(57)【要約】  敗血症を発症するリスクのある対象における敗血症の発症を予測するための方法および装置が提供される。対象のバイオマーカープロフィールにおける特徴が評価される。これらの特徴が特定の値セットを満たす場合、対象は、敗血症を発症する可能性が高い。敗血症の段階を発症するためのリスクのある対象における敗血症の段階の発症を予測するための方法および装置が提供される。対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が評価される。これらの特徴値が特定の値セットを満たす場合、対象は敗血症の段階を有する可能性が高い。対象における敗血症を診断するための方法および装置が提供される。対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が評価される。対象は、複数の特徴が特定の値セットを満たすときに、敗血症を発症する可能性が高い。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
敗血症を発症するリスクがある試験対象における敗血症の発症を予測する方法であって：
試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価することを含み、該第1の値セットを満たすことは、該試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測し、かつ該複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載されたのバイオマーカーの複数の測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記方法。
【請求項２】
試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価することを更に含み：
該第2の値セットを満たすことは、前記試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことと予測する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
3〜25個からなる前記複数のバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び9に収載されている、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
4〜25個からなる前記複数のバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び9に収載されている、請求項1又は2記載の方法。
【請求項５】
5〜25個からなる前記複数のバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び9に収載されている、請求項1又は2記載の方法。
【請求項６】
少なくとも4つのバイオマーカーを含む前記複数のバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び9に収載されている、請求項1又は2記載の方法。
【請求項７】
少なくとも5つのバイオマーカーを含む前記複数のバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び9に収載されている、請求項1又は2記載の方法。
【請求項８】
前記複数のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビンIIIを含む、請求項1又は2記載の方法。
【請求項９】
前記複数の特徴が、前記複数のバイオマーカーのうちの3〜100個のバイオマーカーに対応する3〜100個の特徴からなる、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
【請求項１０】
前記複数の特徴が、前記複数のバイオマーカーのうちの4〜40個のバイオマーカーに対応する4〜40個の特徴からなる、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
【請求項１１】
前記複数の特徴が、前記複数のバイオマーカーのうちの5〜25個のバイオマーカーに対応する5〜25個の特徴からなる、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
【請求項１２】
前記複数の特徴が、前記複数のバイオマーカーの少なくとも4つのバイオマーカーに対応する少なくとも4つの特徴を含む、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
【請求項１３】
前記複数の特徴が、前記複数のバイオマーカーの少なくとも5つのバイオマーカーに対応する少なくとも5つの特徴を含む、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
【請求項１４】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが、表1に収載されたバイオマーカーである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１５】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが、表4に収載されたバイオマーカーである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１６】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが、表5に収載されたバイオマーカーである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが、表6に収載されたバイオマーカーである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが、表7に収載されたバイオマーカーである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１９】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが、表8に収載されたバイオマーカーである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２０】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが表8に収載されたバイオマーカーであり、ただし前記複数のバイオマーカーがLRG1を含まないことを条件とする、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２１】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが表9に収載されたバイオマーカーである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２２】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが表9に収載されたバイオマーカーであり、ただし前記複数のバイオマーカーがLRG1を含まないことを条件とする、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２３】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーが核酸である、請求項1〜19のいずれか1項記載の方法。
【請求項２４】
前記複数のバイオマーカーのそれぞれのバイオマーカーがタンパク質である、請求項1〜19のいずれか1項記載の方法。
【請求項２５】
前記複数の特徴の特徴が、前記複数のバイオマーカーのバイオマーカーの測定可能な態様であり、かつ前記特徴のための特徴値が単一時に前記試験対象から採取した生体試料を使用して決定される、請求項1〜24のいずれか1項記載の方法。
【請求項２６】
前記特徴が、前記試料中の前記バイオマーカーの存在量である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記特徴が、前記試料中の前記バイオマーカーの非存在又は存在である、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
前記特徴が、前記試料中の前記バイオマーカーの種の同定である、請求項25記載の方法。
【請求項２９】
前記生体試料が全血である、請求項25〜28のいずれか1項記載の方法。
【請求項３０】
前記生体試料が、血漿、血清、唾液、痰、尿、大脳髄液、細胞、細胞抽出物、組織検体、組織生検又は検便である、請求項25〜28のいずれか1項記載の方法。
【請求項３１】
前記生体試料が、単離された好中球、単離された好酸球、単離された好塩基球、単離されたリンパ球又は単離された単球である、請求項25〜28のいずれか1項記載の方法。
【請求項３２】
前記複数の特徴における特徴が、前記バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーの測定可能な態様であり、前記特徴のための特徴値が異なる時点にて前記試験対象から採取した複数の試料を使用して決定される、請求項1〜31のいずれか1項記載の方法。
【請求項３３】
前記特徴が、前記バイオマーカーの存在量が時間とともに増減するかどうかを示す、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記複数の試料中の第1の試料が、対象が敗血症を得る前の第1日目に採取され、かつ前記複数の試料中の第2の試料が、対象が敗血症を得る前の第2日目に採取される、請求項32又は33記載の方法。
【請求項３５】
前記バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーが、核酸の指標、タンパク質の指標、代謝産物の指標又は炭水化物の指標である、請求項1〜22のいずれか1項又は請求項25〜35のいずれか1項記載の方法。
【請求項３６】
前記バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーが、mRNA分子の指標又はcDNA分子の指標である、請求項1〜22のいずれか1項又は請求項25〜35のいずれか1項記載の方法。
【請求項３７】
前記バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーが、抗体の指標である、請求項1〜22のいずれか1項又は請求項25〜35のいずれか1項記載の方法。
【請求項３８】
前記バイオマーカープロフィールにおける第1のバイオマーカーが核酸の指標であり、かつ前記バイオマーカープロフィールにおける第2のバイオマーカーがタンパク質の指標である、請求項1〜22のいずれか1項又は請求項25〜35のいずれか1項記載の方法。
【請求項３９】
前記方法が、評価する工程の前に、前記バイオマーカープロフィールを構築することを更に含む、請求項1〜38のいずれか1項記載の方法。
【請求項４０】
前記構築する工程が、前記試験対象の試料から前記複数の特徴を得ることを含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
前記試料が全血である、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
前記試料が、血漿、血清、唾液、痰、尿、大脳髄液、細胞、細胞抽出物、組織検体、組織生検又は検便である、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
前記試料が、単離された好中球、単離された好酸球、単離された好塩基球、単離されたリンパ球又は単離された単球である、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
前記構築する工程が、第1のデータ分析アルゴリズムを、集団のメンバーから得られた表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載されたバイオマーカーに対応する特徴に対して適用することを含む、請求項39記載の方法。
【請求項４５】
前記集団が、その後に敗血症を発症する対象（敗血症対象）及びその後に敗血症を発症しない対象（SIRS対象）を含む、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記集団のメンバーから得られる表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載されたバイオマーカーに対応する特徴が、前記集団の対象が敗血症を得るときよりも前に一度に得られる、請求項44又は45記載の方法。
【請求項４７】
前記第1のデータ分析アルゴリズムが、決定木、マイクロアレイの予測解析、多重付加回帰樹木、ニューラルネットワーク、クラスタリングアルゴリズム、主成分分析法、最近傍分析法、線形判別分析法、二次判別分析法、サポートベクトルマシン、進化的方法、投射追跡又は加重投票である、請求項44〜46のいずれか1項記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が、評価する工程の前に、前記第1の値セットを構築することを更に含む、請求項1のいずれか1項記載の方法。
【請求項４９】
前記構築する工程が、データ分析アルゴリズムを、集団のメンバーから得られる複数の特徴に対して適用することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
前記第2の集団が、観察時間の間に敗血症を発症する対象、及び観察時間の間に敗血症を発症しない対象を含む、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
前記データ分析アルゴリズムが、決定木、マイクロアレイ予測解析、多重付加回帰樹木、ニューラルネットワーク、クラスタリングアルゴリズム、主成分分析法、最近傍分析法、線形判別分析法、二次判別分析法、サポートベクトルマシン、進化的方法、投射追跡又は加重投票である、請求項49又は50記載の方法。
【請求項５２】
前記構築する工程により決定規則を作製し、かつ前記評価する工程が前記決定規則を複数の特徴に対して適用して、これらが第1の値セットを満たすかどうか決定することを含む、請求項49〜51のいずれか1項記載の方法。
【請求項５３】
前記決定規則により、前記集団の対象を70パーセント以上の精度で（i）その後に敗血症を発症する対象、及び（ii）敗血症をその後に発症しない対象に分類する、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
前記決定規則により、前記集団の対象を90パーセント以上の精度で（i）その後に敗血症を発症する対象、及び（ii）その後に敗血症を発症しない対象に分類する、請求項52記載の方法。
【請求項５５】
前記バイオマーカープロフィールにおける第1のバイオマーカーが、敗血症を発症する可能性が高い患者においてアップレギュレートされている、請求項1〜54のいずれか1項記載の方法。
【請求項５６】
前記バイオマーカープロフィールにおける少なくとも5つのバイオマーカーが、敗血症を発症する可能性が高い患者においてアップレギュレートされている、請求項1〜54のいずれか1項記載の方法。
【請求項５７】
前記バイオマーカープロフィールにおける第1のバイオマーカーが、敗血症を発症する可能性が高い患者においてダウンレギュレートされている、請求項1〜54のいずれか1項記載の方法。
【請求項５８】
前記バイオマーカープロフィールにおける少なくとも5つのバイオマーカーが、敗血症を発症する可能性が高い患者においてダウンレギュレートされている、請求項1〜54のいずれか1項記載の方法。
【請求項５９】
前記試験対象が、4〜8時間以内に敗血症を発症する可能性を有する、請求項1〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項６０】
前記試験対象が、8〜12時間以内に敗血症を発症する可能性を有する、請求項1〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項６１】
前記試験対象が、12〜24時間以内に敗血症を発症する可能性を有する、請求項1〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項６２】
前記試験対象が、24〜36時間以内に敗血症を発症する可能性を有する、請求項1〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項６３】
前記試験対象が、36〜48時間以内に敗血症を発症する可能性を有する、請求項1〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項６４】
前記試験対象が、48〜72時間以内に敗血症を発症する可能性を有する、請求項1〜58のいずれか1項記載の方法。
【請求項６５】
前記方法が、前記試験対象の前記バイオマーカープロフィールにおける前記複数の特徴が、前記第1の値セットを満たすかどうかを使用者、メモリ、記憶装置又はソフトウエアプログラムに伝達することを更に含む、請求項1〜64のいずれか1項記載の方法。
【請求項６６】
試験対象における敗血症を診断する方法であって：
試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価する工程を含み、該第1の値セットを満たすことは、該試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測し、該複数の特徴は、複数のバイオマーカーに対応し、該複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記方法。
【請求項６７】
前記方法が、評価する工程の前に、前記バイオマーカープロフィールを構築することを更に含む、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
前記構築する工程が、前記試験対象の試料から前記複数の特徴を得ることを含む、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
前記試料が全血である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
前記試料が、血漿、血清、唾液、痰、尿、大脳髄液、細胞、細胞抽出物、組織検体、組織生検又は糞便である、請求項68記載の方法。
【請求項７１】
前記試料が、単離された好中球、単離された好酸球、単離された好塩基球、単離されたリンパ球又は単離された単球である、請求項68記載の方法。
【請求項７２】
前記試料が単一組織である、請求項68記載の方法。
【請求項７３】
前記試料が、前記試験対象の複数の組織由来である、請求項68記載の方法。
【請求項７４】
前記構築する工程が、前記複数の特徴に対応する表1、4、5、6、7、8又は9のバイオマーカーの同一性を決定することを含む、請求項66〜73のいずれか1項記載の方法。
【請求項７５】
前記決定する工程が、データ分析アルゴリズムを、集団のメンバーから得られる表1、4、5、6、7、8、又は9に収載されたバイオマーカーに対応する特徴に対して適用することを含む、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記集団が、後に敗血症を発症する対象（敗血症対象）及び敗血症を発症しない対象（SIRS対象）を含む、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
前記複数のバイオマーカーが表1のものである、請求項66記載の方法。
【請求項７８】
前記複数のバイオマーカーが表4のものである、請求項66記載の方法。
【請求項７９】
前記複数のバイオマーカーが表5のものである、請求項66記載の方法。
【請求項８０】
前記複数のバイオマーカーが表6のものである、請求項66記載の方法。
【請求項８１】
前記複数のバイオマーカーが表7のものである、請求項66記載の方法。
【請求項８２】
前記複数のバイオマーカーが表8のものである、請求項66記載の方法。
【請求項８３】
前記複数のバイオマーカーがC反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビンIIIを含む、請求項66〜76のいずれか1項記載の方法。
【請求項８４】
前記複数のバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項66〜76のいずれか1項記載の方法。
【請求項８５】
前記複数のバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも4つのバイオマーカーを含む、請求項66〜76のいずれか1項記載の方法。
【請求項８６】
前記方法が、前記試験対象の前記バイオマーカープロフィールにおける前記複数の特徴が、前記第1の値セットを満たすかどうかを、使用者、メモリ、記憶装置、又はソフトウエアプログラムに伝達することを更に含む、請求項66〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項８７】
前記複数のバイオマーカーがLRG1を含まない、請求項66〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項８８】
複数のプローブスポットを含むマイクロアレイであって、前記複数のプローブスポットにおけるプローブスポットの少なくとも20パーセントは、表1、4、5、6、7、8、又は9に収載された複数のバイオマーカーに対応する、前記マイクロアレイ。
【請求項８９】
前記複数のプローブスポットにおけるプローブスポットの少なくとも40パーセントが、表1、4、5、6、7、8、又は9に収載されたバイオマーカーに対応する、請求項88のマイクロアレイ。
【請求項９０】
前記マイクロアレイが基質上の約3〜100プローブスポットからなる、請求項88又は89のいずれかのマイクロアレイ。
【請求項９１】
前記マイクロアレイが核酸マイクロアレイである、請求項88〜90のいずれか1項のマイクロアレイ。
【請求項９２】
前記マイクロアレイがタンパク質マイクロアレイである、請求項88〜90のいずれか1項のマイクロアレイ。
【請求項９３】
前記複数のバイオマーカーがLRG1を含まない、請求項88〜90のいずれか1項のマイクロアレイ。
【請求項９４】
試験対象における敗血症の発症を予測するためのキットであって、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された複数のバイオマーカーに特異的に結合する複数の抗体を含む、前記キット。
【請求項９５】
試験対象における敗血症の発症を予測するためのキットであって、表1に収載された複数のバイオマーカーに特異的に結合する複数の抗体を含む、前記キット。
【請求項９６】
試験対象における敗血症の発症を予測するためのキットであって、表4に収載された複数のバイオマーカーに特異的に結合する複数の抗体を含む、前記キット。
【請求項９７】
試験対象における敗血症の発症を予測するためのキットであって、C反応性タンパク質に特異的に結合する第1の抗体、アポリポタンパク質AIIに特異的に結合する第2の抗体、及び抗トロンビンIII前駆体に特異的に結合する第3の抗体を含む、前記キット。
【請求項９８】
試験対象における敗血症の発症を予測するためのキットであって、表5に収載された複数のバイオマーカーに特異的に結合する複数の抗体を含む、前記キット。
【請求項９９】
試験対象における敗血症の発症を予測するためのキットであって、表8に収載された複数のバイオマーカーに特異的に結合する複数の抗体を含む、前記キット。
【請求項１００】
コンピュータシステムと組み合わせて使用するためのコンピュータプログラム製品であって、該コンピュータプログラム製品は、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体及びその中に埋め込まれたコンピュータプログラムメカニズムを含み、該コンピュータプログラムメカニズムには：
敗血症を発症するリスクのある試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を含み、該第1の値セットを満たすことは、該試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測し、かつ該複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記コンピュータプログラム製品。
【請求項１０１】
前記コンピュータプログラム製品が：
試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を更に含み、該第2の値セットを満たすことは、該試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する、請求項100のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０２】
前記バイオマーカープロフィールが、表1に収載された2〜90個のバイオマーカーからなる、請求項100又は101のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０３】
前記バイオマーカープロフィールが、表4に収載された2〜10個のバイオマーカーからなる、請求項100又は101のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０４】
前記バイオマーカープロフィールが、表5に収載された2〜90個のバイオマーカーからなる、請求項100又は101のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０５】
前記バイオマーカープロフィールが、表8に収載された2〜90個のバイオマーカーからなる、請求項100又は101のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０６】
前記バイオマーカープロフィールが、C反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビンIIIを含む、請求項100又は101のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０７】
前記コンピュータプログラム製品が：
前記試験対象の前記バイオマーカープロフィールにおける前記複数の特徴が、前記第1の値セットを満たすかどうかを、使用者、メモリ、記憶装置又はソフトウエアプログラムに伝達するための命令を更に含む、請求項100〜106のいずれか1つのコンピュータプログラム製品。
【請求項１０８】
前記複数のバイオマーカーが、表8又は9に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、かつ前記複数のバイオマーカーがLRG1を含まない、請求項100のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０９】
中央処理装置；
前記中央処理装置に連結されたメモリ；を含むコンピュータであって：
敗血症を発症するリスクのある試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を含み、該第1の値セットを満たすことは、該試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測し、かつ複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記メモリ、
を含む、前記コンピュータ。
【請求項１１０】
前記メモリが：
試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を更に含み、該第2の値セットを満たすことは、該試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する、109のコンピュータ。
【請求項１１１】
前記バイオマーカープロフィールが2〜100個のバイオマーカーからなる、請求項109又は110のコンピュータ。
【請求項１１２】
前記バイオマーカープロフィールが3〜50個の間のバイオマーカーからなる、請求項109又は110のコンピュータ。
【請求項１１３】
前記メモリが：
前記試験対象の前記バイオマーカープロフィールにおける前記複数の特徴が、前記第1の値セットを満たすかどうかを、使用者、メモリ、記憶装置又はソフトウエアプログラムに対して伝達するのための命令を更に含む、請求項109〜112のいずれか1項に記載のコンピュータ。
【請求項１１４】
対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためのコンピュータシステムであって：
中央処理装置；及び、
前記中央処理装置に連結されたメモリであって：
試験対象のバイオマーカープロフィールを得るための命令であって、前記バイオマーカープロフィールは、複数の特徴を含み、かつ該複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記命令；
前記バイオマーカープロフィールをリモートコンピュータに伝達するための命令であって、該リモートコンピュータは、該試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を含み、該第1の値セットを満たすと、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する、前記命令；及び、
前記リモートコンピュータから前記試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が前記第1の値セットを満たすかどうかに関しての決定を受けるための命令；並びに、
前記試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が前記第1の値セットを満たすかどうかを、使用者、メモリ、記憶装置又はソフトウエアプログラムに報告するための命令；を記憶する、前記メモリ、
を含む、前記コンピュータシステム。
【請求項１１５】
前記リモートコンピュータが、
試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための命令であって、該第2の値セットを満たすことは、前記試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する、前記命令を更に含み、かつ前記メモリは：
前記リモートコンピュータから、前記試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が前記第2のセットを満たすかどうかに関しての決定を受けるための命令；及び、
前記試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が前記第2の値セットを満たすかどうかを、使用者、メモリ、記憶装置又はソフトウエアプログラムに報告するための命令；を含む、
請求項114のコンピュータシステム。
【請求項１１６】
前記複数のバイオマーカーが、表1に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項114のコンピュータシステム。
【請求項１１７】
前記複数のバイオマーカーが、表5に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項114のコンピュータシステム。
【請求項１１８】
前記複数のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビンIIIを含む、請求項114のコンピュータシステム。
【請求項１１９】
前記複数のバイオマーカーが、表8に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項114のコンピュータシステム。
【請求項１２０】
前記複数のバイオマーカーが、表9に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項114のコンピュータシステム。
【請求項１２１】
前記複数のバイオマーカーがLRG1を含まない、請求項119又は120のコンピュータシステム。
【請求項１２２】
バイオマーカープロフィールにおける複数の特徴の各々に対してそれぞれの値を含む搬送波に埋め込まれたデジタル信号であって；該複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8、及び9のいずれか1つに収載した少なくとも2つのバイオマーカーを含み、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記デジタル信号。
【請求項１２３】
前記複数のバイオマーカーが、表1に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項122のデジタル信号。
【請求項１２４】
前記複数のバイオマーカーが、表5に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項122のデジタル信号。
【請求項１２５】
前記複数のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビンIIIを含む、請求項122のデジタル信号。
【請求項１２６】
前記複数のバイオマーカーが、表8に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項122のデジタル信号。
【請求項１２７】
前記複数のバイオマーカーが、表9に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項122のデジタル信号。
【請求項１２８】
試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が値セットを満たすかどうかに関する決定を含む、搬送波に埋め込まれたデジタル信号であって、該複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーは、表1に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、かつ該値セットを満たすことは、該試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測し、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記デジタル信号。
【請求項１２９】
前記複数のバイオマーカーが、表1に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項128のデジタル信号。
【請求項１３０】
前記複数のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビンIIIを含む、請求項128のデジタル信号。
【請求項１３１】
試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が値セットを満たすかどうかに関する決定を含む、搬送波に埋め込まれたデジタル信号であって、該複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、かつ該値セットを満たすことは、該試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測し、かつ該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記デジタル信号。
【請求項１３２】
前記複数のバイオマーカーが、表1に収載された少なくとも4つのバイオマーカーを含む、請求項131のデジタル信号。
【請求項１３３】
前記複数のバイオマーカーが、表5に収載された少なくとも4つのバイオマーカーを含む、請求項131のデジタル信号。
【請求項１３４】
前記複数のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビン-111を含む、請求項131のデジタル信号。
【請求項１３５】
前記複数のバイオマーカーが、表8に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含む、請求項131のデジタル信号。
【請求項１３６】
前記複数のバイオマーカーが、表9に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含む、請求項131のデジタル信号。
【請求項１３７】
前記複数のバイオマーカーがLRG1を含まない、請求項135又は136のデジタル信号。
【請求項１３８】
対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためのグラフィカルユーザインタフェースであって、該グラフィカルユーザインタフェースは、リモートコンピュータから受けた搬送波に埋め込まれたデジタル信号にコードされた結果を示すための表示フィールドを含み、該複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含み、かつ
前記結果は、試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第1の値セットを満たすときに、第1の値を有し；及び、
前記結果は、試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第2の値セットを満たすときに、第2の値を有する、
前記グラフィカルユーザインタフェース。
【請求項１３９】
前記複数のバイオマーカーが、表1に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項138のグラフィカルユーザインタフェース。
【請求項１４０】
前記複数のバイオマーカーが、表5に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項138のグラフィカルユーザインタフェース。
【請求項１４１】
前記複数のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビン-IIIを含む、請求項138のグラフィカルユーザインタフェース。
【請求項１４２】
前記複数のバイオマーカーが、表8に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項138のグラフィカルユーザインタフェース。
【請求項１４３】
前記複数のバイオマーカーが、表9に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを含む、請求項138のグラフィカルユーザインタフェース。
【請求項１４４】
対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためにコンピュータシステムであって： 
中央処理装置；及び、
前記中央処理装置に連結されたメモリであって：
試験対象のバイオマーカープロフィールを得るための命令であって、前記バイオマーカープロフィールは、複数の特徴を含み、かつ該複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様であり、該複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8、及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含み、該複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、該複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む、前記命令；及び、
前記試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令であって、前記第1の値セットを満たすことは、前記試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する、前記命令；並びに、
前記試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が、前記第1の値セットを満たすかどうかを、使用者、メモリ、記憶装置又はソフトウエアプログラムに報告するための命令；
を記憶している、前記メモリ、
を含む、前記コンピュータシステム。
【請求項１４５】
前記複数のバイオマーカーが、表1に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含む、請求項144のコンピュータシステム。
【請求項１４６】
前記複数のバイオマーカーが、表5に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含む、請求項144のコンピュータシステム。
【請求項１４７】
前記複数のバイオマーカーが、C反応性タンパク質、アポリポタンパク質AII及び抗トロンビン-IIIを含む、請求項144のコンピュータシステム。
【請求項１４８】
前記複数のバイオマーカーが、表8に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含む、請求項144のコンピュータシステム。
【請求項１４９】
前記複数のバイオマーカーが、表9に収載された少なくとも2つのバイオマーカーを含む、請求項144のコンピュータシステム。
【請求項１５０】
前記複数のバイオマーカーがLRG1を含まない、請求項148又は149のコンピュータシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2005年12月15日に出願の仮特許出願第60/751,197号に対する優先権を主張し、これは、その全体が本明細書に引用として組み込まれる。また、本出願は、2006年7月10日に出願の仮特許出願第60/819,983号に対する優先権を主張し、これは、その全体が本明細書に引用として組み込まれる。
【０００２】
（1. 技術分野）
本発明は、対象における敗血症及び／若しくはその進行の段階を診断又は予測するための方法及び組成物に関する。また、本発明は、対象における全身性炎症応答症候群を診断するための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（2. 発明の背景）
疾患状態の早期発見により、典型的には相応したより良好な臨床結果を伴ったより有効な治療的処置が可能になる。しかし、多くの場合、疾患徴候の早期検出は、疾患の複雑さに起因する問題があり；それ故、疾患は、診断が可能となる前に比較的進行するかもしれない。全身性炎症状態は、このような種類の疾患の1つを示す。これらの状態、特に敗血症は、典型的には、しかしいつもではないが、宿主における過剰な炎症反応及び炎症反応の調節不全を引き起こす、病原微生物と宿主の防御系との間の相互作用により生じる。全身性炎症反応の間の宿主の反応の複雑さは、疾患の病原を理解する取り組みを困難にする（Healyの論文、2002, Annul. Pharmacother. 36:648-54において概説される）。そして、疾患の病原の不完全な理解は、有用な診断のバイオマーカーを見いだすことが困難なことの一因となる。しかし、敗血症が致命的状態へ著しく急速に進行するために、早期及び信頼できる診断は、必須である。
【０００４】
対象における敗血症の発症は、よく記述された過程に従い、すなわち、全身性炎症反応症候群（SIRS）陰性からSIRS陽性へ、次いで敗血症に進行し、それは、次いで重篤な敗血症、敗血症性ショック、多臓器機能障害（MOD）及び最終的に死亡に進行し得る。また、敗血症は、感染した対象において、対象がその後にSIRSを発症するときにも生じ得る。「敗血症」は、SIRSに加えて考証された感染による感染に対する全身性宿主反応として一般に定義される。「重篤な敗血症」は、乳酸アシドーシス、乏尿及び精神状態の変化を含む、MOD低血圧、播種性血管内血液凝固（「DIC」）又は低灌流異常と関連する。「敗血症性ショック」は、更なる低灌流異常の存在を伴う、体液蘇生に耐性な、敗血症により誘導される低血圧として一般に定義される。
【０００５】
臨床的に敗血症に重要な病原微生物の存在を考証することは、困難であると判明している。原因となる微生物は、典型的には、対象の血液、痰、尿、創傷分泌物、留置ラインカテーテル表面、その他を培養することによって検出される。しかし、原因となる微生物は、ある種の体内微小環境においてのみ存在し得るので、その結果、培養された特定の材料は、混入微生物が含まれていないかもしれない。検出は、感染の部位での微生物の数が少ないことによって、更に複雑になり得る。血中の病原体の数が少ないと、血液を培養することによる敗血症の診断に特定の問題がある。ある研究では、例えば、陽性の培養結果が、敗血症の臨床症状を示す対象の17%だけで得られた（Rangel-Fraustoらの論文、1995, JAMA 273:117-123）。診断は、非病原性微生物による試料の混入によって、更に複雑にされ得る。例えば、検出された微生物の12.4%のみが、敗血症である707人の対象の研究において、臨床的に有意であった（Weinsteinらの論文、1997, Clinical Infectious Disease 24:584-602）。
【０００６】
敗血症の早期診断の困難さは、疾患と関連する高い罹患率及び死亡率によって反映される。敗血症は、現在米国における第10番目の主要な死因であり、特に非冠血管集中治療室（ICU）の入院患者に流行しており、その場合、それが最も一般的な死因である。全体の死亡率は、35%にも達し、１年あたり推定750,000症例が米国単独で生じる。米国単独において敗血症を治療するための年間費用は、ほぼ数億ドルである。
従って、満足のいく特異性及び感度性能を有し、有効な介入及び予防が可能なように十分に早い技術を使用する、敗血症を診断する方法に対する需要が存在する。
【発明の開示】
【０００７】
（3. 発明の要約）
本発明は、試験対象において、敗血症の発症を含む敗血症を診断するための方法及び組成物に関する。また、本発明は、試験対象における敗血症を予測するための方法及び組成物に関する。
更に、本発明は、試験対象における敗血症進行の段階を診断し、又は予測するための方法及び組成物に関する。なお更に、本発明は、試験対象における全身性炎症反応症候群（SIRS）を診断するための方法及び組成物に関する。
【０００８】
一つの態様において、本発明は、敗血症を発症するリスクがある試験対象における敗血症の発症を予測する方法を提供する。本方法は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が値セットを満たすかどうかについて評価することを含み、値セットを満たすことは、複数の特徴が、これらが値セットを満たすかどうかを決定するために適用される決定規則の精度によって決定される可能性で、試験対象が敗血症を発症するであろうことを意味する。一部の実施態様において、決定規則の精度は、少なくとも60パーセント、少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント又は少なくとも90パーセントである。従って、対応して、複数の特徴が値セットを満たすときに試験対象が敗血症を発症する可能性は、少なくとも60パーセント、少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント又は少なくとも90パーセントである。
【０００９】
本発明のさらに別の態様は、試験対象における敗血症を診断するための方法を含む。これらの方法は、試験対象におけるバイオマーカープロフィールの複数の特徴が値セットを満たすかどうかについて評価することを含み、値セットを満たすことは、複数の特徴が、これらが値セットを満たすかどうかを決定するために適用される決定規則の精度によって決定される可能性で、試験対象が敗血症を発症することを予測する。複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むとき、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、決定規則の精度は、少なくとも60パーセント、少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント又は少なくとも90パーセントである。従って、対応して、複数の特徴が値セットを満たすときに試験対象が敗血症を有する可能性は、少なくとも60パーセント、少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント又は少なくとも90パーセントである。
【００１０】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つの特徴を含み、それぞれの特徴は、表1の列3又は4に収載された対応するバイオマーカーの特徴を表す。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1の列3又は4に収載された少なくとも2つの異なるバイオマーカーを含む。このような実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのバイオマーカーに対してそれぞれ対応する特徴を含み得る。一般に、少なくとも2つのバイオマーカーは、少なくとも2つの異なる遺伝子に由来する。複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むとき、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
【００１１】
少なくとも2つの異なるバイオマーカーにおけるバイオマーカーが表1の列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば表1の列4に収載されたタンパク質若しくはタンパク質の識別断片又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表1に開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45又は50個の表1とは異なるバイオマーカーを含む。
【００１２】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つの特徴を含み、それぞれの特徴は、表4の列3又は4に収載された対応するバイオマーカーの特徴を表す。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表4の列3又は4に収載された少なくとも2つの異なるバイオマーカーを含む。このような実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのバイオマーカーに対してそれぞれ対応する特徴を含むことができる。一般に、少なくとも2つのバイオマーカーは、少なくとも2つの異なる遺伝子に由来する。少なくとも2つの異なるバイオマーカーのバイオマーカーが表4の列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば表4の列4に収載されたタンパク質又はタンパク質の識別断片の又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表4に開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の表4とは異なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7つの表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、及び7の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、及び7のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、プロフィールにおけるそれぞれのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、プロフィールにおけるそれぞれのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、プロフィールにおけるバイオマーカーの���くつかは、核酸であり、かつバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。
【００１３】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つの特徴を含み、それぞれの特徴は、表5の列3又は4に収載された対応するバイオマーカーの特徴を表す。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表5の列3又は4に収載された少なくとも2つの異なるバイオマーカーを含む。このような実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのバイオマーカーに対してそれぞれ対応する特徴を含み得る。一般に、少なくとも2つのバイオマーカーは、少なくとも2つの異なる遺伝子に由来する。少なくとも2つの異なるバイオマーカーにおけるバイオマーカーが、表5の列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て、若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば、表5の列4に収載されたタンパク質若しくはタンパク質の識別断片又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表5に開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45又は50個の表5とは異なるバイオマーカーを含む。
【００１４】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つの特徴を含み、それぞれの特徴は、表6の列3又は4に収載された対応するバイオマーカーの特徴を表す。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表6の列3又は4に収載された少なくとも2つの異なるバイオマーカーを含む。このような実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのバイオマーカーに対してそれぞれ対応する特徴を含み得る。一般に、少なくとも2つのバイオマーカーは、少なくとも2つの異なる遺伝子に由来する。少なくとも2つの異なるバイオマーカーにおけるバイオマーカーが、表6の列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば6の列4に収載されたタンパク質、若しくはタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表6に開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個の表6とは異なるバイオマーカーを含む。
【００１５】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つの特徴を含み、それぞれの特徴は、表7の列3又は4に収載された対応するバイオマーカーの特徴を表す。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表7の列3又は4に収載された少なくとも2つの異なるバイオマーカーを含む。このような実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのバイオマーカーに対してそれぞれ対応する特徴を含み得る。一般に、少なくとも2つのバイオマーカーは、少なくとも2つの異なる遺伝子に由来する。少なくとも2つの異なるバイオマーカーにおけるバイオマーカーが、表7の列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば表7の列4に収載されたタンパク質若しくはタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表7に開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23又は24個の表7とは異なるバイオマーカーを含む。
【００１６】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つの特徴を含み、それぞれの特徴は、表8の列3又は4に収載された対応するバイオマーカーの特徴を表す。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表8の列3又は4に収載された少なくとも2つの異なるバイオマーカーを含む。このような実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのバイオマーカーに対してそれぞれ対応する特徴を含み得る。一般に、少なくとも2つのバイオマーカーは、少なくとも2つの異なる遺伝子に由来する。
【００１７】
少なくとも2つの異なるバイオマーカーにおけるバイオマーカーが、表8の列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば表8の列4に収載されたタンパク質若しくはタンパク質の識別断片又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表8に開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45又は50個の表8とは異なるバイオマーカーを含む。
【００１８】
少なくとも2つの異なるバイオマーカーにおけるバイオマーカーが、表9の列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば表9の列4に収載されたタンパク質若しくはタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表9に開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45又は50個の表9とは異なるバイオマーカーを含む。
【００１９】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つの特徴を含み、それぞれの特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列3又は4に収載された対応するバイオマーカーの特徴を表す。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列3又は4に収載された少なくとも2つの異なるバイオマーカーを含む。このような実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのバイオマーカーに対してそれぞれ対応する特徴を含み得る。一般に、少なくとも2つのバイオマーカーは、少なくとも2つの異なる遺伝子に由来する。少なくとも2つの異なるバイオマーカーにおけるバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列4に収載されたタンパク質若しくはタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45又は50個の表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせとは異なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、下記の表4に記述されたバイオマーカーCRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、これらの3つのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、これらの3つのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、これらの3つのバイオマーカーは、タンパク質及び核酸の任意の組み合わせである。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、バイオマーカーCRP、APOA2及びSERPINC1の少なくとも1つ、並びに加えて、表4に記載したものからの1、2、3、4、5、6又は7個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、バイオマーカーCRP、APOA2及びSERPINC1の少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つの列3及び／又は4に収載されたものからの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、バイオマーカーCRP、APOA2及びSERPINC1の少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列3及び／又は4に収載されたものからの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。
【００２０】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも4つの特徴を含み、それぞれの特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列3又は4に収載された対応するバイオマーカーの特徴を表す。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列3又は4に収載された少なくとも4つの異なるバイオマーカーを含む。このような実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも4つのバイオマーカーに対してそれぞれ対応する特徴を含み得る。一般に、少なくとも4つのバイオマーカーは、少なくとも4つの異なる遺伝子に由来する。少なくとも4つの異なるバイオマーカーにおけるバイオマーカーが表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列3に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせの列4に収載されたタンパク質若しくはタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45又は50個の表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせとは異なるバイオマーカーを含む。
【００２１】
本発明の方法は、特にSIRS対象における敗血症の発症を検出し、又は予測するために有用であるが、当業者であれば、本方法をSIRSを有すること、又は敗血症の任意の段階であることが疑われる対象を含むが、限定されない任意の対象に対して使用してもよいことを理解するであろう。例えば、生体試料は、対象から採取することができ、試料中のバイオマーカーのプロフィールは、訓練集団のいくつかの異なるタイプから得られるバイオマーカープロフィールを考慮して評価することができる。代表的な訓練集団は、例えば多様に、SIRS陰性である対象を含む集団、SIRS陽性である対象を含む集団及び／又は敗血症の特定の段階の対象を含む集団を含む。これらの異なる訓練集団のそれぞれを考慮したバイオマーカープロフィールの評価を使用して、試験対象がSIRS陰性、SIRS陽性であるか、敗血になる可能性が高いか、又は敗血症の特定の段階であるかどうかを決定することができる。次いで、本発明の方法によって生じる診断に基づいて、適切な治療計画を開始することができる。
【００２２】
詳細な実施態様において、本発明は、また、対象における敗血症又はSIRSの発症を診断し、又は予測するのに有用であるキットを提供する（第5.3節、下記を参照されたい）。いくつかのこのような本発明のキットは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、96個以上のバイオマーカー及び／又はこのようなバイオマーカーの存在又は存在量を検出するために使用される試薬を含む。一部の実施態様において、これらのバイオマーカーのそれぞれは、表1からのものである。一部の実施態様において、これらのバイオマーカーのそれぞれは、表4からのものである。これらの実施態様において、キットのバイオマーカーのうちの3つは、CRP、APOA2及びSERPINC1である。一部の実施態様において、キットのバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも１つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーである。一部の実施態様において、キットのバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも１つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーである。一部の実施態様において、これらのバイオマーカーのそれぞれは、表5からのものである。一部の実施態様において、これらのバイオマーカーのそれぞれは、表6からのものである。一部の実施態様において、これらのバイオマーカーのそれぞれは、表7からのものである。一部の実施態様において、これらのバイオマーカーのそれぞれは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからのものである。別の実施態様において、本発明のキットは、少なくとも2つ、しかし100個以上ものバイオマーカー及び／又はこのようなバイオマーカーの存在又は存在量を検出するために使用される試薬を含む。
【００２３】
具体的実施態様において、本発明のキットは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、96、100又は200個以上の、本発明のバイオマーカーに特異的に結合する試薬を含む。例えば、このようなキットは、本発明のバイオマーカーに特異的に結合する核酸分子及び／又は抗体分子を含むことができる。
本発明に有用である具体的な例示的バイオマーカーは、第6節の表1、4、5、6、7、8及び9に記載してある。本発明のキットのバイオマーカーは、本発明に従ってバイオマーカープロフィールを作製するために使用することができる。このようなキット内のバイオマーカー及び／又は試薬のタイプの例は、タンパク質及びその断片、ペプチド、ポリペプチド、抗体、プロテオグリカン、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、脂質、核酸（例えば、mRNA、DNA、cDNA、siRNA）、有機及び無機化学物質、並びに天然及び合成の重合体又はこれらの識別分子若しくは断片を含むが、限定されない。
【００２４】
本発明の更にもう一つ態様は、試験対象が敗血症又はSIRSを発症する可能性が高いかどうかを評価するためのコンピュータ及びコンピュータ読み取り可能な媒体を含む。例えば、本発明の一つの実施態様は、コンピュータシステムと組み合わせて使用するためのコンピュータプログラム製品を提供する。コンピュータプログラム製品は、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体及びその中に埋め込まれたコンピュータプログラムメカニズムを含む。コンピュータプログラムメカニズムは、敗血症を発症するリスクのある試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を含む。第1の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。一部の実施態様において、特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むとき、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、コンピュータプログラム製品は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を更に含む。第2の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9の1つに収載された3〜50個のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9の1つに収載された3〜40個のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9の1つにに収載された少なくとも4つのバイオマーカー又は表1、4、5、6及び7の1つに収載された少なくとも6つのバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表4の列3及び／又は4からの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。
【００２５】
本発明の別のコンピュータ実施態様は、中央処理装置及び中央処理装置に連結されたメモリを含む。メモリは、敗血症を発症するリスクのある試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第1の値にセットを満たすかどうかを評価するための命令を含む。第1の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、バイオマーカーのこの複数は、表1、4、5、6、7、8及び9の1つからの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、この複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための更なる命令であって、第2の値セットを満たすことは、試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する、前記命令を記憶する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、及び7の1つに収載された3〜50個のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9の1つに収載された3〜40個のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9の1つに収載された少なくとも4つのバイオマーカー又は表1、4、5、6、7、8及び9の1つに収載された少なくとも8つのバイオマーカーからなる。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
【００２６】
本発明に従った別のコンピュータ実施態様は、対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためのコンピュータシステムを含む。コンピュータシステムは、中央処理装置及び中央処理装置に連結されたメモリを含む。メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールを得るための命令を記憶する。バイオマーカープロフィールは、複数の特徴を含む。一部の実施態様において、複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。複数の特徴が補体成分C3及び補体成分C4のための特徴を含むとき、複数の特徴は、3つ以上のバイオマーカーについての特徴を含む。メモリは、バイオマーカープロフィールをリモートコンピュータに伝達するための命令を更に含む。リモートコンピュータは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を含む。第1の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。メモリは、リモートコンピュータから試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかに関しての決定を受けるための命令を更に含む。また、メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを報告するための命令を含む。一部の実施態様において、リモートコンピュータは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を更に含む。第2の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する。このような実施態様において、メモリは、リモートコンピュータから、試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第2のセットを満たすかどうかに関しての決定を受けるための命令、並びに試験対象のバイオマーカープロフィールにおける複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを報告するための命令を更に含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくともSERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくともSERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2つのバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
【００２７】
本発明の更にもう一つ実施態様は、バイオマーカープロフィールにおける複数の特徴の各々に対してそれぞれの値を含む搬送波に埋め込まれたデジタル信号を含む。特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
【００２８】
更にもう一つ本発明の態様は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が値セットを満たすかどうかに関する決定を含む、搬送波に埋め込まれたデジタル信号を提供する。特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、この複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、この複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。値セットを満たすことは、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4の列3又は4に収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
【００２９】
更にもう一つ実施態様は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が値セットを満たすかどうかに関する決定を含む、搬送波に埋め込まれたデジタル信号を提供する。特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つ収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2又はSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
【００３０】
本発明の更にもう一つ実施態様は、対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためのグラフィカルユーザインタフェースを提供する。グラフィカルユーザインタフェースは、リモートコンピュータから受けた搬送波に埋め込まれたデジタル信号にコードした結果を示すための表示フィールドを含む。特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。結果は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすときに、第1の値を有する。結果は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすときに、第2の値を有する。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2又はSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
【００３１】
本発明の更に別の態様は、対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためのコンピュータシステムを提供する。コンピュータシステムは、中央処理装置及び中央処理装置に連結されたメモリを含む。メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールを得るための命令を記憶する。バイオマーカープロフィールは、複数の特徴を含む。特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための更なる命令を記憶する。第1の値セットを満たすことは、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。またメモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを報告するために命令を記憶する。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1つの2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
更に任意に本明細書に開示される各々の方法、コンピュータプログラム製品及びコンピュータは、結果を（例えば、モニターに、使用者に、コンピュータ読み取り可能な媒体、例えば記憶媒体に、又はリモートコンピュータに）出力する工程、又は出力するための命令を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（5. 好ましい実施態様の詳細な説明）
本発明により、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカー特徴を評価することによって、敗血症の迅速かつ正確な診断又は予測ができる。これらのバイオマーカープロフィールは、対象が敗血症を発症するリスクのある期間の間に、単一時点（「スナップショット」）又は複数のこのような時点にて、対象の1つ以上の生体試料から構築することができる。好都合には、敗血症を従来の臨床的敗血症症候の発病の前に診断又は予測することができ、これにより有効な治療的介入が可能になる。
【００３３】
（5.1 定義）
「全身性炎症反応症候群」又は「SIRS」は、局所的若しくは全身的な感染症、外傷、熱障害若しくは無菌炎症性過程（例えば、急性膵炎）などの感染性又は非伝染性の状態によってトリガーされる臨床効果をいう。SIRSは、対象が（i）任意の前述の感染性状態又は非伝染性状態に対する反応を受けるとき、及び（ii）以下の臨床知見のいくつかを示すときに、存在するとみなされる：
熱（38.3℃を超える体温）；
低体温症（36℃未満の体温）；
心拍数（HR）90拍子／分を超える又は＞年齢についての正常値よりも上の2標準偏差；
頻呼吸症；
精神状態の変化；
有意な浮腫又はポジティブ体液平衡（24時間にわたり＞20mL／kg）；
糖尿病を伴わない高血糖（血漿グルコース＞120mg/dL又は7.7mmol/l）；
白血球増多症（白血球血算＞12,000μL-1）；
白血球減少症（白血球血算＜4,000μL-1））；
正常白血球数＞10%の未成熟形態；
血漿C反応性タンパク質＞正常値よりも上の2標準偏差；
血漿プロカルシトニン＞正常値よりも上の2標準偏差；
動脈低血圧（SBP＜90mmHg、MAP＜80又はSBP減少＞成人において40mm Hg又は＜年齢についての正常以下の2標準偏差）；
心係数＞3.5L・分-1・M-23；
動脈低酸素血症（PaO2／FIO2＜300）；
急性乏尿（尿排出＜0.5mL・kg-1・hr-1又は少なくとも2時間45mmol/l）；
クレアチニン増大＞ 0.5mg/dL；
凝固異常（INR＞1.5又はaPTT ＞60秒）；
イレウス（無腸雑音）；
血小板減少症（血小板数＜100,000μL -1）；
高ビリルビン血症（血漿総ビリルビン＞4mg/dL又は70mmol/l）；
脂肪過剰血症（＞1mmol／L）；及び、
毛細管補充又は斑点形成の減少。
【００３４】
これらのSIRSの症候は、SIRSの共通の定義を表すが、将来修正すること、又はその他の定義に取って代わり得る。本定義は、現在の医療を明らかにするために使用され、重要な本発明の実施態様を表さない。SIRSを定義するために使用される標準の詳細については、例えば、米国胸部医師会／救急医学コンセンサス会議協会：敗血症及び器官不全のための定義、並びに敗血症の革新的療法の使用のための指針（American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis）、1992、Crit. Care. Med. 20、864-874；Levyらの論文、2003, 「2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 国際敗血症定義会議（2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference）」、Crit. Care Med. 31, 1250-1256；及び Carriganらの論文、2004、「敗血症診断の問題の解決に向けて（Toward Resolving the Challenges of Sepsis Diagnosis）」 1301-1314を参照されたい。これらの全内容は、本明細書に引用により組み込まれる。
【００３５】
SIRSである対象は、上で定義したとおりの、SIRSとして分類される臨床症状を有するが、臨床的には敗血症であると考えられていない。どの対象が敗血症を発症するリスクがあるかを決定するための方法は、当業者に周知である。このような対象は、例えば集中治療室のもの、他の火傷、外科手術又はその他の発作などの生理的外傷に罹患したものを含む。SIRSの特徴は、頻脈、頻呼吸症又は過呼吸、低血圧、低灌流、乏尿、白血球増多症又は白血球減少症、発熱又は低体温症及び大量注入の必要によって特徴付けることができる。SIRSは、特徴的に実証された感染源（例えば、菌血症）を含まない。
【００３６】
「敗血症」は、対象が（i）SIRS及び（ii）実証され、又は疑われる感染症（例えば、生物体について陽性培養など、その後の臨床的に有意な感染症の研究室確認）の両方を有する状態をいう。従って、敗血症は、感染に対する全身性炎症反応をいう。（例えば、米国胸部医師会救急医学、胸部（American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine, Chest、1997年、101：1644-1655を参照されたい。その全ての内容は、本明細書に引用により組み込まれる）。本明細書に使用される「感染」という用語は、微生物によって誘導される病理学的過程を意味する。このような感染は、病原性グラム陰性菌及びグラム陽性菌、嫌気性菌、真菌、酵母又は多微生物性生物によって引き起こされ得るこのような感染の部位の非限定の例は、気道観戦、泌尿生殖器感染及び腹内感染がある。本明細書に使用される「敗血症」は、敗血症の最終段階と関連する敗血症、重篤な敗血症、敗血症性ショック及び多臓器機能障害（「MOD」）の発病を含むが、限定されない敗血症の全ての段階を含む。
【００３７】
「敗血症の発病」は、例えば、従来の臨床症状が敗血症の臨床的疑いを支持するのに十分な段階の前の、敗血症の早期段階をいう。本発明の方法は、従来の技術を使用して敗血症が疑われるであろう時より前に敗血症を検出するために使用することができるので、特定の実施態様において、初期敗血症における対象の疾患状態は、敗血症の徴候がより臨床的に明らかであるときよりも過去にさかのぼって確認される。対象が敗血症になる正確な機構は、本発明の重要な実施態様ではない。本発明の方法は、感染過程の起源とは独立して敗血症の発病を検出することができる。
「重篤な敗血症」は、器官機能障害、低灌流異常又は敗血症で誘導される低血圧と関連する敗血症をいう。低灌流異常は、乳酸アシドーシス、乏尿又は精神状態の急変を含むが、限定されない。
【００３８】
成人における「敗血症性ショック」は、その他の原因によって説明されない持続的な動脈低血圧によって特徴づけられる急性循環障害の状態をいう。低血圧は、その他の低血圧の原因がなく、適切な体積蘇生にもかかわらず、90mm Hg以下の収縮期動脈圧（又は子供では、彼らの年齢について正常なもの以下＜2SD）、MAP＜60、又はベースラインから＞40mm Hg収縮期血圧の減少によって定義される。子供及び新生児は、成人よりも高い血管緊張度を維持する。従って、ショック状態は、子供において高血圧症のずっと前に生じる。小児科の患者の敗血症性ショックは、中心的脈拍と比較して減少した末梢脈拍、敏捷変化、フラッシュ毛細管補充又は＞2秒毛細管補充、手足斑点若しくは冷たい手足又は尿排出の減少を含む灌流の減少の徴候を伴う、頻脈（体温下降患者には存在しないであろう）として定義される。低血圧は、子供における後期の徴候及び非代償性ショックである。例えば、Levyらの論文、2003, 「2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 国際敗血症定義会議（2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference）」、Crit. Care Med. 31, 1250-1256；及び Carriganらの論文、2004、「敗血症診断の問題の解決に向けて（Toward Resolving the Challenges of Sepsis Diagnosis）」、1301-1314及びCarcilloの論文、2002、「敗血症ショックにおける小児患者及び新生児患者の血行力学的補助のための臨床実務（Clinical Practice Paramaters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Patients in Septic Shock）」、Crit. Care Med. 30、（pp. 1-13）を参照されたい。これらの全内容は、本明細書に引用により組み込まれる。
「コンバーター」又は「コンバーター対象」は、対象がモニターされる期間の間に、典型的にはICU滞在の間に臨床上敗血症の疑いへと進行するSIRS陽性対象をいう。
「非コンバーター」又は「非コンバーター対象」は、対象がモニターされる期間の間に、典型的にはICU滞在の間に臨床上敗血症の疑いへと進行しないSIRS陽性対象をいう。
【００３９】
「バイオマーカー」は、生体試料に存在するか、又は生体試料に由来する、タンパク質、ペプチド、プロテオグリカン、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、脂質、核酸（例えばcDNA若しくは増幅されたDNAなどのDNA、又はmRNAなどの RNA）、有機又は無機化学物質、天然又は合成の重合体、小分子（例えば、代謝産物）又は任意の前述の識別分子若しくは識別断片などの、実質的に任意の検出可能な化合物である。この状況で使用される「由来する」とは、検出されたときに、特定の分子が生体試料に存在することを指し示す化合物をいう。例えば、特定のcDNAの検出は、生体試料中の特定のRNA転写物の存在を示すことができる。別の例として、特定の抗体に対する結合の検出は、生体試料中の特定の抗原（例えば、タンパク質）の有無を示すことができる。例えば、化合物の特定の断片の検出は、生体試料中の化合物自体の存在を示し得る。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した化合物の存在又は存在量を示す分子又は断片である。
【００４０】
