(57)【要約】  オメプラゾール及び構造的に関連する化合物のような式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマー並びにそれらの塩及び水和物の調製方法。該方法は、  ａ）式（Ｉ）のスルホキシド化合物のエナンチオマーであってＲ及びＳ配置をスルホキシド基の硫黄原子に有するエナンチオマーの混合物を出発物質として有機溶媒中に用意する工程と、    ｂ）有機溶媒中でエナンチオマーの混合物をキラルホストで処理する工程と、    ｃ）エナンチオマーとキラルホストとによって形成された付加物を分離する工程と、    ｄ）所望の場合は工程ｂ）の操作を繰り返す工程と、  ｅ）工程ｃ）又はｄ）で得られた付加物を、Ｉ族及びＩＩ族金属から選択された金属の塩基で処理し、それにより前記スルホキシド化合物の１つの光学異性体の金属塩を光学的に純粋な又は光学的に富化された形態で得る工程と、    ｆ）必要に応じて、工程ｅ）で得られた光学的に純粋な又は光学的に富化された形態のスルホキシド化合物の光学異性体のＩ族金属塩をマグネシウム塩に変換する工程とを含む。  【化１】2009542624.tif 000010
2009542624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーの調製方法であって、
ａ）式（Ｉ）のスルホキシド化合物のエナンチオマーであってＲ及びＳ配置をスルホキシド基の硫黄原子に有するエナンチオマーの混合物を出発物質として有機溶媒中に用意する工程と、
ｂ）前記有機溶媒中で前記エナンチオマーの混合物をキラルホストで処理する工程と、
ｃ）前記エナンチオマーと前記キラルホストとによって形成された付加物を分離する工程と、
ｄ）所望の場合は工程ｂ）の操作を繰り返す工程と、
ｅ）工程ｃ）又はｄ）で得られた前記付加物を、Ｉ族及びＩＩ族金属から選択された金属の塩基で処理し、それにより前記スルホキシド化合物の１つの光学異性体の金属塩を光学的に純粋な又は光学的に富化された形態で得る工程と、
ｆ）必要に応じて、工程ｅ）で得られた前記光学的に純粋な又は光学的に富化された形態のスルホキシド化合物の光学異性体のＩ族金属塩をマグネシウム塩に変換する工程とを含む方法。
【化１】
2009542624.tif 000009
【請求項２】
前記式（Ｉ）のスルホキシド化合物のエナンチオマーの光学純度が少なくとも９９．５％である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ５がメトキシであり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であり、Ｒ５がジフルオロメトキシであり、Ｒ３及びＲ４がメトキシである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５が水素であり、Ｒ７がメチルである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ６が−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ６が−ＯＣＨ２ＣＦ３である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒がアルキルベンゼンとシクロヘキサンの混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒がトルエンとシクロヘキサンの混合物である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラルホストが（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ又は（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記キラルホストが（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記キラルホストが（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｉ族又はＩＩ族金属の酸化物もしくは水酸化物で処理することによる前記付加物の前記エナンチオマーのＩ族又はＩＩ族金属塩への変換が、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びイソブチルアルコールから選択されたアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｉ族金属がリチウム、ナトリウム及びカリウムから選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＩ族金属がマグネシウム、カルシウム及びバリウムから選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記出発物質がオメプラゾールである請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記キラルホストが（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記付加物が、オメプラゾールの（Ｓ）エナンチオマーの（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬとのホスト−ゲスト錯体である請求項１７から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記オメプラゾールの（Ｓ）エナンチオマーの（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬとのホスト−ゲスト錯体がメタノール中で水酸化カリウムで処理される請求項１７から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記オメプラゾールの（Ｓ）エナンチオマーの（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬとのホスト−ゲスト錯体がメタノール中でマグネシウムで処理される請求項１９から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
生成物がオメプラゾールの（Ｓ）エナンチオマーのカリウム塩である請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
生成物がエソメプラゾールのマグネシウム塩である請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オメプラゾール及び構造的に関連する化合物のようなスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマー並びにそれらの塩及び水和物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは胃酸分泌の抑制剤として有用である。
【０００３】
【化１】
2009542624.tif 000003
【０００４】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルキルチオ、フッ素で置換されていてもよいアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ及びハロゲンから選択され、Ｒ４〜Ｒ７は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びトリフルオロアルキルから選択される。
【０００５】
例えば、一般名オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールの各化合物が消化性潰瘍の治療に用いられている。これらの化合物は硫黄原子にキラル中心を有し、それゆえ２つの光学異性体すなわちエナンチオマーとして存在する。
【０００６】
いくつかの薬理活性化合物においては、一方のエナンチオマーが、ラセミ体及び他方の異性体に比べて優れた生物学的特性を有することがよく認識されている。
【０００７】
例えば、化学的には５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールとして知られるオメプラゾール（ＣＡＳ登録番号７３５９０−５８−６）は、非常に強力な胃酸分泌抑制剤である。オメプラゾールは硫黄原子にキラル中心を有し、２つのエナンチオマー、つまり、（Ｓ）−（−）−オメプラゾール及び（Ｒ）−（＋）−オメプラゾールとして存在する。オメプラゾールの（Ｓ）−エナンチオマーは、オメプラゾールに比べてより良好な薬物動態学的及び代謝的特性を有することが示されている。エソメプラゾールという一般名を有するオメプラゾールの（Ｓ）−エナンチオマーは、アストラゼネカ社によって、ネキシウム（ＮＥＸＩＵＭ）（登録商標）というブランド名でマグネシウム塩の形態で販売されている。従って、エソメプラゾールの工業規模での製造方法に対する需要と要求がある。
【０００８】
式（Ｉ）のスルホキシド化合物のラセミ体の合成方法は大規模な工業製造において非常に成功している。しかし、光学的に純粋な式（Ｉ）のスルホキシド化合物の生産は、容易ではない。
【０００９】
式（Ｉ）のスルホキシドの単一のエナンチオマーの調製のための従来の手法は、エナンチオ選択的、つまり、キラル合成、ラセミ体の光学分割、ラセミ体のジアステレオマーへの変換による分離、又はクロマトグラフィーによる分離に基づいている。
【００１０】
例えば、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６６（１９８７年）４５３頁に記載の式（Ｉ）のスルホキシドの単一のエナンチオマーのエナンチオ選択的合成についての最も初期の先行技術のいくつかは、ケーガン（Ｋａｇａｎ）と同僚らによって開発され、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６（１９８４年）８１８８頁において報告された不斉スルフィド酸化法を採用していた。ここに開示された方法からはエナンチオマー過剰率がわずか約３０％しかないスルホキシド生成物が得られ、これをいくつかの再結晶化工程によって最大９５％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）に達する光学的に純粋なスルホキシドとした。この酸化は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４／（＋）又は（−）−酒石酸ジエチルエステル／水（モル比１：２：１）から得られたキラル錯体１当量の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを酸化剤として用いることによって行われた。最低０．５当量のチタン試薬が、非常に高いエナンチオ選択性を得るために必須であることがわかった。
