(57)【要約】  本発明は、Ａ）式（Ｉ）【化１】2009510141.tif 000096で示されるオキサゾリジノンとＢ）不整脈治療剤の組合せ、これらの組合せの製造方法、疾患の予防および／または処置のためのこれらの使用、ならびに疾患、とりわけ血栓塞栓性疾患および／または合併症の予防および／または処置のための薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
2009510141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）式（Ｉ）
【化１】
2009510141.tif 000093
〔式中、
Ｒ１は塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより５位で置換されている２−チオフェンであり、
Ｒ２はＤ−Ａ−であり：
ここで：
ラジカル“Ａ”はフェニレンであり；
ラジカル“Ｄ”は飽和５−または６−員ヘテロ環であり、
これは窒素原子を介して“Ａ”に結合しており、
これは結合している窒素原子に直接隣接してカルボニル基を有し、そして
ここで、環炭素員はＳ、ＮおよびＯのシリーズからのヘテロ原子により置換されていてもよく；
ここで
上記定義の基“Ａ”は、所望によりオキサゾリジノンの結合に対してメタ位で１回または２回、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からのラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である〕
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ
および
Ｂ）不整脈治療剤
を含む組合せ。
【請求項２】
化合物Ａ）が式
【化２】
2009510141.tif 000094
で示される５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つであることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
化合物Ｂ）がアデノシンＡ１アゴニストであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
化合物Ｂ）が式
【化３】
2009510141.tif 000095
で示される２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾル−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３,５−ピリジンジカルボニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つであることを特徴とする、請求項３に記載の組合せ。
【請求項５】
１種またはそれ以上の式（Ｉ）で示されるオキサゾリジノンおよび１種またはそれ以上の不整脈治療剤が何らかの適当な方法で組み合わせられるか、または製造されることを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組合せの製造方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組合せ。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組合せ、および必要に応じて、さらなる活性医薬成分を含む薬剤。
【請求項８】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組合せ、および１種またはそれ以上の薬理学的に許容される補助剤および／または担体を含む薬剤。
【請求項９】
血栓塞栓性疾患および／または血栓塞栓性合併症の予防および／または処置用の薬剤の製造のための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項１０】
心臓血栓塞栓症の予防または処置および不整脈の予防、減少または終止のための薬剤の製造のための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノンとＢ）不整脈治療剤の組合せ、これらの組合せの製造方法、疾患の予防および／または処置のためのそれらの使用、および疾患、とりわけ血栓塞栓性疾患および／または合併症の予防および／または処置のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）のオキサゾリジノンは特に凝固因子Ｘａの選択的阻害剤および抗凝固剤として作用する。
【０００３】
不整脈、とりわけ心房細動を有する患者における卒中の危険性が、際だって増加する。心臓血栓塞栓症は血流障害、とりわけ虚血性脳梗塞の主な原因である。心臓血栓塞栓症は心房からの凝固血栓またはその一部の分離を介して生じる。健康な心臓において、左心房および心耳は能動的に洞調律で収縮する。心房細動において、制御された収縮はもはや起こらず、左心房および心耳は拡大し、関連してうっ血が起こる。これらの状態は心房血栓の形成に働き、これが大血管を介して全体または断片として重要な臓器に移動でき、脳梗塞または全身性血栓塞栓性合併症を引き起こす。
【０００４】
不整脈治療剤は頻脈性不整脈を予防または終止するために使用される。不整脈治療剤は、通常、Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ（Vaughan Williams EM. Classification of antiarrhythmic drugs. In: Arrhythmias. Sandoe E, Flensted-Jensen E, Olesen HK (eds). Soedertaelje: Astra 1970: 449-69）にちなんで名付けられた分類：クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ不整脈治療剤による４つの効果のクラスに分類される。
【０００５】
ビタミンＫアンタゴニスト（慣用の抗凝固剤）での処置は、心房細動と関連する血栓塞栓性合併症の予防のために一般に認められている標準治療である。しかしながら、ビタミンＫアンタゴニストは狭い治療濃度域を有し、そしてそれらの使用において多数の限定がある。ビタミンＫアンタゴニストの抗凝血効果は、多数の凝固因子（ＦＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ、タンパク質Ｃおよびタンパク質Ｓ）が不完全で不活性な前駆物質としてのみ形成される事実から派生する。特に凝固系における広い効果によって、ビタミンＫアンタゴニストのもっとも望ましくない副作用は、大きく生命に関わる出血、例えば、尿路出血、胃腸管の出血、頭蓋内出血を含む。ビタミンＫアンタゴニストの薬物動態学的および薬力学的特性は、抗凝固において個体間および個体内で大きなばらつきを引き起こす。一方では危険な出血を避けるために、および他方では適当な抗血栓効果を維持するため、したがって、頻繁な凝固の連続監視（ＩＮＲ測定）に基づいてビタミンＫアンタゴニストの投与量を個別化する必要がある。
【０００６】
式（Ｉ）のオキサゾリジノンは選択的因子Ｘａ阻害剤であり、そして特異的にＦｘａのみを阻害する（これの関連として、ＷＯ  ０１／４７９１９参照、この明細書を出典明示により本明細書に包含させる）。因子Ｘａ阻害剤の抗血栓効果は多数の動物モデル(U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active factor Xa inhibitors, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery& Development 2004, 7, 460-469参照)および患者における臨床試験(The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentmaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentthlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a)で立証されている。したがって、因子Ｘａ阻害剤は好ましくは血栓塞栓性疾患の予防および／または処置のための薬剤において使用できる。選択的ＦＸａ阻害剤は広い治療濃度域を示す。ＦＸａ阻害剤が、血栓症のモデルにおいて出血時間延長に作用することなく、またはわずかにしか作用せず、抗血栓効果を示すことが、多数の動物実験試験で示された（RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159参照）。したがって、選択的ＦＸａ阻害剤での抗凝固の場合において個別の投与量は必要ない。
【発明の開示】
【０００７】
今回驚くべきことに、式（Ｉ）で示されるオキサゾリジノンと抗不整脈活性を有する物質の組合せが改良された抗血栓性特性を有し、不整脈を有する患者における卒中を予防するために適当であることを見いだした。
【０００８】
したがって、本発明は、
Ａ）式（Ｉ）で示されるオキサゾリジノンと
Ｂ）不整脈治療剤
の組合せに関する。
【０００９】
“組合せ”は、本発明の目的上、すべての構成要素を含む投与形（いわゆる固定された組合せ）、および互いに分離している構成要素を含む組合せパックだけでなく、構成要素が同じ疾患の予防および／または処置のために使用される限り、同時にまたは連続して投与されることもまた意味する。同様に２種またはそれ以上の活性成分と一緒に組み合わせることも可能であり、したがって、この関連において、組合せは、それぞれの場合に２つまたはそれ以上である。
【００１０】
本発明の組合せの適当なオキサゾリジノンは、例えば、式（Ｉ）
【化１】
2009510141.tif 000003
〔式中：
Ｒ１は所望によりベンゾ縮合されていることもあるチオフェン（チエニル）（これは所望により１回またはそれ以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ２はなんらかの有機ラジカルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じかまたは異なっていて、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである〕
で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００１１】
この関連において、好ましくは、
Ｒ１が、所望によりハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アミノメチル；所望によりハロゲンにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ；イミダゾリニル；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；カルバモイル；ならびにモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルの群からのラジカルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい、所望によりベンゾ縮合されていることもあるチオフェン（チエニル）であり、
Ｒ２が下記基の１つであり：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
ここで：
ラジカル“Ａ”が（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、特にフェニルまたはナフチル、特に好ましくはフェニルであり；
ラジカル“Ｂ”がＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎオキシド）およびＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む５−または６−員芳香族性ヘテロ環であり；
ラジカル“Ｄ”がＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む飽和または部分不飽和、単または二環式、所望によりベンゾ縮合されていることもある４−ないし９−員ヘテロ環であり；
ラジカル“Ｍ”が−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または共有結合であり；
【００１２】
ここで：
上記定義の基“Ａ”、“Ｂ”および“Ｄ”がそれぞれの場合に所望によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ２７；−ＳＯ２Ｒ２７；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルの群からのラジカルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは所望によりシアノ；−ＯＲ２７；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からのラジカルにより置換されていてもよく、
ここで：
ｖが０または１であり、そして
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が同じかまたは異なっていて、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニルまたはピリジルであり、
そして／または
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２７およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３個までの、好ましくは２個までの、同じかまたは異なっているＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和５−ないし７−員ヘテロ環を形成し、そして
Ｒ３０およびＲ３１が同じかまたは異なっていて、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９または−ＣＯＲ３３であり、
ここで、
Ｒ３３が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、所望によりフェニルまたはアセチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであるか、または（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニルまたはブチロラクトンであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同じかまたは異なっていて、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１３】
この関連において、好ましくは同様に、
Ｒ１が所望によりハロゲン、好ましくは塩素または臭素、アミノ、アミノメチルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、好ましくはメチル（ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルラジカルは所望によりハロゲン、好ましくはフッ素により１回またはそれ以上置換されていてもよい）により１回またはそれ以上置換されていてもよいチオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンであり、
Ｒ２が下記基の１つであり：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
ここで：
ラジカル“Ａ”が（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、特にフェニルまたはナフチル、特に好ましくはフェニルであり；
ラジカル“Ｂ”がＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む５−または６−員芳香族性ヘテロ環であり；
ラジカル“Ｄ”がＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む飽和または部分不飽和、４−ないし９−員ヘテロ環であり；
ラジカル“Ｍ”が−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−または共有結合であり；
【００１４】
ここで、
上記定義の基“Ａ”、“Ｂ”および“Ｄ”がそれぞれの場合に所望によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＯＲ２７；−ＳＯ２Ｒ２７；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルの群からのラジカルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは所望によりシアノ；−ＯＲ２７；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からのラジカルにより置換されていてもよく、
ここで：
ｖが０または１であり、そして
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が同じかまたは異なっていて、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
そして／または
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２７およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３個までの、好ましくは２個までの、同じかまたは異なっているＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和５−ないし７−員ヘテロ環を形成し、そして
Ｒ３０およびＲ３１が同じかまたは異なっていて、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同じかまたは異なっていて、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１５】
この関連において、特に好ましくは、
Ｒ１が所望によりハロゲン、好ましくは塩素または臭素、または（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、好ましくはメチル（ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルラジカルは所望によりハロゲン、好ましくはフッ素により１回またはそれ以上置換されていてもよい）により１回またはそれ以上置換されていてもよいチオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンであり、
Ｒ２が下記基の１つであり：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
ここで：
ラジカル“Ａ”がフェニルまたはナフチル、特にフェニルであり；
ラジカル“Ｂ”がＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯのシリーズからの２個までのヘテロ原子を含む５−または６−員芳香族性ヘテロ環であり；
ラジカル“Ｄ”がＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯのシリーズからの２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む飽和または部分不飽和、５−または６−員ヘテロ環であり；
