(57)【要約】  本発明は、ａ５ｂ１機能を阻害する化合物、それらの製造方法、活性成分としてそれらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用、およびヒトなどの温血動物で、充実性腫瘍の処置のためのような、有意の血管新生または血管成分を有する疾患の処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。本発明は、更に、ａ５ｂ１を阻害する化合物、そして更に、他のインテグリンに対して一つまたは複数の適当な選択性プロフィールを示す化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009516729.tif 000219
｛式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１またはＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１または２である）であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１または２であり；
「----」は、結合であり、または不存在であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基であり；またはＲ１は、
（ｂ）
【化２】
2009516729.tif 000220
［式中、「
【化３】
2009516729.tif 000221
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｃ）
【化４】
2009516729.tif 000222
［式中、「
【化５】
2009516729.tif 000223
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらは、オキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５は、アリールであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンより選択される少なくとも一つの基でオルト置換されているものであり、そしてそれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはヘテロシクロアルキルより選択される１個または２個の基で更に置換されていてよく、但し、ＸがＮ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、
【化６】
2009516729.tif 000224
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であるという条件付きである｝
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物。
【請求項２】
Ｒ５が、アリールであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはハロゲンより選択される少なくとも一つの基でオルト置換されているものであり、そしてそれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンより選択される１個または２個の基で更に置換されていてよく、但し、ＸがＮ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、
【化７】
2009516729.tif 000225
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であるという条件付きである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
「-----」が、結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物中の式：
【化８】
2009516729.tif 000226
を有する基が、
【化９】
2009516729.tif 000227
（式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、請求項１に定義の通りであり；そして
ｎは、０、１または２である）
であり；そして
式：
【化１０】
2009516729.tif 000228
を有する基が、
【化１１】
2009516729.tif 000229
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、請求項１に定義の通りである）
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基であり、または
【化１２】
2009516729.tif 000230
または
【化１３】
2009516729.tif 000231
であり、ここにおいて、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｚ１およびＺ２は、請求項１に定義の通りである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、アラルキルであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択される１個、２個または３個の置換基を有していてよいものであり；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し；または
基Ｒ１中のアリール基上の２個の隣接した置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、
【化１４】
2009516729.tif 000232
（式中、
【化１５】
2009516729.tif 000233
は、結合点を示し、そして
Ｚ１およびＲｘは、請求項１に定義の通りである）
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１が、不存在であり、そしてＲｘが、（ｉ）〜（vii）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン；
（iv）置換されていてよいフェニル；
（ｖ）置換されていてよいヘテロアリール；
（vi）置換されていてよいベンジル；および
（vii）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン
より選択される置換されていてよい基であり；
ここにおいて、Ｒｘ上に存在してよい任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し；または
基Ｒｘ中のアリール基上の２個の隣接した置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、
【化１６】
2009516729.tif 000234
（式中、
【化１７】
2009516729.tif 000235
は、結合点を示し、そして
Ｚ２およびＲｙは、請求項１に定義の通りである）
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ２が、不存在であり、そしてＲｙが、（ｉ）〜（ｘ）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン；
（iv）置換されていてよいヘテロシクロアルキル；
（ｖ）置換されていてよいフェニル；
（vi）置換されていてよいヘテロアリール；
（vii）置換されていてよいベンジル；
（viii）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ix）置換されていてよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；および
（ｘ）ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよいアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する）
より選択される置換されていてよい基であり；そして
ここにおいて、Ｒｙ上に存在してよい任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し；または
基Ｒｙ中のアリール基上の２個の隣接した置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、すべてＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＡ：
【化１８】
2009516729.tif 000236
を有する化合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＢ：
【化１９】
2009516729.tif 000237
（式中、Ｒｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールより選択される置換されていてよい基である）
を有する化合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＣ：
【化２０】
2009516729.tif 000238
［式中、Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］
を有する化合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＤ
【化２１】
2009516729.tif 000239
［式中、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
を有する化合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、式：
【化２２】
2009516729.tif 000240
［式中、Ｒ５ａは、クロロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５ｅは、Ｈ、クロロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；そして
「
【化２３】
2009516729.tif 000241
」は、結合点を示す］
を有する基である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５ａが、クロロであり、Ｒ５ｂが、Ｈであり、そしてＲ５ｅが、クロロまたはメチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−４−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；および
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
を除く、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
次：
【化２４】
2009516729.tif 000242
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
【化２５】
2009516729.tif 000243
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メチルベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−クロロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−クロロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メチルベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−クロロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−シアノベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
【化２６】
2009516729.tif 000244
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−チエニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−チエニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
【化２７】
2009516729.tif 000245
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−メトキシベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−｛１−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（３−シアノベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−シアノベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ヒドロキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（５−メチル−２−フロイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（イソキノリン−１−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−チエニルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（キノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［２−クロロベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［３−クロロベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［２−メトキシベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（Ｎ−アセチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−メトキシフェニル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロヘキシルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロブチルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−シアノ−２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−｛１−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（キノリン−３−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（プロピルアミノ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−｛１−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（アミノカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；および
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物。
【請求項２４】
医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２５】
医薬製品であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物、および癌の共同処置用の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品。
【請求項２６】
薬剤として用いるための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物。
【請求項２７】
病理学的血管新生疾患、血栓症、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、自己免疫疾患または感染の処置に有用なインテグリン阻害剤である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物。
【請求項２８】
ａ５ｂ１によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者に、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
癌の処置を必要としている温血動物の癌の処置方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
方法（ａ）「----」が結合である式Ｉのそれら化合物の製造について、適する触媒の存在下における、式VI：
【化２８】
2009516729.tif 000246
（式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物またはそのエステルと、式VII：
【化２９】
2009516729.tif 000247
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４およびＲ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りであり、そして、Ｌｇは、脱離基である）
を有する化合物とのカップリング；または
方法（ｂ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、式ＲｘＳ（Ｏ）２−を有する基である式Ｉのそれら化合物の製造について、適する塩基の存在下における、式Ｉａ：
【化３０】
2009516729.tif 000248
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する式Ｉの化合物と、式VIII：
【化３１】
2009516729.tif 000249
（式中、Ｒｘは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りであり、そしてＬｇ１は、脱離基である）
を有する化合物との反応；または
方法（ｃ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、式ＲｙＣ（Ｏ）−を有する基である式Ｉのそれら化合物の製造について、適する塩基の存在下における、方法（ｂ）に関して定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、式IX：
ＲｙＣＯＯＨ          IX
（式中、Ｒｙは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物またはその反応性誘導体とのカップリング；または
方法（ｄ）式Ｉの化合物中の「----」が不存在である式Ｉのそれら化合物の製造について、「----」が結合である式Ｉの化合物の還元；または
方法（ｅ）式Ｘ：
【化３２】
2009516729.tif 000250
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式XI：
Ｒ５ＣＯＯＨ          XI
（式中、Ｒ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物またはその反応性誘導体とのカップリング；または
方法（ｆ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである式Ｉのそれら化合物の製造について、適する塩基の存在下における、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、式XII：
Ｒ１−Ｌｇ２          XII
［式中、Ｒ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして、Ｌｇ２は、適する脱離基である］
を有する化合物との反応；または
方法（ｇ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、式Ｒ’ＨＮＣ（Ｏ）−を有する基である式Ｉのそれら化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、式XIII：
Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｏ）          XIII
（式中、Ｒ’は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有するイソシアネートとの反応；または
方法（ｈ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉのそれら化合物の製造について、適する触媒の存在における、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはそのエステルとのカップリング；または
方法（ｉ）「----」が結合である式Ｉのそれら化合物の製造について、適する触媒の存在における、式XIV：
【化３３】
2009516729.tif 000251
（式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りであり、そしてＬｇは、脱離基である）
を有する化合物と、式XV：
【化３４】
2009516729.tif 000252
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４およびＲ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りであり、そして、Ｌｇは、脱離基である）
を有する化合物またはそのエステルとのカップリング；
そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
（ｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；および
（iii）式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法。
【請求項３１】
請求項３０に定義の式VII、式Ｘおよび式XVの化合物より選択される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
多くの生理学的過程および疾患過程は、細胞が他の細胞および／または細胞外マトリックスに接触することを必要とする。これら接着イベントは、増殖、遊走、分化または生存などのいろいろな機能に必要とされることがありうる。細胞接着相互作用は、セレクチン、カドヘリン、免疫グロブリンおよびインテグリンを含めたいくつかの異なったタンパク質ファミリーによって媒介される。このような接着イベントは、しばしば、疾患において不可欠な役割を果たしているので、細胞接着分子の薬理学的崩壊は、有効な治療的戦略を提供することができる。接着分子のインテグリンスーパーファミリーは、癌、炎症性疾患、卒中および神経変性障害などの多様な急性および慢性の疾患状態において特に重要な役割を果たしていると考えられる。
【０００２】
インテグリンスーパーファミリーは、αおよびβサブユニットから成る非共有結合で連結したヘテロ二量体から成る構造的に且つ機能的に関連した表面糖タンパク質から構成される。これまでに、哺乳動物において１８種類の異なったαおよびβサブユニットが識別されたが、それらは、少なくとも２４の異なった受容体を形成することが知られている。個々のインテグリン分子は各々、多数の細胞外リガンドと特異的に相互作用することができるので、コラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ビトロネクチンおよびその他などのきわめて多数のこのようなリガンドが存在する。したがって、インテグリンは、きわめて複雑な生物学的領域である。
【０００３】
インテグリンα５β１（以下、ａ５ｂ１）は、α５（以下、ａ５）およびβ１（以下、ｂ１）サブユニットから構成される。ｂ１サブユニットだけが、ａ５と二量体化することができる。ａ５ｂ１インテグリンは、大部分の組織中で広く発現されるが、それは、短いアルギニン−グリシン−アスパルテート（ＲＧＤ）モチーフを含有する特定のマトリックスタンパク質への細胞接着を媒介するのに重要である。このモチーフは、フィブロネクチン、フィブリンおよびビトロネクチンなどのいろいろな暫定的細胞外マトリックス成分中で見出される。しかしながら、ａ５ｂ１は、概して、フィブロネクチンに対して一層選択的である。
【０００４】
フィブロネクチンとのａ５ｂ１相互作用は、生理病理学的血管新生および血管完全性に重要な役割を果たしているという強く興味をそそる証拠がある。内皮細胞は、いろいろなインテグリンを発現するが、ａ５ｂ１は、暫定的マトリックス（provisional matrix）のフィブロネクチンへの内皮細胞の接着に特に重要である。フィブロネクチンは、腫瘍組織および創傷治癒においてアップレギュレーションされ、そしてフィブロネクチンのＥＤ−Ｂスプライス変異型は、腫瘍組織の血管上で選択的に発現される。更に、免疫組織化学分析は、ａ５ｂ１発現が、腫瘍血管系においてアップレギュレーションされるということを示した。トランスジェニック研究は、ａ５およびｂ１のヌルマウスが、胚致死性であり、しかも初期血管系の発生に欠損を示すということを示し、重要な機能的役割を示している。更に、遮断ＲＧＤペプチドまたは中和抗体などの物質を用いた機能性研究は、ａ５ｂ１とそのコグネイトリガンド（cognate ligand）との相互作用の崩壊が、抗血管新生作用を有するということを示した。
【０００５】
ａ５ｂ１に加えて、ａｖｂ３およびａｉｉｂｂ３などの他のインテグリンファミリーメンバーも、ＲＧＤ含有リガンドと相互作用することができる。他のインテグリンは、非ＲＧＤ結合ドメインによってリガンドに結合することができる。具体的な重要性および関連性の一例は、フィブロネクチンの連結セグメント−１領域を包含するリガンドに、ロイシン−アスパルテート−バリン（ＬＤＶ）モチーフによって結合するａ４ｂ１である。同じリガンドまたは結合ドメインをａ５ｂ１と共有するいろいろなインテグリンが存在するので、ａ５ｂ１活性に対して選択的である治療薬を開発すること、それによって、他のインテグリンタイプの阻害によって生じるいずれか可能性のある薬理学的悪影響を減少させることは重要であろう。しかしながら、ａｖｂ３、ａｖｂ５およびａ４ｂ１などの他の内皮インテグリンも、可能な病理学的イベントに関与しているので、ａ５ｂ１に加えてこのようなインテグリンを標的とする物質は、更に別の治療的活性を有することがありうると考えられる。
【０００６】
総合して、発現および機能性データは、ａ５ｂ１機能の選択的阻害が、充実性腫瘍の処置のためのような、有意の血管新生または血管成分を有する疾患と戦う興味深い治療的戦略を提供するということを示唆する。したがって、適当な薬物動態学的および薬力学的薬物性質でａ５ｂ１を阻害し、そして更に、他のインテグリンに対する一つまたは複数の適当な選択性プロフィールを示す化合物を開発することが、明らかに要求されている。
【０００７】
発明の要旨
これらおよび他の要求は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009516729.tif 000002
【０００９】
｛式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１またはＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１または２である）であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１または２であり；
「----」は、結合であり、または不存在であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基であり；またはＲ１は、
（ｂ）
【００１０】
【化２】
2009516729.tif 000003
【００１１】
［式中、「
【００１２】
【化３】
2009516729.tif 000004
【００１３】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｃ）
【００１４】
【化４】
2009516729.tif 000005
【００１５】
［式中、「
【００１６】
【化５】
2009516729.tif 000006
【００１７】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらは、オキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５は、アリールであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンより選択される少なくとも一つの基でオルト置換されているものであり、そしてそれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはヘテロシクロアルキルより選択される１個または２個の基で更に置換されていてよく、但し、ＸがＮ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、
【００１８】
【化６】
2009516729.tif 000007
【００１９】
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であるという条件付きである｝
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物に関する本発明によって満たされる。
【００２０】
更に提供されるのは、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ４が、本明細書中の前に定義の通りであり；そして
Ｒ５が、アリールであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはハロゲンより選択される少なくとも一つの基でオルト置換されているものであり、そしてそれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンより選択される１個または２個の基で更に置換されていてよく、但し、ＸがＮ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、
【００２１】
【化７】
2009516729.tif 000008
【００２２】
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であるという条件付きである、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【００２３】
更に提供されるものは、式ＩＡ：
【００２４】
【化８】
2009516729.tif 000009
【００２５】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りである）
を有する化合物である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【００２６】
更に提供されるものは、式ＩＢ：
【００２７】
【化９】
2009516729.tif 000010
【００２８】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＲｃは、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールより選択される置換されていてよい基である）
を有する化合物である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【００２９】
更に提供されるものは、式ＩＣ：
【００３０】
【化１０】
2009516729.tif 000011
【００３１】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］
を有する化合物である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【００３２】
更に提供されるものは、式ＩＤ：
【００３３】
【化１１】
2009516729.tif 000012
【００３４】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
を有する化合物である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【００３５】
更に提供されるものは、