バイオマーカーは、例えば生体試料から単離すること、直接生体試料において測定すること、又は生体試料にあることを検出し、若しくは決定することができる。バイオマーカーは、例えば機能的で、部分的に機能的で、又は機能的でないことができる。本発明の一つの実施態様において、バイオマーカーは、例えば、種々の診断のアッセイ法におけるバイオマーカー検出を促進することができる特異的に結合する抗体を生じさせるために単離され、及び使用される。任意の免疫アッセイ法により、バイオマーカー分子（例えば、Fab、F（ab'）2、Fv又はscFv断片）に結合することができる任意の抗体、抗体断片又はその誘導体を使用してもよい。このような免疫アッセイ法は、当該技術分野において周知である。加えて、バイオマーカーがタンパク質又はこれらの断片である場合、これをシーケンスすることができ、そのコードする遺伝子を確立した技術を使用してクローン化することができる。具体的なバイオマーカーが本明細書に、例えばバイオマーカープロフィール、キット又はその他の一部として収載されたときに、バイオマーカーは、例えば収載されたバイオマーカーの前駆体、収載されたバイオマーカーの完全にプロセスされたバージョン、バイオマーカーのスプライスバリアント、これらの断片、その抗体又はその識別分子であることができる。例えば、本明細書におけるCRPに対する言及は、例えばC反応性タンパク質、C反応性タンパク質前駆体、その断片、その抗体、その全て又は断片をコードする核酸、その識別分子又はCRPのためのその他のタイプの任意のバイオマーカーに対する言及である。例えば、本明細書におけるAPOA2に対する言及は、アポリポタンパク質A-II、アポリポタンパク質A-II前駆体、その断片、その抗体、その全て又は断片をコードする核酸、その識別分子又はAPOA2のためのその他のタイプの任意のバイオマーカーに対する言及である。例えば、本明細書におけるSERPINC1に対する言及は、セリン（又はシステイン）、プロテイナーゼ阻害剤（又はクレイドC、抗トロンビンメンバー1、抗トロンビンIII前駆体、ATIIIなどを含むが、限定されない任意のその同義語）、その断片、その抗体、その全て又は断片をコードする核酸、その識別分子又はSERPINCのためのその他のタイプの任意のバイオマーカーに対する言及である。
【００４１】
本明細書に使用される「バイオマーカーの種」という用語は、本明細書に記述した特定の遺伝子（例えば、下記の表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）のスプライスバリアントなどの、本明細書に記述したバイオマーカーの任意の識別部分又は識別断片をいう。本明細書において、識別部分又は識別断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅された核酸又はタンパク質の存在又は存在量を示す分子の部分又は断片である。
本明細書に使用される、「タンパク質」、「ペプチド」及び「ポリペプチド」という用語は、特に明記しない限り、交換可能である。
【００４２】
「バイオマーカープロフィール」は、バイオマーカー（例えば、mRNA分子、cDNA分子、タンパク質及び／又は炭水化物など）又はバイオマーカーの測定可能な態様（例えば、存在量）などの特徴をもつその指標の1つ以上のタイプの複数を含む。バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのこのようなバイオマーカー又は指標を含み、バイオマーカーは、例えば核酸及び炭水化物などの、同じか、又は異なる種のものであることができる。また、バイオマーカープロフィールは、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、又は100個以上のバイオマーカー又はその指標を含んでいてもよい。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、何百又は更に数千ものバイオマーカー又はその指標を含む。バイオマーカープロフィールは、1つ以上の対照又は内部標準を更に含むことができる。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、内部標準として役立つ少なくとも１つのバイオマーカー又はその指標を含む。別の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、バイオマーカーの1つ以上のタイプの指標を含む。本明細書に使用される「指標」という用語は、この文脈において、バイオマーカー分子実体それ自体以外に、単にバイオマーカープロフィールがバイオマーカーのための記号、データ、略語又はその他の同様の印を含む状況をいう。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つのものからの遺伝子の転写物の量の名目上の指標を含む。本発明の更にもう一つ例示的バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の1つからの遺伝子転写物の物理的量が得られる物に対するマイクロアレイを含む。この最後の例示的バイオマーカープロフィールにおいて、少なくとも20パーセント、40パーセント又は40パーセントを超えるプローブスポットは、表1、4、5、6、7、8及び9の1つの配列に基づく。別の例示的バイオマーカープロフィールにおいて、少なくとも20パーセント、40パーセント又は40パーセントを超えるプローブスポットは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載されたバイオマーカーのためのプローブセットの配列に基づく。一部の実施態様において、バイオマーカーのプロフィールがバイオマーカー成分C3及び補体成分C4を含むときに、バイオマーカープロフィールは、3つ以上のバイオマーカーを含む。
【００４３】
典型的な実施態様において、バイオマーカープロフィールのそれぞれのバイオマーカーは、対応する「特徴」を含む。本明細書で使用される「特徴」は、バイオマーカーの測定可能な態様をいう。特徴は、例えば例示的バイオマーカープロフィール1にて図示したように、対象からの生体試料中のバイオマーカーの有無を含むことができる:
【表１】
2009525462.tif 000003
例示的バイオマーカープロフィール1において、遺伝子Aの転写物のための特徴値は、「存在」であり、かつ遺伝子Bの転写物のための特徴値は、「非存在である」。
【００４４】
特徴は、例えば例示的バイオマーカープロフィール2にて図示したように、対象からの生体試料中のバイオマーカーの存在量を含むことができる：
【表２】
2009525462.tif 000004
例示的バイオマーカープロフィール2において、遺伝子Aの転写物のための特徴値は、300単位であり、かつ遺伝子Bの転写物のための特徴値は、400単位である。
【００４５】
また、特徴は、例示的バイオマーカープロフィール3にて図示したように、バイオマーカーの2つ以上測定可能な態様の比であることができる：
【表３】
2009525462.tif 000005
例示的バイオマーカープロフィール3において、遺伝子Aの転写物のための特徴値及び遺伝子Bの転写物のための特徴値は、0.75（300/400）である。
【００４６】
また、特徴は、2つの試料が2つの異なる時点にて対象から収集される場合は、2つの試料から得られる対応するバイオマーカーの測定可能な態様間の相違であってもよい。例えば、バイオマーカーが遺伝子Aの転写物である場合を考慮すると、「測定可能な態様」は、試験対象から得られた試料において、例えばRT-PCR又はマイクロアレイ分析により測定された、該転写物の存在量である。この例では、遺伝子Aの転写物の存在量は、第1の試料、並びに第2の試料において測定される。第1の試料は、第2の試料の何時間も前に試験対象から採取される。遺伝子Aについての特徴を計算するためは、１つの試料中の遺伝子Aの転写物の存在量を第2の試料中の遺伝子Aの転写物の存在量から減算する。また、特徴は、バイオマーカーの存在量が時間とともに対象から得られた生体試料において増加するかどうかに関する指標及び／又はバイオマーカーの存在量が時間とともに対象から得られた生体試料において減少するあるかどうかに関する指標であることができる。
【００４７】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおいて、特徴とバイオマーカーとの間は、上に例示的バイオマーカープロフィール1にて図示したように、１対１の対応がある。一部の実施態様において、本発明のバイオマーカープロフィールにおける、特徴とバイオマーカーとの関係は、上の例示的バイオマーカープロフィール3にて図示したように、より複雑である。
当業者であれば、その他の特徴の計算方法を発明することができ、全てのこのような方法が本発明の範囲内であることを認識するであろう。例えば、特徴は、2つ以上の時点にて対象から収集した生体試料全体のバイオマーカーの存在量の平均を表し得る。更に、特徴は、単一の時点にて対象から得られる生体試料由来の2つ以上のバイオマーカーの存在量の相違又は比であり得る。また、バイオマーカープロフィールは、少なくとも3、4、5、10、20、30以上の特徴を含んでいてもよい。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、何百又は更に数千もの特徴を含む。
【００４８】
一部の実施態様において、バイオマーカーの特徴は、マイクロアレイを使用して測定される。存在量データを得るために、マイクロアレイの構築及びマイクロアレイを作製するために使用される技術は周知であり、例えばDraghiciの文献、2003、DNAマイクロアレイのためのデータ分析ツール（Data Analysis Tools for DNA Microarrays）、Chapman & Hall／CRC及び国際公開番号WO 03/061564によって記述されており、これらのそれぞれは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。マイクロアレイには、複数のプローブを含む。一部の場合は、それぞれのプローブは、異なるバイオマーカーを認識する、例えば結合する。一部の場合は、マイクロアレイ上の2つ以上の異なるプローブは、同じバイオマーカーを認識する、例えば結合する。従って、典型的には、マイクロアレイ上のプローブスポットと対象バイオマーカーとの関係は、2〜1の対応、3〜1の対応又はいくつかのその他の形態の対応である。しかし、マイクロアレイ上のプローブとバイオマーカーとの間は、独特の１対１の対応がある場合もあり得る。
【００４９】
「表現型の変化」は、対象の所与の状態に関連したパラメーターの検出可能な変化である。例えば、表現型の変化は、体液中のバイオマーカーの増大又は減少を含むことができ、該変化は、SIRS、敗血症、敗血症の発病、又は敗血症の進行における特定の段階と関連する。表現型の変化は、バイオマーカーの測定可能な実施態様の変化でない対象の所与の状態の検出可能な実施態様の変化を更に含むことができる。例えば、表現型の変化は、体温、呼吸数、脈拍、血圧又はその他の生理的パラメーターの検出可能な変化を含むことができる。このような変化は、当業者に周知である従来技術を使用する臨床観察及び測定を介して決定することができる。
【００５０】
本明細書に使用される「相補的」という用語は、核酸配列（例えば、本明細書に記述した遺伝子をコードするヌクレオチド配列）の状況において、これらの水素結合特性の結果として、特定の窒素性塩基間の化学親和力をいう。例えば、グアニン（G）は、シトシン（C）とのみ水素結合を形成するが、アデニンは、DNAの場合チミン（T）及びRNAの場合ウラシル（U）とのみ水素結合を形成する。これらの反応は、塩基対形成と記述され、対の塩基（CとG又はT/UとA）は、相補的であるといわれる。従って、これらの窒素性塩基が水素結合を形成することができる場合、2つの核酸配列は、相補的であろう。このような配列は、互いに「相補物」と呼ばれる。このような相補物配列は、天然に存在することができ、又はこれらは、任意の周知の方法によって化学的に合成することができ、例えばアンチセンス核酸分子の場合、DNA分子又はRNA分子（例えば、mRNA転写物）のセンス鎖に対して相補的である。例えば、Lewinの論文、2002、遺伝子 VII.（Genes VII）、Oxford University Press Inc.、New York、New Yorkを参照されたい。これは、本明細書により、その全体が引用として本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本明細書に使用される「従来技術」は、敗血症又はSIRSを診断し、又は予測する状況において、本発明に従ってバイオマーカーを評価することなく、表現型変化に基づいて対象を分類する技術である。
「決定規則」は、バイオマーカープロフィールを評価するために使用される方法である。のような決定規則は、Hastieらの論文、2001年、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）、Springer-Verlag、New Yorkにおいて例証されるとおり、当該技術分野において公知である1つ以上の形態を採用することができ、これはその全体が引用により本明細書に組み込まれる。決定規則を特徴のデータセットに対して働くように使用して、とりわけ敗血症の発症を予測し、敗血症の進行を決定し、又は敗血症を診断してもよい。本発明の一部の実施態様において使用することができる例示的な決定規則は、下記の第5.5節に詳細に記述してある。
【００５２】
「敗血症の発症を予測すること」とは、対象が敗血症を発症するかどうかに関して判定することである。このような予測は、この判定を行うために使用される手段の精度によって限定される。本発明は、60%以上である精度でこの判定を行うために、例えば決定規則を利用することによる方法を提供する。本明細書に使用される「敗血症の発症を予測する」及び「敗血症を予測する」という用語は、同義である。一部の実施態様において、敗血症の発症を予測する（敗血症を予測する）行為は、敗血症の発症を指し示す決定規則を使用して対象から1つ以上のバイオマーカープロフィールを評価すること、この評価の結果として、評価対象が敗血症になるであろうことを示す決定規則による結果を受け取ることによって達成される。決定規則を使用した試験対象からの1つ以上のバイオマーカープロフィールのこのような評価では、1つ以上のバイオマーカープロフィールのいくつか又は総数の特徴を使用してこのような結果を得る。
本明細書に使用される「得る」及び「得ること」という用語は、それぞれ「所有すること」又は「所有していること」を意味する。これは、例えばコンピュータシステムのデータストアからデータを検索することによって行うことができる。また、これは、例えば、直接測定によっても行うことができる。
【００５３】
本明細書に使用される「特異的に」という用語及び類似の用語は、抗体の状況において、特異的に抗原若しくはその断片と結合し、かつその他の抗原又はその他の断片と特異的に結合しないペプチド、ポリペプチド及び抗体又はその断片をいう。抗原と特異的に結合するペプチド又はポリペプチドは、標準的な実験法によって、例えば当業者に周知の任意の免疫アッセイ法によって決定すると、その他のペプチド又はポリペプチドとより低い親和性で結合し得る。このような免疫アッセイ法は、放射免疫アッセイ法（RIA）及び酵素結合抗体免疫吸着アッセイ法（ELISA）を含むが、限定されない。抗原と特異的に結合する抗体又は断片は、関連した抗原と交差反応性し得る。好ましくは、抗体又はその断片は、抗原と特異的に結合するその他の抗原と交差反応しない。例えば、抗原-抗体相互作用、特異性及び交差反応性、並びに上記のものの全てを決定するための方法に関する考察について、Paul編集の論文、2003年、基礎免疫学（Fundamental Immunology）、第5版、Raven Press、New Yorkの69〜105ページを参照されたい。これは、本明細書に引用により組み込まれる。
【００５４】
本明細書に使用される「対象」は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは、非ヒト霊長類及び最も好ましくはヒトである。「対象」、「個体」及び「患者」という用語は、本明細書において同義的に使用される。
本明細書に使用される「試験対象」は、典型的には、決定規則を構築するために使用される訓練集団にない任意の対象である。試験対象は、敗血症を有するか、敗血症を発症するリスクのあることが疑われ得る。
【００５５】
本明細書に使用される「組織タイプ」は、組織のタイプである。組織は、共通の発生学的起源又は経路、並びに同様の構造及び機能をもつ多細胞生物の細胞の群集である。たいてい、組織の細胞は、細胞膜にて隣接するが、時折、組織は、液体（例えば、血液）であってもよい。組織の細胞は、全て１つのタイプ（単組織、例えば扁平上皮、植物柔組織）又は複数のタイプ（混合組織、例えば結合組織）であってもよい。
本明細書に使用される「訓練集団」は、敗血症を発症するリスクのある対象のバイオマーカープロフィールの評価のための、データ分析アルゴリズムを使用して、決定規則を構築するために使用される対象の集団からの試料のセットである。好ましい実施態様において、訓練集団は、コンバーターである対象及び非コンバーターである対象からの試料を含む。
【００５６】
本明細書に使用される「データ分析アルゴリズム」は、訓練集団における対象のバイオマーカープロフィールを使用して決定規則を構築するために使用されるアルゴリズムである。代表的なデータ分析アルゴリズムを第5.5節に記述してある。「決定規則」は、データ分析アルゴリズムの最終生成物であり、1つ以上の値セットによって特徴づけられ、これらの値セットのそれぞれが、SIRSの態様、敗血症の発病、敗血症、又は対象が敗血症を得るであろう予測の指標である。一つの具体例において、値セットは、対象が敗血症を発症する予測を表す。もう1つの例において、値セットは、対象が敗血症を発症しない予測を表す。
【００５７】
本明細書に使用される、「確認集団」は、決定規則の精度を決定するために使用される対象の集団からの試料のセットである。好ましい実施態様において、確認集団は、コンバーターである対象及び非コンバーターである対象からの試料を含む。好ましい実施態様において、確認集団は、精度測定が要求される決定規則を訓練するために使用される訓練集団の一部である対象を含まない。
本明細書に使用される「値セット」は、バイオマーカープロフィールの特徴についての値の組み合わせ又は値域である。この値セット及びその中の値の性質は、バイオマーカープロフィールに存在する特徴のタイプ及び値セットを指示する決定規則を構築するために使用されるデータ分析アルゴリズムに依存的である。例示のために、例示的バイオマーカープロフィール2を再考する：
【表４】
2009525462.tif 000006
【００５８】
この例では、訓練集団のそれぞれのメンバーのバイオマーカープロフィールが得られる。このようなそれぞれのバイオマーカープロフィールは、遺伝子Aの転写物について測定された特徴、ここでは存在量及び、遺伝子Bの転写物について測定された特徴、ここでは存在量を含む。これらの特徴値、ここでは、存在量値は、決定規則を構築するためにデータ分析アルゴリズムによって使用される。この例では、データ分析アルゴリズムは、第5.5.1節に記述した決定木であり、このデータ分析アルゴリズムの最終生成物である決定規則が決定木である。例示的決定木を図1に図示してある。決定規則は、値セットを定義する。このような値セットは、敗血症の発病を予測する。バイオマーカー特徴値がこの値セットを満たす対象は、敗血症になる可能性が高い。このクラスの例示的値セットは、例示的値セット1である：
【表５】
2009525462.tif 000007
【００５９】
別のこのような値セットは、敗血症のない状態の予測である。バイオマーカー特徴値がこの値セットを満たす対象は、敗血症になる可能性が高くない。このクラスの例示的値セットは、例示的値セット2である：
【表６】
2009525462.tif 000008
【００６０】
データ分析アルゴリズムがニューラルネットワーク分析であり、かつこのニューラルネットワーク分析の最終生成物が、適切な加重ニューラルネットワークである場合、1つの値セットは、敗血症を発病する可能性が高いことを示すような加重ニューラルネットワークを生じさせるであろうバイオマーカープロフィール特徴値域のものである。別の値セットは、敗血症を発症する可能性が高くないことを示すような加重神経ネットワークを生じさせるであろうバイオマーカープロフィール特徴値域である。
【００６１】
本明細書に使用される、「プローブスポット」という用語は、マイクロアレイの状況において、試料中の特定の核酸の存在量を決定するために使用される、一本鎖DNA分子（例えば、一本鎖のcDNA分子又は合成DNAオリゴマー）（以下「プローブ」と記載する）をいう。例えば、プローブスポットは、試験対象からの生体試料（例えば、細胞のコレクション）におけるmRNAのレベルを決定するために使用することができる。具体的実施態様において、典型的なマイクロアレイは、ガラススライド（又はその他の基体）上に、格子上に公知の位置に置かれた複数のプローブスポットを含む。それぞれのプローブスポットのための核酸は、遺伝子の配列又は関心対象の遺伝子の一本鎖の連続した部分であり（例えば、10mer、11mer、12mer、13mer、14mer、15mer、16mer、17mer、18mer、19mer、20mer、21mer、22mer、23mer、24mer、25mer又はより長井）及び特定の遺伝子又は関心対象の遺伝子によってコードされるmRNAのためのプローブである。それぞれのプローブスポットは、単一の核酸配列によって特徴づけられ、それがその相補DNA鎖又はmRNA分子に対してのみハイブリダイズを生じる条件下でハイブリダイズされる。従って、基体上に多くのプローブスポットがあることができ、それぞれが、関心対象の独特の遺伝子又は配列を表すことができる。加えて、2つ以上プローブスポットが同じ遺伝子配列を表すことができる。一部の実施態様において、標識された核酸試料をプローブスポットにハイブリダイズさせ、プローブスポットに特異的にハイブリダイズした標識された核酸の量を定量化して、特定の生体試料中のその特異的核酸（例えば、特定の遺伝子のmRNA転写物）のレベルを決定することができる。プローブ、プローブスポット及びマイクロアレイは、一般に、Draghiciの文献、2003、DNAマイクロアレイのためのデータ分析ツール、Chapman & Hall／CRC、第2章（Data Analysis Tools for DNA Microarrays, Chapman & Hall/CRC Chapter 2）に記述されており、これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
本明細書に使用される「注釈データ」という用語は、バイオマーカーの特性を記述する任意のタイプのデータをいう。注釈データは、生物学的経路メンバシップ、酵素クラス（例えば、ホスホジエステラーゼ、キナーゼ、メタロプロテイナーゼなど）、タンパク質ドメイン情報、酵素基質情報、酵素反応情報、タンパク相互作用データ、疾患関連、細胞局在、組織型局在及び細胞型局在を含むが、限定されない。
本明細書に使用される「T-12」という用語は、対象が臨床的に敗血症と診断される前に、対象から血液を得た最後の時をいう。本発明の一部の実施態様において、血液は、対象から24時間の期間毎に収集されるので、T-12は、患者のプールについての、敗血症の発病前の平均的時間をいい、一部の患者は、12時間マークの前に敗血症になっており、一部の患者は、12時間マークの後に敗血症になる。しかし、対象のプール全体では、この最後の血液試料についての平均的時間は12時間マークであり、それ故、「T-12」の名称である。
【００６３】
（5.2  対象をスクリーニングするための方法）
本発明は、試験対象からの1つ以上の生体試料のそれぞれにおいて、敗血症を発症することが疑われているか、又はリスクのある試験個体のバイオマーカープロフィールの2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上特徴の検出を介して、正確で、迅速な敗血症の予測及び／又は診断が可能である。一つの実施態様において、試験対象から単一時に採取された単一生体試料のみが、この敗血症の予測又は診断を行うために使用されるバイオマーカープロフィールを構築するために必要である。別の実施態様において、試験対象からの時間内の異なる時点に採取された複数の生体試料が、この敗血症の予測又は診断を行うために使用されるバイオマーカープロフィールを構築するために使用される。
本発明の具体的実施態様において、敗血症又はSIRSを発症するリスクのある対象は、本発明の方法を使用してスクリーニングされる。これらの実施態様に従って、本発明の方法は、例えばICUに入院した対象及び／又はある種の外傷（例えば外科手術、車両事故、射創など）を経験した者をスクリーニングするために使用することができる。
【００６４】
具体的実施態様において、例えば血液などの生体試料は、入院時に採取される。一部の実施態様において、生体試料は、血液、血漿、血清、唾液、痰、尿、大脳髄液、細胞、細胞抽出物、組織検体、組織生検又は検便である。一部の実施態様において、生体試料は、全血であり、かつこの全血は、バイオマーカープロフィールについての測定を得るために使用される。一部の実施態様において、生体試料は、全血のいくつかの成分である。例えば、一部の実施態様において、タンパク質、核酸及び／又は細胞画分内の（例えば、代謝産物）若しくは血液の液体内の（例えば、血漿又は血清画分）のその他の分子の混合物のいくつかの部分を、バイオマーカープロフィールとして分離する。これは、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーの特徴を測定することによって達成することができる。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離される特定の細胞タイプおけるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離される単球において発現され、又はさもなければ見いだされるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離される赤血球に発現され、又はさもなければ見いだされるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離される血小板に発現され、又はさもなければ見いだされるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離される好中球に発現され、又はさもなければ見いだされるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は全血であるが、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離される好酸球に発現され、又はさもなければ見いだされるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離されている好塩基球に発現され、又はさもなければ見いだされるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離されるリンパ球に発現され、又はさもなけれ見いだされるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、全血から単離されている単球に発現され、又はさもなければ見いだされるバイオマーカーから分離される。一部の実施態様において、生体試料は、全血であるが、バイオマーカープロフィールは、赤血球、血小板、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球及び単球からなる細胞タイプの群からの1、2、3、4、5、6又は7つの細胞タイプから分離される。
【００６５】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、バイオマーカー（例えば、mRNA分子、cDNA分子、タンパク質及び／又は炭水化物など）又はバイオマーカーの測定可能な態様（例えば、存在量）などの特徴をもつその指標の1つ以上のタイプの複数を含む。バイオマーカープロフィールは、少なくとも2つのこのようなバイオマーカー又は指標を含み、バイオマーカーは、例えば核酸及び炭水化物などの、同じか、又は異なる種のものであることができる。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくともその2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、96又は100個以上のバイオマーカー又は指標を含む。一つの実施態様において、バイオマーカープロフィールは、何百又は更に数千ものバイオマーカー又はその指標を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50個以上のバイオマーカー又はその指標を含む。一つの例において、一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1から選択される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上のバイオマーカー又はその指標を含む。別の例において、一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表4から選択される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9個以上のバイオマーカー又はその指標を含む。もう1つの例において、一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくともCRP、APOA2及びSERPINC1又はその指標を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも一つのSERPINC1、APOA2及びCRP、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの更なるバイオマーカーを含む。もう1つの例において、一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表5から選択される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上のバイオマーカー又はその指標を含む。更に別の例では、一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表6から選択される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上のバイオマーカー又はその指標を含む。さらに別の例において、一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表7から選択される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上のバイオマーカー又はその指標を含む。一つの例において、一部の実施態様において、バイオマーカープ���フィールは、表8から選択される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上のバイオマーカー又はその指標を含む。一つの例において、一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表8から選択される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上のバイオマーカー又はその指標を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、バイオマーカープロフィールは、3つ以上のバイオマーカーを含む。典型的な実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるそれぞれのバイオマーカーは、特徴によって表される。言い換えると、バイオマーカーと特徴との間は、対応がある。一部の実施態様において、バイオマーカーと特徴との間の相関関係は、1：1であり、それぞれの単一のバイオマーカーについて、対応する単一の特徴があることを意味する。一部の実施態様において、それぞれのバイオマーカーについて、複数の特徴がある。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおける1つのバイオマーカーに対応する特徴の数は、バイオマーカープロフィールにおける別のバイオマーカーに対応する特徴の数とは異なる。従って、一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、96、100個以上の特徴を含むことができるが、ただしバイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、96、100個以上のバイオマーカーがあることを条件とする。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50個以上の特徴を含むことができる。
【００６６】
実施態様に関係なく、上述した特徴は、任意の再現性のある測定技術又は測定技術の組み合わせを使用することによって決定することができる。このような技術は、本明細書に記述した任意の技術又は例えば下記に開示した任意の技術を含む、当該技術分野において周知ものを含む。典型的には、このような技術を使用し、時間内の単一の時に対象から採取した生体試料又は時間内の複数時点で採取した複数の試料を使用して、特徴値を測定する。一つの実施態様において、対象から採取される試料からバイオマーカープロフィールを得る例示的技術は、cDNAマイクロアレイである。別の実施態様において、対象から採取される試料からバイオマーカープロフィールを得る例示的技術は、BD細胞数測定ビーズアッセイ法（Cytometric Bead Array：CBA）ヒト炎症キット説明マニュアル（BD Biosciences社）に記述された又は米国特許第5,981,180号に記述されたビーズアッセイ法（これらのそれぞれは、その全体が、及び特に生体試料中のアッセイタンパク質濃度の種々の方法のそれらの教示について、引用として本明細書に組み込まれる）などの、タンパク質に基づいたアッセイ法又はタンパク質に基づいた技術のその他の形態である。更に別の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、混合されており、それが核酸であるいくつかのバイオマーカー又はその指標及びタンパク質であるいくつかのバイオマーカー又はその指標を含むことを意味する。このような実施態様において、タンパク質に基づいた技術及び核酸に基づいた技術の両方が、対象から採取される1つ以上の試料からバイオマーカープロフィールを得るために使用される。言い換えると、核酸であるバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーと関連する特徴のための特徴値は、核酸に基づいた測定技術（例えば、核酸マイクロアレイ）によって得られ、及びタンパク質であるバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーと関連する特徴のための特徴値は、タンパク質に基づいた測定技術によって得られる。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、下記の第5.3節に記述されたキットなどのキットを使用して得ることができる。
【００６７】
具体的実施態様において、対象は、本発明の方法及び組成物を使用して、全身性炎症状態の診断又は予後が必要な間にたびたび（例えば、彼らが集中治療室に滞在の間に）スクリーニングされる。好ましい実施態様において、対象は、彼らがICU又はその他の医療施設に到着した直後にスクリーニングされる。一部の実施態様において、対象は、彼らがICU又はその他の医療施設に到着した後に毎日スクリーニングされる。一部の実施態様において、対象は、彼らがICU又はその他の医療施設に到着した後に1〜4時間、1〜8時間、8〜12時間、8〜12時間、12〜16時間又は16〜24時間毎にスクリーニングされる。
【００６８】
（5.3  キット）
また、本発明は、敗血症の発症を診断し、若しくは予測し、又は対象におけるSIRSを診断する際に有用であるキットを提供する。一部の実施態様において、本発明のキットは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、96、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150個以上のバイオマーカーを含む。その他の実施態様において、本発明のキットは、少なくとも2つ、しかし100個以上ものバイオマーカーを含む。具体的実施態様において、本発明のキットは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、96、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150個以上の、本発明のバイオマーカーに特異的に結合する試薬を含む。本発明に有用である具体的バイオマーカーは、第5.6節、並びに第6節の表1、4、5、6、7、8及び9に記載してある。キットのバイオマーカーは、本発明に従ってバイオマーカープロフィールを発生するために使用することができる。キットの化合物のクラスの例は、タンパク質及びその断片、ペプチド、ポリペプチド、抗体、プロテオグリカン、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、脂質、核酸（例えば、cDNA又は増幅されたDNAなどのDNA、若しくはmRNAなどのRNA）、有機及び無機化学物質、並びに天然及び合成の重合体、小分子（例えば、代謝産物）又は前述の任意の識別分子若しくは断片を含むが、限定されない。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、関心対象の分子（例えば、cDNA、増幅された核酸分子又はタンパク質）の存在又は存在量を示す分子又は断片である。具体的実施態様において、バイオマーカーは、特定のサイズ（例えば、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195又は200 Da以上）である。バイオマーカーは、アレイの一部であってもよく、又はバイオマーカーは、別々に及び／又は個々にパックされていてもよい。また、キットは、本発明のバイオマーカープロフィールを作製する際に使用される少なくとも１つの内部標準を含んでいてもよい。同様に、内部標準又は標準は、任意の上記の化合物のクラスであることができる。
一つの実施態様において、本発明は、例えばマイクロアレイにおいて見いだされるものなど、基体上のアドレス可能な位置にて固定されていても、又は固定されていなくてもよいプローブ及び／又はプライマーを含むキットを提供する。特定の実施態様において、本発明は、このようなマイクロアレイを提供する。
【００６９】
また、本発明のキットは、バイオマーカープロフィールが作製される生体試料に含まれるバイオマーカーを検出するために使用することができる試薬を含んでいてもよい。具体的実施態様において、本発明は、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された複数のバイオマーカーに特異的に結合する複数の抗体を含む、試験対象における敗血症の発症を予測するためのキットを提供する。別の特定の実施態様において、本発明は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された複数のバイオマーカーに特異的に結合する複数の抗体を含む、試験対象における敗血症の発症を予測するためのキットを提供する。この実施態様によれば、キットは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに記載したタンパク質に基づいたバイオマーカーの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個以上に特異的に結合する抗体又はその機能的断片若しくは誘導体（例えば、Fab、F（ab'）2、Fv又はscFv断片）のセットを含んでいてもよい。一部の実施態様において、キットが補体成分C3及び補体成分C4に抗体を含むときに、キットは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つの少なくとも１つのその他のバイオマーカーに対する抗体を含む。この実施態様によれば、キットは、本発明のバイオマーカーに対して特異的な抗体、その断片又は誘導体（例えば、Fab、F（ab'）2、Fv又はscFv断片）を含んでいてもよい。一つの実施態様において、抗体は、検出可能に標識されていてもよい。一つの実施態様において、キットは、表4に記載されたタンパク質の任意の組み合わせに対する抗体を含む。一つの実施態様において、キットは、CRP、APOA2及びSERPINC1に対する抗体を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも一つに対する抗体、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーに対する抗体を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも一つに対する抗体、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーに対する抗体を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも一つに対する抗体、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーに対する抗体を含む。
【００７０】
その他の実施態様において本発明の中で、キットは、アプタマーなどの特異的バイオマーカー結合成分を含んでいてもよい。バイオマーカーが核酸を含む場合、キットは、バイオマーカーと、又はバイオマーカーの相補鎖と二重鎖を形成することができるオリゴヌクレオチドプローブを提供してもよい。オリゴヌクレオチドプローブは、検出可能に標識されていてもよい。
また、本発明のキットは、緩衝液などの試薬又はバイオマーカープロフィールを構築する際に使用することができるその他の試薬を含んでいてもよい。微生物作用の予防は、種々の抗菌薬及び抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール・ソルビン酸などの包含によって保証することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張薬を含むことも望ましいであろう。
【００７１】
本発明のいくつかのキットは、マイクロアレイを含む。一つの実施態様において、このマイクロアレイは、複数のプローブスポットを含み、複数のプローブスポットにおけるプローブスポットの少なくとも20パーセントは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つのバイオマーカーに対応する。一部の実施態様において、複数のプローブスポットにおけるプローブスポットの少なくとも40パーセント又は少なくとも60パーセント又は少なくとも80パーセントは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つのバイオマーカーに対応する。一つの実施態様において、このマイクロアレイは、複数のプローブスポットを含み、複数のプローブスポットにおけるプローブスポットの少なくとも20パーセントは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせのバイオマーカーに対応する。一部の実施態様において、複数のプローブスポットにおけるプローブスポットの少なくとも40パーセント又は少なくとも60パーセント又は少なくとも80パーセントは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせのバイオマーカーに対応する。一部の実施態様において、複数のプローブスポットが、補体成分C3及び補体成分C4に対応するスポットを含むときに、複数のプローブスポットは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の少なくとも１つのその他のバイオマーカーのためのプローブスポットを含む。一部の実施態様において、マイクロアレイは、基体上の約3〜約100プローブスポットの間からなる。一部の実施態様において、マイクロアレイは、基体上の約3〜約100プローブスポットからなる。この状況に使用される、「約」という用語は、明示された値の5パーセントの範囲内、明示された値の10パーセントの範囲内又は明示された値の25パーセントの範囲内を意味する。
【００７２】
本発明のいくつかのキットは、コンピュータシステムと組み合わせて使用するためのコンピュータプログラム製品を更に含んでいてもよい。このようなキットにおいて、コンピュータプログラム製品は、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体及びその中に埋め込まれたコンピュータプログラムメカニズムを含む。コンピュータプログラムメカニズムは、敗血症を発症するリスクのある試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を含む。第1の値セットを満たすことは、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。一つの実施態様において、複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載されたバイオマーカーに対応する。一つの実施態様において、複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載されたバイオマーカーに対応する。一つの実施態様において、複数の特徴は、CRP、APOA2及びSERPINC1についての特徴を含む。一部の実施態様において、複数の特徴は、SERPINC1、APOA2及びCRPについての少なくとも一つの特徴、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーについての特徴を含む。一部の実施態様において、複数の特徴は、SERPINC1、APOA2及びCRPにつての少なくとも一つの特徴、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーについての特徴を含む。一部の実施態様において、複数の特徴は、少なくとも一つのSERPINC1、APOA2及びCRPについての特徴、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーに関する特徴を含む。一部の実施態様において、複数の特徴が補体成分C3及び補体成分C4についての特徴を含む場合、複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の少なくとも１つのその他のバイオマーカーについての特徴を含む。一部のキットにおいて、コンピュータプログラム製品は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を更に含む。第2の値セットを満たすことは、試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する。
【００７３】
本発明のいくつかのキットは、中央処理装置及び中央処理装置に連結されたメモリを有するコンピュータを含む。メモリは、敗血症を発症するリスクのある試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を記憶する。第1の値セットを満たすことは、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。一つの実施態様において、複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載されたバイオマーカーに対応する。一つの実施態様において、複数の特徴が補体成分C3及び補体成分C4についての特徴を含むとき、複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の少なくとも１つのその他のバイオマーカーについての特徴を含む。一つの実施態様において、複数の特徴は、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載されたバイオマーカーに対応する。
【００７４】
図1は、上記の機能性を補助する例示的システムを詳述する。本システムは、好ましくは以下を有するコンピュータシステム10である：
・中央処理装置22；
・ソフトウェア及びデータを格納するためのメイン不揮発性記憶装置14、例えばハードディスクドライブ、該記憶装置14は、記憶装置コントローラ12によって制御される；
・不揮発性記憶装置14からロードしたプログラム及びデータを含む、システム制御プログラム、データ及びアプリケーションプログラムを格納するためのシステムメモリ36、好ましくは高速ランダムアクセスメモリ（RAM）；また、システムメモリ36は、読出し専用メモリ（ROM）を含んでいてもよい；
・1つ以上の入力装置（例えば、キーボード28）及びディスプレイ26又はその他の出力装置を含むユーザインタフェース32；
・任意の有線又は無線通信ネットワーク34（例えば、インターネットなどの広域ネットワーク）に接続するためのネットワークインターフェイスカード20；
・上述したシステムのエレメントを相互接続するための内部バス30；及び、
・上述した要素に電力を供給する電源24。  
・コンピュータ10の操作は、主にオペレーティングシステム40によって制御されており、これは中央処理装置22によって実行される。オペレーティングシステム40は、システムメモリ36に記憶させることができる。オペレーティングシステム40に加えて、典型的な処理システムにおいて、システムメモリ36は、以下を含む：
・本発明によって使用される種々のファイル及びデータ構造へのアクセスを制御するためのファイルシステム42；
・本発明に従って構築の際に1つ以上の決定規則を使用するためのセット訓練データ44；
・訓練データを処理し、決定規則を構築するためのデータ分析アルゴリズムモジュール54；
・1つ以上の決定規則56；
・試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セット又は第2の値セットを満たすかどうかを決定するためのバイオマーカープロフィール評価モジュール60；
・バイオマーカー64及びこのようなそれぞれのバイオマーカーについて、特徴66を含む試験対象バイオマーカープロフィール62；及び、
・本発明の選択したバイオマーカーのデータベース68（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9）。
【００７５】
訓練データセット46は、複数の対象46に関するデータを含む。それぞれの対象46について、対象識別子48及び複数のバイオマーカー50がある。それぞれのバイオマーカー50について、少なくとも１つの特徴52がある。図1に図示されていないが、それぞれの特徴52について、少なくとも１つの特徴値がある。データ分析アルゴリズムを使用して構築されたそれぞれの決定規則56について、少なくとも１つの決定規則値セット58がある。
図1に図示したように、コンピュータ10は、ソフトウェアプログラムモジュール及びデータ構造を含む。コンピュータ10に記憶されたデータ構造は、訓練データセット44、決定規則56、試験対象バイオマーカープロフィール62及びバイオマーカーデータベース68を含む。これらのデータ構造のそれぞれは、フラットASCII又は二成分ファイル、Excelスプレッドシート、リレーショナルデータベース（SQL）又はオンライン分析プロセシング（OLAP）データベース（MDX及び／又はそのバリアント）を含むが、限定されないの任意の形態のデータ記憶システムを含むことができる。いくつかの具体的実施態様において、このようなデータ構造は、それぞれ、階層構造を含む1つ以上のデータベースの形態である（例えば、スタースキーマ）。一部の実施態様において、このようなデータ構造は、それぞれ、明確な階層を有さないデータベースの形態である（例えば、階層的に配置されていない次元表）。
【００７６】
一部の実施態様において、システム10に記憶され、又はアクセス可能なデータ構造のそれぞれは、単一データ構造である。その他の実施態様において、このようなデータ構造は、実際に、同じコンピュータ10がホストであっても、又はホストでなくてもよい複数のデータ構造（例えば、データベース、ファイル、アーカイブ）の全てを含む。例えば、一部の実施態様において、訓練データセット44は、コンピュータ10に、及び／又は広域ネットワーク34越えてコンピュータ10によってアドレス指定可能であるコンピュータのいずれかに記憶されている複数のExcelスプレッドシートを含む。もう1つの例において、訓練データセット44は、コンピュータ10に記憶されているか、又は広域ネットワーク34を越えてコンピュータ10によってアドレス指定可能である1つ以上のコンピュータを越えて分配されるデータベースを含む。
【００７７】
図1に図示されたモジュール及びデータ構造の多くが1つ以上のリモートコンピュータ上に位置することができることが認識されるであろう。例えば、本出願の一部の実施態様は、ウェブサービス型実施態様である。このような実施態様において、バイオマーカープロフィール評価モジュール60及び／又はその他のモジュールは、ネットワーク34を介してコンピュータ10と連絡するクライアントコンピュータ上にあることができる。一部の実施態様において、例えば、バイオマーカープロフィール評価モジュール60は、対話形ウェブページであることができる。
【００７８】
一部の実施態様において、図1に図示した訓練データセット44、決定規則56及び／又はバイオマーカーデータベース68は、単一コンピュータ（コンピュータ10）上にあり、かつその他の実施態様において、このようなデータ構造及びモジュールの1つ以上では、1つ以上のリモートコンピュータ（図示せず）がホストである。これらのデータ構造及びソフトウェアモジュールがネットワーク34を越えて、又はその他の電子手段によって互いに関してアドレス指定可能な限り、1つ以上のコンピュータ上の図1に図示したデータ構造及びソフトウェアモジュールのいずれの配置も本発明の範囲内である。従って、本発明は、コンピュータシステムの広範な配列アレイを完全に包含する。
【００７９】
本発明の更にもう一つキットは、試験対象が敗血症又はSIRSを発症する可能性が高いかどうかを評価するためのコンピュータ及びコンピュータ読み取り可能な媒体を含む。例えば、本発明の一つの実施態様は、コンピュータシステムと組み合わせて使用するためのコンピュータプログラム製品を提供する。コンピュータプログラム製品は、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体及びその中に埋め込まれたコンピュータプログラムメカニズムを含む。コンピュータプログラムメカニズムは、敗血症を発症するリスクのある試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を含む。第1の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。一部の実施態様において、この複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含むことができる。特定の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも１つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも１つのその他のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、コンピュータプログラム製品は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための命令から更に含む。第2の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された3〜50個のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された3〜40個のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも4つのバイオマーカー又は表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも8つのバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された3〜50個の間のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載されたと3〜40個の間のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも4つのバイオマーカー又は表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも8つのバイオマーカーを有する。
【００８０】
本発明の別のキットは、中央処理装置及び中央処理装置に連結されたメモリを含む。メモリは、敗血症を発症するリスクのある試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を記憶する。第1の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、この複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つから少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、この複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、この複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも１つのその他のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値を充足するかどうかを評価するための命令を更に記憶する。第2の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された3〜50個の間のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された3〜40個の間のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも4つのバイオマーカー又は表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも8つのバイオマーカーからなる（例えば、表1において見いだされる全て、表4において見いだされる全て、表5において見いだされる全て、表6において見いだされる全て、又は表7において見いだされる全て、又は表8において見いだされる全て）。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された3〜50個の間のバイオマーカー、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された3〜40個の間のバイオマーカー、及び表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも3、4、5、6、7、8、9、又���10個のバイオマーカーからなる（例えば、表1又は4において見いだされる全て及び表4又は5において見いだされる全て及び表1、5、7、8及び9に見いだされる全て）。
【００８１】
本発明に従った別のキットは、対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためのコンピュータシステムを含む。コンピュータシステムは、中央処理装置及び中央処理装置に連結されたメモリを含む。メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールを得るための命令を記憶する。バイオマーカープロフィールは、複数の特徴を含む。複数の特徴におけるそれぞれの特徴は、複数のバイオマーカーにおける対応するバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8、又は9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8、又は9のいずれか1項に収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも１つのその他のバイオマーカーを含む。メモリは、バイオマーカープロフィールをリモートコンピュータに伝達するための命令を更に含む。リモートコンピュータは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を含む。第1の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかに関してリモートコンピュータからの決定を受けるための命令を更に含む。また、メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを報告するための命令を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、リモートコンピュータは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを評価するための命令を更に含む。第2の値セットの充足は、試験対象が敗血症を発症する可能性が高くないことを予測する。このような実施態様において、メモリは、第2���セットを満たすかどうかに関してリモートコンピュータからの決定を受けるための命令、並びに試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第2の値セットを満たすかどうかを報告するための命令を更に含む。
【００８２】
更にもう一つ本発明の態様は、バイオマーカープロフィールにおける複数の特徴のそれぞれについてのそれぞれの値を含む、搬送波に埋め込まれたデジタル信号を含む。複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10バイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表5からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表6からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表7からの少なくとも2、3 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表8からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表9からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、少なくとも1、2、3、4、5、6又は7個の表4のその他の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、A、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも１つのその他のバイオマーカーを含む。
【００８３】
更にもう一つ本発明の態様は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が値セットを満たすかどうかに関する決定を含む、搬送波に埋め込まれたデジタル信号を提供する。複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表5からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表6からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表7からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表8からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表9からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つから少なくとも１つのその他のバイオマーカーを含む。
【００８４】
更にもう一つ実施態様は、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が値セットを満たすかどうかに関する決定を含む、搬送波に埋め込まれたデジタル信号を提供する。複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1から少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25バイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表5からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表6からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表7からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表8からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表9からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも１つのその他のバイオマーカーを含む。
【００８５】
本発明の更にもう一つ実施態様は、対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためのグラフィカルユーザインタフェースを提供する。グラフィカルユーザインタフェースは、リモートコンピュータから受けた搬送波に埋め込まれたデジタル信号にコードした結果を示すための表示フィールドを含む。複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表5からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表6からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表7からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表8からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表9からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つから少なくとも１つのその他のバイオマーカーを含む。
【００８６】
本発明の更に別のキットは、対象が敗血症を発症する可能性が高いかどうかを決定するためのコンピュータシステムを提供する。コンピュータシステムは、中央処理装置及び中央処理装置に連結されたメモリを含む。メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールを得るための命令を記憶する。バイオマーカープロフィールは、複数の特徴を含む。複数の特徴は、複数のバイオマーカーの測定可能な態様である。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを含む。メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを評価するための更なる命令を記憶する。第1の値セットを満たすことは、試験対象が敗血症を発症する可能性が高いことを予測する。また、メモリは、試験対象のバイオマーカープロフィールの複数の特徴が第1の値セットを満たすかどうかを報告するために命令を記憶する。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表1からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表4からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表5からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表6からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表7からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表8からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、表9からの少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個のバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、CRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイオマーカーは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、複数のバイ���マーカーが補体成分C3及び補体成分C4を含むときに、複数のバイオマーカーは、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つから少なくとも１つのその他のバイオマーカーを含む。
【００８７】
（5.4 バイオマーカープロフィールの作製）
一つの実施態様に従って、本発明の方法は、対象から採取した生体試料からバイオマーカープロフィールを作製することを含む。生体試料は、例えば全血、血漿、血清、赤血球、血小板、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、唾液、痰、尿、大脳髄液、細胞、細胞抽出物、組織試料、組織生検、糞便試料又は当業者に周知の技術を使用して対象から得られるであろう任意の試料であってもよい。具体的実施態様において、バイオマーカープロフィールは、1つ以上の別々の時点にて対象から収集した試料を使用して決定される。別の特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、別々の時点にて対象から得られた試料を使用して作製される。一つの例において、これらの試料は、一回、又は代わりに毎日、又はより頻繁に、例えば、4、6、8又は12時間毎に対象から得られる。一部の実施態様において、これらの試料は、複数の異なる時点に、しかし不規則な時間毎に、対象から収集される。具体的実施態様において、バイオマーカープロフィールは、単一の組織タイプから収集された試料を使用して決定される。別の特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも2、3、4、4、5、6又は7つの異なる組織タイプにて収集された試料を使用して決定される。
【００８８】
（5.4.1核酸バイオマーカーを検出する方法）
本発明の具体的実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーは、核酸である。このようなバイオマーカー及び対応するバイオマーカープロフィールの特徴は、例えば本明細書に記述された1つ以上の遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）の発現産物（例えば、ポリヌクレオチド又はポリペプチド）を検出することによって作製してもよい。具体的実施態様において、バイオマーカー及び対応するバイオマーカープロフィールの特徴は、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ分析、RT-PCR、ヌクレアーゼ保護アッセイ法及びノーザンブロット分析が含むが、決して限定されない当業者に周知の任意の方法を使用して、本明細書に開示された遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）から発現された1つ以上の核酸を検出し、及び／又は分析することによって得られる。
【００８９】
特定の実施態様において、本発明の方法及び組成物によって分析され、及び／又は検出される例えば核酸には、例えばメッセンジャーRNA（mRNA）分子、mRNAスプライスバリアント並びに調節性RNA、cRNA分子（例えば、インビトロで転写されたcDNA分子から調製されるRNA分子）及びその識別断片を含む発現されたRNA分子などのRNA分子を含む。また、本発明の方法及び組成物によって分析され、及び／又は検出される例えば核酸には、例えばゲノムDNA分子、cDNA分子及びその識別断片）（例えばオリゴヌクレオチド、EST、STSなど）などのDNA分子を含み得る。
【００９０】
本発明の方法及び組成物によって検出され、及び／又は分析される核酸分子は、試料から単離されたゲノムDNA分子若しくはゲノム外DNA分子又は生体試料に存在するか、生体試料から単離されたか、若しくは生体試料に由来するRNA分子などのmRNA分子などの、天然に存在する核酸分子であってもよい。本発明の方法及び組成物によって分析され、及び／又は検出される核酸分子は、例えばDNA、RNA、又はDNA及びRNAの共重合体の分子を含む。一般に、これらの核酸は、遺伝子の特定の遺伝子若しくは対立遺伝子に、又は特定の遺伝子転写物に（例えば、特定の細胞タイプに発現された特定のmRNA配列に、又はこのようなmRNA配列に由来する特定のcDNA配列に）対応する。本発明の方法及び組成物によって検出され、及び／又は分析される核酸分子は、例えば同じ遺伝子の異なるエキソンに対応してもよく、その結果、その遺伝子の異なるスプライスバリアントが検出され、及び／又は分析されてもよい。
【００９１】
具体的実施態様において、核酸は、インビトロにおいて、生物学的試料に存在するか、又は生物学的試料から単離、若しくは部分的に単離された核酸から調製される。例えば、一つの実施態様において、RNAは、試料（例えば、総細胞RNA、ポリ（A）+メッセンジャーRNA、その画分）から抽出され、メッセンジャーRNAは、総抽出されたRNAから精製される。総RNA及びポリ（A）+RNAを調製するための方法は、当該技術分野において周知であり、一般に、例えばSambrookらの文献、2001、分子クローニング：実験室マニュアル第3版（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）、第3版、 Cold Spring Harbor Laboratory Press（Cold Spring Harbor, New York）に記述されており、これは、その全体が本明細書に引用として組み込まれる。一つの実施態様において、RNAは、グアニジウムチオシアナート溶解、続いてCsCl遠心分離及びオリゴdT精製（Chirgwinらの論文、1979、Biochemistry 18：5294-5299）を使用して試料から抽出される。別の実施態様において、RNAは、グアニジウムチオシアナート溶解、続くRNeasyカラム（Qiagen社、Valencia、カリフォルニア）での精製を使用して試料から抽出する。次いで、例えばオリゴdT又はランダムプライマーを使用して、精製したmRNAからcDNAを合成する。具体的実施態様において、標的核酸は、試料から抽出した精製されたメッセンジャーRNAから調製されるcRNAである。本明細書に使用される、cRNAは、本明細書において供与源RNAに対して相補的RNAとして定義される。抽出したRNAは、アンチセンスRNAの転写を指示することができる向きでRNAポリメラーゼプロモーターに連結されたプライマーを使用して、RNAから二本鎖cDNAが合成される過程を使用して増幅される。次いで、アンチセンスRNA又はcRNAsは、RNAポリメラーゼを使用して、二本鎖cDNAの第2の鎖から転写する（例えば、米国特許第5,891,636号、第5,716,785号；第5,545,522号及び第6,132,997号を参照された、これらは、引用として本明細書に組み込まれる）。RNAポリメラーゼプロモーター又はその相補物を含む両方のオリゴdTプライマー（米国特許第5,545,522号およ第6,132,997号（本明細書により引用として本明細書に組み込まれる）又はランダムプライマーを使用することができる。一部の実施態様において、標的核酸は、試料の本来の核酸集団を示す短く、及び／又は断片化した核酸分子である。
【００９２】
一つの実施態様において、本発明の核酸は、検出可能に標識することができる。例えば、cDNAは、例えばヌクレオチド類似体で直接、又は例えば鋳型として第1の鎖を使用して第2の標識されたcDNA鎖を作製することによって間接的に標識することができる。或いは、二本鎖cDNAをcRNAに転写して標識することができる。
一部の実施態様において、検出可能な標識は、例えばヌクレオチド類似体の組み込みによる、蛍光標識である。本発明に使用するために適したその他の標識には、ビオチン、イミノビオチン、抗原、補因子、ジニトロフェノール、リポ酸、オレフィン性化合物、検出可能なポリペプチド、電子リッチ分子、基質による作用によって検出可能なシグナルを生成することができる酵素及び放射性同位元素を含むが、限定されない。適切な放射性同位元素には、32P、35S、14C、15N及び125Iを含む。本発明のために適した蛍光分子には、フルオレッセイン及びその誘導体（ローダミン及びその誘導体）、テキサスレッド（Texas red）、5カルボキシフルオレセイン（「FMA」））、6-カルボキシ-4',5'-ジクロロ-2',7'-ジメトキシフルオレッセイン、スクシンイミジルエステル（「JOE」）、6-カルボキシテトラメチルローダミン（「TAMRA」）、6Nカルボキシ-X-ローダミン（「ROX」）、HEX、TET、IRD40及びIRD41を含むが、限定されない。更に本発明のために適した蛍光分子には：Cy3、Cy3.5及びCy5を含むが、限定されないシアミン（cyamine）色素；BODIPY-FL、BODIPY-TR、BODIPY-TMR、BODIPY-630/650、BODIPY-650/670を含むが、限定されないBODIPY色素；及びALEXA-488、ALEXA-532、ALEXA-546、ALEXA-568、及びALEXA-594；を含むが、限定されないALEXA色素；並びに当業者に公知であろうその他の蛍光色素を含むが、限定されない。本発明のために適した電子リッチ標識分子には、フェリチン、ヘモシアニン及び金コロイドを含むが、限定されない。或いは、一部の実施態様において、標的核酸は、核酸に対して第1群を複合体形成することによって標識させてもよい。共有結合で標識分子に連結され、かつ第1の群に対する親和性を有する第2群を使用して、標的核酸を間接的に検出することができる。このような実施態様において、第1群としての使用に適した化合物は、ビオチン及びイミノビオチンを含むが、限定されない。第2群としての使用に適した化合物には、アビジン及びストレプトアビジンを含むが、限定されない。
【００９３】
（5.4.1.1 核酸アレイ）
本発明の特定の実施態様において、核酸アレイは、本明細書に記述した遺伝子の（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）任意の1つ以上の発現を検出することによってバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーの特徴を作製するために使用される。本発明の一つの実施態様において、cDNAマイクロアレイなどのマイクロアレイは、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーの特徴値を決定するために使用される。cDNAアレイの診断用途は、当該技術分野において周知である。（例えば、Zouらの論文、2002、Oncogene 21：4855-4862；並びにDraghiciの文献、2003、DNAマイクロアレイのためのデータ分析ツール（Data Analysis Tools for DNA Microarrays）、Chapman & Hall／CRCを参照されたい。これらのそれぞれは、その全体が本明細書により引用として本明細書に組み込まれる）。
【００９４】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーについての特徴値は、1つ以上のプローブスポットを含むマイクロアレイに対して、生体試料に存在するmRNA転写物の核酸配列を表すか、又は対応する検出可能に標識された核酸（例えば、試料から合成した蛍光標識されたcDNA）をアレイに対してハイブリダイズすることによって得られる。
核酸アレイ、例えばマイクロアレイは、多数の方法で作製するすることができ、そのうちのいくつかを本明細書において下記に記述してある。好ましくは、アレイは、再生可能であり、所与のアレイの複数のコピーを作製することができ、かつ互いに比較して前記マイクロアレイから生じる。好ましくは、アレイは、結合（例えば、核酸ハイブリダイゼーション）条件下で安定な材料から作製される。当業者であれば、アレイ上のプローブスポットに対して試験プローブをハイブリダイズするため適した支持体、基体又は担体を知っているか、又はルーチン試験を使用することによってそれを確認することができる。
【００９５】
使用されるアレイ、例えばマイクロアレイには、1つ以上の試験プローブを含むことができる。一部の実施態様において、このようなそれぞれの試験プローブには、検出されるRNA又はDNAの部分列に対して相補的である核酸配列を含む。それぞれのプローブは、典型的には異なる核酸配列を有し、かつアレイの固体の表面上のそれぞれのプローブの位置は、通常公知であるか、又は決定することができる。本発明に従った有用なアレイには、例えば、本明細書に記述した遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）の発現の定性的、定量的又は半定量的な測定を提供することができるオリゴヌクレオチドマイクロアレイ、cDNAに基づいたアレイ、SNPアレイ、スプライスバリアントアレイ及びその他の任意のアレイを含むことができる。いくつかのタイプのマイクロアレイは、アドレス指定可能なアレイである。より具体的は、いくつかのマイクロアレイは、位置的にアドレス指定可能なアレイである。一部の実施態様において、アレイのそれぞれのプローブは、それぞれのプローブの正体（例えば、配列）をアレイ上の（例えば、支持体又は表面上の）その位置から決定することができるように、固体支持体の上の公知の所定の位置に位置する。一部の実施態様において、アレイは、整列されたアレイである。マイクロアレイは、Draghiciの文献、2003、DNAマイクロアレイのためのデータ分析ツール（Data Analysis Tools for DNA Microarrays）、Chapman & Hall／CRCに一般に記述されており、これは、その全体が本明細書により引用として本明細書に組み込まれる。
【００９６】
本発明の一部の実施態様において、発現された転写物（例えば、本明細書に記述された遺伝子の転写物）は、核酸アレイにおいて表される。このような実施態様において、結合部位のセットには、発現された転写物の異なる配列セグメントに対して相補的な異なる核酸をもつプローブを含み得る。このクラスに入る例示的核酸には、15〜200塩基、20〜100塩基、25〜50塩基、40〜60塩基又はいくつかのその他の範囲の長さの塩基であることができる。また、それぞれのプローブ配列には、その標的配列に対して相補的である配列に加えて、1つ以上のリンカー配列を含むことができる。本明細書に使用されるリンカー配列は、その標的配列に対して相補的である配列と支持体の表面との間の配列である。例えば、本発明の核酸アレイは、それぞれの標的遺伝子又はエキソンに対して特異的な1つのプローブを含むことができる。しかし、必要に応じて、核酸アレイは、いくつかの発現された転写物（例えば、本明細書に、例えば表1、4、5、6、7、8及び／又は9に記述された遺伝子の転写物）に対して特異的な少なくとも2、5、10、100又は1000以上のプローブを含むことができる。例えば、アレイは、遺伝子の最も長いmRNAアイソフォームの配列全体に並べられた（tiled）プローブを含んでいてもよい。
【００９７】
細胞、例えば生体試料中の細胞のRNAに対して相補的であるcDNAを作製して、適切なハイブリダイゼーション条件下でマイクロアレイにハイブリダイズさせるときに、本明細書に記述された遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）に対応するアレイの部位に対するハイブリダイゼーションのレベルは、その遺伝子から転写されたmRNA又はmRNA群の細胞における頻度を反映することが認識されるであろう。或いは、特定の遺伝子によって産生された複数のアイソフォーム又は代わりのスプライスバリアントが区別される例では、総細胞のmRNAに相補的な検出可能に標識された（例えば、フルオロフォアで）cDNAをマイクロアレイにハイブリダイズさせることができ、転写されないか、又は細胞におけるRNAスプライシングの間に除去される遺伝子のエキソンに対応するアレイ上の部位は、シグナル（例えば、蛍光発光）をほとんど有さないか、又は全くないであろうし、エキソンを発現するコードされたmRNAの頻度が多い遺伝子のエキソンに対応する部位は、相対的に強力なシグナルを有するであろう。次いで、選択的スプライシングによって同じ遺伝子から産生される異なるmRNAの相対的存在量は、遺伝子についてモニターされるエキソンの全セットにわたる信号強度パターンによって決定される。
【００９８】
一つの実施態様において、異なるハイブリダイゼーション時間におけるハイブリダイゼーションレベルは、異なった、同一のマイクロアレイ上で別々に測定される。このようなそれぞれの測定について、ハイブリダイゼーションレベルを測定するときのハイブリダイゼーション時に、マイクロアレイを簡単に、好ましくは室温において、高から中程度の塩濃度（例えば、0.5〜3Mの塩濃度）の水溶液中で、全ての結合又はハイブリダイズした核酸を保持するが、全ての結合していない核酸を除去する条件下で洗浄する。次いで、それぞれのプローブ上の残りのハイブリダイズした核酸分子上の検出可能な標識を、使用した特定の標識化方法に適した方法によって測定する。次いで、生じるハイブリダイゼーションレベルを組み合わせてハイブリダイゼーション曲線を形成する。別の実施態様において、ハイブリダイゼーションレベルは、単一マイクロアレイを使用してリアルタイムで測定される。本実施態様において、マイクロアレイを間断なく試料にハイブリダイズさせて、マイクロアレイを非観血的様式でそれぞれのハイブリダイゼーション時間にて調べる。更に別の実施態様において、1つのアレイを使用し、短時間ハイブリダイズさせ、洗浄し、及びハイブリダイゼーションレベルを測定して、同じ試料に戻して、更なる期間の間ハイブリダイズさせ、洗浄し、及び再び測定して、ハイブリダイゼーション時間曲線を得ることができる。
【００９９】
一部の実施態様において、核酸ハイブリダイゼーション及び洗浄液条件は、分析される核酸バイオマーカーがアレイの相補核酸配列に、典型的にはその相補DNAが位置する特定のアレイ部位に特異的に結合し、又は特異的にハイブリダイズするように選択される。
二本鎖プローブDNAをその上に位置して含むアレイを、標的核酸分子と接触させる前に変性条件に供して、DNA一本鎖にすることができる。一本鎖プローブDNA（例えば、合成オリゴデオキシリボ核酸）を含むアレイは、例えば自己相補配列によって形成されるヘアピン又は二量体を除去するために、標的核酸分子と接触する前に変性させることが必要かもしれない。
【０１００】
