(57)【要約】  本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその医薬上許容される塩を含み、とりわけＯＤＶの経口投与に付随する有害な副作用を排除するかまたは低減させる利点を提供する、経皮薬物デリバリーデバイス（即ち、パッチ）を提供する。また、うつ病、不安障害、血管運動症状、および疼痛を治療するために、これらの経皮デリバリーシステムを調製し使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のＯＤＶまたはその医薬上許容される塩、および少なくとも１種の生理学的に許容される担体または賦形剤を含む、局所組成物を投与するための経皮パッチ。
【請求項２】
局所組成物が少なくとも１種の吸収増強剤をさらに含む、請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項３】
吸収増強剤が、ペンタデカラクトン、１，３−ジオキサラン、１，３−ジオキサン、およびその組合せからなる群より選択される、請求項２記載の経皮パッチ。
【請求項４】
少なくとも１種の生理学的に許容される担体または賦形剤が、トロメタンエタノール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、アクリレート、カルボポール、精製水、ベンジルアルコール、セチルアルコール、クエン酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、オレイルアルコール、セトステアリル硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ステアリルアルコール、白色ワセリン、鉱油、炭酸プロピレン、白ろう、パラフィン、およびその組合せからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の経皮パッチ。
【請求項５】
局所組成物が、治療上有効な量の少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の経皮パッチ。
【請求項６】
少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤が、鎮痛薬、麻酔薬、筋弛緩薬、神経伝達物質調節薬、侵害受容薬、月経前投薬、抗更年期薬、抗加齢薬、抗不安薬、気分障害薬、抗うつ薬、抗双極性薬、抗統合失調症薬、トランキライザー、入眠薬、抗片頭痛薬、皮膚温度低下生成物、抗癌薬、アルカロイド、抗転移薬、血圧制御薬、ホルモン、ステロイド、抗炎症薬、抗虚血薬、抗不整脈薬、ビタミン、ミネラル、抗血管新生薬、創傷治癒薬、サイトカイン、増殖因子、抗ヒスタミン薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗生物質、相殺的食欲抑制薬、皮膚再生薬、日焼け止めおよび皮膚軟化薬などの外皮用剤、リビドー変化剤、緩下剤、抗下痢薬、痒み止め薬、解熱薬、免疫刺激薬、疼痛および炎症に付随しまたはこれらを伴う疾患および病態の治療または予防に適した薬剤、ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項５記載の経皮パッチ。
【請求項７】
パッチがリザーバーパッチである、請求項１〜６のいずれか一項記載の経皮パッチ。
【請求項８】
パッチがマトリックスパッチである、請求項１〜６のいずれか一項記載の経皮パッチ。
【請求項９】
パッチが薬物含有接着パッチである、請求項１〜６のいずれか一項記載の経皮パッチ。
【請求項１０】
剥離ライナーをさらに含んでいる請求項７〜９のいずれか一項記載の経皮パッチ。
【請求項１１】
ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩の治療上有効な量が、約５ｍｇから約５００ｍｇの間、約２５ｍｇから約２５０ｍｇの間、または約５０ｍｇから約２００ｍｇの間であり、この量が、ＯＤＶ遊離塩基の量に対して計算されたものである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の経皮パッチ。
【請求項１２】
ＯＤＶまたはその医薬上許容される治療上有効な量が、約１００ｍｇであり、この量が、ＯＤＶ遊離塩基の量に対して計算されたものである、請求項１１記載の経皮パッチ。
【請求項１３】
対象の抑うつ障害を治療するための方法であって、抑うつ障害を治療するのに有効な時間、対象の皮膚表面に請求項１〜１２のいずれか一項記載の経皮パッチを付着させることを含む方法。
【請求項１４】
抑うつ障害が、大うつ病性障害、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候性症状うつ病、不妊女性、小児女性のうつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、幼児期虐待により誘発されたうつ病、および分娩後うつ病からなる群より選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
抑うつ障害を治療するのに有効な時間が、約１週間から約１カ月である、請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
対象の不安障害を治療するための方法であって、不安障害を治療するのに有効な期間、対象の皮膚表面に請求項１〜１２のいずれか一項記載の経皮パッチを付着させることを含む方法。
【請求項１７】
不安障害が、汎発性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、対人恐怖症、単一恐怖症、外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、回避的人格障害、摂食障害、拒食症、過食症、肥満、強迫障害、パニック障害、月経前緊張症、および注意欠陥障害からなる群より選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
不安障害を治療するのに有効な時間が、約１週間から約１カ月である、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
対象の血管運動症状を治療するための方法であって、血管運動症状を治療するのに有効な時間、対象の皮膚表面に請求項１〜１２のいずれか一項記載の経皮パッチを付着させることを含む方法。
【請求項２０】
血管運動症状が、のぼせを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
血管運動症状を治療するのに有効な時間が、約３０分間から約３時間である、請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２２】
対象が女性患者であって、血管運動症状が、自然な更年期、化学的に誘発された更年期、または外科的に誘発された更年期に付随する、請求項１９〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
対象が、乳癌治療を受けているかまたは受けていた女性患者である、請求項１９〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
乳癌治療がタモキシフェンの投与を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
対象が、自然の、化学的な、または外科的な男性更年期の男性患者である、請求項１９〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
男性患者が前立腺癌の治療を受けているかまたは受けていた、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
対象の疼痛を治療する方法であって、疼痛を治療するのに有効な時間、対象の皮膚表面に請求項１〜１２のいずれか一項記載の経皮パッチを付着させることを含む方法。
【請求項２８】
疼痛を治療するのに有効な時間が、約１時間から約１カ月である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
経皮パッチが、疼痛を経験する対象の身体部位に隣接した皮膚表面に付着される、請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３０】
対象が経験した疼痛が侵害受容性疼痛である、請求項２７〜２９のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
対象が経験した疼痛が神経因性疼痛である、請求項２７〜２９のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年９月７日に出願された、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｏ−Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ  Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ（ＯＤＶ）  ｏｒ  Ｉｔｓ  Ｓａｌｔｓ」という名称の、仮出願第６０／７１４５８２号の優先権を主張するものである。この仮出願は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
ベンラファキシン（または（±）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノール）は、比較的新しい種類の抗うつ薬に属する（米国特許第４７６１５０１号；Ｊ．Ｔ．Ｐｅｎｔｏ、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ、１９８８、１３：８３９〜８４０）。その塩酸塩は、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）という商標にて米国内で市販されており、現在は、うつ病および不安障害の治療に必要とされている。
【０００３】
インビボにおいて、ベンラファキシンは、飽和可能な代謝経路によって、２種の少量の代謝産物、Ｎ−デスメチルベンラファキシンおよびＮ，Ｏ−ジデスメチルベンラファキシンと、１種の多量の生物学的に活性な代謝産物、Ｏ−デスメチルベンラファキシンとに、大規模に変換される（Ｋ．Ｊ．Ｋｌａｍｅｒｕｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、３２：７１６〜７２４）。ベンラファキシンおよびＯ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）は、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、およびモノアミンオキシダーゼの可逆阻害薬（ＲＩＭＡ）を含めたその他の抗うつ薬とは構造上関連しない。ヒトにおけるベンラファキシンおよびＯＤＶの抗うつ作用のメカニズムは、中枢神経系での神経伝達物質活性の増強に付随し；ニューロンセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みの強力な阻害薬であり、ドーパミン再取り込みの弱い阻害薬であることが示されている。選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、または「ＳＳＮＲＩ」、即ちベンラファキシンと同じメカニズムを通して抗うつ効果を発揮する化合物は、一般に、治療作用のより素早い開始をもたらし、通常はその他の抗うつ薬よりも効果的である（Ｊ．Ｓ．Ｏｌｖｅｒら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、２００１、１５：９４１〜９５４；Ｍ．Ｅ．Ｔｈａｓｅ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｃｈｉａｔｒｙ、６４：３〜７；Ｄ．Ｅ．Ｓｔｅｗａｒｔ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００３、６４：１２〜１６）。さらに、ベンラファキシンおよびＯＤＶは、ムスカリン性、Ｈ１−ヒスタミン作動性、またはα１−アドレナリン受容体に対して有意な親和性を示さないので、その他の抗うつ薬に見られる様々な抗コリン作動性、鎮静、および心血管系作用に付随しない。
【０００４】