【００１１】
より高いエナンチオ選択性を得るための上述の酸化法の改良が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８７年）４３、５１３５頁においてケーガンと同僚らによって報告された。この改良においてはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの代わりにクメンヒドロペルオキシドが用いられた。ケーガンと同僚らは、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９０年）６４３頁において報告されたさらなる研究において、温度を−２０℃〜−４０℃の間に維持し塩化メチレンを溶媒として使用すれば、高いエナンチオ選択性を得ることが可能であることを見出した。
【００１２】
キラル酸化の高いエナンチオ選択性には低温と塩化メチレンのような塩素化された溶媒とが必要であるというケーガンの考察に対して、ラーション（Ｌａｒｓｓｏｎ）らは、米国特許第５，９４８，７８９号（ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／０２５３５号に対応）において、トルエンのような溶媒系中のキラルなチタン（ＩＶ）イソプロポキシド錯体と、２０〜４０℃の酢酸エチルと、最も重要なことにはトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどのアミンのような塩基とを利用して式（Ｉａ）のプロキラルなスルフィドをキラル酸化することによる、式（Ｉ）の化合物の単一のエナンチオマーの合成のためのエナンチオ選択的方法を記載している。
【００１３】
【化２】
2009542624.tif 000004
【００１４】
所望の異性体は十分な％ｅ．ｅ．で形成されるが、この方法には、（ａ）低い転化率と（ｂ）望ましくないスルフィド及びスルホン不純物がかなりの量で形成されて１回又は複数回の冗長な結晶化によるさらなる精製が必要になる、という欠点がある。
【００１５】
上記から、転化率が低く、費用のかかる金属錯体と長時間にわたる精製とを必要とするこのような変換は、間違いなく、光学活性なプラゾールのような生成物を工業規模で製造するための望ましい方法ではないことが明らかである。
【００１６】
ＷＯ９６／１７０７６号は、スルフィド化合物（Ｉａ）のエナンチオ選択的生物酸化（ｂｉｏｏｘｉｄａｔｉｏｎ）の方法を教示しており、これは、ペニシリウム・フレクエンタンス（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｆｒｅｑｕｅｎｔａｎｓ）、ブレビバクテリウム・パラフィノリチカム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｆｆｉｎｏｌｙｔｉｃｕｍ）又はマイコバクテリウム属菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．）の作用によって実施される。
【００１７】
ＷＯ９６／１７０７号は、式（Ｉａ）のエナンチオマー又はエナンチオマー的に富化されたスルフィドへのラセミオメプラゾールの生物還元（ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を教示しており、これは、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ロドバクター・カプスラータ（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｓ）、又はＲ．カプスラータから単離されたＤＭＳＯ還元酵素の作用によって実施される。
【００１８】
分析的規模でのオメプラゾールのエナンチオマーの分離は、マール（Ｍａｒｌｅ）ら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、５３２（１９９０年）３０５−１９頁に記載されている。ＷＯ０３／０５１８６７号には、アミローストリス（Ｓ）−メチルベンジルカルバメートのようなキラル固定相を用いた模擬移動床クロマトグラフィーのための手段を使用して、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール又はラベプラゾールのいずれかを含有する混合物からそのプラゾールのエナンチオマー的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーを調製する方法が記載されている。しかしながら、クロマトグラフ法はこれらのプラゾールの大規模製造には適さない。
【００１９】
式（Ｉ）の特定の２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのエナンチオマーを分離するための当該技術において教示されている光学分割法は、ジアステレオマー法、結晶化法、又は酵素法を利用するものである。
【００２０】
ＤＥ４０３５４５５号及びＷＯ９４／２７９８８号に開示されている分割法は、マンデロイルのようなキラルなアシル基を用いてラセミ体２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールをジアステレオマー混合物に変換することを含み、ジアステレオマーは分離され、分離後のジアステレオマーは加水分解によって光学的に純粋なスルホキシドに変換される。