ラジカル“Ｍ”が−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合であり；
【００１６】
ここで、
上記定義の基“Ａ”、“Ｂ”および“Ｄ”がそれぞれの場合に所望によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からのラジカルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは所望によりシアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からのラジカルにより置換されていてもよく、
ここで：
ｖが０または１、好ましくは０であり、そして
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が同じかまたは異なっていて、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは他にシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
そして／または
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２７およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、２個までの、同じかまたは異なっているＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和５−ないし７−員ヘテロ環を形成し、そして
Ｒ３０およびＲ３１が同じかまたは異なっていて、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同じかまたは異なっていて、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１７】
この関連において、とりわけ好ましくは、
Ｒ１が所望により５位で塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより置換されていてもよい２−チオフェンであり、
Ｒ２が下記基の１つであり：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
ここで：
ラジカル“Ａ”がフェニルまたはナフチル、特にフェニルであり；
ラジカル“Ｂ”がＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯのシリーズからの２個までのヘテロ原子を含む５−または６−員芳香族性ヘテロ環であり；
ラジカル“Ｄ”がＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯのシリーズからの２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む飽和または部分不飽和、５−または６−員ヘテロ環であり；
ラジカル“Ｍ”が−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合であり；
【００１８】
ここで、
上記定義の基“Ａ”、“Ｂ”および“Ｄ”がそれぞれの場合に所望によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＨ；−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からのラジカルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは所望によりシアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からのラジカルにより置換されていてもよく、
ここで：
ｖが０または１、好ましくは０であり、そして
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が同じかまたは異なっていて、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは他にシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
そして／または
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２７およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、２個までの、同じかまたは異なっているＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和５−ないし７−員ヘテロ環を形成し、そして
Ｒ３０およびＲ３１が同じかまたは異なっていて、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同じかまたは異なっていて、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１９】
この関連において、より特に好ましくは、
Ｒ１が所望により５位で塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより置換されていてもよい２−チオフェンであり、
Ｒ２がＤ−Ａ−であり：
ここで：
ラジカル“Ａ”がフェニレンであり；
ラジカル“Ｄ”が飽和、５−または６−員ヘテロ環であり；
これは窒素原子を介して“Ａ”に結合しており、
これは結合している窒素原子に直接隣接してカルボニル基を有し、そして
ここで、環炭素員がＳ、ＮおよびＯのシリーズからのヘテロ原子により置換されていてもよく；
ここで
上記定義の基“Ａ”は、所望によりオキサゾリジノンの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からのラジカルにより１回または２回置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２０】
この関連において、より特に好ましくは同様に、
【化２】
2009510141.tif 000004
を有する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２１】
今日まで、オキサゾリジノンは本質的に抗生物質としてのみ、ならびに、わずかな場合において、またＭＡＯ阻害剤およびフィブリノーゲンアンタゴニストとして記載されており（Review: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625）、小さな５−［アシルアミノメチル］基（好ましくは５−［アセチルアミノメチル］）が抗菌効果のために必須であると思われる。
【００２２】
一置換または多置換フェニルラジカルはオキサゾリジノン環のＮ原子に結合し得、そしてオキサゾリジノン環の５位で非置換Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキサミド残基を有し得る、置換アリールおよびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノンおよび抗菌活性を有する物質としてのこれらの使用はＵ.Ｓ.特許ＵＳ  ５  ９２９  ２４８、ＵＳ  ５  ８０１  ２４６、ＵＳ  ５  ７５６  ７３２、ＵＳ  ５  ６５４  ４３５、ＵＳ  ５  ６５４  ４２８およびＵＳ  ５  ５６５  ５７１に記載されている。
【００２３】
加えて、ベンズアミジン含有オキサゾリジノンは因子Ｘａ阻害剤またはフィブリノーゲンアンタゴニストの合成における合成中間体として既知である（ＷＯ  ９９／３１０９２、ＥＰ  ６２３６１５）。
【００２４】
本発明の化合物Ａ）は式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記の式の式（Ｉ）により包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され典型的な実施態様として後述する化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）。
【００２５】
構造によっては本発明の化合物Ａ）およびＢ）は立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物を含む。立体異性的に純粋な構成物が、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から既知の方法で単離できる。
【００２６】
本発明の化合物が互変異性体を生じることができるとき、本発明はすべての互変異性体形を包含する。
【００２７】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。また、それら自体は医薬的適用に不適当であるが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用され得る塩もまた含まれる。
【００２８】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００２９】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、また、慣用の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を含む有機アミン、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン由来のアンモニウム塩を含む。
【００３０】
溶媒和物は、本発明の目的上、溶媒分子との配位を介して固体または液体状態の錯体を形成している本発明の化合物の形態を意味する。水和物は配位が水とで起こっている溶媒和物の特定の形態である。本発明の目的上好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３１】
本発明は、さらに本発明の化合物Ａ）およびＢ）のプロドラッグを包含する。“プロドラッグ”なる用語は、それ自身が生物学的に活性または不活性であってよいが、それらの滞留時間中に体内で本発明の化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解による）化合物を包含する。
【００３２】
本発明の目的上、置換基は、特に記載のない限り、下記の意味を有する：
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３３】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルである。言及され得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。より少ない炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、この定義に準じて派生する。一般に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが好ましいことが真実である。
【００３４】
他のさらなる複合の置換基、例えば、それぞれの場合において、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルカノイルアルキル、アミノアルキルまたはアルキルアミノアルキルの対応する要素の意味もこの定義から派生する。
【００３５】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子を有する環状アルキルラジカルである。言及され得る例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。より少ない炭素原子を有する対応するシクロアルキル基、例えば、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルは、この定義に準じて派生する。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００３６】
他のさらなる複合の置換基、例えば、シクロアルカノイルの対応する要素の意味もこの定義から派生する。
【００３７】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニルラジカルが好ましい。言及され得る例は：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イルである。
【００３８】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシは、１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシラジカルである。言及され得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシおよびｎ−オクトキシである。より少ない炭素原子を有する対応するアルコキシ基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、この定義に準じて派生する。一般に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシが好ましいことが真実である。
【００３９】
他のさらなる複合の置換基、例えば、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルコキシカルボニルの対応する要素の意味もこの定義から派生する。
【００４０】
モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、そしてそれぞれ１個ないし４個の炭素原子を有する、１個の直鎖または分岐または２個の同じかまたは異なっていて直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。言及され得る例は：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００４１】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルは、１位に二重結合酸素原子を有し、そして１位を介して結合している１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルである。言及され得る例は：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルである。より少ない炭素原子を有する対応するアルカノイル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルは、この定義に準じて派生する。一般に、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルが好ましいことが真実である。
【００４２】
他のさらなる複合の置換基、例えば、シクロアルカノイルおよびアルカノイルアルキルの対応する要素の意味もこの定義から派生する。
【００４３】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイルは、３個ないし７個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している上記定義のシクロアルキルラジカルである。
【００４４】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルカノイルオキシメチルオキシラジカルである。言及され得る例は：アセトキシメチルオキシ、プロピオンオキシメチルオキシ、ｎ−ブチルオキシメチルオキシ、ｉ−ブチルオキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシメチルオキシである。より少ない炭素原子を有する対応するアルカノイルオキシメチルオキシ基、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシは、この定義に準じて派生する。一般に、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシが好ましいことが真実である。
【００４５】
（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは、６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカルである。言及され得る例は：フェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルである。より少ない炭素原子を有する対応するアリール基、例えば、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、この定義に準じて派生する。一般に、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが好ましいことが真実である。
【００４６】
他のさらなる複合の置換基、例えば、アリールカルボニルの対応する要素の意味もこの定義から派生する。
【００４７】
Ｓ、Ｏ、Ｎおよび／またはＮＯ（Ｎ−オキシド）のシリーズからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールまたは５−ないし１０−員芳香族性ヘテロ環は、ヘテロ芳香族系の環炭素原子を介して、所望により、またヘテロ芳香族系の環窒素原子を介して結合している単または二環式ヘテロ芳香族系である。言及され得る例は：ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルである。対応する小さな環のサイズであるヘテロ環、例えば、５−または６−員芳香族性ヘテロ環は、この定義に準じて派生する。一般に、５−または６−員芳香族性ヘテロ環、例えば、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルが好ましいことが真実である。
【００４８】
他のさらなる複合の置換基、例えば、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニルの対応する要素の意味もこの定義から派生する。
【００４９】
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）および／またはＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する３−ないし９−員飽和または部分不飽和、単または二環式、所望によりベンゾ−縮合したヘテロ環は、１個またはそれ以上の二重結合を含んでいてよく、単または二環式であってよく、ベンゼン環は２個の隣接した環炭素原子で縮合していてよく、そして環炭素原子または環窒素原子を介して結合しているヘテロ環である。言及され得る例は：テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル、１,４−ジアゼピニルおよびシクロヘキシルである。ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００５０】
小さな環のサイズである対応する環状系、例えば、５−ないし７−員環状系は、この定義に準じて派生する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、選択的な方法［Ａ］
一般式（ＩＩ）
【化３】
2009510141.tif 000005
〔式中、
ラジカルＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記意味を有する〕
で示される化合物を、
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2009510141.tif 000006
〔式中、
ラジカルＲ１は上記意味を有する〕のカルボン酸、
あるいは対応するハロゲン化カルボニル、好ましくは塩化カルボニル、あるいは上記定義一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸の対応する対称または混合カルボン酸無水物と、
不活性溶媒中で、必要に応じて活性化またはカップリング試薬および／または塩基の存在下で反応させ、一般式（Ｉ）
【化５】
2009510141.tif 000007
〔式中、
ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記意味を有する〕
で示される化合物を得る、
【００５２】
あるいは、選択的な方法［Ｂ］
一般式（ＩＶ）
【化６】
2009510141.tif 000008
〔式中、
ラジカルＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記意味を有する〕
で示される化合物を、
適当な選択的酸化剤を用いて、不活性溶媒中で一般式（Ｖ）
【化７】
2009510141.tif 000009
〔式中、
ラジカルＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記意味を有する〕
で示される対応するエポキシドに変換し、
そして不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、一般式（ＶＩ）
Ｒ２−ＮＨ２          （ＶＩ）
〔式中、
ラジカルＲ２は上記意味を有する〕
で示されるアミンと反応させ、
最初に一般式（ＶＩＩ）
【化８】
2009510141.tif 000010
〔式中、
ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記意味を有する〕
で示される化合物を製造し、
そして
次に不活性溶媒中でホスゲンまたはホスゲン相当物、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で一般式（Ｉ）
【化９】
2009510141.tif 000011
〔式中、
ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記意味を有する〕
で示される化合物に環化する、
により製造でき、
【００５３】
ここで、選択的な方法［Ａ］および選択的な方法［Ｂ］の両方で、Ｒ２がＮおよびＳの群からの１個またはそれ以上の同じかまたは異なるヘテロ原子を有する３−ないし７−員飽和または部分不飽和環状炭化水素ラジカルを有する場合、この後に、選択的酸化剤で対応するスルホン、スルホキシドまたはＮ−オキシドに酸化することが可能であり、
および／または
ここで、選択的な方法［Ａ］および選択的な方法［Ｂ］の両方で、この方法で製造された化合物が分子中にシアノ基を有する場合において、この後に、慣用の方法によりこのシアノ基をアミジン化することが可能であり、
および／または
ここで、選択的な方法［Ａ］および選択的な方法［Ｂ］の両方で、この方法で製造された化合物が分子中にＢＯＣアミノ保護基を有する場合において、この後に、慣用の方法によりこのＢＯＣアミノ保護基を除去することが可能であり、
および／または
ここで、選択的な方法［Ａ］および選択的な方法［Ｂ］の両方で、この方法で製造された化合物が分子中にアニリンまたはベンジルアミン残基を有する場合において、この後に、このアミノ基を様々な試薬、例えば、カルボン酸、カルボン酸無水物、塩化カルボニル、イソシアネート、塩化スルホニルまたはハロゲン化アルキルと反応させ、対応する誘導体を得ることが可能であり、
および／または
ここで、選択的な方法［Ａ］および選択的な方法［Ｂ］の両方で、この方法で製造された化合物が分子中にフェニル環を有する場合において、この後で、クロロスルホン酸と反応させ、続いてアミンと反応させ、対応するスルホンアミドを得ることが可能である。
【００５４】
該方法は、一例として下記式の略図により説明できる：
【化１０】
2009510141.tif 000012
【化１１】
2009510141.tif 000013
【００５５】
必要に応じて実施する上記酸化工程は、一例として下記式の略図により説明できる：
【化１２】
2009510141.tif 000014
【００５６】
上記処理のための適当な溶媒は、これらの場合において、反応条件下で不活性である有機溶媒である。これらはハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエチレンまたはトリクロロエチレン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたは水を含む。
上記溶媒から成る溶媒混合物を使用することが同様に可能である。
【００５７】
上記処理のために適当な活性化剤またはカップリング剤は、これらの場合において、通常、これらの目的のために使用される物質、例えば、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・Ｈ２Ｏなどである。
【００５８】
適当な塩基は通常の無機または有機塩基である。これらは好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムまたはアミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドまたはアミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンもしくはピリジンを含む。
【００５９】
塩基は、これらの場合において、１ｍｏｌの一般式（ＩＩ）の化合物を基準として、１ないし５ｍｏｌ、好ましくは１ないし２ｍｏｌの量で使用することができる。
【００６０】
反応は、一般に−７８℃ないし還流温度の温度範囲、好ましくは０℃ないし還流温度の範囲で実施する。
【００６１】
反応は、大気圧、高圧または減圧下（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）、一般に大気圧下で実施できる。
【００６２】
エポキシドを製造するため、および所望によりスルホン、スルホキシドまたはＮ−オキシドにするために実施される酸化のための適当な選択的酸化剤は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、モノペルオキシフタル酸または四酸化オスミウムである。
エポキシドを製造するために使用される条件は、これらの製造のための慣用条件である。
【００６３】
必要に応じてスルホン、スルホキシドまたはＮ−オキシドにするために実施される酸化の処理のための詳細な条件のために、下記文献：M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680およびＷＯ  ９７／１０２２３を参照できる。
さらに実験の部に記載の実施例１４ないし１６を参照できる。
【００６４】
必要に応じて実施されるアミジン化は通常の条件下で実施される。さらなる詳細のために、実施例３１ないし３５および１４０ないし１４７を参照できる。
【００６５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物はそれ自身当業者に既知であるか、または慣用の方法により製造できる。必要なオキサゾリジノン、特に５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジンには、WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673参照。
【００６６】
組合せにおいて使用するための好ましい式（Ｉ）の化合物Ａ）は、実施例４４の化合物である５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドである。
【００６７】
本発明の組合せは心臓血栓塞栓症の予防または処置および不整脈の予防、減少または終止のために特に適当である。
【００６８】
本発明の組合せの適当な不整脈治療剤は、例えば、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの不整脈治療剤を含む。クラスＩ効果を有する不整脈治療剤の適当な組合せ活性成分として挙げうる例は、プロパフェノンである。クラスＩＩ効果を有する不整脈治療剤の適当な組合せ活性成分として挙げうる例は、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、アテノロール、チモロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ブプラノロール、カルテオロール、セリプロロール、メピンドロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロールである。クラスＩＩＩ効果を有する不整脈治療剤の適当な組合せ活性成分として挙げうる例は、ソタロール、アミオダロン、ドフェテリド、アジミリド、イブタリドである。クラスＩＶ効果を有する不整脈治療剤の適当な組合せ活性成分として挙げうる例は、カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼムである。
【００６９】
組合せ活性成分Ｂ）としてさらに適当なものは、不整脈治療剤活性を有するが、この分類に対応しない物質、とりわけアデノシンＡ１アゴニスト、例えば、アデノシン類似体Ａ１アゴニスト、例えば、テカデノソンおよびセロデノソンである（Trial to Evaluate the Management of Paroxysmal Supraventricular During an Electrophysiology Study With Tecadenoson, K. A. Ellenbogen et al. for the TEMPEST Study Group, Circulation 2005, 111, 3202-3208; L. Yan et al., Adenosine receptor agonists: from basic medicinal chemistry to clinical development, Expert Opinion on Emerging Drugs, November 2003, Vol. 8, No. 2, Pages 537-576）。特に好ましいものは、ＷＯ  ０２／２５２１０、ＷＯ  ０２／０７０５２０、ＷＯ  ０２／０７０４８４、ＷＯ  ０２／０７０４８５、ＷＯ  ０２／０７９１９６、ＷＯ  ０２／０７９１９５、ＷＯ  ０３／００８３８４およびＷＯ  ０３／０５３４４１に記載の経口的に利用できる非アデノシン類似体物質であり、これらの文献を出典明示により本明細書に包含させる。さらに特に好ましいものは、式
【化１３】
2009510141.tif 000015
で示される２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾル−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３,５−ピリジンジカルボニトリル（ＷＯ  ０３／０５３４４１、実施例６）およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００７０】
個々の組合せ活性成分Ｂ）は文献から既知であり、いくつかは購入できる。それらは必要に応じて、式（Ｉ）のオキサゾリジノンと同様に、治療量以下の用量で使用できる。
【００７１】
本発明の特に好ましい態様において、組合せは、
Ａ）式
【化１４】
2009510141.tif 000016
で示される化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ、および
Ｂ）式
【化１５】
2009510141.tif 000017
で示される化合物２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾル−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３,５−ピリジンジカルボニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つを含む。
【００７２】
すべての通常の投与形態が本発明の組合せを投与するために適当である。投与は好ましくは、経口で、舌下で、舌に、経口内で、経直腸で、局所的でまたは非経腸的で（すなわち腸管を避ける、すなわち静脈内で、動脈内で、心臓内で、皮内で、皮下で、経皮的で、腹膜内でまたは筋肉内で）実施する。
【００７３】
本発明は、非毒性、不活性な薬学的に適当な補助剤および／または担体に加えて、１種またはそれ以上の本発明の組合せを含むか、または本発明の組合せからなる医薬品、およびこれらの製剤を製造するための方法を含む。
【００７４】
本発明の組合せは上記医薬品において完全な混合物の約０.１ないし９９.５、好ましくは約０.５ないし９５重量％の濃度で存在することを意図する。
【００７５】
上記医薬品は本発明の組合せに加えて、さらなる活性医薬成分も含み得る。
【００７６】
上記医薬品は既知の方法による慣用の方法で、例えば、活性成分または活性成分と担体を混合することにより製造できる。
【００７７】
所望の結果を得るために、適当なとき複数の単回投与形で、２４時間ごとに全量約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の本発明の組合せを投与することが一般に有利であることが証明された。単回投与形は好ましくは約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の量の本発明の化合物を含む。
【００７８】
それにもかかわらず、特に体重、投与形路の性質、疾患の型および重症度、薬剤に対する個々の応答、製剤の性質および投与時間または間隔に応じて、必要に応じて、上記の量からはずれることが必要なことがある。したがって、前記最小量よりも少ない用量で十分である場合があり、一方、記載の上限を超えなければならない場合がある。例えば、多量に投与するとき、これらを１日にわたり、特に複数の個々の用量に、または持続注入として、分散させることが望ましいこともあり得る。
【００７９】
したがって、本発明はさらに疾患の予防および／または処置のための上記定義の組合せに関する。
【００８０】
本発明は、さらに少なくとも１種の上記定義の組合せおよび、必要に応じて、さらなる活性医薬成分を含む薬剤に関する。
【００８１】
本発明はさらに上記疾患、好ましくは血栓塞栓性疾患および／または血栓塞栓性合併症の予防および／または処置のための薬剤の製造のための本発明の組合せの使用に関する。
【００８２】
“血栓塞栓性疾患”は、本発明の文脈において、特に疾患、例えば、ＳＴ上昇を有する（ＳＴＥＭＩ）およびＳＴ上昇を有さない（非ＳＴＥＭＩ）心筋梗塞、安定な狭心症、不安定な狭心症、冠状動脈インターベンション、例えば、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス手術後の再閉塞および再狭窄、閉塞性末梢動脈疾患、肺塞栓、深部静脈血栓症および腎臓静脈血栓症、短寿命物虚血性発作、ならびに血栓性および血栓閉塞性卒中を含む。
【００８３】
したがって、本発明の組合せはまた、急性、間欠性または持続性不整脈、例えば、心房細動を有する患者、および電気的除細動を経験した患者、心臓バルブ疾患または人工心臓バルブを有する患者における、心臓血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および血栓性塞栓症および虚血の予防および処置のために適当である。本発明の組合せはさらに播種性血管内凝固（ＤＩＣ）の処置に対して適当である。
【００８４】
血栓塞栓性合併症はまた微小血管症性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、および心臓代用弁と関連して起こる。
下記における％データはそれぞれの場合に重量％に基づく；部は重量部である。
【実施例】
【００８５】
実施例
Ａ 生理学的活性の評価
１. 式（Ｉ）の化合物の生理学的活性
式（Ｉ）の化合物は特に凝固因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、他のセリンプロテアーゼ、例えば、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害しないか、または際だって高濃度でのみ阻害する。
【００８６】
凝固因子Ｘａの阻害剤は、因子Ｘａ阻害に対するこれらのＩＣ５０値が他のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン、プラスミンおよびトリプシンの阻害に対するＩＣ５０値より１００倍、好ましくは５００倍、特に１０００倍小さいとき“選択的”と称する（選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ａ−１）ａ.１）およびａ.２）の試験方法を参照）。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の特に有利な生物学的特性は下記方法により確認できる。
【００８８】
ａ）試験説明（インビトロ）
ａ.１）第Ｘａ因子阻害の測定
ヒト第Ｘａ因子（ＦＸａ）の酵素活性をＦＸａ−特異的発色基質の変換を介して測定した。この場合において、第Ｘａ因子は発色基質からｐ−ニトロアニリンを除去する。測定はマイクロタイタープレート上で下記のとおりに実施した。
試験物質をＤＭＳＯに様々な濃度で溶解し、ヒトＦＸａ（５０ｍｍｏｌ／ｌのトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ、０.１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ＝８,３に溶解した０.５ｎｍｏｌ／ｌ）と共に２５℃で１０分インキュベートした。純粋なＤＭＳＯをコントロールとして用いる。次に発色基質（Pentapharm の１５０μｍｏｌ／ｌのＰｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＸａ）を加えた。２５℃で２０分インキュベート後、４０５ｎｍの吸光を測定した。試験物質を有する試験混合物の吸光を試験物質を有さない対照混合物と比較し、ＩＣ５０値をそれらから計算した。
【００８９】
ａ.２）選択性測定
選択的ＦＸａ阻害を他のヒトセリンプロテアーゼ、例えば、トロンビン、トリプシンおよびプラスミンの試験物質による阻害を調査することにより立証した。トロンビン（７５ｍＵ／ｍｌ）、トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を、トリスバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌのＣａＣｌ２、ｐＨ＝８.０）にこれらの酵素を溶解し、試験物質または溶媒と１０分インキュベートすることにより測定した。次に酵素反応を適当な特異的発色基質（Boehringer MannheimのＣｈｒｏｍｏｚｙｍ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ（登録商標）、Boehringer MannheimのＣｈｒｏｍｏｚｙｍ  Ｔｒｙｐｓｏｎ（登録商標）、Boehringer MannheimのＣｈｒｏｍｏｚｙｍ  Ｐｌａｓｍｉｎ（登録商標））を加えることにより開始し、吸光を４０５ｎｍで２０分後測定した。すべての測定を３７℃で実施した。試験物質を有する試験混合物の吸光を試験物質を有さない対照サンプルと比較し、ＩＣ５０値をそれらから計算した。
