(57)【要約】  癌の処置に適している式（Ｉ）の化合物を提供する。    【化１】2009516727.tif 000085
2009516727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009516727.tif 000078
（式中、Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つまたは二つは、Ｎであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、またはＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキル基より選択され；
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
但し、Ｒ２が未置換のモルホリノであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換のモルホリノを形成し、Ｒ７が未置換のフェニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＮではないし且つＸ８はＣＨではない、またはＸ６はＣＨではないし且つＸ８はＮではない、そして
Ｒ２が未置換のピペリジニルであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換のピペリジニルを形成し、Ｒ７が未置換のフェニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＣＨではないし且つＸ８はＮではないという条件付きである）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ８がＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１およびＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、ＯＲＯ１であり、そしてＲＯ１が、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２であり、そしてＲＮ２が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、フェニル基であって、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシメチルより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシメチルフェニル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＮ１が、Ｃ３−７シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＮ１が、Ｃ５−６アリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１であり、そしてＲＮ７ａが、好ましくは、Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＣ１が、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ１−７アルキルおよびＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、ＲＮ８が、水素であり、そしてＲＮ９が、Ｃ１−７アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａであり、そしてＲＮ７ｂが、Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＳ２ａが、Ｃ１−７アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉ（Ａ）：
【化２】
2009516727.tif 000079
（式中、Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つまたは二つは、Ｎであり、そして他はＣＨであり；
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０  ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＯ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基より選択され；そして
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここにおいて、
ＲＣ２およびＲＣ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、またはＮＲＮ１１ＲＮ１２より選択され、ここにおいて、
ＲＮ１１およびＲＮ１２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；そして
ＲＳ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択される）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ８がＮである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、置換されていてもよいＣ５−２０  ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、および置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択される、請求項１６、請求項１７または請求項１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３であり、そしてここにおいて、ＲＣ３は、ＮＲＮ１１ＲＮ１２であり、ここにおいて、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＮ１０が、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＮ１０が、置換されていてもよいピラゾール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＮ１０が、置換されていてもよいＣ５−６アリール基である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＮ１０が、置換されていてもよいフェニル基であり、ここにおいて、任意の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＮ１０が、置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、任意の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル、例えば、Ｃ１−７アルコキシ、チオエーテル、例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである）、およびアミノ、例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシカルボニルアミノより選択される、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＯ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＯ３が、未置換のＣ１−３アルキル基である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＯ３が、メチル基である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７個の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリノ基を形成する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６が、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびピロリジニルより選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、
【化３】
2009516727.tif 000080
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
実施例１ａ、１ｂ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｉ、１ｋ、１ｌ、１ｍ、１ｎ、１ｏ、１ｐ、１ｑ、１ｂｂ、１ｂｃ、１ｂｄ、１ｂｅ、１ｂｆ、１ｂｇ、１ｂｈ、１ｂｉ、１ｂｊ、１ｂｒ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｇ、８ｈ、８ｉ、８ｊ、８ｋ、８ｌ、８ｍ、８ｎ、８ｏ、８ｔ、８ｕ、８ａａ、８ａｂ、８ａｃ、８ａｄ、８ａｅ、８ａｆ、８ａｇ、８ａｈ、８ａｉ、８ａｊ、８ａｋ、８ａｌ、８ａｍ、８ａｎ、８ａｏ、８ａｐ、８ａｑ、８ａｒ、８ａｓ、８ａｔ、８ａｕ、８ａｖ、８ａｗ、８ａｘ、８ａｙ、８ａｚ、８ｂａ、８ｂｂ、８ｂｃ、８ｂｄ、８ｂｅ、８ｂｇ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、９ｇ、９ｈ、９ｉ、９ｊ、９ｋ、９ｌ、９ｍ、９ｎおよび９ａｅのいずれかより選択される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
ヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｍＴＯＲの阻害によって改善される疾患を処置するための薬剤の製造において条件を伴わない、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
薬剤として用いるための、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３９】
ヒトなどの温血動物のｍＴＯＲ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項４０】
ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項４１】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項４２】
ヒトなどの温血動物のｍＴＯＲ阻害作用の生成における、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項４３】
ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成における、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項４４】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置における、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項４５】
ｍＴＯＲ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にｍＴＯＲ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項４６】
抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項４７】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこれらを処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項４８】
ヒトなどの温血動物のｍＴＯＲ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４９】
ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項５０】
ヒトなどの温血動物の黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項５１】
式１の化合物の製造方法であって、式２：
【化４】
2009516727.tif 000081
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここにおいて、ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され、そして
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）
を有する化合物からの、
（ｅ）Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、式２の化合物と、Ｒ７Ｈとの反応；または
（ｆ）Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、式２の化合物と、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルである、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応、または
（ｇ）Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、式２の化合物と、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミンと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応、または
（ｈ）Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、適当なアルコールまたはチオール溶媒中における塩基の存在下の式１の化合物の反応による、
前記式１の化合物の製造方法。
【請求項５２】
式Ｉ（Ａ）の化合物の製造方法であって、式１ａ：
【化５】
2009516727.tif 000082
［式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そして
Ｒ７は、
【化６】
2009516727.tif 000083
（式中、Ｌｖは、ハロゲンなどの脱離基、例えば、塩素、またはＯＳＯ２Ｒ基であり、ここにおいて、Ｒは、メチルなどのアルキルまたはアリールである）
である］
を有する化合物と、ＲＮ１０ＮＨ２とを反応させることを含む方法。
【請求項５３】
式１の化合物の製造方法であって、式２Ａ：
【化７】
2009516727.tif 000084
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここにおいて、ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；そして
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、またはＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；そして
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキル基より選択される）
を有する化合物からの、
（ｄ）Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６である場合、式２Ａの化合物と、Ｒ２Ｈとを反応させること、または
（ｅ）Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、式２Ａの化合物と、Ｒ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルである、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）とを反応させることによる、または
（ｆ）Ｒ２が、ＯＲＯ２またはＳＲＳ２ｂである場合、適当なアルコールまたはチオール溶媒中において塩基の存在下で式２Ａの化合物を反応させること、
を含む前記式１の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤として作用するピリド−、ピラゾ−およびピリミドピリミジン誘導体、それらの使用およびそれらの合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴシグナリング経路の増殖因子／マイトジェン活性化は、最終的に、ラパマイシンの哺乳動物標的である不可欠な細胞周期および成長制御の調節物質ｍＴＯＲ（或いは、ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２およびラパマイシン関連タンパク質）、ＲＡＦＴ１（ラパマイシンおよびＦＫＢＰ１２標的１）、ＲＡＰＴ１（ラパマイシン標的１）と称されるが、いずれも、ＦＫ−５０６−結合タンパク質ＦＫＢＰ１２およびＳＥＰ（シロリムス（sirolimus）エフェクタータンパク質）との相互作用に由来する）をもたらす。ｍＴＯＲは、サイズが約２８９ｋＤａの哺乳動物セリン／トレオニンキナーゼであり、進化保存された真核生物ＴＯＲキナーゼのメンバーである（参考文献１〜４）。ｍＴＯＲタンパク質は、ＰＩ３−キナーゼおよび他のファミリーメンバー、例えば、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ（ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ）、ＡＴＭ（毛細管拡張性運動失調突然変異）とのＣ末端相同性（触媒ドメイン）ゆえに、ＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリータンパク質のメンバーである。Ｃ末端にある触媒ドメインに加えて、ｍＴＯＲは、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシン複合体結合ドメイン（ＦＲＢ）を含有する。Ｎ末端には、２０までのＨＥＡＴ（Huntingtin；ＥＦ３；ＰＰ２Ａのα調節サブユニット；およびＴＯＲ）モチーフが見出されるが、更にＣ末端は、ＦＡＴ（ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ）ドメインであり、そしてタンパク質の最終Ｃ末端には、追加のＦＡＴドメインが見出される（ＦＡＴ−Ｃ）（参考文献５、６）。
【０００３】
ＴＯＲは、細胞成長（サイズ）および増殖双方の中心的調節物質として識別されたが、それは、一部分、翻訳開始によって支配される。Ｓ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）のＴＯＲ依存性リン酸化は、細胞周期進行に関与するリボソームタンパク質の翻訳を可能にする（参考文献７〜９）。キャップ依存性翻訳は、真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１（ＰＨＡＳ−１））のリン酸化によって調節されされる。この修飾は、ＰＨＡＳ−１がｅＩＦ４Ｅを結合するのを妨げ、それによって、活性なｅＩＦ４Ｆ翻訳複合体の形成を可能にする。（参考文献１０、１１、１２に概説される）。これらシグナリング要素の活性化は、インスリン、他の増殖因子および栄養素に依存し、好都合な環境条件下だけの細胞周期進行の制御におけるｍＴＯＲのための門番の役割が示唆される。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナリングカスケードは、ｍＴＯＲの上流にあり、これは、ある種の癌において脱調節されることが示されたが、例えば、ＰＴＥＮ欠損細胞中において増殖因子非依存性活性化を引き起こす。ｍＴＯＲは、この経路のための制御軸にあり、このキナーゼの阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシンまたは RapamuneＴＭ）およびエベロリムス（everolimus）（ＲＡＤ００１または CerticanＴＭ））は、免疫抑制および薬物溶出性ステントについて既に承認され（参考文献１３、１４に概説される）、現在、癌処置のための新規な物質として特別な関心を持たれている。
【０００４】
腫瘍細胞成長は、一つまたは複数の腫瘍サプレッサー機能の喪失のような、正常な成長制御機構の脱調節による。一つのこのような腫瘍サプレッサーは、ＰＴＥＮホスファターゼ（phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome ten）（ＰＴＥＮ）である。この遺伝子は、多発性進行癌（ＭＭＡＣ）における突然変異状態としても知られているが、細胞周期停止に有意の役割を果たすことが分かっており、ｐ５３後の最も高度に突然変異した腫瘍サプレッサーである。３０％までのグリア芽細胞腫、子宮内膜癌および前立腺癌は、体細胞突然変異またはこの遺伝子座の欠失を有する（参考文献１５、１６）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール４，５ビスリン酸（ＰＩＰ２）を、ホスファチジルイノシトール３，４，５三リン酸（ＰＩＰ３）へと変換するが、ＰＴＥＮは、３’リン酸をＰＩＰ３から除去してＰＩＰ２を生じるのに関与している。ＰＩ３−ＫおよびＰＴＥＮは、適当なレベルのＰＩＰ３を維持するように作用するが、それは、ＡＫＴ（ＰＫＢとしても知られる）を補充し、それによって活性化し、そして次に、下流シグナリングカスケードを開始する。ＰＴＥＮの不存在下では、このカスケードが不適当に調節され、ＡＫＴは、有効に構成的活性化状態になり、そして細胞成長が脱調節される。この細胞シグナリング過程の脱調節のための別の機構は、ＰＩ３Ｋイソ型の突然変異型ｐ１１０αについての最近の識別である（参考文献１７）。この突然変異体の明らかな増加活性は、増加したＰＩＰ３生産を、おそらくは、ＰＴＥＮの機能が相殺しうるより過剰に引き起こすと考えられる。ＰＩ３Ｋからの増加したシグナリングは、したがって、ｍＴＯＲへの、そして結果として、その下流アクチベーターへの増加したシグナリングを引き起こす。
【０００６】
細胞周期調節（Ｇ１〜Ｓ期）についてｍＴＯＲに関連した証拠、およびｍＴＯＲの阻害がこれら調節イベントの阻害を引き起こすということに加えて、ｍＴＯＲ活性のダウンレギュレーションは、細胞成長阻害を引き起こすということが分かった（参考文献７、１８、１９に概説される）。ｍＴＯＲの既知の阻害剤であるラパマイシンは、平滑筋などの一定範囲の組織タイプに由来する細胞、Ｔ細胞、更には、黄紋筋肉腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫および髄芽細胞腫、小細胞性肺癌、骨肉腫、膵癌、および乳癌および前立腺癌を含めた多様な範囲の腫瘍タイプに由来する細胞の増殖または成長を強力に阻害する（参考文献２０に概説される）。ラパマイシンは、承認されており、免疫抑制剤として臨床使用されているが、その臓器拒絶反応の予防は成功していて、従来の療法より副作用が少ない（参考文献２０、２１）。ラパマイシンおよびその類似体（ＲＡＤ００１，ＣＣＩ−７７９）によるｍＴＯＲの阻害は、ＦＫ５０６結合タンパク質ＦＫＢＰ１２とその薬物の先行相互作用によってもたらされる。その後、引き続き、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシン複合体は、ｍＴＯＲのＦＲＢドメインに結合し、そしてｍＴＯＲより下流のシグナリングを阻害する。
【０００７】
強力であるが非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤であるＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンも、ｍＴＯＲのキナーゼ機能を阻害するが、タンパク質の触媒ドメインに標的指向することによって作用することが分かった（参考文献２１）。キナーゼドメインに標的指向した低分子によるｍＴＯＲ機能の阻害に加えて、キナーゼで死んだｍＴＯＲは、上流活性化シグナルをｍＴＯＲ、ＰＨＡＳ−１またはｐ７０Ｓ６キナーゼの下流エフェクターへと伝達できないということが示された（参考文献２２）。ｍＴＯＲの機能が全てラパマイシン感受性ではないということも分かっているが、これは、ラパマイシンが、活性自体を阻害するよりもむしろ、ｍＴＯＲの基質プロフィールを変化させるという知見に関係しているかもしれない（参考文献２３）。ｍＴＯＲと他の細胞因子との相互作用の分析は、ｍＴＯＲ−Raptor 複合体に加えて、ｍＴＯＲのラパマイシン不感活性を示すｍＴＯＲ−Rictor 複合体も存在するということを示した（Ｂ）（Sarbassov et al. Current Biology, 2004, 14, 1296-1302）。この活性は、キナーゼで死んだｍＴＯＲと、ラパマイシンおよびその誘導体によるｍＴＯＲシグナリングの変更との間の矛盾を説明すると考えられる。その矛盾は、更に、ｍＴＯＲの触媒活性を直接的に阻害する場合の治療的利益の可能性を特定する。ｍＴＯＲの触媒性阻害剤は、癌細胞の増殖および生存の一層有効なアンタゴニストでありうるということ、およびラパマイシンは、それが経路シグナリングを完全に破壊できないことを補うことができる物質との組合せで一層有用でありうるということが示唆された（Choo and Blenis, Cancer Cell, 2006, 9, 77-79; Hay, Cancer Cell, 2005, 8, 179-183）。したがって、キナーゼドメインに指向されたｍＴＯＲ阻害剤は、一層有効なｍＴＯＲ阻害剤でありうると考えられる。
