(57)【要約】  本発明は、反射作用を引き起こす少なくとも１つの介在ニューロンを交絡させる（または抑制する）ように適応される交絡神経電気信号を生成する段階と、被術者に交絡神経電気信号を送り、それにより反射作用を緩和する段階を含む呼吸を制御する方法に関する。一実施形態では、交絡神経電気信号は、標的反射作用（たとえば、気管支狭窄）と関連した少なくとも１つの副交感神経活動電位を交絡させるように適応される。
2009513240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の身体内の反射作用を抑制する方法であって、
身体内の反射作用を引き起こす少なくとも１つの介在ニューロンを抑制するように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、
前記交絡神経電気信号を身体に送る段階とを含む方法。
【請求項２】
前記交絡神経電気信号は身体内の神経系に送られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記交絡神経電気信号は迷走神経に送られる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記交絡神経電気信号は、前記反射作用を引き起こす少なくとも１つの副交感神経活動電位を抑制するように適応されている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反射作用は気管支狭窄を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記交絡神経電気信号は複数の模擬活動電位信号を含み、前記複数の模擬活動電位信号はそれぞれ、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
被術者の呼吸を制御する方法であって、
被術者の身体内の呼吸反射作用を引き起こす少なくとも１つの介在ニューロンを抑制するように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、
前記交絡神経電気信号を被術者の神経系に送る段階とを含む方法。
【請求項９】
前記交絡神経電気信号は迷走神経に送られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記交絡神経電気信号は前記呼吸反射作用を引き起こす少なくとも１つの副交感神経活動電位を抑制するように適応された、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記呼吸反射作用は気管支狭窄を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記交絡神経電気信号は複数の模擬活動電位信号を含み、前記複数の模擬活動電位信号はそれぞれ、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
被術者の喘息の病態を治療する方法であって、
喘息の病態を引き起こす少なくとも１つの異常呼吸信号を抑制するように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、
前記交絡神経電気信号を被術者の神経系に送る段階とを含む方法。
【請求項１５】
前記交絡神経電気信号は迷走神経に送られる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記喘息の病態は、気道過敏症、平滑筋肥大、粘液分泌過多、および炎症誘発サイトカインの分泌過多から成るグループから選択された病態を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記交絡神経電気信号は、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたるに約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
被術者の気管支狭窄を処理する方法であって、
気管支狭窄を引き起こす反射仲介介在ニューロンの少なくとも１つのグループを抑制するように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、
前記交絡神経電気信号を被術者の神経系に送り、それにより前記気管支狭窄が緩和される段階とを含む方法。
【請求項２０】
前記交絡神経電気信号は迷走神経に送られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記交絡神経電気信号は、複数の模擬活動電位信号を含み、前記模擬活動電位信号はそれぞれ、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２２】
前記交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
被術者の呼吸を制御する方法であって、
呼吸器官が変調信号として認識可能な模擬活動電位信号を生成する段階であって、前記模擬活動電位は、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する段階と、
複数の前記模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号を生成する段階と、
前記交絡神経電気信号を被術者の神経系に送る段階とを含む方法。
【請求項２４】
前記交絡神経電気信号は被術者の迷走神経に送られる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
被術者の呼吸を制御する方法であって、
ランダム交絡神経電気信号を生成する段階と、
前記ランダム交絡神経電気信号を被術者の神経系に送る段階と、
を含み、
前記ランダム交絡神経電気は、複数のランダム模擬活動電位信号を含み、前記ランダム模擬活動電位信号はそれぞれ、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する、ところの方法。
【請求項２７】
前記ランダム交絡神経電気信号は被術者の迷走神経に送られる、請求項２９に記載の方法。
【請求項２８】
前記ランダム交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記周波数はランダムに変化する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記周波数は約４０〜４０００Ｈｚの間でランダムに変化する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記第１の領域はランダムに変化する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記ランダム交絡神経電気信号の正規化された正振幅は平均正振幅の約０．９５〜１．０５倍の間でランダムに変化する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記第２の領域はランダムに変化する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記ランダム交絡神経電気信号の正規化された負振幅は平均負振幅の約０．９５〜１．０５倍の間でランダムに変化する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記第１の期間はランダムに変化する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の期間は約０．２５〜５．０ミリ秒の間でランダムに変化する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記第２の期間はランダムに変化する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の期間は約０．２５〜５．０ミリ秒の間でランダムに変化する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ランダム交絡神経電気信号は、ランダムに変化する間隔を間に有する複数の前記ランダム交絡神経電気信号を有する信号列を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記間隔は約０．５〜１．０ミリ秒の間でランダムに変化する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
被術者の呼吸を制御する方法であって、
ランダム交絡神経電気信号を生成する段階と、
被術者の呼吸状態を監視し、呼吸器系の異常機能に応じて少なくとも１つの呼吸器系状態信号を提供する段階と、
呼吸異常を示す呼吸状態信号に応じて前記ランダム交絡神経電気信号を被術者の神経系に送る段階と、
を含み、
前記ランダム交絡神経電気は複数のランダム模擬活動電位信号を含み、前記ランダム模擬活動電位信号はそれぞれ、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを含む、ところの方法。
【請求項４２】
前記ランダム交絡神経電気信号は被術者の迷走神経に送られる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ランダム交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記周波数はランダムに変化する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記周波数は約４０〜４０００Ｈｚの間でランダムに変化する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記正振幅はランダムに変化する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記負振幅はランダムに変化する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記第１の期間はランダムに変化する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記ランダム交絡神経電気信号の前記第２の期間はランダムに変化する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
被術者の呼吸を制御する方法であって、
疑似ランダム交絡神経電気信号を生成する段階と、
前記疑似ランダム交絡神経電気信号を被術者の神経系に送る段階と、
を含み、
前記疑似ランダム交絡神経電気が複数の疑似ランダム模擬活動電位信号を含み、前記疑似ランダム模擬活動電位信号がそれぞれ、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを含む、ところの方法。
【請求項５１】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号は被術者の迷走神経に送られる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記周波数は疑似ランダムに変化する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記周波数は約４０〜４０００Ｈｚの間で疑似ランダムに変化する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号の前記第１の領域は疑似ランダムに変化する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号の正規化された正振幅は平均正振幅の約０．９５〜１．０５倍の間で疑似ランダムに変化する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記疑似ランダムな交絡神経電気信号の前記第２の領域は疑似ランダムに変化する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記第１の疑似ランダム交絡神経電気信号の正規化された負振幅は平均負振幅の約０．９５〜１．０５倍の間で疑似ランダムに変化する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号の前記第１の期間は疑似ランダムに変化する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
