(57)【要約】本発明は、ガリウムと錯体形成することが可能なシグナル部分にカップリングされた、生物学的標的の認識のための部分を含んでなる化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を得るための方法、ならびに特に、PET、PET／MRIおよびPET CT画像化におけるそれらの化学合成およびそれらの診断用途のためのそのような化合物を選択することが可能なスクリーニング法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ch−L−B（キレート−リンカー−バイオベクター）、またはCh−Lp−Bq（ここで、p＝q＝2〜5）のガリウムGa68の金属錯体であって、Chは、足場DTPA、DOTA、NOTA、DO3AおよびPCTAから選択されるキレート、ならびにその誘導体であり、そして以下の一般式：
2009519209.tif 000077
（（式中：
M−M1−M2はピリジン環を形成するか；
またはM1およびM2は存在せず、そしてMは結合を表すか；
またはMはN−Rであり、そしてM1およびM2は水素原子もしくはメチルを表し、
ここで、Rは、独立してCH2CO2−またはHまたはCHX−CO2−から選択され、ここで、少なくとも1つのRはCHXCO2−であり、そしてXはL−Bである）
を有する、
特に、式：
2009519209.tif 000078
（式中：
3）Bは、特に、酵素（メタロプロテアーゼ、COX、チロシンキナーゼ）、細胞受容体VEGF、KDR、CXC、LHRH、GPIIb／IIIa、ボンベシン／GRP、ガストリン、VIP、CCK、GLUTおよび葉酸から選択される病理に関連する生物学的標的を標的化するためのバイオベクターであり；
4）Lは：
a）P1−l−P2（ここで、P1およびP2は、同一であってもまたは異なっていてもよく、O、S、NH、CO2、−NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH−およびNHSO2−から選択され、
そしてlは、アルキル（有利には、C1〜C10）、アルコキシアルキル（有利には、C1〜C10）、ポリアルコキシアルキレン、1つもしくはそれ以上のスクアレートまたは1つもしくはそれ以上のアリール、有利には、フェニルで中断されるアルキル、あるいはアルケニル（有利には、C2〜C6）、アルキニル（有利には、C2〜C6）、あるいは−NH−、−O−、−CO−、−NH（CO）−、−（CO）NH−、−O（CO）−、もしくは−（OC）O−から選択される1つもしくはそれ以上の基で中断されるアルキルを表す）；
b）（CH2）n、（CH2）n−CO−、−（CH2）nNH−CO−（ここで、n＝2〜10）、（CH2CH2O）q（CH2）r−CO−、（CH2CH2O）q（CH2）r−NH−CO−（ここで、q＝1〜10およびr＝2〜10）、（CH2）n−CONH−、（CH2）n−CONH−PEG、（CH2）n−NH−、
2009519209.tif 000079
（ここで、n＝1〜5および有利には、n＝4もしくは5）、HOOC−CH2−O−（CH2）2−O−（CH2）2−O−CH2−COOH；HOOC−（CH2）2−CO2−（CH2）2−OCO−（CH2）2−COOH；HOOC−CH（OH）−CH（OH）−COOH；HOOC−（CH2）n−COOH；NH2−（CH2）n−NH2（ここで、n＝0〜20）；NH2−（CH2）n−CO2H；NH2−CH2−（CH2−O−CH2）n−CO2H（ここで、n＝1〜10）
から選択されるリンカーである））
の錯体。
【請求項２】
式
2009519209.tif 000080
2009519209.tif 000081
の請求項1記載の化合物。
【請求項３】
キレートは、キレートをインビボで遮蔽するための少なくとも1つの部分、特に、親水基を含んでなることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
キレートはまた、化合物の生体内分布および／または化合物の輸送を改善する生物学的標的の認識のための部分を含んでなり、該認識部分はバイオベクターとは異なる、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、および0.01〜100mM、有利には10〜100mMの濃度で存在する非錯体の線状またはマクロ環式のキレートChを含んでなる組成物。
【請求項６】
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物およびカルシウムを含んでなる組成物。
【請求項７】
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物および放射線分解に対する安定化のための少なくとも1つの薬剤を含んでなる組成物。
【請求項８】
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物または請求項5〜7のいずれか一項記載の組成物を含んでなる、ガリウムGa68標識製品を投与するためのキット。
【請求項９】
第1に、請求項1〜4のいずれか一項記載のPETによって検出可能なガリウムGa68造影製品、ならびに第2に、MRIによって検出可能な造影剤および／またはCTスキャンによって検出可能な造影剤を含んでなる、診断用組成物。
【請求項１０】
a）PET画像化によって診断的関心対象の少なくとも1つの領域を検出するための少なくとも1つのGa68造影製品の投与；
b）a）において検出される診断的関心対象の領域を特異的に解析することが意図される、MRIまたはXRスキャンのための少なくとも1つの造影製品の投与
を含んでなる画像化方法。
【請求項１１】
a）診断的関心対象の領域の第1の解析を実施することが可能なMRIまたはXRスキャンのための少なくとも1つの造影製品の投与；
b）診断的関心対象のまたは関心対象の領域より広い領域の第2の解析を実施するための少なくとも1つの放射性標識Ga68造影製品の投与
を含んでなる画像化方法。
【請求項１２】
・造影製品の注入を伴うまたは伴わないPET／MRIもしくはPET／CTもしくはPET／CT／MRI画像化パラメータの測定を実施することが可能な画像デバイス；
・請求項1〜4のいずれか一項記載のガリウム68標識造影製品を注入するための患者に接続されたデバイス；
・XRまたはMRI画像化のために造影製品を注入するためのデバイス；
・適切である場合、解析のためおよびガリウム68放射性標識造影製品の投与の後に実施される第1の測定に従ってXRまたはMRI画像化のための製品を注入するためのデバイスを制御するためのデバイス
を含んでなる、請求項10または11記載の方法を実行するPET／CTまたはPET／MRIまたはPET／CT／MRI型の医用画像設備。
【請求項１３】
・活性な薬理学的分子の母体集合からの、少なくともマイクロモル、好ましくはナノモルの親和性を有するバイオベクターBの選択；
・線状またはマクロ環式のキレートのライブラリーからの、ガリウム68Ga3＋と、少なくとも10、好ましくは、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、もしくは少なくとも35のlogK親和定数を有するキレートChの選択；
・少なくとも1つのバイオベクターと少なくとも1つのキレート（本出願においてChとして示される）とのカップリングのための化学リンカーLの選択；
・化合物（B−L−Ch）の合成；
・化合物（B−L−Ch）とGa68との錯化による化合物（B−L−Ch−Ga68）の合成；
・化合物（B−L−Ch−Ga68）のPET画像化
を含んでなるガリウムGa68のPET画像化に有効な化合物を選択するための方法。
【請求項１４】
活性な薬理学的分子の母体集合は、SPECT画像化に使用されるバイオベクターのライブラリーであることを特徴とする、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
活性な薬理学的分子の母体集合は、F18を伴うPET画像化に使用されるバイオベクターのライブラリーであることを特徴とする、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
ガリウムGa68を伴うPET画像化に使用することができる、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法によって得られるベクトル化された製品。
【請求項１７】
1）バイオベクターを線状またはマクロ環式のキレートにカップリングすることによる化合物（B−Ch）の合成；
2）10分間未満加熱することによる化合物（B−Ch）とガリウムGa68との錯化
を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項記載のマイクロ波を伴わないガリウムGa68のPET画像化に有効な化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガリウムと錯体形成することが可能なシグナル部分にカップリングされた、生物学的標的の認識のための部分を含んでなる化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を得るための方法、ならびにそれらの化学合成およびそれらの診断用途のためのそのような化合物を選択することが可能なスクリーニング法に関する。
【背景技術】
【０００２】
核医学における分子画像化のために特異的にベクトル化された化合物として示される化合物は既に公知である。
【０００３】
それ故、放射性核種にカップリングされたバイオベクターを含んでなる多数の化合物も公知である。バイオベクターおよび放射性核種の性質に依存して、バイオベクターは、直接的に、または放射性核種と錯体形成するキレートのいずれかによって、放射性核種にカップリングされる。放射性核種の崩壊スペクトルに従って、それらをPET画像化またはSPECT画像化に使用することができる。
【発明の開示】
【０００４】
F18放射性核種を使用するPET画像化（PETスキャナによって検出される光子の放射を生じる陽電子の放射）は、特に、FDG（フルオロデオキシグルコース）を使用する腫瘍領域の代謝モニタリングに使用される。PETにおけるF18のような一般的な同位体の使用の主な欠点は、一般に、製品が患者に投与される施設の付近に同位体を生成するサイクロトロンの必要性があることであり、同位体の寿命を考慮すると、コストおよびロジティクスの面で相当な問題を提起する。
【０００５】
テクニシウム（technicium）およびインジウムを使用する多数の化合物が、SPECT画像化（特に、約100〜200keVのエネルギーを放射する放射性核種の使用を伴う光子放射）におけるそれらの使用について記載されている。しかし、SPECTは、PETより不良な空間解像度を付与し、そしてIn111のような所定の同位体の寿命のため、患者の可視化に関与し得るのは製品の投与の2〜3日後である。
【０００６】
PETとSPECTとの間の選択は、特に、診断項目に依存する。
【０００７】
この同位体は、サイクロトロンによってではなく、発生装置（ゲルマニウムGe68／ガリウムGa68）（サイクロトロンほど複雑かつ高価ではない装置）によって生成されるため、本出願人は、特に、PET画像化におけるガリウムGa68の使用に注目した。
【０００８】
Ga68を使用する特定の化合物、特に、Ga68／S3N（4座アミントリチオレートキレート剤）、およびDOTATOC（DOTA−DPhel−Tyr3−オクトレオチド、バイオベクターはソマトスタチンアナログである）が記載されている。Ga68の3＋酸化状態のため、後者は、典型的に、特にDOTA、DTPAまたはNOTAの誘導体を含む多様なキレートにカップリングされることが想起される。2つの調製方法が可能である：
・バイオベクターをキレートにカップリングさせ、次いで、形成される化合物を発生装置により生成されるGa68と錯体形成させる；
・キレートを発生装置により生成されるGa68と錯体形成させ、次いで、形成される錯体をバイオベクターにカップリングさせる。
【０００９】
Ga68の寿命は68分間であり、臨床PETにおけるその使用が可能であるが、しかし、F18（その半減期は121分間である）に関しては、Ga68を組み入れた製品を調製するのに短い時間、好ましくは、約40分間未満が要求される。Ga68を伴う化合物を調製するための時間を短縮することが意図されるマイクロ波による調製方法ついては、国際公開第2004／089425号パンフレットに記載されている。
【００１０】
特に、この同位体ではこれまで含まれていない所定の診断項目に特に効果的であるGa68を使用する新しい化合物、および一般的および経済的な臨床用途に十分に迅速および簡単であるそれらの調製を得る必要性が依然として存在する。
【００１１】
本出願人は、有利な新規化合物を得ることに成功し、そして1つの態様に従えば、本発明は：
・活性な薬理学的分子の母体集合からの少なくともマイクロモル、好ましくは、ナノモルの親和性を有するバイオベクターBの選択；
・線状またはマクロ環式のキレートのライブラリーからのガリウム68Ga3＋、少なくとも10、好ましくは、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30もしくは少なくとも35のlogK親和定数を有するキレートChの選択；
・少なくとも1つのバイオベクターと少なくとも1つのキレート（本出願においてChとして示される）とのカップリングのための化学リンカーLの選択；
・化合物（B−L−Ch）の合成；
・化合物（B−L−Ch）とGa68との錯化による化合物（B−L−Ch−Ga68）の合成；
・化合物（B−L−Ch−Ga68）のPET画像化
を含んでなる、ガリウムGa68のPET画像化において有効である化合物を選択するための方法に関する。
【００１２】
「活性な薬理学的分子の母体集合から誘導されるバイオベクター」という表現は、病理学的および／または診断的関心対象の領域を標的化するための既知の活性を有する任意の分子（バイオベクターとして示される）、特に、化学ライブラリーから誘導される分子、および特に、本出願に記載の任意のバイオベクターまたはバイオベクターのカテゴリーを意味することが意図される。
【００１３】
1つの実施態様に従えば、母体集合または化学ライブラリーは、SPECT画像化に使用されるバイオベクターのライブラリーである。
【００１４】
1つの実施態様に従えば、母体集合または化学ライブラリーは、F18を伴うPET画像化に使用されるバイオベクターのライブラリーである。
【００１５】
本発明はまた、上記の選択プロセスによって得られるガリウムGa68を伴うPET画像化において使用することができる任意のベクトル化された製品に関する。
【００１６】
本発明はまた：
・バイオベクターを線状またはマクロ環式のキレートにカップリングすることによる化合物（B−Ch）の合成；
・20分間未満の化合物（B−Ch）とガリウムGa68との錯化
を含んでなる、マイクロ波を伴うまたは伴わないガリウムGa68のPET画像化に有効である化合物を調製するための方法に関する。
【００１７】
マイクロ波を伴わない方法の場合、収率は、有利には30％を超え、純度は50％を超える。
【００１８】
本発明はまた、有利には、リンカーLによって連結されるバイオベクターBおよびGa68と錯体形成することが可能なキレートChを含んでなる、ガリウム68を伴うPET画像化が意図される化合物であって、リンカーは、キレートをインビボで遮蔽するための少なくとも1つの部分、特に、親水基を含んでなる、上記化合物に関する。有利なことに、この遮蔽部分は、バイオベクターのその生物学的標的との親和性を損なわないように選択される。
【００１９】
本発明はまた、有利には、リンカーLによって連結されるバイオベクターBおよびGa68と錯体形成することが可能なキレートChを含んでなる、ガリウム68を伴うPET画像化が意図される化合物であって、キレートはまた、化合物の生体内分布を改善する生物学的標的の認識のための部分を含んでなり、該認識部分はバイオベクターとは異なる、上記化合物に関する。
【００２０】
有利なことに、本発明は、次のものに関する：
【００２１】
本出願人は、いくらかの主要な系統の改善を目標に設定した。
【００２２】
1つの態様に従って、本出願人は、ガリウム錯化キレートが、製品のバイオベクターによる生物学的標的の認識の特異性を損ねない製品について研究した。それ故、本出願人は、化学合成のいくらかの経路およびこの認識を損ねないいくらかのタイプのキレートについて研究した。
【００２３】
