(57)【要約】  本発明に従い、遊離または塩形の、式(Ｉ)【化１】2009519274.tif 000038〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは明細書に記載の通りである。〕の化合物、それらの神経因性疼痛の処置のための医薬の製造に置ける使用が提供される。
2009519274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性疼痛の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用であって、ここで、式(Ｉ)の化合物が、遊離または塩形の、
【化１】
2009519274.tif 000032
〔式中、
Ｑは結合であるか、または所望によりハロゲンにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、二価Ｃ３−Ｃ８−シクロ脂肪族基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１０員ヘテロ環式基であり；
Ｘは−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、−ＣＨ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−または結合であり；
ｍおよびｎは、各々、独立して、０−３の整数であり；そして
ｐは１である。〕
である、使用。
【請求項２】
Ｑが結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシであり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが式(Ｗａ１)または(Ｗａ２)
【化２】
2009519274.tif 000033
の基であり、
ここで、Ａが、独立して、ＣまたはＮであるか、または
Ｗが式(Ｗｂ)；
【化３】
2009519274.tif 000034
の基であり、
ここで、
Ｙが、独立して、ＣまたはＮであり；そして
ＺがＮ、ＯまたはＳであるか、または
Ｗが式(Ｗｃ)
【化４】
2009519274.tif 000035
の基であり、
ここで、
Ｙが、独立して、ＣまたはＮであり；そして
ＺがＯまたはＳであり；
Ｘが−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、−ＣＯＮ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−または結合であり；
ｍおよびｎが、各々、独立して、０−３の整数であり；そして
ｐが１である、
遊離または塩形の、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
化合物が、式(Ｉａ)
【化５】
2009519274.tif 000036
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシであり；
Ｗは、
【化６】
2009519274.tif 000037
から選択される基であり；
Ｘは−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、−ＣＯＮ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−または結合であり；そして
ｍおよびｎは、各々、独立して、０−３の整数である。〕
の化合物である、遊離または塩形の、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
実施例のいずれか一つを参照して実質的に記載されている、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、神経障害性疼痛の処置用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は、遊離または塩形の、
【化１】
2009519274.tif 000003
〔式中、
Ｑは結合または所望によりハロゲンにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２、それらが結合している炭素原子と一緒になって、二価Ｃ３−Ｃ８−シクロ脂肪族基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１０員ヘテロ環式基であり；
Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、−ＣＨ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−または結合であり；
ｍおよびｎは、各々、独立して、０−３の整数であり；そして
ｐは１である。〕
の化合物である。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、一箇所以上で、その前に挙げられたラジカルのいずれか１個または任意の組合せにより置換できることを意味する。
【０００４】
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよく；好ましくはそれは臭素または塩素またはフッ素である。
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖ペンチル、直鎖または分枝鎖ヘキシル、直鎖または分枝鎖ヘプチルまたは直鎖または分枝鎖オクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００５】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、単環式基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなシクロ脂肪族；またはフェニルのような芳香族基のいずれか；またはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、ならびにナフチルを含むビシクロデシルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えば、フェニルまたはナフチルである。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は１−３個の置換基で置換されていても、置換されていなくても良い。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロ−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)−スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロ環式基を含む。
【０００６】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６から１５環炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニレン、ナフチレンまたはアントリレンを意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族基は１−３個の置換基で置換されていても、置換されていなくても良い。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)−スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロ環式基を含む。
【０００７】
“二価Ｃ３−Ｃ８−シクロ脂肪族”は、３から８環炭素原子を有するシクロアルキレン、例えば、単環式基、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン(これらのいずれも、１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換できる)；またはビシクロヘプチレンまたはビシクロオクチレンのような二環式基を意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキレン”はＣ３−Ｃ５−シクロアルキレン、例えば、シクロ−プロピレン、シクロブチレンまたはシクロペンチレンである。
【０００８】
“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、それは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖ペントキシ、直鎖または分枝鎖ヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖ヘプチルオキシまたは直鎖または分枝鎖オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子により置換されている、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１０】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−に連結した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルであり。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルである。
【００１１】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル”は、−ＳＯ−に連結した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルである。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルである。
【００１２】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々、窒素原子により上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルに結合しているアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−、または上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合しているアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−を意味する。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１３】
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノおよび同じＣ１−Ｃ８−アルキルに酸素原子により結合したヒドロキシを意味する。好ましくは、アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ２−Ｃ４−アルキルである。
【００１４】
“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、炭素原子により各々上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合しているカルボキシを意味する。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを、各々意味する。“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルである。
【００１６】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同じでも異なってもよい。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００１７】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル”は、窒素原子によりカルボニル基の炭素原子に結合している、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノを各々意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノカルボニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノカルボニルである。
【００１８】
“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、窒素原子により、各々Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基の炭素原子に結合している、上記で定義のジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノを意味する。好ましくは、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１９】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１０員ヘテロ環式基”は、単環式または二環式、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾールまたはベンゾイミダゾールであり得る。好ましいヘテロ環式基は、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランを含む。４から１０員ヘテロ環式基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含んで”のようなその変化形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと理解すべきである。当業者には、置換基の組合せが、不可能である場合、本発明の局面ではないこともまた理解されよう。
【００２１】
式(Ｉ)において、ｍまたはｎが２であるとき、２個の置換基は同じでも異なってもよい。ｍまたはｎが３であるとき、置換基の２個または全てが同じであるか、全３個が異なってよい。
【００２２】
式(Ｉ)によって、Ｒ１およびＲ２が、独立して、適当にはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである。
式(Ｉ)によって、Ｒ３が、適当にはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである。
式(Ｉ)によって、Ｒ４およびＲ５が、独立して、適当にはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシである。
【００２３】
式(Ｉ)によって、Ｑが、好ましくは結合である。
式(Ｉ)によって、Ｘが、適当には−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、−ＣＯＮ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、または結合である。
式(Ｉ)によって、ｍおよびｎが、独立して、適当には０−３の整数である。
式(Ｉ)によって、ｐが１である。
【００２４】
式(Ｉ)によって、Ｗが、適当には式(Ｗａ１)または(Ｗａ２)
【化２】
2009519274.tif 000004
であり、ここで、Ａが独立してＣまたはＮである。
【００２５】
式(Ｉ)によって、Ｗが、適当には式(Ｗｂ)
【化３】
2009519274.tif 000005
であり、ここで、Ｙが独立してＣまたはＮであり、そしてＺがＮ、Ｏ、またはＳである。
【００２６】
式(Ｉ)によって、Ｗが、適当には式(Ｗｃ)
【化４】
2009519274.tif 000006
であり、ここで、Ｙが独立してＣまたはＮであり、そしてＺがＮ、Ｏ、またはＳである。
【００２７】
式(Ｉ)によって、Ｒ６が、適当にはＨである。
【００２８】
本発明のより好ましい態様は、式(Ｉａ)
【化５】
2009519274.tif 000007
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシであり；
Ｗは
【化６】
2009519274.tif 000008
から選択される基であり；
Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、−ＣＯＮ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−または結合であり；そして
ｍおよびｎは、各々、独立して、０−３の整数である。〕
の化合物の使用を提供する。
【００２９】
さらに別の局面において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、上記の態様のいずれかの、遊離または塩形の、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３０】
塩および異性体
式(Ｉ)により示される多くの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、メタンスルホン酸、(＋)−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００３１】
酸性の、例えば、カルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物はまた、塩基と、特に、当業者に既知のような、薬学的に許容される塩基と、塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばベネタミン、アルギニン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン,１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００３２】
不斉炭素原子またはキラリティーの軸が存在する化合物において、該化合物は、個々の光学活性異性形態またはその混合物として、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物を含む。
【００３３】
特に好ましい式(Ｉ)の化合物は、後記の実施例に記載する。
【００３４】
本発明はまた、遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法も提供し、それは：
(ｉ)(Ａ)Ｒ６がＨである式(Ｉ)の化合物の製造のために、式(Ｉ)
【化７】
2009519274.tif 000009
〔式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ６を開裂するか；または
【００３５】
(Ｂ)Ｒ６がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物の製造のために、式(II)
【化８】
2009519274.tif 000010
〔式中、
Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化９】
2009519274.tif 000011
〔式中、
Ｇは脱離部分、例えば、ハロゲン原子またはアリールスルホネート基であり；そして
Ｒ５、Ｗ、Ｘおよびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００３６】
(Ｃ)Ｒ６がＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
ｐが１である
式(Ｉ)の化合物の製造のために、Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ２がＨである式(Ｉ)の化合物と、式ＲＡＧ
〔式中、
ＲＡはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｇは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)得られた式(Ｉ)の化合物を遊離または塩形で回収する
工程を含む。
【００３７】
