(57)【要約】  式Ｉ2009513691.tif 000026（上式中、Ｗは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基である）の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が提供され、該化合物はリポキシゲナーゼ（例えば１５-リポキシゲナーゼ）の活性の阻害が望まれ、及び／又は必要とされる疾患の治療、特に炎症の治療に有用である。
2009513691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2009513691.tif 000023
[上式中、
Ｗは、
１)Ｇ１；
２)アリール又はヘテロアリールで、その双方がＡ１、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｐＲ６ｅから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
３)Ａ２、-Ｎ３、-ＮＯ２及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル
から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｇ１は、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表し；
Ｒ３ａは、Ｚ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ、-Ｎ３、=Ｏ及び-ＯＲ６ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｎ及びＲ４ａからＲ４ｈは独立して、Ｈ、Ｚ又はＣ１-６アルキルで、一又は複数のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３ｄからＲ３ｇ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｈは独立して、Ｈ、あるいは一又は複数のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；又は
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、及びＲ４ｈ及びＲ５ｈの任意のものは互いに結合して、３員から６員環を形成可能で、該環は、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を有していてもよく、また該環は=Ｏあるいは一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ、Ｒ３ｐ及びＲ３ｒは独立して、ＺあるいはＣ１-６アルキルで、Ｂ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ４ｉ及びＲ５ｉは独立して、Ｈ、あるいはＢ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｚは、
ａ)Ａ３及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
ｂ)双方がＡ４、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｑＲ７ｅから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール；
を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は独立して、ハロ、-Ｒ６ａ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ又は-ＯＲ６ｄを表し；
Ｒ６ｂからＲ６ｄは独立して、Ｈ、あるいはＢ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは独立して、Ｂ４から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；あるいは
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは互いに結合して、３員から６員環を形成し、該環は、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、また該環は=Ｏあるいは一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルで置換されていてもよく；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＦ３又は-ＯＣＦ２ＣＦ３を表し；
ｍ、ｐ及びｑは独立して、０、１又は２を表す]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、
(Ａ)Ｗが、オルト位が一つのＧ１置換基によって置換されたフェニル基を表し、Ｇ１がＲ３ａを表し、Ｒ３ａが、Ｚによって置換されたエチニルを表し、Ｚが、４位がＡ４によって置換された２-チアゾイルを表し、Ａ４がＲ６ａを表す場合、Ｒ６ａがシクロブチルを表さず；
(Ｂ)Ｗが、４位がＧ１によって置換された６-キナゾリニル基を表し、Ｇ１が-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂを表し、Ｒ５ｂがＨを表し、Ｒ４ｂがＺを表す場合、Ｚは３-クロロ-４-フルオロフェニルを表さない化合物。
【請求項２】
Ｗが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキシインドリル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、１,４-ベンゾジオキサニル、１,３,４-オキサジアゾリル又は１,３,４-チアジアゾリル基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、置換されていてもよいチアゾリル、１,３-ベンゾジオキソリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、フェニル又はピリジルを表す請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、置換されていてもよいキノキサリニル、キノリニル、フェニル又はピリジルを表す請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、アリール及びＧ１から選択される１から４の置換基で置換されていてもよい請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗは、置換されている場合、Ｇ１から選択される１から３の置換基で置換されている請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ１が、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表す請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、又はＲ４ｈ及びＲ５ｈの任意のものは、互いに結合している場合、５員から６員環を形成し、該環は更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、メチル、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３又は=Ｏで置換されていてもよい請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａが、Ｆ及び-ＯＲ６ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａが、一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１-３アルキルを表す請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈが独立して、Ｈ、又は置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表すか、又は当該対が互いに結合している請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ｈが、水素あるいは一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表す請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立してＣ１-２アルキルを表す請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３ｄからＲ３ｇが独立してＣ１-４アルキル又はＨを表す請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊが独立して一又は複数のＢ１基で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表す請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂ１がＦを表す請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ上の任意置換基がアリール(請求項１から５の何れか一項に従属する場合)、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＯＲ３ｈ又は-ＮＯ２である請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
任意置換基がハロ、-Ｒ３ａ、-ＯＲ３ｈ又は-ＮＯ２である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ上の任意置換基が、フェニル、ブロモ、エチル、プロピル、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏｔ-ブチル、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、イソプロピル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、-ＮＯ２又はトリフルオロメチルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗ上の任意置換基が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、-ＮＯ２又はトリフルオロメチルである請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２３】
但し書きのない請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、リポキシゲナーゼの活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項２４】
リポキシゲナーゼが１５-リポキシゲナーゼである請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
疾患が炎症であり、及び／又は炎症要素を有する請求項２３又は２４に記載の使用。
【請求項２６】
炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、又は他の悪性腫瘍である請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
リポキシゲナーゼの活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療方法において、但し書きのない請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか又は罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
(Ａ)但し書きのない請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と；
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
【請求項２９】
但し書きのない請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含んでなる請求項２８に記載の組合せ品。
【請求項３０】
(ａ)但し書きのない請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と；
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方との併用での投与に適した形態で提供される請求項２８に記載の組合せ品。
【請求項３１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
(ｉ)１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸、又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護誘導体を、式ＩＩ
ＷＮＨ２            ＩＩ
(上式中、Ｗは請求項１に定義した通りである)の化合物と反応させ；
(ｉｉ)１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アミド、又はそのＮ-保護誘導体を、式ＩＩＩ
Ｗ-Ｌ１                ＩＩＩ
(上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｗは請求項１に定義した通りである)の化合物を反応させ；
(ｉｉｉ)式ＩＶ
2009513691.tif 000024
(上式中、Ｗは請求項１に定義した通りである)の化合物、又はそのＮ-保護誘導体を、アジドイオン源を提供する適切な試薬と反応させ；
(ｉｖ)トリアゾール又はその保護誘導体を適切な塩基と反応させた後、式Ｖ
Ｗ-Ｎ=Ｃ=Ｏ              Ｖ
(上式中、Ｗは請求項１に定義した通りである)の化合物と反応させ、ついで適切なプロトン源で反応停止させ；あるいは
(ｖ)式ＶＩ
2009513691.tif 000025
の化合物を上記した式ＩＩの化合物と反応させる
ことを含む方法。
【請求項３２】
請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体に組合せることを含む、請求項２２に記載の薬学的製剤の調製方法。
【請求項３３】
但し書きのない請求項１から２０の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の治療剤と少なくとも一の薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体に組合せることを含む、請求項２８から３０の何れか一項に記載の組合せ品の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は新規な薬学的に有用な化合物に関する。更に本発明は１５-リポキシゲナーゼの活性阻害に有用で、よって炎症性疾患と炎症一般の治療に有用な化合物に関する。また本発明は、かかる化合物の医薬としての使用、該化合物を含む薬学的組成物、並びにその製造のための合成経路に関する。
【０００２】
（発明の背景）
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療法に伴う主な問題の一つは効能の欠如及び／又は副作用(実際のもの又はそのように思われているもの)の発生である。
喘息は、先進工業国の成人人口の６％〜８％で発症している慢性の炎症性疾患である。子供における発症率は更に高く、殆どの国では１０％に近い。喘息は、１５才以下の子供の入院原因の最も一般的なものである。
喘息の治療法は症状の重症度に基づく。軽度の症例では治療しないか、又はβ-アゴニストの吸入で治療されるのみである。より重症の喘息を患っている患者は、定期的に抗炎症化合物を用いて治療するのが典型的である。
【０００３】
現在の維持療法(主としてコルチコステロイド類の吸入)には、少なくともある程度のリスクがあると思われるため、喘息の治療が不十分な場合がかなりある。これらには、不要な罹患及び死亡に至る、子供の成長遅延及び骨ミネラル密度の損失の危険性が含まれる。ステロイド類の代替法として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が開発されている。これらの薬剤は経口的に与えることができるが、吸入されたステロイド類に比べてあまり有効ではなく、通常、気道炎症を満足に抑制できない。
この要因が組み合わさって、喘息の全患者の少なくとも５０％が満足のいく治療を受けていない。
【０００４】
治療が不十分であるという同様のパターンがアレルギー疾患に関連して存在し、多くの一般的症状を治療するのに薬剤を利用できるが、明白な副作用に鑑みて十分には使用されていない。鼻炎、結膜炎及び皮膚炎はアレルギー要素を有しうるが、潜在するアレルギーがない場合でも生じる場合がある。実際、このクラスの非アレルギー性症状は、多くの症例で治療が困難である。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)は、世界の人口の６％〜８％が罹患している一般的な疾患である。疾患は致死的となりうるおそれがあり、この病気の罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、ＣＯＰＤの経過を変えることができる既知の薬物学的治療法は存在しない。
【０００６】
挙げることのできる他の炎症性疾患には次のものがある：
(ａ)肺線維症(これはＣＯＰＤよりも一般的ではないが、非常に悪い予後を伴う重篤な疾患である。治癒的治療法は存在しない)；
(ｂ)炎症性大腸炎(高罹患率の疾患群。今日、このような疾患では対症療法が利用できるに過ぎない)；及び
(ｃ)関節リウマチ及び骨関節炎(関節のありふれた無能化炎症性疾患。現在では、このような症状への対応に利用できる治癒的治療法は存在せず、また適度に効果的な対症療法のみである)。
【０００７】
炎症はまた痛みの一般的な原因である。炎症痛は多くの理由、例えば感染、手術又は他の外傷により生じるおそれがある。更に、幾つかの悪性腫瘍は、患者の総体的な症状に加わる炎症要素を有することが知られている。
よって、新規な及び／又は代替の抗炎症治療法が、上述した患者群の全てにとって有益となる。特に、実際の又は知覚される副作用を生じないで喘息のような炎症性疾患を治療できる有効な抗炎症剤に対して真のかつ実質的に満たされていない臨床的ニーズがある。
【０００８】
哺乳類のリポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素化を触媒する構造的に関連した酵素のファミリーである。３種類のヒトリポキシゲナーゼが知られており、これらはアラキドン酸の炭素位置５、１２及び１５への分子酸素の挿入を触媒する。よって、該酵素は、それぞれ５-、１２-及び１５-リポキシゲナーゼと称されている。
リポキシゲナーゼの作用によって生成されるアラキドン酸の代謝産物は、炎症誘発効果を含む明白な病態生理学的活性を有していることが知られている。
【０００９】
