(57)【要約】式Ｉで表される化合物が合成された。これらの化合物はＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害することが分かった。【化１】2009507819.tif 000013
2009507819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【化１】
2009507819.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素、ＯＨ、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＯＣＨ３、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボニル−Ｒ９（Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｒ１０、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０またはアミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル−Ｒ１０（Ｒ１０は少なくとも１つのＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏイソプロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有するエステル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有する炭酸エステル基を示す。）を示す。）を示し、
Ｒ３およびＲ４がカルボニル基を形成する場合、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、またはＮＨＣＯＯＣＨ３を示し、
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ３およびＲ４は水素を示すか、または、共にカルボニル基を形成しており、
Ｒ６は水素を示すか、または、Ｒ６およびＲ７は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ７はＭｅ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＳＭｅ、ＳＥｔを示すか、または、Ｒ７およびＲ８は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示し、
Ｒ３’およびＲ５’は互いに独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、部分的または完全にフッ化されたＯＭｅ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ４’がＨである場合には、Ｒ３’またはＲ５’はＦではなく、あるいは、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ４’がＨである場合には、Ｒ５’はＦではなく、あるいは、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８がＨである場合には、Ｒ４’またはＲ５’はＦではない。）
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ３およびＲ４が共にカルボニル基を形成している、化合物。
【請求項３】
請求項１または２において、
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯまたはＮＨＣＯＯＣＨ３を示す、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、
Ｒ７がＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔを示す、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項において、
Ｒ８がＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＸを示す、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項において、
Ｒ７がＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔを示し、
Ｒ８がＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＸを示す、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項において、
Ｒ３’およびＲ５’がそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＭｅを示す、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項において、
Ｒ３’およびＲ５’が同一である、化合物。
【請求項９】
請求項８において、
Ｒ３’およびＲ５’がともにクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項において、
ＵおよびＷがＣＨを示し、ＶがＣＲ４’を示す、化合物。
【請求項１１】
請求項１０において、
Ｒ４’が水素、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＸを示す、化合物。
【請求項１２】
請求項１０において、
Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’がＯＭｅを示すか、あるいは、
Ｒ３’がクロロを示し、Ｒ４’およびＲ５’がＯＭｅを示すか、あるいは、
Ｒ４’が水素を示し、Ｒ３’およびＲ５’が共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１３】
請求項１、５．６または１１において、
ＯＸがプロドラッグ特性を与えることができる基であって、リン酸エステル誘導体、エステル誘導体、炭酸エステル誘導体および／または架橋ポリ（エチレングリコール）誘導体を示す、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項において、
４−（Ｒ）または４−（Ｓ）鏡像異性体である、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項において、
製剤学的に許容しうる塩が、酸性の無機または有機化合物あるいはアルカリ性の無機または有機化合物から生成される、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項において、
薬剤として使用される、化合物。
【請求項１７】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１７において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、使用。
【請求項１９】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患を、それらの治療または予防を必要とする患者において予防または治療するための方法であって、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を、前記ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害するために有効な量で前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１９において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、方法。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と、
製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と、化学療法薬とを、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の治療において同時、別々に、または連続して投与するための組み合わせとして含む、物品。
【請求項２３】
実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験の開発と標準化における薬理学ツールとしての請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の発現または作用を抑制または阻害することができる新規化合物に関する。また、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒの制御されていない発現が観察される、癌やその他の異常細胞増殖および代謝性および血管増殖疾患を予防および／または治療するために、ＩＧＦ−１Ｒの発現または作用を抑制または阻害するための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）はヒトに存在する５８の膜貫通（ｔｒａｎｓ−ｍｅｍｂｒａｎｅ）チロシンキナーゼ受容体の１つである（「レビュー：１型インスリン様成長因子受容体の構造および機能（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｙｐｅ  １  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５７  （２０００）１０５０〜１０９３頁；「インスリン様成長因子（Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ）」，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２００３），ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．，Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ．およびＢａｘｔｅｒ，Ｒ．Ｃ．編）。ＩＧＦ−１受容体が欠乏した細胞に関する遺伝的知見および研究によって、ＩＧＦ−１受容体は最適な成長に必要だが、成長の絶対条件ではないことが証明されている（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １３３２（１９９７）１０５〜１２６頁）。ＩＧＦ−１受容体の発現はアポトーシス（細胞自滅）から細胞を保護し、インビトロおよびインビボにおける形質転換表現型の確立と維持のための要件であるように思われる（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １３３２（１９９７）１０５〜１２６頁）。いくつかのインビトロおよびインビボにおける研究は、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を阻害することにより、形質転換表現型を逆転させ、腫瘍細胞の成長が抑制されることを証明している。これらの研究で使用される方法としては、抗体の中和（Ｋａｌｅｂｉｃら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４（１９９４）５５３１〜５５３４頁；Ａｒｔｅａｇａ，Ｃ．Ｌ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９（１９８９）６２３７〜６２４１頁；Ｄｅ  Ｌｅｏｎ，Ｄ．Ｄ．ら，Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ６（１９９２）３２７〜３３６頁）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４（１９９４）２２１８〜２２２２頁；Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｄ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（２００１）２１８９〜２２００頁）、Ｗｈｉｔｅ，Ｐ．Ｊ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．１０（２０００）１９５〜２０３頁）、優性陰性突然変異体（Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６（１９９６）４０１３〜４０２０頁；Ｐｒａｇｅｒ，Ｄ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１（１９９４）２１８１〜２１８５頁；Ｒｅｉｓｓ，Ｋ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４（１９９８）２６４７〜２６５５頁）、三重螺旋形成オリゴヌクレオチド（Ｒｉｎｎｉｎｓｌａｎｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９４（１９９７）５８５４〜５８５９頁）、アンチセンスｍＲＮＡ（Ｎａｋａｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０（２０００）７６０〜７６５頁）、二本鎖ＲＮＡを使用したＲＮＡ干渉（Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，ＷＯ−Ａ−０３／１０００５９）が挙げられる。
【０００３】
表皮細胞内でのＩＧＦ−１受容体の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、乾癬病斑で表皮超増殖を逆転させることが分かっている（Ｃ．Ｊ．Ｗｒａｉｇｈｔら，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８（２０００）５２１〜５２６頁）。
【０００４】
また、ＩＧＦ−１受容体の抑制は、糖尿病性網膜症（Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｖｅｒら，ＤＤＴ  ２（１９９７）５０〜６３頁）、アテローム性動脈硬化および再狭窄（Ａ．Ｂａｙｅｓ−Ｇｅｎｉｓら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６（２０００）１２５〜１３０頁）、ならびに関節リウマチ（Ｊ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３（２００４）３５６４〜３５６９頁）等の疾患に対して有益な作用を有する可能性がある。
【０００５】
