(57)【要約】  遊離または塩形の式(Ｉ)【化１】2009519280.tif 000029〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは明細書に記載の意味を有する〕の化合物は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼが仲介する疾患の処置に有用である。本化合物を含む医薬組成物および本化合物の製造方法も記載する。
2009519280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式(Ｉ)
【化１】
2009519280.tif 000028
〔式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルであり、ここで、該アルキルは、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、またはＲ１は酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ芳香環であり、該環は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、ここで、該アルキルおよびアルコキシは、所望によりさらに１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または−ＯＲ７であり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、そして該シクロアルキル基は、所望によりさらにＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される１個以上の所望のフェニル置換基であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシ基は、所望によりさらに１個以上のハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく；またはＲ３およびＲ４は、一緒になって縮合５−７員シクロアルカノン環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、そしてシクロアルキル基は、所望によりさらにＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、そしてシクロアルキル基は、所望によりさらにＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてよく；
Ｘは−ＣＨ２−Ｃ(Ｒ８)Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく；そして
基Ｃ(Ｏ)Ｒ３はフェニル環の３位または４位に位置する。〕
の化合物。
【請求項２】
基Ｃ(Ｏ)Ｒ３がフェニル環の４位に位置する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、所望により１〜３個のフルオロで置換されていてよいＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が所望により置換されていてよいイミダゾ−４−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはオキサゾール−２−イルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチル、エチル、シクロプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシルまたはメトキシである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがエチレンである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
以下から選択される、式(Ｉ)の化合物：
３−{３−[５−(４−アセチルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−ウレイド)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルプロピオンアミド；
３−{３−[５−(４−アセチルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−ウレイド}−Ｎ−(２−フルオロエチル)−プロピオンアミド；
３−{３−[５−(４−アセチルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−ウレイド)−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−プロピオンアミド；
３−{３−[５−(４−アセチルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−ウレイド)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロピオンアミド；
１−[５−(４−アセチルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−３−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]エチル}−ウレア；
１−[５−(４−アセチルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−３−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−{３−[４−メチル−５−(４−プロピオニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド；
Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−３−{３−[４−メチル−５−(４−プロピオニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド；
１−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル}−３−[４−メチル−５−(４−プロピオニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−ウレア；
３−{３−[５−(４−アセチル−３−フルオロフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−ウレイド}−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−プロピオンアミド；
３−{３−[５−(４−アセチル−３−フルオロフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−ウレイド}−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−プロピオンアミド；
１−[５−(４−アセチル−３−フルオロフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−３−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア；
Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−３−{３−[４−メチル−５−(１−オキソ−インダン−５−イル)−チアゾール−２−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド；
１−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル}−３−[４−メチル−５−(１−オキソ−インダン−５−イル)−チアゾール−２−イル]−ウレア；
１−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−３−[４−メチル−５−(１−オキソ−インダン−５−イル)−チアゾール−２−イル]−ウレア；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−{３−[５−(４−シクロプロパンカルボニルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド；