例えば、アラキドン酸に対する５-リポキシゲナーゼの作用の主要産物は、多くの酵素により、多様な生理学的及び病態生理学的に重要な代謝産物に更に転換される。これらのなかで最も重要なものであるロイコトリエン類は強力な気管支収縮剤である。これらの代謝産物の作用並びにそれらを形成する生物学的プロセスを阻害する薬剤の開発に多大な努力がなされている。この目的のために開発された薬剤には、５-リポキシゲナーゼインヒビター、ＦＬＡＰ(Five Lipoxygenase Activating Protein；５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及び既に述べたようにロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が含まれる。
【００１０】
アラキドン酸を代謝する他のクラスの酵素はシクロオキシゲナーゼ類である。このプロセスにより生成されるアラキドン酸代謝産物には、プロスタグランジン類、トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンが含まれ、それらの全てが生理学的及び病態生理学的活性を有している。特に、プロスタグランジンＰＧＥ２は、熱及び痛みをまた誘発する強力な炎症誘発媒介物である。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(ｃｏｘｉｂｓ)」(選択的シクロオキシゲナーゼ-２インヒビター)を含む、ＰＧＥ２の生成を阻害する多くの薬剤が開発されている。これらのクラスの化合物は、主として一種又は数種のシクロオキシゲナーゼの阻害を介して作用する。
よって、一般に、アラキドン酸代謝産物の生成をブロック可能な薬剤は、炎症の治療に有用であると思われる。
【００１１】
従来技術
国際特許出願国際公開第００／０３４２６９号はチオ尿素含有１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アミド類を含む様々な化合物を開示ししている。この文献は炎症の治療におけるそのような化合物の使用については記載も示唆もしていない。
トリアゾール類を含むヘテロアリール系化合物は幾つかの刊行物において開示されている。例えば国際特許出願国際公開第２００５／００７６２５号は、トリアゾール類を含む結核予防化合物を開示している；国際特許出願国際公開第２００４／１０６３２４号は、とりわけ除草剤として使用されるトリアゾール類を開示している；国際特許出願国際公開第０２／０７０４８３号及び国際公開第０３／０１６３０４号は、トリアゾール類を含む様々な殺虫薬剤を開示している；米国特許第２００２／００９１１６号及び国際特許出願国際公開第９９／３２４５４号はとりわけＸａ因子インヒビターとして使用されるトリアゾール類を開示している；国際特許出願国際公開０１／２１１６０号はトリアゾール類を含む抗ウイルス化合物を開示している。これらの文献の何れにも、炎症の治療に使用するための、及び／又はリポキシゲナーゼのインヒビターとしての１(Ｎ)-未置換-１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アミド類については開示がない。
【００１２】
国際特許出願国際公開第２００４／０８０９９９号、国際公開第２００６／０３２８５１号及び国際公開第２００６／０３２８５２は、全て炎症の治療に使用される様々な３-アミドピラゾール類を開示している。しかし、これらの文献の何れにも１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アミド類については開示も示唆もない。
国際特許出願国際公開第９７／３００３４号は抗腫瘍剤として使用される様々な４-アミノキナゾリン誘導体を開示している。この文献はそのような置換基を持たない化合物を開示も示唆もしていないし、そのような化合物の炎症の治療における使用については記載も示唆もしていない。
【００１３】
国際公開第２０００４／０９６７９５号は、プロテインチロシンキナーゼのインヒビターとして、トリアゾール類を含む様々な複素環化合物を開示し、国際公開第０２／０９２５７３号は、とりわけＪＮＫ３プロテインキナーゼのインヒビターとして使用される様々な複素環化合物を開示し、国際公開第０１／５５１１５号は、カスパーゼのアクチベーター及びアポトーシスのインデューサーとして有用でありうる様々な芳香族アミド類を開示している。従って、これらの文献に開示された化合物は、とりわけ、癌の治療に有用であり得る。リポキシゲナーゼのインヒビターとしてこのような化合物を使用することについては、これらの文献の何れにも開示も示唆もない。
【００１４】
国際特許出願国際公開第９７／１９０６２号は、皮膚関連疾患を治療するための様々なピラゾール類を開示し、様々な炎症性疾患の治療におけるそれら化合物の使用についても更に記述している。しかしながら、この文献は、３-アミドトリアゾール類については記載も示唆もしていない。
日本国特許第１０１９５０６３号は、ロイコトリエンアンタゴニストとして使用することができる様々な２-エチニルチアゾール誘導体を開示しており、よって、炎症の治療において有用でありうる。しかしながら、この文献はそのような置換基のない化合物を記載も示唆もしていない。
【００１５】
国際特許出願国際公開第２００４／０４１７８９号は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり、(よって特に自己免疫疾患の治療に有用である)様々な化合物を開示している。しかしながら、この文献には１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アミドについて特定の開示はない。
国際特許出願国際公開第０３／０６８７６７号、国際公開第０３／０３７２７４号、国際公開第９６／１８６１７号、国際公開第２００５／００９９５４号、国際公開第２００５／００９５３９号、国際公開第２００４／１０８１３３号及び国際公開第２００４／１０６３０５号は全て炎症の治療に有用なトリアゾール類を含む様々な化合物を開示している。しかしながら、これらの文献の何れも１(Ｎ)-未置換１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アミド類を特に開示しているものはない。
【００１６】
（発明の開示）
本発明によれば、式Ｉ
2009513691.tif 000003
[上式中、
Ｗは、
１)Ｇ１；
２)アリール又はヘテロアリールで、その双方がＡ１、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｐＲ６ｅから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
３)Ａ２、-Ｎ３、-ＮＯ２及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル
から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｇ１は、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表し；
Ｒ３ａは、Ｚ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ、-Ｎ３、=Ｏ及び-ＯＲ６ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｎ及びＲ４ａからＲ４ｈは独立して、Ｈ、Ｚ又はＣ１-６アルキルで、一又は複数のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３ｄからＲ３ｇ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｈは独立して、Ｈ、あるいは一又は複数のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；又は
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、及びＲ４ｈ及びＲ５ｈの任意のものは互いに結合して、３員から６員環を形成可能で、該環は、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を有していてもよく、また該環は=Ｏあるいは一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ、Ｒ３ｐ及びＲ３ｒは独立して、ＺあるいはＣ１-６アルキルで、Ｂ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ４ｉ及びＲ５ｉは独立して、Ｈ、あるいはＢ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｚは、ここで述べられるその都度、
ａ)Ａ３及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
ｂ)双方がＡ４、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｑＲ７ｅから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール；
を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は独立して、ハロ、-Ｒ６ａ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ又は-ＯＲ６ｄを表し；
Ｒ６ｂからＲ６ｄは独立して、Ｈ、あるいはＢ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは独立して、Ｂ４から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；あるいは
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは互いに結合して、３員から６員環を形成し、該環は、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含んでいてもよく、また該環は=Ｏあるいは一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキルで置換されていてもよく；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＦ３又は-ＯＣＦ２ＣＦ３を表し；
ｍ、ｐ及びｑは独立して、０、１又は２を表す]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、
(Ａ)Ｗが、オルト位が一つのＧ１置換基によって置換されたフェニル基を表し、Ｇ１がＲ３ａを表し、Ｒ３ａが、Ｚによって置換されたエチニルを表し、Ｚが、４位がＡ４によって置換された２-チアゾイルを表し、Ａ４がＲ６ａを表す場合、Ｒ６ａがシクロブチルを表さず；
(Ｂ)Ｗが、４位がＧ１によって置換された６-キナゾリニル基を表し、Ｇ１が-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂを表し、Ｒ５ｂがＨを表し、Ｒ４ｂがＺを表す場合、Ｚは３-クロロ-４-フルオロフェニルを表さない化合物が提供され、該化合物及び塩は以下では「本発明の化合物」と言う。
【００１７】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は常套的手段、例えば、場合によっては溶媒中、又は塩が不溶性である媒質中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、適切な酸又は塩基の一又は複数当量と反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒質を除去することによって生成されうる。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでおり、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen：反対側)及びＺ(zusammen：同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１８】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、常套的技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような常套的な技術を使用して、化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって分離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に常套的な手段、例えばクロマトグラフィーにより、もしくは全て当業者に知られた条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性誘導体を分離させることにより製造されうる。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１９】
別の形で特定されない限り、ここで定義されるＣ１-ｑアルキル基(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖であり得、あるいは十分な数(すなわち、最小で３)の炭素原子がある場合は、分枝状鎖、及び／又は環状(よって、アルキルの場合、Ｃ３-ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。更に、十分な数(すなわち、最小で４)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってもよい。更に、別の形で特定されない限り、このようなアルキル基はまた飽和であるか、又は十分な数(すなわち、最小で２)の炭素原子が存在する場合は、別の形で特定されない限り、不飽和(例えば、Ｃ２-ｑアルケニル又はＣ２-ｑアルキニル基を形成)でありうる。
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００２０】
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)であり、環系の全原子数が３から１２の間(例えば５から１０の間)である、単環及び二環のヘテロシクロアルキル基(該基は更に架橋していてもよい)が含まれる。更に、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和していても、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含む不飽和であってもよく、例えばＣ２-ｑヘテロシクロアルケニル(ここでｑは範囲の上限である)又はＣ３-ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２-ｑヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(２,５-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(１,３-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(１,４-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(１,３-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(１,３,５-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。更に、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状化合物は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」-化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２１】
挙げることができるアリール基はＣ６-１４(例えばＣ６-１０アリール)基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、６〜１４の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６-１４アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは好ましくは芳香環の原子を介して分子の残りの部分に結合している。
【００２２】
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１４(例えば５〜１０)員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、少なくとも一の環が芳香族性であり、環系の原子の少なくとも少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル(２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１、２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１、８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して残りの分子に結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２３】
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、本発明の化合物における二又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は決して相互依存しない。例えば、Ｗが二又はそれ以上の置換基によって置換されている状況では、その置換基は同一でも異なっていてもよい。例えばＷが二つの置換基によって置換されており、該置換基が共に-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ(ここで、Ｒ３ｂはＣ１-６アルキル基である)である場合、各アルキル基は同じでも異なっていてもよい。同様に、Ｗがここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、その個々の置換基の同一性は相互依存しているとみなされない。例えば、一つの置換基が-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂを表し他の置換基が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃを表し、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが共に-ＯＲ６ｄによって置換されたＣ１-６アルキルを表す場合、二つの-ＯＲ６ｄ基の同一性は相互依存しているとはみなされない。
【００２４】
挙げることができる本発明の化合物には、
Ｗがフェニル、４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-４-イル、ピリジル又はインドリジニルによって置換されておらず；
Ｗがピリミジニル(例えば５-ピリミジニル)基を表さず；
Ｗがピラゾリル基を表さず；
Ｗがピリジル(例えば２-ピリジル)基を表さず；