【０００８】
成長阻害をそれ自体で誘発するラパマイシンの能力（細胞分裂抑制）に加えて、ラパマイシンおよびその誘導体は、シスプラチン（cisplatin）、カンプトテシンおよびドキソルビシンを含めた多数の化学療法薬の細胞傷害性を増強することが分かった（参考文献２０に概説される）。電離放射線に誘発される細胞致死の増強は、ｍＴＯＲの阻害後にも認められた（参考文献２４）。実験的および臨床的証拠は、ラパマイシン類似体が、癌を処置する場合の効力の証拠を、単独でかまたは他の療法との組合せで示しているということを示した（参考文献１０、１８、２０を参照されたい）。これら知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患を含むいろいろな形の癌の処置に治療的に有効であるはずであるということを示唆している。具体的には、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌、および胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に治療的に有効であるはずである。
【０００９】
腎細胞癌は、具体的には、ＶＨＬ発現の喪失によって生じるラパマイシン誘導体ＣＣＩ−７７９に感受性と識別された（Thomas et al. Nature Medicine, 2006, 12, 122-127）。前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）腫瘍サプレッサーを喪失した腫瘍も、ｍＴＯＲシグナリング経路の調節破壊の結果としてのラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害に感受性であることが分かったし（Bernadi, Nature, 2006, 442, 779-785）、そしてこれら疾患におけるｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の使用は、治療的に有効であるはずである。これら後者の実施例は、ＰＴＥＮ欠損症またはＰＩ３Ｋ突然変異のものに加えて、ｍＴＯＲ阻害剤の使用への標的アプローチが、基本的な遺伝プロフィールゆえに特に有効であると証明しうる場合を示しているが、排他的標的であるとは考えられない。
【００１０】
最近の研究は、他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割を示した（Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564）。ラパマイシンは、Ｔ細胞、Ｂ細胞の抗原に誘発される増殖、および抗体生産を阻害することにより、強力な免疫抑制剤であることが証明されており（Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S）、したがって、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤も、有用な免疫抑制剤でありうる。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害も、再狭窄の予防、すなわち、血管系疾患の処置におけるステントの導入に応答した血管系の正常細胞の望ましくない増殖の制御に有用でありうる（Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780）。更に、ラパマイシン類似体エベロリムスは、心臓同種移植血管症の重症度および発症率を減少させこるとができる（Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858）。上昇したｍＴＯＲキナーゼ活性は、心臓肥大に関連していたが、それは、心不全の主要危険因子として臨床的に重要であるし、しかも心筋細胞の増加した細胞サイズの結果である（Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えた広範囲の疾患の予防および処置に有効であると考えられる。
【００１１】
これまでのｍＴＯＲ薬理学の大部分は、ラパマイシンまたはその類似体によるｍＴＯＲの阻害に集中してきた。しかしながら、上述のように、キナーゼドメイン標的機構によってｍＴＯＲの活性を阻害すると報告された唯一の非ラパマイシン薬は、低分子ＬＹ２９４００２および天然産物ウォルトマンニンである（参考文献２１）。
【発明の開示】
【００１２】
本発明者は、ｍＴＯＲのＡＴＰ競合阻害剤であり、したがって、それらの作用機構が非ラパマイシン様である化合物を識別した。
したがって、本発明の第一の側面は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2009516727.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つまたは二つは、Ｎであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、またはＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキル基より選択され；
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
但し、Ｒ２が未置換のモルホリノであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換のモルホリノを形成し、Ｒ７が未置換のフェニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＮではないし且つＸ８はＣＨではない、またはＸ６はＣＨではないし且つＸ８はＮではない、そして
Ｒ２が未置換のピペリジニルであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換のピペリジニルを形成し、Ｒ７が未置換のフェニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＣＨではないし且つＸ８はＮではないという条件付きである）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１５】
第一の側面の一つの態様において、Ｒ２が未置換のモルホリノであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換のモルホリノを形成し、Ｒ７が、未置換のモルホリノまたはジメチルアミノであり、そしてＸ６がＣＨである場合、Ｘ５はＮではないし且つＸ８はＣＨではない、またはＸ５はＣＨではないし且つＸ８はＮではない。
【００１６】
第一の側面の別の態様において、Ｒ２が、未置換のピペラジノまたはＮ−ホルミルピペラジノであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換のモルホリノ、未置換のピペリジニルまたは未置換のオキシドチオモルホリノを形成し、Ｒ７が、未置換のモルホリノまたはベンジルアミノであり、そしてＸ６がＣＨである場合、Ｘ５はＮではないし且つＸ８はＣＨではない、またはＸ５はＣＨではないし且つＸ８はＮではない。
【００１７】
第一の側面の別の態様において、Ｒ２が、未置換のモルホリノ、未置換のピペリジノ、未置換のピロリジノであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペラジニル、未置換のピペリジニルまたは未置換のピロリジニルを形成し、Ｒ７が、未置換のモルホリノ、未置換のピペリジニル、未置換のピロリジニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＮではないし且つＸ８はＣＨではない、またはＸ６はＣＨではないし且つＸ８はＮではない。
【００１８】
本発明の第二の側面により、式Ｉ（Ａ）：
【００１９】
【化２】
2009516727.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つまたは二つは、Ｎであり、そして他はＣＨであり；
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０  ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＯ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基より選択され；そして
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここにおいて、
ＲＣ２およびＲＣ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、またはＮＲＮ１１ＲＮ１２より選択され、ここにおいて、
ＲＮ１１およびＲＮ１２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；そして
ＲＳ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択される）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２１】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、式１または式１（Ａ）を有するもの、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ｍＴＯＲの阻害によって改善される疾患を処置するための薬剤の製造における、式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００２３】
本発明の追加の側面は、癌、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨減少、腸障害、肝線維症、肝壊死、関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植血管症、乾癬、βサラセミア、およびドライアイなどの眼状態の処置のための薬剤の製造における、式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。ｍＴＯＲ阻害剤は、抗真菌薬としても有効でありうる。
【００２４】
本発明者は、本発明に定義の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、抗癌薬として有効であるということを発見したが、その性質は、それらのｍＴＯＲ阻害性によると考えられる。したがって、本発明の化合物は、ｍＴＯＲによって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置において有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、ｍＴＯＲ阻害作用を生じる処置を必要としている温血動物にｍＴＯＲ阻害作用を生じるのに用いることができる。
【００２５】
したがって、本発明の化合物は、ｍＴＯＲの阻害を特徴とする、癌を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、ｍＴＯＲの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗癌作用を生じるのに用いることができる。
【００２６】
本発明のこのような化合物は、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌および肺癌が含まれるがこれに制限されるわけではない多数のヒト癌においてｍＴＯＲの活性化突然変異が認められたように、広範囲の抗癌性を有すると期待される。したがって、本発明の化合物は、これら癌に対する抗癌活性を有するであろうと期待される。更に、本発明の化合物は、一定範囲の白血病、リンパ性悪性疾患、および肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓などの組織における癌腫および肉腫などの充実性腫瘍に対して活性を有するであろうと期待される。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると期待される。より具体的には、本発明のこのような化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、ｍＴＯＲに関連しているそれら原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散について有意にｍＴＯＲに依存しているそれら腫瘍、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣のある種の腫瘍を含めたものの成長を阻害すると期待される。具体的には、本発明の化合物は、黒色腫の処置に有用である。
【００２７】
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物のｍＴＯＲ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００２８】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物のｍＴＯＲ阻害作用の生成における、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００３１】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成における、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００３２】
本発明のもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置における、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００３３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ｍＴＯＲ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にｍＴＯＲ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本発明のこの側面の追加の特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物のｍＴＯＲ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中に定義の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明の更に別の側面は、癌療法において補助薬として用いるための、または電離放射線または化学療法薬での処置のために腫瘍細胞に相乗するための薬剤の製造における、式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用について提供する。
【００４０】
本発明の他の追加の側面は、ｍＴＯＲの阻害によって改善される疾患の処置であって、処置を必要としている対象に、治療的有効量の式１または式１（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、好ましくは、医薬組成物の形で投与することを含む処置、および癌の処置であって、処置を必要としている対象に、治療的有効量の第一または第二の側面に定義の化合物を、好ましくは、医薬組成物の形で、電離放射線または化学療法薬と同時にまたは逐次的に組み合わせて投与することを含む処置について提供する。
【００４１】
定義
「芳香環」という用語は、本明細書中において慣用的な意味で用いられ、環状芳香族構造、すなわち、非局在π電子軌道を有する構造を意味する。
【００４２】
３〜８個の環原子を有する窒素含有複素環式環：本明細書中で用いられる「３〜８個の環原子を有する窒素含有複素環式環」という用語は、少なくとも１個の窒素環原子を含有する３〜８員複素環式環を意味する。本明細書中で用いられる「それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する」という用語は、少なくとも１個の窒素環原子を含有する３〜８員複素環式環を意味する。これら基の例には、
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）
が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４３】
アルキル：本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、脂肪族または脂環式であってよいし、飽和または不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってよい、（特に断らない限り）１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。したがって、「アルキル」という用語は、下に論じられるアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル（cycloalkyenyl）、シクロアルキニル等のサブクラスを包含する。
【００４４】
アルキル基の場合、接頭辞（例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−７、Ｃ１−２０、Ｃ２−７、Ｃ３−７等）は、炭素原子の数、または炭素原子数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いられる「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に関する。アルキル基の基の例には、Ｃ１−４アルキル（「低級アルキル」）、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−２０アルキルが含まれる。最初の接頭辞は、他の制限によって異なることがありうるということに留意されたい。例えば、不飽和アルキル基について、最初の接頭辞は、少なくとも２であるべきであり；環状アルキル基について、最初の接頭辞は、少なくとも３であるべきである；等。
【００４５】
（未置換の）飽和アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、ヘプチル（Ｃ７）、オクチル（Ｃ８）、ノニル（Ｃ９）、デシル（Ｃ１０）、ウンデシル（Ｃ１１）、ドデシル（Ｃ１２）、トリデシル（Ｃ１３）、テトラデシル（Ｃ１４）、ペンタデシル（Ｃ１５）およびエイコデシル（Ｃ２０）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４６】
（未置換の）飽和直鎖アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）およびｎ−ヘプチル（Ｃ７）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４７】
（未置換の）飽和分岐状アルキル基の例には、イソプロピル（Ｃ３）、イソブチル（Ｃ４）、sec−ブチル（Ｃ４）、tert−ブチル（Ｃ４）、イソペンチル（Ｃ５）およびネオペンチル（Ｃ５）が含まれる。
【００４８】
アルケニル：本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、１個またはそれを超える炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルケニル基の基の例には、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−２０アルケニルが含まれる。
【００４９】
（未置換の）不飽和アルケニル基の例には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）およびヘキセニル（Ｃ６）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００５０】
アルキニル：本明細書中で用いられる「アルキニル」という用語は、１個またはそれを超える炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。アルキニル基の基の例には、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−２０アルキニルが含まれる。
【００５１】
（未置換の）不飽和アルキニル基の例には、エチニル（エチニル（ethinyl）、−Ｃ＝ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００５２】
シクロアルキル：本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、シクリル基でもあるアルキル基、すなわち、炭素環式化合物の炭素環式環の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関するが、この炭素環式環は、飽和または不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってよいし、この部分は、３〜２０個の環原子を含めた（特に断らない限り）３〜２０個の炭素原子を有する。したがって、「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルのサブクラスを包含する。好ましくは、各々の環は、３〜７個の環原子を有する。シクロアルキル基の基の例には、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルが含まれる。
【００５３】
シクロアルキル基の例には、
飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、メチルシクロヘキサン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキサン（Ｃ８）、メンタン（Ｃ１０）；
不飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、メチルシクロヘキセン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ８）；
飽和多環式炭化水素化合物：ツジャン（Ｃ１０）、カラン（Ｃ１０）、ピナン（Ｃ１０）、ボルナン（Ｃ１０）、ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）、アダマンタン（Ｃ１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ１０）；
不飽和多環式炭化水素化合物：カンフェン（Ｃ１０）、リモネン（Ｃ１０）、ピネン（Ｃ１０）；
芳香環を有する多環式炭化水素化合物：インデン（Ｃ９）、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、アセアントレン（Ｃ１６）、コラントレン（Ｃ２０）
から誘導されるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００５４】
ヘテロシクリル：本明細書中で用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関するが、この部分は、（特に断らない限り）３〜２０個の環原子を有し、その１〜１０個は、環ヘテロ原子である。好ましくは、各々の環は、３〜７個の環原子を有し、その１〜４個は、環ヘテロ原子である。
【００５５】
