(57)【要約】  本発明は，ケモカイン受容体に結合するように標的細胞に対してＨＩＶ感染からの防御作用を示し、標的細胞の受容体（例えば，ＣＸＣＲ４）への天然リガンド、すなわちケモカインの結合に影響を及ぼす化合物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009507795.tif 000066
（式中、
ｔは０、１または２であり；
各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ１０または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＲａＡｙ、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＲ５及び−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり；
各Ｒａは独立して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、ヒドロキシまたはオキソで置換されているＣ１−８アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはＣ１−８アルキルから選択され；
各Ｒ１０は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＲａＡｙであり；
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔ、−ＣＯ２ＲａＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａＡｙ及び−ＲａＨｅｔからなる群から選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２は連結して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されているヘテロ環式環を形成し；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されているＣ４−１４アリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されているＣ３−１１ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す）
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ｔは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各ＲはＨまたはＣ１−８アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各ＲはＨである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは０である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは１であり、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＲａシクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは０である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍは１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍは１である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐは０であり、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐは１であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−であり、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項１に記載の化合物
【請求項１７】
Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−または−ＮＲ１０ＣＯ−であり、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
置換基−Ｙｐ−Ｘは式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2009507795.tif 000067
に示すようにベンゾイミダゾール環上に位置している請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１９】
Ｈｅｔはピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾールまたはピリジンである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐは０であり、Ｘは−Ｈｅｔである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｈｅｔは未置換であるかまたは１個以上のＣ１−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されている請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピロリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２，２’−（｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝イミノ）ジエタノール、
２−（エチル｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３−ピロリジノール、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−［（メチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（エチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド、
２−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド、
２−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
２Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルアセトアミド、
｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸メチル、
｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸エチル、
｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−フェニル尿素、
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される誘導体。
【請求項２３】
実施例のいずれか１つを参照して本文中に実質的に定義されている請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
錠剤またはカプセル剤の形態の請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
液剤または懸濁液剤の形態の請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
組成物がヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル及び類似物質；（イムノカル、オルティプラッツ等のような抗酸化活性を有する物質を含めた）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ及び類似物質；プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナビル及び類似物質；侵入インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘ及び類似物質；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０，１８０及び類似物質；出芽インヒビター、例えばＰＡ−３４４、ＰＡ−４５７及び類似物質；並びにＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５インヒビター、例えばＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、ＵＫ  ４２７，８５７、ＴＡＫ４４９；及び類似物質からなる群から選択される少なくとも１つの追加治療薬を含む請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ウイルス感染の治療または予防における請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
活性治療物質として使用するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＣＸＣＲ４の不適切な活性に起因する疾患及び状態の治療または予防に使用するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防に使用するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
状態または疾患はＨＩＶ感染、慢性関節リウマチ、炎症または癌である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
状態または疾患はＨＩＶ感染である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療または予防用薬剤の製造における請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４である請求項３４に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
ＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防用薬剤の製造における請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
状態または障害はＨＩＶ感染、慢性関節リウマチ、炎症または癌である請求項３６に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
状態または障害はＨＩＶ感染である請求項３６に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含むケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療または予防方法。
【請求項４０】
ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防方法。
【請求項４２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、慢性関節リウマチ、炎症または癌の治療または予防方法。
【請求項４３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体に結合するように標的細胞に対してＨＩＶ感染からの防御効果を示し、標的細胞の受容体（例えば、ＣＸＣＲ４）に対する天然リガンド、すなわちケモカインの結合に影響を及ぼす新規化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶゲインは、細胞膜の表面上で発現されるＣＤ４受容体及び少なくとも１つの補助受容体を用いて宿主細胞中に侵入する。ＨＩＶのＭ指向性株はケモカイン受容体ＣＣＲ５を利用し、ＨＩＶのＴ指向性株は主に補助受容体としてＣＸＣＲ４を利用する。ＨＩＶ補助受容体使用はウイルスエンベロープタンパク質ｇｐ１２０上に位置するＶ３ループの超可変領域にかなり依存している。ｇｐ１２０がＣＤ４及び適正な補助受容体と結合すると、コンフォメーションが変化し、ｇｐ４１と称される第２ウイルスエンベロープタンパク質がアンマスキングされる。タンパク質ｇｐ４１はその後宿主細胞膜と相互作用して、ウイルスエンベロープと細胞の融合が生ずる。その後ウイルス遺伝情報が宿主細胞に伝達されると、ウイルス複製が継続する。よって、宿主細胞のＨＩＶ感染は通常ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４とＣＤ４とｇｐ１２０の三元複合体の形成を経てウイルスゲインの細胞への侵入を伴っている。
【０００３】
ｇｐ１２０とＣＣＲ５／ＣＤ４またはＣＸＣＲ４／ＣＤ４の相互作用を妨害する薬物は、Ｍ指向性またはＴ指向性株の感染を特徴とする疾患、障害または状態の治療において単独でまたは併用治療で使用されるであろう。
【０００４】
選択的ＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与が有効な治療になり得ることは、ＣＸＣＲ４に対して選択的なリガンド及びＣＸＣＲ４中和抗体を細胞に添加するとＨＩＶウイルス／宿主細胞融合を阻止し得ることを立証したインビトロ研究から明らかである。加えて、選択的ＣＸＣＲ４アンタゴニストを用いたヒト研究からも、前記化合物が両指向性である患者またはウイルスのＴ指向性形態のみが存在している患者においてＴ指向性ＨＩＶウイルス量を大きく減らすことができることが立証された。
【０００５】
ＨＩＶ侵入に対する補助因子として役立つことに加えて、ＨＩＶウイルスタンパク質ｇｐ１２０とＣＸＣＲ４の直接的互作用がＣＤ８＋Ｔ細胞アポトーシス及びニューロン細胞アポトーシスの誘導によるＡＩＤＳ関連認知症の考えられる原因であることが最近示唆された。
【０００６】
ＣＸＣＲ４への結合時にＳＤＦ−１により与えられるシグナルは、腫瘍細胞増殖及び腫瘍増殖に関連する血管形成の調節において重要な役割をも発揮し得る。公知の血管形成成長因子ＶＥＧ−Ｆ及びｂＦＧＦは内皮細胞中のＣＸＣＲ４レベルを上方調節し、ＳＤＦ−１はインビボで血管新生を誘発し得る。加えて、ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞はＳＤＦ−１を発現するリンパ節及び骨髄ストロマ細胞に移動し、接着する。
【０００７】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合はアテローム性動脈硬化症、腎臓自己移植片拒絶、喘息、アレルギー性気道炎症、アルツハイマー病及び関節炎の病因にも関与している。
【０００８】
更に、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、心臓組織のリモデリング及び修復並びに心筋梗塞後の心臓機能の保存において役割を有し得る。心筋梗塞後、心筋層中に内皮祖先細胞に由来する末梢及び骨髄が見られる。これらの細胞により心室機能が改善すると考えられる。これは、機能及び血管新生を回復するサイトカインが産生され、細胞が機能心筋層へ分化したためであり得る。ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＲ４は幹細胞の心筋層へのホーミングのために必要である。臨床前研究で、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは骨髄細胞由来の内皮祖先細胞の動態化及び心筋血管新生の部位への取り込みを促進することにより心筋梗塞を誘導後のラットにおける慢性左心室機能を保存した。
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性をモジュレートする物質として作用し得る化合物に関する。前記ケモカイン受容体にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５が含まれるが、これらに限定されない。．
