(57)【要約】本発明は、白金（ＩＩ）オキサラート錯体を、中性の単座または二座の、非脱離性の共配位子のいずれかを有するそれらのジハロゲノ白金（ＩＩ）前駆体から調製するための方法に関する。特に関心の高いものはオキサリプラチンである。方法は、中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体とオキサラートを非水性溶媒または混合溶媒系の中で反応させる段階を含む。混合溶媒系は、非水性溶媒と水を含有する溶媒混合物である。本発明によれば、非水性溶媒はアルコールである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中性の単座または二座配位子を含有する白金（ＩＩ）錯体を調製するための方法であって、非水性溶媒または混合溶媒系の中で中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体をオキサラートと反応させる段階を含み、この時水性溶媒がアルコールである方法。
【請求項２】
前記アルコールはＲ１−ＣＨ２−ＯＨ、Ｒ１Ｒ２−ＣＨ−ＯＨ、またはＲ１Ｒ２Ｒ３−Ｃ−ＯＨの配置を有する有機分子であり、式中のＲ１〜Ｒ３は有機アルキルもしくはアリール基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールは３個以上の炭素原子を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコールは４〜１２個の炭素原子を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコールは５〜１０個の炭素原子を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルコールは３−メチル−１−ブタノール（イソアミルアルコール）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アルコールは２−メチル−２−プロパノール（第３級ブタノール）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記アルコールは２−ヒドロキシオクタン（２−オクタノール）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記オキサラートは有機オキサラート塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機オキサラートはテトラアルキル化合物またはアリールアンモニウム化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機オキサラートは、テトラエチルアンモニウムオキサラート、テトラプロピルアンモニウムオキサラート、テトラブチルアンモニウムオキサラート、またはテトラフェニルホスホニウムオキサラートである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機オキサラートは、テトラブチルアンモニウムオキサラートである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は混合溶媒系である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合溶媒系中のアルコール：水（ｖ／ｖ）の比が７０：３０〜９９：１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記混合溶媒系中のアルコール：水（ｖ／ｖ）の比が８０：２０〜９９：１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記混合溶媒系中のアルコール：水（ｖ／ｖ）の比が９０：１０である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体をオキサラートと１：１より大きなモル比で反応させる請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体をオキサラートと１：１〜１：１５の間のモル比で反応させる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体をオキサラートと１：１〜１：５の間のモル比で反応させる請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体をオキサラートと１：２〜１：２．５の間のモル比で反応させる請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応は７０〜１１０℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応は７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応は８５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
溶媒系中の中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体の量は５ｇ／Ｌより多い、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
