(57)【要約】  Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書で定義されており、特に炎症、疼痛、膀胱過敏、尿失禁およびＴＲＰＶ１が原因であるかそれによって増悪する他の障害に関連する障害または状態を治療する上での治療化合物として有用である式（Ｉ）の化合物。2009513659.tif 000070
2009513659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ
【化１】
2009513659.tif 000042
［式中、
Ａは、
【化２】
2009513659.tif 000043
であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル；ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素または複素環アルキルであり、前記複素環アルキルの複素環部分は非置換であるかアルキル、−アルキル−ＯＲＢ、および−アルキル−Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
【化３】
2009513659.tif 000044
であり；
Ｒ４は、Ｒ２が水素である場合は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｒ９であり；または
Ｒ４は、Ｒ２が複素環アルキルである場合は水素であり；前記複素環アルキルの複素環部分は非置換であるかアルキル、−アルキル−ＯＲＢおよび−アルキル−Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは１、２または３であり；
ｒは１、２または３であり；
ｔは０、１、２、３または４であり；
ｕは０、１、２または３であり；
Ｒ５は、アルキル、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）（ＲＡ）、−ＮＲＡＲＢまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり；
Ｒ６は、アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）であり；
Ｒ７は、アルコキシ、複素環、−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、−ＯＣ（Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）であり；
Ｒ８は複素環またはＮ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−アルキル−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは複素環アルキルであり；
Ｒ１０はアルキルであり；
Ｒ１１は各場合で独立に、水素、アルキルまたはアリールであるか、または単一の炭素原子に結合した２個のＲ１１基が一体となってシクロアルキル環を形成しており；
ＲＡは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
ＲＢは、水素またはアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって表される前記複素環および前記複素環アルキルの複素環部分はそれぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｎ（ＺＡ）（ＺＢ）からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
ＺＡおよびＺＢはそれぞれ独立に、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ホルミル、アリール、またはアリールアルキルであり；ならびに
ＲＡ、ＺＡおよびＺＢによって表される前記アリールおよび前記アリールアルキルのアリール部分は、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【請求項２】
Ａが
【化４】
2009513659.tif 000045
である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化５】
2009513659.tif 000046
であり；ならびに
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ７である請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化６】
2009513659.tif 000047
であり；ならびに
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６である請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化７】
2009513659.tif 000048
であり；ならびに
Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｒ９である請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化８】
2009513659.tif 000049
であり；ならびに
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である請求項２の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が複素環アルキルであり；
Ｒ３が、
【化９】
2009513659.tif 000050
であり；ならびに
Ｒ４が水素である請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化１０】
2009513659.tif 000051
であり；ならびに
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ５である請求項２の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）である請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）である請求項８の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が−ＯＲＡである請求項８の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）である請求項８の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が複素環である請求項８の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡである請求項８の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される請求項８の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化１１】
2009513659.tif 000052
であり；ならびに
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である請求項２の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化１２】
2009513659.tif 000053
であり；ならびに
Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｒ９である請求項２の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化１３】
2009513659.tif 000054
であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６および−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ７からなる群から選択される請求項２の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が複素環アルキルであり；
Ｒ３が、
【化１４】