【００２１】
この方法には以下の欠点がある。
【００２２】
（ｉ）分割法が、ジアステレオマー混合物の分離と分離後のジアステレオマーにおけるＮ−置換基の加水分解という追加の工程を含むこと、
（ｉｉ）ラセミ体のジアステレオマーアシル誘導体への変換率が低い（〜４０％）こと、
（ｉｉｉ）不要な（Ｒ）−エナンチオマーからのジアステレオマーが分離され、廃棄されること。
【００２３】
ＷＯ２００４／００２９８２号は、光学異性体の混合物をキレート剤（Ｄ）−酒石酸ジエチルエステル及び遷移金属錯体チタン（ＩＶ）イソポロポキシドと反応させて、トリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトンのような有機溶媒中でチタン金属錯体を形成し、これをＬ−マンデル酸の塩に変換することによる、オメプラゾールの光学的に純粋な又は光学的に富化された異性体の調製方法を教示している。オメプラゾールの（Ｓ）−エナンチオマー由来の光学異性体のチタン錯体のマンデル酸塩を沈殿させ、これを分離及び精製して約９９．８％のキラル純度が得られる。
【００２４】
光学活性な１，１’−ビ−２−ナフトール（ＢＩＮＯＬ）及びその誘導体は、分子認識及びエナンチオマー分離のためのホストに対する不斉反応のための触媒におけるキラル配位子として、そしてしばしばキラル分子の合成のための中間体として有用である。
【００２５】
ＢＩＮＯＬは、水素結合を通じて種々の有機分子と結晶性錯体を形成することが知られている。（Ｓ）及び／又は（Ｒ）ＢＩＮＯＬは、エナンチオ選択的錯体生成のためのキラルホストとして有用であることがわかった。オメプラゾールの分割におけるＢＩＮＯＬの応用が、デン（Ｄｅｎｇ）らＣＮ１２２３２６２号に開示されている。
【００２６】
中国特許出願第ＣＮ１２２３２６２号（デンら）は、プラゾールの分割におけるジナフタレンフェノール（ｄｉｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｐｈｅｎｏｌｓ）（ＢＩＮＯＬ）、ジフェナントレノール（ｄｉｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｏｌｓ）又は酒石酸誘導体のようなキラルホスト化合物の有用性を教示している。この方法は、キラルホストと、プラゾールの一方のエナンチオマー、つまり、ゲスト分子との間で１：１の固体錯体を形成することから成る。他方のエナンチオマーは溶液中に残る。ベンゼン、アルキル置換ベンゼンのような芳香族炭化水素溶媒又はアセトニトリルとヘキサンとの混合溶媒中で、ラセミプラゾールをキラルホストで処理する。固体錯体を、溶液から分離し、新しい溶媒系において、６０〜１３０℃まで加熱後−２０〜１０℃で６〜３６時間保持することによって再度溶解して、固体錯体のより高いエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）の値を得る。このプロセスを多数回繰り返し、固体錯体の高いエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）の値を得る。固体錯体中のホストとゲストはカラムクロマトグラフィーによって分離される。そして、最終的に分離されたプラゾールの単一のエナンチオマーを、塩化メチレン又はクロロホルムとエーテルとの混合物から再結晶化させる。
【００２７】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １１（２０００年）１７２９−１７３２頁における後の発表において、上述の中国特許出願の発明者らは、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬを用いたオメプラゾールの分割を報告した。ベンゼン：ヘキサン（ｖ／ｖ＝４：１）の溶媒混合物中１１０℃でラセミ体オメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬをモル比１：１．５で混合することにより、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬと（Ｓ）−オメプラゾールとの包接錯体が９０．３％ｅ．ｅ．の灰青色の錯体として得られた。得られた包接錯体は、ベンゼン：ヘキサン（ｖ／ｖ、１：１）中での再結晶化によりさらに精製され、シリカゲルカラムで分離され、（Ｓ）−（−）−オメプラゾールを９８．９％ｅ．ｅ．及び全収率８４．１％で生じた。このようにして得られた（Ｓ）−（−）−オメプラゾールは、水の中で再結晶化され、９９．２％ｅ．ｅ．の白色粉末として得られた。
【００２８】
この発表において、著者らは、包接錯体とエナンチオ選択性を得る上でのベンゼン：ヘキサン溶媒比の重要性の考察を報告している。報告によると、著者らは、ベンゼン：ヘキサンの溶媒比が４：１でラセミ体オメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬのモル比が１：１．５のとき、９０．３％ｅ．ｅ．という最も良好なエナンチオ選択性を得た。
【００２９】
さらに、ラセミ体オメプラゾール、及びその（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬとの包接錯体について、Ｓ＝Ｏ結合について観察されたＩＲ伸縮振動数（それぞれ、１０１８ｃｍ−１及び１０２８ｃｍ−１）を比較することにより、著者らは、Ｎ−Ｈ…Ｏ＝Ｓ水素結合に含まれるＳ＝Ｏ結合は、包接錯体中では水素結合の形成に寄与せず、包接錯体におけるキラル認識は水素結合された超分子カイロンの形成によって起こり得ると結論づけた。