方法(Ａ)は、カルボン酸エステル基の開裂について既知の方法を使用して(または実施例に後記のように準じて)行うことができ、そして、Ｒ６がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物の製造後、インサイチュで行うことができる。例えば、簡便には極性有機溶媒またはそれらと水との混合物中の溶液であるＲ６がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物を、水性無機塩基例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨと反応させて、エステル基を加水分解し得る；ここで、塩基がＮａＯＨであるとき、反応は、１０−４０℃、簡便には、環境温度で行い得て、一方塩基がＬｉＯＨであるとき、反応は−５℃から５℃で開始し、１０−４０℃で、簡便には環境温度で続け得る。あるいは、簡便には有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中の溶液であるＲ６がＣ１−Ｃ８−アルキルである式(Ｉ)の化合物を、ルイス酸、例えば三臭化ホウ素と反応させて、エステル開裂し得る；本反応は、簡便には５０−６０℃で、例えば、マイクロ波照射の助けを借りて行い得る。
【００３８】
方法(Ｂ)は、既知の方法を使用して、または実施例に後記の方法に準じて行い得る。例えば、式(II)の化合物を、Ｇはハロゲンであり；
Ｘは−ＳＯ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎは上記で定義の通りである、式(III)のスルホニルハライドと、有機塩基、例えば２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１,３−ジメチル−２ラムダ＊５＊−[１,３,２]ジアザホスフィナン−２−イル)−ジエチル−アミン(ＢＥＭＰ)の存在下で反応させ得る；反応は、有機溶媒、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中で行ってよく、１０−４０℃、簡便には環境温度で行い得る。
【００３９】
他の例において、式(II)の化合物を、
Ｇがハロゲンであり；
Ｘが−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎが上記で定義の通りである
式(III)の化合物と、有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ＤＭＦ中で反応させ得る；反応は、１０−４０℃で、簡便には環境温度で行い得る。
【００４０】
さらなる例において、式(II)の化合物を、塩、例えば塩酸塩の形の、
Ｇがハロゲンであり；
Ｘが−ＣＨ２−であり；
Ｗが式(Ｗａ)であり、
１個のＡがＮであり；そして
残り２個がＣであり；そして
Ｒ５およびｎは上記で定義の通りである、
式(III)の化合物と、無機塩基、例えばＮａＨまたは有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ＤＭＦ中、反応させ得る；反応は、１０−４０℃で、簡便には環境温度で行い得る。
【００４１】
さらに別の例において、式(II)の化合物を、
Ｇがアリールスルホネートであり；
Ｘが−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎが上記で定義の通りである、
式(III)の化合物と、有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば、極性非プロトン性溶媒の混合物、例えばＮ,Ｎ−ＤＭＦとエーテル性溶媒中で反応させ得る；反応は、１０−４０℃で、簡便には環境温度で行い得る。
【００４２】
さらに別の例において、式(II)の化合物を、
Ｇがハロゲンであり；Ｘが結合であり；
Ｗがフェニレンまたはナフチレンであり；そして
Ｒ５およびｎが上記で定義の通りである
式(III)の化合物を、金属化合物触媒、例えば、金属塩からインサイチュで形成される遷移金属錯体、例えばＣｕＩとジアミン、および無機塩基、例えばリン酸ナトリウムの存在下で反応させ得る；反応は、好ましくは有機溶媒、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサン中で行う；反応温度は、１４０−１８０℃、好ましくは１５０−１７０℃であり得る。
【００４３】
方法(Ｃ)は、カルボン酸エステルのα−アルキル化について既知の方法を使用して、または、例えば、実施例に後記のように準じて行い得る。反応は、簡便には無機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、続いて、アルキルアイオダイド、例えば、ヨウ化メチルを添加して行う。反応温度は、約−９０℃から約−６０℃であり得るが、簡便には−７８℃である。
【００４４】
式(II)の化合物は既知であるか、または、例えば、米国特許３,３２０,２６８に記載の通り、または実施例に後記のように準じて得ることができる。式(III)の化合物は、既知であるか、または、既知の方法で、または実施例に後記のように準じて得ることができる。
【００４５】
遊離形の式(Ｉ)の化合物は、慣用法により塩形に変換でき、そして逆もそうである。遊離または塩形の本化合物は、水和物または、結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物として得ることができる。式(Ｉ)および(II)の化合物は、慣用の方法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えばエナンチオマーを、慣用法で、例えば、分別結晶により、キラルＨＰＬＣ分割または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００４６】
医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)および(II)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は、良好なＣＲＴｈ２受容体モジュレーター活性を有し、以下のアッセイで試験できるアッセイ。
【００４７】
濾過結合アッセイプロトコール
ＣＲＴｈ２モジュレーターの結合を、ヒトＣＲＴｈ２発現チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２)から調製した膜を使用して決定する。細胞膜を調製するために、ローラーボトルで培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞を、細胞解離緩衝液(Invitrogen)を使用して回収する。本細胞を遠心(１６７ｇ、５分)によりペレット化する。本細胞ペレットを、低張緩衝液(１５mM  Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２mM  ＭｇＣｌ２、０.３mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＥＧＴＡ、１×CompleteＴＭ錠)中、４℃で３０分インキュベートする。４℃で細胞をPolytron(登録商標)(IKA Ultra Turrax T25)を使用して、１秒の５回バーストで均質化する。本ホモジェネートを遠心する(Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge、４８０００ｇ、３０分、４℃)。上清を廃棄し、膜ペレットを均質化緩衝液(７５mM  Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２.５mM  ＭｇＣｌ２、０.３mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＥＧＴＡ、２５０mM  スクロース、１×CompleteＴＭ錠)に再懸濁する。膜調製物を等分し、−８０℃で貯蔵する。タンパク質含量を、Bradfordタンパク質アッセイ色素(Bio Rad)を使用して推算する。
【００４８】
[３Ｈ]−ＰＧＤ２(１５７Ci／mmol)のＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜への結合を、未標識ＰＧＤ２(１μM)の非存在下(全結合)および存在下(非特異的結合)で決定する。過剰の未標識ＰＧＤ２存在下での[３Ｈ]−ＰＧＤ２結合のcpm(カウント毎分)を、過剰の未標識ＰＧＤ２の非存在下で観察されたcpmから引いたものを特異的結合と定義する。活性ＣＲＴｈ２モジュレーターは、ＣＲＴｈ２受容体への結合について[３Ｈ]−ＰＧＤ２と競合でき、cpm結合の値の減少として同定される。
【００４９】
本アッセイを、Greiner  Ｕ底９６ウェルプレート中、最終容量１００μl／ウェルで行う。ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.４)、１mM  ＥＤＴＡおよび１０mM  ＭｎＣｌ２)で希釈し、１０μgを各ウェルに添加する。[３Ｈ]−ＰＧＤ２をアッセイ緩衝液で希釈し、各ウェルに２.５nMの最終濃度で添加する。非特異的結合を決定するために、ＣＲＴｈ２受容体への[３Ｈ]−ＰＧＤ２の結合を、１μMの最終ウェル濃度で未標識ＰＧＤ２を使用して競合させる。本実験を、以下の試薬をウェルに添加して、トリプリケートで行う：
−  全結合のために２５μL  アッセイ緩衝液または
−  非特異的結合を決定するために２５μL  ＰＧＤ２
−  ２５μL  [３Ｈ]ＰＧＤ２
−  ５０μL  膜
−  ２５μL  ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中の試験化合物
【００５０】
プレートを、室温で１時間シェーカー上でインキュベートし、次いで洗浄緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７.４)を使用して、ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収する(Tomtec Harvester 9600)。プレートを２時間乾燥させ、その後Micro-Scint 20TM(５０μL)を添加し、TopSeal-STMで密封する。次いで、プレートをPackard Top Count装置を使用して計数し、次いでプレートを３Ｈシンチレーション・プログラム(１分／ウェル)を使用したPackard Topcountで読み取る。
ＣＲＴｈ２モジュレーターのＫｉ(阻害についての解離定数)を記録する。Ｋｉ値を、Sigma PlotTMソフトウェアを使用して、Cheng-Prussoff等式を使用して決定する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋[Ｓ]／Ｋｄ
(式中、Ｓは放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは解離定数である)。
【００５１】
ＣＲＴＨ２  ｃＡＭＰ機能的アッセイプロトコール
本アッセイを、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞で行う。ｃＡＭＰを、アデニレートシクラーゼアクティベーターである５μM  フォルスコリンで細胞を刺激することにより、細胞中で産生させる。ＰＧＤ２を添加してＣＲＴｈ２受容体を活性化させ、これは、フォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積をもたらす。可能性のあるＣＲＴｈ２アンタゴニストを、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞におけるフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２仲介減弱を阻害するそれらの能力について試験する。
【００５２】
用量応答曲線上の各濃度値に関して、試験化合物を、ＤＭＳＯ(３％vol/vol)含有アッセイ刺激緩衝液(ＨＢＳＳ、５mM  ＨＥＰＥＳ、１０μM  ＩＢＭＸ±０.１％ヒト血清アルブミン)中で調製し、５μL／ウェルをアッセイプレート(３８４ウェル白色optiplate)に添加する。
【００５３】
組織培養フラスコで培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄し、解離緩衝液で回収する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激緩衝液に０.４×１０６／mLの濃度で再懸濁するアッセイプレート(１０μL／ウェル)。
アッセイプレートを、室温で、シェーカー上で１５分インキュベートする。
アゴニスト(１０nM  プロスタグランジンＤ２)および５μM  フォルスコリンの混合物をアッセイ刺激緩衝液中に調製し、アッセイプレートに添加する(５μL／ウェル)。
【００５４】
加えて、ｃＡＭＰ標準をアッセイ刺激緩衝液に連続的に希釈し、アッセイプレート上の別々の空のウェルに添加する(２０μL／ウェル)。ｃＡＭＰ標準は、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴＨ２細胞中で産生されるｃＡＭＰの定量を可能にする。
本アッセイプレートを、室温で、シェーカー上で、６０分インキュベートする。
【００５５】
細胞溶解緩衝液(溶解緩衝液：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２０、５mM  ＨＥＰＥＳ、０.３％Ｔｗｅｅｎ−２０、０.１％ヒト血清アルブミン)をビーズ混合物(AlphascreenTM抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ０.０６単位／μL、AlphascreenＴＭ  ストレプトアビジン被覆ドナービーズ０.０６単位／μL、ビオチニル化ｃＡＭＰ  ０.０６単位／μL、１０μM  ＩＢＭＸ含有)を、暗条件下で調製し、６０分後にアッセイプレートに添加する。得られた溶解混合物を、アッセイプレートの全ウェルに添加する。(４０μL／ウェル)。
【００５６】
本アッセイプレートをTopseal-STMで密封し、暗所で室温で、シェーカー上で、４５分インキュベートする。次いで、プレートをPackard FusionTM装置を使用して計数する。
【００５７】
得られたカウント毎分を、作成したｃＡＭＰ標準曲線を使用してnM  ｃＡＭＰに変換する。次いで、ＩＣ５０値(ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞におけるフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２仲介減弱を５０％阻害するのに必要なＣＲＴｈ２アンタゴニストの量)を、PrismTMソフトウェアを使用して決定する。
【００５８】
以下の実施例の化合物は、ＳＰＡ結合アッセイにおいて、一般に、１μMより低いＫｉ値を有する。例えば、実施例３、１８、３１、５４、５９、８４、９０、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０２、１０３、１０５、１１２、１１５、１１７、１１９、１２２、１２５、１２７、１２９、１３０、および１４８の化合物は、各々０.０４８、０.０９０、０.１２２、０.０３７、０.０３３、０.１０、０.００３、０.０２２、０.００８、０.００７、０.００４、０.０２９、０.０１１、０.０１２、０.００５、０.０５６、０.０３５、０.０９８、０.０３１、０.０４５、０.０２５、０.０２９、０.１４７、０.０２７、０.０４３、０.０４３、０.０５０、および０.０６４μMのＫｉ値を有する。
【００５９】
以下の実施例の化合物は、機能アッセイにおいて、一般に、１μMより低いＩＣ５０値を有する。例えば、実施例３、１８、３１、５４、５９および８４の化合物は、各々０.２７６、０.１７１、０.１７８、０.１６８、０.１５０、０.０８４、０.０１４、０.０４０、０.０２２、０.０１６、０.０１９、０.０２１、０.０１３、０.０１９、０.００９、０.０９１、０.０４１、０.０４６、０.０２６、０.０８０、０.０２１、０.０６４、０.１４４、０.０９５、０.０３１、０.１４３、０.０６０、および０.１３１μMのＩＣ５０値を有する。
【００６０】
遊離または塩形の式(Ｉ)および(II)の化合物は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球上に発現されるＧ−タンパク質共役化学誘引物質受容体ＣＲＴｈ２のアンタゴニストである。ＰＧＤ２は、ＣＲＴｈ２の天然リガンドである。故に、ＣＲＴｈ２とＰＧＤ２の結合を阻害するアンタゴニストは、ＷＯ０５／１０２３３８に記載の通り、神経障害性疼痛の処置に有用である。従って、“本発明の薬剤”は、ＷＯ０５／１０２３３８に記載の通り、神経因性疼痛の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的または予防的であり得る。
【００６１】
“本発明の薬剤”はまた、ＷＯ０５／１０２３３８の１９−２０頁に記載の通り、他の医薬物質と組み合わせて使用するのにも有用である。“本発明の薬剤”を、他の物質と固定した医薬組成物で混合でき、または、それを他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。従って、本発明は、ＷＯ０５／１０２３３８の１９−２０頁に記載の通り、“本発明の薬剤”の組合せを含む。
【００６２】
“本発明の薬剤”は、ＷＯ０５／１０２３３８の２４−２９頁に記載の通り、任意の適当な経路で、または吸入により投与できる。
【００６３】
本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような併用治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して製造できる。故に経口投与形態は錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６４】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして、当分野で既知の１個以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)；および／または１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート；および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により所望の粒子サイズおよび分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物をと共に含む。本組成物が、霧散可能(neblizable)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定化剤(これは界面活性剤であり得る)を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００６５】
本発明の実施に際して用いる“本発明の薬剤”の投与量は、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存してもちろん変化する。一般に、経口投与用の適当な一日用量は０.０１−１００mg／kgの範囲である。
【実施例】
【００６６】
【化１０】
2009519274.tif 000012
Ｒ２＝ＣＨ３である実施例４０以外、Ｒ２＝Ｈ。
Ｒ３＝Ｈである実施例８１、およびＲ３＝ＣＨ２ＣＨ３である実施例８７および１５３以外、Ｒ３＝ＣＨ３。
Ｒ４＝Ｃｌである実施例６２および実施例８９以外、Ｒ４＝Ｈ。
Ｒｘ＝Ｃｌである実施例９９および１００以外、ＲＸ＝Ｈ。
【００６７】
【表１】
2009519274.tif 000013
【００６８】
【表２】
2009519274.tif 000014
【００６９】
【表３】
2009519274.tif 000015
【００７０】
【表４】
2009519274.tif 000016
【００７１】
【表５】
2009519274.tif 000017
【００７２】
【表６】
2009519274.tif 000018
【００７３】
【表７】
2009519274.tif 000019
【００７４】
【表８】
2009519274.tif 000020
【００７５】
【表９】
2009519274.tif 000021
【００７６】
【表１０】
2009519274.tif 000022
【００７７】
【表１１】
2009519274.tif 000023
【００７８】
【表１２】
2009519274.tif 000024
【００７９】
【表１３】
2009519274.tif 000025
【００８０】
【表１４】
2009519274.tif 000026
【００８１】
【表１５】
2009519274.tif 000027
【００８２】
【表１６】
2009519274.tif 000028
【００８３】
【表１７】
2009519274.tif 000029
【００８４】
【表１８】
2009519274.tif 000030
【００８５】
【表１９】
2009519274.tif 000031
【００８６】
