(57)【要約】  本発明は、下記一般式(I)の(ヘテロ)アリール化合物に関する。【化１】2009513603.tif 000322（式中、基A、B、Q、W、X、Y、Z、R1、R2、R4a、R4b、R5a、R5bは請求項１に記載の意味を有する。）さらに、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物にも関する。そのMCII-受容体拮抗活性のため、本発明の医薬組成物は、代謝障害及び/又は摂食障害、特に肥満症、過食症、拒食症、食欲過剰及び糖尿病の治療に好適である。【選択図】なし
2009513603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Iの(ヘテロ)アリール化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩。
【化１】
2009513603.tif 000319
（式中、
R1、R2は、相互独立にH、C1-8-アルキル又はC3-7-シクロアルキルを表し、さらに前記アルキル又はシクロアルキル基は、同一又は異なる基R11で一置換又は多置換されていてもよく、かつ5員、6員若しくは7員シクロアルキル基の3又は4位の-CH2-基が-O-、-S-又は-NR13-と置き換わっていてもよく、或いは
R2は、基Yに結合しているC1-3-アルキレンブリッジを表し、ここで、前記アルキレンブリッジは、1つ又は複数のC1-3-アルキル-基で置換されていてもよく、かつR1は前記定義どおりであるか又はC1-4-アルキル-CO-、C1-4-アルキル-O-CO-、(C1-4-アルキル)NH-CO-及び(C1-4-アルキル)2N-CO-（式中、アルキル-基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）から選択される基を表し；或いは
R1とR2がC3-8-アルキレンブリッジを形成し、該R1R2N基のN原子に隣接していない-CH2-基が-CH=N-、-CH=CH-、-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-(C1-4-アルキル))-又は-NR13-と置き換わっていてもよく、
さらに、前記定義したアルキレンブリッジ中、1つ又は複数のH原子が同一又は異なる基R14と置き換わっていてもよく、かつ
前記定義したアルキレンブリッジは、1又は2つの同一若しくは異なる炭素環式又はヘテロ環式基Cyで、前記アルキレンブリッジと該基Cyの間の結合が、
-単結合又は二重結合によって、
-スピロ環式環系を形成する共通のC原子によって、
-縮合二環式環系を形成する2つの共通の隣接するC及び/又はN原子によって、又は
-架橋環系を形成する3つ以上のC及び/又はN原子によって
生成されるように置換されていてもよく；
Xは、C1-4-アルキレンブリッジ（該定義C2-4-アルキレン中、1又は2つのC原子はR10で一置換されていてよい）、又は
C3-4-アルキレンブリッジ（ここで、該R1R2N-基のN原子に直接隣接しない-CH2-CH2-基は、-CH2-O-又は-CH2-NR4-と置き換わっている）を表し、
このとき、前記Xについて与えた意味は、1、2又は3つの同一若しくは異なるC1-4-アルキル置換基を含んでよく、さらに2つのアルキル基が結合して3員〜7員の環式基を形成してもよく；かつ
R4はH又はC1-3-アルキルを表し；かつ
R10はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ又はC1-4-アルコキシ-C1-3-アルキルを表し；かつ
Yは5員又は6員の不飽和若しくは芳香族炭素環式基（N、O及び/又はSから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含みうる）であり；かつ該環式基は同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよく；
Q、Zは、相互独立に、-CR3aR3b-、-O-及び-NRN-から選択される基を表し、
RNは、相互独立にH、C1-4-アルキル、ホルミル、C1-3-アルキルカルボニル又はC1-3-アルキルスルホニルを表し；かつ
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5bは、相互独立にH又はC1-4-アルキルを表し；かつ
Aは5員又は6員の不飽和若しくは芳香族炭素環式基（N、O及び/又はSから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含みうる）であり；該環式基は同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよく；かつ
Bが基Cyを表し；かつ
Wが単結合、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRN-又は-CH2-CH2-を表し；或いは
Bが、ハロゲン、CN、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-アルケニルオキシ、C3-6-アルキニルオキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)-アミノから成る群より選択され（ここで、1つ又は複数のC原子は相互独立にハロゲンで一置換又は多置換されていてもよく、及び/又はヒドロキシ、C1-4-アルコキシ若しくはシアノで一置換されていてもよく、及び/又は環式基は、同一若しくは異なる基R20で一置換又は多置換されていてもよい）；かつ
Wが単結合を表し；かつ
Cyは、以下の意味：
-3員〜7員炭素環式基、
-不飽和の4員〜7員炭素環式基、
-フェニル基、
-ヘテロ原子としてN、O又はS原子を有する飽和の4員〜7員又は不飽和の5員〜7員へテロ環式基、
-ヘテロ原子として2つ以上のN原子又は1若しくは2つのN原子とO若しくはS原子を有する飽和又は不飽和の5員〜7員ヘテロ環式基、
-N、O及び/又はSから選択される1つ又は複数の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式の5員又は6員基
の1つから選択される炭素環式基又はヘテロ環式基を表し、
（ここで、前記飽和の6員又は7員基は、イミノ、(C1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、エチレン、(C1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジと架橋環系として存在してもよく、かつ
前記環式基は、1つ若しくは複数のC原子のところで同一若しくは異なる基R20で一置換若しくは多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び/又は1つ若しくは複数のNH基がR21で置換されていてもよく、かつ
前記飽和若しくは不飽和の炭素環式又はヘテロ環式基中、-CH2-基が-C(=O)-基と置き換わっていてもよい）；
R11は、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-O-、シアノ、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCyを表し（ここで、前記基中、1つ又は複数のC原子は、相互独立に、ハロゲン、OH、CN、CF3、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
R13は、R17について与えた意味の1つを有し、
R14はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-アルキル 、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH、R15-SO2-N(C1-3-アルキル)-、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、 R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はH、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はH、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17は、R16について与えた意味の1つを有し、或いはフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、C1-4-アルキルカルボニル、C3-7-シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル又はN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(-C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し；
R18、R19は、相互独立にH又はC1-6-アルキル（このとき、R18、R19が結合してC3-6-アルキレンブリッジを形成してよく、N原子に直接隣接していない-CH2-基が-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-と置き換わっていてもよい）を表し；
R20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表すか又はR22について与えた意味の1つを有し；かつ
R21は、C1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-C3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを表し、
R22は、ピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルコキシ、OHC-、HO-N=HC-、C1-4-アルコキシ-N=HC-、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニル-N-(C1-4-アルキル)アミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-4-アルキル)アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを表し、
ここで、前記基中、特にA、B、Q、W、X、Y、Z、RN、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、R11、R13〜R22中、各場合1つ若しくは複数のC原子がさらにFで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又は各場合1つ若しくは2つのC原子が相互独立にCl若しくはBrでさらに一置換されていてもよく、及び/又は各場合1若しくは複数のフェニル環がさらに相互独立に、基F、Cl、Br、I、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選択される1、2若しくは3つの置換基を含んでよく、及び/又はニトロで一置換されていてもよく、かつ
存在するいずれかのカルボキシ基のH原子又はN原子に結合しているH原子は、各場合in vivo切断しうる基と置き換わっていてもよく；
但し、以下の化合物(D1)及び(D2)は含まれない：
(D1) 2-[[[4-[[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]アミノ]フェニル]メチル]アミノ]-プロパンアミド；及び
(D2) 2-[[[4-[[3-(3-フルオロフェニル)プロピル]アミノ]フェニル]メチル]アミノ]-プロパンアミド。）
【請求項２】
基R1、R2が、相互独立に、H、C1-6-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、(ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル)-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、ω-NC-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、フェニル-C1-3-アルキル及びピリジル-C1-3-アルキルを含む群から選択され、さらに前記基中、1つ又は複数のC原子は、相互独立にF、C1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-C1-3-アルキルで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又は1若しくは2つのC原子は、相互独立にCl、Br、OH、CF3若しくはCNで一置換されていてもよく、かつ前記環式基は、1つ又は複数のC原子のところで同一若しくは異なる基R20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び/又は1若しくは複数のNH基はR21で置換されていてもよく、ここで、R20及びR21は請求項１の定義どおりであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1とR2が、それらが結合しているN原子と一緒に、意味アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（フリーなイミン官能基はR13で置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルフォリン、チオモルフォリン、1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル及び1,1-ジオキソ-チオモルフォリン-4-イルから選択されるヘテロ環式基を形成し；
このとき1つ若しくは複数のH原子は同一若しくは異なる基R14と置き換わっていてもよく、及び/又は
前記ヘテロ環式基は、1又は2つの同一若しくは異なる炭素環式又はヘテロ環式基Cyで、前記アルキレンブリッジと該基Cyの間の結合が、
-単結合又は二重結合によって、
-スピロ環式環系を形成する共通のC原子によって、
-縮合二環式環系を形成する2つの共通の隣接するC及び/又はN原子によって、又は
-架橋環系を形成する3つ以上のC及び/又はN原子によって
生成されるように置換されていてもよく；
かつ基R13、R14及び基Cyは、請求項１の定義どおりであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
基R2が、基Yに結合しているC1-3-アルキレンブリッジを表し（ここで、前記アルキレンブリッジは1つ又は複数のC1-3-アルキル-基で置換されていてもよい）、かつR1が請求項２の定義どおりであるか又はC1-4-アルキル-CO-、C1-4-アルキル-O-CO-、(C1-4-アルキル)NH-CO-及び(C1-4-アルキル)2N-CO-から選択される基を表す（ここで、アルキル-基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Xが、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-NR4-架橋基を表し（ここで、1又は2つの水素原子が同一若しくは異なるC1-3-アルキル-基と置き換わっていてもよく、さらに2つのアルキル-基が結合して3員〜6員シクロアルキル基を形成してもよい）；かつR4が請求項１の定義どおりであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
基Yが、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を表し、かつR20が請求項１の定義どおりであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
基Q、Zが、相互独立に-CH2-、-O-及び-NRN-から選択される基を表し、但し、QとZが両方同時に-CH2-を表さないことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
基Q、Zが-CH2-を表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
基Aが、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を表し、かつR20が請求項１の定義どおりであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
基Bが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びチエニルから成る群より選択され、このとき前記Bは、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよく、さらにR20が請求項１の定義どおりであり、かつ
基Wが単結合、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-又は-CH2-NRN-を表し（ここで、RNはH又はC1-4-アルキルを表す）、又は基Wが-CH2-CH2を表すことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
基Bが、ハロゲン、CN、C1-4-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノから成る群より選択され、前記基の1つ又は複数のC-原子は、さらにFで一置換又は多置換されていてもよく；かつ
基Wが単結合を表すことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩を含有し、任意に1つ又は複数の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩を含有し、任意に1つ又は複数の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、哺乳動物の摂食行動に影響を与えるための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、哺乳動物の体重を低減するため及び/又は哺乳動物の体重の増加を予防するための使用。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、MCHによって引き起こされるか又はそうでなくても原因がMCHに関係している症状及び/又は疾患の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、代謝障害及び/又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、肥満症に関連する疾患及び/又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症といった糖尿病の合併症、インスリン抵抗性、病的耐糖性、脳出血、心不全、心臓血管疾患、特に動脈硬化症及び高血圧、関節炎及び膝関節炎の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安症、睡眠障害、繁殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、認知症形態及びホルモン障害の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、排尿障害、例えば尿失禁、過活動膀胱、尿意切迫症、夜間頻尿及び遺尿症の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）の、依存症及び/又は禁断症状の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２４】
請求項１３、１４及び１７〜２３のいずれか１項に記載の組成物又は医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩を非化学的方法で1つ又は複数の担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又は請求項１２に記載の塩（請求項１で明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含む）から選択される第１活性物質と、
糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の肥満症の治療用活性物質、高血圧の治療用活性物質、高脂血症又は動脈硬化症の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質から成る群より選択される第２活性物質とを含み、
任意に1つ又は複数の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項２６】
下記式(1-3)
【化２】
2009513603.tif 000320
（式中、R1、R2、X、Y、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及びBは請求項１〜１１のいずれか１項の定義どおり）
の(ヘテロ)アリール化合物の製造方法であって、
下記一般式(1-1)
【化３】
2009513603.tif 000321
（式中、R1、R2、X及びYは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式(1-2)
H2N-CRR4aR4b-CR5aR5b-Q-A-W-B      (1-2)
（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及びBは前記定義どおり）
の化合物と、パラジウム触媒（配位子があるか又は無い）及び/又はヨウ化銅の存在下、かつ塩基の存在下で反応させることによる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロアリール化合物、その生理学的に許容しうる塩並びにそのMCHアンタゴニストとしての使用及びMCHによって引き起こされるか又は何らかの他の道筋で原因がMCHに関係する症状及び/又は疾患の予防及び/又は治療に好適な医薬製剤の製造におけるその使用に関する。本発明は、哺乳動物の摂食行動に影響を与えるため及び減量のため及び/又は体重のいずれの増量も予防するための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、さらに本発明の化合物を含有する組成物及び医薬並びにそれらの製造方法に関する。この発明の他の局面は、本発明の化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
食物の摂取とその体内での転換はすべての生き物の生活の本質的部分である。従って、食物の摂取と転換の逸脱は一般に問題をもたらし、病気にもつながる。ここ10年間で特に工業国におけるヒトの生活様式と栄養摂取の変化が病的な過体重（肥満(corpulence)又は肥満症(obesity)としても知られる）を促した。罹患したヒトでは、肥満は直接運動を制限し、生活の質の低下につながる。肥満症は、例えば、糖尿病、異脂肪血症、高血圧、動脈硬化症及び冠動脈心疾患などの他の疾患をもたらすことが多いというさらなる因子がある。さらに、高体重だけでも支持器官及び運動器官に高い歪みをもたらし、慢性疼痛及び関節炎や骨粗しょう症などの疾患につながりうる。
肥満症という用語は、体内の過剰の脂肪組織を意味する。この関係で、肥満症は基本的に健康の危険につながる高レベルの肥満(fatness)と考えられる。正常な個体と肥満症を患う個体との間に明確な区別はないが、健康の危険が伴う肥満症は、肥満レベルが高くなるにつれて上昇すると推定される。簡単にするため、本発明では、キログラムで測定した体重を身長(メートルで)の二乗で除した値として定義される肥満度指数(BMI)が25以上、特に30超えの値を有する個体を好ましくは肥満症を患うとみなす。
身体活動及び栄養摂取の変化を除き、現在、効率的に減量するための説得力のある治療の選択はない。しかし、肥満症は重度及び生命さえ脅かす疾患の発症の主要な危険因子なので、肥満症の予防及び/又は治療用の医薬的に活性な化合物に近づくことがますます重要である。非常に最近提案された１つのアプローチは、MCHアンタゴニストの治療的使用である(とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925参照)。
メラニン凝集ホルモン(MCH)は19のアミノ酸から成る環状ニューロペプチドである。MCHは哺乳動物の視床下部内で優先的に合成され、視床下部ニューロンの突出によって視床下部から脳の他の部分に移動する。その生物学的活性は、ヒトではロドプシン関連GPCR類の2つの異なるGタンパク質共役受容体(GPCR)、すなわちMCH受容体1及び2(MCH-1R、MCH-2R)によって媒介される。
【０００３】
動物モデルでMCHの機能についての調査は、エネルギーバランスの調節、すなわち代謝活性と食物摂取を変えることにおける該ペプチドの役割の良い指標を与えた[1,2]。例えば、ラットにおいてMCHの脳室内投与後、対照動物に比べて食物摂取が増加した。さらに、対照動物より多くのMCHを産生するトランスジェニック動物は、高脂肪食餌を与えた場合、実験的にMCHレベルを変えていない動物より有意に増量することによって応答した。また、食物に対して高い要求期と、ラットの脳室内のMCH mRNAの量との間に正関係があることも分かった。しかし、MCHノックアウトマウスによる実験は、MCHの機能を示すときに特に重要である。ニューロペプチドの損失は、対照動物より有意に少ない食物を摂取する、脂肪量が少ない痩せた動物をもたらす。
MCHの食欲抑制作用は、今まで、げっ歯類では第2のMCH受容体サブタイプが見つかっていないので、霊長類、フェレット及びイヌと異なり、げっ歯類ではおそらくG∀s共役MCH-1Rによって媒介されるだろう[3-6]。MCH-1Rを損失後、ノックアウトマウスは脂肪量が低く、エネルギー転換が高く、かつ高脂肪食餌を与えた場合、対照動物に比べて体重が増えない。エネルギーバランスの調節におけるMCH系の重要さの別の指標は、受容体アンタゴニスト(SNAP-7941)による実験に起因する[3]。長期試験において、該アンタゴニストで処理した動物は有意に体重が減少する。
ラットに関する行動実験では、食欲抑制作用に加え、MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は抗不安及び抗うつ作用をも果たす[3]。従って、MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941系は、エネルギーバランスの調節のみならず感情状態にも関与するという明白な徴候がある。
【０００４】
（文献）
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
【０００５】
特許文献では、特定アミン化合物がMCHアンタゴニストとして提供されている。そして、WO 01/21577(Takeda)は、肥満症の治療用MCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。
【０００６】
【化１】
2009513603.tif 000003
【０００７】
（式中、Ar1は環式基を表し、Xはスペーサーを表し、Yは結合又はスペーサーを表し、Arは、非芳香環と縮合していてもよい芳香環を表し、R1及びR2は、相互独立にH又は炭化水素基を表し、さらにR1とR2が隣接N原子と一緒にN含有ヘテロ環を形成してよく、かつR2とArがスピロ環式環を形成してもよく、Rが隣接N原子及びYと一緒にN含有ヘテロ環を形成してもよい。）
さらに、WO 01/82925(Takeda)も、とりわけ肥満症の治療のためのMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。
【０００８】
【化２】
2009513603.tif 000004
【０００９】
（式中、Ar1は環式基を表し、X及びYはスペーサーを意味し、Arは任意に置換されていてもよい縮合多環式環を表し、R1及びR2は、相互独立にH又は炭化水素基を意味し、さらにR1とR2が隣接N原子と一緒にN含有ヘテロ環式環を形成し、かつR2と隣接N原子及びYがN含有ヘテロ環を形成してもよい。）
WO 94/22809(Pharmacia/Famitalia)は、置換(アリールアルキルアミノベンジル)-アミノプロピオンアミド誘導体及びその抗てんかん薬、神経保護薬及び抗うつ薬としての使用を開示している。多くの他の例のうち、化合物2-[[[4-[[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]アミノ]フェニル]メチル]アミノ]-プロピオンアミドと2-[[[4-[[3-(3-フルオロフェニル)プロピル]アミノ]フェニル]メチル]アミノ]-プロピオンアミドが言及されている。
US 3,209,029は、新規ポリアミドを与える縮合反応で使用可能な二官能性アミンとしてアミノアルキル-芳香族-エチルアミンを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
（発明の目的）
本発明の目的は、新規(ヘテロ)アリール化合物、特にMCHアンタゴニストとして特に有効な当該化合物を同定することである。本発明は、哺乳動物の食習慣に影響を与え、かつ特に哺乳動物の減量を果たし、及び/又は体重の増加を予防するために使用できる新規(ヘテロ)アリール化合物を提供することをも企図する。
本発明は、さらに、MCHによって引き起こされるか又はそうでなくても原因がMCHに関係している症状及び/又は疾患の予防及び/又は治療に適した新規医薬組成物を提供することを企図する。特に、本発明の目的は、肥満症及び/又は糖尿病などの代謝疾患並びに肥満症及び糖尿病に関連する疾患及び/又は障害の治療用医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物の有利な使用を実証することに関する。本発明は、本発明のアミド化合物の製造方法を提供することをも企図する。本発明の他の目的は、前記所見及び以下の所見から当業者には即座に明らかになるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の対象）
第１局面では、本発明は、下記一般式Iの(ヘテロ)アリール化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩に関する。
【００１２】
【化３】
2009513603.tif 000005
【００１３】
（式中、
R1、R2は、相互独立にH、C1-8-アルキル又はC3-7-シクロアルキルを表し、さらに前記アルキル又はシクロアルキル基は、同一又は異なる基R11で一置換又は多置換されていてもよく、かつ5員、6員若しくは7員シクロアルキル基の3又は4位の-CH2-基が-O-、-S-又は-NR13-と置き換わっていてもよく、或いは
R2は、基Yに結合しているC1-3-アルキレンブリッジを表し、ここで、前記アルキレンブリッジは、1つ又は複数のC1-3-アルキル-基で置換されていてもよく、かつR1は前記定義どおりであるか又はC1-4-アルキル-CO-、C1-4-アルキル-O-CO-、(C1-4-アルキル)NH-CO-及び(C1-4-アルキル)2N-CO-（式中、アルキル-基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）から選択される基を表し；或いは
R1とR2がC3-8-アルキレンブリッジを形成し、該R1R2N基のN原子に隣接していない-CH2-基が-CH=N-、-CH=CH-、-O-、-S-、 -SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-(C1-4-アルキル))-又は-NR13-と置き換わっていてもよく、
さらに、前記定義したアルキレンブリッジ中、1つ又は複数のH原子が同一又は異なる基R14と置き換わっていてもよく、かつ
前記定義したアルキレンブリッジは、1又は2つの同一若しくは異なる炭素環式又はヘテロ環式基Cyで、前記アルキレンブリッジと該基Cyの間の結合が、
-単結合又は二重結合によって、
-スピロ環式環系を形成する共通のC原子によって、
-縮合二環式環系を形成する2つの共通の隣接するC及び/又はN原子によって、又は
-架橋環系を形成する3つ以上のC及び/又はN原子によって
生成されるように置換されていてもよく；
Xは、C1-4-アルキレンブリッジ（該定義C2-4-アルキレン中、1又は2つのC原子はR10で一置換されていてよい）、又は
C3-4-アルキレンブリッジ（ここで、該R1R2N-基のN原子に直接隣接しない-CH2-CH2-基は、-CH2-O-又は-CH2-NR4-と置き換わっている）を表し、
このとき、前記Xについて与えた意味は、1、2又は3つの同一若しくは異なるC1-4-アルキル置換基を含んでよく、さらに2つのアルキル基が結合して3員〜7員の環式基を形成してもよく；かつ
R4はH又はC1-3-アルキルを表し；かつ
R10はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ又はC1-4-アルコキシ-C1-3-アルキルを表し；かつ
Yは5員又は6員の不飽和若しくは芳香族炭素環式基（N、O及び/又はSから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含みうる）であり；かつ該環式基は同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよく；
Q、Zは、相互独立に、-CR3aR3b-、-O-及び-NRN-から選択される基を表し、
RNは、相互独立にH、C1-4-アルキル、ホルミル、C1-3-アルキルカルボニル又はC1-3-アルキルスルホニルを表し；かつ
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5bは、相互独立にH又はC1-4-アルキルを表し；かつ
Aは5員又は6員の不飽和若しくは芳香族炭素環式基（N、O及び/又はSから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含みうる）であり；該環式基は同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよく；かつ
Bが基Cyを表し；かつ
Wが単結合、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRN-又は-CH2-CH2-を表し；或いは
Bが、ハロゲン、CN、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-アルケニルオキシ、C3-6-アルキニルオキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)-アミノから成る群より選択され（ここで、1つ又は複数のC原子は相互独立にハロゲンで一置換又は多置換されていてもよく、及び/又はヒドロキシ、C1-4-アルコキシ若しくはシアノで一置換されていてもよく、及び/又は環式基は、同一若しくは異なる基R20で一置換又は多置換されていてもよい）；かつ
Wが単結合を表し；かつ
Cyは、以下の意味：
-3員〜7員炭素環式基、
-不飽和の4員〜7員炭素環式基、
-フェニル基、
-ヘテロ原子としてN、O又はS原子を有する飽和の4員〜7員又は不飽和の5員〜7員へテロ環式基、
-ヘテロ原子として2つ以上のN原子又は1若しくは2つのN原子とO若しくはS原子を有する飽和又は不飽和の5員〜7員ヘテロ環式基、
-N、O及び/又はSから選択される1つ又は複数の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式の5員又は6員基
の1つから選択される炭素環式基又はヘテロ環式基を表し、
（ここで、前記飽和の6員又は7員基は、イミノ、(C1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、エチレン、(C1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジと架橋環系として存在してもよく、かつ
前記環式基は、1つ若しくは複数のC原子のところで同一若しくは異なる基R20で一置換若しくは多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び/又は1つ若しくは複数のNH基がR21で置換されていてもよく、かつ
前記飽和若しくは不飽和の炭素環式又はヘテロ環式基中、-CH2-基が-C(=O)-基と置き換わっていてもよい）；
R11は、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-O-、シアノ、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCyを表し（ここで、前記基中、1つ又は複数のC原子は、相互独立に、ハロゲン、OH、CN、CF3、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
R13は、R17について与えた意味の1つを有し、
