(57)【要約】本明細書は、抗菌トリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩、その調製方法、並びに該誘導体又は塩を含む医薬組成物を開示する。本発明による化学式１のトリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、広範な種類の菌類に対して優れた抑制活性を有し、且つ、人体に安全であり、したがって、菌感染の治療及び予防に非常に有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式１により示すトリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
（化学式１）
【化１】
2009513698.tif 000036
式中、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン又はトリフルオロメチル基で置換されたＣ６−Ｃ２０アリルであり、
Ｒ１は、水素、フッ素、又はＣ１−Ｃ４低級アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、異なっていても同じであってもよく、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４低級アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ニトロ；シアノ；アミノ；ヒドロキシ；置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、
【化２】
2009513698.tif 000037
、
【化３】
2009513698.tif 000038
、
【化４】
2009513698.tif 000039
、
及び
【化５】
2009513698.tif 000040
からなる群より選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ６−Ｃ２０アリル；又は、置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群より選択された少なくとも１つの置換基で置換されたＣ６−Ｃ２０ヘテロアリルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルであり、
ｎは１〜３の整数である。
【請求項２】
請求項１に記載のトリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩において、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、異なっていても同じであってもよく、それぞれが、水素；Ｃ１−Ｃ４低級アルキル；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；シアノ；アミノ；ヒドロキシ；置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリン、ピロリジン、
【化６】
2009513698.tif 000041
、
及び
【化７】
2009513698.tif 000042
からなる群より選択された少なくとも１つの基で置換されたフェニル；又は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キノキサリン、及びベンゾフランから選択されたヘテロアリルであって、置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択された少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルであり、
ｎは、２又は３のいずれかの整数である。
【請求項３】
請求項１に記載のトリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩において、
前記トリアゾール誘導体は、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（２−フルオロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ブタン−２−オール、
１−（４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２−オン、
３−（４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−テトラヒドロ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
２−クロロ−５−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
２−フルオロ−４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
６−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
６−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
５−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
５−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
５−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノキサリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、及び
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
からなる群より選択される。
【請求項４】
以下の化学式１により示す化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、該方法は、塩基の存在下で以下の化学式２の化合物を以下の化学式３の化合物に反応させる工程を包含し：
（化学式１）
【化８】
2009513698.tif 000043
式中、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン又はトリフルオロメチル基で置換されたＣ６−Ｃ２０アリルであり、
Ｒ１は、水素、フッ素、又はＣ１−Ｃ３低級アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、異なっていても同じであってもよく、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４低級アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ニトロ；シアノ；アミノ；ヒドロキシ；置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、