溶媒系中の中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体の量は１０ｇ／Ｌより多い、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
溶媒系中の中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体の量は３０ｇ／Ｌより多い、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
溶媒系中の中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体の量は４０ｇ／Ｌより多い、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中のハロゲンはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ハロゲンがＣｌである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体は光学的に純粋である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中の配位子は中性の二座配位子である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中の中性の二座配位子はアミンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中の中性の二座配位子は１，２−ジアミノシクロヘキサンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中の配位子は中性の単座配位子である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中の中性の単座配位子はアミンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中の中性の単座配位子はシス−ジクロロジアミノ白金（ＩＩ）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体はビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体は、シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）である、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は、中性の単座または二座の非脱離性の共配位子（ｃｏ−ｌｉｇａｎｄ）のいずれかを有するジハロゲノ白金（ＩＩ）前駆体からの白金（ＩＩ）オキサラート錯体の調製に関する。特に関心のあるものはシス−オキサラート（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）（オキサリプラチンとしても知られている）であり、それらはその抗癌活性から益々重要になってきている。
【０００２】
中性の二座配位子（「非脱離基」）を含有するジカルボキシラート白金（ＩＩ）錯体（オキサリプラチンの様な）は、これまでは銀塩を利用して錯体からハロゲン化合物イオンを除去する工程によって合成されてきた。前記工程内での銀化合物の使用は多くの汚染物質を発生させるが、抗癌医薬品としての目的に適う純度を得るためには、これら汚染物質を更なる工程によって除去しなければならない。
【０００３】
オキサリプラチンおよびその薬学的特性は、Ｋｉｄａｎｉらによって非特許文献１、および特許文献１に初めて開示された。この特許ではハロゲノ白金化合物が出発材料として用いられる。ハロゲン化合物イオンは銀塩によって除去され、その後オキサラートが遊離酸またはその塩いずれかの形に誘導される。
【０００４】
一般的には、オキサリプラチンの製造方法は以下のように表される：
段階１．
１ｍｏｌ  Ｋ２ＰｔＸ４＋１ｍｏｌ  Ｌ→ＰｔＬＸ２＋２Ｘ−
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＬ＝トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン
段階２．
１ｍｏｌ  ＰｔＬＸ２＋２ｍｏｌ  ＡｇＮＯ３→ＰｔＬ（Ｈ２Ｏ）２２＋＋２ＡｇＸ＋２ＮＯ３−
または
１ｍｏｌ  ＰｔＬＸ２＋１ｍｏｌ  Ａｇ２Ｙ→ＰｔＬ（Ｈ２Ｏ）２２＋＋２ＡｇＸ＋Ｙ２−
Ｙ＝ＳＯ４２−
段階３．
ＰｔＬ（Ｈ２Ｏ）２２＋＋Ｚ２（オキサラート）→ＰｔＬ（オキサラート）＋２Ｚ＋
Ｚ＝Ｋ＋、Ｎａ＋またはＨ＋。
【０００５】
Ｔａｎａｋａ  Ｋｉｋｉｎｚｏｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  Ｋ．Ｋ．名義の特許文献２は、上記方法が、多くの不純物が生成物中に混入する欠点を持つことを教示する。これらの不純物としては、未反応のＰｔＬＸ２、ＡｇＸ、およびＡｇ＋が挙げられる。その一般的に水に不溶性である性質は、ＰｔＬＸ２の存在によると考えられる。結果としてＰｔＬＸ２を溶解するために段階２では大量の水を用いなければならない。このことが、水に不溶性であるにも関わらずＡｇＸが溶液から完全に除去されるのを妨げている。銀オキサラートを用いる上記方法の変形が、複数の特許（特許文献３、特許文献４、特許文献５、および特許文献６、これらもＴａｎａｋａ  Ｋｉｋｉｎｚｏｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  Ｋ．Ｋ名義）に記載されており、制ガン剤の活性薬学的成分として用いることができる高い光学純度を持つオキサラート（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）の製造工程を教示している。しかしながらこれらの工程もまた、複雑な多段階の経路を辿るものであり、工程から最終的に除去する必要のある銀化合物を利用する。