Ｗが、６員環が芳香族性で５員環が非芳香族性である６,５-二環式基を表さず；
Ｗが２-キノリニル又は１-イソキノリニル基を表し、その双方が(例えば５位が)-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ及び／又は-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ基で置換され、Ｒ３ｄ及びＲ４ａがそれぞれ水素を表す場合、Ｒ５ａ及び／又はＲ４ｃ(適切な場合)はＣ３-６アルキル(例えばＣ３-６シクロアルキル又はＣ４-６部分環状アルキル)基を表さず；
Ｗが２-ピリジル又は２-ピリミジニルを表し、その双方が(例えば４位が)ヘテロアリール基によって置換されている場合、そのようなアリール基は置換されていてもよい４-ピラゾリルを表さないものが含まれる。
【００２５】
挙げることができる本発明の更なる化合物には、
Ｗ(例えばＷがフェニルの場合)が、オルト位(式Ｉの化合物の-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-基へのＷの結合点に対して)が置換されている場合、置換基は、
１)Ｇ１；
２)アリール又はヘテロアリールで、その双方が、Ａ１、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｐＲ６ｅから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；及び
３)ヘテロシクロアルキルで、Ａ２、-Ｎ３、-ＮＯ２及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
から選択され、ここで、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は窒素原子を含まず、Ｇ１はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表すものが含まれる。
【００２６】
挙げることができる本発明の他の更なる化合物には、
Ｗ(例えばＷがフェニルの場合)が、オルト位(式Ｉの化合物の-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-基へのＷの結合点に対して)が置換されている場合、置換基は、
１)Ｇ１；  
２)アリール又はヘテロアリールで、その双方が、Ａ１、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｐＲ６ｅから選択される一又は複数の置換基で置換されているもの；及び
３)ヘテロシクロアルキルで、Ａ２、-Ｎ３、-ＮＯ２及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されているもの
から選択され、ここで、Ａ１及びＡ２が独立して-Ｒ６ａ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ又は-ＯＲ６ｄを表し、Ｇ１がハロ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表すものが含まれる。
【００２７】
挙げることができる本発明の他の更なる化合物には、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂがここに定義されたように互いに結合していないものが含まれる。
挙げることができる本発明の更なる化合物には、
Ｒ６ａが、Ｂ４から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１-６アルキルを表し；
Ｒ６ａがＣ１-３アルキル又はＣ５-６アルキルを表し、その双方がＢ４から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ａ４がハロ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ又は-ＯＲ６ｄを表し；
Ｚがヘテロアリールを表す場合、それはチアゾリル(例えば２-チアゾリル)を表さず；
Ｚがヘテロアリール(例えばチアゾリル(例えば２-チアゾリル))を表す場合、そのような基はＡ４、-Ｎ３、-ＮＯ２及び-Ｓ(Ｏ)ｑＲ７ｅから選択される一又は複数の置換基で置換され、ここでＡ４はハロ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ又は-ＯＲ６ｄを表し；
Ｒ３ａが、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ、-Ｎ３、=Ｏ及び-ＯＲ６ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｗがヘテロアリールを表す場合、それはキナゾリニル(例えば６-キナゾリニル)を表さず；
Ｗが６-キナゾリニルを表す場合、そのような基は４位が(例えばＧ１がＮ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂを表す場合Ｇ１によって)置換されておらず；
Ｒ４ｂがＨあるいは一又は複数のハロ原子又は-ＯＲ６ｄで置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｇ１がハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｑ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｒを表すものが含まれる。
【００２８】
本発明の好ましい化合物には、Ｗが置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキシインドリル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル(例えば２-キノキサリニル)、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、１,４-ベンゾジオキサニル、１,３,４-オキサジアゾリル又は１,３,４-チアジアゾリル基を表すものが含まれる。
【００２９】
Ｗの特に好ましい基には、置換されていてもよいチアゾリル(例えば２-チアゾリル)、１,３-ベンゾジオキソリル、ピリミジニル(例えば２-ピリミジニル)、あるいはより好ましくは、置換されていてもよいキノキサリニル(例えば２-キノキサオリニル)、好ましくはキノリニル(例えば４-キノリニル又はより好ましくは３-キノリニル)、より好ましくはフェニル又はピリジル(例えば３-ピリジル又はより好ましくは２-ピリジル)が含まれる。
【００３０】
本発明の好ましい化合物には、
Ｒ３ｋ及びＲ３ｑが独立してＨを表し；
Ｒ３ｍ及びＲ３ｒが独立してＺを表し、ここでＺはアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)(後者の二つの基は、ここで定義されたように置換されていてもよい)、又は一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１-６(例えばＣ１-３)アルキル(例えばメチル)(よって、例えばトリフルオロメチル基を形成する)を表し；
Ｒ３ｐ及びＲ３ｎ(Ｒ３ｎが置換されていてもよいアルキルを表す場合)は独立して一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１-３(例えばＣ１-２)アルキルを表し；
Ｚがアリール又はヘテロアリール基を表す場合、その双方が、Ａ４から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４が独立してハロ(例えばクロロ又は特にフルオロ)、-Ｒ６ａ又は-ＯＲ６ｄを表し；
Ｒ６ａからＲ６ｅの何れか又はＲ７ｅが置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表す場合、そのアルキルは置換されていてもよいＣ１-４(例えばＣ１-２)アルキル基であり；
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃが互いに結合している場合、それらは５員又は６員環を形成し、該環は更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、メチル、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３又は=Ｏ(よって、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル(例えば４-メチルピペラジニル)環を形成し)で置換されていてもよく；  
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４が独立してＦ又はＣｌを表し；
ｍ、ｐ及びｑが独立して２を表すものが含まれる。
【００３１】
本発明のより好ましい化合物には、
Ｗが１から４の置換基(例えばアリール又はＧ１)で置換されていてもよく；
Ｇ１がＮ３又は、より好ましくは、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し；
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、又はＲ４ｈ及びＲ５ｈの何れかが互いに結合している場合、それらは５員又は６員環を形成し、該環は、更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、メチル、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３又は=Ｏ(よって、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル(例えば４-メチルピペラジニル)環を形成する)によって置換されていてもよいものが含まれる。
【００３２】
本発明の更に好ましい化合物には、
Ｒ３ａが、Ｆ及び-ＯＲ６ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-６アルキルを表し；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈが独立してＨあるいは置換されていてもよいＣ１-４アルキル(例えばメチル)を表し、あるいは当該対(つまりＲ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ並びにＲ４ｈ及びＲ５ｈ)が先に定義したように互いに結合していてもよく；
Ｒ３ｄからＲ３ｇは独立してＣ１-４(例えばＣ１-２)アルキル(例えばメチル)、又はより特定的にはＨを表し；
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊは独立して、一又は複数のＢ１置換基で置換されていてもよいＣ１-４アルキルを表し；
Ｂ１はＦ(よって、Ｒ３ｉ及びＲ３ｊはＣＨ３又はＣＦ３基を表しうる)を表し；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃからＲ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈの何れかがアルキルを表す場合、好ましい任意置換基には-ＯＣＨ３と特にＦが含まれるものが含まれる。
【００３３】
本発明の更にまた好ましい化合物には、
Ｗが置換されている場合、それはＧ１から選択される１から３の置換基によって置換されており；
Ｒ３ａが、一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１-３(例えばＣ１-２)アルキル(例えばイソプロピル、又はより特定的にはメチル又はエチル)を表し；
Ｒ３ｈが、水素あるいは一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよい(よって、例えば-ＣＦ３基を形成)Ｃ１-４(例えばＣ１-２)アルキル(例えばメチルもしくはエチル)を表し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立してＣ１-２アルキル(例えばメチル又はエチル)を表し；
Ｇ１がＦ、Ｃｌ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＮ、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＦ３及び-ＯＣＦ２ＣＦ３を表すものが含まれる。
【００３４】
Ｗ上の好ましい任意置換基には、
置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)；
-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ；好ましくは、
-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ；あるいはより好ましくは、
ハロ(例えばブロモ、あるいは好ましくはフルオロ又はクロロ)；
-Ｒ３ａ；
-ＯＲ３ｈ；
-ＮＯ２；
が含まれ、
Ｒ３ａがｎ-プロピル、エチル、あるいはより好ましくはイソプロピル、又は好ましくはメチルを表し、該基は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよく(よって、例えば-ＣＦ３基を形成)；
Ｒ３ｆがＨを表し；
Ｒ３ｈがトリフルオロメチル、エチル、プロピル(例えば、ｎ-プロピル)、ブチル(例えば、ｎ-ブチル)、又はより好ましくは、メチルを表し；
Ｒ４ｅがＣ１-４アルキル(例えばｔ-ブチル)を表し、該基は一又は複数のハロ原子によって置換されていてもよいが好ましくは未置換であり；
Ｒ４ｈ及びＲ５ｈが独立してＨ、メチル又はエチルを表すものが含まれる。
【００３５】
よって、Ｗ上の好ましい任意置換基には、フェニル、ブロモ、エチル、プロピル、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏｔ-ブチル、エトキシ、プロポキシ(例えばｎ-プロポキシ)、ブトキシ(例えばｎ-ブトキシ)、トリフルオロメトキシ、特に-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、イソプロピル、及びより特定的にはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、-ＮＯ２及びトリフルオロメチルが含まれる。
【００３６】
本発明の好ましい化合物には、
Ｗが５員の単環又は９員の二環、あるいはより好ましくは、６員の単環又は１０員の二環であり；
Ｗが単環の５員環である場合、それは少なくとも一つのヘテロ原子(例えば窒素)及び更なる任意のヘテロ原子(例えば硫黄)を含むヘテロアリール環であり、よって例えばチアゾリル(例えばチアゾール-２-イル)基を形成し；
Ｗが単環の６員環である場合、それは一又は二(例えば一)のヘテロ原子(例えば窒素)を好ましくは含むヘテロアリール基又はフェニル基であり、よって例えばピリジル基を形成し；
Ｗがフェニルである場合、それは少なくとも一つの置換基(例えば３位、より好ましくは２位又は４位)、あるいは好ましくは少なくとも二つ(例えば二又は三)の置換基によって置換される。二つの置換基で置換される場合、好ましい位置には、２位と３位、３位と５位、２位と６位、あるいはより好ましくは２位と５位、３位と４位、あるいはより特定的には２位と４位が含まれる。３つの置換基で置換され、最初の二つの置換基が２位と４位にある場合、第三の置換基は好ましくは６位、又はより好ましくは３位又は５位にある。そのようなフェニル環における２位の好ましい置換基には、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、イソプロピル、好ましくはトリフルオロメチル、メトキシ、-ＮＯ２及び、より好ましくは、フルオロ、クロロ及びメチルが含まれる。そのようなフェニル環における４位の好ましい置換基には、メチル、トリフルオロメトキシ、又はより好ましくは、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、好ましくは-ＮＯ２、より好ましくはハロ(例えば、ブロモ又はより好ましくは、フルオロ及びクロロ)及びトリフルオロメチルが含まれる。３位、５位及び６位における他の好ましい置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル及びメトキシが含まれ；
Ｗが単環式ヘテロアリール環である場合、それは、式Ｉの化合物の３-アミド基への単環ヘテロアリール環の結合点に対し、オルト、メタ、又はより好ましくはパラ位が置換されており(但し、パラ位はヘテロ原子ではない)；
Ｗが９員の二環式環である場合、それは、(トリアゾール-３-アミド基に結合している)最初の環が芳香族性、例えばフェニルのような６員環であり、第二の環が非芳香族性で、例えば、一又は二のヘテロ原子(例えば酸素ヘテロ原子)を含み、例えばジオキソリル(例えば[１,３]ジオキソリル)基を形成する)である基である。そのような基は置換されうるが、好ましくは非置換であり；
Ｗが１０員の二環式環である場合、それは、双方の環が芳香族性であり好ましくは一又は二のヘテロ原子(例えば窒素)を含む二環式ヘテロアリール基である。そのようなヘテロ原子は好ましくは二環の最初の環(つまり式Ｉの化合物のアミド基に結合しているもの)中にある。そのような基は好ましくはヘテロアリール基の２位、３位又は４位を介して結合しており、未置換であるか、あるいはより好ましくは、例えば６位、７位又は８位に結合した、トリフルオロメチル、好ましくはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)から選択される一又は複数(例えば一)の置換基によって置換されている(但し、置換基は芳香族環のヘテロ原子には結合していない)。
【００３７】
疑問を避けるために、フェニル環が置換されている場合、置換基の相対位置は、フェニル環の結合点に対する置換基の相対位置を意味する。例えば、２位、３位、及び４位はそれぞれオルト、メタ及びパラ置換基を意味する(また５位及び６位はそれぞれ別のメタ及びオルト置換基を意味する)。
【００３８】
Ｗが、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換される場合、そのようなヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基の好ましい基には、置換されていてもよい１-ピロリジニル、１-ピペリジニル、４-モルホリニル、１-ピペラジニル、インドリル(例えば４-インドリル)、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、キノリニル(例えば３-キノリニル)、ピラゾリル(例えば３-ピラゾリル)、ピリジル(例えば２-ピリジル)、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル(例えば、１,２,４-トリアゾール-３-イル)が含まれる。そのような基上の好ましい置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及び／又は、そのような基がヘテロシクロアルキルである場合は、=Ｏが含まれる。
【００３９】