【００３６】
【化１２】
2009516729.tif 000013
【００３７】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
【００３８】
【化１３】
2009516729.tif 000014
【００３９】
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メチルベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−クロロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−クロロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メチルベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−クロロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−シアノベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
【００４０】
【化１４】
2009516729.tif 000015
【００４１】
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−チエニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−チエニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
【００４２】
【化１５】
2009516729.tif 000016
【００４３】
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−メトキシベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−｛１−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（３−シアノベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−シアノベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ヒドロキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（５−メチル−２−フロイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（イソキノリン−１−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−チエニルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（キノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［２−クロロベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［３−クロロベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［２−メトキシベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（Ｎ−アセチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−メトキシフェニル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロヘキシルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロブチルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−シアノ−２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−｛１−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（キノリン−３−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（プロピルアミノ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−｛１−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（アミノカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；および
４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
より選択される式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【００４４】
更に提供されるものは、薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒の、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である。
【００４５】
更に提供されるものは、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染を制御するのに有用なインテグリン阻害剤である、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である。
【００４６】
更に提供されるものは、ａ５ｂ１によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者に、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を投与することを含む方法である。
【００４７】
更に提供されるものは、以下のスキーム１〜４に要約されるような、式Ｉの化合物の製造方法である。
【００４８】
発明の詳細な説明
特に断らない限り、本明細書および請求の範囲中に用いられる次の用語は、次の意味を有する。
【００４９】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基上に存在することができる任意の置換基の例には、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、以下に定義の単環式ヘテロアリール基）、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＦ３、ハロ、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２］）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個またはそれを超える置換基が含まれるが；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、具体的には、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、ヘテロアリール（例えば、以下に定義の単環式ヘテロアリール基）またはアリール（例えば、フェニル）であり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員環（例えば、単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基のような、本明細書中に定義の４〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキル基、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル）を形成する。具体的には、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する。
【００５０】
「アルキレン」基、「アルケニレン」基または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に位置し且つそれらを連結するのに役立つアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。したがって、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定されたものより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい。
【００５１】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン」は、少なくとも一つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状二価炭化水素基、例えば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレン等を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定されたものより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい。
【００５２】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン」は、少なくとも一つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状二価炭化水素基、例えば、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレン等を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定されたものより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい。
【００５３】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。可能なところで、シクロアルキル基は、二重結合を含有してよく、例えば、３−シクロヘキセン−１−イルである。シクロアルキル環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定のように置換されていてもよいし、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基上の２個の隣接した置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基に縮合しているフェニル環を形成してよい、例えば、シクロペンチル環上の２個の隣接した置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環を形成して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２イル基を生じてよい。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、未置換であってよいし、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびジ−［（Ｃ１−Ｃ３）］アルキル］アミノ、ホルミル、カルボキシル、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、アリールまたはヘテロアリールより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいが、ここにおいて、Ｒ６、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書中に定義の通りである。置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例には、１−シアノシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロヘキシルまたは３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
【００５４】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であって、双方とも本明細書中に定義されている、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルを意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定のように置換されていてもよい。
【００５５】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定のように置換されていてもよい。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、一つまたは複数の非芳香族、単環式、縮合した、架橋した、またはスピロの二環式飽和または部分飽和複素環式環系であって、アルキルについて置換基として上に挙げられたものより選択される４個までの基で置換されていてもよいものを意味する。単環式複素環式環は、環中に、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜５個のヘテロ原子とともに、約３〜１２個の環原子、好ましくは、３〜７個の環原子を含有する。二環式複素環は、環中に７〜１７個の環原子、好ましくは、７〜１２個の環原子を含有する。二環式複素環は、約７〜約１７環原子、好ましくは、７〜１２環原子を含有する。一つまたは複数の二環式複素環式環は、縮合した、スピロの、または架橋した環系であってよい。部分飽和複素環は、完全飽和していない複素環式環系であり、それには、縮合した環系の一方の環は芳香族であってよいし、そして他方は非芳香族であってよいという意味の部分芳香族環系、例えば、インドリンが含まれる。複素環式基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどの環状エーテル（オキシラン）、および置換された環状エーテルが含まれるが、ここにおいて、置換基は、アルキル基およびシクロアルキル基について上に記載されたものである。典型的な置換された環状エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、cis−２−ブテンオキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサン等が含まれる。窒素を含有する複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどの基、および３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イル等のような置換された基である。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イルおよびヘキサヒドロチエピン−４−イルが含まれる。他の一般的に用いられる複素環には、ジヒドロオキサチオール−４−イル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含有する複素環には、ＳＯ基またはＳＯ２基を含有する酸化された硫黄複素環も包含される。例には、スルホキシド形およびスルホン形のテトラヒドロチオフェンおよびテトラヒドロチオピランが含まれる。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合したヘテロシクロアルキル基であって、双方とも本明細書中に定義されている、例えば、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルを意味する。（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定のように置換されていてもよい。
【００５８】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環状または多環式の芳香環を意味する。アリールは、未置換であってよいし、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて置換基として上に挙げられたものより選択される４個までの基で置換されていてよく；またはアリール環上の２個の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する（例えば、２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する）；またはアリール環上の２個の置換基は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成する（例えば、フェニル環上の２個の隣接した置換基は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロインデニル基を形成する）。アリールという用語は、一価の種および二価の種双方を包含する。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルが含まれるが、これに制限されるわけではなく、それらは各々、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて置換基として上に定義の１個またはそれを超える（例えば、１〜４個の）置換基で置換されていてもよく、置換されたアリールの例には、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−ピロリジニルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル等が含まれる。
【００５９】
アラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合したアリール基を意味し、それらは双方とも、本明細書中に定義されている。アラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定のように置換されていてもよい。アラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−アミノベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、４−アセチルアミノベンジル、２−クロロ−３−メチルベンジル、２−クロロ−４−メチルベンジル、２−クロロ−５−メチルベンジル、３−クロロ−２−メチルベンジル、３−クロロ−４−メチルベンジル、４−クロロ−２−メチルベンジル、４−クロロ−３−メチルベンジル、５−クロロ−２−メチルベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，３−ジメチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル等が含まれる。
【００６０】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個またはそれを超える（例えば、１〜４個の）ヘテロ原子を含有する芳香族単環式、二環式または多環式環を意味する。ヘテロアリールは、未置換であってよいし、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて置換基として上に挙げられたものより選択される４個までの基で置換されていてよい。ヘテロアリールという用語は、一価の種および二価の種双方を包含する。単環式ヘテロアリールの例には、置換されたまたは未置換のチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。単環式ジヘテロアリール基（２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロ芳香族基）には、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。３個またはそれを超えるヘテロ原子を含む単環式ヘテロ芳香族基の例には、１−、３−または５−トリアゾリル、１−、２−または３−テトラゾリル、１，２，５−チアジアゾール−３イルまたは１，２，３−チアジアゾール−５イルが含まれるが、これに制限されるわけではない。二環式および多環式のヘテロアリール基の例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、４−または５−（２，１，３−ベンゾイソオキサジアゾリル）、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］フラニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル（benzazapinyl）が含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的な縮合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６１】
「ヘテロアラルキル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を意味し、それらは双方とも、本明細書中に定義されている。ヘテロアラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて規定のように置換されていてもよい。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、１，３−チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、１，２，４−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたはピラジニルメチル等が含まれる。
【００６２】
「ハロアルキル」は、１個またはそれを超える同じまたは異なったハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等を意味する。
【００６３】
「置換されていてよい」は、問題の基が、本明細書中に規定のように置換されていてよいということを意味する。
【００６４】
１．同じ分子式を有するが、それら原子の結合の性状または配列、またはそれら原子の空間中の配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。それら原子の空間中の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、そして互いの重ね合わすことができない鏡像であるものを、「鏡像異性体」と称する。ある化合物が、不斉中心を有する場合、例えば、４個の異なった基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特性決定することができ、CahnおよびPrelogのＲ・Ｓ−配列則によって、または分子が偏光平面を回転させる、右旋性または左旋性と称される方法で（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体として）記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体としてかまたはそれらの混合物として存在しうる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と称する。
【００６５】
本発明の化合物は、一つまたはそれを超える不斉中心を有することがありうる；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）または（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｃが、同じ炭素原子に結合していて且つ異なる場合、それらが結合している炭素は、不斉中心であり、そしてその式（Ｉ）の化合物は、その炭素に関して（Ｒ）または（Ｓ）−立体異性体として存在しうる。特に断らない限り、本明細書および請求の範囲中の具体的な化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体およびそれらのラセミ混合物またはそれ以外の混合物双方を包含するものである。立体化学の決定方法および立体異性体の分離は、当該技術分野において周知である（Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001の考察を参照されたい）。
【００６６】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、概して、安全で、無毒性で、しかも生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない医薬組成物を製造する場合に有用である賦形剤を意味し、それには、獣医学的使用、更には、ヒト医薬使用に許容しうる賦形剤が含まれる。本明細書および請求の範囲中で用いられる「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一つおよび二つ以上双方のこのような賦形剤を包含する。
【００６７】
「薬学的に許容しうる対イオン」は、それが会合している物質のそれとは反対の電荷を有するイオンであって、しかも薬学的に許容しうるイオンを意味する。代表的な例には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トリルスルホネート、トリフルオロアセテート、アセテート等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６８】
１．ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうる塩であって、しかも親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成される酸付加塩；または
２．親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基で配位する場合に形成される塩が含まれる。
【００６９】
「脱離基」は、合成有機化学において慣用的にそれに関連した意味、すなわち、求核試薬で置換されることが可能な原子または基を意味し、それには、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ（メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなど）またはアレンスルホニルオキシ（トシルオキシ）等が含まれる。脱離基は、当該技術分野において周知であり、“Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.”, edited by Theodora Green and Peter Wuts (John Wiley, 1999) に挙げられている。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて、式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、式（Ｉ）による活性な親薬物をin vivoで放出するいずれかの化合物である。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、それら修飾が、親化合物を放出するようにin vivoで切断することができるように修飾することによって製造される。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；または式Ｉの化合物中のカルボキシ官能基のエステル；等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７１】
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
１．Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.  (Academic Press, 1985)；
２．A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
３．H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
４．H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
５．N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
６．K. Beaumont et. al., Current Drug Metabolism, 4, 461 (2003)。
【００７２】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のin-vivo加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００７３】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のin-vivo加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステル、例えば、エチルエステルまたはイソプロピルエステル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００７４】
疾患の「処置すること」または「処置」には、
１．疾患を予防すること、すなわち、疾患に暴露されているまたは罹りやすくなっているかもしれないが、その疾患症状をまだ経験していないまたは示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発症させないこと；
２．疾患を阻止すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を止めるまたは減少させること；または
３．疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を退縮させること
が含まれる。
【００７５】
「治療的有効量」は、ある疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合に、その疾患についてこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、および処置される哺乳動物の年齢、体重等に依存して異なるであろう。
【００７６】
「本発明の化合物」という句は、包括的にも具体的にも、次：
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−４−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
４−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；および
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
を除く、本明細書中に開示されている化合物を意味する。
【００７７】
式Ｉを有するある種の化合物が、例えば、水和した形などの溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、ａ５ｂ１への阻害作用、例えば、抗血管新生作用を示すこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００７８】
更に、式Ｉを有するある種の化合物が、多形を示すことがありうるということ、および本発明が、ａ５ｂ１への阻害作用、例えば、抗血管新生作用を示すこのような形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００７９】
更に、本発明が、ａ５ｂ１への阻害作用、例えば、抗血管新生作用を示す式Ｉの化合物の互変異性体すべてに関するということは理解されるはずである。
【００８０】
発明の化合物
ここで、本発明者は、式Ｉの化合物を考える。
【００８１】
【化１６】
2009516729.tif 000017
【００８２】
本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物中のＸは、ＯまたはＮ−Ｒ１である。
別の態様において、「-----」は、結合である。
別の態様において、「-----」は、不存在である。
【００８３】
本発明の別の態様において、Ｘは、Ｏである。
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＨである。
別の態様において、「-----」は、結合であり、そしてＸは、ＮＲ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する。
【００８４】
別の態様において、「-----」は、不存在であり、そしてＸは、ＮＲ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する。