この場合において、接頭辞（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ３−７、Ｃ５−６等）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数、または環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いられる「Ｃ５−６ヘテロシクリル」という用語は、５個または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の基の例には、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロシクリル、Ｃ３−１５ヘテロシクリル、Ｃ５−１５ヘテロシクリル、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、Ｃ５−１２ヘテロシクリル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、Ｃ５−７ヘテロシクリルおよびＣ５−６ヘテロシクリルが含まれる。
【００５６】
単環式ヘテロシクリル基の例には、
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（thiirane）（Ｃ３）、チエタン（thietane）（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）およびジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；および
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）
から誘導されるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００５７】
置換された（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例には、環状形の糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノースおよびキシロフラノース（xylofuranse）などのフラノース（Ｃ５）；およびアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノースおよびタロピラノースなどのピラノース（Ｃ６）から誘導されるものが含まれる。
【００５８】
スピロ−Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリル：本明細書中で用いられる「スピロＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリル」という用語は、双方の環に共通の単一原子によってもう一方の環に連結したＣ３−７シクロアルキル環またはＣ３−７ヘテロシクリル環を意味する。
【００５９】
Ｃ５−２０アリール：本明細書中で用いられる「Ｃ５−２０アリール」という用語は、Ｃ５−２０芳香族化合物であって、１個の環、または２個またはそれを超える環（例えば、縮合した）を有し且つ５〜２０個の環原子を有する化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、そしてここにおいて、一つまたは複数の環の少なくとも一つは、芳香環である。好ましくは、各々の環は、５〜７個の環原子を有する。
【００６０】
それら環原子は、「カルボアリール基」の場合のように、全て炭素原子であってよいが、この場合、その基は、好都合には、「Ｃ５−２０カルボアリール」基と称することができる。
【００６１】
環ヘテロ原子を有していないＣ５−２０アリール基（すなわち、Ｃ５−２０カルボアリール基）の例には、ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）およびピレン（Ｃ１６）から誘導されるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６２】
或いは、それら環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように、酸素、窒素および硫黄が含まれるがこれに制限されるわけではない１個またはそれを超えるヘテロ原子を包含してよい。この場合、その基は、好都合には、「Ｃ５−２０ヘテロアリール」基と称することができるが、ここにおいて、「Ｃ５−２０」は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子を示す。好ましくは、各々の環は、５〜７個の環原子を有し、その０〜４個は、環ヘテロ原子である。
【００６３】
Ｃ５−２０ヘテロアリール基の例には、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、テトラゾールおよびオキサトリアゾールから誘導されるＣ５ヘテロアリール基；およびイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）およびトリアジンから誘導されるＣ６ヘテロアリール基が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６４】
ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ環原子によって結合することができる。
縮合環を含むＣ５−２０ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールから誘導されるＣ９ヘテロアリール基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジンから誘導されるＣ１０ヘテロアリール基；アクリジンおよびキサンテンから誘導されるＣ１４ヘテロアリール基が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６５】
上に定義の基、例えば、アルキル、ヘテロシクリル、アリール等は、単独であれ、もう一つの置換基の一部分であれ、それら自体が、それら自体および下に挙げられる追加の置換基より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい。
【００６６】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ［式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルコキシ基とも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも称される）またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。
【００６７】
ニトロ：−ＮＯ２。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシルまたはＣ１−７アルカノイルとも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアシルとも称される）またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも称される）、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。アシル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６８】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。エステル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６９】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ基について定義のアミノ置換基である］。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、更には、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジニルカルボニルの場合のような、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環式構造を形成しているアミド基が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７０】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、ＨまたはＣ１−７アルキル基であり、または「環状」アミノ基の場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する］。アミノ基の例には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および−ＮＨＰｈが含まれるが、これに制限されるわけではない。環状アミノ基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリノおよびチオモルホリノが含まれるが、これに制限されるわけではない。それら環状アミノ基は、それら環上に、本明細書中に定義のいずれかの置換基、例えば、カルボキシ、カルボキシレートおよびアミドで置換されていてもよい。
【００７１】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２［式中、Ｒ１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、ＨまたはＣ１−７アルキル基、最も好ましくは、Ｈであり、そしてＲ２は、アシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれるが、これに制限されるわけではない。Ｒ１およびＲ２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジルおよびフタルイミジル：
【００７２】
【化３】
2009516727.tif 000005
【００７３】
の場合のように、環状構造を一緒に形成してよい。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アミノ基について定義のアミノ置換基であり、そしてＲ１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、水素またはＣ１−７アルキル基である］。ウレイド基の例には、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７４】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。アシルオキシ基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４Ｆおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７５】
チオール：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ［式中、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。Ｃ１−７アルキルチオ基の例には、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７６】
スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、スルホキシド置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。スルホキシド基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７７】
スルホニル（スルホン）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。スルホン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３および４−メチルフェニルスルホニル（トシル）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７８】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ基について定義のアミノ置換基である］。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７９】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒ１は、アミノ基について定義のアミノ置換基であり、そしてＲは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である］。スルホンアミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｈおよび−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８０】
上述のように、上に挙げられた置換基を形成する基、例えば、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリルおよびＣ５−２０アリールは、それら自体が置換されていてもよい。したがって、上の定義は、置換されている置換基に及ぶ。
【００８１】
したがって、本発明のもう一つの側面は、式Ｉ：
【００８２】
【化４】
2009516727.tif 000006
【００８３】
［式中、Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つまたは二つは、Ｎであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、Ｃ５−２０ヘテロアリール基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの、またはＣ５−２０アリール基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基またはＣ１−７アルキル基であり、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリールまたはＣ５−２０アリールは、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であり、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリールまたは複素環式化合物は、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
ＲＣ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基またはＮＲＮ８ＲＮ９であり、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリールまたは複素環式環は、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
ＲＳ２ａは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基またはＣ１−７アルキル基であり、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリールまたはＣ５−２０アリールは、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、Ｃ５−２０ヘテロアリール基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの、またはＣ５−２０アリール基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基またはＣ１−７アルキル基であり、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリールまたはＣ５−２０アリールは、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であり、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリールまたは複素環式環は、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
但し、Ｒ２が未置換のモルホリノであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換のモルホリノを形成し、Ｒ７が未置換のフェニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＮではないし且つＸ８はＣＨではない、またはＸ６はＣＨではないし且つＸ８はＮではない、そして
Ｒ２が未置換のピペリジニルであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換のピペリジニルを形成し、Ｒ７が未置換のフェニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＣＨではないし且つＸ８はＮではないという条件付きである］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８４】
本発明のもう一つの側面により、式Ｉ（Ａ）：
【００８５】
【化５】
2009516727.tif 000007
【００８６】
［式中、Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つまたは二つは、Ｎであり、そして他はＣＨであり；
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、Ｃ５−２０ヘテロアリール基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの、またはＣ５−２０アリール基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０  ヘテロアリール基またはＣ１−７アルキル基であり、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリールまたはＣ５−２０アリールは、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であり、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリールまたは複素環式環は、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
ＲＯ３は、水素、またはＣ１−６アルキル基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；そして
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３、Ｃ５−２０ヘテロアリール基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの、Ｃ５−２０アリール基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの、またはＣ１−１０アルキル基であって、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり、ここにおいて、
ＲＣ２およびＲＣ３は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基またはＮＲＮ１１ＲＮ１２であり、ここにおいて、
ＲＮ１１およびＲＮ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であり、またはＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリールまたは複素環式環は、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；そして
ＲＳ３は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基またはＣ１−７アルキル基であり、ここにおいて、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリールまたはＣ５−２０アリールは、各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびチオール、またはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノ（各々、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミドおよびスルホンアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８７】
追加の選択肢
次の選択肢は、適所で、本発明の各々の側面に適用することができる。各々の基の選択肢は、適宜、他の基のいずれかまたは全ての選択肢と組み合わせることができる。
【００８８】
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり、そしてＸ８はＮであるのが好適である。より好ましくは、Ｘ５およびＸ８の一つは、Ｎであり、そして最も好ましくは、Ｘ８はＮである。
【００８９】
Ｒ７
Ｒ７は、好ましくは、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１およびＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択され、ここにおいて、ＲＯ１、ＲＳ１、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ７ａ、ＲＮ７ｂ、ＲＣ１およびＲＳ２ａは、前に定義の通りである。更に、Ｒ７は、好ましくは、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１およびＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択されるのが好適である。
【００９０】
Ｒ７が、Ｃ５−２０アリール基である場合、それは、好ましくは、Ｃ５−１０アリール、より好ましくは、Ｃ５−６アリール基である。最も好ましくは、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル基であり、ここにおいて、任意の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される。
【００９１】
一つの態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−１０アリール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシ（ここにおいて、それらアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノおよびＣ５−６アリールより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される。別の態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシ（ここにおいて、それらアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノおよびＣ５−６アリールより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択される。もう一つの態様において、Ｒ７は、チオフェニル基またはフェニル基であって、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシメチルより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものである。もう一つの態様において、Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシメチルフェニル基である。更にもう一つの態様において、Ｒ７は、実施例１ａ、１ｂ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｉ、１ｋ、１ｌ、１ｍ、１ｎ、１ｏ、１ｐ、１ｑ、１ｂｂ、１ｂｃ、１ｂｄ、１ｂｅ、１ｂｆ、１ｂｇ、１ｂｈ、１ｂｉ、１ｂｊまたは１ｂｒのいずれかに定義のアリール基である。
【００９２】
Ｒ７が、ＯＲＯ１である場合、好ましくは、ＲＯ１は、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基である。