３−{３−[５−(４−シクロプロパンカルボニルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−ウレイド}−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−プロピオンアミド；
１−[５−(４−シクロプロパンカルボニルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−３−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール４−イル)−エチル]−ウレア；
１−[５−(４−シクロプロパンカルボニルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−３−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア；
１−[５−(４−シクロプロパンカルボニルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−３−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル}−ウレア；
１−[５−(４−シクロプロパンカルボニルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−３−[２−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−ウレア；
１−[５−(４−シクロプロパンカルボニルフェニル)−４−メチルチアゾール−２−イル]−３−[２−(５−エチルオキサゾール−２−イル)−エチル]−ウレア；
４−{２−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルエチル)−ウレイド]−４−メチルチアゾール−５−イル}−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
４−(２−{３−[２−(２−フルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−イル)−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
４−(２−{３−[２−(２,２−ジフルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−４−(４−メチル−２−{３−[２−(２,２,２−トリフルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド}−チアゾール−５−イル−ベンズアミド；
４−{２−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルエチル)−ウレイド]−４−メチルチアゾール−５−イル)−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−(２−{３−[２−(２,２−ジフルオロエチルカルバモイル)−エチル−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−(２−{３−[２−(２−フルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−(４−メチル−２−{３−[２−(２,２,２−トリフルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド)−チアゾール−５−イル)−ベンズアミド；
４−{２−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルエチル)−ウレイド]−４−メチルチアゾール−５−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−(２−{３−[２−(２,２−ジフルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−{３−[２−(２,２−ジフルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(３−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾ−４−イル]−エチル)−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル]−ベンズアミド；
４−(２−{３−[２−(２,２−ジフルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−イル)−安息香酸メチルエステル；
４−(２−{３−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−安息香酸メチルエステル；
４−[２−(３−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル)−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル]−安息香酸メチルエステル；
４−(２−{３−[２−(２,２−ジフルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−安息香酸エチルエステル；
４−[２−(３−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル}−ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−イル]−安息香酸エチルエステル；
４−(２−{３−[２−(２,２−ジフルオロエチルカルバモイル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−安息香酸；
４−(２−{３−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−安息香酸；
４−[２−(３−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル}−ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−イル]−安息香酸；
４−{２−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルエチル)−ウレイド]−４−メチルチアゾール−５−イル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−(２−{３−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレイド}−４−メチルチアゾール−５−イル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；および
４−[２−(３−{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル}−ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−イル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
【請求項９】
請求項１−８のいずれかに記載の化合物および適当な医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、遊離または塩形の、式(Ｉ)
【化１】
