(57)【要約】  本発明は式(I)【化１】2009513607.tif 000043（式中、R1〜R4は特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである）の新規ベータアゴニストに関する。また、本発明はそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、又はそれらの混合物、それらのプロドラッグ及びそれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのそれらの生理学上許される塩、前記化合物の製造方法並びに薬物としてのそれらの使用に関する。
2009513607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、これらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物又はこれらの塩。
【化１】
2009513607.tif 000035
[式中、
R1はC1-4-アルキル基、チエニル基、ピリジル基又はフェニル基
（そのフェニル基は１個〜３個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は１個〜３個のC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
R2はベンゾイミダゾリル基（そのベンジル部分中のメチレン基は窒素原子により置換されており、かつ
これは更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基又はC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基もしくはアミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ
R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々C1-3-アルキル基を表し、
上記基中に含まれるアルキル基は直鎖又は分岐であってもよい]
【請求項２】
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基（そのベンジル部分中のメチレン基が窒素原子により置換されており、かつ
これが更にカルボキシ基又はC1-4-アルキルオキシ-カルボニル基により置換されている）
を表し、かつ
R3及びR4が夫々の場合にメチル基を表す、請求項１記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又はこれらの塩。
【請求項３】
化合物が式
【化２】
2009513607.tif 000036
の(R)-鏡像体であることを特徴とする、請求項１又は２の１項記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式
【化３】
2009513607.tif 000037
の(S)-鏡像体であることを特徴とする、請求項１又は２の１項記載の化合物。
【請求項５】
エチル3-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート
3-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸
エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸
エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸
エチル3-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸
である請求項１記載の化合物並びにこれらの鏡像体及び塩。
【請求項６】
請求項１から５に記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項７】
薬物としての使用のための請求項１から６の１項記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
選択的ベータ-3-拮抗活性を有する薬物としての使用のための請求項１から６の１項記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１から６の１項記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１０】
患者に有効量の請求項１から６の１項記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療方法及び／又は予防方法。
【請求項１１】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から６の１項記載の一般式(I)の一種以上の化合物を活性物質として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
活性物質として請求項１から６の１項記載の一般式(I)の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩並びに抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓中の脱調節されたグルコース生成に影響する物質、脂質低下薬、コレステロール吸収インヒビター、HDL上昇化合物、肥満の治療のための活性物質並びにアルファ１受容体及びアルファ２受容体だけでなく、ベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系のモジュレーター又は刺激物質の中から選ばれた一種以上の活性物質を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
式(II)
【化４】
2009513607.tif 000038
（式中、
R3及びR4は請求項１から５に示された意味を有し得る）
の化合物を塩素化剤により式(III)
【化５】
2009513607.tif 000039
の化合物に変換し、
式(III)の化合物（必要によりアミノ保護基を備えていてもよい）を式(IV)
【化６】
2009513607.tif 000040
（式中、基X1〜X4の一つは窒素原子を表し、かつその他の三つの基X1〜X4は夫々-CH=基を表し、また式(IV)の化合物は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基もしくはアミノ基により置換されていてもよい）
の化合物と反応させ、そして
式(V)
【化７】
2009513607.tif 000041
（式中、R2、R3及びR4は請求項１から１１に示された意味を有する）
の生成物を式(VIa)、(VIb)又は(VIc)
【化８】
2009513607.tif 000042
（式中、R1は請求項１から５に示された意味を有する）
の化合物と反応させ、
次いで、必要により脱シリル化、脱スルホン化又は鏡像体の分離を行なうことを特徴とする、請求項１記載の一般式(I)の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式(I)
【化１】
2009513607.tif 000003
（式中、基R1〜R4は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規ベータ-アゴニスト、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、これらの混合物及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、これらの化合物の調製方法並びに薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
型II糖尿病及び肥満の治療は主としてカロリー摂取を低下し、肉体活動を増大することに基づいている。これらの方法は長期でめったに成功しない。
ベータ-3受容体アゴニストは型II糖尿病の動物モデルで脂肪分解、熱発生及び血清グルコースレベルに有意な作用を示すことが知られている（Arch JR.著“ベータ(3)-アドレノレセプターアゴニスト：潜在性、ピットフォール(pitfall)及び進歩”, Eur J Pharmacol. 2002年４月12日；440(2-3):99-107）。
本発明の化合物に構造が似ている化合物並びにそれらの気管支鎮静(broncholytic)活性、鎮痙活性及び抗アレルギー活性が、例えば、DE 2833140に開示されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は肥満及び型II糖尿病の治療のための薬物を調製するのに適している選択的ベータ-3アゴニストを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くことに、一般式(I)（式中、基R1〜R4は以下に示される意味を有する）の化合物は選択的ベータ-3-アゴニストとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物はベータ-3-受容体の刺激と関連する病気の治療に使用し得る。
