(57)【要約】開示されているのは、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体あるいは薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物（ここで、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、明細書中で定義されたとおりである）；および式Ｉの化合物を含む薬学的組成物である。また、開示されているのは、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、ならびに特に、心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置する方法である。また、開示されているのは、式Ｉの化合物をコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストと組み合わせて使用して認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法である。2009513656.tif 000035
2009513656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2009513656.tif 000025
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり；
Ａｒは、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、ここで、Ａｒは、独立して非置換であるか、もしくは１〜５個のＲ１４基によって置換され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個のＲ１４部分によって必要に応じて置換された３〜８員のシクロアルキル環を形成し；ここで、該環内の１〜５個の原子は、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｎ（Ｒ５）−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−によって取って代えられ得；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【化２】
2009513656.tif 000026
であり；ここで、Ｒ２３は、０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、そしてｎは１〜５であり；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であるか；または
隣接する炭素上の２つのＲ１８部分が一緒に結合して、
【化３】
2009513656.tif 000027
を形成し得；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり；
そしてここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２１基によって置換され；そしてここで、Ｒ２１中の該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２２基によって置換されるか；
または、隣接する炭素上の２個のＲ２１部分もしくは２個のＲ２２部分が一緒に結合して、
【化４】
2009513656.tif 000028
を形成し得；
Ｒ２１もしくはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ４鎖になり得、ここで必要に応じて、１個、２個もしくは３個の環炭素が、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｈ）−によって取って代えられ得、そしてＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ２３によって必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群より独立して選択される１〜５個の基であり；そしてここで、Ｒ２３中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２７基によって置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる郡より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項２】
以下の式：
【化５】
2009513656.tif 000029
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈもしくはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒがアリーレンもしくはヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ＝（ＮＲ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、フェニレン、
【化６】
2009513656.tif 000030
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、アリール−置換されたアリール、ヘテロアリール−置換されたアリール、アリール−置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−置換されたヘテロアリール、アリール−置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール−置換されたシクロアルキル、アリール−置換されたアルキル、ヘテロアリール−置換されたアルキル、アリール−置換されたシクロアルキルまたはヘテロアリール−置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化７】
2009513656.tif 000031
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａｒが、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり；
そして
ここで、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ＝（ＮＲ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、フェニレン、
【化８】
2009513656.tif 000032
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、アリール−置換されたアリール、ヘテロアリール−置換されたアリール、アリール−置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−置換されたヘテロアリール、アリール−置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール−置換されたシクロアルキル、アリール−置換されたアルキル、ヘテロアリール−置換されたアルキル、アリール−置換されたシクロアルキルまたはヘテロアリール−置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、
【化９】
2009513656.tif 000033
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１０】
2009513656.tif 000034
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原核生物の酵素の阻害方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
認知疾患もしくは神経変性疾患が処置される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アルツハイマー病が処置される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストを薬学的に有効なキャリア内に含む薬学的組成物。
【請求項２６】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせてこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
アルツハイマー病が処置される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子と組み合わせてこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
アルツハイマー病が処置される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンもしくはロスバスタチンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記非ステロイド性抗炎症因子が、イブプロフェン、レラフェン、ナプロキセンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のγセクレターゼインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を、コリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび非ステロイド性抗炎症因子からなる群より選択される有効量の１つ以上の化合物と組み合わせてこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
有効量の請求項１９に記載の化合物および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１９に記載の化合物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原核生物の酵素の阻害方法であって、該方法は、有効量の請求項１９に記載の化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
認知疾患もしくは神経変性疾患が処置される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
アルツハイマー病が処置される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
有効量の請求項１９に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼインヒビター、またはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとを薬学的に有効なキャリア内に含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
認知障害もしくは神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１９に記載の化合物を有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせてこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
アルツハイマー病が処置される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１９に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子と組み合わせてこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
アルツハイマー病が処置される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンもしくはロスバスタチンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記非ステロイド性抗炎症因子が、イブプロフェン、レラフェンもしくはナプロキセンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
有効量の請求項１９に記載の化合物と、有効量のγセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子とを含む、薬学的組成物。
【請求項４７】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の少なくとも１つの請求項１９に記載の化合物を、コリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび非ステロイド性抗炎症因子からなる群より選択される有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビター、この化合物を含む薬学的組成物、心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患の処置の際のこれらの使用、ならびにヒトヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原生動物の酵素のインヒビターとしてのこれらの使用に関連している。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
Ａ１（ペプシン様）ファミリーのヒトアスパラギン酸プロテアーゼは、以下のとおりである：病理状態におけるペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ２、Ｎａｐｓｉｎ  Ａ、カテプシンＤ。
【０００３】
血圧および液体電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、充分に確立された（非特許文献１）。オクタペプチドであるアンギオテンシン−ＩＩ（強力な血管収縮薬および副腎アルドステロンの放出についての刺激物質）は、前駆体デカペプチドであるアンギオテンシン−Ｉからプロセシングされ、次いでアンギオテンシン−Ｉは、レニン酵素によってアンギオテンシノゲンからプロセシングされる。アンギオテンシン−ＩＩはまた、血管平滑筋細胞の増殖、炎症、活性酸素種の産生および血栓症において役割を果たし、そしてアテローム発生および血管損傷に影響を与えることも見出されている。臨床的に、アンギオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用をとおしてアンギオテンシン−ＩＩの産生を妨害することの利点は周知であり、市場には多くのＡＣＥインヒビター剤がある。アンギオテンシノゲンのアンギオテンシン−Ｉへの変換初期の遮断（すなわち、レニン酵素の阻害）は、同一ではないが、類似した効果を有することが期待される。レニンは、唯一の天然の基質がアンギオテンシノゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるので、この阻害をとおして高血圧およびアンギオテンシン−ＩＩによって調節される関連症状を制御することは悪影響の頻度がより低いと考えられている。
【０００４】
別のプロテアーゼであるカテプシン−Ｄは、リソソームの生合成およびタンパク質の標的化に関連しており、そして抗原プロセシングおよびペプチドフラグメントの提示にも関連し得る。これは、多くの疾患（アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳癌を含む）に関連付けられている。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的には致命的となる進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、思考、見当識および判断に関する認知機能の漸進的喪失に関連している。行動の変化（混乱、うつおよび攻撃を含む）もまた疾患が進行するにつれて現れる。認知および行動の機能障害は、海馬および大脳皮質における変化したニューロン機能およびニューロンの喪失から生じると考えられている。現在利用可能なＡＤの処置法は、待期療法であり、これらは、認知障害および行動障害を改善するが、疾患の進行を妨げない。ゆえに、ＡＤ処置に関して疾患の進行を停止させるという、満たされていない医学的必要性がある。
【０００６】
ＡＤの病理学的特徴は、異常なリン酸化タンパク質であるタウから構成される、細胞外β−アミロイド（Ａβ）斑の沈着および細胞内神経細線維もつれである。ＡＤにかかっている個体は、記憶および認知にとって重要であることが公知である脳の領域中にＡβ沈着の特徴を示す。Ａβは、ニューロン細胞の喪失ならびに認知低下および行動減退に関連する機能不全の根本的原因となる因子であると考えられている。アミロイド斑は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導された４０〜４２アミノ酸残基を含むＡβペプチドから主に構成される。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性によってプロセシングされる。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端に対応する位置においてβ−セクレターゼによって、そしてγ−セクレターゼ活性によってＣ末端においてＡＰＰが切断されることから生じる。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性によっても切断され、その結果、可溶性ＡＰＰとして公知である分泌型非アミロイド発生性フラグメントを生じる。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１として公知であるアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置におけるＡＰＰの切断を担うβ−セクレターゼ活性として同定された。
【０００８】
蓄積された生化学的証拠および遺伝学的証拠によって、ＡＤの病因におけるＡβの中心的役割が確認されている。例えば、Ａβは、インビトロにおいて、およびげっ歯類の脳に注入された場合に、ニューロン細胞に対して有毒であることが示された。さらに、遺伝形態の早期発症性ＡＤが公知であり、ここではＡＰＰの充分に明確にされた変異もしくはプレセニリンが存在する。これらの変異は、Ａβの生成を増大させ、そしてＡＤの原因となると考えられている。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼ活性の結果として形成されるので、ＢＡＣＥ−１の阻害はＡβペプチドの形成を阻害するはずである。ゆえに、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤならびにＡβプラーク沈着によって引き起こされる他の認知疾患および神経変性疾患の処置に対する治療学的アプローチである。
【００１０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因となる因子である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビターであるインジナビル、リトナビルおよびサキナビルのような化合物は、ウイルス量を結果として減少させることが臨床的に証明されている。そのような機能において、本明細書中に記載される化合物は、ＡＩＤＳの処置において有用であることが期待される。伝統的に、研究者たちにとっての主な標的は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ（レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼ）である。
【００１１】
さらに、ヒトＴ細胞白血病ウイルスタイプＩ（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病および他の慢性疾患に臨床的に関連したヒトレトロウイルスである。他のレトロウイルスのように、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを生成するウイルス性前駆体タンパク質をプロセシングするためにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。このことから、プロテアーゼは、インヒビター設計の魅力的な標的となる（非特許文献２）。
【００１２】
プラスメプシンは、マラリア寄生虫の不可欠なアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン（特に、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）の阻害のための化合物は、マラリアの処置のために開発中である（Ｆｒｅｉｒｅらの特許文献１、非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）を標的にするために使用される化合物は、マラリア寄生虫を殺すため、つまり罹患した患者を処置するために使用されている。
【００１３】
アスパルチルプロテアーゼインヒビターとして作用する化合物は、例えば、２００４年１２月１３日に出願されたＵＳＳＮ  １１／０１０，７７２中に記載されており、これは、本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第２００２／０７４７１９号パンフレット
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ，Ｓら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９７４；２９１：３８１−４０１／４４６−５７
【非特許文献２】Ｍｏｏｒｅら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−Ｉ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−Ｉ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ５５ｔｈ  Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ、ＵＳ、２００３年１１月１６〜１９日（２００３）、１０７３．  ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、ＡＮ  ２００４：１３７６４１  ＣＡＰＬＵＳ
【非特許文献３】Ｎａ  Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、Ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｗｉｌｄ  ｉｓｏｌａｔｅｓ、Ｋｏｒｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年６月）、４２（２）  ６１−６、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｃｏｄｅ：９４３５８００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ
【００１５】
【化１１】
2009513656.tif 000003
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異生体、薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関連しており、ここで、
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり；
Ａｒは、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、ここで、Ａｒは、独立して非置換であるか、もしくは１〜５個のＲ１４基によって置換され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個のＲ１４部分によって必要に応じて置換された３〜８員のシクロアルキル環を形成し；ここで、環内の１〜５個の原子は、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｎ（Ｒ５）−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−によって取って代えられ得；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【００１６】