【化９】
2009513698.tif 000044
、
【化１０】
2009513698.tif 000045
、
【化１１】
2009513698.tif 000046
、及び
【化１２】
2009513698.tif 000047
からなる群より選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ６−Ｃ２０アリル；又は、置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群より選択された少なくとも１つの置換基で置換されたＣ６−Ｃ２０ヘテロアリルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルであり、
ｎは１〜３の整数であり；
（化学式２）
【化１３】
2009513698.tif 000048
式中、Ｒ１は上で規定した通りであり；
（化学式３）
【化１４】
2009513698.tif 000049
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で規定した通りである。
【請求項５】
請求項４の調製方法において、
前記塩基は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、及びナトリウムメトキシドから選択された無機塩基、又は、トリエチルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンから選択された有機塩基である。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、新規な抗菌トリアゾール誘導体に関し、より具体的には、フェニル−ピラゾール基を有する高殺菌トリアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、新規なトリアゾール誘導体の調製方法及び菌性の疾病の治療におけるトリアゾール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、化学療法を受けている癌患者、臓器移植を受ける患者、並びにＨＩＶ又はＡＩＤＳの患者は、たいていの場合はCandida spp.、Aspergillus spp.及びCryptococcus neoformans等の日和見病原体からの細菌感染のリスクが非常に増大していることが報告されている。現在市販されているこれらの病原体に対する抗菌剤には、人体に対する毒性を有すること及び狭い範囲の細菌に対してしか治療効果を有しないという欠点がある。免疫力の低い患者は、その数が増えつつあり、重篤な細菌感染に罹患しているので、優れた固有の薬物動態特性を有し且つ広い範囲の細菌に対して有効な抑制作用を示す抗菌剤への需要が増えつつある。
【０００３】
細菌に感染したヒトを含む哺乳類の治療に用いる抗菌作用を有する多くの誘導体が公知であり且つ開発中である。例えば、１９８０年代後半に、経口利用が可能なトリアゾール誘導体が報告されている。その代表例として、フルコナゾール（英国特許第2099818号）、イトラコナゾール（米国特許第4,267,179号）、及びボリコナゾール（欧州特許第0440372号）が挙げられる。しかし、これらのうちいずれも、免疫力の低下した患者に致命的感染を引き起こす日和見性細菌のいくつかに対して優れた抑制作用、充分な安全性、及び体内における適切な薬物動態性のいずれも示さないという点で、薬剤として用いるのに充分満足のいくものではない。したがって、安全性が高く、人体に容易に吸収され且つ有効抗菌作用が高い化合物が必要である。
【０００４】
開発された又は目下研究中の抗菌剤の多くは、トリアゾールに複素環式置換基が追加されていることがわかっている。例えば、フルコナゾールは五員環の複素環式化合物を有し、ボリコナゾールは六員環の複素環を含む。さらに、イソオキサゾール（欧州特許第0241232号（Shionogi Co.））及びトリアゾロン(triazolone)（欧州特許第0659751号（Takeda Co.））は、それぞれ五員環の複素環式化合物を有する。日本国特許第3415865号（Takeda Co.）、WO2001/79196（Basilea Co.）及びEP0308782（Bayer Co.）に開示された化合物内には、ピラゾール環が見つかっている。しかし、上記特許の化合物は、構造及び抗菌作用の点で、本発明の置換フェニル−ピラゾール誘導体とは異なる。置換ピラゾール誘導体は、抗菌作用を有することが公知である（米国特許第5,705,453号、並びに欧州特許第1171437号、第0308782号及び第0234499号）。本発明の置換フェニル−ピラゾール構造を有するトリアゾール誘導体はこれらの特許のどこにも開示されていない。従来の化合物は、化学構造の点で、本発明の化合物とは全く異なるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、以下の化学式１に示す置換フェニル−ピラゾール基を有する新規な抗菌トリアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、上記新規な抗菌トリアゾール誘導体並びに該トリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗菌組成物を調製する方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
ある実施形態において、本発明は、以下に示す化学式１を有するトリアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
（化学式１）
【０００９】
【化１５】
2009513698.tif 000002
【００１０】
式中、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン又はトリフルオロメチル基で置換されたＣ６−Ｃ２０アリルであり、
Ｒ１は、水素、フッ素、又はＣ１−Ｃ４低級アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、異なっていても同じであってもよく、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４低級アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ニトロ；シアノ；アミノ；ヒドロキシ；置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、
【００１１】
【化１６】
2009513698.tif 000003
【００１２】
、
【００１３】
【化１７】
