(57)【要約】本発明は式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物及びその各種薬学に引き受けられる塩、その調製方法及びこれらを生物体内の腫瘍壊死因子（TNF）放出抑制剤類の薬物活性成分としての応用に関するもので、2009509945.tif 000011その中、R1はH、C1-6炭化水素基、OR4、OC(O)R5、NO2、NHC(O)R6、NR7R8を示しており、R2はH、ハロゲン族原子、C1-6炭化水素基を示しており、R3はH、メチル基、イソプロピル基、アリル基、フェニルメチル基、CH2CO2(C1-6炭化水素基)、CH2(CH2)nR9を示している。その中、R4、R5、R6、R7、R8はH、C1-6炭化水素基を示しており、R9はH、C1-6炭化水素基、OH、OC1-6炭化水素基、NH2、NHC1-6炭化水素基、N(C1-6炭化水素基)2、CO2(C1-6炭化水素基)を示しており、ｎは1、2、3、4である。
2009509945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物及びその各種薬学に引き受けられる塩、その調製方法及びこれらを生物体内の腫瘍壊死因子（TNF）放出制剤類の薬物活性成分としての応用に関するもので、
2009509945.tif 000008
その中、
R1はH、C1-6炭化水素基、OR4、OC(O)R5、NO2、NHC(O)R6、NR7R8を示しており、
R2はH、ハロゲン族原子、C1-6炭化水素基を示しており、
R3はH、メチル基、イソプロピル基、アリル基、フェニルメチル基、CH2CO2(C1-6炭化水素基)、CH2(CH2)nR9を示している。
その中、
R4、R5、R6、R7、R8はH、C1-6炭化水素基を示しており、
R9はH、C1-6炭化水素基、OH、OC1-6炭化水素基、NH2、NHC1-6炭化水素基、N(C1-6炭化水素基)2、CO2(C1-6炭化水素基)を示しており、
ｎは1、2、3、4である。
【請求項２】
権利請求項1に記載されていている式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物において、R1はH、NO2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHCOCH3を示していることを特徴とする。
【請求項３】
権利請求項1に記載されていている式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物において、R2はH、CH3を示していることを特徴とする。
【請求項４】
権利請求項1に記載されていている式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物において、R3はH、メチル基、エチル基、プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、メトキシヒドロキシメチル基、エトキシヒドロキシメチルを示していることを特徴とする。
【請求項５】
権利請求項1に記載されていている式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6
2009509945.tif 000009
ジオン誘導物の調製方法において、式（ＩＩ）に示されている化合物と式（Ｖ）に示されている化合物との反応によって式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物が生成され、その中、R1、R2、R3の示す原子及び基団は権利請求項1に記載されているものと一致していることを特徴とする。
【請求項６】
権利請求項1に記載されていている式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物の調製方法において、式（Ｖ）に示されている化合物とX-R3とがアルカリの作用の下で反応され、式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物を生成し、その中、R1、R2、R3の示す原子及び基団は権利請求項1に記載されているものと一致しており、XはCl、Br、I、Ms、Tsであることを特徴とする。
2009509945.tif 000010
【請求項７】
権利請求項1に記載されている式（Ｉ）に示されているR1がアミノ基となる5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物の調製方法において、式（Ｉ）に示されているR1はニトロ基化合物の還元反応によって得られ、その中、R2、R3の示す原子及び基団は権利請求項1に記載されているものと一致していることを特徴とする。
【請求項８】
権利請求項1に記載されている式（Ｉ）に示されているの5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩を薬物活性成分とする応用において、前記化合物は患者体内のTNFαレベル（濃度）を下げることによって、疾病の緩和・治療ができることを特徴とする。
【請求項９】
権利請求項1に記載されている式（Ｉ）に示されているの5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩を薬物活性成分とする応用において、前記化合物は胃・腸、口腔、静脈、腹腔、真皮内、筋肉注射、鼻腔、目の中、吸込み、肛門内、女性の陰部、皮膚などを通じて投与できることを特徴とする。
【請求項１０】
権利請求項1に記載されている式（Ｉ）に示されているの5H-チエノ[3，4-c] ピロール-4，6ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩を薬物活性成分とする応用において、前記化合物はその他適当な薬物活性成分と複方にして使用することもできることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は腫瘍壊死因子（TNF）の放出活性を抑制する作用を有する5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物や、その調製方法及びこれらの薬物活性成分としての応用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子（TNF）は単球ファージの免疫刺激に応答する際に放出する主な細胞素であり、動物やヒトにTNFαを使用すると炎症や、発熱、心血管機能異常、出血、凝血などの一連の急性感染及びショック状態のような急性反応を引き起こすのである。動物の体内又はヒトの体内に過量に生産された或いは制御できないTNFαは、一般的に次の疾病を提示している。
1．内毒素血症、及び／又は中毒ショック総合症[Tracey et al, Nature 330, 662-4 1987; Hinshaw et al, Circ Shock 30, 279-92 (1990)]；
2．悪液質[Dezube et al, Laucet 335(8690), 662(1990)]；
3．成人呼吸緊張総合症(ARDS)[Millar et al, Laucet 2(8665), 712-714(1989)]。
【０００３】
今まで、TNFαと関連する最も明らかな疾病は腫瘍と宿主組織のTNFαを放出する悪性腫瘍と関連する高カルシウム血症[Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10(1990)] である。骨髄移植患者の場合、免疫反応と患者血清中のTNFα濃度の増加とは密接な関係がある[Holler et al., Blood , 75(4),1011-1016(1990)]。
【０００４】
致死性超急性の神経性総合症の脳幹型マラリアも血液中のTNFαレベルが高いことと関連しており、この病気はマラリア類の疾病中、最も危険な一種である。発病の際は、血清のTNFαレベルは病状と直接的な関係があり、しかも、急性マラリア発作患者に良く発生する[Grau et al, N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-91(1989)] 。
【０００５】
TNFαは関節炎などを含む骨吸収類疾病中でも重要な役割があり[Betolinni et al, Nature 319, 516-8 (1986)]、体外及び体内試験によると、TNFαは破骨細胞(Osteoclast)生成の刺激及び活性化によって、骨の再吸収を刺激し、骨の生成を抑制することが証明されている。
【０００６】
TNFαは慢性肺炎中にも重要な役割がある。肺の中にケイ素含有微粒子が蓄積されると珪肺症になるが、珪肺症は肺組織の繊維化反応による進行性呼吸不全症である。動物の病理モデルにおいて、TNFαの抗体はケイ素粉塵によるネズミの肺繊維化を完全に食い止めていた[Pignet et al, Nature, 344:245-7(1990)]。また、動物試験により、ケイ素粉塵又は石綿粉塵による肺繊維化動物の血清中TNFαは異常に高いということである[Bissonnette et al, Inflammation 13(3), 329-339(1989)]。そして、病理研究の結果、肺結節患者の肺組織中のTNFαレベルも正常人より遥かに高かったと証明された[Baughman et al, J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)] 。と言うことは、TNFα抑制剤は慢性肺病と肺損傷の治療に重要な意義があると言うことを示唆している。
