(57)【要約】本願は、式Ｉの化合物、例えばそのすべての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬的に許容される形態を提供する。また、本願は、少なくとも一つの式Ｉの化合物および適宜少なくとも一つの別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。最後に、本願は、式Ｉの化合物の治療上の有効な用量の投与によって、ＭＣＨＲ−１調節疾患または障害、例えば、肥満症、糖尿病、うつ病または不安症を患っている患者の処置方法を提供する。2009513658.tif 000190
2009513658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009513658.tif 000164
［式中、
Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ7、ＯＲ6およびＳＲ6からなる群より選択され；
Ｒ2は、水素および低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ3は独立して、水素および低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、ヒドロキシルまたはＧ−Ｄ2−Ｚnからなる群より選択され、その中で、Ｒ4およびＲ5は一緒になって、４から７原子の環を形成してもよく；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＳＲ6、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6およびＣＯＲ6からなる群より選択され；
ｍは、０から１の整数であり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｇは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣＲ7Ｒ7からなる群より選択され；
Ｄ2は、直接結合、低級アルキル、低級シクロアルキルおよび４から６員非塩基性ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルコキシ、ＯＣＯＲ6、ＯＣＯＮＲ7Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ヘテロ環、ＯＰＯ（ＯＲ6）2、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6およびＣＯＲ6からなる群より選択され；
Ｒ6は独立して、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群より選択され；並びに
Ｒ7は独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキルおよびヘテロ環からなる群より選択され、その中で、２つのＲ7およびそれらに結合する原子は、４から７原子の環を適宜形成しうる］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ5が、水素、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
少なくとも一つのＲ1が水素である、請求項２の化合物。
【請求項４】
少なくとも一つのＲ1が、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群より選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
ハロゲンがクロロである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がＧ−Ｄ2−Ｚnであり；および
ｎが、１から２の整数である、請求項５の化合物。
【請求項７】
ＧがＯである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素であり、少なくとも一つのＲ3が水素である、請求項７の化合物。
【請求項９】
該化合物が、以下：
【化２】
2009513658.tif 000165
【化３】
2009513658.tif 000166
【化４】
2009513658.tif 000167
【化５】
2009513658.tif 000168
【化６】
2009513658.tif 000169
【化７】
2009513658.tif 000170
【化８】
2009513658.tif 000171
【化９】
2009513658.tif 000172
【化１０】
2009513658.tif 000173
【化１１】
2009513658.tif 000174
【化１２】
2009513658.tif 000175
【化１３】
2009513658.tif 000176
【化１４】
2009513658.tif 000177
【化１５】
2009513658.tif 000178
【化１６】
2009513658.tif 000179
【化１７】
2009513658.tif 000180
【化１８】
2009513658.tif 000181
【化１９】
2009513658.tif 000182
【化２０】
2009513658.tif 000183
【化２１】
2009513658.tif 000184
【化２２】
2009513658.tif 000185
【化２３】
2009513658.tif 000186
【化２４】
2009513658.tif 000187
【化２５】
2009513658.tif 000188
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項１０】
少なくとも一つの請求項１の化合物；および
少なくとも一つの医薬的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも一つの別の治療剤をさらに含む、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも請求項１の化合物；および
少なくとも一つの別の治療剤を含む医薬組成物であって、別の治療剤が、請求項１の化合物の前、請求項１の化合物と同時、または請求項１の化合物の後に投与されうる医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つの請求項１の化合物の治療上の有効量を、単独で、または一つもしくはそれ以上の治療剤と併用して、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項１４】
少なくとも一つの請求項１の化合物の治療上の有効量を、単独で、または一つもしくはそれ以上の治療剤と併用して、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【請求項１５】
該糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
少なくとも一つの請求項１の化合物の治療上の有効量を、単独で、または一つもしくはそれ以上の治療剤と併用して、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、うつ病の治療方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの請求項１の化合物の治療上の有効量を、単独で、または一つもしくはそれ以上の治療剤と併用して、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、不安症の治療方法。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化２６】
2009513658.tif 000189
［式中、
Ａは、フェニルおよび単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｄは、ＣＨ2および直接結合からなる群より選択され；
Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＯＲ6およびＳＲ6からなる群より選択され；
Ｒ2は、水素および低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、ヒドロキシルまたはＧ−Ｄ2−Ｚnからなる群より選択され；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＳＲ6、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6およびＣＯＲ6からなる群より選択され；
Ｇは、Ｏ、ＳおよびＣＲ7Ｒ7からなる群より選択され；
Ｄ2は、直接結合、低級アルキル、低級シクロアルキルおよび４から６員非塩基性ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＯＣＯＮＲ7Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6およびＣＯＲ6からなる群より選択され；
Ｒ6は独立して、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群より選択され；並びに
Ｒ7は独立して、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群より選択され、その中で、２つのＲ7およびそれらに結合する原子は、４から７原子の環を適宜形成しうる］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ5が低級アルコキシである、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
少なくとも一つのＲ1が水素である、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
少なくとも一つのＲ1がハロゲンである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
該ハロゲンがクロロである、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4がＧ−Ｄ2−Ｚnであり；および
ｎが、１から２の整数である、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
ＧがＯである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
Ｄ2が低級アルキルである、請求項２４の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景技術）
数株の薬理学的および遺伝的証拠によって、食物摂取および体重のモジュレータとしてのメラニン凝集ホルモン受容体−１（以下「ＭＣＨＲ１」という）の役割が支持される。ＭＣＨの中枢投与は、ラットとマウスの両方の食物摂取および体重を増大させる。ＭＣＨの慢性ＩＣＶ注入は、マウスにおける食物摂取の増大および最終的には肥満症を引き起こすが、ＭＣＨペプチド拮抗薬の注入は、ＭＣＨによって誘導される食物摂取を遮断し、食餌誘発性肥満マウスにおける体重減少および摂食(feeding)の減少をもたらす。
【０００２】
ＭＣＨペプチドと受容体の両方の発現は、栄養状態によって調節される。ＭＣＨ ｍＲＮＡは、食欲過剰の肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）と絶食動物(fasted animal)の両方でアップレギュレート(upregulate)される。ＭＣＨペプチドについての遺伝子の標的破壊は、食欲不振をもたらし、痩せさせる。ＭＣＨＲ１遺伝子の破壊は、痩せ、変化した代謝、および軽度の過食(mild hyperphagia)を伴った過度の運動(hyperlocomotion)を引き起こす。逆に、ＭＣＨペプチドの過剰発現は、過食症、肥満症および糖尿病を引き起こす。小分子ＭＣＨＲ１拮抗薬が、経口投与と腹腔内投与の両方の後に、体重およびフィードモデル(feeding model)であるげっ歯類の体重減少を引き起こすことが示されている；Eur. J. Pharmacol., 438, 129-135, 2002, Nat. Med., 8, 825-830, 2002, Eur. J. Pharmacol., 497, 41-47, 2004.
【０００３】
多数の非ペプチドＭＣＨＲ１拮抗薬が開示されている。各々についての種類の範囲は、ＭＣＨＲ１アゴニストとしてのリガンド認識に要求される基準に関して共通の認識を表している。ＭＣＨＲ１の公開特許の最近の概説によって、以下の記載からこれらの構造の共通性が重視される；「Ubiquitous throughout the MCH patent literature are ｍｏｌecules consisting of a central scaffold to which linkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality are attached」（T. J. Kowalski and M. D. MacBriar, Expert Opin. Investig. Drugs 13, 1113 - 1122, 2004）。これらの種類(geni)のファーマコフォアモデルは、拮抗薬リガンドの塩基性アミン中心と、受容体のアスパラギン酸１２３との間で前もって必要となることが推定される静電相互作用を常に想定しており、おそらく、それはＭＣＨペプチドアゴニストのアルギニン１４と、ＭＣＨＲ１受容体のアスパラギン酸１２３との間の必須の相互作用を模倣していると考えられる（T. Ulven, J. Med. Chem. 2005, 48, 5684 - 5697）。しかしながら、この塩基性アミンをＭＣＨＲ１拮抗薬に組み入れることによって、オフターゲットのイオンチャネルおよび生体アミン受容体への結合の可能性が実質的に増大する。
【０００４】
本明細書では、我々は一連の新規の選択的高親和性ＭＣＨＲ１拮抗薬について記載し、それはWO 03/033476に記載されている塩基性アミン部位を、非塩基性の極性官能基で置換することによって得られた。さらに、この構造上の改変は、他の生体アミン受容体への結合、並びに心臓におけるＨＥＲＧ受容体への結合の予期せぬ消失をもたらす。リガンド占有率は致死性不整脈の開始と関連しているので、ＨＥＲＧ受容体についての親和性の低下(reduction)／消滅(abolition)は特に重要である。
【０００５】
詳細な記載
本願は、式ＩおよびＩＩの化合物、例えばそのすべての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬的に許容される形態を提供する。また、本願は、少なくとも一つの式ＩまたはＩＩの化合物および適宜少なくとも一つの別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。最後に、本願は、式Ｉ：
【化１】
2009513658.tif 000003
［式中、
Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ7、ＯＲ6およびＳＲ6からなる群より選択され；
Ｒ2は、水素および低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ3は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、ヒドロキシルまたはＧ−Ｄ2−Ｚnからなる群より選択され、その中で、Ｒ4およびＲ5は一緒になって、４から７原子の環を形成してもよく；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＳＲ6、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6およびＣＯＲ6からなる群より選択され；
ｍは、０から１の整数であり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｇは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣＲ7Ｒ7からなる群より選択され；
Ｄ2は、直接結合、低級アルキル、低級シクロアルキルおよび４から６員非塩基性ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、低級シクロアルコキシ、ＯＣＯＲ6、ＯＣＯＮＲ7Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＯＰＯ（ＯＲ6）2、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6およびＣＯＲ6からなる群より選択され；
Ｒ6は独立して、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群より選択され；並びに
Ｒ7は独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキルおよびヘテロ環からなる群より選択され、その中で、２つのＲ7およびそれらに結合する原子は、４から７原子の環を適宜形成しうる］
または式ＩＩ：
【化２】
2009513658.tif 000004
［式中、
Ａは、フェニルおよび単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｄは、ＣＨ2および直接結合からなる群より選択され；
Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＯＲ6およびＳＲ6からなる群より選択され；
Ｒ2は、水素および低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、ヒドロキシルまたはＧ−Ｄ2−Ｚnからなる群より選択され；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＳＲ6、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6およびＣＯＲ6からなる群より選択され；
Ｇは、Ｏ、ＳおよびＣＲ7Ｒ7からなる群より選択され；
Ｄ2は、直接結合、低級アルキル、低級シクロアルキルおよび４から６員非塩基性ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＯＣＯＮＲ7Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6およびＣＯＲ6からなる群より選択され；
Ｒ6は独立して、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群より選択され；並びに
Ｒ7は独立して、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群より選択され、その中で、２つのＲ7およびそれらに結合する原子は、４から７原子の環を適宜形成しうる］
の化合物の治療上の有効な用量の投与によって、ＭＣＨＲ−１調節疾患または障害(MCHR-1 modulated disease or disorder)、例えば、肥満症、糖尿病、うつ病または不安症を患っている患者の治療方法を提供する。
【０００６】
定義
特に断りがなければ、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルキル」には、１から８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素が含まれ、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アルキル」および「アルク(alk)」には、ノルマル鎖(normal chain)中に、１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その様々な分枝鎖異性体など、並びに１から４個の置換基、例えばハロ（例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ）またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを含むような基が含まれる。
【０００７】
特に断りがなければ、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」には、１から３個の環（そのいずれか一つは、適宜スピロ置換シクロアルキルであってもよい）を含んだ飽和または一部不飽和（１もしくは２個の二重結合を含む）環状炭化水素基、例えば、環を形成する合計３から２０個の炭素、好ましくは環を形成する３から１０個の炭素を含む、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルが含まれ、それはアリールについて記載したように１または２個の芳香環に縮合していてもよく、それには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化３】
2009513658.tif 000005
が含まれ、いずれのその基も、１から４個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、および／またはいずれのアルキル置換基でも適宜置換されうる。
【０００８】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環(heterocyclic ring)」は、飽和または不飽和であってもよい無置換または置換された安定な４から７員単環式環化合物を表し、それは、窒素、酸素または硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子と共に炭素原子からなり、その中で、窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい。該ヘテロ環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子でも結合して、安定な構造の生成をもたらしうる。このようなヘテロ環基の例には、これらに限らないが、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、並びにKatritzky, A. R. and Rees, C. W., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY；およびKatritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY；およびその中の引用文献に記載されている他のヘテロ環が含まれる。
【０００９】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アルカノイル」とは、カルボニル基に結合したアルキルをいう。
【００１０】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
【００１１】
用語「金属イオン」とは、アルカリ金属イオン、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム、およびアルカリ土類金属イオン、例えばマグネシウムおよびカルシウム、並びに亜鉛およびアルミニウムをいう。
【００１２】
特に断りがなければ、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アリール(aryl)」または「アリール(Aryl)」とは、環部位に６から１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたはナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）をいい、炭素環またはヘテロ環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、例えば、
【化４】
2009513658.tif 000006
）に縮合した１から３個の別の環を適宜含んでいてもよく、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書で説明したいずれのアルキル置換基から選択される１、２、または３個の基で、利用可能な炭素原子を通して適宜置換されうる。
【００１３】
特に断りがなければ、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」とは、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む５または６員芳香環をいう。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに縮合していてもよく、Katritzky, A. R. and Rees, C. W., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; and Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY；並びにその中の引用文献に記載されているＮ−オキシドとして可能なものを含む。さらに、本明細書で定義される「ヘテロアリール」は、一つまたはそれ以上の置換基、例えば上記の「置換アルキル」および「置換アリール」の定義に含まれる置換基で適宜置換されうる。ヘテロアリール基の例には、以下：
【化５】
2009513658.tif 000007
【化６】
2009513658.tif 000008
などが含まれる。
【００１４】
特に断りがなければ、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」には、酸素原子に結合したいずれの上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基も含まれる。
【００１５】
特に断りがなければ、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」には、硫黄原子に結合したいずれの上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基も含まれる。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキル」とは、２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含む上記に定義した「アルキル」基、例えばＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3またはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2をいう。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキルオキシ」とは、２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含む上記に定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えばＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＦ3ＯまたはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2Ｏをいう。
【００１８】
本願の式Ｉの化合物は、以下の反応式およびその記載、並びに当業者に用いられうる公開された関連文献の方法に示されるように製造されうる。これらの反応について例示された試薬および方法は、以下および実施例に記載される。
【００１９】
略語
以下の略語が本明細書で用いられる：
Ｐｈ ＝ フェニル
Ｂｎ ＝ ベンジル
ｔ−Ｂｕ ＝ 三級ブチル
Ｍｅ ＝ メチル
Ｅｔ ＝ エチル
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル
ＴＢＳ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
Ｅｔ2Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ ＝ イソプロパノール
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ ＝ 酢酸
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ3Ｎ ＝ トリエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ4 ＝ 水素化ホウ素ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ ＝ ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ ＝ パラジウム炭素
