(57)【要約】【化１】2009542596.tif 000032  本発明は一般式（Ｉ）［ここで記号は本明細に示される意味を有する］を有するアザインドール誘導体に関する。これらの化合物は、部分的ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用およびドパミン再取り込み阻害の組合せを有する。本発明はまた、これらの化合物を含有する製薬学的組成物、それらの製造方法、それらの合成に有用な新規中間体の製造方法、組成物の製造方法、ならびにこうした化合物および組成物の用途、とりわけ、ニコチン受容体および／若しくはドパミン輸送体が関与するかまたはそれらの受容体の操作を介して処置し得る障害において治療効果を達成するための患者へのそれらの投与におけるそれらの使用にも関する。
2009542596.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009542596.tif 000028
［ここで、
−Ｘ、ＹおよびＺは、該環が最低１個のＮ原子（および２個を超えない）を含有するという理解を伴い、独立にＮ若しくはＣを表し、
−ｍおよびｎは独立に０若しくは１のいずれかであるが、但し、ＹおよびＺが炭素を表しかつＸが窒素を表す場合に、ｍが０であり、
−Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキニル、ＮＨ（Ｃ１−３）−アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）アルキニル、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ１−３）アルキルオキシを表す］
の化合物、
ならびに、その互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに、式（Ｉ）の前記化合物の薬理学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物、ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ存在し、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル若しくはアルキル（Ｃ１−３）オキシを表し、ならびに、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１で示されるところの意味を有する、一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
（Ｓ）−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
４−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｒ）−６−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６−クロロ−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−３−オール
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−オール
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン
２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−６−ピロリジン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（Ｒ）−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−６−メトキシ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−５−メトキシ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン
（Ｒ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２若しくはＲ３が、独立に、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基を表し、その基が未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ならびに、その環が、アザインドール核に直接（ｍおよびｎが０である場合）またはメチレン架橋を介して（ｍ若しくはｎが１である場合）のいずれかで連結されている非対称炭素原子を含有し、ならびに、全部の他の記号が請求項１におけるような意味を有する、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体。
【請求項５】
製薬学的に許容できる担体および／若しくは最低１種の製薬学的に許容できる補助物質に加えて、有効成分として、請求項１〜４の１つに記載の最低１種の化合物若しくはその塩の薬理学的活性量を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１〜４の１つに記載の化合物が投与に適する形態にもたらされることを特徴とする、請求項５に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項７】
医薬品としての使用のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物若しくはその塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の数種の化合物の合成で有用な、
一般式（Ｉ＊）：
【化２】
2009542596.tif 000029
［ここで、
Ｑは保護基：
【化３】
2009542596.tif 000030
を表し、
−Ｘ、ＹおよびＺは、環が最低１個のＮ原子（および２個を超えない）を含有するという理解を伴い、独立にＮ若しくはＣを表し、
−ｍおよびｎは独立に０若しくは１のいずれかであるが、但し、ＹおよびＺが炭素を表しかつＸが窒素を表す場合に、ｍが０であり、
−Ｒ２およびＲ３は、独立に、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、その環中で、それが１個の窒素原子を含有する場合、前記窒素原子は、水素原子、ベンジル基、ｔ−ＢＯＣ基若しくはＳＯ２−ＯＨ基で置換され、
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキニル、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル若しくはアルキルオキシを表す］
の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の数種の化合物の合成で有用な、
式：
【化４】
2009542596.tif 000031
を有する６−フルオロ−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
【請求項１０】
神経内分泌、神経学的および神経精神学的障害、統合失調症、記憶および学習障害、注意欠陥多動障害、不安障害、抑うつ障害、神経変性障害、アルツハイマー病、嗜癖障害、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、摂食障害  疼痛、炎症過程、痙攣疾患、眼疾患、緑内障、黄斑変性、糖尿病性網膜症、心血管系および胃腸障害ならびに癌のようなＣＮＳ障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖およびアンフェタミン嗜癖よりなる群から選択される嗜癖障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
見出し
発明の名称
見出し
発明の要約：技術分野
発明の背景
発明の詳細な記述
化学および他の用語の定義
略語
実施例
実施例１：分析方法
実施例２：合成の一般的局面
実施例３：本発明の化合物の合成
実施例４：第ＥＰ  １  １７８  ０４５号の化合物の合成
実施例５：薬理学的方法
実施例６：薬理学的試験結果
実施例７：製薬学的製剤
参考文献、引用される特許および特許公開
特許請求の範囲
要約書：
【０００２】
要約：技術分野
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2009542596.tif 000003
【０００４】
［ここで記号は本明細に示される意味を有する］を有するアザインドール誘導体に関する。これらの化合物は、部分的ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用およびドパミン再取り込み阻害の組合せを有する。本発明は、これらの化合物を含有する製薬学的組成物、それらの製造方法、それらの合成に有用な新規中間体の製造方法、組成物の製造方法、ならびにこうした化合物および組成物の用途、とりわけ、ニコチン受容体および／若しくはドパミン輸送体が関与しているかまたはそれらの受容体の操作を介して処置し得る障害において治療効果を達成するための患者へのそれらの投与における使用にもまた関する。
【背景技術】
【０００５】
ニコチンは多数の薬理学的効果を有することが提案されている（非特許文献１）。それらの効果のあるものは神経伝達物質遊離に際しての効果に関係し得る。ニコチンの投与に際してのアセチルコリン、ドパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタミン酸の遊離が報告されている（非特許文献２）。確認報告および付加的な最近の研究は、グルタミン酸、一酸化窒素、ＧＡＢＡ、タキキニン、サイトカインおよびペプチドのＣＮＳにおける調節を包含した（非特許文献３）。さらに、ニコチンの神経保護性および多様な他
の有益な薬理学的効果が提案されている（非特許文献４；非特許文献５）。
【０００６】
ｎＡＣｈＲを標的とする多様な化合物が広範な状態および障害を処置するのに有用であると報告された（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。上で引用される文献で論考された治療的適応症は、神経内分泌、神経学的および神経精神学的障害、統合失調症、記憶および学習障害、注意欠陥多動障害、不安障害、うつ病性障害、神経変性障害、アルツハイマー病、嗜癖障害、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、摂食障害  疼痛、炎症過程、痙攣疾患、眼疾患、緑内障、黄斑変性、糖尿病性網膜症、心血管系および胃腸障害ならびに癌のようなＣＮＳ障害を包含する。
【０００７】
ニコチン受容体アンタゴニストは、それらがニコチン受容体の機能を調節する別の手段を提供するために治療薬として良好な可能性を有する。ニコチンアゴニストはこれらの受容体を迅速に脱感作して、それらの機能を本質的に阻害する。従って、ニコチン受容体の機能の阻害は臨床的有用性を賦与する作用であることができ、それに対しニコチンアゴニストが現在開発されている疾患の処置でもまたニコチン受容体アンタゴニストが有益であり得ることを示す。例えば、統合失調症および薬物濫用は双方ともＣＮＳのドパミン作動系の機能亢進と関連しており、そしてニコチン受容体の阻害はこうした機能亢進の低下で有利でありうる。
【０００８】
ＣＮＳ障害（ある型の神経学的障害）は薬物に誘発され得；遺伝的素因、感染若しくは外傷に帰すことができ；または未知の病因のものであり得る。それらは神経精神学的障害、神経学的疾患および精神病を含んでなり、そして神経変性疾患、行動障害、認知障害および認知感情障害を包含する。その臨床症状発現がＣＮＳ機能不全に帰されている数種のＣＮＳ障害が存在する（すなわち、不適切なレベルの神経伝達物質遊離、神経伝達物質受容体の不適切な特性、および／若しくは神経伝達物質と神経伝達物質受容体の間の不適切な相互作用から生じる障害）。数種のＣＮＳ障害は、アセチルコリン、ドパミン、ノルエピネフリンおよび／若しくはセロトニンの欠乏に帰すことができる。
【０００９】
比較的一般的なＣＮＳ障害は、初老期認知症（早発性アルツハイマー病）、老年認知症（アルツハイマー型認知症）、微小梗塞型（ｍｉｃｒｏ−ｉｎｆａｒｃｔ）認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、血管性認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を包含するパーキンソン症、レヴィー小体型認知症、進行性核上性麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進、癲癇、躁病、注意欠陥障害、不安症、失読症、統合失調症、うつ、強迫性障害およびトゥーレット症候群を包含する。
【００１０】
多くの神経薬理学的治療薬の作用は、ＣＮＳのそのそれぞれの末端内のドパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンの遊離、取り込みおよび貯蔵の調節を必要とする。大部分の神経伝達物質は、神経末端の顕著な特徴であるシナプス小胞に貯蔵される。小胞への集中が、シナプス間隙へのニュ―ロンの開口分泌性遊離に利用可能な神経伝達物質の準備のできた供給を維持する原因であるようである。小胞はまた代謝崩壊から神経伝達物質を保護するという役割もつとめる。小胞膜の１輸送部位は小胞モノアミン輸送体−２（ＶＭＡＴ２）であり、その役割は伝達物質をサイトゾルからシナプス小胞に輸送することである。メトキシテトラベナジンに構造上関係するジヒドロテトラベナジンが、ＶＭＡＴ２との薬物の相互作用を探知するため放射標識として使用されている。双方の化合物はＶＭＡＴ２上の同一部位に作用する。神経伝達物質が一旦末端からシナプス空隙に放出されれば、それはシナプス後受容体と相互作用し、そしてその後、原形質膜輸送体（例えばドパミン輸送体および／若しくはセロトニン輸送体を介して末端に戻し取り込みされる。従って、輸送体タンパク質は、サイトゾルおよび小胞の貯蔵プール中の神経伝達物質の濃度を改変して、それによりその後の神経伝達を変える能力を有する。ドパミンは、視床下部−下垂体−副腎系の機能、ならびに知覚、四肢および運動系の情報の統合において決定的な役割を演じているモノアミン神経伝達物質である。ドパミン神経伝達の終了のための主機構は、遊離されたドパミンのＮａ＋／Ｃｌ−依存性の原形質膜輸送体による再取り込みによる。周囲のイオン条件に依存して、ドパミン輸送体は、内側に向けられたドパミン輸送（すなわち「再取り込み」）および外側に向けられたドパミン輸送（すなわち「遊離」）双方のメディエーターとして機能し得る。ドパミン輸送体の機能的重要性は、再取り込みを介してシナプスでのドパミンの作用を終了することによるドパミン神経伝達のその調節である。
【００１１】
ドパミン作動性報酬（ｒｅｗａｒｄ）経路が、嗜癖行動から生じる障害に関与する。ドパミンＤ２受容体遺伝子のバリアントが、アルコール依存症、肥満、ギャンブル依存症、注意欠陥多動障害、トゥーレット症候群、コカイン依存症、ニコチン依存症、多物質濫用および他の薬物依存症と関連付けられている。低下されたドパミン作動性機能が、ドパミンＤ２受容体の少ないＡ１アレルをもつ個体で見出されているため、ドパミンＤ２受容体が増強すなわち報酬遺伝子でありうることが示唆された。さらに、いくつかの研究は、ドパミンＤ２受容体遺伝子多形の仲間（ａｓｓｏｃｉａｔｅ）が、衝動−嗜癖−強迫行動すなわち「報酬欠乏症候群（Ｒｅｗａｒｄ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」（非特許文献１２）と関連することを示唆している。
【００１２】
ドパミン輸送体は、ＣＮＳ中の病態生理学的過程で重要な役割を演じる、シナプス前に位置する巨大分子である。ドパミン輸送体は、遊離されたドパミンのシナプス前ニューロンへの再蓄積によりドパミン作動性の神経伝達を終了させる。コカイン嗜癖では、ドパミン輸送体へのコカインの結合、およびドパミン取り込みの結果としての遮断が、該薬物の増強特性に関係するようである。また、パーキンソン病に関与する神経毒性化学物質のドパミン作動性ニューロン中の濃度が該輸送機能と関連する。輸送体巨大分子は、パーキンソン病に罹患した被殻の組織切片中のその非存在により明白に示されるとおり、パーキンソン病のマーカーでありうる。ドパミン輸送体はさらに、ヒトで特発性パーキンソン症候群を誘発する１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の神経毒作用で決定的な役割を演じている。結果、ドパミン輸送体の強力なそれでもなお選択的なリガンドは、脳中のコカインの主標的のｉｎ  ｖｉｖｏモニタリング、コカイン結合部位の特徴付け、コカイン付加（ａｄｄｉｔｉｏｎ）の処置のための薬物療法剤、およびパーキンソン病のモニタリングに対する潜在性を有する。
【００１３】
多くの薬物が身体的および／若しくは心理的嗜癖を引き起こし得る。それらの最も公知の薬物は、ヘロイン、アヘンおよびモルヒネのようなアヘン剤；コカインおよびアンフェタミンを包含する交感神経作動薬；アルコール、ベンゾジアゼピンおよびバルビツール酸を包含する鎮静睡眠薬；ならびにオピオイドおよび交感神経作動薬に類似の効果を有するニコチンを包含する。薬物嗜癖は、薬物を摂取することに対する欲求すなわち強い衝動、およびその摂取を制限することの不能を特徴とする。加えて、薬物依存症は、薬物耐性、反復投与後の薬物の効果の喪失、ならびに禁断、すなわち薬物が消費されない場合の肉体的および行動的症状の出現を伴う。薬物の反復投与が各用量に対する増大された応答につながる場合は感作が起こる。耐性、感作および禁断は、該薬物の継続使用から生じる中枢神経系の変化を明白に示す現象である。この変化は、常習個体が重大な社会的、法的、肉体的および／若しくは職業的結果にもかかわらず薬物を消費することを継続する動機を与える。コカイン嗜癖は米国における主要な健康問題の１つのままである。多くの研究所からの基礎研究は、コカインがドパミン輸送体のシナプス間隙からのドパミンの取り込みを遮断することを示している。
【００１４】
ノミフェンシンおよびブプロピオンは、ドパミン輸送体阻害剤の薬理学的標準として使用される２化合物である。双方は臨床上抗うつ薬として使用され、そしてブプロピオンは
またニコチン嗜癖の治療で使用される数種の化合物の１種でもある。「ＧＢＲ」分類の化合物は、ドパミン輸送体に対するその異常に高い選択性および効力について知られている。これらの化合物の２種は低いナノモル濃度範囲の親和性を有する（非特許文献１３）。
【００１５】
【化２】
2009542596.tif 000004
【００１６】
これらの化合物の放射標識は神経薬理学的活性の解明を容易にした。ＧＢＲ  １２９０９（バノキセリン（ｖａｎｏｘｅｒｉｎｅ））はＤＡＴから非常にゆっくりと解離し、そして微小透析により測定されるところのコカインにより誘導される細胞外ドパミン濃度の増大を減弱する。この化合物はヒト志願者で非刺激性であり、そしてアカゲザルでコカイン自己投与行動を阻害することが示された（非特許文献１４）。こうした研究は、適する化合物自身が嗜癖性であることなくそれらがコカインアンタゴニストとしてはたらきうる可能性を提起した。
【００１７】
ニコチンの効果の１つはドパミンの遊離である。ドパミン輸送体の阻害剤は、たとえ完全に異なる作用機序によってでも本質的に同一の効果を有する。従って、内因性ドパミン濃度の上昇が必要とされる若しくは望ましいとみられる状態では、２つの作用機序を有する化合物が有効であることができる機会は、単一の作用様式のみを有する化合物のものより大きい。こうした２つの作用様式をもつ化合物が既知である。こうしたものとして同定された第一のものは、近代医学の歴史においてしばしばそうであるように、天然産物であった。
【００１８】
ロベリアソウの親油性非ピリジノアルカロイド構成要素α−ロベリン（ロベリン）は、ロベリア草（Ｌｏｂｅｌｉａ  ｉｎｆｌａｔａ）で見出される構造上関連した化合物の一族の主アルカロイドである。ロベリンは、頻脈および高血圧、痛覚過敏ならびに学習および記憶の改善を包含する多くのニコチン様効果を有することが報告されている。ロベリンはニコチン受容体に対する高親和性を有するが、しかしニコチンに対するロベリンの明らかな構造の類似性は明白でなく、また、Ｓ（−）−ニコチンとロベリンの間の構造機能相関は共通のファルマコフォアを示唆しない。また、ロベリンおよびニコチンの差別的効果は、ロベリンが混合型ニコチンアゴニスト／アンタゴニストとみなされたとしても、これらの薬物が共通のＣＮＳ機構により活性でないかもしれないことを示唆する。
【００１９】
【化３】
2009542596.tif 000005
【００２０】
ロベリンはラット線条体切片からのドパミン遊離を惹起する。しかしながら、ロベリンに惹起されるドパミン遊離は、細胞外カルシウムに依存せず、また、それは非競合的ニコチン受容体アンタゴニスト、メカミラミンに感受性でもない。従って、ロベリンに惹起されるドパミン遊離は、ドパミン遊離を惹起するためにニコチンがすると異なる機構を介して起こる。この点に関して、ロベリンはまた、ＶＭＡＴ２のジヒドロテトラベナジン部位との相互作用を介してラット線条体シナプス小胞へのドパミン取り込みも阻害し、従って原形質膜輸送体（ＤＡＴ）による逆輸送に利用可能なサイトゾルのドパミンを増大させる（非特許文献１５、非特許文献１６）。従って、ロベリンはニコチン受容体と相互作用し、そしてニコチンに惹起されるドパミン遊離を阻害するが、しかしまたドパミン輸送体タンパク質（ＤＡＴおよびＶＭＡＴ２）とも相互作用してサイトゾルおよび小胞の貯蔵プール中のドパミンの濃度を改変し、それによりその後のドパミン作動性神経伝達を変える。
【００２１】
特許文献１および特許文献２において、ロベリンの構造アナログである一連の２，６−二置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体が開示された：
【００２２】
【化４】
2009542596.tif 000006
【００２３】
該化合物を合成し、そしてＣＮＳ中のモノアミン作動性ニューロンのシナプス前末端でのこれらの特定のタンパク質とのこれらの化合物の相互作用を評価するため、ニコチン受容体アッセイならびにドパミン輸送体および遊離アッセイで活性について試験した。これらの化合物の数種は、ニコチン受容体との相互作用に対してよりもＤＡＴとの相互作用に対するより大きな選択性を有する一方、他の化合物は、ロベリンにより類似して、ニコチン受容体およびＤＡＴ双方と相互作用する。他の化合物はＤＡＴに対してよりもニコチン受容体に対しより選択的であった。薬理学的活性のこれらの組合せは、覚醒剤濫用および禁断、摂食障害ならびに中枢神経系の疾患および病状の処置に有益であると考えられる。
【００２４】
哺乳動物におけるニコチン受容体の枯渇を伴う状態、とりわけニコチン嗜癖の処置で有用な、ニコチン性アセチルコリン受容体結合剤としてのアザインドール−エチルアミン誘導体が、特許文献３および特許文献４で開示された。開示された化合物の数種は本発明の
化合物に構造上関係する。それらは、２μＭ未満のＩＣ５０値、従って５．７若しくはそれ以上のｐＩＣ５０値をもつ［３Ｈ］−ニコチンの強力な置換剤である。特定の個々の化合物の親和性は開示されなかった。上で引用される出願はドパミン再取り込み阻害について無言である。当然、従って、多数の化合物の合成および試験が主張したため、それらはドパミン再取り込み阻害の阻害剤としての活性を欠くことを示した。
【００２５】
本発明の最終目標は、２つの作用機序、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体に対する（部分的）活性化作用およびドパミン再取り込みの阻害をもつ、さらなる化合物を提供することであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＵＳ第２００３０１００５４７号
【特許文献２】ＵＳ第２００４０２６６８２４号
【特許文献３】ＥＰ第０  ８７０  ７６８  Ａ１号
【特許文献４】ＥＰ第１  １７８  ０４５  Ａ１号
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｐｕｌｌａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０、８１１−８１５、１９９４．
【非特許文献２】Ｔｏｔｈら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．１７、２６５、１９９２．
【非特許文献３】Ｂｒｉｏｎｉら、Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７、１５３、１９９７．
【非特許文献４】Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６２４：２９５、１９９３．
【非特許文献５】Ｏｎａｉｖｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５４（３）：１９３、１９９４．
【非特許文献６】Ｄａｍａｊら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：３９０、１９９９
【非特許文献７】Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：７７（１９９８）
【非特許文献８】ＢｅｎｃｈｅｒｉｆとＳｃｈｍｉｔｔ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１、３４９−５７、２００２
【非特許文献９】ＬｅｖｉｎとＲｅｚｖａｎｉ、ＣｕｒｒｅｎｔＤｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １、４２３−４３１、２００２
【非特許文献１０】Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３９９−４１、２００２．
【非特許文献１１】Ｂｒｅｉｎｉｎｇら、“Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”．Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４０、３−１６、２００５．
【非特許文献１２】Ｂｌｕｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５：１２１−１４１、１９９５．
【非特許文献１３】ＤｅＶｒｉｅｓら、“Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  １−［２−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］−ａｎｄ１−［２−［ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ］−４−（３−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ（ＧＢＲ  １２９３５  ａｎｄ  １２９０９）ａｓ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０、７０５−７１６、１９９７．
【非特許文献１４】Ｄｕｔｔａ，Ｋ．ら、“Ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｔｏｍ  ｉｎ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ＧＢＲ  １２９０９：Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ”、ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．、３、２０９−２２２、１９９３．
【非特許文献１５】Ｔｅｎｇら、“Ｌｏｂｅｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｅｖｏｋｅ［３Ｈ］−ｏｖｅｒｆｌｏｗ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｓｌｉｃｅｓ  ｐｒｅｌｏａｄｅｄ  ｗｉｔｈ［３Ｈ］ｄｏｐａｍｉｎｅ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ  ａｎｄ  ｖｅｓｉｃｕｌａｒ［３Ｈ］ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、８０：１４３２−１４４４、１９９７．
【非特許文献１６】Ｔｅｎｇら、“Ｌｏｂｅｌｉｎｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｓ［３Ｈ］ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅｓ３Ｈ］ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｓｒｉａｔａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、７１、２５８−２６５、１９９８．