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、好ましくは、ＲＮ２は、ＨおよびＣ１−４アルキル（例えば、メチル）より選択され、より好ましくは、Ｈである。ＲＮ１が、Ｃ１−７アルキルである場合、それは、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキルより選択される。ＲＮ１が、Ｃ５−２０アリールである場合、それは、好ましくは、Ｃ５−１０アリール、より好ましくは、Ｃ５−６アリール（例えば、フェニル、ピロリル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル）より選択される。特に好適な基には、フェニル、ピリジル、ピロリルおよびチオフェニルが含まれる。上述の基は、置換されていてもよいし、若干の態様において、好ましくは、置換されている。置換基には、Ｃ１−７ルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、カルボキシ、エステル、ヒドロキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロおよびアミノが含まれてよいが、これに制限されるわけではない。
【００９３】
Ｒ７が、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１である場合、ＲＮ７ａは、好ましくは、Ｈである。ＲＣ１は、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基（例えば、フェニル、イマダゾリル（imadazolyl）、キノキサリニル）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ１−７アルキル（例えば、プロペニル、メチル（チオフェニルで置換された））またはＮＲＮ８ＲＮ９であってよい。ＲＮ８は、好ましくは、水素であり、そしてＲＮ９は、好ましくは、Ｃ１−７アルキル（例えば、エチル）である。
【００９４】
Ｒ７が、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａである場合、ＲＮ７ｂは、好ましくは、Ｈである。ＲＳ２ａは、好ましくは、Ｃ１−７アルキル（例えば、メチル）である。
ＲＮ１０
ＲＮ１０は、好ましくは、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、置換されていてもよいＣ５−２０  ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、および置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここにおいて、ＲＣ３は、前に定義の通りである。
【００９５】
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３である場合、好ましくは、ＲＣ３は、ＮＲＮ１１ＲＮ１２であり、ここにおいて、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する。
【００９６】
ＲＮ１０が、Ｃ５−２０ヘテロアリール基である場合、それは、好ましくは、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、より好ましくは、Ｃ５−６ヘテロアリール基である。最も好ましくは、それは、置換されていてもよいピラゾール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される。
【００９７】
ＲＮ１０が、Ｃ５−２０アリール基である場合、それは、好ましくは、Ｃ５−１０アリール基、より好ましくは、Ｃ５−６アリール基である。最も好ましくは、それは、置換されていてもよいフェニルであり、ここにおいて、任意の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される。
【００９８】
ＲＮ１０が、Ｃ１−１０アルキル基である場合、それは、好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基、より好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基である。最も好ましくは、それは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、ここにおいて、任意の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル、例えば、Ｃ１−７アルコキシ、チオエーテル、例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである）、およびアミノ、例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシカルボニルアミノより選択される。
【００９９】
一つの態様において、ＲＮ１０は、実施例８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｇ、８ｈ、８ｉ、８ｊ、８ｋ、８ｌ、８ｍ、８ｎ、８ｏ、８ｔ、８ｕ、８ａａ、８ａｂ、８ａｃ、８ａｄ、８ａｅ、８ａｆ、８ａｇ、８ａｈ、８ａｉ、８ａｊ、８ａｋ、８ａｌ、８ａｍ、８ａｎ、８ａｏ、８ａｐ、８ａｑ、８ａｒ、８ａｓ、８ａｔ、８ａｕ、８ａｖ、８ａｗ、８ａｘ、８ａｙ、８ａｚ、８ｂａ、８ｂｂ、８ｂｃ、８ｂｄ、８ｂｅおよび８ｂｇのいずれかに示される基である。
【０１００】
ＲＯ３
ＲＯ３は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。より好ましくは、ＲＯ３は、未置換のＣ１−３アルキル基、好ましくは、メチル基である。
【０１０１】
ＲＮ３およびＲＮ４
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７個の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する。好ましい置換されていてもよい基には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）およびピロリジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１０２】
より好ましくは、形成される基は、モルホリノまたはチオモルホリノであるが、それらは、好ましくは、未置換である。最も好ましい基は、モルホリノである。
Ｒ２
一つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される。
【０１０３】
別の態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される。
もう一つの態様において、Ｒ２は、フェニル基であって、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル、シアノ、メチル、アミド、メチル、メトキシメチルおよびヒドロキシメチルより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものである。
【０１０４】
更にもう一つの態様において、Ｒ２は、実施例９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、９ｇ、９ｈ、９ｉ、９ｊ、９ｋ、９ｌ、９ｍ、９ｎおよび９ａｅのいずれかに示されるアリール基である。
【０１０５】
好ましくは、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、前に定義の通りであり、より好ましくは、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する。その環は、好ましくは、５〜７個の環原子を有する。好ましい置換されていてもよい基には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）およびピロリジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１０６】
ピペラジニル基およびホモピペラジニル基の好ましいＮ−置換基には、エステル、具体的には、エステル置換基としてＣ１−７アルキル基を有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３が含まれる。
【０１０７】
それら基の好ましいＣ−置換基には、Ｃ１−４アルキル、好ましくは、メチルが含まれる。それら基は、１個またはそれを超える置換基、例えば、１個または２個の置換基を有してよい。
【０１０８】
より好ましい基は、モルホリノおよびピペリジニルである。これらは、好ましくは、１個または２個のメチル置換基で置換されている。これら基が、２個のメチル置換基を有する場合、これらは、好ましくは、別々の炭素原子上にある。特に好ましい基には、
【０１０９】
【化６】
2009516727.tif 000008
【０１１０】
が含まれる。
本発明のある態様において、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１およびＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択され；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７個の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１１１】
別の態様において、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ５−６アリール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシ（ここにおいて、それらアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノおよびＣ５−６アリールより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択され；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１１２】
別の態様において、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ５−６アリール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシ（ここにおいて、それらアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノおよびＣ５−６アリールより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択され；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７個の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１１３】
もう一つの態様において、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ５−６アリール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシ（ここにおいて、それらアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノおよびＣ５−６アリールより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい）より選択され；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１１４】
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
Ｒ７が、チオフェニル基またはフェニル基であって、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシメチルより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１１５】
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
Ｒ７が、チオフェニル基またはフェニル基であって、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシメチルより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基であって、１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で炭素上に置換されていてもよいものを形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１１６】
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
Ｒ７が、チオフェニル基またはフェニル基であって、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシメチルより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、モルホリノまたはチオモルホリノを形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基であって、１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で炭素上に置換されていてもよいものを形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１１７】
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
Ｒ７が、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシメチルフェニル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、モルホリノまたはチオモルホリノを形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、基
【０１１８】
【化７】
2009516727.tif 000009
【０１１９】
を形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
Ｒ７が、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシメチルフェニル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、未置換のモルホリノを形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、基
【０１２０】
【化８】
2009516727.tif 000010
【０１２１】
を形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
本発明のある態様において、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり；
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、および置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここにおいて、ＲＣ３は、前に定義の通りであり；
ＲＯ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７個の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される、
式Ｉ（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１２２】
別の態様において、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり；
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−６アリール基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、ここにおいて、ＲＣ３は、ＮＲＮ１１ＲＮ１２であり、そしてここにおいて、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＯ３が、未置換のＣ１−３アルキル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール、および置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される、
式Ｉ（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１２３】
別の態様において、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり；
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（式中、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）；またはピラゾール基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはフェニル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはＣ１−６アルキル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル、例えば、Ｃ１−７アルコキシ、チオエーテル、例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである）、およびアミノ、例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシカルボニルアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＯ３が、メチル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７個の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する、
式Ｉ（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１２４】
もう一つの態様において、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つだけが、Ｎであり；
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（式中、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）；またはピラゾール基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはフェニル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはＣ１−６アルキル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル、例えば、Ｃ１−７アルコキシ、チオエーテル、例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである）、およびアミノ、例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシカルボニルアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＯ３が、メチル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成する、
式Ｉ（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１２５】
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（式中、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）；またはピラゾール基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはフェニル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはＣ１−６アルキル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル、例えば、Ｃ１−７アルコキシ、チオエーテル、例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである）、およびアミノ、例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシカルボニルアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＯ３が、メチル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基を形成する、
式Ｉ（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１２６】
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（式中、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）；またはピラゾール基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはフェニル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはＣ１−６アルキル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル、例えば、Ｃ１−７アルコキシ、チオエーテル、例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである）、およびアミノ、例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシカルボニルアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＯ３が、メチル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換された）またはピロリジニル基であって、１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で炭素上に置換されていてもよいものを形成する、
式Ｉ（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
【０１２７】
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（式中、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）；またはピラゾール基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはフェニル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはＣ１−６アルキル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル、例えば、Ｃ１−７アルコキシ、チオエーテル、例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである）、およびアミノ、例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシカルボニルアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＯ３が、メチル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、基
【０１２８】
【化９】
2009516727.tif 000011
【０１２９】
を形成する、
式Ｉ（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
もう一つの態様において、
Ｘ８が、Ｎであり；