2009513698.tif 000004
【００１４】
、
【００１５】
【化１８】
2009513698.tif 000005
【００１６】
、及び
【００１７】
【化１９】
2009513698.tif 000006
【００１８】
からなる群より選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ６−Ｃ２０アリル；又は、置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群より選択された少なくとも１つの置換基で置換されたＣ６−Ｃ２０ヘテロアリルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルであり、
ｎは１〜３の整数である。
【００１９】
化学式１において、好適には、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、異なっていても同じであってもよく、それぞれが、水素；Ｃ１−Ｃ４低級アルキル；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；シアノ；アミノ；ヒドロキシ；置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリン、ピロリジン、
【００２０】
【化２０】
2009513698.tif 000007
【００２１】
、及び
【００２２】
【化２１】
2009513698.tif 000008
【００２３】
からなる群より選択された少なくとも１つの基で置換されたフェニル；又は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キノキサリン、及びベンゾフランから選択されたヘテロアリルであって、置換されていない若しくはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択された少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルであり、
ｎは、２又は３のいずれかの整数である。
【００２４】
化学式１によるより好適な化合物の具体的な例として、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（２−フルオロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）  ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ブタン−２−オール、
１−（４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２−オン、
３−（４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−テトラヒドロ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
２−クロロ−５−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
２−フルオロ−４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシｌ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３（４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
６−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
６−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
５−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
５−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
５−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
４−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノキサリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールが挙げられる。
【００２５】
本明細書中において、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を含むハロゲン原子を示す。
【００２６】
特に断らない限り、本明細書中、「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖型又は分岐鎖型の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００２７】
特に断らない限り、本明細書中、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基（上述の通り）の１個以上の水素原子が、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、イオドメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタクロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−クロロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタクロロプロピル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、４−イオドブチル、及び４−ブロモブチルなどの１個以上の同一種又は異種のハロゲン原子で置換された基を意味する。
【００２８】
本明細書中で用いるように、特に断らない限り、「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味し、その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００２９】
本明細書中で用いるように、特に断らない限り、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル（アルキル部は上述の通り）を意味し、その例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００３０】
「ハロアルコキシ」という用語は、特に断らない限り、本明細書中で用いるように、１個以上の同一種又は異種の水素原子で置換されたアルコキシ基（上述の通り）を意味する。その例として、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエチル、２−イオドエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシが挙げられる。
