(57)【要約】光活性の化合物および組成物、ならびにその使用方法が提供される。例えば、本発明の組成物は、１型光線療法、２型光線療法、または１型光線療法と２型光線療法の組み合わせで使用できる。本発明の第１の態様は、一般式Ｅ１−Ｌ−Ａｒ−Ｘ−ＰＡ（式中、Ａｒは光感受性物質であり、ＰＡは光活性化合物であり、Ｅ１、ＬおよびＸのそれぞれは任意選択である）を有する化合物に関する。光感受性物質（Ａｒ）は、一般に大きな環式環または芳香環を含む発色団である。光感受性物質は、直接または間接的にＥ１に結合していてよく、Ｅ１は、一部の実施態様では化合物を特定部位に向かわせるよう選択することができ、他の実施態様では水素とすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｅ１−Ｌ−Ａｒ−Ｘ−ＰＡの化合物であって、
Ａｒが以下より選択され；
【化１】
2009529533.tif 000007
ＰＡは、アジド、アジドアルキル、アジドアリール、ジアゾアルキル、ジアゾアリール、ペルオキソアルキル、ペルオキソアリール、ヨードアルキル、アゾアルキル、環式または非環式のアゾアルキル、スルフェナトアルキル、スルフェナトアリール、およびそれらの組み合わせから選択され；
Ｘ（存在する場合）は、単結合であるか、あるいは−（ＣＨ２）ａ−、−ＣＯ−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ−、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１−、−（ＣＨ２）ａＳＯ−、−（ＣＨ２）ａＳＯ２−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮ（Ｒ１）−、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＯＮ（Ｒ２）−および−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＳＮ（Ｒ２）−から選択されるかのいずれかであり；
Ｌ（存在する場合）は、−ＨＮＣＯ−、−ＣＯＮＲ３、−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ３−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ３（ＣＨ２）ｂＮＲ４ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ４−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ４）−から選択され；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＣＯ２Ｈ、および−（ＣＨ２）ｃＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、およびＣ１〜Ｃ１０のポリヒドロキシアルキルから独立して選択され；
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して０〜１０の範囲にあり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｄＹ（ＣＨ２）ｅ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−および−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−または−Ｎ＝Ｎ−Ｓ−から選択され；
ここで、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
ｄおよびｅはそれぞれ独立して０から３までさまざまであり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１５はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｆＮ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｆＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＣＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＳＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＳＯ２Ｎ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ（Ｒ１６）Ｅ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＥ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）Ｅ２および−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＳＮ（Ｒ１７）Ｅ２から独立して選択され、ここで、ｆは０から１０までさまざまであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから独立して選択され；さらに
Ｅ１およびＥ２はそれぞれ独立して水素またはターゲッティング部分である、
化合物。
【請求項２】
Ｅ１またはＥ２のそれぞれは、存在する場合、ソマトスタチン受容体結合分子の全体または断片、ＳＴ受容体結合分子の全体または断片、ニューロテンシン受容体結合分子の全体または断片、ボンベシン受容体結合分子の全体または断片、コレシストキニン（ＣＣＫ）受容体結合分子の全体または断片、ステロイド受容体結合分子の全体または断片、および炭水化物受容体結合分子の全体または断片である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
電子供与基、電子吸引基、親油基、または親水基のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物；および
少なくとも１種の生体適合性賦形剤
を含む、生体適合性組成物。
【請求項５】
前記賦形剤が、緩衝剤、乳化剤、界面活性剤、電解質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
有効量の前記組成物を動物の標的組織に施すことと；
前記組成物の前記化合物を活性化するのに十分な光に前記組織を曝露することと
を含む、請求項４〜５のいずれかに記載の組成物の使用方法。
【請求項７】
前記組織を光に曝露する前に前記化合物を前記標的組織内に蓄積させることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
１型治療、２型治療、または１型治療と２型治療の組み合わせが行われることになる、請求項６〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記化合物のＡｒ置換基を励起して前記化合物のＰＡ置換基へ分子内でエネルギーを移動させることにより反応中間体が生じる、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物の活性化が約３００ｎｍと約９５０ｎｍとの間で起こる、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、前記化合物を含んでいるリポソーム、ミセル、マイクロカプセル、微粒子、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
壊死効果、抗菌効果、アポトーシス効果、またはそれらの組み合わせが得られる、請求項６〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与される、請求項６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与される、請求項６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物は標的組織に１ｎＭ〜０．５Ｍの範囲の濃度で非経口投与される、請求項６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物は、非経口、経腸、局所、エアロゾル、真皮下、皮下、吸入、およびそれらの組み合わせから選択される経路によって投与される、請求項６〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物は、エアロゾルスプレー、クリーム、ゲル、および溶液から選択される形態で投与される、請求項６〜１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般に、光活性の化合物および組成物ならびに光化学的方法（例えば、医学的光線治療法（ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医療における可視光および近赤外線（ＮＩＲ）光の使用は急速に増えている。電磁スペクトルの可視領域、ＮＩＲ領域、または長波長（ＵＶ‐Ａ、＞３５０ｎｍ）領域で吸収または放射を行う化合物は、光断層画像化（ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ）、内視鏡視覚化（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）および光線療法に潜在的に有用である。しかし、生物医学光学（ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｏｐｔｉｃｓ）の主要な利点はその治療的可能性にある。光線療法は、さまざまな表面病変部（ｓｕｒｆａｃｅ  ｌｅｓｉｏｎｓ）（外側と内側の両方）を治療するのに安全かつ効果的な方法であることが実証されてきた。その有効性は放射線治療の有効性に匹敵するが、重要な非標的器官への有害な放射能毒性はない。
【０００３】