【００３０】
上述の中国特許出願に記載の方法は以下の点で問題がある。
【００３１】
（ｉ）最初に得られる固体錯体のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）の値が非常に低いため、所望のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）の値が得られるまで錯体生成プロセスを繰り返さなければならないこと、
（ｉｉ）ホストとゲストを分離するために、冗長なクロマトグラフ法に頼らなければならないこと、
（ｉｉｉ）全体として、分割が、錯体形成、分離、クロマトグラフィーによる精製及び再結晶化といういくつかの操作を伴うこと、
（ｉｖ）クロマトグラフィーの目的のためにシリカ及び溶媒の必要量が過大であること、
（ｖ）より多くの操作工程があることでかなりの材料損失が生じ、その結果、全収率が低下し、商業規模生産には十分でないこと、
（ｖｉ）引火点の低いヘキサンの使用は、工業プロセスには推奨されないこと、
（ｖｉｉ）引火点の低い取扱対象溶媒の量が極めて大きく、安全のために工場及び機械類の特殊設計が必要になること、
（ｖｉｉｉ）ベンゼンが発がん性を有し、ＩＣＨガイドラインにおいてクラス１の溶媒とされていること。
【００３２】
これらを考慮に入れると、ＣＮ１２２３２６２号（デンら）に開示されている方法は、費用効果が高く、かつ環境にやさしい製造方法を提供するものではない。
【００３３】
上記から、（ａ）費用効果が高く、（ｂ）簡単で、（ｃ）操作しやすく、（ｄ）環境にやさしく、（ｅ）最小限の変数で常に良好な収率及び純度が得られ、（ｆ）再現可能性が高い方法によって光学的に純粋な式（Ｉ）のスルホキシド化合物、それらの塩及び水和物を合成することが求められていることは明白である。
【００３４】
本発明はこのような解決法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
本発明の目的は、式（Ｉ）のスルホキシド化合物の単一のエナンチオマー並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物の改良された製造方法を提供することであり、これにより従来の方法に比べ経済的及び技術的に大きな改良となる。
【００３６】
より具体的には、本発明の目的は、式（Ｉ）に包含されるオメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール又はパントプラゾールの単一のエナンチオマー並びに薬学的に許容される塩及び水和物を製造することである。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
従って、本発明の一態様によると、式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーの調製方法であって、
ａ）式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学異性体であってＲ及びＳ配置をスルホキシド基の硫黄原子に有する異なる光学異性体の混合物を出発物質として有機溶媒中に用意する工程と、
ｂ）有機溶媒中で光学異性体の混合物をキラルホストと反応させる工程と、
ｃ）エナンチオマーとキラルホストとによって形成された付加物を分離する工程と、
ｄ）所望の場合は工程ｂ）の操作を繰り返す工程と、
ｅ）工程ｃ）又はｄ）で得られた付加物を、Ｉ族又はＩＩ族金属から選択された金属の塩基で処理し、それによりスルホキシド化合物のエナンチオマーの金属塩を実質的に光学的に純粋な又は光学的に富化された形態で得る工程と、
ｆ）必要に応じて、工程ｅ）で得られたスルホキシド化合物の実質的に光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーのＩ族金属塩をマグネシウム塩に変換する工程とを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーの調製方法に関する。本発明の方法における中間体もまた本発明の一部であり、それらの塩及び水和物も同様である。本発明の本態様の方法のための基材として適切なスルホキシド化合物としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールが挙げられる。
【００４０】
好適な実施形態においては、工程（ｂ）において、キラルホストは、光学的に純粋な又は光学的に富化された（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ又は（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬである。
【００４１】
より好適な実施形態においては、本発明は、実質的に光学的に純粋な又は光学的に富化された形態のオメプラゾール及びその薬学的に許容される塩を調製するための特定の方法を提供する。他の好適な態様において、本発明はまた、アモルファス状のエソメプラゾール三水和物のマグネシウム塩を提供する。
【００４２】
本方法を以下のスキーム１に示す。
【００４３】
【化３】
2009542624.tif 000005
