(57)【要約】式(I)の化合物は、ムスカリン性M3レセプター調節活性を有する；式(I)：2009519310.tif 000049［式中、R1はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；R2は水素原子または-R5基または-Z-Y-R5基または-Z-NR9R10基または-Z-N(R9)C(O)R11基であり；R3は孤立電子対またはC1-C6-アルキルであり；R4は式(a)、(b)、(c)または(d)：で示される基の一つから選択され；ZはC1-C16-アルキレン、C2-C16-アルケニレンまたはC2-C16-アルキニレン基であり；Yは結合または酸素原子であり；R5はC1-C6-アルキル、アリール、アリールアルキル；アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C8-アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり；R6はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；R7aおよびR7bはC1-C6-アルキル基またはハロゲンであり；nおよびmは独立して0、1、2または3であり；R8aおよびR8bは独立してアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、シクロアルキルおよび水素からなる群から選択され；R8cは-OH、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルまたは水素原子であり；R8dはC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；R9およびR10は独立して水素原子、C1-C6-アルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C6-アルキル)-またはヘテロアリール(C1-C6-アルキル)-基であるか；またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8原子のヘテロ環を形成し；R11はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；Ar1はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；Ar2は独立してアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；Qは酸素原子、-CH2-、-CH2CH2-または結合である］で示される化合物。
2009519310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2009519310.tif 000043
［式中、
R1はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；R2は水素原子または-R5基または-Z-Y-R5基または-Z-NR9R10基または-Z-N(R9)C(O)R11基であり；R3は孤立電子対であるか、またはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルであり；
R4は式(a)、(b)、(c)または(d)：
【化２】
2009519310.tif 000044
で示される基の一つから選択され；
ZはC1-C16-アルキレン、C2-C16-アルケニレンまたはC2-C16-アルキニレン基であり；
Yは結合または酸素原子であり；
R5はC1-C6-アルキル、アリール、アリールアルキル；アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C8-アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり；
R6はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
R7aおよびR7bは独立してC1-C6-アルキル基またはハロゲンであり；
nおよびmは独立して0、1、2または3であり；
R8aおよびR8bは独立してアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、シクロアルキルおよび水素からなる群から選択され；
R8cは-OH、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
R9およびR10は独立して水素原子、C1-C6-アルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C6-アルキル)-またはヘテロアリール(C1-C6-アルキル)-基であるか；またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8原子のヘテロ環を形成し；
R11はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
Ar1はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ar2は独立してアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Qは酸素原子、-CH2-、-CH2CH2-または結合である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、N-酸化物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1がC1-C6-アルキルまたは水素原子であり、R2がC1-C6-アルキル、水素原子または-Z-Y-R5基または-Z-NR9R10であり；
R3が孤立電子対；またはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルであり；
R4が式(a)、(b)または(c)：
【化３】
2009519310.tif 000045
で示される基の一つから選択され；
ZがC1-C8-アルキレン基であり；
Yが結合または酸素原子であり；
R5がアリールまたはアリール(C1-C8-アルキル)-基であり；
R6がC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
R7aおよびR7bが独立してC1-C6-アルキル基またはハロゲンであり；
nおよびmが独立して0、1、2または3であり；
R8aおよびR8bが独立してアリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、シクロアルキルおよび水素からなる群から選択され；
R8cが-OH、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
R9およびR10が独立して水素原子、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6-アルキル)-またはヘテロアリール(C1-C6-アルキル)-基であるか；またはR9およびR10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8原子のヘテロ環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がメチルもしくはエチルまたは水素原子であり、R2がメチルもしくはエチル、水素原子または-Z-Y-R5基もしくは-Z-NR9R10基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有するようにR3がメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
-R5、-Y-R5、-Z-Y-R5、-Z-NR9R10の任意の基において：
Zが鎖中の３までの炭素上にて適宜メチルで置換されていてもよい-(CH2)1-16-であり；
Yが結合または-O-であり；
R5が適宜置換されていてもよい：
フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ナフチル；または
ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルもしくはインダゾリル；または
アリール部分がフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニルもしくはナフチルであり、アルキル部分が-CH2-もしくは-CH2CH2-である、アリールアルキル；または
ヘテロアリール部分がピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルもしくはインダゾリルであり、アルキル部分が-CH2-もしくは-CH2CH2-である、ヘテロアリールアルキル；または
インダニルもしくは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル；または
ヘテロシクロアルキル部分がアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN-置換ピペラジニルもしくはテトラヒドロピロリルであり、アルキル部分が-CH2-もしくは-CH2CH2-である、ヘテロシクロアルキル(C1-C6-アルキル)-または
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルであり；
R9およびR10が独立して
水素；メチル、エチルもしくはn-もしくはイソプロピル；
フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ナフチル；
ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルもしくはインダゾリル；または
アリール部分がフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニルもしくはナフチルであり、アルキル部分が-CH2-もしくは-CH2CH2-である、アリールアルキルであるか；またはR9およびR10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニル環を形成する、先の請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
-NR1R2R3基において、結合している窒素が四級化されており陽性電荷を有するように、R1がメチルまたはエチルであり、R2が-Z-Y-R5基であり、R3がメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
R5が適宜置換されていてもよいフェニルであり、Yが結合または-O-であり、-Z-が12までまたは9までの炭素原子の鎖により窒素と-YR5を連結している直鎖または分枝鎖アルキレン基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R4が(a)基であり、R6がメチルもしくはエチルまたは水素原子であり；Ar1がフェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；R7aおよびR7bが独立してメチル、エチル、n-またはイソプロピル、n-、sec-またはtertブチル、フルオロ、クロロまたはブロモであり；mおよびnが独立して0、1、2または3である、先の請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
R4が(b)基であり、R8aおよびR8bが独立してメチル、エチル、n-またはイソプロピル、n-、sec-およびtertブチル；フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ナフチル；ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルまたはインダゾリル；インダニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルおよび水素原子から選択することができ；R8cが-OH、水素原子、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルである、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
R8cが-OHである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
(i) R8aおよびR8bがそれぞれ適宜置換されていてもよいピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニルもしくはフェニルであるか；または(ii) R8aおよびR8bの一方が適宜置換されていてもよいフェニルであり他方がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルであるか；または(iii) R8aおよびR8bの一方が適宜置換されていてもよいピリジル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルもしくはフリルであり他方がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
R8aおよびR8bのそれぞれが2-チエニルもしくはフェニルであるか；またはR8aおよびR8bの一方がフェニルであり他方が2-チエニルである、請求項９または１０記載の化合物。
【請求項１３】
式(IA)：
【化４】
2009519310.tif 000046
［式中、環Aは適宜置換されていてもよいフェニル環であり；R8aはフェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；R8bはフェニル；チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s+tは10以下であり；Yは結合または-O-であり、X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式(IB)：
【化５】
2009519310.tif 000047
［式中、環Bは適宜置換されていてもよいフェニル環であり；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s+tは10以下であり；Yは結合または-O-であり；R6、Ar1、R7aおよびR7bは上記(a)基について定義されているとおりであり；X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
式(IC)：
【化６】
2009519310.tif 000048
［式中、環Cは適宜置換されていてもよいフェニル環であり；Qは酸素原子、-CH2-、-CH2CH2-または結合であり；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s+tは10以下であり、Yは結合または-O-であり；X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
環A、BまたはCにおける任意の置換基が場合によってアルコキシ、ハロ、特にフルオロまたはクロロ、C1-C3-アルキル、アミノC1-C3-アシル、アミノC1-C3-アルキルおよびアミノスルホニルから選択される、請求項１３、１４または１５のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
アンチ-エンドコンフィギュレーションであるかまたは大部分がそうである、先の請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
治療における使用のための先の請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか記載の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
吸入に適切な形態である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
M3ムスカリン性レセプター活性が関与する疾患または病態の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２２】
治療を必要とする対象に有効量の請求項１〜１８のいずれか記載の化合物を投与することを含む、M3ムスカリン性レセプター活性が関与する疾患または病態の治療方法。
【請求項２３】
疾患または病態が気道障害である、請求項２１記載の使用または請求項２２記載の治療方法。
【請求項２４】
疾患または病態が胃腸系障害である、請求項２１記載の使用または請求項２２記載の治療方法。
【請求項２５】
疾患または病態が心疾患である、請求項２１記載の使用または請求項２２記載の治療方法。
【請求項２６】
疾患または病態が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、気管支過敏反応、肺線維症、肺気腫またはアレルギー性鼻炎である、請求項２１記載の使用または請求項２２記載の治療方法。
【請求項２７】
疾患または病態が過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸管平滑筋組織の痙攣を伴う疼痛；神経性頻尿症、神経因性膀胱、夜尿症、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎と関連する失禁、尿意逼迫または頻尿などの排尿異常を伴う尿路疾患；乗り物酔い；および迷走刺激誘発洞性徐脈などの心疾患である、請求項２１記載の使用または請求項２２記載の治療方法。
【請求項２８】
疾患または病態が迷走刺激誘発洞性徐脈である、請求項２１記載の使用または請求項２２記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミン誘導体、医薬組成物、それらの製造方法、およびM3ムスカリン性レセプター媒介疾患、例えば呼吸器疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗コリン剤は、副交感神経を通した刺激の通過またはこれに起因する効果を阻止する。これは、ムスカリン性コリン作動性レセプターへの結合を遮断することによりアセチルコリン（Ach）の作用を阻害する該化合物の能力の結果である。
【０００３】
M1〜M5と称される５つのサブタイプのムスカリン性アセチルコリンレセプター（mAChR）があり、それぞれ明確な遺伝子産物であり、独特の薬理学的特性を示す。mAChRは脊椎動物の器官に広く分布し、これらのレセプターは阻害作用および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋において、M3 mAChRは収縮反応を媒介する（Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319-379によりレビューされる）。
【０００４】
肺において、ムスカリン性レセプターM1、M2およびM3は重要であることが示されており、気管、気管支、粘膜下腺および副交感神経節に局在している（Fryer and Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3) S 154-160によりレビューされている）。気道平滑筋におけるM3レセプターは収縮を媒介し、それゆえ気管支収縮を媒介する。粘膜下腺に局在するM3レセプターの刺激は粘液分泌をもたらす。
【０００５】
ムスカリン性アセチルコリンレセプターを通したシグナリングの増大は、喘息およびCOPDなどの種々の異なる病態生理学的状態にて注目されている。COPDにおいて、迷走神経緊張は、浮腫または粘液を含んだ気道壁の上部に適用された場合には、幾何学的な理由のために、障害を高程度増大するか（Gross et al. 1989, Chest; 96:984-987）および／または引き起こしうる（Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129:856-870）。さらに、炎症状態は、迷走神経刺激に続き、アセチルコリン放出レベルの増大をもたらす阻害M2レセプター活性の欠乏を引き起こしうる（Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455）。得られたM3レセプターの活性化の増大は、気道閉塞の増強をもたらす。従って、強力なムスカリン性レセプターアンタゴニストの同定は、増強されたM3レセプター活性が関与する疾患状態の治療上の処置に有用であろう。実際、現代の治療戦略は、COPD患者のための第一線治療としてのM3アンタゴニスト気管支拡張剤の恒常的な使用を支持する（Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163:1256-1276）。
【０００６】
膀胱の過収縮性による失禁はまた、M3 mAChRの刺激の増大によっても媒介されることが示されている。従って、M3 mAChRアンタゴニストは、これらのmAChR媒介疾患における治療剤として有用であることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
気道疾患状態の治療のための抗ムスカリン性レセプター療法の使用を支持する多くの証拠があるにもかかわらず、抗ムスカリン性化合物は肺疾患の適応のための臨床における使用においてはほとんどない。従って、１日１回の投与計画を可能にするM3ムスカリン性レセプター、特に長期間作用する化合物における遮断を引き起こしうる新規化合物の必要性が残存する。ムスカリン性レセプターは体の至る所に広く分布しているため、気道に抗コリン薬を直接的に送達する能力は、低用量の薬物を投与することができ、好都合である。長期間作用し、レセプターまたは肺内にて保持される局所的活性薬物の設計および使用により、同じ薬物の全身投与で見ることができる望ましくない副作用の軽減が可能となるだろう。
【０００８】
チオトロピウム（Spiriva（商標））は、慢性閉塞性肺疾患の治療のために現在市販されており、吸入経路により投与されて長期間作用する、ムスカリン性アンタゴニストである。
【化１】
2009519310.tif 000003
【０００９】
さらに、イプラトロピウムはCOPDの治療のために市販されているムスカリン性アンタゴニストである。
【化２】
2009519310.tif 000004
【００１０】
他のムスカリン性レセプターモジュレータが言及されている。例えば：
US4353922は[2.2.1]アザビシクロヘプタン環系に基づくムスカリン性モジュレータを記載する。EP418716およびUS005610163は種々の[3.2.1]アザビシクロオクタン環系を記載する。WO06/017768は[3.3.1]アザビシクロノナン環系を記載する。[2.2.2]アザビシクロオクタン系（キヌクリジン）は先の文献、例えばUS2005/0209272およびWO06/048225に記載されている。[3.1.0]アザビシクロヘキサン系は例えばWO06/035282に記載されている。[3.2.1]アザビシクロオクタン系は例えばWO06/035303に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明によれば、式(I)：
【化３】
2009519310.tif 000005
［式中、
R1はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；R2は水素原子または-R5基または-Z-Y-R5基または-Z-NR9R10基または-Z-N(R9)C(O)R11基であり；R3は孤立電子対であるか、またはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルであり；
R4は式(a)、(b)、(c)または(d)：
【化４】
2009519310.tif 000006
で示される基の一つから選択され；
【００１２】
ZはC1-C16-アルキレン、C2-C16-アルケニレンまたはC2-C16-アルキニレン基であり；
Yは結合または酸素原子であり；
R5はC1-C6-アルキル、アリール、アリールアルキル；アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C8-アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり；
R6はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
R7aおよびR7bはC1-C6-アルキル基またはハロゲンであり；
nおよびmは独立して0、1、2または3であり；
R8aおよびR8bは独立してアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、シクロアルキルおよび水素からなる群から選択され；
R8cは-OH、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
【００１３】
R9およびR10は独立して水素原子、C1-C6-アルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C6-アルキル)-またはヘテロアリール(C1-C6-アルキル)-基であるか；またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8原子のヘテロ環を形成し；
R11はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
Ar1はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ar2は独立してアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Qは酸素原子、-CH2-、-CH2CH2-または結合である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、N-酸化物もしくはプロドラッグが提供される。
【００１４】
本発明化合物のあるサブセットにおいて、R1はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり、R2はC1-C6-アルキル、水素原子または-Z-Y-R5基または-Z-NR9R10であり；
R3は孤立電子対；またはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルであり；
R4は式(a)、(b)または(c)：
【化５】
2009519310.tif 000007
で示される基の一つから選択され；
【００１５】
ZはC1-C8-アルキレン基であり；
Yは結合または酸素原子であり；
R5はアリールまたはアリール(C1-C8-アルキル)-基であり；
R6はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
R7aおよびR7bは独立してC1-C6-アルキル基またはハロゲンであり；
nおよびmは独立して0、1、2または3であり；
R8aおよびR8bは独立してアリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、シクロアルキルおよび水素からなる群から選択され；
R8cは-OH、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
【００１６】
R9およびR10は独立して水素原子、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6-アルキル)-またはヘテロアリール(C1-C6-アルキル)-基であるか；またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8原子のヘテロ環を形成する。
【００１７】
本発明化合物はシン体またはアンチ体のいずれかにて存在する：
【化６】
2009519310.tif 000008
【００１８】
本発明化合物はまた、エキソまたはエンド配向のいずれかの-NR1R2R3基でも存在する：
【化７】
2009519310.tif 000009
【００１９】
現在、本発明化合物がアンチ-エンド立体配置にて優先されることが好ましい。
【化８】
2009519310.tif 000010
【００２０】