光線療法は、何世紀にもわたって存在しており、さまざまな表皮疾患の治療に用いられてきた。早くも紀元前１４００年のインドでは、植物エキス（ソラレン）が日光と組み合わせて白斑の治療に用いられた。１９０３年には、Ｖｏｎ  ＴａｐｐｅｉｎｅｒとＪｅｓｉｏｎｅｋが、皮膚癌、皮膚の狼瘡、および女性生殖器のコンジロームの治療に光感受性物質としてエオシンを用いた。長年にわたって、ソラレンと紫外線Ａ（低エネルギー）照射の組み合わせが、乾癬、類乾癬、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、湿疹、白斑、円形脱毛症（ａｒｅａｔａ）、および新生児のビリルビン血症を含む、多種多様な皮膚病を治療するのに用いられてきた。１９００年代初期以降、癌の光線療法の可能性が認識されてきたが、乳癌の治療に関して安全性と有効性を実証するための系統的な研究が始まったのは１９６７年になってからにすぎない。その後、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙらは、光線力学治療（ＰＤＴ）による長期治療が可能であることを最終的に確認した。現在、光線療法（ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ）は、アテローム性動脈硬化症および血管再狭窄などの幾つかの心臓血管障害の治療、関節リウマチの治療、およびクローン病などの幾つかの炎症性疾患の治療を行うためにも研究が行われている。
【０００４】
光線療法（ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）では、吸光率の高い光感受性物質が必要である。そうした化合物は好ましくは化学的に不活性であり、適切な波長の光が照射された場合にのみ活性化されるものであるべきである。そうした光感受性物質が、直接または生理活性キャリアへ付着して標的組織へ結合したとき、光開始（Ｌｉｇｈｔ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ）選択的組織傷害を引き起こすことができる。さらに、光感受性物質が化学療法剤（例えば、アントラサイクリン抗腫瘍薬）でもある場合、治療効果を高めることができる。
【０００５】
効果的な光化学薬剤は以下の性質を有しているはずである：（ａ）モル吸光係数が大きい；（ｂ）長い三重項の寿命；（ｃ）一重項酸素および／または他の反応中間体（すなわち、フリーラジカル、ニトレン、カルベン、開殻イオン種（カルボニウムイオンなど）の収量が多い；（ｄ）細胞成分へのエネルギーまたは電子の効率的移動；（ｅ）水性環境中で凝集体を形成する傾向が小さい；（ｆ）病変部への効率的かつ選択的なターゲッティング；（ｇ）血液および非標的組織からの急速排除；（ｈ）低い全身毒性；および（ｉ）突然変異誘発力がないこと。
【０００６】
光感受性物質は、２つの別個の経路（１型および２型と称される）を介して作用する。１型メカニズムを以下の図式に示す：
【０００７】
【化２】
2009529533.tif 000002
光励起後、１型メカニズムでは、光感受性物質から細胞成分へのエネルギーまたは電子の直接移動を伴い、それによって細胞死が引き起こされる。２型メカニズムでは、光励起の後、以下の図式に示すような別個のステップを伴う：
【０００８】
【化３】
2009529533.tif 000003
第１ステップでは、光感受性物質の三重項励起状態から組織の周囲の酸素分子へのエネルギー移動によって、一重項酸素が生成する。第２ステップでは、一重項酸素が組織と衝突して組織の損傷が助長される。１型および２型の両方のメカニズムにおいて、光感受性物質の最低三重項状態を経由して光化学反応が進行する。したがって、光線療法が効果的であるためには、三重項の比較的長い寿命が必要とされる。それに対して画像診断の場合、光感受性物質によって引き起こされる組織への光損傷を避けるために、三重項の寿命は比較的短いことが必要とされる。
【０００９】
腫瘍の光線治療薬（ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）によって引き起こされる組織傷害の生物学的原理が、重点的に研究された。こうした研究に用いられる光感受性物質のタイプや数は比較的少ないにもかかわらず、組織の損傷に関するさまざまな理にかなった生化学的なメカニズムが仮定されてきた。これらの生化学的なメカニズムを以下に述べる：ａ）癌細胞が低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）受容体の発現をアップレギュレートし、ＰＤＴ剤がＬＤＬおよびアルブミンに選択的に結合する；（ｂ）ポルフィリン様物質が増殖性の新生血管系（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）によって選択的に取り込まれる；（ｃ）腫瘍に含まれる脂肪体数が増加していることが多いため、腫瘍は疎水性の光感受性物質に結合することができる；（ｄ）腫瘍の血管系が「漏出性」であることとリンパ排液の減少が相まって、ポルフィリンの蓄積が生じる；（ｅ）腫瘍細胞によるポルフィリン凝集体への食作用または飲作用の能力が増大した可能性がある；（ｆ）腫瘍関連のマクロファージは、腫瘍における光感受性物質の濃縮に関して大きな役割を果たすことがある；および（ｇ）癌細胞は光感受性物質によって誘発されるアポトーシスを遂げることがある。これらのメカニズムのうち（ｆ）と（ｇ）が最も一般的であり、この２つの選択肢のうち、ポルフィリン様化合物の光線治療効果を生じさせるのに最もよく用いられるメカニズムは（ｆ）であるという点で全体的に意見が一致している。
【００１０】
現在知られている光感受性物質のほとんどは一般にＰＤＴ剤と呼ばれ、２型メカニズムによって作用する。例えば、膀胱癌、食道癌、および末期の肺癌の治療用としてフォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）ＩＩ（ヘマトポルフィリン誘導体）が、米国食品医薬品局により承認された。しかし、フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）ＩＩは、モル吸光係数が低い（ε＝３０００Ｍ−１）、一重項酸素量子の収量が少ない（Ｎ＝０．１）、化学的不均質性、凝集、および長期にわたって皮膚を冒す光感受性といった幾つかの欠点を有することが明らかになってきた。それゆえに、フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）ＩＩの場合と比べていっそう光吸収性が向上し、清掃率がより高く、かつ皮膚光感受性の低減したＰＤＴ用のより安全かつ効果的な光感受性物質を開発するために多くの努力が注がれてきた。そうした光感受性物質として、単量体のポルフィリン誘導体、コリン誘導体、シアニン誘導体、フタロシアニン誘導体、フェノチアジン誘導体、ローダミン誘導体、ヒポクレリン誘導体などがある。しかし、このような光線治療薬も主に２型メカニズムによって作用する。
【００１１】
１型メカニズムは本質的に２型メカニズムよりも効果的であると思われるにもかかわらず、意外にも、１型光線治療薬の開発には大して注意が向けられてこなかった。第１に、２型とは異なり、１型光感受性物質では細胞傷害を引き起こす酸素を必要としない。第２に、１型メカニズムは２つのステップ（光励起と直接エネルギー移動）を伴うのに対して、２型メカニズムは３つのステップ（光励起、一重項酸素の生成、およびエネルギー移動）を伴う。さらに、腫瘍の中には２型メカニズムを無効にする低酸素領域を有するものがある。しかし、２型メカニズムに関連した欠陥にもかかわらず、１型メカニズムによって作用する化合物はほんのわずかしか開発されてこなかった（例えば、アントラサイクリン抗腫瘍剤）。
【００１２】
したがって、１型メカニズムによって作用する効果的な光線治療薬を開発する必要がある。励起状態の光感受性物質がフリーラジカル、ニトレン、カルベンなどの反応中間体を生成できるなら、光線治療効果をいっそう向上させることができる。これらの寿命は励起された発色団よりもはるかに長く、かなりの細胞傷害を引き起こすことが明らかになってきた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
要旨
本発明は、光化学療法に利用できる新規の有機化合物および組成物を開示している。光化学療法は、後で説明するように、医学的な治療法および診断法の両方を包含する。
【００１４】
本発明の第１の態様は、一般式Ｅ１−Ｌ−Ａｒ−Ｘ−ＰＡ（式中、Ａｒは光感受性物質であり、ＰＡは光活性化合物であり、Ｅ１、ＬおよびＸのそれぞれは任意選択である）を有する化合物に関する。
【００１５】
光感受性物質（Ａｒ）は、一般に大きな環式環（ｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇｓ）または芳香環を含む発色団である。光感受性物質は、直接または間接的にＥ１に結合していてよく、Ｅ１は、一部の実施態様では化合物を特定部位に向かわせるよう選択することができ、他の実施態様では水素とすることができる。光感受性物質（Ａｒ）は直接または間接的に光活性化合物（ＰＡ）に結合しており、光活性化合物は光活性化されると、１型または２型メカニズムによって組織をさらに損傷する。特定の成分をＥ１のために選択することにより、体の特定部位（例えば、腫瘍部位）に達するように化合物を向かわせることができ、その部位では光活性化により腫瘍細胞が破壊されることになることが理解されるであろう。Ｅ１を光感受性物質（Ａｒ）に適切に結合するようなリンカーＬ（存在する場合）を選択できることも理解されるであろう。例えば、一部の実施態様では、Ｅ１とかさばった芳香族または環式の光感受性物質との間に所望の量のスペースをもたらすリンカー（Ｌ）を選択することが望ましい。
【００１６】
ＰＡは、光活性化時にニトレン、フリーラジカル、カルベンなどを生成する、アジド、ジアゾアルカン、過酸化物、ヨウ化アルキル、スルフェナート、アジドアルキル、アジドアリール、ジアゾアルキル、ジアゾアリール、ペルオキソアルキル、ペルオキソアリール、ヨードアルキル、アゾアルキル、環式または非環式のアゾアルキル、スルフェナトアルキル（ｓｕｌｆｅｎａｔｏａｌｋｙｌ）、スルフェナトアリール（ｓｕｌｆｅｎａｔｏａｒｙｌ）などの光活性化合物である。
【００１７】