それ故、本発明は一般式(I)
【化２】
2009513607.tif 000004
【０００５】
の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物及び混合物、そして必要によりこれらのプロドラッグ、ダブルプロドラッグ及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩の形態であってもよい）に関する。
式中、
R1はC1-4-アルキル基、チエニル基、ピリジル基又はフェニル基
（そのフェニル基は１個〜３個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は１個〜３個のC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
R2はベンゾイミダゾリル基（そのベンジル部分中のメチレン基は窒素原子により置換されており、かつ
これは更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基又はC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基もしくはアミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ
R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々C1-3-アルキル基を表し、
上記基中に含まれるアルキル基は直鎖又は分岐であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
一般式(I)の化合物は
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基（そのベンジル部分中のメチレン基が窒素原子により置換されており、かつ
これが更にカルボキシ基又はC1-4-アルキルオキシ-カルボニル基により置換されている）
を表し、かつ
R3及びR4が夫々の場合にメチル基を表す、化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩であることが好ましい。
好ましいサブグループは
一般式(Ia)
【化３】
2009513607.tif 000005
【０００７】
（式中、R1〜R4は先に定義されたとおりである）
の本発明の化合物の(R)-鏡像体に関する。
好ましいサブグループは
一般式(Ib)
【化４】
2009513607.tif 000006
【０００８】
（式中、R1〜R4は先に定義されたとおりである）
の本発明の化合物の(S)-鏡像体に関する。
下記の化合物が特に好ましい：
エチル3-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート
3-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸
エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸
エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸
エチル3-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート及び
3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸
並びにこれらの鏡像体及び塩。
更に、本発明は医薬組成物としての使用のための一般式(I)の化合物に関する。
更に、本発明は選択的ベータ-3-拮抗活性を有する医薬組成物としての使用のための一般式(I)の化合物に関する。
【０００９】
更に、本発明はベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(I)の化合物に関する。
更に、本発明は患者に有効量の一般式Ｉの化合物を投与することによる、ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療方法及び／又は予防方法に関する。
更に、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(I)の一種以上の化合物を活性物質として含む、医薬組成物に関する。
更に、本発明は活性物質として一般式(I)の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩並びに抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓中の脱調節されたグルコース生成に影響する物質、脂質低下薬、コレステロール吸収インヒビター、HDL上昇化合物、肥満の治療のための活性物質並びにアルファ１受容体及びアルファ２受容体だけでなく、ベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系のモジュレーター又は刺激物質の中から選ばれた一種以上の活性物質を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は一般式(I)
【化５】
2009513607.tif 000007
【００１０】
（式中、
R1〜R4は先に示された意味を有し得る）
の化合物の調製方法に関するものであり、
式(II)
【化６】
2009513607.tif 000008
【００１１】
（式中、
R3及びR4は先に示された意味を有し得る）
の化合物を塩素化剤により式(III)
【化７】
2009513607.tif 000009
【００１２】
の化合物に変換し、
式(III)の化合物（必要によりアミノ保護基を備えていてもよい）を式(IV)
【化８】
2009513607.tif 000010
【００１３】
（式中、基X1〜X4の一つは窒素原子を表し、かつその他の三つの基X1〜X4は夫々-CH=基を表し、また式(IV)の化合物は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基もしくはアミノ基により置換されていてもよい）
の化合物と反応させ、そして
式(V)
【化９】
2009513607.tif 000011
【００１４】
（式中、R2、R3及びR4は先に示された意味を有する）
の生成物を式(VIa)、(VIb)又は(VIc)
【化１０】
2009513607.tif 000012
【００１５】
（式中、R1は先に示された意味を有する）
の化合物と反応させ、
次いで、必要により脱シリル化、脱スルホン化又は鏡像体の分離を行なう。
化合物(VIc)との反応はラセミ体をもたらし、一方、化合物(VIa)又は(VIb)を用いる合成は夫々の(R)-鏡像体を生じる。(S)-鏡像体をもたらす、(VIa)又は(VIb)の鏡像体との同様の反応が、当然また可能である。
アルキル基だけでなく、その他の基の一部であるアルキル基は、特にことわらない限り、１〜10個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、１〜６個の炭素原子を有する基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特に１個又は２個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語プロピルは２種の異性体の基n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソペンチル、ネオペンチル等を含む。
【００１６】
上記アルキル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基はフッ素又は塩素であることが好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。所望により、アルキル基の全ての水素原子が置換されていてもよい。
同様に、上記アルキル基中で、特にことわらない限り、１個以上の水素原子が必要により、例えば、OH、NO2、CN又は-O-(C1-C5-アルキル)、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、-O-(C6-C14-アリール)、好ましくはフェニルオキシ、-O-ヘテロアリール、好ましくは-O-チエニル、-O-チアゾリル、-O-イミダゾリル、-O-ピリジル、-O-ピリミジルもしくは-O-ピラジニル、飽和もしくは不飽和-O-ヘテロシクロアルキル、好ましくは-O-ピラゾリル、-O-ピロリジニル、-O-ピペリジニル、-O-ピペラジニルもしくは-O-テトラヒドロ-オキサジニル、C6-C14-アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルもしくはピラジニル、飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはテトラヒドロ-オキサジニル、アミン基、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミンもしくはヘテロアリールアミン、飽和もしくは不飽和二環式環系、好ましくはベンゾイミダゾリル及びC3-C8-シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルもしくはシクロプロピルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基により置換されていてもよい。