【００３１】
「アリル」という用語は、本明細書中で用いるように、特に断らない限り、フェニル又はナフチル等の芳香族炭化水素基を意味する。
【００３２】
本発明による化学式１の化合物は、Ｃ２及びＣ３の位置に２つのキラル中心を含む。本発明において有用な化合物は、（２Ｒ，３Ｒ）−鏡像異性体のコンホメーションをとるために光学的に純粋である。したがって、本発明の化合物は、特に断らない限り、（２Ｒ，３Ｒ）−鏡像異性体の全ての考え得る立体異性体を含むことを理解されたい。
【００３３】
化学式１の化合物の薬学的に許容される塩について、当該塩は、抗菌剤の技術分野において公知の無機塩又は有機塩を含み得て、周知の方法を用いて調製され得る。薬学的に許容される塩の例として、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸、シュウ酸などの酸を含む塩が挙げられるが、本発明はこれらの例に限定されない。
【００３４】
別の実施形態によると、本発明は、化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、塩基の存在下で化学式２の化合物と化学式３の化合物とを反応させる工程を包含する、調製方法に関する。
【００３５】
（化学式２）
【００３６】
【化２２】
2009513698.tif 000009
【００３７】
（化学式３）
【００３８】
【化２３】
2009513698.tif 000010
【００３９】
化学式２及び化学式３において、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全て上で規定した通りである。
【００４０】
化学式２の化合物の開始化合物としてエポキシドが周知であり、このエポキシドは、例えば文献（ＴａｓａｋａらのＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３，４１（６），１０３５−１０４２）に記載の方法を用いて調製し得る。化学式３の化合物は、市販の化合物を用いるか、或いは、当業者に周知の、例えばＭｉｙａｕｒａ及びＳｕｚｕｋｉのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９５，９５，２４５７−２４８３に開示された、従来の方法に従って調製してもよい。化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応による化学式１の化合物の調製は、以下の反応式１によって示し得る。この反応式において、ピラゾールのＮＨに対して用いる保護基（Ｐｒ）は、好適には、ベンジル、パラメトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、又は１−エトキシエチルである。
【００４１】
（反応式１）
【００４２】
【化２４】
2009513698.tif 000011
【００４３】
本発明による化合物の合成の反応は、極性有機溶媒中にて実施され得る。極性有機溶媒の好適な例として、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００４４】
本発明において有用な塩基は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）などの無機塩基；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基であり得る。本発明の化学式１によって示される化合物は、０℃〜２００℃で、従来の方法又はマイクロ波リアクタを用いて合成され得る。好適には、化合物の調製反応は、３０℃〜２００℃で、２分〜２４時間の期間、攪拌しながら実施される。
【００４５】
さらなる実施形態によると、本発明は、化学式１の化合物又はその医薬として用い得る塩(pharmaceutical salt)を有効成分として含む抗菌組成物を提供する。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、従来の方法を用いて、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、不活性医薬ビヒクル、若しくは、さまざまな剤形の、経口投与、非経口投与又は局所投与に適した希釈剤と組み合わせて配合し得る。
【００４７】
非経口剤形の代表例である注射液として、等張の水溶液又は懸濁液が好適である。経口剤形の例として、錠剤、カプセルなどが挙げられる。有効成分に加えて、これらの剤形は、希釈剤（例えば、ラクトース、デクストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はマグネシウム、若しくはそれらのカルシウム塩、並びに／若しくはポリエチレングリコールを、単独で又は組み合わせて含み得る。錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート(magnesium aluminum silicate)、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン等のバインダ、並びに、必要に応じて、スターチ、寒天、アルギニン酸、又はそれらのナトリウム塩などの錠剤分解物質、沸騰混合物、水分吸収剤、着色料、香料及び／又は甘味料を含み得る。
【００４８】
有効成分の投与量は、病気の重症度、性別などの患者の状態、投与経路、医師の処方箋などを含むさまざまな要因に基づき変動し得る。本発明の化合物の治療効果が得られる投与量は、当業者によって容易に決定され得る。例えば、菌類に感染した哺乳類（ヒトを含む）の治療のために、本発明の化合物を０．０５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、好適には１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量で、経口又は注射のいずれかの経路を介して投与し得る。
【００４９】
本発明は、以下の実施例により、よりよく理解され得る。以下の実施例は、説明のために記載するのであり、本発明を限定するものと考えてはならない。
【実施例】
【００５０】
＜実施例１＞（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール  
工程１）４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールの合成  