具体的実施例の製造  −  一般的実験条件
ＮＭＲは、特記されない限り、４００MHzでＣＤＣｌ３中測定する。ＬＣＭＳを、Agilent 1100 LC系とWaters Xterra MS C18 4.6 x 100  ５μＭカラムで、陰イオンエレクトロスプレーイオン化を用いて５−９５％１０mM  水性重炭酸アンモニウムのアセトニトリル溶液で１０分溶出するか、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化を用いて５−９５％水＋０.１％ＴＦＡのアセトニトリルで溶出して測定する。ＭＨ＋および[Ｍ−Ｈ]−は、モノアイソトピック分子量を意味する。
EmrysTM Optimiserマイクロ波装置(PersonalChemistry AB)を、送られてきたままの標準配置で使用する。
【００８７】
実施例４
(１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸
４ａ)  ＢＥＭＰ(１８２μL、０.６３mmol)を、撹拌している米国特許３,３２０,２６８に記載の通りに製造した(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(８０mg、０.３９mmol)のＤＭＦ(２.４mL)に添加する。３０分後、臭化ベンジル(７５μL、０.６３mmol)を添加し、反応を３日間撹拌し、その後水および１：１  ＥｔＯＡｃ／エーテルに分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで真空で減少させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、(１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２９５。
【００８８】
４ｂ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(３６４μL、０.３６４mmol)を、撹拌している(１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(６５mg、０.２２mmol)の５：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２.４mL)溶液に添加する。５.５時間後、反応を蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃに分配する。水性層をｐＨ３に酸性化し、得られる沈殿を濾過により回収して、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２８１。
【００８９】
実施例１８、１９、２３−３２、６３、６５−７０、７７−８０、８２および８５−８６
これらの実施例、すなわち、[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(２−メチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(４−クロロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−シアノ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−クロロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(４−シアノ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(３−メチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(４−フルオロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２−クロロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−フルオロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(４−メチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(４−フルオロ−３−メチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−フルオロ−４−メチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２−フルオロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(２−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２−シアノ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(１−フェニル−エチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；ａｎｄ
[１−(２−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を、実施例４に記載のものと同じ方法を使用して、適当なベンジルハライドを使用して、製造する。
【００９０】
実施例６
[２−メチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
ＢＥＭＰ(９０μL、０.３１mmol)のＤＭＦ(４００μL)溶液を、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(４０mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(４００μL)溶液に添加する。４０−５０分後、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(６０mg、０.３１mmol)のＤＭＦ(４００μL)溶液を添加する。さらに３０分後、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(８００μL)を添加し、反応を機械的に１０５分振盪し、次いで１Ｍ  水性ＨＣｌ(８００μL)を添加する。反応を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配する。有機相を直接予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、ＥｔＯＡｃで溶出して、粗生成物を得て、それを水でトリチュレートして、[２−メチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３４５。
【００９１】
実施例３、５、７−１５、１７、３４、３５および３７−３９
これらの実施例、すなわち、２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[２−メチル−１−(ナフタレン−２−スルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(３−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸、[２−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(４−メタン−スルホニル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(ビフェニル−４−スルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(３−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(２−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸；[１−(４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２−クロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；および１−(２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸は、実施例６について記載のものと同じ方法を使用して、適当なベンゼンスルホニルハライドを使用して、製造する。
【００９２】
実施例１６
[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１６ａ)  氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；６３mg、１.６mmol)のＴＨＦ(３mL)懸濁液に、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(２００mg、１mmol)の３：１  ＴＨＦ／ＤＭＦ(４mL)溶液を添加した。４５分後、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロライド(２１４μL、１.４mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を添加する。１０分後、反応混合物を氷／水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４１３。
【００９３】
１６ｂ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(１.５mL)を、[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(２１８mg、０.５３mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(６mL)溶液に添加する。１８時間後、反応を蒸発させ、残渣を水に溶解する。水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られる沈殿を濾過により回収して、[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３９９。
【００９４】
実施例１および２
これらの実施例、すなわち、(１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)酢酸；および[１−(４−クロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を、実施例１６について記載のものと同じ方法で、適当なベンゼンスルホニルハライドを使用して、製造する。
【００９５】
実施例２０
(２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸
２０ａ)  ＮａＨ(鉱油中６０％分散；１７mg、０.４３mmol)を撹拌、氷冷した３−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロマイド(１０９mg、０.４３mmol)のＤＭＦ(１.２mL)溶液に添加する。２０分後、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(８０mg、０.３９mmol)およびＢＥＭＰ(１２５μL、０.４３mmol)の１.２mL  ＤＭＦ溶液を滴下する。１時間４０分後、反応を２５mL  水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、(２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２９６。
【００９６】
２０ｂ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.５mL)を、撹拌している(２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(３５mg、０.１２mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２mL)溶液に添加する。２時間後、反応を蒸発させ、残渣を水に溶解する。水性溶液をｐＨ３−４に酸性化し、得られる沈殿を濾過により回収して、(２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２８２。
【００９７】
実施例２１および２２
これらの実施例、すなわち、(２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸；および(２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸を、実施例２０について記載のものと同じ方法で、適当な(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロマイドを使用して、製造する。
【００９８】
実施例３６
１−(３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
３６ａ)  (２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.０６ｇ、０.２９４mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ＢＥＭＰ(０.１３６mL、０.４７mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加する。１時間後、３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(０.１０５ｇ、０.４７mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで最少量まで減圧下で濃縮する。残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、１００％イソヘキサンから３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配溶離剤を使用して溶出して、[１−(３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３９３。
【００９９】
３６ｂ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.２５mL)を、撹拌している[１−(３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(８０mg、０.２０mmol)の１：１  ジオキサン／水(２mL)溶液に添加する。２.５時間後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、それは沈殿の形成をもたらす。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、[１−(３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３７９。
【０１００】
実施例３３および４６
これらの実施例、すなわち、[２−メチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；および１−(２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を、実施例３６に記載のものと同じ方法を使用して、適当なベンゼンスルホニルハライドを使用して、製造する。
【０１０１】
実施例４０
２−[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−プロピオン酸
４０ａ)  撹拌しているジイソプロピルアミン(３４μL、０.２４mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、−７８℃で、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液(１０５μL、０.２６mmol)を添加する。２０分後、[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(方法Ｂ；１００mg、０.２４mmol)およびＭｅＩ(１５.２μL、０.２４mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を添加する。反応を３０分続け、次いで室温に温める。反応混合物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(４：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、２−[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４２７。
【０１０２】
４０ｂ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.２５mL)を、撹拌している２−[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル(１７mg、０.０４mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１mL)溶液に添加する。４時間後、反応を蒸発させ、残渣を水に溶解する。水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られる固体を濾過により回収する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ)、続くイソヘキサンでのトリチュレーションにより精製して、２−[１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−プロピオン酸を得る；ＭＨ＋＝４１３。
【０１０３】
実施例５４
[１−(３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
５４ａ)  (２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.５ｇ、２.４５mmol)のＤＭＦ(３mL)の溶液に、ＢＥＭＰ(１.１３mL、３.９２mmol)を添加する。１時間後、３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド(０.８６ｇ、３.９２mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで最少量まで減圧下で濃縮する。残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、１００％イソヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の勾配溶離剤を使用して溶出して、[１−(３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３８８。
【０１０４】
５４ｂ)  １Ｍ  ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液(７.６６mL、７.６６mmol)を、[１−(３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(０.４９５ｇ、１.２７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に添加する。反応混合物を、マイクロ波照射に６０℃で４５分付す。水を反応混合物に添加し、それをさらに２０分撹拌する。有機層をIsoluteＴＭ相セパレーターカートリッジを使用して単離し、蒸発させる。残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液の勾配溶離剤を使用して溶出して、表題化合物を得る；ＭＨ＋＝３７４。
【０１０５】
実施例４１−４５、４７−５３、５５、５６、５８および６０
これらの実施例、すなわち、[１−(４−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；３−(３−カルボキシメチル−２−メチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−スルホニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；[１−(３,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−クロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；および[２−メチル−１−(ピリジン−３−スルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を、実施例５４について記載のものと同じ方法で、適当なベンゼンスルホニルハライドを使用して、製造する。