アルケニル基だけでなく、その他の基の一部であるアルケニル基は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む、１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。例として、エテニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、メチルヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルが挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語ブテニルは異性体の基ブト-1-エンイル(but-1-enyl)、ブト-2-エンイル及びブト-3-エンイル等を含む。
上記アルケニル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルケニル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。所望により、アルケニル基の全ての水素原子が必要によりまた置換されていてもよい。
【００１７】
アルキニル基だけでなく、その他の基の一部であるアルキニル基は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む、１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルが挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語ブチニルは異性体の基ブト-1-インイル(but-1-ynyl)、ブト-2-インイル及びブト-3-インイル等を含む。
上記アルキニル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキニル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。所望により、アルキニル基の全ての水素原子が必要によりまた置換されていてもよい。
用語アリールは６〜18個の炭素原子、好ましくは６〜14個の炭素原子、好ましくは６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系、特に好ましくはフェニルを表し、これは必要により置換されていてもよく、好ましくは下記の置換基の１個以上を有してもよい：OH、NO2、CN、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)-アルキル、-NH-アリール、-N(アルキル)-アリール、-NHCO-アルキル、-NHCO-アリール、-N(アルキル)-CO-アルキル、-N(アルキル)-CO-アリール、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-N(アルキル)2、-NHSO2-アリール、-N(アルキル)-SO2-アルキル、-N(アルキル)-SO2-アリール、-CO2-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-CONH(OH)、-CONH-アルキル、-CONH-アリール、-CON(アルキル)-アルキル、-CON(アルキル)-アリール、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アリール、-SO2N(アルキル)-アルキル、-SO2N(アルキル)-アリール、-O-アルキル、-O-アリール-S-アルキル、-S-アリール、テトラゾリル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、特に好ましくはC1-C3-アルキル、最も特に好ましくはメチル又はエチル、-O-(C1-C3-アルキル)、好ましくはメトキシ又はエトキシ、-COOH或いは-CONH2。
【００１８】
ヘテロアリール基は５〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール環を意味し、この場合、１〜３個の炭素原子が夫々の場合に酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい。例として、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールが挙げられ、上記複素環の夫々がまた必要によりベンゼン環に環形成されてもよく（例えば、ベンゾイミダゾール）、またこれらの複素環は必要により置換されていてもよく、好ましくは下記の置換基の１個以上を有してもよい：OH、NO2、CN、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)-アルキル、-NH-アリール、-N(アルキル)-アリール、-NHCO-アルキル、-NHCO-アリール、-N(アルキル)-CO-アルキル、-N(アルキル)-CO-アリール、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アリール、-N(アルキル)-SO2-アルキル、-N(アルキル)-SO2-アリール、-CO2-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-CONH-アルキル、-CONH-アリール、-CON(アルキル)-アルキル、-CON(アルキル)-アリール、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アリール、-SO2N(アルキル)-アルキル、-SO2N(アルキル)-アリール、-O-アルキル、-O-アリール-S-アルキル、-S-アリール、-CONH2、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル、-O-(C1-C3-アルキル)、好ましくはメトキシ又はエトキシ、-COOH、-COOCH3、-CONH2、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2H、-SO3-アルキル或いは必要により置換されていてもよいフェニル。
用語シクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、上記シクロアルキル基の夫々がまた必要により１個以上の置換基を有してもよく、又はベンゼン環に環形成されてもよい。
【００１９】
ヘテロシクロアルキル基又は複素環基は、定義に特に記載されない限り、５員、６員又は７員、飽和又は不飽和複素環を意味し、これらはヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルが挙げられ、複素環基は必要により置換されていてもよい。
生体内で開裂し得る基を含む上記一般式(I)の化合物は所謂プロドラッグであり、また生体内で開裂し得る二つの基を含む一般式Ｉの化合物は所謂ダブルプロドラッグである。
【００２０】
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、式-CO2R11のエステルを意味し、式中、
R11はヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1-C3-アルコキシカルボニル、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール、-C(-アルキル)(-アルキル)-OC(O)-アルキル、-CHC(O)NH(-アルキル)、-CHC(O)N(-アルキル)(-アルキル)、
アルキル、好ましくはC1-C6-アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシル、
シクロアルキル、好ましくはC1-C6-シクロアルキル、特に好ましくはシクロヘキシル、
-(C1-C3-アルキル)-アリール、好ましくは(C1-C3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジル、
-CHC(O)N(-アルキル)(-アルキル)、好ましくは-CHC(O)N(-C1-C3-アルキル)(-C1-C3-アルキル)、特に好ましくは-CHC(O)N(CH3)2、
-CH(-アルキル)OC(O)-アルキル、好ましくは-CH(-CH3)OC(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは-CH(-CH3)OC(O)-メチル、-CH(-CH3)OC(O)-エチル、-CH(-CH3)OC(O)-n-プロピル、-CH(-CH3)OC(O)-n-ブチル又は-CH(-CH3)OC(O)-t-ブチル、或いは
