(57)【要約】本発明は、LPA受容体で拮抗薬であるLPA類似体を提供する。
2009545531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を持つ化合物。
【化８４】
2009545531.tif 000087
この式中、Zは-CY=CH-または-C≡C-で、ここでZが-CY=CH-のときには、二重結合はトランス(e)構造を持ち、
Yは水素もしくはハロゲンで、
各R1は独立的に、ハロ、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、またはシアノであり、また
R2は、水素、ハロ、(C1-C12)アルキル、ハロ(C1-C12)アルキル、ハロ(C1-C12)アルコキシル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、-NH2、-NH(C1-C12)アルキル、-N((C1-C12)アルキル)2、アリール、(C1-C12)アルカリル、アリール(C1-C12)アルキル、またはアリール-置換アリール(C1-C12)アルキルで、
各R3は独立的に、ハロ、(C1-C12)アルキル、ハロ(C1-C12)アルキル、ハロ(C1-C12)アルコキシル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、-NH2、-NH(C1-C12)アルキル、-N((C1-C12)アルキル)2、アリール、(C1-C12)アルカリル、アリール(C1-C12)アルキル、またはアリール-置換アリール(C1-C12)アルキルで、
R4は、(C6-C24)アルキル、ハロ(C6-C24)アルキル、(C6-C24)アルコキシ、-NH2、-NH(C1-C24)アルキル、-N((C1-C24)アルキル)2、シアノ、(C3-C10)-シクロアルキル、(C4-C15)-ビシクロアルキル、(C6-C24)アルケニル、(C6-C24)アルケニル、(C6-C24)-アルキニル、アリール、(C6-C24)アルカリル、アリール(C6-C24)アルキル、またはアリール-置換アリール(C6-C24)アルキルで、
ここで、R4のアルキル基、アルケニル基、アリール基は、ハロ、アルコキシまたはシアノと任意に置換ができ、
R5およびR6は独立的に、ヒドロキシ、(C1-C12)アルキル-O-、(C2-C12)アルケニル-O-、(C2-C12)アルキニル-O-、(C6-C10)アリール-O-、
【化８５】
2009545531.tif 000088
mは、0、1、2、3、または4で、nは、0、1、2、または3であるか、または医薬品として容認できるその塩またはエステルである。
【請求項２】
R2が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシである請求項1の化合物。
【請求項３】
Zが-CY=CH-である請求項1または2の化合物。
【請求項４】
Zが-C≡C-である請求項1または2の化合物。
【請求項５】
Yが水素、フッ素、塩素または臭素である請求項1〜4の任意の化合物。
【請求項６】
Yが水素またはフッ素である請求項5の化合物。
【請求項７】
Y がフッ素である請求項6の化合物。
【請求項８】
R1がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロ-メチル、メトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、またはアルコキシまたはシアノで置換した(C1-C6)アルキルである請求項1〜7の任意の化合物。
【請求項９】
R1が、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、またはエトキシである請求項8の化合物。
【請求項１０】
R3がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロ-メチル、メトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、またはアルコキシまたはシアノで置換した(C1-C6)アルキルである請求項1〜9の任意の化合物。
【請求項１１】
R3が、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、またはエトキシである請求項10の化合物。
【請求項１２】
R2が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、またはペントキシである請求項1〜11の任意の化合物。
【請求項１３】
R2が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、または1,1,1-トリフルオロエトキシである請求項12の化合物。
【請求項１４】
R2が、水素、トリフルオロメトキシ、または1,1,1-トリフルオロエトキシである請求項13の化合物。
【請求項１５】
R4がアルキル、またはアルケニルである請求項1〜14の任意の化合物。
【請求項１６】
R4が、C5H11、C6H13、C7H14CH=CHC8H17またはC15H31である請求項15の化合物。
【請求項１７】
R4が、C7H14CH=CHC8H17およびC15H31である請求項16の化合物。
【請求項１８】
R5、およびR6が、独立的にトリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、エトキシ、
【化８６】
2009545531.tif 000089
である請求項1〜17の任意の化合物。
【請求項１９】
R5およびR6が、独立的にヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシ、
【化８７】
2009545531.tif 000090
である請求項18の化合物。
【請求項２０】
R5およびR6が、独立的にヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである請求項19の化合物。
【請求項２１】
エステル官能基を持つ請求項1〜20の任意の化合物。
【請求項２２】
次式を持つ請求項1の化合物。
【化８８】
2009545531.tif 000091
【請求項２３】
請求項1〜22の任意の化合物および医薬品として容認できる担体からなる組成。
【請求項２４】
哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療のための方法で、LPA受容体の拮抗薬が関係し、その拮抗作用が望ましく、請求項1〜22の任意の化合物の有効量を前記の哺乳動物に投与することから構成される方法。
【請求項２５】
腫瘍における血管形成を阻害するための方法で、腫瘍細胞と請求項1〜22の任意の化合物の有効量を、それを必要とする患者に接触させることから構成される方法。
【請求項２６】
神経障害性の痛みを予防、阻害または治療するための方法で、請求項1〜22の任意の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することから構成される方法。
【請求項２７】
カテーテル法の後で血管の損傷を修復するための方法で、罹患した血管の管腔に請求項1〜22の任意の化合物の有効量を、それを必要とする患者に接触させることが含まれる方法。
【請求項２８】
虚血再潅流傷害を原因とする損傷を低減する方法で、請求項1〜22の任意の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することから構成される方法。
【請求項２９】
薬物療法に使用するための請求項1〜22の任意の化合物。
【請求項３０】
腫瘍性疾病、神経障害性の痛みまたは虚血再潅流傷害の治療用の薬剤を準備するための請求項1〜22の任意の化合物の用途。
【請求項３１】
薬剤が液体担体から構成される請求項30の用途。
【請求項３２】
薬剤が非経口的な、エアロゾルによる、または経皮的な投与用に適応された請求項30または31の任意の用途。
【請求項３３】
請求項1〜22の少なくとも一つの化合物を、それを必要とする患者に投与するためのキットで、少なくとも一つの化合物、アプリケータ、およびその使用のための取扱説明書から構成される薬剤の組成で構成されるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
記載無し
【背景技術】
【０００２】
リゾホスファチジン酸（LPA）は、生きている哺乳類の細胞に適用したときに多様な反応を誘起しうるリゾリン脂質媒介物である。これには、カルシウム動員、移動の増加につながりうる細胞骨格の変化、細胞生存の増大、アポトーシス耐性および有糸分裂誘発などがある。また、LPAは、ヒトを含む多数の哺乳類の種において、血小板凝集を促進すると考えられている。さらに、LPAは血管新生促進因子である。LPAは、LPA1、LPA2およびLPA3（旧称EDG2、EDG4およびEDG7）という名称の少なくとも3つのGタンパク質結合受容体一式を通して信号伝達をする。Gタンパク質結合受容体GPR23およびGPR92ならびに核ホルモン受容体（PPAR-γ）を含めたLPAのその他の受容体が示唆されてきた。
【０００３】
LPAはあらゆる細胞においてリン脂質生合成中に存在する中間体の一つである。これは、共通の新規のリン脂質生合成経路を介して生成される。細胞外（血漿）LPAは、主にオートタキシン（ENPP-2）である血漿ホスホジエステラーゼのリゾホスファチジルコリン（LPC）に対する作用に由来する。ヒト血漿におけるLPA レベルは、約200〜600ナノモル（nM）の範囲内であることが報告されている。血清中のLPAは、直接的および間接的に活性化した血小板から得られる。血清中LPA濃度は、約2〜6マイクロモル（μM）の範囲内にある。細胞外LPA蓄積は、しばしばヒト卵巣がんに伴うことがある腹水の特徴である。LPAは、卵巣がん細胞の分裂促進的な刺激物であると考えられている。これらの悪性の腹水中のLPA濃度は、約2〜50 μMの範囲内であると報告されてきた。
【０００４】
LPAには腫瘍性疾病の進行を阻止する役割があることが示唆されてきた。ところが、適切なLPA受容体拮抗薬分子がなかったことで、これは証明が困難であった。LPAは、ニワトリ胚漿尿膜モデルにおいて血管原性であり、これは腫瘍の成長などの血管形成プロセスにおけるLPAシグナル伝達の役割を示唆するものである。LPA1受容体遺伝子を欠落させたマウスでは、神経障害性の痛みが通常発生しないが、これはこの受容体タイプの神経障害性の痛みの発生における役割を示唆するものである。
【０００５】
現在、がんの進行を阻止するための新しく強力で、かつ選択的な化合物および方法が必要である。一つ以上のLPA受容体の活性を調節しうるLPA受容体拮抗薬を識別するという長年の必要性がある。本発明はそれらの必要性を満足する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、一面において、一つ以上のLPA受容体において拮抗薬活性を有する化合物を提供する。化合物は、LPA受容体で拮抗薬として作用しうるLPA類似体である。従って、次の式Ｉの化合物が提供される。  
【０００７】
【化１】
2009545531.tif 000003
I
この式中、Zは-CY=CH-または-C≡C-で、ここでZが-CY=CH-のときには、二重結合はトランス(e)構造を持ち、Yは水素もしくはハロゲンで、各R1は独立的にハロ、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、またはシアノであり、またR2は、水素、ハロ、(C1-C12)アルキル、ハロ(C1-C12)アルキル、ハロ(C1-C12)アルコキシル、(C3-C12)シクロアルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、-NH2、-NH(C1-C12)アルキル、-N((C1-C12)アルキル)2、(C6-C10)アリール、(C1-C12)アルカリル、(C6-C10)アリール(C1-C12)アルキル、または(C6-C10)アリール置換 (C6-C10)アリール(C1-C12)アルキルである。各R3は独立的に、ハロ、(C1-C12)アルキル、ハロ(C1-C12)アルキル、ハロ(C1-C12)アルコキシル、(C3-C12)シクロ-アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、-NH2、-NH(C1-C12)アルキル、-N((C1-C12)アルキル)2、(C6-C10)アリール、(C1-C12)アルキル(C6-C10)アリール、(C6-C10)アリール(C1-C12)アルキル、またはアリール置換アリール(C1-C12)アルキルである。R4は、(C6-C24)アルキル、ハロ(C6-C24)アルキル、(C6-C24)アルコキシ、-NH2、-NH(C1-C24)アルキル、-N((C1-C24)アルキル)2、シアノ、(C3-C10)-シクロアルキル、(C4-C15)-ビシクロアルキル、(C6-C24)アルケニル、(C6-C24)-アルキニル、(C6-C10)アリール、(C12-C34)アルキル(C6-C10)アリール、(C6-C10)アリール(C12-C34)アルキル、または(C6-C10)アリール置換(C6-C10)アリール(C12-C34)アルキルで、ここでR4のアルキル、アルケニル アリール基は、ハロ、アルコキシまたはシアノで任意に置換しうる。R5およびR6は独立的に、ヒドロキシ、(C1-C12)アルキル-O-、C2-C12)アルケニル-O-、(C2-C12)アルキニル-O-、(C6-C10)アリール-O-である。
【０００８】
【化２】
2009545531.tif 000004
mは、0、1、2、3、または4で、nは、0、1、2、または3であるか、または医薬品として容認できるその塩またはエステルである。
【０００９】
また本発明は、プロドラッグを形成して経口的な利用性を増大させるために追加されたエステル官能基を持つ式Ｉを有する任意の化合物のエステルを提供する。
【００１０】
また本発明は、薬物療法に使用するための式(I)の化合物も提供する。
【００１１】
別の面において、本発明は以下を提供する。
腫瘍における血管形成を阻害するための方法で、これにはがん細胞を有効量の式Iの化合物、医薬品として容認できるその塩またはエステルに接触させることが含まれる。
神経障害性の痛みを予防、阻止または治療するための方法で、この方法には、有効量の
少なくとも一つの式Iの化合物または式Iの化合物と薬剤として容認できる担体を、それを必要とする被験者に投与することが含まれる。
カテーテル法の後で血管の損傷を修復するための方法で、罹患した血管の管腔に有効量の式Iの化合物に接触させることが含まれる。
または、薬物療法（例えば、腫瘍性疾病の治療、神経障害性の痛みの治療または虚血再潅流傷害の治療）に使用するための式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【００１２】
別の面において、本発明は、虚血再潅流傷害に起因する損傷の軽減のための方法を提供する。虚血再潅流傷害の例としては、心筋梗塞、虚血性脳卒中、腎臓への虚血性再潅流傷害およびこれに類似するものが含まれる。この方法には、有効量の式Iの化合物、医薬品として容認できるその塩またはエステルを、それを必要とする患者（例えば、ヒト）に投与することが含まれる。
【００１３】
別の面において、本発明は、哺乳類の種（例えば、ヒト）における腫瘍成長、転移または腫瘍血管新生を阻害する薬剤を準備するための、式Iの化合物、医薬品として容認できるその塩またはエステルの用途を提供する。
【００１４】
別の面において、本発明は、薬物療法（例えば、腫瘍性疾病の治療、腫瘍成長の阻害、神経障害性の痛みの治療、または血管の損傷の治療や虚血再潅流傷害の治療など）に使用するための式Iの化合物、医薬品として容認できるその塩またはエステルを提供する。
【００１５】
別の面において、本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを提供する。また本発明は、薬物療法で使用するための式Iの化合物の医薬品として容認できる塩またはエステルも提供する。
【００１６】
別の面において、本発明は、哺乳類の種（例えば、ヒト）における神経障害性の痛みの治療のための薬剤を準備するための式Iの化合物、医薬品として容認できるその塩またはエステルの用途を提供する。
【００１７】
別の面において、本発明は、哺乳類の種（例えば、ヒト）における腫瘍成長、転移または腫瘍血管新生を阻害する薬剤を準備するための、式Iの化合物、医薬品として容認できるその塩またはエステルの用途のための方法を提供する。
【００１８】
別の面において、本発明は、腫瘍性疾病の治療のためのLPA類似体およびLPA プロドラッグの用途のための組成および方法を提供する。一面において、この治療は、その血管形成阻害の性質による効き目のあるLPA受容体拮抗薬の適用によって達成される。
【００１９】
本発明には、式Iの化合物（例えば、LPA1/LPA3受容体拮抗薬）を、前記の受容体を結合するために有効な式Iの化合物の量を用いて、生体内または生体外からなる指定した受容体部位に結合する方法も含まれる。指定されたLPA受容体部位に結合したリガンドを持つ組織は、特定の受容体サブタイプについて試験化合物の選択性の測定に使用したり、疾患の治療のための潜在的治療薬を特定するためのツールとして使用することができるが、これは前述の薬剤を前述のリガンド‐受容体複合体に接触させて、リガンドの置換や薬剤の結合の範囲を測定することによる。
【００２０】
別の面において、本発明は、本書に開示した式Iの化合物の準備のために有用な新規の（novel）中間体およびプロセスを提供するが、これには一般的および特異的な中間体ならびに本書に説明した合成プロセスが含まれる。
【００２１】
別の面において、本発明は、式Ｉを持つ化合物およびその類似体もしくは誘導体の合成の仕組みおよびその使用方法を提供する。別の面において、本発明は、式Iの化合物の類似体および誘導体を準備するための合成および修飾の仕組み、ならびにその類似体および誘導体を使用するための組成および方法を提供する。
【００２２】
本発明の上述の要約は、本発明の開示された各実施例またはそれぞれの実施を説明することを意図するものではない。以降の説明は、説明のための実施例をさらに具体的に例証するものである。本申請書の全体にわたり複数の個所において、どの例をさまざまな組み合わせで使用できるか、例のリストによって手引きを提供している。各例において、列挙したリストは、代表的なグループとしてのみの役目をし、排他的なリストとして解釈されるべきではない。
【００２３】
本発明の一つ以上の実施例の詳細について、下記に添えた説明に記載している。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、また請求項から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】一般的なLPA拮抗薬の合成を図示したものである。
【図１Ｂ】一般的なLPA拮抗薬の合成を図示したものである。
【図２】A431細胞におけるLPA駆動のカルシウム動員の図解である。
【図３】C6神経膠腫細胞におけるLPA駆動のアデニリルシクラーゼ阻害の図解である。
【図４】A2058細胞におけるLPA駆動の細胞移動を図示したものである。
【図５】メラノーマ腫瘍成長を図示したものである。
【図６Ａ】メラノーマ腫瘍成長を図示したものである。
【図６Ｂ】メラノーマ腫瘍成長を図示したものである。
【図７】腫瘍の血管形成の程度の数量化を図示したものである。
【図８Ａ】腫瘍における血管形成を阻止するための開示された化合物の能力を図示したものである。
【図８Ｂ】腫瘍における血管形成を阻止するための開示された化合物の能力を図示したものである。
【図８Ｃ】腫瘍における血管形成を阻止するための開示された化合物の能力を図示したものである。
【図８Ｄ】腫瘍における血管形成を阻止するための開示された化合物の能力を図示したものである。
【図９Ａ】ラットにおける触覚アロジニアおよび温熱性痛覚過敏に対する開示された化合物の効果について図示したもので、ここでは結紮を坐骨神経に配置した。
【図９Ｂ】ラットにおける触覚アロジニアおよび温熱性痛覚過敏に対する開示された化合物の効果について図示したもので、ここでは結紮を坐骨神経に配置した。
【図９Ｃ】ラットにおける触覚アロジニアおよび温熱性痛覚過敏に対する開示された化合物の効果について図示したもので、ここでは結紮を坐骨神経に配置した。
【図１０】腫瘍成長に対する試験化合物の効果を図示したものである。
【図１１】腫瘍成長に対する試験化合物の効果を図示したものである。
【図１２】腫瘍成長に対する試験化合物の効果を図示したものである。
【図１３】溶解性骨転移に対する試験化合物の効果を図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本書では以下の略語を使用した。GPCR（Gタンパク質共役受容体）、SAR（構造活性相関）、LPA（リゾホスファチジン酸）、LPA1、LPA2、LPA3（LPA受容体のタイプ）、EDG（内皮細胞分化遺伝子）、およびRT-PCR（逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応）。
【００２６】
本発明の説明および請求において、別途定義のない限り、本書で使用したすべての専門用語および学術用語は、本発明が属する技術において当業者が一般的に理解するものと同じ意味を持つ。本書で説明したものと類似または同等な任意の材料および方法は、本発明の実施または試験に使用できるものの、好ましい材料および方法を本書に説明している。下記の各用語は、本項でそれに関連付けした意味を持つ。ラジカル、置換基、および範囲について下記に列挙した特定の値および好ましい値は、説明のみを目的としたものであり、そのラジカルおよび置換基について定義したその他の値または定義した範囲内にあるその他の値を除外するものではない。
【００２７】
「一つの（a）」、「一つの（an）」、「その（the）」、「少なくとも一つ（at least
one）」、および「一つ以上（one or more）」という用語は、交互に同じ意味で使用される。従って、例えば、「一つの（an）」要素から構成される組成は、一つの要素もしくは複数の要素を意味する。
【００２８】
「受容体作動薬」という用語は、一つ以上のその受容体でLPAの作用を模倣するが、異なる作用強度や効力を持ちうる化合物である。
【００２９】
「受容体拮抗薬」という用語は、1）内因性の作動活性を欠き、2）多くの場合完全に克服可能かつ可逆的な方法でLPA受容体の作動薬（例えば、LPA）活性化を阻止する化合物（「競合的拮抗薬」）である。
【００３０】
「罹患した細胞」という用語は、病気または障害に罹患した被験者の細胞を意味し、この罹患した細胞は、病気または障害に罹患していない被験者とは異なる表現型を持つ。
【００３１】
細胞または組織は、その細胞または組織が、病気または障害に罹患していない被験者における同一の細胞または組織とは異なる表現型を持つ場合に、病気または障害により「罹患した」という。