【発明の概要】
【００２８】
［発明の要約］
［発明の詳細な記述］
驚くべきことに、一般式（Ｉ）：
【００２９】
【化５】
2009542596.tif 000007
【００３０】
［ここで、
−Ｘ、ＹおよびＺは、該環が最低１個のＮ原子（および２個を超えない）を含有するという理解を伴い、独立にＮ若しくはＣを表し、
−ｍおよびｎは独立に０若しくは１のいずれかであるが、但し、ＹおよびＺが炭素を表しかつＸが窒素を表す場合は、ｍが０であり、
−Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキニル、ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）アルキニル、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ１−３）アルキルオキシを表す］
の化合物、
ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに、式（Ｉ）の前記化合物の薬理学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物、ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドが、新規であり、かつ、部分的ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用およびドパミン再取り込み阻害の組合せを有することが見出された。
【００３１】
本発明は、とりわけ、Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ存在し、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル若しくはアルキル（Ｃ１−３）オキシを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは上で示されたところの意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物、ならびにその薬理学的に許容できる塩は、ニコチン性アセチルコリン受容体に対する（部分的）アゴニスト活性を有しかつドパミン再取り込みを阻害する。それらは、前述の受容体が関与する、若しくはそれらの受容体の操作により処置可能な障害の処置において有用である。例えば、神経内分泌、神経学的および神経精神学的障害、統合失調症、記憶および学習障害、注意欠陥多動障害、不安障害、抑うつ障害、神経変性障害、アルツハイマー病、嗜癖障害、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、摂食障害  疼痛、炎症過程、痙攣疾患、眼疾患、緑内障、黄斑変性、糖尿病性網膜症、心血管系および胃腸障害ならびに癌。
【００３３】
本発明は、また：
例えば前述の受容体を活性化かつ／若しくは阻害することにより処置可能な障害若しくは状態を処置するための製薬学的組成物（該組成物は、式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩、および製薬学的に許容できる担体を含んでなり）；
前述の受容体を活性化かつ／若しくは阻害することにより処置可能な障害若しくは状態の処置方法（該方法は、こうした処置することの必要な哺乳動物に式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなり）；
例えば、神経内分泌、神経学的および神経精神学的障害、統合失調症、記憶および学習障害、注意欠陥多動障害、不安障害、抑うつ障害、神経変性障害、アルツハイマー病、嗜癖障害、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、摂食障害  疼痛、炎症過程、痙攣疾患、眼疾患、緑内障、黄斑変性、糖尿病性網膜症、心血管系および胃腸障害ならびに癌よりなる群から選択される障害若しくは状態を処置するための製薬学的組成物；
本明細書に列挙される障害よりなる群から選択される障害若しくは状態の処置方法（該方法は、こうした処置することの必要な哺乳動物に式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなり）；
本明細書に列挙される障害よりなる群から選択される障害若しくは状態を処置するための製薬学的組成物（該組成物は、式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩および製薬学的に許容できる担体を含んでなり）；
本明細書に列挙される障害よりなる群から選択される障害若しくは状態の処置方法（該方法は、こうした処置することの必要な患者に式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなり）。
それの必要な被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、ニコチン受容体の活性化および／若しくはドパミン取り込みの阻害方法
も包含する。
【００３４】
本発明は医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物若しくは塩の使用もまた提供する。本発明は、さらに、本発明の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩、または本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物若しくは製剤を、列挙される状態の１種若しくはそれ以上を処置するために、別の治療薬（１種若しくは複数）と同時に若しくは連続してまたは組合せ製剤として投与する、併用療法に関する。こうした他の治療薬（１種若しくは複数）は、本発明の化合物の投与の前、それと同時に若しくはその後に投与しうる。本発明は、本明細書に列挙される障害よりなる群から選択される障害若しくは状態を処置する化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法もまた提供し、該方法は、こうした処置することの必要な患者に式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。
【００３５】
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体に対する（部分的）アゴニスト活性を有しかつドパミン再取り込みを阻害する。これらの活性は例えば本明細書に記述される若しくは当該技術分野で既知のアッセイを使用して容易に示される。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物の製造方法、およびそれらの方法で使用される中間体もまた提供する。
【００３７】
本発明の化合物は１個若しくはそれ以上の非対称中心を含有することがあり、そして従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在し得る。多様な置換基の性質に依存して、該分子は付加的な非対称中心を有し得る。各こうした非対称中心は独立に２個の光学異性体を生じることができる。混合物中および純粋な若しくは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全部が本発明に属する。本発明はこれらの化合物の全部のこうした異性体を包括する。式（Ｉ）は好ましい立体化学を伴わない化合物の分類の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成、若しくはそれらのクロマトグラフィー分離は、その中に開示される方法論の適切な改変により当該技術分野で既知のとおり達成しうる。それらの絶対的立体化学は、必要な場合は既知の絶対配置の非対称中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物若しくは結晶性中間体のＸ線結晶学により決定しうる。該化合物のラセミ混合物は、ジアステレオマー混合物を形成するための化合物のラセミ混合物の鏡像異性的に純粋な化合物とのカップリング、次いで分別結晶若しくはクロマトグラフィーのような標準的方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該技術分野で公知の方法により、個々の鏡像異性体に分離し得る。該カップリングは、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／若しくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を使用する塩の形成よりなる。ジアステレオマー誘導体はその後、付加されたキラル残基の切断により純粋な鏡像異性体に転化しうる。該化合物のラセミ混合物は、キラルな固定相を利用するクロマトグラフィー法、すなわち当該技術分野で公知の方法により直接分離もまたし得る。あるいは、化合物のいかなる鏡像異性体も、当該技術分野で公知の方法による既知配置の光学的に純粋な出発原料若しくは試薬を使用する立体選択的合成により得ることができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩の互変異性体もまた本発明に属する。
【００３９】
該化合物の結晶形の数種は多形として存在することができ、すなわちそれ自体本発明に属することを意図している。加えて、該化合物の数種は水（すなわち水和物）若しくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成しうる。こうした溶媒和物もまた本発明の範囲内にある。
【００４０】
ＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体標識した式（Ｉ）の化合物を包含する、同位体標識した式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩もまた本発明の範囲内にある。それは、受容体結合若しくは代謝研究に適する［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−若しくは他の同位体が濃縮された原子で標識した式（Ｉ）の化合物に当てはまる。
【００４１】
化学的および他の用語の定義
「アルキル」という用語は直鎖若しくは分枝状飽和炭化水素基を指す。例えば「アルキル（Ｃ１−３）」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピルを意味し、また、「アルキル（Ｃ１−４）」は「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル若しくは２−メチル−ｎ−プロピル」を意味している。「アルケニル」という用語は、ビニル、アリル、ブテニルなどのような１個若しくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖若しくは分枝状炭化水素基を示し、そして好ましくは（Ｃ２−４）アルケニルを表す。「アルキニル」基中で、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなどのような直鎖若しくは分枝状炭化水素基は、１個若しくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、そして好ましくは（Ｃ２−４）アルキニルを表す。「アシル」という用語はアルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニル若しくはアリール−アルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味している。
【００４２】
「ハロ」若しくは「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ若しくはヨードを意味しており；「ヘテロアルキル、ヘテロ芳香族」などのでのような「ヘテロ」は１個若しくはそれ以上のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を含有することを意味している。「ヘテロアルキル」はいずれかの位置にヘテロ原子をもつアルキル基を包含し、従って、Ｎ−結合  Ｏ−結合若しくはＳ−結合アルキル基を包含する。別の基の一部として本明細書で使用されるところの「オキシ」、「チオ」および「カルボ」という用語は、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどのような、２基の間のリンカーとしてはたらく、それぞれ酸素原子、イオウ原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの「アミノ」という用語は、末端若しくは２個の他の基の間のリンカーのいずれかでありうる窒素原子を指し、該基は、一級、二級若しくは三級（それぞれ、２個の水素原子が窒素原子に結合される、１個の水素原子が窒素原子に結合される、および水素原子が窒素原子に結合されていない）アミンであることができる。別の基の一部として本明細書で使用されるところの「スルフィニル」および「スルホニル」という用語はそれぞれ−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−基を指す。
【００４３】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「脱離基」という用語は、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）すなわち置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応の間に離れる荷電した若しくは荷電していない原子若しくは基を意味している。適する例は、限定されるものでないがＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートなどを挙げることができる。
【００４４】
上で挙げられた化合物のＮ−オキシドが本発明に属する。三級アミンがＮ−オキシド代謝物を生じる場合も若しくは生じない場合もある。Ｎ−酸化が起こる程度は痕跡量から定量的転化近くまで変動する。Ｎ−オキシドはそれらの対応する三級アミンより活性である場合も若しくはより少なく活性である場合もある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する三級アミンに容易に還元され得る一方、人体中ではこれは変動する程度まで起こる。数種のＮ−オキシドは対応する三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、他の場合、転化は単に痕跡反応であるか、若しく完全に非存在でさえある（Ｂｉｃｋｅｌ、１９６９）。
【００４５】
置換基に関して、「独立に」という用語は、１個以上のこうした置換基が可能である場
合にそれらが相互と同一であっても若しくは異なってもよいことを意味している。より正確な記述を提供するため、本明細書に示される量的表現のいくつかは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明示的に使用されようがそうでなかろうが、本明細書に示されるすべての量は実際の所定の値を指すことを意味しており、また、それは、こうした所定の値についての実験および／若しくは測定条件による近似を包含する当該技術分野の通例の熟練に基づき合理的に意味されるとみられるこうした所定の値に対する近似を指すこともまた意味していることが理解される。本明細の記述および請求の範囲を通じて、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含んでなること」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような該語の変形は、他の添加物、成分、整数若しくは段階を除外することを意図していない。
【００４６】
ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて生物活性剤（すなわち式（Ｉ）の化合物）を提供するいかなる化合物も、本出願の範囲および技術思想内のプロドラッグである。プロドラッグは、それ自身は不活性しかし１種若しくはそれ以上の活性代謝物に変換される治療薬である。従って、本発明の処置方法において、「投与すること」という用語は、とりわけ開示される化合物、若しくはとりわけ開示されないがしかし患者への投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで明記される化合物に転化する化合物を用いて、記述される多様な障害を処置することを包含する。プロドラッグは、親薬物分子の利用性に対するいくつかの障壁を克服するために使用される薬物分子の生物可逆的誘導体である。これらの障壁は、限定されるものでないが、溶解性、浸透性、安定性、全身前代謝（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）およびターゲッティングの限界を挙げることができる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５；Ｋｉｎｇ、１９９４；Ｓｔｅｌｌａ、２００４；Ｅｔｔｍａｙｅｒ、２００４；Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ、２００５）。プロドラッグ、すなわちいずれかの既知の経路によりヒトに投与される場合に式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物は本発明に属する。とりわけ、これは一級若しくは二級アミノまたはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。こうした化合物を有機酸と反応させて、例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド若しくはエナミノンを挙げることができる、投与後に容易に除去される付加的な基が存在する式（Ｉ）を有する化合物を生じ得る。
【００４７】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、予め決定された量若しくは比率の指定される成分を含んでなる生成物、ならびに指定される成分を指定される量で組み合わせることから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含する。製薬学的組成物に関して、本用語は、１種若しくはそれ以上の有効成分、および不活性成分を含んでなる任意の担体を含んでなる生成物、ならびに、成分のいずれか２種若しくはそれ以上の組合せ、複合体形成若しくは凝集、または成分の１種若しくはそれ以上の解離、または成分の１種若しくはそれ以上の他の型の反応若しくは相互作用から直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含する。一般に、製薬学的組成物は、有効成分を液体担体若しくは微粉化した固体担体または双方との連合に均一かつ緊密にもたらすこと、およびその後必要な場合は生成物を所望の製剤に造形することにより製造する。製薬学的組成物は、疾患の進行若しくは状態に対する所望の効果を生じる十分な目的有効成分を包含する。従って、本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成されるいかなる組成物も包含する。「製薬学的に許容できる」により、担体、希釈剤若しくは賦形剤が該製剤の他成分と適合性でなくてはならずかつその受領者に有害であってはならないことを意味している。
【００４８】
用量。ニコチン受容体およびドパミン取り込み部位に対する本発明の化合物の親和性は下述されるとおり決定した。式（Ｉ）の所定の化合物について測定した結合親和性から、理論上の最低有効用量を推定し得る。測定されたＫｉ値の２倍に等しい化合物の濃度で、受容体のほぼ１００％が該化合物により占有されることができることがありそうである。
その濃度を患者１ｋｇあたりの化合物のｍｇに変換することにより、理想的な生物学的利用率を想定して理論上の最低有効用量を得る。薬物動態、薬力学および他の考慮が、実際に投与される用量をより高い若しくはより低い値に変えることがある。投与されるべき化合物の用量は、関連する適応症、患者の齢、重量および性に依存することができ、そして内科医により決定されうる。投薬量は、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲にあることができる。有効成分の典型的１日用量は広範な範囲内で変動し、そして関連する適応症、投与経路、患者の齢、重量および性のような多様な因子に依存することができ、そして内科医により決定されうる。一般に、経口および非経口投薬量は１日あたり０．１ないし１，０００ｍｇの総有効成分の範囲にあることができる。
【００４９】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、本発明の組成物を投与することにより処置可能な状態を処置するための治療薬の量を指す。その量は、組織系、動物若しくはヒトにおいて検出可能な治療的若しくは寛解性応答を表すのに十分な量である。該効果は、例えば本明細書に列挙される状態を処置することを包含しうる。被験体のための正確な有効量は、被験体の大きさおよび健康状態、処置されている状態の性質および程度、処置する内科医（研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家）の推奨、ならびに投与のため選択された治療薬若しくは治療薬の組合せに依存することができる。従って、正確な有効量を事前に指定することは有用でない。
【００５０】
「製薬学的に許容できる塩」という用語は、十分な医学的判断の範囲内で不要な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適し、かつ、合理的な利益／危険比と同等である塩を指す。製薬学的に許容できる塩は当該技術分野で公知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離および精製する場合にその場で、または、無機若しくは有機塩基および無機若しくは有機酸を包含する製薬学的に許容できる非毒性の塩基若しくは酸とそれらを反応させることにより個別に製造し得る。
【００５１】
本明細書で使用されるところの「処置」という用語は哺乳動物、好ましくはヒトの状態若しくは疾患のいかなる処置も指し、そして（１）疾患若しくは状態を阻害すること、すなわちその発生を停止すること、（２）疾患若しくは状態を緩和すること、すなわち状態を後退させること、または（３）疾患の症状を停止することを包含する。
【００５２】
本明細書で使用されるところの「医学的治療」という用語は、ヒト若しくは他の哺乳動物でｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｅｘ  ｖｉｖｏで実施される予防、診断および治療計画を包含することを意図している。
【００５３】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５４】
略語
ＡＰＴ          ＡＰＴ（結合水素試験（ａｔｔａｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｏｎ  ｔｅｓｔ）９−ＢＢＮ      ９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ＣＮＳ          中枢神経系
ＣＵＲ          カーテンガス（ｃｕｒｔａｉｎ  ｇａｓ）
ＤＡ            ドパミン
ＤＡＴ          ドパミン輸送体
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＦ            偏向電圧
ＤＨＢＥ        ジヒドロ−β−エリスロイドン（ｄｉｈｙｄｏ−β−ｅｒｙｔｈｒｏｉ
ｄｎｅ）
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＣ          塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＧ          配向性メタル化基（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ  ｇｒｏ
ｕｐ）
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＯＭ          特異的オルトメチル化（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｏｒｔｈｏ  ｍｅｔｈｙｌ
ａｔｉｏｎ）
ＥＰ            ＥＰ（入口電位（ｅｎｔｒａｎｃｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ））
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＦＡＢ          高速原子衝撃
ＦＰ            ＦＰ（フォーカス電位（ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ））
ｇ              グラム（１若しくは複数）
ｈ              時間（１若しくは複数）
ＨＭＤＳ        ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＩＳ            イオンスプレー電圧
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣｌＰＢＡ    メタクロロ過安息香酸
ＭｅＩ          ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｇ            ミリグラム（１若しくは複数）
ｍｉｎ          分（１若しくは複数）
ｍｌ            ミリリットル（１若しくは複数）
ｍ．ｐ．        融点および／または融解範囲
ＭＳ            質量分析
ＮａＯＥｔ      ナトリウムエトキシド
ＮａＯＭｅ      ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＢ          ネブライザーガス
ＰＥ            石油エーテル（４０〜６０）
ＰＥＴ          陽電子放出型断層撮影法
ＱＴＯＦ        四重極飛行時間型
Ｒｆ            保持係数（薄層クロマトグラフィー）
Ｒｔ            保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＳＥＭＣｌ      塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＰＥＣＴ      単一光子放射型コンピュータ断層撮影法
ＴＢＡＦ        フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＥＭ          温度
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ        トリイソプロピルシリル
ＴＩＰＳＣｌ    トリイソプロピルクロロシラン
ＴＭＥＤＡ      テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＡ        エチニル−トリメチルシラン
ＶＭＡＴ２      小胞モノアミン輸送体−２
【００５５】
［実施例］
【実施例１】
【００５６】
分析方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ＡＰＴ）は、別の方法で示されない限りＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ、１３Ｃ：１００ＭＨｚ）を３００Ｋで使用して示される溶媒中で測定した。１９Ｆ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ実験は、１１．７４Ｔで作動するＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００分光計（１Ｈについて４９９．９ＭＨｚ；１３Ｃについて１２５．７ＭＨｚ；１９Ｆについて５０．７ＭＨｚ、４７０．４ＭＨｚ）で５ｍｍ  ＳＷプローブを使用して実施した。スペクトルは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄから得た重水素クロロホルム若しくはジクロロメタン中で測定した。化学シフト（δ）はテトラメチルシラン（１Ｈ、１３Ｃ）若しくはＣＣｌ３Ｆ（１９Ｆ）から低磁場にｐｐｍで示す。カップリング定数ＪはＨｚで示す。ＮＭＲスペクトルのピーク形状は、記号「ｑ」（四重線）、「ｄｑ」（二重四重線）、「ｔ」（三重線）、「ｄｔ」（二重三重線）、「ｄ」（二重線）、「ｄｄ」（二重二重線）、「ｓ」（一重線）、「ｂｓ」（幅広い一重線）および「ｍ」（多重線）で示す。ＮＨおよびＯＨシグナルはサンプルを一滴のＤ２Ｏと混合した後に同定した。
