(57)【要約】  銀結合抗菌性湿潤創傷被覆材を製造する方法。銀含有化合物をアルカリ性溶媒の０．１乃至３０％の水溶液へ添加して該銀含有化合物から銀イオンを解離し、水又は有機溶媒中にＣＭＣを溶解してＣＭＣ溶液を得、該銀イオン含有溶液を、該ＣＭＣ溶液と混合し、それにより該ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）を該銀イオンにより置換して銀−ＣＭＣ化合物を製造し、該銀−ＣＭＣ化合物を媒体中へ分散しそして吸収させ、そして該媒体を乾燥する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
銀含有化合物をアルカリ性溶媒の０．１乃至３０％の水溶液へ添加して該銀含有化合物から銀イオンを解離させる工程；
水又は有機溶媒中にカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃ6Ｈ9ＣＨ2ＣＯＯＮａ，
ＣＭＣ）を溶解してＣＭＣ溶液を得る工程；
該添加工程において得られる該銀イオン含有溶液を、該溶解工程において得られる該ＣＭＣ溶液と混合し、それにより該ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）を該銀イオンにより
置換して銀−ＣＭＣ化合物を製造する工程；
媒体中に該銀−ＣＭＣ化合物を分散しそして吸収する工程；そして
該媒体を乾燥する工程；
を含む、銀結合抗菌性湿潤創傷被覆材を製造する方法。
【請求項２】
該銀含有化合物は、臭化銀、ヨウ化銀、フッ化銀及び塩化銀を含むハロゲン化銀、酢酸銀、炭酸銀、雷酸銀、硝酸銀、酸化銀、過塩素酸銀、リン酸銀、硫酸銀、チオシアン酸銀、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該銀含有化合物が０．００００１％乃至２０．０％（ｗ／ｖ）の量で添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該アルカリ溶媒が、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2，ＮＨ4ＯＨ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、（ＮＨ4）2Ｃ
Ｏ3，ＮＨ4Ｃｌ、ＫＣＮ、又はこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該有機溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、又はこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該媒体が、純（１００％）綿の不織布又はガーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該乾燥が室温乃至２００℃において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
銀含有化合物をアルカリ性溶媒の０．１乃至３０％の水溶液へ添加して該銀含有化合物から銀イオンを解離させる工程；
水又は有機溶媒中にＣＭＣを溶解してＣＭＣ溶液を得る工程；
該添加工程において得られる該銀イオン含有溶液を、該溶解工程において得られる該ＣＭＣ溶液と混合し、それにより該ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）を該銀イオンにより
置換して銀−ＣＭＣ化合物を製造する工程；そして
該銀−ＣＭＣ化合物を乾燥し、微粉化する工程；
を含む、銀結合抗菌性湿潤創傷被覆材を製造する方法。
【請求項９】
互いに積層されそして接合された、皮膚と接触する感圧接着剤層、銀−ＣＭＣ化合物が媒体中に分散する層（即ち、媒体層）、及び外部保護フィルム層を含む銀結合抗菌性保湿創傷被覆材であって、該銀−ＣＭＣ化合物は、ＣＭＣの水酸基（ＯＨ-）の水素イオンを銀
イオンで置換することにより製造されるところの創傷被覆材。
【請求項１０】
該媒体層が、
銀含有化合物をアルカリ性溶媒の０．１乃至３０％の水溶液へ添加して該銀含有化合物から銀イオンを解離させる工程；
水又は有機溶媒中にＣＭＣを溶解してＣＭＣ溶液を得る工程；
該銀イオン含有溶液を、該ＣＭＣ溶液と混合し、それにより該ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）を該銀イオンにより置換して銀−ＣＭＣ化合物を製造する工程；
媒体中に該銀−ＣＭＣ化合物を分散しそして吸収する工程；そして
該媒体を乾燥する工程；
を含む方法により形成される、請求項９に記載の創傷被覆材。
【請求項１１】