ＩＧＦ−１受容体系は、増殖がＩＧＦ−１受容体の発現または過剰発現によるものである疾患の予防および／または治療における魅力的なターゲットと見なされている（Ｌ．Ｌｏｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５（１９９５）１００６〜１００９頁；Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａ，ＴＩＢＴＥＣＨ  １４（１９９６）１５０〜１５２頁；Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ７（１９９７年８月）９９〜１０２頁；Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０（２００１）４０２９〜４０４０頁；Ａ．Ｊ．Ｓａｌｉｓｂｕｒｙら，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．３５（２００３）８４３〜８４９頁；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５（２００４）２２１〜２３０頁）。
【０００６】
チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）と呼ばれる一連の物質が、ＩＧＦ−１受容体の発現を抑制または阻害するとされている（Ｍ．Ｐａｒｒｉｚａｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８（１９９７）１４２７〜１４３３頁；Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９（２０００）１５７０５〜１５７１２頁；Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２００３）４０４４２〜４０４５４頁）。チルホスチンの欠点は、チルホスチンが細胞系において活性が低く、インスリン受容体と交差反応することである。
【０００７】
高濃度のタモキシフェンは、ＩＧＦ−１Ｒβサブユニットのチロシンリン酸化を抑制または阻害する能力を有し、下流への信号伝達を遮断することが分かっている（Ｌ．Ｋａｎｔｅｒ−Ｌｅｗｅｎｓｏｈｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １６５（２０００）１３１〜１３７頁）。
【０００８】
米国特許第６，３３７，３３８  Ｂ１号では、多くのヘテロアリール−アリールウレア物質がＩＧＦ−１受容体のアンタゴニストとして記載されている。ＭＣＦ−７およびＭＣＦ−１０細胞系に関する細胞増殖阻害研究では、これらの物質は低い活性を示している。
【０００９】
国際公開第ＷＯ０２／１０２８０４  Ａ１号では、ポドフィロトキシン、デオキシポドフィロトキシン、ピクロポドフィリン、およびデオキシピクロポドフィリンがＩＧＦ−１受容体の選択的かつ効率的な阻害剤であることが示されている。デオキシピクロポドフィリンは、リンパ球性白血病細胞Ｌ１２１０を接種したマウスの死亡を遅らせることに関してデオキシポドフィロトキシンよりも優れていることが示されている（Ａ．Ａｋａｈｏｒｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０（１９７２）１１５０〜１１５５頁）。しかし、作用メカニズムについては提案されていない。
【００１０】
国際公開第ＷＯ０２／１０２８０５  Ａ１号では、アセチルポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキソン、および４’−デメチルポドフィロトキシンがＩＧＦ−１受容体のリン酸化の潜在的な阻害剤であることが示されている。
【００１１】
国際公開第ＷＯ０３／０４８１３３  Ａ１号および第ＷＯ０２／０９２５９９  Ａ１号では、多くのピリミジン誘導体がＩＧＦ−１受容体の修飾物質として記載されている。しかし、これらのピリミジン誘導体は低いＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を示している。
【００１２】
国際公開第ＷＯ０１／３２６２４号（ＤＵ  ＰＯＮＴ  ＰＨＡＲＭ  ＣＯ）には、４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン化合物が開示されている。これらの化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取込みを阻害することにより、様々な神経および精神疾患（例えばＡＤＨＤ）の治療において有用である。
【００１３】
国際公開第ＷＯ２００４／０５４９９６号（ＡＸＥＬＡＲ  ＡＢ）では、インスリン様成長因子−１受容体の阻害剤として、置換１−フェニルテトラヒドロナフタレンに属する化合物およびその使用について言及している。これらの化合物は、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化、および先端巨大症等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾患の治療に使用することができる。
【００１４】
国際公開第ＷＯ０２／１０２８０４号（ＫＡＲＯＬＩＮＳＫＡ  ＩＮＮＯＶＡＴＩＯＮＳ  ＡＢ）では、インスリン様成長因子−１受容体を阻害するために、９および９’位の炭素原子がシス型構造を有する特定のシクロリグナン（ｃｙｃｌｏｌｉｇｎａｎ）について言及している。これらの化合物は、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化、先端巨大症等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾患の治療に使用することができる。好ましい化合物はピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）である。
【００１５】
Ｃｈｉｎａ  Ｒａｊｕ  Ｂらは、ｐ−キノンメチドを生成して新規なＣ−Ｃ結合を形成することにより、非常に良好な収率で４−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを合成することについて開示している（「キノンメチド開始の環化反応：４−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成（Ｑｕｉｎｏｎｅ  ｍｅｔｈｉｄｅ  ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−ａｒｙｌ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ）」，ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ  ＬＥＴＴＥＲＳ，ＥＬＳＥＶＩＥＲ，アムステルダム，ＮＬ，第４５巻，ｎ○４０，２００４年９月２７日，７４８７〜７４８９頁，ＸＰ００４５６１７３６  ＩＳＳＮ：００４０−４０３９）。
【００１６】
欧州特許公開第Ａ−１  １１３  ００７号（ファイザー）は、エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニストであるテトラヒドロイソキノリン化合物並びにそれらの医薬としての使用に関するものである。これらの化合物は、肥満、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患、前立腺疾患等を治療または予防するために有用である。
【００１７】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号は、非常に向上したＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を有する新規な複素環化合物を提供する。
【００１８】
しかし、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号およびその他の文献に記載されている化合物に代わるものとして、向上した水溶性および異なる物理的特性および代謝特性を有するＩＧＦ−１Ｒ抑制化合物がなお求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、上述した問題を首尾良く解決する、高いＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。
【００２０】
上記目的は、下記式（１）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩（下記を参照）によって達成される。
【００２１】
【化２】
2009507819.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、ＯＨ、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＯＣＨ３、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボニル−Ｒ９（Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｒ１０、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０またはアミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル−Ｒ１０（Ｒ１０は少なくとも１つのＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏイソプロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有するエステル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有する炭酸エステル基を示す。）を示す。）を示し、
Ｒ３およびＲ４がカルボニル基を形成する場合、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、またはＮＨＣＯＯＣＨ３を示し、
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ３およびＲ４は水素を示すか、共にカルボニル基を形成しており、
Ｒ６は水素を示すか、Ｒ６およびＲ７は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ７はＭｅ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、トリフルオロメチル、水素を示すか、または、Ｒ７およびＲ８は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、Ｒ８がＯＨまたはＯＸである場合には、Ｒ７は水素であってもよく、
Ｒ８は水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示し、
Ｒ３’およびＲ５’は互いに独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、部分的または完全にフッ化されたＯＭｅ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＯＸは以下で定義されるようなプロドラッグ特性を与えることができる基を示し、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ４’がＨである場合には、Ｒ３’またはＲ５’がＦではなく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ４’がＨである場合には、Ｒ５’がＦではなく、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８がＨである場合には、Ｒ４’またはＲ５’がＦではない。）
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい実施形態は以下の説明から導かれる。
【００２３】
本発明の別の目的は、薬剤、特にＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益であると考えられる疾患の予防または治療のための薬剤の製造における化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供することにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、内包する（ｉｎｃｌｕｄｅ）と同義で使用し、１または複数の特性または成分が存在できることを意味する。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物は、４−アリール−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノンおよび４−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの誘導体である。
【００２６】
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、好ましくは水素、ＯＨ、ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＯＯＣＨ３、メチル、エチル（Ｅｔ）等である。最も好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。
【００２７】
Ｒ３およびＲ４がカルボニル基を形成する場合、Ｒ２は好ましくはＭｅ、ＥｔまたはＮＨ２であり、Ｒ２の特に好ましい例はメチル（Ｍｅ）である。
【００２８】
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、Ｒ２は、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３またはＣＯＯＣＨ３である。
【００２９】
Ｒ７は、好ましくはＯＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔである。
【００３０】
Ｒ８は好ましくは水素、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＸであり、特に好ましくは、Ｒ８は水素、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＸであり、Ｒ７はＯＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔである。Ｒ８およびＲ７の最も好ましい置換パターンは、Ｒ８が水素、ＯＨまたはＯＸであり、Ｒ７がＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＥｔである場合である。
【００３１】
