(57)【要約】涙の産生を増加させる改良された方法は、治療有効量のカプサイシノイド化合物を涙の産生が不足する患者に鼻腔内投与することによる。局所コルチコステロイドまたは局所麻酔性化合物の鼻腔用処方物への必要に応じた組み込みは、カプサイシノイドの鼻腔内投与に時々伴い得る一過性の鼻の刺激感および灼熱感を低減するために用いられる。本発明により、例えば、乾性角結膜炎の処置のための、鼻粘膜への鼻腔内投与に適し、カプサイシノイド化合物を含む有効量の組成物の使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾性角結膜炎の処置のための、鼻粘膜への鼻腔内投与に適し、カプサイシノイド化合物を含む有効量の組成物の使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、前記カプサイシノイド化合物が、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化同族体、ならびに該カプサイシノイド全ての塩からなる群より選択される、使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、前記カプサイシノイド化合物が、前記組成物中に約０．００１重量％〜約５．０重量％の範囲で存在する、使用。
【請求項４】
請求項１に記載の使用であって、鼻粘膜への投与に適した組成物のためのビヒクルをさらに含み、該ビヒクルが、液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤および粘膜貼付剤からなる群より選択される、使用。
【請求項５】
請求項２に記載の使用であって、局所麻酔薬または局所コルチコステロイドをさらに含む、使用。
【請求項６】
請求項５に記載の使用であって、前記局所麻酔薬が、プラモキシン、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、それらの塩、および本質的に同じ機能の化合物を含む群より選択される、使用。
【請求項７】
請求項６に記載の使用であって、前記局所麻酔薬が、約０．１重量％〜約５．０重量％の量で存在する、使用。
【請求項８】
請求項５に記載の使用であって、前記局所コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、それらの塩および関連化合物を含む群より選択される、使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用であって、前記局所コルチコステロイドが、約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する、使用。
【請求項１０】
鼻粘膜への鼻腔内投与に適し、カプサイシノイド化合物を含む有効量の組成物の投与による乾性角結膜炎を処置する方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記カプサイシノイド化合物が、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化同族体、ならびに該カプサイシノイド全ての塩を含む群より選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記カプサイシノイド化合物が、前記組成物中に約０．００１重量％〜約５．０重量％の間の範囲で存在する、方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法であって、鼻粘膜への投与に適した組成物のためのビヒクルをさらに含み、該ビヒクルが、液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤および粘膜貼付剤からなる群より選択される、方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、局所麻酔薬または局所コルチコステロイドをさらに含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記局所麻酔薬が、プラモキシン、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、それらの塩、および本質的に同じ機能の化合物を含む群より選択される、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記局所麻酔薬が、約０．１重量％〜約５．０重量％の量で存在する、方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法であって、前記局所コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、それらの塩および関連化合物を含む群より選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記局所コルチコステロイドが、約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
９００万人もの５０歳以上の米国人が、乾性角結膜炎またはドライアイと呼ばれる状態を患っている。ドライアイによる不快感は、軽い灼熱感から瞼下の持続的なチクチクとした違和感（ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）に及ぶ。ドライアイは単に痛みを伴うだけでなく、この状態は眼感染症の原因となり得、また、視朦を生じ得る。ドライアイは、十分な涙を産生できないことまたは外眼部の炎症のいずれかに起因すると考えられている。