ベンラファキシンと比較すると、ＯＤＶは、いくつかの有利な性質を保有する。ベンラファキシンよりも可溶性であることに加え、ＯＤＶは、親化合物の場合の約２．５倍である約１０時間の半減期を有することが報告されている（Ｋ．Ｊ．Ｋｌａｍｅｒｕｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、３２：７１６〜７２４）。インビトロ研究は、ＯＤＶは、ベンラファキシンよりも強力な、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込みの阻害薬であることも示唆している（Ｅ．Ａ．Ｍｕｔｈら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．、１９９１、２３：１９１〜１９９）。これらの利点は、ＯＤＶがベンラファキシンのように、大うつ病以外の状態の治療に用途を見出すことができると考えると、全てがより重要である。
【０００５】
例えばベンラファキシンは、強迫状態、外傷後ストレス障害、パニック障害、およびその他の不安障害の治療に効果的であることが知られている（Ｔ．Ｔ．ＰｌｅａｋおよびＬ．Ｊ．Ｇｏｒｍｌｙ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９５、１５２：１０９９；Ｔ．Ｄ．Ｇｅｒａｃｉｏｔｉ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９５、５６：４０８〜４１０；Ｊ．Ａ．Ｙａｒｙｕｒａ−ＴｏｂｉａｓおよびＦ．Ａ．Ｎｅｚｉｒｏｇｌｕ、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９６、５３：６５３〜６５４；Ｄ．Ｄｅｎｙｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、２３：５６８〜５７５；Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｌｅｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｈｅｒ．、２００３、１０：３１８〜３２３；Ｍ．Ｋａｔｚｍａｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ．、２００４、４：３７１〜３８１）。セロトニンおよびノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害するベンラファキシンなどの抗うつ薬は、限定するものではないが、大うつ病または不安障害に付随する疼痛（Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｌｅｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｈｅｒ．、２００３、１０：３１８〜３２３）；末梢神経因性疼痛（Ｊ．Ｅ．ＳｕｍｐｔｏｎおよびＤ．Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００１、３５：５５７〜５５９；Ｔ．Ｔａｓｍｕｔｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２００２、６：１７〜２４；Ｓ．Ｇｕｌｄｉｋｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．、２００４、１７：２４７〜２４９）；慢性疼痛（Ｋ．ＴａｙｌｏｒおよびＭ．Ｒｏｗｂｏｗｔｈａｍ、Ｗｅｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９６、１６５：１４７〜１４８；Ｄ．Ａ．ＳｏｎｇｅｒおよびＨ．Ｓｃｈｕｌｔｅ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９６、１５３：７３７；Ｐ．Ｔ．Ｎｉｎａｎ、Ｄｅｐｒｅｓｓ．Ａｎｘｉｅｔｙ、２０００、１２：９０〜９４）；癌関連疼痛（Ｊ．Ｐ．ＤｕｒａｎｄおよびＦ．Ｇｏｌｄｗａｓｓｅｒ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ、２００２、１３：７７７〜７８０；Ｊ．Ｐ．Ｄｕｒａｎｄら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ、２００３、１４：４２３〜４２５；Ｓ．Ｓ．Ｒｅｕｂｅｎら、Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇ．、２００４、２７：１３３〜１３９）；および線維筋痛（Ｍ．Ｍ．Ｄｗｉｇｈｔら、Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ、１９９８、３９：１４〜１７；Ｋ．Ｓａｙａｒら、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００３、３７：１５６１〜１５６５）を含む、疼痛症候群の治療にも使用されている。ベンラファキシンは、のぼせ（Ｃ．Ｌ．Ｌｏｐｒｉｎｚｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９８、１６：２３７７〜２３８１；Ｓ．Ｋ．Ｑｕｅｌｌａら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９９、１６２Ｌ  ９８〜１０２；Ｄ．Ｈ．Ｂａｒｌｏｗ、Ｌａｎｃｅｔ、２０００、３５６：２０２５〜２０２６；Ｃ．Ｌ．Ｌｏｐｒｉｎｚｉら、Ｌａｎｃｅｔ、２０００、３５６：２０５９〜２０６３；Ｄ．Ｂａｒｔｏｎら、Ｏｎｃｏｌ．Ｎｕｒｓ．Ｆｏｒｕｍ、２００２、２９：３３〜４０；Ａ．Ｎ．ＷｙｍｅｎｇａおよびＤ．Ｔ．Ｓｌｅｉｊｆｅｒ、Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌ．、２００２、４１：２６９〜２７５；Ｃ．Ｅ．ＳｃｈｏｂｅｒおよびＮ．Ｔ．Ａｎｓａ��ｉ、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００３、３７：１７０３〜１７０７）含めた血管運動症状（ＶＭＳ）を軽減する、有望な非ホルモン代替物とも見なされ、またＯＤＶスクシネートは、現在、ＶＭＳに関する第三相臨床試験中である。
【０００６】
しかしながら、ベンラファキシンの経口投与は、持続性高血圧、頭痛、無力症、発汗、傾眠、ドライマウス、眩暈、不眠症、神経質、不安、視力障害またはかすみ目、性的機能不全（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、１９９９、第５３版、第３２９３〜３３０２頁；Ｊ．Ｓｉｎｃｌａｉｒら、Ｒｅｖ．Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、１９９８、９：３３３〜３４４）、および最も一般的には、吐気や嘔吐などの胃腸の副作用（Ｒ．ＥｎｔｓｕａｈおよびＲ．Ｃｈｉｔｒａ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．、１９９７、３３：６７１〜６７６）を含む、有害な副作用に付随する。これらの副作用は、用量レベル、頻度、および治療期間を著しく制限する可能性があり、さらに、そのような薬物の可能性が十分に実現されなくなる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＯＤＶなどの、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬の、投与に関する新規な戦略の必要性が、明らかに存在する。一般には、その経口投与に付随する望ましくない副作用の発生率、重症度、または持続時間を回避しまたは低下させながら、治療上有効な量のＳＳＮＲＩの投与を可能にするデリバリーシステムが、特に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＯＤＶまたはその塩の、簡単で都合の良い非侵襲的な投与に関するシステムおよび方法を対象とする。より具体的には、本発明は、胃腸管および肝臓初回通過生体内変化および代謝を回避するという利点をもたらす、ＯＤＶ組成物を含有する経皮薬物デリバリーデバイス（即ち、パッチ）を提供する。特に、本発明の経皮パッチによって、患部組織への高濃度薬物の素早いデリバリーが可能になり、その結果、経口投与よりも、有害な副作用または薬物間相互作用が少なくなる。本発明の経皮ＯＤＶパッチは、限定するものではないが大うつ病性障害、不安障害、血管運動性症状、および疼痛を含む、多種多様な疾患または状態の治療に、使用することができる。
【０００９】
より具体的には、一態様において、本発明は、治療上有効な量のＯＤＶまたはその医薬上許容される塩、および少なくとも１種の生理学的に許容される担体または賦形剤を含む、局所組成物を投与するための経皮パッチを提供する。生理学的に許容される担体または賦形剤は、トロメタンエタノール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、アクリレート、カルボポール、精製水、ベンジルアルコール、セチルアルコール、クエン酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、オレイルアルコール、セトステアリル硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ステアリルアルコール、白色ワセリン、鉱油、炭酸プロピレン、白ろう、パラフィン、およびその任意の組合せからなる群から選択することができる。局所組成物は、ペンタデカラクトン、１，３−ジオキサラン、１，３−ジオキサン、またはその任意の組合せなど、少なくとも１種の吸収増強剤をさらに含んでいてもよい。
【００１０】
ある実施態様において、本発明の経皮パッチの局所組成物は、治療上有効な量の、少なくとも１種の付加的な薬理学的に活性な薬剤をさらに含む。薬理学的に活性な薬剤は、鎮痛薬、麻酔薬、筋弛緩薬、神経伝達物質調節薬、侵害受容薬、月経前投薬、抗更年期薬、抗加齢薬、抗不安薬、気分障害薬、抗うつ薬、抗双極性薬、抗統合失調症薬、トランキライザー、入眠薬、抗片頭痛薬、皮膚温度低下生成物、抗癌薬、アルカロイド、抗転移薬、血圧制御薬、ホルモン、ステロイド、抗炎症薬、抗虚血薬、抗不整脈薬、ビタミン、ミネラル、抗血管新生薬、創傷治癒薬、サイトカイン、増殖因子、抗ヒスタミン薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗生物質、相殺的食欲抑制薬、皮膚再生薬、日焼け止めおよび皮膚軟化薬などの外皮用剤、リビドー変化剤、緩下剤、抗下痢薬、痒み止め薬、解熱薬、免疫刺激薬、疼痛および炎症に付随しまたはこれらを伴う疾患および状態の治療または予防に適した薬剤、ならびにその任意の組合せからなる群から選択することができる。
【００１１】
ある実施態様において、経皮パッチは、リザーバーパッチ、マトリックスパッチ、または薬物含有接着パッチであり、所望により剥離ライナーを含む。
【００１２】
いくつかの実施態様において、経皮パッチに含有されるＯＤＶまたはその医薬上許容される塩の治療上有効な量は、約５ｍｇから約５００ｍｇの間、約２５ｍｇから約２５０ｍｇの間、または約５０ｍｇから約２００ｍｇの間であり、この量は、ＯＤＶ遊離塩基の量に対して計算されたものである。ある好ましい実施態様において、ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩の治療上有効な量は、約１００ｍｇである。
【００１３】
別の態様において、本発明は、対象の抑うつ障害を治療するための方法であって、抑うつ障害を治療するのに有効な時間、対象の皮膚表面に上述の経皮パッチを付着させることを含む方法を提供する。抑うつ障害は、大うつ病性障害、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候性症状うつ病、不妊女性のうつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、幼児期虐待により誘発されたうつ病、および／または分娩後うつ病でもよい。ある実施態様において、抑うつ障害を治療するのに有効な時間は、約１週間から約１カ月であってもよい。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、対象の不安障害を治療するための方法であって、不安障害を治療するのに有効な期間、対象の皮膚表面に上述の経皮パッチを付着させることを含む方法を提供する。不安障害は、汎発性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、対人恐怖症、単一恐怖症、外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、回避的人格障害、摂食障害、拒食症、過食症、肥満、強迫障害、パニック障害、月経前緊張症、または注意欠陥障害であってもよい。ある実施態様において、不安障害を処理するのに有効な時間は、約１週間から約１カ月であってもよい。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、対象の血管運動症状を治療するための方法であって、血管運動症状を治療するのに有効な時間、対象の皮膚表面に上述の経皮パッチを付着させることを含む方法を提供する。血管運動症状に罹患している対象は、のぼせを経験しうる。ある実施態様において、血管運動症状を治療するのに有効な時間は、約３０分から約３時間であってもよい。
