(57)【要約】  （ＭＫ２またはＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２）の阻害剤としての、式（Ｉ）【化１】2009510149.tif 000129〔基Ｒ１−Ｒ６、ＡおよびＹは明細書に定義のとおりである〕で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステル。
2009510149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009510149.tif 000122
〔式中、ＡはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１は基−Ｘ−Ｒ１１を示し；
Ｘは直接結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、オキシ、カルボニル、カルボキシ；カルボキサミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、ジアゾ、メルカプト、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１１は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１１における所望の置換基（単数）または置換基（複数）は独立して：ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、さらに所望により置換されている（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）から選択され；
このようなさらなる所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、さらに所望により置換されている（アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド、アルカノイルオキシからなる群から選択され；
さらなる所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、メルカプト、アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ２における所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、スルホニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシおよびアミノから選択され；
Ｒ３はＨ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルコキシ）、ハロ、シアノおよびヒドロキシルからなる群から選択され、所望の置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ基であり；
Ｒ４はＨ、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４における所望の置換基は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルコキシ）からなる群から選択され；
ここで、所望の置換基は独立してＲ４に定義のとおりのものから選択され；
Ｒ６はＨまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）からなる群から選択され、ここで、所望の置換基（単数）または置換基（複数）は独立して１個またはそれ以上の：ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｒ２から選択され；ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸付加塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009510149.tif 000123
〔式中、Ａ’はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１’は基−Ｘ’−Ｒ１１’を示し；
Ｘは直接結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、オキシ、カルボニル、カルボキシ；カルボキサミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、ジアゾ、メルカプト、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１１は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１１における所望の置換基（単数）または置換基（複数）は独立して：ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、さらに所望により置換されている（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）から選択され；
このようなさらなる所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルコキシ、さらに所望により置換されている（アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）からなる群から選択され；さらなる所望の置換基はＲ１１に対して定義のとおりである〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸付加塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009510149.tif 000124
〔式中、Ａ”はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１”は：
【化４】
2009510149.tif 000125
｛式中：
ＹはＯ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ＝Ｎ−であり；
Ｒｘは所望により置換されている（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、シアノから選択され；
Ｒｘにおける所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミドからなる群から選択される｝から選択され；
Ｒ２”はＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、メルカプト、アルコキシ、アミノ）から選択され；所望の置換基はＲｘに対して定義のとおりである〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸付加塩。
【請求項４】
６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−２−トリフルオロメチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−メチル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（１Ｈ−インドル−２−イル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１イルメチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジルエステル
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジルエステル
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
６−｛２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンズアミド
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−２−トリフルオロメチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−メチル−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（６’−ピロリジン−１−イル−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［６’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−ベンジル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−ブチル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロプロピル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−４−オン
２−メチルスルファニル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Ｎ−シクロペンチル−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
Ｎ−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
２−（３−メチル−ブチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−（２−メトキシ−エチル）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩。
【請求項６】
自己免疫性疾患または状態を処置するための薬剤の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用。
【請求項７】
サイトカイン介在状態を処置するための式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用。
【請求項８】
サイトカイン介在状態を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩と一緒に薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ｉ）式Ｘで示される化合物を式ＸＩａまたはＸＩｂで示される化合物：
【化５】
2009510149.tif 000126
〔Ｒ１−Ｒ６、ＡおよびＹは式（Ｉ）に対して定義のとおりである〕と適当な触媒、塩基および溶媒の存在下で反応させるか；または
（ｉｉ）Ｒ１が式Ｒ１１−ＮＨ−を有する置換アミノ基である式（Ｉ）の化合物について、式Ｘで示される化合物を式ＸＩＩＩで示される化合物：
【化６】
2009510149.tif 000127
と塩基および溶媒の存在下で適当な触媒を使用して反応させるか；または
（ｉｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ１が、Ｘが直接結合であるＲ１１−Ｘ−により示される式（Ｉ）の化合物について、式ＸＶ
【化７】
2009510149.tif 000128
の何れかの化合物を適当な有機金属試薬Ｒ１１−Ｍと適当な無水溶媒を使用して反応させるか；または
（ｉｖ）ＡがＮであり、Ｒ１がＲ１１−ＮＨ−である式Ｉの化合物について、上記定義のとおりの式ＸＶの化合物をＲ１１が式（ｉ）に対して定義のとおりである式Ｒ１１−ＮＨ２の化合物と塩基および適当な溶媒の存在下で反応させる、
工程を含む方法。
【請求項１１】
同時に、個別にまたは連続して使用するための、請求項１に記載の化合物ならびに抗ＩＬ−１剤、抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体剤、Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイド、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子の調節剤、免疫抑制または免疫調節剤、抗炎症剤、カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、コルチコステロイド；ＰＫＣ阻害剤、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、免疫抑制性モノクローナル抗体、免疫調節剤、接着分子阻害剤、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニストから選択される活性化合物を含む組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２またはＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２）の阻害剤としての新規二環式芳香族化合物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009510149.tif 000003
〔式中、ＡはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１は基−Ｘ−Ｒ１１を示し；
Ｘは直接結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、オキシ、カルボニル、カルボキシ；カルボキサミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、ジアゾ、メルカプト、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１１は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１１における所望の置換基（単数）または置換基（複数）は独立して：ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、さらに所望により置換されている（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）から選択され；
このようなさらなる所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、さらに所望により置換されている（アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド、アルカノイルオキシからなる群から選択され；
さらなる所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、メルカプト、アルコキシ）からなる群から選択され；
【０００３】
Ｒ２における所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、スルホニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシおよびアミノから選択され；
Ｒ３はＨ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルコキシ）、ハロ、シアノおよびヒドロキシルからなる群から選択され、所望の置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ基であり；
Ｒ４はＨ、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４における所望の置換基は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルコキシ）からなる群から選択され；
ここで、所望の置換基は独立してＲ４に定義のとおりのものから選択され；
Ｒ６はＨまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）からなる群から選択され、ここで、所望の置換基（単数）または置換基（複数）は独立して１個またはそれ以上の：ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｒ２から選択され；ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸付加塩を提供する。
【０００４】
さらに、本発明は、式（Ｉ’）：
【化２】
2009510149.tif 000004
〔式中、ＡはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１は基−Ｘ−Ｒ１１を示し；
Ｘは直接結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、オキシ、カルボニル、カルボキシ；カルボキサミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、ジアゾ、メルカプト、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１１は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１１における所望の置換基（単数）または置換基（複数）は独立して：ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、さらに所望により置換されている（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）から選択され；
このようなさらなる所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、さらに所望により置換されている（アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）からなる群から選択され；
さらなる所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群から選択され；
【０００５】
Ｒ２における所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、スルホニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシおよびアミノから選択され；
Ｒ３はＨ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルコキシ）、ハロ、シアノおよびヒドロキシルからなる群から選択され、所望の置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ基であり；
Ｒ４はＨ、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４における所望の置換基は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルコキシ）からなる群から選択され；
ここで、所望の置換基は独立してＲ４に定義のとおりのものから選択され；
Ｒ６はＨまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）からなる群から選択され、ここで、所望の置換基（単数）または置換基（複数）は独立して１個またはそれ以上の：ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｒ２から選択され；ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸付加塩を提供する。
【０００６】
好ましくは、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物において、Ｘは置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。さらに好ましくは、Ｘは置換エチレニルである。あるいは好ましくは、Ｘは置換アミノであるか、または直接結合である。
【０００７】
好ましくは、Ｒ１１はアリールまたはヘテロアリールである。例えば、Ｒ１１は所望により置換されている（フェニル、ピリジニル、キノリニルまたはインドリル）であってよい。
【０００８】
Ｒ２は好ましくはＨ、シアノ、ハロまたは所望により置換されている（アミノ、メルカプト、アルコキシ、メチル、エチルおよびプロピル）から選択される。より好ましくはそれがＨである。
Ｒ３は好ましくはＨ、ハロまたは所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ４は好ましくはＨである。
Ｒ５は好ましくはＨである。
Ｒ６は好ましくはＨである。
【０００９】
本発明の第２の局面は式（ＩＩ）：
【化３】
2009510149.tif 000005
〔式中、Ａ’はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１’は基−Ｘ’−Ｒ１１’を示し；