後で説明するように、１型光線療法を提供するために非常に多くのＡｒとＰＡの組み合わせが可能である。さらに、使用可能なさまざまなリンカーおよびターゲッティング部分があるため、多数の形式（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）が可能であることが理解されるであろう。これについても後で説明する。
【００１８】
Ａｒは、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかによって表される少なくとも１種の置換基を含む光感受性物質である。
【００１９】
【化４】
2009529533.tif 000004
Ｅ１（存在する場合）は、水素またはターゲッティング部分であってよい。例えば、一部の実施態様では、Ｅ１は、ソマトスタチン受容体結合分子の全体または断片、ＳＴ受容体結合分子の全体または断片、ニューロテンシン受容体結合分子の全体または断片、ボンベシン受容体結合分子の全体または断片、コレシストキニン（ＣＣＫ）受容体結合分子の全体または断片、ステロイド受容体結合分子の全体または断片、または炭水化物受容体結合分子の全体または断片などの、受容体結合分子であってよい。
【００２０】
Ｘ（存在する場合）は、光感受性物質（Ａｒ）と光活性化合物（ＰＡ）との間のリンカーであり、単結合、−（ＣＨ２）ａ−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ−、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１−、−（ＣＨ２）ａＳＯ−、−（ＣＨ２）ａＳＯ２−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮ（Ｒ１）−、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＯＮ（Ｒ２）−および−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＳＮ（Ｒ２）−から選択できる。
【００２１】
Ｌ（存在する場合）は、光感受性物質（Ａｒ）とＥ１との間のリンカーであり、単結合、−ＨＮＣＯ−、−ＣＯＮＲ３、−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ３−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ３（ＣＨ２）ｂＮＲ４ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ４−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ４）−から選択できる。
【００２２】
上記の構造体において、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｃＮＲ９Ｒ１０から独立して選択できる。
【００２３】
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリールおよびＣ１〜Ｃ１０のポリヒドロキシアルキルから独立して選択できる。
【００２４】
ａ、ｂおよびｃはそれぞれ独立して０〜１０の範囲にあってよい。
ＡおよびＢはそれぞれ、−（ＣＨ２）ｄＹ（ＣＨ２）ｅ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−および−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−または−Ｎ＝Ｎ−Ｓ−から独立して選択でき；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択できる。
【００２５】
ｄおよびｅはそれぞれ独立して０から３までさまざまであってよい。
【００２６】
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから選択できる。
Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１５はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｆＮ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｆＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＣＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＳＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＳＯ２Ｎ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ（Ｒ１６）Ｅ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＥ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）Ｅ２および−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＳＮ（Ｒ１７）Ｅ２から独立して選択することができる。
【００２７】
ｆは０から１０までさまざまであってよい。
【００２８】
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから独立して選択することができる。
【００２９】
Ｅ１およびＥ２はそれぞれ独立して、水素またはターゲッティング部分であってよい。
【００３０】
一部の実施態様では、Ｅ１およびＥ２は（存在する場合）、それぞれ独立して、ソマトスタチン受容体結合分子の全体または断片、ＳＴ受容体結合分子の全体または断片、ニューロテンシン受容体結合分子の全体または断片、ボンベシン受容体結合分子の全体または断片、ＣＣＫ受容体結合分子の全体または断片、ステロイド受容体結合分子の全体または断片、および炭水化物受容体結合分子の全体または断片である。一部の実施態様では、Ｅ１およびＥ２は両方とも同じタイプの受容体結合分子である。例えば、一部の実施態様では、Ｅ１およびＥ２は両方とも、ソマトスタチン受容体結合分子の全体または断片、ＳＴ受容体結合分子の全体または断片、ニューロテンシン受容体結合分子の全体または断片、ボンベシン受容体結合分子の全体または断片、ＣＣＫ受容体結合分子の全体または断片、ステロイド受容体結合分子の全体または断片、および炭水化物受容体結合分子の全体または断片である。一部の実施態様では、Ｅ１は第１タイプの受容体結合分子であってよく、Ｅ２はＥ１とは異なる第２タイプの受容体結合分子であってよい。
【００３１】
ターゲッティングの目的のために、ターゲッティング部分の外側付着を用いることができる。しかし、光活性化合物および／または光感受性物質自体が選択的に標的組織に蓄積する場合、そのようなターゲッティング部分は必要でないことがある。例えば、Ａｒがアントラサイクリン部分である場合、それは癌細胞に直接結合する傾向をもちうるので、ターゲッティング部分を必要としないことがある。したがって、Ｅ１はなくてもよいか、または水素であってよい。ターゲッティング部分としては、特定の相補的部位に結合する分子の１つまたは複数の特定部位（特定の抗原結合部位に結合する、抗体の領域中のアミノ酸の特定配列など）があるが、それらに限定されない。ターゲッティング部分は特定の配列または部位に限定されものではなく、これには本発明の化合物および／または組成物を特定の解剖学的な部位および／または生理学上の部位に向かわせる任意のものが含まれる。ターゲッティング部分として使用できる化合物の例としては、受容体結合化合物の全体または受容体結合化合物の断片があるが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明の第２の態様は、少なくとも１種の生体適合性賦形剤（例えば、緩衝剤、乳化剤、界面活性剤、電解質、またはそれらの組み合わせ）および本明細書で説明されている一般式Ｅ１−Ｌ−Ａｒ−Ｘ−ＰＡを有する化合物を含んでいる生体適合性組成物に関する。
【００３３】
この第２の態様では、一部の実施態様では、リポソームを組成物のキャリアまたは媒体として使用できる。例えば、一部の実施態様では、光感受性物質は親油性の二重層の一部であってよく、ターゲッティング部分（存在する場合）はリポソームの外面上にあってよい。別の例として、リポソーム（本発明の化合物を含有する）を体の所望の組織、器官、または他の部位に向かわせるため、配合した後に、ターゲッティング部分をリポソームの外側に付着させることができる。
【００３４】
さらに本発明の第３の態様は、本明細書に記載の一般式Ｅ１−Ｌ−Ａｒ−Ｘ−ＰＡの化合物の使用方法に関する。この方法では、有効量の化合物を（例えば、生体適合性組成物の成分として）動物の標的組織に投与する。次いで、化合物を活性化するのに十分な光に標的組織を曝露する。標的組織を光（例えば、約３００から９５０ｎｍの波長を有する光）に曝露する前に、化合物を標的組織中に蓄積させることができる。一部の実施態様では、化合物は、化合物を光活性化し光線療法を実施するのに十分な力およびフルエンス率の光に標的組織に曝露する光線療法で使用することができる。付随的に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの芳香族光感受性物質の光励起により、分子内でＰＡへの急速なエネルギー移動が引き起こされ、結果として結合が破断しニトレンおよび窒素ガスが生成される。放出される窒素は振動励起状態にあり、それによりさらに細胞傷害が引き起こされうる。
本発明の化合物、組成物、および方法の上記および他の実施態様は、以下の図、説明、および実施例に照らせば明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
詳細な説明
本発明は、新規の有機化合物、組成物、および光化学方法を開示する。光化学方法は、本発明の化合物を用いた任意のタイプの生物学的方法を包含し、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法、ならびに治療法および診断法を含む。以下は、一般式Ｅ１−Ｌ−Ａｒ−Ｘ−ＰＡの例示的化合物のさまざまな実施態様の詳細な説明である。
【００３６】
