(57)【要約】  本発明は、Ｖｉａ受容体アンタゴニストとして作用し、アザスピロ−頭部基Ａ及び残基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が本明細書中に記載するように定義される式（Ｉ）によって表される、インドール−３−イル−カルボニル−アザスピロ誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含有する医薬組成物、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病に対する薬剤へのそれらの使用、及びその調製方法に関する。
2009510010.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2009510010.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員若しくは６員のヘテロアリール又はスルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＯＲｉ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、
ＯＨ、
ハロ、
ＣＮ、
ニトロ、
−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６−アルケニル、若しくは
ベンジルオキシであるか、
又は、２つのＲ２は、それらが結合しているインドール環と共に、オキソ若しくはジオキソ架橋を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、
ハロ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
Ｃ１−６−アルキル、
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、又は
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、
又は、Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、
ハロ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、若しくは
−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ（式中、Ｒｄが、ハロ若しくはニトロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は、Ｒｄが、アリール若しくは５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−ハロアルキルによって場合により置換されているものである）、
によって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
ＣＮ、ハロ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉＲｉｉ、又は
（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニル、又は（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−５員若しくは６員のヘテロアリールであって、該フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール部分が、以下：
ハロ、ＣＮ、ＮＲｉＲｉｉ；ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉＲｉｉ
からなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：
【化２】
2009510010.tif 000020
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである）で表されるいずれかの基である］で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩（但し、基（ｂ）からなるＡ及びＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈを有する化合物；並びに、基（ｂ）からなるＡ及びＲ２＝ＯＨ、Ｃ１−６−アルコキシ、又はインドールの５位にあるベンジルオキシを有する化合物は除かれる）。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ−ａ）：
【化３】
2009510010.tif 000021
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１に定義される通りである）で表される化合物。
【請求項４】
請求項３記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員又は６員のヘテロアリール、スルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、
ＯＨ、
ハロ、
−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、又は、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、ハロによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである］。
【請求項５】
請求項３記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、スルホニルフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
オキセタニル、ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、（ＣＯ）によって置換され得る５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ；−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、ＯＭｅ又はＯＥｔであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、又は
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルであって、それぞれがＣ１−６−アルキルによって場合により置換されているものである）であるか、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、Ｃｌによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
又は（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである］。
【請求項６】
Ｒ２が１個又は２個のハロゲン原子である、請求項３〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ２がインドールの６位にあるハロゲン原子である、請求項３〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ２がインドールの６位にあるＣｌである、請求項３〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項９】
一方のＲ２がインドールの５位にあるＣ１−６−アルキル又はハロゲン原子であり、且つ、もう一方のＲ２がインドールの６位にあるハロゲン原子である、請求項３〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項１０】
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［６−クロロ−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；及び
８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
からなる群より選択される、請求項３記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ−ｂ）：
【化４】
2009510010.tif 000022
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１又は２に定義される通りである）で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１１記載の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員若しくは６員のヘテロアリール、又はスルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、ハロ；−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、又は、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、ハロによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、
又は、（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である］。
【請求項１３】
請求項１２記載の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はスルホニルフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、Ｃｌ、Ｂｒ；−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はフェニルであって、それぞれがＣ１−６−アルキルによって場合により置換されているものである）、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、Ｃｌによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、
又は、（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である）。
【請求項１４】
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン、及び８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンからなる群より選択される、請求項１１記載の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡが請求項１に記載のように定義される式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＩＩ）：
【化５】
2009510010.tif 000023
で表される化合物を、式Ａ−Ｈの化合物と反応させる工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
【請求項１６】
Ｘがハロ、Ｒ１及びＲ４が請求項１に記載のように定義されるがＨではなく、Ｒ２及びＲ３が請求項１に記載のように定義される式（Ｉ）の化合物を得るために、式（Ｉ−１）：
【化６】
2009510010.tif 000024
で表される化合物を、式Ｒ１−Ｘの化合物と反応させる工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
【請求項１７】
Ｘがハロ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が請求項３に記載のように定義されるがＨではなく、Ｒ２及びＲ３が請求項１に記載のように定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を得るために、式（Ｉ−ａ１）：
【化７】
2009510010.tif 000025
で表される化合物を、式Ｒ４−Ｘの化合物と反応させる工程を含む、請求項３に記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製方法。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法により得ることが可能な、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物。
【請求項１９】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病の予防又は処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病に対して有用である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤調製のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物の使用。
【請求項２３】
前記薬剤が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病に対して有用である、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
先に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
2009510010.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員若しくは６員のヘテロアリール又はスルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＯＲｉ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、
ＯＨ、
ハロ、
ＣＮ、
ニトロ、
−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６−アルケニル、若しくは
ベンジルオキシであるか、
又は、２つのＲ２は、それらが結合しているインドール環と共に、オキソ若しくはジオキソ架橋を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、
ハロ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
Ｃ１−６−アルキル、
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、又は
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、
又は、Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、
ハロ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、若しくは
−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ（式中、Ｒｄが、ハロ若しくはニトロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は、Ｒｄが、アリール若しくは５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−ハロアルキルによって場合により置換されているものである）、
によって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
ＣＮ、ハロ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉＲｉｉ、又は
（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニル、又は（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−５員若しくは６員のヘテロアリールであって、該フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール部分が、以下：
ハロ、ＣＮ、ＮＲｉＲｉｉ；ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉＲｉｉ
からなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：
【０００３】
【化９】
2009510010.tif 000004
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである）で表されるいずれかの基である］
で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）で表される化合物は、いくつかの不斉炭素原子を含み得る。従って、本発明は、個々の光学異性体及びそれらの混合物をそれぞれ含む、式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体を含む。
【０００５】
式（Ｉ）で表される化合物は、Ｖ１ａ受容体に対して優れた活性を有することが見出されている。従って、本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
【０００６】
バソプレッシンは、視床下部の室傍核により主として産生される、９アミノ酸からなるペプチドである。その全てがクラスＩ  Ｇ−蛋白質結合性受容体に属する、３種のバソプレッシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び睾丸中で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び脳下垂体中で発現され、Ｖ２受容体は、水分排泄を調節し、バソプレッシンの抗利尿効果に介在する部位である腎臓において発現される。
【０００７】
末梢部では、バソプレッシンは神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。脳では、バソプレッシンは神経調節物質として作用し、ストレス下の扁桃中で上昇する（Ebner,K., C.T.Wotjak,et al.(2002)."Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats."Eur J Neurosci 15(2):384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳中、特に、不安神経症の調節に重要な役割を果たす扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁領域で広範囲にわたり発現される。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱中での不安挙動の減少を示す（Bielsky,I.F., S.B.Hu,et al.(2003)."Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice."Neuropsvchopharmacology）。隔壁中へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの注射によるＶ１ａ受容体の下方調節もまた、不安挙動の減少を引き起こす（Landgraf,R., R.Gerstberger,et al.(1995)."Vl vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats."Regul Pept 59(2):229-39）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体はまた、弧束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレッシンの心臓血管系作用に介在している（Michelini,L.C. and M.Morris(1999)."Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise."Ann N Y Acad Sci 897:198-211）。末梢部では、それは血管平滑筋の収縮を誘導し、Ｖ１ａ受容体の慢性的な阻害は、心筋梗塞ラット中の血行動態パラメータを改善する（Van Kerckhoven,R., I.Lankhuizen,et al.(2002)."Chronic vasopressinV(IA) but not V(2)receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats."Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41）。
【０００９】
すなわち、バソプレッシン受容体アンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病の状態の治療法として有用である。
【００１０】
本発明に関する好ましい適用は、不安神経症及び鬱病の処置である。
【００１１】
本明細書において使用する場合、用語「アリール」とは、単環式、二環式又は三環式の芳香族環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール部分の例としては、限定するものではないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、並びに、以下に本明細書中の例によって具体的に示されるものが挙げられる。アリールのための置換基としては、限定するものではないが、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシが挙げられる。好ましいアリールはフェニル及びナフチルであり、さらにより好ましいのはフェニルである。本発明のアリール部分は、さらに、Ｏ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する、融合した、飽和又は部分的に飽和した、５〜６員環を、アリール部分の炭素と共に形成する、２つの置換基によってオルト置換され得る。好ましくは、さらなる環は、２個の酸素原子を含有する５〜６員環である。そのような置換アリール部分の例としては、限定するものではないが、ベンゾジオキサニル、ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、並びに、以下に本明細書中の例によって具体的に示されるものが挙げられる。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する、飽和した、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいＣ１−６−アルキル基はＣ１−４−基、すなわち、１〜４個の炭素原子を有する。