2009513659.tif 000055
であり；ならびに
Ｒ４が水素である請求項２の化合物。
【請求項２０】
Ａが
【化１５】
2009513659.tif 000056
である請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化１６】
2009513659.tif 000057
であり；ならびに
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ７である請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化１７】
2009513659.tif 000058
であり；ならびに
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６である請求項２０の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化１８】
2009513659.tif 000059
であり；ならびに
Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｒ９である請求項２０の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化１９】
2009513659.tif 000060
であり；ならびに
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である請求項２０の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が複素環アルキルであり；
Ｒ３が、
【化２０】
2009513659.tif 000061
であり；ならびに
Ｒ４が水素である請求項２０の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、
【化２１】
2009513659.tif 000062
であり；ならびに
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ５である請求項２０の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）である請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）である請求項２６の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が−ＯＲＡである請求項２６の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）である請求項２６の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が複素環である請求項２６の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＲＡ）である請求項２６の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される請求項２６の化合物。
【請求項３４】
Ａが
【化２２】
2009513659.tif 000063
である請求項１の化合物。
【請求項３５】
Ａが
【化２３】
2009513659.tif 000064
である請求項１の化合物。
【請求項３６】
Ａが
【化２４】
2009513659.tif 000065
である請求項１の化合物。
【請求項３７】
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
酢酸２−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−２−オキソエチル；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素；
Ｎ−｛１−［（ベンジルオキシ）アセチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−Ｎ′−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（メトキシアセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
４−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−（１−グリコロイル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）尿素；
５−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−５−オキソペンタン酸；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）エチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］エチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−（ベンジルオキシ）プロピル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−ヒドロキシプロピル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］プロピル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−（ホスホノオキシ）プロピル；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
酢酸｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル；
３−ヒドロキシプロパン酸｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（ホスホノオキシ）メチル；
リン酸ジベンジル３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−オキソプロピル；
リン酸二水素３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−オキソプロピル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチル；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸トリエチルアミン塩；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）エチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］酢酸；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−アミノエチル・塩酸塩；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（ジエトキシホスホリル）メチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−オキソプロピル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（アセチルオキシ）エチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ジメトキシホスホリル）エチル；
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチル；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホネート・トリエチルアミン塩；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸ジエチルアミノエタノール塩；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸トリエタノールアミン塩；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸ピペラジン塩；
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸メチル；
