(57)【要約】  患者の運動能力及び一般的健康状態を増強するための方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓病をもたない患者の身体能力及び一般的健康状態を増強するための方法であって、当該患者の心臓に心臓ペースメーカーを接続することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
呼吸の短かさ、虚弱及び被労の兆候を低減する、及び／又は体重減少を低減及び／又は反転する、及び／又は筋肉消耗を低減及び／又は反転する、及び／又は一般的クオリティーオブライフを改善する、及び／又は入院の長さ又は回数又は頻度を低下する、及び／又は原因特異的死亡率を低下する、及び／又は全体死亡率を低下する、及び／又は上記のものの併合された終点を改善するために、患者を治療するための請求項１に記載の方法であって、ここで、当該患者の心臓は心臓ペースメーカーに接続されている前記方法。
【請求項３】
癌を患う又は心臓病以外の急性又は慢性疾患に因る悪液質を患う患者の心臓が、心臓ペースメーカーに接続される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、癌、ＣＯＰＤ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及び／又はＡＩＤＳを患っているか又は悪液質及び／又は体重減少を引き起こすか又はこれに関係する他の非心臓疾患を患っている、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、癌を患っている、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が膵臓癌を患っている、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
癌療法、特に化学療法及び放射線治療に対するコンプライアンスを改善するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、非小細胞肺癌を患っている、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記心臓ペースメーカーが、心臓再同調装置（ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ（ＣＲＴ））、及び／又は自動化内部心臓除細動器（ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ（ＩＣＤ））である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記心臓ペースメーカーが、心臓再同調装置（ＣＲＴ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心臓ペースメーカーが、自動化内部心臓除細動器（ＩＣＤ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記心臓ペースメーカーが、心臓再同調装置及び自動化内部心臓除細動器（ＣＲＴ−Ｄ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記心臓ペースメーカーが、患者内に移植される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が、心臓ペースメーカーの使用を含む、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記の使用される心臓ペースメーカーが、心臓再同調装置（ＣＲＴ）及び／又は自動化内部心臓除細動器（ＩＣＤ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記の使用される心臓ペースメーカーが、心臓再同調装置（ＣＲＴ）である、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記の使用される心臓ペースメーカーが、自動化内部心臓除細動器（ＩＣＤ）である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記の使用される心臓ペースメーカーが、心臓再同調装置及び自動化内部心臓除細動器（ＣＲＴ−Ｄ）である、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記心臓ペースメーカーの使用は、ナトリウム排泄増加性ペプチドの血漿レベルが前記患者において低下するように行われる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記心臓ペースメーカーの使用は、ナトリウム排泄増加性ペプチドＡＮＰ及び／又はＢＮＰの血漿レベルが前記患者において低下するように行われる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記心臓ペースメーカーの使用は、ナトリウム排泄増加性ペプチドの上昇したレベルをもつ患者において行われる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ナトリウム排泄増加性ペプチドの上昇したレベルは、ＡＮＰ，ＢＮＰ、プロ−ＡＮＰ，ＮＴ−プロＡＮＴ，ＮＴ−プロＢＮＰ、又はＭＲ−プロＡＮＰの上昇した血漿レベル又は上昇した血清レベルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ナトリウム排泄増加性ペプチド、好ましくは、ＡＮＰ，ＢＮＰ、プロ−ＡＮＰ，ＮＴ−プロＡＮＴ，ＮＴ−プロＢＮＰ、又はＭＲ−プロＡＮＰの上昇レベルは、健康な個体集団から定義される対応の年齢−及び性別−調整された正常範囲の正常値の上限を、当該レベルが上廻るとき、好ましくは、当該正常値の上限値の１〜１０倍、より好ましくは１〜４倍、そしてさらにより好ましくは１〜２倍にあるときに、上昇していると考える、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記心臓ペースメーカーの使用は、内因性代謝変化が前記患者の骨格筋組織又は脂肪組織内で誘導されるように、行われる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記心臓ペースメーカーの使用は、心臓不整脈の頻度が低下し、及び／又は心臓不整脈が終了するように、行われる、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記心臓ペースメーカーの使用は、表面ＥＣＧ又は２４時間ＥＣＧにおいて評価されるとき、有意な不整脈の上昇した頻度をもつ患者において、行われる、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＥＣＧは、３又は１２チャンネルの表面ＥＣＧ又は２４時間ＥＣＧである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
心室頻拍又は心室過収縮の上昇頻度が診断される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
上昇した血漿レベルの存在又はプロカルシトニンの血清レベルの存在が診断される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記心臓ペースメーカーの使用は、心臓不整脈及び／又は心不全の発達が、心臓毒性であると知られている薬物で処置される癌患者において低下するように、行われる、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ペースメーカーによる処置は、ベーターブロッカーの使用を伴う、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ベーターブロッカーは、メトプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロール（Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ブシンドロール（Ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）、カルベジロール（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、ネビボロール（Ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ソタロール（Ｓｏｔａｌｏｌ）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）、又はプロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ペースメーカーによる処置は、抗不整脈薬の使用を伴う、請求項１〜３２にいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗不整脈薬は、医薬アミオダロン（Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、チニジン（Ｃｈｉｎｉｄｉｎ）、プロカイナミッド（Ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄ）、ジソピラミッド（Ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄ）、アジュマリン（Ａｊｍａｌｉｎ）、リドカイン（Ｌｉｄｏｃａｉｎ）、メキシレチン（Ｍｅｘｉｌｅｔｉｎ）、フェニトイン（Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、フレカイニッド（Ｆｌｅｃａｉｎｉｄ）、プロパフェノン（Ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎ）、メトプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロール（Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ブシンドロール（Ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）、カルベジロール（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、ネビボロール（Ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