【特許文献１】米国特許第４，１６９，８４６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２９０，９６１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０２３１５４号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，４２０，３１９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３３８，８７４号明細書
【特許文献６】米国特許第５，４２０，３１９号明細書
【非特許文献１】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９７８，２１，１３１３５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、白金（ＩＩ）オキサラート錯体を、中性の単座または二座の非脱離性の共配位子のいずれかを有するそれらのジハロゲノ白金（ＩＩ）前駆体から調製する方法を提供する。特に関心の高い対象は、オキサリプラチンである。前記方法は、中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体とオキサラートを非水性溶媒中または混合溶媒系（混合溶媒系とは、非水性溶媒と水を含有する溶媒混合物を意味する）中で反応させる段階を含むが、この時非水性溶媒はアルコールである。
【０００７】
アルコールは、ＯＨ成分に結合する炭素原子を中心とする置換に関して第１級、第２級、または第３級である任意のヒドロキシル含有有機分子であり、例えばＲ１−ＣＨ２−ＯＨ、Ｒ１Ｒ２−ＣＨ−ＯＨ、またはＲ１Ｒ２Ｒ３−Ｃ−ＯＨの配置を有する、式中のＲ１〜Ｒ３が有機（アルキルまたはアリール）である有機分子である。好ましくは、アルコールは３個以上、典型的には４〜１２個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有し、典型的には分枝している。アルコールの例は、イソアミルアルコール（３−メチル−１−ブタノール）、第３級ブタノール（２−メチル−２−プロパノール）、および２−オクタノール（２−ヒドロキシオクタン）である。
【０００８】
オキサラートは、金属オキサラート、典型的にはルビジウムオキサラートまたはセシウムオキサラートのようなアルカリ金属オキサラート；好ましくはセシウムオキサラートでよい。
【０００９】
オキサラートは、好ましくはテトラアルキルアンモニウム化合物またはアリールアンモニウム化合物のような有機オキサラート塩であり、例えばテトラエチルアンモニウムオキサラート、テトラプロピルアンモニウムオキサラート、テトラブチルアンモニウムオキサラート、またはテトラフェニルホスホニウムオキサラートであり、好ましくはテトラブチルアンモニウムオキサラートである。「有機オキサラート塩」とは、カチオンが有機物であるオキサラート塩を意味する。
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、有機オキサラート塩の水溶液は、オキサラート塩を所望する有機カチオンの水酸化物塩の溶液、好ましくは水酸化テトラブチルアンモニウムの溶液に溶解することによって調製される。中性の単座または二座配位子、典型的にはトランス−Ｌ−１、２−ジアミノシクロヘキサンを含有し、且つ好ましくはハロゲンが塩素であるシス−ビス−ハロゲノ白金（ＩＩ）化合物を溶液に加え、続いてアルコールを加えて、シス−ビス−ハロゲノ白金（ＩＩ）化合物がオキサリプラチンのようなオキサラート白金（ＩＩ）錯体生成物に置換され、生成物が溶液から沈殿する混合溶媒系を作る。
【００１１】
混合溶媒系中のアルコール：水（ｖ／ｖ）の比率は、７０：３０〜９９：１でよく、より好ましくは８０：２０〜９９：１、最も好ましくは９０：１０でよい。
【００１２】
好ましくは、中性の単座または二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体は、オキサラートと１：１より大きなモル比、典型的には１：１〜１：１５、好ましくは１：１〜１：５、最も好ましくは１：２〜１：２．５のモル比で反応させる。
【００１３】
反応は、７０〜１１０℃の範囲内、好ましくは７５〜９５℃の範囲内、最も好ましくは８５〜９０℃の範囲内温度で実施できる。
【００１４】
中性の二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体の溶媒系中の量は、５ｇ／Ｌより多くてよく、好ましくは１０ｇ／Ｌより多くてよく、より好ましくは２０ｇ／Ｌより多くてよく、より好ましくは３０ｇ／Ｌより多くてよく、最も好ましくは４０ｇ／Ｌより多くて良い。
【００１５】