該媒体が、純（１００％）綿の不織布又はガーゼである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該外部保護フィルム層が、該媒体層より大きいサイズであり、そして該感圧接着剤層は、感圧接着剤を皮膚と接触する表面へ適用することにより形成される、請求項９に記載の創傷被覆材。
【請求項１３】
互いに積層されそして接合された、皮膚と接触する感圧接着剤層、銀−ＣＭＣ粉末含有層、及び外部保護フィルム層を含む銀結合抗菌性保湿創傷被覆材であって、該銀−ＣＭＣ粉末は、ＣＭＣの水酸基（ＯＨ-）の水素イオンが銀イオンにより置換された化合物を乾燥
し、次いで微粉化することにより、製造されるところの創傷被覆材。
【請求項１４】
該銀−ＣＭＣ粉末含有層が、
銀含有化合物をアルカリ性溶媒の０．１乃至３０％の水溶液へ添加して該銀含有化合物から銀イオンを解離させる工程；
水又は有機溶媒中にＣＭＣを溶解してＣＭＣ溶液を得る工程；
該銀イオン含有溶液を、該ＣＭＣ溶液と混合し、それにより該ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）を該銀イオンにより置換して銀−ＣＭＣ化合物を製造する工程；そして
該銀−ＣＭＣ化合物を乾燥し微粉化する工程；
を含む方法により形成される、請求項１３に記載の創傷被覆材。
【請求項１５】
該銀−ＣＭＣ粉末含有層は、ハイドロゲル又はハイドロポリマータイプである、請求項１３に記載の創傷被覆材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃ6Ｈ9ＯＣＨ2ＣＯＯＮａ、以後
ＣＭＣと略される）が化学的に銀に結合されている、抗菌活性を有する、抗菌性湿潤創傷被覆材（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｍｏｉｓｔ  ｗｏｕｎｄ  ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）を製造する方法に関する。より具体的には、本発明は、ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）を銀イオン（Ａｇ+）と置換することにより（即ち、アルコキシレーションにより）製造された、銀−ＣＭＣ化合物を用いて、種々の病原性細菌に起因する感染を治療及び予防するために用いられ得る、銀結合抗菌性湿潤創傷被覆材に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
【０００３】
湿潤創傷被覆材は、創傷を包みそして創傷を湿潤環境下に保持する製品である。湿潤創傷被覆材は、この２０年以上の間に、さきの百年以上に開発されたよりも急速に開発されてきた。多くの湿潤創傷被覆材における臨床結果が、治療が不可能であると考えられていた慢性創傷、並びに急性創傷の治療に於ける、湿潤創傷被覆材により提供される湿潤環境の安定性及び効率を明らかにしてきた。
【０００４】
上皮細胞は、湿潤環境において創傷の表面に沿って如何なる特別な困難もなく再生する。これに対し、上皮細胞は、乾燥した環境においては創傷の表面に沿って再生せず、代わりに、湿潤環境である皮膚下の根底部を形成し、そして該根底部に沿って再生する。したがって、乾燥した環境における上皮細胞の再生は遅滞し、そしてそれ故に創傷治癒は効率的でなくなる。乾燥した環境において、創滲出液中に含まれる多形核白血球、マクロファージ、タンパク質分解酵素及び細胞増殖因子のような創傷治癒に関与する物質が、外部へ放出され又は乾燥し、このようにして、それらの固有の機能を遅延させる。これに対し、湿潤環境は、該物質がそれらの機能を成功裏に果たすことを可能とし、効率的な創傷治癒に導く。
【０００５】
銀は、過去数世紀にわたり、その他の重金属と比較して、その優れた抗菌活性及び殺菌消毒力が実験的に認められている。２０世紀初頭よりの近代科学の進歩に伴い、銀の抗菌活性及びその機構は、多くの科学者により行われた体系的な研究を通じて科学的に立証されてきた。
【０００６】
最初の抗生物質、ペニシリンの発見以来、ペニシリン耐性の細菌が報告されてきた。多くの研究結果は、非常に少量の銀が、メチシリン及びペニシリンの後にこれまでに開発されたものの中で最も効果的な抗生物質であると知られているバンコマイシンに耐性のあるいわゆるスーパーバクテリアのような細菌に対し、十分効果的な抗菌活性を示し、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌及び酵母を含む、細菌に対する広範囲の抗菌効果を有することを立証した。特に、銀に耐性のある細菌はこれまでに報告されていない事実に基づいて、銀はその他の抗菌剤よりも耐性の問題がより少ないことで知られている。
