ｖ−誘発性耐性も逆転することを示した。これらの発見は部位特異的突然変異体（ＳＤＭ）菌株で確認された。
【００６５】
Ｋ６５ＲおよびＭ１８４Ｖ突然変異の間のこの相互関係はＲＴ阻害剤の中で並ぶものがない。野生型ＨＩＶ−１をＮｃＲＴＩ−１の存在下で複製する時には、Ｍ１８４Ｖ＋Ｙ１１５Ｆが選択された。ＮｃＲＴＩ−１およびテノフォビルの両方の存在下では、ＮｃＲＴＩ−１はＫ６５Ｒの選択を妨害する。ＮｃＲＴＩ−１活性はＮＮＲＴＩ耐性突然変異の存在によりまたは主要なＮ（ｔ）ＲＴＩで誘発された多剤耐性突然変異パターンであるチミジンに関係する突然変異（ＴＡＭ類）、Ｔ６９挿入複合体、およびＱ１５１Ｍ複合体の存在により影響されない。
【００６６】
臨床単離体での発見は部位特異的突然変異体（ＳＤＭ）菌株において確認された（表２）：
【００６７】
【表２】
2009525310.tif 000011
【００６８】
実施例２
臨床試料から由来する組み換えＨＩＶ−１ウイルスは、ＭＴ４細胞と試料由来ウイルスプロテアーゼおよびＲＴコーディング配列並びにプロテアーゼが欠失されたＨＩＶ−１  ＨＸＢ２−由来プロウイルスクローンおよびＲＴコーディング領域との同時トランスフェクション２。
【００６９】
部位特異的突然変異体ＲＴコーディング配列を、ＨＩＶ−１クローンＨＸＢ２プロテアーゼおよびＲＴコーディング配列を含有するｐＧＥＭベクターからＱｕｉｋＣｈａｎｇｅTM部位特異的突然変異誘発キットおよびＨＰＬＣ−精製されたプライマーを用いることにより作成した。プラスミド類を配列させてそれらが所望する突然変異を含有したことを確認した。プロテアーゼ−ＲＴ欠失ＨＩＶ−１  ＨＸＢ２プロウイルスクローンを用いる突
然変異体プロテアーゼ−ＲＴ配列の組み換えにより突然変異体ウイルス類を作成した２。
【００７０】
ＲＴ阻害剤に対するウイルス菌株をインビトロ選択するために、ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を阻害剤の存在下で（ＥＣ５０の２または３倍で）感染させた。完全なウイルス突破まで、培養物を３〜４日毎に阻害剤の同一濃度において継代培養した。同時に、ウイルスを回収しそしてより高い化合物濃度で新たな選択段階のために使用した。各突破において、回収したウイルスを遺伝子型分類して後天的突然変異を同定した。単独のまたは組み合わせた数種のＲＴ阻害剤に関して、それらの存在下で野生型ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）を複製する時に選択される突然変異を判定した（表３参照）。
【００７１】
【表３】
2009525310.tif 000012
【００７２】
これらの結果は、単独突然変異であるＭ１８４ＶおよびＹ１１５Ｆはそれぞれ５．０および７．９の中程度の折りたたみ変化を示したが、組み合わせは７５のＦＣを生じたことを示す。ＮｃＲＴＩ−１が単一阻害剤として存在する時には、野生型ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢは突然変異であるＭ１８４ＶおよびＹ１１５Ｆを獲得し、臨床単離体およびＳＤＭ類で得られた結果と一致する（図２）。
【００７３】
Ｋ６５Ｒ点突然変異の存在がＮｃＲＴＩ−１に関するＨＩＶ−１の増加した感受性（ＦＣ＝０．４６）を引き起こし、そしてＮｃＲＴＩ感度のＭ１８４Ｖで誘発された減少を逆転する（５．０から０．８９へのＦＣ）。
【００７４】
ＮＮＲＴＩ耐性に関係する突然変異を含有する広範囲の菌株上でＮｃＲＴＩ−１は活性のままであった。主要なＮ（ｔ）ＲＴＩで誘発された多剤耐性突然変異パターン（ＴＡＭ
類、Ｔ６９挿入複合体およびＱ１５１Ｍ複合体）はＮｃＲＴＩ−１活性に影響しない。
【００７５】
３ＴＣまたはＦＴＣがＴＤＦと組み合わされた時には、これまでの発見３に従い、Ｋ６５Ｒ突然変異が選択された。ＮｃＲＴＩ−１をＴＤＦと組み合わせると、長期露呈（１９０日間）後でさえ、Ｋ６５Ｒ突然変異の選択を生じなかった。その代り、ウイルスはＫ７０ＥまたはＫ７０Ｖ突然変異を獲得した。
【００７６】
結論
以上の実験から、以下の結論を引き出すことができる。ＮｃＲＴＩ類に対する減少したおよび増加した感受性と関係する突然変異パターンは現在使用されているＲＴ阻害剤と関係するパターンとは異なる。３ＴＣでは限定された交差耐性だけが検出された。
【００７７】
ＲＴ−活性部位突然変異であるＭ１８４Ｖ＋Ｙ１１５Ｆの組み合わせがＮｃＲＴＩ−１に対する耐性と最も有意に相関関係があった（ＦＣ＝７５）。この組み合わせは、増加する濃度のＮｃＲＴＩ−１の存在下でＨＩＶ−１  ＩＩＩＢを複製する時にも、インビトロ選択される。
【００７８】
Ｍ１８４Ｖが完全な耐性（ＦＣ＞１００）を引き起こす３ＴＣまたはＦＴＣとは異なり、ＮｃＲＴＩ−１感受性に対するＭ１８４Ｖの影響は限定される（ＦＣ＝５．０）。
【００７９】
Ｋ６５Ｒ突然変異はＮｃＲＴＩ−１に対する感受性亢進を引き起こす。さらに、Ｋ６５Ｒの存在はＮｃＲＴＩ感度のＭ１８４Ｖで誘発された減少を逆転する。Ｋ６５ＲおよびＭ１８４Ｖ突然変異の間のこの相互関係はＲＴ阻害剤の中で並ぶものがない。
【００８０】
ＴＤＦと組み合わせる時には、ＮｃＲＴＩ−１はＴＤＦによりＫ６５Ｒの選択を妨害する。これらの実験は、ウイルス類がＴＤＦ耐性の代替経路としてこれまでに示唆された４突然変異であるＫ７０Ｅを獲得したことを示した。
【００８１】
本発明は、ＮｃＲＴＩに対する耐性を発現させたＨＩＶに感染した患者に有効量のテノフォビルまたはテノフォビル誘導体、特にテノフォビル・ジソプロキシル・フマレート（ＴＤＦ）、を投与することを含んでなる該患者を処置する方法にも関する。特にＮｃＲＴＩに対する耐性を発現させた該ＨＩＶは少なくとも１０、または少なくとも２０、または少なくとも約５０、または少なくとも約７５、の折りたたみ変化を示す。より特にＮｃＲＴＩに対する耐性を発現させた該ＨＩＶは逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＭ１８４ＶもしくはＹ１１５Ｆまたは二重Ｍ１８４ＶもしくはＹ１１５Ｆ突然変異を有する。この方法は、ＮｃＲＴＩまたはＮｃＲＴＩ含有組み合わせで予備−処置されそして折りたたみ変化により示されたＮｃＲＴＩに対する耐性を発現させた患者の処置において有用である。これらの患者は該患者に対する有効量のテノフォビルまたはテノフォビル誘導体、特にテノフォビル・ジソプロキシル・フマレート（ＴＤＦ）、で処置することができる。別の面では、本発明はＮｃＲＴＩに対する耐性を発現させたＨＩＶに、特に少なくとも１０、または少なくとも２０、または少なくとも約５０、または少なくとも約７５、の折りたたみ変化を示すＮｃＲＴＩに対する耐性を発現させたＨＩＶに、或いはより特に逆転写酵素をコードするウイルスゲノム中にＭ１８４ＶもしくはＹ１１５Ｆまたは二重Ｍ１８４ＶもしくはＹ１１５Ｆ突然変異を有するＮｃＲＴＩに対する耐性を発現させたＨＩＶに、感染した患者を処置するための薬品の製造のためのテノフォビルまたはテノフォビル誘導体、特にテノフォビル・ジソプロキシル・フマレート（ＴＤＦ）の使用に関する。
