(57)【要約】本発明は、Ｂｃｌタンパク質に結合し、Ｂｃｌ機能を阻害するヘテロ環化合物、該化合物を含有する組成物、および癌などの過剰増殖に関連する障害を処置および調整するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2009519946.tif 000089
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ10）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ10）−、または結合；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６；
Ａは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
【化２】
2009519946.tif 000090
または−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−であり、ここでＡ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または式１ａ：
【化３】
2009519946.tif 000091
（式中、ｎは１、２、３、４、５、または６；
Ｒ15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2であるか；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）
を有するか、またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する；またはＡ1およびＡ2は、それらが結合している炭素と一緒になって５〜８員の、１または２の環原子がは独立にＳ、ＯまたはＮであるヘテロ環を形成し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−または
【化４】
2009519946.tif 000092
または式１ｂ：
【化５】
2009519946.tif 000093
（式中、
Ｄは、ＮまたはＣＲ10；
ｐは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールであるか；またはＲ7およびＲ8は一緒になって３〜８員の環を形成するか；またはＲ7およびＲ8は一緒になって４〜８員の環を形成し；
Ｒ9は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオである）
を有し；
Ｒ1は、式１ｃ：
【化６】
2009519946.tif 000094
（式中、
Ｑは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒは、０、１、２、３、４、または５；
Ａｒ1は、６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか；またはＡｒ1は、式１ｄ：
【化７】
2009519946.tif 000095
（式中、
Ｓは、０、１、２、３、または４；
Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、ＳＲ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、または−Ｃ（＝ＮＲ10）（Ｒ11）である）
で示されるか；または式１ａを有し；
Ａｒ2は６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール；
Ｘ1は結合、−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｓ−、−（ＮＲ10）−、または−Ｏ−）
で示され；
Ｒ2は、Ｈ、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか；または式１ａを有し；
Ｒ3は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ10はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか；または式１ａを有し；または２つのＲ10は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ4およびＲ5は一緒になって３〜８員の環を形成し；
Ｒ6は、Ｈまたはアルキル；
Ｒ11は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］t−Ｒ14（ここでｔは、０、１、２、３、４、または５）であり；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである］
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
構造式２：
【化８】
2009519946.tif 000096
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ10）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ10）−；
ｍは、０、１、２、または３；
Ｒは、０、１、２、３、４、または５；
Ｓは、０、１、２、３、または４；
Ａは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
【化９】
2009519946.tif 000097
または−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−；
Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または、式２ａ：
【化１０】
2009519946.tif 000098
（式中、
Ｎは１、２、３、４、５、または６；
Ｒ15はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）を有するか；またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｏ、またはＳ；または式２ｂ：
【化１１】
2009519946.tif 000099
（式中、
ＤはＮまたはＣＲ10；
ｐは０、１、２、または３；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリール；またはＲ7およびＲ8は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ7およびＲ8は一緒になって４〜８員の環を形成し；
Ｒ9は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ）
を有し；
Ａｒ2は６〜１０の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール；
Ｘ2は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、ＳＲ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、または−Ｃ（＝ＮＲ10）（Ｒ11）；または式２ａを有し；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ10はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール；または式２ａを有し；または２つのＲ10は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ4およびＲ5は一緒になって３〜８員の環を形成し；
Ｘ3は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、−ＯＲ11、またはハライド；または式２ａを有し；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；
Ｒ6はＨまたはアルキル；
Ｒ11は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］tＲ14（ここにｔは独立に、０、１、２、３、４、または５）；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ2（Ｘ2）rが、式３：
【化１２】
2009519946.tif 000100
［式中、
Ｒ18はアルキル、アルケニル、ハライド、ニトロ、またはアミノ；
Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、または［Ｃ（Ｒ22）（Ｒ23）］tＲ24；
ｔは独立に、０、１、２、３、４、または５；
Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ24は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル］
で示される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式４
【化１３】
2009519946.tif 000101
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ10）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−；
Ｘは−Ｎ（Ｒ10）−；
ｍは０、１、２、３、または４；
Ｓは０、１、２、３；
Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または、式４ａ：
【化１４】
2009519946.tif 000102
（式中、
ｎは１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ15はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）
を有するか；またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ＢはＯ、Ｓ、−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−；または、式４ｂ：
【化１５】
2009519946.tif 000103
（式中、
ＤはＮまたはＣＲ10；
ｐは０、１、２、３；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリール；またはＲ7およびＲ8は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ7およびＲ8は一緒になって４〜８員の環を形成し；
Ｒ9は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ）
を有し；
Ｒ6はＨまたはアルキル；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル；
Ｒ16は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはＯＲ11；式４ａを有し；
Ｘ3はそれぞれ独立に、Ｈまたはハライド；
Ｒ18はアルキル、アルケニル、ハライド、ニトロ、またはアミノ；
Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、または［Ｃ（Ｒ22）（Ｒ23）］tＲ24（ここにｔは独立に、１、２、３、４、または５）；
Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ24は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが-(C=O)-であり、Ｘが-NHである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂは式６ａまたは６ｂ：
【化１６】
2009519946.tif 000104
［式中、
ｐは０、１、または２；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；および
Ｒ9は、Ｈ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＯＣＯ2Ｒ10、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2］を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＢがＳである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｂは式８：
【化１７】
2009519946.tif 000105
［式中、
ｐは０、１または２；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；および
Ｒ9は、Ｈ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＯＣＯ2Ｒ10、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2］
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ1およびＡ2はそれぞれHである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式１０：
【化１８】
2009519946.tif 000106
［式中、
ｍは独立に０、１、２、３、４、５、または６を示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
【化１９】
2009519946.tif 000107
または−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−であり、ここでＡ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または式１０ａ：
【化２０】
2009519946.tif 000108
（式中、ｎは１、２、３、４、５、または６；
Ｒ15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2であるか；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）
を有するか、またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する；またはＡ1およびＡ2は、それらが結合している炭素と一緒になって５〜８員の、１または２の環原子がは独立にＳ、ＯまたはＮであるヘテロ環を形成し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−または
【化２１】
2009519946.tif 000109
または式１０ｂ：
【化２２】
2009519946.tif 000110
（式中、
Ｄは、ＮまたはＣＲ10；
ｐは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールであるか；またはＲ7およびＲ8は一緒になって３〜８員の環を形成するか；またはＲ7およびＲ8は一緒になって４〜８員の環を形成し；
Ｒ9は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオである）
を有し；
Ｒ1は、式１０ｃまたは式１０ｄ：
【化２３】
2009519946.tif 000111
【化２４】
2009519946.tif 000112
（式中、
Ｑは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒは、０、１、２、３、４、または５；
Ｗは、結合；またはアルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、またはアルキニルジラジカル；
Ｚは、Ｈ、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｒ11、ヒドロキシアルキル、単環系アリール、二環式アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環；
Ａｒ1は、６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか；またはＡｒ1は、式１０ｅ：