【０００７】
そのような銀の利点は医療製品において最も成功裏に利用されてきた。２１世紀初頭よりのナノテクノロジーの開発は、技術的及び経済的な観点の両方から、高価な銀の効果的な使用のための背景を提供してきた。いわゆる幸福症候群への大衆の興味に乗じて、シルバーナノテクノロジーに基づく製品の開発が好調となっている。これらの製品のなかでも
、典型的な医療関連の製品は、急性の創傷、例えばやけど、及び慢性の創傷、例えば褥瘡性潰瘍、糖尿病による足の壊疽、の治療のための抗菌性創傷被覆材である。
【０００８】
２度又はそれより高度の深刻なやけど及び慢性創傷は、皮膚の生体保護機能を破壊するため、創傷部分の細菌感染を起こし、及び／又は大量の創滲出液が創傷部分から連続的に分泌される。そのような細菌感染は創傷の深さを深くする。人間の平均寿命が近年上昇するに従い、種々の慢性創傷の老人患者の数が急速に増加してきた。
【０００９】
慢性創傷を治療する典型的な治療方法は、細菌感染の治療及び予防のための外用の抗菌剤の使用及び創滲出液を吸収できる創傷被覆材の使用と関係する。従って、十分な抗菌活性を提供しそして創滲出液を効果的に吸収できる、経済的に利点を有する抗菌性湿潤創傷被覆材の緊急の必要性がある。
【００１０】
銀を使用した商業的に入手可能な創傷被覆材は以下の製品に分類され得る。
【００１１】
第一の製品は、ナノテクノロジーにより製造された、微細に分割された銀ナノ粒子、例えば、ナノ結晶シルバー、が単層構造を有するポリウレタンメッシュ繊維上に電気的に塗布された、乾燥創傷被覆材、及びそれらに類似の製品である（米国特許第６，７１９，９８７号明細書及び米国特許第６，０８７，５４９号明細書）。これらの製品は過度に大量の銀を含んでいるため、これらは優れた抗菌活性を有しているが、正常細胞への高い細胞毒性を示す。さらに、該製品のその他の不都合な点は、銀が製品から脱落する傾向にあることであり、適用された皮膚部分の一時的な変色を引き起こす。さらに、該製品は、使用前に蒸留水で湿らせることを必要とし、使用における不都合を生じる。さらにまた、該製品は、低い滲出液吸収能のために、効率的な湿潤環境を提供していない。
【００１２】
第二の製品は、化学反応により沈殿したナノメートルサイズの銀が繊維組織中に物理的に拡散又は分散された、創傷被覆材である（米国特許第６，８９７，３４９号明細書）。これらの製品はその高い吸収能に起因して湿潤環境を提供するが、その低い銀含有量のために十分な抗菌活性を与えていない。その結果、該製品は、不都合なことに望ましい治療効果を達成することができない。
【００１３】
１％の高毒性の硝酸銀を含む、クリーム又はジェルタイプの製品（例えば、フラマジン）がまた知られている。これらの製品は、外用のための抗菌剤としての優れた抗菌活性を示すが、これらは、それらの高銀含有量に起因して高度に細胞毒性があり、そしてそれらの固有の特性の観点から吸収能を有さない。
【００１４】
銀ナノテクノロジーに基づき開発された上記の製品は、その構造において、ナノ粒子のサイズ及び形状が不均一である、粒子分布が容易に制御されない、銀濃度及び含有量の制御が難しい、そして高い製造コストが必要である、という点において、幾つかの問題を有している。さらに、銀は製品へ化学的に結合しているのではなく、物理的に付着しているため、微細に分割された銀ナノ粒子は該製品から脱落する可能性がある。脱落した銀粒子は種々の有害細菌にだけでなく正常なヒトの細胞に対しても高い毒性を示し、したがってヒトにおける深刻な健康問題を引き起こす。
【００１５】
幾つかの研究結果は、やけどの治療の為の非常に低濃度の銀の使用が、細胞の代謝速度の約五倍の増加を生じさせることを示している。感染を治療するために十分な抗菌活性を超える量において銀が使用された場合、正常細胞への高い細胞毒性が起こり、したがって、ヒトへの健康被害をもたらす。その結果、銀ナノテクノロジーに基づいて開発された微細に分割された銀粒子の脱落に高度に影響を受けやすい製品が、生体の保護機能が破壊された者の創傷の表面に直接使用された場合、銀粒子は、ヒトのそれぞれの臓器に集積し又
は細胞中へ容易に浸透し、従って細胞に有害である。この場合において、生死にかかわる結果を引き起こすリスクが存在する。
【００１６】
ナノ粒子がヒトの健康に悪影響を与え得る可能性に関する、いわゆるナノ−エコロジーにおける一連の研究報告がある。さらに、ナノテクノロジーの安全性が絶え間なく疑問視されている。このような状況下において、銀ナノテクノロジーにより製造された創傷被覆材の使用は、製品の危険可能性の観点から慎重に再検討されるべきである。その上、銀の過度の使用は経済的に不利でありそして環境面で不利である。
【００１７】