【００９０】
ａ.３）抗凝血効果の測定
試験物質の抗凝血効果をインビトロでヒト血漿で測定した。この目的のために、ヒト血液を、０.１１モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液に、クエン酸ナトリウム／血液混合比１／９で回収した。血液を回収後すぐに完全に混合し、約２０００ｇで１０分間遠心した。上清をピペットにより取り出した。プロトロンビン時間（ＰＴ、類義語：クイック試験）を市販で入手できる試験キット（Boehringer MannheimのＮｅｏｐｌａｓｔｉｎ（登録商標））を使用して、様々な濃度の試験物質または適当な溶媒の存在下で測定した。試験化合物を血漿と共に３７℃で１０分間インキュベートした。次にトロンボプラスチンを加えることにより凝固を誘導し、凝固の発生時間を測定した。プロトロンビン時間の約２倍の増加をもたらす試験物質の濃度を見いだした。
【００９１】
ｂ）抗血栓効果（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ラット）
２００−２５０ｇの重量である空腹雄ラット（系統：ＨＳＤ  ＣＰＢ：ＷＵ）をＲｏｍｐｕｎ／Ｋｅｔａｖｅｔ溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。血栓形成をChristopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214による記載に基づく方法により動静脈シャントで誘導した。この目的のために、左頸静脈および右頸動脈を露出させた。体外シャントを１０ｃｍ長ポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）を使用して２つの管の間に形成させた。このポリエチレンチューブを中間で、ループを形成している粗いナイロン糸を含む３ｃｍ長ポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０）とさらに連結することにより、血栓形成性表面を確実に産生した。体外循環を１５分間維持した。次にシャントを除去し、血栓を有するナイロン糸の重さをすぐに量った。ナイロン糸の空重量を実験の開始前に測定していた。体外循環を始める前に、試験物質を、尾静脈を介して静脈内に、または胃管栄養法により経口的に、意識のある動物に投与した。結果を表１に示す：
【００９２】
表１：経口または静脈内投与後の動静脈シャントモデル（ラット）における抗血栓効果
【表１】
2009510141.tif 000018
【００９３】
ｂ.２）動脈血栓症モデル（ラット）
空腹雄ラット（系統：ＨＳＤ  ＣＰＢ：ＷＵ）を上記のとおりに麻酔した。該ラットは約２００ｇの平均重量を有した。左頸動脈を露出させた（約２ｃｍ）。動脈血栓の形成をK. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119による記載に基づく方法により血管への機械的損傷により誘導した。この目的のために、露出した頸動脈の血流をクランプで留め、−１２℃に２分、金属管中で冷却し、血栓サイズを標準化するために、同時に２００ｇの重量で圧縮した。さらに次に血管の損傷部分から遠位の頸動脈の周りに配置したクリップにより血流を減少させた。近位のクランプを除去し、傷を閉じ、４時間後、血管の損傷部分を除去するため再び開いた。血管のその部分を縦に開き、血栓を血管の損傷部分から取り出した。血栓の湿重量をすぐに測定した。実験開始時に、試験物質を、尾静脈を介して静脈内に、または胃管栄養法により経口的に、意識のある動物に投与した。
【００９４】
ｂ.３）静脈血栓症モデル（ラット）
空腹雄ラット（系統：ＨＳＤ  ＣＰＢ：ＷＵ）を上記のとおりに麻酔した。該ラットは約２００ｇの平均重量を有した。左頸動脈を露出させた（約２ｃｍ）。静脈血栓の形成をK. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119による記載に基づく方法により管への機械的損傷により誘導した。この目的のために、露出した頸静脈の血流をクランプで留め、−１２℃に２分、金属管中で冷却し、血栓サイズを標準化するために、同時に２００ｇの重量で圧縮した。血流を再び開き、傷を閉じた。４時間後、傷を再び開き、血管の損傷部分から血栓を取り出した。血栓の湿重量をすぐに測定した。実験開始時に、試験物質を尾静脈を介して静脈内に、または胃管栄養法により経口的に意識のある動物に投与した。
【００９５】
Ｂ製造実施例
出発化合物
３−モルホリノンの製造はＵＳ  ５  ３４９  ０４５に記載されている。
Ｎ−（２,３−エポキシプロピル）フタルイミドの製造はJ.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998,39,8483に記載されている。
置換アニリンは、例えば、４−フルオロニトロベンゼン、２,４−ジフルオロニトロベンゼンまたは４−クロロニトロベンゼンを適当なアミンまたはアミドと塩基の存在下で反応することにより得ることができる。これはまたＰｄ触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＤＰＰＦ／ＮａＯｔ−Ｂｕ（Tetrahedron Lett. 1999,40,2035）または銅（Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et al., Hetrohedrons 1998,48,2225）の使用で実施できる。ニトロ基を有さないハロ芳香族性化合物は、後に４位でニトロ化するために、正確に同じ方法で対応するアミドに最初に変換できる（ＵＳ３２７９８８０）。
【００９６】
Ｉ.４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
【化１６】
2009510141.tif 000019
２ｍｏｌ（２０２ｇ）のモルホリン−３−オン（E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188）を２ｌのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解する。次に８８ｇ（２.２ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（パラフィン中で６０％）を２ｈにわたって少しずつ加える。水素発生終了後、２８２ｇ（２ｍｏｌ）の４−フルオロニトロベンゼンを１ｈにわたって室温に冷却しながら滴下し、次に反応混合物を一晩撹拌する。次に、１.７ｌの液体量を１２ｍｂａｒおよび７６℃で留去し、残渣を２ｌの水に注ぎ、この混合物をそれぞれ１ｌずつの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空留去する。精製をヘキサン／酢酸エチル（１：１）のシリカゲルクロマトグラフィーにより実施し、次に酢酸エチルから結晶化する。生成物を７８ｇの無色ないし褐色がかった固体として理論値の１７.６％で得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.86 (m, 2 H, CH2CH2), 4.08 (m, 2 H, CH2CH2), 4.49 (s, 2 H, CH2CO), 7.61 (d, 2 H, 3J=8.95 Hz, CHCH), 8.28 (d, 2 H, 3J=8.95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
下記化合物を同じように合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ポペリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ポペリドニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピロリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリドニル）ニトロベンゼン
【００９７】
ＩＩ.４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
【化１７】
2009510141.tif 000020
６３ｇ（０.２７５ｍｏｌ）の４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼンをオートクレーブ中で２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３.１ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を加え、混合物を５０ｂａｒの水素圧下で７０℃で８ｈ水素化する。触媒濾過後、溶媒を真空留去し、生成物を酢酸エチルからの結晶化により精製する。生成物を２０ｇの無色ないし青色がかった固体として理論値の３７.６％で得る。
精製をヘキサン／酢酸エチルのシリカゲルクロマトグラフィーにより実施できる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.67 (m, 2 H, CH2CH2), 3.99 (m, 2 H, CH2CH2), 4.27 (s, 2 H, CH2CO), 6.68 (d, 2 H, 3J=8.71 Hz, CHCH), 7.03 (d, 2 H, 3J=8.71 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
下記化合物を同じように合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
４−（Ｎ−ポペリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ポペリドニル）アニリン
４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン
【００９８】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼンおよび１−クロロ−４−ニトロベンゼンを一級または二級アミンと反応させ、次に還元することによる４−置換アニリンを製造するための一般方法
【化１８】
2009510141.tif 000021
フルオロニトロベンゼンまたはクロロニトロベンゼンおよびアミンの当モル量をジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル（０.１Ｍないし１Ｍの溶液）に溶解し、１００℃で一晩撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。沈殿を反応混合物中に得るとき、それを濾取し、エーテルまたはアセトニトリルで洗浄する。生成物がまた母液中に見られるとき、これを記載のとおりにエーテルおよび水で後処理する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサンおよびジクロロメタン／エタノール混合物）により精製できる。
【００９９】
次の還元のため、ニトロ化合物をメタノール、エタノールまたはエタノール／ジクロロメタン混合物（０.０１Ｍないし０.５Ｍの溶液）に溶解し、パラジウム炭素（１０％）と混合し、大気圧の水素下で一晩撹拌する。これを次に濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。
【０１００】
あるいは、鉄粉末はまた還元剤として使用できる。この目的のために、ニトロ化合物を酢酸（０.１Ｍないし０.５Ｍ溶液）に溶解し、９０℃で、鉄粉末の６当量および水（酢酸の用量の０.３ないし０.５倍）を１０−１５分にわたって少しずつ加える。さらに９０℃で３０分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で抽出することにより後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。
【０１０１】
下記出発化合物を類似の方法で製造した：
ＩＩＩ−１.Ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリネート
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０４（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ、１００）、２６３（Ｍ＋Ｈ、２０）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.７９分。
ＩＩＩ−２.１−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.５９分。
ＩＩＩ−３.１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.５７分。
ＩＩＩ−４.１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１９１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.６４分。
【０１０２】
ＩＩＩ−５.１−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７２分。
ＩＩＩ−６.［１−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジニル］メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.６０分。
ＩＩＩ−７.［１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジニル］メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.５９分。
ＩＩＩ−８.１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジンカルボン酸エチル
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２４９（Ｍ＋Ｈ、３５）、１７５（１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４３分。
【０１０３】
ＩＩＩ−９.［１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジニル］メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１９３（Ｍ＋Ｈ、４５）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７９分。
ＩＩＩ−１０.４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソキサゾール−５−イル）フェニルアミン
２−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソキサゾール（Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723）から出発する
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（Ｍ＋Ｈ、５０）、１７１（１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.５４分。
ＩＩＩ−１１.４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２３１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法７）：ｒｔ＝３.４０分。
ＩＩＩ−１２.３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１９７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７８分。
【０１０４】
ＩＩＩ−１３.５−アミノ−２−（４−モルホリニル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２２（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７７分。
ＩＩＩ−１４.３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０９（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.６７分。
ＩＩＩ−１５.１−［５−アミノ−２−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７７分。
【０１０５】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼンをアミドと反応させ、次に還元することにより４−置換アニリンを製造するための一般方法
【化１９】
2009510141.tif 000022
アミドをＤＭＦに溶解し、１.５当量のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムを加える。混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、次に１.２当量の１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを少しずつ加える。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、エーテルまたは酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）により精製できる。
【０１０６】
次の還元のため、ニトロ化合物をメタノール（０.０１Ｍないし０.５Ｍの溶液）に溶解し、パラジウム炭素（１０％）と混合し、大気圧の水素下で一晩撹拌する。これを次に濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。
【０１０７】
選択的に、鉄粉末はまた還元剤として使用できる。この目的のために、ニトロ化合物を酢酸（０.１Ｍないし０.５Ｍ溶液）に溶解し、９０℃で、鉄粉末の６当量および水（酢酸の用量の０.３ないし０.５倍）を１０−１５分にわたって少しずつ加える。さらに９０℃で３０分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で抽出することにより後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。
【０１０８】
下記出発化合物を類似の方法で製造した：
ＩＶ−１.１−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２４５（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.９８分。
ＩＶ−２.４−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−モルホリノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.５４分。
ＩＶ−３.４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−モルホリノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝１.９６分.