【化１２】
2009513656.tif 000004
であり；ここで、Ｒ２３は、０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、そしてｎは１〜５であり；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であるか；または
隣接する炭素上の２つのＲ１８部分が一緒に結合して、
【００１７】
【化１３】
2009513656.tif 000005
を形成し得；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり；
そしてここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２１基によって置換され；そしてここで、Ｒ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２２基によって置換されるか；
または、隣接する炭素上の２個のＲ２１部分もしくは２個のＲ２２部分が一緒に結合して、
【００１８】
【化１４】
2009513656.tif 000006
を形成し得；
Ｒ２１もしくはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ４鎖になり得、ここで必要に応じて、１個、２個もしくは３個の環炭素が、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｈ）−によって取って代えられ得、そしてＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ２３によって必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群より独立して選択される１〜５個の基であり；そしてここで、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２７基によって置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる郡より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである。
【００１９】
別の局面において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関連している。
【００２０】
別の局面において、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法を包含しており、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００２１】
さらに具体的には、本発明は、心臓血管疾患（例えば、高血圧症、腎不全、うっ血性心不全もしくはレニン阻害によって調節される別の疾患）を処置するための方法；ヒト免疫不全ウイルスを処置するための方法；認知疾患もしくは神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を処置するための方法；マラリアの処置のためにプラスメプシンＩおよびＩＩを阻害するための方法；アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の処置のためにカテプシンＤを阻害するための方法；および真菌類感染の処置のために原生動物の酵素を阻害するための（例えば、熱帯性マラリア原虫の阻害）方法を包含する。前述の処置の方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。特に、本発明は、アルツハイマー病を処置するための方法を含み、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００２２】
別の局面において、本発明は、アルツハイマー病を処置するための方法を含み、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物とコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとの組み合わせを、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００２３】
最終的な局面において、本発明は、単一のパッケージ中の別々の容器内に組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットに関連しており、ここで、１つの容器は、式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含み、そして２つめの容器は、コリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含み、その合わせた量は、認知疾患もしくは神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を処置するに有効な量である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（詳細な説明）
好ましい式Ｉの化合物は、
【００２５】
【化１５】
2009513656.tif 000007
である。
【００２６】
あるいは、別の式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ１がアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００２７】
別の式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ２がＨもしくはアルキルである化合物である。
【００２８】
別の式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ３がアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００２９】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ４がアルキルである式Ｉの化合物である。
【００３０】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物である。
【００３１】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ａｒがアリーレンもしくはヘテロアリーレンである式Ｉの化合物である。
【００３２】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ＝（ＮＲ５）−である式Ｉの化合物である。
【００３３】
別の式Ｉの好ましい化合物の群は、Ａｒが、フェニレン、
【００３４】
【化１６】
2009513656.tif 000008
である化合物である。
【００３５】
別の式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ１４が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００３６】
別の式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ３が、アリール−置換されたアリール、ヘテロアリール−置換されたアリール、アリール−置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−置換されたヘテロアリール、アリール−置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール−置換されたシクロアルキル、アリール−置換されたアルキル、ヘテロアリール−置換されたアルキル、アリール−置換されたシクロアルキルまたはヘテロアリール−置換されたシクロアルキルアルキルである化合物である。さらに具体的には、式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が、
【００３７】
【化１７】
2009513656.tif 000009
である化合物である。
【００３８】
さらに別の好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａｒが、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり；
そして
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ＝（ＮＲ５）−である化合物である。
【００３９】
さらに別の好ましい式Ｉの化合物の群は、
【００４０】
【化１８】
2009513656.tif 000010
からなる群より選択される式Ｉの化合物である。
【００４１】
全ての原子価の必要条件が満たされる限り、式Ｉの炭素は、１〜３個のケイ素原子で置き換えられ得ることが注意される。
【００４２】
上記および本明細書にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４３】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００４４】
「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００４５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状というのは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。
【００４７】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２など）で必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義したとおりであるか、あるいは隣接する炭素上の２個の置換基が一緒になって、
【００４８】
【化１９】
2009513656.tif 000011
を形成し得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフィルおよびインダニルが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１〜８個は炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい１個以上のＲ２１置換基によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義するとおりである。ヘテロアリールの根名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾジオキソリル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００５０】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義するとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例としては、以下
【００５１】
【化２０】
2009513656.tif 000012
が挙げられる。
【００５２】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２〜６個の炭素原子を含む３〜７個の原子の非芳香族環を意味する。環炭素原子は、環酸素に隣接する置換基がハロまたは酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して環に結合している置換基を含まないという条件で、置換され得る。