一方で、閉鎖型湿潤被覆材は、創滲出液を吸収するためにハイドロコロイド、ハイドロゲル、ポリウレタン及びアルギン酸カルシウムのような、親水性ポリマーを採用し、それにより湿潤環境を提供し、従って優れた治療効果が達成される。しかし、これらの製品は薬理学的有効成分を含んでいないため、これらは感染創傷部分には使用され得ない。さらに、該製品は、皮膚の新生細胞の増殖を妨げる外用適用のための抗菌剤と併用され得ない。さらにまた、該製品は使用にあたり、感染した創傷から細菌を前もって除去せねばならない不利な点を持つ。
【００１８】
より深刻なことに、湿潤環境は、細菌が増殖しそして成長し得る最適な環境を提供する。清浄な創傷部分における細菌感染の可能性はほとんどないが、創傷感染における限られた医学知識を持つ人々は、感染から生じる創傷部分の悪化及び治療期間及び費用の増大のような、予想外の付加的なリスクに曝される。したがって、現在入手可能な閉鎖型の湿潤創傷被覆材の、環境からの二次感染の防止、創傷の保護及び湿潤環境の提供のような限定された作用を、該創傷被覆材へ抗菌活性を付与することによって、改善することが求められている。
【特許文献１】米国特許第６，７１９，９８７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０８７，５４９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，８９７，３４９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
発明の開示
技術的問題
【００２０】
したがって、本発明の目的は、種々の病原性細菌に対し十分な抗菌活性を示す一方で、正常細胞の成長への最小の毒性を有し、創滲出液を吸収して創傷の表面への粘着なしに湿潤環境を提供し、そして銀の脱落を生じず、その結果体内への銀の浸透を防止する、医学的に安全な抗菌性湿潤創傷被覆材を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
技術的解決
【００２２】
上記目的を達成するための本発明の1つの特徴に従い、下記工程を含む、銀結合抗菌性
創傷被覆材を製造する方法が提供される：
【００２３】
アルカリ性溶媒の０．１乃至３０％水溶液へ銀含有化合物を添加して該銀含有化合物から銀イオンを解離させる工程；
【００２４】
水又は有機溶媒中にＣＭＣを溶解してＣＭＣ溶液を得る工程；
【００２５】
該第一工程で得られた該銀イオン含有溶液を、該第二工程で得られた該ＣＭＣ溶液と混
合し、それにより該ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）を該銀イオンにより置換して、
銀−ＣＭＣ化合物を製造する工程；
【００２６】
媒体中に該銀−ＣＭＣ化合物を分散しそして吸収する工程；及び
【００２７】
該媒体を乾燥させる工程。
【００２８】
本発明のその他の特徴に従い、互いに積層され及び接合された、銀−ＣＭＣ化合物が媒体中に分散された層（以下、また、単に媒体層と呼ぶ）、感圧粘着剤層及び外部保護フィルム層を含む抗菌性湿潤創傷被覆材であって、該銀−ＣＭＣ化合物は、ＣＭＣの水酸基（ＯＨ-）の水素イオンを銀イオンで置換することにより製造されるところの創傷被覆材が
提供される。
【００２９】
本発明のさらにその他の特徴に従い、互いに積層され及び接合された、皮膚と接触する感圧粘着剤層、銀−ＣＭＣ粉末含有層及び外部保護フィルム層を含む抗菌性湿潤創傷被覆材であって、該銀−ＣＭＣ粉末はＣＭＣの水酸基（ＯＨ−）の水素イオンが銀イオンと置換された化合物を乾燥し、次いで微粉化することにより製造されるところの創傷被覆材が提供される。
【００３０】
本発明の抗菌性湿潤創傷被覆材は、種々の病原性細菌に起因する、創傷部分の悪化、治療の遅延及び合併症発生率の原因である、重篤な感染の効果的な治療又は予防に十分な抗菌活性を示し、そして、創滲出液を吸収して、皮膚再生のための上皮細胞の増殖速度を急速に増加させ、そして優れた治療効果、例えば、痛みの緩和、治療期間の短縮及び治療後の瘢痕の最小化を達成し得る、湿潤環境を提供する。さらに、本発明の抗菌性湿潤創傷被覆材は創傷の表面へ容易に粘着しないため、創傷被覆材の交換中の余分な外傷なしに痛みを最小化し得る。特に、本発明の方法は、従来の湿潤被覆材の最も大きい問題、即ち、細菌増殖の好適な環境を提供すること、を克服し得る、閉鎖系抗菌性湿潤創傷被覆材の製造を可能とし、そして良好な治療環境を創出する。
【００３１】
図面の簡単な説明
【００３２】
本発明における上記及びその他の目的、特徴及びその他の利点は、添付の図面と併せて、以下の詳細な説明によりより明確に理解されるであろう。ここで：
【００３３】
図1は、本発明の1つの実施態様による、銀−ＣＭＣ化合物が媒体中に分散された層を含む抗菌性湿潤創傷被覆材を図式化して示したものである。