【００１６】
例えば、本発明の該方法は、自然な更年期、化学的に誘発された更年期、または外科的に誘発された更年期に付随する、血管運動症状を経験している女性患者を治療するのに使用されうる。別法としてまたはさらに、本発明の方法は、例えばタモキシフェンの投与を含む治療など、乳癌治療を受けているかまたは受けていた女性患者を治療するのに使用されうる。本発明の方法は、自然の、化学的な、または外科的な男性更年期の男性患者を治療するのにも使用されうる。別法としてまたはさらに、該方法は、前立腺癌の治療を受けているかまたは受けていた男性患者を治療するのに使用されうる。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、対象の疼痛を治療するための方法であって、疼痛を治療するのに有効な時間、対象の皮膚表面に上述の経皮パッチを付着させることを含む方法を提供する。経皮パッチは、疼痛を感じる対象の身体部位に隣接した皮膚表面に、付着させることができる。ある実施態様において、疼痛を治療するのに有効な時間は、約１時間から約１カ月であってもよい。疼痛は、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛であってもよい。
【００１８】
本発明のこれらおよびその他の目的、利点、および特徴は、好ましい実施態様の以下の詳細な説明を読んだ当業者には理解されるであろう。
【００１９】
定義
この明細書全体を通して、下記の段落で定義されるいくつかの用語を用いる。
【００２０】
「個人」、「対象」、および「患者」という用語は、本明細書では同義に使用される。それらの用語は、高等脊椎動物、好ましくはヒトまたは別の哺乳類（例えばマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）をいう。
【００２１】
「パッチ」、「皮膚パッチ」、および「接着皮膚パッチ」という用語は、本明細書では同義に使用される。それらの用語は、少なくとも局所製剤およびカバー層を含む、薬物デリバリーデバイスをいい、したがってパッチは、治療される皮膚領域上に置くことができる。パッチは、遅延時間を短縮し、均一な吸収を促進し、かつ機械的な擦り落としを減少させるために、角質層を通って表皮または真皮に入る薬物デリバリーが最大限になるように設計されることが好ましい。
【００２２】
「局所製剤」および「局所組成物」という用語は、本明細書では同義に使用される。それらの用語は、皮膚表面への付着を目的として組成物の活性成分（複数でも可）を配置することができ、そこから有効な量の活性成分（複数でも可）が放出されるように処方される組成物をいう。局所製剤の例には、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、スプレー、およびペーストなどが含まれるが、これらに限定するものではない。本発明のある実施態様において、パッチが、ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩の局所組成物を含む。ＯＤＶ局所組成物は、少なくとも１種の生理学的に許容される担体または賦形剤と、有効量のＯＤＶまたはその医薬上許容される塩とを含むことが好ましい。
【００２３】
「皮膚」および「皮膚表面」という用語は、本明細書では同義に使用される。それらの用語は、本発明の経皮薬物デリバリーデバイスを付着させることができる、表皮を含めた対象の皮膚表面ならびに粘膜表面を包含する。粘膜表面の例には、呼吸器、口、膣、膣口、口唇、直腸表面が含まれる。
【００２４】
「経皮」という用語は、皮膚または粘膜表面を通り、所望により血流に入る組成物の活性成分の移動を促進させる、投与経路をいう。
【００２５】
「浸透増強剤」、「透過増強剤」、および「吸収増強剤」という用語は、本明細書では同義に使用する。これらの用語は、薬剤が皮膚または粘膜を通過して血流に入る速度が上昇するように、薬理学的活性成分に対する皮膚または粘膜の透過性を増大させる化合物または物質をいう。吸収増強剤および局所製剤におけるその使用は、当該分野にて既知である。
【００２６】
「ＯＤＶ」という用語は、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（または１−［２−（ジメチル−アミノ）−１−４−フェニル）エチル］−シクロヘキサノール）、ベンラファキシンの主な代謝産物をいう。
【００２７】
本明細書で使用される、「ＯＤＶの医薬上許容される塩」という用語は、投与される濃度では宿主に無害である、有機または無機酸、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸などから得られたＯＤＶの任意の塩をいう。ＯＤＶの医薬上許容される塩は、ＯＤＶおよび／またはベンラファキシンと同様かまたはこれらよりも優れた生物活性を有することが好ましい。別法としてまたはさらに、ＯＤＶの医薬上許容される塩は、局所投与に望ましい性質を示す（例えば、改善された経皮的／経粘膜的浸透）。「ＯＤＶの医薬上許容される塩」という用語は、ＯＤＶの医薬上許容される塩水和物も包含する（即ち、水分子に結合したＯＤＶの塩）。
【００２８】
本明細書で使用される「生理学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、組成物の活性成分の生物活性の効力を妨げず、かつ投与される濃度では宿主に対して過度に有毒ではない担体媒体または賦形剤をいう。本発明の文脈において、生理学的に許容される担体または賦形剤は、局所製剤に適していることが好ましい。該用語には、溶媒、分散媒、等張剤、および経皮／経粘膜吸収増強剤などが含まれるが、これらに限定するものではない。医薬上活性な物質の製剤での、そのような媒体および薬剤の使用は、当該分野にて既知である（例えば、その全体として出典明示により本明細書の一部とする「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．：Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ参照）。
【００２９】
「治療」という用語は、本明細書では、（１）病状、疾患、または障害の発症を遅らせるかまたは予防すること、（２）病態の症状の進行、悪化、または退化を遅延させるかまたは停止すること、（３）病態の症状の寛解をもたらすこと、および／または（４）病態を治癒させることを対象とする方法を、特徴付けるのに使用される。治療は、予防的なもしくは防止の作用を目的として、病態の発症の前に施すことができ、または治療の作用を目的として、病態の開始後に施すことができる。
【００３０】
本明細書で使用される「治療上有効な量」という用語は、組織、系、または対象において、意図される生物学的もしくは医学的応答または治療上の利益を実現するのに（基本的に、種、体格、サイズ、疾患または障害の程度、症状の程度または種類、応答性の病歴、および／または全体的な健康など、同等の特徴を有する対象に関して）十分な量をいう。例えば、所望の応答には、病状、疾患、または障害の発症の遅延または予防、病態の症状の進行、悪化、または退化の遅延または停止、病態の症状の寛解をもたらすこと、および病態の治癒の、１つまたは複数を含めてもよい。当業者に理解されるように、ＯＤＶまたはその医薬上の塩の治療上有効な量は、所望の応答に応じて異なっていてもよい。例えば、疼痛を治療するのに有効なＯＤＶの量は、血管運動症状またはうつ病を治療するのに有効なＯＤＶの量とは異なっていてもよい。同様に、血管運動症状を予防するのに有効なＯＤＶの量は、血管運動症状を治療するのに有効なＯＤＶの量とは異なっていてもよく、どちらも疼痛を予防しまたは治療する量とは異なっていてもよい。局所病態（例えば疼痛）を治療するのに有効なＯＤＶの量は、全身的な薬物分布が望まれる病態（例えばうつ病）を治療するのに有効なＯＤＶの量とは異なっていてもよいことも分かるであろう。
【００３１】
さらに、ＯＤＶおよびその他の治療薬の組合せを、本発明のパッチを介して投与する場合、この組合せに必要とされる任意の個々の薬剤の量は、その薬剤がその治療効果のみを達成するのに必要とされる量とは異なっていてもよい。場合によっては、組合せで使用される治療薬同士またはその治療薬の間の相乗効果によって、必要とされる量を低下させることができ、その他の場合には、阻害的相互作用によって、必要とされる量が増大する可能性もある。したがって一般に、薬剤の組合せの治療上有効な量は、治療上有効な量の薬剤を個々に構成する場合とは異なる絶対量の薬剤を利用することができる。
【００３２】
本明細書で使用される、「同時投与」という用語は、複数の生物活性物質を、同時にまたは逐次、一人の対象に投与することをいう。該用語は、異なる投与経路（例えば、経口および局所）を使用した、一人の対象に対する単一の生物活性物質の同時または逐次投与もいう。
【００３３】
「約」という用語は、本明細書において、所与の値または範囲の１０％以内、好ましくは５％以内、より好ましくは１％以内を指すのに使用する。あるいは、「約」という用語は、当業者によって考慮される場合、その平均の許容標準誤差以内を意味する。
【００３４】
「のぼせ」という用語は、本明細書では、当技術分野で理解される意味を有し、典型的には、通常は発汗を伴う突然の皮膚潮紅からなる、体温の一時的な乱れをいう。
【００３５】
「血管運動症状」、「血管運動不安定症状」、および「血管運動障害」という用語は、本明細書では同義に使用され、限定するものではないが、温度調節機能不全によって引き起こされるのぼせ、不眠、睡眠障害、気分障害、いらいら、過剰発汗、寝汗、および疲労などが含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される「疼痛」という用語は、中枢的であろうと局所的であろうと、任意の種類の侵害受容疼痛または神経因性疼痛をいう。
【００３７】
本明細書で使用される「うつ病」という用語は、低い自尊心、罪悪感、自責の念、内向性、悲嘆、絶望感、睡眠障害、摂食障害、および／または失望感を特徴とする様々な臨床状態を指す。この用語には、限定するものではないが、抑うつ障害、例えば単一エピソードうつ病または再発性大うつ病、および気分変調障害、神経症性うつ病、および神経症性抑うつ、摂食障害、体重減少、および不眠を含めた抑うつ障害、および精神運動遅滞、食欲増大、睡眠過剰、精神運動興奮、またはいらいらを含めた非定型うつ病（または反応性うつ病）、不安および恐怖症、季節性情動障害、または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および循環病が含まれる。「うつ病」という用語に包含されるその他の気分障害には、非定型的特徴を伴いまたは伴わない早発性または遅発性の気分変調障害；抑うつ気分を伴うアルツハイマー型痴呆；抑うつ気分を伴う血管性痴呆、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚薬、吸入薬、オピオイド、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、およびその他の物質によって誘発される気分障害；抑うつタイプの分裂情動性障害；および抑うつ気分を伴う適応障害が含まれる。この用語には、癌患者のうつ病、パーキンソン患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、更年期に付随するうつ病、不妊女性のうつ病、小児のうつ病、幼児期虐待により誘発されたうつ病、および分娩後うつ病も含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される「不安」という用語には、広場恐怖症を伴いまたは伴わないパニック障害や、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含めたストレス障害、および汎発性不安障害などの、不安障害が含まれる。「汎発性不安症」という用語は、典型的には、長期にわたる（例えば少なくとも６カ月）過度の不安または心配であって、その期間のほとんどの日々に症状が表れるものと定義される。不安および心配は、抑制することが難しく、不穏状態を伴い、疲労し易く、集中し難く、いらいらし、筋肉が緊張し、睡眠が妨げられる可能性がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
上述のように、本発明は、うつ病、不安障害、血管運動症状、および疼痛を含めた様々な疾患および病態の予防、治療、または処置に有用な、ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩を含む経皮薬物デリバリーデバイスを提供する。
【００４０】
Ｉ−ＯＤＶおよびその医薬上許容される塩
