(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびＶＲ１受容体の活性過剰によって引き起こされる、疼痛などの疾患状態の哺乳動物における治療でのその使用を提供する。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物も提供する。    【化１】2009542798.tif 000043
2009542798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009542798.tif 000040
［式中、環Ａは、
【化２】
2009542798.tif 000041
であり、
Ｘ１およびＸ３の一方はＮ、Ｘ１およびＸ３のもう一方はＮＨもしくはＳ、Ｘ２はＮもしくはＣＲ５であり、
Ｘ１およびＸ３の一方はＣＨ２、Ｘ１およびＸ３のもう一方はＮＨもしくはＮ、Ｘ２はＣ＝ＯもしくはＮであり、
Ｘ１およびＸ３の一方はＣＲ６、Ｘ１およびＸ３のもう一方はＮＨ、Ｘ２はＮもしくはＣＲ５であり、
Ｘ１およびＸ３はＮＨ、Ｘ２はＣ＝Ｏであり、または
Ｙ１はＮもしくはＣＲ７、Ｙ２はＮもしくはＣＲ８、Ｙ３はＮもしくはＣＲ９、Ｙ４はＮもしくはＣＲ１０であり、
環Ｂの置換部位は、α位またはβ位であり、
Ｅ、Ｇ、Ｊ、およびＫは、それぞれ独立にＣＨまたはＮであり、Ｆは、ＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり、
ＬおよびＴは、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ハロで置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；点で示した結合はそれぞれ、単結合または二重結合である］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ３の一方がＮ、Ｘ１およびＸ３のもう一方がＮＨ、Ｘ２がＮもしくはＣＲ５であり、
Ｘ１およびＸ３の一方がＣＨ２、Ｘ１およびＸ３のもう一方がＮＨもしくはＮ、Ｘ２がＣ＝ＯもしくはＮであり、
Ｘ１およびＸ３の一方がＣＲ６、Ｘ１およびＸ３のもう一方がＮＨ、Ｘ２がＮであり、または
Ｘ１およびＸ３がＮＨ、Ｘ２がＣ＝Ｏであり、
ＪがＣＨ、ＴがＣＨ、ＦがＣＨもしくはＣ−ＣＨ３、ＥがＣＨもしくはＮであり、
Ｌ、Ｇ、およびＫのうちの１つがＮ、他のものがＣＨであり、またはＬ、Ｇ、およびＫがＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が、ハロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシルで置換されていてもよいハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ５およびＲ６が水素である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ１がＮ、Ｘ３がＮＨ、Ｘ２がＣＲ５であり；Ｘ１がＣＨ２、Ｘ３がＮＨもしくはＮ、Ｘ２がＣ＝ＯもしくはＮであり、Ｘ１がＣＲ５、Ｘ３がＮＨ、Ｘ２がＮもしくはＣＲ５であり；またはＸ１がＮＨ、Ｘ３がＮ、Ｘ２がＮであり、またはＸ１およびＸ３がＮＨ、Ｘ２がＣ＝Ｏである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ１がＮＨ、Ｘ３がＮ、Ｘ２がＮであり、またはＸ１がＣＨ２、Ｘ３がＮ、Ｘ２がＮである、請求項１から３の一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＲ７、ＣＲ８、ＣＲ９、およびＣＲ１０であり、またはＹ２がＮ、Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４がＣＨであり；ＪがＣＨであり；ＴがＣＨであり；ＦがＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり；ＥがＣＨまたはＮであり、Ｌ、Ｇ、およびＫのうちの１つがＮ、他のものがＣＨであり、またはＬ、Ｇ、およびＫがＣＨであり；Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が、ハロで置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
ＥがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＲ７、ＣＲ８、ＣＲ９、およびＣＲ１０であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立に水素またはメチルである、請求項１または５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ＥおよびＦがＣＨであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４がＣＨである、請求項１または５の一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ＬがＮであり、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＴがＣＨであり；またはＧ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＴがＣＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ４がシクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル、または２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
前記化合物が式（Ｉａ）の化合物
【化３】
2009542798.tif 000042
［式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨである］である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エチル］−６−ｔ−ブチル−２−ナフトアミド、
６−ｔ−ブチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）−２−ナフトアミド、
６−ｔ−ブチル−Ｎ−（３Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−ナフトアミド、
６−ｔ−ブチル−Ｎ−［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル］−２−ナフトアミド、
６−ｔ−ブチル−Ｎ−［１−１Ｈ−インダゾール−５−イルエチル］−２−ナフトアミド、
Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エチル］−６−ｔ−ブチルキノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−６−ｔ−ブチルキノリン−２−カルボキサミド、
６−ｔ−ブチル−Ｎ−（１−キノリン−４−イルエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エチル］−２−ｔ−ブチルキノリン−６−カルボキサミド、
２−ｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［１−１Ｈ−インダゾール−５−イルエチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（イソキノリン−５−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド、および
Ｎ−［（１Ｒ）−１−キノリン−４−イルエチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と共に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＶＲ１拮抗薬の適応症である疾患を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、請求項１から１１のいずれか一項に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは組成物で治療することを含む方法。
【請求項１４】
ＶＲ１拮抗薬の適応症である疾患を治療する医薬を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または組成物の使用であって、前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶに関連した神経障害、神経損傷、リウマチ様関節炎疼痛、骨関節炎疼痛、火傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、骨盤内過敏症、骨盤痛、月経痛；失禁、排尿障害、腎疝痛、膀胱炎などの膀胱疾患；火傷、関節リウマチ、骨関節炎などの炎症；発作、発作後疼痛、多発性硬化症などの神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮などの肺疾患；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病などの消化器疾患；脳血管虚血などの虚血；癌化学療法によって誘発される嘔吐などの嘔吐、ならびに肥満から選択される使用。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩と、別の薬理活性物質の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換Ｎ−二環式アルキル二環式カルボキサミド化合物、および治療におけるその使用に関する。このような化合物は、ＶＲ１（Ｉ型バニロイド）受容体の拮抗薬として特に有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、神経障害、神経損傷、火傷、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、骨盤内過敏症、膀胱疾患、炎症などの治療に有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンド作動型の非選択的陽イオンチャネルである。この受容体は、一過性受容体電位スーパーファミリーの一員であると考えられている。ＶＲ１は、複数の疼痛刺激、たとえば侵害性の熱、プロトン、およびバニロイドを統合するポリモーダルな侵害受容器であると一般に認められている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ第４５１巻：１５１〜１５９頁、２００５年）。ＶＲ１の主な分布は、感覚（ＡδおよびＣ）線維中であるが、感覚線維は、感覚神経節に細胞体を有する双極性ニューロンである。このようなニューロンの末梢線維は、皮膚、粘膜、およびほとんどすべての内臓を神経支配する。ＶＲ１は、膀胱、腎臓、脳、膵臓、および様々な種類の臓器中に存在することも認められている。ＶＲ１作動薬、たとえばカプサイシンまたはレシニフェラトキシンを使用しての一連の研究では、ＶＲ１陽性神経が、侵害受容を含めた様々な生理的応答に関与すると考えられることが示唆されている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．第１３巻（３）：３３８〜３９５頁、１９９１年；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第３１４巻：４１０〜４２１頁、２００５年；およびＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒ第３８８巻：７５〜８０頁、２００５年）。ＶＲ１の組織分布と役割の両方から、ＶＲ１拮抗薬は、十分な治療的可能性を有するはずである。
【０００３】
ＷＯ２００５０７０９２９は、複素環アミン誘導体をバニロイド受容体リガンドとして開示している。ＷＯ２００５０７０８８５は、バニロイド受容体リガンドとして有用なアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００４０６９７９２は、たとえば炎症性疼痛、灼熱痛、慢性閉塞性肺疾患、および骨関節炎の予防または治療に有用な、バニロイド受容体１モジュレーターである、キノリンから誘導されるアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００３０６８７４９は、バニロイド受容体（ＶＲ１）の拮抗薬として有用なキノリンまたはイソキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。ＷＯ２００５１２３６８８は、ＳＧＫ関連疾患、および糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどの疾患の治療で使用するためのＳＧＫ阻害剤として、様々な３−アミノインダゾール誘導体を開示している。ＷＯ２００６０５１３７８は、様々なＮ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアミド誘導体を、バニロイド受容体のモジュレーターとして開示している。ＷＯ９７／０１５３９は、キノリン誘導体をメラトニン状態として開示している。ＷＯ２００２／３０４２６は、ヘテロアリール化合物をＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示している。ＷＯ２００００７３２８３は、ヘテロアリール化合物を代謝調節型グルタミン酸受容体拮抗薬として開示している。ＷＯ２００４０１４３７７は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてヘテロアリール化合物を開示している。ＷＯ２００５０１４５３３は、ヘテロアリール化合物をＩＸ因子拮抗薬として開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
全身投与によってＶＲ１受容体との結合活性が強化され、好適な半減期を有する改善されたＶＲ１選択的拮抗薬が提供されるなら望ましいはずである。他の潜在的な利点には、より低い毒性、良好な吸収、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、より弱い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの阻害活性の低下、ＱＴ延長の短縮、および良好な代謝安定性が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
今回、特定の置換カルボキサミド誘導体が、全身投与によって鎮痛活性を有する強力なＶＲ１拮抗薬となることが見出された。
【０００６】
本発明は、次式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化１】
2009542798.tif 000003
［式中、
環Ａは、
【０００８】
【化２】
2009542798.tif 000004
であり、
Ｘ１およびＸ３の一方はＮ、Ｘ１およびＸ３のもう一方はＮＨもしくはＳ、Ｘ２はＮもしくはＣＲ５であり、
Ｘ１およびＸ３の一方はＣＨ２、Ｘ１およびＸ３のもう一方はＮＨもしくはＮ、Ｘ２はＣ＝ＯもしくはＮであり、
Ｘ１およびＸ３の一方はＣＲ６、Ｘ１およびＸ３のもう一方はＮＨ、Ｘ２はＮもしくはＣＲ５であり、
Ｘ１およびＸ３はＮＨ、Ｘ２はＣ＝Ｏであり、または
Ｙ１はＮもしくはＣＲ７、Ｙ２はＮもしくはＣＲ８、Ｙ３はＮもしくはＣＲ９、Ｙ４はＮもしくはＣＲ１０であり、
環Ｂの置換部位は、α位またはβ位であり、
Ｅ、Ｇ、Ｊ、およびＫは、それぞれ独立にＣＨまたはＮであり、Ｆは、ＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり、
ＬおよびＴは、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ハロで置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；点で示した結合はそれぞれ、単結合または二重結合である］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書では、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００１０】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」とは、必要な数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和した基を意味し、その限りでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、および２−メチルブチル基がこれに含まれる。好ましい基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、および２−メチルブチル基である。
【００１１】
本明細書では、用語「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」とは、必要な数の炭素原子を有する芳香族でない飽和または不飽和の炭化水素環を意味し、その限りでないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基がこれに含まれる。
【００１２】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」とは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は上で定義したとおりである］を意味し、その限りでないがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシがこれに含まれる。好ましい基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシである。
【００１３】
本明細書では、用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されている、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味し、その限りでないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシｉ−プロピル（たとえば１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシｉ−ブチル、ヒドロキシｓ−ブチル、およびヒドロキシｔ−ブチルがこれに含まれる。好ましい基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシｉ−プロピル（たとえば１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチル、およびヒドロキシｔ−ブチルである。
【００１４】
本明細書では、用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」および「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」とは、ヒドロキシ基で置換されている、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基を意味し、その限りでないがヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシｉ−プロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシ、ヒドロキシｉ−ブトキシ、ヒドロキシｓ−ブトキシ、およびヒドロキシｔ−ブトキシがこれに含まれる。好ましいヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、およびヒドロキシｎ−ブトキシである。
【００１５】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００１６】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」とは、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されている、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。好ましい基は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、またはエトキシエトキシ基である。
【００１７】
本明細書では、用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」とは、上で定義したようなヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、または上で定義したようなヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で置換されている、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味する。
【００１８】
本明細書では、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」とは、上で定義したような１個または複数のハロゲン原子で置換されている、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味し、その限りでないがフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチル、および４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル基がこれに含まれる。好ましい基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００１９】
本明細書では、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」とは、上で定義したような１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し、その限りでないがフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシ、および４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブトキシ基がこれに含まれる。好ましいハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−またはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ基である。
【００２０】
環Ａの点線は、単結合または二重結合でよい。それは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３などの、環Ａの原子に応じて決まる。環Ａには、その限りでないが、以下の環が含まれる。
【００２１】
【化３】
2009542798.tif 000005
【００２２】
【化４】
2009542798.tif 000006
【００２３】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。好ましくは、Ｒ５またはＲ６は、Ｈまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ５またはＲ６は、ヒドロキシメチルまたはＨである。最も好ましくは、Ｒ５またはＲ６はＨである。
【００２４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は、Ｈ、フルオロ、メチル、またはヒドロキシメチルから選択される。
【００２５】
より好ましいＡ環は、以下のとおりである。
【００２６】
【化５】
2009542798.tif 000007
【００２７】
Ｒ１は、好ましくは水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、さらにより好ましくは水素またはメチルである。
【００２８】
Ｒ２は、好ましくは水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、さらにより好ましくは水素である。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であるものである。
【００３０】
他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＨ以外、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１およびＲ２を抱える炭素原子が式（Ｉａ）に記載するような（Ｒ）配置にあるもの、またはそのような（Ｒ）エナンチオマーを含んでいるラセミ混合物である。
【００３１】
【化６】
2009542798.tif 000008
【００３２】
Ｒ４は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいハロ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル、または２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである。さらにより好ましくは、Ｒ４は、ｔ−ブチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである。
【００３３】
好ましくは、
Ｘ１はＮ、Ｘ３はＮＨ、Ｘ２はＣＲ５であり、
Ｘ１はＣＨ２、Ｘ３はＮＨもしくはＮ、Ｘ２はＣ＝ＯもしくはＮであり、
Ｘ１はＮＨ、Ｘ３はＮ、Ｘ２はＮであり、
Ｘ１はＣＲ６、Ｘ３はＮＨ、Ｘ２はＮもしくＣＲ５であり、または
Ｘ１およびＸ３はＮＨ、Ｘ２はＣ＝Ｏであり、
最も好ましくは、Ｘ１はＮ、Ｘ３はＮＨ、Ｘ２はＮであり、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ３はＮもしくはＮＨ、Ｘ２はＮもしくはＣＯであり、またはＸ１はＮＨ、Ｘ３はＮＨ、Ｘ２はＣＯである。
【００３４】
好ましくは、ＥはＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれＣＲ７、ＣＲ８、ＣＲ９、およびＣＲ１０である。
【００３５】
好ましくは、ＥおよびＦはＣＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つはＮであり、他のものはそれぞれ独立にＣＨである。
【００３６】
好ましくは、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＴは、ＣＨである。
【００３７】
好ましくは、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＴのうちの１つはＮであり、他のものはＣＨである。
【００３８】
好ましくは、ＪおよびＴはＣＨであり、Ｇ、Ｋ、およびＬのうちの１つはＮであり、他のものはＣＨである。