別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、
（ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基より選択され；またはＲ１は、
（ｂ）
【００８５】
【化１７】
2009516729.tif 000018
【００８６】
［式中、「
【００８７】
【化１８】
2009516729.tif 000019
【００８８】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｃ）
【００８９】
【化１９】
2009516729.tif 000020
【００９０】
［式中、「
【００９１】
【化２０】
2009516729.tif 000021
【００９２】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）である。
【００９３】
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、置換されていてよいアラルキル、
【００９４】
【化２１】
2009516729.tif 000022
【００９５】
および
【００９６】
【化２２】
2009516729.tif 000023
【００９７】
より選択され、ここにおいて、「
【００９８】
【化２３】
2009516729.tif 000024
【００９９】
」は、結合点を示し；そしてＲｘ、Ｒｙ、Ｚ１およびＺ２は、本明細書中に定義の通りである。
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル（例えば、置換されていてよいベンジルまたはフェニルエチル）またはヘテロアラルキルより選択され；またはＲ１は、
【０１００】
【化２４】
2009516729.tif 000025
【０１０１】
［式中、「
【０１０２】
【化２５】
2009516729.tif 000026
【０１０３】
」は、結合点を示し、
Ｚ１は、不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ベンジルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
【０１０４】
【化２６】
2009516729.tif 000027
【０１０５】
［式中、「
【０１０６】
【化２７】
2009516729.tif 000028
【０１０７】
」は、結合点を示し、
Ｚ２は、不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ベンジル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンおよびＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい４員、５員または６員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
であり；そしてここにおいて、
Ｒ１上に存在することができる任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル基、例えば、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；または
基Ｒ１中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１０８】
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、下の（１）〜（５）：
（１）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または
（２）置換されていてよいベンジルまたはフェニルエチルより選択される置換されていてよいアラルキル；または
（３）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）；または
（４）
【０１０９】
【化２８】
2009516729.tif 000029
【０１１０】
［式中、「
【０１１１】
【化２９】
2009516729.tif 000030
【０１１２】
」は、結合点を示し、
Ｚ１は、不存在であり、そして
Ｒｘは、（ｉ）〜（vii）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよいシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）；
（iv）置換されていてよいフェニル；
（ｖ）置換されていてよいヘテロアリール（例えば、置換されていてよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピリジニルまたはピラジニルのような置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルのような置換されていてよい二環式ヘテロアリール基）；
（vi）置換されていてよいベンジル；および
（vii）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）
より選択される置換されていてよい基である］
；または
（５）
【０１１３】
【化３０】
2009516729.tif 000031
【０１１４】
［式中、「
【０１１５】
【化３１】
2009516729.tif 000032
【０１１６】
」は、結合点を示し、
Ｚ２は、不存在であり、そして
Ｒｙは、（ｉ）〜（ｘ）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、置換されていてよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよいシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）；
（iv）置換されていてよいヘテロシクロアルキル（例えば、置換されていてよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルまたはピペリジニル）；
（ｖ）置換されていてよいフェニル；
（vi）置換されていてよいヘテロアリール（例えば、置換されていてよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピリジニルまたはピラジニルのような置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルのような置換されていてよい二環式ヘテロアリール基）；
（vii）置換されていてよいベンジル；
（viii）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）；
（ix）置換されていてよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）；および
（ｘ）ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよいアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する）
より選択される置換されていてよい基である］
の一つの基より選択され；そしてここにおいて、
Ｒ１上に存在することができる任意の置換基は、本明細書中の前に定義の通りであり、例えば、Ｒ１中のいずれかのアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基上の任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６または−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基より選択され；そしてここにおいて、Ｒ１中のいずれかのフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基上に存在することができる任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル（ＣＦ３など）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−およびＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルのような単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基）を形成し；またはＲ１中のフェニル環上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する。
【０１１７】
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、置換されていてよいアラルキル（例えば、ベンジル）より選択され；またはＲ１は、
【０１１８】
【化３２】
2009516729.tif 000033
【０１１９】
［式中、「
【０１２０】
【化３３】
2009516729.tif 000034
【０１２１】
」は、結合点を示し、
Ｚ１は、不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ベンジルおよびヘテロアリールメチルより選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
【０１２２】
【化３４】
2009516729.tif 000035
【０１２３】
［式中、「
【０１２４】
【化３５】
2009516729.tif 000036
【０１２５】
」は、結合点を示し、
Ｚ２は、不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ベンジルおよびヘテロアリールメチルより選択される置換されていてよい基である］
であり；そしてここにおいて、
Ｒ１上に存在することができる任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され；または
基Ｒ１中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１２６】
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、下の（１）〜（４）：
（１）置換されていてよいベンジル；または
（２）置換されていてよいヘテロアリールメチル（例えば、置換されていてよいイソオキサゾリルメチル）；
（３）
【０１２７】
【化３６】
2009516729.tif 000037
【０１２８】
［式中、「
【０１２９】
【化３７】
2009516729.tif 000038
【０１３０】
」は、結合点を示し、
Ｚ１は、不存在であり、そして
Ｒｘは、（ｉ）〜（iii）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル）；
（ii）置換されていてよいフェニル；または
（iii）置換されていてよいヘテロアリール（例えば、置換されていてよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリルまたはピリジニルのような置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール）
より選択される置換されていてよい基である］
；または
（４）
【０１３１】
【化３８】
2009516729.tif 000039
【０１３２】
［式中、「
【０１３３】
【化３９】
2009516729.tif 000040
【０１３４】
」は、結合点を示し、
Ｚ２は、不存在であり、そして
Ｒｙは、（ｉ）〜（ｘ）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル）；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、置換されていてよいシクロヘキシル）；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメチル（例えば、置換されていてよいシクロヘキシルメチル）；
（iv）置換されていてよいヘテロシクロアルキル（例えば、置換されていてよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニル）；
（ｖ）置換されていてよいフェニル；
（vi）置換されていてよいヘテロアリール（例えば、置換されていてよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはピリジニルのような置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルのような置換されていてよい二環式ヘテロアリール基）；
（vii）置換されていてよいベンジル；
（viii）置換されていてよいヘテロアリールメチル（例えば、置換されていてよい１Ｈ−ピラゾリルメチル、１，３−チアゾリルメチルまたは１，２−ベンゾイソオキサゾリルメチル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）；
（ix）置換されていてよいヘテロシクロアルキルメチル（例えば、置換されていてよい１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルメチル）；および
（ｘ）ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’はＨであり、そしてＲ''は、置換されていてよいフェニルまたはベンジルである）
より選択される置換されていてよい基である］
の一つの基より選択され；そしてここにおいて、
Ｒ１上に存在することができる任意の置換基は、本明細書中の前に定義の通りであり、例えば、Ｒ１中のいずれかのアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基上の任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基より選択され；そしてＲ１中のいずれかのフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールメチル基上に存在することができる任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（フルオロ、クロロまたはブロモなど）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基より選択され、ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；またはＲ１中のフェニル環上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する。
【０１３５】
本発明の一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である。
【０１３６】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、アラルキルであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択される１個、２個または３個の置換基を有していてよいものであり；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル基、例えば、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；または
基Ｒ１中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１３７】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、本明細書中の前に定義のように置換されていてよいベンジルであり、例えば、Ｒ１は、ベンジルであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（フルオロ、クロロまたはブロモなど）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；またはＲ１中のフェニル環上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する。
【０１３８】
別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、ベンジルである。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、フェニルである。
Ｒ１の他の具体的な意味には、以下：
【０１３９】
【化４０】
2009516729.tif 000041
【０１４０】
が含まれる。
本発明のまた他の化合物において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、
【０１４１】
【化４１】
2009516729.tif 000042
【０１４２】
［式中、Ｚ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］
である。
【０１４３】
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、
【０１４４】
【化４２】
2009516729.tif 000043
【０１４５】
［式中、
【０１４６】
【化４３】
2009516729.tif 000044
【０１４７】
は、結合点を示し、
Ｚ１は、不存在であり、そして
Ｒｘは、（ｉ）〜（vii）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよいシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）；
（iv）置換されていてよいフェニル；
（ｖ）置換されていてよいヘテロアリール（例えば、置換されていてよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピリジニルまたはピラジニルのような置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルのような置換されていてよい二環式ヘテロアリール基）；
（vi）置換されていてよいベンジル；および
（vii）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）
より選択される置換されていてよい基であり；ここにおいて、
Ｒｘは、本明細書中の前に定義のように置換されていてよい］
である。例えば、Ｒｘ上に存在することができる任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル基、例えば、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；または
基Ｒｘ中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１４８】
次：
【０１４９】
【化４４】
2009516729.tif 000045
【０１５０】
の具体的な意味は、
【０１５１】
【化４５】
2009516729.tif 000046
【０１５２】
または
【０１５３】
【化４６】
2009516729.tif 000047
【０１５４】
であり、ここにおいて、Ｚ１は、不存在である。次：
【０１５５】
【化４７】
2009516729.tif 000048
【０１５６】
の別の具体的な意味は、
【０１５７】
【化４８】
2009516729.tif 000049
【０１５８】
であり、ここにおいて、Ｚ１は、不存在である。
次：
【０１５９】
【化４９】
2009516729.tif 000050
【０１６０】
の他の具体的な意味には、次の基：
【０１６１】
【化５０】
2009516729.tif 000051
【０１６２】
が含まれる。
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、
【０１６３】
【化５１】
2009516729.tif 000052
【０１６４】
［式中、
【０１６５】
【化５２】
2009516729.tif 000053
【０１６６】
は、結合点を示し、
Ｚ２は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在である］
である。Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員の環を形成する）より選択される置換されていてよい基である。
【０１６７】
本発明の別の態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、
【０１６８】
【化５３】
2009516729.tif 000054
【０１６９】
［式中、
【０１７０】
【化５４】
2009516729.tif 000055
【０１７１】
は、結合点を示し、
Ｚ２は、不存在であり、そして
Ｒｙは、（ｉ）〜（ｘ）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、置換されていてよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよいシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）；
（iv）置換されていてよいヘテロシクロアルキル（例えば、置換されていてよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルまたはピペリジニル）；
（ｖ）置換されていてよいフェニル；
（vi）置換されていてよいヘテロアリール（例えば、置換されていてよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピリジニルまたはピラジニルのような置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルのような置換されていてよい二環式ヘテロアリール基）；
（vii）置換されていてよいベンジル；
（viii）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）；
（ix）置換されていてよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）；および
（ｘ）ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよいアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する）
より選択される置換されていてよい基であり；そしてここにおいて、
Ｒｙ上に存在することができる任意の置換基は、本明細書中の前に定義の通りである］
である。例えば、Ｒｙ上に存在することができる任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル基、例えば、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；または
基Ｒｙ中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１７２】
例えば、
【０１７３】
【化５５】
2009516729.tif 000056
【０１７４】
の具体的な意味は、
【０１７５】
【化５６】
2009516729.tif 000057
【０１７６】
である。
次
【０１７７】
【化５７】
2009516729.tif 000058
【０１７８】
の他の具体的な意味には、例えば、次の基：
【０１７９】
【化５８】
2009516729.tif 000059
【０１８０】
【化５９】
2009516729.tif 000060
【０１８１】
【化６０】
2009516729.tif 000061
【０１８２】
が含まれる。
本発明の他の化合物において、Ｒ１は、Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員の環を形成する］である。例えば、Ｒ１ａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。例えば、Ｒ１の具体的な意味は、２−ヒドロキシエチルである。Ｒ１の別の具体的な意味は、２−メトキシエチルである。
【０１８３】
式Ｉの化合物において、
【０１８４】
【化６１】
2009516729.tif 000062
【０１８５】
の具体的な意味は、
【０１８６】
【化６２】
2009516729.tif 000063
【０１８７】
（式中、ｍおよびｎは、各々独立して、０、１または２であり、そしてＸ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する）
である。
【０１８８】
次
【０１８９】
【化６３】
2009516729.tif 000064
【０１９０】
の別の具体的な意味は、
【０１９１】
【化６４】
2009516729.tif 000065
【０１９２】
（式中、ｎは、０、１または２であり、そしてＸ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する）
である。
【０１９３】
次
【０１９４】
【化６５】
2009516729.tif 000066
【０１９５】
の他の具体的な意味には、
【０１９６】
【化６６】
2009516729.tif 000067
【０１９７】
（式中、ｍおよびｎは、各々独立して、０、１または２であり、そしてＸ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する）
が含まれる。
【０１９８】
例えば、
【０１９９】
【化６７】
2009516729.tif 000068
【０２００】
は、
【０２０１】
【化６８】
2009516729.tif 000069
【０２０２】
であり、それらはいずれも、本明細書中に定義の１個、２個または３個の置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで、例えば、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシより選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいし、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらは、オキソを形成してよく；そしてここにおいて、Ｘは、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する。
【０２０３】
本発明の具体的な態様において、
【０２０４】
【化６９】
2009516729.tif 000070
【０２０５】
は、
【０２０６】
【化７０】
2009516729.tif 000071
【０２０７】
であり、それらはいずれも、本明細書中に定義の１個、２個または３個の置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されていてよく；そしてここにおいて、Ｘは、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する。
【０２０８】
本発明の具体的な態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシより選択される。より具体的には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、すべてＨである。
【０２０９】
式Ｉの化合物において、
【０２１０】
【化７１】
2009516729.tif 000072
【０２１１】
の具体的な意味は、
【０２１２】
【化７２】
2009516729.tif 000073
【０２１３】
（式中、Ｒ３ａは、本明細書中の前に定義の通りである）
である。
次
【０２１４】
【化７３】
2009516729.tif 000074
【０２１５】
の他の具体的な意味には、
【０２１６】
【化７４】
2009516729.tif 000075
【０２１７】
が含まれる。これら具体的な意味において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。具体的には、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、すべてＨである。
【０２１８】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。例えば、Ｒ４は、メチルである。
式Ｉの化合物において、Ｒ４の具体的な意味は、Ｈである。
【０２１９】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、式：
【０２２０】
【化７５】
2009516729.tif 000076
【０２２１】
［式中、Ｒ５ａは、クロロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５ｅは、Ｈ、クロロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；そして
「
【０２２２】
【化７６】
2009516729.tif 000077
【０２２３】
」は、結合点を示す］
を有する基である。この態様において、Ｒ５ａの具体的な意味は、クロロであり、そしてＲ５ｅは、クロロおよびメチルより選択される。この態様において、Ｒ５ｅの具体的な意味は、クロロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。この態様において、Ｒ５ｂの具体的な意味は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、具体的には、Ｒ５ｂは、Ｈまたはメトキシである。より具体的には、Ｒ５ｂは、Ｈである。例えば、Ｒ５ａはクロロであり、Ｒ５ｂはＨであり、そしてＲ５ｅは、クロロまたはメチルである。別の例において、Ｒ５ｂはＨであり、そしてＲ５ａおよびＲ５ｅは、双方ともクロロである。
【０２２４】
式Ｉの化合物において、Ｒ５の具体的な意味は、
【０２２５】
【化７７】
2009516729.tif 000078
【０２２６】
であり、ここにおいて、「
【０２２７】
【化７８】
2009516729.tif 000079
【０２２８】
」は、結合点を示す。Ｒ５の他の具体的な意味には、
【０２２９】
【化７９】
2009516729.tif 000080
【０２３０】
が含まれる。
式Ｉの化合物において、Ｒ５の具体的な意味は、
【０２３１】
【化８０】
2009516729.tif 000081
【０２３２】
である。
一つの態様において、式Ｉの化合物は、Ｘ、Ｒ４およびＲ５が、前の段落に規定の通りであり、そして
【０２３３】
【化８１】
2009516729.tif 000082
【０２３４】
が、
【０２３５】
【化８２】
2009516729.tif 000083
【０２３６】
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり（具体的には、Ｘは、ＯまたはＮＲ１であり、より具体的には、ＸはＮＲ１であり）、ｎは、０、１または２であり；そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ１は、本明細書中の前に定義の通りである］
であり；そして
式：
【０２３７】
【化８３】
2009516729.tif 000084
【０２３８】
を有する基が、
【０２３９】
【化８４】
2009516729.tif 000085
【０２４０】
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである（具体的には、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、Ｈまたはメチル、より具体的には、Ｈである）］
である化合物である。
【０２４１】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｘ、Ｒ４およびＲ５が、前の段落に規定の通りであり、そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂの二つが、同じ炭素に結合している場合、それらがオキソを形成してよい化合物である。具体的には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。より具体的には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。なお一層具体的には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、すべてＨである。
【０２４２】
別の態様において、式Ｉの化合物は、ＸがＯである化合物である。
別の態様において、式Ｉの化合物は、ＸがＮ−Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である、または
