(57)【要約】本発明は、(i)実質的に不純なスクラロースを水に溶解させ、(ii)工程(i)で得られた溶液をある程度水と混じらない溶媒で処理し、(iii)工程(ii)で得られた該溶媒相を極性不純物の除去に十分な量の水で洗浄し、(iv)ある程度水と混じらない溶媒から生成物を結晶化し、(v)工程(iv)で得られた固形物を、水から再結晶化すること、を特徴とする、少なくとも99.6％の純度を有するスクラロースの調製における改良法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)実質的に不純なスクラロースを水に溶解させ、
(ii)工程(i)で得られた溶液をある程度水と混じらない溶媒で処理し、
(iii)工程(ii)で得られた該溶媒相を極性不純物の除去に十分な量の水で洗浄し、
(iv) ある程度水と混じらない溶媒から生成物を結晶化し、
(v) 工程(iv)で得られた固形物を、水から再結晶化すること、
を含むことを特徴とする、少なくとも99.6％の純度を有するスクラロースの製造方法。
【請求項２】
(i)実質的に不純なスクラロースを水に溶解させ、
(ii)工程(i)で得られた溶液をある程度水と混じらない溶媒で処理し、
(iii)工程(ii)で得られた該溶媒相を極性不純物の除去に十分な量の水で洗浄し、
(iv)ある程度水と混じらない溶媒から生成物を結晶化し、
(v)工程(iv)で得られた固形物を、水から再結晶化すること、
を含み、および、適宜、工程(v)で得られた母液中の残留物に残ったスクラロースをある程度水と混じらない溶媒で抽出し、続いて工程(iii)で得られた溶媒層と混合するリサイクルを含むことを特徴とする、少なくとも99.6％の純度を有するスクラロースの製造方法。
【請求項３】
ある程度水と混じらない溶媒が酢酸エチルおよびメチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも99.8％の純度を有するスクラロース。
【請求項５】
100/1000000(ppm)未満の有機揮発性不純物(OVI)を有するスクラロース。
【請求項６】
0.2％未満の塩素化不純物を有するスクラロース。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、少なくとも99.6％の純度を有するスクラロースの改良製造法に関する。 スクラロースは、以下に示すような構造式(I)によって表される。
【化１】
2009542625.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
スクラロースは、スクロースの数百倍の甘味を有する強力な甘味料である。 スクラロースは、化学的には1,6-ジクロロ-1,6-ジデオキシ-β-D-フルクトフラノシル-4-クロロ-4-デオキシ-α-ガラクトピラノシドとして知られており、 式はC12H19Cl3O8および分子量397.64である。スクラロースは、飲料の甘味料として、錠剤コーティング、チューインガムおよびその他の食品として用いられる。商品名Splenda（登録商標）でMcNeilにより販売されている。
【０００３】
スクラロースは、4，1'および6'位のヒドロキシル基を塩素と置換することによりスクロースから生じる。スクラロースの合成は、高い反応性の第1級ヒドロキシル基を含む他のヒドロキシル基を維持しながら、特定のヒドロキシル基を塩素原子で選択的に置換する必要があるため、高度な技術である。この合成に対する数々のアプローチが開発され、米国特許番号4,362,869; 4,826,962; 4,980,463; 5,141,860; 4,807,100および4,920,209に開示されている。しかしながら、かかるアプローチは概して、スクラロースに加えて様々な濃度の他の塩素化された糖化合物を含有するスクラロースを生成する。
【０００４】
米国特許番号5,270,460およびWO2005090374は、シリカゲルクロマトグラフィーまたは他のクロマトグラフ法によるスクラロースの精製法を開示している。しかしながら、クロマトグラフ法によるスクラロースの精製は商業的には適さず、商業スケールでは扱いにくい。
【０００５】
米国特許番号4,801,700; 4,783,526; 5,141,860; 4,977,254およびGB2224504は、酢酸エチルからの再結晶化によるスクラロースの精製法を開示している。この方法は、結晶化を繰り返しても除去し難い不純物を有するスクラロースを生成する。この方法は 純度99.6%未満のスクラロースを生成する。しかしながら、結晶化の繰り返しにより最終生成物の収量が減少する。
【０００６】
スクラロースの純度と収量に関する別の問題が、スクラロース合成中における様々な関連する塩素化された糖質の形成に関連しており、それは精製の間に部分的にしか除去されない。これらの関連化合物または不純物は、様々な甘味度を有し、食品および飲料品の香料系に逆の方向に相互作用し得る。様々な抄録出典、例えば食品医薬品集（Food and Drug Codex）、米国薬局方、および食品添加物に関する合同専門家委員会（Joint Expert Committee on Food Additives）などが、スクラロース規格を確立した。これらの当局は全て、スクラロース中の不純物を上限2％まで認めている。人は不純物濃度（impurity level）が約1％の低さである場合に不純物がもたらす甘味の差違を検出でき、さらに低い不純物濃度でさえも複雑な香料系の味覚に影響を与え得る。従って、スクラロース合成中に生じる塩素化された糖質は、風味に重大な影響を与え、最終生成物の品質に影響を及ぼし得る。反対に、不純物の除去は、風味、甘味、おいしさに有益な影響をもたらし得る。