別の態様に従えば、本出願人は、その標的化特異性が特に高い製品について研究した。それ故、本出願人は、化学合成のいくらかの経路および製品の特異性を改善するいくらかのタイプのバイオベクターについて研究した。それ故、本出願人は、高い特異性を伴うバイオベクター、特に、好ましくは、少なくともマイクロモル、特に、ナノモルの親和性を有するが、しかし、診断分野においては未だ使用されていない治療分野の既知のバイオベクターを探索した。
【００２４】
本出願人はまた、相互にまたは製品のキレートによっていくらかのバイオベクターに会合する可能性について研究した：
・バイオベクターを化学リンカー基によって相互にカップリングさせ、少なくとも1つのバイオベクターが少なくとも1つのキレートにカップリングされる；
・化合物は、中心として記載され、適切なリンカーによっていくらかのバイオベクターを担持するキレートを含んでなる；
・適切である場合、バイオベクターを、適切なリンカーによって相互に接続されたいくらかのキレートにそれ自体がカップリングされるキレートにカップリングさせる。
【００２５】
本出願人は、さらに、キレートの存在にもかかわらず、標的へのアクセスが阻止されないような様式のバイオベクターとキレートとの間の集成について研究した：
・キレートを、十分なサイズを有し、そして標的によるバイオベクターの認識が損なわれないような化学構造を有するリンカーによって、バイオベクターから離して配置する；
・十分なサイズを有するバイオベクターでは、バイオベクターは、第1に、キレートに直接接続されていない生物学的標的の認識のための部分、および第2に、少なくとも1つの構造部分（1つもしくはそれ以上のキレートとのその結合（直接的もしくはリンカーによる）は特異的認識を妨害しない）を含んでなる；
・キレートの構造は、それが、バイオベクターに関して、生物学的媒体において見えないかまたは透明であるかのような様式で規定される。バイオベクターが酵素の触媒部位のようなアクセスすることが困難である認識部位に到達しなければならない場合、あるいはその既知のキレートのカップリングが特異性またはそれらの生物学的標的による認識の問題を提起するバイオベクター（特に、小さなサイズのおよび／もしくは生物学的領域にアクセスするのが困難であるバイオベクター）に対して、これらのキレートは特に有用である。この透明の性質は、適切な化学基、特に、親水基、または対照的に、キレートを遮蔽する脂肪親和性基を使用することによって得ることができる。この場合、キレートは、インビボでキレートを遮蔽するための少なくとも1つの部分を含んでなる。
【００２６】
バイオベクター／キレート会合のうち、特に、以下について言及し得る：
・いくらかのキレートに接続された中心のバイオベクター；
・いくらかの同一または異なるバイオベクターに接続された中心のキレート；
・疎水性または親水性リンカーによって、第2の集成体［キレートを担持するバイオベクター］によってカップリングされた第1の集成体［キレートを担持するバイオベクター］であって、例えば、（Ch）2−B1−リンカー−B2（Ch）2として記載され、ここで、Chは同一または異なるキレートを表し、そしてB1およびB2は同一または異なるバイオベクターを表す；
・ガリウムとの相互作用においてあるタイプのクラウンを形成するいくらかのバイオベクター；
・集成体B1−（Chを担持するリンカー）−B2−Ch。
【００２７】
これらの会合では、特に、米国特許第6440956号明細書および同第5919432号明細書の特に18〜19頁に掲載のキレートが有利に利用される。
【００２８】
本出願人はまた、Ga68のPET画像化に使用することができ、そしてバイオベクターおよびキレートに加えて、例えば、国際公開第2005／082425号パンフレット、60〜67頁に記載の論理に従って、それに有用な診断特性を付与する化学構造、特に、ポリマー（例えば、多糖、ポリアミノ酸、PEGタイプの親水性ポリマー）、リポソーム、ミセル（循環系の代わりにリンパ系を介する通過を可能にする）もしくはナノエマルジョンのような診断用化合物の輸送および／または放出のためのリポソームタイプ、脂質システムのカプセル化システムを含んでなる化合物について研究した。
【００２９】
本出願人はまた、化学合成のいくらかの経路および「インテリジェント」または「スマート」な機能化に従って、標的部位において製品を活性化することを可能にするいくらかのタイプのキレートについて研究した。製品がインビボでその標的の近接に存在する場合、それは、その標的に関するバイオベクターの親和性が増強されるような構造的改変を経験する。用語「増強された親和性」は、バイオベクターがより良好な認識を有することおよび／またはその標的とのその相互作用時間が増加されることを意味することが意図される。例えば、製品は、コンフォメーションの改変および／または切断、例えば、酵素切断を経験し、その標的に関して、バイオベクターの結合部位のより良好な暴露を生じる。前記構造的改変の原因は局所的であり得、特に、pH、酸化還元能などに関連する。バイオベクターは、例えば、酵素の基質であってもまたはインヒビターであってもよい。
【００３０】
別の態様に従えば、キレートの使用を伴うことなく、バイオベクターが少なくとも1つのガリウムに直接カップリングされる化合物が探索され、バイオベクター認識は、バイオベクターとガリウム原子との間の相互作用によって損なわれない。多用な場合が可能であり、例えば：
・バイオベクターは、1つの標的認識部位およびガリウムとの相互作用のための1つの部位を含む2つの部位を含んでなり、第2の部位は、ガリウムの周りに、あるタイプのボックスを形成する；
・バイオベクターは、いくらかの部位を含んでなり、各部位は認識部位、およびガリウムとの相互作用のための部位の両方であり、各部位は、ガリウムの周りに、あるタイプのボックスを形成する。必要に応じて、これらの2つの認識部位は、同一または異なる標的を標的化する異なるバイオベクターである。
【００３１】
キレートおよびターゲティングバイオベクター部分に加えて、ターゲティングバイオベクターを関心対象の領域に輸送することが可能な輸送部分を含んでなる化合物を使用することもまた可能である。例えば、関心対象の領域は、血液脳関門（BBB）を横切ることが可能なトランスポーターによって化合物にアクセスすることが可能にされた脳の生物学的範囲である。例えば、次の会合が存在する：（Ch）−X−L1−Y；X−（Ch）−Y；X−L1−（Ch）−L2−Y、ここで：Xターゲティングバイオベクター、Y輸送部分、ならびにL1およびL2リンカーであって、必要に応じて、生分解性である。
【００３２】
別の態様に従って、本出願人は、病的領域に会合した生物学的標的に対するそれらの高い特異性が公知であるバイオベクターの使用について研究したが、しかし、化学的に困難であり、および／または合成されるバイオベクター−F18複合体の安定性の問題を提起する核医学において一般的に使用される同位体、特に、F18とのそのカップリングについては研究しなかった。それ故、本出願人は、（典型的に、少なくとも10−9〜10−12Mの）それらの特異性について認識されるバイオベクターの使用、ならびにF18を伴うよりもかなり容易および／もしくは迅速であり、および／またはより安定な化合物を提供する（キレートによる）ガリウムとのそのカップリングについて研究した。これはまた、製品を臨床的に使用するためのより多くの時間を従事者に与えることを可能にする。
【００３３】
F18へのカップリングが困難であること（Kryptofix（登録商標）、メシル酸またはトリフル酸との交換反応、無水F18、F18−F2、F18XeF2、F18、DASTなどの使用）は、先行技術、例えば、国際公開第2005／082425号パンフレットにおいて想起される。
【００３４】
本出願人は、特に、特に、腫瘍学（癌の早期診断、広がりの評価、治療のモニタリング）、神経学、心臓学および感染学（infectiology）において（SPECTのそれより2〜3倍大きい）PETの高い空間解像度を必要とする（適切なバイオベクターを使用する）診断項目のためのF18の代わりのガリウムの使用について研究した。約5mmの腫瘍領域の検出、ならびに原発性腫瘍および転移性結節の検出が特に標的化される。
【００３５】
本出願人はまた、ガリウムを伴うPET画像化の解像度はF18を伴うよりも低いにもかかわらず、画像において良好なコントラストを入手し、従って、診断要件を満たすために、（特に、正常な領域と病的領域または病的危険性のある領域との間の）それらの標的の認識の特異性がかなり高いバイオベクターのためのF18の代わりのガリウムの使用について研究した。
【００３６】
本出願人は、特に、この項目において使用されるまたは使用することができる多数のバイオベクターのリストから有望なバイオベクターを選択することによって、場合により、治療的処置と組み合わせられたPET心筋灌流画像診断項目のためのガリウムの使用について研究した。
【００３７】
本出願人はまた、診断用製品の効力をモニタリングするためのGa68を組み入れた診断用PET画像化製品について研究したが、診断用化合物のバイオベクターは治療用製品のバイオベクターと同一であるかまたは異なり、2つの製品は、同時にまたはそれらの間で間隔を伴って共に投与される。場合により、混合された化合物の作用部位において分離する治療用部分および診断用部分を含んでなる混合された化合物を使用することもまた可能である。
【００３８】
本出願人はまた、Ga68のPET画像化がより特異的に意図された画像化方法、特に、Ga68の特質（半減期など）に適する装置、シーケンス、シグナルプロセシング方法、取得、転送およびデータ編集方法について研究した。Ga68PET画像化製品を使用する生理学的画像化は、必要に応じて、場合により、X線スキャン造影製品を伴うスキャナ上での解剖学的読み取りと組み合わせられる。Ga68−PET製品および別の造影製品は、同時にまたはそれらの間で間隔を伴って共に投与することができる。それ故、本出願人はまた、いくらかの製品を、PET画像化のために、ほとんど同時にまたは対照的に、それらの間で数時間の感覚を伴って投与する可能性について研究したが、各製品は、診断情報の関連部材、例えば、F18で標識した製品およびGa68で標識した製品を提供する。本出願人はまた、例えば、PET−CTまたはPET−MRIにおいてGa68標識製品を使用して画像化方法を組み合わせることによって、同じ患者において得られる結果を組み合わせる可能性について研究した。
【００３９】
本出願人はまた、例えば、テクニシウム（technicium）またはインジウムを伴うSPECT画像化において使用されるバイオベクターを含んでなるが、しかし、これらのバイオベクターの特異的認識の既知の効率を考慮すると、ガリウムを伴うPET画像化において使用する方が有利である化合物に注目した。そのような化合物の選択は、ガリウムとこれらの元素との間で化学的性質がかなり類似するという事実により、可能となる。例えば、そのような化合物は、インジウムの代わりにガリウムと錯体形成するキレートにカップリングされたバイオベクターを含んでなり、結果が迅速に得られる（一方、インジウムの使用は、製品の投与の2〜3日後に患者の可視化を必要とした）という利点を伴う。
【００４０】
さらに、本出願人は、従来使用されてきた放射性核種に代わるGa68の使用を介する他の診断用PET画像化項目におけるバイオベクター（従来使用されてきた放射性核種（特に、テクニシウム（technicium））を考慮に入れると所定の既知のSPECT項目におけるそれらの使用については公知である）の使用について研究した。
【００４１】
さらに、少なくとも2〜3日間、安定であるキレートおよび／またはバイオベクターを必要とするインジウムの使用とは異なり、ガリウムでは、キレートおよび／またはキレート／バイオベクター化合物は、僅か1〜3時間（製品を調製するためおよび患者を画像化するための時間）しか安定であり得ない。
【００４２】
これらの化合物は、2〜3時間未満で患者におけるそれらの標的に到達するため、本出願人は、特に、その生体内分布動力学は、ガリウムがその生物学的標的に到達する前に崩壊しないようなものであるバイオベクターを含んでなる化合物について研究した。
【００４３】
SPECTにおいて使用されるバイオベクターのうち、本出願人は、特に、SPECTのために開発され、そしてガリウムPETに有用でありそうである改良について研究した。特に、以下について言及し得る：
・キノリンおよびキノリニン（quinolinine）誘導体（国際公開第2005／079886号パンフレット）とのカップリング；
・心筋において十分な標的化および保持を伴うミトコンドリア標的化誘導体（国際公開第2003／086476号パンフレットにおけるロテノン誘導体、米国特許出願公開第2005／0191238号明細書のMC1インヒビター誘導体）とのカップリング；
・ピリジルおよびイミダゾリル誘導体（国際公開第2003／077727号パンフレット）とのカップリング；
・スルフィド基を担持するキレートによるGPIIbIIa（血栓）の標的化のためのベンゾジアゼピン誘導体（国際公開第00／61195号明細書）とのカップリング；
・特に、インテグリンを標的化するバイオベクターの生体内分布を改善するためのヒドロキシル、ポリヒドロキシル、カルボキシルまたはポリカルボキシル基（国際公開第01／77122号パンフレット）を担持するホスフィン官能基を担持する誘導体とのカップリング；
・酸化に対する保護のための薬剤（国際公開第01／00637号パンフレット）の使用；
・安定化剤（国際公開第02／053192号パンフレットの放射線防護および抗微生物剤）の使用；
・CardioliteおよびMyoview誘導体の使用。
【００４４】
適切なバイオベクターの選択のために、本出願人は、治療薬および／または画像診断において使用されるバイオベクターの次の主要なファミリーに最も顕著に注目した：タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド擬似物、染料、糖、オリゴ糖、神経媒介物質、および一般に、キレートとのカップリングによる標的の生物学的活性の任意の所望されない損害を伴わない、特に、受容体もしくは酵素のような少なくとも1つの生物学的標的を認識することが可能であることが当業者に公知の任意のペプチドまたは非ペプチドリガンド。
【００４５】
バイオベクターの選択ために、本出願人は：
・先行技術において公知であり、そして画像化において使用することができる；
・先行技術において公知であり、画像化について記載されていないが、しかし、病的状態または病的状態の危険性の指標である少なくとも1つの生物学的標的のその特異的認識に付与され得る
任意のバイオベクターに注目した。
【００４６】
バイオベクターの選択は、その構造に従って、ならびに／あるいはその所望される用途、例えば、非病的状態と比較したバイオベクターの標的：細胞受容体、細胞機構、細胞内または細胞外輸送、エフェクターもしくは細胞に通知および／またはそれらを活性化する分子の改変されたレベルの発現によって、改変され得、ならびに反映される生物学的機構の標識に従って、行うことができる。
【００４７】
例えば、特に、病的プロセスに関連する（直接的もしくは間接的に関与するおよび／または過剰発現される）リガンドを標的化することを可能にする国際公開第2004／112839号パンフレットに記載の以下のバイオベクターについて記載する。
【００４８】