【０２４３】
【化８５】
2009516729.tif 000086
【０２４４】
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｚ１およびＺ２は、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する）
である化合物である。Ｒｘがメチルである場合、Ｒ５は、
【０２４５】
【化８６】
2009516729.tif 000087
【０２４６】
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）
である。
【０２４７】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５が、上に定義の通りである式ＩＡ
【０２４８】
【化８７】
2009516729.tif 000088
【０２４９】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５は、上に定義の通りである）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。この態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、好適には、Ｈ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、より具体的には、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、双方ともＨである。
【０２５０】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５が、上に定義の通りであり、そしてＲｃが、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールより選択される置換されていてよい基である式ＩＢ
【０２５１】
【化８８】
2009516729.tif 000089
【０２５２】
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
式ＩＢの化合物において、Ｒｃについての一つの具体的な意味は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２５３】
式ＩＢの化合物において、Ｒｃの別の意味は、置換されていてよいアラルキル、例えば、置換されていてよいベンジルである。例えば、Ｒｃは、置換されていてよいアラルキル、具体的には、ベンジルであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル（ＣＦ３など）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−およびＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基を有していてよいものであり；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどの単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基）を形成し；またはＲｃ中のフェニル環上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する。
【０２５４】
式ＩＢの化合物中のＲｃの具体的な例には、ベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、、３−シアノベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジルまたは３−アセチルアミノベンジルが含まれる。
【０２５５】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５が、上に定義の通りであり、そしてＲｘが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である式ＩＣ
【０２５６】
【化８９】
2009516729.tif 000090
【０２５７】
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
この態様において、式ＩＣの化合物中のＲｘの具体的な意味は、（ｉ）〜（vii）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよいシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）；
（iv）置換されていてよいフェニル；
（ｖ）置換されていてよいヘテロアリール（例えば、置換されていてよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピリジニルまたはピラジニルのような置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルのような置換されていてよい二環式ヘテロアリール基）；
（vi）置換されていてよいベンジル；および
（vii）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）
より選択される置換されていてよい基であり、そしてここにおいて、
Ｒｘ中のいずれかのアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基上の任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６または−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基より選択され；そしてここにおいて、Ｒｘ中のいずれかのフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基上に存在することができる任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル（ＣＦ３など）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−およびＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルのような単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基）を形成し；またはＲｘ中のフェニル環上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する。
【０２５８】
式ＩＣの化合物中のＲｘの具体的な例には、プロピル、ブチル、２−チエニル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび３−ピリジニルが含まれる。
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５が、上に定義の通りであり、そしてＲｙが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である式ＩＤ
【０２５９】
【化９０】
2009516729.tif 000091
【０２６０】
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
この態様において、式ＩＤの化合物中のＲｙの具体的な意味は、（ｉ）〜（ｘ）：
（ｉ）置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、置換されていてよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
（iii）置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてよいシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）；
（iv）置換されていてよいヘテロシクロアルキル（例えば、置換されていてよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルまたはピペリジニル）；
（ｖ）置換されていてよいフェニル；
（vi）置換されていてよいヘテロアリール（例えば、置換されていてよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピリジニルまたはピラジニルのような置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルのような置換されていてよい二環式ヘテロアリール基）；
（vii）置換されていてよいベンジル；
（viii）置換されていてよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）；
（ix）置換されていてよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）；および
（ｘ）ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよいアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する）
より選択される置換されていてよい基であり；そしてここにおいて、
Ｒ１上に存在することができる任意の置換基は、本明細書中の前に定義の通りであり、例えば、Ｒ１中のいずれかのアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基上の任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６または−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基より選択され；そしてここにおいて、Ｒ１中のいずれかのフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基上に存在することができる任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル（ＣＦ３など）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−およびＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基より選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルのような単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基）を形成し；またはＲ１中のフェニル環上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する。
【０２６１】
式ＩＤの化合物中のＲｙの具体的な例には、（ｉ）〜（vii）：
（ｉ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは tert−ブチルであって、各々、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＦ３またはアセチルアミノより選択される１個または２個の置換基を有していてよいもの；
（ii）シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル；
（iii）ヘテロシクロアルキル基であって、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルより選択されるもの；
（iv）置換されていてよいフェニル基であって、フェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−ピロリジニルフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニルおよび３−フルオロ−２−メトキシフェニルより選択されるもの；
（ｖ）置換されていてよいヘテロアリール基であって、１−メチルピロール−２−イル、１，２−ジメチルピロール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、２−チエニル、３−チエニル、１，３−チアゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、５−メチルフラン−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、５−メチルピリジン−２−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イルおよびシンノリン−４−イルより選択されるもの；
（vi）置換されていてよいベンジル基であって、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、２−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２−シアノベンジルおよび３−シアノベンジルより選択されるもの；
（vii）置換されていてよいヘテロアリールメチル基であって、３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル、２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イルメチルおよび１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルメチルより選択されるもの；および
（viii）１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルメチル
が含まれる。
【０２６２】
本発明のもう一つの態様において、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式ＩＤの化合物中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈまたはメチル（具体的には、Ｈ）であり；
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（具体的には、Ｈ）であり；
「-----」は、不存在であり、または結合であり；そして
Ｒ５は、式：
【０２６３】
【化９１】
2009516729.tif 000092
【０２６４】
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、独立して、クロロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり（具体的には、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、双方ともクロロであり）；そして
「
【０２６５】
【化９２】
2009516729.tif 000093
【０２６６】
」は、結合点を示す］
を有する基である。
別の態様において、本発明の化合物は、式II
【０２６７】
【化９３】
2009516729.tif 000094
【０２６８】
｛式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１またはＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１または２である）であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１または２であり；
「----」は、結合であり、または不存在であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基であり；またはＲ１は、
（ｂ）
【０２６９】
【化９４】
2009516729.tif 000095
【０２７０】
［式中、「
【０２７１】
【化９５】
2009516729.tif 000096
【０２７２】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｃ）
【０２７３】
【化９６】
2009516729.tif 000097
【０２７４】
［式中、「
【０２７５】
【化９７】
2009516729.tif 000098
【０２７６】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらは、オキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５ａは、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５ｎは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される１個または２個の基であり、但し、ＸがＮ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、
【０２７７】
【化９８】
2009516729.tif 000099
【０２７８】
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であるという条件付きである｝
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【０２７９】
別の態様において、本発明の化合物は、式III
【０２８０】
【化９９】
2009516729.tif 000100
【０２８１】
｛式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１またはＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１または２である）であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１または２であり；
「----」は、結合であり、または不存在であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基であり；またはＲ１は、
（ｂ）
【０２８２】
【化１００】
2009516729.tif 000101
【０２８３】
［式中、「
【０２８４】
【化１０１】
2009516729.tif 000102
【０２８５】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｃ）
【０２８６】
【化１０２】
2009516729.tif 000103
【０２８７】
［式中、「
【０２８８】
【化１０３】
2009516729.tif 000104
【０２８９】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらは、オキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５ｅは、Ｈ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５ｎは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される１個または２個の基であり、但し、ＸがＮ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、
【０２９０】
【化１０４】
2009516729.tif 000105
【０２９１】
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であるという条件付きである｝
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【０２９２】
別の態様において、本発明の化合物は、式IV
【０２９３】
【化１０５】
2009516729.tif 000106
【０２９４】
｛式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１またはＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１または２である）であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１または２であり；
「----」は、結合であり、または不存在であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基；
（ｂ）
【０２９５】
【化１０６】
2009516729.tif 000107
【０２９６】
［式中、「
【０２９７】
【化１０７】
2009516729.tif 000108
【０２９８】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてよい基である］；
（ｃ）
【０２９９】
【化１０８】
2009516729.tif 000109
【０３００】
［式中、「
【０３０１】
【化１０９】
2009516729.tif 000110
【０３０２】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ''は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらは、オキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルである｝
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物である。
【０３０３】
式II、式IIIおよび式IVを有する具体的な化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、そしてＲ４がＨである化合物である。より具体的には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ４が、すべてＨである、式II、式IIIおよび式IVを有するそれら化合物。
【０３０４】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、例えば、スキーム１〜４に規定のように製造することができる。それらスキームにおいて、例えば、構造
【０３０５】
【化１１０】
2009516729.tif 000111
【０３０６】
中で用いられる「Ｐ」は、上に論じられているGreenに見出されるような適する保護基を示す。「Ｒ４ａ」は、メチル、エチル等のようなアルキル基、または別のカルボキシ保護基である。Ｒ８は、方法（ａ）に関して以下に定義の通りである。それらスキームは、ピペリジン環を包含する本発明の化合物の合成を示しているが、適当な環状アミン出発物質を用いることにより、ピロリジン環またはアゼピン環等を含有するものなどの同族の本発明の化合物へと容易に適合させることができる。
【０３０７】
スキーム１
【０３０８】
【化１１１】
2009516729.tif 000112
【０３０９】
スキーム２
【０３１０】
【化１１２】
2009516729.tif 000113
【０３１１】
スキーム３
【０３１２】
【化１１３】
2009516729.tif 000114
【０３１３】
スキーム４は、アゼチジン環を含有する本発明の化合物について可能性のある合成を示している。
スキーム４
【０３１４】
【化１１４】
2009516729.tif 000115
【０３１５】
スキーム４は、置換されていてよいアルキル基で置換されたアゼチジン化合物の製造を示している。しかしながら、理解されるであろうように、他の「Ｒ１」基を含む化合物は、本明細書中に記載されたもの、および上のスキーム１〜３に示されたものに類似した方法を用いて製造することができる。
【０３１６】
本発明の化合物は、周知の有機合成方法に類似した方法を用いた多数の方法で製造することができる。より詳しくは、本発明の新規な化合物は、本明細書中に記載の反応および技法を用いて製造することができる。下記の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および処理手順を含めたすべての考えられる反応条件は、それら条件がその反応に標準的であるように選択されるということは理解されるはずである。分子のいろいろな部位に存在する官能基は、考えられる試薬および反応と適合性であるべきであるということは、有機合成技術分野の業者に理解される。反応条件と適合性でない、このような置換基への限界は、当業者に明らかであろうし、代替法が用いられるべきである。
【０３１７】
次のある種の方法の際に、ある種の置換基が、それらの望ましくない反応を妨げる保護を必要とすることがありうるということは理解されるであろう。当化学者は、このような保護が必要とされる時、およびこのような保護基を適所に入れ且つ後で除去することができる方法を理解するであろう。
【０３１８】
保護基の例については、それについての多数の一般的な教本の一つ、例えば、Theodora Green（発行者：John Wiley & Sons）による「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載のまたは当化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０３１９】
したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に挙げられた若干の反応において、その基を保護することは望ましいことがありうる。
【０３２０】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０３２１】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【０３２２】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。また、樹脂を保護基として用いることもできる。
【０３２３】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、そして以下の代表的な実施例によって詳しく説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる（例えば、Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry Marchを参照されたい）。このような出発物質の製造は、添付の非制限実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、例示されているものに類似した手順によって入手可能であるが、それらは、有機化学者の常套技術の範囲内である。
【０３２４】
本発明は、更に、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグが、次の方法（ａ）〜（ｉ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、上に定義の通りである）：
方法（ａ）「----」が結合である式Ｉのそれら化合物の製造について、適する触媒の存在下における、式VI：
【０３２５】
【化１１５】
2009516729.tif 000116
【０３２６】
（式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはそのエステルと、式VII：
【０３２７】
【化１１６】
2009516729.tif 000117
【０３２８】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４およびＲ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りであり、そして、Ｌｇは、脱離基である）
を有する化合物とのカップリング；または
方法（ｂ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、式ＲｘＳ（Ｏ）２−を有する基である式Ｉのそれら化合物の製造について、好都合には、適する塩基の存在下における、式Ｉａ：
【０３２９】
【化１１７】
2009516729.tif 000118
【０３３０】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する式Ｉの化合物と、式VIII：
【０３３１】
【化１１８】
2009516729.tif 000119
【０３３２】
（式中、Ｒｘは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りであり、そして、Ｌｇ１は、脱離基である）
を有する化合物との反応；または
方法（ｃ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、式ＲｙＣ（Ｏ）−を有する基である式Ｉのそれら化合物の製造について、好都合には、適する塩基の存在下における、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、式IX：
ＲｙＣＯＯＨ          IX
を有する化合物またはその反応性誘導体とのカップリング；または
方法（ｄ）式Ｉの化合物中の「----」が不存在である式Ｉのそれら化合物の製造について、「----」が結合である式Ｉの化合物の還元；または
方法（ｅ）式Ｘ：
【０３３３】
【化１１９】
2009516729.tif 000120
【０３３４】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式XI：
Ｒ５ＣＯＯＨ          XI
（式中、Ｒ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその反応性誘導体とのカップリング；または
方法（ｆ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである式Ｉのそれら化合物の製造について、好都合には、適する塩基の存在下における、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、式XII：
Ｒ１−Ｌｇ２          XII
［式中、Ｒ１は、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして、Ｌｇ２は、適する脱離基である］
を有する化合物との反応；または
方法（ｇ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、式Ｒ’ＨＮＣ（Ｏ）−を有する基である式Ｉのそれら化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、式XIII：
Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｏ）          XIII
（式中、Ｒ’は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有するイソシアネートとの反応；または
方法（ｈ）ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉのそれら化合物の製造について、適する触媒の存在における、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはそのエステルとのカップリング；または
方法（ｉ）「----」が結合である式Ｉのそれら化合物の製造について、適する触媒の存在における、式XIV：
【０３３５】
【化１２０】
2009516729.tif 000121
【０３３６】
（式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてＬｇは、脱離基である）
を有する化合物と、式XV：
【０３３７】
【化１２１】
2009516729.tif 000122
【０３３８】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４およびＲ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りであり、そして、Ｌｇは、脱離基である）
を有する化合物またはそのエステルとのカップリング；
そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
（ｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；および
（iii）式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を形成すること
によって製造することができるということを提供する。
【０３３９】
上の反応の具体的な条件は、次の通りである。
方法（ａ）の反応条件
Ｌｇは、ハロ（例えば、ブロモ）またはアルカンスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）などの適する脱離基である。
【０３４０】
カップリングは、概して、当該技術分野において、鈴木カップリング（Suzuki Coupling）として知られている（A. Suzuki, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, (2002), 1, 249-262. 出版社 John Wileyを参照されたい）。