【化２５】
2009519946.tif 000113
（式中、
Ｓは、０、１、２、３、または４；
Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、ＳＲ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、または−Ｃ（＝ＮＲ10）（Ｒ11）である）
で示されるか；または式１０ａを有し；
Ａｒ2は独立に６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール；
Ｘ1は結合、−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｓ−、−（ＮＲ10）−、または−Ｏ−）
で示され；
Ｒ2は、Ｈ、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか；または式１０ａを有し；
Ｒ3は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ10はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか；または式１０ａを有し；または２つのＲ10は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ4およびＲ5は一緒になって３〜８員の環を形成し；
Ｒ6は、Ｈまたはアルキル；
Ｒ11は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］t−Ｒ14（ここでｔは、０、１、２、３、４、または５）であり；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである］
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ1が、式１１：
【化２６】
2009519946.tif 000114
［式中、
Ｓは０、１、２、３、または４；
Ｘ3はそれぞれ独立に、Ｈまたはハライド；
Ｒ18およびＲ19はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］tＲ14（ここにｔは０、１、２、３、４、または５）；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル］
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂは式１２ａまたは１２ｂ：
【化２７】
2009519946.tif 000115
［式中、
ｐは０、１、２、３、または４；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；および
Ｒ9は、Ｈ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＯＣＯ2Ｒ10、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2］を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−であり；
Ａ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｂは式１３：
【化２８】
2009519946.tif 000116
［式中、
ｐは０、１、２、３、または４であり；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルであり； 
Ｒ9は、Ｈ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＯＣＯ2Ｒ10、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2である］
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
式１４：
【化２９】
2009519946.tif 000117
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ10）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ10）−、または結合；
ｍは独立に、０、１、２、３、４、５、または６；
Ａは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
【化３０】
2009519946.tif 000118
または−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−であり、ここでＡ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または式１４ａ：
【化３１】
2009519946.tif 000119
（式中、ｎは１、２、３、４、５、または６；
Ｒ15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2であるか；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）
を有するか、またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する；またはＡ1およびＡ2は、それらが結合している炭素と一緒になって５〜８員の、１または２の環原子がは独立にＳ、ＯまたはＮであるヘテロ環を形成し；
Ｂは−（Ｃ（Ｒ）2Ｘ）−、−（ＸＣ（Ｒ）2）−、または−（Ｃ（Ｒ）2）2−；
Ｘは独立に、Ｓ、−（ＮＲ10）−、または−Ｏ−；
Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；または、式１４ａを有し；
Ｒ1は、式１４ｂ：
【化３２】
2009519946.tif 000120
（式中、
Ｑは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒは、０、１、２、３、４、または５；
Ａｒ1は、６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか；またはＡｒ1は、式１４ｃ：
【化３３】
2009519946.tif 000121
（式中、
Ｓは、０、１、２、３、または４；
Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、ＳＲ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、または−Ｃ（＝ＮＲ10）（Ｒ11）である）
で示されるか；または式１４ａを有し；
Ａｒ2は６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール；
Ｘ1は結合、−（Ｃ（Ｒ10）2）−、−Ｓ−、−（ＮＲ10）−、または−Ｏ−）
で示され；
Ｒ2は、Ｈ、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか；または式１４ａを有し；
Ｒ3は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ10はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか；または式１４ａを有し；または２つのＲ10は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ4およびＲ5は一緒になって３〜８員の環を形成し；
Ｒ6は、Ｈまたはアルキル；
Ｒ11は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］t−Ｒ14（ここでｔは、０、１、２、３、４、または５）であり；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである］
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
式１５
【化３４】
2009519946.tif 000122
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式１６
【化３５】
2009519946.tif 000123
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される化合物。
【化３６】
2009519946.tif 000124
【化３７】
2009519946.tif 000125
【請求項１８】
請求項１、１０、１４、または１７記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１、１０、１４、または１７記載の化合物を必要とする患者に投与する工程を含んでなる、癌を処置する方法。
【請求項２０】
治療上有効量の１またはそれ以上の化学療法剤と治療上有効量の請求項１、１０、１４、または１７記載の化合物を、必要とする患者に共に投与する工程を含んでなる、癌を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は米国仮出願第６０／７５０９８７号（出願日：２００５年１２月１６日）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は一般に、癌の処置に有用なヘテロ環化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシス、即ちプログラムされた細胞死、は正常な胚性／解剖学的発育、宿主の防御および腫瘍形成の抑制にとって重要である。アポトーシスの調節不全は、癌や、細胞分裂の過程と細胞死との間の不均衡から生じる多くの他のヒトの疾患に関わっている。アポトーシスの重要なチェックポイントは、ミトコンドリアからのチトクロームＣ放出の調節である。チトクロームＣ放出は、部分的には、Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーによって調節される。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質には、抗アポトーシス性分子（Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬ等）とアポトーシス誘発性分子（Ｂａｘ、Ｂａｋ、ＢｉｄおよびＢａｄ等）の両方が含まれる。Ｂｃｌ−２は、生理的な細胞−死メカニズムによる正常な細胞回転を阻止することにより、癌細胞の発育に寄与する。Ｂｃｌ−２の過剰発現は、乳癌や他の多くの形態の癌の７０％において観察されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
様々な小分子がＢｃｌ−２の機能を阻害することが示されている。しかしながら、Ｂｃｌ−２に結合して、癌におけるその抗アポトーシス機能をブロックし、腫瘍において細胞死を促進する小さな有機分子が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明の一態様は、ヘテロ環化合物およびこれら化合物の医薬上許容される塩に関する。ある特定の例においては、このヘテロ環式化合物は、窒素を含有する５員のヘテロ環（ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、またはピラゾリジン等）およびその不飽和誘導体のコアを含んでなる。その他の例では、このヘテロ環式化合物は、窒素を含有する６員のヘテロ環（ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオピペラジン）およびそのヘテロ環誘導体のコアを含んでなる。ある特定の例には、５または６員のヘテロ環は、オキソまたはチオキソ基（例えば、ピロリドン、オキサゾリジノン、イミダゾリドン、チアゾリドン）で置換されていてもよく；ヘテロ環の窒素原子は置換されたアラルキル基に結合しており；置換されたアラルキル基は置換されたベンジル基であり；ヘテロ環はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル基で置換されており；ヘテロ環はヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル基で置換されており；および／またはヘテロ環はアミド基で置換されている。
【０００６】
本発明のさらなる態様は、１またはそれ以上の本発明のヘテロ環化合物またはその塩を含有する医薬組成物に関する。本発明のさらなる態様は、癌を処置するための、単独または他の薬剤と組み合わせて上記化合物またはその医薬上許容される塩を用いる方法に関する。具体的には、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することにより、哺乳類細胞の病的な増殖によって特徴付けられる状態を処置することを含んでなる治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な記載
定義
本明細書において用いられる用語の定義は、化学及び医薬の分野における各用語について認識されている現在の技術水準での定義を包含することを意味する。適宜な例を示す。定義を用語に適用する。この定義は、独立してまたはより大きな群の一部として、具体的な場合における限定を除き、本明細書全体にわたって用いるように用語に適用される。
【０００８】
本明細書に用いられる各表現の定義、例えばアルキル、ｍ、ｎなどは、ある構造に１つ以上存在する場合は、同構造の各場所でのその定義は独立であることを意図する。
【０００９】
用語「アシルアミノ」は、一般式：
【化１】
2009519946.tif 000002
［式中、Ｒ５０は以下に定義するものであり、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒ６１であり、ｍおよびＲ６１は以下に定義するものである］
で示される部分を意味する。
【００１０】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、上記アルキルと長さおよび考えられる置換基について同様であるが、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含む不飽和脂肪族基を意味する。
【００１１】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、それに結合した酸素基を有する、前記と同意義のアルキル基を意味する。アルコキシル基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１２】
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基（脂環式基）、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基を包含する。ある態様では、直鎖または分岐鎖アルキルは３０またはそれ以下の炭素原子をその骨格に有し（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３−Ｃ３０）、他の態様では、２０またはそれ以下である。同様に、ある特定の態様では、シクロアルキルは３〜１０個の炭素原子をその間構造内に有しており、他の態様では５、６または７個の炭素を環構造に有している。ある特定の態様では、シクロアルキル、ビシクロアルキル、およびポリシクロアルキルはさらに１またはそれ以上のアルキル置換基で置換されていることもある。
【００１３】
用語「アルキルチオ」は、それに結合した硫黄ラジカルを有している前記で定義したアルキル基を意味する。ある特定の態様では、「アルキルチオ」部分は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ここにｍおよびＲ６１は以下で定義するものである）で示される。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００１４】
用語「アミド」は、アミノ置換されたカルボニルとして当分野において認識されており、一般式：
【化２】
2009519946.tif 000003
［式中、Ｒ５０およびＲ５１は以下に定義するとおりである］
で示される部分を包含する。
本発明におけるアミドの特定の態様は不安定であり得るイミドは包含されない。
【００１５】
用語「アミン」および「アミノ」は、置換されていないアミンおよび置換されたアミンの両方を意味すると当分野において認識され、例えば一般式：
【化３】
2009519946.tif 000004