）、プロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ドロネダロン（Ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎ）、ソタロール（Ｓｏｔａｌｏｌ）、ブレチリウム（Ｂｒｅｔｙｌｉｕｍ）、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、及びジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）から成る群から選ばれるいずれか１つ又はそれらの組合せである、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌を患う患者、又は心臓疾患以外の急性又は慢性疾患、例えば、悪性腫瘍疾患、ＣＯＰＤ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及び／又はＡＩＤＳに因る悪液質を患う患者を治療するための、心臓再同調装置（ＣＲＴ）による処置及び／又は自動化内部心臓除細動器（ＩＣＤ）による処置に関する。応用領域は、生命科学、特に医薬及び医療技術である。
【背景技術】
【０００２】
悪液質を患う患者の死亡率が、慢性疾患における悪液質をもたない患者の死亡率よりも高いことは、一般的な医学的知識である。
【発明の開示】
【０００３】
それゆえ、本発明の目的は、癌、又は心臓疾患以外の急性又は慢性疾患に因る悪液質を患う、患者、特にヒト患者の治療のための簡単で効率的な方法を利用できるようにすることである。このために、添付請求の範囲に記載する行為の実施が、満足いくやり方で上記の要求を満たすための適当な手段を提供する。
【０００４】
請求の範囲、明細書、又は実施例中に特記するその様々な態様における本発明の技術的特徴は、患者の心拍数を調節するための心臓ペースメーカーを使用することにより、体重減少を低下及び／又は反転する、及び／又は筋肉消耗を反転させるための治療のために、癌、又は心臓病以外の急性又は慢性疾患に因る悪液質を患う患者、特にヒト患者の調製のための方法としても実施される。
【０００５】
本発明は、ＩＣＤ及びＣＲＴ装置を含む心臓ペースメーカーの使用が、心臓病をもたない患者の身体能力及び一般的健康状態を増強するという驚ろくべき発見に基づく。特に、本発明は、癌、ＣＯＰＤ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及びＡＩＤＳを含む、癌、又は心臓病以外の急性又は慢性疾患に因る悪液質を患う患者における、呼吸の短さ、虚弱、及び被労兆候の低下を可能にし、体重減少を低下及び反転させ、筋肉消耗を低下及び反転させ、そして死亡率を低下させる。
【０００６】
癌、ＣＯＰＤ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及びＡＩＤＳの治療がイドラインにおいては、ペースメーカー、特にＣＲＴ及びＩＣＤ装置の使用は、討議されておらず又は処方されるよう示唆さえされていない。
【０００７】
癌疾患患者においては、特に、ＣＲＴ装置に関して慢性心不全（ＣＨＦ）患者、そしてＩＣＤ装置に関して冠状動脈疾患又は慢性心不全及び低排出フラクションをもつ患者のためには、かかる装置の使用は、より良い兆候の状態（ＣＲＴ装置）又はより低い死亡率（ＩＣＤ及びＣＲＴ装置）を導く。かかる装置の実施は、技術的にさほど難しくなく、そして心臓学者による日常的な手順であると考えられている。
【０００８】
それゆえ、本発明は、心臓病をもたない患者の身体能力及び一般的健康状態を改善すること、特に、呼吸の短かさ、虚弱、及び被労の兆候、及び／又は体重減少を患う患者のための療法を実施可能にすることに向けられる。
【０００９】
本発明に係る方法は、癌を患う、又は心臓病以外の急性又は慢性疾患に因る悪液質を患う、患者の心臓を、心臓ペースメーカーに接続することを特徴とする。有利には、かかる接続は、心臓を心臓ペースメーカーに接続するために標準的な方法又はその他の知られた手順により、行われることができる。
【００１０】
特に、癌、ＣＯＰＤ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及び／又はＡＩＤＳを患う、及び／又は悪液質及び／又は体重減少を引き起こす又はこれに関係する他の非心臓疾患を患う患者の心臓を、心臓ペースメーカーに接続することが好ましい。最も好ましくは、癌、特に膵臓癌を患う患者の心臓が、心臓ペースメーカーに接続される。
【００１１】
原則、全ての可能性のある心臓ペースメーカーが、本発明を実施するために適当である。好ましくは、心臓再同調装置（ＣＲＴ）及び／又は自動化内部心臓除細動器（ＩＣＤ）が心臓に接続される。本発明のように好ましい態様においては、心臓再同調装置及び自動化内部心臓除細動器（ＣＲＴ−Ｄ）が心臓に接続される。
【００１２】
他の好ましい態様においては、本発明に係る方法は、患者における心臓ペースメーカーの実施、及び／又はそれが接続されている心臓の心拍数を調節するための心臓ペースメーカーの使用、特に、心臓再同調装置（ＣＲＴ）及び／又は自動化内部心臓除細動器（ＩＣＤ）の使用をさらに含む。本発明のさらに好ましい態様においては、心臓に接続された心臓再同調装置及び自動化内部心臓除細動器（ＣＲＴ−Ｄ）が、心臓の心拍数（鼓動）を調節するために使用される。