ある実施態様において、本発明の経皮薬物デリバリーデバイスは、ＯＤＶを活性成分として含む。その他の実施態様において、活性成分は、ＯＤＶの医薬上許容される塩である。
【００４１】
ＯＤＶ遊離塩基は無色の固体であり；その調製および物理化学的特性が、国際特許出願ＷＯ  ００／３２５５５およびＷＯ  ００／５９８５１に記載されている（その全体を出典明示により本明細書の一部とする）。
【００４２】
ＯＤＶは、不斉炭素原子を含有する。したがって本発明の経皮パッチでは、ＯＤＶが、ラセミ混合物として、ＯＤＶの（＋）および（−）鏡像異性体の非等モル混合物として、立体異性的に純粋な（＋）鏡像異性体として、または立体異性的に純粋な（−）鏡像異性体として存在してもよい。本明細書で使用される「立体異性的に純粋」という用語は、ラセミ混合物よりも高い割合の、所望の異性体からなる化合物をいう。立体異性的に純粋な化合物は、好ましくは少なくとも約９０％の所望の異性体で構成され、より好ましくは少なくとも９５％の所望の異性体、さらにより好ましくは９７％超の所望の異性体で構成される。
【００４３】
本発明による経皮パッチの調製に使用される好ましい塩は、ＯＤＶの医薬上許容される酸付加塩である。これらの塩は、例えば、ＯＤＶ遊離塩基を、無毒性の塩の形成をもたらす等量の任意の酸と反応させることによる、当該分野にて既知な一般法によって調製してもよい。適当な酸には、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、および安息香酸などの、有機および無機酸が含まれる。
【００４４】
本発明の経皮パッチに含有される組成物の調製で使用されるＯＤＶ塩は、結晶質であり、または多形相もしくは非晶質の形でよい。塩の水和物ならびに無水物の形態も、本発明に包含される。
【００４５】
ＯＤＶ遊離塩基の場合とは異なる物理化学的特性（例えば溶解度、安定性、および吸湿性）および生物学的特性を有するフマル酸塩（米国特許第４５３５１８６号）およびコハク酸塩（米国特許第６６７３８３８号）を含む、いくつかのＯＤＶの塩が調製されている。例えばＯＤＶコハク酸塩は、改善された溶解性、透過性、およびバイオアベイラビリティを示すことが示されており、その経口投与は、ベンラファキシン、ＯＤＶ、またはその他のＯＤＶの塩の経口投与よりも低い、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経性倦怠感、および／または開口障害の発生率をもたらすことが見出されている。
【００４６】
本発明の経皮薬物デリバリーデバイスの調製についてＯＤＶの医薬上許容される塩を選択することは、当業者によって容易に行われてもよい。
【００４７】
ＩＩ−経皮薬物デリバリーデバイス
本発明に記載の経皮薬物デリバリーデバイスは、好ましくは、患者の皮膚または粘膜表面に付着される、ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩の局所組成物を含有するパッチからなる。
【００４８】
パッチ
本発明によって提供される経皮パッチは、リザーバーもしくは多孔質膜タイプのもの、または固体マトリックスの種類のものであってもよい（その全体を出典明示により本明細書の一部とする「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｔ．Ｋ  Ｇｈｏｓｈら（編）、１９９７、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）。
【００４９】
好ましくは、パッチの成分は、皮膚の粘弾性に似ており、動いている間は皮膚に順応して、過度の剪断および層剥離を予防する。ある実施態様において、パッチは、付着領域の状態に対応するような特定の幾何形状を有する。したがって、パッチの形状は、平らまたは三次元、円、楕円、四角形にすることができ、凹形または凸形の外形を有することができる。別法として、パッチは、使用者によって、補助手段を用いまたは補助手段なく、対応する形状にセグメント化することができる。
【００５０】
リザーバー型パッチデザインは、接着剤で被覆された裏打ち被膜と、半透膜によって皮膚から切り離された、溶液、懸濁液、または半固体の形にあるデリバリーされる組成物（即ち、局所ＯＤＶ組成物）を含んだリザーバー区画とを特徴とする（例えば、その全体を出典明示により本明細書の一部とする米国特許第４６１５６９９号参照）。接着剤被覆裏打ち層は、リザーバーの境界の周辺を延びて、皮膚を同心円状に密封し、皮膚に隣接させてリザーバーを保持する。
【００５１】
ある好ましい実施態様において、本発明のリザーバー経皮薬物デリバリーデバイスは、Ａｖｅｖａ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｒａｍａｒ、ＦＬ）によって開発された結晶リザーバー技術によって構成される。結晶リザーバー技術は、デリバリーされる薬物（本明細書では、ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩）による接着ポリマーの過飽和を基にしており、したがって、薬物の部分結晶化が強制的に行われる。分子溶質および固体結晶形態の両方の存在により、各パッチでの薬物の著しく高い濃度、および一貫した供給が可能になる。皮膚が分子溶質を吸収するにつれ、結晶が再溶解して、接触部位で最大限の熱力学的活性が維持される。結晶対溶質の濃度を変えることにより、薬物放出の様々なパターンが達成されうる。
【００５２】
その他の実施態様において、本発明の経皮薬物デリバリーシステムは、マトリックスパッチである。マトリックスパッチは、一般に、局所組成物、接着裏打ち被膜オーバーレイ、および好ましくは剥離ライナーを含有するマトリックスを含む。場合によっては、裏打ち層への薬物移動を最小限に抑えるために、不透過層を含むことが必要と考えられる（例えば、その全体を出典明示により本明細書の一部とする米国特許第４３３６２４３号参照）。マトリックスは、接着オーバーレイによって、皮膚に対して保持される。適当なマトリックス物質の例には、限定するものではないが、ポリ塩化ビニルおよびポリジメチルシロキサンなどの親油性ポリマー、ならびにポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール、ゼラチンをベースにしたヒドロゲル、ポリビニルピロリドン／ポリエチレンオキシド混合物などの親水性ポリマーが含まれる。
【００５３】
ある好ましい実施態様において、本発明の経皮薬物デリバリーデバイスは、除去中に角質層の破壊を引き起こさないＡｖｅｖａ  Ｇｅｌマトリックスパッチ（Ａｖｅｖａ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｒａｍａｒ、ＦＬ）などのゲルマトリックスパッチであり、したがって、最小限の皮膚刺激で除去および再付着することができる。
【００５４】
別法として、本発明のパッチは、一体化した薬物含有接着パッチであり、これは、皮膚接触接着層、裏打ち被膜、および好ましくは剥離層中にＯＤＶ局所組成物を含むことを特徴とする。薬物含有パッチでは、接着層が２つの機能を有し、即ち薬物を皮膚表面に放出し、マトリックスを皮膚に接着させる。薬物含有接着デリバリーシステムは、接着剤オーバーレイを必要とせず、したがってパッチサイズが最小限に抑えられる。また、薬物含有接着剤タイプのパッチは薄く、快適である（例えば、その全体を出典明示により本明細書の一部とする米国特許第４７５１９８７号参照）。あるいは、そのようなパッチは、多重積層体でよく、さらに半透膜を、単一の裏打ち層の下にある２つの全く異なる薬物含有接着層の間、または複数の薬物含有接着層の間に組み込むことができる。
【００５５】
本発明のリザーバーまたは多重積層パッチと共に有用な半透膜には、薄い非多孔質エチレンビニルアセテート被膜、またはミクロ積層固相リザーバーパッチに用いられるポリエチレンの薄い微孔質被膜が含まれる。
【００５６】
薬物含有接着タイプのパッチと共に使用される接着剤は、当該分野にて既知であり、その選択は、当業者によって容易に実現される。一般的に使用されている接着剤の、３つの基本的なタイプは、ポリイソブチレン、シリコーン、およびアクリルである。本発明での使用に適した接着剤は、高および低湿度、入浴、発汗など、広範な条件下で機能することが好ましい。接着剤は、活性剤（即ち、ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩、およびやはり組成物中に存在する、任意のその他の付加的な薬理学的に活性な薬剤）を含む組成物に対して、物理的および化学的に適合することが好ましい。接着剤は、天然または合成ゴム；ポリブチルアクリレートやポリメチルアクリレート、ポリ−２−エチルヘキシルアクリレート、ポリ酢酸ビニルなどのポリアクリレート；ポリジメチルシロキサン；またはヒドロゲル（例えば、高分子量ポリビニルピロリドンおよびオリゴマーポリエチレンオキシド）をベースにした組成物であることが好ましい。好ましい接着剤は、長期皮膚接触に適切な感圧接着剤（ＰＳＡ）である。かかるＰＳＡの例には、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）接着剤（例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）２０５２、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）が含まれる。接着剤は、シリカ増粘剤（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）などの増粘剤、またはアルミニウムアセチルアセトネートなどの架橋剤を含有してもよい。
【００５７】
保存中および使用前、積層パッチは剥離ライナーを含む。使用直前に、薬物デリバリーシステムを皮膚に付着／添着することができるよう、この層をデバイスから取り除く。剥離ライナーは、デリバリーされる組成物の薬物およびビヒクルが透過しない物質から作製され、付着前は、このパッチを保護するためだけに働く使い捨て可能な要素であることが好ましい。適当な剥離ライナーには、限定するものではないが、感圧剥離ライナーの薄い被覆（例えば、シリコーン、フルオロシリコーン、およびパーフルオロカーボンベースのポリマー）を有する閉塞的で、不透明な、または透明なポリエステル被膜が含まれる。
【００５８】
裏打ち層は、経皮薬物デリバリーシステムの主要な構造要素として機能し、デバイスに柔軟性をもたらす。裏打ち層に使用される物質は、不活性であり、デリバリーされる組成物の成分を透過しないものであるべきである。裏打ちは、パッチの上面を経た透過を介して薬物および／またはビヒクルが失われるのを防ぐため、保護カバーとして働く柔軟なエラストマー物質からなることが好ましい。さらに、裏打ち層に使用される物質は、デバイスを皮膚の輪郭に従わせることが可能であるべきであり、また関節やその他の屈曲部などの皮膚の領域に快適に付着されるべきであり、通常は、皮膚とデバイスの柔軟性または弾力性の差によって皮膚からデバイスが切り離される可能性がごくわずかであるか全くなく機械的な歪みにかけられる。裏打ち被膜は、閉塞的または透過性でもよく、ポリオレフィン油、ポリエステル、ポリエチレン、塩化ポリビニリデン、およびポリウレタンなどの合成ポリマーから、または綿、ウールなどの天然物質から得られることが好ましい。合成ポリエステルなどの閉塞的裏打ち被膜は、角質層の外層の水和をもたらし、それと同時に非閉塞的裏打ちによって、その領域を呼吸させることが可能になる（即ち、皮膚表面からの水蒸気透過を促進させる）。
【００５９】
例えば、中間織物層および／または速度制御膜などの付加的な層を、上述のパッチデザインのいずれかに存在させてもよい。織物層は、デバイスの製造を促進させるのに使用することができ、一方、速度制御膜は、組成物の成分（複数でも可）がデバイスから浸出していく速度を制御するのに使用することができる。速度制御膜が存在する場合、この膜は、薬物リザーバーの１つまたは複数の皮膚側のシステムに、含まれることになる。膜などを形成するのに使用される物質は、一般に、局所製剤中に含有される１種または複数の成分の流れを制限するように選択される。速度制御膜の形成に有用な、代表的な物質には、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−メチル酢酸ビニル共重合体、エチレン−エチル酢酸ビニル共重合体、エチレン−ポリ酢酸ビニル共重合体、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレン−プロピレン共重合体などが含まれる。
【００６０】
当業者に明らかにされるように、デリバリーされる組成物の成分は、患者の身体表面にそれぞれ付着される個別のパッチに含有される。別法として、パッチは、使用直前に組み合わせられる、デリバリーされる組成物の種々の成分を各々含有する、２つ以上のパッチ区画を含んでもよい（例えば、一方はＯＤＶまたはその医薬上許容される塩を含有することができ、もう一方は、１種または複数の付加的な薬理学的に活性な薬剤を含有することができる）。別法として、本発明のパッチは、デリバリーされる種々の成分を含有する２つ以上のリザーバーを含んでいてもよい。