Ｚの特に好ましい基には、置換されていてもよいインドリル(例えば４-インドリル)、オキサジアゾリル、オキサゾリル、キノリニル(例えば３-キノリニル)、ピラゾリル(例えば３-ピラゾリル)、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、より詳細にはフェニル及びピリジル(例えば２-ピリジル)が含まれる。そのようなＺ基上の好ましい置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及び／又は、Ｚがヘテロシクロアルキル基を表す場合は、=Ｏが含まれる。
【００４０】
本発明の好ましい化合物にはまた、
Ｗがキノリニル基を表す場合、それは未置換か、あるいは例えば６、７又は８位が一つのハロ(例えばフルオロ又はクロロ)置換基で置換されており；
Ｗがピリジル基を表す場合、それは二つの置換基で置換されうるか、あるいは好ましくは(トリアゾール-３-アミド基に対する)ピリジル基の結合点に対してパラ位が一つの置換基によって置換されており、ここで、該置換基は、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばｎ-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、ｎ-ブトキシ)、フェニル、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｏｔ-ブチル、又はより好ましくは、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｗがフェニルを表す場合、それは未置換か、あるいはより好ましくは１から３の置換基によって上に記載したように置換されており；
Ｗがチアゾリル(例えばチアゾール-２-イル)基を表す場合、それは、例えば５位が、少なくとも一つ(例えば一つ)のクロロ基によって好ましくは置換され；
Ｗがピリミジニル(例えばピリミダ-２-イル)基を表す場合、それは未置換か、あるいは例えば４位が、少なくとも一つ(例えば一つ)のメチル基によって置換され；
Ｗがベンゾジオキソリル(例えばベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル)を表す場合、それは好ましくは未置換であるものが含まれる。
【００４１】
挙げることができる本発明のより好ましい化合物には、
Ｗが置換ピリダ-２-イル基を表す場合、それは好ましくはブロモ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばｎ-プロポキシ)、ブトキシ(例えばｎ-ブトキシ)、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｏｔ-ブチル、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも一つ(例えば一又は二)の置換基によって置換されており；
Ｗが置換ピリダ-３-イル基を表す場合、それは好ましくはメチル、メトキシ、フェニルから選択される少なくとも一つの置換基(例えば一又は二)によって置換されているものが含まれる。３-ピリジル基上の好ましい置換位置には２位、５位及び６位が含まれる。
【００４２】
本発明の好ましい化合物には、Ｗが２-クロロ-４,６-ジフルオロフェニル、４-フルオロ-３-メチルフェニル、２,３,４-トリフルオロフェニル、２,３-ジクロロフェニル、２-クロロ-５-メチルフェニル、３,５-ジクロロフェニル、２,４-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、２-フルオロ-５-メチルフェニル、２-クロロ-６-トリフルオロメチルフェニル、５-クロロ-２-メチルフェニル、２-メチルスルファモイルフェニル、２-ジメチルスルファモイルフェニル、２,４,６-トリフルオロフェニル、３,５-ジフルオロフェニル、３,４-ジフルオロフェニル、２-フルオロ-３-トリフルオロメチルフェニル、２,５-ジフルオロフェニル、２,６-ジクロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロ-５-トリフルオロメチルフェニル、３-フルオロ-４-メチルフェニル、３-クロロ-４-メチルフェニル、３-フルオロ-５-トリフルオロメチルフェニル、４-クロロ-２-メチルフェニル、３-トリフルオロメチル-４-メチルフェニル、３,４-ジクロロフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、５-フルオロ-２-メチルフェニル、４-クロロ-３-トリフルオロメチルフェニル、２,６-ジクロロ-４-トリフルオロメチルフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、３-クロロ-２-メチルフェニル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチルフェニル、２,６-ジイソプロピルフェニル、３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、２-フルオロ-６-トリフルオロメチルフェニル、５-ブロモピリダ-２-イル、５-ニトロピリダ-２-イル、６-メトキシピリダ-２-イル、６-ブロモピリダ-２-イル、４-トリフルオロメチルピリダ-２-イル、４-メチルピリダ-２-イル、５-メチルピリダ-２-イル、５-エチル-６-メチルピリダ-２-イル、３-クロロ-５-トリフルオロメチルピリダ-２-イル、５,６-ジメチルピリダ-２-イル、５-メトキシピリダ-２-イル、５,６-ジメトキシピリダ-２-イル、６-メチルピリダ-２-イル、４,６-ジメチルピリダ-２-イル、３,５-ジクロロピリダ-２-イル、３-メトキシピリダ-２-イル、５-ブトキシピリダ-２-イル、５-エトキシピリダ-２-イル、５-プロポキシピリダ-２-イル、５-プロピルピリダ-２-イル、５-エチルピリダ-２-イル、６-トリフルオロメチルピリダ-２-イル、５-(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)Ｏｔ-ブチル)ピリダ-２-イル、２,５-ジクロロピリダ-３-イル、５-メチルピリダ-３-イル、６-メトキシ-５-メチルピリダ-３-イル、５-フェニルピリダ-３-イル、５-クロロチアゾール-２-イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル、ピリミジン-２-イル又は４-メチルピリミジン-２-イルを表すものが含まれる。しかしながら、本発明のより好ましい化合物には、Ｗがキノリン-４-イル、未置換フェニル、４-イソプロピルフェニル、４-ジエチルスルファモイルフェニル、キノキサリン-２-イル、４-スルファモイルフェニル、４-メチルスルファモイルフェニル、４-ジメチルスルファモイルフェニル、２,４-ジクロロ-６-メチルフェニル、８-フルオロキノリン-３-イル、８-クロロキノリン-３-イル、２-フルオロ-６-トリフルオロメチルフェニル、好ましくはキノリン-３-イル、６-フルオロキノリン-３-イル、７-フルオロキノリン-３-イル、２,４-ジメトキシフェニル、４-クロロ-２,５-ジメトキシフェニル、２,４,６-トリクロロフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、４-ニトロフェニル、あるいは��り好ましくは、２-クロロ-４-フルオロフェニル、２,４-ジクロロフェニル、４-フルオロフェニル、２,３,４-トリクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、２-クロロフェニル、２,４、５-トリクロロフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２,５-ジクロロフェニル、４-クロロ-３-メチルフェニル、４-クロロ-２-メトキシフェニル、２,４-ジクロロ-３-メチルフェニル、２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル、４-フルオロ-２-トリフルオロメチルフェニル、４-クロロ-２-トリフルオロメチルフェニル、４-クロロ-２-フルオロフェニル、２-クロロ-４-トリフルオロメチルフェニル、５-クロロピリダ-２-イル、５-フルオロピリダ-２-イル又は５-トリフルオロメチルピリダ-２-イルを表すものが含まれる。
【００４３】
本発明の特に好ましい化合物には以下に記載する実施例のものが含まれる。
本発明の化合物は、例えば以下に記載するように、当該者によく知られている技術に従い作製され得る。
【００４４】
本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物を調製するための方法が提供され、該方法は以下を含む：
(ｉ)１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸、又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護誘導体を、式ＩＩ
ＷＮＨ２            ＩＩ
(上式中、Ｗは上で定義した通りである)の化合物と、カップリング条件下で、例えばおよそ室温又はそれ以上の温度(例えば４０−１８０℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチル-アミン、１、８-ジアザ-ビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えば、ｎ-、ｓ-又はｔ-ブチル-リチウム)又はその混合物)、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水又はトリエチルアミン)及び適切なカップリング剤(例えば、１,１'-カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(又はその塩酸塩)、炭酸Ｎ,Ｎ'-ジスクシンイミジル、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１、１,３、３-テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス-ピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウム、テトラフルオロ炭酸２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１、１,３、３-テトラメチルウロニウム、１-シクロヘキシルカルボジイミド-３-プロピルオキシメチルポリスチレン、ヘキサフルオロリン酸Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム又はテトラフルオロホウ酸Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム)の存在下で反応させる。あるいは、１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸を、場合によっては適切な溶媒(例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン又はベンゼン)及び適切な触媒(例えばＤＭＦ)の存在下で適切な試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等)での処理によって最初に活性化させることができ、各塩化アシルが生成される。ついで、この活性化された中間体を、上に記載したもののような標準的条件下で式ＩＩの化合物と反応させることができる。当業者であれば、式ＩＩの化合物が性質が液体である場合、それらはこの反応において溶媒と反応物質の双方になりうることを理解するであろう。この工程を実施する他の方法には、１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸のＯ-保護誘導体(例えばエチルエステル)の式ＩＩの化合物との反応が含まれ、後者の化合物は、例えば適切な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下での不活性雰囲気下で、適切な試薬(例えばトリメチルアルミニウム)で最初に処理することができる。
【００４５】
(ｉｉ)１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アミド、又はそのＮ-保護(例えば、トリアゾール窒素)誘導体を、式ＩＩＩ
Ｗ-Ｌ１                ＩＩＩ
(ここで、Ｌ１は適切な離脱基、例えばハロ(例えば、クロロ、ブロモ及びヨード)、-ＯＳＯ２ＣＦ３、-Ｂ(ＯＨ)２、-Ｓｎ(Ｒｚ)３(ここで、ＲｚはＣ１-６アルキル、好ましくはメチル又はブチル)、-Ｐｂ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)３、-Ｂｉ(Ｗ)２、-Ｂｉ(Ｗ)２(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)２、-Ｂｉ(Ｗ)２(ＯＣ(Ｏ)ＣＦ３)２又は-Ｉ(Ｗ)(ＢＦ４)を表し、Ｗは上で定義した通りであり、またここで式ＩＩＩの化合物が一を越えるＷ基を含んでいる場合、それらは好ましくは全て同じである)の化合物と、例えば、好ましくはＰｄ又はＣｕを含む触媒及び塩基、例えば水酸化カリウム又はナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド及びリチウムＮ,Ｎ-ジイソプロピルアミドの存在下で反応させる。挙げることができる触媒には、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(０))が含まれ、挙げることができる塩基には炭酸セシウムが含まれ、挙げることができる配位子には２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチルが含まれ、用いることができる溶媒にはトルエンが含まれる。そのような反応は不活性(例えばアルゴン)雰囲気下で高い温度(例えば約９０℃)で実施することができる。
【００４６】
(ｉｉｉ)式ＩＶ
2009513691.tif 000004
(ここで、Ｗは上で定義した通りである)の化合物又はそのＮ-保護誘導体を、例えばアジ化ナトリウム又はアジ化トリメチルシリルのようなアジドイオン源を提供する適切な試薬と、当業者に知られた条件下で反応させる。反応は、例えばKatritzky A.R.等、Heterocycles 2003、60 (5)、1225-1239に記載されているもののような、標準的な１,３-双極性環状付加反応条件下で実施することができる。例えば、反応は、溶媒なしに、又は適切な溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はその混合物)の存在下で、およそ室温か又はその上の温度(例えば４０から８０℃)で実施することができる。
【００４７】
(ｉｖ)トリアゾール、又はその保護誘導体を、適切な塩基(又は塩基混合物)、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ-ブトキシド又はオルガノリチウム塩基、例えばｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ、ｔ-ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム２,２,６,６-テトラメチルピペリジン(該オルガノリチウム塩基は場合によっては添加剤(例えば、リチウム配位試薬、例えばエーテル(例えば、ジメトキシエタン)又はアミン(例えば、テトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)、(-)スパルテイン又は１,３-ジメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２(１Ｈ)-ピリミジノン(ＤＭＰＵ)等々))を伴う)と反応させ、続いて式Ｖ
Ｗ-Ｎ=Ｃ=Ｏ              Ｖ
(ここで、Ｗは上で定義した通りである)の化合物と反応させ、続いて、適切なプロトン源(例えば水又は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液)を用いて反応停止させる。当業者であれば、トリアゾールは、トリアゾール環系の窒素原子を、好ましくはメタル化配向基でもある保護基(例えばＳＥＭ(つまり-ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４Ｓｉ(ＣＨ３)３)基)を用いて保護する必要があることは理解するであろう。反応は、不活性雰囲気下での室温以下の温度(例えば、０℃から−７８℃)で、極性非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル)のような適切な溶媒の存在下で実施することができ、続いて(適切な場合)標準的条件下(例えばＳＥＭ基の場合、エタノール中ＨＣｌの存在下のような条件を用いる)でＮ-保護基の脱保護を行う。
【００４８】
(Ｖ)式ＶＩ
2009513691.tif 000005
の化合物を、上に定義した式ＩＩの化合物と、例えば上の方法工程(ｉ)に関して上述したもののようなカップリング条件下で反応させる。好ましい条件には、塩基、溶媒の存在下でカップリング試薬のない状態での反応が含まれる。この場合、式ＩＩの化合物はまた過剰量で用いられうる。
１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸は商業的に入手可能であり(例えばPfaltz & Bauer Chemicalsから)、あるいは例えば式Ｉの化合物の調製(方法工程(ｉｉｉ))に関して上述したもののような試薬と反応条件下で、プロピオル酸とアジドイオン源から調製することができる。
【００４９】
式ＩＩの化合物は、
(Ｉ)例えば式Ｉの化合物の調製(上の方法工程(ｉｉ))に関して上述したもののような反応条件下で、アンモニア、又は好ましくはその保護誘導体(例えばベンジルアミン)と、上で定義した式ＩＩＩの化合物を反応させることによって；あるいは
(ＩＩ)場合によっては溶媒(例えばアルコール溶媒(例えばメタノール))の存在下で、水素源(例えば水素ガス又は発生期水素(例えばギ酸アンモニウムから))を用いて、例えば触媒(例えばパラジウム担持カーボン)の存在下での水素化によって、又は還流下でアルコール溶媒(例えばエタノール)の存在下で塩化スズ(ＩＩ)無水物を用いることによって、標準的還元条件下で、式ＶＩＩ
Ｗ-ＮＯ２          ＶＩＩ
(ここで、Ｗは上で定義した通りである)の化合物を還元させることによって、
調製することができる。
【００５０】
１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アミドは、例えば式Ｉの化合物の調製(上の方法工程(ｉ))に関して上述したもののような反応条件下で、アンモニアと、１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸、又はその誘導体を反応させることによって調製することができる。
式ＩＶの化合物は、例えば式Ｉの化合物の調製(上の方法工程(ｉ))に関して上述したもののような反応条件下で、上に定義した式ＩＩの化合物とプロピオル酸を反応させることによって調製することができる。
式ＶＩの化合物は、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルの存在下(場合によっては方法工程(ｉ)に関して上に定義したもののような、適切な溶媒及び触媒の存在下)、二量体化条件下で１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸から調製することができる。他の二量体化試薬には、カルボジイミド類、例えば場合によっては適切な塩基(例えば、４-ジメチルアミノピリジン)の存在下での１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ、又はその塩酸塩)が含まれる。