Ｘは直接結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、オキシ、カルボニル、カルボキシ；カルボキサミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、ジアゾ、メルカプト、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１１は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１１における所望の置換基（単数）または置換基（複数）は独立して：ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、さらに所望により置換されている（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）から選択され；
このようなさらなる所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルコキシ、さらに所望により置換されている（アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）からなる群から選択され；さらなる所望の置換基はＲ１１に対して定義のとおりである〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸付加塩を提供する。
【００１０】
好ましくはＡ’がＣＨである。
好ましくはＸ’が置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。より好ましくは、Ｘ’が置換エチレニルである。あるいは好ましくは、Ｘ’が置換アミノであるか、または直接結合である。
好ましくは、Ｒ１１’がアリールまたはヘテロアリールである。例えば、Ｒ１１’は所望により置換されている（フェニル、ピリジニル、キノリニル、またはインドリル）であってもよい。
好ましくはＲ２’がＨ、ハロ、シアノまたは所望により置換されている（アミノ、メルカプト、アルコキシ、メチル、エチル、プロピル）である。より好ましくはそれがＨである。
【００１１】
本発明の第３の局面は式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009510149.tif 000006
〔式中、Ａ”はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１”は：
【化５】
2009510149.tif 000007
｛式中：
ＹはＯ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ＝Ｎ−であり；
Ｒｘは所望により置換されている（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、オキシ、カルボキシ、メルカプト、カルボキサミド、スルホニル、スルホンアミド）、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、シアノから選択され；
Ｒｘにおける所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミドからなる群から選択される｝から選択され；
Ｒ２”はＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、メルカプト、アルコキシ、アミノ）から選択され；所望の置換基はＲｘに対して定義のとおりである〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸付加塩を提供する。
【００１２】
誤解を避けるために、下記に挙げた用語は、本明細書および特許請求の範囲全体において下記の意味を有すると理解されるべきである：
【００１３】
有機ラジカルまたは化合物に関するとき、“低級”なる用語は、７個まで（７個を含む）の炭素原子を有し、分岐または直線状であってよい化合物またはラジカルを意味する。
【００１４】
低級アルキル基は、分岐、直線状または環状であってよく、１から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、三級ブチルまたは２，２−ジメチルプロピルを示す。
【００１５】
低級アルコキシ基は、分岐または直線状であってよく、１から７個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えば：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは三級ブトキシを示す。低級アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−低級アルキルオキシを含む。
【００１６】
低級アルケン、アルケニルまたはアルケンオキシ基は、分岐または直線状であり、２から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシ基は、例えばビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそれらのオキシ同等物を示す。
【００１７】
低級アルキンまたはアルキニル基は分岐または直線状であり、２から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルケンまたは低級アルキニルまたは低級アルケニルオキシは、例えば、エチニルまたはプロピニルを示す。
【００１８】
本出願において、酸素を含有する置換基、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、硫黄を含有するそれらの相同物、例えば、チオアルキル、アルキル−チオアルキル、チオアルケニル、アルケニル−チオアルキル、チオアルキニル、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む。
ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
アリールは、炭素環式アリールまたはビアリールを示す。
【００１９】
炭素環式アリールは、６から１８個の環原子を含む芳香族環状炭化水素である。それは、１、２または３個の置換基によりモノ、ジまたはトリ置換されていてよい単環式、二環式または三環式、例えば、ナフチル、フェニル、またはフェニルであり得る。
【００２０】
ヘテロ環式アリールまたはヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子が１個またはそれ以上である５から１８個の環原子を含む芳香族単環式または二環式炭化水素である。好ましくは１から３個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式アリールは、例えば：ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルである。ヘテロ環式アリールはまた置換されているこのようなラジカルを含む。
【００２１】
シクロアルキルは、３から１２個の環原子、好ましくは３から６個の環原子を含む環状炭化水素を示す。シクロアルキルは、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを示す。シクロアルキルは所望により置換されている。
【００２２】
ヘテロシクロアルキルは、飽和または不飽和であってよく、そして１個またはそれ以上、好ましくは１から３個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む単、二または三環式炭化水素を示す。好ましくはそれが３から１８個の環原子、より好ましくは３から８個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルなる用語はまた架橋ヘテロシクロアルキル基、例えば、３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルまたは２，６−ジアザ−トリシクロ［３．３．１．１＊３，７＊］デカ−１−イルを含むことを意図する。
【００２３】
薬学的に許容される塩は、慣用の酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシルマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンとの酸付加塩を含む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して、薬学的に許容される塩はまた金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにアンモニアまたは適当な有機アミンとで形成されるアンモニウム塩を示す。
【００２４】
遊離ヒドロキシル基を含有する本発明の薬剤はまた薬学的に許容される生理的に開裂可能なエステルの形態で存在し得、そしてそれらも本発明の範囲に包含させる。このような薬学的に許容されるエステルは、生理的条件下で加溶媒分解または開裂により、遊離ヒドロキシル基を含有する本発明の対応する薬剤に変換できるもの、好ましくはプロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸とのもの、有利には所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸とのエステルである。
【００２５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−２−トリフルオロメチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−メチル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００２６】
２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（１Ｈ−インドル−２−イル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１イルメチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジルエステル
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジルエステル
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
６−｛２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンズアミド
【００２７】
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−２−トリフルオロメチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−メチル−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（６’−ピロリジン−１−イル−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［６’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００２８】
２−ベンジル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−ブチル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロプロピル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−４−オン
２−メチルスルファニル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Ｎ−シクロペンチル−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
【００２９】
Ｎ−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
２−（３−メチル−ブチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−（２−メトキシ−エチル）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
である。
【００３０】
第４の局面において、本発明は医薬として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩を提供する。
【００３１】
第５の局面において、本発明は自己免疫性疾患または状態を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用を提供する。
【００３２】
第６の局面において、本発明はサイトカイン介在、例えば、ＴＮＦα介在および／またはＭＫ２関連状態を処置するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用を提供する。
【００３３】
第７の局面において、本発明はサイトカイン介在、例えば、ＴＮＦα介在および／またはＭＫ２関連状態を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩をこのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
第８の局面において、本発明は式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩と一緒に薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
第９の局面において、本発明は：
遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ｉ）式Ｘで示される化合物を式ＸＩａまたはＸＩｂで示される化合物：
【化６】
2009510149.tif 000008
〔Ｒ１、Ｒ６、ＡおよびＹは式（Ｉ）に対して定義のとおりである〕と適当な触媒、塩基および溶媒の存在下で反応させるか（ここで、この反応のための選択的な都合のよい触媒はＤＭＦ／水中のＮａ２ＣＯ３の存在下でのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２である）；または
（ｉｉ）Ｒ１が式Ｒ１１−ＮＨ−を有する置換アミノ基である式（Ｉ）の化合物について、式Ｘで示される化合物を式ＸＩＩＩで示される化合物
【化７】
2009510149.tif 000009
と塩基および溶媒の存在下で適当な触媒を使用して反応させるか（ここで、都合のよい触媒は、溶媒、例えば、ジオキサン中の塩基、例えば、ＮａＯｔＢｕの存在下でのＰｄ２ｄｂａ３／ホスフィンリガンド、例えば、ＤＰＥｐｈｏｓである）；または
【００３６】
（ｉｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ１が、Ｘが直接結合であるＲ１１−Ｘ−により示される式（Ｉ）の化合物について、式ＸＶ
【化８】
2009510149.tif 000010
の何らかの化合物を適当な有機金属試薬Ｒ１１−Ｍと適当な無水溶媒、例えば、ＴＨＦを使用して反応させるか（ここで、適当な有機金属試薬はグリニャール試薬、例えば、Ｒ１１−ＭｇＢｒを含む）；または
（ｉｖ）ＡがＮであり、Ｒ１がＲ１１−ＮＨ−である式Ｉの化合物について、上記定義のとおりの式ＸＶの化合物をＲ１１が式（ｉ）に対して定義のとおりである式Ｒ１１−ＮＨ２の化合物と塩基および適当な溶媒の存在下で反応させる（ここで、適当な塩基はＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉである）、
工程を含む方法を提供する。
【００３７】
遊離形の式Ｉの化合物は慣用の方法で塩形態に変換でき、逆もまた同様である。
【００３８】
本発明の化合物は、慣用の方法で反応混合物から回収し精製できる。異性体、例えば、エナンチオマーは、慣用の方法、例えば、分別結晶または不斉合成により、対応する非対称に置換された、例えば、光学的に活性な出発物質から得ることができる。
【００３９】
式Ｘの化合物は下記反応スキームにより製造することができる：
【化９】
2009510149.tif 000011
【００４０】
式ＸＶの化合物は下記反応スキームにより製造することができる：
【化１０】
2009510149.tif 000012
【００４１】
さらに、式Ｉの化合物は下記反応スキームにより製造することができる：
【化１１】
2009510149.tif 000013
【００４２】
本発明の薬剤は、制限する意図がない下記方法により製造できる：
【実施例】
【００４３】
実施例１：６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１２】
2009510149.tif 000014
ａ）臭化水素酸２−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノン
臭化水素酸２−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノンはＷＯ  ２００４／０５８７６２に概説されるとおりに合成される。エーテルからの結晶化で表題生成物をオフホワイト色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 5.02 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (d, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２３４（８０％）、２３６（１００％）、２３８（２５％）［ＭＨ］＋
【００４４】
ｂ）２−アミノ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
2009510149.tif 000015
臭化水素酸２−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノン（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液およびエーテルの混合物中で撹拌し、遊離塩基を遊離させる。水性相をエーテルで２回以上抽出し、エーテル相を乾燥させ、濃縮する。塩酸カルバミミドイル−酢酸エチルエステル（４．２６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）（Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895）を１０ｍｌのエタノールに懸濁し、０℃に冷却する。この混合物にナトリウムエトキシド（１．７４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０分撹拌し、次に１０ｍｌのエタノール中の２−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノンを滴下する。ｒ．ｔ．で１６時間撹拌後、反応を１００ｍｌの水を加えることにより止め、混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒の除去後に得られる物質を精製なしでさらなる工程のために使用する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.27 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 11.1 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２６６［ＭＨ］＋
【００４５】
ｃ）６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１４】
2009510149.tif 000016
２−アミノ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および塩酸ホルムアミジン（７５８ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのｎ−ブタノール中で３０時間還流する。ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。固体残渣をエーテルで粉砕し、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.38 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 11.7-12.5 (br, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２４７［ＭＨ］＋
【００４６】
ｄ）６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１５】
2009510149.tif 000017