【００６１】
上述の経皮デリバリーシステムの構造は、当該分野にて知られており、従来の被覆および積層技法を含む（例えば、その全体を出典明示により本明細書の一部とする「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｙ．Ｗ．Ｃｈｉｅｎ（編）、１９８７、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＤＥ  ３３  １５  ２７２、ＤＥ  ３８  ４３  ２３９、ＥＰ  ２６１  ４０２、および米国特許第３５９８１２２号参照）。例えば、本発明の接着マトリックス系は、接着剤およびＯＤＶ局所組成物の流体混合物を裏打ち層上に流延し、その後、剥離ライナーを積層することによって、調製されてもよい。別法として、接着混合物を、剥離ライナー上に流延し、その後、裏打ち層を積層してもよい。別法として、薬物リザーバーを、デリバリーされる局所組成物が存在しない状態で調製し、次いでこれをＯＤＶ組成物中に浸漬することによって充填してもよい。
【００６２】
一定速度の投与、改善された患者のコンプライアンス、有害な副作用および薬物間相互作用の排除または低減、非侵襲性投薬、および可逆的作用（単にパッチを除去することによる）などの利点を提供することの他、本発明の経皮薬物デリバリーシステムは、ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩の、特定期間にわたる特定量の制御デリバリーを可能にする。本発明のパッチは、意図されるパッチの目的に応じて、数時間、２４時間、４８時間、１週間、１カ月などにわたるＯＤＶの制御放出を目的として設計することができる。
【００６３】
ＯＤＶ局所組成物
本発明の経皮薬物デリバリーデバイスに含有されるＯＤＶ局所組成物は、液体または半固体の投与製剤であることが好ましい。例えばＯＤＶ組成物は、溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、混合物、ローション、リニメント、ゼリー、軟膏、クリーム、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、およびフォームとして処方されてもよい。ＯＤＶ局所組成物は、一般的な製薬方法にしたがって調製されてもよい（例えば、その全体を出典明示により本明細書の一部とする「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．：Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、および「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ、およびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８８参照）。
【００６４】
ＯＤＶ局所組成物は、一般に、治療上有効な量のＯＤＶまたはその医薬上許容される塩、および少なくとも１種の生理学的許容される担体、ビヒクル、または賦形剤を含む。ＯＤＶ組成物の一部として適当な生理学的に許容される担体、ビヒクル、および／または賦形剤は、特定の用途に合わせて、当業者がごく普通に選択することができる。かかる担体、ビヒクル、および／または賦形剤には、限定するものではないが、溶媒、緩衝剤、不活性希釈剤または充填剤、懸濁剤、分散剤または湿潤剤、保存剤、安定剤、キレート剤、乳化剤、消泡剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、浸透増強剤、保湿剤、および柔軟剤が含まれる。
【００６５】
溶媒の例は、水または精製水、アルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール）、植物油、魚油、および鉱油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ならびに液体ポリアルキルシロキサンである。不活性希釈剤または充填剤は、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微晶質セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムであってもよい。緩衝剤の例には、クエン酸、酢酸、乳酸、ヒドロゲノリン酸、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、およびトロメタン（即ち、塩酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）が含まれる。適当な懸濁剤は、例えば、天然ゴム（例えばアカシア、アラビア、キサンタン、およびトラガカントゴム）、セルロース（例えばカルボキシメチル−、ヒドロキシメシル−、ヒドロキシプロピル−、およびヒドロキシプロピルメチル−セルロース）、アルギネート、およびキトサンである。分散または湿潤剤の例は、天然ホスファチド（例えばレシチン、または大豆レシチン）、エチレンオキシドと脂肪酸または長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）である。
【００６６】
保存剤を局所組成物に添加して、製剤の安定性に影響を及ぼす可能性がありかつ患者に感染を引き起こす可能性がある微生物汚染を、予防することができる。保存剤の適当な例には、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ブチル、イソブチル、およびイソプロピルパラベンなど）、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ブロノポール、ブロニドックス、ＭＤＭヒダントイン、ブチルカルバミン酸ヨードプロピニル、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、およびベンジルアルコールが含まれる。キレート剤の例には、ＥＤＴＡナトリウム、およびクエン酸が含まれる。
【００６７】
乳化剤の例は、天然ゴム、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン、モノオレイン酸ソルビタン誘導体）、ソルビタンエステル、モノグリセリド、脂肪アルコール（例えばセチルアルコール、オレイルアルコール）、および脂肪酸エステル（例えば脂肪酸のトリグリセリド、セトステアリル硫酸ナトリウム）である。消泡剤は、通常、組成物の製造を容易にし、気体−液体界面を不安定にすることによって泡を消散させ、液体を、空気ポケットから排出させる。消泡剤の例には、シメチコン、ジメチコン、エタノール、およびエーテルが含まれる。
【００６８】
ゲルベースまたは粘度上昇剤の例は、液体パラフィン、ポリエチレン、脂肪油、コロイド状シリカまたはアルミニウム、グリセロール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、親水性ポリマー（例えば、デンプンまたはセルロース誘導体など）、水膨潤性ヒドロコロイド、カラゲナン、ヒアルロン酸塩、アルギネート、およびアクリレートである。本発明の経皮薬物デリバリーデバイスに含有される組成物で使用するのに適した軟膏ベースは、疎水性または親水性であってもよく、パラフィン、ラノリン、液体ポリアルキルシロキサン、セタノール、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、ならびに脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート、白色ワセリンおよび白ろうが含まれる。
【００６９】
保湿剤の例は、エタノール、イソプロパノールグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、および尿素である。適当な軟化剤には、コレステロールおよびグリセロールが含まれる。
【００７０】
ＯＤＶ局所組成物は、別法としてまたはさらに、増粘剤、生物接着性ポリマー、および透過増強剤を含めたその他の種類の賦形剤を含んでいてもよい。
【００７１】
増粘剤は、一般に、医薬品または化粧品の組成物の粘度を上昇させるため、および生物接着性を改善するために、使用される。増粘剤の例には、限定するものではないが、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、天然ゴム、ゼラチン、カラヤ、ペクチン、アルギン酸、ポビドン、およびカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）ポリマーが含まれる。生物接着性ポリマーは、皮膚に水分補給するのに、またその透過性を高めるのに有用である。生物接着性ポリマーは、増粘剤としても機能しうる。生物接着性ポリマーの例には、限定するものではないが、ペクチン、アルギン酸、キトサン、ポリソルベート、ポリ（エチレングリコール）、オリゴ糖および多糖、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、ならびに変性セルロースポリマーが含まれる。
【００７２】
透過増強剤は、皮膚を通した活性化合物のデリバリーに影響を及ぼす、特定の薬剤を含有するビヒクルである。透過増強剤の例には、アルコール（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−ドデシルアゾシクロヘプタン−２−オン、Ｎ−デシル−メチルスルホキシド、乳酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ノナン、オレイン酸、ワセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、サリチル酸、尿素、テルペン、およびトリクロロエタノールが含まれる。その他の例には、ポロキサマーとして商業的に知られているポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体；エトキシル化水素化ヒマシ油；ツイン（Ｔｗｅｅｎ）２０やツイン８０などのポリソルベート、塩化セチルピリジニウム、ベタイン、およびスルホベタインが含まれる。適当な透過増強剤のさらにその他の例には、とりわけ、ペンタデカラクトン、２−ピロリジン、１−ドデカル−アザシクロヘプタン−２−オン、チオグリコール酸カルシウム、ヘキサノール、１，３−ジオキサンの誘導体（即ち、１，３−ジオキサシクロヘキサン）および１，３−ジオキサランの誘導体（即ち、１，３−ジオキサシクロペンタン）、１−Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン−５−カルボン酸、２−ペンチル−２−オキソ−ピロリジン酢酸、２−ドデシル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸、および１−アザシクロヘプタン−２−オン−２−ドデシル酢酸が含まれる。
【００７３】
ある実施態様において、ＯＤＶ組成物を、組成物の１つまたは複数の成分の局所制御放出を提供するように処方してもよい。局所投与に適した、医薬上許容される担体、ビヒクル、または処方を用いてもよい。当該分野にて知られている低速放出処方には、被覆付きペレット、ポリマー製剤（ベシクルやリポソームなど）、微粒子（例えば微小球、またはマイクロカプセル）が含まれる。被覆付きペレット、リポソーム、ミクロスフィア、およびマイクロカプセルを製造するための方法は、当該分野にて既知である。
【００７４】
多種の生分解性物質を、ＯＤＶ組成物の１つまたは複数の成分を制御放出させるのに使用することができる。制御放出物質は、生体適合性を有するべきであり、またこの物質が、天然組織のプロセスによっておよび適当な時間（例えば１年未満、好ましくは６カ月未満、最も好ましくは１カ月未満）で投与部位から除去されるように、安全でかつ医薬上許容される手法によりその場で分解され、溶解され、または吸収されるべきである。制御放出担体は、望ましくないいかなる局所組織反応も引き起こすべきではなく、全身または局所毒性を誘発させるべきではない。
【００７５】
ＯＤＶ局所組成物の処方で使用するのに適した制御放出生分解性ポリマーは、ポリアクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、多糖、ポリホスファゼン、タンパク質様ポリマーおよびその可溶性誘導体（ゼラチン生分解性合成ポリペプチド、アルキル化コラーゲン、およびアルキル化エラスチンなど）、多糖、ポリペプチド、ポリエステル、およびポリオルトエステルの可溶性誘導体を含んでもよい。
【００７６】