【００５１】
式ＩＩＩ、Ｖ及びＶＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中で知られており、あるいはここに記載した方法と同様にして、あるいは適切な試薬と反応条件を使用し、入手可能な出発物質から標準的な技術に従って、常套的な合成手順により、得ることができる。この点について、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」、B. M. Trost及びI. Fleming、Pergamon Press、1991を参考にできる。
【００５２】
先に記載したＷ上の置換基(存在するならば)は、当業者によく知られている方法により、式Ｉの化合物の調製のために上述した方法の後又は方法中に、一又は複数回修飾されうる。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったこのような基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時に変化させることができる。Ｗ上の置換基がハロ基を表す場合、このような基は、式Ｉの化合物の調製のために上述した方法の後又は方法中に、一又は複数回、相互転換されうる。適切な試薬には、ＮｉＣｌ２(クロロ基への転換用)が含まれる。この点において、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」、A. R. Katritzky、O. Meth-Cohn及びC. W. Rees、Pergamon Press、1995を参照し得る。
【００５３】
挙げることのできる他の変換には、ハロ基(好ましくはヨード又はブロモ)の、シアノ又は１-アルキニル基への転換(例えば、適切であるならば、シアノアニオンの供給源である化合物(例えば、ナトリウム、カリウム、銅(Ｉ)又は亜鉛のシアン化物)、又は１-アルキンと反応させることによる)が含まれる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウム及び／又は銅系の触媒)及び適切な塩基(例えば、トリ-(Ｃ１-６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施されうる。更に、アミノ基及びヒドロキシ基は、当業者に知られている試薬を使用し、標準的な条件に従って導入されうる。
本発明の化合物は、常套的な技術を使用して、その反応混合物から単離されうる。
【００５４】
当業者は、上述し以下に記載した方法において、中間体化合物の官能基を、保護基により保護する必要があることがあることを理解するであろう。例えばトリアゾール窒素又は(Ｗ上に-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ置換基がある場合は)-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ基の窒素は、保護する必要がありうる。適切な窒素保護基には：
(ｉ)カルバメート基(すなわち、アルコキシ-又はアリールオキシ-カルボニル基)；
(ｉｉ)アミド基(例えばアセチル基)；
(ｉｉｉ)Ｎ-アルキル基(ベンジル又はＳＥＭ基)；
(ｉｖ)Ｎ-スルホニル基(例えば、Ｎ-アリールスルホニル基)；
(ｖ)Ｎ-ホスフィニル及びＮ-ホスホリル基(例えば、ジアリールホスフィニル及びジアリールホスホリル基)；又は
(ｖｉ)Ｎ-シリル基(例えばＮ-トリメチルシリル基)；
を形成するものが含まれる。
【００５５】
トリアゾール窒素のための更なる保護基にはメチル基が含まれ、該メチル基は、例えば高い温度でピリジン塩酸塩を使用するような、例えば２００℃の密封容器中においてマイクロ波照射を使用する等の標準的な条件下で脱保護されうる。
官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応の前後に実施されうる。
保護基は当業者によく知られた以下に記載するような技術に従って、取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関連する化学のタイプにより、保護基の必要性、種類並びに合成を達成するためのシーケンスが決定されるであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J W F McOmie編、Plenum Press(1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」、３版、T.W. Greene及びP.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に十分に記載されている。
【００５６】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は、薬学的活性を有しているために有用である。よって、このような化合物は医薬として効能がある。本発明の更なる側面によれば、医薬として使用される先に記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の化合物は薬学的活性を有しているけれども、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体も存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が、代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」には、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。
【００５７】
本発明の化合物は、それらが、例えば以下に記載の試験法で実証されうるように、リポキシゲナーゼ(特に１５-リポキシゲナーゼ)の活性を阻害し得る、すなわち、それらが、１５-リポキシゲナーゼ、又は１５-リポキシゲナーゼ酵素が一部を形成する複合体の作用を防止するか、及び／又は１５-リポキシゲナーゼ調節効果を誘発するために有用である。よって、本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの阻害が必要とされる症状の治療に有用である。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが予想される。
【００５８】
「炎症」という用語は、先に記載したもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられるあらゆる症状を含むと当業者に理解されるであろう。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症性疾患、疾病又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛及び／又は発熱を含む。
【００５９】
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍、及び炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用でありうる。
また本発明の化合物は、被験者における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有していることがある。この点について挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、被験者における骨密度の増加、並びに発症率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用でありうる。
【００６０】
本発明の化合物は、上述した症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方に効能を示す。
本発明の更なる側面によれば、リポキシゲナーゼ(例えば１５-リポキシゲナーゼ)の阻害に関連した及び／又はそれによって調節され得る疾患の治療方法、及び／又はリポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法が提供され、該方法は、但し書きはない、先に記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、このような症状を患っているか又は影響を受けやすい患者に投与することを含む。
【００６１】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果をもたらす化合物の量を意味する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は感じる)でありうる。
本発明の化合物は、通常は、経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、経皮的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的に、任意の他の非経口経路によって又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
【００６２】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は、標準的な及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
よって、本発明の更なる側面によれば、先に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
【００６３】
更に本発明は、先に定義した薬学的製剤を調製するための方法を提供するもので、該方法は、先に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体に組合せることを含む。
また本発明の化合物は、ここで記載された炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ、コキシブ、コルチコステロイド類、鎮痛剤、５-リポキシゲナーゼのインヒビター、ＦＬＡＰ(５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及びロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)、及び／又は炎症の治療に有用な他の治療剤)と組合せることもできる。
【００６４】
本発明の更なる態様では、
(Ａ)但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と；
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品が提供される。
そのような組合せ品は、他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組合せ調製品(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤)として提供(製剤化)されうる。
【００６５】
よって、更に次のものが提供される：
(１)但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６６】
本発明は、先に記載したような組合せ品を調製するための方法を提供するもので、該方法は、但し書きはないが、先に記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び少なくとも一の薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体に組合せることを含む。
「組合せる」とは、２つの成分が、互いに併用した投与に適したようにされていることを意味する。
【００６７】
よって、２つの成分を互いに「組合せ」ることにより、先に記載したキットのパーツを調製する方法に関して、キットのパーツの２つの成分が、
(ｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために後で一緒にされる別個の製剤(すならち互いに独立している)として提供されてもよく；又は
(ｉｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、「組合せ包装品」の別個の成分として共に包装され、提供されてもよい；
ことを含む。
【００６８】
本発明の化合物は様々な用量で投与されうる。経口、肺及び局所用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重(ｍｇ／ｋｇ／日)〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日用量で投与されてもよく、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療される症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な症例の場合の例であり；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００６９】
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの効果的な及び／又は選択的なインヒビターであるという利点を有する。
また本発明の化合物は、それらが、記載した徴候又は他のものに用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【００７０】
生物学的試験
用いられるアッセイでは、１,４-シス-ペンタジエン立体配置を含む多価不飽和脂肪酸を、その対応するヒドロペルオキシ又はヒドロキシル誘導体に酸化するリポキシゲナーゼの能力を利用する。この特定のアッセイでは、リポキシゲナーゼは精製されたヒト１５-リポキシゲナーゼであり、脂肪酸はアラキドン酸である。アッセイは室温(２０−２２℃)で実施され、次のものが９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加される：
ａ)３５μＬのリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)(ｐＨ７．４)；
ｂ)インヒビター(すなわち化合物)又はビヒクル(０．５μｌのＤＭＳＯ)；
ｃ)ＰＢＳに１５-リポキシゲナーゼが入った１０×濃縮液１０μＬ。プレートを室温で５分間インキュベートする；
ｄ)ＰＢＳに０．１２５ｍＭのアラキドン酸が入ったもの５μｌ；ついで、プレートを室温で１０分間インキュベートする；
ｅ)１００μｌのメタノールの添加により酵素反応を停止；及び
ｆ)１５-ヒドロペルオキシ-エイコサテトラエン酸又は１５-ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸の量を逆相ＨＰＬＣにより測定。
【００７１】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の略語を用いる場合がある：
ａｑ．        水性
ＤＭＡＰ      ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＭＳ          質量スペクトル
ＮＭＲ        核磁気共鳴
Ｐｄ-Ｃ       パラジウム担持活性化カーボン
ＰｙＢｒｏｐ  ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム
ｒｔ          室温
ＴＢＴＵ      テトラフルオロホウ酸Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-
テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
以下に記載の合成において特定される出発物質及び化学試薬は、例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)から商業的に入手可能である。
特に別の記載をしない限りは、以下に記載する実施例の化合物の一又は複数の互変異性形態は、インサイツで調製されてもよいし、及び／又は単離されてもよい。以下に記載する実施例の化合物の全ての互変異性形態が開示されているとみなされなければならない。
【００７２】
中間体の合成
１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸
プロピオル酸(１．５５ｍＬ、１．７６ｇ、２５ｍｍｏｌ)、アジ化トリメチルシラン(８．４ｍＬ、７．３ｇ、６３ｍｍｏｌ)及びＭｅＯＨ(１０ｍＬ)の混合物を、シールしたバイアル中で８０℃にて３時間撹拌した。ｒｔまで冷却後、生成した白色固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ(２×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させた。収量２．１１ｇ(７４％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．３０(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、８．４０(ｓ、１Ｈ)。
【００７３】
１-[２-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-１,２,３-トリアゾール
ＮａＨ(鉱油中６０％の懸濁液、１．１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(３０ｍＬ)中１,２,３-トリアゾール(１．９０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ)の溶液に加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。その混合物を、氷浴中で冷却し、塩化２-(トリメチルシリル)エトキシメチル(５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。その混合物をｒｔまで温め、ｒｔにて１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ(５０ｍＬ)に再溶解させた。その溶液を水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、無色の油(５．７ｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルによれば、その油は、表題生成物と異性体２-[２-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-１,２,３-トリアゾールの混合物(３：１)であった。該混合物は更なる精製なしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)δ７．７６-７．７３(ｍ、２Ｈ)、５．７１(ｓ、２Ｈ)、３．５４(ｔ、２Ｈ)、０．９４(ｔ、２Ｈ)、-０．０２(ｓ、９Ｈ)。
【００７４】
アリールアミン中間体の合成
商業的に入手できなかったアリールアミン類は、例えば以下に記載するもののような、当業者に知られた手順に従って合成した。