本発明化合物はまた、置換二環式環系が対称面を欠乏しうるため、光学異性体としても存在しうる。分子の絶対配置はCahn-Ingold-Prelog則を用いて定義され、各位にRまたはS記号表示を割り当てることができる。混乱を避けるために、以下に用いられる環番号を用いる。
【化９】
2009519310.tif 000011
【００２１】
しかし、そのようなすべての形態が異なる程度にてムスカリン性M3レセプター調節活性を有するため、本発明化合物はラセミ体、単一の鏡像異性体および任意の割合の鏡像異性体の混合物を含む。
【００２２】
本発明化合物の好ましいクラスは、式(I)に示される窒素が第四級窒素であり陽性電荷を有する、式(I)の第四級アンモニウム塩からなる。
【００２３】
本発明化合物はムスカリン性レセプターの活性化が関与する疾患の治療または予防に有用であることができ、例えば本発明化合物は、慢性閉塞性肺疾患、すべてのタイプの慢性気管支炎（これに伴う呼吸困難を含む）、喘息（アレルギー性および非アレルギー性；「喘鳴幼児症候群」）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、慢性呼吸障害、気管支活性亢進（bronchial hyperactivity）、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎、他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に続く気道過敏性の悪化、塵肺症（例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿症、石灰肺、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺、タバコ症および綿肺）などの気道障害；
過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎（spasmodic colitis）、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または胃腸運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋組織の痙攣を伴う疼痛などの胃腸系障害；神経原生頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎と関連する失禁、尿意逼迫または頻尿などの排尿異常を伴う尿路疾患；乗り物酔い；および
迷走神経刺激誘発洞性徐脈などの心血管障害を含むが、これらに限定されない種々の適応を治療するために有用である。
【００２４】
呼吸病態の治療のために、吸入による投与は好ましいことが多く、そのような場合には、第四級アンモニウム塩である化合物(I)の投与が好ましいことが多いだろう。多くの場合に、吸入により投与される本発明の第四級アンモニウム塩の作用期間は、典型的な用量について12時間より、または24時間より長いことがある。胃腸系障害および心血管障害の治療について、非経口経路、通常、経口経路による投与が好ましいことがある。
【００２５】
本発明の別の態様は、本発明化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００２６】
本発明の別の態様は、ムスカリン性M3レセプター活性が関与する疾患または病態の治療または予防のための医薬の製造のための本発明化合物の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
専門用語
本明細書にて用いられる文脈において特に制限されなければ、次の用語は次の意味を有する：
「アシル」はアルキル基が本明細書に記載されているとおりである-CO-アルキル基を意味する。典型的なアシル基としては、-COCH3および-COCH(CH3)2が挙げられる。
「アシルアミノ」はRおよびアシルが本明細書に記載されているとおりである-NR-アシル基を意味する。典型的なアシルアミノ基としては、-NHCOCH3および-N(CH3)COCH3が挙げられる。
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」はアルキルが下記のとおりである-O-アルキル基を意味する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ（-OCH3）およびエトキシ（-OC2H5）が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」はアルキルが下記に定義されているとおりである-COO-アルキル基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「アルキル」は鎖中に1〜12、好ましくは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルが挙げられる。
【００２８】
基としてのまたは基の一部としての「アルケニル」は鎖中に2〜12、好ましくは2〜6の炭素原子および１の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、1-プロペニルおよび2-プロペニルが挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「アルキニル」は鎖中に2〜12、好ましくは2〜6の炭素原子および１の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。典型的なアルケニル基としては、エチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニルが挙げられる。
「アルキルアミノ」はアルキルが上記に定義されているとおりである-NH-アルキル基を意味する。典型的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。
【００２９】
「アルキレン」はアルキルが先に定義されているとおりである-アルキル-基を意味する。典型的なアルキレン基としては、-CH2-、-(CH2)2-および-C(CH3)HCH2-が挙げられる。
「アルケニレン」はアルケニルが先に定義されているとおりである-アルケニル-基を意味する。典型的なアルケニレン基としては、-CH=CH-、-CH=CHCH2-および-CH2CH=CH-が挙げられる。
「アルキニレン」は、アルキニルが先に定義されているとおりである-アルキニル-基を意味する。典型的なアルケニレン基としては、-CC-、-CCCH2-および-CH2CC-が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-SO-アルキル基を意味する。典型的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-SO2-アルキル基を意味する。典型的なアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルチオ」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-S-アルキル基を意味する。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。
「アミノアシル」は、Rが本明細書に記載されているとおりである-CO-NRR基を意味する。典型的なアミノアシル基としては、-CONH2および-CONHCH3が挙げられる。
「アミノアルキル」は、アルキルが先に記載されているとおりであるアルキル-NH2基を意味する。典型的なアミノアルキル基としては、-CH2NH2が挙げられる。
【００３０】
「アミノスルホニル」は、Rが本明細書に記載されているとおりである-SO2-NRR基を意味する。典型的なアミノスルホニル基としては、-SO2NH2および-SO2NHCH3が挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「アリール」は、6〜14の炭素原子、好ましくは6〜10の炭素原子の適宜置換されていてもよい単環式または多環式の芳香族炭素環部分、例えばフェニルまたはナフチルを示す。アリール基は１以上の置換基で置換することができる。
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるアリール-アルキル-基を意味する。好ましいアリールアルキル基はC1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルが挙げられる。そのアリール部は１以上の置換基で置換することができる。
「アリールアルキルオキシ」は、アリールおよびアルキルオキシ部分が先に記載されているとおりであるアリール-アルキルオキシ-基を意味する。好ましいアリールアルキルオキシ基はC1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジルオキシが挙げられる。そのアリール部は１以上の置換基で置換することができる。
【００３１】
「アリール縮合シクロアルキル」は、アリールおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであるシクロアルキル基と縮合した、フェニルなどの単環式アリール環を意味する。典型的なアリール縮合シクロアルキル基としては、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。アリールおよびシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。アリール縮合シクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素原子により結合することができる。
【００３２】
「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、アリールおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであるヘテロシクロアルキル基と縮合した、フェニルなどの単環式アリール環を意味する。典型的なアリール縮合ヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびイソインドロニルが挙げられる。アリールおよびヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。アリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
【００３３】
「アリールオキシ」は、アリールが上記のとおりである-O-アリール基を意味する。典型的なアリールオキシ基としては、フェノキシが挙げられる。そのアリール部は１以上の置換基で置換することができる。
【００３４】
「環状アミン」は、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」の特定の場合であり、環炭素原子の一つが窒素で置き換えられており、適宜O、SまたはNR（ここに、Rは本明細書に記載されているとおりである）から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、適宜置換されていてもよい3〜8員の単環式シクロアルキル環系を意味する。典型的な環状アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびN-メチルピペラジンが挙げられる。環状アミン基は１以上の置換基で置換することができる。
【００３５】
「シクロアルキル」は、3〜12の炭素原子、好ましくは3〜8の炭素原子、より好ましくは3〜6の炭素原子の適宜置換されていてもよい飽和単環式または二環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は１以上の置換基で置換することができる。
【００３６】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるシクロアルキル-アルキル-基を意味する。典型的な単環式シクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。そのシクロアルキル部は１以上の置換基で置換することができる。
【００３７】
「ジアルキルアミノ」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-N(アルキル)2基を意味する。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ハロアルコキシ」はアルキルが１以上のハロゲン原子で置換される-O-アルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが挙げられる。
「ハロアルキル」は１以上のハロ原子で置換されるアルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００３８】
基としてのまたは基の一部としての「ヘテロアリール」は、5〜14の環原子、好ましくは5〜10の環原子（ここに、１以上の環原子は炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である）の適宜置換されていてもよい芳香族の単環式または多環式有機部分を示す。そのような基の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール基は、本発明化合物の残りの部分と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリールおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるヘテロアリール-アルキル-基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は低級アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルが挙げられる。そのヘテロアリール部は１以上の置換基で置換することができる。