【００５７】
フラッシュクロマトグラフィーは、示される溶離液およびシリカゲル（Ａｃｒｏｓ：０．０３０〜０．０７５ｍｍ若しくはＭｅｒｃｋシリカゲル６０：０．０４０〜０．０６３ｍｍいずれか）を使用する精製を指す。
【００５８】
カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を使用して実施した。
【００５９】
融点はＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置で記録した。
【００６０】
質量スペクトルは、データの取得および再構成のためのＭａｓｓＬｙｎｘアプリケーションソフトウェアを伴うＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ−２装置で記録した。擬分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋の精密（ｅｘａｃｔ）質量測定を行った。精密（ａｃｃｕｒａｔｅ）質量測定は、高速原子衝撃を使用するＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ  １０２  Ａタンデム型質量分析計を使用して実施した。高分解能ＦＡＢ質量分析のため１０，０００の分解能（１０％谷間の定義）を使用した。
【００６１】
水分感受性の化合物若しくは条件を必要とする全部の反応は無水窒素雰囲気下で実施した。
【００６２】
反応は、示された溶離液を用いるシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０  Ｆ２５４）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用することによりモニターした。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）若しくはＩ２により可視化した。
【００６３】
吸光係数はＨＰ  ８４５３  ＵＶ可視分光光度計で測定した。
【００６４】
分析的ＨＰＬＣは、以下の溶離勾配、すなわち２．０ｍｌ／ｍｉｎ-１での５ｍｉｎにわたる５％から９５％の０．０４％ＨＣＯ２Ｈを含有する９５％水性ＣＨ３ＣＮ、その後２ｍｉｎ間の０．０４％ＨＣＯ２Ｈを含有する９５％水性ＣＨ３ＣＮを使用して、Ｃ１８カラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、粒子径３ｍｍ；４．６ｍｍ  ５０ｍｍ）で実施した。生成物はλ＝２５４ｎｍで検出した。
【００６５】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
ＬＣ−ＭＳ装置は２個のＰｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒシリーズ２００マイクロポンプよりなる。該ポンプを５０μｌ  Ｔ字型ミキサーにより相互に接続し、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーに接続した。方法は後に続くとおりである：
段階    総時間        流速（μｌ／ｍｉｎ）Ａ（％）Ｂ（％）
０      ０            ２０００              ９５      ５
１      １．８        ２０００              ０        １００
２      ２．５        ２０００              ０        １００
３      ２．７        ２０００              ９５      ５
４      ３．０        ２０００              ９５      ５
Ａ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨおよび１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯＯを含む１００％水  ｐ
Ｈ＝＋／−３
Ｂ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨを含む１００％ＡＣＮ
【００６６】
オートサンプラーは２μｌの注入ループを有する。オートサンプラーを、３μｍ粒子を含むＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ３０×４．６ｍｍカラムに接続する。カラムはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００カラムオーブン中４０℃にサーモスタットで調温する。カラムは、２．７μｌフローセルをもつＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００ＵＶ計に接続する。波長は２５４ｎｍに設定する。ＵＶ計はＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計に接続する。質量分析計は以下のパラメータを有する：スキャン範囲：１５０〜９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：正；スキャンモード：プロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）；分解能Ｑ１：ＵＮＩＴ；ステップサイズ：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；スキャンあたり時間：０．５００ｓｅｃ；ＮＥＢ：１０；ＣＵＲ：１０  ＩＳ：５２００；ＴＥＭ：３２５；ＤＦ：３０；ＦＰ：２２５およびＥＰ：１０。光散乱検出器をＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に接続する。光散乱検出器は５０℃および３ｂａｒ  Ｎ２で作動するＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｒｅｘ  ５５である。装置全体はＧ３  ｐｏｗｅｒｍａｃにより制御する。
【実施例２】
【００６７】
合成の一般的局面
一般式（Ｉ）の化合物は容易に入手可能な出発原料から製造する。置換１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジンは商業的供給元から入手可能であるか、若しくは化学文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９９；ＵＳ  ２００２／００６１８９２；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１）から既知である。
【００６８】
一般的手順の一例（スキーム１）において、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン（７−アザインドール（１））を塩基の存在下に１−ベンジル−ピペリジン−３−オン（２）と反応させて、ピペリジン−３−オール化合物３（そして化合物５のベンジルアナログでない）を生じる（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２）。ベンジル基の除去は公知の方法を使用して成し遂げ得る。特定の条件は、化合物４を製造するためのメタノール中ギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムであり、化合物４を脱水し（５）かつ還元して、所望の３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン（６）を生じた。
【００６９】
化合物７の数種の特定の化合物は、（４、５若しくは６）置換１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジンから出発して、スキーム１に具体的に説明される手順を使用して形成し得る。特定の実施例において、Ｒは低級アルキル、アルキルオキシおよびフルオル（ｆｌｕｏｒ）を表す。
【００７０】
【化６】
2009542596.tif 000008
【００７１】
スキーム２は構造７の化合物の一代替製造法を具体的に説明する。６−クロロ−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン（１３）のより特異的な合成。従って、化合物６を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させて２段階の連続で化合物９を形成する。Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）は有機合成における保護基の付加およびその後の除去に関するより多くの情報を提供する。
【００７２】
７−アザインドールアナログ９の６位での選択的塩素化は、既知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２）に従ったＲｅｉｓｓｅｒｔ−Ｈｅｎｚｅ型反応（Ｎ−オキシド１０Ａを経由）により達成した。従って、この反応から得られるＮ１−メトキシカルボニル化合物１１を塩基性条件下で化合物１２に転化する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ基の除去が化合物１３を提供した。
【００７３】
【化７】
2009542596.tif 000009
【００７４】
一般的手順のなお別の例（スキーム３）において、７−アザインドール（１）を１−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−オン（１４）と反応させて脱水生成物１５を製造し、これを還元して所望の３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−アザ−ビシクロ［２，２，２］−オクタン（１６）を生じる。
【００７５】
【化８】
2009542596.tif 000010
【００７６】
本出願に記述される合成手順で使用される芳香族系のオルト位の陰イオンの生成は、特異的オルトメタル化（Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｏｒｔｈｏ  Ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ）（ＤＯＭ）として当業者に既知の一般的合成戦略で包含される。この領域内で、配向性メタル化基（Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐｓ）（ＤＭＧ）として知られる多数の官能基が本目的上研究されている。アザインドールアナログの１位のＤＭＧとしての１−フェニルスルホニル基は、２位のリチオ化およびそれによりその官能性化を可能にする（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７）。
【００７７】
α−メタル化（１．１等量ＬＤＡ、ＴＨＦ、−１０℃ないし０℃）により多グラムスケールで製造された１７の２−リチオ誘導体を、化合物１８に至る１４でトラップし、化合物１８を脱保護して、予期されるアルコール１９およびエナミン２０の混合物を製造した。２０の還元は３−（１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクタン（２１）を生じた。
【００７８】
【化９】
2009542596.tif 000011
【００７９】
スキーム３を参照し、出発原料１７を化合物２２に転化する（スキーム４）。Ｎ１−フェニルスルホニル基の塩基性加水分解（２３）後、好ましい連続はベンジル基の除去（２４）次いで脱水（２５）であった。還元は所望の化合物２６（２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン）を生成する。スキーム２を参照し、強還元剤例えばＬｉＡｌＨ４での２７の還元は、Ｎ−ＣＨ３化合物（２８）の好ましい生成方法である。
【００８０】
さらに、スキーム２に記述される連続により、出発原料２７を３０および３１の分離可能な混合物に転化した（スキーム４）。この特定のＲｅｉｓｓｅｒｔ−Ｈｅｎｚｅ型反応（Ｎ−オキシド２９Ａを経由）の非選択性は当業者により理解されるであろう。塩基性加水分解、次いでＮ−ｔ−Ｂｏｃ保護基の除去は、対応する６−（若しくは４）−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２および３３）を生じる。
【００８１】
【化１０】
2009542596.tif 000012
【００８２】
別の局面において、５−（Ｒ）−［３，３，０］−１−アザ−２−チア−３−オキサビシクロオクタン−２，２−ジオキシド（化合物３５、スキーム５）若しくは該５−（Ｓ）−アナログ（化合物３６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９０）を、式Ｉに具体的に説明される本発明の化合物の出発原料として使用する。
【００８３】
１７の２−リチオ誘導体を（Ｒ）−スルファミン酸塩３５と反応させてリチウムスルホン酸塩３７を製造し、これをその後加水分解して３８Ａを生成した。Ｎ１−フェニルスルホニル基の除去は公知の方法を使用して成し遂げ得、例えば、場合によってはヒドラジンの存在下ジエチレングリコール中で化合物３８Ａを水酸化カリウムと反応させることは、（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３
９Ａ）を生成する。デ（Ｄｅ）（Ｓ）−誘導体３９Ｂを（Ｓ）−スルファミン酸塩３６から出発して得た。３９Ａの化合物４１Ａへの還元的アルキル化（スキーム５）は多様な方法を使用して成し遂げ得る。２６の２８への転化（スキーム４）に代わり、３８Ａの還元的メチル化、および化合物４０Ａ中のＮ１−フェニルスルホニル基のその後の除去は、所望の（Ｒ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２イルメチル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１Ａ）を生成する。
【００８４】
【化１１】
2009542596.tif 000013
【００８５】
スキーム６は、Ｒ５およびＲ６がハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル若しくはアルキルオキシを表す式Ｉの化合物の製造法を具体的に説明する。前述の手順（キラルなスルファミン酸塩３５および３６を使用する）を使用して、４２および４３（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２）、４４（スキーム７）、５０（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９９）ならびに５１（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１）を対応する化合物４５Ａ／Ｂ、４６Ａ／Ｂ、４７Ａ／Ｂ、５２Ａ／Ｂおよび５３Ａ／Ｂに転化する。位置６での７−アザインドール系の官能性化の一例が、（Ｒ）−６−メトキシ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン（４９）を提供する４８のＣｕ（Ｉ）臭化物に触媒される転化（およびｔ−Ｂｏｃ保護基のその後の除去）により具体的に説明される。
【００８６】
６−フルオロ−７−アザインドール（４４）の合成は未だ報告されていないことが強調されるべきである。従って、本発明は、化合物４４の生成方法を、しかしながら当業者に既知のかつスキーム７に具体的に説明される合成戦略に基づき、提供する。
【００８７】
【化１２】
2009542596.tif 000014
【００８８】
商業的に入手可能な２，６−ジフルオロピリジン（５４）を２−アミノ−６−フルオロ−ピリジン（５５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２）に転化した。多様なＤＭＧ群を検査した（例えば２，２−ジメチル−プロパンアミド、（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９９；第ＷＯ  ２００３／０５３９７０号）。しかしながら、ＤＭＧとしてのカルバメート（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８７）は化合物５７（６−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステルを生成するための化合物５６の選択的ヨード化に不可欠であることが見出された。
【００８９】
その後のソノガシラ化学、次いでＣｕ（Ｉ）ヨウ化物の存在下での閉環（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５１）は化合物５９を提供した。Ｎ１−カルバメートの切断は６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４４）を生成する。
【００９０】
化合物４７Ａ／Ｂの合成は、スキーム５に具体的に説明される手順に従って、スキーム６に具体的に説明した。
【００９１】
式Ｉの本発明の化合物の別の具体的説明をスキーム８に示す。
【００９２】
【化１３】
2009542596.tif 000015
【００９３】
９−ＢＢＮの穏やかさ（ｍｉｌｄｎｅｓｓ）および選択性は、商業的に入手可能な三級ラクタム６１中のラクタム部分を環状アミン６２に選択的に還元するその能力により示され（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９）、環状アミン６２をワインレブアミド６３に転化した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９７）。スキーム５を参照して、１７の２−リチオ誘導体をワインレブアミド６３と反応させて化合物６４を生成した。２−リチオ誘導体１７および適切な求電子試薬との反応の一般的実施方法（前述のスキームを参照されたい）において、最適条件は約−５０℃から−１０℃までの温度、好ましくは−３０℃ないし−２０℃で約２時間である。
【００９４】
化合物６４を、Ｎ１−フェニルスルホニル基の付随する切断を伴うファン−ミンロン還元にかけて、化合物６５を生成する。ベンジル基のその後の還元的切断を前述された（スキーム４）ところの条件下で成し遂げて、２−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６）を生成し得る。
【００９５】
スキーム４に記述される方法論を使用する６６の６７への転化およびその後の還元が化合物６８を生じる。
【００９６】
【化１４】
2009542596.tif 000016
【００９７】
一般的手順のなお別の例（スキーム９）において、１７の２−リチオ誘導体（すなわち７０）をＣｅ（ＩＩＩ）塩化物と反応させ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２）、そしてその後３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）でトラップして、対応する三級アルコール（７２、７３）を生じる。スキーム５を参照して、フェニルスルホニル基のＮ１−切断が化合物７４、７５を生成する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ保護基の酸性媒体（好ましい６Ｍ  ＨＣｌ）に触媒される除去およびその後の脱水が化合物７６、７７を生成し、それらを所望の２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７８）および２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７９）に還元した。異性体の分離はキラルなカラムを使用して達成し得た。
【００９８】
８３の製造について（スキーム１０、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４）。
【００９９】
【化１５】
2009542596.tif 000017
【０１００】
７０および若しくは８３の２−リチオ誘導体（好ましくはＴＨＦ中ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡで成し遂げられる）を３５および若しくは３６と反応させて、対応する化合物８０Ａ／Ｂおよび８４を生じる。８０Ａ／Ｂおよび８４の８１Ａ／Ｂおよび８５への転化は、スキーム５に記述される方法論を使用してなし得た。多様な異性体のアザインドール中の３位の臭素化は既知の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９９、２０００；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９６９；第ＷＯ２００４／０７８７５７号）により成し遂げ得る。驚くべきことに、好ましい条件は、ほぼ定量的収量で（６９の８６への）臭素化が起こることを可能にするＮＢＳ／ＤＭＦであることが見出された。保護基、とりわけトリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）の適正な選択が、８７の３−ブロモの３−リチオ誘導体への交換を可能にし、８７をその後（Ｒ）−スルファミン酸塩（化合物３５）でトラップした。ＴＩＰＳの酸性除去、次いでスルホン酸基の加水分解（スキーム５を参照する）が、所望の（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８８）を生成する。
【０１０１】
式Ｉの本発明の化合物の別の具体的説明をスキーム１１に示す。商業的に入手可能な４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８９）を７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０）に還元的に転化する。インドール誘導体の１位のＤＭＧとしての２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル基が２位のリチオ化を可能にする（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、１９９３）。
【０１０２】
【化１６】
2009542596.tif 000018
【０１０３】
この公知の方法論を使用して、９１の２−リチオ誘導体を（例えば）化合物３５でトラップした。アルキルリチウム若しくはリチウムジアルキルアミドの使用に伴う問題を回避するため、適正な選択はリチウムテトラメチルピペリジン（９２）であった。従って、９１の２−リチオ誘導体を（Ｒ）−スルファミン酸塩（３５）と反応させて、ＳＥＭ保護基（９４）のその後の除去を伴い化合物９３を生成した。
【０１０４】
上述されたところの標準的条件下でのスルホン酸基の加水分解は、所望の（Ｒ）−６−ピロリジン−２−イルメチル−７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９５）を生じる。
【０１０５】
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で公知の標準的手順を使用して、例えば本発明の化合物を適する酸、例えば無機酸若しくは有機酸と混合することにより、得ることができる。
【実施例３】
【０１０６】
特定の化合物の合成
その合成を下述する特定の化合物は、本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図しており、そして従って本発明の範囲をいかなる方法でも制限すると思われない。本発明の他の態様は、本明細書に開示される本発明の明細および実務の考慮から当業者に明らかであろう。従って、本明細および実施例は例示のみとみなされることを意図している。
【０１０７】
１−ベンジル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−オール。（化合物３）
鉱物油中のＮａＨ（９．５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の６０％分散系を１５０ｍｌのＥｔＯＨ（０℃）にゆっくりと添加した。この溶液を７−アザインドール（５．３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）および１１．２５ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−ピペリジン−３−オン（ＨＣｌ塩として）に添加した。生じる混合物を室温で７２時間攪拌した。酢酸エチルを該混合物に添加し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／酢酸エチル勾配（１：１から純粋な酢酸エチル））により精製して、化合物３を油状物（１０．３ｇ、７４．７％）として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）：δ１０．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｂｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ  ｇｅｍ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ  ０．０９）。
【０１０８】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−オール。（化合物４）
化合物３（２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、１．５ｇのギ酸アンモニウム（２３．８ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で合わせ、そして還流に２時間加温した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮しかつＭｅＯＨに溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２での濾過（ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）が表題化合物（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、８８％）を無定形物質として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０−６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．８（ｍ、３Ｈ）、１．５−１．４２（ｍ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３  Ｒｆ  ０．１６）。
【０１０９】
３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物５）
１０ｍｌの塩化アセチルを２００ｍｌのＥｔＯＨ（−１０℃）にゆっくりと添加した。１５分後にこの溶液を化合物４（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）に添加し、そして還流に１時間加熱した。
【０１１０】
該混合物を冷却し、濃縮しかつＭｅＯＨに再溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２での濾過（ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）が表題化合物（１．４３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、４４．１％）を無定形物質として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．４−１０．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２−６．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ、２Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３  Ｒｆ  ０．２５）。
【０１１１】
３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物６）