［式中、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を示すか、またはＲ５０およびＲ５１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８原子を環構造に有するヘテロ環を形成し；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環；およびｍは、０または１〜８の整数である］
で示される部分である。他の態様では、Ｒ５０およびＲ５１（および場合によりＲ５２）は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を示す。従って、用語「アルキルアミン」は、それに結合した置換されたまたは置換されていないアルキルを有する、即ち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つがアルキル基である、前記で定義したアミン基を包含する。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「アラルキル」は、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
【００１７】
本明細書において用いられる用語「アリール」は、１〜４個のへテロ原子を含んでいてもよい、５、６および７員の単環の芳香族基を包含し、例えば、ベンゼン、アントラセン、ナフタレン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。環構造においてヘテロ原子を有するこれらアリール基はまた、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも称される。この芳香族環は、環の１またはそれ以上の位置において上で記載したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮ等で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２またはそれ以上の炭素が２つの隣接する環（この環は「縮合環」である）で共通しており、環の少なくとも一方が芳香族であり、例えば他方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロ環である、２またはそれ以上の環を有する多環系を包含する。
【００１８】
用語「カルボキシル」は一般式：
【化４】
2009519946.tif 000005
［式中、Ｘ５０は結合または酸素または硫黄を示し、Ｒ５５およびＲ５６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ６１または医薬上許容される塩、ｍおよびＲ６１は前記と同意義である］
で示されるような部分を包含する。
【００１９】
本明細書において用いられる用語「ジラジカル」または「２価」は交換可能なように用いられ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基に由来する一連の２価の基のいずれかを意味する。例えば、
【化５】
2009519946.tif 000006
は、２価のアルキルまたはアルキルジラジカルであり、
【化６】
2009519946.tif 000007
もまた２価のアルキルまたはアルキルジラジカルであり、
【化７】
2009519946.tif 000008
は、２価のアリールまたはアリールジラジカルであり、
【化８】
2009519946.tif 000009
は、２価のアラルキルまたはアラルキルジラジカルであり；そして
【化９】
2009519946.tif 000010
は、２価の（アルキル）ヘテロアラルキルまたは（アルキル）ヘテロアラルキルジラジカルである。典型的な例としては、一般式（ＣＨ2）x［ここにｘは１〜６である］で示されるアルキレンならびに２〜６炭素原子を有し、１またはそれ以上の二重結合または三重結合を有する対応するアルケニレンおよびアルキニレンリンカー；３〜８員環のシクロアルキレン基、および一方の結合手がアリール環上にありもう一方の結合手がアルキル部分に存在する、
【化１０】
2009519946.tif 000011
のようなアラルキル基が挙げられる。
【００２０】
本明細書において用いられる用語「ハロアルキル」は、１〜全ての水素がハライドに置換されているアルキル基を意味する。「過ハロアルキル」はすべての水素がハライドで置換されている。
【００２１】
本明細書において用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが挙げられる。
【００２２】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環であって、環に１〜４個のヘテロ原子を含んでいる環を意味する。ヘテロ環はまた多環であることもある。ヘテロ環基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジニン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノンおよびピロリドン、スルタム、スルトン等）などが包含される。ヘテロ環は、１またはそれ以上の位置で上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮ等）で置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書において用いられる、用語「ニトロ」は−ＮＯ2を意味し；用語「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示し；用語「スルフヒドリル」は−ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；および用語「スルホニル」は−ＳＯ2−を意味する。
【００２４】
用語「オキソ」は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を意味する。
【００２５】
用語「多環」または「多環基」は、２またはそれ以上の炭素が隣接する２つの環（例えば、その環は「縮合環」である）で共通している、２またはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロ環）を意味する。隣接していない原子を介して連結している環は「架橋環」と称する。多環の環はそれぞれ、上記のような置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮ等）で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書において用いられる「保護基」なる用語は、反応する可能性のある官能基を望ましくない化学的変換から保護する一過性の置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学の分野については解説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley:  New York, 1991）。
【００２７】
用語「トリフリル」、「トシル」、「メシル」および「ノナフリル」は、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。用語「トリフラート」、「トシラート」、「メシラート」および「ナフレート」は、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホネートエステル、およびノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基、ならびにこれら基を含む分子を意味する。
【００２８】
用語「チオキソ」は、カルボニル硫黄（＝Ｓ）を意味する。
【００２９】
略称Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表する。
当分野の有機化学者が用いる略称のより包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistryの各巻の始めに載っている（この一覧は「Standard List of Abbreviations」という表に示されている）。
【００３０】
「置換」または「〜で置換された」なる用語には、そのような置換は置換される原子と置換基のの許容される原子価に従うものであり、その置換によって安定な化合物（例えば転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない）を生じるという、暗黙の但し書きが存在することは理解されよう。
【００３１】
ある特定の化合物は、幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−異性体、（ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および他のそれらの混合物を含め、そのような化合物のすべてが本発明の範囲に含まれると企図するものである。アルキル基などの置換基にはさらなる不斉炭素原子が存在していてもよい。そのような異性体のすべて、ならびにそれらの混合物、は本発明に包含されるものと意図される。
【００３２】
「Ｂｃｌ介在障害」および「Ｂｃｌタンパク質を発現する細胞が介在する障害」は、Ｂｃｌタンパク質が役割を担っている病態および病状を意味する。そのような役割はその病態に直接関連していることもあるし、または間接的に関連していることもあり得る。このクラスの状態に共通する特徴は、それらが、Ｂｃｌタンパク質の活性、機能またはＢｃｌタンパク質との関連を阻害することによって改善され得るということである。
【００３３】
本明細書において用いられる用語「Ｂｃｌ」および「Ｂｃｌタンパク質」は、１またはそれ以上の、抗アポトーシス性タンパク質のＢｃｌ−２サブファミリー、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ａ１、Ｂｆｌ１、Ｂｃｌ−Ｂ、ＢＯＯ／ＤＩＶＡおよびそれらの同族体を包含することを意図する。
【００３４】
ヘテロ環化合物の合成
ある特定の例において、本発明のヘテロ環化合物は５員のヘテロ環である。５員のヘテロ環は、トリホスゲン、チオホスゲン、塩化チオニル、塩化スルホニル等と、１,２アミノアルコール、１,２アミノチオール、または１,２ジアミンとの反応によって製造することができる。ある特定の例においては、本発明の５員のヘテロ環は、１,２アミノアルコール,１,２アミノチオール,または１,２ジアミンとアルデヒドまたはケトンとの反応によって製造することができる。ある特定の例では、本発明のヘテロ環は、ガンマアミノ酸の環化により２−ピリドンを得ることにより合成することができる。ある特定の例では、本発明の５員のヘテロ環は、アザアリルアニオンまたはアゾメチンイリドとアルケンとの［３＋２］シクロ付加反応を用いて合成することができる。アゾメチンイリド基質およびアルケンは、ピロリジンコアの合成後の誘導体化に適当な官能基を含んでいてもよい。ある特定の例では、ルイス酸、例えば、ＡｇＯＡｃ、を反応に加える。ある特定の例では、反応混合物を加熱する。一般に、目的の反応は液体の反応媒体中で行なわれるが、固相上でも行うことができる。ある特定の例では、ヘテロ環は、ニトロンとアリル型アルコールの［３＋２］シクロ付加によって合成することができる。
次いで、得られた環状付加体の５−メチルアルコールを塩化メシルと反応させて５−メチル−メシラート−イソオキサゾリジンを得る。ＳｍＩに暴露すると、イソオキサゾリジンのＮ−Ｏ結合が還元され、アミンが自発的に環化してピロリジンを形成する（以下の実施例に記載（米国特許出願１１／１５６３６４（出願日２００５年６月１７日）、公開番号２００６００２５４６０も参照）。典型的には、このＮ−Ｏ還元は、メタノールのようなプロトン性溶媒中で起こる。
【００３５】
ある特定の態様では、本発明のヘテロ環化合物は６員のヘテロ環である。これら化合物は、当分野における数多くの方法を用いて製造することができる。例えば、３つの炭素で分離された２つの求核的化学種を含む環状前駆体から、環化の方法を用いてヘテロ環を合成することができる。例えば、１,３ジアミン、１,３アミノアルコール、１,３ジオール、１,３ジチオン、１,３アミノチオール、または１,３チオールアルコールを、スルホニルクロリド、ホスゲンまたはチオホスゲンを用いて環化して６員環を形成することができる。同様に、６員環を分子間または分子内縮合反応、または［４＋２］シクロ付加反応によって製造することができる。さらに、数多くの６員環のヘテロ環が商業的に入手可能であり、修飾することにより本化合物を得ることができる。
【００３６】
ヘテロ環コアを合成した後、当分野で知られている種々の官能基付加反応を用いてヘテロ環化合物を誘導体化することができる。代表例としては、アルケニルハライドまたはハロゲン化アリールとのパラジウムカップリング反応、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の導入、保護基の脱離などが挙げられる。
【００３７】
本発明のヘテロ環化合物は１またはそれ以上のＢｃｌタンパク質と結合して、Ｂｃｌタンパク質を発現する癌細胞および腫瘍組織におけるＢｃｌ抗アポトーシス性機能をブロックする。ある特定の態様では、本発明のヘテロ環化合物は、Ｂｃｌ−２サブファミリーの抗アポトーシス性タンパク質のみ、抗アポトーシス性活性を選択的に阻害する。本発明のヘテロ環化合物は、Ｂｃｌに関連する疾患を患っている患者を処置するために用いることができる。ある特定の例では、本発明のヘテロ環化合物は癌を患っている患者を処置するために用いられる。
【００３８】
生物学的活性の解析
以下のインビトロ結合および細胞の解析を用いて、本発明の化合物がＢｃｌ−２に結合し細胞におけるＢｃｌ−２機能を阻害する活性および特異性を測定することができる。
【００３９】
Ｂｃｌ−２結合活性
種々の既知の方法を用いてＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬ結合を測定することができる。そのような解析の１つは、Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apotosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502に記載の、蛍光偏光（ＦＰ）を用いる高感度で定量的なインビトロ結合活性である。
【００４０】
細胞ベースのアッセイ
Ｂｃｌ−２タンパク質が過剰発現した癌細胞において細胞の生存能力を阻害する本発明のヘテロ環化合物の能力が実証された。ＲＬ−細胞を本発明のヘテロ環化合物に暴露すると、阻害剤は用量依存的な細胞殺傷を示し、アンバーブルー細胞毒性解析でのＩＣ５０値は約１００μＭ〜約１μＭである（実施例参照）。Ｐａｎｃ１細胞をカンプトセシンとともに本発明のヘテロ環化合物に暴露すると、阻害剤は相乗的な用量依存的細胞殺傷を示し、ヨウ化プロピジウム排除細胞生存解析でのＩＣ50値は約１００μＭ〜約１μＭである（実施例参照）。
【００４１】
Ｂｃｌ−２阻害剤は、単独の薬剤として、乳癌（ＵＳ２００３／０１１９８９４、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３およびＷＯ０２／１３８３３；これらはすべて本明細書の一部を構成する）、リンパ腫（Nature (2005) 435, 677-681）、小細胞肺癌（Nature (2005) 435, 677-681）、頭部癌および頸部癌（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３；本明細書の一部を構成する）、および白血病（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／１３８３３；本明細書の一部を構成する）を含むがこれらに限定されない数多くの癌細胞系に対して活性であることが示された。
【００４２】
Ｂｃｌ−２阻害剤は、他の抗癌剤や放射線照射と組み合わせて、乳癌（ドセタキセルとの組合せ、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３；本明細書の一部を構成する）、前立腺癌（ドセタキセルとの組合せ、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３；本明細書の一部を構成する）、頭部癌および頸部癌（ドセタキセルとの組合せ、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３；本明細書の一部を構成する）、および非小細胞肺癌（パクリタキセルとの組合せ, Nature (2005) 435, 677-681)を含むがこれらに限定されない数多くの癌細胞系に対して活性であることが示された。上記の併用化学療法に加え、Ｂｃｌ−２タンパク質の小分子阻害剤は、エトポシド、ドキソルビシン、シスプラチン、パクリタキセル、および放射線照射を含むがこれに限定されない他の抗癌剤(Nature (2005) 435, 677-681)との相乗効果を示す。
