(57)【要約】  炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための（Ａ）抗ムスカリン性薬剤および（Ｂ）コルチコステロイドを含む薬剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを別々にまたは一緒に含む薬剤。
【請求項２】
有効量の（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンの混合物を所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
グリコピロニウム塩がラセミ体またはジアステレオマーの混合物である、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
グリコピロニウム塩が単一のエナンチオマーである、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項５】
グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウムである、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
グリコピロニウム塩が臭化（３Ｓ，２’Ｒ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムまたは臭化（３Ｒ，２’Ｒ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムである、請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
グリコピロニウム塩が臭化（３Ｓ，２’Ｒ／３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムである、請求項３に記載の薬剤。
【請求項８】
吸入可能形であり、
（ｉ）高圧ガス中に溶液または分散体の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を含むエアロゾル；
（ｉｉ）高圧ガス中に溶液または分散体の（Ａ）を含むエアロゾルと高圧ガス中に溶液または分散体の（Ｂ）を含むエアロゾルの組合せ；
（ｉｉｉ）水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ａ）および（Ｂ）の分散体を含む噴霧可能組成物；または
（ｉｖ）水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ａ）の分散体と水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ｂ）の分散体の組合せ
である、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
（Ａ）および（Ｂ）が微粉砕された（Ａ）および（Ｂ）を、所望により少なくとも１種の粒子状の薬学的に許容される担体と一緒に含む乾燥粉末として吸入可能形で存在する請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
（Ａ）および（Ｂ）が１０μｍ以下の平均粒子直径を有する請求項８または９に記載の薬剤。
【請求項１１】
カプセル中の乾燥粉末であり、該カプセルが、単位用量の（Ａ）、単位用量の（Ｂ）、およびカプセルあたり５ｍｇから５０ｍｇの乾燥粉末の総重量をもたらす量の薬学的に許容される担体を含むか；または
作動あたり単位用量の（Ａ）、単位用量の（Ｂ）または既知の割合の単位用量の（Ａ）および既知の割合の単位用量の（Ｂ）を含むエアロゾルを送達するために適応させた定量吸入器から投与するための、高圧ガス中に（Ａ）および（Ｂ）、所望により適当な界面活性剤および／または充てん剤および／または共溶媒と一緒に含むエアロゾルである、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
（Ａ）対（Ｂ）の重量比が２：１から１：２０００である、請求項１から１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、（Ａ）および（Ｂ）の同時に、連続してまたは別々に投与することによる組合せ治療のための薬剤の製造における、請求項１、３、４、５および６のいずれかに記載の（Ａ）ならびに（Ｂ）フロ酸モメタゾンの使用。
【請求項１４】
喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患の処置において、（Ａ）および（Ｂ）の同時に、連続してまたは別々に投与することによる組合せ治療のための薬剤の製造における、請求項１、３、４、５、６および７のいずれかに記載の（Ａ）ならびに（Ｂ）フロ酸モメタゾンの使用。
【請求項１５】
有効量の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の投与のために適当である、別々の単位投与形の請求項１、３、４、５、６および７のいずれかに記載の（Ａ）、ならびに（Ｂ）フロ酸モメタゾンを（Ａ）および（Ｂ）の投与のための１個もしくはそれ以上の吸入デバイスと一緒に含む医薬キット。
【請求項１６】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、別々にまたは一緒に（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含む薬剤であって、実施例のいずれかに実質的に記載されている薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物および特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、別々にまたは一緒に（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含む薬剤を提供する。
【０００３】