【００１３】
さらに好ましい態様においては、特に、心拍数を調節するための心臓ペースメーカーの使用は、ナトリウム排泄増加性ペプチド、特にＡＮＰ及び／又はＢＮＰの血漿レベルを、上記患者において低下させるように、行われる。
【００１４】
特に、心臓ペースメーカーを心臓に接続することにより、そして／又はナトリウム排泄増加性ペプチドの上昇したレベル、特に、ＡＮＰ，ＢＮＰ、プロ−ＡＮＰ，ＮＴ−プロＡＮＰ，ＮＴ−プロＢＮＰ、又はＭＲ−プロＡＮＰの上昇した血漿レベル又は上昇した血清レベルをもつ患者の心拍数を調節するために、心臓ペースメーカーを使用することにより、本発明に係る方法を実施することが好ましい。
【００１５】
本明細書中に記載するとき、用語「上昇したレベル」とは、健康な個体に比較して、心臓病をもたないが、前立腺癌、ＣＯＰＤ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及び／又はＡＩＤＳを含む、癌を、又は心臓病以外の急性又は慢性疾患に因る悪液質を患う患者の体液中で有意に高いナトリウム排泄増加性ペプチドのレベル／濃度をいう。特に、このレベルは、健康な個体の集団から定義される対応の年齢及び性別調整した正常範囲の正常値の上限を上廻るとき、好ましくは、当該正常値の上限値の１〜１０倍、より好ましくは１〜４倍、そしてさらにより好ましくは１〜２倍にあるとき、上昇していると考えられる。
【００１６】
本発明のさらに好ましい態様においては、心臓に接続された心臓ペースメーカーは、内因性の代謝変化が、患者の骨格筋組織又は脂肪組織内で誘導されるように、心拍数を調節するために使用され、そして／又は心臓不整脈の頻度が低下し、そして／又は心臓不整脈を終わらせるように、使用される。
【００１７】
本発明のさらに他の好ましい態様においては、心臓ペースメーカーは心臓に接続され、そして／又は心臓ペースメーカーは、表面ＥＣＧ又は２４時間ＥＣＧで評価されるとき、特に３−又は１２チャンネル表面ＥＣＧ及び／又は２４時間ＥＣＧで評価されるとき、有意な不整脈の上昇した頻度をもつ患者の心拍数を調節するために使用される。
【００１８】
本発明のさらに他の好ましい態様においては、心室頻拍の存在又は心室過収縮の上昇した頻度が診断され、そして／又はプロカルシトニンの上昇した血漿レベル又は血清レベルの存在が診断される。
【００１９】
好ましくは、本発明に係る方法においては、心臓ペースメーカーは、心臓不整脈及び／又は心不全の発達が、心臓毒性であると知られている薬物により処置された癌患者において低下するように、及び／又は心臓ペースメーカーによる処置がベーターブロッカーの使用を伴う場合に、心拍数を調節するために使用される。
【００２０】
ペースメーカーとの接続、その使用、及び／又はそれによる処置が、抗不整脈薬の使用、特に、アミオダロン、チニジン、プロカイナミド、ジソピラミッド、アジュマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、フレカイニッド、プロパフェノン、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロブ、ドロネダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラピミル、ブシンドロール、カルベジロール、アテノロール、プロプラノロール、及び／又はジルチアゼムの使用を伴う場合に、その様々な態様において本発明に係る方法を実施することがさらに好ましい。
【００２１】
癌においては、本発明は、癌治療のコンプライアンス（特に化学療法＆放射線治療）を改善する。なぜなら、それらは、患者の乏しい臨床及び兆候状態に因り、しばしば早期に終らせられてしまうからである。そして本発明に従う処置は、これらの問題を防止し及び／又は反転させる。
【００２２】
その様々な態様における本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び実施例からも明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
１）ＩＣＤ装置
今日、心臓病をもたない悪液質の患者は、突然死の上昇した頻度を導く不整脈の上昇した頻度をもつと結論されている。
これを実証するために、本発明に至に研究において、心臓病が存在していないことが証明されている膵臓癌に因る悪液質の患者において、２４時間ＥＣＧにおける有意な不整脈の頻度が、健康な対象における１６．７％（１２人中２人）に比較して、６６．７％（１２人中８人）であることが判明した（ｐ＜０．０５、実施例１を参照のこと）。
【００２４】
実施例２〜４は、癌患者、又は癌、ＣＯＰＤ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及びＡＩＤＳを含む、心臓病以外の急性又は慢性疾患に因る悪液質をもつ患者における、本発明に係る各種治療及び得られた利益の例を提供する。
【００２５】
２）ＣＲＴ装置
ＣＲＲ装置は、心臓病をもつ患者におけるなトリム排泄増加性ペプチドの血漿レベルを低下させうることが知られている。
ナトリウム排泄増加性ペプチドは、脂肪分解性ペプチドであることが知られている。本発明においては、それゆえ、それらは、脂肪組織の消耗に寄与すると、今日、結論されている。
【００２６】