ボロン酸Ｅ−フェニル−ビニル（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２４７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのｎ−プロパノール／２ＮのＮａ２ＣＯ３（４：１）に溶解する。溶液をアルゴン流の導入により脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で３時間加熱する。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。逆相ＨＰＬＣ（Waters X-Terra、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.25 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 12.5 (brs, 1H)。１個のＮＨシグナルは不明瞭。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１５［ＭＨ］＋
【００４７】
実施例２：６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−２−トリフルオロメチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１６】
2009510149.tif 000018
表題化合物を４００ｍｇの２−アミノ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび１．１２ｇのトリフルオロアセトアミジンから出発して実施例１ｃ）に記載のとおりに製造する。生成物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.08 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 11.9 (s, 1H), １個のＮＨは不明瞭。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１５［ＭＨ］＋
【００４８】
ｂ）６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−２−トリフルオロメチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１７】
2009510149.tif 000019
表題化合物を実施例１ｄ）に類似の方法で製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.99 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 11.80 (s, 1H)、ピロールのＮＨは見えない。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８３［ＭＨ］＋
【００４９】
実施例３：２−メチル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１８】
2009510149.tif 000020
１０ｍｌのジメチル−アセトアミド中の２−アミノ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、アセトイミド酸エチル塩酸塩（５８１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムエチラート（３２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３６時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮する。ＨＰＬＣ精製し表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.35 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 11.9 (s, 1H), 12.5 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２６１［ＭＨ］＋
【００５０】
ｂ）２−メチル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１９】
2009510149.tif 000021
表題化合物は実施例１ｄ）に類似の鈴木カップリングを介して製造する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２９［ＭＨ］＋
【００５１】
実施例４：２−アミノ−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）２−アミノ−６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２０】
2009510149.tif 000022
８ｍｌのエタノール中の２，６−ジアミノ−４−ヒドロキシピリミジン（２６９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）（実施例１ｂに記載のとおりに製造した遊離塩基）を加える。混合物を還流下で１６時間加熱し、次に水の添加によりクエンチする。形成される白色沈殿を濾過し、エーテルでトリチュレートし、表題分子を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.34 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.41 (brs, 1H), 11.7 (brs, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２６２［ＭＨ］＋
【００５２】
ｂ）２−アミノ−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２１】
2009510149.tif 000023
表題化合物を実施例１ｄ）に記載のとおりに製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.28 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.38 (brs, 1H), 11.7 (s, 1H)．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３０［ＭＨ］＋
下記化合物を同様の方法で合成する：
【００５３】
実施例５：６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２２】
2009510149.tif 000024
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.33 (t, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (dd, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 11.9 (brs, 1H), 12.6 (brs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ−Ｈ］−
【００５４】
実施例６：６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２３】
2009510149.tif 000025
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.28 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 11.8 (brs, 1H), 12.6 (brs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３０７［ＭＨ］＋
【００５５】
実施例７：６−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２４】
2009510149.tif 000026
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 5.16 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 11.9 (br s, 1H), 12.6 br s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３０４［ＭＨ］＋
【００５６】
実施例８：６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２５】
2009510149.tif 000027
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.91 (s, 3H), 7.29 (t, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 11.9 (s, 1H), 12.6 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３７［ＭＨ］＋
【００５７】
実施例９：６−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２６】
2009510149.tif 000028
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.94 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.7 (br s, 1H), 12.1 (br s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２０［ＭＨ］＋
【００５８】
実施例１０：６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２７】
2009510149.tif 000029
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.32-3.45 (m, 4H), 3.74 (t, 4H), 7.03 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.52 (d, 1H)、２Ｎ−Ｈシグナル不明瞭。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７４［ＭＨ］＋
【００５９】
実施例１１：６−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２８】
2009510149.tif 000030
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.40 (t, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.60 (t, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 11.95 (s, 1H), 12.70 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８８［ＭＨ］＋
【００６０】
実施例１２：６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２９】
2009510149.tif 000031
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.21 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.71 (dd, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.9 (br s, 1H), 12.6 (br s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３３［ＭＨ］＋
【００６１】
実施例１３：６−（２−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化３０】
2009510149.tif 000032
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.33 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 12.0 (s, 1H), 12.8 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２９［ＭＨ］＋
【００６２】
実施例１４：６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化３１】
2009510149.tif 000033
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.95 (s, 6H), 6.73 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 11.9 (br s, 1H), 12.5 (br s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５８［ＭＨ］＋
【００６３】
実施例１５：２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化３２】
2009510149.tif 000034
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７３［ＭＨ］＋
【００６４】
実施例１６：２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化３３】
2009510149.tif 000035
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.27 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４８［ＭＨ］＋
【００６５】
実施例１７：６−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化３４】
2009510149.tif 000036
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.35-7.44 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 12.6 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４５［ＭＨ］＋
【００６６】
実施例１８：６−（２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化３５】
2009510149.tif 000037
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.62 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.90-8.02 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.20 (d, 1H0, 8.76 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 12.8 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４０［ＭＨ］＋
【００６７】
実施例１９：６−［２−（１Ｈ−インドル−２−イル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化３６】
2009510149.tif 000038
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.02 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 12.6 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２８［ＭＨ］＋
【００６８】
実施例２０：６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１イルメチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−オン
ａ）１−（４−エチニル−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン
【化３７】
2009510149.tif 000039
４−エチニルベンズアルデヒド（１．９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのメタノール／酢酸（９３／７）に溶解し、１．６５ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の４−メチル−ピペラジン、次に１．２０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。この混合物を室温で２０時間撹拌する。後に５ｍｌの２Ｎの塩酸を加え、撹拌を２０分、室温で続ける。４０％のＮａＯＨを加え、溶液を塩基性化し、表題化合物を酢酸エチルで抽出する。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１）により精製する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.13 (s, 3H), 2.20-2.45 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２１５［ＭＨ］＋
【００６９】
ｂ）１−メチル−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジル｝−ピペラジン
【化３８】
2009510149.tif 000040
１−（４−エチニル−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１．０７ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを加える。溶液をアルゴン流の導入により脱気し、Ｒｈ［Ｐ（Ｐｈ）３］３Ｃｌ（１０４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：７／３／０．３）により精製し、所望のボロネートを得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.23 (s, 12H), 2.16 (s, 3H), 2.25-2.45 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.49 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４３［ＭＨ］＋
【００７０】
ｃ）６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１イルメチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−オン
【化３９】
2009510149.tif 000041
１−メチル−４−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジル｝−ピペラジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８６．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのｎ−プロパノールおよび１ｍｌの２Ｎの炭酸ナトリウム溶液に溶解する。溶液をアルゴン流の導入により脱気し、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃に１５分、電子レンジ中で加熱する。溶媒を蒸発後、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：８／２／０．２から７／３／０．３）により精製する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.47 (s, 3H), 2.48-2.2.65 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.92 (brs 1 NH), 12.59 (brs, 1 NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２７［ＭＨ］＋
【００７１】
実施例２１：６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４０】
2009510149.tif 000042