前記第１の期間は約０．２５〜５．０ミリ秒の間で疑似ランダムに変化する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号の前記第２の期間は疑似ランダムに変化する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
前記第２の期間は約０．２５〜５．０ミリ秒の間で疑似ランダムに変化する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号は疑似ランダムに変化する間隔を間に有する複数の前記疑似ランダム交絡神経電気信号を有する信号列を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号の前記間隔は約０．５〜１ミリ秒の間で疑似ランダムに変化する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
被術者の呼吸を制御する方法であって、
疑似ランダム交絡神経電気信号を生成する段階と、
被術者の呼吸状態を監視し、呼吸器系の異常機能に応じて少なくとも１つの呼吸器系状態信号を提供する段階と、
呼吸異常を示す呼吸状態信号に応じて前記疑似ランダム交絡神経電気信号を被術者の神経系に送る段階と、
を含み、
前記疑似ランダム交絡神経電気が複数の疑似ランダム模擬活動電位信号を含み、前記疑似ランダム模擬活動電位信号がそれぞれ、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する、ところの方法。
【請求項６６】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号は被術者の迷走神経に送られる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号は約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記周波数は疑似ランダムに変化する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記周波数は約４０〜４０００Ｈｚの間で疑似ランダムに変化する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記疑似ランダムな交絡神経電気信号の前記正振幅は疑似ランダムに変化する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記疑似ランダムな交絡神経電気信号の前記負振幅は疑似ランダムに変化する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記疑似ランダムな交絡神経電気信号の前記第１の期間は疑似ランダムに変化する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記疑似ランダム交絡神経電気信号の前記第２の期間は疑似ランダムに変化する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
複数の模擬活動電位信号を有する交絡神経電気信号であって、前記模擬活動電位信号がそれぞれ、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の第１の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜１０００ｍＶの範囲の第１の負振幅を有する第２の領域と、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数とを有し、前記交絡神経電気信号は、身体に送られたときに身体内の反射作用を引き起こす少なくとも１つの介在ニューロンを抑制するように適応されている交絡神経電気信号。
【請求項７５】
前記交絡神経電気信号は、前記反射作用を引き起こす少なくとも１つの副交感神経活動電位を交絡させるように適応された、請求項７４に記載の交絡神経電気信号。
【請求項７６】
前記反射作用は呼吸反射作用を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記呼吸反射作用は気管支狭窄を含む、請求項７６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年１１月１日に出願された米国特許出願番号第１１／２６４，９３７号の一部継続出願に基づくものであり、この出願は、２００４年５月１３日に出願された米国特許出願番号１１／１２９，２６４の一部継続出願であり、この出願は、２００５年５月１７日に出願された米国特許出願番号１０／８４７，７３８の一部継続出願であり、この出願は、２００３年５月１６日に出願された米国仮出願番号６０／４７１，１０４に基づく。
【０００２】
本発明は、一般に、呼吸を監視しかつ制御するための医療方法およびシステムに関する。より詳細には、本発明は、交絡神経電気信号（confounding neuro-electrical signal）によって呼吸を制御する方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
当該技術分野で周知のとおり、脳は、神経系全体に伝えられる電気信号（即ち、神経信号または活動電位）によって呼吸を調整（または、制御）する。神経系は、２つの構成要素を有し、それは、脳と脊髄からなる中枢神経系と、一般に脳と脊髄の外部にある神経細胞（即ち、ニューロン）と末梢神経からなる末梢神経系である。この２つの神経系は、解剖学的には別々であるが、機能的には互いに繋がっている。
【０００４】
図示したように、末梢神経系は、神経細胞（即ち、ニューロン）とニューロンを支持するグリア細胞（即ち、グリア）で構成される。脳からの信号を伝える活動中のニューロンユニットは、「遠心性」神経と呼ばれる。感知情報または状態情報を脳に伝えるのは「求心性」神経である。
【０００５】
当該技術分野で知られているように、典型的なニューロンは、（ｉ）細胞体、（ｉｉ）樹状突起、（ｉｉｉ）軸索、および（ｉｖ）シナプス前末端の４つの形態学的に定義された領域を含む。細胞体（体（soma））は、細胞の代謝の中心である。細胞体は、細胞の遺伝子を格納する核と、細胞のタンパク質を合成する粗面および滑面小胞体を含む。
【０００６】
細胞体は、一般に、樹状突起と軸索の２つのタイプの派生物（または、突起）を有する。ほとんどのニューロンは、いくつかの樹状突起を有し、そのような突起は、樹状に分岐し、他の神経細胞から信号を受け取るための主な機構として働く。
【０００７】
軸索は、ニューロンの主要な伝導ユニットである。軸索は、短いものは約０．１ｍｍから長いものは約２ｍまでの距離に沿って電気信号を伝えることができる。多くの軸索は、いくつかの枝に分かれており、それにより様々な標的に情報が伝えられる。
【０００８】
軸索の終端の近くで、軸索は、他のニューロンと接触する細い枝に分かれる。接触する箇所はシナプスと呼ばれる。信号を伝える細胞はシナプス前部細胞と呼ばれ、信号を受け取る細胞はシナプス後部細胞と呼ばれる。軸索の枝（即ち、シナプス前末端）上の特殊な突起部分は、シナプス前部細胞内の伝達部位として働く。
【０００９】
ほとんどの軸索は、シナプス後部のニューロンの樹状突起の近くで終端する。しかしながら、伝達は、細胞体で行われることもあるが、頻度は低いもののシナプス後部細胞の軸索の最初の部分または最後の部分で行われることもある。
【００１０】
効率的な呼吸（respiration and breathing）には、多数の神経と筋肉が関係する。呼吸に専ら関わる最も重要な筋肉は横隔膜である。横隔膜は、腹腔から胸腔を分離するシート状筋肉である。
【００１１】
通常の周期的な呼吸の場合、横隔膜は約１ｃｍ動く。しかしながら、強制的な呼吸では、横隔膜は、最大１０ｃｍ動くことができる。左側と右側の横隔神経が横隔膜の動きを活動化する。
【００１２】
横隔膜の収縮と緩和により、正常な安静呼吸中に胸腔内の堆積が７５％変化する。吸息の際に横隔膜の収縮が起こる。呼息は、横隔膜が弛緩しその静止位置に戻るときに行われる。横隔膜および関連する筋肉と構造物のすべての動きは、脳から出る符号化された電気信号によって制御される。
【００１３】
呼吸器系および関連する筋肉構造の詳細は、参照により全体が明示的に本明細書に組み込まれた同時係属出願第１０／８４７，７３８号に説明されている。
【００１４】
呼吸に関係する主要な神経は、第９および第１０脳神経、横隔神経および肋間神経である。舌咽神経（第９脳神経）は、頚動脈小体を刺激し、血液中のＣＯ2レベルを検出する。迷走神経（第１０脳神経）は、喉頭、咽頭、および気管支を含む胸部内臓器からの知覚入力を提供する。横隔神経は、脊髄神経Ｃ３、Ｃ４およびＣ５から出て、横隔膜を刺激する。肋間神経は、脊髄神経Ｔ７〜１１から出て肋間筋を刺激する。
【００１５】
様々な求心性知覚神経繊維は、身体外部の固有のイベントに応じて身体がどのような呼吸を行うべきかの情報を提供する。
【００１６】
重要な呼吸制御は、迷走神経と、神経節内でシナプスを形成する神経前節の神経繊維によって活動化される。神経節は気管支に埋め込まれ、気管支は、交感神経および副交感神経活動でも刺激される。
【００１７】
交感神経部分が、気管支に影響を及ぼすことがなくあるいは呼吸中に管腔（内腔）を拡大してより多くの空気が入るようにし（喘息患者に有効）、一方、副交感神経プロセスが、反対の効果を示し、気管支を収縮させ分泌を高める可能性がある（喘息患者に有害なことがある）ことは詳しく文献に記載されている。
【００１８】
呼吸を制御するために軸索に沿って伝達される電気信号（活動電位と呼ばれる）は、迅速で過渡的な「全か無の」神経インパルスである。活動電位は、一般に、約１００ミリボルト（ｍＶ）の大きさで約１ミリ秒の持続時間を有する。活動電位は、軸索に沿って約１〜１００メートル／秒の範囲の速度で中断や歪みなしに伝わる。このインパルスは、軸索を通るときに連続的に再生成されるので、活動電位の大きさは、軸索の全体に一定のままである。
【００１９】
「神経信号（neurosignal）」とは、多くの活動電位を含む合成信号である。神経信号は、また、適切な臓器機能のための命令セットを含む。したがって、呼吸神経信号は、横隔膜が効率的な換気を行うために筋肉運動の頻度、初期筋張力、程度（または深さ）などに関する情報を含む命令セットを含む。
【００２０】
従って、神経信号または「神経電気符号化信号（neuro-electrical coded signal）」は、完全な臓器機能のための完全な情報セットを含む符号である。本明細書で説明するとき、これらの神経信号が分離された後で、生成された交絡神経電気信号（confounding neuro-electrical signal）（即ち、抑制またはマスキング信号）を生成し被術者（または、患者）に送って、様々な呼吸器系疾患および／またはそれと関連した１つまたは複数の症状を緩和することができる。前述の疾患には、喘息、急性気管支炎および肺気腫があるがこれらに限定されない。
【００２１】
当該技術分野で知られているように、喘息は、多細胞の冗長で自己増幅する気道疾患である。喘息は、一般に、様々な（遺伝的または環境的）病因（例えば、無害な環境抗原（innocuous environmental antigen））から生じる様々な厳しさの慢性炎症によって引き起こされる。喘息の病態は、粘液分泌過多、気道過敏症進平滑筋異常肥大、および気道狭窄を含む。
【００２２】
また、当技術分野当技術で周知のように、前述の病態（または症状）は、呼吸神経信号または神経電気符号化信号によって引き起こされるかまたは悪化する。実際には、前に示したように、副交感神経活動電位は、気管支狭窄を引き起こし粘液分泌を高める可能性がある。
【００２３】
いくつかの事例では、肺の慢性炎症は、無害な抗原がない状態でもいつまでも続くことがある。従って、喘息患者の気道は、ウイルスや何らかの細菌の感染を含む他の環境抗原に過敏な可能性がある。
【００２４】