これらの処方の薬物動態的放出プロファイルは、所望の期間にわたって所望の治療効果（例えば鎮痛）を得るために、一次、ゼロ次、二相、または多相であってもよい。所望の放出プロファイルは、ＯＤＶまたはその医薬上許容される塩の異なる放出速度および／または異なる添加パーセントを有するポリマーと、付加的な薬理学的に活性な薬剤との混合物を使用することによって、実現することができる。
【００７７】
ＩＩＩ−付加的な生物学的に活性な薬剤または治療薬
本発明の経皮パッチに含有されるＯＤＶ局所組成物は、大うつ障害、不安障害、血管運動症状、もしくは疼痛を治療するのに単独で投与することができ、または１種もしくは複数の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて投与することができる。より具体的には、本明細書では、薬理学的に活性な様々な薬剤の少なくとも１種を治療上有効な量でさらに含む、上述の局所ＯＤＶ組成物を含有する経皮薬物デリバリーデバイスが提供される。当業者に明らかにされるように、ＯＤＶ組成物と組み合わされる、薬理学的に活性な付加的な薬剤は、意図されるパッチの目的に基づいて選択されるであろう。
【００７８】
ＯＤＶ局所組成物は、薬理学的に活性な薬剤を１種のみ含んでいてもよく、あるいは、いくつかの活性剤を含んでいてもよい。薬理学的に活性な薬剤は、単一の所望の性質または複数の所望の性質を示すことができる。
【００７９】
本発明の局所組成物の一部として適当な薬理学的に活性な薬剤には、限定するものではないが、鎮痛薬、麻酔薬、筋弛緩薬、神経伝達物質調節薬、侵害受容薬、月経前投薬、抗更年期薬、抗加齢薬、抗不安薬、気分障害薬、抗抑うつ薬、抗双極性薬、抗統合失調症薬、トランキライザー、催眠薬、抗片頭痛薬、皮膚温度低下生成物、抗癌薬、アルカロイド、抗転移薬、血圧制御薬、ホルモン、ステロイド、抗炎症薬、抗虚血性薬、抗不整脈薬、ビタミン、ミネラル、抗血管新生薬、創傷治癒薬、サイトカイン、増殖因子、抗ヒスタミン薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗生物質、相殺的食欲抑制薬、皮膚再生薬および皮膚軟化薬などの外皮用剤、リビドー変化剤、緩下剤、抗下痢薬、痒み止め薬、解熱薬、免疫刺激薬、疼痛および炎症に付随しまたはこれらを伴う疾患および病態の治療または予防に適したその他の薬剤が含まれる。適当な薬理学的に活性な薬剤の特定の例を、以下に示し、検討する。
【００８０】
疼痛緩和薬
本発明の、ある実施態様において、付加的な薬理学的に活性な薬剤（複数でも可）は、疼痛緩和活性を有する。別法としてまたはさらに、付加的な薬理学的に活性な薬剤は、パッチに含有される疼痛緩和薬（複数でも可）に付随する１つもしくは複数の副作用を緩和することができ、あるいはこれらの薬剤は、疼痛に付随する１つもしくは複数のその他の症状もしくは病態、またはそれ以外の、疼痛を罹患しているかもしくは罹患しやすい対象の不安を緩和することができる。
【００８１】
２種の疼痛：侵害受容疼痛および神経因性疼痛が存在する。侵害受容疼痛は、疼痛のある刺激に対する適当な生理的応答と定義されている。これは、末梢神経終末（侵害受容器）の侵害刺激によって引き起こされ、次いでその衝撃が無傷の神経経路を通って脊髄ニューロンに伝達され、次いで脳に伝達される。侵害受容疼痛は、炎症、外傷、疾患、または筋痙攣の結果として生じる可能性がある。神経因性疼痛は、神経系の一次病巣または機能不全によって引き起こされる、不適切な応答と定義されている。これは一般に、神経構造の損傷、主に侵害受容器の損傷によって引き起こされ、それが極めて敏感になり、刺激が存在しない状態で、衝撃が発生する可能性がある。侵害受容器の損傷は、例えば、外傷、感染、代謝障害、または癌に起因する可能性がある。神経因性疼痛は、慢性疼痛の発症の主な要因であり、疼痛閾値の低下（異痛症）、侵害刺激に対する応答の上昇（痛覚過敏）、または応答期間の延長（持続性疼痛）が生じる、病的な状態に付随しうる。
【００８２】
本発明は、治療上有効な量の、少なくとも１種の疼痛緩和薬をさらに含む、上述のＯＤＶ局所組成物を含有する経皮薬物デリバリーデバイスを提供する。ＯＤＶ局所組成物の一部として適当な疼痛緩和薬には、限定するものではないが、局所的に付着させたときに一時的な鎮痛、麻酔、無痛、麻痺、緩和、および／または沈静作用を発揮する、物質、分子、薬剤、または薬物が含まれる。
【００８３】
本発明で使用するのに適した鎮痛薬には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、鎮痛、解熱、および抗炎症活性を有する。これらは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害を通してプロスタグランジンの合成を妨げることによって、その鎮痛効果が得られるように、末梢的に作用する。アスピリンおよびその他のサリチル酸塩を含む、多数の異なる種類のＮＳＡＩＤがある。その例には、限定するものではないが、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、オキサプロジン、およびインドメタシンが含まれる。アスピリンは、高用量で投与したときに抗炎症薬として作用し、そうでない場合には、アセトアミノフェンのような鎮痛薬にすぎない。アセトアミノフェンは、ＮＳＡＩＤと同様の鎮痛および解熱効果を発揮するが、抗炎症効果はもたらさない。より強力なＮＳＡＩＤのいくつかが、身体の疼痛領域への局所施用のための局所生成物として、開発されている。
【００８４】
本発明での使用に適した鎮痛薬には、オピオイドも含まれる。本明細書で使用される「オピオイド」という用語は、μ−、κ−、およびδ−オピオイド受容体などのオピオイド受容体、および種々のサブタイプの、任意の作動薬または拮抗薬をいう。いくつかのオピオイドは、オピオイド受容体の１つに対して高親和性を示し、一方、その他のオピオイドは、複数の受容体と相互に作用する。本発明の実施に使用することができるオピオイドには、モルフィン様活性を有する全ての作動薬および拮抗薬；天然の内因性および合成オピオイドペプチド；ならびにオピエート（即ち、モルフィン、コデインなどのオピウムから得られる薬物、これらの化合物およびテバインから得られる多種の半合成オピオイド同属種、オピウムの別の成分）が含まれる。
【００８５】
適当なオピオイドの例には、限定するものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アミフェナゾール、アニレリジン、ベンゼンアセタミン、ベンゾイルヒドラゾン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ノル−ビナルトルフィミン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチル−チアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプレノルフィン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルケトシクラゾシン、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾカイン、メタドン、メトポン、モルフィン、モルフィセプチン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルトリンドール、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピペリジン、ピルトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スピラドリン、スフェンタニル、チリジン、トリフルアドム、およびその活性誘導体、プロドラッグ、類似体、医薬上許容される塩、または混合物が含まれる。
【００８６】
適当なペプチドオピオイドの例には、限定するものではないが、［Ｌｅｕ５］エンケファリン、［Ｍｅｔ５］エンケファリン、ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、α−ネオエンドルフィン、β−ネオエンドルフィン、βｈ−エンドルフィン、デルトルフィンＩＩ、モルフィセプチン、およびその活性誘導体、類似体、医薬上許容される塩、または混合物も含まれる。
【００８７】
相乗効果は、異なる種類のオピオイド間で生じることが知られているので（Ｊ．Ｕ．Ａｄａｍｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９３、２６６：１２６１〜１２６７；Ｌ．ＨｅおよびＮ．Ｍ．Ｌｅｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９８、２８５：１１８１〜１１８６；Ｇ．Ｃ．Ｒｏｓｓｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９４、６６５：８５〜９３）、ある実施態様において、本発明のパッチに含有される局所組成物が、上述のＯＤＶまたはその塩と、治療上有効な量の２種以上のオピオイド鎮痛薬とを含む。
【００８８】
オピオイドは、その他の種類の薬物と組み合わせて作用することも知られている（例えば、米国特許第５８４０７３１号および第５８６９４９８号；およびＷＯ  ９７／１０８１５参照）。オピオイドの鎮痛効果を高めるために、または疼痛を悪化させる同時進行的症状を治療するために、または特定の種類の疼痛に独立した鎮痛を行うために、補助薬を使用してもよい。補助薬として使用することができる薬剤には、限定するものではないが、局所麻酔薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、およびコルチコステロイドが含まれる。
【００８９】
ＯＤＶおよび／または別の鎮痛薬が完全に有効になるまで、即効的であるが短時間の疼痛緩和をもたらすために、キシロカイン、リドカイン、またはベンゾカイン（または以下に述べるようなその他の薬物）などの麻酔薬を、本発明のＯＤＶ局所組成物に添加してもよい。
【００９０】
本発明の実施に使用するのに適した麻酔薬には、ナトリウムチャネル遮断薬が含まれる。ナトリウムチャネル遮断薬は、ナトリウムイオン、Ｎａ＋に対する興奮性膜の透過性の大幅な一時的増大を減少させまたは防止することにより、神経インパルスの発生および伝達を防止する。ナトリウムチャネル遮断薬の例には、限定するものではないが、アムブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタムベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチルカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコゴニン、エチドカイン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレントキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、およびその活性誘導体、プロドラッグ、類似体、医薬上許容される塩、または混合物が含まれる。
【００９１】
局所組成物の有効性および耐性を改善するために、種々の薬物動力学および薬物動態を有する局所麻酔薬を、組成物中で組み合わせてもよい。したがって、ある実施態様において、組成物が、上述のＯＤＶまたはその塩と治療上有効な量の２種以上の麻酔薬とを含む。例えば、麻酔薬の好ましい組合せは、リドカインおよびピロカインの共晶混合物である。別の好ましい組合せは、リドカインおよびテトラカインの混合物である。
【００９２】
その他の実施態様において、ＯＤＶ局所組成物はさらに、局所麻酔効果を持続させおよび／またはこの組成物中に含有される局所麻酔薬の有効性を高めることができる、治療上有効な量の薬剤を含む。
【００９３】
糖質コルチコステロイドの同時投与によって、局所麻酔の効果を持続されることができまたはその他の方法で高めることができることが、報告されている（例えば、米国特許第５９２２３４０号および第６０４６１８７号参照）。ＯＤＶ組成物に使用することができる糖質ステロイドには、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、アセトニド、フルオシノニド、およびトリアムシノロンなどが含まれる。
【００９４】
局所的に作用する血管収縮薬は、特に制御放出を通して投与した場合、局所麻酔を効果的に高めることも知られている。血管収縮薬には、限定するものではないが、カテコールアミン（例えばエピネフリン、ノルエピネフリン、およびドーパミン）；メタラミノール、フェニレフリン、スマトリプタンおよび類似体、α−１およびα−２アドレナリン作動薬、例えばクロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、ならびにドーパ（即ち、ジヒドロキシフェニルアラニン）など、メチルドーパ、エフェドリン、アムフェタミン、メタムフェタミン、メチルフェニデート、エチルノルエピネフリンリタリン、ペモリン、ならびにその他の交感神経様作動薬が含まれる。