-CH2OC(O)-アルキル、好ましくは-CH2OC(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは-CH2OC(O)-メチル、-CH2OC(O)-エチル、-CH2OC(O)-n-プロピル、-CH2OC(O)-n-ブチル又は-CH2OC(O)-t-ブチルを表す。
生体内でスルホンアミド基又はアミノ基に変換し得る基は、例えば、下記の基の一つを意味する：
-OH、-ホルミル、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-CH2OC(O)-アルキル、-CH(-アルキル)OC(O)-アルキル、-C(-アルキル)(-アルキル)OC(O)-アルキル、
-CO2-アルキル、好ましくはC1-C9-アルコキシ-カルボニル、特に好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オクチルオキシカルボニル又はn-ノニルオキシカルボニル、
-CO2(-C1-C3-アルキル)-アリール、好ましくは-CO2(-C1-C3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジルオキシカルボニル、
-C(O)-アリール、好ましくはベンゾイル、
-C(O)-ヘテロアリール、好ましくはピリジノイル又はニコチノイル或いは
-C(O)-アルキル、好ましくは-C(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは2-メチルスルホニル-エトキシカルボニル、2-(2-エトキシ)-エトキシカルボニル。
【００２１】
用語ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又はフッ素、特に好ましくはフッ素を表す。
本発明の化合物は個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物、ジアステレオマー又はラセミ体、プロドラッグ、ダブルプロドラッグの形態、またこれらの互変異性体、塩、溶媒和物及び水和物の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、ギ酸、リンゴ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、酢酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、リン酸、硝酸、硫酸、コハク酸、パラ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態であってもよい。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基又は別の酸基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基又は有機塩基とのそれらの塩、特に医薬用のために生理学上許されるそれらの塩に変換されてもよい。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.著“立体化学におけるトピックス”,第６巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれらの物理的-化学的相違に基づいてそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、またこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００２２】
鏡像体はキラル相によるカラム分離により、もしくは光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性物質（これらはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特にこれらの酸及び活性化誘導体又はアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体が好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から放出されてもよい。普通に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
判明されたように、一般式(I)の化合物は治療分野でそれらの大きい融通性を特徴とする。ベータ-3-アゴニスト、特に選択的ベータ-3-アゴニストの効果が役割を果たす適用が特に挙げられるべきである。
このような疾患として、例えば、アテローム硬化症、胆管炎、胆嚢疾患、慢性膀胱炎、慢性膀胱炎症、慢性前立腺炎、膀胱痙攣、鬱病、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、月経困難、増大された眼内圧及び緑内障、腸炎、食道炎、胃潰瘍、胃炎、平滑筋の収縮により生じた胃腸障害、胃腸障害（胃潰瘍、胃腸潰瘍形成、胃腸潰瘍を含む）、緑内障、糖尿、多動、高コレステロール血症、高血糖、高脂質血症、動脈高血圧、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、腸潰瘍形成又は小腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎＝直腸の炎症を含む）、刺激性結腸疾患及び減少された腸の運動を伴うその他の疾患、鬱病、メランコリー、頻尿、頻繁な尿切迫、神経由来炎症、神経性膀胱機能不全、呼吸道の神経由来炎症、神経障害的膀胱機能不全、夜間頻尿、非特異性下痢、ダンピング症候群、肥満、太っていること、膵臓炎、膵臓の炎症、胃潰瘍、前立腺疾患、例えば、良性前立腺過形成、拡大前立腺、痙攣、職業性神経症、型２真性糖尿病、刺激性膀胱又は下部尿道の結石が挙げられる。
【００２３】
下記の疾患がまた挙げられる：切迫失禁、緊張性失禁、混合型失禁、過敏性膀胱(OAB)［湿潤OAB又は乾燥OAB、衝動的に排尿したがるOAB（切迫失禁を伴い、又は伴わず、増大された頻度の排尿を伴い、又は伴わず、夜間の排尿を伴い、又は伴わない）の形態の］、排尿困難、夜間多尿、頻尿、残尿の蓄積。これらの指示の中で、増大された頻度の排尿を伴うOAB（切迫失禁を伴い、又は伴わず、夜間排尿を伴い、又は伴わない）が好ましい。
これらの化合物はまた前立腺又は下部尿生殖道の痛みの場合に使用し得る。当該疾患として、良性前立腺過形成(BPH)、神経起源、筋肉起源又は細菌起源の前立腺炎、特に慢性無菌性前立腺炎、骨盤の慢性の痛み症候群、骨盤筋神経障害、前立腺痛、LUTS（下部尿道の症候）、閉塞性膀胱空化障害(BOO)及び／又は前立腺障害が挙げられる。
本発明の使用は上記指示の原因的治療だけでなく、随伴の症候、特に排尿のあらゆる関連の痛み又は問題、前立腺又は下部尿道（ペニスを含む）の領域における痛み及び不快、勃起又は射精中の痛み、排便時の痛み、勃起障害の治療に関する。
本発明のベータ-3アゴニストは肥満、インスリン耐性、型２真性糖尿病、尿失禁、刺激性結腸及び減少された腸の運動によるその他の疾患又は鬱病の治療、特に糖尿病及び肥満の治療に特に適している。
ベータ-3アゴニストの活性は、例えば、脂肪分解試験で測定し得る。その試験操作は以下のように行なわれてもよい。
脂肪細胞をRodbell記載の方法（Rodbell, M.著“分離された脂肪細胞の代謝I.グルコース代謝及び脂肪分解に関するホルモンの効果”J Biol Chem 239: 375-380. 1964）を改良することによりex vivoで脂肪組織から分離した。切除された脂肪組織を小片に切断し、30-40分にわたって37℃で穏やかに振とうすることにより6mMグルコース及び２％のアルブミンを含むクレブス・リンゲル緩衝液(KRB)中の1mg/mlのコラゲナーゼと混合した。細胞をガーゼにより濾過し、KRBで２回洗浄し、夫々の場合に50-150gを５分間にわたって遠心分離した。遠心分離された脂肪細胞10μlを10-15〜10-4Mの濃度の本発明の化合物（アゴニスト）90μlとともにインキュベートした。アゴニストを40分間にわたって37℃でインキュベートした。培地へのグリセロールの変化する放出は脂肪細胞脂肪分解がアゴニストの添加の結果として変化したことを示した。放出されたグリセロールを以下に記載されるようにシグマキット（トリグリセリド（GPOトリンダー）試薬Ａ；カタログ#337-40A）で酵素で検出した。
グリセロールがグリセロールキナーゼによりATPによりリン酸化される。得られるグリセロール-1-ホスフェートがグリセロールホスフェートオキシダーゼにより酸化されてジヒドロキシアセトンホスフェート及び過酸化水素を生成する。次いでキノンイミン色素がナトリウム-N-エチル-N-(3-スルホプロピル)m-アンシジン及び4-アミノアンチピリンのペルオキシダーゼ触媒カップリングにより生成される。その色素は540nmに吸収ピークを有する。その吸収はサンプル中のグリセロール濃度に直接比例する。
【００２４】