【００３４】
図２は、本発明のその他の実施態様による、銀−ＣＭＣ粉末がヒドロゲルの形で存在する層を含む抗菌性湿潤創傷被覆材を図式化して示したものである。
【００３５】
図３ａ及び図３ｂは、本発明の製造例４において製造された抗菌性湿潤創傷被覆材の抗菌活性の試験結果を示す写真である。
【００３６】
発明を実施するための最良の形態
【００３７】
本発明は以下により詳細に説明されるであろう。
【００３８】
本発明による方法の第一工程において、銀含有化合物はアルカリ性溶媒の０．１乃至３０％の水溶液中へ添加されて該銀含有化合物から銀イオンが解離する。その結果、銀イオン含有溶液が得られ得る。
【００３９】
該銀含有化合物として、ハロゲン化銀、例えば、臭化銀、ヨウ化銀、フッ化銀又は塩化銀、酢酸銀、炭酸銀、雷酸銀、硝酸銀、酸化銀、過塩素酸銀、リン酸銀、硫酸銀、チオシアン酸銀等が用いられ得る。好ましくはハロゲン化銀、特に塩化銀（ＡｇＣｌ）が用いられ得る。
【００４０】
該水溶液へ添加する該銀含有化合物の量は、０．００００１％乃至２０．０％（ｗ／ｖ）の範囲である。添加される該銀含有化合物の量が０．００００１％（ｗ／ｖ）より少ないと、十分な抗菌活性が期待できない。その一方で、水溶液へ添加される該銀含有化合物の量が２０．０％（ｗ／ｖ）を超えると、銀粒子はなお残留し、ヒトへの障害の原因となる。該銀含有化合物は好ましくは０．１乃至６．０％（ｗ／ｖ）の量で添加される。
【００４１】
適したアルカリ性溶媒の例は、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2，ＮＨ4ＯＨ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、
（ＮＨ4）2ＣＯ3，ＮＨ4Ｃｌ及びＫＣＮを含む。ＮＨ4ＯＨが好ましく用いられる。水溶
液中の該アルカリ性溶媒の濃度は、好ましくは０．１％乃至３０．０％の範囲である。該アルカリ性溶媒の濃度が０．１％より低いと、銀の再結晶化が妨害され得ない。その一方で、該アルカリ性溶媒の濃度が３０％より高いと、銀イオンはもはや銀含有化合物から解離せず、これは経済的に不都合である。
【００４２】
該アルカリ性溶媒は、銀含有化合物からの銀イオン（Ａｇ+）を解離する、及び解離し
た銀イオンの再結晶化を防止する役割を果たし、銀含有溶液をより均質にする。特に、該アルカリ性溶媒は以下に記載するように、ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）と銀イオ
ンを置換する作用を果たす。
【００４３】
解離に要する時間は、５分乃至２４時間である。解離の進行が５分より少ないと、該銀含有化合物は銀イオンへ充分解離せず、そして粒子の形態で望ましくなく残存する。その一方で、解離の進行が２４時間より長いと、銀含有化合物は充分に解離され、従って、更なる解離は起こらない。したがって、解離時間は上記に規定した範囲に限られる。
【００４４】
本発明による方法の第二の工程において、固体ＣＭＣは水又は有機溶媒中に溶解され、ＣＭＣ溶液を得る。該有機溶媒として、エタノール又はイソプロピルアルコールが例示され得る。残留がなくそしてヒトに無害であるため、エタノールが特に好ましい。
【００４５】
ＣＭＣと水又は有機溶媒の混合比は、該ＣＭＣが水又は有機溶媒中へ溶解し得る化学量論比により変化し得る。さらに、混合比は、本発明が属する技術分野における当業者により適切に選択され得る。例えば、該ＣＭＣは、１，０００ｍＬの有機溶媒に対して２０乃至１５０ｇの量において混合され得るが、本発明はこの混合比に限定されない。
【００４６】
本発明による方法の第三の工程において、該銀イオン含有溶液は該ＣＭＣ溶液と混合され、それにより該ＣＭＣの水酸基の水素イオン（Ｈ+）が該銀イオンにより置換されて銀
−ＣＭＣ化合物が製造される。
【００４７】
該工程において、解離した該銀イオンは化学的に該ＣＭＣへ結合される。したがって、２つの溶液は、該銀イオンが十分に該ＣＭＣと化学的に結合し得る量において混合される。より具体的には、１，０００ｍＬの銀イオン含有溶液に対し５乃至３５ｇの量においてＣＭＣを混合するのが好ましい。
【００４８】
銀−ＣＭＣ化合物は、ＣＭＣ溶液を銀イオン含有溶液と混合することにより製造される。銀イオンとＣＭＣの間の化学結合は銀−ＣＭＣ化合物からの銀イオンの解離を防ぐ。したがって、本発明の創傷被覆材が創傷部分へ接着された場合、如何なる銀イオンも創傷被
覆材より溶解せず、そしてしたがって従来の創傷被覆材と異なり、正常細胞への損傷を防ぎ得る。
【００４９】