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（２３０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を室温で１時間攪拌した。アルゴンガスを供給しつつ、水素化ナトリウムを０℃でゆっくりと懸濁液に加え、得られた懸濁液を３０分間攪拌し、その後さらに３０分間室温で攪拌した。その後、懸濁液を２０分間攪拌しつつ、その懸濁液に、塩化トリチル（２２．８ｇ）を０℃でゆっくりと加えた。さらに、３時間室温で攪拌した後、反応を終了した。反応から０℃で蒸留水（３ｍｌ）を用いて過剰な水素化ナトリウムを除去した後、テトラヒドロフラン溶媒を真空中にて気化させて、それにより得られた濃縮物をエチルアセテート（２００ｍｌ）で希釈し、蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄し、その後、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中での気化により濃縮した。残留物を塩化メチレン（２ｍｌ）で希釈し、メタノール（２００ｍｌ）中にて再結晶化させて、４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ）を得た。
【００５１】
1  H-NMR (300MHz, CDCl3): δ7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 9H), 7.17-7.13 (m, 6H)。
【００５２】
工程２）４−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中に４−ブロモ−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ）を懸濁させた懸濁液に、４−フルオロフェニルボロン酸（０．３７７ｇ）、セシウムカルボネート（１．７５８ｇ）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２０８ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で１０分間攪拌した。１６０℃で１０分間マイクロ波の照射を行うことが、懸濁液中で反応を完了させるのに充分であった。生成物をシリカゲルでフィルタリングし、エチルアセテート（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、その後ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。以上のように形成され洗浄した有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中での気化により濃縮した。このようにして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィを用いて分離して、４−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールを得た（収率５１％）。
【００５３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.93(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.36-7.29(m, 11H), 7.21-7.18(m, 6H)。
【００５４】
工程３）４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３７０ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）／塩化メチレン（１０ｍｌ）混合溶液中に懸濁させ、得られた懸濁液を室温で１０分間攪拌し、７０℃で２０分間マイクロ波照射を行って、反応を誘発した。反応終了後、得られた溶液を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で中和し、蒸留水（３０ｍｌ）で洗浄し、その後ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。そのように形成し洗浄した有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中での気化によって濃縮した。このようにして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィを用いて分離し、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た（収率８１％）。
【００５５】
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ7.83(s, 2H), 7.51-7.46(m, 2H), 7.12-7.07(m, 2H)。
【００５６】
工程４）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ）を懸濁させた懸濁液に、炭酸カルシウム（０．１５ｇ）及び１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２０４ｇ）を加えた。アルゴンガスを供給しつつ、室温で２０分間攪拌を行い、その後、１８０℃で１５分間マイクロ波を照射して反応を起こした。反応終了後、得られた溶液をエチルアセテート（１０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、その後ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。そのように形成し洗浄した有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中での気化によって濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを用いて分離し、発明の名称に記載の化合物を得た（収率５６％）。
【００５７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.51-7.45(m, 3H), 7.11-7.05(m, 2H), 6.80-6.77(m, 2H), 5.78(s, 1H), 5.07(q, 1H), 4.88(d, 1H), 3.66(d, 1H), 1.36(d, 3H)。
【００５８】
＜実施例２〜５６＞
以下の化学式４により示す化合物２〜５６を、実施例１と同様の様態で調製した。
【００５９】
（化学式４）
【００６０】
【化２５】
2009513698.tif 000012
【００６１】
化学式４は化学式１に対応しており、Ｒ２及びＲ４は水素であり、Ｒ３は
【００６２】
【化２６】
2009513698.tif 000013
【００６３】
である。上記化合物に用いる置換基を下の表１〜７に示す。
【００６４】
【表１】
2009513698.tif 000014
【００６５】
【表２】
2009513698.tif 000015
【００６６】
【表３】