【００４３】
治療および処置の方法
本発明はさらに、癌ならびに他のＢｃｌ介在障害または状態を処置し重篤度を軽減するための方法を提供する。
【００４４】
本発明の化合物および組成物の投与によって処置することができる癌または腫瘍性疾患および関連障害としては、以下に列挙するものが挙げられるがこれに限定されない（そのような障害の概説はFishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphiaを参照）：白血病（急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、および慢性リンパ球性白血病を含む）；真性赤血球増加症；リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病を含む）；多発性骨髄腫；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；重鎖病；および充実性腫瘍（線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎臓細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛腺癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、子宮癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、アストロチトーム、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上皮腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽細胞腫を含む）。
【００４５】
好ましい態様では、本発明の化合物を用いて、リンパ腫（好ましくは、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ球性白血病を含む）、前立腺癌（より好ましくはホルモン非感受性）、乳癌（好ましくは、エストロゲンレセプター陽性）、神経芽腫、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、肺（好ましくは、小細胞）、肝細胞の癌腫、多発性骨髄腫、頭部および頸部または睾丸の癌（好ましくは、生殖細胞）を含むがこれらに限定されない癌を処置する。
【００４６】
化学療法または放射線治療と組み合わせた癌の処置
１またはそれ以上の本発明化合物を用いて、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、シタラビン、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−ＦＵ、エピポドフィロトキシン、カンプトセシン、１７−ＡＡＧ、またはシクロホスファミドが挙げられるがこれらに限定されない１またはそれ以上の抗癌剤、化学療法剤と組み合わせて癌または腫瘍性疾患を処置または予防することができる。好ましい態様では、以下に挙げられるがこれらに限定されない１またはそれ以上の化学療法剤または他の抗癌剤と組み合わせて、１またはそれ以上の本発明化合物を用いて癌または腫瘍性疾患を処置または予防する：
放射線、例えばγ線；ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、イフォスファミド、トロフォスファミド、クロラムブチル、エストラムスチン、およびメルファランを含む）；ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）を含む）；アルキルスルフォネート（ブスルファンおよびトレオスルファンンを含む）；トリアゼン（ダカルバジン等）；白金含有化合物（シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサプラチンを含む）；植物アルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキソールを含む）；ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトセシン、カンプトイリノテカン、およびクリスナトールを含む）；マイトマイシンＣ；代謝拮抗剤；抗葉酸剤（メトトレキセート、トリメトトレキセート、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、ヒドロキシ尿素、デフェロキサミンを含む）；ピリミジンアナログ（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、カペシタビン、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビンを含む）；プリンアナログ（メルカプトプリンおよびチオグアニンを含む）；ホルモン療法；レセプターアンタゴニスト（タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、ゴスクルクリン、酢酸リュープロレリン、フルタミド、およびビカルタミドを含む）；レチノイド／デルトイド（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、ＫＨ１０６０、ベルトポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、Ｐｈｔハロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ、（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）、インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子を含む）；およびその他（ロバスタチン、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン、スタウロスポリン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ベラパミル、サプシガルジン、アバスチン、エルビタックス、リツキサン、プレドニジロン、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、およびスチニブを含む）。
【００４７】
化学療法剤および／または放射線療法は、当分野においてよく知られている治療プロトコルに従って投与することができる。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置する疾患や疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の知られている効果によって変更可能であることは当業者には明かであろう。また、当分野の臨床医の知識にしたがって治療プロトコル（例えば、投与量および投与回数）を投与した治療薬剤（即ち、抗癌剤または放射線照射）の患者に対する観察された効果および投与した治療薬剤に対する疾患の観察された応答に鑑みて変更することができる。
【００４８】
本発明のヘテロ環化合物は、医薬粗製物の形態で患者に投与することができる。医薬組成物は、１またはそれ以上の本発明のヘテロ環化合物および１またはそれ以上の製薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる。ある特定の例では、医薬組成物は、１またはそれ以上の本発明のヘテロ環化合物、１またはそれ以上の化学療法剤、および１またはそれ以上の製薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる。
【００４９】
一般に、本発明の化合物と化学療法剤は、同じ医薬組成物中で投与しなくてもよく、生理学的及び化学的特性が異なるために異なる投与経路で投与しなくてはならない場合がある。例えば、本発明の化合物を静脈内投与して良好な血中レベルを達成・維持する一方で、化学療法剤を経口投与してもよい。投与の様式および投与の妥当性、可能であれば同一の医薬組成物で、の判断は十分に当分野の臨床医の技術範囲内である。投与の開始は、当分野で知られている確立されたプロトコルにしたがって行うことができ、その後は、当分野の臨床医が、観察された効果に基づき用量、投与方法及び投与回数を修正することができる。
【００５０】
化学療法剤または放射線照射についての具体的な選択は、主治医の診断と、その患者の状態および適当な治療プロトコルについての主治医の判断に依存する。
【００５１】
本発明の化合物、および化学療法剤および／または放射線照射は、その増殖性疾患の性質、患者の状態および本発明の化合物と組み合わせて（即ち、１回の治療プロトコルにおいて）投与される化学療法剤および／または放射線照射の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時に、原則的に同時にまたは同一の治療プロトコルの範囲内で）または順次に投与してよい。
【００５２】
本発明の化合物、および化学療法剤および／または放射線照射を同時にまたは原則的に同時に投与しない場合、本発明の化合物、および化学療法剤および／または放射線照射の投与の最適な順番は、腫瘍によって異なるであろう。従って、ある特定の場合では、本発明の化合物を最初に投与した後、化学療法剤および／または放射線照射を投与してよく；他の場合においては化学療法剤および／または放射線照射を最初に投与した後、本発明の化合物を投与してもよい。１回の治療プロトコルの間、この交互の投与を繰り返してもよい。処置する疾患および患者の状態を評価した後での、投与の順番の決定、および治療プロトコルの間に各治療薬剤の投与を繰り返す回数の決定は、当業者の知識の十分な範囲内である。例えば、化学療法剤および／または放射線照射は、特にそれが細胞毒性物質である場合は、最初に投与し、次いで本発明の化合物の投与によって処置を継続した後、有益であると判断した場合は、治療プロトコルが完結するまで、化学療法剤および／または放射線照射などの投与を行う。
【００５３】
従って、実践する医師は、処置を行うにあたり、経験と知識に従い、個々の患者の必要に応じた治療成分（治療薬剤、即ち、本発明の化合物、化学療法剤または放射線照射）の投与についての各プロトコルを修飾することができる。
【００５４】
本発明化合物
本発明の一態様は、式１：
【化１１】
2009519946.tif 000012
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ10）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ10）−、または結合；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６；
Ａは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
【化１２】
2009519946.tif 000013
または−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−であり、ここでＡ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または式１ａ：
【化１３】
2009519946.tif 000014
（式中、ｎは１、２、３、４、５、または６；
Ｒ15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2であるか；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）
を有するか、またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する；またはＡ1およびＡ2は、それらが結合している炭素と一緒になって５〜８員の、１または２の環原子がは独立にＳ、ＯまたはＮであるヘテロ環を形成し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−または
【化１４】
2009519946.tif 000015
または式１ｂ：
【化１５】
2009519946.tif 000016
（式中、
Ｄは、ＮまたはＣＲ10；
ｐは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールであるか；またはＲ7およびＲ8は一緒になって３〜８員の環を形成するか；またはＲ7およびＲ8は一緒になって４〜８員の環を形成し；
Ｒ9は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオである）
を有し；
Ｒ1は、式１ｃ：
【化１６】
2009519946.tif 000017
（式中、
Ｑは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒは、０、１、２、３、４、または５；
Ａｒ1は、６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか；またはＡｒ1は、式１ｄ：
【化１７】
2009519946.tif 000018
（式中、
Ｓは、０、１、２、３、または４；
Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、ＳＲ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、または−Ｃ（＝ＮＲ10）（Ｒ11）である）
で示されるか；または式１ａを有し；
Ａｒ2は６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール；
Ｘ1は結合、−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｓ−、−（ＮＲ10）−、または−Ｏ−）
で示され；
Ｒ2は、Ｈ、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか；または式１ａを有し；
Ｒ3は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ10はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか；または式１ａを有し；または２つのＲ10は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ4およびＲ5は一緒になって３〜８員の環を形成し；
Ｒ6は、Ｈまたはアルキル；
Ｒ11は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］t−Ｒ14（ここでｔは、０、１、２、３、４、または５）であり；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである］
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩に関する。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、式１０：
【化１８】
2009519946.tif 000019
［式中、
ｍは独立に０、１、２、３、４、５、または６を示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
【化１９】
2009519946.tif 000020
または−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−であり、ここでＡ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または式１０ａ：
【化２０】
2009519946.tif 000021
（式中、ｎは１、２、３、４、５、または６；
Ｒ15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2であるか；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）