【００４４】
ＢＩＮＯＬを用いた分割法によって式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体オメプラゾール又は光学的に富化されたオメプラゾールからの（Ｓ）−オメプラゾールを得るために努力する中で、本発明者らは驚いたことに以下のことを見出した。
【００４５】
（ｉ）トルエンとシクロヘキサンの混合物の使用により、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬと（Ｓ）−オメプラゾールとの包接錯体のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）の値が著しく向上したこと、
（ｉｉ）（Ｓ）−ＢＩＮＯＬと（Ｓ）−オメプラゾールとの包括錯体は、再結晶化及びクロマトグラフィーによるホストとゲストの分離によって、該錯体のさらなる精製を行うことなく、（Ｓ）−オメプラゾールのＩ族又はＩＩ族金属塩に直接変換され得ること、
（ｉｉｉ）（Ｓ）−ＢＩＮＯＬともう一方の異性体（Ｒ）−オメプラゾールとを回収及び再利用できたこと、
（ｉｖ）本方法を、ラベプラゾール、ランソプラゾール又はパントプラゾールのような他のスルホキシド化合物に好都合に採用することが可能であったこと。
【００４６】
本方法は、以下によって、ＣＮ１２２３２６２号に開示されているキラルホストを用いた分割の難点に対処する。
【００４７】
（ｉ）最小数の操作工程で非常に高いエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）でキラル錯体を提供する、
（ｉｉ）引火点の低いヘキサンの使用を不要にする、
（ｉｉｉ）ＩＣＨガイドラインにおいて残留溶媒の許容限界がヘキサンでは２９０ｐｐｍであるのに対しシクロヘキサンでは３８８０ｐｐｍであることからヘキサンよりも好ましい溶媒であるシクロヘキサンを利用する、
（ｉｖ）キラル物質の回収及び不要な異性体のラセミ化により全収率を著しく高める。
【００４８】
本発明の方法態様の一実施形態において、出発物質は式（Ｉ）の化合物である。一変形例において、Ｒ１、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２及びＲ５はメトキシであり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は水素である。別の変形例において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２は−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＦ３であり得る。さらなる変形例において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ５はジフルオロメトキシであり、Ｒ２及びＲ３はメトキシである。具体的な適切な出発物質としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールが挙げられる。
【００４９】
【化４】
2009542624.tif 000006
【００５０】
まず、式（Ｉ）の化合物を懸濁又は溶解させることにより、式（Ｉ）のスルホキシド化合物のラセミ混合物の溶液を有機溶媒中に用意する。本明細書において「溶媒」という用語は、単一の化合物又は化合物の混合物をいうために用いられ得る。適切な有機溶媒は、好ましくは、アルキルベンゼン及びシクロヘキサンである。アルキルベンゼンの中でもトルエン及びキシレンが好ましい。好ましくは、有機溶媒は、少なくとも、トルエン又はキシレンのようなアルキルベンゼンとシクロヘキサンとの混合物である。より好ましくは、有機溶媒は、トルエンとシクロヘキサンとの混合物である。
【００５１】
【化５】
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【００５２】
適切なキラルホストとしては、１，１’−ビ−２−ナフトール（ＢＩＮＯＬ）、ジフェナントレノール又は酒石酸誘導体が挙げられる。好ましくは、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ又は（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬが用いられる。（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ又は（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬは、光学的に純粋な又は光学的に富化された形態で用いてもよい。
【００５３】
キラルホストを溶液中の式（Ｉ）のラセミ体スルホキシド（ゲスト分子）と混合し、約５０〜５５℃まで穏やかに加温することによって、キラルホストは、キラル認識又は分子認識プロセスにより、一方のエナンチオマーと付加物を形成する。ホスト−ゲスト包接錯体として知られるこの付加物は、水素結合のような非共有結合性相互作用によってホスト格子内にキラルゲスト分子を選択的かつ可逆的に包含することによって形成される。
【００５４】
ホスト−ゲスト包接錯体は、周囲温度から約０〜１０℃へと温度を下げると固体化合物として晶出する。この錯体を分離し、溶媒で洗浄した。所望の場合には、分離したホスト−ゲスト包接錯体を、溶媒に再溶解して晶出させてもよい。
【００５５】