【００９５】
本発明で使用することができるその他の補助薬には、局所麻酔特性を有することが知られているＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）受容体拮抗薬（ケタミンなど）が含まれる。ケタミンの他に、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬には、デキストロ−メトルファン、デキストロルファン、ピロロキノリンキノン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ＭＫ８０１、およびメマンチンが含まれる。
【００９６】
抗炎症薬
炎症は、成人組織の損傷の自然の結果であり、その治癒時の身体の初期の試みである。炎症応答は、治癒に必要不可欠であるが、深刻な長期炎症は、疼痛を長引かせる可能性がある。本発明は、治療上有効な量の少なくとも１種の抗炎症薬をさらに含む、ＯＤＶ局所組成物を含有する経皮薬物デリバリーデバイスを提供する。本発明で使用される抗炎症薬は、局所的に施用したときに抗炎症活性を有する物質、分子、または薬物である（即ち、炎症の持続および／または重症度を予防しまたは軽減することができ；炎症によって引き起こされた細胞の損傷または組織の損傷を、予防しまたは軽減することができ；かつ／または紅斑、膨潤、組織虚血、痒み、および熱などの炎症の発現の少なくとも１つの緩和をもたらすことができる）。
【００９７】
本発明での使用に適した抗炎症薬は、多種のステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬から選択することができる。
【００９８】
ＮＳＡＩＤの例は、上記にて見出すことができる。ステロイド系抗炎症薬の例には、限定するものではないが、アクロメタゾン、ジプロピオネート、フルニソリド、フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、トリアムシノリン、アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニゾン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロンが含まれる。ステロイドは、副腎により生成された天然ホルモンの、合成形態である。これらは、プロスタグランジンの生成を停止させることによって、疼痛および炎症を素早くかつ強力な低下をもたらすことができる。ステロイドの局所投与では、一般に全身投与に付随する血糖値上昇、高血圧、骨粗鬆症、および体重増加を含めた副作用が回避される。
【００９９】
別法としてまたはさらに、抗炎症薬は、抗酸化活性を示す多種の物質、分子、および薬物から選択することができる。抗酸化剤は、反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成が行われる炎症過程によって組織に引き起こされる酸化的損傷を、予防しまたは軽減することができる薬剤である。本発明のＯＤＶ局所組成物の一部として適当な抗酸化薬は、反応性酸素種に付随する生物学的損傷を予防し、阻害し、または抑制することができる物質、分子、または薬物である。これらには、ＲＯＳを一掃することができる薬剤；活性化好中球またはマクロファージによって、例えばレスピラトリーバーストを抑制することによってＲＯＳの生成を制限することができる薬剤；炎症部位に引き付けられた好中球またはマクロファージの数を減少させることができる薬剤；およびこれらの動作メカニズムの任意の組合せによって、抗酸化活性を発揮する薬剤が含まれる。
【０１００】
抗酸化薬は、ビタミンＡ（レチナール）、ビタミンＢ（３，４−ジデヒドロレチノール）、ビタミンＣ（Ｄ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸）、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、δ−カロテン、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコキノン、トコトリエノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、システイン、およびその活性誘導体、類似体、前駆体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、または混合物からなる群から選択することができる。
【０１０１】
本発明の経皮薬物デリバリーデバイスに含有される抗炎症薬ＯＤＶ局所組成物は、さらに、メタノールなどの局所鎮痒薬、および／またはユーカリ油などの鬱血除去薬をさらに含んでもよい。
【０１０２】
抗癌薬
すでに上述したように、癌はしばしば疼痛を伴う。したがって本発明は、治療上有効な量の少なくとも１種の化学療法的抗癌薬をさらに含む、ＯＤＶ局所組成物を含有する経皮パッチを提供する。これらの本発明の経皮パッチは、例えば、手術創を閉じた後に、疼痛を緩和しかつ任意の残留腫瘍細胞からの再増殖を予防するために腫瘍を切除した手術部位に付着させることができる。
【０１０３】
ＯＤＶ局所組成物の一部として適当な化学療法的抗癌薬は、局所的に施用したときに、癌細胞の増殖を予防しまたは軽減させることができ、癌細胞を破壊することができ、かつ／または転移を予防しもしくは軽減させることができる物質、分子、薬剤、または薬物である。
【０１０４】
化学療法的抗癌薬の例には、限定するものではないが、アリトレチノイン、アルトレタミン、ベキサロテン、カペシタビン、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０  Ｉｍｐｌａｎｔ（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）を有するカルムスチン、シスプラチン、シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ）、シクロホスファミド、ダウノルビシンリポソーマル、ドセタキセル、ドキソルビシンリポソーマル、エピルビン、リン酸エトポシド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゲムツズマブ−オゾガミシン、イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イリノテカン、オキサリプラチン、レバミソール、ナベルビン、ミトグアゾン、ミトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、テモゾラミド、トポテカン、トリアピン、トリメトレキセート、ソマツリン、バルルビシン、およびビンブラスチンが含まれる。
【０１０５】
その他の薬理学的に活性な薬剤
本発明のその他の実施態様において、付加的な薬理学的に活性な薬剤は、血管運動症状を直接または間接的に予防し、緩和し、または軽減させることができるものが選択される。
【０１０６】
のぼせおよび寝汗を含む血管運動症状（ＶＭＳ）は、自然なまたは化学的にまたは外科的に誘発された閉経の後の、全女性の６０％から８０％に生じる更年期に付随する、最も一般的な症状である（Ｈ．Ｌ．Ｊｕｄｄら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１９８１、５８：２６７〜２７５）。のぼせは、顔、首、および胸の発汗の突然の開始、ならびに末梢退薬血管拡張からなる熱放散応答を特徴とする（Ｒ．Ｒ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍａｎ  Ｂｉｏｌ．、２００１、１３：４５３〜４６４）。のぼせは、最長３０分継続する可能性があり、その頻度は、１週間に数回から１日に複数回の出現まで様々である。しばしば、眩暈、動悸、および発汗がそのようなエピソードに伴い、それが不眠をもたらし、生活の質を妨げる可能性がある。血管運動症状は、しばしば、乳癌の治療をした女性、特に抗エストロゲン薬タモキシフェンが与えられた患者の場合に、さらにより深刻である。男性も、年齢に関係したアンドロゲン低下の場合、ならびに前立腺癌の治療に付随するホルモン欠乏の極端な場合には、ステロイド系ホルモン（アンドロゲン）退薬後にのぼせを経験する（Ｈ．Ｈ．Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１、４１９：４７〜５４）。これらの前立腺癌患者の３分の１程度が、著しい不快感および不都合を引き起こすのに十分深刻な、持続的かつ頻繁な症状を経験する。
【０１０７】
本発明の経皮薬物デリバリーデバイスが、血管運動症状または血管運動性不安定の処置に使用される場合、このデバイスに含有されるＯＤＶ組成物は、１つまたは複数の血管運動症状を予防し、軽減し、または緩和することができるものとして選択された、治療上有効な量の少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤を、さらに含むことができる。別法としてまたはさらに、薬理学的に活性な薬剤は、ＶＭＳに付随する１つまたは複数のその他の症状または病態、またはそれ以外のＶＭＳに罹患している対象の不安を緩和できるものを、選択することができる。
【０１０８】
のぼせに関して最も一般的に使用される治療は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ；エストロゲンおよびプロゲステロン）およびエストロゲン補充療法（ＥＲＴ）である。したがって、ある実施態様において、本発明のＯＤＶ局所組成物がさらに、血管運動症状の処置に有用であることが知られている、治療上有効な量の少なくとも１種のホルモンを含む。適当なホルモンには、エストロゲン、プロゲスチン、およびアンドロゲンが含まれる。
【０１０９】
本明細書で使用される「エストロゲン」という用語は、主にエストロゲン受容体との結合によって、生物学的または薬理学的作用を発揮する、天然または合成の任意の物質をいう。適当なエストロゲンの例には、限定するものではないが、１７−β−エストラジオール、１７−α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、およびフィトエストロゲンが含まれる。これらの物質は、例えば、抱合卵胞ホルモン、エステル化エストロゲン、エチニルエストラジオールなどが形成されるように得られまたは変性させることができる。ラロキシフェンなどの、選択的エストロゲン受容体調節物質も適している。ＯＤＶ局所組成物の一部である卵胞ホルモンは、塩（例えばエストロゲン硫酸ナトリウム）、異性体、またはプロドラッグとして存在してもよい。フィトエストロゲン（即ち、植物由来のエストロゲン）の例には、ゲニステイン、ジアスゼイン、およびエクオールなどのイソフラボンが含まれる。
【０１１０】
本明細書で使用される「プロゲスチン」という用語は、主にプロゲスチン受容体と結合することによって、生物学的または薬理学的作用を発揮する、天然または合成の任意の物質をいう。本発明のパッチで使用するのに適当なプロゲスチンの例には、限定するものではないが、プロゲステロン、酢酸メドロキシ−プロゲステロン、ノルエチンドロン、および酢酸ノルエチンドロン、エステル、誘導体、プロドラッグ、および異性体が含まれる。
【０１１１】
本明細書で使用される「アンドロゲン」という用語は、主にアンドロゲン受容体と結合することによって、生物学的または薬理学的作用を発揮する、天然または合成のステロイドをいう。ＯＤＶ局所組成物の一部として適当なアンドロゲンの例には、限定するものではないが、テストステロン、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アドレノステロン、デヒドロエピアンドロステロン、オキシメトロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、１７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、ジヒドロテストステロン、ダナゾール、アンドロステロン、ナンドロロン、スタノゾロール、エチルエストレノール、オキサンドロロン、ボラステロン、メステロロン、プロピオン酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、フェニル酢酸テストステロン、およびエナント酸テストステロン、酢酸テストステロン、テストステロンブシクレート、ヘプタン酸テストステロン、デカン酸テストステロン、カプリン酸テストステロン、イソカプリン酸テストステロン、ならびにこれらのエステル、誘導体、プロドラッグ、および異性体が含まれる。
【０１１２】