を有するか、またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する；またはＡ1およびＡ2は、それらが結合している炭素と一緒になって５〜８員の、１または２の環原子がは独立にＳ、ＯまたはＮであるヘテロ環を形成し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−または
【化２１】
2009519946.tif 000022
または式１０ｂ：
【化２２】
2009519946.tif 000023
（式中、
Ｄは、ＮまたはＣＲ10；
ｐは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールであるか；またはＲ7およびＲ8は一緒になって３〜８員の環を形成するか；またはＲ7およびＲ8は一緒になって４〜８員の環を形成し；
Ｒ9は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオである）
を有し；
Ｒ1は、式１０ｃまたは式１０ｄ：
【化２３】
2009519946.tif 000024
【化２４】
2009519946.tif 000025
（式中、
Ｑは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒは、０、１、２、３、４、または５；
Ｗは、結合；またはアルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、またはアルキニルジラジカル；
Ｚは、Ｈ、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｒ11、ヒドロキシアルキル、単環系アリール、二環式アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環；
Ａｒ1は、６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか；またはＡｒ1は、式１０ｅ：
【化２５】
2009519946.tif 000026
（式中、
Ｓは、０、１、２、３、または４；
Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、ＳＲ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、または−Ｃ（＝ＮＲ10）（Ｒ11）である）
で示されるか；または式１０ａを有し；
Ａｒ2は独立に６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール；
Ｘ1は結合、−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｓ−、−（ＮＲ10）−、または−Ｏ−）
で示され；
Ｒ2は、Ｈ、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか；または式１０ａを有し；
Ｒ3は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ10はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか；または式１０ａを有し；または２つのＲ10は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ4およびＲ5は一緒になって３〜８員の環を形成し；
Ｒ6は、Ｈまたはアルキル；
Ｒ11は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］t−Ｒ14（ここでｔは、０、１、２、３、４、または５）であり；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである］
を有する化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩に関する。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、式１４：
【化２６】
2009519946.tif 000027
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ10）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ10）−、または結合；
ｍは独立に、０、１、２、３、４、５、または６；
Ａは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
【化２７】
2009519946.tif 000028
または−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−であり、ここでＡ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または式１４ａ：
【化２８】
2009519946.tif 000029
（式中、ｎは１、２、３、４、５、または６；
Ｒ15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2であるか；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）
を有するか、またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する；またはＡ1およびＡ2は、それらが結合している炭素と一緒になって５〜８員の、１または２の環原子がは独立にＳ、ＯまたはＮであるヘテロ環を形成し；
Ｂは−（Ｃ（Ｒ）2Ｘ）−、−（ＸＣ（Ｒ）2）−、または−（Ｃ（Ｒ）2）2−；
Ｘは独立に、Ｓ、−（ＮＲ10）−、または−Ｏ−；
Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；または、式１４ａを有し；
Ｒ1は、式１４ｂ：
【化２９】
2009519946.tif 000030
（式中、
Ｑは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒは、０、１、２、３、４、または５；
Ａｒ1は、６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか；またはＡｒ1は、式１４ｃ：
【化３０】
2009519946.tif 000031
（式中、
Ｓは、０、１、２、３、または４；
Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、ＳＲ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、または−Ｃ（＝ＮＲ10）（Ｒ11）である）
で示されるか；または式１４ａを有し；
Ａｒ2は６〜１４の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール；
Ｘ1は結合、−（Ｃ（Ｒ10）2）−、−Ｓ−、−（ＮＲ10）−、または−Ｏ−）
で示され；
Ｒ2は、Ｈ、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか；または式１４ａを有し；
Ｒ3は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ10はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか；または式１４ａを有し；または２つのＲ10は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ4およびＲ5は一緒になって３〜８員の環を形成し；
Ｒ6は、Ｈまたはアルキル；
Ｒ11は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］t−Ｒ14（ここでｔは、０、１、２、３、４、または５）であり；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである］
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩に関する。
【００５７】
上記に記載の化合物は、（適用可能であれば）以下の特徴の１またはそれ以上を有していてもよい：
Ａｒ2（Ｘ2）rは、式３：
【化３１】
2009519946.tif 000032
［式中、
Ｒ18はアルキル、アルケニル、ハライド、ニトロ、またはアミノ；
Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、または［Ｃ（Ｒ22）（Ｒ23）］tＲ24；
ｔは独立に、０、１、２、３、４、または５；
Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ24は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル］
で示される；
Ｙは−（Ｃ＝Ｏ）−である；
Ｘは−ＮＨ−である；
Ｂは式６ａまたは６ｂ：
【化３２】
2009519946.tif 000033
［式中、
ｐは０、１、または２；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；および
Ｒ9は、Ｈ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＯＣＯ2Ｒ10、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2］を有する；
ＢはＳである；
Ａ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏを形成し；および
Ｂは式８：
【化３３】
2009519946.tif 000034
［式中、
ｐは０、１または２；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；および
Ｒ9は、Ｈ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＯＣＯ2Ｒ10、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2］
を有する；
Ａ1およびＡ2はそれぞれＨである；
Ｒ1は、式１１：
【化３４】
2009519946.tif 000035
［式中、
Ｓは０、１、２、３、または４；
Ｘ3はそれぞれ独立に、Ｈまたはハライド；
Ｒ18およびＲ19はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］tＲ14（ここにｔは０、１、２、３、４、または５）；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル］
を有する；
Ｂは式１２ａまたは１２ｂ：
【化３５】
2009519946.tif 000036
［式中、
ｐは０、１、２、３、または４；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；および
Ｒ9は、Ｈ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＯＣＯ2Ｒ10、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2］を有する；
Ａは−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−である；
Ａ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏを形成する；
Ｂは式１３：
【化３６】
2009519946.tif 000037
［式中、
ｐは０、１、２、３、または４；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；および
Ｒ9は、Ｈ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＯＣＯ2Ｒ10、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；およびＲ2はビシクロアルキル］を有する。
【００５８】
本化合物は構造式２：
【化３７】
2009519946.tif 000038
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ10）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ10）−；
ｍは、０、１、２、または３；
Ｒは、０、１、２、３、４、または５；
Ｓは、０、１、２、３、または４；
Ａは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
【化３８】
2009519946.tif 000039
または−Ｃ（Ａ1）（Ａ2）−；
Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または、式２ａ：
【化３９】
2009519946.tif 000040
（式中、
Ｎは１、２、３、４、５、または６；
Ｒ15はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）を有するか；またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｏ、またはＳ；または式２ｂ：
【化４０】
2009519946.tif 000041
（式中、
ＤはＮまたはＣＲ10；
ｐは０、１、２、または３；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリール；またはＲ7およびＲ8は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ7およびＲ8は一緒になって４〜８員の環を形成し；
Ｒ9は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ）
を有し；
Ａｒ2は６〜１０の環原子を有する単環系または二環式アリール；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、５〜１４の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール；
Ｘ2は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、ＳＲ11、−Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、または−Ｃ（＝ＮＲ10）（Ｒ11）；または式２ａを有し；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ10はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール；または式２ａを有し；または２つのＲ10は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ4およびＲ5は一緒になって３〜８員の環を形成し；
Ｘ3は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、−ＯＲ11、またはハライド；または式２ａを有し；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル；
Ｒ6はＨまたはアルキル；
Ｒ11は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］tＲ14（ここにｔは独立に、０、１、２、３、４、または５）；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである］
を有していてもよい。
【００５９】
あるいは、本化合物は式４
【化４１】
2009519946.tif 000042
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ10）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−；
Ｘは−Ｎ（Ｒ10）−；
ｍは０、１、２、３、または４；
Ｓは０、１、２、３；
Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；または、式４ａ：
【化４２】
2009519946.tif 000043
（式中、