ＫＯＨ ＝ 水酸化カリウム
ＮａＯＨ ＝ 水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ ＝ 水酸化リチウム
Ｋ2ＣＯ3 ＝ 炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ3 ＝ 炭酸水素ナトリウム
Ａｒ ＝ アルゴン
Ｎ2 ＝ 窒素
ｍｉｎ ＝ 分
ｈまたはｈｒ ＝ 時間
Ｌ ＝ リットル
ｍＬ ＝ ミリリットル
μＬ ＝ マイクロリットル
ｇ ＝ グラム
ｍｇ ＝ ミリグラム
ｍｏｌ ＝ モル
ｍｍｏｌ ＝ ミリモル
ｍｅｑ ＝ ミリ当量
ＲＴ ＝ 室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ ＝ 飽和
ａｑ． ＝ 水
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ ＝ 高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ ＝ 質量分析
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
ｍｐ ＝ 融点
【００２０】
製造方法
反応式１で要約されるように、式２の化合物を式３の化合物と縮合させて、チオフェノピリミドンの中央の二環式基をインサイツ(in situ)で生成させるか、あるいは式１９のアルキル化剤または式２４のホウ酸のようなアリール化剤による式１８の化合物のアルキル化／アリール化によって、式Ｉの化合物を製造してもよい。製造されている式Ｉの特定の分子によっては、式Ｉのコア構造の集合後に、Ｒ4を十分に完成させるか、または合成してもよい。
反応式１
【化７】
2009513658.tif 000009
【００２１】
具体的には、熱ＥｔＯＨのような溶媒中で式２の化合物を式３の化合物と縮合させることによって、式Ｉの化合物を製造してもよい（反応式２）。式２の化合物は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に式４の化合物を加熱することによって、ＷＯ２００３／０３３４７６に記載されているように製造されうる。式４の化合物の製造は、ＷＯ１９９８／４９８９９に記載されている。Ｄが結合である式３のアミンは、ＥｔＯＨのような溶媒中、Ｐｄ／Ｃのような触媒を用いた触媒的水素化で、またはＥｔＯＡｃのような溶媒中、ＳｎＣｌ2による還元で、式５のニトロ芳香族類を還元することによって製造されうる。Ｇ＝ＯまたはＳであり、Ｄが結合である式５の化合物は、当業者によく知られている方法を用いることによって、ＤＭＦのような溶媒中、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3のような塩基の存在下、式７の適当なアルキル化剤で、対応する式６のフェノールまたはチオフェノールのアルキル化によって製造されうる。あるいは、式５の化合物は、ＮａＨ2ＰＯ4を含有する１５％ Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮのような溶媒中、熱的に、または好ましくはマイクロ波で、式７ａのエポキシドと共に、式６の化合物のアルカリ金属塩を加熱することによって製造されうる。式５の化合物はまた、ＤＭＦのような溶媒中、式９の化合物のあらかじめ作成したナトリウム塩と共に、式８の化合物を加熱することによっても製造されうる。式６および８の化合物は、市販品として入手可能であるか、または式６の場合、当業者に公知の方法を用いて、アシル化、ニトロ化またはスルホン化(sulfonalation)の手順によって、対応するニトロ化されていないフェノールから容易に製造されうる。
反応式２
【化８】
2009513658.tif 000010
【００２２】
Ｇ＝アルキリジン(alkylidine)であり、Ｄが結合である式Ｉの化合物（反応式３）は、式２の化合物を、式５’の化合物の還元で先に記載したように製造されている式３の化合物と縮合させることによって製造されうる。式５’の化合物は、当業者によく知られている方法を用いて、式９のアミンまたは式１０のアルコールの誘導体化によって製造されうる。式９のアミンおよび式１０のアルコールは、ＴＨＦのような溶媒中、それぞれ式１１のアミドおよび酸のＢＨ3を介した還元によって製造されうる。式１１の化合物は、市販品として入手可能なアリール酢酸および式１２のヒドロ桂皮酸をニトロ化し、続いて適当な場合には、対応するアミドに変換することによって製造されうる。
反応式３
【化９】
2009513658.tif 000011
【００２３】
Ｄ1がメチレンであり、ＧがＯまたはＳである式Ｉの化合物（反応式４）は、ＮａＨまたはＣｓ2ＣＯ3のような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、化合物１３の置換基ＧＨをＲ4に変換するのに必要な断片Ｚ−Ｄ2を組み入れる薬剤による、式１３の化合物のアルキル化によって製造されうる。式１３の化合物は、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、ＢＢｒ3のような試薬で、式１４の化合物を脱メチル化することによって製造されうる。式１４の化合物は、式１５の化合物を式２の化合物と縮合させることによって製造されうる。市販品として入手可能でない式１５の化合物は、ＴＨＦのような溶媒中、ＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3のような還元剤で、式１６のアリールニトリルまたは一級カルボキサミドを還元することによって得てもよい。式１６の化合物は、当業者にとって公知の方法によって、市販品として入手可能な安息香酸から製造されうる。式１５の化合物はまた、式１７の化合物（Ｒ＝Ｈ）をクロロメチル化するか、または式１７の化合物（Ｒ＝Ｍｅ）を臭素化し、続いてＤＭＦのような溶媒中、生じたハロゲン化ベンジル(benzylic halide)１８をＮａＮ3で連続して処理し、続いてＥｔＯＨのような溶媒中、Ｐｈ3Ｐで還元するか、またはＥｔＯＨ中、Ｐｄによる触媒的水素化で還元することによっても製造されうる。
反応式４
【化１０】
2009513658.tif 000012
【００２４】
Ｄ1がメチレンである式Ｉの化合物を製造するための別法（反応式５）は、Ｇ−Ｄ2−Ｚによって記載される十分に構築された置換基Ｒ4を有する式２０のハロゲン化ベンジルで、または式１８のハロゲン化ベンジルで、Ｃｓ2ＣＯ3のような塩基を含有するＤＭＦのような溶媒中、式１９の化合物をアルキル化することを必要とする。化合物１８を用いてアルキル化生成物を式Ｉの化合物に変換することは、化合物１４を化合物Ｉに変換するための反応式に記載した方法を用いて達成されうる。式１９の化合物は、ＷＯ０３／０３３４７６に記載されているように製造されうるか、またはジオキサン／Ｎａ2ＣＯ3水溶液のような溶媒中、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄのような触媒の存在下、式２１の化合物を式２２の市販品のホウ酸アリールとカップリングさせることによって製造されうる。式２１の化合物は、ＷＯ９８／４９８９９に記載されているように製造されうる。
反応式５
【化１１】
2009513658.tif 000013
【００２５】
反応式６において、Ｄが結合である式Ｉの化合物は、必要であれば、当業者によく知られている方法を用いて、脱保護、アルキル化および／またはアシル化の手順によって、化合物２３の置換基Ｒ4'をＲ4に変換することで製造されうる。式２３の化合物は、モレキュラーシーブを含有するＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、Ｃｕ（ＯＡｃ）2の存在下、式２２のホウ酸アリールで式１９の化合物をアリール化することによって製造されうる。式２４のホウ酸アリールは、市販品として入手可能であるか、あるいは市販品の式２５の化合物を、ＴＨＦのような溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いてＢＣｌ3を連続して加え、続いてＭｅＯＨを加えるか、またはＰｄ触媒の存在下、ホウ酸２６と共に化合物２５を攪拌することによって形成されうる。
反応式６
【化１２】
2009513658.tif 000014
【００２６】
反応式７において、Ｇ＝ＣＨ2であり、Ｄが結合である式１の化合物は、当業者によく知られている方法を用いることによって、ＤＭＦまたはＥｔＯＨのような溶媒中、ＮａＯＨまたはＮａＯＲ6のような塩基の存在下、対応する式２７のベンズアルデヒドを式２８の適当なケトンまたは式２９のエステルと縮合させることによって製造されうる。Ｇ＝ＣＨ2であり、Ｄが結合である式３の化合物の製造は、ＥｔＯＨのような溶媒中、ＮａＢＨ4のような還元剤で式３０の化合物のケトンカルボニルを還元し、続いてＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物中、Ｈ2およびＰｄ／Ｃを用いて触媒的水素化を行うことによって完了されうる。あるいは、式３１の化合物は、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物中、Ｈ2およびＰｄ／Ｃを用いて触媒的水素化を行うことによって、式３の化合物に変換されうる。
反応式７
【化１３】
2009513658.tif 000015
【００２７】
用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を含む。本明細書で用いられる用語「プロドラッグエステル」には、当業者に公知の方法を用いて、式Ｉの化合物の一つまたはそれ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換アシル化剤またはホスホリル化剤と反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、炭酸メチル(methylcarbonate)、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステルなどを生成させることによって形成されたエステルおよびカーボネートが含まれる。
【００２８】
このようなプロドラッグエステルの例には、
【化１４】
2009513658.tif 000016
が含まれる。
【００２９】
用語「プロドラッグエーテル」には、リン酸アセタールおよびＯ−グルコシドの両方が含まれる。このようなプロドラッグエーテルの代表例には、
【化１５】
2009513658.tif 000017
が含まれる。
【００３０】
式Ｉの化合物は塩として存在してもよく、それもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒の、生理学的に許容される）塩が好ましい。式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも一つの塩基性中心(basic center)を有する場合、これらは酸付加塩を形成しうる。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）によって形成されるか、有機カルボン酸、例えば無置換であるか、またはクロロ酢酸のようにハロゲンなどで置換された、１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギン）、または安息香酸によって形成されるか、有機スルホン酸、例えば無置換であるか、またはハロゲンなどによって置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメチルスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などによって形成される。対応する酸付加塩はまた、必要であれば、別に存在する塩基性中心を有するようにも形成されうる。少なくとも一つの酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物はまた、塩基と共に塩も形成しうる。塩基との適当な塩は、例えば、金属塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えばエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ、ジもしくはトリエタノールアミン）との塩である。さらに、対応する分子内塩が形成されうる。医薬的使用に不適当であるが、例えば、遊離の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の単離または精製に用いられうる塩もまた含まれる。
【００３１】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が含まれる。
【００３２】
酸性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩には、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、並びに医薬的に許容される有機アミン類が含まれる。
【００３３】
本願の化合物のすべての立体異性体は、混合物で、または純粋もしくは実質的に純粋な形態で意図される。本願の化合物は、いずれか一つのＲ置換基を含むいずれの炭素原子でも不斉中心を有しうる。その結果、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で、またはその混合物で存在しうる。製造工程には、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが利用されうる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの生成物が製造される場合、これらは、通常の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。
【００３４】
実施例
以下の実施例は、これらに限らないが、本願のいくつかの好ましい態様をより良く説明するのに役立つ。
【００３５】
可能であれば、モジュール収束法(modular convergent approach)を利用して、適当なアニリンを合成し、ホルムアミジンと縮合させて、二環式チエノピリミドンコアを生成し、続いて側鎖が必要である場合はその後に合成を行うことを必要とする以下の実施例を製造した。２つの条件を用いてチエノピリミドン二環を構築した：アニリンおよびホルムアミジンを、ＥｔＯＨ中、１８時間還流で加熱した。冷却すると生成物が沈殿し、それを濾過で単離した。収率は、典型的には２０〜４０％であり、めったに４０％を超えなかった。あるいは、アニリンおよびホルムアミジンのフェノール溶液を、１３０℃まで１０〜３０分間加熱し；続いてＭｅＯＨで希釈し、８０％近い収率で生成物を濾過で単離した。しかしながら、生成物が沈殿しない場合、単離が退屈なものとなり、収率が急に下がったことに留意せよ。
【００３６】
大半のパラアルコキシアニリンは、市販品として入手可能であるか、または３つの方法（Ａ、ＢまたはＣ）の一つで合成された。
【００３７】
方法Ａ（求核芳香族置換）は、ＤＭＦ中ＮａＨでナトリウムアルコキシドをあらかじめ形成し、続いて２−クロロ−５−ニトロアニソールを加えることを必要とした。典型的には、反応を９０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、ＥｔＯＨ中、１０％ Ｐｄ／Ｃ 触媒的水素化（５０ポンド毎平方インチ(psi) Ｈ2）によって、ニトロ化アリールエーテルを目的のアニリンに還元した。
【００３８】
方法Ｂ（塩基で促進するフェノールアルキル化）は、ニトロフェノールのカリウムまたはナトリウム塩と、ハロゲン化アルキルのＤＭＦ溶液との混合物を、９０℃で２〜４時間加熱することを必要とした。シリカゲルクロマトグラフィーによる単離および精製後、先に記載したように、生成物を目的のアニリンに還元した。
【００３９】
方法ＡまたはＢが実行可能でない場合、方法Ｃ（塩基で促進するフェノールアルキル化）を用いた。フェノールのカリウムまたはナトリウム塩、ＮａＨ2ＰＯ4および適当なエポキシドの９：１ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ濃縮懸濁液を、マイクロ波で１２０〜１８０℃まで３０〜９０分間加熱するか、またはスチールボンベ中で１〜８時間加熱した。（反応の間にｐＨが増加するにつれて、生成物が出発物質のフェノールに逆戻りするのを防ぐためには、ＮａＨ2ＰＯ4による緩衝が不可欠である。２−クロロ−４−ニトロフェノールのカリウム塩は、〜２１０℃で急速に分解して、ガス状の生成物を生じるので、小さなスケールの反応であっても、１８０℃を超える温度を避けて、爆発的な分解の可能性を最小化するべきであることに留意せよ。）シリカゲルクロマトグラフィーによる単離および精製後、先に記載したように、生成物を目的のアニリンに還元した。
【００４０】
いくつかの分析ＨＰＬＣ法を利用した；すべて２２０ｎＭでＵＶ吸収をモニターした：
方法１
フェノメネックス ルナ(Phenomenex Luna) Ｃ１８ Ｓ５ カラム ４．６×５０ｍｍ、４ｍＬ／分で４分グラジエント、１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．２％ Ｈ3ＰＯ4から９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．２％ Ｈ3ＰＯ4、グラジエントの最後に１分保持。
方法２
ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、４ｍＬ／分で４分グラジエント、１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．２％ Ｈ3ＰＯ4から９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．２％ Ｈ3ＰＯ4、グラジエントの最後に１分保持。
方法３
フェノメネックス Ｓ５ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、４ｍＬ／分で２分グラジエント、１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡから９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡ、グラジエントの最後に１分保持。
方法４
フェノメネックス Ｓ５ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、４ｍＬ／分で２分グラジエント、１０％ ＭｅＣＮ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡから９０％ ＭｅＣＮ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡ、グラジエントの最後に１分保持。
方法５
フェノメネックス ルナ Ｃ１８ Ｓ５カラム ４．６×５０ｍｍ、４ｍＬ／分で４分グラジエント、１０％ ＭｅＣＮ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡから９０％ ＭｅＣＮ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡ、グラジエントの最後に１分保持。
方法６
ゾルバックス(Zorbax) ＳＢ Ｃ１８ Ｓ５カラム ４．６×７５ｍｍ、２．５ｍＬ／分で８分グラジエント、５０％ 溶媒Ｂから１００％ 溶媒Ｂ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．２％ Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．２％ Ｈ3ＰＯ4、１００％ 溶媒Ｂで２分保持。
方法７
ＹＭＣ Ａ３００−ＯＤＳ Ｓ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；４ｍＬ／分で４分グラジエント；Ａ＝９０：１０ 水：メタノール＋０．２％ リン酸、Ｂ＝１０：９０ 水：メタノール＋０．２％ リン酸；４分かけて０％ Ｂから１００％ Ｂ、グラジエントの最後に１分保持。
【００４１】
１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡから９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡの適当な混合物によるグラジエント溶離を用い、プレパラティブＨＰＬＣ条件には、ＹＭＣ Ｃ１８ カラムを用いた。時折、１０％ ＭｅＣＮ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡの混合物および９０％ ＭｅＣＮ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡの混合物を用いた。該分子が酸感受性成分(acid sensitive component)を含んでいる場合は、ＴＦＡを除いた。
【００４２】
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ シングル四重極型質量分析計(ZMD single quadrapole mass spectrometer)を用いて、質量スペクトルのデータを得た。
【００４３】
典型的な条件は、フェノメネックス逆相Ｃ１８カラム ４．６×５０ｍｍ、４分グラジエント、１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡから９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡ、１分保持；４ｍＬ／分、２２０ ｎｍでのＵＶ検出であった。
【００４４】
実施例１
Ｎ−（２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）ピバルアミド
【化１６】
2009513658.tif 000018
パートＡ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピバルアミド
エタノールアミン（６１０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８４０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（１５ｍＬ）を含む攪拌した４℃の水溶液に、塩化ピバロイル（１．４４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、その上で反応を２０℃までゆっくりと加温した。１８時間攪拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、透明油を生じた（７３７ｍｇ）。
【００４５】
パートＢ  Ｎ−（２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチル）ピバルアミド
【化１７】
2009513658.tif 000019
Ｎ2下でｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピバルアミド（３６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、６０％ ＮａＨ／パラフィン（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。いったん気体の放出が止んだら、２−クロロ−５−ニトロアニリン（２８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応を２０℃で１８時間攪拌した。反応をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液、食塩水で二度洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮した。２５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、黄色固形物としてｎ−（２−（４−ニトロ−２−メトキシフェノキシ）エチル）ピバルアミドを溶離した（３６０ｍｇ）。
【００４６】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中でｎ−（２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチル）ピバルアミド（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶解を遂行した後、５０ｐｓｉのＨ2下で、混合物を１時間攪拌した。セライトを通して反応を濾過し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して、ｎ−（２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチル）ピバルアミドを溶離した（３１０ｍｇ）。
【００４７】
パートＣ  ５−（４−クロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）−メチレンアミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化１８】
2009513658.tif 000020
ＷＯ２００３０３３４７６に記載した方法に従って、標題の化合物を製造した。３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．００ｇ）と、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合を、還流しているＥｔＯＨ中で３時間行い、揮発物を減圧留去した後に２．５２ｇ（１００％）を生じた。
1H NMR (CDCl3) δ 3.06 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 34.31, 40.26, 51.44, 112.43, 122.28, 126.95, 129.09, 132.18, 134.45, 145.79, 156.09, 159.16, 163.22；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間２．４５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００４８】
パートＤ
【化１９】
2009513658.tif 000021
ＷＯ２００３０３３４７６に記載した方法に従って、ｎ−（２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチル）ピバルアミド（３１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、５−（４−クロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と縮合させて（２つの成分のＥｔＯＨ溶液（３ｍＬ）を加熱することによる）、１５時間還流した。冷却および濾過すると、白色固形物として標題の化合物を単離した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (s, 9H), 3.71 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.176 (t, 2H, J = 5Hz), 6.35 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H, J= 8.2 Hz, J = 2.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2H, JAB = 8.9 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, JAB = 8.9 Hz), 8.41 (s, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）：３．８分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］。
【００４９】
実施例２
Ｎ−（２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２０】
2009513658.tif 000022