【００３９】
環系ＡおよびＢとリンカー（−ＣＲ１Ｒ２−ＮＨ−）の好ましい構造には、以下のものが含まれる。
【００４０】
【化７】
2009542798.tif 000009
【００４１】
環系ＡおよびＢの反対側の好ましい環系構造には、以下のものが含まれる。
【００４２】
【化８】
2009542798.tif 000010
【００４３】
本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中の各可変基が、各可変基にとって好ましい基から選択されるものが含まれる。
【００４４】
好ましい具体的な本発明の化合物は、以下の項の実施例で一覧にしたもの、ならびに薬学的に許容できる塩およびその溶媒和物である。
【００４５】
ＶＲ１拮抗薬である式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、一定範囲の障害の治療、特に、急性脳虚血、疼痛、慢性痛、急性痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連した神経障害、神経損傷、リウマチ様関節炎痛、骨関節炎痛、火傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、骨盤内過敏症、骨盤痛、月経痛；失禁、排尿障害、腎疝痛、膀胱炎などの膀胱疾患；火傷、関節リウマチ、骨関節炎などの炎症；発作、発作後疼痛、多発性硬化症などの神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮などの肺疾患；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病などの消化器疾患；脳血管虚血などの虚血；癌化学療法によって誘発される嘔吐などの嘔吐；および肥満などの治療に潜在的に有用である。疼痛、特に神経因性疼痛の治療が好ましい使用である。
【００４６】
生理的な疼痛は、外部環境からの有害な可能性のある刺激の危険を警告するように設計された重要な防御機構である。この系統は、特定のセットの一次感覚ニューロンを通して作動し、末梢の変換機構を介して侵害刺激によって活性化される（総説については、Ｍｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、第５７巻、１〜１６４頁を参照されたい）。このような感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の緩徐な直径の小さな軸索を特徴とする。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間、および質、さらにはその組織分布的に系統立てられた脊髄への投射によって、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）とＣ線維（無随）を２大タイプとする侵害受容性神経線維上に見られる。侵害受容器による入力によって生成された活性は、後角での複雑な処理の後、直接に、または脳幹中継核を介して、視床基底複側、次いで皮質へと伝達され、そこで痛みの感覚が生じる。
【００４７】
痛みは、一般に急性または慢性として分類することができる。急性痛は、突如始まり、短命である（通常は１２週間以下）。急性痛は、通常は特定の損傷などの特定の原因に関連し、多くの場合鋭く激しい。急性痛は、手術、歯科作業、挫傷、または捻挫の結果として起こる特定の損傷の後に生じる場合のある種類の痛みである。急性痛は一般に、いかなる持続的な心理的応答ももたらさない。対照的に、慢性痛は、長期間の痛みであり、通常は３ヶ月より長い間持続し、著しい心理的および情緒的問題をもたらす。慢性痛の一般的な例は、神経因性疼痛（たとえば、有痛性の糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛、および慢性の術後疼痛である。
【００４８】
疾患または外傷によって体組織に相当な損傷が生じたとき、侵害受容器活性化の特性は変更され、感作は、末梢で、損傷周囲で局所的に、また侵害受容器が終結する中枢で起こる。こうした効果によって、痛みの感覚が強まる。急性痛では、こうした機序は、修復過程が起こるのを一層可能にし得る保護的な挙動を促進するのに有用な場合がある。通常の予想では、損傷が治癒したならば敏感性は正常に戻るはずである。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は治癒過程よりはるかに長く残り、多くの場合神経系損傷を原因とする。この損傷はしばしば、適応不全および異常な活動に関連する感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８８巻、１７６５〜１７６８頁）。
【００４９】
患者の症状の中で不快感および異常な敏感性が特徴となるとき、臨床的な疼痛が存在する。患者は、全く均一でない傾向があり、様々な疼痛症状で診察を受けにくる場合がある。そのような症状には、１）鈍い、焼けるような、または刺すようであるといえる自発痛、２）侵害刺激に対する疼痛反応の悪化（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激によって生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４頁）が含まれる。様々な形の急性痛および慢性痛を患う患者が同様の症状を有する場合があるとしても、根底にある機序は、異なることもあり、したがって、異なる治療戦略が必要となり得る。したがって、疼痛は、異なる病態生理に従って、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛を含めたいくつかの異なるサブタイプに分けることもできる。
【００５０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷、または潜在的に損傷を引き起こす可能性のある強烈な刺激によって誘発される。痛みの求心性は、損傷部位の侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それが終結するレベルの脊髄のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上って脳へと中継され、そこで痛みが知覚される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４頁）。侵害受容器が活性化されると、２種類の求心性神経線維が活性化される。有髄のＡδ線維は、急速な伝達を行い、鋭く刺すような痛覚を司る一方、無髄のＣ線維は、より緩徐な速度で伝達を行い、鈍いまたはうずくような痛みを伝える。中程度から重症の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞、および急性膵炎からくる疼痛、術後疼痛（任意の種類の手術手順後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛、および背痛の顕著な特色である。癌性疼痛は、腫瘍に関連した疼痛（たとえば骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓痛）や、癌治療に関連する疼痛（たとえば化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、または放射線照射後症候群）などの慢性痛であるといえる。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に応答して起こる場合もある。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋、もしくは後縦方向靱帯の異常によるものであるといえる。背痛は、自然に消散する場合もあるが、一部の患者では、１２週間を超えて持続する場合、特に消耗性となり得る慢性状態となる。
【００５１】
神経因性疼痛は現在、神経系の一次病巣または機能不全によって始まり、または引き起こされる疼痛であると定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって、用語「神経因性疼痛」は、多様な病因の多くの障害を包含する。それらには、末梢性神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中心性卒中後痛、ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、てんかん、およびビタミン欠乏に関連する疼痛が含まれるがこの限りでない。神経因性疼痛は、保護的な役割をもたないので病的である。多くの場合、もとの原因が消失した後も多分に存在し、一般に何年間も持続し、患者の生活の質を有意に低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、第３５３巻、１９５９〜１９６４頁）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患の患者間でさえしばしば均一でないので、治療が難しい（Ｗｏｏｌｆ＆Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、第６巻、Ｓ１４１〜Ｓ１４７頁；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、第３５３巻、１９５９〜１９６４頁）。神経因性疼痛の症状には、持続性になることのある自発痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する敏感性の増大）や異痛症（通常は無害な刺激に対する敏感性）などの発作性または異常な誘発痛が含まれる。
【００５２】
炎症性の過程は、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される、一連の複雑な生化学的および細胞性の事象であり、腫れおよび疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進諸国では最も一般的な慢性炎症状態であるの１つであり、関節リウマチは、能力障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説では、遺伝的と微生物学的の両方の要素が重要ではないかと提唱されている（Ｇｒｅｎｎａｎ＆Ｊａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性の骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患に罹患し、その大部分が６０才を超えていることが推定されており、集団の年齢が増すにつれてこれが４０００万人に増加することが想定されるため、重要性の非常に大きい公衆衛生上の問題となっている（Ｈｏｕｇｅ＆Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ  ら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。大部分の変形性関節炎患者は、疼痛が伴うために医学的な対応処置を捜し求める。関節炎は、心理社会的および身体的な機能に重大な影響を及ぼすものであり、後の人生で能力障害の主な原因となることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。生涯にわたって生じる背痛の断続的なエピソードから、脊椎、末梢の関節、および他の身体器官を襲う重篤な慢性疾患に至るまで様々である。
【００５３】
別の種類の炎症性疼痛は、内臓痛であり、これには、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛が含まれる。内臓痛は、腹腔の臓器を含む内臓に関連する疼痛である。それらの臓器には、生殖器、脾臓、および消化器系の部分が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化系の内臓痛と非消化系の内臓痛とに分けることができる。疼痛を引き起こす、一般に遭遇する胃腸管系（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害としては、ＦＢＤに関しては胃食道逆流症、消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤに関してはクローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含めて、すべてが定期的に内臓痛を生じる、現在では中程度にしかコントロールされない広範囲な疾患状態が挙げられる。他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。
【００５４】
一部の種類の疼痛は、複数の病因を有し、したがって複数の領域に分類される場合があり、たとえば背痛および癌性疼痛は、侵害受容性と神経障害性の両方の構成要素を有することを留意されたい。
【００５５】
他の種類の疼痛には、以下のものが含まれる。
・筋肉痛、線維筋痛症、椎骨炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパチー、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含めた、筋骨格障害の結果として生じる疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含めた、心臓および血管の疼痛、
・頭痛、たとえば、（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を含めた）偏頭痛、群発性頭痛、筋緊張型頭痛、混合型頭痛、および血管性障害に関連する頭痛、
・歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群、および側頭下顎の筋筋膜痛を含めた口腔顔面痛。
【００５６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と共に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。組成物は、上で規定した疾患状態の治療に有用であることが好ましい。
【００５７】
本発明はさらに、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、上で規定した疾患状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明はさらにまた、上で規定した疾患状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６０】
本発明はさらにまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、別の薬理活性物質の組合せを提供する。
【００６１】
本明細書、特に「一般合成」および「実施例」では、以下の略語を使用する場合がある。
ＢＥＰ        テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム
ＢＯＰ        ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＣＤＩ        塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＨＢＴＵ      ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
【００６２】
一般合成
本発明の化合物は、たとえば以下の反応スキームに示すような、この種類の化合物の調製についてよく知られている様々な方法によって調製することができる。
【００６３】
以下の一般合成のすべての出発材料は、市販されている場合もあり、または当業者に知られている従来の方法によって得ることができる。
【００６４】
【化９】
2009542798.tif 000011
【００６５】
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【００６６】
ステップ１Ａ：このステップでは、式（Ｉ）のアミド化合物は、カップリング試薬の存在下または不在下、不活性溶媒中で、式（ＩＩ）のアミン化合物と式（ＩＩＩ）の酸化合物のカップリング反応を実施して調製することができる。適切なカップリング試薬は、たとえば、ジイミド（たとえばＤＣＣ、ＥＤＣ、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＢＥＰ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル、クロロギ酸エチル、またはクロロギ酸イソブチルを含めて、ペプチド合成で通常使用されるものである。反応は、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応によって得ることのできるハロゲン化アシルを経て生成することができる。反応は、溶媒の存在下で実施することが普通であり好ましい。使用する反応または試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度は溶解させることができるという条件で、用いる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；ＮＭＰ；スルホラン；ＤＭＳＯ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；およびＴＨＦや１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や、使用する出発材料または試薬といった要素に応じて決まる。しかし、一般に、−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の温度で反応を行うと好都合であることがわかっている。反応に必要となる時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに用いる試薬および溶媒の性質に応じて広範囲に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、５分〜１週間、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分となる。
【００６７】
【化１０】
2009542798.tif 000012
【００６８】
Ｒ２がメチルであるとき、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
【００６９】
ステップ２Ａ：上記式において、式（Ｖ）の化合物は、溶媒中にて遷移金属触媒および添加剤を用いた、塩基性条件下での式（ＩＶ）の化合物のカップリング反応によって調製することができる。適切な溶媒の例には、プロトン性溶媒、たとえば、水、ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどのアルコール、ならびにプロトン性溶媒としての水またはアルコールをＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルと混合した共溶媒が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下で実施することができる。同様に、使用する触媒の性質にも特定の制限はなく、この種類の反応で一般に使用されるどんな触媒もここで同等に使用することができる。そのような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、適切な添加剤の存在下で実施することができる。その添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、またはトリフェニルアルシンが含まれる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実施することができる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は一般に、５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分となる。
【００７０】
ステップ２Ｂ：このステップでは、脱水試薬および／または酸および／またはルイス酸の存在下、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のアミンのカップリング反応を実施して、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましい脱水試薬としては、塩化チタン（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドなどのルイス酸；ｐ−トルエンスルホン酸などの酸が挙げられる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；または酢酸が含まれる。反応温度は、一般に０〜２００℃の範囲、好ましくは１００℃〜１４０℃の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは５分〜１時間である。必要ならば、マイクロ波条件を反応に適用する。
【００７１】
ステップ２Ｃ：このステップでは、式（ＶＩＩ）の化合物を還元剤で還元して式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−メチルスルフィド錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの適切な還元剤の存在下、ＴＨＦおよびジエチルエーテルから選択される不活性溶媒中で実施することができる。反応温度は、一般に−１００〜２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要ならば、より低いまたはより高い温度を用いてよい。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは２０分〜５時間、しかし、必要ならば、より短いまたはより長い反応時間を用いてよい。還元は、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒、または白金触媒の存在下または不在下で水素雰囲気中などの、既知の水素化条件下で実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどの不活性溶媒中にて塩化水素の存在下または不在下で実施することができる。必要ならば、この還元は、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の十分な圧力の下で実施することができる。適切な溶媒の例は、ステップ２Ｂで言及したものと同様である。
【００７２】
反応温度は、一般に−１００℃〜２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要ならば、より低いまたはより高い温度を用いてよい。反応時間は、一般に１分〜２日、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００７３】
ステップ２Ｄ：このステップでは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の脱保護および／または塩生成を、Ｄ．ＣｏｇａｎらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９９年、第１２１巻、２６８〜２６９頁の方法を使用して、酸性条件下、不活性溶媒中にて行って、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。酸には、たとえば、その限りでないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。反応は、パラジウム−炭素触媒や白金触媒などの金属触媒存在下で水素雰囲気中などの、既知の水素化条件下で実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどの不活性溶媒中にて、塩化水素の存在下または不在下で実施することができる。この還元は、必要ならば、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の十分な圧力の下で実施することができる。反応温度は、一般に−１００℃〜２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要ならば、より低いまたはより高い温度を用いてよい。反応時間は、一般に１分〜２日、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００７４】
【化１１】
2009542798.tif 000013
【００７５】
Ｒ２およびＲ１がＨでないとき、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
【００７６】
ステップ３Ａ：このステップでは、触媒および／または塩基の存在下、不活性溶媒中にて、式（Ｘ）の化合物を一酸化炭素およびアルコール（たとえばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を調製することができる。適切な触媒の例には、酢酸パラジウムやパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が含まれる。適切な塩基の例には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはトリエチルアミンが含まれる。所望ならば、この反応は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などの添加剤の存在下または不在下で実施することができる。反応は、溶媒の存在下で実施することが普通であり好ましい。反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させるという条件で、用いる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；ＮＭＰ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン、またはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；またはＴＨＦや１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、使用する出発材料または試薬などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、−２０℃〜１５０℃、より好ましくは約５０℃〜８０℃の温度で反応を行うことが好都合であるとわかっている。反応に必要となる時間は、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いる試薬および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、３０分〜２４時間、より好ましくは１時間〜１０時間で通常は十分となる。
【００７７】