最適なハイブリダイゼーション条件は、プローブ及び標的核酸の長さ（例えば、200塩基よりも大きなオリゴマー対ポリヌクレオチド）、並びにタイプ（例えば、RNA又はDNA）に依存する。核酸のための特異的（すなわち、ストリンジェント）なハイブリダイゼーション条件のための一般的パラメーターは、Sambrookらの文献（上記）及びAusubelらの文献、1988、分子生物学における現在のプロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）, Greene Publishing and Wiley-Interscience、New Yorkに記述されている。Shenaらの文献のcDNAマイクロアレイを使用するときは、典型的なハイブリダイゼーション条件は、5×SSCプラス0.2% SDSにおいて65℃にて4時間のハイブリダイゼーション、続く25℃にて低ストリンジェンシーの洗浄緩衝液（1×SSCプラス0.2% SDS）、続く25℃にて10分のより高いストリンジェンシーの洗浄緩衝液（0.1×SSCプラス0.2% SDS）における洗浄である（Shenaらの論文、1996、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93：10614）。また、有用なハイブリダイゼーション条件は、例えばTijessenの文献、1993、核酸プローブとのハイブリダイゼーション（Hybridization With Nucleic Acid Probes）、Elsevier Science Publishers B.V.；Krickaの文献、1992、非同位体DNAプローブ技術（Nonisotopic DNA Probe Techniques）、Academic Press、San Diego、Ca；及びZouらの論文、2002、Oncogene 21：4855-4862；及びDraghiciの文献、DNAマイクロアレイのためのデータ分析ツール（Data Analysis Tools for DNA Microarrays）、2003、CRC Press LLC、Boca Raton、Florida、pp.342-343に記述されており、これらの全体が本明細書により引用として本明細書に組み込まれる。
具体的実施態様において、マイクロアレイは、例えば第5.4.1.2節において下記に記述した方法によって作製されたRT-PCR産物をソートするために使用することができる、。
【０１０１】
（5.4.1.2 RT-PCR）
特定の実施態様において、本発明のバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーの特徴値を決定するために、本明細書に記述された遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）の1つ以上の発現レベルを、逆転写（RT）をポリメラーゼ連鎖反応法（PCR）と組み合わせて使用して、試料からRNAを増幅することによって測定する。この実施態様によれば、逆転写は、定量的であっても、又は半定量的であってもよい。本明細書に教示したRT-PCR法を上に、例えば第5.4.1.1節に記載したマイクロアレイ法と組み合わせて使用してもよい。例えば、バルクPCR反応を行ってもよく、PCR産物を分離して、マイクロアレイのプローブスポットとして使用してもよい。
【０１０２】
試料からの総RNA又はmRNAを鋳型として使用して、遺伝子の転写された部分に特異的なプライマーを使用して逆転写を開始する。RNAをcDNAへ逆転写する方法は、周知であり、上記、Sambrookらの文献、2001年に記述されている。プライマー設計は、公開され、又はGenBankなどの任意の一般公開されている配列データベースから入手可能な、公知のヌクレオチド配列に基づいて達成することができる。例えば、プライマーは、本明細書に記述された任意の遺伝子（例えば、本明細書に記述した遺伝子のヌクレオチド及びアミノ酸配列のGenBankアクセッション番号を提供する表1、4、5、6、7、8及び／又は9を参照されたい）に関してデザインしてもよい。更に、プライマー設計は、市販のソフトウェア（例えば、プライマーデザイナー（Primer Designer） 1.0、Scientific Software社など）を利用することによって達成してもよい。逆転写産物を、その後PCRのための鋳型として使用する。
【０１０３】
PCRは、関心対象の標的配列を増幅するために耐熱性DNA依存性DNAポリメラーゼによって触媒されるDNA合成の複数のサイクルを使用することにより、迅速に特定の核酸配列を増幅するための方法を提供する。PCRには、増幅される核酸、増幅される配列に隣接する2つの一本鎖オリゴヌクレオチドプライマー、DNAポリメラーゼ、デオキシリボヌクレオシド三リン酸、緩衝液及び塩の存在が必要である。PCRの方法は、当該技術分野において周知である。PCRは、例えばMullis及びFaloonaらの論文、1987、Methods Enzymol. 155：335,に記載されているように行われ、これは、その全体が本明細書に引用として本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
PCRは、鋳型DNA又はcDNA（少なくとも1fgにて；より実用的には1〜1000ng）及び少なくとも25pmolのオリゴヌクレオチドプライマーを使用して行うことができる。典型的な反応混合物には、以下を含む：2μlのDNA、25pmolのオリゴヌクレオチドプライマー、2.5μlの10M PCR緩衝液1（Perkin-Elmer社、Foster City、カリフォルニア）、0.4μlの1.25M dNTP、0.15μl（又は2.5単位）のTaq DNAポリメラーゼ（Perkin Elmer社、Foster City、カリフォルニア）及び25μlの総容積までの脱イオン水。ミネラルオイルを覆い、プログラム可能なサーマルサイクラーを使用してPCRを行う。
【０１０５】
PCRサイクルのそれぞれの工程の長さ及び温度、並びにサイクル数は、実際のストリンジェンシー要求に従って調整する。アニーリング温度及びタイミングは、プライマーが鋳型にアニールすると予想される効率及び許容し得るミスマッチの程度の両方により決定される。プライマーアニーリング条件のストリンジェンシーを最適化する能力は、十分に当業者の知識の範囲内ある。30℃〜72℃の間のアニーリング温度が使用される。鋳型分子最初の変性を92℃〜99℃の間にて4分間行い、続いて変性（94〜99℃にて15秒〜1分間）、アニーリング（上で議論したように決定される温度；1〜2分）及び伸長（72℃にて1分間）からなる20〜40サイクルを行う。最終的な伸長工程は、一般に72℃にて4分間実施し、続いて4℃にて不定（0〜24時間）工程を行ってもよい。
【０１０６】
また、事実上定量的である定量的RT-PCR（「QRT-PCR」）を行って、定量的な遺伝子発現レベルの測定を提供することができる。QRT-PCRでは、逆転写及びPCRを2工程で行うことができ、又は逆転写をPCRと組み合わせて同時に行うこともできる。これらの技術のうちの1つには、Taqman（Perkin Elmer社、Foster City, CA）など、又はApplied Biosystems（Foster City, CA）によって提供されるものなどの市販のキットがあり、転写物特異的アンチセンスプローブで行う。このプローブは、PCR産物（例えば、遺伝子に由来する核酸断片）に対して特異的であり、かつオリゴヌクレオチドの5'末端に対して複合型形成させたクエンチャー及びの蛍光リポータープローブで調製される。異なる蛍光マーカーは、異なるリポーターに付着し、1つの反応で2つの産物の測定ができる。Taq DNAポリメラーゼが活性化されるときに、それは、その5'から3'へのエキソヌクレアーゼ活性によって鋳型に結合したプローブの蛍光リポーターを切断する。クエンチャーがない場合、リポーターは、ここで蛍光を発する。リポーターの色変化は、それぞれの特異的産物の量に比例し、蛍光光度計によって測定され；従って、それぞれの色の量が測定されて、PCR産物が定量化される。PCR反応は、多くの個体に由来する試料が同時に処理され、測定されるように、96ウェルプレートにおいて行う。Taqmanシステムは、ゲル電気泳動の必要がなくなるという更なる利点を有し、標準曲線で使用したときに定量化が可能である。
【０１０７】
定量的にPCR産物を検出するために有用な第2の技術は、市販のQuantiTect SYBR Green PCR（Qiagen社、Valencia カリフォルニア）などの挿入色素を使用することである。RT-PCRは、PCR段階の間にPCR産物に組み込まれて、PCR産物の量に比例して蛍光を生じる蛍光標識としてSYBR緑を使用して行われる。
Taqman及びQuantiTect SYBRシステムの両者は、その後にRNAの逆転写に使用することができる。逆転写は、PCR工程（ワンステッププロトコル）と同じ反応混合物において行うことができ、又は逆転写は、PCRを利用して増幅する前に、最初に行うことができる（二段階プロトコル）。
加えて、分子ビーコン（Molecular Beacons）（登録商標）を含むmRNA発現産物を定量的に測定するその他の系が公知であり、これは、蛍光分子及びクエンチャー分子を有するプローブを使用し、該プローブはヘアピン形態において、蛍光分子がクエンチされており、かつハイブリダイズしたときに、蛍光が増加して遺伝子発現の定量的測定を与えるようなヘアピン構造を形成することができる。
【０１０８】
RNA発現を定量的に測定する更なる技術はポリメラーゼ連鎖反応法、リガーゼ連鎖反応、Qβレプリカーゼ（例えば、国際出願番号PCT／US87／00880を参照されたい、これは、その全体が本明細書により引用として本明細書に組み込まれる）、等温増幅法（例えば、Walkeらの論文、1992、PNAS 89：382-396を参照されたい、これは、その全体が本明細書により引用として本明細書に組み込まれる）、鎖置換増幅（SDA）修復連鎖反応法、非対称定量的PCR（例えば、米国公開番号US2003/30134307A1を参照されたい、本明細書に引用として組み込まれる）及び、Fujaらの論文、2004, Journal of Biotechnology 108:193-205に記述された多重微粒子ビーズアッセイ法（本明細書に引用として組み込まれる）を含むが、限定されない。
【０１０９】
本明細書に記述された遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）の1つ以上の発現レベルは、例えば増幅（NASBA）を使用して試料からRNAを増幅することによって測定することができる。例えば、Kwohらの論文、1989、PNAS USA 86：1173；国際公開番号WO88/10315；及び米国特許第6,329,179号を参照されたい。これらのそれぞれは、本明細書に引用として組み込まれる。NASBAでは、核酸は、従来法、例えばフェノール／クロロホルム抽出、加熱変性、DNA及びRNAの単離のための溶解緩衝液での処理及びミニスピンカラム、又はRNAの塩化グアニジニウム抽出を使用して増幅するために調製してもよい。これらの増幅技術には、標的特異的配列を有するプライマーをアニールすることを含む。重合に続いて、DNA／RNAハイブリッドをRNase Hで消化させ、一方で二本鎖DNA分子を再び熱変性させる。いずれにせよ、一本鎖DNAは、第2の標的特異的プライマーの添加、続く重合によって完全に二本鎖を形成する。次いで、二本鎖DNA分子を、T7又はSP6などのポリメラーゼによって増加転写させる。等温周期性反応で、RNAは二本鎖DNAに逆転写され、及びT7又はSP6などのポリメラーゼで一度転写される。生じる産物は、切断されているか、又は完全であるかにかかわらず、標的特異的配列を示す。
【０１１０】
増幅産物を分離するためにいくつかの技術を使用してもよい。例えば、増幅産物は、アガロース、アガロース-アクリルアミド又はポリアクリルアミドゲル電気泳動を使用する従来法によって分離してもよい。Sambrookらの文献、2001を参照されたい。また、電気泳動法を伴わずにPCR産物を定量的に検出するためのいくつかの技術を本発明に従って、使用してもよい（例えば、PCRプロトコル、方法及び適用のためのガイド、Innisらの文献、1990、アカデミック出版社、N.Y.（PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, Innisらの論文、1990, Academic Press, Inc. N.Y）を参照されたい、これは、引用として本明細書に組み込まれる）。例えば、クロマトグラフィー技術を使用して分離を行ってもよい。本発明に使用してもよい多くの種類のクロマトグラフィー：吸着、分割、イオン交換及びモレキュラーシーブ、HPLC、並びにカラム、紙、薄層及びガスクロマトグラフィーを含むこれらを使用するための多くの特殊化された技術（Freifelderの文献、生化学及び分子生物学に対する物理生化適用、第2版（Freifelder, Physical Biochemistry Applications to Biochemistry and Molecular Biology, 2nd ed）、Wm. Freeman and Co., New York, N.Y., 1982、これは、引用として本明細書に組み込まれる）がある。
【０１１１】
分離方法論のもう1つの例は、PCR反応に使用されるオリゴヌクレオチドプライマーを種々のタイプの小分子リガンドで共有結合的に標識することである。このような分離において、異なるリガンドがそれぞれのオリゴヌクレオチド上に存在する。リガンドの1つに特異的に結合する分子、おそらく抗体又はリガンドがビオチンである場合は、アビジンを使用して、96ウェルELISAプレートなどのプレートの表層を被膜する。このように調製したプレートの表面に対するPCR反応の適用により、PCR産物は、表面に特異的に結合する。結合していない試薬を除去するためにプレートを洗浄後、第1のリガンドに結合する第2の分子を含む溶液を添加する。この第2の分子は、何らかのリポーター系に連結させてある。第2の分子は、PCR産物が産生されて、これにより両方のオリゴヌクレオチドプライマーが最終PCR産物に組み込まれる場合のみに、プレートに結合する。次いで、PCR産物の量を、多くはELISA反応により検出し、及び定量化するとおり、プレートリーダーで検出し、及び市販の定量化する。本明細書に記述したものなどのELISAのような系は、Raggio Italgene（C-Track商品名の下で）によって開発されている。
【０１１２】
増幅産物は、関心対象の核酸配列、すなわち本明細書に記述した遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）の1つ以上の核酸配列の増幅を確認するために視覚化されるべきである。1つの典型的な可視化方法には、臭化エチジウムでのゲルの染色及び紫外光下での可視化を含む。或いは、増幅産物が放射性標識又は蛍光定量標識されたヌクレオチドと一体的に標識されている場合、増幅産物は、分離後に、X線フィルムに曝露するか、又は適切な刺激スペクトル下で視覚化してもよい。
【０１１３】
一つの実施態様において、可視化は、間接的に達成される。増幅産物の分離後、標識された核酸プローブを増幅された関心対象の核酸配列、すなわち本明細書に記述された遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）の1つ以上の核酸配列と接触させる。プローブは、好ましくは発色団に抱合されるが、放射標識してもよい。別の実施態様において、プローブは、抗体又はビオチンなどの結合パートナーに抱合され、この場合、結合対の他方のメンバーは、検出可能な部分を有する。
【０１１４】
別の実施態様において、検出は、標識プローブでのサザンブロット法及びハイブリダイゼーションによる。サザンブロット法に含まれる技術は、当業者に周知であり、分子プロトコルについての多くの標準的な本において見いだされるであろう。Sambrookらの文献、2001を参照されたい。簡潔には、増幅産物をゲル電気泳動によって分離する。次いで、ゲルをニトロセルロースなどの膜と接触させ、核酸の転写及び非共有結合させる。その後、膜を標的増幅産物とハイブリダイズすることができる発色団に抱合されたプローブと共にインキュベートさせる。検出は、X線フィルムに対する膜の曝露又はイオン放射検出装置による。前述の１つの例は、核酸の自動化電気泳動法及び転写のための装置、並びに方法を開示する米国特許第5,279,721号に記述されており、本明細書に引用として組み込まれれる。該装置により、ゲルの外部操作を伴わずに電気泳動法及びブロッティングを可能になり、理想的には本発明に従った方法を実施するのに適する。
【０１１５】
（5.4.1.3 ヌクレアーゼ保護アッセイ法）
詳細な実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーについての特徴値は、特異的なmRNA（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に記述された遺伝子のmRNA）を検出し、及び定量化するためのヌクレアーゼ保護アッセイ法（リボヌクレアーゼ保護アッセイ法及びSlヌクレアーゼアッセイ法を含む）を行うことによって得ることができる。このようなアッセイ法は、例えばSambrookらの文献、2001、上記に記述されている。ヌクレアーゼ保護アッセイ法において、アンチセンスプローブ（例えば、放射標識又は非同位体で標識されたもの）を溶液中でRNA試料にハイブリダイズする。ハイブリダイゼーションに続いて、一本鎖の非ハイブリダイズプローブ及びRNAを、ヌクレアーゼによって分解する。アクリルアミドゲルを使用して残りの保護された断片を分離する。典型的には、溶液ハイブリダイゼーションが、膜に基づいたハイブリダイゼーションよりも効率的であり、これは、ブロットハイブリダイゼーションの20〜30μg最大と比較して、100μgまでの試料RNAに適応することができる。
ヌクレアーゼ保護アッセイ法のうち最も一般的タイプであるリボヌクレアーゼ保護アッセイ法には、RNAプローブの使用が必要である。オリゴヌクレオチド及びその他の一本鎖DNAプローブは、Slヌクレアーゼを含むアッセイ法に使用することができるだけである。一本鎖アンチセンスプローブは、ヌクレアーゼによるプローブ：標的ハイブリッドの切断を防止するために、典型的には標的RNAに完全に相同的でなければならない。
【０１１６】
（5.4.1.4 ノーザンブロットアッセイ法）
バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーについての特徴値を作製するために、当業者に公知の任意のハイブリダイゼーション技術を使用することができる。その他の詳細な実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーについての特徴値は、ノーザンブロット分析によって得ることができる（特異的RNA分子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9において記述される遺伝子のRNA）を検出し、及び定量化するために）。標準的なノーザンブロットアッセイ法を使用して、RNA転写物サイズを確認することができ、これらの当業者に公知の従来のノーザンハイブリダイゼーション技術に従って選択的スプライスされたRNA転写物及び試料中の本明細書に記述された1つ以上の遺伝子（特に、mRNA）の相対量を同定することができる。ノーザンブロットでは、RNA試料を最初に変性条件下でアガロースゲルにおける電気泳動法を介してサイズによって分離する。次いで、RNAを膜へ移し、架橋し、及び標識プローブとハイブリダイズさせる。ランダムプライム、ニック翻訳又はPCR産生DNAプローブ、インビトロ転写RNAプローブ及びオリゴヌクレオチドを含む、非アイソトープ又は高比活性放射標識プローブを使用することができる。加えて、部分的な相同性のみをもつ配列（例えば、異なる種又はエキソンを含むかもしれないゲノムDNA断片由来のcDNA）をプローブとして使用してもよい。全長一本鎖DNA又はDNA配列の断片のいずれかを含む、標識されたプローブ、例えば放射標識されたcDNAは、長さが少なくとも20、少なくとも30、少なくとも50又は少なくとも100の連続したヌクレオチドであってもよい。プローブは、当業者に公知の任意の多くの異なる方法によって標識することができる。これらの研究のために最も一般的に使用される標識は、放射性元素、酵素、紫外線に曝露されるときは蛍光を発する化学物質及びその他である。多数の蛍光物質が公知であり、標識として利用することができる。これらには、フルオレッセイン、ローダミン、オーラミン、テキサスレッド、AMCAブルー及びルシファーイエローを含むが、限定されない。この放射性標識は、現在利用できる任意の計数法によって検出することができる。同位元素の非限定的な例は、3H、14C、32P、35S、36Cl、51Cr、57Co、58Co、59Fe、90Y、125I、131I及び186Reを含む。酵素標識も同様に有用であり、現在利用されている比色法、分光測光法、蛍光分光測光法、電流測定法又はガス定量法のいずれかによって検出することができる。酵素は、カルボジイミド、ジイソシアナート、グルタルアルデヒド、その他などの架橋分子との反応によって選択された粒子に抱合される。当業者に公知の任意の酵素を利用することができる。このような酵素の例には、ペルオキシダーゼ、β-D-ガラクトシダーゼ、ウレアーゼ、グルコースオキシダーゼ更にペルオキシダーゼ及びアルカリホスファターゼを含むが、限定されない。米国特許番号3,654,090号、第3,850,752号及び第4,016,043号は、代わりの標識化材料及び方法のこれらの開示についての例に言及している。
【０１１７】
（5.4.2 タンパク質を検出する方法）
本発明の具体的実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーの特徴値は、タンパク質を検出することによって、例えば本明細書に記述された1つ以上の遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）の発現産物（例えば、核酸又はタンパク質）、又はこのようなタンパク質の翻訳後修飾、若しくは他の修飾、若しくはプロセス形態を検出することによって得ることができる。具体的実施態様において、バイオマーカープロフィールは、免疫組織化学及び質量分析を含むが、限定されないタンパク質を検出するための任意の周知の方法を使用して、1つ以上のタンパク質を検出し、及び／若しくはを分析すること、並びに／又はタンパク質マイクロアレイ分析、本明細書に開示された遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子）から発現されるその断片を識別することによって作製される。
【０１１８】
試料に存在する関心対象のタンパク質（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子から発現されるタンパク質）又はタンパク質群の量を決定するために、標準的技術を利用してもよい。例えば、試料に存在する関心対象のタンパク質又はタンパク質群の量を決定するために、標準的技術を使用して、例えばウェスタンブロット法、免疫沈降法、続くドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）などの免疫アッセイ法、免疫細胞化学などを使用することができる。関心対象のタンパク質を検出するための1つの例示的薬剤は、関心対象のタンパク質に特異的に結合することができる抗体、好ましくは直接又は間接的に検出可能に標識された抗体である。
【０１１９】
このような検出方法のためには、必要に応じて、分析する試料由来のタンパク質を、当業者に周知の技術を使用して容易に単離することができる。タンパク質単離法は、例えば、Harlow及びLaneの文献、1988, 抗体:実験室マニュアル（Antibodies: A Laboratory Manual.）Cold Spring Harbor Laboratory Press （Cold Spring Harbor, New York）に記述されたものなどであることができ、これは、その全体が引用として本明細書に組み込まれる。
特定の実施態様において、関心対象のタンパク質又はタンパク質群の検出の方法は、タンパク質特異的抗体との相互作用を経たこれらの検出を含む。例えば、抗体は、関心対象のタンパク質（例えば、本明細書に記述された遺伝子から発現されるタンパク質は、例えば表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載されたタンパク質）に向けられた。抗体は、当業者に周知の標準的技術を利用して産生することができる。具体的実施態様において、抗体は、抗体は、ポリクローナル又はより好ましくはモノクローナルであることができる。例えば、無処置の抗体又は抗体断片（例えば、scFv、Fab、又はF（ab'）2）を使用することができる。
【０１２０】
例えば、関心対象のタンパク質に対して特異的な抗体又は抗体の断片を使用して定量的又は定性的にタンパク質の存在を検出することができる。これは、例えば免疫蛍光法によって達成することができる。加えて、抗体（又はその断片）は、関心対象のタンパク質のインサイチュー検出のために、免疫蛍光法又は免疫電子顕微鏡G法と同様に、組織学的に使用することができる。インサイチュー検出は、患者から生体試料（例えば、生検材料）を除去すること、及びそれに対して関心対象のタンパク質（例えば、表1、4、5、6、7、8及び／又は9における遺伝子から発現されるタンパク質）に向けられた標識抗体を適用することにより達成することができる。抗体（又は断片）は、好ましくは生体試料の上に抗体（又は断片）を覆うことによって適用される。このような手順を使用することにより、関心対象のタンパク質の存在だけでなく、特定の試料中のその分布も決定することが可能である。多種多様な周知の組織学的方法（染色法など）を利用して、このようなインサイチューの検出を達成することができる。
【０１２１】
関心対象のタンパク質のための免疫アッセイ法は、典型的には関心対象のタンパク質を同定することができる検出可能に標識された抗体の生体試料をインキュベートすること、及び当該技術分野において任意の周知の多数の技術によって結合した抗体を検出することを含む。更に詳細に下記に論議したように、「標識された」という用語は、例えば抗体に対して検出可能な物質を結合する（すなわち、物理的に連結する）ことを経た抗体の直接の標識化をいうことができ、また直接標識されている別の試薬との反応性による抗体の間接的な標識化をいうこともできる。間接的標識化の例には、蛍光標識された二次抗体を使用する一次抗体の検出を含む。
【０１２２】
生体試料は、ニトロセルロース又は細胞、細胞粒子若しくは可溶性タンパク質を固定することができるその他の固体支持体などの固相支持体又は担体と接触させて、その上に固定することができる。次いで、支持体を適切な緩衝液で洗浄し、続いて検出可能に標識されたフィンガープリント遺伝子特異的抗体で処理することができる。次いで、固相支持体を二度目に緩衝液で洗浄して、結合していない抗体を除去することができる。次いで、固体支持体に対して結合したラベルの量を従来法によって検出することができる。
【０１２３】
「固相支持体又は担体」とは、抗原又は抗体を結合することができる任意の支持体を意図する。周知の支持体又は担体には、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然及び修飾されたセルロース、ポリアクリルアミド、並びに磁鉄鉱を含む。担体の性質は、本発明の目的のためには、ある程度可溶性であるか、又は不溶性であることができる。支持物質は、結合された分子が抗原又は抗体に結合ができる限り、実質的に考えられるあらゆる構造配置を有することができる。従って、支持体配置は、ビーズのような球形又は試験管の内面若しくはロッドの外面のような円筒状であることができる。或いは、表面は、シート、試験片、その他などの平面であることができる。好ましい支持体には、ポリスチレンビーズを含む。当業者であれば、結合抗体又は抗原のために多くのその他の適切な担体を知っているであろうし、又はルーチン試験を使用することによって前述のものを確認することができるであろう。
【０１２４】
バイオマーカーに対して特異的な抗体を検出可能に標識することができる方法の1つには、酵素に対して前述のものを連結すること、及び酵素免疫測定法（EIA）における使用による（Vollerの論文、1978、「酵素結合免疫吸着検定法（ELISA）（The Enzyme Linked Immunosorbent Assay （ELISA））」、Diagnostic Horizons 2:1-7, Microbiological Associates Quarterly Publication, Walkersville, MD；Vollerらの論文、1978, J. Clin. Pathol. 31:507-520；Butler, J.E., 1981, Meth. Enzymol. 73:482-523；Maggio, E. （編集）, 1980、酵素免疫アッセイ法（Enzyme Immunoassay）、CRC Press, Boca Raton, FL；Ishikawa, Eらの文献、（編集）, 1981、酵素免疫アッセイ法（Enzyme Immunoassay）、化学書院、東京、それぞれその全体が引用により本明細書に組み込まれる）。抗体に結合されている酵素は、例えば分光光度法により、蛍光定量的に、又は視覚的手段によって検出することができる化学物質部分を生じるような様式で適切な基質、好ましくは色素生産性基質と反応するであろう。抗体を検出可能に標識するために使用することができる酵素には、以下を含むが、限定されない：リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ブドウ球菌ヌクレアーゼ、デルタ-5-ステロイドイソメラーゼ、酵母アルコールデヒドロゲナーゼ、α-グリセロリン酸、デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、β‐ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼ。検出は、酵素のための色素生産性基質を使用する比色法によって達成することができる。また、検出は、同じように調製された標準と比較した、基質の酵素反応の程度の視覚的比較によって達成することができる。
【０１２５】
また、検出は、任意の種々のその他の免疫アッセイ法を使用して達成することができる。例えば、抗体又は抗体断片を放射性標識することにより、放射免疫アッセイ法（RIA）を使用することによりバイオマーカーを検出することができる（例えば、Weintraubの論文、放射免疫アッセイ法の原理、放射性リガンドアッセイ技術についての第7訓練コース（Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques）、The Endocrine Society、1986年3月を参照されたい。これは本明細書に引用により組み込まれる）。放射性同位元素（例えば、125I、131I 、35S又は3H）は、ガンマカウンター又はシンチレーションカウンターの使用などの手段によって、又はオートラジオグラフィーによって検出することができる。
【０１２６】
また、蛍光性化合物で抗体を標識することもできる。蛍光標識された抗体を適当な波長の光に曝露させると、蛍光によりその存在を検出することができる。最も普通に用いられる蛍光標識化合物の中には、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o−フタルアルデヒド及びフルオレサミンがある。
また、抗体は、152Eu又はランタニド系列のその他のものなどの蛍光放射金属を使用して検出可能に標識することができる。これらの金属は、ジエチレントリアミン四酢酸酸（DTPA）又はエチレンジアミン四酢酸（EDTA）などの金属キレート化基を使用して抗体に付着させることができる。
また、抗体は、これを化学発光化合物に結合することによって検出可能に標識することができる。次いで、化学発光タグを付けた抗体の存在を化学反応の過程で生じる発光の存在を検出することによって決定する。特に有用な化学発光標識化化合物の例には、ルミノール、イソルミノール、テロマチック（theromatic）アクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩及びシュウ酸エステルがある。
【０１２７】
同様に、生物発光化合物を使用して本発明の抗体を標識することができる。生物発光は、触媒タンパク質が化学ルミネセンス反応の効率を上昇させる生物系において見いだされる一種の化学発光である。生物発光タンパク質の存在は、発光の存在を検出することによって決定される。標識目的に重要な生物ルミネッセンス化合物は、ルシフェリン、ルシフェラーゼ及びエクオリンである。
別の実施態様において、アプタマーなどの抗体以外の特異的結合分子を使用してバイオマーカーに結合させてもよい。更に別の実施態様において、バイオマーカープロフィールには、感染因子（例えば、リポ多糖又はウイルスタンパク質）又はその成分の測定可能な態様を含んでいてもよい。
【０１２８】
一部の実施態様において、タンパク質チップアッセイ法（例えば、The ProteinChip(登録商標)Biomarker System, Ciphergen社、Fremont, California）を使用して、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーについての量を測定する。また、例えば、Linの論文、2004, Modern Pathology, 1-9；Liの論文、2004, Journal of Urology 171, 1782-1787；Wadsworthの論文、2004, Clinical Cancer Research, 10, 1625-1632；Prietoの論文、2003, Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies 26, 2315-2328；Coombesの論文、2003, Clinical Chemistry 49, 1615-1623；Mianの論文、2003, Proteomics 3, 1725-1737；Lehreらの論文、2003, BJU International 92, 223-225;及びDiamondの論文、2003, Journal of the American Society for Mass Spectrometry 14, 760-765を参照されたい。これらのそれぞれは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのために特徴値を測定するために、ビーズアッセイ法が使用される。1つのこのようなビーズアッセイ法は、ベクトンディッキンソン細胞数測定ビーズアッセイ法（Becton Dickinson Cytometric Bead Array：CBA）である。CBAでは、複数の可溶性分析物を同時に検出するために、別々の蛍光強度をもつ一連の粒子を使用する。CBAを、多重化アッセイ法を作製するためにフローサイトメトリーと組み合わせる。ベクトンディッキンCBA系は、例えばベクトンディッキンソンヒト炎症キット（Becton Dickinson Huma Inflammation Kit）の実施態様のように、粒子に基づいた免疫アッセイ法において可溶性分析物を測定するために、フローサイトメトリーによる増幅された蛍光検出の感度を使用する。CBAにおけるそれぞれのビーズは、特定のタンパク質に対する捕獲表面を提供し、ELISAプレートにおける個々の被覆ウェルと類似している。BD CBA捕獲ビーズ混合物は、小体積試料において複数の分析物の検出を可能にするために、懸濁液である。
【０１３０】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのために特徴値を測定するために、米国特許第5,981,180号（「'180特許」）（その全体が及び特に一般的方法論、ビーズ技術、システムハードウェア及び抗体検出のその教示について、本明細書により引用として本明細書に組み込まれる）に記述された多重分析法が使用される。この分析のためには、微小粒子のマトリックスが合成され、該マトリックスは、微小粒子の異なるセットからなる。微小粒子のそれぞれのセットは、微小粒子表面上に固定された異なる抗体捕獲試薬の何千もの分子を有することができ、2つの蛍光色素の異なる量を組み込むことによってコードされる色であることができる。2つの蛍光色素の比率により、微小粒子のそれぞれのセットに対して異なる発光スペクトルを提供し、微小粒子セットを同定して、微小粒子の種々のセットのプールを行うことができる。また、米国特許第6,268,222号及び第6,599,331号を参照されたい。これもその全体が、及び特に多重分析のために微小粒子を標識化する種々の方法のこれらの教示について、本明細書により引用として本明細書に組み込まれる）。
【０１３１】
（5.4.3その他の検出方法の使用）
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのための特徴値を決定するために、試料内のバイオマーカーのサブセットのみが分析されるように、分別法を使用してもよい。例えば、試料において分析されるバイオマーカーは、試料内の核酸バイオマーカーのみを得るように分画された細胞抽出物からのmRNA種であってもよく、又はバイオマーカーは、クロマトグラフィー技術によって分画された試料内のタンパク質の一部分の総相補物由来であってもよい。
【０１３２】
バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーについての特徴値は、例えば下記に記述した以下の1つ以上の方法を使用することによって作製することができる。例えば、方法には、以下を含む：核磁気共鳴（NMR）分光法、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ESI-MS）、ESI-MS／MS、ESl-MS/（MS）n（nは、ゼロよりも大きい整数である）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（MALDI-TOF-MS）、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（SELDI-TOF-MS）、シリコン上での脱離／イオン化（DIOS）、二次イオン質量分析法（SIMS）、四極子飛行時間型（Q-TOF）、気圧化学イオン化法（APCI-MS）、APCI-MS／MS、APCI-（MS）n、気圧光イオン化質量分析法（APPI-MS）、APPI-MS／MS及びAPPI-（MS）nなどの質量分析法。その他の質量分析法には、とりわけ四極子、フーリエ変換質量分析（FTMS）及びイオントラップを含み得る。その他の適切な方法には、以下を含み得る：化学抽出分配する、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性（逆相）体液クロマトグラフィー、等電点電気泳動、一次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動（PAGE）、二次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動（2D-PAGE）又は薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー若しくは体液クロマトグラフィー又は任意のこれらの組み合わせなどのその他のクロマトグラフィー。一つの実施態様において、生体試料は、分別法の適用の前に分画してもよい。
【０１３３】
一つの実施態様において、バイオマーカーがイオン化された分子であり、かつ投射レーザー放射によって固定支持体から蒸発される場合、バイオマーカーの量を決定するために、レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析法が使用される。種々のレーザー脱離／イオン化技術が当該技術分野において公知である（例えば、Guttmanらの論文、2001, Anal. Chem. 73:1252-62及びWeiらの論文、1999, Nature 399:243-246を参照されたい、これらは、引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１３４】
レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析法は、相対的に短期間で大量の情報を生成することができる。生物学的試料を試料中のバイオマーカーの全て、又はそのサブセットを結合する多様な支持体のいくつかに適用させる。細胞可溶化液又は試料を、事前の精製又は分画の有無にかかわらず、これらの表面に対して0.5μL程度の少量で直接適用する。可溶化液又は試料は、支持体表面への適用前に濃縮又は希釈することができる。次いで、レーザー脱離／イオン化を使用して、わずか3時間で試料又は試料群の質量スペクトルが作製される。
【０１３５】
（5.5 データ分析アルゴリズム）
対応する特徴値によりコンバーター及び非コンバーターを区別することができるバイオマーカーが、本発明において同定される。これらのバイオマーカー及びこれらの対応する特徴の同一性（例えば、発現レベル）を、決定規則又はコンバーター及び非コンバーターを区別する複数の決定規則を開発するために使用することができる。データ分析アルゴリズムは、多数のこのような決定規則を構築するために使用することができる。データ分析アルゴリズムは、コンバーター及び非コンバーターを含む訓練集団全体の本発明のバイオマーカーのサブセットの特徴（例えば、発現値）を使用する。典型的には、SIRS対象は、対象が定義された時間（例えば、観察期間）に敗血症を発症しないときに、非コンバーターとみなされる。この定義された時間は、例えば12時間、24時間、48時間、1日、1週、1月又はそれより長期であることができる。定義された期間に敗血症を発症する対象と敗血症を発症しない対象との間を区別する決定規則又は複数の決定規則を構築するための具体的データ分析アルゴリズムは、下記のサブセクションに後述する。これらの例示的データ分析アルゴリズム又は当該技術分野において公知のその他の技術を使用して一旦決定規則が構築されると、決定規則を使用して、試験対象を2つ以上の表現型の分類（例えば、コンバーター又は非コンバーター）のものに分類することができる。これは、決定規則を試験対象から得られるバイオマーカープロフィールに適用することによって達成される。従って、このような決定規則は、診断の指標としての価値を有する。
【０１３６】
本発明は、一つの態様において、訓練集団から得られるバイオマーカープロフィールに対する試験対象由来のバイオマーカープロフィールの評価を提供する。一部の実施態様において、訓練集団の対象、並びに試験対象から得られたそれぞれのバイオマーカープロフィールは、複数の異なるバイオマーカーのそれぞれについての特徴を含む。一部の実施態様において、この比較は、（i）訓練集団由来のバイオマーカープロフィールを使用して決定規則を開発すること、及び（ii）試験対象由来のバイオマーカープロフィールに対して決定規則を適用することによって達成される。従って、本発明の一部の実施態様において適用される決定規則は、SIRSを有する試験対象が敗血症を得る可能性が高いであろうか、又は高くないであろうかどうかを決定するために使用することができる。
【０１３７】
本発明の一部の実施態様において、対象が敗血症を得る可能性が高いであろうことを決定規則の適用の結果が示すとき、対象は、「敗血症」対象と診断される。対象が敗血症を得ないことを決定規則の適用の結果が示す場合、対象は、「SIRS」対象と診断される。従って、一部の実施態様において、上記の2値の決定状況の結果は、4つの可能性の結果を有する：
（i）対象が敗血症を得るであろうし、かつ対象が定義された期間の間に、実際に敗血症を得ることを決定規則が示す（真の陽性、TP）、真の敗血症；
（ii）対象が敗血症を得るであろうし、かつ対象が定義された期間の間に、実際に敗血症を得ないことを決定規則が示す（偽陽性、FP）、偽敗血症；
（iii）対象が敗血症を得ないであろうし、かつ対象が定義された期間の間に、実際に敗血症を得ないことを決定規則が示す（真の陰性、TN）、真のSIRS；又は
（iv）対象が敗血症を得ないであろうし、かつ対象が定義された期間の間に、実際に敗血症を得ることを決定規則が示す（偽陰性、FN）、偽SIRS。
【０１３８】
TP、FP、TN、FNについて、その他の定義を行うこともできることが認識されるであろう。例えば、TPは、決定規則により対象が敗血症を得ないであろうし、かつ対象が定義され期間の間に、実際に敗血症を得ないことを示す例として定義してしまうこともできるであろう。全てのこのような代わりの定義が本発明の範囲内であるが、本発明の理解の容易のために、特に明記しない限り、上の定義（i）〜（iv）によって与えられるTP、FP、TN及びFNについての定義が本明細書において使用される。
【０１３９】
当業者には理解されるであろうとおり、多数の定量的基準を使用して、試験バイオマーカープロフィールと参照バイオマーカープロフィールとの間で行った比較の性能を伝えることができる（例えば、試験対象からのバイオマーカープロフィールに対する決定規則の適用）。これらには、陽性予測値（PPV）、陰性予測値（NPV）、特異性、感度、精度及び確実性を含む。加えて、その他の構築物のこのようなレシーバオペレータ曲線（ROC）を使用して決定規則性能を評価することができる。本明細書に使用されるとおり：
【数１】
2009525462.tif 000009
【０１４０】
ここで、Nは、比較した試料の数（例えば、敗血症又はSIRSの決定を調べた試験試料の数）である。例えば、SIRS／敗血症分類を調べた10人の対象がある場合を考える。バイオマーカープロフィールを10人の試験対象のそれぞれについて構築する。次いで、それぞれのバイオマーカープロフィールを、訓練集団から得られるバイオマーカープロフィールに基づいて開発した決定規則を適用することによって評価する。この例では、上記の方程式からのNは、10に等しい。典型的には、Nは、多数の試料であり、それぞれの試料は、異なる集団のメンバーから収集した。この集団は、実際に2つの異なるタイプのものであることができる。一方のタイプでは、試料及び表現型データ（例えば、バイオマーカーの特徴値及び対象が敗血症を得たか否かの指標）を使用して決定規則を構築した、又は洗練した対象を集団に含む。このような集団は、本明細書において訓練集団と称する。他方のタイプでは、決定規則を構築するために使用されなかった対象を集団に含む。このような集団は、本明細書においてバリデーション集団と称する。特に明記しない限り、Nによって表される集団は、2つの集団タイプの混合とは対照的に、訓練集団のみ又はバリデーション集団のみである。精度などのスコアは、それらが、バリデーション集団とは対照的に訓練集団に基づくときにより高い（単一により近い）ことが認識されるであろう。それにもかかわらず、他に本明細書において明確に明示されていなければ、確実性（精度）を含む決定規則（又は試験対象由来のバイオマーカープロフィールの評価のその他の形態）の性能を評価するために使用される全ての基準は、基準に対応する決定規則を訓練集団又はバリデーション集団に対して適用することによって測定された基準をいう。そのうえ、上で定義したPPV、NPV、特異性、感度及び精度についての定義は、また、Draghiciの文献、DNA微量分析のためのデータ分析ツール（Data Analysis Tools for DNA Microanalysis）、2003、CRC Press LLC、Boca Raton、Florida、pp. 342-343において見いだすことができ、これは、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
一部の実施態様において、訓練集団には、非コンバーター及びコンバーターを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、集団のコンバーターによる敗血症の発病の数時間前に訓練集団から収集した生体試料を使用して、この集団から構築される。従って、訓練集団のコンバーターについては、生体試料は、コンバーターが敗血症になる2週間前に、１週間前に、4日前に、3日前に、1日前に、又は他の任意の時間前に収集することができる。実際には、このようなコレクションは、SIRS診断であると病院に入院後に、規則的な時間間隔にて生体試料を収集することによって得られる。例えば、一つのアプローチにおいて、病院においてSIRSと診断された対象が訓練集団として使用される。一旦SIRSで病院に入院すると、生体試料は、選択時間（例えば、１時間毎、8時間毎、12時間毎、毎日など）に対象から収集される。一部の対象は、敗血症を得て、一部の対象は、敗血症を得ない。敗血症を得る対象については、敗血症の発病の直前に対象から採取した生体試料をT-12生体試料と称する。対象からのその他の全ての生体試料は、これらの生体試料に相対的にさかのぼってインデックスを付ける。例えば、生体試料を対象から毎日採取したときは、T-12試料の前日に採取した生体試料をT-36生体試料とよぶ。訓練集団における非コンバーターについての生体試料のための時点は、非コンバーター対象をコンバーター対象と「時間を一致させること」によって同定される。例証のために、訓練集団の対象が彼の登録の6日目に敗血症であると臨床的に定義された場合を考える。例証のために、この対象について、T-36は、研究の4日目であり、T-36生体試料は、研究の4日目に得た生体試料である。同様に、一致させた非コンバーター対象についてのT-36は、この対にした非コンバーター対象での研究の4日目であると考えられる。
【０１４２】
一部の実施態様において、Nは、1を超え、5を超え、10を超え、20を超え、10〜100の間、100を超え、又は1000未満の対象である。決定規則（又は比較のその他の形態）は、一部の実施態様において、訓練集団又はバリデーション集団に対して少なくとも約99%又は更により多くの確実性を有することができる。その他の実施態様において、確実体は、訓練集団又はバリデーション集団に対して（及びそれゆえ、臨床患者などの訓練集団の一部でない、一対象に対して）少なくとも約97%、少なくとも約95%、少なくとも約90%、少なくとも約85%、少なくとも約80%、少なくとも約75%又は少なくとも約70%、少なくとも約65%若しくは少なくとも約60%である。有用な確実性は、本発明の特定の方法に応じて変更してもよい。本明細書に使用される「確実性」は、「精度」を意味する。一つの実施態様において、感度及び／又は特異性は、訓練集団又はバリデーション集団に対して少なくとも約97%、少なくとも約95%、少なくとも約90%、少なくとも約85%、少なくとも約80%、少なくとも約75%又は少なくとも約70%である。一部の実施態様において、明示された確実性で敗血症の発症を予測するために、このような決定規則が使用される。一部の実施態様において、明示された確実性で敗血症を診断するために、このような決定規則が使用される。一部の実施態様において、明示された確実性で敗血症の段階を決定するために、このような決定規則が使用される。
【０１４３】
適切な確実性で試験対象を分類するために決定規則により使用してもよい特徴の数は、2つ以上である。一部の実施態様において、これは、3以上、4以上、10以上又は10〜200である。しかし、求められる確実性に応じて、決定規則に使用される特徴の数は、より少なくてもよいが、全ての場合で少なくとも2つである。一つの実施態様において、試験対象を分類するために決定規則により使用してもよい特徴の数は、高い確実性で個体を分類することを可能にするように最適化されている。
【０１４４】
決定規則を開発するための関連したデータ分析アルゴリズムには、以下を含むが、限定されない：線形、ロジスティック及びより柔軟な識別技術を含む判別分析（例えば、Gnanadesikanの文献、1977、多変量観察結果の肯定的データ分析法（Methods for Statistical Data Analysis of Multivariate Observations）、New York: Wiley 1977を参照されたい。これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる）；分類木及び回帰木（CART）及び変異型などの樹に基づいたアルゴリズム（例えば、Breimanの文献、1984、分類木及び回帰木（Classification and Regression Trees）、Belmont, California: Wadsworth International Group（これはその全体が引用により本明細書に組み込まれる）並びに以下の第5.1.3節を参照されたい）；全般的付加モデル（例えば、Tibshiraniの文献、1990、全般的付加モデル（Generalized Additive Models）、London: Chapman and Hallを参照されたい。これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる）；及びニューラルネットワーク（例えば、Nealの文献、1996、ニューラルネットワークのためのベイジアン学習（Bayesian Learning for Neural Networks, New York: Springer-Verlag;及びInsuaの論文、1998、ニューラルネットワークノンパラメトリック回帰のためのフィードフォワードニューラルネットワーク（Feedforward neural networks for nonparametric regression）In: Practical Nonparameiric and Semiparametric Bayesian Statistics, pp. 181-194, New York: Springer（これらは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
【０１４５】
一つの実施態様において、試験対象のバイオマーカープロフィールの、訓練集団から得たバイオマーカープロフィールに対する比較が行われ、決定規則を適用することを含む。決定規則は、コンピュータパターン認識アルゴリズムなどのデータ分析アルゴリズムを使用して構築される。決定規則を構築するためのその他の適切なデータ分析アルゴリズムには、ロジスティック回帰又は特徴値の分布の相違を検出するノンパラメトリックなアルゴリズム（例えば、ウィルコクソン符号付き順位試験（Wilcoxon Signed Rank Test）（非調整済及び調整済み）を含むが、限定されない。決定規則は、1、2、3、4、5、10、20以上のバイオマーカーから測定される観察可能なものに対応する2、3、4、5、10、20以上の特徴に基づくことができる。一つの実施態様において、決定規則は、何百もの特徴又はそれ以上に基づく。また、決定規則は、分類木アルゴリズムを使用して構築してもよい。例えば、訓練集団由来のそれぞれのバイオマーカープロフィールには、少なくとも3つの特徴を含むことができ、該特徴は、分類木アルゴリズムの予測子である。決定規則は、少なくとも約70%の、少なくとも約75%の、少なくとも約80%の、少なくとも約85%の、少なくとも約90%の、少なくとも約95%の、少なくとも約97%の、少なくとも約98%の、少なくとも約99%の、又は約100%の精度で集団（又は分類）内のメンバシップを予測する。
【０１４６】
適切なデータ分析アルゴリズムは、当該技術分野において公知であり、その幾つかは、Hastieらの論文、上記において概説されている。具体的実施態様において、本発明のデータ分析アルゴリズムには、分類木及び回帰木（CART）、多重相加回帰木（MART）、マイクロアレイのための予測解析（PAM）又はランダムフォレスト分析を含む。このようなアルゴリズムは、血液試料などの生物材料由来の複雑なスペクトルを分類して、対象を正常なものと、又は特定の疾病状態に特徴的なバイオマーカー発現レベルを有するものと区別する。その他の実施態様において、本発明のデータ分析アルゴリズムには、ANOVA及びノンパラメトリックな同等物、線形判別分析、ロジスティック回帰分析、最近傍分類子分析、ニューラルネットワーク、主成分分析法、二次判別分析、回帰分類子及びサポートベクトルマシンを含む。このようなアルゴリズムを使用して決定規則を構築し、及び／又は決定規則の適用の速度及び効率を上昇させ、並びに研究者バイアスを回避してもよいが、当業者であれば、本発明の方法を実施するためにコンピュータに基づいたアルゴリズムが必要とされないことを認識するであろう。
【０１４７】
バイオマーカープロフィールを作製するために使用された方法に係わらず、決定規則を使用してバイオマーカープロフィールを評価することができる。例えば、バイオマーカープロフィールを評価するために使用することができる適切な決定規則は、Harperの論文、「重合体分析における熱分解及びGC（Pyrolysis and GC in Polymer Analysis）」、Dekker、New York（1985）に論議されたように、ガスクロマトグラフィーを使用して作製された。更に、Wagnerらの論文、2002、Anal. Chem. 74:1824-1835は、静電的飛行時間型二次イオン質量分析（TOF-SIMS）によって得られるスペクトルに基づいて対象を分類する能力を改善する決定規則を開示する。加えて、Brightらの論文、2002、J. Microbiol. Methods 48:127-38（その全体が引用により本明細書に組み込まれる）は、MALDI-TOF-MSスペクトルの分析により高い精度（79〜89%の正確な分類率）で菌株間を区別する方法を開示する。Dallugeの論文、2000、Fresenius J. Anal. Chem. 366：701-711（その全体が引用により本明細書に組み込まれる）は、複雑な生体試料中のバイオマーカープロフィールを分類するためのMALDI-TOF-MS及び液体クロマトグラフィー-エレクトロスプレーイオン化質量分析（LC／ESI-MS）の使用を論議している。
【０１４８】
（5.5.1決定木）
本発明において同定されたバイオマーカーの特徴値を使用して構築することができる決定規則の1つのタイプは、決定木である。本明細書において、「データ分析アルゴリズム」は、決定木を造ることができる任意の技術であるが、最終的な「決定木」は、決定規則である。決定木は、訓練集団及び特異的データ分析アルゴリズムを使用して構築される。決定木は、Dudaの文献、2001、パターン分類（Pattern Classification）、John Wiley & Sons社、 New York、pp. 395-396によって一般に記述されており、これは引用により本明細書に組み込まれる。系統樹に基づいた方法は、長方形のセット内に特徴空間を分配し、次いでそれぞれにモデルをフィットさせる（一定と同様）。
【０１４９】
訓練集団データは、訓練セット集団全体の本発明のバイオマーカーのために、特徴（例えば、発現値又はいくつかのその他の観察可能なもの）を含む。決定木を構築するために使用することができる1つの具体的アルゴリズムは、分類木及び回帰木（CART）である。その他の具体的決定木アルゴリズムには、ID3、C4.5、MART及びランダムフォレストを含むが、限定されない。CART、ID3及びC4.5は、Dudaの文献、2001、パターン分類（Pattern Classification）、John Wiley & Sons社、New York. pp. 396-408及びpp.411-412に記述されており、これらは、引用により本明細書に組み込まれる。CART、MART及びC4.5は、Hastieらの文献、2001年、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）、Springer-Verlag、New York、9章に記述されており、これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。ランダムフォレストは、Breimanの文献、1999、「ランダムフォレスト-ランダムな特徴（Random Forests-Random Features）」、Technical Report 567、Statistics Department、U.C.Berkeley、1999年9月に記述されており、これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
本発明の一部の実施態様において、本発明のバイオマーカーの組み合わせについての特徴を使用して対象を分類するために、決定木が使用される。決定木アルゴリズムは、教師あり学習アルゴリズムの分類に属する。決定木の目的は、現実の実施例データから分類子（系統樹）を誘導することである。この系統樹を使用して、決定木を引き出すために使用されなかった未知の実施例を分類することができる。従って、決定木は、訓練データに由来する。例示的な訓練データには、複数の対象（訓練集団）についてのデータを含む。各それぞれの対象について、それぞれの対象の分類（例えば、敗血症／SIRS）である複数の特徴がある。本発明の一つの実施態様において、訓練データは、訓練集団全体のバイオマーカーの組み合わせについての発現データである。
【０１５１】
以下のアルゴリズムにより、例示的な決定木導出を記述する：
木（例、クラス、特徴）
ルートノード作成
全ての例が同じクラス値を有する場合、該ルートにこのラベルと与える
他には、特徴が空のラベルである場合、該ルートは最も共通の値に従う
他には、以下を始める
各特徴について情報ゲインを計算する
最も高い情報ゲインを有する特徴Aを選択し、該ルート特徴を作成する
この特徴のそれぞれの可能な値vについて
A = vに相当する該ルート下に新しい枝分かれを加える
例（v）をA = vを有するこれらの例とする
例（v）が空の場合、新しい枝分かれに、例の間で最も共通の値を有するリーフノードを作成する
他には、新しい枝分かれを、木（例（v）, クラス, 特徴 - ｛A｝）により作成された木とする
終了
【０１５２】
情報ゲインの算出のより詳細な説明を以下において示してある。例のうちの可能な分類viが確率P（vi）を有する場合、実際の答えの情報内容Iは、以下によって与えられる：
【数２】
2009525462.tif 000010
【０１５３】
I-値は、使用した特異的データセットについての分類結果を記述することができるために、本発明者らがどれくらいの情報を必要とするかを示す。データセットがpポジティブ（例えば、敗血症を発症するであろう）及びnネガティブ（例えば、敗血症を発症しないであろう）例（例えば、対象）を含むと仮定すると、正解に含まれる情報は、以下のとおりである：
【数３】
2009525462.tif 000011
【０１５４】
式中、log2は、底2を使用する対数である。単一の特徴を試験することにより、正確な分類を作製するために必要な情報の量を減少させることができる。特定の特徴A（例えば、特異的なバイオマーカーを表す）についての剰余は、必要とされる情報をいかに減少させることができるかを示す。
【数４】
2009525462.tif 000012
【０１５５】
「v」は、特定のデータセットにおける特徴Aについての独特の性状値の数であり、「i」は、特定の性状値であり、「pi」は、分類がポジティブ（例えば、血症を発症するであろう）である特徴Aについての例の数であり、「ni」は、分類がネガティブ（例えば、血症を発症しないであろう）である特徴Aについての例の数である。特定の特徴Aの情報ゲインは、分類についての情報内容と特徴Aの剰余との間の相違として算出される：
【数５】
2009525462.tif 000013
【０１５６】
情報ゲインは、異なる特徴が分類にとってどれほど重要か（これらが、例をどれほど十分に分割するか）及び最も高い情報をもつ特徴を評価するために使用される。
一般に、多数の異なる決定木アルゴリズムがあり、これらの多くが、Dudaの論文、パターン分類（Pattern Classification）、第二版、2001、John Wiley & Sons社に記述されている。決定木アルゴリズムには、特徴プロセシング、不純物測定、枝切りの基準及び剪定が必要であることが多い。特定の決定木アルゴリズムには、切断は分類木及び回帰木（CART）、多変量の決定木、ID3及びC4.5を含むが、限定されない。
【０１５７】
一つのアプローチにおいて、決定木が使用されるときに、訓練集団全体の本発明に記述した遺伝子の組み合わせを選択するための遺伝子発現データは、平均値0及び単位分散を有するように標準化される。訓練集団のメンバーは、訓練セット及び試験セットにランダムに分けられる。例えば、一つの実施態様において、訓練集団のメンバーの2/3は、訓練セットに配置され、訓練集団のメンバーの1/3は、試験セットに配置される。決定木を構築するために、本発明において記述したバイオマーカーの選択した組み合わせについての発現値を使用する。次いで、決定木が試験セットにおけるメンバーを正しく分類する能力を決定する。一部の実施態様において、この計算は、バイオマーカーの所与の組み合わせに対して数回行われる。計算のそれぞれの繰り返しの際に、訓練集団のメンバーを訓練セット及び試験セットに無作為割付けする。次いでバイオマーカーの組み合わせの品質が、それぞれのこのような決定木計算の繰り返しの平均として得られる。
【０１５８】
それぞれの分割が本発明のバイオマーカーのセットの中の、対応するバイオマーカーについての特徴値又は2つのこのようなバイオマーカーの相対的特徴値に基づく一変量決定木に加えて、多変量決定木を決定規則として実行することができる。このような多変量決定木において、決定のいくらか又は全ては、実際に本発明の複数のバイオマーカーについての特徴値の一次結合を含む。このような一次結合は、分類上でグラジエントデセント（gradient descent）などの公知の技術を使用して、又は和-平方-エラー基準（sum-squared-error criterion）を使用して訓練することができる。このような決定木を例証するために、方程式：
0.04 x1 + 0.16 x2 ＜ 500
を考える。
【０１５９】
ここで、x1及びx2は、本発明のバイオマーカーの中から2つの異なるバイオマーカーについての2つの異なる特徴をいう。決定規則を得るためには、特徴x1及びx2の値を分類されていない対象から得られる測定値から得る。次いで、これらの値を方程式に挿入する。500未満の値が計算される場合、決定木の第1の枝分れが採用される。さもなければ、決定木の第2の枝分れが採用される。多変量決定木は、Dudaの文献、2001年、パターン分類（Pattern Classification）、John Wiley & Sons社、New York、pp. 408-409に記述されており、これは引用により本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
本発明に使用することができる別のアプローチは、多変量適応回帰スプライン（MARS）である。MARSは、回帰のための適応手順であり、本発明によって対処される高次元問題のために非常に適している。MARSは、段階的直線回帰の一般化又は回帰設定におけるCARTの性能を改善するためのCART法の改変として見ることができる。MARSは、Hastieらの文献、2001年、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）、Springer-Verlag、New York、pp. 283-295に記述されており、これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１６１】
（5.5.2 マイクロアレイの予測解析（PAM））
本発明のバイオマーカーの特徴値を使用する決定規則を開発するための1つのアプローチは、最近傍重心分類子である。このような技術では、それぞれの分類（敗血症及びSIRS）について、分類におけるバイオマーカーの平均特徴レベルによって与えられる重心を計算し、次いで新たな試料を重心が最も近い分類に割り当てる。このアプローチは、クラスターが公知の分類によって置換されること以外、k平均クラスタリングと同様である。このアルゴリズムは、多数のバイオマーカーが使用されるときに、ノイズに感受性であり得る。本技術に対する1つの強化では、収縮を使用する：それぞれのバイオマーカーについて、それらが偶然による可能性があるとみなされる場合、分類重心間の相違をゼロに設定する。このアプローチは、マイクロアレイの予測解析又はPAMで実行される。例えば、Tibshiraniらの論文、2002、Proceedings of the National Academy of Science USA 99；6567 6572を参照されたい。これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。収縮は、相違がノイズであるとみなされた閾値以下によって制御される。ノイズレベルを上回る相違を示さないバイオマーカーは、除かれる。閾値は、クロスバリデーションによって選択することができる。閾値が減少するにつれて、より多くのバイオマーカーが含まれ、見積もられる分類エラーは、それらが底に到達してノイズバイオマーカーの結果として再び登り始める−過剰フィッティングとして公知である現象まで減少する。
【０１６２】
（5.5.3 バギング法、ブースティング法及びランダム部分空間法
バギング法、ブースティング法、ランダム部分空間法及び相加的系統樹（additive tree）は、弱い決定規則を改善するために使用することができる技術の組み合わせとして知られるデータ分析アルゴリズムである。これらの技術は、上の第5.1.1節に記述した決定木などの、決定木のためにデザインされ、また通常適用される。加えて、このような技術は、線形識別分析などのデータ分析アルゴリズムのその他のタイプを使用して開発された決定規則にも有用であり得る。
【０１６３】
バギング法では、訓練セットを標本抽出し、ランダムな独立したブートストラップ複製を生成して、これらのそれぞれに対して決定規則を構築して、最終決定規則において単純多数投票によってこれらを統合する。例えば、Breimanの論文、1996, Machine Learning 24, 123-140；及びEfron & Tibshiraniの文献、ブートストラップ入門（An Introduction to Bootstrap）、Chapman & Hall、New York、1993を参照されたい。これらは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１６４】
ブースティング法では、決定規則を、以前の分類結果に依存的な訓練セットの加重バージョンに対して構築する。最初に、考慮中の全ての特徴が同じ加重を有し、第1の決定規則が、このデータセットに対して構築される。次いで、決定規則の性能に従って、加重を変更する。誤って分類された特徴は、より大きな加重を得て、次の決定規則は、再度加重された訓練セットにブーストされる。このようにして、訓練セット及び決定規則の列を得て、次いでこれを最終決定規則において単純多数投票によって、又は加重多数投票によって組み合わせる。例えば、Freund & Schapireの文献、「新規ブースティングアルゴリズムでの実験（Experiments with a new boosting algorithm）」、Proceedings 13th International Conference on Machine Learning, 1996, 148-156を参照されたい。これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
ブースティング法を例証するために、研究中の集団によって示される2つの表現型群の表現型1（例えば、定義された期間の間に敗血症を得る）及び表現型2（例えば、定義された期間内に敗血症を得ることを意味するSIRSのみ）がある場合を考える。訓練セットデータからの予測子バイオマーカーのベクトル（このようなバイオマーカーを示す特徴のベクトル）を想定すると、決定規則G（X）は、2つの値セット：｛表現型1、表現型2｝の一方のタイプの値をとる予測を生じる。訓練試料でのエラー率は、
【０１６６】
【数６】
2009525462.tif 000014
であり、式中Nは、訓練セットにおける対象の数（表現型1又は表現型2を有する対象の総計）である。敗血症を得る49の生物体及びSIRS状態のままである72の生物体がある場合、Nは、121である。弱い決定規則は、そのエラー率がランダム推測よりもわずかだけに優れているものである。ブースティングアルゴリズムにおいて、弱い決定規則は、データの修正バージョンに繰り返し適用されることにより、弱い決定規則Gm（x）、m= 1、2,...、Mの列を生じる。次いで、この列の決定規則の全てからの予測を、加重多数投票によって組み合わせて、最終的予測を生成する：
【数７】
2009525462.tif 000015
ここで、α1、α2...,αMは、ブースティングアルゴリズムによって計算され、これらの目的は、それぞれの決定規則Gm（x）のそれぞれの貢献を加重することである。これらの効果は、列においてより正確な決定規則に対してより多大な影響を与えることである。
【０１６７】
それぞれのブースティング工程でのデータ修飾は、加重w1, w2,..., wnを訓練観察（xi, yi）、i = 1, 2,..., Nのそれぞれに対して適用することからなる。最初に、全ての加重をwi=1/Nにセットし、その結果、第1の工程では、単に通常の様式でデータに対して決定規則を訓練するだけである。それぞれの連続した繰り返しm = 2, 3,…、Mについて、観察加重を個々に修正して、決定規則を加重観察に対して再度適用する。工程mでは、以前の工程にて誘導された決定規則Gm-1（x）によって誤分類されたこれらの観察は、これらの加重が増大されるが、正しく分類されていたものについては、加重が減少される。従って、繰り返しが進むにつれて、正しく分類するのが困難な観察ほど、絶えず増大の影響を受ける。これにより、それぞれの連続した決定規則が、列における以前のものによって誤ってしまったこれらの訓練観察へと集中させられる。
【０１６８】
例示的なブースティングアルゴリズムは、以下のとおりに要約される：
1. 観察加重wi=1/N, i = 1, 2, ..., Nを初期化する
2. m = 1〜Mについて: 
（a） 分類子Gm（x）を加重wiを用いて訓練セットにフィットさせる
（b） 下記を計算する
【数８】
2009525462.tif 000016
（c）αm=log（（l-errm）/errm）を計算する
（d）
【数９】
2009525462.tif 000017
3. 出力
【数１０】
2009525462.tif 000018
【０１６９】
このアルゴリズムに従った一つの実施態様において、それぞれの目的は、実際に因子である。更に、本アルゴリズムにおいて、現在の決定規則Gm（x）は、第2a行にて加重観察に対して誘導される。生じる加重エラー率は、第2b行にて計算される。第2c行では、最終決定規則G（x）を生成する際にGm（x）に与えられる加重αmを算出する（第3行）。各々の観察の個々の加重を、第2d行にて次の繰り返しのために更新する。Gm（x）によって誤分類された観察は、因子exp（αm）によってそれらの加重を定めて、列における次の決定規則Gm+1（x）を誘導するためのこれらの相対的影響を増大させる。一部の実施態様において、Freund及びSchapireの論文、1997, Journal of Computer and System Sciences 55, pp. 119-139の修飾、ブースティング法が使用される。例えば、Hastiらの文献、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）、2001、Springer、New York、Chapter 10を参照されたい。これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。例えば、一部の実施態様において、特徴予選択は、Parkらの論文、2002, Pac. Symp. Biocomput. 6, 52-63（これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる）のノンパラメトリックな評価法などの技術を使用して行われる。特徴予選択は、分類間を最も識別する遺伝子を決定規則に使用するために選択する際の次元減少の形態である。次いで、Freund及びSchapireのブースティング法以外に、Friedmanらの論文、2000, Ann Stat 28, 337-407によって導入されたLogitBoost法を使用する。一部の実施態様において、Ben-Dorらの論文、2000, Journal of Computational Biology 7, 559-583（これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる）のブースティング法及びその他の分類法が本発明に使用される。一部の実施態様において、Freund及びSchapireの論文、1997, Journal of Computer and System Sciences 55, 119-139（これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる）のブースティング法及びその他の分類法が本発明に使用される。
【０１７０】
ランダム部分空間法では、決定規則は、データ特徴空間のランダムな部分空間に構築される。これらの決定規則は、通常最終決定規則において絶対多数投票によって組み合わせられる。例えば、Hoの論文、「決定フォレストを構築するためのランダム部分空間法（The Random subspace method for constructing decision forests）」、IEEE Trans Pattern Analysis and Machine Intelligence, 1998；20（8）: 832 844を参照されたい。これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１７１】
（5.5.4多重相加回帰木）
多重相加回帰木木（MART）は、本発明に使用することができる決定規則を構築する別の方法を表す。MARTのための一般的アルゴリズムは、以下のとおりである：
1. 初期化する
【数１１】
2009525462.tif 000019
2. 1〜Mについて： 
（a）I=1,2,   ,Nについて下記を計算する
【数１２】
2009525462.tif 000020
（b） 回帰木を標的rimにフィットさせ、最終領域Rjm,j = 1,2,   ,Jmを与える
（c）j=1, 2,   ,Jmについて下記を計算する
【数１３】
2009525462.tif 000021
（d） 書き換える
【数１４】
2009525462.tif 000022
3. 出力
【数１５】
2009525462.tif 000023
【０１７２】
具体的アルゴリズムは、異なる喪失基準L（y,f（x））を挿入することによって得られる。アルゴリズムの最初の行は、ちょうど単一末端ノードの系統樹である最適な特定のモデルに初期化する。第2行（a）において、計算される負の勾配成分は、全般的な仮性残余rと呼ばれる。一般に使用される喪失機能のための勾配は、Hastieらの文献、2001年、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）、Springer-Verlag、New York、321ページの表10.2に要してあり、これは、引用により本明細書に組み込まれる。分類のためのアルゴリズムは、同様であり、Hastieらの文献、10章に記述されており、これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。MART手順と関連する調整パラメーターは、反復の数M及び構成系統樹Jm, m= l,2  ,Mのそれぞれのサイズである。
【０１７３】
（5.5.5回帰により誘導した決定規則）
一部の実施態様において、対象を分類するために使用される決定規則は、回帰を使用して構築される。このような実施態様では、決定規則は、回帰決分類子（regression classifier）、好ましくはロジスティック回帰分類子として特徴づけることができる。このような回帰分類子決定規則には、分類子を構築するために使用したそれぞれのバイオマーカーに対する係数（例えば、このようなそれぞれのバイオマーカーのための特徴）を含む。このような実施態様において、回帰分類子のための係数は、例えば最大尤推定アプローチを使用して計算される。このような計算には、バイオマーカーのために特徴（例えば、RT-PCR、マイクロアレイデータ）が使用される。詳細な実施態様において、2つの形質サブグループのみからの分子マーカーデータが使用され（例えば、形質サブグループa：定義された時間に敗血症を得るであろう、及び形質サブグループb：定義された時間に敗血症を得ないであろう）、従属変数は、バイオマーカーデータが利用できる対象における特定の形質の非存在又は存在である。
【０１７４】
別の特定の実施態様において、訓練集団には、複数の形質サブグループ（例えば、3つ以上の形質サブグループ、4つ以上の特異的形質サブグループなど）を含む。これらの複数の形質サブグループは、訓練集団における健康からSIRSへの、敗血症への、敗血症のより進行した段階への表現型の進行における別々の段階に対応し得る。この特定の実施態様において、多カテゴリー反応を扱うロジスティック回帰モデルの一般化を使用して、訓練集団において見いだされる種々の形質サブグループを区別する決定を開発することができる。例えば、訓練集団において表される任意の複数の形質サブグループの間を識別することができる決定規則開発するために、選択された分子マーカーについて測定されたデータを、Agrestiの文献、分類上のデータ分析への導入（An Introduction to Categorical Data Analysis）、1996、John Wiley & Sons社、New York、8章（本明細書により、その全体が引用により組み込まれる）に記述された任意の多カテゴリーロジットモデル適用することができる。
【０１７５】
（5.5.6 ニューラルネットワーク）
一部の実施態様において、本発明の選択されたバイオマーカーのために測定される特徴データ（例えば、RT-PCRデータ、質量分析データ、マイクロアレイデータ）は、ニューラルネットワークを訓練するために使用することができる。ニューラルネットワークは、二段階回帰又は分類決定規則である。ニューラルネットワークは、出力ユニットの層に対して加重の層によって接続された入力ユニット（及びバイアス）の層を含む階層構造を有する。回帰のためには、出力ユニットの層は、典型的には出力ユニットを一つだけ含む。しかし、ニューラルネットワークは、継ぎ目のない様式で複数の定量的反応を扱うことができる。
【０１７６】
多層ニューラルネットワークには、入力ユニット（入力層）、隠れユニット（隠れ層）及び出力ユニット（出力層）がある。更に、単一バイアスユニットがあり、これは、入力ユニット以外のそれぞれのユニットに接続されている。ニューラルネットワークは、Dudaらの文献、2001、パターン分類（Pattern Classification）、第2版、John Wiley & Sons社、New York；及びHastieらの文献、2001、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）、Springer-Verlag、New Yorkに記述されており、そのそれぞれは、引用により本明細書に組み込まれる。また、ニューラルネットワークは、Draghiciの文献、2003、DNAマイクロアレイのためのデータ分析ツール（Data Analysis Tools for DNA Microarrays）、Chapman & Hall/CRC；及びMountの論文、2001、バイオインフォマティクス：配列及びゲノム解析（Bioinformatics: sequence and genome analysis）、Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New Yorkにも記述されており、そのそれぞれは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。下記に開示したものは、ニューラルネットワークのいくつかの例示的形態である。
【０１７７】
ニューラルネットワークの使用のための基本的アプローチは、訓練されていないネットワークで開始して、入力層に訓練パターンを示して、ネットにシグナルを通過させて、出力層にて出力を決定する。次いで、これらの出力を目標値；エラーに対応する任意の差と比較する。このエラー又は基準関数は、加重のスカラー関数であり、ネットワーク出力が所望の出力にマッチするときに、最小になる。従って、加重は、このエラーの程度を減少させるように調整される。回帰については、このエラーは、平方和誤差であることができる。分類については、このエラーは、二乗誤差またはクロス-エントロピー（偏差）であることができる。例えば、Hastieらの論文、2001、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）、Springer-Verlag、New Yorkを参照されたい。これは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
3つの一般に使用される訓練プロトコルは、確率的、バッチ及びオンラインである。確率的訓練では、パターンをランダムに訓練セットから選択し、それぞれのパターン提示のためにネットワーク加重を更新する。確率的逆伝播などの勾配下降法によって訓練された多層非線形ネットワークは、ネットワーク形態によって定義されるモデルにおける加重値の最尤推定を行う。バッチ訓練では、学習が行われる前に、全てのパターンをネットワークに提示する。典型的には、バッチ訓練では、いくつかのパスを、訓練データを介して作製する。オンライン訓練では、それぞれのパターンを一回及び一度だけネットに提示する。  
【０１７９】
一部の実施態様において、加重のための出発値についての考慮がなされる。加重がゼロに近い場合、ニューラルネットワークの隠れ層に一般に使用されるS字形の有効部分（例えば、Hastieらの文献、2001、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）、Springer-Verlag、New Yorkを参照されたい。引用により本明細書に組み込まれる）は、おおまかに線形であり、それ故、ニューラルネットワークは、ほぼ線形の分類子にくずされる。一部の実施態様において、加重のための出発値は、ゼロの近くのランダムな値であるように選ばれる。それ故、本分類子は、ほとんど線形のものから始まり、加重が増大するにつれて非線形になる。必要な場合、個々のユニットに方向を配置して、非線形性を導入する。正確なゼロ加重の使用により、ゼロ導関数及び完全対称性を導き、アルゴリズムは決して移動しない。或いは、大きな加重で始めると、解が不十分となることが多い。  
【０１８０】
入力のスケーリングにより、最下層の加重の有効なスケーリングを決定するので、これは、最終解の品質に対して多大な影響を有し得る。従って、一部の実施態様において、初めに、全ての発現値は、平均ゼロ及び標準偏差1を有するように標準化される。これにより、全ての入力が正則化過程において同程度に確実に処理されて、ランダムに開始する加重にとって意味がある範囲を選択することができる。標準化入力では、範囲［-0.7、+0.7］にわたってランダムな一様な加重をすることが典型的である。  
【０１８１】
3層ネットワークの使用における回帰問題は、ネットワークに使用する隠れユニットの最適な数である。ネットワークの入力及び出力の数は、解決される問題によって決定される。本発明において、所与のニューラルネットワークのための入力数は、訓練集団から選択されたバイオマーカーの数と同じであろう。ニューラルネットワークのための出力数は、典型的には、たったの1つであろう。しかし、一部の実施態様において、2つ以上の状態をネットワークによって定義することができるように複数の出力が使用される。例えば、多重出力ニューラルネットワークを使用して健康な表現型、SIRSの種々の段階及び／又は敗血症の種々の段階の間を識別することができる。あまりに多くの隠れユニットがニューラルネットワークに使用される場合、ネットワークは、また、自由度が大きすぎ、訓練が長くなりすぎるであろうし、ネットワークが、データに過剰に適合するおそれがある。あまりに少ない隠れユニットである場合、訓練セットは、学習することができない。しかし、一般的に言って、少なすぎるよりも、多すぎる隠れユニットを有する方が優れている。あまり少ない隠れユニットでは、分類子は、データの非線形性を獲得するほど十分な柔軟性を有しないかもしれないし；多すぎる隠れユニットでは、後述するように、適切な正則化又は枝刈りが使用される場合に、余分の加重がゼロの方へ縮小し得る。典型的な実施態様において、隠れユニットの数は、5〜100の範囲でどれかであり、数は、入力数及び訓練事例の数とともに増大する。  
【０１８２】
使用する隠れユニットの数を決定するための一般的アプローチは、正則化アプローチを適用することである。正則化アプローチでは、新たな基準関数が、古典的訓練エラーだけでなく、分類子の複雑さにも依存して構築される。具体的には、新たな基準関数には、きわめて複雑なモデルを適用し；この基準における最小を検索するには、訓練セットに対するエラーを、訓練セットにプラスして解の制約又は望ましい特性を表す正則化期間に対するエラーと釣り合わせる：
J＝Jpat+λJreg.