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ１０を示す。
【００３２】
本発明において、Ｒ１０は少なくとも１つ（１つ、２つまたはそれ以上）のＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏイソプロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有するエステル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有する炭酸エステル基を示す。
【００３３】
式（Ｉ）において、４−位の置換基は、フェニル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝ＣＲ４’；Ｗ＝ＣＲ６’）、４−ピリジル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝Ｎ；Ｗ＝ＣＲ６’）、２−ピリジル置換基（Ｖ＝ＣＲ４’；Ｕ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’またはＵ＝ＣＲ２’，Ｗ＝Ｎ）、２−ピリミジル置換基（Ｕ，Ｗ＝Ｎ；Ｖ＝ＣＲ４’）、４−ピリミジル置換基（Ｖ＝Ｎ；Ｕ＝ＣＲ２’，Ｗ＝ＮまたはＵ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’）またはトリアジニル置換基（Ｕ，Ｖ，Ｗ＝Ｎ）であってもよい。
【００３４】
４−位の置換基の好ましい置換パターンは、Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＣＨＦ２である場合である。より好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’は同一であり、すなわちともにクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＣＨＦ２であり、別の好ましい実施形態では、Ｒ３’はクロロまたはブロモであり、Ｒ５’はＯＭｅである。最も好ましくは、Ｒ３’およびＲ５’はともにクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２である。４−置換基がフェニルである場合、Ｒ２’およびＲ６’は好ましくは水素である。Ｒ４’は好ましくは水素、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＸである。４−置換基としてのフェニルの最も好ましい３つの置換パターンは、ａ）Ｒ２’，Ｒ６’＝水素、Ｒ３’，Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｂ）Ｒ２’，Ｒ６’＝水素、Ｒ３’＝クロロ、Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｃ）Ｒ２’，Ｒ６’＝水素、Ｒ４’＝水素またはＯＸ、Ｒ３’，Ｒ５’＝ともにクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２である。フェニルは回転自由度を有するため、ｂ）におけるＲ３’およびＲ５’の定義は互いに置き換えることができる。
【００３５】
式（Ｉ）の置換基の定義において使用する（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにおけるアルキル残基は、分岐状、非分岐状または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。例えば、アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、エテニル、プロペ−２−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニルまたはプロパルギルである。好ましくは、アルキル残基はメチル、エチルまたはイソプロピルであり、特に好ましくはメチルである。
【００３６】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおけるアルキル残基は、非分岐状、分岐状または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。非分岐状アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルが挙げられる。分岐状アルキルの例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、（１，１−ジ−エチル）メチル、（１−プロピル−１−メチル）メチル、（１−イソプロピル−１−メチル）メチル、（１，１−ジメチル−１−エチル）メチル、（１−ｔ−ブチル）メチル、（１−プロピル−１−エチル）メチル、（１−イソプロピル−１−エチル）メチル、（１，１−ジエチル−１−メチル）メチル、（１−ｔ−ブチル−１−メチル）メチルが挙げられる。環状アルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（２−または３−メチル）シクロペンチルが挙げられる。不飽和アルキルの例としては、エテニル、プロペ−２−ニル、プロペ−３−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニル、ペンテ−１−ニル、ペンテ−２−ニル、ペンテ−３−ニル、ペンテ−４−ニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、プロパルギルが挙げられる。
【００３７】
本願において、「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロまたはブロモを意味する。
【００３８】
本願において、「ＩＧＦ−１受容体」という用語はヒトＩＧＦ−１受容体を含むが（ヒトＩＧＦ−１受容体のアミノ酸配列は知られている（例えば、Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０００，５７，１０５０〜１０９３頁を参照））、「ＩＧＦ−１受容体」には通常、哺乳動物のＩＧＦ−１Ｒ等の他のＩＧＦ−１Ｒも含まれる。
【００３９】
本発明によれば、製剤学的に許容しうる塩は、酸性の無機または有機化合物あるいはアルカリ性の無機または有機化合物から生成される。
【００４０】
本明細書における「製剤学的に許容しうる塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸または遊離塩基の生物学的有効性を保持している塩を意味し、生物学的有効性を保持していない塩は望ましくない。式（Ｉ）で表される化合物の製剤学的に許容されうる塩は、製剤学的に許容されうる酸による酸付加塩であり、Ｕ、Ｖ、Ｗの少なくとも１つが窒素であり、Ｘ基が塩基性窒素原子を含む場合に可能である。
【００４１】
望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸または蟻酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸または酒石酸等のα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸または桂皮酸等の芳香族酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸によって遊離塩基を処理する方法等の公知の適当な方法によって調製することができる。
【００４２】
本発明では、好ましいアンモニウム塩は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、硝酸、リン酸、またはコハク酸から得られる。
【００４３】
通常、アンモニウム塩は、遊離塩基と化学量論的量または過剰量の所望の塩とを反応させ、適当な溶媒または様々な組み合わせの溶媒内に無機酸または有機酸を形成することによって調製する。例えば、遊離塩基は、適当な酸と例えば溶液を、例えば溶液のエバポレーション等の通常の方法によって回収される塩との混合水溶液に溶解させることができる。あるいは、低級アルカノール、炭素原子数が２〜１０の対称または非対称エーテル、アルキルエステルまたはそれらの混合物等の有機溶媒内に遊離塩基を投入し、適当な酸で処理して対応する塩を形成することができる。アンモニウム塩は、例えば混合物から所望の塩を濾過する一般的な回収方法によって回収するか、または、塩が溶解しない溶媒を添加することによって沈殿させて、溶媒から回収することができる。
【００４４】
様々な反応を行うための適当な無機溶媒および有機溶媒の例としては、反応物質または生成物に悪影響を与えない任意の無機溶媒または有機溶媒、例えば、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒、クロロホルム、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、シクロオクタン、ベンゼンまたはトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、脂肪族化合物等のその他の溶媒、脂環式および芳香族炭化水素溶媒、水、酸性水溶液、有機溶液または無機溶液、酢酸エチル、酢酸プロピル、ならびにそれらの混合物等が挙げられる。
【００４５】
また、本発明は、リン酸エステル、アルカリ性の無機化合物または有機化合物等の酸性のプロドラッグから形成される塩も含む。塩に含まれる好ましい無機カチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、マンガンである。例えば、リン酸エステルの製造は、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔらの「抗癌剤設計（Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」１６（２００１）１８５〜１９３頁に記載されている。
【００４６】
また、好ましい塩としては、例えば酸性のプロドラッグおよび有機アミン（イミダゾールおよびモルホリン等）から形成される塩が挙げられる。また、アルカリ性のアミノ酸塩を使用することもできる。本発明における「アミノ酸」という用語は特に天然のα−アミノ酸を意味するが、それらの同族体、異性体および誘導体も含まれる。異性体の例としては、鏡像異性体を挙げることができる。誘導体は、例えば保護基を有するアミノ酸であってもよい。好ましいアルカリ性アミノ酸は、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸、リジンまたはヒドロキシリジンであり、特にＬ−アルギニン、Ｌ−リジンまたはＬ−ヒドロキシリジン、アルカリ性ジペプチドあるいは製剤学的に許容されうるアルカリ性アミノ酸誘導体である。
【００４７】
また、本発明は、インビボにて式Ｉで表される化合物に転換される、式Ｉで表される化合物のプロドラッグに関する。したがって、式Ｉで表される化合物についての言及は、式Ｉで表される化合物に対応するプロドラッグについての言及でもある。
【００４８】
本発明の目的において、「プロドラッグ」という用語は、活性薬剤（親化合物）の不活性形態を含むか、または、薬剤に好ましい特性を与える化学基を含む。すなわち、本発明は、細胞に所望の生理的作用を与える可能性を有するが、当初は不活性であり（生理的作用を与えない）、変性後に生理学的に活性となり、細胞に生理的作用を与える組成物に関する。特に、式Ｉで表される化合物の誘導体は化学的分解性基または代謝的分解性基を有し、生体内変換後に製剤学的に活性となる。
【００４９】
プロドラッグまたはその塩の生体内での変換は生理的条件下（インビボ）で行われ、酵素、または、胃酸、血液などの体液との反応により、酵素酸化、還元、加水分解または化学的加水分解を受け、式Ｉで表される活性親化合物に転換される。
【００５０】
本明細書における「親化合物」、「活性親化合物」または「活性薬剤」という用語は、本発明に係る式Ｉで表される化合物を示すものとして、同じ意味で相互的に使用される。
【００５１】
「生理的作用」という用語は、薬剤を投与した患者の健康を改善するために薬剤が細胞に与えるあらゆる作用に関する。作用は、疾病、欠乏症または病的症状を治療・予防するか、または、疾病、欠乏症または病的症状の発現を軽減するために生じさせる。
【００５２】
本発明において、ＯＸはプロドラッグ特性を与えることができる基を示し、ＯＸ基はＲ８またはＲ４’のいずれかに存在することができる。あるいは、ＯＸ基はＲ８およびＲ４’の両方に存在することができる（ＶがＣＲ４’の場合）。
【００５３】
好ましくは、−ＯＸ基は、以下に説明するリン酸エステル誘導体、エステル誘導体、炭酸エステル誘導体（親化合物のアシルオキシ誘導体）および／または架橋ポリ（エチレングリコール）誘導体を示す。また、本発明の範囲内において、当業者に知られており、均等物とみなされるその他の適当な誘導体を使用することもできる。
【００５４】
式Ｉで表される化合物が水酸基を有する場合には、式Ｉで表される化合物を適当なクロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸アリールと反応させることによって調製された炭酸エステル誘導体を、プロドラッグとして例示することができる。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体としては、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯＯプロピル、−ＯＣＯＯイソプロピルと、−ＯＣＯＯＢｕ、−ＯＣＯＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
【００５５】
エステル誘導体の例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（例えばＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ））、ジメチルグリシンエステル、アミノアルキルエステル、カルボキシアルキルエステル、アミノ酸を有するエステル等が挙げられる。
【００５６】
最も好ましくは、ＯＸ基はリン酸エステル誘導体を示す。
【００５７】
また、本発明は、式Ｉで表される化合物の寿命（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｌｉｆｅｔｉｍｅ）を延ばすための化学修飾を含む。この特性を有する好適なポリ（エチレングリコール）誘導体は例えば、米国特許出願公開第２００５１７１３２８号（ＮＥＫＴＡＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  ＡＬ  ＣＯＲＰ）または米国特許第６，７１３，４５４号（ＮＯＢＥＸ  ＣＯＲＰ）に開示されている。式Ｉで表される化合物は高い脂溶性を有するため、ＰＥＧオリゴマー／ポリマーはまた、プロドラッグの親水性および水溶性を向上させる。