実施例１に記載したものと同じ方法を用いて、ｎ−エチルエタノールアミンを標題の化合物に変換した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (t, 0.75H, J = 7 Hz), 1.24 (t, 2.25H, J = 7 Hz), 2.13 (s, 2.25H), 2.24(s, 0.75H), 2.25 (s, 0.75H), 3.49 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.87 (s, 0.75H), 3.885 (s, 2.25H), 4.16 (t, 0.5 5H, J = 5.7 Hz), 4.26 (t, 1.5H, J = 5.7 Hz),  6.95 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, 9 Hz), 7.44 (d, 2H, JAB = 8.7 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, JAB = 8.7 Hz), 8.14 (s, 1H).（加熱すると回転異性体は合体する）；ＨＰＬＣ（方法＃１）：３．６７分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］。
【００５０】
実施例３
２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
2009513658.tif 000023
パートＡ  ２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
2009513658.tif 000024
Ｋ2ＣＯ3（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−ニトロフェノールのカリウム塩（１．３７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、および２−クロロエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．４ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（８ｍＬ）を９０℃で６時間加熱した。Ｈ2Ｏで希釈した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。有機層を合わせて、Ｋ2ＣＯ3水溶液で２回洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して、ニトロフェニルエーテル（８７０ｍｇ）を溶離した。実施例１に記載したエタノール中のＰｄ触媒還元によって、灰色がかった白色固形物として２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ）を生じ、それをさらに精製することなく繰り越しして用いた。
【００５１】
パートＢ
【化２３】
2009513658.tif 000025
２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ）および５−（４−クロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ溶液（３ｍＬ）を、還流で１５時間加熱した後、２０℃で静置して形成された固形物を濾過することによって、標題の化合物を得た（５６０ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.59 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.14 (t, 2H, J = 4.8Hz), 5.14 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, J = 2.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 2H, JAB = 8.9 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, JAB = 8.9 Hz), 8.13 (s, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃１） ３．９２分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋Ｈ］。
【００５２】
実施例４
Ｎ−（２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）アセトアミド
【化２４】
2009513658.tif 000026
２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）（実施例３）を含む１０％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．５ｍＬ）を２．５時間攪拌し、その上で揮発物を減圧留去した。３−（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを含む残渣に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．２５ｍＬ）、Ａｃ2Ｏ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。終夜静置した後、反応をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して、目的のアセトアミドを溶離した（１２ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.03 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.16 (t, 2H, J = 4.8Hz), 6.13 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, J = 2.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 2H, JAB = 8.7 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, JAB = 8.7 Hz), 8.14 (s, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）：３．６７分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］。
【００５３】
実施例５から１１
実施例４に記載した一級アミンのアシル化もしくはスルホン化(sulfonalation)による類似の方法、またはその酷似する方法で、これらの誘導体を製造した。
【化２５】
2009513658.tif 000027
【表１】
2009513658.tif 000028
【００５４】
実施例１２
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２６】
2009513658.tif 000029
パートＡ  １−（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
【化２７】
2009513658.tif 000030
実施例１に記載した方法に従って、２−クロロ−５−ニトロアニソール（２００ｍｇ）および２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−２−オン（０．１８ｍＬ）を縮合させて、標題の化合物を得た（６４％、１９１ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.00-2.06 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.22-4.24 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.80 Hz, 2.20 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 18.22, 30.69, 42.08, 49.03, 56.27, 67.84, 106.75, 111.09, 117.66, 141.73, 149.11, 153.46, 175.42；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間２．３４分、（１００％）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］。
【００５５】
パートＢ
【化２８】
2009513658.tif 000031
実施例１に記載した方法に従って、パートＡのニトロアリールエーテルを実施例１２に変換し、白色固形物として単離した。
1H NMR (CDCl3) δ 2.02-2.08 (m, 2H), 2.39-2.42 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.25 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 18.20, 30.77, 42.22, 48.99, 56.11, 67.92, 111.03, 113.22, 119.18, 120.84, 123.17, 127.63, 129.43, 130.28, 131.50, 135.66, 148.12, 148.72, 149.90, 151.66, 156.79, 157.38, 175.36；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．５６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５６】
実施例１３
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メトキシ）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２９】
2009513658.tif 000032
ピロリジン（１．２３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ2Ｃｌ2溶液（ｍＬ）に、クロロメチルスルホニルクロリド（１．０ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて加えた。バスを取り除き、反応を２０℃で３時間攪拌し、その上でそれをＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濃縮することによって黄色固形物（８９９ｍｇ）を生じ、それをさらに精製することなく２−メトキシ−４−ニトロフェノールのカリウム塩をアルキル化するのに用いて、実施例３に記載した方法に従って、最終的に標題の化合物を生じた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.96-1.99 (m, 4H), 3.52 (t, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.25 Hz, 2.20 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間４．２３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］。
【００５７】
実施例１４
２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
2009513658.tif 000033
パートＡ  ２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2009513658.tif 000034
４−ニトログアヤコールカリウム塩（６１３ｍｇ；２．９６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．６５ｍＬ；４．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）を室温で０．５時間攪拌し、次いでＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から１：１のグラジエント）で精製して、ベージュ色の固形物として標題の化合物を得た（７３８ｍｇ；８８％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.80 Hz, 2.75 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 27.98, 56.37, 66.18, 83.09, 107.07, 111.52, 117.28, 142.17, 149.19, 152.69, 166.66；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．１３分、（９７％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｎａ］+。
【００５８】
パートＢ  ２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2009513658.tif 000035
実施例１に記載したパートＡの２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１８ｍｇ）の還元によって、６０１ｍｇ（９４％）を生じた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.48 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.16 (dd, J = 8.80 Hz, 2.75 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.80 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.02, 55.71, 67.98, 81.77, 100.78, 106.36, 116.92, 140.41, 141.97, 150.69, 168.60；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間１．４３分、（１００％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋Ｎａ］+。
【００５９】
パートＣ  ２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
2009513658.tif 000036
５−（４−クロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン−アミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチル（７４０ｍｇ）および実施例１に記載した２−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル パートＣ（５８１ｍｇ）の縮合によって、標題の化合物を生じた（３８８ｍｇ、３４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.91 (br s, 2H), 6.99 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.04, 56.21, 66.57, 82.58, 111.28, 113.76, 118.98, 120.86, 123.21, 127.65, 129.45, 130.85, 131.52, 135.68, 148.12, 150.00, 151.66, 156.73, 157.36, 167.51；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．８９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６０】
実施例１５
２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシ−フェノキシ）酢酸
【化３４】
2009513658.tif 000037
２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル 実施例１４（３７０ｍｇ；０．７４１ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（６ｍＬ）を、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、白色固形物として標題の化合物を得た（２９０ｍｇ；８８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 13.06 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 55.76, 64.86, 111.95, 112.70, 119.41, 121.70, 121.98, 127.83, 129.26, 130.21, 131.18, 134.26, 147.36, 148.80, 149.44, 149.79, 156.06, 157.39, 169.9；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．４４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６および１７
【化３５】
2009513658.tif 000038
【表２】
2009513658.tif 000039
【００６１】
実施例１８
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３６】
2009513658.tif 000040
２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸 実施例１５（２０ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７μＬ；０．０６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１０ｍｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８ｍｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０μＬ）並びにＣＨ2Ｃｌ2（４１５μＬ）を０℃まで冷却した。ｎ−メチルモルホリン（６μＬ；０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を室温まで加温し、２３時間攪拌した。減圧濃縮し、水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中でトリチュレートして、白色固形物として標題の化合物を得た（２０ｍｇ；８７％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.57-1.67 (m, 6H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 8.25 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 24.42, 25.54, 26.47, 43.27, 46.39, 56.15, 68.65, 111.13, 113.98, 119.14, 120.86, 123.21, 127.65, 129.45, 130.75, 131.54, 135.68, 148.14, 148.28, 149.88, 151.66, 156.75, 157.40, 165.65；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．６５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６２】
実施例１９から２９
実施例１８に記載したものに類似する方法で、以下のアミドを実施例１５および市販品として入手可能なアミンから合成した。
【化３７】
2009513658.tif 000041
【表３】
2009513658.tif 000042
2009513658.tif 000043
【００６３】
実施例３０から７５
これらのアミドを、以下の方法を用いてライブラリ(library)として製造した。
【００６４】
続いて以下の溶液を、反応ウェル(reaction well)に加えた：２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸（実施例１５に記載した製造）（１３．２９ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００μＬ）、ＨＯＢｔ（５．０７ｍｇ、３８μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０μＬ）並びにＥＤＣ（７．１９ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびＮＥｔ（ｉＰｒ）2（２６．１ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（１５０μＬ）。混合溶液を１０分間攪拌した後、アシル化されるべきアミン（３８μｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（１５０μＬ）を加えた。生じた混合物を、６５℃で終夜攪拌し；その上で、反応を室温まで冷却し、リンス溶媒(rinse solvent)としてＤＭＦを用いて、プラスチックマイクロチューブに移した。精製のために、粗反応混合物をプラスチックマイクロチューブからプレパラティブＬＣＭＳ（そのＣＭＳは目的の質量イオンで引き起こされる）に直接注入して、適当な画分を回収した。精製の詳細は、２０〜１００％ 溶媒Ｂを用いて、Ｗａｔｅｒｓ サンファイア(Sunfire) １９×１００ ５ミクロン シリカカラムからのグラジエント溶離を１０分かけて（５分保持すると共に）行うことが必要であった。
溶媒Ａ：０．１％ ＴＦＡを含有する１０／９０ アセトニトリル／水
溶媒Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含有する９０／１０ アセトニトリル／水
ＵＶ ＠ ２２０ｎＭ；ＭＳ ＠ ＥＳＩ＋
【００６５】
画分を終夜乾燥し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で元に戻し、新しい、風袋を量ったプラスチックマイクロチューブに移した。少量のアリコートを、分析用ＬＣＭＳで分析するために除き、溶解させるためにＤＭＦで希釈した。マイクロチューブを終夜乾燥し、次いで秤量した。分析用クロマトグラムの詳細は、０〜１００％ Ｂを用いて、Ｗａｔｅｒｓ サンファイア ４．６×５０、５ミクロン シリカカラムからのグラジエント溶離を４分かけて行い、１分保持し、合計５分の実行時間で、ＵＶ ＠ ２２０ｎＭおよびＭＳ ＠ ＥＳＩ＋をモニタリングすることによって純度を評価することを含んでいた。
溶媒Ａ：０．１％ ＴＦＡを含有する１０／９０ メタノール／水
溶媒Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含有する９０／１０ メタノール／水
【化３８】
2009513658.tif 000044
【表４】
2009513658.tif 000045
2009513658.tif 000046
【００６６】
実施例７６から８１
実施例１に記載した方法に従って、実施例７６から８１を適当に置換した４−ニトロアニソールから製造した。
【化３９】
2009513658.tif 000047
【表５】
2009513658.tif 000048
【００６７】
実施例８２
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４０】
2009513658.tif 000049
パートＡ  １−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化４１】
2009513658.tif 000050
〜５５ｍＬの容量を有するスチールボンベ（内部の熱電対、圧力計および定格３０００ｐｓｉの安全放出弁を取り付けた）に、２−メトキシ−４−ニトロフェノールのカリウム塩（６ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ2ＰＯ4（３．３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（２．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）および１５％ Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を入れた。密封したボンベを１７０℃で３時間加熱した。冷却後、ＨＰＬＣによって、全ての出発物質のフェノールが生成物に変換されていたことが明らかとなった。二相性溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、次いでＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分液した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し；ＣＨ2Ｃｌ2画分を合わせて、ＫＨＣＯ3／Ｋ2ＣＯ3水溶液で３回洗浄し、Ｈ2Ｏで一度洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、減圧濃縮することによって、黄褐色固形物として目的の生成物を生じた（６．９ｇ）。
【００６８】
（ＮａＨ2ＰＯ4による緩衝は、反応の間にｐＨが増加するにつれて、生成物が出発物質のフェノールに逆戻りするのを防ぐために必須である。２−クロロ−４−ニトロフェノールのカリウム塩は、〜２１０℃で急速に分解して気体生成物を生じるので、小さなスケールの反応であっても、１８０℃よりも大きな温度を避けて、爆発的分解の可能性を最小化するべきであることに留意せよ。）
【００６９】
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 6H), 2.5 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 2 Hz and 9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 26.02, 56.18, 70.00, 77.42, 106.77, 111.74, 117.56, 141.73, 149.37, 153.95；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．２６分（９９％ ＡＰＩ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７０】
パートＢ  １−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化４２】
2009513658.tif 000051
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール パートＡ（１３．６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を含む攪拌したＥｔＯＨ懸濁液（３２０ｍＬ）を、６０ｐｓｉのＨ2下で６時間、水素化した。ＨＰＬＣ分析によって、出発物質のニトロカテコールエーテルが残存していないことが明らかとなった。生じた黒色懸濁液を、Ｎ2ガスの厚い層の下でガラス繊維濾紙を通して濾過した。生じた透明のワインカラーの溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて直ちに減圧濃縮して、濃いオレンジ色の油として目的の生成物（１２．４ｇ）を生じ、それをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (s, 6H), 3.40, (br s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.20 (dd, J = 8.35 Hz, 2.64 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.35 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25.90, 55.67, 70.02, 80.30, 100.76, 106.81, 118.27, 141.55, 141.93, 150.99；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間０．８８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００７１】
パートＣ
【化４３】
2009513658.tif 000052