R14はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-アルキル 、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH、R15-SO2-N(C1-3-アルキル)-、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、 R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はH、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はH、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17は、R16について与えた意味の1つを有し、或いはフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、C1-4-アルキルカルボニル、C3-7-シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル又はN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(-C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し；
R18、R19は、相互独立にH又はC1-6-アルキル（このとき、R18、R19が結合してC3-6-アルキレンブリッジを形成してよく、N原子に直接隣接していない-CH2-基が-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-と置き換わっていてもよい）を表し；
R20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表すか又はR22について与えた意味の1つを有し；かつ
R21は、C1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-C3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを表し、
R22は、ピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルコキシ、OHC-、HO-N=HC-、C1-4-アルコキシ-N=HC-、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニル-N-(C1-4-アルキル)アミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-4-アルキル)アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを表し、
ここで、前記基中、特にA、B、Q、W、X、Y、Z、RN、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、R11、R13〜R22中、各場合1つ若しくは複数のC原子がさらにFで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又は各場合1つ若しくは2つのC原子が相互独立にCl若しくはBrでさらに一置換されていてもよく、及び/又は各場合1若しくは複数のフェニル環がさらに相互独立に、基F、Cl、Br、I、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選択される1、2若しくは3つの置換基を含んでよく、及び/又はニトロで一置換されていてもよく、かつ
存在するいずれかのカルボキシ基のH原子又はN原子に結合しているH原子は、各場合in vivo切断しうる基と置き換わっていてもよい。）
但し、以下の化合物(D1)及び(D2)は含まれない：
(D1) 2-[[[4-[[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]アミノ]フェニル]メチル]アミノ]-プロパンアミド；及び
(D2) 2-[[[4-[[3-(3-フルオロフェニル)プロピル]アミノ]フェニル]メチル]アミノ]-プロパンアミド。
【００１４】
本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ化合物の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩の形態の化合物にも関する。本発明の主題は、1つ又は複数の水素原子が重水素と置き換わっている本発明の化合物、又はその塩をも包含する。
この発明は、前述した、また後述するとおりの本発明の(ヘテロ)アリール化合物の生理学的に許容しうる塩をも包含する。
この本発明は、少なくとも1つの本発明の(ヘテロ)アリール化合物及び/又は塩を含有し、任意に1つ又は複数の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物をも包含する。
この発明は、少なくとも1つの本発明の(ヘテロ)アリール化合物及び/又は塩を含有し、任意に1つ又は複数の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物をも包含する。
この発明は、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、哺乳動物の摂食行動に影響を与えるための使用にも関する。
本発明は、さらに、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、哺乳動物の体重を低減するため及び/又は哺乳動物の体重の増加を予防するための使用に関する。
本発明は、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、MCH受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物を製造するための使用にも関する。
この発明は、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、MCHによって引き起こされるか又はそうでなくても原因がMCHに関係している症状及び/又は疾患の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用にも関する。
この発明のさらなる対象は、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、代謝障害及び/又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用である。
本発明は、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、肥満症に関連する疾患及び/又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症といった糖尿病の合併症、インスリン抵抗性、病的耐糖性、脳出血、心不全、心臓血管疾患、特に動脈硬化症及び高血圧、関節炎及び膝関節炎の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用にも関する。
さらに本発明は、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安症、睡眠障害、繁殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、認知症形態及びホルモン障害の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用に関する。
本発明は、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、尿の問題、例えば尿失禁、過活動膀胱（hyperacive urinary bladder）、尿意切迫症（urgency）、夜間頻尿（nycturia）及び遺尿症の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用にも関する。
本発明は、さらに、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明の塩の、依存症及び/又は禁断症状の予防及び/又は治療に好適な医薬組成物を製造するための使用にも関する。
【００１５】
本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法であって、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は本発明塩を非化学的方法で1つ又は複数の担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法に関する。
本発明は、前記明瞭に除外した化合物(D1)及び(D2)又はその生理学的に許容しうる塩の1つを含め、本発明の少なくとも1つの(ヘテロ)アリール化合物及び/又は対応する塩から選択される第１活性物質と、糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の肥満症の治療用活性物質、高血圧の治療用活性物質、異脂肪血症若しくは高脂血症、又は動脈硬化症の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質から成る群より選択される第２活性物質とを含み、任意に1つ又は複数の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物にも関する。
さらに、一局面では、本発明は、下記式(1-3)
【００１６】
【化４】
2009513603.tif 000006
【００１７】
（式中、R1、R2、X、Y、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及びBは前記及び後記定義どおり）
の(ヘテロ)アリール化合物の製造方法であって、
下記一般式(1-1)
【００１８】
【化５】
2009513603.tif 000007
【００１９】
（式中、R1、R2、X及びYは前記及び後記定義どおり）
の化合物を下記一般式(1-2)
H2N-CRR4aR4b-CR5aR5b-Q-A-W-B      (1-2)
（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及びBは前記及び後記定義どおり）
の化合物とパラジウム触媒（配位子があるか又は無い）及び/又はヨウ化銅の存在下、かつ塩基の存在下で反応させることによる方法に関する。
本発明の合成で使用する出発原料及び中間生成物もこの発明の主題である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
特に断らない限り、基、残基及び置換基、特にA、B、Q、W、X、Y、Z、Cy、R1、R2、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、R11、R13〜R22、RNは前記意味を有する。
化合物中に基、残基及び/又は置換基が1回より多く存在する場合、それらは各場合同一又は異なる意味を有しうる。
R1とR2がアルキレンブリッジを介して結合していない場合、R1及びR2は、相互独立に好ましくはC1-8-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基を表し、同一若しくは異なる基R11で一置換又は多置換されていてもよく、さらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル基の3又は４位の-CH2-基が-O-、-S-又は-NR13-と置き換わっていてもよく、基R1とR2の1つ又は両方がHを意味することもある。
基R11の好ましい意味は、F、Cl、Br、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、シアノ、R16R17N、C3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、ピロリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピペリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリルであり、このとき、前記基中、1つ又は複数のC原子は相互独立にF、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はヒドロキシ-C1-3-アルキルで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又は1若しくは2つのC原子が相互独立にCl、Br、OH、CF3若しくはCNで一置換されていてもよく、かつ前記環式基は、1つ又は複数のC原子のところで同一若しくは異なる基R20で一置換又は多置換されていてもよく、或いはフェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び/又は1つ若しくは複数のNH基がR21で置換されていてもよい。R11が、意味R15-O-、シアノ、R16R17N又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノの1つを有する場合、R11に代わる該アルキル又はシクロアルキル基のC原子は好ましくは、例えば基-N-X-に結合するように直接ヘテロ原子に結合しない。
【００２１】
好ましくは、基R1、R2は、相互独立にH、C1-6-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、(ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル)-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、ω-NC-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル-C1-3-アルキル、ピラゾリル-C1-3-アルキル、チアゾリル-C1-3-アルキル又はイミダゾリル-C1-3-アルキルを表し、このとき、前記基中、1つ又は複数のC原子は、相互独立にF、C1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-C1-3-アルキルで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又は1若しくは2つのC原子は、相互独立にCl、Br、OH、CF3若しくはCNで一置換されていてもよく、かつ前記環式基は、1つ又は複数のC原子のところで同一若しくは異なる基R20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び/又は1若しくは複数のNH基はR21で置換されていてもよい。前記フェニル又はピリジル基の好ましい置換基は、基F、Cl、Br、I、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから成る群より選択され、さらにフェニル基はニトロで一置換されていてもよい。
基R1及び/又はR2の特に好ましい定義は、H、C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-C3-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、(ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-3-アルキル、ピロリジン-N-イル-C2-3-アルキル及びピペリジン-N-イル-C2-3-アルキルから成る群より選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル-アルキル基はさらにヒドロキシ及び/又はヒドロキシ-C1-3-アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよく、及び/又はF若しくはC1-3-アルキルで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又はCF3、Br、Cl若しくはCNで一置換されていてもよい。
最も特に好ましい基R1及び/又はR2は、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、プロパ-2-エニル、ブタ-2-エニル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、2-メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、(ヒドロキシ-C1-3-アルキル)-ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-C3-5-アルキル、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-エチル、1,1-ジ(ヒドロキシメチル)-エチル、(1-ヒドロキシ-C3-6-シクロアルキル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノエチル、ピロリジン-N-イル-エチル及びピペリジン-N-イルエチルから成る群より選択され、このとき、前記基はF及び/又はC1-3-アルキルで一置換又は多置換されていてもよい。
従って、最も特に好ましい基R1及び/又はR2の例は、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、2-メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、ヒドロキシ-シクロペンチル、ヒドロキシ-シクロヘキシル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-シクロペンチル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-シクロヘキシル、2,3-ジヒドロキシプロピル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、ヒドロキシエトキシエチル及びジメチルアミノエチルである。
特に好ましくは、基R1、R2の少なくとも1つはH以外の意味を有する。
基R2が、基Yに結合しているC1-3-アルキレンブリッジを表す場合、好ましくは、R1の定義は前記好ましい定義に従うか又はR1は、C1-4-アルキル-CO-、C1-4-アルキル-O-CO-、(C1-4-アルキル)NH-CO-又は(C1-4-アルキル)2N-CO-から選択される基を表し、このときアルキル基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい。R2が基Yに結合している場合、R2は、好ましくは-CH2-又は-CH2-CH2-を表し、このとき該アルキレンブリッジは1つ又は複数のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。R2が基Yに結合している場合、R1は、好ましくはH又は一フッ素化若しくは多フッ素化されていてもよいC1-3-アルキルを表す。
R1とR2がアルキレンブリッジを形成する場合、これは好ましくはC3-7-アルキレンブリッジ又はC3-7-アルキレンブリッジであり、このとき、該R1R2N基のN原子に隣接していない-CH2-基が-CH=N-、-CH=CH-、-O-、-S-、-(SO2)-、-CO-、-C(=N-OH)-、-C(=N-(C1-4-アルキル))-又は-NR13-と置き換わり、
さらに、前記定義したアルキレンブリッジ中、1つ又は複数のH原子が同一若しくは異なる基R14と置き換わっていてもよく、かつ
前記定義したアルキレンブリッジは、炭素環式又はヘテロ環式基Cyにて、前記アルキレンブリッジと前記基Cyとの間の結合が、
-単結合又は二重結合によって、
-スピロ環式環系を形成する共通のC原子によって、
-縮合二環式環系を形成する2つの隣接するC原子及び/又はN原子によって、或いは
-架橋環系を形成する3つ以上のC原子及び/又はN原子によって
生成されるように置換されていてもよい。
また、好ましくは、R1とR2がアルキレンブリッジを形成して、R1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（フリーなイミン官能基はR13で置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルフォリン、チオモルフォリン、1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル、1,1-ジオキソ-チオモルフォリン-4-イル、4-C1-4-アルコキシ-イミノ-ピペリジン-1-イル及び4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-イルから選択される基；又は
特に好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン（フリーなイミン官能基はR13で置換されている）及びモルフォリンから選択される基を表し、
このとき、R1及びR2の一般定義に従い、1つ又は複数のH原子が同一若しくは異なる基R14と置き換わっていてもよく、及び/又は前記基は、R1及びR2の一般定義に従って特定されるように、1又は2つの同一若しくは異なる炭素環式又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよく、さらに基CyはR20で一置換又は多置換されていてもよい。
特に好ましい基Cyは、C3-7-シクロアルキル、アザ-C4-7-シクロアルキル、特にシクロ-C3-6-アルキレンイミノ、並びに1-C1-4-アルキル-アザ-C4-7-シクロアルキルであり、さらに基CyはR20で一置換又は多置換されていてもよい。
R1とR2で形成されるC3-8-アルキレンブリッジ（ここで、-CH2-基は指定どおりに置き換わっていてもよい）は、前述したように、1又は2つの同一若しくは異なる炭素環式又はヘテロ環式基Cy（前述したとおりに置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
前記アルキレンブリッジが単結合を介して基Cyに結合している場合、Cyは、好ましくはC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、イミダゾール、トリアゾール、チエニル及びフェニルから成る群より選択される。
前記アルキレンブリッジが共通のC原子を介して基Cyに結合してスピロ環式環系を形成している場合、Cyは、好ましくはC3-7-シクロアルキル、アザ-C4-8-シクロアルキル、オキサ-C4-8-シクロアルキル、2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オンから成る群より選択される。
前記アルキレンブリッジが2つの共通の隣接するC原子及び/又はN原子を介して基Cyに結合して縮合二環式環系を形成している場合、Cyは、好ましくはC4-7-シクロアルキル、フェニル、チエニルから成る群より選択される。
前記アルキレンブリッジが3つ以上のC原子及び/又はN原子を介して基Cyに結合して架橋環系を形成している場合、Cyは、好ましくはC4-8-シクロアルキル又はアザ-C4-8-シクロアルキルを表す。
前記ヘテロ環式基R1R2N-が基Cyで置換されている場合、基Cyは、好ましくは単結合を介して基R1R2N-に結合し、このときCyは、好ましくはC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、イミダゾール、イミダゾリジン-2-オン、及びトリアゾールから成る群より選択され、これら基は、指定どおりに、好ましくはフッ素、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル及びヒドロキシで置換されていてもよい。
特に好ましくは、下記基
【００２２】
【化６】
2009513603.tif 000008
【００２３】
は、以下の部分式の1つによって定義される。
【００２４】
【化７】
2009513603.tif 000009
【００２５】
【化８】
2009513603.tif 000010
【００２６】
【化９】
2009513603.tif 000011
【００２７】
ここで、基R1R2N-によって形成されるヘテロ環の1つ又は複数のH原は、同一若しくは異なる基R14と置き換わっていてもよく、かつ
基R1R2N-によって形成されるヘテロ環は、1又は2、好ましくは1つのC3-7-シクロアルキル基で置換されていてもよく、前記シクロアルキル基は、R20で一置換又は多置換されていてもよく、かつ
基R1R2N-によって形成されるヘテロ環に結合している環は、1つ又は複数のC原子のところでR20にて一置換又は多置換されていてもよく、或いはフェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、かつ
R13、R14、R20、R21は、前述し、また後述する意味を有する。
基R1R2N-によって形成されるヘテロ環が指定どおりにR20で一置換又は多置換されている1又は2つのシクロアルキル基で置換されている場合、置換基R20は相互独立に好ましくはC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素又はCF3、特にヒドロキシを表す。
最も特に好ましくは、下記基
【００２８】
【化１０】
2009513603.tif 000012
【００２９】
は、以下の部分式
【００３０】
【化１１】
2009513603.tif 000013
【００３１】
特に以下の部分式の1つによって定義される。
【００３２】
【化１２】
2009513603.tif 000014
式中、R13は、前述し、また後述する意味を有し、かつ
基R1R2N-によって形成されるヘテロ環は、C3-6-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-6-シクロアルキル又は(ヒドロキシ-C3-6-シクロアルキル)-C1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ
基R1R2N-によって形成されるヘテロ環は同一若しくは異なる基R14で一置換、二置換又は三置換されていてもよい。
基R1R2Nの以下の定義：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2、5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、モルフォリニル、
フルオロアゼチジニル、フルオロピロリジニル、 フルオロピペリジニル、メチルピロリジニル、メチルピペリジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシアゼパニル、(ヒドロキシメチル)-ピロリジニル、(ヒドロキシメチル)-ピペリジニル、
3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、
(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、
ジメチルアミノピロリジニル、ジメチルアミノピペリジニル、
アミノカルボニルピロリジニル、メチルアミノカルボニルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、メチルアミノカルボニルピペリジニル、ジメチルアミノカルボニルピペリジニル、ホルミルアミノピペリジニル、(N-ホルミル-N-メチルアミノ)-ピペリジニル、
メチルカルボニルアミノピペリジニル、メチルカルボニルアミノピロリジニル、N-(メチルカルボニル)-N-メチル-アミノピペリジニル、N-(メチルカルボニル)-N-メチル-アミノピロリジニル、エチルカルボニルアミノピペリジニル、エチルカルボニルアミノピロリジニル、N-(エチルカルボニル)-N-メチル-アミノピペリジニル、N-(エチルカルボニル)-N-メチル-アミノピロリジニル、シクロプロピルカルボニルアミノピペリジニル、シクロプロピルカルボニルアミノピロリジニル、 N-(シクロプロピルカルボニル)-N-メチル-アミノピペリジニル、N-(シクロプロピルカルボニル)-N-メチル-アミノピロリジニル、
メチルカルボニルアミノメチルピペリジニル、メチルカルボニルアミノメチルピロリジニル、N-(メチルカルボニル)-N-メチル-アミノメチルピペリジニル、N-(メチルカルボニル)-N-メチル-アミノメチルピロリジニル、
メチルスルホニルアミノピロリジニル、メチルスルホニルアミノピペリジニル、N-(メチルスルホニル)-N-メチル-アミノピロリジニル、N-(メチルスルホニル)-N-メチル-アミノピペリジニル、
メトキシカルボニルピロリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、
N-メチル-ピペラジニル、N-(メチルカルボニル)-ピペラジニル、
(メチル-4H-トリアゾリル)-ピロリジニル、(メチル-4H-トリアゾリル)-ピペリジニル、
(メチル-イミダゾリジン-2-オン-イル)ピロリジニル、(メチル-イミダゾリジン-2-オン-イル)ピペリジニル、
イミダゾリルピロリジニル、イミダゾリルピペリジニル
が特に好ましく、
さらに前記定義中、ヒドロキシメチル基は、該C原子のところでメチルにて一置換又は二置換されていてもよく、さらに2つのメチル置換基が結合してシクロプロピル基を形成してもよく、かつ
1又は2つのヒドロキシ基中、該H原子がメチル基と置き換わっていてもよく、かつ
前記基R1R2N-はさらに置換基を持たないか又はフッ素、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、CF3から相互独立に選択される1若しくは2つの置換基を有する。   上述した下記ヘテロ環式基
【００３３】
【化１３】
2009513603.tif 000015
【００３４】
の最も特に好ましい定義は以下の部分式である。
【００３５】
【化１４】
2009513603.tif 000016
【００３６】
【化１５】
2009513603.tif 000017
【００３７】
【化１６】
2009513603.tif 000018
【００３８】
【化１７】
2009513603.tif 000019
【００３９】
【化１８】
2009513603.tif 000020
【００４０】
式中、メチル又はエチル基はフッ素で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、かつ基R1R2N-によって形成されるヘテロ環の、炭素に結合している1つ又は複数のH原子は相互独立にフッ素、塩素、CN、CF3、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、特にC1-3-アルキル又はCF3、好ましくはメチル、エチル、CF3と置き換わっていてもよい。
R1R2Nの上述した好ましい及び特に好ましい意味のうち、置換基R14の以下の定義が好ましい：F、Cl、Br、シアノ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、ホルミルアミノ、ホルミル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-3-アルキル)アミノ、C3-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニル-N-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル及び(アザ-C4-6-シクロアルキル)-カルボニル。
置換基R14の特に好ましい意味は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、(アザ-C4-6-シクロアルキル)-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル-N(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-3-アルキル)アミノ、C3-5-シクロアルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル-カルボニル)-N-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、及びN-(C1-4-アルキル-スルホニル)-N-(C1-3-アルキル)アミノである。
R14の前記好ましい意味において、各場合1つ又は複数のC原子はさらにFで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又は各場合1若しくは2つのC原子は相互独立にさらにCl又はBrで一置換されていてもよい。従って、R14の好ましい意味には、例えば、-CF3、-OCF3、CF3-CO-及びCF3-CHOH-も含まれる。
置換基R14の最も特に好ましい意味は、F、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、メトキシメチル、ヒドロキシ、CF3、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ(C1-3-アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、N-ホルミル-N(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-メチル-アミノ、C3-5-シクロアルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノメチル、C1-4-アルキル-カルボニル-N-メチル-アミノメチル、C3-5-シクロアルキル-カルボニルアミノメチル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニル-N-(C1-3-アルキル)アミノ、CF3-CHOH-である。
R14の最も特に好ましい意味の例は、F、ヒドロキシ、メチル、エチル、CF3、メトキシ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、N-ホルミル-N-メチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、メチルカルボニル-N-メチル-アミノ、シクロプロピル-カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニル-N-メチル-アミノメチル、シクロプロピル-カルボニルアミノメチル、メチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル-N-メチルアミノである。
【００４１】
基Xは、好ましくは-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-NR4-架橋基を表し、ここで、1又は2つの水素原子は、同一若しくは異なるC1-3-アルキル-基と置き換わっていてもよく、さらに2つのアルキル-基が結合して3員〜6員シクロアルキル基を形成してよく；かつ式中R4は前記定義どおりであり、好ましくはH又はメチルを表す。
最も好ましくは、基Xは-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-O-を表す。
置換基R2が基Yに結合しているアルキレンブリッジを表す場合、基Xは、好ましくは-CH2-又は-CH2-CH2-を表す。
基Yは、好ましくはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を表し、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよい。
さらに好ましくは、基Yはフェニル、ピリジル又はピリダジニルを表し、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換、特に一置換又は二置換されていてもよい。
最も好ましくは、基Yは、下記サブ式によって特徴づけられる基を表す。
【００４２】
【化１９】
2009513603.tif 000021
【００４３】
（同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は二置換されていてもよい。）
式Yの好ましい置換基R20は、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ及びCF3から選択され；特に塩素又は臭素である。
【００４４】
第１実施形態によれば、基Q、Zは、相互独立に好ましくは-CH2-、-O-及び-NRN-から選択される基を表す（但し、QとZが両方同時に-CH2-を表さない）。
第２実施形態によれば、基Q及びZが-CH2-を表す。
基RNは、相互独立に好ましくはH、メチル、エチル又はホルミルを表し；最も好ましくはHを表す。
基R4a、R4b、R5a、R5bは、好ましくはHを表す。
従って、前記第１実施形態によれば、架橋基-Z-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-は、下記サブ式
(a) -NRN-CH2-CH2-CH2-、
(b) -NRN-CH2-CH2-NRN-、
(c) -NRN-CH2-CH2-O-、
(d) -CH2-CH2-CH2-NRN-、
(e) -O-CH2-CH2-NRN-、及び
(f) -O-CH2-CH2-O-、
(g) -O-CH2-CH2-CH2-、
(h) -CH2-CH2-CH2-O-、
から成るサブ式の群より選択され、式中、RNは前記定義どおりである。サブ式(a)、(c)、(d)及び(g)が特に好ましい。
前記第２実施形態では、架橋基-Z-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-は、好ましくは基-CH2-CH2-CH2-CH2-である。