1）書面の国際公開第01／97850号パンフレット（標的化VEGFおよびアンチオポイエチン（antiopoietin）受容体）、米国特許第6372194号明細書（ポリヒスチジンのようなポリマー）、国際公開第2001／9188号パンフレット（ポリペプチド標的化フィブリン）、国際公開第01／77145号パンフレット（インテグリン標的化ペプチド）、国際公開第02／26776号パンフレット（αvβ3インテグリン標的化リガンド）、国際公開第99／40947号パンフレット（例えば、R−X−K−X−HおよびR−X−K−X−Hを含むKDR／Flk−1受容体、またはTie−1および2受容体を標的化するリガンド）、国際公開第02062810号パンフレット（シアリルルイスグリコシド）、国際公開第02／40060号パンフレット（アスコルビン酸のような抗酸化剤）、米国特許第6524554号明細書（タフトシンの標的化）、国際公開第02／094873号パンフレット（GPCR G−タンパク質受容体、特に、コレシストキニンの標的化）、米国特許第6489333号明細書（インテグリンアンタゴニストおよびグアニジン擬似物会合）、米国特許第6511648号明細書（キノロン標的化αvβ3または5）、米国特許出願公開第2002／0106325号明細書、国際公開第01／97861号パンフレット（インテグリン標的化ベンゾジアゼピン系薬剤およびアナログ）、国際公開第01／98294号パンフレット（イミダゾール系薬剤およびアナログ）、国際公開第01／60416号パンフレット（MMPインヒビター、特に、ヒドロキサム酸）、国際公開第02／081497号パンフレット（RGDWXEのようなαvβ3標的化ペプチド）、国際公開第01／10450号パンフレット（RGDペプチド）、米国特許第6261535号明細書（TNFもしくはILにより誘導可能なFGF、TGFb、GV39、GV97、ELAM、VCAMに対する抗体または抗体フラグメント）、米国特許第5707605号明細書（その標的との相互作用によって改変される標的分子）、国際公開第02／28441号パンフレット（アミロイド沈着を標的化するための因子）、国際公開第02／056670号パンフレット（カテプシン切断ペプチド）、米国特許第6410695号明細書（ミトキサントロンまたはキノン）、米国特許第6391280号明細書（ポリペプチド標的化上皮細胞）、米国特許第6491893号明細書（GCSF）、米国特許出願公開第2002／0128553号明細書、国際公開第02／054088号パンフレット、国際公開第02／32292号パンフレット、国際公開第02／38546号パンフレット、国際公開第20036059号パンフレット、米国特許第6534038号明細書、国際公開第99／54317号パンフレット（システインプロテアーゼ阻害剤）、国際公開第0177102号パンフレット、欧州特許第1121377号明細書、Pharmacological Reviews（52，No．2，179；増殖因子PDGF、EGF、FGFなど）、Topics in Current Chemistry（222，W．Krause，Springer）、Bioorganic＆Medicinal Chemistry（11，2003，1319−1341；テトラヒドロベンズアベピノン誘導体標的化αvβ3）に記載のバイオベクター。
【００４９】
2）血管新生阻害剤、特に、臨床治験において試験されたかまたは既に市販のものであって、特に：
・SU101、SU5416、SU6668、ZD4190、PTK787、ZK225846、アザ環式化合物（国際公開第00／244156号パンフレット、国際公開第02／059110号パンフレット）のようなFGFRまたはVEGFR受容体に関与する血管新生阻害剤；
・BB25−16（マリマスタット）、AG3340（プリノマスタット）、ソリマスタット、BAY12−9566、BMS275291、メタスタット、ネオバスタットのようなMMPに関与する血管新生阻害剤；
・SM256、SG545、（EMD121−974、またはバイタクシンのような）EC−ECMを阻止する接着分子のようなインテグリンに関与する血管新生阻害剤；
・カルボキシアミドトリアゾール、TNP470、スクアラミン、ZD0101のようなより間接的な抗血管新生作用機序を伴う医薬品；
・書面の国際公開第99／40947号パンフレットに記載のインヒビター、KDR受容体への結合に高度に選択的なモノクローナル抗体、ソマトスタチンアナログ（国際公開第94／00489号パンフレット）、セレクチン結合性ペプチド（国際公開第94／05269号パンフレット）、増殖因子（VEGF、EGF、PDGF、TNF、MCSF、インターロイキン）；Nuclear Medicine Communications，1999，20に記載のVEGF標的化バイオベクター；
・書面の国際公開第02／066512号パンフレットの阻害ペプチド；
・葉酸誘導体；
・アルツハイマー病を標的化するための因子；
・細胞外多糖。
【００５０】
3）受容体：CD36、EPAS−1、ARNT、NHE3、Tie−1、1／KDR、Flt−1、Tek、ニューロピリン−1、エンドグリン、プレイオトロピン、エンドシアリン、Axl．、alPi、a2ssl、a4P1、a5pl、ephB4（エフリン）、ラミニンA受容体、ニュートロフィリン（neutrophilin）65受容体、OB−RPレプチン受容体、CXCR−4ケモカイン受容体（および書面の国際公開第99／40947号パンフレットに記載の他の受容体）、LHRH、ボンベシン／GRP、ガストリン受容体、VIP、CCKを標的化することが可能なバイオベクター。
【００５１】
4）チロシンキナーゼインヒビタータイプのバイオベクター
【００５２】
5）次から選択される既知のGPIIb／IIIa受容体インヒビター：（1）GPIIb／IIIa受容体に対するモノクローナル抗体のFabフラグメント、アブシキシマブ（ReoProTM）、（2）エプチフィバチド（IntegrilinTM）およびチロフィバン（AggrastatTM）のような静脈内に注入される小さなペプチドおよびペプチド擬似分子（抗体の可能な選択では、その標的に到達する時間を考慮しなければならないことが想起される）。
【００５３】
6）フィブリノーゲン受容体（欧州特許第425212号明細書）に対するアンタゴニストであるリガンド、IIb／IIIa受容体に対するリガンドであるペプチド、フィブリノーゲンリガンド、トロンビンリガンド、アテロームプラーク、血小板、フィブリンを標的化することが可能なペプチド、ヒルジンに基づくペプチド、IIb／IIIa受容体を標的化するためのグアニンに基づく誘導体。
【００５４】
7）抗血栓性、抗血小板凝集、抗アテローム性動脈硬化、抗再狭窄もしくは抗凝血作用を伴う医薬品のような当業者に公知である他のバイオベクターまたはバイオベクターの生物学的に活性なフラグメント。
【００５５】
8）次から選択される米国特許第6537520号明細書においてDOTAと関連して記載されるαvβ3を標的化する他のバイオベクターまたはバイオベクターの生物学的に活性なフラグメント：マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン（fotemustin）、サイマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン（amsacrin）、プログルミド、酢酸エリプチニウム、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン（streptozocine）、ニムスチン（nimustin）、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル（drogenil）、ブトシン（butocin）、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン（prednimustin）、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、フォルスメタン、インターフェロン−α、インターフェロン−2−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−1、コロニー刺激因子−2、デニロイキンディフチトクス、インターロイキン−2、黄体形成ホルモン（leutinizing hormone）放出因子。
【００５６】
9）特定のタイプの癌を標的化する所定のバイオベクター、例えば、大腸癌に関連するST受容体、またはタキキニン受容体を標的化するペプチド。
【００５７】
10）ホスフィン型化合物を使用するバイオベクター。
【００５８】
11）P−セレクチンまたはE−セレクチンを標的化するためのバイオベクター（例えば、モリカワ（Morikawa）ら、1996年、951により記載の8アミノ酸ペプチド）。
【００５９】
12）アネキシンV、またはアポトーシスプロセスを標的化するバイオベクター。
【００６０】
13）場合により、非天然アミノ酸（http／／chemlibrary.bri.nrc.ca）により修飾されるファージディスプレイのようなターゲティング技術によって得られる任意のペプチド、例えば、ファージディスプレイライブラリーから誘導されるペプチド：RGD、NGR、CRRETAWAC、KGD、RGD−4C、XXXY＊XXX、RPLPP、APPLPPR。
【００６１】
14）特に、書面の国際公開第2003／014145号パンフレットに記載のアテロームプラークを標的化するための他の既知のペプチドバイオベクター。
【００６２】
15）ビタミン（特に、葉酸）。
【００６３】
16）ホルモンおよびステロイドを含むホルモン受容体リガンド。
【００６４】
17）オピオイド受容体を標的化するバイオベクター。
【００６５】
18）TKI受容体、CXCR受容体（特に、1〜4）を標的化するバイオベクター。
【００６６】
19）LB4およびVnRアンタゴニスト。
【００６７】
20）ニトロイミダゾールおよびベンジルグアニジン化合物。
【００６８】
21）Topics in Current Chemistry、第222巻、260−274，fundamentals of receptor−based diagnostic metallopharmaceuticalsにおいて想起されるバイオベクター、特に：
・腫瘍において過剰発現されるペプチド受容体（例えば、LHRH受容体、ボンベシン／GRP、VIP受容体、CCK受容体、タキキニン受容体）、特に、ソマトスタチンアナログまたはボンベシンアナログ、場合によりグリコシル化されるオクトレオチド誘導性ペプチド、VIPペプチド、α−MSH、CCK−Bペプチドを標的化するためバイオベクター；
・環状RGDペプチド、フィブリンα鎖、CSVTCR、タフトシン、fMLF、YIGSR（受容体：ラミニン）から選択されるペプチド。
【００６９】
22）多糖および単糖誘導体、Glutを標的化する誘導体。
【００７０】
23）スマートな製品に使用されるバイオベクター。
【００７１】
24）心筋生存能のマーカー（例えば、テトラホスミン（tetrafosmin）およびヘキサキス−2−メトキシ−2−メチルプロピルイソニトリル）。
【００７２】
25）糖および脂肪代謝トレーサー。
【００７３】
26）神経伝達物質受容体（D、5HT、Ach、GABA、NA受容体）のリガンド。
【００７４】
27）オリゴヌクレオチド。
【００７５】
28）国際公開第03／011115号パンフレット、36〜43頁のペプチドバイオベクター。
【００７６】
28）国際公開第03／018640号パンフレット、国際公開第03／020701号パンフレット、国際公開第03／078569号パンフレット、米国特許出願公開第2003／0152513号明細書、国際公開第03／086475号パンフレット、国際公開第2005／002293号パンフレット、米国特許出願公開第20050048000号明細書、国際公開第2004／069365号パンフレット、国際公開第2005／012335号パンフレット、国際公開第2005／044312号パンフレット、国際公開第2005／042033号パンフレット、国際公開第2003／013346号パンフレット、国際公開第2005／023314号パンフレット、国際公開第2005／019247号パンフレット、国際公開第2005／049096号パンフレット、国際公開第2005／049095号パンフレット、国際公開第2005／044313号パンフレット、国際公開第2005／042033号パンフレット、米国特許出願公開第2004／0210041号明細書、米国特許出願公開第2005／201943号明細書、国際公開第2005／082889号パンフレットに記載のSPECTまたはPETに既に使用されたバイオベクター。
【００７７】
29）骨格と称される化学的骨格から誘導され、米国特許出願公開第2005／026127号明細書に記載のバイオベクター。
【００７８】
30）Gd3＋のようなランタン系列元素と錯体形成するキレートにカップリングされることが既に公知であるGLUT、GLUTトランスポーターを標的化するバイオベクター（GLUT1グルコース受容体など）。
【００７９】
製品のリンカー部分について、以下のリンカーを例として言及する：
【００８０】
1）アミノ酸。
【００８１】
2）バイオベクターの少なくとも1つの官能基およびキレートの少なくとも1つの官能基と相互作用することが可能なリンカーL。Lは、特に、置換または非置換、飽和または不飽和、直鎖または分岐アルキル鎖、ペプチド、ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンを含む。特に、以下について言及する：
3）a．1）（CH2）2−フェニル−NH、（CH2）3−NH、NH−（CH2）2−NH、NH−（CH2）3−NH、なしまたは単結合、（CH2）n、（CH2）n−CO−、−（CH2）nNH−CO−（ここで、n＝2〜10）、（CH2CH2O）q（CH2）r−CO−、（CH2CH2O）q（CH2）r−NH−CO−（ここで、q＝1〜10およびr＝2〜10）、（CH2）n−CONH−、（CH2）n−CONH−PEG、（CH2）n−NH−、
2009519209.tif 000002
（ここで、n＝1〜5および有利には、n＝4もしくは5）、HOOC−CH2−O−（CH2）2−O−（CH2）2−O−CH2−COOH；HOOC−（CH2）2−CO2−（CH2）2−OCO−（CH2）2−COOH；HOOC−CH（OH）−CH（OH）−COOH；HOOC−（CH2）n−COOH；NH2−（CH2）n−NH2（ここで、n＝0〜20）；NH2−（CH2）n−CO2H；NH2−CH2−（CH2−O−CH2）n−CO2H（ここで、n＝1〜10）、書面の国際公開第2006／095234号パンフレット、104および105頁のA8〜A32として示されるリンカー；
a．2）P1−l−P2（同一であってもまたは異なっていてもよい）であって、P1およびP2は、O、S、NH、なし、CO2、NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH−、NHSO2−、スクアレートから選択され、ここで、l＝アルキル、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル（PEG）、1つもしくはそれ以上のスクアレートまたは1つもしくはそれ以上のアリール、有利には、フェニルで中断されるアルキル、アルケニル、アルキニル、−NH−、−O−、−CO−、−NH（CO）−、−（CO）NH−、−O（CO）−もしくは−（OC）O−から選択される1つもしくはそれ以上の基で中断されるアルキル。
【００８２】
Lは、例えば、300〜2000g／molの間、特に、300〜1000g／molの間の分子量を有する。
【００８３】
それ故、P1およびP2は、リンカーを、第1に、キレートと、および第2に、バイオベクターとカップリングさせるための基である。
【００８４】
3）（バイオベクターおよびキレートの）アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、カルボニル、炭水化物、チオエーテル、2−アミノアルコール、2−アミノチオール、グアニジル、イミダゾリルまたはフェノール官能基と反応することが可能な米国特許第6264914号明細書に記載のリンカー。
【００８５】
スルフヒドリル基と反応することが可能な基として、イミダゾリル、チオエーテル、フェノールまたはアミノ基と反応させるために使用することができるX−CH2CO−型（ここで、X＝Br、ClもしくはI）のα−ハロアセチル化合物が挙げられる。
【００８６】
特に、アミノ基と反応することが可能な基として、以下のものが挙げられる：
・アルキル化化合物：α−ハロアセチル化合物、N−マレイミド誘導体、アリール（例えば、ニトロハロ芳香族）化合物、シッフ塩基の形成が可能なアルデヒドおよびケトン、エピクロロヒドリンのようなエポキシド誘導体、求核剤、アジリジン、スクアリン酸エステルまたはα−ハロアルキルエーテルに関して高度に反応性である塩素を含有するトリアジン誘導体。
・アシル化化合物：イソシアネートおよびイソチオシアネート、塩化スルホニル、ニトロフェニルエステルもしくはN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのようなエステル、酸無水物、アシルアジド、アゾラクトン、イミドエステル。カルボキシル基と反応することが可能な基として、ジアゾ化合物（ジアゾ酢酸エステル、ジアゾアセトアミド）、カルボン酸を修飾する化合物（例えば、カルボジイミド）、イソキサゾリウム誘導体（クロロギ酸ニトロフェニル、カルボニルジイミダゾールなど）、キノリン誘導体が挙げられる。
【００８７】
グアニジニル基と反応することが可能な基として、フェニレンジグリオキサールのようなジオン化合物、またはジアゾニウム塩が挙げられる。
【００８８】
4）以下の式の米国特許第6537520号明細書に記載の所定のリンカー
（Cr6r7）g−（W）h−（Cr6ar7a）g’−（Z）k−（W）h’−（Cr8r9）g’’−（W）h’’−（Cr8ar9a）g’’’ここで：
・g＋h＋g’＋k＋h’＋g’’＋h’’＋g’’’は0以外であり；