癌患者、又は癌、ＣＯＰＤ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及びＡＩＤＳを含む、心臓病以外の急性又は慢性疾患に因る悪液質をもつ患者においては、今般、本発明に従って、ＣＲＴ装置が、ナトリウム排泄増加性ペプチド、例えばＡＮＰ又はＢＮＰの血漿レベルを低下させることが実行可能である。
【００２７】
これゆえ、本発明に従って、ＣＲＴ装置は、抗悪液質効果を有するように働き、これは臨床状の利益をもたらす（実施例２〜４を参照のこと）。
【００２８】
以下の、本発明の実施例において、とりわけ、以下の事項が、証明される：
−癌患者の実質的な割合が、心室過収縮（ＶＥＳ）及び心室頻拍（ＶＴ）を含む重篤な不整脈の上昇した頻度を患っている（実施例５）；
−有意な心室過収縮（ＶＥＳ）又は心室頻拍（ＶＴ）の存在は、心臓病をもっていないと考えられる癌患者における上昇した死亡率に関係する（実施例６）；
−癌患者の実質的な割合が、ナトリウム排泄増加性ペプチドの上昇したレベルを有し、そしてこれらの上昇したレベルは、より低い運動能力に関係する（実施例７）；
−癌患者の実質的な割合が、バイオマーカー・プロカルシトニンの上昇したレベルを有し、そしてこれらの上昇したレベルは、不整脈の上昇した頻度に関係する（実施例８）；
−癌患者の実質的な割合が、超音波心臓検査により計測されるとき、正常な全般的な心臓機能にも拘らず、ＥＣＧの延長されたＱＲＳ時間を患う（実施例９）。
【００２９】
さらに、いくつかの兆候を患うさまざまな患者を治療する実施例を提供する（実施例１０）。
【実施例】
【００３０】
実施例１
膵臓癌における呼吸の短かさ：心不全の筋肉仮説は心臓学を超えて適用される
背景：癌においては、呼吸の短かさは高頻度で見られる。その病能生理学的起源は不明である。呼吸の短かさは、心不全の重要なサインであり、そして筋肉仮説は、これが、左心室（ＬＶ）の機能とは独立して、骨格筋内の代謝変化に因ることを示唆している。本研究の目的は、筋肉仮説が膵臓癌患者（Ｐ−Ｃａ）にも適用されるか否かを試験することであった。
【００３１】
方法：Ｐ−Ｃａを最近開始した１７人の患者（年齢６１±１１歳、９人の女性）を検査した。ここで、消耗が生じていることが知られている。兆候により制限された運動能力（トレッドミル、ＲＱ１．１±０．１対１．１±０．１）、ＬＶ機能（超音波心臓検査）、２４時間ＥＣＧ（１２人の患者が同意した）、及び体組成（ＤＥＸＡ−スキャン）を評価した。
上記患者のいずれも心臓病の病歴又は心臓制限の臨床兆候をもっていなかった。同様の年齢の１２人の健康な個体を対照として評価した（年齢５９±７歳、７人の女性）。
【００３２】
結果：ＬＶ排出フラクション（ＬＶＥＦ）は、対照（６３±５％）とＰ−Ｃａ（６１±１１％，ｐ＝０．５５）の間で差がなかった。一方、ＬＶ終点拡張期直径（ＬＶＥＤＤ，５０±６対４５±６ｍｍ，ｐ＝０．１）であった。ＢＭＩ（２２±３対２６±５ｋｇ／ｍ2，ｐ＝０．０１２）はＰ−Ｃａ患者において低下した。１２人のＰ−Ｃａ患者の内の８人、及び１２人の対照の内の２人で、異状心室活性が２４時間ＥＣＧにおいて観察された（ｐ＜０．０５）。Ｐ−Ｃａ患者の全てが、＜１３０ｍｓのＱＲＳ時間をもっていた。対照に比べて、Ｐ−Ｃａ患者は、同様の全身体筋肉（ｌｅａｎ）組織質量（４７±１２対４８±９ｋｇ，ｐ＝０．６５）と骨鉱物含量（２．５±０．６対２．６±０．５ｋｇ，ｐ＝０．７８）をもっていたが、より低い全脂肪組織質量（１２．６±４対２２．１±１０．４ｋｇ，ｐ＝０．００２）と脂肪組織含量（２１±７対３２±１１％，ｐ＝０．００２）をもっていた。運動能力（エクササイズ時間：１２±５対１８±６分、ｐ＝０．０２、ピークＶＯ2１９±５対２６±７ｍＬ／分／ｋｇ，ｐ＝０．０１７）と無酸素限界（１２±２対１５±３ｍＬ／分／ｋｇ，ｐ＝０．０２）が、Ｐ−Ｃａ患者において低下したが、ＶＥ／ＶＣＯ2−勾配は増加した（３５±９対２９±５，ｐ＝０．０４）。対照においては、全ピークＶＯ2は筋肉組織の量に関係したが（ｒ＝０．９，ｐ＜０．０００１），Ｐ−Ｃａ患者においては、この関係は存在しなかった（ｒ＝０．５，ｐ＝０．１）。したがって、ピークＶＯ2／ｋｇ筋肉組織は、Ｐ−Ｃａ患者において特に低下した（２３±９対３９±５ｍＬ／分／ｋｇ，ｐ＜０．０００１）。
【００３３】
結論：運動能力と酸素交換効率は、Ｐ−Ｃａ患者において弱まったが（中程度ＣＨＦをもつ個体に見られる程度と同様である）、心臓機能と大きさは、これらの患者において正常であった。心臓悪液質において見られるように、弱まった運動能力の程度は、筋肉組織質量に関係しなかった。Ｐ−Ｃａにおける兆候の発生は、骨格筋組織の内因性代謝の変化に因ることができると推定される。さらに、重篤な脂肪分解（脂肪組織消耗）と異状心室活動の証拠が、Ｐ−Ｃａ患者に見られた。両者は、ベーターブロッカー療法を用いて抵抗されることができた。
【００３４】
実施例２
（病気前の正常体重に比べて＜２２ｋｇ／ｍ2の体質量指数又は＞５％の体重減少により証明される）悪性癌及び悪液質をもつ患者が（例えば、製造者、Ｇｕｉｄａｎｔ，Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ又はＢｉｏｔｒｏｎｉｃからの）標準的なＩＣＤ装置で処置されるとき、突然心臓死の率は、この集団において低下し、そして全体死亡率は低下する。さらに、この処置は、より激しい化学療法及び放射線治療を可能にする。
【００３５】