ＲＮ１０が、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（式中、ＲＮ１１およびＲＮ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）；またはピラゾール基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはフェニル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいもの；またはＣ１−６アルキル基であって、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル、例えば、Ｃ１−７アルコキシ、チオエーテル、例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである）、およびアミノ、例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシカルボニルアミノより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいものであり；
ＲＯ３が、メチル基であり；
ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に、好ましくは、未置換のモルホリノ基を形成し；そして
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここにおいて、ＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、基
【０１３０】
【化１０】
2009516727.tif 000012
【０１３１】
を形成する、
式Ｉ（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のサブセットを提供する。
本発明の別の側面において、本発明の具体的な化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面において、本発明の具体的な化合物は、実施例１ａ、１ｂ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｉ、１ｋ、１ｌ、１ｍ、１ｎ、１ｏ、１ｐ、１ｑ、１ｂｂ、１ｂｃ、１ｂｄ、１ｂｅ、１ｂｆ、１ｂｇ、１ｂｈ、１ｂｉ、１ｂｊ、１ｂｒ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｇ、８ｈ、８ｉ、８ｊ、８ｋ、８ｌ、８ｍ、８ｎ、８ｏ、８ｔ、８ｕ、８ａａ、８ａｂ、８ａｃ、８ａｄ、８ａｅ、８ａｆ、８ａｇ、８ａｈ、８ａｉ、８ａｊ、８ａｋ、８ａｌ、８ａｍ、８ａｎ、８ａｏ、８ａｐ、８ａｑ、８ａｒ、８ａｓ、８ａｔ、８ａｕ、８ａｖ、８ａｗ、８ａｘ、８ａｙ、８ａｚ、８ｂａ、８ｂｂ、８ｂｃ、８ｂｄ、８ｂｅ、８ｂｇ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、９ｇ、９ｈ、９ｉ、９ｊ、９ｋ、９ｌ、９ｍ、９ｎおよび９ａｅのいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１３３】
他の形を包含する
上に包含されるのは、これら化合物および置換基の周知の異性体、イオン、塩、溶媒和化合物、保護された形およびプロドラッグである。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の意味には、その陰イオン（カルボキシレート）形（−ＣＯＯ−）、塩または溶媒和化合物、更には、慣用的な保護された形も含まれる。同様に、アミノ基の意味には、アミノ基のプロトン付加された形（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、塩または溶媒和化合物、例えば、塩酸塩、更には、アミノ基の慣用的な保護された形が含まれる。同様に、ヒドロキシル基の意味には、その陰イオン形（−Ｏ−）、塩または溶媒和化合物、更には、ヒドロキシル基の慣用的な保護された形も含まれる。
【０１３４】
異性体、塩、溶媒和化合物、保護された形およびプロドラッグ
ある種の化合物は、以下、集合的に「異性体」（isomers または isomeric forms）と称される、cis−および trans−形；Ｅ−およびＺ−形；ｃ−、ｔ−およびｒ−形；endo−および exo−形；Ｒ−、Ｓ−および meso−形；Ｄ−およびＬ−形；ｄ−およびｌ−形；（＋）および（−）形；ケト形、エノール形およびエノラート形；シン形およびアンチ形；向斜（synclinal）および背斜（anticlinal）形；α−およびβ−形；アキシアル形およびエクアトリアル形；舟形、いす型、ねじれ形、エンベロープ形および半いす型；およびそれらの組合せが含まれるがこれに制限されるわけではない一つまたはそれを超える特定の幾何学的、光学的、鏡像異性体、ジアステレオマー（diasteriomeric）、エピマー、立体異性体、互変異性体、立体配座またはアノマーの形で存在することがありうる。
【０１３５】
化合物が結晶形である場合、それは、多数の異なった多形体で存在することがありうる。
互変異性体について下に論じられているのを除いて、本明細書中で用いられる「異性体」という用語から具体的に除外されるのは、構造（structual または constitutional)異性体（すなわち、単に原子の空間中の位置によるよりもむしろ、原子間の連結が異なる異性体）であるということに留意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ３の意味は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨの意味として解釈されるべきではない。同様に、オルトクロロフェニルの意味は、その構造異性体であるメタクロロフェニルの意味として解釈されるべきではない。しかしながら、あるクラスの構造の意味は、そのクラスの範囲内にある構造異性体を十分に包含することができる（例えば、Ｃ１−７アルキルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含し；ブチルは、ｎ−、iso−、sec−および tert−ブチルを包含し；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−およびパラメトキシフェニルを包含する）。
【０１３６】
上の除外は、例えば、次の互変異性対：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾおよびニトロ／アシニトロの場合のような、互変異性体、例えば、ケト形、エノール形およびエノラート形に関するものではない。
【０１３７】
「異性体」という用語に具体的に包含されるのは、一つまたはそれを超える同位体置換を有する化合物であるということに留意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含めたいずれかの同位体でありうる；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含めたいずれかの同位体でありうる；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めたいずれかの同位体でありうる；等。
【０１３８】
特に断らない限り、特定の化合物の意味には、（全体的または部分的）ラセミ混合物およびそれらの他の混合物を含めた、このような異性体全てが含まれる。このような異性体の製造（例えば、不斉合成）および分離（例えば、分別結晶およびクロマトグラフィー手段）の方法は、当該技術分野において知られているかまたは、本明細書中に示される方法または既知の方法を適応することにより、既知の方式で容易に得られる。
【０１３９】
特に断らない限り、特定の化合物の意味には、例えば、下に論じられるような、そのイオン、塩、溶媒和化合物および保護された形、更には、そのいろいろな多形体も含まれる。
【０１４０】
活性化合物の該当する塩、例えば、薬学的に許容しうる塩を製造すること、精製することおよび／または処理することは、好都合でありうるしまたは望まれることがありうる。薬学的に許容しうる塩の例は、参考文献２５に論じられている。
【０１４１】
例えば、化合物が陰イオンである場合、または陰イオンでありうる官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−でありうる）、塩は、適する陽イオンで形成することができる。適する無機陽イオンの例には、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン；Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン；およびＡｌ３＋などの他の陽イオンが含まれるが、これに制限されるわけではない。適する有機陽イオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が含まれるが、これに制限されるわけではない。若干の適する置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、更には、リシンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１４２】
化合物が陽イオンである場合、または陽イオンでありうる官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋でありうる）、塩は、適する陰イオンで形成することができる。適する無機陰イオンの例には、次の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸から誘導されるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。適する有機陰イオンの例には、次の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸，  エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸およびグルコン酸から誘導されるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。適する高分子陰イオンの例には、次の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１４３】
活性化合物の該当する溶媒和化合物を製造すること、精製することおよび／または処理することは、好都合でありうるしまたは望まれることがありうる。「溶媒和化合物」という用語は、本明細書中において、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）および溶媒の複合体を意味する慣用的な意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和化合物は、好都合には、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と称することができる。
【０１４４】
化学的に保護された形の活性化合物を製造すること、精製することおよび／または処理することは、好都合でありうるしまたは望まれることがありうる。本明細書中で用いられる「化学的に保護された形」という用語は、１個またはそれを超える反応性官能基が、望ましくない化学反応から保護されている、すなわち、保護された基または保護基（マスキングされた基またはマスキング基、またはブロックされた基またはブロッキング基としても知られる）の形である化合物に関する。反応性官能基を保護することにより、他の未保護の反応性官能基を伴う反応は、保護された基に影響することなく行うことができる；保護基は、通常は、次の工程で、その分子の残部に実質的に影響することなく除去することができる。例えば、参考文献２６を参照されたい。
【０１４５】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０１４６】
例えば、アルデヒド基またはケトン基は、それぞれ、アセタールまたはケタールとして保護することができるが、この場合、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応により、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）へと変換される。そのアルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いた加水分解によって容易に再生される。
【０１４７】
例えば、アミン基は、例えば、アミドまたはウレタンとして、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；または適する場合、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ・）として保護することができる。
【０１４８】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；またはアミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
【０１４９】
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０１５０】
プロドラッグの形の活性化合物を製造すること、精製することおよび／または処理することは、好都合でありうるしまたは望まれることがありうる。本明細書中で用いられる「プロドラッグ」という用語は、（例えば、in vivo）代謝された時に、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的に、プロドラッグは、不活性である、または活性化合物より活性が劣るが、好都合な処理、投与または代謝の特性を与えることができる。
【０１５１】
例えば、若干のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容しうる代謝反応活性エステル）である。代謝中に、そのエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、切断されて活性薬物を生じる。このようなエステルは、適所で、親化合物中に存在するいずれか他の反応性基の先行保護後、必要ならば脱保護を行うことで、例えば、親化合物中のいずれかのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化によって形成させることができる。このような代謝反応活性エステルの例には、Ｒが、Ｃ１−２０アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル（carbonxyloxyethyl）；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシカルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル；シクロヘキシルカルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが含まれる。
【０１５２】
更に適するプロドラッグ形には、ホスホネート塩およびグリコラート塩が含まれる。具体的には、ヒドロキシ基（−ＯＨ）は、亜リン酸クロロジベンジルとの反応後、水素化してホスホネート基−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を形成することによって、ホスホネートプロドラッグを製造することができる。このような基は、代謝中にホスファターゼ（phosphotase）酵素によって切断されて、ヒドロキシ基を含む活性薬物を生じることができる。
【０１５３】
更に、若干のプロドラッグは、酵素で活性化されて、活性化合物を、または更なる化学反応で活性化合物を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド共役体であってよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってよい。
【０１５４】
頭字語
便宜上、多くの化学残基を、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、tert−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）およびアセチル（Ａｃ）が含まれるがこれに制限されるわけではない周知の略語を用いて示す。
【０１５５】
便宜上、多くの化合物を、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテルまたはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれるがこれに制限されるわけではない周知の略語を用いて示す。
【０１５６】
一般的合成
式Ｉの化合物は、式１：
【０１５７】
【化１１】
2009516727.tif 000013
【０１５８】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４である）
で表すことができる。
式Ｉの化合物は、式２：
【０１５９】
【化１２】
2009516727.tif 000014
【０１６０】
を有する化合物から合成することができる。
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルである、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、これは、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミドと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応による。Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。
【０１６１】
したがって、本発明のもう一つの側面により、式１の化合物の製造方法であって、式２：
【０１６２】
【化１３】
2009516727.tif 000015
【０１６３】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここにおいて、ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され、そして
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）
を有する化合物からの、
（ａ）Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、式２の化合物と、Ｒ７Ｈとの反応；または
（ｂ）Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、式２の化合物と、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルである、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応、または
（ｃ）Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、式２の化合物と、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミンと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応、または
（ｄ）Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、適当なアルコールまたはチオール溶媒中における塩基の存在下の式１の化合物の反応による
を含む方法を提供する。
【０１６４】
式Ｉ（Ａ）の化合物は、式１ａ：
【０１６５】
【化１４】
2009516727.tif 000016
【０１６６】
［式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そして
Ｒ７は、
【０１６７】
【化１５】
2009516727.tif 000017
【０１６８】
（式中、Ｌｖは、ハロゲンなどの脱離基、例えば、塩素、またはＯＳＯ２Ｒ基であり、ここにおいて、Ｒは、メチルなどのアルキルまたはアリールである）
である］
を有する化合物の反応により、ＲＮ１０ＮＨ２との反応によって合成することができる。
【０１６９】
式１ａの化合物は、式１ｂ
【０１７０】
【化１６】
2009516727.tif 000018
【０１７１】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そして
Ｒ７は、
【０１７２】
【化１７】
2009516727.tif 000019
【０１７３】
である）
を有する化合物と、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドとの、塩基の存在下における反応によって合成することができる。
【０１７４】
式１ｂの化合物は、式２：
【０１７５】
【化１８】
2009516727.tif 000020
【０１７６】
を有する化合物と、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）とを反応させることによって合成することができる。
【０１７７】
式２の化合物は、式３：
【０１７８】
【化１９】
2009516727.tif 000021
【０１７９】
を有する化合物から、ＨＲ４（ＨＮＲＮ３ＲＮ４）との反応後、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
式３の化合物は、式４：
【０１８０】
【化２０】
2009516727.tif 000022
【０１８１】
を有する化合物から、例えば、ＰＯＣｌ３およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンでの処理によって合成することができる。
式４の化合物は、式５：
【０１８２】
【化２１】
2009516727.tif 000023
【０１８３】
を有する化合物から、例えば、塩化オキサリルでの処理によって合成することができる。
式５の化合物は、式６
【０１８４】
【化２２】
2009516727.tif 000024
【０１８５】
を有するの化合物から、例えば、液体アンモニアとの反応後、塩化チオニルおよびアンモニアガスとの反応によって合成することができる。
或いは、式１の化合物は、式２Ａ：
【０１８６】
【化２３】
2009516727.tif 000025
【０１８７】
を有する化合物から合成することができる。Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６である場合、これは、Ｒ２Ｈとの反応による。Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。Ｒ２が、ＯＲＯ２またはＳＲＳ２ｂである場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。
【０１８８】
したがって、本発明のもう一つの側面により、式１の化合物の製造方法であって、式２Ａ：
【０１８９】
【化２４】
2009516727.tif 000026
【０１９０】
（式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここにおいて、ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；そして
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、またはＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；そして
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキル基より選択される）
を有する化合物からの、
（ａ）Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６である場合、式２Ａの化合物と、Ｒ２Ｈとを反応させること、または
（ｂ）Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、式２Ａの化合物と、Ｒ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルである、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）とを反応させることによる、または
（ｃ）Ｒ２が、ＯＲＯ２またはＳＲＳ２ｂである場合、適当なアルコールまたはチオール溶媒中において塩基の存在下で式２Ａの化合物を反応させることによる
を含む方法を提供する。
【０１９１】
式２Ａの化合物は、式３：
【０１９２】
【化２５】
2009516727.tif 000027