細胞レベルでは、そのような喘息症状は、下側気道内の無害な抗原（即ち、アレルゲン）による粘膜下のマスト細胞の活動によって生じる。その結果、粘液と体液が溜まり、その後で気管支狭窄が起こる。喘息アレルゲンに対する免疫応答は、ＣＤ４＋Ｔヘルパ２（Ｔｈ２）細胞、好酸球細胞、好中球細胞、大食細胞、およびＩｇＥ抗体によって実現される。これらの効果細胞が、上皮細胞上の接着分子の発現にも影響を及ぼすサイトカインを放出することは驚くべきことではない。
【００２５】
有効な治療なしに、調節不全の喘息性免疫応答における炎症誘発細胞は、一般にサブベースメント膜繊維症（subbasement membrane fibrosis）と呼ばれる気道組織の再構築を開始する。病状が重篤な患者の場合は、病状があまり重篤でない患者よりも末梢気道基質の構造的再構築の頻度が高くなるが、後者は、末梢気道基質の構造的再構築を妨げない。
【００２６】
喘息炎（asthmatic inflammation）は、急性、亜急性、慢性の３つの大きなカテゴリに区別される。急性喘息炎は、気道内への細胞の早期の補充を伴い、一方、亜急性喘息炎は、補充された残留効果細胞が活動化しその結果継続的な炎症が生じることに特徴がある。慢性喘息は、細胞の破損に至る継続的な炎症によって定義される。
【００２７】
喘息表現型は、一般に、症状の発生と喘息性肺炎の重篤さに基づいて区別される。喘息症状は、一般に、寿命における定の段階で発症し、小児喘息、遅発性喘息および職業性喘息の３つの一般的なカテゴリに分類することができる。
【００２８】
小児喘息は、いくつかの異なる因子から発生する場合がある。一般に、小児喘息は、ライノウイルスなどのコビリアル感染（covirial infection）、アレルギーの家族歴、アトピーによって発生することがある。小児喘息では、アトピーは、通常、チリダニ、ペットふけ、菌類などの無害な物質に起因する。
【００２９】
遅発性および職業性喘息は、小児喘息とは異なる特徴を示し、異なる病因を有する可能性が高い。そのような環境における喘息の因果関係は、環境的に無害な抗原に常にさらされることにより生じる場合がある。遅発性喘息と職業性喘息の違いは、一般に、職業性喘息が通常、仕事と関連した特定の抗原にさらされることにより生じることだけである。
【００３０】
呼吸を制御しまた喘息などの呼吸器疾患を治療するために各種の機器、システムおよび方法が開発されてきた。そのようなシステムと方法は、しばしば、身体内に生成される活動電位または波形信号を記録するための装置またはその段階を含む。しかしながら、信号は、一般に、広範囲の処理にかけられ、その後、換気装置などの「機械」装置またはシステムを調整するために使用される。実例は、米国特許第６，３６０，７４０号と第６，６５１，６５２号に開示されたシステムである。
【特許文献１】米国特許第６，３６０，７４０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６５１，６５２号明細書
【００３１】
特許文献１（米国特許第６，３６０，７４０号）では、呼吸支援を提供するシステムおよび方法が開示されている。前述の方法は、患者の呼吸中枢で生成された「呼吸信号」を記録する段階を含む。「呼吸信号」は、筋肉刺激装置または換気装置を制御するために処理され使用される。
【００３２】
特許文献２（米国特許第６，６５１，６５２号）では、睡眠時無呼吸を処理するシステムおよび方法が開示されている。前述のシステムは、神経電気信号を捕捉し呼吸と関係する信号の成分を抽出するように適応される呼吸センサを含む。これらの信号は、同様に、換気装置を制御するために処理され使用される。
【００３３】
前述の特許文献に開示されたシステムと方法およびほとんどの既知のシステムと関連した大きな欠点は、生成され伝えられる制御信号が、一般に「装置によって決定されるもの（device determinative）」であることである。従って、前述の「制御信号」は、身体内で生成された信号と関連しないかまたはその信号を表しておらず、従って送られた場合に呼吸器系の制御または調整に有効でなくなる。
【００３４】
前述のように、多くの事例では、喘息と関連した症状は、神経電気符号化信号、（例えば、副交感神経活動電位）によって引き起こされまたは悪化する。従って、神経伝導を「遮断」または阻止するため、即ち特定の神経による神経電気信号の伝達を遮断するために様々なシステムと方法が使用されてきた。実例は、Kilgoreらによる非特許文献１に開示されている方法である。
【非特許文献１】「Nerve Conduction Block Utilising High-Frequency Alternating Current」vol.42, pp.394-406, Med. Biol. Eng. Comput.(2004)と、Solomonowらによる「Control of Muscle Contractile Force Through Indirect High-Frequency Stimulation」vol.62, pp.71-82, Am. Jour, of Phy. Medicine (1983)
【００３５】
特許文献３（米国特許第６，６８４，１０５号）と特許文献４（出願番号１０／４８８，３３４（公開番号２００４／０２４３１８２  Ａ１））には、神経刺激によって様々な病気を治療するための更に他の方法が開示されている。開示された方法によれば、低周波数（例えば、＜５０Ｈｚ）信号を迷走神経に単方向モードで印加して副交感神経活動電位を「遮断」し、即ち、通常の活動電位が遮断ポイントよりも先に伝播するのを防ぎ、従って指令された作用が起こるのを防ぐ。
【特許文献３】米国特許第６，６８４，１０５号明細書
【特許文献４】米国出願番号第１０／４８８，３３４号明細書（公開番号２００４／０２４３１８２  Ａ１））
【００３６】
前述の神経遮断方法と関連したいくつかの大きな欠点がある。大きな欠点は、この方法が、標的神経を通る信号を完全に遮断することである。従って、この方法論を使用して迷走神経を介して送られる副交感神経活動電位を抑制することにより、この方法は、副交感神経活動電位を完全に遮断し、また呼吸器系を調整するのに極めて重要な更に他の自然生物学的活動電位を遮断できる可能性が高い。
【００３７】
更に他の欠点は、多くの事例において、神経の遮断を実現するために必要な刺激レベルが大きすぎ、有害な副作用を誘発する可能性があることである。
【００３８】
従って、呼吸を制御するために、身体内で生成された神経信号（または、活動電位）を交絡させる（confound）（または、抑制する）ように適応され、かつ気管支狭窄などの呼吸器疾患の症状と関連した交絡神経電気信号（confounding neuro-electrical signal）を生成し身体に送り、それにより症状を緩和する手段を含む方法およびシステムを提供することが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
従って、本発明の目的は、呼吸を制御するための先行技術の方法およびシステムと関連した欠点を克服する呼吸を制御するための方法およびシステムを提供することである。
【００４０】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、身体内で生成され呼吸器疾患の症状と関連した神経信号（または、活動電位）を交絡させ（または抑制し）、それにより症状が緩和されるように適応された交絡神経電気信号を生成し身体に送信する手段を含む方法およびシステムを提供することである。
【００４１】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、身体内で生成される副交感神経活動電位を交絡させるように適応された交絡神経電気信号を生成し身体に送るための手段を含む方法およびシステムを提供することである。
【００４２】
本発明の別の目的は、気管支狭窄と関連した副交感神経活動電位を交絡させるように適応された交絡神経電気信号を生成し迷走神経に送ることによって気管支狭窄を治療する方法およびシステムを提供することである。
【００４３】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、身体内で生成された呼吸器系の制御に効果のある符号化された波形信号に実質的に対応する模擬活動電位信号（simulated action potential signal）を生成する手段を含む方法およびシステムを提供することである。
【００４４】
本発明の別の目的は、身体内で生成された符号化波形信号のデジタル近似に基づく模擬活動電位信号を生成する方法を提供することである。
【００４５】
本発明の別の目的は、生成された模擬活動電位信号に基づいて交絡神経電気信号を生成する方法およびシステムを提供することである。
【００４６】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、身体内で生成され呼吸の制御に有効な波形信号を記録する手段を含む方法およびシステムを提供することである。
【００４７】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、記録された波形信号から身体内で生成された少なくとも１つの符号化波形信号を表す基準呼吸信号（base-line respiratory signal）を生成するように適応された処理手段を有する方法およびシステムを提供することである。
【００４８】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、記録した呼吸の波形信号を基準呼吸信号と比較し、記録した波形信号の関数として呼吸信号を生成するように適応された処理手段を有する方法およびシステムを提供することである。
【００４９】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、呼吸異常を検出する監視手段を有する方法およびシステムを提供することである。
【００５０】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、被術者が無呼吸障疾患を患っているかどうかを検出するセンサを有する方法およびシステムを提供することである。
【００５１】
本発明の別の目的は、呼吸を制御するために、喘息、過度粘液産生、急性気管支炎および肺気腫を含む呼吸器系疾患の治療に容易に使用することができる方法およびシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５２】
以上の目的ならびに以下に述べ明らかになる目的に従って、呼吸を制御する方法は、一実施形態において、一般に、（ｉ）反射作用を引き起こす少なくとも１つの介在ニューロンを交絡させる（confound）（抑制する（suppress））ように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）交絡神経電気信号を被術者に送り、それにより介在ニューロンを抑制する段階とを含む。
【００５３】
一実施形態では、交絡神経電気信号は、標的反射作用（例えば、気管支狭窄）と関連した少なくとも１つの副交感神経活動電位を抑制するように適応される。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、（ｉ）気管支狭窄を引き起こす反射仲介介在ニューロン（reflex mediating interneuron）の少なくとも１つのグループを交絡させる（または、抑制する）ように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）被術者に交絡神経電気信号を送り、それにより気管支狭窄を緩和する段階とを含む、被験者の気管支狭窄を治療（または、抑止（inhibit））する方法が提供される。
【００５５】
本発明の一実施形態において、交絡神経電気信号は、複数の模擬活動電位信号を含み、模擬活動電位信号は、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正電圧を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの負電圧を有する第２の領域とを有する。
【００５６】