２-アミノキノキサリン
(ａ)２-ベンジルアミノキノキサリン
２-クロロキノキサリン(１．１０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ)とベンジルアミン(６ｍＬ)の混合物を１５０℃で６時間加熱した。ｒｔまで冷却後、混合物をＮａＨ２ＰＯ４(水性、飽和、５０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出(３×２０ｍＬ)した。組み合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１．３５ｇ、８７％)を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．３７(ｓ、１Ｈ)、８．１０(ｔ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ)、７．５４−７．２５(ｍ、７Ｈ)、４．６３(ｄ、２Ｈ)。
【００７５】
(ｂ)２-アミノキノキサリン
ＭｅＯＨ(６０ｍＬ)中２-ベンジルアミノキノキサリン(１．３０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ)、ギ酸アンモニウム(３．１３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ)及びＰｄ-Ｃ(１０％Ｐｄ、１３０ｍｇ)の混合物をｒｔにて４８時間撹拌した。その混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(２７８ｍｇ、２５％)をオレンジ色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．２６(ｓ、１Ｈ)、７．７４(ｄ、１Ｈ)、７．５５−７．４６(ｍ、２Ｈ)、７．３０(ｄｄｄ、１Ｈ)、６．９５(ｓ、２Ｈ)。
【００７６】
４-クロロ-ｏ-アニシジン
４-クロロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼン(９３８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ)、塩化スズ(ＩＩ)二水和物(３．３８ｇ、１５ｍｍｏｌ)及びＥｔＯＨ(２５ｍＬ)の混合物を還流下で１８時間加熱した。ｒｔまで冷却後、ＮａＯＨ(水性、４Ｍ、５０ｍＬ)を加えた。混合物をＥｔ２Ｏ(３×２０ｍＬ)で抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(５１１ｍｇ、６５％)を赤色油として得、これはそのまま固化した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ６．７８(１Ｈ、ｄ)、６．６７(１Ｈ、ｄｄ)、６．５７(１Ｈ、ｄ)、４．８２(２Ｈ、ｓ)、３．７５(３Ｈ、ｓ)。
【００７７】
２,４-ジクロロ-ｍ-トルイジン
この中間体は、上述の手順に従って、１,３-ジクロロ-２-メチル-４-ニトロベンゼン(１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ)から調製し、オフレッド色の油を得、これはそのまま固化した。収量６１７ｍｇ(７０％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．０５(１Ｈ、ｄ)、６．６４(１Ｈ、ｄ)、５．４４(２Ｈ、ｓ)、２．３２(３Ｈ、ｓ)。
【００７８】
４-アミノ-Ｎ,Ｎ-ジエチルベンゼンスルホンアミド
ピリジン(１５ｍＬ)中のジエチルアミン(５．２ｇ、７１０ｍｍｏｌ)溶液を氷浴中で冷却し、塩化Ｎ-アセチルスルファニリル(１０ｇ、４３ｍｍｏｌ)を１０分かけて少量ずつ添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、濃縮して褐色の油を得た。ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)、水(２５ｍＬ)及びＨＣｌ(水性、濃、２５ｍＬ)を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。ｒｔまで冷却した後、ＮａＯＨ(水性、４０％)を添加してｐＨを〜１０まで調節した。褐色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンから再結晶化させて、表題生成物(６．０ｇ、６２％)を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．３９(ｄｄ、２Ｈ)、６．６１(ｄｄ、２Ｈ)、５．９４(ｓ、２Ｈ)、３．０５(ｑ、４Ｈ)、１．０１(ｔ、６Ｈ)。
【００７９】
４-アミノ-Ｎ-メチルベンゼンスルホンアミド
(ａ)Ｎ-メチル-４-ニトロベンゼンスルホンアミド
塩化４-ニトロベンゼンスルホニル(１．２０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ)、メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０．８７ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ)及びＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)の混合物をｒｔで１５分撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)で希釈し、ＨＣｌ(水性、１Ｍ、５０ｍＬ)及びＮａＣｌ(水性、飽和、５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製(溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により、副題化合物(３３７ｍｇ、２９％)を淡黄色の針状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．４１(２Ｈ、ｄｄｄ)、８．０１(２Ｈ、ｄｄｄ)、７．９５−７．７６(１Ｈ、ｂｒ．ｓ)、２．４７(３Ｈ、ｓ)。
【００８０】
(ｂ)４-アミノ-Ｎ-メチルベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中、Ｎ-メチル-４-ニトロベンゼンスルホンアミド(３３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ-Ｃ(１０％Ｐｄ、１００ｍｇ)及び数滴のＤＭＦの混合物を常圧及び常温で３日間かけて水素化した。混合物をセライト(登録商標)によって濾過し、濃縮して、表題生成物(２０７ｍｇ、７１％)を褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．４０(２Ｈ、ｄｄｄ)、６．９０(１Ｈ、ｑ)、６．６１(２Ｈ、ｄｄｄ)、５．９１(２Ｈ、ｓ)、２．３２(３Ｈ、ｄ)。
【００８１】
４-アミノ-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド
(ａ)Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-ニトロベンゼンスルホンアミド
上に記載した手順に従って、過剰のトリエチルアミン(１．７３ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ)を使用して、塩化４-ニトロベンゼンスルホニル(１．２０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ)及びジメチルアミン塩酸塩(５０８ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ)から副題化合物を調製した。オフイエローの針状物として収量８１８ｍｇ(６６％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．４３(２Ｈ、ｄｄｄ)、８．００(２Ｈ、ｄｄｄ)、２．６７(６Ｈ、ｓ)。
【００８２】
(ｂ)４-アミノ-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド
上に記載した手順に従って水素化によってＮ,Ｎ-ジメチル４-ニトロベンゼンスルホンアミド(７６７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ)から表題化合物を調製した。褐色固形物として収量６０８ｍｇ(９１％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．３３(２Ｈ、ｄｄｄ)、６．６２(２Ｈ、ｄｄｄ)、６．２−５．８(２Ｈ、ｂｒ．ｓ)、２．４８(６Ｈ、ｓ)。
【００８３】
３-アミノ-６-フルオロキノリン、３-アミノ-７-フルオロキノリン、３-アミノ-８-フルオロキノリン及び３-アミノ-８-クロロキノリンは、以下に記載の工程(ａ)から(ｆ)に従って調製した。
(ａ)２-[(４-フルオロフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
４-フルオロアニリン(４．２６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ)及び２-エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル(１４．５９ｇ、６７．５ｍｍｏｌ)の混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。ｒｔまで冷却後、固形物をアセトン／水から再結晶化させ、副題化合物(９．８４ｇ、７８％)を光沢のあるオフホワイト色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１０．６７(１Ｈ、ｓ)、８．３１(１Ｈ、ｓ)、７．４５−７．３９(２Ｈ、ｍ)、７．２１(２Ｈ、ｔ)、４．２５−４．０５(４Ｈ、ｍ)、１．２５(６Ｈ、ｔ)。
【００８４】
２-[(３-フルオロフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
粗生成物を精製しないで使用したことを除いて、上に記載した手順に従って、３-フルオロアニリン(１．８３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ)から副題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１０．６６(１Ｈ、ｄ)、８．３８(１Ｈ、ｄ)、７．４６−７．３３(２Ｈ、ｍ)、７．２１(１Ｈ、ｄｄ)、６．９７(１Ｈ、ｄｔ)、４．２０−４．０５(４Ｈ、ｍ)、１．３−１．２(６Ｈ、ｍ)。
【００８５】
２-[(２-フルオロフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
上に記載した手順に従って、２-フルオロアニリン(５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ)から副題化合物を調製した。白色のコットンに似た固形物として収量１１．６８ｇ(９２％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１１．０５(１Ｈ、ｄ)、８．６２(１Ｈ、ｄ)、７．７９(１Ｈ、ｄｔ)、７．４９(１Ｈ、ｄｄｄ)、７．４０(１Ｈ、ｄｄｄ)、７．３３(１Ｈ、ｄｄｄ)、４．３７(２Ｈ、ｑ)、４．２８(２Ｈ、ｑ)、１．４２(３Ｈ、ｔ)、１．４１(３Ｈ、ｔ)。
【００８６】
２-[(２-クロロフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
上に記載した手順に従って、２-クロロアニリン(４．７４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ)から副題化合物を調製した。白色固形物として収量１２．６６ｇ(９４％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１１．１７(１Ｈ、ｄ)、８．５１(１Ｈ、ｄ)、７．６５(１Ｈ、ｄ)、７．５５(１Ｈ、ｄ)、７．４０(１Ｈ、ｄｄ)、７．１６(１Ｈ、ｄｄ)、４．２３(２Ｈ、ｑ)、４．１４(２Ｈ、ｑ)、１．２７(３Ｈ、ｔ)、１．２６(３Ｈ、ｔ)。
【００８７】
(ｂ)６-フルオロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
２-[(４-フルオロフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル(９．８３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ；上の工程(ａ)を参照)をＤｏｗｔｈｅｒｍ(登録商標)Ａ(５ｍＬ)に加えた。混合物を２２０℃まで加熱し、その温度に１．５時間維持した。ｒｔまで冷却後、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(２：１)で洗浄し、乾燥させた。白色固形物として収量４．１５ｇ(５１％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１２．４３(１Ｈ、ｓ)、８．５６(１Ｈ、ｓ)、７．８０−７．５８(３Ｈ、ｍ)、４．２０(２Ｈ、ｑ)、１．２８(３Ｈ、ｔ)。
【００８８】
７-フルオロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
上に記載した手順に従って、粗２-[(３-フルオロフェニルアミノ)-メチレン]マロン酸ジエチルエステル(上の工程(ａ)を参照)から副題化合物を調製した。オフホワイト色の固形物として収量２．４６ｇ(２工程で６６％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１２．３２(１Ｈ、ｓ)、８．６０(１Ｈ、ｓ)、８．１４(１Ｈ、ｄ)、７．６７(１Ｈ、ｄｄ)、７．４５(１Ｈ、ｄｄ)、４．２２(２Ｈ、ｑ)、１．２８(３Ｈ、ｔ)。
【００８９】
８-フルオロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
上に記載した手順に従って、２-[(２-フルオロフェニルアミノ)-メチレン]マロン酸ジエチルエステル(１１．６７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ；上の工程(ａ)を参照)から副題化合物を調製した。白色固形物として収量６．１１ｇ(６３％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１２．４５(１Ｈ、ｓ)、８．３７(１Ｈ、ｓ)、７．９４(１Ｈ、ｄ)、７．６４(１Ｈ、ｄｄｄ)、７．３９(１Ｈ、ｄｄｄ)、４．２２(２Ｈ、ｑ)、１．２８(３Ｈ、ｔ)。
【００９０】
８-クロロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
上に記載した手順に従って、２-[(２-クロロフェニルアミノ)-メチレン]マロン酸ジエチルエステル(１２．６４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ；上の工程(ａ)を参照)から副題化合物を調製した。白色固形物として収量７．９４ｇ(７４％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１１．８９(１Ｈ、ｓ)、８．４１(１Ｈ、ｓ)、８．１１(１Ｈ、ｄｄ)、７．８８(１Ｈ、ｄｄ)、７．４１(１Ｈ、ｔ)、４．２２(２Ｈ、ｑ)、１．２８(３Ｈ、ｔ)。
【００９１】
(ｃ)４-クロロ-６-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
６-フルオロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(４．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ；上の工程(ａ)を参照)及びＰＯＣｌ３(５．４０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ)の混合物を１００℃で３０分撹拌した。ｒｔまで冷却した後、その混合物を氷(〜５０ｇ)上に注ぎ、アンモニア(水性、飽和、２０ｍＬ)で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３×３０ｍＬ)で抽出し、組み合わせた抽出物をアンモニア(水性、２Ｍ、２０ｍＬ)で洗浄し、濃縮し、光沢のあるフレーク状物として副題化合物(４．２９ｇ、定量的収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ９．２２(１Ｈ、ｓ)、８．３３(１Ｈ、ｄｄ)、８．１６(１Ｈ、ｄｄ)、８．０２(１Ｈ、ｄｄｄ)、４．５４(２Ｈ、ｑ)、１．５０(３Ｈ、ｔ)。
【００９２】
４-クロロ-７-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
７-フルオロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(２．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；上の工程(ｂ)を参照)及びＰＯＣｌ３(３ｍＬ)の混合物を１００℃で２０分撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物をヘプタン(３×３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させた。オフホワイト色の固形物として収量２．２６ｇ(８９％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ９．５２(１Ｈ、ｓ)、８．７３(１Ｈ、ｄｄ)、８．３２(１Ｈ、ｄｄ)、７．８２(１Ｈ、ｄｄｄ)、４．５７(２Ｈ、ｑ)、１．５１(３Ｈ、ｔ)。
【００９３】
４-クロロ-８-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
８-フルオロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(６．１１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ；上の工程(ｂ)を参照)及びＰＯＣｌ３(２０ｍＬ)の混合物を１００℃で３．５時間撹拌し、冷却し、濃縮して、黄色の半固形物(９．８５ｇ)を得、これを精製しないで使用した。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ９．５８(１Ｈ、ｓ)、８．４６(１Ｈ、ｄ)、８．０４−７．９０(２Ｈ、ｍ)、４．６０(２Ｈ、ｑ)、１．５４(３Ｈ、ｔ)。
【００９４】
４,８-ジクロロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
８-クロロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(７．９４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ；上の工程(ｂ)を参照)及びＰＯＣｌ３(６ｍＬ)の混合物を１００℃で３０分撹拌し、冷却し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。白色フレーク状物として収量５．４６ｇ(６８％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ９．２３(１Ｈ、ｓ)、８．３４(１Ｈ、ｄｄ)、８．１６(１Ｈ、ｄｄ)、７．８１(１Ｈ、ｄｄ)、４．４４(２Ｈ、ｑ)、１．３９(３Ｈ、ｔ)。