ＩＶ−４.４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−モルホリノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７１分。
【０１０９】
ＩＶ−５.５−アミノ−２−（３−オキソ−４−モルホリニル）ベンゾニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２１８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝１.８５分。
ＩＶ−６.１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−ピロリジノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２１１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.２７分。
ＩＶ−７.４−（４−アミノ−２,６−ジメチルフェニル）−３−モルホリノン
２−フルオロ−１,３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872）から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７７分。
ＩＶ−８.４−（２,４−ジアミノフェニル）−３−モルホリノン
１−フルオロ−２,４−ジニトロベンゼンから出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.６０分。
【０１１０】
ＩＶ−９.４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−メチル−３−モルホリノン
２−メチル−３−モルホリノン（Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188）から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２４１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.２７分。
ＩＶ−１０.４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン
６−メチル−３−モルホリノン（ＥＰ  ０  ３５０  ００２）から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２４１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４３分。
【０１１１】
合成実施例
下記実施例１ないし１３、１７ないし１９および３６ないし５７は変法［Ａ］に関する。
【０１１２】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化２０】
2009510141.tif 000023
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造のために、S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673参照）（０.４５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.２５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.３ｇ、１.３当量）を９.９ｍｌのＤＭＦに溶解する。０.３１ｇ（１.９８ｍｍｏｌ、１.３当量）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を加え、室温で、０.３９ｇ（０.５３ｍｌ、３.０５ｍｍｏｌ、２当量）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を滴下する。混合物を室温で一晩撹拌する。２ｇのシリカゲルを加え、混合物を蒸発させ、真空乾燥させる。残渣をトルエン／酢酸エチル勾配のシリカゲルクロマトグラフィーに付す。１９７℃の融点（ｍ.ｐ.）を有する０.４１２ｇ（理論値の６１.５％）の目的化合物を得る。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.２９（前駆物質＝０.０）；
ＭＳ（ＤＣＩ）４４０.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃｌパターン；
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.95 (t, 1H)。
【０１１３】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１】
2009510141.tif 000024
を（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１参照）の段階を介してベンジル４−モルホリノフェニルカルバメートから同じように得る。
Ｍ.ｐ.：１９８℃；
ＩＣ５０＝４３ｎＭ；
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.２４。
【０１１４】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２】
2009510141.tif 000025
を（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造のために、M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680参照）から同じように得る。
Ｍ.ｐ.：１９３℃；
収率：８２％；
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.４７（前駆物質＝０.０）。
【０１１５】
実施例４
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３】
2009510141.tif 000026
を５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸から同じように得る。
Ｍ.ｐ.：２００℃。
【０１１６】
実施例５
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４】
2009510141.tif 000027
を５−メチルチオフェン−２−カルボン酸から同じように得る。
Ｍ.ｐ.：１６７℃。
【０１１７】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２５】
2009510141.tif 000028
を（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造のために、ＥＰ  ０  ７８５  ２００参照）から同じように得る。
Ｍ.ｐ.：２４７℃。
【０１１８】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２６】
2009510141.tif 000029
を６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−オン（製造のために、ＥＰ  ０  ７３８  ７２６参照）から同じように得る。
Ｍ.ｐ.：２１７℃。
【０１１９】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化２７】
2009510141.tif 000030
を（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−２−オンから同じように得る（J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727の類似の製造）。
ＭＳ（ＥＳＩ）５１６（Ｍ＋Ｈ）、Ｃｌパターン。
【０１２０】
実施例９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２８】
2009510141.tif 000031
を（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンから同じように得る。
【０１２１】
実施例１０
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９】
2009510141.tif 000032
を（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造のために、ＷＯ  ０  ９３／２３３８４参照、これをすでに引用した）から同じように得る。
Ｍ.ｐ.：１８４℃；
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.４２。
【０１２２】
実施例１１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３０】
2009510141.tif 000033
を実施例１２を塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と反応させることにより得る。
ＩＣ５０＝１４０ｎＭ；
1H-NMR [d6-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (ブロード s, 1H), 9.0 (t, 1H)。
【０１２３】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−（２,４'−ビピリジニル５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化３１】
2009510141.tif 000034
を（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（２,４'−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造のために、ＥＰ  ０  ７８９  ０２６参照）から同じように得る。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／エタノール  １：２）＝０.６；
ＭＳ（ＥＳＩ）５１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃｌパターン。
【０１２４】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化３２】
2009510141.tif 000035
をメシル化、フタルイミドカリウムとの反応、ヒドラジン分解および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応後、５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造のために、ＤＥ  ２７０８２３６参照）から同じように得る。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／トルエン  １：１）＝０.３１；
Ｍ.ｐ.２０５℃。
【０１２５】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３３】
2009510141.tif 000036
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを既知の合成スキーム（S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673参照）と同じように、塩化ベンジルオキシカルボニルとの反応、酪酸Ｒ−グリシジルとの後続反応、メシル化、フタルイミドカリウムとの反応、メタノール中のヒドラジン分解および最後に５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応後、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（製造のために、Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209参照）から得る。この方法で得られる５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは４ｎＭのＩＣ５０を有する（上記“第Ｘａ因子阻害の測定”実施例Ａ−１.ａ.１）にしたがうＩＣ５０の試験法）。
Ｍ.ｐ.：２２９℃；
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.０５（前駆物質：＝０.０）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２.０（２１％、Ｍ＋Ｎａ、Ｃｌパターン）、４２０.０（７２％、Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）、３０２.３（１２％）、２１５（５２％）、１４５（１００％）；
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85 (m,3H), 4.15(t,1H), 4.75-4.85 (m,1H), 7.2 (d,1H), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69 (d,1H), 8.96 (t,1H)。
【０１２６】
それぞれの前駆物質を有する上記実施例１７の合成の個々の段階は、下記のとおりである：
４.２７ｇ（２５.０３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを１０７ｍｌのテトラヒドロフラン中の４ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンおよび３.６ｍｌ（２８.４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルアニリンに２０℃でゆっくり加える。混合物を２０℃で３０分撹拌し、次に室温にする。０.５ｌの酢酸エチルを加え、有機相を０.５ｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。除去した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させる。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引で濾取する。５.２ｇ（理論値の７３.８％）のベンジル４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバメートを１７４℃の融点を有する薄いベージュ色結晶として得る。
【０１２７】
７.２７ｍｌの２.５Ｍのヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）の溶液を２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１.４７ｇ（１６.６６ｍｍｏｌ）のイソアミルアルコールをアルゴン下で−１０℃で滴下して加える。加えたＮ−ベンジリデンベンジルアミン指示薬の色が変化するまでにさらに８ｍｌのＢｕＬｉ溶液が必要である。混合物を１０℃で１０分撹拌し、７８℃に冷却し、４.７ｇ（１５.１４ｍｍｏｌ）のベンジル４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバメートの溶液をゆっくり加える。次にさらなる４ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ溶液を指示薬の色がピンク色に変化するまで加える。混合物を７８℃で１０分撹拌し、２.６２ｇ（１８.１７ｍｍｏｌ）のＲ酪酸グリシジルを加え、混合物を７８℃で３０分撹拌する。
【０１２８】
混合物を一晩で室温にし、２００ｍｌの水を混合物に加え、ＴＨＦ内容物を真空蒸発させる。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を５００ｍｌのジエチルエーテルでトリチュレートし、分離した結晶を吸引真空で濾取する。
【０１２９】
１４８℃の融点およびＲｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.０４（前駆物質＝０.３）を有する３.７６ｇ（理論値の９０％）の（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンを得る。
【０１３０】
３.６ｇ（１３.０３ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンおよび２.９ｇ（２８.６７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１６０ｍｌのジクロロメタンに０℃で撹拌しながら導入する。１.７９ｇ（１５.６４ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを撹拌しながら加え、混合物を０℃で１.５時間および室温で３ｈ撹拌する。
【０１３１】
反応混合物を水で洗浄し、水性相をもう一度塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。次に残渣（１.６７ｇ）を７０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２.６２ｇ（１４.１６ｍｍｏｌ）のフタルイミドカリウムを加え、混合物を密閉容器で電子レンジ中で１８０℃で４５分撹拌する。
【０１３２】
混合物を不溶性残渣から濾取し、濾液を真空濃縮し、残渣（１.９ｇ）をメタノールに溶解し、０.４７ｇ（９.３７ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。混合物を２時間沸騰させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を全２ｌの塩化メチレンで６回抽出する。粗（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンの合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。
【０１３３】
最終段階に５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを、７.６ｍｌのＤＭＦに０.３２ｇ（１.１６ｍｍｏｌ）の上記製造された（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.１９ｇ；１.１６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.２３ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を溶解することにより製造する。０.２９ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を加え、室温で０.３ｇ（０.４ｍｌ；２.３２ｍｍｏｌ、２当量）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を滴下する。混合物を室温で一晩撹拌する。
【０１３４】
混合物を真空蒸発乾燥させ、残渣を３ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、アセトニトリル／水／０.５％のＴＦＡ勾配のＲＰ−ＭＰＬＣでクロマトグラフィーに付す。アセトニトリル内容物を適当な画分から蒸発させ、沈殿した化合物を吸引で濾取する。０.１９ｇ（理論値の３９％）の目的化合物を得る。
下記を類似の方法で製造した：
【０１３５】
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを実施例１７と同じように４−ピロリジン−１−イルアニリンから得る（Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151）。
ＩＣ５０＝４０ｎＭ；
Ｍ.ｐ.：２１６℃；
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.３１［前駆物質：＝０.０］。
【０１３６】
実施例１９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドをＮ,Ｎ−ジエチルフェニル−１,４−ジアミンから同じように得る（ＵＳ  ２  ８１１  ５５５；  １９５５）。
ＩＣ５０＝２７０ｎＭ；
Ｍ.ｐ.：１８１℃；
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.２５［前駆物質：＝０.０］。
【０１３７】
実施例３６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−メチル−４−（４−モルホリニル）アニリンから出発する（J.E.LuValle et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223）：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.７７（９８）。
ＩＣ５０：１.２６μＭ
【０１３８】
実施例３７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
３−クロロ−４−（４−モルホリニル）アニリンから出発する（H.R.Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204）：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌ２パターン；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝４.３１（１００）。
ＩＣ５０：３３ｎＭ
【０１３９】
実施例３８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−モルホリニルスルホニル）アニリンから出発する（Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342）：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.０７（１００）。
ＩＣ５０：２μＭ
【０１４０】
実施例３９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−アゼチジニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−アゼチジニルスルホニル）アニリンから出発する：
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｚ（％）＝４７３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.１０（１００）。
ＩＣ５０：０.８４μＭ
【０１４１】
実施例４０
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドから出発する（I.K.Khanna et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619）：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.２２（１００）。
ＩＣ５０：９０ｎＭ
【０１４２】
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンと塩化カルボニルのアシル化の一般方法
【化３４】
2009510141.tif 000037
約０.１ｍｏｌａｒの無水ジクロロメタン中の５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５由来）（１.０当量）および無水ピリジン（約６当量）の溶液を適当な酸塩化物（２.５当量）にアルゴン下で室温で滴下する。混合物を室温で約４ｈ撹拌し、約５.５当量のＰＳ−トリスアミン（Argonaut Technologies）を加える。懸濁液をおだやかに２ｈ撹拌し、ジクロロメタン／ＤＭＦ（３：１）で希釈し、濾過し（樹脂はジクロロメタン／ＤＭＦで洗浄する）、濾液を濃縮する。得られた生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより必要に応じて精製する。
下記を同様の方法で製造した：
【０１４３】
実施例４１
Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ（％）＝３８６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ（％）＝３.０４（１００）。
ＩＣ５０：１.３μＭ
【０１４４】
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンおよびカルボン酸から出発するアシル誘導体を製造するための一般方法
【化３５】
2009510141.tif 000038
適当なカルボン酸（約２当量）および無水ジクロロメタン／ＤＭＦ（約９：１）の混合物を２.９当量の樹脂結合カルボジイミド（PS-Carbodiimide, Argonaut Technologies）に加える。おだやかに室温で約１５分振盪後、５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５由来）（１.０当量）を加え、混合物を一晩振盪し、樹脂を濾取し（ジクロロメタンで洗浄）、濾液を濃縮する。得られた生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより必要に応じて精製する。
下記を同様の方法で製造した：
【０１４５】
実施例４２
５−メチル−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４００（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｒｔ（％）＝３.２３（１００）。
ＩＣ５０：０.１６μＭ
【０１４６】
実施例４３
５−ブロモ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４６６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｒｔ（％）＝３.４８（７８）。
ＩＣ５０：０.０１４μＭ
【０１４７】
実施例４４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３６】
2009510141.tif 000039
【０１４８】
ａ）２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
エタノール／水（９：１、１４０ｍｌ）中の２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641）（５.６８ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（５.３７ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４ｈ還流し（沈殿を溶解し、数時間後、沈殿再形成がある）。沈殿物（所望の生成物）を濾取し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させる。合わせた母液を真空濃縮し、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（２.８４ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）の第２部分を添加後、エタノール／水（９：１、７０ｍｌ）に懸濁し、１３ｈ還流する（沈殿を溶解し、数時間後、沈殿再形成がある）。沈殿物（所望の生成物）を濾取し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させる。全収量：１０.１４ｇ、理論値の９２％。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１８（［Ｍ＋Ｎａ］＋、８４）、３９６（［Ｍ＋Ｈ］＋、９３）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.３４（１００）。
【０１４９】
ｂ）２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒量）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のアミノアルコール（３.５８ｇ、９.０５ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下で室温で加える。反応懸濁液を６０℃で１２ｈ撹拌し（沈殿を溶解し、数時間後、沈殿再形成がある）、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）の第２部分を加え、混合物を６０℃でさらに１２ｈ撹拌する。沈殿（所望の生成物）を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥させる。濾液を真空濃縮し、さらに生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。全収量：３.３２ｇ、理論値の８７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.３７（１００）。
【０１５０】
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド：
メチルアミン（水中で４０％強度、１０.２ｍｌ、０.１４２ｍｏｌ）をエタノール（１０２ｍｌ）中のオキサゾリジノン（４.４５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で滴下する。反応混合物を１ｈ還流し、真空濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしに次の反応に使用する。
【０１５１】
塩化５−クロロチオフェン−２−カルボニル（２.２９ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）をピリジン（９０ｍｌ）中のアミンの溶液にアルゴン下で０℃で滴下する。冷却している氷を除去し、反応混合物を室温で１ｈ撹拌し、水を加える。ジクロロメタンを加え、相を分離し、次にジクロロメタンで水性相を抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。全収量：３.９２ｇ、理論値の８６％。
Ｍ.ｐ.：２３２−２３３℃；
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J = 6.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H);
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００、Ｃｌパターン）；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝３.６０（１００）；
［α］２１Ｄ＝−３８°（ｃ  ０.２９８５、ＤＭＳＯ）；ｅｅ：９９％。
ＩＣ５０：０.７ｎＭ
下記を同様の方法で製造した：
【０１５２】
実施例４５