【０１９３】
を有する化合物から、ＨＲ４（ＨＮＲＮ３ＲＮ４）との反応後、ＨＲ７またはＨＲ７均等物との反応によって合成することができる。例えば、Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルである、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。
【０１９４】
使用
本発明は、活性化合物、具体的には、ｍＴＯＲの活性を阻害する場合に活性化合物を提供する。
【０１９５】
本明細書中で用いられる「活性な」という用語は、ｍＴＯＲ活性を阻害することができる化合物に関し、具体的には、固有の活性を有する化合物（薬物）、更には、このような化合物のプロドラッグ双方を包含し、それらプロドラッグ自体は、固有の活性をほとんどまたは全く示さないことがありうる。
【０１９６】
特定の化合物によって与えられるｍＴＯＲ阻害を評価するために好都合に用いることができる一つの検定を、下の実施例に記載する。
本発明は、更に、細胞中のｍＴＯＲの活性を阻害する方法であって、好ましくは、薬学的に許容しうる組成物の形の活性化合物の有効量と、その細胞を接触させることを含む方法を提供する。このような方法は、in vitro または in vivo で実施することができる。
【０１９７】
例えば、細胞試料を、in vitro で成長させ、そして活性化合物をそれら細胞と接触させ、それら細胞への化合物の作用を観察することができる。「作用」の例として、ある一定時間中の細胞成長の阻害、または細胞周期Ｇ１期のある一定時間にわたる細胞の蓄積を決定することができる。活性化合物が、細胞に影響を及ぼすことが判明している所では、これを、同じ細胞タイプの細胞を有する患者を処置する方法における化合物の効力の予後徴候または診断マーカーとして用いることができる。
【０１９８】
本明細書中において状態を処置する場合に用いられる「処置」という用語は、概して、ヒトについてであれ、動物についてであれ（例えば、獣医学的用途で）、処置および療法に関し、この場合、若干の所望の治療作用、例えば、状態の進行の阻害が達成されるが、それには、進行速度の減少、進行速度の停止、状態の改善、および状態の治癒が含まれる。予防措置としての処置（すなわち、予防）も包含される。
【０１９９】
本明細書中で用いられる「補助薬」という用語は、既知の治療的手段と一緒の活性化合物の使用に関する。このような手段には、いろいろな癌タイプの処置に用いられるような薬物および／または電離放射線の細胞傷害治療方式が含まれる。本発明による化合物と組み合わせられうる補助抗癌薬の例には、次の、アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン（mechlorethamine）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、エチレンイミン／メチルメラミン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン（altretamine））；アルキルスルホネート：ブスルファン；トリアジン類、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；代謝拮抗薬：葉酸類似体、メトトレキサート、トリメトレキサート（trimetrexate）、ピリミジン類似体、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ジェムシタビン（gemcitabine）、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン（cytarabine））、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン；プリン類似体：６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン（pentostatin）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、フルダラビンリン酸（fludarabine phosphate）、２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン（cladribine）、２−ＣｄＡ）；トポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシン、トポテカン（topotecan）、イリノテカン（irinotecan）、ルビテカン（rubitecan）；天然産物：抗有糸分裂薬、パクリタキセル、ビンカアルカロイド類、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）、TaxotereＴＭ（ドセタキセル（docetaxel））、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸；エピポドフィロトキシン類、エトポシド、テニポシド；抗生物質：アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン（rubidomycin））、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ミトザントロン、イダルビシン（idarubicin）、ブレオマイシン、プリカマイシン（plicamycin）（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン；酵素：Ｌ−アスパラギナーゼ、ＲＮアーゼＡ；生物学的応答調節剤：インターフェロンα、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ；分化薬：レチノイン酸誘導体；放射線増感剤：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール（pimonidazole）、エタニダゾール（etanidazole）、ニモラゾール（nimorazole）、ＲＳＵ１０６９、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ＳＲ４２３３、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（bromodeozyuridine）、５−ヨードデオキシウリジン、ブロモデオキシシチジン；白金配位錯体：シスプラチン、カルボプラチン；アントラセンジオン：ミトザントロン、ＡＱ４Ｎ置換尿素、ヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）、プロカルバジン：副腎皮質抑制薬、マイトタン（mitotane）（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）；サイトカイン：インターフェロン（α、β、γ）、インターロ��キン；ホルモンおよびアンタゴニスト：アドレノコルチコステロイド／アンタゴニスト、プレドニゾンおよび均等物、デキサメタゾン、アミノグルテチミド；プロゲスチン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロンアセテート、酢酸メゲストロール；エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／均等物；抗エストロゲン、タモキシフェン；アンドロゲン、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン／均等物；抗アンドロゲン、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、ロイプロリド；非ステロイド性抗アンドロゲン、フルタミド；ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤；プロテアソーム阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０２００】
活性化合物は、例えば、細胞を in vitro の既知の化学療法薬または電離放射線処置に感受性にするために、ｍＴＯＲを阻害する細胞培養添加剤として用いることもできる。
活性化合物は、例えば、候補宿主が、問題の化合物での処置により利益を得ると考えられるかどうかを決定するために、in vitro 検定の一部分として用いることもできる。
【０２０１】
癌
本発明は、抗癌薬または癌を処置するための補助薬である活性化合物を提供する。当業者は、候補化合物が、いずれか特定の細胞タイプの癌性状態を、単独でかまたは組合せで処置するか否かを容易に決定することができる。
【０２０２】
癌の例には、肺癌、小細胞性肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫および白血病が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０２０３】
肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含めた）、胸（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳および皮膚が含まれるがこれに制限されるわけではない、いずれのタイプの細胞も、処置することができる。
【０２０４】
本明細書中の前に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０２０５】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような他の抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolomide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ジェムシタビン、および葉酸拮抗薬であって、５フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素のようなもの）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids）、およびポロキナーゼ（polokinase）阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドなどの５＊−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iii）抗浸潤薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤または Heparanase への抗体）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Erbitux，Ｃ２２５］、および Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 に開示されたいずれかの増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体）が含まれる；このような阻害には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；ラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６））；ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；ｃ−ｋｉｔ阻害剤；ａｂｌキナーゼ阻害剤；ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤も含まれる；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８  ＡＮＤ  ＡＸ３９４５９）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）などのもの；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin）］；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene directed enzyme pro drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex vivo および in vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０２０６】
投与
活性化合物、または活性化合物を含む医薬組成物は、全身性／末梢性であれ、経口（例えば、摂取による）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔内および舌下を含めた）；肺（例えば、口または鼻を介する、例えば、エアゾルを用いた、例えば、吸入または吹入療法による）；腎；膣；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下および胸骨内を含めた注射による；デポーの、例えば、皮下または筋肉内植込みによるものが含まれるがこれに制限されるわけではない、所望の作用部位であれ、いずれか好都合な投与経路によって対象に投与することができる。
【０２０７】
対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、類人猿（例えば、サルまたは無尾猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、無尾猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであってよい。
【０２０８】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、上に定義の少なくとも一つの活性化合物を、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、そして場合により、他の治療薬または予防薬と一緒に含む医薬組成物（例えば、製剤）としてそれを与えることが好ましい。
【０２０９】
したがって、本発明は、更に、上に定義の医薬組成物；および医薬組成物を製造する方法であって、上に定義の少なくとも一つの活性化合物を、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定化剤または他の材料と一緒に混合することを含む方法を提供する。
【０２１０】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴うことなく、妥当な利益／危険割合に相応して、音響医学判定の範囲内において、対象（例えば、ヒト）の組織と接触した状態で用いるのに適している化合物、材料、組成物および／または剤形に関する。各々の担体、賦形剤等も、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「許容しうる」べきである。
【０２１１】
適する担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学教本中に見出されうる。例えば、参考文献２７〜２９を参照されたい。
製剤は、好都合には、単位剤形で与えることができるし、そして当薬学技術分野において周知のいずれかの方法によって製造することができる。このような方法には、一つまたはそれを超える付属成分を構成する担体と活性化合物を一緒にする工程が含まれる。概して、製剤は、液状担体または微粉固形担体または双方と活性化合物を一様に且つ密に一緒にした後、必要ならば、製品を造形することによって製造される。
【０２１２】
製剤は、液体、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、ロゼンジ、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル、坐剤、ペッサリー、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、噴霧剤、ミスト、フォーム、ローション剤、油剤、ボーラス、舐剤またはエアゾル剤の形であってよい。
【０２１３】
経口投与（例えば、摂取による）に適する製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤のような、各々、所定量の活性化合物を含有する不連続単位として；粉末または顆粒として；水性または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油液エマルジョンまたは油中水液エマルジョンとして；ボーラスとして；舐剤として；またはペーストとして与えることができる。
【０２１４】
錠剤は、慣用的な手段、例えば、圧縮または成形により、場合により、一つまたはそれを超える付属成分と一緒に製造することができる。圧縮錠剤は、場合により、一つまたはそれを超える結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性剤または分散助剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合される、粉末または顆粒などのさらさらした形の活性化合物を適する機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤を給湿した粉末化合物の混合物を、適する機械で成形することによって製造することができる。それら錠剤は、コーティングされていてもよいしまたは刻み目付きであってもよく、そして例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、所望の放出プロフィールを与えるいろいろな比率で用いて、その中にある活性化合物を徐放または制御放出させるように製剤化することができる。錠剤は、胃以外の消化管の一部分で放出されるように、腸溶コーティングを与えられていてもよい。
【０２１５】
局所投与（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔内および舌下）に適する製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾル剤または油剤として製剤化することができる。或いは、製剤は、活性化合物と、場合により、一つまたはそれを超える賦形剤または希釈剤を含浸した包帯または絆創膏などの包帯剤またはパッチを構成してよい。
【０２１６】
口内局所投与に適する製剤には、着香基剤、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ（losenges）；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性化合物を含むパステル剤；および適する液状担体中に活性化合物を含む洗口剤が含まれる。
【０２１７】
眼への局所投与に適する製剤には、更に、活性化合物が、活性化合物に適する担体、特に、水性溶媒中に溶解しているまたは懸濁している点眼剤が含まれる。
鼻腔内投与に適する、担体が固体である製剤には、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲内の粒度を有する粗末が含まれるが、それは、鼻呼吸をする方式で、すなわち、鼻の所まで近づけて保持された粉末容器から鼻通路を介する急速吸入によって投与される。担体が液体である、例えば、鼻スプレー、点鼻剤として、またはネブライザーによるエアゾル投与による投与に適する製剤には、活性化合物の水性または油状液剤が含まれる。
【０２１８】
吸入による投与に適する製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適するガスなどの適する噴射剤の使用を伴う、加圧パックからエアゾルスプレーとして与えられるものが含まれる。
【０２１９】
皮膚による局所投与に適する製剤には、軟膏剤、クリーム剤および乳剤が含まれる。軟膏中で製剤化される場合、活性化合物は、パラフィン系かまたは水混和性の軟膏基剤と一緒に用いられてもよい。或いは、活性化合物は、水中油クリーム基剤でクリームに製剤化することができる。所望ならば、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールおよびそれらの混合物のような、２個またはそれを超えるヒドロキシル基を有するアルコールを包含してよい。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患部分を介する活性化合物の吸収または浸透を促進する化合物を包含してよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０２２０】
局所用エマルジョンとして製剤化される場合、油状相は、乳化剤（それ以外には、排出促進薬（emulgent）として知られる）だけを含んでいてもよいし、またはそれは、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪または油との、または脂肪および油双方との混合物を含んでいてよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く親油性乳化剤と一緒に包含される。油および脂肪双方を包含することも好ましい。総合すると、一つまたは複数の安定化剤を含むまたは含まない一つまたは複数の乳化剤は、いわゆる乳化性ロウを構成し、そして油および／または脂肪と一緒のロウは、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、それは、クリーム製剤の油状分散相を形成する。
【０２２１】
適する排出促進薬およびエマルジョン安定化剤には、Tween ６０、Span ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤に適する油または脂肪の選択肢は、医薬エマルジョン製剤に用いられると考えられる大部分の油への活性化合物の溶解度が、極めて低いことがありうるので、所望の化粧品特性を達成することに基づく。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を免れるのに適する粘稠度を有する、非脂肪性で、非汚染性で且つ洗濯適性の製品であるべきである。直鎖または分岐状鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルであって、ジイソアジペート、イソセチルステアラート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアラート、２−エチルヘキシルパルミテート、または Crodamol ＣＡＰとして知られる分岐状鎖エステルブレンドなどのものを用いることができ、最後の三つは、好ましいエステルである。これらは、必要な特性に依存して、単独でまたは組合せで用いることができる。或いは、白色軟質パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
【０２２２】
直腸投与に適する製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適する基剤を含む坐剤として与えることができる。
膣内投与に適する製剤は、活性化合物に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォームまたは噴霧製剤として与えることができる。
【０２２３】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含めた注射による）に適する製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、静菌薬、およびその製剤を予定のレシピエント血液と等張にする溶質を含有してよい水性および非水性の等張で、発熱物質不含の、滅菌注射液剤；および懸濁化剤および増粘剤、および血液成分または一つまたはそれを超える器官へ化合物を標的指向させるように設計されるリポソームまたは他の超微粒システムが含まれてよい水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。このような製剤に用いるのに適する等張ビヒクルの例には、Sodium Chloride Injection、Ringer's Solution または Lactated Ringer's Injection が含まれる。典型的に、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。それら製剤は、単位用量または多数回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で与えることができ、そして使用直前に滅菌液状担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（freeze-dried（lyophilised））状態で貯蔵することができる。即席注射液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造することができる。製剤は、血液成分または一つまたはそれを超える器官へ活性化合物を標的指向させるように設計されるリポソームまたは他の超微粒システムの形であってよい。