一実施形態では、交絡神経電気信号は、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【００５７】
更に他の実施形態によれば、（ｉ）喘息の病態を引き起こす少なくとも１つの異常呼吸信号を抑制するように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）被術者の神経系に交絡神経電気信号を送り、それにより病態が緩和される段階とを含む、被術者の喘息の病態を治療する方法が提供される。
【００５８】
一実施形態において、病態は、気道過敏症（bronchial hyper-responsiveness）、平滑筋肥大、粘液分泌過多、および炎症誘発サイトカインの分泌過多から成るグループから選択される。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、呼吸を制御する方法は、一般に、（ｉ）複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号を生成する段階であって、模擬活動電位信号は、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの正振幅と、２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する段階と、（ｉｉ）交絡神経電気信号を送って呼吸器系を制御する段階とを含む。
【００６０】
一実施形態では、交絡神経電気信号は、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、呼吸を制御する方法は、一般に、（ｉ）約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する模擬活動電位信号を生成する段階と、（ｉｉ）複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉｉ）身体に交絡神経電気信号を送って呼吸器系を制御する段階とを含む。
【００６２】
一実施形態では、交絡神経電気信号は、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【００６３】
別の実施形態において、呼吸を制御する方法は、一般に、（ｉ）複数のランダム模擬活動電位信号を含むランダム交絡神経電気信号を生成する段階であって、ランダム模擬活動電位信号は、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の期間とを有する段階と、（ｉｉ）ランダム交絡神経電気信号を身体に送って呼吸器系を制御する段階とを含む。
【００６４】
一実施形態では、ランダム交絡神経電気信号は、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【００６５】
本発明によれば、ランダム模擬活動電位信号は、ランダムに変化する正振幅、第１の期間、負振幅、および／または第２の期間を有する。
【００６６】
一実施形態では、ランダム交絡神経電気信号は、ランダムに変化する周波数を有する。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、呼吸を制御する方法は、一般に、疑似ランダム交絡神経電気信号を生成する段階であって、疑似ランダム交絡神経電気信号は、複数の疑似ランダム模擬活動電位信号（pseudo-random simulated action potential signal）を含み、疑似ランダム模擬活動電位信号は、同様に、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域とを有する段階と、（ｉｉ）疑似ランダム交絡神経電気信号を身体に送って呼吸器系を制御する段階とを含む。
【００６８】
一実施形態では、疑似ランダム交絡神経電気信号は、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する。本発明によれば、疑似ランダム模擬活動電位信号は、疑似ランダムに変化する正振幅、第１の期間、負振幅および／または第２の期間を有する。
【００６９】
一実施形態では、疑似ランダム交絡神経電気信号は、疑似ランダムに変化する周波数を有する。
【００７０】
本発明の更に他の実施形態において、被術者の呼吸を制御する方法は、一般に、（ｉ）定常状態のランダムまたは疑似ランダムな交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）被術者の呼吸状態を監視し、呼吸器系の異常機能に応じて少なくとも１つの呼吸器系状態信号を提供する段階と、（ｉｉｉ）呼吸困難または呼吸異常を示す呼吸状態信号に応じて定常状態のランダムまたは疑似ランダムな交絡神経電気信号を身体に送る段階を含む。
【００７１】
生成した交絡神経電気信号は、被術者の迷走神経に送られることが好ましい。
【００７２】
本発明の更に他の実施形態において、複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号が提供され、模擬活動電位信号は、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅を有する第１の領域と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域と、約０．５〜４ｋＨｚの範囲の周波数とを有し、交絡神経電気信号は、身体に送られたときに身体内に反射作用を引き起こす少なくとも１つの介在ニューロンを抑制するように適応される。
【００７３】
一実施形態では、交絡神経電気信号は、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【００７４】
更に他の特徴および利点は、添付図面に示したような本発明の好ましい実施形態の以下のより詳しい説明から明らかになるであろう。図面において、類似の参照文字等は、図面全体にわたって同じ部分または要素を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
本発明を詳細に説明する前に、本発明が、具体的に例示した装置、システム、構造または方法に限定されず、従って当然ながら様々な変形を有することができることを理解されたい。従って、本発明を実施する際に、本明細書に記載したものと類似または等価ないくつかの装置、システムおよび方法を使用することができるが、本明細書では好ましい材料および方法を説明する。
【００７６】
また、本明細書で使用する用語は、本発明の特定の実施形態を説明するためのものであり、限定しようとするものではないことを理解されたい。
【００７７】
特に断らない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、本発明が関係する技術分野の当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。
【００７８】
更に、本明細書の以上または以下に記載した全ての出版物、特許、および特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【００７９】
最後に、本明細書および特許請求の範囲で使用されるとき、内容によって特に断らない限り、複数の対象を含む。従って、例えば、「交絡神経電気信号（a confounding neuro-electrical signal）」を参照するときは、２つ以上のそのような信号が含まれ、「呼吸器疾患（a respiratory disorder）」を参照するときは、２つ以上のそのような疾患が含まれる。
【００８０】
定義
用語「呼吸器系」は、本明細書で使用されるとき、横隔膜、肺、鼻、喉、喉頭、気管および気管支を含む呼吸機能に役立つ臓器およびこれらと関連した神経系を限定なしに意味する。
【００８１】
用語「呼吸」は、本明細書で使用されるとき、呼吸プロセスを意味する。
【００８２】
用語「呼吸器系疾患」、「呼吸器疾患」および「逆呼吸イベント（adverse respiratory event）」は、本明細書で使用されるとき、正常な呼吸プロセスを妨げる呼吸器系の機能障害を意味する。そのような機能障害は、粘液分泌過多、気道過敏症（bronchial hyper-responsiveness）、平滑筋肥大、および気道狭窄または閉塞を含む多数の既知の因子およびイベントによって引き起こされることがある。
【００８３】
用語「喘息」は、本明細書で使用されるとき、平滑筋肥大、気道狭窄または閉塞、粘液分泌過多、あるいは気道過敏症のうちの少なくとも１つを特徴とする呼吸器系疾患を意味する。
【００８４】
用語「神経系」は、本明細書で使用されるとき、脊髄、延髄、橋、小脳、中脳、間脳および大脳半球を含む中枢神経系と、ニューロンとグリアを含む末梢神経系を意味する。
【００８５】
用語「神経叢（plexus）」は、本明細書で使用されるとき、中枢神経系の外にある神経繊維の分枝またはもつれ（tangle）を意味する。
【００８６】
用語「神経節（ganglion）」は、本明細書で使用されるとき、中枢神経系の外にある経細胞体群を意味する。
【００８７】
用語「波形」と「波形信号」は、本明細書で使用されるとき、神経符号（neurocode）、神経信号およびその成分とセグメントを含む、自然に身体（人間と動物）内で生成され身体内のニューロンによって伝えられる合成電気信号を意味する。
【００８８】
用語「疑似ランダム」は、本明細書で「交絡神経電気信号」と関連して使用されるとき、振幅、出現頻度、周期（または、周波数セグメント）、信号間隔、またはこれらの任意の組み合わせにおいて予め決定されるかまたは計算された変動を有する生成された神経電気信号および／またはその列（train）を意味する。
【００８９】
用語「ランダム」は、本明細書で「交絡神経電気信号」と関連して使用されるとき、振幅、出現頻度、周期（または、周波数セグメント）、信号間隔、またはこれらの任意の組み合わせにおいて変動を有する生成神経電気信号および／またはその列（train）を意味し、それにより変動の大きさは、電子部品の熱雑音などの真にランダムなイベントによって決定される。
【００９０】
用語「交感活動電位（sympathetic action potential）」は、本明細書で使用されるとき、手段、自律神経系（automic nervous system）の交感神経繊維によって送られ、分泌を抑制しまた平滑筋の緊張と収縮を抑える（例えば、気管支拡張）傾向がある神経電気信号を意味する。
【００９１】
用語「副交感神経活動電位」は、本明細書で使用されるとき、自律神経系の副交感神経繊維によって送られ、分泌を誘導しまた平滑筋の緊張と収縮を高める（例えば、気管支狭窄）傾向がある神経電気信号を意味する。
【００９２】
用語「異常呼吸信号（abnormal respiratory signal）」は、本明細書で使用されるとき、気道過敏症（または、狭窄）、平滑筋肥大、粘液分泌過多、および炎症誘発サイトカインの分泌過多を限定なしに含む喘息の病態（または、症状）を誘発する電気信号（即ち、呼吸神経信号）またはその構成要素を意味する。従って、用語「異常呼吸信号」は、「副交感神経活動電位」を含むことができる。
【００９３】
用語「模擬活動電位信号（simulated action potential signal）」は、本明細書で使用されるとき、呼吸器系を含む身体臓器機能の調節に有効な生成された神経電気信号を意味する。本発明の一実施形態において、「模擬活動電位信号」は、第１の期間に正電圧（または、電流）と第２の期間に負電圧を示す二相信号を含む。従って、用語「模擬活動電位信号」は、方形波信号、修正方形波信号および周波数変調信号を含む。
【００９４】
本発明の一実施形態において、「模擬活動電位信号」は、実質的に「波形信号」に対応する神経電気信号またはその成分を含む。
【００９５】
用語「交絡させる（confound）」、「無効にする（over-ride）」、「混乱させる（confuse）」、「抑制する（suppress）」および「マスクする」は、本明細書で波形信号、神経電気信号、および／または活動電位（例えば、交感および副交感神経活動電位）と関連して使用されるとき、反射作用を通常引き起こす介在ニューロンの有効性を低下させるか身体がそのような介在ニューロンを無視するようにすることを意味する。