５−メチル−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝８３１（［２Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、６６）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.６５（１００）。
ＩＣ５０：４.２ｎＭ
【０１５３】
実施例４６
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００、Ｂｒパターン）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.８７（１００）。
ＩＣ５０：０.３ｎＭ
【０１５４】
実施例４７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化３７】
2009510141.tif 000040
２００ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）の塩酸６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−２（３Ｈ）−オン（ＥＰ０７３８７２６）を５ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、０.２６ｍｌ（１.８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３２ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）の塩化５−クロロチオフェン−２−カルボニルを加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール＝５０／１ないし２０／１）により単離する。１１５ｍｇ（理論値の４３％）の所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.７８分。
【０１５５】
下記化合物を同様の方法で製造した：
【表２】
2009510141.tif 000041
【表３】
2009510141.tif 000042
【０１５６】
下記実施例２０ないし３０および５８ないし１３９は、前駆物質の製造を記載している実施例２０および２１を有する変法［Ｂ］に関する。
実施例２０
Ｎ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化３８】
2009510141.tif 000043
塩化５−クロロチオフェン−２−カルボニル（７.６１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を１４.２ｍｌの無水ピリジンおよび１４.２ｍｌの無水ＴＨＦ中の２.６３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のアリルアミンの氷冷溶液に滴下する。冷却している氷を除去し、混合物を室温で３ｈ撹拌し、真空濃縮する。水を残渣に加え、固体を濾取する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製する。
収量：７.２０ｇ（理論値の９９％）；
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝２１９（Ｍ＋ＮＨ４、１００）、２０２（Ｍ＋Ｈ、３２）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.９６分（９８.９）。
【０１５７】
実施例２１
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化３９】
2009510141.tif 000044
メタ−クロロ過安息香酸（３.８３ｇ、約６０％純粋）を１０ｍｌのジクロロメタン中の２.０ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）のＮ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの氷冷溶液に加える。混合物を一晩撹拌し、室温に暖め、次に１０％の重硫酸ナトリウム溶液で（３回）洗浄する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製する。
収量：８３７ｍｇ（理論値の３９％）；
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝２５３（Ｍ＋ＮＨ４、１００）、２１８（Ｍ＋Ｈ、８０）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.６９分（約８０）。
【０１５８】
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドから出発して置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体を製造するための一般方法
【化４０】
2009510141.tif 000045
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１.０当量）を１,４−ジオキサン、１,４−ジオキサン／水混合物またはエタノール、エタノール／水混合物（約０.３ないし１.０ｍｏｌ／ｌ）中の一級アミンまたはアニリン誘導体（１.５ないし２.５当量）の溶液に室温でまたは８０℃までの温度で少しずつ加える。混合物を２ないし６時間撹拌し、濃縮する。生成物を反応混合物からシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物、ジクロロメタン／メタノール混合物またはジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン混合物）により単離できる。
【０１５９】
下記を同様の方法で製造した：
実施例２２
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２５（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.８７分（９７.９）。
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−［３−（３−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３３６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝４.０４分（１００）。
実施例２４
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３３６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.１２分（１００）。
実施例２５
５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（シアノメチル）アニリノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.６０分（９５.４）。
【０１６０】
実施例２６
５−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（シアノメチル）アニリノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.７６分（９４.２）。
実施例５８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバメートから出発する（Bioorg. Med. Chem. Lett.;1997;1921-1926）：
ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４４０（Ｍ＋Ｈ、１００）、（ＥＳ−ｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４３８（Ｍ−Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.０８（１００）。
実施例５９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニルカルバメート
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１,４−フェニレンジアミンから出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２６（Ｍ＋Ｈ、４５）、３７０（１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.０６（１００）。
【０１６１】
実施例６０
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝プロピルカルバメート
１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジノンから出発する（Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204）：
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｚ（％）＝３５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.５７（９７）。
実施例６１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
８００ｍｇ（３.８ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−モルホリノンおよび７００ｍｇ（３.２２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドを１５ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水中で還流下で６時間撹拌する。混合物を真空蒸発させ、酢酸エチルで処理後、分離した結晶を吸引で濾取し、母液をクロマトグラフィーに付し、２７６ｍｇ（理論値の１７％）の目的化合物を得る。
Ｒｆ（酢酸エチル）：０.２５。
実施例６２
（Ｎ−（３−アニリノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
アニリンから出発する：
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｚ（％）＝３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.７９（１００）。
【０１６２】
実施例６３
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンから出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、５０）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.５８（１００）。
実施例６４
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドから出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.７７（１００）。
実施例６５
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３８２（Ｍ＋Ｈ、１００）から出発する；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.３１分。
【０１６３】
実施例６６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アニリンから出発する（Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449）：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.５５分。
実施例６７
Ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.４０分。
実施例６８
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.３９分。
実施例６９
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４３分。
【０１６４】
実施例７０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４３分。
実施例７１
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.５１分。
実施例７２
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４３分。
実施例７３
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４９分。
【０１６５】
実施例７４
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−ピペリジンカルボン酸エチル
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.０２分。
実施例７５
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４８分。
実施例７６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３７（Ｍ＋Ｈ、１００）.
ＨＰＬＣ（方法５）：ｒｔ＝１.７４分。
実施例７７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.３０分。
【０１６６】
実施例７８
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６２（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.５０分。
実施例７９
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.２６分。
実施例８０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.３７分。
実施例８１
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.８６分。
【０１６７】
実施例８２
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３５（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.１０分。
実施例８３
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４９分。
実施例８４
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.３９分。
実施例８５
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３,５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.８４分。
【０１６８】
実施例８６
Ｎ−（３−｛［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３９（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.３２分。
実施例８７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.３２分。
実施例８８
Ｎ−（３−｛［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４６分。
実施例８９
Ｎ−（３−｛［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２５（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４５分。
【０１６９】
実施例９０
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.４４分。
実施例９１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.４８分。
実施例９１ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［（３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノベンジル）−３−モルホリノンから出発する（Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633）：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.６６分。
【０１７０】
置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発して３−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体を製造するための一般方法
【化４１】
2009510141.tif 000046
カルボジイミダゾール（１.２ないし１.８当量）または同程度のホスゲン相当物を無水ＴＨＦ（約０.１ｍｏｌ／ｌ）中の置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１.０当量）の溶液に室温で加える。混合物を室温または、必要に応じて、高温（７０℃まで）で２ないし１８ｈ撹拌し、真空濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物またはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製する。
【０１７１】
下記を同様の方法で製造した：
実施例２７
Ｎ−［（３−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝３７２（Ｍ＋Ｎａ、１００）、３５１（Ｍ＋Ｈ、４５）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.３３分（１００）。
実施例２８
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝３６２（Ｍ＋Ｈ、４２）、１４５（１００）；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝４.１３分（１００）。
実施例２９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝４.１２分
実施例３０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝４.１７分
【０１７２】
実施例９２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］ベンジルカルバメート
実施例５８から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８８（Ｍ＋Ｎａ、２３）、３４９（１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.５１（９８.５）。
実施例９３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニルカルバメート
実施例５９から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４９３（Ｍ＋Ｎａ、７０）、４５２（Ｍ＋Ｈ、１０）、３９５（１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.４１（１００）。
実施例９４
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバメート
実施例６０から出発する：
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｚ（％）＝３９３（Ｍ＋ＮＨ４、１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.９７（１００）。
【０１７３】
実施例９５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４２】
2009510141.tif 000047
２６０ｍｇ（０.６０８ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例６１由来）、１９７ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）のカルボニルイミダゾールおよび７ｍｇのジメチルアミノピリジンを２０ｍｌのジオキサン中で還流下で５時間沸騰させる。次に２０ｍｌのアセトニトリルを加え、混合物を密閉容器中で電子レンジで１８０℃で３０分撹拌する。溶液を回転蒸発で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフィーに付す。５３ｍｇ（理論値の１９％）の目的化合物を得る。
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 3.6-3.7 (m,4H), 3.85 (dd,1H), 3.95 (m,2H), 4.2 (m,1H), 4.21 (s,2H), 4.85 (m,1H), 4.18 (s,2H), 7.19 (d,1H,チオフェン), 7.35 (dd,1H),  7.45 (t,1H), 7.55 (dd,1H), 7.67 (d,1H,チオフェン), 8.95 (t,1H,CONH)。
【０１７４】
実施例９６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６２から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５９（［Ｍ＋Ｎａ］＋、７１）、３３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４。３９（１００）。
ＩＣ５０：２μＭ
実施例９７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６３から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５８（［Ｍ＋Ｎａ］＋、６６）、４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３。８９（１００）。
ＩＣ５０：１。４ｎＭ
実施例９８
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６４から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５６（［Ｍ＋Ｎａ］＋、５５）、４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４。０５（１００）。
ＩＣ５０：５０ｎＭ
実施例９９
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（Ｍ＋Ｈ、３０）、４４９（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３。６６分。
【０１７５】
実施例１００
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０４（Ｍ＋Ｈ、４５）、４４５（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３。７７分。
実施例１０１
Ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（Ｍ＋Ｈ−５６、２５）、５０６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝５。１３分。
実施例１０２
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２。５１分。
実施例１０３
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２。６７分。
【０１７６】
実施例１０４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３４（Ｍ＋Ｈ、４０）、４５２（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ、１００）、４７５（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ、６０）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.４４分。
実施例１０５
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４９（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.５４分。
実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法５）：ｒｔ＝２.５３分。
実施例１０７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法５）：ｒｔ＝２.３２分。
【０１７７】
実施例１０８
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−ピペリジンカルボン酸エチル
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４９２（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法５）：ｒｔ＝４.３５分。
実施例１０９
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.９８分。
実施例１１０
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝４.６３分。
実施例１１１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソキサゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.５６分。
【０１７８】
実施例１１２
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.６４分。
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.４１分。
実施例１１４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５０４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.５５分。
実施例１１５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.２３分。
【０１７９】
実施例１１６
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.２７分。
実施例１１７
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.７２分。
実施例１１８
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.４９分。
実施例１１９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３,５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.３９分。
【０１８０】
実施例１２０
Ｎ−（｛３−［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６５（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.０７分。
実施例１２１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５２（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.８６分。
実施例１２２
Ｎ−（｛３−［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.５２分。
実施例１２３
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法６）：ｒｔ＝３.１６分。
【０１８１】
実施例１２４
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.５９分。
実施例１２５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.６３分。
実施例１２５ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.２５分。
【０１８２】
加えて、下記化合物をアミンで開裂するエポキシドの経路により製造し、次に結晶化し、対応するオキサゾリジノンを得た：
【表４】
2009510141.tif 000048
【表５】
2009510141.tif 000049
【表６】
2009510141.tif 000050
下記実施例１４ないし１６は、任意の酸化処理工程の例示的態様であり、すなわち必要に応じて実施する。
【０１８３】
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−１［ラムダ］４,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４３】
2009510141.tif 000051
メタノール（０.７７ｍｌ）中の実施例３由来５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を０℃で水（０.５４ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０.０５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、０℃で３ｈ撹拌する。次に１ｍｌのＤＭＦを加え、混合物をＲＴで８ｈ撹拌する。さらに５０ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウムを加え、次にＲＴでもう一度一晩撹拌する。次に５０ｍｌの水を混合物に加え、不溶性生成物を吸引で濾取する。水で洗浄し、乾燥させ、６０ｍｇ（理論値の５８％）の結晶ををもたらす。
Ｍ.ｐ.：２５７℃；
Ｒｆ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.５４（前駆物質＝０.４６）；
ＩＣ５０＝１.１μＭ；
ＭＳ（ＤＣＩ）４８９（Ｍ＋ＮＨ４）、Ｃｌパターン。
【０１８４】
実施例１５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキソ−１［ラムダ］６,４−チアジナン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化４４】