【００５８】
適当なプロドラッグ誘導体の選択方法と調製方法は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、アムステルダム、１９８５年およびＧ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔらの「抗癌剤設計（Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」１６（２００１）１８５〜１９３頁に開示されている。
【００５９】
本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム１、２、３、および４を参照して以下に説明する方法を使用して調製することができる。好ましくは、スキーム１および２に示すように、発明の化合物（Ｉ）は、適当に置換されたベンジルアミン（ＩＩＩ）を、適当に置換されかつ保護されたマンデル酸（ＶＩＩ）と反応させてアミド（ＶＩＩＩ）を得ることによって合成される。アミド（ＶＩＩＩ）をトリフルオロ酢酸等の強ルイス酸で処理して化合物（Ｉ）（Ｒ３、Ｒ４＝カルボニル基）を生成する。化合物（Ｉ）の別の製造方法をスキーム３および４に示す。後者の方法は、４−アリール基が２以上の電子求引性置換基を含むか、またはＲ４’＝Ｈである場合に特に好適である。
【００６０】
４−アリール−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノンの誘導体の製造方法は既に記述されている（Ｄ．Ｊ．Ｈａｒｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００（１９７８）１５４８〜１５５７頁；Ｓ．Ｖ．Ｋｅｓｓａｒら，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ，Ｃｏｍｍ．（１９８９）１０７４〜１０７５頁；Ａ．Ｐ．Ｖｅｎｋｏｖら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８２）４８６〜４８７頁；Ｏ．Ｓ．Ｐｅｔｒｏｖら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８７）６３７〜６３８頁；Ａ．Ｐ．Ｖｅｎｋｏｖら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）４７６〜４７８頁；Ｎ．Ｃｏｓｋｕｎら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２３（１９９３）１３９３〜１４０２頁；Ｊ．Ｔｏｄａら，ＡＲＫＩＶＯＣ（２０００，Ｖｏｌ．１，Ｐａｒｔ２）１６５〜１８０頁；Ｔ．Ｈｏｎｄａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３（２００１）６３１〜６３３頁）。
【００６１】
化合物Ｉ（Ｒ３、Ｒ４＝カルボニル基）を、例えば水素化リチウムアルミニウム（Ｊ．Ｔｏｄａら，ＡＲＫＩＶＯＣ（２０００，第１巻，第２部）１６５〜１８０頁に記載）またはジヒドリド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）によって還元し、４−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（Ｉ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）を得る。
【００６２】
アミン（ＩＩＩ）は、適当に置換されたべンズアルデヒド（ＩＩ）またはベンゾフェノン（ＩＩ）から公知の方法によって製造することができる。アミン（ＩＩＩ）の製造に関しては、Ｕ．Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．  ｅｉｎｈｅｉｍ  ３２０（１９８７）６４７〜６５４頁）、Ａ．Ｐ．Ｖｅｎｋｏｖら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，４７６〜４７８頁）およびＨ．Ｊ．Ｋｕｍｐａｔｙら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３３（２００３）１４１１〜１４１６頁）を参照する。
【００６３】
適当に置換されたベンズアルデヒドおよびベンゾフェノンは公知であるか、または、標準的な方法で容易に合成することができる。当業者には明らかなように、本発明の方法においては、開始試薬または中間化合物中の水酸基等の所定の官能基は保護基によって保護しなければならない場合がある。したがって、化合物（Ｉ）の製造は、１または複数の保護基の付加および除去を含むことができる。官能基の保護および脱保護は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に記載されている。
【００６４】
適当に置換されたベンゾフェノンは、対応するベンズアルデヒドから容易に得ることができる。置換されたベンズアルデヒドを、例えばアルキルリチウムまたはアルキルグリニャール試薬と反応させて、１−アリール−１−ヒドロキシアルカンを得、酸化によって所望のベンゾフェノン誘導体を生成する。
【００６５】
本発明における芳香族水酸基の適当な保護基は、例えばべンジル基およびイソプロピル基である。ベンジル基およびイソプロピル基の除去は、接触水素添加（触媒：Ｐｄ／炭素）およびＢＣｌ３による処理によってそれぞれ容易に行うことができる。別の試薬はトリメチルヨードシランであり、トリメチルヨードシランはジフルオロメトキシ基の存在下で特に有用である。
【００６６】
スキーム１の適当に置換されたべンズアルデヒド（ＩＩ）は市販されているかまたは文献既知である。好ましい化合物（Ｉ）を合成するために使用することができる既知のベンズアルデヒド（ＩＩ）の例は以下の通りである。
【００６７】
［表Ａ］
2009507819.tif 000004
【００６８】
【化３】
2009507819.tif 000005
【化４】
2009507819.tif 000006
【化５】
2009507819.tif 000007
【化６】
2009507819.tif 000008
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシベンズアルデヒド（すなわちＲ８＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ７＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの対応する（Ｃ１−Ｃ４）臭化アルキルによるウィリアムソンエーテル化によって合成することができる。２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（すなわちＲ８＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ７＝ＯＣＦ３）は、対応する３−キサントゲン酸アルキルを１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインおよびＨＦ／ピリジンによって処理することにより合成することができる［Ｒａａｂ，Ｃ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４４（２００１）８１５〜８２９頁。本言及によって開示するものとする。］トリフルオロエトキシ基は、適当なフェノキシドイオンを２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホン酸によって、例えばＤＭＦ内において６０℃〜１４０℃で処理することにより容易に導入することができる（Ｃａｍｐｓ，Ｆ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８０）７２７〜７２８頁）。適当なフェノールを金属炭酸エステルおよびクロロジフルオロ酢酸メチルとＤＭＦ内において６０℃〜１２０℃で反応させることにより、ジフルオロメトキシ基を導入することができる（例えば欧州特許第０８１２３０８Ｂ１号を参照）。
【００６９】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシベンズアルデヒド（すなわちＲ８＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ７＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（すなわちＲ８＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ７＝ＯＣＦ３）はそれぞれ、上述したように「キサントゲン酸塩反応」を適用して、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの対応する（Ｃ１−Ｃ４）臭化アルキルによるウィリアムソンエーテル化によって合成することができる。あるいは、これらの化合物は、３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、エーテル化、脱ベンジル化、および３−ヒドロキシ基のエーテル化によって得ることができる。
【００７０】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−メチルチオベンズアルデヒド（すなわちＲ８＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ７＝ＳＭｅ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−エチルチオベンズアルデヒド（すなわちＲ８＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ７＝ＳＥｔ）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールから、グリニャール試薬を硫化ジメチルまたは硫化ジエチルと反応させることによってそれぞれ得られる（同様な反応については、Ｍ．Ｅｕｅｒｂｙら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １１（１９８１），８４９〜８５１頁を参照）。
【００７１】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−メチルチオベンズアルデヒド（すなわちＲ８＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ７＝ＳＭｅ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−エチルチオベンズアルデヒド（Ｒ８＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ７＝Ｓｅｔ）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−ブロモベンズアルデヒドから、グリニャール試薬を硫化ジメチルまたは硫化ジエチルと反応させることによってそれぞれ得られる（同様な反応については、Ｍ．Ｅｕｅｒｂｙら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １１（１９８１），８４９〜８５１頁を参照）。これらの出発物質は、２−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）ベンズアルデヒドまたは２−ヒドロキシ−３−（エチルチオ）ベンズアルデヒドのエーテル化によっても得ることができる（Ａ．Ｍａｋｏｔｏら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５１（１９７８）２４３５〜２４３６頁）。
【００７２】
スキーム１の置換されたマンデル酸（ＶＩ）は、市販されているか、文献既知であるか、または、以下の一般法で説明した手順またはその他の当業者に公知の方法にしたがって、適当に置換されたベンズアルデヒド（Ｖ）または安息香酸から容易に合成することができる。鏡像異性的に純粋な置換マンデル酸は、それらの塩を光学的に活性なアミンとともに結晶化させることによって、対応するラセミ体を分割する（Ｃｏｌｏｎ，Ｄ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６（１９９１）２３２２〜２３２６頁）または酵素分割する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｒ．Ｆ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４（２００３）５４７７〜５４８１頁）ことによって製造することができる。
【００７３】
好ましい化合物（Ｉ）を合成するために使用することができる既知のマンデル酸（ＶＩ）の例は以下の通りである。また、好ましい化合物（Ｉ）の製造に適したマンデル酸（Ｖ）を製造するための出発材料として使用することができるベンズアルデヒド（Ｖ）および安息香酸も以下に含まれている。
【００７４】
［表Ｂ］
2009507819.tif 000009
ピリジン−α−ヒドロキシ酢酸、ピリミジン−α−ヒドロキシ酢酸、およびトリアジン−α−ヒドロキシ酢酸（ＶＩ）の製造に適した出発物質の例としては、以下の公知の化合物が挙げられる。
【００７５】
［表Ｃ］
2009507819.tif 000010
カルボン酸、アミド、およびエチルエステルの対応するアルデヒドへの転換は、当業者に公知のプロセスである。
【００７６】
本発明の化合物は少なくとも１つのキラル中心を含み、異なる鏡像異性体として存在することができる。特に好ましい化合物（Ｉ）は鏡像異性的に純粋だが、全ての鏡像異性体およびあらゆる比率の混合物（ラセミ混合物）も本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
本発明の化合物（Ｉ）は、キラル酸による付加塩の結晶化によって鏡像異性的に純粋な形態で得ることができ（例えば、Ｄ．Ｌ．Ｍｉｎｏｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９９４）４３１７〜４３２８頁；米国特許第４３４９４７２号を参照）、あるいは、市販のキラル相を使用してプレパラティブＨＰＬＣによって単離することもできる。当業者に公知であるように、本発明の生成物の純粋な鏡像異性体を得る別の方法は、不斉合成の使用（Ｎ．Ｐｈｉｌｉｐｐｅら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ）  ５９（２００３）８０４９〜８０５６頁）、または、そのキラルジアステレオマー誘導体の分割である。
【００７８】