ステップ３Ｂ−１：このステップでは、式（ＩＸ）の化合物を溶媒中で加水分解して、酸化合物を調製することができる。加水分解は、従来の手順によって実施することができる。典型的な手順では、加水分解は、塩基性条件下、水の存在下で実施し、適切な塩基には、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムが含まれる。適切な溶媒には、たとえば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦやヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；またはＤＭＳＯなどのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施することができる。加水分解は、酸条件下、たとえば、塩化水素や臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸やベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；および酢酸やトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で実施することもできる。適切な溶媒には、たとえば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦやヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；およびＤＭＳＯなどのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施することができる。
【００７８】
ステップ３Ｂ−２：このステップでは、３Ｂ−１の化合物から、ステップ１と同じ手順によって、式（Ｘ）のアミド化合物を調製することができる。
【００７９】
ステップ３Ｃ：このステップでは、式（Ｘ）の化合物を有機金属試薬Ｒ２Ｍと反応させて、式（ＸＩ）の化合物を調製することができる。Ｒ２Ｍは、Ｒ２のハロゲン化物化合物を反応させて調製することができる。たとえば、ＭがＭｇＺを表すＲ２Ｍは、３０〜８０℃の間の範囲から加温する条件下、ＭｇおよびＲ２Ｚ、ジブロモエタンおよびＩ２を攪拌して生成することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下で実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムやリチウムナフチリドなどのアリールリチウムが含まれる。適切な金属の例には、マグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には、たとえば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００８０】
ステップ３Ｄ：このステップでは、式（ＸＩ）の化合物を還元して、式（ＸＩＩ）の化合物を調製することができる。化合物（ＸＩ）のカルボニル基の還元は、従来の手順によって実施することができる。典型的な手順では、還元は、適切な不活性溶媒中にて水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、またはボランで処理して実施する。適切な溶媒には、たとえば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、または１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施することができる。（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２，Ｃ］−１，３，２−オキサザボロールを配位子として有するＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体などの還元剤で処理することによる、別の還元手順を実施することもできる。適切な不活性溶媒には、ＴＨＦが含まれる。反応は、温度−１０℃で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施することができる。
【００８１】
ステップ３Ｅ−１：このステップでは、当業者に知られている条件下、式（ＸＩＩ）の化合物を、脱離基を有する化合物に変換することができる。たとえば、不活性溶媒、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下または不在下で、塩素化剤、たとえば塩化チオニル、塩化オキサリルを使用して、式（ＸＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を塩化物に変換することができる。別の例では、塩基、たとえば、アルカリ水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、またはアミン、たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンの存在下または不在下、不活性溶媒、たとえば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、キシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下または不在下で、スルホン化剤、たとえば、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式（ＸＩＩ）の化合物のヒドロキシ基をスルホン酸基に変換することができる。
【００８２】
ステップ３Ｅ−２：式（ＸＩＩＩ）の化合物は、アジドの導入によって調製することができる。ステップ３Ｅ−１で得た化合物を、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボン酸ジアルキル、およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ナトリウムアジド、またはＨＮ３で処理することができる。好ましくは、この反応は、不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、もしくはＤＭＥ、またはこれらの混合物が含まれるがこの限りでない。還元は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、亜リン酸トリエチル、トリフェニルホスフィン、亜鉛、ジブチルスズ水素化物、ジボランなどの適切な還元剤の存在下で、その限りでないがＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、およびＥｔＯＨから選択される不活性溶媒中にて実施することができる。所望ならば、反応は、塩酸または酢酸存在下の酸性条件下で実施することができる。反応温度は、一般に−１００〜２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要ならば、より低いまたはより高い温度を用いてよい。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは２０分〜５時間であるが、しかし、必要ならばより短いまたはより長い反応時間を用いてよい。
【００８３】
ステップ３Ｆ：このステップでは、式（ＸＩＩＩ）のアジド化合物を還元剤で還元して、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−メチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウムなどの適切な還元剤の存在下、ＴＨＦやジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で実施することができる。反応は、上のステップ２Ｄに記載のものと同様の条件で実施することもできる。反応温度は、一般に−１００〜２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要ならば、より低いまたはより高い温度を用いてよい。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは２０分〜５時間であるが、しかし、必要ならばより短いまたはより長い反応時間を用いてよい。還元は、水素雰囲気中にて、ヒドラジン、パラジウム触媒、または白金触媒の存在下または不在下、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下などの既知の水素化条件下で実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどの不活性溶媒中にて、塩化水素の存在下または不在下で実施することができる。必要ならば、この還元は、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の十分な圧力の下で実施することができる。反応温度は、一般に−１００℃〜２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要ならば、より低いまたはより高い温度を用いてよい。反応時間は、一般に１分〜２日、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００８４】
ステップ３Ｇ：このステップでは、式（ＸＩ）の化合物と式（ＶＩ）のアミンのカップリング反応を、上でステップ２Ｂに記載した方法によって実施して、式（ＸＩＶ）の化合物を調製することができる。
【００８５】
ステップ３Ｈ：このステップでは、式（ＸＩＶ）の化合物から、上でステップ２Ｃに記載した方法によって、式（ＸＶ）の化合物を調製することができる。
【００８６】
ステップ３Ｉ：このステップでは、式（ＸＶ）の化合物から、上でステップ２Ｄに記載した方法によって、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００８７】
【化１２】
2009542798.tif 000014
【００８８】
Ｒ２が水素でなく、Ｒ１が水素であるとき、式（ＩＶ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物を調製することができる。これは、式（ＸＩ）の化合物の別の調製を例示するものである。
【００８９】
ステップ４Ａ：このステップでは、不活性溶媒中で遷移金属触媒および金属シアン化物試薬を用いるシアノ化条件下で式（ＩＶ）の化合物をシアノ化して、式（ＸＩＸ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはＤＭＥが含まれる。適切な試薬としては、たとえば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物、シアン化鉄（ＩＩ）、シアン化コバルト（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）などの遷移金属シアン化物、シアン化亜鉛（ＩＩ）、またはシアン化トリメチルシリルが挙げられる。この反応は、適切な触媒の存在下で実施することができる。使用する触媒の性質には同様に特定の制限はなく、この種類の反応で一般に使用されるどんな触媒もここで同等に使用することができる。そのような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。反応は、適切な添加剤の存在下で実施することができる。そのような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、またはトリフェニルアルシンが含まれる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分となる。必要ならば、反応にマイクロ波を適用する。
【００９０】
ステップ４Ｂ：このステップでは、化合物（ＸＩＸ）をグリニャール試薬と反応させた後、炭酸水素ナトリウムまたは塩化アンモニウムの水溶液で加水分解して、式（ＸＩ）の化合物を調製することができる。適切なグリニャール試薬の例には、たとえば、その限りでないが、臭化メチルマグネシウムなどの臭化アルキルマグネシウム、エチルマグネシウム、フェニルマグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはその混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００９１】
【化１３】
2009542798.tif 000015
【００９２】
Ｒ２がメチルであるとき、式（ＩＶ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物を調製することができる。これは、式（ＸＩ）の化合物の別の調製を例示するものである。
【００９３】
ステップ５Ａ：このステップでは、不活性溶媒中でルイス酸触媒および試薬を用いるアシル化条件下でのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によって、式（ＩＶ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、またはＤＭＥが含まれる。適切な試薬は塩化アシルである。この反応は、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化ジルコニウムなどの適切な触媒の存在下で実施することができる。反応温度は、一般に−１００〜９０℃の範囲、好ましくは室温〜７０℃の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００９４】
【化１４】
2009542798.tif 000016
【００９５】
ステップ６Ａ：このステップでは、式（ＸＸ）の化合物から、ステップ１と同じ手順によって、式（ＸＸＩ）のアミド化合物を調製することができる。
【００９６】
ステップ６Ｂ：このステップでは、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、ステップ３Ｃと同じ手順によって、式（ＸＸＩＩ）のケトン化合物を調製することもできる。
【００９７】
ステップ６Ｃ：このステップでは、式（ＸＸＩＩ）の化合物とジェミナルなアルキル化試薬のアルキル化反応を不活性溶媒中で実施して、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を調製することもできる。好ましいアルキル化剤の例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加剤化合物存在下での臭化メチルマグネシウムなどのハロゲン化アルキルマグネシウム；ジメチル亜鉛と塩化チタンによって調製される二塩化ジメチルチタンなどのハロゲン化ジアルキルチタンが含まれ、二塩化ジメチルチタンが最も好ましい。反応のための好ましい不活性溶媒の例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００〜２００℃の範囲、好ましくは−４０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００９８】
ステップ６Ｄ：このステップでは、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、ステップ３Ａと同じ手順によって、式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製することもできる。
【００９９】
ステップ６Ｅ：このステップでは、式（ｘｘｉｖ）の化合物から、溶媒中で、ステップ３Ｂ−１と同じ手順によって、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１００】
【化１５】
2009542798.tif 000017
【０１０１】
ステップ７Ａ：このステップでは、式（ＸＸＶ）の化合物のアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルとのＮ置換アクリレート化（ａｃｒｙｌａｔｉｏｎ）を、反応不活性溶媒中または無溶媒で実施して、式（ＸＸＶＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。述べたとおり、この反応は、無溶媒でも実施することができる。反応は、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜３時間実施することができる。
【０１０２】
ステップ７Ｂ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＶＩ）の化合物を熱閉環して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、フェニルエーテルなどのエーテルが含まれる。この反応は、２００〜３００℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は２５０℃で３０分〜５時間実施することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第４１巻第２５号）。
【０１０３】
ステップ７Ｃ：このステップでは、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をハロゲン化して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。反応は、反応不活性溶媒中または無溶媒でハロゲン化試薬を用いるハロゲン化条件下で実施する。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；、および酢酸が含まれる。適切なハロゲン化試薬の例には、オキシ塩化リンやオキシ臭化リンなどのオキシハロゲン化リンが含まれる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは周囲温度〜１５０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜６時間で通常は十分となる。
【０１０４】
ステップ７Ｄ：このステップでは、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を溶媒中で水素化して、脱ハロゲン化された式（ＸＸＩＸ）の化合物を調製することができる。水素化反応は、たとえば、水素雰囲気中またはギ酸やギ酸アンモニウムなどの水素供給源存在下、金属触媒存在下の既知の水素化分解条件下で、反応不活性溶媒中にて実施する。所望ならば、反応は、塩基性条件下、たとえばトリエチルアミンの存在下で実施する。好ましい試薬は、たとえば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、白金酸化物、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウム塩化物から選択される。適切な水性または非水性の反応不活性有機溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコール；ＴＨＦや１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、温度２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲で実施することができる。反応時間は、一般に１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。この反応は、水素雰囲気中にて、１〜１００気圧、好ましくは１〜１０気圧の範囲の圧力で実施することができる。好ましい条件は、風船を使用する水素雰囲気中にて周囲温度で１〜２４時間、５％または１０％パラジウム−炭素を使用するものである。
【０１０５】
ステップ７Ｅ：このステップでは、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、溶媒中で、ステップ３Ｂ−１に記載の方法によって加水分解して、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１０６】
【化１６】
2009542798.tif 000018
【０１０７】
ステップ８Ａ：このステップでは、溶媒中で式（ＸＸＸ）の化合物とＲ−Ｂ（ＯＨ）２とのカップリング反応を実施して、式（ＸＸＸＩ）の化合物を調製することができる。カップリング反応は、塩基の不在下または存在下、反応不活性溶媒中または無溶媒で実施することができる。好ましい塩基の例には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、または水素化物、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン；２，６−ルチジン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンが含まれる。好ましい反応不活性溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ピリジンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＦＡ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、および水、またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００℃〜２５０℃の範囲、より好ましくは０℃から還流温度の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１０日、より好ましくは２０分〜２４時間である。この反応は、適切な触媒の存在下で実施することができる。同様に、使用する触媒の性質に特定の制限はなく、この種類の反応で一般に使用されるどんな触媒も、ここで同等に使用することができる。そのような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。
【０１０８】
この反応は、適切な添加剤の存在下で実施することができる。そのような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、またはトリフェニルアルシンが含まれる。
【０１０９】
ステップ８Ｂ：このステップでは、式（ＸＸＸＩ）の化合物を、溶媒中で、ステップ３Ｂ−１に記載の方法によって加水分解して、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１１０】
【化１７】
2009542798.tif 000019
【０１１１】
ステップ９Ａ：このステップでは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を反応不活性溶媒中で酸化させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＮ−オキシド化合物を調製することができる。酸化反応は、添加剤の不在下または存在下、反応不活性溶媒中で実施することができる。好ましい酸化試薬の例は、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、過酢酸である。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、酢酸、および水、またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に０℃〜２５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１０日、より好ましくは２０分〜６時間である。この反応は、適切な触媒の存在下で実施することができる。同様に、使用する触媒の性質に特定の制限はなく、この種類の反応で一般に使用されるどんな触媒も、ここで同等に使用することができる。そのような触媒の例には、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）、タングステン酸、およびタングステン酸ナトリウム脱水物が含まれる。
【０１１２】
ステップ９Ｂ：このステップでは、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を反応不活性溶媒中でシアノ化して、式（ＸＸＸＩＶ）のシアノ化合物を調製することができる。好ましいシアノ化試薬の例には、トリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルクロロシランとシアン化ナトリウムの組合せ、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルなどのアシル化剤とトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）の組合せが含まれる。好ましいシアノ化試薬は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応不活性溶媒中のトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）である。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に０℃〜２５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１０日、より好ましくは２０分〜２４時間である。
【０１１３】
ステップ９Ｃ：このステップでは、式（ＸＸＸＩＶ）のシアノ化合物を溶媒中で加水分解して、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。加水分解は、従来の手順によって実施することができる。典型的な手順では、加水分解は、塩基性条件下、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムの存在下で実施することができる。適切な溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦやヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；およびＤＭＳＯなどのスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯである。この反応は、−２０〜１５０℃、通常は２０℃〜１００℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施することができる。
【０１１４】
【化１８】
2009542798.tif 000020
【０１１５】
ステップ１０Ａ：このステップでは、式（ＸＸＸＸ）の化合物を反応不活性溶媒中でアルキル化して、式（ＸＸＸＩＸ）の１，２−ジヒドロキノリン化合物を調製することができる。式Ｒ４−ＭＸの有機金属化合物は、Ｒのハロゲン化物化合物を反応させて調製することができ、Ｒはアルキルである。Ｍは、リチウムまたはＭｇＸなどの金属を表し、Ｘは、水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表す。適切な有機金属試薬の例には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムやリチウムナフチリドなどのアリールリチウム；ハロゲン化メチルマグネシウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム、ハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウムなどのハロゲン化アルキルマグネシウム；ハロゲン化フェニルマグネシウムなどのハロゲン化アリールマグネシウムが含まれる。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００〜１００℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１日、好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１１６】