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１８７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびジエチル−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ビニル］−ベンジル｝−アミン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例２０）に記載のとおりに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１から８／２／０．２）により精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.99 (t, 6H), 2.48 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.55-7.72 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.92 (brs 1 NH), 12.58 (brs, 1 NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４００［ＭＨ］＋
【００７２】
実施例２２：２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジルエステル
【化４１】
2009510149.tif 000043
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４８３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロピオン酸４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジルエステル（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例２０）に記載のとおりに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１から８／２／０．２）により精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.18 (s, 9H), 5.10 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.64-7.72 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 12.00-12.40 (m, 2NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２９［ＭＨ］＋
【００７３】
実施例２３：２，２−ジメチル−プロピオン酸２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジルエステル
【化４２】
2009510149.tif 000044
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４２９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロピオン酸２−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジルエステル（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例２０）に記載のとおりに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１から８／２／０．２）により精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.12 (s, 9H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88-7.95 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.90 (brs, 1NH), 12.62 (brs, 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２９［ＭＨ］＋
【００７４】
実施例２４：６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４３】
2009510149.tif 000045
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジル｝−ピペリジン（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例２０）に記載のとおりに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１から８／２／０．２）により精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.39 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 11.93 (brs, 1NH), 12.59 (brs, 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１２［ＭＨ］＋
【００７５】
実施例２５：４−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【化４４】
2009510149.tif 000046
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および４−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例２０）に記載のとおりに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：８／２／０．２）により精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.43 (s, 9H), 2.30-2.40 (m, 4H), 3,25-3.30 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.55-7.75 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.90 (brs 1NH), 12.55 (brs, 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５１３［ＭＨ］＋
【００７６】
実施例２６：６−｛２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４５】
2009510149.tif 000047
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５１１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および４−｛２−フルオロ−４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジル｝−モルホリン（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例２０）に記載のとおりに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１から８５／１５／１．５）により精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.39 (brs 4H), 3.52 (s, 2H), 3.57 (brs, 4H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.93 (brs, 1NH), 12.60 (brs, 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４３２［ＭＨ］＋
【００７７】
実施例２７：６−｛２−［−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４６】
2009510149.tif 000048
６−｛２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２６）（１６０ｍｇ０．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールおよび１０のジクロロメタンに溶解する。溶液を室温で大気圧下で一晩、４０ｍｇのパラジウム（１０％の活性炭素）の存在下で水素化する。混合物を濾過し、蒸発させる。蒸発後、形成した固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、表題分子を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.77 (brs, 4H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.88 (s, 2H),  7.05-7.15 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 11.44 (brs, 1NH), 12.22 (brs, 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４３４［ＭＨ］＋
【００７８】
実施例２８：６−｛２−［（Ｅ）−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４７】
2009510149.tif 000049
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−｛３−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］−ベンジル｝−モルホリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例２０）に記載のとおりに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１）により精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.39 (brs, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.59 (brs, 4H), 7.20-7.39 (, 4H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.93 brs, 1NH), 12.57 (brs, 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１４［ＭＨ］＋
【００７９】
実施例２９：６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４８】
2009510149.tif 000050
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１−モルホリン−４−イル−２−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−エタノン（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例２０）に記載のとおりに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１から８／２／０．２）により精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.45-3.55 (m, 8H), 3.75 (s, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.59 (d,2H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 11.95 brs, 1NH), 12.59 (brs, 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４４２［ＭＨ］＋
【００８０】
実施例３０：６−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）４−（４−エチニル−ベンジル）−モルホリン
【化４９】
2009510149.tif 000051
４−エチニルベンズアルデヒド（１．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノール／酢酸（９３／７）に溶解し、０．９６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のモルホリン、次に０．８０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。この混合物を室温で２０時間撹拌する。５ｍｌの２Ｎの塩酸を加え、撹拌を２０分続ける。４０％のＮａＯＨを添加し、溶液を塩基性化し、表題化合物を酢酸エチルで抽出する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１）により精製する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.32 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 4.12 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２０２［ＭＨ］＋
【００８１】
ｂ）６−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５０】
2009510149.tif 000052
４−（４−エチニル−ベンジル）−モルホリン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのｎ−プロパノールおよび１ｍｌの２Ｎの炭酸ナトリウム溶液に溶解する。溶液をアルゴン流の導入により脱気し、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃に１５分、電子レンジ中で加熱する。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０．１）により精製する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.30-2.50 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.35-3.55 (m, 4H), 7.39 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 11.95 (brs, 1NH), 12.60 (brs, 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１２［ＭＨ］＋
【００８２】
実施例３１：６−｛２−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５１】
2009510149.tif 000053
６−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ０．３６ｍｍｏｌ）（実施例３０）を２０ｍｌのエタノールに溶解する。溶液を室温で大気圧下で一晩、５０ｍｇの１０％の活性炭素を含むパラジウムの存在下で水素化する。混合物を濾過し、蒸発させる。蒸発後、形成される固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、表題分子を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.29 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 7.15-7.20 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 11.89 (brs, 1NH), 12.50 (brs 1NH)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１６［ＭＨ］＋
【００８３】
実施例３２：６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）４−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジル｝−モルホリン
【化５２】
2009510149.tif 000054
実施例２０）に記載のとおりに４−（４−エチニル−ベンジル）−モルホリン（実施例３０）（１．５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のヒドロホウ素化し、シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のホウ酸ビニルを得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (s, 12H), 2.45 (br t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.71 (t, 4H), 6.16 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３０［ＭＨ］＋
【００８４】
ｂ）６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５３】
2009510149.tif 000055
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を４−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジル｝−モルホリン（８７０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と実施例１ｄ）に記載のとおりにカップリングし、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.36 (brs, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.57 (brs, 4H), 7.22 (d, 1), 7.29 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.9 (brs, 1H), 12.5 (brs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１４［ＭＨ］＋
【００８５】
実施例３３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンズアミド
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−エチニル−ベンズアミド
【化５４】
2009510149.tif 000056
４−エチニル安息香酸ナトリウム塩（１．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１：１）に懸濁し、次に塩酸ＥＤＣ（１．３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られる透明な反応混合物を一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。シリカゲル精製（ヘキサン／酢酸エチル）し、無色固体として生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 1.00-1.10 (m, 3H), 1.15-1.25 (m, 3H), 3.11 (s, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.49 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２０２［ＭＨ］＋
【００８６】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド
【化５５】
2009510149.tif 000057
Ａｒ下で、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−エチニル−ベンズアミド（９００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒（ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３）（８５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のピナコールボラン（１．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、得られる暗赤色の反応混合物を室温で２４時間撹拌する。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）で濾過後、生成物をさらなる精製なしで次の段階で使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３０［ＭＨ］＋