【００９６】
用語「交絡神経電気信号（confounding neuro-electrical signal）」は、本明細書で使用されるとき、神経上の感覚信号または効果信号（effector signal）を模倣し、それにより反射作用の解釈と達成に通常かかわる介在ニューロンが、期待通りの反射を達成しない電気信号を意味する。従って、「交絡神経電気信号」は、「無効化信号（over-riding signal）」、すなわち介在ニューロンを交絡させるか混乱させ、それにより標的効果信号を抑制する信号を含むことができる。
【００９７】
用語「信号列」は、本明細書で使用されるとき、前に定義した「模擬活動電位信号」や「交絡神経電気信号」などの複数の信号を含む合成信号を意味する。
【００９８】
特に断らない限り、本発明の交絡神経電気信号は、被術者に連続的または所定（即ち、所定の定常状態または可変）の間隔で送られるように設計され適応される。
【００９９】
用語「標的ゾーン」は、本明細書で使用されるとき、電気信号の印加によって、標的神経に信号を直接印加（または、伝導）することなく所望の神経制御を行うことができる神経系の一部分に近い身体部位を限定なしに意味する。
【０１００】
用語「患者」と「被術者」は、本明細書で使用されるとき、人間と動物を意味する。
【０１０１】
本発明は、呼吸を制御するための先行技術の方法およびシステムと関連した短所と欠点を実質的に減少させるかまたはなくす。当業者に容易に明らかになるように、以下に詳細に述べる本発明の方法およびシステムは、多数の呼吸器疾患、特に喘息の治療に容易かつ有効に使用することができる。
【０１０２】
前述のように、喘息は、基本の症状と別個の症状の２つの症状を特徴とする呼吸器疾患である。第１の症状は、気管支と細気管支の内側にある平滑筋組織の収縮による気道狭窄である。これは、気管支の内側にある知覚神経によって引き起こされる過敏な反射によるものと考えられる。
【０１０３】
当該技術分野で既知のように、知覚神経信号は、肺に神経を分布させる迷走神経内にある神経節の介在ニューロンによって局所的に調停される反射ループと、脳幹内にある介在ニューロンによって調停される大きな反射ループを作動させる。この過敏な反射は、正常な呼吸を妨げる狭窄と粘液分泌を引き起こし、また生命を脅かすほど深刻になる可能性がある。
【０１０４】
第２の喘息症状は、気道の炎症を特徴とし、この症状は、同じように、前述の知覚神経信号トリガまたは吸入剤によるアレルギー反応によって、あるいは呼吸器感染症の結果として引き起こされる場合がある。
【０１０５】
以下に詳細に述べるように、本発明の方法およびシステムは、呼吸器疾患および／またはそれと関連した被術者の症状、特に、反射作用の解釈と達成に通常有効な介在ニューロンを無効にするか抑制するか混乱させるように適応された交絡神経電気信号を被術者に送り、それにより予期される反射を引き起こさないようにすることによって喘息と関連した症状を緩和することを対象とする。本発明の一実施形態では、交絡神経電気信号は、標的反射作用（例えば、気管支狭窄）と関連した少なくとも１つの副交感神経の効果信号を交絡させるように適応される。
【０１０６】
従って、本発明の一実施形態において、被術者の呼吸を制御する方法は、反射作用を引き起こす少なくとも１つの介在ニューロンを交絡させる（または、抑制する）ように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）被術者に交絡神経電気信号を送り、それによって介在ニューロンが抑制される段階とを含む。
【０１０７】
次に図１Ａと図１Ｂを参照すると、人間（および、動物）の横隔膜の遠心性活動(efferent operation)に有効な典型的な波形信号（または、神経信号）１１が示されている。図１Ａは、間隔（即ち１２Ａ、１２Ｂ）を有する３つの信号バーストまたはセグメント１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃを示し、図１Ｂは、信号セグメント１０Ｂの拡大図を示す。当該技術分野で周知のとおり、間隔は、低い強度（または、振幅）の活動電位および／または周波数の領域を含むことができる。前述の信号は、頚椎と横隔膜の間に延びる横隔神経を通る。
【０１０８】
前述したように、信号１１は、周波数、初期の筋肉張力、筋肉運動の程度（または、深さ）など、呼吸と関係する符号化情報を含む。信号は、また、気管支狭窄と粘液分泌を含む様々な交感および副交感神経活動と関係する符号化情報（即ち、制御）を含む。
【０１０９】
図１Ｂに示したように、信号セグメント１０Ｂ（並びに、信号セグメント１０Ａ、１０Ｃおよび間隔１２Ａ、１２Ｂ）は、複数の活動電位１３を含む。当該技術において周知のように、活動（例えば、筋収縮）を引き起こす神経信号の正味強度は、標的筋肉に送られるいくつかの活動電位の関数である。従って、キャリア強度は、信号の周波数である。
【０１１０】
神経信号に含まれ神経信号によって伝えられる符号化情報（即ち、複数の活動電位）は、周波数の変調またはその関数で実施される。従って、符号化情報を読み取り解釈するために、標的臓器または器官は、信号セグメントまたはバーストの間隔（例えば、１２Ａ、１２Ｂ）を含む神経信号全体にわたる周波数の変調を読み取ることができなければならない。
【０１１１】
また、当該技術分野で知られているように、波形信号または生物学的活動電位は、一般に、０ｍＶから１００ｍＶまで指数関数的に上昇し、次に約−３５ｍＶの負電圧まで指数関数的に減衰し、次に徐々にゼロ電圧に戻り、これらは全て、約１ミリ秒の間隔にわたって起こる。
【０１１２】
ニューロンは、負電圧がゼロ電圧の基準近くに戻るまで別の活動電位を生成できない。従って、単一ニューロンが始動できる最高速度は、毎秒１０００〜２０００回である。
【０１１３】
従って、本発明の一実施形態では、活動電位のデジタル近似を使用して模擬活動電位を生成する。本発明によれば、近似の第１の部分は、電極近くの軸索膜の脱分極（depolarization）を引き起こすのに十分な振幅の正の好ましくは矩形電圧（または、電流）パルスを含み、このパルスのすぐ後には、刺激電極近くの軸索の再分極を容易にするのに十分な負電圧（または、電流）を含む第２の部分が続くことが好ましい。デジタル近似の正部分と負部分の持続時間は、常に、生物学的活動電位と同じ大きさ、即ち０．５〜１．５ミリ秒である。
【０１１４】
出願人は、前述の活動電位のデジタル近似と小振幅の刺激を使用することにより、神経の飽和または遮断が防止され、同時に、前の記録に基づくイネーブリングコマンドあるいは前の記録された信号を抑制しかつ／または使用不能にする交絡神経電気信号（後述する）の導入が可能になることを発見した。
【０１１５】
次に図２を参照すると、本発明の模擬活動電位信号１６の一実施形態が示されている。図２に示したように、模擬活動電位信号１６は、修正された実質的に方形波信号を含む。本発明によれば、模擬活動電位信号１６は、第１の期間（Ｔ1）で正電圧（Ｖ1）を有する正電圧領域１７と、第２の期間で負電圧（Ｖ2）を有する負電圧領域１８（Ｔ2）を有する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態において、正電圧（Ｖ1）は、約１００〜２０００ｍＶの範囲、より好ましくは約７００〜９００ｍＶの範囲、更に好ましくは約８００ｍＶである。第１の期間（Ｔ1）は、約１００〜４００μ秒の範囲、より好ましくは約１５０〜３００μ秒の範囲、更に好ましくは約２００μ秒である。負電圧（Ｖ2）は、約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲、より好ましくは約−３５０ｍＶ〜−４５０ｍＶの範囲、更に好ましくは約−４００ｍＶである。第２の期間（Ｔ2）は、約２００〜８００μ秒の範囲、より好ましくは約３００〜６００μ秒の範囲、更に好ましくは約４００μ秒である。
【０１１７】
当業者に理解されるように、印加電圧の実効振幅は、使用する電極、電極の配置、および神経の準備（preparation）を含むいくつかの因子の強い関数である。
【０１１８】
従って、模擬活動電位信号１６は、好ましくは実質的にゼロに等しい直流成分信号を示す二相信号、即ち実質的に正と負の矩形波電圧（または電流）の実質的に連続したシーケンス（または、バースト）を含む。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態において、模擬活動電位信号１６は、実質的に、身体（人間および／または動物）内で自然に生成される活動電位信号に対応するかまたはその活動電位信号を表す。
【０１２０】
本発明によれば、本発明の模擬活動電位信号は、本発明の交絡神経電気信号を生成するために使用される。従って、本発明の一実施形態では、交絡神経電気信号は、複数の模擬活動電位信号からなる。
【０１２１】
交絡神経電気信号は、約０．５〜４ｋＨｚの範囲、より好ましくは約１〜２ｋＨｚの範囲の繰返し率または周波数を有することが好ましい。更に好ましくは、周波数は、約１．６ｋＨｚである。
【０１２２】
当業者によって容易に理解されるように、いくつかの例では、生成された交絡神経電気は、身体内で自然に生成された少なくとも１つの神経信号（または、波形信号）に対応することができる。
【０１２３】
本発明によれば、本発明の交絡神経電気信号が標的神経、例えば迷走神経に送られるとき、交絡神経電気信号は、神経上の感覚または効果信号を模倣し、それにより信号は抑制されるかマスクされる。この現象を図３Ａと図３Ｂに示す。
【０１２４】
最初に図３Ａを参照すると、典型的な神経信号１４が示されている。神経信号１４は、信号セグメント１０Ｄ、１０Ｅおよび１０Ｆおよび間隔１２Ｃおよび１２Ｄを含む。図３Ａに示したように、各セグメント１０Ｄ〜１０Ｆと間隔１２Ｃ、１２Ｄは、複数の活動電位１３を含む。
【０１２５】
次に図３Ｂを参照すると、信号１４と、信号１４と同時に送られる交絡神経電気信号１５の図が示される。当業者によって理解されるように、信号１４はまだ送られているが、身体、即ち標的臓器は、信号間隔１２Ｃ、１２Ｄで組み込まれた符号化情報を読み出したり解釈したりすることができない。その理由は、標的臓器が、その周波数変調を読み取ることができないからである。これにより、信号１４は、抑制またはマスクされ、従って反射作用を起こすことができない。
【０１２６】
出願人は、神経本体を横切る自然発生した活動電位が、一般に、振幅や周波数などの可変パラメータを示すことを確認した。前述の現象を図４から図６に示す。
【０１２７】
最初に図４を参照すると、自発呼吸中のネズミの横隔神経から得た神経信号（または、波形信号）１９の実例が示されている。データ収集率は、約５０ｋＨｚであり、それにより例示した信号１９の周期は約０．５秒である。
【０１２８】
図５は、間隔が約５．０ミリ秒の信号１９の拡大図である。
【０１２９】
次に、図６には、図４に示した神経信号１９の周波数分布（または、内容）が示されている。信号１９が約５００Ｈｚから３０００Ｈｚ以上の実質的にすべての周波数を示すことが分かる。これにより、不規則な間隔、即ち信号間にランダムまたは疑似ランダムな間隔で生じる複数の拍動性イベントの存在が確立される。
【０１３０】
従って、本発明の一実施形態において、交絡神経電気信号は、複数の「ランダム模擬活動電位信号」を有するランダム交絡神経電気信号を含む。本発明によれば、ランダム模擬活動電位信号は、ランダムに変化する正電圧（Ｖ1）または振幅および／または第１の期間（Ｔ1）、および／または負電圧（Ｖ2）または振幅および／または第２の期間（Ｔ2）を有することができる。
【０１３１】
ランダム交絡神経電気信号は、また、ランダムに変化する周波数および／または信号間の間隔または休眠期間を有することができる。
【０１３２】
従って、一実施形態において、ランダム模擬活動電位信号は、ランダムに変化する正振幅（Ｖ1）を有する模擬活動電位信号を含む。別の実施形態では、ランダム模擬活動電位信号は、ランダムに変化する負振幅（Ｖ2）を有する模擬活動電位信号を含む。別の実施形態では、ランダム模擬活動電位信号は、ランダムに変化する第１の期間（Ｔ1）を有する模擬活動電位信号を含む。別の実施形態では、ランダム模擬活動電位信号は、ランダムに変化する第２の期間（Ｔ2）を有する模擬活動電位信号を含む。
【０１３３】