【００３２】
病気または障害は、病気または障害の症状の重症度、患者がその症状を経験する頻度、またはその両方が軽減された場合に、「軽減された」という。
【００３３】
化合物の「類似体」は、一例として構造上別のものと類似しているが、必ずしも異性体ではない化合物である（例えば、5-フルオロウウラシルはチミンの類似体である）。
【００３４】
「細胞」、「細胞株」、および「細胞培養」という用語は、交互に同じ意味で使用できる。
【００３５】
「対照（用の）」細胞、組織、サンプル、または被験者は、試験する細胞、組織、サンプル、または被験者と同一タイプの細胞、組織、サンプル、または被験者である。対照は例えば、試験する細胞、組織、サンプル、または被験者を検査するのと正確にあるいはほぼ同時に検査されうる。また、対照は例えば、試験する細胞、組織、サンプル、または被験者を検査する時とは隔たった時に検査することがあり、またその対照の検査の結果は、その記録された結果を、試験する細胞、組織、サンプル、または被験者の検査で得られた結果と比較しうるように記録しうる。また対照は、試験するグループまたは被験者とは異なる別の出所もしくは類似した出所から得ることもできるが、この場合、試験サンプルは試験が実施されている目的の病気または障害を持つ疑いのある被験者から得る。
【００３６】
「試験する」細胞、組織、サンプル、または被験者は、検査または治療中のそれである。
【００３７】
「病状を示す」細胞、組織、またはサンプルとは、存在するときに、細胞、組織、またはサンプルが所在する（または組織が得られた元の）動物が病気または障害に罹患していることを示すものである。一例として、一つ以上の胸部細胞がある動物の肺組織内に存在することは、その動物が転移性乳がんに罹患していることを示すものである。
【００３８】
細胞のうち一つ以上が病気または障害に罹患していない動物の組織内に存在する場合、組織は細胞を「通常含む」。
【００３９】
「検出」という用語およびその文法的変形の使用は、数量化することなくその種（species）を測定することを意味し、一方、「決定」または「測定」およびその文法的変形の使用は、数量化によりその種（species）を測定することを意味する。「検出」および「識別」という用語は、本書では交互に同じ意味で使用される。
【００４０】
「検出可能マーカー」または「レポーター分子」は、マーカーを持たない類似した化合物の存在下で、マーカーを持つ化合物の特異的な検出を可能にする原子または分子である。検出可能マーカーまたはレポーター分子には、例えば、放射性同位元素、抗原決定基、酵素、ハイブリッド形成に利用できる核酸、発色団、蛍光団、化学発光性分子、電気化学的に検出可能な分子、および変形した蛍光偏光または変形した光散乱を提供する分子などが含まれる。
【００４１】
「病気」は、動物が恒常性を維持できず、また病気が回復しない場合には動物の健康が引き続き悪化するような動物の健康状態である。
【００４２】
動物における「障害」は、動物は恒常性を維持できるが、動物の健康状態が障害がない状態よりも不調であるような健康状態である。治療をしない場合でも、障害は必ずしも動物の健康状態をさらに悪化させる原因にはならない。
【００４３】
「有効量」とは、選択した効果を出すために十分な量を意味する。例えば、LPA受容体拮抗薬の有効量は、LPA受容体の細胞情報伝達活性を減少させる量である。
【００４４】
「機能的」分子とは、それによってその分子が特性付けられる性質を示す形態の分子である。一例として、機能的酵素は、それによってその酵素が特徴付けられる特徴的な触媒作用を示す酵素である。
【００４５】
「阻害する」という用語は、説明された機能を低減させるか妨害する開示された化合物の能力をいう。好ましくは少なくとも10%阻害され、より好ましくは 少なくとも25%、さらに好ましくは 少なくとも 50%、および最も好ましくはその機能が少なくとも75%阻害される。
【００４６】
「取扱説明書」は、開示された化合物の有用性の伝達に使用できる刊行物、記録、図表、またはその他任意の表現媒体で、本書で説明したさまざまな疾患または障害の軽減を達成するためのキットに含まれる。随意的に、または別の方法として、取扱説明書には哺乳動物の細胞または組織における疾患または障害を軽減する一つ以上の方法を描写しうる。キットの取扱説明書は、例えば、開示された化合物が含まれる容器に添付することも、識別された化合物が含まれる容器と一緒に出荷することもできる。別の方法として、取扱説明書は、受取人によって取扱説明書および化合物が連携して使用されるという意図をもって、容器とは別に出荷することもできる。
【００４７】
「非経口的な」という用語は、消化管を通してではなく、皮下、筋肉内、脊髄内、または静脈内などのその他の経路によることを意味する。
【００４８】
「精製した」という用語およびこれに類似した用語は、本来の環境内で通常はその分子または化合物に伴うその他の成分が実質的に除去された形態（少なくとも75%除去、好ましくは90%除去、および最も好ましくは 少なくとも95%除去）での分子または化合物の分離に関連する。「精製した」という用語は、プロセス中に特定分子の完全な純度が達成されていることを必ずしも示すわけではない。「純度の高い」化合物とは、純度が90%を超える化合物のことである。「非常に精製度の高い」化合物とは、純度が95%を超える化合物のことである。
【００４９】
「サンプル」とは、好ましくは被験者からとった生体サンプルのことをいい、これには、限定されないものの、正常な組織サンプル、患部組織サンプル、生検（試料）、血液、唾液、糞便、精液、涙、および尿などが含まれる。また、サンプルとしては、被験者から得られる試料のその他任意の供給源もあり、これには所定の細胞、組織、または体液が含まれる。サンプルは、細胞または組織の培養から得ることもできる。
【００５０】
「標準」という用語は、比較用に使用される何らかの物のことである。例えば、標準は既知の標準の薬剤または化合物でもよく、これは対照サンプルに投与または添加され、また試験サンプル内にある上記の化合物を測定する時に結果を比較するために使用される。また標準は、既知の量がサンプルに添加され、また所定のマーカーを測定する前にサンプルを処理したり、精製もしくは抽出の手順にかける際に精製率や回収率などの決定において有用な薬剤または化合物などの「内部標準」をいうこともある。
【００５１】
分析、診断、または処理の「被験者」は動物である。こうした動物には哺乳類、好ましくはヒトが含まれる。
【００５２】
「療法による」治療とは、病状の徴候を示している被験者に、それらの徴候を減少または除去する目的で与える治療である。
【００５３】
化合物の「治療的に有効な量」とは、化合物が投与される被験者に有益な効果（薬効）を提供するために十分な化合物の量である。
【００５４】
「治療」という用語には、特定の障害もしくは状態の予防、または特定の障害もしくは状態に伴う症状の軽減、または前記の症状の防止または除去が含まれる。
【００５５】
開示された化合物は、一般にIUPACまたはCAS命名法に従い名付けたものである。当業者によく知られている略語を使用する場合がある（例えば、「Ph」はフェニル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「h」は時間、「rt」は室温、および「rac」はラセミ混合物などである）。
【００５６】
ラジカル、置換基、および範囲についての値は、説明のみを目的としたものであり、そのラジカルおよび置換基について定義したその他の値または定義した範囲内にあるその他の値を除外するものではない。開示された化合物には、本書に説明した任意の組み合わせの値、特定の値、さらに特定の値、および好ましい値を持つ式Iの化合物が含まれる。
【００５７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語には、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」という用語は、少なくとも一つのハロゲン置換基を持つアルキルラジカルのことで、限定はされないもののその例としては、クロロメチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチル、およびこれに類似するものが含まれる。「C1-C24アルキル」という用語は、1〜9個の炭素を持つ分岐または直鎖状のアルキル基を意味する。限定はされないもののその例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル
、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびこれに類似するものが含まれる。「C2-C24アルケニル」という用語は、2〜9個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を持つオレフィン系不飽和の分岐または直鎖状の基を意味する。一般に、C2-C24アルケニル基には、限定はされないものの、1-プロペニル、2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、およびこれに類似するものが含まれる。(C2-C24)アルキニルという用語には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、または5-ヘキシニル、およびこれに類似するものがある。「(C1-C24)アルコキシまたはアルコキシル」という用語は、酸素原子を介して結合したアルキル基を意味する。(C1-C24)アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシ、またはヘキシルオキシ、およびこれに類似するものがある。(C2-C26)アルコキシアルキルという用語には、メトキシ メチル、メトキシ エチル、エトキシ メチル、エトキシ エチル、およびこれに類似するものがある。
【００５８】
「C3-C12シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびこれに類似するものがある。
【００５９】
「任意に置換」という用語は、0、1、2、3または4個の置換基を意味し、ここでその置換基はそれぞれ独立的に選択される。独立的に選択されたそれぞれの置換基は、他の置換基と同じもしくは異なるものでありうる。
【００６０】
「(C6-C10)アリール」という用語は、1個または2個の芳香環を持つ単環式もしくは二環式の炭素環系を意味し、これには、限定はされないものの、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、およびこれに類似するものが含まれる。
【００６１】
「(C6-C10)アリール(C1-C24)アルキル」または「アラルキル」という用語は、1個または2個の芳香環を持つ単環式もしくは二環式の炭素環系で置換したアルキル基を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、およびこれに類似するものなどの基が含まれる。アリールアルキルの非限定的な例としては、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、およびこれに類似するものが含まれる。
【００６２】
「(C1-C24)アルキル(C6-C10)アリール」という用語は、アルキル基を介して本体部分に結合する任意のアリール基を意味し、また「(C1-C24)アルキル(C6-C10)アリール」という用語は、アルキル基を介して本体部分に結合する芳香環を意味する。
【００６３】
「任意に置換されたアリール」という用語には、0、1、2、3または4個の置換基を持つアリール化合物が含まれ、また置換アリールには、1、2、3または4個の置換基を持つアリール化合物が含まれるが、ここで置換基には、例えば、アルキル、ハロ、またはアミノ置換基などの基が含まれる。
【００６４】
「(C2-C10)複素環基」は、1、2、または3個のヘテロ原子（各環において任意に）を含む任意に置換された単環式または二環式の炭素環系を意味するが、ここでヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素である。
【００６５】
「(C4-C10)ヘテロアリール」という用語は、1、2、または3個のヘテロ原子を（各環において任意に）含む任意に置換された単環式または二環式の炭素環系を意味するが、ここ
でヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素である。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、フリル、チエニル、ピリジル、およびこれに類似するものが含まれる。
【００６６】
「二環式」という用語は、不飽和もしくは飽和いずれかの安定した架橋または融合による二環式炭素環を意味する。二環式の環は、任意の炭素原子で結合ができ、これにより安定した構造となる。一般に、二環系は環系内に約7〜約12個の原子を持つことができる。この用語には、限定はされないものの、ナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロヘキセニル、およびこれに類似するものが含まれる。
【００６７】
「リン酸塩類似体」、「リン酸エステル」、「ホスホン酸エステル」および「ホスホン酸塩類似体」という用語は、リン酸塩およびホスホン酸塩の類似体で構成されるが、ここで亜リン酸原子は+5価の酸化状態にあり、また一つ以上の酸素原子が非酸素部分と置き換えられており、これには例えば、リン酸塩類似体であるホスホロチオ酸、ホスホロジチオ酸、ホスホロセレノ酸、ホスホロジセレノ酸、ホスホロアニロチオ酸、ホスホルアニリド酸、ホスホルアミド酸、ボロノリン酸、およびこれに類似するものが含まれ、関連素する対イオン（例えば、こうした対イオンが存在する場合にH、NH4、Na、K、およびこれに類似するもの）が含まれる。
【００６８】
化合物の「誘導体」とは、類似した構造の別の化合物から、水素をアルキル、アシル、またはアミノ基で置き換えるなど、一つ以上の手順で生成される化合物を意味する。
【００６９】
「医薬品として容認できる担体」という用語には、リン酸塩緩衝生理食塩水、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（HO-プロピルβシクロデキストリン）、水、乳濁液（油／水乳濁液または水／油乳濁液など）、および各種の湿潤剤など、任意の標準の薬剤学的担体が含まれる。この用語には、ヒトを含む動物での用途用に米国連邦政府の規制当局により承認済みか、または米国薬局方にリストされている任意の薬剤も含まれる。
【００７０】
「薬剤として容認できる塩」という用語は、開示された化合物の生物学的効果および性質を保持し、生物学的にまたはその他の点では望ましくない塩を意味する。多くの場合、開示された化合物は、アミノ基またはカルボキシル基またはこれに類似した基が存在するために、酸性塩または塩基性塩を形成する能力がある。
【００７１】
「有効量」とは、選択した効果を出すために十分な量を意味する。例えば、LPA受容体作動薬の有効量は、LPA受容体の細胞情報伝達活性を減少させる量である。
【００７２】
開示された化合物は、互変異性型で存在することがあり、本発明には、混合物および個々の互変異性体のどちらも含まれる。例えば、以下の構造がある。
【００７３】
【化３】
2009545531.tif 000005
は、次の構造の混合物を表すものと理解される。
【００７４】
【化４】
2009545531.tif 000006
および
【化５】
2009545531.tif 000007
。
【００７５】
16:0、18:0、18:1、20:4または22:6炭化水素という用語は、分岐または直鎖状のアルキル基またはアルケニル基のことで、ここで最初の整数は、基にある炭素の合計数を表し、第二の整数は基にある二重結合の数を表す。
【００７６】
「LPA調整剤」は、生体内または生体外で、LPA受容体の活性の検出可能な変化（例えば、例で説明し、またこの技術で知られている生物検定法などの所定の試験法で測定したとき、少なくとも10%のLPA活性の増大または減少）を誘発する能力のある化合物または組成のことである。「LPA受容体」は、特定のサブタイプが示されていない限り、あらゆるLPA受容体サブタイプ（例えば、LPA受容体であるLPA1、LPA2、およびLPA3）を意味する。
【００７７】
開示された化合物には、分子内の一つ以上の不斉中心が含まれうる。本開示に従い、立体的配置が指定されていない任意の構造には、各種のあらゆる光学異性体、ならびにそのラセミ混合物が含まれるものと理解される。
【００７８】
キラル中心を持つ開示された化合物は、光学活性をもつラセミの形態で存在し、単離されうることが、当業者により理解される。開示された化合物には、本書で説明した有用な性質を有するS,R、S,S、R,R、またはR,Sジアステレオマーなど、化合物の任意のラセミの、光学活性のある、または立体異性の形態、あるいはその混合物が含まれることが理解される。この技術では、こうした光学活性の形態を準備する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割による、光学活性の出発物質からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離によるなど）、ならびに本書で説明した標準試験を用いた、またはこの技術でよく知られている類似したその他の試験を用いてLPA作動活性を決定する方法はよく知られている。さらに、一部の化合物では多形を示すことがある。
【００７９】
神経障害性の痛みは、その慢性的な性質、明白な直接の原因（例えば、組織損傷）の不在、痛覚過敏またはアロジニアにより特徴付けられる。痛覚過敏は、痛みを伴う刺激に対する誇張された反応である。アロジニアは、正常な刺激を痛いものとして認識することである（例としては、衣服の接触、暖かいまたは涼しい空気などが含まれる）。神経障害性の痛みは、腕またはより高い頻度で脚など、四肢における神経損傷の後遺症であることがある。誘発する出来事には、外傷、例えば、交通事故または切断（例えば、幻肢痛）などが含まれうる。神経障害性の痛みは、例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセル（タキソールTM）などの薬物治療の有害影響が原因で発生したり、糖尿病（I型またはII型）、帯状疱疹、HIV-1感染症などの病状の一つの要素として発生することがある。一般に、神経障害の痛みは、アヘン剤またはアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症剤への反応性はない。
【００８０】
別の面において、本発明は、LPA受容体を作動または拮抗することにより神経障害性の痛みを阻止、阻害、または治療するための、本発明のLPA類似体を使用するための組成および方法を提供する。痛みは、性質上、侵害性または神経障害性でありうる。神経障害性の痛みは、その慢性的な性質、明白な直接の原因（つまり、組織損傷）の不在、およびアロジニアにより特徴付けられる。アロジニアは、正常な刺激を痛いものとして認識することである（例としては、衣服の接触、暖かいまたは涼しい空気などが含まれる）。神経障害性の痛みは、腕またはより高い頻度で脚など、四肢における神経損傷の後遺症であるこ
とがよくある。一般に、神経障害性の痛みは、アヘン剤またはアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症剤への反応性はない。
【００８１】
別の面において、本発明は、腫瘍性疾病の治療のためのLPA類似体およびLPA プロドラッグの用途のための組成および方法を提供する。一面において、この治療は、その血管形成阻害の性質による効き目のあるLPA受容体拮抗薬の適用によって達成される。別の面において、治療は、複数基質リピドキナーゼを阻害するスフィンゴシン類似体の投与により達成される。
【００８２】
また、本発明には、本発明の化合物を含めた薬剤の組成も含まれる。さらに特定すれば、こうした化合物は、当業者にとって既知の標準医薬品として容認できる担体、賦形剤、可溶化剤および安定剤を使用して、薬剤の組成として定式化できる。例えば、本書に説明したとおり、本発明の化合物、またはその類似体、誘導体、もしくは変形を持つ薬剤の組成は、適切な化合物を被験者に投与するために使用できる。
【００８３】
本発明の化合物は、治療的に容認される量の式Iの化合物、または治療的に有効な量の式Iの化合物を含めた薬剤の組成、および薬剤として容認できる担体を、それを必要とする被験者に投与するなどを含め、病気または障害の治療にとって有用である。
【００８４】
本発明は、一つ以上のLPA受容体において、受容体拮抗薬としての作用をもつリゾホスファチジン酸（LPA）類似体、具体的にはLPA1、LPA2、およびLPA3の受容体タイプを対象とする。本発明には、リン酸塩部分を持つ化合物、およびホスホン酸塩、α-置換したホスホン酸塩などの、加水分解抵抗性のリン酸塩代理物（surrogates）のある化合物のどちらも含まれ、特にここでα置換はハロゲンおよびホスホチオン酸である。
【００８５】
ラジカル、置換基、および範囲について下記に列挙した特定の値および好ましい値は、説明のみを目的としたものであり、そのラジカルおよび置換基について定義したその他の値または定義した範囲内にあるその他の値を除外するものではない。
【００８６】
Zの模範的な値は-CY=CH-である。
【００８７】
ここでのZの別の模範的な値は-C≡C-である。
【００８８】
Yの模範的な値は、水素、フッ素、塩素または臭素である。
【００８９】
Yの別の模範的な値は、水素またはフッ素である。
【００９０】
Yの別の模範的な値は、水素である。
【００９１】
Yの別の模範的な値は、フッ素である。
【００９２】
R1の模範的な値には、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ-メチル、メトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、またはアルコキシもしくはシアノで置換した(C1-C6)アルキルが含まれる。
【００９３】
R1のさらなる模範的な値には、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、またはエトキシが含まれる。
【００９４】
R3の模範的な値には、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ-メチル、メトキシ、(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、またはアルコキシもしくはシアノで置換した(C1-C6)アルキルが含まれる。
【００９５】
R3のさらなる模範的な値には、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、またはエトキシが含まれる。
【００９６】