ステップ１０Ｂ：このステップでは、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を溶媒中で酸化させて、式（ＸＸＸＸ）の化合物を調製することができる。適切な酸化剤の例には、三酸化クロム（ＣｒＯ３）、クロム酸カリウム（Ｋ２ＣｒＯ４）、二クロム酸カリウム（Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７）などのＣｒ試薬；二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）などのＭｎ試薬；２，３，５，６，−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（ｐ−クロラニル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などのキニン試薬、および空気酸化が含まれる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素（たとえば、ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルム）、水、またはこれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、ならびに使用する出発材料または試薬などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、−７８℃〜１００℃、より好ましくは約−６０℃〜６０℃の温度で反応を実施することが好都合であることがわかっている。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに用いる試薬および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、１分〜２４時間、より好ましくは３０分〜１２時間で通常は十分となる。
【０１１７】
ステップ１０Ｃ：このステップでは、式（ＸＸＸＸ）の化合物を、ステップ３Ｂ−１に記載した方法によって溶媒中で加水分解して、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１１８】
【化１９】
2009542798.tif 000021
【０１１９】
ステップ１１Ａ：このステップでは、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＸＸＩ）の求核的トリフルオロメチル化を行って調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例には、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）と開始剤試薬の組合せが含まれる。好ましい触媒的開始剤試薬の例には、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、酢酸リチウム（ＡｃＯＬｉ）、酢酸ナトリウム（ＡｃＯＮａ）、酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）、酢酸テトラブチルアンモニウム（ＡｃＯ−ｎＮＢｕ４）、ピバル酸リチウム（ｔ−ＢｕＣＯ２Ｌｉ）、安息香酸リチウム（ＰｈＣＯ２Ｌｉ）、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯ−ｔＢｕ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯ−ｔＢｕ）が含まれる。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−７８℃〜２００℃の範囲、より好ましくは−７８℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１０日、より好ましくは１０分〜２４時間である。
【０１２０】
ステップ１１Ｂ：このステップでは、式（ＸＸＸＸＩＩ）のＯ−トリメチルシリル化合物を、ステップ３Ｂ−１に記載した方法によって、酸条件下の溶媒中で加水分解して、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）のヒドロキシル化合物を調製することができる。
【０１２１】
ステップ１１Ｃ：このステップでは、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物のハロゲン化、Ｏメシル化、Ｏトシル化、およびＯトリフラートを反応不活性溶媒中または無溶媒で行って、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を調製することができる。ハロゲン化反応は、ハロゲン化試薬の存在下、不活性溶媒中または無溶媒で実施することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。適切なハロゲン化試薬の例には、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、三臭化リン；オキシ塩化リンやオキシ臭化リンなどのオキシハロゲン化リン；塩化チタン、塩化スズ、塩化アルミニウムなどのルイス酸が含まれる。反応は、−７８℃〜２００℃、より好ましくは−２０℃〜１５０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に５分〜１０日、より好ましくは３０分〜２４時間である。Ｏメシル化、Ｏトシル化、およびＯトリフラート反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中または無溶媒で、Ｏ活性化試薬と式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物とを反応させて実施することができる。適切なＯ活性化試薬の例には、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物が含まれる。適切な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；カリウムｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯ−ｔＢｕ）；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ならびにピリジンが含まれる。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合物が含まれる。反応は、−７８℃〜１５０℃、より好ましくは−７８℃〜１００℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に５分〜４８日、より好ましくは３０分〜２４時間である。
【０１２２】
ステップ１１Ｄ：このステップでは、不活性溶媒中でアルキル化試薬を用いる式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物のアルキル化反応によって、式（ＸＸＸＸＶ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤の例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加剤化合物存在下での臭化メチルマグネシウムなどのハロゲン化アルキルマグネシウム；ジメチル亜鉛および塩化チタンによって調製される二塩化ジメチルチタンなどのハロゲン化ジアルキルチタン；最も好ましくはトリメチルアルミニウムが含まれる。反応のための好ましい不活性溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００℃〜２００℃の範囲、好ましくは−４０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分〜１０日、好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１２３】
ステップ１１Ｅ：このステップでは、式（ＸＸＸＸＶ）の化合物のアルコキシカルボニル挿入反応を、ステップ６Ｅに記載した方法によって溶媒中で実施して、式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を調製することができる。
【０１２４】
ステップ１１Ｆ：このステップでは、式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を、ステップ３Ｂ−１に記載した方法によって、溶媒中で加水分解して、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１２５】
別法として、式（Ｉ）の化合物の調製に有用なカルボン酸を、以下の方法に従って調製することができる。
【０１２６】
【化２０】
2009542798.tif 000022
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の調製に有用な他のカルボン酸は、市販の材料から出発して、当業者によく知られている方法に従って調製することができる（たとえば、ＷＯ０３／０９２６９５を参照されたい）。
【０１２８】
上述の様々な一般法は、必要な化合物の段階的な生成におけるどの段階で所望の基を導入するにも有用となり得、そのような多段階の過程の中でこれら一般法を異なる方法で組み合わせてよいことはわかるであろう。多段階の過程における反応の順序は当然、使用する反応条件が、最終生成物で所望される分子の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
【０１２９】
生物活性の評価方法
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ＶＲ１アンタゴニスト活性は、ヒトＶＲ１を高度に発現させる細胞を使用するＣａ２＋イメージングアッセイによって求めることができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、異なるいくつかの従来の方法から得られる。１つの標準の方法は、雑誌論文：Ｎａｔｕｒｅ、第３８９巻、８１６〜８２４頁、１９９７年に記載のものなどの方法に従って、ヒト後根神経節（ＤＲＧ）または腎臓からクローン化するものである。別法として、ヒトケラチノサイトを高度に発現するＶＲ１受容体も知られており、雑誌論文（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第２９１巻、１２４〜１２９頁、２００２年）に発表されている。この論文で、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えることにより、ＶＲ１を媒介とする細胞内Ｃａ２＋の増加を示した。さらに、通常は無変化の遺伝子であり、または検出可能なレベルのＶＲ１受容体を産生しないヒトＶＲ１遺伝子を上向き調節する方法も、適切な細胞を得るのに利用可能である。このような遺伝子改変方法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、第１９巻、４４０〜４４５頁、２００１年に詳述されている。
【０１３０】
ヒトＶＲ１受容体を発現する細胞は、アッセイで使用するまで、５％のＣＯ２を含んでいる環境の培養フラスコ中にて３７℃で維持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を求めるための細胞内Ｃａ２＋イメージングアッセイは、次の手順で行った。
【０１３１】
フラスコから培地を除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を培地中に５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベートした。次いで、ヒトＶＲ１受容体を発現する細胞をフラスコから分離した後、リン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁した。細胞懸濁液（３．７５×１０５細胞／ｍｌ）の８０μｌの等分試料をアッセイプレートに加え、細胞を遠心機で遠沈した（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分）。
【０１３２】
実施例の化合物を上述のヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイで試験した。ＩＣ５０値を以下の表に示す。
【０１３３】
【表１】
2009542798.tif 000023
【０１３４】
カプサイシン刺激アッセイ
蛍光イメージングシステムＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）を使用して、カプサイシンによって誘発される細胞内カルシウム濃度の変化をモニターした。クレブスリンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのｄ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）と共に暗所条件下にて室温で１５分間プレインキュベートした。次いで、アッセイ混合物中３００ｎＭとなるカプサイシン溶液を、ＦＤＳＳ６０００によってアッセイプレートに自動的に加えた。
【０１３５】
酸刺激アッセイ
蛍光イメージングシステムＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）を使用して、酸によって誘発される細胞内カルシウム濃度の変化をモニターした。静止緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を、様々な濃度の試験化合物または静止緩衝液（緩衝液対照）と共に暗所条件下にて室温で１５分間プレインキュベートした。細胞に刺激溶液（ＭＥＳを補充したＨＢＳＳ、最終アッセイ緩衝液ｐＨ５．８）をＦＤＳＳ６０００によって自動的に加えた。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を、酸刺激後に緩衝液対照サンプルによって示された増加の半分から求めた。
【０１３６】
アンタゴニスト活性の測定
蛍光シグナル（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）の変化のモニタリングを、カプサイシン溶液または酸緩衝液を加える１分前に開始し、５分間続けた。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を、アゴニスト刺激後の緩衝液対照サンプルによって示された増加の半分から求めた。
【０１３７】
慢性絞縮傷モデル（ＣＣＩモデル）
雄のスプラーグドーリーラット（２７０〜３００ｇ、Ｂ．Ｗ．、チャールス・リバー、つくば市）を使用した。ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅが記載している方法に従って、慢性絞縮傷（ＣＣＩ）手術を実施した（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ｐａｉｎ、第３３巻：８７〜１０７頁、１９８８年）。簡潔に述べると、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、大腿二頭筋の鈍的切開によって、大腿の中央のレベルで左総坐骨神経を露出させる。坐骨の三分岐の付近を付着する組織からはずし、それを４本の結紮糸（４−０絹糸）で約１ｍｍの間隙を空けて緩く結んだ。坐骨神経結紮を除いてはＣＣＩ手術と同様の偽手術を実施した。手術してから２週間後、後足の足底面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（ＶＦＨ）を適用して、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するのに必要なＶＦＨの最低の力の量を足引っ込め動作閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験は、投薬してから０．５時間、１時間、および２時間後に実施した。クラスカル・ウォリス検定の後、多重比較のＤｕｎｎの検定または対比較のマン・ホイットニーのＵ検定を使用して、実験データを分析した。
【０１３８】
パラレルな人工膜浸透アッセイ（ＰＡＭＰＡ）
実験は、９６ウェルアクセプターおよびドナープレートで実施した。このような９６ウェル系は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第４１巻第７号、１００７〜１０１０頁に記載されている。４％のホスファチジルコリンおよび１％のステアリン酸を含むドデカンを人工膜材料として使用した。フィルターの上部に５μＬの人工膜材料を加えてアクセプタープレート（９６ウェル疎水性フィルタープレート（ＭＡＩＰ  Ｎ４５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を準備し、このプレートを、２５０μＬの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）で緩衝剤処理したハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ６．５）で満たした。ドナープレート（輸送レシーバープレート（ＭＡＴＲＮＰＳ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を、１０μＭの試験化合物を含有する、ＭＥＳで緩衝剤処理したＨＢＳＳ（ｐＨ６．５）３００μＬで満たした。アクセプタープレートをドナープレート上に置いて「サンドイッチ」を形成し、３０℃で２．５時間インキュベートした。インキュベート期間の後、アクセプター、ドナー、および最初のドナー溶液（基準）をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。データは、ｃｍ×１０６／秒の有効な透過性値および膜保持値として報告した。
【０１３９】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整した、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液に懸濁させることができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを（最大出力で２０秒間）使用してホモジナイズし、４℃で２０分間、４８０００ｇで遠心分離した。ペレットを再懸濁し、もう一度同じようにしてホモジナイズし、遠心分離した。得られる上清を廃棄し、最終ペレットを再懸濁し（１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液）、最大出力で２０秒間ホモジナイズした。膜ホモジネートを等分し、使用するまで−８０℃で保存した。等分試料を、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定に使用した。操作、保存液、および機器はすべて、常に氷上で維持した。飽和アッセイについては、総体積２００μｌで実験を行った。それぞれ全結合または非特異的結合について、最終濃度で１０μＭのドフェチリド（２０μｌ）の不在下または存在下にて、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜ホモジネート（ウェルあたり２０〜３０μｇのタンパク質）を室温で６０分間インキュベートすることによって、飽和度を求めた。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用して、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸漬したガラス繊維濾紙で急速減圧濾過した後、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄することによって、すべてのインキュベートを終了した。受容体によって結合された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳ計数器を使用する液体シンチレーション計数によって定量化した。
【０１４０】
競合アッセイでは、化合物を、９６ウェルポリプロピレンプレート中に半対数形式の４点希釈物として希釈した。すべての希釈は、最初にＤＭＳＯ中で実施し、次いで１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）中に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに３通りに分注した（４μｌ）。全結合ウェルおよび非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体および最終濃度で１０μＭのドフェチリドとして６ウェル準備した。放射性リガンドを５．６倍の最終濃度で調製し、この溶液を各ウェルに加えた（３６μｌ）。ＹＳｉポリ−Ｌ−リジンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）を加えて、アッセイを開始した。インキュベートを室温で６０分間続けた。プレートを室温でさらに３時間インキュベートして、ビーズを定着させた。受容体によって結合された放射能を、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレート計数器でカウントして定量化した。
【０１４１】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を使用して、電気生理学的な研究を行った。このチャネルをＨＥＫ細胞に安定に形質移入する方法は、他で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、第７４巻、２３０〜２４１頁）。実験日の前に、培養フラスコから細胞を収集し、カバーガラス上の、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有する標準の最小必須培地（ＭＥＭ）中に播いた。播かれた細胞を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気に保たれた３７℃のインキュベーター中で保存した。収集後１５時間〜２８時間の間に細胞の調査を行った。
【０１４２】
ＨＥＲＧ電流は、ホールセル方式で標準のパッチクランプ法を使用して調査した。実験の間、細胞には、以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ：１３０、ＫＣｌ：４、ＣａＣｌ２：２、ＭｇＣｌ２：１、グルコース：１０、ＨＥＰＥＳ：５、ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準の外液を灌流した。パッチクランプ増幅器、および以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＫＣｌ：１３０、ＭｇＡＴＰ：５、ＭｇＣｌ２：１．０、ＨＥＰＥＳ：１０、ＥＧＴＡ：５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内液で満たしたとき１〜３メガオームの抵抗を有するパッチピペットを使用して、ホールセル記録を行った。接続抵抗が１５ＭΩを下回り、シール抵抗が＞１ＧΩである細胞のみをそれ以上の実験用に受け入れた。直列抵抗補償を最大で８０％まで適用した。漏れは差し引かなかった。しかし、許容される接続抵抗は、記録された電流の大きさ、および安全に使用することのできる直列抵抗補償のレベルに応じて様々であった。ホールセル配置を実現し、ピペット溶液での細胞透析に十分な時間（＞５分）が経過した後、細胞に標準の電圧プロトコルを適用して、膜電流を誘発した。電圧プロトコルは以下のとおりである。膜を、−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶへと１０００ミリ秒の間脱分極させた。この後、下降する電圧傾斜（速度０．５ｍＶ／ミリ秒）を経て保持電位に戻った。この電圧プロトコルを、実験を通して４秒毎に継続的に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間−４０ｍＶ付近で誘発されたピーク電流の振幅を測定した。外液中で安定な誘起電流応答が得られたならば、蠕動ポンプによって媒体（０．５％の標準外液中ＤＭＳＯ）を１０〜２０分間適用した。媒体対照条件で誘起電流応答の振幅の変化が最小限に抑えられたという前提で、０．３、１、３、１０μＭのいずれかの試験化合物を１０分間適用した。１０分間には、供給溶液がポンプによって溶液貯蔵器から記録チャンバーへと管を通過する時間を含めた。細胞を化合物溶液にさらす時間は、チャンバーウェル中の薬物濃度が企図する濃度に到達後５分を超えた。その後１０〜２０分の洗浄期間を経て、可逆性を評価した。最後に、細胞を特異的なＩＫｒ遮断薬である高用量のドフェチリド（５μＭ）にさらして、反応しない内発性の電流を評価した。
【０１４３】
実験はすべて室温（２３±１℃）で実施した。誘起膜電流をコンピュータによってオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚ（ベッセル−３ｄＢ）でフィルター処理し、パッチクランプ増幅器および特殊なデータ解析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。−４０ｍＶ付近で生じたピーク電流振幅を、コンピュータによってオフラインで測定した。
【０１４４】
媒体対照条件下および薬物存在下で、１０通りの振幅の値の相加平均を算出した。各実験で、正規化した電流値から、次式、すなわちＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００を使用して減少率ＩＮ（％）を得た［式中、ＩＤは、薬物存在下での平均電流値であり、ＩＣは、対照条件下での平均電流値である］。各薬物濃度または時間一致対照について別個の実験を行い、各実験の相加平均をこの研究の結果とした。
【０１４５】
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は、本質的に、３μＭの各化合物で蛍光プローブから産物生成の阻害率（％）を求めるものである。
【０１４６】
より詳細には、アッセイは以下のとおり実施した。化合物を、組換え型ＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、および基質としての蛍光プローブと共に５分間プレインキュベートした。０．５ｍＭのＮＡＤＰ（例外：２Ｄ６では０．０３ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸、および０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸脱水素酵素（ＩＣＤ）からなる加温したＮＡＤＰＨ産生系を加えて、反応を開始した。アッセイプレートを３７℃（例外：１Ａ２および３Ａ４では３０℃）でインキュベートし、蛍光の読み値を２０〜３０分間にわたり１分刻みで読み取った。