臭化グリコピロニウム、またはグリコピロレートは、現在、麻酔中の分泌を減少するために注射により投与するおよび／または胃潰瘍を処置するために経口的に投与する抗ムスカリン剤である。Schroeckenstein et al J . Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119は１２時間まで気管支拡張を成し遂げる定量の単回投与において、喘息を処置するためのエアロゾル製剤のグリコピロレートの使用を記載している。さらに最近、国際特許出願ＷＯ２００１／７６５７５は、グリコピロレートが抗ムスカリン性薬剤として認められている放出制御製剤を肺送達における処方で、１２時間以上にわたって薬理学的効果を発揮することを記載している。
式ＩＩの化合物は国際特許出願ＷＯ２００２／００６７９に記載されている抗炎症性コルチコステロイドである。
【０００４】
フロ酸モメタゾン、（１１β、１６α）−９，２１−ジクロロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１、４−ジエン−３，２０−ジオン、（９α，２１−ジクロロ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−１１β，１７α−ジオール−３，２０−ジオン１７−（２’−フロエート）とも呼ばれる）は、米国特許第４４７２３９３に記載されている抗炎症コルチコステロイドである。
【０００５】
今回、驚くべきことに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における有意な予期できない治療効果、特に相乗的治療効果が遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉの化合物、グリコピロニウム塩およびフロ酸モメタゾンを使用する組合せ治療により得ることができることを見いだした。例えば、組合せ治療を使用して、治療効果を得るために必要な３つの活性成分の１つまたは２つの両方の用量を、活性成分単独処置で使用する必要な用量と比較して、かなり減少でき、したがって望ましくない副作用を最小限にすることが可能である。特に、臭化グリコピロニウムおよびフロ酸モメタゾンにより誘導される活性よりも有意に大きい抗炎症性活性を誘導することを見いだした。特に抗炎症性効果を与えるために必要なフロ酸モメタゾンの量は、グリコピロニウム塩を組み合わせて使用するとき、有意に減少し、したがって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関係するステロイドに対する繰り返される暴露からの望ましくない副作用のリスクを減少する。
【０００６】
さらに、本発明の組合せ治療を使用して、特に臭化グリコピロニウムおよびフロ酸モメタゾンを含む組成物を使用して、急速な作用および長時間の作用を有する薬剤を製造できる。さらに、このような組合せ治療を使用して、肺機能において有意な改善をもたらす薬剤を製造できる。本発明の組合せ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御を提供する、またはこのような疾患の悪化の減少を提供する薬剤を製造できる。本発明の組成物を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患のレスキュー治療における要求で使用できるか、または短時間作用型レスキュー処置の必要性を減少するかまたは除去する薬剤、例えば、サルブタモールまたはテルブタリン、薬剤を製造できる；したがって本発明の組成物に基づく薬剤は単剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【０００７】
したがって、第２の局面において、本発明は、有効量の（Ａ）グリコピロニウム塩、および（Ｂ）フロ酸モメタゾンの混合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
第３の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、（Ａ）および（Ｂ）の同時に、連続してまたは別々に投与することによる組合せ治療のための薬剤の製造における、（Ａ）グリコピロニウムおよび（Ｂ）フロ酸モメタゾンの使用を提供する。
【００１０】
ある局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、別々にまたは一緒に（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含む薬剤を提供する。
【００１１】
グリコピロニウム塩は、有効な抗ムスカリン性薬剤として既知である、グリコピロレートとしても既知の臭化グリコピロニウムである。さらに具体的には、それはＭ３ムスカリン受容体に結合してアセチルコリンを阻害し、気管支収縮を阻害する。
【００１２】
グリコピロレートは４級アンモニウム塩である。適当な対イオンは、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−クロロ安息香酸イオン、ジフェニル酢酸イオンまたはトリフェニル酢酸イオン、ｏ−ヒドロキシ安息香酸イオン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イオン、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびベンゼンスルホン酸イオンを含む薬学的に許容される対イオンである。その臭化塩、すなわち臭化３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムは下記構造式
【化１】
2009516662.tif 000002
を有し、米国特許第ＵＳ２９５６０６２号に記載されている方法を使用して製造できる。
【００１３】