2009513698.tif 000016
【００６７】
【表４】
2009513698.tif 000017
【００６８】
【表５】
2009513698.tif 000018
【００６９】
【表６】
2009513698.tif 000019
【００７０】
【表７】
2009513698.tif 000020
【００７１】
＜実施例５７〜８２＞
以下の化学式５により示す化合物５７〜８２を、実施例１と同様の様態で調製した。
【００７２】
（化学式５）
【００７３】
【化２７】
2009513698.tif 000021
【００７４】
化学式５は化学式１に対応しており、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ２は
【００７５】
【化２８】
2009513698.tif 000022
【００７６】
である。上記化合物に用いる置換基を下の表８〜１１に示す。
【００７７】
【表８】
2009513698.tif 000023
【００７８】
【表９】
2009513698.tif 000024
【００７９】
【表１０】
2009513698.tif 000025
【００８０】
【表１１】
2009513698.tif 000026
【００８１】
＜実施例８３〜９２＞
以下の化学式６により示す化合物８３〜９２を、実施例１と同様の様態で調製した。
【００８２】
（化学式６）
【００８３】
【化２９】
2009513698.tif 000027
【００８４】
化学式６は化学式１に対応しており、Ｒ２及びＲ３は水素であり、Ｒ４は
【００８５】
【化３０】
2009513698.tif 000028
【００８６】
である。上記化合物に用いる置換基を下の表１２及び１３に示す。
【００８７】
【表１２】
2009513698.tif 000029
【００８８】
【表１３】
2009513698.tif 000030
【００８９】
＜実施例９３〜１１８＞
以下の化学式７により示す化合物９３〜１１８を、実施例１と同様の様態で調製した。
【００９０】
（化学式７）
【００９１】
【化３１】
2009513698.tif 000031
【００９２】
化学式７は化学式１に対応しており、Ｒ２及びＲ４は水素であり、Ｒ３は非置換の又は置換されたヘテロアリルである。上記化合物に用いる置換基を下の表１４〜１６に示す。
【００９３】
【表１４】
2009513698.tif 000032
【００９４】
【表１５】
2009513698.tif 000033
【００９５】
【表１６】
2009513698.tif 000034
【００９６】
＜処方例１：錠剤＞
実施例１で調製した（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（５０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２０ｍｇ）を可溶性デンプン（３５ｍｇ）を用いて粒状化し、得られた粒を乾燥させ、ラクトース（６５ｍｇ）及びコーンスターチ（３０ｍｇ）と、メカニカルシェイカ及びミキサを用いて３０分間混合した。得られた混合物を錠剤の形にプレスした。
【００９７】
＜試験例１：抗菌活性についてのインビトロアッセイ＞
試験する菌株をサブロー・デキストロース寒天培地、ＹＭ寒天培地、及びポテトデキストロース寒天培地に植え付け、３５℃で２〜３日間、充分に培養した。培養された菌株から選択されたイースト菌の個々の単一のコロニーを５ｍｌの０．８５％無菌生理食塩水中に十分に懸濁させ、５３０ｎｍでの吸光度が０．１０８になるように補正をおこなった。得られた懸濁液を、ＲＰＭＩ１６４０培地中にて、まず１：５０、その後１：２０の比率で順次希釈して、セル数が１．０×１０３〜５．０×１０３ＣＦＵ／ｍｌの液体接種材料(liquid inocula)を調製した。
【００９８】
本発明の化合物を、ＲＰＭＩ１６４０培地中にて、０．０６２５〜３２μｇ／ｍｌの連続する濃度になるように希釈することにより、抗菌サンプルを調製した。抗菌サンプル中に、ビヒクルとして、ＤＭＳＯを１％（Ｖ／Ｖ）の最終濃度で含ませた。菌接種材料の各々の等量分に対して、連続する希釈物の各々を０．１ｍｌずつ添加した。
【００９９】
所定の濃度において、２４時間後、Cryptococcus neoformansを除く全てのイースト菌の成長について、菌を裸眼で観察した。負のコントロールと比較して菌の５０％が抑制された化合物の濃度を、成長指示薬アラマーブルー(alamarblue)を用いて判定した。各テスト群について、全てのテストを２重に実施した。その結果を以下の表１７に示す。
【０１００】
【表１７】
2009513698.tif 000035
【０１０１】
＜試験例２：抗菌活性についてのインビボアッセイ(Systemic Candidiasis)＞
上記実施例において合成されたアゾール化合物を、インビボでの抗菌活性について検定した。
【０１０２】
１０匹のオスのマウスに対して、７ｘ１０７〜８ｘ１０７ｃｆｕ／ｍｌの濃度でCandida albicansを含む懸濁液を、０．１ｍｌ／ｈｅａｄの投与量で静脈内に注射した。注射の２時間後、１０匹のマウスからなるグループのそれぞれのマウスに、本発明の化合物を、２０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した。化合物は、７日間に亘って、１日に１回ずつ投与した。感染したマウスが生きた期間を計測した。菌感染にも拘わらず生き延びたマウスの数を、各テスト群について、生存率％として示した。
【０１０３】
コントロール群の全ての動物が、感染から４〜９日後に死亡したのが観察された。実施例１４、１５又は１７の化合物で処理した動物は、注射から２８日後に４０〜６０％の生存率を示した。それに対して、フルコナゾールで保護された動物は、２８日目の生存率が１０％に過ぎなかった。
【０１０４】
＜試験例３：マウスにおける急性毒性についてのアッセイ(Systemic Candidiasis)＞
０．５％メチルセルロースベース水溶液中に実施例１４〜１７の化合物を懸濁させた懸濁液を用いた急性毒性テストから、２週間に亘って２０００ｍｇ／ｋｇまでの投与量で経口投与した場合、マウスがいかなる毒性症候群（生存状態及び臓器に対する深刻な変化を含む）も発症していないことが観察された。
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
以上説明したように、本発明は、抗菌剤の有効成分として非常に有用な、上記化学式に示したトリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。なぜなら、これらは、広範な種類の菌類に対して優れた抑制活性を有し、従来の薬品と比較して菌感染に対する治療効果がかなり高く、且つ、人体に安全であり、高い投与量を経口投与可能であるからである。
【国際調査報告】
2009513698.tif 000050
2009513698.tif 000051