【００８７】
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−ベンズアミド
【化５６】
2009510149.tif 000058
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド（１４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのｎ−プロパノールに懸濁し、アルゴンでパージし、マイクロ波加熱に付す（１６０℃、１５分）。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）により精製し、黄色結晶生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.03-1.17 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.92 (s, 1H) 12.60 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１４［ＭＨ］＋
【００８８】
下記化合物を同様の方法で製造する：
実施例３４：６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）（４−エチニル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化５７】
2009510149.tif 000059
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.45-3.65 (m, 8H), 4.31 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.52 (d, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２１６［ＭＨ］＋
【００８９】
ｂ）モルホリン−４−イル−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタノン
【化５８】
2009510149.tif 000060
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４４［ＭＨ］＋
【００９０】
ｃ）６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５９】
2009510149.tif 000061
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.55-3.65 (m, 8), 7.34 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.93 (s, 1H) 12.61 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２８［ＭＨ］＋
【００９１】
実施例３５：６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）（４−エチニル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化６０】
2009510149.tif 000062
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 1.40-2.05 (m, 4H), 1.70 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.10-4.25 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 7.51 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２３０［ＭＨ］＋
【００９２】
ｂ）（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタノン
【化６１】
2009510149.tif 000063
ｃ）６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６２】
2009510149.tif 000064
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.30-1.40 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 3H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.96 (s, 1H) 12.62 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４４２［ＭＨ］＋
【００９３】
実施例３６：６−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）（３−エチニル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化６３】
2009510149.tif 000065
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.20-3.70 (m, 8H), 4.27 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.53-7.57 (m, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２１６［ＭＨ］＋
ｂ）モルホリン−４−イル−｛３−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタノン
【化６４】
2009510149.tif 000066
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４４［ＭＨ］＋
ｃ）６−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６５】
2009510149.tif 000067
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.53-3.72 (m, 8H), 7.24-7.49 (m, 4H), 7.66-7.81 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 12.00 (s, 1H) 12.71 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２８［ＭＨ］＋
【００９４】
実施例３７：６−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）３−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ピリジン
【化６６】
2009510149.tif 000068
表題化合物を３−エチニルピリジン（０．９５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（２．４０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３２ｂ）に記載のとおりに製造する。無色結晶を得、これを次の工程に、直接使用する。
【００９５】
ｂ）２−アミノ−５−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化６７】
2009510149.tif 000069
２−アミノ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ピリジン（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を４ｍｌのｎ−プロパノールに懸濁し、アルゴンでパージし、マイクロ波加熱（１６０℃、１５分）に付す。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに付し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製し、黄色固体を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３５［ＭＨ］＋
【００９６】
ｃ）６−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６８】
2009510149.tif 000070
表題化合物を２−アミノ−５−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および塩酸ホルムアミジン（１７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１ｂ）に記載のとおりに製造する。赤色結晶を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 12.38 (brs, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１６［ＭＨ］＋
【００９７】
実施例３８：６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）１−［４−（４−エチニル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【化６９】
2009510149.tif 000071
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.97 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 3.38-3.45 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.43 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２４３［ＭＨ］＋
【００９８】
ｂ）１−（４−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化７０】
2009510149.tif 000072
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７１［ＭＨ］＋
【００９９】
ｃ）６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７１】
2009510149.tif 000073
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.99 (s, 3H), 2.28-2.44 (m, 4H). 3.38-3.48 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.9 (s, 1H), 12.6 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４５５［ＭＨ］＋
【０１００】
実施例３９：２−アミノ−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７２】
2009510149.tif 000074
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２９［ＭＨ］＋
【０１０１】
実施例４０：６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−２−トリフルオロメチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７３】
2009510149.tif 000075
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.36 (br s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.57 (t, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 13.1 (s, 1H), 13.3 (br s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４８２［ＭＨ］＋
【０１０２】
実施例４１：２−メチル−６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７４】
2009510149.tif 000076
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.30-2.42 (m, 7H), 3.49 (s, 2H), 3.58 (t, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.9 (s, 1H), 12.5 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２８［ＭＨ］＋
【０１０３】
実施例４２：６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノール
【化７５】
2009510149.tif 000077
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨードホルム（７．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＣｒＣｌ２（７．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を２時間、０℃で撹拌する。反応を水の添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈する。分離した有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水）溶液、水および塩水で洗浄する。次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物のさらなる精製により得る。
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 5.16 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ−Ｈ］−
【０１０４】
ｂ）４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェノール
【化７６】
2009510149.tif 000078
ｎ−ＢｕＬｉ（３．１ｍｌ、１．６Ｍのヘキサン中の溶液）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノール（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加える。次に乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−イソプロピルオキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に７８℃で加え、全混合物を−７８℃で１０分撹拌し、次に２３℃で２時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液の添加によりクエンチする。酢酸エチルで混合物の抽出後、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー後に得る。
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 1.34 (s, 12H), 5.06 (s, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ−Ｈ＋］−
【０１０５】
ｃ）６−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−ピリジン−４−イル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７７】
2009510149.tif 000079
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェノール（１１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（３ｍｌ）に溶解する。１ＭのＮａ２ＣＯ３（水）溶液（１．６ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン流の導入により脱気する。Ｐｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を電子レンジ（SmithCreator, personalchemistry）中で１７０℃で１５分照射する。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータバップで濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィー後、表題生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.80 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.68 (bs, 1H), 11.94 (bs, 1H), 12.57 (bs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３１［ＭＨ］＋
【０１０６】
実施例４３：６−［２−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−シクロヘキサン
【化７８】
2009510149.tif 000080
表題生成物（約１２％のシス異性体を含む）をシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（５６１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例４２）に記載のとおりに得る。
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 1.20 (m, 5H), 1.72 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ２＋Ｈ］＋
【０１０７】
ｂ）２−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化７９】
2009510149.tif 000081
ｔ−ＢｕＬｉ（３．５ｍｌ、１．７Ｍのペンタン中の溶液、６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−シクロヘキサン（６３９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下する。１時間、７８℃で撹拌後、２イソプロピルオキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８６ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。−７８℃で１０分撹拌後、混合物を室温で２時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液の添加によりクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出する。回収した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣のクロマトグラフィー精製で表題生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 1.11 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 1.66 (m, 2H), 1.74 (m, 5H), 2.04 (m, 1H), 5.36 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１０８】
ｃ）６−［２−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化８０】
2009510149.tif 000082
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を基本的に実施例４２）に記載のとおりに製造する。クロマトグラフィー精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.21 (m, 4H), 1.31 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 11.90 (bs, 1H), 12.52 (bs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２１［ＭＨ］＋