基Aは、好ましくはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル 基を意味し、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよい。
さらに好ましくは、基Aはフェニル、ピリジル又はピリダジニルを表し、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換、特に一置換又はニ置換されていてもよい。
最も好ましくは、基Aは、下記サブ式によって特徴づけられる基を表す。
【００４５】
【化２０】
2009513603.tif 000022
【００４６】
（同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は二置換されていてもよい。）
基Yの好ましい置換基R20は、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ及びCF3から選択され；特に塩素又は臭素である。
基Aが、R20で一置換されているフェニル基の場合、該置換基R20の位置は、基Qに対して好ましくはオルトである。
基Bが基Cy及び後述するようなそのいずれかの好ましい意味から選択される基を表す場合、基Wは、好ましくは単結合、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-又は-CH2-NRN-（式中、RNは好ましくはH又はC1-4-アルキルを表す）を表す。本発明のこの実施形態によれば、基Wは、さらに好ましくは単結合、-O-、-CH2-、-O-CH2-又は-NH-CH2-を表す。この実施形態の代替実施形態によれば、基Wは好ましくは-CH2-CH2-を表す。
基BがCyから選択される基を意味しない場合、基Wは単結合を表す。
基Bが基Cyを意味する場合、基Bは好ましくはフェニル及び5員〜6員の不飽和若しくは芳香族ヘテロ環式基（N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する）から成る群より選択され、このとき前記フェニル又はヘテロ環式基は、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換されていてもよい。
さらに好ましくは、基Bが基Cyを意味する場合、基Bは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチエニルから成る群より選択され；特にフェニル、ピリジル及び1H-イミダゾリルから選択され、このとき前記基Bは、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換、好ましくは一置換又は二置換されていてよい。
最も好ましくは、基Bは、下記サブ式によって特徴づけられる基を表す。
【００４７】
【化２１】
2009513603.tif 000023
【００４８】
（同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換、特に一置換又は二置換されていてもよい。）
基Bが6員環、特にフェニル又はピリジル基の場合、基Bは好ましくは無置換又は同一若しくは異なる置換基R20で一置換若しくはニ置換され、このとき置換基の好ましい位置は、基A-Wに対してパラである。
基Bの好ましい置換基R20は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(C1-3-アルキル)-カルボニル-、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1-3-アルキル)-カルボニルアミノ及び(C1-3-アルキル)-スルホニルアミノから選択され、このとき各場合1つ又は複数のC原子がさらにFで一置換又は多置換されていてもよい。フッ素化された基R20の好ましい例は、CF3及び-O-CF3である。R20の特に好ましい意味は、フッ素、塩素、メチル、メトキシ及びジメチルアミノである。
基Bが基Cyを意味しない場合、基Bは、好ましくはハロゲン、CN、C1-4-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノから成る群より選択され、このとき前記基の1つ又は複数のC原子は、さらにFで一置換又は多置換されていてもよく；特に塩素、フッ素、ヨウ素、CN、CF3、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ及びメチルカルボニルから選択される。
【００４９】
本発明の他の置換基の好ましい定義は以下のとおりである。
好ましくは置換基R13は、R16について与えた意味の1つを有する。特に好ましくは、R13はH、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルを表す。最も特に好ましくは、R13はH、C1-4-アルキル又はC1-3-アルキルカルボニルを表す。前記アルキル基は、Clで一置換され、或いはFで一置換又は多置換されていてもよい。
置換基R15の好ましい意味は、H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルであり、前記定義どおりに、各場合、1つ又は複数のC原子は、さらにFで一置換若しくは多置換されていてよく、及び/又は各場合、1若しくは2つのC原子は相互独立にさらにCl若しくはBrで一置換されていてもよい。特に好ましくは、R15はH、CF3、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表す。
置換基R16は、好ましくはH、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル又はω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキルを表し、このとき前記定義どおりに、各場合、1つ又は複数のC原子は、さらにFで一置換若しくは多置換されていてよく、及び/又は各場合、1若しくは2つのC原子は相互独立にさらにCl若しくはBrで一置換されていてもよい。さらに好ましくは、R16はH、CF3、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル；特にH、メチル、エチル、n-プロピル及びi-プロピルを表す。
好ましくは、置換基R17はR16について好ましいとして与えた意味の1つを有し、又はC1-4-アルキルカルボニル若しくはC3-5-シクロアルキルカルボニルを表す。特に好ましくはR17はH、C1-3-アルキル、C1-3-アルキルカルボニル、又はC3-5-シクロアルキルカルボニルを表す。
好ましくは、置換基R18及びR19の1つ又は両方とも相互独立に水素又はC1-4-アルキル、特に水素又はメチルを表す。
一般に、置換基R20は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、(C1-3-アルキル)-カルボニル-、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1-3-アルキル)-カルボニルアミノ、(C1-3-アルキル)-スルホニルアミノ又はR22-C1-3-アルキルを表し、このとき前記定義どおりに、各場合、1つ又は複数のC原子は、さらにFで一置換若しくは多置換されていてよく、及び/又は各場合、1若しくは2つのC原子は相互独立にさらにCl若しくはBrで一置換されていてもよい。
置換基R22は、好ましくはC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニル-アミノを表し、このとき前記定義どおりに、各場合、1つ又は複数のC原子は、さらにFで一置換若しくは多置換されていてよく、及び/又は各場合、1若しくは2つのC原子は相互独立にさらにCl若しくはBrで一置換されていてもよい。R22の最も特に好ましい意味は、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ（1つ又は複数のH原子がフッ素と置き換わっていてよい）である。
基R21の好ましい定義は、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-アルキル、-SO2-N(C1-3-アルキル)2及びシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-スルホニルであり、このとき前記定義どおりに、各場合、1つ又は複数のC原子は、さらにFで一置換若しくは多置換されていてよく、及び/又は各場合、1若しくは2つのC原子は相互独立にさらにCl若しくはBrで一置換されていてもよい。最も特に好ましくは、R21はC1-4-アルキル又はCF3を表す。
Cyは、好ましくはC3-7-シクロアルキル、特にC3-6-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アリール又はヘテロアリールを表し、かつ前記環式基は、1つ又は複数のC原子のところで同一若しくは異なる基R20にて一置換若しくは多置換されていてよく、又はフェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び/又は1つ若しくは複数のNH基はR21で置換されていてもよく；かつ前記飽和若しくは不飽和炭素環式又はヘテロ環式基中、-CH2-基が-C(=O)-基と置き換わっていてもよい。基Cyの最も特に好ましい定義は、C3-6-シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペリジノニルであり、指定どおりに置換されていてもよい。
【００５０】
用語アリールは、好ましくはフェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
用語ヘテロアリールは、好ましくはピリジル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル及びベンゾオキサゾリルを含む。
本発明の好ましい化合物は、1つ又は複数の基、残基、置換基及び/又は指数が、好ましいとして上述した意味の1つを有する当該化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、下記一般式IIa1〜IIf9で表され、式IIc1〜IIc9、特にIIc1、IIc6及びIIc9の化合物がなおさらに好ましい。
【００５１】
【化２２】
2009513603.tif 000024
【００５２】
【化２３】
2009513603.tif 000025
【００５３】
【化２４】
2009513603.tif 000026
【００５４】
【化２５】
2009513603.tif 000027
【００５５】
【化２６】
2009513603.tif 000028
【００５６】
【化２７】
2009513603.tif 000029
【００５７】
【化２８】
2009513603.tif 000030
【００５８】
【化２９】
2009513603.tif 000031
【００５９】
【化３０】
2009513603.tif 000032
【００６０】
【化３１】
2009513603.tif 000033
【００６１】
式中、D及びEは、相互独立にCH又はNを表し、CHはL1で置換されていてもよく；かつ
G及びMは、相互独立にCH又はNを表し、CHはL2で置換されていてもよく；かつ
L1は相互独立に、前記定義したとおりのR20の意味、特に前記定義したとおりの基Yの置換基としてのR20の意味から選択され；かつ
L2は相互独立に、前記定義したとおりのR20の意味、特に前記定義したとおりの基Aの置換基としてのR20の意味から選択され；かつ
k1、k2は相互独立に0、1又は2を表し；かつ
R1、R2、RN、W及びBは前記定義どおりであり、特に前記定義どおりの好ましい意味を有する。
好ましい実施形態によれば、式IIa1〜IIf9中、両基D及びEがNを表し、又は両基D及びEがCHを表し、又はDはCHを表し、EはNを表し；かつ
両基G及びMがNを表し、又は両基G及びMがCHを表し、又はGはNを表し、MはCHを表す。
なおさらに好ましくは、式IIa1〜IIf9中、両基D及びEがCHを表し；かつ両基G及びMがNを表す。
【００６２】
特に式IIa1〜IIf9、好ましくはIIc1〜IIc9、なおさらに好ましくはIIc1、IIc6及びIIc9において、
R1、R2は、相互独立にC1-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-C3-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、(ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-3-アルキル、ピロリジン-N-イル-C2-3-アルキル及びピペリジン-N-イル-C2-3-アルキルを表し、このときアルキル、アルコキシ、シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル基はさらにヒドロキシ及び/又はヒドロキシ-C1-3-アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよく、及び/又はF若しくはC1-3-アルキルで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又はCF3、Br、Cl若しくはCNで一置換されていてもよく；かつ基R1及びR2の1つ若しくは両方、好ましくは1つがHを意味することもあり；或いは
R1、R2が結合して、それらが結合しているN原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン（フリーなイミン官能基はR13で置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルフォリン、チオモルフォリン、1-オキソ-チオモルフォリン及び1,1-ジオキソ-チオモルフォリンから選択されるヘテロ環式基を形成し
（このとき1つ又は複数のH原子が同一若しくは異なる基R14と置き換わっていてよく、かつ
前記定義したヘテロ環式基は、単結合を介して炭素環式又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよく、このときCyはC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、1H-イミダゾール、イミダゾリジン-2-オン、4H-トリアゾールから選択され、さらにCyは同一若しくは異なる基R20で一置換又は多置換されていてもよく、ここで、R20は前記定義どおりであり、好ましくはフッ素、CF3、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル及びヒドロキシから選択される）、かつ
R14は、F、Cl、Br、シアノ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、ホルミルアミノ、N-ホルミル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-4-アルキル-カルボニル)-N-(C1-4-アルキル)アミノ、C3-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル-カルボニル)-N-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、N-(C1-4-アルキル-スルホニル)-N-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルから選択され、このとき前記意味中、各場合1つ若しくは複数のC原子はさらにFで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び/又は各場合1若しくは2つのC原子は相互独立にさらにCl若しくはBrで一置換されていてもよく；かつ
Bがフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1H-イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチエニルから成る群より選択され；特にフェニル、ピリジル及び1H-イミダゾリルから選択される基Cyを表し（ここで、基Bは、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換、好ましくは一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
Wが単結合、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRN-又は-CH2-CH2-（ここで、RNは好ましくはH又はC1-4-アルキルを表す）；最も好ましくは単結合、-O-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-、又は-CH2-CH2-を表し、
或いは
Bがハロゲン、CN、C1-4-アルキル、C1-6-アルコキシ、 C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルアミノ又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノ（ここで、前記基の1つ又は複数のC原子はさらにFで一置換又は多置換されていてもよい）から選択される基を表し；かつ
Wが単結合を表し；又は
R20は、相互独立にF、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(C1-3-アルキル)-カルボニル-、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1-3-アルキル)-カルボニルアミノ及び(C1-3-アルキル)-スルホニルアミノを表し(ここで、各場合1つ又は複数のC原子はさらにFで一置換又は多置換されていてもよい)；かつ
RNは、相互独立にH、C1-3-アルキル又はホルミル；さらに好ましくはH又はメチルを表し；かつ
L1はハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ及びCF3であり；かつ
k1は0又は1であり；かつ
L2はハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ及びCF3であり；かつ
k2は0又は1である。
【００６３】
式IIa1〜IIa9、特に式IIa2によって特徴づけられる好ましい実施形態によれば、基Bはハロゲン、CN、C1-4-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルアミノ又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノを表し、ここで、前記基の1つ又は複数のC原子は、さらにFで一置換又は多置換されていてもよく；かつ前記式のすべての他の基は前記定義どおりである。
式IIb1〜IIf9、特に式IIc1及びIIc4によって特徴づけられる別の好ましい実施形態によれば、基Bは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1H-イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチエニルから成る群より選択され；特にフェニル、ピリジル及び1H-イミダゾリルから選択されるCyを表し、ここで、基Bは、同一若しくは異なる置換基R20で一置換又は多置換、好ましくは一置換又はニ置換されていてもよく、かつ前記式のすべての他の基は前記定義どおりである。
式IIa1〜IIa9中、基Wは、好ましくは単結合を表す。
式IIb1〜IIf9中、基Wは、好ましくは単結合、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-又は-CH2-NRN-（ここで、RNは、好ましくはH又はC1-4-アルキルを表す）；最も好ましくは単結合、-O-、-O-CH2-又は-NH-CH2を表す。
【００６４】
実験セクションで列挙する化合物は、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩を含め、本発明で好ましい。
以下、本発明の化合物を説明するために前述し、また以下で使用するいくつかの表現をさらに完全に定義する。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びIの中から選択される原子、特にF、Cl及びBrを意味する。
用語C1-n-アルキル（nは3〜8の値を有する）は、1〜n個のC原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
用語C1-n-アルキレン（nは1〜8の値を有しうる）は、1〜n個のC原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素ブリッジを意味する。該基の例として、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、1-メチル-エチレン(-CH(CH3)-CH2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-C(CH3)2-CH2-)、n-プロパ-1,3-イレン(-CH2-CH2-CH2-)、1-メチルプロパ-1,3-イレン(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-メチルプロパ-1,3-イレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等、及び対応する鏡対称形が挙げられる。
用語C2-n-アルケニル（nは3〜6の値を有する）は、2〜n個のC原子と少なくとも1個のC=C二重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語C2-n-アルキニル（nは3〜6の値を有する）は、2〜n個のC原子とC≡C三重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシはC1-n-アルキル-O-基を意味し、ここで、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルキルチオはC1-n-アルキル-S-基を意味し、ここで、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
用語C1-n-アルキルカルボニルはC1-n-アルキル-C(=O)-基を意味し、ここで、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和した単、二、三又はスピロ炭素環式、好ましくは単炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
用語C5-n-シクロアルケニルは、5〜n個のC原子を有する一不飽和の単、二、三又はスピロ炭素環式、好ましくは単炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルカルボニルはC3-n-シクロアルキル-C(=O)基を意味し、ここで、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語アリールは炭素環式の芳香族環系、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を意味する。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。
用語シクロ-C3-6-アルキレンイミノは、3〜6個のメチレン単位及びイミノ基を含む4員〜7員環を意味し、このとき該分子の残部への結合は該イミノ基を介して生成される。
用語シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルは前記定義どおりのシクロ-C3-6-アルキレンイミノ環（該イミノ基を介してカルボニル基に結合している）を意味する。
【００６５】
この出願で使用する用語ヘテロアリールは、少なくとも1個のC原子に加え、N、O及び/又はSから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含むヘテロ環式芳香族環系を意味する。該基の例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。用語ヘテロアリールは部分的にハロゲン化したヘテロ環式芳香族環系、特に上述した当該環系をも含む。このような部分的にハロゲン化した環系の例は2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサアゼピニル等である。特に好ましくは、ヘテロアリールはヘテロ芳香族単環式又は二環式環系を意味する。
C3-7-シクロアルキル-C1-n-アルキル、ヘテロアリール-C1-n-アルキル等のような用語はC3-7-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基で置換されている前記定義どおりのC1-n-アルキルを意味する。
上で与えた用語の多くは、式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、各場合、相互独立に上記意味の1つを有する。従って、例えば、基ジ-C1-4-アルキル-アミノ中、2つのアルキル基は同一若しくは異なる意味を有しうる。
例えば“不飽和の炭素環式基”又は“不飽和のヘテロ環式基”における用語“不飽和”は、特に基Cyの定義で使用される場合、一不飽和又は多不飽和基に加え、対応する完全に不飽和の基を含むが、特に一不飽和及び二不飽和基を含む。
この出願で使用される用語“任意に置換されていてもよい”は、このように記述された基が無置換であるか又は指定した置換基で一置換若しくは多置換されていることを表す。問題の基が多置換されている場合、該置換基は同一又は異なってよい。
環式基において、置換基の結合がこの環式基の中心に向かって示される前記及び後記様式は、特に断らない限り、該環式基の、H原子を有するいずれのフリーな位置にもこの置換基が結合しうることを表す。
従って、下記例では、
【００６６】
【化３２】
2009513603.tif 000034
【００６７】
置換基L1は、k1=1の場合、該フェニル環のいずれのフリーな位置にも結合することができ；k1=2の場合、選ばれた置換基L1は、該フェニル環の異なるフリーな位置に相互独立に結合しうる。
存在するいずれのカルボキシ基のH原子又はN原子に結合しているH原子(イミノ又はアミノ基)は、各場合in vivo切断しうる基と置き換わっていてよい。N原子からin vivo切断しうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンゾイル若しくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル又はヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニルも若しくはフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO-基を意味し、ここで、ReはC1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rfは水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
Rgは水素原子、C1-3-アルキル又はReCO-O-(RfCRh)-O基（式中、Re及びRfは前記定義どおりであり、かつRhは水素原子又はC1-3-アルキル基である）を表し、
さらにフタルイミド基は、アミノ基についてさらに可能な基であり、かつ前記エステル基は、in vivo変換してカルボキシ基になりうる基としても使用できる。
前記残基及び置換基は、上述したようにフッ素で一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Iの化合物は、酸性基、優先的にカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えばアミノ官能基を有しうる。従って、一般式Iの化合物は内部塩として、医薬的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸(例えばマレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸)との塩として、或いは医薬的に使用可能な塩基、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、とりわけ例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として存在しうる。
本技術の当業者に周知かつ有機合成の文献に記載されている合成法を用いて本発明の化合物を得ることができる。好ましくは、本化合物は、以下さらに完全に説明する調製方法と同様に、特に実験セクションで述べるとおりに得られる。
スキーム1：
【００６８】
【化３３】
2009513603.tif 000035
【００６９】
スキーム1に従って一般式(1-3)の化合物を得るため、配位子があるか又は無いパラジウム触媒及び/又はヨウ化銅の存在下、かつ塩基の存在下で一般式(1-1)の化合物を一般式(1-2)の化合物と反応させる。原則として、該反応とその適切な反応条件は、ブッフバルト・ハートウィック(Buchwald-Hartwig)アミノ化反応又はゴルトベルク(Goldberg)反応として知られる。反応は、好ましくは例えばジオキサン、DMF、DME、DMSO、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、イソプロパノール若しくはTHF、又は溶媒混合物のような不活性有機溶媒中で行われる。適切な塩基は、特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ブチルアミン若しくはN-ジイソプロピル-エチルアミン(ヒューニッヒ塩基)、又は無機塩基性、例えば炭酸セシウム、酢酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド若しくはリン酸カリウムである。好ましい反応温度は-60℃〜200℃である。典型的なパラジウム触媒は、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2又は塩化パラジウム(II)である。典型的な配位子は例えばトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルである。適切な脱離基(LG)は、好ましくはフルオライド、ブロマイド、クロライド、ヨーダイド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトルエンスルホネート等から選択される。
スキーム2：
【００７０】
【化３４】
2009513603.tif 000036
【００７１】
スキーム2に従って一般式(2-3)の化合物を得るため、塩基の存在下で一般式(2-1)の化合物、例えばフェノール(Yはフェニルを表す)を一般式(2-2)の化合物と反応させる。適切な塩基は、特に三級アミン、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基並びにアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである。反応は好ましくはDMF、塩化メチレン、アセトン若しくはDMSO、又はこれらの混合物のような不活性な有機溶媒中で行われる。DMFが好ましい溶媒である。反応は、通常2〜48時間で起こる。この反応に好ましい温度範囲は20℃〜120℃、好ましくは60℃〜100℃である。好ましい脱離基(LG)はフルオライド、ブロマイド、クロライド、ヨーダイド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトルエンスルホネート等から選択される。
スキーム3：
【００７２】
【化３５】
2009513603.tif 000037
【００７３】
スキーム3に従って一般式(3-3)の化合物を得るため、塩基の存在下で一般式(3-1)の化合物を一般式(3-2)の化合物、例えばフェノール(Aはフェニルを表す)と反応させる。適切な塩基は、特に三級アミン、例えばトリエチルアミン若しくはヒューニッヒ塩基並びにアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである。反応は、有利にはDMF、塩化メチレン、アセトン若しくはDMSO、又はこれらの混合物のような不活性な有機溶媒中で行われる。DMFが好ましい溶媒である。通常、反応は2〜48時間で起こる。好ましくは反応は20〜120℃、好ましくは60℃〜100℃の温度範囲で起こる。好ましい脱離基(LG)はフルオライド、ブロマイド、クロライド、ヨーダイド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトルエンスルホネート等である。
スキーム4：
【００７４】
【化３６】
2009513603.tif 000038
【００７５】
スキーム4に従って一般式(4-2)の化合物を得るため、一般式(4-1)の化合物を還元剤と反応させる。適切な還元剤は、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチル(DIBAL)、及びボラン、好ましくはボラン-THF-錯体又はボラン-ジメチルスルフィド-錯体から選択される。反応は、好ましくは塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン若しくはTHF及びこれらの混合物のような不活性有機溶媒中で行われる。THFが好ましい溶媒である。反応は、通常2〜24時間で起こる。好ましくは、反応は20〜100℃の温度範囲で行われる。
スキーム5：
【００７６】
【化３７】
2009513603.tif 000039
【００７７】
スキーム5に従って一般式(5-3)の化合物を得るため、塩基の存在下で一般式(5-2)の化合物をメタンスルホン酸クロライドと反応させて対応するメタンスルホネート誘導体を形成後、一般式(5-1)のアミンとin situ反応させる。当業者は、必要な反応条件が分かる。有利な溶媒はハロゲン化炭化水素及びエーテル、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル又はTHFである。適切な塩基は、特に三級アミン、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基及びアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである。適切な反応温度は、通常0〜90℃の範囲である。
アミンH-NR1R2が別の一級又は二級アミノ官能基を有する場合、これは、文献公知の方法を用いて反応終了後に再び切断できる保護基を予め備えることが有利である。
スキーム6：
【００７８】
【化３８】
2009513603.tif 000040
【００７９】
スキーム6に従って還元的アミノ化により一般式(6-3)の化合物を得るため、酸の存在下で一般式(6-2)の化合物を一般式(6-1)の化合物と反応させた後、還元剤を添加する。有利には、反応はハロゲン化炭化水素又はエーテルのような不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル若しくはTHF、又はこれらの混合物中で行われる。適切な酸は鉱酸、例えば酢酸若しくは塩酸、又は有機酸、例えばパラ-トルエンスルホン酸である。適切な還元剤は金属水素化物、特に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム又は水素化ホウ素シアノナトリウムである。適切な反応温度は、通常0〜90℃の範囲である。典型的な反応時間は1〜24時間である。
アミンH-NR1R2が別の一級又は二級アミノ官能基を有する場合、これは、文献公知の方法を用いて反応終了後に再び切断できる保護基を予め備えることが有利である。
スキーム7a：
【００８０】
【化３９】
2009513603.tif 000041
【００８１】
スキーム7b：
【００８２】
【化４０】
2009513603.tif 000042
【００８３】
スキーム7a及び7bに従って一般式(7-2)又は(7-4)の化合物を得るため、一般式(7-1)又は(7-3)を酸の存在下でホルマリンと反応させた後、還元剤を添加する。有利には、反応はハロゲン化炭化水素又はエーテルのような不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル若しくはTHF、又はこれらの混合物中で行われる。適切な酸は鉱酸、例えば酢酸若しくは塩酸、又は有機酸、例えばパラ-トルエンスルホン酸である。適切な還元剤は金属水素化物、特に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム又は水素化ホウ素シアノナトリウムである。適切な反応温度は、通常0〜90℃の範囲である。典型的な反応時間は1〜48時間である。
スキーム8a：
【００８４】
【化４１】
2009513603.tif 000043
【００８５】
スキーム8b：
【００８６】
【化４２】
2009513603.tif 000044
【００８７】
スキーム8a及び8bに従って一般式(8-2)又は(8-4)の化合物を得るため、一般式(8-1)又は(8-3)の化合物を無水酢酸とギ酸の混合物と反応させる。適切な反応温度は通常0〜200℃の範囲、好ましくは20〜130℃の範囲である。典型的な反応時間は1〜48時間である。