３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸メチル；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピルカーバメート；
３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸；
３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２Ｈ−インダゾール−４−イル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素・塩酸塩；
（（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（３，５，５−トリメチルヘキサノイル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
４−（３−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−エチルヘキシル；
（Ｒ）−１−（１−（２−（２−ブトキシエトキシ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；
４−（３−（７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
４−（３−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−（ジメチルアミノ）プロピル；
１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素・トリフルオロ酢酸塩；
１−（５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩；
１−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（４−（３，３−ジメチルブチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（メチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩；
４−［３−（７−トリフルオロメチル−クロマン−４−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル）尿素；
４−（｛［（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチルおよび
１−（８−Ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項３８】
治療上有効量の１以上の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩、溶媒和物もしくは組み合わせ、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
治療上有効量の１以上の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、哺乳動物でのＴＲＰＶ１活性を阻害することで改善可能な障害の治療または予防方法。
【請求項４０】
ＴＲＰＶ１活性を阻害することで改善可能な疾患または状態の治療または予防のための医薬品の製造で使用される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４１】
疾患または障害が、疼痛、炎症、尿失禁および膀胱機能不全に関連するものである請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、神経因性疼痛、炎症性疼痛またはその両方に関連する疾患または障害の治療または予防方法。
【請求項４３】
治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、膀胱過敏または尿失禁またはその両方に関連する疾患または障害の治療または予防方法。
【請求項４４】
下記式（ＩＩ）の請求項２の化合物。
2009513659.tif 000066
【請求項４５】
下記式（ＩＩＩ）の請求項２の化合物。
2009513659.tif 000067
【請求項４６】
下記式（ＩＶ）の請求項２０の化合物。
2009513659.tif 000068
【請求項４７】
下記式（Ｖ）の請求項２０の化合物。
2009513659.tif 000069
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛、膀胱過敏、尿失禁およびバニロイド受容体活性に起因するまたはそれによって増悪するその他の障害の治療に有用な尿素含有 化合物のプロドラッグ、それの製薬上許容される塩および医薬組成物に関するものである。本発明の化合物は、より活性な薬剤を利用可能とする、より良好な物理化学特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含めて多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、ＴＲＰＶ１としてクローニングされた特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱または熱感覚とそれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンによって誘導される一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられる。従って、カプサイシンの抗侵害効果が長期間持続することから、カプサイシン類縁体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。また、カプサイシン受容体拮抗物質であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症誘発性の痛覚過敏を軽減することができる。ＴＲＰＶ１受容体は、膀胱を刺激する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが明らかになっている。
【０００３】
ＴＲＰＶ１受容体は、いくつかの方式で活性化することができるので侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、従ってリガンド作動性イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は、競合的ＴＲＰＶ１受容体拮抗物質カプサゼピンによって遮断することができる。このチャネルは、やはりプロトンおよび熱によって活性化することができる。弱酸性条件（ｐＨ６〜７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するのに対して、ｐＨ＜６ではこのチャネルは直接活性化される。また、膜温度が４３℃に達するとこのチャネルは開く。従って、リガンドの非存在下で熱によってこのチャネルを直接開けることができる。カプサイシン類似体カプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸または熱に応答するこのチャネルの活性化を遮断する。
【０００４】
このチャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を通って流入し、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極によってニューロンの興奮性が増大し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発生および伝達が生じる。また、末梢神経末端の脱分極によって、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰなど（これらに限定されるものではない）炎症性ペプチドが放出され、組織の末梢感作が増強される。
【０００５】