【０１８３】
パラメーターλは、いくらか強めに正則化を課すように調整される。言い換えると、λがより大きな値だと、ゼロの方へ加重を縮小する傾向があり：典型的には、λを見積もるためにバリデーションセットによるクロスバリデーションを使用する。このバリデーションセットは、訓練集団のランダムなサブセットを蓄積することによって得ることができる。また、その他の形態のペナルティー、例えば加重除去ペナルティーが提供されている（例えば、Hastieらの文献、2001、「統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）」、Springer-Verlag, New York）を参照されたい。これは、引用により本明細書に組み込まれる）。  
【０１８４】
使用する隠れユニットの数を決定するための別のアプローチは、最小限必要な除去-枝切り-加重をすることである。あるアプローチにおいて、最も少量での加重が除去される（ゼロにセット）。このような量に基づいた枝切りは、機能することができるものの、最適ではなく；時には、少量での加重も、学習及び訓練データにとって重要である。一部の実施態様において、量に基づいた枝切りアプローチを使用するよりむしろ、Wald統計量が計算される。Wald統計量の基本的なアイデアは、分類子における隠れユニット（加重）の重要性を見積もるためにこれらを使用することができることである。次いで、最少の重要性を有する隠れユニットを（これらの入出力加重をゼロにセットすることにより）除去する。これに関連した2つのアルゴリズムは、訓練エラーがどれほど加重に依存するかについて予測するために二次近似値を使用し、及び訓練エラーの増大を最も小さくさせる加重を除去する、Optimal Brain Damage（OBD）並びにOptimal Brain Surgeon（OBS）アルゴリズムである。  
【０１８５】
Optimal Brain Damage及びOptimal Brain Surgeonは、加重wにて極小エラーに対してネットワークを訓練し、次いで訓練エラーの増大が最も小さくなる加重を枝切りするという同じ基本的アプローチを共有する。完全加重ベクトルδwの変化についての予測される関数のエラーの増大は、以下のとおりである：  
【数１６】
2009525462.tif 000024
【０１８６】
式中、
【数１７】
2009525462.tif 000025
は、ヘッセ行列である。本発明者らは、エラーの局所極小にあるので、第1項を消去する；第3項及びより高次の項は、無視してある。１つの加重を除去する制約を与えたこの関数を最小化するための一般解は、以下のとおりである：
【数１８】
2009525462.tif 000026
ここで、uqは、加重空間においてq番目の方向に沿った単位ベクトルであり、Lqは、加重q（加重qが枝切りされ、その他の加重がδwを更新する場合の訓練エラーの増大）の凸部に対する近似である。これらの方程式は、Hの逆数を必要とする。この逆行列を算出するための1つの方法は、小さな値である
【数１９】
2009525462.tif 000027
で開始することであり、式中、αは、小さなパラメーター、効率的には加重定数である。次に、行列を、
【数２０】
2009525462.tif 000028
に従ってそれぞれのパターンで更新し、式中、添字は、提示されるパターンに対応し、αmはmと共に減少する。完全な訓練セットが提示された後、ヘッセ行列の逆行列が
【数２１】
2009525462.tif 000029
によって与えられる。アルゴリズムの形態では、Optimal Brain Surgeon法は、以下のとおりである：
nH、W、θの初期化開始
エラーを最小化させるために適度に大きいネットワークを訓練する
H-1を方程式１で計算する
【数２２】
2009525462.tif 000030
J(w)＞θまで
wを戻す
終了
【０１８７】
第3行目のヘッセ行列の逆行列の算出は、特に対角行列にとって単純であるので、Optimal Brain Damage法は、計算的により単純である。上記のアルゴリズムは、エラーがθであるように初期化された基準よりも大きい時は、終了する。別のアプローチは、加重の除去のためにJ（w）の変化がいくつかの基準値よりも大きいときに、第6行目を終了するように変更される。逆伝播ニューラルネットワーク（例えば、Abdiの論文、1994, 「ニューラルネットワークプライマー（A neural network primer）」, J. Biol System. 2, 247-283を参照されたい。その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１８８】
（5.5.7 クラスタリング）
一部の実施態様において、本発明のバイオマーカーを選択するための特徴は、訓練セットをクラスタリングするために使用される。例えば、本発明に記述した10個の特徴（10個のバイオマーカーに対応する）が使用される場合を考える。訓練集団のそれぞれのメンバーmは、10個のバイオマーカーのそれぞれについての特徴値（例えば、発現値）を有するであろう。訓練集団のメンバーmからのこのような値がベクトルを定義し：
【数２３】
2009525462.tif 000031
【０１８９】
式中、Ximは、生物体mにおけるi番目のバイオマーカーの発現レベルである。訓練セットにm個の生物体がある場合、i個の遺伝子の選択が、mベクトルを定義する。本発明の方法は、全ての単一ベクトルmにおいて表されるベクトルに使用される全ての単一バイオマーカーのそれぞれの発現値は必要ではないことに留意されたい。言い換えると、i番目のバイオマーカーの1つが見いだされない対象からのデータは、なおもクラスタリングのために使用することができる。このような場合には、失われた発現値には、「ゼロ」又はいくつかのその他の規準化された値が割り当てられる。一部の実施態様において、クラスタリングの前に、特徴値がゼロ及び単位エラーの平均値を有するように規準化される。
【０１９０】
訓練群全体で同様の発現パターンを示すこれらの訓練集団のメンバーは、共にクラスタリングする傾向がある。本発明の遺伝子の特定の組み合わせは、ベクトルが訓練集団で見いだされる形質群にクラスタリングされるときに、本発明の本実施態様の優れた分類子であるとみなされる。例えば、訓練集団がクラスa：敗血症を発症しない対象及びクラスb：敗血症を発症する対象を含む場合、理想的なクラスタリング分類子は、集団を2群にクラスタリングし、一方のクラスター群は、クラスaを一義的に表し、他方のクラスター群は、クラスbを一義的に表すであろう。
【０１９１】
クラスタリングは、Duda及びHartの論文、パターン分類及び場面解析（Pattern Classification and Scene Analysis）、1973、 John Wiley & Sons社、New Yorkのページ211-256（その全体が引用により本明細書に組み込まれる）（以下に「Duda 1973）で記述されている。Duda1973の第6.7節に記載されているように、クラスタリング問題は、データセットにおいて自然なグループ化の知見の1つとして記述される。自然なグループ化を同定するためには、2つの問題に対処する。第1に、2つの試料間の類似性（又は相違点）を測定するための方法が決定される。この測定規準（類似性の程度）は、一方のクラスターの試料が、これらがその他のクラスターの試料に対するよりも互いに類似することを確認するために使用される。第2に、類似性の程度を使用してデータをクラスターに分配するための機構が決定される。  
【０１９２】
類似性計測は、Duda 1973の第6.7節において論議されており、そこには、クラスタリング研究を開始するための１つの方法は、距離関数を定義し、データセットにおける標本の全ての対の間の距離の行列を計算することであると述べられている。距離が優れた類似性の測定値である場合、同じクラスターの試料間の距離は、異なるクラスターの試料間の距離よりも著しく少なくなる。しかし、Duda 1973の215ページに述べられているように、クラスタリングには、距離の計量を使用する必要はない。例えば、2つのベクトルx及びx'を比較するために、非計測類似関数（nonmetric similarity function）s（x,x'）を使用することができる。従来法では、s（x,x'）は対称式であり、x及びx'が何とか「類似する」ときに、その値が大きい。非計測類似関数s（x,x'）の例は、Duda 1973の216ページに提供されている。  
【０１９３】
一旦データセットの位置間の「類似性」又は「相違点」を測定するための方法が選択されると、クラスタリングには、データの任意の分割のクラスタリング品質を測定する基準関数が必要である。データをクラスタリングするために、基準関数を極値する（extremize）データセットの分割を使用する。Duda 1973の217ページを参照されたい。基準関数は、Duda 1973の第6.8節において論議されている。  
【０１９４】
より最近では、Dudaらの文献、パターン分類（Pattern Classification）、第2版、John Wiley & Sons社、New Yorkが発行されている。537〜563ページには、クラスタリングが詳細に記述されている。クラスタリング技術についての詳細な情報は、Kaufman及びRousseeuwの文献、1990年、データのグループの発見：クラスター解析への導入（Finding Groups in Data: An Introduction to Cluster Analysis）, Wiley, New York, NY；Everittの文献、1993年、クラスター解析（Cluster analysis）（第3版）, Wiley, New York, NY；及びBackerの文献、1995年、クラスター解析のコンピュータ支援推論（Computer-Assisted Reasoning in Cluster Analysis）、Prentice Hall, Upper Saddle River, New Jerseyに見いだすことができる。本発明に使用することができる特定の例示的クラスタリング技術としては、階層的クラスタリング（最近傍アルゴリズムを使用する集塊性クラスタリング、最遠隣アルゴリズム、平均連結アルゴリズム、重心アルゴリズム又は2乗和アルゴリズム）、k平均クラスタリング、ファジーk平均クラスタリングアルゴリズム及びJarvis-Patrickクラスタリングを含むが、限定されるわけではない。
【０１９５】
（5.5.8主成分分析法）
主成分分析法（PCA）は、遺伝子発現データを分析するために提唱された。より一般的には、PCAを使用して、コンバーターと非コンバーターを識別する決定規則を構築するために、本発明のバイオマーカーの特徴値データを分析することができる。主成分分析法は、データをデータの特色を要約する新たな変数（主成分）のセットに変換することによって、データセットの次元を減少させる古典的技術である。例えば、Jolliffeの論文、1986年、主要成分分析（Principal Component Analysis）, Springer, New Yorkを参照されたい。これは、引用により本明細書に組み込まれる。また、主成分分析法は、Draghiciの論文、2003、DNAマイクロアレイのためのデータ分析ツール（Data Analysis Tools for DNA Microarrays）, Chapman & Hall/CRCに記述されており、これは引用により本明細書に組み込まれる。以下のことは、主成分分析の非限定的な例である。
【０１９６】
主成分（PC）は、相関がなく、k番目のPCが、PCの中でk番目に大きな分散を有するように順序づけられる。k番目のPCは、それが最初のk-1番目のPCに直交するように、データポイントの射影の分散を最大にする方向として解釈することができる。最初のいくつかのPCは、データセットの大部分の分散を捕獲する。対照的に、最後のいくつかのPCは、たいていデータに残留する「ノイズ」のみを捕獲すると想定されることが多い。  
【０１９７】
また、PCAは、本発明の決定規則を作製するために使用することもできる。このようなアプローチにおいて、本発明の選択バイオマーカーについてのベクトルは、上記のクラスタリングのために記述したのと同様に構築することができる。実際に、ベクトルのセットは、それぞれのベクトルが訓練集団の特定のメンバーからの選択遺伝子についての特徴値（例えば、存在量の値）を表す場合に、行列とみなすことができる。一部の実施態様において、この行列は、単量体の定性的な二進法記述のFree-Wilson法で表され（Kubinyi, 1990,ドラッグデザイン法及び応用における3D QSAR（3D QSAR in drug design theory methods and applications）, Pergamon Press, Oxford, pp 589-638）、PCAを使用して最大圧縮空間に分散させ、その結果第1の主成分（PC）が、可能性がある分散情報の最大量を収集し、第2の主成分（PC）が、全ての分散情報の2番目に大きな量を収集し、行列の全ての分散情報を占めてしまうまで収集する。  
【０１９８】
次いで、各々のベクトル（それぞれのベクトルが、訓練集団のメンバーを表す場合）をプロットする。多くの異なるプロットのタイプが可能である。一部の実施態様において、一次元プロットが作製される。この一次元プロットにおいて、訓練集団の各のメンバーのそれぞれからの第1の主成分についての値をプロットする。このプロットの形態では、期待値は、第1のサブグループのメンバー（例えば、定義された期間に敗血症を発症しない対象）が、第1の主成分値の1つの範囲にクラスタリングするであろうし、第2のサブグループのメンバー（例えば、定義された期間に敗血症を発症する対象）が、第1の主成分値域の第2の範囲にクラスタリングする。
【０１９９】
一つの理想的な例において、訓練集団は、2つのサブグループ：「敗血症」及び「SIRS」を含む。第1の主成分は、全訓練集団データセット全体の本発明の選択バイオマーカーについての分子マーカー発現値を使用して計算される。次いで、訓練セットのそれぞれのメンバーは、第1の主成分のために値の関数としてプロットする。この理想的な例において、第1の主成分が陽性である訓練集団のメンバーは、「応答者」であり、第1の主成分が陰性である訓練集団のメンバーは、「敗血症である対象」である。
【０２００】
一部の実施態様において、訓練集団のメンバーは、複数の主成分に対してプロットされる。例えば、一部の実施態様において、訓練集団のメンバーは、第一次元が第1の主成分であり、第二次元が第2の主成分である二次元プロットでプロットされる。このような二次元プロットでは、訓練集団に示されたそれぞれのサブグループのメンバーが別のグループにクラスタリングするであろうことが予想される。例えば、二次元プロットの第一のクラスターのメンバーは、所与の期間において敗血症を発症する対象を表すであろうし、二次元プロットの第二のクラスターのメンバーは、所与の期間において敗血症を発症しない対象を表すであろう。
【０２０１】
（5.5.9最近傍分析（Nearest neighbor analysis））
最近傍分類子は、メモリに基づいており、フィットさせる分類子を必要としない。問い合わせ位置x0を想定すると、x0での距離が最も近いk訓練位置x（r）,r  ,kを同定し、次いで位置x0を、k最近傍法を使用して分類する。結合は、ランダムに破壊することができる。一部の実施態様において、特徴空間におけるユークリッド距離を使用して、
【数２４】
2009525462.tif 000032
として距離を決定する。
【０２０２】
典型的には、最近傍アルゴリズムを使用するときに、発現データを計算するために使用した線形識別式を平均ゼロ及び相違1を有するように標準化する。本発明において、訓練集団のメンバーは、訓練セットと試験セットとにランダムに分けられる。例えば、一つの実施態様において、訓練集団のメンバーの2/3は、訓練セットに配置され、訓練集団のメンバーの1/3は、試験セットに配置される。本発明のバイオマーカーの選択組み合わせは、試験セットのメンバーがプロットされている特徴空間を表す。次に、試訓練セットが試験セットのメンバーを正しく特徴づける能力を計算する。一部の実施態様において、最近傍計算は、本発明のバイオマーカーの所与の組み合わせに対して数回行われる。計算のそれぞれの繰り返しにおいて、訓練集団のメンバーを訓練セット及び試験セットに無作為割付けする。次いで、バイオマーカーの組み合わせの品質を、それぞれのこのような最近傍計算の繰り返しの平均として得る。
【０２０３】
最近傍規則は、等しくない事前分類（unequal class priors）、差動的誤分類コスト及び特徴選択の問題を扱うように洗練させることができる。これらの洗練の多くは、いくつかの形態の近傍に対する加重投票を含む。最近傍分析の詳細については、Dudaの文献、パターン分類（Pattern Classification）、第2版、2001年、John Wiley & Sons社；及びHastieの文献、2001年、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）, Springer, New Yorkに記述されており、そのそれぞれは、引用により本明細書に組み込まれる。
【０２０４】
（5.5.10線形判別分析）
線形識別分析（LDA）では、特定の目的特性に基づいて対象を2つのカテゴリー1つに分類することを試みる。言い換えると、LDAでは、実験で測定された目的性状が、目的の分類を予測するかどうかを検査する。LDAでは、典型的には連続独立変数及び二分カテゴリーの従属変数を必要とする。本発明において、訓練集団のサブセット全体にわたる本発明のバイオマーカーの選択組み合わせについての特徴値は、必要な連続独立変数として役立つ。訓練集団のメンバーのそれぞれの形質サブグループ分類は、二分カテゴリーの従属変数として役立つ。
【０２０５】
LDAでは、グループ化情報を使用することにより、群間分散及び郡内分散の比を最大にする変数の一次結合を求める。暗に、LDAにより用いられる線形加重は、訓練セット全体の分子マーカーの発現が、どの程度2群（例えば、定義された期間の間に敗血症を発症するグループaと定義された期間の間に敗血症を発症しないグループb）に分離されるか、及びこのような特徴値が、どの程度その他のバイオマーカーの特徴値と相関するかに依存する。一部の実施態様において、LDAは、本発明に記述したバイオマーカーの組み合わせにおけるK個バイオマーカーによる訓練試料中のN個メンバーのデータ行列に適用される。次いで、訓練集団のそれぞれのメンバーの線形識別式をプロットする。理想的には、第1のサブグループを表す訓練集団のメンバー（例えば、定義された期間に敗血症を発症する対象）は、線形識別値域（例えば、負）の1つにクラスタリングし、第2のサブグループを表す訓練集団のメンバー（例えば、定義された期間に敗血症を発症しないであろう対象）は、線形識別値の第2の範囲（例えば、正）の1つにクラスタリングする。識別値のクラスター間の分離がより大きなときに、LDAは、より良好であるとみなされる。線形識別分析のより詳細については、Dudaの文献、パターン分類（Pattern Classification）、第2版、2001年、John Wiley & Sons社；及びHastieの文献、2001年、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）, Springer, New York；及びVenables & Ripleyの文献、1997年、現代応用統計学s-plus（Modern Applied Statistics with s-plus）, Springer, New Yorkに記述されており、そのそれぞれは、引用により本明細書に組み込まれる。
【０２０６】
（5.5.11二次判別分析）
二次判別分析（QDA）では、同じ入力パラメーターを採用し、LDAと同じ結果が戻る。QDAは、結果を生成するために、一次方程式ではなく二次方程式を使用する。LDA及びQDAは、交換可能であり、いずれを使用するかは、分析をサポートするソフトウェアの好み及び／又は入手の問題である。ロジスティック回帰では、同じ入力パラメーターを採用し、LDA及びQDAと同じ結果が戻る。
【０２０７】
（5.5.12 サポートベクトルマシン）
本発明の一部の実施態様において、本発明に記述した遺伝子の特徴値を使用して対象を分類するために、サポートベクトルマシン（SVM）が使用される。SVMは、学習アルゴリズムの比較的新しいタイプである。例えば、SVMの一般的な記述は、Cristianini及びShawe- Taylorの文献、2000年、サポートベクトルマシンについての紹介（An Introduction to Support Vector Machines）, Cambridge University Press, Cambridge；Boserらの文献、1992年、「最適マージン分類のための訓練アルゴリズム（A training algorithm for optimal margin classifiers）」、第5回計算機学習理論についての年間ACMワークショップ（Proceedings of the 5th Annual ACM Workshop on Computational Learning Theory）, ACM Press, Pittsburgh, PA、pp. 142-152；Vapnikの文献、1998年、統計学学習理論（Statistical Learning Theory）, Wiley, New York；Mountの文献、「バイオインフォマティクス：配列及びゲノム解析(Bioinformatics:sequence and genome analysis)」、Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York、Dudaの文献、パターン分類（Pattern Classification）、第2版、2001、John Wiley & Sons社；及びHastieの文献、2001年、統計学習の原理（The Elements of Statistical Learning）, Springer, New York；及びFureyらの論文、2000年、Bioinformatics 16, 906-914に見出すことができる。これらのそれぞれは、引用により本明細書に組み込まれる。分類のために使用されるときに、SVMは、二成分標識されたデータ訓練データの所与のセットを、最大にそれらから離れた超平面で分離する。線形分離が可能ではない場合については、SVMを「カーネル」と組み合わせて作用することができ、これにより、特徴空間に対する非線形マッピングが自動的に現実する。特徴空間においてSVMによって見いだされる超平面は、入力空間における非線形決定境界に対応する。
【０２０８】
一つのアプローチにおいて、SVMが使用されるときに、特徴データは、平均値0を有するように標準化され、単位分散及び訓練集団のメンバーをランダムに訓練セットと試験セットとに分ける。例えば、一つの実施態様において、訓練集団のメンバーの2/3は、訓練セットに配置され、訓練集団のメンバーの1/3は、試験セットに配置される。本発明で記述された遺伝子の組み合わせについての発現値を、SVMを訓練するために使用する。次いで、訓練したSVMが試験セットのメンバーを正しく分類する能力を決定する。一部の実施態様において、この計算は、分子マーカーの所与の組み合わせに対して数回行われる。計算のそれぞれの繰り返しの際に、訓練集団のメンバーを訓練セット及び試験セットに無作為割付けする。次いで、バイオマーカーの組み合わせの品質を、それぞれのこのようなSVM計算の繰り返しの平均として得る。
【０２０９】
（5.5.13進化的方法）
生物進化過程による影響を受けて、決定規則設計の進化的方法では、決定規則に対して確率論的検索を使用する。おおざっぱな概要において、このような方法では、本発明に記述したバイオマーカーの組み合わせから、いくつかの決定規則-集団-を作製する。それぞれの決定規則は、その他のものからいくぶん変化している。次に、決定規則を訓練集団全体の特徴データに記録する。生物進化との類似性に合わせて、生じる（スカラー）スコアは、時に適応度と呼ばれる。決定規則をこれらのスコア順に並べて、最高の決定規則を保持する（総決定規則集団の一部分）。また、生物学的用語法に合わせて、これは、適者生存とも呼ばれる。決定規則は、次世代の子供又は子孫において確率的に変化する。いくつかの子孫決定規則は、以前の世代のそれらの親よりも高いスコアを有するであろうし、いくつかは、より低いスコアを有するであろう。次いで、全体の過程をその後の世代に対して繰り返して：決定規則を記録し、最高のものを保持してランダムに変化させ、更にもう一世代などを得る。部分的には、ランキングのため、それぞれの世代は、平均して以前のものよりわずかに高いスコアを有する。世代における単一の最高の決定規則が、所望の基準値を上回るスコアを有するときは、本過程を停止する。進化的方法についての詳細な情報は、例えばDudaの論文、パターン分類（Pattern Classification）、第2版、2001、 John Wiley & Sons社に見いだされる。
【０２１０】
（5.5.14. その他のデータ分析アルゴリズム）
上記のデータ分析アルゴリズムは、コンバーターを非コンバーターから識別するための決定規則を構築するために使用することができる方法のタイプの単なる例である。更に、上記の技術の組み合わせを使用することができる。決定木とブースティング法との組み合わせの使用などのいくつかの組み合わせを記述した。しかし、多くのその他の組み合わせも可能である。加えて、投射追跡（Projection Pursuit）及び加重投票（Weighted Voting）などの当該技術分野のその他の技術において、決定規則を構築に使用することができる。
【０２１１】
（5.6 バイオマーカー）
具体的実施態様において、本発明は、対象における敗血症及び／又はその進行の段階を診断し、又は予測する際に有用であるバイオマーカーを提供する。本発明の方法は、予測的バイオマーカーを同定するための不偏アプローチを使用してもよいが、当業者には、生理反応と、又は種々のシグナリング経路と関連したバイオマーカーの特定の群が特定の注目の対象であろうことが明らかであろう。これは、特に、生体試料からのバイオマーカーを、バイオマーカーと直接及び特異的相互作用を介して種々のバイオマーカーの量を測定するために使用することができるアレイ（例えば、抗体アレイ又は核酸アレイ）と接触させる場合である。この場合、アレイの成分の選択は、特定の経路が対象における敗血症又はSIRSの状態の決定に関連するという示唆に基づくであろう。特定のバイオマーカーが、敗血症若しくはSIRSの予測的又は診断的特徴を有するという指標により、同様に協調した様式で生理的に調節されるその他のバイオマーカーが予測的又は診断的特徴を提供し得るであろうという予想を生じるであろう。しかし、当業者であれば、このような予想が生物系の複雑さのために現実化されないかもしれないことを認識するであろう。例えば、特定のmRNAバイオマーカーの量が予測的特徴である場合に、その他のバイオマーカーの発現が翻訳後レベルにて調節される場合、別のバイオマーカーのmRNA発現における協調した変化は、測定可能ではないかもしれない。更に、バイオマーカーのmRNA発現レベルは、敗血症に対する生理反応に関与しても、又は関与していなくてもよい複数の収斂する経路による影響を受けるであろう。
【０２１２】
バイオマーカーは、任意の生体試料から得ることができ、これらは、例として、及び限定されないが、全血、血漿、唾液、血清、赤血球、血小板、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、尿、大脳髄液、痰、糞便、細胞及び細胞抽出物又は宿主若しくは対象由来のその他の体液試料、組織試料又は組織生検であることができる。対象から採取される詳細な生体試料は、変化してもよいが、サンプリングは、好ましくは最小限浸潤性であり、かつ従来技術によって容易に行われる。
【０２１３】
表現型変化の測定は、任意の従来技術によって実施してもよい。検温、呼吸数、脈拍、血圧又はその他の生理学的パラメーターは、臨床観察及び臨床測定を介して達成することができる。バイオマーカー分子の測定値には、例えばバイオマーカー分子に関連した存在、濃度、発現レベル又はその他の任意の値を示す測定値を含んでいてもよい。バイオマーカー分子の検出の形態は、典型的には生体試料からこれらのバイオマーカーのプロフィールを形成するために使用される方法に依存する。上記の第5.4節、並びに下記の表1、4、5、6、7、8及び／又は9を参照されたい。
【０２１４】
特定の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、下記の表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つに収載された少なくとも、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の異なるバイオマーカーを含む。別の詳細な実施態様において、バイオマーカープロフィールは、下記の表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせに収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の異なるバイオマーカーを含む。更にもう一つ詳細な実施態様において、バイオマーカープロフィールは、下記の4に収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の異なるバイオマーカーを含む。更にもう一つ詳細な実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくともCRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくとも一つのSERPINC1、APOA2及びCRP、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせから少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。バイオマーカープロフィールは、プロフィールにおけるそれぞれのバイオマーカーについてのそれぞれの対応する特徴を更に含む。このようなバイオマーカーは、例えばmRNA転写物、cDNA又はいくつかのその他の核酸、例えば増幅された核酸又はタンパク質であることができる。一般に、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーは、少なくとも2つの異なる遺伝子に由来する。バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーが、表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載されている場合は、バイオマーカーは、例えば収載された遺伝子によって産生される転写物、その相補物、又は識別断片若しくはその相補物、又はそのcDNA若しくはcDNAの識別断片、又は転写物若しくはその相補物の全て若しくは一部に対応する識別増幅核酸分子、又は遺伝子によってコードされるタンパク質、又はタンパク質の識別断片、又は上記の任意の指標であることができる。更に、バイオマーカーは、例えば表1、4、5、6、7、8及び／又は9に収載された遺伝子のタンパク質若しくはタンパク質の識別断片又は上記の任意の指標であることができる。本明細書において、識別分子又は断片は、検出されたときに、上で確認した転写物、cDNA、増幅核酸若しくはタンパク質の存在又は存在量を示す分子又は断片である。この実施態様によれば、本発明のバイオマーカープロフィールは、バイオマーカーを検出するための、当業者に公知の任意の標準的アッセイ法を使用して、又は本明細書に記述したアッセイ法で得ることができる。このようなアッセイ法は、例えば特定の遺伝子の発現の（例えば、核酸及び／又はタンパク質）、又は関心対象の遺伝子の対立遺伝子（例えば、表1、4、5、6、7、8、及び／又は9に開示された遺伝子）の産物を検出することができる。一つの実施態様において、このようなアッセイ法は、核酸マイクロアレイを利用する。
【０２１５】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1に収載された2〜100個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1に収載された3〜50個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1に収載された4〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1に収載された少なくとも4個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表1に収載された少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90、95、96又は100個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、核酸であり、かつバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。
【０２１６】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表4に収載された2〜10個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表4に収載された3〜8個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表4に収載された少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、核酸であり、かつバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくともCRP、APOA2及びSERPINC1を含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、SERPINC1、APOA2及びCRPの少なくとも1つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9の任意の組み合わせからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、少なくともSERPINC1、APOA2及びCRPの１つ、並びに加えて、表1、4、5、6、7、8及び9のいずれか1つからの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の更なるバイオマーカーを含む。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、核酸であり、かつバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。
【０２１７】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表5に収載された2〜100個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表5に収載された3〜50個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表5に収載された4〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表5に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表5に収載された少なくとも4個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表5に収載された少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、核酸であり、かつバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。
【０２１８】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表6に収載された2〜30のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表6に収載された3〜50個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表6に収載された4〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表6に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表6に収載された少なくとも4個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表6に収載された少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、54、5、60、65、70、75、80、85、90個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、核酸であり、かつバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。
【０２１９】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表7に収載された2〜20個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表7に収載された3〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表7に収載された4〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表7に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表7に収載された少なくとも4個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表7に収載された少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、核酸であり、かつバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。
【０２２０】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表8に収載された2〜20個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表8に収載された3〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表8に収載された4〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表8に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表8に収載された少なくとも4個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表8に収載された少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、核酸であり、かつバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。
【０２２１】
一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表9に収載された2〜20個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表9に収載された3〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表9に収載された4〜25個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表9に収載された少なくとも3つのバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表9に収載された少なくとも4個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、表9に収載された少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のバイオマーカーを有する。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、核酸である。一部の実施態様において、このようなそれぞれのバイオマーカーは、タンパク質である。一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、核酸であり、かつバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーのいくつかは、タンパク質である。
バイオマーカーは、参照目的のために、これらの遺伝子記号及び遺伝子名称によって、表1、4、5、6、7、8及び9に収載してある。しかし、本発明は、とりわけ、このような遺伝子の核酸産物及びタンパク質産物形態の両方、並びにその特徴的断片を包含する。表1、4、5、6、7、8及び9に収載されたバイオマーカーのより詳細な説明は、下記の第5.6.1節に提供してある。
【０２２２】
（5.6.1 有用なバイオマーカーの単離）
この節におけるアクセッション番号は、NCBI portal EntrezからNCBIヌクレオチドデータベース及びNCBIタンパク質配列データベースまでの、国立バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information：NCBI）アクセッション番号をいう。NCBIヌクレオチドデータベースは、GenBank（登録商標）、ESTデータベース、GSSデータベース、HomoloGene、HTGデータベース、SNPデータベース、RefSeq（リリース17）、UniSTS、UniGene及びPDBを含むいくつかの供与源からの配列のコレクションである。GenBank（登録商標）は、NIH遺伝子配列データベースである、全て一般公開されているDNA配列の注釈がついたコレクションである（核酸調査2005年1月13日；33（データベース発行）：D34-D36）。2006年2月現在、従来のGenBank区分には、54,584,635個の配列記録のおよそ59,750,386,305塩基及びWGS区分には、12,465,546個の配列記録の63,183,065,091塩基がある。ESTデータベースは、発現配列タグ又はmRNA（cDNA）から読んだ短い、単一パスの配列のコレクションである。GSSデータベースは、ゲノム調査配列又は短い、単一パスのゲノム配列のデータベースである。HomoloGeneは、推定上の相同分子種を同定するための、生物体の対間のヌクレオチド配列を比較する遺伝子相同性ツールである。HTGデータベースは、未完結及び完結配列を含む、大規模ゲノムシーケンシングセンターからの高スループットゲノム配列のコレクションである。SNPデータベースは、単一塩基ヌクレオチド置換、並びに短い欠失及び挿入多型の両方についての中心的リポジトリである。RefSeqデータベースは、公知の遺伝子についてのゲノムDNAコンティグ、mRNA及びタンパク質を含む非重複参照配列標準データベースである。RefSeqの詳細については、NCBI参照配列（Reference Sequence：RefSeq）：ゲノム、転写物及びタンパク質の管理された非重複配列データベース（a curated non-redundant sequence database of genomes, transcripts and proteins ）、Pruittらの論文、2005、Nucleic Acids Res 33：D501-D504を参照されたい。STSデータベースは、配列タグ部位又はゲノムにおいて機能上独特である短配列のデータベースである。UniSTSデータベースは、配列タグ部位（STS）の統合された非重複一覧である。UniGeneデータベースは、クラスターに組織したEST及び全長mRNA配列のコレクションであり、それぞれ、マッピング及び発現情報及びその他の供与源に対する相互参照と共に注釈をつけた、独特の公知又は推定上のヒト遺伝子を表す。NCBIタンパク質データベースは、SwissProt、Protein Information Resource（PIR）,PRF, Protein Data Bank（PDB）（解決された構造からの配列）、並びにGenBank及びRefSeqの注釈がついたコード領域からの翻訳を含む種々の供与源から編集されている。
【０２２３】
C4Bのヌクレオチド配列（アクセッション番号K02403によって同定される）は、例えばCell 36、907-914において公表されたBeltらの論文、1984、「ヒト補体成分C4の酵素の構造的基礎（The structural basis of the multiple forms of human complement component C4）」に開示されており、C4Bのアミノ酸配列（アクセッション番号AAB67980によって同定される）は、例えばGenome Res. 13、2621-2635において公表されたXieらの論文、2003、「遺伝子密度の高い主要組織適合複合体クラスIII領域の分析及びマウスに対するその比較（Analysis of the gene-dense major histocompatibility complex class III region and its comparison to mouse）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２４】
SERPINA3のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001085によって同定される）は、例えばBrain Res. Mol. Brain Res. 138（2）、178-181において公表されたFuriya, Y.らの論文、2005、（「α-1抗キモトリプシン遺伝子多型及び並列式萎縮症（MSA）に対する感受性（Alpha-1-antichymotrypsin gene polymorphism and susceptibility to multiple system atrophy （MSA））」に開示されており、及びSERPINA3のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001076によって同定される）は、例えばBrain Res. Mol. Brain Res. 138（2）、178-181において公表されたFuriya, Y.らの論文、2005、（「α-1抗キモトリプシン遺伝子多型及び並列式萎縮症（MSA）に対する感受性（Alpha-1-antichymotrypsin gene polymorphism and susceptibility to multiple system atrophy （MSA））」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２５】
ACTBのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001101によって同定される）は、例えばBiochem. Biophys. Res. Commun. 325（4）、1318-1323において公表されたDahlen, A.らの論文、2004「t（7；12）を伴う周囲細胞腫におけるゲノムACTB-GLI融合の分子遺伝子特性付け（Molecular genetic characterization of the genomic ACTB-GLI fusion in pericytoma with t（7;12））」に開示されており、及びACTBのアミノ酸配列（アクセッション番号AAS79319によって同定される）は、Livingston, R.J.らの未発表の論文に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２６】
AFMのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001133によって同定される）は、例えば、J. Proteome Res. 4（3）、889-899において公表されたJerkovic, L.らの論文、2005「新規ヒトビタミンE結合糖タンパク質であるAfamin、特徴付け及びインビトロでの発現（Afamin is a novel human vitamin E-binding glycoprotein characterization and in vitro expression）」に開示されており、及びAFMのアミノ酸配列（アクセッション番号AAA21612によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 269（27）、18149-18154において公表されたLichenstein, H.S.らの論文、1994「Afaminは、アルブミン、アルファ胎仔タンパク質及びビタミンD結合タンパク質遺伝子ファミリーの新たなメンバーである」（Afamin is a new member of the albumin, alpha-fetoprotein, and vitamin D-binding protein gene family））に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２７】
AGTのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000029によって同定される）は、例えばHypertension 46（6）、1294-1299において公表されたRasmussen-Torvik, L.J.らの論文、2005、「左心室表現型をもつアンジオテンシノーゲン多型及びハプロタイプの集団研究（A population association study of angiotensinogen polymorphisms and haplotypes with left ventricular phenotypes）」に開示されており、及びAGTのアミノ酸配列（アクセッション番号AARO35O1によって同定される）は、例えばAm. J. Hum. Genet. 74 （4）, 610-622において公表されたCrawford, D.C.らの論文、2004、「2つの集団における炎症、脂質代謝及び血圧調節に関する100個の候補遺伝子全体のハプロタイプ多様性（Haplotype diversity across 100 candidate genes for inflammation, lipid metabolism, and blood pressure regulation in two populations）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２８】
AHSGのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001622によって同定される）は、例えばBiochim Biophys. Acta 701（2）、200-205において公表されたMatsushima, K.らの論文、1982、「ヒトalpha2-HS-糖タンパク質の精製及び物理化学的な特性付け（Purification and physicochemical characterization of human alpha2-HS-glycoprotein）」；Atherosclerosis 55 （1）、63-69において公表されたKeeley, F.W.らの論文、1985、「アテローム硬化型ヒト大動脈の石灰化プラークのミネラル化されたマトリックスにおけるα2-HS-糖タンパク質の同定及び定量化（Identification and quantitation of alpha 2-HS- glycoprotein in the mineralized matrix of calcified plaques of atherosclerotic human aorta）」；J. Biol. Chem. 261（4）、1665-1676において公表されたYoshioka, Y.らの論文、1986、「ヒト血漿α2HS-糖タンパク質のA鎖の完全アミノ酸配列（The complete amino acid sequence of the A-chain of human plasma alpha 2HS-glycoprotein）」に開示されており、及びAHSGのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001613によって同定される）は、例えばBiochim Biophys. Acta 701（2）、200-205（1982）において公表されたMatsushima, K.らの論文、1982、「ヒトα2-HS-糖タンパク質の精製及び物理化学的な特性付け（Purification and physicochemical characterization of human alpha 2-HS-glycoprotein）」；Atherosclerosis 55 （1）、63-69において公表されたKeeley, F.W.らの論文、1985、「アテローム硬化型ヒト大動脈の石灰化プラークのミネラル化されたマトリックスにおけるα2-HS-糖タンパク質の同定及び定量化（Identification and quantitation of alpha 2-HS- glycoprotein in the mineralized matrix of calcified plaques of atherosclerotic human aorta）」；J. Biol. Chem. 261（4）、1665-1676において公表されたYoshioka, Y.らの論文、1986「ヒト血漿α2HS-糖タンパク質のA鎖の完全アミノ酸配列（The complete amino acid sequence of the A-chain of human plasma alpha 2HS-glycoprotein）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２９】
AMBPのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001633によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 252（22）、8048-8057において公表されたEkstrom, B.らの論文、1977、「ヒトα1-ミクログロブリン。精製手順、化学物質及び生理化学的特性（Human alphal -microglobulin. Purification procedure, chemical and physiochemical properties）」；J. Biol. Chem. 258（23）、14698-14707において公開されたGrubb, A.O.らの論文、1983、「血漿からの、電荷が不均一なヒト複合体形成性糖タンパク質の（タンパク質HC）及びそのIgA複合体単離。生理化学的及び免疫化学的な特性、正常血漿濃度（Isolation of human complex-forming glycoprotein, heterogeneous in charge （protein HC）, and its IgA complex from plasma. Physiochemical and immunochemical properties, normal plasma concentration）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 131 （3）、1146-1153において公表されたBourguignon, J.らの論文、1985、「ヒトインター-α-トリプシン-阻害剤：軽鎖をコードするcDNAの特性付け及び部分的ヌクレオチド配列決定（Human inter-alpha-trypsin-inhibitor: characterization and partial nucleotide sequencing of a light chain-encoding cDNA）」に開示されており、及びAMBPのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001624によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 252（22）、8048-8057において公表されたEkstrom, B.らの論文、1977、「ヒトα1-ミクログロブリン。精製手順、化学物質及び生理化学的特性（Human alphal-microglobulin. Purification procedure, chemical and physiochemical properties）」；J. Biol. Chem. 258（23）、14698-14707において公開されたGrubb, A.O.らの論文、1983、「血漿からの、電荷が不均一なヒト複合体形成性糖タンパク質の（タンパク質HC）及びそのIgA複合体単離。生理化学的及び免疫化学的な特性、正常血漿濃度（Isolation of human complex-forming glycoprotein, heterogeneous in charge （protein HC）, and its IgA complex from plasma. Physiochemical and immunochemical properties, normal plasma concentration」）；Biochem. Biophys. Res. Commun. 131 （3）、1146-1153において公表されたBourguignon, J.らの論文、1985、「ヒトインター-α-トリプシン-阻害剤：軽鎖をコードするcDNAの特性付け及び部分的ヌクレオチド配列決定（Human inter-alpha-trypsin-inhibitor: characterization and partial nucleotide sequencing of a light chain-encoding cDNA）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３０】
APOFのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001638によって同定される）は、例えばBiochemistry 17（6）、1032-1036において公表されたOlofsson, S.O.らの論文、1978、「ヒト血漿の高密度リポタンパク質由来の新たな酸性アポリポタンパク質（アポリポタンパク質F）の単離及び部分的特徴付け（Isolation and partial characterization of a new acidic apolipoprotein （apolipoprotein F） from high density lipoproteins of human plasma）」；Biochemistry 21（21）、5347-5351において公表されたKoren, E.らの論文、「ヒト血漿由来アポリポタンパク質Fを含む単純及び複合リポタンパク質の単離及び特性付け（Isolation and characterization of simple and complex lipoproteins containing apolipoprotein F from human plasma）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 203 （2）、1146-1151において公表されたDay, J.R.らの論文、1994、「ヒトアポリポタンパク質Fの精製及び分子クローニング（Purification and molecular cloning of human apolipoprotein F）」に開示されており、及びAPOFのアミノ酸配列（アクセッション番号AAA65642によって同定される）は、例えばBiochem. Biophys. Res. Commun. 203 （2）、1146-1151において公表されたDay, J.R.らの論文、1994、「ヒトアポリポタンパク質Fの精製及び分子クローニング（Purification and molecular cloning of human apolipoprotein F）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３１】
APOA1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000039によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79（22）、6861-6865において公表されたBreslowらの論文、1987、「ヒトアポリポタンパク質A-IのためのcDNAクローンの単離及び特性付け（Isolation and characterization of cDNA clones for human apolipoprotein A-I）」；Nature 301（5902）、718-720において公表されたKarathanasisらの論文、1983、「アテローム性動脈硬化症の発症に関連したヒトアポリポタンパク質A-I遺伝子座位における遺伝性多型（An inherited polymorphism in the human apolipoprotein A-I gene locus related to the development of atherosclerosis）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 112 （1）において公表されたLawらの論文、1983、「ヒトapoA-IのcDNAクローニング：プレプロapoA-Iのアミノ酸配列（cDNA cloning of human apoA-I: amino acid sequence of preproapoA-I）」に開示されており、及びAPOA1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAD34604によって同定される）は、例えばBiochem. Biophys. Res. Commun. 257、584-588において公表されたHamidiらの論文、1999、「心臓及び皮膚のアミロイド症と関連していて、新規アポリポタンパク質A-I変異体、Argl73Pro（A novel apolipoprotein A-I variant, Argl73Pro, associated with cardiac and cutaneous amyloidosis）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３２】
APOA1前駆体のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000039によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79（22）、6861-6865において公表されたBreslow, J.L.らの論文、1987、「ヒトアポリポタンパク質A-IのためのcDNAクローンの単離及び特性付け」（Isolation and characterization of cDNA clones for human apolipoprotein A-I）；Nature 301（5902）718-720において公表されたKarathanasis, S.K.らの論文、1983、「アテローム性動脈硬化症の発症に関連したヒトアポリポタンパク質A-I遺伝子座位における遺伝性多型（An inherited polymorphism in the human apolipoprotein A-I gene locus related to the development of atherosclerosis）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 112 （1）において公表されたLaw, S.W.らの論文、1983、「ヒトapoA-IのcDNAクローニング：プレプロapoA-Iのアミノ酸配列（cDNA cloning of human apoA-I: amino acid sequence of preproapoA-I）」に開示されており、及び前駆体APOA1のアミノ酸配列（アクセッション番号P02647によって同定される）は、例えばNucleic Acids Research 1、1983、2827-2837において公表されたShouldersの論文、1983、「ヒトアポリポタンパク質A1の遺伝子構造（Gene structure of human apolipoprotein A1）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３３】
APOA2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001643によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 69（5）、1304-1308において公表されたBrewer, H.B. Jr.らの論文、1972、「高密度リポタンパク質複合体から単離されたアポリポタンパク質である、ヒトapoLp-Gln-II（apoA-II）のアミノ酸配列（Amino acid sequence of human apoLp- Gln-II （apoA-II）, an apolipoprotein isolated from the high-density lipoprotein complex）」；Biophys. Chem. 13 （1）、29-38において公表されたServillo, L.らの論文、1981、「アポリポタンパク質A-II及びC-I平衡沈降の間の混合した相互作用の評価（Evaluation of the mixed interaction between apolipoproteins A-II and C-I equilibrium sedimentation）」；Biochemistry 21（21）、5347-5351において公表されたKoren、E.らの論文、1982、「ヒト血漿由来アポリポタンパク質Fを含む単純及び複合リポタンパク質の単離及び特性付け（Isolation and characterization of simple and complex lipoproteins containing apolipoprotein F from human plasma）」に開示されており、及びAPOA2（アクセッション番号AAA51701によって同定される）のアミノ酸配列は、例えばMeth. Enzymol. 128、745-752において公表されたChan, L.らの論文、1987、「ヒトアポリポタンパク質A-II cDNAの分子クローニング及び配列分析（Molecular cloning and sequence analysis of human apolipoprotein A-II cDNA）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３４】
アポリポタンパク質AII前駆体のヌクレオチド配列（アクセッション番号X00955によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 69、1304-1308において公表されたBrewerらの論文、1972、「高密度リポタンパク質複合体から単離されたアポリポタンパク質である、ヒトapoLp-Gln-II（ApoA-II）のアミノ酸配列（Amino acid sequence of human apoLp-Gln-II （ApoA-II）, an apoliprotein isolated from the high-density lipoprotein complex）」に開示されており、及びアポリポタンパク質AII前駆体のアミノ酸配列（アクセッション番号P02652によって同定される）は、例えばNucleic Acids Research 13、6387-6398において公表されたKnottらの論文、1985、「ヒトアポリポタンパク質AII遺伝子構造組織及び発現の部位（The human apolipoprotein AII gene structural organization and sites of expression）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３５】
APOA4のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000482によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82（19）、6374-6378において公表されたKarathanasis, S.K.の論文、1985、「アポリポタンパク質多重遺伝子ファミリー：ヒトアポリポタンパク質AI、CIII及びAIV遺伝子の直列型構成」（Apolipoprotein multigene family: tandem organization of human apolipoprotein AI,CIII, and AIV genes）；J. Biol. Chem. 261（5）1998-2002において公表されたElshourbagy, N.A.らの論文、1986、「ヒトアポリポタンパク質A-IV mRNAのヌクレオチド配列及び派生アミノ酸配列及びアポリポタンパク質AI及びC-IIIの遺伝子とのその遺伝子の密接な連関（The nucleotide and derived amino acid sequence of human apolipoprotein A-IV mRNA and the close linkage of its gene to the genes of apolipoproteins A-I and C-III）」；Biochemistry 25（13）、3962-3970において公表されたKarathanasis, S.K.らの論文、1986、「ヒトアポリポタンパク質AIVの構造、進化及び組織特異合成（Structure, evolution, and tissue-specific synthesis of human apolipoprotein AIV）」に開示されており、及び、APOA4のアミノ酸配列（アクセッション番号AAS68228によって同定される）は、例えばFullertonらの論文、2004、「スケールの効果：APOA1／C3／A4／A5遺伝子集団の変異（The effects of scale: variation in the APOA1/C3/A4/A5 gene cluster）」、Hum. Genet. 115 （1）、36-56 （2004）に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３６】
APOBのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000384によって同定される）は、開示されており、例えばJ. Lipid Res. 25（12）、1277-1294において公表されたMahley, R.W.らの論文、1984、「血清リポタンパク質：アポリポタンパク質構造及び機能（Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82（14）、4597-4601において公表されたLusis, A.J.らの論文、1985、「低及び超低密度リポタンパク質の主要なタンパク質であるアポリポタンパク質Bのクローニング及び発現（Cloning and expression of apolipoprotein B, the major protein of low and very low density lipoproteins）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82（15）、4983-4986において公表されたDeeb, S.S.らの論文、1985、「ヒトアポリポタンパク質Bのための部分的cDNAクローン（A partial cDNA clone for human apolipoprotein B）」に開示されており、及びAPOBのアミノ酸配列（アクセッション番号AAP72970によって同定される）は、開示される、Yangらの論文、1986、「ヒトアポリポタンパク質B-100の完全なcDNA及びアミノ酸配列（The complete cDNA and amino acid sequence of human apolipoprotein B-100）」J. Biol. Chem. 261、12918-12921に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３７】
APOC1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001645によって同定される）は、例えばBiophys. Chem. 13 （1）、29-38において公表されたServillo, L.らの論文、1981、「アポリポタンパク質A-II及びC-I平衡沈降の間の混合した相互作用の評価（Evaluation of the mixed interaction between apolipoproteins A-II and C-I equilibrium sedimentation）」；Clin. Chem. 27 （4）、543-548において公表されたCurry, M.D.らの論文、1981、「分離したエレクトロ免疫アッセイ法によるヒト血漿中のアポリポタンパク質CI及びC-IIの定量（Quantitative determination of apolipoproteins C-I and C-II in human plasma by separate electroimmunoassays）」；Nucleic Acids Res. 12（9）、3909-3915において公表されたKnott, T.J.らの論文、1984、「ヒトアポリポタンパク質CIのための前駆体をコードするmRNAの特徴づけ（Characterisation of mRNAs encoding the precursor for human apolipoprotein CI）」）に開示されており、及びAPOC1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAQ91813によって同定される）は、Jacksonらの論文、1974、「アポリポタンパク質-セリンの一次構造（The primary structure of apolipoprotein-serine）」、J. Biol. Chem. 249：5308-5313に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３８】
APOC3のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC027977によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausberg, R.L.らの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期の分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びAPOC3の配列（アクセッション番号AAB59372によって同定される）は、例えばJ. Lipid Res. 28 （12）、1405-1409において公表されたMaeda, H.らの論文、1987、「ヒトapoC-III変異体の分子クローニング：Thr 74----Ala74突然変異は、O-グリコシル化を妨げる（Molecular cloning of a human apoC-III variant: Thr 74----Ala 74 mutation prevents O-glycosylation）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３９】
APOEのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000041によって同定される）は、例えばClin. Genet. 15 （1）、63-72において公表されたUtermann, G.らの論文、1979、「アポリポタンパク質Eの多型. III男性における細胞脂質レベルでの単一多形遺伝子座位の効果（Polymorphism of apolipoprotein E. III. Effect of a single polymorphic gene locus on plasma lipid levels in man）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79（15）、4696-4700において公表されたRall, S.C. Jr.らの論文、1982、「III型高リポタンパク血症の対象からのアポリポタンパク質Eの受容体結合の不均一性についての構造的基礎（Structural basis for receptor binding heterogeneity of apolipoprotein E from type III hyperlipoproteinemic subjects）」；J. Biol. Chem. 257（24）、14639-14641において公表されたBreslow, J.L.らの論文、1982、「ヒトアポリポタンパク質E cDNAクローンの同定及びDNA配列（Identification and DNA sequence of a human apolipoprotein E cDNA clone）」に開示されており、及びAPOEのアミノ酸配列（アクセッション番号AAB59397によって同定される）は、例えばGenomics 3（4）、373-379において公表されたEmi, M.らの論文、1988、「アポリポタンパク質Eアイソフォームの遺伝子タイピング及び配列分析（Genotyping and sequence analysis of apolipoprotein E isoforms）」；J. Biol. Chem. 260（10）、6240-6247において公表されたDas, H.K.らの論文、1985、「ヒトアポリポタンパク質E遺伝子の染色体19に対する単離、特性付け及びマッピング(Isolation, characterization, and mapping to chromosome 19 of the human apolipoprotoin E gene」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４０】
APOHのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000042によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 258（8）、4765-4770において公表された、Lee,.N.S.らの論文、1983、「β2-糖タンパク質I。異常なアポリポタンパク質であるアポリポタンパク質Hの分子特性（beta 2-Glycoprotein I. Molecular properties of an unusual apolipoprotein, apolipoprotein H）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81（12）、3640-3644において公表されたLozierらの論文、1984、「ヒト血漿β2-糖タンパク質の完全なアミノ酸配列I（Complete amino acid sequence of human plasma beta 2-glycoprotein I）」；J. Lab. Clin. Med. 111 （5）、519-523において公表されたHenryらの論文、1988、「β2-糖タンパク質Iによるハーゲマン因子（第XII因子）の活性化の阻害（Inhibition of the activation of Hageman factor （factor XII） by beta 2-glycoprotein I）」に開示されており、及びAPOHのアミノ酸配列（アクセッション番号CAA40977によって同定される）は、例えばGene 108 （2）、293-298において公表されたMehdiらの論文、1991、「ヒト遺伝子コードするアポリポタンパク質H（β2-糖タンパク質I）のヌクレオチド配列及び発現（Nucleotide sequence and expression of the human gene encoding apolipoprotein H （beta 2-glycoprotein I））」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４１】
SERPINC1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000488によって同定される）は、に開示されており、例えばFEBS Lett. 126 （2）、257-260において公表されたBjorkらの論文、1981、「ヒトトロンビンによる機能的タンパク分解性切断のためのヒト抗トロンビンにおける部位（The site in human antithrombin for functional proteolytic cleavage by human thrombin）」；J. Biol. Chem. 258、3803-3808において公表されたLijnen, H.R.らの論文、1983、「ヒトヒスチジンリッチな糖タンパク質のヘパリン結合特性。血漿におけるヘパリンの中和のメカニズム及び役割（Heparin binding properties of human histidine-rich glycoprotein. Mechanism and role in the neutralization of heparin in plasma）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80、1845-1848において公表されたChandraらの論文、1983、「ヒト抗トロンビンIIIのcDNAクローンの単離及び配列特性付け（Isolation and sequence characterization of a cDNA clone of human antithrombin III）」に開示されており、及びSERPINC1のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI14923によって同定される）は、例えばSehraの論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshireに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４２】
抗トロンビンIII前駆体（ATIII）のヌクレオチド配列（アクセッション番号X68793によって同定される）は、Bockらの論文、 1988、「抗トロンビンIII Utahに開示された：阻害剤反応部位の近くの高度に保存された領域におけるプロリン-407からロイシンへの突然変異（Antithrombin III Utah: proline-407 to leucine mutation in a highly conserved region near the inhibitor reactive site）」、Biochemistry 27、6171-6178に開示されており、及び抗トロンビンIII前駆体のアミノ酸配列は、Bockの論文、1982、「ヒト抗トロンビンIIIのためのcDNAのクローニング及び発現（Cloning and expression of the cDNA for human antithrombin III）」、Nucleic Acids Res 10, 8113-8125に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４３】
AZGPl（のヌクレオチド配列アクセッション番号NM_001185によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 236、1066-1074において公表されたBurgiらの論文、1981、「正常ヒト血漿Zn-α2-糖タンパク質の調製及び特性（Preparation and properties of Zn-alpha 2-glycoprotein of normal human plasma）」；Nephron 31（2）、170-176において公表されたShibataらの論文、1982、「腎発生の糖タンパク質。IX。尿中の腎炎惹起性糖タンパク質の第2の供与源としての血漿Zn-α-糖タンパク質（Nephrogenic glycoprotein. IX. Plasma Zn-alpha2-glycoprotein as a second source of nephritogenic glycoprotein in urine）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 177 （2）、696-703において公表されたUeyama, H.らの論文、1991、「その遺伝子のヒトZn-α2-糖タンパク質cDNA及び染色体の割当のクローン化すること及びヌクレオチド配列（Cloning and nucleotide sequence of a human Zn-alpha 2-glycoprotein cDNA and chromosomal assignment of its gene）」に開示されており、及びAZGPlのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001176によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 236、1066-1074において公表されたBurgi, W.らの論文、1981、「正常ヒト血漿Zn-α2-糖タンパク質の調製及び特性（Preparation and properties of Zn- alpha 2-glycoprotein of normal human plasma）」；Nephron 31（2）、170-176において公表されたShibataらの論文、1982、「腎発生の糖タンパク質。IX。尿中の腎炎惹起性糖タンパク質の第2の供与源としての血漿Zn-α-糖タンパク質（Nephrogenic glycoprotein. IX. Plasma Zn-alpha2-glycoprotein as a second source of nephritogenic glycoprotein in urine）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 177、696-703において公表されたUeyama, H.らの論文、1991、「ヒトZn-α2-糖タンパク質cDNAのクローニングヌクレオチド配列、並びにその遺伝子の染色体の割当（Cloning and nucleotide sequence of a human Zn-alpha 2-glycoprotein cDNA and chromosomal assignment of its gene）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４４】
BFのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001710によって同定される）は、例えばNature 268（5620）、527-528において公表されたArnason, A.らの論文、1977、「対立形質の会合から推定されるHLA-BとBFとの間の非常に密接な結合（Very close linkage between HLA-B and BF inferred from allelic association）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79（18）、5661-5665において公表されたWoodsらの論文、1982、「クラスIII主要組織適合複合体遺伝子産物であるヒト補体タンパク質B因子のためのcDNAクローンの単離（Isolation of cDNA clones for the human complement protein factor B, a class III major histocompatibility complex gene product）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80（14）、4464-4468において公表されたCampbell, R.Dらの論文、1983、「ヒト補体タンパク質B因子をコードする遺伝子の分子クローニング及び特性付け（Molecular cloning and characterization of the gene coding for human complement protein factor B）」に開示されている。
【０２４５】
SERPINGlのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000062によって同定される）は、例えばBiochem. J. 201（1）、61-70において公表されたChesne, S.らの論文、1982、「C1阻害剤（C1 Inh）と補体C1の第1成分の小成分C1r及びC1sとの液相相互作用（Fluid-phase interaction of C1 inhibitor （C1 Inh） and the subcomponents C1r and C1s of the first component of complement, C1）；J. Biol. Chem. 257（16）、9849-9854において公開されたBrower, M.S.らの論文、1982、「ヒト多形核白血球エラスターゼによるα2-プラスミン阻害剤及びC1失活剤のタンパク分解性切断及び不活性化（Proteolytic cleavage and inactivation of alpha 2-plasmin inhibitor and C1 inactivator by human polymorphonuclear leukocyte elastase）」；Biochem. J. 213（3）、617-624（1983）において公表されたNilsson, T.らの論文、1983、「ヒトC1-エステラーゼ阻害剤とC1との間の相互作用についての構造的及び円二色性研究（Structural and circular-dichroism studies on the interaction between human C1-esterase inhibitor and C1s）」に開示されており、及びSERPINGlのアミノ酸配列（アクセッション番号AAW69393によって同定される）は、例えばStoppa-Lyonnetの論文、1990、「遺伝子内のAluリピートのクラスターは、有害な再配列にヒトC1阻害剤座位の素因になる（Clusters of intragenic Alu repeats predispose the human C1 inhibitor locus to deleterious rearrangements）」Proc. Natl. Acad. Sci. USA87:1551-1555、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４６】
血漿プロテアーゼC1阻害剤前駆体のヌクレオチド配列（アクセッション番号AB209826によって同定される）は、例えばCarterの論文、1988、「ヒトC1阻害剤のゲノム及びcDNAクローニング。イントロン-エキソン接合部及びその他のセルピン類に対する比較（Genomic and cDNA cloning of the human C1 inhibitor. Intron-exon junctions and comparison to other serpins）」、Eur. J. Biochem. 173：163-169に開示されており、及び血漿プロテアーゼC1阻害剤前駆体のアミノ酸配列（アクセッション番号P05155によって同定される）は、例えばDunbar及びFothergillの論文、1988、Eur. J. Biochm 173、163-169に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４７】
C1QBのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000491によって同定される）は、例えばBiochem. J. 173（3）、863-868において公表されたReid, K.B.らの論文、1978「ヒト補体の第1成分の小成分C1qのB鎖のN末端の108アミノ酸残基のアミノ酸配列（Amino acid sequence of the N-terminal 108 amino acid residues of the B chain of subcomponent C1q of the first component of human complemen）」；Biochem. J. 179（2）、367-371において公表されたReid, K.B.らの論文、1979、「ヒト補体の第1成分の小成分C1qに存在する3つのコラーゲン様領域の完全なアミノ酸配列（Complete amino acid sequences of the three collagen-like regions present in subcomponent C1q of the first component of human complement）」；Biochem. J. 203（3）、559-569において公表されたReid, K.B.らの論文、1982、「ヒト補体の第1成分の小成分C1qのA及びB鎖のアミノ酸配列の完成（Completion of the amino acid sequences of the A and B chains of subcomponent C1q of the first component of human complement）」に開示されており、及びC1QBのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000482によって同定される）は、Biochem. J. 173（3）、863-868において公表されたReid, K.B.らの論文、1978「ヒト補体の第1成分の小成分C1qのB鎖のN末端の108アミノ酸残基のアミノ酸配列（Amino acid sequence of the N-terminal 108 amino acid residues of the B chain of subcomponent C1q of the first component of human complement）」；Biochem. J. 203（3）、559-569において公表されたReid, K.B.らの論文、1982、「ヒト補体の第1成分の小成分C1qのA及びB鎖のアミノ酸配列の完成（Completion of the amino acid sequences of the A and B chains of subcomponent C1q of the first component of human complement）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４８】
C1Sのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_201442によって同定される）は、例えばBiochem. J. 213（3）、617-624において公表されたNilsson, T.らの論文、1983「ヒトC1-エステラーゼ阻害剤とC1sとの間の相互作用における構造的及び円二色性研究（Structural and circular-dichroism studies on the interaction between human C1-esterase inhibitor and C1s）」；Biochemistry 25（15）、4292-4301（1986）において公表されたBock, S.C.らの論文、1986、「ヒトC1阻害剤：一次構造、cDNAクローニング及び染色体の局在（Human C1 inhibitor: primary structure, cDNA cloning, and chromosomal localization）」；Eur. J. Biochem. 169 （3）、547-553において公表されたMackinnon, C.M.の論文、1987、「ヒト補体成分C1のためのcDNAの分子クローニング。完全なアミノ酸配列」に開示されており、及びC1Sのアミノ酸配列（アクセッション番号AAW69393によって同定される）は、例えばBiochem. J. 213（3）、617-624において公表されたNilsson, T.らの論文、1983、「ヒトC1-エステラーゼ阻害剤とC1sとの間の相互作用における構造的及び円二色性研究（Structural and circular-dichroism studies on the interaction between human C1-esterase inhibitor and C1s）」；Biochemistry 25（15）、4292-4301において公表されたBock, S.C.らの論文、1986、「ヒトC1阻害剤：一次構造、cDNAクローニング及び染色体の局在（Human C1 inhibitor: primary structure, cDNA cloning, and chromosomal localization）」；Eur. J. Biochem. 169 （3）、547-553において公表されたMackinnon, C.M.の論文、1987「ヒト補体成分C1のためのcDNAの分子クローニング。完全なアミノ酸配列」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４９】
C2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000063によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 2、38-41において公表されたLutsenko, S.M.らの論文、1976、「急性胃腸出血における循環血液量及び局所の血行力学（Circulating blood volume and regional hemodynamics in acute gastrointestinal hemorrhage）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81（4）1212-1215において公表されたBentley, D.R.らの論文、1984、「ヒト補体成分C2のためのcDNAクローンの単離（Isolation of cDNA clones for human complement component C2）」；Immunogenetics 22（4）377-390において公表されたBentley, D.R.の論文、1985、「C2座位のDNA多型（DNA polymorphism of the C2 locus）」に開示されている。
【０２５０】
C3のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000064によって同定される）は、例えばJ. Clin. Invest. 49 （11）、1975-1985において公表されたAlper, C.A.らの論文、1970、「感染に対する感受性が増加した患者におけるC3の代謝の異常についてのインビボ及びインビトロでの研究（Studies in vivo and in vitro on an abnormality in the metabolism ofC3 in a patient with increased susceptibility to infection）」；Xeriobiotica 8 （8）、475-486において公表されたRenwick, A.G.らの論文、1978、「サッカリン不純物の運命：ヒト及びラットにおける[3-14C］Benz[d］イソチアゾリン-1,1-ジオキシド（BIT）の排出及び代謝（The fate of saccharin impurities: the excretion and metabolism of [3-14C]Benz[d]-isothiazoline-1,1-dioxide （BIT） in man and rat）」；Placenta 5 （1）、1-7において公表されたBischof, P.らの論文、1984、「妊娠関連血漿プロテインA（PAPP-A）は、ヒト補体（C3）の第三成分を特異的に阻害する（Pregnancy-associated plasma protein A （PAPP-A） specifically inhibits the third component of human complement （C3））」に開示されており、及びC3のアミノ酸配列（アクセッション番号AAR89906によって同定される）は、例えばHugliの論文、1975、「補体第三成分由来のヒトアナフィラトキシン（C3a）（Human anaphylatoxin （C3a） from the third component of complment）」、J. Biol. Chem. 250：8293-8301；Oxvigらの論文、1995、「ヒト妊娠血清及び血漿におけるアンジオテンシノーゲンの同定及び好酸球主要塩基性タンパク質のプロフォームに結合する新規タンパク質としての補体C3dg（Identification of angiotensinogen and complement C3dg as novel proteins binding the proform of eosinophil major basic protein in human pregnancy serum and plasma）」、J. Biol. Chem. 270：13645013651；及びThomasらの論文、1982、「ヒト補体第三成分：内部チオールエステル結合の局在（Third compoment of human complement: localization of the internal thiolester bond）」、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79：1054-1058に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