ｎは１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ15はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；または環原子の１、２または３個が独立にＳ、ＯまたはＮである、８〜１４の炭素原子を含む多環である）
を有するか；またはＡ1およびＡ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ＢはＯ、Ｓ、−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−；または、式４ｂ：
【化４３】
2009519946.tif 000044
（式中、
ＤはＮまたはＣＲ10；
ｐは０、１、２、３；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリール；またはＲ7およびＲ8は一緒になって３〜８員の環を形成し；またはＲ7およびＲ8は一緒になって４〜８員の環を形成し；
Ｒ9は、Ｈ、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ）
を有し；
Ｒ6はＨまたはアルキル；
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ14は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル；
Ｒ16は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはＯＲ11；式４ａを有し；
Ｘ3はそれぞれ独立に、Ｈまたはハライド；
Ｒ18はアルキル、アルケニル、ハライド、ニトロ、またはアミノ；
Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、または［Ｃ（Ｒ22）（Ｒ23）］tＲ24（ここにｔは独立に、１、２、３、４、または５）；
Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；および
Ｒ24は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル］
を有していてもよい。
【００６０】
具体的な化合物としては、以下に示すものが包含される：
【化４４】
2009519946.tif 000045
【化４５】
2009519946.tif 000046
【００６１】
本発明の方法
本発明の一態様は、上記に記載の式１、１０、または１４で示される化合物またはそれらの塩の治療上有効量を必要な患者に投与する工程を含んでなる、Ｂｃｌ介在障害を処置する方法に関する。さらなる態様では、本発明は、治療上有効量の化学療法剤と組み合わせて、上記に記載の式１、１０、または１４で示される化合物またはそれらの塩の治療上有効量を必要な患者に投与する工程を含んでなる、Ｂｃｌ介在障害を処置する方法に関する。
【００６２】
いずれかの態様のある特定の態様では、Ｂｃｌ介在障害は、癌または腫瘍性疾患である。癌または腫瘍性疾患は、以下からなる群から選択され得る：急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌腫、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌腫、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、腺癌、髄様癌、気管支癌、腎臓細胞癌腫、肝癌、胆管癌、絨毛腺癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、子宮癌、睾丸腫瘍、肺癌腫、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、アストロチトーム、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上皮腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、および子宮内膜癌。
【００６３】
癌はまた、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病前立腺癌、乳癌、神経芽腫、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、肺癌、肝細胞の癌腫、多発性骨髄腫、頭部および頸部または睾丸の癌であり得る。
【００６４】
ある特定の態様では、癌は、Ｂｃｌタンパク質を過剰に発現するおよび／またはＢｃｌタンパク質の増殖および生存に依存する。Ｂｃｌタンパク質、例えば、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬであり得る。他の態様では、癌はｔ（１４；１８）染色体転座を示す。
【００６５】
化合物は、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、鞘内、局所または鼻内投与することができる。ある特定の態様では、化合物を全身投与する。ある特定の態様では、患者は哺乳類、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトである。
【００６６】
医薬組成物
さらなる態様では、本発明は、１またはそれ以上の製薬的に許容し得る担体（添加剤）および／または希釈剤と共に製剤化された、治療上有効量の１またはそれ以上の上記の化合物を含有する製薬的に許容し得る組成物を提供する。以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、以下のものに適したものを包含する固体または液体での投与のために具体的に製剤化することができる：（１）経口投与、例えば、液剤（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔内、舌下および全身の吸収を目的としたもの、舌への適用のための丸薬、粉末、顆粒、ペースト；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または上皮注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液または徐放製剤；（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏、または放出制御パッチまたは皮膚に適用されるスプレーとして；（４）膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡状物；（５）舌下；（６）眼内；（７）経皮；（８）鼻内；（９）肺；または（１０）鞘内。
【００６７】
本発明の製剤としては、経口、鼻内、局所的（口腔内および舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は、便宜上単位投与剤形で提供することができ、医薬品の分野で周知の方法のいずれかによって製造することができる。。担体物質と組合せて単位投与剤形を製造することができる活性成分の量は、処置する宿主、具体的な投与の方法によって変わる。担体物質と組合せて単位投与剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、活性成分の量は、約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％である。
【００６８】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ予め決められた量の本発明の化合物を活性成分として含有する、カプセル、カシェ、丸剤、錠剤、トローチ剤、粉末、顆粒、または水性または非水性の溶液または懸濁液、または油中水または水中油液体乳剤、またはエリキシル剤またはシロップ、またはトローチ、および／または洗口剤等の形態であり得る。
【００６９】
経口投与のための本発明の固形投与形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ等）においては、活性成分を１またはそれ以上の製薬的に許容し得る担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等）および／または任意の以下のものが混合されている：（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸等）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア等）；（３）保湿剤（グリセリン等）；（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム等）；（５）溶液遅延剤（パラフィン等）；（６）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物、界面活性剤（ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム等））；（７）湿潤剤（セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよび非イオン性界面活性剤等）；（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイ等）；（９）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびそれらの混合物等）；（１０）着色剤；および（１１）放出制御剤（クロスポビドンまたはエチルセルロース等）。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤もまた含んでいてもよい。
【００７０】
錠剤、および本発明の医薬組成物の他の固形の投与形態（例えばトローチ、カプセル、丸剤および顆粒）は、所望により、コーティングおよびシェル（腸溶性コーティングおよび薬学処方分野で公知の他のコーティング等）で分割および製造してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルがもたらされるように種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、製剤内の活性成分の遅延されたまたは制御された放出をもたらすように製剤化することができる。これらは迅速な放出のために、例えば凍結乾燥して、製剤化することができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解し得る固形組成物の形態では滅菌剤を添加することにより、滅菌することができる。これら組成物はまた、所望により乳白剤を含有していてもよく、消化管のある特定の部分でのみまたはその部分で優先的に、所望により遅延されるように、活性成分を溶出する組成物であってもよい。使用できる埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、１またはそれ以上の上記の賦形剤とともに適宜マイクロカプセルの中に入れることができる。
【００７１】
本発明の化合物の経口投与のための液体の剤形としては、製薬的に許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分のほか、液体の剤形には、当分野において一般に用いられる不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には綿実油、ラッカセイ油、コーン油、肺芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸酸エステル、およびそれらの混合物を含んでいてもよい。
【００７２】
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、１またはそれ以上の本発明化合物を、１またはそれ以上の製薬的に許容し得る無菌の等張性の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳剤、または使用直前に無菌注射溶液または分散液中で再構成される無菌の粉末と共に含んでなり、糖類、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を企図する受容者の血液と等張にするための溶質、懸濁剤または増粘剤を含有してもよい。
【００７３】
それら組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤分散剤等の添加剤を含有し得る。
対象化合物に対する微生物の活動は、様々な抗菌剤や抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を添加することによって防止することができる。また、等張化剤（糖類、塩化ナトリウム、および等）を組成物に添加することが望ましい場合もある。さらに、注射用医薬剤型の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤（モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等）を添加することによってもたらすことができる。
【００７４】
薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい場合もある。これは、水溶性の低い結晶性またはアモルファス物質の懸濁液を用いることによって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存する。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅延した吸収を、薬物を油性のビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成することができる。
【００７５】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に目的化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって製造される。ポリマーと薬物の比率および使用される具体的なポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体の組織に適合性のあるリポソームまたはミクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによって製造する。
【００７６】
本発明の化合物の局所的投与または経皮的投与のための投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で製薬的に許容し得る担体および適宜任意の保存剤、緩衝液またはプロペラントとともに混合することができる。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルには、活性な本発明の化合物に加えて、さらに賦形剤（動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛オキシド、またはそれらの混合物を含有してもよい。
【００７７】
粉末およびスプレーには、本発明の化合物のほか、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれら物質の混合物等の賦形剤を含有することができる。スプレーは、慣用のプロペラント（クロロフルオロ炭化水素やブタンおよびプロパン等の揮発性の非置換の炭化水素等）を含有することができる。
【００７８】
経皮パッチは、本発明の化合物の体への制御された送達をもたらすという、さらなる利点を有する。そのような投与形態は、適切な媒体中に化合物を溶解させるかまたは分散させることによって製造することができる。吸収増強剤はまた、皮膚を介する化合物の流動を増大させるために使用することができる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供することによるか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【００７９】
直腸投与または膣投与のための組成物は、坐剤として提供することができ、１またはそれ以上の本発明の化合物と、室温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸もしくは膣の腔において溶けて活性化合物を放出し得る適切な非刺激性の賦形剤もしくはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックス）とを混合することによって、製造することができる。
【００８０】