本発明は、ケモカイン受容体に結合するように標的細胞に対してＨＩＶ感染からの防御効果を示し、標的細胞の受容体（例えば、ＣＸＣＲ４）への天然リガンド、すなわちケモカインの結合に影響を及ぼす新規化合物を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009507795.tif 000002
【００１１】
（式中、
ｔは０、１または２であり；
各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ１０または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＲａＡｙ、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＲ及び−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＲａＡｙ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２ＲａＡｙ、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ及び−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔからなる群から選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２は連結して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されているヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ４は独立してハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり；
各Ｒａは独立して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、ヒドロキシまたはオキソで置換されているＣ１−８アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはＣ１−８アルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されているＣ４−１４アリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されているＣ３−１１ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す）
を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｔは１または２であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、ｔは１であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）（式中、各ＲはＨまたはアルキルであり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明はまた、式（Ｉ）（式中、各ＲはＨである）を有する化合物を特徴とする。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎは０であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎは１であり、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノであり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−Ｒａシクロアルキル、ＲａＯＲ５またはＣ３−８シクロアルキルであり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＣ１−８アルキル、ＲａＯＲ５またはＣ３−８シクロアルキルである）を有する化合物を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＣ１−８アルキルである）を有する化合物を特徴とする。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｍは０であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｍは１または２であり、Ｒ４は１個以上のハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノであり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、ｍは１であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は１個以上のハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノであり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｐは０であり、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｐは１であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−であり、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−であり、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔはピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾール、ピリジン等であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。．
本発明は、式（Ｉ）（式中、各ＲはＨであり、ｔは１であり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｐは０であり、Ｘは−Ｈｅｔであり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、−Ｈｅｔは未置換であるかまたは１個以上のＣ１−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されており、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、−ＨｅｔはピペラジンまたはＣ１−８アルキル置換ピペラジンであり、他の置換基はすべて上に定義した通りである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＲａＡｙ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２ＲａＡｙ、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ及び−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔからなる群から選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２は連結して場合により１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されているヘテロ環式環を形成し、他の置換基はすべて式（Ｉ）に関して上に定義した通りである）を有する化合物を特徴とする。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）（式中、置換基−Ｙｐ−Ｘは式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2009507795.tif 000003
【００２６】
（式中、すべての置換基は上に定義した通りである）
に示すようにイミダゾピリジン環上に位置している）
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ−Ａ）（式中、ｐは０であり、Ｘは−Ｈｅｔであり、−ＨｅｔはピペラジンまたはＣ１−８アルキル置換ピペラジンである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を含む。
【００２８】
本発明の１態様は、式（Ｉ−Ａ）（式中、ｔは１であり、ｎは０であり、各ＲはＨであり、Ｒ２はＣ１−８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、場合により１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されているヘテロ環式環を形成し、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｘは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されている−Ｈｅｔである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２９】
本発明の１態様は、式Ｉ−Ａ（式中、ｔは１であり、ｎは０であり、各ＲはＨであり、Ｒ２はＣ１−８アルキルであり、Ｒ１１またはＲ１２の１つはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７及びＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり、Ｒ１１またはＲ１２の１つはＨまたはＣ１−８アルキルであり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｘは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されている−Ｈｅｔである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００３０】
本発明の１態様は、式Ｉ−Ａ（式中、ｔは１であり、ｎは０であり、各ＲはＨであり、Ｒ２はＣ１−８アルキルまたはＲａシクロアルキルであり、Ｒ１１またはＲ１２の１つはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７及びＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり、Ｒ１１またはＲ１２の１つはＨまたはＣ１−８アルキルであり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｘは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノで置換されている−Ｈｅｔである）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００３１】
本発明の１態様は、式Ｉ−Ａ（式中、ｔは１であり、ｎは０であり、各ＲはＨであり、Ｒ２はＣ１−８アルキルであり、Ｒ１１またはＲ１２の１つはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７及びＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり、Ｒ１１またはＲ１２の１つはＨまたはＣ１−８アルキルであり、ｍは０であり、ｐは０であり、Ｘは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）である）を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００３２】
本発明の化合物には、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピロリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２，２’−（｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝イミノ）ジエタノール、
２−（エチル｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３−ピロリジノール、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−［（メチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（エチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド、
２−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド、
２−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
２Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルアセトアミド、
｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸メチル、
｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸エチル、
｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−フェニル尿素、
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
並びにその製薬上許容される誘導体が含まれる。
【００３３】
本発明の１態様には、実施例の１つを参照して本明細書中に実質的に定義されている化合物が含まれる。
【００３４】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物が含まれる。
【００３５】
本発明の１態様には、活性治療用物質として使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の１態様には、ＣＸＣＲ４の不適切な活性に起因する疾患及び状態の治療または予防に使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。
【００３７】
本発明の１態様には、ＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の治療または予防に使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。１つの実施形態において、状態または疾患はＨＩＶ感染、慢性関節リウマチ、炎症または癌である。更に別の実施形態において、疾患はＨＩＶ感染である。
【００３８】
本発明の１態様には、ケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療または予防用薬剤の製造における１つ以上の本発明の化合物の使用が含まれる。好ましくは、ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４である。
【００３９】
本発明の１態様には、ＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の治療または予防用薬剤の製造における１つ以上の本発明の化合物の使用が含まれる。好ましくは、その使用は状態または障害がＨＩＶ感染、慢性関節リウマチ、炎症または癌である薬剤に関する。
【００４０】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療または予防方法が含まれる。好ましくは、ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４である。
【００４１】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の治療または予防方法が含まれる。
【００４２】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、慢性関節リウマチ、炎症または癌の治療または予防方法が含まれる。本発明の１態様にはＨＩＶ感染の治療または予防方法が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
用語はその許容される意味の範囲内で使用されている。以下の定義は定義した用語を明確とするためであって、限定するものではない。