【０１０６】
実施例５７
１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
５７ａ)  (２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(１００mg、０.４９mmol)、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン(１１７mg、０.４９mmol)、ＣｕＩ(５mg、０.０３mmol)、シクロヘキサン−１,２−ジアミン(６μL、０.０５mmol)、リン酸カリウム(２１８mg、１.０mmol)および１,４−ジオキサン(０.５mL)の混合物を１６０℃で１４０分加熱する。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカを通して濾過し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、[１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３１５。
【０１０７】
５７ｂ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.５mL)を、撹拌している[１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(４mg、０.０１３mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２mL)溶液に添加する。１８時間後、反応を蒸発させ、残渣を水に溶解する。水性溶液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで蒸発させて、[１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３０１。
【０１０８】
実施例５９
[１−(３,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
５９ａ)  (２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.８ｇ、３.９２mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＢＥＭＰ(１.８１mL、６.２７mmol)を添加する。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、３,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド(０.８３mL、６.２７mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液を添加する。反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌し、次いで最少量まで減圧下で濃縮する。残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、１００％イソヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の勾配溶離剤を使用して溶出して、[１−(３,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３８１。
【０１０９】
５９ｂ)  １Ｍ  水性ＬｉＯＨ(０.５２mL)を、０℃で、撹拌している[１−(３,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(２００mg、０.５２６mmol)の１：１  ジオキサン／水(４mL)溶液に添加する。反応混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで室温に温める。２.５時間後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に中和し、溶媒を減圧下除去する。残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液の勾配溶離剤を使用して溶出して、[１−(３,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３６７。
【０１１０】
実施例７２
[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
本実施例は、実施例５９と同じ方法により、適当なベンゼンスルホニルハライドを使用して、製造する。
【０１１１】
実施例６１
(１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸
６１ａ)  ＢＥＭＰ(１８２μL、０.６３mmol)を、撹拌している(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(８０mg、０.３９mmol)のＤＭＦ(１.２ml)溶液に添加する。３０分後、トルエン−４−スルホン酸フラン−３−イルメチルエステルのＴＨＦ(１.４ml、０.４５mmol)溶液を添加する。１８時間後、反応を水およびエーテルに分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで真空で減少させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、(１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２８５。
【０１１２】
６１ｂ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.２５mL)を、撹拌している溶液に添加する(１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(７.５mg、０.０２６mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１mL)。１８時間後、反応を蒸発させ、残渣を水に溶解する。水性溶液をｐＨ３−４に酸性化し、およびＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで蒸発させて、(１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２７１。
【０１１３】
実施例６４
本実施例、すなわち、(１−フラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸は、実施例６１についての記載と同じ方法により、適当なフランメチルエステルを使用して、製造する。
【０１１４】
実施例６２
[４−クロロ−１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
６２ａ)  ｍ−クロロ過オキシ安息香酸(１.３５ｇ、７.８mmol)を、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(１ｇ、４.９mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１５mL)溶液に添加し、環境温度で１.５時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、水性飽和炭酸カリウムでｐＨ９−１０に塩基性化する。沈殿を濾取し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製して、(２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２２１。
【０１１５】
６２ｂ)  (２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(２５０mg、１.１４mmol)に、過剰のＰＯＣｌ３(２０mL)を氷浴で冷却しながら添加する。反応混合物を５時間加熱還流する。ＰＯＣｌ３を真空で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して乾固する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製して、(４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２３９。
【０１１６】
６２ｃ)  (４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(５８mg、０.２４mmol)のＤＭＦ(１.２mL)溶液に、ＢＥＭＰ(１１３μL、０.３９mmol)を添加する。反応混合物を環境温度で４０分撹拌する。３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロライド(６０μL、０.３９mmol)を添加し、反応混合物を１０分、環境温度で撹拌する。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、１：８  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離剤として使用して精製して、[４−クロロ−１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４４９。
【０１１７】
６２ｄ)  [４−クロロ−１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(４０mg、０.０９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液に、１Ｍ  ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液(５３６μL、０.５４mmol)を添加する。溶液を、密封反応容器中、撹拌しながら６０℃で４５分にわたりマイクロ波照射に付す。反応混合物を真空で蒸発乾固する。水を添加し、懸濁液を超音波処理し、次いで濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、[４−クロロ−１−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る；ＭＨ＋＝４３３。
【０１１８】
実施例７１
[１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
７１ａ)  撹拌している(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−メタノール(１００mg、０.７９mmol)のジエチルエーテル(３mL)溶液に、ＰＢｒ３(２５μL、０.２６mmol)を添加する。反応を室温で１８時間撹拌し、次いで水を添加する。ジエチルエーテル層を分離し、固体ＮａＯＨ上に貯蔵し、工程７１ｂにさらに特徴付けすることなく使用する。
【０１１９】
７１ｂ)  ＢＥＭＰ(１３７μL、０.４７mmol)を、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(６０mg、０.２９mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に添加する。３５分後、工程７１ａからのジエチルエーテル層(１.８mL)を添加する。３日後、反応を水および１：１  ＥｔＯＡｃ／エーテルに分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４９：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ溶出)で精製して、[１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３１３。
【０１２０】
７１ｃ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.５mL)を、撹拌している[１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(２９mg、０.０９mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２mL)溶液に添加する。１８時間後、反応を蒸発させ、残渣を水に溶解する。水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られる沈殿を濾過により回収して、[１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２９９。
【０１２１】
実施例７３−７６および８３−８４
これらの実施例、すなわち、[１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[２−メチル−１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；[１−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸；(１−ベンゾフラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸；および｛１−[１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸を、実施例７１について記載のものと同じ方法で、適当なヘテロ環式メタノールを使用して、製造する。
【０１２２】
実施例８１
[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
８１ａ)  １Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.５００ｇ、４.２mmol)を、撹拌している塩化アルミニウム(２.８ｇ、２１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)懸濁液に２５℃で添加する。懸濁液を２５℃で１時間撹拌する。メチルオキサリルクロライド(１.９３mL、２１mmol)を反応混合物に滴下し、得られる懸濁液を２５℃で７２時間撹拌する。反応混合物を氷浴で０℃に冷却する。ＭｅＯＨ(２０mL)を滴下し、次いで反応混合物を真空で蒸発乾固する。粗物質を１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでトリチュレートして、濾過する。回収した固体をさらに水でトリチュレートし、真空で乾燥させて、オキソ−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３３５。
【０１２３】
８１ｂ)  オキソ−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.３００ｇ、１.４７mmol)の混合物を、ヒドラジン一水和物(１０mL)中、１時間還流して溶液を得る。ＫＯＨペレット(０.３００ｇ、５.３５mmol)を添加し、還流を１時間続ける。反応混合物を真空で蒸発乾固する。残渣に乾燥ＭｅＯＨ(１０mL)を添加し、溶液を氷浴で冷却する。濃Ｈ２ＳＯ４(０.５mL)を注意深く添加し、反応混合物を８０℃で１時間還流する。反応混合物を真空で蒸発乾固し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配する。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性相を、さらにＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。粗生成物を予充填IsoluteＴＭシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、１：８  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン−非希釈ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して精製して、(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝１９１。
【０１２４】
８１ｃ)  氷冷した(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(５０mg、０.２６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＢＥＭＰ(０.１２２mL、０.４２mmol)を添加する。反応混合物を環境温度で４０分撹拌し、次いで３,４−ジクロロ臭化ベンジル(０.１０１ｇ、０.４２mmol)を添加し、反応混合物を１６時間、環境温度で撹拌する。反応混合物を氷冷水(４０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、予充填IsoluteＴＭシリカカラム(２ｇ)を使用して、１：２０  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して精製して、[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３４９。
【０１２５】
８１ｄ)  [１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(２３mg、０.０６６mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ(０.２５mL)を添加する。反応混合物を２５℃で５分撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させてＭｅＯＨを除去し、次いで氷浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化する。得られる固体を濾過により回収し、ＣＨＣｌ３でトリチュレートして、[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル(y)]−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３３５。
【０１２６】
実施例８７
[２−エチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
８７ａ)２−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン：
２−メチル−７−アザインドール(１.３２ｇ、１０mmol)の乾燥ジエチルエーテル(６０ml)溶液に、室温で不活性雰囲気下ｎ−ＢｕＬｉ(１８.８mlのヘキサン中１.６Ｍ溶液、３０mmol、続いてｔ−ＢｕＯＫ(２.２４ｇ、２０mmol)を添加する。反応混合物を室温で４０分撹拌し、次いで−７０℃に冷却し、その上でヨウ化メチル(１.２５ml、２０mmol)を滴下する。撹拌をさらに２時間続け、その後、反応混合物を水(２ml)でクエンチし、ゆっくり室温に温める。冷却溶液を水(２００ml)に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いでジエチルエーテル(８０ml)で抽出する。有機部分を水(２×６０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物をオレンジ色結晶として得る。[ＭＨ＋ＣＨ３ＣＮ]＋＝１８８)
【０１２７】
８７ｂ)  (２−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル：
塩化アルミニウム(１.８７ｇ、１４mmol)のＤＣＭ(１００ml)懸濁液を、不活性雰囲気下、室温で２−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.４１５ｇ、１４mmol)で処理する。室温で１時間撹拌後、メチルオキサリルクロライド(１.２９ml、１４mmol)を反応混合物に滴下し、撹拌を一晩続ける。反応混合物を氷浴で冷却し、メタノールを滴下する。混合物を、次いで氷水(２００ml)に注ぎ、撹拌する。有機部分を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質を氷冷水(２０ml)でトリチュレートし、超音波処理する。固体を濾過し、真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。(ＭＨ＋  ２３３)