C4BPAのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001017367によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 263（25）、12759-12764（1988）において公表されたHillarp, A.らの論文、1988、「プロテインS結合のために必要とされるC4b結合タンパク質の新規サブユニット（Novel subunit in C4b-binding protein required for protein S binding）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87（3）、1183-1187において公表されたHillarp. A., 199O、「ヒト補体成分C4b結合タンパク質のβ鎖をコードするcDNAのTクローニング：α鎖との配列相同性(T cloning of cDNA coding for the beta chain of human complement component(4b-binding protein:sequence homology with the alpha chain)」；Somat. Cell Mol. Genet. 16（5）、493-500において公開されたAndersson, A.らの論文、1990、「C4b結合タンパク質α及びβ鎖（C4BPA及びC4BPB）のための遺伝子は、ヒトにおいて染色体1、バンド1q32に、及びラットにおいて第13染色体に位置する（Genes for C4b-binding protein alpha- and beta-chains （C4BPA and C4BPB） are located on chromosome 1, band 1q32, in humans and on chromosome 13 in rats）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５２】
C5のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001736によって同定される）は、例えばNature 349（6310）、614-617において公表されたGerard, N.P.らの論文、1991、「ヒトC5aアナフィラトキシンのための走化性受容体（The chemotactic receptor for human C5a anaphylatoxin）」；Biochemistry 30（12）、2993-2999において公表されたBoulay, F.らの論文、1991、「分化したHL-60細胞上のC5aアナフィラトキシンのための受容体のT発現クローニング（T Expression cloning of a receptor for C5a anaphylatoxin on differentiated HL-60 cells）」；Genomics 13（2）、437-440において公表されたBao, L.らの論文、1992、「ヒトC5a受容体（C5AR）、ヒトFMLP受容体（FPR）及び2つのFMLP受容体相同体オーファン受容体（FPRH1、FPRH2）のための遺伝子の染色体19に対するマッピング（Mapping of genes for the human C5a receptor （C5AR）, human FMLP receptor （FPR）, and two FMLP receptor homologue orphan receptors（FPRHl, FPRH2） to chromosome 19）」に開示されており、及びC5のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001726によって同定される）は、例えばBiochemistry 18（8）、1490-1497において公表されたTack, B.F.らの論文、1979、「ヒト補体第5成分：血漿からの精製及びポリペプチド鎖構造（Fifth component of human complement: purification from plasma and polypeptide chain structure）」；J. Biol. Chem. 260（4）、2108-2112において公表されたLundwall, A.B.らの論文、1985、「補体第5成分をコードするcDNAクローンの単離及び配列分析（Isolation and sequence analysis of a cDNA clone encoding the fifth complement component）」；Biochemistry 27（5）、1474-1482において公表されたWetsel, R.A.らの論文、1988、「ヒト補体成分C5分子分析：構造遺伝子の染色体9への局在（Molecular analysis of human complement component C5: localization of the structural gene to chromosome 9）」、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
C8Aのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000562によって同定される）は、例えばClin. Exp. Immunol. 39 （1）、53-59において公表されたMatthewsの論文、1980、「ヒト補体C8成分の機能的欠損に関連した再発性髄膜炎菌感染（Recurrent meningococcal infections associated with a functional deficiency of the C8 component of human complement）」；Biochemistry 24（17）、4598-4602において公表されたStewart, J.L.らの論文、1985、「ヒト補体の第8及び第9成分の特異的会合の分析：C8のαサブユニットについての直接的役割の同定（Analysis of the specific association of the eighth and ninth components of human complement: identification of a direct role for the alpha subunit of C8）」；Biochemistry 26 （12）、3556-3564において公表されたRao, A.G.の論文、1987、「ヒト補体タンパク質C8αのサブユニットの相補DNA及び由来するアミノ酸配列：分離したαサブユニットメッセンジャーRNAの存在に関する証拠（Complementary DNA and derived amino acid sequence of the alpha subunit of human complement protein C8: evidence for the existence of a separate alpha subunit messenger RNA）」に開示されており、及びC8Aのアミノ酸配列（アクセッション番号CAI19172によって同定される）は、例えばSteckelの論文、1980、「ヒト補体8成分（The eight component of human complment）」、J. Biol. Chem. 255:11997-12005に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５４】
C8Gのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000606によって同定される）は、例えば開示されており、Biochemistry 26（17）、5229-5233において公表されたNg, S.C.らの論文、1987、「ヒト補体第8成分：それが3つの異なる遺伝子の産物から構築されるオリゴマー血清タンパク質であるという証拠（The eighth component of human complement: evidence that it is an oligomeric serum protein assembled from products of three different genes）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 149 （2）、750-754において公表されたHaefliger, J.A.らの論文、1987、「ヒト補体成分C8γ及び血漿タンパクHCの構造相同性：システイン結合パターンの同一性（Structural homology of human complement component C8 gamma and plasma protein HC: identity of the cysteine bond pattern）」；Biochemistry 33（17）、5162-5166において公表されたKaufman, K.M.らの論文、1994、「ヒト補体タンパク質C8γのゲノムの構造：リポカリン（lipocalin）遺伝子ファミリーに対する相同性（Genomic structure of the human complement protein C8 gamma: homology to the lipocalin gene family）」に開示されており、及びC8Gのアミノ酸配列（アクセッション番号CAI19172によって同定される）は、例えばBiochim. Biophys. Acta 1482: 199-208において公表されたSchreckらの論文、2000、「ヒト補体タンパク質C8γ（Human complement protein C8 gamma）」；Ortlundらの論文、「ヒト補体タンパク質C8γの結晶構造（Crystal structure of human complement protein C8 gamma）」、Biochemistry 41：7030-7037に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５５】
C9のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001737によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81（23）、7298-7302において公表されたDiScipio , R.G.らの論文、1984、「ヒト補体成分C9のcDNAのヌクレオチド配列及び由来するアミノ酸配列（Nucleotide sequence of cDNA and derived amino acid sequence of human complement component C9）」；EMBO J. 4（2）、375-382において公表されたStanley, K.K.らの論文、1985、「ヒト補体成分C9の配列及び形態（The sequence and topology of human complement component C9）」；Biochemistry 24 （17）、4598-4602において公表されたStewart, J.L.らの論文、1985、「ヒト補体第8及び第9成分の特異的会合の分析：C8αサブユニットに関する直接の役割の同定（Analysis of the specific association of the eighth and ninth components of human complement: identification of a direct role for the alpha subunit of C8）」に開示されており、及びC9のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001728によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81（23）、7298-7302において公表されたDiScipio, R.G.らの論文、1984、「ヒト補体成分C9のcDNAのヌクレオチド配列及び由来するアミノ酸配列（Nucleotide sequence of cDNA and derived amino acid sequence of human complement component C9）」；EMBO J. 4（2）375-382において公表されたStanley, K.K.らの論文、1985、「ヒト補体成分C9の配列及び形態」；Biochemistry 24（17）、4598-4602において公表されたStewart, J.L.らの論文、1985、「ヒト補体第8及び第9成分の特異的会合の分析： C8のαサブユニットに関する直接的役割の同定（Analysis of the specific association of the eighth and ninth components of human complement: identification of a direct role for the alpha subunit of C8）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５６】
SERPINA6のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001756によって同定される）は、例えばJ. Clin. Endocrinol. Metab. 42 （6）、1064-1073において公表されたRosner, W.らの論文、1976、「人乳におけるコルチコステロイド結合グロブリンの同定：フィルターディスクアッセイ法での測定（Identification of corticosteroid-binding globulin in human milk: measurement with a filter disk assay）」；J. Chromatogr. 9 （3）、281-290において公表されたAgrimonti, F.らの論文、1982、「ヒト乳コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）結合活性における概日性及びサーカセプタン（circaseptan）リズム性（Circadian and circaseptan rhythmicities in corticosteroid-binding globulin （CBG） binding activity of human milk）」；Acta Endocrinol. 112 （4）、603-608において公表されたHammond, G.L.らの論文、1986、「ヒト唾液中の性ホルモン結合グロブリン（SHBG）及びコルチコステロイド結合グロブリン（CBG）の同定及び測定」に開示されており、及びSERPINA6のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001002236、NP_000286によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78（11）、6826-6830において公表されたKurachi, K.らの論文、1981、「α1-アンチトリプシンをコードするcDNAのクローニング及び配列（Cloning and sequence of cDNA coding for alpha 1-antitrypsin）」；Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 363 （11）、1377-1388において公表されたLobermann, H.らの論文、1982、「ヒトα1-プロテイナーゼ阻害剤のキモトリプシノーゲンAとの相互作用及びタンパク質加水分解性に修飾したα1-プロテイナーゼ阻害剤の結晶化（Interaction of human alpha 1-proteinase inhibitor with chymotrypsinogen A and crystallization of a proteolytically modified alpha 1-proteinase inhibitor）」；DNA 2（4）、255-264において公表されたBollen, A.らの論文、1983、「ヒトα1-アンチトリプシンをコードする全長相補DNAのクローニング及び大腸菌（Escherichia coli）における発現」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５７】
CD14のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000591によって同定される）は、例えばScience 239（4839）、497-500において公表されたGoyert, S.M.らの論文、1988、「CD14単球分化抗原は、成長因子及び受容体をコードする領域にマップされる（The CD14 monocyte differentiation antigen maps to a region encoding growth factors and receptors）」；Nucleic Acids Res. 16（9）、4173において公表されたFerrero、E.らの論文、1988、「単球分化抗原（CD14）をコードする遺伝子のヌクレオチド配列」；Blood 73 （1）、284-289において公表されたSimmons, D.L.らの論文、1989、「単球抗原CD14は、リン脂質アンカーされた膜タンパク質である（Nucleotide sequence of the gene encoding the monocyte differentiation antigen, CD14）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５８】
CLUのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_203339によって同定される）は、例えばJ. Clin. Invest. 81 （6）、1858-1864において公表されたMurphy, B.F.らの論文、1988、「SP-40,40、補体SC5b-9複合体において、及び糸球体腎炎における免疫沈着物において見いだされた新たに同定された正常ヒト血清タンパク質（SP-40,40, a newly identified normal human serum protein found in the SC5b-9 complex of complement and in the immune deposits in glomerulonephritis）」；Biochim. Biophys. Acta 967 （1）、34-42において公表されたYokoyama M.らの論文、1988、「ヒト膵液からの硫酸化糖タンパク質の単離及び特性付け（Isolation and characterization of sulfated glycoprotein from human pancreatic juice）」；EMBO J. 8（3）、711-718において公表されたKirszbaum, L.らの論文、1989、「新規の、ヒト補体会合タンパク質であるSP-40,40の分子クローニング及び特性付け：補体と生殖器系との間の結合（Molecular cloning and characterization of the novel, human complement-associated protein, SP-40,40: a link between the complement and reproductive systems）」に開示されており、及びCLUのアミノ酸配列（アクセッション番号AAP88927によって同定される）は、例えばJamesの論文、1991、「ヒト高密度リポタンパク質会合タンパク質の特性付け（Characterization of a human high density lipoprotein- associated protein）」、Arterioscler. Thromb. 11:645-652；de Silvaらの論文、1990、「アポリポタンパク質Jの精製及び特性付け（Purification and characterization of apolipoprotein J）」、J. Biol. Chem. 265：14292-14297に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５９】
CPのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000096によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74（12）、5377-5381において公表されたKingston, I.B.らの論文、1977、「タンパク分解性切断がヒトセルロプラスミン調製に存在する異種性を引き起こすことの化学物質証拠（Chemical evidence that proteolytic cleavage causes the heterogeneity present in human ceruloplasmin preparations）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 26（2）、154-159において公表されたPolosatov, M.V.らの論文、1979、「ヒト及び動物の血液タンパク質と合成ヒト大ガストリンの相互作用（Interaction of synthetic human big gastrin with blood proteins of man and animals）」；Exp. Cell Res. 143 （1）、91-102において公表されたRask, L.らの論文、1983、「ビタミンA血清輸送タンパク質、アルブミン、セルロプラスミン及びクラスI主要組織適合抗原の正常及びビタミンA欠損したラット肝臓における細胞下の局在（Subcellular localization in normal and vitamin A-deficient rat liver of vitamin A serum transport proteins, albumin, ceruloplasmin and class I major histocompatibility antigens）」に開示されており、及びCPのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000087によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74（12）、5377-5381において公表されたKingston, LBらの論文、1977、「タンパク分解性切断がヒトセルロプラスミン調製に存在する異種性本を引き起こすことの化学物質証拠（Chemical evidence that proteolytic cleavage causes the heterogeneity present in human ceruloplasmin preparations）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 26（2）、154-159において公表されたPolosatov, M.V.らの論文、1979、「ヒト及び動物の血液タンパク質と合成ヒト大ガストリンの相互作用（Interaction of synthetic human big gastrin with blood proteins of man and animals）」；Exp. Cell Res. 143 （1）、91-102において公表されたRask, L.らの論文、1983、「ビタミンA血清輸送タンパク質、アルブミン、セルロプラスミン及びクラスI主要組織適合抗原の正常及びビタミンA欠損したラット肝臓における細胞下の局在（Subcellular localization in normal and vitamin A-deficient rat liver of vitamin A serum transport proteins, albumin, ceruloplasmin and class I major histocompatibility antigens）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６０】
CRPのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000567によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74（2）、739-743において公表されたOsmand, A.P.らの論文、1977、「C反応性タンパク質及び環状五量体対称性を示す相同タンパク質（ペンタキシン（pentraxins））としての補体小成分C1tの特性付け（Characterization of C-reactive protein and the complement subcomponent CIt as homologous proteins displaying cyclic pentameric symmetry （pentraxins））」；J. Biol. Chem. 254（2）、489-502において公表されたOliveira, E.B.らの論文、1979、「ヒトC反応性タンパク質の一次構造（Primary structure of human C-reactive protein）」；Science 221（4605）、69-71において公表されたWhitehead, A.S.らの論文、1983、「ヒトC反応性タンパク質相補DNAの単離及び染色体1への遺伝子の局在（Isolation of human C-reactive protein complementary DNA and localization of the gene to chromosome 1）」に開示されており、及びCRPのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000558によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74（2）、739-743において公表されたOsmand, A.P.らの論文、1977、「C反応性タンパク質及び環状五量体対称性を示す相同タンパク質（ペンタキシン（pentraxins））としての補体小成分C1tの特性付け（Characterization of C-reactive protein and the complement subcomponent CIt as homologous proteins displaying cyclic pentameric symmetry （pentraxins））」；J. Biol. Chem. 254（2）、489-502において公表されたOliveira, E.B.らの論文、1979、「ヒトC反応性タンパク質の一次構造（Primary structure of human C-reactive protein）」；Science 221（4605）69-71において公表されたWhitehead, A.S.らの論文、1983、「ヒトC反応性タンパク質相補DNAの単離及び染色体1への遺伝子の局在（Isolation of human C-reactive protein complementary DNA and localization of the gene to chromosome 1）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６１】
C反応性タンパク質前駆体のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列（それぞれ、アクセッション番号M11880及びAAB59526によって同定される）は、例えばWhoらの論文、1985、「ヒトC反応性タンパク質のゲノム及び相補DNA配列の特性付け、血清アミロイドP成分の相補DNA配列との比較（Characterization of genomic and complementary DNA sequence of human C-reactive poretin, comparison with the complementary DNA sequence of serum amyloid P component）」、J. Biol. Chem. 260、13384-13388に開示されており、これは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６２】
F2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000506によって同定される）は、例えばJ. Cell. Biochem. 20 （3）、247-258において公表されたBergmannらの論文、1982、「受容体に結合したトロンビンは、マウス胚細胞において被覆小窩を介して内在化されない（Receptor-bound thrombin is not internalized through coated pits in mouse embryo cells）」；Biochemistry 22（9）、2087-2097において公表されたDegenらの論文、1983、「ヒトプロトロンビンをコードする相補的デオキシリボ核酸及び遺伝子の特性付け（Characterization of the complementary deoxyribonucleic acid and gene coding for human prothrombin）」；Eur. J. Biochem. 153 （1）、1-11において公表されたWicki, A.N.らの論文、1985、「血小板膜糖タンパク質Ib及びV構造及び機能。フォンビルブラント因子及びトロンビンに対する血小板反応に関する白血球エラスターゼ及びその他のプロテアーゼの効果（Structure and function of platelet membrane glycoproteins Ib and V. Effects of leukocyte elastase and other proteases on platelets response to von Willebrand factor and thrombin）」に開示されており、及びF2のアミノ酸配列（アクセッション番号AAL77436によって同定される）は、WaIzらの論文、1972、「ヒトプロトロンビン断片1及び2のアミノ酸配列（Amino Acid Sequence of human prothrombin fragments 1 and 2）」Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74:1969-1972；Butkowskiらの論文、1977、「ヒトプレトロンビン2及びアルファトロンビンの一次構造（Primary structure of human prethrombin 2 and alpha-thrombin）」、J. Biol. Chem. 252：4942-4957に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６３】
F9のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000133によって同定される）は、例えばAnnu. Rev. Biochem. 44、799-829において公表されたDavieらの論文、1975、「血液凝固の基本メカニズム（Basic mechanisms in blood coagulation）」；Can. J. Comp. Med. 41 （4）、396-403において公表されたGentry, P.A.、977、「ヘパリンのイヌ凝固タンパク質との相互作用：インビボ及びインビトロでの研究」；Nature 299（5879）、178-180において公表されたChoo, K.H.らの論文、1982、「ヒト抗血友病IX因子のための遺伝子の分子クローニング（Molecular cloning of the gene for human anti- haemophilic factor IX）」に開示されており、及びF9のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000124によって同定される）は、例えばAnnu. Rev. Biochem. 44、799-829において公表されたScherer Davie,E.W.らの論文、1975、「血液凝固の基本のメカニズム（Basic mechanisms in blood coagulation）」；Can. J. Comp. Med. 41 （4）、396-403において公表されたGentry, P.A.の論文、1977、「ヘパリンのイヌ凝固タンパク質との相互作用：インビボ及びインビトロでの研究」；Nature 299（5879）、178-180において公表されたChoo, K.H.らの論文、1982、「ヒト抗血友病IX因子のための遺伝子の分子クローニング（Molecular cloning of the gene for human anti- haemophilic factor IX）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６４】
FGAのヌクレオチド配列（アクセッション番号BC070246によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期の分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びFGAのアミノ酸配列（アクセッション番号BAC55116によって同定される）は、例えばHamasaki, N.の論文、2002、直接投稿、Naotaka Hamasaki、九州大学病院、臨床化学部門及び研究室；3- 1-1 maidasi, Higasi-ku Fukuokasi, Fukuoka 812-8582, Japan 、Watanabe,K.らの論文、未公表、「フィブリノーゲンαの同時突然変異の同定；日本の家系における鎖及びプロテインC遺伝子（Identification of simultaneous mutation of fibrinogen alpha; chain and protain C genes in a Japanese kindred）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６５】
FGBのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_005141によって同定される）は、例えばBiokhimiia 44（5）897-902において公表されたTarakhovskiiらの論文、1979、「筋小胞体膜疎水性帯域のプロフィールの温度依存変化（Temperature-dependent changes in the profile of the sarcoplasmic reticulum membrane hydrophobic zones）」；Am. J. Hematol. 9 （3）、237-248において公表されたWeinger, R.S.らの論文、1980、「フィブリノーゲンヒューストン：欠陥のあるフィブリン単量体凝集及びα鎖架橋を示す異常フィブリノーゲン（Fibrinogen Houston: a dysfibrinogen exhibiting defective fibrin monomer aggregation and alpha-chain cross-linkage）」；Biochemistry 22（13）、3244-3250において公表されたChung, D.W.らの論文、1983、「ヒト繊維素原のβ鎖のための相補的デオキシリボ核酸及びゲノムのデオキシリボ核酸の特性付け（Characterization of complementary deoxyribonucleic acid and genomic deoxyribonucleic acid for the beta chain of human fibrinogen）」に開示されており、及びFGBのアミノ酸配列（アクセッション番号AAAl8024によって同定される）は、例えば、Chung, D.W.らの論文、1991、「ヒトフィブリノーゲンをコードする3つの遺伝子のヌクレオチド配列（Nucleotide sequences of the three genes coding for human fibrinogen）」、Fibrinogen, Thrombosis, Coagulation and Fibrinolysis: 39-48; Plenum Press、New Yorkに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６６】
FGGのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000509によって同定される）は、例えばHum. Genet. 61 （1）、24-26において公表されたOlaisen, B.らの論文、1982、「フィブリノーゲンガンマ鎖座位は、ヒトにおける染色体4にある（Fibrinogen gamma chain locus is on chromosome 4 in man）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79（6）、2068-2071において公表されたHawiger, J.らの論文、1982は、「ヒト繊維素原のγ及びα鎖は、ヒト血小板受容体と反応性の部位を有する（gamma and alpha chains of human fibrinogen possess sites reactive with human platelet receptors）」；Biochemistry 22（13）、3250-3256において公表されたChung, D.Wらの論文、1983、「ヒト繊維素原のγ鎖をコードする相補的デオキシリボ核酸の特性付け（Characterization of a complementary deoxyribonucleic acid coding for the gamma chain of human fibrinogen）」に開示されており、及びFGGのアミノ酸配列（アクセッション番号AAB59531によって同定される）は、例えばBiochemistry 24（8）、2077-2086において公表されたRixon, M.W.らの論文、1985、「ヒト繊維素原のガンマ鎖のための遺伝子のヌクレオチド配列（Nucleotide sequence of the gene for the gamma chain of human fibrinogen）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６７】
FLNAのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001456によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 9、371-379において公表されたWallach, D.らの論文、1978、「アクチン結合タンパク質フィラミンのサイクリックAMP依存的リン酸化（Cyclic AMP-dependent phosphorylation of the actin-binding protein filamin）」；J. Cell Biol. 111（3）、1089-1105において公表されたGorlin, J.B.らの論文、1990、「ヒト内皮細胞性アクチン結合タンパク質（ABP-280、非筋肉のフィラミン）：分子板ばね（Human endothelial actin-binding protein （ABP-280, nonmuscle filamin）: a molecular leaf spring）」；Genomics 8（4）、664-670において公表されたMaestrini, E.らの論文、1990、「ヒトX染色体の遠位の長腕の上のCpG島のためのプローブは、Xq24及びXq28においてクラスタリングする」に開示されており、及びFLNAのアミノ酸配列（アクセッション番号CAI43227によって同定される）は、例えばHeath, P.の論文、2002、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６８】
FN1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BT006856によって同定される）は、例えばKalnineらの論文、2003、直接投稿、BD Biosciences Clontech、1020 East Meadow Circle, Palo Alto, California 94303, USA； Kalnine,N.の論文、未公表「BD Creator（商標）システムドナーベクターにおけるヒト全長CDSのクローニング（Cloning of human full-length CDSs in BD Creator System Donor vector）」に開示されており、及びFN1のアミノ酸配列（アクセッション番号BAD52437によって同定される）は、例えばKatoの論文、2004、直接投稿、Seishi Kato、能力障害のある者のための全国リハビリテーションセンター、研究所、リハビリテーション工学部門（National Rehabilitation Center for Persons with Disabilities, Research Institute, Department of Rehabilitation Engineering）；4-1 Namiki, Tokorozawa, Saitama 359-8555, Japan；データベースにおいてのみ公表されたKatoの論文、2004、「キャップされた部位配列で開始するヒト全長cDNA（Human full-length cDNA starting with the capped site sequence）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６９】
GCのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000583によって同定される）は、例えばHum. Hered. 27 （2）、105-107において公表されたMikkelsen, M.らの論文、1977、「染色体4上のGc-Systemの可能な局在。Gc-Systemの父-小児不適合性と関連する長腕4物質の喪失（Possible localization of Gc-System on chromosome 4. Loss of long arm 4 material associated with father-child incompatibility within the Gc-System）」；Immunol. Lett. 3 （3）、159-162において公表されたConstans, J.らの論文、1981、「間接免疫蛍光法によるヒトリンパ球細胞質及び膜に対する血清ビタミンD-結合タンパク質のapo及びholo形態の結合（Binding of the apo and holo forms of the serum vitamin D-binding protein to human lymphocyte cytoplasm and membrane by indirect immunofluorescence）」；FEBS Lett. 191（1）、97-101において公表されたWooten, M.W.らの論文、1985、「Gc（ビタミンD-結合タンパク質）としての膵臓の腺房におけるリン脂質／カルシウム依存性キナーゼのための主要な内部基質の同定（Identification of a major endogenous substrate for phospholipid/Ca2+-dependent kinase in pancreatic acini as Gc（vitamin D-binding protein））」に開示されており、及びGCのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000574によって同定される）は、例えばHum. Hered. 27 （2）、105-107において公表されたMikkelsen, M.らの論文、1977、「染色体4上のGc-Systemの可能な局在。Gc-Systemの父-小児不適合性と関連する長腕4物質の喪失（Possible localization of Gc-System on chromosome 4. Loss of long arm 4 material associated with father-child incompatibility within the Gc-System）」；Immunol. Lett. 3 （3）、159-162において公表されたConstans, J.らの論文、1981、「間接免疫蛍光法によるヒトリンパ球細胞質及び膜に対する血清ビタミンD-結合タンパク質のapo及びholo形態の結合（Binding of the apo and holo forms of the serum vitamin D-binding protein to human lymphocyte cytoplasm and membrane by indirect immunofluorescence）」；FEBS Lett. 191（1）、97-101において公表されたWooten, M.W.らの論文、1985、「Gc（ビタミンD-結合タンパク質）としての膵臓の腺房におけるリン脂質／カルシウム依存性キナーゼのための主要な内部基質の同定（Identification of a major endogenous substrate for phospholipid/Ca2+-dependent kinase in pancreatic acini as Gc（vitamin D-binding protein））」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７０】
GSNのヌクレオチド配列（アクセッション番号BC026033によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期の分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７１】
HBBのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000518によって同定される）は、例えばProg. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 19、165-175において公表されたMarotta, CAらの論文、1976、「ヒトβ‐グロビンmRNAのコード及び非コード領域のヌクレオチド配列分析（Nucleotide sequence analysis of coding and noncoding regions of human beta-globin mRNA）」；Cell 10（4）、559-570において公表されたProudfoot, N.J.の論文、1977、「ウサギ及びヒトβ‐グロビンメッセンジャーRNAの完全な3'非コード領域配列（Complete 3' noncoding region sequences of rabbit and human beta-globin messenger RNAs）；J. Biol. Chem. 252（14）、5040-5053において公表されたMarotta, CA.らの論文、1977、「ヒトβ‐グロビンメッセンジャーRNA。III. 相補DNAに由来するヌクレオチド配列（Human beta-globin messenger RNA. III. Nucleotide sequences derived from complementary DNA）」）に開示されており、及びHBBのアミノ酸配列（アクセッション番号AAD19696によって同定される）は、例えばBraunitzerらの論文、1961、「正常成人のヒトヘモグロビンの構造（The constitution of normal adult human haemoglobin）」、Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 325:283-286に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７２】
SERPIND1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000185によって同定される）は、例えばNucleic Acids Res. 14（2）、1073-1088において公表されたRagg, H.の論文、1986、「血漿プロテアーゼ阻害剤遺伝子ファミリーの新たなメンバー（A new member of the plasma protease inhibitor gene family）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 137 （1）、431-436において公表されたInhorn, R.C.らの論文、1986、「ヘパリン補因子IIIのための部分的cDNAクローンの単離及び特性付け（Isolation and characterization of a partial cDNA clone for heparin cofactor III）」；J. Biol. Chem. 261（34）、15827-15830において公表されたHortin, G.らの論文、1986、「ヒトヘパリン補因子IIの硫酸化の2つの部位の同定」に開示されており、及びSERPIND1のアミノ酸配列（アクセッション番号CAG30459によって同定される）は、例えばGenome Biol. 5（10）、R84において公表されたCollinsらの論文、2004、「ヒトORFeomeをクローニングするためのゲノム注釈方式アプローチ（A genome annotation-driven approach to cloning the human ORFeome）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７３】
HPのヌクレオチド配列（アクセッション番号BC107587によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びHPのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_005134によって同定される）は、例えばBiochem. J. 185（1）、285-287において公表されたKazim、A.L.らの論文、1980、「ハプトグロビンとのヘモグロビン結合。ヒトヘモグロビンのβ鎖がハプトグロビンに結合する明解な論証（Haemoglobin binding with haptoglobin. Unequivocal demonstration that the beta-chains of human haemoglobin bind to haptoglobin）；Science 215（4533）、691-693において公表されたEatonらの論文、1982、「ハプトグロビン：天然の静菌薬（Haptoglobin: a natural bacteriostat）」； Sequence：Nucleic Acids Res. 11（17）、5811-5819において公表されたCostanzoらの論文、「ヒトハプトグロビンcDNAの配列：α及びβサブユニットが同じmRNAによってコードされる証拠（Sequence of human haptoglobin cDNA: evidence that the alpha and beta subunits are coded by the same mRNA）」に開示されており、これは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７４】
HPXのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000613によって同定される）は、例えばBiochim Biophys. Acta 532（1）、57-64において公表されたMorgan W.T.らの論文、1978、「ビリルビンとウサギヘモペキシンの相互作用（Interaction of rabbit hemopexin with bilirubin）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81（7）、2021-2025において公表されたTakahashi.N.らの論文、1984、「ヒトヘモペキシンの構造：トリプトファン残基のO-グリコシル及びN-グリコシル部位、並びに異常なクラスタリング（Structure of human hemopexin: O-glycosyl and N-glycosyl sites and unusual clustering of tryptophan residues）」；FEBS Lett. 178（2）、213-216において公表されたFrantikova, V.らの論文、「ヒトヘモペキシンのN末端領域のアミノ酸配列（Amino acid sequence of the N-terminal region of human hemopexin）」に開示されており、及びHPXのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000604によって同定される）は、Biochim Biophys. Acta 532（1）、57-64において公表されたMorgan W.T.らの論文、1978、「ビリルビンとウサギヘモペキシンの相互作用（Interaction of rabbit hemopexin with bilirubin）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81（7）、2021-2025において公表されたTakahashi.N.らの論文、1984、「ヒトヘモペキシンの構造：トリプトファン残基のO-グリコシル及びN-グリコシル部位、並びに異常なクラスタリング（Structure of human hemopexin: O-glycosyl and N-glycosyl sites and unusual clustering of tryptophan residues）」；FEBS Lett. 178（2）、213-216において公表されたFrantikova, V.らの論文、「ヒトヘモペキシンのN末端領域のアミノ酸配列（Amino acid sequence of the N-terminal region of human hemopexin）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７５】
HRGのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000412によって同定される）は、例えばHoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 353 （7）、1133-1140において公表されたHeimburger, N.らの論文、1972、「カルボキシメチルセルロースに対して高親和性をもつヒト血清タンパク質。II。ヒスチジンリッチな3,8S-2-糖タンパク質（CM-タンパク質I）の物理化学的及び免疫学的な特性付け（Human serum proteins with high affinity to carboxymethylcellulose. II. Physico-chemical and immunological characterization of a histidine-rich 3,8S- 2 -glycoportein （CM-protein I））」；J. Clin. Invest. 74 （5）、1625-1633において公表されたSilverstein, R.L.らの論文、1984、「プラスミノーゲンと血小板トロンボスポンジンの複合体形成。組織アクティベーターによる活性化の調整（Complex formation of platelet thrombospondin with plasminogen. Modulation of activation by tissue activator）」；J. Clin. Invest. 77（4）、1305-1311において公表されたLeung, L.L., 1986、「フィブリノーゲン及びフィブリンでhistidine-リッチな糖タンパク質の相互作用」に開示されており、及びHRGのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000403によって同定される）は、例えばHoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 353 （7）、1133-1140において公表されたHeimburger, N.らの論文、1972、「カルボキシメチルセルロースに対して高親和性をもつヒト血清タンパク質。II. ヒスチジンリッチな3,8S-2-糖タンパク質（CM-タンパク質I）の物理化学的及び免疫学的な特性付け（Human serum proteins with high affinity to carboxymethylcellulose. II. Physico-chemical and immunological characterization of a histidine-rich 3,8S- 2 -glycoportein （CM-protein I））」；J. Clin. Invest. 74 （5）、1625-1633において公表されたSilverstein, R.L.らの論文、1984、「プラスミノーゲンと血小板トロンボスポンジンの複合体形成。組織アクティベーターによる活性化の調整（Complex formation of platelet thrombospondin with plasminogen. Modulation of activation by tissue activator）」；J. Clin. Invest. 77（4）、1305-1311において公表されたLeung, L.L., 1986、「フィブリノーゲン及びフィブリンでhistidine-リッチな糖タンパク質の相互作用」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７６】
IFのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000204によって同定される）は、例えばBiochem. J. 242（3）、849-856において公表されたCatterall, CF.らの論文、1987、「cDNAクローンの分析からのヒト補体制御タンパク質第I因子の一次アミノ酸配列の特性付け（Characterization of primary amino acid sequence of human complement control protein factor I from an analysis of cDNA clones）」；J. Biol. Chem. 262（21）、10065-10071において公表されたGoldberger, G.らの論文、1987、「ヒト補体第I因子：cDNA由来一次構造の分析及び染色体4に対するその遺伝子の割当（Human complement factor I: analysis of cDNA-derived primary structure and assignment of its gene to chromosome 4）」；Genomics 4（1）、82-86において公表されたShiang, R.らの論文、1989、「4q25に対するヒト補体第I因子遺伝子のマッピング」に開示されており、及びIFのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_OOO195によって同定される）は、例えばBiochem. J. 242（3）849-856において公表されたCatterall, CF.らの論文、1987、「cDNAクローンの分析からのヒト補体制御タンパク質第I因子の一次アミノ酸配列の特性付け（Characterization of primary amino acid sequence of human complement control protein factor I from an analysis of cDNA clones）」；J. Biol. Chem. 262（21）、10065 10071において公表されたGoldberger, G.らの論文、1987、「ヒト補体第I因子：cDNA由来一次構造の分析及び染色体4に対するその遺伝子の割当（Human complement factor I: analysis of cDNA-derived primary structure and assignment of its gene to chromosome 4）」；Genomics 4（1）、82-86において公表されたShiang, R.らの論文、1989、「4q25に対するヒト補体第I因子遺伝子のマッピング」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７７】
IGFALSのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_004970によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 264 （20）、11843-11848において公表されたBaxter, R.C.らの論文、1989、「高分子量のインスリン様成長因子結合タンパク質複合体。ヒト血清からの酸不安定サブユニットの精製及び特性（High molecular weight insulin-like growth factor binding protein complex. Purification and properties of the acid-labile subunit from human serum）」；Mol Endocrinol. 6 （6）、870-876において公表されたLeong, S.R.らの論文、1992、「インスリン様成長因子-結合タンパク質複合体の酸不安定サブユニットの構造及び機能的発現（Structure and functional expression of the acid-labile subunit of the insulin-like growth factor-binding protein complex）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 188（1）、304-309において公表されたDai, J.らの論文、1992、「ラットIGF結合タンパク質複合体の酸に不安定なサブユニットの分子クローニング（Molecular cloning of the acid-labile subunit of the rat insulin-like growth factor binding protein complex）」に開示されており、及びIGFALSのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_004691によって同定される）は、例えばCell 96（3）、437-446において公表されたKubisch、C.らの論文、1999、「感覚の外有毛細胞に発現される新規カリウムチャネルであるKCNQ4は、優性の聴覚障害において変異される（KCNQ4, a novel potassium channel expressed in sensory outer hair cells, is mutated in dominant deafness）」；J. Physiol. （Lond.） 522 PT 3、349-355において公表されたSelyanko, A.A.らの論文、2000、「M1ムスカリン性アセチルコリン受容体を介した哺乳動物細胞に発現したKCNQ1-4カリウムチャネルの阻害（Inhibition of KCNQ 1-4 potassium channels expressed in mammalian cells via M1 muscarinic acetylcholine receptors）」；Am. J. Physiol., Cell Physiol. 280 （4）、C859-C866において公表されたSogaard, R.らの論文、2001、「哺乳動物細胞に発現されたKCNQ4チャンネル：機能的特徴及び薬理学（KCNQ4 channels expressed in mammalian cells: functional characteristics and pharmacology）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７８】
ITGA1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_181501によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（10）、3239-3243において公表されたTakadaらの論文、1987、「ヘテロ二量体の最後期抗原ファミリーは、接着及び胚形成に関与する分子のスーパーファミリーの一部である（The very late antigen family of heterodimers is part of a superfamily of molecules involved in adhesion and embryogenesis）」；J. Clin. Pathol. 43 （4）、313-315において公表されたMacDonald, T.T.らの論文、1990、「炎症性ヒト小腸の上皮上のラミニン／コラーゲン受容体（VLA-I）の発現増加（Increased expression of laminin/collagen receptor （VLA-I） on epithelium of inflamed human intestine）」；Biochemistry 29（27）、6540-6544おいて公表されたTawil, N.J.らの論文、1990、「α1β１インテグリンヘテロ二量体は、神経細胞における二重ラミニン／コラーゲン受容体として機能する」に開示されており、及びITGA1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_852478によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（10）、3239-3243において公表されたTakadaらの論文、1987、「ヘテロ二量体の最後期抗原ファミリーは、接着及び胚形成に関与する分子のスーパーファミリーの一部である（The very late antigen family of heterodimers is part of a superfamily of molecules involved in adhesion and embryogenesis）」；J. Clin. Pathol. 43 （4）、313-315において公表されたMacDonald、T.T.らの論文、1990、「炎症性ヒト小腸の上皮上のラミニン／コラーゲン受容体（VLA-I）の発現増加（Increased expression of laminin/collagen receptor （VLA-I） on epithelium of inflamed human intestine）」；Biochemistry 29（27）、6540-6544おいて公表されたTawil, N.J.らの論文、1990、「α1β１インテグリンヘテロ二量体は、神経細胞における二重ラミニン／コラーゲン受容体として機能する」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７９】
ITIH1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC109115によって同定される）は、例えばNIH MGCプロジェクト、2005、直接投稿、国立衛生研究所、哺乳類遺伝子コレクション（Mammalian Gene Collection, MGC）、Bethesda, MD 20892-2590, USAに開示されており、及びITIH1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_002206、NP_032432によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（23）8272-8276において公表されたSalier, J.P.らの論文、1987、「ヒトインターα-トリプシン阻害剤（IαTI）の重鎖をコードするcDNAの単離及び特性付け：IαTIの多ポリペプチド連鎖構造のために明白な証拠（Isolation and characterization of cDNAs encoding the heavy chain of human inter-alpha- trypsin inhibitor （I alpha TI）: unambiguous evidence for multipolypeptide chain structure of I alpha TI）」；Eur. J. Biochem. 179 （1）、147-154において公表されたDiarra-Mehrpour, M.らの論文、1989、「ヒト血漿インター-α-トリプシン阻害剤は、3つの染色体上の4つの遺伝子によってコードされる（Human plasma inter- alpha-trypsin inhibitor is encoded by four genes on three chromosomes）」；Eur. J. Biochem. 181 （3）、571-576において公表された6Gebhard, W.らの論文、1989、「インターαトリプシン阻害剤のサブユニットの3種のうちの2つは、構造的に関連する（Two out of the three kinds of subunits of inter-alpha-trypsin inhibitor are structurally related）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８０】
ITIH2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002216によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（23）8272-8276において公表されたSalier, J.P.らの論文、1987、「ヒトインターα-トリプシン阻害剤（IαTI）の重鎖をコードするcDNAの単離及び特性付け：IαTIの多ポリペプチド連鎖構造のために明白な証拠（Isolation and characterization of cDNAs encoding the heavy chain of human inter-alpha- trypsin inhibitor （I alpha TI）: unambiguous evidence for multipolypeptide chain structure of I alpha TI）」；FEBS Lett. 229 （1）、63-67において公表されたGebhard, W.らの論文、1988、「インターαトリプシン阻害剤複合体の3つのタンパク質成分の1つの前駆体の相補DNA及び由来するアミノ酸配列（Complementary DNA and derived amino acid sequence of the precursor of one of the three protein components of the inter-alpha-trypsin inhibitor complex）」；Biol. Chem. Hoppe-Seyler 369 SUPPL、15-18において公表されたSalier, J.P.らの論文、1988、「ヒトインターαトリプシン阻害剤。H鎖の383アミノ酸配列をコードする重（H）鎖のcDNAクローンの単離及び特性付け（Human inter-alpha-trypsin inhibitor. Isolation and characterization of heavy (H) chain cDNA clones coding for a 383 amino-acid sequence of the H chain）」に開示されており、及びITIH2（アクセッション番号NP_002207によって同定される）のアミノ酸配列は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（23）8272-8276において公表されたSalier, J.P.らの論文、1987、「ヒトインターα-トリプシン阻害剤（IαTI）の重鎖をコードするcDNAの単離及び特性付け：IαTIの多ポリペプチド連鎖構造のために明白な証拠（Isolation and characterization of cDNAs encoding the heavy chain of human inter-alpha- trypsin inhibitor (I alpha TI): unambiguous evidence for multipolypeptide chain structure of I alpha TI）」；FEBS Lett. 229 （1）、63-67において公表されたGebhard, W.らの論文、1988、「インターαトリプシン阻害剤複合体の3つのタンパク質成分の１つの前駆体の相補DNA及び由来するアミノ酸配列（Complementary DNA and derived amino acid sequence of the precursor of one of the three protein components of the inter-alpha-trypsin inhibitor complex）」；Biol. Chem. Hoppe-Seyler 369 SUPPL、15-18において公表されたSalier. J.P.らの論文、1988、「ヒトインターαトリプシン阻害剤。H鎖の383アミノ酸配列をコードする重（H）鎖cDNAクローンの単離及び特性付け（Human inter-alpha-trypsin inhibitor. Isolation and characterization of heavy （H） chain cDNA clones coding for a 383 amino-acid sequence of the H chain）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８１】
ITIH4のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002218によって同定される）は、例えばCytogenet. Cell Genet. 71 （3）、296-298において公表されたTobe, T.らの論文、1995、「ヒトインターαトリプシン阻害剤ファミリー重鎖関連タンパク質遺伝子（ITIHL1）のヒト染色体3p21--＞p14へのマッピング（Mapping of human inter-alpha-trypsin inhibitor family heavy chain-related protein gene （ITIHL1） to human chromosome 3p21--＞ p14）」；J. Biochem. 117（1）、14-18において公表されたSaguchi, K.らの論文、1995、「インター-α-トリプシン阻害剤ファミリー重鎖関連タンパク質（IHRP）である新規ヒト血漿糖タンパク質のためのcDNAのクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of cDNA for inter-alpha-trypsin inhibitor family heavy chain-related protein （IHRP）, a novel human plasma glycoprotein）」；FEBS Lett. 357（2）、207-211において公表されたNishimura, H.らの論文、1995、「血漿カリクレイン感受性の糖タンパク質であるヒトPK-120のcDNA及び推定アミノ酸配列（cDNA and deduced amino acid sequence of human PK- 120, a plasma kallikrein-sensitive glycoprotein）」に開示されており、及びITIH4のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_002209によって同定される）は、例えばCytogenet. Cell Genet. 71 （3）、296-298において公表されたTobe, T.らの論文、1995、「ヒトインターαトリプシン阻害剤ファミリー重鎖関連タンパク質遺伝子（ITIHL1）のヒト染色体3p21--＞ p14へのマッピング（Mapping of human inter-alpha-trypsin inhibitor family heavy chain-related protein gene （ITIHL1） to human chromosome 3p21--＞ p14）」；J. Biochem. 117（1）、14-18において公表されたSaguchi, K.らの論文、1995、「インター-α-トリプシン阻害剤ファミリー重鎖関連タンパク質（IHRP）である新規ヒト血漿糖タンパク質のためのcDNAのクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of cDNA for inter-alpha-trypsin inhibitor family heavy chain-related protein （IHRP）, a novel human plasma glycoprotein）」；FEBS Lett. 357（2）、207-211において公表されたNishimura, H.らの論文、1995、「血漿カリクレイン感受性の糖タンパク質であるヒトPK-120のcDNA及び推定アミノ酸配列（cDNA and deduced amino acid sequence of human PK- 120, a plasma kallikrein-sensitive glycoprotein）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８２】
KLKB1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000892によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 21（2）、94-98において公表されたAznar, J.A.らの論文、1978、「Fletcher因子欠損：新たなファミリーの報告（Fletcher factor deficiency: report of a new family）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76（10）、4862-4866において公表されたThompson, R.E.らの論文、「プレカリクレイン及び第XI因子の高分子量キニノゲン及びその軽鎖に対する結合の研究（Studies of binding of prekallikrein and Factor XI to high molecular weight kininogen and its light chain）」；Biochemistry 25（9）、2410-2417において公表されたChung, D.W.らの論文、「ヒト血漿プレカリクレイン、4つのタンデムリピートを含むセリンプロテアーゼに対する酵素前駆体（Human plasma prekallikrein, a zymogen to a serine protease that contains four tandem repeats）」に開示されており、及び、KLKB1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000883によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 21（2）、94-98において公表されAznar, J.A.らの論文、1978、「Fletcher因子欠損：新たなファミリーの報告（Fletcher factor deficiency: report of a new family）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76（10）、4862-4866において公表されたThompson, R.E.らの論文、「プレカリクレイン及び第XI因子の高分子量キニノゲン及びその軽鎖に対する結合の研究（Studies of binding of prekallikrein and Factor XI to high molecular weight kininogen and its light chain）」；Biochemistry 25（9）、2410-2417において公表されたChung, D.W.らの論文、「ヒト血漿プレカリクレイン、4つのタンデムリピートを含むセリンプロテアーゼに対する酵素前駆体（Human plasma prekallikrein, a zymogen to a serine protease that contains four tandem repeats）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８３】
KNG1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000893によって同定される）は、例えばJ. Clin. Invest. 56 （6）、1650-1662において公表されたColman, R.W.らの論文、1975、「William形質。ハーゲマン因子依存的経路の異常と関連するプラスミノーゲンプロアクティベーター及びプレカリクレインのレベルの減弱を伴うヒトキニノーゲン欠損（Williams trait. Human kininogen deficiency with diminished levels of plasminogen proactivator and prekallikrein associated with abnormalities of the Hageman factor-dependent pathways）」； Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76（10）、4862-4866において公表されたThompson、R.E.らの論文、1979、「プレカリクレイン及び第XI因子の高分子量キニノゲン及びその軽鎖に対する結合の研究（Studies of binding of prekallikrein and Factor XI to high molecular weight kininogen and its light chain）」；J. Biol. Chem. 254（23）、12020-12027において公表されたKerbiriou, D.M.らの論文、1979、「ヒト高分子量キニノゲン。構造機能相関の、及び血漿の接触活性化の間に生じる分子のタンパク質分解の研究（Human high molecular weight kininogen. Studies of structure-function relationships and of proteolysis of the molecule occurring during contact activation of plasma）」に開示されており、及びKNG1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000884によって同定される）は、例えばJ. Clin. Invest. 56 （6）、1650-1662において公表されたColman, R.W.らの論文、1975、「William形質。ハーゲマン因子依存的経路の異常と関連するプラスミノーゲンプロアクティベーター及びプレカリクレインのレベルの減弱を伴うヒトキニノーゲン欠損（Williams trait. Human kininogen deficiency with diminished levels of plasminogen proactivator and prekallikrein associated with abnormalities of the Hageman factor-dependent pathways）」； Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76（10）、4862-4866において公表されたThompson, R.E.らの論文、1979、「プレカリクレイン及び第XI因子の高分子量キニノゲン及びその軽鎖に対する結合の研究（Studies of binding of prekallikrein and Factor XI to high molecular weight kininogen and its light chain）」；J. Biol. Chem. 254（23）、12020-12027において公表されたKerbiriou, D.M.らの論文、1979、「ヒト高分子量キニノゲン。構造機能相関の、及び血漿の接触活性化の間に生じる分子のタンパク質分解の研究（Human high molecular weight kininogen. Studies of structure-function relationships and of proteolysis of the molecule occurring during contact activation of plasma）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８４】
KRT1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC063697によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びKRT1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000412によって同定される）は、例えばMol. Biol. Rep. 12（4）、277-283において公表されたDarmon, M.Y.らの論文、1987、「ケラチンの構造的相同性及びこれらの組織特異発現に従って選択されるヒトケラチンNo.10をコードするcDNAの配列（Sequence of a cDNA encoding human keratin No 10 selected according to structural homologies of keratins and their tissue-specific expression）」；J. Biol. Chem. 263（30）、15584-15589において公表されたZhou, X.M.らの論文、1988、「ヒト中間径フィラメント鎖ケラチン10の完全な配列。末端ドメイン配列の折りたたみのためのサブドメインの分裂及びモデル（The complete sequence of the human intermediate filament chain keratin 10. Subdomainal divisions and model for folding of end domain sequences）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８５】
LGALS3BPのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_005567、BCO15761、BC002403、BC002998によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 266（28）、18731-18736において公表されたRosenberg, I.らの論文、1991「Mac-2-結合糖タンパク質。サイトゾルβ-ガラクトシドレクチンのための推定上のリガンド（Mac-2- binding glycoproteins. Putative ligands for a cytosolic beta-galactoside lectin）」；J. Biol. Chem. 268（19）、14245-14249において公表されたKoths, K.らの論文、1993、「マクロファージスカベンジャー受容体システインリッチドメインによって定義されるスーパーファミリーの新たなメンバーであるヒトマック-2結合タンパク質のクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of a human Mac-2-binding protein, a new member of the superfamily defined by the macrophage scavenger receptor cysteine-rich domain）」；J. Biol. Chem. 269（28）18401-18407において公表されたUllrich, A.らの論文、1994、「分泌された腫瘍関連抗原9OKは、強力な免疫刺激物である（The secreted tumor-associated antigen 9OK is a potent immune stimulator）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びLGALS3BPのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_005558によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 266（28）、18731-18736において公表されたRosenberg, I.らの論文、1991「Mac-2-結合糖タンパク質。サイトゾルβ-ガラクトシドレクチンのための推定上のリガンド（Mac-2- binding glycoproteins. Putative ligands for a cytosolic beta-galactoside lectin）」；J. Biol. Chem. 268（19）、14245-14249において公表されたKoths、K.らの論文、1993、「マクロファージスカベンジャー受容体システインリッチドメインによって定義されるスーパーファミリーの新たなメンバーであるヒトマック-2結合タンパク質のクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of a human Mac-2-binding protein, a new member of the superfamily defined by the macrophage scavenger receptor cysteine-rich domain）」；J. Biol. Chem. 269（28）、18401-18407において公表されたUllrich, A.らの論文、1994、「分泌された腫瘍関連抗原9OKは、強力な免疫刺激物である（The secreted tumor-associated antigen 9OK is a potent immune stimulator）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８６】
LPAのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_005577によって同定される）は、例えばNature 330（6144）、132-137において公表されたMcLean, J.W.らの論文、1987、「ヒトアポリポタンパク質（a）のcDNA配列は、プラスミノーゲンに相同的である（cDNA sequence of human apolipoprotein（a） is homologous to plasminogen）」；Hum Genet. 79 （4）、352-356において公表されたFrank, S.L.らの論文、1998、「プラスミノーゲンのための相同遺伝子の近い付近において、アポリポタンパク質（a）遺伝子は、ヒト染色体6q26-27に属する（The apolipoprotein（a） gene resides on human chromosome 6q26-27, in close proximity to the homologous gene for plasminogen）」；EMBO J. 8（13）、4035-4040において公表されたSalonen, E.M.らの論文、1989、「リポタンパク質（a）は、フィブロネクチンに結合し、それを切断することができるセリンプロテイナーゼ活性を有する（Lipoprotein（a） binds to fibronectin and has serine proteinase activity capable of cleaving it）」に開示されており、及びLPのアミノ酸配列A（アクセッション番号NP 005568によって同定される）は、例えばNature 330（6144）、132-137において公表されたMcLean, J.W.らの論文、1987、「ヒトアポリポタンパク質（a）のcDNA配列は、プラスミノーゲンに相同的である（cDNA sequence of human apolipoprotein（a） is homologous to plasminogen）」；Hum Genet. 79 （4）、352-356において公表されたFrank, S.L.らの論文、1998、「プラスミノーゲンのための相同遺伝子の近い付近において、アポリポタンパク質（a）遺伝子は、ヒト染色体6q26-27に属する（The apolipoprotein（a） gene resides on human chromosome 6q26-27, in close proximity to the homologous gene for plasminogen）」；EMBO J. 8（13）、4035-4040において公表されたSalonen, E.M.らの論文、1989）は「リポタンパク質（a）は、フィブロネクチンに結合し、それを切断することができるセリンプロテイナーゼ活性を有する（Lipoprotein（a） binds to fibronectin and has serine proteinase activity capable of cleaving it）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８７】
MLLのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_005934によって同定される）は、例えばCell 71（4）、691-700において公表されたTkachuk, DCらの論文、1992、「急性白血病における11q23染色体の転位置によるショウジョウバエtrithoraxの相同体の関与（Involvement of a homolog of Drosophila trithorax by 11q23 chromosomal translocations in acute leukemias）」；Oncogene 8（10）、2617-2625において公表されたYamamoto, K.らの論文、1993、「19p13におけるLTG19／ENLの2つの異なる部分はt（11；19）白血病に関与する（Two distinct portions of LTG19/ENL at 19pl3 are involved in t（11;19） leukemia）」；Blood 84（6）、1747-1752において公表されたRubnitz, J.E.らの論文、1994、「t（11；19）白血病におけるHRXと融合した遺伝子であるENLは、リンパ性及び骨髄性細胞における転写活性化能をもつ核タンパク質をコードする（ENL, the gene fused with HRX in t（11;19） leukemias, encodes a nuclear protein with transcriptional activation potential in lymphoid and myeloid cells）」に開示されており、及びMLLのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_005924によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88（23）、10735-10739において公表されたZiemin-van der Poel, S.らの論文、1991、「ヒト白血病と関連する11q23転位置における限界点にわたる遺伝子（MLL）の同定（Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 11q23 translocations associated with human leukemias）」；Nat. Genet. 2 （2）、113-118において公表されたDjabali, M.らの論文、1992、「trithorax様の遺伝子は、急性白血病における染色体11q23転位によって中断される（A trithorax-like gene is interrupted by chromosome 11q23 translocations in acute leukaemias）」；Cell 71（4）、691 700において公表されたTkachuk, D.C.らの論文、1992、「急性白血病における11q23染色体の転位によるショウジョウバエtrithoraxの相同体の関与（Involvement of a homolog of Drosophila trithorax by 11q23 chromosomal translocations in acute leukemias）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８８】