１０ｍｌの塩化アセチルを２００ｍｌのＭｅＯＨ（−１０℃）にゆっくりと添加した。１５分後にこの溶液を化合物５（１．４３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１３０ｍｇ）に添加した。該混合物を５０ｐｓｉで１時間水素化した。該混合物を濾過しかつ濃縮した。ＳＣＸ−２でのその後の濾過、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３）が化合物６（０．８１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、５５％）を提供し、これをＥｔＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルからの再結晶が固形物（遊離塩基／フマル酸（２：１））、ｍｐ＞２２５℃（分解）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．０４（ｂｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｂｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０−１．８７
（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０１１２】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（化合物９）
化合物６（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１．０ｇの二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．５８ｍｍｏｌ）および０．５ｍｌのトリエチルアミンをジクロロメタン（２０ｍｌ）中で合わせ、そして還流に１５分間加温した。該混合物を冷却しそして真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して化合物８を油性残渣として提供し、それを次の段階でのように使用した（さらなる精製は必要とされなかった）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．９１（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．３９）。この物質（８）を１０ｍｌのＭｅＯＨおよび３ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。酢酸エチルを該混合物に添加し、そして有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製して、化合物９を油状物（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、５５％（全体））として提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３（ｂｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−７．９８（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｂｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．２−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。（ＴＬＣ
ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．１３）。
【０１１３】
３−（７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（化合物１０Ａ）
化合物９（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および０．２３ｇのメタ−クロロ過安息香酸（１．４等量、１．０７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１０ｍｌ）中で合わせ、そして室温で１０分間攪拌した。該混合物をＳｉＯ２上で濃縮しかつフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９０１０／１）により精製して、化合物１０Ａ（無定形、０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９５％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２（ｂｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８−７．５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０１１４】
３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド。（化合物１０Ｂ）
０．４ｍｌの塩化アセチルを１０ｍｌのＥｔＯＨ（−１０℃）にゆっくりと添加した。１５分後にこのＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を化合物１０Ａ（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に添加し、そして還流に１時間加熱した。混合物を冷却しかつ部分的に濃縮し、酢酸エチルを添加し、そして生じる沈殿物を濾過により収集しかつジイソプロピルエーテルで洗浄した。表題化合物（１０Ｂ、ＨＣｌ塩として）を固形物（２２０ｍｇ、１００％）として得た。ｍｐ＞１４５℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  Ｎ１−Ｈは不可視であった、８．２１−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５−７．０（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０１１５】
６−クロロ−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物１３）
化合物１０Ａ（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および０．１５ｍｌの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦ中で合わせた。この溶液に０．１４ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを添加し、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応を真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＡ：１／１）による精製が化合物１１を油状物（０．１６ｇ、５８．６％）として提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．８４（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、４．４２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．１４−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１）Ｒｆ  ０．１９）。
【０１１６】
化合物１１（０．１６ｇ）を、３ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを含有する２５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そして室温で１８時間攪拌した。該反応を真空中で濃縮した。生じる残渣をジクロロメタンに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して化合物１２（０．１３ｇ、９５％）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９−７．９１（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１）Ｒｆ  ０．１７）。
【０１１７】
０．２ｍｌの塩化アセチルを１０ｍｌのＥｔＯＨ（−１０℃）にゆっくりと添加した。１５分後にこの溶液を化合物１２（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加し、そして還流に１．５時間加熱した。
【０１１８】
該混合物を冷却しかつ部分的に濃縮し、酢酸エチルを添加し、そして生じる沈殿物を濾過により収集しかつジイソプロピルエーテルで洗浄した。
【０１１９】
表題化合物、６−クロロ−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３（ＨＣｌ塩として）を固形物（８０ｍｇ、７６％）として得た。ｍｐ＞２７９℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１２０】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン。（化合物１６）
鉱物油中のＮａＨ（４ｇ、７５ｍｍｏｌ）の６０％分散系を７５ｍｌのＥｔＯＨ（０℃）にゆっくりと添加した。この溶液を７−アザインドール（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）および３．４ｇ（２１ｍｍｏｌ）の１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（１４）（ＨＣｌ塩として）に添加した。生じる混合物を６０℃で２４時間攪拌した。該溶液を室温に達せさせた。該反応混合物に、０．５ｍｌのＨ２Ｏおよび２５ｇのＳｉＯ２を添加し、そしてその後真空中で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９６０／３５／５ないし９１０／１００／１０））により精製して、化合物１５を固形物（２．５ｇ、６９％）として生じた。ｍｐ  １８０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０１２１】
化合物１５（１．９ｇ、７．１１．９５ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１９０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中で合わせた。該混合物を５０ｐｓｉで７２時間水素化した。該混合物を濾過しそして２５ｇｒのＳｉＯ２上で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９６０／３５／５ないし９１０／１００／１０））により精製して、表題化合物１６を固形物（１．５５ｇ、５７％）として生じた。ｍｐ  １８５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．３５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２２−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０１２２】
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール。（化合物１８）
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍ）（５．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）をＮ２下−１０℃で１００ｍｌの無水ＴＨＦに添加した。化合物１７（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７）（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−１０℃〜０℃で３０分間攪拌した。その後温度を−７０℃に低下した。この温度で、１０ｍｌのＴＨＦ中の１４（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。商業的に入手可能な１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（１４）のＨＣｌ塩の遊離塩基を、ＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）での濾過およびその後の蒸発後に得た。１４の添加後に温度を−３０℃〜２５℃に上昇させ、そして生じる溶液を６０分間攪拌した。該溶液を室温に達せさせた。該反応混合物に５ｍｌのＨ２Ｏおよび５０ｇのＳｉＯ２を添加し、そしてその後真空中で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９６０／３５／５））により精製して、化合物１８を油状物（１．４ｇ、３７％）として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．１０−４．８５（ｂｓ、１Ｈ）、３．２０−２．７４（ｍ、６Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．４４（ｍ、２Ｈ）。（ＴＬＣ  ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９６０／３５／５））Ｒｆ  ０．３３）。
【０１２３】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン。（化合物２１）
化合物１８（２．４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）および３１ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨをＥｔＯＨ（３１０ｍｌ）中で合わせかつ還流に２時間加温した。該混合物を冷却ししかつ濃縮した。残渣に５０ｇのＳｉＯ２および１００ｍｌのＭｅＯＨを添加した。この混合物を真空
中で濃縮し、そしてその後フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９６０／３５／５））により精製して、化合物２０を油状物（０．５４ｇ、３８．３％）として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｂｓ、１Ｈ）、３．２５−２．６５（ｍ、５Ｈ）、１．９５−１．４０（ｍ、４Ｈ）（ＴＬＣ  ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９６０／３５／５））Ｒｆ  ０．２０）。
【０１２４】
このクロマトグラフィーの間に得られる第二の化合物（１９）は固形物（０．７１ｇ、４６．６％）として得た。ｍｐ  ２７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１７ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５，３２−５．２８（ｂｓ、１Ｈ）、３．５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ、１Ｈ）。
（ＴＬＣ  ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９６０／３５／５））Ｒｆ  ０．０９）。
【０１２５】
化合物２０（０．５４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、０．７６ｇのギ酸アンモニウム（１２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５４ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で合わせ、そして還流に２時間加温した。該混合物を冷却し、濾過し、濃縮しかつＭｅＯＨに再溶解し、次いで５ｇのＳＣＸ−２でその後濾過した（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９６０／３５／５））による精製が化合物２１を固形物（０．２５ｇ、４６％）として提供した。ｍｐ  １９０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．６５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０１２６】
１−ベンジル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−３−オール。（化合物２３）
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍ）（２８ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）をＮ２下−１０℃で２００ｍｌの無水ＴＨＦに添加した。化合物１７（１４．５４ｇ、５６ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−１０℃〜０℃で３０分間攪拌した。その後温度を−７０℃に低下させた。この温度で、２５ｍｌのＴＨＦ中の２（１１．５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ（１０分）添加した。商業的に入手可能な１−ベンジル−ピペリジン−３−オン（２）のＨＣｌ塩の遊離塩基を、ＳＣＸ−２での濾過（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）およびその後の蒸発後に得た。２の添加後に温度を−３５℃〜３０℃に上昇させ、そして生じる溶液を２時間攪拌した。該混合物を周囲温度に温まらせ、そしてＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｇ／５０ｍｌ  Ｈ２Ｏ）中に注いだ。酢酸エチルを添加し、そして有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液を洗浄し合致させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＡ勾配  １：２ないし純粋なジエチルエーテル）により精製して、化合物２２を油状物（５．８ｇ、２３％）として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．９７−４．８６（ｂｓ、１Ｈ）、３．６９および３．５９（２×ｄ、Ｊ  ｇｅｍ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．４４（ｍ、２Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．２）。
【０１２７】
化合物２２（１．４９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および３．１ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨをＭｅＯＨ（３１ｍｌ）中で合わせ、そして還流に２時間加温した。該混合物を冷却しかつ濃縮した。酢酸エチルを添加しかつ有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液を洗浄し合致させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２３）を固形物として生じた。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルからの再結晶。収量０．６８ｇ、６６．５％。ｍｐ  １２２〜１２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ、５Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８６（ｂｓ、１Ｈ），３．５９（ｄｄ、Ｊ  ｇｅｍ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、１Ｈ）（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．２）。
【０１２８】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−３−オール。（化合物２４）
化合物２３（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３．５ｇのギ酸アンモニウム（５８．３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中で合わせ、そして還流に１時間加温した。該混合物を冷却し、濾過し、濃縮しかつＭｅＯＨに再溶解した。４０ｇのＳＣＸ−２での濾過（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）、およびその後のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９０／３）による精製が表題化合物２４（無定形、１．７３ｇ、８０％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｂｓ、１Ｈ）、５．２４−５．０（ｂｓ、１Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３  Ｒｆ  ０．２６）。
【０１２９】
２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２６）
７５ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌに溶解した化合物２４（１．７３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を還流に１８時間加熱した。該混合物を冷却しかつ濃縮した。酢酸エチル／ＥｔＯＨからの結晶化。化合物２５（１．９９ｇ、９２％（二ＨＣｌ塩として））を提供した。ｍｐ＞２７５℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｂｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ、２Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３  Ｒｆ  ０．２５）。
【０１３０】
化合物２５（１．７１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２１０ｍｇ）を１００ｍｌのＭｅＯＨ中で合わせ、そして５０ｐｓｉで１時間水素化した。該混合物を濾過しかつ濃縮した。３０ｇのＳＣＸ−２でのその後の濾過（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）が表題化合物２６（１．０６ｇ、８４％）を提供し、これをＥｔＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルからの再結晶は固形物（遊離塩基／フマル酸（１：１））、ｍｐ＞２１１℃（分解）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｂｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ、２Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３）Ｒｆ  ０．１４）。
【０１３１】
鏡像純粋（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）異性体の分離はキラルなカラムを使用して達成した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μｍ、２５０×４．６、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １／１、２ｍｌ／ｍｉｎ、δ＝２２０ｎｍ、Ｒｔ：５．６ｍｉｎ（２６Ａ）、（［α］Ｄ２５＋４（ｃ１、トルエン）およびＲｔ：８．３ｍｉｎ（２６Ｂ）、（［α］Ｄ２５−４（ｃ１、トルエン）。
【０１３２】
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（化合物２７）
化合物２６（８．３ｇｒ、４１．２９ｍｍｏｌ）を、化合物９について記述されたところの方法により表題化合物（２７）に転化した。収量１０．９ｇｒ（３６．２１ｍｍｏｌ、８７．７％）。ｍｐ  １４４〜１４５℃。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．２０）。
【０１３３】
２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物２８）
化合物２７（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。生じる溶液を、２５ｍｌの無水ＴＨＦ（Ｎ２下６０℃）中のＬｉＡｌＨ４（０．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にゆっくりと添加した。１．５時間攪拌した後に混合物を冷却した。
【０１３４】
生じる混合物にその後０．２ｍｌのＨ２Ｏ、０．４ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨおよび０．２ｍｌのＨ２Ｏを添加し、そしてＮ２下６０℃で加温した。該混合物を冷却し、濾過しかつＭｅＯＨで洗浄し、次いでその後５ｇのＳＣＸ−２で濾過した（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３））による精製が表題化合物２８を固形物（０．３２ｇ、８３％）として提供し、これをＥｔＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルからの再結晶が固形物（０．４７ｇ、遊離塩基／フマル酸（１：１））、ｍｐ＞２１８℃（分解）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０１３５】
２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（化合物２９Ｂ）
化合物２７（５．９５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および５ｇのメタ−クロロ過安息香酸（２３．２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（６０ｍｌ）中で合わせ、そして室温で１０分間攪拌した。該反応を真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。該混合物をＳｉＯ２上で濃縮しかつフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９０／１０／１）により精製して、化合物２９Ａ（無定形、５．４８ｇ、８７．５％）を提供した。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．５０ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８）、（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／酢酸エチル／トリエチルアミン（１０／９０／１  Ｒｆ  ０．４６）。
【０１３６】
化合物２９Ａ（０．４４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）は化合物１０Ｂについて記述されたところの方法により表題化合物（２９Ｂ）に転化した。表題化合物（２９Ｂ、ＨＣｌ塩として）を固形物（０．３３ｇ、９５％）として得た。ｍｐ＞２４５℃（分解）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：０．６３ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  Ｎ１−Ｈは不可視であった、８．２０−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｂｓ、１Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０１３７】
６−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３２）および４−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３３）