【００９５】
(ｄ)６-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
酢酸(１０ｍＬ)中４-クロロ-６-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(４．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ上の工程(ｃ)を参照)及びＰｄ-Ｃ(１０％Ｐｄ、１００ｍｇ)の混合物を常圧及び常温で１８時間かけて水素化した。その混合物をセライト(登録商標)で濾過し、これを更にＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させて、淡いオレンジ色の固形物として副題化合物(９３１ｍｇ、２４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ９．２８(１Ｈ、ｓ)、９．０２(１Ｈ、ｓ)、８．１８(１Ｈ、ｄｄ)、８．０６(１Ｈ、ｄｄ)、７．８４(１Ｈ、ｍ)、４．４２(２Ｈ、ｑ)、１．３９(３Ｈ、ｔ)。
【００９６】
７-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
上述した手順に従って、４-クロロ-７-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(１．５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ；上の工程(ｃ)を参照)から副題化合物を調製した。緑色の粗生成物を精製しないで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ９．３３(１Ｈ、ｄ)、９．０７(１Ｈ、ｄｄ)、８．３６(１Ｈ、ｄｄ)、７．８８(１Ｈ、ｄｄ)、７．６９(１Ｈ、ｄｔ)、４．４２(２Ｈ、ｑ)、１．３９(３Ｈ、ｔ)。
【００９７】
８-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
上述した手順に従って、４８時間の水素化によって４-クロロ-８-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(粗物質９．６５ｇ；上の工程(ｃ)を参照)から副題化合物を調製した。得られた褐色の油を精製しないで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ９．３３(１Ｈ、ｄ)、９．０７(１Ｈ、ｄｄ)、８．０６(１Ｈ、ｄｄ)、７．７８−７．６５(２Ｈ、ｍ)、４．４２(２Ｈ、ｑ)、１．３９(３Ｈ、ｔ)。
【００９８】
８-クロロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル
上述した手順に従って、２時間の水素化によって４,８-ジクロロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(５．１５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ；上の工程(ｃ)を参照)から副題化合物を調製した。生成物はクロマトグラフィー(溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製した。白色固形物として収量７１７ｍｇ(１５％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ９．４１(１Ｈ、ｄ)、９．０９(１Ｈ、ｄ)、８．２３(１Ｈ、ｄｄ)、８．１２(１Ｈ、ｄｄ)、７．７１(１Ｈ、ｔ)、４．４４(２Ｈ、ｑ)、１．４０(３Ｈ、ｔ)。
【００９９】
(ｅ)６-フルオロキノリン-３-カルボン酸
ＮａＯＨ(水性、２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ)を、６-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(９２７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ；上の工程(ｄ)を参照)、ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)及びジオキサン(１０ｍＬ)の混合物に加えた。混合物をｒｔで３０分撹拌し、ＨＣｌ(２Ｍ、１２ｍＬ)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して、淡黄色固形物として表題化合物(６００ｍｇ、７４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ９．２６(１Ｈ、ｄ)、８．９６(１Ｈ、ｄ)、８．１５(１Ｈ、ｄｄ)、８．０１(１Ｈ、ｄｄ)、７．８１(１Ｈ、ｄｄｄ)。
【０１００】
７-フルオロキノリン-３-カルボン酸
上述の手順に従って、７-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(粗物質；上の工程(ｄ)を参照)から副題化合物を調製した。白色固形物として収量１７６ｍｇ(２工程かけて１６％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．８３−１３．２６(１Ｈ、ｂｒ．ｓ)、９．３３(１Ｈ、ｄ)、９．０３(１Ｈ、ｄ)、８．３３(１Ｈ、ｄｄ)、７．８６(１Ｈ、ｄｄ)、７．６７(１Ｈ、ｄｔ)。
【０１０１】
８-フルオロキノリン-３-カルボン酸
上述の手順に従って、８-フルオロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(９．６ｇの粗物質；上の工程(ｄ)を参照)から副題化合物を調製した。淡黄色固形物として収量３．００ｇ(３工程かけて６０％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ９．３０(１Ｈ、ｄ)、９．０１(１Ｈ、ｄｄ)、８．００(１Ｈ、ｄｄ)、７．７４−７．６２(２Ｈ、ｍ)。
【０１０２】
８-クロロキノリン-３-カルボン酸
上述の手順に従って、８-クロロキノリン-３-カルボン酸エチルエステル(７１２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ；上の工程(ｄ)を参照)から副題化合物を調製した。白色固形物として収量４９５ｍｇ(７９％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．７(１Ｈ、ｓ)、９．４０(１Ｈ、ｄ)、９．０６(１Ｈ、ｄ)、８．２２(１Ｈ、ｄｄ)、８．１０(１Ｈ、ｄｄ)、７．６９(１Ｈ、ｔ)。
【０１０３】
(ｆ)３-アミノ-６-フルオロキノリン
６-フルオロキノリン-３-カルボン酸(５９５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ；上の工程(ｅ)を参照)、アジ化ジフェニルホスホリル(９９１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ)及び無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)の混合物を還流下で２時間加熱した。水(５ｍＬ)を加え、混合物を還流下で２時間加熱した。ｒｔまで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(３×１５ｍＬ)で抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。残留物をトルエンから再結晶化させて、黄色固形物として表題化合物(１４２ｍｇ、２８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．４０(１Ｈ、ｄ)、７．７９(１Ｈ、ｄｄ)、７．３８(１Ｈ、ｄｄ)、７．１７(１Ｈ、ｄｔ)、７．０９(１Ｈ、ｄ)、５．８２(２Ｈ、ｓ)。
【０１０４】
３-アミノ-７-フルオロキノリン
上述の手順に従って、７-フルオロキノリン-３-カルボン酸(１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ；上の工程(ｅ)を参照)から副題化合物を調製した。黄色固形物として収量４３ｍｇ(２９％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．４６(１Ｈ、ｄ)、７．６９(１Ｈ、ｄｄ)、７．４９(１Ｈ、ｄｄ)、７．３１(１Ｈ、ｄｄ)、７．１９(１Ｈ、ｄ)、５．６３(２Ｈ、ｓ)。
【０１０５】
３-アミノ-８-フルオロキノリン
上述の手順に従って、８-フルオロキノリン-３-カルボン酸(１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ；上の工程(ｅ)を参照)から副題化合物を調製した。黄色固形物として収量１１３ｍｇ(１３％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．４２(１Ｈ、ｄ)、７．３８(１Ｈ、ｄｄ)、７．２９(１Ｈ、ｄｄｄ)、７．１３(１Ｈ、ｄｄ)、７．０５(１Ｈ、ｄｄ)、５．８５(２Ｈ、ｓ)。
【０１０６】
３-アミノ-８-クロロキノリン
上述の手順に従って、８-クロロキノリン-３-カルボン酸(４９１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ；上の工程(ｅ)を参照)から副題化合物を調製した。黄色固形物として収量１６９ｍｇ(４０％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．５３(１Ｈ、ｄ)、７．５９(１Ｈ、ｄｄ)、７．４６(１Ｈ、ｄｄ)、７．３３(１Ｈ、ｔ)、７．１８(１Ｈ、ｄｄ)、５．８９(２Ｈ、ｓ)。
【０１０７】
２-アミノ-５,６-ジメトキシピリジン
(ａ)２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジン
２-ブロモ-３-メトキシピリジン(４．４５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ)を０℃で発煙ＨＮＯ３及び濃Ｈ２ＳＯ４(１：１、１８ｍＬ)の混合物に加えた。混合物を５５℃で１．５時間撹拌した後、氷水(１５０ｍＬ)中に注いだ。生成された沈殿物を濾過し、水(３×１００ｍＬ)で洗浄し、真空乾燥させて３．５４ｇ(６４％)の僅かに黄色の固形物を得たが、これは本質的に純粋な生成物であった。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．４１(ｄ、１Ｈ)、７．８０(ｄ、１Ｈ)、４．０６(ｓ、３Ｈ)。
【０１０８】
(ｂ)２,３-ジメトキシ-６-ニトロピリジン
ナトリウムメトキシド(９２７μＬの３０％ＭｅＯＨ溶液、５．２ｍｍｏｌ)を、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジン(７５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ)、ＤＭＳＯ(６ｍＬ)及びＭｅＯＨ(９ｍＬ)の混合物に加えた。混合物をｒｔで９０分、ついで３５℃で２４時間、ｒｔで２４時間、撹拌した。混合物を氷水(１５０ｍＬ)に注ぎ、沈殿物を濾過し、水(１００ｍＬ)で洗浄し、真空乾燥させ、僅かに黄色の固形物として４５３ｍｇ(７６％)の副題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．０２(ｄ、１Ｈ)、７．５５(ｄ、１Ｈ)、３．９７(ｓ、３Ｈ)、３．９４(ｓ、３Ｈ)。
【０１０９】
(ｃ)２-アミノ-５,６-ジメトキシピリジン
２,３-ジメトキシ-６-ニトロピリジン(４５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ-Ｃ(１０％、１００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)及びＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)の混合物を雰囲気温度及び雰囲気圧で３時間かけて水素化した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空濃縮し、淡褐色の固形物として表題生成物(３５６ｍｇ、９５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．０５(ｄ、１Ｈ)、５．９２(ｄ、１Ｈ)、５．３６(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、３．７５(ｓ、３Ｈ)、３．６０(ｓ、３Ｈ)。
【０１１０】
２-アミノ-５-メトキシピリジン
ＥｔＯＨ(４０ｍＬ)中の２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジン(１．２０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ)、ヒドラジン水和物(６ｍＬ)及びＰｄ-Ｃ(１０％、４００ｍｇ)の混合物を還流下で４５分加熱した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、真空濃縮した。水(２０ｍＬ)及びＮＨ３(水性、飽和；１０ｍＬ)を加え、混合物をＣＨＣｌ３(２×５０ｍＬ)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空濃縮して、低融点の無色固形物として表題生成物(６１５ｍｇ、９６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．６４(ｄｄ、１Ｈ)、７．１０(ｄｄ、１Ｈ)、６．４２(ｄｄ、１Ｈ)、５．４３(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、３．６８(ｓ、３Ｈ)。
【０１１１】
２-アミノ-３-メトキシピリジン
２,３-ジメトキシ-６-ニトロピリジンの代わりに３-メトキシ-２-ニトロピリジン(１．５９８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ)を用いて、２-アミノ-５,６-ジメトキシピリジンについて上述した工程(ｃ)のものと類似の手順によって調製した。収量：９６１ｍｇ(７４％)の白色針状物。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．４９(ｄｄ、１Ｈ)、６．９９(ｄｄ、１Ｈ)、６．４９(ｄｄ、１Ｈ)、５．６０(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、３．７６(ｓ、３Ｈ)。
【０１１２】
２-アミノ-５-エトキシピリジン
(ａ)２-ブロモ-３-エトキシピリジン
ＤＭＦ(１７ｍＬ)中の２-ブロモピリジン-３-オール(２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)、ヨードエタン(３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ)及びＫ２ＣＯ３(２．４９ｇ、１８ｍｍｏｌ)の混合物を８０℃で１１０分撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)と水(５０ｍＬ)の間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出し、組み合わせた有機相を水(２５ｍＬ)及びＮａＣｌ(水性、飽和；２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空濃縮し、褐色の油として副題化合物(２．１５ｇ、９２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．９５(ｄｄ、１Ｈ)、７．５１(ｄｄ、１Ｈ)、７．３９(ｄｄ、１Ｈ)、４．１５(ｑ、２Ｈ)、１．３６(ｔ、３Ｈ)。
【０１１３】
(ｂ)２-ブロモ-３-エトキシ-６-ニトロピリジン
２-ブロモ-３-メトキシピリジンの代わりに２-ブロモ-３-エトキシピリジン(１．８２７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ)を用いて、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。収量：１．５３ｇ(６８％)の僅かに黄色の固形物。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ８．３９(ｄ、１Ｈ)、７．７９(ｄ、１Ｈ)、４．３３(ｑ、２Ｈ)、１．４２(ｔ、３Ｈ)。
【０１１４】
(ｃ)２-アミノ-５-エトキシピリジン
２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンの代わりに２-ブロモ-３-エトキシ-６-ニトロピリジン(１．５０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ)を用いて、２-アミノ-５-メトキシピリジンについて上述したものと類似した手順によって調製した。収量：８３６ｍｇ(１００％)の黄色の油。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．６２(ｄ、１Ｈ)、７．０９(ｄｄ、１Ｈ)、６．４０(ｄ、１Ｈ)、５．４２(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、３．９１(ｑ、２Ｈ)、１．２６(ｔ、３Ｈ)。
【０１１５】
２-アミノ-５-プロポキシピリジン
(ａ)２-ブロモ-３-プロポキシピリジン
ヨードエタンの代わりに１-ヨードプロパンを用いて、２-ブロモ-３-エトキシピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。収量：２．２６ｇ(９１％)の僅かに褐色の油。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．９５(ｄｄ、１Ｈ)、７．５１(ｄｄ、１Ｈ)、７．３９(ｄｄ、１Ｈ)、４．０６(ｔ、２Ｈ)、１．８２−１．７０(ｍ、２Ｈ)、１．０１(ｔ、３Ｈ)。
【０１１６】
(ｂ)２-ブロモ-６-ニトロ-３-プロポキシピリジン
２-ブロモ-３-メトキシピリジンの代わりに２-ブロモ-３-プロポキシピリジン(２．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ)を用いて、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。収量：１．５８ｇ(５９％)の僅かに黄色の固形物。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００Ｍｈｚ)δ８．３８(ｄ、１Ｈ)、７．７９(ｄ、１Ｈ)、４．２３(ｔ、２Ｈ)、１．８７−１．７５(ｍ、２Ｈ)、１．０２(ｔ、３Ｈ)．
【０１１７】
(ｃ)２-アミノ-５-プロポキシピリジン