ＰＡは、光活性化合物であり、この化合物には、アジド、ジアゾアルカン、過酸化物、ヨウ化アルキル、スルフェナート、アジドアルキル、アジドアリール、ジアゾアルキル、ジアゾアリール、ペルオキソアルキル、ペルオキソアリール、ヨードアルキル、アゾアルキル、環式および／または非環式のアゾアルキル、スルフェナトアルキル、またはスルフェナトアリールが含まれる。
【００３７】
Ａｒは、式Ｉ〜ＶＩＩＩのうちの少なくとも１つを含む芳香族または複素芳香族発色団である光感受性物質である。
【００３８】
【化５】
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Ｅ１（存在する場合）は、水素またはターゲッティング部分のいずれかである。またターゲッティング部分とは一般に、標的細胞、標的組織、標的器官などによって認識されかつそれらに結合する、化合物の特定領域のことである。ターゲッティング部分としては、抗体（全体または一部、およびモノクローナルまたはポリクローナル）、ペプチド、ペプチド模倣薬、炭水化物、炭水化物模倣物質（ｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）、薬物、ホルモン、核酸、脂質、アルブミン、受容体結合分子、包含化合物（小分子または小分子の一部を取り込むことができるように明確な容積の穴を有する化合物）（シクロデキストリンなど（シクロデキストリンは、エナメル質（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）、ベンゼンなどの疎水性残留物を収容できる）などを挙げることができる。
【００３９】
ターゲッティング部分は、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣薬、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、酵素、炭水化物、炭水化物模倣物質、脂質、アルブミン、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、受容体、包含化合物（シクロデキストリンなど）、および受容体結合分子を含む、生体分子の一部であってよい。ターゲッティング部分の具体例としては、胸および前立腺の病変部を治療するためのステロイドホルモン、神経内分泌腫瘍を治療するためのソマトスタチン、ボンベシン、およびニューロテンシン受容体結合分子の全体または断片、肺癌を治療するためのコレシストキニン受容体結合分子の全体または断片、結腸直腸癌を治療するための感熱性バクテリオエンドキシン（ＳＴ）受容体および癌胎児性抗原（ＣＥＡ）結合分子の全体または断片、黒色腫を治療するためのジヒドロキシインドール（ｄｉｈｙｒｏｘｙｉｎｄｏｌｅ）カルボン酸およびその他のメラニン産生生合成中間体、血管疾患を治療するためのインテグリン受容体および動脈硬化性プラーク結合分子の全体または断片、および脳障害を治療するためのアミロイド斑結合分子の全体または断片がある。一部の実施態様では、Ｅ１（存在する場合）は、オクトレオチドおよびオクトレオテート（ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ）ペプチド、感熱性バクテリオエンドキシン受容体結合ペプチド、癌胎児性抗原抗体（ａｎｔｉ−ＣＥＡ）ボンベシン受容体結合ペプチド、ニューロテンシン受容体結合ペプチド、コレシストキニン受容体結合ペプチド、またはエストロゲンから選択される。
【００４０】
非限定的な実施例として、また受容体に結合するためにＥ１として使用できる化合物に関して、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｅｒｏｌ）はステロイドではないが、エストロゲン受容体（ステロイド受容体）に強く結合することを当業者なら理解するであろうし、テストステロンはエストロゲン受容体に結合せず、テストステロンおよびエステロン（ｅｓｔｅｒｏｎｅ）はコルチコステロイド受容体に結合せず、コルチゾンおよびアルドステロンは性ホルモン受容体に結合しない。また以下の化合物、すなわち、エストラトリオール（ｅｓｔｒａｔｒｉｏｌ）、１７β−アミノエストロゲン（１７β−ａｍｉｎｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）（ＡＥ）誘導体（プロラメ（ｐｒｏｌａｍｅ）およびブトラメ（ｂｕｔｏｌａｍｅ）など）、薬物（タモキシフェン、ＩＣＩ−１６４３８４、ラロキシフェン、ゲニステイン、１７β−エストラジオール、糖質コルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、レチノイド、脂肪酸誘導体、フィトエストロゲンなど）などはエストロゲン受容体に結合することが知られている。したがって、当業者なら、特定部位を標的にし、かつ／または特定部位を避けるために化合物を選択する方法を知っているであろう。
【００４１】
ターゲッティングが目的の場合、化合物自体が標的組織に選択的に蓄積し、それによって追加の結合基の必要性がなくなるのでない限り、通常はターゲッティング部分を外側に付着させることが望ましい。例えば、デルタ−アミノレブリン酸（ポルフィリン生合成における中間体）を投与すると、通常の組織に比べて２倍のポルフィリンが腫瘍に取り込まれる。同様に、ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸（メラニン生合成における中間体）を投与すると、正常細胞と比べて実質的に高いレベルのメラニンがメラノーマ細胞に生成される。したがって、本発明の化合物を、こうしたタイプの生合成中間体に付着させることにより、病変部に送達することができる。このターゲッティングは、特定のターゲッティング部分を化合物に組み込む実施態様よりも特異的ではないが、それでも化合物を所望の部位に向かわせるので、本発明の別の実施態様である。
【００４２】
Ｘ（存在する場合）は、光感受性物質（Ａｒ）と光活性化合物（ＰＡ）との間のリンカーであり、単結合、−（ＣＨ２）ａ−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ−、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１−、−（ＣＨ２）ａＳＯ−、−（ＣＨ２）ａＳＯ２−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮ（Ｒ１）−、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＯＮ（Ｒ２）−および−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＳＮ（Ｒ２）−から選択される。
【００４３】
Ｌ（存在する場合）は、光感受性物質とＥ１との間のリンカーであり、単結合、−ＨＮＣＯ−、−ＣＯＮＲ３、−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ３−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ３（ＣＨ２）ｂＮＲ４ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ４−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ４）−から選択される。
【００４４】
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｃＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される。
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、およびＣ１〜Ｃ１０のポリヒドロキシアルキルから独立して選択される。
【００４５】
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して０〜１０の範囲にある。
【００４６】
ＡおよびＢはそれぞれ、−（ＣＨ２）ｄＹ（ＣＨ２）ｅ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−および−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−または−Ｎ＝Ｎ−Ｓ−から独立して選択される。
【００４７】
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択される。
【００４８】
ｄおよびｅはそれぞれ独立してＯから３までさまざまである。
【００４９】
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから選択される。
Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１５はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｆＮ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｆＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＣＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＳＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＳＯ２Ｎ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ（Ｒ１６）Ｅ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＥ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）Ｅ２および−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＳＮ（Ｒ１７）Ｅ２から独立して選択される。
【００５０】
ｆは０から１０までさまざまである。
【００５１】
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから独立して選択される。