【０００２】
ドライアイを処置するためのこれまでの試みおよび現行の試みとしては、種々の人工涙点眼薬、および目の炎症を低減させる薬物であるシクロスポリンを含む点眼薬が挙げられる。人工涙点眼薬およびシクロスポリン点眼薬は共に、しばしば、灼熱感および刺激感を伴う局所的な刺激を引き起こし、視界をぼやかし得、それほど効果的ではない。シクロスポリン点眼薬で処置した患者の臨床試験において、シクロスポリン点眼薬で処置した患者の内の１５％のみが、６ヵ月の処置期間に涙の産生の何らかの増加を示した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、より効果的で、眼の副作用（例えば、刺激感または視朦感）の少ないドライアイの治療法への大きな必要性がある。本開示は、そのような方法および組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（要旨）
涙の産生を増加させる改良された方法は、治療有効量のカプサイシノイド化合物を涙の産生が不足する患者に鼻腔内投与することによる。経鼻投与経路を使用して眼の状態を処置することは意外であり予期されなかった。本発明者の知る限り、目を処置するために用いる鼻用調製物は報告されていない。局所コルチコステロイドまたは局所麻酔性化合物の鼻腔用処方物への必要に応じた組み込みは、カプサイシノイドの鼻腔内投与に時々伴い得る一過性の鼻の刺激感および灼熱感を低減するために用いられる。
【０００５】
ドライアイとしても知られる乾性角結膜炎を処置する方法は、鼻腔内投与に適し、カプサイシノイド化合物を含む有効量の組成物の鼻粘膜への投与により、眼の涙の産生を大きく増加させ、灼熱感、刺激感、視朦感ならびにドライアイの他の有害な症状および徴候を低減させる。
【０００６】
適切なカプサイシノイド化合物としては、カプサイシン、シバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ）、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化同族体、または該カプサイシノイド全ての塩が挙げられる。
【０００７】
カプサイシノイド化合物は、約０．００１重量％〜約５．０重量％の間の範囲で処方物中に存在する。
【０００８】
鼻粘膜に投与するのに適した組成物のためのビヒクルは、液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤および粘膜貼付剤である。
【０００９】
カプサイシノイドにより生成され得る鼻粘膜の刺激を低減するために、必要に応じて局所麻酔薬または局所コルチコステロイドが、カプサイシノイドと共に含まれる。適切な局所麻酔薬は、プラモキシン、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、それらの塩および関連化合物である。局所麻酔薬は、約０．１重量％〜約５．０重量％の量で存在する。適切な局所コルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、それらの塩および関連化合物が挙げられる。これらの局所コルチコステロイドは、約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（詳細な説明）
本発明者は、先ごろ、ドライアイの患者を処置するために利用される種々の点眼薬に見られるような有害な眼内副作用なくして涙の産生（流涙）を増加させる新規な方法を発見した。この方法は、カプサイシノイドと呼ばれる種類の化学物質の鼻腔内投与からなり、目自体に大きな刺激を与えることなく涙の産生を増加させる。本発明者は、片頭痛緩和のためのカプサイシノイド化合物の投与が、個体における涙の増加の意外な発見をもたらすことに気付いた。
【００１１】
この新たな方法に利用される最も安全で最も効果的なカプサイシノイドには、本明細書中に参考として援用される二つの先の米国特許（第５，０６３，０６０号および第７，２４４，４４６号）の主題の化合物シバミド（シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−ノネンアミド）がある。頭痛、神経痛様疼痛（ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ｐａｉｎ）および鼻詰まりの処置のための鼻腔内カプサイシノイドを利用した多数の臨床調査を実施する間に、意外なことに、鼻腔内に投与されるカプサイシノイドが、頻繁に見られる目に対する局所的な副作用なくして眼の涙の産生を増加させることを発見した。
【００１２】
本発明に従い、約０．００１重量％〜約５．０重量％のカプサイシン、シバミドまたはカプサイシンおよびシバミドのアセチル化誘導体を含み、鼻腔内投与に適した処方物（例えば、液剤、懸濁剤、外用水薬、クリーム剤およびゲル剤）は、カプサイシノイド化合物の液剤または懸濁剤の滴下または噴霧、およびゲル剤、クリーム剤または軟膏の形態での鼻粘膜への適用により、鼻道に導入される。
【００１３】
上記の方法は不都合な眼の副作用（例えば、目における刺激感または視朦感）なくして涙の産生を増加させる効果的な刺激を生じるが、多くの個体が、鼻粘膜における一過性の灼熱感または刺激感を経験する。記載される組成物は、これら鼻腔内副作用の頻度および／または重篤度を低減するために、ある量の局部麻酔薬（０．１重量％〜５重量％）または局所的に有効なコルチコステロイド（０．０１重量％〜２．５重量％）のいずれかを、経鼻投与用のカプサイシノイド組成物に組み込むことにより改変される。上記局部麻酔薬としては、例えば、リドカイン、プリロカイン、プラモキシンおよびジブカインが挙げられる。上記局所的に有効なコルチコステロイドとしては、例えば、ヒドロコルチゾンおよびその種々の塩、トリアムシノロンおよびその塩、ならびにベタメタゾンおよびその塩が挙げられる。