【００４４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、別段の記載がない限り１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状炭化水素基を指す。本明細書中で使用されている「アルキル」の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書を通して使用されている原子（例えば、炭素原子）の好ましい数は例えばフレーズ「Ｃｘ−ｙアルキル」により表され、前記「Ｃｘ−ｙアルキル」は特定数の炭素原子を含有する本明細書中に定義されているアルキル基を指す。他の好ましい用語及び範囲に対しても類似の専門用語が適用される。
【００４６】
本明細書中で使用されている用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素を指す。その例にはビニル、アリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で使用されている用語「アルキニル」は、鎖に沿った任意の安定な点で存在し得る１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素を指す。その例にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で使用されている用語「アルキレン」は、場合により置換されている直鎖状または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは別段の記載がない限り１〜１０個の炭素原子を有するものを指す。本明細書中で使用されている「アルキレン」の例にはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはＣ１−８アルキル、ヒドロキシまたはオキソが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用されている用語「アルケニレン」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは別段の記載がない限り２〜１０個の炭素原子を有するものを指す。その例にはビニレン、アリレンまたは２−プロペニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で使用されている用語「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは別段の記載がない限り２〜１０個の炭素原子を有するものを指す。その例にはエチニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」は、場合により置換されている非芳香族環状炭化水素環を指す。別段の記載がない限りシクロアルキルは３〜８個の炭素原子から構成される。「シクロアルキル」基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」には場合により置換されている縮合多環式炭化水素飽和環及び芳香族環系、すなわち最大数未満の非累積二重結合を有する多環式炭化水素が含まれ、例えば飽和炭化水素環（例えば、シクロペンチル環）が芳香族環（本明細書中「アリール」、例えばベンゼン環）に縮合してインダンのような基を形成している場合が挙げられる。好ましい置換基にはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノが含まれる。
【００５２】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルケニル」は、場合により置換されている１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族環状炭化水素環を指し、前記結合には場合によりそこを介してシクロアルケニルが結合し得るアルキレンリンカーが含まれる。「シクロアルケニル」基の例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノが含まれる。
【００５３】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルキレン」は、二価の場合により置換されている非芳香族環状炭化水素環を指す。「シクロアルキレン」基の例にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシクロヘプチレンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノが含まれる。
【００５４】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルケニレン」は、二価の場合により置換されている１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族環状炭化水素環を指す。「シクロアルケニレン」基の例にはシクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン及びシクロヘプテニレンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノが含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、場合により置換されている１つ以上の不飽和度及び１個以上のヘテロ原子を含む単環式または多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子にはＮ−オキシド、硫黄酸化物及びジオキシドを含めたＮ、Ｏ及び／またはＳが含まれる。より好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００５６】
好ましくは、ヘテロシクリル環は別段の記載がない限り３〜１２員であり、完全に飽和されているか１つ以上の不飽和度を有している。前記環は場合により１つ以上の別の「ヘテロ環式」環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」基の例にはテトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、アジリジン、アゼチジン及びテトラヒドロチオフェンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環式環が置換基を有している場合、安定な化学構造が生ずるならば置換基は環中のヘテロ原子または炭素原子の原子に結合し得る。好ましい置換基にはＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノが含まれる。
【００５７】
本明細書中で使用されている用語「アリール」は、場合により置換されている特定数の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分（例えば、フェニルまたはナフチル）を指す。用語「アリール」は、場合により置換されている環系、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系をも指す。「アリール」基の例にはフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。別段の記載がない限り、この用語には芳香族炭化水素基のそれぞれの可能な位置異性体、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル等も含まれる。好ましい置換基にはＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノが含まれる。
【００５８】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、場合により置換されている単環式の別段の記載がない限り５〜７員芳香族環；または２つの前記芳香族環からなる場合により置換されている縮合二環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は１個以上の窒素、硫黄及び／または酸素原子を含み、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物及びジオキシドも許容されるヘテロ原子置換である。好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００５９】
本明細書中で使用されている「ヘテロアリール」基の例にはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びピラゾロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されされるべきでない。好ましい置換基にはＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びＣ１−８アルキルアミノが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００６１】
本明細書中で使用されている用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている本明細書中に定義されているアルキル基を指す。本発明で使用される分岐状または直鎖状「ハロアルキル」基の例には、独立して１個以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」にはペルフルオロアルキル基等のような置換基が含まれると解釈されるべきである。
【００６２】
本明細書中で使用されている用語「アルコキシ」は、基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているアルキルである）を指す。適当なアルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルコキシ」は、基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているシクロアルキルである）を指す。
【００６４】
本明細書中で使用されている用語「アルコキシカルボニル」は、
【化３】
2009507795.tif 000004
【００６５】
（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているアルキルを表す）
のような基を指す。
【００６６】
本明細書中で使用されている用語「アリールオキシカルボニル」は、
【化４】
2009507795.tif 000005
【００６７】
（ここで、Ａｙは本明細書中に定義されているアリール基を表す）
のような基を指す。
【００６８】
本明細書中で使用されている用語「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【００６９】
本明細書中で使用されている用語「シアノ」は基−ＣＮを指す。
【００７０】
本明細書中で使用されている用語「アジド」は基−Ｎ３を指す。
【００７１】
本明細書中で使用されている用語「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）を指す。同様に、用語「アルキルアミノ」にはそこを介してアミノ基が結合しているアルキレンリンカーが含まれる。
【００７２】
本明細書中で使用されている用語「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）を指す。
【００７３】
本明細書を通して使用されているフレーズ「場合により置換されている」またはその変形は場合により１個以上の置換基で置換されていることを指し、複数置換も含まれる。このフレーズは、本明細書中に具体的に記載乃至描かれている置換パターンの曖昧なものまたは重複するものであるように解釈されるべきでない。むしろ、当業者はこのフレーズには請求の範囲に包含される修飾を規定するように含まれると認識している。
【００７４】
本発明の化合物は、多形として公知の特徴の２つ以上の形態で結晶化し得、前記多形（「多形体」）も本発明の範囲内である。多形は、通常温度及び／または圧力の変化に応答して生じ得る。多形は、結晶化プロセス中の変化によっても生じ得る。多形体は当業界で公知の各種物理的特性、例えばＸ線回折パターン、溶解度及び融点により区別され得る。
【００７５】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは１つ以上のキラル中心を含み、または複数の立体異性体として存在し得る場合がある。立体異性体の混合物、並びに精製エナンチオマー、またはエナンチオマー的及び／またはジアステレオマー的に濃化された混合物が本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物の個々の異性体及びその完全または部分的に平衡化されている混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が逆のその異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体も含まれる。
【００７６】
典型的には、絶対ではないが、本発明の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」の範囲に包含される塩は本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は酸付加塩からなり得る。代表的な塩には酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩及び吉草酸塩が含まれる。製薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において使用され得、これらは本発明の別の態様を構成すると見なすべきである。
【００７７】
本明細書中で使用されている用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、本発明の化合物、或いはその塩または他の製薬上許容される誘導体）及び溶媒により形成される異なる化学量論量を有する複合体を指す。本発明の目的のためには前記溶媒は溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適当な溶媒の非限定例には水、メタノール、エタノール及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。使用される溶媒が製薬上許容されることが好ましい。適当な製薬上許容される溶媒の非限定例には水、エタノール及び酢酸が含まれる。最も好ましく使用される溶媒は水である。
【００７８】
「製薬上許容される誘導体」は、レシピエントに投与したときに本発明の化合物、またはその抑制性活性代謝物または残基を与えることができる本発明の化合物の製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、エーテルまたは他の誘導体を意味する。特に有利な誘導体及びプロドラッグは、本発明の化合物を哺乳動物に投与したとき、例えば経口投与した化合物を血中により容易に吸収させることにより該化合物のバイオアベイラビリティーを向上させるもの、または親化合物に比して生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物のデリバリーを増強させるものである。
【００７９】
本明細書中で使用されている用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または医薬品の量を意味する。用語「治療有効量」は、当該量を投与されていない対応被験者と比較して疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または回復、或いは疾患または障害の進行速度を遅らす量を意味する。この用語の範囲には正常な生理学的機能を強化させるのに有効な量も含まれる。
【００８０】
本明細書中で使用されている用語「モジュレーター」は、アンタゴニスト、アゴニスト、逆アゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト、インヒビター及びアクチベーターを包含すると意図される。
【００８１】