【００５３】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むものを意味する。シクロアルケニル環は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上のＲ２１置換基で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００５４】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１４個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上のＲ２１置換基によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式のオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式のチアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００５５】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり、さらに好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００５６】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が上記で定義したハロ基によって置き換えられた、上記で定義したアルキルを意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリル」（もしくはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１４個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系であって、環系内の原子のうちの１〜３個（好ましくは１個もしくは２個）は炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄）であるものを意味する。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサ、もしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上のＲ２１置換基によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００５８】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述のとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００５９】
「アリールシクロアルキル」は、縮合した本明細書中で定義したようなアリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、そしてシクロアルキルが約５〜約６個の環原子を含むものである。アリールシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基によって必要に応じて置換され得る。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。
【００６０】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、縮合した本明細書中で定義したようなアリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、そしてヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環原子を含むものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基によって必要に応じて置換され得る。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
【００６１】
【化２１】
2009513656.tif 000013
が挙げられる。
【００６２】
親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。
【００６３】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール−、シクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましい基は、低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００６４】
「アシル」は、種々の基が前述のとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００６５】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述のとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６６】
「アルコキシアルキル」は、本明細書中で定義したアルコキシおよびアルキルから誘導された基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００６７】
「アリールアルケニル」は、本明細書中で定義したアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、そしてアルケニルが約３〜約６個の原子を含むものである。アリールアルケニルは、１個以上のＲ２７置換基によって必要に応じて置換され得る。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。
【００６８】
「アリールアルキニル」は、本明細書中で定義したアリールおよびアルキニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、そしてアルキニルが約３〜約６個の原子を含むものである。アリールアルキニルは、１個以上のＲ２７置換基によって必要に応じて置換され得る。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。
【００６９】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどにつく接尾辞「エン」は、二価の部分を示す（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、そして
【００７０】
【化２２】
2009513656.tif 000014
は、パラ−フェニレンである）。
【００７１】
多環式の二価の基（例えば、アリールヘテロシクロアルキレン）は、前述の基のいずれかの環上に形成される結合を介して他の基に結合し得ることが理解される。例えば、
【００７２】
【化２３】
2009513656.tif 000015
。
【００７３】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での利用可能な位置（単数もしくは複数）における必要に応じた置換を意味する。
【００７４】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル部分上での置換は、基の環部分および／もしくはアルキル部分における置換を含む。
【００７５】
基中で１つより多くの可変物が存在するか、もしくは式Ｉの構造中で１つより多くの可変物が存在する場合（例えば、ＵおよびＷの両方中にＲ５が存在し得る）、この可変物は同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００７６】
化合物中の部分（例えば、置換基、基もしくは環）の数に関しては、他に定義されない限り、語句「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許容可能であるだけの数の部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、当業者の知識内に十分に入る。「少なくとも１つの式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法に関しては、１〜３個の式Ｉの化合物が同時に投与され得、好ましくは１つである。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的に、もしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【００７８】
結合としての波線
【００７９】
【化２４−１】
2009513656.tif 000016
は、一般的に可能な異性体（例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−の立体化学を含む）の混合物もしくはそのいずれかを示す。例えば、
【００８０】
【化２４−２】
2009513656.tif 000017
。
【００８１】
環系内に引かれている線（例えば、
【００８２】
【化２５】
2009513656.tif 000018
）は、表示された線（結合）が置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００８３】
当該分野において周知であるように、他に述べられていない限り、結合の最終末端において部分が何も描かれていない、特定の原子から引かれている結合は、その結合を介してその原子に結合されているメチル基を示す。例えば：
【００８４】
【化２６】
2009513656.tif 000019
。
【００８５】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表中の満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、その原子価を満たすために水素原子もしくは原子を有すると考えられることも注意されるべきである。
【００８６】
当業者は、特定の式Ｉの化合物は、互変異性であり、そしてこのような互変異性形態は全て、本明細書中で、本発明の一部であると企図されることを理解する。
【００８７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、エステルもしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって）起こり得る（例えば、血液中の加水分解をとおして）。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．  １４によって、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。
【００８８】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、エステルもしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【００８９】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５など）で置き換えることで形成され得る。
【００９１】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合、および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の例において、溶媒和物は単離可能であり、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に含まれている場合がそうである。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９２】
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、アスパルチルプロテアーゼを阻害および／もしくはＢＡＣＥ−１を阻害し、ゆえに、所望する治療効果を適切な患者にもたらすに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【００９３】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。塩基性（もしくは酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ．３３０−３３１中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００９４】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書中で述べたようなもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００９５】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃａｍｉｄｅ）、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。