【００４０】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールおよびアルキルオキシ部分が先に記載されているとおりであるヘテロアリール-アルキルオキシ-基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキルオキシ基は低級アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキルオキシ基としては、ピリジルメチルオキシが挙げられる。そのヘテロアリール部は１以上の置換基で置換することができる。
【００４１】
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリールが先に記載されているとおりであるヘテロアリールオキシ-基を意味する。典型的なヘテロアリールオキシ基としては、ピリジルオキシが挙げられる。そのヘテロアリール部は１以上の置換基で置換することができる。
【００４２】
「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびシクロアルキルが先に記載されているとおりである、シクロアルキル基と縮合したピリジルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基を意味する。典型的なヘテロアリール縮合シクロアルキル基としては、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロアリールおよびシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール縮合シクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
【００４３】
「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが先に記載されているとおりである、ヘテロシクロアルキル基と縮合したピリジルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基を意味する。典型的なヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基としては、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロフラノピリジニルおよびジオキソロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基は化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」は：(i) O、SまたはNRから選択される１以上のヘテロ原子を含む、4〜8の環メンバーの適宜置換されていてもよいシクロアルキル基；(ii) CONRおよびCONRCOを含む4〜8の環メンバーのシクロアルキル基（そのような基の例としてはスクシンイミジルおよび2-オキソピロリジニルが挙げられる）を意味する。ヘテロシクロアルキル基は１以上の置換基で置換することができる。ヘテロシクロアルキル基は化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロ環アルキル」は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるヘテロシクロアルキル-アルキル-基を意味する。
【００４６】
基としての「低級アルキル」は、特に明記されなければ、鎖中に1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基、すなわちメチル、エチル、プロピル（プロピルもしくはイソ-プロピル）またはブチル（ブチル、イソ-ブチルもしくはtert-ブチル）を意味する。
「スルホニル」はアルキルが本明細書に記載されているとおりである-SO2-アルキル基を意味する。典型的なスルホニル基としては、メタンスルホニルが挙げられる。
「スルホニルアミノ」はRおよびスルホニルが本明細書に記載されているとおりである-NR-スルホニル基を意味する。典型的なスルホニルアミノ基としては、-NHSO2CH3が挙げられる。Rは本明細書に記載のアルキル、アリールまたはヘテロアリールを意味する。
【００４７】
「医薬的に許容される塩」は生理学的または毒物学的に耐えうる塩を意味し、適切な場合には、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される酸付加塩および医薬的に許容される第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、(i) 本発明化合物が１以上のカルボキシ基などの酸性基を含む場合、形成されうる医薬的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、または有機アミン、例えばジエチルアミン、N-メチル-グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸（例えばリジン）などとの塩が挙げられ；(ii) 本発明化合物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、形成されうる医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などが挙げられ；(iii) 化合物が第四級アンモニウム基を含む場合、許容される対イオンは例えば塩化物、臭化物、硫化物、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート（ベシレート）、トルエンスルホネート（トシレート）、ナフタレン-ビススルホネート（ナパジシレート）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などであることができる。さらなる塩形態は文献（「Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use」, P. Heinrich Stahl＆Camille G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002）に詳細に記載されている。
本明細書において、本発明化合物が医薬的に許容される塩も含むことを意味することが理解されよう。
【００４８】
「プロドラッグ」は、本発明化合物に対するインビボにおける代謝手段により（例えば加水分解、還元または酸化により）変換可能な化合物を意味する。例えばヒドロキシ基を含む本発明化合物のエステルプロドラッグは、インビボにおける親分子への加水分解により両立可能であることができる。ヒドロキシ基を含む本発明化合物の適切なエステルは、例えばアセテート、クエン酸エステル、ラクテート、酒石酸エステル、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸エステル、イセチオネート、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル（di-p-toluoyltartrate）、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートである。別の例として、カルボキシ基を含む本発明化合物のエステルプロドラッグは、インビボにおける親分子への加水分解により両立可能であることができる。エステルプロドラッグの例は、F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379により記載される。
本明細書において、本発明化合物がプロドラッグ形態も含むことを意味することが理解されよう。
【００４９】
「飽和」は任意の炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を有しない化合物および／または基にふさわしい。
「適宜置換されていてもよい」は４までの置換基で適宜置換されていてもよいことを意味する。適宜の置換基としては、アシル（例えば-COCH3）、アルコキシ（例えば-OCH3）、アルコキシカルボニル（例えば-COOCH3）、アルキルアミノ（例えば-NHCH3）、アルキルスルフィニル（例えば-SOCH3）、アルキルスルホニル（例えば-SO2CH3）、アルキルチオ（例えば-SCH3）、-NH2、アミノアシル（例えば-CON(CH3)2）、アミノアルキル（例えば-CH2NH2）、アリールアルキル（例えば-CH2Phまたは-CH2-CH2-Ph）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば-N(CH3)2）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば-OCF3または-OCHF2）、ハロアルキル（例えば-CF3）、アルキル（例えば-CH3または-CH2CH3）、-OH、-NO2、アリール（適宜アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（適宜アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル（例えば-CONH2、-CONHCH3）、アミノスルホニル（例えば-SO2NH2、-SO2NHCH3）、アシルアミノ（例えば-NHCOCH3）、スルホニルアミノ（例えば-NHSO2CH3）、ヘテロアリールアルキル、環状アミン（例えばモルホリン）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ（例えばベンジルオキシ）およびヘテロアリールアルキルオキシが挙げられる。
【００５０】
アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は適宜置換されていてもよい。上記の基における適宜の置換基としては、アルコキシ（例えば-OCH3）、アルキルアミノ（例えば-NHCH3）、アルキルスルフィニル（例えば-SOCH3）、アルキルスルホニル（例えば-SO2CH3）、アルキルチオ（例えば-SCH3）、-NH2、アミノアルキル（例えば-CH2NH2）、アリールアルキル（例えば-CH2Phまたは-CH2-CH2-Ph）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば-N(CH3)2）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば-OCF3または-OCHF2）、ハロアルキル（例えば-CF3）、アルキル（例えば-CH3または-CH2CH3）、-OHおよび-NO2が挙げられる。
【００５１】
本発明化合物は、シス体およびトランス体、E体およびZ体、R体、S体およびメソ体、ケト体およびエノール体が挙げられるが、これらに限定されない、１以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体が存在しうる。特に明記されなければ、特定の化合物としては、ラセミ体およびその他の混合物を含むすべてのそのような異性体が挙げられる。適切な場合には、そのような異性体は既知の方法（例えばクロマトグラフィー法および再結晶）の適用または適応によりそれらの混合物から分離することができる。適切な場合には、そのような異性体は既知の方法（例えば不斉合成）の適用または適応により製造することができる。
【００５２】
R1、R2およびR3基
R1はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；R2は水素原子または-R5基または-Z-Y-R5基または-Z-NR9R10基；または-Z-N(R9)C(O)R11基であり；R3は孤立電子対であるか、またはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルであり；
【００５３】
-R5基または-Z-Y-R5基または-Z-NR9R10基；または-Z-N(R9)C(O)R11基がR2に存在する場合：
Zは例えば後半が適宜鎖中の３までの炭素にてメチルで置換されていてもよい-(CH2)1-16-であることができ；
Yは結合または-O-であり；
R5は、例えば
適宜置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリールまたは3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニルもしくはジヒドロベンゾフラニルなどのアリール縮合ヘテロシクロアルキル；
適宜置換されていてもよい、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルなどのヘテロアリール；
アリール部分が予め具体的に示されているアリール基のいずれかであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような、適宜置換されていてもよいアリール(C1-C6-アルキル)-；
適宜置換されていてもよい、インダニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルなどのアリール縮合シクロアルキル；
ヘテロアリール部分が予め具体的に示されているヘテロアリール基のいずれかであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような、適宜置換されていてもよいヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-；
適宜置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどのシクロアルキル；または
ヘテロシクロアルキル部分がアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、またはピロリジニルであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような、適宜置換されていてもよいヘテロシクロアルキル(C1-C8-アルキル)-であることができ；
【００５４】
R9およびR10は、独立して水素；メチル、エチルまたはn-もしくはイソプロピルなどのC1-C6-アルキル；または上記R5について具体的に示されている適宜置換されていてもよいアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール(C1-C8-アルキル)-基のいずれかから選択されることができ；または