【０１２８】
８７ｃ)(２−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル：
トリエチルシラン(８１８μl、５.１２mmol)のＴＦＡ(１.６ml)溶液に、−１０℃で、(２−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル(０.３４ｇ、１.４６mmol)を少しずつ添加する。室温で一晩撹拌後、溶媒を真空で除去し、得られる残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。溶液をＤＣＭ(３×２０ml)で抽出し、有機部分を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１００：０から９８：２に増加)で溶出して、表題化合物を黄色粉末として得る。(ＭＨ＋  ２１９)
【０１２９】
８７ｄ)  [２−エチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
氷冷した撹拌している(２−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(８０mg、０.３７mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液に、ＢＥＭＰ(１７１μl、０.５９mmol)を添加する。溶液を室温で４０分撹拌し、次いで再冷却する。４−(トリフルオロメチル)臭化ベンジル((９１μl、０.５９mmol)を添加し、撹拌を続け、その間、反応混合物を徐々に室温まで一晩温める。得られる混合物を水(３０ml)に注ぎ、１：１  ＥｔＯＡｃ／エーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、ＤＣＭで溶出して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。(ＭＨ＋  ３７７)
【０１３０】
８７ｅ)  [２−エチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸：
０.５Ｍ  水性ＮａＯＨ(１.０ml)を、[２−エチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(４８mg、０.１３mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１ml)溶液に添加する。３時間後、反応を真空で濃縮し、残渣を水に溶解する。水性溶液を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化する。得られる沈殿を濾過し、高真空下で５０℃で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得る。(ＭＨ＋  ３６３)
【０１３１】
実施例８８
[１−(４−エタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
８８ａ)  ＢＥＭＰ(１８２μl、０.６４mmol)を、撹拌している(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(ＵＳ特許３３２０２６８に記載の通り製造、８２mg、０.４０mmol)のＤＭＦ(２.６ml)溶液に添加する。８０分後、１−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−ベンゼン(７５μl、０.６３mmol)を添加し、反応を２時間撹拌し、その後水および１：１  ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルに分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで真空で減少させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、[１−(４−エタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを固体として得る。
【０１３２】
８８ｂ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(１ml)を、撹拌している[１−(４−エタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(８９mg、０.２３mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(４ml)溶液に添加する。１時間後、反応を蒸発させ、得られる油状物を水(８ml)に溶解し、ｐＨ３に酸性化する。得られる沈殿を濾過により回収し、真空で乾燥させて、[１−(４−エタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る。(ＭＨ＋  ３７３)
【０１３３】
実施例８９
[４−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
８９ａ)  (２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル：
撹拌している(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(５ｇ、２４.５mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１００ml)懸濁液を、室温で、アルゴンの不活性雰囲気下ｍ−クロロ過オキシ安息香酸(９.７ｇの７７％ｗ／ｗ固体、３９.２mmol)で少しずつ処理する。反応温度を、酸付加の発熱性質のために氷浴を使用して室温に維持する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水(４００ml)に注ぎ、ｐＨ９−１０に飽和炭酸カリウム溶液を使用して塩基性化する。水性物をＤＣＭ(２ｘ１００ml)で抽出し、有機部分を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、(２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを得る。(ＭＨ＋  ２２１)
【０１３４】
８９ｂ)  (４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル：
(２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(３６０mg、１.６３mmol)のオキシ塩化リン(５ml)懸濁液を撹拌し、Personal Chemistry EmrysＴＭ  Optimizer電子レンジ中、マイクロ波照射を使用して、１６０℃で５分加熱する。室温で一晩放置後、反応混合物を注意深く氷水に注ぎ、ＤＣＭ(３×４０ml)で抽出する。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる暗褐色残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、ＤＣＭ：メタノール(１０：１)で溶出して、表題化合物をクリーム色固体として得る。(ＭＨ＋  ２３９)
【０１３５】
８９ｃ)  [４−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
冷却した(０℃)撹拌している(４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.１ｇ、０.４２mmol)の乾燥ＤＭＦ(２.５ml)溶液に、水素化ナトリウム(０.０１９ｇの鉱油中６０％分散、０.４７mmol)を添加する。室温で５時間撹拌後、反応混合物を０℃に再冷却し、４−メチルスルホニルベンジルブロマイド(０.１０５ｇ、０.４２mmol)で処理する。得られる混合物を撹拌し、室温に一晩温める。反応混合物を水(３ml)で希釈し、エーテル(３×１５ml)で抽出する。有機部分を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、イソヘキサン：酢酸エチル(１：８)で溶出して、表題化合物を白色粉末として得る。(ＭＨ＋  ４０７)。
【０１３６】
８９ｄ)  １Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.５ml)を、撹拌している[４−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(３８mg、０.０９３mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１ml)溶液に添加する。室温で４時間撹拌後、反応混合物を濾過して全ての不溶性物質を除去し、蒸発乾固する。得られる油状物を水(１ml)に溶解し、ｐＨ２に酸性化する。得られる沈殿を濾過により回収し、真空で乾燥させて、[４−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る。(ＭＨ＋  ３９３)
【０１３７】
実施例９０
[１−(２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
９０ａ)  ２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド(２４.９ｇ、０.１６mol)および乾燥ナトリウムメタンスルフィネート(１７.９ｇ、０.１７５mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(６０ml)懸濁液を９０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水(４００ml)に注ぐ。得られる沈殿を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色粉末として得る。
【０１３８】
９０ｂ)  (２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−メタノール
撹拌している２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(２５ｇ、０.１１mol)の無水エタノール(１２０ml)中の分散に、水素化ホウ素ナトリウム(４.６ｇ、０.１２mol)を添加し、その間氷浴で冷却しながら室温に維持する。室温で３時間撹拌後、反応混合物を注意深く氷水(６００ml)に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化する。得られる懸濁液を酢酸エチル(４００ml)で抽出し、有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗生成物を真空オーブンで４０℃で一晩乾燥させて、表題生成物を得て、それを次工程に粗製で使用する。
【０１３９】
９０ｃ)  １−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン
冷却した(０℃)、撹拌している(２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−メタノール(１９.１ｇ、０.０８７mol)のジエチルエーテル(２５０ml)懸濁液を、不活性雰囲気下、三臭化リン(５.２ml、０.０２９mol)で処理し、撹拌および加温を一晩室温で続ける。得られる混合物を水(１００ml)で希釈し、有機部分を分離し、ＮａＯＨペレットで５分乾燥させる。溶媒を真空で除去し、得られる粗残渣を予充填IsoluteＴＭシリカカラムに載せ、イソヘキサン／酢酸エチル(４：１)で溶出して、表題化合物を白色粉末として得る。
【０１４０】
９０ｄ)  [１−(２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
氷冷した(０℃)、撹拌している(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((２.２５ｇ、１.１mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５ml)溶液に、水素化ナトリウム(０.４８４ｇの鉱油中６０％分散、１２.１mmol)を添加する。室温で３時間撹拌後、反応混合物を０℃に再冷却し、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン(５.０ｇ、１７.６mmol)およびヨウ化ナトリウム(２.６４ｇ、１７.６mmol)で処理する。得られる混合物を撹拌し、室温に一晩温める。反応混合物を水(３００ml)に注ぎ、１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテルで抽出する。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン(１：４から１：２に増加)で溶出して精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４０７)
【０１４１】
９０ｅ)  [１−(２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１Ｍ  水性ＮａＯＨ(１５ml)を撹拌している[１−(２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(２.６ｇ、６.３９mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(４０ml)懸濁液に添加する。４５℃で１時間撹拌後、反応混合物を濾過して全ての不溶性物質を除去し、蒸発乾固する。得られる固体を水(３０ml)に溶解し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ２−３に酸性化する。得られる懸濁液を濾過により回収し、真空で５０℃で乾燥させて、固体を得て、それをＩＰＡ／水(１：３)からの再結晶により精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ３９３)
【０１４２】
実施例９１
[１−(４−アミノ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
９１ａ)  [２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
撹拌している(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((０.７８ｇ、３.８mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０ml)溶液に、ＢＥＭＰ(１.２１ml、４.２mmol)を２分にわたり滴下する。室温で１時間撹拌後、得られる溶液を４−ニトロ臭化ベンジル(１.０ｇ、４.６mmol)で一度に処理し、撹拌を一晩続ける。反応を真空でトルエンと共に濃縮し、得られる油状物をシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン／酢酸エチル(３：１)で溶出して精製して、[２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを得る。(ＭＨ＋  ３４０)
【０１４３】
９１ｂ)  [２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸：
１Ｍ  水性ＮａＯＨ(１.１８ml)を撹拌している[２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(０.２ｇ、０.５４mmol)の４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(５ml)懸濁液に添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。粗残渣を１：１  ＴＨＦ／水に溶解し、６Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ３−４に酸性化する。３０分撹拌後、得られる懸濁液を濾過し、真空で１１０℃で乾燥させて、表題生成物を黄色固体として得る。(ＭＨ＋  ３２６)
【０１４４】
９１ｃ)  [１−(４−アミノ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸：
[２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸：を２５：３  メタノール／酢酸に、アルゴンの不活性雰囲気下溶解し、次いでパラジウム／炭素(１０％ｗ／ｗ)で処理する。得られる懸濁液を水素の雰囲気下４時間撹拌し、次いで濾過する。溶媒を真空で除去して、表題生成物を黄色固体として得る。(ＭＨ＋  ２９６)
【０１４５】
実施例９２
[１−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
９２ａ)  １−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンに準じて、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド(工程９０ａ)を４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変えて製造する。
【０１４６】
９２ｂ)  １−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
撹拌している(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((１２.８ｇ、６２.８mmol)の乾燥ＤＭＦ(２００ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、ＢＥＭＰ(１９.９ml、６９.１mmol)を５分にわたり滴下する。室温で１時間撹拌後、得られる溶液を撹拌している１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(２３.９ｇ、７５.４mmol)に滴下し、１８時間撹拌する。反応を真空でトルエンと共に濃縮し、得られる油状物をシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン／アセトン(１５：１)で溶出して精製する。粗物質をさらに熱酢酸エチルに溶解し、炭の存在下で５分還流することによりさらに精製する。溶液を濾過し、溶媒を真空で除去する。得られる固体を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶して、表題生成物を白色固体として得る。(ＭＨ＋  ４４１)
９２ｃ)  [１−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(１４.１ｇ、３２mmol)のＴＨＦ(１５０ml)を１Ｍ  ＮａＯＨ(６４ml)の室温での滴下により処理し、５０℃に加熱後、懸濁液をメタノール(５０ml)で処理する。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。粗物質酢酸エチル(２００ml)でトリチュレートし、得られる固体を濾過し、水／ジオキサン(２５０mlの２：１混合物)に溶解する。溶液を濃ＨＣｌを使用してｐＨ３−４に酸性化し、得られる懸濁液を濾過し、水で洗浄し、次いで真空で乾燥させる。固体のＩＰＡ／水(１：３)からの再結晶によるさらなる精製により、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４２７)
【０１４７】
実施例９３
[１−(４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
９３ａ)  １−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンに準じて、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド(工程９０ａ)を４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変えて、およびナトリウムメタンスルフィネートをナトリウムエタンスルフィネートに変えて製造する。
【０１４８】
９３ｂ)  [１−(４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