ホルモン治療は、ＶＭＳの緩和に非常に有効であるが、その治療が、全ての患者に適切であるとは限らない。特にホルモン療法は、通常、ホルモン感受性癌（例えば、乳癌または前立腺癌）に罹患しているかまたはその危険性がある患者には推奨されない。さらに、凝血または重篤な片頭痛の病歴を有する患者は、その他のエストロゲン媒介副作用（例えば、子宮癌、膣出血、および静脈血栓症）が生じる可能性があるので、ホルモン療法を受けたがらない。したがって、ある実施態様において、本発明の経皮薬物デリバリーデバイスが、１種または複数の非ホルモン系の薬理学的に活性な薬剤をさらに含む、ＯＤＶ局所組成物を含有する。本発明のＯＤＶ局所組成物の一部として適当な非ホルモン系薬剤の例には、限定するものではないが、ステロイド、α−アドレナリン作動薬、およびβ−遮断薬が含まれる。特定の例には、ベラルガル（即ち、フェノバルビタール、エルゴタミン、およびベラドンナの組合せ；Ｔ．Ｂ．Ｌｅｂｈｅｒｚ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１９６９、３３：７９５〜７９９）、クロニジン（Ｒ．Ｍ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃ．、１９９４、１２：１５５〜１５８；Ｃ．Ｌ．Ｌｏｐｒｉｎｚｉｎら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９４、１５１：６３４〜６３６）、ミルタザピン（Ｍ．Ｄ．Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、２０００、３６：１６５〜１６８）、トラザドン（Ｆ．Ｐａｎｓｉｎｉら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１９９５、２２：３４１〜３４４）、ガバペンチン（Ｔ．Ｊ．Ｇｕｔｔｕｓｏ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、５４：２１６１〜２１６３）、ベラリプリド（Ａ．Ｄａｖｉｄ、Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１９８８、１５８：１１０７〜１１１５：Ｐ．Ｖｅｒｃｅｌｌｉｎｉら、Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９２、３４：１０２〜１０４）、メチルドーパ（Ｍ．Ｇ．Ｈａｍｍｏｎｄ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、１９８４、５８：１１５８〜１１６０；Ｏ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、１９８６、６５：４０５〜４０９；Ｂ．Ｉ．Ｎｅｓｈｅｉｍ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８１、２０：４１３〜４１６．）、ブロモクリプチン（Ｂ．Ｓｃｏｃｃｉａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ、１９８８、６６：８６８〜８７１）、およびドムペリドン（Ｌ．Ｚｉｃｈｅｌｌａら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、１９８６、８：２２９〜２３７）が含まれる。
【０１１３】
本発明の経皮パッチに含有されるＯＤＶ局所組成物の一部として適当な薬理学的に活性な化合物および物質のより完全なリストは、その全体を出典明示により本明細書の一部とする、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５５版、２００１  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．：Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪで見出されうる。これらの薬剤のほとんどまたは全てに関し、推奨される有効な用量および投与計画は、当該分野にて知られている。
【０１１４】
ＩＶ−ＯＤＶ局所組成物の使用
本発明によれば、本明細書に示される経皮パッチは、様々な疾患、障害、または病態を治療するのに有用である。特に本発明の経皮パッチは、うつ病および不安障害の治療に、および血管運動症状および疼痛の予防、治療、または処置に使用することができる。
【０１１５】
ある実施態様において、本発明の経皮薬物デリバリーシステムは、年齢に関係した卵巣機能の低下から生じる自然な閉経、または卵巣切除、乳癌治療、Ｘ線放射などの後に続発する早期もしくは人工的に誘発された閉経に付随する、血管運動性不安定を経験した女性患者の治療に使用される。その他の実施態様において、経皮パッチは、年齢に関係したアンドロゲン低下または前立腺癌の治療によってもたらされたホルモン欠乏に付随する、血管運動症状を経験した男性患者を治療するのに使用される。さらに別の実施態様において、本発明の経皮パッチは、閉経またはアンドロゲン低下に付随しないＶＭＳを経験した、あらゆる男性または女性個人を治療するのに使用される。
【０１１６】
別法としてまたはさらに、本発明の薬物デリバリーデバイスは、ヒトも含めた哺乳類が経験する様々な異なる種類の疼痛のいずれかを治療するのに使用してもよい。例えば本発明のパッチは、中枢的であろうと末梢的であろうと、急性疼痛（短い持続時間）または慢性疼痛（定期的に再発しまたは永続的である）を治療するのに使用してもよい。
【０１１７】
急性または慢性であり、本発明の方法により治療されうる疼痛の例には、炎症性疼痛、筋骨格疼痛、骨性疼痛、仙腰痛、頸部または上背痛、内臓痛、体性痛、神経因性痛、癌疼痛、火傷痛などの負傷または手術によって引き起こされる疼痛、または片頭痛もしくは緊張性頭痛などの頭痛、またはこれらの疼痛の組合せが含まれる。これらの疼痛が互いに重なり合ってもよいことを当業者は分かるであろう。例えば、炎症によって引き起こされる疼痛は、事実上、内臓または筋骨格であってもよい。
【０１１８】
ある実施態様において、本発明の経皮パッチは、以下の疾患、外傷または病態：末梢神経障害、幻肢痛、反射交感神経、ジストロフィー、灼熱痛、脊髄空洞症、および有痛性瘢痕などの全身の神経障害状態；身体の任意の部位での特定の神経痛、背部痛、糖尿病性神経障害、アルコール性神経障害、代謝性神経障害；炎症性神経障害；化学療法により誘発される神経障害、ヘルペス性神経痛、外傷性歯痛；歯内性歯痛；胸郭出口症候群；神経圧迫による頸部、胸部、または腰部神経根障害；神経侵襲を伴う癌；外傷性剥離損傷；乳房切除、開胸痛；脊髄損傷；脳卒中；腹部−皮膚神経絞扼；神経組織の腫瘍；クモ膜炎；断端痛；線維筋痛；局所捻挫または挫傷；筋筋膜痛；乾癬性関節炎；結節性多発性動脈炎；骨髄炎；神経損傷に関する火傷；ＡＩＤＳ関連疼痛症候群；全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、および皮膚筋炎などの結合組織障害；ならびに急性炎症（例えば外傷、手術、および感染）または慢性炎症（例えば関節炎および痛風）などの炎症状態のいずれか１つに関するかまたはそのいずれか１つによって誘発される疼痛を、治療または予防するのに使用される。
【０１１９】
その他の実施態様において、本発明の経皮薬物デリバリーデバイスは、中枢神経系の疾患および病態、特にセロトニンおよび／またはノルエピネフリンが関与している疾患および病態を治療するのに使用される。
【０１２０】
例えば、本発明による経皮パッチを、限定するものではないが癌患者のうつ病、パーキンソン患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候性症状うつ病、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、幼児期虐待により誘発されたうつ病、および分娩後うつ病を含む抑うつ障害を治療するのに使用してもよい。別法としてまたはさらに、本発明のパッチを、汎発性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、対人恐怖症、単一恐怖症、外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、回避的人格障害、摂食障害、拒食症および過食症、肥満、強迫性障害、パニック障害、月経前緊張症、注意欠陥多動性障害の治療に使用してもよい。本発明のパッチは、境界型人格障害、統合失調症およびその他の精神病性障害、急性躁病および双極性障害に付随するうつ病などの精神病性障害に付随する気分障害、ならびに統合失調症に付随する気分障害の治療に有用でありうる。
【０１２１】
当業者に明らかにされるように、本発明の組成物は、単独で投与されてもよく、あるいは、別法として、血管運動症状または疼痛の治療で使用される従来の治療薬または治療計画と、連続的にまたは組み合わせて投与されてもよい。
【０１２２】
Ｖ−用量および投与
本発明のパッチは、ＯＤＶ組成物の局所デリバリー、および対象の血流への活性成分（複数でも可）の最小限の吸収を目的として（例えば、全身作用を回避しまたは軽減させるために）、治療される身体領域（例えば、疼痛を生じる領域）に隣接した皮膚または粘膜表面に付着させてもよい。別法として、患者の皮膚または粘膜表面への本発明のパッチの局所施用によって、全身に薬物が分布されるように、ＯＤＶ組成物の少なくとも１種の活性成分が患者の血流に吸収される。
【０１２３】
用量
本発明の経皮薬物デリバリーデバイスに含有される局所ＯＤＶ組成物の用量は、デリバリーされるＯＤＶ（またはその医薬上許容される塩）の量が、その意図される目的（例えば、疼痛の予防、軽減、もしくは緩和、または血管運動症状の軽減）に有効な量になるであろう。当業者に明らかにされるように、用量は、治療される病態の性質（大うつ障害、不安障害、血管運動症状、または疼痛）、病態の重症度、患者の年齢、体重、および全身の健康状態、ならびに使用される局所組成物の活性成分（複数でも可）の効力、バイオアベイラビリティ、およびインビボ半減期に依存するであろう。これらの要素は、治療の過程で主治医によって容易に決定可能である。別法としてまたはさらに、投与される用量は、治療されている病態の特定の種類の動物モデルを使用した研究から、および／または同様の薬理学的活性を示すことが知られている薬剤から得られた動物もしくはヒトのデータから、決定されうる。各治療に必要とされる全用量は、複数回投与または単回投与によって投与されてもよい。これらまたはその他の方法に基づいて、最大限の効力を実現するために用量を調節することは、当該技術分野にて既知であり、訓練された医師の能力の範囲内である。研究が実施されるにつれ、本発明の局所組成物から利益を得ることができる血管運動症状、異なる種類の疼痛、およびその他の病態の適当な用量レベルおよび治療継続期間に関してさらなる情報が生じることになるであろう。
【０１２４】
ある実施態様において、本発明のパッチは、デリバリーされるＯＤＶまたはその医薬上許容される塩の量が、約５ｍｇから約５００ｍｇの間のＯＤＶまたはその医薬上許容される塩になるように配合されるが、この量は、ＯＤＶ遊離塩基の量に基づいて計算される。例えばパッチは、ＯＤＶ遊離塩基の量に基づいて計算されるように、約２５ｍｇから約２５０ｍｇの間のＯＤＶまたはその塩、あるいは約５０ｍｇから約２００ｍｇの間のＯＤＶまたはその塩、あるいは約１００ｍｇのＯＤＶまたはその塩を含有しうる。
【０１２５】
本発明の経皮パッチ中に含まれる付加的な薬理学的に活性な薬剤（例えば、鎮痛薬または抗炎症薬）の量は、特定の薬剤に関して推奨されるかまたは容認される用量、ならびに治療される病態の種類、およびデリバリーされる組成物中のその他の活性成分の存在および性質によって変化してもよい。一般に、存在する薬理学的に活性な薬剤の量は、局所投与を通して所望の結果を得るのに必要とされる、通常の用量である。かかる用量は、医薬品および／または医療の分野で熟練した医師に知られているか、またはその者によって容易に決定される。
【０１２６】
投与
一般に、本発明により提供される経皮パッチは、好ましくは問題とされる部位に隣接した皮膚または粘膜表面領域（例えば、疼痛が生じる身体の領域、またはうつ病もしくは不安障害の治療のために、脳の近くでＯＤＶまたはその塩の吸収を増大させるための下頸部もしくは頭部）に付着される。ある実施態様において、パッチは、特定の期間（例えば、パッチに含有されるＯＤＶ組成物のほとんどがデリバリーされるまで）、途切れることなく施用される。その他の実施態様において、パッチは、血管運動症状または疼痛の予防、治療、または処置において必要な場合のみ、施用される。
【０１２７】
その他の実施態様
本発明のその他の実施態様は、本明細書の検討または本明細書に開示された発明の実施から当業者に明らかであろう。明細書および実施例は単なる例示と見なし、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲によって示されるものとする。
【国際調査報告】
2009507076.tif 000002
2009507076.tif 000003
2009507076.tif 000004