化合物２９Ａ（４．８７ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）および３．４ｍｌの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１６．３０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦ中で合わせた。この溶液に３．２ｍｌ（４１．４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを添加し、そして反応混合物を還流で１．５時間攪拌した。該反応を冷却しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＡ：１／２、次いでエーテル）による精製が化合物３０Ａ（無定形、２．０８ｇ、３４．４％）を提供した。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１）Ｒｆ  ０．１７）。このクロマトグラフィーの間に得られる第二の化合物（３１Ａ）を油状物（２．７ｇ、４４．６％）（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１）Ｒｆ  ０．０８）として得た。
【０１３８】
Ｎ１−カルバメート基の塩基性切断は化合物１２について記述された方法に従った。従って、化合物３０Ａ（２．０８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを含有する７５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そして室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じる残渣をジクロロメタンに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ：１／１）による精製は化合物３０Ｂ（無定形、１．７４ｇ、９８％）を提供した。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１）Ｒｆ  ０．２１）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：２．３３ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６）。
【０１３９】
化合物３１Ａ（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを含有する８ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そして室温で１８時間攪拌した。該反応を真空中で濃縮した。生じる残渣をジクロロメタンに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ：１／１）による反復精製が化合物３１Ｂ（無定形、０．１ｇ、３３％）を提供した。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．３）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：２．２７ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６）。
【０１４０】
２ｍｌの塩化アセチルを４０ｍｌのＥｔＯＨ（−１０℃）にゆっくりと添加した。１５分後にこの溶液を化合物３０Ｂ（１．６７ｇ、５ｍｍｏｌ）に添加し、そして還流に１．５時間加熱した。
【０１４１】
該混合物を冷却しかつ部分的に濃縮し、酢酸エチルを添加し、そして生じる沈殿物を濾過により収集しかつジイソプロピルエーテルで洗浄した。
【０１４２】
表題化合物、６−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３２（ＨＣｌ塩として）を固形物（１．２９ｇ、１００％）として得た。ｍｐ＞２９０℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０１４３】
鏡像純粋異性体の分離はキラルなカラムを使用して達成した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×４．６、１００％ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、δ＝２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．４ｍｉｎ（３２Ａ）、（［α］Ｄ２５−１０（ｃ１、トルエン）およびＲｔ：２５．２ｍｉｎ（３２Ｂ）、（［α］Ｄ２５＋１０（ｃ１、トルエン）。
【０１４４】
双方の異性体をＥｔＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルからの再結晶は固形物（遊離塩基／フマル酸（１：１））、ｍｐ＞２０６℃（分解）を提供した。
【０１４５】
０．２２ｍｌの塩化アセチルを５ｍｌのＥｔＯＨ（−１０℃）にゆっくりと添加した。１５分後にこの溶液を化合物３１Ｂ（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加しかつ還流に１．５時間加熱した。
【０１４６】
該混合物を冷却しかつ部分的に濃縮し、酢酸エチルを添加し、そして生じる沈殿物を濾過により収集しかつジイソプロピルエーテルで洗浄して、化合物３３：４−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＨＣｌ塩として）、（５２ｍｇ、６４％）を提供した。ｍｐ＞２５０℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  Ｎ１−Ｈは不可視であった、８．３０（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２３（ｍ、２Ｈ），、３．１６−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０１４７】
（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物３９Ａ）および（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物３９Ｂ）
化合物１７（６．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下−１０℃で１２ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍ）を一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−１０℃〜０℃で３０分間攪拌した。その後温度を−７０℃に低下させた。この温度で、２５ｍｌのＴＨＦ中の３５（４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した（１０分）。３５の添加後に温度を−２０℃に上昇さ
せ、そして生じる溶液を２時間攪拌した。該混合物を周囲温度に温まらせ、そして別の２時間攪拌した。
【０１４８】
該反応混合物を濃縮し、そして残渣を４０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、４０ｍｌのＥｔＯＨおよび４０ｍｌのＴＨＦに溶解した。該混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３）による精製が化合物３８Ａ（無定形、３．６３ｇ、４４％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｂｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３  Ｒｆ  ０．１８）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．２７ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２）。
【０１４９】
化合物３８Ａ（３．６３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１１ｇのＫＯＨおよび２２ｍｌのヒドラジン一水和物を２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エタノール（１００ｍｌ）中で合わせ、そして１００℃で１時間攪拌した。冷却した反応に酢酸エチルを添加し、そして生じる有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。該混合物をＭｅＯＨに溶解しかつ４０ｇのＳＣＸ−２で濾過した（ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９８／２）によるその後の精製が表題化合物３９Ａ。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２）。（無定形、１．４２ｇ、６６％）。（［α］Ｄ２５−５０（ｃ１、トルエン）を提供し、これをＥｔＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルからの再結晶が固形物（遊離塩基／フマル酸（１：１））、ｍｐ＞１６３℃（分解）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．０９−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３９Ｂ）は、スルファミン酸塩３６を使用することにより、化合物３９Ａについて記述された方法論を使用して得た。（［α］Ｄ２５＋５０（ｃ１、トルエン）。
【０１５０】
（Ｒ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４１Ａ）および（Ｓ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４１Ｂ）
化合物３８Ａ（０．３９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、０．５ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および０．２ｍｌのホルムアルデヒド（３７％）をジクロロエタン（１５ｍｌ）中で合わせ、そして室温で１時間攪拌した。該反応を真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し、それは４０Ａ（無定形、０．４０ｇ、９８％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．５０（ｍ、４Ｈ）。
【０１５１】
化合物４０Ａ（０．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、１．１ｇのＫＯＨおよび２．２ｍｌのヒドラジン一水和物を２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エタノール（１０ｍｌ）中で合わせ、そして１００℃で１時間攪拌した。冷却した反応に酢酸エチルを添加し、そして生じる有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。該混合物をＭｅＯＨに溶解しかつ４０ｇのＳＣＸ−２で濾過した（ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９９／１）によるその後の精製が表題化合物４１Ａ（固形物、０．１９ｇ、７６％）を提供した。（［α］Ｄ２５＋４４（ｃ１、トルエン）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｂｓ、１Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．４３（ｍ、３Ｈ）。
（Ｓ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４１Ｂ）は、化合物４１Ａについて記述された方法論を使用して得た。（［α］Ｄ２５−４２（ｃ１、トルエン）。ｍｐ  １３０〜１３１℃。
【０１５２】
（Ｒ）−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４５Ａ）および（Ｓ）−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４５Ｂ）
記述された（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２）とおり製造した６−クロロ−７−アザインドール（９．３ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）をＮ２下に１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。０℃で鉱物油中３．５ｇのＮａＨ（６５．９ｍｍｏｌ）の６０％分散系を添加した。室温で１時間攪拌した後に該混合物を冷却し（０℃）、そして２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した８．７ｍｌ（６７．２ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを該混合物に添加し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ勾配（１：４ないし純粋なジエチルエーテル）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（無定形、１４．４ｇ、８０．７％）（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１）Ｒｆ  ０．３７）を生じた。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３）。
【０１５３】
化合物１−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下−７８℃で４．３ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍ）を一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−７８℃で６０分間攪拌した。この温度で、１０ｍｌのＴＨＦ中の３５（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した（５分）。３５の添加後に温度を−２０℃に上昇させ、そして生じる溶液を２時間攪拌した。該混合物を周囲温度に温まらせ、そして別の２時間攪拌した。
【０１５４】
該反応混合物を濃縮し、そして残渣を４０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、４０ｍｌのＥｔＯＨおよび４０ｍｌのＴＨＦに溶解した。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９８／２）による精製が（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（無定形、１．０１ｇ、３１％）（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９８／２  Ｒｆ  ０．３２）を提供した。
（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨおよび３０ｍｌのイソプロパノールを合わせ、そして１００℃で３時間攪拌した。冷却した反応に酢酸エチルを添加し、そして生じる有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。混合物をＭｅＯＨに溶解しかつ１０ｇのＳＣＸ−２で濾過した（ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９８／２）によるその後の精製が表題化合物４５Ａ（固形物、３６６ｍｇ、５８％）を提供した。（［α］Ｄ２５−４８（ｃ１、トルエン）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．０−１０．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、１Ｈ）。化合物４５ＡをＥｔＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルからの再結晶が固形物（遊離塩基／フマル酸（２：１））、ｍｐ＞２２２℃（分解）を提供した。
（Ｓ）−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物４５Ｂ）は、化合物４５Ａについて記述された方法論を使用して（３６から）得た。（［α］Ｄ２５＋４４（ｃ１、トルエン）。化合物４５ＢをＥｔＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルからの再結晶が固形物（遊離塩基／フマル酸（１：１））、ｍｐ  １８９〜１９０℃を提供した。
【０１５５】
（Ｒ）−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４６Ａ）および（Ｓ）−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４６Ｂ）
記述された（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２）とおり製造した６−ブロモ−７−アザインドール（４．６５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、上述された方法論を使用して、１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに転化した。（固形物、ｍｐ  １２１〜１２４℃）。（７．５７ｇ、９５％）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２８−８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．５５）。
【０１５６】
１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、上述された方法論を使用して、（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに転化した（無定形、１．２４ｇ、４８％）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３  Ｒｆ  ０．２２）。
（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、３０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨおよび５０ｍｌのＭｅＯＨを合わせ、そして６０℃で３０分時間攪拌した。冷却した反応に酢酸エチルを添加し、そして生じる有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。該混合物をＭｅＯＨに溶解しかつ１０ｇのＳＣＸ−２で濾過した（ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３）によるその後の精製が、表題化合物４６Ａ（無定形、６３０ｍｇ、７６％）。（［α］Ｄ２５−５０（ｃ１、トルエ
ン）を提供し、これをその塩に転化した（遊離塩基／フマル酸（１：１））、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  Ｎ１−Ｈ不可視、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．０９−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物４６Ｂ）は、化合物４６Ａについて記述された方法論を使用して（３６から）得た。（［α］Ｄ２５＋５０（ｃ１、トルエン）。
【０１５７】
（Ｒ）−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４７Ａ）および（Ｓ）−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４７Ｂ）
化合物５５（１８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、７０ｇのＫ２ＣＯ３（５０６ｍｍｏｌ）および１５．４ｍｌ（１６１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルをＣＨ３ＣＮ（４００ｍｌ）中で合わせ、そして４０℃で４日間攪拌した。ＴＬＣは適度の転化を示した。追加の１５．４ｍｌのクロロギ酸エチルを添加し、そして攪拌を２日間継続した。混合物を冷却した。酢酸エチルを混合物に添加し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ（１：３））により精製し、そして（６−フルオロ−ピリジン−２イル）−カルバミン酸エチルエステル（５６）（無定形、１９．６８ｇ、６６．５％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｂｓ、１Ｈ）、６．６１−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１  Ｒｆ  ０．５）。
【０１５８】
２８．６ｍｌ（０．１８ｍｏｌ）のＴＭＥＤＡを、３００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した化合物５６（１３．４１ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を−７８℃に冷却した（Ｎ２下）。攪拌した反応混合物に７６ｍｌ（２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ）を添加し、そして該混合物を−７８℃で２時間攪拌した。Ｉ２（４８ｇ、０．１７ｍｏｌ）の添加後に該混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物をその後飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、そして周囲温度に温まらせた。酢酸エチルを該混合物に添加し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ（１／３）ないし１／１）により精製し、そして（６−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２イル）−カルバミン酸エチルエステル（５７）（無定形、１５．８６ｇ、７０％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｂｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１４（ｂｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１  Ｒｆ  ０．２７）。
【０１５９】
化合物５７（４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、３．３ｍｌ（２３．４ｍｍｏｌ）のＴＭＳＡ（エチニル−トリメチル−シラン）、２４６ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のＣｕ（Ｉ）ヨウ化物、４５４ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍｌ）の混合物を攪拌しかつ脱気した（Ｎ２）。生じる反応混合物を１００℃で１０時間攪拌し（閉鎖容器）、冷却しかつ酢酸エチルおよびＨ２Ｏ中に注いだ。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ（１／３））により精製して、（６−フルオロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２イル）−カルバミン酸エチルエステル（５８）（油状物、１．５ｇ、４２％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｂｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．３（ｓ、９Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１  Ｒｆ  ０．３９）。
【０１６０】
化合物５８（６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および８．２ｇ（４３ｍｍｏｌ）のＣｕ（Ｉ）ヨウ化物の混合物を１００ｍｌのＤＭＦに溶解しかつ０．５時間脱気した。反応混合物を１５０℃（予め加熱した油浴）で３０分間攪拌した。該混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈しかつ濾過した。残渣をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１））によるその後の精製が化合物５９を生じた（無定形、２．５８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、５７，９％）、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｂｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１  Ｒｆ  ０．４２）。
【０１６１】
化合物５９（２．５８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＭｅＯＨおよび２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。酢酸エチルを該混合物に添加し、そして有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して、６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６−フルオロ−７−アザインドール、化合物４４）を半固形物（１．６８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、９９％）として提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１）Ｒｆ  ０．３４）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．３９ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３７）。
【０１６２】
６−フルオロ−７−アザインドール（化合物４４、１．７２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、４５Ａ／Ｂの合成について記述されたとおり塩化ベンゼンスルホニルと反応させて、１−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物６０）、（固形物、３．０３ｇ、８６．６％）ｍｐ  １３０〜１３２℃を生じた。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１）Ｒｆ  ０．２９）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．７９ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７）。
【０１６３】
１−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、４５Ａ／Ｂについて記述されたところの方法論を使用して、（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（無定形、０．３１ｇ、３０％）に転化した。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３）Ｒｆ  ０．２８）。
（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、４５Ａ／Ｂについて記述された条件を使用して、（Ｒ）−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物４７Ａ、９０ｍｇ、５７％）に転化した。
【０１６４】