スキーム9：
【００８８】
【化４３】
2009513603.tif 000045
【００８９】
スキーム9に従って還元的アミノ化により一般式(9-3)の化合物を得るため、酸の存在下で一般式(9-2)の化合物を一般式(9-1)のアミン又はアニリンと反応させた後、還元剤を添加する。有利には、反応はハロゲン化炭化水素又はエーテルのような不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル若しくはTHF、又はこれらの混合物中で行われる。適切な酸は鉱酸、例えば酢酸若しくは塩酸、又は有機酸、例えばパラ-トルエンスルホン酸である。適切な還元剤は金属水素化物、特に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム又は水素化ホウ素シアノナトリウムである。適切な反応温度は、通常0〜90℃の範囲である。典型的な反応時間は1〜24時間である。
スキーム10：
【００９０】
【化４４】
2009513603.tif 000046
【００９１】
スキーム10に従って一般式(10-2)の化合物を得るため、適切な水素化触媒又はいずれかの他の適切な還元剤の存在下で一般式(10-1)の化合物を水素と反応させる。適切な水素化触媒は、金属又は金属塩、例えばパラジウム/木炭、ラネーニッケル、Rh(PPh3)3Cl(ウィルキンソン触媒)又はバナジル(IV)アセチルアセトナトが存在するか若しくは存在しない酸化白金(IV)から選択される。反応は、好ましくは酢酸エチル、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、DMF又はTHF及びこれらの混合物のような不活性な有機溶媒中、塩酸若しくはアンモニアのような酸若しくは塩基の存在下又は非存在下で行われる。反応は、通常1〜96時間で起こる。好ましくは、反応は20〜100℃の温度範囲及び1バール〜30バールの圧力範囲で行われる。
【００９２】
主に常法で式(I)の立体異性化合物を分離することができる。ジアステレオマーは、その異なる物理化学的性質に基づき、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって、又はキラル若しくは好ましくは非キラル固定相を用いて高圧液体若しくはカラムクロマトグラフィーによって分離される。
一般式(I)に包含されるラセミ体は、例えば、適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上のHPLCで分離される。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体は、光学活性酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)-樟脳スルホン酸、又は光学活性物塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチレンアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン若しくは(S)-ブルシンと反応すると生じるジアステレオマー光学活性塩を介しても分離される。
異性体を分離する常法に従い、溶媒中、式(I)の化合物のラセミ体を等モル量の上述した光学活性酸又は塩基の1つと反応させ、結果として生じたその結晶性のジアステレオマー光学活性塩をその異なる溶解度を利用して分離する。いずれのタイプの溶媒中でも、該溶媒が前記塩の溶解度の点で十分異なることを条件としてこの反応を行うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物を例えば50:50の体積比で用いる。次に、各光学活性塩を水に溶かし、塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして対応する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
上記合成を(R)若しくは(S)コンフィギュレーションの適切な反応成分で行うことによって、一般式(I)の(R)若しくは(S)エナンチオマー単独又は2つの光学活性なジアステレオマー化合物の混合物も得られる。
【００９３】
既に述べたように、式(I)の化合物をその塩、特に医薬用途のため、その生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。この塩は、一方で式(I)の化合物と無機若しくは有機酸との生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在しる。他方、酸性的に結合している水素の場合、式(I)の化合物を無機塩基との反応によって対イオンとしてアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンとの生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することもできる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて酸付加塩を調製しうる。さらに、上記酸の混合物を使用できる。酸性的に結合している水素と式(I)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するため、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物が好ましく使用されるが、アルカリ金属、特にナトリウムとカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムが最も好ましい。
【００９４】
本発明の化合物は、その生理学的に許容しうる塩を含め、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、かつMCH受容体結合研究で良い親和性を示す。以下の実験セクションでMCH拮抗特性の薬理試験システムについて述べる。
MCH受容体のアンタゴニストとして、本発明の化合物は、有利には、MCHによって引き起こされるか又は何らかの他の道筋で原因がMCHと関係する症状及び/又は疾患の予防及び/又は治療のための医薬的活性物質として好適である。通常、本発明の化合物は低毒性を有し、経口経路で良く吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
従って、本発明の少なくとも1つの化合物を含むMCHアンタゴニストは、MCHによって引き起こされるか又はそうでなくても原因がMCHと関係する症状及び/又は疾患の予防及び/又は治療のため、例えばラット、マウス、モルモット、ノウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、サル及びヒト等の哺乳動物に特に適する。
MCHによって引き起こされるか又はそうでなくても原因がMCHと関係する疾患は、特に代謝障害、例えば肥満症、及び摂食障害、例えば神経性過食症を含む過食症である。適応肥満症として、特に外因性肥満症、過インスリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満(hyperphyseal adiposity)、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、中心性肥満が挙げられる。この範囲の適応症には、悪液質、 拒食症及び過食症も含まれる。
本発明の化合物は、空腹感の低減、食欲の抑制、摂食行動の制御及び/又は満腹感の誘発に特に適しうる。
さらに、MCHによって引き起こされるか又はそうでなくても原因がMCHと関係する疾患として、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安状態、繁殖障害、性障害、記憶障害、睡眠障害、てんかん、認知症形態及びホルモン障害も挙げられる。
本発明の化合物は、他の病気及び/又は障害、特に肥満に随伴する病気及び/又は障害、例えば糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖、特に慢性高血糖、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症等のような糖尿病の合併症、インスリン抵抗性、病的耐糖性、脳出血、心不全、心臓血管疾患、特に動脈硬化症及び高血圧、関節炎及び膝関節炎の予防及び/又は治療用の活性物質としても適する。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は、有利には、例えば糖尿病食事療法等の食事療法、及び運動と併用することができる。
本発明の化合物が有利に適合しうる適応症の別の範囲は、排尿障害、例えば尿失禁、過活動膀胱、尿意切迫症、夜間頻尿、遺尿症の予防及び/又は治療であり、ここで、前記過活動膀胱及び尿意切迫症は良性前立腺肥大症と関係していても無関係でもよい。
【００９５】
一般的に、本発明の化合物は、例えばアルコール及び/又はニコチン依存症などの依存症、及び/又はニコチンを断っている喫煙家の体重増加などの禁断症状の予防及び/又は治療に潜在的に適する。ここで、“依存症”とは、一般的に、特に幸福感を達成するため又はネガティブな感情を排除するため、中毒物質を取る及び/又は特定行動を行う抑えきれない衝動を意味する。特に、本明細書では用語“依存症”を用いて中毒物質に対する依存症を表す。ここで、“禁断症状”とは、一般に、1つ又は複数の中毒物質に依存症の患者から該中毒物質を断っているときに起こるか又は起こりうる症状を意味する。本発明の化合物は、特にタバコの消費を低減若しくは停止するため、ニコチン依存症の治療若しくは予防のため、及び/又はニコチン禁断症状の治療若しくは予防のため、タバコ及び/又はニコチンに対する欲求を低減するための活性物質とし、かつ一般的に禁煙薬として潜在的に適する。本発明の化合物は、喫煙家がニコチンを断っているときに典型的に見られる体重増加の予防又は少なくとも低減にも有用である。本物質は、中毒物質に対する欲求及び/又は中毒物質に対する依存症への再発を予防するか又は少なくとも低減する活性物質とすても適合しうる。用語“中毒物質”は、排他的ではないが、特に精神運動活性のある物質、例えば麻薬又は薬物、特にアルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼピン及びバルビツル酸系催眠薬を指す。
【００９６】
このような効果を達成するために必要な用量は、便宜上、静脈内又は皮下経路で0.001〜30mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜5mg/kg(体重)であり、かつ経口若しくは経鼻又は吸入で0.01〜50mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜30mg/kg(体重)、各場合1日1〜3回である。
この目的のため、本発明に従って調製した化合物を任意に、後述する他の活性物質と共に、1つ又は複数の不活性な通常の担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬質脂肪又はこれらの適宜の混合物と一緒に調合して、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入用エアロゾル、軟膏又は座剤を製造することができる。
医薬組成物に加え、本発明は、少なくとも1つの本発明のアルキン化合物及び/又は本発明の塩を含み、任意に1つ又は複数の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物をも包含する。該組成物は、例えば、本発明の化合物が組み込まれている食品でもよく、その食品は固体又は液体でよい。
【００９７】
上記併用のため、追加活性物質として、例えば上記適応症の1つについて本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を増強する当該活性物質及び/又は本発明のMCHアンタゴニストの薬用量を減少させうる当該活性物質を使用できる。好ましくは1つ又は複数の追加活性物質は下記活性物質から選択される：
-糖尿病の治療用活性物質、
-糖尿病合併症の治療用活性物質、
-肥満症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質、
-高血圧の治療用活性物質、
-動脈硬化症を含め、高脂血症の治療用活性物質、
-動脈硬化症を含め、異脂肪血症の治療用活性物質、
-関節炎の治療用活性物質、
-不安状態の治療用活性物質、
-うつ病の治療用活性物質。
以下、上記分類の活性物質について例を用いてさらに詳細に説明する。
糖尿病の治療用活性物質の例は、インスリン抵抗改善薬(insulin sensitisers)、インスリン分泌促進薬、ビグアニド、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β3アドレナリン受容体アゴニストである。
インスリン抵抗改善薬としてグリタゾン(glitazone)、特にピオグリタゾンとその塩(好ましくは塩酸塩)、トログリタゾン、ロシグリタゾンとその塩(好ましくはマレイン酸塩)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及びGW-1929が挙げられる。
インスリン分泌促進薬としてスルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリコピラミドとそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられる。インスリン分泌促進薬のさらなる例は、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアニドとしてメトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にヤギ又はブタから得られるもの、動物から得たインスリンから酵素的に合成される半合成ヒトインスリン、例えば大腸菌又は酵母菌から遺伝子操作によって得られるヒトインスリンが挙げられる。さらに、用語インスリンはインスリン-亜鉛(0.45〜0.9質量％の亜鉛含有)並びに塩化亜鉛、硫酸プロタミン及びインスリンから得られるプロタミン-インスリン-亜鉛をも包含する。インスリンは、インスリンのフラグメント又は誘導体からも得られる(例えばINS-1等)。
インスリンは、例えば作用の開始時間及び持続時間の点で異なる種類(“超即時作用型”、“即時作用型”、“二相型”、“中間型”、“持続作用型”等)をも包含し、患者の病的状態によって選択される。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートが挙げられる。
β3アドレナリン受容体アゴニストとしてAJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病の治療用活性物質として、エルゴセット(ergoset)、プラムリニチド(pramlintide)、レプチン、BAY-27-9955並びにグリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド、グリブリドが挙げられる。
さらに糖尿病又は糖尿病合併症の治療用活性物質として、例えばアルドースレダクターゼインヒビター、糖化インヒビター及びタンパク質キナーゼCインヒビター、DPPIVブロッカー、GLP-1又はGLP-2類似体及びSGLT-2インヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインヒビターは、例えばトルレスタット(tolrestat)、エパルレスタット、イミレスタット(imirestat)、ゼナレスタット(zenarestat)、SNK-860、ゾポルレスタット(zopolrestat)、ARI-50i、AS-3201である。
糖化インヒビターの例はピマゲジン(pimagedine)である。
タンパク質キナーゼCインヒビターは、例えばNGF、LY-333531である。
DPPIVブロッカーは、例えばLAF237(Novartis)、MK431(Merck)並びに815541、823093及び825964(すべてGlaxoSmithkline)である。
GLP-1類似体は、例えばLiraglutide(NN2211)(NovoNordisk)、CJC1131(Conjuchem)、Exenatide(Amylin)である。
SGLT-2インヒビターは、例えばAVE-2268(Aventis)及びT-1095(Tanabe,Johnson&Johnson)である。
糖尿病合併症の治療のための上記以外の活性物質として、アルプロスタジル、塩酸チアプリド、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、エイコサペンタエン酸エチル、メマンチン、ピマゲジン(pimagedine)(ALT-711)が挙げられる。
【００９８】
好ましくはMCHアンタゴニスト以外の肥満症の治療用活性物質として、リパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例はオーリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例は、フェンテルミン、マチンドール、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン(baiamine)、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
肥満症の治療のための上記以外の活性物質としてリプスタチン(lipstatin)が挙げられる。
さらに、この出願の目的のため、抗肥満症活性物質の活性物質群には、そのβ3アゴニスト、甲状腺模倣活性物質及びNPYアンタゴニストを強調すべきである食欲抑制薬も挙げられる。好ましい抗肥満又は食欲抑制活性物質とみなせる範囲の物質を例として以下に列挙する：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A(以後、CCK-Aと称する)アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター(例えばシブトラミン等)、交感神経模倣活性物質(例えばデクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、5-HT2Cアゴニスト、例えばBVT.933若しくはAPD356、又はデュロキセチン等)、ドーパミンアンタゴニスト(例えばブロモクリプチン又はプラミペキソール等)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト若しくは模倣薬、mメラニン細胞刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(Rimonabant,ACOMPLIA TM)、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質(以後レプチンと称する)、レプチン類似体、脂肪酸シンターゼ(FAS)アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又は抑制薬(reducer)(例えばオーリスタット)。他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト、例えばエキセンディン、AC 2993、CJC-1131、ZP10若しくはGRT0203Y、DPPIVインヒビター及び繊毛神経栄養因子、例えばアキソキン(axokine)が挙げられる。この文脈では、例えばアセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビターのような末梢組織内で脂肪酸の酸化を増やすことよって体重を減らす形態の療法にも言及すべきである。
【００９９】
高血圧の治療用活性物質として、アンギオテンシン転換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開口薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン転換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル(塩酸塩)、リシノプリル、イミダプリル(imidapril)、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン(塩酸塩)が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例は、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開口薬として、レブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベルサルタン、CS-866、E4177が挙げられる。
【０１００】
動脈硬化症を含め、高脂血症の治療用活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブラート系化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、イタバスタチン、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブラート系化合物として、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート及びシムフィブラートが挙げられる。
動脈硬化症を含め、異脂肪血症の治療用活性物質として、例えばHDLレベルを高める薬物、例えばニコチン酸及びその誘導体と製剤、例えばニアスパン(niaspan)、並びにニコチン酸受容体のアゴニストが挙げられる。
関節炎の治療用活性物質として、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)、特にCOX2インヒビター、例えばメロキシカム又はイブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療用活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、ルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
うつ病の治療用活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラミンが挙げられる。
【０１０１】
これらの活性物質の用量は、便宜上、最低の一般推奨用量の1/5から一般推奨用量の1/1までである。
別の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも1つのアルキン化合物及び/又は本発明の塩の、哺乳動物の摂食行動に影響を与えるための使用にも関する。この使用は、特に空腹感の低減、食欲の抑制、摂食行動の制御及び/又は満腹感の誘発に適しうるという事実に基づく。有利には、食物摂取を減らすように摂食行動に影響を与える。従って、有利には、体重を減らすために本発明の化合物を使用する。本発明の別の使用は、例えば、以前に減量の経験があり、かつより低体重に維持することに関心がある人の体重増加の予防である。さらなる使用は、一般的に体重を増やす物質(グリタゾン等)との併用投与における体重増加の予防である。この実施形態では、それは好ましくは非治療的使用である。このような非治療的使用は、美容用途、例えば外観を変えるため、又は全身の健康を改善するための適用でよい。本発明の化合物は、好ましくは、いずれの摂食障害、肥満症、過食症、糖尿病及び/又は排尿障害、特に尿失禁とも診断されていない哺乳動物、特にヒトのために非治療的に使用される。好ましくは、本発明の化合物は、キログラムで測定した体重を身長(メートルで)の二乗で除した値として定義されるBMI(肥満度指数)が30のレベル未満、特に25未満の人の非治療的使用に好適である。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図する。
（予備所見）
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。既製のシリカゲル60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで、又は既製の酸化アルミニウム60 F254 FTLCプレート(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)を用いてチャンバー飽和なしでRf値を決定した。溶出液に与えられる比は、問題の溶媒の体積単位に関係する。NH3の体積単位は、水中のNH3の濃縮溶液に関係する。Millipore製シリカゲル(MATREXTM, 35-70 my)をクロマトグラフ精製に用いる。Alox(E. Merck, Darmstadt, 酸化アルミニウム90標準化, 63-200μm, Item no. 1.01097.9050)をクロマトグラフ精製に使用する。
示されるHPLCデータは、以下のパラメーターで測定される。
移動相A：  水：ギ酸 99.9：0.1
移動相B：  アセトニトリル：ギ酸 99.9：0.1
方法A：分析カラム：X-terraTM  MS C18；2.5μm、4.6mm×30mm；カラム温度：25℃
勾配：
時間(分)    %A      %B      流速(ml/分)
0.00        95.0    5.0     1.00
0.10        95.0    5.0     1.00
3.10        2.00    98.00   1.00
4.50        2.00    98.00   1.00
5.00        95.0    5.0     1.00
方法B：分析カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)- C18；
3.5μm；4.6mm×75mm；カラム温度：30℃
勾配：
時間(分)    %A      %B      流速(ml/分)
0.00        95.0    5.0     1.60
4.50        10.0    90.0    1.60
5.00        90.0    10.00   1.60
方法C：分析カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)- C18；
3.5μm；4.6mm×75mm；カラム温度：30℃
勾配：
時間(分)    %A      %B      流速(ml/分)
0.00        95.0    5.0     0.80
9.00        10.0    90.0    0.80
11.0        90.0    10.00   0.80
方法D：分析カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)- C18；
3.5μm；4.6mm×75mm；カラム温度：RT
勾配：
時間(分)    %A      %B      流速(ml/分)
0.00        95.0    5.0     1.60
4.50        10.0    90.0    1.60
5.00        10.0    90.0    1.60
5.50        95.0    5.00    1.60
方法E：分析カラム：Waters Symmetry- C18；3.5μm；4.6mm×75mm；カラム温度：RT
勾配：
時間(分)    %A      %B      流速(ml/分)
0.00        95.0    5.0     1.60
4.00        50.0    50.0    1.60
4.50        10.00   90.00   1.60
5.00        10.00   90.00   1.60
5.50        95.0    5.0     1.60
方法F：分析カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)- C18；
3.5μm；4.6mm×75mm；カラム温度：RT
勾配：
時間(分)    %A      %B      流速(ml/分)
0.00        95.0    5.0     1.60
4.00        50.0    50.0    1.60
4.50        10.0    90.0    1.60
5.00        10.0    90.0    1.60
5.50        95.0    5.0     1.60
【０１０３】
以後、Rf値を与えるとき、溶出液混合物について以下の略語を使用する
(A):シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.01)
(B):シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.1)
(C):シリカゲル、塩化メチレン/メタノール(9:1)
(D):シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(5:2:0.01)
(D):シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(5:1:0.01)
(E):酸化アルミニウム, 塩化メチレン/メタノール(30:1)
(F):シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/アンモニア(95:5:0.5)
(G):シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/アンモニア(90:10:0.5)
(H):シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル(2:1)
(I):酸化アルミニウム、塩化メチレン
(K):酸化アルミニウム、塩化メチレン/メタノール(50:1)
(L):シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(5:1:0.1)
(M):シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(95:5:0.01)
(N):酸化アルミニウム、酢酸エチル/エタノール(50:1)
【０１０４】
コンフィギュレーションについて何も特定情報がない場合、純粋なエナンチオマーなのか、又は部分的若しくは全体的にさえラセミ化が起こっているか明かでない。
上記及び以降、下記略語を使用する。
abs.  絶対
Cbz  ベンジルオキシカルボニル
conc.  濃
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EII  電子衝撃イオン化
エーテル  ジエチルエーテル
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
Fmoc  9-フルオレニルメトキシカルボニル
HCl  塩酸
MeOH  メタノール
Ph  フェニル
RT  周囲温度(約20℃)
TBTU  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
THF  テトラヒドロフラン
【０１０５】
出発化合物の調製：
〔実施例I.1〕
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピルアミン：
【０１０６】
【化４５】
2009513603.tif 000047
【０１０７】
I.1.a：
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリルアミド
10.0g(38.7mmol)の3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸を300mlの塩化メチレンに溶かして14.0mlの塩化チオニルを加える。混合物を1.5時間還流させながら撹拌する。冷却後、混合物をゆっくり200mlのアンモニアに0℃にて加える。
30分間撹拌を続ける。当該時間後、残留物をろ別し、メタノールから再結晶させて85℃で乾燥させる。
収量：7.60g(理論の76%)、
Rf値：0.50(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール/アンモニア=9:1:0.01)
C15H12ClNO
EII 質量スペクトル： m/z = 258/260 [M+H]+
I.1.b：
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド
5.15g(20.0mmol)の3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリルアミドを100mlのDMFに溶かす。1.00gのラネーニッケルを加え、混合物を6時間RTで水素化する(3.4×105Pa(50psi))。当該時間後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。残留物をエタノールから再結晶させ、生成物を真空中で80℃にて乾燥させる。
収量：4.40g(理論の85%)、
Rf値：0.70 (シリカゲル,塩化メチレン/メタノール=9:1)
C15H14ClNO
EII 質量スペクトル： m/z = 260/262 [M+H]+
I.1.c：
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピルアミン
3.00g(11.6mmol)の3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミドを100mlのTHFに溶かす。保護ガス下、総量11.6ml(11.6mmol)の1Nの水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中)をバッチ形式で-10℃にて加える。混合物を10時間RTで撹拌する。当該時間後、水と1N NaOH-溶液を加える。混合物をろ過し、ろ液をエバポレートする。溶出液として塩化メチレン/エタノール/アンモニア(5:1:0.01)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製する。
収量：1.20g(理論の42%)、
Rf値：0.70 (酸化アルミニウム, 塩化メチレン/メタノール = 5:1)
C15H16ClN
上記方法と同様に下記化合物を合成する：
(I.2)[3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピル]-メチル-アミン
【０１０８】
〔実施例II.1〕
3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
【０１０９】
【化４６】
2009513603.tif 000048
【０１１０】
II.1.a
トリフルオロ-メタンスルホン酸6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルエステル
2.02g(10.0mmol)の6-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピリダジン-3-オン(Synthesis 1993, 334-342)を15mlのピリジンに溶かして2.50ml(15.0mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸をアルゴン雰囲気下で0℃にてゆっくり加える。混合物をRTで2時間撹拌する。当該時間後、混合物を氷水中に注ぎ、沈殿物をろ別して水で洗浄する。塩化メチレンを加え、有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸留させて真空中で60℃にて乾燥させる。
収量：2.95g(理論の88%)、
Rf値：0.90 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C12H9F3N2O4S
EII 質量スペクトル： m/z = 335 [M+H]+
II.1.b
{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロパ-2-イニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
11.7g(35.0mmol)のトリフルオロ-メタンスルホン酸6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルエステルと11.0g(70.0mmol)のプロパ-2-イニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを250mlのTHFに溶かして98mg(1.4mmol)のビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド、1.00g(5.25mmol)のヨウ化銅(I)、及び最後に80mlのジイソプロピルアミンを-10℃にて加える。混合物を0℃で3時間撹拌し、さらに2時間RTで撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル(5:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で60℃にて乾燥させる。
収量：9.20g(理論の78%)、