【０００７】
再灌流傷害患者(Reperfusion Injury)の炎症の原因は患者体内のTNFαレベルが異常であることと関連する可能性があり、なおかつTNFαは血液不足による組織損傷の元凶、張本人であると認められている[Uadder et al, PNAS 87, 2643-6(1990)]。
【０００８】
また、試験によると、TNFαはHIV-1などを含む逆転写ウイルスのコピーを起動することができ[Duh et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-8(1989)]、HIVがT-細胞に入る前はT-細胞をアクティブにすることを必要とし、なおかつ一旦アクティブにされたT-細胞はHIVウイルスに感染し、これらのT-細胞は必ずアクティブ状態の継続を保持すれば、HIVウイルスの遺伝子を順調に表現するか、及び／又はHIVウイルスを順調にコピーすることができる。細胞素特にTNFαは、T-細胞によってコントロールされるHIVプロティンの表現中、又はウイルスのコピー中、重要な役割を果たすのである。そのため、TNFαの生成を抑制することによって、HIVウイルスのT-細胞中でのコピーを抑制することができる[Poll et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 87, 782-5(1990) ；Monto et al, Blood 79, 2670(1990); Poll et al, AIDS Res. Human Retrovirus, 191-197(1992)]。
【０００９】
cAMPは喘息や、炎症反応などの数多くの細胞機能を調節することができ[Lome and Cheng, Drugs of the future, 17(9), 799-807(1992)]。炎症が発生した場合、白血球のcAMP濃度が高くなって、白血球のアクティブを抑え、その後炎症コントロール因子（TNFαを含む）が放出されて、患者体内の炎症を激化する。そのため、TNFαの放出を抑制することによって、喘息などを含む炎症類疾病を緩和させることができる。
【００１０】
最近、于岩岩氏らは、TNFαはウイルス性肝炎患者の肝臓壊死過程中でも重要な役割があるということを発見しているが［于岩岩氏など、中国内科雑誌1996，35：28-31］、これは、TNFα抑制剤は、慢性肝炎及び肝臓損傷の治療に重要な意義があると言うことを示唆している。
【００１１】
李応続氏らは、慢性肝炎患者の外周血単球細胞の合成と腫瘍壊死因子の分泌レベルは明らかに増加しており、その他細胞因子（例えば、Il-1β, Il-6和Il-8）の分泌をも誘導し、共同で肝臓細胞の損傷に参与していることも発見した［チチハル市医学院学報、22(10)：1119-1120(2001)］ 。彼らの結果は、Yoshioka氏ら[Hepatology, 1989, 10:769-777]と王新氏らの［中華伝染病雑誌、1997，15(2)：85-88］研究結論と一致している。更に、彼らは小分子のTNFα抑制剤が反応を停止することができ、肝炎患者の外周血単球細胞のTNFα分泌を明らかに抑制していることを発見しており、それによって、TNFα抑制剤を肝炎や、肝硬変及び肝癌の治療に使用し、分子病理学的基盤を定めた。
【００１２】
TNFαは炎症性細胞因子の合成と放出を促進することにより、[Abboud H.E. Kidney Int. 1993, 43: 252-267]、細胞附着分子の表現[Egido J. et al, Kidney Int. 1993, 43(suppl 39): 59-64]を促進し、前立腺刺激素G2 (PGE2)と血小板活性化因子（PAF）の合成と放出 [Cammusi G. et al, Kidney Int., 43(suppl 39): 32-36]、炎症細胞の集中と附着を促進させ、毛細血管の拡張と通過性を増強し、発熱や、循環中性粒細胞の増加及び液体動力学の変化などの炎性反応を誘発することによって、腎臓細胞の損傷も引き起こすのである。数多くの研究結果によれば、TNFαは腎炎の発病及び悪化において、重要な役割があるということである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
TNFαはマクロファージのアクティブ、免疫性Tリンパ細胞の増殖を刺激すること、Bリンパ細胞の分裂の調節及び自然殺傷細胞（NK）の細胞毒性作用の増強によって、免疫機能の調節に参与する。
【００１４】
そのため、患者体内のTNFαレベルを下げるか、及び／又はcAMPレベルを高めることは、多くの炎症性、感染性、免疫性又は悪性腫瘍類の疾病などを効果的に治療することができる。その中には、敗血症性ショック(Sepsis Shock)や、内毒素ショック、乏血性ショック(Hemodynamic Shock)、膿毒症(Sepsis Syndrom)、局部虚血性再灌流後傷害(Post Ischemic Reperfusion Injury)、マラリア(Malaria)、マイコバクテリア感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎(Meningitis)、乾癬(Psoriasis)、うっ血性心不全(Congestive Heart Failure)、繊維化疾病(Fibrotic disease)、悪液質(Cachexia)、移植の免疫拒絶、癌、自己免疫疾患(Autoimmune disease)、AIDSの日和見感染症(Opportunistic Infection in AIDS)、関節リウマチ(RA)、肝炎、腎炎、脊髄リウマチ (Rheumatoid Spondylitis)などが含まれるが、これらに限らない。そのため、低毒、高効率の小分子TNFα抑制剤の研究製作は極めて大きな社会的意義と経済的価値がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明は式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩や、その調製方法及びこれらを細胞のTNFα放出抑制剤類の薬物活性成分としての応用に関するもので、
2009509945.tif 000003
その中、R1はH、C1-6炭化水素基、OR4、OC(O)R5、NO2、NHC(O)R6、NR7R8を示しており、
R2はH、ハロゲン族原子、C1-6炭化水素基を示しており、
R3はH、メチル基、イソプロピル基、アリル基、フェニルメチル基、CH2CO2(C1-6炭化水素基)、CH2(CH2)nR9を示している。
その中、
R4、R5、R6、R7、R8はH、C1-6炭化水素基を示しており、
R9はH、C1-6炭化水素基、OH、OC1-6炭化水素基、NH2、NHC1-6炭化水素基、N(C1-6炭化水素基)2、CO2(C1-6炭化水素基)を示しており、
ｎは1、2、3、4である。
【００１６】
本発明に記載されているC1-6炭化水素基は直鎖や、分岐鎖又は環状の炭化水素基であっても良いし、飽和又は不飽和の炭化水素であっても良く、Fや、OH、COOH、CO2(C1-4炭化水素基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4炭化水素基)、C(O)N(C1-4炭化水素基)2、NHC(O)(C1-4炭化水素基)、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4炭化水素基)、S(C1-4炭化水素基) などによって代替されることができる。
【００１７】
薬物活性成分としての使用に適している式（Ｉ）の化合物は、R1で、H、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、O2CCH3、O2CCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH3などの化合物を示しているが、薬物活性成分としての使用に比較的に適している式（Ｉ）の化合物は、R1で、H、CH3、OH、OCH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3などの化合物を示しており、薬物活性成分としての使用に特に適している式（Ｉ）の化合物は、R1で、H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3などの化合物を示している。
薬物活性成分としての使用に適している式（Ｉ）の化合物は、R2で、H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3などの化合物を示しており、薬物活性成分としての使用に比較的に適している式（Ｉ）の化合物は、R2で、H、F、CH3、CH2CH3などの化合物を示しており、薬物活性成分としての使用に特に適している式（Ｉ）の化合物は、R2で、H、F、CH3などの化合物を示している。
【００１８】