表題化合物４７Ａ（無定形）、（［α］Ｄ２５−３８（ｃ１、トルエン）はその（無定形）塩に転化した（遊離塩基／フマル酸（１：１））、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．２−１１．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０（ｂｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．１０−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）。 （ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３）Ｒｆ  ０．２２）。
（Ｓ）−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物４７Ｂ）は化合物４７Ａについて記述された方法論を使用して（３６から）得た。（［α］Ｄ２５＋３８（ｃ１、トルエン）。
【０１６５】
（Ｒ）−６−メトキシ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物４９）
（Ｒ）−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（４６Ａ、０．６７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、化合物９について記述された方法論を使用して、ピロリジン（Ｂｏｃ保護）アナログ４８（無定形、０．７２ｇ、全体で７９％）に転化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．４（ｂｓ、１Ｈ）、７．６６（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｂｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８−１．６３（ｍ、３Ｈ）。
【０１６６】
化合物４８（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦおよび２．５ｍｌのＭｅＯＨに溶解した（Ｎ２下）。この混合物に１．６ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）のＮａＯＭｅおよび０．２５ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のＣｕ（Ｉ）臭化物を添加し、そして該混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、そして有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液を洗浄し合致させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製して、４９のピロリジン（Ｂｏｃ保護）前駆体を油状物（０．３２ｇ、５６％）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．８）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１（ｂｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）として生じ、これを脱保護（前述されたところのＨＣｌ／ＥｔＯＨ）して、表題化合物（４９）をＨＣｌ塩（無定形、吸湿性）として生成した。収量０．１８０ｍｇ（８０％）、（［α］Ｄ２５−１２（ｃ１、ＭｅＯＨ）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．１７ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２）。化合物４９（ＨＣｌ塩のＳＣＸ−２での濾過後に得られる遊離塩基）を（前述される方法論を使用して）その塩に転化した（遊離塩基／フマル酸（１：１）、無定形）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０１６７】
（Ｒ）−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物５２Ａ）および（Ｓ）−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物５２Ｂ）
商業的に入手可能な５−ブロモ−７−アザインドール（５．１９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、４５Ａ／Ｂについて記述された方法論を使用して、１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに転化した。固形物、ｍｐ  １４１〜１４２℃。（６．９ｇ、７８％）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．９２ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７）。
【０１６８】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．５２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、４５Ａ／Ｂについて記述された方法論を使用して、（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに転化した（無定形、３．０２ｇ、およそ７０％の予期されるＣ２−位置異性体を含有する化合物の混合物）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３）Ｒｆ  ０．３）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．４４ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０、４２２）。
（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０２ｇ、およそ７．１ｍｍｏｌ）を含有する前述の混合物を、４５Ａ／Ｂについて記述された方法論を使用して表題化合物５２Ａに転化し（反復フラッシュクロマトグラフィー）、（無定形、０．５ｇ、およそ２５％）、これをその塩に転化した（遊離塩基／フマル酸（１：１））、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  Ｎ１−Ｈ不可視、８．１６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物５２Ｂ）は、化合物５２Ａについて記述された方法論を使用して（３６から）得た。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．２７ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０）。（［α］Ｄ２５＋３８（ｃ１、トルエン）。
【０１６９】
（Ｒ）−５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物５３Ａ）
５−メチル−７−アザインドール（４．１５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、４５Ａ／Ｂについて記述された方法論を使用して、１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに転化した（無定形、７．０７ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｂｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｂｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４３（ｍ、３Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．５２）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３）。１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．１５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）は、４５Ａ／Ｂについて記述された方法論を使用して、（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに転化した（無定形、７．０４ｇ、６１％）。
ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．４１ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６）。
（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、３．５ｇのＫＯＨおよびｌｍｌのヒドラジン一水和物を２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エタノール（２５ｍｌ）中で合わせ、そして１００℃で１時間攪拌した。冷却した反応にＭｅＯＨを添加し、そして反応混合物を６０ｇのＳＣＸ−２で濾過した（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９０／２）によるその後の精製が、表題化合物５３Ａ（無定形、０．４６ｇ、５０％）。（［α］Ｄ２５−１０（ｃ１、ジオキサン）を提供し、これをＭｅＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮して、表題化合物５３Ａ（無定形）（遊離塩基／フマル酸（１：１））を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、１Ｈ）。
【０１７０】
２−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物６６）。
８．８３ｇ（９１ｍｍｏｌ）のメトキシメチルアミン。（ＨＣｌ塩）を２００ｍｌの無水ベンゼン中で攪拌した（０℃、Ｎ２下）。４６．２ｍｌのトリメチルアルミニウム／トルエン（２．５Ｍ）を添加し、そして該混合物を０℃で２．５時間攪拌した。１００ｍｌのベンゼンに溶解した化合物６２（６．７３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物にその後飽和ＮａＨＣＯ３（０℃）および酢酸エチルを添加した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／酢酸エチル（１／９））により精製して、１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（化合物６３、６．７６ｇ、８８．７％）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１８（２×ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
化合物１７（７．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下−１０℃で１３．６ｍｌのＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍ）を一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−１０℃〜０℃で３０分間攪拌した。その後温度を−７０℃に低下させた。この温度で、２５ｍｌのＴＨＦ中の６３（６．７２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した（１０分）。６３の添加後に温度を−３０℃に上昇させ（０．５時間）、そして生じる溶液を−３０℃で１時間攪拌した。その後、該混合物を−３０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチしかつ周囲温度に温まらせた。酢酸エチルを添加しそして有機層を５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル、次いで酢酸エチル）による精製が化合物６４を提供した（無定形、５．３８ｇ、４４．６％）ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．２７ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２）。
【０１７２】
化合物６４（１．０５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、２ｇのＫＯＨおよび３．５６ｍｌのヒドラジン一水和物を２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エタノール（２０ｍｌ）中で合わせ、そして１００℃（Ｎ２下）で３０分、その後次いで２００℃で４５分攪拌した。冷却した反応に酢酸エチルを添加し、そして生じる有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。該混合物をＭｅＯＨに溶解しかつ８０ｇのＳＣＸ−２で濾過した（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によるその後の精製が化合物６５（無定形、０．６ｇ、８３％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．６５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ  ｇｅｍ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．４６ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２）。化合物６５（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、０．３ｇのギ酸アンモニウム（４．７ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で合わせ、そして還流に１時間加温した。該混合物を冷却し、濃縮しかつＭｅＯＨに溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２でのその後の濾過（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）が表題化合物：２−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物６６、０．３４ｇ、９４％）を生じ、これをＭｅＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮して、表題化合物６６（無定形）（遊離塩基／フマル酸（１：１））を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｂｓ、１Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３）Ｒｆ  ０．０８）。
【０１７３】
２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物６８）。
化合物６６（０．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、化合物９について記述された方法論を使用して化合物６７に転化した。収量０．３６２ｇ（８０．７％）。（ＴＬＣ  エーテル
Ｒｆ  ０．１１）、これを、化合物２８について記述された方法論を使用して表題化合物（６８）を生成するのにそれ自体使用した。（収量０．１７ｇ、６５％）、ｍｐ  ９６〜９７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  Ｎ１−Ｈ不可視、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｂｓ、１Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、１Ｈ）。（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３）Ｒｆ  ０．２）。
【０１７４】
２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物７８）。
化合物１７（６．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下−１０℃で１２．５ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍ）を一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−１０℃〜０℃で３０分間攪拌し、そしてその後−７０℃に低下させた。
【０１７５】
無水ＣｅＣｌ３（６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水ＴＨＦに添加し、そして生じる混合物を３０℃（Ｎ２下）で０．５時間攪拌した。この混合物を、温度を−７０℃に保ちつつ１７の２−リチオ誘導体に添加した。温度を−１０℃に上昇させかつ１０分間攪拌した。その後温度を−５０℃に低下させた。５０ｍｌのＴＨＦに溶解した化合物７１（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして生じる混合物を−３０℃で２時間攪拌した。該混合物を周囲温度に温まらせそして別の２時間攪拌した。該混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルを添加し、そして有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液を洗浄し合致させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ勾配  １：１ないし純粋なジエチルエーテル）により精製して、化合物７２：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、（無定形、６．０ｇ、５８％）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．９０および４．８５（２×ｂｓ、１Ｈ）、４．２４−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４）。
【０１７６】
化合物７２（８．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、１２ｇのＫＯＨおよび２０ｍｌのヒドラ
ジン一水和物を２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エタノール（１５０ｍｌ）中で合わせ、そして１００℃（Ｎ２下）で３０分攪拌した。冷却した反応に酢酸エチルを添加し、そして生じる有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで数回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル、次いで酢酸エチル）によるその後の精製が化合物７４（油状物、４．９７ｇ、８４％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｂｓ、１Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．４３および１．４１（２×ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．４８ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４）。
【０１７７】
化合物７４（４．９２ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）、１００ｍｌのＨ２Ｏおよび１００ｍｌの３８％ＨＣｌ溶液を合わせ、そして還流に１２時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮しかつＭｅＯＨで希釈した。５０ｇのＳＣＸ−２での濾過（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９９／１））が化合物７６（油状物、１．７５ｇ、５８％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６５０（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６）。
【０１７８】
化合物７６（１．８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１８０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中で合わせた。混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。該混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、そして５０ｇのＳＣＸ−２で濾過し（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９８／２））して、表題化合物：２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物７８）。（無定形、１．０９ｇ、５９％）を提供した。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：０．７５ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８）。
【０１７９】
鏡像純粋異性体の分離はキラルなカラムを使用して達成した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μｍ、２５０×４．６、２０％ＭｅＯＨ、２０％ＥｔＯＨ、６０％ヘプタン、２ｍｌ／ｍｉｎ、δ＝２２０ｎｍ、Ｒｔ：６．０ｍｉｎ（７８Ａ）、（［α］Ｄ２５−１０（ｃ１、ＭｅＯＨ）およびＲｔ：７．９ｍｉｎ（７８Ｂ）、（［α］Ｄ２５＋１２（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【０１８０】
双方の異性体をＭｅＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮して表題化合物の塩を提供した。ｍｐ  １３０〜１３３℃。（遊離塩基／フマル酸（１：１．５））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４（ｓ、３Ｈ）、６．２７（ｂｓ、１Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、１Ｈ）。
【０１８１】
２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（化合物７９）。
化合物６９（商業的に入手可能）を、４５Ａ／Ｂについて記述された、若しくはＥｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２００４）に記述されたとおり塩化ベンゼンスルホニルと反応させた。収率８０〜９０％。化合物は７０であったを油状物として得、これは静置に際して結晶した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｂｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８２】
化合物７０（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、前述の化合物７２の合成について記述された方法論を使用して化合物７１と反応させて、化合物７３を生成した。
【０１８３】
化合物７３：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル）、（無定形、１．２３ｇ、２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５２−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｂｓ、１Ｈ）、４．５８および４．５３（２×ｂｓ、１Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．５０（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１８４】
化合物７５：３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、前述の化合物７４の合成について記述された方法論を使用して、化合物７３（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から得た。
【０１８５】
化合物７５、（無定形、０．４２ｇ、５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は回転異性体を示した（重要なものを記述する）：δ９．０２  ｅｎ  ９．０（２×ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｂｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１および６．３３（２×ｂｓ、１Ｈ）。
【０１８６】
化合物７７：２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２］ピリジンは、前述の化合物７６の合成について記述された方法論を使用して、化合物７５、（０．４２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から得た。
【０１８７】
化合物７７、（無定形、０．２ｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０１８８】
表題化合物：２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（化合物７９）は、前述の化合物７８の合成について記述された方法論を使用して、化合物７７（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から得た。
【０１８９】
化合物７９、（無定形、０．１６ｇ、８３％）をＭｅＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮して、表題化合物の塩を提供した。（無定形、遊離塩基／フマル酸（１：１．５））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｂｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、３Ｈ）、６．４８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、１Ｈ）。
【０１９０】
（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（化
合物８１Ａ）および（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（化合物８１Ｂ）。
化合物７０（１．４２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のリチオ化（ＬＤＡ）および３５とのその後の反応を、化合物３９Ａの合成（第一段階）について記述された方法論を使用して行った。化合物８０Ａ：（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（１．３２ｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０１９１】