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらなる窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8の環原子、好ましくは4〜6の環原子のヘテロ環、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを形成することができる。
R11は例えばメチル、エチルまたはn-もしくはイソ-プロピルであることができる。
【００５５】
現在好ましいものは、-NR1R2R3基において、R1がメチルまたはエチルであり、R2が上記-Z-Y-R5基（ここに、特にR5はフェニルなどの環状親油基であり、Yは結合または-O-であり、-Z-は窒素および-YR5が12まで、例えば9までの炭素原子の鎖により連結している直鎖または分枝鎖アルキレン基である）であり、R3が窒素が四級化されており陽性電荷を有するようなメチルである、本発明化合物である。
【００５６】
R4基
R4は式(a)、(b)、(c)または(d)：
【化１０】
2009519310.tif 000012
で示される基の一つから選択される。
【００５７】
(a)基において、R6はメチルもしくはエチルなどのC1-C6-アルキルまたは水素原子であることができ；Ar1はフェニル、ヘテロアリール基（チエニル、特に2-チエニルなど）などのアリール基、またはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルもしくはシクロブチルなどのシクロアルキル基であることができ；環置換基R7aおよびR7bは独立してメチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、n-、sec-もしくはtertブチルなどのC1-C6-アルキル基、またはフルオロ、クロロもしくはブロモなどのハロゲンであることができ；mおよびnは独立して0、1、2または3であることができる。
【００５８】
(b)および(d)基において、R8aおよびR8bは独立して上記R5について具体的に記載されるアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルまたはシクロアルキル基のいずれかから選択することができる。さらに、R8bはまた水素原子であることもできる。R8cは-OH、水素原子、メチルもしくはエチルなどのC1-C6-アルキル、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ-C1-C6-アルキルであることができる。現在好ましくは、R8cが-OHである場合である。R8aおよびR8bの好ましい組合せとしては、特にR8cが-OHである場合には、(i) R8aおよびR8bがそれぞれ、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、フリルおよび特に2-チエニルなどのチエニルなどの5または6の環原子の適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであるもの；(ii) R8aおよびR8bがともに適宜置換されていてもよいフェニルであるもの；(iii) R8aおよびR8bの一方が適宜置換されていてもよいフェニルであり、他方がシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、または特にシクロペンチルもしくはシクロヘキシルなどのシクロアルキルであるもの；および(iv) R8aおよびR8bの一方がピリジル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはフリルなどの5または6の環原子の適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；他方がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどのシクロアルキルであるものが挙げられる。
【００５９】
(c)基において、R8cは-OH、水素原子、メチルもしくはエチルなどのC1-C6-アルキル、またはヒドロキシメチルなどのヒドロキシ-C1-C6-アルキルであることができる。現在好ましくは、R8cが-OHである場合である。Ar2はそれぞれアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環であり、例えば上記R5について具体的に記載されているアリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルまたはシクロアルキル環のいずれかであることができる。好ましい環Ar2としては、フェニルが挙げられる。二つの環Ar2の間の架橋-Qは-O-、-CH2-または-CH2CH2-である。
【００６０】
R4の(a)、(b)、(c)および(d)基のうち、R4が(a)、(b)または(c)基であるものが現在好ましい。
【００６１】
本発明が関連する化合物の好ましいサブクラスは式(IA)：
【化１１】
2009519310.tif 000013
［式中、環Aは適宜置換されていてもよいフェニル環、または5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環、またはフェニル縮合ヘテロシクロアルキル環系（ここに、ヘテロシクロアルキル環は5または6の環原子の単環式ヘテロ環である）であり；R8aはフェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；R8bはフェニル；チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s＋tは10以下であり；Yは結合または-O-であり、X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示される化合物からなる。化合物(IA)において、環Aが適宜の置換基がアルコキシ、ハロ、特にフルオロまたはクロロ、C1-C3-アルキル、アミノC1-C3-アシル、アミノC1-C3-アルキルおよびアミノスルホニルから選択される、適宜置換されていてもよいフェニルであるものが現在好ましい。
【００６２】
本発明が関連する化合物の別の好ましいサブクラスは式(IB)：
【化１２】
2009519310.tif 000014
［式中、環Bは適宜置換されていてもよいフェニル環または5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環またはアリール縮合ヘテロシクロアルキル環であり；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s＋tが10以下であり；Yは結合または-O-であり；R6、Ar1、R7aおよびR7bは上記(a)基について定義されているとおりであり；X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示される化合物からなる。化合物(IB)において、環Bが(i) 適宜の置換基がアルコキシ、ハロ、特にフルオロもしくはクロロ、C1-C3-アルキル、アミノC1-C3-アシル、アミノC1-C3-アルキルおよびアミノスルホニルから選択される、適宜置換されていてもよいフェニルであるものが現在好ましい。
【００６３】
本発明と関連する化合物の別の好ましいサブクラスは、式(IC)：
【化１３】
2009519310.tif 000015
［式中、環Cは適宜置換されていてもよいフェニル環または5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環またはアリール縮合ヘテロシクロアルキル環であり；Qは酸素原子、-CH2-、-CH2CH2-または結合であり；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s+tが10以下であり、Yが結合または-O-であり；X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示される化合物からなる。化合物(IC)において、環Cが適宜の置換基がアルコキシ、ハロ、特にフルオロまたはクロロ、C1-C3-アルキル、アミノC1-C3-アシル、アミノC1-C3-アルキルおよびアミノスルホニルから選択される、適宜置換されていてもよいフェニルであることが現在好ましい。
【００６４】
サブクラス(IA)、(IB)および(IC)において、s+tは例えば1、2、3、4、5、6または7であることができ、tが0、1、2、3、4、5または6であり、sが1、2、3、4、5、6または7であるような適切なtおよびsの組合せから生じうる。化合物(IA)、(IB)および(IC)において、t、Yおよびsの現在好ましい組合せは、tが0であり、sが3であり、Yが-O-である。さらなる好ましい組合せは、Yが結合であり、s+tが2、3または4である。
【００６５】
本発明化合物において見られるサブクラス(IA)、(IB)および(IC)において、一般に、優先的にアンチ-エンドコンフィギュレーションである化合物が好ましい。
【００６６】
本発明化合物の例としては、本明細書の実施例に記載のものが挙げられる。
【００６７】
本発明はまた、有効成分として本発明化合物を含む医薬製剤にも関する。他の化合物は肺の炎症性疾患の予防および治療のために本発明化合物と併用することができる。従って、本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物および１以上の他の治療剤を含む、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの気道障害を予防し治療するための医薬組成物にも関する。
【００６８】
他の化合物は肺の炎症性疾患の予防および治療のために本発明化合物と併用することができる。従って、本発明は、上記の本発明の薬剤と１以上の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または抗咳剤との組合せ、上記の本発明の薬剤、および同一または異なる医薬組成物にて存在し別々にまたは同時に投与される併用剤を含む。好ましい組合せは２または３の異なる医薬組成物を有するだろう。本発明化合物との併用療法のための適切な治療剤としては、以下のものが挙げられる：
【００６９】
PDE3阻害剤などの１以上の他の気管支拡張剤；
テオフィリンなどのメチルキサンチン；
他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト；
コルチコステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾンもしくはブデソニド、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827およびWO04/66920記載のステロイド；
非ステロイドグルココルチコイドレセプターアゴニスト；
β2-アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、サルメテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、プロカテロール、カルモテロール、インダカテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ピクメテロール、GSK-159797、GSK-597901、GSK-159802、GSK-64244、GSK-678007、TA-2005、およびEP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/89892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769 WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471記載の化合物；
【００７０】
ロイコトリエンモジュレータ、例えばモンテルカスト、ザフィルルカストまたはプランルカスト；
マトリックスメタロプロテアーゼ、例えばMMP12の阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤およびマリマスタット、DPC-333、GW-3333などのTACE阻害剤；
ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えばシベレスタットおよびWO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930記載のもの；
ホスホジエステラーゼ-4（PDE4）阻害剤、例えばロフルミラスト、アロフィリン、シロミラスト、ONO-6126またはIC-485；
ホスホジエステラーゼ-7阻害剤；
抗咳剤、例えばコデインまたはデキストラモルファン（dextramorphan）；
キナーゼ阻害剤、特にP38 MAPキナーゼ阻害剤；
P2X7アンタゴニスト；
iNOS阻害剤；
非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）、例えばイブプロフェンまたはケトプロフェン；
ドーパミンレセプターアンタゴニスト；
【００７１】
TNF-α阻害剤、例えばレミケードおよびCDP-870などの抗TNFモノクローナル抗体、およびエンブレルなどのTNFレセプター免疫グロブリン分子；
A2aアゴニスト、例えばEP1052264およびEP1241176記載のもの；
A2bアンタゴニスト、例えばWO2002/42298記載のもの；
ケモカインレセプター機能のモジュレータ、例えばSB-332235、SB-656933、SB-265610、SB-225002、MCP-1(9-76)、RS-504393、MLN-1202、INCB-3284などのCCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1およびCCR8のアンタゴニスト；
プロスタノイドレセプターの作用を調節する化合物、例えばPGD2（DP1またはCRTH2）、またはトロンボキサンA2アンタゴニスト、例えばラマトロバン；
Th1またはTh2機能を調節する化合物、例えばPPARアゴニスト；
インターロイキン1レセプターアンタゴニスト、例えばキネレット；