ＣＭＣ溶液を銀イオン含有溶液と混合することによる銀イオンとＣＭＣとの結合に必要とされる反応時間は好ましくは１秒乃至２４時間であり、そしてより好ましくは１０秒乃至１時間であるが、本発明はこれらの範囲に特に限定されない。反応時間は上記に規定した範囲内において好適に選択され得る。
【００５０】
２つの溶液を混合しそして所定の反応時間の間混合物を維持することにより、ＣＭＣの水酸基の水素イオンは銀イオンにより置換される。置換のための温度は望ましくは２０℃乃至５０℃の範囲内である。
【００５１】
銀含浸セルロースを作成するプロセスは、銀イオン（Ａｇ+）をＣＭＣ（カルボキシメ
チルセルロースナトリウム：Ｃ6Ｈ9ＯＣＨ2ＣＯＯＮａ）と結合させ、Ａｇ+−ＣＭＣ錯体をセルロースマトリックスへ導入し、そして、浸出が再水和により起こらないように、セルロースマトリックスを乾燥させることにより不可逆的にＡｇ+−ＣＭＣ錯体をセルロー
スマトリックスと結合させることを含む。ＣＭＣの水酸基の水素イオンが銀イオンにより置換される場合において、銀イオンは、水酸基へＡｇＯ又は酸化銀（ＡｇＯ2+）の形で、以下の一般式１に図示したように結合される。
【００５２】
【化１】
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【００５３】
銀イオンは最大４つのリガンドを有し得、そしてＣ−２及びＣ−３からの水酸基が二座の形において金属イオンと結合し得ることがよく知られている。Ｃ−３水酸基は、３つの水酸基のなかでも最も高い酸性度を有するので、Ｃ−３の水酸基の１つがアルコキシレートの形で銀と結合すると考えるのは理に適っている。これらの水酸基は効果的に金属イオンとキレートしそしてその水溶液中での起こり得る浸出を防ぐ。
【００５４】
本発明による方法の第四の工程において、銀−ＣＭＣ化合物は媒体中に分散されそして吸収される。該媒体は銀−ＣＭＣ化合物を分散可能であり得そして吸収可能であり、そして創傷から分泌した滲出液及び銀ＣＭＣ化合物の両方を効果的に吸収し得る吸収性の物質
であり得る。媒体として、純（１００％）綿不織布又はガーゼが使用され得る。
【００５５】
媒体中への銀−ＣＭＣ化合物の分散は、媒体を銀−ＣＭＣ化合物中へ浸漬すること、銀−ＣＭＣ化合物を媒体へ注入すること、又は銀−ＣＭＣ化合物を媒体上へ噴霧することにより行われ得るが、これらの分散プロセスに特に限定されない。
【００５６】
本発明による第五の工程において、銀−ＣＭＣ化合物が分散された媒体を、室温において又は乾燥器を用いて乾燥させる。媒体の乾燥を乾燥室中又は熱風を用いて行うことが好ましい。媒体の乾燥は特定の限定を伴わず当業者に一般的に知られた任意の方法により行われ得る。
【００５７】
乾燥条件は特に限定されない。例えば、媒体が純（１００％）綿である場合、乾燥は好ましくは２００℃又はそれ以下において行われる。媒体を２００℃より上で乾燥させる場合、綿の物理的特性が劣化し、そしてしたがって意図された効果が得られ得ない。
【００５８】
ＣＭＣはその質量の１０倍又はそれ以上の水分を吸収及び保持し得るため、本発明の方法により製造された抗菌性湿潤創傷被覆材は、創傷へ装着された場合に創傷の治療のために効果的な湿潤環境を提供しそして維持する。さらに、銀がＣＭＣと結合しているため、本発明の創傷被覆材は、創傷上に殺菌性及び抗菌性効果をもたらす。したがって、本発明の創傷被覆材は、汚染された創傷領域を除いて、創傷の追加的な滅菌及び消毒の必要性をなくす。
【００５９】
本発明のその他の方法によれば、乾燥した銀−ＣＭＣ化合物は、閉鎖系抗菌性湿潤創傷被覆材の製造に使用される、ハイドロゲル又はハイドロポリマーを形成するために微粉化され得る。
【００６０】
次に、本発明の抗菌性湿潤創傷被覆材を、添付した図面についてより詳細に説明する。図面は本発明の理解を助けるために強調され得るが、決して本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【００６１】
同じ要素は、それらが異なる図中に記載されていたとしても同じ符号により示し、そしてそれらの説明を省略される。
【００６２】
図１は、本発明の１つの実施態様による抗菌性湿潤創傷被覆材１０を図式的に示す。符号１１は、抗菌性湿潤創傷被覆材１０の媒体中に分散された銀−ＣＭＣ化合物を示し、符号１３は媒体層を示し、符号１５は感圧粘着剤層を示し、そして符号１７は外部保護フィルム層を示す。図１において、媒体中に分散された銀−ＣＭＣ化合物１１は、明確にする目的で強調されている。
【００６３】
図１に示すように、本発明の抗菌性湿潤創傷被覆材１０は、互いに積層されそして接合された、銀−ＣＭＣ化合物１１が媒体中に分散された媒体層１３、感圧粘着剤層１５及び外部保護フィルム層１７を含む。
【００６４】