【００１３】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」とは、アルキル残基が上記に定義される通りであって、それが酸素原子と結合している基を意味する。好ましいＣ１−６−アルコキシ基は、メトキシ及びエトキシ、並びに、以下に本明細書中の例によって具体的に示されるものである。
【００１４】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」とは、その鎖中に二重結合を含む２〜６個の炭素原子からなる炭素鎖を意味する。Ｃ２−６−アルケニル基としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブテン−１−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、並びに、以下に本明細書中の例によって具体的に示されるものが挙げられる。
【００１５】
用語「ベンジルオキシ」とは、酸素原子と結合しているベンジル基を意味する。
【００１６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及び臭素（Ｂｒ）を意味する。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲンによって置換されている、上記に定義されるＣ１−６−アルキル基を意味する。Ｃ１−６−ハロアルキルの例としては、限定するものではないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子によって置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに、以下に本明細書中の例によって具体的に示される基が挙げられる。好ましいＣ１−６−ハロアルキルは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
【００１８】
「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロゲンによって置換されている、上記に定義されるＣ１−６−アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６−ハロアルコキシの例としては、限定するものではないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子によって置換されている、メトキシ又はエトキシ、並びに、以下に本明細書中の例によって具体的に示される基が挙げられる。好ましいＣ１−６−ハロアルコキシは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。
【００１９】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」とは、単環からなる一価又は二価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個、２個、３個又は４個の置換基によって場合により置換され得、その場合、各置換基は、他に具体的に指定されない限り、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、アミノである。シクロアルキル部分の例としては、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル及び場合により置換されているシクロヘキシル、並びに、以下に本明細書中の例によって具体的に示されるものが挙げられる。
【００２０】
用語「４〜７員のヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、環員として４〜７個の原子からなる１個の環から構成される、一価の飽和部分を意味する。４〜７員のヘテロシクロアルキルは、１個、２個、３個又は４個の置換基によって場合により置換され得、その場合、各置換基は、他に具体的に指定されない限り、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。複素環部分の例としては、限定するものではないが、場合により置換されているオキセタン、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル等、及び本明細書において具体的に例示されるものが挙げられる。置換基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、並びに、以下の本明細書中の例によって具体的に示される置換基から選択することができる。
【００２１】
用語「５又は６員のヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、環員として５又は６個の環原子からなる芳香族環を意味する。５又は６員のヘテロアリールは、１個、２個、３個又は４個の置換基によって場合により置換され得、その場合、各置換基は、他に具体的に指定されない限り、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。ヘテロアリール部分の例としては、限定するものではないが、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書において具体的に例示されるものが挙げられる。
【００２２】
用語「スルホニルアリール」とは、スルホニル基と結合している、上記に定義されるアリール基を意味する。
【００２３】
表現「２つのＲ２は、それらが結合しているインドール環と共に、オキソ若しくはジオキソ架橋を形成しており」とは、一方のＲ２が結合している、式（Ｉ）で表される化合物のフェニル又はインドール環の２つの隣接する炭素原子が結合している、以下の式：
【化１０】
2009510010.tif 000005
で表されるオキソ又はジオキソ架橋を意味する。
【００２４】
表現「Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており」を示す基の例は：
【化１１】
2009510010.tif 000006
である。
【００２５】
用語「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びに、以下に本明細書中の例によって具体的に示されるもの等の無機及び有機酸との塩が包含される。
【００２６】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２７】
【化１２】
2009510010.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
又はＣ１−６−アルキル、
又はアリール、５員若しくは６員のヘテロアリール又はスルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＯＲｉ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって置換され得る５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ２は、１以上のＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６−アルケニル、若しくはベンジルオキシであるか、
又は、２つのＲ２は、それらが結合しているインドール環と共に、オキソ若しくはジオキソ架橋を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、
又はハロ、
又は−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
Ｃ１−６−アルキル、
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、又は
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、
又は、Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、
ハロ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、若しくは
−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ（式中、Ｒｄが、ハロ若しくはニトロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は、Ｒｄが、アリール若しくは５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−ハロアルキルによって場合により置換されているものである）、によって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、ＣＮ、ＮＲｉＲｉｉ、ＣＮ、ハロ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉＲｉｉ、又は（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニル、又は（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−５員若しくは６員のヘテロアリールであって、該フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール部分が、以下：
ハロ、ＣＮ、ＮＲｉＲｉｉ；ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉＲｉｉ
からなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、以下の式（ａ）又は（ｂ）：
【化１３】
2009510010.tif 000008