【００５２】
Ｅ２はＥ１と同様に定義され、それぞれの出現箇所で独立に水素またはターゲッティング部分である。
【００５３】
本発明の化合物は、組成物および、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの生物学的方法で使用できる。小分子を小ペプチドまたは他の小分子キャリアに接合すると、一般に受容体結合能が維持される。診断および放射線療法の薬剤の生体分子への結合は、当該技術分野において周知の方法によって達成することができ、そうした方法は、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  １９８３，  ２２０，  ６１３；Ａ．  Ｐｅｌｅｇｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｂｏｄｙ‐ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９２，  ３，  １４１−１４５、及び米国特許第５，７１４，３４２号に開示されている。これらはその開示内容全体が参考として本明細書で援用される。
【００５４】
式Ｉ〜ＶＩＩＩは、電磁スペクトルのＵＶ−Ａ、可視およびＮＩＲ領域で望ましい吸収特性および放射特性を有する小分子クラスのメンバーである。当業者に知られているように、物理化学的性質および／または生物学的性質を変えるために、それぞれの炭素原子に電子供与基、電子吸引基、親油基、または親水基などのさまざまな置換基を付着させることができる。置換基は、望ましい標的組織または病変部に選択的に結合するＥ２（水素またはターゲッティング部分のいずれか）を場合により含むこともできる。標的は、生物学的受容体、酵素などであってよい。
【００５５】
一部の実施態様では、少なくとも化合物の光感受性物（Ａｒ）は、フリーラジカル、ニトレン、カルベンなどの反応中間体を生成できる１型光活性メカニズムによって作用する。光化学的に活性な化合物が腫瘍または病変部などの標的部位にあるとき、それらの反応中間体の生成により、細胞の傷害または死が起こりうる。本発明の化合物は、電磁スペクトルの低エネルギー、紫外線、可視、またはＮＩＲ領域における放射を吸収するため、腫瘍や他の病変部の光線診断（ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ）、光線療法などに有用である。一部の実施態様では、化合物の光感受性物質（Ａｒ）部分は、（例えば、π電子系（π  ｓｙｓｔｅｍ）の置換によって）調整して、光感受性物質の電子的性質および／または光学的性質をカスタマイズすることができる。例えば、スペクトルの可視赤色領域で吸収して２型光活性メカニズムによって作用するように、光感受性物質を調整することが望ましいと思われる。
【００５６】
前述のとおり、１型薬剤は、所望の波長の光が直接照射されると光開裂する不安定な前駆体を含んでおり、光活性化合物（ＰＡ）からニトレン、カルベン、またはフリーラジカルなどの反応中間体を生成する。ＰＡは、アジド、ジアゾアルカン、過酸化物、ヨウ化アルキル、スルフェナート、アジドアルキル、アジドアリール、ジアゾアルキル、ジアゾアリール、ペルオキソアルキル、ペルオキソアリール、ヨードアルキル、アゾアルキル、環式または非環式のアゾアルキル、スルフェナトアルキル、スルフェナトアリールなどであってよい。例えば、アジド（Ｒ−Ｎ３）はニトレン（Ｒ−Ｎ：）を生成し、ジアゾアルカン（Ｒ−ＣＨＮ２）はカルベン（Ｒ−ＣＨ：）を生成し、過酸化物（ＲＯ−ＯＲ）はアルコキシラジカル（ＲＯ・）を生成し、ヨウ化アルキル（Ｒ−Ｉ）はアルキルラジカル（Ｒ・）を生成し、スルフェナート（ＲＳ−ＯＲ）はアルコキシラジカル（ＲＯ・）およびメルカプトラジカル（ＲＳ・）を生成する。あるいはまた、反応中間体は、芳香族の光感受性物質を励起させることにより間接的に生成できる。例えば、Ａｒは分子内でエネルギーをアジドまたは他の光活性基へ移動させ、開裂を引き起こすことができる。
【００５７】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの光感受性物質の光活性化により、ニトレンが生成されるため、そのような光感受性物質は図１および図２Ａに示されている１型光線療法に有用なものとなる。Ａｒの光励起により、アジド基への急速な分子内エネルギー移動が引き起こされ、結果として結合が破断してニトレンおよび窒素ガスが生成する。芳香族の光感受性物質の光励起により、アジド基への急速な分子内エネルギー移動が引き起こされ、結果としてＮ−Ｎ結合が破断し、それに付随して窒素分子が追い出され、ニトレンが形成される。光断片化の際に放出される窒素は振動励起状態にあり、緩和の際にエネルギーが周囲に熱の形で放出され、結果、組織の損傷も生じることになる。脂肪族アジド化合物も光線療法に使用できるが、アジド部分が共役ポリエンに付着しているのでない限り、活性化には高エネルギーの光が必要になることがある。
【００５８】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの光感受性物質は、電磁スペクトルの赤色領域で吸収することができ、エネルギーを酸素分子に移動させて一重項酸素種を生成できる。一部の実施態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの光感受性物質およびそれらのバイオ分子固定化体（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）は赤色領域で吸収するよう調整することができ、それゆえに２型光線療法に有用である。
【００５９】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの光感受性物質は、スペクトルの可視領域の光を吸収する官能基を有する傾向がある。それらによって、分子内エネルギー移動が誘発され、アジド、スルフェナート、アゾ化合物、アジドアルキル、アジドアリール、ジアゾアルキル、ジアゾアリール、ペルオキソアルキル、ペルオキソアリール、ヨードアルキル、アゾアルキル、環式または非環式のアゾアルキル、スルフェナトアルキル、スルフェナトアリールなどの光活性化合物の光開裂が行われることになる。式Ｉ〜ＶＩＩＩの光感受性物質は、その光化学的性質のほかに、そのサイズが小さいことおよび光物理的性質のゆえに有用である。
【００６０】
一般式Ｅ１−Ｌ−Ａｒ−Ｘ−ＰＡである本発明の化合物の例示的実施態様を以下に説明する。
【００６１】
Ａｒは、以下の式Ｉ〜ＶＩＩＩから選択される光感受性物質である。
【００６２】
【化６】
2009529533.tif 000006
ＰＡは、アジド、アジドアルキル、アジドアリール、ジアゾアルキル、ジアゾアリール、ペルオキソアルキル、ペルオキソアリール、ヨードアルキル、アゾアルキル、環式または非環式のアゾアルキル、スルフェナトアルキル、およびスルフェナトアリールから選択され；
Ｘ（存在する場合）は、単結合であるか、あるいは−（ＣＨ２）ａ−、−ＣＯ−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ−、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１−、−（ＣＨ２）ａＳＯ−、−（ＣＨ２）ａＳＯ２−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮ（Ｒ１）−、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＯＮ（Ｒ２）−および−（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ１）ＣＳＮ（Ｒ２）−から選択されるかのいずれかである。
【００６３】
Ｌ（存在する場合）は、光感受性物質とターゲッティング部分との間のリンカーであり、−ＨＮＣＯ−、−ＣＯＮＲ３、−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ３−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ３（ＣＨ２）ｂＮＲ４ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ４−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）−、および−（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ４）−から選択され；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、−ＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）、Ｃ１〜Ｃ１０のポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＣＯ２Ｈ、および−（ＣＨ２）ｃＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、およびＣ１〜Ｃ１０のポリヒドロキシアルキルから独立して選択され；
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して０〜１０の範囲にある。
【００６４】
ＡおよびＢはそれぞれ、−（ＣＨ２）ｄＹ（ＣＨ２）ｅ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−または−Ｎ＝Ｎ−Ｓ−から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され、ここで、ｄおよびｅはそれぞれ０から３までさまざまであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから選択され；