眼内製剤、眼用の軟膏、粉末、溶液等もまた、本発明の範囲に含まれると解される。
【００８１】
本発明の化合物を、ヒトおよび動物に対して、医薬として投与する場合、それ自体としてか、または例えば、０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を製薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与することができる。
【００８２】
選択された投与経路に関わらず、適当な水和された形態で用いることができる本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られている慣用的な方法によって製薬的に許容し得る剤型に製剤化される。
【実施例】
【００８３】
本発明をここに一般的に記載したが、本発明は、本発明の特定の態様を単なる説明を目的として記載され本発明の限定を意図するものではない以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解されるであろう。
【００８４】
実施例１
【化４６】
2009519946.tif 000047
パートＡ
【化４７】
2009519946.tif 000048
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の０℃のフェノール２（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮａＨ（１３０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いでＭｅＩ（２８０μＬ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、次いでブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物３７９５ｍｇ（１００％）を得た。
【００８５】
パートＢ
【化４８】
2009519946.tif 000049
アルデヒド３（７９５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２５３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：２、１０ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）を加え、６．０ＮのＫＯＨでｐＨを９に調整した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。１６時間後水素化シアノホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、２当量）、次いでメチルオレンジの結晶を加えた。ｐＨを２に調整し、１Ｎ塩酸を度々加えることにより反応中に生じたルビーレッドの色を維持した。さらに２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ）をさらに加えた。計１６時間攪拌した後、反応混合物のｐＨを７にし、ＤＣＭを加えた。混合物を、水（３回）、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）により粗製物を精製してヒドロキシルアミン４  ７０６ｍｇ（８３％）を得た。
【００８６】
パートＣ
【化４９】
2009519946.tif 000050
ベンゼン（１５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン４（７０５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）およびメチルグリオキシレート（４４５ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＤｅａｎＳｔａｒｋトラップで一晩加熱還流した。過剰の溶媒を減圧留去し、生じたニトロン５を粗製物のまま次の工程に用いた。
【００８７】
パートＤ
【化５０】
2009519946.tif 000051
ニトロン５（８８２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）、アリルアルコール６（米国特許出願第１１／１５６３６４、出願日２００５念６月１７日）（８２０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴｉ（ｉＯＰｒ）4（１．１２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロウェーブにて１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、３−（ジメチルアミノ）−１、２−プロパンジオール（５００μＬ）を加えた。２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水（３回）次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、セライトで濾過し濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して５７５ｍｇ（４３％）のラクトン７を得た。
【００８８】
パートＥ
【化５１】
2009519946.tif 000052
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液７（２２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）に、ピリジン（２ｍＬ）およびＨＦ／ピリジン（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した後、ＴＭＳＯＭｅ（８ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して１２８ｍｇ（７２％）の８を白色の泡状物として得た。
【００８９】
パートＦ
【化５２】
2009519946.tif 000053
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のラクトン８（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加した。反応混合物を１２時間かけて室温に温めた後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってアルコールが完全に消費されたことを確認した。次いで、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濾過し濃縮した。粗製物をグラジェントフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇＳｉＯ2、３０−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して９（１．０４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【００９０】
パートＧ
【化５３】
2009519946.tif 000054
室温にて、メシレート９（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）にそのままヨウ化サマリウム（２７ｍＬのａ０．１ＭＴＨＦ溶液、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応物を５％塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチすると直ぐに反応混合物の色が暗青色から黄色に変化した。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濾過し、濃縮した。粗製物をグラジェントフラッシュクロマトグラフィー（７５ｇＳｉＯ2、３０−８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して１０を得た（１９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５２％収率）．
【００９１】
パートＨ
【化５４】
2009519946.tif 000055
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（＋）−イソピノカンフェイルアミン１１（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＡｌＭｅ3（０．７１ｍＬのａ２Ｍ溶液ｉｎヘキサン、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のラクトン１０（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で攪拌した。１６時間攪拌した後、反応物を飽和ロッシェル塩水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、２相性の混合物ができるまで２３℃で２時間十分に攪拌した。水層を分離しＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濾過し、濃縮した。粗製物をグラジェントフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇＳｉＯ2、２−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して２０１ｍｇ（７７％）の１２を黄色の油として得た。
【００９２】
パートＩ
【化５５】
2009519946.tif 000056
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ混合物（１：１、４ｍＬ）中のピロリジン１２（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の脱気（Ａｒ）した溶液に、ボロン酸１３（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および最後にホスフィンリガンド（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｗ．；ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ２００５、４４、２９２２）（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に加熱した。６５℃にて４時間後、反応混合物を１時間かけて２３℃に冷却して、ＤＣＭで希釈し、セライトのパッドで濾過した。次いで、濾液をｐＨ４の水溶液（２０ｍＬ）からＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて抽出した。水層を分離しＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濾過し、濃縮した。粗製の残留物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【００９３】
パートＪ
【化５６】
2009519946.tif 000057
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の粗製のピロリジン１５（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（４１ｕＬｏｆａ３７％水溶液、１．３７ｍｍｏｌ）、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２３℃で１２時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。粗製物をグラジェントフラッシュクロマトグラフィー（７５ｇＳｉＯ2、２−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して１３０ｍｇ（２工程で６４％）の１６を白色の固体として得た。
【００９４】
パートＫ
【化５７】
2009519946.tif 000058
ＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１、１ｍＬ）中のピロリジン１７（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、次いでフェネチルアミン（５ｕＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で１時間攪拌した後、反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、４０ｍＭ炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル水溶液グラジェントを溶離液として用いる調製用逆相ＨＰＬＣで直接精製して５ｍｇ（４０％）の１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６９７．３．（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９５】
実施例２
【化５８】
2009519946.tif 000059
パートＡ
【化５９】
2009519946.tif 000060
アルゴン雰囲気下、臭化アリール３（２．３２ｍｍｏｌ）、ボロン酸１４（２．８ｍｍｏｌ）、ホスフィンリガンド（０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９．３ｍｍｏｌ）を脱気した水に懸濁し、６０℃にて攪拌しながら８時間加熱した（K.W. AndersonおよびS.L. Buchwald, Ang. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 2）。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層のｐＨを２ＮＨＣｌで３に調整した。層を混合し、分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＨＯＡｃ／２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により淡黄色の固形物（３３％収率）を得た。
【００９６】
パートＢ
【化６０】
2009519946.tif 000061
ビフェニル酸１５（０．７６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ジアミン１６（１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（１０ｍＬ、４：１）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（０．９ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃で１２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に注いだ。有機層を５％ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ4ＯＨ／２−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して淡黄色の油状物を得た（６５％収率）。
【００９７】
パートＣ
【化６１】
2009519946.tif 000062
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン１８（０．４６ｍｍｏｌ）および（＋）−イソピノカンフェイルアミン（０．４６ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミンと共にＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２３℃で１２時間攪拌した後、エーテル（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に注いだ。有機層をさらに水（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮して得られた油状物をエーテル（５ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ）で４時間攪拌した。凍溶液を減圧下で濃縮し、乾燥して白色の固体（収率８０％）を得た。