本発明の１つの態様では、化合物はＨＩＶの標的細胞のケモカイン受容体（例えば、ＣＸＣＲ４）への結合を抑制することによりＨＩＶ感染に対して防御的効果を示す。本発明は、ウイルスのケモカイン受容体への結合を抑制するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む方法を含む。
【００８２】
ケモカイン受容体がＨＩＶ感染において発揮する役割に加えて、この受容体クラスは各種疾患にも関与している。よって、ＣＸＣＲ４モジュレーターは造血に関係する疾患の治療において治療的役割をも有し得、その中には化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の改善、及び白血病における細菌感染の撲滅が含まれるが、これらに限定されない。加えて、化合物は炎症を伴う疾患において治療的役割をも有し得、その中には炎症性またはアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎症を伴うＩＬＤ）；全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー；自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶や移植片対宿主病を含めた移植片拒絶；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞介在性乾せんを含めた）乾せん及び炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（例えば、壊死性、皮膚及び過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；及び癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染或いはＨＩＶ関連症状または結果（例えば、カポジ肉腫）の治療における補助治療としても使用され得る。
【００８４】
本発明は更に、本明細書中に上記した状態を含めた臨床状態を有している患者（例えば、ヒトを含めた哺乳動物）を医薬有効量の本発明の化合物で治療することを含む前記患者における臨床状態の治療方法を提供する。本発明には、上記した疾患または状態の治療または予防方法も包含する。
【００８５】
本明細書の治療に対する言及は、確立されている状態、障害及び感染、その症状及び関連する臨床状態の予防及び治療にも敷衍する。本発明の上記化合物及びその製薬上許容される誘導体は上記感染症または状態を治療するために他の治療薬と組み合わせて使用され得る。本発明の併用治療は、本発明の化合物またはその製薬上許容される誘導体及び別の医薬活性物質を投与することを含む。活性成分及び医薬活性物質を同一または異なる医薬組成物の形態で同時にまたは任意の順序で順次投与され得る。活性成分及び医薬活性物質の量及び投与の相対的タイミングは所望の併用治療効果が得られるように選択される。
【００８６】
治療に使用する場合、治療有効量の本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体を原化学薬品として投与してもよい。更に、活性成分を医薬組成物として存在させてもよい。
【００８７】
従って、本発明は更に、有効量の本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体及び１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体は本明細書中に記載されている通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤中の他の成分と相容性であり且つ医薬組成物のレシピエントにとって有害でない点で許容されなければならない。
【００８８】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、或いはその塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体を１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供する。
【００８９】
本発明の化合物の治療有効量は複数の要因に依存する。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重；治療を要する正確な状態及びその重症度；製剤の種類；及び投与ルートはいずれも考慮しなければならない要因である。治療有効量は最終的には担当の医者または獣医師の裁量によらなければならない。しかしながら、虚弱さを患っているヒトを治療するための本発明の化合物の１日有効量は通常レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１〜１０００ｍｇでなければならない。より一般的には、有効量は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲でなければならない。よって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する実際の１日用量の一例は通常７〜７００ｍｇである。この量を１日１回で投与しても、総１日用量が同じであるように部分用量を１日に複数回（例えば２回、３回、４回、５回またはそれ以上）投与してもよい。塩、溶媒和物または製薬上許容される誘導体の有効量は本発明の化合物それ自体の有効量の比率として決定され得る。本明細書中に挙げた他の状態の治療に対しても類似の用量が適当である。
【００９０】
医薬製剤は単位投与あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形の形態で提供され得る。前記単位は、非限定例ではあるが、治療対象の状態、投与ルート、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて式（Ｉ）を有する化合物を０．５ｍｇ〜１ｇ含有し得る。好ましい単位量製剤は、本明細書中に上記した１日用量または部分用量、或いはその適当な分数量の活性成分を含有するものである。前記医薬製剤は製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００９１】
医薬製剤は適当なルートにより、例えば（バッカルまたは舌下を含めた）経口、直腸内、鼻腔内、（バッカル、舌下または経皮を含めた）局所、経膣、または（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めた）非経口ルートによる投与のために適合され得る。前記製剤は製薬業界で公知の方法により作成され得る。例えば、活性成分を担体または賦形剤と混合することにより作成され得る。例であって本発明を限定することを意味しないが、本発明の化合物が有用であると考えられる特定の状態及び障害に関して特定のルートが他のルートに比して好ましいであろう。
【００９２】
経口投与のために適合される医薬製剤はバラバラの単位、例えばカプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；各々が水性または非水性液体を含む溶液剤または懸濁液剤；可食性フォーム剤またはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョン剤または油中水性液体エマルジョン剤として提供され得る。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は経口で非毒性の製薬上許容される不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と混合され得る。通常、散剤は、化合物を適度な微細サイズに粉砕した後適当な医薬用担体、例えば可食性炭水化物（例：デンプンまたはマンニトール）と混合することにより作成される。着香剤、保存剤、分散剤や着色剤を存在させてもよい。
【００９３】
カプセル剤は、粉末、液体または懸濁液混合物を調製し、ゼラチンまたは幾つかの他の適当なシェル材を用いてカプセル化することにより作成される。カプセル化する前の混合物に流動促進剤及び滑沢剤（例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコール）を添加してもよい。カプセルを摂取したときの薬剤のアベイラビリティーを向上させるために崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加してもよい。更に、所望乃至所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に配合してもよい。適当な結合剤の例にはデンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形において有用な滑沢剤の例にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、非限定的にデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【００９４】
錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることにより作成される。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を上記した希釈剤または基剤と混合することにより調製され得る。任意の成分には結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、４級塩）及び／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウム）が含まれる。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア・ムシラージ、またはセルロースまたは高分子材料の溶液）を用いて湿式顆粒化し、スクリーンに通す。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤機に通すと、顆粒に崩壊する不完全に形成されたスラッグが生ずる。錠剤形成ダイに粘着するのを防ぐためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を潤滑にしてもよい。潤滑にした混合物はその後錠剤に圧縮される。本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッジステップを経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。シェラックのシーリング膜、糖または高分子材料のコーティングやワックスの光沢あるコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを被せてもよい。各種単位剤形を区別するためにコーティングに染料を添加してもよい。
【００９５】
経口流体剤（例えば、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤）は、所与の量が所定量の化合物を含有するように投与単位形態で作成され得る。シロップ剤は例えば化合物を適当に着香させた水溶液中に溶解することにより作成され得、エリキシル剤は非毒性アルコール性ビヒクルを用いることにより作成される。懸濁液剤は通常化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化され得る。可溶化剤及び乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）；保存剤；フレーバー添加剤（例えば、ペパーミント油）；天然甘味料、サッカリンまたは他の人工甘味料；等を添加してもよい。
【００９６】
適当ならば、経口投与用投与単位製剤をマイクロカプセル化してもよい。前記製剤は粒状材料をポリマー、ワックス等で被覆するかまたはポリマー、ワックス等中に封入することにより放出が延長または持続されるように作成され得る。
【００９７】
本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体は、リポソームデリバリーシステム（例えば、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞）の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【００９８】
本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体は、化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いてもデリバリーされ得る。
【００９９】
化合物を標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。前記ポリマーにはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。更に、薬物を制御放出させるのに有用な生分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに化合物をカップリングさせてもよい。
【０１００】
経皮投与のために適合される医薬製剤は、レシピエントの表皮に長時間均密接触させ続けるように意図されたバラバラのパッチとして提供され得る。例えば、活性成分を、デリバリーシステムに関して参照により本明細書に組み入れるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６）：３１８（１９８６）に概説されているイオン導入法によりパッチからデリバリーされ得る。
【０１０１】
局所投与のために適合される医薬製剤は軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化され得る。
【０１０２】
眼または他の外部組織（例えば、口及び皮膚）を治療するために、製剤は局所軟膏剤またはクリーム剤として適用され得る。軟膏剤中に処方する場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と共に使用され得る。或いは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム中に処方してもよい。
【０１０３】
眼へ局所投与するために適合される医薬製剤には、活性成分を適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または分散させてなる点眼剤が含まれる。
【０１０４】
口に局所投与するために適合される医薬製剤には、トローチ剤、香錠剤及びマウスウォッシュ剤が含まれる。
【０１０５】
担体が固体である鼻内投与のために適合される医薬製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗な粉末が含まれる。この粉末は嗅剤を用いる方法で、すなわち鼻まで近づけて保持した粉末の容器から鼻道を介して急速吸入させることにより投与される。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するための担体が液体である適当な製剤には活性成分の水性または油性溶液剤が含まれる。
【０１０６】
吸入投与のために適合される医薬製剤には、通常各種タイプの定量加圧エアゾール、ネブライザーまたは通気器を用いて生成され得る微粒子ダストまたはミストが含まれる。
【０１０７】
直腸内投与のために適合される医薬製剤は座剤または浣腸剤として提供され得る。
【０１０８】
膣内投与のために適合される医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
【０１０９】
非経口投与のために適合される医薬製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を投与しようとするレシピエントの血液と等張性とする溶質を含有していてもよい水性及び非水性滅菌注射溶液；及び懸濁剤及び濃化剤を含有していてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。前記製剤は１回投与用または複数回投与用容器、例えば密封アンプル及びバイアル中に収容してもよく、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０１１０】
特に上記した成分に加えて、製剤は当該製剤のタイプを考慮して当業界で慣用されている他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適した製剤に着香剤または着色剤を配合してもよい。