最近、２つのグループが、ＴＲＰＶ１受容体を持たない「ノックアウト」マウスの発生を報告している（ＴＲＰＶ１（−／−））。これらマウスから得られた感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱および低ｐＨを含めた侵害刺激によって惹起される応答が著しく欠如していることが判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、急性非侵害性の熱および機械的刺激に対する応答が野生型マウスと差がなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスは、神経損傷によって誘発される機械的痛覚または熱痛覚に対する感度も低下しなかった。しかし、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害作用、高熱（５０〜５５℃）に対して無感覚であり、カラギーナンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を生じなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、新規なＴＲＰＶ１拮抗薬であり、疼痛、膀胱過敏、尿失禁およびバニロイド受容体活性が原因であるかそれによって増悪する疼痛関連の他の障害の治療において有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、尿素含有化合物のプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩および医薬組成物を開示する。より詳細には本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
【０００８】
【化２５】
2009513659.tif 000003
式中、
Ａは、
【０００９】
【化２６】
2009513659.tif 000004
であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル；ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素または複素環アルキルであり、その複素環アルキルの複素環部分は非置換であるかアルキル、−アルキル−ＯＲＢ、および−アルキル−Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
【００１０】
【化２７】
2009513659.tif 000005
であり；
Ｒ４は、Ｒ２が水素である場合は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｒ９であり；または
Ｒ４は、Ｒ２が複素環アルキルである場合は水素であり；前記複素環アルキルの複素環部分は非置換であるかアルキル、−アルキル−ＯＲＢおよび−アルキル−Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは１、２または３であり；
ｒは１、２または３であり；
ｔは０、１、２、３または４であり；
ｕは０、１、２または３であり；
Ｒ５は、アルキル、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）（ＲＡ）、−ＮＲＡＲＢまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり；
Ｒ６は、アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）であり；
Ｒ７は、アルコキシ、複素環、−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、−ＯＣ（Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）であり；
Ｒ８は複素環またはＮ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−アルキル−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは複素環アルキルであり；
Ｒ１０はアルキルであり；
Ｒ１１は各場合で独立に、水素、アルキルまたはアリールであるか、単一の炭素原子に結合した２個のＲ１１基が一体となってシクロアルキル環を形成しており；
ＲＡは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
ＲＢは、水素またはアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９によって表される前記複素環および前記複素環アルキルの複素環部分はそれぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｎ（ＺＡ）（ＺＢ）からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
ＺＡおよびＺＢはそれぞれ独立に、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ホルミル、アリール、またはアリールアルキルであり；
ＲＡ、ＺＡおよびＺＢによって表される前記アリールおよび前記アリールアルキルのアリール部分は、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００１１】
本発明の化合物は、疼痛、膀胱過敏、尿失禁およびバニロイド受容体活性が原因であるかそれによって増悪される他の障害の治療に有用である。
【００１２】
治療上有効量の１以上式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩、溶媒和物もしくは組み合わせと製薬上許容される担体を含む医薬組成物についても記載される。
【００１３】
本発明のある特定の実施形態には、治療上有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、哺乳動物でバニロイド受容体サブタイプ１活性を阻害することで改善可能な疾患治療または障害予防の方法について記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１活性を阻害することで改善可能な疾患または障害の治療または予防のための医薬品の製造において使用可能である。
【００１４】
さらに、開示の式（Ｉ）の化合物は、疾患または障害の治療において有用であり、その疾患または障害は、疼痛、炎症、尿失禁および膀胱機能不全に関連するものである。
【００１５】
疼痛が神経因性疼痛、炎症性疼痛またはその両方である疼痛関連の疾患または障害の治療または予防方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法が開示される。
【００１６】
膀胱過敏または尿失禁またはその両方に関連する疾患または障害の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法も開示されている。
【００１７】
（発明の詳細）
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有する。式（Ｉ）の化合物には、Ａが
【００１８】
【化２８】
2009513659.tif 000006
のものである化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記のものであるＡを含む。
【００２０】
【化２９】
2009513659.tif 000007
別の一連の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記のものであるＡを含む。
【００２１】
【化３０】
2009513659.tif 000008
別の一連の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記のものであるＡを含む。
【００２２】
【化３１】
2009513659.tif 000009
さらに別の一連の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記のものであるＡを含む。
【００２３】
【化３２】
2009513659.tif 000010
最後に、さらに別の一連の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記のものであるＡを含む。
【００２４】
【化３３】
2009513659.tif 000011
【００２５】
環Ａによって定義される各下位構造に関しては、本発明の化合物の範囲をさらに定義する下記の実施形態が存在する。これらのさらなる実施形態は、環Ａ下で定義される各一連の本発明の化合物に適用されることが想定される。