2009519280.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルキルは、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、またはＲ１は、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ芳香環であり、該環は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、ここで、該アルキルおよびアルコキシは、所望によりさらに１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または−ＯＲ７であり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、そして該シクロアルキル基は、所望によりさらにＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシから独立して選択される１個以上の所望のフェニル置換基であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシ基は、所望によりさらに１個以上のハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく；またはＲ３およびＲ４は、一緒になって縮合５−７員シクロアルカノン環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、そして該シクロアルキル基は、所望によりさらにＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく、そして該シクロアルキル基は、所望によりさらにＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてよく；
Ｘは−ＣＨ２−Ｃ(Ｒ８)Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されていてよく；そして
基Ｃ(Ｏ)Ｒ３はフェニル環の３位または４位に位置する。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書中の用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、１〜６個の炭素を含む直線状または分枝アルキル基を意味し、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直線状または分枝ペンチル、直線状または分枝ヘキシルであり得る。
【０００４】
“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”は、３〜６環炭素原子を有する完全に飽和された炭素環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような単環式基を意味する。
【０００５】
“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、Ｏに結合した直線状または分枝アルキル鎖を意味し、それは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直線状または分枝ペントキシ、直線状または分枝ヘキシルオキシであり得る。
【０００６】
“Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は、各々炭素原子でカルボニル基に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを意味する。
【０００７】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ芳香環”は、例えば、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはチアゾールであり得る。
【０００８】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”またはその変形“含み”もしくは“含んで”は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外するものではないことは理解すべきである。
【０００９】
式(Ｉ)によって、本発明の以下の適当な、好ましい、より好ましいまたは最も好ましい局面が独立して、集合的にまたは任意の組合せで包含され得る。
【００１０】
好ましくは、基Ｃ(Ｏ)Ｒ３はフェニル環の４位に位置する。
Ｒ１が所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルであるとき、該アルキルは適当には、所望により１個以上、好ましくは１個から３個の、ハロ、適当にはフルオロで置換されていてよいエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルであるとき、Ｒ１は、最も適当にはｔｅｒｔ−ブチル−、２−フルオロエチル−２,２−ジフルオロエチル−または２,２,２−トリフルオロエチル−アミノカルボニルである。
【００１１】
Ｒ１が所望により置換されていてよい酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ芳香環であるとき、Ｒ１は、適当には所望により置換されていてよいイミダゾリル、例えばイミダゾ−４−イル、テトラゾリル、例えば２Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはオキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イルであり、ここで、所望の置換基は、適当にはＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばエチルまたはイソプロピルであり、ここで、該アルキルは適当には所望によりハロ、例えばフルオロで置換されていてよい。Ｒ１が所望により置換されていてよい５または６員ヘテロ芳香環であるとき、Ｒ１は、好ましくはエチル、イソプロピルまたは２−フルオロエチルで置換されているイミダゾ−４−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはオキサゾール−２−イルである。
【００１２】
Ｒ２は好ましくはメチルである。
Ｒ３が−ＮＲ５Ｒ６であるとき、適当にはＲ５は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチルであり、そしてＲ６はＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチルまたはイソプロピル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、例えばメトキシである。
Ｒ３が−ＯＲ７であるとき、Ｒ７は適当には水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチル、エチルである。
【００１３】
Ｒ３は、適当にはＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、−ＮＲ５Ｒ６、例えばメチルアミノ、エチルアミノまたはシクロプロピルアミノ、または−ＯＲ７、例えばヒドロキシルまたはメトキシである。Ｒ３は好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
フェニルがさらに置換されているとき、Ｒ４は、適当には単独の置換基、より適当にはフェニル３−置換基である。Ｒ４は、適当にはハロ、例えばフルオロであり、好ましくは３位にある。
【００１４】
Ｒ３およびＲ４が一体となって縮合５−７員シクロアルカノン(akanone)環を形成するとき、フェニルと共に形成される該二環式環は適当には１−オキソ−インダン−５−イル基である。
Ｘは好ましくはエチレンであり、すなわちＲ８およびＲ９は水素である。
【００１５】
式(Ｉ)により示される多くの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００１６】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物もまた塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当分野で既知のものと塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００１７】
不斉炭素原子が存在する化合物において、該化合物は個々の光学活性異性体形で、またはそれらの混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物を含む。
【００１８】
具体的な好ましい式(Ｉ)の化合物は後記の実施例に記載する。
本発明は、他の局面において、遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
最初の方法(Ａ)によって、式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応を
【化２】
2009519280.tif 000004
カルボニルジイミダゾールを用いて行なうことにより製造できる。
【００２０】
式(II)の化合物は、ＷＯ０５／２１５１９に記載の通り製造できる。