ここで、Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１５はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｆＮ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｆＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＣＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＳＯＮ３、−（ＣＨ２）ｆＳＯ２Ｎ３、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ（Ｒ１６）Ｅ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＥ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）Ｅ２または−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＳＮ（Ｒ１７）Ｅ２から独立して選択され、ここで、ｆは０から１０までさまざまであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから独立して選択され；Ｅ１およびＥ２はそれぞれ独立して水素またはターゲッティング部分である。
【００６５】
一部の実施態様では、Ｅ１およびＥ２はそれぞれ（存在する場合）、ソマトスタチン受容体結合分子の全体または断片、ＳＴ受容体結合分子の全体または断片、ニューロテンシン受容体結合分子の全体または断片、ボンベシン受容体結合分子の全体または断片、ＣＣＫ受容体結合分子の全体または断片、ステロイド受容体結合分子の全体または断片、または炭水化物受容体結合分子の全体または断片である。
【００６６】
一部の実施態様では、Ｅ１、Ｒ５〜Ｒ８、およびＲ１１〜Ｒ１５のうちの少なくとも１つはターゲッティング部分であり、ここでＲ５〜Ｒ８またはＲ１１〜Ｒ１５のうちの少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｆＣＯＮ（Ｒ１６）Ｅ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＥ２、−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）Ｅ２および−（ＣＨ２）ｆＮ（Ｒ１６）ＣＳＮ（Ｒ１７）Ｅ２から選択される。さらに、ｆは０から１０までさまざまであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキルから独立して選択される。その他の置換基は前述のとおりである。
【００６７】
この一般式の化合物は、電子供与基、電子吸引基、親油基、および／または親水基をさらに含むことができる。
【００６８】
光活性化剤（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｏｒ）化合物（アジド化合物など）の合成は、Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，  Ａｚｉｄｅｓ．  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  （Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ｐｐ．  ３２３−３４９，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８６（開示内容全体が参考として本明細書で援用される）に開示されているような、当該技術において周知のさまざまな方法で達成できる。アクリドン、キサントン、アントラキノン、フェナントリジン、およびテトラフルオロフェニル系から誘導される芳香族アジドは、可視領域およびＵＶ−Ａ領域で光分解することが明らかにされた（例えば、Ｌ．  Ｋ．  Ｄｙａｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．  Ａ．  Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，  Ｐｙｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ａｚｉｄｅｓ．  ＸＩ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｎｅｉｇｈｂｏｕｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｉｎ  ａ  ｌｏｃｋｅｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９２，  ４５，  １９９１−２００２；Ａ．  Ｙ．  Ｋｏｌｅｎｄｏ，  Ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｈｏｔｏｌｙｓａｔｅ  ｏｆ  ２−ａｚｉｄｏｘａｎｔｈｏｎｅ．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  １９９８，  ３４  （１０），  １２１６；Ｒ．  Ｔｈｅｉｌｅｒ，  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｎｄ  ｖｉｓｉｂｌｅ  ｌｉｇｈｔ  ｏｎ  ２−ａｚｉｄｏａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＱＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｅｎｔｅｒｓ．  Ａｎ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏａｆｆｉｎｉｔｙ  ｌａｂｅｌ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈｏｐｐｅ‐Ｓｅｙｌｅｒ，  １９８６，  ３６７  （１２），  １１９７−２０７；Ｃ．  Ｅ．  Ｃａｎｔｒｅｌｌ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｌ  Ｙｉｅｌｄｉｎｇ，  Ｒｅｐａｉｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｐｒｏｖｏｋｅｄ  ｂｙ  ｐｈｏｔｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｔｈｉｄｉｕｍ  ａｚｉｄｅ．  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，  １９７７，  ２５  （２），  １８８９−１９１；およびＲ．  Ｓ．  Ｐａｎｄｕｒａｎｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｈｏｔｏｐｒｏｂｅｓ  ３：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ＣＨ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｈｏｔｏｌａｂｉｌｅ  ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｆｉｒｓｔ  ｅｘａｍｐｌｅ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ９９ｍＴｃ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９８，  ６３，  ９０１９−９０３０があり、それぞれの開示内容全体が参考として本明細書で援用される）この化合物は、目的とするさまざまな器官または組織へ選択的に送達するための、さま���まなタイプの生体分子、合成ポリマー、および組織化された凝集体を付着させるのに使用できる追加の官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）を含むことができる。合成ポリマーの例としては、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、アルボロール（ａｂｏｒｏｌｓ）、デンドリマー、およびアプタマーがある。
【００６９】
式Ｉ〜ＶＩＩＩに示されるタイプの化合物の一般的な合成は、数十年にわたって知られており、当該技術分野において周知の方法で容易に調製できる。Ｔｈｅ  Ｐｙｒａｚｉｎｅｓ．  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｇ．  Ｂ．  Ｂａｒｌｉｎ，  Ｅｄ．，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８２；およびＴｈｅ  Ｐｙｒａｚｉｎｅｓ：  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １．  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｄ．  Ｊ．  Ｂｒｏｗｎ，  Ｅｄ．，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００２を参照されたい。生体分子（ソマトスタチン、ボンベシン、コレシストキニン、バクテリオエンテロトキシン（ｂａｃｔｅｒｉｏｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ）、ステロイド類など）と式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物との結合は、例えば図３に示すように、スクシンイミド活性エステルを用いて達成できる。
【００７０】
一例では、本発明の化合物のターゲッティング部分は、ステロイドホルモンまたはステロイド受容体結合化合物の全体または一部を含むことができ、それゆえにステロイドホルモン感受性受容体を標的にすることができる。この例では、化合物を投与し、胸および／または前立腺の病変部などの所望の部位を標的にし、光活性化し、さらにその部位でフリーラジカルを形成させることにより所望の標的部位での細胞傷害または細胞死を生じさせる。同様の標的結合化合物およびその用途は当業者に理解されるであろう。例えば、ターゲッティング部分は、ソマトスタチン、ボンベシン、ＣＣＫ、および／またはニューロテンシンの受容体結合分子を標的としてそれに結合する化合物であってよく、あるいは、発癌性胚抗原に結合する発癌性胚抗原結合化合物であってよい。それらは次いで、光活性化されラジカルが形成される。例えば、ＣＣＫ受容体結合化合物の場合は肺癌細胞で、ＳＴ受容体および癌胎児性抗原（ＣＥＡ）結合化合物の場合は結腸直腸の癌細胞で、ジヒドロキシインドールカルボン酸の場合はメラノーマ細胞で、インテグリン受容体結合化合物の場合は動脈硬化性プラークの血管部位で、アミロイド斑結合分子の場合は脳の病変部でラジカルが形成されるという具合である。