オキサラート白金（ＩＩ）錯体生成物は、生成物を温水に溶解することによって精製できる。生成物のおおよそ９５％が溶液になった時点で溶液を濾過し、得られた液体を冷却して生成物の沈殿結晶を形成させ、この結晶は吸引濾過によって収集され得、少量の乾燥アセトンで数回洗浄され得、乾燥されて生成物の第１産物を提供し得る。後続生成物である固体産物は、母液を真空下で濃縮、ｄｍｆで洗浄、続いてアセトンで洗浄し乾燥させて得ることができる。この後続産物を第１産物と合わせて、最終精製生成物を提供する。
【００１６】
ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中のハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、好ましくはＣｌである。
【００１７】
中性の二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体は、光学的に純粋であると有利である。
【００１８】
ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体中の中性の二座配位子は、１，２−ジアミノシクロヘキサンのようなアミンでよい。
【００１９】
ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体は、好ましくはビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）であり、最も好ましくはシス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
態様の詳細な説明
ＰＣＴ特許公開公報第ＷＯ２００６／０２４８９７号は、その内容が参照によってここに組み入れられており、オキサリプラチンのような中性の二座配位子を含有する白金（ＩＩ）錯体の調製方法を記載している。方法は、オキサラート塩と共に中性の二座配位子を含有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体を、水性溶媒（水）、非水性溶媒、または混合溶媒系の中で反応させる段階を含む。記載の非水性溶媒はアミドであり、典型的にはジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）である。本発明により、非水性溶媒としてのアルコールの使用は、ｄｍｆに対し予想外の長所を有することが見出された。
【００２１】
光学的に純粋なトランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンは、式中のＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、好ましくはＸ＝ＣｌであるＫ２ＰｔＸ４から、中性の二座配位子をシス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）の形で含有する光学的に純粋なハロゲノ白金錯体を調製するのに用いられる。
【００２２】
光学的に純粋なトランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンは、式中のＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩのようなハロゲン化合物であるＫ２ＰｔＸ４のような白金（ＩＩ）化合物、典型的にはＫ２ＰｔＣｌ４と反応させられて、シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、典型的にはシス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）を形成する。この方法は、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  （１９８５）  １０８：ｐｐ  ６３〜６６（その内容は、参照によってここに組み入れられる）に記載されている。
【００２３】
光学的に純粋なシス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、典型的にはシス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）は次に、非水性溶媒または混合溶媒系（混合溶媒系とは、非水性溶媒と水を含有する溶媒混合液を意味する）中でオキサラート塩と反応させられるが、この時非水性溶媒はアルコールである。
【００２４】
本発明の好ましい態様では、有機オキサラート塩（例えばテトラエチルアンモニウムオキサラート、テトラプロピルアンモニウムオキサラート、もしくはテトラブチルアンモニウムオキサラートのようなテトラ−アルキルまたはアリールアンモニウム化合物）は、シュウ酸を水酸化テトラアルキルアンモニウムの溶液に溶解し、ｐＨを７に調節することによって調製される。好ましい有機オキサラート塩は、テトラブチルアンモニウムオキサラートである。シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）は前記溶液に加えられるが、この時ハロゲンは塩素であることが好ましく（ジクロロ（（１Ｒ，１Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）のような）、続けてアルコールが加えられて混合溶媒系ができる。アルコールは、ＯＨ成分に結合している炭素原子を中心とする置換に関して第１級、第２級、または第３級である任意のヒドロキシル含有有機分子でよい。