R4の模範的な値にはアルキル、またはアルケニルが含まれる。
【００９７】
R2の模範的な値には、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシが含まれる。
【００９８】
R2の模範的な値には、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエチル、および1,1,1-トリフルオロエトキシが含まれる。
【００９９】
R2のさらなる模範的な値には、水素、トリフルオロメトキシ、および1,1,1-トリフルオロエトキシが含まれる。
【０１００】
R4のさらなる模範的な値には、C5H11、C6H13、C7H14CH=CHC8H17およびC15H31が含まれる。
【０１０１】
R4のさらなる模範的な値には、C7H14CH=CHC8H17およびC15H31が含まれる。
【０１０２】
R5、およびR6の模範的な値には、トリフルオロメトキシ、1,1,1-トリフルオロエトキシ、メトキシ、およびエトキシが含まれる。
【０１０３】
R5およびR6のさらなる模範的な値には、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシが含まれる。
【０１０４】
R3の値には、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピル、またはイソプロピルが含まれる。
【０１０５】
R3のさらなる値は、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、またはヒドロキシエチルである。
【０１０６】
R4の値には、ヒドロキシ、またはリン酸塩(-OPO3H2)が含まれる。
【０１０７】
特定の本発明の化合物は一般式IAを持つが、これを下記の表1に説明する。
【０１０８】
【化６】
2009545531.tif 000008
IA
【表１】
2009545531.tif 000009
【０１０９】
何らかの特定の理論による束縛は望まないが、本書で説明した化合物はプロドラッグであり、例えば、第一級アルコールのリン酸化により活性化されて一リン酸塩化された類似体が形成されることが期待される。さらに、活性薬物はLPAタイプ1の受容体での拮抗薬であることが期待される。
【０１１０】
安定した無毒性の酸塩または塩基塩を形成するために、式Iの化合物の塩基性または酸性が十分である場合には、医薬品として容認できる塩としての化合物の準備および投与が適切であると考えられる。医薬品として容認できる塩の例としては、生理学的に容認可能な陰イオンを形成する酸を用いて形成される有機酸を添加した塩などがあり、これには、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、アセテート、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ベンゾアート、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、およびα-グリセロリン酸などがある。無機塩類も形成しうるが、これには塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩などの塩が含まれる。
【０１１１】
医薬品として容認できる塩は、この技術でよく知られている標準的手順を用いて獲得することもでき、例えば、アミンなど十分に塩基性な化合物を、生理学的に許容される陰イオンを生成する適切な酸と反応させることによる。アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなど）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウムなど）のカルボン酸塩も生成できる。
【０１１２】
医薬品として容認できる塩基を添加した塩は、無機塩基および有機塩基から準備できる。無機塩基からの塩には、限定はされないものの、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定はされないものの、アルキルアミン、ジアルキル アミン、トリアルキル アミン、置換アルキル アミン、ジ(置換アルキル) アミン、トリ(置換アルキル) アミン、アルケニル アミン、ジアルケニル アミン、トリアルケニル アミン、置換アルケニル アミン、ジ(置換アルケニル) アミン、トリ(置換アルケニル) アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル) アミン、トリ(シクロアルキル) アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキル アミン、三置換シクロアルキル アミン、シクロアルケニル アミン、ジ(シクロアルケニル) アミン、トリ(シクロアルケニル) アミン、置換シクロアルケニル アミン、二置換シクロアルケニル アミン、三置換シクロアルケニル アミン、アリール アミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリール アミン、ジヘテロアリール アミン、トリヘテロアリール アミン、複素環式アミン、ジヘテロシクル酸 アミン、トリヘテロシクル酸 アミン、ジ-アミンとトリ-アミンの混合物など、第一、第二および第三アミンの塩が含まれ、ここでアミンにある少なくとも2個の置換基が異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式、およびこれに類似するものである。また、2個または3個の置換基がアミノ窒素とともに複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの非限定的な例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ-プロピル) アミン、トリ(n-プロピル) アミン、エタノールアミン、2-ジメチル-アミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジン、およびこれに類似するものが含まれる。また、当然のことながら、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキル カルボキサミド、およびこれに類似するものを含めたカルボン酸 アミドなど、その他のカルボン酸誘導体が有用である。
【０１１３】
式Iの化合物は、薬剤の組成として処方し、例えば、経口的、または静脈内、筋肉内、局所的または皮下の経路による非経口的など、選択した投与経路に適応させた多様な形態で、ヒト患者などの哺乳類の宿主に投与できる。
【０１１４】
よって、本化合物は、不活性希釈剤または同化性可食性の担体など、医薬品として容認される媒体との組み合わせで、全身的に（例えば、経口的に）投与しうる。これは、硬質または軟質のシェル型ゼラチンカプセルに封入したり、錠剤に圧縮したり、または患者の規定食の食品に直接組み込むことができる。治療上の経口投与では、活性のある化合物は、1個以上の賦形剤と組み合わせることもでき、注射用の錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハースのほか、これに類似した形態で使用することができる。こうした組成および調剤には、少なくとも0.1%の活性のある化合物が含まれるべきである。組成および調剤の割合は、当然ながらさまざまな値をとることができ、都合よく、所定の単位投与形態の重量で約2〜約60%とすることができる。こうした治療的に有用な組成における活動性のある化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような量である。
【０１１５】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル、およびこれに類似する形態にも以下が含まれることが考えられる。すなわち、トラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、二カルシウムリン酸塩などの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸およびこれに類似するものなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑油、ならびに蔗糖、果糖、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤などで、またハッカ、ウィンターグリーンのオイル、もしくはサクランボ味などの香味剤を添加することもできる。単位投与形態がカプセルのときには、上述の種類の材料に加え、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含めることもできる。コーティングや、その他の方法で固体単位投与形態の物理的形態を変化させるためのさまざまな材料が他にも存在しうる。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、蝋、セラックまたは糖、およびこれに類似するものでコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤には、活動性のある化合物、甘味剤として蔗糖または果糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーやオレンジ風味などの染料および香味剤などが含まれうる。当然ながら、任意の単位投与形態の調剤に使用されるすべての材料は、薬剤として容認できるものであり、採用する量において実質的に無毒性であるべきである。さらに、有効な化合物は、徐放性の製剤や道具に組み込むことができる。
【０１１６】
また、有効な化合物は、注入または注射により、静脈内または腹腔内に投与することもできる。有効な化合物またはその塩の溶液は、水中で調剤でき、任意に無毒性の界面活性剤と混合することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中、ならびに油中で準備することができる。通常の保管・使用条件下では、これらの製剤には、微生物の成長を阻止するための防腐剤が含まれる。
【０１１７】
模範的な注射または注入用の医薬品剤形には、無菌の注射用もしくは注入用の溶液や分散剤の即席的な製剤用に適応させた有効成分を持ち、任意にリポソームでカプセルで包んだ、無菌の水溶液や分散剤または無菌パウダーなどが含まれうる。すべての場合において、最終的な剤形（投与形態）は、製造および保管の条件下で無菌、流動体、安定したものであるべきである。液体担体または媒体は、溶剤または液体分散媒が考えられ、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、およびこれに類似したもの）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその混合物などが含まれる。適切な流動性は、例えば、リポソームの生成により、分散剤の場合に要求される粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持が可能である。微生物の作用の予防は、さまざまな抗菌性抗真菌性の薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、およびこれに類似するものにより対処できる。多くの場合、例えば、糖類、緩衝液またはナトリウム塩化物などの等張剤を含めることが望ましい。注射用の組成の長期的な吸収は、組成に、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を使用することでもたらすことができる。
【０１１８】
滅菌注射用溶液は、必要とされる量の活性のある化合物を、必要に応じて、上記に列挙したさまざまなその他の成分とともに、該当する溶剤に組み込んだあと、フィルタ滅菌をして準備される。滅菌注射用溶液の調剤用の、無菌パウダーの場合において、望ましい調剤の方法は、真空乾燥およびフリーズ・ドライ技術で、これにより、有効成分の粉末に加え、あらかじめ滅菌・ろ過済の溶液に存在する希望するその他の成分が生成される。
【０１１９】
局所的投与の場合には、本化合物は、例えばそれが液体の場合、純粋な形態で適用されうる。ただし、一般には、これらは皮膚科的に許容可能な担体との組合せで、組成または製剤形態として皮膚に投与されることが望ましく、これは固体でも液体でもよい。
【０１２０】
模範的な固体の担体には、タルク、粘土、微結晶性のセルロース、シリカ、アルミナ、およびこれに類似するものなど細かく分割した固体などがある。有用な液体担体には、水、アルコール類またはグリコール、または水アルコール/グリコールの混合物などがあり、ここで、本化合物は任意に無毒性の界面活性剤の助けを借りて、有効レベルに溶解または分散できる。芳香剤や他の抗菌剤などのアジュバント（補助剤）を添加して、所定の用途について特性を最適化することもできる。結果としてできる液体の組成は、吸水パッドで塗布する、包帯やほかの包帯剤にしみ込ませて使用する、または患部にポンプ型またはエアロゾル噴霧器を用いて吹き付けることなどができる。
【０１２１】
合成的ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースや変性鉱物材などの増粘剤を、液体キャリアと一緒に採用して、使用者の皮膚に直接塗布するために、薄く塗ることのできるペースト、ゲル、軟膏、せっけん、およびそれに類似したものを形成できる。
【０１２２】
式Iの化合物を皮膚に供給するために使用できる有用な皮膚科学的組成の例が、この技術で知られているが、例えば、Jacquet他（米国特許番号第4,608,392号）、Geria（米国特許番号第4,992,478号）、Smith他（米国特許番号第4,559,157号）およびWortzman（米国特許番号第4,820,508号）を参照。
【０１２３】
式Iの化合物の有用な投与量は、生体外での活性、および動物モデルにおける生体内での活性を比較することにより決定しうる。マウスおよびその他の動物での有効な用量からヒトの用量を推定する方法が、この技術で知られている（例えば、米国特許番号第4,938,949号などを参照）。
【０１２４】
一般に、ローションなどの液体組成中における式Ｉの化合物の濃度は、約0.1〜約25重量パーセントとなり、好ましくは約0.5〜10重量パーセントである。ゲルまたは粉末などの半流動性または固体の組成中における濃度は、組成の全重量に基づき、約0.1〜5重量パーセントとなり、好ましくは約0.5〜2.5重量パーセントである。
【０１２５】
治療での使用に要求される化合物またはその活性のある塩類や誘導体の量は、選択した特定の塩類だけでなく、投与経路、治療する疾患の本質、および患者の年齢や病状などによっても変化し、最終的には担当医師・臨床医の判断となる。
【０１２６】
しかし一般に、適切な用量は、約0.5〜約100 mg/kgの範囲内となり、例えば、体重一日当たり約10〜約75 mg/kg、受容者の体重一キログラムにつき一日当たり3〜約50 mgなどで、好ましくは 6〜90 mg/kg/dayの範囲内で、最も好ましくは15〜60 mg/kg/dayの範囲内である。
【０１２７】
化合物は、例えば、都合よく5〜1000 mgを含む単位投与形態で、都合よく10〜750 mgで、最も都合よく単位投与形態当たりの有効成分50〜500 mgで投与される。
【０１２８】
理想的には、有効成分は、活性の化合物のピーク血漿中濃度である約0.5〜約75 μM、好ましくは、約1〜50 μM、最も好ましくは、約2〜約30 μMが達成されるように投与されるべきである。これは、例えば、有効成分0.05〜5%の溶液（随意的に生理食塩水中）を静脈内注射により、または有効成分約1〜100 mgを含むボーラスとして経口的に投与することで達成しうる。好ましい血液レベルは、連続注入により約0.01〜5.0 mg/kg/hrを供給することで、または有効成分約0.4〜15 mg/kgを含む間欠的注入により維持しうる。
【０１２９】
好ましい用量は、都合よく単一用量で、または適切な間隔で、例えば、一日当たり2回、3回、4回、もしくはそれ以上の回数で小用量で投与されるよう用量を分割して提示しうる。小用量それ自体をさらに、例えば、多数の分散したおおまかな間隔の投与に分割することができるが、これには吸入器からの複数の吸入による、あるいは目への複数回の点眼によるなどがある。
【０１３０】
開示された方法には、式Iの阻害化合物および阻害化合物または阻害化合物を含む組成の細胞もしくは被験者への投与を説明した取扱説明書を含むキットが含まれる。これは、化合物または組成を細胞もしくは被験者に投与する前に阻害化合物または組成を溶解または懸濁させるための（好ましくは無菌の）溶剤を持つキットなど、当業者にとって既知のその他のキットの実施例が含まれると解釈されるべきである。好ましくは、被験者はヒトである。
【０１３１】
上記に説明したとおり、または下記の例で考察するとおり、開示された化合物および方法には、当業者にとって既知の従来的な化学的、細胞、組織化学的、生化学的、分子生物学、微生物学、および生体内の各技術を採用できる。こうした技術は、文献に詳しく説明されている。
【０１３２】
当業者であれば、さらに説明することなしに、前述の説明および下記の説明のための例を用いて、開示された化合物を生成し利用することができると考えられる。
【０１３３】
式Iの化合物を準備、または式Iの化合物の準備に有用な中間体の準備のためのプロセスは、さらなる実施例として提供されている。また、式Iの化合物の準備に有用な中間体は、さらなる実施例として提供している。これらのプロセスは、さらなる実施例として提供し、また本書内で図解しているが、ここで総称的なラジカルの意味は、別途限定しない限
り、上記のとおりである。開示された化合物の準備のための一般的方法は、図式1および図式2で図解し、それぞれ図1Aおよび図1Bに図示している。
【０１３４】
ここで本発明について、下記の例および実施の形態を参照しながら説明する。当業者であれば、さらに説明することなしに、前述の説明および下記の説明のための例を用いて、開示された化合物を生成し利用することができると考えられる。従って、下記の実施例は、説明の目的のみで提供され、また好ましい実施例を具体的に指摘するもので、いかなる方法でも開示の残りの部分を制限するとは解釈されないものとする。従って、例には、本書で提供されている教示の結果であることが明らかとなるありとあらゆる変形物が含まれるものと解釈されるべきである。
【０１３５】
材料。合成用の化学物質は、Aldrich Chemical Company（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Sigma Chemicals（ミズーリ州セントルイス）、および／またはNovaBiochem Chemical Company（スイス、ロイフェルフィンゲン）から購入し、これは入手可能な最高品質のものであり、さらに精製することなく使用した。すべての反応は、別途記載しない限り、窒素による不活性環境下で実施した。すべての溶剤は、反応に使用する前にアルミナ（Activity 1）でろ過した。薄層クロマトグラフィー（TLC）には、Merck製シリカゲルF-254がプレコートされ、アルミニウムの裏打ちのあるプレートを使用した。カラムクロマトグラフィーには、Merck Silica Gel 6（230〜400メッシュ）またはSilicycle Ultra Pure Silica Gel（230〜400メッシュ）を使用した。核磁気共鳴スペクトルは、Varian Unity分光計を300 MHzで使用して収集し、化学シフトはppm単位で報告し、また結合定数JはHz単位で報告した。質量分析は、Finnigan（モデルLCQ Classic）四極子イオン・トラップ質量分析計を使用して収集した。
【０１３６】
【化７】
2009545531.tif 000010
【実施例１】
【０１３７】
N-Fmoc、O-TBS、チロシンOMe
【０１３８】
H2O（20 ml）に溶かしたチロシン OMe エステル塩酸塩（5 g、21.6 mmol）に、H2O（10
ml）に溶かしたK2CO3（5.97 g、43.2 mmol）を0 °Cで加える。沈殿物をジオキサン（40
ml）に溶かし、FmocClを少量ずつ加える。混濁状態の混合物を、TLC（4:1 ヘキサン:EtOAc）による判定で完了するまで、0 °Cで4時間にわたり攪拌する。反応物をEtOAcを用いて抽出し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させる。粗製のO-Fmocで保護されたチロシンおよびイミダゾール（4.4 g、64.7 mmol）を無水CH2Cl2（50 ml）に溶かす。無水CH2Cl2（20 ml）に溶かしたTBSCl（8.13 g、54.0 mmol）を0°Cで加える。混合物を、TLC（4:1 ヘキサン:EtOAc）による判定で完了するまで、室温で4時間にわたり攪拌する。混合物をEt2Oを用いて抽出し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で溶剤を蒸発させる。フラッシュ クロマトグラフィーにより、生成物が白色固体として得られた（10.55 g、収率86.5 %）。Rf (SiO2、ヘキサン中 15%エチル酢酸塩) = 0.25。
【０１３９】
【化８】
2009545531.tif 000011
【実施例２】
【０１４０】
(2-R)-3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル
【０１４１】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.19 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 3.06 (t, 2H, J = 5.6),
3.71 (s, 3H), 4.21 (t, 2H, J = 7.0), 4.31-4.49 (m, 2H), 4.65 (dd, 1H, J = 13.9,
7.9), 5.39 (t, 1H, J = 6.6), 6.77 (d, 2H, J = 8.1), 6.97 (d, 2H, J = 8.1), 7.32
(t, 2H, J = 7.5), 7.41 (t, 2H, J = 7.5), 7.58 (dd, 2H, J = 2.6, 6.9), 7.77 (d, 2H, J = 7.5). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.54, 18.05, 25.56, 37.36, 47.06, 52.13, 54.83, 66.80, 119.87, 120.05, 125.02, 124.94, 126.95, 127.59, 128.28, 130.18, 141.21, 143.66, 143.77, 154.67, 155.47, 171.95. MS(ESI) m/z=532.0 (M+H)+,100%). 