Rf値：0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 5:1)
C19H21N3O3
II.1.c
{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
9.20g(27.1mmol)の{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロパ-2-イニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを500mlの酢酸エチルと200mlのエタノールに溶かす。2.00gの木炭上パラジウム(10%)を加え、混合物をRTで24時間水素化(3.4×105Pa(50psi))する。当該時間後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。
収量：7.50g(理論の81%),
Rf値：0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C19H25N3O3
EII 質量スペクトル： m/z = 344 [M+H]+
II.1.d
3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
7.50g(21.8mmol)の{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを100mlの塩化メチレンに溶かして17.0mlのトリフルオロ酢酸を加える。混合物をRTで3時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレンに取り、希アンモニア-溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
収量：5.00g(理論の94%)、
Rf値：0.10 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 5:2:0.01)
C14H17N3O
EII 質量スペクトル： m/z = 244 [M+H]+
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(II.2)3-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
(II.3)3-[6-(4-シアノ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
(工程cで木炭上パラジウムに代えてラネーニッケルを使用)
(II.4)3-[6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
(工程cで木炭上パラジウムに代えてラネーニッケルを使用)
【０１１１】
〔実施例III.1〕
1-(4-ヨード-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン
【０１１２】
【化４７】
2009513603.tif 000049
【０１１３】
12.3g(41.3mmol)の1-ブロモメチル-4-ヨード-ベンゼンと11.5ml(82.7mmol)のトリエチルアミンを125mlの塩化メチレンに溶かして4.10ml(41.3mmol)の4-メチル-ピペリジンをゆっくり加える。混合物を周囲温度で2時間撹拌する。有機相を水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。最後に溶媒を除去する。
収量：8.90g(理論の68%),
Rf値：0.70 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
C13H18INO
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(III.2)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン
(III.3)(4-ブロモ-ベンジル)-ジメチル-アミン
(III.4)1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン
(III.4a)1-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
(III.5)1-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン
(III.6)1-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-メチル-ピペリジン
(III.7)(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
(III.8)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
(III.9)1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
(III.10)1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-オール
(III.11)4-(4-ブロモ-ベンジル)-モルフォリン
(III.12)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
(III.13)[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-メタノール
(III.14)1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
(III.15)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド
(III.16)(4-ブロモ-ベンジル)-ジエチル-アミン
(III.17)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
(III.18)1-(4-ヨード-ベンジル)-ピペリジン-3-オール
(III.19)1-[(4-ブロモ-ベンジル)-エチル-アミノ]-2-メチル-プロパン-2-オール
(III.20)(R)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-オール
(III.21)(S)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-オール
(III.22)(4-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン
(III.23)1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン
(III.24)1-[(4-ブロモ-ベンジル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-2-メチル-プロパン-2-オール
(III.25)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド
(III.26)2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール
(III.27)(R)-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-2-イル]-メタノール
(III.28)[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-ジメチル-アミン
(III.29)1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル
(III.30)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-フルオロ-ピペリジン
(III.31)(S)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-オール
(III.32)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミド
(III.33)4-(4-ブロモ-ベンジル)-チオモルフォリン-1,1-ジオキシド
(III.34)(R)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-オール
(III.35)1-(4-ブロモ-ベンジルアミノ)-プロパン-2-オール
(III.36)(S)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-メトキシメチル-ピロリジン
(III.37)(R)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-メトキシメチル-ピロリジン
(III.38)1-(4-ヨード-ベンジル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド
(III.39)[2-(4-ヨード-フェニルエチル)]-ジメチルアミン
(III.40)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-ホルムアミド
(III.41)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン
(III.42)(S)-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-2-イル]-メタノール
(III.43)[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-メタノール
(III.44)2-[(4-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミノ]-エタノール
(III.45)1-(4-ブロモ-ベンジル)-アゼチジン
(III.46)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド
(III.47)(3S,4R)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3,4-ジオール
(III.48)(3R,4S)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3,4-ジオール
(III.49)2-[2-(4-ブロモ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-エタノール
(III.50)[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-2-イル]-メタノール
(III.51)1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-メトキシ-ピペリジン
(III.52)[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール
(III.53)1-(4-ブロモ-ベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
(III.54)(3S,4S)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3,4-ジオール
(III.55)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-メトキシ-ピペリジン
(III.56)[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチル-アミン
(III.57)[2-(4-ブロモ-フェニルエチル)]-ジメチルアミン
(III.58)1-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-3-メチル-ウレア
(III.59)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-ピペラジン
(III.60)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-N-メチル-アセトアミド
(III.61)1-(4-ブロモ-ベンジル)-3,5-ジメチル-ピペリジン
(III.62)シクロプロパンカルボン酸 [1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-アミド
(III.63)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド
(III.64)1-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-3-メチル-イミダゾリジン-2-オン
(III.65)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-プロピオンアミド
(III.66)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-アセトアミド
(III.67)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-メタンスルホンアミド
(III.68)1-(4-ブロモ-2-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
(III.69)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド
(III.70)[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-イル]-ジメチル-アミン
(III.71)1-(4-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
(III.72)2-[(4-ブロモ-ベンジル)-エチル-アミノ]-エタノール
(III.73)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-イルメチル]-アセトアミド
(III.74)1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-メトキシ-ピペリジン
(III.75)1-[4-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(III.76)1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-オン
(III.77)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド
(III.78)1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-イミダゾール-1-イル-ピペリジン
(III.79)1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸 ジメチルアミド
(III.80)(R)-1-(4-ブロモ-ベンジルアミノ)-プロパン-2-オール
(III.81)(S)-1-(4-ブロモ-ベンジルアミノ)-プロパン-2-オール
(III.82)(S)-N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド
(III.83)(R)-N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド
(III.84)(R)-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール
(III.85)(S)-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール
(III.86)(S)-N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド
(III.87)(R)-N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド
(III.88)N-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド
【０１１４】
〔実施例IV.1〕
1-(6-ヨード-ピリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール
【０１１５】
【化４８】
2009513603.tif 000050
【０１１６】
295mg(1.00mmol)の1-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール(遊離体III.4a)と3.00g(20.0mmol)のヨウ化ナトリウムを5mlのアセトニトリルに溶かして0.2mlの濃HClをRTで加える。混合物を10時間還流させながら撹拌する。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁させて濃アンモニアを加える。水相を酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、溶出液として塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製する。
収量：390mg(理論の100%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C12H14F3IN2O
EII 質量スペクトル： m/z = 387 [M+H]+
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(IV.2)1-(6-ヨード-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン(遊離体III.5から合成)
(IV.3)(6-ヨード-ピリジン-3-イルメチル)-ジメチル-アミン(遊離体III.7から合成)
【０１１７】
〔実施例V.1〕
5-ブロモ-2-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン
【０１１８】
【化４９】
2009513603.tif 000051
【０１１９】
Organic Letters 2004, 6, 4905-4907の記載どおりにこの化合物を調製した。
【０１２０】
〔実施例VI.1〕
3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
【０１２１】
【化５０】
2009513603.tif 000052
【０１２２】
VI.1.a
3-ベンジルオキシ-6-クロロ-ピリダジン
33.92g(205.5mmol)の3,6-ジクロロ-ピリダジンを100mlのベンジルアルコールに溶かして30.06g(231.0mmol)のナトリウムベンジラート(benzylate)を加える。混合物をRTで30分間撹拌する。当該時間後、混合物を氷水中にゆっくり注ぎ、沈殿物をろ別して水で洗浄する。生成物を80℃で乾燥させる。
収量：11.5g(理論の81%),
Rf値：0.60 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 2:1)
C11H10N2O2
EII 質量スペクトル： m/z = 243/245 [M+Na]+
VI.1.b
6-ベンジルオキシ-2H-ピリダジン-3-オン
15.5g(70.0mmol)の3-ベンジルオキシ-6-クロロ-ピリダジンを100mlの酢酸に溶かして6.3g(77.0mmol)の酢酸ナトリウムを加える。混合物を120℃で8時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレンに取り、0.1N 酢酸で4回洗浄する。有機相を分離し、溶媒を蒸発させる。
収量：40.21g(理論の89%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
融点：170〜173℃
C11H9ClN2O
VI.1.c
トリフルオロ-メタンスルホン酸6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエステル
11.4g(56.4mmol)の6-ベンジルオキシ-2H-ピリダジン-3-オンを50mlのピリジンに溶かして14.0ml(84.6mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸をアルゴン雰囲気下で0℃にてゆっくり加える。混合物をRTで1.5時間撹拌する。当該時間後、混合物を氷水中にゆっくり注ぎ、沈殿物をろ別して水で洗浄する。塩化メチレンを加え、有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。最後に溶媒を蒸発させる。
収量：17.0g(理論の90%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
融点：67〜68℃
C12H9F3N2O4S
VI.1.d
N-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロパ-2-イニル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
16.7g(50.0mmol)のトリフルオロ-メタンスルホン酸6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエステルと15.1g(100.0mmol)の2,2,2-トリフルオロ-N-プロパ-2-イニル-アセトアミドを150mlのTHFと75mlのトリエチルアミンに溶かす。1.4g(2.0mmol)のビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライドと1.40g(7.35mmol)のヨウ化銅(I)を-5℃で加える。混合物をRTで20時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄して80℃で乾燥させる。
収量：9.50g(理論の57%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 5:1)
融点：163〜166℃
C16H12F3N3O2
VI.1.e
N-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
9.50g(28.3mmol)のN-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロパ-2-イニル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを100mlの酢酸エチルと100mlのエタノールに溶かす。1.00gのラネーニッケルを加えて混合物をRTで48時間水素化する(3.4×105Pa(50psi))。当該時間後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル(5:1)を用いて残留物を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：5.90g(理論の61%),
Rf値：0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C16H16F3N3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 340 [M+H]+
VI.1.f
3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
5.90g(17.4mmol)のN-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを100mlのメタノールに溶かして70.0ml(69.6mmol)の1N 水酸化ナトリウム溶液を0℃で加える。混合物をRTで1時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレンに取り、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を蒸発させる。
収量：4.00g(理論の95%),
Rf値：0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 5:1:0.01)
C14H17N3O
EII 質量スペクトル： m/z = 244 [M+H]+
【０１２３】
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(VI.2)3-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
工程dで3-ヨード-6-メトキシ-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218参照)から出発
(VI.3)3-(6-エトキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
工程dで3-ヨード-6-エトキシ-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218と同様に調製)から出発
(VI.4)3-(6-プロポキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
工程dで3-ヨード-6-プロポキシ-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218と同様に調製)から出発
(VI.5)3-(6-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
工程dで3-ヨード-6-イソプロポキシ-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218と同様に調製)から出発
(VI.6)3-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
工程dで3-ヨード-6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218と同様に調製)から出発
(VI.7)3-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
工程dで3-ヨード-6-フェノキシ-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218と同様に調製)から出発
【０１２４】
〔実施例VII.1〕
(4-{3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-プロピル}-フェニル)-メタノール
【０１２５】
【化５１】
2009513603.tif 000053
【０１２６】
3.07g(15.0mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン(WO 04/039780に記載)及び2.46g(15.0mmol)の3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド(WO 04/039780に記載)を50mlのメタノールと1mlの濃酢酸に溶かす。混合物をRTで1時間撹拌する。当該時間後、1.89g(30.0mmol)の水素化ホウ素シアノナトリウムを加え、混合物をさらに16時間RTで撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水に取り、有機相を分けて食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。溶出液として酢酸エチル/メタノール/アンモニア(99:1:0.1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：2.60g(理論の49%),
保持時間(HPLC):3.4分(方法B)
C21H21ClN2O
EII 質量スペクトル： m/z = 353/355 [M+H]+
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(VII.2)(4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-プロピル}-フェニル)-メタノール
(VII.3)(4-{2-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-エトキシ}-フェニル)-メタノール
【０１２７】
〔実施例VIII.1〕
[4-(3-{[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-プロピル)-フェニル]-メタノール
【０１２８】
【化５２】
2009513603.tif 000054
【０１２９】
423mg(1.20mmol)の(4-{3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-プロピル}-フェニル)-メタノール(遊離体VII.1)と3.00ml(3.60mmol)のホルマリン(37%)を5mlのアセトニトリルと0.5mlの濃酢酸に溶かす。混合物をRTで1時間撹拌する。当該時間後、150mg(2.40mmol)の水素化ホウ素シアノナトリウムを加えて混合物をさらに20時間RTで撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。溶出液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：190mg(理論の43%),
保持時間(HPLC)：3.3分(方法B)
C22H23ClN2O
EII 質量スペクトル： m/z = 367/369 [M+H]+
【０１３０】
〔実施例IX〕
以下の出発原料はWO 2004/039764に記載されているか、又は同様に調製できる：
(IX.1)N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(IX.2)N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
(IX.3)2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-2-ジメチルアミノ-フェニル]-アセトアミド
(IX.4)2-(3-ブロモ-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-{3-ブロモ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-アセトアミド
(IX.5)2-(3-ブロモ-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-[3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-アセトアミド
【０１３１】
〔実施例X.1〕
3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェノール
【０１３２】
【化５３】
2009513603.tif 000055
【０１３３】
X.1.a
[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミン
5.00g(31.5mmol)の2-クロロ-4-メトキシ-フェノール、8.50g(32.6mmol)(2-ブロモ-エチル)-ジエチル-アミン臭化水素酸塩及び8.80g(63.7mmol)の炭酸カリウムを200mlのアセトンに溶かす。混合物を10時間還流させながら撹拌する。当該時間後、さらに3.00g(11.5mmol)の(2-ブロモ-エチル)-ジエチル-アミン臭化水素酸塩と3.00g(21.7mmol)の炭酸カリウムを加え、混合物を1時間還流させる。冷却後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて残留物を塩化メチレンに溶かす。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。最後に溶媒を蒸発させる。
収量：6.40g(理論の79%),
Rf値：0.10 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール= 50:1)
C13H20ClNO2
EII 質量スペクトル： m/z = 257/259 [M+Na]+
X.1.b
3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェノール
3.00g(11.6mmol)の[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンと30.0g(260mmol)のピリジン塩酸塩を200℃で3時間融かす。当該時間後、混合物を90℃に冷まして水中に注ぐ。混合物をRTで30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させる。
収量：2.48g(理論の87%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 50:1)
C12H18ClNO2
EII 質量スペクトル： m/z = 244/246 [M+H]+
【０１３４】
〔実施例XI.1〕
メタンスルホン酸2-(2-クロロ-4-ヨード-フェノキシ)-エチルエステル
【０１３５】
【化５４】
2009513603.tif 000056
【０１３６】
XI.1.a
2-(2-クロロ-4-ヨード-フェノキシ)-エタノール
50.09g(60.00mmol)の2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-エタノール(WO 2004/072016に記載)、17.98g(120.0mmol)のヨウ化ナトリウム、1.14g(6.00mol)のヨウ化銅(I)及び1.28ml(12.0mmol)のN,N-ジメチルエチレンジアミンを60mlの1,4-ジオキサンに溶かす。混合物をRTで48時間撹拌する。当該時間後、200mlの希アンモニア溶液を加え、該溶液を塩化メチレンで3回抽出する。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。最後溶媒を蒸発させる。
収量：16.2g(理論の90%),
C8H8ClIO2
EII 質量スペクトル： m/z = 298/300 [M]+
XI.1.b
メタンスルホン酸2-(2-クロロ-4-ヨード-フェノキシ)-エチルエステル 
0.20g(0.67mmol)の2-(2-クロロ-4-ヨード-フェノキシ)-エタノール、0.14ml(1.0mmol)のトリエチルアミン及び0.078ml(1.0mmol)の塩化メタンスルホニルを10mlの塩化メチレンに溶かす。混合物をRTで1時間撹拌する。当該時間後、水を加える。有機相を分離して水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させる。
収量：0.25g(理論の100%),
Rf値：0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 50:1)
C9H10ClIO4S
EII 質量スペクトル： m/z = 376/378 [M+H]+
【０１３７】
〔実施例XII.1〕
4-{2-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-エトキシ}-ベンズアルデヒド
【０１３８】
【化５５】
2009513603.tif 000057
【０１３９】
70mg(3.01mmol)のナトリウム金属を2.0mlのTHFに懸濁させ、2.0mlのTHF中の500mg(3.01mmol)の4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアルデヒドをゆっくり加える。混合物を60℃で2時間撹拌する。当該時間後、2.0mlのTHF中の664mg(3.01mmol)の3-クロロ-6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジンを加え、混合物を還流させながら10時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に取る。酢酸エチルを加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、溶出液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：100mg(理論の9%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
C20H18N2O4
EII 質量スペクトル： m/z = 351 [M+H]+
【０１４０】
〔実施例XIII.1〕
{2-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-2-クロロ-フェノキシ]-エチル}-ジエチル-アミン
【０１４１】
【化５６】
2009513603.tif 000058
【０１４２】