【０１０９】
実施例４４：６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）｛２−［４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチルアミン
【化８１】
2009510149.tif 000083
アセトン（１８ｍｌ）中の４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノール（４４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、塩酸２−ジメチルアミノエチルクロライド（３８９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２．５日間撹拌する。溶媒の蒸発後、混合物をクロマトグラフィーにより精製する。
1H-NMR (400 MHZ,CDCl3): 2.38 (s, 6H), 2.77 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.37 (d, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１８［ＭＨ］＋
【０１１０】
ｂ）ジメチル−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン
【化８２】
2009510149.tif 000084
｛２−［４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチルアミン（３２７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発して、１３０ｍｇの表題生成物を実施例４２ｂ）に記載のとおりに得る。
1H-NMR (400 MHZ,CDCl3): 1.23 (s, 12H), 2.35 (s, 6H), 2.76 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１８［ＭＨ］＋
【０１１１】
ｃ）６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化８３】
2009510149.tif 000085
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジメチル−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を基本的に実施例４２ｃ）に記載のとおりに製造する。クロマトグラフィー精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.21 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.96 (bs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０２［ＭＨ］＋
【０１１２】
実施例４５：６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）４−｛２−［４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン
【化８４】
2009510149.tif 000086
４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノール（４４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（５０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例４４ａ）に記載のとおりに得る。
1H-NMR (400 MHZ,CDCl3): 2.62 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.76 (m, 4H), 4.13 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.36 (d, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６０［ＭＨ］＋
【０１１３】
ｂ）４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェノキシ｝−エチル）−モルホリン
【化８５】
2009510149.tif 000087
４−｛２−［４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（５３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例４２ｂ）に記載のとおりに得る。
1H-NMR (400 MHZ,CDCl3): 1.31 (s, 12H), 2.60 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.76 (m, 4H), 4.14 (t, 2H), 6.04 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.44 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６０［ＭＨ］＋
【０１１４】
ｃ）６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化８６】
2009510149.tif 000088
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェノキシ｝−エチル）−モルホリン（１４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.47 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.57 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.92 (bs, 1H), 12.57 (bs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４４４［ＭＨ］＋
【０１１５】
実施例４６：６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）［４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
【化８７】
2009510149.tif 000089
アセトン（５０ｍｌ）中の４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノール（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１．０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６ｈ撹拌する。溶媒の蒸発後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（水溶液）で処理し、酢酸エチルで抽出する。次に有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。表題生成物を粗生成物のクロマトグラフィー精製後に得る。
1H-NMR (400 MHZ,CDCl3): 1.32 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.36 (d, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１１６】
ｂ）１−［４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化８８】
2009510149.tif 000090
乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）中の［４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（３４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ２Ｏ（１ｍｌ）中の臭化メチルマグネシウム（１．１ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で１５分にわたって滴下する。混合物を放置し、室温で３０分反応させる。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により反応混合物をクエンチ後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈する。０．２ＮのＨＣｌ（水溶液）を溶液を透明になるまで加え、水相を酢酸エチルで抽出する。次に有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、最後に溶媒を蒸発させ、表題生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ,CDCl3): 1.37 (s, 6H), 2.22 (bs, 1H), 3.82 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (d, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１１７】
ｃ）２−メチル−１−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェノキシ｝−プロパン−２−オール
【化８９】
2009510149.tif 000091
１−［４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から出発して、所望のボロネートを実施例４２ｂ）に記載のとおりに得る。
1H-NMR (400 MHZ,CDCl3): 1.33 (s, 12H), 1.37 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (d, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１９［ＭＨ］＋
【０１１８】
ｃ）６−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化９０】
2009510149.tif 000092
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビニル］−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（１２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を実施例４２ｃ）に記載のとおりに製造する。クロマトグラフィー精製後、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.21 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.93 (bs, 1H), 12.59 (bs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０３［ＭＨ］＋
【０１１９】
実施例４７：６−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペラジン
【化９１】
2009510149.tif 000093
２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびメチル−ピペラジン（１．５ｍｌ）の混合物を１１０℃に９０分加熱する。過剰なメチル−ピペラジンを真空下で除去し、残渣を水性ＮａＨＣＯ３に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去し、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.19 (s, 3H), 2.35 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 6.79 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２５６［ＭＨ］＋
【０１２０】
ｂ）１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン
【化９２】
2009510149.tif 000094
１５ｍｌのＴＨＦ中の１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペラジン（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．７ｍｌ、１．６Ｍのヘキサン中の溶液）を滴下する。撹拌を３０分続け、その後２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン（５１１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、混合物を室温に温め、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、所望のボロネートを得、これを粗物質として後の反応で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３０４［ＭＨ］＋
【０１２１】
ｃ）６−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化９３】
2009510149.tif 000095
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を上記ボロネート（２４９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と実施例１ｄ）に記載のとおりにカップリングし、表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 2.41 (t, 4H), 3.58 (t, 4H), 6.93 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.1 (br s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８８［ＭＨ］＋
【０１２２】
実施例４８：２−アミノ−６−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化９４】
2009510149.tif 000096
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 2.40 (t, 4H), 3.57 (t, 4H), 6.27 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０３［ＭＨ］＋
【０１２３】
同様に下記化合物を製造した：
実施例４９：６−（６’−ピロリジン−１−イル−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン
【化９５】
2009510149.tif 000097
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.89-1.95 (m, 4H), 3.28-3.36 (m, 4H), 6.40 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.08 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２２７［ＭＨ］＋
【０１２４】
ｂ）２−ピロリジン−１−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【化９６】
2009510149.tif 000098
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２７５［ＭＨ］＋
【０１２５】
ｃ）６−（６’−ピロリジン−１−イル−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化９７】
2009510149.tif 000099
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.97 (br s, 4H), 3.48 (br s, 4H), 6.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.1-12.7 (m, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５９［ＭＨ］＋
【０１２６】
実施例５０：６−［６’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）５−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン
【化９８】
2009510149.tif 000100
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.63-168 (m, 4H), 2.43-2.50 (m, 4H), 2.74 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２７１［ＭＨ］＋
【０１２７】
ｂ）２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【化９９】
2009510149.tif 000101
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１９［ＭＨ］＋
【０１２８】
ｃ）６−［６’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１００】
2009510149.tif 000102
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.69 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.84 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.9 (s, 1H), 12.6 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０３［ＭＨ］＋
【０１２９】
実施例５１：２−ベンジル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）２−アミノ−５−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2009510149.tif 000103
２−アミノ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４．０４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ボロン酸Ｅ−フェニル−ビニル（２．７０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１１．４ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２（１．１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのｎ−プロパノールに懸濁し、アルゴンでパージし、マイクロ波加熱に付す（１４０℃、１０分）。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、赤色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.27 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (d, 1H) 10.99 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３４［ＭＨ］＋
【０１３０】
ｂ）２−ベンジル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０２】
2009510149.tif 000104