４０ｍｌのＭｅＯＨ中の２４７ｍｇのＫＯｔ−Ｂｕ（１．１等量）の溶液を調製し、そしてＮ２下３０ｍｉｎ間攪拌した。化合物８０Ａ（６８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を５０℃で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮しかつＭｅＯＨに再溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２での濾過（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３））が表題化合物：（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（化合物８１Ａ）。（［α］Ｄ２５−７４（ｃ１、トルエン）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｂｓ、１Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（化合物８１Ｂ）は、スルファミン酸塩３６を使用することにより、化合物８１Ａについて記述された方法論を使用して得た。（［α］Ｄ２５＋７４（ｃ１、トルエン）。
【０１９２】
（Ｒ）−５−メトキシ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（化合物８５）
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の９．５ｍｌ（５９ｍｍｏｌ）のＴＭＥＤＡの溶液に、Ｎ２下−７０℃で１０．５ｍｌのｔ−ブチル−リチウム（ペンタン中１．５Ｍ）を一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−７０℃で１５分間攪拌した。この温度で２５ｍｌのＴＨＦ中の８３（３．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した（１０分）。該混合物を−７０℃で６０分間攪拌した。この温度で、３０ｍｌの無水ＴＨＦ中の３５（２．３３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該混合物を−７０℃で３０分間攪拌しかつその後−２０℃に上昇させた。該混合物を周囲温度に温まらせ、そして別の２０時間攪拌した。
【０１９３】
該反応混合物を濃縮し、そして残渣を１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび１００ｍｌのＴＨＦに溶解した。該混合物を７０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３））による精製は化合物８４（固形物、２．８３ｇ、５３％）を提供した。ｍｐ  １０１〜１０３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、１Ｈ）。
【０１９４】
化合物８４は３９Ａの合成に使用した方法論を使用して表題化合物（８５）に転化した。表題化合物：（Ｒ）−５−メトキシ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンをシロップ（１．１８ｇ、６８％）、［α］Ｄ２５−４２（ｃ１、ＣＨＣｌ３）として得、これをＭｅＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮して、表題化合物９５（無定形）（遊離塩基／フマル酸（１：１））を提供した。ｍｐ  １８０〜１８２℃。
【０１９５】
（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（化合物８８）
４．６ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）のＮＢＳを４０ｍｌのＤＭＦ（０℃）中の３．０５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の４−アザインドールに添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを添加し、そして該混合物をＳＣＸ−２で濾過し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでＭｅＯＨ）して、３−ブロモ−１Ｈ−［３，２−ｂ］ピリジン（８６）を固形物として提供した。ｍｐ  ２４１℃（４．５２ｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ  Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９６】
化合物８６（２．２８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）の溶液に、４．６ｍｌのｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２下−７８℃で一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この温度で、１０ｍｌのＴＨＦ中のＴＩＰＳ−Ｃｌ（２．７３ｍｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後に生じる溶液を−７８℃で１時間攪拌した。その後混合物を周囲温度に温まらせた。反応混合物を濃縮し、そして生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ（１／１））による精製が３−ブロモ−１−トリ−ｔｅｒｔ−ブチシラニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８７）を固形物として提供した。ｍｐ  ７９〜８０℃（３．５２ｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．１５および１．１３（２×ｓ、１８Ｈ）。
【０１９７】
化合物８７（３．４２ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に３．９ｍｌのｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を一滴ずつ（Ｎ２下−７８℃）添加した。添加後に生じる溶液を−７８℃で６０分間攪拌した。この温度で、１０ｍｌのＴＨＦ中の３５（１．５８ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した（５分）。３５の添加後に温度を−２０℃に上昇させ、そして生じる溶液を２時間攪拌した。該混合物を周囲温度に温まらせ、そして別の２時間攪拌した。
【０１９８】
該反応混合物を濃縮し、そして残渣を４０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、４０ｍｌのＥｔＯＨおよび４０ｍｌのＴＨＦに溶解した。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）を添加し、そして該混合物を２５ｇのＳｉＯ２上で濃縮した。その後のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９８／２）が表題化合物：（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。（化合物８８）、（無定形、０．３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９．３％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１（ｂｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ；０．６４ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２）．［α］Ｄ２５−１０（ｃ１、ジオキサン）。
【０１９９】
（Ｒ）−６−ピロリジン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。（化合物９５）
商業的に入手可能な６−クロロ−７−デアザプリン（１．５８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、３．２５ｇのギ酸アンモニウム（５１．６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で合わせ、そして還流に２時間加温した。該混合物を冷却し、濾過し、濃縮しかつＭｅＯＨに再溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２での濾過（ＭｅＯＨ、次いで１  Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）、次いでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９／１））は、化合物９０（１．２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、９７％）の無定形物質を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．１（ｂｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．６２（ｍ、１Ｈ）。
【０２００】
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）をＮ２下１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。０℃で鉱物油中０．５１ｇのＮａＨの６０％分散系を添加した。該混合物を周囲温度で攪拌し、そして１５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した２．９３ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）の（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シランを添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。酢酸エチルを該混合物に添加し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製して、７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物９１）、（無定形、０．８４ｇ、３５％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｂｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｂｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、０．１（ｓ、９Ｈ）。
【０２０１】
窒素下に０．６２ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）の２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを２０ｍｌの無水ＴＨＦ（−７８℃）に添加した。１．３ｍｌのｎ−Ｂｕｌｉ（２．５Ｍ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。１０ｍｌのＴＨＦに溶解した化合物９１（０．８３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を３０分間攪拌した。５ｍｌのＴＨＦに溶解した化合物３５（５５７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３５の添加後に温度を−３０℃に上昇させ、そして生じる溶液を２時間攪拌した。該混合物を周囲温度に温まらせ、そして別の２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）、次いで２５ｇのＳｉＯ２を反応混合物に添加し、そして該混合物をその後真空中で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）（９０／１０／１）により精製して、化合物９３（０．４ｇ、４４．９％）を生じた。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．３８ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３）。
【０２０２】
化合物９３（０．６３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１１．４ｍｌのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）および２５ｍｌのＴＨＦを合わせ、そして該混合物を還流に加熱した（３６時間）。
【０２０３】
該混合物を冷却し、２５ｇのＳｉＯ２を添加しそしてその後真空中で濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）（９０
／１０／０．５）により精製して化合物９４（０．３５ｇ、８１％）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｓ、１Ｈ）、６．２（ｂｓ、１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６（ｍ、２Ｈ）。
【０２０４】
化合物９４（０．３５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび１０ｍｌのＥｔＯＨを合わせそして還流に１８時間加熱した。該反応混合物を冷却しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３））による精製が表題化合物：（Ｒ）−６−ピロリジン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。（９５）、（無定形、７０ｍｇ、２７．９％）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ：０．６８ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３）を提供し、これをＭｅＯＨ中１等量のフマル酸と反応させかつ濃縮して、表題化合物９５（無定形）（遊離塩基／フマル酸（１：２））を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．８−１１．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、４Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ））、１．９０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、１Ｈ）。
【０２０５】
その合成が上述されている本発明の化合物の構造を下表に示す。
【０２０６】
【表１】
2009542596.tif 000019
【０２０７】
【表２】
2009542596.tif 000020
【０２０８】
【表３】
2009542596.tif 000021
【０２０９】
【表４】
2009542596.tif 000022
【０２１０】
該化合物の名称を下表に列挙する。
【０２１１】
【表５】
2009542596.tif 000023
【０２１２】
【表６】
2009542596.tif 000024
【実施例４】
【０２１３】
ＥＰ第１  １７８  ０４５号に開示される化合物の合成
【０２１４】
（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物９６）および（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物９７）。
２．２等量のｎ−Ｂｕｌｉでの３−ブロモ−７−アザインドールのメタル化（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８４）はジリチオ誘導体を生じ、これはスルファミン酸塩３５をトラップされた（Ｎ２下−３０℃）。３９Ａについて記述された方法論を使用する作業は、表題化合物９６：（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６％）。ＬＣＭＳ；Ｒｔ；０．９１ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２）。［α］Ｄ２５−８（ｃ１、ＭｅＯＨ）を提供し、これをその塩に転化した（遊離塩基／フマル酸（１：１））、（無定形）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１１．５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化
合物９７）は、化合物９６について記述された方法論を使用して（３６から）得た。（［α］Ｄ２５＋８（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【０２１５】
（Ｒ）−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物９８）および（Ｓ）−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。（化合物９９）。
化合物９６および９７は、第ＥＰ  １  １７８  ０４５号に記述されるとおり表題化合物９８および９９に転化した。化合物９８：ＬＣＭＳ；Ｒｔ；０．９４ｍｉｎ、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６）。［α］Ｄ２５＋６８（ｃ１、ジオキサン）。化合物９９：［α］Ｄ２５−６８（ｃ１、ジオキサン）。
【０２１６】
上述された４種の化合物の構造を下表に列挙する。
【０２１７】
【表７】
2009542596.tif 000025
Ｅｘ．１１（ｒａｃ）：ＥＰ第１  １７８  ０４５号明細書中の実施例番号１１を示す（ラセミ化合物として開示される）。
【実施例５】
【０２１８】
薬理学的方法
【０２１９】
ラットニコチン性コリン作動性受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性
ラット脳受容体中のニコチン受容体に対する該化合物の親和性を、既知のアッセイ（Ｐａｂｒｅｚａ、１９９１）を使用してＣＥＲＥＰ（Ｃｅｌｌｅ  ｌＥｖｅｓｃａｕｌｔ、仏国）により測定した。
【０２２０】
ヒトニコチン性コリン作動性受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性
ＳＫ−Ｎ−Ｆ１神経芽細胞腫細胞にクローン化したヒトニコチン受容体に対する該化合物の親和性を、既知のアッセイ（Ｐｅｒｒｙ、１９９５）を使用してＮｏｖａｓｃｒｅｅｎ（米国メリーランド州ハノーヴァー）により測定した。
【０２２１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ［３Ｈ］−ドパミン遊離
ドパミン遊離は、記述された（Ｓｔｏｏｆ、１９８０）とおりラット線条体切片を使用
して測定した。雄性ラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｈｓｄ／Ｃｐｂ：ＷＵ；１７５〜２００ｇ）を断頭しそして脳から線条体を迅速に取り出した。切片（０．３×０．３×２．００ｍｍ）はＭｃＩｌｗａｉｎチョッパーを使用することにより調製した。６ラットの線条体切片をプールし、そして０．３７ＭＢｑの［３Ｈ］−ＤＡを含有する５ｍｌのクレブス−リンゲル重炭酸媒体中１５ｍｉｎ間インキュベートした。標識後に切片を表面灌流装置の２４チャンバーのそれぞれに移し（チャンバーあたり１０ｍｇ組織；０．２０ｍｌ容量）そしてその後媒体で表面灌流した（０．２０ｍｌ／ｍｉｎ）。全部の表面灌流実験は、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で飽和させた、ｐＨ７．４に緩衝した以下の組成すなわち１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．４ｍＭ  ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３および１０ｍＭグルコースのクレブス重炭酸緩衝液中で実施した。４５ｍｉｎの前表面灌流期間後に１３個の１０ｍｉｎ画分を収集した（ｔ＝０で開始する）。カルシウム依存性の神経伝達物質遊離は、Ｋ＋濃度を１０ｍＭに上昇させた（ＮａＣｌ濃度は浸透圧モル濃度を維持するように相応して低下させた）媒体に切片を曝露することにより、ｔ＝１０（Ｓ１）、ｔ＝５０（Ｓ２）およびｔ＝９０ｍｉｎ（Ｓ３）での５分間の表面灌流の間に誘導した。
【０２２２】
試験化合物若しくはエピバチジン（ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ）を、Ｋ＋パルスと一緒にｔ＝５０（１０−８Ｍ）およびｔ＝９０ｍｉｎ（１０−６Ｍ）に５分間媒体に添加した。同時に、試験化合物の応答を、非特異的ニコチン受容体アンタゴニストメカミラミン（１０−５Ｍ）若しくは特異的α４β２  ｎ−アセチルコリン受容体アンタゴニストＤＨＢＥ（１０−６Ｍ）の存在下で測定した。実験の終了時に、残存する放射活性を０．１Ｍ  ＨＣｌで組織から抽出した。
【０２２３】
表面灌流画分および組織抽出液中の放射活性を液体シンチレーション計数により測定した。各収集期間の間の放射活性の流出を、それぞれの収集時間の開始時の切片中の放射活性の量のパーセントとして表した。誘導された［３Ｈ］−ドパミン遊離を計算するため、放射活性の自発的流出を、刺激および次の１５分の間の放射活性の総オーバーフローから差し引いた。
【０２２４】
放射活性の自発的遊離は、刺激開始前１０分間隔から開始後２０〜３０分間隔までの直線的減少を仮定して計算した。Ｓ２／Ｓ１およびＳ３／Ｓ１の比を刺激された遊離の指標として使用した。試験化合物の効果を対照群のパーセントとして計算した。メカミラミン若しくはＤＨＢＥ感受性遊離は、試験化合物に応答しての惹起された［３Ｈ］−ドパミン遊離の阻害パーセントとして表した。各アッセイ内で、各試験化合物は２〜３チャンバーを使用して複製し、複製物を平均した。
【０２２５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ［３Ｈ］−ドパミン取り込み
雄性ラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｈｓｄ／Ｃｐｂ：ＷＵ；１７５〜２００ｇ）を断頭し；線条体を迅速に取り出し、そして粗シナプトソーム画分（Ｐ２）を均質化および遠心分離により調製した。シナプトソームを、試験化合物の非存在下若しくは存在下に、モノアミンオキシダーゼ阻害剤パージリン（７ｘ１０−６Ｍ）（Ｃｏｙｌｅ、１９６９）を含有する媒体中３７℃で１５分間プレインキュベートした。その後［３Ｈ］−ドパミン（最終濃度２×１０−７Ｍ）を添加し、そしてインキュベーションを１０ｍｉｎ間継続した。［３Ｈ］−ドパミン取り込みを濾過により停止し、そしてシナプトソームをリン酸緩衝生理的食塩水で４回洗浄した。シナプトソーム中の［３Ｈ］−ドパミンの量をＢｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーション計数により測定した。化合物は１０−９ないし１０−５Ｍの濃度範囲で試験した。［３Ｈ］−ドパミンの取り込みに対する阻害効果はｐＩＣ５０値（薬物が５０％取り込み阻害を引き起こした濃度の負の対数）を使用して表した。ＤＡ取り込みの阻害は２検体で実施した。
【実施例６】
【０２２６】
薬理学的試験結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学的試験結果を上に示されるプロトコルに従って得たを下の表に示す。
【０２２７】
【表８】
2009542596.tif 000026
【０２２８】
【表９】
2009542596.tif 000027
【０２２９】
上の表に示されるデータから、本発明の化合物、すなわち一般式（Ｉ）の化合物が、ニコチン性アセチルコリン受容体に対する高親和性（ニコチン若しくはシトシンのものと比較可能な親和性）を、標準的ドパミン再取り込み阻害剤ノミフェンシンおよびブプロピオンに匹敵するドパミン再取り込みの阻害剤としての活性と組合せていることが明らかである。これは、構造的に最も近い化合物すなわちＥＰ第１  １７８  ０４５号に開示されるもの（それらはドパミン再取り込み阻害剤として不活性である）と対照的である。
【０２３０】
鏡像異性体対を比較する場合（構造データを含む表と組合せの上の表）、（Ｒ）−鏡像異性体が（Ｓ）−鏡像異性体より強力であることが明らかである。
【実施例７】
【０２３１】
製薬学的製剤
臨床使用のため、式（Ｉ）の化合物は、本発明の重要かつ新規の態様である製薬学的組成物に処方される。それらは本明細書に開示される化合物、より具体的には特定の化合物を含有するからである。使用しうる製薬学的組成物の型は、限定されるものでないが、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル剤（マイクロカプセル剤を包含する）、溶液、非経口溶液、軟膏剤（クリーム剤およびゲル剤）、坐剤、懸濁剤、ならびに本明細書に開示される若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかな他の型を挙げることができる。該組成物は、経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、頬側、直腸、非経口若しくは他の投与方法に使用される。該製薬学的製剤は、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤および／若しくは担体と混合状態の式（Ｉ）の最低１種の化合物を含有する。有効成分の総量は、適しては、製剤の約０．１％（ｗ／ｗ）から約９５％（ｗ／ｗ）まで、適しては０．５％から５０％（ｗ／ｗ）まで、および好ましくは１％から２５％（ｗ／ｗ）までの範囲にある。
【０２３２】
本発明の化合物は、液体若しくは固体のような補助物質、製薬学的に通例の液体若しくは固体の増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）および増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、溶媒、乳化剤、滑沢剤、着香料、着色剤ならびに／若しくは緩衝物質のような粉末成分を使用する通常の方法によって、投与に適する形態にもたらし得る。頻繁に使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖若しくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイ若しくはゴマ油のような動物および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに例えば滅菌水および一価若しくはグリセロールのような多価アルコールのような溶媒、ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコール蝋
のような崩壊剤および滑沢剤を含み包含する。混合物は次いで顆粒に加工されるか又は錠剤に圧縮されることができる。
【０２３３】
有効成分は、製剤を形成するために混合される前に他の不活性成分と別個に前混合してよい。有効成分はまた、製剤を形成するために他の不活性成分と混合される前に相互と混合してもよい。
【０２３４】
軟ゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物油、脂肪、若しくは軟ゼラチンカプセル剤のための他の適するベヒクルの混合物を含有するカプセルを用いて製造しうる。硬ゼラチンカプセル剤は有効成分の顆粒を含有しうる。硬ゼラチンカプセル剤はまた、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体若しくはゼラチンのような固体の粉末成分と一緒にも有効成分を含有しうる。直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された有効成分を含有する坐剤の形態で；（ｉｉ）植物油、パラフィン油、若しくはゼラチン直腸カプセル剤の他の適するベヒクルとの混合物中に有効成分を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で；（ｉｉｉ）既製品の微小浣腸（ｍｉｃｒｏ  ｅｎｅｍａ）の形態で；または（ｉｖ）投与直前に適する溶媒中で再構成されるべき乾燥微小浣腸製剤の形態で製造しうる。
【０２３５】
液体製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、濃縮滴剤若しくは懸濁剤、例えば、有効成分、ならびに例えば糖若しくは糖アルコール、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物よりなる残部を含有する溶液若しくは懸濁剤の形態で製造しうる。所望の場合は、こうした液体製剤は着色剤、着香料、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロース、若しくは他の増粘剤を含有しうる。液体製剤は、使用前に適する溶媒で再構成される乾燥粉末の形態でもまた製造しうる。非経口投与のための溶液は、製薬学的に許容できる溶媒中の本発明の製剤の溶液として製造しうる。これらの溶液は、安定化成分、保存剤および／若しくは緩衝成分もまた含有しうる。非経口投与のための溶液は、使用前に適する溶媒で再構成される乾燥製剤としてもまた製造しうる。