グリコピロレートは２個の立体中心を有し、したがってＵＳ６３０７０６０およびＵＳ６，６１３，７９５の明細書に記載のとおりの４種の異性体形、すなわち臭化（３Ｒ，２’Ｒ）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）−および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムが存在する。これらの特許明細書を出典明示により本明細書に包含させる。本発明は、１個もしくはそれ以上のこれらの異性体形、とりわけ３Ｓ，２’Ｒ異性体、３Ｒ，２’Ｒ異性体または２Ｓ，３’Ｒ異性体、したがって単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ体、とりわけ臭化（３Ｓ，２’Ｒ／３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムを含む。
【００１４】
フロ酸モメタゾン、（１１β、１６α）−９，２１−ジクロロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１、４−ジエン−３，２０−ジオン、（９α，２１−ジクロロ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−１１β，１７α−ジオール−３，２０−ジオン１７−（２’−フロエート）とも呼ばれる）は、下記化学構造
【化２】
2009516662.tif 000003
を有する局所抗炎症コルチコステロイドである。
【００１５】
フロ酸モメタゾンおよびその製造はＵＳ４４７２３９３に記載されている。喘息の処置におけるその使用はＵＳ５８８９０１５に記載されている。他の呼吸器疾患の処置おけるその使用はＵＳ５８８９０１５、ＵＳ６０５７３０７、ＵＳ６０５７５８１、ＵＳ６６７７３２２、ＵＳ６６７７３２３およびＵＳ６３６５５８１に記載されている。
【００１６】
上記薬剤または医薬組成物、すなわち混合したまたは別々の（Ａ）および（Ｂ）の投与は、好ましくは吸入によるものであり、すなわち（Ａ）および（Ｂ）またはそれらの混合物は吸入可能形である。
【００１７】
薬剤の吸入可能形は、例えば、霧化可能組成物、例えば、高圧ガス中の溶液または分散媒体の活性成分、すなわち（Ａ）および（Ｂ）を別々にまたは混合して含むエアロゾル、または水性、有機性または水性／有機性媒体中に活性成分の溶液または分散媒を含む噴霧可能組成物であり得る。例えば、薬剤の吸入可能形は高圧ガス中の溶液または分散媒体の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を含むエアロゾルであり得る。他の例において、吸入可能形は水性、有機性または水性／有機性媒体中に（Ａ）および（Ｂ）の分散体を含む噴霧可能組成物である。
【００１８】
吸入可能形の薬剤として使用するためのエアロゾル組成物は、当分野で既知であるすべての高圧ガスから選択され得る高圧ガス中の溶液または分散体の活性成分を含み得る。適当なこのような高圧ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタン、または２種またはそれ以上のこのような炭化水素の混合物、およびハロゲン−置換炭化水素、例えば、塩素および／またはフッ素−置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、例えば、ジクロロジフルオロメタン（ＣＦＣ−１２）、トリクロロフルオロメタン（ＣＦＣ−１１）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２テトラフルオロエタン（ＣＦＣ−１１４）または、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７）、ジフルオロクロロメタン（ＨＣＦＣ−２２）または２種またはそれ以上のこのようなハロゲン−置換炭化水素の混合物を含む。
【００１９】
活性成分が高圧ガス中に懸濁液で存在するとき、すなわちそれが高圧ガス中で分散された粒子状形で存在するとき、エアロゾル組成物はまた当分野で既知の滑剤および界面活性剤から選択され得る滑剤および界面活性剤を含み得る。他の適当なエアロゾル組成物は界面活性剤非含有または実質的に界面活性剤非含有エアロゾル組成物を含む。エアロゾル組成物は高圧ガスの重量に基づいて約５％以下、例えば、０．０００１から５％、０．００１から５％、０．００１から３％、０．００１から２％、０．００１から１％、０．００１から０．１％、または０．００１から０．０１％、好ましくは、０．０１から０．５重量％の活性成分を含み得る。存在するとき、滑剤および界面活性剤はエアロゾル組成物の重量あたり各々５％以下および０．５％以下であり得る。エアロゾル組成物はまた、特に加圧定量噴霧吸入デバイスからの投与のために、組成物の重量あたり３０％以下の量の共溶媒、例えば、エタノールを含み得る。エアロゾル組成物はさらに例えば、組成物の重量あたり２０％以下の、通常０．００１から１％の量の充てん剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールを含み得る。
【００２０】
本発明の他の態様において、薬剤の吸入可能形は乾燥粉末であり、すなわち（Ａ）および（Ｂ）は、微粉砕された（Ａ）および（Ｂ）を、所望により、好ましくは乾燥粉末吸入組成物の担体として既知の物質、例えば、単糖、二糖、多糖および糖アルコール、例えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールを含むサッカリドから選択される１種またはそれ以上の既知の物質であり得る少なくとも１種の粒子状の薬学的に許容される担体と一緒に含む乾燥粉末で存在し得る。とりわけ好ましい担体はラクトース、例えば、ラクトース一水和物または無水ラクトースである。乾燥粉末は、単回投与または複数回投与デバイスであり得る乾燥粉末吸入デバイスで使用するための、例えば、ゼラチンまたはプラスチックのカプセルに、または（例えば、アルミニウムまたはプラスチックの）ブリスターに単位用量として、好ましくはカプセルあたり５ｍｇから５０ｍｇの粉末の総重量をもたらす量の担体と共に投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）で含まれ得る。あるいは、乾燥粉末は、例えば、作動あたり３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために適応させた複数投与用の乾燥粉末吸入デバイスの貯蔵部に含まれ得る。
【００２１】