式（Ｉ）で表される化合物、その製剤学的に許容されうる塩およびそれらのプロドラッグは、当業者にとってＩＧＦ−１受容体の阻害が有益であると考えられる疾患を予防または治療するために、製剤学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができる。また、本発明は、上述した式（Ｉ）で表される化合物またはその製剤学的に許容されうる塩を、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。適当な賦形剤、希釈剤、助剤に関しては、これらについて記載している標準的な文献、例えば、「包括的医薬品化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０，第５巻の第２５．２章および「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ」Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ，２００２（ドイツ語）を参照するものとする。
【００７９】
また、式（Ｉ）の化合物は、例えば、コアセルベーション法、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル等の界面重合法、コロイド（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル）のドラッグデリバリシステム、マクロ乳化等によってマイクロカプセル化することもできる。こうした方法は、「レミントン薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。
【００８０】
徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の適当な例としては、式（Ｉ）の化合物を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性基材が挙げられ、半透過性基材はフィルムまたはマイクロカプセル等の成形品である。徐放基材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と［γ］エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能な小球体）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸が挙げられる。
【００８１】
本発明の実施例の化合物（Ｉ）は、８μｇ／ｍｌ〜３ｎｇ／ｍｌの範囲の無損傷細胞系（ｉｎｔａｃｔ  ｃｅｌｌ  ｓｙｓｔｅｍ）におけるＩＣ５０活性を有する。活性が大きく異なるため、本発明の医薬組成物は０．００１〜５０質量％の化合物（Ｉ）を含むことが好ましい。
【００８２】
化合物（Ｉ）の１日当たりの投与量は、治療対象者、投与経路、治療対象の疾患の重症度および種類によって変更する必要がある。したがって、最適な投与量は、対象となる患者を治療している医師が決定することができる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、局所投与する場合には、クリーム、ゲル、溶液、軟膏剤、懸濁液、プラスター等として製剤化することができ、吸入投与の場合には、エアロゾルまたは乾燥粉末等として製剤化することができ、経口投与の場合には、錠剤、カプセル、ゲル、シロップ、懸濁液、溶液、粉体、粒剤等として製剤化することができ、直腸または腟内投与の場合には、坐剤等として製剤化することができ、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、点滴を含む）の場合には、無菌液、懸濁液、エマルション等として製剤化することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、構造的に密接に関係するインスリン受容体を阻害することなく、ヒトＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害することが分かった。本発明の化合物は、悪性細胞のアポトーシスを促進し、分裂周期の前期において悪性細胞をブロックすることにより、細胞分裂を妨げることが分かった。化合物（Ｉ）は、癌等の細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬等の炎症性疾患、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、移植拒絶反応を含むＩＧＦ−１Ｒの非制御発現による疾患の予防および／または治療に有用である。
【００８５】
「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療処置と予防または再発防止の両方を意味する。治療を要する者には、既に疾患を有する者および疾患を予防すべき者が含まれる。そのため、治療すべき哺乳動物は、疾患を有すると診断されたか、疾患にかかりやすいまたは感染しやすい可能性があると診断されたものであってもよい。
【００８６】
治療を目的とする「哺乳動物」とは、ヒトや、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、サル等の家畜またはペット等の哺乳動物に分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００８７】
「治療学的に有効な量」という用語は、哺乳動物における疾患または障害を治療するために有効な薬剤の量を意味する。癌の場合には、治療学的に有効な量の薬剤によって癌細胞の数を減少させ、腫瘍を縮小させ、癌細胞が周囲組織に浸潤することを阻止し（ある程度遅延させ、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻止し（ある程度遅延させ、好ましくは停止する）、腫瘍の成長を抑制しかつ／または１または複数の癌に関わる症状をある程度軽減する。薬剤によって既存の癌細胞の成長を防止させることができ、および／または既存の癌細胞を死滅させることができる程度を、薬剤が細胞増殖抑制性を有する、および／または細胞毒性を有すると言える。ここでは「治療学的に有効な量」という用語は、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％の標的細胞の塊、癌細胞または腫瘍群あるいは病理学的その他の特徴の成長、進行または有糸分裂活性における臨床的に著しい変化を防止、好ましくは減少させるために十分な量を意味する。
【００８８】
「癌」および「癌性」という言葉は、通常、制御されない細胞の成長を特徴とする哺乳動物の生理的状態を意味または説明する。
【００８９】
ＩＧＦ−１Ｒが非制御発現あるいは過剰発現した場合に、本発明の化合物（Ｉ）によって予防および／または治療することができる癌の例としては、例えば、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、腎臓癌、すい臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫瘍、リンパ腫、白血病が挙げられる。
【００９０】
また、化合物（Ｉ）は、細胞増殖疾患に対して光照射および／または１または複数の化学療法薬、例えばアクチノマイシン、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉ）、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タキソール（ＴＡＣＯ）、テモゾロマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレオサルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビン等の従来の治療法と組み合わせて使用することができる。
【００９１】
化学療法薬を式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用する場合には、同時投与のためにこれらの２つの薬剤の組み合わせを含む薬剤として使用してもよく、または、それぞれ薬剤を含む別々の剤形として使用してもよく、後者の場合には、各剤形は連続的に使用してもよい。すなわち、化合物（Ｉ）を含む剤形を投与した後に、化学療法薬を含む剤形を投与してもよく、あるいは、化学療法薬を含む剤形を投与した後に、化合物（Ｉ）を含む剤形を投与してもよい。２つの異なる剤形を使用する実施形態は、キットとして提供することができる。
【００９２】
通常、キットは、容器と、容器上に設けられるかまたは容器に関連付けられたラベルまたは包装挿入物（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ）とを含む。適当な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の各種材料で形成することができる。容器は、症状を治療するために有効な化合物の組成物、プロドラッグ組成物または製剤学的に許容されうる塩を保持し、無菌アクセス口（例えば、容器は静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針を貫通させることができるストッパーを有するバイアルであってもよい）を有することができる。ラベルまたは包装挿入物は、組成物を癌等の任意の症状を治療するために使用することを表示することを示唆する。
【００９３】
治療薬としての使用に加えて、新しい治療薬剤の探求の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウス等の実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するために、化合物（Ｉ）およびその製剤学的に許容されうる塩は、インビトロおよびインビボの試験の開発および標準化における薬理学ツールとして有用である。
【００９４】
当業者には、具体的に説明した例以外に本発明を容易に変更および変形することができることは明らかであろう。本発明は、その精神または基本的特徴から逸脱することなくそのような変更および変形を含む。また、本発明は、本明細書において参照または示した全ての工程、特徴、組成物および化合物を個々または一括して含み、複数の工程または特徴の全ての組み合わせを含むものである。したがって、本願の開示は例示した態様に限定されるものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲に示され、本発明の範囲に含まれる均等物の意味および範囲内である、あらゆる変形を含む。
【００９５】
本明細書において様々な参考文献を引用しているが、各参考文献の内容は参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【００９６】
上記説明は、以下の実施例を参照することによりさらに完全に理解されるだろう。ただし、以下の実施例は本発明を実施する方法の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９７】
実施例に記載された生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび／またはマススペクトルデータを有していた。融点は補整されていない。実施例に記載された物質は、右施性鏡像体および左旋性鏡像体をそれぞれ示す（＋）または（−）でマークしていない場合はラセミ化合物である。純粋な鏡像異性体は、アセトニトリルと水の混合物（酢酸およびトリエチルアミン（２Ｍ／１Ｍ）の１．１％  ｖ／ｖ混合物を含有する０．５モル／１の過塩素酸ナトリウム）を溶離剤として使用したＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｒカラム（ダイセル）、またはｔ−ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタンを溶離剤として使用したＣｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−Ｉ（２０μＭ）カラムによるクロマトグラフィーによって単離した。
【００９８】
［実施例１〜１８：化合物（Ｉ）の合成］
実施例１〜１８では、特に明記しない限り、以下の一般的な方法を使用した。
【００９９】
１．アミンの製造（ＩＩＩ、スキーム１）
適当なアミン（０．１モル）を適当なベンズアルデヒド（ＩＩ、０．１モル）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌後、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５モル）を段階的に添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、２Ｍ）を使用して分離した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２×２００ｍｌ、２Ｍ）で抽出した。水相はアルカリ性（ｐＨ１１〜１２）となり、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固してアミン（ＩＩＩ）を得た。得られたアミンは精製することなく使用した。
【０１００】
出発アミンが揮発性である場合には、等モル量の固体水酸化ナトリウムと共に対応する塩酸塩を使用することができる。
【０１０１】
２．アリール−α−ヒドロキシ酢酸（ＶＩ）の製造
シアン化カリウム（０．２５モル）、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．００９モル）、水（５０ｍｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。混合物を激しく撹拌し、適当なアルデヒド（ＩＶ、０．２モル）および無水酢酸（０．２モル）を含有するジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液を０℃で３０分間滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、未精製のアリール−α−アセトキシアセトニトリルを得た。エタノール−水からの結晶化によって、純粋なアリール−α−アセトキシアセトニトリル（Ｖ）を得た。
【０１０２】
適当なアリール−α−アセトキシアセトニトリル（０．３５モル）の無水メタノール（１０００ｍｌ）溶液中に乾燥塩化水素（３モル）を１５℃で５０分間吹き込んだ。混合物を室温で２時間放置した後、濃縮乾固した。残渣を水（７５０ｍｌ）と共に２時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（１００ｇ）を添加し、一晩中撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製のアリール−α−ヒドロキシ酢酸（ＶＩ）を得た。
【０１０３】
３．アリール−α−アセチルオキシ酢酸（ＶＩＩ）の製造