・WはO、S、NH、NHCO、CONH、CO、COO、OCO、NHCSNH、NHCONH、SO2、（OCH2CH2）s、（CH2CH2O）s’、（OCH2CH2CH2）s’’、（CH2CH2CH2O）tから選択され；
・Zは：0〜3r10で置換されるアリール基、0〜3r10で置換されるC3−C10シクロアルキル、独立して、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3r10で置換される5〜10員の複素環系から選択され；
・r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9およびr9aは、独立して：H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、0〜3r10で置換されるC1−C5アルキル、0〜3r10で置換されるアリール、0〜3r10で置換されるベンジル、0〜3r10で置換されるC1−C5アルコキシ、NHCOr11、CONHr11、NHCONHr11、NHr11、r11、およびキレートを伴うリンカーから選択され；
・r10は、独立して：キレートを伴うリンカー、COOr11、OH、NHr11、SO3H、PO3H、0〜3r11で置換されるアリール、0〜1r12で置換されるC1−C5アルキル、0〜1r12で置換されるC1−C5アルコキシ、および独立して、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3r11で置換される5〜10員の複素環から選択され；
・r11は、独立して：H、0〜1r12で置換されるアリール、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでなり、0〜1r12で置換される5〜10員を伴う複素環、0〜1r12で置換されるC3−C10シクロアルキル、0〜1r12で置換されるポリアルキレングリコール、0〜1r12で置換される炭水化物から選択され；
・r12はキレートを伴うリンカーであり；
・ここで、kは0、1および2から選択され；hは0、1および2から選択され；h’は0、1、2、3、4および5から選択され；h’’は0、1、2、3、4および5から選択され；gは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され；g’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され；g’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され；g’’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され；sは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され；s’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され；s’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され；tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択される。
【００８９】
5）書面の国際公開第02／085908号パンフレットに記載の所定のリンカー、例えば、以下から選択される線状または分岐リンカー鎖：
・CR6’’’R7’’’−、−（R6’’’）C＝C（R7’’’）＝、−CC−、−C（O）−、−O−、−S−、−SO2−、−N（R3’’’）−、（R6’’’）C＝N−、−C（S）−、−P（OO（OR3’’’）−、−P（O）−（OR3’’’）O−であって、ここで、R’’’3は窒素または酸素と反応することが可能な基である；
・環式の領域（2価のシクロアルキル、2価の複素環）；
・ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール。
【００９０】
6）書面の国際公開第03／011115号パンフレット、124−125頁のリンカー、特に以下のもの
2009519209.tif 000003
【００９１】
生物学的標的化および生体内分布を最適化するように、特に、所望される診断項目に従う製品の特に電荷、親油性および親水性を制御するような様式でリンカー（構造およびサイズ）の選択が行われ得る。特に、インビボで生分解性であるリンカー、PEGリンカーまたはミニPEGリンカーが利用され得る。本発明は、特に、調製される化合物の有効性は本出願において詳細に例示される化合物のそれと等価であるようなリンカーを含んでなる化合物に関し、活性は、適切なインビトロおよび／またはインビボでの技術を使用して測定される。
【００９２】
製品のキレート部分には、多数のキレートを使用し得る。
【００９３】
特に、以下の一般式
2009519209.tif 000004
（式中：
M−M1−M2はピリジン環を形成するか；
またはM1およびM2は存在せず、そしてMは結合を表すか；
またはMはN−Rであり、そしてM1およびM2は水素原子もしくはメチルを表し、
ここで、Rは、独立してCH2CO2−またはHまたはCHX−CO2−から選択され、ここで、少なくとも1つのRはCHXCO2−であり、そしてXはL−Bである；
そして、特に、線状のキレートは次から選択される：EDTA、DTPAジエチレントリアミノ五酢酸、N−［2−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−3−（4−エトキシフェニル）プロピル］−N−［2−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−L−グリシン（EOB−DTPA）、N，N−ビス［2−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−L−グルタミン酸（DTPA−GLU）、N，N−ビス［2−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−L−リジン（DTPA−LYS）、N，N−ビス［2−［カルボキシメチル［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ］エチル］グリシン（DTPA−BMA）のようなDTPAのモノアミドまたはビスアミド誘導体、4−カルボキシ−5，8，11−トリス（カルボキシメチル）−1−フェニル−2−オキサ−5，8，11−トリアザトリデカン−13−オイック酸（BOPTA））のキレートを使用し得る。
【００９４】
特に、1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−四酢酸（DOTA）、1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−三酢酸（DO3A）、10−（2−ヒドロキシプロピル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−三酢酸（HPDO3A）2−メチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−四酢酸（MCTA）、（α，α’，α’’，α’’’）−テトラメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−四酢酸（DOTMA）および3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−1（15），11，13−トリエン−3，6，9−三酢酸（PCTA）由来のマクロ環式のキレートを使用し得る。
【００９５】
1つもしくはそれ以上のカルボキシル基が対応する塩、エステルもしくはアミドの形態である誘導体；あるいは1つもしくはそれ以上のカルボキシル基が、4−カルボキシ−5，11−ビス（カルボキシメチル）−1−フェニル−12−［（フェニルメトキシ）メチル］−8−（ホスホノメチル）−2−オキサ−5，8，11−トリアザトリデカン−13−オイック酸、N，N’−［（ホスホノメチルイミノ）ジ−2，1−エタンジイル］ビス［N−（カルボキシメチル）グリシン］、N，N’−［（ホスホノメチルイミノ）ジ−2，1−エタンジイル］ビス［N−（ホスホノメチル）グリシン］、N，N’−［（ホスフィノメチルイミノ）ジ−2，1−エタンジイル］ビス［N−（カルボキシメチル）グリシン］、1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−テトラキス［メチレン（メチルホスフィン）］酸、または1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−テトラキス［メチレン（メチルホスフィン）］酸のようなホスホンおよび／またはホスフィン基で置き換えられる対応する化合物もまた使用し得る。
【００９６】
DOTAガドフルオリン、DO3A、HPDO3A、TETA、TRITA、HETA、DOTA−NHS、M4DOTA、M4DO3A、PCTAおよびそれらの誘導体2−ベンジル−DOTA、α−（2−フェネチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−アセチック−4，7，10−トリス（メチル酢）酸、2−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン−五酢酸、2−ベンジル−6−メチル−DTPA、6，6’’−ビス［N，N，N’’，N’’−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−4’−（3−アミノ−4−メトキシフェニル）−2，2’：6’，2’’−ターピリジン、N，N’−ビス（ピリドキサール−5−ホスフェート）エチレンジアミン−N，N’−二酢酸（DPDP）およびエチレンジニトリロテトラキス（メチルホスホン）酸（EDTP）由来のキレートもまた、使用し得る。
【００９７】
より広範には、単一の実体を形成するキレートは、書面の国際公開第01／60416号パンフレットの式に対応し得る。
2009519209.tif 000005
【００９８】
特に、化合物DTPA、DOTA、NOTAおよびDO3A、ならびに誘導体、特に以下のものを使用し得る：
2009519209.tif 000006
ここで、Xは金属カチオンに配位することが可能な基、好ましくは、O−、OH、NH2、OPO3−またはNHRであり、ここで、Rは脂肪族鎖である。
【００９９】
書面の欧州特許第661279号明細書（米国特許第5919432号明細書）の特に式VおよびVIの特に、本出願人からP730として示されるキレート、特に以下のものを使用し得る
2009519209.tif 000007
これらのキレートまたはそれらの中間体が親水性の鎖、特に、短いもしくは長いアミノアルコール鎖を担持していようとなかろうと、その調製については、特に、26〜32頁に正確に記載されており、PCTA骨格を伴うキレートは本出願人により、特に米国特許第6440956号明細書に記載されている。
【０１００】
国際公開第03／011115号パンフレット、8〜11頁において想起されるキレート、特に、以下のものについてもまた言及する。
2009519209.tif 000008
【０１０１】
ガリウム（HED、IDA（イミノ二酢酸）、デスフェロキサミン）とのカップリングが既に記載されている以下の化合物の改善もまた利用し得る。
2009519209.tif 000009
【０１０２】
Inorg．Chim．Acta（1995年）、75−82（TACN−TM（1，4，7−トリス（2−メルカプトエチル）−1，4，7−トリアザシクロノナン））、およびBioconj．Chem．（2002年）、1140−1145（3座トリチオレートキレート）に記載のキレート、ならびに一般に、Ga3＋の周りに十分に安定なケージを形成することが可能な任意のキレート、特に、任意の脂肪族マクロ環式もしくは線状のアミン、または第三級アミンを伴うアミンマクロ環もまた使用し得る。
【０１０３】
本出願人は、ガリウムと錯体形成し、キレートを少なくとも1つのバイオベクターにカップリングさせるための少なくとも1つの官能基を有することが可能なキレートに最も顕著に注目した。
【０１０４】
キレートの選択のために、ガリウムにカップリングするのに特に適切であるキレート、特に、logKの値がかなり高く（logK＝ML／（M）（L）（ここで、Mは金属であり、Lは、キレートまたはコンジュゲート［キレート＋バイオベクター］）であるリガンドである）、特に、その構造は、Ga3＋のための高度な保護区画を形成することが可能であるキレートを使用し得る。特に、logKが約20〜40、特に、25〜35であるような錯体を使用し得る。必要に応じて、Ga3＋にカップリングされる3個の負に荷電した酸官能基に加えて、Ga3＋のための少なくとも1つの保護基を担持するマクロ環を使用する。用語「保護基」は、Ga3＋のキレート（例えば、COOH官能基）の官能基との配位を保護または改善することが可能な基を意味することが意図される。患者に注入されるキレートの量が極めて小さい限り、例えば、線状またはマクロ環式のキレートの集成によって、Ga3＋の保護を提供することが意図されるかなり複雑な構造を伴うキレートを使用することが可能である。
【０１０５】
特に、ガリウムIII−トランスフェリン錯体（logK＝20.3）より安定な錯体が選択される。
【０１０６】
しかし、製品の寿命は極めて短い（それが合成される時間とPET意義（meaning）との間の約1〜2時間）ため、必要に応じて、Ga68−トランスフェリン相互作用データを考慮に入れて、logKがかなり低いが、所望される読み取りには十分であるキレートが選択され得る。
【０１０７】
Ga68を伴うPET画像化の実験結果から、キレート部分をバイオベクター部分から十分に離して配置するという利点が示される。このために、かなり大きなリンカーを選択し得る。対照的に、サイズは小さいが、しかし、その標的によるバイオベクターの認識が、損なわれる様式で変更されないようなバイオベクターを使用することが可能である。特に、1つの実施態様に従えば、認識特異性は、1〜5アミノ酸を含んでなるリンカーによって試験される。それ故、テクニシウム（technicium）またはインジウムよりむしろガリウムを使用する方が、その標的−特異性がより良好である錯体（バイオベクター−キレート−Ga3＋）が研究される（標的に対する親和性の差異は、おそらく、放射性核種に従う錯体のコンフォメーションの差異によるものである）。
【０１０８】
バイオベクターに連結されていない1つもしくはそれ以上の官能基がその標的に対するバイオベクターの認識を改善することが意図される少なくとも1つの基にカップリングされるキレートについても研究したが、例えば、腎クリアランスを低減する基、生物学的標的の付近の標的と相互作用する基（例えば、この基は、バイオベクター認識部位の構造を安定化する）、あるいはそれが酵素の基質または細胞内もしくは細胞外エフェクターに関与する場合、その標的に対するバイオベクターの親和性を改善するおよび／またはバイオベクターの改変を増加させるように、pH、荷電、または親水性もしくは親油性のような物理化学的パラメータを改変する基が使用される。
【０１０９】
本出願人はまた、以下のタイプの多価システムについても研究した：
・特異的標的化、例えば、インテグリンの標的化のためのガリウムおよびバイオベクターのキレートを含んでなる特異的標的化のためのマイクロエマルジョン（脂質ナノ粒子）；
・Ga68キレートおよびバイオベクターの被覆で被覆されるナノ粒子；特に、USPIOおよびSPIOタイプの酸化鉄の超磁性粒子、ならびにその表面が、キレートおよびバイオベクターのこの被覆に適切である量子ドット化合物について言及する。
【０１１０】
発生装置におけるGa68の調製が不純物の解放を伴う限り、本出願人はまた、そのキレートはGa68とは錯体形成するが、しかし、発生装置から離れるGa68溶液中の可能な残存する不純物とは錯体形成しない化合物についても研究した。
【０１１１】
さらに、本出願人は、ガリウム標識のベクトル化された化合物の処方について研究した。これらの処方は、第1に、少なくとも1つのガリウム標識のベクトル化された化合物（各ベクトル化された化合物は、少なくとも1つのGa68錯化キレートにカップリングされた少なくとも1つのバイオベクターを含んでなる）および第2に、ベクトル化された化合物を安定化するための少なくとも1つの添加物を含んでなる。特に、キレートによるGa68の錯化の動力学および安定性を考慮すると、キレート−バイオベクター−Ga68化合物のキレートによってGa68が至適には錯体形成されない場合、即ち、患者に注入される製品中の遊離のGa68の危険性が存在し得る。