新規化合物は上記疾患の予防又は短期もしくは長期の治療に使用されてもよく、また同指示に使用されるその他の活性物質と連係して使用されてもよい。これらとして、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトフォルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、PPAR-ガンマアゴニスト（例えば、GI 262570）、アルファ-グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ボグリボース）、アルファ２アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体（例えば、エキセンジン-4）又はアミリンが挙げられる。また、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター（これらの物質は肝臓中の脱調節グルコース生成に影響する）、例えば、グルコース-6-ホスファターゼ、又はフラクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低下薬、例えば、HMG-CoA-還元酵素インヒビター（例えば、シムバスタチン、アトルバスタチン）、フィブレート（例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート）、ニコチン酸及びその誘導体、コレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、HDL上昇化合物、例えば、CETPのインヒビターもしくはABC1のレギュレーター又は肥満の治療のための活性物質、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチンが挙げられる。
【００２５】
特に、それらはまた高血圧を治療するための薬物、例えば、全てのアンタゴニスト又はACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、及びアドレナリン作動系のその他のモジュレーター又はこれらの組み合わせと組み合わされてもよい。加えて、アルファ１受容体及びアルファ２受容体そしてまたベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系の刺激物質との組み合わせが特に好適である。
一般式(I)の化合物はそれら自体で、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入のための溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により１日数回服用されてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【００２６】
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射及び注入のための溶液は通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して調製され、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒が必要により溶媒和剤又は溶解助剤として使用されてもよく、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移される。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
【００２７】
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路又は経皮経路、好ましくは経口経路により投与される。経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤製造方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用についての用量は１時間当り1-1000mg、好ましくは１時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時折必要とされるかもしれない。こうして、或る場合には、上記最小用量より少なく使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられることが必要とされるかもしれない。多量を投与する場合、それらを１日にわたって広げられる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨できるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００２８】
医薬製剤の実施例
A)    錠剤 錠剤当り
活性物質                            100mg
ラクトース                          140mg
トウモロコシ澱粉                    240mg
ポリビニルピロリドン                 15mg
ステアリン酸マグネシウム              5mg
500mg
微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B)    錠剤 錠剤当り
活性物質                             80mg
ラクトース                           55mg
トウモロコシ澱粉                    190mg
微結晶性セルロース                   35mg
ポリビニルピロリドン                 15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉      23mg
ステアリン酸マグネシウム              2mg
400mg
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混入し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【００２９】
C)    アンプル溶液
活性物質                            50mg
塩化ナトリウム                      50mg
注射用の水                           5ml
活性物質を水にそれ自体のpHで、又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
成分１：N-(3-アセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【化１１】
2009513607.tif 000013
【００３０】
Summa, Vincenzo; Petrocchi, Alessia; Pace, Paola; Matassa, Victor G.; Francesco, Raffaele De; Altamura, Sergio; Tomei, Licia; Koch. Uwe; Neuner, Philippe; J. Med. Chem.; 47; 1; 2004; 14-17
成分２：N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１２】
2009513607.tif 000014
【００３１】
水1mL、活性炭1g及び二酸化セレン2.66g（24ミリモル）をジオキサン10mL中のN-(アセチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド1.65g（6.00ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を80℃で４日間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。残渣をエタノール30mLに溶解し、４時間還流した。ロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物から溶媒を除き、酢酸エチル100mLに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド0.917g（2.73ミリモル、46％）を黄色の固体として得た。
ESI MS [M+H]+=336；Rf=0.21（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル1:1）
成分３：N-[3-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成（３工程）
工程１：N-[3-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１３】
2009513607.tif 000015
【００３２】