【０１４２】
【化９】
2009545531.tif 000012
【実施例３】
【０１４３】
(2-S)-3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル
【０１４４】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０１４５】
【化１０】
2009545531.tif 000013
【実施例４】
【０１４６】
N-BocまたはN-Fmoc、O-TBS、チロシナール
【０１４７】
N-BocまたはN-Fmoc、O-TBS、チロシンOMe（10.2 mmol）を無水トルエン（100 ml）に溶
かしたものを、-78°Cに冷却し、DIBAL-H（ヘキサン中1M、30.5 ml、30.5 mmol）を45分間にわたりカニューレ挿入により加える。反応物をさらに5分間攪拌し、MeOHを用いて急冷する。混合物を冷却槽から取り出し、ロッシェル塩飽和水溶液（150 ml）を加え、その混合物を1.5時間にわたり、または相が透明になるまで激しく攪拌する。混合物をエーテルを用いて抽出し、そのエーテルを含んだ抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、アルデヒドをガラス状固体として得るが、これをそれ以上の精製をすることなく使用する。
【０１４８】
【化１１】
2009545531.tif 000014
【実施例５】
【０１４９】
[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸 ジエチル エステル、または[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
【０１５０】
方法A。N-PG、O-TBS チロシナール（10 mmol）を無水トルエンに溶かした溶液に、Xu, Y.他（J. Organic Chemistry, 1996, 61, 7697-7701）による方法に従い、[(ジエトキシホスフィニル)メチルイデン]トリフェニルホスフィラン（15 mmol）を室温、N2下で加える。混合物を16時間にわたり、またはTLC（1:1 Hexane: EtOAc）による判定で完了するまで、100°Cに加熱する。完了時に、減圧下で溶剤を除去し、残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（1:1 Hexane: EtOAcから100% EtOAc）にかけ、生成物が浅黄色の油として得られた（収率66 %）。Rf (SiO2, EtOAc) = 0.61。
【０１５１】
方法B。NaH（鉱油中60%、375mg、9.4 mmol）をTHF（15 ml）に溶かした溶液に、0°Cで、THF（15 ml）に溶かした適切なテトラ-エチル ジホスホン酸（9.4 mmol）をカニューレ挿入により加える。混合物を0°Cで30分間攪拌し、THF（25 ml）に溶かしたアルデヒドをカニューレ挿入により加える。混合物をさらに30分間0°Cで攪拌放置する。余分なNaHを塩化アンモニウム飽和水溶液を用いて消滅させ、酢酸エチルを用いて水層を抽出する。有機層を塩水を用いて洗い流し、乾燥させ（MgSO4）、乾燥状態になるまで蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー (1:1 ヘキサン:EtOAcから100% EtOAc)にかけて、生成物を浅黄色の油として得る（収率43%）。Rf (SiO2, EtOAc) = 0.61。
【０１５２】
【化１２】
2009545531.tif 000015
【実施例６】
【０１５３】
(3R)-[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸 ジエチル エステル
【０１５４】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.16 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.28 (q, 6H, J = 8.8, 7.1), 2.83 (d, 2H, J = 6.1), 3.92-4.05 (m, 4H), 4.17 (t, 2H, J = 7.0), 4.25-4.46
(m, 2H), 4.52-4.66 (m, 1H), 5.03-5.19 (m, 1H), 5.67 (見掛けのt, 1H, J=18.0), 6.64-6.81 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J = 7.7), 7.33 (d, 2H, J = 7.3), 7.38 (d, 2H, J = 7.5), 7.53 (dd, 2H, J = 2.9, 7.0), 7.75 (d, 2H, J = 7.5). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.62, 16.16 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 17.97, 25.48, 39.58, 47.03, 54.02 (d, 3JC,P = 24.2 Hz), 61.59 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 66.56, 117.13 (d, 1JC,P = 186.7 Hz),
119.81, 119.95, 124.81, 124.89, 126.92, 127.56, 130.20, 141.15, 143.64, 151.32 (d, 2JC,P= 6.0 Hz),, 151.38, 154.46, 155.39, 169.49. MS(ESI) m/z= 636.7 ((M+H)+,100%). 
【０１５５】
【化１３】
2009545531.tif 000016
【実施例７】
【０１５６】
(3S)-[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０１５７】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０１５８】
【化１４】
2009545531.tif 000017
【実施例８】
【０１５９】
Fmoc脱保護およびアシル化の一般的手順。{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-アシルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチルの合成
【０１６０】
[4-[4-(O-TBS)-フェニル]-3-(N-Fmoc)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル（1.3 g、2.0mmol）をDMF（10 ml）に溶かしたものに、ピペリジン（10.0 mmol、1 ml）を加える。溶液を室温、N2下で15分間攪拌した後、乾燥状態になるまで蒸発させると、遊離アミンが得られる。CH2Cl2（50 ml）に溶かしたアミンに、ヒューニッヒ塩基（6.0 mmol、1.1 ml）および酸塩化物（2.4 mmol）を加え、混合物を室温、N2下で攪拌する。TLCで
の判定による完了時に、減圧下で溶剤を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、生成物が黄色の油として得られる（収率60〜80%）。
【０１６１】
【化１５】
2009545531.tif 000018
【実施例９】
【０１６２】
(3R)-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-ヘキサデカノイルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル
【０１６３】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.14(s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 6.8), 0.93 (s, 9H), 1.09-1.26 (m, 30H), 1.43-1.56 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.5), 2.79 (d, 2H, J = 6.8), 3.86-4.01 (m, 4H), 4.77-4.95 (m, 1H), 5.62 (見掛けのt, 1H, J=19.5), 6.03 (d, 1H, J = 8.4), 6.58-6.76 (m, 3H), 6.98 (d, 2H, J = 8.4).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.54, 14.02, 16.22 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 18.05, 25.56, 29.19, 29.27, 29.41, 29.57, 29.62, 31.84, 36.56, 39.45, 51.91 (d, 3JC,P= 22.2 Hz), 61.76 (d, 2JC,P= 6.0 Hz), 116.91 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 120.00, 130.18, 132.05, 151.64 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 154.48, 172.56. MS(ESI) m/z= 651.44 ((M+H)+,100%). 
【０１６４】
【化１６】
2009545531.tif 000019
【実施例１０】
【０１６５】
(3S)-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-ヘキサデカノイルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル
【０１６６】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０１６７】
【化１７】
2009545531.tif 000020
【実施例１１】
【０１６８】
(3R)-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-テトラデカノイル
アミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル
【０１６９】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.15(s, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 6.7), 0.95 (s, 9H), 1.15-1.29 (m, 26H), 1.46-1.59 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J = 7.3), 2.81 (d, 2H, J = 7.0), 3.88-4.06 (m, 4H), 4.81-4.94 (m, 1H), 5.60 (見掛けのt, 1H, J=19.1), 5.84 (d, 1H, J = 8.6), 6.60-6.77 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J = 8.4).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.52, 14.05, 16.25 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 18.08, 22.62, 25.56, 25.64, 29.19, 29.30, 29.43, 29.59, 31.86, 36.62, 39.42, 51.85 (d, 3JC,P= 22.2 Hz), 61.74 (t, 2JC,P= 6.0 Hz), 116.94 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 120.05, 128.92, 130.20, 151.61 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 154.51, 172.56. MS(ESI) m/z=  623.41 ((M+H)+,100%). 
【０１７０】
【化１８】
2009545531.tif 000021
【実施例１２】
【０１７１】
(3S)-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-テトラデカノイルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル 
【０１７２】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０１７３】
【化１９】
2009545531.tif 000022
【実施例１３】
【０１７４】
(3R)-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-ドデカノイルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル
【０１７５】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.13(s, 6H), 0.82 (t, 3H, J = 7.0), 0.92 (s, 9H), 1.14-1.34 (m, 22H), 1.45-1.57 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.4), 2.78 (d, 2H, J = 7.0), 3.87-4.09 (m, 4H), 4.76-4.95 (m, 1H), 5.62 (見掛けのt, 1H, J=18.4),  6.20 (d, 1H, J = 8.6), 6.57-6.78 (m, 3H), 6.98 (d, 2H, J = 8.4).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.60, 13.97, 16.17 (d, 3JC,P = 6.0 Hz), 18.00, 22.54, 25.51, 29.14, 29.19, 29.35, 29.46, 29.51, 31.76, 36.48, 39.39, 51.94 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 61.70 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 116.74 (d, 1JC,P = 185.4 Hz), 119.92, 128.31, 130.12, 131.86, 151.66 (d, 2JC,P = 6.1 Hz), 154.38, 172.56. 
【０１７６】
【化２０】
2009545531.tif 000023
【実施例１４】
【０１７７】
(3R)-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-デカノイルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル
【０１７８】
1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ = 0.14(s, 6H), 0.83 (t, 3H, J = 6.4), 0.93 (s, 9H),
1.15-1.33 (m, 18H), 1.43-1.58 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.5), 2.78 (d, 2H, J = 6.6), 3.85-4.01 (m, 4H), 4.77-4.92 (m, 1H), 5.61 (見掛けのt, 1H, J=18.7), 6.20 (d, 1H, J = 8.6), 6.56-6.78 (m, 3H), 6.98 (d, 2H, J = 8.4).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.60, 13.91, 16.17 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 18.00, 22.46, 25.51, 25.59, 28.87, 29.06, 29.14, 29.22, 29.30, 31.52, 36.48, 39.37, 51.88 (d, 3JC,P= 22.2 Hz),
61.67 (t, 2JC,P= 6.0 Hz), 116.76 (d, 1JC,P= 185.3 Hz), 119.92, 128.47, 130.12, 131.86, 151.66 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 154.38, 172.56. 
【０１７９】
【化２１】
2009545531.tif 000024
【実施例１５】
【０１８０】
(3R)-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-オクタノイルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル
【０１８１】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.13(s, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 6.4), 0.92 (s, 9H), 1.10-1.33 (m, 14H), 1.45-1.59 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.5), 2.79 (d, 2H, J = 6.7), 3.87-4.02 (m, 4H), 4.78-4.93 (m, 1H), 5.62 (見掛けのt, 1H, J=18.5), 6.04 (d, 1H, J = 8.1), 6.59-6.77 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J = 8.6). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.57, 13.99, 16.20 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 18.05, 22.49, 25.53, 25.61, 28.90, 29.19, 29.24, 29.32, 31.76, 36.54, 39.39, 51.88 (d, 3JC,P= 22.2 Hz), 61.70 (t, 2JC,P= 6.0 Hz), 116.84 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 119.97, 128.3, 130.15, 131.89, 151.64(d, 2JC,P = 6.0 Hz), 154.43, 172.56. 
【０１８２】
【化２２】
2009545531.tif 000025
【実施例１６】
【０１８３】
(3R)-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-ヘキサノイルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル
【０１８４】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.13(s, 6H), 0.83 (t, 3H, J = 7.2), 0.92 (s, 9H), 1.14-1.33 (m, 10H), 1.44-1.59 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J = 7.5), 2.79 (d, 2H, J = 7.0), 3.85-4.04 (m, 4H), 4.77-4.95 (m, 1H), 5.62 (見掛けのt, 1H, J=18.5), 6.44 (d, 1H, J = 8.1), 6.57-6.78 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J = 8.1).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.60, 13.78, 16.15 (d, 3JC,P= 8.0 Hz), 18.00, 22.22, 25.27, 25.48, 31.25, 36.83, 39.42, 52.02 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 61.69 (t, 2JC,P = 6.0 Hz), 116.70 (d, 1JC,P = 187.4 Hz), 119.89, 128.31, 130.10, 131.83, 151.74(d, 2JC,P = 6.0 Hz), 154.35, 172.64. 
【０１８５】
【化２３】
2009545531.tif 000026
【実施例１７】
【０１８６】
O-TBS脱保護の一般的手順。3-アシルアミノ-4-[4-ヒドロキシ-フェニル]-3-アシル アミン-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチルの合成。
【０１８７】
{4-[4-(O-TBS)-フェニル]-3-アシルアミノ-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル（1mmol）をTHF（10 ml）に溶かしたものにTBAF（3 mmol）を加え、混合物を室温、N2下で攪拌する。TLCでの判定による完了時に、減圧下で溶剤を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、生成物が白色の結晶として得られる（収率94〜100 %）。
【０１８８】
【化２４】
2009545531.tif 000027
【実施例１８】
【０１８９】
(3R)-[3-ヘキサデカノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０１９０】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.87 (t, 3H, J = 6.5), 1.15-1.36 (m, 30H), 1.49-1.64 (m, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 7.7), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.89-4.06 (m, 4H), 4.84-4.97 (m, 1H), 5.65 (見掛けのt, 1H, J=19.5), 6.03 (d, 1H, J = 8.4), 6.66-6.83 (m, 3H), 6.97 (d, 2H, J = 7.9).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.07, 16.22 (d, 3JC,P
= 8.1 Hz), 22.65, 25.69, 29.24, 29.46, 29.67, 31.89, 36.67, 39.58, 52.07 (d, 3J
C,P = 22.2 Hz), 62.07 (q, 2JC,P = 10.1,  6.1 Hz), 116.60 (d, 1JC,P = 191.4 Hz), 115.62, 127.72, 130.28, 152.19 (d, 2JC,P= 8.1 Hz), 156.22, 172.99. 