【００９６】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【００９７】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含め、種々の置換基上の不斉炭素について存在し得るもの）は、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全ての立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００９８】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【００９９】
式Ｉの化合物は、当該分野において公知である手順を使用して作られ得る。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた適切であり得ることを理解する。
【０１００】
以下のスキームおよび実施例において、以下の略語が使用される：
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｅｑ：当量
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｈもしくはｈｒ：時間
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｒ．ｔ．もしくはＲ．Ｔ．：室温
ｓａｔ．もしくはｓａｔ’ｄ：飽和した
Ｂｕ２Ｍｇ：ジブチルマグネシウム
ＳＭ：出発物質
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣｌ．ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｒｈ２（ＯＡｃ）４：酢酸ロジウム（ＩＩ）
ＰｈＩ（ＯＡｃ）２：ヨードベンゼンジアセテート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＦ．ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセチル
Ｂｔ：ベンゾトリアゾール
ＭｅＮＨ２：メチルアミン
（ＢｏＣ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
Ｐ（ｔＢｕ）３：トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【実施例】
【０１０１】
（選択された実施例）
【０１０２】
【化２７】
2009513656.tif 000020
【０１０３】
【化２８】
2009513656.tif 000021
方法Ａ、工程１；
文献の手順（Ｌｅｎｚ，  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｒ．；Ｃｏｓｔａｎｚａ，  Ｃａｒｌ；Ｌｅｓｓｏｒ，  Ｒａｌｐｈ  Ａ．；Ｅｚｅｌｌ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｆ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）、５５（６）、１７５３−７）を採用する。Ａ１およびＡ２（１当量）の無水エーテル中の溶液を、活性化された４Åの分子ふるい（１ｇ／ｍｍｏｌ）で３日間処理する。分子ふるいおよび溶媒を取り除いた後、残渣を真空下で蒸留して、所望する生成物Ａ３を得る。
【０１０４】
方法Ａ、工程２；
化合物Ａ３のエーテル溶液に、２−チエニルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１．１当量）を−７８℃で加える。この溶液を、室温まで温める。飽和した水性炭酸ナトリウムでクエンチングし、そしてＤＣＭで抽出する。有機溶液を乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．１％  ＴＥＡ）を使用してクロマトグラフィーにかけて、生成物Ａ４を得る。
【０１０５】
方法Ａ、工程３
この変換のために、文献の手順を採用する。ａ）Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，  Ｓａｌｉｍｕｚｚａｍａｎ；Ｈａｉｄｅｒ，  Ｓ．  Ｉｍｔｉａｚ；Ａｈｍａｄ，  Ｓ．  Ｓａｌｍａｎ；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，  Ｂ．  Ｓｈａｈｅｅｎ．  Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，  Ｔｅｉｌ  Ｂ：Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９８５）、４０Ｂ（４）、５４６−９；ｂ）Ｚａｈａｒｉｅｖ，  Ｓｏｔｉｒ；Ｇｕａｍａｃｃｉａ，  Ｃｏｒｒａｄｏ；Ｌａｍｂａ，  Ｄｏｒｉａｎｏ；  Ｃｅｍａｚａｒ，  Ｍａｓａ；  Ｐｏｎｇｏｒ，  Ｓａｎｄｏｒ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４）、４５（５１）、９４２３−９４２６。
【０１０６】
Ａ４のＤＣＭ中の０℃に冷却した溶液に、臭化シアン（１当量）を加え、そしてこの溶液を、出発物質がなくなるまで室温まで温める。溶媒をエバポレートした後、残渣を、マイクロウェーブオーブンを使用して、封をしたチューブ内で１当量のベンゾトリアゾール塩酸塩とともに８０℃まで５分間加熱し、その後、アセトニトリル中のメチルアミン（０．５当量）およびトリエチルアミン（１当量）を加え、そしてこの混合物をチューブ内に封入し、そして６０℃で一晩加熱する。この反応混合物を、ＤＣＭ／飽和した水性Ｎａ２ＣＯ３とに分配し、有機層を乾燥させ、そして濃縮する。残渣を、ＤＣＭ中のＢｏｃ無水物（１当量）で処理し、そしてこの反応物を４時間攪拌し、その後、これを、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３とに分配する。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、生成物Ａ５を得る。
【０１０７】
方法Ａ、工程４
文献の手順（Ｇ．  Ｂｏｃｅｌｌｉ、Ｍ．  Ｃａｔｅｌｌａｎｉ、Ｆ．  ＣｕｇｉｎｉおよびＲ．  Ｆｅｒｒａｃｃｉｏｌｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９９、４０、２６２３−２６２４）を採用する。
【０１０８】
化合物Ａ５のＤＭＦ溶液を封入したチューブに、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を加え、そしてＣＯガスで浄化する。この反応混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、この反応混合物を、ＤＣＭ／水とに分配する。有機層を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、生成物Ａ６を得る。
【０１０９】
方法Ａ、工程５
化合物Ａ６を、ＣＤＭ中でＮＢＳ（１当量）で一晩処理して、精製後、生成物Ａ７を得る。
【０１１０】
方法Ａ、工程６
ＤＭＦ中の化合物Ａ７、ｐ−フルオロ−ｍ−シアノフェニルボロン酸（１．５当量）、パラジウムテロラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０５当量）および１Ｎの水性Ｋ２ＣＯ３（２当量）を、マイクロウェーブオーブン内で９０℃で窒素下で５分間加熱して、精製後、生成物Ａ８を得る。
【０１１１】
方法Ａ、工程７
化合物Ａ８を、アセトニトリル中でＤＤＱで処理し、精製およびＴＦＡ処理の後、生成物Ａ９を得る。
【０１１２】
【化２９】
2009513656.tif 000022
方法Ｂ、工程１；
文献の手順（Ｊ．  ＭａｔｈｅｗおよびＢ．  Ａｌｉｎｋ；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９０、５５、３８８０）を採用する。
【０１１３】
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液（１当量）に、−７８℃で酢酸エチル（１当量）を加え、そしてこの溶液を４５分間攪拌し、その後、公知の手順（Ａ．  Ｒｏｂｅｒｔ、Ｓ．  Ｊａｇｕｅｌｉｎおよびｅｔ  Ｊ．  Ｌ．  Ｇｕｉｎａｍａｎｔ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８６、４２（８）、２２７５）を使用して調製した化合物Ｂ１のＴＨＦ溶液を加える。この溶液を−７０℃で３０分間攪拌し、その後、これを室温まで温める。この反応を、１Ｎ  ＨＣｌを使用してクエンチングし、そしてこの混合物をエーテル／水を使用して抽出する。有機溶液を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、化合物Ｂ２を得る。
【０１１４】
方法Ｂ、工程２：
文献の手順（Ｒ．  ＢｒｅｃｈｅｎｒｉｄｇｅおよびＣ．  Ｓｕｃｋｌｉｎｇ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｓ）、１９８２、１６６）を採用する。
【０１１５】
Ｂ２のエタノール溶液に、Ｂｏｃ−グアニジンの懸濁液を攪拌しながら加える。この混合物を攪拌し、還流下で６時間加熱し、その後、この反応物を室温まで冷却し、溶媒を除去し、そして残渣を、飽和したＮａＨＣＯ３とエーテルとに分配する。有機層を乾燥させ、そして濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、生成物Ｂ３を得る。
【０１１６】
方法Ｂ、工程４
ＤＭＦジメチルアセタール（１０当量）中の化合物Ｂ３の混合物を、８０℃まで２時間加熱し、その後、この溶液を室温まで冷却し、そして揮発性物質をエバポレートする。残渣をクロマトグラフィーにかけて、生成物Ｂ４を得る。
【０１１７】
方法Ｂ、工程５
化合物Ｂ４を、ｍ−ＣＮ−フェニルボロン酸（１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、飽和した水性Ｋ２ＣＯ３（２当量）とＤＭＦ中で窒素下で混合し、そしてこの混合物を封をしたチューブ中で１００℃で５分間マイクロウェーブオーブンを使用して加熱する。溶媒をエバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、化合物Ｂ５を得る。
【０１１８】
方法Ｂ、工程６
化合物Ａ５を、ヒドラジン（２当量）とエタノール中で混合し、そして混合物を還流まで３時間加熱し、その後、溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、生成物を得、これを、ＴＦＡで処理して、化合物Ｂ６を得る。
【０１１９】
以下の化合物は、同様の方法を使用して合成され得る：
【０１２０】
【化３０】
2009513656.tif 000023
方法Ｃ、工程１
文献の方法（Ｂ．  Ｒ．  Ｌｉｎｔｏｎら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２０００年、６５、１５６６）から手順を採用する。
【０１２１】
ベンジルオキシカルボニルイソチオシアネートのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＡ４（１当量）を加える。冷浴を取り除き、そしてこの反応混合物を室温で４時間Ｎ２雰囲気下で攪拌する。この混合物を希釈ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去してＣ１を得、これを次の工程で直接使用する。
【０１２２】
方法Ｃ、工程２
Ｃ１のＥｔＯＨ中の溶液に、１，２−ジメチルヒドラジン（２当量）を加え、そしてこの反応混合物を８時間攪拌する。飽和したＮａＨＣＯ３を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、Ｃ２を得る。
【０１２３】
方法Ｃ、工程３
文献の手順（Ｙ．Ｋ．  Ｌｉｍら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００４年、６９、５７７８）から手順を採用する。
【０１２４】