また、この処置は、ＣＲＴ装置を用いた処置と併用され又はこれに置き替えられるとき、以下のことを可能にする：
ａ）体重減少の頻度及び／又は強度を低下させ又は体重減少前に逆転させる；及び
ｂ）呼吸の短かさ及び被労状態、筋肉の強さ及び運動能力に関して兆候状態を改善する。
【００３６】
実施例３
化学療法又は放射線治療を必要とする悪性癌患者が、（例えば、製造者、Ｇｕｉｄａｎｔ，Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ又はＢｉｏｔｒｏｎｉｃからの）標準的なＩＣＤ装置で処理されるとき、突然心臓死の率はこの集団において低下し、そして全体死亡率は低下する。さらに、この処置は、より激しい化学療法及び／又は放射線治療を可能にする。
【００３７】
また、この処置は、ＣＲＴ装置を用いた処置と併用され又はそれに置き替えられるとき、以下のことを可能にする：
ａ）体重減少の頻度及び／又は強度を低下させ、又は体重減少前に逆転させる；及び
ｂ）呼吸の短かさ及び被労状態、筋肉の強さ及び運動能力に関して兆候状態を改善する。
【００３８】
実施例４
（疾患前の正常体重に比べて、＜２２ｋｇ／ｍ2の体質量指数又は＞５％の体重減少により証明される）、ＣＯＰＰ、慢性腎不全、肝硬変、慢性感染症、及び悪液質を含む、心臓病以外の急性又は慢性疾患をもつ患者が、（例えば、製造者、Ｇｕｉｄａｎｔ，Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ又はＢｉｏｔｒｏｎｉｃからの）標準的なＩＣＤ装置で処置されるとき、突然心臓死の率は、この集団において低下し、そして全体死亡率は低下する。
【００３９】
また、この処置は、ＣＲＴ装置を用いた処置と併用され又はそれに置き替えられるとき、以下のことを可能にする：
ａ）体重減少の頻度及び／又は強度を低下させ、又は体重減少前に逆転させる；及び
ｂ）呼吸の短かさ及び被労状態、筋肉の強さ及び運動能力に関して兆候状態を改善する。
【００４０】
以下の実施例において、本発明が応用領域において有用でありかつ成功したものであることを証明し、かつ、その実用性及び有益性を証明するために、さらなるデータを提供する。このデータは、特別な心臓病を持たず、心臓腫瘍をもたず、そして心臓毒性の化学療法で処置されていない癌患者から得られる。
実施例１における患者に対する試験を拡大した。これらの患者は、悪液質を伴う及び伴わない膵臓癌（Ｐ−Ｃａ）を患う。
【００４１】
方法：Ｐ−Ｃａを最近開始した４４人の患者（平均年齢５８歳、３０％女性）を検査した。ここで、消耗が生じていることが知られている。兆候により制限された運動能力（トレッドミル）、ＬＶ機能（超音波心臓検査）、２４時間ＥＣＧ、生存追跡、並びに神経ホルモン評価を実施した。
【００４２】
２つのバイオマーカーの評価：Ｍｉｄ−ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐｒｏ−ＡＮＰ（ＭＲ−プロＡＮＰ）を、分析まで−８０℃で直ちに凍結したＥＤＴＡ血漿から分析した。
ＭＲ−プロＡＮＰの検出は、以下の文献：
Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ  ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ  Ｊ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｂ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ  Ａ．Ｉｍｍｕｎｏｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｉｄｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏ−ａｔｒｉａｌ  ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２００４；５０：２３４−２３６中に詳細に記載されるように、サンドイッチ・イムノアッセイ（ＭＲ−プロＡＮＰ  ＬＩＡ；Ｂ，Ｒ．Ａ．Ｈ．Ｍ．ＳＡＧ，Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ／Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。
機能性アッセイ感度（＜２０％のアッセイ間変動係数）は、２０ｐｍｏｌ／Ｌであり、そして室温におけるＭＲ−プロＡＮＰの安定性は、＞２４時間である。
【００４３】
このアッセイは、（ＥＤＴＡ、ヘパリン、又はクエン酸塩を含む）血清及び血漿中のＭＲ−プロＡＮＰの計測を可能にする。先の調査における３２５人の健康な個体におけるメジアンＭＲ−プロＡＮＰは、４５ｐｍｏｌ／Ｌ（９５％  ＣＩ４３〜４９ｐｍｏｌ／Ｌ）であった。文献：Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ  ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ  Ｊ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｂ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ  Ａ．Ｉｍｍｕｎｏｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｉｄｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏ−ａｔｒｉａｌ  ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２００４；５０：２３４−２３６。