2009510141.tif 000052
８０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）および２−メチル−２−プロパノール中の０.１ｍｌの２.５％の強溶液の四酸化オスミウムを３.３２ｍｌの１部の水および３部のアセトンの混合物中の実施例３由来５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を室温で一晩撹拌し、さらに４０ｍｇのＮＭＯを加える。さらに一晩撹拌後、混合物を５０ｍｌの水に加え、酢酸エチルで３回抽出する。２３ｍｇで得た有機相を乾燥蒸発させ、水性相から不溶性固体の吸引による濾過をし、１９ｍｇの目的化合物を得る（理論値の全３９％）。
Ｍ.ｐ.：２３８℃；
Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル  １：１）＝０.１４（前駆物質＝０.４６）；
ＩＣ５０＝２１０ｎＭ；
ＭＳ（ＤＣＩ）：５０５（Ｍ＋ＮＨ４）、Ｃｌパターン。
【０１８５】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドＮ−オキシドは実施例１由来５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドをモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩を処理することにより得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ、２１％、Ｃｌパターン）、４３９（１００％）。
下記実施例３１ないし３５および１４０ないし１４７は任意のアミジン化処理工程に関し、すなわち必要に応じてこれを実施する。
【０１８６】
シアノメチルフェニル−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発してアミドおよびアミジン誘導体を性沿するための一般方法
特定のシアノメチルフェニル−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１.０当量）をピリジン中の硫化水素飽和溶液（約０.０５−０.１ｍｏｌ／ｌ）中のトリエチルアミン（８.０当量）と一緒にＲＴで１ないし２日間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、２Ｎの塩酸で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。
【０１８７】
粗生成物をアセトン（０.０１−０.１ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（４０当量）を加える。反応混合物を室温（ＲＴ）で２ないし５ｈ撹拌し、次に真空濃縮する。
【０１８８】
残渣をメタノール（０.０１−０.１ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、非置換アミジンを製造し、酢酸アンモニウム（３当量）および塩化アンモニウム（２当量）を加える。置換アミジン誘導体をメタノール溶液に一級または二級アミン（１.５当量）および酢酸（２当量）を加えることにより製造する。５−３０ｈ後、溶媒を真空除去し、残渣をＲＰ８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル  ９／１−１／１＋０.１％のトリフルオロ酢酸）により精製する。
【０１８９】
下記を同様の方法で製造した：
実施例３１：
Ｎ−（｛３−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３９３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.６３分
実施例３２：
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１９（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.６１分
実施例３３：
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.７０分
実施例３４：
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.８２分
【０１９０】
実施例３５：
Ｎ−（｛３−［３−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３９３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.６０分
実施例１４０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１９（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.６５分
実施例１４１
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.６５分
実施例１４２
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピペリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.８３分
【０１９１】
実施例１４３
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.７６分
実施例１４４
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−イミノエチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.８９分
実施例１４５
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛２−イミノ−２−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７５（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.７９分
実施例１４６
Ｎ−（｛３−［４−（２−アニリノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６９（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.８３分
【０１９２】
実施例１４７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.８４分
下記実施例１４８ないしｔｏ１５１はＢＯＣアミノ保護基の除去に関する：
【０１９３】
Ｂｏｃ保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を除去するための一般方法：
【化４５】
2009510141.tif 000053
水性トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、約９０％）をクロロホルムまたはジクロロメタン（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−保護化合物の氷冷溶液に滴下する。約１５分後、冷却している氷を除去し、混合物を室温で約２−３ｈ撹拌し、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣をジクロロメタンまたはジクロロメタン／メタノールにとり、飽和重炭酸ナトリウム溶液または１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、少量の硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。精製を必要に応じてエーテルまたはエーテル／ジクロロメタン混合物から結晶化により実施する。
【０１９４】
下記を同様の方法で適当なＢｏｃ−保護前駆物質から製造した：
実施例１４８
Ｎ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９２から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３４９（Ｍ−ＮＨ２、２５）、３０５（１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.６８（９８）。
ＩＣ５０：２.２μＭ
実施例１４９
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９３から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５２（Ｍ＋Ｈ、２５）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.５０（１００）。
ＩＣ５０：２μＭ
この化合物のエナンチオピュアな選択的な合成は下記スキームに記載されている（Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem.Abstr. 90, 186926も参照）：
【化４６】
2009510141.tif 000054
【０１９５】
実施例１５０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１５２から出発する：
ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.５６（９７）。
ＩＣ５０：２μＭ
実施例１５１
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン
実施例６０から出発する：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２７６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝２.９９（１００）。
ＩＣ５０：２μＭ
下記実施例１５２ないし１６６はアニリン−またはベンジルアミン−置換オキサゾリジノンの様々な試薬でのアミノ基−誘導体化に関する：
【０１９６】
実施例１５２
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４７】
2009510141.tif 000055
７５４ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９由来）を１５ｍｌのＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の７５１ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−グリシン、８７０ｍｇ（６.４ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール×Ｈ２Ｏ）、１７９０ｍｇ（４.７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ［Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸］および１.４１ｍｌ（１２.９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの溶液に０℃で加える。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈する。沈殿した固体を濾取し、乾燥させる。収量：８９４ｍｇ（理論値の７９.７％）；
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｚ（％）＝５２６（Ｍ＋ＮＨ４、１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.１７（９７）。
【０１９７】
実施例１５３
Ｎ−［（３−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８】
2009510141.tif 000056
酢酸無水物（０.０１５ｍｌ、０.１６４ｍｍｏｌ）を１.５ｍｌの無水ＴＨＦおよび１.０ｍｌの無水ジクロロメタン、０.０２ｍｌの無水ピリジン中の３０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）のＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４８由来）の混合物に０℃で加える。混合物を室温で一晩撹拌する。生成物を得、エーテルを加え、結晶化する。収量：３０ｍｇ（理論値の８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（Ｍ＋Ｈ、１８）、３０５（８５）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.７８（９７）。
ＩＣ５０：０.６μＭ
【０１９８】
実施例１５４
Ｎ−｛［３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９】
2009510141.tif 000057
０.１９ｍｌ（０.８２ｍｍｏｌ）のイソシアン酸トリメチルシリルを１.０ｍｌのジクロロメタン中の３０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）のＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４８由来）の混合物に室温で加える。混合物を一晩撹拌し、エーテルを加え、生成物を濾過により得る。収量：２１.１ｍｇ（理論値の５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０９（Ｍ＋Ｈ、５）、３０５（７２）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.６７（８３）。
ＩＣ５０：１.３μＭ
【０１９９】
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの塩化カルボニルでのアシル化のための一般方法：
【化５０】
2009510141.tif 000058
無水ジクロロメタン／ピリジン（１９：１）中のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９由来）（１.０当量）の約０.１モルの溶液をアルゴン下で適当な酸塩化物（２.５当量）に滴下する。混合物を一晩撹拌し、約５当量のＰＳ−トリスアミン（Argonaut Technologies）および２ｍｌの無水ジクロロメタンを加える。１ｈおだやかに撹拌し、次に濾過し、濾液の濃縮をする。生成物を必要に応じて分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０２００】
下記を同様の方法で製造した：
実施例１５５
Ｎ−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３９４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｒｔ（％）＝３.２５（１００）。
ＩＣ５０：１.２μＭ
実施例１５６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４６２（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｒｔ（％）＝３.８７（１００）。
ＩＣ５０：１.３μＭ
実施例１５７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｒｔ（％）＝３.３９（１００）。
ＩＣ５０：０.７３μＭ
実施例１５８
Ｎ−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３,５−ジメチル−４−ｉｓオキサゾールカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４７５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
ＩＣ５０：０.４６μＭ
【０２０１】
実施例１５９
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化５１】
2009510141.tif 000059
３５ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９由来）を３.５ｍｌの無水ジクロロメタン中の２６.４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の塩化３−クロロ−１−プロパンスルホニルおよび０.０３ｍｌ（０.２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの氷冷溶液に加える。３０分後、冷却している氷を除去し、混合物を室温で一晩撹拌し、１５０ｍｇ（約５.５当量）のＰＳ−トリスアミン（Argonaut Technologies）および０.５ｍｌのジクロロメタンを加える。懸濁液を２ｈおだやかに撹拌し、濾過し（樹脂はジクロロメタン／メタノールで洗浄する）、濾液を濃縮する。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。収量：１９.６ｍｇ（理論値の４０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４９２（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｒｔ（％）＝３.８２（９１）。
ＩＣ５０：１.７μＭ
【０２０２】
実施例１６０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５２】
2009510141.tif 000060
０.２ｍｌのＤＭＦ中の１３.５ｍｇ（０.０２７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１５９由来）および７.６ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物を１００℃で２ｈ加熱する。冷却し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣を分取薄相クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）により精製する。収量：１.８ｍｇ（理論値の１４.４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５６（Ｍ＋Ｈ、１５）、４１２（１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.８１（９０）。
ＩＣ５０：０.１４μＭ
【０２０３】
実施例１６１
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化５３】
2009510141.tif 000061
０.５ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）のＮ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９由来）を２７ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０.２ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）の塩化５−クロロバレリルおよび０.３９５ｍｌ（２.８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。混合物を真空蒸発させ、トルエン／酢酸エチル＝１：１−＞酢酸エチルの勾配のシリカゲルクロマトグラフィーに付す。３１５ｍｇ（理論値の５２％）の固体を得る。
Ｍ.ｐ.：２１１℃。
【０２０４】
実施例１６２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５４】
2009510141.tif 000062
流動パラフィン中の３０ｍｇの６０％のＮａＨを不活性下で５ｍｌのＤＭＳＯに加え、混合物を７５℃で３０分、ガス発生終了まで加熱する。次に５ｍｌの塩化メチレン中の２９０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１６１由来）の溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応を止め、混合物を１００ｍｌの水に加え、酢酸エチルで抽出する。蒸発させた有機相をＲＰ−８カラムでクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル／水で抽出する。２０ｍｇ（理論値の７.５％）の目的化合物を得る。
Ｍ.ｐ.：２０５℃；
NMR (300 MHz, d6‐ＤＭＳＯ): δ = 1.85 (ｍ,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85 (m,1H), 4.2 (t,1H), 4.82 (m,1H), 7.18 (d,1H,チオフェン), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68 (d,1H,チオフェン), 9.0 (t,1H,CONH)。
ＩＣ５０：２.８ｎＭ
【０２０５】
実施例１６３
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−ブロモプロピオニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化５５】
2009510141.tif 000063
を実施例１４９の類似の方法で得る。
【０２０６】
実施例１６４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−アゼチジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５６】
2009510141.tif 000064
をＮａＨ／ＤＭＳＯを使用して開鎖ブロモプロピオニル化合物の環化により実施例１６３の類似の方法で得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン。
ＩＣ５０：３８０ｎＭ
【０２０７】
実施例１６５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３,５−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシレート
【化５７】
2009510141.tif 000065
６ｍｌのＤＭＦおよびジクロロメタン（１：１）の混合物中の３００ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドを１９９ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−イミノ二酢酸、３００ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、０.６６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび６４７ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの溶液に加える。混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈後、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）により精製する。収量：１３４ｍｇ（理論値の２９％）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５７１（Ｍ＋Ｎａ、８２）、４９３（１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.３９（９０）。
ＩＣ５０：２μＭ
【０２０８】
実施例１６６
トリフルオロ酢酸Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化５８】
2009510141.tif 000066
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド
４２９ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−メチオニン、６０５ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）のＮ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、および５２７ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ水和物を３５ｍｌのＤＭＦに溶解し、６６０ｍｇ（３.４４１ｍｍｏｌ）の塩酸ＥＤＣＩを加え、６８９ｍｇ（５.３３４ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを少しずつ加える。混合物を室温で２日間撹拌する。得られた懸濁液を吸引濾過し、残渣をＤＭＦで洗浄する。合わせた濾液を少量のシリカゲルと混合し、真空蒸発させ、トルエン−＞Ｔ１０ＥＡ７勾配のシリカゲルクロマトグラフィーに付す。融点１８３℃である１７０ｍｇ（理論値の１７％）の目的化合物を得る。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル＝１：１）：０.２。
1H-NMR (300 MHz, d6−ＤＭＳＯ): δ=1.4 (ｓ,1Ｈ,ＢＯＣ), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08 (s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H, ＤＭＳＯにより部分的に覆われている), 3.6 (m,2H), 3.8 (m,1H), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.42 (d, ＡＢ系の一部, 2H), 7.6 (d, ＡＢ系の一部, 2H), 7.7 (d, 1H, チオフェン), 8.95 (t,1H, CH2NHCO), 9.93 (bs,1H,NH)。
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバメート
１７０ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）のＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミドを２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、１７８.５ｍｇ（０.８７５ｍｍｏｌ）のヨウ化トリメチルスルホニウムおよび６０.４ｍｇ（０.４３７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を８０℃で３.５時間撹拌する。次に高圧下蒸発させ、残渣をエタノールで洗浄する。９９ｍｇの目的化合物が残る。
1H‐NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ ＝1.4 (s,1H,BOC), 1.88-2.05 (m,1H), 2.3‐2.4 (m,1H), 3.7‐3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,1H), 4.1-4.25 (m,1H), 4.25-4.45 (m,1H), 4.75-4.95 (m,1H), 7.15 (1H, チオフェン), 7.25 (d,1H), 7.52 (d, ＡＢ系の一部, 2H), 7.65 (d, ＡＢ系の一部, 2H), 7.65 (d, 1H, チオフェン), 9.0 (ブロード s,1H)。
【０２１０】
トリフルオロ酢酸Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
９７ｍｇ（０.１８１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバメートを４ｍｌの塩化メチレンに懸濁し、１.５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１時間撹拌する。次に混合物を真空蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０.１％のＴＦＡ勾配）で精製する。関連した画分の蒸発で２９ｍｇ（理論値の３７％）の融点２４１℃（分解）である目的化合物を得る。
Ｒｆ（ＳｉＯ２,ＥｔＯＨ／ＴＥＡ＝１７：１）０.１９。
1H-NMR (300 MHz, d6-ＤＭＳＯ): δ ＝1.92-2.2 (ｍ,1Ｈ), 2.4-2.55 (ｍ,1Ｈ, ＤＭＳＯピークにより部分的に覆われている), 3.55-3.65 (m,2H),  3.75-3.95 (m,3H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.75-4.9 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.58 (d, ＡＢ系の一部, 2H), 7.7 (d, ＡＢ系の一部, 2H), 7.68 (d, 1H, チオフェン), 8.4 (ブロード s,3H, NH3), 8.9 (t,1H,NHCO)。
【０２１１】
下記実施例１６７ないし１７０はスルホンアミド基のフェニル−置換オキサゾリジノンへの導入に関する：
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミドから出発して置換スルホンアミドを製造するための一般方法
【化５９】
2009510141.tif 000067
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例９６由来）をクロロスルホン酸（１２当量）にアルゴン下で５℃で加える。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、次に氷水を加える。分離する沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
次にテトラヒドロフラン（０.１ｍｏｌ／ｌ）にアルゴン下で室温で溶解し、適当なアミン（３当量）、トリエチルアミン（１.１当量）およびジメチルアミノピリジン（０.１当量）を加える。反応混合物を１−２ｈ撹拌し、次に真空濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）で精製する。
【０２１２】
下記を同様の方法で製造した：
実施例１６７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４９２（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００）、４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、６８）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.３４（１００）。
ＩＣ５０：０.５μＭ
実施例１６８
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝３.３（１００）.