Ｃ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｏｌ％）、Ｐ（ｔＢｕ）３（５ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）のトルエン中の混合物を、Ａｒ雰囲気下で２時間加熱する。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生成物Ｃ３を得る。
【０１２５】
方法Ｃ、工程４
方法Ａの工程５および６と同様にして、Ｃ３をＣ４に変換する。
【０１２６】
方法Ｃ、工程５
メタノール中のＣ４の混合物を、１０％炭素担持パラジウム（５ｍｏｌ％）で、Ｈ２雰囲気下で１６時間処理する。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生成物Ｃ５を得る。
【０１２７】
【化３１】
2009513656.tif 000024
方法Ｄ、工程１
文献の手順（Ｓ．  Ｋａｔｏ；Ｎ．  Ｎｏｎｏｙａｍａ；Ｋ．  Ｔｏｍｉｍｏｔｏ；Ｔ．  Ｍａｓｅ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ４３（２００２）、７３１５−７３１７）を採用する。
【０１２８】
窒素雰囲気下で−１５℃以下まで冷却したＤ１（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ヘプタン（０．５２当量）中の１．０Ｍ  Ｂｕ２Ｍｇを加え、温度を−５℃より低く保つ。その後、ヘキサン（１．０７当量）中のｎ−ＢｕＬｉを加え、そして溶液を−１５℃で１時間攪拌し、この溶液に、ヘプタン中のＤ２を加え、そして溶液を１時間攪拌し、その後、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチングし、そしてこの混合物を一晩攪拌する。この溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。溶液を乾燥させ、そして溶媒をエバポレートさせた後、残渣をクロマトグラフィーにかけて、生成物Ｄ３を得る。
【０１２９】
方法Ｄ、工程２；
Ｄ３（５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、トリエチルシラン（２当量）およびＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、そしてこの溶液を、出発物質が無くなるまで攪拌する。この溶液をエバポレートさせて、生成物Ｄ４を得る。
【０１３０】
方法Ｄ、工程３；
Ｄ４（５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｂｏｃ−グアニジン（１．０当量）、ＨＯＢｔ（１当量）、ＤＩＥＡ（当量）およびＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１．０５当量）を加え、そしてこの溶液を一晩攪拌し、その後、この溶液を、ＥｔＯＡｃ／水とに分配する。有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、所望する生成物Ｄ５を得る。
【０１３１】
方法Ｄ、工程４
Ｄ５（５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、１ｍｌの飽和したＮａ２ＣＯ３およびＭｅＩ（１．１当量）を加え、そしてこの反応物を一晩攪拌する。この溶液をＥｔＯＡｃ／水とに分配した後、有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、所望する生成物Ｄ６を得る。
【０１３２】
方法Ｄ、工程５
文献の手順（Ｃ．  Ｅｓｐｉｎｏ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｄｕ  Ｂｏｉｓ；Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００１、４０、５９８）を採用する。
【０１３３】
Ｄ６（５ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．４当量）、ＭｇＯ（２．４当量）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．０５％）の混合物を室温で一晩攪拌し、精製後、生成物Ｄ７を得る。
【０１３４】
方法Ｄ、工程６
４ｍｌのＤＭＦ中のＤ７（１ｍｍｏｌ）、ｍ−シアノフェニルボロン酸（１．１当量）、飽和した水性Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０％）の混合物を、窒素下で、１００℃まで１０分間マイクロウェーブオーブンを使用して加熱する。この反応混合物を精製し、そしてこの生成物を、ＤＣＭ中４０％ＴＦＡで処理して、化合物Ｄ８を得る。
【０１３５】
（ヒトカテプシンＤ  ＦＲＥＴアッセイ）
以下で使用される基質は記載されている（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５、１１３７（１９９９））。基質および酵素は、市販されている。
【０１３６】
アッセイは、３８４ウェルのＮｕｎｃブラックプレートを使用して３０μｌの最終容積で行われ得る。８種の濃度の化合物を、酵素とともに３７℃で３０分間事前にインキュベートし得、その後、基質を加え、引き続き３７℃で４５分間インキュベートし得る。蛍光の増加率は、１時間以上線形であり、そしてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを使用してインキュベート期間の最後に測定する。Ｋｉを、４μＭのＫｍ値および２．５μＭの基質濃度を使用してＩＣ５０より補間する。
【０１３７】
（試薬）
酢酸ナトリウム  ｐＨ５
１０％ストックからの１％  Ｂｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製された（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃａｔ＃  １６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４ｕＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２  Ｂａｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃  Ｍ−２４５５
コントロールインヒビターとしてペプスタチン（Ｋｉ〜０．５ｎＭ）が使用され、これはＳｉｇｍａより入手可能である。
Ｎｕｎｃ  ３８４ウェルブラックプレート。
【０１３８】
（最終のアッセイ緩衝液条件）
１００ｍＭの酢酸ナトリウム  ｐＨ５．０
０．０２％Ｂｒｉｊ−３５
１％ＤＭＳＯ。
【０１３９】
化合物を、３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に３×最終濃度に希釈し得る。１０μｌの化合物を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中に希釈した１０μｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）中に加え、少しの間混合し、スピンし、そして３７℃で３０分間インキュベートし得る。３×基質（７．５μＭ）を、ＤＭＳＯを含まない１×アッセイ緩衝液中に調製する。１０μｌの基質を、各ウェルに加え、混合し、そして少しの間スピンして、反応を開始させる。アッセイプレートを、３７℃で４５分間インキュベートし得、３２８ｎｍのＥｘおよび３９３ｎｍのＥｍを使用して、３８４コンパティブル蛍光プレートリーダーで読み取り得る。
【０１４０】
（ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製）
ヒトＢＡＣＥ１の予測される可溶形態（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１−４５４に対応）を、全長ＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物中の全長ヒトＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｒｏｎｔｏ）から、ＰＣＲによって、アドバンテージ−ＧＣ  ｃＤＮＡ  ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を使用して産生し得る。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／ＰｍｅＩフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを使用して平滑末端化し得、そしてｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ  Ｉ部位中にサブクローニングし得る。ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中への転移によってｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓの組み換えバクミド（ｂａｃｍｉｄ）を産生し得る。その後、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物を、組み換えバキュロウイルスを産生するためにＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用してｓｆ９細胞中にトランスフェクトし得る。Ｓｆ９細胞を、３％の熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＳＦ  ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させる。５ｍｌの高力価のプラーク精製されたｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを使用して、１Ｌの対数増殖中のｓｆ９細胞を７２時間感染させる。インタクトな細胞を、３０００×ｇで１５分間の遠心分離によってペレット化する。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含む上澄みを収集し、そして、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０を使用して５０％ｖ／ｖに希釈する。希釈された培地を、Ｑ−セファロースカラムに入れる。このＱ−セファロースカラムを、緩衝液Ａ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄する。
【０１４１】
タンパク質を、Ｑ−セファロースカラムより緩衝液Ｂ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ）で溶出し得る。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質ピークをプールして、そしてＮｉ−ＮＴＡアガロースカラムに入れる。その後、このＮｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄し得る。その後、結合タンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭ  イミダゾール）で溶出させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ、ＣＡ）によって決定されたピークタンパク質のフラクションを、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ  ３０濃縮機（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濃縮する。ｓＢＡＣＥ１純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＣｏｍｍａｓｓｉｅ  Ｂｌｕｅ染色によって評価すると、約９０％であると見積もられる。Ｎ末端の塩基配列決定は、９０％を超える精製されたｓＢＡＣＥ１がプロドメインを含んだことを示す；したがって、このタンパク質をｓｐｒｏＢＡＣＥ１という。
【０１４２】
（ペプチド加水分解アッセイ）