【００２６】
１実施形態では、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ２が水素または複素環アルキルであり、Ｒ３が、下記の基：
【００２７】
【化３４】
2009513659.tif 000012
から選択され、Ｒ４が、Ｒ２が水素の場合には−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｒ９からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物が記載されている。
【００２８】
本発明の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００２９】
【化３５】
2009513659.tif 000013
であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ７であり、Ｒ７が複素環、−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、−ＯＣ（Ｏ）（ヒドロキシアルキル）および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）からなる群から選択されるものなどがある。好ましい化合物には、Ｒ７が−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）であり、ＲＡが水素であるもの、またはＲ７が−ＯＣ（Ｏ）（ヒドロキシアルキル）であるものなどがある。
【００３０】
本発明の他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００３１】
【化３６】
2009513659.tif 000014
であり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６であり、Ｒ６が−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）からなる群から選択されるものなどがある。本発明の化合物の例には、ＲＡが水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるものがある。
【００３２】
本発明の他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００３３】
【化３７】
2009513659.tif 000015
であり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｒ９であり、Ｒ９がアルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−アルキル−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものなどがある。本発明の化合物の例には、Ｒ９がアルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡおよび複素環アルキルであり、ＲＡが水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるものがある。
【００３４】
本発明に含まれる他の化合物は、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００３５】
【化３８】
2009513659.tif 000016
であり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８が複素環またはＮ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であるものである。本発明の化合物の例には、Ｒ８が複素環であるものがある。
【００３６】
本発明に含まれる他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が複素環アルキルであり、Ｒ３が
【００３７】
【化３９】
2009513659.tif 000017
であり、Ｒ４が水素であるものがある。本発明の例には、前記複素環アルキルの複素環部分が非置換である化合物が含まれる。しかしながら、前記複素環アルキルの複素環部分がアルキル、−アルキル−ＯＲＢおよび−アルキル−Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換された化合物も本発明に含まれる。本発明に含まれる他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ２が複素環アルキルであり、Ｒ３が
【００３８】
【化４０】
2009513659.tif 000018
であり、Ｒ４が水素であるものがある。
【００３９】
本発明の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００４０】
【化４１】
2009513659.tif 000019
であり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ５であり、Ｒ５が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）、複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）（ＲＡ）および−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡからなる群から選択されるものなどがある。これら化合物の例には、Ｒ５が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）であり、ＲＡが独立に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択されるものなどがある。他の例には、Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）であり、ＲＡが独立に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択される化合物などがある。化合物の例には、Ｒ５がＯＲＡであり、ＲＡが独立に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択されるものなどがある。他の例には、Ｒ５が複素環であるものなどがある。例としては、Ｒ５がＯＣ（Ｏ）（ＲＡ）であり、ＲＡが独立に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択される化合物などがある。他の例には、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡが独立に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択される化合物などがある。本発明の例に含まれる他の化合物には、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２であり、ＲＢが水素およびアルキルの間で選択されるものがある。本発明の例に含まれる他の化合物には、Ｒ５が−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＢが水素およびアルキルの間で選択され、ＲＡが独立に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択されるものがある。
【００４１】
本発明の他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００４２】
【化４２】
2009513659.tif 000020
であり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８が複素環またはＮ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが独立に水素またはアルキルであるものがある。本発明の例には、Ｒ８が複素環である化合物などがある。本発明の他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００４３】
【化４３】
2009513659.tif 000021