【０００７】
米国特許番号 6,809,198は、緩衝液を用いてpH 5.5〜8.5に制御したpH条件で、水溶液からの結晶化によるスクラロースの精製法を開示している。この方法は、pHの定期的モニタリングを必要とする。また、精製工程に特殊な工業用装置も必要とする。これらの欠点により、本方法は商業スケールでは扱いにくい。
【０００８】
本明細書に援用される米国特許番号5,034,551および4,980,463は、スクラロース前駆体のエステル加水分解後に残った水溶液を酢酸エチルで3回抽出して、安息香酸メチル、未反応のスクラロース-6-安息香酸エステルおよび他の非極性不純物を除去する方法に関連する。該水層を活性炭処理し、スクラロースを水層から結晶化させた。回収した結晶は純度99.6％であった。このレベルまでの精製は、溶媒抽出工程よりもむしろ、主に結晶化を介してなされる。しかしながら、この技術は、不純なスクラロースからの極性不純物除去能力が劣る。
【０００９】
米国特許番号 5,498,709もまた、以下の方法に関する。スクラロース前駆体のエステル加水分解後に残った水溶液を濃縮し、次いでスクラロースを酢酸エチルまたは他の好ましい溶媒での連続した3回の抽出により単離する。その後、該抽出物を合わせて、適宜、水で洗浄して残ったジメチルホルムアミドを除去し、次いで濃縮および結晶化によりスクラロースを回収する。スクラロースを、必要な純度に達するまで、同一の溶媒から結晶化させる。あるいは、該スクラロースを溶媒混合液または水から結晶化させてもよい。この方法により得られた純度もまた低い。
【００１０】
本明細書に参照により特に援用される米国特許番号5,498,709の中で論じられるさらなるアプローチには、脱エステル化後に残ったアルカリ溶液のトルエン抽出が含まれる。具体的には、該溶液をトルエンで2回抽出して非極性不純物を除去する。次いで、該水溶液を2-ブタノンで繰り返し抽出する。該2-ブタノン抽出物を合わせて、該溶媒を蒸発させてスクラロースを有する赤色調のシロップを得る。非極性不純物を除去するが、極性不純物を除去する効果的な方法は開示されていない。従って、この方法に従って調製されたスクラロースは99.6％未満の純度を有し得る。
【００１１】
米国特許番号7,049,435は、第一溶媒(すなわち、水)、第二溶媒(すなわち、酢酸エチル)からの反復抽出を含む抽出方法によるスクラロースの精製法を開示している。この方法は、Hildebrandのパラメーターに基づいて、極性を有する2つの異なる溶媒を選択する精製を提供する。
【００１２】
また、この方法は精製の実施に特殊な工業用装置を必要とする。さらに、この種の方法は、実施するのが単調で面倒な反復抽出を必要とする。
【００１３】
上記の全ての参照はそのまま援用される。先の論述からは、純度を高めたスクラロース組成物を作製し、また、精製工程中におけるスクラロースの全体的損失が最小化されるスクラロース精製方法において、考慮すべきニーズが明らかとなっている。従って、より安価でより効果的な方法が、スクラロースの商業生産において必要とされる。本発明は、これらの問題の解決を試み、不純物の除去について、商業的に実施可能かつ効果的な方法を提供する。
【００１４】
本発明者は、研究活動を、上記の問題の解決だけでなく、純度が少なくとも99.6％であるスクラロースを作製できる改良精製方法の開発に向けた。驚くべきことに、本発明者は、少なくとも99.6%の純度を有するスクラロースを作製する方法を見いだした。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
（発明の目的）
本発明の主な目的は、少なくとも99.6％の純度を有する高純度のスクラロースの提供である。
【００１６】
本発明の別の目的は、少なくとも99.6％の純度を有する高純度のスクラロースの製造方法の提供である。
【００１７】
本発明の別の目的は、100/1000000(ppm)未満の有機揮発性不純物 (OVI)を有するスクラロースの提供である。
【００１８】
本発明の別の目的は、0.2％未満の塩素化不純物を有するスクラロースの提供である。
【００１９】
本発明のさらなる別の目的は、操作がシンプルかつ簡単で、商業スケールにおいて実施可能な、スクラロース調製の改良方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の概要）
本発明は、
(i) 実質的に不純なスクラロースを水に溶解させ、
(ii)工程(i)で得られた溶液をある程度水と混じらない溶媒（partially water immiscible solvent）で処理し、
(iii)工程(ii)で得られた該溶媒相を極性不純物の除去に十分な量の水で洗浄し、
(iv)ある程度水と混じらない溶媒から生成物を結晶化し、
(v)工程(iv)で得られた固形物を、水から再結晶化すること、
を特徴とする、少なくとも99.6％の純度を有する高純度のスクラロース製造方法に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、工程(v)で得られた母液中に残ったスクラロース、すなわち、水からの再結晶化の後、溶媒で抽出したスクロースを、続いて工程(iii)で得られた溶媒層と混合する任意のリサイクルに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明の工程で実施される操作のフロー図を表す。