【００４４】
新規組織炎症マーカーとしてのプロカルシトニンの評価を、確立された試験キット（Ｂ．Ｒ．Ａ．Ｈ．Ｍ．ＳＡＧ）を用いて血漿中で行った。参考として、以下の文献を参照のこと：ａ）Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ  ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ  Ｊ，Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｓｃｈｕｌｚ  Ｃ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ  Ａ．Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｕｉｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ．２００４；４８：７８８−９０、及びｂ）Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ  Ｍ，Ｊａｃｃａｒｄ−Ｓｔｏｌｚ  Ｄ，Ｂｉｎｇｉｓｓｅｒ  Ｒ，Ｇｅｎｃａｙ  ＭＭ，Ｈｕｂｅｒ  ＰＲ，Ｔａｍｍ  Ｍ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｂ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｇｕｉｄｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｌｏｗｅｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｃｌｕｓｔｅｒ−ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ−ｂｌｉｎｄｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２００４；３６３：６００−７。
【００４５】
結果：患者群においては、全体心室不整脈は、同様の年齢の２７人の健康な対照個体におけるよりも、より頻度が高かった（ｐ＜０．０１）。我々は、２人を除く全ての患者において、さまざまな異なる心室性及び上室性の不整脈を見つけた。６人の患者における重篤な不整脈の証拠（１４．４％）が見つかったが、対照個体のいずれかにも見つからなかった（ｐ＜０．０５）。上記不整脈は、２４時間ＥＣＧにおいて、３ケースの心室頻拍（ＶＴ）と３ケースの＞１０００ＶＥＳから構成された。それぞれ、１６３２と５８２１ＶＥＳをもつさらに２ケース（４．５％）が在り、これは、我々の集団における健康な対照におけるＶＥＳの９５％信頼区間の上限を上廻るものである。
【００４６】
テーブルセット１〜４において、重篤な不整脈をもつ患者対このような不整脈をもたない患者の臨床特性を詳述する。一般的な臨床特性（年齢、ＢＭＩ，ＶＩＣＣ特級により計測される癌重篤度）は同様であり（全てｐ＞０．２０）、並びに心臓状態のマーカー（ＬＶＥＦ，ＬＶＥＤＤ、血圧、ＮＹＨＡクラス）を同様であった（全てｐ＞０．２０）。体重に関して調整されたピークＶＯ2は、僅かに異なっていたが（ｐ＝０．０８４）、全ピークＶＯ2と運動時間は同様であった（両者ｐ＞０．３）。
【００４７】
重要なことであるが、テーブルセット４（並びに図１と図２）上の挿入物ＯとＰは、ＭＲ−プロＡＮＰ（８８対１４７ｐｍｏｌ／Ｌ，ｐ＝０．１０）と特にプロカルシトニン（６．６４対０．０５ｎｇ／ｍＬ，ｐ＝０．０００９）の血漿レベルが、Ｐ−Ｃａにおける重篤な不整脈をもつ患者において上昇したことを示している。これらのパラメーターは、癌における不整脈のリスクを検出するためのバイオマーカーとして機能しうる。
【００４８】
実施例６
実施例５において試験した患者において、生存追跡評価を実施した。追跡は、７ヶ月間の中央値をもって１８ヶ月間までであった。
結果：知られた心臓病を患っておらず、かつ、詳細な超音波心臓検査において心臓の異状を示さない、２４時間ＥＣＧ上ＶＴ又は＞１００００ＶＥＳ、及び癌をもつ患者は、弱められた生存を有している（図３ａ，３ｂ，３ｃ）。２４時間ＥＣＧ上ＶＴ又は＞１００００ＶＥＳをもつ患者は、１２ヶ月目の死亡率が６８．８％であるのに対し、このような兆候をもたない患者においては、１２ヶ月目の死亡率は４４．１％である。２４時間ＥＣＧにおけるＶＥＳの上昇レベルは、１８ヶ月の追跡までの間（メジアン７ヶ月）より高い死亡率に関係し、２４時間ＥＣＧにおいて１０００異状のＶＥＳによれば、死亡率のリスクは５．３％上昇する（図４ａ，４ｂ）ことが判明した。
【００４９】
実施例７
実施例５のさらなる統計分析において、癌患者におけるより高いＭＲ−プロＡＮＰレベルが、より悪い運動能力に、有意に相関することが判明した（図５）。癌患者の９３％は、異状なＭＲ−プロＡＮＰレベル（＞４９ｐｍｏｌ／Ｌ）をもち、そして１５人の患者が＞９８ｐｍｏｌ／ＬのＭＲ−プロＡＮＰレベルをもっていた。