【０１９１】
【化２５】
2009545531.tif 000028
【実施例１９】
【０１９２】
(3S)-[3-ヘキサデカノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０１９３】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０１９４】
【化２６】
2009545531.tif 000029
【実施例２０】
【０１９５】
(3R)-[3-テトラデカノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０１９６】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.86 (t, 3H, J = 6.6), 1.14-1.32 (m, 26H), 1.49-1.63 (m, 2H), 2.16 (t, 2H, J = 7.6), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.90-4.07 (m, 4H), 4.85-4.98 (m, 1H), 5.65 (見掛けのt, 1H, J=18.4), 5.80 (d, 1H, J = 8.5), 6.66-6.84 (m, 3H), 6.97 (d, 2H, J = 8.3).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.10, 16.24 (d, 3JC,P
= 8.1 Hz), 22.65, 25.69, 29.03, 29.24, 29.49, 29.62, 29.67, 31.89, 36.70, 39.58, 52.02 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 62.20 (q, 2JC,P = 10.0,  6.0 Hz), 115.59, 116.59 (d, 1JC,P = 189.4 Hz), 115.62, 126.68, 130.31, 152.17 (d, 2JC,P= 6.0 Hz), 156.11,
172.99. MS(ESI) m/z=  510.2 ((M+H)+,100%). 
【０１９７】
【化２７】
2009545531.tif 000030
【実施例２１】
【０１９８】
(3S)-[3-テトラデカノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０１９９】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０２００】
【化２８】
2009545531.tif 000031
【実施例２２】
【０２０１】
(3R)-[3-ドデカノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０２０２】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.83 (t, 3H, J = 6.4), 1.05-1.32 (m, 22H), 1.49-1.66 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.7), 2.69-2.86 (m, 2H), 3.87-4.04 (m, 4H), 4.78-4.96 (m, 1H), 5.61 (見掛けのt, 1H, J=18.3), 5.80-5.99 (bs, 1H), 6.63-6.81 (m, 3H),
6.95 (d, 2H, J = 8.1).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.05, 16.20 (d, 3JC,P = 6.1 Hz), 22.59, 25.67, 29.19, 29.27, 29.41, 29.57, 31.84, 36.62, 39.47, 52.07 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 62.05 (q, 2JC,P = 10.1,  6.1 Hz), 115.57, 116.47 (d, 1JC,P =
189.4 Hz), 128.60, 130.23, 152.17 (d, 2JC,P= 6.0 Hz), 156.16, 173.04. 
【０２０３】
【化２９】
2009545531.tif 000032
【実施例２３】
【０２０４】
(3R)-[3-デカノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０２０５】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.86 (t, 3H, J = 6.6), 1.19-1.32 (m, 18H), 1.49-1.61 (m, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 7.6), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.91-4.07 (m, 4H), 4.85-4.98 (m, 1H), 5.57- 5.76 (m, 2H), 6.66-6.83 (m, 3H), 6.97 (d, 2H, J = 8.4).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.02, 16.24 (d, 3JC,P = 8.1 Hz), 22.57, 25.67, 28.92, 29.14, 29.24, 29.41, 31.62, 36.70, 39.58, 51.96 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 62.10 (q, 2JC,P = 11.0,  6.0 Hz), 115.59, 116.59 (d, 1JC,P = 189.4 Hz), 115.62, 126.70, 130.31, 152.15 (d, 2JC,P= 6.1 Hz), 156.08, 172.96.
【０２０６】
【化３０】
2009545531.tif 000033
【実施例２４】
【０２０７】
(3R)-[3-オクタノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０２０８】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.85 (t, 3H, J = 6.5), 1.12-1.34 (m, 14H), 1.48-1.63 (m, 2H), 2.14 (t, 2H, J = 7.6), 2.71-2.88 (m, 2H), 3.89-4.06 (m, 4H), 4.81-4.97 (m, 1H), 5.64 (見掛けのt, 1H, J=18.7), 5.95 (d, 1H, J = 8.5), 6.64-6.82 (m, 3H), 6.96 (d, 2H, J = 8.4).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.05, 16.20 (d, 3JC,P
= 6.1 Hz), 22.59, 25.67, 28.90, 29.11, 29.22, 29.38, 31.78, 36.62, 39.50, 52.07
(d, 3JC,P = 22.2 Hz), 62.05 (t, 2JC,P = 7.1 Hz), 115.57, 116.49 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 126.65, 130.26, 152.17 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 156.14, 173.04. 
【０２０９】
【化３１】
2009545531.tif 000034
【実施例２５】
【０２１０】
(3R)-[3-ヘキサノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０２１１】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.84 (t, 3H, J = 6.9), 1.16-1.33 (m, 10H), 1.54 (p, 2H, J = 8.3, 7.5), 2.14 (t, 2H, J = 7.5), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.87-4.05 (m, 4H), 4.80-4.95 (m, 1H), 5.64 (見掛けのt, 1H, J=18.5), 6.17 (d, 1H, J = 8.5), 6.64-6.81 (m, 3H), 6.95 (d, 2H, J = 8.4).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 13.83, 16.18 (d, 3JC,P= 8.1 Hz), 22.27, 25.35, 31.27, 36.51, 39.47, 52.18 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 62.07 (t, 2JC,P = 7.1 Hz), 115.54, 116.44 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 126.73, 130.20, 152.20 (d, 2JC,P = 6.1 Hz), 156.14, 173.15. 
【０２１２】
【化３２】
2009545531.tif 000035
【実施例２６】
【０２１３】
エーテル結合の一般的手順。(3-アシルアミノ-4-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチルの合成。
【０２１４】
適切な3-アシルアミノ-4-[4-ヒドロキシ-フェニル]-3-アシル アミン-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル（1mmol）および置換2-メタンスルホキシメチルピリジン（1.2 mmol）をアセトンに溶かしたものに、K2CO3（10mmol）および18-クラウン-6（0.1mmol）を加える。反応混合物を16時間にわたり、TLCによる判定で完了するまで還流させる。
完了時に、反応物をろ過し、溶剤を減圧下で蒸発させ、フラッシュ クロマトグラフィー（EtOAc中1% MeOHからEtOAc中10% MeOH）にかけて、生成物が白色の結晶として得られる（収率85〜98%）。
【０２１５】
【化３３】
2009545531.tif 000036
【実施例２７】
【０２１６】
(3R)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２１７】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.87 (t, 3H, J = 6.5), 1.15-1.35 (m, 30H), 1.45-1.57 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.4), 2.81 (見掛けのd, 2H, J = 7.0), 3.87-4.02 (m, 4H), 4.39 (q, 2H, J = 8.0), 4.80-4.92 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.63 (ddd, 1H, J=19.5, 17.1, 1.65),  6.03 (d, 1H, J = 8.6), 6.67 (ddd, 1H, J = 21.0, 18.0, 5.1), 6.75 (dd, 1H, J= 5.8, 2.5), 6.86 (d, 2H, J = 8.6), 7.03-7.10 (m, 3H), 8.42 (d, 1H,
J = 5.9).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 13.94, 14.05, 16.17 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 20.86, 22.54, 25.59, 28.92, 29.24, 29.38, 29.51, 29.57, 31.78, 36.51, 39.39, 51.91 (d, 3JC,P= 22.2 Hz), 61.70 (d, 2JC,P= 5.0 Hz), 64.79 (q, 2JC,F= 36.26), 70.16, 107.21, 109.00, 114.74, 117.01 (d, 1JC,P = 185.3 Hz), 129.22, 130.31, 150.72, 151.45 (d, 2JC,P= 6.0 Hz), 157.05, 159.66, 160.04, 172.51. MS(ESI) m/z=  727.5
((M+H)+,100%). 
【０２１８】
【化３４】
2009545531.tif 000037
【実施例２８】
【０２１９】
(3S)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル 
【０２２０】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０２２１】
【化３５】
2009545531.tif 000038
【実施例２９】
【０２２２】
(3R)-(3-テトラアデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２２３】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.86 (t, 3H, J = 6.7), 1.13-1.35 (m, 26H), 1.46-1.60 (m, 2H), 2.12 (t, 2H, J = 7.4), 2.84 (d, 2H, J = 7.0), 3.91-4.07 (m, 4H), 4.41 (q, 2H, J = 7.9), 4.83-4.97 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.52 (d, 1H, J = 8.4), 5.65
(ddd, 1H, J=18.0, 17.0, 1.8),  6.70 (ddd, 1H, J = 21.1, 17.0, 5.1), 6.78 (dd, 1H, J= 5.3, 2.4), 6.90 (d, 2H, J = 8.8), 7.06-7.11 (m, 3H), 8.45 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.05, 16.35 (d, 3JC,P = 6.0 Hz), 22.62, 25.61,
29.16, 29.30, 29.43, 29.57, 31.84, 36.64, 39.42, 51.80 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 61.76 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 64.85 (q, 2JC,F = 36.3), 70.19, 107.23, 109.08, 114.82,
117.13 (d, 1JC,P= 187.3 Hz), 129.06, 130.28, 130.39, 150.80, 151.40 (d, 2JC,P =
6.0 Hz), 157.13, 159.69, 159.98, 164.10, 172.51. MS(ESI) m/z=  699.4 ((M+H)+,100%). 
【０２２４】
【化３６】
2009545531.tif 000039
【実施例３０】
【０２２５】
(3S)-(3-テトラアデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２２６】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０２２７】
【化３７】
2009545531.tif 000040
【実施例３１】
【０２２８】
(3R)-(3-ドデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２２９】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.86 (t, 3H, J = 6.2), 1.14-1.43 (m, 22H), 1.48-1.62 (m, 2H), 2.12 (t, 2H, J = 7.4), 2.84 (d, 2H, J = 6.8), 3.91-4.08 (m, 4H), 4.42 (q, 2H, J = 7.9), 4.85-4.97 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.44 (d, 1H, J = 8.4), 5.65
(ddd, 1H, J=18.1, 17.1, 1.7),  6.69 (ddd, 1H, J = 20.6, 16.8, 4.8), 6.79 (dd, 1H, J= 6.0, 2.6), 6.89 (d, 2H, J = 8.8), 7.05-7.16 (m, 3H), 8.45 (d, 2H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.02, 16.25 (d, 3JC,P = 6.0 Hz), 22.59, 25.61,
29.16, 29.24, 29.30, 29.41, 29.57, 31.84, 36.64, 39.39, 51.80 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 61.76 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 64.85 (q, 2JC,F = 36.3), 70.14, 107.26, 109.10, 114.82, 117.11 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 129.06, 130.39, 130.84, 150.72, 151.40 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 157.10, 160.25, 166.45, 172.51. 
【０２３０】
【化３８】
2009545531.tif 000041
【実施例３２】
【０２３１】
(3R)-(3-デカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２３２】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.84 (t, 3H, J = 6.2), 1.14-1.31 (m, 18H), 1.44-1.60 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J = 7.6), 2.82 (d, 2H, J = 6.4), 3.89-4.06 (m, 4H), 4.40 (q, 2H, J = 7.9), 4.83-4.97 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.64 (見掛けのt, 1H, J = 18.4), 5.83 (d, 1H, J= 8.0),  6.59-6.81 (m, 2H), 6.88 (d, 2H, J = 8.4), 7.04-7.12 (m, 3H), 8.44 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 13.97, 16.24 (d, 3JC,P = 8.0 Hz), 22.51, 25.61, 28.92, 29.08, 29.62, 31.57, 36.59, 39.39, 51.86 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 61.84 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 64.85 (q, 2JC,F = 36.3), 70.11, 107.26, 109.08, 114.79, 117.02 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 129.14, 130.39, 150.72, 151.48 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 157.07, 159.64, 164.12, 172.56. 
【０２３３】
【化３９】
2009545531.tif 000042
【実施例３３】
【０２３４】
(3R)-(3-オクタノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２３５】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.85 (t, 3H, J = 6.6), 1.18-1.31 (m, 14H), 1.48-1.57 (m, 2H), 2.12 (t, 2H, J = 7.5), 2.84 (d, 2H, J = 6.8), 3.90-4.07 (m, 4H), 4.41 (q, 2H, J = 7.9), 4.84-4.97 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.57-5.72 (m, 2H), 6.70 (ddd, 1H, J = 21.4, 16.8, 4.8), 6.80 (dd, 1H, J= 5.7, 2.6), 6.90 (d, 2H, J = 8.6), 7.05-7.12 (m, 3H), 8.46 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.05, 16.28 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 22.62, 25.64, 29.24, 29.67, 31.81, 36.70, 39.42, 51.83
(d, 3JC,P = 22.2 Hz), 61.82 (t, 2JC,P = 6.0 Hz), 65.14(q, 2JC,F = 36.3), 70.14,
107.31, 109.16, 114.87, 117.13 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 129.06, 129.62, 130.44, 150.74, 151.42 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 157.15, 159.66, 164.20, 172.54. 
【０２３６】
【化４０】
2009545531.tif 000043
【実施例３４】
【０２３７】
(3R)-(3-ヘキサノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２３８】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.86 (t, 3H, J = 6.9), 1.16-1.35 (m, 10 H), 1.54 (p, 2H, J = 7.5), 2.13 (t, 2H, J = 7.4), 2.84 (d, 2H, J = 7.0), 3.92-4.08 (m, 4H), 4.42 (q, 2H, J = 7.9), 4.84-4.97 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.58-5.78 (m, 2H), 6.71 (ddd, 1H, J = 22.4, 16.9, 4.8), 6.80 (dd, 1H, J= 5.9, 2.6), 6.90 (d, 2H, J = 8.6), 7.09 (見掛けのd, 3H, J = 8.6), 8.46 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 13.83, 16.21 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 22.30, 25.29, 29.65, 31.27, 36.59, 39.37, 51.83 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 61.87 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 64.87 (q, 2JC,F = 36.3), 70.11, 107.29, 109.16, 114.85, 117.07 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 129.08, 130.42,
150.69, 151.49 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 157.13, 159.64, 167.14, 172.56. 
【０２３９】
【化４１】
2009545531.tif 000044
【実施例３５】
【０２４０】
(3R)-(3-ベンジルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２４１】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 1.19-1.32 (m, 6H), 2.98 (見掛けのd, 2H, J = 6.9), 3.92-4.08 (m, 4H), 4.39 (q, 2H, J = 7.9), 5.12 (s, 2H), 5.72 (ddd, 1H, J = 21.4,
17.1, 1.2), 6.58 (d, 1H, J= 8.4), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.91 (d, 2H, J = 8.6), 7.0
9 (d, 1H, J = 2.4), 7.14 (d, 2H, J = 8.4), 7.35-7.57 (m, 4H), 7.72 (d, 2H, J = 7.0), 8.47 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ =  16.24 (d, 3JC,P = 8.1 Hz), 39.39, 52.58 (d, 3JC,P= 22.2 Hz), 61.91 (d, 2JC,P= 6.0 Hz), 64.85 (q, 2JC,F= 36.3), 70.03, 107.26, 109.21, 114.90, 117.32 (d, 1JC,P = 187.4 Hz), 126.92, 128.52, 129.06, 130.50, 131.65, 134.00, 150.64, 151.38 (d, 2JC,P = 4.0 Hz), 157.13, 159.61, 164.20, 172.51. 
【０２４２】
【化４２】
2009545531.tif 000045
【実施例３６】
【０２４３】
(3R)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(ペントキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０２４４】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.87 (t, 3H, J = 6.6), 0.93 (t, 3H, J = 6.8), 1.15-1.36 (m, 30H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 2H), 2.79 (p, 2H, J = 6.9), 2.13 (t, 2H, J = 7.5), 2.85 (dd, 2H, J = 1.7, 6.6), 3.96-4.07 (m, 4H), 4.12 (q, 2H,
J = 7.3), 4.85-4.98 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.37 (d, 2H, J = 8.6), 5.65 (ddd, 1H, J=19.3, 17.1, 1.6),  6.63-6.80 (m, 2H), 6.91 (d, 2H, J = 8.6), 7.02 (d, 1H, J = 2.4), 7.08 (d, 2H, J = 8.6), 8.38 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 13.91, 14.07, 16.39 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 22.35, 22.65, 25.64, 28.02, 28.55, 29.22, 29.32, 29.46, 29.62, 29.67, 31.89, 36.72, 39.39, 51.78 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 61.83 (t, 2JC,P = 6.0 Hz), 68.03(q, 2JC,F = 36.3), 70.56, 107.63, 109.21, 114.95, 117.27 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 128.71, 130.36, 150.37, 151.40 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 166.07, 172.46 
【０２４５】
【化４３】
2009545531.tif 000046
【実施例３７】
【０２４６】
(3R)-{3-ヘキサデカノイルアミノ-4-[4-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル
【０２４７】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.86 (t, 3H, J = 6.7), 1.15-1.36 (m, 26H), 1.47-1.62 (m, 2H), 2.13 (t, 2H, J = 7.6), 2.25 (s, 3H). 2.31 (s, 3H), 2.83 (d, 2H, J = 6.6), 3.77 (s, 3H), 3.90-4.09 (m, 4H), 4.84-4.97 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.56-5.71 (m, 2H), 6.70 (ddd, 1H, J = 21.0, 17.0, 5.1), 6.93 (d, 2H, J = 8.6), 7.05 (d, 2H, J = 8.6), 8.22 (s, 1H).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10.90, 13.33, 14.07, 
16.30 (d, 3JC,P = 6.0 Hz), 22.65, 25.64, 29.22, 29.30, 29.46, 29.65, 31.89, 36.70, 39.39, 51.78 (d, 3JC,P = 22.2 Hz), 59.85, 61.80 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 70.83, 114.95, 117.16 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 128.49, 130.26, 149.01, 151.49 (d, 2JC,P = 4.0 Hz), 154.11, 157.79, 172.48. MS(ESI) m/z=  687.1 ((M+H)+,100%). 