式(II)の化合物は、また式(IV)および(Ｖ)
【化３】
2009519280.tif 000005
〔式中、Ｐは適当な窒素保護基、例えばアセチルである。〕
の化合物の反応を、パラジウム触媒、例えばＰｄ(ｔ−Ｂｕ)３を用いて、例えば炭酸セシウムのような塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中、高温で反応させ、続いて標準条件下で保護基Ｐを除去することにより製造できる。
【００２１】
式(II)の化合物はまた式(VI)および(VII)
【化４】
2009519280.tif 000006
〔式中、Ｐは、例えばベンズヒドリリデンを形成するような、適当な窒素保護基である。〕
を、パラジウム触媒、例えばテトラキス(terakis)トリフェニルホスフィンパラジウム(０)を用いて、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、適当な溶媒、例えばジオキサン／水中、高温で反応させ、続いて標準条件下で保護基Ｐを除去することにより製造できる。
【００２２】
式(III)の化合物はＷＯ０５／２１５１９に記載の方法により製造できる。
Ｘがエチレンであり、そしてＲ１が置換テトラゾリルである式(III)の化合物は、以下のスキーム１(ここで、Ｒは、適当には式(Ｉ)に従う置換基であり、そしてＰは適当なＮ−保護基、例えばｔ−Ｂｏｃである)：
【化５】
2009519280.tif 000007
に記載の方法、続く標準条件下でのＮ保護基の除去により製造できる。
【００２３】
Ｘがエチレンであり、そしてＲ１が１−置換イミダゾリルである式(III)の化合物は、ＷＯ０５／２１５１９に記載の方法により製造でき、またはスキーム２(ここで、Ｒは式(Ｉ)に記載の通りの適当な置換基である)：
【化６】
2009519280.tif 000008
に記載の方法により、製造できる。
【００２４】
Ｘがエチレンであり、そしてＲ１が１個以上のフルオロ基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルである式(III)の化合物は、以下のスキーム３(ここで、Ｐは適当なＮ−保護基、例えばｔ−Ｂｏｃである)：
【化７】
2009519280.tif 000009
に記載の方法、続く標準条件下でのＮ保護基の除去により製造できる。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物を、当分野で既知の方法により、他の式(Ｉ)の化合物の製造に、例えばＲ３がＮＨ２またはＯＨである化合物の誘導体化に使用できることは理解されよう。
【００２６】
式(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物は既知であるか、後記にまたは文献に記載の方法によりおよび／または当業者に既知の方法により製造できる。
【００２７】
遊離形の式(Ｉ)の化合物は、慣用法で塩形に変換でき、逆もそうである。遊離または塩形の化合物は、水和物の形でまたは結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えばエナンチオマーは、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、医薬として有用である。特に、それらはリン酸化シグナル伝達産物の酸性を担うホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(Ｐｉ３キナーゼ)酵素、とりわけガンマアイソフォーム(ｐ１１０γ)の阻害を示す。式(Ｉ)の化合物の阻害特性は、以下の方法により証明できる：
【００２９】
ＧＳＴに融合したＰＩ３Ｋγの種々のフラグメントを発現するバキュロウイルスは、以前にStoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997)の「リピドおよびＧタンパク質共役ＰＩ３−キナーゼｇのタンパク質キナーゼ活性：構造−活性分析およびワートマニンとの相互作用」に記載されている。Biochem. J., 324:489。ヒトＰＩ３Ｋγの残基３８−１１０２をトランスファーベクターｐＡｃＧ２Ｔ(Pharmingen)のＢａｍＨ１およびＥｃｏＲ１部位にサブクローン化し、ＰＩ３Ｋγの最初の３７残基を欠くＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγを製造する。組み換えタンパク質を発現するために、Ｓｆ９(Spodoptera frugiperda 9)昆虫細胞を、血清含有ＴＮＭＦＨ培地(Sigma)中、３×１０５および３×１０６細胞／mlの密度で慣習的に維持する。Ｓｆ９細胞を、２×１０６の密度で、ヒトＧＳＴ−ＰＩ３ＫγΔ３４バキュロウイルスに、１の感染効率(ｍ.ｏ.ｉ.)で７２時間感染させる。感染させた細胞を、１４００ｇで４分、４℃での遠心により回収し、細胞ペレットを−８０℃で凍結させる。Ｓｆ９およびＳｆ２１細胞は、同等に良好に機能する。Ｓｆ９細胞(１×１０９)を１００ml冷(４℃)溶解緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＮａＦ、２mM  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤)に再懸濁する。細胞を氷上で３０分インキュベートし、次いで１５０００ｇで２０分、４℃で遠心する。上清サンプルの精製を、４℃で、グルタチオンに結合したセファロースＴＭアガロースゲルビーズ(Amersham Pharmacia Biotechから)を使用した親和性クロマトグラフィーにより行う。５０：１の細胞融解物／ＧＳＴ樹脂比率を使用する。ＧＳＴ樹脂を、最初に予め濯いでエタノール防腐剤を除去し、次いで溶解緩衝液で平衡化する。細胞融解物(上清)を添加し(通常、５０mlチューブで、１ml  ＧＳＴ樹脂に対して５０ml融解物)、４℃で２−３時間ミキサー上で穏やかに回転させる。未結合フロースルーサンプルを、DENLEYＴＭ遠心機を使用した１０００ｇで５分、４℃での遠心により回収する。結合物質を含む１ml  ＧＳＴ樹脂を、その後の洗浄および溶出工程のために１５ml  FALCONＴＭ遠心機チューブに移す。最初に、一連の３サイクルの洗浄(穏やかな倒置により混合)を、１５ml氷冷洗浄緩衝液Ａ(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２mM  ＤＴＴ)で行い、各間に１０００ｇで５分、４℃の遠心を行う。最終の１回の洗浄を１５ml氷冷洗浄緩衝液Ｂ(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、２mM  ＤＴＴ)で行い、次いで１０００ｇで５分、４℃で遠心する。洗浄したＧＳＴ樹脂を、最後に４サイクルの１ml氷冷溶出緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、２mM  ＤＴＴ、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＮａＦ、５０％エチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤)で溶出させ、各間に１０００ｇで５分、４℃での遠心を行う。サンプルを等分し、−２０℃で貯蔵する。
【００３０】
アデノシントリホスフェートの末端ホスフェートのホスファチジルイノシトールへの伝達を測定するインビトロキナーゼアッセイを確立した。本キナーゼは、シンチレーション近接アッセイのように白色９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。各ウェルは、５％ジメチルスルホキシド中の１０μl  試験化合物および２０μl  アッセイ混合物(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、２mM  エチレングリコール−アミノエチル−四酢酸(ＥＧＴＡ)、１５μg／ml  ホスファチジルイノシトール、１２.５μM  アデノシントリホスフェート(ＡＴＰ)、２５mM  ＭｇＣｌ２、０.１μCi  [３３Ｐ]ＡＴＰ)を含む。反応を、２０μlの酵素混合物(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、組み換えＧＳＴ−ｐ１１０γ含有２mM  ＥＧＴＡ)の添加により開始する。プレートを、室温で６０分インキュベートし、１５０μlのＷＧＡビーズ停止溶液(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、２mM  ＥＧＴＡ、１.３mM  エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、２.６μM  ＡＴＰおよび０.５mgの小麦胚芽アグルチニン−ＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences)を各ウェルに添加することにより反応を停止させる。プレートを密封し、室温で６０分インキュベートし、１２００rpmで遠心し、次いでシンチレーションカウンターを使用して１分間計測する。総活性を、１０μlの５％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の添加により決定し、非特異的活性を、試験化合物の代わりに１０μl  ５０mM  ＥＤＴＡを添加することにより決定する。