【０１１２】
この趣旨で、患者に投与される処方は、安定化添加物として、遊離のGa68と錯体形成することが可能な過剰のキレートを含んでなる。過剰のキレートは、ベクトル化された化合物のキレートと同じであっても、または異なるキレートであってもよいが、但し、それは、遊離のGa68と錯体形成するのに適切である。例えば、ベクトル化された化合物のキレートは、ガリウム化学に特に有利であるマクロ環式のキレートである一方、処方における過剰のキレートは、製造がより簡単である線状のキレートである。そのような処方により、特に、選択される迅速な調製方法から誘導される製品の純度または安定性の難点を補償することが可能である。それ故、例えば、迅速である（例えば、20分間未満）が、しかし、キレートによるGa68の錯化の相対的不安定の危険性（しかし、この危険性は、この製品への過剰なキレートの添加によって補償される）を引き起こす加熱によるバイオベクターおよび製品のキレートをカップリングするための方法を使用することが可能である。それ故、処方は、本発明に従う化合物（即ち、式Ch−L−BもしくはCh−Lp−BqのガリウムGa68の金属錯体）および有利には、0.01〜100mM、有利には、10〜100mMの濃度で存在する非錯体の線状またはマクロ環式のキレートChを含んでなる。
【０１１３】
処方はまた、特に、カルシウムのイオン性処方であってもよい。事実、有利なことに、カルシウムは、処方または患者の身体に存在し得る過剰の遊離のキレートに結合することができる。一般原則は、特に、迅速に化合物を調製する目的のため、ベクトル化された化合物を調製するための特定の技術的問題に対応することであり、Ga68の使用に由来する製品の至適な精製または安定化が認められ得ない。そのような処方は、例えば、副産物またはアミンもしくは酸のような過剰な反応物の存在を克服することを可能にする。
【０１１４】
例えば、特に、バイオベクターの放射線分解に関する安定化のための国際公開第2005009393号パンフレットに記載の多様な処方混合物（例：フリーラジカルブロッカー、ジチオカルバミン酸塩、PDTC、必要に応じて、アスコルビン酸ナトリウムを伴うセレノメチオニン、セレノシステインのようなセレンを伴う可溶性化合物、メチオニン、特に、システイン、メルカプトエタノール、ジチオスレイトールのチオール誘導体のような酸化されたアミノ酸を還元することが可能な誘導体）もまた、使用し得る。腎再吸収を制限するためのアルギニン、リジン、ポリリジンおよび他のカチオン性アミノ酸誘導体の処方もまた、使用し得る。
【０１１５】
本出願人はまた、それらのガリウムとのカップリングが十分に効率的かつ迅速であるようなバイオベクターおよびキレートについて調べた。
【０１１６】
例えば、書面の国際公開第2004／089425号パンフレットには、バイオベクターおよびGa68にカップリングされるキレートを組み入れる製品の改善された合成ならびに改善された純度のためのマイクロ波プロセスが記載されている。本出願人は、マイクロ波処置に感受性である可能性があるバイオベクターの使用について調べた。特に、スクリーニング法は、マイクロ波処置後の診断的関心対象のバイオベクターの安定性を試験することにある。
【０１１７】
以下を可能にする方法およびデバイスを開発する必要性が依然として存在する：
・調製時間を短縮し、特に、マイクロ波に不安定なバイオベクターについて製品の安定性を改善すること；
・製品の純度を改善すること；
・製品の濃度を高めること；
・特に、適切な滅菌条件下での調製によって、患者の安全を改善すること。
【０１１８】
それ故、本出願人は、場合により、既に使用されているかまたはガリウム以外の同位体について核医学において使用することができるプロセス（温度、物理化学、化学など）およびデバイス、ならびにこれらの問題を解決するためのGa68の場合に適切であるその適応に最も顕著に興味を示した。
【０１１９】
Ga68は、その寿命が270日間であるGe68の崩壊によって得られる。Ge68発生装置は、Ge68を吸収するマトリックスの使用に基づき、Ga68が溶離される。しかし、既知の発生装置では、溶離される容積が非常に希薄であるため、Ga68を濃縮する工程が必要である。本出願人は、特に、使用するマトリックスを改善することによって、溶離物を濃縮するおよび／または溶出物の容積を減らすための手段について研究した。本出願人はまた、キレートとのカップリングを妨害することが可能なその不純物（特に、Ti＋）を取り出すように遊離剤を精製する、および例えば、組み入れられたデバイスを使用するかまたは発生装置の出口におけるクロマトグラフィーカラムによる濃縮／精製工程を自動化する手段についても研究した。Ga68が発生装置から離れる場合、それをキレートにカップリングさせることができ、形成される錯体が、バイオベクター部分にカップリングされることが意図される。1つの変種に従えば、このカップリング反応がガリウムを伴うキレートの安定性を損なわないように、キレートは予めバイオベクターにカップリングされた。必要に応じて、製品の調製は、製品により錯体形成されていない過剰のガリウムを遊離する工程を含んでなる。必要に応じて、キレートとのカップリングを容易にするため、Ga68溶液をそれほど酸性にしない。
【０１２０】
特に、第1に、発生装置から離れたGa68と第2に、バイオベクター＋キレート化合物との間をカップリングする（20分間未満継続する）ための方法について研究した（カップリング条件は、前記化合物のキレートによるGa68の錯化が、例えば、50％を超える、好ましくは、70％、80％、90％を超えるようなものである）：
・バイオベクターの構造を損ねずに高温で極めて迅速に加熱し、次いで、迅速に冷却すること；
・加熱せずに、触媒を添加すること；
・10分間未満、50℃、例えば、70〜100℃の間で加熱し、バイオベクター＋キレート化合物によってキレート形成されていないGa68をキレート化するために、過剰のキレートを添加すること。
【０１２１】
マイクロ波プロセスに加えて、超音波およびクレーを伴うプロセスのような任意のタイプの活性化プロセスを使用し得る。
【０１２２】
さらに加えて、本出願人は、以下に詳細に記載するように、約80℃で5分間での迅速な加熱を伴い、マイクロ波のこのような必要性を伴わずに安定なGa68錯化化合物を得ることが可能である。
【０１２３】
本出願人はまた、至適ではないが、しかし、所望される読み取りに十分である条件下でキレートおよびバイオベクターをカップリングするプロセスのための適切なキレートの使用について研究した。例えば、カップリング法は、至適温度より低いが、しかし、効果的なPET読み取りに十分な温度で加熱することを含んでなる。
【０１２４】
Ga68とのそれらのカップリングが極めて迅速であり、バイオベクターを損ねる物理的および／または化学的処置を必要としないようであるキレートについてもまた、最も顕著に研究した。これは、このプロセス基準（カップリングの迅速性）に関して高度に有利であるキレートを選択することが意図されるが、但し、前記キレートのガリウム錯化は、Ga68のPET画像化における使用に十分である。
【０１２５】
また、患者に付与される放射線量を制限する一方、同時に良好な製品有効性を得るように、ガリウムの量を最適化することが探索された。患者の暴露時間は、テクニシウム（technicium）またはインジウムのようなかなり長い寿命を伴う放射性核種よりかなり短いため、それ故、注入されるガリウムを伴う製品の用量は、これらの放射性核種を伴うよりかなり高くなり得る。それ故、本出願人は、約1〜1000キューリー／mol、特に、1〜10、1〜100、または約2000〜3000キューリー／molより多い用量で有効である化合物について研究した。例えば、同じ患者画像化セッションにおける1回の測定あたり約0.1〜1000キューリー／molの放射用量でいくらかのシリーズの測定を行うこともまた可能である。製品の放射能は、例えば、100〜1000MBq／nmolの間である。
【０１２６】
1つの実施態様に従えば、バイオベクターにカップリングさせようとするかまたはバイオベクターに既にカップリングさせたガリウムリガンド、即ち、キレートを含んでなるキットが使用される。放射薬剤師（radiopharmacist）は、このガリウムリガンドに、発生装置から離れた滅菌ガリウム溶液に添加する。
【０１２７】
デバイスの滅菌を改善するため、必要に応じて、CGMP標準を満たすために、（例えば、滅菌水および酢酸ナトリウムのような緩衝剤を使用して）溶解されるリガンド（キレートにカップリングされるバイオベクター）を凍結乾燥することが可能であり、得られる溶液は、放射薬剤師（radiopharmacist）によってガリウム溶液に添加される。リガンドを調製する他の方法を行ってもよく、原理は、リガンドの溶液を得ることであって、その所望されるパラメータ（安定性、ガリウムとの反応性、滅菌など）はガリウム錯化に適切である。例えば、沈殿の危険性を伴う不良な水溶性の制約を提供するリガンドでは、DMSOおよび適切な賦形剤を使用することができる。
【０１２８】
発生装置自体に関して、国際公開第2005／084168号パンフレットに記載のような小型化および滅菌を改善するデバイスが探索され、例えば、ここで、発生装置から離れるガリウムの溶液が予め滅菌された空のパッケージに回収され、次いで、Ga68溶液が充填されたパッケージがリガンドを含んでなる投与キットともに使用される。特に、ゲルマニウムのそれに近いその寿命（従って約1年間）を通じての発生装置の滅菌を確実にすることが求められる。また、適切な発生装置はTi44／SC44タイプであってもよい。
【０１２９】
例えば、以下を含んでなる自動化されたおよび好ましくは滅菌システムについても研究される：
・Ga68を生成するための部分（Ga68の溶液を生成するGa68発生装置、および必要に応じて、濃縮手段、Ga68の溶液を滅菌するための手段、Ga68の滅菌溶液を回収するための手段）；
・Ga68の溶液とGa68リガンド（バイオベクター＋キレート）とをカップリングするための部分であって、その出口において、患者に注入しようとする製品の溶液が回収され；必要に応じて、この部分は、添加物を安定化する溶液（pH、過剰なキレート、保護基など）および加熱／冷却手段を含んでなる；
・必要に応じて、注入のために用意された溶液を投与するための部分。
【０１３０】
調製方法は、好ましくは、例えば、適切な包装デバイスおよび／または注入デバイス（例えば、シリンジ）を使用することによって得られる個体の放射線防護の態様を含む。
【０１３１】
より顕著には、研究される化合物の画像化の方法に関して、Ga68を伴うPET画像化は、さらに、MRI画像化の所定の特定の方法とカップリングされ得る。
【０１３２】
特に、PET（または機能的画像化のためのPETおよび解剖学的画像化のためのCTスキャンを伴うPET CT）ならびにMRIの組み合わせは、極めて高い感度のPET（しかし、MRIほど良好な解像度を有さない）と極めて高い解像度のMRI（しかし、PETほど良好な感度を有さない）とを組み合わせることが可能である。コントラストを改善するために、身体全体にわたるすべての腫瘍領域および転移を検出すること可能にする好ましくは、Ga68を伴うPETのための少なくとも1つの造影製品、およびPETにより検出される1つもしくはそれ以上の領域を高い解像度で可視化することが意図されるMRIのための少なくとも1つの造影製品は、同時にもしくはそれらの間で間隔を伴って投与され得る。所定の項目では、他のガリウム同位体が好適であり得る。
【０１３３】
自動化されたプロセスは、必要に応じて、自動造影製品注入デバイスを使用して、投与、読み取りおよび画像解析を最適化するためのそのような画像化組み合わせに特に有利である。例えば、PET検出の結果に従って、造影製品の注入を伴うまたは伴わずに、PETで精密照準される1つもしくはそれ以上の関心対象の領域に自動的にズームすることが可能である。例えば、Ga68を伴うPETに対してベクトル化される特定の造影製品およびガドリニウムを伴うMRIに対してベクトル化される造影製品を使用してもよく、バイオベクターは同一または異なり、ここで、例えば、PET製品のバイオベクターは、すべての腫瘍における血管新生を局在化することが可能であり、MRI製品のバイオベクターは、多様な生物学的範囲における特定の腫瘍領域の局在および／または進行の特徴付けを正確に研究することが可能である。
【０１３４】
それ故、本発明はまた：
a）PET画像化によって診断的関心対象の少なくとも1つの領域を検出するための少なくとも1つのGa68造影製品の投与；
b）a）において検出される診断的関心対象の領域を特異的に解析することが意図される、MRIまたはXRスキャンのための少なくとも1つの造影製品の投与
を含んでなる画像化方法に関する。
【０１３５】
対照的に、XRまたはMRI造影製品が診断項目において有効である場合、Ga68製品を使用して診断を改質してもよい。
【０１３６】
それ故、本発明はまた：
a）診断的関心対象の領域の第1の解析を実施することが可能なMRIまたはXRスキャンのための少なくとも1つの造影製品の投与；
b）診断的関心対象のまたは関心対象の領域より広い領域の第2の解析を実施するための少なくとも1つの放射性標識Ga68造影製品の投与
を含んでなる画像化方法に関する。
【０１３７】
MRI造影製品として、高い解像度を介して腫瘍領域を正確に解析するためのベクトル化されていないBPA（血液プール薬剤）製品もまた、使用し得る。
【０１３８】
また、MRI造影製品として、超磁性粒子化合物、特に、USPIO、ならびに特に、国際公開第2004058275号パンフレットおよび国際公開第2005046563号パンフレット（5〜9頁）において示されるすべてのもの、および特に、デキストランまたは任意のデキストラン誘導体で被覆される酸化鉄コアを含んでなるものを使用し得る。
【０１３９】
CTスキャン造影製品として、CTのための放射性同位元素、単量体、イオン性であってももしくは非イオン性であってもよい二量体、または単量体および非イオン性である二量体の混合物のような既知のヨウ化製品を使用し得る。特に、Investigative radiology、第41巻、第3号、339−348、2006年に記載の例えば、イオヘキソールもしくはガドテリドールのXRまたはMRI製品のリポソームのような製品もまた使用し得る。1つの実施態様に従えば、本出願に記載のPETによって検出可能な少なくとも1つのガリウム造影剤およびMRIによって検出可能な少なくとも1つの造影剤またはCTスキャンによって検出可能な少なくとも1つの造影剤を含んでなる診断用組成物が調製される。1つの実施態様に従えば、USPIOタイプの超磁性製品およびイオン性もしくは非イオン性ヨウ化単量体または二量体のようなX線に使用することができる製品が組み合わせて使用される。
【０１４０】
有利なことに、造影製品、特に、Ga68造影製品の腫瘍アクセス性および／または造影製品が腫瘍を通過するときにかかる時間を増やすことが可能な薬剤を、共投与（同時にまたは投与の間で間隔を伴う）によって、使用することもまた可能である。そのような薬剤は、例えば、造影製品を腫瘍にさらに浸透させるように、腫瘍領域（末梢および／または腫瘍内）における脈管透過性を高めることによって、あるいは腫瘍における間質液の圧力の減少（造影製品は、腫瘍に浸透するためにより多くの時間を有する）によって、作用させることができる。特に、これらの機構に対して極めて迅速に作用し、それらの作用領域から迅速に排泄することが可能であり、それによって、診断および非毒性の両方における改善を可能にする「ステルス」剤が使用される。
【０１４１】
腫瘍PET画像化はまた、拡散強調画像または灌流画像とカップリングさせ、必要に応じて、PETもしくはMRI造影製品と関与させることによって、化合物の拡散または灌流あるいは罹患／正常領域における水の拡散の差異について研究することができる。
【０１４２】
例えば、以下の工程が行われる：
・造影製品の前の随意的な第1のスキャンまたはMRI計測；
・ガリウム造影製品の注入後のPET計測；
・関心対象の領域、特に、診断がより徹底的に調べられ得る病的領域を同定するためのPETデータの解析；
・プログラム化された様式におけるまたはこの解析に依存する、1つもしくはそれ以上の関心対象の領域におけるMRIのためのガドリニウム造影製品の注入；
・MRIのための造影製品の注入後のMRI計測；
・造影製品の随意的なさらなる投与。
【０１４３】
注入しようとする造影製品の流速および用量を最適化するために、造影製品を伴うまたは伴わずに行われる先の測定由来のデータの解析の結果を組込み、そして造影製品の流速および用量を最適化することが可能である自動注入器を使用ならびにパラメータ化することが可能である。