アルコールは、式中のＲ１からＲ３は有機（アルキルまたはアリール）であり、最も好ましくはブチルからオクチルまでの範囲のアルキル基である配列Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨ、Ｒ１Ｒ２−ＣＨ−ＯＨ、またはＲ１Ｒ２Ｒ３−Ｃ−ＯＨを有する有機分子でよい。アルコールの例は、イソアミルアルコール（３−メチル−１−ブタノール）、第三級ブタノール（２−メチル−２−プロパノール）および２−オクタノール（２−ヒドロキシオクタン）である。混合溶媒系のアルコール：水（ｖ／ｖ）の比率は７０：３０〜９９：１、好ましくは８０：１０〜９９：１、最も好ましくは９０：１０でよい。シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）およびオキサラート塩は、１：１より大きなモル比、典型的には１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：５、最も好ましくは１：２〜１：２．５のモル比で反応させる。シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）の溶媒に対する量は、５ｇ／Ｌより多く、好ましくは１０ｇ／Ｌより多く、より好ましくは２０ｇ／Ｌより多く、より好ましくは３０ｇ／Ｌより多く、最も好ましくは４０ｇ／Ｌより多くてよい。この溶媒に対するシス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）の比率が高いことは、本工程を産業規模でのオキサリプラチン製造に特に好適なものにしている。反応混合物を７０〜１１０℃、好ましくは７５〜９５℃、最も好ましくは８５〜９５℃の高温で６〜１０時間、典型的には８〜１０時間連続的に攪拌される。この間に、比較的不溶性であるシス−ビス−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）は、オキサラート白金（ＩＩ）錯体（発明の好ましい態様では、白色オキサリプラチン）によって置き換えられ、これが溶液から沈殿する。その後、混合液は２〜４℃に冷却し、固形物を吸引濾過によって集め、数倍容積の乾燥アセトンで洗浄する。オキサラート白金（ＩＩ）錯体は、収率８５％までで結晶固体として回収される。結晶固体の精製は、固体を７０〜７５℃に加温しておいた水に溶解することによって実施できる。固体の約９５％が溶液化したとき、溶液を濾過し、液体を４℃で６〜１０時間冷却する。沈殿した結晶を吸引濾過によって集め、少量の乾燥アセトンで数回洗浄し、５０℃で乾燥させて収率５０％まで（シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）に基づく）で第１産物を得る。後続生成産物は、母液を真空下で遠心分離にかけて得た。生じた固体が、少量の、未反応の黄色いシス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）に汚染されている場合は、後者は最小容積のｄｍｆで注意深く洗浄することによって取り除くことができる。生じた固体は次にアセトンで洗浄してから５０℃で乾燥し、産物を一つにまとめた全体の収率は７４％までに達することもある。本方法を用いてオキサリプラチンを製造すると、純粋な白色のオキサリプラチン生成物が得られる。オキサリプラチン生成物の全収率は約７４％（シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）に基づく）であり、光学純度９９％ｅｅ／ＬＣ以上、および化学純度９９％以上である。
【００２５】
テトラアルキルアンモニウムオキサラートは、１モル当量のシュウ酸に２モル当量の水酸化テトラアルキルアンモニウムの４０％水溶液を混合することによって調製できる。前記溶液は、シュウ酸が溶解するまで室温で攪拌され、その後ｐＨを７に調節する（上記に同じ水酸化テトラアルキルアンモニウム溶液を用いて）。
【００２６】
上記の工程は、中性の二座配位子（その内容が参照によってここに組み入れられる、ＷＯ２００５／０５１９６６およびＷＯ２００６／０２４８９７に記載されている中性の二座配位子のような）を持つ多くの他の白金（ＩＩ）錯体の形成に用いることができ、Ｎ以外の供与性原子、典型的にはＳを含有する中性の二座配位子、例えば；
・一般式：１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミン、特にはイミダゾールまたはピリジンであるチオエーテルＳ含有化合物のようなＳ供与性原子を持つ中性の二座複素環式アミン；
・アミノアルキルチオアルキル／アリール化合物；
・ジチオエーテル、例えば２，５−ジチアヘキサン
との白金（ＩＩ）錯体を形成することができる。
【００２７】
次の中性の２−メチルチオアルキルイミダゾールおよびピリジン二座配位子：
配位子（ｉ）１−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール
配位子（ｉｉ）１−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール
配位子（ｉｉｉ）１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール
配位子（ｉｖ）１−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール
配位子（ｖ）１−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール
配位子（ｖｉ）２−メチルチオメチルピリジン
配位子（ｖｉｉ）２−メチルチオエチルピリジン
配位子（ｖｉｉｉ）２−メチルチオプロピルピリジン
（ＪＧＨ  ｄｕ  Ｐｒｅｅｚ，  ＴＩＡ  Ｇｅｒｂｅｒ，  Ｗ  Ｅｄｇｅ，  ＶＬＷ  Ｍｔｏｔｙｗａ  ａｎｄ  ＢＪＡＭ  ｖａｎ  Ｂｒｅｃｈｔ．  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｉｏｎ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．  ＸＩ．  Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  ＮＳ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ．  Ｓｏｌｖ．  Ｅｘｔｒ．  ＆  Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈ．  （２００１）  １９（１），  １４３−１５４に記載の方法によって調製する）（その内容は、参照によってここに組み入れられる）は、以下記載のイミダゾールおよびピリジンの２−メチルチオアルキル錯体（ｉ）〜（ｖ）を調製する発明の工程に用いることができる。
【００２８】
本発明の工程によって調製されるイミダゾールの２−メチルチオアルキル錯体の例は、式中のＲ１およびＲ２はアルキル（例えばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５等）およびアリール（例えばフェニル）基から選択できる以下の構造式（Ｉ）で示される。典型的なイミダゾールの２−メチルチオアルキル錯体は以下（ｉ）〜（ｖ）の錯体である：
【００２９】
【化１】
2009525273.tif 000002
錯体（ｉ）Ｒ１＝ＣＨ３    Ｒ２＝ＣＨ３ 
錯体（ｉｉ）Ｒ１＝ＣＨ３    Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５
錯体（ｉｉｉ）Ｒ１＝ＣＨ３    Ｒ２＝Ｃ３Ｈ７
錯体（ｖｉ）Ｒ１＝Ｃ４Ｈ９    Ｒ２＝ＣＨ３ 
錯体（ｖ）Ｒ１＝Ｃ４Ｈ９    Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５ 
錯体（ｉ）〜（ｖ）の化学名は：
錯体（ｉ）オキサラート（１−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）
錯体（ｉｉ）オキサラート（１−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（ＩＩ）
錯体（ｉｉｉ）オキサラート（１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール）白金（ＩＩ）
錯体（ｉｖ）オキサラート（１−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）
錯体（ｖ）オキサラート（１−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（ＩＩ）
である。
【００３０】
本発明の工程によって調製できるピリジンの２−メチルチオアルキル錯体の例は、式中のＲ２はアルキル（例えばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５等）およびアリール（例えばフェニル）基から選択できる以下の構造式（ＩＩ）で示される。典型的なピリジンの２−メチルチオアルキル錯体は以下（ｖｉ）〜（ｖｉｉｉ）の化合物である：
【００３１】
【化２】
2009525273.tif 000003
錯体（ｖｉ）Ｒ２＝ＣＨ３
錯体（ｖｉｉ）Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５
錯体（ｖｉｉｉ）Ｒ２＝Ｃ３Ｈ７。
【００３２】
錯体（ｖｉ）〜（ｖｉｉｉ）の化学名は：
錯体（ｖｉ）オキサラート（２−メチルチオメチルピリジン）白金（ＩＩ）
錯体（ｖｉｉ）オキサラート（２−メチルチオエチルピリジン）白金（ＩＩ）
錯体（ｖｉｉｉ）オキサラート（２−メチルチオプロピルピリジン）白金（ＩＩ）
である。
【００３３】
次の配位子：
配位子（ｉｘ）１−アミノ−２−チオメチルエタン
配位子（ｘ）１−アミノ−２−チオエチルエタン
は、次のＰｔ（ＩＩ）オキサラートの脂肪族アミノチオエーテル錯体：
錯体（ｉｘ）オキサラート（１−アミノ−２−チオメチルエタン）白金（ＩＩ）
錯体（ｘ）オキサラート（１−アミノ−２−チオエチルエタン）白金（ＩＩ）
を調製するのに用いることができる。
【００３４】
本発明の方法に使用できる他のハロゲノ白金（ＩＩ）錯体としては、Ｎ以外の供与性原子、典型的にはＳを含む中性の二座配位子を有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体、例えば
・一般式：１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミン、特にイミダゾールまたはピリジンのチオエーテルＳ含有化合物のようなＳ供与性原子を持つ中性の二座位複素環式アミン；
・アミノアルキルチオアルキル／アリール化合物；
・ジチオエーテル、例えば２，５−ジチアヘキサン；
が挙げられる。中性の二座配位子は、上記ｉ）〜ｘ）の任意の配位子から選択できる。