２−アミノ−５−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−フェニル−アセトアミジン（２１１．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。この混合物にＫ２ＣＯ３（２９０．２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を２日間８０℃で撹拌し、次に高真空下で溶媒を蒸発させる。残渣を温メタノールから再結晶する。結晶を水およびメタノールで洗浄し、乾燥させた。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 5.20 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.32-7.35 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.69 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０５［ＭＨ］＋
【０１３１】
実施例５２：２−ブチル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０３】
2009510149.tif 000105
表題化合物を２−アミノ−５−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および塩酸ペンタンアミド（４０９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５１）に記載のとおりに製造する。薄い黄色の結晶を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.90 (t, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 12.51 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７１［ＭＨ］＋
【０１３２】
実施例５３：２−シクロプロピル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０４】
2009510149.tif 000106
表題化合物を２−アミノ−５−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および塩酸シクロプロピルカルバミジン（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５１）に記載のとおりに製造する。薄い黄色の結晶を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.04 (s, 4H), 1.96-2.06 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 12.10 (s, 1H), 12.36 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５５［ＭＨ］＋
【０１３３】
実施例５４：２−メチルスルファニル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）５−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−２−エトキシカルボニル−チオウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１０５】
2009510149.tif 000107
２−アミノ−５−［２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのトルエンに溶解し、エトキシカルボニルイソチオシアネート（０．６０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり室温で加える。得られる溶液を９５℃に１７ｈ加熱する。室温に冷却するとき、生成物が沈殿する。橙色の結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.27 (q, 2H),  7.27 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 12.91 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４６５［ＭＨ］＋
【０１３４】
ｂ）６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−２−ｔｈｉオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０６】
2009510149.tif 000108
３５ｍｌの水性ＫＯＨ（６％）中の５−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−２−エトキシカルボニル−チオウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．４０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度に２０時間加熱する。０℃に冷却後、溶液を濃ＨＣｌにより酸性化する。沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させる。生成物をさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【０１３５】
ｃ）２−メチルスルファニル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０７】
2009510149.tif 000109
６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．２０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのアセトンに懸濁し、ヨードメタン（０．５０ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり室温で加える。３時間後、混合物を濾過し、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール）による粗生成物の精製で無色の結晶物質を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.58 (s, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 12.48 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６１［ＭＨ］＋
【０１３６】
実施例５５：２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０８】
2009510149.tif 000110
２−メチルスルファニル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を２ｍｌの３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールに溶解し、４時間、１７０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し真空濃縮する。褐色残渣をシリカゲル（酢酸エチル／メタノール）および逆相ＨＰＬＣ（Waters X-Terra、アセトニトリル／水）により精製する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.16-3.20 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 1H),  3.63-3.65 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 5.00 (brs, 1H), 6.41 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.37 (brs, 1H), 11.90 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３０４［ＭＨ］＋
【０１３７】
実施例５６：２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０９】
2009510149.tif 000111
表題化合物を２−メチルスルファニル−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびセリノール（２ｍｌ）から出発して、実施例５５）に記載のとおりに製造する。橙色の結晶を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.50-3.62 (m, 4H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.85 (brs, 2H), 6.42 (brs, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.54 (dm, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.35 (brs, 1H), 11.90 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０４［ＭＨ］＋
【０１３８】
実施例５７：６−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１０】
2009510149.tif 000112
４−（フェニルメトキシ）ベンゼンボロン酸（２７７ｍｇ）および６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ）を４ｍｌのジオキサンに溶解する。溶液をアルゴン流の導入により脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２（４７ｍｇ）および２５８ｍｇの三リン酸カリウムを加える。混合物を１０分、電子レンジ中で１８０℃で加熱する。反応混合物をセライト濾過し、乾燥させる。残った黄色油状物（２００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 5.18 (s, 2H),7.14 (d, 2H) 7.32 (m,1H), 7.39 (m, 3H), 7.46 (d, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.14 (d, 2H),8.33 (s,1H ), 8.54 (d, 1H), 11.91 (bs, 1H), 12.59 (bs, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９５［ＭＨ］＋
【０１３９】
実施例５８：Ｎ−シクロペンチル−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
【化１１１】
2009510149.tif 000113
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）安息香酸（５１４ｍｇ）および０．２３ｍｌのシクロペンチルアミンをジクロロメタンに溶解する。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４６３ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２６ｍｇ）の添加後、反応物を室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発後、８００ｍｇの残った黄色固体をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／９）により精製する。
１６０ｍｇのＮ−シクロペンチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドおよび５０ｍｇの６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。溶液をアルゴン流の導入により脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２（１４ｍｇ）および０．５ｍｌの２Ｎの炭酸ナトリウムを加える。混合物を１５分、電子レンジ中で１６０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水／塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、ＲＰ−１８）により精製する。
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ−Ｈ］−
【０１４０】
下記実施例は同様に合成される：
実施例５９：Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
【化１１２】
2009510149.tif 000114
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４３０［ＭＨ］＋／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ−Ｈ］−
【０１４１】
実施例６０：Ｎ−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−４−［４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
【化１１３】
2009510149.tif 000115
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.23 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.63 (d, 1H0, 11.8-12.7 (broad シグナル, 2H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４３４［ＭＨ］＋
【０１４２】
実施例６１：２−（３−メチル−ブチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（３−メチル−ブチルアミノ）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１４】
2009510149.tif 000116
２−アミノ−６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３−メチル−ブチルアルデヒド（６９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／酢酸９７：３に溶解し、室温で２０分撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をさらに７２時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌの添加によりクエンチする。混合物をＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ９にし、酢酸エチルで抽出する。乾燥および溶媒の蒸発後に得られた粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.91 (d, 6H), 1.43 (q, 2H), 1.64 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 6.26 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.2 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３２［ＭＨ］＋
【０１４３】
ｂ）２−（３−メチル−ブチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１５】
2009510149.tif 000117
実施例１ｄ）に記載のとおりに鈴木カップリングをし、表題化合物を提供する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.94 (d, 6H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 11.88 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４００［ＭＨ］＋
【０１４４】
実施例６２：２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１６】
2009510149.tif 000118
２−アミノ−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例４）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド（１１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して実施例６１）に記載のとおりに還元アミノ化し、表題化合物を提供する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.42 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.24 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４８８［ＭＨ］＋
【０１４５】
ｂ）２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１７】
2009510149.tif 000119
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８．０ｍｇ）をエタノール／ジオキサン（１ｍｌ）に溶解する。２滴の濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をエーテルで粉砕し、所望のアルコールを得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７４［ＭＨ］＋
【０１４６】
実施例６３：３−（２−メトキシ−エチル）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ａ）６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１８】
2009510149.tif 000120
ｍｌのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２０分撹拌し、次に２−クロロエチルメチルエーテル（１１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。さらに２０時間撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３水溶液の添加により停止させる。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させる。得られた粗生成物はさらなる反応に使用するために十分な純度であった。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.27 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 12.7 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３０５［ＭＨ］＋
【０１４７】
ｂ）３−（２−メトキシ−エチル）−６−［２−（（Ｅ）−スチリル）−ピリジン−４−イル］−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１９】
2009510149.tif 000121
実施例１ｄ）に記載のとおりに鈴木カップリングし、所望の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.27 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.6 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７３［ＭＨ］＋
【０１４８】
本発明の薬剤はＭＡＰＫＡＰＫ２（ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ）を阻害する活性を有する。したがって、本発明の薬剤は、炎症性サイトカイン、例えば、ＴＮＦ−αの製造を阻害、また潜在的にこれらの標的細胞におけるこれらのサイトカインの効果をブロックに作用する。本発明の薬剤のこれらのおよび他の薬理学的活性は、例えば、下記の標準試験方法で証明することができる：
【０１４９】
ＭＡＰＫＡＰＫ２キナーゼアッセイ