【０２４８】
【化４４】
2009545531.tif 000047
【実施例３８】
【０２４９】
ホスホン酸ビニルの還元の一般的手順。{3-アシルアミノ-[(4-ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ブチル}-ホスホン酸ジエチルの合成。
【０２５０】
(3-アシルアミノ-4-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル（0.1 mmol）をEtOHに溶かしたものに、10% Pd/C（0.01 mmol）を加え、この溶液を室温で2時間にわたり水素気球下で攪拌放置する。完了時に、溶液をセライト上でろ過し、減圧下で揮発物を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（1〜10% MeOH:EtOAc）にかけて、生成物を無色結晶として得る（収率90〜98%）。
【０２５１】
【化４５】
2009545531.tif 000048
【実施例３９】
【０２５２】
(1R)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-ブチル)-ホスホン酸ジエチル
【０２５３】
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ = 0.79 (t, 3H, J = 6.6), 1.04-1.20 (m, 30H), 1.38 (p, 2H, J = 7.25), 1.60-1.75 (m, 2H), 2.00 (t, 2H, J = 7.0), 2.50-2.71 (m, 2H), 3.88-4.03 (m, 7H), 4.61 (q, 2H, J = 8.4), 5.00 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J = 8.8), 6.92 (ddd, 1H, J = 2.6, 5.9), 7.05 (d, 2H, J = 8.8), 7.14 (d, 1H, J = 2.6), 7.73 (d, 1H, J = 9.0), 8.81 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 14.41, 16.72 (d, 3JC,P= 12.0 Hz), 21.97, 23.71. 23.87, 27.10, 28.30 (d, 2JC,P = 4.03 Hz), 30.17, 30.49, 30.62, 30.78, 33.05, 37.27, 40.88, 50.53 (d, 3JC,P = 16.1 Hz), 61.69 (d, 2JC,P = 10.1 Hz), 64.90 (d, 2JC,F = 36.3 Hz), 109.60, 110.56, 115.66, 115.74, 131.42, 132.52, 151.56, 158.35, 160.80,  161.42, 176.16. MS(ESI) m/z=  729.4 ((M+H)+,100%).
【０２５４】
【化４６】
2009545531.tif 000049
【実施例４０】
【０２５５】
(1S)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-ブチル)-ホスホン酸ジエチル
【０２５６】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０２５７】
【化４７】
2009545531.tif 000050
【実施例４１】
【０２５８】
(1R)-(3-テトラデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-ブチル)-ホスホン酸ジエチル
【０２５９】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.86 (t, 3H, J = 6.6), 1.15-1.34 (m, 28H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.66-1.89 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.5), 2.62-2.83 (m, 2H), 3.94-4.20 (m, 7H), 4.41 (q, 2H, J = 7.9), 5.13 (s, 2H), 5.74 (d, 1H, J = 8.8), 6.78 (ddd, 1H, J = 2.6, 5.7), 6.89 (d, 2H, J = 8.1), 7.08 (見掛けのd, 3H, J = 8.6), 8.46
(d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 14.05, 16.36 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 22.62, 23.13. 25.72, 26.44 (d, 2JC,P = 4.03 Hz), 29.22, 29.27, 29.32, 29.43, 29.59, 31.84, 36.86, 40.04, 50.65 (d, 3JC,P= 16.1 Hz), 61.63 (d, 2JC,P= 8.0 Hz),
64.85 (d, 2JC,F= 36.3 Hz), 107.18, 109.16, 114.71, 120.75, 120.96, 130.39, 150.69, 158.86, 159.82, 173.07. 
【０２６０】
【化４８】
2009545531.tif 000051
【実施例４２】
【０２６１】
(1S)-(3-テトラデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-ブチル)-ホスホン酸ジエチル
【０２６２】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０２６３】
【化４９】
2009545531.tif 000052
【実施例４３】
【０２６４】
(1R)-{3-ヘキサデカノイルアミノ-4-[4-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ブチル}-ホスホン酸ジエチル
【０２６５】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.85 (t, 3H, J = 6.6), 1.15-1.32 (m, 30H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.66-1.86 (m, 3H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.5), 2.25 (s, 3H). 2.30 (s, 3H), 2.60-2.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.96-4.18 (m, 6H), 5.10 (s, 2H), 5.70 (d, 1H, J = 8.6), 6.92 (d, 2H, J = 8.6), 7.06 (d, 2H, J = 8.6), 8.22
(s, 1H).  13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 10.87, 13.30, 14.02, 16.36 (d, 3JC,P = 6.0 Hz), 22.59, 23.18, 25.69, 26.42 (d, 2JC,P = 4.0 Hz), 29.22, 29.30, 29.57, 29.62, 31.84, 36.83, 50.43 (d, 3JC,P = 16.1 Hz), 59.83, 61.59 (d, 2JC,P = 8.1 Hz),
70.72, 114.79, 129.83, 130.23, 148.85, 154.13, 157.47, 164.36, 172.99. MS(ESI) m/z=  689.0 ((M+H)+,100%). 
【０２６６】
【化５０】
2009545531.tif 000053
【実施例４４】
【０２６７】
エーテル ホスホン酸塩脱保護の一般的手順。{3-アシルアミノ-[(4-ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸塩の合成。
【０２６８】
方法A。(3-アシルアミノ-4-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル（0.1 mmol）をCH2Cl2に溶かしたものに、TMSBr（1.0 mmol）を加え、その溶液を室温で2時間にわたり攪拌放置する。揮発物を減圧下で除去し、水（2
mL）を加える。溶液を10分間攪拌し、エーテルを用いて抽出し、水層を減圧下で蒸発させる。残留物を水またはメタノールおよびエーテルのいずれかから沈殿させたあと、ろ過し、水およびエーテルで洗い流し、生成物を白色の結晶として得る。
【０２６９】
方法B。(3-アシルアルケニルアミノ-4-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチル（0.1 mmol）をCH2Cl2に溶かしたものに、ピリジン（1.0 mmol）を加えた後、TMSBr（0.5 mmol）を加え、その溶液を室温で6時間にわたり攪
拌放置する。揮発物を減圧下で除去し、1N NaOH水溶液（2 mL）を加える。溶液を20分間攪拌した後、Et2Oを用いて抽出し、余分なピリジンを除去する。溶液を1N HClを用いて酸性（pH=1）にし、沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗い流し、生成物を白色の結晶として得る。
【０２７０】
【化５１】
2009545531.tif 000054
【実施例４５】
【０２７１】
(3R)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc51299）
【０２７２】
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ = 0.71 (t, 3H, J = 6.7), 1.01-1.18 (m, 24H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.99 (t, 2H, J = 7.6), 2.58-2.74 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.72 (q, 2H, J = 7.8), 5.25 (s, 2H), 5.68 (見掛けのt, 1H, J= 18.0), 6.37 (ddd, 1H, J = 22.4, 17.1, 4.6), 6.83 (d, 2H, J = 8.4), 7.02 (d, 2H, J = 8.4), 7.37 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.44, 23.73, 27.05,
30.22, 30.46, 30.60, 30.78, 33.05, 37.06, 40.32, 54.15 (t, 3JC,P = 6.05 Hz), 67.35 (t, 2JC,F = 18.1 Hz), 112.22, 113.39, 115.96, 119.96 (d, 1JC,P= 167.2 Hz), 122.50, 131.72, 132.79, 145.79,  149.12 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 157.60, 170.79, 175.76. 31P NMR (121.5 MHz, CD3OD:TFA) δ =  16.53. 19F NMR (282 MHz, CD3OD:TFA) δ =  -75.71 (t, J = 7.93 Hz, 3F). HRMS (ESI) m/z=  検出値671.3444 (計算値671.3437). EA検出値: C 54.51, H 7.18, N 3.70 (計算値: C 60.88, H 7.51, N 4.18)
【０２７３】
【化５２】
2009545531.tif 000055
【実施例４６】
【０２７４】
(3S)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52156）
【０２７５】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０２７６】
【化５３】
2009545531.tif 000056
【実施例４７】
【０２７７】
(3R)-(3-テトラデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52184）
【０２７８】
1H NMR (300MHz, DMSO) δ = 0.83 (t, 3H, J = 6.6), 1.09 (bs, 2H), 1.12-1.28 (m,
20H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.53-2.84 (m, 2H), 4.51-4.63 (m, 1H), 5.11 (q, 2H, J = 8.6), 5.24 (s, 2H), 5.71 (見掛けのt, 1H, J=18.0), 6.41 (ddd,
1H, J = 20.8, 17.3, 4.2), 6.96 (d, 2H, J = 8.3), 7.17 (d, 2H, J = 8.3), 7.45 (d, 1H, J = 4.17), 7.56 (s, 1H), 8.72 (d, 2H, J = 6.1).  13C NMR (300 MHz, DMSO) δ = 13.93, 22.08, 25.30, 28.52, 28.70, 28.81, 28.91, 29.00, 29.04, 29.06, 31.17, 31.28, 35.31, 65.08 (q, 2JC,F= 34.6), 110.51, 110.98, 114.42, 120.28, 121.0 (d, 1JC,P = 182.6 Hz), 124.48, 130.28, 131.41, 146.96 (d, 2JC,P= 15.7 Hz), 155.97,
171.53. HRMS (ESI) m/z = 643.3129(M+, C32H46F3N2O6P 要求値643.3124).  C32H48F3N2O6PBr2の分析計算値: C, 47.77; H, 6.01; N, 3.48.  検出値:  C, 47.80; H, 5.77; N,
3.46. 
【０２７９】
【化５４】
2009545531.tif 000057
【実施例４８】
【０２８０】
(3S)-(3-テトラデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52157）
【０２８１】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０２８２】
【化５５】
2009545531.tif 000058
【実施例４９】
【０２８３】
(3R)-(3-ドデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52172）
【０２８４】
1H NMR (300MHz, DMSO) δ = 0.83 (t, 3H, J = 6.9), 1.07 (bs, 2H), 1.12-1.27 (m,
16H), 1.35 (p, 2H, J = 7.3), 1.93-2.04 (m, 2H), 2.55-2.84 (m, 2H), 4.56 (bs, 1H), 4.94 (q, 2H, J = 8.7), 5.10 (s, 2H), 5.71 (見掛けのt, 1H, J = 18.4), 6.41 (ddd, 1H, J = 22.4, 17.3, 4.5), 6.93 (d, 2H, J= 6.9), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.65), 8.50 (d, 2H, J = 5.1).  
【０２８５】
【化５６】
2009545531.tif 000059
【実施例５０】
【０２８６】
(3R)-(3-デカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52173）
【０２８７】
1H NMR (300MHz, DMSO) δ = 0.82 (t, 3H, J = 6.4), 1.08 (bs, 2H), 1.12-1.28 (m,
12H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.53-2.85 (m, 2H), 4.56 (bs, 1H), 4.95 (q, 2H, J = 8.3), 5.11 (s, 2H), 5.71 (見掛けのt, 1H, J = 18.0), 6.41 (ddd, 1H, J = 22.3, 17.3, 3.6), 6.93 (d, 2H, J = 7.4), 7.14 (d, 2H, J = 7.0), 7.25 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.7), 8.51 (s, 1H).  13C NMR (300 MHz, DMSO) δ = 13.90, 22.07, 25.28, 28.45, 31.12, 35.35, 64.19 (q, 2JC,F = 34.6), 69.30, 108.75, 109.64, 114.36, 121.04 (d, 1JC,P = 181.0 Hz), 124.75, 131.19, 130.88, 146.92 (d, 2JC,P= 6.3 Hz), 156.38, 156.97, 164.32, 171.53. HRMS (ESI) m/z = 587.2483 (M+, C28H39F3N2O6P 要求値587.2498).
【０２８８】
【化５７】
2009545531.tif 000060
【実施例５１】
【０２８９】
(1R)-(3-オクタノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52178）
【０２９０】
1H NMR (300MHz, DMSO) δ = 0.82 (t, 3H, J = 6.4), 1.08-1.29 (m, 8H), 1.29-1.44
(m, 2H), 2.00 (t, 2H, J = 6.3), 2.55-2.85 (m, 2H), 4.44-4.68 (m, 2H), 4.94 (q, 
2H, J = 8.8), 5.10 (s, 2H), 5.71 (見掛けのt, 1H, J = 17.6), 6.41 (見掛けのt, 1H,
J = 19.4), 6.93 (d, 2H, J= 7.7), 7.14 (d, 2H, J = 7.7), 7.24 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.5), 8.51 (bs, 1H).  13C NMR (300 MHz, DMSO) δ = 13.89, 22.06, 24.54, 25.26, 28.47, 28.71, 28.84, 35.33, 51.68 (d, 3JC,P = 20.2 Hz), 64.50 (t, 2JC,F =
6.1 Hz), 69.47, 112.52, 113.27, 114.34, 118.45 (d, 1JC,P = 172.4 Hz), 124.35, 130.18, 130.84, 135.54, 146.99 (d, 2JC,P = 6.0 Hz), 156.46, 171.01, 171.65. 
【０２９１】
【化５８】
2009545531.tif 000061
【実施例５２】
【０２９２】
(3R)-(3-ヘキサノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52183）
【０２９３】
1H NMR (300MHz, DMSO) δ = 0.80 (t, 3H, J = 6.9), 0.99-1.14 (m, 2 H), 1.14 -1.29 (m, 2H), 1.30-1.46 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 2H). 2.55-2.88 (m, 2H), 4.50-4.62 (m, 1H), 5.02-5.19 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.71 (見掛けのt, 1H, J = 17.5), 6.41 (見掛けのt, 1H, J = 19.2), 6.96 (d, 2H, J = 7.1), 7.18 (d, 2H, J = 6.5), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 5.8), 7.95 (d, 1H, J = 8.1), 8.72 (s, 1H).  13C NMR (300 MHz, DMSO) δ = 13.83, 21.81, 24.94, 30.68, 32.54, 35.30, 51.72 (d, 3JC,P =
22.2 Hz), 65.32 (t, 2JC,F = 34.2), 67.08, 110.65, 111.15, 114.45, 121.50 (d, 1JC,P= 178.7 Hz), 130.28, 131.45, 146.67, 146.96(d, 2JC,P = 5.8 Hz), 155.95, 166.95, 171.52. 
【０２９４】
【化５９】
2009545531.tif 000062
【実施例５３】
【０２９５】
(3R)-(3-ベンジルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52206）
【０２９６】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 2.84-3.10 (m, 2H), 4.93 (q, 2H, J = 7.8), 5.31 (s,
2H), 5.74-6.00 (m, 1H), 6.70 (見掛けのt, 1H, J= 17.6), 7.01 (d, 2H, J = 7.5), 7.27 (d, 2H, J =7.7), 7.36-7.55 (m, 4H), 7.62 (見掛けのs, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 7.5), 8.60 (d, 1H, J = 6.0).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 40.31, 55.07 (d, 3JC,P= 22.2 Hz), 62.56, 67.26 (d, 2JC,F= 36.3), 106.66, 110.02, 116.16, 118.34 (d, 1
JC,P = 187.4 Hz), 128.48, 129.71, 131.87, 132.91, 133.10, 135.72, 151.87 (d, 2JC,P= 4.0 Hz), 157.91, 159.61, 169.96, 170.28. HRMS (ESI) m/z = 537.1397 (M+, C25H25F3N2O6P 要求値537.1402).
【０２９７】
【化６０】
2009545531.tif 000063
【実施例５４】
【０２９８】
(1R)(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(ペントキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52071）
【０２９９】
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ = 0.89 (t, 3H, J = 6.7), 0.96 (t, 3H, J = 7.1), 1.15-1.35 (m, 26H), 1.35-1.56 (m, 6H), 1.88 (p, 2H, J = 6.7), 2.12 (t, 2H, J = 7.5),
2.70-2.96 (m, 2H), 4.33 (t, 2H, J = 6.4), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.76
(見掛けのt, 1H, J=17.8), 6.61 (ddd, 1H, J = 21.1, 16.7, 4.9), 7.00 (d, 2H, J = 8.2), 7.22 (d, 2H, J = 8.6), 7.89 (d, 1H, J = 4.8), 7.53 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J
= 6.4).  
【０３００】
【化６１】
2009545531.tif 000064
【実施例５５】
【０３０１】
(3R)-{3-ヘキサデカノイルアミノ-4-[4-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-トランス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸（vpc51304）
【０３０２】
1H NMR (300MHz, CDCl3/CD3OD) δ = 0.82 (t, 3H, J = 6.6), 1.15-1.33 (m, 24H), 1.42-1.55 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). 2.44 (s, 3H), 2.78 (d, 2H, J = 6.0), 3.84-3.98 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.66-4.77 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.62 (見掛けのt, 1H, J = 18.2), 6.54 (見掛けのt, 1H, J = 18.6), 7.07 (d, 2H, J = 8.6),
7.10 (d, 2H, J = 7.5), 8.58 (s, 1H).  13C NMR (300 MHz, DMSO) δ = 10.60, 13.69, 13.94, 22.06, 25.26, 28.50, 28.68, 28.79, 29.03, 31.27, 35.31, 50.71 (d, 3JC,P= 12.0 Hz), 58.41, 60.12, 70.54, 114.60, 118.13 (d, 1JC,P = 181.3 Hz), 124.35, 130.23, 149.58 (d, 2JC,P= 6.0 Hz), 155.95, 159.13, 171.75. HRMS (ESI) m/z = 631.3870 (M+, C35H56N2O6P 要求値631.3876).
【０３０３】
【化６２】
2009545531.tif 000065
【実施例５６】
【０３０４】
(1R)-{3-ヘキサデカノイルアミノ-4-[4-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ブチル}-ホスホン酸（vpc52007）
【０３０５】
1H NMR (300MHz, CDCl3/CD3OD) δ = 0.80 (t, 3H, J = 6.6), 1.05-1.28 (m, 24H), 1.37-1.57 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 3H), 2.05 (t, 2H, J = 7.5), 2.31 (s, 3H). 2.35 (s, 3H), 2.48-2.75 (m, 2H), 3.84-4.05 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6), 7.05 (d, 2H, J = 8.6), 8.39 (s, 1H).  13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 10.19, 11.02, 13.96, 14.23, 14.41, 23.71, 27.13, 30.25, 30.46, 30.62, 30.78, 33.05, 37.40, 41.15, 52.85, 61.81, 65.77, 67.48, 116.07, 131.61, 131.66, 133.75, 133.85, 157.70, 176.03. HRMS (ESI) m/z = 633.4033 (M+, C35H58N2O6P 要求値633.4033).