(-)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン[(-)-DIP-クロリド]（テトラヒドロフラン20mLに溶解した）17.8g（55.4ミリモル）を-30℃でテトラヒドロフラン中のN-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド5.20g（16.8ミリモル）に滴下して添加した。その反応混合物をこの温度で15時間撹拌し、次いで氷で冷却された飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（95:5->60:40）]により精製して、(R)-N-[3-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド4.40g（14.1ミリモル、84％）を得た。
ESI MS [(M-H)-] =310/12（Cl）；Rf=0.15（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル2:1）
工程２：N-［3-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル］-ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４】
2009513607.tif 000016
【００３３】
ヨウ化ナトリウム4.87g（32.5ミリモル）を周囲温度でジメチルホルムアミド15mL中のN-[3-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド9.65g（31.0ミリモル）に添加した。その反応混合物を３日間還流し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣を水500mLと合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。N-[3-(2-ヨード-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド13.3g（31.0ミリモル、定量的）をベージュ色の油として得た。
ESI MS [M-H]- =402；Rf=0.45（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル7:3）
工程３：N-{3-［1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-ヨード-エチル］-フェニル}ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１５】
2009513607.tif 000017
【００３４】
tert-ブチルクロロジメチルシラン（トルエン20mLに溶解した）14.8g（98.2ミリモル）を０℃で30分間にわたってジメチルホルムアミド83mL中のN-[3-(2-ヨード-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド13.2g（32.7ミリモル）、イミダゾール13.7g（196ミリモル）及び4-ジメチルアミノピリジン0.04g（0.33ミリモル）に滴下して添加した。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、メタノール4mLと合わせ、周囲温度で５分間撹拌し、水800mLと合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。N-{3-［1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-ヨード-エチル］-フェニル}ベンゼンスルホンアミド16.9g（31.0ミリモル、定量的）を黄色の油として得た。ESI MS [M-H]- =516；Rf=0.53（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル9:1）
成分４：tert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート（２工程）
工程１：3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン塩酸塩の合成
【化１６】
2009513607.tif 000018
【００３５】
塩化チオニル48.7mL（668ミリモル）を０℃でジクロロメタン／ジメチルホルムアミド(50/1)255mL中の3-アミノ-3-メチル-ブタノール53.0g（514ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加した。その添加が終了した後、その反応混合物を１時間還流し、次いで周囲温度で16時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣を撹拌しながらアセトニトリル50mLと合わせた。それを濾過し、得られた固体を45℃で18時間にわたって乾燥させた。3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン塩酸塩67.9g（430ミリモル、84％）を無色の固体（60％）として得た。更に次の工程で反応させた。
ESI MS [M+H]+=122/124（Cl）；Rf=0.52（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア90:10:1）
工程２：tert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメートの合成
【化１７】
2009513607.tif 000019
【００３６】
ジ-tert.-ブチルジカーボネート101g（218ミリモル）を周囲温度でジクロロメタン900mL中の3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン塩酸塩48.8g（309ミリモル）及びトリエチルアミン100mL（718ミリモル）の溶液に回分添加した。その添加が終了した後、その反応混合物を室温で４日間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル250mL及び水400mLに吸収させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。tert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート45.3g（204ミリモル、66％）を無色の油として得た。
ESI MS [M+H]+=222/224（Cl）；Rf=0.90（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール9:1）
成分５：エチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキシレート
【化１８】
2009513607.tif 000020
【００３７】
エチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキシレートを文献：Guzman, Filadelfo; Cain, Michael; Lascheid, Paul; Hagen, Tim; Cook, James M.ら; J. Med. Chem.; 27; 5; 1984; 564-570から知られているそのメチルエステルの合成と同様にして調製した。
ESI MS [M+H]+=192；Rf=0.33（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール9:1）
成分６及び７：エチル3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート及びエチル1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化１９】
2009513607.tif 000021
【００３８】
水素化ナトリウム（鉱油中60％）1.13g（28.2ミリモル）を５℃で1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン5mL中のエチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキシレート4.00g（20.9ミリモル）に添加し、周囲温度で30分間撹拌した。次いでその反応混合物をtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート6.96g（31.4ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド0.774g（2.10ミリモル）と合わせ、60℃で72時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣をジクロロメタン30mLに溶解し、周囲温度でトリフルオロ酢酸2mLと合わせた。その反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{バリアン・ミクロソーブC18-逆相[アセトニトリル（0.1％のトリフルオロ酢酸）／水（0.13％のトリフルオロ酢酸）=10:90->100:0]}により精製して、エチル3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート1.80g（6.51ミリモル、21％）及びエチル1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート1.20g（4.33ミリモル、14％）を無色の油として得た。