【００５０】
実施例８
実施例５のさらなる統計分析において、癌患者におけるより高いプロカルシトニン・レベルは、２４時間ＥＣＧにおけるＶＥＳのより高い頻度に、より高く有意に相関した（図６）。
【００５１】
実施例９
実施例５において試験した患者及び対照のサブグループにおいて、ＱＲＳ時間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）について表面ＥＣＧを評価することができた。
結果：Ｐ−Ｃａ患者においては、２５人の患者の内６人（２４％）が、≧１２０ｍｓのＥＣＧ−ＱＲＳ時間をもっていたが、この分析を行うことができた１２人の対象においてはそれはなかった（ｐ＜０．０５）。
【００５２】
実施例１０
ａ）低い体質量指数（＜２６ｋｇ／ｍ2）又は体重減少（病気が発症してから＞６％）、及び癌をもつ患者、ｂ）体質量指数又は体重減少に拘らず結腸直腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌又は前立腺癌をもつ患者、又はｃ）心臓毒性の化学療法が行われているか又は計画されている癌患者が、本発明に従って、処置される場合、ａ）ＣＲＴペースメーカー（好ましくは、＞１２０ｍｓのＥＣＧ−ＱＲＳ時間又は上昇したナトリウム排泄増加性ペプチドレベルをもつ患者における）、又はｂ）ＩＣＤ装置（好ましくは、２４時間ＥＣＧにおけるＶＴ又は高い数のＶＥＳ〔例えば、＞１００００〕又は上昇したプロカルシトニンレベルをもつ患者における）、又はｃ）≧２のＥＣＧとバイオマーカー基準が満たされる場合におけるＣＲＴ−Ｄ併合装置による処置は、ａ）より良いＮＹＨＡクラス又は運動能力により評価される延長された満足のいく状態（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）、ｂ）より高い握力強さ、ｃ）より良いクオリティーオブライフ、ｄ）発達うっ血性心不全の防止又は遅れ、ｅ）より良い生存、ｆ）入院の長さ及び／又は頻度の低下、ｇ）化学療法治療計画に対するより良いコンプライアンス、及び／又はｈ）標準的な統計基準により計測されるときのより良い腫瘍後退をもたらす。
【００５３】
これまでの説明、以下の表、図、及び請求の範囲中に開示される本発明の特徴は、そのさまざまな態様において本発明を実施するために、単独及び任意の組合せの両者において重要性を有しうる。
【００５４】
本発明の好ましい態様の説明は、説明のために提示されてきた。それは、網羅的なものであること又は本発明を記載されたそのままの形態に限定することを意図されず、そして上記教示に照らして多くの修正及び変更をなしうる。
企図される特別な用途に適するように、さまざまな態様及びさまざまは修飾において当業者が本発明を最良に利用することを可能にするための本発明の原理及びその実用上の応用を最良に説明するための状態が選択され、そして記載された。本発明は、このように記載されているので、同じものが多くの方法で変更しうることは自明であろう。このような変更は、本発明の本質及び範囲から逸脱するものとして見られるべきではなく、そして当業者にとって自明であろうこのような変更の全ては、以下の請求の範囲の範囲内に包含されることを意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
原文に記載なし。
【図１】
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【図２】
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【図３−Ａ−１】
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【図３−Ａ−２】
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【図３−Ａ−３】
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【図３−Ａ−４】
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【図３−Ａ−５】
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【図３−Ｂ−１】
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【図３−Ｂ−２】
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【図３−Ｂ−３】
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【図３−Ｃ】
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【図４−Ａ】
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【図４−Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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