【０１４４】
より具体的には、例えば：
・PET計測を実施することが可能なPETモジュール；
・必要に応じて、MRI計測を実施することが可能なMRIモジュール；
・必要に応じて、CT計測を実施することが可能なCTモジュール；
・第1に、造影製品の投与を伴うまたは伴わない測定後の測定モジュール（PET、MRI、XRスキャンなど）によって放射されるシグナルからデータを受け取るためのモジュール、および第2に、それらに造影製品投与パラメータに関する指示を与えることによって1つもしくはそれ以上の注入器を制御するために、これらのデータをシグナルに変換することが可能なこれらのデータを処理するためのモジュールを含んでなる解析モジュール；
・解析モジュールから指示を受け取るためのモジュール、および患者に適切な造影製品用量を投与するために、収容モジュールによって制御され、その患者に接続される注入モジュールを含んでなる1つもしくはそれ以上の注入器
を含んでなるPET／MRIまたはPET／CTまたはPET／CT／MRI設備が使用される。
【０１４５】
解析モジュールによって解析されるデータのうち、研究される診断項目に関連する緩和率の増強曲線および測定値、物理化学的パラメータ、注入に影響を及ぼし得る患者由来の生物学的データについて言及する。
【０１４６】
解析は、例えば、使用される製品のカテゴリーの関数としての造影製品の挙動モデルと比較して、必要に応じて、算出されるパラメータマップに関連する信頼指数によって、行われ得る。
【０１４７】
これらのデータは、例えば、臨床データ編集ソフトウェアによって得られる結果を活用する設備の内部データベースと比較される。
【０１４８】
MRIまたはCT解剖学的情報と画像解析中のPET機能画像化情報とを組み合わせて研究することも可能であり、解析は、異常のかさ高に関連する。
【０１４９】
それ故、1つの態様に従えば、本発明は、ガリウム造影製品の注入可能な溶液を調製するためのデバイス、前記溶液を投与するための投与コンポーネント、および必要に応じて、患者の生物学的データまたは画像化データに応じてこの投与を制御するための手段を含んでなる自動化されたシステムに関する。
【０１５０】
本発明はまた：
特に、造影製品が放射標識されたガリウム製品である場合、
・造影製品の注入を伴うまたは伴わない画像化パラメータの測定を実施することが可能な画像デバイス；
・患者に接続された造影製品を注入するためのデバイスであって、デバイスは自動シリンジまたはバック注入器であることが可能である；
・必要に応じて、解析および造影製品の投与後に実施される第1の測定に従って注入デバイスを制御するためのデバイス
を含んでなる、医用画像設備（および関連する画像化プロセス）に関する。
【０１５１】
デバイスは、PET／CT、PET／MRIまたはPET／CT／MRI型である。
【０１５２】
必要に応じて、MRIおよび／またはCTスキャン測定は、適切な造影製品を使用して実施され、次いで、PET計測は、ガリウム製品によって実施される。
【０１５３】
以下の詳細な説明では、適切な化合物、特に、以下の式のガリウムの金属錯体について記載する：
2009519209.tif 000010
ここで：
・バイオベクター（薬理学的に活性な分子）、特に、ペプチド；
・（CH2）n、（CH2）n−CO−、PEGから選択されるリンカー、
2009519209.tif 000011
PEGにカップリングされたスクアレート（ここで、物理化学および／または生体内分布に有利なリンカーのいくらかの長さおよびタイプを有利に得るように、n＝1〜5、有利には、n＝2〜5、n＝4または5である）。
【０１５４】
本発明は、式Ch−L−B（キレート−リンカー−バイオベクター）、またはCh−Lp−Bq（ここで、p＝q＝2〜5）のガリウムGa68の金属錯体であって、Chは、足場DTPA、DOTA、NOTA、DO3AおよびPCTAから選択されるキレート、ならびにその誘導体であり、そして以下の一般式：
2009519209.tif 000012
（（式中：
M−M1−M2はピリジン環を形成するか；
またはM1およびM2は存在せず、そしてMは結合を表すか；
またはMはN−Rであり、そしてM1およびM2は水素原子もしくはメチルを表す、
ここで、Rは、独立してCH2CO2−またはHまたはCHX−CO2−から選択され、ここで、少なくとも1つのRはCHXCO2−であり、そしてXはL−Bである；
を有する）、
特に、式：
2009519209.tif 000013
（式中：
1）Bは、特に、酵素（メタロプロテアーゼ、COX、チロシンキナーゼ）、細胞受容体VEGF、KDR、CXC、LHRH、GPIIb／IIIa、ボンベシン／GRP、ガストリン、VIP、CCK、GLUTおよび葉酸から選択される病理に関連する生物学的標的を標的化するためのバイオベクターであり；
2）Lは：
a）P1−l−P2（ここで、P1およびP2は、同一であってもまたは異なっていてもよく、O、S、NH、CO2、−NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH−およびNHSO2−から選択され、
そしてlは、アルキル（有利には、C1〜C10）、アルコキシアルキル（有利には、C1〜C10）、ポリアルコキシアルキレン、1つもしくはそれ以上のスクアレートまたは1つもしくはそれ以上のアリール、有利には、フェニルで中断されるアルキル、あるいはアルケニル（有利には、C1〜C6）、アルキニル（有利には、C1〜C6）、あるいは−NH−、−O−、−CO−、−NH（CO）−、−（CO）NH−、−O（CO）−、もしくは−（OC）O−から選択される1つもしくはそれ以上の基で中断されるアルキルを表す）；
b）（CH2）n、（CH2）n−CO−、−（CH2）nNH−CO−（ここで、n＝2〜10）、（CH2CH2O）q（CH2）r−CO−、（CH2CH2O）q（CH2）r−NH−CO−（ここで、q＝1〜10およびr＝2〜10）、（CH2）n−CONH−、（CH2）n−CONH−PEG、（CH2）n−NH−、
2009519209.tif 000014
（ここで、n＝1〜5および有利には、n＝4もしくは5）、HOOC−CH2−O−（CH2）2−O−（CH2）2−O−CH2−COOH；HOOC−（CH2）2−CO2−（CH2）2−OCO−（CH2）2−COOH；HOOC−CH（OH）−CH（OH）−COOH；HOOC−（CH2）n−COOH；NH2−（CH2）n−NH2（ここで、n＝0〜20）；NH2−（CH2）n−CO2H；NH2−CH2−（CH2−O−CH2）n−CO2H（ここで、n＝1〜10）
から選択されるリンカーである））
の錯体に関する。
【０１５５】
有利なことに、本発明に従うこれらの錯体は、以下の式の化合物から選択される：
2009519209.tif 000015
2009519209.tif 000016
【０１５６】
本発明の目的のために、「アルキル基、有利には、C1−C10」という表現は、1〜10個の線状または分岐した炭素原子を有利に含有する任意のアルキル基、特に、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル基を意味することが意図される。有利には、それはメチル基である。
【０１５７】
本発明の目的のために、「アルケニル基、有利には、C2−C6」という表現は、2〜6個の線状または分岐した炭素原子を有利に含有する任意のアルケニル基、特に、ビニル基を意味することが意図される。
【０１５８】
本発明の目的のために、「アルキニル基、有利には、C2−C6」という表現は、2〜6個の線状または分岐した炭素原子を有利に含有する任意のアルキニル基、特に、エチニル基を意味することが意図される。
【０１５９】
本発明の目的のために、「アルコキシ基、有利には、C1−C10」という表現は、1〜10個の線状または分岐した炭素原子を有利に含有する任意のアルコキシ基、特に、OCH3基を意味することが意図される。
【０１６０】
本発明の目的のために、用語「アリール基」は、5〜8個の炭素原子（付着していてもまたは縮合していてもよい）を含有し、場合により、ハロゲン原子、上記で規定したアルキル基またはニトロ基で置換される1つもしくはそれ以上の芳香環を意味することが意図される。特に、アリール基は、単環式であってもまたは二環式の基であってもよく、好ましくは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルである。それは有利にはフェニル基である。
【０１６１】
本発明の目的のために、用語「ヘテロアリール基」は、例えば、イオウ、窒素または酸素原子のような1個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有し、おそらく、例えば、上記で規定したC1−C7アルキル基、上記で規定したC2−C7アルケニル基またはハロゲンのような1つもしくはそれ以上の置換基を所有する3〜9個の原子を有する任意の炭化水素に基づく芳香族基を意味することが意図される。ヘテロアリール基の例は、フリル、イソキサジル（isoxazyl）、ピリジルまたはピリミジル基である。
【０１６２】
用語「ポリアルコキシアルキレン」は、ポリアルコキシ（C2−C3）アルキレン（即ち、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン）、特に、ポリエチレングリコール、PEG、ならびに好ましくは、1000〜2000の分子量を有するC1〜C3モノエーテルおよびそのモノエステルを意味することが意図される。
【０１６３】
「病理に関連する薬理学的に活性な分子」という表現は、特に、非病的状態と比較して、病的領域においてその発現が改変される生物学的標的を特異的に認識することが可能な任意のバイオベクターを意味することが意図され、本出願に記載のすべてのバイオベクターを含む。
【０１６４】
実施態様に従えば、（L−B）は、CH2−CH2−CONH−バイオベクターまたはCH2−CH2−NHCO−バイオベクターを表し、バイオベクターBは、相互に同一であるかまたは異なる。
【０１６５】
実施態様に従えば、本発明に従う化合物は、化合物の親水性もしくは生体内分布を改変するか、または生物学的標的の認識を損ねないような様式でキレートを遮蔽することが可能な少なくとも1つの基を含んでなる。この場合、これらまたはこれらの基は、有利には、例えば、以下の化合物のバイオベクターBの代わりにグラフト化される：
2009519209.tif 000017
【０１６６】
実施例
I部：マクロ環式のキレートおよびキレートにカップリングされたバイオベクターの例
実施例1：DOTA骨格キレート
段階1：5−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロイソインドール−2−イル）−2−（1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）ペンタン酸ベンジルエステル
2009519209.tif 000018
55gのサイクレン塩基（base）（320mmol）を550mlのCH3CNに溶解し、それに、550mlのCH3CNに溶解した119.8gのブロム化誘導体（2−ブロモ−5−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロイソインドール−2−イル）ペンタン酸ベンジルエステル、288mmol）を滴下で添加する。媒体を周囲温度で1晩撹拌する。沈殿物をろ過して取り出し、アセトニトリルで徹底的に洗浄する。138gの生成物が白色粉末の形態で得られる（回収率81.3％）。
TLC：CH2Cl2／MeOH／NH4OH25％まで（80／40／3）
可視化UVおよびCuSO4
Rf：0.3。
【０１６７】
段階2：5−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロイソインドール−2−イル）−2−（4，7，10−トリスエトキシカルボニルメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）ペンタン酸ベンジルエステル
2009519209.tif 000019
段階1において得られる60gの化合物（102mmol）および50.1gのNa2CO3（464mmol）を、CH3CN（1.1l）中59.1gのブロモ酢酸エチル（Aldrich（登録商標）、358mmol）の溶液に添加する。反応媒体を、アルゴンブランケット下80℃で1晩加熱する。沈殿の除去後、ろ過物を濃縮し、CH3CNで徹底的に洗浄する。Et2Oを滴下で添加することによって、CH3CNから生成物を結晶化させる。89.8gの生成物が白色固体の形態で得られる（回収率100％）。
TLC：CH2Cl2／MeOH（9／1）
可視化  UVおよびKMnO4
Rf：0.4。
【０１６８】
段階3：5−アミノ−2−（4，7，10−トリスカルボキシメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1イル）ペンタン酸
2009519209.tif 000020
37％塩酸（1.8l）中の段階2において得られる54gの化合物の溶液（64ml）を、5リットル反応容器において1晩還流する。冷却およびろ過後、ろ過物を濃縮し、シラン処理シリカ上で精製する（水による溶出）。減圧下におけるエバポレーション後、生成物をエーテルで洗浄する。45gの生成物が白色固体の形態で得られる。生成物をOH樹脂上に通過させることにより脱塩する。30gの生成物が、白色結晶物の形態で単離される（収率100％）。
HPLC：Hypercarb（登録商標）5μ、200X4.6、250Å
溶液A：0.037N硫酸
溶液B：CH3CN
201nmにおけるUV検出
Tr：18分間
【０１６９】
段階4：5−アミノ−2−（4，7，10−トリスカルボキシメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）ペンタン酸のガリウム錯体
2009519209.tif 000021
段階3において得られる1mgの化合物（2.17mmol）を7μlの水に溶解し、6N塩酸を添加することによってpHを5.5に調整する。0.920mgの硝酸ガリウム非水和物（2.2μmol）を添加し、反応媒体を80℃に加熱する。溶液のpHは、6N塩酸のマイクロ添加によって、約5に維持すべきである。2時間後、pHが安定する。Whatman（登録商標）フィルターを介して、僅かな濁りをろ過して取り出し、ろ過物を濃縮する。1.2mgの生成物が白色フレークの形態で得られる（回収率100％）。
HPLC：Hypercarb（登録商標）5μ、200X4.6、250Å
溶液A：0.037N硫酸
溶液B：CH3CN
201nmにおけるUV検出
Tr：10分間。
【０１７０】
段階5：5−（2−エトキシ−3，4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ）−2−（4，7，10−トリスカルボキシメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）ペンタン酸のガリウム錯体
2009519209.tif 000022
段階4において得られる1mgの化合物を、トルエンとの共沸蒸留によって乾燥し、次いで、アルゴンブランケット下で5μlの無水DMSOに懸濁する。次いで、篩上で乾燥させた0.5μlのEt3Nおよび0.8mgのスクアリン酸ジエチル（Aldrich（登録商標）、2.5eq．）を添加する。媒体を、周囲温度、アルゴンブランケット下で1時間、撹拌する。混合物をエーテルから沈殿させる。得られる固体をろ過して取り出し、次いで、ジクロロメタンで洗浄する。ろ過および乾燥後、0.98mgの白色固体（81％の収率）が回収される。
HPLC：シンメトリーC18、5μ、250X4.6、100Å
A：水  TFA、pH＝2.7
B：CH3CN
201および254nmにおける検出
Tr：19.8分間。
【０１７１】
実施例2：ペプチドカップリング：
【０１７２】
2009519209.tif 000023
【０１７３】
段階1：ペプチド番号1、2、3、4、5または6のスクアレート誘導体へのカップリング
実施例14の段階5において得られる化合物（100μg、1.53×10−7mol）を、Na2CO3の15μlの水溶液、pH9.4に溶解する。Na2CO3を添加することによってpHを9.4に維持しながら、保護ペプチド（1.6×10−7mol）を導入する。ペプチドが水に不溶である場合、完全な溶解が得られるまで、数マイクロドロップ（microdrop）のDMFを添加する。周囲温度で48時間の反応後、媒体をエタノール／エチルエーテル混合物から沈殿させる。沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。