微粉砕された粒子状形の薬剤において、および活性成分が粒子状形で存在するときのエアロゾル組成物において、少なくとも１つの活性成分はおよそ１０μｍ以下、例えば、０．１から５μｍ、好ましくは１から５μｍの平均粒子直径を有し得る。存在するとき粒子状の担体は一般に最大粒子直径５００μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下を有し、そして好都合には４０から３００μｍ、例えば、５０から２５０μｍの平均粒子直径を有する。活性成分の粒子サイズおよび乾燥粉末組成物に存在するときの粒子状の担体の粒子サイズは慣用の方法、例えば、エアージェットミル、ボールミルまたは振動ミルにおける粉砕、ふるい、ミクロ沈澱、スプレー乾燥、凍結乾燥または慣用の溶媒または超臨界媒体からの制御された結晶化により所望のレベルまで減少できる。
【００２２】
吸入可能薬剤は吸入可能形のために適当な吸入デバイスを使用して投与でき、このようなデバイスは当分野で既知である。したがって、本発明はまた、上記記載のとおりの吸入可能形の上記記載のとおりの薬剤または医薬組成物と１種またはそれ以上の吸入デバイスを一緒に含む医薬品を提供する。さらなる局面において、本発明は上記記載のとおりの吸入可能形の上記記載のとおりの薬剤または医薬組成物を含む吸入デバイス、または２種またはそれ以上の吸入デバイスのパックを提供する。
【００２３】
活性成分の吸入可能形がエアロゾル組成物であるとき、吸入デバイスは定量、例えば、１０から１００μｌ、例えば、２５から５０μｌの組成物を送達するために適応させたバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。適当なこのようなエアロゾルバイアルおよびエアロゾル組成物をその中に圧力下で入れる方法は吸入治療の当業者に既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えば、ＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載されているコーティングされた缶から投与され得る。
【００２４】
活性成分の吸入可能形が噴霧可能水性、有機性または水性／有機性分散体であるとき、吸入デバイスは既知の噴霧器、例えば、１から５０ｍｌ、一般的に１から１０ｍｌの分散体を含み得る、例えば、慣用のエアー噴霧器、例えば、エアージェット噴霧器、または超音波噴霧器；または慣用の噴霧器よりも非常に少量の噴霧量、例えば、１０から１００μｌを可能とする、ソフト・ミストまたはソフト・スプレー吸入器として呼ばれることもある携帯型噴霧器、例えば、電子的に制御されたデバイス、例えば、ＡＥＲｘ（Aradigm、ＵＳ）またはＡｅｒｏｄｏｓｅ（Aerogen）、または機械デバイス、例えば、ＲＥＳＰＩＭＡＴ（Boehringer Ingelheim）噴霧器であり得る。
【００２５】
活性成分の吸入可能形が微粉砕された粒子状形であるとき、吸入デバイスは、例えば、投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセルを含むカプセルまたはブリスターから送達するために適用される乾燥粉末吸入デバイス、または例えば、作動あたり投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために適応させた複数投与用の乾燥粉末吸入（ＭＤＤＰＩ）デバイスであり得る。乾燥粉末組成物は好ましくは希釈剤または担体、例えば、ラクトース、および水分による成分の性能低下に対する保護に役立つ化合物、例えば、典型的に０．０５−２．０％のステアリン酸マグネシウムを含む。適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは既知である。例えば、カプセル形内の乾燥粉末を送達するために適当なデバイスはＵＳ３９９１７６１に記載されているものであり、一方適当なＭＤＤＰＩデバイスはＷＯ９７／２０５８９およびＷＯ９７／３０７４３に記載されているものである。
【００２６】
本発明の薬剤は好ましくは上記定義のとおりの（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンの混合物を、好ましくは少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００２７】
グリコピロニウム塩対フロ酸モメタゾンの重量比は、一般的に、２：１から１：２０００、例えば、１：１から１：１０００、１：２から１：１００、または１：５から１：５０であり得る。通常、この比率は１：１０から１：２５、例えば、１：１５から１：２５である。２個の薬剤は同じ比率で別々に投与され得る。四捨五入して整数におけるこの比率の特定の例は１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４および１：２５を含む。
【００２８】
吸入のための、特に臭化塩として、（Ａ）グリコピロニウム塩の適当な１日用量は１０μｇから２０００μｇ、好ましくは２０から１０００μｇ、およびとりわけ２０から８００μｇ、例えば、３０から５００μｇであり得る。
【００２９】
吸入のための（Ｂ）フロ酸モメタゾンの適当な１日用量は５０から２０００μｇ、例えば、１００から２０００μｇ、１００から１６００μｇ、１００から１０００μｇ、または１００から８００μｇ、好ましくは２００から５００μｇ、例えば、２００から４００μｇであり得る。
【００３０】
吸入のための、特に臭化塩として、（Ａ）グリコピロニウム塩の適当な１日用量は、１０μｇから２０００μｇ、好ましくは２０から１０００μｇ、およびとりわけ２０から８００μｇ、例えば、３０から５００μｇであり得る。
【００３１】
吸入のための、（Ｂ）フロ酸モメタゾンの適当な１日用量は５０から２０００μｇ、例えば、１００から２０００μｇ、１００から１６００μｇ、１００から１０００μｇ、または１００から８００μｇ、好ましくは２００から５００μｇ、例えば、２００から４００μｇであり得る。
【００３２】
これらの単位用量を上記１日用量にしたがって１日に１または２回で投与できる。単回用量は、患者に対して好都合であり、そしてコンプライアンスを高めるため用量が好ましい。使用する（Ａ）および（Ｂ）の正確な用量は、もちろん、処置される患者の状態および吸入デバイスの効率に依存する。