【００８２】
この明細書に挙げられた全ての参考文献は引用することにより本発明の内容となる。
【００８３】
参考文献
１  Ｊｏｃｈｍａｎｓ，Ｄ．，Ｋｅｓｔｅｌｅｙｎ，Ｂ．，Ｍａｒｃｈａｎｄ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ＨＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．１２ｔｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２２−２５，２００５；Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １５６．
２  Ｅｈｔｅｓｈａｍｉ，Ｍ．，Ｄｅｖａｌ，Ｊ．，Ｂａｒｒｙ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−Ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｆｏｒｍ  ａ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｄｅａｄ−Ｅｎｄ−Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＨＩＶ−１  Ｅｎｚｙｍｅ．１３ｔｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ５−８，２００６；Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ，ＵＳＡ．Ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｆ−１０９．
３  Ｈｅｒｔｏｇｓ，Ｋ．，ｄｅ  Ｂｅｔｈｕｎｅ，Ｍ．−Ｐ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．Ａ  Ｒａｐｉｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １  Ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９９８：４２；２６９−２７６．
４  Ｓｔｏｎｅ，Ｃ．，Ａｉｔ−Ｋｈａｌｅｄ，Ｍ．，Ｃｒａｉｇ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  Ａｌｏｎｅ
ｏｒ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｂａｃａｖｉｒ  ｏｒ  Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２００４：４８；１４１３−１４１５．
５  Ｌｌｏｙｄ，Ｒ．，Ｈｕｏｎｇ，Ｊ．，Ｒｏｕｓｅ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．ＨＩＶ−１
ＲＴ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｋ７０Ｅ  ａｎｄ  Ｋ６５Ｒ  ａｒｅ  Ｎｏｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ  Ｖｉｒａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  ｗｈｅｎ  Ｂｏｔｈ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  Ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ．４５ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ）：Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １６−１９，２００５；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ＵＳＡ．Ｐｏｓｔｅｒ  Ｈ−１０６６．
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】１７００より多い臨床ＨＩＶ−１単離体の無作為セットをそれらの遺伝子型に従い６群に分類した。各群に関して、ＮｃＲＴＩ−１に関する中位ＦＣ、四分位数間領域、およびウイルスの数が示されている。ＷＴは位置１８４、１１５または６５における突然変異のないウイルスの群を示す。
【図２】ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢから出発するＮｃＲＴＩ−１を用いるインビトロ選択実験。各点は示されたＮｃＲＴＩ−１濃度におけるウイルス突破を表す。回収されたウイルス集団で見られた突然変異パターンが示されている。
【図１】
2009525310.tif 000014
【図２】
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【国際調査報告】
2009525310.tif 000016
2009525310.tif 000017
2009525310.tif 000018
2009525310.tif 000019
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