これらの操作により、本方法は、式（Ｉ）のスルホキシド化合物の２つのエナンチオマーの物理的分離を達成する。一方のエナンチオマーはホスト−ゲスト包接錯体の形態であり、他方のエナンチオマーは溶液中に残っている。
【００５６】
一方のエナンチオマーのみが所望であれば、当業者に公知の任意の方法で他方をラセミ化し、出発物質である式（Ｉ）のスルホキシドを得てもよい。ラセミ化された生成物を上記のような方法において再利用し得るため、ラセミ化により材料の利用率を高めることができる。
【００５７】
付加物を、金属塩基（ＭＢ）（Ｍは、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール又はこれらの混合物から選択されたアルコール溶媒中のＩ族又はＩＩ族の金属である）で処理し、式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーの対応する金属塩を得る。
【００５８】
一実施形態においては、付加物を、Ｉ族金属の金属塩基で処理し、式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーのアルカリ金属塩を得る。その後、アルカリ金属塩をマグネシウム塩に変換する。
【００５９】
好適なＩ族金属の金属塩基は、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００６０】
別の実施形態においては、付加物を、例えば、メタノール中にてマグネシウムで処理することにより、式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーのマグネシウム塩に直接変換する。
【００６１】
さらなる実施形態においては、付加物を、アルコール溶媒中にてバリウム又はカルシウムの酸化物もしくは水酸化物で処理することによってバリウム又はカルシウムなどのアルカリ土類金属の塩にまず変換し、続いてマグネシウム塩に変換する。
【００６２】
本発明の方法態様の好適な実施形態は、エソメプラゾールとして知られるオメプラゾールの（Ｓ）エナンチオマー及びその塩の調製を含む。スキーム２は、本発明者らが考えた好適な方法を示す。
【００６３】
ラセミオメプラゾールを、トルエン−シクロヘキサン（４：１ｖ／ｖ）中にてキラルホスト（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬで処理した。（Ｓ）−ＢＩＮＯＬとオメプラゾールの（Ｓ）−異性体とで青灰色の付加物、つまり包接錯体が形成され、これを濾過によって分離し、シクロヘキサンとトルエンの混合物で洗浄した。錯体中のエソメプラゾールの光学純度をＨＰＬＣによって測定したところ、９９．５％ｅ．ｅ．以上であった。
【００６４】
ラセミオメプラゾール、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ、及びホスト−ゲスト包接錯体のＩＲスペクトルをそれぞれ図１、２及び３に示す。ラセミ体オメプラゾールにおけるＳ＝Ｏ結合の伸縮振動数（１０１７ｃｍ−１）は、包接錯体における伸縮振動数１０２８ｃｍ−１に比べて大きな違いはない。
【００６５】
単離された付加物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール、又はこれらの混合物から選択されたアルコール溶媒中にて水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムで処理し、式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーのカリウム又はナトリウム金属塩を得る。
【００６６】
式（Ｉ）のスルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーのナトリウム又はカリウム塩を、ＭｇＳＯ４で処理することによりマグネシウム塩に変換する。
【００６７】
別の実施形態においては、（Ｓ）−オメプラゾール−（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ付加物を、スキーム２に図示するようにメタノール中にてマグネシウムで処理することにより、マグネシウム塩に直接変換する。
【００６８】
本方法によって得られたエソメプラゾールマグネシウムは、図５に示すＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられるアモルファス状である。
【００６９】
【化６】
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【００７０】
あるいは、オメプラゾールの（Ｒ）−エナンチオマーが所望であれば、上記の方法において（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬを用いてもよい。
【００７１】
以下の実施例は本発明の実施を例示するものであり、何ら限定するものではない。
【実施例１】
【００７２】
（Ｓ）−オメプラゾール−（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ錯体の調製