成分７：エチル3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート（４工程）
工程１：(6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-アミンの合成
【化２０】
2009513607.tif 000022
【００３９】
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン5.00g（25.9ミリモル）を周囲温度でジクロロメタン150mL中の3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミン塩酸塩4.37g（25.9ミリモル）及びトリエチルアミン7.29mL（101ミリモル）に添加した。その反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。(6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-アミン7.45g（25.8ミリモル、定量的）を得た。
ESI MS [M+H]+=288/290（Cl）；Rf=0.69（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル4:1）
工程２：6-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボニトリルの合成
【化２１】
2009513607.tif 000023
【００４０】
(6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-アミン6.3g（21.8ミリモル）及びシアン化銅(I)3.91g（43.6ミリモル）を1-メチル-2-ピロリジノン20mL中で24時間にわたって160℃で撹拌した。その反応混合物を水と混合し、その後に沈殿が生成された。その反応混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用して濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール(95/5)]により精製した。6-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボニトリル2.9g（10.4ミリモル、48％）を得た。
ESI MS [M+H]+=280；Rf=0.53（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル4:1）
工程３：エチル6-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボキシレートの合成
【化２２】
2009513607.tif 000024
【００４１】
6-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボニトリル2.8g（10.3ミリモル）及びエタノール性塩化水素溶液（約5M）90mL（455ミリモル）を50℃で20時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させた。残渣を水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。エチル6-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボキシレート3.4g（10.4ミリモル、定量的）を得た。
ESI MS [M+H]+=327；Rf=0.58（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル4:1）
工程４：エチル3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレートの合成
【化２３】
2009513607.tif 000025
【００４２】
酢酸エチル70mL中のエチル6-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボキシレート3.4g（10.4ミリモル）、パラジウム／木炭0.30g及びメタノール20mLを24時間にわたって周囲温度でオートクレーブ中で３バールの水素雰囲気で振とうした。その反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を蒸発させた。残渣をエタノール70mLに吸収させ、パラジウム／木炭0.30gと合わせ、18時間にわたって周囲温度でオートクレーブ中で３バールの水素雰囲気で振とうした。その反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を蒸発させた。残渣をギ酸75mLと合わせ、３時間還流した。ロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（99/0/1->70/30/1）]により精製した。エチル3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート2.00g（7.24ミリモル、69％）を得た。
ESI MS [M+H]+=277；Rf=0.28（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア80:20:0.1）
実施例１：エチル(R)-3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２４】
2009513607.tif 000026
【００４３】
N,N-ジメチルアセトアミド6.87mL中のN-{3-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-ヨード-エチル]-フェニル}ベンゼンスルホンアミド1.19g（2.29ミリモル）、エチル3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート0.70g（2.52ミリモル）及び炭酸カリウム0.48g（3.43ミリモル）を75分間にわたって120℃で撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン／メタノール（100/0->90/10）]により精製した。シリル化中間体生成物0.09gを得た。これをメタノール1.0mLに溶解し、氷酢酸0.5mL及びフッ化アンモニウム50mgを添加した。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{バリアン・ミクロソーブC18-逆相[アセトニトリル（0.1％のトリフルオロ酢酸）／水（0.13％のトリフルオロ酢酸）=10:90->100:0]}により精製した。エチル3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩0.07g（0.01ミリモル、4.0％）を無色の固体として得た。
ESI MS [M+H]+=552；Rf=0.36（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール9:1）
実施例２：3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化２５】
2009513607.tif 000027
【００４４】
エチル3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート0.040g（0.073ミリモル）をエタノール0.5mLに溶解し、水酸化リチウム溶液（水中2M）1mLを添加した。その反応混合物を周囲温度で14時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{バリアン・ミクロソーブC18-逆相[アセトニトリル（0.1％のトリフルオロ酢酸）／水（0.13％のトリフルオロ酢酸）=10:90->100:0]}により精製し、3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩0.033g（0.052ミリモル、71％）を無色の固体として得た。
ESI MS [M+H]+=552；Rf=0.28（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール90:10）
実施例３：エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化２６】
2009513607.tif 000028
【００４５】