【００３３】
本発明の１つの好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば、一カプセル吸入器から吸入するための単位用量の（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含むカプセル中の乾燥粉末である医薬組成物であり、該カプセルは適当には、上記記載のとおりの単位用量の（Ａ）グリコピロニウム塩、および、上記記載のとおりの単位用量の（Ｂ）フロ酸モメタゾンを、カプセルあたり例えば、５ｍｇから５０ｍｇ、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの乾燥粉末の総重量をもたらす量の上記記載のとおりの薬学的に許容される担体と一緒に適当に含むカプセルである。
【００３４】
本発明の他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば、作動あたり単位用量の（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含む３ｍｇから２５ｍｇの粉末を送達するために適応させた複数投与乾燥粉末吸入器の貯蔵部から投与するための乾燥粉末である医薬組成物である。
【００３５】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、作動あたり単位用量の（Ａ）グリコピロニウム塩および単位用量の（Ｂ）フロ酸モメタゾン、または既知の割合の単位用量の（Ａ）グリコピロニウム塩および既知の割合の単位用量の（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含むエアロゾルを送達するために適応させた定量吸入器から投与するための、上記記載のとおりの高圧ガス中に（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを、所望により上記記載のとおりの界面活性剤および／または充てん剤および／または共溶媒、例えば、エタノールと一緒に含むエアロゾルである医薬組成物である。したがって、例えば、吸入器が作動あたり単位用量の半分の（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを送達するとき、単位用量は吸入器の２回の作動によって投与され得る。
【００３６】
上記にしたがって、本発明はまた有効量の（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンの投与のために適当である形である別々の単位投与形の上記定義のとおりの（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含む医薬キットを提供する。このようなキットは適当にはさらに（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンの投与のための１個またはそれ以上の吸入デバイスを含む。例えば、該キットはカプセルから乾燥粉末を送達するために適応させた１個またはそれ以上の乾燥粉末吸入デバイス、投与単位の（Ａ）グリコピロニウム塩を含む乾燥粉末を含むカプセルおよび投与単位の（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含む乾燥粉末を含むカプセルを一緒に含み得る。他の例において、該キットは（Ａ）グリコピロニウム塩を含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数投与用の乾燥粉末吸入デバイスおよび（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数投与用の乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。さらなる例において、該キットは高圧ガス中に（Ａ）グリコピロニウム塩を含むエアロゾルを含む定量吸入器および高圧ガス中に（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含むエアロゾルを含む定量吸入器を含み得る。
【００３７】
本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有効であり、非常に有効な気管支拡張および抗炎症特性を示す。例えば、それは本発明の組合せ治療を使用して、治療効果を得るために必要なコルチコステロイドの用量をコルチコステロイド単独での処置で使用する必要な用量と比較して減少させることが可能であり、それによっておそらく望ましくない副作用を最小限にできる。特に、これらの組合せは、特に（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンが同じ組成物であるとき、一定の抗炎症効果のために必要であるコルチコステロイドの量が（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンと混合したときに減少でき、それによって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関連するステロイドに対する反復暴露からの望ましくない副作用の危険性を減少させるような、高い抗炎症効果の達成を容易にする。さらに、本発明の組合せを使用して、作用の速やかな発生および長期作用を有する薬剤が調製できる。さらに、このような組合せ治療を使用して、肺機能の著しい改善をもたらす薬剤が調製できる。別の局面において、本発明の組合せ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の有効な制御、またはこのような疾患の悪化の減少を提供する薬剤が調製できる。さらなる局面において、（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを含む本発明の組成物を使用して、短時間作用型レスキュー薬剤、例えば、サルブタモールまたはテルブタリンでの処置に対する必要性を減少または除去する薬剤を調製できる；したがって本発明の組成物は一つの薬剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【００３８】