２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンの代わりに２-ブロモ-６-ニトロ-３-プロポキシピリジン(１．５５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ)を用いて、２-アミノ-５-メトキシピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。収量：９１３ｍｇ(１００％)の白色固形物。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．６２(ｄ、１Ｈ)、７．０９(ｄｄ、１Ｈ)、６．４０(ｄ、１Ｈ)、５．４１(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、３．８１(ｔ、２Ｈ)、１．７１−１．５９(ｍ、２Ｈ)、０．９４(ｔ、３Ｈ)。
【０１１８】
２-アミノ-５-ブトキシピリジン
(ａ)２-ブロモ-３-ブトキシピリジン
ヨードエタンの代わりに１-ヨードブタンを用いて、２-ブロモ-３-エトキシピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。収量：２．１８５ｇ(９５％)の黄色油。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．９４(ｄｄ、１Ｈ)、７．５１(ｄｄ、１Ｈ)、７．３９(ｄｄ、１Ｈ)、４．０６(ｔ、２Ｈ)、１．７７−１．６８(ｍ、２Ｈ)、１．５３−１．４０(ｍ、２Ｈ)、０．９４(ｔ、３Ｈ)。
【０１１９】
(ｂ)２-ブロモ-３-ブトキシ-６-ニトロピリジン
２-ブロモ-３-メトキシピリジンの代わりに２-ブロモ-３-ブトキシピリジン(２．１０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ)を用いて、２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。収量：１．０４ｇ(４１％)の僅かに黄色の固形物。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ８．３９(ｄ、１Ｈ)、７．８０(ｄ、１Ｈ)、４．２８(ｔ、２Ｈ)、１．８２−１．６７(ｍ、２Ｈ)、１．５４−１．４２(ｍ、２Ｈ)、０．９６(ｔ、３Ｈ)。
【０１２０】
(ｃ)２-アミノ-５-ブトキシピリジン
２-ブロモ-３-メトキシ-６-ニトロピリジンの代わりに２-ブロモ-３-ブトキシ-６-ニトロピリジン(１．０３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ)を用いて、２-アミノ-５-メトキシピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。収量：５０１ｍｇ(８１％)の白色固形物。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００Ｍｈｚ)δ７．６３(ｄ、１Ｈ)、７．０９(ｄｄ、１Ｈ)、６．４１(ｄ、１Ｈ)、５．４２(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、３．８１(ｔ、２Ｈ)、１．６８−１．５８(ｍ、２Ｈ)、１．４７−１．３４(ｍ、２Ｈ)、０．９２(ｔ、３Ｈ)。
【０１２１】
２-アミノ-５-エチルピリジン
ジエチル亜鉛(２４ｍＬの１Ｍのヘキサン溶液、２４ｍｍｏｌ)を、脱ガスしたジオキサン(４５ｍＬ)中の２-アミノ-５-ブロモピリジン(２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(２２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)の溶液に滴下して加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した後、還流下で３時間加熱し、アルゴン雰囲気下でｒｔで７０時間撹拌した。その混合物をＮａＣｌ(水性、飽和；１５０ｍＬ)中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４×１００ｍＬ)で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａＣｌ(水性、飽和；１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させて、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの後、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)によって精製して表題化合物(１．４０ｇ、９９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．７４(ｓ、１Ｈ)、７．２５(ｄｄ、１Ｈ)、６．４０(ｄ、１Ｈ)、５．６７(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、２．３９(ｑ、２Ｈ)、１．１０(ｔ、３Ｈ)。
【０１２２】
２-アミノ-５-プロピルピリジン
臭化プロピルマグネシウム(６ｍＬの２Ｍジエチルエーテル溶液、１２ｍｍｏｌ)を、０℃でアルゴン雰囲気下で塩化亜鉛溶液(１Ｍのジエチルエーテル、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ)に加えた。その溶液を１,４-ジオキサン(１０ｍＬ)で希釈し、１,４-ジオキサン(５ｍＬ)中の２-アミノ-５-ブロモピリジン(５１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ)の懸濁液中に移した。混合物を還流下で２０時間加熱した。ｒｔまで冷却後、混合物を水(５０ｍＬ)に注ぎ、ＮａＨＣＯ３(水性、１Ｍ；２０ｍＬ)を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出し、組み合わせた抽出物をＮａＣｌ(水性、飽和；５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空濃縮して、５７５ｍｇの暗色の油を得て、これを更に精製しないで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ)δ７．７４(ｄ、１Ｈ)、７．４３(ｄ、１Ｈ)、６．６２(ｄ、１Ｈ)、２．４３(ｔ、２Ｈ)、１．５５−１．６２(ｍ、２Ｈ)、０．９１(ｔ、３Ｈ)。
【０１２３】
２-アミノ-５-ブチルピリジン
臭化プロピルマグネシウムの代わりに塩化ブチルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｍ、１２ｍＬ；２４ｍｍｏｌ)を使用して、２-アミノ-５-プロピルピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。粗生成物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製して、４０５ｍｇ(４５％)の表題化合物を褐色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．７１(ｄ、１Ｈ)、７．２１(ｄｄ、１Ｈ)、６．３７(ｄ、１Ｈ)、５．６１(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、２．３７(ｔ、１Ｈ)、１．４６(ｐ、２Ｈ)、１．２５−１．３０(ｍ、２Ｈ)、０．８８(ｔ、３Ｈ)。
【０１２４】
２-アミノ-５-エチル-６-メチルピリジン
２-アミノ-５-ブロモピリジンの代わりに２-アミノ-５-ブロモ-６-メチルピリジン(２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)を使用して、２-アミノ-５-エチルピリジンについて上述したものと類似の手順によって調製した。粗生成物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製して褐色結晶として表題化合物を得た。収量：０．７４ｇ(５１％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．０６(ｄ、１Ｈ)、６．２１(ｄ、１Ｈ)、５．５１(ｓ、２Ｈ)、２．４０(ｑ、２Ｈ)、２．２１(ｓ、３Ｈ)、１．０６(ｔ、３Ｈ)。
【０１２５】
２-アミノ-５,６-ジメチルピリジン
２-アミノ-５-ブロモ-６-メチルピリジン(５６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(２４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)の固形混合物を、１,４-ジオキサン(１０ｍＬ)中のトリメチルボロキシン(３７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)及び水(１ｍＬ)の溶液に加えた。混合物を還流下で３時間加熱した。ｒｔへの冷却後、混合物を水(５０ｍＬ)に注ぎ、混合物をジエチルエーテル(３×５０ｍｌ)で抽出し、組み合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。その物質をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製して、黒褐色の固形物として表題化合物を得た。収量：２４４ｍｇ(６７％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ７．０９(ｄ、１Ｈ)、６．１８(ｄ、１Ｈ)、５．５０(ｂｒ．ｓ、２Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)、２．０３(ｓ、３Ｈ)。
【０１２６】
実施例１〜６９
一般的手順
方法Ａ
ＴＢＴＵ(１．１ｍｍｏｌ)を、無水ＤＭＦ(１ｍＬ)中１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸(１１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン(２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ)の溶液に加え、混合物をｒｔで１０分間撹拌した。関連アリールアミン(１．３ｍｍｏｌ)を加え、混合物を、表示された時間の間、表示された温度で撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水(２０ｍＬ)を残留物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出し、組み合わせた抽出物を水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して表題生成物を得た。
【０１２７】
方法Ｂ
１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸(６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)、ＳＯＣｌ２(１ｍＬ)及びＤＭＦ(１滴)の混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を真空で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の得られた固形物、ＤＭＡＰ(８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ)及び関連アリールアミン(２．０ｍｍｏｌ)の混合物を、示された時間の間、示された温度で撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)に溶解させ、ＨＣｌ(水性、２Ｍ、２×５ｍＬ)及びＮａＣｌ(水性、飽和、５ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１)によって精製して表題生成物を得た。
【０１２８】
方法Ｃ
０℃にてアルゴン雰囲気下にて、塩化オキサリル(０．５８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ)を、１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸(６７８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(１．０ｍＬ)及びＴＨＦ(３０ｍＬ)の混合物に滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却したＴＨＦ(１．０ｍＬ)中の関連アリールアミン(２．２ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ)の溶液に滴下して移した。混合物を０℃で３０分撹拌し、示された時間の間、示された温度で加熱した。ｒｔまで冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)及び水(３０ｍＬ)の撹拌混合物中に注いだ。有機相を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０−６０％)で精製した後、ジエチルエーテル／ヘプタンから結晶化させて、表題生成物を得た。
【０１２９】
表１−実施例(Ex)１〜６９
2009513691.tif 000006
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1 反応混合物は、標記温度で標記時間加熱する前にｒｔで３日間攪拌した。
2 ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム(PyBroP,470mg,1.0mmol)
をＴＢＴＵの代わりに用いた。
【０１３０】
表２−実施例(Ex)１〜６９の化合物の物理特性
2009513691.tif 000011
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1 CDCl3中400 MHzで実施
2 CD3OD中400 MHzで実施
【０１３１】
実施例７０−７８
一般的手順
(ａ)３-[２-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アリール-アミド
ブチルリチウム(ヘキサン中１．６Ｍ、１．１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ)を、−２０℃に冷却したＴＨＦ(２０ｍＬ)中の１-[２-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-１,２,３-トリアゾール(３：１の異性体混合物、上に記載したようにして調製、３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)の溶液に滴下して加えた。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ(５ｍＬ)中関連イソシアネート(２．０ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加え。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ｒｔまで温めた後、ｒｔで１８時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ(２０ｍＬ)及びＮＨ４Ｃｌ(水性、飽和、１０ｍＬ)を加え、層を分離した。水性相をＥｔ２Ｏ(２×２０ｍＬ)で抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して白色又は黄色粉末として副題化合物を得た(中間体(ａ)３２〜４０)。
【０１３２】
(ｂ)１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アリールアミド
関連した３-(２-トリメチルシリルエトキシメチル)-１,２,３-トリアゾール-４-カルボン酸アリールアミド(１．０ｍｍｏｌ)及びＨＣｌ(ＥｔＯＨ中２．７Ｍ、１．５ｍＬ)の混合物をｒｔで２０分間撹拌し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、白色又は黄色粉末として表題生成物を得た(実施例３２(ｂ)〜４０(ｂ))。
【０１３３】
表３−中間体(ａ)３２〜４０及び実施例(Ex)(ｂ)７０〜７８
2009513691.tif 000015
2009513691.tif 000016
【０１３４】
表４−中間体(ａ)７０〜７８及び実施例(Ex)(ｂ)７０〜７８の化合物の物理特性
2009513691.tif 000017
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【０１３５】
実施例７９−１０５
一般的手順
ブチルリチウム(ヘキサン中１．６Ｍ、９００μＬ、１．５ｍｍｏｌ)を、−５０℃に冷却したＴＨＦ(１２ｍＬ)中の１-[２-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-１,２,３-トリアゾール(３：１の異性体混合物、上に記載したようにして調製、２１０μＬ、２９９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)の溶液に滴下して加えた。混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ(５ｍＬ)中関連イソシアネート(２ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ｒｔまで温め、ｒｔで１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ(ＥｔＯＨ中０．２７Ｍを１０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ)を加えた。０℃で４時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０−６０％)で精製して表題生成物を得た。
【０１３６】
表５−実施例(Ex)７９〜１０５
2009513691.tif 000019
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【０１３７】
表６−実施例(Ex)７９〜１０５の物理特性
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2009513691.tif 000022
【０１３８】
実施例１０６
実施例の表題の化合物を、上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ以下のＩＣ５０を示すことが見出された。例えば、実施例の次の代表的化合物は以下のＩＣ５０値を示した：
実施例１：１４００ｎＭ
実施例６：３３０ｎＭ
実施例７：１８００ｎＭ
実施例９：１６００ｎＭ
実施例１２：７６０ｎＭ
実施例１８：９５０ｎＭ
実施例３５：８１０ｎＭ
実施例３６：１１６０ｎＭ
実施例７３：３８００ｎＭ
実施例７５：２５０ｎＭ
実施例７６：５３０ｎＭ
実施例８２：４１００ｎＭ
実施例９１：９４００ｎＭ
【国際調査報告】
2009513691.tif 000027
2009513691.tif 000028
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