薬物活性成分としての使用に適している式（Ｉ）の化合物は、R3で、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、イソプロピル基、アリル基、CH2CH2CH2CH3、CH2Ph、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CO2CH3、CH2CO2CH2CH3、CH2CH2CO2CH2CH3などの化合物を示しており、薬物活性成分としての使用に比較的に適している式（Ｉ）の化合物は、R3で、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CO2CH3などの化合物を示しており、薬物活性成分としての使用に特に適している式（Ｉ）の化合物は、R3で、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CO2CH3などの化合物を示している。
【００１９】
薬物活性成分としての使用に適している5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物には、次の化合物が含まれているが、その限りではない。
【００２０】
1．5-（2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２１】
2．5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２２】
3．5-（1-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２３】
4．5-（1-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２４】
5．5-（1-（2-メトキシエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２５】
6．5-（1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２６】
7．1-ニトロ-5-（2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２７】
8．5-（1-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ニトロ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２８】
9．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ニトロ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００２９】
10．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ニトロ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３０】
11．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ニトロ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３１】
12．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３２】
13．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３３】
14．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３４】
15．（R）-5-（1,3ジメチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３５】
16．（S）-5-（1,3ジメチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３６】
17．（±）-5-（1,3ジメチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３７】
18．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-メチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３８】
19．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-メチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００３９】
20．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-メチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４０】
21．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-エチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４１】
22．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-エチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４２】
23．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-エチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４３】
24．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ジメチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４４】
25．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ジメチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４５】
26．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ジメチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４６】
27．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-プロピルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４７】
28．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-プロピルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４８】
29．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-プロピルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００４９】
30．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-イソプロピルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５０】
31．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-イソプロピルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５１】
32．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-イソプロピルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５２】
33．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-（エチル（メチル）アミノ）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５３】
34．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-（エチル（メチル）アミノ）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５４】
35．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-（エチル（メチル）アミノ）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５５】
36．（R）-5-（3-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５６】
37．（S）-5-（3-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５７】
38．（±）-5-（3-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５８】
39．（R）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アセトアミド-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００５９】