【００７１】
Ａｃｈｉｌｅｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｏｖｅｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ‐ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ，  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ３５，  ｐｐ．  ４７９‐４８５；Ｂａｌｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｕｍｏｒ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｕｓｉｎｇ  ｃｙａｎｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，  １９９５，  ４１，  ｐｐ．  ２５７‐２６３；およびＬｉｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ：  ａｃｉｄ  ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｆ  ｃｙａｎｉｎｅ  ｄｙｅｓ  ｗｉｔｈ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ：  Ｒｅｐｏｒｔｅｒｓ，  Ｄｙｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ＳＰＩＥ，  １９９９，  ３６００，  ｐｐ．  ２９‐３５（それぞれの開示内容全体が参考として本明細書で援用される）に記載されているように、腫瘍の画像診断のために抗体およびペプチドを用いて蛍光染料が腫瘍に明確にうまくターゲッティングされることが、我々および他の人々によって明らかにされた。したがって、受容体を標的にした光化学物質（ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、さまざまな病変部位に到達して活性化させる点で効果的である。
【００７２】
化合物（式Ｉ〜ＶＩＩＩの光感受性物質を含む）を用いた光化学方法を実施する幾つかの例示的方法は、生物学的に許容される配合物中の有効量の本発明の化合物を患者に投与することを包含する。化合物は、即時に、あるいは標的部位にそれが蓄積するための時間をおいてから、３００〜１２００ｎｍ、好ましくは３５０〜８５０ｎｍの波長の光が病変部位に照射されて活性化される。病変部が皮膚表面上にあるか、または皮膚以外の光の到達可能な表面（口腔、膣、または鼻腔の粘膜面など）にある場合、それを直接照射することができる。病変部が腔内またはその上にある場合、光源を備えた内視鏡カテーテル（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ｃａｔｈｅｔｅｒ）で照射できる。例えば、血管、肺、心臓、喉、耳、直腸、膀胱、胃、腸、または食道の内部の病変部にそうした応用が可能である。器官（肝臓、脳、前立腺、胸、膵臓など）内部の病変部の場合、組織内の光化学化合物は、照明システムを含んでいるかまたは照明システムと一緒に構成されている外科用器械（鉗子、メスなど）を用いて照明することができる。そのような器械は当業者に周知であり、ＢｉｏＳｐｅｃ（Ｍｏｓｃｏｗ，１１９９１，Ｒｕｓｓｉａ）から入手可能な光ファイバー機器（例えば、間質腫瘍に放射するための細いニードルチップを備えた光線力学療法用のＴＣ−Ｉ光ファイバーツール）などがある。処置を行う外科医は、このようにして、処置の間、所望の波長、力、およびフルエンス率の光に、腫瘍または他の標的組織を曝露することができる。照射の強度、力、時間、および光の波長は、病変の場所および部位によって大幅に変化しうる。フルエンス率は、熱効果を最小限に抑えるために２００ｍＷ／ｃｍ２より下に保つことが好ましいが、いつもそうであるとは限らない。適切な力は、病変部の大きさ、深さ、病態によって異なる。本発明の化合物は、腫瘍、炎症過程、および血管系障害の光線療法を含むが、これに限定されない、広範な臨床的有用性を有する。
【００７３】
特定化合物による光線療法を実現するための光活性化に必要な特定波長は、さまざまな方法で求めることができる。一例として、合成した化合物をさまざまな波長の光にさらし、その後、試験により標的部位での組織の損傷の程度を求めることによって経験的に求めることができる。特定の光感受性物質の知られている光活性化の最高値に基づいて求めることもできる。一般に、１型メカニズムによって作用する薬剤は、約３００ｎｍ〜約９５０ｎｍの広い波長スペクトルにわたって活性化させることができる。したがって、１型の成分または化合物の活性化は、この範囲の活性化波長を用いて達成できる。
【００７４】
本発明の例示的組成物は、経腸（経口または直腸）投与、非経口投与、局所投与、あるいは皮膚適用のために処方することができる。配合物は、賦形剤、緩衝剤などと一緒に前述の化合物の任意のものを用いて調製して、さまざまな経路のいずれか一つで投与するための組成物を提供することができる。本発明の組成物は、注射、摂取、局所的適用、経皮的適用、皮下への適用、またエアロゾル配合物および／または吸入による投与などが可能である。投与後に、組成物は、ターゲッティング部分が化合物に含まれている場合、例えば標的組織に蓄積する。選択された標的部位（つまり、診断または治療を必要とする部位）を、診断および／または治療を行うのに十分な力およびフルエンス率を有する光に曝露する。局所送達または皮膚送達には、エアロゾル、クリーム、ゲル、溶液などが含まれうる。本発明の組成物は、所望の目標を達成するのに有効な用量を投与する。そのような用量は、用いる特定の複合体、検査する器官または組織、臨床診断法で用いる装置、成し遂げる治療の有効性などによって大きく異なりうる。本発明の組成物は、意図する投与のタイプに適した従来の医薬キャリア（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒｓ）および賦形剤と一緒に、有効量の光線治療薬を含むことができる。そのような組成物は、安定剤および皮膚浸透促進剤を含むことができ、かつ／または薬学的に許容される緩衝剤、乳化剤、界面活性剤、および場合により、電解質（塩化ナトリウムなど）も含むことができる。
【００７５】
当該技術分野において周知のように、腸内投与用の配合物はさまざまであってよい。一般に、そのような配合物は液体であり、有効量の組成物を水溶液または水性懸濁液中に含んでいる。そのような経腸組成物は、場合により緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、チキソトロープ剤などを含んでもよい。経口投与用の組成物は、香料および官能特性を強化させる他の成分も含んでよい。局所施用の場合は、薬剤の特定の性質および標的組織のタイプに応じて、溶液、水／油エマルジョン、または粒子の懸濁液として配合することができる。組成物は、エアロゾルスプレーで与えることもできる。
【００７６】
例えば、本発明の化合物が水溶性である場合、水溶液を標的組織に対してまたは標的組織内に施すことができる。皮膚への送達および皮膚を通しての送達は、よく知られている方法および薬剤（例えば、「アゾン」、Ｎ−アルキル環状アミド、ジメチルスルホキシド、長鎖脂肪酸（Ｃ１０）などの経皮浸透促進剤（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）など）を用いて強化させることができる。本発明の化合物が水溶性でない場合、生体適合性の油（例えば、ダイズ油、魚油、ビタミンＥ、亜麻仁油、植物油、グリセリドエステル、および／または長鎖脂肪酸エステル）に溶かし、界面活性化合物（例えば、植物性または動物性のリン脂質；レシチン；長鎖脂肪酸塩（ｆａｔｔｙ  ｓａｌｔｓ）および脂肪アルコール；プルロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）：ポリエチレングリコールのエステルおよびエーテルなど）を用いて水中に乳状化させて、標的領域に送達または塗布するための塗り薬、懸濁液、水／油エマルジョン、水／油マイクロエマルション、またはリポソームの懸濁液を作る。リポソームの場合、本発明の化合物は、層状物質に付着させるか、または層状物質内に含有させることができる。
【００７７】
化合物の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約５００ｍｇ／ｋｇ体重までさまざまでありうる。一実施態様での用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。一例として、非経口投与される組成物の場合、化合物の滅菌水溶液または懸濁液は、約１ｎＭ〜約０．５Ｍの範囲の濃度、典型的には約１μＭ〜約１０ｍＭの濃度であってよい。
【００７８】
一般に、式Ｉ〜ＶＩＩＩＩの少なくとも１種の光感受性物質を含んでいる形成させた化合物は、光にさらされると標的組織でラジカルを生成して標的組織の細胞を損傷または死滅させるのに効果のある用量または濃度で投与する。標的組織は、標的組織で１型破壊を生じさせる化合物を活性化するのに有効な波長の光に、一定時間曝露する。ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用する場合（例えば、組織培養）、式Ｉ〜ＶＩＩＩＩの少なくとも１種の光感受性物質を含んでいる形成させた化合物は、光にさらされるとラジカルを生物培地（例えば、培養液または器官保存液体）内に生成して生物培地内の標的組織を損傷または死滅させるのに効果のある用量または濃度で投与する。生物培地は、標的組織で１型破壊を生じさせる化合物を活性化するのに有効な波長の光に、一定時間曝露する。