【０２３６】
医学的治療での使用のための、本発明の製薬学的組成物の成分の１種若しくはそれ以上で満たした１個若しくはそれ以上の容器を含んでなる、製剤および「部分のキット」もまた本発明により提供される。こうした容器（１個若しくは複数）は、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用若しくは販売を規制する政府当局により規定される形態の通知のような多様な資料を伴うことができ、その通知は、ヒト若しくは獣医学の投与のための製造、使用若しくは販売の当局による承認を反映する。ドパミン受容体の活性化および／若しくはドパミン取り込みの阻害が必要であるか若しくは望ましい状態の処置における使用のための医薬品の製造における本発明の製剤の使用、ならびに、医学的処置の、またはドパミン受容体の活性化および／若しくはドパミン取り込みの阻害が必要であるか若しくは望ましい状態に苦しめられているか若しくはそれらに感受性の患者への式（Ｉ）の最低１種の化合物の治療上有効な総量の投与を含んでなる方法。
【０２３７】
参考文献
Ｂａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：７７（１９９８）
Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１，３４９−５７，２００２
Ｂｉｃｋｅｌ，Ｍ．Ｈ．，“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５-３５５，１９６９．
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ
，１２，３０７−３１０，２００２
Ｂｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５：１２１−１４１，１９９５．
Ｂｒｅｉｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”．Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０，３−１６，２００５．
Ｂｒｉｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７，１５３，１９９７．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５．
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５，１８２３−１８２８，１９８７
Ｃｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｂｙ
ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ；ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｒｅａｓ，ＪＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５，４７１−５０６，２００１Ｄａｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：３９０，１９９９
ＤｅＶｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  １−［２−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］−ａｎｄ  １−［２−［ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｏ−ｘｙ］ｅｔｈｙｌ］−４−（３−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ（ＧＢＲ  １２９３５  ａｎｄ
１２９０９）ａｓ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，７０５−７１６，１９９７．
Ｄｕｔｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｔｏｍ  ｉｎ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ＧＢＲ  １２９０９：Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ”，ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．，３，２０９−２２２，１９９３．
Ｅｔｔｍａｙｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４．
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９，２００４，５１５−５２６  
Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９．
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，７６，２３５６−２３６６，１９９３Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５０，１０６５−１０８０，１９９９
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５０，１１４５−１１５０，２０００
Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｐａｇｅｓ  ７３３−７９６  ｉｎ：Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ（ｅｄｉｔｏｒ）：“Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００５．
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２１，４２１，１９８４
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，３９７２−３９８３
Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，（ｅｄｉｔｏｒ），ｐａｇｅ  ２１５  ｉｎ：“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，１９９
４，ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５．
Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １，４２３−４３１，２００２
Ｏｎａｉｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５４（３）：１９３，１９９４．
Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３９９−４１，２００２．
Ｐａｂｒｅｚａ  ｅｔ  ａｌ．：“［３Ｈ］−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ
ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ”，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９，９−１２，１９９１．
Ｐｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｋｅｌｌａｒ：“［３Ｈ］−Ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ  ｌａｂｅｌｓ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ：ａｎ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｔｕｄｙ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７５，１０３０−１０３４，１９９５．
Ｐｕｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０，８１１−８１５，１９９４．
Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６２４：２９５，１９９３．Ｓｔｅｌｌａ，Ｊ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４．
Ｓｔｏｏｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６：２７６−２８，１９８０
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７，６６１−６６３，１９９２
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１５，２５０３−２５０６，２００５１
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０，３５８１−３５８８，２００５２
Ｔｅｎｇ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｏｂｅｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｅｖｏｋｅ［３Ｈ］−ｏｖｅｒｆｌｏｗ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｓｌｉｃｅｓ  ｐｒｅｌｏａｄｅｄ  ｗｉｔｈ［３Ｈ］ｄｏｐａｍｉｎｅ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ  ａｎｄ  ｖｅｓｉｃｕｌａｒ［３Ｈ］ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，８０：１４３２−１４４４，１９９７．
Ｔｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，“Ｌｏｂｅｌｉｎｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｓ［３Ｈ］ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅｓ３Ｈ］ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｓｒｉａｔａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７１，２５８−２６５，１９９８．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，３６３７−３６４８，１９９７
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，４８９−４９３，２００２
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１，８８５−８９４，１９９０．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９０９−１９１２，１９６９
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８，７５１１−７５１４，１９９７
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，３６７３−３６７６，１９９９
Ｔｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．１７，２６５，１９９２．
【０２３８】
引用される特許および特許出願
ＥＰ  ０  ８７０  ７６８、ＥＰ  １  １７８  ０４５
ＵＳ  ２００２／００６１８９２、ＵＳ  ２００３／０１００５４７、ＵＳ  ２００４／０２６６８２４
ＷＯ  ２００３／０５３９７０、ＷＯ  ２００４／０７８７５７
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月29日(2008.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009542596.tif 000033
の化合物、
あるいは、前述のいずれかの互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または薬理学的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物であって、ここで：
−Ｘ、ＹおよびＺは、該環が最低１個のＮ原子（および２個を超えない）を含有するという理解を伴い、独立にＮ若しくはＣを表し、
−ｍおよびｎは独立に０若しくは１のいずれかであるが、但し、ＹおよびＺが炭素を表しかつＸが窒素を表す場合に、ｍが０であり、
−Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキニル、ＮＨ（Ｃ１−３）−アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）−アルキニル、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ１−３）アルキルオキシを表すが、
但し、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５およびＲ６がＨであり、ｍおよびｎが０であり、ならびにＲ２がＨである場合、Ｒ３はヨード若しくは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルでなく；
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＢｒであり、Ｒ６がＨであり、ｍおよびｎが０であり、ならびにＲ３がＨである場合、Ｒ２はヨード若しくはＨでなく；
但し、ＸおよびＺがＣであり、ＹがＮであり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がＨであり、ｍおよびｎが０である場合、Ｒ３は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルでなく；
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、Ｒ６はクロロ若しくはフルオロでない、
上記化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2009542596.tif 000034
の化合物、
あるいは、前述のいずれかの互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または薬理学的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物であって、ここで：
−Ｘ、ＹおよびＺは、該環が最低１個のＮ原子（および２個を超えない）を含有するという理解を伴い、独立にＮ若しくはＣを表し、
−ｍおよびｎは独立に０若しくは１のいずれかであるが、但し、ＹおよびＺが炭素を表しかつＸが窒素を表す場合に、ｍが０であり、
−Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキニル、ＮＨ（Ｃ１−３）−アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）−アルキニル、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ１−３）アルキルオキシを表すが、
但し、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５およびＲ６がＨであり、ｍおよびｎが０であり、ならびにＲ２がＨである場合、Ｒ３はヨード若しくは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルでなく；
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＢｒであり、Ｒ６がＨであり、ｍおよびｎが０であり、ならびにＲ３がＨである場合、Ｒ２はヨード若しくはＨでなく；
但し、ＸおよびＺがＣであり、ＹがＮであり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がＨであり、ｍおよびｎが０である場合、Ｒ３は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルでなく
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
およびＲ５がＨである場合、Ｒ６はクロロ若しくはフルオロでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がＨである場合、Ｒ２はブロモ、クロロ若しくはフルオロでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、Ｒ３はエチル若しくはモルホリン−１−イルでなく、但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、Ｒ３はブロモでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、Ｒ４はクロロでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、Ｒ２は水素若しくはピリジン−１−イルでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨであり、Ｒ３がブロモである場合、Ｒ２はピリジン−１−イル、２−メチルピリジニル−１−イル、２−エチル−ピリジニル−１−イル若しくはモルホリン−１−イルでない、
上記化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ存在し、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル若しくはアルキル（Ｃ１−３）オキシを表し、ならびに、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１で示されるところの意味を有するが、
但し、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５およびＲ６がＨであり、ｍおよびｎが０であり、ならびにＲ２がＨである場合、Ｒ３は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルでなく；
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＢｒであり、Ｒ６がＨであり、ｍおよびｎが０であり、ならびにＲ３がＨである場合、Ｒ２はＨでなく；但し、ＸおよびＺがＣであり、ＹがＮであり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がＨであり、ｍおよびｎが０である場合、Ｒ３は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルでなく；
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、Ｒ６はクロロ若しくはフルオロでない、
一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、またはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ存在し、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル若しくはアルキル（Ｃ１−３）オキシを表し、ならびに、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１で示されるところの意味を有するが、
但し、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５およびＲ６がＨであり、ｍおよびｎが０であり、ならびにＲ２がＨである場合、Ｒ３は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルでなく；
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＢｒであり、Ｒ６がＨであり、ｍおよびｎが０であり、ならびにＲ３がＨである場合、Ｒ２はＨでなく；但し、ＸおよびＺがＣであり、ＹがＮであり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がＨであり、ｍおよびｎが０である場合、Ｒ３は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルでなく
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、Ｒ６はクロロ若しくはフルオロでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、Ｒ３はエチル若しくはモルホリン−１−イルでなく、但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、Ｒ３はブロモでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍおよびｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、Ｒ４はクロロでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、Ｒ２は水素若しくはピリジン−１−イルでなく、
但し、ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨであり、Ｒ３がブロモである場合、Ｒ２はピリジン−１−イル、２−メチルピリジニル−１−イル、２−エチル−ピリジニル−１−イル若しくはモルホリン−１−イルでない、
一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
（Ｓ）−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
４−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｒ）−６−クロロ−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６−クロロ−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−３−オール
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−オール
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン
２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−６−ピロリジン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（Ｒ）−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−６−メトキシ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−５−メトキシ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−フルオロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−クロロ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−６−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ｒ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２若しくはＲ３が、独立に、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基を表し、その基が未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ならびに、その環が、アザインドール核に直接（ｍおよびｎが０である場合）またはメチレン架橋を介して（ｍ若しくはｎが１である場合）のいずれかで連結されている非対称炭素原子を含有し、ならびに、全部の他の記号が請求項１におけるような意味を有する、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体。
【請求項７】
製薬学的に許容できる担体および／若しくは最低１種の製薬学的に許容できる補助物質
に加えて、有効成分として、請求項１〜６のいずれか１つに記載の最低１種の化合物若しくはその塩の薬理学的活性量を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１〜６の１つに記載の化合物が投与に適する形態にもたらされることを特徴とする、請求項７に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項９】
医薬品としての使用のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物若しくはその塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の数種の化合物の合成で有用な、
一般式（Ｉ＊）：
【化３】
2009542596.tif 000035
［ここで、
Ｑは保護基：
【化４】
2009542596.tif 000036
を表し、
−Ｘ、ＹおよびＺは、環が最低１個のＮ原子（および２個を超えない）を含有するという理解を伴い、独立にＮ若しくはＣを表し、
−ｍおよびｎは独立に０若しくは１のいずれかであるが、但し、ＹおよびＺが炭素を表しかつＸが窒素を表す場合に、ｍが０であり、
−Ｒ２およびＲ３は、独立に、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル若しくは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基を表し、その基は未置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、フェニル若しくはベンジルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、その環中で、それが１個の窒素原子を含有する場合、前記窒素原子は、水素原子、ベンジル基、ｔ−ＢＯＣ基若しくはＳＯ２−ＯＨ基で置換され、
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ４がＹ＝Ｃの場合のみ、およびＲ５がＺ＝Ｃの場合のみ存在するという理解を伴い、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキニル、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル若しくはアルキルオキシを表す］
の化合物。
【請求項１１】
神経内分泌、神経学的および神経精神学的障害、統合失調症、記憶および学習障害、注意欠陥多動障害、不安障害、抑うつ障害、神経変性障害、アルツハイマー病、嗜癖障害、ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、摂食障害  疼痛、炎症過程、痙攣疾患、眼疾患、緑内障、黄斑変性、糖尿病性網膜症、心血管系および胃腸障害ならびに癌か
ら選択されるＣＮＳ障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ニコチン嗜癖、コカイン嗜癖およびアンフェタミン嗜癖から選択される嗜癖障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009542596.tif 000037
2009542596.tif 000038
2009542596.tif 000039