40．（S）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アセトアミド-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６０】
41．（±）-5-（3-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アセトアミド-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６１】
42．5-（1-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６２】
43．5-（1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６３】
44．5-（1-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６４】
45．5-（1-（3-ハイドロキシプロピル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６５】
46．5-（1-（3-メトキシプロピル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６６】
47．5-（1-プロピル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６７】
48．5-（1-（2-ハイドロキシプロピル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６８】
49．5-（1-（2-メトキシプロピル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００６９】
50．5-（1-ブチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７０】
51．5-（1-メチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-メチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７１】
52．5-（1-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-メチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７２】
53．5-（1-（2-メトキシプロピル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-メチルアミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７３】
54．（R）-5-（3-メチル-1-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７４】
55．（S）-5-（3-メチル-1-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７５】
56．（±）-5-（3-メチル-1-エチル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７６】
57．（R）-5-（3-メチル-1-プロピル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７７】
58．（S）-5-（3-メチル-1-プロピル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７８】
59．（±）-5-（3-メチル-1-プロピル-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００７９】
60．（R）-5-（3-メチル-1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８０】
61．（S）-5-（3-メチル-1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８１】
62．（±）-5-（3-メチル-1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８２】
63．（R）-5-（3-メチル-1-（2-メトキシエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８３】
64．（S）-5-（3-メチル-1-（2-メトキシエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８４】
65．（±）-5-（3-メチル-1-（2-メトキシエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８５】
66．5-（1-（メトキシカルボニルメチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８６】
67．5-（1-（エトキシカルボニルメチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８７】
68．5-（1-（メトキシカルボニルメチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８８】
69．5-（1-（エトキシカルボニルメチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００８９】
70．5-（1-（メトキシカルボニルエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００９０】
71．5-（1-（エトキシカルボニルエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-アミノ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００９１】
72．5-（1-（メトキシカルボニルエチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ニトロ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００９２】
73．5-（1-（メトキシカルボニルメチル）-2,6-ジオキソ・ピペリジン-3-基）-1-ニトロ-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
【００９３】
本発明の自然的延長として、本発明には、また、式（Ｉ）に示されている化合物の生物体内での転化によって生じる各種産物（代謝物）と生物体内で本発明の式（Ｉ）に示されている化合物を転化・生成できる化合物（前薬化合物）などが含まれている。
【００９４】
本発明に関わる式（Ｉ）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、R体、S体、又はラセミ体として存在することができる。
【００９５】
本発明に関わる式（Ｉ）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、フリーアルカリ形式、又は生理学上引き受けられる無機酸塩形式として存在することができるが、中には、塩酸塩や、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などが含まれている。また、有機酸塩形式として存在することができるが、中には、スルフォン酸塩や、酢酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、葡萄糖酸塩、乳酸塩、ブタン二酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが含まれている。
【００９６】
本発明に関わる式（Ｉ）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、フリーアルカリの水酸化物の形式で存在することができる。
【００９７】
本発明に関わる式（Ｉ）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、フリーアルカリの生理学上引き受けることができる塩の水酸化物の形式で存在することができる。
【００９８】
本発明は式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物を調製する第1種の方法に関わり、式（ＩＩ）に示されている化合物と式（ＩＩＩ）に示されている化合物との反応によって得られた生成物は、更に環化反応によって、式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物を生成することを特徴とする。
2009509945.tif 000004
その中、R1 はH、C1-6炭化水素基、OR4、OC(O)R5、NO2、NHC(O)R6、NR7R8を示しており、
R2はH、ハロゲン族原子、C1-6炭化水素基を示しており、
R3はH、メチル基、イソプロピル基、アリル基、フェニルメチル基、CH2CO2(C1-6炭化水素基)、CH2(CH2)nR9を示している。
その中、R4、R5、R6、R7、R8はH、C1-6炭化水素基を示しており、