撹拌している(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((０.７７ｇ、３.７８mmol)の乾燥ＤＭＦ(１２ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、ＢＥＭＰ(１.７５ml、６.０４mmol)を滴下する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(２ｇ、６.０４mmol)で処理した。撹拌をさらに２時間続け、その後、反応混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテル(８０mlの１：１混合物)および水(１００ml)に分配する。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮する。粗物質の、イソヘキサン／酢酸エチル(３：１から２：１に増加)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４５５)
【０１４９】
９３ｃ)  [１−(４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
撹拌している[１−(４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(０.６ｇ、１.３２mmol)のメタノール／ＴＨＦ(８mlの１：１混合物)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(３ml)を添加する。室温で１.５時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を水(３ml)に溶解する。溶液を６Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、得られる懸濁液を濾過し、乾燥させて、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４４１)
【０１５０】
実施例９４
[１−(２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
９４ａ)  １−ブロモメチル−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンに準じて、ナトリウムメタンスルフィネートをナトリウムエタンスルフィネートに変えて製造する。
【０１５１】
９４ｂ)  [１−(２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
氷冷した(０℃)、撹拌している(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((２.６８ｇ、１３.１mmol)の乾燥ＤＭＦ(９５ml)溶液に、水素化ナトリウム(５７７mgの鉱油中６０％分散、１４.４１mmol)を添加する。室温で１.５時間撹拌後、反応混合物を０℃に再冷却し、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼン(６.６ｇ、２２.２mmol)およびヨウ化ナトリウム(３.３ｇ、２２.２mmol)で処理する。得られる混合物を撹拌し、室温に一晩温める。反応混合物を水(６００ml)に注ぎ、１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテル(４×３００ml)で抽出する。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン(１：８から１：２に増加)で溶出して精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４２１)
【０１５２】
９４ｃ)  [１−(２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
撹拌している[１−(２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：(３.３２ｇ、７.８９mmol)のメタノール／ＴＨＦ(３０mlの１：１混合物)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(１５ml)を添加する。室温で一晩撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を水(２０ml)に溶解する。溶液を６Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、得られる懸濁液を濾過し、ＩＰＡ／水から再結晶させて、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４０７)
【０１５３】
実施例９５
[１−(４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
９５ａ)  １−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンに準じて、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド(工程９０ａ)を４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変えて製造する。
【０１５４】
９５ｂ)  [１−(４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
氷冷した(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((１２.８ｇ、６２.８mmol)の乾燥ＤＭＦ(４００ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、ＢＥＭＰ(１８.１ml、６２.８mmol)を２分にわたり滴下する。１０℃で４０分撹拌後、得られる溶液を１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(２３.８ｇ、７５.４mmol)の滴下により処理し、室温に温め、その間一晩撹拌する。反応を真空で共沸トルエンと共に濃縮し、得られる油状物を水(４００ml)およびＤＣＭ(５００ml)に分配し、ＤＣＭ(５００ml)で抽出する。有機部分を合わせ、水で洗浄する(２×２００ml)。得られる懸濁液を濾過し、真空で共沸トルエンと共に濃縮する。粗物質をシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン／アセトン(１６：４)での溶出により精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４４１)
【０１５５】
９５ｃ)  [１−(４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
[１−(４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：(１１.８ｇ、２６.８mmol)の水(１００ml)およびＴＨＦ(２５０ml)を含む混合物にＮａＯＨ(５３.６mlの１Ｍ  水性溶液)を室温で滴下し、２相懸濁液を一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗物質をジエチルエーテル、ＤＣＭおよび酢酸エチルでトリチュレートする。得られる固体を熱水(１５０ml)に溶解し、６Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ３−４に調節する。形成した懸濁液を濾過し、熱ＩＰＡ(２５０ml)に溶解し、炭の存在下で５分還流することによりさらに精製する。溶液を濾過し、表題生成物が、水／ＩＰＡから、白色／薄緑色結晶として再結晶する。(ＭＨ＋  ４２７)
【０１５６】
実施例９６
１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
９６ａ)  [１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((６.８ｇ、３３.５mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５０ml)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、ＢＥＭＰ(１０.５ml、３６.５mmol)の２分にわたる滴下により処理する。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで４−メチルスルホニルベンジルブロマイド(１０.０ｇ、４０.２mmol)のＤＭＦ(６０ml)溶液を５分にわたり滴下する。室温で一晩撹拌後、溶媒を真空で除去し、トルエン(２００ml)と共沸する。得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン(２０−１００％酢酸エチル)で溶出して精製して、表題化合物を緑色油状物として得る。(ＭＨ＋  ３７３)
【０１５７】
９６ｂ)  １−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
[１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(６.５４ｇ、１７.６mmol)のＴＨＦ(１００ml)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(３５.２ml)を滴下する。濁った溶液を４０℃に加熱し、メタノール(１０ml)を添加し、透明溶液とする。室温で４時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、粗物質を酢酸エチルでトリチュレートする。得られる固体を濾過し、水／ＴＨＦ(２００mlの３：１混合物)に溶解し、次いでｐＨ３に酸性化する。溶媒を真空で除去し、得られる固体をエタノール／水から再結晶して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ３５９)
【０１５８】
実施例９７
｛１−[１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸−エナンチオマー１および２
９７ａ)  ｛１−[１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル：
(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((２.３７ｇ、１１.１２mmol)の乾燥ＤＭＦ(３８ml)溶液を、室温で、ＢＥＭＰ(４.３９ml、１５.１９mmol)の滴下により処理する。反応混合物を室温で３５分撹拌し、次いで１−(１−ブロモ−エチル)−４−メタンスルホニル−ベンゼン(４.００ｇ、１５.１８mmol)およびヨウ化ナトリウム(１２.２９ｇ、１５.２８mmol)を添加する。６０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル／エーテル(２００mlの１：１混合物)および水(１５０ml)で希釈する。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン(２：３から１：１  酢酸エチルに増加)で溶出して精製して、表題生成物をラセミ混合物として得る。エナンチオマーを、３０％ＩＰＡのヘキサン溶液で溶出するChiralcel ODカラムを使用して分割し、エナンチオマーＡ(保持時間＝１４.３３分)およびエナンチオマーＢ(保持時間＝１７.６８分)を得る。
【０１５９】
９７ｂ)  ｛１−[１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸−エナンチオマー１
｛１−[１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル(エナンチオマーＡ)(２２mg、０.０５mmol)のＴＨＦ(０.５ml)およびメタノール(０.５ml)溶液を、２Ｍ  水酸化リチウム(０.２ml)で処理し、室温で３０分撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗物質を水(１０ml)に溶解し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。混合物を、次いで酢酸エチル(２×１０ml)で抽出し、有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題生成物を無色ガラス状固体として得る。(ＭＨ＋  ３７３)。表題化合物のエナンチオマー(エナンチオマー２)を、上記の方法を使用して、同様に、エナンチオマーＡをエナンチオマーＢに変えて製造する。(ＭＨ＋  ３７３)
【０１６０】
実施例９８
[１−(４−メタンスルフィニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸：
９８ａ)  [１−(４−メタンスルフィニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((０.５１２ｇ、２.５１mmol)の乾燥ＤＭＦ(５.６ml)溶液を、室温でＢＥＭＰ(１.１７ml、４.０１mmol)の滴下により処理する。反応混合物を室温で８０分撹拌し、次いで１−ブロモメチル−４−メタンスルフィニル−ベンゼン(０.９３４ｇ、４.０１mmol)で処理する。室温でさらに２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル／エーテル(３００mlの１：１混合物)および水(３０ml)に分配する。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／メタノール(１０：１)で溶出して精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ３５７)
【０１６１】
９８ｂ)  [１−(４−メタンスルフィニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸：
撹拌している[１−(４−メタンスルフィニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(０.３４０ｇ、０.９５mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(８mlの１：１混合物)の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(２ml)を添加し、反応混合物を２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる油状物を水に溶解し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化する。沈殿が形成し、それを濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ３４３)
【０１６２】
実施例９９
[６−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
９９ａ)  ２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン７−オキシド：
冷却している(０℃)２−メチル−７−アザインドール(５ｇ、３７.８mmol)の１,２−ジメトキシエタン(４０ml)溶液に、ｍ−クロロ過オキシ安息香酸(１０.４ｇの７７％ｗ／ｗ  固体、４６.６mmol)を添加する。反応混合物を０℃で３０分、室温で３時間撹拌し、次いで水(４００ml)に注ぐ。溶液をｐＨ９−１０に飽和炭酸カリウム溶液を使用して塩基性化する。水性物をＤＣＭ(２ｘ１００ml)で抽出し、有機部分を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質の、最初に非希釈酢酸エチル、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を黄色粉末として得る。(ＭＨ＋  ２９７は、二量体に見える)
【０１６３】
９９ｂ)  ６−クロロ−２−メチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル：
２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン７−オキシド：(０.８９ｇ、６mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、ＨＭＤＳ(１.２５ml、６mmol)を室温で添加する。溶液を冷却し(０℃)、クロロギ酸メチル(１.１６ml、１５mmol)で処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を、次いで真空で除去する。残渣を酢酸エチル(３０ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水性物を酢酸エチル(２×２０ml)で逆抽出し、有機部分を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質の、酢酸エチル／イソヘキサン(１：８)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ２２５)。
【０１６４】
９９ｃ)  ６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン：
６−クロロ−２−メチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル(０.２２５ｇ、１mmol)をメタノール(３０ml)および１Ｍ  ＮａＯＨ(１０ml)に溶解し、室温で一晩撹拌する。メタノールを真空で除去し、得られる白色懸濁液をクロロホルム(３×２０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、白色粉末を得て、それを高真空下で乾燥させて、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  １６７)。
【０１６５】
９９ｄ)  (６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル：
撹拌している塩化アルミニウム(０.５６ｇ、４.２mmol)のＤＣＭ(１０ml)懸濁液を、室温で、アルゴンの不活性雰囲気下、６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン：(０.１４ｇ、０.８４mmol)溶液で処理し、１時間撹拌する。メチルオキサリルクロライド(０.３８６ml、４.２mmol)を添加し、得られる懸濁液を室温で一晩撹拌する。反応混合物を冷却し(０℃)、メタノール(１０ml)の滴下によりクエンチする。得られる溶液を氷水(１００ml)に注ぎ、有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質を氷冷水でトリチュレートし、超音波処理し、次いで濾過して、固体を得て、それを、高真空で乾燥後、表題化合物を得る。(ＭＨ＋  ２５３)。
【０１６６】
９９ｅ)  (６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル：
−１０℃に冷却したトリエチルシラン(０.３４３ml、２.１５mmol)のＴＦＡ(２ml)溶液に、(６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル(０.１５５ｇ、０.６１mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、この水性部分をＤＣＭ(３×１０ml)で抽出する。有機物を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、メタノール／ＤＣＭ(０−０.５％メタノール)で溶出して精製して、表題生成物をオフホワイト色粉末として得る。(ＭＨ＋  ２３９)。
【０１６７】
９９ｆ)  ６−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