実施例１に記載した方法によって、１−（２−メトキシ−４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの標題の化合物への変換を遂行した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 6H), 2.74, (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 8.25 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 26.02, 56.11, 70.08, 78.05, 111.19, 114.49, 119.20, 120.82, 123.19, 127.61, 129.43, 130.46, 131.50, 135.66, 148.16, 149.35, 150.30, 151.64, 155.77, 157.34；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間４．２９分、（９９％ ＡＰＩ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］。
【００７２】
実施例８３から８８
これらの化合物を、実施例８２と同じように製造した。
【化４４】
2009513658.tif 000053
【表６】
2009513658.tif 000054
【００７３】
実施例８９
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（メチルチオ）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４５】
2009513658.tif 000055
パートＡ  ２−（メチルチオ）−４−ニトロフェノール
【化４６】
2009513658.tif 000056
続いてＮａＳＭｅ（７１０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の４℃のＨ2Ｏ攪拌溶液（２０ｍＬ）に、Ｃｕ粉末（３０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加え、続いてCan J Chem, 1972, 50, 2025-2030に記載されたように製造されている２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゼンジアゾニウムＢＦ4塩（２９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。３０分間攪拌した後、反応を２０℃まで加温し、さらに２時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ ５に調整し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した後、黒色固形物を２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黒色固形物として溶離した（１９０ｍｇ）。
【００７４】
パートＢ  ２−メチル−１−（２−（メチルチオ）−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール
【化４７】
2009513658.tif 000057
４−ニトロ−２−メチルチオ−１−フェノール（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（０．４４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の１０％ Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ溶液（３ｍＬ）を、マイクロ波で１２５℃まで１時間加熱した。冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機画分を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した後、残渣を３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供して、ニトロアリールエーテル生成物を溶離した（７０ｍｇ）。
【００７５】
パートＣ
【化４８】
2009513658.tif 000058
１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を含む上記の生成物のパートＢのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、６０ｐｓｉのＨ2下で何時間も攪拌した。いったん完全な還元の確認がＬＣＭＳ分析で得られたら、反応を濾過した。濃縮後、残渣と共に、実施例１ パートＣのホルムアミジン（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．５ｇ）を、１３０℃まで３０分間加熱した。冷却およびＭｅＯＨで希釈すると、生じた固形物を濾過によって回収した。ＴＦＡ（０．１％）を含むＭｅＯＨ水溶液のグラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる最終的な精製の過程で回収した画分を５０℃で濃縮する間、対応するスルホキシドへの部分酸化が起きた。クロマトグラフィー分離を繰り返すと、画分を２０℃未満で濃縮した場合に純粋なスルフィドおよびスルホキシドが得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 141 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.45 (ABq, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (ABq, J = 8.3 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃６）：６．８３分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
実施例９０
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（メチルスルフィニル）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４９】
2009513658.tif 000059
実施例８９に記載したように製造および単離した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 9.0, 1H), 3.96 (d, J= 9.0, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)；ＨＰＬＣ（方法＃６）：４．９分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
実施例９１
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−シクロプロピル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５０】
2009513658.tif 000060
パートＡ  ２−シクロプロピル−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン
【化５１】
2009513658.tif 000061
０．５Ｍ ９−ＢＢＮ／ＴＨＦ溶液（２６．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）に、臭化プロパルギル（０．７１ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ、８０％ トルエン溶液）を加え、混合物を６５℃で５時間加熱した。２０℃まで冷却した後、ＮａＯＨ（７４９ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のあらかじめ脱気した水溶液（６．３ｍＬ）を加え、攪拌を１，５時間継続した。混合物を、２−ブロモ−４−ニトロアニソール（１．２９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８．０ｍＬ）を含む第二フラスコに移した。６０℃で１４時間加熱した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、エーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ（２Ｍ、３×２０ｍＬ）および水（３×２０ｍＬ）、で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。２つの連続したカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃによる第一の溶離、７／３ ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2による第二の溶離）による精製によって、黄色がかった油として標題の化合物を単離した（１１３ｍｇ、収率１１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １９４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
パートＢ  ２−シクロプロピル−４−ニトロフェノール
【化５２】
2009513658.tif 000062
パートＡの化合物（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．０ｍＬ）に、三フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体（０．３７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で７．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を加えた後、混合物を２０分間攪拌し、減圧蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、４／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、赤褐色固形物として標題の化合物を得た（４４．３ｍｇ、収率４２％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ １８０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
パートＣ  １−（２−シクロプロピル−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化５３】
2009513658.tif 000063
パートＢの化合物（８４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（４．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）およびイソブチレンオキシド（０．２６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で３時間加熱した。最終の混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（８．０ｍＬ）の間で分液した。有機層を食塩水（８．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。クルードのクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、７／３から３／２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、白色固形物として標題の化合物を得た（７３．０ｍｇ、収率６２％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
パートＤ  １−（４−アミノ−２−シクロプロピルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化５４】
2009513658.tif 000064
パートＣ（４３．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）化合物のＥｔＯＡｃ溶液（２．５ｍＬ）に、５％ Ｐｄ−Ｃ（９．０ｍｇ）を加え、懸濁液を４０分間水素化した（１気圧）。セライトを通して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて蒸発させて、無色油として標題の化合物を生じた（収量３８．０ｍｇであったが、そのｎ−プロピル誘導体（６％）を含む）：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
パートＥ
【化５５】
2009513658.tif 000065
パートＤの生成物（６２．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および実施例１のパートＣに記載したホルムアミジン（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、フェノール（４３０ｍｇ）と混合し、１３０℃で３５分間加熱した。２０℃まで冷却した後、混合物をエーテル（８．０ｍＬ）に溶解し、１時間静置した。エーテル溶液をデカンテーションし、形成された固形物をＣＨ2Ｃｌ2／エーテルから結晶化して、灰色がかった白色固形物として目的の化合物を得た（６５．０ｍｇ、収率５０％、そのｎ−プロピル誘導体（５％）を含む）：
1H NMR ∂ (CD2Cl2, ppm) 8.09 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.98 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)；ＨＰＬＣ（方法＃６）：８．１８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
実施例９２
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５６】
2009513658.tif 000066
パートＡ  ２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド
【化５７】
2009513658.tif 000067
２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（３８９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ）に、３３％ ＭｅＮＨ2／ＥｔＯＨ溶液（２．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で終夜攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ）に供して、２−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸エステル誘導体を除いた。ＥｔＯＡｃでさらに溶離することによって、黄色がかった固形物として標題の化合物を得た（２６８．５ｍｇ、収率７０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
パートＢ  ５−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
【化５８】
2009513658.tif 000068
パートＡの化合物（２６８．５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（３７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．１９ｍＬ、１．４４）のＴＨＦ溶液（１２．６ｍＬ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．２３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１５．５時間攪拌した。別の量のＰＰｈ3（３７０ｍｇ）、ＴＭＳＮ3（０．１９ｍＬ）およびＤＥＡＤ（０．２３ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１４時間加熱した。３つ目のＰＰｈ3（３７０ｍｇ）、ＴＭＳＮ3（０．１９ｍＬ）およびＤＥＡＤ（０．２３ｍＬ）を各々加え、５０℃での加熱を１５時間継続した。反応混合物上に窒素を吹きつけることによって、大部分の溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、１／１から７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供して、Ｐｈ3ＰＯが混入した目的のテトラゾールを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、９／１から４／１ ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル）による精製によって、黄色がかった固形物として標題の化合物を得た（１５０．８ｍｇ、収率５０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
パートＣ  ２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ニトロフェノール
【化５９】
2009513658.tif 000069
パートＡの化合物（１５０．８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．０ｍＬ）に、三フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体（０．４１ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で２８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を加えた後、混合物を１時間攪拌し、減圧蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、４：１ ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル）によって、赤褐色固形物として標題の化合物を得た（１３５ｍｇ、収率９６％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
パートＤ  ４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール
【化６０】
2009513658.tif 000070
パートＣ（６４．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）化合物のＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（５％、１５．０ｍｇ）を加え、懸濁液を４．５時間水素化した（１気圧）。セライトを通して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて蒸発させて、赤褐色油として標題の化合物を得た（５２．２ｍｇ、収率９３％）：ＭＳ（エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
パートＥ  ６−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化６１】
2009513658.tif 000071
パートＤの生成物（５２．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および実施例１のパートＣに記載したホルムアミジン（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、フェノール（２９５ｍｇ）と混合し、１２５℃で４６分間加熱した。２０℃まで冷却した後、混合物をエーテル（８．０ｍＬ）に溶解し、１時間静置した。エーテル溶液をデカンテーションし、形成された固形物をＣＨ2Ｃｌ2／エーテルから結晶化して、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た（６４．５ｍｇ、収率５５％）：ＭＳ（エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
パートＦ
【化６２】
2009513658.tif 000072
パートＥの生成物（３０．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（２．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびイソブチレンオキシド（４５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１２５℃で２．５時間加熱した。最終の混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で希釈し、水（５．０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水をＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で逆抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。クルードのクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、１／４から１／９ ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）によって、黄色がかった固形物として標題の化合物を得た（１７．０ｍｇ、収率４８％）：
1H NMR ∂ (CD2Cl2 + CD3OD drops, 35℃, ppm) 8.23 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)；ＨＰＬＣ（方法＃６）：６．８５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
実施例９３
３−（５−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸メチル
【化６３】
2009513658.tif 000073
パートＡ  ２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシム
【化６４】
2009513658.tif 000074
２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２．１０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１０時間攪拌した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）で希釈し、水（４×７０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨでトリチュレートし、濾過した。生じた固形物をエーテルですすぎ、減圧乾燥して、黄色がかった固形物として標題の化合物を得た（１．８６ｇ、収率８１％）：ＭＳ（エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ １８３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
パートＢ  ３−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化６５】
2009513658.tif 000075
パートＡの化合物（３６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ溶液（６．０ｍＬ）に、ｎ−クロロコハク酸イミド（２９６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を１５分かけて何回かに分けて加えた。添加が完了した後、混合物を２０℃で２５分間攪拌し、５０℃で２０分間攪拌した。追加量のＮＣＳ（１５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃での加熱を２０分間継続した。このとき、（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（０．５６ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ溶液（３．０ｍＬ）を４０分間かけて加えた。次いで攪拌を５０℃で１．５時間継続し、２０℃で終夜継続した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＫＨ2ＰＯ（０．５Ｍ、３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。クルードを、２つの連続したクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、第一の溶離液： ７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、第二の溶離液： ９５／５ ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル）によって精製して、黄色がかった固形物として標題の化合物を得た（１３４．６ｍｇ、収率２５％）：ＭＳ（エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
パートＣ
【化６６】
2009513658.tif 000076
実施例９２のパートＤ、ＥおよびＦに記載したものに類似する方法を用いて、パートＢの生成物を標題の化合物の対応するカルボン酸に変換した。この酸を、３Ｍ ＨＣｌ／ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ（ＡｃＣｌを３：２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ溶液に０℃で加え、次いで２０℃で３０分間攪拌することによって製造した）で処理することによって、目的のメチルエステル化合物を得た。
1H NMR ∂ (CD2Cl2 + CD3OD 滴下, ppm) 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H)；ＨＰＬＣ（方法＃６）：７．６３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
実施例９４
１−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−２−プロパノール
【化６７】
2009513658.tif 000077
パートＡ  ３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化６８】
2009513658.tif 000078
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＣＮ溶液（１３０ｍＬ）に、内部の温度を７℃未満に維持するような速度で滴下して、ＴＦＡＡ（１２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、反応を室温まで加温した。その温度で３０分後、反応液を氷冷水（１．５Ｌ）に注いだ。混合物を４０分間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、水（２×５０ｍＬ）ですすぎ、濾過器上で部分的に乾燥した。残渣を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ分）と共に３回共蒸発(coevaporate)させて、黄色固形物として３−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た（１５ｇ、９６％）。
【００９２】
パートＢ  ３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル
【化６９】
2009513658.tif 000079