本発明の炎症性または閉塞性気道疾患の処置は対症的または予防的処置であり得る。本発明が適用される炎症性または閉塞性気道疾患は内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含むいかなるタイプのまたは起源の喘息も含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）
【００３９】
喘息の処置における予防効果は例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”なる用語は喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００４０】
本発明が適用される他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎および呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（pulmonary）、気道もしくは肺嚢（lung）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気管支拡張症ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過敏症の悪化を含む。本発明が適用されるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプのまたは起源の塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸入により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００４１】
本発明の薬剤は、さらに、例えば、このような薬剤の治療活性の強化または必要な用量もしくはこのような薬剤の潜在的な副作用の減少の必要性のために、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、１種またはそれ以上の共治療剤、例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤を含むことができる。
【００４２】
共治療剤はＡ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体アゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、粘液溶解剤、マトリックス分解酵素阻害剤（ＭＭＰｉ）、ロイコトリエン、抗生物質、抗癌剤、ペプチド、ワクチン、ニコチン、エラスターゼ阻害剤およびクロモグリク酸ナトリウムを含む。
【００４３】
適当なＡ２ＡアゴニストはＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のものを含む。
【００４４】
適当なＡ２ＢアンタゴニストはＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載のものを含む。
【００４５】
適当な抗ヒスタミン剤は塩酸セチリジン、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（tefenadine）ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【００４６】
適当なβ２アドレナリン受容体アゴニストはアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロール、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ１５９７９７およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ００７５１１４（本文献を出典明示により本明細書に包含させる）の式Ｉの化合物（遊離形もしくは塩形または溶媒和形）、好ましくはそれらの実施例の化合物、とりわけ式
【化３】
2009516662.tif 000004
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形もしくは塩形または溶媒和形）、また、ＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０およびＷＯ０５／０７９０８の式Ｉの化合物を含む。
【００４７】
インターロイキンＩＰ転換酵素（ＩＣＥ）阻害剤を含む適当なカスパーゼ阻害剤は、ＣＡ２１０９６４６、ＧＢ２，２７８，２７６ＥＰ５１９７４８、ＥＰ５４７６９９、ＥＰ５９０６５０、ＥＰ６２８５５０、ＥＰ６４４１９７、ＥＰ６４４１９８、ＵＳ５４１１９８５、ＵＳ５４１６０１３、ＵＳ５４３０１２８、ＵＳ５４３４２４８、ＵＳ５５６５４３０、ＵＳ５５８５３５７、ＵＳ５６５６６２７、ＵＳ５６７７２８３、ＵＳ６０５４４８７、ＵＳ６５３１４７４、ＵＳ２００３００９６７３７、ＷＯ９３／０５０７１、ＷＯ９３／１４７７７、ＷＯ９３／１６７１０、ＷＯ９４／００１５４、ＷＯ９４／０３４８０、ＷＯ９４／２１６７３、ＷＯ９５／０５１５２、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９８／１０７７８、ＷＯ９８／１１１０９、ＷＯ９８／１１１２９、ＷＯ９８／４１２３２、ＷＯ９９／０６３６７、ＷＯ９９／６５４５１、ＷＯ０１／１１９３７３およびＷＯ０３／３２９１８に記載のものを含む。
【００４８】
適当なＬＴＢ４アンタゴニストは、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７ならびにＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載のものである。
【００４９】
適当なＬＴＤ４アンタゴニストは、モンテルカストおよびザフィルカストを含む。
【００５０】