【０３０６】
【化６３】
2009545531.tif 000066
【実施例５７】
【０３０７】
(1R)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-ブチル)-ホスホン酸（vpc51303）
【０３０８】
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ = 0.89 (t, 3H, J = 6.7), 1.12-1.39 (m, 22H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.56-1.72 (m, 2H), 1.72-1.91(m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.3), 2.58-2.83 (m, 2H), 3.93-4.12 (m, 3H), 4.90 (q, 2H, J = 8.1), 5.28 (s, 2H), 6.98 (d, 2H, J = 8.1), 7.18 (d, 2H, J = 8.2), 7.42 (bs, 1H), 7.59 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H).  13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 14.39, 23.71, 27.10, 28.89 (d, 1JC,P = 28.21 Hz), 30.22, 30.44, 30.60, 30.76, 33.03, 37.25, 41.01, 62.19, 66.63 (t, 2JC,F= 36.3 Hz), 115.88, 122.66, 126.32, 131.56, 133.48, 146.01, 157.76, 158.10,  169.14, 170.74, 176.11. HRMS (ESI) m/z = 673.3597 (M+, C34H53F3N2O6P 要求値673.3593).
【０３０９】
【化６４】
2009545531.tif 000067
【実施例５８】
【０３１０】
(1S)-(3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-ブチル)-ホスホン酸（vpc52162）
【０３１１】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０３１２】
【化６５】
2009545531.tif 000068
【実施例５９】
【０３１３】
(1R)-(3-テトラデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-ブチル)-ホスホン酸（vpc52079）
【０３１４】
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ = 0.88 (t, 3H, J = 6.5), 1.09-1.35 (m, 20H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.95-4.12 (m, 3H), 4.99 (q, 2H, J = 8.0), 5.37 (s, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 8.8), 7.01 (d, 2H,
J = 8.6), 7.20 (d, 1H, J = 8.7), 7.57 (bs, 1H), 7.72 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H). HRMS (ESI) m/z = 645.3273 (M+, C32H49F3N2O6P 要求値645.3280).
【０３１５】
【化６６】
2009545531.tif 000069
【実施例６０】
【０３１６】
(1S)-(3-テトラデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-ブチル)-ホスホン酸（vpc52163）
【０３１７】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０３１８】
【化６７】
2009545531.tif 000070
【実施例６１】
【０３１９】
[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸 ジエチル エステル、または[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸 ジエチル エステル
【０３２０】
NaH（鉱油中60%、375mg、9.4 mmol）をTHF（15 ml）に溶かした溶液に、0°Cで、THF（15 ml）に溶かした適切なテトラ-エチル ジホスホン酸（9.4 mmol）をカニューレ挿入により加える。混合物を0°Cで30分間攪拌し、THF（25 ml）に溶かしたアルデヒドをカニューレ挿入により加える。混合物をさらに30分間0°Cで攪拌放置する。余分なNaHを塩化アンモニウム飽和水溶液を用いて消滅させ、酢酸エチルを用いて水層を抽出する。有機層を塩水を用いて洗い流し、乾燥させ（MgSO4）、乾燥状態になるまで蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー (1:1 ヘキサン:EtOAcから100% EtOAc)にかけて、生成物を浅黄色の油として得る（収率43%）。
【０３２１】
【化６８】
2009545531.tif 000071
【実施例６２】
【０３２２】
(3R)-[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-トランス-1-クロロ-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル エステル
【０３２３】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.07 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.21 (q, 6H, J = 8.0, 7.5), 1.30 (s, 9H), 2.68-2.94 (m, 2H), 3.73-4.08 (m, 4H), 4.76 (bs, 1H), 4.76 (bs, 1H), 6.64 (d, 2H, J = 8.4), 6.74 (dd, 1H, J = 13.3, 9.9), 6.97 (d, 2H, J = 8.4). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -5.02, 15.63 (d, 3JC,P= 8.0 Hz), 17.57, 25.10,
27.80, 38.67, 50.42 (d, 3JC,P = 16.1 Hz), 62.53 (dd, 2JC,P = 13.0, 5.0 Hz), 76.36, 119.39, 121.94 (d, 1JC,P= 207.51), 128.73, 129.91, 164.10 (d, 2JC,P = 16.1 Hz), 153.89, 154.54, 155.39, 169.49. 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ =  10.20. HRMS
(ESI), M+, 検出値: 548.2365. C25H44NO6PSiClの計算値, 548.2364. 
【０３２４】
【化６９】
2009545531.tif 000072
【実施例６３】
【０３２５】
(3R)-[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-トランス-1-フルオロ-ブト-1-エニル]-ホスホン酸 ジエチル エステル
【０３２６】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.19 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 7.0),
2.70-3.03 (m, 2H), 3.89-4.22 (m, 4H), 4.29-4.45 (m, 2H), 4.83-5.00 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 6.8), 5.98 (dt, 1H, J = 38.5, 8.1), 6.78 (d, 2H, J = 8.4), 7.07 (d, 2H, J = 7.0), 7.28-7.43 (m, 4H), 7.59 (d, 2H, J = 7.5), 7.77 (d, 2H, J = 7.3).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = -4.60, 16.04 (d, 3JC,P= 6.0 Hz), 18.00, 25.51, 39.93, 47.06, 63.16 (dd, 2JC,P = 14.1, 6.0 Hz), 66.64, 119.84, 124.92, 125.50 (dd,
1JC,P= 27.2, 5.1), 126.95, 127.56, 128.90, 130.23, 141.15, 143.77, 154.46, 155.34.31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ = 5.21 (d, J = 99.6 Hz). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =  -126.77 (dd, J = 101.1, 39.6 Hz). HRMS (ESI), M+, 検出値: 654.2089. C35H46FNO6PSiの計算値, 654.2816. 
【０３２７】
【化７０】
2009545531.tif 000073
【実施例６４】
【０３２８】
(3S)-[4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-トランス-1-フルオロ-ブト-1-エニル]-ホスホン酸 ジエチル エステル 
【０３２９】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０３３０】
【化７１】
2009545531.tif 000074
【実施例６５】
【０３３１】
(3R)-[4-(4-ヒドロキシ)-フェニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-トランス-1-クロロ-ブト-1-エニル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
【０３３２】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 1.15-1.34 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 2.65-2.96 (m, 2H), 3.81-4.18 (m, 4H), 4.83 (bs, 1H), 5.05 (bs, 1H), 6.68-6.79 (m, 3H), 6.98 (d, 2H, J =  8.4). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ = 15.80 (d, 3JC,P = 6.1 Hz), 27.99, 38.51, 50.45 (d, 3JC,P= 12.1 Hz), 63.25 (dd, 2JC,P= 10.1, 5.0 Hz), 76.36, 115.25,
122.02 (d, 1JC,P = 195.42), 126.52, 130.15, 146.51 (d, 2JC,P = 18.1 Hz), 155.66, 172.16. 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ =  10.16. δ = HRMS (ESI), M+, 検出値: 456.1313. C19H29NO6PClNaの計算値, 456.1319. 
【０３３３】
【化７２】
2009545531.tif 000075
【実施例６６】
【０３３４】
(3R)-[4-(4-ヒドロキシ)-フェニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-トランス-1-フルオロ-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル エステル 
【０３３５】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 1.21-1.35 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.63-2.90 (m, 2H), 3.85-4.15 (m, 4H), 4.81 (bs, 1H), 5.83(dt, 1H, J = 38.1, 7.0), 6.75 (d, 2H, J = 8.1), 6.99 (d, 2H, J = 7.3), 7.63 (bs, 1H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ = 16.01 (d, 3JC,P = 6.0 Hz), 28.23, 39.79, 47.11, 63.49 (t, 2JC,P = 6.0 Hz), 115.43, 125.98, 127.13, 130.39, 155.68, 171.74. 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ =  5.61 (d, J = 102.7 Hz).  19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =  -127.41 (dd, J = 103.5, 39.1 Hz).  
【０３３６】
【化７３】
2009545531.tif 000076
【実施例６７】
【０３３７】
(3R)-[1-フルオロ-3-ヘキサデカノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０３３８】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.87 (t, 3H, J = 6.7), 1.20-1.35 (m, 30H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.12 (t, 2H, J = 7.5), 2.69-2.95 (m, 2H), 3.84-4.18 (m, 4H), 5.11-5.26 (m, 1H), 5.89 (dt, 1H, J=38.6, 8.1),  6.05 (d, 1H, J = 8.1), 6.75 (d, 2H, J =
8.4), 6.99 (d, 2H, J = 8.4).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.07, 16.03 (dd, 3JC,P= 8.1, 4.0 Hz), 22.62, 25.59, 29.19, 29.30, 29.46, 29.65, 31.86, 36.56, 39.85, 45.86 (d, 3JC,P= 12.1 Hz), 63.55 (dd, 2JC,P= 10.1,  5.0 Hz), 115.46, 125.63 (d, 1JC,P = 28.21 Hz), 127.03, 130.28, 155.98, 172.94.  31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ =  5.25 (d, J = 101.1 Hz).  19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =  -126.62 (dd, J =
101.5, 38.2 Hz).  
【０３３９】
【化７４】
2009545531.tif 000077
【実施例６８】
【０３４０】
(3S)-[1-フルオロ-3-ヘキサデカノイルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル
【０３４１】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０３４２】
【化７５】
2009545531.tif 000078
【実施例６９】
【０３４３】
Boc脱保護およびアシル化の一般的手順。{4-[4-(O-R)-フェニル]-3-アシルアミノ-トラ
ンス-ブト-1-エニル}-ホスホン酸ジエチルの合成
【０３４４】
[4-[4-(O-R)-フェニル]-3-(N-Boc)-トランス-ブト-1-エニル]-ホスホン酸ジエチル（1.3 g、2.0mmol）をCH2Cl2（10 ml）に溶かしたものに、トリフルオロ酢酸（3 ml）を加える。溶液を室温、N2下で2時間攪拌した後、乾燥状態になるまで蒸発させると、遊離アミンが得られる。CH2Cl2（50 ml）に溶かしたアミンに、ヒューニッヒ塩基（6.0 mmol、1.1
ml）および酸塩化物（2.4 mmol）を加え、混合物を室温、N2下で攪拌する。TLCでの判定による完了時に、減圧下で溶剤を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、生成物が黄色の油として得られる（収率60〜80%）。
【０３４５】
【化７６】
2009545531.tif 000079
【実施例７０】
【０３４６】
(3R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-クロロ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０３４７】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 1.24-1.34 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 2.73-2.98 (m, 2H), 3.84-4.20 (m, 4H), 4.40 (q, 2H, J = 7.9), 4.81 (bs, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.70-6.85 (m, 2H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8), 7.08-7.12 (m, 3H), 8.45 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ = 16.11 (d, 3JC,P = 8.1 Hz), 28.20, 38.78, 52.03 (d, 3JC,P = 21.2 Hz), 63.00-63.33 (m, 2JC,P;  2JC,F), 70.16, 107.18, 109.10, 113.96,
114.79, 118.68 (d, 1JC,P = 205.5 Hz), 128.98, 130.52, 145.99 (d, 2JC,P= 6.0 Hz), 150.77, 159.50, 159.74, 164.12, 172.54. 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ =  10.02. 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =  -74.04 (t, J = 7.93 Hz, 3F). HRMS (ESI), M+, 検出値: 623.1906. C27H36ClF3N2O7Pの計算値, 623.1901. 
【０３４８】
【化７７】
2009545531.tif 000080
【実施例７１】
【０３４９】
(3R)-(1-クロロ-3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０３５０】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.86 (t, 3H, J = 6.7), 1.19-1.36 (m, 30H), 1.47-1.59 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.5), 2.80-2.97 (m, 2H), 3.88-4.17 (m, 4H), 4.41 (q, 2H, J = 7.9), 5.12 (見掛けのs, 3H), 5.93 (d, 1H, J=7.69),  6.72-6.80 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6), 7.12  (見掛けのd, 3H, J= 8.8), 8.46 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.05,  16.11 (d, 3JC,P = 8.1 Hz), 20.97, 22.62, 25.51, 28.87, 29.19, 29.30, 29.43, 29.59, 31.86, 36.51, 38.57, 49.45 (d, 3JC,P = 16.1 Hz), 63.78 (q, 2JC,P = 6.0 Hz), 64.85 (q, 2JC,F = 36.26), 70.11, 107.23, 109.08, 114.79, 120.84 (d, 1JC,P= 187.4 Hz), 129.00, 130.47, 145.74 (d, 2JC,P = 18.1
Hz), 150.77, 157.13, 159.66, 164.12, 172.51. 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ =  9.80. 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ =  -74.04 (t, J = 7.93 Hz, 3F). 
【０３５１】
【化７８】
2009545531.tif 000081
【実施例７２】
【０３５２】
(3R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フルオロ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル
【０３５３】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 1.24 (t, 3H, J = 7.0), 1.30 (t, 3H, J = 7.0), 1.87
(s, 9H), 2.65-2.97 (m, 2H), 3.84-4.14 (m, 4H), 4.38 (q, 2H, J = 7.9), 4.79 (bs,
1H), 5.10 (s, 2H), 5.84 (dt, 1H, J = 38.6, 7.0), 6.77 (dt, 1H, J = 5.7, 2.4), 6.88 (d, 2H, J = 8.8), 7.09 (見掛けのd, 3H, J = 8.6), 8.43 (d, 1H, J = 5.7).  13C
NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ = 16.04 (d, 3JC,P= 6.1 Hz), 28.18, 38.79, 47.25, 63.10
(dd, 2JC,P, J = 12.1, 6.1) 64.78 (q, 2JC,F, J = 36.26), 70.11, 107.15, 109.05, 114.69, 125.75 (d, 1JC,P = 32.2 Hz), 129.19, 130.44, 150.74, 154.78, 157.02, 159.69, 164.04, 171.76. 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ =  5.59 (d, J = 99.5). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -127.22 (dd, J = 105.65, 40.14, 1F), -74.05 (t, J = 7.93
Hz, 3F). 
【０３５４】
【化７９】
2009545531.tif 000082
【実施例７３】
【０３５５】
(3R)-(1-フルオロ-3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル 
【０３５６】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 0.85 (t, 3H, J = 6.5), 1.16-1.33 (m, 30H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.6), 2.70-2.99 (m, 2H), 3.85-4.15 (m, 4H), 4.40 (q, 2H, J = 7.9), 5.10 (見掛けのs, 3H), 5.87 (dt, 1H, J = 38.7, 8.3),  6.19 (d, 1H, J = 8.14), 6.78 (dd, 1H, J = 5.60, 2.6), 6.88 (d, 2H, J = 8.8), 7.10 (見掛けのd, 3H, J= 8.6), 8.43 (d, 1H, J = 5.7).  13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 14.02, 16.04 (d, 3JC,P= 6.1 Hz), 22.59, 25.53, 29.16, 26.24, 29.30, 29.41, 29.59, 31.81, 36.54, 39.71, 45.45 (dd, 3JC,P= 12.1, 4.0 Hz), 63.25 (dd, 2JC,P= 16.1, 4.0 Hz), 65.03 (t, 2JC,F= 36.3), 70.08, 107.18, 109.02, 114.66, 125.40 (dd, 1JC,P = 28.2, 4.0 Hz), 129.30, 130.42, 150.74, 157.02, 159.66, 164.07, 172.08, 172.43. 31P NMR
(121.5 MHz, CDCl3) δ = 5.11 (d, J = 99.5). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -126.55 (dd, 1F, J = 38.64, 100.08), -74.06 (t, 3F, J = 7.93 Hz). HRMS (ESI), M+, 検出値: 745.3945. C38H58F4N2O6Pの計算値, 745.3969.
【０３５７】
【化８０】
2009545531.tif 000083
【実施例７４】
【０３５８】
(3S)-(1-フルオロ-3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸ジエチル 
【０３５９】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【０３６０】
【化８１】
2009545531.tif 000084
【実施例７５】
【０３６１】
(3R)-(1-クロロ-3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc53048）
【０３６２】
1H NMR (300MHz, CD3OD:TFA) δ = 0.67 (t, 3H, J = 6.3), 1.05 (見掛けのs, 24H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.90 (q, 2H, J = 7.0), 2.58-2.73 (m, 2H), 4.83 (q, 2H, J = 7.9), 5.20 (s, 2H), 6.40-6.49 (m, 1H),  6.82 (d, 2H, J = 8.4), 7.02 (d, 2H, J= 8.4), 7.42 (dd, 1H, J = 6.9, 2.8), 7.55 (d, 1H, J= 2.2), 8.51 (d, 1H, J = 6.8).  13C NMR (75.5 MHz, CD3OD:TFA) δ = 14.44, 23.76, 26.97, 30.25, 30.46, 30.62, 30.81, 33.08, 37.11, 39.76, 66.68, 67.55 (d, 2JC,F= 38.3), 112.67, 113.85, 116.01, 124.83 (d, 1JC,P = 189.37 Hz), 131.93, 132.62, 141.95 (d, 2JC,P = 20.1 Hz), 159.73, 160.27, 170.12, 175.60. 31P NMR (121.5 MHz, CD3OD:TFA) δ =  6.71. 19F NMR (282 MHz, CD3OD:TFA) δ =  -75.73 (t, J = 7.93 Hz, 3F). HRMS (ESI), M+, 検出値: 705.3086. C34H50ClF3N2O6Pの計算値, 705.3047.
【０３６３】
【化８２】
2009545531.tif 000085
【実施例７６】
【０３６４】
(3R)-(1-フルオロ-3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52298）
【０３６５】
1H NMR (300MHz, CD3OD:TFA) δ = 0.61 (t, 3H, J = 6.5), 0.99 (見掛けのs, 24H), 1.17-1.29 (m, 2H), 1.82 (t, 2H, J = 7.3), 2.38-2.66 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.47 (dt, 1H, J = 38.9, 7.9), 6.76 (d, 2H, J = 8.1), 6.95 (d, 2H, J= 8.1), 7.35 (dd, 1H, J = 5.7), 7.49 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 6.2).  13C NMR (75.5 MHz, CD3OD:TFA) δ = 14.44, 23.76, 26.97, 30.25, 30.46, 30.62, 30.78, 33.08, 37.11, 40.88, 66.