であり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｒ９であり、Ｒ９がアルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−アルキル−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものがある。本発明の例には、Ｒ９がアルコキシアルキルである化合物などがある。他の例には、Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがアルキルである化合物などがある。他の例には、Ｒ９が複素環アルキルである化合物などがある。
【００４４】
本発明の他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００４５】
【化４４】
2009513659.tif 000022
であり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ５である化合物などがある。本発明に含まれる他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００４６】
【化４５】
2009513659.tif 000023
であり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６であるものなどがある。本発明に含まれる他の化合物には、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が
【００４７】
【化４６】
2009513659.tif 000024
であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ７であるものなどがある。本発明に含まれる他の化合物では、Ｒ１がアルキルまたはアルケニル、好ましくはアルキルであり、Ｒ２が複素環アルキルであり、Ｒ３が
【００４８】
【化４７】
2009513659.tif 000025
であり、Ｒ４が水素である。
【００４９】
さらに、式（ＩＩ）の化合物が本発明の範囲に含まれると見なされる。
【００５０】
【化４８】
2009513659.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｔは式（Ｉ）の化合物で定義の通りである。
【００５１】
本発明の他の化合物には、下記式（ＩＩＩ）の化合物などがある。
【００５２】
【化４９】
2009513659.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｔは式（Ｉ）の化合物で定義の通りである。
【００５３】
本発明の他の化合物には、下記式（ＩＶ）の化合物などがある。
【００５４】
【化５０】
2009513659.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｔは式（Ｉ）の化合物で定義の通りである。
【００５５】
本発明の他の化合物には、下記式（Ｖ）の化合物などがある。
【００５６】
【化５１】
2009513659.tif 000029
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｔは式（Ｉ）の化合物で定義の通りである。
【００５７】
下記の化合物が本発明の範囲に含まれることが想定される。
【００５８】
【化５２】
2009513659.tif 000030
【００５９】
上記のいずれかの実施形態を組み合わせることが可能であり、式（Ｉ）下で定義の本発明の化合物の範囲がそのような組み合わせによって記載されることが想到される。
【００６０】
本発明の化合物および組成物は、バニロイド受容体活性の効果、より詳細には受容体型ＴＲＰＶ１の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ＴＲＰＶ１によって調節される障害の治療および予防において有用となり得る。代表的には、そのような障害は、哺乳動物におけるＴＲＰＶ１受容体を選択的に調節することで、好ましくは本発明の化合物または組成物を単独または例えば治療法の一環として別の活性薬剤との併用で投与することで改善することができる。実施例に具体的に記載された化合物（それらに限定されるものではない）などの本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１類に対してアフィニティを有する。ＴＲＰＶ１リガンドとして本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１活性が介在する多くの疾患および状態の治療および予防において有用となり得る。
【００６１】
例えばＴＲＰＶ１は、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰなど（それらに限定されるものではない）の炎症ペプチドの放出において重要な役割を果たすことで、組織の末梢感作を亢進することが明らかになっている。従って、ＴＲＰＶ１リガンドは、疼痛および炎症に関連する障害の治療において好適である。さらに、カプサイシン受容体拮抗薬であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症誘発性痛覚過敏を軽減することができる。
【００６２】
ＴＲＰＶ１受容体は、膀胱を刺激する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが明らかになっている。従ってＴＲＰＶ１リガンドは、尿失禁および膀胱機能障害に関連する障害の治療において好適である。
【００６３】
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて用いられる下記の用語は、以下の意味を有する。
【００６４】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。その二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。本発明のフェニル基および二環式アリール基は非置換であるか置換されている。二環式アリールは、二環式アリール内に含まれる炭素原子を介して親分子部分に結合している。アリール基のの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書で使用される場合の「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書で使用される場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される場合の「ハロアルコキシ」という用語は、１〜６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、１〜６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチルトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７３】
本明細書で使用される場合の「複素環」または「複素環式」という用語は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式３員、４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を意味する。３員環または４員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は非置換であるか置換されており、単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子もしくは窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書で使用される場合の「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親部分に結合した本明細書で定義の複素環基を意味する。本発明の複素環アルキルの例には、２−モルホリン−４−イル−エチルおよび２−ピペリジン−１−イル−エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
【００７６】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書で使用される場合の「オキソ」という用語は＝Ｏを意味する。