【０１１１】
本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体は単独で、または他の治療薬と一緒に使用され得る。本発明の化合物及び他の医薬活性物質は一緒にまたは別々に投与され得、別々に投与する場合その投与は同時にまたは任意の順序で順次なされ得る。本発明の化合物及び他の医薬活性物質の量並びに相対的投与タイミングは所望の併用治療効果を与えるように選択される。本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物または製薬上許容される誘導体を他の治療薬と組み合わせた投与は、（１）両方の化合物を含有する単位医薬組成物または（２）それぞれが化合物の１つを含有する別々の医薬組成物を用いて同時に投与することによりなされ得る。或いは、組合せは、１つの治療薬をまず投与した後他の第２治療薬を投与するかまたはその逆で順次別々に投与され得る。その順次投与の場合時間間隔は短くても長くてもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は各種疾患及び状態の治療に使用され得、よって本発明の化合物はこれらの疾患または状態の治療または予防において有用な各種の他の適当な治療薬と一緒に使用され得る。化合物を、併用治療がケモカイン受容体活性をモジュレートし、よって炎症性及び／または免疫調節性疾患を予防及び治療するために有用であり得る他の医薬組成物と一緒に使用してもよい。
【０１１３】
本発明は、ＨＩＶの予防または治療に有用な１つ以上の物質と一緒に使用され得る。前記物質の例には
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル及び類似物質；
（イムノカル、オルティプラッツ等のような酸化防止活性を有する物質を含めた）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ及び類似物質；
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナビル及び類似物質；
侵入インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘ及び類似物質；
インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０，１８０及び類似物質；
出芽インヒビター、例えばＰＡ−３４４、ＰＡ−４５７及び類似物質；並びに
他のＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５インヒビター、例えばＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、ＵＫ４２７，８５７、ＴＡＫ４４９、及び国際特許出願公開第０２／７４７６９号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６４４号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９９７５号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６１９号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６１８号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９７４０号及び国際特許出願第ＵＳ０３／３９７３２号に開示されているもの及び類似物質；
が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物とＨＩＶ剤の組合せの範囲は上記したものに限定されず、原則としてＨＩＶの治療に有用な医薬組成物との組合せを含む。上記したように、前記組合せで本発明の化合物及び他のＨＩＶ剤を別々にまたは一緒に投与してもよい。加えて、１つの物質を他の物質の投与前、それと同時またはその後に投与してもよい。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は特に上記した成分に加えて問題の医薬組成物のタイプを考慮して当業界で慣用されている他の物質を含み得ることを理解すべきである。例えば、経口投与に適した医薬組成物は甘味料、増粘剤及び着香料のような追加物質を含み得る。
【０１１６】
本発明の組成物は、容易に入手し得る出発物質、試薬及び慣用の合成手順を用いて以下の反応スキーム及び実施例、或いはその改変に従って製造され得る。これらの反応において、当業者に公知の変法を使用することも可能である。
【０１１７】
下記する実施例のすべてにおいて、合成化学の一般原則に従って必要な場合には感受性または反応性基に対する保護基を使用する。保護基は有機合成の標準方法に従って操作される（保護基に関して、参照により組み入れるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行）。保護基は当業者に自明の方法を用いて化合物合成の好都合な段階で除去される。方法の選択並びに反応条件及び実施順序は本発明の化合物の製造に整合している。
【０１１８】
当業者は、本発明の化合物中に立体中心が存在するかを認識している。従って、本発明の範囲にはすべての可能性ある立体異性体が含まれ、ラセミ化合物のみならず、個々のエナンチオマーも含まれる。化合物を単一エナンチオマーとして所望する場合、該エナンチオマーは立体特異的合成により、最終生成物または好都合な中間体の分割により、または当業界で公知のようなキラルクロマトグラフィー法により得られ得る。最終生成物、中間体または出発物質の分割は当業界で公知の適当な方法により実施され得る。例えば、立体化学に関して参照により組み入れるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４年）発行を参照されたい。
【０１１９】
実験セクション
略号：
本明細書中で使用する場合、方法、スキーム及び実施例において使用されている記号及び慣習は現代の科学文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものに一致している。具体的には、実施例及び明細書中で以下の略号が使用され得る。
【０１２０】
ｇ（グラム）；                          ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                        ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；              ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；
Ｍ（モル）；                            ｍＭ（ミリモル）；
Ｈｚ（ヘルツ）；                        ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；                        ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ（室温）；                          ｈ（時間）；
ｍｉｎ（分）；                          ＴＬＣ（薄相クロマトグラフィー）；
ｍｐ（融点）；                          ＲＰ（逆相）；
Ｔｒ（保持時間）；                      ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸塩）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；            ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；      ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；     ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＳｉＯ２（シリカ）；                     ａｔｍ（気圧）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；              ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＨＣｌ（塩酸）；                        Ａｃ（アセチル）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｍｅ（メチル）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；            ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ（エチル）；                        ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；                ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）；
ＭＰ−ＴｓＯＨ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のｐ−ＴｓＯＨのポリスチレン樹脂結合均等物）。
【０１２１】
別段の記載がない限り、温度はすべて℃（セ氏温度）で表す。別段の記載がない限り、反応はすべて室温で実施した。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００計器、またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは百万部あたりの部（ｐｐｍ，δ単位）で表す。結合定数の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。分離パターンは見かけ多重度を記録し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）またはｂｒ（広幅）と呼ぶ。
【０１２３】
質量スペクトルは、英国アルトリンチャムに所在のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ．製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＰｌａｔｆｏｒｍまたはＺＭＤ質量分析計で大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得た。
【０１２４】
単離できなかったかまたは十分にキャラクタリゼーションするにはかなり不安定であった中間体の純度を確認したり、反応の進行を追跡するために分析用薄相クロマトグラフィーを使用した。
【０１２５】
化合物の絶対配置は、Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ振動円二色（ＶＣＤ）分光法により帰属させた。実験的ＶＣＤスペクトルは２０００〜８００ｃｍ−１で操作するＢｏｍｅｍ  Ｃｈｉｒａｌ  ＲＴＭ  ＶＣＤ分光計を用いてＣＤＣｌ３中で獲得した。コンピュータープログラムのＧａｕｓｓｉａｎ  ９８  Ｓｕｉｔｅを使用してモデルＶＣＤスペクトルを計算した。立体化学帰属は、実験スペクトルを（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有するモデル構造について計算したＶＣＤスペクトルと比較することにより実施した。分光法に関して、Ｊ．Ｒ．Ｃｈｅｓｓｅｍａｎ，Ｍ．Ｊ．Ｆｒｉｓｃｈ，Ｆ．Ｊ．Ｄｅｖｌｉｎ及びＰ．Ｊ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．，２５２：２１１（１９９６）；Ｐ．Ｊ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ及びＦ．Ｊ．Ｄｅｖｌｉｎ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１２：１７２（２０００）；及びＧａｕｓｓｉａｎ  ９８，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  Ａ．１１．４，Ｍ．Ｊ．Ｆｒｉｓｃｈら，ペンシルバニア州ピッツバーグに所在のＧａｕｓｓｉａｎ，Ｉｎｃ．，（２００２年）発行が参照により組み入れられる。
【０１２６】
式（Ｉ）（式中、すべての変数は本明細書中に定義されている通りである）を有する化合物、具体的には式（Ｉ）（式中、ｔは１であり、各ＲはＨであり、他のすべての変数は上に定義されている通りである）を有する化合物はスキーム１に従って製造され得る。式（Ｉ）（式中、ｔは０または２であり、各ＲはＨ以外である）を有する化合物は当業者には明らかなように同様に製造され得る。
【化５】
2009507795.tif 000006
【０１２７】
一般的に、式（Ｉ）（式中、ｔは１であり、各ＲはＨであり、他の変数のすべては本明細書中に式（Ｉ）に関連して上に定義した通りである）を有する化合物の製造方法は、
（ａ）それぞれ式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物及び式（ＩＶ）または（Ｖ）を有する化合物から還元アミノ化により式（ＶＩ）を有する化合物を製造するステップ；
（ｂ）式（ＶＩ）を有する化合物から
１）式（ＶＩ）を有する化合物をビルスマイヤー・ハックタイプ条件を用いてホルミル化して式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を得る方法、
２）式（ＶＩ）を有する化合物をヒドロメチル化して式（ＶＩＩ）を有するヒドロキシメチル化合物を形成した後、酸化して、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を得る方法
のいずれかの方法により式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；及び
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）を有する化合物から還元アミノ化により式（Ｉ）を有する化合物を製造するステップ；
を含む。
【化６】
2009507795.tif 000007
【０１２８】
より具体的には、式（Ｉ）を有する化合物は式（ＶＩＩＩ）を有する化合物から還元アミノ化により製造され得る。還元アミノ化は、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を不活性溶媒中、還元剤の存在下でアミン（ＨＮＲ１１Ｒ１２）で処理することにより実施され得る。反応は５０〜１５０℃に加熱しても、または周囲温度で実施してもよい。適当な溶媒にはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。還元剤は、典型的にはホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等である。場合により、反応を酸（例えば、酢酸等）の存在下で実施してもよい。
【化７】
2009507795.tif 000008
【０１２９】
より具体的には、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＶＩ）を有する化合物から
１）式（ＶＩ）を有する化合物をビルスマイヤー・ハックタイプ条件を用いてホルミル化して、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を得る方法；または
２）式（ＶＩ）を有する化合物をヒドロキシメチル化して式（ＶＩＩ）を有するヒドロキシメチル化合物を形成した後、酸化して、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を得る方法；
のいずれかの方法により製造され得る。
【０１３０】