MRC1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002438によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 265（21）、12156-12162において公表されたTaylor, M.E.らの論文、1990、「マンノース受容体の一次構造は、炭水化物認識ドメインに似ている複数のモチーフを含む（Primary structure of the mannose receptor contains multiple motifs resembling carbohydrate-recognition domains）」；J. Exp Med. 172（6）、1785-1794において公表されたEzekowitz, R.A.らの論文、1990、「ヒトマクロファージマンノース受容体の分子特性付け：複数の炭水化物認識様ドメイン及びCos-1細胞における酵母の食作用の論証（Molecular characterization of the human macrophage mannose receptor: demonstration of multiple carbohydrate recognition-like domains and phagocytosis of yeasts in Cos-1 cells）」；J. Biol. Chem. 267（3）、1719-1726において公表されたTaylor, M.E.らの論文、1992、「マクロファージマンノース受容体の複数の炭水化物認識ドメインによるリガンド結合に対する寄与（Contribution to ligand binding by multiple carbohydrate-recognition domains in the macrophage mannose receptor）」に開示されており、及びMRC1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_002429によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 265（21）、12156-12162において公表されたTaylor, M.E.らの論文、1990、「マンノース受容体の一次構造は、炭水化物認識ドメインに似ている複数のモチーフを含む（Primary structure of the mannose receptor contains multiple motifs resembling carbohydrate-recognition domains）」；J. Exp Med. 172（6）、1785-1794において公表されたEzekowitz, R.A.らの論文、1990、「ヒトマクロファージマンノース受容体の分子特性付け：複数の炭水化物認識様ドメイン及びCos-1細胞における酵母の食作用の論証（Molecular characterization of the human macrophage mannose receptor: demonstration of multiple carbohydrate recognition-like domains and phagocytosis of yeasts in Cos-1 cells）」；J. Biol. Chem. 267（3）、1719-1726において公表されたTaylor, M.E.らの論文、1992、「マクロファージマンノース受容体の複数の炭水化物認識ドメインによるリガンド結合に対する寄与（Contribution to ligand binding by multiple carbohydrate-recognition domains in the macrophage mannose receptor）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８９】
MYL2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000432によって同定される）は、例えばNucleic Acids Res. 17（6）、2360において公表されたDalla Libera, L.らの論文、1989、「ヒト心室ミオシン軽鎖2をコードするcDNAの単離及びヌクレオチド配列（Isolation and nucleotide sequence of the cDNA encoding human ventricular myosin light chain 2）」；Genomics 13（3）、829-831において公表されたMacera, M.J.らの論文、「調節性の軽鎖（MYL2）を心室ミオシンをコードする遺伝子のヒト染色体12q23-q24.3への局在（Localization of the gene coding for ventricular myosin regulatory light chain （MYL2） to human chromosome 12q23-q24.3）」；Cell. Mol. Biol. Res. 39 （1）、13-26において公表されたWadgaonkar R.らの論文、1993、「組換え型のヒト心室のミオシン軽鎖-2における保存されたペプチドドメインのミオシン重鎖との相互作用（Interaction of a conserved peptide domain in recombinant human ventricular myosin light chain-2 with myosin heavy chain）」に開示されており、及びMYL2のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH31006によって同定される）は、例えばStrausberg, R.L.の論文、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903（2002）に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９０】
MYO6のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_004999によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91（14）、6549-6553において公表されたBement, W.M.らの論文、1994、「脊椎動物細胞型の複数の非通常性ミオシン遺伝子の同定及び重複発現（Identification and overlapping expression of multiple unconventional myosin genes in vertebrate cell types）」；Nat. Genet. 11 （4）、369-375において公表されたAvraham, K.B.らの論文、1995、「マウスSnellワルツアー聴覚障害遺伝子は、内耳有毛細胞の構造保全のために必要とされる非通常性ミオシンをコードする（The mouse Snell's waltzer deafness gene encodes an unconventional myosin required for structural integrity of inner ear hair cells）」；Hum. Mol. Genet. 6 （8）、1225-1231において公表されたAvraham, K.B.らの論文、1997、「Snellワルツアーマウスにおける聴覚障害の原因となる遺伝子のヒト相同体である非通常性MYO6の特性付け（Characterization of unconventional MYO6, the human homologue of the gene responsible for deafness in Snell's waltzer mice）」に開示されており、及びKCTD7のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_004990によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91（14）、6549-6553において公表されたBement, W.M.らの論文、1994、「脊椎動物細胞型の複数の非通常性ミオシン遺伝子の同定及び重複発現（Identification and overlapping expression of multiple unconventional myosin genes in vertebrate cell types）」；Nat. Genet. 11 （4）、369-375において公表されたAvraham, K.B.らの論文、1995、「マウスSnellワルツアー聴覚障害遺伝子は、内耳有毛細胞の構造保全のために必要とされる非通常性ミオシンをコードする（The mouse Snell's waltzer deafness gene encodes an unconventional myosin required for structural integrity of inner ear hair cells）」；Hum. Mol. Genet. 6 （8）、1225-1231において公表されたAvraham, K.B.らの論文、1997、「Snellワルツアーマウスにおける聴覚障害の原因となる遺伝子のヒト相同体である非通常性MYO6の特性付け（Characterization of unconventional MYO6, the human homologue of the gene responsible for deafness in Snell's waltzer mice）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９１】
ORM1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000607によって同定される）は、例えばBiochemistry 13（13）、2694-2697において公表されたSchmid, K.らの論文、1974、「α1-酸性糖タンパク質のジスルフィド結合（The disulfide bonds of alpha1-acid glycoprotein）」；Calcif. Tissue Int. 34 （3）、229-231において公表されたMbuyi, J.M.らの論文、1982、「ヒト皮質骨における血漿タンパク：α2 HS-糖タンパク質、α1酸性糖タンパク質及びIgE5（Plasma proteins in human cortical bone: enrichment of alpha 2 HS-glycoprotein, alpha 1 acid-glycoprotein, and IgE5）」；Nucleic Acids Res. 13（11）、3941-3952において公表されたDente, L.らの論文、1985、「ヒトα1-酸性糖タンパク遺伝子の構造：その他のヒト急性期タンパク質遺伝子で配列相同性」に開示されており、及びORM1のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI16859によって同定される）は、例えばSchmidらの論文、1973、「α1-酸糖タンパク質の構造」、Biochemistry 12：2711-2724に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９２】
SERPINF1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002615, BC013984によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90（4）、1526-1530において公表されたSteele, F.R.らの論文、1993、「色素上皮に由来する因子：神経栄養性活性及びセリンプロテアーゼ阻害剤遺伝子ファミリーのメンバーとしての同定（Pigment epithelium-derived factor: neurotrophic activity and identification as a member of the serine protease inhibitor gene family）」；J. Biol. Chem. 268（12）、8949-8957において公表されたPignolo, R.J.らの論文、1993、「老化WI-38細胞は、GO状態への侵入により若者細胞において誘導される遺伝子であるEPC-Iを発現することができない（Senescent WI-38 cells fail to express EPC-I, a gene induced in young cells upon entry into the GO state）」；J. Biol. Chem. 268（31）、23148-23156において公表されたBecerra, S.P.らの論文、1993、「大腸菌における胎児ヒト色素上皮由来因子の過剰発現、機能的に活性な神経栄養因子（Overexpression of fetal human pigment epithelium-derived factor in Escherichia coli. A functionally active neurotrophic factor）」に開示されており、及びSERPINFlのアミノ酸配列（アクセッション番号AAH13984によって同定される）は、例えばPetersenらの論文、2003、「色素上皮に由来する因子は、人血における生理的と相対的な濃度にて生じる：精製及び特性付け（Pigment-epithelium-derived factor occurs at a physiologically relevant concentration in human blood: purification and characterization）」、Biochem J. 374：199-206に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
SERPINA1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC015642、NM_000295によって同定される）は、例えばNIH MGCプロジェクト、2001、直接投稿、国立衛生研究所、哺乳類遺伝子コレクション（Mammalian Gene Collection, MGC）、Bethesda, MD 20892-2590、USA:Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausberg,R.L.らの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78（11）、6826-6830において公表されたKurachi, K.らの論文、1981、「1-アンチトリプシンをαをコードするcDNAのクローニング及び配列（Cloning and sequence of cDNA coding for alpha 1-antitrypsin）」；Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 363 （11）、1377-1388において公表されたLobermann, H.らの論文、1982、「ヒトα1-プロテイナーゼ阻害剤のキモトリプシノーゲンAとの相互作用及びタンパク質加水分解で修飾したα1-プロテイナーゼ阻害剤の結晶化（Interaction of human alpha 1-proteinase inhibitor with chymotrypsinogen A and crystallization of a proteolytically modified alpha 1-proteinase inhibitor）」；DNA 2 （4）、255-264において公表されたBollen, A.らの論文、1983、「1-アンチトリプシンをヒトαをコードする全長相補DNAの大腸菌におけるクローニング及び発現（Cloning and expression in Escherichia coli of full-length complementary DNA coding for human alpha 1-antitrypsin）」に開示されており、及びSERPINA1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001002235、NP_000286によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78（11）、6826-6830において公表されたKurachi, K.らの論文、1981、「1-アンチトリプシンをαをコードするcDNAのクローニング及び配列（Cloning and sequence of cDNA coding for alpha 1-antitrypsin）」；Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 363 （11）、1377-1388において公表されたLobermann,H.らの論文、1982、「ヒトα1-プロテイナーゼ阻害剤のキモトリプシノーゲンAとの相互作用及びタンパク質加水分解で修飾したα1-プロテイナーゼ阻害剤の結晶化（Interaction of human alpha 1-proteinase inhibitor with chymotrypsinogen A and crystallization of a proteolytically modified alpha 1-proteinase inhibitor）」；DNA 2 （4）、255-264において公表されたBollen, A.らの論文、1983、「1-アンチトリプシンをヒトαをコードする全長相補DNAの大腸菌におけるクローニング及び発現（Cloning and expression in Escherichia coli of full-length complementary DNA coding for human alpha 1-antitrypsin）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９４】
SERPINA4のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_006215によって同定される）は、例えばAdv. Exp. Med. Biol. 247B, 1-8において公表されたWang, M.Y.らの論文、1989、「新たな組織カイクレイン結合タンパク質であるヒトカリスタチン（kallistatin）：精製及び特性付け（Human kallistatin, a new tissue kallikrein- binding protein: purification and characterization）」；J. Biol. Chem. 267（36）、25873-25880において公表されたZhou, G.X.らの論文、1992、「カリスタチン：新規ヒト組織カリクレイン阻害剤。精製、特性付け及び反応中心配列（Kallistatin: a novel human tissue kallikrein inhibitor. Purification, characterization, and reactive center sequence）」；J. Biol. Chem. 268（32）、24498-24505において公表されたChai, K.X.らの論文、1993、「カリスタチン：新規ヒトセリンプロテイナーゼ阻害剤。大腸菌における分子クローニング、組織分布及び発現（Kallistatin: a novel human serine proteinase inhibitor. Molecular cloning, tissue distribution, and expression in Escherichia coli）」に開示されており、及びSERPINA4のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_006206によって同定される）は、例えばAdv. Exp. Med. Biol. 247B、1-8において公表されたWang, M.Y.らの論文、1989、「新たな組織カイクレイン結合タンパク質であるヒトカリスタチン（kallistatin）：精製及び特性付け（Human kallistatin, a new tissue kallikrein- binding protein: purification and characterization）」；J. Biol. Chem. 267（36）、25873-25880において公表されたZhou、G.X.らの論文、1992、「カリスタチン：新規ヒト組織カリクレイン阻害剤。精製、特性付け及び反応中心配列（Kallistatin: a novel human tissue kallikrein inhibitor. Purification, characterization, and reactive center sequence）」；J. Biol. Chem. 268（32）、24498-24505において公表されたChai, K.X.らの論文、1993、「カリスタチン：新規ヒトセリンプロテイナーゼ阻害剤。大腸菌における分子クローニング、組織分布及び発現（Kallistatin: a novel human serine proteinase inhibitor. Molecular cloning, tissue distribution, and expression in Escherichia coli）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９５】
SERPINF2のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC031592によって同定される）は、
NIH MGCプロジェクト、2002、直接投稿、国立衛生研究所、哺乳類遺伝子コレクション（Mammalian Gene Collection, MGC）、Bethesda, MD 20892-2590、USA；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausberg, R.L.らの文献、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びSERPINF2のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000925によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 254（18）9291-9297において公表されたWiman, B.らの論文、1979、「ヒトα2-抗プラスミンとプラスミンとの間の反応のメカニズムについて（On the mechanism of the reaction between human alpha 2-antiplasmin and plasmin）」；Haemostasis 11（3）、176-184において公表されたYoshioka A.らの論文、1982、「3姉妹におけるα2-プラスミン阻害剤の先天性欠損（Congenital deficiency of alpha 2-plasmin inhibitor in three sisters）」；J. Biol. Chem. 257（16）、9849-9854において公表されたBrower, M.S.らの論文、1982、「ヒト多形核白血球エラスターゼによるα2-プラスミン阻害剤及びC1失活剤のタンパク分解性切断及び不活性化（Proteolytic cleavage and inactivation of alpha 2-plasmin inhibitor and Cl inactivator by human polymorphonuclear leukocyte elastase）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９６】
PROS1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000313によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78（4）、2512-2516において公表されたDahlback, B.らの論文、1981、「ビタミンK依存的プロテインSと補体成分C4b-結合タンパク質との間のヒト血漿における高分子量複合体（High molecular weight complex in human plasma between vitamin K-dependent protein S and complement component C4b-binding protein）」；N. Engl. J. Med.3 11（24）、1525-1528において公表されたComp, P.C.らの論文、1984、「プロテインSの部分的欠損患者における再発性静脈血栓塞栓症（Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83（18）、6716-6720において公表されたLundwall, A.らの論文、1986、「血液凝固の制御因子であるヒトプロテインSのためのcDNAの単離及び配列（Isolation and sequence of the cDNA for human protein S, a regulator of blood coagulation）」に開示されており、及びPROS1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_-000304によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78（4）、2512-2516において公表されたDahlback, B.らの論文、1981、「ビタミンK依存的プロテインSと補体成分C4b-結合タンパク質との間のヒト血漿における高分子量複合体（High molecular weight complex in human plasma between vitamin K-dependent protein S and complement component C4b-binding protein）」；N. Engl. J. Med. 311（24）、1525-1528において公表されたComp, P.C.らの論文、1984、「プロテインSの部分的欠損患者における再発性静脈血栓塞栓症（Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83（18）、6716-6720において公表されたLundwall, A.らの論文、1986、「血液凝固の制御因子であるヒトプロテインSのためのcDNAの単離及び配列（Isolation and sequence of the cDNA for human protein S, a regulator of blood coagulation）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９７】
QSCN6のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002826によって同定される）は、例えばCell Growth Differ. 4 （6）、483-493 （1993）において公表されたCoppock, D.L.らの論文、1993、「静止ヒト肺線維芽細胞における優先的な遺伝子発現（Preferential gene expression in quiescent human lung fibroblasts）」；J. Biol. Chem. 274（45）、31759-31762（1999）において公表されたHoober, K.L.らの論文、1999、「卵白スルフヒドリルオキシダーゼとクエシン（quiescin）Q6との間の相同性は、フラビン依存性のスルフヒドリルオキシダーゼの新たなクラスを定義する（Homology between egg white sulfhydryl oxidase and quiescin Q6 defines a new class of flavin-linked sulfhydryl oxidase）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 269 （2）、604-610 （2000） において公表されたCoppock, D.らの論文、2000、「静止状態により誘導される遺伝子の制御：クエシン（quiescin）Q6、デコリン及びリボソームプロテインS29（Regulation of the quiescence-induced genes: quiescin Q6, decorin, and ribosomal protein S29）」に開示されており、及びQSCN6のアミノ酸配列（アクセッション番号AAQ89300によって同定される）は、例えばGenome Res. 13 （10）、2265-2270 （2003）において公表されたC1ark, H.F.らの論文、2003、「分泌されたタンパク質発見主、新規ヒト分泌及び膜貫通タンパク質を同定するための大規模な試み：バイオインフォマティクスアセスメント（The Secreted Protein Discovery Initiative （SPDI）, a Large-Scale Effort to Identify Novel Human Secreted and Transmembrane Proteins: A Bioinformatics Assessment）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９８】
RGS4のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_005613によって同定される）は、例えばNature 379（6567）、742-746において公表されたDruey, K.M.らの論文、1996、「新たな哺乳動物遺伝子ファミリーによるGタンパク質媒介MAPキナーゼ活性化の阻害（Inhibition of G-protein-mediated MAP kinase activation by a new mammalian gene family）」；Cell 86（3）、445-452において公表されたBerman, D.M.らの論文、1996、「GAIP及びRGS4は、Gタンパク質αサブユニットのGiサブファミリーのためのGTPaseを活性化するタンパク質である（GAIP and RGS4 are GTPase-activating proteins for the Gi subfamily of G protein alpha subunits）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94（26）14389-14393において公表されたHeximer, S.P.らの論文、1997、「RGS2／G0S8は、Gqalpha機能の選択的阻害剤である（RGS2/G0S8 is a selective inhibitor of Gqalpha function）」に開示されており、及びRGS4（アクセッション番号NP_005604によって同定される）のアミノ酸配列は、例えばNature 379（6567）、742-746において公表されたDruey, K.M.らの論文、1996、「新たな哺乳動物遺伝子ファミリーによるGタンパク質媒介MAPキナーゼ活性化の阻害（Inhibition of G-protein-mediated MAP kinase activation by a new mammalian gene family）」；Cell 86（3）、445-452において公表されたBerman, D.M.らの論文、1996、「GAIP及びRGS4は、Gタンパク質αサブユニットのGiサブファミリーのためのGTPaseを活性化するタンパク質である（GAIP and RGS4 are GTPase-activating proteins for the Gi subfamily of G protein alpha subunits）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94（26）14389-14393において公表されたHeximer, S.P.らの論文、1997、「RGS2／G0S8は、Gqalpha機能の選択的阻害剤である（RGS2/G0S8 is a selective inhibitor of Gqalpha function）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９９】
SAA1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC105796によって同定される）は、例えばNIH MGCプロジェクト、2005、直接投稿、国立衛生研究所、哺乳類遺伝子コレクション（Mammalian Gene Collection, MGC）、Bethesda, Maryland；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びSAA1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAA64799、AAA30968によって同定される）は、例えばJ. Clin. Invest. 82 （5）、1670-1675において公表されたKluve-Beckerman, B.らの論文、1998、「ヒト血清アミロイドA。1人における3つの肝臓mRNA及び対応するタンパク質（Human serum amyloid A. Three hepatic mRNAs and the corresponding proteins in one person）」；J. Biol. Chem. 265、10049-10054において公表されたMarhaug, G.らの論文、1990、「ミンク血清アミロイドAタンパク質。発現及びcDNA配列に基づいた一次構造（Mink serum amyloid A protein. Expression and primary structure based on cDNA sequences,）」、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照として本明細書に組み込まれる。
【０３００】
SAA4のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_006512によって同定される）は、例えば、J. Biol. Chem. 258（17）、10681-10688において公表されたBausserman, L.L. 1983、「血清アミロイドAタンパク質のリン脂質との相互作用（Interaction of the serum amyloid A proteins with phospholipid）」；J. Biol. Chem. 267（6）、3862-3867において公表されたWhitehead, A.S.らの論文、1992、「高密度リポタンパク質の構成的アポリポタンパク質としての血清アミロイドAタンパク質スーパーファミリーの新規のメンバーの同定（Identification of novel members of the serum amyloid A protein superfamily as constitutive apolipoproteins of high density lipoprotein）」；Scand. J. Immunol. 36 （5）、703-712において公表されたWatson, G.らの論文、1992、「新規ヒト血清アミロイドA遺伝子であるSAA4のゲノム及び由来タンパク質構造の分析（Analysis of the genomic and derived protein structure of a novel human serum amyloid A gene, SAA4）」に開示されており、及びSAA4のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_OO65O3によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 258（17）、10681-10688において公表されたBausserman, L.L.らの論文、1983、「血清アミロイドAタンパク質のリン脂質との相互作用（Interaction of the serum amyloid A proteins with phospholipid）」；J. Biol. Chem. 267（6）、3862-3867において公表されたWhitehead, A.S.らの論文、1992、「高密度リポタンパク質の構成的アポリポタンパク質としての血清アミロイドAタンパク質スーパーファミリーの新規のメンバーの同定（Identification of novel members of the serum amyloid A protein superfamily as constitutive apolipoproteins of high density lipoprotein）」；Scand. J. Immunol. 36 （5）、703-712において公表されたWatson, G.らの論文、1992、「新規ヒト血清アミロイドA遺伝子であるSAA4のゲノム及び由来タンパク質構造の分析（Analysis of the genomic and derived protein structure of a novel human serum amyloid A gene, SAA4）」；及びKangらの論文、1987、「アルツハイマー病アミロイドA4タンパク質の前駆体は、細胞表面受容体に似ている（The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor）」、Nature 325、733-736に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０１】
血清アミロイドA-4タンパク質前駆体のヌクレオチド配列（アクセッション番号M81349によって同定される）は、例えばWhiteheadらの論文、1992、「高密度リポタンパク質の構成的アポリポタンパク質としての血清アミロイドAタンパク質スーパーファミリーの新規メンバーの同定及びSAA4のアミノ酸配列（Identification of novel members of the serum amyloid A protein superfamily as constitutive apolipoproteins of high density lipoprotein and the amino acid sequence of SAA4）」に開示されており、及び血清アミロイドA-4タンパク質前駆体のアミノ酸配列（アクセッション番号P02375によって同定される）は、Sipeの論文、1985、「ヒト血清アミロイドA（SAA）：プレSAAの生合成及び合成後プロセシング、並びに相補DNAによって定義される構造変異体」、Biochemistry 24、2931-2936に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０２】
SERPINA7のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000354によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83（20）、7708-7712において公表されたFlink, I.L.らの論文、1986、「クローン化DNAから推論されるヒトチロキシン結合グロブリンの完全アミノ酸配列：セリン抗プロテアーゼに対する密接な相同性（Complete amino acid sequence of human thyroxine-binding globulin deduced from cloned DNA: close homology to the serine antiproteases）」；J. Clin. Invest. 83 （4）、1344-1348において公表されたTakeda, K.らの論文、1989、「オーストラリア原住民の変異体チロキシン結合グロブリンの配列。2つのアミノ酸置換のうちの1つのみが、その特性の変化の原因となる（Sequence of the variant thyroxine-binding globulin of Australian aborigines. Only one of two amino acid replacements is responsible for its altered properties）」；J. Clin. Endocrinol. Metab. 70 （3）、804-809において公表されたMori, Y.らの論文、1990,「チロキシン結合グロブリン（TBG）におけるProによるLeu227の置換は、この遺伝性欠損をもつ8家族のうちの3つにおける完全なTBG欠損と関連する（Replacement of Leu227 by Pro in thyroxine-binding globulin （TBG） is associated with complete TBG deficiency in three of eight families with this inherited defect）」に開示されており、及びSERPINA7のアミノ酸配列（アクセッション番号CAB06092によって同定される）は、例えば「ヒトサイロキシン結合グロブリンの部分アミノ酸配列（Partial amino acid sequence of human thyroxine binding globulin）」、Biochem. Biophys. Res. Commun. 79: 1212-1218に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０３】
TFのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001063によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 256（19）、9820-9823において公表されたEnns, C.Aらの論文、1981、「ヒト胎盤におけるトランスフェリン受容体の物理的な特性付け（Physical characterization of the transferrin receptor in human placentae）」；J. Clin. Invest. 73 （1）、202-210において公表されたS ass-Kuhn, S.P.らの論文、1984、「ヒト顆粒球／花粉-結合タンパク質。トランスフェリンとしての認識及び同定（Human granulocyte/pollen-binding protein. Recognition and identification as transferrin）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 119 （1）、273-281において公表されたUzan, G.らの論文、1984、「ヒトトランスフェリンのためのcDNAの分子クローニング及び配列分析」に開示されており、及びTFのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001054によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 256（19）9820-9823において公表されたEnns, C.Aらの論文、1981、「ヒト胎盤におけるトランスフェリン受容体の物理的な特性付け（Physical characterization of the transferrin receptor in human placentae）」；J. Clin. Invest. 73 （1）、202-210において公表されたSass-Kuhn, S.P.らの論文、1984、「ヒト顆粒球／花粉-結合タンパク質。トランスフェリンとしての認識及び同定（Human granulocyte/pollen-binding protein. Recognition and identification as transferrin）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 119 （1）、273-281において公表されたUzan, G.らの論文、1984、「ヒトトランスフェリンのためのcDNAの分子クローニング及び配列分析」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０４】
TFRCのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_003234によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 256（19）、9820-9823において公表されたEnns, C.Aらの論文、1981、「ヒト胎盤におけるトランスフェリン受容体の物理的な特性付け（Physical characterization of the transferrin receptor in human placentae）」；J. Biol. Chem. 256（24）12888-12892において公表されたOmary, M.B.らの論文、1981、「培養細胞におけるヒトトランスフェリン受容体の生合成（Biosynthesis of the human transferrin receptor in cultured cells）」；Am. J. Hum. Genet. 35 （4）、573-583において公表されたMiller, Y.E.らの論文、「染色体3q（22-ter）は、ヒトトランスフェリン受容体をコードする（Chromosome 3q （22-ter） encodes the human transferrin receptor）」に開示されており、及びTFRCのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_003225によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 256（19）、9820-9823において公表されたEnns, C.Aらの論文、1981、「ヒト胎盤におけるトランスフェリン受容体の物理的な特性付け（Physical characterization of the transferrin receptor in human placentae）」；J. Biol. Chem. 256（24）、12888-12892において公表されたOmary, M.B.らの論文、1981、「培養細胞におけるヒトトランスフェリン受容体の生合成（Biosynthesis of the human transferrin receptor in cultured cells）」；Am. J. Hum. Genet. 35 （4）、573-583において公表されたMiller, Y.E.らの論文、「染色体3q（22-ter）は、ヒトトランスフェリン受容体をコードする（Chromosome 3q （22-ter） encodes the human transferrin receptor）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０５】
TTNのヌクレオチド配列（アクセッション番号BC013396によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びTTNのアミノ酸配列（アクセッション番号CAD12456によって同定される）は、例えばCirc. Res. 89 （11）、1065-1072において公表されたBangらの論文、2001、「タイチンの完全遺伝子配列、異常なおよそ700kDaのタイチンアイソフォームの発現及びオブスキュリン（obscurin）とその相互作用は、新規Zライン-Iバンド連結システムを同定する（The complete gene sequence of titin, expression of an unusual approximately 700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０６】
TTRのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000371によって同定される）は、例えばEur. J. Biochem. 99 （2）、353-360において公表されたFexらの論文、1979、「アフィニティークロマトグラフィー、ゲル濾過及び二相分配によって研究したプレアルブミンとレチノール結合タンパク質との間の相互作用（Interaction between prealbumin and retinol-binding protein studied by affinity chromatography, gel filtration and two-phase partition）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 124 （2）、558-564において公表されたMitaらの論文、1984、「ヒトプレアルブミンのためのcDNAのクローニング及び配列分析（Cloning and sequence analysis of cDNA for human prealbumin）」に開示されており、及びTTRのアミノ酸配列（アクセッション番号AAH05310、AAP35853によって同定される）は、例えばKandaらの論文、「ヒト血漿プレアルブミンのアミノ酸配列」、J. Biol. Chem. 249：6796-6805に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０７】
トランスチレチン前駆体（プレアルブミン）（TBPA）（TTR）（ATTR）のヌクレオチド配列は、Guらの論文、1991、「ヒト原発性肝癌におけるトランスチレチン（プレアルブミン）遺伝子（Transthyretin (prealbumin) gene in human primary hepatic cancer）」、Chem. Life Scie Earth Sci. 34、1312-1318に開示されており、及びアミノ酸配列は、Mitaらの論文、1984、「ヒトプレアルブミンのためのcDNAのクローニング及び配列分析（Cloning and sequence analysis of cDNA for human prealbumin）」、Biophys. Res. Commun. 124、558-564に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０８】
UBCのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_021009によって同定される）は、例えばEMBO J. 4（3）、755-759において公表されたWiborg, O.らの論文、1985、「ヒトユビキチン多重遺伝子ファミリー：いくつかの遺伝子は、複数の直接反復ユビキチンコード配列を含む（The human ubiquitin multigene family: some genes contain multiple directly repeated ubiquitin coding sequences）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 147 （2）、581-587において公表されたEinspanier, R.らの論文、1987、「ヒト卵巣性顆粒膜細胞におけるポリユビキチンをコードするcDNAのクローニング及び配列分析（Cloning and sequence analysis of a cDNA encoding poly-ubiquitin in human ovarian granulosa cells）」；Am. J. Hum. Genet. 44 （4）、534-542において公表されたBaker, R.T.らの論文、1989、「不等乗換えにより、ヒトUbCポリユビキチン座位にて、ユビキチンをコードするユニット番号の変化が生じる（Unequal crossover generates variation in ubiquitin coding unit number at the human UbC polyubiquitin locus）」に開示されており、及びUBCのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_066289によって同定される）は、例えばEMBO J. 4（3）、755-759において公表されたWiborg, O.らの論文、1985、「ヒトユビキチン多重遺伝子ファミリー：いくつかの遺伝子は、複数の直接反復ユビキチンコード配列を含む（The human ubiquitin multigene family: some genes contain multiple directly repeated ubiquitin coding sequences）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 147 （2）、581-587において公表されたEinspanier, R.らの論文、1987、「ヒト卵巣性顆粒膜細胞におけるポリユビキチンをコードするcDNAのクローニング及び配列分析（Cloning and sequence analysis of a cDNA encoding poly-ubiquitin in human ovarian granulosa cells）」；Am. J. Hum. Genet. 44 （4）、534-542において公表されたBaker, R.T.らの論文、1989、「不等乗換えにより、ヒトUbCポリユビキチン座位にて、ユビキチンをコードするユニット番号の変化が生じる（Unequal crossover generates variation in ubiquitin coding unit number at the human UbC polyubiquitin locus）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０９】
VTNのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000638によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 259（24）、15307-15314において公表されたSuzuki, S.らの論文、1984、「ビトロネクチンのドメイン構造。活性部位の整列（Domain structure of vitronectin. Alignment of active sites）」；EMBO J. 4（10）、2519-2524において公表されたSuzuki, S.らの論文、1985、「cDNAから推定されるヒトビトロネクチンの完全アミノ酸配列。ビトロネクチン及びフィブロネクチンの細胞接着部位の類似性（Complete amino acid sequence of human vitronectin deduced from cDNA. Similarity of cell attachment sites in vitronectin and fibronectin）」；Jenne, D.らの論文、1985、「Sタンパク質の分子クローニング、補体、凝固及び細胞基質接着の間の関連（Molecular cloning of S-protein, a link between complement, coagulation and cell-substrate adhesion）」、EMBO J. 4（12）、3153-3 157に開示されており、及びVTNのアミノ酸配列（アクセッション番号P04004によって同定される）は、例えばNat. Struct. Biol. 10 （7）、541-544において公表されたZhou, A.らの論文、2003、「ビトロネクチンがPAI-1に結合して線維素溶解及び細胞遊走を調整する方法（How vitronectin binds PAI-1 to modulate fibrinolysis and cell migration）；J. Biol. Chem. 277（30）、27109-27119において公表されたKamikubo, Y.らの論文、2002、「ヒトビトロネクチンの組換えソマトメジンBドメインにおけるジスルフィド結合の同定（Identification of the disulfide bonds in the recombinant somatomedin B domain of human vitronectin）」；J. Biol. Chem. 273（38）、24805-24813において公表されたSeger, D.らの論文、1998、「カゼインキナーゼIIによるビトロネクチンのリン酸化。部位の同定、並びにこれらの細胞接着及び伝播の促進（Phosphorylation of vitronectin by casein kinase II. Identification of the sites and their promotion of cell adhesion and spreading）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１０】
VWFのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000552によって同定される）は、例えばBlood 61（1）、99-110において公表されたColler, B.S.らの論文、1983、「フォンビルブラント因子の血小板に対するリストセチンで誘導される結合を消失させるマウスモノクローナル抗体での研究：フォンビルブラント因子のための血小板受容体としてのGPIbの支持の更なる証拠（Studies with a murine monoclonal antibody that abolishes ristocetin-induced binding of von Willebrand factor to platelets: additional evidence in support of GPIb as a platelet receptor for von Willebrand factor）」；Cell 41（1）49-56において公表されたLynch, DCらの論文、1985「ヒトフォンビルブラント因子のためのcDNAの分子クローニング：新たな方法による確証（Molecular cloning of cDNA for human von Willebrand factor: authentication by a new method）」；Science 228（4706）、1401-1406において公表されたGinsburgJD.らの論文、1985、「ヒトフォンビルブラント因子（vWF）：DNA（cDNA）クローン相補の単離及び染色体局在（Human von Willebrand factor （vWF）: isolation of complementary DNA（cDNA） clones and chromosomal localization）」に開示されており、及び、例えばVWFのアミノ酸配列（アクセッション番号AAB59458によって同定される）は、J. Biol. Chem. 264（33）、19514-19527において公表されたMancuso, DJ.らの論文、1989、「ヒトフォンビルブラント因子のための遺伝子の構造（Structure of the gene for human von Willebrand factor）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１１】
ALMS1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_015120によって同定される）は、例えばHum. Genet. 105 （5）、474-479において公表されたCollin, G.B.らの論文、1999、「アルステローム（Alstrom）症候群：ヒト染色体2pl3に対する結合に関する更に証拠（Alstrom syndrome: further evidence for linkage to human chromosome 2p13）」；Nat. Genet. 31 （1）、74-78において公表されたCollin, G.B.らの論文、2002、「ALMS1における突然変異は、アルステローム（Alstrom）症候群において肥満症、2型糖尿病及び感覚神経変性を生じさせる（Mutations in ALMS1 cause obesity, type 2 diabetes and neurosensory degeneration in Alstrom syndrome）」；Nat. Genet. 31 （1）、79-83において公表されたHearn, T.らの論文、「47アミノ酸をコードするタンデムリピートをもつ大きな遺伝子であるALMS1の変異がアルステローム（Alstrom）症候群を引き起こす（Mutation of ALMS1, a large gene with a tandem repeat encoding 47 amino acids, causes Alstrom syndrome）」に開示されており、及びALMS1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_055935によって同定される）は、例えば例えばHum. Genet. 105 （5）、474-479において公表されたCollin, G.B.らの論文、1999、「アルステローム（Alstrom）症候群：ヒト染色体2pl3に対する結合に関する更に証拠（Alstrom syndrome: further evidence for linkage to human chromosome 2p13）」；Nat. Genet. 31 （1）、74-78において公表されたCollin, G.B.らの論文、2002、「ALMS1における突然変異は、アルステローム（Alstrom）症候群において肥満症、2型糖尿病及び感覚神経変性を生じさせる（Mutations in ALMS1 cause obesity, type 2 diabetes and neurosensory degeneration in Alstrom syndrome）」；Nat. Genet. 3 1 （1）、79-83において公表されたHearn, T.らの論文、「47アミノ酸をコードするタンデムリピートをもつ大きな遺伝子であるALMS1の変異がアルステローム（Alstrom）症候群を引き起こす（Mutation of ALMS1, a large gene with a tandem repeat encoding 47 amino acids, causes Alstrom syndrome）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１２】
ATRNのヌクレオチド配列（アクセッション番号BC101705、NM_139321によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausberg R.L.らの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」；Nippon Ganka Gakkai Zasshi 96（11）、1418-1422において公表されたMori, M.らの論文、1992、「ヒト眼における局所的チモロール及びタンパク質に対する血液房水関門透過性（Topical timolol and blood-aqueous barrier permeability to protein in human eyes）」；J. Immunol. 156 （5）、1714-1721において公表されたDuke-Cohan, J.S.らの論文、1996、「血清高分子量ジペプチジルペプチダーゼIV（CD26）は、活性化されたT細胞から放出される新規抗原DPPT-Lに類似する（Serum high molecular weight dipeptidyl peptidase IV （CD26） is similar to a novel antigen DPPT-L released from activated T cells）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95（19）、11336-11341において公表されたDuke-Cohan, J.S.らの論文、1998、「細胞接着及びガイダンスタンパク質のCUBファミリーのメンバーであるアトラクチン（Attractin）（DPPT-L）は、活性化されたヒトTリンパ球によって分泌し、及び免疫細胞相互作用を調整する（Attractin （DPPT-L）, a member of the CUB family of cell adhesion and guidance proteins, is secreted by activated human T lymphocytes and modulates immune cell interactions）」に開示されており、及びATRNのアミノ酸配列（アクセッション番号CAI22615によって同定される）は、例えばにおいて公表されたSehra、H.の論文、2002、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１３】
APOL1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC017331、NM_003661によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」；Biol. Chem. 272（41）、25576-25582において公表されたDuchateau, P.N.らの論文、1997、「膵臓によって発現される新たなヒト高密度リポタンパク質アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質L、アポリポタンパク質Lの同定、クローニング、特性付け及び血漿分布（Apolipoprotein L, a new human high density lipoprotein apolipoprotein expressed by the pancreas. Identification, cloning, characterization, and plasma distribution of apolipoprotein L）」；J. Lipid Res. 4 1（8）、1231-1236において公表されたDuchateau, P.N.らの論文、2000、「血漿アポリポタンパク質L濃度は、正常リポタンパク質対象、高脂血症対象及び糖尿病性対象における血漿トリグリセリド及びコレステロールレベルと相関する（Plasma apolipoprotein L concentrations correlate with plasma triglycerides and cholesterol levels in normolipidemic, hyperlipidemic, and diabetic subjects）」；J. Lipid Res. 42（4）、620-630において公表されたDuchateau, P.N.らの論文、2001、「アポリポタンパク質L遺伝子ファミリー：組織特異的発現、スプライシング、プロモーター領域；新たな遺伝子の発見（Apolipoprotein L gene family: tissue specific expression, splicing, promoter regions; discovery of a new gene）」に開示されており、及びAPOL1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAK20210によって同定される）は、例えばGenomics 74（1）、71-78において公表されたPageらの論文、2001、「ヒトアポリポタンパク質L遺伝子集団：同定、分類及び分布の部位（The human apolipoprotein L gene cluster: identification, classification, and sites of distribution）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１４】
TRIP11のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_004239によって同定される）は、例えばMol Endocrinol. 9 （2）、243-254において公表されたLee, J.W.らの論文、1995、「甲状腺ホルモン受容体との相互作用に関して甲状腺ホルモンの存在又は非存在のいずれかに依存的な2つのクラスのタンパク質（Two classes of proteins dependent on either the presence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94（17）、9040-9045において公表されたChang,K.H.らの論文、1997、「網膜芽細胞腫タンパク質によってネガティブに調節される甲状腺ホルモン受容体活性化補助因子（A thyroid hormone receptor coactivator negatively regulated by the retinoblastoma protein）」；Blood 90（11）4271-4277において公表されたAbe,A.らの論文、1997、「クローン進化後の急性骨髄性白血病における新規遺伝子CEV14に対する血小板由来成長因子受容体βの融合（Fusion of the platelet-derived growth factor receptor beta to a novel gene CEV14 in acute myelogenous leukemia after clonal evolution）」に開示されており、及びTRIP11のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_004230によって同定される）は、例えばMol Endocrinol. 9 （2）、243-254において公表されたLee, J.W.らの論文、1995、「甲状腺ホルモン受容体との相互作用に関して甲状腺ホルモンの存在又は非存在のいずれかに依存的な2つのクラスのタンパク質（Two classes of proteins dependent on either the presence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94（17）、9040-9045において公表されたChang,K.H.らの論文、1997、「網膜芽細胞腫タンパク質によってネガティブに調節される甲状腺ホルモン受容体活性化補助因子（A thyroid hormone receptor coactivator negatively regulated by the retinoblastoma protein）」；Blood 90（11）4271-4277において公表されたAbe,A.らの論文、1997、「クローン進化後の急性骨髄性白血病における新規遺伝子CEV14に対する血小板由来成長因子受容体βの融合（Fusion of the platelet-derived growth factor receptor beta to a novel gene CEV14 in acute myelogenous leukemia after clonal evolution）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１５】
PDCD11のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_014976によって同定される）は、例えばNat. Med. 5（5）、542-547において公表されたLacana, E.らの論文、1999、「アポトーシス-連鎖遺伝子4によるFasリガンド発現及び細胞死の制御（Regulation of Fas ligand expression and cell death by apoptosis-linked gene 4）」；J. Cell. Biochem. 90 （5）、884-891において公表されたSweet, T.らの論文、2003、「グリア細胞由来の新規タンパク質の、NF-κBサブユニットと相互作用するその能力に基づいた同定（Identification of a novel protein from glial cells based on its ability to interact with NF-kappaB subunits）」に開示されており、及びPDCD11のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_055791によって同定される）は、例えばNat. Med. 5（5）、542-547において公表されたLacana, E.らの論文、1999、「アポトーシス-連鎖遺伝子4によるFasリガンド発現及び細胞死の制御（Regulation of Fas ligand expression and cell death by apoptosis-linked gene 4）」；J. Cell. Biochem. 90 （5）、884-891において公表されたSweet, T.らの論文、2003、「グリア細胞由来の新規タンパク質の、NF-κBサブユニットと相互作用するその能力に基づいた同定（Identification of a novel protein from glial cells based on its ability to interact with NF-kappaB subunits）」に開示されておりこれらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１６】
KIAA0433のヌクレオチド配列（アクセッション番号AB007893によって同定される）は、例えばIshikawaらの論文、1997、「未同定ヒト遺伝子のコード配列の予測。VIII。インビトロにおける巨大タンパク質をコードする脳由来の78個の新たなcDNAクローン（Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. VIII. 78 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro）」、DNA Res. 4（5）、307-313に開示されており、及びKIAA0433のアミノ酸配列（アクセッション番号BAA24863によって同定される）は、例えばDNA Res. 4 （5）、307-313において公表されたKisarazuらの論文、1997、「未同定のヒト遺伝子のコード配列の予測。VIII. VIII. ビトロにおける巨大タンパク質をコードする脳由来の78個の新たなcDNAクローン（Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. VIII. 78 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１７】
SERPINA10のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_O16186によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95（16）、9250-9255において公表されたHan, X.らの論文、1998、「タンパク質Z-依存的血漿プロテアーゼ阻害剤の単離（Isolation of a protein Z-dependent plasma protease inhibitor）」；Biochemistry 38（34）、11073-1 1078において公表されたHan, X.らの論文、1999、「タンパク質Z依存的プロテアーゼ阻害剤は、セルピンである（The protein Z-dependent protease inhibitor is a serpin）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 97（12）、6734-6738において公表されたYin, Z.F.らの論文、2000、「タンパク質欠損のプロトロンビン表現型（Prothrombotic phenotype of protein Z deficiency）」に開示されており、及びSERPINA10のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_057270によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95（16）、9250-9255において公表されたHan, X.らの論文、1998、「タンパク質Z-依存的血漿プロテアーゼ阻害剤の単離（Isolation of a protein Z-dependent plasma protease inhibitor）」；Biochemistry 38（34）、11073-1 1078において公表されたHan, X.らの論文、1999、「タンパク質Z依存的プロテアーゼ阻害剤は、セルピンである（The protein Z-dependent protease inhibitor is a serpin）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 97（12）、6734-6738において公表されたYin, Z.F.らの論文、2000、「タンパク質欠損のプロトロンビン表現型（Prothrombotic phenotype of protein Z deficiency）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１８】
BCORのヌクレオチド配列（アクセッション番号BC063536によって同定される）は、例えばStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903に開示されており、及びBCORのアミノ酸配列（アクセッション番号AAG41429によって同定される）は、例えばHuynhらの論文、2000、「BCOR、BCL-6抑制に関与する新規コリプレッサー（BCOR, a novel corepressor involved in BCL-6 repression）」、Genes Dev. 14（14）、1810-1823に開示されており、、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１９】
C10orf18ヌクレオチド配列（アクセッション番号BC001759によって同定される）は、例えばStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903に開示されており、及びC10orf18のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI13368によって同定される）は、例えばWray, P.の論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２０】
YY1AP1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC044887、BC014906によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、に開示されており、及びYY1AP1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAL75971、CAH71646によって同定される）は、例えば未発表のLiangらの論文、「新規YY1関連タンパク質のクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of a novel YY1 associated protein）」、Almeida, J.の論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２１】
FLJ10006のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC110537、BC110536によって同定される）は、例えばStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903に開示されており、及びFLJ10006のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH17012によって同定される）は、ディレクター直接投稿、MGCプロジェクト、2005、直接投稿、国立衛生研究所、哺乳類遺伝子コレクション（Mammalian Gene Collection, MGC）、癌ゲノム庁（Cancer Genomics Office）、国立癌研究所、31 Center Drive, Room 11A03, Bethesda, MD 20892-259O5USA；Strausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２２】
BDP1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_018429によって同定される）は、例えばGenes Dev. 14（20）、2650-2663において公表されたSchramm, L.らの論文、2000、「異なるヒトTFIIIB活性は、TATAを含むプロモーター及びTATAのないプロモーターからのRNAポリメラーゼIII転写を指示する（Different human TFIIIB activities direct RNA polymerase III transcription from TATA-containing and TATA-less promoters）」；Genomics 70（3）、315-326において公表されたKelter, A.R.らの論文、2000、「転写因子様核制御因子（TFNR）は、9回繰り返された新規55アミノ酸モチーフを含み、SMN1に近接して位置する。（The transcription factor-like nuclear regulator （TFNR） contains a novel 55-amino-acid motif repeated nine times and maps closely to SMN1）」；J. Biol. Chem. 279（26）、27022-27029において公表されたWeser, S.らの論文、ヒトTFIIIB1の250kDa形態である転写因子（TF）様核制御因子は、ヒトTFIIIC1活性の必須成分である（Transcription factor （TF）-like nuclear regulator, the 250-kDa form of Homo sapiens TFIIIB1, is an essential component of human TFIIICl activity）」に開示されており、及びBDP1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH32146によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903（2002）において公表されたStrausberg, R.Lらの論文、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２３】
SMARCAD1のヌクレオチド配列1（アクセッション番号NM_020159によって同定される）は、例えばMech. Dev. 39 （1-2）、111-123において公表されたSoininen, R.らの論文、1992、「マウスエンハンサートラップ座位1（Etl-I）：ショウジョウバエ及び酵母転写制御因子遺伝子に関連した新規哺乳動物遺伝子」；Genomics 69（2）、162-173において公表されたAdra, C.N.らの論文、2000、「SMARCAD1、遺伝的不安定性に関連した新規ヒトヘリカーゼファミリーを定義するメンバー：クローニング、発現及び4q22-q23へのマッピング、いくつかのヒト疾患に関与するブレークポイント及び欠失変異体のリッチなバンド（SMARCAD1, a novel human helicase family-defining member associated with genetic instability: cloning, expression, and mapping to 4q22-q23, a band rich in breakpoints and deletion mutants involved in several human diseases）」に開示されており、及びSMARCAD1（アクセッション番号NP_064544によって同定される）のアミノ酸配列は、例えばMech. Dev. 39 （1-2）、111-123において公表されたSoininen, R.らの論文、1992、「マウスエンハンサートラップ座位1（Etl-1）：ショウジョウバエ及び酵母転写制御因子遺伝子に関連した新規哺乳動物遺伝子(The mouse Enhancer trap locus 1(Etl-1):a novel mammlian gene related to Drosophila and yeast transcriptional regulator genes)」；Genomics 69（2）、162-173において公表されたAdra, C.N.らの論文、2000、「SMARCAD1、遺伝的不安定性に関連した新規ヒトヘリカーゼファミリーを定義するメンバー：クローニング、発現及び4q22-q23へのマッピング、いくつかのヒト疾患に関与するブレークポイント及び欠失変異体のリッチなバンド（SMARCAD1, a novel human helicase family-defining member associated with genetic instability: cloning, expression, and mapping to 4q22-q23, a band rich in breakpoints and deletion mutants involved in several human diseases）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２４】
MKL2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_014048によって同定される）は、例えばMol. Cell. Biol. 23 （18）、6597-6608において公表されたCen, B.らの論文、2003、「血清反応因子（SRF）のための強力な転写活性化補助因子である巨核芽球白血病1は、SRF標的遺伝子の血清誘導のために必要とされる（Megakaryoblastic leukemia 1, a potent transcriptional coactivator for serum response factor （SRF）, is required for serum induction of SRF target genes）」；J. Biol. Chem. 278（43）、41977-41987において公表されたSelvaraj, A.らの論文、2003、「血清反応因子の転写補活性化因子である巨核芽球白血病-1/2は、骨格筋原性分化のために必要とされる（Megakaryoblastic leukemia- 1/2, a transcriptional co-activator of serum response factor, is required for skeletal myogenic differentiation）」に開示されており、及びMKL2のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH47761によって同定される）は、例えばStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）、」Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２５】
CHST8のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_022467、BCO18723によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 275（49）、38402-38409において公表されたXiaらの論文、2000、「下垂体糖タンパクホルモンN-アセチルガラクトサミン-4-O-スルホトランスフェラーゼの分子クローニング及び発現（Molecular cloning and expression of the pituitary glycoprotein hormone N-acetylgalactosamine-4-O-sulfotransferase）」；J. Biol. Chem. 275（51）、40605-40613において公表されたOkuda, T.らの論文、2000、「ヒト脳下垂体において発現されるGaINAc 4-スルホトランスフェラーゼの分子クローニング及び特性付け（Molecular cloning and characterization of GalNAc 4-sulfotransferase expressed in human pituitary gland）」；Hiraoka, Nらの論文、2001、「N-及びO-グリカンの両方において、硫酸塩をGalNAcβl--＞4GlcNAcβ1--＞Rへ移す2つの異なるヒトN-アセチルガラクトサミン4-O-スルホトランスフェラーゼの分子クローニング及び発現（Molecular cloning and expression of two distinct human N-acetylgalactosamine 4-O-sulfotransferases that transfer sulfate to GalNAc beta 1--＞4GlcNAc beta 1--＞R in both N- and O-glycans）」、Glycobiology 11 （6）、495-504；Strausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903に開示されており、及びCHST8のアミノ酸配列（アクセッション番号NP 071912によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 275（49）、38402-38409において公表されたXiaらの論文、2000、「下垂体糖タンパクホルモンN-アセチルガラクトサミン-4-O-スルホトランスフェラーゼの分子クローニング及び発現（Molecular cloning and expression of the pituitary glycoprotein hormone N-acetylgalactosamine-4-O-sulfotransferase）」；J. Biol. Chem. 275（51）、40605-40613において公表されたOkuda, T.らの論文、2000、「ヒト脳下垂体において発現されるGaINAc 4-スルホトランスフェラーゼの分子クローニング及び特性付け（Molecular cloning and characterization of GalNAc 4-sulfotransferase expressed in human pituitary gland）」；Glycobiology 11 （6）、495-504において公表されたHiraoka, Nらの論文、2001、「N-及びO-グリカンの両方において、硫酸塩をGalNAcβl--＞4GlcNAcβ1--＞Rへ移す2つの異なるヒトN-アセチルガラクトサミン4-O-スルホトランスフェラーゼの分子クローニング及び発現（Molecular cloning and expression of two distinct human N-acetylgalactosamine 4-O-sulfotransferases that transfer sulfate to GalNAc beta 1--＞4GlcNAc beta 1--＞R in both N- and O-glycans）」において開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２６】
MCPH1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_024596、BC030702によって同定される）は、例えば」Am. J. Hum. Genet. 63 （2）、541-546において公表されたJackson, A.P.らの論文、1998、「原発性常染色体劣性小頭症（MCPH1）は、染色体8p22-pterに位置する（Primary autosomal recessive microcephaly （MCPH1） maps to chromosome 8p22-pter）」；Am. J. Hum. Genet. 71 （1）、136-142において公表されたJackson, A.P.らの論文、2002、「ヒト脳のサイズを決定する際に関係するタンパク質であるミクロケファリンの同定（"Identification of microcephalin, a protein implicated in determining the size of the human brain）」；J. Biosci. 27 （7）、629 632において公表されたKumar, A.らの論文、2002、「原発性小頭症：ミクロケファリン及びASPMは、ヒト脳のサイズを決定する（Primary microcephaly: microcephalin and ASPM determine the size of the human brain）」に開示されており、及びMCPH1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH30702によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２７】
MYO18Bのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_032608によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（19）、12269-12274において公表されたNishioka, M.らの論文、2002、「ヒト肺癌において欠失し、変異し、及びメチル化される、染色体22ql2.1における候補腫瘍抑制遺伝子であるMYO18B（MYO18B, a candidate tumor suppressor gene at chromosome 22ql2.1, deleted, mutated, and methylated in human lung cancer）」；Salamon, M.らの論文、2003、「横紋筋運動に発現される新規非通常性ミオシン重鎖であるヒトMYO18Bは、分化によりミオ核に移動する（Human MYO18B, a novel unconventional myosin heavy chain expressed in striated muscles moves into the myonuclei upon differentiation）」、J. Moｌ. Biol. 326（1）、137-149；Int. J. Cancer 112（1）、150-154において公表されたYanaihara, N.らの論文、2004、「卵巣癌における、染色体腕22q上の候補癌抑制遺伝子であるMYO18B発現の減少（Reduced expression of MYO18B, a candidate tumor-suppressor gene on chromosome arm 22q, in ovarian cancer）」に開示されており、及びMYO18Bのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_115997によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（19）、12269-12274において公表されたNishioka, M.らの論文、2002、「ヒト肺癌において欠失し、変異し、及びメチル化される、染色体22ql2.1における候補腫瘍抑制遺伝子であるMYO18B）（MYO18B, a candidate tumor suppressor gene at chromosome 22ql2.1, deleted, mutated, and methylated in human lung cancer）」；Salamon, M.らの論文、2003、「横紋筋運動に発現される新規非通常性ミオシン重鎖であるヒトMYO18Bは、分化によりミオ核に移動する（Human MYO18B, a novel unconventional myosin heavy chain expressed in striated muscles moves into the myonuclei upon differentiation）」、J. Mol. Biol. 326（1）、137-149；Int. J. Cancer 112（1）、150-154において公表されたYanaihara, N.らの論文、2004、「卵巣癌における、染色体腕22q上の候補癌抑制遺伝子であるMYO18B発現の減少（Reduced expression of MYO18B, a candidate tumor-suppressor gene on chromosome arm 22q, in ovarian cancer）に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれ
【０３２８】
MICAL-L1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_033386によって同定される）は、例えばMol. Biol. Cell 13（6）、1819-1831において公表されたMarzesco, A.M.らの論文2002、「小さなGTPase Rab13は、上皮細胞における機能的な密着結合の構築を調節する（The small GTPase Rabl3 regulates assembly of functional tight junctions in epithelial cells）」；Cell 109（7）、887-900において公表されたTerman, J.R.らの論文、2002、「保存されたフラボタンパク質オキシドリダクターゼのファミリーであるMICAL、プレキシンを媒介した軸索の反発における機能（MICALs, a family of conserved flavoprotein oxidoreductases, function in plexin-mediated axonal repulsion）」；Genome Biol. 5（10）、R84において公表されたCollins, J.E.らの論文、2004、「ヒトORFeomeをクローニングするためのゲノム注釈駆動アプローチ（A genome annotation driven approach to cloning the human ORFeome）」に開示されており、及びMICAL-L1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH82243、AAH01090によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）6899-16903）において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２９】
PGLYRP2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_052890によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 276（37）34686-34694において公表されたLiu, C.らの論文、2002、「ペプチドグリカン認識タンパク質：4つのヒト先天性免疫パターン認識分子の新規ファミリー（Peptidoglycan recognition proteins: a novel family of four human innate immunity pattern recognition molecules）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98（26）、15089-15094において公表されたXu, X.R.らの論文、2001、「肝臓癌の遺伝子発現プロフィールを対応する非癌肝臓のものと比較することによるトランスクリプトームレベルにおける肝細胞発癌に対する洞察（Insight into hepatocellular carcinogenesis at transcriptome level by comparing gene expression profiles of hepatocellular carcinoma with those of corresponding noncancerous live）」；Kibardin, A.V.らの論文、2003、「ヒト末しょう血液細胞におけるをtag7／tagL（PGRP-S,L）ファミリーの遺伝子によってコードされるタンパク質の発現分析（Expression analysis of proteins encoded by genes of the tag7/tagL（PGRP-S,L） family in human peripheral blood cells）」、Genetika 39（2）244-249、に開示されており、及びPGLYRP2のアミノ酸配列（アクセッション番号Q96PD5によって同定される）は、例えばNat. Biotechnol. 21 （6）、660-666において公表されたZhang, H.らの論文、2003、「ヒドラジド化学、安定同位体標識化及び質量分析を使用するN-連結された糖タンパク質の同定及び定量化（Identification and quantification of N-linked glycoproteins using hydrazide chemistry, stable isotope labeling and mass spectrometry）」；J. Biol. Chem. 278（49）、49044-49052において公表されたWang, Z.M.らの論文、2003、「ヒトペプチドグリカン認識タンパク質-Lは、N-アセチルムラモイル-L-アラニンアミダーゼである（Human peptidoglycan recognition protein-L is an N-acetylmuramoyl-L-alanine amidase）」；Protein Sci. 13（10）、2819-2824において公表されたZhang, Z.らの論文、2004、「実験的に検証された切断部位の分析に基づいたシグナルペプチド予測（Signal peptide prediction based on analysis of experimentally verified cleavage sites）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３０】