71, 67.54 (d, 2JC,F= 38.3), 112.65, 113.85, 115.96, 124.95 (d, 1JC,P = 38.3 Hz),
131.88, 132.84, 144.80, 157.49, 160.29, 169.59, 175.44. 31P NMR (121.5 MHz, CD3OD:TFA) δ =  2.35 (d, 1P, J = 109.2). 19F NMR (282 MHz, CD3OD:TFA) δ =  -127.54 (dd, 1F, J = 108.48, 39.14), -75.73 (t, 3F, J = 7.93 Hz). HRMS (ESI), M+, 検出値: 689.3335. C34H50F4N2O6Pの計算値, 689.3343.
【０３６６】
【化８３】
2009545531.tif 000086
【実施例７７】
【０３６７】
(3S)-(1-フルオロ-3-ヘキサデカノイルアミノ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメトキシ]-フェニル}-トランス-ブト-1-エニル)-ホスホン酸（vpc52300）
【０３６８】
この生成物は、そのエナンチオマーと類似したスペクトル特性を持つ。
【実施例７８】
【０３６９】
類表皮がん
【０３７０】
ヒト類表皮がんA431細胞は、LPA1およびLPA3受容体の組み合わせによってカルシウムを動員するが、これにカルシウム感受性蛍光色素をロードし、指示された濃度のVPC51299の存在下で1-オレオイルLPAを用いて厳密に調べた。結果を図2に図示する。
【実施例７９】
【０３７１】
LPA抑制
【０３７２】
ラット神経膠腫C62B細胞は、イソプロテレノールに反応してcAMPを蓄積し、またこのアデニリルシクラーゼの刺激はLPAにより遮断される。図示したとおり、アデニリルシクラーゼ活性化のLPA抑制は、VPC51299、VPC52172、VPC52173、およびVPC52178をどれも用量依存的に添加することで軽減される。結果を図3に図示する。
【実施例８０】
【０３７３】
黒色腫細胞遊走
【０３７４】
ヒト黒色腫A2058細胞（1×105）を、修正ボイデン・チャンバー（modified Boydon chamber）の上部に配置した。指示された化合物を下室に配置し、37°Cで4時間経過後、細胞を薄膜（8 μm気孔サイズ、Matrigel(R)被覆あり）の下側から回収し、その質量を決定した。結果を図4に図示する。
【０３７５】
第0日にマウスに400,000個のB16F1黒色腫細胞の皮下注射をし、第7日から試験化合物 VPC51299/媒体を一日1回腹腔内に25 mg/kg注射したが、このマウス群はn=5 C57BL/6（メス
、8〜9 週）であった。規則上、腫瘍サイズが225 mm3を超えた時点で、マウスを安楽死させる（腫瘍体積 = (L×W×W)/2: 媒体による治療については第11日）。腫瘍が第8日に初めて触知された。結果を図5および図6A-6Bに図示する。
【実施例８１】
【０３７６】
CAM試験法: (絨毛尿膜):  
【０３７７】
ニワトリ受精卵に、胚発育第3日に窓を開けて絨毛尿膜を露出させた。さらに4日孵卵した後、直径5 mmのろ紙プラグ（Whatman GF/C）を薄膜に貼り付け、媒体（3%脂肪酸が含まれていないウシ血清アルブミン（FAF_BSA））または指示された濃度で媒体に溶かした化合物のいずれか20マイクロリットルを染み込ませた。溶液の適用を3日間毎日繰り返した（胚齢7〜9日）。胚齢10日目に、ろ紙プラグを取り外し、その下にある薄膜を切除し、ホルマリン中に固定し、光学顕微鏡で検査した。数量化は、ディスク画像と直角方向に走る小さな直径の血管数を数えることで達成した。結果を図7および図8A-8Dに図示する。
【実施例８２】
【０３７８】
神経障害性の痛み
【０３７９】
温熱性痛覚過敏および機械的アロジニアの軽減における試験化合物VPC51299の効力を評価するために、神経障害性の痛みの絞扼性神経損傷（CCI）モデル（BennettおよびXie, Pain, 33 p87-107 (1988)）を使用した。成体オスSDラットに麻酔をかけて、その坐骨神経を大腿中央部の位置で露出させた。4カ所のクロム腸線縫合糸のゆるい結紮を坐骨神経周辺に行い傷を閉じた。擬似手術では、坐骨神経が動員され、傷は結紮なしで閉じた。機械的および温熱性の刺激に対する動物の反応を、CCIの前およびCCIの後1日、3日、5日、7日、および14日後に評価した。
【０３８０】
温熱性痛覚過敏を、足底試験（Plantar Test）装置（IITC Inc, カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して測定した。ラットを暖めたガラス表面上に置き、順応させ、温熱性の刺激を後足の足底面に加えた。足を引く反応時間（PWL）は、刺激を与えてから足を引くまでの時間で定義される。結果を図9Aに図示する。
【０３８１】
機械的アロジニアは2つの方法で測定した。第一に、サイズ5.18のVon Freyモノフィラメント（15.0 gに相当）を、後足の足底面に当てた（Touch Test Sensory Evaluator Kit、Stoelting Co.、イリノイ州ウッドデール）。10回の3秒試験中の足を引く回数を記録した。結果を図9Bに図示する。第二に、電子Von Frey Anesthesiometer（IITC Inc、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を用いて引く反応の最大閾値を評価した。ラットが足を引くまで、後足の足底面に力を加えた。引く動作が起こるまで足に加えた最大の力を記録した。結果を図9Cに図示する。
【０３８２】
これらの実験では、VPC51299はCCIに伴う温熱性痛覚過敏および機械的アロジニアのある程度の軽減において効果があることが示された。第5日に、5日間の処理の後、VPC51299の投与を受けたラットは、足を引く動作は媒体で処理したラットよりも3.1秒遅く、足を上げる回数は媒体で処理したラットよりも3.2回少なく（10回の試験のうち）、また引く閾値は媒体で処理したラットよりも4.0 g高かった。
【実施例８３】
【０３８３】
HM7腫瘍の増殖
【０３８４】
45匹のマウスにPBS（リン酸緩衝生理食塩水）に入れた5百万個のHM7細胞を、マウス当たり0.2 mlの分量を背側面右下部の皮下（SQ）に接種した。腫瘍が200 mm3に達すると、
動物を媒体（2%ヒドロキシプロピル ベータ シクロデキストリン）経口用量0.5ml、FTY720（10mg/kg）経口用量0.5ml、および化合物51299（15mg/kg）皮下用量0.1mlを含む10匹ずつの3群に無作為に分けた。
【実施例８４】
【０３８５】
マイクロCT血管造影
【０３８６】
動物は、二酸化炭素の吸入により安楽死させる10分前に、ヘパリン0.05 mlの腹腔内注射を受けた。胸部窩洞を開き、心臓の尖部に切開を施し、ポリエチレン製カニューレ（内径0.58mm、外径0.97 mm）を左心室を通過させて、上行大動脈内に5-0絹縫合糸で固定した。0.9 %生理食塩水に溶かした0.1 mMニトロプルシドナトリウムの溶液17 mlを毎分6mlのレートで灌流し、最大の血管拡張状態を提供し、血液を除去した。製造者による推奨のとおり市販のクロム酸塩ラテックスであるMICROFILTM（マサチューセッツ州カーバー）を準備し、毎分2mlの速度で17mlを灌流した。目的の組織を切開する前に、注入したラテックス混合物を室温で60分間重合化させた。切開した腫瘍を10%の中性緩衝ホルマリンに浸した。
【０３８７】
次に、腫瘍をμCT40（SCANCO Medical、スイス、バッセルドルフ）X線マイクロコンピュータ断層撮影（マイクロCT）システムで撮像した。腫瘍は、背景の媒体としてダイズ油を用いて撮像した。X線管をエネルギー準位45 kV、電流177 μA、集積時間450 msで操作して、マイクロCT画像を作成した。軸方向の画像は、等方性分解能16 μmで獲得した。
【０３８８】
一連の画像処理手順により血管網および腫瘍を抽出した。強度閾値1195ハウンズフィールド単位（HU）および形態学的フィルタリング（侵食および膨張）を容積測定のマイクロCT画像データに適用して、血管体積（VV）を抽出した。腫瘍体積（TV）は、強度閾値-8 HUを用いて同様な方法で背景から抽出した。血管密度（VV/TV）は、VVのTVに対する比率から決定した。血管および腫瘍の強度閾値は、サンプルの部分集合からの細分化の結果の目視検査により決定した。血管サイズの推定値は、境界距離変換および単一点距離変換の技術（Zhou, Y.他、IEEE Trans. Visualization and Computer Graphics, 1999; 5[3]: 196-209）を採用した細線化アルゴリズムを根拠とした。計算は、AVW画像処理ソフトウェアライブラリ（AnalyzeDirect Inc., カンザス州レネクサ）を採用してC++およびPythonで記述した社内画像分析アルゴリズムにより実施した。三次元（3D）表面レンダリングは、マイクロCTデータから画像分析ソフトウエアパッケージであるAnalyze 6.0（AnalyzeDirect Inc., カンザス州レネクサ）を使用して作成した。
【０３８９】
統計分析は、JMP統計ソフトウエアパッケージ（SAS Institute Inc., 米国ノースカロライナ州カリー）を用いて実施した。マイクロCT測定基準（VV、TV、VV/TV）の群の比較は、複数比較用のダネット検定を用いて評価した。0.05未満のP値は、有意であるとみなした。結果は、対照（媒体）については図10に、対照FTY-720については図11に、試験化合物51299については図12に図示する。
【実施例８５】
【０３９０】
骨転移
【０３９１】
溶解性骨転移の評価をするためにマウスを試験した。胸腺欠損（ヌード）マウスに、ヒト乳がん細胞株MDA MB-231の骨向性サブクローンを注射した。2週間後、骨を走査し骨内のがんを評価した。がんを2週間にわたり治療し、病変を撮像した。VPC51299またはBoucharaba, A., 他 (2006) Proc. Natl. Acad. Sci v. 103、pp. 9643-9648に記載のあるKi16425など、LPA1受容体拮抗薬で治療したマウスでは、病変は著しく小さい。結果を図13に図示する。
本書で引用したそれぞれの特許、特許出願、および公報の開示は、ここにその全文を参照することにより、本開示に明示的に組み込むものとする。本開示の説明用の実施例を考察し、本開示の範囲内で考えられる変形物についての言及をした。本開示におけるこれらの変形物やその他の変形物および修正は、本開示の範囲を逸脱することなく当業者にとって明らかとなり、また当然のことながら、本開示および下記の請求項は、本書に記載した説明用の実施例に限定されるものではない。
【図１Ａ】
2009545531.tif 000092
【図１Ｂ】
2009545531.tif 000093
【図２】
2009545531.tif 000094
【図３】
2009545531.tif 000095
【図４】
2009545531.tif 000096
【図５】
2009545531.tif 000097
【図６Ａ】
2009545531.tif 000098
【図６Ｂ】
2009545531.tif 000099
【図７】
2009545531.tif 000100
【図８Ａ】
2009545531.tif 000101
【図８Ｂ】
2009545531.tif 000102
【図８Ｃ】
2009545531.tif 000103
【図８Ｄ】
2009545531.tif 000104
【図９Ａ】
2009545531.tif 000105
【図９Ｂ】
2009545531.tif 000106
【図９Ｃ】
2009545531.tif 000107
【図１０ａ】
2009545531.tif 000108
【図１０ｂ】
2009545531.tif 000109
【図１０ｃ】
2009545531.tif 000110
【図１０ｄ】
2009545531.tif 000111
【図１０ｅ】
2009545531.tif 000112
【図１０ｆ】
2009545531.tif 000113
【図１０ｇ】
2009545531.tif 000114
【図１０ｈ】
2009545531.tif 000115
【図１０ｉ】
2009545531.tif 000116
【図１０ｊ】
2009545531.tif 000117
【図１０ｋ】
2009545531.tif 000118
【図１０ｌ】
2009545531.tif 000119
【図１０ｍ】
2009545531.tif 000120
【図１０ｎ】
2009545531.tif 000121
【図１０ｏ】
2009545531.tif 000122
【図１０ｏａ】
2009545531.tif 000123
【図１０ｐ】
2009545531.tif 000124
【図１０ｑ】
2009545531.tif 000125
【図１０ｒ】
2009545531.tif 000126
【図１０ｓ】
2009545531.tif 000127
【図１０ｔ】
2009545531.tif 000128
【図１０ｕ】
2009545531.tif 000129
【図１０ｖ】
2009545531.tif 000130
【図１０ｗ】
2009545531.tif 000131
【図１０ｘ】
2009545531.tif 000132
【図１０ｙ】
2009545531.tif 000133
【図１０ｚ】
2009545531.tif 000134
【図１０ａａ】
2009545531.tif 000135
【図１０ｂｂ】
2009545531.tif 000136
【図１０ｃｃ】
2009545531.tif 000137
【図１０ｄｄ】
2009545531.tif 000138
【図１０ｅｅ】
2009545531.tif 000139
【図１０ｆｆ】
2009545531.tif 000140
【図１０ｇｇ】
2009545531.tif 000141
【図１０ｈｈ】
2009545531.tif 000142
【図１０ｉｉ】
2009545531.tif 000143
【図１１ａ】
2009545531.tif 000144
【図１１ｂ】
2009545531.tif 000145
【図１１ｃ】
2009545531.tif 000146
【図１１ｄ】
2009545531.tif 000147
【図１１ｅ】
2009545531.tif 000148
【図１１ｆ】
2009545531.tif 000149
【図１１ｇ】
2009545531.tif 000150
【図１１ｈ】
2009545531.tif 000151
【図１１ｉ】
2009545531.tif 000152
【図１１ｊ】
2009545531.tif 000153
【図１１ｋ】
2009545531.tif 000154
【図１１ｌ】
2009545531.tif 000155
【図１１ｍ】
2009545531.tif 000156
【図１１ｎ】
2009545531.tif 000157
【図１１ｏ】
2009545531.tif 000158
【図１１ｐ】
2009545531.tif 000159
2009545531.tif 000160
【図１１ｑ】
2009545531.tif 000161
【図１１ｒ】
2009545531.tif 000162
【図１１ｓ】
2009545531.tif 000163
【図１１ｔ】
2009545531.tif 000164
【図１１ｕ】
2009545531.tif 000165
【図１１ｖ】
2009545531.tif 000166
【図１１ｗ】
2009545531.tif 000167
【図１１ｘ】
2009545531.tif 000168
【図１１ｙ】
2009545531.tif 000169
【図１１ｚ】
2009545531.tif 000170
【図１１ａａ】
2009545531.tif 000171
【図１１ｂｂ】
2009545531.tif 000172
【図１１ｃｃ】
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【図１１ｄｄ】
2009545531.tif 000174
【図１１ｅｅ】
2009545531.tif 000175
【図１１ｆｆ】
2009545531.tif 000176
【図１１ｇｇ】
2009545531.tif 000177
【図１１ｈｈ】
2009545531.tif 000178
【図１１ｉｉ】
2009545531.tif 000179
【図１１ｊｊ】
2009545531.tif 000180
【図１１ｋｋ】
2009545531.tif 000181
【図１１ｌｌ】
2009545531.tif 000182
【図１１ｍｍ】
2009545531.tif 000183
【図１２ａ】
2009545531.tif 000184
【図１２ｂ】
2009545531.tif 000185
【図１２ｃ】
2009545531.tif 000186
【図１２ｄ】
2009545531.tif 000187
【図１２ｅ】
2009545531.tif 000188
【図１２ｆ】
2009545531.tif 000189
【図１２ｇ】
2009545531.tif 000190
【図１２ｈ】
2009545531.tif 000191
【図１２ｉ】
2009545531.tif 000192
【図１２ｊ】
2009545531.tif 000193
【図１２ｋ】
2009545531.tif 000194
【図１２ｌ】
2009545531.tif 000195
【図１２ｍ】
2009545531.tif 000196
【図１２ｎ】
2009545531.tif 000197
【図１２ｏ】
2009545531.tif 000198
【図１２ｐ】
2009545531.tif 000199
【図１２ｑ】
2009545531.tif 000200
【図１２ｒ】
2009545531.tif 000201
【図１２ｓ】
2009545531.tif 000202
【図１２ｔ】
2009545531.tif 000203
【図１２ｕ】
2009545531.tif 000204
【図１２ｖ】
2009545531.tif 000205
【図１２ｗ】
2009545531.tif 000206
【図１２ｘ】
2009545531.tif 000207
【図１２ｙ】
2009545531.tif 000208
【図１２ｚ】
2009545531.tif 000209
【図１２ａａ】
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【図１２ｂｂ】
2009545531.tif 000211
【図１２ｃｃ】
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【図１２ｄｄ】
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【図１２ｅｅ】
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【図１２ｆｆ】
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【図１２ｇｇ】
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【図１２ｈｈ】
2009545531.tif 000217
【図１２ｉｉ】
2009545531.tif 000218
【図１２ｊｊ】
2009545531.tif 000219
【図１２ｋｋ】
2009545531.tif 000220
【図１２ｌｌ】
2009545531.tif 000221
【図１２ｍｍ】
2009545531.tif 000222
【図１２ｎｎ】
2009545531.tif 000223
【図１３Ａ−１３Ｂ】
2009545531.tif 000224
【図１３Ｃ−１３Ｄ】
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【国際調査報告】
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