【００９８】
パートＤ
【化６２】
2009519946.tif 000063
アミン１９（０．１６ｍｍｏｌ）およびアルデヒド１７（０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０５ｍＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間攪拌した後、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ4ＨＣＯ3（水中））を用いて精製し、凍結乾燥して白色の固体（６．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６９６．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９９】
実施例３
【化６３】
2009519946.tif 000064
化合物１８は、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりにＢｏｃ−Ｄ−プロリンを用いて、実施例２に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６９６．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１００】
実施例４
【化６４】
2009519946.tif 000065
化合物１９は、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりにヒドロキシ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンを用いて、実施例２に記載の手順にしたがって合成した。
【０１０１】
実施例５
【化６５】
2009519946.tif 000066
【化６６】
2009519946.tif 000067
化合物２０は、フェネチルアミンの代わりにＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンを用いて、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。全体の収率７０％。ペアレントＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６６４．１６（Ｍ＋Ｈ）+、主イオンフラグメントｍ／ｚ３３２．５６（Ｍ＋２Ｈ／２）＋
【０１０２】
実施例６
【化６７】
2009519946.tif 000068
【化６８】
2009519946.tif 000069
化合物２１は、フェネチルアミンの代わりに（Ｓ）−Ｎ’Ｎ’−４−トリメチルペンタン−１、２−ジアミンを用いて実施例１に記載の手順にしたがって合成した。全体の収率７０％。ペアレントＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７２０．２５（Ｍ＋Ｈ）+、主イオンフラグメントｍ／ｚ３６０．５２（Ｍ＋２Ｈ／２）＋．
【０１０３】
実施例７
【化６９】
2009519946.tif 000070
【化７０】
2009519946.tif 000071
化合物２２は、フェネチルアミンの代わりに（Ｓ）−Ｎ’Ｎ’−ジメチル−３−フェニルプロパン−１、２−ジアミンを用いて実施例１に記載の手順にしたがって合成した。全体の収率７０％。ペアレントＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７５４．２３（Ｍ＋Ｈ）+、主イオンフラグメントｍ／ｚ３７７．５９（Ｍ＋２Ｈ／２）．
【０１０４】
実施例８
【化７１】
2009519946.tif 000072
【化７２】
2009519946.tif 000073
化合物２２は、フェネチルアミンの代わりに１−エチル−（Ｓ）−２−ピロリジンメタンアミンを用いて、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。全体の収率７０％。ペアレントＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７０４．３（Ｍ＋Ｈ）+、主イオンフラグメントｍ／ｚ３５２．６５（Ｍ＋２Ｈ／２）．
【０１０５】
実施例９
【化７３】
2009519946.tif 000074
【化７４】
2009519946.tif 000075
アルゴン雰囲気下、化合物２５（実施例１に記載の手順にしたがって合成、化合物１２）（１００ｍｇ）、４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（７１ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２０ｍｇ）、ＫＯＡｃ（２０ｍｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１０ｍｇ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に懸濁し、６０℃にて３時間加熱した。２．５時間後、さらにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５ｍｇ）を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した後、ＮａＳ2ＣＮＭｅ2（８ｍＬ）の水溶液で抽出した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して所望の生成物を得た。
【０１０６】
．
実施例１０
【化７５】
2009519946.tif 000076
パートＡ
【化７６】
2009519946.tif 000077
Ｂｏｃ−Ｌ−３−トランス−ヒドロキシプロリン２７（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）とともにＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（４９２．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。混合物を室温で１２時間攪拌した後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に注いだ。有機層を、水（２０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム、１Ｍ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた油状物をジエチルエーテル（５ｍＬ）に再溶解し、塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）とともに４時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、乾燥して３を白色の固体として得た。収率８０％。
【０１０７】
パートＢ
【化７７】
2009519946.tif 000078
ＴＨＦ／水混合物（１：５、１８ｍＬ）中のヨウ化物２９（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびボロン酸５（１．３７ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の脱気した溶液に、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ、４当量）および最後に硫酸化Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５０当量）（およびｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｗ．；ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ２００５、４４、２９２２）を加えた。アルゴン雰囲気下、透明な混合物を、十分に攪拌しながら６５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）で希釈した。この攪拌した混合物に、ホルマリン溶液（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、８．０当量）および水素化シアノホウ素ナトリウム（７１０．０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。
１５分間攪拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して淡黄色の油状物３０を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【化７８】
2009519946.tif 000079
前の工程で得られた黄色の油状物３０（３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジアミン７（８１０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、３．０当量）と共にＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解しＨＢＴＵ（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、室温で２時間攪拌した。透明な溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％アンモニウムｈｙｄｒオキシド／３−１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して白色の泡状物３１（６１０ｍｇ、３工程で３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））４６２．４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+．
【化７９】
2009519946.tif 000080
アルコール３１（１６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）にトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、６．０当量）、次いでデス−マーチンペルヨージナン（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機の混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム、水、およびブライン（各２５ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して薄琥珀色の油状物３２を次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））４６０．４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０８】
パートＣ
【化８０】
2009519946.tif 000081
アミン塩酸塩２８（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびアルデヒド３２（３０．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０．０ｍｇ、０．２ｍＬ、３．０当量）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。
１２時間攪拌した後、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸ｉｎ水）を用いて精製し、凍結乾燥により濃縮して２６を白色の粉末（４．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））７１０．７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０９】
実施例１１
【化８１】
2009519946.tif 000082
化合物３３は、Ｂｏｃ−Ｌ−３−トランス−ヒドロキシプロリンの代わりにＢｏｃ−Ｌ−４−チアプロリンを用いて実施例１０に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７１２．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１０】
実施例１２
【化８２】
2009519946.tif 000083
化合物３４は、Ｂｏｃ−Ｌ−３−トランス−ヒドロキシプロリンの代わりにＢｏｃ−Ｌ−３−ジメチル−４−チアプロリンを用いて、実施例１０に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７４０．５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１１】
実施例１３
【化８３】
2009519946.tif 000084
化合物３５は、Ｂｏｃ−Ｌ−３−トランス−ヒドロキシプロリンの代わりにＢｏｃ−Ｌ−４−トランス−Ｆｍｏｃ−アミノプロリンを用いて実施例１０に記載の手順にしたがって合成した。最終の精製の前に、メタノール中の１５％ピペリジンで処理することによりＦｍｏｃ基を脱離した。このメタノール溶液を逆相ＨＰＬＣに直接付した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７０８．５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１２】
実施例１４
【化８４】
2009519946.tif 000085
化合物３６は、Ｂｏｃ−Ｌ−３−トランス−ヒドロキシプロリンの代わりにＢｏｃ−Ｌ−４−シス−Ｆｍｏｃ−アミノプロリンを用いて実施例１０に記載の手順にしたがって合成した。最終の精製の前に、メタノール中の１５％ピペリジンで処理することによりＦｍｏｃ基を脱離した。このメタノール溶液を逆相ＨＰＬＣに直接付した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７０８．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１３】
実施例１５
【化８５】
2009519946.tif 000086
化合物３７は、Ｂｏｃ−Ｌ−３−トランス−ヒドロキシプロリンの代わりにＢｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸を用いて実施例１０に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７０８．５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１４】
実施例１６
【化８６】
2009519946.tif 000087
化合物３８は、Ｂｏｃ−Ｌ−３−トランス−ヒドロキシプロリンの代わりにＢｏｃ−Ｓ−２−モルホリンカルボン酸を用いて実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ７１０．５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１５】
実施例１７
様々な本発明化合物についてのＢｃｌ−２結合アフィニティー解析データを以下に示す。「＊＊＊＊」はＫｉが＜０．１μＭであることを示し；「＊＊＊」はＫｉが０．１〜０．３μＭであることを示し；「＊＊」はＫｉが０．３〜５０μＭであることを示し；「＊」はＫｉが＞５０μＭであることを示す。
【表１】
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【０１１６】
本明細書の一部としての援用
すべての米国特許、米国特許出願公開公報および米国を指定国とするＰＣＴ特許出願公開公報は、本明細書の一部として援用する。
【０１１７】
均等
当業者は、本明細書に記載した具体的な態様の多くの均等物を認識する、または常套的な範囲を超えることなく実験により確認することができる。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものと企図される。
【国際調査報告】
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