適当に置換されたマンデル酸（０．２モル）を塩化アセチル（１００ｍｌ）によって室温で３時間処理した。透明溶液を真空下で濃縮乾固し、残留したアリール−α−アセチルオキシ酢酸を次の反応にそのまま使用するか、または、例えばトルエンからの結晶化により精製した。
【０１０４】
４．アミド（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の製造
適当なアリール−α−アセチルオキシ酢酸（ＶＩＩ）または２−アリール−２−（フェニルスルファニル）酢酸（ＸＩＩ）（０．０２モル）を含有するジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２１モル）と室温で３０分間反応させた。得られた透明溶液を３０分間還流した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた適当なアミン（０．０２１モル）を添加した。混合物を室温で２時間還流した後、塩酸水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、０．５Ｍ）によって洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製のアミド（ＶＩＩＩ）または（ＸＩＩＩ）を得た。アミド（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）は精製することなく、式Ｉで表される化合物の製造に使用した。
【０１０５】
５．アミド（ＶＩＩＩ）からの化合物Ｉの製造
ジクロロメタン（６０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解させた適当なアミド（ＶＩＩＩ）（０．０２モル）の溶液を２〜６時間還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をメタノールまたはエタノールによって結晶化させて純粋な化合物（Ｉ）を得た（Ｒ３、Ｒ４＝カルボニル基）。
【０１０６】
上述した合成工程１〜５および「代表的な実施例の製造に関する詳細な説明」に記載された方法を適宜使用することにより、以下の表１に示す化合物（Ｉ）を製造した。表１に示されている融点は補整されていない。
【０１０７】
【表１】
2009507819.tif 000011
［代表的な実施例の製造に関する詳細な説明］
（化合物９：２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−エチレンジオキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン）
１．塩酸メチルアミン（１６．５ｇ）および水酸化ナトリウム（９．８ｇ）を、３，４−エチレン−ジオキシベンズアルデヒド（４０．０ｇ）のメタノール（７００ｍｌ）溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌後、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ）を段階的に添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）を使用して分離した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２×３００ｍｌ、２Ｍ）で抽出した。水相はアルカリ性（ｐＨ１１〜１２）となり、ジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固して、Ｎ−メチル−３，４−エチレンジオキシベンジルアミンを得た。Ｎ−メチル−３，４−エチレンジオキシベンジルアミンは精製することなく使用した。
【０１０８】
２．シアン化カリウム（４１．５ｇ）、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（５．２３ｇ）、水（１３０ｍｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。混合物を激しく撹拌し、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１００．０ｇ）および無水酢酸（５２．１ｇ）を含有するジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を０℃で３０分間滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、未精製の３，４，５−トリメトキシフェニル−α−アセトキシアセトニトリルを得た。エタノール−水からの結晶化によって、６５〜６６℃の融点を有する純粋な生成物（１０４ｇ）を得た。
【０１０９】
３．３，４，５−トリメトキシフェニル−α−アセトキシアセトニトリル（１００ｇ）の無水メタノール（１０００ｍｌ）溶液中に乾燥塩化水素（１１０ｇ）を１５℃で５０分間吹き込んだ。混合物を室温で２時間放置した後、濃縮乾固した。残渣を水（７５０ｍｌ）と共に２時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（１００ｇ）を添加し、一晩中撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の３，４，５−トリメトキシマンデル酸（９２．５ｇ）を得た。トルエンからの結晶化によって、１１９〜１２３℃の融点を有する純粋な生成物（８６．９ｇ）を得た。
【０１１０】
４．３，４，５−トリメトキシマンデル酸（８０．５ｇ）を塩化アセチル（１５０ｍｌ）によって室温で３時間処理した。透明溶液を真空下で乾固濃縮し、油状残渣をトルエン（２８０ｍｌ）によって結晶化させて、１３５〜１３９℃の融点を有する純粋なα−アセトキシ−３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸（８０．９ｇ）を得た。
【０１１１】
５．α−アセトキシ−３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸（５．０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９２ｇ）と室温で３０分間反応させた。溶液を３０分間還流した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解したＮ−メチル−３，４−エチレンジオキシベンジルアミン（３．２６ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、塩酸水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）、次いで炭化水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、０．５Ｍ）によって洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−３，４−エチレンジオキシベンジルアセトアミド（７．２７ｇ）を得た。
【０１１２】
６．ジクロロメタン（６０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解させた、工程４で得られたアミド（６．２ｇ）の溶液を６時間還流した。反応混合物を乾固濃縮し、残渣をメタノールによって結晶化させて、ｌ４８〜１４９℃の融点を有する２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−エチレンジオキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン（４．８ｇ）を得た。
【０１１３】
（化合物１１：２−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン）
１．一般法により生成した３，５−ジクロロマンデル酸（２２．０ｇ、融点：９９〜１０４℃、トルエンから再結晶）を５％ｗ／ｗの塩化水素を含有するメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で２０時間放置した後、濃縮乾固した。残留した未精製の３，５−ジクロロマンデル酸メチルは精製することなく次の工程で使用した。
【０１１４】
２．塩化メタンスルホニル（９．３ｇ）を、３，５−ジクロロマンデル酸メチル（１９．０ｇ）およびトリエチルアミン（８．２ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に０℃で添加した。添加後、混合物を室温で３時間攪拌した後、水（１５０ｍｌ）を慎重に添加した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、油状物として２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メシルオキシ酢酸メチル（２３．６ｇ）を得た。
【０１１５】
３．２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メシルオキシ酢酸メチル（８．２ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を、臭化カリウム（４．０ｇ）によって５０℃で１．５時間処理した。反応混合物を水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離し、水（２×２００ｍｌ）で２回洗浄し、次に飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ブロモ酢酸メチル（８ｇ）を得た。溶離剤としてジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムで濾過し、油状物として純粋な物質（７．４ｇ）を得た。
【０１１６】
４．ジオキサン（２００ｍｌ）中のベンゼンチオール（２．６６ｇ）および水酸化カリウム（１．５６ｇ）のの混合物を９０℃で１時間窒素下で加熱した。２０℃に冷却後、２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ブロモ酢酸メチル（７．２ｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液を添加し、混合物を２時間還流した。次に、水酸化カリウム（１．５ｇ）を添加し、さらに２時間還流を続けた。室温に冷却後、懸濁液を濾過して濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）および塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルファニル）酢酸を得た。未精製の生成物を、ジクロロメタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって分離し、溶離剤として酢酸エチルを使用して分離した。生成物を含有するフラクションを乾固濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンによって結晶化させて、１１５〜１１９℃の融点を有する純粋な２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルファニル）酢酸（４．５ｇ）を得た。
【０１１７】
５．２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルファニル）酢酸（１．６５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９０ｇ）によって室温で２時間処理した。Ｎ−メチル−３−メトキシベンジルアミン（１．０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を添加し、１時間撹拌を続けた。反応混合物を、塩酸水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）によって洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、粘性油状物として未精製のＮ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルファニル）アセトアミド（１．８ｇ）を得た。
【０１１８】
６．工程５で得られたアセトアミド誘導体（１．５ｇ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．１５ｇ）、メタノール（３０ｍｌ）、および水（２０ｍｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、粘性油状物としてＮ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルフィニル）アセトアミド（１．２ｇ）を得た。
【０１１９】
７．トリフルオロ酢酸無水物（１．５ｍｌ）を、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルフィニル）アセトアミド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、濃縮乾固した。未精製の２−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノロンは精製することなく以下の工程で使用した。
【０１２０】
８．２−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノロン（１．０ｇ）および塩化ニッケル六水和物（３．８ｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン（３：１、５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。少量の水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ）を５℃未満の温度で３０分間添加した。スラリーを濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン（０．７ｇ）を得た。未精製の生成物を、溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチル（８：２）の混合物を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。メタノールからの結晶化によって、１６３〜１６５℃の融点を有する純粋な標記化合物を得た。
【０１２１】
（化合物１２：２−アミノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン）