R9はH、C1-6炭化水素基、OH、OC1-6炭化水素基、NH2、NHC1-6炭化水素基、N(C1-6炭化水素基)2、CO2(C1-6炭化水素基)を示しており、
Nは1，2，3，4である。
【００９９】
本方法には2段の反応が含まれるが、第1段の反応では式（ＩＩ）に示されている化合物と式（ＩＩＩ）に示されている化合物との反応によって、式（ＩＶA）又は式（ＩＶB）に示されている化合物が得られるし、第2段の反応では、式（ＩＶA）又は式（ＩＶB）に示されている化合物が非プロトン溶剤の中で縮合剤と反応して式（Ｉ）に示されている化合物が得られる。第1段反応の後、式（ＩＶA）又は式（ＩＶB）に示されている化合物に不純化することができ、混合物を反応させて、乾燥によって水を除去してから、直接第2段の反応（2段1釜法）によって式（Ｉ）に示されている化合物を調製することができる。また、第1段反応の後、式（ＩＶA）又は式（ＩＶB）に示されている化合物を純化してから、第2段の反応を行わせて式（Ｉ）に示されている化合物（2段法）を調製することもできる。
2009509945.tif 000005
【０１００】
本方法の第1段の反応において、式（ＩＩ）に示されている化合物のモル用量と式（ＩＩＩ）に示されている化合物のモル用量の割合は、式（ＩＩ）化合物のモル用量：式（ＩＩＩ）化合物のモル用量＝1.0：0.4〜2.0とするが、比較的適切なモル用量の割合は、式（ＩＩ）化合物のモル用量：式（ＩＩＩ）化合物のモル用量＝1.0：0.6〜1.5で、最も適切なモル用量の割合は、式（ＩＩ）化合物のモル用量：式（ＩＩＩ）化合物のモル用量＝1.0：0.8〜1.2である。反応にはトリエチルアミンや、トリメチルアミン、ピリディン、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、又はこれらの混合物などの無機アルカリ又は有機アルカリを使用することができるが、但しその限りではない。また、反応は、二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ディーエムエスオー、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行うことができ、複数相の条件の下で行うこともでき、特に相転移触媒が存在する条件の下で行われる。
【０１０１】
第2段の反応において、本発明の式（Ｉ）に示されている化合物の調製に適する縮合剤には、カルボニルジイミダゾール、DCC、EDC、SOCl2、PCl3、POCl3又は無水酢酸、又はこれらの混合物などが含まれているが、その限りではない。第2段反応において、縮合剤のモル用量は、式（ＩＩ）に示されている化合物モル用量の0.5〜4.0倍とするが、比較的に適切な縮合剤のモル用量は、式（ＩＩ）に示されている化合物モル用量の0.8〜3.0倍で、最も適切な縮合剤のモル用量は、式（ＩＩ）に示されている化合物モル用量の1.0〜1.5倍である。本反応に適している溶剤には、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、酢酸エステル、イソプロピルエーテル、アセトン、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、エチレン・グリコール・ジエチル・エーテル、1，4-ジオキサン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、アセトニトリール、又はこれらの混合物などが含まれているが、その限りではない。第2段反応の反応温度範囲は0℃〜200℃であるが、比較的適切な反応温度範囲は10℃〜150℃で、最も適切な反応温度範囲は15℃〜100℃である。
【０１０２】
この方法によって式（Ｉ）に示されている化合物を調製する場合、第1段反応又は第2段反応において、式（ＩＩ）に示されている化合物モル用量の0.1〜20％のピリディン誘導物を触媒とするが、触媒としての使用に比較的適切なピペリディン誘導物には、ピペリディンや、4-ジメチルアミノピペリディン、4-ジエチルアミノピペリディン、又は4-（1′-テトラハイドロピロール）ピペリディンなどが含まれる。
【０１０３】
本発明は式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物調製の第2種の方法に関わるものであり、式（Ｖ）に示されている化合物とX-R3に示されている化合物がアルカリの作用の下で、式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物
2009509945.tif 000006
を生成するが、その中のR3はメチル基や、イソプロピル基、アリル基、フェニルメチル基、CH2CO2(C1-6炭化水素基)、CH2(CH2)nR9を示しており、その中のR1、R2、R9が示している原子とグループは上記の通りで、XはCl、Br、I、Ms、Tsなどの離れてゆくグループを示している。反応には、NaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2 、K3PO4、K2HPO4などの無機アルカリ、又は有機アルカリを使用することができるが、その限りではなく、アルカリの用量は50％〜300％モルの間の任意のモル濃度とする。また、反応は、二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ディーエムエスオー、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行うことができ、複数相の条件の下で行うこともでき、特に相転移触媒が存在する条件の下で行われることを特徴とする。
【０１０４】
また、本発明は式（Ｉ）に示されているR1がアミノ基である5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物の調製方法に関わるものであり、式（Ｉ）に示されているR1 がニトロ基である化合物の還元によって、式（Ｉ）に示されているR1 がアミノ基である化合物を生成することを特徴とする。ニトロ基の還元方法は触媒による水素化を採用することができ、それに適する溶剤は、水や、アルコール類、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、エチレン・グリコール・ジエチル・エーテル、1，4-ジオキサン、ベンゼン、メチルベンゼン、アセトニトリール、又はこれらの混合物などであるが、その限りではない。反応の際の水素の圧力範囲は1〜200気圧、反応の温度範囲は-30℃〜180℃で、触媒はPd、Pt、Ru、Niなどの金属や、それらの酸化物、それらの塩、及びそれらの混合物を使うことができ、反応の際は酸を加えることもできる。
【０１０５】
式（Ｉ）に示されている5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン誘導物中のニトロ基を還元する方法として、還元剤を使って還元することができるが、それに使われる還元剤は、還元粉などの非金属類還元剤や、ホウ素水素化物などの水素化物類、塩化錫（ＩＩ）などの金属塩類、鉄粉に酸を加えるなどの活発金属＋活性水素のシステムなどのいずれかを使用することができる。反応溶剤には、水や、アルコール類、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、エチレン・グリコール・ジエチル・エーテル、1，4-ジオキサン、ベンゼン、メチルベンゼン、アセトニトリール、又はこれらの混合物などであるが、その限りではない。反応温度範囲は-30℃〜180℃である。
【０１０６】
式（Ｉ）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合の適応症状としては、患者体体のTNFαレベル（濃度）を下げることによって、効果的に緩和及び治療できる疾病、例えば、炎症性、感染性、免疫性又は悪性腫瘍類疾病などを効果的に治療することができるが、その限りではなく、具体的疾病の種類としては、敗血症性ショック(Sepsis Shock)や、内毒素ショック、乏血性ショック(Hemodynamic Shock)、膿毒症(Sepsis Syndrom)、局部虚血性再灌流後傷害(Post Ischemic Reperfusion Injury)、マラリア(Malaria)、マイコバクテリア感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎(Meningitis)、乾癬(Psoriasis)、うっ血性心不全(Congestive Heart Failure)、繊維化疾病(Fibrotic disease)、悪液質(Cachexia)、移植の免疫拒絶、癌、自己免疫疾患 (Autoimmune disease)、AIDSの日和見感染症(Opportunistic Infection in AIDS)、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡（全身性エリトマトーデス）、頑固性紅斑狼瘡、ベーチェット総合症、局限性回腸炎（クローン病）、骨髄増殖異常総合症、関節リウマチ（RA）、肝炎、腎炎、脊髄リウマチ (Rheumatoid Spondylitis)、多発性骨髄腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病及び肝癌などが含まれるが、これらに限られない。
【０１０７】