【００７８】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）において定義される配置である。本発明では各種の立体異性体およびそれらの混合物が想到され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより得ることができる。これらの分割方法には、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの適宜の遊離、（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または本発明の化合物のキラルカルボン酸との塩の分別再結晶とそれに続く中和による本発明の化合物の純粋な立体異性体の取得が例として挙げられる。
【００７９】
下記の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるが、それら実施例は例示を目的としたものであって、本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本明細書における引例はいずれも参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【００８０】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０１（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法と一致する名称を与えた。あるいは化合物には、ケムドローウルトラ（ChemDraw Ultra）９．０（またはそれより高いバージョン）（Cambridgesoft）を用いて名称を割り当てた。構造からの化合物への名称の割り当ておよび所定の化学名からの化学構造の割り当ての実務は、当業者には公知である。
【００８１】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、各種合成手順によって製造することができる。代表的な手順は、図式１〜１１に示してあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
【化５３】
2009513659.tif 000031
【００８３】
図式１に示したように、式（３）のケトン含有化合物を、式（Ｉ）の化合物の合成に用いる式（８）の化合物に変換することができる。ディーン−スターク条件下、触媒量の酸とともにまたはそれを用いずに、式（４）の化合物または同様のキラルアミン含有化合物の存在下に加熱し、次にエタノール中水素化ホウ素ナトリウムなど（それに限定されるものではない）の還元条件での処理を行った場合、式（３）の化合物から、式（５）の化合物が得られる。触媒量の酢酸などの酸とともに、またはそれを用いずに、メタノールもしくはエタノールなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中、パラジウム／炭素などのパラジウム触媒存在下に水素雰囲気で処理した場合、式（５）の化合物から、Ｒ１が式（Ｉ）で定義の通りである式（８）の化合物が得られる。
【００８４】
あるいは、ピリジンまたはエタノールとピリジンの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒の存在下に、約室温から約５０℃の温度で、ヒドロキシルアミンまたはメトキシアミンなど（これらに限定されるものではない）のＯ−置換ヒドロキシルアミンで処理した場合に、式（３）の化合物から式（６）のオキシムが得られる。式（６）のオキシムを、約５０℃〜約７０℃の温度で、約０．２８ＭＰａ〜約０．４１ＭＰａ（約４０〜約６０ｐｓｉ）の水素ガス雰囲気およびパラジウム／炭素など（これらに限定されるものではない）の触媒の存在下に還元することで、式（７）の化合物を得ることができる。この方法で製造された式（７）の化合物は、エナンチオマーの混合物として存在し、それはキラルカルボン酸との塩に変換すると分別結晶によって分割することができる。式（７）の化合物と塩を形成する上で有用なキラルカルボン酸には、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−ロイシンおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニンなど（これらに限定されるものではない）のキラルアミノ酸などがある。キラルカルボン酸を用いた式（７）の化合物の分別結晶によって、中和後に、（Ｒ）型または（Ｓ）型の式（８）のアミンの個々の異性体が得られる。
【００８５】
【化５４】
2009513659.tif 000032
【００８６】
Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（１４）の尿素は、図式２に記載の方法に従って製造することができる。実施例５６Ｃに記載の手順を用いて製造した一般式（１０）のインダゾールを、アセトニトリルなど（これに限定されるものではない）の溶媒中にて式（１１）の化合物で処理すると、式（１２）の化合物が得られる。式（１２）の化合物をジイソプロピルエチルアミンなど（それに限定されるものではない）の塩基の存在下に式（９）の化合物で処すると、式（１３）の尿素が得られる。代表的な溶媒には、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。一般式（１３）の尿素を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理すると、一般式（１４）のインダゾールが得られる。代表的な溶媒には、メタノール、エタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールなどの溶媒混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。図式２に記載の式（１３）および式（１４）の化合物は、式（９）のキラル化合物を用いた生成物であるキラル化合物を表すように描かれている。あるいは、この合成経路で式（７）のラセミ化合物を用いると、式（１３）の化合物のラセミ混合物と式（１４）の化合物のラセミ混合物が得られる。
【００８７】
あるいは、式（１０）の化合物を、塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にてホスゲンまたはトリホスゲンおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理し、次にトルエンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて一般式（９）のアミンで処理することで、Ｒ２が水素または複素環アルキルである一般式（１３）の尿素を得ることができる。
【００８８】
式（１０）の化合物を、塩化メチレンなどの溶媒中にてトリクロロアセチルクロライドおよびトリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理することで、トリクロロアセトアミドを得ることができ、次にそれをアセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて式（９）のアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど（これらに限定されるものではない）の非求核性塩基で処理することで、Ｒ２が水素または複素環アルキルである一般式（１３）の尿素を得ることができることも、当業者には公知である。
【００８９】
Ｒ２が複素環アルキルである式（９）の化合物は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下、適宜に触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下にＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである式Ｒ２Ｘのハライドで処理することで式（８）のアミンから得ることができる。その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行う。
Ｒ２が複素環アルキルである式（１３）の化合物も、式（８）の化合物の式（９）の化合物への変換のための反応条件を用いて、Ｒ２が水素である式（１３）の化合物から製造することができる。
【００９０】
【化５５】