1.23g(5.05mmol)の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェノール(遊離体X.1)、1.70ml(19.7mmol)の1,2-ジブロモ-エタン及び1.70g(12.3mmol)の炭酸カリウムを50mlのアセトニトリルに溶かす。混合物を90℃で10時間撹拌する。当該時間後、さらに1.70ml(19.7mmol)の1,2-ジブロモ-エタンと1.7g(12.3mmol)の炭酸カリウムを加え、混合物を90℃で3時間撹拌する。当該時間後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて残留物を酢酸エチルに取る。有機相を水と0.1N HClで洗浄し、水相を混ぜ合わせ、0.1N NaOHを加えて溶液を再び酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。最後に溶媒を蒸発させる。
収量：560mg(理論の32%),
Rf値：0.05 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C14H21BrClNO2
EII 質量スペクトル： m/z = 350/352 [M+H]+
【０１４３】
〔実施例XIV.1〕
{4-[6-(3-アミノ-プロピル)-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン
【０１４４】
【化５７】
2009513603.tif 000059
【０１４５】
XIV.1.a
[3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロパ-2-イニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
19.2g(80.0mmol)の3-クロロ-6-ヨード-ピリダジン(Tetrahedron 55, 1999, 15067)と13.7g(88.0mmol)のプロパ-2-イニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを200mlのTHFに溶かして2.50g(4.0mmol)のビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド、2.80g(14.8mmol)のヨウ化銅(I)及び最後に60mlのジイソプロピルアミンを0℃にて加える。混合物を0℃で2時間撹拌する。当該時間後、氷水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル(5:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：12.8g(理論の60%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 5:1)
C12H12ClN3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 268/270 [M+H]+
融点：102〜105℃
XIV.1.b
[3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
27.8g(29.1mmol)の[3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロパ-2-イニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを250mlの酢酸エチルに溶かす。2.00gのラネーニッケルを加えて混合物をRTで7時間水素化する(1.7×105Pa(25psi))。当該時間後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル(1:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：6.30g(理論の80%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
C12H18ClN3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 272/274 [M+H]+
融点：96〜98℃
XIV.1.c
{3-[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
5.50g(20.2mmol)の[3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを100mlのジオキサンに溶かして1.40g(2.00mmol)のビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム-ジクロライド、10mlの2N 炭酸ナトリウム溶液及び最後に4.30g(26.3mmol)の4-ジメチルアミノ-フェニルボロン酸(50mlのジオキサンと50mlのメタノールに溶解)を加える。混合物を110℃で4時間撹拌する。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、溶出液として酢酸エチルを用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で70℃にて乾燥させる。
収量：6.50g(理論の90%),
Rf値：0.30 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
C20H28N4O2
EII 質量スペクトル： m/z = 357 [M+H]+
融点：160〜164℃
XIV.1.d
{4-[6-(3-アミノ-プロピル)-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン
6.50g(18.2mmol)の{3-[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを250mlの塩化メチレンに溶かして14.0mlのトリフルオロ酢酸を加える。混合物をRTで4時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレンに取って1N NaOH-溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、生成物を真空中で70℃にて乾燥させる。
収量：4.30g(理論の92%),
Rf値：0.20 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 5:1:0.02)
C15H20N4
EII 質量スペクトル： m/z = 257 [M+H]+
融点：146〜150℃
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(XIV.2)3-[6-(3-シアノ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
(XIV.3)3-(6-ピリジン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
(XIV.4)3-(6-p-トリル-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
(XIV.5)3-[6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
(XIV.6)3-[6-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
【０１４６】
〔実施例XV.1〕
(4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロポキシ}-フェニル)-メタノール
【０１４７】
【化５８】
2009513603.tif 000060
【０１４８】
XV1.a
4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロパ-2-イニルオキシ}-安息香酸エチルエステル
0.84g(2.5mmol)のトリフルオロ-メタンスルホン酸6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルエステルと1.0g(4.9mmol)の4-プロパ-2-イニルオキシ-安息香酸エチルエステルを30mlのTHFに溶かし、不活性ガス下RTで88mg(0.13mmol)のビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド、47mg(0.25mmol)のヨウ化銅(I)及び最後に3.5mlのジイソプロピルアミンを加える。混合物をRTで3時間撹拌し、さらに3時間50℃で撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン/メタノール(95:5)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物をエーテル/メタノールで洗浄する。
収量：0.57g(理論の59%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 39:1)
C23H20N2O4
EII 質量スペクトル： m/z = 389 [M+H]+
XV.1.b
4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロポキシ}-安息香酸エチルエステル
0.55g(1.42mmol)の4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロパ-2-イニルオキシ}-安息香酸エチルエステルを50mlの酢酸エチルに溶かす。100mgのラネーニッケルを加え、完了までRTで混合物を水素化する(3バール)。当該時間後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル(9:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：0.23g(理論の41%),
Rf値：0.35 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 9:1)
C23H24N2O4
EII 質量スペクトル： m/z = 393 [M+H]+
XV.1.c
(4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロポキシ}-フェニル)-メタノール
0.20g(0.51mmol)の4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロポキシ}-安息香酸エチルエステルを10mlのTHFに溶かし、-10℃にてTHF中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液610ml(0.61mmol)に加える。冷浴を除去し、混合物をRTで2時間撹拌する。当該時間後、0.1mlの水を慎重に加える。5分後、0.1mlの4M NaOH溶液及び最後に0.5mlの 水を慎重に加える。混合物を30分間撹拌する。溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて残留物を塩化メチレンに取って水洗する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(95:5:0.5)を用いて生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：110mg(理論の62%),
Rf値：0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
C21H22N2O3
EII 質量スペクトル： m/z = 351 [M+H]+
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(XV.2)(4-{3-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロポキシ}-フェニル)-メタノール
(XV.3){4-[3-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-プロポキシ]-フェニル}-メタノール
工程aで3-ヨード-6-フェノキシ-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218と同様に調製)から出発
(XV.4)(4-{3-[6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロポキシ}-フェニル)-メタノール
(XV.5){4-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロポキシ]-フェニル}-メタノール
工程aで3-ヨード-6-ベンジルオキシ-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218と同様に調製)と(4-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-メタノールから出発(工程bを省略)
【０１４９】
〔実施例XVI.1〕
5-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
【０１５０】
【化５９】
2009513603.tif 000061
【０１５１】
1.27g(5.29mmol)の5-ブロモ-2-メチル-イソインドール-1,3-ジオン(Chem. Ber. 94, 1961, 2494)を60mlのTHFに溶かす。2.01ml(26.5mmol)のボラン-ジメチルスルフィド付加物を0℃でゆっくり加える。氷浴を除去して混合物を還流させながら5時間撹拌する。当該時間後、さらに1.00ml(13.2mmol)のボラン-ジメチルスルフィド付加物を加えて混合物を還流させながら3時間撹拌する。20mlのメタノールと7mlの濃HClをゆっくり加える。混合物 を80℃で4時間撹拌する。残留物を25mlの4N NaOHと25mlの食塩水に取る。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、溶出液として塩化メチレン/メタノール(95:5)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.76g(理論の68%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 19:1)
C9H10BrN
EII 質量スペクトル： m/z = 212/214 [M+H]+
【０１５２】
〔実施例XVII.1〕
3-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン 
【０１５３】
【化６０】
2009513603.tif 000062
【０１５４】
XVII.1.a
3,6-ジヨード-ピリダジン
14.9g(0.1mol)の3,6-ジクロロ-ピリダジンと120ml(0.54mol)の塩酸を150℃で0.5時間還流させる。当該時間後、混合物を冷まして0.4N NaOH溶液/氷水に注ぐ。沈殿物をろ別し、塩化メチレンに取って硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：28.3g(理論の85%),
C4H2I2N2
EII 質量スペクトル： m/z = 333 [M+H]+
融点：165〜168℃
XVII.1.b
3-ヨード-6-フェネチル-ピリダジン
0.66g(2.00mmol)の3,6-ジヨード-ピリダジンと0.23mg(0.2mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を5mlのTHFに溶かしてTHF中0.5Nの臭化フェニルエチル亜鉛5.00ml(2.50mmol)を加える。混合物をRTで3時間撹拌する。当該時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いで酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去後、溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル(20:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：0.30g(理論の48%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 19:1)
C12H11IN2
EII 質量スペクトル： m/z = 311 [M+H]+
融点：120〜122℃
XVII.1.c
[3-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-プロパ-2-イニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
手順II.1.bに従って5.90g(19.0mmol)の3-ヨード-6-フェネチル-ピリダジンと3.87g(25.0mmol)のプロパ-2-イニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから調製。
収量：6.00g(理論の94%),
Rf値：0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C20H23N3O2
XVII.1.d
[3-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
手順II.1.cに従い、水素化触媒として2.00gのラネーニッケルを用いて6.00g(17.8mmol)の[3-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-プロパ-2-イニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから調製。
収量：5.50g(理論の91%),
Rf値：0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C20H27N3O2
XVII.1.e
3-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン 
手順II.1.dに従って5.50g(16.1mmol) [3-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから調製。
収量：2.20g(理論の57%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 5:1:0.02)
C15H19N3
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(XVII.2)3-(6-ベンジル-ピリダジン-3-イル)-プロピルアミン
工程(b)で出発原料として3,6-ジクロロ-ピリダジンと臭化ベンジル亜鉛を使用
【０１５５】
〔実施例XVIII.1〕
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミン
【０１５６】
【化６１】
2009513603.tif 000063
【０１５７】
1.53g(40.3mmol)の水素化アルミニウムリチウムを100mlのTHFに溶かして-15℃に冷却する。100mlのTHFに溶かした2.00g(8.05mmol)の7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを-5℃でゆっくり加える。氷浴を除去し、混合物を還流させながら12時間撹拌する。当該時間後、混合物を室温に冷まして22.7g(80.5mmol)の酒石酸ナトリウムカリウム四水和物を加え、混合物をRTで3時間撹拌する。当該時間後、1mlの水を加え、混合物をセライト上でろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：1.40g(理論の100%),
C10H14N2
EII 質量スペクトル： m/z = 163 [M+H]+
【０１５８】
〔実施例XIX.1〕
3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピオンアルデヒド
【０１５９】
【化６２】
2009513603.tif 000064
【０１６０】
XIX.1.a
3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン
2.70g(8.00mmol)のトリフルオロ-メタンスルホン酸6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルエステル(実施例II.1.b)と490mg(0.43mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を20mlのTHFに溶かしてTHF中0.5Nの臭化(1,3-ジオキソラン-2-イルエチル)亜鉛20.0ml(10.0mmol)を加える。混合物を還流させながら20時間撹拌する。当該時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて酢酸エチルで抽出する。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去後、溶出液として酢酸エチルを用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：2.20g(理論の96%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル)
C16H18N2O3
EII 質量スペクトル： m/z = 287 [M+H]+
融点：107〜110℃
XIX.1.b
3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピオンアルデヒド
0.90g(3.1mmol)の3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジンを15mlの4N HClに溶かす。混合物をRTで2時間撹拌する。当該時間後、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムを添加して混合物を中和する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：0.70g(理論の92%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C14H14N2O2
EII 質量スペクトル： m/z = 243 [M+H]+
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(XIX.2)3-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-プロピオンアルデヒド
工程aで3-ヨード-6-フェノキシ-ピリダジン(J. Org. Chem. 1963, 28, 218と同様に調製)から出発
【０１６１】
〔実施例XX.1〕
4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミノ}-ベンズアルデヒド
【０１６２】
【化６３】
2009513603.tif 000065
【０１６３】
XX.1.a
(4-ジメトキシメチル-フェニル)-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-アミン
200mg(0.82mmol)の3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン (遊離体II.1)と0.14ml(0.82mmol)の4-ブロモ-ベンズアルデヒドジメチルアセタールを3.0mlのジオキサンに溶かして10mg(0.03mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、22mg(0.03mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及び110mg(1.2mmol)のナトリウムtert-ブトキシドを加える。アルゴン雰囲気下、封管中60℃にて混合物を5時間撹拌する。冷却後、溶媒を除去する。溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(92:8:0.1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：190mg(理論の59%),
Rf値：0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
保持時間(HPLC):3.1分(方法A)
C23H27N3O3
EII 質量スペクトル： m/z = 394 [M+H]+
XX.1.b
4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミノ}-ベンズアルデヒド
150mg(0.38mmol)の(4-ジメトキシメチル-フェニル)-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-アミンを10mlのTHFに溶かして1mlの1N HClを加える。混合物をRTで4時間撹拌する。当該時間後、酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム溶液を添加して混合物を中和する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：0.11g(理論の83%),
Rf値：0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
C21H21N3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 348 [M+H]+
【０１６４】
〔実施例XXI〕
WO 2001/27081(実施例XX)に記載の方法と同様に以下の化合物を合成する：
(XXI.1)1-(4-アミノ-ベンジル)-アゼチジン-3-オール
(XXI.2)1-(4-アミノ-ベンジル)-ピペリジン-4-カルボン酸ジメチルアミド
【０１６５】
〔実施例XXII.1〕
[6-(3-アミノ-プロピル)-ピリダジン-3-イル]-ベンジル-アミン
【０１６６】
【化６４】
2009513603.tif 000066
【０１６７】
XXII.1.a
[3-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
0.27g(1.0mmol)の[3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例XIV.1.b)を1.1mlのベンジルアミンに溶かして140℃で5時間撹拌する。冷却後、溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：0.18g(理論の53%),
Rf値：0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール (9:1)
XXII.1.b
[6-(3-アミノ-プロピル)-ピリダジン-3-イル]-ベンジル-アミン
1.15g(3.36mmol)の[3-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを50mlの塩化メチレンに溶かして3.0mlのトリフルオロ酢酸を加える。混合物をRTで12時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレンに取って1N NaOH-溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、生成物を真空中で70℃にて乾燥させる。
収量：0.75g(理論の92%),
Rf値：0.10 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 5:1:0.02)
C14H18N4
EII 質量スペクトル： m/z = 243 [M+H]+
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(XXII.2)[6-(3-アミノ-プロピル)-ピリダジン-3-イル]-ベンジル-メチル-アミン
【０１６８】
〔実施例XXIII.1〕
3-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
【０１６９】
【化６５】
2009513603.tif 000067
【０１７０】
XXIII.1.a
[3-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2.70g(10.0mmol)の[3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例XIV.1.b)、1.30g(13.7mmol)の3-ヒドロキシ-ピリジン、4.25g(1.00mmol)のリン酸カリウム、0.425g(1.00mmol)のジ-tert-ブチル-(2',4',6'-トリイソプロピル-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(phosphane)及び460mg(0.50mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を30mlのジオキサンにアルゴン雰囲気下で溶かす。混合物を100℃で25時間撹拌する。当該時間後、混合物を冷まし、セライトに通してろ過し、溶媒を除去する。溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル(1:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：1.80g(理論の55%),
Rf値：0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル)
C17H22N4O3
EII 質量スペクトル： m/z = 331 [M+H]+
XXIII.1.b
3-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン
1.80g(5.45mmol)の[3-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを50mlの塩化メチレンに溶かして4.0mlのトリフルオロ酢酸を加える。混合物をRTで12時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレンに取って1N NaOH-溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒をエバポレーション後、生成物を真空中で50℃にて乾燥させる。
収量：0.80g(理論の64%),
Rf値：0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 5:2:0.01)
【０１７１】
〔実施例XXIV.1〕
4-[3-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-プロポキシ]-ベンズアルデヒド
【０１７２】
【化６６】
2009513603.tif 000068
【０１７３】
0.20g(0.60mmol)の{4-[3-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-プロポキシ]-フェニル}-メタノール(遊離体XV.3)を10mlの塩化メチレンに溶かして0.36g(3.0mmol)の二酸化マンガンを加える。混合物をRTで3時間撹拌する。当該時間後、混合物をセライトでろ過して溶媒を除去する。
収量：170mg(理論の86%),
C20H18N2O3
EII 質量スペクトル： m/z = 335 [M+H]+
上記方法と同様に以下の化合物を合成する：
(XXIV.2)4-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロポキシ]-ベンズアルデヒド
{4-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-プロポキシ]-フェニル}-メタノール(遊離体XV.5)を出発原料として使用
【０１７４】
〔実施例XXV〕
WO 2004/039780に記載の手順と同様に以下の出発原料を調製できる：
(XXV.1)1-(4-{4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-ブタ-3-イニル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
(XXV.2)1-{4-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-ブタ-3-イニル]-ベンジル}-ピペリジン-4-オール
【０１７５】
〔実施例XXVI.1〕
(6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブチル}-ピリダジン-3-イル)-メタノール
【０１７６】
【化６７】
2009513603.tif 000069
【０１７７】
XXVI.1.a
3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロパ-2-イン-1-オール
42.0g(175mmol)の3-クロロ-6-ヨード-ピリダジン(Tetrahedron 55, 1999, 15067)と11.2ml(192mmol)のプロパギルアルコールを400mlのTHFに溶かして1.23g(1.75mmol)のビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド、665mg(3.49mmol)のヨウ化銅(I)及び最後に49.4mlのジイソプロピルアミンを不活性ガス下0℃で加える。混合物を0℃で0.5時間及びRTでさらに1時間撹拌する。当該時間後、酢酸エチルを加えて溶液を希アンモニア 溶液で2回洗浄する。有機相を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥させる。生成物を酢酸エチル/アセトニトリルに取って木炭に通してろ過する。最後に、溶媒を真空中で除去する。
収量：19.5g(理論の66%),
C7H5ClN2O
EII 質量スペクトル： m/z = 169 [M+H]+
XXVI.1.b
3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロパン-1-オール
19.4g(115mmol)の3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロパ-2-イン-1-オールを400mlのTHFに溶かす。4.00gの酸化白金(IV)及び3.05gのバナジル(IV)アセチルアセトナトを加え、混合物をRTで5時間水素化(1.0×105Pa(15psi))する。当該時間後、触媒をろ別してろ液をエバポレートする。溶出液として酢酸エチルを用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：9.80g(理論の49%),
Rf値：0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル)
C7H9ClN2O
EII 質量スペクトル： m/z = 173/175 [M+H]+
XXVI.1.c
3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロピオンアルデヒド
5.30ml(61.8mmol)の塩化オキサリルを250mlの塩化メチレンに不活性雰囲気下で溶かす。溶液を-60℃に冷却し、30mlの塩化メチレン中の8.77ml(124mmol)の無水DMSOを-60℃で加え、-60℃でさらに10分間撹拌する。当該時間後、100mlの塩化メチレンに溶かした8.20g(47.5mmol)の{3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロパン-1-オールを添加する。混合物を-55℃で45分間撹拌する。当該時間後、16.0ml(115mmol)のトリエチルアミンを慎重に加え、冷浴を除去し、混合物をRTで12時間撹拌する。塩化メチレンを加えて有機相を水で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、溶出液として酢酸エチルを用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：3.60g(理論の44%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル)
C7H7ClN2O
EII 質量スペクトル： m/z = 171/173 [M+H]+
XXVI.1.d
3-ブタ-3-イニル-6-クロロ-ピリダジン
3.60g(21.1mmol)の3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-プロピオンアルデヒドを150mlのメタノールに溶かして5.83g(42.2mmol)の炭酸カリウム及び最後に4.87g(25.3mmol)の1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホン酸ジメチルを加える。混合物をRTで12時間撹拌する。当該時間後、酢酸エチルを加えて有機相を水で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、溶出液として石油エーテル/酢酸エチル(1:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：2.00g(理論の57%),