少なくとも一種の式（Ｉ）に示されている化合物を含む外、本発明に関わる薬物の中には、キャリヤー物質や、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、接着剤などをも含ませることができる。これらの補助剤物質及びその用量の選択は、薬物が胃・腸、静脈、腹腔、真皮内、筋肉注射、鼻腔、眼内、口含、臍内、吸入、肛門内、女性の膣内、経皮吸収又はその他投与方式など、どの投与方式を採用するかによって決められる。
【０１０８】
本発明に関わる式（Ｉ）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合は、速釈、緩釈及び一般用製剤として使用することができる。
【０１０９】
本発明に関わる式（Ｉ）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、その用量は、薬物投与方式や、投与プラン、疾病の種類、患者の詳しい状況などの要素によって決めることとする。
【０１１０】
本発明に関わる式（Ｉ）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合は、その他の適当な薬物活性成分と複方にして使用することもできる。  
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１１】
具体的実施方式
薬理学研究：LPSの刺激を受けた単球細胞(PBMC)のTNFαについての影響
体外にてリポ多糖（LPS）の刺激を行ってから、ヒトの外周血液中のPBMCs放出細胞因子TNFαについての研究を行った。本発明に関わる薬物活性成分の抑制LPSの刺激の下で、PBMCs放出因子TNFαについての研究方法は次の通りである。
【０１１２】
PBMCsは少なくとも3名の志願寄付者のヘパリン処理を経た血液の中から得られる。少なくとも3名の志願寄付者のヘパリン処理を経た血液を既知方法の勾配でPBMCsを分離し、前記PBMCsを収集し1640培養基（10％小牛血清、2mMlのグルタミン、100ｍMのチオグリコール、50μg/mlのマイシン、50U/mlのペニシリン）で3回洗浄する。そして、前記PBMCsを24孔付きボードに加えて、1640培養基で1 X 106細胞/mlの濃度にする。また、試験用化合物をジメチルスルホキシドに溶解させて、必要とする濃度の試験物に調製して、上記細胞培養液に入れ、それをCO2培養器（5％CO2、90％湿度）にて1時間培養してから、LPS（Sigma）を0.1μg/mlまで入れる（対照物を除いて）。更に、前記培養基を続けて20時間培養してから、商品ELISA試料キット（アメリカGenzyme Co）用標準方法で前記PBMC培養基の上部液（澄んでいる部分）中のTNFα含有量を測定する。また、活性成分の処理を行っていない対照孔の測定値と前記試験物測定孔の測定値によって、TNFα抑制率を算出する。更に非線形回帰分析によって、50％TNFα抑制濃度を発生する濃度（IC50値）を算出する。それぞれの濃度は同時に2回測定し、平均値を取るが、一部の測定結果は表1の通りである。
【０１１３】
表1はLPS刺激による単球細胞のTNFα放出活性の抑制作用を示す。
2009509945.tif 000007
【０１１４】
実施例
略語
CDI：カルボニルジイミダゾール、DCM：2塩化メタン、TFA：トリフルオロ酢酸、CDCl3：重クロロホルム、DMAP：4-（N,N-ジメチル・アミン基）ピリディン、TEA：トリエチルアミン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルホキシド。
【０１１５】
実施例１
3,4-ジシアノチオフェン
機械撹拌や、還流式凝縮装置及び不活性ガス導管付きの2000ml三口フラスコの中に96.8gの3,4-ジブロモチオフェン、104gのシアン化銅及び100mlの乾燥したDMFなどを加え、4時間加熱還流後、室温まで冷却し、反応液中に400gのFeCl3・6H2Oを700mlの1.7M塩酸で溶かした溶液を加えて、60〜70℃にて30分間反応させ、充分冷却後500mlのDCMを入れる。それによって得られた反応混合物を300ml/分に分けて、DCM（300ml×2）で抽出し、全てのDCM層を集める。抽出液を600ml/分に分けて、順次に50ml×2の6N塩酸や、水、飽和Na2CO3水溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄して、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させると黄色の固体が得られるが、酢酸エステル：石油エーテル＝１：１の混合溶剤で洗浄して、ろ過することによって、21gの白色の固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.07 (s, 2H)。
【０１１６】
実施例２
チオフェン-3,4-ジカルボン酸
電磁撹拌と還流式凝縮装置付きの500mlの丸底フラスコの中に15.978gの3,4-ジブロモチオフェン、43.997gのKOH及び174mlのアルコールを加え、4時間還流させる。それを冷却後、反応混合液の中に350mlの水を加えて、エーテル（100ml×2）で抽出し、エーテル層を除去し、氷水バスの冷却下で、水層に白色の沈殿物が生じるまで過量の濃塩酸を加え続ける。ろ過後、固体をエーテル（約2000ml必要）に溶解させ、ろ過液をエーテル（300ml×3）で抽出し、全てのエーテル層を集めて、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させると15gの白色固体が得られるが、水で再結晶させる。1H NMR (DMSO-d6)：δ 10.35 (brs, 2H, COOH)，8.17 (s, 2H)；MS (m/z)：171 [M-1]+。
【０１１７】
実施例３
チエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオン
電磁撹拌と還流凝縮装置及び乾燥管付きの250mlの丸底フラスコの中に15gのチオフェン-3,4-ジカルボン酸と120mlの無水酢酸を加え、3時間還流後、溶剤を蒸発させることによって、13gの褐色固体が得られる。
【０１１８】
実施例4
2-ニトロチオフェン-3,4-ジカルボン酸
電磁撹拌と乾燥管付きの250ml丸底フラスコの中に40mlの発煙硝酸（含有量95％）を加えて、氷水バスでそれを0〜5℃まで冷却し、ロット別（1g/回）に10gのチエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオンを加えて、その後、この温度で30分間（黄色の固体が析出する）反応させる。それから、反応混合物を80gの氷水混合液中に注ぎ加え、酢酸エステル（100ml×3）で抽出し、全ての酢酸エステルを集めて、順次50ml×2の水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させると10gの黄色固体が得られる。MS (m/z)：216 [M-1]+。
【０１１９】
実施例5
4-ニトロチエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオン
電磁撹拌と還流式凝縮装置及び乾燥管付きの250ml丸底フラスコの中に10gの2-ニトロチオフェン-3,4-ジカルボン酸と100gの無水酢酸を加え、3時間還流し、溶剤を蒸発させると、9gの褐色の固体が得られる。
【０１２０】
実施例6
ベンジル2,6-ジオキソピペリジン-3-基カルバマート
11.2gのCBZ-L-グルタミンを120mlの乾燥したTHF中に溶解させてから、7.776gのCDI及び触媒量のDMAPを加え、6時間還流反応させる。それを冷却後、ろ過によって少量の不溶解物を除去し、THFを蒸発させて、酢酸エステルで再結晶させることによって、8.5gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.37 (s, 1H)，7.36-7.26 (m, 5H, Ph)，5.67 (d, 1H, J = 3Hz)，5.14 (s, 2H)，4.40-4.33 (m, 1H)，2.82-2.67 (m, 2H)，2.58-2.49 (m, 1H)，1.96-1.85 (m, 1H)。
【０１２１】
実施例7
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン
7.86gのベンジル2,6-ジオキソピペリジン-3-基カルバマートを30mlのTHFと30mlのメタノールの中に溶解させて、0.786gの10％のPd/C触媒を加え、水素気流の空気下で、室温にて2時間反応させてから、ろ過によって触媒を除去し、溶剤を蒸発させることによって、3.818gのはなだ色の個体が得られる。
【０１２２】
実施例8
tert-ブチル2,6-ジオキソピペリジン-3基カルバマート
11.4gのBOC-L-グルタミンを120mlの乾燥したTHFの中に溶解させて、7.776gのCDI及び触媒量のDMAPを加えて、6時間還流反応させる。それを冷却後、ろ過によって少量の不溶解物を除去し、THFを蒸発させて、酢酸エステルで再結晶させることによって、4.5gの白色固体が得られる。1H NMR (DMSO-d6)：δ 7.15 (d, 1H, J = 3Hz)，4.26-4.19 (m, 1H)，2.76-2.67 (m, 1H)，2.49-2.47 (m, 1H)，2.01-1.91 (m, 2H)。