撹拌し、氷冷した(６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.０４５ｇ、０.１９mmol)のＤＭＦ(１.５ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水素化ナトリウム(０.００８ｇの鉱油中６０％分散、０.２１mmol)を添加する。０℃で３０分撹拌後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に再冷却する。４−メチルスルホニルベンジルブロマイド(０.０７６ｇ、０.３mmol)のＤＭＦ(１.５ml)溶液を、続いてヨウ化ナトリウム(０.０７６ｇ、０.３０mmol)を添加し、得られる溶液を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水(２０ml)に注ぎ、１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテルで抽出する。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン(１：８から１：４に増加)で溶出して精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４０７)
【０１６８】
９９ｇ)  [６−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.２５ml)を、撹拌している(６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(０.０１８ｇ、０.０４４mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１ml)懸濁液に添加する。室温で２０分撹拌後、反応混合物を蒸発乾固する。得られる固体を水(１ml)に溶解し、酢酸エチルで抽出して、全ての残存４−メチルスルホニルベンジルブロマイドを除去する。水性相を２Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機部分を真空で濃縮し、得られる粗物質をシリカで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２０：１)で溶出して精製して、表題化合物を得る。(ＭＨ＋  ３９３)
【０１６９】
実施例１００
[６−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸：
１００ａ)  [６−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
撹拌し、氷冷した(６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(実施例９９ｅ)(０.０３ｇ、０.１３mmol)のＤＭＦ(１.０ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水素化ナトリウム(０.００６ｇの鉱油中６０％分散、０.１４mmol)を添加する。反応混合物を０℃で４５分撹拌し、次いで１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(実施例９５ａ)(０.０６７ｇ、０.２１mmol、続いてヨウ化ナトリウム(０.０３１ｇ、０.２１mmol)で処理する。撹拌を０℃で２時間続け、次いで反応混合物を水(１５ml)に注ぎ、ＤＣＭ(５ml)で抽出する。有機部分を分離し、真空で濃縮する。得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサン(１：８から１：４に増加)で溶出して精製して、生成物を得て、それをさらに酢酸エチル／イソヘキサンでのトリチュレーションにより精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４７５)。
【０１７０】
１００ｂ)[６−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸：
１Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.２５ml)を、撹拌している[６−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：(０.０１ｇ、０.０２１mmol)の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０.５ml)懸濁液に添加する。得られる懸濁液を超音波処理し、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗固体を水(０.５ml)に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ２−３に酸性化する。形成した懸濁液を濾過し、水で洗浄し(０.５ml)および高真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。(ＭＨ＋  ４６１)
【０１７１】
実施例１０１
[２−メチル−１−(３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１０１ａ)  ５−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール：
三臭化リン(０.２３０ml、２.４５mmol)を、撹拌している(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル)メタノール(０.４ｇ、２.４５mmol)のジエチルエーテル(２５ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下添加する。一晩、室温で撹拌後、反応混合物を水(５ml)で希釈し、１０分激しく撹拌する。有機部分を分離し、水(２×５ml)、塩水(２×５ml)で洗浄し、真空で濃縮して、表題生成物を得て、それを次工程に粗製で使用する。(ＭＨ＋  ２２６)。
【０１７２】
１０１ｂ)  [２−メチル−１−(３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((０.０２５ｇ、０.１２２mmol)の乾燥ＤＭＦ(１ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、ＢＥＭＰ(５６.６μl、０.１９６mmol)を滴下する。混合物を室温で１時間撹拌し、その後氷浴で０℃に冷却する。５−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール(０.０４４ｇ、０.１９６mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液を冷却溶液に添加し、得られる混合物を室温で２日撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗物質のイソヘキサン／酢酸エチル(０％−２０％酢酸エチル)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ３５０)。
【０１７３】
１０１ｃ)  [２−メチル−１−(３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１Ｍ  水酸化リチウム(１１６μl)を、冷却した(０℃)[２−メチル−１−(３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(０.０４１ｇ、０.１１６mmol)のＴＨＦ／水(４mlの１：１混合物)に添加する。室温で４時間撹拌後、反応混合物をＤＣＭ(３ml)で希釈し、１０分激しく撹拌する。得られる混合物を相分離カートリッジを通し、水性部分を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１−３に酸性化する。この部分をＤＣＭ(２×３ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。(ＭＨ＋  ３３６)
【０１７４】
実施例１０２
[１−(４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１０２ａ)  ４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
４−フルオロ−３−メトキシアニリン(０.５ｇ、３.５５mmol)の氷酢酸(１５ml)懸濁液を、濃ＨＣｌ(５ml)で処理する。得られる溶液を、次いで約０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(０.２４５ｇ、３.５５mmol)の水(２ml)溶液の滴下により処理する。１０分後、反応混合物を撹拌しているＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ(４０ml)(本試薬の製造は下記)の溶液に添加する。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。反応混合物を、次いで水(２５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機層を水(２×１００ml、続いて塩水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それを次工程に粗製で使用する。
【０１７５】
試薬ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏの製造：
方法(E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)に従い、室温で激しく撹拌している氷酢酸(１００ml)を、ＳＯ２ガスのバブリングにより処理する。飽和溶液が達成されたら(約１０ｇ／１００ml)、溶液を塩化銅(II)(４ｇ)の水(５ml)で処理する。得られる混合物を静置して、緑色溶液を得る。
【０１７６】
１０２ｂ)  [１−(４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
撹拌し、氷冷している(０℃)水素化ナトリウム(０.０２６ｇの鉱油中６０％分散、０.６８６mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((０.１ｇ、０.４９mmol)の乾燥ＴＨＦ(３ml)溶液を滴下する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(０.１５４ｇ、０.６８６mmol)の乾燥ＴＨＦ(３ml)溶液で処理する。撹拌を０℃で３０分続け、次いで反応混合物を水(１００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出する。有機部分を分離し、水(２×５０ml)、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン／酢酸エチル(０％−２０％酢酸エチル)で溶出して精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ３９２)。
【０１７７】
１０２ｃ)  [１−(４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１Ｍ  水酸化リチウム(１１９μl)を、冷却した(０℃)[１−(４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(０.０４４ｇ、０.１１９mmol)のＴＨＦ／水(４mlの１：１混合物)の溶液に滴下する。室温で４時間撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈する。得られる混合物を相分離カートリッジを通し、水性部分を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１−３に酸性化する。この部分をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得る。(ＭＨ＋  ３７９)
【０１７８】
実施例１０３
[１−(４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１０３ａ)４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
２−クロロ−５−アミノベンゾニトリル(０.４０５ｇ、２.６６mmol)の氷酢酸(２０ml)懸濁液を濃ＨＣｌ(５ml)で処理する。溶液を５℃以下に冷却し、亜硝酸ナトリウム(０.１８３ｇ、２.６６mmol)の水(２ml)溶液の滴下により処理する。２０分後、反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ(４０ml)(本試薬の製造は本明細書中に記載)の溶液に添加する。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。反応混合物を、次いで水(１５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機層を水(２×１００ml、続いて塩水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それを次工程に粗製で使用する。
【０１７９】
１０３ｂ)  １−(４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
撹拌し、氷冷している(０℃)水素化ナトリウム(１５.８mgの鉱油中６０％分散、０.４１１mmol)の乾燥ＴＨＦ(２ml)懸濁液に、アルゴンの不活性雰囲気下、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((０.０６ｇ、０.２９４mmol)のＴＨＦ／ＤＭＦ(４mlの３：１混合物)溶液を滴下する。反応混合物を０℃で４５分撹拌し、次いで４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド(９７.１mg、０.４１１mmol)の乾燥ＴＨＦ(３ml)溶液で処理する。撹拌を０℃で１５分続け、次いで反応混合物を水(３０ml)に注ぎ、酢酸エチル(１００ml)で抽出する。有機部分を分離し、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン／酢酸エチル(０％−２０％酢酸エチル)で溶出して精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４０４)
【０１８０】
１０３ｃ)  [１−(４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１Ｍ  水酸化リチウム(７６μl)を、冷却した(０℃)１−(４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(０.０２６ｇ、０.０６４mmol)のＴＨＦ／水(４mlの１：１混合物)溶液に滴下する。０℃で１０分撹拌後、反応混合物を室温に一晩温め、次いでＤＣＭ(３ml)で希釈する。得られる混合物を相分離カートリッジを通し、水性部分を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１−３に酸性化する。この部分をＤＣＭ(２×３ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、相分離カートリッジを通し、真空で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。(ＭＨ＋  ３９０)
【０１８１】
実施例１０４−１０５
これらの実施例、すなわち
[２−メチル−１−(４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１０４)および
｛２−メチル−１−[４−(プロパン−２−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸(実施例１０５)は、実施例９０に準じて適当なベンジルハライドを使用して、製造する。これらのベンジルハライドの製造は本明細書に記載する。
【０１８２】
実施例１０６−１１１
これらの実施例、すなわち
[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１０６)、
[１−(４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１０７)、
[２−メチル−１−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１０８)、
[１−(３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１０９)、
[１−(２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１１０)および
[１−(４−クロロ−３−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１１１)、
は、実施例９６に準じて、適当なベンジルハライドを使用して、製造する。これらの実施例の製造に使用するベンジルハライドは市販されているか、またはここに記載の方法で製造する。
【０１８３】
実施例１１２−１２６
これらの実施例、すなわち
[１−(４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１１２)、
[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１１３)、
[１−(２−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１１４)、
｛２−メチル−１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸(実施例１１５)、
｛１−[１−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸(実施例１１６)、
｛１−[１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸(実施例１１７)、
１−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１１８)、
[１−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１１９)、
｛２−メチル−１−[１−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル｝−酢酸(実施例１２０)、
[１−(３−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１２１)、
[２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１２２)、
[１−(４−ブロモ−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１２３)、
[２−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１２４)、
[１−(３−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１２５)および
[１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１２６)
は、実施例９１に準じて、適当なベンジルハライドを使用して、製造する。これらの実施例の製造に使用するベンジルハライドは市販されているか、またはここに記載の方法で製造する。
【０１８４】
４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
ａ)  ３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
メタンスルフィン酸ナトリウム塩(２０.１ｇ、２００mmol)を、撹拌している３,４−ジフルオロベンズアルデヒド(２２.５ｇ、１５８mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(２００ml)溶液に、７５℃で添加する。２時間後、反応を氷水(２００ml)に注ぐ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、クロロホルム(４００ml)に溶解する。有機抽出物を水で洗浄し(２×２００ml)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１８５】
ｂ)  (３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−メタノール：