【０３４１】
その反応は、好適には、遷移金属触媒の存在下で行われる。多数の遷移金属触媒、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体などのパラジウム触媒は、当該技術分野において、鈴木カップリングに概ね有用であることが知られている。
【０３４２】
好適には、その反応は、適する塩基、例えば、炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの炭酸塩の存在下で好都合に行われる。
その反応は、好適には、適する不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。反応は、好都合には、例えば、５０〜１２０℃の範囲内の温度のような高温で行われる。
【０３４３】
式VIの化合物の適するエステルは、式VIの化合物のボロン酸エステルである。適するボロン酸エステルには、式VIａ：
【０３４４】
【化１２２】
2009516729.tif 000123
【０３４５】
（式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りであり、そして
Ｒ８は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、または２個のＯＲ８基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、環を形成する）
を有する化合物が含まれる。式VIの化合物の具体的なエステル誘導体は、式VIｂ：
【０３４６】
【化１２３】
2009516729.tif 000124
【０３４７】
（式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物である。
【０３４８】
式VIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、反応スキーム１に示されているような、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。方法（ｉ）に関して本明細書中の前に定義の式XIV［式中、Ｌｇは、例えば、トリフレート基（または他の適する脱離基）である］を有する化合物と、ボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンのようなボロン酸誘導体とを反応させることによる。その反応は、好適には、パラジウム、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの適する遷移金属触媒の存在下で行われる。その反応は、好適には、塩基の存在下で行われる。
【０３４９】
式VIIの化合物は、当有機化学業者に周知の方法を用いて製造することができる。代表的な方法は、本明細書中に記載の実施例に詳しく説明される。
【０３５０】
方法（ｂ）の反応条件
Ｌｇ１は、例えば、クロロなどのハロである。
その反応は、好都合には、塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど；またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、またはＭＰ−カーボネートである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；または十分に塩基性のアルカリ金属ハロゲン化物、例えば、フッ化セシウムまたはヨウ化ナトリウムである。
【０３５１】
その反応は、ピリジンなどの不活性溶媒中で好適に行われる。
その反応は、周囲温度で好適に行われる。
式VIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【０３５２】
方法（ｂ）に用いるための式Ｉａの具体的な化合物には、メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートおよびメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナート、またはそれらの塩が含まれる。
【０３５３】
方法（ｃ）の反応条件
カップリング反応は、酸およびアミンのカップリングについて標準的な方法を用いて行うことができる。そのカップリング反応は、好都合には、適するカップリング試薬の存在下で行われる。適するカップリング試薬として、当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンまたは２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシドなどの触媒の存在下において、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下で用いることができる。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒の存在下で行われる。適する溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行われる。
【０３５４】
式IXを有する酸の「反応性誘導体」は、式Ｉａのアミンと反応して、該当するアミドを生じるであろうカルボン酸誘導体である。式IXを有するカルボン酸の適する反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸と無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルとの反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、クロロギ酸イソブチルなどのクロロホルメートと酸との反応によって形成される無水物；活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールなどのフェノール、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステル、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコール、と酸との反応によって形成されるエステル；またはアジ化アシル、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジ化物と酸との反応によって形成されるアジ化物；シアン化アシル、例えば、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアン化物と酸との反応によって形成されるシアン化物である。カルボン酸のこのような反応性誘導体とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、上記の温度で行うことができる。
【０３５５】
式IXの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【０３５６】
方法（ｄ）の反応条件
還元は、例えば、適する触媒、例えば、白金または炭素上パラジウム触媒上の水素化によって行うことができる。
【０３５７】
方法（ｅ）の反応条件
カップリングは、酸およびアミンのカップリングについて、方法（ｃ）に関して上に記載されたものに類似した条件下で行うことができる。式XIの化合物の適する反応性誘導体は、本明細書中の前に記載の式IXの化合物の反応性誘導体に関して記載されたものなどのカルボン酸誘導体である。
【０３５８】
式Ｘの化合物は、当有機化学業者に周知の方法を用いて製造することができる。例えば、本明細書中の反応スキーム２に示される通り。
式XIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【０３５９】
方法（ｆ）の反応条件
Ｌｇ２は、適する脱離基、例えば、クロロまたはブロモなどのハロである。
その反応は、好適には、塩基、例えば、方法（ｂ）に関して記載された塩基の一つの存在下で行われる。
反応は、好適には、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で行われる。
反応は、好適には、周囲温度で行われる。
【０３６０】
方法（ｇ）の反応条件
反応は、好適には、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテルの存在下で行われる。反応は、好適には、周囲温度で行われる。
【０３６１】
方法（ｈ）の反応条件
この反応に用いるための適するアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸は、Ｒ１が、本明細書中に定義の置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２を有する化合物である。ボロン酸のエステル、例えば、式Ｒ１Ｂ（ＯＲ９）２（式中、Ｒ９は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、または２個のＯＲ９基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルなどの環を形成する）を有する化合物を用いることもできる。
【０３６２】
そのカップリング反応は、好適には、銅触媒、例えば、酢酸銅などの遷移金属触媒の存在下で行われる。
その反応は、好適には、塩基、例えば、２，６−ルチジンの存在下で行われる。
反応は、好都合には、適する不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒の存在下で行われる。反応は、周囲温度で行うことができる。
【０３６３】
方法（ｉ）の反応条件
Ｌｇは、ハロ（例えば、ブロモ）またはアルカンスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）などの適する脱離基である。
そのカップリング反応は、上の方法（ａ）に関して記載されものに類似した条件を用いて行うことができる。
【０３６４】
式XVの化合物の適するエステルは、式XVの化合物のボロン酸エステル、例えば、式VIａの化合物に関して方法（ａ）い記載された式ＯＲ８を有する類似のエステル基であって、ボロン酸のＯＨ基がＯＲ８であるものである。
【０３６５】
式XIVの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【０３６６】
式XVの化合物は、当有機化学業者に周知の方法を用いて製造することができる。例えば、式XVの化合物は、式VIIの化合物と、ボロン酸またはその誘導体とを、式VIの化合物の製造について方法（ａ）に記載されたのに類似した方法を用いて反応させることによって製造することができる。
【０３６７】
式Ｉの化合物は、式Ｉの別の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの置換基を修飾することによって、または置換基をそれに導入することによって得ることもできる。適する化学変換は、当有機化学業者に周知である。例えば、式Ｉの化合物中のＲ４が（１−６Ｃ）アルキルである場合、そのアルキル基は、その式Ｉの化合物の加水分解によって水素で置き換えられて、Ｒ４が水素である式Ｉの別の化合物を生じることができる。好適には、その加水分解は、水酸化リチウムなどの適する塩基の存在下で行われる。更に代表的な変換には、ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１がアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物からの、tert−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基の除去が含まれる。そのアルコキシカルボニル基は、式ｉの化合物を、適する酸、例えば、塩酸で処理することによって除去することができる。
【０３６８】
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；Friedel Crafts 条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；Friedel Crafts 条件下においてハロゲン化アルキルおよびおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下において加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０３６９】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸または塩基付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用法を用いた式Ｉの化合物と適する酸または塩基との反応によって得ることができる。薬学的に許容しうる塩の製造方法は、当該技術分野において周知である。例えば、それら塩は、遊離塩基または遊離酸の形の生成物と、１当量またはそれを超える適当な酸または塩基とを、塩が不溶性である溶媒または基剤中で、または水などの溶媒中で反応させることによって形成させることができるが、溶媒は、真空中で、または凍結乾燥することによって、または適するイオン交換樹脂上において既存の塩の陰イオンを別の陰イオンに交換することによって除去される。
【０３７０】
式Ｉの化合物の製造の際の単離を容易にするために、その化合物は、薬学的に許容しうる塩ではない塩の形で製造することができる。次に、得られた塩は、慣用的な技法によって修飾されて、その化合物の薬学的に許容しうる塩を生じることができる。このような塩の修飾法は周知であり、例えば、イオン交換法、または上記のような薬学的に許容しうる対イオンの存在下における溶液からの化合物の再沈殿を包含し、例えば、適する薬学的に許容しうる酸の存在下における再沈殿により、式Ｉの化合物の必要な薬学的に許容しうる酸付加塩を生じる。
【０３７１】
式Ｉの化合物の立体異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離により、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、それらジアステレオ異性体の異なった物理的性質による分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、特定の立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。特定の立体異性体を単離する場合、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に不含で、例えば、２０重量％未満、具体的には、１０重量％未満、より具体的には、５重量％未満の他の立体異性体を含有して単離される。
【０３７２】
上の合成部分において、「不活性溶媒」という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすように反応することがない溶媒を意味する。
【０３７３】
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の具体的な反応に関連したものとは異なる中間体で行うことができる）ということを理解するであろう。
【０３７４】
上記の方法において用いられるある種の中間体は、本発明のもう一つの特徴を形成する。したがって、本明細書中の前に定義の式VII、式Ｘおよび式XVの化合物またはそれらの塩より選択される化合物またはその塩を提供する。
【０３７５】
式VIIを有する具体的な化合物は、式VIIａ：
【０３７６】
【化１２４】
2009516729.tif 000125
【０３７７】
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りであり；そして
Ｌｇは、適する脱離基、例えば、ハロ（ブロモなど）、アルカンスルホニルオキシ（トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）またはアリールスルホニルオキシ（フェニルスルホニルオキシなど）である］
を有する化合物；またはその塩である。
【０３７８】
具体的には、式VIIおよび式VIIａの化合物中、Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。より具体的には、式VIIおよび式VIIａの化合物中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、Ｈであり、そしてＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、例えば、Ｒ４は、メチルである。
【０３７９】
式VIIａを有する具体的な化合物は、メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシナートまたはその塩である。
式Ｘを有する具体的な化合物は、式Ｘａ：
【０３８０】
【化１２５】
2009516729.tif 000126
【０３８１】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４およびＸは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその塩である。
【０３８２】
式Ｘａを有する具体的な化合物は、Ｘが、ＮＲ１またはＯであり、ここにおいて、Ｒ１が、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてＲ４が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるもの、またはそれらの塩である。例えば、Ｘは、ＮＲ１またはＯであり、ここにおいて、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり、そしてＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０３８３】
式Ｘの化合物の例には、
メチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（シンノリン−４−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル３−［１−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート；
メチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート；および
メチル４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート、より選択される化合物；またはその塩が含まれる。
【０３８４】
医薬製剤
本発明の化合物は、経口、非経口で、口腔、膣、直腸に、吸入、吹入で、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、および関節内への注射によって投与することができる。
【０３８５】
その投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および個々の治療方式および投薬レベルを特定の患者に最も適当なように決定する場合に担当医師が普通に考える他の因子に依存するであろう。
【０３８６】
感染の療法に用いるための本発明の化合物の有効量は、温血動物、具体的には、ヒトにおいて疾患の症状を症候的に緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患の症状を有する患者において悪化の危険を減少させるのに十分な量である。
【０３８７】
例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０３８８】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０３８９】
治療目的または予防目的に式Ｉの化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、概して、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与は、具体的には、錠剤の形で好適である。典型的に、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０３９０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性の薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体でありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【０３９１】
固形担体は、一つまたはそれを超える物質でありうるが、それは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもありうるし；それは、カプセル封入材料として用いることもできる。
【０３９２】
散剤の場合、担体は、微粉固体であるが、それは、微粉活性成分との混合物中である。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合性を有する担体と、適する比率で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０３９３】
坐剤組成物を製造するには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分をその中に、例えば、撹拌することによって分散させる。次に、その溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、そして冷却させ且つ凝固させる。
【０３９４】
適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれる。
【０３９５】
本発明の若干の化合物は、いろいろな無機酸または有機酸および塩基と塩を形成することができるが、このような塩も、本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸塩；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなアラルキルハロゲン化物およびその他のような物質で第四級化することができる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、その他の塩も、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である。
【０３９６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に用いるためには、通常は、それを、標準的な医薬慣例にしたがって、医薬組成物として製剤化する。
【０３９７】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書中に論じられている一つまたはそれを超える疾患状態を処置する場合に価値がある一つまたはそれを超える薬理物質を含有することもできる、またはそれと（同時にまたは逐次的に）共投与することもできる。
【０３９８】
組成物という用語は、薬学的に許容しうる担体を含む活性成分または薬学的に許容しうる塩の製剤を包含するものである。例えば、本発明は、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻噴霧剤、坐剤、微粉の散剤またはエアゾル剤、または吸入用ネブライザー、および（静脈内、筋肉内または注入を含めた）非経口使用のための滅菌水性または油状の液剤または懸濁剤、または滅菌乳剤の形へと製剤化することができる。
【０３９９】
液状形組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール液剤は、非経口投与に適する液状製剤の例として挙げることができる。液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することもできる。経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして所望により適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および当製薬技術分野において知られている他の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０４００】
それら医薬組成物は、単位剤形でありうる。このような形の場合、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に分けられる。その単位剤形は、容器入り製剤、個別量の製剤が入ったパッケージ、例えば、パケット入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤でありうる。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤自体でもありうるし、またはそれは、いずれかこれら容器入りの形の適当な数でありうる。
【０４０１】
組合せ
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０４０２】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（temozolamide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ジェムシタビン（gemcitabine）、および５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids）、およびポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤などのもの；
（iii）抗浸潤薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib），ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはHeparanaseへの抗体）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Erbitux，Ｃ２２５］、および Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 に開示されたいずれかの増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体）が含まれる；このような阻害剤には、更に、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；ラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６））；ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；ｃ−ｋｉｔ阻害剤；ａｂｌキナーゼ阻害剤；ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）；およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなどのもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）；および４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））］；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４；および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivoアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０４０３】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成されてよい。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤とを用いる。
【０４０４】
生物学的活性
次の検定は、ａ５ｂ１インテグリン阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定するのに用いることができる。
【０４０５】
（ａ）in vitro結合検定
この検定は、ヒトフィブロネクチンのフラグメントであるコグネイトリガンドへのα５β１インテグリンの結合を阻害する化合物の能力を決定した。検定は、Origen 技術（ＩＧＥＮ International）を用いて、化合物活性を測定した。簡単にいうと、α５β１インテグリンを、エポキシ常磁性ビーズ（Dynal Biotech UK, Bromborough, Wirral, CH62 3QL, UK, Catalogue No １４３．０２）上に被覆し、そしてビオチニル化したフィブロネクチンリガンドを、ストレプトアビジン標識ＢＶ−Ｔａｇ−ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒ（BioVeris Corporation, Witney, Oxfordshire, OX28 4GE, UK, Catalogue No ＪＳＦ３９６）にカップリングさせた。ルテニウム標識ＢＶ−Ｔａｇは、刺激時に電気化学発光シグナルを発するが、それを、Origen リーダーで検出する。したがって、インテグリンとリガンドの相互作用は、ビーズと標識の会合を引き起こし、得られた電気化学発光シグナルは、フィブロネクチンとのインテグリン相互作用レベルを反映する。
【０４０６】
胎盤から精製された１２μｇのヒトα５β１（Chemicon, Chandlers Ford, Hampshire, SO53 4NF, UK, Catalogue No ＣＣ１０５５−Ｋ）を、ＰＢＳおよび１Ｍ硫酸アンモニウム中の表面活性化済みの３ｍｇのエポキシ常磁性ビーズ上に、製造者指示にしたがって４℃で２４時間被覆した。次に、被覆ビーズを、検定用緩衝液（Assay Buffer）（２５ｍＭ Hepes、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ、０．１％ Tween、ｐＨ７．４）中に洗浄して、α５β１の最終濃度を２０μｇ／ｍｌとした。検定直前に、それらビーズを、検定用緩衝液中で更に４０倍希釈して、α５β１の濃度を０．５μｇ／ｍｌとした。
【０４０７】
ヒトフィブロネクチン（Swiss-Prot 受託番号Ｐ０２７５１）のドメイン９〜１０（アミノ酸１３２５〜１５０９）をコードしているＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング法を用いて単離した。そのｃＤＮＡフラグメントを、ＧＳＴ−エピトープ標識を含有するｐＴ７３．３発現ベクター（AstraZeneca で開発された；Bagnall et al., Protein Expression and Purification, 2003, 27: 1-11）中にサブクローン化した。大腸菌（E. coli）中で発現後、発現されたＦｎ９−１０と称するタンパク質を、ＧＳＴ標識を用い、標準的な精製法を用いて精製した。引き続き、リコンビナントＦｎ９−１０を、ＥＺ−link Sulfo−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチニル化キット（Perbio Science UK Ltd., Cramlington, Northumberland, NE23 1WA, UK, Catalogue No. ２１３３５）を用いてビオチニル化し、そして約１ｍｇ／ｍｌの最終濃度を生じさせた。ＢＶ−Ｔａｇ−ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒを、製造者指示にしたがって室温でのインキュベートによりストレプトアビジンで標識し、そしてＰＢＳへの緩衝液交換を行って、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度を生じた。検定直前に、ビオチニル化したＦｎ９−１０およびストレプトアビジン標識したＢＶ−Ｔａｇを、検定用緩衝液中で希釈して、それぞれ、０．６μｇ／ｍｌおよび１．５μｇ／ｍｌの最終濃度を生じた。次に、それらＦｎ９−１０溶液およびＢＶ−Ｔａｇ溶液を、互いに等容量で混合し、そして氷上において検定前の少なくとも３０分間インキュベーションした。
【０４０８】
試験化合物は、ＤＭＳＯ（Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT Catalogue No.１５４９３８）中の１０ｍＭ原液として調製し、そして４％ＤＭＳＯで連続希釈して、試験濃度範囲を必要な最終濃度ｘ４で生じた。各々の化合物希釈のアリコート（２０μｌ）を、３８４ウェル丸底ポリプロピレンプレート（Matrix Technologies, Wilmslow, Cheshire, SK9 3LP, Catalogue No. ４３４０３８４）の各ウェル中に入れた。各々のプレートには、対照ウェルも含めたが、最大シグナルは、２０μｌの４％ＤＭＳＯが入ったウェルを用いて生じ、そして非結合に該当する最小シグナルは、２０μｌの８０ｍＭ  ＥＤＴＡ（Sigma Catalogue No. Ｅ７８８９）が入ったウェルを用いて生じさせた。