【０１４７】
データ計算は以下のとおり行った。
１．線形領域で傾き（時間対蛍光単位）を算出した。
２．化合物の阻害百分率を次式によって算出した。
｛（ｖｏ−ｖｉ）／ｖｏ｝×１００＝阻害％
［式中、
ｖｏ＝対照反応の速度（阻害剤なし）
ｖｉ＝化合物存在下での反応速度］
【０１４８】
【表２】
2009542798.tif 000024
【０１４９】
ＨＬＭ（ヒト肝ミクロソーム）における固有クリアランス
いくつかの３８４ウェルプレートで、試験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ＋、５ｍＭのイソクエン酸、１Ｕ／ｍＬのイソクエン酸脱水素酵素、および０．８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ヒト肝ミクロソーム）と共に３７℃でインキュベートした。いくつかの時点で、プレートをインキュベーターから取り出し、２インキュベート体積のアセトニトリルを用いて反応を終了した。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定した。固有クリアランス値（Ｃｌｉｎｔ）は、以下の式を使用して算出した。
Ｃｌｉｎｔ（μｌ／分／タンパク質ｍｇ）＝（ｋ×インキュベート体積）／タンパク質濃度
ｋ（分−１）＝−ｌｎの傾き（濃度対時間）
【０１５０】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）によって誘発したＯＡモデル
雄の６週齢スプラーグドーリー（ＳＤ、日本エスエルシーまたは日本チャールス・リバー）ラットをペントバルビタールで麻酔した。ＭＩＡの注射部位（膝）を剪毛し、７０％ＥｔＯＨで清掃した。２５μｌのＭＩＡ溶液または食塩水を、２９Ｇ針を使用して右膝関節に注射した。関節損傷が右（損傷を受けた）および左（未処置）の膝全体の重量分布に及ぼす影響を、インキャパシタンステスター（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、英国ノーフォーク）を使用して評価した。各後肢によってかけられる力をグラムで測定した。重量負荷（ＷＢ）の不足を、各足にかかった重量の差によって求めた。ラットを訓練して、ＭＩＡ注射後２０日まで週１回ＷＢを測定した。ＭＩＡ注射後２１日目に化合物の鎮痛薬効果を測定した。化合物を投与する前に、ＷＢ不足の「ｐｒｅ値」を測定した。化合物を投与した後、ＷＢ不足の漸減を鎮痛薬効果として求めた。
【０１５１】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）によって誘発した、ラットにおける熱痛覚過敏および機械的痛覚過敏
熱痛覚過敏
雄の６週齢ＳＤラットを使用した。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、３００μｇの結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、ミシガン州）の入った１００μＬの流動パラフィン（和光、大阪府））をラット後足の足底面に注射した。ＣＦＡを注射してから２日後、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、イタリア国ヴァレーゼ）を使用して、以前から記載されている方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８年）によって熱痛覚過敏を測定した。ラットは、どんな刺激を与える前にも、少なくとも１５分間は試験環境に適合させた。後足の足底面に放射熱を適用し、足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ、秒）を測定した。放射熱の強度を、１０〜１５秒の安定なＰＷＬを生じるように調整した。試験化合物は、体重１００ｇあたり０．５ｍＬの体積で投与した。薬物投与から１、３、または５時間後にＰＷＬを測定した。
【０１５２】
機械的痛覚過敏
雄の４週齢ＳＤラットを使用した。ＣＦＡ（３００μｇの結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、ミシガン州）の入った１００μＬの流動パラフィン（和光、大阪府））をラット後足の足底面に注射した。ＣＦＡを注射してから２日後、圧力に対する足引っ込め動作閾値（ＰＷＴ、グラム）をａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、イタリア国ヴァレーゼ）を使用して測定することによって、機械的な痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、だんだんと増大する圧力を、プラスチック製のチップを介して後足背面に適用した。足引っ込め動作を誘発するのに必要な圧力を測定した。試験化合物は、体重１００ｇあたり０．５ｍＬの体積で投与した。薬物投与から１、３、または５時間後にＰＷＴを測定した。
【０１５３】
原薬
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基の塩を包含する。
【０１５４】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を生成する酸から生成したものである。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１５５】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を生成する塩基から生成したものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【０１５６】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液とを適宜混ぜ合わせることによって、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿する場合もあるので、濾過によって収集することもでき、または溶媒を蒸発させて回収することもできる。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々となり得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、溶媒和していない形および溶媒和した形のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばＥｔＯＨとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【０１５９】
本発明の範囲内には、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在するクラスレート、すなわち薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の構成成分を含有する薬物の複合体も含まれる。その結果として生じる複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８頁（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１６０】
以下では、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を包含する。
【０１６１】
本発明の化合物には、上で規定した式（Ｉ）の化合物、以下で定義するその多形体、プロドラッグ、および（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含めた）異性体、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。「互変異性体」または「互変異性の異性体」とは、特定の化合物構造の交換可能な形であり、水素原子および電子の転位（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）が様々である、以下のように例示される化合物を指す。
【０１６２】
【化２１】
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【０１６３】
述べたとおり、本発明は、上で規定した式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を包含する。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【０１６５】
本発明によるプロドラッグは、たとえばＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分で置換して生成することができる。
【０１６６】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルでの置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの置換、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ＲはＨでない）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、一方または両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルでの置換。
【０１６７】
前述の例に従う置換基のこれ以上の例、および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【０１６８】
最後に、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【０１６９】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。同位体標識された特定の式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みが容易であり、検出手段が手近であることから、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなる結果として生じる特定の治療上の利益、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがってある状況において好ましいといえる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査において有用な場合がある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【０１７０】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されている、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよいものが含まれる。
【０１７１】
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性の製品としてまたは非晶質の製品として投与することができる。化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【０１７２】
化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる。
【０１７３】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１７４】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１７５】
経口投与に適する製剤には、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、（液体充填型を含めた）トローチ剤、咀嚼剤、多粒子、ナノ粒子などの固体製剤、ゲル、固溶体、リポソーム、（粘膜付着性のものを含めた）フィルム、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【０１７６】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセル中に充填剤として使用することができ、通常は、担体、たとえば水、ＥｔＯＨ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１７７】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６頁（２００１年）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型剤形中に使用することもできる。
【０１７８】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤も含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１７９】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【０１８０】
錠剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も含んでよい。存在する場合、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１８１】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１８２】
他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１８３】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１８４】
錠剤ブレンドは、直接にまたはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分ずつを、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後、打錠することもできる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【０１８５】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論述されている。
【０１８６】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４頁（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１８７】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１８８】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９になるまで）などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用される粉末乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
【０１８９】
たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１９０】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。無針注射投与で使用するための製剤は、粉末形態の本発明の化合物を、発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に含む。
【０１９１】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することができる。そのような製剤の例には、薬物でコーティングされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１９２】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１９３】
他の局所投与手段には、電気穿孔、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１９４】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１９５】
吸入投与／鼻腔内投与
本発明の化合物は、通常は（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１９６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長する適切な別の薬品と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤とを含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１９７】
薬物生成物は、乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１９８】
吸入器または注入器に入れて使用するための（たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣ製の）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１９９】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は、１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２００】
メントールやｌ−メントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０２０１】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２０２】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、１μｇ〜１０ｍｇの範囲にあり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。
【０２０３】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用することができる。
【０２０４】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２０５】
他の技術
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
【０２０６】
たとえば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号、および第ＷＯ９８／５５１４８号で見ることができる。
【０２０７】
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。たとえば、経口投与では、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの合計１日量が必要となることもあるが、静脈内の用量では、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇしか必要とならない場合もある。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。
【０２０８】
これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象の用量を容易に決定することができよう。
【０２０９】
疑義を避けるために、本明細書では、「治療」への言及は、治癒的、姑息的、および予防的な治療への言及を包含する。
【０２１０】
ＶＲ１拮抗薬は、有用なことに、特に疼痛の治療において、もう一種の薬理活性化合物、または２種以上の他の薬理活性化合物と組み合わせることができる。たとえば、ＶＲ１拮抗薬、特に、上で規定した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、以下のものから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、順次、または別々に投与することができる。
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ハイドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク、
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、またはチオペンタール、
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン、
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬、
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン、
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの合剤）、トピラメート、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）、またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）［ＮＲ２Ｂ拮抗薬、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含める］、
・αアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン、
・抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）、またはバルプロエート、
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、たとえば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ムスカリン受容体拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・コールタール鎮痛薬、特にアセトアミノフェン、
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）などの神経弛緩薬、
・バニロイド受容体作動薬（たとえばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（たとえばカプサゼピン）、
・プロプラノロールなどのβアドレナリン作動薬、
・メキシレチンなどの局所麻酔薬、
・デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド、
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、
・Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、ニコチンなどのコリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・ＰＤＥＶ阻害剤、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
・α−２−δリガンド、たとえば、ギャバペンチン、プレガバリン、３−メチルギャバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−２−メチルヘキサン酸、および（２Ｓ）−２−アミノメチル−５−エチル−ヘプタン酸、
・カンナビノイド、
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物である脱メチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチン脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物である脱メチル化シタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンなどのセロトニン再取込み阻害剤、
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、ビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、特にレボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、
・ベンラフェキシン、ベンラフェキシン代謝産物であるＯ−脱メチル化ベンラフェキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物である脱メチル化クロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、イミプラミンなどのセロトニン−ノルアドレナリン二重再取込み阻害剤、
・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド、
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドや４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、ＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４拮抗薬、
・ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
・リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬、
・オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【０２１１】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０２１２】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０２１３】
本発明のキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供することができる。
【実施例】
【０２１４】