【０２２４】
投薬量
活性化合物および活性化合物を含む組成物の適当な投薬量は、患者毎に異なることがありうるということは理解されるであろう。最適投薬量の決定は、概して、本発明の処置についてのいずれかの危険または有害な副作用に対する治療的利益のレベルの平衡化を必要とするであろう。選択された投薬量レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、処置期間、組合せで用いられる他の薬物、化合物および／または材料、患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康状態、および病歴が含まれるがこれに制限されるわけではないいろいろな因子に依存するであろう。化合物の量および投与経路は、最終的には、医師の裁量であろうが、概して、その投薬量は、実質的に不都合なまたは有害な副作用を引き起こすことなく、作用部位において所望の作用を達成する局所濃度に達するであろう。
【０２２５】
in vivo 投与は、処置経過中に連続的にまたは断続的に（例えば、適当な間隔の分割用量で）１回用量で行うことができる。最も有効な投与手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に用いられる製剤、療法の目的、処置されている標的細胞、および処置されている対象で異なるであろう。単回または多数回の投与は、処置している医師によって選択されている用量レベルおよびパターンで行うことができる。
【０２２６】
概して、活性化合物の適する用量は、１日につき対象の体重で約１００μｇ〜約２５０ｍｇ／キログラムの範囲内である。活性化合物が、塩、エステル、プロドラッグまたは類似のものである場合、投与される量は、親化合物の基準で計算されるので、用いられる実際重量は、比例して増加する。
【実施例】
【０２２７】
一般的な実験方法
薄層クロマトグラフィーは、Merck Kieselgel ６０Ｆ２５４ガラス支持プレートを用いて行った。それらプレートを、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）の使用によって可視化した。Ｅ．Ｍ．Merck によって供給されたシリカゲル６０（粒度４０〜６３μｍ）を、フラッシュクロマトグラフィーに用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Bruker ＤＰＸ−３００計測器において３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに相対して表示した。
【０２２８】
ライブラリー試料の精製および識別
試料は、Gilson ＬＣ装置で精製した。移動相Ａ−０．１％水性ＴＦＡ、移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ｍｌ／分；勾配−典型的に、９０％Ａ／１０％Ｂで１分間開始し、１５分後に９７％へと上昇させ、２分間保持後、出発状態に戻す。カラム：Jones Chromatography Genesis ４μｍ、Ｃ１８カラム、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ。ピーク獲得は、２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づいた。
【０２２９】
質量スペクトルは、Finnegan ＬＣＱ計測器において正イオンモードで記録した。移動相Ａ−０．１％水性ギ酸。移動相Ｂ−アセトニトリル；流速２ｍｌ／分；勾配−９５％Ａ／５％Ｂで１分間開始し、５分後に９８％Ｂへと上昇させ、３分間保持後、出発状態に戻す。カラム：異なるが、常に、Ｃ１８  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ（現在は、Genesis Ｃ１８  ４μｍ。Jones Chromatography）。ＰＤＡ検出 Waters ９９６、走査範囲２１０〜４００ｎｍ。
【０２３０】
マイクロ波合成
反応は、ロボットアームを含む Personal ChemistryＴＭ Emrys Optimiser マイクロ波合成装置を用いて行った。出力範囲、２．４５ＧＨｚで０〜３００Ｗ。圧力範囲０〜２０ｂａｒ；温度増加２〜５℃／秒；温度範囲６０〜２５０℃。
【０２３１】
２，４，７−置換ピリドピリミジン誘導体の合成
【０２３２】
【化２６】
2009516727.tif 000028
【０２３３】
中間体：
（ａ）２−アミノ−６−クロロニコチン酸（中間体２）
２，６−ジクロロニコチン酸（中間体１）（１当量）に、液体アンモニア（アンモニア中の０．６Ｍ基質溶液を製造するのに十分な）を加えた。その懸濁液を、圧力容器中に密封後、それを、徐々に１３０℃に加熱した。この温度で、１８ｂａｒの圧力が認められたということに注目した。この温度および圧力を、更に１６時間維持し、そこで、混合物を室温に冷却した。圧力容器を開放し、そして反応を、氷冷水（１反応容量）中に注いだ。得られた溶液を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２へと酸性にして、沈殿を形成させた。酸性混合物を室温に暖め、このように更に３０分間撹拌した。次に、懸濁液を、ジエチルエーテル（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体を生じ、それを、Ｐ２Ｏ５上で更に乾燥させて、標題化合物（９０％収率および９６％純粋）を、更に全く精製することなく用いられる好適に純粋な形で生じた。
【０２３４】
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．６３分
（ｂ）２−アミノ−６−クロロニコチンアミド（中間体３）
不活性雰囲気下の無水ＴＨＦ中の２−アミノ−６−クロロニコチン酸（中間体２）（１当量）の０．３Ｍ溶液に、塩化チオニル（３．３当量）を１滴ずつ加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この時間後、反応を真空中で濃縮して、粗製黄色固体残留物を生じた。その粗製固体を、ＴＨＦ（初期反応容量に等しい）中に溶解させ、再度真空中で濃縮して、黄色固体残留物を生じた。その残留物を、もう一度ＴＨＦ中に溶解させ、前のように濃縮して、固体残留物を生じた後、それを、ＴＨＦ中に溶解させ（０．３Ｍ溶液を生じる）、そしてアンモニアガスを、その溶液中に１時間通気した。得られた沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、黄色沈殿を生じ、それを、５０℃において水で研和後、乾燥させて、更に全く精製することなく用いられる好適に清浄な標題化合物（９２％収率、９３％純度）を生じた。
【０２３５】
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．１９分
（ｃ）７−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体４）
不活性雰囲気下の無水トルエン中の２−アミノ−６−クロロニコチンアミド（中間体３）（１当量）の撹拌溶液（０．０６Ｍ）に、塩化オキサリル（１．２当量）を１滴ずつ加えた。次に、得られた混合物を、加熱して４時間還流させ（１１５℃）、そこで、それを冷却し、更に１６時間撹拌した。次に、粗製反応混合物を、真空中でその半分の容量に濃縮し、濾過して、所望の生成物を、更に全く精製することなく用いられる好適に純粋な形（９５％収率、９６％純度）で生じた。
【０２３６】
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：１９６［Ｍ−Ｈ］−  Ｒ／Ｔ＝３．２２分
（ｄ）２，４，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体５）
不活性雰囲気下の無水トルエン中のジオン（中間体４）（１当量）の撹拌０．５Ｍ懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を徐々に加えた。次に、反応混合物を７０℃に３０分間加熱した後、室温に冷却後、ＰＯＣｌ３（３当量）を加えた。次に、反応を１００℃に２．５時間加熱後、冷却し、真空中で濃縮して、粗製スラリーを生じた後、それを、ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、そして CeliteＴＭの薄パッドを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、褐色油状物を生じ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、シリカゲル上で３０分間撹拌した。この時間後、シリカを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、そして粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、標題化合物を、分析的に純粋な形（４８％収率、９６％純度）で生じた。
【０２３７】
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４．２１分
（ｅ）４−アミノ−２，７−ジクロロピリドピリミジン（中間体６）
ＣＨ２Ｃｌ２中のトリクロロ基質（中間体５）（１当量）の冷却（０〜５℃）撹拌溶液（０．１Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を１滴ずつ加えた。次に、適当なアミン（１当量）を、反応混合物に１時間にわたって少量ずつ加えた。その溶液を、室温で撹拌しながら更に１時間維持した後、混合物を水（２ｘ１反応容量）で洗浄した。水性抽出物を一緒にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１反応容量）で抽出した。次に、有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮して、油状残留物を生じ、それを、長時間乾燥で凝固させた。その固体を、ジエチルエーテルで研和後、濾過し、そのケーキを冷ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を、更に全く精製することなく用いられる好適に清浄な形で残した。
【０２３８】
中間体６ａ：       ２，７−ジクロロ−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリノ；（９２％収率、９０％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．９０分
中間体 ６ｂ：２，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ；（９９％収率、９０％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４．３９分
（ｆ）２，４−ジアミノ−７−クロロピリドピリミジン（中間体７）
不活性雰囲気下の無水ジメチルアセトアミド中の適当なジクロロ基質（中間体６ａまたは６ｂ）（１当量）の溶液（０．２Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を加えた後、適当なアミン（１当量）を加えた。得られた混合物を、７０℃で４８時間加熱した後、周囲温度に冷却した。その反応を、ＣＨ２Ｃｌ２（１反応容量）で希釈後、水（３ｘ１反応容量）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮して、シロップを生じ、それを、ＥｔＯＡＣ（１反応容量）中に溶解させ、そして飽和ブライン溶液で洗浄後、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、油状物を生じた。その粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（７：３）〜（１：１）へ移行するＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶離する）によって精製して、標題化合物を、更に全く精製することなく用いられる好適に清浄な黄色固体として生じた。
【０２３９】
中間体７ａ：       ７−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝cis−ジメチルモルホリン；（４５％収率、８５％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４．１６分
中間体７ｂ：       ７−クロロ−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−  −ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝２−メチルピペリジン；（５７％収率、９５％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．４２分
中間体７ｃ：       ７−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ｋの中間体：）Ｒ４＝cis−ジメチルモルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン；（４８％収率、９０％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．７４分
中間体７ｄ：       ７−クロロ−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ａの中間体）：Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン；（７０％収率、９７％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．４４分
中間体７ｅ：       ７−クロロ−２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ａｙの中間体）：Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝２−エチルピペリジン；（５６％収率、９５％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．７８分
（ｇ）４−アミノ−７−アリール−２−クロロピリドピリミジン（中間体８）
水（１容量）中の適当なボロン酸またはエステル（１当量）の溶液（０．０９Ｍ）に、適当な２，７−ジクロロ−４−アミノピリドピリミジン（１当量）（中間体６ａまたは６ｂ）、炭酸カリウム（２．５当量）およびアセトニトリル（１容量）を加えた。その混合物を、溶液中に窒素を通気することによって脱気し、同時に、１５分間音波処理後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）を加えた。混合物を、更に５分間脱気した後、不活性雰囲気（an inter atmosphere）下において９５℃で２時間熱した。終了時に、反応を室温に冷却し、真空下で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、固体残留物を生じ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２（１容量）中に溶解させ、水（１容量）で洗浄した。次に、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、非晶質固体を生じ、それを、Ｅｔ２Ｏで研和して、所望の生成物を細粉として残した。
【０２４０】
中間体８ａ（Ｒ４＝モルホリン、Ｒ７＝４−クロロフェニル）
２−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
1H NMR (300 MHz, 溶媒 CDCl3)  δppm  8.29-7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.54-7.21 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (m, 8H)。
【０２４１】
実施例１
Ｒ７＝アリール（実施例１ａ〜ｂｘ）
適当なクロロ基質（中間体７ａ〜ｅ）（１当量）を、トルエン／エタノール（１：１）溶液（０．０２Ｍ）中に溶解させた。次に、炭酸ナトリウム（２当量）および適当なボロン酸（１当量）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を、マイクロ波放射線（１４０℃、中程度吸収設定）に３０分間暴露した。終了時に、それら試料を、シリカカートリッジを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄後、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、下に挙げる化合物を生じた。
【０２４２】
【表１】
2009516727.tif 000029
【０２４３】
【表２】
2009516727.tif 000030
【０２４４】
【表３】
2009516727.tif 000031
【０２４５】
【表４】
2009516727.tif 000032
【０２４６】
【表５】
2009516727.tif 000033
【０２４７】
【表６】
2009516727.tif 000034
【０２４８】
【表７】
2009516727.tif 000035
【０２４９】
【表８】
2009516727.tif 000036
【０２５０】
【表９】
2009516727.tif 000037
【０２５１】
【表１０】
2009516727.tif 000038
【０２５２】
【表１１】
2009516727.tif 000039
【０２５３】
【表１２】
2009516727.tif 000040
【０２５４】
【表１３】
2009516727.tif 000041
【０２５５】
【表１４】
2009516727.tif 000042
【０２５６】
【表１５】
2009516727.tif 000043
【０２５７】
【表１６】
2009516727.tif 000044
【０２５８】
実施例１ｂｊ：−
1H NMR (300 MHz, 溶媒 CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.70), 8.37 d, 2.34 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.60, 2.34 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.95-3.71 (m, 8H), 2.50 (m, 3H)。
【０２５９】
実施例２
Ｒ７＝置換アミノ（実施例２ａ〜２ｂｇ）
１，４−ジオキサン（０．０４Ｍ）中の適当なクロロ基質（中間体７ａ〜ｅ）（１当量）の溶液に、適当なアミン（１．２当量）、炭酸セシウム（２当量）、XantphosＴＭおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線の影響下の加熱に暴露した（標準吸収設定、１５０℃、２０分）。次に、粗製反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、下に挙げる化合物を生じた。
【０２６０】
【表１７】
2009516727.tif 000045
【０２６１】
【表１８】
2009516727.tif 000046
【０２６２】
【表１９】
2009516727.tif 000047
【０２６３】
【表２０】
2009516727.tif 000048
【０２６４】
【表２１】
2009516727.tif 000049
【０２６５】
【表２２】
2009516727.tif 000050
【０２６６】
【表２３】
2009516727.tif 000051
【０２６７】
【表２４】
2009516727.tif 000052
【０２６８】
実施例２ｂｆ：−
1H NMR (300 MHz, 溶媒 CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.37 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.95 Hz, 1H), 3.82-3.50 (m, 11H), 3.31 (s, 1H), 2.70-2.43 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.30 Hz, 1H)
実施例３
Ｒ７＝ＮＨ２（実施例３ａ〜ｂ）
イソプロパノール（０．６Ｍ）中の適当なクロロ基質（中間体７ａ〜ｅ）（１当量）の溶液に、濃アンモニア水溶液（５容量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波放射線の影響下で加熱した（高吸収設定、１５０℃、３０分）。次に、反応混合物を冷却し、水（３容量）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３容量）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製残留物を生じ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（溶離剤−（９５：５）〜（９：１）へ移行するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって更に精製して、分析的に純粋な形の下の化合物を生じた。
【０２６９】
【表２５】
2009516727.tif 000053
【０２７０】
実施例４
Ｒ７＝尿素（実施例４ａ〜ｉ）
無水ＴＨＦ中の適当なアミノ基質（例えば、実施例３ａまたは３ｂ）（１当量）の溶液（０．０２Ｍ）に、適当なイソシアネート（２当量）を加えた。反応容器を密封し、６０℃に１時間加熱した。次に、粗製反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、下の化合物を生じた。
【０２７１】
【表２６】
2009516727.tif 000054
【０２７２】
実施例５
Ｒ７＝アミド（実施例５ａ〜ｇ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の適当なアミン基質（実施例３ａまたは３ｂ）（１当量）の溶液（０．０２Ｍ）に、トリエチルアミン（２当量）および適当な酸塩化物（２当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、そこで、溶媒を大気圧において蒸発させ、そして粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、下の化合物を生じた。
【０２７３】
【表２７】
2009516727.tif 000055
【０２７４】
実施例６
Ｒ７＝スルホンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の適当なアミン基質（実施例３ａまたは３ｂ）（１当量）の溶液（０．０２Ｍ）に、トリエチルアミン（２当量）および適当なスルホニルクロリド（２当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、そこで、溶媒を大気圧において蒸発させ、そして粗製混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０２７５】
【表２８】
2009516727.tif 000056
【０２７６】
実施例７
Ｒ７＝アルコキシ
適当なアルコール溶媒（０．１６Ｍ）中の適当なクロロ基質（中間体７ａ〜ｅ）（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（５当量）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波放射線の影響下で加熱した（１６０℃、高吸収設定、３０分）。次に、反応混合物を濃縮乾固させ、そして分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０２７７】
【表２９】
2009516727.tif 000057
【０２７８】
実施例８
Ｒ７＝４−アルコキシ−３−アミノメチルフェニル（実施例８ａ〜８ｂｈ）
【０２７９】
【化２７】
2009516727.tif 000058
【０２８０】