２５〜３０℃に保持された丸底フラスコ内のトルエン（１６００ｍｌ）とシクロヘキサン（４００ｍｌ）の混合物に、オメプラゾール（１００ｇ、０．２８９８モル）を添加した。（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ（１２４．３ｇ、０．４３４６モル）を添加し、内容物を３０〜４５分かけて攪拌しながら約５０〜５５℃まで加温した。フラスコの内容物を周囲温度に到達させ、その後約１時間攪拌しながら０〜５℃まで冷却させた。（Ｓ）−オメプラゾール−（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ錯体が晶出し、これを濾過し、０〜５℃に予め冷却したシクロヘキサン／トルエン（１：４、ｖ／ｖ）の混合物で洗浄した。この（Ｓ）−オメプラゾール−（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ錯体を減圧下３５〜４０℃で乾燥した。錯体中の（Ｓ）−オメプラゾールのエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は９９．５％であることがわかった。収率：８５％。
【００７３】
錯体のＩＲスペクトルを図３に示す。Ｘ線粉末回折パターンを図４に示す。
【実施例２】
【００７４】
エソメプラゾールカリウム塩の調製
丸底フラスコ内に保持したメタノール（５００ｍｌ）中の水酸化カリウム（３１ｇ、０．５５３５モル）の溶液に、（Ｓ）−オメプラゾール−（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ錯体（１００ｇ、０．１５８４モル）を２５〜３０℃で攪拌しながら添加した。フラスコの内容物を２５〜３０℃で約２〜２．５時間攪拌した後、０〜５℃まで冷却し、さらに約１〜１．５時間攪拌した。エソメプラゾールのカリウム塩を濾過し、冷メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した後、冷アセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥した。エソメプラゾールカリウムの光学純度をＨＰＬＣで調べたところ、９９．５％以上であった。収率：８０％。
【実施例３】
【００７５】
エソメプラゾールマグネシウム塩の調製
丸底フラスコ内に保持したメタノール（５００ｍｌ）中のエソメプラゾールカリウム塩（１００ｇ、０．２６１モル）の溶液に、硫酸マグネシウム七水和物（６４．１ｇ、０．２６モル）を２５〜３０℃で添加し、１．５〜２時間攪拌した。生じた不溶物を濾去し、０．４５ミクロンのメンブレンフィルタに濾液を通液した。この濾液に水（１３００ｍｌ）を添加し、２５〜３０℃で１〜１．５時間攪拌し、０〜５℃まで冷却し、さらに１〜１．５時間攪拌した。生じた固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下４０〜４５℃で乾燥してエソメプラゾールマグネシウム塩を得た。
【００７６】
収率：４５％
光学純度：１００％
旋光性：２５℃、メタノール中、ｃ＝０．５％の条件下で、［α］Ｄ＝−１４２．０４°
エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）：１００％
【００７７】
得られたエソメプラゾールマグネシウム塩は、図５に示すそのＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられるようなアモルファス状である。
【００７８】
生成物の水分含量はＴＧＡによると７.５％であり、生成物が三水和物であることを示す。
【実施例４】
【００７９】
エソメプラゾールマグネシウム塩の調製
メタノール（１５ｍｌ）中のマグネシウムの削り屑（０．５ｇ、０．０２０８モル）の懸濁液に塩化メチレン（０．５ｍｌ）を添加し、５５〜６０℃で約１．５〜２時間攪拌した。（Ｓ）−オメプラゾール−（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ錯体（２ｇ、０．００３０モル）を添加し、４５〜６０分攪拌した。不溶性の塩を濾去した。あわせた濾液に水（３０ｍｌ）を添加し、約４５〜６０分攪拌し、０〜５℃まで冷却して固形物を得、これを濾過によって回収して乾燥した。
【００８０】
収率：３５．４％
エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）：９９．６％
光学純度：９９．８％
【実施例５】
【００８１】
（Ｓ）−ラベプラゾール−（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ錯体の調製
丸底フラスコ内のトルエン（１００ｍｌ）とシクロヘキサン（１５０ｍｌ）の混合物にラベプラゾール（１０ｇ、０．０２７８モル）を添加し、３０〜４５分かけて４８〜５２℃まで穏やかに加温した。反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を２５〜３０℃に冷却し、さらに３〜８℃に冷却し、４５〜６０分攪拌して固体生成物を単離し、これを冷シクロヘキサン−トルエン（１：１ｖ／ｖ）で洗浄した。生成物を減圧下３５〜４０℃で乾燥した。
【００８２】
収率：５５．６％
エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）：９９．８％
光学純度：９９．９％
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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