Rf値：0.60 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
C8H7ClN2
EII 質量スペクトル： m/z = 167/169 [M+H]+
XXVI.1.e
3-クロロ-6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブタ-3-イニル}-ピリダジン
1.0g(6.0mmol)の3-ブタ-3-イニル-6-クロロ-ピリダジンと1.9g(6.0mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-ヨード-ピリジン(WO 2004/039780に記載)を20mlのTHFに溶かして98mg(0.12mmol)のPdCl2(dppf)、23mg(0.12mmol)のヨウ化銅(I)及び最後に1.7mlのジイソプロピルアミンを不活性ガス下RTで加える。混合物をRTで3時間撹拌する。当該時間後、メタノールを加えて沈殿物をろ別する。ろ液を真空中で減らし、メタノールを加えて沈殿物をろ別する。混ぜ合わせた沈殿物をRTで乾燥させる。
収量：2.1g(理論の89%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 2:8)
C19H13Cl2N3
EII 質量スペクトル： m/z = 354/356/358 [M+H]+
XXVI.1.f
6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブタ-3-イニル}-ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル
2.00g(5.65mmol)の3-クロロ-6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブタ-3-イニル}-ピリダジンを20mlのメタノールと20mlのDMFに溶かして101mg(0.452mmol)の酢酸 パラジウム(II)、250mg(0.452mmol)のdppf及び1.6mlのトリエチルアミンを不活性ガス下で加える。混合物をオートクレーブに移してCOを加える(4バール)。混合物を50℃で4時間振とうさせる。冷却後、沈殿物をろ別する。ろ液を真空中で減らし、溶出液として酢酸エチルを用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物と沈殿物を一緒に塩化メチレンといくらかのメタノールに溶かしてシリカゲルでろ過する。最後に、溶媒を真空中で除去する。
収量：1.00g(理論の47%),
C21H16ClN3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 378/380 [M+H]+
XXVI.1.g
6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブチル}-ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル
600mg(1.59mmol)の6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブタ-3-イニル}-ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステルを60mlの酢酸エチルに溶かす。200mgのラネーニッケルを加え、RTで完了するまで混合物を水素化する(3バール)。当該時間後、メタノールを加え、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。溶出液として酢酸エチルを用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：400mg(理論の66%),
C21H20ClN3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 382/384 [M+H]+
XXVI.1.h
6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブチル}-ピリダジン-3-カルボン酸
500mg(1.31mmol)の6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブチル}-ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステルを25mlのメタノールに溶かして4.0mlの1N NOHを加える。混合物をRTで2時間撹拌する。当該時間後、4.0mlの1N HClを加える。真空中で溶媒をほとんど除去し、沈殿物をろ別する。沈殿物を水で洗浄して40℃で乾燥させる。
収量：480mg(理論の100%),
C20H18ClN3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 368/370 [M+H]+
XXVI.1.i
(6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブチル}-ピリダジン-3-イル)-メタノール
480mg(1.31mmol)の6-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ブチル}-ピリダジン-3-カルボン酸を30mlのTHFに溶かして233mg(1.44mmol)の1,1'-カルボニル-ジイミダゾールを加える。混合物を50℃で1時間撹拌する。冷却後、混合物を40mlの水中の148mg(3.92mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に加える。混合物を30分間撹拌する。1Nのリン酸水素カリウム溶液を添加して混合物を酸性にして20分間撹拌する。当該時間後、炭酸水素ナトリウム溶液を添加して混合物を中和する。水相を酢酸エチルで2回抽出する。有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、溶出液として酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いて生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：250mg(理論の54%),
C20H20ClN3O
EII 質量スペクトル： m/z = 354/356 [M+H]+
【０１７８】
最終化合物の調製：
〔実施例1.1〕
[3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピル]-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミン
【０１７９】
【化６８】
2009513603.tif 000070
【０１８０】
246mg(1.00mmol)の3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピルアミン(遊離体I.1)及び315mg(1.00mmol)の1-(4-ヨード-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン(遊離体III.1)を1.5mlのイソプロパノールに溶かして112ml(2.00mmol)のエチレングリコール、425mg(2.00mmol)のリン酸カリウム及び10mg(0.05mmol)のヨウ化銅(I)を加える。アルゴン雰囲気下、封管中で混合物を80℃で15時間撹拌する。冷却後、水と酢酸エチルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、溶出液として塩化メチレン/エタノール/アンモニア(5:1:0.01)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：190mg(理論の44%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.01)
融点：69〜71℃
C28H33ClN2
EII 質量スペクトル：m/z = 433/435 [M+H]+
【０１８１】
〔実施例2〕
一般式II-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例1.1と同様に調製する：
【０１８２】
【化６９】
2009513603.tif 000071
【０１８３】
【化７０】
2009513603.tif 000072
【０１８４】
〔実施例3.1〕
{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミン
【０１８５】
【化７１】
2009513603.tif 000073
【０１８６】
243mg(1.00mmol)の3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン (遊離体II.1)と322mg(1.00mmol)の1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン(遊離体III.2)を2.0mlのジオキサンに溶かして12mg(0.04mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、18mg(0.02mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及び135mg(1.4mmol)のナトリウムtert-ブトキシドを加える。アルゴン雰囲気下、封管中で混合物を80℃にて26時間撹拌する。冷却後、水を加える。沈殿物をろ別し、溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：290mg(理論の60%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
保持時間(HPLC)：2.4分(方法A)
C27H31F3N4O
EII 質量スペクトル： m/z = 485 [M+H]+
一般式III-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例3.1と同様に調製する：
【０１８７】
【化７２】
2009513603.tif 000074
【０１８８】
【化７３】
2009513603.tif 000075
【０１８９】
【化７４】
2009513603.tif 000076
【０１９０】
【化７５】
2009513603.tif 000077
【０１９１】
【化７６】
2009513603.tif 000078
【０１９２】
【化７７】
2009513603.tif 000079
【０１９３】
【化７８】
2009513603.tif 000080
【０１９４】
【化７９】
2009513603.tif 000081
【０１９５】
【化８０】
2009513603.tif 000082
【０１９６】
【化８１】
2009513603.tif 000083
【０１９７】
【化８２】
2009513603.tif 000084
【０１９８】
【化８３】
2009513603.tif 000085
【０１９９】
【化８４】
2009513603.tif 000086
【０２００】
【化８５】
2009513603.tif 000087
【０２０１】
【化８６】
2009513603.tif 000088
【０２０２】
【化８７】
2009513603.tif 000089
【０２０３】
【化８８】
2009513603.tif 000090
【０２０４】
【化８９】
2009513603.tif 000091
【０２０５】
【化９０】
2009513603.tif 000092
【０２０６】
【化９１】
2009513603.tif 000093
【０２０７】
【化９２】
2009513603.tif 000094
【０２０８】
【化９３】
2009513603.tif 000095
【０２０９】
【化９４】
2009513603.tif 000096
【０２１０】
【化９５】
2009513603.tif 000097
【０２１１】
【化９６】
2009513603.tif 000098
【０２１２】
【化９７】
2009513603.tif 000099
【０２１３】
【化９８】
2009513603.tif 000100
【０２１４】
*HPLC 方法A
以下の化合物を同様に調製する：
3.233
{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-アミン
【０２１５】
【化９９】
2009513603.tif 000101
【０２１６】
遊離体II.1/XVI.1から
Rf値：0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
保持時間(HPLC)：2.3分(方法A)
C23H26N4O
EII 質量スペクトル： m/z = 375 [M+H]+
3.234
1-(4-{3-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミノ}-2-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【０２１７】
【化１００】
2009513603.tif 000102
【０２１８】
遊離体II.2/III.68から
Rf値：0.20 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
保持時間(HPLC)：2.5分(方法A)
C26H31ClN4O2
EII 質量スペクトル： m/z = 467/469 [M+H]+
3.235
1-(4-{3-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミノ}-2-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【０２１９】
【化１０１】
2009513603.tif 000103
【０２２０】
遊離体II.2/III.71から
Rf値：0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
保持時間(HPLC)：2.5分(方法A)
C25H28ClFN4O
EII 質量スペクトル： m/z = 455/457 [M+H]+
3.236
{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)アミン
【０２２１】
【化１０２】
2009513603.tif 000104
【０２２２】
遊離体II.1及び6-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン(J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1, 1976, 757)から
Rf値：0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.01)
保持時間(HPLC)：2.1分(方法A)
融点：163〜166℃
C24H28N4O
EII 質量スペクトル： m/z = 389 [M+H]+
【０２２３】
〔実施例4〕
一般式IV-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例3.1と同様に調製する：
【０２２４】
【化１０３】
2009513603.tif 000105
【０２２５】
【化１０４】
2009513603.tif 000106
【０２２６】
〔実施例5.1〕
1-{6-[3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピルアミノ]-ピリジン-3-イルメチル}-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【０２２７】
【化１０５】
2009513603.tif 000107
【０２２８】
400mg(1.63mmol)の3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピルアミン(遊離体I.1)及び386mg(1.00mmol)の1-(6-ヨード-ピリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール(遊離体IV.1)を1.0mlのDMFに溶かして190mg(1.00mmol)のヨウ化銅(I)と480mg(2.5mmol)の酢酸セシウムを加える。アルゴン雰囲気下、封管中で混合物を90℃にて20時間撹拌する。冷却後、酢酸エチルと水を加える。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.01)を用いて生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：120mg(理論の24%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.01)
融点：170〜172℃
C27H29ClF3N3O
EII 質量スペクトル： m/z = 504/506 [M+H]+
一般式V-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例5.1と同様に調製する：
【０２２９】
【化１０６】
2009513603.tif 000108
【０２３０】
【化１０７】
2009513603.tif 000109
【０２３１】
〔実施例6.1〕
[3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピル]-[5-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-アミン
【０２３２】
【化１０８】
2009513603.tif 000110
【０２３３】
140mg(0.57mmol)の3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピルアミン(遊離体I.1)及び128mg(0.57mmol)の1-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-メチル-ピペリジン(遊離体III.6)を3.0mlのトルエンに溶かして6mg(0.02mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、1.3mg(0.006mmol)の酢酸パラジウム(II)及び77mg(0.80mmol)のナトリウムtert-ブトキシドを加える。アルゴン雰囲気下、封管中で混合物を110℃にて15時間撹拌する。冷却後、水と酢酸エチルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.01)を用いて生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：18mg(理論の7%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.01)
C27H32ClN3
EII 質量スペクトル： m/z = 434/436 [M+H]+
【０２３４】
〔実施例7〕
一般式VII-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例5.1と同様に調製する：
【０２３５】
【化１０９】
2009513603.tif 000111
【０２３６】
【化１１０】
2009513603.tif 000112
【０２３７】
〔実施例8.1〕
1-(4-{3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-プロピル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【０２３８】
【化１１１】
2009513603.tif 000113
【０２３９】
176mg(0.50mmol)の(4-{3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-プロピル}-フェニル)-メタノール(遊離体VII.1)及び0.10ml(0.60mmol)のN-エチル ジイソプロピルアミンを5.0mlのTHFに溶かして0.05ml(0.60mmol)の塩化メタンスルホニルをRTで加える。RTで2時間撹拌後、101mg(1.00mmol)の4-ヒドロキシ-ピペリジンを加えて混合物をRTでさらに10時間撹拌する。当該時間後、水と酢酸エチルを加える。有機相を分け、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、溶出液として酢酸エチル/メタノール/アンモニア(9:1:0.1)を用いて生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：124mg(理論の57%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
C26H30ClN3O
EII 質量スペクトル： m/z = 436/438 [M+H]+
一般式VIII-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例8.1と同様に調製する：
【０２４０】
【化１１２】
2009513603.tif 000114
【０２４１】
【化１１３】
2009513603.tif 000115
【０２４２】
〔実施例9〕
一般式IX-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例8.1と同様に調製する：
【０２４３】
【化１１４】
2009513603.tif 000116
【０２４４】
【化１１５】
2009513603.tif 000117
【０２４５】
*HPLC方法B
一般式IX-2の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例8.1と同様に調製する：
【０２４６】
【化１１６】
2009513603.tif 000118
【０２４７】
【化１１７】
2009513603.tif 000119
【０２４８】
*HPLC方法A
【０２４９】
〔実施例10.1〕
[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-[2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミン
【０２５０】
【化１１８】
2009513603.tif 000120
【０２５１】
0.40g(0.84mmol)のN-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド(遊離体IX.1)を20mlのTHFに溶かして4.0mlの1Mのボラン-THF錯体をRTで加える。RTで3時間撹拌後、溶媒を蒸発させる。残留物をメタノールに取って0.5mlの濃HClを加える。100℃で10分間撹拌後、溶媒を蒸発させる。残留物を50mlの塩化メチレンに取って5.0gの炭酸ナトリウムを加える。溶液をろ過し、ろ液をエバポレートする。溶出液として塩化メチレン/メタノール(8:2)を用いて残留物を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：330mg(理論の85%),
Rf値：0.70 (酸化アルミニウム, 塩化メチレン/メタノール = 50:1)
C21H25Cl2F3N2O2
EII 質量スペクトル： m/z = 465/467/469 [M+H]+
一般式X-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例10.1と同様に調製する：
【０２５２】
【化１１９】
2009513603.tif 000121
【０２５３】
【化１２０】
2009513603.tif 000122
【０２５４】
〔実施例11〕
一般式XI-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例10.1と同様に調製する：
【０２５５】
【化１２１】
2009513603.tif 000123
【０２５６】
【化１２２】
2009513603.tif 000124
【０２５７】
〔実施例12.1〕
(2-{2-クロロ-4-[2-(2-クロロ-4-ヨード-フェノキシ)-エトキシ]-フェノキシ}-エチル)-ジエチル-アミン
【０２５８】
【化１２３】
2009513603.tif 000125
【０２５９】
0.16g(0.66mmol)の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェノール(遊離体X.1)と97mg(0.70mmol)の炭酸カリウムを20mlのDMFに溶かして60℃で45分間撹拌する。当該時間後、0.26g(0.69mmol)のメタンスルホン酸2-(2-クロロ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル エステル(遊離体XI.1)を加えて混合物を80℃で10時間撹拌する。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を100mlの水中に注ぐ。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、溶出液として塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：90mg(理論の26%),
Rf値：0.35 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C20H24Cl2NO3
EII 質量スペクトル： m/z = 524/526 [M+H]+
【０２６０】
〔実施例13.1〕
1-(4-{2-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-エトキシ}-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【０２６１】
【化１２４】
2009513603.tif 000126
【０２６２】
100mg(0.285mmol)の4-{2-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-エトキシ}-ベンズアルデヒド(遊離体XII.1)と35mg(0.30mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オールを10mlのTHFに溶かして0.20mlの濃酢酸を加える。10分後、180mg(0.855mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えて混合物をRTで20時間撹拌する。当該時間後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させる。溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(10:1:0.1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：50mg(理論の39%),
Rf値：0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
C26H31N3O4
EII 質量スペクトル： m/z = 450 [M+H]+
一般式XIII-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例13.1と同様に調製する：
【０２６３】
【化１２５】
2009513603.tif 000127
【０２６４】
【化１２６】
2009513603.tif 000128
【０２６５】
*HPLC方法A
一般式XIII-2の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例13.1と同様に調製する：
【０２６６】
【化１２７】
2009513603.tif 000129
【０２６７】
【化１２８】
2009513603.tif 000130
【０２６８】
*HPLC方法A
【０２６９】
〔実施例14.1〕
3-クロロ-4-{2-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェノキシ]-エトキシ}-ベンゾニトリル
【０２７０】
【化１２９】
2009513603.tif 000131
【０２７１】
100mg(0.285mmol)の{2-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-2-クロロ-フェノキシ]-エチル}-ジエチル-アミン(遊離体XIII.1)、45mg(0.29mmol)の3-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル及び100mg(0.724mmol)の炭酸カリウムを5mlのDMFに溶かす。混合物を80℃で2時間撹拌する。当該時間後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレン/メタノールに取って水と0.1N HClで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を蒸発させる。
収量：38mg(理論の29%),
Rf値：0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C21H24Cl2N2O3
EII 質量スペクトル： m/z = 423/425 [M+H]+
一般式IVX-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例14.1と同様に調製する：
【０２７２】
【化１３０】
2009513603.tif 000132
【０２７３】
【化１３１】
2009513603.tif 000133
【０２７４】
*HPLC方法A
【０２７５】
〔実施例15.1〕
[3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピル]-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-メチル-アミン
【０２７６】
【化１３２】
2009513603.tif 000134
【０２７７】
100mg(0.264mmol)の[3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピル]-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミン(化合物4.1)と0.097ml(1.30mmol)のホルマリン(37%)を5mlのアセトニトリルに溶かす。混合物を30分間撹拌する。当該時間後、0.037ml(0.65mmol)の濃酢酸と25mg(0.39mmol)の水素化ホウ素シアノナトリウムを加える。混合物をRTで10時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルに取って希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.01)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：37mg(理論の23%),
Rf値：0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.01)
C25H29ClN2
EII 質量スペクトル： m/z = 393/395 [M+H]+
一般式XV-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例15.1と同様に調製する：
【０２７８】
【化１３３】
2009513603.tif 000135
【０２７９】
【化１３４】
2009513603.tif 000136
【０２８０】
〔実施例16〕
一般式XVI-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例15.1と同様に調製する：
【０２８１】
【化１３５】
2009513603.tif 000137
【０２８２】
【化１３６】
2009513603.tif 000138
【０２８３】
*HPLC方法A
【０２８４】
〔実施例17.1〕
N-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ホルムアミド
【０２８５】
【化１３７】
2009513603.tif 000139
【０２８６】
0.045mlの無水酢酸(0.48mmol)を2.0mlのギ酸(0.264mmol)に加えてRTで1.5時間撹拌する。当該時間後、100mg(0.24mmol)の{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミン(化合物3.3)を加えて混合物をRTで96時間及び130℃で8時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させる。溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.01)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：65mg(理論の40%),
Rf値：0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.01)
C27H32N4O2
EII 質量スペクトル： m/z = 445 [M+H]+
【０２８７】
〔実施例18〕
一般式XVIII-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例8.1と同様に調製する：
【０２８８】
【化１３８】
2009513603.tif 000140
【０２８９】
【化１３９】
2009513603.tif 000141
【０２９０】
【化１４０】
2009513603.tif 000142
【０２９１】
*HPLC方法A
【０２９２】
〔実施例19.1〕
{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-アミン
【０２９３】
【化１４１】
2009513603.tif 000143
【０２９４】
540mg(1.10mmol)の3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピオンアルデヒド(遊離体XIX.1)と178mg(1.10mmol)の2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミン(遊離体XVIII.1)を20mlの1,2-ジクロロエタンに溶かして0.25mlの濃酢酸を加える。最後に466mg(2.2mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えて混合物をRTで4時間撹拌する。当該時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.01)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：150mg(理論の35%),
Rf値：0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.01)
融点：130〜133℃
C24H28N4O
EII 質量スペクトル： m/z = 389 [M+H]+
一般式XIX-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例19.1と同様に調製する：
【０２９５】
【化１４２】
2009513603.tif 000144
【０２９６】
【化１４３】
2009513603.tif 000145
【０２９７】
*HPLC方法A
【０２９８】
〔実施例20〕
一般式XX-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例13.1と同様に調製する：
【０２９９】
【化１４４】
2009513603.tif 000146
【０３００】
【化１４５】
2009513603.tif 000147
【０３０１】
*HPLC方法A
【０３０２】
〔実施例21.1〕
1-(4-{3-[6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミノ}-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【０３０３】
【化１４６】
2009513603.tif 000148
【０３０４】
150mg(0.30mmol)の1-(4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミノ}-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール(遊離体3.6)を10mlの塩化メチレンに溶かして塩化メチレン中の三臭化ホウ素の1N溶液0.33ml(0.33mmol)をアルゴン雰囲気下で-65℃にて加える。混合物を-65℃で30分間及びRTで3時間撹拌する。当該時間後、さらに等量の三臭化ホウ素溶液(0.33ml)を加えて混合物をRTで4日間撹拌する。当該時間後、希アンモニア溶液を加える。有機相を分けて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.01)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を真空中で80℃にて乾燥させる。