【００７９】
標的組織における本発明の化合物の濃度は、組織における受動的または能動的な取り込み過程の結果によるものである。受動的な取り込みの例は、化合物が粒状キャリアに付着するかまたはその中に含まれる場合であろう。キャリアが約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の適切な大きさであれば、キャリアは血管腫瘍の灌流境界に漏出することになる。能動的取り込みの例は、受容体系の付着物が、標的組織上に発現した特定の受容体に結合する場合であろう。したがって本発明の化合物の有効濃度は、配合物の性質、送達方法、標的組織、活性化方法および周囲の正常組織への毒性に応じて異なる。局所送達用の配合物は、光感受性物質の浸透を補助する液体または半固体の賦形剤も含んでよい。
【００８０】
一部の実施態様では、本発明の組成物は、ミセル、リポソーム、マイクロカプセル、微粒子、ナノカプセル、ナノ粒子などとして配合してよい。そのような配合物は、送達、局在化、標的特異性、投与などを向上させうる。一例として、本発明の化合物のリポソーム配合物は、化合物が特定のターゲッティング部分を含んでいない場合（例えば、Ｅが水素である場合）に有利であろう。別の例として、本発明の化合物のリポソーム配合物は、化合物の溶解度に限度がある場合に有利であろう。それらの配合物の調製および添加については当該技術分野において周知である。
【００８１】
一例として、リポソームはジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）または卵ホスファチジルコリン（ＰＣ）から調製できるが、それはこの脂質の熱転移（ｈｅａｔ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）が低いためである。リポソームは、当業者に周知の標準的な手順で作る（例えば、Ｂｒａｕｎ‐Ｆａｌｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｅｄｓ．），  Ｇｒｉｅｓｂａｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｄｅｒｍａｔｉｃｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ‐Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ  （１９９２））。ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ無水物または脂質は、微小球として形成させることができる。実例として、光学薬剤（ｏｐｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）と混合し、次いでその混合物を乾燥させてからエチレン酢酸ビニルで被覆し、次いでまたＰＶＡを用いて冷却することができる。リポソームでは、光学薬剤は、脂質二重層の一方または両方の中、二重層間の水の中、あるいは中心または核と一緒にあってよい。リポソームは、他の分子および脂質で修飾して、カチオン性リポソームを形成させてよい。またリポソームは脂質で修飾して表面をより親水性にすることもでき、これにより血流中の循環時間が増大する。このように修飾されたリポソームは、米国特許第６，２７７，４０３号；同第６，６１０，３２２号；同第５，６３１，０１８号；同第５，３９５，６１９号；および同第６，２５８，３７８号（各々の開示内容全体が参考として本明細書で援用される）、ならびにＳｔｅａｌｔｈ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，  Ｌａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｅｄｓ．）１９９５，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ（特に１−６、１３−６２、９３−１２６、１３９−１４８、１９７−２１０、および２３３−２４４ページ）に記載されているように、「ステルス（ｓｔｅａｌｔｈ）」リポソーム（または長寿命リポソーム）と称されてきた。封入方法としては、当業者に周知のように、界面活性剤透析（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ  ｄｉａｌｙｓｉｓ）、凍結乾燥、フィルム形成、注入があり、封入方法は、例えば、米国特許第６，４０６，７１３号に開示されている（その開示内容全体が参考として本明細書で援用される）。
【００８２】
リポソーム、マイクロカプセルなどに配合される式Ｉ〜ＶＩＩＩの少なくとも１種の光感受性物質を含んでいる化合物は、前述の経路のいずれかによって投与できる。局所的に施される配合物の場合、光学薬剤は経時的にゆっくり放出されるであろう。注射用の配合物では、リポソームカプセルは血流中を循環し、所望の部位に送達されうる。リポソーム、マイクロカプセル、または他の微粒子を使用すると、タイプおよび機能の異なる２種以上の本発明の化合物を、単一の本発明の組成物に組み込むことが可能である。
【００８３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの少なくとも１種の光感受性物質を含んでいる本発明の化合物は、Ｈａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｗｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，”  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ＸＩ  （Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ＳＰＩＥ  ２００２）（開示内容全体が参考として本明細書で援用される）に記載されているように、抗菌剤としても使用でき、感染症や傷の治療および／または火傷の治療に使用できる。この点で、リポソームなどを本発明の化合物の送達媒体として使用することが望ましいであろう。例えば、本発明の化合物は、部分的または完全にリポソーム中または他の微粒子中に封入することができる。Ｅは、前述のとおり水素またはターゲッティング部分であってよい。封入された化合物を患者に投与することができ、それによって化合物は感染部位に局在化しうる。光化学方法の実施では、感染部位の化合物を検出し、その後に化合物を活性化して感染因子を殺すことにより感染領域を治療する。
【００８４】
以下の実施例では、ボンベシン（生理活性ペプチド）と光化学化合物とから誘導される本発明の化合物の製造および性質に関連した本発明の特定の実施態様を示す。
【実施例】
【００８５】
光化学化合物−ボンベシン（７−１４）結合体の合成
ペプチドは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ市販のＭｏｄｅｌ  ４３２Ａ  ＳＹＮＥＲＧＹ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成方法によって調製する。最初のペプチドカートリッジには、２５モル程度のアミド樹脂が事前に詰め込まれたワン樹脂が入っている。アミノ酸カートリッジをペプチドシンセサイザーに配置し、生成物はＣ−末端位置からＮ−末端位置へと合成される。Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸（７５μｍｏｌ）と樹脂結合遊離末端アミン（２５μｍｏｌ）との結合は、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ、７５μｍｏｌ）／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、７５μｍｏｌ）を用いて実施する。固体担体上のそれぞれのＦｍｏｃ保護基を２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミドで除去してから次のアミノ酸を結合させる。最後のカートリッジにはＡｒ−ＰＡ化合物が入っており、これは自動的にペプチドと結合するため、合成後の操作の必要性が回避される。
【００８６】
合成完了後、トリフルオロ酢酸（８５％）：水（５％）：フェノール（５％）：チオアニソール（５％）を含む剥離（ｃｌｅａｖａｇｅ）混合物を用いて、６時間かけて生成物を固体担体から剥離させた。ペプチド−光感受性物質／光活性化合物結合体をｔ−ブチルメチルエーテルで沈殿させてから、水：アセトニトリル（２：３）混合物中で凍結乾燥させる。この結合体をＨＰＬＣで精製し、ＬＣ／ＭＳで分析する。
【００８７】
本明細書で明らかにし説明した本発明の実施態様は、本発明の単なる例示的実施態様であり、決して限定するためのものではないことを理解すべきである。当業者に周知のように、さまざまな変更および修正が可能であり、さまざまな変更および修正は説明した本発明の範囲に含まれることが意図されている。例えば、多環式芳香族の光感受性物質を含む化合物も光画像診断（ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ）に使用できる。したがって、これらの実施態様に対するさまざまな変更、修正、または改変は、本発明の精神および添付の請求項の範囲から逸脱することなく、行なうかまたは用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１Ａ】一般的な１型光活性化の図式である。
【図１Ｂ】一般的な２型光活性化の図式である。
【図２Ａ】ジラジカルの形成を示す光活性化の図式である。
【図２Ｂ】一重項酸素の形成を示す光活性化の図式である。
【図３】本発明のバイオ分子固定化（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）の図式である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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