適当なＰＤＥ４阻害剤は、例えば、シロミラスト（Ariflo（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（TM）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ＧＲＣ３８８６（Oglemilast, Glenmark）、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／０１２２５２、ＷＯ０５／０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載のものである。
【００５１】
（Ａ）グリコピロニウム塩が抗ムスカリン剤であるとき、本発明の薬剤は、所望により１種またはそれ以上の他の抗ムスカリン剤、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、ＣＨＦ４２２６（Chiesi）またはＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０５／０７７３６１に記載のものを含む。
【００５２】
（Ｂ）フロ酸モメタゾンがステロイドであるとき、本発明の薬剤は、所望により１種またはそれ以上の他のステロイド、例えば、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclamethasone）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド、または非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８およびＷＯ０５／０５４５２に記載のものを含む。
【実施例】
【００５３】
実施例
本発明は下記の実施例により説明され、他に記載のない限り単位は重量あたりである。
例えば、グリコピロニウム塩はラセミ体として市販されているが、ＵＳ２９５６０６２に記載の方法を使用して製造できる。フロ酸モメタゾンはＵＳ４４７２３９３に記載の方法を使用して製造できる。
【００５４】
実施例１
加圧定量吸入器デバイスのキャニスターから送達するために適当なエアロゾル組成物を下記表１に記載の成分を混合することにより製造する。グリコピロニウム塩およびフロ酸モメタゾンを１から５μｍの平均粒子直径に挽く。
表１
【表１】
2009516662.tif 000005
【００５５】
実施例２
ＷＯ９７／２０５８９に記載されているような複数回投与吸入器の容器から送達するために適当な乾燥粉末を、下記表１に記載の成分を混合することにより製造する。グリコピロニウム塩およびフロ酸モメタゾンを１から５μｍの平均粒子直径に挽く。ラクトース一水和物は３００μｍ未満の粒子直径を有する。
表２
【表２】
2009516662.tif 000006
【００５６】
実施例３
ＷＯ９７／２０５８９に記載されている複数回投与の吸入器の容器から送達するために適当な乾燥粉末は、エアージェットミルで１から５μｍの平均粒子直径に挽いた３２重量部のグリコピロニウム塩、１から５μｍの平均粒子直径に同様に挽いた２５０重量部のフロ酸モメタゾンおよび３０μｍの平均粒子直径を有する４７２０重量部のラクトース一水和物を混合することにより製造する。
【００５７】
実施例４−９２
実施例３を繰り返すが、該実施例で使用される量の代わりに下記表３に示される量の成分を使用する：
表３
【表３】
2009516662.tif 000007
【表４】
2009516662.tif 000008
【表５】
2009516662.tif 000009
【表６】
2009516662.tif 000010
【００５８】
実施例９３−１８１
実施例３を繰り返すが、該実施例で使用される量の代わりに表３に示される量の成分を使用し、また０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５９】
実施例１８２−２７０
実施例３を繰り返すが、該実施例で使用される量の代わりに表３に示される量の成分を使用し、また１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００６０】
実施例２７１
ＵＳ３９９１７６１に記載されているようなカプセル吸入器で使用するために適当なゼラチンカプセルを製造し、各カプセルはエアージェットミルで１から５μｍの平均粒子直径に挽いた３０μｇのグリコピロニウム塩、１から５μｍの平均粒子直径に同様に挽いた２５０μｇのフロ酸モメタゾンおよび３００μｍの平均粒子直径を有する２４７３８μｇのラクトース一水和物を混合することにより得られる乾燥粉末を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月23日(2008.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンを別々にまたは一緒に含む薬剤。
【請求項２】
有効量の（Ａ）グリコピロニウム塩および（Ｂ）フロ酸モメタゾンの混合物を所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウムである、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
グリコピロニウム塩が臭化（３Ｓ，２’Ｒ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムまたは臭化（３Ｒ，２’Ｒ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムである、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
（Ａ）および（Ｂ）が１０μｍ以下の平均粒子直径を有する請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
（Ａ）対（Ｂ）の重量比が２：１から１：２０００である、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
【国際調査報告】
2009516662.tif 000011
2009516662.tif 000012