インヒビター、２５ｎＭ  Ｅｕｋ−ビオチン標識されたＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭの標識されていないＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、７ｎＭ  ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（プロテイングレード（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｒａｄｅ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間、事前にインキュベートする。５μｌアリコート中の基質を加えて２５μｌの総容量にすることで反応を開始させる。３０℃で３時間後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ  ｐＨ  ８．０、０．５Ｍ  ＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンと結合した架橋アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）タンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）を含む同容量の２×終了緩衝液（ｓｔｏｐ  ｂｕｆｆｅｒ）（０．５μｇ／ウェル）を加えることで反応を終了させる。インキュベーションの前に、プレートを短時間振って、そして１２００×ｇで１０秒間スピンして、全ての液体をプレートの底にペレット化させる。ＨＴＲＦ測定を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーで、３３７ｎｍのレーザー光を使用してサンプルを励起させ、その後、５０μｓ遅れてから、４００μｓにわたって６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ両方の放出の同時測定をすることによって行なう。
【０１４３】
インヒビター（Ｉ）のＩＣ５０決定は、種々の濃度のＩならびに一定濃度の酵素および基質の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光で除算した６６５ｎｍでの相対蛍光のパーセント変化（６６５／６２０比）を測定することによって決定される。可変の傾きを許容する４つのパラメータのロジスティック式を選択するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０ソフトウェアを使用して、このデータの非線形回帰分析が実施され得る。Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）×斜線の傾き））；Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは、比のパーセント変化であり、そしてＹは、Ｓ状形で最小値から始まり、最大値に進む。
【０１４４】
（ヒト成熟レニン酵素アッセイ）
ヒトレニンを、ヒトの腎臓ｃＤＮＡライブラリーからクローニングして、そしてＣ末端においてＶ５−６Ｈｉｓ配列でエピトープ標識してｐＣＤＮＡ３．１中に入れ得る。ｐＣＮＤＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞中で安定して発現され、そして標準的Ｎｉ親和性クロマトグラフィーを使用して＞８０％まで精製される。組み換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化ＴＰＣＫ−トリプシンを使用した限定タンパク分解によって取り除いて成熟ヒトレニンを入手し得る。レニン酵素活性を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および５％ＤＭＳＯの緩衝液中の市販されている蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用して、テスト化合物の異なる濃度の存在下もしくはそれ無しで、３０℃で４０分間モニタリングし得る。成熟ヒトレニンは、おおよそ２００ｎＭで存在する。阻害活性を、ビヒクルコントロールおよびサンプルを有しない酵素と比較した、４０分のインキュベーションの最後におけるレニン誘発された蛍光パーセント減少として決定する。
【０１４５】
少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つのコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせに関する本発明の局面において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターおよび／もしくはブチルコリンエステラーゼインヒビターが使用され得る。コリンエステラーゼインヒビターの例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。好ましくは、これらの組み合わせは、アルツハイマー病の処置に関する。
【０１４６】
本発明の１つの局面において、少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つのムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとの組み合わせが使用され得る。ｍ１アゴニストの例は、当該分野において公知である。ｍ２アンタゴニストの例もまた、当該分野において公知であり；特に、ｍ２アンタゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６号；同第６，０３７，３５２号；同第５，８８９，００６号；同第６，０４３，２５５号；同第５，９５２，３４９号；同第５，９３５，９５８号；同第６，０６６，６３６号；同第５，９７７，１３８号；同第６，２９４，５５４号；同第６，０４３，２５５号；および同第６，４５８，８１２号中；ならびにＷＯ  ０３／０３１４１２中に開示されており、これらの全ては、本明細書中に参考として援用される。
【０１４７】
少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つの他の因子との組み合わせに関する本発明の他の局面においては、例えば、βセクレターゼインヒビター；γセクレターゼインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン）；非ステロイド抗炎症因子（例えば、イブプロフェン、レラフェン（ｒｅｌａｆｅｎ）もしくはナプロキセンであるが、これらに限定される必要はない）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）；抗アミロイド抗体（ヒト化されたモノクローナル抗体を含む）；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリンレセプターアゴニスト；ＣＢ１レセプター逆アゴニストもしくはＣＢ１レセプターアンタゴニスト；抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４インヒビター；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；アミロイド凝集のインヒビター；グリコーゲン合成キナーゼβインヒビター；αセクレターゼ活性のプロモーター。好ましくは、これらの組み合わせは、アルツハイマー病の処置に関する。
【０１４８】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。
【０１４９】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が述べられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。
【０１５０】
吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０１５１】
また、経口もしくは非経口のいずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０１５２】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくはレザバタイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０１５３】
好ましくは、本化合物は経口投与される。
【０１５４】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性化合物（例えば、所望する目的に達するに有効な量）を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１５５】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇに調整され得、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに調整され得る。
【０１５６】
使用される実際の投薬量は、患者の必要条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総日用量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。
【０１５７】
本発明の化合物および／もしくは薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１５８】
認知障害を処置するために式Ｉの化合物がコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて使用される場合、これらの２つの活性成分が、同時にもしくは逐次的に共投与され得るか、または薬学的に受容可能なキャリア内に式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターを含む単一の薬学的組成物が投与され得る。この組み合わせの成分は、個々にもしくは一緒に任意の従来の経口もしくは非経口の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻のスプレーなど）で投与され得る。コリンエステラーゼインヒビターの投薬は、公開されたものから決定され得、それは０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあり得る。
【０１５９】
式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターの別々の薬学的組成物が投与されることが意図される場合、これらは、式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む１つの容器およびコリンエステラーゼインヒビターを薬学的に受容可能なキャリア内に含む別の容器を単一パッケージ内に含むキット中に提供され得、ここで、式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターは、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されるべき場合、もしくはこれらが異なる投薬形態である場合に、組み合わせを投与するのに便利である。
【０１６０】
本発明は、上記に述べたような特定の実施形態に関連して記載されているが、多くのその代案、改変および変更は、当業者には明らかである。全てのこういった代案、改変および変更は、本発明の趣旨および範囲内に入ると意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月19日(2008.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2009513656.tif 000036
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり；