【００３１】
後記の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて０.７５μM未満のＩＣ５０値を有する。例えば実施例１、５および２７の化合物は、各々０.１、０.１１および０.０９μMのＩＣ５０を有する。
【００３２】
それらのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素の阻害を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、Ｐｉ３キナーゼ酵素の活性化が仲介する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症的または予防的であり得る。
【００３３】
従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００３４】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００３５】
本発明が適応できる、他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺胞疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む)を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。本発明が適用される別の炎症性または閉塞性気道疾患には、如何なるタイプまたは原因であれ、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、塵肺症(慢性であっても、急性であっても、いずれにしても炎症性の、通例、職業に起因する肺の疾患であり、しばしば気道閉鎖を伴い、そして塵埃の吸入の繰り返しによって引き起こされる)が含まれる。
【００３６】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、“本発明の薬剤”はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)；気管支肺アスペルギルス症；節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)；好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球関連疾患の処置に有用である。
【００３７】
“本発明の薬剤”は、また皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【００３８】
“本発明の薬剤”はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態；アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患；ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症(sclerodoma)；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病；内分泌性眼症；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎(前部および後部)；乾性角結膜炎および春季角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；および、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群ありおよびなしの糸球体腎炎を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。
【００３９】
“本発明の薬剤”で処置できる他の疾患または状態は、敗血症性ショック；リウマチ性関節炎；骨関節症；癌のような増殖性疾患；アテローム性動脈硬化症；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病；下痢性疾患；虚血／再灌流傷害；糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症；および緑内障のような上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる状態を含む。
【００４０】
炎症性状態の阻害における、例えば、炎症性気道疾患における“本発明の薬剤”の効果は、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
【００４１】
“本発明の薬剤”はまた、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性医薬物質と組み合わせて使用するための併用剤として、例えば、このような医薬の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減ずる手段として、有用である。“本発明の薬剤”を、固定した医薬組成物で他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質と同時に、前にまたは後に投与してよい。従って、本発明は、上記の“本発明の薬剤”と、抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性医薬物質との組合せを含み、該“本発明の薬剤”および該医薬物質は同一または異なる医薬組成物にある。このような抗炎症性医薬は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＵＳ５４５１７００に記載のもの、ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト、ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]−スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびそれらの薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)  −  AstraZeneca)、およびＰＤＥ４阻害剤、例えばAriflo(登録商標)(GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１Ｓ９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)およびＰＤ１８９６５９(Parke-Davis)を含む。このような気管支拡張性医薬は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイドおよびチオトロピウムブロマイド、およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および、とりわけ、フォルモテロールおよび薬学的にその許容される塩、および引用によりその内容を本明細書に包含させるＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ００／７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化８】
2009519280.tif 000010