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである）で表されるいずれかの基である］で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書において記載される式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む（但し、基（ｂ）からなるＡ及びＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈを有する化合物；並びに、基（ｂ）からなるＡ及びＲ２＝ＯＨ、Ｃ１−６−アルコキシ、又はインドールの５位にあるベンジルオキシを有する化合物は除かれる）。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書において記載される式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む（但し、基（ｂ）からなるＡ及びＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈを有する化合物；並びに、基（ｂ）からなるＡ及びＲ２＝ＯＨ、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６−アルケニル又はインドールの５位にあるベンジルオキシを有する化合物は除かれる）。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書中に記載の、式（Ｉ）で表され、ただしＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであるものを除く化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００３１】
また、本発明の式（Ｉ−ａ）：
【化１４】
2009510010.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、式（Ｉ）に関し上述のように定義される）で表される以下の化合物も、式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００３２】
式（Ｉ−ａ）で表される好ましい化合物は、以下の化合物又はその医薬的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員若しくは６員のヘテロアリール又はスルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＯＲｉ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、
ＯＨ、
ハロ、
−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、又は、Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、
ハロによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、ＣＮ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである。
【００３３】
式（Ｉ−ａ）で表される最も好ましい化合物は、以下の化合物又はその医薬的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、
又はＣ１−６−アルキル、
フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、スルホニルフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、（ＣＯ）によって置換され得る５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ；−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、又はＯＭｅ又はＯＥｔであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであって、それぞれがＣ１−６−アルキルによって場合により置換されているもの）である、
Ｃ１−６−アルキル又はアリールであって、それぞれがＣｌによって場合により置換されているもの；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
又は、（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル；及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである。
【００３４】
本発明の式（Ｉ−ａ）で表されるさらなる好ましい化合物は、以下の化合物又はその医薬的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
フェニルであって、１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、ＲａがＮＲｉＲｉｉである）；
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ（式中、ＲｂがＮＲｉＲｉｉである）；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
Ｃｌによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルである）；
Ｂは、ハロであり；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである。
【００３５】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ａ）で表される化合物であって、Ｒ２が１つまたは２つのハロゲン原子であり、且つ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が本明細書において記載されるとおりであるものは、さらに好ましい。
【００３６】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ａ）で表される化合物であって、Ｒ２がインドールの６位にあるハロゲン原子であるものは、さらに好ましい。好ましくは、インドールの６位にあるハロゲン原子はＣｌである。
【００３７】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ａ）で表されるさらなる化合物であって、一つのＲ２がインドールの５位にあるＣ１−６−アルキル又はハロゲン原子であって、一つのＲ２がインドールの６位にあるハロゲン原子であるものは、さらに好ましい。好ましくは、インドールの５位にあるＲ２はＦ又はＭｅであり、インドールの６位にあるＲ２はＣｌである。
【００３８】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ａ）で表される化合物であって、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであるものは、さらに好ましい。
【００３９】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ａ）で表される化合物であって、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２がＨであるものは、さらに好ましい。
【００４０】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ａ）で表される化合物であって、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２がＨであるか、又はＲ３がＨであって、Ｒ２がハロゲン、特にインドールの６位にあるＣｌであるかのいずれかであるものは、さらに好ましい。
【００４１】
本発明には、以下の化合物が包含される：
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［６−クロロ−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；及び
８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン。
【００４２】
また、本発明の式（Ｉ−ｂ）：
【化１５】
2009510010.tif 000010
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、式（Ｉ）に関し、本明細書中に記載の上述の通り定義される）で表される以下の化合物も、式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００４３】
式（Ｉ−ｂ）で表される好ましい化合物は、以下の化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員若しくは６員のヘテロアリール又はスルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、ハロ；−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）又は、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれがハロによって場合により置換されているもの、によって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
又は（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である。
【００４４】
式（Ｉ−ｂ）で表される最も好ましい化合物は、以下の化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル又はスルホニルフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであって、それぞれがＣ１−６−アルキルによって場合により置換されているものである）、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれがＣｌによって場合により置換されているもの、によって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は
（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ、ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である。
【００４５】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物であって、Ｒ２が１又は２つのハロゲン原子であるものは、さらに好ましい。
【００４６】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物であって、Ｒ２がインドールの６位にあるハロゲン原子であるものは、さらに好ましい。好ましくは、インドールの６位にあるハロゲン原子はＣｌである。
【００４７】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ｂ）で表されるさらなる化合物であって、一つのＲ２がインドールの５位にあるＣ１−６−アルキル又はハロゲン原子であって、一つのＲ２がインドールの６位にあるハロゲン原子であるものは、さらに好ましい。好ましくは、インドールの５位にあるＲ２はＦ又はＭｅであり、インドールの６位にあるＲ２はＣｌである。