【０１２３】
実施例9
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン・トリフルオロ酢酸塩
2.28gのtert-ブチル2,6-ジオキソピペリジン-3-基カルバマートを30mlのDCM中でコロイド状態にさせてから、10mlのTFAを加えて、室温にて4時間撹拌し、溶剤を蒸発させると、2.4gの固体が得られる。
【０１２４】
実施例10
5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン（方法1）
電磁撹拌付きの250mlの丸底フラスコの中に14.6gグルタミンや、60mlの水及び60mlのTEAを加え、グルタミンが溶解されてから、氷水バスでそれを0〜5℃まで冷やし、15.4gのチエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオンを加え、この温度にて30分間反応させてから、室温にてまた4時間反応させ、反応混合液を85℃にて4時間回転蒸発させると、28gの粘着状の濃い固体が得られるが、この固体を140mlの乾燥したTHFの中に溶解させて、20gのCDI及び触媒量のDMAPを加え、6時間還流反応させると、大量の白色固体が析出される。それを冷却後、ろ過すると、18gの白色固体が得られる。1H NMR (DMSO-d6)：δ 11.10 (s, 1H)，8.26 (s, 2H)，5.03 (dd, 1H, J = 3Hz, J = 3Hz)，2.87-2.82 (m, 1H)，2.66-2.55 (m, 2H)，2.07-2.04 (m, 1H)；MS (m/z)：263 [M-1]+。
【０１２５】
実施例11
5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン（方法2）  
1.54gのチエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオンを20mlの乾燥したTHFに溶解させてから、1.28gの3-アミノピペリジン-2,6-ジオンを加え、室温にて4時間反応させた後、2gのCDI及び触媒量のDMAPを加えて、6時間還流反応させると、白色の固体が析出される。それを冷却後、ろ過すると、2.1gの白色固体が得られる。
【０１２６】
実施例12
5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン（方法3）
1.54gのチエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオンと2.42gの3-アミノピペリジン-2,6-ジオン・トリフルオロ酢酸塩溶液を15mlの酢酸に溶解させて、翌日の朝まで還流反応させてから、冷却後溶剤を蒸発させる。それから、20mlの乾燥したTHFで残留物を溶解させて、2gのCDI及び触媒量のDMAPを加え、6時間還流反応させると、白色の固体が析出される。それを冷却後、ろ過すると、1.9gの白色固体が得られる。
【０１２７】
実施例13
5-（1-メチル-2,6-ジエキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
0.264gの5-（2,6-ジエキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを乾燥した10mlのDMFの中に溶解させて、0.036gのNaH（含有量95％）を加え、室温にて30分間反応させた後、0.2mlのCH3Iを加えて、翌日の朝まで反応させる。反応液中に100mlの水を加えて、酢酸エステル（30ml×3）で抽出し、有機相を集め、順次30mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させると0.196gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.91 (s, 2H)，4.93 (d, 1H, J = 3Hz)，3.22 (s, 3H)，3.04-2.94 (m, 1H)，2.83-2.71 (m, 2H)，2.11 (m, 1H)； MS (m/z)：278 [M]+。
【０１２８】
実施例14
5-（1-プロピル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
ヨードメタンの代わりにブロモプロパンを使用して、例13の反応を繰り返すことによって、0.215gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.89 (s, 2H)，4.93-4.88 (m, 1H)，3.80-3.75 (m, 2H)，2.98-2.94 (m, 1H)，2.76-2.71 (m, 2H)，2.11-2.08 (m, 1H)，1.62-1.53 (m, 2H)，0.90 (t, 1H, J = 6Hz)；MS (m/z)：305 [M-1]+ 。
【０１２９】
実施例15
5-（1-メトキシカルボニル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
ヨードメタンの代わりにブロモ酢酸メチルを使用して、例13の反応を繰り返すことによって、0.238gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.90 (s, 2H)，5.06-5.03 (m, 1H)，4.57 (s, 2H)，3.74(s, 3H)，3.80-3.75 (m, 2H)，3.04-2.97 (m, 1H)，2.90-2.77 (m, 2H)，2.14-2.05 (m, 1H)。
【０１３０】
実施例16
5-（1-（2-メトキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
ヨードメタンの代わりに2-ブロモエチル・メチル・エーテルを使用して、例13の反応を繰り返すことによって、0.214gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.90 (s, 2H)，4.97-4.93 (m, 1H)，4.13-3.95 (m, 2H)，3.53(t, 2H, J = 4Hz)，3.34 (s, 3H)，2.99-2.93 (m, 1H)，2.82-2.70 (m, 2H)，2.10 (m, 1H)；MS (m/z)：321 [M-1]+。    
【０１３１】
実施例17
5-（1-（3-ハイドロキシプロピル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
ヨードメタンの代わりに3-プロパノールを使用して、例13の反応を繰り返すことによって、白色固体が得られる。MS (m/z)：321 [M-1]+。
【０１３２】
実施例18
1-ニトロ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
1.99gの2-ニトロ・チエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオンを20mlの乾燥したTHFの中に溶解させてから、1.28gの3-アミノピペリジン-2,6-ジオンを加え、室温にて4時間反応させた後、2gのCDI及び触媒量のDMAPを加えて、6時間還流反応させると、ブラウンの固体が析出されるが、それを冷却後、ろ過すると、1.6gの固体が得られる。1H NMR (DMSO-d6)：δ 11.17(s, 1H)，8.68 (s, 1H)，5.14(dd, 1H, J = 3Hz, J = 3Hz)，2.91-2.83 (m, 1H)，2.62-2.45 (m, 2H)，2.06-1.99 (m, 1H)。
【０１３３】
実施例19
1-アミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン（方法1）
0.309gの1-ニトロ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを40mlのTHFに溶解させてから、0.309gの10％Pd/C触媒を加えて、水素気流の空気下で4時間反応させて、ろ過によって触媒を除去し、溶剤を蒸発させて、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.108gの固体が得られる。1H NMR (DMSO-d6)：δ 11.00(s, 1H)，7.62 (s, 2H)，7.19 (s, 1H)，4.91(dd, 1H, J = 3Hz, J = 3Hz)，2.89-2.73 (m, 1H)，2.58-2.40 (m, 2H)，1.99-1.91 (m, 1H) ；MS (m/z)：278 [M-1]+。
【０１３４】
実施例20
1-アミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン（方法2）
0.309gの1-ニトロ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを10mlのアセトンの中に溶解させてから、0.783gのNa2S2O4を10mlの水に溶解させた溶液を加え、2時間還流反応させる。それから、それを冷却後から10mlの水を加え、酢酸エステル（50ml×3）で抽出し、有機相を集めて、順次40mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させて、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.145gの固体が得られる。