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を含む。併用治療抗ヒスタミン性医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。“本発明の薬剤”とステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せを、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用できる。“本発明の薬剤”と抗コリン剤もしくは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストは、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用できる。
【００４２】
“本発明の薬剤”と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００１６６５５８(特に請求項８)、およびＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せである。
【００４３】
“本発明の薬剤”は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置において、直腸に投与できる。
【００４４】
本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような併用治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して製造できる。故に経口投与形態は錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４５】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして、当分野で既知の１個以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)；および／または１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート；および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により所望の粒子サイズおよび分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物をと共に含む。本組成物が、霧散可能(neblizable)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定化剤(これは界面活性剤であり得る)を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００４６】
本発明は：(Ａ)吸入可能な形態の、例えば、エアロゾルまたは他の微粒化(atomizable)組成物の、または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の、本発明の薬剤；(Ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能な医薬；(Ｃ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を、吸入装置と共に含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置を含む。
【００４７】
本発明の実施に際して用いる“本発明の薬剤”の投与量は、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存してもちろん変化する。一般に、経口投与用の適当な一日用量は０.０１−１００mg／kgの範囲である。
【実施例】
【００４８】
式(Ｉ)の化合物を表１に示し、それらの製造法をその後に記載する。本表はまた質量分析(ＭＨ＋)データも示す。実施例化合物は遊離形である。
【化９】
2009519280.tif 000011
【００４９】
【表１】
2009519280.tif 000012
【００５０】
【表２】
2009519280.tif 000013
【００５１】
【表３】
2009519280.tif 000014
【００５２】
【表４】
2009519280.tif 000015
【００５３】
【表５】
2009519280.tif 000016
【００５４】
具体的実施例化合物の製造
略語は下記の通りである：ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＥＤＣＩは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、ＨＡＴＵはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ、Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(phophate)であり、ＨＯＢｔは４−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＲＴは室温であり、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００５５】
上記実施例化合物は、ＷＯ０５／２１５１９に一般的におよび具体的に記載の方法に従い製造できる。以下の実施例は、式(Ｉ)の化合物の製造の指標である。
【００５６】
実施例１ａ
イミダゾール−１−カルボン酸[５−(４−アセチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
１−[４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−フェニル]−エタノン(０.５７ｇ、２.４５mmol)をＴＨＦ(１０ml)とジクロロメタン(２０ml)に溶解し、５０℃に設定した油浴で加熱する。カルボニルジイミダゾール(０.６４ｇ、３.９２mmol)を添加し、反応混合物を５０℃でさらに２時間加熱し、そこで薄黄色沈殿が形成する。室温に冷却後、沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空で乾燥させる。
【００５７】
実施例１ｂ
３−{３−[５−(４−アセチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド}−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−プロピオンアミド
イミダゾール−１−カルボン酸[５−(４−アセチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(０.４５５ｇ、１.４０mmol)をジメチルホルムアミド(１０ml)に溶解し、トリエチルアミン０.２１ml、１.４７mmol)および３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−プロピオンアミド(０.２６６ｇ、１.４７mmol)で処理する。反応混合物を１.５時間撹拌し、次いで水(２００ml)を添加し、得られる懸濁液を濾過する。固体を水で洗浄し、高真空で乾燥させて、表題生成物を薄黄色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]  ４０３.３４
【００５８】
中間体１
以下の合成法は式(II)の中間体を介する式(Ｉ)の化合物のための‘鈴木’経路の代表である：
中間体１ａ
ベンズヒドリリデン−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミン
【化１０】
2009519280.tif 000017
ベンゾフェノンイミン(３９.８ｇ、０.２２mol)を、２−アミノ−４−メチル−１,３チアゾール(３０ｇ、０.２６１)のトルエン(４５０ml)溶液に添加し、不活性雰囲気下、１８時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、クエン酸緩衝液(２×２５０ml)、水(２×２５０ml)、塩水(２×２５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４および漂白性(decolourising)炭)、濾過し、蒸発させて、オレンジ色固体を得る(４２.９ｇ、７０％)。
【００５９】
中間体１ｂ
ベンズヒドリリデン−(５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミン
【化１１】
2009519280.tif 000018