【００４８】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物であって、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであるものは、さらに好ましい。
【００４９】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物であって、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２がＨであるものは、さらに好ましい。
【００５０】
本明細書中に上述される実施形態のうち任意のものにおいて、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物であって、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２がＨであるか、又はＲ３がＨであって、Ｒ２がインドールの６位にあるハロゲン、特にＣｌであるかのいずれかであるものは、さらに好ましい。
【００５１】
本発明は例えば、以下の化合物：
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン；及び８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、
を包含する。
【００５２】
本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病の予防又は処置における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物を包含する。
【００５３】
本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病に対して有用な医薬組成物であって、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００５４】
本発明はさらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病に対して有用な薬剤の調製のための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物の使用を包含する。
【００５５】
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製方法を包含する。
【００５６】
特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１６】
2009510010.tif 000011
で表される以下の化合物を、式Ａ−Ｈで表される化合物と反応させて、式（Ｉ）に表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡが本明細書中で式（Ｉ）に関し上述するように定義される）を得る工程を含む方法によって、調製することができる。合成は場合により、不活性溶媒中で行われる。
【００５７】
そのようなアミドカップリングは当業者に知られている。場合により、カルボン酸ＩＩは、第１工程中に、又はアミド合成の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、のいずれかにより活性化される。カルボン酸ＩＩの活性化された種は、例えば、酸塩化物、無水物又は混合無水物、アジド、又は活性化されたエステルである。活性化されたエステルの例は、カルボン酸ＩＩのペンタクロロ−又はペンタフルオロフェノールエステルである。アミド合成の間にカルボン酸を活性化するための活性化試薬は、例えば、中間体としての活性化されたエステル、すなわちそれぞれのＯ−アシル−尿素類を形成するカルボジイミドである。カルボジイミドの例は、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノププロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）であり、それぞれを場合により、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等のカップリング試薬とあわせる。活性化のためのさらなる試薬は、活性化された中間体として、それぞれの酸イミダゾールを形成する、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジ−イミダゾールである。
【００５８】
この方法を、以下、一般的スキーム及び手順Ａ中で詳述する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−１）：
【化１７】
2009510010.tif 000012
で表される化合物を、式Ｒ１−Ｘで表される化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘがハロ、好ましくはＣｌ、Ｒ１及びＲ４が本明細書中で式（Ｉ）に関し上述するように定義されるがＨではなく、かつ、Ｒ２及びＲ３が本明細書中で式（Ｉ）に関し上述するように定義される）に表される化合物を得る工程を含む方法によって、調製することができる。この方法を、以下、一般的スキーム及び手順Ｂ中でより詳細に述べる。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化１８】
2009510010.tif 000013
で表される化合物を、式Ｒ４−Ｘで表される化合物と反応させて、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｘがハロ、好ましくはＣｌ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が本明細書中で式（Ｉ）に関し上述するように定義されるがＨではなく、かつ、Ｒ２及びＲ３が本明細書中で式（Ｉ）に関し上述するように定義される）に表される化合物を得る工程を含む方法によって、調製することができる。この方法を、以下、一般的スキーム及び手順Ｃ中でより詳細に述べる。
【００６１】
すでに上述したように、上述の方法を以下の一般的スキーム及び手順Ａ〜Ｃ中でより詳細に述べる。一般的スキーム及び手順Ｄは、式（ＩＩ）で表される有用な中間体をどのように調製するかを示す。
【００６２】
【化１９】
2009510010.tif 000014
【００６３】
一般的スキームＡ
式（Ｉ）で表される化合物を、インドール３−カルボン酸（ＩＩ）及びピペリジン（Ａ−Ｈ）の間のアミドカップリングを介して調製することができる。インドール３−カルボン酸（ＩＩ）は市販品を入手するか、あるいは、J.Med.Chem. 1991, 34, 140に記載された方法、又は以下の一般的スキームＤに従って迅速に調製されるかのいずれかである。ピペリジン誘導体Ａ−Ｈは市販品を入手するか、あるいは、公表された手順を用いて調製される。
【００６４】
【化２０】
2009510010.tif 000015
【００６５】
一般的スキームＢ
式（Ｉ−２）で表される化合物（式中、Ｒ１及びＲ４は共にＨではない式（Ｉ）で表される化合物）は、標準的な手順を用いて、式Ｒ１−Ｘで表される求電子試薬（市販品、式中、Ｘはハロ、好ましくはＣｌ又はＢｒ）により、式（Ｉ−１）で表されるインドール誘導体（Ｒ１はＨでありＲ４はＨではない、式（Ｉ）で表される化合物）をアルキル化することにより、調製することができる。誘導体（Ｉ−１）は、一般的スキームＡに記載の方法を用いて調製する。
【００６６】
【化２１】
2009510010.tif 000016
【００６７】
一般的スキームＣ
式（Ｉ−ａ２）で表される化合物（式中、Ｒ１及びＲ４は共にＨではない式（Ｉ−ａ）で表される化合物）は、標準的な手順を用いて、式Ｒ４−Ｘで表される求電子試薬（市販品、式中、Ｘはハロ、好ましくはＣｌ又はＢｒ）により、誘導体（Ｉ−ａ１）（Ｒ４はＨでありＲ１はＨではない、式（Ｉ−ａ）で表される化合物）をアルキル化することにより、調製することができる。式（Ｉ−ａ１）で表される誘導体は、一般的スキームＡに記載の方法を用いて調製する。
【００６８】
【化２２】
2009510010.tif 000017
【００６９】
一般的スキームＤ
無水トリフルオロ酢酸のＤＭＦ溶液を用いた、式（ＩＩＩ）に表されるインドール誘導体の処置により、式（ＩＶ）で表される中間体が得られ、次いで水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解して、式（ＩＩ−ａ）で表される３−カルボン酸インドール誘導体を得た。別の方法においては、式（ＩＶ）で表される化合物を式Ｒ１−Ｘで表される求電子試薬（市販品、式中、Ｘはハロ、好ましくはＣｌ又はＢｒであり、Ｒ１はＨ以外である）と反応させて、式（Ｖ）で表される化合物を得て、次いで、ＮａＨ／Ｈ２ＯのＤＭＦ溶液を用いて、式（ＩＩ−ｂ）で表される相当するカルボン酸誘導体へと変換される（J. Org Chem., 1993, 10, 2862参照）。
【００７０】
結果−Ｖ１ａ活性
原料及び方法：
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝臓の総ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによってクローニングした。増幅された配列の同一性を確認するための配列決定後に、コーディング配列を発現ベクターへとサブクローニングした。ヒトＶｉａ受容体に対する、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の親和性を立証するために、結合試験を行った。ＨＥＫ２９３細胞から細胞膜を調製し、発現ベクターへと一時的にトランスフェクションし、以下のプロトコルを用いて２０リットルのファーメンター中で増殖させた。
【００７１】
５０ｇの細胞を、３０mlの新鮮な調製した氷冷溶菌緩衝液（ｐＨを７．４に調製した５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１０mMのＭｇＣｌ２にプロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics）を加えたもの）中に再懸濁した。ポリトロンを用いて１分間ホモジナイズし、２×２分間、８０％の強度（Vibracell sonicator）で氷上で超音波処理した。調製物を２０分間、５００ｇ、４℃にて遠心分離し、沈殿を廃棄し、上清を１時間、４３，０００ｇ、４℃（１９，０００rpm）で遠心分離した。ペレットを１２．５mlのＳｕｃｒｏｓｅ  ２０％を加えた１２．５mlの溶菌緩衝液中に再懸濁し、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジナイズした。タンパク質濃度はBradfordの方法により測定し、アリコートを−８０℃にて使用時まで保存した。結合試験のために、６０mgのイットリウムシリケートＳＰＡビーズ（Amersham）を、膜のアリコートと、結合緩衝液（５０mMのＴｒｉｓ、１２０mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、２mMのＣａＣｌ２、１０mMのＭｇＣｌ２）中で１５分間撹拌して混合した。５０μlのビーズ／膜混合物を次いで９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、次いで５０μlの４nMの３Ｈ−バソプレッシン（American Radiolabeled Chemicals）を添加した。総結合量の測定のために、１００μlの結合緩衝液をそれぞれのウェルに添加し、非特異的結合の測定のために、１００μlの８．４mMの冷却バソプレッシンを、そして化合物の試験のために、１００μlの連続希釈した各化合物の２％ＤＭＳＯ溶液を添加した。プレートを室温にて１時間インキュベートし、１分間、１０００ｇにて遠心分離し、Packard Top-Countにてカウントした。非特異的なカウントを各ウェルから差し引き、データを標準化して、最大の特異的結合を１００％と設定した。ＩＣ５０を計算するために、非線形回帰モデル（ＸＬｆｉｔ）を用いて曲線を適合させ、Cheng-Prussoffの式を用いてＫｉを計算した。