Ａｒは、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、ここで、Ａｒは、独立して非置換であるか、もしくは１〜５個のＲ１４基によって置換され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個のＲ１４部分によって必要に応じて置換された３〜８員のシクロアルキル環を形成し；ここで、該環内の１〜５個の原子は、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｎ（Ｒ５）−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−によって取って代えられ得；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【化２】
2009513656.tif 000037
であり；ここで、Ｒ２３は、０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、そしてｎは１〜５であり；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であるか；または
隣接する炭素上の２つのＲ１８部分が一緒に結合して、
【化３】
2009513656.tif 000038
を形成し得；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり；
そしてここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２１基によって置換され；そしてここで、Ｒ２１中の該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２２基によって置換されるか；
または、隣接する炭素上の２個のＲ２１部分もしくは２個のＲ２２部分が一緒に結合して、
【化４】
2009513656.tif 000039
を形成し得；
Ｒ２１もしくはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ４鎖になり得、ここで必要に応じて、１個、２個もしくは３個の環炭素が、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｈ）−によって取って代えられ得、そしてＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ２３によって必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群より独立して選択される１〜５個の基であり；そしてここで、Ｒ２３中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれは、独立して非置換であるか、もしくはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２７基によって置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる郡より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項２】
以下の式：
【化５】
2009513656.tif 000040
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈもしくはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒがアリーレンもしくはヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ＝（ＮＲ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、フェニレン、
【化６】
2009513656.tif 000041
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、アリール−置換されたアリール、ヘテロアリール−置換されたアリール、アリール−置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−置換されたヘテロアリール、アリール−置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール−置換されたシクロアルキル、アリール−置換されたアルキル、ヘテロアリール−置換されたアルキル、アリール−置換されたシクロアルキルまたはヘテロアリール−置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化７】
2009513656.tif 000042
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａｒが、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり；
そして
ここで、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−もしくは−Ｃ＝（ＮＲ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、フェニレン、
【化８】
2009513656.tif 000043
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、アリール−置換されたアリール、ヘテロアリール−置換されたアリール、アリール−置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−置換されたヘテロアリール、アリール−置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール−置換されたシクロアルキル、アリール−置換されたアルキル、ヘテロアリール−置換されたアルキル、アリール−置換されたシクロアルキルまたはヘテロアリール−置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、
【化９】
2009513656.tif 000044
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１０】
2009513656.tif 000045
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
アスパルチルプロテアーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２２】
心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置するための組成物、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原核生物の酵素を阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２３】
認知疾患もしくは神経変性疾患の処置のための、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
アルツハイマー病の処置のための、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストを薬学的に有効なキャリア内に含む薬学的組成物。
【請求項２６】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物を有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて含む、組成物。
【請求項２７】
アルツハイマー病の処置のための、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子と組み合わせて含む、組成物。
【請求項２９】
アルツハイマー病の処置のための、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンもしくはロスバスタチンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記非ステロイド性抗炎症因子が、イブプロフェン、レラフェン、ナプロキセンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のγセクレターゼインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を、コリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび非ステロイド性抗炎症因子からなる群より選択される有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて含む、組成物。
【請求項３４】
有効量の請求項１９に記載の化合物および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
アスパルチルプロテアーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１９に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３６】
心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置するための組成物、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原核生物の酵素を阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１９に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３７】
認知疾患もしくは神経変性疾患の処置のための、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
アルツハイマー病の処置のための、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項１９に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼインヒビター、またはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとを薬学的に有効なキャリア内に含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
認知障害もしくは神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１９に記載の化合物を有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて含む、組成物。
【請求項４１】
アルツハイマー病の処置のための、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１９に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子と組み合わせて含む、組成物。
【請求項４３】
アルツハイマー病の処置のための、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンもしくはロスバスタチンである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記非ステロイド性抗炎症因子が、イブプロフェン、レラフェンもしくはナプロキセンである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
有効量の請求項１９に記載の化合物と、有効量のγセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子とを含む、薬学的組成物。
【請求項４７】
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の少なくとも１つの請求項１９に記載の化合物を、コリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび非ステロイド性抗炎症因子からなる群より選択される有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて含む、組成物。
【国際調査報告】
2009513656.tif 000046
2009513656.tif 000047
2009513656.tif 000048
2009513656.tif 000049