本発明を以下の非限定的な実施例で例示するが、実施例では、別段の記述がない限り、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して、６０℃までの浴温度で実施した。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、反応時間は、例示のために示したにすぎない。示した融点（ｍｐ）は補正していない（多型が異なる融点をもたらす場合もある）。単離したすべての化合物の構造および純度は、次の技術、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析の少なくとも１つによって確実なものとした。収率は、例示目的で示したにすぎない。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）、富士シリシアのアミノ結合型シリカ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、３０〜５０ｕＭ）、Ｂｉｏｔａｇｅのアミノ結合型シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）、またはＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を使用して実施した。ＨＰＬＣを使用しての精製は、以下の装置および条件によって行った。装置：ＵＶ−ｔｒｉｇｇｅｒ分取ＨＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ（カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ）、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ、条件：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液またはＣＨ３ＣＮ／０．０１％ＮＨ３水溶液、２０ｍｌ／分（１９×５０ｍｍ）または４０ｍｌ／分（３０×５０ｍｍ）、周囲温度。反応で使用したマイクロ波装置は、Ｅｍｒｙｓ  ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）であった。旋光度は、Ｐ−１０２０（Ｊａｓｃｏ）によって測定した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ３００分光計）で、重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはＤＭＳＯ（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用し、別段の指摘がない限り、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として百万分率（ｐｐｍ）で求めた。従来の略語、すなわち、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどを使用した。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。化学記号はその通常の意味を有する。すなわち、ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｓａｔ．（飽和した）、ａｑ（水溶液）。以下の実施例では、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味する。
【０２１５】
調製例
アミン
以下の実施例で使用するアミンを、以下の方法によって、遊離の化合物または塩として調製した。
【０２１６】
アミン１：（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エタンアミン一塩酸塩
ステップＡ１Ａ：１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エタノン
１Ａ）１−（３，４−ジアミノフェニル）エタノン（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５年）、２４Ｂ（５）、５７４〜７頁、３．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍｌ、４８．０ｍｍｏｌ）、および水（１５ｍｌ）の混合物を６５℃で１０分間攪拌し、混合物を５℃で置いた。ナトリウムニトリル（１．９０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の水溶液で失活させ、混合物を８０℃で１時間攪拌した後、攪拌しながら３時間かけて５℃に冷却した。生成した沈殿を収集し、乾燥させて、２．６５ｇ（６８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７１（３Ｈ，ｓ）、３．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９０〜８．０７（２Ｈ，ｍ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７（Ｍ−Ｈ）−、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
ステップＡ１Ｂ：（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エタンアミン塩酸塩
１Ｂ）１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エタノン（１．８５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（２．３０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２５ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で２４時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、水およびＥｔＯＨを、攪拌しながら室温で１時間かけて混合物に加えた。濾過し、蒸発にかけると、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９９％ｄ．ｅ．）（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ−Ｈ）−、２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）が得られ、これを室温で１．５時間かけて塩酸−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、１５．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１５．０ｍｌ）で処理した。次いで、反応混合物を蒸発にかけ、ジエチルエーテルを加えて沈殿を生成し、これを収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、１．２６ｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１（Ｍ−Ｈ）−
【０２１８】
アミン２：（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）プロパン−１−アミン一塩酸塩
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、２９９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（１．２８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、蒸発にかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミド（ＬＣ−ＭＳ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ−Ｈ）−、２０７（Ｍ＋Ｈ）＋）が得られた。生成物のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、臭化エチルマグネシウムの０．９６Ｍヘキサン溶液（１５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウムの水溶液で失活させ、生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、真空中で蒸発にかけると、１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）プロパン−１−オン（ＬＣ−ＭＳ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７４（Ｍ−Ｈ）−、１７６（Ｍ＋Ｈ）＋）が得られた。
【０２１９】
この生成物と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミドの化合物（５２１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５ｍｌ）を加え、混合物をマイクロ波条件下にて８０℃で２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳを用いてイミン発生を確認した後（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ−Ｈ）−、２７９（Ｍ＋Ｈ）＋）、混合物を０℃に冷却し、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（４１３ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、その温度で１時間攪拌した。反応液を水とＥｔＯＨで分配し、次いで室温で３０分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発にかけ、真空中で濃縮して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０％ｄ．ｅ．）（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ−Ｈ）−、２８１（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。この化合物の１，４−ジオキサン溶液に、塩酸−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、１０．０ｍｌ）および（１０．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で蒸発にかけ、ジエチルエーテルを加えて、アミン塩酸塩を沈殿させた。次いで、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１３１ｍｇ、５ステップ  ２０％）（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ−Ｈ）−、１７８（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０２２０】
アミン３：１Ｈ−インダゾール−５−メタンアミン
１Ｈ−インダゾール−５−メタンアミンは、ＷＯ２００４１０８１３３に記載のとおりにＨＣｌ塩として合成した。
【０２２１】
アミン４：５−（１−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン一塩酸塩
５−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４１０８１３３）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、ラネーニッケル、および水酸化アンモニウムの水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を水素中（４．０ｋｇｆ／ｃｍ２）で９時間攪拌した。次いで、反応液を濾別し、濾液を蒸発にかけて、５−（１−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを遊離の形態として得た。次いで、このアミンを１０％の塩化物のＭｅＯＨ溶液で処理し、ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
アミン５：５−（１−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン一塩酸塩
ステップＡ５Ａ：Ｎ−［１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第４１巻、１７７７〜１７８８頁）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６７４ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に混ぜた混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．７５ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物に室温でホウ化水素ナトリウム（３１６ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（６ｍｌ）で失活させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：２）を溶離液として用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、６７５ｍｇ（８５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（９Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３３〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、２８４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２３】
ステップＡ５Ｂ：Ｎ−［１−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（７０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に混ぜた混合物を、水素中（４気圧）にて室温で６時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、５９８ｍｇの表題化合物を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２（９Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５０〜３．３２（４Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６５（３Ｈ，ｍ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
ステップＡ５Ｃ：２−メチル−Ｎ−［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよびＣＤＩ（５６９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＤＣＭ（１０ｍｌ−１０ｍｌ）に混ぜた混合物を、６時間還流させた。室温に冷却した後、混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化して、４３０ｍｇ（６５％）の表題化合物を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（９Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３７〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、１０．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２５】
ステップＡ５Ｄ：５−（１−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩
２−メチル−Ｎ−［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（４３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および１０％塩酸塩をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで摩砕して、２６５ｍｇ（８１％）の表題化合物を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４０〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、８．３８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．８３（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋、１７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２６】
アミン６：１−キノリン−４−イルメタンアミン
１−キノリン−４−イルメタンアミンは、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ（１９５２年）、第７２巻、１６７〜１７２頁に記載の方法によって調製することができる。
【０２２７】
アミン７：１−キノリン−４−イルエタンアミン二塩酸塩
１−キノリン−３−イルメタンアミンは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２、（１９９９年）、（第１１巻）、２４１５〜２４１８頁に記載の方法によって調製することができる。
【０２２８】
ラセミの１−キノリン−４−イルエタンアミン（アミン７）は、キラルカラム（ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２０．０ｍｍ）を使用するＨＰＬＣによって分離されたそれぞれの単一のエナンチオマーであった。アミン−７Ａは、Ｒ型として前のピーク（保持時間１０．７分）を示した。アミン−７Ｂは、Ｓ型として後のピーク（保持時間１６．２分）を示した。
【０２２９】
アミン８：１−イソキノリン−５−イルメタンアミン
１−イソキノリン−５−イルメタンアミンは、ＷＯ２００１０７０２２９で開示されている方法を使用して、ＨＣｌ塩として合成した。
【０２３０】
アミン９：１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタンアミン一塩酸塩
１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタンアミンは、ＷＯ２００００２６２１１で開示されている方法を使用して、ＨＣｌ塩として合成した。
【０２３１】
アミン１０：１−（２−メチルキノリン−４−イル）メタンアミン
１−（２−メチルキノリン−４−イル）メタンアミンは、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ（１９８１年）、第１５巻（５）、７０〜５頁に記載の方法に従って合成した。
【０２３２】
アミン１１：１−（６−フルオロキノリン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
ステップＡ１１Ａ：６−フルオロキノリン−４−カルボニトリル
４−クロロ−６−フルオロキノリン（ＡＰＯＬＬＯ）（１１２０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１４５０ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、およびパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７１３ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に混ぜた混合物を、マイクロ波（１６０℃、３０分）で処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液にトルエン（約２０ｍｌ）を加え、有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲル（約２５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８８０ｍｇ、白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６０〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８７（１Ｈ，ｍ）、８．２０〜８．２８（１Ｈ，ｍ）、９．００〜９．０５（１Ｈ，ｍ）。
【０２３３】
ステップＡ１１Ｂ：１−（６−フルオロキノリン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
６−フルオロキノリン−４−カルボニトリル（８８０ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を１０％の塩酸メタノール溶液（１０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、風船圧下（室温）で６時間、２０％の水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）で水素化した。混合物をメタノールで希釈し、触媒をセライトパッドで濾過した（濾過ケーキをメタノールで洗浄した）。濾液および洗液を真空中で蒸発にかけて、粗生成物を白色固体として得、これをメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、表題化合物（３７６ｍｇ、かすかに黄色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．６２〜４．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．９６７（２Ｈ，ｍ）、８．１４〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．３０〜８．３９（１Ｈ，ｍ）、９．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．１２〜９．１７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
アミン１２：１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
ステップＡ１２Ａ：６，８−ジフルオロキノリン−４−カルボニトリル
４−クロロ−６，８−ジフルオロキノリン（ＡＰＯＬＬＯ）（１０００ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１１８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（５７９ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に混ぜた混合物を、攪拌しながら室温で１２時間処理した。次いで、反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルで失活させた。有機層を分離し、粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲル（約２５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７８７ｍｇ、黄色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３７〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．８３〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、９．０５〜９．１０（１Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
ステップＡ１２Ｂ：１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
６，８−ジフルオロキノリン−４−カルボニトリル（７８７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を１０％の塩酸メタノール溶液（１０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、ステップＡ１１Ｂに記載した同じ手順で処理した。濾液および洗液を真空中で蒸発にかけて、粗生成物を白色固体として得、これをメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、表題化合物（１０３０ｍｇ、黄色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．９７（３Ｈ，ｍ）、８．８５〜９．０５（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
アミン１３：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン
ステップＡ１３Ａ：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エタノン
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．１０  ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９８４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．６４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。この化合物（＞１．５ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２（９Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
次いで、化合物（＞１．５ｇ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした、冷却し（０℃）攪拌した溶液に、ｎ−ブチルビニルエーテル（２．７ｍｌ、２０．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルホスフィン（０．３０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（１．０ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ａｒでパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１７．５時間加熱し、室温に冷却し、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。これを、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２：１、５４ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（６．０ｍｌ）で１７時間処理した。次いで、混合物にＨＣｌ（６．０ｍＬ）を加えた。８時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２）によって精製して、表題化合物（３４４ｍｇ、５−ヨード−１Ｈ−インダゾールから５２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６３（３Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）、１３．４０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋、１５９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３８】