【００３５】
ハロゲノ白金（ＩＩ）錯体は、式中のＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＣｌのようなハロゲン化合物のであるＫ２ＰｔＸ４のような白金（ＩＩ）化合物を、適応する中性の二座配位子と反応させることによって調製できる。こうして形成される典型的なハロゲノ白金（ＩＩ）錯体は、式中のＲ１およびＲ２はアルキル（例えばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５等）およびアリール（例えばフェニル）基から選択できる下記構造式（ＩＩＩ）で示される。
【００３６】
【化３】
2009525273.tif 000004
錯体（ｘｉ）Ｒ１＝ＣＨ３    Ｒ２＝ＣＨ３
錯体（ｘｉｉ）Ｒ１＝ＣＨ３    Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５
錯体（ｘｉｉｉ）Ｒ１＝ＣＨ３    Ｒ２＝Ｃ３Ｈ７
錯体（ｘｉｖ）Ｒ１＝Ｃ４Ｈ９    Ｒ２＝ＣＨ３
錯体（ｘｖ）Ｒ１＝Ｃ４Ｈ９    Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５。
【００３７】
錯体（ｘｉ）〜（ｘｖ）の化学名は：
錯体（ｘｉ）ビス−クロロ−（１−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）
錯体（ｘｉｉ）ビス−クロロ−（１−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（ＩＩ）
錯体（ｘｉｉｉ）ビス−クロロ−（１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール）白金（ＩＩ）
錯体（ｘｉｖ）ビス−クロロ−（１−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（ＩＩ）
錯体（ｘｖ）ビス−クロロ−（１−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（ＩＩ）
である。
【００３８】
本発明の方法に使用できる他のハロゲノ白金（ＩＩ）錯体としては、シス−ジクロロジアミノ白金（ＩＩ）（シスプラチン）のような中性の単座配位子を有するハロゲノ白金（ＩＩ）錯体が挙げられる。シス−ジクロロジアミノ白金（ＩＩ）、テトラブチルアンモニウムオキサラート、およびイソアミルアルコールの様なアルコールを含有する混合溶媒系を７５℃で１０時間強く攪拌すると、シス−ジアミノオキサラート白金（ＩＩ）の白色沈殿物を生成できる。反応混合液中のシスプラチン：オキサラートの比は１：２．５でよく、アルコール：水の比は９５：５でよく、反応混合液中のシスプラチンの量は６．７ｇ／Ｌでよい。
【００３９】
本発明による、溶媒として、またはその一部としてｄｍｆの代わりにアルコールを使用することには次の利点がある：
（ｉ）粗生成物の収率がアルコール系の方が高く、ｄｍｆ系で６７％までであるのに比べ８５％までとなる。
（ｉｉ）アルコール系は白色の粗結晶を直接生成するのに、８時間の一回の反応を利用する。粗結晶は、洗浄され再結晶化される。ｄｍｆ系は６〜１０時間の初回反応の後に多段階の反応が続き、ｄｍｆ溶媒を蒸発し、残留物を温水に溶解して、濾過する。この水を蒸発させて、得られた残留物をエタノールで処理し、残留するテトラブチルアンモニウムオキサラートおよびその誘導体を除去する。固体を遠心分離によって回収し、次にｄｍｆで洗うことによって、白色のオキサリプラチン生成物を得ることができる。このように複雑で時間のかかる手順である。
（ｉｉｉ）オキサリプラチンがアルコール系に不溶性であるため、非常に容易に濾過できる生成物として連続的に結晶化される。これは反応を完了に近づけると同時に生成物の分解を防止する。
（ｉｖ）アルコールの供与性が少ないこと（弱供与性）は、配位による中間体の溶媒和生成物の形成を制限する。ｄｍｆ溶媒系ではこれらが形成されることが証明されている。
（ｖ）純粋生成物の収率は、ｄｍｆ系が３０〜３６％であるのに比べアルコール系はかなり高く、即ち７２％である（ＷＯ  ２００６／０２４８９７の実施例３および６を参照）。
【００４０】
次に本発明を、次の非限定な実施例を参照しながら、より詳しく説明する。
【実施例】
【００４１】
実施例１
シュウ酸（８．２９ｇ、０．０６５８モル）を水酸化テトラブチルアンモニウムの４０％溶液（約８８ｍＬ、０．１３１モル）に溶解し、ｐＨを７に調節して調製したテトラブチルアンモニウムオキサラートの水溶液を、固体のジクロロ（（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ））（１０ｇ、０．０２６３モル）に加え、更にイソアミルアルコール（３−メチル−１−ブタノール）１．１Ｌに加えた。この混合液の白金（ＩＩ）化合物：オキサラートのモル比は１：２．５であり、アルコール：水（ｖ／ｖ）の比は９５：５であり、溶媒反応混合液中のジクロロ（（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ））の量は８．３ｇ／Ｌであった。
【００４２】
混合液は、サーモスタットを用いてその内部温度を８５℃に維持しながら８時間攪拌した。この間に比較的不溶性であるジクロロ（（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ））は白色のオキサリプラチンに置き換わり、オキサプラチンは溶液から沈殿した。