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１ａの化合物（１当量）の０．１Ｍ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１当量）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）を滴加した。その反応を、不活性雰囲気下で９０分間撹拌し、そこで、それを水（２ｘ１容量）で急冷し、有機抽出物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次に、粗製黄色ガムを、ジエチルエーテル中で希釈し、激しく撹拌した。次に、得られた黄色沈殿を濾過によって集めて、標題化合物（９８％）を、更に精製することなく用いられる好適に清浄な形で生じた。
【０２８１】
７−（３−クロロメチル−４−メトキシフェニル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；（９８．９％収率、９４％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：イオン化しなかった［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．９８分
ジメチルホルムアミド中の７−（３−クロロメチル−４−メトキシフェニル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）の０．０３Ｍ溶液に、炭酸カリウム（２．６当量）を加えた後、トリエチルアミン（１当量）を、そして最後に適当なアミン（１．１当量）を加えた。次に、反応混合物を４０℃に１６時間加熱し、そこで、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を生じた。
【０２８２】
【表３０】
2009516727.tif 000059
【０２８３】
【表３１】
2009516727.tif 000060
【０２８４】
【表３２】
2009516727.tif 000061
【０２８５】
【表３３】
2009516727.tif 000062
【０２８６】
【表３４】
2009516727.tif 000063
【０２８７】
【表３５】
2009516727.tif 000064
【０２８８】
【表３６】
2009516727.tif 000065
【０２８９】
【表３７】
2009516727.tif 000066
【０２９０】
【表３８】
2009516727.tif 000067
【０２９１】
【表３９】
2009516727.tif 000068
【０２９２】
【表４０】
2009516727.tif 000069
【０２９３】
【表４１】
2009516727.tif 000070
【０２９４】
【表４２】
2009516727.tif 000071
【０２９５】
実施例９
Ｒ２＝アリール；Ｒ７＝アリール（実施例９ａ〜９ａｅ）
アセトニトリル／水（１：１比−０．０２５Ｍ）中の適当な２−クロロピリドピリミジン（中間体８ａ）（１当量）に、適当なボロン酸またはエステル（１当量）、炭酸カリウム（３．５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加えた。その混合物を、不活性雰囲気下で９５℃に２時間加熱し、そこで、それを室温に冷却した。次に、反応を、薄シリカパッドを介して濾過し、それを、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１容量）で洗浄し、真空中で濃縮後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（９ａ〜９ａｅ）を生じた。
【０２９６】
【表４３】
2009516727.tif 000072
【０２９７】
【表４４】
2009516727.tif 000073
【０２９８】
【表４５】
2009516727.tif 000074
【０２９９】
【表４６】
2009516727.tif 000075
【０３００】
【表４７】
2009516727.tif 000076
【０３０１】
【表４８】
2009516727.tif 000077
【０３０２】
実施例１０
酵素検定
ｍＴＯＲ酵素活性検定について、ｍＴＯＲタンパク質を、ＨｅＬａ細胞細胞質抽出物から免疫沈降によって単離し、そして活性を、本質的には前に記載のように、リコンビナントＰＨＡＳ−１を基質として用いて決定した（参考文献２１）。
【０３０３】
次の化合物を、この検定で調べた。
１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｈ、１ｊ、１ｋ、１ｌ、１ｌ、１ｍ、１ｎ、１ｏ、１ｐ、１ｑ、１ｒ、１ｓ、１ｔ、１ｕ、１ｖ、１ｗ、１ｘ、１ｙ、１ｚ、１ａａ、１ａｂ、１ａｃ、１ａｄ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇ、１ａｈ、１ａｉ、１ａｊ、１ａｋ、１ａｌ、１ａｍ、１ａｎ、１ａｏ、１ａｐ、１ａｑ、１ａｒ、１ａｓ、１ａｔ、１ａｕ、１ａｖ、１ａｗ、１ａｘ、１ａｙ、１ａｚ、１ｂａ、１ｂｂ、１ｂｃ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇ、２ｈ、２ｉ、２ｊ、２ｋ、２ｌ、２ｍ、２ｎ、２ｏ、２ｐ、２ｑ、２ｒ、２ｓ、２ｔ、２ｕ、２ｖ、２ｗ、２ｘ、２ｙ、２ｚ、２ａａ、２ａｂ、２ａｃ、２ａｄ、２ａｅ、２ａｆ、２ａｇ、２ａｈ、２ａｉ、２ａｊ、２ａｋ、２ａｌ、２ａｍ、２ａｎ、２ａｏ、２ａｐ、２ａｑ、２ａｒ、２ａｓ、２ａｔ、２ａｕ、２ａｖ、２ａｗ、２ａｘ、２ａｙ、２ａｚ、２ｂａ、２ｂｂ、２ｂｃ、２ｂｄ、２ｂｅ、２ｂｆ、２ｂｇ、８ｂｍ、８ｂｎ、４ａ、５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｇ、６、７、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｇ、８ｈ、８ｉ、８ｊ、８ｋ、８ｌ、８ｍ、８ｎ、８ｏ、８ｐ、８ｑ、８ｒ、８ｓ、８ｔ、８ｕ、８ｖ、８ｗ、８ｘ、８ｙ、８ｚ、８ａａ、８ａｂ、８ａｃ、８ａｄ、８ａｅ、８ａｆ、８ａｇ、８ａｈ、８ａｉ、８ａｊ、８ａｋ、８ａｌ、８ａｍ、８ａｎ、８ａｏ、８ａｐ、８ａｑ、８ａｒ、８ａｓ、８ａｔ、８ａｕ、８ａｖ、８ａｗ、８ａｘ、８ａｚ、８ｂａ、８ｂｂ、８ｂｃ、８ｂｄ、８ｂｅ、８ｂｆおよび８ｂｇ。
【０３０４】
調べた化合物は全て、ｍＴＯＲに対して１０μｍ未満のＩＣ５０値を示した。次の化合物：１ａａ、１ａｂ、１ａｃ、１ａｄ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇ、１ａｈ、１ａｉ、１ａｊ、１ａｌ、１ａｍ、１ａｎ、１ａｏ、１ａｐ、１ａｑ、１ａｒ、１ａｓ、１ａｔ、１ａｕ、１ａｖ、１ａｗ、１ａｘ、１ｃ、１ｋ、１ｒ、１ｓ、１ｔ、１ｕ、１ｖ、１ｗ、１ｘ、１ｙ、１ｚ、２ａ、２ａａ、２ａｃ、２ａｄ、２ａｆ、２ａｈ、２ａｐ、２ａｑ、２ａｒ、２ａｓ、２ａｖ、２ａｗ、２ａｘ、２ａｚ、２ｂ、２ｂｂ、２ｂｄ、２ｂｅ、２ｃ、２ｅ、２ｇ、２ｈ、２ｉ、２ｊ、２ｋ、２ｎ、２ｐ、２ｑ、２ｔ、２ｕ、２ｚ、２ｂｉ、３ａ、３ｂ、５ｃ、８ｐ、８ｑ、８ｒ、８ｓ、８ｔ、８ｕ、８ｖ、８ｗ、８ｘ、８ｙ、８ａｅ、８ａｆ、８ａｍ、８ａｏ、８ａｔ、８ａｕ、８ａｙ、８ａｚ、８ｂａ、８ｂｄおよび８ｂｆは、ｍＴＯＲに対して１μｍ未満のＩＣ５０値を示し、次の化合物：１ａ、１ｂ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｉ、１ｋ、１ｌ、１ｍ、１ｎ、１ｏ、１ｐ、１ｑ、１ｂｂ、１ｂｃ、２ｂａ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｇ、８ｈ、８ｉ、８ｊ、８ｋ、８ｌ、８ｍ、８ｎ、８ｏ、８ａａ、８ａｂ、８ａｃ、８ａｄ、８ａｇ、８ａｈ、８ａｉ、８ａｊ、８ａｋ、８ａｌ、８ａｎ、８ａｐ、８ａｑ、８ａｒ、８ａｓ、８ａｖ、８ａｗ、８ａｘ、８ｂｂ、８ｂｃ、８ｂｅ、８ｂｇは、ｍＴＯＲに対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。例えば、化合物１ｋは、０．０４３μＭのＩＣ５０を有する。
【０３０５】
実施例１１
別の酵素検定
リコンビナントｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定するために、検定は、AlphaScreen 技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いた。
【０３０６】
ｍＴＯＲ（ＥＭＢＬ受託番号Ｌ３４０７５）のアミノ酸残基１３６２〜２５４９を包含するｍＴＯＲのＣ末端切断部分（truncation）を、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 によって記載のように、ＨＥＫ２９３細胞中においてＦＬＡＧ標識付き融合として安定して発現させた。ＨＥＫ２９３  ＦＬＡＧ標識付きｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）安定細胞系は、常套的に、１０％熱失活ウシ胎児血清（ＦＣＳ；Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ０３９２）、１％Ｌ−グルタミン（Gibco, Catalogue No. ２５０３０−０２４）および２ｍｇ／ｍｌの Geneticin（Ｇ４１８スルフェート；Invitrogen Limited, UK Catalogue No. １０１３１−０２７）を含有するダルベッコ改変イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. ４１９６６−０２９）中において、３７℃、５％ＣＯ２で、７０〜９０％密集するまで維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞系における発現後、発現されたタンパク質を、ＦＬＡＧエピトープ標識を用い、標準的な精製法を用いて精製した。
【０３０７】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原溶液として調製し、そして必要とされるように水中に希釈して、一定範囲の最終検定濃度を生じた。各々の化合物希釈のアリコート（２μｌ）を、Greiner ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Greiner Bio-one）のウェル中に入れた。リコンビナント精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチニル化ペプチド基質（Biotin−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Bachem UK Ltd）、ＡＴＰ（２０μＭ）および緩衝溶液［Tris−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む］の３０μｌ混合物を、室温で９０分間撹拌した。
【０３０８】
最大酵素活性に該当する最大シグナルを生じる対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いることによって作成した。完全に阻害された酵素に該当する最小シグナルを生じる対照ウェルは、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって作成した。これら検定溶液を、室温で２時間インキュベートした。
【０３０９】
各々の反応を、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍｌ）および Tris−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）の、ｐ７０Ｓ６ Kinase（Ｔ３８９）１Ａ５ Monoclonal Antibody（Cell Signalling Technology, Catalogue No. ９２０６Ｂ）を含有する１０μｌ混合物の添加によって停止し、AlphaScreen Streptavidin ドナーおよび Protein Ａアクセプタービーズ（２００ｎｇ；それぞれ、Perkin Elmer, Catalogue No. ６７６０００２Ｂおよび６７６０１３７Ｒ）を加え、そして検定プレートを、暗所において室温で約２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起によって得られたシグナルを、Packard Envision 計測器を用いて読み取った。
【０３１０】
リン酸化されたビオチニル化ペプチドは、ｍＴＯＲに媒介されるリン酸化の結果として現場で形成する。AlphaScreen Streptavidin ドナービーズと会合しているリン酸化されたビオチニル化ペプチドは、Alphascreen Protein Ａアクセプタービーズと会合しているｐ７０Ｓ６ Kinase（Ｔ３８９）１Ａ５ Monoclonal Antibody と複合体を形成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起で、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定しうるシグナルを生じる。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、検定シグナルを生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下において、シグナル強さは減少する。ある与えられた試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害は、ＩＣ５０値として表した。次の化合物を、この検定でスクリーニングした。
【０３１１】
１ｂｄ、１ｂｅ、１ｂｋ、１ｂｌ、１ｂｍ、１ｂｎ、１ｂｏ、１ｂｐ、１ｂｑ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｔ、１ｂｕ、１ｂｖ、１ｂｗ、１ｂｘ、２ｂｆ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、９ｇ、９ｉ、９ｊ、９ｍ、９ｎ、９ｏ、９ｐ、９ｑ、９ｒ、９ｓ、９ｔ、９ｕ、９ｖ、９ｗ、９ｘ、９ｙ、９ｚ、９ａａ、９ａｂ、９ａｃ、９ａｄおよび９ａｅ。
【０３１２】
調べた化合物は全て、ｍＴＯＲに対して１０μｍ未満のＩＣ５０値を示した。次の化合物：１ｂｋ、１ｂｍ、１ｂｎ、１ｂｏ、１ｂｐ、１ｂｑ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｔ、１ｂｕ、９ｍ、９ｎ、９ｐ、９ｒ、９ａａおよび９ａｄは、ｍＴＯＲに対して１μｍ未満のＩＣ５０値を示し、次の化合物：１ｂｄ、１ｂｅ、９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、９ｆ、９ｇ、９ａｅ、９ｌ、９ｊ、９ｋ、９ｉ、９ｈ、１ｂｊ、１ｂｉ、１ｂｈ、１ｂｇおよび１ｂｆは、ｍＴＯＲに対して３００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。例えば、化合物１ｂは、０．０５７μＭのＩＣ５０を有する。
【０３１３】
実施例１２
細胞増殖検定（ＧＩ５０）
細胞成長を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）検定（Ａ）を用いて評価した。Ｔ４７Ｄ（ＥＣＡＣＣ，８５１０２２０１）細胞を、常套的に、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％Ｌ−グルタミン（Gibco ＢＲＬ，２５０３０）を加えたＲＰＭＩ（Invitrogen，４２４０１０１８）中において８０％以下の密集まで継代した。検定を行うために、Ｔ４７Ｄ細胞を、９６ウェルプレート（Costar，３９０４）中の１０％ウシ胎児血清、１％Ｌ−グルタミンを加えた９０μｌのＲＰＭＩ中に、２．５ｘ１０３個細胞／ウェルで播種し、そして給湿インキュベーター中において３７℃（＋５％ＣＯ２）でインキュベートした。細胞が完全に付着したら（典型的に、４〜５時間インキュベーション後）、プレートをインキュベーターから取り出し、そして１０μＬの希釈剤を、対照ウェル（Ａ１〜１２およびＢ１〜１２）に加えた。化合物は、６点半対数希釈において１０ｘ必要な最終濃度で、例えば、原プレートにおいて３００μＭで開始する半対数段階希釈において３０μＭ〜１００ｎＭの６点範囲について調製した。投薬は、Ｃ１〜１２への最高濃度からＨ１〜１２の最低濃度までの１０μＬの化合物の添加によって終えた。次に、それらプレートを１２０時間インキュベート後、ＳＲＢ分析を行った。
【０３１４】
インキュベーション終了時に、培地を除去し、そして細胞を、１００μｌの氷冷１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸で固定した。それらプレートを、４℃で２０分間インキュベート後、水で４回洗浄した。次に、各々のウェルの細胞を、１００μｌの１％酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）ＳＲＢ（Sulforhodamine Ｂ，Sigma, Poole, Dorset, UK，カタログ番号Ｓ−９０１２）で２０分間染色後、１％酢酸で４回洗浄した。次に、プレートを室温で２時間乾燥させた。染色された細胞からの染料を、各々のウェル中への１００μｌの１０ｍＭ Tris Base の添加によって可溶化した。プレートを静かに振とうし、室温で３０分間放置後、Microquant 微量滴定プレートリーダーにおいて５６４ｎＭで光学濃度を測定した。５０％の成長減少（ＧＩ５０）を引き起こす阻害剤の濃度を、Excelfit ソフトウェアを用いたビヒクル対照ウェルの百分率としての被処理細胞の染色強度の分析によって決定した。
【０３１５】
（Ａ）Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenny, S. and Boyd, M. R. (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening.  J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112。
【０３１６】
調べた化合物は全て、１０μＭ未満のＧＩ５０値を示した。次の化合物：８ｃ、８ｅ、８ｈ、８ｍ、８ｎ、８ｏ、８ｐ、８ｑ、８ｓ、８ｖ、８ｗ、８ｘ、８ｙ、８ｚ、８ａａおよび８ａｃは、１μＭ未満のＧＩ５０値を示し、次の化合物：１ｇ、８ａ、８ｂ、８ｄ、８ｆ、８ｇ、８ｉ、８ｋ、８ｌ、８ｒ、８ｔ、８ｕ、８ａｂ、８ａｄ、８ａｅ、８ａｆ、８ａｇ、８ａｈ、８ａｉ、８ａｊ、８ａｋ、８ａｌ、８ａｍ、８ａｎ、８ａｏ、８ａｐ、８ａｑ、８ａｒ、８ａｓ、８ａｔ、８ａｕ、８ａｖ、８ａｗ、８ａｘ、８ａｙ、８ａｚ、８ｂａ、８ｂｂ、８ｂｃ、８ｂｄ、８ｂｅ、８ｂｆおよび８ｂｇは、３００ｎＭ未満のＧＩ５０値を示した。例えば、化合物１ｒは、０．２３２μＭのＧＩ５０を有する。
【０３１７】
実施例１３
In Vitro ホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔ検定
この検定は、レーザー走査によって生じる画像の特徴を迅速に定量するのに用いることができるプレートリーダーである、Acumen Explorer 技術（Acumen Bioscience Limited）を用いて評価される、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０３１８】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. ＨＴＢ−１３２）を、常套的に、１０％熱失活ＦＣＳおよび１％Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中において、３７℃、５％ＣＯ２で、７０〜９０％密集するまで維持した。
【０３１９】
検定のために、それら細胞を、「Accutase」（Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. ＡＴ１０４）を用い、標準的な組織培養法を用いて培養フラスコから離し、培地中に再懸濁させて、１．７ｘ１０５個細胞／ｍｌを生じた。アリコート（９０μｌ）を、黒色 Packard ９６ウェルプレート（PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. ６００５１８２）の内側６０ウェル中に各々播種して、約１５０００個／ウェルの細胞密度を生じた。培地のアリコート（９０μｌ）を、外側ウェル中に入れて、エッジ効果を予防した。それら細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０３２０】
２日目に、それら細胞を、試験化合物で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原溶液として調製し、増殖培地で必要とされるように連続希釈して、必要な最終試験濃度の１０倍である一定範囲の濃度を生じた。各々の化合物希釈のアリコート（１０μｌ）を、（三重反復試験で）ウェル中に入れて、必要な最終濃度を生じた。最小応答対照として、各々のプレートに、１００μＭのＬＹ２９４００２（Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. ４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを含めた。最大応答対照として、試験化合物の代わりに１％ＤＭＳＯをウェルに入れた。インキュベーション後、それらプレートの内容物を、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ１６３５）での処理によって室温で１時間固定した。
【０３２１】
引き続きの吸引および洗浄工程は全て、Tecan ９６ウェルプレートウォッシャー（吸引速度１０ｍｍ／秒）を用いて行った。固定用溶液を除去し、そしてプレートの内容物を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；Gibco, Catalogue No. １００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を、ＰＢＳおよび０．５％ Tween−２０の混合物から成る細胞浸透化緩衝液（cell permeabilisation buffer）のアリコート（５０μｌ）で、室温において１０分間処理した。「浸透化」緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物中の５％脱脂粉乳［「Marvel」（登録商標）；Premier Beverages, Stafford, GB］から成るブロッキング緩衝液のアリコート（５０μｌ）の室温で１時間の処理によってブロックした。「ブロッキング」緩衝液を除去し、そしてそれら細胞を、「ブロッキング」緩衝液中で１：５００希釈されたウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／ウェル；Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No ９２７７）と一緒に室温で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物中で３回洗浄した。引き続き、細胞を、「ブロッキング」緩衝液中で１：５００希釈された Alexafluor ４８８標識付きヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. Ａ１１００８）と一緒に室温で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物で３回洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を、各々のウェルに加え、それらプレートを、黒色プレートシーラーで密封し、そして蛍光シグナルを検出し且つ分析した。
【０３２２】
各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害程度を、ＩＣ５０値として表した。次の化合物：１ｂｊ、１ｂｄ、１ｂｈ、１ｂｉ、９ｊ、９ａ、９ａａ、９ｒ、９ｄ、９ｆ、９ｅを調べたが、それらは、ｐＡｋｔで測定される２５μＭ未満の細胞ＩＣ５０を示し、次の化合物：１ｂｒ、１ｂｇ、１ｂｅ、９ｌ、９ｎ、９ｋ、９ｈ、９ｇ、９ｍおよび９ｉは、ｐＡｋｔで測定される２．５μＭ未満の細胞ＩＣ５０を示した。例えば、化合物９ｌは、２．２ｕＭのｐＡｋｔ  ＩＣ５０を有する。
【０３２３】
参考文献リスト
次の書類は全て、本明細書中に援用される。
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