【０１７４】
段階2：脱保護
段階1において得られる化合物を、90／5／5の割合で、10μlのTFA／TIS／H2Oの混合物に溶解する。媒体を周囲温度で5時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下でエバポレートして取り出す。残渣をエチルエーテルに採取し、そして沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。次いで、生成物を、Symmetry（登録商標）カラム上の調製HPLCにより精製し、水／TFApH3／CH3CNからなる溶出を伴う。
【０１７５】
2009519209.tif 000024
【０１７６】
実施例3a：PCTA骨格
2009519209.tif 000025
20μlの水中0.10mmolのアンモニアを含有する溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−1（15），11，13−トリエン−3，6，9−トリ（α−グルタル）酸の1.8mgのガリウム錯体、0.2mgのHOBT、2.5mgのEDCIおよび15μlのジオキサンを上記の溶液に添加する。pHを6に調整する。24時間後、反応媒体を約7mlに濃縮する。反応媒体を、70μlのエタノール＋20μlのエーテルから沈殿させる。固体をろ過して取り出し、次いで、シラン処理シリカRP2上のクロマトグラフィーによって精製し、水で溶出を行う。1.2mgの生成物が得られる。
【０１７７】
実施例3b：DO3A骨格
2009519209.tif 000026
6μlの水中0.26mgの3−アミノプロパン−1，2−ジオールを含有する溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。2−［4，7−ビス（1，4−ジカルボキシブチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル］ヘキサン酸の0.5mgのガリウム錯体を上記の溶液に添加する。0.071mgのスルホ−NHSおよび0.062mgのEDCIを添加する前に、pHを再度調整する。pHを確認し、そして2N NaOHで6に調整する。ATで1晩の後、反応媒体を約2mlまで濃縮し、次いで、10mlのエタノールから沈殿させる。固体をろ過して取り出し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、シラン処理シリカRP2上で精製し、水のみで溶出を行う。0.2mgの生成物が得られる。
【０１７８】
本実施例3bのアミノアルコール鎖は、親水性を改善することができる親水性の基、および必要に応じて、本出願に記載のキレートの遮蔽の例である。
【０１７９】
実施例4：NOTA骨格
2−（4，7−ビスカルボキシメチル［1，4，7］トリアゾナン−1−イル）−5−（2−エトキシ−3，4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ）ペンタン酸のガリウム錯体
2009519209.tif 000027
この化合物は、以下の合成スキームに従って調製され、実施例1に記載のプロトコールに従って市販のトリアザ−1，4，7−シクロノナンから出発する。
2009519209.tif 000028
【０１８０】
実施例5
先の実施例において得られる化合物を、実施例2の段階1に記載のプロトコールに従って、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。実施例2の段階2に記載の方法に従って、脱保護を行う。
【０１８１】
2009519209.tif 000029
【０１８２】
実施例6
段階1：2−（3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−1（15），11，13−トリエン−3−イル）ペンタン二酸ジエチルエステル
2009519209.tif 000030
10mgの3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−1（14），11（15），12−トリエン（48.5μmol）を、水−アセトニトリル混合物（170μlのアセトニトリルおよび7μlの水）に溶解する。10μlのTEA（1.4eq）の添加後、混合物を50℃まで加熱し、次いで、13mgのブロモグルタル酸エチル（1eq）を添加する。媒体を、50℃で18時間、撹拌する。
【０１８３】
アセトニトリルをエバポレートして取り出し、ジクロロメタンで採取した残渣を水（100μml）で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、エバポレートして乾燥させる。褐色オイル。収率58％。
MS：ES＋において393.20。
【０１８４】
段階2：2−（6，9−ビスエトキシカルボニルメチル−3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−1（15），11，13−トリエン−3−イル）ペンタン二酸ジエチルエステル
2009519209.tif 000031
段階1において得られる9.5mgの化合物（24μmol）を、8.2mgのNa2CO3（4.5eq）を伴う200μlのアセトニトリルに可溶化する。混合物を還流し、ブロモ酢酸エチル（9.8mg、3.4eq）を迅速に添加する。反応媒体を18時間、還流する。塩をろ過して取り出し、溶媒をエバポレートして取り出す。褐色オイル。定量的収率。MS：ES＋において565。
【０１８５】
段階3：2−（6，9−ビスカルボキシメチル−3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−1（15），11，13−トリエン−3−イル）ペンタン二酸
2009519209.tif 000032
段階2において得られる15mgの化合物（26.5μmol）を40μlのエタノールに溶解し、53μlの5N水酸化ナトリウムを迅速に滴下で添加する。混合物を24時間、還流する。反応媒体を水で10倍に希釈し、次いで、弱酸性の樹脂を添加することによって、pHを6.5に調整する。樹脂をろ過して取り出し、水で洗浄する。ろ過物に強塩基性の樹脂を添加し、次いで、ろ過して取り出し、水で2回洗浄する。生成物を50％酢酸で溶出する。エバポレートして乾燥させた後、生成物が褐色結晶の形態で得られる。m＝8mg。収率＝60％。
MS：ES＋において453.2。
【０１８６】
段階4：2−（6，9−ビスカルボキシメチル−3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−1（15），11，13−トリエン−3−イル）ペンタン二酸のガリウム錯体
2009519209.tif 000033
実施例1の段階4のプロトコールに従う。白色粉末。定量的収率。MS：ES−において518。
【０１８７】
実施例7
先の実施例において得られる化合物を、実施例2に記載のプロトコールに従って、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。実施例2の段階2に記載の方法に従って、脱保護を行う。
【０１８８】
2009519209.tif 000034
【０１８９】
実施例8：（4，7，10−トリス−tert−ブトキシカルボニルメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）−酢酸
段階1：
2009519209.tif 000035
73gのサイクレン塩基（base）（0.42mol）および108gの酢酸ナトリウム（即ち、1.3mol）を、1.2lのジメチルアセトアミド（DMAC）中、アルゴン下、周囲温度で1時間半、撹拌する。次いで、300mlのDMACに溶解した256gのブロモ酢酸tert−ブチル（1.3mol）を滴下で添加する。反応媒体を、周囲温度で3週間、撹拌する。反応媒体を5℃まで冷却し、次いで、ろ過する。得られた結晶を、150mlの氷冷DMAC、次いで、210mlの酢酸エチルで洗浄する。白色固体が60％の収率で得られる。
TLC：25％におけるCH2Cl2／MeOH／NH4OH（80／15／5）
可視化剤：KMnO4；Rf＝0.75
HPLC：シンメトリーC18、5μm、250×4.6mm、100Å
溶液A：水／TFA、pH2.7；溶媒B：CH3CN
201nmにおけるUV検出；Tr＝35.5分
【０１９０】
段階2：
2009519209.tif 000036
段階1において得られる1gの化合物および0.38gのK2CO3を15mlのCH3CNに溶解する。0.37mlのブロモ酢酸ベンジルを滴下で添加する。反応媒体を、1晩、アルゴン下で還流する。周囲温度に戻した後、反応媒体をろ過し、次いで濃縮する。酸−塩基洗浄後、1gの結晶が得られる。
HPLC：シンメトリーC18、3.5μm、50×2.1mm、
溶液A：0.05％ギ酸；溶媒B：CH3CN（＋0.04％ギ酸）
220nmにおけるUV検出；Tr＝3.8分。
【０１９１】
段階3：
2009519209.tif 000037
段階2において得られる1gの化合物を20mlのEtOHに溶解し、極めて低い圧力で水素化する（バルーン、パラジウム炭素の存在下、25℃で15時間）。溶媒のろ過およびエバポレーション後、0.6gの白色結晶が得られる（73％の収率）。
HPLC：シンメトリーC18、3.5μm、50×2.1mm
溶液A：0.05％ギ酸；溶媒B：CH3CN（＋0.04％ギ酸）
220nmにおけるUV検出；Tr＝3.1分。
【０１９２】
実施例9
以下のプロトコールに従って、実施例8において得られる化合物を、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。
【０１９３】
段階1：ペプチド番号1、2、3、4、5または6の実施例8の化合物へのカップリング
実施例8において得られる0.4gの化合物（0.7mmol）、144mgのDCC（0.7mmol）および80mgのNHS（0.7mmol）を、10mlのCH2Cl2中、20分間、ATで撹拌する。DMSO中保護ペプチド（0.7mmol）およびトリエチルアミン（1.4mmol）の20mlの溶液を、予め活性化したエステルに添加する。30分間後、反応媒体を、450mlのエチルエーテルから沈殿させる。沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。
【０１９４】
段階2：
実施例2の段階2に記載の方法に従って、脱保護を行う。
【０１９５】
段階3：錯化
段階2において得られる化合物（0.041mmol）を、1mlの0.1M酢酸緩衝液、pH4.8に溶解する。0.041mmolの酢酸ガリウムを添加し、pHを5.5に調整する。次いで、溶液を80℃で10分間、加熱する。反応媒体を濃縮する。しかし、10分間の加熱は、ガリウム錯化を得るのに既に十分である。
【０１９６】
2009519209.tif 000038
【０１９７】
実施例10
実施例8において得られる化合物を、一連の葉酸誘導体（番号7、8または9）（その構造を以下の表に示す）にカップリングする。
【０１９８】
2009519209.tif 000039
【０１９９】
葉酸誘導体の合成：
誘導体番号8の合成については、書面の国際公開第2004／112839号パンフレット、105〜108頁の実施例11に記載されている。
【０２００】
誘導体番号7の合成は、最終段階で、4，7，10−トリオキサ−1，13−トリデカンジアミンがエチレンジアミンに置き換えられることを除いて、誘導体8と同じプロトコールに従って行われる。
【０２０１】
誘導体番号9の合成は、誘導体8を使用して行われ、その構造が以下のとおりであるリンカーに縮合される
2009519209.tif 000040
【０２０２】
簡単に説明すると、このリンカーの合成は、4，7，10−トリオキサ−1，13−トリデカンジアミン−モノBoc（特定特許における実施例15の化合物a））を使用して4段階で行われる。
【０２０３】
段階1：
2009519209.tif 000041
10gの4，7，10−トリオキサ−1，13−トリデカンジアミン−モノBoc（31.2mmol）を、−5℃（アセトンおよび氷の浴によって）で50mlのCH2Cl2に溶解する。50mlの水に溶解した5gのK2CO3（36.2mmol）および50mlのCH2Cl2に溶解した5gの塩化クロロアセチル（44.2mmol）を、冷条件下で同時に滴下で添加する。反応媒体をATで1時間、撹拌する。有機相を中性のpHまで水で洗浄し、次いで、ろ過し、エバポレートして乾燥させる。
m＝11.2g。
ES＋：m／z（z＝1）＝397.3。
【０２０４】
段階2：
2009519209.tif 000042
6.8gの4，7，10−トリオキサ−1，13−トリデカンジアミンを、0.85gのK2CO3の存在下で50mlのCH3CNに溶解する。段階1から誘導され、25mlのCH3CNに溶解した6.2mmolの化合物を、この溶液に滴下で添加する。反応媒体を2時間、還流する。周囲温度に戻した後、反応媒体をろ過し、次いでエバポレートする。得られる残渣を50mlのCH2Cl2に溶解し、4×20mlの水で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、次いで、シリカ上、CH2Cl2／MeOHの50／50、次いで30／70混合物で精製する。m＝1.8g（収率50％）。
ES＋M／z＝581（z＝1）およびM／z＝291.3（z＝2）。
【０２０５】
段階3：
2009519209.tif 000043
先の段階から誘導される0.25gの化合物を、1.5mlのCH2Cl2に可溶化する。57.5μlのスクアリン酸ジエチルを添加する。反応媒体を、18時間、周囲温度で撹拌する。生成物は単離されない。
ES＋M／z＝706（z＝1）およびM／z＝354（z＝2）。
【０２０６】
段階4：
2009519209.tif 000044
40.6μlのAc2Oを、段階3から誘導される反応媒体に添加し、シリカ上で精製し、CH2Cl2／EtOH（9／1）で溶出を行う前に、全体を5分間、周囲温度で撹拌する。m＝0.27g（半透明のオイル）。
ES＋M／z＝748（ここで、z＝1）。
【０２０７】
葉酸誘導体番号7、8または9の実施例8の酸誘導体へのカップリング、および脱保護に対応する段階1ならびに2を、実施例9に記載のものと同じプロトコールに従って行う。
【０２０８】
段階5：錯化
段階2において得られる0.041mmolの化合物を、1.1mlの水に溶解する。0.041mmolの無水塩化ガリウムを添加し、反応媒体を、80℃で10分間、加熱する。反応媒体を濃縮する。
【０２０９】
2009519209.tif 000045
【０２１０】
リンカー−バイオベクター集成体の単一のカルボキシル官能基へのカップリングについては、詳細に説明した。同様に、適切な保護／脱保護を使用して、いくらかのリンカー−バイオベクター集成体、有利には、3または4つの集成体（1つのカルボキシル官能基あたり1つの集成体）を、キレートにカップリングする。
【０２１１】
実施例11：4−（4−イソチオシアナトフェニル）−2−（4，7，10−トリス−tert−ブトキシカルボニルメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）酪酸tert−ブチルエステル
【０２１２】
段階1：
実施例8のそれと同一である。
【０２１３】
段階2：
2009519209.tif 000046
50mlのCH3CN中26.8gの2−ブロモ−4−（4−ニトロフェニル）酪酸tert−ブチルエステルの溶液を、400mlのCH3CN中段階1において得られる20gの化合物および10.8gのK2CO3の懸濁液に滴下で添加する。25℃で24時間、撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、18gの生成物が得られる。
質量分析：モードES＋m／z＝779（ここで、z＝1）。
【０２１４】
段階3：ニトロの還元
2009519209.tif 000047
段階2において得られる5gの化合物を、70mlのMeOHに溶解し、圧力（10％パラジウム炭素、25℃、3×105Paの水素圧下で6時間）下で水素化する。4.2gの生成物が得られる。
質量分析：モードES＋m／z＝749（ここで、z＝1）。
【０２１５】
段階4：
2009519209.tif 000048
段階3から誘導される2g（2.7mmol）の生成物を、24mlの水および16mlのCHCl3の混合物に可溶化する。0.45ml（5.8mmol）のSCCl2を滴下で添加し、全体を1時間30撹拌する。反応媒体を静置分別によって分離し、有機相を減圧下でエバポレートする。濃縮物をエーテル中に採取し、ATで1晩、撹拌する。沈殿物をろ過して取り出し、減圧下で乾燥する。m＝2g。