【００１４】
涙の量を定量的に決定する方法は、涙を適用する前に乾燥濾紙または吸収紙を計量し、涙の適用後にその重量を測定することによる。重量の差異により分泌された涙の量が与えられる。
【実施例】
【００１５】
実施例は例示の目的で提供されるのであって、本開示の範囲を限定することは意図されていない。
【００１６】
（実施例１）
１０名からなる３つの別個の被検体パネルに分けられた３０名の正常なボランティアが、複数用量の１４日間の許容試験に参加し、この許容試験では、一日二回投与される０．００７５重量％シバミド鼻用噴霧剤、一日二回投与される０．０１重量％シバミド、一日一回投与される０．０１５重量％シバミドの局所的効果を評価した。シバミドを一日二回与えられた二つのグループの各々１０名の被検体の内１０名（１００％）が、流涙（涙の産生）の増加を経験したと述べ、０．１５重量％シバミドを一日一回利用した１０名の被検体の内９名（９０％）が涙の増加を経験した。
【００１７】
（実施例２）
５５名の血管運動神経性鼻炎（非アレルギー性鼻炎）の患者が、二重盲検偽薬コントロールによる２週間の症状緩和評価に参加し、０．０１重量％シバミド鼻用噴霧剤または偽薬鼻用噴霧剤（活性物用のビヒクル）が患者に与えられた。０．０１％シバミド噴霧剤を使用した患者の内の３１％が涙の増加を報告し、偽薬を用いた患者の内、そのような副作用を記録した患者は０％であった。
【００１８】
（実施例３）
３４名の片頭痛の患者が、頭痛の緩和のために０．０２５重量％カプサイシンクリーム剤を鼻粘膜に適用した。上記患者の内の７３％が、０．０２５％カプサイシンクリーム剤の投与から４時間後、頭痛の何らかの緩和を記録した。これらの患者の内の４４％が、副作用として涙の増加を報告した。
【００１９】
（実施例４）
０．０２５重量％シバミド点鼻薬を利用し、２８名の反復性群発頭痛（一般的に４〜２４週間群発して起こる重篤な形態の血管運動性頭痛）の患者に１週間の間、一日一回投与した研究において、ビヒクルコントロールを用いた１０名の患者の内０名（０％）に対し、シバミド点鼻薬を用いた１８名の患者の内９名（５０％）が涙を増加させた。
【００２０】
（実施例５）
０．０１重量％シバミド鼻用噴霧剤または不活性コントロール（１０％ＮａＣｌ）のいずれかを一日二回投与された１１２名の反復性群発頭痛の患者において、シバミド噴霧剤を用いた３６名の患者（５１％）およびコントロールを用いた３名の患者（７％）が涙の増加を報告した。
【００２１】
（実施例６）
２名の片頭痛障害の患者に対し、片頭痛の短期的での緩和（ａｃｕｔｅ  ｒｅｌｉｅｆ）のために、０．０２５重量％カプサイシンクリーム剤を鼻腔内に投与した。両者ともに、このカプサイシンクリーム剤の適用後３０分以内に流涙の増加を報告した。
【００２２】
（実施例７）
シバミド鼻用噴霧剤の処方物は、カプサイシノイド化合物により生成される初期の鼻刺激性反応を低減するために、０．１重量％〜５．０重量％の低用量の種々の局部（すなわち、局所）麻酔薬（プラモキシン、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、それらの塩および関連化合物を含む）、または０．０１重量％〜２．５重量％の局所コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、それらの塩および関連化合物を含む）を用いて調製され得る。
【００２３】
上記は本発明の好ましい実施形態の説明であるが、添付された特許請求の範囲において提示されるような本発明の真の範囲および精神から逸脱せずに上記実施形態において種々の改変がなされ得ることを、当業者は容易に理解する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月9日(2008.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾性角結膜炎の処置に使用するための組成物であって、有効量のカプサイシノイド化合物を含み、該組成物は、鼻粘膜への鼻腔内に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記カプサイシノイド化合物が、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化同族体、ならびに該カプサイシノイド全ての塩からなる群より選択される、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、前記カプサイシノイド化合物が、該組成物中に約０．００１重量％〜約５．０重量％の範囲で存在する、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、鼻粘膜への投与に適した組成物のためのビヒクルをさらに含み、該ビヒクルが、液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤および粘膜貼付剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の組成物であって、局所麻酔薬または局所コルチコステロイドをさらに含む、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、前記局所麻酔薬が、プラモキシン、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、それらの塩、および本質的に同じ機能の化合物を含む群より選択される、組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、前記局所麻酔薬が、約０．