収量：85mg(理論の58%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.01)
保持時間(HPLC)：2.2分(方法A)
融点：200〜204℃
C26H29F3N4O2
EII 質量スペクトル： m/z = 487 [M+H]+
【０３０５】
〔実施例22.1〕
(4-アミノメチル-フェニル)-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-アミン
【０３０６】
【化１４７】
2009513603.tif 000149
【０３０７】
22.1.a
4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミノ}-ベンゾニトリル
250mg(1.00mmol)の3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミン (遊離体II.1)と164mg(0.90mmol)の4-ブロモベンゾニトリルを2.0mlのジオキサンに溶かして12mg(0.04mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、19mg(0.021mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及び122mg(1.3mmol)ナトリウムtert-ブトキシドを加える。アルゴン雰囲気下、封管中で混合物を80℃で24時間撹拌する。冷却後、溶媒を除去する。溶出液として塩化メチレン/メタノール/アンモニア(9:1:0.1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：220mg(理論の71%),
Rf値：0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
保持時間(HPLC)：3.0分(方法A)
C21H20N4O
EII 質量スペクトル： m/z = 345 [M+H]+
22.1.b
(4-アミノメチル-フェニル)-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-アミン
0.22g(0.58mmol)の4-{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピルアミノ}-ベンゾニトリルを5mlの塩化メチレンに溶かして12mlのアンモニア溶液(メタノール中)を加える。60mgのラネーニッケルを添加して混合物をRTで2日間水素化(3バール)する。当該時間後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル/アンモニア(9:1:0.1)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：55mg(理論の27%),
Rf値：0.35 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル/アンモニア = 9:1:0.1)
保持時間(HPLC)：2.2分(方法A)
C21H24N4O
EII 質量スペクトル： m/z = 349 [M+H]+
【０３０８】
〔実施例23.1〕
[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-[3-(6-フェニル-ピリダジン-3-イル)-プロピル]-アミン
【０３０９】
【化１４８】
2009513603.tif 000150
【０３１０】
0.15g(0.35mmol)の{3-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-プロピル}-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミン(遊離体1.1)を10mlのエタノールに溶かして50mgの10%パラジウム/木炭を加える。混合物をRTで24時間水素化する(3.4×105Pa(50psi))。当該時間後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。溶出液として塩化メチレン/酢酸エチル/アンモニア(9:1:0.01)を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：32mg(理論の23%),
Rf値：0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル/アンモニア = 9:1:0.01)
保持時間(HPLC)：2.5分(方法A)
C26H32N4
EII 質量スペクトル： m/z = 401 [M+H]+
【０３１１】
〔実施例24.1〕
1-(4-{4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-ブチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【０３１２】
【化１４９】
2009513603.tif 000151
【０３１３】
0.080g(0.19mmol)の1-(4-{4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-ブタ-3-イニル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール(遊離体XXV.1)を15mlのエタノールに溶かして10mgのRh(PPh3)3Cl(ウィルキンソン触媒)を加える。混合物をRTで3時間水素化する(3.4×105Pa(50psi))。当該時間後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。水/アセトニトリル/ギ酸の勾配を用いて残留物をHPLCクロマトグラフィー(Zorbaxカラム, Agilent Technologies, SB (Stable Bond) - C18；5μm；30mm×100mm;カラム温度：30℃)で精製する。
収量：8mg(理論の10%),
保持時間(HPLC)：3.2分(方法B)
C27H33N3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 432 [M+H]+
24.2
1-{4-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-ブチル]-ベンジル}-ピペリジン-4-オール
【０３１４】
【化１５０】
2009513603.tif 000152
【０３１５】
1-{4-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-ブタ-3-イニル]-ベンジル}-ピペリジン-4-オール(遊離体XXV.2)から実施例24.1と同様に調製
保持時間(HPLC)：3.2分(方法B)
C27H33N3O2
EII 質量スペクトル： m/z = 432 [M+H]+
【０３１６】
〔実施例25〕
一般式XXV-1の以下の化合物を表題“遊離体”の列に示される遊離体を用いて実施例8.1と同様に調製する：
【０３１７】
【化１５１】
2009513603.tif 000153
【０３１８】
【化１５２】
2009513603.tif 000154
【０３１９】
前記実施例と同様に一般式(A-1)の以下の化合物を調製できる。
【０３２０】
【化１５３】
2009513603.tif 000155
【０３２１】
【化１５４】
2009513603.tif 000156
【０３２２】
【化１５５】
2009513603.tif 000157
【０３２３】
【化１５６】
2009513603.tif 000158
【０３２４】
【化１５７】
2009513603.tif 000159
【０３２５】
【化１５８】
2009513603.tif 000160
【０３２６】
【化１５９】
2009513603.tif 000161
【０３２７】
【化１６０】
2009513603.tif 000162
【０３２８】
【化１６１】
2009513603.tif 000163
【０３２９】
【化１６２】
2009513603.tif 000164
【０３３０】
【化１６３】
2009513603.tif 000165
【０３３１】
【化１６４】
2009513603.tif 000166
【０３３２】
【化１６５】
2009513603.tif 000167
【０３３３】
【化１６６】
2009513603.tif 000168
【０３３４】
【化１６７】
2009513603.tif 000169
【０３３５】
【化１６８】
2009513603.tif 000170
【０３３６】
【化１６９】
2009513603.tif 000171
【０３３７】
【化１７０】
2009513603.tif 000172
【０３３８】
【化１７１】
2009513603.tif 000173
【０３３９】
【化１７２】
2009513603.tif 000174
【０３４０】
【化１７３】
2009513603.tif 000175
【０３４１】
【化１７４】
2009513603.tif 000176
【０３４２】
【化１７５】
2009513603.tif 000177
【０３４３】
【化１７６】
2009513603.tif 000178
【０３４４】
【化１７７】
2009513603.tif 000179
【０３４５】
【化１７８】
2009513603.tif 000180
【０３４６】
【化１７９】
2009513603.tif 000181
【０３４７】
【化１８０】
2009513603.tif 000182
【０３４８】
【化１８１】
2009513603.tif 000183
【０３４９】
【化１８２】
2009513603.tif 000184
【０３５０】
【化１８３】
2009513603.tif 000185
【０３５１】
【化１８４】
2009513603.tif 000186
【０３５２】
【化１８５】
2009513603.tif 000187
【０３５３】
【化１８６】
2009513603.tif 000188
【０３５４】
【化１８７】
2009513603.tif 000189
【０３５５】
【化１８８】
2009513603.tif 000190
【０３５６】
【化１８９】
2009513603.tif 000191
【０３５７】
【化１９０】
2009513603.tif 000192
【０３５８】
【化１９１】
2009513603.tif 000193
【０３５９】
【化１９２】
2009513603.tif 000194
【０３６０】
【化１９３】
2009513603.tif 000195
【０３６１】
【化１９４】
2009513603.tif 000196
【０３６２】
【化１９５】
2009513603.tif 000197
【０３６３】
【化１９６】
2009513603.tif 000198
【０３６４】
【化１９７】
2009513603.tif 000199
【０３６５】
【化１９８】
2009513603.tif 000200
【０３６６】
【化１９９】
2009513603.tif 000201
【０３６７】
【化２００】
2009513603.tif 000202
【０３６８】
【化２０１】
2009513603.tif 000203
【０３６９】
【化２０２】
2009513603.tif 000204
【０３７０】
【化２０３】
2009513603.tif 000205
【０３７１】
【化２０４】
2009513603.tif 000206
【０３７２】
【化２０５】
2009513603.tif 000207
【０３７３】
【化２０６】
2009513603.tif 000208
【０３７４】
【化２０７】
2009513603.tif 000209
【０３７５】
【化２０８】
2009513603.tif 000210
【０３７６】
【化２０９】
2009513603.tif 000211
【０３７７】
【化２１０】
2009513603.tif 000212
【０３７８】
【化２１１】
2009513603.tif 000213
【０３７９】
【化２１２】
2009513603.tif 000214
【０３８０】
【化２１３】
2009513603.tif 000215
【０３８１】
【化２１４】
2009513603.tif 000216
【０３８２】
【化２１５】
2009513603.tif 000217
【０３８３】
【化２１６】
2009513603.tif 000218
【０３８４】
【化２１７】
2009513603.tif 000219
【０３８５】
【化２１８】
2009513603.tif 000220
【０３８６】
【化２１９】
2009513603.tif 000221
【０３８７】
【化２２０】
2009513603.tif 000222
【０３８８】
【化２２１】
2009513603.tif 000223
【０３８９】
【化２２２】
2009513603.tif 000224
【０３９０】
【化２２３】
2009513603.tif 000225
【０３９１】
【化２２４】
2009513603.tif 000226
【０３９２】
【化２２５】
2009513603.tif 000227
【０３９３】
【化２２６】
2009513603.tif 000228
【０３９４】
【化２２７】
2009513603.tif 000229
【０３９５】
【化２２８】
2009513603.tif 000230
【０３９６】
【化２２９】
2009513603.tif 000231
【０３９７】
【化２３０】
2009513603.tif 000232
【０３９８】
【化２３１】
2009513603.tif 000233
【０３９９】
【化２３２】
2009513603.tif 000234
【０４００】
【化２３３】
2009513603.tif 000235
【０４０１】
【化２３４】
2009513603.tif 000236
【０４０２】
【化２３５】
2009513603.tif 000237
【０４０３】
【化２３６】
2009513603.tif 000238
【０４０４】
【化２３７】
2009513603.tif 000239
【０４０５】
【化２３８】
2009513603.tif 000240
【０４０６】
【化２３９】
2009513603.tif 000241
【０４０７】
前記実施例と同様に一般式(B-1)の以下の化合物を調製できる。
【０４０８】
【化２４０】
2009513603.tif 000242
【０４０９】
【化２４１】
2009513603.tif 000243
【０４１０】
前記実施例と同様に一般式(C-1)の以下の化合物を調製できる。
【０４１１】
【化２４２】
2009513603.tif 000244
【０４１２】
【化２４３】
2009513603.tif 000245
【０４１３】
【化２４４】
2009513603.tif 000246
【０４１４】
【化２４５】
2009513603.tif 000247
【０４１５】
【化２４６】
2009513603.tif 000248
【０４１６】
【化２４７】
2009513603.tif 000249
【０４１７】
【化２４８】
2009513603.tif 000250
【０４１８】
【化２４９】
2009513603.tif 000251
【０４１９】
【化２５０】
2009513603.tif 000252
【０４２０】
【化２５１】
2009513603.tif 000253
【０４２１】
【化２５２】
2009513603.tif 000254
【０４２２】
【化２５３】
2009513603.tif 000255
【０４２３】
【化２５４】
2009513603.tif 000256
【０４２４】
【化２５５】
2009513603.tif 000257
【０４２５】
【化２５６】
2009513603.tif 000258
【０４２６】
【化２５７】
2009513603.tif 000259
【０４２７】
【化２５８】
2009513603.tif 000260
【０４２８】
【化２５９】
2009513603.tif 000261
【０４２９】
【化２６０】
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【０４３０】
【化２６１】
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【０４３１】
【化２６２】
2009513603.tif 000264
【０４３２】
【化２６３】
2009513603.tif 000265
【０４３３】
【化２６４】
2009513603.tif 000266
【０４３４】
【化２６５】
2009513603.tif 000267
【０４３５】
【化２６６】
2009513603.tif 000268
【０４３６】
【化２６７】
2009513603.tif 000269
【０４３７】
【化２６８】
2009513603.tif 000270
【０４３８】
【化２６９】
2009513603.tif 000271
【０４３９】
【化２７０】
2009513603.tif 000272
【０４４０】
【化２７１】
2009513603.tif 000273
【０４４１】
【化２７２】
2009513603.tif 000274
【０４４２】
【化２７３】
2009513603.tif 000275
【０４４３】
【化２７４】
2009513603.tif 000276
【０４４４】
【化２７５】
2009513603.tif 000277
【０４４５】
【化２７６】
2009513603.tif 000278
【０４４６】
【化２７７】
2009513603.tif 000279
【０４４７】
【化２７８】
2009513603.tif 000280
【０４４８】
【化２７９】
2009513603.tif 000281
【０４４９】
【化２８０】
2009513603.tif 000282
【０４５０】
【化２８１】
2009513603.tif 000283
【０４５１】
【化２８２】
2009513603.tif 000284
【０４５２】
【化２８３】
2009513603.tif 000285
【０４５３】
【化２８４】
2009513603.tif 000286
【０４５４】
【化２８５】
2009513603.tif 000287
【０４５５】
【化２８６】
2009513603.tif 000288
【０４５６】
【化２８７】
2009513603.tif 000289
【０４５７】
【化２８８】
2009513603.tif 000290
【０４５８】
【化２８９】
2009513603.tif 000291
【０４５９】
【化２９０】
2009513603.tif 000292
【０４６０】
【化２９１】
2009513603.tif 000293
【０４６１】
【化２９２】
2009513603.tif 000294
【０４６２】
【化２９３】
2009513603.tif 000295
【０４６３】
【化２９４】
2009513603.tif 000296
【０４６４】
【化２９５】
2009513603.tif 000297
【０４６５】
【化２９６】
2009513603.tif 000298
【０４６６】
【化２９７】
2009513603.tif 000299
【０４６７】
【化２９８】
2009513603.tif 000300
【０４６８】
【化２９９】
2009513603.tif 000301
【０４６９】
【化３００】
2009513603.tif 000302
【０４７０】
【化３０１】
2009513603.tif 000303
【０４７１】
【化３０２】
2009513603.tif 000304
【０４７２】
【化３０３】
2009513603.tif 000305
【０４７３】
【化３０４】
2009513603.tif 000306
【０４７４】
【化３０５】
2009513603.tif 000307
【０４７５】
【化３０６】
2009513603.tif 000308
【０４７６】
【化３０７】
2009513603.tif 000309
【０４７７】
【化３０８】
2009513603.tif 000310
【０４７８】
【化３０９】
2009513603.tif 000311
【０４７９】
【化３１０】
2009513603.tif 000312
【０４８０】
【化３１１】
2009513603.tif 000313
【０４８１】
【化３１２】
2009513603.tif 000314
【０４８２】
【化３１３】
2009513603.tif 000315
【０４８３】
【化３１４】
2009513603.tif 000316
【０４８４】
【化３１５】
2009513603.tif 000317
【０４８５】
以下、MCH-受容体拮抗活性を決定するためのいくつかの試験方法を説明する。さらに、例えば、Hoogduijn Mら(“ヒトの皮膚でメラニン凝集ホルモンとその受容体が発現して機能を営む(Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin)”, Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701)によって記載されているようにcAMP産生のMCH-受容体-媒介阻害を阻害することによって、またKarlsson OP及びLofas S.（“表面プラズモン共鳴バイオセンサーの適用のためのG-タンパク質共役受容体の流れ媒介表面上認識(Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled 受容体s for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors)”, Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138）によって記載されているようなプラズモン共鳴によるアンタゴニスト物質の存在下におけるMCHのMCH受容体への結合性のバイオセンサー測定によって、当業者に周知の他の試験方法を使用することができる。MCH受容体に対する拮抗活性を試験するための他の方法は、本明細書で言及する参考文献及び特許文書に含まれ、かつこの出願では、使用する試験方法の記載を援用する。
【０４８６】
〔MCH-1受容体結合試験〕
方法：hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCHの結合
種：ヒト
試験細胞：hMCH-1RをCHO/Galpha16細胞に安定してトランスフェクト
結果：IC50値
ヒトhMCH-1Rで安定してトランスフェクトされたCHO/Galpha16細胞由来の膜を、注射器(針0.6×25mm)を用いて試験緩衝液(50mM HEPES,10mM MgCl2,2mM EGTA,pH 7.00;0.1%のウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー),0.021%のバシトラシン,1μg/mlのアプロチニン,1μg/mlのロイペプチン及び1μMのホスホラミドン)に再懸濁させて5〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション200μl(1〜3μgのタンパク質含有)を周囲温度で60分間100pMの125I-チロシルメラニン凝集ホルモン(NENから市販されている125I-MCH)とインキュベートし、最終体積250μl中の試験化合物の濃度を高める。インキュベーション後、PEI処理ガラス繊維フィルター(GF/B, Unifilter Packard)に通すセルハーベスターを用いて反応物をろ過する。測定装置(TopCount of Packard)でシンチレーター物質(Packard Microscint 20)を添加後、フィルター内に保持される膜-結合放射能を決定する。
インキュベーション時間中に1マイクロモルのMCHの存在下で結合した放射能として非特異性結合を定義する。
ある受容体結合部位を想定して濃度結合曲線の分析を行う。
標準：
非標識MCHは、受容体結合について0.06〜0.15nMのIC50値で標識125I-MCHと競合する。
放射性リガンドのKD値は0.156nMである。
【０４８７】
〔MCH-1受容体-結合Ca2+動員試験〕
方法：ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動員試験
種：ヒト
試験細胞：CHO/Galpha 16細胞(安定してhMCH-R1でトランスフェクト) 
結果：第1測定：基準(MCH 10-6M)の刺激(%)
第2測定：pKB値
試薬：HBSS(10×)                 (GIBCO)
HEPES緩衝液(1M)            (GIBCO)
Pluronic F-127             (Molecular Probes)
Fluo-4                     (Molecular Probes)
プロベネシド               (Sigma)
MCH                        (Bachem)
ウシ血清アルブミン         (Serva)
(プロテアーゼフリー)
DMSO                       (Serva)
Ham's F12                  (BioWhittaker)
FCS                        (BioWhittaker)
L-グルタミン               (GIBCO)
ハイグロマイシンB          (GIBCO)
PENStrep                   (BioWhittaker)
ゼオシン                   (Invitrogen)
【０４８８】
Ham's F12細胞培養基(L-グルタミンを有する;BioWhittaker;カタログ番号：BE12-615F)でクローンCHO/Galpha16 hMCH-R1細胞を培養する。これは500ml当たり10%のFCS、1%のPENStrep、5mlのL-グルタミン(200mMの原液)、3mlのハイグロマイシンB(PBS中50mg/ml)及び1.25mlのゼオシン(100μg/mlの原液)を含む。実験一日前、細胞を384ウェルマイクロタイタープレート(透明基板で黒壁付き；Costar製)上に1穴当たり2500細胞の密度で蒔き、37℃、5%のCO2及び95%の相対湿度で上記培地で一晩インキュベートする。実験の日、2mMのFluo-4と4.6mMのプロベネシドを加えた細胞培養基で37℃にて45分間インキュベートする。蛍光染料を充填後、0.07%のプロベネシドと混ぜ合わせたハンクス緩衝溶液(1×HBSS,20mM HEPES)で4回洗浄する。試験物質をハンクス緩衝溶液で希釈し、2.5%のDMSOと混ぜ合わせる。FLIPR384装置(Molecular Devices;励起波長：488nm；発光波長：帯域510〜570nm)で最後の洗浄工程の5分後、384ウェルマイクロタイタープレート中の物質の存在下で非刺激細胞のバックグラウンド蛍光を測定する。細胞を刺激するため、0.1%のBSAを有するハンクス緩衝液でMCHを希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384ウェル細胞培養プレートにピペットで入れてからFLIPR384装置でMCH刺激蛍光を測定する。
【０４８９】
〔データ分析〕
第1測定：相対蛍光のピークマイナスバックグラウンドとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。この測定は試験物質のありうるいずれのアゴニスト作用をも同定するのに役立つ。
第2測定：相対蛍光のピークマイナスバックグラウンドとして細胞のCa2+動員を測定し、基準の最大シグナル(MCH 10-6M、シグナルを100%に標準化)のパーセンテージとして表す。試験物質がある場合と無い場合(定義した濃度)のMCH用量活性曲線のEC50値をグラフを用いてGraphPad Prism 2.01曲線プログラムで決定する。MCHアンタゴニストは、プロットしたグラフでMCH刺激曲線を右にシフトさせる。
阻害は、下記pKB値として表される。
pKB=log(EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1)-log c(試験物質)
本発明の化合物は、その塩も含め、上記試験でMCH-受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を用いて、約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲で拮抗活性が得られる。
上記MCH-1受容体結合試験を用いて、以下のIC50値を決定した。
【０４９０】
2009513603.tif 000318
【０４９１】
以下、いくつかの製剤例を示す。ここで、用語“活性物質”は本発明の1又は2以上の化合物（その塩を含む）を表す。1又は2以上の物質と併用する場合、用語“活性物質”は、その追加活性物質をも含む。
【０４９２】
〔実施例A〕
1mgの活性物質を含む散剤吸入用カプセル剤
組成：
散剤吸入用の1カプセル剤は以下の成分を含む：
活性物質                     1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬ゼラチンカプセル          50.0mg
71.0mg
調製方法：
活性物質を吸入に必要な粒子サイズに粉砕する。粉砕した活性物質をラクトースと均質に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０４９３】
〔実施例B〕
1mgの活性物質を含むResimat(登録商標)用の吸入溶液
組成：
1噴霧は以下の成分を含む：
活性物質                     1.0mg
塩化ベンザルコニウム       0.002mg
エデト酸ニナトリウム      0.0075mg
蒸留水を加えて             15.0μl
調製方法：
活性物質と塩化ベンザルコニウムを水に溶かしてResimat(登録商標)カートリッジに詰める。
【０４９４】
〔実施例C〕
1mgの活性物質を含む噴霧器用の吸入溶液
組成：
1バイアルは以下の成分を含む：
活性物質                     0.1g
塩化ナトリウム              0.18g
塩化ベンザルコニウム       0.002g
蒸留水を加えて              20.0ml
調製方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０４９５】
〔実施例D〕
1mgの活性物質を含む噴霧剤型計量エアロゾル
組成：
1噴霧は以下の成分を含む：
活性物質                     1.0mg
レシチン                     0.1%
噴霧ガスを加えて            50.0μl
調製方法：
微細にした活性物質をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。懸濁液を計量バルブを備えた加圧容器に移す。
【０４９６】
〔実施例E〕
1mgの活性物質を含む鼻スプレー
組成：
1噴霧は以下の成分を含む：
活性物質                     1.0mg
塩化ナトリウム               0.9mg
塩化ベンザルコニウム       0.025mg
エデト酸ニナトリウム        0.05mg
蒸留水を加えて               0.1ml
調製方法：
活性物質と賦形剤水に溶かして対応容器に移す。
【０４９７】
〔実施例F〕
5ml当たり5mgの活性物質を含む注射溶液
組成：
活性物質                      5mg
グルコース                  250mg
ヒト血清アルブミン           10mg
グリコフロール              250mg
注射用水を加えて              5ml
製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(Wfl)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；Wflで合計を指定体積とし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【０４９８】
〔実施例G〕
20ml当たり100mgの活性物質を含む注射溶液
組成：
活性物質                              100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4          12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4・2H2O    2mg
塩化ナトリウム                        180mg
ヒト血清アルブミン                     50mg
ポリソルベート80                       20mg
注射用水を加えて                       20ml
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(Wfl)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；Wflで合計を指定体積とし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【０４９９】
〔実施例H〕
10mgの活性物質を含む凍結乾燥品
組成：
活性物質                              10mg
マンニトール                         300mg
ヒト血清アルブミン                    20mg
製法：
マンニトールを注射用水(Wfl)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；Wflで合計を指定体積とし；バイアルに移し；凍結乾燥させる。
凍結乾燥品の溶媒：
ポリソルベート80=Tween 80             20mg
マンニトール                         200mg
注射用水を加えて                      10ml
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(Wfl)に溶かし；アンプルに移す。
【０５００】
〔実施例I〕
20mgの活性物質を含む錠剤
組成：
活性物質                     20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシデンプン         40mg
ステアリン酸マグネシウム      2mg
ポビドンK25                  18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液と顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤プレスで圧縮し；錠剤重量200mgとする。
【０５０１】
〔実施例J〕
20mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
活性物質                     20mg
トウモロコシデンプン         80mg
高分散性シリカ                5mg
ステアリン酸マグネシウム    2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で混合物を3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０５０２】
〔実施例K〕
50mgの活性物質を含む座剤
組成：
活性物質                                   50mg
硬質脂肪(Adeps solidus)を適量加えて      1700mg
製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；この溶融硬質脂肪に粉砕活性物質を均質に分散させ；約35℃に冷ました後、冷却型内に注ぐ。
【０５０３】
〔実施例L〕
1ml当たり10mgの活性物質を含む注射溶液
組成：
活性物質                            10mg
マンニトール                        50mg
ヒト血清アルブミン                  10mg
注射用水を加えて                     1ml
製法：
マンニトールを注射用水(Wfl)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；Wflで合計を指定体積とし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【国際調査報告】
2009513603.tif 000323
2009513603.tif 000324
2009513603.tif 000325