インターロイキン10アゴニスト、例えばイロデカキン；
HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）；例えばロスバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチン；
粘液調節剤、例えばINS-37217、ジクアホソル、シベナデット（sibenadet）、CS-003、タルネタント、DNK-333、MSI-1956、ゲフィチニブ；
抗感染薬（抗生剤または抗ウイルス剤）、および抗ヒスタミン剤を含むがこれに限定されない抗アレルギー薬。
【００７２】
第一および第二有効成分の重量比は変化しうり、各成分の有効量に依存するだろう。一般に、それぞれの有効量が用いられよう。
【００７３】
任意の適切な投与経路は哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明化合物を与えるために用いることができる。治療用途において、活性化合物は任意の好都合の、適切なまたは有効な経路により投与することができる。適切な投与経路は当業者に知られており、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼、鼻腔、口腔および肺を含む。
【００７４】
本発明化合物の予防的または治療的用量の規模はもちろん、用いられる具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、食事、一般的健康および性別、投与時間、投与経路、排泄速度、任意の他の薬物の使用、および治療を受ける疾患の重篤度などの因子の範囲に応じて変化するだろう。一般に、吸入のための日用量範囲は、単一または分割用量にて約0.1μg〜約10 mg／ヒト体重kg、好ましくは0.1μg〜約0.5 mg／kg、より好ましくは0.1μg〜50μg／kgの範囲内であろう。一方、いくつかの場合には、これらの限界外の投与量を用いることが必要であることがある。吸入による投与に適切な組成物は、知られており、そのような組成物における使用に知られている担体および／または希釈剤を含むことができる。組成物は0.01〜99重量%の活性化合物を含むことができる。好ましくは、単位用量は活性化合物を1μg〜10 mgの量にて含む。経口投与のために、適切な用量は10μg／kg〜100 mg／kg、好ましくは40μg／kg〜4 mg／kgである。
【００７５】
本発明の別の態様は、本発明化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のように、用語「組成物」は、有効成分、および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用を直接的または間接的にもたらす任意の生成物を含む生成物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物、別の有効成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【００７６】
本発明の医薬組成物は有効成分としての本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される担体および適宜他の治療成分を含むこともできる。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸などの医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩、および第四級アンモニウム化合物と医薬的に許容される対イオンとの塩を意味する。
【００７７】
吸入による送達のために、活性化合物は好ましくは微粒子の形態である。それらはスプレー乾燥、凍結乾燥および微粉化などの種々の技術により製造することができる。
【００７８】
例の目的で、本発明の組成物は、噴霧器からの送達のための懸濁剤として、または例えば定量噴霧式吸入器（PMDI）における使用のための液体プロペラントにおけるエアロゾルとして製造することができる。PMDIにおける使用に適切なプロペラントは当業者に知られており、CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22（CCl2F2）およびHFA-152（C2H4F2）およびイソブタンを含む。
【００７９】
本発明の好ましい具体的態様において、本発明の組成物はドライパウダー吸入器（DPI）を用いた送達のための乾燥粉末形態である。多くのタイプのDPIが知られている。
【００８０】
投与による送達のための微粒子は、送達および放出を助ける賦形剤と製剤化することができる。例えば乾燥粉末製剤において、微粒子はDPIから肺への流入を助ける大きな担体粒子と製剤化することができる。適切な担体粒子は知られており、ラクトース粒子を含み；それらは90μmより大きな空気動力学的中央粒径を有することができる。
【００８１】
エアロゾル-ベースの製剤化の場合、例は：
本発明化合物                          24 mg／容器
レシチン, NF濃縮液体                   1.2 mg／容器
トリクロロフルオロメタン, NF       4.025 g／容器
ジクロロジフルオロメタン, NF      12.15 g／容器
【００８２】
活性化合物は用いられる吸入器系に応じて記載されているように投与することができる。活性化合物に加えて、投与形態はさらに、例えばプロペラント（例えば定量エアロゾルの場合にはFrigen）、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、香料、充填剤（例えば粉末吸入器の場合にはラクトース）などの賦形剤、または適切な場合にはさらなる活性化合物を含むことができる。
【００８３】
吸入の目的のために、多くの系は、患者に適当な吸入法を用いて、最適粒径のエアロゾルが生成し投与されることにより可能となる。アダプター（スペーサー、拡張機）および梨型容器（例えばNebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、および特に粉末吸入器の場合には定量エアロゾルのための一吹きの（puffer）スプレーを放出する自動装置（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多くの技術的解決法が入手可能である（例えばDiskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）または例えばEP-A-0505321記載の吸入器）。さらに、本発明化合物はマルチチャンバー装置に送達し、従って併用剤の送達を可能にすることができる。
【００８４】
合成方法
本発明化合物は、適当な物質を用いて以下の反応式および実施例の手順に従い製造することができ、さらに以下の具体例により説明される。さらに、本明細書に含まれる開示で記載される手順を利用することにより、当業者は特許請求の範囲の別の本発明化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に説明される化合物は本発明と考えられる属のみを形成するものとして解釈されるものである。さらに実施例は本発明化合物の製造についての詳細を説明する。当業者は、以下の製造手順の条件および工程の知られている変形がこれらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。
【００８５】
本発明化合物は上記のように、その医薬的に許容される塩の形態で単離することができる。
【００８６】
本発明化合物の製造に用いられる中間体における反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護し、化合物の形成をもたらす反応におけるそれらの望ましくない参加を回避することが必要となることがある。従来の保護基、例えば文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts in「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons, 1999）に記載されているものを用いることができる。
【００８７】
本発明化合物は反応式1に説明される経路に従い製造することができる。
【化１４】
2009519310.tif 000016
【００８８】
式(I)の化合物（ここに、Ra、RbおよびRcおよびR4は式(I)の化合物におけるR1、R2、R3およびR4について定義されているとおりである）は、一般式(II)：
【化１５】
2009519310.tif 000017
で示される化合物から一般式(III)：
Rc-X  (III)
［式中、Xはハロゲン、トシレート、メシレートなどの脱離基である］
で示される化合物との反応により製造することができる。反応は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは常温〜溶媒の還流温度にて、アセトニトリル、クロロホルム、DMFまたはDMSOなどの溶媒の範囲にて行うことができる。
一般式(I)の化合物は、ホモキラル(XII)で出発することによりホモキラル体にて製造することができる二つの鏡像異性体にて存在する。あるいは、キラルhplcによりラセミ混合物のキラル分離を行うことができる。
【００８９】
一般式(II)の化合物（ここに、R4は上記に定義されているとおり式(a)の基であり、R6はHである）は、一般式(IV)：
【化１６】
2009519310.tif 000018
［式中、RaおよびRbは上記に定義されているとおりである］
で示される化合物から一般式(V)：
【化１７】
2009519310.tif 000019
［式中、R7a、R7b、nおよびmは一般式(I)について定義されているとおりである］
で示される化合物との反応により製造することができる。反応はDMFまたはトルエンなどの非求核性有機溶媒の範囲にて、好ましくは0℃〜溶媒の還流温度の範囲にて生じうる。
【００９０】
一般式(V)の化合物は当分野にてよく知られており、容易に入手可能であるか、または既知の方法により製造することができる。
【００９１】
一般式(II)の化合物（ここに、R4は上記に定義されているように式(b)の基である）は、一般式(IV)の化合物から一般式(VI)：
【化１８】
2009519310.tif 000020
［式中、R8a、R8bおよびR8cは一般式(I)について定義されているとおりであり、LGは脱離基、例えばO-アルキル、ハロゲンまたは1-イミダゾリル基である］
で示される化合物との反応により製造することができる。反応は、好ましくは0℃〜溶媒の還流温度の範囲にてトルエン、THFまたはジクロロメタンなどの溶媒中、NaHなどの強塩基の存在下にて行う。
【００９２】
一般式(VI)の化合物（ここに、R8a、R8bおよびR8cは一般式(I)について定義されているとおりであり、YはO-アルキル、ハロゲンまたは1-イミダゾリル基である）は既知の方法により一般式(VII)：
【化１９】
2009519310.tif 000021
で示される化合物から製造することができる。
【００９３】
一般式(VII)の化合物は当分野にてよく知られており、容易に入手可能であるか、または国際公開公報WO01/04118に記載されている既知の方法により製造することができる。
【００９４】
一般式(II)の化合物（ここに、R4は上記に定義されている式(c)の基である）は、一般式(VIa)：
【化２０】
2009519310.tif 000022
［式中、Ar2、R8c QおよびLGは上記に定義されるとおりである］
で示される化合物との反応により一般式(IV)の化合物から製造することができ、式(IV)の化合物と上記式(VI)の化合物との反応による式(II)の化合物の製造についてのものと同様の条件を用いる。
【００９５】
【化２１】
2009519310.tif 000023
式(VIa)の化合物は、上記式(VII)の化合物からの式(VI)の化合物の製造について用いられるものと同様の方法により、式(VIIa)の化合物から製造することができる。
【００９６】
一般式(VII)の化合物は当分野にてよく知られており、容易に入手可能であるか、または既知の方法により製造することができる。
【００９７】
一般式(IV)の化合物は、触媒、好ましくは水酸化パラジウム／カーボンの存在下、MeOHまたはEtOAcなどの極性溶媒中、適宜硫酸または酢酸などのプロトン酸の存在下にて、水素との反応により一般式(VIII)：
【化２２】
2009519310.tif 000024
で示される化合物から製造することができる。
【００９８】
一般式(VIII)の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、THFまたはDCEなどの極性溶媒中、適宜酢酸の存在下にて、一般式(IX)：
【化２３】
2009519310.tif 000025
で示される化合物から一般式(X)：
RaRbNH    (X)
で示されるアミンとの反応により製造することができる。
【００９９】
一般式(IX)の化合物は、スズ試薬、好ましくはBu3SnHおよびラジカル開始剤、好ましくはAIBNとの反応により一般式(XI)：
【化２４】
2009519310.tif 000026
で示される化合物から製造することができる。反応は、溶媒、好ましくはトルエン中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の範囲にて行うことができる。
【０１００】
一般式(XI)の化合物は、ベンジルアルコールとの反応により一般式(XII)：
【化２５】
2009519310.tif 000027
で示される化合物から製造することができる。反応は、NaHなどの強塩基の存在下、溶媒、好ましくはTHFまたはDMF中、好ましくは-78℃〜常温の範囲にて行う。
【０１０１】
式(XII)の化合物は当分野にて知られており、ホモキラル出発物質ビシクロ[3.2.0]ヘプテノンから臭素化により製造することができる（Synthesis (1977), 155-166）。ビシクロヘプテノンの分解は、EP0074856に記載されている。
以下の非限定的な実施例は本発明を説明する。
【０１０２】
一般的な実験の詳細：
すべての反応は、特に明記されなければ、窒素雰囲気下で行った。
【０１０３】