LRG1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_052972によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82（7）、1906 1910において公表されたTakahashi, N.らの論文、1985、「ヒト血清のロイシンリッチなα2糖タンパク質の一次構造におけるロイシンの周期現象及び24アミノ酸セグメントのタンデム反復（Periodicity of leucine and tandem repetition of a 24-amino acid segment in the primary structure of leucine-rich alpha 2 glycoprotein of human serum）」；J. Leukoc. Biol. 72（3）、478-485において公表されたO'Donnell, L.C.らの論文、2002、「顆粒球の分化の新規マーカーであるロイシンリッチα2糖タンパク質の分子特徴付け及び発現分析（Molecular characterization and expression analysis of leucine-rich alpha2-glycoprotein, a novel marker of granulocytic differentiation）」；Proteomics 4（2）、454-465において公表されたBunkenborg, J.らの論文、2004、「液体クロマトグラフィー質量分析によるNグリコシル化されたタンパク質のスクリーニング（Screening for N-glycosylated proteins by liquid chromatography mass spectrometry）」に開示されており、及びLRG1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH70198によって同定される）は、例えばStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）に開示されておりこれらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３１】
KCTD7のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_153033によって同定される）は、例えばScience 300（5620）、767-772において公表されたScherer, S.W.らの論文、2003、「ヒト染色体7：DNA配列及び生物学（Human chromosome 7: DNA sequence and biology）」に開示されており、及びKCTD7のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_694578によって同定される）は、例えばScience 300（5620）、767-772において公表されたScherer, S.W.らの論文、2003、「ヒト染色体7：DNA配列及び生物学（Human chromosome 7: DNA sequence and biology）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３２】
MGC27165のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC087841及びBC005951によって同定される）は、例えばStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903に開示されており、及びMGC27165のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH87841によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３３】
A1BGのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_130786によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83（8）、2363-2367において公表されたIshioka, N.らの論文、1986、「ヒト血漿α1B-糖タンパク質のアミノ酸配列：免疫グロブリンスーパーファミリに対する相同性（Amino acid sequence of human plasma alpha 1B-glycoprotein: homology to the immunoglobulin supergene family）」；Hum. Genet. 76 （2）、111 115において公表されたGahne, B.らの論文、1987、「ヒト血漿αlB-糖タンパク質の遺伝子多型：免疫ブロットによる、又は単純な二次元電気泳動法の方法による表現型のタイピング（Genetic polymorphism of human plasma alpha 1B-glycoprotein: phenotyping by immunoblotting or by a simple method of 2-D electrophoresis）」；Clin. Genet. 36（6）、415-418において公表されたEiberg, H.らの論文、1989、「α1B-糖タンパク質（A1BG）とルーテル（Lutheran ：LU）赤血球群系との間の結合：染色体19に対する割当：A1BGの新たな遺伝子変異体（Linkage between alpha 1B-glycoprotein （A1BG） and Lutheran （LU） red blood group system: assignment to chromosome 19: new genetic variants of A1BG）」に開示されており、及びA1BGのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_570602によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83（8）、2363-2367において公表されたIshioka、N.らの論文、1986、「ヒト血漿α1B-糖タンパク質のアミノ酸配列：免疫グロブリンスーパーファミリに対する相同性（Amino acid sequence of human plasma alpha 1B-glycoprotein: homology to the immunoglobulin supergene family）」；Hum. Genet. 76 （2）、111-115において公表されたGahne, B.らの論文、1987、「ヒト血漿αlB-糖タンパク質の遺伝子多型：免疫ブロットによる、又は単純な二次元電気泳動法の方法による表現型のタイピング（Genetic polymorphism of human plasma alpha 1B-glycoprotein: phenotyping by immunoblotting or by a simple method of 2-D electrophoresis）」；Clin. Genet. 36（6）、415-418において公表されたEiberg, H.らの論文、1989、「α1B-糖タンパク質（A1BG）とルーテル（Lutheran：LU）赤血球群系との間の結合：染色体19に対する割当：A1BGの新たな遺伝子変異体（Linkage between alpha 1B-glycoprotein （A1BG） and Lutheran （LU） red blood group system: assignment to chromosome 19: new genetic variants of A1BG）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３４】
A2Mのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000014によって同定される）は、例えばVopr. Med. Khim. 25 （4）、494-499において公表されたNartikovaらの論文、1979、「ヒト血清（血漿）におけるα1-アンチトリプシン及びα2-マクログロブリン活性を決定するための一様な方法（Uniform method for determining the alpha 1-antitrypsin and alpha 2-macroglobulin activity in human blood serum （plasma））」；Gustavssonらの論文、1980、「ヒト膵臓のエラスターゼと血漿プロテアーゼ阻害剤との間の相互作用（）」、Hoppe-Seyler Z. Physiol. Chem. 361（2）、169-176；Murataらの論文、1983、「ヒト膵臓のエラスターゼ1の放射免疫アッセイ法。ヒト膵臓エラスターゼ1の血清プロテアーゼ阻害剤とのインビトロでの相互作用（Radioimmunoassay of human pancreatic elastase 1. In vitro interaction of human pancreatic elastase 1 with serum protease inhibitors）」、Enzyme 30（1）29-37に開示されており、及びA2Mのアミノ酸配列（アクセッション番号AAT02228によって同定される）は、例えばSottrup-Jensenらの論文、1984、「ヒトα2-マクログロブリンの一次構造」J. Biol. Chem 259：8318-8327に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３５】
ABLIM1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002313によって同定される）は、例えばAdamsらの論文、1995、「cDNA配列の83,000,000個のヌクレオチドに基づいたヒト遺伝子多様性及び発現パターンの初期評価（Initial assessment of human gene diversity and expression patterns based upon 83 million nucleotides of cDNA sequence）」、Nature 377（6547 SUPPL）、3-174；Roofらの論文、1997、「新規アクチン結合及び二重Znフィンガータンパク質であるabLIMの分子特徴付け（Molecular characterization of abLIM, a novel actin-binding and double zinc finger protein）」、J. Cell Biol. 138（3）、575-588；Genomics 46（2）、291-293において公表されたKimらの論文、1997、「アクチン-結合LIMタンパク質である（Limatin）（LIMAB1）は、マウス染色体19及びヒト癌において頻繁に欠失する領域であるヒト染色体10q25に位置する（Limatin （LIMAB1）, an actin-binding LIM protein, maps to mouse chromosome 19 and human chromosome 10q25, a region frequently deleted in human cancers）」、に開示されており、及びABLIM1のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI10910によって同定される）は、例えばTracey, A. の論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３６】
ACTA1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001100によって同定される）は、例えばMol. Cell. Biol. 3 （5）、787-795において公表されたGunning, P.らの論文、1983、「ヒトα-、β-及びγ-アクチンmRNAのための全長cDNAクローンの単離及び特性付け：骨格アクチンは、その後に除去されるアミノ末端システインを有するが、細胞質アクチンは、有さない（Isolation and characterization of full-length cDNA clones for human alpha-, beta-, and gamma-actin mRNAs: skeletal but not cytoplasmic actins have an amino-terminal cysteine that is subsequently removed）」；Nucleic Acids Res. 11（11）3503-3516において公表されたHanauer, A.らの論文、1983、「ヒト骨格筋αアクチンのためのcDNAクローンの単離及び特性付け（Isolation and characterization of cDNA clones for human skeletal muscle alpha actin）」；Trans. Assoc. Am. Physicians 98, 42-46において公表されたKedes, L.らの論文、1985、「ヒトβ-アクチン多重遺伝子ファミリー（The human beta-actin multigene family）」に開示されており、及びACTA1のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI19052によって同定される）は、例えばMatthews、N.の論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３７】
ANK3のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_020987によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 270（5）、2352-2359において公表されたKordeli, E.らの論文、1995、「アンキリンG。新たなアンキリン遺伝子、神経特異的アイソフォームを軸索初節及びランビエ絞輪に局在する（AnkyrinG. A new ankyrin gene with neural- specific isoforms localized at the axonal initial segment and node of Ranvier）」；Genomics 27（1）、189-191において公表されたKapfhamer, D.らの論文、「アンキリンG遺伝子（ANK3／Ank3）のヒト10q21及びマウス10に対する染色体局在（Chromosomal localization of the ankyrinG gene （ANK3/Ank3） to human 10q21 and mouse 10）」；J. Cell Biol. 133（4）、819-830において公表されたDevarajan,P.らの論文、1996、「βIシグマスペクトリンに結合し、かつゴルジ体と会合する腎臓及び筋肉における小さな細胞質アンキリン（AnkG119）の中で同定（Identification of a small cytoplasmic ankyrin （AnkG119） in the kidney and muscle that binds beta I sigma spectrin and associates with the Golgi apparatus）」に開示されており、及びANK3のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI40519によって同定される）は、例えばChapman, J.の論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３８】
APCSのヌクレオチド配列（アクセッション番号BT006750によって同定される）は、例えばMantzouranisらの論文、1985、「ヒト血清アミロイドP成分。cDNA単離、プレ血清アミロイドP成分の完全配列及び染色体1に対する遺伝子の局在（Human serum amyloid P component. cDNA isolation, complete sequence of pre-serum amyloid P component, and localization of the gene to chromosome 1）」、J. Biol. Chem. 260、7752-7756に開示されており、及びAPCSのアミノ酸配列（アクセッション番号CAH73651によって同定される）は、例えば、Cobley, V.の論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３９】
血清アミロイドP成分前駆体のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC007058によって同定される）は、例えばStrausbergの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-168023に開示されており、及び血清アミロイドP成分前駆体のアミノ酸配列（アクセッション番号NPOO1630によって同定される）は、Veerhuisらの論文、2005、「原繊維プリオンタンパク質関連ペプチドによるヒトミクログリアの活性化は、アミロイド関連する因子SAP及びC1qによって増強される（Activation of human microglia by fibrillar prion protein-related peptides is enhanced by amyloid-associated factors SAP and C1q）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４０】
B2Mのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_004048によって同定される）は、例えばCell 18（4）、979-991において公表されたKrangel, M.S.らの論文、1979、「インビボにおけるHLA-A及びHLA‐B抗原の構築、並びに成熟（Assembly and maturation of HLA-A and HLA-B antigens in vivo）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78（11）、6613-6617において公表されたSuggs, S.V.らの論文、1981、「ハイブリダイゼーションプローブとしての合成オリゴヌクレオチドの使用：ヒトβ2‐ミクログロブリンのためのクローン化されたcDNA配列の単離（Use of synthetic oligonucleotides as hybridization probes:isolation of cloned cDNA sequences for human beta 2-microglobulin）」；EMBO J. 2（2）、239-243において公表されたRosa, F.らの論文、1983、「ヒトDaudi細胞におけるベータ2ミクログロブリンmRNAは、変異した開始コドンを有するが、なおもインターフェロンによって誘導性である（The beta2-microglobulin mRNA in human Daudi cells has a mutated initiation codon but is still inducible by interferon）」に開示されており、及びのアミノ酸配列B2M（アクセッション番号AAA51811によって同定される）は、例えばJ. Immunol. 139（9）、3132-3138において公表されたGussow, D.らの論文、1987、「ヒトβ２‐ミクログロブリン遺伝子。一次構造及び転写単位の定義（The human beta 2-microglobulin gene. Primary structure and definition of the transcriptional unit）」に開示されておりこれらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４１】
C1Rのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001733によって同定される）は、例えばArthritis Rheum. 2 1 （8）、958-967において公表されたLee, S.L.らの論文、1978、「補体第1成分の2つのサブユニットの家族性欠損。C1r及びC1sは、エリテマトーデス様疾患と関連する（Familial deficiency of two subunits of the first component of complement. C1r and C1s associated with a lupus erythematosus-like disease）」；Biochemistry 25（17）、4855-4863において公表されたLeytus, S.P.らの論文、1986、「ヒト補体C1rをコードするcDNAのヌクレオチド配列（Nucleotide sequence of the cDNA coding for human complement C1r）」；Biochem. J. 240（3）、783-787において公表されたJournet, A.らの論文、1986、「ヒト補体成分C1rの前駆体をコードする全長cDNAのクローン化及びシーケンシング（Cloning and sequencing of full- length cDNA encoding the precursor of human complement component C1r）」に開示されており、及びC1R（アクセッション番号NP_001724によって同定される）のアミノ酸配列は、例えばArthritis Rheum. 2 1 （8）、958-967において公表されたLee, S.L.らの論文、1978、「補体第1成分の2つのサブユニットの家族性欠損。C1r及びC1は、エリテマトーデス様疾患と関連する（Familial deficiency of two subunits of the first component of complement. C1r and C1s associated with a lupus erythematosus-like disease）」；Biochemistry 25（17）、4855-4863において公表されたLeytus, S.P.らの論文、1986、「ヒト補体C1rをコードするcDNAのヌクレオチド配列（Nucleotide sequence of the cDNA coding for human complement C1r）」；Biochem. J. 240（3）、783-787において公表されたJournet, A.らの論文、1986、「ヒト補体成分C1rの前駆体をコードする全長cDNAのクローン化及びシーケンシング（Cloning and sequencing of full- length cDNA encoding the precursor of human complement component C1r）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４２】
C4B（のヌクレオチド配列アクセッション番号NM_000592によって同定される）は、開示されており、例えば、Nature 264（5583）、253-254において公表されたTeisberg, P.らの論文、1976、「男性におけるC4の遺伝子多型及び第6染色体のHLA遺伝子複合体に対する構造C4座位の局在（Genetic polymorphism of C4 in man and localisation of a structural C4 locus to the HLA gene complex of chromosome 6）」；J. Biol. Chem. 256（16）8685-8692において公表されたMoon, K.E.らの論文、1981、「ヒトC4aアナフィラトキシンの完全な一次構造（Complete primary structure of human C4a anaphylatoxin）」；Am. J. Med. 75（2）、295-304において公表されたMascart-Lemone, F.らの論文、1983、「再発性感染及びSLE様疾患と共に存在するC4の遺伝子欠損。遺伝的及び免疫学的研究（Genetic deficiency of C4 presenting with recurrent infections and a SLE-like disease. Genetic and immunologic studies）」に開示されており、及びC4Bのアミノ酸配列（アクセッション番号AAR89095によって同定される）は、例えばSayer, D.らの論文、2003、直接投稿、Dept of Clinical Immunology, Royal Perth Hospital, Wellington Street, Perth, Western Australia, Australia；未発表のSayer, D.らの論文、「補体C4の分子遺伝学：MHC進化及び疾患感受性遺伝子マッピングに対する意味（Molecular genetics of complement C4: implications for MHC evolution and disease susceptibility gene mapping）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４３】
C6のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000065によって同定される）は、例えばScandinavia J. Immunol. 24 （4）、421-428において公表されたHetland, G.らの論文、1986、「ヒト単球によるビトロにおける補体成分C5、C6、C7、C8及びC9の合成、並びに末端補体複合体の構築（Synthesis of complement components C5, C6, C7, C8 and C9 in vitro by human monocytes and assembly of the terminal complement complex）」；J. Biol. Chem. 263（34）、18306-18312において公表されたChakravarti, D.N.らの論文、1988、「ヒト補体タンパク質C6の生物化学的特徴付け。アルファトロンビン様酵素との会合及び細胞溶解的に活性なC6におけるセリンプロテアーゼ活性の非存在（Biochemical characterization of the human complement protein C6. Association with alpha-thrombin-like enzyme and absence of serine protease activity in cytolytically active C6）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86（8）、2799-2803において公表されたChakravarti, D.N.らの論文、「補体タンパク質C6の、補体のその他のチャンネル形成タンパク質との構造相同性（Structural homology of complement protein C6 with other channel-forming proteins of complement）」に開示されており、及びC6のアミノ酸配列（アクセッション番号BAD02322によって同定される）は、例えばAnn. Hum. Genet. 69 （PT 3）、239-252において公表されたSoejimaらの論文、2005、「ヒト補体6（C6）遺伝子のヌクレオチド配列分析は、平衡選択を示唆する（Nucleotide sequence analyses of human complement 6 （C6） gene suggest balancing selection）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４４】
C7のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000587によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 263（1）549-560において公表されたDiScipio, R.G.らの論文1988、「ヒト補体成分C7及びC5b-7複合体の構造（The structure of human complement component C7 and the C5b-7 complex）」；Eur. J. Pediatr. 148 （8）、758-760において公表されたNurnberger, W.らの論文、1989、「再発性の髄膜炎菌性感染と関連する第7補体成分の家族性欠損（Familial deficiency of the seventh component of complement associated with recurrent meningococcal infections）」；Immunogenetics 33（3）、184-187において公表されたCoto, E.らの論文、1991、「ヒト補体成分C6、C7及びC9遺伝子のDNA多型及び連鎖関係（DNA polymorphisms and linkage relationship of the human complement component C6, C7, and C9 gene）」に開示されており、及びC7のアミノ酸配列（アクセッション番号CAA72407によって同定される）は、例えばGonzalez S.の論文、1997、直接投稿、S. Gonzalez, Servicio de Immunologia, Hospital Central Asturias, Julian Claveria s.n.、33006 Oviedo、Asturias, SPAIN； Gonzalez, S.らの論文、2002、「ヒト補体成分C7プロモーターのクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of human complement component C7 promoter）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４５】
C8Bのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000066によって同定される）は、例えばBiochemistry 26（12）、3565-3570において公表されたHoward, O.M.らの論文、1987、「ヒト補体C8タンパク質のβサブユニットの相補DNA及び派生アミノ酸配列：αサブユニット及びC9との緊密な構造的及び先祖関係の同定（Complementary DNA and derived amino acid sequence of the beta subunit of human complement protein C8: identification of a close structural and ancestral relationship to the alpha subunit and C9）」；Biochemistry 26（12）、3551-3556において公表されたHaefliger, J.A.らの論文、1987、「補体C8βの相補DNAクローニング及びC9に対するその配列相同性（Complementary DNA cloning of complement C8 beta and its sequence homology to C9）」；J. Immunol. 139（6）1960-1964において公表されたStewart, J.L.らの論文、1987、「C5bがC8の補体細胞溶解性複合体への取り込み組みを認識し、及び媒介することの証拠（Evidence that C5b recognizes and mediates C8 incorporation into the cytolytic complex of complement）」に開示されており、及びC8Bのアミノ酸配列（アクセッション番号CAC18532によって同定される）は、例えばHowden, P.の論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４６】
CDK5RAP2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_018249によって同定される）は、例えばGene 242（1-2）、285-294において公表されたChing, Y.P.らの論文、2000、「3つの新規ニューロンCdk5活性化因子結合タンパク質のクローニング（Cloning of three novel neuronal Cdk5 activator binding proteins）」；J. Biol. Chem. 275（41）、31763-31769において公表されたWang, X.らの論文、2000、「ニューロンCdk5活性化因子における共通のタンパク質会合領域の同定（Identification of a common protein association region in the neuronal Cdk5 activator）」；Nature 426（6966）、570-574において公表されたAndersen, J.S.らの論文、2003、「タンパク質相関プロファイリングによるヒト中心体のプロテオミクス特性付け（Proteomic characterization of the human centrosome by protein correlation profiling）」に開示されており、及びCDK5RAP2のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI40927によって同定される）は、例えばBeasley, H.norinnbunn ,2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されておりこれらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４７】
CHGBのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001819によって同定される）は、例えばEMBO J. 6（5）、1203-1211において公表されたBenedum, U.M.らの論文、1987、「ヒトセクレトグラニン（secretogranin）I（クロモグラニンB）の一次構造：クロモグラニンAとの比較により、相同的末端ドメイン及び大きな介在可変領域が明らかになる（The primary structure of human secretogranin I （chromogranin B）: comparison with chromogranin A reveals homologous terminal domains and a large intervening variable region）」；Regul. Pept. 33 （2）、223-235において公表されたGill, B.M.らの論文、1991、「クロモグラニンB：クロム親和細胞腫からの単離、N末端配列、組織分布及び分泌小胞プロセシング（Chromogranin B: isolation from pheochromocytoma, N-terminal sequence, tissue distribution and secretory vesicle processing）」；Genomics 11（2）478-479において公表されたLevine, M.A.らの論文、1991、「インサイチューハイブリダイゼーションによるヒトにおける20q13.2----q13.3に対する、アデニリルシクラーゼ（GNAS1）の刺激性Gタンパク質のαサブユニットをコードする遺伝子のマッピング（Mapping of the gene encoding the alpha subunit of the stimulatory G protein of adenylyl cyclase （GNAS1） to 20q13.2 ----ql3.3 in human by in situ hybridization）」に開示されており、及びCHGBのアミノ酸配列（アクセッション番号CAB55272によって同定される）は、例えばPelan, S.の論文、 2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４８】
COMPのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000095によって同定される）は、例えばGenomics 18（3）、656-660において公表されたBriggs, M.D.らの論文、1993、「染色体19の動原体周囲領域におけるマーカーに対する軽度の偽軟骨異形成症（PSACH）の遺伝連鎖（Genetic linkage of mild pseudoachondroplasia （PSACH） to markers in the pericentromeric region of chromosome 19）」；Am. J. Hum. Genet. 54 （1）、3-10において公表されたOehlmann、R.らの論文、1994、「染色体19の動原体周囲領域に対する多発性骨端形成異常の遺伝連鎖マッピング（Genetic linkage mapping of multiple epiphyseal dysplasia to the pericentromeric region of chromosome 19）」；Genomics 24（3）、435-439において公表されたNewton, G.らの論文、1994、「ヒト及びマウス軟骨オリゴマー基質タンパク質の特性付け（Characterization of human and mouse cartilage oligomeric matrix protein）」に開示されており、及びCOMPのアミノ酸配列（アクセッション番号AAC83643によって同定される）は、例えばDeereらの論文、2001、「ヒト軟骨オリゴマーの基質タンパク質（COMP）のプロモーター領域の分析（Analysis of the promoter region of human cartilage oligomeric matrix protein （COMP））」、Matrix Biol. 19（8）、783-792に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４９】
CORO1Aのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_007074によって同定される）は、例えばFEBS Lett. 364 （3）、283-288において公表されたSuzuki, K.らの論文、1995、「WDリピート及びロイシンジッパーモチーフをもつ新規アクチン結合タンパク質p57の分子クローニング（Molecular cloning of a novel actin-binding protein, p57, with a WD repeat and a leucine zipper motif）」；DNA Cell Biol. 17（9）、779-787において公表されたOkumura,M.らの論文、1998、「ヒトとマウスとの間で保存されたコロニン（coronin）関連タンパク質のファミリーの定義：コロニン-2及びCD45関連タンパク質との間の密接な遺伝連鎖（Definition of family of coronin-related proteins conserved between humans and mice: close genetic linkage between coronin-2 and CD45- associated protein）」；Cell 97（4）、435-447において公表されたFerrari,G.らの論文、1999、「マイコバクテリアの細胞内生存に関与するファゴソームのコートタンパク質（A coat protein on phagosomes involved in the intracellular survival of mycobacteria）」に開示されており、及びCORO1Aのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_009005によって同定される）は、例えばFEBS Lett. 364 （3）、283-288において公表されたSuzuki, K.らの論文、1995、「WDリピート及びロイシンジッパーモチーフをもつ新規アクチン結合タンパク質p57の分子クローニング（Molecular cloning of a novel actin-binding protein, p57, with a WD repeat and a leucine zipper motif）」；DNA Cell Biol. 17（9）、779-787において公表されたOkumura,M.らの論文、1998、「ヒトとマウスとの間で保存されたコロニン（coronin）関連タンパク質のファミリーの定義：コロニン-2及びCD45関連タンパク質との間の密接な遺伝連鎖（Definition of family of coronin-related proteins conserved between humans and mice: close genetic linkage between coronin-2 and CD45- associated protein）」；Cell 97（4）、435-447において公表されたFerrari, G.らの論文、1999、「マイコバクテリアの細胞内生存に関与するファゴソームのコートタンパク質（A coat protein on phagosomes involved in the intracellular survival of mycobacteria）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５０】
CPN1（アクセッション番号NM_001308によって同定される）のヌクレオチド配列は、例えばBiochem. Biophys. Res. Commun. 154 （3）、1323-1329において公表されたSkidgel, R.A.らの論文、1988、「ヒト血漿カルボキシペプチダーゼNのN末端のアミノ酸配列及び活性サブユニットの選択されたトリプシンペプチド：その他のカルボキシペプチダーゼとの比較（Amino acid sequence of the N-terminus and selected tryptic peptides of the active subunit of human plasma carboxypeptidase N : comparison with other carboxypeptidases）」；Adv. Exp. Med. Biol. 247B、261-264において公表されたGebhard, W.らの論文、1989、「キニナーゼ1のcDNAクローニング（cDNA cloning of kininase 1）」；Eur. J. Biochem. 178（3）、603-607において公表されたGebhard, W.らの論文、1989、「ヒトカルボキシペプチダーゼN（キニナーゼI）の小さな活性なサブユニットのcDNAクローニング及び完全一次構造（cDNA cloning and complete primary structure of the small, active subunit of human carboxypeptidase N （kininase I））」に開示されており、及びCPN1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001299によって同定される）は、例えばBiochem. Biophys. Res. Commun. 154 （3）、1323-1329において公表されたSkidgel, R.A.らの論文、1988、「ヒト血漿カルボキシペプチダーゼNのN末端のアミノ酸配列及び活性サブユニットの選択されたトリプシンペプチド：その他のカルボキシペプチダーゼとの比較（Amino acid sequence of the N-terminus and selected tryptic peptides of the active subunit of human plasma carboxypeptidase N : comparison with other carboxypeptidases）」；Adv. Exp. Med. Biol. 247B、261-264において公表されたGebhard, W.らの論文、1989、「キニナーゼ1のcDNAクローニング（cDNA cloning of kininase 1）」；Eur. J. Biochem. 178（3）、603-607において公表されたGebhard, W.らの論文、1989、「ヒトカルボキシペプチダーゼN（キニナーゼI）の小さな活性なサブユニットのcDNAクローニング及び完全一次構造（cDNA cloning and complete primary structure of the small, active subunit of human carboxypeptidase N （kininase I））」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５１】
CUL1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_003592によって同定される）は、例えばCell 85（6）、829-839において公表されたKipreos, E.T.らの論文、1996、「cul-1は、線虫における細胞周期を出るために必要とされ、かつ新規遺伝子ファミリーを同定する（cul-1 is required for cell cycle exit in C. elegans and identifies a novel gene family）」；EMBO J. 17（2）368-383において公表されたLisztwan, J.らの論文、1998、「ヒトCUL-1及びユビキチン抱合する酵素CDC34とFボックスタンパク質p45（SKP2）との会合：CDC34-SCF経路のサブユニット成分の進化的保存についての証拠（Association of human CUL-1 and ubiquitin-conjugating enzyme CDC34 with the F-box protein p45（SKP2）: evidence for evolutionary conservation in the subunit composition of the CDC34-SCF pathway）」；Cell Growth Differ. 9（6）、435-449において公表されたMichel, J.J.らの論文、199、「ヒトCUL-1は、SKP1と選択的に相互作用してSKP2及びサイクリンAと複合体を形成するが、その他キュリン（cullin）ファミリーメンバーでは相互作用しない（Human CUL-1, but not other cullin family members, selectively interacts with SKP1 to form a complex with SKP2 and cyclin A）」に開示されており、及びCUL1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_003583によって同定される）は、例えばCell 85（6）、829-839において公表されたKipreos, E.T.らの論文、1996、「cul-1は、線虫における細胞周期を出るために必要とされ、かつ新規遺伝子ファミリーを同定する（cul-1 is required for cell cycle exit in C. elegans and identifies a novel gene family）」；EMBO J. 17（2）368-383において公表されたLisztwan, J.らの論文、1998、「ヒトCUL-1及びユビキチン抱合する酵素CDC34とFボックスタンパク質p45（SKP2）との会合：CDC34-SCF経路のサブユニット成分の進化的保存についての証拠（Association of human CUL-1 and ubiquitin-conjugating enzyme CDC34 with the F-box protein p45（SKP2）: evidence for evolutionary conservation in the subunit composition of the CDC34-SCF pathway）」；Cell Growth Differ. 9 （6）、435-449において公表されたMichel, J.J.らの論文、199、「ヒトCUL-1は、SKP1と選択的に相互作用してSKP2及びサイクリンAと複合体を形成するが、その他キュリン（cullin）ファミリーメンバーでは相互作用しない（Human CUL-1, but not other cullin family members, selectively interacts with SKP1 to form a complex with SKP2 and cyclin A）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５２】
DET1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_017966によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 280（1）（628-636）において公表されたEastman, S.W.らの論文、2005、「ウイルスの出芽に重要な輸送（transport）-Iのために必要とされるエンドソームのソーティング複合体の成分であるヒトVPS37Cの同定（Identification of human VPS37C, a component of endosomal sorting complex required for transport-I important for viral budding）」に開示されており、及びDET1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_060466によって同定される）は、例えばScience 303（5662）、1371-1374において公表されたWertz, I.E.らの論文、2004、「ヒト脱黄化（De-etiolated）-1は、CUL4Aユビキチンリガーゼを構築することによってc-Junを調節する（Human De-etiolated- 1 regulates c-Jun by assembling a CUL4A ubiquitin ligase）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５３】
DSC1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC109161によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausberg, R.L.らの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びDET1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_060466によって同定される）は、例えばScience 303（5662）、1371-1374において公表されたWertz, I.E.らの論文、2004、「ヒト脱黄化（De-etiolated）-1は、CUL4Aユビキチンリガーゼを構築することによってc-Junを調節する（Human De-etiolated- 1 regulates c-Jun by assembling a CUL4A ubiquitin ligase）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５４】
F13A1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000129によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83（21）、8019-8023において公表されたTakahashi, N.らの論文、1986、「ヒト胎盤由来血液凝固因子XIIIa（フィブリノリガーゼ、トランスグルタミナーゼ）の一次構造（Primary structure of blood coagulation factor XIIIa （fibrinoligase, transglutaminase） from human placenta）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83（21）、8024-8028において公表されたGrundmann, U.らの論文、1986、「XIIIaをヒト因子をコードするcDNAの特性付け」；Biochemistry 25（22）、6900-6906において公表されたIchinose, A.らの論文、1986、「ヒト第XIII因子のサブユニットのアミノ酸配列（Amino acid sequence of the a subunit of human factor XIII）」に開示されており、及びF13A1のアミノ酸配列（アクセッション番号CAC36886によって同定される）は、例えばSehra, H., 2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されておりこれらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５５】
F5のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000130によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 257（11）、6556-6564において公表されたSuzuki, K.らの論文、1982、「ヒト凝固第V因子のトロンビンを触媒した活性化（Thrombin-catalyzed activation of human coagulation factor V）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83（18）、6800-6804において公表されたKane, W.H.らの論文、1986「第VIII因子及びセルロプラスミンに対する相同的な血液凝固因子であるヒト第V因子をコードするcDNAのクローニング（Cloning of a cDNA coding for human factor V, a blood coagulation factor homologous to factor VIII and ceruloplasmin）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（14）、4846-4850において公表されたJenny, RJ.らの論文、1987、「ヒト第V因子の完全cDNA及び由来アミノ酸配列（Complete cDNA and derived amino acid sequence of human factor V）」に開示されており、及びF5のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI23065、CAB16748によって同定される）は、例えばBird, C.の論文、2005、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５６】
GOLGA1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002077によって同定される）は、例えばArthritis Rheum. 40 （9）、1693-1702において公表されたGriffith, K.J.らの論文、1997、「シェーグレン症候群[と関連する新規97kdゴルジ複合体自己抗原の分子クローニング（Molecular cloning of a novel 97-kd Golgi complex autoantigen associated with Sjogren's syndrom）」；Curr. Biol. 9 （7）、381-384において公表されたBarr, F.A.の論文、1999、「新規Rab6相互作用するドメインは、ゴルジにターゲットされるコイルドコイルタンパク質のファミリーを定義する（A novel Rab6-interacting domain defines a family of Golgi-targeted coiled-coil proteins）」；Mol. Biol. Cell 14 （9）、3767-3781において公表されたLu, L.らの論文、2003、「Arl1-GTPのGRIPドメインとの相互作用は、自己抗原Golgin-97及びGolgin-245／p230をゴルジに補充する（Interaction of ArI1-GTP with GRIP domains recruits autoantigens Golgin-97 and Golgin-245/p230 onto the Golgi）」に開示されており、及びGOLGA1のアミノ酸配列（アクセッション番号CAI39632によって同定される）は、例えばTracey, A.の論文、2005、直接投稿、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５７】
HBA1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000558によって同定される）は、例えばBiochim. Biophys. Acta 154 （1）、220-222において公表されたKleihauer, E.F.らの論文、1968、「ヘモグロビン-Bibba又はα-2-136Pro-β2、不安定なα鎖異常ヘモグロビン）（Hemoglobin-Bibba or alpha-2-136Pro-beta 2, an unstable alpha chain abnormal hemoglobin）」；Am. J. Hum. Genet. 20 （6）、570-578において公表されたBoyer, S.H.らの論文、1968、「チャド共和国におけるヘモグロビンの調査及びヘモグロビンChad：α-2-23Glu--Lys-β-2の特性付け（A survey of hemoglobins in the Republic of Chad and characterization of hemoglobin Chad:alpha-2-23Glu--Lys-beta-2）」；Int. J. Protein Res. 3（1）、35-39において公表されたFujiwara, N.らの論文、1971、「新たな異常ヒトヘモグロビンであるヘモグロビンAtago（α2-85Tyrβ-2）をNagasakiにおいて見いだした。ヘモグロビン及びミオグロビンについての生化学的研究。VI（Hemoglobin Atago （alpha2-85Tyr beta-2） a new abnormal human hemoglobin found in Nagasaki. Biochemical studies on hemoglobins and myoglobins. VI）」に開示されており、及びHBA1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAO22464によって同定される）は、例えばElarn, D.らの論文、2002、直接投稿、Medicine/Hematology-Oncology/Hemoglobin DNA Laboratory、GeorgiaのMedical College、15 th Street、AC-1000、Augusta、Georgia 30912、USAに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５８】
HSPA5のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_005347によって同定される）は、例えばCell 46（2）、291-300において公表されたMunro, S.らの論文、1986、「ERにおけるHsp70様タンパク質：78kdグルコース調節タンパク質及び免疫グロブリン重鎖結合タンパク質との同一性（An Hsp70-like protein in the ER: identity with the 78 kd glucose-regulated protein and immunoglobulin heavy chain binding protein）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（24）、9199-9203において公表されたPollok, B.A.らの論文、1987、「ヒトBリンパ球における軽鎖なのい免疫グロブリンミュー鎖の細胞表面発現の分子基礎（Molecular basis of the cell-surface expression of immunoglobulin mu chain without light chain in human B lymphocytes）」；DNA 7（4）、275-286において公表されたTing, J.らの論文、1988、「78,000ダルトングルコース調節タンパク質及びその偽遺伝子をコードするヒト遺伝子：構造、保存及び制御（Human gene encoding the 78,000-dalton glucose-regulated protein and its pseudogene: structure, conservation, and regulation）」に開示されており、及びHSPA5のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_005338によって同定される）は、例えばCell 46（2）、291-300において公表されたMunro, S.らの論文、1986、「ERにおけるHsp70様タンパク質：78kdグルコース調節タンパク質及び免疫グロブリン重鎖結合タンパク質との同一性（An Hsp70-like protein in the ER: identity with the 78 kd glucose-regulated protein and immunoglobulin heavy chain binding protein）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（24）、9199-9203において公表されたPollok, B.A.らの論文、1987、「ヒトBリンパ球における軽鎖のない免疫グロブリンミュー鎖の細胞表面発現の分子基礎（Molecular basis of the cell-surface expression of immunoglobulin mu chain without light chain in human B lymphocytes）」；DNA 7（4）、275-286において公表されたTing, J.らの論文、1988、「78,000ダルトングルコース調節タンパク質及びその偽遺伝子をコードするヒト遺伝子：構造、保存及び制御（Human gene encoding the 78,000-dalton glucose-regulated protein and its pseudogene: structure, conservation, and regulation）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５９】
HUNKのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_014586によって同定される）は、例えばGenomics 63（1）、46-59において公表されたGardner, H.P.らの論文、2002、「新規哺乳動物であるHunkのクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of Hunk, a novel mammalian）」；Mol. Gen. Genet. 264 （4）、411-418において公表されたKorobko,I.V.らの論文、2000、「MAK-Vプロテインキナーゼは、マウスにおけるエンドサイトーシスを調節する（The MAK-V protein kinase regulates endocytosis in mouse）」；Arkh. Patol. 66 （5）、6-9において公表されたKorobko, I.V.らの論文、2004、「ヒト乳癌の可能性のある診断及び予後マーカーとしてのプロテインキナーゼMAK-V／Hunk（Proteinkinase MAK-V/Hunk as a possible diagnostic and prognostic marker of human breast carcinoma）」に開示されており、及びHUNKのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_055401によって同定される）は、例えばGenomics 63（1）、46-59において公表されたGardner, H.P.らの論文、2002、「新規哺乳動物であるHunkのクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of Hunk, a novel mammalian）」；Mol. Gen. Genet. 264 （4）、411-418において公表されたKorobko,I.V.らの論文、2000、「MAK-Vプロテインキナーゼは、マウスにおけるエンドサイトーシスを調節する（The MAK-V protein kinase regulates endocytosis in mouse）」；Arkh. Patol. 66 （5）、6-9において公表されたKorobko, LV.らの論文、2004、「ヒト乳癌の可能性のある診断及び予後マーカーとしてのプロテインキナーゼMAK-V／Hunk（Proteinkinase MAK-V/Hunk as a possible diagnostic and prognostic marker of human breast carcinoma）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６０】
IGFBP5のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000599によって同定される）は、例えばBiochem. Biophys. Res. Commun. 176 （1）、219-225において公表されたKiefer, M. C.らの論文、1991、「新たなヒトインスリン様成長因子結合タンパク質の分子クローニング（Molecular cloning of a new human insulin-like growth factor binding）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 176 （3）、1250-1255において公表されたEhrenborg, E.らの論文、1991、「ヒトインスリン様増殖因子結合タンパク質2遺伝子の構造及び局在（Structure and localization of the human insulin-like growth factor-binding protein 2 gene）」；J. Biol. Chem. 266（16）、10646-10653において公表されたShimasaki, S.らの論文、1991、「成体ラット血清由来の5つの異なるIGF結合タンパク質（IGFBP類）の同定、並びにラット及びヒトにおける新規IGFBP-5の分子クローニング（Identification of five different insulin-like growth factor binding proteins （IGFBPs） from adult rat serum and molecular cloning of a novel IGFBP-5 in rat and human）」に開示されており、及びIGFBP5のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000590によって同定される）は、例えばBiochem. Biophys. Res. Commun. 176 （1）、219-225において公表されたKiefer, M.C.らの論文、1991、「新たなヒトインスリン様成長因子結合タンパク質の分子クローニング（Molecular cloning of a new human insulin-like growth factor binding）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 176 （3）、1250-1255において公表されたEhrenborg, E.らの論文、1991、「ヒトインスリン様増殖因子結合タンパク質2遺伝子の構造及び局在（Structure and localization of the human insulin-like growth factor-binding protein 2 gene）」；J. Biol. Chem. 266（16）、10646-10653において公表されたShimasaki, S.らの論文、1991、「成体ラット血清由来の5つの異なるIGF結合タンパク質（IGFBP類）の同定、並びにラット及びヒトにおける新規IGFBP-5の分子クローニング（Identification of five different insulin-like growth factor binding proteins （IGFBPs） from adult rat serum and molecular cloning of a novel IGFBP-5 in rat and human）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６１】
IGHG1のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC092518によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausberg, R.L.らの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びIGHG1のアミノ酸配列（アクセッション番号CAC20454によって同定される）は、例えばMcLeanらの論文、2000、「ヒト及びマウス免疫グロブリン発現ベクターカセット（Human and murine immunoglobulin expression vector cassettes）」Moｌ. Immunol. 37 （14）, 837-845に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６２】
IGLV4-3のヌクレオチド配列（アクセッション番号BC020236によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausberg, R.L.らの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、及びIGLV4-3のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH20236によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903において公表されたStrausberg, R.L.らの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」に開示されており、、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６３】
KIF5Cのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM＿004984によって同定される）は、例えばNiclas, J.らの論文、「専らニューロンに発現される従来のキネシンモーターのクローニング及び局在（Cloning and localization of a conventional kinesin motor expressed exclusively in neurons）」、Neuron 12（5）1059-1072、1994に開示されており；及びKIF5Cのアミノ酸配列（アクセッション番号AAH17298によって同定される）は、例えばStrausberg, R.L.らの論文、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903（2002）に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６４】
KRT10のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000421によって同定される）は、例えばMol. Biol. Rep. 12（4）、277-283において公表されたDarmon, M.Y.らの論文、1987、「ケラチンの構造的な相同性及びこれらの組織特異発現に従って選択されたcDNAコードするヒトケラチンNo.10の配列（Sequence of a cDNA encoding human keratin No. 10 selected according to structural homologies of keratins and their tissue-specific expression）」；J. Biol. Chem. 263（30）、15584-15589において公表されたZhou, X.M.らの論文、1988、「ヒト中間径フィラメント鎖ケラチン10の完全配列。サブドメイン分裂及び末端ドメイン配列の折りたたみのためのモデル（The complete sequence of the human intermediate filament chain keratin 10.Subdomainal divisions and model for folding of end domain sequences）」；J. Invest. Dermatol. 9 1 （6）、572-578において公表されたLessin, S.R.らの論文、1988、「ヒトケラチン遺伝子の染色体のマッピング：非連鎖の証拠（Chromosomal mapping of human keratin genes: evidence of non-linkage）」に開示されており、及びKRT10のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000412によって同定される）は、例えばMol. Biol. Rep. 12（4）、277-283において公表されたDarmon, M.Y.らの論文、1987、「ケラチンの構造的な相同性及びこれらの組織特異発現に従って選択されたcDNAコードするヒトケラチンNo.10の配列（Sequence of a cDNA encoding human keratin No. 10 selected according to structural homologies of keratins and their tissue-specific expression）」；J. Biol. Chem. 263（30）、15584-15589において公表されたZhou, X.M.らの論文、1988、「ヒト中間径フィラメント鎖ケラチン10の完全配列。サブドメイン分裂及び末端ドメイン配列の折りたたみのためのモデル（The complete sequence of the human intermediate filament chain keratin 10.Subdomainal divisions and model for folding of end domain sequences）」；J. Invest. Dermatol. 91 （6）、572-578において公表されたLessin, S.R.らの論文、1988、「ヒトケラチン遺伝子の染色体のマッピング：非連鎖の証拠（Chromosomal mapping of human keratin genes: evidence of non-linkage）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６５】
KRT9のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000226によって同定される）は、例えばHum. Genet. 90 （1-2）、113-116において公表されたReis, A.らの論文、1992、「表皮溶解性掌蹠角皮症のための遺伝子の、17q12-q21における酸性ケラチン遺伝子クラスターの領域に対するマッピング（Mapping of a gene for epidermolytic palmoplantar keratoderma to the region of the acidic keratin gene cluster at 17q12-q21）」；Nat. Genet. 5 （2）、158-162において公表されたRogaev, E.I.らの論文、1993、「RARA及びケラチンI型遺伝子の近くの染色体17上の手掌足底角化症のための遺伝子座の同定（Identification of the genetic locus for keratosis palmaris et plantaris on chromosome 17 near the RARA and keratin type I genes）」；Differentiation 55 （1）、57-71において公表されたLangbein, L.らの論文、1993、「体部位特異的ヒト表皮サイトケラチン9の分子特徴付け： cDNAクローニング、アミノ酸配列及び遺伝子発現の組織特異性（Molecular characterization of the body site-specific human epidermal cytokeratin 9: cDNA cloning, amino acid sequence, and tissue specificity of gene expression）」に開示されており、及びKRT9のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000217によって同定される）は、「表皮溶解性掌蹠角皮症のための遺伝子の、17q12-q21における酸性ケラチン遺伝子クラスターの領域に対するマッピング（"Mapping of a gene for epidermolytic palmoplantar keratoderma to the region of the acidic keratin gene cluster at 17q12-q21）」；Nat. Genet. 5 （2）、158-162において公表されたRogaev, E.I.らの論文、1993、「RARA及びケラチンI型遺伝子の近くの染色体17上の手掌足底角化症のための遺伝子座の同定（Identification of the genetic locus for keratosis palmaris et plantaris on chromosome 17 near the RARA and keratin type I genes）」；Differentiation 55 （1）、57-71において公表されたLangbein, L.らの論文、1993、「体部位特異的ヒト表皮サイトケラチン9の分子特徴付け： cDNAクローニング、アミノ酸配列及び遺伝子発現の組織特異性（Molecular characterization of the body site-specific human epidermal cytokeratin 9: cDNA cloning, amino acid sequence, and tissue specificity of gene expression）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６６】
LBPのヌクレオチド配列（アクセッション番号AF105067によって同定される）は、例えばLongらの論文、1998、「ヒトリポ多糖結合タンパク質遺伝子のクローニング及びシーケンシング（Cloning and sequencing of human lipopolysaccharide- binding protein gene）」、Shengwu Huaxue Yu Shengwu WuIi Jinzhan 25、469-471に開示されており、及びLBPのアミノ酸配列（アクセッション番号AAC39547によって同定される）は、例えばKirschningらの論文、1997、「リポ多糖結合タンパク質（LBP）及び燐脂質転移タンパク質（PLTP）遺伝子の類似した組織は、脂質結合タンパク質の共通の遺伝子ファミリーを示唆する（Similar organization of the lipopolysaccharide-binding protein （LBP） and phospholipid transfer protein （PLTP） genes suggests a common gene family of lipid-binding proteins）」Genomics 46（3）、416-425に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６７】
LUMのヌクレオチド配列（アクセッション番号BC035997によって同定される）は、例えばStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903に開示されており、及びLUMのアミノ酸配列（アクセッション番号AAP35353によって同定される）は、例えばKalnine, N.らの論文、2003、直接投稿、BD Biosciences Clontech、1020 East Meadow Circle, Palo Alto, California 94303, USAに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６８】
MMP14のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_004995によって同定される）は、例えばNature 370（6484）、61-65において公表されたSato, H.らの論文、1994、「浸潤性腫瘍細胞の表面上に発現されるマトリックスメタロプロテイナーゼ（A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumour cells）」；Proc. Natl、Acad. Sci. U.S.A. 92（7）、2730-2734において公表されたOkada, A.らの論文、1995、「膜型マトリックスメタロプロテイナーゼ（MT-MMP）遺伝子は、ヒト結腸、乳房及び頭頸部癌腫の間質細胞において発現される」；Takino, T.らの論文、1995、「C末端の膜貫通ドメインを有する新規マトリックスメタロプロテイナーゼを潜在的にコードするヒト遺伝子のクローニング（Membrane-type matrix metalloproteinase （MT-MMP） gene is expressed in stromal cells of human colon, breast, and head and neck carcinomas）」、Gene 155（2）293-298に開示されており、及びMMP14のアミノ酸配列（アクセッション番号AAV40837によって同定される）は、例えば開示されておりにおいて公表されたLivingston, R.J.らの論文、2004、直接投稿、Genome Science、University of Washington、1705 NE Pacific、Seattle、Washington 98195、USAに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６９】
MYH4のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_017533によって同定される）は、例えばSoussi-Yanicostasらの論文、1993、「5つの骨格ミオシン重鎖遺伝子は、ヒトゲノムにおいて多重遺伝子複合体として構成される（Five skeletal myosin heavy chain genes are organized as a multigene complex in the human genome）」、Hum. Mol. Genet. 2 （5）、563-569；Sant'ana Pereiraらの論文、1995、「単一のヒト骨格筋線維の正確な特性付けのための新たな方法により、純粋及びハイブリッド線維型におけるmATPaseとMyHC発現との間の関係を証明する（New method for the accurate characterization of single human skeletal muscle fibres demonstrates a relation between mATPase and MyHC expression in pure and hybrid fibre types）」、J. Muscle Res. Cell. Motil. 16（1）、21-34に開示されており、及びMYH4のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_O60003によって同定される）は、例えばSoussi-Yanicostasらの論文、1993、「5つの骨格ミオシン重鎖遺伝子は、ヒトゲノムにおいて多重遺伝子複合体として構成される（Five skeletal myosin heavy chain genes are organized as a multigene complex in the human genome）」、Hum. Mol. Genet. 2 （5）、563-569；Sant'及びPereiraらの論文、1995、「単一のヒト骨格筋線維の正確な特性付けのための新たな方法により、純粋及びハイブリッド線維型におけるmATPaseとMyHC発現との間の関係を証明する（New method for the accurate characterization of single human skeletal muscle fibres demonstrates a relation between mATPase and MyHC expression in pure and hybrid fibre types）」、J. Muscle Res. Cell. Motil. 16（1）、21-34；及びWeissらの論文、1999、「ヒト及びマウス骨格ミオシン重鎖遺伝子集団の組織は、高度に保存されている（Organization of human and mouse skeletal myosin heavy chain gene clusters is highly conserved）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96（6）、2958-2963に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７０】
NEBのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_004543によって同定される）は、例えばGenomics 2（1）、1-7において公表されたStedman, H.らの論文、1988、「ネブリンcDNAは、骨格筋における25キロベースの転写物を検出し、ヒト染色体2に局在する（Nebulin cDNAs detect a 25-kilobase transcript in skeletal muscle and localize to human chromosome 2）」；Genomics 2（3）、249-256において公表されたZeviani M.らの論文、1988、「ヒトネブリンcDNAのクローニング及び発現及び遺伝子の染色体2q31-q32に対する割当（Cloning and expression of human nebulin cDNAs and assignment of the gene to chromosome 2q31-q32）」；FEBS Lett. 282（2）、313-316において公表されたLabeit, S.らの論文、1991、「ネブリンが筋肉の細いフィラメントのタンパク質定規であるという証拠（Evidence that nebulin is a protein-ruler in muscle thin filaments）」に開示されており、及びNEBのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_004534によって同定される）は、例えばGenomics 2（1）、1-7において公表されたStedman, H.らの論文、1988、「ネブリンcDNAは、骨格筋における25キロベースの転写物を検出し、ヒト染色体2に局在する（Nebulin cDNAs detect a 25-kilobase transcript in skeletal muscle and localize to human chromosome 2）」；Genomics 2（3）、249-256において公表されたZeviani M.らの論文、1988、「ヒトネブリンcDNAのクローニング及び発現及び遺伝子の染色体2q31-q32に対する割当（Cloning and expression of human nebulin cDNAs and assignment of the gene to chromosome 2q31-q32）」；FEBS Lett. 282（2）、313-316において公表されたLabeit, S.らの論文、1991、「ネブリンが筋肉の細いフィラメントのタンパク質定規であるという証拠（Evidence that nebulin is a protein-ruler in muscle thin filaments）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７１】
NUCB2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_005013によって同定される）は、例えばBiol. Chem. Hoppe-Seyler 375（8）、497-512において公表されたBarnikol-Watanabe, S.らの論文、1994、「新規DNA結合／EFハンド／ロイシンジッパータンパク質であるヒトタンパク質NEFA。cDNAの分子クローニング及び配列分析、タンパク質の単離及び特性付け（Human protein NEFA, a novel DNA binding/EF-hand/leucine zipper protein. Molecular cloning and sequence analysis of the cDNA, isolation and characterization of the protein）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 260 （1）、1-8において公表されたKroll, K.A.らの論文、1999、「ヒトNEFAの異種過剰発現及び2つのEFハンドカルシウム結合部位についての研究（Heterologous overexpression of human NEFA and studies on the two EF-hand calcium-binding sites）」；J. Biol. Chem. 275（41）、1674-31681において公表されたTaniguchi, N.らの論文、2000、「有糸分裂後成長抑制因子ネクジン（necdin）は、ニューロン細胞質においてカルシウム結合タンパク質（NEFA）と相互作用する（The post mitotic growth suppressor necdin interacts with a calcium-binding protein （NEFA） in neuronal cytoplasm）」に開示されており、及びNUCB2のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_005004によって同定される）は、例えばBiol. Chem. Hoppe-Seyler 375（8）、497-512において公表されたBarnikol-Watanabe, S.らの論文、1994、「新規DNA結合／EFハンド／ロイシンジッパータンパク質であるヒトタンパク質NEFA。cDNAの分子クローニング及び配列分析、タンパク質の単離及び特性付け（Human protein NEFA, a novel DNA binding/EF-hand/leucine zipper protein. Molecular cloning and sequence analysis of the cDNA, isolation and characterization of the protein）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 260 （1）、1-8において公表されたKroll, K.A.らの論文、1999、「ヒトNEFAの異種過剰発現及び2つのEFハンドカルシウム結合部位についての研究（Heterologous overexpression of human NEFA and studies on the two EF-hand calcium-binding sites）」；J. Biol. Chem. 275（41）、1674-31681において公表されたTaniguchi, N.らの論文、2000、「有糸分裂後成長抑制因子ネクジン（necdin）は、ニューロン細胞質においてカルシウム結合タンパク質（NEFA）と相互作用する（The post mitotic growth suppressor necdin interacts with a calcium-binding protein （NEFA） in neuronal cytoplasm）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７２】
ORM2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000608によって同定される）は、例えばBiochemistry 12（14）、2711-2724において公表されたSchmid, K.らの論文、1973、「1-酸糖タンパク質の構造。完全アミノ酸配列、複数アミノ酸置換及び免疫グロブリンとの相同性（Structure of 1 -acid glycoprotein. The complete amino acid sequence, multiple amino acid substitutions, and homology with the immunoglobulins）」；Biochemistry 13（13）、2694-2697において公表されたSchmid, K.らの論文、1974、「αlのジスルフィド結合酸糖タンパク質（The disulfide bonds of alpha1-acid glycoprotein）」；EMBO J. 6（8）、2289-2296において公表されたDente, L.らの論文、1987、「ヒトα1-酸糖タンパク質をコードする遺伝子の構造及び発現（Structure and expression of the genes coding for human alpha 1-acid glycoprotein）」に開示されており、及びORM2のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000599によって同定される）は、例えばBiochemistry 12（14）、2711-2724において公表されたSchmid, K.らの論文、1973、「1-酸糖タンパク質の構造。完全アミノ酸配列、複数アミノ酸置換及び免疫グロブリンとの相同性（Structure of 1 -acid glycoprotein. The complete amino acid sequence, multiple amino acid substitutions, and homology with the immunoglobulins）」；Biochemistry 13（13）、2694-2697において公表されたSchmid, K.らの論文、1974、「αlのジスルフィド結合酸糖タンパク質（The disulfide bonds of alpha1-acid glycoprotein）」；EMBO J. 6（8）、2289-2296において公表されたDente, L.らの論文、1987、「ヒトα1-酸糖タンパク質をコードする遺伝子の構造及び発現（Structure and expression of the genes coding for human alpha 1-acid glycoprotein）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７３】
PF4V1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002620によって同定される）は、例えばMol. Cell. Biol. 9（4）、1445-1451において公表されたGreen、C.J.らの論文、1989、「血小板第4因子のヒト遺伝子変異体であるPF4varlの同定及び特性付け（Identification and characterization of PF4varl, a human gene variant of platelet factor 4）」；Blood 76（2）、336-344において公表されたEisman, R.らの論文、1990、「ヒト血小板第4因子及びPF4altのための遺伝子の構造的及び機能的な比較（Structural and functional comparison of the genes for human platelet factor 4 and PF4alt）」は、に開示されており、及びPF4V1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_002611によって同定される）は、例えばMoｌ. Cell. Biol. 9（4）、1445-1451において公表されたGreen、C.J.らの論文、1989、「血小板第4因子のヒト遺伝子変異体であるPF4varlの同定及び特性付け（Identification and characterization of PF4varl, a human gene variant of platelet factor 4）」；Blood 76（2）、336-344において公表されたEisman, R.らの論文、1990、「ヒト血小板第4因子及びPF4altのための遺伝子の構造的及び機能的な比較（Structural and functional comparison of the genes for human platelet factor 4 and PF4alt）」は、に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７４】
PIGRのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002644によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 257（16）、9612-9621において公表されたMizoguchi, A.らの論文、1982、「人乳から精製される分泌成分の炭化水素部分の構造（Structures of the carbohydrate moieties of secretory component purified from human milk）」；Cell 40（2）、225-229において公表されたHood, L.らの論文、1985、「T細胞抗原受容体及び免疫グロブリンスーパーファミリー（T cell antigen receptors and the immunoglobulin supergene family）」；Cytogenet. Cell Genet. 48 （2）、107-111において公表されたDavidson, M. K.らの論文、1988、「染色体領域1q31----q41に対するヒト重合体の免疫グロブリン受容体遺伝子の遺伝子マッピング（Genetic mapping of the human polymeric immunoglobulin receptor gene to chromosome region 1q31----q41）」に開示されており、及びPIGRのアミノ酸配列（アクセッション番号CAC10060によって同定される）は、例えばSchjervenの論文、2000、「重合体のIg受容体のIL-4を媒介したアップレギュレーションのメカニズム：細胞タイプ特異的な転写反応の遅延におけるSTAT6の役割（Mechanism of IL-4-mediated up-regulation of the polymeric Ig receptor: role of STAT6 in cell type-specific delayed transcriptional response）」、J. Immunol. 3898-3906に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７５】
PLGのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000301によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 242（10）、2333-2342において公表されたRobbins, K.C.らの論文、1967、「ヒトプラスミンのペプチド鎖。プラスミンに対するヒトプラスミノーゲンの活性化のメカニズム（The peptide chains of human plasmin. Mechanism of activation of human plasminogen to plasmin）」；Science 170（962）1095-1096において公表されたDeutsch, D.G.らの論文、1970、「プラスミノーゲン：アフィニティークロマトグラフィーによるヒト血漿からの精製（Plasminogen: purification from human plasma by affinity chromatography）」；J. Biol. Chem. 254（18）、9291-9297において公表されたWiman, B.らの論文、1979、「ヒトα2-抗プラスミンとプラスミンとの間の反応のメカニズムについて（On the mechanism of the reaction between human alpha 2-antiplasmin and plasmin）」に開示されており、及びPLGのアミノ酸配列（アクセッション番号AAH60513によって同定される）は、例えばStrausbergらの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）16899-16903に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７６】
プラスミノーゲン前駆体前駆体の核酸配列は、例えばForsgrenらの論文、1987、FEBS Lett 213、254-260に開示されており、及びプラスミノーゲン前駆体のアミノ酸配列（アクセッション番号P00747によって同定される）は、例えばPetersenらの論文、「ヒトプラスミノーゲンのための遺伝子の特性付け、線維素溶解における重要な酵素前駆体（Characterization of the gene for human plasminogen, a key proenzyme in the fibrinolytic system）、1990、J. Biol. Chem. 265（11）、6104-6111；及びForsgrenらの論文、1987、「ヒトプラスミノーゲンのための全長cDNAクローンの分子クローニング及び特性付け（Molecular cloning and characterization of a full-length cDNA clone for human plasminogen）、FEBS Lett. 213 （2）、254-260に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７７】
PON1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000446によって同定される）は、例えばAm. J. Hum. Genet. 36 （2）、295-305において公表されたOrtigoza-Ferado, J.らの論文、1984、「遺伝的に不定のアリールエステラーゼ及びアルブミンによって媒介されるヒト血清におけるパラオクソン加水分解（Paraoxon hydrolysis in human serum mediated by a genetically variable arylesterase and albumin）」；Drug Metab. Dispos. 19 （1）、100-106において公表されたGa, K.N.らの論文、1991、「ヒト血清パラオクソンアーゼ／アリールエステラーゼの精製。両方の活性を触媒する1つのエステラーゼについての証拠（Purification of human serum paraoxonase/arylesterase. Evidence for one esterase catalyzing both activities）」；Biochemistry 30（42）、10141-10149において公表されたHassett, C.らの論文、1991、「ウサギ及びヒト血清パラオクソンアーゼをコードするcDNAクローンの特性付け：成熟タンパク質は、そのシグナル配列を保持する（Characterization of cDNA clones encoding rabbit and human serum paraoxonase: the mature protein retains its signal sequence）」に開示されており、及びPON1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_000437によって同定される）は、例えばに開示されておりOrtigoza-Ferado, J.らの論文、1984、「遺伝的に可変性のアリールエステラーゼ及びアルブミンによって媒介されるヒト血清におけるパラオクソン加水分解」は、例えばAm. J. Hum. Genet. 36 （2）、295-305において公表されたOrtigoza-Ferado, J.らの論文、1984、「遺伝的に不定のアリールエステラーゼ及びアルブミンによって媒介されるヒト血清におけるパラオクソン加水分解（Paraoxon hydrolysis in human serum mediated by a genetically variable arylesterase and albumin）」；Drug Metab. Dispos. 19 （1）、100-106において公表されたGa, K.N.らの論文、1991、「ヒト血清パラオクソンアーゼ／アリールエステラーゼの精製。両方の活性を触媒する1つのエステラーゼについての証拠（Purification of human serum paraoxonase/arylesterase. Evidence for one esterase catalyzing both activities）」；Biochemistry 30（42）、10141-10149において公表されたHassett, C.らの論文、1991、「ウサギ及びヒト血清パラオクソンアーゼをコードするcDNAクローンの特性付け：成熟タンパク質は、そのシグナル配列を保持する（Characterization of cDNA clones encoding rabbit and human serum paraoxonase: the mature protein retains its signal sequence）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７８】
PPBPのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_002704によって同定される）は、例えばBiochemistry 17（9）、1739-1744において公表されたBegg, G.S.らの論文、1978、「ヒトベータ-トロンボグロブリンの完全な共有結合性構造（Complete covalent structure of human beta-thromboglobulin）」；Blood 53（4）、604-618において公表されたKaplan, K.Lの論文、1979、「血小板α-顆粒タンパク質：放出及び細胞下局在についての研究（Platelet alpha-granule proteins: studies on release and subcellular localization）」；J. Clin. Pathol. 35（11）、1227-1231において公表されたMcLaren, K.M.らの論文、1982、「ヒト巨核球及び血小板におけるベータ-トロンボグロブリン及び血小板第4因子の免疫学的局在（Immunological localisation of beta-thromboglobulin and platelet factor 4 in human megakaryocytes and platelets）」に開示されており、及びPPBPのアミノ酸配列（アクセッション番号CAG33086によって同定される）は、例えばEbert, L.らの論文、2004、直接投稿、RZPD Deutsches Ressourcenzentrum fuer Genomforschung GmbH、Im Neuenheimer FeId 580、D-69120 Heidelberg、Germany；未発表のEbert, L.らの論文、「Gateway（商標）系侵入ベクター（pDONR201）におけるヒト全長オープンリーディングフレームのクローニング（Cloning of human full open reading frames in Gateway（TM） system entry vector （pDONR201））」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７９】
RBP4のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_006744によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 246（21）、6638-6646において公表されたRask, L.らの論文、1971、「ビタミンA及びアルギニン含量が異なっているヒトレチノール結合タンパク質の2つの生理学的形態についての研究（Studies on two physiological forms of the human retinol-binding protein differing in vitamin A and arginine content）」；Eur. J. Biochem. 94（1）、307-313において公表されたFex, G.らの論文、1979、「人尿由来レチノール結合タンパク質、並びにそのレチノール及びプレアルブミンとの相互作用（Retinol-binding protein from human urine and its interaction with retinol and prealbumin）」；Eur. J. Biochem. 99（2）、353-360において公表されたFex, G.らの論文、1979、「アフィニティークロマトグラフィー、ゲル濾過及び二相分配によって研究したプレアルブミンとレチノール結合タンパク質との間の相互作用（Interaction between prealbumin and retinol-binding protein studied by affinity chromatography, gel filtration and two-phase partition）」に開示されており、及びRBP4のアミノ酸配列（アクセッション番号CAH72328によって同定される）は、例えばBrown, Aの論文、2005、直接投稿、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８０】
RIMS1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_014989によって同定される）は、例えばAm. J. Hum. Genet. 63 （1）、274-279において公表されたKelsell, R.E.らの論文、1998、「染色体6qに対する優性錐状-桿状ジストロフィーのための遺伝子（CORD7）の局在（Localization of a gene （CORD7） for a dominant cone-rod dystrophy to chromosome 6q）」；Neuron 30（1）183-196において公表されたBetz, A.らの論文、2001、「シナプス小胞プライミングにおける活性域タンパク質Muncl3-1及びRIM1の機能的相互作用（Functional interaction of the active zone proteins Muncl3-1 and RIM1 in synaptic vesicle priming）」；J. Biol. Chem. 276（35）、32756-32762において公表されたCoppola, T.らの論文、2001、「Rab3エフェクターRIMの、Ca2+チャネル、SNAP-25及びシナプトタグミンとの直接相互作用（Direct interaction of the Rab3 effector RIM with Ca2+ channels, SNAP-25, and synaptotagmin）」に開示されており、及びRIMS1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_055804によって同定される）は、例えばAm. J. Hum. Genet. 63 （1）、274-279において公表されたKelsell, R.E.らの論文、1998、「染色体6qに対する優性錐状-桿状ジストロフィーのための遺伝子（CORD7）の局在（Localization of a gene （CORD7） for a dominant cone-rod dystrophy to chromosome 6q）」；Neuron 30（1）183-196において公表されたBetz, A.らの論文、2001、「シナプス小胞プライミングにおける活性域タンパク質Muncl3-1及びRIM1の機能的相互作用（Functional interaction of the active zone proteins Muncl3-1 and RIM1 in synaptic vesicle priming）」；J. Biol. Chem. 276（35）、32756-32762において公表されたCoppola, T.らの論文、2001、「Rab3エフェクターRIMの、Ca2+チャネル、SNAP-25及びシナプトタグミンとの直接相互作用（Direct interaction of the Rab3 effector RIM with Ca2+ channels, SNAP-25, and synaptotagmin）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８１】
RNF6のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_005977によって同定される）は、例えばGenomics 58 （1）、94-97において公表されたMacdonald, D.H.らの論文、1999、「13ql2に位置する新規RINGフィンガー遺伝子であるRNF6のクローニング及び特性付け（Cloning and characterization of RNF6, a novel RING finger gene mapping to 13q12）；Mol. Cell. Biol. 22（10）、3488-3496において公表されたLopez, P.らの論文、2002、「胚分化における遺伝子制御：マウスセルトリ細胞における転写調節タンパク質であるRNF6（Gene control in germinal differentiation: RNF6, a transcription regulatory protein in the mouse Sertoli cell）」；Cancer Res. 62（15）、4191-4193において公表されたLo, H.S.らの論文、2002、「ヒト食道扁平上皮癌におけるRNF6遺伝子の体細胞突然変異の同定（Identification of somatic mutations of the RNF6 gene in human esophageal squamous cell carcinoma）」に開示されており、及びRNF6のアミノ酸配列（アクセッション番号CAH73183によって同定される）は、例えばTromans, A.らの論文、2004、直接投稿、ウェルカムトラストサンガー研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、Hinxton、Cambridgeshire、CB10 ISA、UKに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８２】
SEMA3Dのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_152754によって同定される）は、例えばScience 300（5620）、767-772において公表されたScherer, S.W.らの論文、2003、「ヒト染色体7：DNA配列及び生物学（Human chromosome 7: DNA sequence and biology）」；Genome Res. 13（10）、2265-2270において公表されたC1ark, H.F.らの論文、2003、「分泌タンパク質発見主導（SPDI）、新規ヒト分泌及び膜貫通タンパク質を同定するための大規模な試み：生物情報学評価（The secreted protein discovery initiative （SPDI）, a large-scale effort to identify novel human secreted and transmembrane proteins：a bioinformatics assessment）」；及びSEMA3Dのアミノ酸配列（アクセッション番号EAL24184によって同定される）は、例えばSchererらの論文、2003、「ヒト染色体7：DNA配列及び生物学（Human chromosome 7: DNA sequence and biology）」、Science 300（5620）767-772に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８３】
SF3B1（アクセッション番号NM_012433によって同定される）のヌクレオチド配列は、例えばGenes Dev. 12（10）、1409-1414において公表されたWang, C.らの論文、1998、「スプライシング触媒作用を結合したスプライセオソームのプロテインSAP 155のリン酸化（Phosphorylation of spliceosomal protein SAP 155 coupled with splicing catalysis）；Mol. Cell. Biol. 20 （6）, 2176-2185において公開されたPauling, M.H.らの論文、 2000、「機能的なCus1pは、U2 snRNAと関連した多タンパク質スプライシング因子においてHsh155pと共に見いだされる（Functional Cus1p is found with Hsh155p in a multiprotein splicing factor associated with U2 snRNA）」；EMBO J. 20（16）、4536-4546において公表されたWill, C.L.らの論文、2001、「プレmRNA枝分かれ部位と会合する新規U2及びU11/U12 snRNPタンパク質（A novel U2 and U11/U12 snRNP protein that associates with the pre-mRNA branch site）」に開示されており、及びSF3B1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_006833によって同定される）は、例えばGenes Dev. 10（2）、233-243において公表されたGozani, O.らの論文、1996、「スプライセオソーム複合体Aの構築のために、高度に保存されたU2snRNPタンパク質の、枝分かれ部位の上流での配列非依存的結合が必要とされる証拠（Evidence that sequence-independent binding of highly conserved U2 snRNP proteins upstream of the branch site is required for assembly of spliceosomal complex A）；Cell Calcium 23（2-3）、115-121において公表されたAgell, N.らの論文、1998、「カルモジュリンのための新たな核機能（New nuclear functions for calmodulin）」；Moｌ. Cell. Biol. 19 （10）, 6796-6802において公表されたDas, B.K.らの論文、1999、「スプライセオソームのプロテインSAP 49、130、145及び155を含むタンパク質複合体の特性付け（Characterization of a protein complex containing spliceosomal proteins SAPs 49, 130, 145, and 155）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８４】
SPINK1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_003122によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 257（22）、13713-13716において公表されたHuhtala, MXらの論文、1982、「卵巣癌である患者の尿由来の阻害剤（inhibitor from the urine of a patient with ovarian cancer）」；Biochem. Biophys. Res. Cornrnun. 132 （2）, 605-612において公表されたYamamoto, T.らの論文、1985、「ヒト膵臓分泌トリプシン阻害剤（PSTI）cDNAの分子クローニング及びヌクレオチド配列（Molecular cloning and nucleotide sequence of human pancreatic secretory trypsin inhibitor （PSTI） cDNA）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 149 （2）、635-641において公表されたHorii,Aらの論文、1987、「ヒト膵臓の分泌性トリプシン阻害剤（PSTI）遺伝子の一次構造（Primary structure of human pancreatic secretory trypsin inhibitor（PSTI） gene）」に開示されており、及びSPINK1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_003113によって同定される）は、例えばJ. Biol. Chem. 257（22）13713-13716において公表されたHuhtala, MXらの論文、1982、「卵巣癌である患者の尿由来の阻害剤（inhibitor from the urine of a patient with ovarian cancer）」；Biochem. Biophys. Res. Cornrnun. 132 （2）、605-612において公表されたYamamoto, T.らの論文、1985、「ヒト膵臓分泌トリプシン阻害剤（PSTI）cDNAの分子クローニング及びヌクレオチド配列（Molecular cloning and nucleotide sequence of human pancreatic secretory trypsin inhibitor （PSTI） cDNA）」；Biochem. Biophys. Res. Commun. 149 （2）、635-641において公表されたHorii,Aらの論文、1987、「ヒト膵臓の分泌性トリプシン阻害剤（PSTI）遺伝子の一次構造（Primary structure of human pancreatic secretory trypsin inhibitor（PSTI） gene）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８５】
SPP1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_000582によって同定される）は、例えばNucleic Acids Res. 17（8）、3306において公表されたKiefer, M.C.らの論文、1989、「ヒトオステオポンチンのためのcDNA及び由来アミノ酸配列（The cDNA and derived amino acid sequence for human osteopontin）」；J. Biol. Chem. 264（30）、18202-18208において公表されたNemir, M.らの論文、1989、「正常なラット腎臓細胞は、異なる生理学的性質を示すオステオポンチンのリン酸化及び非リン酸化形態を分泌する（Normal rat kidney cells secrete both phosphorylated and nonphosphorylated forms of osteopontin showing different physiological properties）」；J. Biol. Chem. 265（4）、2347-2351において公表されたFisher, L.W.らの論文、「ヒト骨シアロタンパク質。推定タンパク質配列及び染色体の局在（Human bone sialoprotein. Deduced protein sequence and chromosomal localization）」に開示されており、及びSPP1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH17387によって同定される）は、例えばProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）16899-16903において公表されたStrausberg, R.L.らの論文、2002、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８６】
SPTBのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_001024858によって同定される）は、例えばBiochimie 66（4）、305-311において公表されたCarlier, M.F.らの論文、1984「微小管関連タンパク質τとスペクトリンとの間の相互作用（Interaction between microtubule-associated protein tau and spectrin）」；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84（21）、7468-7472において公表されたPrchal, J.T.らの論文、1987、「ヒト赤血球β-スペクトリンのためのcDNAクローンの単離及び特性付け（Isolation and characterization of cDNA clones for human erythrocyte beta-spectrin）」；Blood 72（1）、328-334において公表されたWinkelmann, J.C.らの論文、1988、「ヒト赤血球β-スペクトリンのためのcDNAの分子クローニング（Molecular cloning of the cDNA for human erythrocyte beta-spectrin）」に開示されており、SPTBのアミノ酸配列（アクセッション番号BAD92652によって同定される）は、例えばTotoki, Y.らの論文、2000、直接投稿、Osamu Ohara, Kazusa DNA Research Institute, Department of Human Gene Research; 2-6-7 Kazusa-kamatari, Kisarazu, Chiba, 292-0818, Japanに開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８７】
SYNE1（アクセッション番号NM_182961によって同定される）のヌクレオチド配列は、例えば、Zhang, Q.らの論文、「ネスプリン：複数組織において膜を核に局在化させるスペクトリン-リピートを含むタンパク質の新規ファミリー（Nesprins: a novel family of spectrin-repeat-containing proteins that localize to the nuclear membrane in multiple tissues）」、J. Cell. Sci. 114 （PT 24）、4485-4498 （2001）；Apel, E.D.らの論文、「Syne-1、神経筋接合部にてシナプスの核と会合するジストロフィン-及びクラルシット（Klarsicht）関連タンパク質（Syne-1, a dystrophin- and Klarsicht-related protein associated with synaptic nuclei at the neuromuscular junction）」、J. Biol. Chem. 275（41）、31986-31995（2000）；Nedivi, E.らの論文、「成人大脳皮質において光に応答して発現され、かつ発生の間に調節される遺伝子のセット（A set of genes expressed in response to light in the adult cerebral cortex and regulated during development）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93（5）、2048-2053（1996）に開示されており、及びSYNE1のアミノ酸配列（アクセッション番号AAH39121によって同定される）は、例えばStrausberg, R.L.らの論文、「15,000を超える全長ヒト及びマウスcDNA配列の産生及び初期分析（Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99（26）、16899-16903（2002）に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８８】
TAF4B（アクセッション番号NM_003187によって同定される）のヌクレオチド配列は、開示されており、例えばParada, C.A.らの論文、「インビトロにおける伸長のレベルでのHIV-1転写の新規LBP-1を媒介した制限（A novel LBP-1-mediated restriction of HIV-1 transcription at the level of elongation in vitro）」、J. Biol. Chem. 270（5）、2274-2283（1995）；Zhou及びSharpの論文、「HIV-1 Tatによる制御のための新規メカニズム及び因子（Novel mechanism and factor for regulation by HIV-1 Tat）」、EMBO J. 14（2）、321-328（1995）；Ouらの論文、「ヒト免疫不全症ウイルス1型TATAエレメント機能における隣接するEボックスモチーフの役割（Role of flanking E box motifs in human immunodeficiency virus type 1 TATA element function）」、J. Virol. 68 （11）、7188-7199 （1994）；Kashanchi、F.らの論文、「ヒトTFIIDのHIV-1トランス活性化因子tatとの直接相互作用（Direct interaction of human TFIID with the HIV-1 transactivator tat）」、Nature 367（6460）、295-299（1994）に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれ、及びTAF4Bのアミノ酸配列（アクセッション番号XP_290809によって同定される）は、遺伝子予測法GNOMONを使用して注釈付きゲノム配列（NT_010966）の自動計算分析によって予測される。
【０３８９】
TBC1D1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_015173によって同定される）は、例えばCytogenet. Cell Genet. 89 （3-4）、272-275において公表されたWhite, R.A.らの論文、2000、「tre-2／USP6発癌遺伝子、BUB2及びcdc16に対する相同性をもつTBC1D1をコードする遺伝子は、マウス染色体5及びヒト染色体4に位置する（The gene encoding TBC1D1 with homology to the tre-2/USP6 oncogene, BUB2, and cdc16 maps to mouse chromosome 5 and human chromosome 4）に開示されており；及びTBC1D1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_055988によって同定される）は、例えばCytogenet. Cell Genet. 89 （3-4）、272-275において公表されたWhite, R.A.らの論文、2000、「tre-2／USP6発癌遺伝子、BUB2及びcdc16に対する相同性をもつTBC1D1をコードする遺伝子は、マウス染色体5及びヒト染色体4に位置する（The gene encoding TBC1D1 with homology to the tre-2/USP6 oncogene, BUB2, and cdc16 maps to mouse chromosome 5 and human chromosome 4）に開示されておりこれらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９０】
TLN1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_006289によって同定される）は、例えばJ. Mol. Cell. Immunol. 4 （6）、317-325において公表されたKupferらの論文、1990「無処置のクローン化されたTヘルパー細胞におけるPMAで誘導されるLFA-I及びタリンの特異的会合（The PMA-induced specific association of LFA-1 and talin in intact cloned T helper cells）」；Science 258（5084）、955-964において公表されたLuna, E. J.らの論文、1992、「細胞骨格--血漿膜相互作用（Cytoskeleton--plasma membrane interactions）」；J. Biol. Chem. 270（10）、5039-5047において公表されたSalgia, R.らの論文、1995、「P210BCR／ABLによってリン酸化される限局的接着タンパク質であるヒトパキシリンの分子クローニング（Molecular cloning of human paxillin, a focal adhesion protein phosphorylated by P210BCR/ABL）」に開示されており、及びTLNlのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_006280によって同定される）は、例えばJ. Mol. Cell. Immunol. 4 （6）、317-325において公表されたKupferらの論文、1990「無処置のクローン化されたTヘルパー細胞におけるPMAで誘導されるLFA-I及びタリンの特異的会合（The PMA-induced specific association of LFA-I and talin in intact cloned T helper cells）」；Science 258（5084）、955-964において公表されたLuna, E. J.らの論文、1992、「細胞骨格--血漿膜相互作用（Cytoskeleton--plasma membrane interactions）」；J. Biol. Chem. 270（10）、5039-5047において公表されたSalgia, R.らの論文、1995、「P210BCR／ABLによってリン酸化される限局的接着タンパク質であるヒトパキシリンの分子クローニング（Molecular cloning of human paxillin, a focal adhesion protein phosphorylated by P210BCR/ABL）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９１】
TMSB4Xのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_021109によって同定される）は、例えばArch. Biochem. Biophys. 221 （2）、570-576において公表されたErickson-Viitanen, S.らの論文、1983、「脊椎動物のクラスにおけるチモシンβ4の分布（Distribution of thymosin beta 4 in vertebrate classes）」；Cell 38（3）、745-755において公表されたFriedman、R.L.らの論文、1984、「ヒト細胞におけるインターフェロンで誘導される遺伝子発現の転写及び転写後制御（Transcriptional and posttranscriptional regulation of interferon-induced gene expression in human cells）」；Soma, G.らの論文、1985、Biochem. Biophys. Res. Commun. 132（1）、100-109において公表された「TPAによる初期分化の間の前骨髄球性白血病細胞HL60における逆転写物の検出（Detection of a countertranscript in promyelocytic leukemia cells HL60 during early differentiation by TPA）」に開示されており、及びTMSB4Xのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_066932によって同定される）は、例えばArch. Biochem. Biophys. 221 （2）、570-576において公表されたErickson-Viitanen, S.らの論文、1983「脊椎動物のクラスにおけるチモシンβ4の分布（Distribution of thymosin beta 4 in vertebrate classes）」；Cell 38（3）、745-755において公表されたFriedman、R.L.らの論文、1984、「ヒト細胞におけるインターフェロンで誘導される遺伝子発現の転写及び転写後制御（Transcriptional and posttranscriptional regulation of interferon-induced gene expression in human cells）」；Soma, G.らの論文、1985、Biochem. Biophys. Res. Commun. 132（1）、100-109において公表された「TPAによる初期分化の間の前骨髄球性白血病細胞HL60における逆転写物の検出（Detection of a countertranscript in promyelocytic leukemia cells HL60 during early differentiation by TPA）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９２】
UROC1のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_144639によって同定される）は、例えばOncogene 23（35）、5901-5911において公表されたYamada, S.らの論文、2004、「肝芽腫と対応する正常肝との間の発現プロファイリング及び差動的スクリーニング：肝芽腫の不十分な予後指標としてのPLK1発癌遺伝子の高発現の同定（Expression profiling and differential screening between hepatoblastomas and the corresponding normal livers: identification of high expression of the PLK1 oncogene as a poor-prognostic indicator of hepatoblastomas）」に開示されており、及びUROC1のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_653240によって同定される）は、例えばOncogene 23（35）、5901-5911において公表されたYamada, S.らの論文、2004、「肝芽腫と対応する正常肝との間の発現プロファイリング及び差動的スクリーニング：肝芽腫の不十分な予後指標としてのPLK1発癌遺伝子の高発現の同定（Expression profiling and differential screening between hepatoblastomas and the corresponding normal livers: identification of high expression of the PLK1 oncogene as a poor-prognostic indicator of hepatoblastomas）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９３】
ZFHX2のヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_033400によって同定される）は、例えばDNA Res. 7（6）、347-355において公表されたNagase, T.らの論文、2000、「未同定のヒト遺伝子のコード配列の予測。XIX. インビトロにおける巨大タンパク質をコードする脳由来の100個の新たなcDNAクローンの完全な配列（Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XIX. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro）」に開示されており；及びZFHX2のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_207646によって同定される）は、例えばDNA Res. 7（6）、347-355において公表されたNagase, T.らの論文、2000、「未同定のヒト遺伝子のコード配列の予測。XIX. インビトロにおける巨大タンパク質をコードする脳由来の100個の新たなcDNAクローンの完全な配列（Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XIX. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro）」に開示されておりこれらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９４】
ZYXのヌクレオチド配列（アクセッション番号NM_003461によって同定される）は、例えばBiochem. Mol. Biol. Int. 34（6）、1131-1136において公表されたWang, L.F.らの論文、1994、「哺乳動物精巣上体のタンパク質をコードする遺伝子（Gene encoding a mammalian epididymal protein）」； Reinhard, M.らの論文、1995、「限局的接着及び微小繊維タンパク質VASP（血管拡張薬で刺激されるリンタンパク質）に結合するザイキシン（zyxin）関連タンパク質の同定、精製及び特性付け（Identification, purification, and characterization of a zyxin-related protein that binds the focal adhesion and microfilament protein VASP （vasodilator-stimulated phosphoprotein））」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92（17）、7956-7960；Oncogene 12（7）、1577-1581において公表されたHobert, Oの論文、1996、「プロトオンコジーン産物Vavの、接着域タンパク質ザイキシンとのSH3ドメイン依存的相互作用（SH3 domain-dependent interaction of the proto-oncogene product Vav with the focal contact protein zyxin）」に開示されており、及びZYXのアミノ酸配列（アクセッション番号NP_001010972によって同定される）は例えばBiochem. Moｌ. Biol. Int. 34（6）、1131-1136において公表されたWang, L.F.らの論文、1994、「哺乳動物精巣上体のタンパク質をコードする遺伝子（Gene encoding a mammalian epididymal protein）」； Reinhard, M.らの論文、1995、「限局的接着及び微小繊維タンパク質VASP（血管拡張薬で刺激されるリンタンパク質）に結合するザイキシン（zyxin）関連タンパク質の同定、精製及び特性付け（Identification, purification, and characterization of a zyxin-related protein that binds the focal adhesion and microfilament protein VASP （vasodilator-stimulated phosphoprotein））」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92（17）、7956-7960；Oncogene 12（7）、1577-1581において公表されたHobert, Oの論文、1996、「プロトオンコジーン産物Vavの、接着域タンパク質ザイキシンとのSH3ドメイン依存的相互作用（SH3 domain-dependent interaction of the proto-oncogene product Vav with the focal contact protein zyxin）」に開示されており、これらのそれぞれは、引用としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９５】
（5.6.2 有用なバイオマーカーの単離）
本発明のバイオマーカーは、例えばそれがタンパク質である場合、バイオマーカーに結合する抗体を生じさせるために使用してもよく（本明細書に記述した方法又は当業者に周知の任意の方法を使用して）、又はそれが核酸である場合、例えば本明細書に記述した方法又は当業者に周知の任意の方法を使用して、これらを特異的なオリゴヌクレオチドプローブを開発するために使用してもよい。当業者であれば、有用な特徴をバイオマーカーの分子構造を決定するために更に特徴づけることができることを容易に認識するであろう。この様式でバイオマーカーを特徴づけるための方法は、当該技術分野において周知であり、X線結晶学、高解像度質量分析、赤外線分光測定、紫外線分光測定及び核磁気共鳴を含む。核酸バイオマーカーのヌクレオチド配列、ポリペプチドバイオマーカーのアミノ酸配列及び組成物及び炭水化物バイオマーカーの配列を決定するための方法も、当該技術分野において周知である。
【０３９６】
（5.7 SIRS対象に対する本発明の適用）
一つの実施態様において、今回記述した方法は、敗血症を発症するリスクがあるSIRS対象をスクリーニングするために使用される。1つ以上の生体試料を1つ以上の異なる時点にてSIRS陽性対象から採取して、バイオマーカープロフィールを構築するために使用する。次いで、バイオマーカープロフィールを評価して、バイオマーカープロフィールの特徴値が特定の決定規則に関連した第1の値セットを満たすかどうかを決定する。この評価では、対象をコンバーター又は非コンバーターとして分類する。次いで、治療計画を開始して、対象がコンバーターとして分類されているときに、敗血症の進行に前もって対処し、又は予防してもよい。
【０３９７】
（5.8 敗血症の段階に対する本発明の適用）
一つの実施態様において、今回記述した方法は、特に敗血症の特定の段階を発症するリスクがある対象をスクリーニングするために使用される。生体試料を対象から採取して、バイオマーカープロフィールを構築するために使用する。次いで、バイオマーカープロフィールを評価して、バイオマーカープロフィールの特徴値が特定の決定規則に関連した第1の値セットを満たすかどうかを決定する。この評価では、対象を敗血症の特定の段階を有するか、又は有しないとして分類する。次いで、治療計画を開始して、敗血症の特定の段階を治療してもよい。一部の実施態様において、敗血症の段階は、例えば敗血症の発症、重篤な敗血症、敗血症性ショック又は多臓器機能障害である。
【０３９８】
（5.9 例示的実施態様）
本発明の一部の実施態様において、バイオマーカープロフィールは、敗血症を有する試験対象、特に敗血症を発症するリスクがあるか、又は敗血症を有することが疑われる対象由来の生体試料を使用して得られる。このような実施態様においてバイオマーカープロフィールを評価する。この評価は、例えば試験対象に決定規則を適用することによって行うことができる。決定規則は、例えば訓練集団の対象から得られるバイオマーカープロフィールに基づいて構築することができ、又は構築した。訓練集団には、一つの実施態様において、（a）SIRSを有し、かつ次いで観察時間の間に敗血症と診断された対象、並びに（b）SIRSを有し、かつ次いで観察時間の間に敗血症と診断されなかった対象を含む。試験対象からのバイオマーカープロフィールが、適切に特長を含む場合、試験対象は、敗血症に苦しめられるとして、又は敗血症の進行の特定の段階にあるとして敗血になるより可能性が高い可能性を有すると診断される。SIRSに罹患している者（例えば、SIRS陽性対象）を含む対象の種々の集団又は感染に罹患しているが、SIRSに罹患していない者（例えばSIRS陰性対象）は、訓練集団として貢献し得る。従って、本発明により、臨床家が、とりわけ、SIRSを有しない対象と、SIRSを有するが、特定の期間内に敗血症を発症する可能性が高くない者と、 SIRSを有し、かつ最終的に敗血になるリスクのある者と、敗血症の進行の特定の段階に罹患している者を区別することができる。
【０３９９】
（5.10 識別バイオマーカーを同定する注釈データの使用）
一部の実施態様において、データ分析アルゴリズムにより、その特徴がコンバーター及び非コンバーターを区別するバイオマーカーの大きなセットを同定する。例えば、一部の実施態様において、訓練集団に対するデータ分析アルゴリズムの適用により、500を超えるバイオマーカー、1000を超えるバイオマーカー又は10,000を超えるバイオマーカーの選択を生じる。一部の実施態様において、識別すると考えられるバイオマーカーの数の更なる減少が望まれる。従って、一部の実施態様において、データ分析アルゴリズム（例えば、第5.5節のデータ分析アルゴリズム）に対して相補的であるフィルタリング規則を使用して、データ分析アルゴリズムによって同定される識別バイオマーカーの一覧を更に減少させる。具体的には、1つ以上のデータ分析アルゴリズムを訓練集団において測定されるバイオマーカープロフィールデータに適用することによって同定されるバイオマーカーの一覧は、一覧に対して注釈データに基づいたフィルタリング規則を適用することによって、更に洗練される。このような実施態様において、適用された注釈データに基づいたフィルタリング規則を満たす1つ以上のデータ分析アルゴリズムによって同定されるバイオマーカーのセットにおけるこれらのバイオマーカーを、1つ以上の識別バイオマーカーのセットに残す。ある場合には、1つ以上の適用された注釈データに基づいたフィルタリング規則を満たさない1つ以上のデータ分析アルゴリズムによって同定されるバイオマーカーのセットにおけるこれらのバイオマーカーは、セットから除去される。その他の例において、1つ以上の適用された注釈データに基づいたフィルタリング規則を満たさない1つ以上のデータ分析アルゴリズムによって同定されるバイオマーカーのセットにおけるこれらのバイオマーカーを、セットに留め、及び1つ以上の適用された注釈データに基づいたフィルタリング規則を満たすものは、セットから除去される。このようにして、注釈データを使用して、データ分析アルゴリズムによって同定される識別バイオマーカーのセットにおけるバイオマーカーの数を減少させることができる。
【０４００】
注釈データに基づいたフィルタリング規則は、注釈データに基づいた規則である。注釈データは、バイオマーカーの特性を記述する任意のタイプのデータをいう。注釈データの例は、所与のバイオマーカーが属する生物学的経路の同定である。注釈データのもう1つの例は、酵素のクラス（例えば、ホスホジエステラーゼ、キナーゼ、メタロプロテイナーゼなど）である。注釈データの更に他の例には、タンパク質ドメイン情報、酵素の基質情報、酵素反応情報及びタンパク相互作用データを含むが、限定されない。注釈データの更に別の例は、疾患関連、言い換えると、所与のバイオマーカーがリンクしていたか、又はそうでなければ影響を及ぼす疾患過程である。注釈データの別の形態は、バイオマーカー発現、バイオマーカー存在量のその他の形態及び／又はバイオマーカー活性を細胞局在、組織型局在及び／又は細胞型局在と関連させる任意のタイプデータである。
【０４０１】
文字通り、注釈データは、注釈データに基づいたフィルタリング規則を構築するために使用される。注釈データに基づいたフィルタリング規則の例は：
注釈規則1：
訓練セットからの全ての転写因子を除去する。
バイオマーカーのセットに対するこのフィルタリング規則の適用では、セットから全ての転写因子を除去するであろう。
注釈データに基づいたフィルタリング規則の別のタイプは：
注釈規則2：
バイオマーカー一覧における注釈Xについて濃縮されている全てのバイオマーカーを保持する。
【０４０２】
このフィルタリング規則の適用では、一覧における注釈Xについて濃縮されている（大きな比率を占める）所与の一覧におけるバイオマーカーを保持するだけである。このフィルタリング規則をより完全に認識するために、第5.4節に開示した技術に従って測定された訓練集団データを使用して測定されるバイオマーカープロフィールに対してデータ分析アルゴリズム（第5.5節）を適用することによって同定された例示的バイオマーカーセットを考慮する。この例示的バイオマーカーセットは、500個のバイオマーカーを有する。この例示的な例において、ヒトにおけるバイオマーカーの完全なセットは、25,000個のバイオマーカーからなると仮定する。本明細書において、25,000このバイオマーカーが集団であり、かつ500個のバイオマーカーセットが試料である。本明細書に使用される「集団」という用語は、全ての可能性のある観察可能なバイオマーカーからなる。「試料」という用語は、実際に考慮されるデータである。ここで、この例に関して、X =キナーゼとする。800個の公知のヒトキナーゼがあると仮定し、500個のバイオマーカーのセットがキナーゼに関してランダムに選択されたと更に仮定する。これらの環境下で、データ分析アルゴリズムによって同定される500個のバイオマーカーの一覧は、約（500/25,000）＊800 = 16のキナーゼを選択するはずである。実際に、試料中には50個のキナーゼがあるので、キナーゼが集団と比較して実際に試料中で濃縮されるという結論に達することができる。
【０４０３】
より形式的には、本実施例において、決定は、キナーゼが、観察された試料及び集団を記述する二元分割表の分析による集団と比較して、データ分析アルゴリズムによって同定されるバイオマーカーのセット（試料）において濃縮されるかどうかとして行うことができる：
【表７】
2009525462.tif 000033
【０４０４】
Agresti、1996、分類されたデータ分析についての紹介（An Introduction to Categorical Data Analysis）、Wiley & Sons, New York（その全体が、引用として本明細書に組み込まれる）に従って、二元分割表を、それぞれの列を独立した二項として処理することによって分析することができる。このような場合、π1-π2と名付けられる比率の真の相違により、2つの列における確率を比較する。この相違は、-1〜+1に当てはまる。π1=π2のとき、それはゼロに等しく；すなわち、集団からの試料のキナーゼの選択は、キナーゼ注釈から独立する。集団におけるN1 = 25,000個のバイオマーカーのうち、800個は、キナーゼであり、p1の比率は= 800/25,000 = 0.032である。データ分析アルゴリズムを使用して同定される試料中のN1 = 500個のバイオマーカーのうち、50個は、キナーゼであり、50/500のp2の比率= 0.10。比率の試料相違は、0.032-0.10 =-0.068である。Agrestiによれば、2つの列のカウントが独立した二項試料のときは、見積もられるp１-p2の標準誤差は：
【数２５】
2009525462.tif 000034
であり、
式中、N1及びN2は、それぞれ集団のための試料サイズ及びデータ分析アルゴリズムによって選択される試料である。試料サイズが増大するにつれて、標準誤差は、減少し、それ故、π1-π2の見積もりが改善する。π1-π2についての大量試料（100（1-α））%信頼区間は、
【数２６】
2009525462.tif 000035
である。
【０４０５】
従って、この例に関して、見積もられる誤差は
【数２７】
2009525462.tif 000036
であり、かつ真の相違π1-π2についての95%の信頼区間は、-0.068±1.96（0.013）又は-0.068±0.025である。95%の信頼区間には、負の値のみを含むので、キナーゼが25,000個のバイオマーカーの集団と比較して試料（データ分析アルゴリズムによって産生されるバイオマーカーセット）において濃縮されるという結論に達することができる。
【０４０６】
上記の例における二元分割表は、上に開示したもの以外の当該技術分野において公知の方法を使用して分析することができる。、例えば、独立のためのカイ二乗検定及び／又はFisherの完全試験（exact test）を使用して、二元分割表の行及び列分類変数が独立しているという帰無仮説を試験することができる。
注釈規則2における「X」という項は、注釈データの任意の形態であることができる。一つの実施態様において、「X」は、任意の生物学的経路である。従って、注釈データに基づいたフィルタリング規則は、以下の形態を有する。
注釈規則3：
バイオマーカー一覧において濃縮されている任意の生物学的経路にある全てのバイオマーカーを選択する。
【０４０７】
特定の生物学的経路が濃縮されているかどうかを決定するために、試料中の特定の生物学的経路におけるバイオマーカーの数を、例えば上の二元分割表分析又は当該技術分野に公知のその他の技術を使用して、集団における特定の生物学的経路にあるバイオマーカーの数と比較する。生物学的経路が試料において濃縮されている場合、また生物学的経路にある試料中の全てのバイオマーカーも、注釈データに基づいたフィルタリング規則に従って、更なる分析のために保持される。
【０４０８】
試料中のキナーゼの比率がその全ての95%の信頼区間全体の集団におけるキナーゼの比率よりも大きかったことが示された濃縮の例が、示された。一つの実施態様において、所与の注釈を有するバイオマーカーは、試料中の注釈を有するバイオマーカーの比率が二元分割表分析によって定まるその全ての95%の程度信頼区間全体の集団における注釈を有するバイオマーカーの比率より大きいときに集団と比較して、試料において濃縮されたとみなされる。別の実施態様において、所与の注釈を有するバイオマーカーは、集団と比較して、Fisher完全試験、カイ二乗試験又は比較アルゴリズムによって定まるp値が0.05以下、0.005以下又は0.0005以下である場合に、試料において濃縮されたとみなされる。
【０４０９】
注釈データに基づいてフィルタリング規則の別の形態は、以下の形態を有する：
注釈規則4：
生物学的経路Xにある全てのバイオマーカーを選択する。
【０４１０】
ある実施態様において、バイオマーカーのセットは、データ分析アルゴリズムを使用して決定される。例示的データ分析アルゴリズムは、第5.5節に開示してある。加えて、第6節には、データ分析アルゴリズムとしても役立ち得るいくつかの試験を記述してある。これらの試験には、統計学的に有意なp値（例えば、0.05以下、0.04以下など）をもつウィルコクソン試験、及び／又はバイオマーカーが訓練集団においてコンバーターから得られる生体試料と非コンバーターから得られる生体試料との間の平均差動存在量を示す要求などを含むが、限定されない。データ分析アルゴリズムの適用により、コンバーター及び非コンバーターを区別するバイオマーカーのセットが決定される。次に、注釈規則、例えば注釈規則4を識別バイオマーカーのセットに適用して、更にバイオマーカーのセットを減少させる。当業者であれば、これらの規則が適用される順序が一般に重要でないことを認識するであろう。例えば、注釈規則4を最初に適用し、次いで特定のデータ分析アルゴリズムを適用することができ、又は逆の場合も同様である。一部の実施態様において、最終的にコンバーター及び非コンバーターの間を区別すると見なされたバイオマーカーは、以下の基準のそれぞれを満たす：（i）静的（単一時点）データを使用するウィルコクソン調整試験（adjusted test）から決定すると0.05以下（p＜0.05）のp値；（ii）静的（単一時点データ）を使用する訓練セット全体のコンバーター及び非コンバーターの間で1.2以上の平均倍数変化及び（iii）特定の生物学的経路に存在する。また、詳細な例については、下記第6.7節を参照されたい。この例では、経路のメンバーがデータ分析アルゴリズムによって同定されるバイオマーカーのセットにおいて濃縮される必要はない。更にまた、基準（i）及び（ii）は、データ分析アルゴリズムの形態であり、及び基準（iii）は、注釈データに基づいたフィルタリング規則であることに留意されたい。
【０４１１】
別の実施態様において、一旦識別バイオマーカーの一覧が同定されたら、次いでバイオマーカーを使用して、識別バイオマーカーが関係する特定の生物学的経路の同一性を決定することができる。特定の実施態様において、注釈データに基づいたフィルタリング規則は、本発明の方法（例えば、第5.4節、第5.5節及び第6節に記述した方法）によって同定される識別バイオマーカーの一覧に適用される。このような注釈データに基づいたフィルタリング規則により、特定の生物学的経路又はデータ分析アルゴリズムによって同定されるバイオマーカーの識別一覧において濃縮されている経路を同定する。本発明の例示的実施態様において、セットにおいて濃縮されている経路を同定するために、DAVID 2.0ソフトウェアを使用して、このような注釈データに基づいたフィルタリング規則を同定し、及びデータ分析アルゴリズムによって同定されるバイオマーカーのセットに適用する。一部の実施態様において、濃縮された生物学的経路にあるバイオマーカーは、本発明のキットにおける識別バイオマーカーとして使用するために選択される。
【０４１２】
本発明の一部の実施態様において、コンバーター及び非コンバーターを含む訓練集団に対するデータ分析アルゴリズムの適用によって決定されるバイオマーカーセットにおいて濃縮されている生物学的経路にあるバイオマーカーは、セットにおけるバイオマーカーの数を減少させるためのフィルタリング工程として使用することができる。一つのこのようなアプローチにおいて、訓練集団における対象からの生物学的試料は、例えば上記の第5.4節において、及び下記の第6節において記述した方法の任意の1つ以上を使用して得られる。この実施態様によれば、cDNAマイクロアレイなどの核酸アレイを使用して、選択された生物学的経路に含まれることが公知か、又は疑われる遺伝子の任意の1つ若しくは複数の発現を検出することによってバイオマーカープロフィールにおけるバイオマーカーの特徴を発生するために使用してもよい。次いで、特徴がコンバーター及び非コンバーターを区別するバイオマーカーを同定するために、cDNAマイクロアレイ分析に由来するデータを、上記第5.5節に記述した分析アルゴリズムの任意の1つ以上を使用して分析してもよい。従って、例えばコンバーター（すなわち、その後敗血症を発症するSIRS患者）及び非コンバーター（すなわち、その後に敗血症を発症しないSIRS患者）を区別することができるバイオマーカー対応する特徴値を、識別バイオマーカーとして同定し、及び分類することができる。濃縮された生物学的経路にあるバイオマーカーは、上記のものから、注釈規則3を適用することによってこのセットから選択することができる。見いだすことができた代表的な生物学的経路は、例えばTh1／Th2細胞分化経路に関与する遺伝子を含む。一つの実施態様において、最終的にコンバーター及び非コンバーターの間を区別すると見なされたバイオマーカーは、以下の基準のそれぞれを満たす：（i）ウィルコクソン調整試験（adjusted test）から決定すると0.05以下（p＜0.05）のp値；（ii）訓練セット全体のコンバーター及び非コンバーターの間で1.2以上の平均倍数変化及び（iii）基準（i）及び（ii）の適用によって引き出されるバイオマーカーのセットにおいて濃縮されている生物学的経路に存在する。
【０４１３】
本発明の一部の実施態様において、注釈データに基づいたフィルタリング規則を使用して所与のバイオマーカーセットにおいて濃縮されている生物学的経路を同定する。このバイオマーカーセットは、例えばコンバーター及び非コンバーターを含む訓練データに対するデータ分析アルゴリズムの適用によって同定されるバイオマーカーのセットであることができる。次いで、任意のコンバーター及び非コンバーターを区別するバイオマーカーを同定するために、これらの濃縮された生物学的経路におけるバイオマーカーを、本明細書に開示したデータ分析アルゴリズムを使用して分析する。ある場合には、濃縮された生物学的経路において分析されるバイオマーカーのいくつかは、本来の所与のバイオマーカーセットにおけるバイオマーカーの一つではなかった。ある場合には、濃縮された生物学的経路におけるバイオマーカーのいくつかは、本来の所与のバイオマーカーセットにおけるバイオマーカーの一つである。一部の実施態様において、二次アッセイ法を使用して、濃縮された経路にあるバイオマーカーについての特徴データを収集し、及びこのデータを使用して、濃縮された生物学的経路におけるバイオマーカーが、コンバーター及び非コンバーターを区別するどうかを決定する。
一部の実施態様において、関心対象の生物学的経路におけるバイオマーカーが同定される。一つの例において、Thl／Th2細胞分化経路に含まれる遺伝子が同定される。次いで、これらのバイオマーカーを、これらがコンバーター及び非コンバーターを区別するかどうかを決定するために本明細書に開示したデータ分析アルゴリズムを使用して評価する。
【実施例】
【０４１４】
（6. 実施例）
ICUに入院したSIRS陽性対象を研究のために動員した。対象は、18歳以上であり、及び研究プロトコルで応ずるためのインフォームドコンセントを得た。対象は、彼らが（i）妊娠した、（ii）疑われる感染を治療するために抗生物質を摂取した、（iii）全身性コルチコステロイドを摂取した（研究に入る前に過去48時間に100mgのヒドロコルチゾン相当以上の総投薬量）、（iv）高投与量コルチコステロイド治療を必要とする脊椎損傷又はその他の疾病を有した、（v）薬理学的に免疫抑制した（例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロスポリン、タクロリムス、シクロホスファミド、エタナーセプト、アナキンラ、インフリキシマブ、ロイフロナミド（leuflonamide）、ミコフェノール酸、OKT3、ペントキシフィリンなど）、（vi）器官移植レシピエントであった、（vii）活性な、又は転移性の癌を有した、（viii）登録前の8週以内に化学療法又は放射線療法を受けた、及び／又は（ix）登録前の30日以内に研究使用薬物摂取した場合、研究から除外した。
【０４１５】
研究では、SIRS基準を毎日評価した。APACHE II及びSOFAスコアリングをICU入院後に行った。APACHE IIは、医学的疾病の重症度を評価するためのシステムである。APACHEは、「急性生理学及び慢性健康評価」を表し、集中治療室における患者についての院内死亡を予測するために、最も頻繁に使用されている。例えば、Guptaらの論文、2004, Indian Journal of Medical Research 119, 273-282を参照されたい。これは、本明細書によりその全体が引用として本明細書に組み込まれる。SOFAは、敗血症の重症度を測定する試験である。例えば、Vincentらの論文、1996、Intensive Care Med. 22、707-710を参照されたい。これは、本明細書によりその全体が引用として本明細書に組み込まれる。患者は、以下の徴候及び症候のいずれかを含むが、限定されない敗血症の臨床的な疑いについて、2週までの間毎日モニターした：
【０４１６】
・肺炎：温度＞38.3℃又は＜36℃+白血球数（WBC）＞ 12,000/mm3又は＜4,000/mm3 +膿性痰の新たな発症+胸部X線像での新たな又は進行性の浸潤（4所見のうちの3つ）；
・創傷感染：温度＞38.3℃又は＜36℃ +疼痛+紅斑+化膿性分泌物（4所見のうちの3つ）；
・尿路感染症：温度＞38.3℃又はWBC ＞ 12,000/mm3又は＜4,000/mm3 + 細菌尿症（bacteruria）及び膿尿症（＞10WBC／hpf又は養成白血球エステラーゼ）（全ての所見）；
・行敗血症：温度＞38.3℃＜又は＜36℃+カテーテル出口部位の紅斑／疼痛／化膿（4所見のうちの3つ、熱を含む）；
・腹腔内膿瘍：温度＞38.3℃又は＜36℃+ WBC＞ 12,000/mm3又は＜4,000/mm3 +液体収集のX線撮影の証拠（3つの基準のうちの2つ）；
・CNS感染：温度＞38.3℃又は＜36℃+ WBC＞ 12,000/mm3又は＜4,000/mm3 + LPを経たCSF髄液細胞増加症又は心室排液法。
【０４１７】
血液は、研究に入った後に24時間以内に開始して、4日連続の最小の間毎日抜いた。患者をフォローし、感染の臨床的疑いが生じない限り、血液試料を14日連続の最大の間毎日抜いた。任意の1人の対象から抜いた血液の最大容量は、14日の研究最大の経過にわたって210mLを上回らなかった。研究のために抜く血液は、失血が医師の判断によって定義される患者に対するリスクを有する場合、中断した。それぞれの患者は、毎日2つのPaxgene（RNA）チューブで抜いた。
【０４１８】
血液試料は、外傷センター又はICUに入院した18歳以上の男女の患者からPreAnalytiX PAXgene（商標）血液収集管に収集した。全ての患者は、4つのSIRS基準のうちの2つを満たすことに基づいて、敗血症のリスクがあった。血液試料は、4日の最小及び14日の最大の間に毎日抜いた。従って、血漿試料は、ICUに入院時に将来を見越して収集して、彼らが感染を発症するかどうかに基づいた過去にさかのぼって敗血症対SIRS患者に分けた。敗血症試料は、敗血症の臨床診断の前の時点を表し、時間を一致させた非感染SIRS患者と比較した。
【０４１９】
タンパク質プロファイリング実験は、2つの別々の部に分けた。パートIは、エレクトロスプレーイオントラップ質量分析（3D LC-MS／MS）での三次元LC分画を使用して、敗血症とSIRSプール試料との間に差動的に発現されるタンパク質について血漿を調べた。2ラウンド（バッチ）の血漿試料を研究時点「DOE（登録日）」T-60及びT-12にてプールした。また、更なるラウンド（バッチ）には、敗血症及びSIRSのそれぞれについて合計3つのバッチについてT-36時点からのプールを含んだ。また、実験のパートIIは、敗血症とSIRSプール試料との間で差動的に発現されるタンパク質について血漿を調べた。パートIIについては、LCMS／MSの単一のラウンドを時点T-12からのプールで実行した。
【０４２０】
パートI.25人のSIRS及び25人の敗血症の患者からの血漿試料（150μL）を研究のこのパートに使用した。同体積の血漿（50μL）を、それぞれ合計20人の個体試料を含む6プール（3つの敗血症バッチ及び3つのSIRSバッチ）の作成のために、同じ病状（敗血症又はSIRSのいずれか）からの個々の患者試料からランダムに採取した。これらの研究の目標は、敗血症の初期段階においてアップレギュレートされるか、又はダウンレギュレートされるかの、いずれかである、それぞれのプールされたデータセットに共通のタンパク質を同定し、最終的にタンパク質バイオマーカーを同定できることであった。
【０４２１】
免疫除去.血漿試料を最初に免疫除去して、大量のタンパク質を除去した。プールした血漿試料は、Agilent Multiple Affinity Removal System（5185-5985、4.6mm×50mm、Agilent Technologies社）を使用して、免疫除去した。この免疫除去カラムは、6つの標的タンパク質：アルブミン、トランスフェリン、ハプトグロビン、アンチトリプシン、IgG及びIgAを特異的に除去するための6タイプの抗体を含む、アフィニティー精製したポリクローナル抗体技術に基づいている。（Maccaroneらの論文、2004、Electrophoresis 25、2402-2412；Bjorhallらの論文、2005、Proteomics 5、307-317；及びEchanらの論文、2005、Proteomics 5、3292-3303、これらのそれぞれは、その全体が引用として本明細書に組み込まれる）。6つの抗体を固体ビーズの表面上に適応させて、FC（結晶化可能断片）領域を介して化学的に架橋結合させ、HPLCカラム形式にパックされた材料で、安定な非浸出産物を生じる。
【０４２２】
それぞれの血漿試料からの25μLの一定分量をカラム充填緩衝液A（Agilent Technologies社、#5185-5987）で5倍希釈して、10分間12,000rpmにて遠心分離を行った。カラムをキャピラリーHPLCポンプに装着して、10分間0.5mL／分の流速で緩衝液Aで平衡化した。次いで、希釈した血漿試料をカラムに注射し、カラムを0.25mL／分の流速で緩衝液Aで洗浄した。低存在量の血漿タンパク質を含む最初の1.5mLのフロースルーを収集した。次いで、保持されたタンパク質を、緩衝液B（Agilent Technologies社 # 5185-5988）を使用して0.5mL／分の流速で7分間溶出するによって除去した。保持されたタンパク質を2D-Gelによってチェックして、これらの6つの結合タンパク質以外のその他のいかなるタンパク質も見いだされなかった（Maccaroneらの論文、2004、Electrophoresis 25、2402-2412；及びEchanらの論文、2005、Proteomics 5、3292-3303）。カラムは、貯蔵するか、又は再利用した。タンパク質除去アプローチを確認するために、免疫除去の前後の試料のタンパク質濃度をクーマシータンパク質アッセイ試薬キット（Pierce社#23200）によって測定した。〜85%の総タンパク質が免疫除去後に元の血漿試料から除去されたことを決定した。
【０４２３】
タンパク質消化。免疫除去カラムからの2mgのタンパク質一定分量をそれぞれのプールされた血漿試料について収集した。タンパク質をVacufuge（eppendorf）によって0.25mL（4mg／mLのタンパク質）まで濃縮して、8M尿素（ACROS）中で10分間変性させた。タンパク質を、それぞれ5mM DL-ジチオスレイトール（Sigma）を37℃にて30分間及び10mMヨードアセトアミド（Sigma）37℃にて30分間使用して、減少させ、及びアルキル化した。次いで、試料を、10OmM炭酸水素アンモニウム（Fluka）を使用して2Mの尿素の終濃度に4倍希釈した。タンパク質を1：50（w／w）の比にてトリプシン（Promega）で一晩消化して、同じ条件下で第2のトリプシン消化を行った。タンパク質消化効率をクーマシータンパク質アッセイ法試薬キットで点検した。
【０４２４】
三次元クロマトグラフィー及び試料充填。このアプローチを使用して、ペプチド混合物を疎水性に基づいた第1の逆相カラム（RPl）によってプレ分画し、次いでそれぞれの画分をペプチドイオン強度に基づいたSCXカラムによって更に分画した。最終的な高分解能分離は、浅い逆相勾配によって第2の逆相（RP2）カラムで行い、これを第1の逆相（RPl）分画勾配によって決定した。
【０４２５】
およそ2mgの消化されたタンパク質が、それぞれのプールされた試料から収集され、次いで0.5mgをAgilent 1100ナノ-ポンプ及びマイクロオートサンプラに直接結合されたAgilent 1100 LC／MSD Trapシステムを使用して、三次元LC-MS／MS分析に供した。院内で構築した圧力セルを使用して、5μm Zorbax SB-C18パッキング材料（Agilent Technologies）を500μm ID 1/32 OD PEEKチューブ（Upchurch Scientific）にパックした。10cm切片を切断して第1次元RPカラム（RP1）を形成した。5μm PolySulfoethyl（Western Analytic Production）パッキング材料でパックした同様のカラム（500μm ID、4cmの長さ）をSCXカラムとして使用した。長さ4cm及び250μm IDの第2のC18カラムをトラップカラムとして使用した。ゼロデッドボリューム1μmフィルター（Upchurch、M548）を、カラムパッキング及び接続のためにそれぞれのカラムの出口に取り付けた。5μm Zorbax SB-C18パッキング材料（Agilent Technologies）でパックした溶融シリカ毛管（100μm ID、360um OD-20cmの長さ）を分析カラム（RP2）として使用した。溶融シリカチューブの一端をSutter P-2000レーザーガラス電極製作器（Sutter Instrument Company、Novato、California、USA）を使用して、5μmよりも小さいIDをもつ鋭い先端に引っ張った。ペプチド混合物は、同じ院内の圧力セルを使用して、第1のC18カラム（RPl）にロードした。試料キャリーオーバーを回避するために、4つのカラムの新たなセットをそれぞれの試料のために使用した。定量化のために優れた再現性を維持するために、上記の4つのカラムのそれぞれを全ての3D実験のために正確に同じ長さにパックした。三次元LC分離は、スイッチ弁と共に、2つのHPLCポンプ、院内で構築した4つのマイクロ及びナノフローLCカラムから成った。全ての分析のために、それぞれの消化されたタンパク質試料の1mgの一定分量を、第1次元逆相（RP）カラムに充填した。高分解能ペプチド分離のために、5つまでのRP画分及び8つまでの強力な陽イオン交換（SCX）画分を充填カラムから分析カラムに連続して溶出させた。全ての分画及び分別法は、同じバッチ内の試料で同一であった。それぞれの画分のための実行時は、約2.5時間であり、それぞれの試料のための総実行時は、約3日であった。200-2000m/zのスキャン範囲をポジティブモードで使用した。
【０４２６】
スペクトルは、Spectrum Mill MS Proteomics Workbench（バージョン2.7ソフトウェア、Agilent Technologies）を使用して分析した。10,000,000個以上のスペクトルが生じ、ピークを、Agilent Technologies SpectrumMill Xtractorを使用して同定した。総スペクトル数を全てのラウンド全体に対して規準化して、これらが1以下の配列タグ長を有する場合、項目を除いた。残りのMS／MSスペクトルをヒト生物分類学に限定した国立バイオテクノロジー情報センター（NCBI）非重複タンパク質データベース（NCBI-nrヒト11/06/2003、97027配列）に対して検索した。酵素パラメーターは、2の最大ミス切断（miscleavage）で完全なトリプシンペプチドに限定した。他の全ての探索パラメーターは、SpectrumMillの省略時設定に設定した（システインの炭素アミドメチル化、前駆体イオンについて+/-2.5ダルトン寛容性、断片イオンについて+/-0.7ダルトン寛容性及び50%の最小マッチピーク強度）。
【０４２７】
偽陽性率は、組み合わせフォワード-リバースデータベース（NCBI-nrヒト11/06/2003、97027配列、Pengの論文、2003、J. Proteome Res. 2、43-50）に対して1つの3Dデータセットを検索することによって見積った。合計4294のスペクトル及び107のタンパク質が自動確認された。これらの中で、16のスペクトル及び12のタンパク質は、リバースデータベースに由来した。従って、フィルタリング基準の偽陽性率は、0.75/%スペクトル及び22%タンパク質であった。2つの最小独特ペプチドをもつタンパク質についての偽陽性率は、0.19/%スペクトル及び2.8%のタンパク質であった。少なくとも2つの独特ペプチドをもつタンパク質のみを相対的定量分析のために選択した。
【０４２８】
タンパク質重複を最小にするために、SpectrumMillにより、共に独特のペプチドの同一セット又はサブセットでタンパク質を分類した。SpectrumMillに報告された同定されたタンパク質の数は、データベースの同定されたタンパク質配列の数ではなく、むしろ同定された「タンパク質群」の数である。スペクトルオウンティング（ounting）を相対的タンパク質定量化のために使用した。それぞれのタンパク質からの有効なMS／MSスペクトルの数をそれぞれのデータセットの総MS／MSスペクトル数に対して規準化した。試料は、2つの患者の群、SIRS対敗血症に分けた。試験は、統計分析のために使用したそれぞれのタンパク質のZ値（Δ/stdev）を、これらの2つの群間で算出して、2より上のZ値をもつタンパク質をバイオマーカー候補であるとみなした。候補一覧は、ケラチンなどの明らかな偽ヒットを除去するために、相対標準偏差（＜100%）、絶対MS／MSスペクトル数（＞=10）独特のペプチド数（＞=2）及び手動試験によって更にフィルターをかけた。
【０４２９】
Spectrum Mill Workbench出力は、3つのプール全体で2,810タンパク質項目を生じた。総スペクトル数を13未満の異なる合計タグスコアをもつ全てのプール及び項目全体に規準化した。それぞれのヒットについてのGenbankアクセッション番号は、国立衛生研究所からのgene2accession表を使用してこれらの対応するEntrez Gene IDとクロスリフェンス（cross refenced）した。遺伝子IDをもつタンパク質のみを、更なる分析のために含めた（484個の残りの項目）。SIRSに対する敗血症比は、規準化された総スペクトル数を使用して算出した。SIRS＞敗血症の場合、比率は、1/（敗血症／SIRS）を使用して算出した。いずれの数もゼロである場合、比を算出されることができないので、適切な場合、値には敗血症+又はSIRS+のタグを付けた。時点全体の値域をそれぞれのラウンドについて算出し、タンパク質項目は、これらが任意の時点にて範囲＞1.5を有するか、又は敗血症+又はSIRS+を含んだ場合に含めた。これにより、表1において同定される103個の独特の遺伝子IDを構成する151個の残りの項目が残った。
【０４３０】
【表８】
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【０４３１】
103個のタンパク質（Entrez Gene IO）を、DAVID 2.1（注釈、抽出及び統合発見のためのデータベース（Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery）、Dennisらの論文、2003、Genome Biol. 4：P3）にアップロードした。全ての103個の遺伝子をDAVIDによって認識した。データに含まれる標準的経路は、Biocarta及びKEGG経路からの出力を選択することによって調べた。下記の表2にて説明したように、103個の一覧からの少なくとも2つの遺伝子を含み、かつ確率スコア（p値）≦0.1を有する任意の経路を含めた。表2において、「カウント」は、表1に存在するその特定の経路からのタンパク質の数であり、「パーセント」は、経路にある所与のデータベースにおけるタンパク質の総タンパク質数によって割った上記のカウントである。データは、補体系及び凝固系の関与を示す。
【０４３２】
【表９】
2009525462.tif 000043
【０４３３】
加えて、表1に記載したデータセットに固有の分子機能及び生物学的プロセスを、任意の「大きな比率を占める」遺伝子オントロジーカテゴリーを出力することによって調べた。データにおいて大きな比率を占める遺伝子オントロジーカテゴリーは、下記の表3に記載してある。表2の場合のように、「カウント」は、その特定の経路からの表1に存在するタンパク質の数であり、及び「パーセント」は、カウント（本明細書で定義したとおり）／データベースにおけるその経路からの総タンパク質数である。経路出力と同様で、補体及び凝固活性も、このデータセットにおいて高度に表される。表3に存在するデータ主題は、免疫系活性である。加えて、脂質輸送（アポリポタンパク質）は、SIRSから敗血症を区別する際に重要であることが判明し得る機能的プロセスである。
【０４３４】
【表１０】
2009525462.tif 000044
【０４３５】
オントロジーをフィルターにかけて、レベル5の差異（大部分の特異的な遺伝子オントロジー）をもち、かつ入力遺伝子一覧（表1）の10パーセントを超えるものを含むようにフィルターをかけた。分子機能又は生物学的プロセスからのオントロジーのみを組み込んだ。geneontology.org.にてウェブサイトを参照されたいDAVIDによって同定される標準的経路を表2に示してある。それぞれの経路は、このデータセットにおいて大きな比率を占め、これらがデータから偶然に予想されるであろうよりも多くのタンパク質を含んだことを暗示した。結果は、敗血症において主要な部分を果たすことが公知である補体及び凝固カスケードの両方に有意に集中していることを示す。
【０４３６】
補体経路は、感染に対して重要な防御を提供する免疫応答の一部である一連の30以上の血漿タンパク質の複合体からなる。図2は、補体カスケードにおける、この研究からの同定されたタンパク質を示す。補体系の活性化は、細菌細胞を溶解し、免疫細胞を引きつける走化性ペプチド（C3a及びC5a）を形成して、感染細胞の貪食クリアランスを増加させる。加えて、補体経路により、血管壁の透過性及び炎症の増加を生じ得る。大部分の補体タンパク質は、不活性前駆物質として血漿に存在し、タンパク分解カスケードにおいて互いを切断し、及び活性化して、最終的に主要な膜侵襲複合体（MAC）の形成を生じ、これにより細胞の溶解を生じさせる。MAC形成は、タンパク分解カスケードの開始の際に異なる3つの経路；古典経路、副経路及び膜攻撃経路によって活性化され得るが、大部分のこれらの成分を共有している。本明細書では、古典的経路及び代わりの経路を論議してある。古典経路は、細胞の表面に結合した抗体による外来細胞の認識によって活性化される。このデータにおいて、タンパク質C1S及びC2は、この経路に独特であった。タンパク質分解は、C3からのC3コンベルターゼの自発的な活性化による副経路においてトリガーされる。補体ファクターB（タンパク質BF、プロパージン）は、本明細書に示したデータにおいて見いだされ、代わりの活性化経路に独特である。加えて、この研究における血漿試料において発見されたタンパク質C3、C5、C8及びC9は、補体活性化の全ての方法に共通である。
【０４３７】
凝固の活性化は、急性炎症反応の通常の成分であり、かつ凝固の障害は、敗血症において共通している。組織因子産生が増加し、内因性及び外因性のプロトロンビン活性化経路の活性化を生じる。この研究において、データは、内因性プロトロンビン活性化経路の関与を強く示した（図3）。簡潔には、血液凝固又は凝血が、3つの必須の段階で起こる。最初は、プロトロンビン活性化剤複合体の活性化であり、続いてプロトロンビン活性化の第2の段階がある。第3段階は、活性化されたトロンビンによるフィブリノーゲン切断の結果としての血餅形成である。プロトロンビン活性化複合体は、2つの経路によって形成され、これらのそれぞれがプロトロンビン活性化剤の異なる形態を生じる。プロトロンビン活性化剤形成の内因性メカニズムは、外傷を与えられた血管壁において、血液に対する外傷又は血液のコラーゲンに対する曝露で開始する。外因性経路がDAVIDによって同定されたが、重なり合うタンパク質PROS、SERPINC1、トロンビン及びフィブリノーゲンのために含まれるように見えた。また、データには、SERPING1、KNG、KLKB1及びF9を含み、（これらは、全て内因性プロトロンビン活性化経路に特異的なプロトロンビン活性化剤複合体の形成に唯一関与する。また、補体及び凝固の両方をカバーする表3における遺伝子オントロジーの包含は、更に、敗血症SIRS試料からを区別する際のこれらの経路の役割を支持する。これらの基準を利用して、7つのタンパク質は、3つ全てのバッチにおいて敗血症患者からの血漿において共通の増大を示した。その一方で、3つのタンパク質（前駆体及び最終産物を単一のバイオマーカーとして計算に入れた場合）は、表4にて図示したように共通の減少を示した。
【０４３８】
【表１１】
2009525462.tif 000045
2009525462.tif 000046
【０４３９】
より低い存在量のタンパク質の喪失の原因となる場合がある、免疫除去カラムに対する非特異的タンパク質結合の可能性は、免疫除去を伴わずに試料を2回ランダムに分析することによって調査した。免疫除去の非存在下でさえ、これらの10個のタンパク質は、なおも強力なバイオマーカー候補として同定された。
DAVIDを使用するデータの取り調べでは、補体及び凝固経路が大きな比率を占めることを示し、これらがSIRSから敗血症を区別する際の重要な役割を果たし得ることを示唆した。これらの知見は、本明細書において同定されるタンパク質のいくつかによって支持された。表4のタンパク質の多くは、急性期タンパク質（C反応性タンパク質、プラスミノーゲン及び血清アミロイドP）であることが公知であり、補体経路（補体成分C4）、凝固経路（抗トロンビン）若しくは両方（血漿プロテアーゼC1阻害剤）又は脂質輸送（アポリポタンパク質）に関与する。これらのタンパク質のいくつかのレベルの変化は、補体及び凝固経路が活性化されることが公知であるので（Mestersらの論文、1996、Blood 88、881-886の；Haeney 1998、J. Antimicrob Chemother. 41、Suppl A：41-6；Wheelerらの論文、1999、N.Engl J. Med. 340、207-214；及びAird、2005、Crit. Care Clin 21、417-431、これらのそれぞれは、引用として本明細書に組み込まれる）、SIRS及び敗血症と相関することが報告されていた（Mestersの論文、1996、Mannucciらの論文、Blood 88、881-886（抗トロンビンIII）；Nakaeらの論文、1996、Surg Today 26、225-229（補体成分C3及び補体成分C4）；Chenaudらの論文、2004、Crit.Care Med. 32、632-637（ApoA1）；Roemishらの論文、2002、Blood Coagul. Fibrionolysis 13、657-670（抗トロンビンIII）；Sierraらの論文、2004、Intensive Care Med. 30、2038-2045（C反応性タンパク質）、これらのそれぞれは、その全体が引用として本明細書に組み込まれる）。
【０４４０】
敗血症は、複雑な疾患であり、重篤な病気において共通して、真に有効な早期診断ストラテジー又は治療を有さない。それは、迅速に、ほんの数日でかかり得るし、実質的な罹患率及び死亡率と関連する。血漿は、疾患を引き起こす生化学的カスケードの複雑な相互作用を理解するための探索において、及び更に疾患診断のためのバイオマーカーの同定において、実績のある資源である。上記の実験データは、敗血症の発症及びこのイベントにおけるタンパク質バイオマーカーの同定可能性を囲む相互作用に対するいくつかの重要な洞察を提供するための、免疫除去、3D LC分離及びMS／MS分析の独特の組み合わせを提供する。このプラットフォームにより、非常に大量のタンパク質の除去、従って、以前に抑制された低存在量タンパク質の検出が可能となった。院内で開発した高分解能分離及びタンデム型質量分析を使用するその後の分析により、〜3000個のより低い存在量血漿タンパクの検出及びこれらの10個の潜在的敗血症バイオマーカー（前駆体及び最終産物を単一のバイオマーカーとして計算に入れた場合）の最終的な観察が可能になり、脂質輸送に関与するものを含む7つのタンパク質のダウンレギュレーション、並びにSIRS患者からの血漿において観察される3つのタンパク質のアップレギュレーションがあった。
【０４４１】
パートII. パートIIに使用した方法は、プールされた試料の単一のセットのみを、T-I2時間の時点にて分析されたという点で、上記の表Iについて示したものとはわずかに変化する。手続的には、相違は、試料がLC／MS-MS（LC3でない）を使用して分析したこと、及び試料の免疫除去を分析の前に行わなかったことである。従って、実験のパートIIは、また、敗血症とSIRSプール試料との間に差動的に発現されたタンパク質について血漿を調べた。LCMS／MSの単一のラウンドは、時点T-12からのプールで実行した。また、データは、Spectrum Mill Workbenchソフトウェアを使用して分析した。最終出力報告は、異なる合計タグスコア＞13をもつ142個の項目全てを含んだ。データは、パートIに使用したものと同じスケールに規準化した。それぞれの項目は、Uniprot IDを使用して同定し、International Protein Indexからのデータを使用してその適切なEntrez Gene IDに対して相互参照し、NCBIからのデータを使用して注釈をつけた。Entrez遺伝子IDに連関させることができる項目を含めた。比率データは、パートIと同様に算出した。単一時点のみを調べたので、ある時間にわたる比率の範囲を算出することできない。項目は、比＞1.5又は敗血症+若しくはSIRS+のときに、含めた。これは、下記の表5において同定された93個の独特の遺伝子を表す93個の残りの項目を残した。
【０４４２】
【表１２】
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【０４４３】
本発明の実施態様は、下記の表6に収載されている、表1及び表5の両方に存在するこれらのバイオマーカーからなる。
【表１３】
2009525462.tif 000053
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2009525462.tif 000055
【０４４４】
凝固と関連することが公知の表1又は表5からのバイオマーカーが決定されており、表7にて説明したように、本発明の別の実施態様を構成する。
【表１４】
2009525462.tif 000056
2009525462.tif 000057
【０４４５】
本発明の別の実施態様に従ったバイオマーカーを表8に記載してある。
【表１５】
2009525462.tif 000058
2009525462.tif 000059
2009525462.tif 000060
【０４４６】
本発明の別の実施態様に従ったバイオマーカーを表9に記載してある。
【表１６】
2009525462.tif 000061
2009525462.tif 000062
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【０４４７】
（7. 代わりの実施態様及び引用文献）
本明細書において引用した全ての参照文献は、あたかも個々の刊行物又は特許又は特許出願がその全体が全ての目的のために引用として組み込まれることが具体的かつ個々に示されたかのように、それらの全体が引用として、及び全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
本発明は、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体に埋め込まれたコンピュータプログラムメカニズムを含むコンピュータプログラム製品として実行することができる。更に、測定する工程を含まない任意の本発明の方法を、1つ以上のコンピュータ又はコンピュータシステムにおいて実行することができる。更に、測定する工程を含まない任意の本発明の方法を、1つ以上のコンピュータプログラム製品において実行することができる。本発明の一部の実施態様は、本明細書に開示した任意の又は全ての方法を行うための命令をコードするか、若しくは有するコンピュータシステム又はコンピュータプログラム製品を提供する。このような方法／命令は、CD-ROM、DVD、磁気ディスク貯蔵産物若しくはその他のいかなるコンピュータ読み取り可能なデータ又はプログラム貯蔵装置産物にも記憶させることができる。また、このような方法は、ROM、1つ以上のプログラム可能なチップ又は1つ以上の特定用途向け集積回路（ASIC）などの永続記憶装置に埋め込むことができる。このような永続記憶装置は、サーバー、802.11アクセスポイント、802.11無線ブリッジ／ステーション、リピーター、ルーター、可動性の電話又はその他の電子装置にローカライズさせることができる。また、コンピュータプログラム製品に埋め込まれたこのような方法は、インターネットを経て、又はさもなければコンピュータデータシグナル（その中にソフトウェアモジュールが埋め込まれている）の伝達によって、デジタル的に、または搬送波でのいずれかで、電子的に分配することができる。
【０４４８】
本発明の一部の実施態様は、図1において示したプログラムモジュールの任意の又は全てを含むコンピュータプログラムを提供する。このようなプログラムモジュールは、CD-ROM、DVD、磁気ディスク貯蔵産物若しくはその他のいかなるコンピュータ読み取り可能なデータ又はプログラム貯蔵装置産物にも記憶させることができる。これらのプログラムモジュールは、ROM、1つ以上のプログラム可能なチップ又は1つ以上の特定用途向け集積回路（ASIC）などの永続記憶装置に包埋することができる。このような永続記憶装置は、サーバー、802.11アクセスポイント、802.11無線ブリッジ／ステーション、リピーター、ルーター、可動性の電話又はその他の電子装置にローカライズさせることができる。また、コンピュータプログラム製品におけるソフトウェアモジュールは、インターネットを経て、又はさもなければコンピュータデータシグナル（その中にソフトウェアモジュールが埋め込まれている）の伝達によって、デジタル的に、または搬送波でのいずれかで、電子的に分配することができる。
【０４４９】
今回特定の代表的な実施態様及び詳細に関して本発明を完全に記述したが、本明細書に述べらているように、本発明の精神又範囲から逸脱することなく、その変更及び修正をそれに対して行うことができることが当業者にはあきらかであろう。本明細書に記述した特定実施例は、例によってのみ提供され、本発明は、このような特許請求の範囲が権利を与える均等物の完全な範囲に従い、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【０４５０】
（4. 図面の簡単な説明）
【図１】本発明のコンピュータシステムを示す。
【図２】本発明において同定されたタンパク質に関して、SIRS患者から敗血症患者を区別する際の、古典的及び代わりの補完カスケードの関与を図示する。
【図３】本発明において同定されたタンパク質を使用してSIRS患者から敗血症患者を区別する際の内因性プロトロンビン活性化経路の関与を図示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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