ｉ−Ｐｒ2ＮＨ（６．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（１００ｍＬ）に、ドライアイス− ｉ−ＰｒＯＨバス中で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ ヘキサン溶液、１７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、混合物を氷水浴中に置いた。さらに５分後、混合物をドライアイス− ｉ−ＰｒＯＨバス中で冷却した。この攪拌溶液に、３−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を２分かけて滴下して加えた。５分後、１，２−ジブロモエタン（４ｍＬ）を１回で加えた。５分後、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（５ｇ）を含有する飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）を連続して加えた。混合物を冷浴から取り除き、室温まで加温し、その上でＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。分液後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。３つの有機層を合わせて、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をセライト（登録商標）５４５上に吸収させ、クロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０ｍＬ／分）に供した。生成物を含有する画分を合わせて、クロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５０ｍＬ／分）に供して、淡黄色固形物として５−ブロモ−３−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た（０．９８ｇ、２１％）。
【００９３】
５−ブロモ−３−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、Ｋ2ＣＯ3の７：３ ＭｅＯＨ／水溶液（１２０ｍＬ、０．２５Ｎ）中で攪拌した。２．５時間後、ＭｅＯＨの大部分を減圧留去した。残渣を、食塩水（７５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）の間で分液した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色固形物として５−ブロモ−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た（１．４ｇ、１００％）。
【００９４】
パートＣ
【化７０】
2009513658.tif 000080
５−ブロモ−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３０ｍＬ）を、還流するまで５０分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣を、トルエン（２×２０ｍＬ）と共に共蒸発させて、５−ブロモ−３−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。残渣および１−（（４−アミノ−２−メトキシ）フェノキシ）−２−メチル−２−プロパノール（０．９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）（実施例８２のパートＢに記載されている）を、フェノール（４ｇ）と混合し、次いで１３０℃で４０分間加熱した。冷却後、混合物をクロマトグラフィー（シリカ１２０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2から５０％ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2）に供して、黄褐色固形物として１−（４−（６−ブロモ−４−オキソ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−２−プロパノールを得た（１．２ｇ、６７％）。
【００９５】
パートＤ
【化７１】
2009513658.tif 000081
１−（４−（６−ブロモ−４−オキソ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、Ｎ2脱気ジオキサン（１ｍＬ）およびＮ2脱気水（０．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃のバス中で３０分間加熱した。混合物を冷却すると、半飽和ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）に注いだ。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ４ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2から５０％ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2）に供して、灰色がかった白色固形物として１−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−２−プロパノールを得た（４１ｍｇ、７１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.84-6.96 (m, 3 H), 3.81 (s, 5 H), 1.30 (s, 6H)；ＨＰＬＣ（方法＃７） ４．２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
実施例９５から１０３
実施例９４ パートＥに記載したものに類似する方法を用いて、以下の化合物を１−（４−（６−ブロモ−４−オキソ−チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−２−プロパノールから製造した。反応時間を２０分から１７時間に変え、温度を室温から１００℃に変えた。場合によっては、大過剰（３当量まで）の適当なボロン酸を用いた。クロマトグラフィーに供した生成物のメタノールによるトリチュレーションを用いて、微量の１−（４−オキソ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−２−プロパノールを除いた。クロマトグラフィーについては、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2またはＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶媒として用いた。
【化７２】
2009513658.tif 000082
【表７】
2009513658.tif 000083
【００９７】
実施例１０４
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化７３】
2009513658.tif 000084
パートＡ  １−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オン
【化７４】
2009513658.tif 000085
４−ニトログアヤコールのカリウム塩（２．００ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（１．１５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を、８０℃で３時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈した。形成された沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た（１．６３ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.79 Hz, 2.20 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 26.37, 56.33, 73.62, 107.11, 111.88, 117.36, 142.33, 149.23, 152.49, 203.40；ＨＰＬＣ（方法＃１）：１．９８分、（１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９８】
パートＢ  １−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール
【化７５】
2009513658.tif 000086
室温での１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．３ｍＬ）混合溶液に、ＮａＢＨ4（５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ溶液（０．５ｍＬ）を、５分かけて滴下して加えた。懸濁液を室温で１時間攪拌し、ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）で希釈し、続いてＨ2Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、黄色固形物として標題の化合物を得た（２７０ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (d, J = 6.05 Hz, 3H), 2.68, (s, 1H), 3.87-3.92 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.80 Hz, 2.75 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 18.66, 56.19, 65.90, 74.84, 106.73, 111.66, 117.60, 141.79, 149.21, 153.62；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間２．２９分、（１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９９】
パートＣ  ６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化７６】
2009513658.tif 000087
実施例１に前述したものに類似する方法で、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オールを標題の化合物に変換した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (d, J = 6.05 Hz, 3H), 3.77-3.82, (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.89 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.79 Hz, 1.64 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.03, 55.58, 64.21, 73.88, 111.63, 112.68, 119.43, 121.56, 121.84, 127.66, 129.10, 129.57, 131.02, 134.09, 148.27, 148.80, 149.32, 149.60, 155.91, 157.23；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間３．６４分、（１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１００】
実施例１０５
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化７７】
2009513658.tif 000088
パートＡ  （Ｒ）−２−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）オキシラン
【化７８】
2009513658.tif 000089
Ｐｈ3Ｐ（２３．３ｇ；８８．７ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したＴＨＦ溶液（４５０ｍＬ）に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボン酸（２０．４ｇ；８８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を１５分かけて加えた。０℃で１０分間攪拌した後、４−ニトログアヤコール（１０．０ｇ；５９．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｓ）−グリシドール（６．３ｍＬ；９４．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ； １００：０から１：３ グラジエント）で精製した。不純物の画分を減圧濃縮し、残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ； １００：０から０：１００ グラジエント）で精製した。両方の精製からの純粋な画分を合わせて、減圧濃縮して、黄色固形物として標題の化合物を得た（９．５８ｇ、７２％）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.78-2.80 (m, 1H), 2.94-2.96 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.41-4.44 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.79 Hz, 2.19 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.20, 44.57, 49.75, 56.28, 70.17, 106.80, 111.71, 117.50, 141.92, 149.20, 153.38；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間２．０９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０１】
パートＢ  （Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール
【化７９】
2009513658.tif 000090
０℃まで冷却したＥｔ2Ｏ（１６０ｍＬ）に、ＬｉＣｌＯ4（８０ｇ；７５２ｍｍｏｌ）を２０分かけて何回かに分けて加えた。混合物を室温まで加温し、（Ｒ）−２−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）オキシラン（９．５５ｇ；４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１０分間攪拌し、ジメチルアミンボラン（３．４０ｇ；４６．６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で２．５時間攪拌した。懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、気体の放出が止むまでＨ2Ｏと共にビーカー中で攪拌した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中でトリチュレートし、濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ； １００：０から１００：０ グラジエント）で精製して、黄色固形物として標題の化合物を得た（６．８３ｇ、７０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 2.77 (br s, 1H), 3.90-3.94 (m, 4H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.79 Hz, 2.74 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 18.64, 56.18, 65.87, 74.85, 106.73, 111.66, 117.60, 141.76, 149.20, 153.63；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間２．１７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
パートＣ
【化８０】
2009513658.tif 000091
実施例８９に記載したように、（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−アミノフェノキシ）−プロパン−２−オールの標題の化合物への変換を、溶融フェノール(phenol melt)中で遂行した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (d, J = 6.05 Hz, 3H), 3.77-3.82, (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.89 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.79 Hz, 1.64 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.03, 55.58, 64.21, 73.88, 111.63, 112.68, 119.43, 121.56, 121.84, 127.66, 129.10, 129.57, 131.02, 134.09, 148.27, 148.80, 149.32, 149.60, 155.91, 157.23；ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１２．３ｍｇについて２３℃で［ａ］589＝−１０．１°；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間３．６４分、（１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０３】
実施例１０６
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化８１】
2009513658.tif 000092
（Ｓ）−グリシドールの代わりに（Ｒ）−グリシドールを用いることを除いては、実施例１０５に記載したように、標題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (d, J = 6.05 Hz, 3H), 3.77-3.82, (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.89 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.79 Hz, 1.64 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.03, 55.58, 64.21, 73.88, 111.63, 112.68, 119.43, 121.56, 121.84, 127.66, 129.10, 129.57, 131.02, 134.09, 148.27, 148.80, 149.32, 149.60, 155.91, 157.23；ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１０．０８ｍｇについて２３℃で［ａ］589＝＋９．５°；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間３．６４分、（１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０４】
実施例１０７から１２１
これらの実施例を、実施例１に記載した方法に従って製造した。特に断りがなければ、アニリン成分は、市販品として入手可能であった。
【化８２】
2009513658.tif 000093
【表８】
2009513658.tif 000094
2009513658.tif 000095
実施例１２２から１５３
【化８３】
2009513658.tif 000096
【表９】
2009513658.tif 000097
2009513658.tif 000098
2009513658.tif 000099
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2009513658.tif 000104
2009513658.tif 000105
【０１０５】
実施例１５４
【化８４】
2009513658.tif 000106
パートＡ  １−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
【化８５】
2009513658.tif 000107
Ｍｇ削り屑(Mg turnings)（１．３８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、十分乾燥し、Ｎ2を流した丸底フラスコ（冷却器、磁気攪拌子(magnetic stirbar)および滴下ロートを備えている）に加え、それをＴＨＦ（７０ｍＬ）およびクロロメチルジメチルイソプロポキシシラン（９．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）で満たした。ＴＨＦ溶液（〜１０ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（３０μＬ）を加えた後、上記の溶液は、Ｍｇが濁って温かくなった。穏やかな還流が維持される速度で、残りの溶液を３０分かけて加えた。完了すると、反応を還流するまで４５分間加熱し、次いで０℃まで冷却し、その上でシクロブタノン（３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７ｍＬ）を４０分かけて滴下して加えた。反応をさらに４５分間攪拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０％）を４０分かけてゆっくり加えることによってクエンチした。反応液を分液漏斗に移した後、相を分離し、水相をＥｔ2Ｏで３回抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
【０１０６】
生じた残渣に、ＴＨＦ（４３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４３ｍＬ）、ＫＨＣＯ3（４．２７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＫＦ（４．９６ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌した混合物に、Ｈ2Ｏ2（３０％、１１６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を２．５時間攪拌するにつれて、温度が〜４６℃まで上昇し、次いで下降した。残存するＨ2Ｏ2を粉末のＮａ2Ｓ2Ｏ3・Ｈ2Ｏ（３２ｇ）を加えることによって分解し、１５分間攪拌した。Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した後、セライトを通して混合物を濾過し、加熱せずに〜５０ｇまで濃縮した。２つ目のＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）を加え、溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後の残渣を、希釈液としてＥｔ2Ｏを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。濃縮すると、生成物のジオール（２．６４ｇ）を得た。
【０１０７】
パートＢ  １−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール
【化８６】
2009513658.tif 000108
１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（１．２７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、６０％ ＮａＨ／鉱油分散（０．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁液（１４．６ｍＬ）に加えた。続いて、気体の放出が止んで３０分後、２−ブロモ−４−ニトロアニソール（１．９５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５．９ｍＬ）を攪拌した溶液に加えた。反応を２．５時間攪拌し、次いでＨＣｌ（０．１Ｎ、３００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔ2Ｏで２回抽出し；有機層を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し；ＣＨ2Ｃｌ2から１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃのグラジエント溶離によって、目的の生成物を得た（０．６５ｇ）。
(CDCl3) 7.89 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (br s, 1H), 2.22 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)
【０１０８】
パートＣ
【化８７】
2009513658.tif 000109
実施例８９のパートＣに記載した方法を用いて、還元および実施例１ パートＣのホルムアミジンとの縮合の手順によって、パートＢの生成物を標題の化合物に変換した。
1H NMR (CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (br s, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃５）４．３２分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０９】
実施例１５５
【化８８】
2009513658.tif 000110
１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（実施例１５４で１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノールについて記載したものに類似する方法で製造した）を、実施例１５４を合成するのに用いられる方法を用いて実施例１５５に変換した。
1H NMR (CDCl3) 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 1.90-1.60 (m, 8H)；ＨＰＬＣ（方法＃５）４．４６分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１０】
実施例１５６
【化８９】
2009513658.tif 000111
パートＡ  １，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン
【化９０】
2009513658.tif 000112
ＮａＨ（２８７ｍｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液（３０ｍＬ）に、ヨウ化トリメチルスルフォキソニウム(trimethylsulfoxonium iodide)（２．６４ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．５４ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、茶色固形物としてエポキシド（２．２７ｇ）を得た。
【０１１１】
パートＢ  ４−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化９１】
2009513658.tif 000113
パートＡのエポキシドの溶液（１．０３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ2ＰＯ4（１．１２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−グアヤコールカリウム塩水和物（１．８７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の１５％ Ｈ2Ｏ／アセトニトリル溶液を加えた。反応混合物をスチールボンベ中、１８０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、茶色固形物として目的のニトロアリールエーテル（２．２７ｇ）を得た。