実施例１６９
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝４.４（１００）。
実施例１７０
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.９（１００）.
【０２１３】
実施例１７１
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６０】
2009510141.tif 000068
７８０ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝プロリネートを６ｍｌのジクロロメタンおよび９ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、混合物を４０℃で２日間撹拌する。次に反応混合物を濃縮し、エーテルおよび２Ｎの水酸化ナトリウム溶液と撹拌する。水性相を濃縮し、エーテルおよび２Ｎの塩酸と撹拌する。この抽出物の有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ｃｏｎｃ.ＮＨ３水溶液＝１００／１／０.１ないし２０／１／０.１）に付す。
２８０ｍｇ（理論値の４０％）の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.８１分。
【０２１４】
前記実施例に記載のＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳデータに対するＨＰＬＣパラメーターおよびＬＣ−ＭＳパラメーター（反応時間（ｒｔ）の単位は分である）：
［１］Ｃｏｌｕｍｎ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶離剤：Ａ＝０.０１ＭのＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配：−＞０.５分  ９８％のＡ−＞４.５分  １０％のＡ−＞６.５分  １０％のＡ
［２］Ｃｏｌｕｍｎ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ６０＊２、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶離剤：Ａ＝０.０１ＭのＨ３ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配：−＞０.５分  ９０％のＡ−＞４.５分  １０％のＡ−＞６.５分  １０％のＡ
［３］Ｃｏｌｕｍｎ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ６０＊２、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶離剤：Ａ＝０.００５ＭのＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配：−＞０.５分  ９８％のＡ−＞４.５分  １０％のＡ＞６.５分  １０％のＡ
［４］Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２.１×１５０ｍｍ、カラムオーブン：５０℃、流速＝０.６ｍｌ分−１、溶離剤：Ａ＝０.６ｇの３０％の水のＨＣｌ／ｌ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配：０.０分  ９０％Ａ−＞４.０分  １０％Ａ−＞９分  １０％Ａ。
【０２１５】
［５］ＭＨＺ−２Ｑ、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％のギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％のギ酸、勾配：０.０分  １０％のＡ−＞４分  ９０％のＡ−＞６分  ９０％のＡ
［６］ＭＨＺ−２Ｐ、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％のギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％のギ酸、勾配：０.０分  １０％のＡ−＞４分  ９０％のＡ−＞６分  ９０％のＡ
［７］ＭＨＺ−７Ｑ、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％のギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％のギ酸、勾配：０.０分  ５％のＡ−＞１分  ５％のＡ−＞５分  ９０％のＡ−＞６分  ９０％のＡ
【０２１６】
固相支援（solid phase-assisted）合成により一般式Ｂのオキサゾリジノンを製造するための一般方法
様々な樹脂結合生成物との反応を別々の反応容器で実施した。
５−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン  Ａ（エピブロモヒドリンおよび４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアネートとキシレン中のＬｉＢｒ／Ｂｕ３ＰＯでＵＳ  ４１２８６５４、Ｅｘ.２に類似の方法で製造される）（１.２０ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロイルアミン（ＤＩＥＡ、１.９１ｍｌ、４.１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７０ｍｌ）に溶解し、二級アミン（１.１当量、アミン構成要素１）と混合し、５５℃で５ｈ反応させた。ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＳＡＭ樹脂（５.００ｇ、０.２５ｍｍｏｌ／ｇ）をこの溶液に加え、７５℃で４８ｈ反応させた。樹脂を濾過し、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびジエチルエーテルで再度洗浄し、乾燥させた。樹脂（５.００ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に懸濁し、ＤＩＥＡ（１０当量）および塩化５−クロロチオフェン−２−カルボニル［５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５当量）および１−クロロ−１−ジメチルアミノ−２−メチルプロペン（５当量）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中で室温で１５分反応させることにより製造される］と混合し、室温で５ｈ反応させた。得られた樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで再度洗浄し、乾燥させた。次に樹脂をＤＭＦ／水（ｖ／ｖ  ９：２、８０ｍｌ）に懸濁し、ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ（５当量）と混合し、室温で１８ｈ反応させた。再び樹脂をＭｅＯＨ、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで再度洗浄し、乾燥させた。この樹脂をＤＣＭに懸濁し、ＤＩＥＡ（１０当量）および０℃で酸塩化物（５当量の酸誘導体１）と混合し、室温で一晩反応させた。反応前に、カルボン酸を対応する酸塩化物にＤＣＭ中の１−ジメチルアミノ−１−クロロ−２−メチルプロペン（１当量、カルボン酸に基づく）と室温で１５分反応させることにより変換させた。樹脂をＤＭＦ、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで再度洗浄し、乾燥させた。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を酸誘導体１として使用したとき、Ｆｍｏｃ保護基を最後の反応工程でピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ、１／４）と室温で１５分反応させることにより除去し、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。次に生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭ（ｖ／ｖ、１／１）で固相から分離し、樹脂を濾取し、反応溶液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）を介して濾過し、蒸発させ、生成物Ｂを得た。
【化６１】
2009510141.tif 000069
【０２１７】
固相支援合成により製造された化合物：
実施例１７２
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６２】
2009510141.tif 000070
５ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）のＴｅｎｔａＧｅｌ  ＳＡＭ樹脂をアミン誘導体１としてピロリジンと誘導体Ｂを製造するための一般製造法に類似の方法で反応させた。ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏとの反応後得られたアニリンを固相から除去し、さらなるアシル化工程なしで、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３溶液で分配し、有機相をＮａＣｌで塩を生成し、デカントし、蒸発乾燥させた。この粗生成物をシリカゲル真空フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、３：１−１：２）により精製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.95 - 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, 1H; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H。
【０２１８】
実施例１７３
Ｎ−［（３−｛３−（β−アラニルアミノ）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６３】
2009510141.tif 000071
５ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）のＴｅｎｔａＧｅｌ  ＳＡＭ樹脂をアミン誘導体１としてアゼチジンおよび酸誘導体１としてＦｍｏｃ−β−アラニンと誘導体Ｂを製造するための一般製造法に類似の製造法で反応させた。除去後に得られた粗生成物をメタノール中で室温で４８ｈ撹拌し、蒸発乾燥させる。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル勾配の逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2 H; 3.62, t, 2 H; 3.72, dd, 1 H; 3.79, dd, 1 H; 4.01, dd, 1 H; 4.29, dd, 2 H; 4.43, t, 2 H; 4.85-4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 4.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61, d, 1 H; 7.84, d, 1 H。
【０２１９】
実施例１７４
Ｎ−（｛３−［４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ニトロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６４】
2009510141.tif 000072
１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）のＴｅｎｔａＧｅｌ  ＳＡＭ樹脂をアミン誘導体１としてｔｅｒｔ−ブチル３−ピロリジニルカルバメートと誘導体Ｂを製造するための一般製造法に類似の方法で反応させた。５−クロロチオフェンカルボン酸とのアシル化後に得られたニトロベンゼン誘導体を固相から除去し、蒸発させた。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル勾配の逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2.07-2.17, m, 1 H; 2.39-2.49, m, 1 H; 3.21-3.40, m, 2 H; 3.45, dd, 1 H; 3.50-3.60, m, 1 H; 3.67, dd, 1 H; 3.76, dd, 1 H; 3.88-4.00, m, 2 H; 4.14 - 4.21, t, 1 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.11, d, 1 H; 7.52, d, 1 H; 7.66, dd, 1 H; 7.93, d, 1 H。
【０２２０】
実施例１７５
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６５】
2009510141.tif 000073
１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）のＴｅｎｔａＧｅｌ  ＳＡＭ樹脂をアミン誘導体１としてピペリジンと誘導体Ｂを製造するための一般製造法に類似の方法で反応させた。還元後に得られたアニリンをさらなるアシル化工程なしで固相から除去し、蒸発させた。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル勾配の逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.65-1.75, m, 2 H; 1.84-1.95, m, 4 H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, 1H; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30-7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H。
【０２２１】
実施例１７６
Ｎ−（｛３−［３−（アセチルアミノ）−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６６】
2009510141.tif 000074
１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）のＴｅｎｔａＧｅｌ  ＳＡＭ樹脂をアミン誘導体１としてピロリジンおよび酸誘導体１として塩化アセチルと誘導体Ｂを製造するための一般製造法に類似の方法で反応させた。粗生成物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３溶液で分配し、有機相をＮａＣｌで塩を生成し、デカントし、蒸発乾燥させた。この粗生成物をシリカゲル真空フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、１：１−０：１）により精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H; 3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, 1H; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, 1 H; 7.60, d, 1 H。
【０２２２】
下記化合物を一般方法と同様に製造した。
【表７】
2009510141.tif 000075
【０２２３】
【表８】
2009510141.tif 000076
【０２２４】
【表９】
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【０２２５】
【表１０】
2009510141.tif 000078
【０２２６】
【表１１】
2009510141.tif 000079
【０２２７】
【表１２】
2009510141.tif 000080
【０２２８】
【表１３】
2009510141.tif 000081
【０２２９】
【表１４】
2009510141.tif 000082
【０２３０】
【表１５】
2009510141.tif 000083
【０２３１】
【表１６】
2009510141.tif 000084
【０２３２】
【表１７】
2009510141.tif 000085
【０２３３】
【表１８】
2009510141.tif 000086
【０２３４】
【表１９】
2009510141.tif 000087
【０２３５】
【表２０】
2009510141.tif 000088
【０２３６】
【表２１】
2009510141.tif 000089
【０２３７】
固相支援合成のすべての生成物はＬＣ−ＭＳにより特徴付けられた。下記分離系をこのために通常通り使用した：ＨＰ  １１００  ｗｉｔｈ  ＵＶ検出器（２０８−４００ｎｍ）、４０℃オーブン温度、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ）、移動相Ａ：９９.９％のアセトニトリル／０.１％のギ酸、移動相Ｂ：９９.９％の水／０.１％のギ酸；勾配：
【表２２】
2009510141.tif 000090
【０２３８】
該物質をＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ  ＭＳ、イオン化：ＥＳＩ  陽／陰の手法により検出した。
【０２３９】
上記構造中におけるラジカル
【化６７】
2009510141.tif 000091
または−Ｏの存在は、いつも
【化６８】
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または−ＯＨ官能基を意味する。
【国際調査報告】
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