１重量％〜約５．０重量％の量で存在する、組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の組成物であって、前記局所コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、それらの塩および関連化合物を含む群より選択される、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、前記局所コルチコステロイドが、約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
カプサイシノイドにより生成され得る鼻粘膜の刺激を低減するために、必要に応じて局所麻酔薬または局所コルチコステロイドが、カプサイシノイドと共に含まれる。適切な局所麻酔薬は、プラモキシン、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、それらの塩および関連化合物である。局所麻酔薬は、約０．１重量％〜約５．０重量％の量で存在する。適切な局所コルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、それらの塩および関連化合物が挙げられる。これらの局所コルチコステロイドは、約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）  乾性角結膜炎の処置のための、鼻粘膜への鼻腔内投与に適し、カプサイシノイド化合物を含む有効量の組成物の使用。
（項目２）  項目１に記載の使用であって、前記カプサイシノイド化合物が、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化同族体、ならびに該カプサイシノイド全ての塩からなる群より選択される、使用。
（項目３）  項目２に記載の使用であって、前記カプサイシノイド化合物が、前記組成物中に約０．００１重量％〜約５．０重量％の範囲で存在する、使用。
（項目４）  項目１に記載の使用であって、鼻粘膜への投与に適した組成物のためのビヒクルをさらに含み、該ビヒクルが、液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤および粘膜貼付剤からなる群より選択される、使用。
（項目５）  項目２に記載の使用であって、局所麻酔薬または局所コルチコステロイドをさらに含む、使用。
（項目６）  項目５に記載の使用であって、前記局所麻酔薬が、プラモキシン、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、それらの塩、および本質的に同じ機能の化合物を含む群より選択される、使用。
（項目７）  項目６に記載の使用であって、前記局所麻酔薬が、約０．１重量％〜約５．０重量％の量で存在する、使用。
（項目８）  項目５に記載の使用であって、前記局所コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、それらの塩および関連化合物を含む群より選択される、使用。
（項目９）  項目８に記載の使用であって、前記局所コルチコステロイドが、約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する、使用。
（項目１０）  鼻粘膜への鼻腔内投与に適し、カプサイシノイド化合物を含む有効量の組成物の投与による乾性角結膜炎を処置する方法。
（項目１１）  項目１０に記載の方法であって、前記カプサイシノイド化合物が、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化同族体、ならびに該カプサイシノイド全ての塩を含む群より選択される、方法。
（項目１２）  項目１１に記載の方法であって、前記カプサイシノイド化合物が、前記組成物中に約０．００１重量％〜約５．０重量％の間の範囲で存在する、方法。
（項目１３）  項目１０に記載の方法であって、鼻粘膜への投与に適した組成物のためのビヒクルをさらに含み、該ビヒクルが、液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤および粘膜貼付剤からなる群より選択される、方法。
（項目１４）  項目１１に記載の方法であって、局所麻酔薬または局所コルチコステロイドをさらに含む、方法。
（項目１５）  項目１４に記載の方法であって、前記局所麻酔薬が、プラモキシン、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、それらの塩、および本質的に同じ機能の化合物を含む群より選択される、方法。
（項目１６）  項目１５に記載の方法であって、前記局所麻酔薬が、約０．１重量％〜約５．０重量％の量で存在する、方法。
（項目１７）  項目１４に記載の方法であって、前記局所コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、それらの塩および関連化合物を含む群より選択される、方法。
（項目１８）  項目１７に記載の方法であって、前記局所コルチコステロイドが、約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する、方法。
【国際調査報告】
2009545634.tif 000002