１．３−メトキシベンズアルデヒド（２７．０ｇ）およびｔ−カルバジン酸ブチル（２５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液を４時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、油状物として３−メトキシベンジリデンカルバジン酸ｔ−ブチル（４８．８ｇ）を得た。３−メトキシベンジリデンカルバジン酸ｔ−ブチルは精製することなく使用した。
【０１２２】
２．ジヒドリド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（３．５Ｍトルエン溶液（６６ｍｌ））のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させた３−メトキシベンジリデンカルバジン酸ｔ−ブチル（２８．８ｇ）に２０℃で４５分間添加した。添加後、溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ、５％）によって慎重に処理した後、水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）に添加した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、油状物として３−メトキシベンジルカルバジン酸ｔ−ブチル（２８ｇ）を得た。
【０１２３】
３．３，４，５−トリメトキシ−α−アセチルオキシ酢酸（２．３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ）と室温で３０分間反応させた。得られた透明溶液を３０分間還流した後、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させた３−メトキシベンジルカルバジン酸ｔ−ブチル（１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した後、塩酸水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）、次いで炭化水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、０．５Ｍ）によって洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン／酢酸エチル８／２）、油状物として２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセトキシ−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバメート）−Ｎ−（３−メトキシベンジルアセトアミド（１．５ｇ）を得た。
【０１２４】
４．工程３で得られたアセトアミド（１．４ｇ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を４０℃で５時間維持した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を塩酸水溶液（５０ｍｌ、２Ｍ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を使用して分離した。水相を水酸化ナトリウムによってアルカリ性とし、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、淡黄色固体物として標記化合物（０．９７ｇ）を得た。アミンを塩酸塩に変換させ、メタノールによって結晶化させて、１６４〜１６７℃の融点を有する２−アミノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン塩酸塩を得た。
【０１２５】
（化合物１３：２−メチル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン）
１．一般法により生成した３，５−ジメトキシマンデル酸（２２．０ｇ、融点：１４１〜１４５℃、トルエン）を、５％Ｗ／Ｗの塩化水素を含有するメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で２０時間放置した後、濃縮乾固した。残留した未精製の３，５−ジメトキシマンデル酸メチルを乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、０℃で三臭化リン（１３．３ｇ）によって処理した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。氷水（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加することによって、反応物を冷却した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ブロモ酢酸メチルを得た。
【０１２６】
２．ジオキサン（２００ｍｌ）中のベンゼンチオール（５．９１ｇ）および水酸化カリウム（３．４８ｇ）の混合物を、８０℃で１時間窒素下で加熱した。２０℃に冷却後、２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ブロモ酢酸メチル（１５．０ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液を添加し、混合物を２時間還流した。また、水酸化カリウム（１．５ｇ）を添加し、さらに２時間還流を続けた。室温に冷却後、懸濁液を濾過して濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）および塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フェニルスルファニル）酢酸を得た。ジエチルエーテルからの結晶化によって、１２４〜１２６℃の融点を有する純粋な化合物（７．２ｇ）を得た。
【０１２７】
３．２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フェニルスルファニル）酢酸（６．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．２４ｇ）によって室温で２時間処理した。Ｎ−メチル−３−メトキシベンジルアミン（３．４ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を添加し、１時間撹拌を続けた。反応混合物を、塩酸水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、粘性油状物として未精製のＮ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フェニルスルファニル）アセトアミド（９．１ｇ）を得た。
【０１２８】
４．工程３で得られたアセトアミド誘導体（４．１ｇ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．３ｇ）、メタノール（５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）の混合物を還流下で１．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、粘性油状物としてＮ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フェニルスルフィニル）アセトアミド（２．７ｇ）を得た。
【０１２９】
５．トリフルオロ酢酸無水物（３．９ｍｌ）を、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フェニルスルフィニル）アセトアミド（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、濃縮乾固した。未精製の２−メチル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノロンは精製することなく以下の工程で使用した。
【０１３０】
６．２−メチル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノロン（２．４ｇ）および塩化ニッケル六水和物（８．８ｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン（３：１、１００ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。少量の水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ）を５℃未満の温度で３０分間添加した。スラリーを濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−メチル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン（１．３ｇ）を得た。メタノールからの結晶化によって、１３７〜１３９℃の融点を有する純粋な化合物を得た。
【０１３１】
（化合物１５：（＋）−２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル））−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン）
１．塩酸メチルアミン（６７．５ｇ）、水酸化ナトリウム（２６．８ｇ）、および乾燥モレキュラーシーブ（３×３ｍｍ、３Å、５０ｇ）を、２−イソプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１１９．４ｇ）のメタノール（８００ｍｌ）溶液に添加した。溶液を室温で２０時間撹拌後、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１８．０ｇ）を段階的に添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（７００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）を使用して分離した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２×４００ｍｌ、２Ｍ）で抽出した。水相はアルカリ性（ｐＨ１１〜１２）となり、ジクロロメタン（２×４００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固して、２−イソプロポキシ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（９７．１ｇ）を得た。２−イソプロポキシ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミンは精製することなく使用した。
【０１３２】
２．α−アセトキシ−３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸（５．０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９２ｇ）と室温で３０分間反応させた。溶液を３０分間還流した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた２−イソプロポキシ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（３．２６ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、塩酸水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）、次いで炭化水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、０．５Ｍ）によって洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシベンジル）アセトアミド（７．２７ｇ）を得た。
【０１３３】
３．工程２で得られたジクロロメタン（６０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解させたアミド（６．２ｇ）の溶液を６時間還流した。反応混合物を乾固濃縮し、残渣をメタノールによって結晶化させて、１２８〜１２９℃の融点を有する２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン（４．８ｇ）を得た。
【０１３４】
４．２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノンの純粋なＲおよびＳ鏡像異性体を、溶離剤としてｔ−ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン（８：２）を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｉ  ＣＳＰ（２０μＭ、２５×２５０ｍｍ）による調製用ＨＰＬＣによって単離した。２つの鏡像異性体は非晶質固体として回収した。
【０１３５】
５．２つの鏡像異性体（各０．０９ｇ）を別々にジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、三塩化ホウ素（１Ｍ、６ｍｌ）によって０℃で５分間処理した。室温で３０分間撹拌後、氷水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した。有機相を分離、乾燥し、濃縮乾固した。残渣をメタノールによって結晶化させて、標記化合物（融点：１９３〜１９６℃、［α］Ｄ２０＋１７．１°、ｃ＝０．７５、（ＣＨＣｌ３））および左旋性鏡像異性体（融点：１９２〜１９５℃、［α］Ｄ２０−１６．８°、ｃ＝０．７５、（ＣＨＣｌ３））を得た。
【０１３６】
（化合物１６：２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）
ジヒドリド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、３．５Ｍトルエン溶液（６６ｍｌ））を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン（２．４ｇ、化合物１）に２０℃で添加した。添加後、溶液を６時間還流した。反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ、５％）によって慎重に処理した後、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）に添加した。有機相を分離、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を塩酸塩に変換させ、メタノールによって結晶化させて、２０１〜２０４℃の融点を有する標記化合物の塩酸塩を得た。
【０１３７】
（化合物１７：１，２−ジメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン）