ランダム模擬活動電位信号の正規化した正振幅は、平均正振幅の約０．５〜１．５倍、より好ましくは約０．９５〜１．０５倍の間でランダムに変化することが好ましい。同様に、正規化した負振幅は、平均負振幅の約０．５〜１．５倍、より好ましくは約０．９５〜１．０５倍の間でランダムに変化することが好ましい。
【０１３４】
ランダム模擬活動電位信号の周期（Ｔ1）と（Ｔ2）は、約０．２５〜５．０ミリ秒の間、より好ましくは０．５〜１．０ミリ秒の間でランダムに変化することが好ましい。
【０１３５】
ランダム交絡神経電気信号の周波数は、約４０〜４０００Ｈｚの間、より好ましくは約１０００〜２０００Ｈｚの間でランダムに変化することが好ましい。
【０１３６】
当業者によって理解されるように、振幅、周期、周波数、および信号間隔（後述する信号列間隔を含む）における前述のランダムな変化は、本明細書に記載した制御システムの回路に組み込まれたランダムノイズ発生器によって決定することができる。
【０１３７】
本発明の別の実施形態では、交絡神経電気信号は、複数の「疑似ランダム模擬活動電位信号」を有する疑似ランダム交絡神経電気信号からなる。本発明によれば、疑似ランダム模擬活動電位信号は、疑似ランダムに変化する正電圧（Ｖ1）または振幅および／または第１の期間（Ｔ1）、および／または負電圧（Ｖ2）または振幅および／または第２の期間（Ｔ2）を有することができる。
【０１３８】
疑似ランダム交絡神経電気信号は、また、疑似ランダムに変化する周波数およびまたは信号間の間隔または休止時間を有することができる。
【０１３９】
従って、一実施形態において、疑似ランダム模擬活動電位信号は、正振幅（Ｖ1）の疑似ランダム変化を有する模擬活動電位信号を含む。別の実施形態では、疑似ランダム模擬活動電位信号は、負振幅（Ｖ2）の疑似ランダム変化を有する模擬活動電位信号を含む。別の実施形態では、疑似ランダム模擬活動電位信号は、第１の期間（Ｔ1）に疑似ランダム変化を有する模擬活動電位信号を含む。別の実施形態では、疑似ランダム模擬活動電位信号は、第２の期間（Ｔ2）に疑似ランダム変化を有する模擬活動電位信号を含む。
【０１４０】
疑似ランダム模擬活動電位信号の正規化された正振幅は、平均正振幅の約０．５〜１．５倍、より好ましくは平均正振幅の約０．９５〜１．０５倍の間で疑似ランダムに変化することが好ましい。同様に、疑似ランダム模擬活動電位信号の正規化された負振幅は、平均負振幅の約０．５〜１．５倍、より好ましくは約０．９５〜１．０５倍の間で疑似ランダムに変化することが好ましい。
【０１４１】
周期（Ｔ1）と（Ｔ2）は、約０．２５〜５．０ミリ秒の間、より好ましくは約０．５〜１．０ミリ秒の間で疑似ランダムに変化することが好ましい。
【０１４２】
疑似ランダム交絡神経電気信号の周波数は、約４０〜４０００Ｈｚの間、より好ましくは約１０００〜２０００Ｈｚの間で疑似ランダムに変化することが好ましい。
【０１４３】
当業者によって理解されるように、振幅、周期、周波数および信号間隔（後述する信号列間隔を含む）における前述の疑似ランダム変化は、本明細書に記載した制御システムの回路に組み込まれた疑似ランダム信号発生器によって決定することができる。
【０１４４】
示したように、定常状態のランダムおよび疑似ランダム模擬活動電位信号は、定常状態、ランダムおよび疑似ランダム交絡神経電気信号、または本発明の「信号列」を構成するために使用され、この信号列は、複数の定常状態模擬活動電位信号、ランダム模擬活動電位信号および／または疑似ランダム模擬活動電位信号からなる。
【０１４５】
本発明によれば、前述の交絡神経電気信号または信号列は、模擬活動電位信号および／またはランダム模擬活動電位信号および／または疑似ランダム模擬活動電位信号の間に、実質的に均一なランダムに変化しかつ／または疑似ランダムに変化する介在休止時間（例えば、ゼロの電圧と電流）を含むことができる。信号列は、また下側振幅、周波数信号セグメント（即ち、活動電位）および／または介在する補足信号のうちの１つまたは複数の領域を含むことができる。
【０１４６】
従って、一実施形態において、ランダムに変化する間隔（即ち、休止時間）を間に有する複数の模擬活動電位信号からなるランダム交絡神経電気信号が提供される。別の実施形態では、ランダム交絡神経電気信号は、ランダムに変化する間隔（即ち、休止時間）を間に有する複数のランダム模擬活動電位信号からなる。
【０１４７】
好ましくは、模擬活動電位信号（および、ランダム模擬活動電位信号）の間隔は、約０．２５〜５．０ミリ秒の間、より好ましくは約０．５〜１．０ミリ秒の間でランダムに変化する。
【０１４８】
更に別の実施形態において、ランダム交絡神経電気信号は、実質的に均一またはランダムな間隔を有する複数のランダム交絡神経電気信号からなる。当業者によって理解されるように、ランダム交絡神経電気信号の間隔は、数ミリ秒から数秒、例えば０．３ミリ秒〜１０秒でよい。本発明の一実施形態では、ランダム交絡神経電気信号の間隔は、約０．４〜２．０ミリ秒の範囲、より好ましくは約０．５〜０．８ミリ秒の範囲にある。
【０１４９】
少なくとも本発明の一実施形態によれば、ランダム交絡神経電気信号の間隔は、約０．４〜２．０ミリ秒の間でランダムに変化することが好ましい。より好ましくは、ランダム交絡神経電気信号の間隔は、約０．５〜０．８ミリ秒の間でランダムに変化することが好ましい。
【０１５０】
別の実施形態では、信号間の間隔（即ち、休止時間）に疑似ランダム変化を有する複数の模擬活動電位信号をからなる疑似ランダム交絡神経電気信号が提供される。別の実施形態では、疑似ランダム交絡神経電気信号は、信号間の間隔の疑似ランダム変化を有する複数の疑似ランダム模擬活動電位信号からなる。
【０１５１】
模擬活動電位信号（および、疑似ランダム模擬活動電位信号）の間隔は、約０．２５〜５．０ミリ秒の間、より好ましくは約０．５〜１．０ミリ秒の間で疑似ランダムに変化することが好ましい。
【０１５２】
更に別の実施形態では、疑似ランダム交絡神経電気信号は、実質的に均一または疑似ランダムな間隔を間に有する複数の疑似ランダム交絡神経電気信号からなる。本発明によれば、疑似ランダム交絡神経電気信号の間隔は、同様に、約０．００２〜０．３３秒の範囲、より好ましくは約０．００８〜０．０１秒の範囲にある。本発明の一実施形態では、疑似ランダム交絡神経電気信号の間隔は、好ましくは約０．００２〜０．２の間、より好ましくは約０．００５〜０．０１秒の間で疑似ランダムに変化する。
【０１５３】
以下において、特に断らない限り、用語「交絡神経電気信号」は、定常状態、ランダム、および疑似ランダムの交絡神経電気信号を含む。
【０１５４】
本発明のいくつかの実施形態において、被術者の呼吸を制御する方法は、呼吸器系の調整に作用する神経信号（または、波形信号）を被術者の身体から捕捉する段階を含む。本発明によれば、捕捉した神経信号を使用して模擬活動電位信号を生成することができる。
【０１５５】
示したように、呼吸に関係する神経信号（即ち、呼吸神経信号）は、延髄の呼吸中枢で生成される。これらの信号は、呼吸中枢から、あるいは信号を呼吸筋（respiratory musculature）に伝える神経に沿って捕捉または収集することができる。しかしながら、横隔神経は、前述の信号を捕捉するのに特に適切であることが分かっている。
【０１５６】
横隔神経からの呼吸神経信号を捕捉し、神経電気信号（または、符号化波形信号）を記憶し、処理し、送信する方法とシステムは、２００１年１１月２０日に出願された同時係属出願番号１０／０００，００５と、２００５年５月９日に出願された出願番号１１／１２５，４８０に記載されており、これらの出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０１５７】
本発明の一実施形態によれば、捕捉された神経信号は、プロセッサまたは制御モジュールに送られることが好ましい。制御モジュールは、捕捉信号を記憶するように適応された記憶手段を有することが好ましい。好ましい実施形態において、制御モジュールは、更に、信号成分によって実行される機能に従って、捕捉信号（プロセッサによって抽出された）の成分を記憶手段に記憶するように適応される。
【０１５８】
示したように、本発明の一実施形態によれば、捕捉された神経信号は、本発明の模擬活動電位信号を生成する既知の手段によって処理される。好ましい実施形態では、模擬活動電位信号は、実質的に、捕捉された神経信号の少なくとも１つの信号セグメント（即ち、活動電位）に対応するかまたはその信号セグメントを表す。同様に、生成された模擬活動電位信号は、制御モジュールの記憶手段に記憶されることが好ましい。
【０１５９】
以上述べたように、生成された模擬活動電位信号は、本発明の交絡神経電気信号を構成するために使用される。同様に、交絡神経電気信号は、制御モジュールの記憶手段に記憶されることが好ましい。
【０１６０】
本発明によれば、記憶された神経信号を使用して基準呼吸信号（base-line respiratory signal）を確立することができる。次に、モジュールは、被術者から捕捉した神経信号（および、その成分）を基準呼吸信号と比較し、その比較に基づいて、被術者に送るための神経電気信号または模擬活動電位信号を生成する。
【０１６１】
本発明の一実施形態によれば、呼吸を制御するため、例えば気管支狭窄を緩和するために、交絡神経電気信号が、記憶手段からアクセスされ、トランスミッタ（または、プローブ）を介して被術者に送られる。
【０１６２】
従って、被術者の呼吸を制御する方法は、一実施形態において、（ｉ）約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる約−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの範囲の負振幅を有する第２の領域を有する模擬活動電位信号を生成する段階と、（ｉｉ）複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉｉ）交絡神経電気信号を身体に送って呼吸器系を制御する段階とを含む。
【０１６３】
一実施形態では、交絡神経電気信号は、約０．５〜４ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【０１６４】
別の実施形態では、交絡神経電気信号は、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【０１６５】
別の実施形態では、被術者の呼吸を制御する方法は、（ｉ）反射作用（喘息の症状と関連した）を引き越す少なくとも１つの介在ニューロンを交絡させる（または、抑制する）ように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）交絡神経電気信号を被術者に送る段階とを含む。一実施形態では、交絡神経電気信号は、標的反射作用（例えば、気管支狭窄）と関連した少なくとも１つの副交感神経活動電位を交絡させるように適応される。
【０１６６】
本発明の別の実施形態によれば、被術者の気管支狭窄を治療する（または、抑止する）ために、（ｉ）気管支狭窄を引き起こす少なくとも１組の反射仲介介在ニューロン（reflex mediating interneuron）を交絡させる（または、抑制する）ように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）交絡神経電気信号を被術者に送り、それにより気管支狭窄を緩和する段階とを同じように含む方法も提供される。
【０１６７】
更に他の実施形態によれば、被術者の喘息の病態を治療するために、（ｉ）喘息の病態を引き起こす少なくとも１つの異常呼吸信号を抑制するように適応された交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）被術者の神経系に交絡神経電気信号を送り、それにより病態を緩和する段階とを含む方法が提供される。
【０１６８】
一実施形態では、病態は、気道過敏症、平滑筋肥大、粘液分泌過多、および炎症誘発サイトカインの分泌過多から成るグループから選択される。
【０１６９】
別の実施形態において、呼吸を制御する方法は、一般に、（ｉ）複数のランダム模擬活動電位信号を含む定常状態のランダムまたは疑似ランダムな交絡神経電気信号を生成する段階であって、ランダム模擬活動電位信号は、約１００〜４００μ秒の範囲の第１の期間にわたる約１００〜２０００ｍＶの範囲の正振幅と、約２００〜８００μ秒の範囲の第２の期間にわたる−５０ｍＶ〜−１０００ｍＶの負振幅を有する第２の領域とを有する段階と、（ｉｉ）定常状態のランダムまたは疑似ランダムの交絡神経電気信号を身体に送って呼吸器系を制御する段階とを含む。