N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド0.300g（0.895ミリモル）及びエチル1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート0.370g（1.34ミリモル）をエタノール8mLに溶解し、その反応混合物のpH値をトリエチルアミンで8-9に調節した。その反応混合物を18時間還流し、次いで０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム0.130g（3.44ミリモル）を添加した。その混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（100/0/0->85/15/0.1）]により精製した。エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート0.120g（0.218ミリモル、24％）を無色の固体として得た。
ESI MS [M+H]+=524；Rf=0.37（PR-18 F254、アセトニトリル／水／氷酢酸35:65:0.2）
実施例４：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化２７】
2009513607.tif 000029
【００４６】
エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート0.110g（0.199ミリモル）をエタノール1mLに溶解し、水酸化リチウム溶液（水中3M）1mLを添加した。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで4N塩酸で中和し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{バリアン・ミクロソーブC18-逆相[アセトニトリル（0.1％のトリフルオロ酢酸）／水（0.13％のトリフルオロ酢酸）=10:90->100:0]}により精製した。1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩0.085g（0.133ミリモル、67％）を無色の固体として得た。
ESI MS [M+H]+=524；Rf=0.5（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア80:20:0.1）
実施例５：エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２８】
2009513607.tif 000030
【００４７】
エタノール3mL中の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸0.030g（0.047ミリモル）を飽和エタノール性塩酸溶液1mLと合わせ、３時間還流した。その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液50mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{バリアン・ミクロソーブC18-逆相[アセトニトリル（0.1％のトリフルオロ酢酸）／水（0.13％のトリフルオロ酢酸）=10:90->100:0]}により精製した。エチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩0.028g（0.042ミリモル、89％）を無色の固体として得た。
ESI MS [M+H]+=552；Rf=0.33（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア90:10:0.1）
実施例６：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸（２工程）
工程１：メチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２９】
2009513607.tif 000031
【００４８】
N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド0.187g（0.559ミリモル）及びエチル3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート0.220g（0.839ミリモル）をメタノール5mLに溶解し、その反応混合物のpH値をトリエチルアミンで8-9に調節した。その反応混合物を18時間還流し、次いで０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム0.175g（4.637ミリモル）を添加した。その混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（100/0/0->85/15/0.1）]により精製した。メチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート0.060g（0.112ミリモル、20％）を無色の固体として得た。
ESI MS [M+H]+=538；Rf=0.27（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア90:10:0.1）
工程２：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸 
【化３０】
2009513607.tif 000032
【００４９】
メチル1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート0.050g（0.093ミリモル）をメタノール1.5mLに溶解し、水酸化リチウム溶液（水中3M）2mLを添加した。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで4N塩酸で中和し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{バリアン・ミクロソーブC18-逆相[アセトニトリル（0.1％のトリフルオロ酢酸）／水（0.13％のトリフルオロ酢酸）=10:90->100:0]}により精製した。1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩0.059g（0.092ミリモル、99％）を無色の固体として得た。ESI MS [M+H]+=524；Rf=0.5（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア80:20:0.1）
実施例７：エチル3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化３１】
2009513607.tif 000033
【００５０】
N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド0.194g（0.579ミリモル）及びエチル3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート0.600g（0.869ミリモル）をエタノール5mL中で18時間還流した。その反応混合物を０℃に冷却し、次いでホウ水素化ナトリウム0.175g（4.64ミリモル）を添加した。その混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（100/0/0->85/15/0.1）]により精製した。エチル3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート0.060g（0.109ミリモル、19％）を無色の固体として得た。
ESI MS [M+H]+=552；Rf=0.33（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア90:10:0.1）
実施例８：3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化３２】
2009513607.tif 000034
【００５１】
エチル3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート0.050g（0.091ミリモル）をエタノール1.5mLに溶解し、水酸化リチウム溶液（水中3M）2mLを添加した。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで4N塩酸で中和し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{バリアン・ミクロソーブC18-逆相[アセトニトリル（0.1％のトリフルオロ酢酸）／水（0.13％のトリフルオロ酢酸）=10:90->100:0]}により精製した。3-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩0.055g（0.086ミリモル、95％）を無色の固体として得た。ESI MS [M+H]+=524；Rf=0.5（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア80:20:0.1）
【国際調査報告】
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