【０１３５】
実施例21
1-アミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン（方法3）
0.309gの1-ニトロ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを20mlのアルコールと20mlの水の中にコロイド状態にさせて、0.7gの新規製造の還元鉄粉（塩酸で処理してから水洗）及び5mlの酢酸を加えて、2時間還流反応させる。それを冷却後、ろ過し、ろ過液を蒸発させてから、150mlの酢酸エステルで残留物を溶解させて、順次40mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させて、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.095gの固体が得られる。
【０１３６】
実施例22
1-メチルアミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
0.084gの1-アミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを10mlのDMFの中に溶解させてから、0.5mlのヨードメタンを加えて、80℃まで加熱して6時間反応させる。また、それを冷却後100mlの水を加えて、酢酸エステル（30ml×3）で抽出し、有機相を集めて、順次30mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させて、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.033gの固体が得られる。MS (m/z)：292 [M-1]+。
【０１３７】
実施例23
1-ジメチルアミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
0.084gの1-アミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを10mlのDMFの中に溶解させてから、0.5mlのヨードメタンを加え、80℃まで加熱して6時間反応させる。また、それを冷却後100mlの水を加え、酢酸エステル（30ml×3）で抽出し、有機相を集めて、順次30mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させて、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.024gの固体が得られる。MS (m/z)：308 [M+1]+。
【０１３８】
実施例24
1-アセトアミド-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
0.084gの1-アミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを10mlの無水酢酸の中に溶解させてから、6時間還流反応させて、それを冷却後、溶剤を蒸発させ、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.067gの固体が得られる。MS (m/z)：320 [M-1]+。
【０１３９】
実施例25
5-（3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
1.54gのチエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオンを20mlの乾燥したTHFの中に溶解させてから、1.42gの3-アミノ-3-メチルピペリジン-2,6-ジオンを加え、室温にて4時間反応させた後、2gのCDI及び触媒量のDMAPを加え、6時間還流反応させると、白色の固体が析出される。それを冷却後ろ過すると、2.2gの白色固体が得られる。MS (m/z)：278 [M]+。
【０１４０】
実施例26
1-ニトロ-5-（3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
1.99gの2-ニトロチエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオンを20mlの乾燥したTHFの中に溶解させてから、1.42gの3-アミノ-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン（文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1625の方法により調製）を加え、室温にて4時間反応させてから、2gのCDI及び触媒量のDMAPを加えて、6時間還流反応させると、ブラウンの固体が析出するが、それを冷却後、ろ過すると、1.5gの固体が得られる。MS (m/z)：322 [M-1]+。
【０１４１】
実施例27
1-アミノ-5-（3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
0.323gの1-ニトロ-5-（3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを10mlのアセトンの中に溶解させてから、0.783gのNa2S2O4を10mlの水に溶解させた溶液を加え、2時間還流反応させる。また、それを冷却後10mlの水を加えて、酢酸エステル（50ml×3）で抽出し、有機相を集めて、順次に40mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させて、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.156gの固体が得られる。MS (m/z)：292 [M-1]+。
【０１４２】
実施例28
tert-ブチル・1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3基カルバマート
0.228gのtert-ブチル-2,6-ジオキソピペリジン-3基カルバマートを乾燥した10mlのDMFの中に溶解させてから、0.036gのNaH（95％純度）を加え、室温にて30分間反応させた後、0.2mlのCH3I を加えて翌日の朝まで反応させる。また、反応液に100mlの水を加えて、酢酸エステル（30ml×3）で抽出し、有機相を集めて、順次に30mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発さると、0.186gの白色固体が得られる。
【０１４３】
実施例29
1-メチル-3-アミノピペリジン-2,6-ジオン・トリフルオロ酢酸塩
0.242gのtert-ブチル1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基カルバマートを10mlのDCMの中に溶解させ、3mlのTFAを加えて、室温にて4時間撹拌し、溶剤を蒸発させると、0.253gの固体が得られる。
【０１４４】
実施例30
1-ニトロ-5-（1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
0.199gの2-ニトロチエノ[3，4-c]フラン-1,3-ジオンを20mlの乾燥したTHFの中に溶解させてから、0.256gの1-メチル-3アミノピペリジン-2,6-ジオン・トリフルオロ酢酸塩及び0.1mlのTEAを加え、室温にて4時間反応させてから、0.2gのCDI及び触媒量のDMAPを加え、6時間還流反応させる。また、それを冷却後、溶剤を蒸発させてから、80mlの酢酸エステルで残留物を溶解させ、順次40mlの1NのHCl、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させて、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.103gの固体が得られる。MS (m/z)：322 [M-1]+。
【０１４５】
実施例31
1-アミノ-5-（1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオン
0.097gの1-ニトロ-5-（1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）5H-チエノ[3，4-c]ピロール-4，6-ジオンを10mlのアセトンの中に溶解させてから、0.239gのNa2S2O4を10mlの水に溶解させた溶液に加え、2時間還流反応させる。また、それを冷却後、10mlの水を加え、酢酸エステル（30ml×3）で抽出し、有機相を集めて、順次40mlの水及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過してから、溶剤を蒸発させて、シリカゲル柱のクロマトグラム分離によって、0.046gの固体が得られる。MS (m/z)：292 [M-1]+。
【国際調査報告】
2009509945.tif 000012
2009509945.tif 000013
2009509945.tif 000014
2009509945.tif 000015
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