【０１７０】
一実施形態では、送られる交絡神経電気信号は、約０．５〜４ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【０１７１】
別の実施形態では、送られる交絡神経電気信号は、約１〜２ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【０１７２】
別の実施形態では、交絡神経電気信号の周波数は、ランダムに変化する。
【０１７３】
別の実施形態では、交絡神経電気信号の周波数は、疑似ランダムに変化する。
【０１７４】
本発明によれば、生成された交絡神経電気信号は、被術者の神経系に送られる。
【０１７５】
本発明の交絡神経電気信号は、迷走神経に多方向モードで送られることが好ましい。本発明の一実施形態では、交絡神経電気信号は、伝播方向に関係なく刺激する迷走神経束を取り囲む１つまたは複数の単極電極を介して迷走神経に送られる。
【０１７６】
本発明によれば、交絡神経電気信号の印加電圧は、信号の送信中の電圧損失を許容するために２０ボルト以内でよい。電流は、２アンペア出力より少なく維持されることが好ましい。
【０１７７】
そのような神経に直接接続された電極を介した神経への直接伝導は、３ボルト未満の出力と０．１アンペア未満の電流を有することが好ましい。
【０１７８】
次に図７を参照すると、本発明の呼吸調節システム２０Ａの一実施形態の概略図が示されている。図７に示したように、制御システム２０Ａは、被術者と通信可能な状態にある信号センサ（点線で示され２１と指定された）と少なくとも１つの治療要素２４から符号化神経信号または「波形信号」を受け取るように適応された制御モジュール２２を含む。
【０１７９】
制御モジュール２２は、更に、模擬活動電位信号と交絡神経電気信号を生成し、交絡神経電気信号を治療要素２４に送るように適応されている。本発明のいくつかの実施形態において、制御モジュール２２は、また、治療要素２４と、従って被術者（または、患者）に、手動で、即ち手動スイッチ２５を入れたときに交絡神経電気信号を送るように適応される。
【０１８０】
治療要素２４は、身体と通信するように適応され、制御モジュール２２から交絡神経電気信号を受け取る。本発明によれば、治療要素２４は、人間または動物の呼吸機能を調節または調整する呼吸神経電気信号を送るための電極、アンテナ、振動変換器、任意の他の適切な形の伝導付属物を含むことができる。
【０１８１】
治療要素２４は、手術プロセスによって適切な神経または呼吸器に取り付けることができる。そのような手術は、例えば、胸郭立体鏡処置の「キーホール」口で達成することができる。必要に応じて、治療要素２４をより適切に配置するために、より拡張性の高い開胸術手法を採用することができる。
【０１８２】
更に、必要に応じて、治療要素２４を、鼻や口などの体腔に挿入することができ、また粘液や他の膜を貫通するように位置決めすることができ、それにより要素２４は、延髄および／または橋（pons）のすぐ近くに配置される。次に、本発明の交絡神経電気信号を脳幹のすぐ近くにある神経に送ることができる。
【０１８３】
更に、必要に応じて、治療要素２４は、首内の頚動脈の下の位置に挿入することができ、それにより治療要素２４は、迷走神経のすぐ近くに配置される。次に、本発明の交絡神経電気信号を迷走神経に結合することができる。
【０１８４】
図７に示したように、制御モジュール２２と治療要素２４は、完全に別の要素でもよく、従ってシステム２０Ａはリモートで操作されてもよい。本発明によれば、制御モジュール２２は、独特なものでよく、即ち特殊な操作および／または被術者に合わせて調整されてもよく、従来の装置を含んでもよい。
【０１８５】
次に図８を参照すると、本発明の制御システム２０Ｂの更に他の実施形態が示されている。図８に示したように、システム２０Ｂは、図７に示したシステム２０Ａと類似している。しかしながら、この実施形態では、制御モジュール２２と治療要素２４が接続されている。
【０１８６】
次に図９を参照すると、本発明の制御システム２０Ｃの更に別の実施形態が示されている。図９に示したように、制御システム２０Ｃは、同様に、制御モジュール２２と治療要素２４を含む。システム２０Ｃは、更に、少なくとも１つの信号センサ２１を含む。
【０１８７】
システム２０Ｃは、また、処理モジュール（またはコンピュータ）２６を含む。本発明によれば、処理モジュール２６は、点線で示したように、別々の構成要素でもよく、制御モジュール２２’のサブシステムでもよい。
【０１８８】
以上述べたように、処理モジュール（または、制御モジュール）は、捕捉した神経信号または呼吸信号を記憶するように適応された記憶手段を含むことが好ましい。好ましい実施形態では、処理モジュール２６は、更に、捕捉した神経信号の成分をその信号成分によって実行される機能に従って抽出し記憶手段に記憶するように適応される。
【０１８９】
次に図１０を参照すると、呼吸調節システム３０の更に他の実施形態が示されている。図１０に示したように、システム３０は、被術者の呼吸状態を監視しかつ呼吸状態を示す少なくとも１つの信号を送るように適応された少なくとも１つの呼吸センサ３２を含む。
【０１９０】
本発明によれば、横隔膜運動、呼吸数、血液中のＯ2および／またはＣＯ2のレベル、首の筋肉張力、喉または肺の気道内の空気の通過（または、その不足）（即ち、換気）を含む多くの因子によって呼吸状態（従って、呼吸器疾患）を判定することができる。従って、本発明の範囲内の様々なセンサを使用して、前述の因子、従って呼吸器疾患の徴候を検出することができる。
【０１９１】
システム３０は、更に、呼吸センサ３２から呼吸器系状態信号を受け取るように適応されたプロセッサ３６を含む。プロセッサ３６は、また、呼吸信号プローブ（点線で示され３４で指定された）によって記録された符号化神経信号を受け取るように適応されている。
【０１９２】
プロセッサ３６は、更に、模擬活動電位信号と交絡神経電気信号を生成し、交絡神経電気信号を治療要素またはトランスミッタ３８に送るように適応されている。プロセッサ３６は、また、生成した交絡神経電気信号を、トランスミッタ３８と従って患者に手動で、即ち手動スイッチ３７を入れたときに送るように適応される。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態において、プロセッサ３６は、捕捉した神経信号、呼吸器系状態信号、および生成した模擬活動電位および交絡神経電気信号を記憶する記憶手段を含む。プロセッサ３６は、更に、捕捉した神経信号成分を抽出し信号成分を記憶手段に記憶するように適応される。
【０１９４】
好ましい実施形態において、プロセッサ３６は、呼吸異常を示す呼吸器系状態信号と、呼吸器系の苦痛を示す神経信号および／またはそのセグメントまたは成分を検出し、少なくとも１つの模擬活動電位信号および／または交絡神経電気信号を生成するようにプログラムされる。
【０１９５】
図１０を参照すると、交絡神経電気信号は、被術者の身体と通信可能な状態に適応されたトランスミッタ３８に送られる。トランスミッタ３８は、交絡神経電気信号を被術者の身体（前述の方法と類似の方法で）に送って、検出した呼吸異常を制御し好ましくは治療するように適応される。
【０１９６】
本発明によれば、交絡神経電気信号は、（ｉ）横隔膜を収縮する横隔神経、（ｉｉ）咽頭筋を引き締める舌下神経、および／または（ｉｉｉ）異常呼吸信号（例えば、気管支狭窄を引き起こす副交感神経活動電位）を抑制またはマスクするために迷走神経に送られることが好ましい。示したように、単一の交絡神経電気信号または複数の交絡神経電気信号（即ち、信号列）を互いに組み合わせて送ることができる。
【０１９７】
従って、本発明によれば、本発明の一実施形態では、被術者の呼吸を制御する方法は、（ｉ）交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）被術者の呼吸状態を監視し、呼吸器系の異常機能に応じて少なくとも１つの呼吸器系状態信号を提供する段階と、（ｉｉｉ）呼吸困難または呼吸異常を示す呼吸状態信号に応じて身体に交絡神経電気信号を送る段階とを含む。
【０１９８】
本発明によれば、呼吸の制御は、いくつかの例において、呼吸を制御するために、最大５つの神経を含む１つまたは複数の神経内に同時に交絡神経電気信号を送ることを必要とすることがある。例えば、喘息や他の呼吸障害または疾病の矯正は、空気を吸い込み吐き出して酸素を抽出しまた二酸化炭素などの不要なガス化合物を廃棄するための横隔膜および／または肋間筋の周期的動作を必要とする。
【０１９９】
前述のように、喘息の主な症状は気道狭窄である。気道狭窄は、主に、気管支と細気管支の内側にある平滑筋組織の収縮によるものである。
【０２００】
ほとんどの例において、前述の気道狭窄は、異常呼吸信号、例えば副交感神経活動電位によって引き起こされるかまたは悪化する。しかしながら、本発明の交絡神経電気信号を送ることによって、異常呼吸信号を抑制またはマスクして気道狭窄を緩和することができる。
【０２０１】
喘息の更に他の症状は、過度粘液産生である。粘液産生は、多すぎると、気管支全体に流れる空気量を制限する粘液様プラグを形成することがある。
【０２０２】
しかしながら、本発明の交絡神経電気信号の伝送によって、前述の粘液産生も有効に緩和することができる。
【０２０３】
また、炎症誘発サイトカインは、炎症性サイトカインカスケード中の放出により気道炎症を含む様々な有害形質の発生の一因となる可能性があり、また多くの事例で一因となることを理解されたい。哺乳動物は、中枢神経系の調整によって、炎症性サイトカインカスケードによって引き起こされる炎症に応答するので、本発明の交絡神経電気信号は、前述の信号が送られたときに被術者（または、患者）の炎症誘発サイトカインレベルを抑止しかつ／または減少させることができると考えられる。
【０２０４】
従って、本発明の一実施形態によれば、（ｉ）交絡神経電気信号を生成する段階と、（ｉｉ）交絡神経電気信号を身体に送り、それにより炎症誘発サイトカインの分泌を抑制する段階とを含む炎症誘発サイトカインの放出を抑止する方法が提供される。
【０２０５】
従って、当業者によって理解されるように、本発明の交絡神経電気信号は、喘息の様々な症状を緩和するために有効に使用することができる。
【０２０６】
例
当業者が本発明をよりよく理解し実行できるようにするために以下の例を提供する。これらの例は、本発明の範囲を限定せず単にその代表例として示されていると解釈されたい。
【０２０７】
本明細書の各事例において、喘息患者の気道反応性（反射気管支収縮）の重篤さの診断において日常的に投与される薬である霧状メタコリンを豚に投与する。これは、急性喘息発作と中間段階ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）にある気道過敏または気管支収縮として立証される。
【０２０８】
例１
体重８２ポンドの子豚に、食塩水に溶かした霧状メタコリンを噴霧した。メタコリンが様々な濃度のときに、換気パラメータ、動脈血酸素飽和度および呼気二酸化炭素を監視した。
【０２０９】
豚の迷走神経を首から露出させた。表Ｉに示したように、動物に２つの信号を送った。信号１は、振幅±８００ｍＶの正弦波信号を含んでいた。信号２は、複数の模擬活動電位信号を有する交絡神経電気信号を含んでいた。各模擬活動電位信号には、２００μ秒、８００ｍＶの正電圧領域と、４００μ秒、−４００ｍＶの負電圧領域があった。
【０２１０】
【表１】
2009513240.tif 000003
【０２１１】
動物に、４種類の分量のメタコリンと食塩水を加えたものを投与し、約３０分間回復させ、次に、前述の信号を送りながら第３の分量のメタコリンをさらに４回投与した。
【０２１２】
次に表ＩＩを参照すると、豚に呼吸機能の特定のパラメータに対するメタコリンチャレンジと送信信号の影響の一覧を示す。
【０２１３】
【表２】
2009513240.tif 000004
【０２１４】