ステップＡ１３Ｂ：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エタノンオキシム
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エタノン（３３４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍｌ）懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４４９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏと共に室温で１０分間攪拌した。得られた固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏですすいだ。乾燥後、表題化合物（２６０ｍｇ、７１％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２２（３Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、１１．０５（１Ｈ，ｓ）、１３．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
ステップＡ１３Ｃ：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン
ＮａＢＨ４（１１２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（０．２８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（６．０ｍｌ）に混ぜた、攪拌した混合物に、対応するオキシム（１２２ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、０℃のＨ２Ｏで失活させた。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、１２．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２４０】
アミン１４：１−（６−メチルキノリン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
６−メチルキノリン−４−カルボニトリル（１５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ、１９８１年、第１５巻（５）、７０頁）および１０％ヒドロキシパラジウム担持炭素（２０ｍｇ）の２％ＨＣｌ−メタノール（１０ｍｌ）懸濁液を、水素中（１気圧）にて室温で４時間攪拌した。触媒をセライトによって除去し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物（２１３ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６２（３Ｈ，ｓ）、４．７６〜４．７９（２Ｈ，ｍ）、７．９２〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、８．２２〜８．２９（２Ｈ，ｍ）、９．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
アミン１５：１−（８−メチルキノリン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
この化合物は、既知の化合物であるニトリルから、アミン１４の方法に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８０（３Ｈ，ｓ）、４．６６〜４．７５（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．８４（３Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．９６（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
アミン１６：１−キノリン−４−イルプロパン−１−アミン
１−キノリン−４−イルメタンアミン（１６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ）とベンゾフェノンイミン（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を、５０℃で２時間加熱した。得られる生成物を、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させ、窒素中で−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（０．８４６ｍｌ、ヘキサン中１．４９Ｍ）をシリンジで加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、１−ヨードエタン（２１８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、−７８℃で３０分間、０℃で２時間攪拌した後、反応をメタノールで失活させた。真空中で溶媒を除去し、残渣をメタノール（４ｍｌ）に溶解させた。メトキシルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ−ＨＣｌ水溶液とに分配した。水溶液を分離し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１３９ｍｇ、褐色の油状物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
アミン１７：２−アミノ−２−キノリン−４−イルエタノール
ステップ１７Ａ：ピバル酸２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−キノリン−４−イルエチル
１−キノリン−４−イルメタンアミン（１４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ）とベンゾフェノンイミン（１６３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を、５０℃で２時間加熱した。得られる生成物をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、ピバル酸クロロメチル（１３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物に、０℃で５０％ＮａＯＨ水溶液（０．９ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、反応液をジクロロメタン（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１→２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４２ｍｇ、収率３６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
ステップ１７Ｂ：ピバル酸２−アミノ−２−キノリン−４−イルエチル塩酸塩
ピバル酸２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−キノリン−４−イルエチル（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去して、表題化合物とジフェニルメタノンＯ−メチルオキシムの混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
カルボン酸
以下の実施例で使用するカルボン酸を、以下の方法によって調製した。
【０２４６】
カルボン酸１：６−ｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
ステップＣＡ１Ａ：６−ｔ−ブチル−２−ナフトエ酸メチル
２−ブロモ−６−ｔ−ブチルナフタレン（９８０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホフィノ）プロパン（１５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）に混ぜた混合物を、風船を用い、一酸化炭素ガス圧下にて８０℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ−トルエン（８：１）（１６０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液および洗液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、粗生成物を得、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物（８４３ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．４３（９Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．９３（３Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２４７】
ステップＣＡ１Ｂ：６−ｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
６−ｔ−ブチル−２−ナフトエ酸メチル（８４３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６．９６ｍｍｏｌ、３．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に混ぜた混合物を、６０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空中で蒸発にかけ、残渣を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、溶液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化して、表題化合物を白色固体（６１４ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．３９（９Ｈ，ｓ）、７．７０〜７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．９０〜８．０８（４Ｈ，ｍ）、８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１３．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２４８】
カルボン酸２：６−ｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
ステップＣＡ２Ａ：６−ｔ−ブチルキノリン１−オキシド
６−ｔ−ブチルキノリン（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９８年、第８２３巻）およびｍＣＰＢＡ（６３９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、未精製の残渣をシリカゲル（ＮＨシリカ）カラムクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、表題化合物（４３３ｍｇ、定量的）を淡橙色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４３（９Ｈ，ｓ）７．２６〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
ステップＣＡ２Ｂ：６−ｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル
６−ｔ−ブチルキノリン１−オキシド（３１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアン化物（４５８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（３１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射しながら１２０℃で１５分間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出して、表題化合物（２９５ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４４（９Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
ステップＣＡ２Ｃ：６−ｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
６−ｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル（２９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）のＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）溶液を、還流温度で４時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３１３ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（９Ｈ，ｓ）、７．９３〜７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．１１（２Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
カルボン酸３：２−ｔ−ブチルキノリン−６−カルボン酸
ステップＣＡ３Ａ：２−ｔ−ブチルキノリン−６−カルボン酸メチル
キノリン−６−カルボン酸メチル（９８４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏ．Ｃ．、２００２年、第６７巻、７８９０頁）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中塩化ｔ−ブチルマグネシウム（１５．８ｍｌ、１Ｍ溶液）を−７８℃で３０分間かけて滴下した。混合物を、−７８℃で３０分間、−４０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発にかけると黄色の油状物が得られ、これをＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（１．８３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をそこに加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、沈殿をセライトパッドで除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３４８ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（９Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
ステップＣＡ３Ｂ：２−ｔ−ブチルキノリン−６−カルボン酸
２−ｔ−ブチルキノリン−６−カルボン酸メチル（３４７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かした溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、蒸発にかけ、水（５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ５〜６に中和した。生成した沈殿を収集し、水で洗浄して、表題化合物（２８２ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４９（９Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３１〜８．３４（１Ｈ，ｍ）、８．６４〜８．６６（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
カルボン酸４：６−（１，１，１，−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ナフトエ酸
ステップＣＡ４Ａ：２−（６−ブロモ−２−ナフチル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
１−（６−ブロモ−２−ナフチル）エタノン（１２３０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタン（１０５０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）および酢酸リチウム（１６．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応を酢酸エチルおよび水で失活させ、次いで有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発にかけて残渣を得、これをメタノール−塩化水素で処理して、生成物（１．２５ｇ、６３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８８（３Ｈ，ｓ）、７．５７〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．８１（３Ｈ，ｍ）、８．０２〜８．０５（２Ｈ，ｍ）。
【０２５４】
ステップＣＡ４Ｂ：６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸メチル
６−アセチル−２−ナフトエ酸メチル（３．２ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、酢酸パラジウム（０．３１ｍｍｏｌ、７０．４ｍｇ）、ジフェニロホソヒノプロパン（１２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．４ｍｍｏｌ、９５１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応を酢酸エチルおよび水で失活させた後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（７８％、１．０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８１（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．００〜８．１９（３Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
ステップＣＡ４Ｃ：６−（１，１，１，−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ナフトエ酸
メタノール（１５ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に、６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸メチル（３．４５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を加え、混合物を６０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を２Ｍ塩化水素水溶液で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、表題化合物を白色固体（０．９ｇ、定量的）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８１（３Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．７０〜８．７５（６Ｈ，ｍ）、１２．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２５６】
カルボン酸５：２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボン酸
ステップＣＡ５Ａ：６−ブロモ−２−イソプロペニルキノリン
臭化（メチル）トリフェニルホスホニウム（２０００ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた、攪拌した懸濁液に、氷冷温度でカリウムｔ−ブトキシド（６２８ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で２時間経過後、これに氷冷温度で１−（６−ブロモキノリン−２−イル）エタノン（７００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加えた。周囲温度で３時間経過後、混合物を水で失活させ、酢酸エチル（２回）で抽出した。溶液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲル（２５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６６１ｍｇ、９５％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．５０（１Ｈ，ｓ）、５．９３（１Ｈ，ｓ）、７．６５〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．８８〜８．０３（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４８．１１、２５０．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ステップＣＡ５Ｂ）メチル−２−イソプロペニルキノリン−６−カルボキシラート
６−ブロモ−２−イソプロペニルキノリン（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホフィノ）プロパン（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ  約０．３３７ｍｌ）、およびメタノール（１．０３ｇ、１．３１ｍｌ  約３２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に混ぜた混合物を、一酸化炭素ガス（風船）中にて８０℃で終夜（１５時間）加熱した。混合物を酢酸エチル−トルエン（８：１）（１５９ｍｌ）で希釈し、沈殿をセライトパッドで濾過した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１５：１）を用いるシリカゲル（１５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、８２％）を濃い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３６（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、５．５３〜５．５７（１Ｈ，ｍ）、５．９８（１Ｈ，ｓ）、７．７３〜７．７８（１Ｈ，ｍ）、８．０８〜８．３１（３Ｈ，ｍ）、８．５４〜８．５６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ステップＣＡ５Ｃ）メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボキシラート
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４３５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド−ＴＨＦ（３ｍｌ−２ｍｌ）に懸濁させた、攪拌した懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド（２３１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に加えた。同温度で３０分経過後、これ（無色の溶液）に、室温で２−イソプロペニルキノリン−６−カルボン酸メチル（３１２  ｍｇ、１．３７  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で４０分間、次いで６０℃で１時間攪拌した。混合物を水で失活させ、酢酸エチル−トルエン（８：１）（９０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を分離し、水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物とした。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲル（２５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９１〜０．９８（２Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、７．４２〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．９７〜８．２７（３Ｈ，ｍ）、８．５０〜８．５５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ステップＣＡ５Ｄ）２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボン酸
メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボキシラート（２２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を、６０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた後、残渣を水で溶解させた。水溶液を２Ｍ塩酸溶液（２ｍｌ）で中和し、沈殿白色固体を酢酸エチル（３回）で抽出した。溶液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製の白色固体を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して、表題化合物（１７７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、２２６．１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６０】