【００７２】
【表１】
2009510010.tif 000018
【００７３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物及びその医薬的に使用可能な酸付加塩は、薬剤、例えば医薬調製物の形態で使用することができる。この医薬調製物は経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液などの形態で投与され得る。しかし、投与は、例えば、坐剤の形態で直腸的に、又は、例えば注射溶液等の形態で非経口的に効果を生じることもできる。
【００７４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物及びその医薬的に許容可能な塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルなどを製造するために、医薬的に不活性な、無機的な又は有機的な賦形剤と共に加工され得る。ラクトース、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような賦形剤として使用することができる。
【００７５】
軟質ゼラチンカプセルのために好適な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動体及び流動ポリオール等である。
【００７６】
液体及びシロップの製造のために好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００７７】
注射液のために好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００７８】
坐剤のために好適な賦形剤は、例えば、天然の又は硬化させた油、ワックス、脂肪、半流動又は流動ポリオール等である。
【００７９】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、その他の治療用の有効物質を含み得る。
【００８０】
投与量は、広範な範囲内で変化し得、もちろん、各特定の場面における個別の必要性に対して調整され得る。必要に応じ、その上限を超えることもあり得るが、一般的には、経口投与の場合、１日あたりの投与量は、一般式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物を一人につき約１０〜１０００mg投与するのが好適であるべきである。
【００８１】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明する。全ての温度は摂氏で示されている。
【００８２】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性物質                      ５
乳糖                        ４５
トウモロコシデンプン        １５
微晶質セルロース            ３４
ステアリン酸マグネシウム      １
錠剤重量                  １００
【００８３】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル剤
活性物質                    １０
乳糖                      １５５
トウモロコシデンプン        ３０
タルク                        ５
カプセル充填重量          ２００
【００８４】
活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００８５】
実施例Ｃ
以下の組成の座剤を製造した。
mg／座剤
活性物質                    １５
座薬用錬剤              １２８５
総量                    １３００
【００８６】
座剤用錬剤をガラスまたはスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、それに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの座剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙または金属箔で個別に包んだ。
【００８７】
実施例
参照文献が実施例に記載されている場合、実施例を記載の出発物質を反応剤と共に、また参照文献に記載の条件を用いて実施した。このような参照文献の全ての手順は、当業者にはよく知られている。本明細書に記載の全ての参照文献は、参照により組み込まれる。
【００８８】
一般手順Ｉ−アミドカップリング：
ＣＨ２Ｃｌ２  １０ml中のタイプ（ＩＩ）のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１．３mmol）およびアミン誘導体（Ａ−Ｈ）（１mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで、式（Ｉ）の化合物を得た。
【００８９】
一般手順ＩＩ−アルキル化：
ＤＭＦ中の一般式（Ｉ−１）の誘導体の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％）２．１当量を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に求電子反応剤Ｒ１−Ｘ（１．１当量）を加えた。混合物を６０℃でさらに１４時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、一般式（Ｉ−２）の対応する誘導体を得た。
【００９０】
式ＩＩの酸中間体
酸１
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＤＭＦ  ５ml中の２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123に記載）０．５０ｇ（３．１０mmol）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％）０．２７ｇ（６．７５mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に臭化ベンジル０．３９ml（３．２８mmol）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏから結晶化して、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を得た。
【００９１】
酸２
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ml中の６−クロロインドール１５．０ｇ（９８．９mmol）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸１５．８ml（１１４mmol）をアルゴン下０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、無水トリフルオロ酢酸１５．８ml（１１４mmol）の他の部分を加え、撹拌を３０分間続けた。飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて３部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕した。濾過して、標記化合物２０．４ｇ（８２％）を白色の固体として得た。母液を真空下で濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルで粉砕して、他部の標記化合物１．２ｇ（５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４６（Ｍ−Ｈ＋，１００）      
【００９２】
ｂ）６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
水酸化カリウム４M水溶液１１０mL中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２１．６ｇ（８７．２mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。０℃まで冷却した後、濃塩酸水溶液３６．７mLで中和して、白色の固体が溶液から沈殿した。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。高真空で８０℃で乾燥させて、標記化合物１６．４ｇ（９６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９４（Ｍ−Ｈ＋，１００）      
【００９３】
式（Ｉ−ａ）の化合物の実施例
実施例１
８−［（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（App. Radiat. Isot. 1995, 46, 911に記載）；
−酸：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
実施例２
８−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（市販）；
−酸：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
実施例３
８−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：１−（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（WO 2005040166A1に記載）；
−酸：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
実施例４
８−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（市販）；
−酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例５
８−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（市販）；
−酸：１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（市販）；