メタコリンを投与し信号＃１を送ったとき、豚は、すぐに呼吸停止し（食塩水だけを基準投与した場合と比較して）、表ＩＩに示したように、回復するため、即ち自力で呼吸するまでに約２分間手動で換気しなければならなかった。メタコリンを投与し信号＃３を送ったとき、豚は、あたかも霧状食塩水を吸い込んだかのような反応を示し、即ち３分間のメタコリンチャレンジで呼吸停止に陥らなかった。従って、信号＃２は、通常の気管支収縮性反射を交絡させた。
【０２１５】
表ＩＩは、メタコリンを投与し信号＃２を送ったときに、メタコリンを投与しない基準レベルと同じように呼吸数と呼吸努力に顕著な減少があったことを示している。
【０２１６】
例１は、本発明の交絡神経電気信号が、気管支収縮治療薬の副作用を軽減し、また他の神経活動信号がそのような副作用を倍加させることを示す。
【０２１７】
例２
体重約７０ポンドの子豚が、手術の準備をされ、高濃度のメタコリンを含む食塩水の霧状溶液が投与された。チャレンジは、チャレンジとチャレンジの間に７分間の休止時間を入れて３分間続けた。
【０２１８】
豚は、２ｍｇ／ｍｌの分量のメタコリンが投与されたときに１時間２０分後に呼吸停止に陥った。用手呼吸の後、豚は回復し自発呼吸を始めた。信号振幅の影響を調べながらこの分量を繰り返し投与した。
【０２１９】
研究の次の段階で、電極を各迷走神経に挿入し、４つの交絡神経電気信号を豚に送った。信号＃１は、２００μ秒、１５００ｍＶの正電圧領域と、４００μ秒、−７５０ｍＶの負電圧領域とを有する複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号からなる。信号＃２は、２００μ秒、１８００ｍＶの正電圧領域と、４００μ秒、−９００ｍＶの負電圧領域とを有する複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号からなる。信号＃３は、３００μ秒、１５００ｍＶの正電圧領域と、６００μ秒、−７５０ｍＶの負電圧領域とを有する複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号からなる。信号＃４は、３００μ秒、１８００ｍＶの正電圧領域と、６００μ秒、−９００ｍＶの負電圧領域とを有する複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号からなる。
【０２２０】
前述の信号について、表ＩＩＩで説明される。
【０２２１】
【表３】
2009513240.tif 000005
【０２２２】
次に表ＩＶを参照すると、用手呼吸（manual ventilation）を必要とするまでの生存時間に関するメタコリンチャレンジと送信信号の効果の一覧が示されている。
【０２２３】
【表４】
2009513240.tif 000006
【０２２４】
表ＩＶに示したように、信号１〜４を印加した際、動物は、交絡神経電気信号なしに同じ分量のメタコリンを投与したときよりも長い期間メタコリンチャレンジに耐えることができた。更に、周波数範囲の有効性は、１１００Ｈｚと１６６６Ｈｚの両方で実証される。
【０２２５】
以前の研究では、動物の生存時間は、同じメタコリン分量を含む追加のチャレンジで短くなっていたことに注意されたい。呼吸停止を引き起こした繰り返しチャレンジにもかかわらず、交絡神経電気信号は、生存時間を基準レベルよりも長くした。
【０２２６】
例３
体重４４ポンドの子豚に、食塩水に溶かした霧状メタコリンを投与した。メタコリンの分量は、約１分で呼吸停止を引き起こすレベルに調整された。
【０２２７】
動物は、手動で換気され、回復させられた。動物が回復した後で、同じ分量のメタコリンを交絡神経電気信号と共に投与した。表Ｖに示したように、２つの異なる交絡神経電気信号を動物に送った。信号＃１は、持続時間３００μ秒で約１５００ｍＶの正振幅と、持続時間６００μ秒で約−７５０ｍＶの負振幅とを有する複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号からなる。信号＃２は、持続時間３００μ秒で約１２００ｍＶの正振幅と、持続時間６００μ秒で約−６００ｍＶの負振幅とを有する複数の模擬活動電位信号を含む交絡神経電気信号からなる。前述の各交絡神経電気信号は、約１１１１Ｈｚの周波数を有していた。
【０２２８】
【表５】
2009513240.tif 000007
【０２２９】
交絡神経電気信号が、メタコリンの投与前の４５秒間、豚の迷走神経に左右対称に印加されたとき、動物は、呼吸停止せずに合計３分間チャレンジに耐えることができた。
【０２３０】
例４
同様に、体重６０ポンドの子豚に食塩水に溶かした霧状メタコリンを投与した。メタコリンの分量は、３分以内で深刻な呼吸困難を引き起こす１レベルに調整された。次に、自発的換気に持続的な観測可能な効果が生じるレベルに達するまで、迷走神経に左右対称の刺激を加えた。
【０２３１】
交絡神経電気信号は、持続時間３００μ秒の２．０Ｖの正振幅と、持続時間６００μ秒の−１．０Ｖの負振幅とを有する複数の擬似活動電位からなる。交絡神経電気信号は、約１１１１Ｈｚの周波数を有していた。
【０２３２】
同じ分量のメタコリンを交絡神経電気信号と共に投与した。
【０２３３】
次に図１１を参照すると、濃度１５ｍｇ／ｍｌの３分間のメタコリンチャレンジ中の動脈酸素へのメタコリンチャレンジと送られた信号の影響が示されている。
【０２３４】
交絡信号がある酸素飽和度は、交絡信号がないときよりもかなり大きく、交絡信号がないときの６１〜６７％に対して、交絡信号があるときは７９％である。
【０２３５】
次に図１２を参照すると、濃度１５ｍｇ／ｍｌの３分間のメタコリンチャレンジ中の動脈酸素分圧に対するメタコリンチャレンジと送られた信号の影響が示されている。
【０２３６】
交絡信号がある動脈酸素分圧は、交絡信号がないときよりもかなり大きく、即ち交絡信号のないときの２６〜２８ｍｍＨｇに対して交絡信号があるときは４１ｍｍＨｇであることが分かる。
【０２３７】
従って、当業者によって理解されるように、本発明の交絡神経電気信号を効果的に使用して、喘息作用物質に対する健康な人間の反応を緩和し、喘息発作の重篤度を低下させ、急性発作の際の喘息症状を適切に制御する抗炎症剤の送達を可能にする。
【０２３８】
譲受人Science Medicus, Inc.,による最近の研究において、呼吸神経信号が、ネズミの横隔神経から得られ、プロセッサメモリに記憶された（本明細書に記載されているような）。次に、犬（即ち、ビーグル犬）に神経信号を、追加の電圧、電流または修正なしに送り、それにより犬の横隔膜、従って呼吸機能の制御を行った。従って、前述の研究により、様々な恐らく全ての一般的な哺乳類の間に神経信号（および、神経コード）の類似性があることが立証された。
【０２３９】
従って、以上列挙した例で使用された交絡神経電気信号の模擬活動電位周波数と振幅は、家畜の豚に有効なことが実証されたが、この模擬活動電位周波数および振幅と、従って同じものを含む交絡神経電気信号は、人間を含む他の哺乳類でも実質的に同じであると結論付けることが妥当である。従って、当業者は、特定の種に関する有効な交絡神経電気信号を決定するために必要以上の実験をしなくてもよい。
【０２４０】
従って、本発明は、呼吸を有効に制御しかつ多くの呼吸異常を緩和する方法および装置を提供する。前に述べたように、喘息の基本症状は気道狭窄である。気道狭窄は、主に、気管支と細気管支の内側にある平滑筋組織の収縮によるものであり、この収縮は、異常呼吸信号（例えば、副交感神経活動電位）によって引き起こされるかまたは悪化する。本発明の交絡神経電気信号を送ることによって、異常呼吸信号を抑制またはマスクして気道狭窄を緩和することができる。
【０２４１】
喘息の更に他の症状は、過剰粘液産生である。粘液産生は、多すぎると、気管支全体に流れる空気を制限する粘液状プラグを形成することがある。
【０２４２】
しかしながら、前述の粘液産生は、本発明の交絡神経電気信号を送ることによって有効に緩和することができる。
【０２４３】
更に、気管支狭窄と気管支内の粘液活動を制御することによって、肺気腫などの慢性気道閉塞性疾患にも対処することができる。気管支狭窄を制御する能力は、急性気管支炎や煤煙吸入損傷の緊急室処置にも役立つ。
【０２４４】
本発明の方法および装置により、機械的呼吸支援を使用しながら、急性火災または化学物質吸入障害の治療も強化することができる。また、負傷による粘液分泌は、気道を妨害する原因になり、応急処置では対応できず、生命を危険な状態にする。気管または気管支内の浮腫（腫れ物）は、内腔径を制限し酸素欠乏を引き起こしやすい。
【０２４５】
また、本発明の方法および装置により横隔神経の活動を調整することによって、肺炎を患っている患者の呼吸努力を軽減することができる。
【０２４６】
当業者によって理解されるように、本発明の交絡神経電気信号を使用して、異常かまたは望ましくない臓器または器官機能を引き起こす他の（非呼吸に関連した）神経信号および／または活動電位を抑制することができる。実際には、身体内で自然に生成される実質的にすべての活動電位は形が類似しており、従って本発明の交絡神経電気信号による抑制を受けることは周知である。
【０２４７】
従って、本発明の交絡神経電気信号を使用して、例えば苦痛、自律神経異常反射（autonomic dysreflexia）、ショック、高血圧、または他の神経性反射障害（neurogenic reflexive disorder）と関連した神経電気信号または活動電位信号を無効にすることができる。
【０２４８】
当業者は、様々な用途や状況に適応させるために、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明に様々な変更および修正を加えることができる。従って、そのような変更と修正は、適正かつ公正で、さらに適切であり、添付の特許請求の範囲内であるように意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２４９】
【図１Ａ】呼吸器系の制御に有効な哺乳動物の横隔神経から捕捉された送信波形信号（神経信号）の図である。
【図１Ｂ】呼吸器系の制御に有効な哺乳動物の横隔神経から捕捉された送信波形信号（神経信号）の図である。
【図２】本発明のプロセス手段によって生成された模擬活動電位信号の一実施形態の概略図である。
【図３Ａ】呼吸器系の制御に有効な送信波形信号の更に他の図である。
【図３Ｂ】図３Ａに示した送信波形信号および同時に送られた交絡神経電気信号の図であり、本発明による波形信号の抑制またはマスクを示す。
【図４】ネズミの横隔神経から捕捉した波形信号の図である。
【図５】ネズミの横隔神経から捕捉した波形信号の図である。
【図６】図４に示した波形信号の周波数分布の図である。
【図７】本発明による呼吸調節システムの一実施形態の概略図である。
【図８】本発明による呼吸調節システムの別の実施形態の概略図である。
【図９】本発明による呼吸調節システムの更に別の実施形態の概略図である。
【図１０】本発明による呼吸器疾患の治療で使用することができる呼吸調節システムの実施形態の概略図である。
【図１１】交絡神経電気信号を印加した場合としない場合のメタコリンチャレンジ中の動脈血酸素飽和の実例の図である。
【図１２】交絡神経電気信号を印加した場合としない場合のメタコリンチャレンジ中の動脈酸素分圧の実例の図である。
【符号の説明】
【０２５０】
１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ  信号セグメント
１２Ｃ、１２Ｄ  信号間隔
１５  交絡神経電気信号
【図１Ａ】
2009513240.tif 000008
【図１Ｂ】
2009513240.tif 000009
【図２】
2009513240.tif 000010
【図３Ａ】
2009513240.tif 000011
【図３Ｂ】
2009513240.tif 000012
【図４】
2009513240.tif 000013
【図５】
2009513240.tif 000014
【図６】
2009513240.tif 000015
【図７】
2009513240.tif 000016
【図８】
2009513240.tif 000017
【図９】
2009513240.tif 000018
【図１０】
2009513240.tif 000019
【図１１】
2009513240.tif 000020
【図１２】
2009513240.tif 000021
【国際調査報告】
2009513240.tif 000022