質量分析：モードES＋m／z＝791（ここで、z＝1）。
【０２１６】
実施例12
以下のプロトコールに従って、実施例11において得られる化合物を、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。
【０２１７】
段階1：ペプチド番号1、2、3、4、5または6の実施例11の誘導体への付加
実施例11において得られる1.2g（1.5mmol）の化合物を、30mlのDMSOに可溶化する。保護ペプチド（1.5mmol）および3mmolのトリエチルアミンを、24時間、撹拌する。次いで、500mlのジエチルエーテルから反応媒体を沈殿させる。
【０２１８】
段階2および3：
脱保護および錯化は、実施例9（段階2および3）のように行う。
【０２１９】
2009519209.tif 000049
【０２２０】
実施例13
実施例11の化合物を、一連の葉酸誘導体（その構造を実施例10に記載する）にカップリングした。実施例12（段階1および2）に記載のそれと同じプロトコールに従って、カップリングおよび脱保護工程に対応する段階1および2を行う。実施例10の段階3と同じ条件下で、錯化を行う。
【０２２１】
2009519209.tif 000050
【０２２２】
実施例14：［4，7−ビス−tert−ブトキシカルボニルメチル−10−（4−イソチオシアナトベンジル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）酢酸tert−ブチルエステル
【０２２３】
段階1：
実施例8のそれと同一である。
【０２２４】
段階2：
2009519209.tif 000051
50mlのCH3CN中16.8gの1−ブロモ−4−ニトロベンゼンの溶液を、400mlのCH3CN中段階1において得られる20gの化合物および10.8gのK2CO3の懸濁液に滴下で添加する。24時間25℃で撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、18gの生成物が得られる。質量分析：モードES＋m／z＝649（ここで、z＝1）。
【０２２５】
段階3：ニトロの還元
2009519209.tif 000052
段階2において得られる5gの化合物を、70mlのMeOHに溶解し、圧力（10％パラジウム炭素、25℃、3×105Paの水素圧下で6時間）下で水素化する。4.2gの生成物が得られる。質量分析：モードES＋m／z＝619（ここで、z＝1）。
【０２２６】
段階4：
2009519209.tif 000053
段階3から誘導される2g（3.2mmol）の生成物を、24mlの水および16mlのCHCl3の混合物に可溶化する。0.53ml（6.9mmol）のSCCl2を滴下で添加し、全体を1時間30撹拌する。反応媒体を静置分別によって分離し、有機相を減圧下でエバポレートする。濃縮物をエーテル中に採取し、1晩ATで撹拌する。沈殿物をろ過して取り出し、減圧下で乾燥する。m＝2g；質量分析：モードES＋m／z＝661（ここで、z＝1）。
【０２２７】
実施例15
実施例12に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例14において得られる化合物を、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。
【０２２８】
2009519209.tif 000054
【０２２９】
実施例16
実施例13と同じプロトコールに従って、実施例14の化合物を、一連の葉酸誘導体（その構造を実施例10に記載する）にカップリングした。
【０２３０】
2009519209.tif 000055
【０２３１】
実施例17：5−（2−エトキシ−3，4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ）−2−（4，7，10−トリス−tert−ブトキシカルボニルメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）ペンタン酸tert−ブチルエステル
【０２３２】
段階1：
実施例8のそれと同一である。
【０２３３】
段階2：
2009519209.tif 000056
50mlのCH3CN中29.8gの2−ブロモ−5−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロイソインドール−2−イル）ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液を、400mlのCH3CN中段階1において得られる20gの化合物および10.8gのK2CO3の懸濁液に滴下で添加する。24時間25℃で撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、20gの生成物が得られる。
質量分析：モードES＋m／z＝815（ここで、z＝1）。
【０２３４】
段階3：
2009519209.tif 000057
5.7mlのヒドラジン水和物、続いて、段階2において得られる5gの化合物を、80℃に加熱した15mlの水に添加する。反応媒体を80℃で3時間、撹拌する。冷却後、12N HClでpHを1に減少させる。ろ過後、溶液を減圧下でエバポレートする。3.6gの生成物が得られる。
質量分析：モードES＋m／z＝985（ここで、z＝1）。
【０２３５】
段階4：
2009519209.tif 000058
実施例1の工程5と同じプロトコール。
質量分析：モードES＋m／z＝811（ここで、z＝1）。
【０２３６】
実施例18
実施例17において得られる化合物を、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。
【０２３７】
段階1および2：
実施例2に記載のそれと同じプロトコール。
【０２３８】
段階3：
実施例9の段階3と同じプロトコールに従って、錯化を行う。
【０２３９】
実施例19
実施例17の化合物を、一連の葉酸誘導体（その構造を実施例10に記載する）にカップリングした。
【０２４０】
段階1および2：
実施例2に記載のそれと同じプロトコール。
【０２４１】
段階3：
実施例10の段階3と同じプロトコールに従って、錯化を行う。
【０２４２】
2009519209.tif 000059
【０２４３】
実施例20：2−（4，7，10−トリス−tert−ブトキシカルボニルメチル−1，4，7，10−テトラアザシクロドデク−1−イル）ペンタン酸1−tert−ブチルエステル
【０２４４】
段階1：
実施例8のそれと同一である。
【０２４５】
段階2：
2009519209.tif 000060
50mlのCH3CN中27.8gの2−ブロモ−5−（ベンジル）ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液を、400mlのCH3CN中段階1において得られる20gの化合物および10.8gのK2CO3の懸濁液に滴下で添加する。24時間25℃で撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、23gの生成物が得られる。
質量分析：モードES＋m／z＝792（ここで、z＝1）。
【０２４６】
段階3：
2009519209.tif 000061
段階2において得られる10gの化合物を200mlのEtOHに溶解し、極めて低い圧力下で水素化する（バルーン、パラジウム炭素の存在下、25℃で15時間）。溶媒のろ過およびエバポレーション後、8gの生成物が得られる。
質量分析：モードES＋m／z＝702（ここで、z＝1）。
【０２４７】
実施例21
実施例9に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例20において得られる化合物を、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。
【０２４８】
2009519209.tif 000062
【０２４９】
実施例22
実施例10に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例20の化合物を、一連の葉酸誘導体（その構造を実施例10に記載する）にカップリングした。
【０２５０】
2009519209.tif 000063
【０２５１】
キレートの（1つではなく）少なくとも2つのカルボキシル鎖を適切にカップリングすることによって、他の有利な化合物が得られ、次いで、上記の表の化合物は、存在するカップリングした鎖と同数のバイオベクターを担持する。
【０２５２】
実施例23：2−（6，9−ビス−tert−ブトキシカルボニルメチル−3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］−ペンタデカ−1（15），11，13−トリエン−3−イル）ペンタン酸1−tert−ブチルエステル
【０２５３】
段階1：
2009519209.tif 000064
10gの3，6，9，15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−1（14），11（15），12−トリエン（48.5mmol）を、水−アセトニトリル混合物（170mlのアセトニトリルおよび7mlの水）に溶解する。10mlのTEA（1.4eq）の添加後、混合物を50℃まで加熱し、次いで、17.3gの2−ブロモ−5−ベンジルペンタン二酸tert−ブチルエステル（1eq）を添加する。媒体を、18時間50℃で撹拌する。
【０２５４】
アセトニトリルをエバポレートして取り出し、ジクロロメタンで採取した残渣を水（100ml）で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、エバポレートして乾燥させる。褐色オイル。収率58％。
質量分析：モードES＋m／z＝483（ここで、z＝1）。
【０２５５】
段階2：
2009519209.tif 000065
段階1において得られる5gの化合物（10mmol）を、6.4gのK2CO3（4.5eq）を伴う200mlのアセトニトリルに可溶化する。混合物を還流し、tert−ブロモ酢酸ブチル（6.9g、3.4eq）を迅速に添加する。反応媒体を18時間、還流する。塩をろ過して取り出し、溶媒をエバポレートして取り出す。
褐色オイル：6g。
質量分析：モードES＋m／z＝712（ここで、z＝1）。
【０２５６】
段階3：
2009519209.tif 000066
段階2において得られる5gの化合物を20mlのEtOHに溶解し、極めて低い圧力下で水素化する（バルーン、パラジウム炭素の存在下、25℃で15時間）。溶媒のろ過およびエバポレーション後、4gの生成物が得られる。
質量分析：モードES＋m／z＝622（ここで、z＝1）。
【０２５７】
実施例24
実施例9に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例23において得られる化合物を、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。
【０２５８】
得られる生成物は、実施例7のそれらと同一である。
【０２５９】
実施例25
実施例10に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例23の化合物を、一連の葉酸誘導体（その構造を実施例10に記載する）にカップリングした。
【０２６０】
2009519209.tif 000067
【０２６１】
実施例26：2−（4，7−ビス−tert−ブトキシカルボニルメチル［1，4，7］トリアゾナン−1−イル）−5−（2−エトキシ−3，4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ）ペンタン酸tert−ブチルエステル
【０２６２】
段階1：
2009519209.tif 000068
10gのトリアザ−1，4，7−シクロノナン（77.4mmol）を水−アセトニトリル混合物（170mlのアセトニトリルおよび7mlの水）に溶解する。10.7gのK2CO3の添加後、50mlのCH3CN中29.6gの2−ブロモ−5−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロイソインドール−2−イル）ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液を滴下で添加する。24時間25℃で撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、20gの生成物が得られる。
質量分析：モードES＋m／z＝431.5（ここで、z＝1）。
【０２６３】
段階2：
実施例23の段階2と同じプロトコール。
2009519209.tif 000069
【０２６４】
段階3および4：
実施例17の段階3および4と同じプロトコール。
2009519209.tif 000070
【０２６５】
実施例27
実施例18に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例26において得られる化合物を、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。
【０２６６】
得られる生成物は、実施例5のそれらと同一である。
【０２６７】
実施例28
実施例19に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例26の化合物を、一連の葉酸誘導体（その配列を実施例10に記載する）にカップリングした。
【０２６８】
2009519209.tif 000071
【０２６９】
実施例29
以下のプロトコールに従って、実施例17の段階3において得られる化合物を、それらの治療標的活性について先行技術に記載の一連の化学骨格（骨格）にカップリングする：
【０２７０】
段階1：実施例17の段階3において得られる化合物への骨格のカップリング
5mmolの骨格、1gのDCC（5mmol）および0.6gのNHS（5mmol）を、50mlのCH2Cl2において20分間ATで撹拌する。DMSO中実施例17の段階3において得られる化合物（5mmol）およびトリエチルアミン（5mmol）の20mlの溶液を、予め活性化したエステルに添加する。30分間後、反応媒体を、600mlのエチルエーテルから沈殿させる。沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。
【０２７１】
段階2および3：脱保護および錯化工程
プロトコールは、実施例9の段階2および3と同じである。
【０２７２】
2009519209.tif 000072
【０２７３】
2009519209.tif 000073
【０２７４】
2009519209.tif 000074
【０２７５】
2009519209.tif 000075
【０２７６】
実施例30
実施例29に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例17の段階3において得られる化合物を、一連のペプチド（その配列を実施例2に示す）にカップリングする。
【０２７７】
2009519209.tif 000076
【０２７８】
II部：キレートとガリウムとのカップリングの実施例
国際公開第2004089425号パンフレットに記載の1分間、100Wでのマイクロ波活性化によるキレート−バイオベクター化合物（5−100nmolキレート−ペプチド）の68Ga放射性標識による実施例。
【０２７９】
実施例：
・酢酸ナトリウムGa68のGa−Ge発生装置への添加（ここで、溶出のpHは5.5に調整される）。
・キレート−バイオベクター化合物の添加。
・マイクロ波活性化。
・周囲温度まで冷却。
【国際調査報告】
2009519209.tif 000082
2009519209.tif 000083
2009519209.tif 000084
2009519209.tif 000085
2009519209.tif 000086
2009519209.tif 000087
2009519209.tif 000088
2009519209.tif 000089
2009519209.tif 000090
2009519209.tif 000091
2009519209.tif 000092
2009519209.tif 000093
2009519209.tif 000094
2009519209.tif 000095