【００４３】
その後、混合液を４℃に冷却し、固体を吸引濾過によって収集し、数倍量の乾燥アセトンで洗浄した。比較的純粋なオキサリプラチンが灰色の結晶固体として、８３％（８．７１ｇ）の収率で回収された。
【００４４】
精製は、上記固体を事前に７０〜７５℃に温めた水５００ｍＬに溶解することによって実施した。物質の約９５％が溶液化した時点でそれを濾過し、液体を４℃で６〜１０時間冷却した。沈殿した白色の結晶を吸引濾過によって収集し、少量の乾燥アセトンの数回洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率＝４７％（４．９ｇ）。（第１産物）。
【００４５】
母液を真空下で濃縮することによって後続産物を得た。生じた固体は、少量の未反応のジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）で汚染したことによって黄色に着色した。
【００４６】
この黄色の色がなくなるまで少量のｄｍｆで注意しながら洗い後者を除去した。次に白色の固体をアセトンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
【００４７】
まとめた産物（１および２）は合計で７．４７ｇ（全収量７２％）。
【００４８】
実施例２
ＰｔｄａｃｈＣｌ２（５０ｇ、０．１３２モル）、テトラブチルアンモニウムオキサラート（２７４ｍｌ、０．９６Ｍ）（シュウ酸３３．２ｇを４０％水酸化テトラブチルアンモニウム０．３５Ｌに溶解し、水１１０ｍＬを蒸発させて調製）、およびイソアミルアルコール（９２５ｍｌ）を反応装置内に加えた。混合液中のＰｔｄａｃｈＣｌ２：オキサラートのモル比は１：２であり、アルコール：水（ｖ／ｖ）の比は９０：１０であり、反応溶液中のＰｔｄａｃｈＣｌ２の量は４２ｇ／Ｌであった。前記混合液を強く攪拌しながら、内部温度８８℃で８〜１０時間加熱した。この間に比較的不溶性であるＰｔｄａｃｈＣｌ２は白色のオキサリプラチンに置き換わり、オキサプラチンは溶液から沈殿した。
【００４９】
反応後、混合液を内部温度２〜４℃まで１〜２時間冷却し、その後沈殿物を焼結ガラスフィルターを使って吸引濾過して回収した。沈殿物を数倍量の乾燥アセトンで洗浄して、乾燥させた。粗収率８６％（４５ｇ）（ＰｔｄａｃｈＣｌ２に対し）でオキサリプラチンを得た。
【００５０】
精製は、粗固体を温度７５℃で水２．５Ｌに溶解することによって実施した。物質の約９５％が溶液化した時点でそれを濾過し、液体を４℃で６〜１０時間冷却した。沈殿した結晶を吸引濾過によって収集し、乾燥アセトンで洗浄した。収量＝２８ｇ（ＰｔｄａｃｈＣｌ２に対し５０％）。
【００５１】
母液を真空下、６０℃で濃縮することによって後続産物を得た。沈殿した白色の固体を収集し、乾燥アセトンで洗浄、真空下、６０℃で乾燥させた。
【００５２】
まとめた産物の収率は６５％であった（ＰｔｄａｃｈＣｌ２に対し）。
【００５３】
実施例３
ＰｔｄａｃｈＣｌ２（１０ｇ、０．０２６モル）、テトラブチルアンモニウムオキサラート（０．０６６モル）（シュウ酸８．３ｇを４０重量％の水酸化テトラブチルアンモニウム溶液８８ｍｌに溶解し、ｐＨを７に調節することによって調製）、および２−オクタノール５２０ｍｌを、８５℃で１０時間一緒に攪拌した。この混合液中のＰｔｄａｃｈＣｌ２：オキサラートのモル比は１：２．５であり、アルコール：水（ｖ／ｖ）の比は９０：１０であり、反応溶液中のＰｔｄａｃｈＣｌ２の量は１６ｇ／Ｌであった。
【００５４】
この間に比較的不溶性であるＰｔｄａｃｈＣｌ２は白色のオキサリプラチンに置き換わり、オキサプラチンは溶液から沈殿した。反応後、混合液を４℃で冷却し、固体を吸引濾過で収集し、数倍量の乾燥アセトンで洗浄した。比較的純粋なオキサリプラチンが灰色の結晶固体として収率８０％（ＰｔｄａｃｈＣｌ２に対し）で回収された。
【００５５】
精製は、上記の固体を温度７５℃で水４５０ｍＬに溶解することによって実施した。物質の約９５％が溶液化した時点でそれを濾過し、液体を４℃で６〜１０時間冷却した。沈殿した白色の結晶を吸引濾過によって収集し、数倍量の乾燥アセトンで数回洗浄し、５０℃で乾燥した。収率＝５０％（ＰｔｄａｃｈＣｌ２に対し）。
【００５６】
母液を真空下、６０℃で濃縮することによって後続産物を得た。
【００５７】
まとめた産物（１および２）は合計７．３ｇであった（ＰｔｄａｃｈＣｌ２に対し７０％）。
【００５８】
実施例４
シス−ジクロロジアンミノ白金（ＩＩ）（シスプラチン）（１０ｇ、０．０３３モル）、テトラブチルアンモニウムオキサラート（０．０８３モル）（シュウ酸１０．５ｇを４０％水酸化テトラブチルアンモニウム溶液１１２ｍｌに溶解し、ｐＨを７に調節することによって調製）、およびイソアミルアルコール１．４Ｌを、７５℃で１０時間、激しく攪拌した。この混合液中のシスプラチン：オキサラートの比は１：２．５であり、アルコール：水の比は９５：５であり、反応溶液中のシスプラチンの量は６．７ｇ／Ｌであった。この間にシス−ジアンミノオキサラート白金（ＩＩ）の白色沈殿物が形成された。反応後、濾過によって白色の固体が粗収率９６％で回収された。
【００５９】
精製は、７５℃で水から再結晶することによって実施し、純粋なシス−ジアミノオキサラート白金（ＩＩ）５ｇを得た（シスプラチンに対する収率４７％）。
【国際調査報告】
2009525273.tif 000005
2009525273.tif 000006