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例６
８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順Ｉに従って、３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（App. Radiat. Isot. 1995, 46, 911に記載）を６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸とカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
実施例７
８−（｛６−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順ＩＩに従って、８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを（市販）（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンとカップリングさせて、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例８
２−｛６−クロロ−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
一般手順ＩＩに従って、８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを（市販）２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドとカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例９
８−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順ＩＩに従って、８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを（市販）１−クロロメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼンとカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
実施例１０
２−｛６−クロロ−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
一般手順ＩＩに従って、８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを（市販）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドとカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例１１
８−［（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順ＩＩに従って、８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを（市販）塩化ベンジルとカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
実施例１２
２−｛６−クロロ−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトアミド
一般手順ＩＩに従って、８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを（市販）２−クロロ−アセトアミドとカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
実施例１３
８−｛［６−クロロ−１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
一般手順に従って、８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを（市販）１−クロロ−３−クロロメチル−２−フルオロ−ベンゼンとカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例１４
２−｛６−クロロ−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド
ａ）［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−酢酸
一般手順ＩＩに従って、８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを（市販）ブロモ−酢酸とカップリングして、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７９．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１０７】
ｂ）２−｛６−クロロ−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド
ＤＭＦ中の［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−酢酸の溶液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート１当量、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１当量およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１当量で順次処理した。混合物を室温で１２時間振とうし、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
式（Ｉ−ｂ）の化合物の実施例
実施例１５
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（市販）；
−酸：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
実施例１６
８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−アミン：１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（市販）；
−酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月22日(2008.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2009510010.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員若しくは６員のヘテロアリール又はスルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＯＲｉ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、
ＯＨ、
ハロ、
ＣＮ、
ニトロ、
−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６−アルケニル、若しくは
ベンジルオキシであるか、
又は、２つのＲ２は、それらが結合しているインドール環と共に、オキソ若しくはジオキソ架橋を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、
ハロ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
Ｃ１−６−アルキル、
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、又は
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、
又は、Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、
ハロ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、若しくは
−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ（式中、Ｒｄが、ハロ若しくはニトロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は、Ｒｄが、アリール若しくは５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−ハロアルキルによって場合により置換されているものである）、
によって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
ＣＮ、ハロ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉＲｉｉ、又は
（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニル、又は（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−５員若しくは６員のヘテロアリールであって、該フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール部分が、以下：
ハロ、ＣＮ、ＮＲｉＲｉｉ；ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉＲｉｉ
からなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：
【化２】
2009510010.tif 000027
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである）で表されるいずれかの基である］で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩（但し、１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンを除く）。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩（但し、基（ｂ）からなるＡ及びＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈを有する化合物；並びに、基（ｂ）からなるＡ及びＲ２＝ＯＨ、Ｃ１−６−アルコキシ、又はインドールの５位にあるベンジルオキシを有する化合物は除かれる）。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ−ａ）：
【化３】
2009510010.tif 000028
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１に定義される通りである）で表される化合物。
【請求項４】
請求項３記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員又は６員のヘテロアリール、スルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、