ここで用いられた用語である接合は、本発明の創傷被覆材１０を構成するそれぞれの層は、粘着剤を用いて、または熱的加圧によって、又は超音波処理によって互いに結合されていることを意味する。あるいは、該用語は、前記層のうちの1つの層を構成する溶液が
その他の構成要素の層上に塗布され、全ての層は互いに付着し接合されることを意味し、そして単純な積層を含むことを意味する。
【００６５】
媒体層１３の媒体中に分散された銀−ＣＭＣ化合物１１は、ＣＭＣの水酸基（ＯＨ-）
の水素イオンが銀イオンで置換されている化合物である。
【００６６】
銀−ＣＭＣ化合物１１が分散される媒体として、純（１００％）綿不織布又はガーゼが使用され得る。銀結合ＣＭＣはその質量の１０倍又はそれ以上の水分を吸収し得る。したがって、本発明の湿潤創傷被覆材１０は高い水分吸収及び保水能力を有するため、銀−ＣＭＣ化合物１１ゆえに創傷治癒に有効な湿潤環境をもたらし、及び銀の抗菌及び殺菌作用ゆえに有害細菌の増殖を阻害する。
【００６７】
本発明の抗菌性湿潤創傷被覆材１０において、外部保護フィルム層１７は媒体層１３の外部に配置され、そして媒体層１３中に吸収された創滲出液（分泌物）が外部環境へ放出され乾燥されるのを防止するよう作用し、したがって湿潤環境を維持する。さらに、外部保護フィルム層１７は外部環境からの水、細菌及び不純物の浸入を防ぐ。
【００６８】
外部保護フィルム層１７のための好適な物質は、当該技術分野において一般的に用いられるものを含み、そして好ましくは、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ポリビニル等である。これらの物質は細菌及び不純物、例えば外部環境からの水、の浸入を防ぎ得る。さらに、外部保護フィルム層１７は、空気を通すため、皮膚の呼吸が可能となり得る。さらに、外部保護フィルム層１７は高い膨張性及び収縮性を有するため、本発明の創傷被覆材１０は、関節部分において適切に使用され得る。
【００６９】
外部保護フィルム層１７は媒体層１３よりも大きいサイズであり、そして感圧粘着剤層１５は、皮膚と接触する表面へ感圧粘着剤を適用することにより形成され得る。感圧粘着剤層１５はこのようにして外部保護フィルム層９へ付着されそして外部保護フィルム層９を皮膚に固定するよう作用し、創傷被覆材１０が皮膚から離れるのを防止する。
【００７０】
如何なる接着剤も、当該技術分野において一般的に使用されそして如何なる皮膚への刺激も起こさない限り、感圧接着剤層１５を形成するために使用され得る。
【００７１】
本発明のその他の実施態様による抗菌性湿潤創傷被覆材２０を図２に示す。図２に示すように、抗菌性湿潤創傷被覆材２０は感圧粘着剤層２３、銀−ＣＭＣ粉末含有層２１、及び外部保護フィルム層２５を含む。
【００７２】
銀−ＣＭＣ粉末含有層２１は、銀−ＣＭＣ化合物の溶液を乾燥し、乾燥された銀−ＣＭＣ化合物を微粉化して粉末を形成し、次いでハイドロゲル化することにより形成される。銀−ＣＭＣ粉末含有層２１は外部保護フィルム層２５上に配置されそして感圧粘着剤層２３はその上に配置される。銀−ＣＭＣ粉末含有層２１はその質量の十倍又はそれ以上の水分を吸収し得る。その結果、本発明の湿潤創傷被覆材２０は創滲出液を吸収して湿潤環境を提供する。本発明の湿潤創傷被覆材２０は湿潤環境を維持するため、交換のための該被覆材の除去の間に如何なる痛みも生じずそして皮膚組織が創傷から剥がされることを防ぎ後に瘢痕を残さない。さらに、湿潤創傷被覆材と結合した銀の存在が創傷部分の有害細菌の増殖を阻害することを可能とする。
【００７３】
外部保護フィルム層２５は、銀−ＣＭＣ粉末含有層２１中に吸収された水分の外部への放出そして外気中での水分の乾燥を防ぎ、それにより湿潤創傷被覆材２０は湿潤環境を維持して創傷治癒のために効果的な環境を達成する。外部保護フィルム層２５の材料は外部保護フィルム１７のためのものと同様であり得る。感圧粘着剤層２３の形成のための粘着剤は感圧粘着剤層１５の形成のためのものと同様であり得る。
【実施例】
【００７４】
本発明の形態
【００７５】
実施例
【００７６】
さて、本発明を、以下の実施例を参照することによりより詳細に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定することを意図するものではない。
【００７７】
製造例１乃至８
【００７８】
ＡｇＣｌを２５ｍＬのアンモニア水へ溶解して銀イオンを解離させた。このとき、銀含有化合物の濃度を０．００００１％（ｗ／ｖ）、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）及び６．０％（ｗ／ｖ）に調整し（それぞれ製造例１乃至８）、そして水酸化アンモニウムの濃度を０．１％、１．０％、５．０％、１０．０％、１５．０％、２０．０％、２５．０％及び３０％に調整した（それぞれ、製造例１乃至８）。０．１ｇ、０．２ｇ、０．３ｇ、０．５ｇ、１．０ｇ、２．５ｇ、５．０ｇ及び１０．０ｇの固体ＣＭＣ（それぞれ製造例１乃至８）を秤量しそして５ｍＬのエタノール中に溶解して溶液を調製した。