【０１１２】
パートＣ
【化９２】
2009513658.tif 000114
実施例８９のパートＣに記載した方法を用いて、還元およびフェノール中の実施例１ パートＣのホルムアミジンとの縮合の手順によって、パートＢの生成物（２．２７ｇ）を標題の化合物に変換した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.87 (m, 4 H), 3.78 - 3.96 (m, 9 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.66 (d, 2 H)；ＨＰＬＣ（方法＃４）：３．１３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ： ４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
実施例１５７
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チエノ−［３，２−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化９３】
2009513658.tif 000115
実施例８２に記載した方法に従って、ｐ−ニトロフェノールを３，３，３−トリフルオロプロピレンオキシドでアルキル化して、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−２−オールを得た。実施例８９のパートＣに記載した方法を用いて、還元およびフェノール中の実施例１ パートＣのホルムアミジンとの縮合の手順によって、このアルコールを標題の化合物に変換した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.13-4.17 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 6.72 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃４）：４．０５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例１５８
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−３−メトキシフェニル）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化９４】
2009513658.tif 000116
パートＡ  ２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール
【化９５】
2009513658.tif 000117
２−クロロ−５−ニトロアニソール（１．００ｇ；５．３３ｍｍｏｌ）の室温でのエタノール懸濁液（１０ｍＬ）に、硫化ナトリウム九水和物（１．３０ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）の水（１．４ｍＬ）およびエタノール（０．８ｍＬ）溶液を、３分かけて３回で加えた。生じた懸濁液を１００℃で１０分間加熱した。懸濁液を冷却し、減圧濃縮して、暗色固形物を得、それを直ちに次の段階に用いた。ＨＰＬＣ 保持時間２．２３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
パートＢ
【化９６】
2009513658.tif 000118
実施例１０４に記載した方法に従って、２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオールを標題の化合物に変換した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (d, J = 6.05 Hz, 3H), 2.87-3.03 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 4H), 4.98 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.25 Hz, 2.20 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.58, 56.05, 64.87, 110.26, 119.92, 121.75, 121.95, 126.20, 126.68, 127.84, 129.28, 131.16, 134.29, 134.62, 149.27, 149.88, 155.80, 155.92, 157.39；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間３．９１分、（９８％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１６】
実施例１５９
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−フェニル）チエノ−［３，２−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化９７】
2009513658.tif 000119
実施例１０４に記載した方法に従って、市販品の４−ニトロチオフェノールを標題の化合物に変換した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (d, J = 6.04 Hz, 3H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 4.99 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 7.47 (s, 4H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃１） ４．００分；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例１６０
【化９８】
2009513658.tif 000120
パートＡ  ４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン
【化９９】
2009513658.tif 000121
６５℃での２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ；５５．２ｍｍｏｌ）の水（１１ｍＬ）およびアセトン（１１ｍＬ）混合溶液に、ＮａＯＨ溶液（１％、１３．８ｍＬ）を３０分かけて加えた。混合物を６５℃で２時間加熱し、氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（１０％）で中和した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、赤褐色固形物として標題の化合物を得た（１２．２ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ（方法＃１） 保持時間２．４８分、（８０％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
パートＢ  ４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−オール
【化１００】
2009513658.tif 000122
室温での４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（１２．２ｇ；５５．２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１５０ｍＬ）に、ＮａＢＨ4（２．３０ｇ；６０．７ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。懸濁液を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＰＯ4（１Ｍ、〜６０ｍＬ）で希釈し、続いて水（１００ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮して、エタノールを除去した。水性残渣(aqueous residue)をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液の減圧濃縮によって、暗赤色ゴムとして標題の化合物を得た（１２．３ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ（方法＃１） 保持時間３．６８分、（５０％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６ ［Ｍ−ＯＨ］+。
【０１１９】
パートＣ
【化１０１】
2009513658.tif 000123
上記のニトロアリルアルコールを、Ｈ2／Ｐｄ／ＣのＥｔＯＨ溶液を用いて飽和ヒドロキシアルキルエーテルを有する対応するアニリンに還元した後、溶融フェノール(molten phenol)中、実施例１のホルムアミジンと共に１３０℃で加熱して、標題の化合物を得た。
【０１２０】
実施例１６１
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メトキシフェニル）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１０２】
2009513658.tif 000124
パートＡ  ３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）アクリル酸メチル
【化１０３】
2009513658.tif 000125
２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（９０４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２．０４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２５．０ｍＬ）を２０℃で１４時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、４／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供して、白色固形物として標題の化合物を得た（収量１．１８ｇ、４／１ Ｅ／Ｚ 異性体混合物）。ＭＳ（エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
パートＢ  ３−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
【化１０４】
2009513658.tif 000126
パートＡの化合物（１．１５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の１／１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（２６．０ｍＬ）に、５％ Ｐｄ−Ｃ（２７５ｍｇ、デグサタイプ(Degussa type)）を加え、懸濁液を２時間水素化した（１気圧）。セライトを通して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（７０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて蒸発させて、茶色がかった油として標題の化合物を得た（収量１．０１ｇ）。ＭＳ（エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
パートＣ  ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
【化１０５】
2009513658.tif 000127
パートＢの化合物（１．０１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．１１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３６．０ｍＬ）をアルゴン下、９５℃で４．５時間加熱した。２０℃まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、４／１から３／２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供して、白色固形物として標題の化合物を得た（１．４１ｇ、収率９４％）。ＭＳ （エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ２５４ （Ｍ＋Ｈ − イソブチレン）。
【０１２３】
パートＤ  ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
【化１０６】
2009513658.tif 000128
パートＣの化合物（１．４１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、アルゴン下で、炭酸セシウム（４．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５．１３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で４０分間攪拌した後、塩化４−メトキシベンジル（１．２７ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、攪拌を２０℃で７時間継続した。水（２５．０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。クルードのクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、４／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、無色油として標題の化合物を得た（１．９０ｇ、収率９７％）。ＭＳ （エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ４５２ （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２４】
パートＥ  ４−（２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルアミノ）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１０７】
2009513658.tif 000129
ヨウ化メチルマグネシウム／エーテル溶液（３Ｍ、６．９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、エーテル（７．０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。生じた溶液に、パートＤの化合物（１．９０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５．０ｍＬ）を滴下して加えた。０℃で３５分間攪拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）をゆっくり加え、ＨＣｌ（１Ｍ）をさらに加えることによって、水性混合物のｐＨを６．５に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、３／２から１／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、３／２ ＢＯＣ− カルバメート／アミン混合物として目的の三級アルコールを得た（１．７５ｇ、無色油）。
【０１２５】
上記の混合物の一部（８２．１ｍｇ）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ［ＡｃＣｌ（１．３ｍＬ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に０℃で加え、２０℃で３０分間攪拌することによって製造した］で３時間処理した。溶液の蒸発後、標題の化合物（パートＤの化合物からの収量７８．１ｍｇ、黄色がかった固形物）をその塩酸塩として得た：ＭＳ（エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
上記のＨＣｌ塩（７８．１）をｉ−ＰｒＯＨ（３．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（１Ｍ）に加えることによって、水性混合物のｐＨを１０に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。減圧乾燥によって、無色油として標題の化合物を得た（収量６８．０ｍｇ）。ＭＳ （エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
パートＦ  ４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１０８】
2009513658.tif 000130
パートＦの化合物（６８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウムのＭｅＯＨ溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、８．０ｍｇ）を加え、懸濁液をアルゴン下、６２℃で５０分間加熱した。２０℃まで冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて、蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。クルードのクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２３０〜４００メッシュ、９５／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって、無色油として標題の化合物を得た（３８．０ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ （エレクトロスプレー、＋イオン） ｍ／ｚ ２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
パートＧ
【化１０９】
2009513658.tif 000131
パートＦの化合物（５７．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、実施例１のパートＣのホルムアミジン（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびフェノール（４８０ｍｇ）を混合し、１３０℃で４５分間加熱した。混合物を２０℃で２０分間静置し、次いでＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、濾過した。単離した固形物をＭｅＯＨ（４×０．５ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×０．２５ｍＬ）ですすぎ、減圧乾燥して、灰色がかった白色固形物として目的の化合物を得た（４９．６ｍｇ、収率４１％）。
1H NMR ∂ (CDCl3 + CD3OD 滴下, ppm) 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H)., 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.91 (m + s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)；ＨＰＬＣ（方法＃６）：７．２１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例１６２
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン
【化１１０】
2009513658.tif 000132
パートＡ  １−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン−２−オール
【化１１１】
2009513658.tif 000133
−７８℃でのＴｉＣｌ4（１．０Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液、１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ2Ｏ攪拌溶液（７ｍＬ）に、ＭｅＬｉ（１．６Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、０．９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を−３０℃までゆっくり加温し、その時点で２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）アセトアルデヒド（２７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ ＷＯ２０００／７３２８８ Ａ１に記載されているように製造した）の無水Ｅｔ2Ｏ溶液（０．７５０ｍＬ）を滴下して加え、−１０℃までゆっくり加温した。反応混合物を冷水に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して、オレンジ色の固形物として標題の化合物を得た（０．２５３ｇ、８５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.62 (br. s., 1 H), 2.81 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1 H), 2.89 - 2.94 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間２．６８分、（８９％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９４［Ｍ−Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+。
【０１３０】
パートＢ
【化１１２】
2009513658.tif 000134
実施例８９に記載した方法に従って、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン−２−オール（２５３ｍｇ）を対応するアニリンに還元し、次いでフェノール（１．０ｇ）中、１３０℃で０．２５時間、実施例１ パートＣのホルムアミジン（０．２８８ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）と縮合させて、標題の化合物を得た（０．０７２ｇ）。
1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 1.19 - 1.23 (m, 3 H), 1.72 (br. s., 1 H), 2.72 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.01 - 4.09 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.11 (s, 1 H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．７５分、（１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
実施例１６３
４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−３−（４Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸メチル
【化１１３】
2009513658.tif 000135
実施例８９に記載した方法に従って、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（０．ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、フェノール（１．０ｇ）中、１３０℃で０．２５時間、実施例１ パートＣのホルムアミジン（０．３１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）と縮合させて、無色固形物として標題の化合物を得た（０．０３９ｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.84 (d, J = 12.6 Hz, 6 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．６６分、（９９％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
実施例１６４
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−エチル）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン
【化１１４】
2009513658.tif 000136
パートＡ  １−エチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン
【化１１５】
2009513658.tif 000137
公開された方法に従って、２−エチルアニリンをニトロ化し（Bergman, J.; Sand, P. Tetrahedron 1990, 46, 1085）、次いで２−エチル−５−ニトロフェノールに変換した（ＰＣＴ ＷＯ１９９５／１５９５４）。２−エチル−５−ニトロフェノール（０．３２０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．３００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトン溶液（４．０ｍＬ）を７０℃で１５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して、オレンジ色の油として標題の化合物（０．３４７ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．４６分、（７５％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
パートＢ
【化１１６】
2009513658.tif 000138
実施例８９に記載した方法に従って、１−エチル−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２５３ｍｇ）を対応するアニリンに還元し、次いでフェノール（０．７５ｇ）中、１３０℃で０．２５時間、実施例１ パートＣのホルムアミジン（０．２６５ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）と縮合して、灰色固形物として標題の化合物を得た（１４９ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.16 (t, J = 7.7 Hz, 3 H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．５０分、（９８％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
実施例１６５および１６６
アニリン成分の代わりに市販品として入手可能な適当なベンジルアミンを用いることを除いては、実施例１に記載した方法に従って、以下の実施例を製造した。
【化１１７】
2009513658.tif 000139
【表１０】
2009513658.tif 000140
【０１３５】
選択された二級および三級アルコールのプロドラッグを製造して、溶解度および露出(exposure)を改善した。三級アルコールのグリシンエステル以外のすべてのアミノ酸エステルを生成するのに用いられる標準的な条件は、実施例１６７に例示される。三級アルコールのグリシンエステルの製造は、実施例１６８に例示される。シュウ酸、マロン酸、コハク酸およびグルタル酸の各ハーフエステル(half-ester)は、実施例１６９から１７２に例示される。実施例１７３はＯ−グルコシドプロドラッグの製造を例示し；実施例１７４は一リン酸エステルの製造を例示する。
【０１３６】
実施例１６７
パートＡ  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル酪酸 （２Ｓ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル
【化１１８】
2009513658.tif 000141