氷冷した３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(１.３ｇ、６.４４mmol)のエタノール(５ml)懸濁液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(０.２７５ｇ、７.２７mmol)を２−３分にわたり少しずつ添加する。４時間撹拌後、反応混合物を注意深く氷冷水に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。生成物を酢酸エチル(８０ml)で抽出し、この有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、油状物を得て、それを乾燥により固化させて、表題化合物を得る。
【０１８６】
ｃ)  ４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
撹拌している(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−メタノール(０.２６９ｇ、１.３１mmol)のジエチルエーテル(５ml)懸濁液に、アルゴンの不活性雰囲気下、三臭化リン(４６μl、０.４３４mmol)を滴下する。室温で一晩撹拌後、反応混合物を水(２ml)で希釈し、ジエチルエーテル層を分離する。この有機部分をＮａＯＨペレット上に置き、２０分後、ジエチルエーテル中の溶液の試薬として使用する。
【０１８７】
１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゼン：
表題化合物を、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンに準じて、３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドで置き換えて製造する。
【０１８８】
１−ブロモメチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンに準じて、３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドを４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンズアルデヒドで置き換えて製造する。
【０１８９】
４−ブロモメチル−２−クロロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンに準じて、３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えて製造する。
【０１９０】
１−ブロモメチル−４−(プロパン−２−スルホニル)−ベンゼン：
表題化合物を、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンに準じて、３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを４−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、メタンスルフィン酸ナトリウム塩を２−プロパンスルフィン酸ナトリウム塩で置き換えて製造する。
【０１９１】
実施例１２７
[１−(４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１２７ａ)  ２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル：
２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル(０.５ｇ、３.０４mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、炭酸カリウム(０.６３１ｇ、４.５６mmol、続いてブロモエタン(０.２３８ml、３.１９mmol)を添加し、反応混合物を室温で５日撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗物質を酢酸エチル(１００ml)および水(１００ml)で分配する。有機層を分離し、水(２×１００ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１００ml)で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得て、それを次工程に粗製で使用する。
【０１９２】
１２７ｂ)４−アミノ−２−エトキシ−ベンゾニトリル：
２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル(０.４９ｇ、２.５４mmol)のエタノール(５０ml)懸濁液に、塩化錫(II)二水和物(２.８７ｇ、１２.７mmol)を添加し、懸濁液を７０℃で２時間および室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、溶液のｐＨをｐＨ７−８に炭酸水素ナトリウム溶液(５％溶液の水溶液)の添加により調節する。水性エマルジョンを真空下で濾過し、生成物を酢酸エチル(２×１５０ml)で抽出する。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し(１００ml)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題生成物を薄黄色固体として得て、それをさらに精製せずに、次工程に使用する。
【０１９３】
１２７ｃ)  ４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−エトキシ−ベンゾニトリルで置き換えて製造する。
【０１９４】
１２７ｄ)  [１−(４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
撹拌し、氷冷している(０℃)水素化ナトリウム(２６.３mgの鉱油中６０％分散、０.６８６mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０ml)懸濁液に、アルゴンの不活性雰囲気下(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル((０.１ｇ、０.４９mmol)のＴＨＦ／ＤＭＦ(４mlの３：１混合物)溶液を滴下する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(１６８mg、０.６８６mmol)の乾燥ＴＨＦ(１ml)溶液で処理する。撹拌を０℃で１０分および室温で１０分続け、次いで反応混合物を水(５０ml)に注ぐ。混合物を酢酸エチル(２×５０ml)で抽出し、有機部分を合わせ、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質をシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン／酢酸エチル(０％−２０％酢酸エチル)で溶出して精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ４１４)。
【０１９５】
１２７ｅ)  [１−(４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１Ｍ  水酸化リチウム(５７μl)を、冷却した(０℃)[１−(４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(０.０２４ｇ、０.０５７mmol)のＴＨＦ／水(４mlの１：１混合物)溶液に滴下する。０℃で１０分撹拌後、反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、次いでＤＣＭ(４ml)で希釈する。得られる混合物を相分離カートリッジを通し、水性部分を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化する。この部分をＤＣＭ(２×４ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、相分離カートリッジを通し、真空で濃縮する。得られる固体を酢酸エチル(２ml)に溶解し、イソヘキサン(７ml)でトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得る。(ＭＨ＋  ４００)
【０１９６】
実施例１２８−１５０
これらの実施例、すなわち
[１−(３−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１２８)、
[１−(４−シアノ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１２９)、
[１−(４−シアノ−３−プロポキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３０)、
[１−(３−ブトキシ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３１)、
[１−(４−シアノ−３−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３２)、
[１−(６−シアノ−ピリジン−３−スルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３３)、
[１−(２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３４)、
[１−(４−シアノ−３−メチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３５)、
[１−(４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３６)、
[１−(５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３７)、
[１−(５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３８)、
[１−(２−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１３９)、
[１−(２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４０)、
[１−(５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４１)、
[２−メチル−１−(チオフェン−２−スルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４２)、
[１−(４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４３)、
[１−(３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４４)、
[１−(４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４５)、
[１−(３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４６)、
[１−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４７)、
[１−(４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４８)、
[１−(３,４−ジシアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１４９)および
[１−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１５０)は、実施例１２７に準じて、適当なスルホニルクロライドを使用して製造する。これらの実施例の製造に使用するスルホニルクロライドは市販されているか、またはここに記載の方法で製造する。
【０１９７】
４−シアノ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物は、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１２７ｃ)に準じて、２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルで置き換えて製造した。
【０１９８】
４−シアノ−３−プロポキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物は、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１２７ｃ)に準じて、ブロモエタンを１−ブロモプロパンで置き換えて製造した。
【０１９９】
３−ブトキシ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物は、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１２７ｃ)に準じて、ブロモエタンを１−ブロモブタンで置き換えて製造した。
【０２００】
４−シアノ−３−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
表題化合物は、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１２７ｃ)に準じて、ブロモエタンを１−ブロモペンタンで置き換えて製造した。
【０２０１】
６−シアノ−ピリジン−３−スルホニルクロライド：
表題化合物を、に準じて製造する４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリルで置き換えて製造した。
【０２０２】
２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、に準じて製造する４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリルで置き換えて製造した。
【０２０３】
４−シアノ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物は、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１２７ｃ)に準じて、２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを２−メチル−４−ニトロ−ベンゾニトリルで置き換えて製造した。
【０２０４】
４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物は、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１２７ｃ)に準じて、２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンで置き換えて製造した。
【０２０５】
５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物は、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１２７ｃ)に準じて、２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを４−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾニトリルで置き換えて製造した。
【０２０６】
５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを２−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリルで置き換えて製造する。
【０２０７】
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミンで置き換えて製造する。
【０２０８】
４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルで置き換えて製造する。
【０２０９】
３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−クロロ−ベンゾニトリルで置き換えて製造する。
【０２１０】
４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンで置き換えて製造する。
【０２１１】
３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンで置き換えて製造する。
【０２１２】
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンで置き換えて製造する。
【０２１３】
４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミンで置き換えて製造する。
【０２１４】
４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンで置き換えて製造する。
【０２１５】
３,４−ジシアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体１０２ａ)に準じて、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−フタロニトリルで置き換えて製造する。
【０２１６】
実施例１５１
[１−(３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
１５１ａ)  [１−(３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル：
[１−(３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(実施例５４ａ)(６０.７mg、０.１５７mmol)のアセトニトリル(３ml)溶液に、炭酸カリウム(４３.３mg、０.３１４mmol、続いてモルホリン(２７.６μl、０.３１４mmol)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物をオレンジ色油状物として得て、それを次工程に粗製で使用する。(ＭＨ＋  ４５５)。
【０２１７】
１５１ｂ)  [１−(３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
表題化合物を、[１−(４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１０２)に準じて、[１−(４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを[１−(３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルで置き換えて製造する。(ＭＨ＋  ４４１)
【０２１８】
実施例１５２
[１−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
表題化合物を、[１−(３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステル(中間体１５１ｂ)に準じて、[１−(３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸メチルエステルを[１−(３,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例５９)で置き換えて、Personal Chemistry EmrysＴＭ Optimizer電子レンジで６０−８０℃で４時間のマイクロ波照射による加熱により、製造する。(ＭＨ＋  ４３４)
【０２１９】
実施例１５３
[１−(４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸
表題化合物を、[１−(４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸(実施例１０３)に準じて、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルを(２−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(中間体８７ｃ)で置き換えて製造する。(ＭＨ＋  ４０４)
【国際調査報告】
2009519274.tif 000039
2009519274.tif 000040
2009519274.tif 000041