Ｎ−ブロモスクシミド(２６.８ｇ、０.１５mol)を、ベンズヒドリリデン−(４−メチルチアゾール−２−イル)−アミン(４１.９ｇ、０.１５mol)の氷酢酸(２００ml)溶液に添加し、１.２５時間撹拌する。固体を濾取し、真空で乾燥させる。これをジクロロメタン(４００ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(２×４００ml)、水(２×４００ml)、塩水(２×４００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得て、それを真空で乾燥させる(３９.３８、７４％)。
【００６０】
中間体１ｃ
１−{４−[ベンズヒドリリデン−アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−イル}−フェニル}−エタノン
【化１２】
2009519280.tif 000019
４−アセチルフェニルボロン酸(１.８ｇ、０.０１１mol、１.１当量)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０.７ｇ、０.６mmol)、炭酸セシウム(９.８ｇ、０.０３mol)の水(１０ml)溶液を、ベンズヒドリリデン−(５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミン(３.５ｇ、０.０１mol)のジオキサン(８０ml)溶液に添加し、６時間加熱還流する。溶媒を真空で除去し、油性懸濁液を得て、それをジクロロメタン(７５ml)および飽和重炭酸ナトリウム(７５ml)に分配する。層を分離し、有機物を水(７５ml)および塩水(７５ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４および炭)、濾過し、蒸発させて、褐色固体を得る(４.０ｇ)。
【００６１】
中間体１ｄ
１−[４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−フェニル]−エタノン
【化１３】
2009519280.tif 000020
２Ｍ塩酸(４５ml)を、１−{４−[ベンズヒドリリデン−アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−イル)−フェニル}−エタノン(４.０ｇ、０.０１mol)のＴＨＦ(１７５ml)溶液に添加し、１時間撹拌する。混合物を０.５Ｍ塩酸(５０ml)、イソヘキサン(１００ml)および酢酸エチル(５０ml)に分配する。水性層を４Ｍ  水酸化ナトリウム(３０ml)で塩基性化し、ジクロロメタン(２×１００ml)で抽出する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得る(１.９ｇ、８２％)。
【００６２】
中間体２
以下の合成法は式(IV)の中間体を介する式(Ｉ)の化合物のための‘ヘック’経路の代表である：
中間体２ａ
Ｎ−[５−(４−シクロプロパンカルボニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド
【化１４】
2009519280.tif 000021
乾燥させ、脱気したＤＭＦ(９０ml)を、４−クロロフェニルシクロプロピルケトン(５.０ｇ、２７.６mmol)、Ｎ−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−アセトアミド(３.６ｇ、２３.１mmol)、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(１.１８ｇ、２.３１mmol)および炭酸セシウム(１５.０３ｇ、４６.１mmol)に添加し、反応混合物を１５０℃で４時間加熱還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で減少させた。物質を、カラムクロマトグラフィーで、溶離剤として２：１から１：２  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製した。(Ｍ＋Ｈ)２５９.０。
【００６３】
中間体２ｂ
[４−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−フェニル]−シクロプロピル−メタノン
【化１５】
2009519280.tif 000022
エタノール(３４ml)および６Ｍ  ＮａＯＨ(１８.６ml、１１３.２mmol)を、Ｎ−[５−(４シクロプロパンカルボニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(３.４ｇ、１１.３２mmol)に添加した。反応混合物を８５℃で５.５時間加熱し、その後さらにＮａＯＨ(３.７２ml、２２.６４mmol)を添加し、加熱を１.５時間続けた。得られる沈殿を真空濾過により単離した。(Ｍ＋Ｈ)３０１.２６。
【００６４】
中間体２ｃ
【化１６】
2009519280.tif 000023
【００６５】
中間体３
以下の合成は、スキーム３に記載の通りの３−フルオロ含有アミン中間体の代表である：
中間体３ａ
[２−(２,２−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2009519280.tif 000024
ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(３.８６ｇ、２０.１１mmol、１.３当量)、ＨＯＢｔ(２.０９ｇ、１５.４７mmol)およびトリエチルアミン(１０.７８ml、７７.３５mmol、５当量)を、ＢＯＣ−β−アラニノール(２.９３ｇ、１５.４７mmol)のジクロロメタン(５０ml)溶液に添加し、０℃で１５分撹拌した。フルオロアミン(１当量)のジクロロメタン(１５ml)溶液を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水(５０ml)で洗浄し、水性物をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体を得た(２.７６ｇ、６９％)。
【００６６】
中間体３ｂ
[２−(２,２−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸
【化１８】
2009519280.tif 000025
[２−(２,２−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７５ｇ、１０.９mmol)をジオキサン中４Ｍ塩酸(３０ml)に懸濁させ、ＲＴで１８時間撹拌した。ジクロロメタン(５０ml)を添加し、固体を濾取し、真空で乾燥させた(２.０２ｇ、１００％)。
【００６７】
中間体４
以下の合成は、スキーム２に示す通り、イミダゾールエチルアミン中間体の代表である：
中間体４ａ
{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【化１９】
2009519280.tif 000026
温めた(３０℃)２−(２−フルオロ−エチル)−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５ｃ]ピリミジン−２−イウム(１.０１ｇ、３.８２mmol)のｔ−ブタノール(３８ml)懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(１.３３ml,７.６４mmol)を添加し、混合物を不活性雰囲気下、１.５時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、黄色半固体を得て、それをジクロロメタンでトリチュレート(triterated)した。固体を濾取し、濾液をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体を得た(０.３８４ｇ、３９％)。
【００６８】
中間体４ｂ
２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチルアミントリフラート
【化２０】
2009519280.tif 000027
{２−[１−(２−フルオロエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１ｇ、０.３８９mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(ｌml)を添加し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体をジエチルエーテルの添加によりトリチュレートした。これを次工程に粗製で使用した。
【国際調査報告】
2009519280.tif 000030
2009519280.tif 000031