カルボン酸６：２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
ステップＣＡ６Ａ：６−ブロモ−キノリン−２−イル−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
６−ブロモキノリン−エタノン（１２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびフッ化トリブチルアンモニウム（１３．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（２ｍｌ）を加えた。４時間後、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で失活させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発にかけ、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１７５ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８１（３Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、８．００〜８．１２（２Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２０、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ステップＣＡ６Ｂ：６−ブロモキノリン−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル  メタンスルホン酸塩
６−ブロモ−キノリン−２−イル−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５．０６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．２６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。塩化メタンスルホニル（３．６２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をそこに０°で加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で失活させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発にかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１５：１→５：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（６．２９ｇ、収率８４％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、７．８１〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．９６〜８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９７、３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ステップＣＡ６Ｃ：６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン
メタンスルホン酸６−ブロモキノリン−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル（１１．９７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１２０ｍｌ）懸濁液に、室温でトリメチルアルミニウム（１２０ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０３Ｍ溶液）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で慎重に失活させ、酢酸エチルおよびヘプタン（２００ｍｌ）で希釈した。混合物を３０分間攪拌した後、生成した沈殿をセライトで除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサンのみを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９．５６ｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７２（６Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．９６〜８．００（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１８、３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ステップＣＡ６Ｄ：２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸メチル
６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン（９５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（４．８ｍｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に混ぜた混合物を、一酸化炭素中（１気圧）にて還流温度で１６時間攪拌した。次いで、反応を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で失活させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発にかけ、ヘキサン／酢酸エチル（２５：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（７７７ｍｇ、収率８８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７４（６Ｈ，ｓ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２８〜８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．５８〜８．５９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
ステップＣＡ６Ｅ：２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸メチル（７７７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液を、カルボン酸１に記載の手順に従って処理して、表題化合物（７３５ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７５（６Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３５〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．６９〜８．７０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
カルボン酸７：６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフトエ酸
ステップＣＡ７Ａ：６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２−ナフトエ酸メチル
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．４１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド（７５６ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（２０ｍｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、６−アセチル−２−ナフトエ酸メチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０年、第５５巻、３１９〜３２４頁、７６９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（５ｍｌ）を室温で加え、得られる混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水（１００ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を、酢酸エチル−ヘキサン（０：１００→１：２０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．６７ｇ（収率８８％）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２８（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｓ）、５．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８２〜７．９７（３Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｍ＋ピークは認められなかった。
【０２６６】
ステップＣＡ７Ｂ：６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフトエ酸メチル
６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２−ナフトエ酸メチル（０．５７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液に、０℃でジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ）（６．３０ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合溶液にジヨードメタン（１．０１ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られる混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると残渣が得られ、これを、酢酸エチル−ヘキサン（１：２０）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、０．９１ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７５〜０．９５（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．１３（２Ｈ，ｍ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｍ＋ピークは認められなかった。
【０２６７】
ステップＣＡ７Ｃ：６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフトエ酸
６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフトエ酸メチル（未精製の０．９１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３．８ｍｌ）をメタノール（７．６ｍｌ）に混ぜた混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を２Ｍ塩酸溶液でｐＨ＜３に酸性化し、混合物をジクロロメタン−メタノール（１０：１、１５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、０．４４４ｇ（２ステップで収率７８％）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７７〜０．９２（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．１１（２Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９０〜７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６８】
カルボン酸８：６−シクロプロピルナフタレン−２−カルボン酸
ステップＣＡ８Ａ：６−シクロプロピルナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
トルエン（１５ｍｌ）および水（０．７５ｍｌ）中に６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ボロン酸シクロプロピル（４２１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．８０２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ２で１０分間脱気した。反応液を１００℃で１時間加熱した。冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）にかけると、表題化合物（２７０ｍｇ、３０％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３〜０．８７（２Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．１１（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．８９〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ認められず；保持時間＝３．９３分
【０２６９】
ステップＣＡ８Ｂ：６−シクロプロピルナフタレン−２−カルボン酸
６−シクロプロピルナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンを使用して摩砕すると、表題化合物（１５０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ０．８５〜０．８９（２Ｈ，ｍ）、１．０９〜１．１６（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ認められず；保持時間＝３．１８分。
【０２７０】
カルボン酸９：７−ｔ−ブチルキノリン−３−カルボン酸
ステップＣＡ９Ａ：７−ｔ−ブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
３−ｔ−ブチルアニリン（５．３０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１０．２ｇ、４７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１５分間、次いで１２０℃で１時間加熱した。生じたエタノールを真空中で蒸発させた後、未精製の油状物を２００〜２５０℃で沸騰ジフェニルエーテル（１５０ｍｌ）に滴下し、混合物を２５０℃で９０分間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をヘキサン（約２００ｍｌ）で希釈し、沈殿固体を収集して、（４．５５ｇ、４７％）の表題化合物をかすかに黄色の固体として得た。この化合物は、硬い固体であるため、ＮＭＲ、ＭＳの測定を行わずに次のステップに使用した。
【０２７１】
ステップＣＡ９Ｂ：７−ｔ−ブチル−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
７−ｔ−ブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（４．５４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６０ｍｌ）に混ぜた混合物を、１２０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を、氷冷しながらアンモニア水中に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（８：１→６：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．８２ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５〜１．４４（３Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、４．３８〜４．４９（２Ｈ，ｍ）、７．９７〜８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．３０〜８．３６（１Ｈ，ｍ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０２７２】
ステップＣＡ９−Ｃ：７−ｔ−ブチルキノリン−３−カルボン酸エチル
７−ｔ−ブチル−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（２．０６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９７ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液を、風船圧にて１．５時間５％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）で水素化した。触媒をセライトパッドで濾過した後、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液および洗液を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン−酢酸エチル（８：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．６８ｇ、９２．５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４３〜１．５１（３Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．６９〜７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．９１（１Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．７９〜８．８２（１Ｈ，ｍ）、９．４１〜９．４４（１Ｈ，ｍ）。
【０２７３】
ステップＣＡ９Ｄ：７−ｔ−ブチルキノリン−３−カルボン酸
７−ｔ−ブチルキノリン−３−カルボン酸エチル（１．６３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）に混ぜた混合物を、７５℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた後、残渣を水で希釈した。水溶液を、氷冷しながら２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して、表題化合物（１．２７ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８（Ｍ−Ｈ）−、２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ：２．４６分（中性の全範囲４＿９６）
【０２７４】
カルボン酸１０：２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
ステップＣＡ１０Ａ）２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボン酸メチル
この化合物は、６−ブロモ−キノリン−２−イル−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、ステップＣＡ６Ｄに記載の同じ手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８２（３Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３７〜８．４１（２Ｈ，ｍ）、８．６６〜８．６８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ステップ１０Ｂ）２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
この化合物は、２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボン酸メチルから、ステップＣＡ６Ｅに記載の同じ手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８４（３Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４２〜８．４７（２Ｈ，ｍ）、８．７７〜８．７８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
カルボン酸１１：６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸
ステップＣＡ１１Ａ）６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸メチル
ＣＡ４Ａ（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、この混合物に、ヨウ化メチル（６４２ｍｇ、４．５ｍｍｏ）を加え、さらに３時間攪拌した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発にかけ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として収率５８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９１（３Ｈ，ｓ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１４〜８．２４（３Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０２７７】
ステップＣＡ１１Ｂ）６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸
表題化合物は、ステップＣＡ４Ｃの同じ手順によって、ＣＡ４Ｂの化合物の代わりにＣＡ１１Ａの化合物を使用して調製し、表題化合物を白色固体として収率９８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９１（３Ｈ，ｓ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、７．７１〜７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．２１（４Ｈ，ｍ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、１３．２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２７８】
実施例
（実施例Ａ１〜Ａ９）
実施例Ａ１：アミン１（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、カルボン酸１（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応を水で失活させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、蒸発にかけ、ＨＰＬＣによって精製（使用カラムはＭＳ  Ｃ３０×５０ｍｍ、条件はアセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液、３２→６８で溶出）すると、表題化合物（１９ｍｇ、１７％）が白色固体として得られた。所望の生成物の分画時間は、３．７０分であった。
【０２７９】
実施例Ａ２からＡ９の化合物は、実施例Ａ１の化合物と同様の方法によって、以下の出発材料およびスキーム１に記載したような適切な溶媒を使用して調製した。
【０２８０】
【化２２】
2009542798.tif 000026
【０２８１】
【表３−１】
2009542798.tif 000027
【０２８２】
【表３−２】
2009542798.tif 000028
【０２８３】
（実施例Ｂ１〜Ｂ７）
実施例Ｂ１からＢ７の化合物は、実施例Ａ１の化合物と同様の方法によって、以下の出発材料およびスキーム１に記載したような適切な溶媒を使用して調製した。
【０２８４】
【化２３】
2009542798.tif 000029
【０２８５】
【表４−１】
2009542798.tif 000030
【０２８６】
【表４−２】
2009542798.tif 000031
【０２８７】
（実施例Ｃ１〜Ｃ１７）
実施例Ｃ１からＣ１７の化合物は、実施例Ａ１の化合物と同様の方法によって、以下の出発材料およびスキーム１に記載したような適切な溶媒を使用して調製した。
【０２８８】
【化２４】
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【０２８９】
【表５−１】
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【０２９０】
【表５−２】
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【０２９１】
【表５−３】
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【０２９２】
【表５−４】
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【０２９３】
【表５−５】
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【０２９４】
（実施例Ｄ１）
【０２９５】
【化２５】
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【０２９６】
【表６】
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【国際調査報告】
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