【０４０９】
検定用に、２０μｌのａ５ｂ１−ビーズ懸濁液および４０μｌのＦｎ９−１０／ＢＶ−Ｔａｇプレインキュベート済み溶液を、２０μｌの化合物または対照の溶液が入った各ウェルに加えた。次に、検定プレートを、室温で最低６時間インキュベート後、Origenプレートリーダーで分析した。すべての値から最小値を差し引き、そしてシグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを得た。
【０４１０】
この検定において、本発明の化合物は、典型的に、０．０１〜３００μＭ、例えば、０．０１〜１００μＭの範囲内のＩＣ５０値を示す。
【０４１１】
（ｂ）in vitro細胞接着検定
この検定は、ヒトフィブロネクチンのフラグメントであるリガンドへのＫ５６２細胞の、α５β１インテグリンに媒介される接着を阻害する化合物の能力を決定した。ヒトＫ５６２赤白血病細胞系（ＬＧＣ Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. ＣＣＬ−２４３）を、１０％熱失活ウシ胎児血清（ＰＡＡ lab GmbH, Pasching, Austria Catalogue No. ＰＡＡ−Ａ１５−０４３）および１％グルタマクス−１（glutamax-1）（Invitrogen Ltd. Paisley, UK Catalogue No. ３５０５０−０３８）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT, Catalogue No. Ｒ０８８３）中において３７℃、５％ＣＯ２、１ｘ１０５〜１ｘ１０６個／ｍｌの細胞密度で常套的に維持した。
【０４１２】
ヒトフィブロネクチン（Swiss-Prot 受託番号Ｐ０２７５１）のドメイン９〜１０（アミノ酸１３２５〜１５０９）をコードしているＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング法を用いて単離した。そのｃＤＮＡフラグメントを、ＧＳＴ−エピトープ標識を含有するｐＴ７＃３．３発現ベクター（AstraZeneca で開発された；Bagnall et al., Protein Expression and Purification, 2003, 27: 1-11）中にサブクローン化し、そのフラグメントをＦｎ９−１０と称した。Ｅ．coli 中での発現後、発現されたタンパク質を、ＧＳＴ標識を用い、標準的な精製法を用いて精製した。
【０４１３】
接着検定には、９６ウェル平底プレート（Greiner Bio one ltd., Gloucester GL10 3SX Catalogue No. ６５５１０１）を、１００μｌの Dulbecco's ＰＢＳ（Gibco＃１４１９０−９４）中の２０μｇ／ｍｌのＦｎ９−１０リガンドで、４℃において一晩被覆した。次に、そのプレートを、２００μｌのＰＢＳで２回洗浄し、そして１００μｌのＰＢＳ中の３％ＢＳＡ（SigmaＡ７８８８）で、３７℃において１時間ブロックした。次に、それらプレートを、再度、２００μｌのＰＢＳで３回洗浄し、空の状態にした。
【０４１４】
試験化合物は、ＤＭＳＯ（Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT Catalogue No.１５４９３８）中の１０ｍＭ原液として調製し、そしてＨＢＳＳ（Hanks Buffered Salt 溶液（Gibco Catalogue No. １４１７０−０８８）／２％ＤＭＳＯで連続希釈して、試験濃度範囲を必要な最終濃度の２倍で生じた。各々の化合物希釈のアリコート（５０μｌ）を、Ｆｎ９−１０被覆プレートの各々のウェル中に入れた。各々のプレートには、対照ウェルも含めたが、最大接着シグナルは、５０μｌのＨＢＳＳ／２％ＤＭＳＯが入ったウェルを用いて生じ、そして非接着に該当する最小シグナルは、５０μｌのＨＢＳＳ／２％ＤＭＳＯ／２０ｍＭ  ＥＤＴＡ（Sigma Catalogue No. Ｅ７８８９）が入ったウェルを用いて生じさせた。
【０４１５】
Ｋ５６２細胞を培養して、約１ｘ１０６個／ｍｌとし、各々の培養懸濁液をプールした。細胞を、１２００ｒｐｍで２分間遠心分離し、そしてそれらペレットを、ＨＢＳＳで、次にＨＢＳＳ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Sigma Catalogue No. Ｈ０８８７）で洗浄した。細胞ペレットをプールし、そしてＨＢＳＳ／０．４ｍＭ塩化マンガン／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＭｎＣｌ；Sigma Catalogue No. Ｍ１７８７）中に再懸濁させて、４ｘ１０６個／ｍｌの細胞最終濃度を生じた。
【０４１６】
検定は、各々の被覆ウェル中への５０μｌの細胞懸濁液（２００，０００個／ウェル）の添加によって開始し、それによって、所望の最終化合物濃度および０．２ｍＭの最終ＭｎＣｌ濃度を生じた。それらプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。この時間後、その溶液を廃液として払い落とし、残りの細胞層を、２００μｌのＰＢＳで注意深く２回洗浄後、２００μｌの１００％エタノールで３０分間固定した。
【０４１７】
固定後、エタノールを払い落として捨て、そして１００μｌの０．１％クリスタルバイオレット染料を、各々のウェルに加え、周囲温度で１５分間インキュベートした。過剰の染料を、緩流冷水下で約３回すすぎ洗浄することによって除去した。それらプレートを、組織上にブロッティング後、５０μｌの１％ Triton Ｘ１００（Sigma Catalogue No. Ｔ９２８４）を加え且つプレートシェーカー上において５００ｒｐｍで３０分間振とうさせることによって可溶化した。最後に、１００μｌの脱イオン水を各ウェルに加え、そして吸光度を、分光光度計において５９０ｎＭで決定した。すべての値から最小値を差し引き、吸光シグナルを、化合物濃度に対してプロットしてＩＣ５０データを得た。
【０４１８】
この検定において、本発明の化合物は、典型的に、０．０１〜５０μＭ、例えば、０．２５４μＭ〜３０μＭの範囲内のＩＣ５０値を示す。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、考えられる構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）および（ｂ）の一つまたはそれを超える試験で示すことができる。
【０４１９】
例として、次の化合物についての活性データを認めた。
式ＩＡ
【０４２０】
【化１２６】
2009516729.tif 000127
【０４２１】
式ＩＢ
【０４２２】
【化１２７】
2009516729.tif 000128
【０４２３】
式ＩＣ
【０４２４】
【化１２８】
2009516729.tif 000129
【０４２５】
式ＩＤ
【０４２６】
【化１２９】
2009516729.tif 000130
【０４２７】
次の化合物は、in vitro細胞接着検定において３０μＭ未満のＩＣ５０に達しなかったので、それ自体は、本発明による好適な化合物ではない。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；および
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン。
【０４２８】
本発明の化合物は、特に、それらのａ５ｂ１阻害性によると考えられる抗癌性などの抗血管新生性を有すると考えられる。理論によって拘束されたくはないが、本発明による化合物は、フィブロネクチンへのａ５ｂ１の結合にアンタゴニストとして働くことによってａ５ｂ１阻害作用を生じると考えられる。本発明による化合物は、例えば、ａ５ｂ１で推進される腫瘍の有効な処置に有用でありうる。
【０４２９】
したがって、本発明の化合物は、ａ５ｂ１インテグリンによって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にａ５ｂ１阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、ａ５ｂ１の阻害を特徴とする悪性細胞の処置方法を提供する。具体的には、本発明の化合物は、ａ５ｂ１の阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗血管新生作用および／または抗増殖作用および／または抗浸潤作用を生じるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、ａ５ｂ１の阻害に感受性である腫瘍であって、例えば、血管新生、増殖、増殖を推進するシグナル伝達段階、浸潤、そして具体的には、これら腫瘍細胞の血管新生に関与する腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、抗増殖作用を提供することによって、乾癬、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含めた高増殖性障害および／または癌の処置に、具体的には、ａ５ｂ１感受性癌の処置に有用でありうる。このような良性または悪性の腫瘍は、いずれの組織にも影響することがありうるが、それには、白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫などの非充実性腫瘍、そして具体的には、充実性腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰の癌が含まれる。本発明の化合物は、病原性血管新生の処置または予防に、例えば、本明細書中の前に記載の癌、および不適当なまたは病原性の血管新生が起こる他の疾患、例えば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、具体的には、湿性ＡＭＤの処置に有用であると考えられる。本発明の化合物は、更に、ａ５ｂ１が関連していることがありうる他の状態、例えば、血栓症、心筋梗塞を含めた冠状動脈性心疾患、動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含めた炎症、多発性硬化症などの自己免疫疾患、または感染の処置または予防に有用でありうる。例えば、本発明による化合物は、次の状態の処置または予防に有用でありうる。
【０４３０】
１．気道：気道の閉塞性疾患であって、気管支、アレルギー、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含めた）および粉塵誘発性の喘息を含めた、間欠性および持続性双方のおよびすべての重症度の、および他の気道過反応性原因を有する喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を含めた気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症を併発する抗腫瘍療法、および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含めた慢性感染を含めた肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎および血栓障害、および肺高血圧症；気道の炎症および分泌状態に関連した慢性咳、および医原性咳の処置を含めた鎮咳活性；薬剤性鼻炎および血管運動性鼻炎を含めた急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含めた通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリポーシス；感冒を含めた急性ウイルス感染、およびＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含めた）またはアデノウイルスによる感染；または好酸球性食道炎を含めたもの；
２．骨および関節：変形性関節症／骨関節症に関連したまたはを含めた、例えば、先天性股関節形成異常の続発性および原発性双方の関節炎；頸部および腰部脊椎炎、および腰部および頸部痛；骨粗鬆症；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化性脊椎関節症（spondarthropathy）を含めた血清反応陰性脊椎関節症；化膿性関節炎および他の感染関連関節症（arthopathies）、およびポット病およびポンセー症候群を含めた結核などの骨障害；尿酸塩通風、カルシウムピロリン酸沈着症およびカルシウムアパタイトに関連した腱、滑液包および滑膜の炎症を含めた急性および慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および続発性のシェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病および未分化性結合組織病；皮膚筋炎および多発性筋炎を含めた炎症性ミオパシー；リウマチ性多発性筋痛（polymalgia rheumatica）；いずれかの関節分布の特発性炎症性関節炎および関連症候群を含めた若年性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎を含めた血管炎、およびウイルス感染、過敏反応、寒冷グロブリンおよびパラプロテインに関連した血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群および家族性アイルランド熱（Familial Hibernian Fever）、菊地病；薬物誘発性関節痛（arthalgias）、腱炎およびミオパシー；
３．外傷［例えば、スポーツ外傷］または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織再造形：関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、痛風または結晶関節症）、他の関節疾患（椎間円板変性または顎関節変性など）、骨再造形疾患（骨粗鬆症、パジェット病または骨壊死など）、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織障害、脊椎関節症または歯周病（歯周炎など）；
４．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚疾患および遅延型過敏反応；植物および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹性皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性双方の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；固定薬疹を含めた薬物誘発性障害；および
５．眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含めた結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性または炎症性障害；交感性眼球炎を含めた眼球炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含めた感染。
【０４３１】
本発明の別の側面において、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
別の態様において、本発明は、癌、例えば、充実性腫瘍を包含する癌の処置または予防に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
【０４３２】
別の態様において、本発明は、乳癌、卵巣癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰または他の組織の癌などの新生物疾患、更には、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプ、および悪性脳腫瘍の処置または予防に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
【０４３３】
また別の態様において、本発明は、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞を含めた冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含めた炎症、多発性硬化症などの自己免疫疾患、または感染の処置または予防に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
【０４３４】
別の態様において、本発明は、ａ５ｂ１活性の阻害に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
別の態様において、本発明は、充実性腫瘍の処置に抗血管新生薬として用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
【０４３５】
別の態様において、本発明は、癌、例えば、充実性腫瘍を包含する癌の処置または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０４３６】
別の態様において、本発明は、乳癌、卵巣癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰または他の組織の癌などの新生物疾患、更には、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプ、および悪性脳腫瘍の処置または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０４３７】
また別の態様において、本発明は、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞を含めた冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含めた炎症、多発性硬化症などの自己免疫疾患、または感染の処置または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０４３８】
別の態様において、本発明は、ａ５ｂ１活性の阻害に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０４３９】
別の態様において、本発明は、充実性腫瘍の処置に抗血管新生薬として用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０４４０】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物においてａ５ｂ１阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０４４１】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物において抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０４４２】
本発明のもう一つの側面において、充実性腫瘍の処置において抗血管新生薬として用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０４４３】
本発明のもう一つの側面において、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞を含めた冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含めた炎症、多発性硬化症などの自己免疫疾患、または感染の処置または予防に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０４４４】
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物において病原性血管新生を阻害する方法であって、このヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０４４５】
もう一つの態様において、本発明は、ａ５ｂ１を阻害する方法であって、この阻害を必要としている動物またはヒトに、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０４４６】
もう一つの態様において、本発明は、ａ５ｂ１によって一部分または単独で媒介される疾患の予防または処置の方法であって、この阻害を必要としている動物またはヒトに、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０４４７】
別の態様において、本発明は、癌に罹患しているヒトまたは動物の処置方法であって、このヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０４４８】
もう一つの態様において、本発明は、癌の予防または処置の方法であって、このような処置を必要としているヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０４４９】
別の態様において、本発明は、乳癌、卵巣癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰または他の組織の癌などの新生物疾患、更には、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプ、および悪性脳腫瘍に罹患しているヒトまたは動物の処置方法であって、このヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０４５０】
別の態様において、本発明は、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞を含めた冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含めた炎症、多発性硬化症などの自己免疫疾患、または感染に罹患しているヒトまたは動物の処置方法であって、このヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０４５１】
実施例
ここで、本発明を、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）操作は、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内の温度で、そして特に断らない限り、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）概して、反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡した；与えられている反応時間は、必ずしも、達成可能な最小値ではない；
（iii）必要な場合、有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、処理手順は、慣用的層分離法またはＡＬＬＥＸＩＳ（ＭＴＭ）自動液体ハンドラーを用いて行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションでかまたはGenevac ＨＴ−４／ＥＺ−２中で行った。
【０４５２】
（iv）収率は、与えられている場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、そして一層多量の反応生成物が必要とされた場合、必要な時に反応を繰り返した；
（ｖ）概して、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル法で確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正イオンおよび負イオン双方のデータを得る、Waters ＺＭＤまたはWaters ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強さで操作するBruker Spectrospin ＤＰＸ３００スペクトロメーターか、４００ＭＨｚで操作するBruker Ｄｐｘ４００かまたは、５００ＭＨｚで操作するBruker Advanceを用いて、δスケールで測定した。次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（vi）特に断らない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（vii）中間体は、必ずしも、十分に精製しなかったが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（viii）特に断らない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（ix）分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上で、例えば、Waters‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上で、溶離剤として減少極性混合物、例えば、水（１％酢酸または１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含有する）およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて行った；
（ｘ）次の分析ＨＰＬＣ法を用いた；概して、逆相シリカは、約１ｍｌ／分の流速で用い、そして検出は、Electrospray Mass Spectrometry および２５４ｎｍの波長でのＵＶ吸光度によった；各々の方法について、溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった；次のカラムおよび溶媒混合物を用いた。
【０４５３】
分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上、Phenomenex“Gemini”分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１１０Ａ、２１．１ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上で、溶離剤として減少極性混合物、例えば、溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸または０．１％アンモニアを含有する）および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルの減少極性混合物を用いて行った；次の分取ＨＰＬＣ法のどちらかを用いた。
【０４５４】
方法Ａ：それぞれ、８５：１５の溶媒ＡおよびＢ混合物から５：９５の溶媒ＡおよびＢ混合物への、２５ｍｌ／分で９．５分間にわたる溶媒勾配。
方法Ｂ：それぞれ、６０：４０の溶媒ＡおよびＢ混合物から５：９５の溶媒ＡおよびＢ混合物への、２５ｍｌ／分で９．５分間にわたる溶媒勾配。
【０４５５】
（xi）ある種の化合物が、酸付加塩、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性状に基づき、その塩の正確な化学量論は、概して、例えば、元素分析データによって決定しなかった；
（xii）次の略語を用いた：
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡ  Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＰ−カーボネート  トリエチルアミンカーボネート
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル
【０４５６】
【化１３０】
2009516729.tif 000131
【０４５７】
ジイソプロピルアミン（２２ｍｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（６２．５ｍｌ，２．５Ｍ）を滴下した。その溶液を１５分間撹拌後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２８．３２ｇ）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌後、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（５３．８ｇ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温まで暖め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテル（１０００ｍｌ）中に溶解させた。これを、水（５００ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を淡褐色油状物（４５．３８ｇ，９６％）として得て、それを、更に精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3) δ1.48 (9H, s), 2.44 (2H, m), 3.63 (2H, t), 4.00 (2H, q), 5.70 (1H, br m)。
【０４５８】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル
【０４５９】
【化１３１】
2009516729.tif 000132
【０４６０】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（３．３ｇ）を、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル（４５．３８ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２ｇ）、酢酸カリウム（４０．１ｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３８ｇ）の脱気した溶液に加えた。次に、反応混合物を、アルゴン下において８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（７５０ｍｌ）中に溶解させた。これを、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、Celite のパッドを介して濾過した。この溶液の濃縮は、褐色固体を生じ、それを、アセトニトリルで摩砕後、濾過し、冷アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を白色固体（１１．８５ｇ，２８％）として得た。濾液を真空中で濃縮して、褐色油状物を生じ、それを、クロマトグラフィーにより、イソヘキサン−１０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、追加の生成物（８．６ｇ，２０％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (12H, s), 1.46 (9H, s), 2.22 (2H, m), 3.44 (2H, t), 3.95 (2H, q), 6.46 (1H, br m)。
【０４６１】
メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシナート
【０４６２】
【化１３２】
2009516729.tif 000133
【０４６３】
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）チロシンメチルエステル（７５ｇ）を、窒素下において乾燥ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中に溶解させ、２，６−ルチジン（４４．４ｍｌ）を一度に加えた。次に、その溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５１．３ｍｌ）を徐々に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、その溶液を、逐次的に、水、１Ｎクエン酸溶液およびブラインで洗浄後、濃縮して、赤色油状物を得た。その油状物を、イソヘキサン（４００ｍｌ）中に還流しながら溶解させ、濾過後、真空中で濃縮して、標題化合物を橙色油状物として生じ、それを、放置して徐々に結晶化させた（１０７．９３ｇ，９９％）。1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 3.03 (1H, dd), 3.17 (1H, dd), 3.71 (3H, s), 4.60 (1H, br m), 5.02 (1H, br m), 7.22 (4H, m)；質量スペクトル  Ｍ−Ｈ＋＝４２６．３９。
【０４６４】
メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート
【０４６５】
【化１３３】
2009516729.tif 000134
【０４６６】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（３８０ｍｇ）を、アルゴン下のＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシナート（５．００ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル（４．７０ｇ）および炭酸カリウム（４．８６ｇ）の脱気した溶液に加えた。反応混合物を、８５℃で１時間加熱後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮は、暗褐色油状物を生じ、それを、クロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を油状物（３．５４ｇ，６６％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.40 (2H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.90-4.10 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.90 (1H, br s), 7.00 (2H, d), 7.25 (2H, d)；質量スペクトル  Ｍ＋Ｎａ＋＝４８３．５３。
【０４６７】
メチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート二塩酸塩
【０４６８】
【化１３４】
2009516729.tif 000135
【０４６９】
濃ＨＣｌ（４３ｍｌ）を、メタノール（１０００ｍｌ）中のメチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート（１１５ｇ）の溶液に加え、得られた反応混合物を、還流しながら３時間加熱した。その反応を冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をイソプロパノールで摩砕して、標題化合物を淡緑色固体（５０．８ｇ，６１％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ 1.30 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.60-3.80 (5H, m), 4.30 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.40 (2H, m), 8.70 (2H, br s), 9.50 (1H, br s)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝２６１．５６。
【０４７０】
メチル４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート
【０４７１】
【化１３５】
2009516729.tif 000136
【０４７２】
４−ジメチルアミノピリジン（２８ｇ）を、ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中のメチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート二塩酸塩（２５ｇ）の懸濁液に加え、その反応を１時間撹拌後、−７０℃に冷却した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（４．１ｍｌ）を滴下し、得られた反応混合物を、−７０℃で２時間、次に−４５℃で１時間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（１．３６ｍｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ピペリジン（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色固体を得て、それを、エーテルで摩砕し、濾過して、標題化合物をベージュ色固体（１１．０５ｇ，４３％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) 2.60 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.60 (4H, m), 3.90 (2H, m), 6.20 (1H, m), 7.20 (2H, d), 7.40 (2H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝３３９．４７
【０４７３】
実施例１．  式：
【０４７４】
【化１３６】
2009516729.tif 000137
【０４７５】
を有する化合物の製造
【０４７６】
実施例１．１
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０４７７】
【化１３７】
2009516729.tif 000138
【０４７８】
ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（８７μｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２，６−ジメチル安息香酸（７５ｍｇ）に加えた。反応混合物を、２５℃で３０分間撹拌後、メチル４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート（８５ｍｇ）を一度に加えた。次に、反応混合物を室温で７２時間撹拌後、水でクエンチしたところ、淡褐色沈殿の形成を生じた。これを、濾過によって集め、メタノール（２ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解させた。水酸化リチウム二水和物（３１ｍｇ）を水（５００μｌ）中に溶解させ、そして加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応を濃縮し、水中に溶解させ、そして濃ＨＣｌの滴下によって約１のｐＨへと酸性にした。得られた沈殿を濾過によって集め、乾燥させて、標題化合物を淡褐色粉末（４８ｍｇ，４２％）として得た。1H NMR  (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.96 (6H, s), 2.59 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.16 - 3.22 (1H, m), 3.39 (2H, t), 3.86 (2H, d), 4.68 - 4.76 (1H, m), 6.16 (1H, d), 6.95 (2H, d), 7.11 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.40 (2H, d), 8.57 (1H, d)；質量スペクトル  Ｍ−Ｈ＋＝４５５．５８。
【０４７９】
上記の手順を、メチル４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナートと、適当なカルボン酸とをカップリングさせることによって繰り返して、表１に挙げられている化合物を得た。
【０４８０】
【表１】
2009516729.tif 000139
【０４８１】
メチル４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート
【０４８２】
【化１３８】
2009516729.tif 000140
【０４８３】
メチル４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナートを、メタノール（５ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中に溶解させた。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素下において大気圧で１８時間撹拌した。その溶液を、Celite のパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して油状物を得た。これを、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてＭＰ−カーボネート樹脂を、溶液がｐＨ８になるまで加えた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して油状物を与えた。これを、ジエチルエーテルおよび数滴のアセトニトリルで摩砕して、標題化合物を淡褐色固体（１５０ｍｇ，７５％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60-1.75 (2H, m), 1.80 (2H, d), 2.60-2.80 (2H, m), 2.70-2.90 (7H, m), 3.50 (3H, m), 3.70 (2H, d), 7.20 (4H, s)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝３４１．５４
【０４８４】
実施例２．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０４８５】
【化１３９】
2009516729.tif 000141
【０４８６】
２，６−ジクロロ安息香酸（１６９ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてＨＡＴＵ（３３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２４μｌ）を一度に加えた。０．５時間撹拌後、メチル４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート（２００ｍｇ）を一度に加え、得られた反応混合物を一晩撹拌させた。この時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）中にクエンチし、得られた懸濁液を激しく０．５時間撹拌した。次に、固体を濾過によって集め、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして水酸化リチウム一水和物（７４ｍｇ）を一度に加えた。次に、少量の水を加え、反応混合物を一晩撹拌させた。その反応を濃縮し、水中に溶解させ、溶液を濾過した。次に、これを、ｐＨ１へと酸性にした。得られた沈殿を、濾過によって集め、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１５４ｍｇ，５２％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.84 (br d, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (dd, 2H), 3.68 (br d, 2H), 4.69 (ddd, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 9.01 (d, 1H), 12.72 (br s, 1H)；質量スペクトル  Ｍ−Ｈ＋＝４９７．３０。
【０４８７】
上記の手順を、メチル４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナートと、適当なカルボン酸とをカップリングさせることによって繰り返して、表２に挙げられている化合物を得た。
【０４８８】
【表２】
2009516729.tif 000142
【０４８９】
メチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０４９０】
【化１４０】
2009516729.tif 000143
【０４９１】
ＭＰ−カーボネート（３６ｇ，２．７４ｍｍｏｌ／ｇ）を、メタノール（６００ｍｌ）中のメチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート二塩酸塩（１２ｇ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。そのＭＰカーボネートを、濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色ガラス様固体（９．６ｇ，１００％）を得た。1H NMR:(DMSO-d6) δ 2.30 (2H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.60 (s, 3H), 6.20 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.40 (2H, m)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝２６１．５６。
【０４９２】
メチル４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート
【０４９３】
【化１４１】
2009516729.tif 000144
【０４９４】
メチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（１．８４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．７０ｍｌ）およびピコリン酸（６９５ｍｇ）を、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解させた。得られた混合物を、０℃未満に１時間冷却した。ＨＡＴＵ（２．６９ｇ）を一度に加え、混合物を１．５時間撹拌後、室温に温めた。その反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回およびブラインで洗浄後、乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その油状物を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ〜酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を黄色油状物（１．１２ｇ，４３％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.60 (m, 2H), 2.70-2.95 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 5H), 3.90 (m, 1H), 4.1-4.35 (m, 1H), 6.0-6.25 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.60 (m, 1H)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝３６６．５２。
【０４９５】
上記の手順を、適当なカルボン酸を用いて繰り返した。このようにして、下の表３に記載の中間体を得た。
【０４９６】
【表３】
2009516729.tif 000145
【０４９７】
メチル４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート
【０４９８】
【化１４２】
2009516729.tif 000146
【０４９９】
メチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（９５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍｌ）を加え、混合物を−５０℃に冷却した。４−フルオロベンゾイルクロリド（３１５μｌ）を滴下し、反応混合物を−５０℃１．５時間撹拌した。反応混合物を、ピペラジン（３１４ｍｇ）でクエンチ後、室温に温め、ブライン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その油状物を、クロマトグラフィーにより、酢酸エチル〜ＤＣＭ−７％メタノールを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を淡褐色ガラス（６８０ｍｇ，４７％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (2H, s), 2.54 (2H, s), 2.73 - 2.80 (1H, m), 2.83 - 2.90 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.04 (1H, q), 4.21 (2H, br s), 6.18 (1H, m), 7.16 (2H, d), 7.26 - 7.37 (4H, m), 7.50 - 7.57 (2H, m)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝３８３．４８。
【０５００】
上記の手順を、適当なベンゾイルクロリドを用いて繰り返して、表３ａに挙げられている中間体を得た。
【０５０１】
【表４】
2009516729.tif 000147
【０５０２】
メチル４−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート
【０５０３】
【化１４３】
2009516729.tif 000148
【０５０４】
メチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（１．７７ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、ＭＰ−カーボネート（５．４７ｇ，２．７４ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。反応混合物を、氷浴中で１時間冷却後、４−フルオロベンジルブロミド（０．５ｍｌ）を滴下した。その混合物を１．５時間撹拌した。ピペラジン（５８７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温に温めた。そのＭＰ−カーボネートを、ＤＭＦで洗浄しながら濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、油状物を生じた。その油状物を、クロマトグラフィーにより、酢酸エチル〜ＤＣＭ−７％メタノールを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を淡褐色ガラス（９４０ｍｇ，６４％）として得た。1H NMR:(DMSO-d6) δ 1.70 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.60 (m, 2H), 2.70-2.90 (2H, m), 3.45-3.60 (6H, m), 6.20 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m), 7.20-7.40 (4H, m)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝ＭＨ＋  ３６９．５７。
【０５０５】
メチル４−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート
【０５０６】
【化１４４】
2009516729.tif 000149
【０５０７】
メチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（１．６３ｇ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍｌ）を加え、その混合物を−５０℃に冷却した。３−ピリジルスルホニルクロリド塩酸塩（１．０７ｇ）を少量ずつ加え、−５０℃で１時間撹拌した。ピペラジン（９３０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、ブライン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を生じた。その油状物を、クロマトグラフィーにより、酢酸エチル〜ＤＣＭ−７％メタノールを溶離剤として用いて精製して、標題化合物をベージュ色固体（９３０ｍｇ，４６％）として得た。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (2H, bs), 2.70 - 2.80 (1H, m), 2.83 - 2.90 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.80 (2H, m), 6.18 (1H, bs), 7.16 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.70 (1H, m), 8.30 (m, 1H), 8.95 (1H, m), 9.0 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝４０２．４５。
【０５０８】
実施例４．１
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０５０９】
【化１４５】
2009516729.tif 000150
【０５１０】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のメチル４−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３３μｌ）を、２−クロロ−６−メチル安息香酸（４０ｍｇ）に加えた後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（９１ｍｇ）の溶液を加えた。その混合物を、室温で一晩振とう後、濃縮した。残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして残留物を、２：１のアセトニトリル−メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ）の溶液を加えた。その混合物を室温で１２時間振とうし、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７９ｍｇ，７２％）を得た。１H NMR (DMSO-d6) δ2.03 (3H, s), 2.86 - 2.92 (1H, m), 3.13 - 3.18 (1H, m), 3.28 - 3.31 (1H, m), 3.34 - 3.37 (1H, m), 3.79 - 3.82 (2H, m), 4.64 - 4.71 (1H, m), 6.05 - 6.08 (1H, m), 7.13 - 7.16 (1H, m), 7.22 - 7.28 (6H, m), 7.67 - 7.71 (1H, m), 8.24 - 8.27 (1H, m), 8.81 (1H, d), 8.86 - 8.89 (1H, m), 9.00 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ５４０．５６。
【０５１１】
上記の手順を、適当なメチル４−［１−（置換）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニナート中間体および適当なカルボン酸を用いて繰り返して、表４に挙げられている化合物を得た。
【０５１２】
【表５】
2009516729.tif 000151
【０５１３】
【表６】
2009516729.tif 000152
【０５１４】
【表７】
2009516729.tif 000153
【０５１５】
【表８】
2009516729.tif 000154
【０５１６】
【表９】
2009516729.tif 000155
【０５１７】
【表１０】
2009516729.tif 000156
【０５１８】
【表１１】
2009516729.tif 000157
【０５１９】
【表１２】
2009516729.tif 000158
【０５２０】
実施例５．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０５２１】
【化１４６】
2009516729.tif 000159
【０５２２】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ）の溶液を、ピラジン−２−カルボン酸（２７ｍｇ）に加えた後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（７７ｍｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩振とう後、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして残留物を、１：１のアセトニトリル−メタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ）の溶液を加えた。その混合物を室温で１２時間振とうし、溶媒を除去した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３３ｍｇ，３４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.70 - 1.90 (4H, m), 2.80 - 3.03 (4H, m), 3.11 - 3.12 (1H, m), 3.77 (1H, d), 4.60 - 4.80 (2H, m), 7.17 - 7.25 (4H, m), 7.40 - 7.46 (3H, m), 8.70 (1H, s), 8.75 (1H, d), 8.88 (1H, d), 9.05 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ５２７．４２。
【０５２３】
出発物質として用いられたメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナートは、次のように製造した。
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシナート
【０５２４】
【化１４７】
2009516729.tif 000160
【０５２５】
トリエチルアミン（１３２ｍｌ）を、ＤＣＭ（１８００ｍｌ）中のＬ−チロシンメチルエステル塩酸塩（１００ｇ）の−１０℃懸濁液に加えた。その混合物を、−１０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（６１．８ｍｌ）を−１０℃で加え、反応を室温で１６時間撹拌させた。その溶液を、水およびブラインで洗浄した。固体生成物を沈殿させ、濾取した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、白色固体を生じた。二つの固体生成物を一緒にし、ジエチルエーテルおよびイソヘキサンで摩砕し、濾過後、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１３２．５２ｇ，８３％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.85 (1H, dd), 3.0 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 4.65 (1H, m), 6.65 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.45 (3H, m), 9.10 (1H, d), 9.15 (1H, s)；質量スペクトル  Ｍ−Ｈ＋＝３６５．９９。
【０５２６】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシナート
【０５２７】
【化１４８】
2009516729.tif 000161
【０５２８】
２，６−ルチジン（２８．４ｍｌ）を、窒素下の乾燥ＤＣＭ（１６０ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシナート（６０ｇ）の懸濁液に加えた。その溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３２．９ｍｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、水、１Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄後、乾燥させ、濃縮して、橙色油状物を生じた。その油状物を、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）中に溶解させた後、イソヘキサンを加えて固体を生じ、それを濾過し、乾燥させて、標題化合物（６２．５ｇ，７７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.90 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.70 (3H, s), 4.90 (1H, m), 7.30-7.50 (7H, m), 9.20 (1H, d)；質量スペクトル  Ｍ−Ｈ＋＝５００．３１。
【０５２９】
メチル−４−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０５３０】
【化１４９】
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【０５３１】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．３ｇ）を、アルゴン下のＤＭＦ（２００ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシナート（２０ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル（１２．３６ｇ）および炭酸カリウム（１６．６ｇ）の脱気した溶液に加えた。その反応を、８５℃で３時間加熱後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、水と、ジエチルエーテル中の１０％酢酸エチルとに分配した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させた。濃縮は、暗褐色油状物を生じ、それを、クロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色固体（１４．１５ｇ，６６％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (9H, S), 2.20 (2H, m), 2.90 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.50 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.0 (m, 2H), 4.80 (1H, m), 6.10 (1H, bs), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.50 (3H, m), 9.20 (1H, d)；質量スペクトル  Ｍ＋Ｎａ＋＝５５５．５４。
【０５３２】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０５３３】
【化１５０】
2009516729.tif 000163
【０５３４】
濃ＨＣｌ（５．６１ｍｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）中のメチル−４−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニナート（１６．５ｇ）の溶液に加え、反応を還流しながら３．５時間加熱した。その反応を冷却し、真空中で濃縮し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチル中の１０％メタノールとに分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体（１２．３２ｇ，９２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (2H, m), 2.80-3.0 (3H, m), 3.10 (1H, m), 3.40 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.80 (1H, m), 6.10 (1H, bs), 7.20 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.40 (3H, m), 9.20 (1H, d)；質量スペクトル  Ｍ＋Ｈ＋＝４３３．５
【０５３５】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナート
【０５３６】
【化１５１】
2009516729.tif 000164