実施例１０４に記載したアルコール（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（２１μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（２９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。別のジイソプロピルカルボジイミド（５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびｎ−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）−Ｌ−バリン（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３．５時間攪拌した。懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗浄した、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ、１００：０から９８：２ グラジエント）で精製して、白色固形物として標題の化合物を得た（７６ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90-0.95 (m, 3H), 0.97-1.02 (m, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.15-2.19 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 4.05-4.27 (m, 3H), 5.05-5.08 (m, 1H), 5.35-5.41 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.15 (d, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．７３分、（９９％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
パートＢ
【化１１９】
2009513658.tif 000142
パートＡの生成物を、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の１：２混合物に溶解した。２０℃で１時間後、ＨＰＬＣ分析反応によって反応が完了し、その上で揮発物を減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯ3／Ｎａ2ＣＯ3水溶液で２回洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮すると、標題の化合物を得た（６５ｍｇ、９４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.97-1.01 (m, 6H), 1.34-1.36 (m, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H), 3.75 (d, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 2H), 5.29-5.37 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.39 (s, 1H)；ＨＰＬＣ（方法＃１） ３．０７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
実施例１６８
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸 １−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−エチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル
【化１２０】
2009513658.tif 000143
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．９６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、４−ピロリジノピリジン（０．３１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１．１１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の還流で加熱したＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍＬ）に、ジイソプロピルカルボジイミド（０．９８ｍＬ；６．３３ｍｍｏｌ）を注射器ポンプで３時間かけて加えた。懸濁液を還流で１時間加熱し、別のｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．５５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルカルボジイミド（０．５５ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を注射器ポンプで２時間かけて加えた。懸濁液を還流で１時間加熱し、室温まで冷却した。ヒドラジン一水和物（０．３４ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で２時間攪拌した。懸濁液を０℃まで冷却し、濾過し、濾液を、冷ＨＣｌ（１Ｎ）、希釈した冷ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００から１：１ グラジエント）で精製して、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た（１．３７ｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.64 (s, 6H), 2.68-2.73 (m, 2H), 3.85 (d, J = 4.95 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.98 (br s, 1H), 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 13.68, 23.39, 23.67, 28.28, 42.87, 72.72, 79.86, 81.86, 111.48, 120.82, 123.25, 125.42, 127.62, 129.42, 129.67, 131.54, 134.25, 135.59, 148.29, 151.50, 155.58, 156.69, 156.92, 157.37, 169.47；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．８０分；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
パートＢ
【化１２１】
2009513658.tif 000144
実施例１６７のパートＢに記載した方法に従って、ＢＯＣ基を切断し、白色固形物として標題の化合物を単離した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (t, 3H), 1.48 (br s, 2H), 1.64 (s, 6H), 2.68-2.74 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 13.68, 23.42, 23.75, 44.54, 72.72, 81.02, 111.43, 120.82, 123.22, 125.45, 127.62, 129.42, 129.62, 131.54, 134.17, 135.59, 148.27, 151.50, 156.77, 156.92, 157.37, 173.56；ＨＰＬＣ（方法＃１）：保持時間３．２７分、（１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
実施例１６９
１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルシュウ酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２２】
2009513658.tif 000145
０℃まで冷却したシュウ酸クロリド（０．５０ｍＬ；５．９１ｍｍｏｌ）に、t−ブタノール（０．２８ｍＬ；２．９５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。室温まで溶液を加温し、減圧濃縮した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解し、その上で６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．２１９ｍｍｏｌ）（実施例８２の生成物）およびピリジン（４２μＬ；０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１．５時間攪拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１００：０から１：１ グラジエント）で精製して、白色泡として標題の化合物を得た（１２０ｍｇ、９４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 1.70 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 8.25 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 23.14, 27.74, 56.36, 74.39, 84.26, 84.51, 111.76, 115.30, 119.27, 120.84, 123.22, 127.65, 129.47, 130.78, 131.54, 135.67, 148.19, 149.25, 150.64, 151.63, 156.77, 157.22, 157.35, 157.60；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．４０分、（１００％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
パートＢ  ２−（１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−２−オキソ酢酸
【化１２３】
2009513658.tif 000146
１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルシュウ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｍｇ；０．２１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して、白色泡として標題の化合物を得た（１０２ｍｇ、９１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.70 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.66-7.69 (m, 3H), 8.74 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22.76, 56.26, 74.60, 85.93, 111.25, 116.62, 119.30, 122.64, 127.93, 129.47, 129.70, 130.35, 136.86, 148.88, 151.00, 151.55, 155.17, 155.98, 157.04, 158.59, 159.55, 159.95；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．１３分、（９９％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
実施例１７０
３−（１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−３−オキソプロパン酸
【化１２４】
2009513658.tif 000147
パートＡ  １−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
2009513658.tif 000148
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．２１９ｍｍｏｌ）（実施例８２）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸（８３μＬ；０．５３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（８３μＬ；０．５３８ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ；０．２１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁液（１ｍＬ）を、室温で１７時間攪拌した。別の３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸（８３μＬ；０．５３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（８３μＬ；０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で３時間攪拌した。懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、濾液をＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ； １００：０から１：１ グラジエント）で精製して、ベージュ色の泡として標題の化合物を得た（１０４ｍｇ、７９％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.64 (s, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 8.24 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 23.37, 27.92, 44.04, 56.23, 74.44, 81.83, 82.01, 111.53, 114.75, 119.20, 120.87, 123.22, 127.65, 129.47, 130.51, 131.54, 135.67, 148.19, 149.30, 150.49, 151.63, 156.79, 157.40, 165.85, 166.20；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．４６分、（９７％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
パートＢ  ３−（１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−３−オキソプロパン酸
【化１２６】
2009513658.tif 000149
実施例１６９ パートＢに記載した方法に従って、パートＡの生成物を標題の化合物に変換した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.65 (s, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22.89, 42.14, 56.20, 75.00, 83.88, 111.58, 116.26, 119.60, 120.54, 122.82, 127.72, 129.52, 130.00, 131.32, 135.95, 148.09, 149.58, 150.82, 152.62, 157.40, 157.58, 166.43, 167.52；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．２２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
実施例１７１
４−（１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−４−オキソブタン酸
【化１２７】
2009513658.tif 000150
１４０℃での実施例８２（１４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ溶液（０．６ｍＬ）に、コハク酸無水物（１８３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を５時間かけて加えた。反応混合物を１４０℃でさらに２時間攪拌した、次いで室温まで冷却した。混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルカラムにロード(load)した。ＤＣＭからＤＣＭ：ＡＣＮ：ＨＯＡｃ（９０：５：５）による溶離によって、部分的に精製した生成物を得、それをＥｔＯＨから再結晶することによって、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た（９０ｍｇ、収率５３％）。
1H NMR (CDCl3) δppm 2.48 - 2.57 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 4.32 (s, 2 H), 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 7.03 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.65 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.65 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H). ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．７１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
実施例１７２
５−（１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イルオキシ）−５−オキソペンタン酸
【化１２８】
2009513658.tif 000151
実施例１０４（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、水素化ナトリウム（８．１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に加えた。反応を室温で３０分間攪拌した。次いでグルタル酸無水物（１２９ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１．０Ｎ、４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、水−ＭｅＯＨ_ＴＦＡ ９０：１０：０．１から１０：９０：０．１ グラジエント）によって精製して、標題の化合物を得た（１１４ｍｇ、白色固形物）。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 2.31 (q, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 4.25 (s, 2 H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 7.04 (d, J=8.65 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.65 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.65 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H)；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間３．５０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
実施例１７３
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１２９】
2009513658.tif 000152
パートＡ
【化１３０】
2009513658.tif 000153
実施例１０４（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、炭酸銀（３１１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å、５００ｍｇ）の混合物のクロロホルム溶液（７ｍＬ）に、アセトブロモ−ａ−Ｄ−グルコース（２３２ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を還流で４８時間攪拌した。沈殿した物質を、濾過し、濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００ グラジエント）に付して、茶色ゴムとして標題の化合物を得た（１３９ｍｇ、収率８０％）。
【０１４７】
パートＢ
【化１３１】
2009513658.tif 000154
ナトリウム（７５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。このように製造したＮａＯＭｅ溶液を、次いで化合物Ａ（６０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＯＤＳカラム（１０ｇ）にロードした。最初にカラムを水で溶離し、次いで１００％ 水から１００％ ＭｅＯＨグラジエントで溶離して、白色固形物として標題の化合物を得た（３９ｍｇ、収率８３％）。
1H NMR ( MeOD) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 3 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 5 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 4.11 - 4.30 (m, 2 H), 4.33 - 4.59 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 8.22 - 8.29 (m, 1 H)；ＨＰＬＣ（方法＃２）保持時間２．６５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
実施例１７４
１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル 二水素リン酸エステル
【化１３２】
2009513658.tif 000155
パートＡ  １−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル ジベンジルリン酸エステル
【化１３３】
2009513658.tif 000156
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８２）（３．００ｇ；６．５６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１．３６ｇ；１９．７ｍｍｏｌ）およびジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイト(dibenzyl N,N-diisopropylphosphoramidite)（６．６２ｍＬ；１９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁液（４０ｍＬ）を還流で１６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ2の水溶液（３０％；４．００ｍＬ；３５．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム（１Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ； １００：０から０：１００ グラジエント）で精製して、白色固形物として標題の化合物を得た（３．７９ｇ、８０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.65 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.04-5.06 (m, 4H), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 10H), 7.44 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22.56, 25.04, 56.08, 68.98, 69.03, 75.36, 82.87, 111.30, 113.91, 119.15, 120.87, 127.42, 127.67, 127.88, 128.33, 128.48, 129.47, 130.33, 131.54, 135.69, 136.07, 148.19, 149.10, 150.19, 151.63, 156.79, 157.37；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間４．８５分、（１００％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ７１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
パートＢ
【化１３４】
2009513658.tif 000157
１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル ジベンジルリン酸エステル（１６６ｍｇ；０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（２ｍＬ）および水（０．１１ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。溶液をメタノールで希釈し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として標題の化合物を得た（５９ｍｇ、４８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.52 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 25.00, 56.42, 75.75, 79.18, 112.54, 113.80, 120.13, 122.12, 122.40, 128.25, 129.66, 130.47, 131.61, 134.67, 148.84, 149.52, 149.88, 150.18, 156.48, 157.82；ＨＰＬＣ（方法＃１）保持時間３．７３分、（９８％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７５から２０７
【表１１】
2009513658.tif 000158
2009513658.tif 000159
2009513658.tif 000160
2009513658.tif 000161
2009513658.tif 000162
2009513658.tif 000163
【０１５０】
生物学的評価
ＭＣＨＲ１活性の評価についての放射リガンド結合アッセイ
変異型（Ｅ４Ｑ、Ａ５Ｔ）ｈＭＣＨＲ１受容体を発現する安定に導入されたＨＥＫ−２９３細胞からの細胞膜を、加圧型細胞破砕装置(dounce homogenization)および分画遠心によって作成した。ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、およびＢＳＡ（０．１％）（結合緩衝液）を有するＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ、ｐＨ ７．４）の合計０．２ｍＬ中で９０分間インキュベートした膜蛋白質（０．５〜１．０μｇ）を用いて結合実験を行った。競合結合アッセイについては、０．０６〜０．１ｎＭ ［Ｐｈｅ13、［125Ｉ］Ｔｙｒ19］−ＭＣＨの存在下、標識していない試験分子の濃度を増大させて反応を行った。ＢＳＡ（１％）を含む結合緩衝液（０．０７５ｍＬ）でプレコートした(pre−coated)９６ウェル−ＧＦＣ ユニフィルタープレート(Unifilter plate)で、すばやく減圧濾過することによって反応を終了し、ＴＸ−１００（０．０１％）を含むリン酸緩衝生理食塩水（０．４ｍＬ、ｐＨ ７．４）で３回洗浄した。フィルターを乾燥し、マイクロシント２０(microscint 20)（０．０５ｍＬ）を各ウェルに加え、続いてトップカウント(TopCount)（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（パッカード）でシンチレーション測定することによって、放射活性を定量化した。４つのパラメータのロジスティック方程式(logistic equation)を用いた非線形最小二乗法によって、阻害定数を決定した。