【図２】図２は、本発明の工程で得られた純度99.88％のスクラロースを示すガスクロマトグラフィーによって得られた、スクラロースのクロマトグラムを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
従って、本発明は、
(i)実質的に不純なスクラロースを水に溶解させ、
(ii)工程(i)で得られた溶液をある程度水と混じらない溶媒で処理し、
(iii)工程(ii)で得られた該溶媒相を極性不純物の除去に十分な量の水で洗浄し、
(iv)ある程度水と混じらない溶媒から生成物を結晶化し、
(v)工程(iv)で得られた固形物を、水から再結晶化すること、
を特徴とする、少なくとも99.6％の純度を有する高純度のスクラロースの調製方法を提供する。
【００２４】
本発明の望ましい態様において、実質的に不純なスクラロースを水に溶解してスクラロースの水溶液が形成される。この水溶液を、ある程度水と混じらない（partially immiscible in water）過剰量の有機溶媒で処理する。該溶媒相を、極性不純物の除去に十分な量の水で洗浄する。得られた生成物をある程度水と混じらない溶媒から結晶化する。 該単離生成物を水から再結晶化する。
【００２５】
本発明の別の態様は、少なくとも99.6％の純度を有するスクラロースを得た後、適宜、工程(v)における母液中の残渣をある程度水と混じらない溶媒で抽出し、続いて工程(iii)で得られた溶媒相と混合する。
【００２６】
ここで用いる「結晶化」には、溶液が溶解成分について飽和または過飽和状態であり、この成分の結晶の形成がなされる過程が含まれる。結晶形成の開始は自然発生的であるか、または種晶の添加を必要としてもよい。ここで用いる結晶化または再結晶化はまた、固形物質または液状物質が溶媒に溶けている状態で、結晶が得られるように飽和または過飽和の状態にされた溶液を産生することを表す。また、１以上の溶媒による結晶の洗浄、結晶の乾燥、および最終生成物の採取といった付随的工程も、結晶化という用語に含まれる。
【００２７】
ここで用いる用語「処理」には、固形物、液状物または溶液状態中のいずれかの２つの成分の懸濁、抽出、溶解、洗浄、混合および還流が行われる工程が含まれる。
【００２８】
“実質的に不純なスクラロース”とは、本明細書の目的上、99.6％未満の純度を有するスクラロースのことをいう。
【００２９】
「高純度スクラロース」とは、本明細書の目的上、少なくとも99.6％の純度を有するスクラロースのことをいう。
【００３０】
有機溶媒の例としては、これらに限定されないが、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンなど、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
本発明の概略図を図１に示す。図１のフロー図は、本発明の工程について実施される連続工程を表す。このフロー図はまた、工程(v)で得られた母液中に残ったスクラロース、すなわち、水からの再結晶化の後、ある程度水と混じらない溶媒で抽出したスクラロースを、続いて工程(iii)で得られた溶媒層と混合する任意のリサイクルも表している。
【００３２】
実質的に不純なスクラロースは、本質的に公知の方法または当業者に公知のいずれかの方法により調製される。脱アセチル化工程の方法が、米国特許番号4,801,700の実施例XIII、および、対応のインド出願番号0009/MUM/2006において開示されている。
【００３３】
本出願に記載の精製法の実施により得られるスクラロースは、少なくとも99.6％の純度を有している。図２でガスクロマトグラフィーにより純度99.88％のスクラロースが確認できる。本出願に記載の精製法の実施により得られるスクラロースは、100/1000000(ppm)未満の有機揮発性不純物(OVI)および0.2％未満の塩素化不純物を有している。
【００３４】
本発明の方法を以下の実施例に記載しているが、これらは単に例証であり、いかなる方法においても、本発明の範囲を制限するように解釈されるべきでない。
【実施例１】
【００３５】
4,1’,6’-トリクロロ-4,1’,6’-トリデオキシガラクトスクロースペンタアセテート(TOPSA) (100g) と炭酸ナトリウム(1g)を、メタノール(1000ml)中において室温で撹拌した。反応物を約2時間撹拌した。該反応混合物を中和した。該溶液を蒸留して濃残留物を得た。該残留物をD.M.水(75ml)に溶解し、酢酸エチル(500ml)で抽出した。該酢酸エチル層を分離してD.M.水(75ml)で洗浄し、乾固するまで蒸発させた。該残留物を新しい酢酸エチル(300ml)に溶解し、5〜20時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。該固形物を水から再結晶化し、乾燥器で乾燥して固形(30g)スクラロースを得た。
【００３６】
水からの再結晶化後に得られた母液を酢酸エチルで抽出し、続くバッチの初期工程 (すなわち、水での洗浄前)の酢酸エチルと混合した。
(総収率:70％;ガスクロマトグラフィー(GC)による純度 〜99.8％)
【図１】
2009542625.tif 000003
【図２】
2009542625.tif 000004
【国際調査報告】
2009542625.tif 000005
2009542625.tif 000006
2009542625.tif 000007