より具体的には、式（ＶＩＩ）を有する化合物は、式（ＶＩ）を有する化合物を酸の存在下、場合により溶媒の存在下でホルムアルデヒドで処理することにより得ることができる。溶媒は酢酸または不活性溶媒（例えば、水等）であり得る。場合により、反応を室温で実施しても、または１００℃に加熱しながら実施してもよい。反応条件は、他のイミダゾピリジンのヒドロキシメチル化について文献（例えば、前記合成に関して参照により本明細書に組み入れるＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０：９４１−９４６（２００２）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，５１０８−５１１２（１９９８））に記載されている条件に関連している。
【０１３１】
式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は式（ＶＩＩ）を有する化合物を酸化することにより得ることができる。典型的には、酸化は不活性溶媒中、適当な酸化剤を用いて実施される。適当な溶媒にはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が含まれる。適当な酸化にはデス・マーチン・ペルヨージナン酸化、特に固体支持体上でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いるデス・マーチン・ペルヨージナン酸化が含まれる。反応は室温で、または場合により加熱しながら実施され得る。
【０１３２】
或いは、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＶＩ）を有する化合物をビルスマイヤー・ハックホルミル化条件（例えば、ＰＯＣｌ３及びＤＭＦ）または有機化学の業界の当業者に公知の他のホルミル化条件を用いてホルミル化することにより製造され得る。
【化８】
2009507795.tif 000009
【０１３３】
式（ＶＩ）を有する化合物は、還元条件下で式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＩＶ）を有する化合物と反応させるか、または式（ＩＩＩ）を有する化合物を式（Ｖ）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。還元アミノ化は不活性溶媒中還元剤の存在下で実施され得る。反応は５０〜１５０℃に加熱しても、または周囲温度で実施してもよい。適当な溶媒にはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。還元剤は、典型的にはホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等である。場合により、反応を酸（例えば、酢酸等）の存在下で実施してもよい。
【０１３４】
式（ＩＩ）を有する化合物は、文献（前記合成に関して参照により本明細書に組み入れるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７：２１９７−２２０５（２００２））に記載されているように製造され得る。式（ＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＩＩ）を有する化合物を有機合成の業界の当業者に公知の方法を用いて還元アミノ化することにより製造され得る。式（Ｖ）を有する化合物は、文献（前記合成に関して参照により本明細書に組み入れるＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９：６９１−６９７（１９９２））に記載されている方法と同様にして製造され得る。式（ＩＶ）を有する化合物は、式（Ｖ）を有する化合物から当業界で公知の方法を用いて還元アミノ化することにより製造され得る。
【０１３５】
式（Ｉ）（式中、ｔは１であり、各ＲはＨであり、他の変数はすべて本明細書中に定義されている通りである）を有する化合物はスキーム２に従って製造され得る。式（Ｉ）（式中、ｔは０または２であり、ＲはＨ以外である）を有する化合物も同様に製造され得る。
【化９】
2009507795.tif 000010
【０１３６】
式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＶＩ）を有する化合物を有機化学の業界の当業者に公知の条件を用いてアミン及びホルムアルデヒド（マンニッヒ反応）と反応させることによっても製造され得る。
【０１３７】
当業者に自明のように、Ｒ１１またはＲ１２の少なくとも１つがＨのとき、式Ｉを有する化合物を当業者に公知の条件を用いて例えばアシル化、スルホニル化することにより例えば式Ｉを有するアシル化、スルホニル化または尿素化合物に変換してもよい。
【実施例】
【０１３８】
実施例１：６−フルオロ−２−ピリジンアミン（中間体）
【化１０】
2009507795.tif 000011
【０１３９】
２，６−ジフルオロピリジン（５０ｇ，４３４ミリモル）を水酸化アンモニウム（２００ｍＬ，２８．０〜３０．０％）中に含む溶液をスチールボンベにおいて１０５℃で１５時間加熱した。反応物を氷浴において冷却し、沈澱を濾過し、冷水で濯ぎ、乾燥して、６−フルオロ−２−ピリジンアミン（４５．８ｇ，収率９４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）。
【０１４０】
実施例２：２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体）
【化１１】
2009507795.tif 000012
【０１４１】
６−フルオロ−２−ピリジンアミン（６７ｇ，０．６０モル）をエチレングリコールジメチルエーテル（５７０ｍＬ）中に含む溶液をトリクロロアセトン（１９０ｍＬ，１．８０モル）で処理し、８５℃で１５時間加熱した。反応物を氷浴を用いて冷却し、沈澱を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥して、２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８５ｇ，収率６５％）をオリーブグリーン色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
実施例３：５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（中間体）
【化１２】
2009507795.tif 000013
【０１４３】
２−（ジクロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１０３ｇ，４７０ミリモル）をエタノール（３００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）中に含む溶液を酢酸ナトリウム（９６ｇ，１．１７モル）で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮してエタノールを除去した。水性層をクロロホルムで２回抽出し、有機物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカパッドを介して濾過し、ジクロロメタン及び酢酸エチルで濯ぎ、濃縮し、ヘキサンと摩砕し、濾過し、乾燥して、５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（４０ｇ，収率５２％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４４】
実施例４：（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（中間体）
【化１３】
2009507795.tif 000014
【０１４５】
５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（８０ｇ，４９０ミリモル）をメタノール（１Ｌ）中に含む溶液を０℃でホウ水素化ナトリウム（２４ｇ，６４０ミリモル）で少しずつ処理した。反応物をゆっくり室温に戻し、２時間撹拌し、水でクエンチし、濃縮し、３：１  ジクロロメタン：イソプロピルアルコール中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水性層を３：１  ジクロロメタン：イソプロピルアルコールで４回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ヘキサンと摩砕し、濾過して、（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（７６ｇ，収率９３％）を褐色固体して得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
実施例５：［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール（中間体）
【化１４】
2009507795.tif 000015
【０１４７】
（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（７６ｇ，４６０ミリモル）を１−メチルピペラジン（１５０ｍＬ）中に含む溶液を７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ブライン（１．３Ｌ）に注ぎ、３：１  クロロホルム：イソプロピルアルコールに抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、ヘキサンと共沸し、ジエチルエーテルと摩砕して、［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール（１０１ｇ，収率９０％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
実施例６：５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（中間体）
【化１５】
2009507795.tif 000016
【０１４９】
［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール（１０１ｇ，４１０ミリモル）をクロロホルム（１６５０ｍＬ）中に含む溶液を二酸化マンガン（３６０ｇ，４１００ミリモル）で処理し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、クロロホルムで濯ぎ、濃縮して、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（８２ｇ，収率８２％）を金色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
実施例７：（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１６】
2009507795.tif 000017
【０１５１】
（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（２５ｇ，１６６ミリモル）及び６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（２４ｇ，１６６ミリモル）をジクロロメタン中に含む溶液を氷酢酸（１４ｍＬ，２４９ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５３ｇ，２４９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、炭酸ナトリウム（１０６ｇ，９９６ミリモル）で処理し、３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、水性層を更にジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜３％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタン）により精製して、黄色油状物を得た。この油状物をヘキサンから結晶化させて、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（３３ｇ，収率７０％）を透明結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ）。
【０１５２】
実施例８：（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１７】
2009507795.tif 000018
【０１５３】
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（２．８３ｇ，１１．６ミリモル）及び（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（３．２７ｇ，１１．６ミリモル）をジクロロエタン（４０ｍＬ）中に含む溶液を氷酢酸（１．０ｍＬ，１７．４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．６８ｇ，１７．４ミリモル，少しずつ添加）で処理し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、分離し、追加のジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、メタノール中２Ｍ  アンモニアと撹拌して、（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（５．１３ｇ，収率８７％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）＋。
【０１５４】
実施例９：（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（中間体）
【化１８】
2009507795.tif 000019
【０１５５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（５６９ｍｇ，１．１１ミリモル）をジクロロメタン（１１．１ｍＬ）中に含む溶液をトリフルオロ酢酸（１．１１ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（８Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄色残渣として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。この残渣をジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（１６６μＬ，２．２２ミリモル、３７重量％水溶液）、氷酢酸（９６μＬ，１．６７ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３５３ｍｇ，１．６７ミリモル）で処理し、室温で１５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、２．７６ｇ（２ステップの収率６４％）の（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
実施例１０：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９】
2009507795.tif 000020
【０１５７】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）をホルムアルデヒド（１９２μＬ）及び氷酢酸（１００μＬ）中に含む溶液をジメチルアミン（１．３ｍＬ，２．５ミリモル，テトラヒドロフラン中２Ｍ）で処理し、５０℃で１５時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（８７ｍｇ，収率７６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１５８】
実施例１１：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２０】
2009507795.tif 000021
【０１５９】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びジエチルアミンから本明細書中に上記されている方法と同様にして製造して、黄色油状物（収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６０】