【０５３７】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（３ｇ）を、エタノール（７５ｍｌ）および酢酸（７．５ｍｌ）中に溶解させた。１０％炭素上白金（約５０％水分（７５０ｍｇ））を加えた後、溶液を脱気し、窒素をパージし、そして大気圧で５時間水素化した。その反応を、セライトを介して濾過し、溶媒を真空中で除去した。メタノール（５ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を黄色固体（２．７０ｇ，９０％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40-1.80 (4H, m), 2.60 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.00-3.20 (3H, m), 3.70 (3H, s), 4.80 (1H, m), 7.10 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.40 (3H, m), 9.20 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ４３５．３９。
【０５３８】
上の実施例５．１について記載の手順を、適当なカルボン酸およびメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナートを用いて繰り返して、表５に挙げられている化合物を得た。
【０５３９】
【表１３】
2009516729.tif 000165
【０５４０】
【表１４】
2009516729.tif 000166
【０５４１】
【表１５】
2009516729.tif 000167
【０５４２】
【表１６】
2009516729.tif 000168
【０５４３】
【表１７】
2009516729.tif 000169
【０５４４】
【表１８】
2009516729.tif 000170
【０５４５】
実施例６．１
４−［１−（ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０５４６】
【化１５２】
2009516729.tif 000171
【０５４７】
ピリジン（３ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）の溶液を、ブタン−１−スルホニルクロリド（３０ｍｇ）に加えた。その混合物を、室温で一晩振とう後、濃縮し、そして残留物を、２：１のアセトニトリル−メタノール（３ｍｌ）中に溶解させた。水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ）の溶液を加え、混合物を室温で１２時間振とうした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２１ｍｇ，２１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.84 (3H, t), 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.50 - 1.63 (4H, m), 1.75 (2H, d), 2.51 - 2.58 (2H, m), 2.82 (3H, t), 2.96 - 2.99 (2H, m), 3.02 - 3.08 (1H, m), 3.63 (2H, d), 4.57 - 4.63 (1H, m), 7.08 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.29 - 7.36 (3H, m), 8.91 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ５４１．５４。
【０５４８】
上記の手順を、メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナートおよび適当なスルホニルクロリドを用いて繰り返して、表６に挙げられている化合物を得た。
【０５４９】
【表１９】
2009516729.tif 000172
【０５５０】
実施例７．１
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０５５１】
【化１５３】
2009516729.tif 000173
【０５５２】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）の溶液を、臭化ベンジル（３４ｍｇ）に加えた後、ＭＰ−カーボネート（１５０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。その混合物を室温で一晩振とう後、濃縮し、そして残留物を、２：１のアセトニトリル−メタノール（３ｍｌ）中に溶解させた。水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ）の溶液を加え、混合物を室温で１２時間振とうした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４２ｍｇ，４５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.52 - 1.65 (4H, m), 1.95 - 2.03 (2H, m), 2.79 - 2.87 (3H, m), 3.01 - 3.05 (1H, m), 3.44 (2H, s), 4.55 - 4.61 (1H, m), 7.06 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.22 - 7.35 (7H, m), 8.87 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ５１１．４１。
【０５５３】
上記の手順を、メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ピペリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニナートおよび適当な臭化ベンジルを用いて繰り返して、表７に挙げられている化合物を得た。
【０５５４】
【表２０】
2009516729.tif 000174
【０５５５】
【表２１】
2009516729.tif 000175
【０５５６】
【表２２】
2009516729.tif 000176
【０５５７】
実施例８．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０５５８】
【化１５４】
2009516729.tif 000177
【０５５９】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３１ｍｇ）の溶液を、３−フェニルプロピオン酸（２９ｍｇ）に加えた後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（８４ｍｇ）の溶液を加えた。その溶液を、室温で一晩振とうした。反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして残留物を、２：１のアセトニトリル−メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４１，４０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.70 - 1.90 (4H, m), 2.80 - 3.03 (4H, m), 3.11 - 3.12 (1H, m), 3.77 (1H, d), 4.60 - 4.80 (2H, m), 7.17 - 7.25 (4H, m), 7.40 - 7.46 (3H, m), 8.70 (1H, s), 8.75 (1H, d), 8.88 (1H, d), 9.05 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ５５１．６０。
【０５６０】
上記の手順を、メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートおよび適当なカルボン酸を用いて繰り返して、表８に挙げられている化合物を得た。
【０５６１】
【表２３】
2009516729.tif 000178
【０５６２】
【表２４】
2009516729.tif 000179
【０５６３】
【表２５】
2009516729.tif 000180
【０５６４】
【表２６】
2009516729.tif 000181
【０５６５】
【表２７】
2009516729.tif 000182
【０５６６】
【表２８】
2009516729.tif 000183
【０５６７】
【表２９】
2009516729.tif 000184
【０５６８】
【表３０】
2009516729.tif 000185
【０５６９】
【表３１】
2009516729.tif 000186
【０５７０】
【表３２】
2009516729.tif 000187
【０５７１】
【表３３】
2009516729.tif 000188
【０５７２】
【表３４】
2009516729.tif 000189
【０５７３】
【表３５】
2009516729.tif 000190
【０５７４】
【表３６】
2009516729.tif 000191
【０５７５】
【表３７】
2009516729.tif 000192
【０５７６】
実施例９．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０５７７】
【化１５５】
2009516729.tif 000193
【０５７８】
ピリジン（３ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）の溶液を、フェニルスルホニルクロリド（３５ｍｇ）に加えた。その混合物を、室温で一晩振とう後、濃縮し、そして残留物を、２：１のアセトニトリル−メタノール（３ｍｌ）中に溶解させた。水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ）の溶液を加え、その混合物を室温で１２時間振とうした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１９ｍｇ，１７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.40 (2H, m), 2.93 - 3.00 (1H, m), 3.08 - 3.14 (1H, m), 3.24 (2H, t), 3.66 - 3.72 (2H, m), 4.38 - 4.45 (1H, m), 6.10 (1H, s), 7.20 (4H, m), 7.33 - 7.43 (3H, m), 7.62 - 7.75 (4H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.34 (1H, s)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ５５９．３５。
【０５７９】
上記の手順を、メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートおよび適当なスルホニルクロリドを用いて繰り返して、表９に挙げられている化合物を得た。
【０５８０】
【表３８】
2009516729.tif 000194
【０５８１】
【表３９】
2009516729.tif 000195
【０５８２】
【表４０】
2009516729.tif 000196
【０５８３】
実施例１０．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０５８４】
【化１５６】
2009516729.tif 000197
【０５８５】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）の溶液を、２−フルオロフェニルイソシアネート（２８ｍｇ）に加えた。その混合物を、室温で一晩振とうした。水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ）の溶液を加え、混合物を室温で１２時間振とうした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６１ｍｇ，５９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.96 - 3.02 (1H, m), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.26 - 3.36 (4H, m), 3.68 (2H, t), 4.51 - 4.59 (2H, m), 6.19 (1H, s), 7.10 - 7.14 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.28 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.39 - 7.51 (4H, m), 8.31 (0.5H, s), 8.7 (0.5H, s)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ５５６．９０。
【０５８６】
上記の手順を、メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートおよび適当なイソシアネートを用いて繰り返して、表１０に挙げられている化合物を得た。
【０５８７】
【表４１】
2009516729.tif 000198
【０５８８】
【表４２】
2009516729.tif 000199
【０５８９】
実施例１１．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０５９０】
【化１５７】
2009516729.tif 000200
【０５９１】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）の溶液を、２−クロロエタノール（２１ｍｇ）に加えた後、ＭＰ−カーボネート（１５０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。その混合物を、室温で一晩振とう後、濾過し、濃縮した。残留物を、２：１のアセトニトリル−メタノール（３ｍｌ）中に溶解させた。水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ）の溶液を加え、混合物を室温で１６時間振とうした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２５ｍｇ，２９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6 + AcOD) (300MHz) δ 2.35 - 2.50 (2H, m), 2.64 - 2.73 (2H, m), 2.90 - 2.97 (1H, m), 3.09 - 3.18 (2H, m), 3.30 - 3.34 (1H, m), 3.70 - 3.79 (2H, m), 4.66 - 4.71 (1H, m), 6.15 (1H, s), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.36 - 7.43 (5H, m), 8.14 (1H, s)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ４６３．９５。
【０５９２】
上記の手順を、メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートおよび適当な塩化アルキルを用いて繰り返して、表１１に挙げられている化合物を得た。
【０５９３】
【表４３】
2009516729.tif 000201
【０５９４】
【表４４】
2009516729.tif 000202
【０５９５】
【表４５】
2009516729.tif 000203
【０５９６】
【表４６】
2009516729.tif 000204
【０５９７】
【表４７】
2009516729.tif 000205
【０５９８】
【表４８】
2009516729.tif 000206
【０５９９】
【表４９】
2009516729.tif 000207
【０６００】
実施例１２．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０６０１】
【化１５８】
2009516729.tif 000208
【０６０２】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（３４ｍｇ）、水酸化リチウム（８ｍｇ）および水（０．０５ｍｌ）を、２：１のアセトニトリル−メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、４０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にして、固体を生じ、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１６ｍｇ，４８％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.60-2.55 (2H, m), 3.15-3.11 (1H, m), 3.50 (2H, t), 3.75 (2H, m), 4.60 - 4.70 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.70-6.77 (1H, m), 7.0 (2H, d), 7.20 - 7.40 (4H, m), 7.40 - 7.46 (5H, m), 9.0 (1H, bs)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ４９５．９８。
【０６０３】
出発物質として用いられたメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートは、次のように製造した。
【０６０４】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０６０５】
【化１５９】
2009516729.tif 000209
【０６０６】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（１００ｍｇ）、フェニルボロン酸（４２ｍｇ）、２，６−ルチジン（４６ｍｇ）および酢酸銅（４１ｍｇ）の溶液を、室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を、クロマトグラフィーにより、１：１のイソヘキサン−酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物（２１ｍｇ，１８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.60-2.55  (2H, m), 3.15-3.11 (1H, m), 3.45 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, m),  4.60 - 4.80 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.70-6.77 (1H, m), 7.20 (2H, d), 7.20 - 7.40 (4H, m), 7.40 - 7.46 (5H, m), 9.20 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ５０９．４７。
【０６０７】
実施例１３．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０６０８】
【化１６０】
2009516729.tif 000210
【０６０９】
水（５００μｌ）中の水酸化リチウム（４４ｍｇ）を、メタノール（３ｍｌ）中に懸濁したメチル２，６−（ジクロロベンゾイル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（１５０ｍｇ）に加えた。アセトニトリル（５００μｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水（４ｍｌ）を加えた。２Ｎ  ＨＣｌを、その溶液がｐＨ２になるまで加えた。沈殿を集め、真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体（５０ｍｇ，３４％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (2H, m), 2.90-3.00 (1H, dd), 3.10-3.20 (1H, dd), 3.80 (2H, t), 4.20 (2H, m), 4.50 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 7.30-7.50 (3H, m), 8.60 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋＝４２０．３８
【０６１０】
出発物質として用いられたメチル２，６−（ジクロロベンゾイル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートは、次のように製造した。
【０６１１】
【化１６１】
2009516729.tif 000211
【０６１２】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシナート（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Synthesis 2000, vol 6, p778）（１２６ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、そしてアルゴンを、その溶液中に２５℃で１時間通気した。次に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０ｍｇ）を加え、反応を８５℃で２時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、そして得られた油状物に水を加えた。これを、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄後、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、褐色油状物を生じた。その残留物を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色固体（１５０ｍｇ，５８％）として得た。質量スペクトル  Ｍ＋Ｈ＝４３４．４３。
【０６１３】
実施例１４．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０６１４】
【化１６２】
2009516729.tif 000212
【０６１５】
水（２００μｌ）中の水酸化リチウム（４６ｍｇ）の溶液を、メタノール（５ｍｌ）中に懸濁したメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（１６０ｍｇ）に加えた。アセトニトリル（５００μｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水（３ｍｌ）を加えた。２Ｎ  ＨＣｌ（７３３μｌ）を、溶液がｐＨ２になるまで加えた。沈殿を集め、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（１３０ｍｇ，８４％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.70 (4H, m), 2.70 (1H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.90 (2H, m), 4.40 (1H, m), 7.10 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.40 (3H, m), 8.30 (1H, m)；質量スペクトル  Ｍ＋Ｈ＝４２２．３９。
【０６１６】
出発物質として用いられたメチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートは、次のように製造した。
【０６１７】
メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０６１８】
【化１６３】
2009516729.tif 000213
【０６１９】
メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシナート（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（４９０ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３２０ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、そしてアルゴンを、その溶液中に２５℃で１時間通気した。次に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（４ｍｇ）を加え、その反応を８５℃で２時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、得られた油状物に水を加えた。これを、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、褐色油状物を生じ、それを、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色固体（３３０ｍｇ，７９％）として得た。質量スペクトル  ＭＨ＋−tert−ブトキシカルボニル＝２６２．５４。
【０６２０】
メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０６２１】
【化１６４】
2009516729.tif 000214
【０６２２】
メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（３３０ｍｇ）を、エタノール（２５ｍｌ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を加えた。得られた溶液を、水素下において大気圧で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを介して濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を無色油状物（３００ｍｇ，９０％）として得た。質量スペクトル  ＭＨ＋−tert−ブトキシカルボニル＝２６４．５１。
【０６２３】
メチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０６２４】
【化１６５】
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【０６２５】
メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（３３０ｍｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、濃ＨＣｌ（５１μｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら３時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、標題化合物を油状物として得て、それを、更に精製することなく用いた（２４３ｍｇ，８９％）。質量スペクトル  ＭＨ＋＝２６４．５１。
【０６２６】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０６２７】
【化１６６】
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【０６２８】
メチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（２４３ｍｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えた。２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１４ｍｌ）を滴下して、黄色溶液を生じ、それを、室温で２時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、層を分離し、有機層を乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、油状物を生じ、それを、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色固体（１６０ｍｇ，４５％）として得た。質量スペクトル  Ｍ＋Ｈ＝４３６．３４。
【０６２９】
実施例１５．１
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０６３０】
【化１６７】
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【０６３１】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のメチル４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３３μｌ）の溶液を、２，６−ジメチル安息香酸（３６ｍｇ）に加えた後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（９１ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩振とう後、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして残留物を、２：１のアセトニトリル−メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、水（２００μｌ）中の水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ）の溶液を加えた。その混合物を室温で１２時間振とうし、溶媒を除去した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１６ｍｇ，２１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 - 1.94 (2H, m), 1.99 (6H, s), 2.82 - 2.92 (1H, m), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.84 (2H, t), 4.19 - 4.25 (2H, m), 4.69 - 4.77 (1H, m), 6.19 - 6.23 (1H, m), 7.08 - 7.14 (3H, m), 7.29 (2H, d), 7.37 (2H, d), 8.58 (1H, d)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ３８０．６３。
【０６３２】
出発物質として用いられたメチル４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートは、次のように製造した。
【０６３３】
【化１６８】
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【０６３４】
メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートを、メタノール（３０ｍｌ）中に溶解させ、０．２８ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。その混合物を、６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中の１０％メタノールと、炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物（１．２３ｇ，１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ1.80 (2H, br s), 2.40 (2H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.60 (4H, m), 3.80 (2H, t), 4.20 (2H, m), 6.20 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.35 (2H, m)；質量スペクトル  ＭＨ＋  ２６２．５４。
【国際調査報告】
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