１．チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１３０ｍｌ）を、メタノール性メチルアミン溶液（１２５ｍｌ、８Ｍ）に添加した後、３−メトキシベンゾフェノン（５０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ）を０〜５℃で慎重に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、水（６０ｍｌ）を添加した。無機沈殿物を濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）および塩酸水溶液（２Ｍ、４００ｍｌ）を使用して分離した。水相はアルカリ性（ｐＨ１１〜１２）となり、ジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、粘性油状物として１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン（４３．４ｇ）を得た。
【０１３８】
２．α−アセトキシ−３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸（７．１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．０６ｇ）と室温で３０分間反応させた。溶液を３０分間還流した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン（４．１３ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、塩酸水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）、次いで炭化水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、０．５Ｍ）によって洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド（７．２７ｇ）を得た。
【０１３９】
３．工程２で得られたジクロロメタン（６０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解したアミド（４．２ｇ）の溶液を４時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン−酢酸エチル（６：４）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーを行った。１番目のフラクションを濃縮乾固し、残渣をメタノールによって結晶化させて、１３５〜１４０℃の融点を有するジアステレオ異性体Ｉを得た。ジアステレオ異性体ＩＩが含まれる３番目のフラクションを非晶質固体として回収した。
【０１４０】
（化合物１８：２−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）
１．化合物１６（１．８ｇ）および臭化シアン（１．０ｇ）溶液を６時間還流した。溶液を蒸発乾燥し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および塩酸水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残渣をメタノールによって結晶化させて、１１３〜１１６℃の融点を有する標記化合物（０．７ｇ）を得た。
【０１４１】
［生物学的データ］
（実施例１９）ヒト癌細胞系Ｊｕｒｋａｔ  ＭＣＦ−７およびＳＫ−ＭＥＬ２８に対する細胞増殖阻害研究
ＭＣＦ−７およびＳＫ−ＭＥＬ２８細胞（〜３０００細胞／２００μｌ）を９６ウェルプレートに移し、３７℃で４８時間、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびフンギソン（Ａｍｉｍｅｄ  Ｌｔｄ．）を含む１０％胎児ウシ血清を補充したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）内で試験化合物を使用または使用せずに成長させた。細胞密度（〜５００００細胞／２００μｌ）を変更し、培養時間を２４時間に制限したことを除き、同一の手順をＪｕｒｋａｔ細胞に対して行った。培養時間の最後に、Ｊｕｒｋａｔ、ＳＫ−ＭＥＬ２８およびＭＣＦ−７細胞系の細胞増殖阻害を、ＭＴＴ試験を使用して測定した。実施例の化合物は、上記試験において、少なくとも１つの細胞系で８μｇ／ｍｌ〜３ｎｇ／ｍｌの範囲のＩＣ５０活性を有することが分かった。
【０１４２】
（実施例２０）化合物１５によるＭＣＦ−７内のＩＧＦ−１受容体のリン酸化の阻害
ＭＣＦ−７細胞を２０時間血清飢餓培養し、化合物１５で３時間処理し、１０ｎＭ  インスリン様成長因子−１で５分間活性化させた。細胞を溶解し、ホスホ−ＩＧＦ−１Ｒ（Ｙ１１３５／１１３６）のＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびイムノブロッティングによって溶解物を分析した。ＩＧＦ−１受容体のリン酸化は用量に依存して化合物１５の存在によって妨げられ、ＩＣ５０は約１μＭであった。
【０１４３】
（実施例２１）ラセミ化合物１５によるＭＦ−５５内のインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）のリン酸化の阻害
ＭＦ−５５細胞（悪性黒色腫）を２０時間飢餓培養し、細胞の半分をラセミ化合物１５（１００ｎｇ／ｍｌ）で１時間培養した。ＩＧＦ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）で５分間活性化させた後、２つの細胞試料を細胞膜と核膜を崩壊させる特別な緩衝液（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｔｄ．、ダンディー、イギリス）に溶解させた。遠心分離によって細胞崩壊片を除去した後、リン酸化ＩＲＳ−１（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｔｄ．）について上澄液を分析した。ラセミ化合物１５により、リン酸化ＩＲＳ−１の量は対照と比較して２０％減少した。ＩＧＦ−１受容体の機能を阻害することにより、インスリン受容体基質１のリン酸化を抑制することができる。
【０１４４】
（実施例２２）化合物１５によるＤＵ−１４５内のＭＡＰＫのリン酸化の阻害
ＤＵ−１４５細胞（前立腺癌）を無血清培地内で化合物１５によって一晩中培養した。ＩＧＦ−１（５０ｎＭ）で１５分間培養した後、細胞を溶解し、ホスホＭＡＰＫのイムノブロッティングによって溶解物を分析した。ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）のリン酸化は、化合物１５の存在によって用量に依存して妨げられ、ＩＣ５０は約０．３μＭであった。標準として使用したピクロポドフィリンのＩＣ５０は約５μＭだった。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月26日(2008.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【化１】
2009507819.tif 000014
（式中、Ｒ１は水素、ＯＨ、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＯＣＨ３、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボニル−Ｒ９（Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｒ１０、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０またはアミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル−Ｒ１０（Ｒ１０は少なくとも１つのＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、イソプロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有するエステル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有する炭酸エステル基を示す。）を示す。）を示し、
Ｒ３およびＲ４がカルボニル基を形成する場合、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、またはＮＨＣＯＯＣＨ３を示し、
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ３およびＲ４は水素を示すか、または、共にカルボニル基を形成しており、
Ｒ６は水素を示すか、または、Ｒ６およびＲ７は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ７はＭｅ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ＳＭｅ、ＳＥｔを示すか、または、Ｒ７およびＲ８は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示し、
Ｒ３’およびＲ５’は互いに独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、部分的または完全にフッ化されたＯＭｅ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＯＸはプロドラッグ特性を与えることができる基であって、リン酸エステル誘導体、エステル誘導体、炭酸エステル誘導体および／または架橋ポリ（エチレングリコール）誘導体を示し、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ８およびＲ４’がＨであり、Ｒ５’はＦまたはＣｌではなく、あるいは、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ８およびＲ４’がＨであり、Ｒ５’はＦではなく、あるいは、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ７がＭｅであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ４’がＦであり、Ｒ５’はＦではない。）
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ３およびＲ４が共にカルボニル基を形成している、化合物。
【請求項３】
請求項１または２において、
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯまたはＮＨＣＯＯＣＨ３を示す、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、
Ｒ７がＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＥｔを示す、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項において、
Ｒ８がＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＸを示す、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項において、
Ｒ７がＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＥｔを示し、
Ｒ８がＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＸを示す、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項において、
Ｒ３’およびＲ５’がそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＭｅを示す、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項において、
Ｒ３’およびＲ５’が同一である、化合物。
【請求項９】
請求項８において、
Ｒ３’およびＲ５’がともにクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項において、
ＵおよびＷがＣＨを示し、ＶがＣＲ４’を示す、化合物。
【請求項１１】
請求項１０において、
Ｒ４’が水素、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＸを示す、化合物。
【請求項１２】
請求項１０において、
Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’がＯＭｅを示すか、あるいは、
Ｒ３’がクロロを示し、Ｒ４’およびＲ５’がＯＭｅを示すか、あるいは、
Ｒ４’が水素を示し、Ｒ３’およびＲ５’が共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項において、
４−（Ｒ）または４−（Ｓ）鏡像異性体である、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項において、
製剤学的に許容しうる塩が、酸性の無機または有機化合物あるいはアルカリ性の無機または有機化合物から生成される、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項において、
薬剤として使用される、化合物。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１６において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、使用。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、
製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、化学療法薬とを、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の治療において同時、別々に、または連続して投与するための組み合わせとして含む、物品。
【請求項２０】
実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するための生体外および生体内の試験の開発と標準化における薬理学ツールとしての請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
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