ＭＡＰＡＰＫ２を５μＭのＡＴＰ、１５０μｇ／ｍｌのヒトＭＫ２（社内でＨＰＬＣ精製した）、３０μｇ／ｍｌの活性ヒトｐ３８α（社内でＨＰＬＣ精製した）を含むキナーゼバッファー（２５ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣＬ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのβ−リン酸グリセロール、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０μＭのＤＴＴ）中で３０分２２℃で前活性化する。活性化ＭＡＰＡＰＫ２における化合物阻害の測定のために、それぞれの反応物は試験化合物（１０μｌ；０．５％のＤＭＳＯ  最終）またはビヒクル対照、基質として２５０ｎＭのＨｓｐ２７ペプチド  ビオチニル−ＡＹＳＲＡＬＳＲＱＬＳＳＧＶＳＥＩＲ−ＣＯＯＨ（１０μｌ）およびＡＴＰ（５μＭ  最終）を含む前活性化ＭＡＰＫＡＰ２キナーゼ混合物（１０μｌ）を含んでいた。非特異的の定義のために、反応を基質の非存在下で行う。２２℃で４５分インキュベーション後、キナーゼ反応を１２５μＭのＥＤＴＡ（１０μｌ）で終了させる。サンプル（１０μｌ）を黒い低容量３８４ウェルプレート（Greiner）に移し、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）によりリン酸化基質の検出をする。リン酸化Ｈｓｐ２７をウサギ抗リン酸Ｈｓｐ２７（Ｓｅｒ８２）抗体（２．５ｎＭ、Upstate）を蛍光ドナーとして抗ウサギユウロピウム標識二次抗体ともに含む抗体混合物（１０μｌ）をＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４（２．５ｎＭ；Perkin Elmer）を蛍光受容体としてストレプトアビジンＳｕｒｅＬｉｇｈｔ−ＡＰＣ（６．２５ｎＭ；Perkin Elmer）と一緒に使用して測定する。２２℃で９０分インキュベーション後、プレートをＰＨＥＲＡｓｔａｒ（BMG Labtech）を使用して６１５および６６５ｎｍで測定する。６１５／６６５ｎｍ比率を決定し、次にノイズを引く。値は対照値を使用して阻害％として示される。Excel XL fit 4.0（Microsoft）を使用して実験データに曲線を適合させ、化合物の個々のＩＣ５０値を非線形回帰により決定する。
本発明の薬剤は一般的に、このアッセイで試験されるとき、０．０１から１０μＭのＩＣ５０でＭＫ２活性を阻害する。
【０１５０】
ｈＰＢＭＣからのＴＮＦ−α放出の阻害に対するアッセイ
ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）をHansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105の方法にしたがってフィコール・ハイパック密度分離を使用して、健康なボランティアの末梢血から調製し、ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％のＦＣＳ中の１０５細胞／ウェルの濃度で使用する。細胞を試験化合物の連続希釈物と３０分、３７℃でインキュベートし、ＩＦＮｇ（１００Ｕ／ｍｌ）およびＬＰＳ（５ｍｇ／ｍｌ）を添加し、次にさらに３時間インキュベートする。インキュベートは１４００ＲＰＭでの遠心により１０分で終了する。上清のＴＮＦ−αを市販のＥＬＩＳＡ（Ｉｎｎｏｔｅｓｔ  ｈＴＮＦａ、Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgiumから入手できる）を使用して測定する。０から１０ｍＭの濃度で本発明の薬剤を試験する。例示された本発明の薬剤は一般的に、このアッセイで試験されるとき、約１０μＭから約１０ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０でこのアッセイにおいてＴＮＦ放出を抑制する。
【０１５１】
ＬＰＳ刺激マウスにおけるＴＮＦ−α製造の阻害に対するアッセイ
リポ多糖類（ＬＰＳ）の注入で溶解性腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の周囲への迅速な放出を誘導する。このモデルはインビボでＴＮＦ放出の予期されるブロッカーを分析するために使用される。
【０１５２】
ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）をＯＦ１マウス（雌、８週齢）にｉ．ｖ．注射する。一（１）時間後、血液を動物から回収し、ＴＮＦレベルをＴＮＦ−αに対する抗体を使用するＥＬＩＳＡ方法により血漿において分析する。２０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳレベルを使用して、１５ｎｇのＴＮＦ−α／ｍｌ血漿以下を通常誘導する。評価される化合物をＬＰＳ注入の１から４時間前に経口、ｉ．ｐ．またはｓ．ｃ．のいずれかで与える。ＬＰＳ誘導ＴＮＦ放出の阻害は測定値のとおりとみなす。
【０１５３】
本発明の薬剤は一般的に３０ｍｇ／ｋｇでｐ．ｏ．または非経腸投与するとき、上記アッセイにおいて約５０％以下またはそれ以上の程度にＴＮＦ製造を阻害する。
【０１５４】
ＪＡＫ−３キナーゼアッセイ
ＪＡＫ−３酵素活性を時間分解蛍光エネルギー伝達技術を使用して測定する。ＡＴＰの存在下でＪＡＫ−３による合成ビオチン化ペプチド基質（ＧＧＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ）のリン酸化をユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジン−アロフィコシアニンを使用して定量する。このアッセイで使用されるＪＡＫ−３酵素はキナーゼドメイン（ＪＨ−１ドメイン）の全長タンパク質を含み、ＧＳＴ融合タンパク質として使用される。
【０１５５】
阻害剤をＤＭＳＯに溶解する。希釈物を９０％のＤＭＳＯで製造し、次に、必要なとき、さらなる希釈工程をし、８点濃度反応を行う。
【０１５６】
反応混合物は５μＬの希釈化合物、１０μＬのアッセイバッファーおよび５μＬの酵素希釈物からなる。６０分、室温でインキュベーション後、反応をＥＤＴＡの添加により停止する。生成物の検出のために、抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジンＡＰＣを加え、６０分後、該サンプルをEnVision 2102 Multilabel Readerで、励起波長３２０ｎｍおよび放出６６５ｎｍで測定する。
【０１５７】
インビボ移植
系統複合ＤＡ（ドナー）からＬｅｗｉｓ（レシピエント）への異種心臓異種移植を標準移植処理法にしたがって行う。移植片機能を、腹壁を介するドナー心臓の鼓動の毎日の触診によりモニタリングする。拒絶反応は心臓の鼓動が停止するとき完了と考えられている。移植臓器の生着率の延長が、１から１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの１日用量で経口的に投与される式Ｉの化合物での処置される動物において得られる。
【０１５８】
本発明の薬剤は、自己免疫性疾患、炎症および関節炎、例えば、リウマチ性関節炎を含むＴＮＦαおよび／またはＭＫ２が介在する疾患、状態および障害を予防および／または処置するために有用である。本発明の薬剤はまた例えば、疼痛、頭痛の処置のため、または発熱の処置のための解熱剤としても使用され得る。
【０１５９】
好ましい使用において、本発明の薬剤は１種またはそれ以上の下記疾患：結合組織および関節疾患、新生物障害、心疾患、眼科疾患、敗血症性ショック、呼吸器疾患、消化器障害、血管形成関連疾患、自己免疫および免疫障害、アレルギー性疾患、感染症、感染性疾患、内分泌腺障害、代謝障害、神経および神経変性障害、疼痛、肝臓および胆道疾患、筋骨格系障害、泌尿生殖器障害、婦人科および産科障害、外傷および外傷性疾患、筋障害、外科障害、歯科および口部障害、性機能障害、皮膚科疾患、血液疾患、および中毒障害の処置のために使用し得る。
【０１６０】
他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、自己免疫性および炎症性疾患、例えば、関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風関節炎、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、線維症（とりわけ肺であるが、他のタイプの線維症、例えば、腎臓線維症も）、例えば、血管形成術による血管損傷の血管閉塞、ライム病、自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血症および特発性血小板減少症）、仙腸（enterogenic）脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、多発性硬化症、脊椎関節症、手根管症候群、股関節形成不全、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、シューグレン（Sjogre）ウェゲナー肉芽腫、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、スティーブン−ジョンソン症候群、皮膚筋炎、多発性軟骨炎、ギランバレー症候群、メニエール病、神経根障害、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応（例えば、心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植片のレシピエントの処置に関する）、移植片対宿主病、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後部）、結膜炎、角膜炎、円錐角膜、シェーグレン症候群、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、春季結膜炎、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、蚕食性角膜潰瘍、強膜炎、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、皮膚好酸球増加症、乾燥症、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、シューグレン症候群、水疱形成疾患（例えば、尋常性天疱瘡）、慢性自己免疫性肝臓疾患、例えば、自己免疫性肝炎、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性上皮小体機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎症、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎、リウマチ熱、サルコイドーシス、類繊維肺（肺線維症）の予防および処置のために使用できる。
【０１６１】
他の好ましい態様において、本発明の薬剤は臓器または組織同種−または異種移植拒絶反応、例えば、臓器または組織同種−または異種移植の急性または慢性拒絶反応、移植片対宿主病、宿主対移植片疾患の予防および処置のため、例えば、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容体の予防および処置のために使用できる。
【０１６２】
他の好ましい態様において、本発明の薬剤は新生物疾患、例えば、末端性黒子性黒色腫、光線角化症、腺癌、腺腫、家族性大腸腺腫症、家族性ポリープ、大腸ポリープ、ポリープ、腺肉腫、腺扁平上皮癌腫、副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌、毛細血管の癌腫、カルチノイド、癌腫、肉腫、海綿状のリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、大脳星細胞腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌腫、明細胞癌腫、皮膚癌、脳の癌、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上皮癌、類上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外胚細胞腫瘍、線維層状の、限局性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、グリア芽腫、血管芽細胞腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚伝導路神経膠腫、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病関連疾患、口唇癌、口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜細胞癌腫、メルケル細胞癌腫、中皮癌、転移癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、増殖性疾患、骨髄増殖症候群、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽腫、神経上皮腺癌結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌腫、希突起神経膠、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、卵巣癌、卵巣胚細胞癌、膵臓癌、乳頭腺漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、骨髄腫、偽肉腫、肺芽腫、副甲状癌、陰茎癌、褐色細胞腫、皮膚腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、経直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌腫、小細胞癌腫、小腸癌、軟組織癌腫、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌腫、扁平上皮癌腫、中皮下の癌腫、表在拡大型癌腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、甲状腺癌、未分化癌腫、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、疣状癌腫、膣癌、ビポーマ、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、高分化型癌腫、およびウィルムス腫瘍の予防および処置のために使用できる。
【０１６３】
本発明の薬剤は、さらに、心疾患、例えば、心筋虚血、高血圧、低血圧、心臓不整脈、肺高血圧、低カリウム症、心虚血、心筋梗塞、心臓リモデリング、心臓線維症、心筋壊死、動脈瘤、動脈線維症、塞栓症、血管プラーク炎症、血管プラーク破綻、腸虚血、バクテリア誘発炎症およびウイルス誘発炎症、水腫、浮腫、液体貯留、肝硬変症、バーター症候群、心筋炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、石灰化（例えば、血管石灰化および弁石灰化）、冠動脈疾患、急性冠症候群、心不全、うっ血心不全、ショック、不整脈、左心室肥大、狭心症、糖尿病性腎症、腎不全、眼障害、血管疾患、偏頭痛、頭痛、再生不良性貧血、心臓障害、糖尿性心筋症、腎不全、腎損傷、腎臓動脈造影、末梢血管障害、左心室肥大、認識機能障害、卒中および頭痛の予防および処置のために使用できる。
【０１６４】
他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、骨および筋疾患、例えば、サルコペニア、筋ジストロフィー、異常ＴＮＦ放出と関連する悪液質または消耗性症候群（例えば、結果として起こる感染症、癌または臓器機能障害、とりわけＡＩＤＳ関連悪液質）および骨粗鬆症の予防および処置のために使用できる。
【０１６５】
さらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、呼吸器疾患、例えば、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺気種、肺塞栓、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、原発性肺高血圧および気種の予防および処置のために使用できる。
【０１６６】
さらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、血管線維腫、血管新生緑内障、動静脈奇形、関節炎、オスラーウェーバー症候群、アテローム斑、乾癬、角膜移植片血管新生、化膿性肉芽腫、創傷治癒の遅延、後水晶体繊維増殖症、糖尿病性網膜症、卒中、癌、ＡＩＤＳ合併症、潰瘍および不妊症から選択される血管形成関連疾患の予防および処置のために使用できる。
【０１６７】
さらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、感染症および感染病、例えば、ウイルス感染、細菌感染、プリオン感染、スピロヘータ感染、マイコバクテリア感染、リケッチア感染、クラミジア感染、寄生虫感染および真菌感染の予防または処置のために使用できる。
【０１６８】
さらに他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、神経学的および神経変性障害、例えば、頭痛、偏頭痛、疼痛、歯痛、神経因性および炎症性疼痛、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症、記憶障害、認知症、筋萎縮症、ＡＬＳ、健忘症、発作、多発性硬化症、筋ジストロフィー、癲癇、統合失調症、鬱病、不安、注意力欠如障害、多動性障害、海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、虚血の予防または処置のために使用できる。
【０１６９】
上記全ての使用に対して、指示される１日用量は約０．０３から約３００ｍｇ、好ましくは０．０３から３０、より好ましくは０．１から１０ｍｇの本発明の化合物の範囲である。本発明の薬剤は１日に２回または１週間に２回までで投与され得る。
【０１７０】
本発明の薬剤は遊離形または薬学的に許容される塩形で投与され得る。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明はまた、遊離塩基形または薬学的に許容される塩形の本発明の薬剤と一緒に薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用の方法で調剤できる。本発明の薬剤は慣用の経路、例えば、注射溶液、マイクロエマルジョンまたは懸濁液の形態で、例えば、非経腸的に、例えば、錠剤、カプセルまたは飲用溶液の形態で経腸的に、例えば、経口的に；例えば、皮膚用クリームまたはジェルの形態で舌下、局所的または経皮的に、または眼への投与のために点眼クリーム、ジェルまたは点眼剤の形態で投与するか、または吸入により投与できる。
【０１７１】
本発明の化合物はまた、抗ＩＬ−１薬剤、例えば：アナキンラ；抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体薬剤、例えば、抗ＩＬ−６ＲＡｂ、抗ＩＬ−１５Ａｂ、抗ＩＬ−１７Ａｂ、抗ＩＬ−１２Ａｂ；Ｂ細胞およびＴ細胞調節薬剤、例えば、抗ＣＤ２０Ａｂ；ＣＴＬ４−Ｉｇ、疾患修飾性抗リウマチ性薬剤（ＤＭＡＲＤ）、例えば、メトトレキサート、レフルナミド、スルファサラジン；金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイドおよび非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞の移動を調節する薬剤、例えば、ケモカイン受容体アンタゴニスト、免疫抑制または免疫調節剤、抗炎症剤、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＩＳＡ２４７またはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３８４１、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同物、類似体または誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えば、ＷＯ  ０２／３８５６１またはＷＯ  ０３／８２８５９に記載のもの、例えば、実施例５６または７０の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば、所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０またはその相同物、例えば、所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；免疫調節剤、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合する少なくとも一部のＣＴＬＡ４の細胞外ドメインまたはその変異体、例えば、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ  ６８６２９と呼ぶ）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））から選択される１種またはそれ以上の他の適当な活性剤と一緒に同時に、個別にまたは連続して投与できる。
【国際調査報告】
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