ＯＨ、
ハロ、
−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、又は、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、ハロによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである］。
【請求項５】
請求項３記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、スルホニルフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
オキセタニル、ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、（ＣＯ）によって置換され得る５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ；−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、ＯＭｅ又はＯＥｔであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、又は
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルであって、それぞれがＣ１−６−アルキルによって場合により置換されているものである）であるか、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、Ｃｌによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ若しくはＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
又は（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロによって場合により置換されているアリールである］。
【請求項６】
Ｒ２が１個又は２個のハロゲン原子である、請求項３〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ２がインドールの６位にあるハロゲン原子である、請求項３〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ２がインドールの６位にあるＣｌである、請求項３〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項９】
一方のＲ２がインドールの５位にあるＣ１−６−アルキル又はハロゲン原子であり、且つ、もう一方のＲ２がインドールの６位にあるハロゲン原子である、請求項３〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項１０】
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［６−クロロ−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−［（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［６−クロロ−３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトアミド；
８−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；及び
８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
からなる群より選択される、請求項３記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ−ｂ）：
【化４】
2009510010.tif 000029
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１又は２に定義される通りである）で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１１記載の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
アリール、５員若しくは６員のヘテロアリール、又はスルホニルアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、ハロ；−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである）、又は、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、ハロによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、
又は、（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である］。
【請求項１３】
請求項１２記載の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はスルホニルフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているもの、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａが：
ＣＮ、
ＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂが：
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＮＲｉＲｉｉ、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はフェニルであって、それぞれが１以上のＢによって場合により置換されているものである）であるか、
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合しているインドール環と共に、＝Ｏによって場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各Ｒ２が同じであるか又は異なる、１以上のＲ２が存在し、
Ｒ２は、１以上のＨ、Ｃｌ、Ｂｒ；−ＮＲｉｉｉＲｉｖによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、
−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃが：
−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｉｉ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はフェニルであって、それぞれがＣ１−６−アルキルによって場合により置換されているものである）、
Ｃ１−６−アルキル若しくはアリールであって、それぞれが、Ｃｌによって場合により置換されているものであり；
Ｂは、ハロ、
ＮＨ２、
ＣＮ又はＣ１−６−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、
又は、（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−フェニルであって、該フェニルが、以下：
ハロ；ＣＮ又はハロによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｉ及びＲｉｉは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖであり；
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、互いに独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である）。
【請求項１４】
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン、及び８−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンからなる群より選択される、請求項１１記載の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡが請求項１に記載のように定義される式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＩＩ）：
【化５】
2009510010.tif 000030
で表される化合物を、式Ａ−Ｈの化合物と反応させる工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
【請求項１６】
Ｘがハロ、Ｒ１及びＲ４が請求項１に記載のように定義されるがＨではなく、Ｒ２及びＲ３が請求項１に記載のように定義される式（Ｉ）の化合物を得るために、式（Ｉ−１）：
【化６】
2009510010.tif 000031
で表される化合物を、式Ｒ１−Ｘの化合物と反応させる工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
【請求項１７】
Ｘがハロ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が請求項３に記載のように定義されるがＨではなく、Ｒ２及びＲ３が請求項１に記載のように定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を得るために、式（Ｉ−ａ１）：
【化７】
2009510010.tif 000032
で表される化合物を、式Ｒ４−Ｘの化合物と反応させる工程を含む、請求項３に記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製方法。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法により得ることが可能な、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物。
【請求項１９】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病の予防又は処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病に対して有用である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤調製のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物の使用。
【請求項２３】
前記薬剤が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安神経症及び鬱病に対して有用である、請求項２２記載の使用。
【国際調査報告】
2009510010.tif 000033
2009510010.tif 000034
2009510010.tif 000035