生成物がカラムクロマトグラフィーにより精製された場合、「フラッシュシリカ」は、クロマトグラフィーのためのシリカゲル、0.035〜0.070 mm（220〜440メッシュ）（例えばFlukaシリカゲル60）、およびカラム溶出で10 p.s.iまで加速される適用窒素圧を意味する。薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いた場合、プレートを有するシリカゲルTLC、典型的に蛍光指示体（254 nm）を有するアルミホイルプレート上の3×6 cmシリカゲル（例えばFluka 60778）を意味する。すべての溶媒および市販の試薬は入手したままで使用した。
【０１０４】
HPLCにより精製される塩基性中心を含むすべての化合物は、特に明記されなければ、TFA塩として得た。
【０１０５】
LC-MS法1
C18逆相カラム（30×4.6 mm Phenomenex Luna 3μm粒径）を有するWaters Micromass ZQ、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間        流速ml/分        %A        %B
0.00              2.0             95         5
0.50              2.0             95         5
4.50              2.0              5        95
5.50              2.0              5        95
6.00              2.0             95         5
検出−MS、ELS、UV（インラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
【０１０６】
LC-MS法2
C18逆相カラム（Higgins Clipeus 5micron C18 100×3.0mmまたは等価）を有するWaters Micromass ZQ、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間        流速ml/分        %A        %B
0.00              1.0             95         5
1.00              1.0             95         5
15.0               1.0              5        95
20.0               1.0              5        95
22.0               1.0             95         5
25.0               1.0             95         5
検出−MS、ELS、UV（インラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
【０１０７】
実験項に用いられる略語：
DCM = ジクロロメタン；EtOH = エタノール；DIPEA = ジ-イソプロピルエチルアミン；EDCI = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；DMAP = ジメチルアミノピリジン；RT = 室温；HATU = O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；TFA = トリフルオロ酢酸；Rt = 保持時間。
【実施例】
【０１０８】
実施例1
アンチ(±)-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸 2-ジメチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルエステル。(II): Ra, Rb = CH3、R4 = ビフェニル-2-イルカルバミル
【０１０９】
【化２６】
2009519310.tif 000028
a. (±)-7-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン。(XI)
NaH（油中60%ディスパージョン；433 mg, 10.8 mmol）の乾燥THF 7 mL中の懸濁液に、N2雰囲気下、ベンジルアルコール1.07 mL（10.4 mmol）を滴加した。混合物を30分間撹拌した後、-30℃まで冷却し、(±)-2,3-ジブロモ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-オン1.32 g（4.9 mmol）の乾燥THF 6 mL溶液で滴下処理し、反応混合物を0℃まで2時間かけて昇温させた。黄褐色不均一混合物を酢酸エチルで希釈した後、10%クエン酸水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を15%エーテル／ペンタンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色シロップ状物609 mgとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.79 (1H, ddd, J=14.3 Hz, 4.2 Hz, 1.5 Hz), 2.15 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.82 (1H, d, J=19.1 Hz), 2.86 (1H, m), 4.03 (1H, q, J=1.8 Hz), 4.50 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.53 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.71 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m).
【０１１０】
【化２７】
2009519310.tif 000029
b. (±)-7-ベンジルオキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン。(IX)：
(±)-7-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン609 mg（2.06 mmol）およびAIBN 34 mg（0.21 mmol）の乾燥脱気トルエン30 mL中の混合物に、水素化トリブチルスズ0.72 mL（2.68 mmol）を滴加し、溶液を80℃まで1.5時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、珪藻土に吸着させ、1〜15%エーテル／ペンタンで溶出してクロマトグラフィーし、標記化合物を無色ゴム状物446 mgとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.49 (2H, m), 1.99 (1H, d, J=18.5 Hz), 2.10 (3H, m), 2.62 (1H, m), 2.67 (1H, m), 3.91 (1H, s), 4.51 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.53 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).
【０１１１】
【化２８】
2009519310.tif 000030
c. (±)-(7-ベンジルオキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ジメチル-アミン。(VIII)：Ra, Rb = CH3；R4 = Bn
(±)-7-ベンジルオキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン262 mg（1.21 mmol）およびジメチルアミン（THF中2M溶液, 1.21 mL, 2.42 mmol）の乾燥DCE 2 mL中の溶液に、酢酸69μL（1.21 mmol）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム385 mg（1.82 mmol）および少量の3Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を常温にて6時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10 mLで反応停止処理し、10分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで２回抽出し、集めた有機相を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記化合物を薄黄色油状物259 mgとして得、これをさらに精製せずに用いた。
LC-MS (方法1): Rt 1.73 min, m/z 246.21 [MH+].
【０１１２】
【化２９】
2009519310.tif 000031
d. (±)-2-ジメチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-オール。(IV)：Ra, Rb = CH3
(±)-(7-ベンジルオキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)ジメチルアミン236 mg（0.96 mmol）の乾燥MeOH 8 mL溶液を20wt%水酸化パラジウム／カーボン50 mgに加えた。反応容器から気体を抜き、窒素を３回パージした後、硫酸の25% MeOH 320μL（1.5 mmol）溶液を加えた。反応物を水素雰囲気下（水素風船）20時間撹拌した。固体炭酸ナトリウム200 mgおよび水3 mLで反応停止処理し、溶媒を留去した。残渣をDCMおよび食塩水で分液し、層を分離した。水相をDCMでさらに４回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記化合物および回収された出発物質の3:1混合物を無色油状物として得、これをさらに精製せずに用いた（105 mg）。
【０１１３】
【化３０】
2009519310.tif 000032
e. (±) アンチ-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸 2-ジメチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルエステル。(II)：Ra, Rb = CH3；R4 = ビフェニル-2-カルバミル
(±)-2-ジメチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-オールおよび(±)-(7-ベンジルオキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)ジメチル-アミン96 mgの3:1混合物の乾燥トルエン2 mL溶液を2-ビフェニルイソシアネート145 mg（0.74mmol）で処理し、混合物を80℃にて2.5時間加熱した。揮発物を留去し、残渣を2〜6% MeOH/DCMで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色シロップ状物125 mgとして得た。
LC-MS (方法1): Rt 7.05 min, m/z 351.16 [MH+]. LC-MS (方法1): Rt 2.01および2.09 min, m/z 351.27 [MH+]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.99 (1H, dd, J=12.7 Hz, 4.9 Hz), 1.34 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.83 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.20 (2H, m), 2.39 (1H, m), 4.72 (1H, s), 6.57 (1H, s, br), 7.13 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.36 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.48 (2H, m), 8.06 (1H, s, br).
【０１１４】
実施例2
a. アンチ (1S, 2S) ヒドロキシ-ジ-チオフェン-2-イル-酢酸 2-[メチル-(3-フェニル-プロピル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルエステル。(II)：Ra = CH3；Rb = 3-フェニル-1-プロピル；R4 = ヒドロキシル-ジチオフェン-2-イルカルボニル。
【０１１５】
【化３１】
2009519310.tif 000033
b. アンチ (1S, 2S) 2-[メチル-(3-フェニル-プロピル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-オール。(IV)：Ra = CH3；Rb = 3-フェニル-1-プロピル
標記化合物は、(1S,2R,3R)-2,3-ジブロモ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-オンおよびメチル-(3-フェニルプロピル)アミンから実施例1と同様の方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.91-0.95 (1H, m), 1.32-1.38 (1H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.68-1.89 (6H, m), 1.98 (1H, m), 2.08 (3H, m), 2.26-2.29 (3H, m), 2.59-2.63 (2H, m), 3.97 (1H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 7.25-7.29 (2H, m).