【０１５１】
有用性および組合せ使用
有用性
本願の化合物は、これらに限らないが、代謝および摂食障害、並びに代謝障害に関連する病状（例えば、肥満、糖尿病、動脈硬化、高血圧、多嚢胞性卵巣病、循環器病、骨関節炎、皮膚障害、グルコース止血障害（impaired glucose hemostasis）、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症、異常脂血症症状（dislipidemic condition）、神経性過食症および心因性摂食障害等）；睡眠障害；および精神障害（例えば、うつ病、不安症、統合失調症、薬物乱用、認知促進(cognition-enhancement)およびパーキンソン病）を含む、様々な症状および障害の処置のために、哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。
【０１５２】
本願に記載された化合物は、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばタクリン）、ムスカリン受容体−１アゴニスト（例えば、ミラメリン）、ニコチンアゴニスト、グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）モジュレータ、および向知性剤（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）などの認知増加剤の効果を強めるために用いられうる。本願の化合物と併用するためのアルツハイマー病および認知障害の処置に適当な治療剤の例は、ドネペジル、タクリン、レバスチグライン、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、ＳＫチャネルブロッカー、ＭａＸｉ−Ｋブロッカー，およびＫＣＮＱ類ブロッカーなどを包含する。
【０１５３】
本願に記載の該化合物は、パーキンソン病の処置に用いられる薬剤の効果を強めるために用いられ得る。パーキンソン病処置に用いられる薬剤の例は、ＣＯＭＴ阻害剤を一緒に用い、または用いないで使用するレボドパ、抗グルタミン作動性薬（アマンタジン、リルゾール）、イダゾキサンのようなアルファ−２アドレナリン作動性拮抗薬、ナルトレキソンのようなオピエート拮抗薬、ロピニロールまたはプラミペキソールなどの他のドーパミンアゴニスト、またはトランスポーターモジュレータ、もしくはグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）のような神経栄養因子などを包含する。
【０１５４】
組合せ使用
本願は、その技術的範囲内に、活性成分として、治療上の有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種を単独で、または医薬用担体もしくは希釈剤と併用することを特徴とする医薬組成物を含む。本願の化合物は、単独で使用できるが、必要に応じて、抗肥満剤、抗糖尿病剤、食欲抑制剤；コレステロール／脂質低下剤、ＨＤＬを増加させる薬物(HDL-raising agent)、認知促進剤、神経変性の処置に使用する薬剤、呼吸性病態の処置に使用する薬剤、腸障害の処置に用いる薬剤、抗炎症剤；抗不安誘発剤；抗うつ剤；抗高血圧剤；強心配糖体；および抗腫瘍薬を含む上述の障害の処置において、有用である他の適当な治療薬剤と組み合わせ用いられ得る。
【０１５５】
当該他の治療剤は、本願に係る、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）拮抗薬の投与より先に、同時に、または後に投与され得る。
【０１５６】
本願の化合物と併用して用いるための適当な抗肥満剤の具体例は、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレータ、成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳＲ）拮抗薬、ガラニン受容体モジュレータ、オレキシン拮抗薬、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレ−プログルカゴン誘導ペプチド(Pre-proglucagon-derived peptide)；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５拮抗薬、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレータ、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレータ、ＰＰＡＲデルタモジュレータ、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、１１−β−ＨＳＤ−１インヒビター、アディノペクチン受容体モジュレータ(adinopectin receptor modulator)；ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー）等のベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号および第５，４８８，０６４号で開示された他の公知のベータ３アゴニスト等、ＷＯ９７／２１９９３(Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（カロバイオ）およびＷＯ００／０３９０７７（カロバイオ）で開示された甲状腺受容体リガンドのような甲状腺受容体ベータモジュレータ、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）のようなリパーゼ阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト（例えば、ＢＶＴ−９３３（バイオビトラム(Biovitrum)））、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドール等のモノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、トピラメート（ジョンソン アンド ジョンソン）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）／アクソカイン（登録商標）（レジェネロン）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体モジュレータ、またはカンナビノイド−１受容体拮抗薬（例えばＳＲ−１４１７１６（サノフィ）もしくはＳＬＶ−３１９（ソルベイ））等の摂食障害剤を包含する。
【０１５７】
本願の化合物と併用して用いるための適当な抗糖尿病剤の具体例は、ビグアナイド剤、スルホニル尿素剤、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤を含み得るインスリン分泌促進薬もしくはインスリン感作物質、チアゾリジンジオン化合物等のＰＰＡＲγアゴニスト、フィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδ拮抗薬またはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えばタパグリフロジン(tapagliflozin)およびセラグリフォジン(seraglifozin)）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、および／またはメグリニチド化合物、並びにインスリンおよび／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アゴニスト、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤）等を包含する。
【０１５８】
該抗糖尿病剤は、経口抗高血糖性剤、好ましくはビグアナイド、例えばメトフォルミンもしくはフェンフォルミン、またはそれらの塩、好ましくはメトフォルミンＨＣｌでありうる。該抗糖尿病剤が、ビグアナイドである場合、本願化合物とビグアナイドの重量比が、約０．００１：１から約１０：１、好ましくは、約０．０１：１から約５：１の使用範囲内となるように使用される。
【０１５９】
また抗糖尿病剤は、好ましくは、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第４，３７９，７８５号で開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド等のスルホニル尿素、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素剤または他の抗高血糖性剤であって良く（グリブリドおよびグリピジドが、特に好ましい）、これらは同一のまたは別個の経口投与剤形で投与することができる。該経口用抗糖尿病剤は、同一のまたは別個の投与剤形で投与しうる、アカルボース（米国特許第４，９０４，７６９号で開示）またはミグリトール（米国特許第４，６３９，４３６号で開示）のようなグルコシダーゼ阻害剤であっても良い。
【０１６０】
本願の化合物は、チアゾリジンジオン系経口抗糖尿病剤のようなＰＰＡＲγアゴニストまたは他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者において、インスリン感受性効果を有する）、例えばロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０ｌ６号で開示）、グラクソ−ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくは、ロシグリタゾンやピオグリタゾンと併用されうる。
【０１６１】
本願の化合物は、ＰＰＡＲα/γデュアルアゴニスト、例えばＭＫ−７６７／ＫＲＰ−２９７（メルク／キョーリン；K. Yajima, et. al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)に記載されている）、ＡＺ−２４２（テサグリタザル；アストラゼネカ；B. Ljung, et. al., J. Lipid Res., 43, 1855-1863 (2002)に記載されている）；マルグリタザー(muraglitazar)；または米国特許第６，４１４，００２号に記載されている化合物と共に用いられうる。
【０１６２】
本願の化合物は、抗高脂血症剤、または動脈硬化症の処置のために用いられる薬剤との併用で用いられ得る。抗高脂血症剤の具体例は、これらに限らないが、米国特許第３，９８３，１４０号で開示されたメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号で開示されたロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号で開示されたプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号で開示されたシンバスタチンおよび関連化合物を含むＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。本明細書で用いられる他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、これらに限らないが、米国特許第５，３５４，７７２号で開示されたフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号および第５，１７７，０８０号で開示されたセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号、第５，３８５，９２９号および第５，６８６，１０４号で開示されたアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号で開示されたピタバスタチン［日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４）またはイタバスタチン］、米国特許第５，２６０，４４０号で開示された塩野義−アストラ／ゼネカのロスバスタチン［ビサスタチン（ＺＤ−４５２２）］および米国特許第５，７５３，６７５号で開示された関連するスタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号で開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８で開示されたメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第４，６４７，５７６で開示された６−［２−（置換ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、サール(Searle)のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４で開示されたメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許第２，５９６，３９３号で開示された３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号で開示された２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号で開示されたメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第４，４９９，２８９号で開示されたオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０，１４２，１４６ Ａ２で開示されたメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、および米国特許第５，５０６，２１９および５，６９１，３２２で開示されたキノリンおよびピリジン誘導体を包含する。また、本明細書で使用するのに適したＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物は、ＧＢ ２２０５８３７に開示されている。
【０１６３】
本発明で使用するのに適当なスクアレン合成酵素阻害剤は、これらに限らないが、米国特許第５，７１２，３９６号で開示されたα−ホスホノ−スルフォネート類、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネート類を含む、Biller, et al., J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998)で開示された化合物、並びに例えば、米国特許第４，８７１，７２１号および第４，９２４，０２４号、および Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)で開示された他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤を含む。
【０１６４】
さらに、本発明で使用するのに適当な他のスクアレン合成酵素阻害剤は、P. Ortiz de Montellano, et al., J. Med. Chem., 20, 243-249 (1977)で開示されたテルペノイドピロホスフォネート類、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976)によって開示された該ファルネシル ジホスフェートアナログＡ、およびプレスクアレン ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987)で報告されたホスフィニルホスフォネート類、Capson, T.L., 博士論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryで報告されたシクロプロパン類を含む。
【０１６５】
本発明で使用するのに適当な他の抗高脂血症剤は、これらに限らないが、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどのフィブリン酸誘導体、プロブコールおよび米国特許第３，６７４，８３６号で開示された関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好適）、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（SECHOLEX, POLICEXIDE）およびコレスタゲル（三共／ゲルテックス）のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、並びにリポスタビル（ローヌ−プーラン）、エーザイのＥ−５０５０（Ｎ−置換されたエタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスフォリルコリン（ＳＰＣ、ロシュ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素 ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド ５８−０３５、アメリカンシアナミドのＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ニアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号で開示されたポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第４，０２７，００９号で開示されたインデン化合物、および他の公知の血清コレステロール低下剤等を含む。
【０１６６】
該他の抗高脂血症剤は、Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), 77-85 (1998)；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16 (1), 16-30 (1998)；「RP 73163: a bioavailable alkylスルフィニル-diphenylimidazole ACAT inhibitor」Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 6 (1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」Sliskovic et al, Curr. Med. Chem., 1 (3), 204-25 (1994)；「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem., 8 (6), 359-62 (1995)等の中で開示された、またはＴＳ−９６２（大正製薬）、他にはＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４等のＡＣＡＴ阻害剤（抗アテローム動脈硬化活性をも有する）であり得る。
【０１６７】
該抗高脂血症剤は、ＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー）のようなＬＤＬ受容体のアップレギュレーターであり得る。抗高脂血症剤は、コレステロールの吸収阻害剤、好ましくは、シェリング−プラウのＳＣＨ４８４６１（エゼチミベ）に加えて、Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) および J. Med. Chem. 41, 973 (1998) で開示された化合物であり得る。
【０１６８】
該他の脂質剤または脂質調節剤は、ファイザーのＣＰ−５２９，４１４のようなコレステリル転送蛋白阻害剤（ＣＥＴＰ）だけでなく、ＷＯ／００３８７２２、ＥＰ８１８４４８（バイエル）ならびにＥＰ９９２４９６で開示された薬剤や、ファルマシア社のＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５、ＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５でもあり得る。
【０１６９】
該抗高脂血症剤は、例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) で開示された、回腸のＮａ+／胆汁酸共輸送阻害剤であり得る。本願の組合せで用いられ得る該ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第５，４４７，９５４号で開示されたものを含み得る。
【０１７０】
該他の脂質剤はまた、例えば、ＷＯ００／３０６６５で開示された植物性エストロゲン化合物も含み、大豆蛋白質、大豆蛋白質濃縮液または大豆の粉からの単離物だけでなく、ゲニステイン、ダイドゼイン、グリシテイン、またはエクオール、もしくは植物性ステロール類、ＷＯ２０００／０１５２０１で開示された植物性スタノール、またはトコトリエノール等のイソフラボンも含み；ＥＰ６７５７１４で開示されたベータ−ラクタムコレステロール吸収阻害剤；ＬＸＲアゴニストのようなＨＤＬアップレギュレーター、ＰＰＡＲα−アゴニスト、および／またはＦＸＲアゴニスト；ＥＰ１０２２２７２で開示されたＬＤＬ異化プロモーター；ＤＥ１９６２２２２２で開示されたナトリウム−プロトン交換阻害剤；米国特許第５，６９８，５２７号およびＧＢ２３０４１０６で開示されたＬＤＬ受容体誘発剤またはステロイド性のグリコシド；ＷＯ９４／１５５９２で開示されたベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールおよびビタミンＣ等の抗酸化剤、ならびに葉酸、葉酸化合物、ビタミンＢ６、ビタミン１２およびビタミンＥ等の抗ホモシステイン剤；ＷＯ９７／３５５７６で開示されたイソニアジド；コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはＷＯ９７／４８７０１で開示されたラノステロール脱メチラーゼ阻害剤；異脂肪血症の処置のためのＰＰＡＲδアゴニスト；またはＷＯ２０００／０５０５７４で開示されたステロール調節エレメント結合蛋白−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、例えば、セラミドまたは中性スフィンゴミエリナーゼ（Ｎ−ＳＭａｓｅ）またはそれらのフラグメントのようなスフィンゴ脂質などを包含する。好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンだけでなく、ニアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【０１７１】
本願の化合物は、抗高血圧剤と併用して用いられ得る。本願の化合物と併用するための適当な抗高血圧剤の例は、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ−タイプおよび／またはＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５，６１２，３５９号、および第６，０４３，２６５号で開示された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、ＷＯ ００／０１３８９で開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バゾペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート）およびナイトレート化合物等を含む。
【０１７２】
ＭＣＨＲ１拮抗薬は、睡眠障害を含む肥満と関連する他の病気の処置に有用であり得る。それ故、本願に記載の該化合物は、睡眠障害の処置のための治療剤と併用され得る。本願の化合物と併用するための睡眠障害の処置における適当な治療剤の例は、メラトニンアナログ、メラトニン受容体拮抗薬、ＭＬ １ Ｂアゴニスト、ＧＡＢＡ受容体モジュレータ；ＮＭＤＡ受容体モジュレータ、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体モジュレータ、ドーパミンアゴニストおよびオレキシン受容体モジュレータを含む。
【０１７３】
ＭＣＨＲ１拮抗薬は、薬物乱用または嗜癖障害を減じる、もしくは回復し得る。それ故、嗜癖障害の処置に用いる薬剤とカンナビノイド受容体モジュレータの併用は、必要投与量を減少するか、または現在の嗜癖障害の治療の効力を改善しうる。薬物乱用または嗜癖障害の処置に用いる薬剤の例は、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、メタドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオンである。
【０１７４】
ＭＣＨＲ１拮抗薬は、不安または鬱病を減少し得る。したがって、本明細書に記載の化合物は、抗不安誘発剤または抗うつ剤と併用され得る。本願の化合物と併用するための適当な抗不安誘発剤の例は、ベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラセパム、およびプラゼパム）、５ＨＴ1A受容体アゴニスト（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン）、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬を含む。
【０１７５】
本願の化合物と併用するための適当な抗うつ剤の分類例は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三環系三級および二級アミン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、α−アドレノ受容体拮抗薬、および異型の抗うつ剤（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン）を含む。
【０１７６】
ＭＣＨＲ１拮抗薬と従来の抗精神病薬の併用は、精神病または躁病の治療において、症状の減少も強めうる。さらに、当該併用は、急な症状の減少を可能にし、抗精神病剤の慢性的な治療の必要性を減じる。当該併用は、抗精神病に有効な必要投与量の減少をも可能であり、慢性的な抗精神病治療の典型的な運動障害に発展する可能性を減少する結果となりうる。
【０１７７】
本願の化合物と併用するための適当な抗精神病剤の例は、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環ジベンズアゼピン（クロザピン、オランゼピンおよびアリピラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）およびインドロン（モリンドロン）等の抗精神病剤群を含む。本願の化合物との併用において、治療の有用性が見込まれる他の抗精神病剤は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。
【０１７８】
本願の化合物と従来の抗精神病薬との併用は、躁病における上記の通り、統合失調症処置での治療効果も増加する。ここで使用される、統合失調障害は、妄想性の、支離滅裂な、緊張性の、未分化のおよび後遺症の統合失調症、統合失調様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期の精神病障害および特定されない精神障害等も含む。本願の化合物との併用における適当な抗精神病薬の例は、上述の抗精神病薬だけでなく、ドーパミン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体アゴニスト、５ＨＴ2A受容体拮抗薬および５ＨＴ2A／ドーパミン受容体拮抗薬または部分的なアゴニスト（例えば、オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）などを含む。
【０１７９】
本願は、詳細に説明された科学的態様の観点から本明細書に記載されているが、このような態様が、本願の一般的原理の例証によって与えられ、本願が必ずしもそれらに限らないことは理解されるべきである。いずれの所定の物質、工程段階または化学式における特定の改変および変化も、本願の真の精神および範囲からはずれることなく当業者に容易に理解され、すべてのこのような改変および変化は、特許請求の範囲の範囲内であると考えられるべきである。
【国際調査報告】
2009513658.tif 000191
2009513658.tif 000192
2009513658.tif 000193
2009513658.tif 000194
2009513658.tif 000195