実施例１２：（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピロリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２１】
2009507795.tif 000022
【０１６１】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピロリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びピロリジンから本明細書中に上記されている方法と同様にして製造して、黄色油状物（収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６２】
実施例１３：２，２’−（｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝イミノ）ジエタノール
【化２２】
2009507795.tif 000023
【０１６３】
２，２’−（｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝イミノ）ジエタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びジエタノールアミンから本明細書中に上記されている方法と同様にして製造して、透明油状物（収率１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６４】
実施例１４：２−（エチル｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化２３】
2009507795.tif 000024
【０１６５】
２−（エチル｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノールは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及び２−エチルアミノエタノールから本明細書中に上記されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６６】
実施例１５：１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３−ピロリジノール
【化２４】
2009507795.tif 000025
【０１６７】
１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３−ピロリジノールは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及び３−ピロリジノールから本明細書中に上記されている方法と同様にして製造して、白色固体（収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６８】
実施例１６：（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２５】
2009507795.tif 000026
【０１６９】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びモルホリンから本明細書中に上記されている方法と同様にして製造して、透明油状物（収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，７Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７０】
実施例１７：［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（中間体）
【化２６】
2009507795.tif 000027
【０１７１】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（２．９ｇ，７．４ミリモル）をホルムアルデヒド（１０ｍＬ，３７重量％水溶液）及び氷酢酸（２．５ｍＬ）中に含む溶液を５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を単離し、水性層をジクロロメタン／イソプロピルアルコールで３回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、２．１ｇ（収率６８％）の［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールを白色固体として得た。この固体をジクロロメタン及びヘキサンから再結晶した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７２】
実施例１８：５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体）
【化２７】
2009507795.tif 000028
【０１７３】
［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（５７２ｍｇ，１．３６ミリモル）をジクロロメタン（７ｍＬ）中に含む溶液をＩＢＸポリスチレン（２ｇ，２．８ミリモル）で処理し、室温で１５時間撹拌し、追加のＩＢＸポリスチレン（３ｇ，４．２ミリモル）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、メタノール中に溶解し、４０℃で５時間加熱し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、３３０ｍｇ（収率５８％）の５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドを橙色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０１７４】
実施例１９：（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−［（メチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２８】
2009507795.tif 000029
【０１７５】
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）をジクロロエタン中に含む溶液をメチルアミン（９０μＬ，０．１８ミリモル、テトラヒドロフラン中２Ｍ）、氷酢酸（１０μＬ，０．１８ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ，０．１８ミリモル）で処理し、室温で１５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、２５ｍｇ（収率４８％）の（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−［（メチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを淡橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７６】
実施例２０：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（エチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２９】
2009507795.tif 000030
【０１７７】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−［（エチルアミノ）メチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及びエチルアミンから実施例１９に記載されている方法と同様にして、黄褐色固体（収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋）。
【０１７８】
実施例２１：（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化３０】
2009507795.tif 000031
【０１７９】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及び１−メチルピペラジンから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、橙色油状物（収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６６（ｍ，８Ｈ），２．５３−２．３４（ｍ，１０Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例２２：（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化３１】
2009507795.tif 000032
【０１８１】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びピペリジンから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、淡黄色油状物（収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例２３：（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化３２】
2009507795.tif 000033
【０１８３】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド及びイソプロピルアミンから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、黄褐色固体（収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例２４：（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化３３】
2009507795.tif 000034
【０１８５】
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（１．０ｇ，２．３９ミリモル）及び酢酸アンモニウム（１．８４ｇ，２３．９ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液にシアノホウ水素化ナトリウム（７５１ｍｇ，１２．０ミリモル）を添加した。５０℃で１５時間加熱した後、混合物を冷却し、飽和水性炭酸ナトリウムで処理し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を分離し、水性層をジクロロメタン／イソプロピルアルコールで２回抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、０．４９ｇ（収率４９％）の（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋１）。
【０１８６】
実施例２５：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アセトアミド
【化３４】
2009507795.tif 000035
【０１８７】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（４０ｍｇ，０．０９５ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ，０．１９ミリモル）及びアセチルクロリド（７．５μＬ，０．１０５ミリモル）で処理した。反応物を室温で１５時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製するためにシリカカラムに直接充填して、２２ｍｇ（収率５０％）のＮ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アセトアミドを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０４（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．３４−２．７３（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例２６：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド
【化３５】
2009507795.tif 000036
【０１８９】
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びプロピオニルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例２７：２−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド
【化３６】
2009507795.tif 000037
【０１９１】
２−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びイソブチリルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、黄褐色固体（収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｂｒ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例２８：２−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド
【化３７】
2009507795.tif 000038
【０１９３】
２−メチル−Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びＤＬ−２−メチルブチリルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔｄ，Ｊ＝１５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．７７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例２９：２Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
【化３８】
2009507795.tif 000039
【０１９５】
２Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びベンゾイルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例３０：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルアセトアミド
【化３９】
2009507795.tif 000040
【０１９７】
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルアセトアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びフェニルアセチルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、黄褐色固体（収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６２（ｍ，７Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例３１：｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸メチル
【化４０】
2009507795.tif 000041
【０１９９】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４ミリモル）及びクロロギ酸メチル（１１μＬ、０．１４ミリモル）で処理した。反応物を室温で１５時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製するためにシリカカラムに直接充填して、４３ｍｇ（収率７５％）の｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバン酸メチルをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．６０（ｍ，８Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例３２：｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸エチル
【化４１】
2009507795.tif 000042
【０２０１】
｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸エチルは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びクロロギ酸エチルから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、黄褐色固体（収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例３３：｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル
【化４２】
2009507795.tif 000043
【０２０３】
｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチルは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びクロロギ酸ベンジルから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．５６（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋１）。
【０２０４】
実施例３４：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド
【化４３】
2009507795.tif 000044
【０２０５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（４０ｍｇ，０．０９５ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、０．１９ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（８．１μＬ、０．１０５ミリモル）で処理した。反応物を室温で１５時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製するためにシリカカラムに直接充填して、１３ｍｇ（収率２８％）のＮ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミドをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋１）。
【０２０６】
実施例３５：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンスルホンアミド
【化４４】
2009507795.tif 000045
【０２０７】
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンスルホンアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びエタンスルホニルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３３．１，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例３６：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化４５】
2009507795.tif 000046
【０２０９】
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−プロパンスルホンアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びイソプロピルスルホニルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例３７：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2009507795.tif 000047
【０２１１】
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びベンゼンスルホニルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして、淡黄色固体（収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例３８：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化４７】
2009507795.tif 000048
【０２１３】
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミドは、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びベンジルスルホニルクロリドから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、白色固体（収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７３（ｍ，７Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋１）。
【０２１４】
実施例３９：Ｎ−エチル−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
【化４８】
2009507795.tif 000049
【０２１５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液をエチルイソシアネート（１１μＬ，０．１４ミリモル）で処理した。反応物を室温で１５時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  水酸化アンモニウム／アセトニトリル）により精製するために直接シリカカラムに充填して、５１ｍｇ（収率８６％）のＮ−エチル−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４４．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。
【０２１６】
実施例４０：Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
【化４９】
2009507795.tif 000050
【０２１７】
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素は、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びイソプロピルイソシアネートから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、白色固体（収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．５９（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例４１：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−フェニル尿素
【化５０】
2009507795.tif 000051
【０２１９】
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−フェニル尿素は、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びフェニルイソシアネートから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋１）。
【０２２０】
実施例４２：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
【化５１】
2009507795.tif 000052
【０２２１】
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素は、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及び４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネートから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、淡黄色固体（収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｂｒ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．５９（ｍ，１４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２（Ｍ＋１）。
【０２２２】
実施例４３：Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
【化５２】
2009507795.tif 000053
【０２２３】
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素は、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及び４−メトキシフェニルイソシアネートから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、オフホワイト色固体（収率５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．５９（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋１）。
【０２２４】
実施例４４：Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
【化５３】
2009507795.tif 000054
【０２２５】
Ｎ−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝尿素は、（８Ｓ）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及びトリメチルシリルイソシアネートから本明細書中に記載されている方法と同様にして製造して、黄褐色固体（収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｂｒ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．６４（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋１）。
【０２２６】
生物学的セクション
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイ
ＨＩＶウイルス作成：
化合物を２つのＨＩＶ−１ウイルス、すなわちＭ指向性（ＣＣＲ５利用）Ｂａ−Ｌ株及びＴ指向性（ＣＸＣＲ４利用）ＩＩＩＢ株に対してプロファイルした。両ウイルスをヒト末梢血リンパ球中で増殖させた。ＨＩＶ−１  Ｂａ−ＬまたはＨＩＶ−１  ＩＩＩＢのいずれかによる（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）ＨＯＳ細胞株の感染を阻止する化合物の能力を試験した。化合物の細胞毒性についてもウイルス添加なしに試験した。
【０２２７】
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイフォーマット：
（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）ＨＯＳ細胞を収集し、２％  ＦＣＳ及び非必須アミノ酸を補充したダルベッコ修飾イーグル培地で６０，０００細胞／ｍｌの濃度まで希釈した。これらの細胞を９６ウェルプレート（１００μｌ／ウェル）において平板培養し、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２／９５％空気）中に２４時間置いた。
【０２２８】
その後、各ウェルに５０μｌの所望薬物溶液（最終濃度の４倍）を添加し、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２／９５％空気）に戻して１時間置いた。このインキュベーション後、５０μｌの希釈ウイルスを各ウェルに添加した（約２×１０６ＲＬＵ／ウイルスのウェル）。プレートを組織培養インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２／９５％空気）に戻し、更に９６時間インキュベートした。
【０２２９】
このインキュベーション後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム試薬（ウィスコンシン州マディソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を添加してウイルス感染した培養物の終点を定量した。細胞生存率、すなわち非感染培養物は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルミネッセント細胞生存率アッセイシステム（ウィスコンシン州マディソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を用いて調べた。ルミネッセンス読出しはすべてＴｏｐｃｏｕｎｔルミネッセンス検出器（コネチカット州メリディアンに所在のＰａｃｋａｒｄ）を用いて実施する。
【表１】
2009507795.tif 000055
【０２３０】
2009507795.tif 000056
【０２３１】
2009507795.tif 000057
【０２３２】
2009507795.tif 000058
【０２３３】
2009507795.tif 000059
【０２３４】
2009507795.tif 000060
【０２３５】
2009507795.tif 000061
【０２３６】
2009507795.tif 000062
【０２３７】
2009507795.tif 000063
【０２３８】
2009507795.tif 000064
【０２３９】
2009507795.tif 000065
【０２４０】
“Ａ”はＨＩＶ感染性アッセイにおいて活性レベルが１００ｎＭ未満であることを示している。
【０２４１】
“Ｂ”はＨＩＶ感染性アッセイにおいて活性レベルが１００〜５００ｎＭであることを示している。
【０２４２】
“Ｃ”はＨＩＶ感染性アッセイにおいて活性レベルが５００ｎＭ〜１０μＭであることを示している。
【０２４３】
本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約５０μＭのＩＣ５０の範囲の抗ＨＩＶ活性を示す。本発明の１態様では、本発明の化合物は最高約１００ｎＭの範囲の抗ＨＩＶ活を有している。本発明の別の態様では、本発明の化合物は約１００〜約５００ｎＭの範囲の抗ＨＩＶ活性を有している。本発明の別の態様では、本発明の化合物は約５００ｎＭ〜１０μＭの範囲の抗ＨＩＶ活を有している。本発明の別の態様では、本発明の化合物は約１０〜約５０μＭの範囲の抗ＨＩＶ活を有している。更に、本発明の化合物は所望の薬物動態プロフィールを有していると考えられる。また、本発明の化合物は所望の選択性、例えば毒性と活性間の特異性を有していると考えられる。
【０２４４】
試験化合物は遊離または塩形態で使用した。
【０２４５】
本発明の具体的実施形態を本明細書中に例示し、詳記してきたが、本発明はこれらに限定されない。上記した詳細説明は本発明の例示として与えられており、本発明の限定を構成するものと解釈されるべきでない。修飾は当業者に自明であり、本発明の趣旨を逸脱しないすべての修飾が請求の範囲の範囲で含まれると意図される。
【国際調査報告】
2009507795.tif 000068