【００７９】
それぞれの銀イオン含有溶液を攪拌し、そしてそれぞれのＣＭＣ溶液と反応させて銀−ＣＭＣ化合物を製造した。それぞれの銀−ＣＭＣ化合物を純綿不織布シート（サイズ：１０ｃｍｘ１０ｃｍ、質量：１８０ｇ、厚さ：１ｍｍ）へ注いでシート中に化合物を吸収させ、そして約９５℃において熱風で乾燥させて酸化銀の形態の銀がＣＭＣと結合した抗菌性湿潤創傷被覆材を製造した。
【００８０】
実施例１
【００８１】
製造例４において製造した抗菌性湿潤創傷被覆材の抗菌活性を評価するために、抗菌活性の試験を、韓国ＦＩＴＩ試験研究所（Ｔｅｓｔｉｎｇ  ＆  Ｒｅｓａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）でＡＡＴＣＣ１４７−１９９８試験（ＨＡＬＯ試験）により、抗菌性湿潤創傷被覆材について実施した。試験株として、スタフィロコッカス  オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、黄色ブドウ球菌）（ＡＴＣＣ６５３８）及びクレブジエラ  ニューモニエ（Ｋｌｅｐｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、肺炎桿菌）（ＡＴＣＣ４３５２）を使用した。抗菌性湿潤創傷被覆材の抗菌活性の試験結果を図３ａ及び図３ｂに示す。図３ａ及び図３ｂの写真から見られ得るように、如何なる細菌の増殖も試験サンプルの裏面において観測されず、本発明の創傷被覆材は優れた抗菌活性を有することが示された。
【００８２】
実施例２
【００８３】
製造例４において製造された抗菌性湿潤創傷被覆材及び市販の創傷被覆材中に含まれる銀の測定のための分析を、韓国ＦＩＴＩ試験研究所に依頼した。サンプルを酸を使用し分解した後、サンプルの銀含有量を、誘導結合プラズマ発光分析器（ＩＣＰ−ＯＥＳ）を用いて分析した。分析結果を表１に示す。
【００８４】
表１
【００８５】
【表１】
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【００８６】
表１の結果は、本発明による創傷被覆材の銀含有量が最も低いことを確認した。その結果、銀−ＣＭＣ化合物を含む本発明の創傷被覆材は市販の創傷被覆材よりも低い銀含有量を有するため、銀の創傷被覆材からの溶解がより少なく、そしてしたがって、創傷治癒に必要な細胞は、銀の溶解による無差別な攻撃に対して保護される。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様を例示を目的として開示したが、当業者は種々の変更、付加及び置換が、添付の請求の範囲に開示されたような本発明の範囲と精神から逸脱することなく可能であることを十分理解するであろう。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
産業上の利用可能性
【００８９】
上記の記載から明白なように、銀は、本発明の抗菌性湿潤創傷被覆材においてＣＭＣと化学的に結合しているため、創傷治癒に必要な細胞は、銀の溶解による攻撃に対し保護される。さらに、本発明の抗菌性湿潤創傷被覆材は、ＣＭＣの優れた吸収能力ゆえに創傷治癒に効果的な湿潤環境を提供するため、創傷は治癒し、創傷上に如何なる瘢痕も残さない。さらにまた、湿潤創傷被覆材はその交換のための除去の間に如何なる痛みも生じず、そして銀の存在に起因する創傷上の細菌の増殖における阻害効果を含む有利な効果をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図1は、本発明の1つの実施態様による、銀−ＣＭＣ化合物が媒体中に分散された層を含む抗菌性湿潤創傷被覆材を図式化して示したものである。
【図２】図２は、本発明のその他の実施態様による、銀−ＣＭＣ粉末がヒドロゲルの形で存在する層を含む抗菌性湿潤創傷被覆材を図式化して示したものである。
【図３】図３ａ及び図３ｂは、本発明の製造例４において製造された抗菌性湿潤創傷被覆材の抗菌活性の試験結果を示す写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３（ａ）】
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【図３（ｂ）】
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【国際調査報告】
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