【０１１６】
【化３２】
2009519310.tif 000034
c. アンチ (1S, 2S) ヒドロキシ-ジ-チオフェン-2-イル-酢酸 2-[メチル-(3-フェニル-プロピル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルエステル。(II)：Ra = CH3；Rb = 3-フェニル-1-プロピル；R4 = ヒドロキシル-ジチオフェン-2-イルカルボニル。
アンチ (1S, 2S) 2-[メチル-(3-フェニル-プロピル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-オール165 mg（0.63 mmol）の乾燥トルエン10 mL溶液を常温にて窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中60%ディスパージョン76 mg）と撹拌した。気体発生が止んだときに、ヒドロキシ-ジ-チオフェン-2-イル-酢酸エチルエステル205 mg（0.76 mmol）を少しずつ5分にわたって加えた後、反応物を80℃にて予め加熱した油浴中にすぐに置いた。1時間後、反応物を冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理した。反応物を酢酸エチルに抽出し、集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。0〜3%メタノール-CH2Cl2を溶離液として用いたクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をゴム状物127 mgとして得た。
LC-MS (方法2): Rt 7.90 min, m/z 482 [MH]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.88-1.01 (1H, m), 1.21-1.34 (2H, m), 1.46-1.59 (1H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 2.01-2.09 (3H, s), 2.18-2.27 (3H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 4.75-4.97 (1H, m), 4.83 (1H, m), 6.93-6.97 (2H, m), 7.12-7.18 (5H, m), 7.22-7.28 (4H, m).
【０１１７】
実施例3
アンチ (1S, 2S) [7-(2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ジメチル-(3-フェニル-プロピル)アンモニウムブロミド。(I)：Ra, Rb = CH3；Rb = 3-フェニル-1-プロピル；R4 = ヒドロキシル-ジチオフェン-2-イルカルボニル。
【化３３】
2009519310.tif 000035
臭化メチルのアセトニトリル30% w/w溶液1 mL中のアンチ (1S, 2S) ヒドロキシ-ジ-チオフェン-2-イル-酢酸 2-[メチル-(3-フェニル-プロピル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルエステル33 mg（0.069 mmol）の溶液を2日間50℃にて封をしたチューブ中にて加熱した。溶媒を留去し、0〜10%メタノール-CH2Cl2を溶離液として用いたクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を泡状物33 mgとして得た。
LC-MS (方法2): Rt 7.45 min, m/z 496 [M]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.33-1.41 (1H, m), 1.45-1.56 (1H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 1.69-1.79 (1H, m), 2.04-2.21 (3H, m), 2.43 (1H, m), 2.64-2.79 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.43-3.55 (1H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.89-4.92 (1H, m), 5.02-5.05 (1H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.10-7.30 (9H, m).
【０１１８】
以下の実施例は、実施例1〜3に記載のものと同様に製造した。
【表１−１】
2009519310.tif 000036
【０１１９】
【表１−２】
2009519310.tif 000037
【０１２０】
【表１−３】
2009519310.tif 000038
【０１２１】
【表１−４】
2009519310.tif 000039
【０１２２】
【表１−５】
2009519310.tif 000040
【０１２３】
【表１−６】
2009519310.tif 000041
【０１２４】
【表１−７】
2009519310.tif 000042
【０１２５】
生物学的実施例
M3ムスカリン性レセプターにおける本発明化合物の阻害効果は、以下の結合アッセイにより決定した：
【０１２６】
ムスカリン性レセプター放射性リガンド結合アッセイ
ヒトムスカリン性レセプター（M2およびM3）を発現する[3H]-N-メチルスコポラミン（[3H]-NMS）および市販の細胞膜を利用した放射性リガンド結合研究を用いてM2およびM3レセプターに対するムスカリン性アンタゴニストの親和性を評価した。TRIS緩衝液中の細胞膜を96ウェルプレート中にて種々の濃度の[3H]-NMSおよびM3アンタゴニストで3時間インキュベーションした。次いで細胞膜および結合放射性リガンドをろ過により集め、一晩乾燥させた。次いでシンチレーション流動体を加え、Canberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて結合放射性リガンドをカウントした。
【０１２７】
各ムスカリン性レセプターにおけるアンタゴニストの半減期は、代替の放射性リガンド[3H]-QNBおよび上記親和性アッセイの適合を用いて測定した。アンタゴニストは、[3H]-QNBリガンドで測定したように、そのKiの10倍高濃度にてヒトムスカリン性レセプターを発現する細胞膜で3時間インキュベーションした。この時間の終わりに、[3H]-QNBを研究されるレセプターについてのそのKdよりも25倍高濃度まで加え、15分間〜180分間の種々の時間インキュベーションを続けた。次いで細胞膜および結合放射性リガンドをろ過により集め、一晩乾燥させた。次いでシンチレーション流動体を加え、結合放射性リガンドはCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いてカウントした。
[3H]-QNBがムスカリン性レセプターへの結合を検出する速度は、アンタゴニストがレセプターから解離する速度、すなわちレセプターにおけるアンタゴニストの半減期に関する。
＜100nMのKi値を示した実施例6を除き、本アッセイにて試験したすべての実施例化合物は＜10nMの結合親和力Ki値を示した。
【０１２８】
カルシウム動員によるM3レセプター活性化の阻害の分析
別のM3レセプター結合アッセイにおいて、ヒトM3レセプターを発現するCHO細胞を播種し、3%血清中50000／培地75μlの密度にて96ウェルコラーゲンでコーティングしたプレート（black-wall, clear bottom）中で一晩インキュベーションした。次の日、カルシウム敏感性染料（Molecular Devices, カタログ番号R8041）は5mM プロベネシド（pH 7.4）を添加したHBSS緩衝液にて製造した。等容積の染料溶液75μlを細胞に加え、45分間インキュベーションし、次いでムスカリン性アンタゴニスト50μlまたはビヒクルを添加した。さらに15分後、プレートをFLEXstation（商標）（励起488nm、消失525nm）で15秒間記録し、ベースライン蛍光を測定した。次いでムスカリン性アゴニストカルバコールをEC80濃度にて加え、蛍光をさらに60秒間測定した。アンタゴニストの非存在下、対照ウェルにおけるベースライン蛍光の平均からピーク応答を引くことによりシグナルを計算した。次いでIC50曲線を生成するためにアンタゴニストの存在下の最大応答の百分率を計算した。
M3ムスカリン性レセプターにおける本発明化合物の阻害効果は、以下の生体外（ex-viva）およびインビボアッセイにて評価することができる：
説明のために、本アッセイにて、実施例3の化合物は＜10nMのIC50値を示した。
【０１２９】
インビボにおけるメタコリン誘発性気管支収縮
5群で飼育された500〜600gの重量の雄モルモット（Dunkin Hartley）を個別に同定した。動物を少なくとも5日間それらのまわりの環境に慣れさせた。この時間および研究時間を通して、動物に水および餌を自由に摂らせた。
モルモットを吸入麻酔ハロタン（5%）で麻酔した。試験化合物またはビヒクル（0.25〜0.50 ml/kg）を鼻腔内投与した。動物を加熱パッドに置き、回復させた後、ホームケージに戻した。
投与後24時間まで、モルモットをウレタン（250μg/ml, 2 ml/kg）で末期的に麻酔した。外科的麻酔の時点にて、メタコリンの静脈内投与の間、頸静脈にヘパリン化リン酸緩衝生理食塩水（hPBS, 10U/ml）を充填したボーテックス（portex）静脈内カニューレを挿入した。気管をさらけ出して堅いボーテックスカニューレを挿入し、食道に柔らかいボーテックス幼児栄養チューブで経口的にカニューレを挿入した。
次いで自発的に呼吸している動物を呼吸気流計および圧力変換器からなる肺測定システム（EMMS, Hants, UK）につないだ。気管カニューレを呼吸気流計に付け、食道カニューレを圧力変換器に付けた。
食道カニューレを0.1〜0.2 cm H2O/ml/sのベースライン耐性を得るために位置づけた。2分間ベースラインを記録した後、メタコリンを静脈内投与した（30μg/kgまで, 0.5 ml/kg）。誘発性収縮の2分記録は静脈内投与の時点から記録した。
ソフトウェアにより、試験化合物の気管支保護（bronchoprotective）効果を分析するために用いられる各2分記録の間のピーク耐性および耐性曲線下領域（AUC）を計算した。
説明のための実例として、図面に示されるように、実施例3の化合物は投与の1時間後に気管支保護であることが示された。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】図面はモルモットにおける実施例3（3μg/kg経鼻投与）のメタコリン誘発気管支収縮への効果を示す棒グラフである。
【図１】
2009519310.tif 000050
【国際調査報告】
2009519310.tif 000051
2009519310.tif 000052
2009519310.tif 000053
2009519310.tif 000054
2009519310.tif 000055