2009513659.tif 000033
【００９１】
ｒ、Ｒ１およびＲ７が式（１）で定義の通りである式（１６）および（１７）の化合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下、そして適宜にヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下に式Ｒ７（ＣＨ２）ｒＸ（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）のハライドで処理することで、式（１５）の化合物から得ることができる。その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約室温から約１００℃の温度で行う。得られる２つの位置異性体は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の精製技術を用いて分離することができる。
【００９２】
式（１５）、（１６）および（１７）の化合物は、明瞭を期すことのみを目的として、この図式ではキラル化合物を表すように描かれている。同じ合成戦略を、式（１５）のラセミ化合物を用いて実施することができ、それによって式（１６）および式（１７）の化合物のラセミ混合物が得られる。同様に、下記の図式もキラル原料を用いて描いているが、あるいはラセミ混合物の原料または反対のエナンチオマーを用いて実施すると、ラセミ混合物の生成物または反対のエナンチオマー生成物がそれぞれ得られる。
【００９３】
【化５６】
2009513659.tif 000034
【００９４】
ｎ、Ｒ１およびＲ６が式（１）で定義の通りである式（１８）の化合物は、図式４に示した方法に従って合成することができる。式Ｒ６（ＣＨ２）ＨＣＯＣｌのアシルクロライドまたは購入されるか当業者には公知の方法を用いて製造した無水グルタル酸、無水コハク酸または無水酢酸など（これらに限定されるものではない）の無水物、およびトリエチルアミン、ピリジンもしくはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）のアミンを、式（１５）のイミダゾールで処理すると、式（１８）の化合物が得られる。その反応は、ほぼ室温で約１時間〜約５日間の期間にわたり、溶媒を用いてまたは用いずに行うことができる。使用可能な溶媒の例には、テトラヒドロフランなどがあるが、それに限定されるものではない。
【００９５】
あるいは、式（１８）の化合物は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど（これに限定されるものではない）のカップリング剤の存在下に、購入されるか公知の方法によって製造される式Ｒ６（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨの酸で処理することで、式（１５）の化合物から得ることもできる。その反応は、室温で、そして塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。
【００９６】
【化５７】
2009513659.tif 000035
【００９７】
式（１５）の化合物は、図式５に示した方法に従って、Ｒ１およびＲ８が式（１）で定義の通りである式（１９）および（２０）の化合物に変換することができる。
【００９８】
式（１５）の化合物および式Ｒ８ＣＯＣｌ（Ｒ８はＮ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であるか、環窒素原子がカルボニルクロライドのカルボニル部分に結合した複素環である）のカルボニルクロライドを処理し、次にシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の公知の精製技術を用いて２つの位置異性体を分離することで、式（１９）または（２０）の化合物を得る。その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、水素化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に行うことができる。前記反応条件下で式Ｒ８ＣＯＣｌ（カルボニル部分は複素環の炭素原子に結合している）のカルボニルクロライドで式（１５）の化合物を処理することで、式（１９）の化合物が得られる。
【００９９】
式Ｒ８ＣＯＣｌのカルボニルクロライドは、購入可能であるか、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に、ほぼ室温の温度で、塩化メチレンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中にて、塩化チオニルを用いて式Ｒ８ＣＯＯＨの酸から製造することができる。
【０１００】
【化５８】
2009513659.tif 000036
【０１０１】
Ｒ１、Ｒ５およびｍが式（Ｉ）で定義の通りである式（２４）の化合物は、図式６に示した方法に従って製造することができる。
【０１０２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約０℃〜ほぼ室温の温度で、式（１５）の化合物を式（２１）または（２３）の化合物およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理すると、式（２４）の化合物が得られる。
【０１０３】
あるいは、式（２４）の化合物は、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、４−メチルモルホリンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式Ｒ５（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロホルメート（購入されるか公知の方法によって製造される）で式（１５）の化合物を処理することによって得ることができる。
【０１０４】
式（２１）または（２３）の化合物は、塩化メチレンまたはアセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなど（これらに限定されるものではない）の塩基存在下に、それぞれクロルギ酸４−ニトロフェニルまたは式（２２）のカーボネートで処理することで、式（２０）のアルコールから製造することができる。
【０１０５】
【化５９】
2009513659.tif 000037
【０１０６】
Ｒ１およびＲ９が式（Ｉ）で定義の通りである式（２５）または（２６）の化合物は、置換オキシラン（公知の方法によって製造されるか、購入される）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理することによって、式（１５）の化合物から製造することができる。得られる二つの位置異性体は、カラムクロマトグラフィーその他の当業者には公知の精製技術によって分離することができる。その反応は、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約７０℃〜約１２０℃の高温で行うことができる。
【０１０７】
キラル化合物を描いている図式２〜７は例示のみを目的としたものであり、一つの原料のラセミ混合物または反対のエナンチオマーを用いることで、それぞれラセミ混合物の生成物または反対のエナンチオマー生成物を生じることは明らかである。
【０１０８】
【化６０】
2009513659.tif 000038
【０１０９】
より具体的には、アミノ−インダン部分を含む本発明の化合物は、図式８に示した方法に従って製造することができる。例えば、クロロプロピオニルクロライドを、塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて塩化アルミニウムで処理し、次に式（２８）の化合物を加えると、式（２９）の化合物が得られる。式（２９）の化合物を、濃硫酸またはポリリン酸で処理し、次に加熱すると、式（３０）の化合物が得られる。式（３０）の化合物を図式１に示した手順に従って処理すると、式（３１）のアミンが得られる。さらに、式（３１）の化合物を図式２に示した手順に従って処理すると、式（３２）の化合物が得られる。式（３２）の化合物を図式３〜５に示した手順に従って処理すると、本発明の化合物を代表する式（３３）の化合物が得られる。
【０１１０】
【化６１】
2009513659.tif 000039
【０１１１】
図式９に示したように、式（３４）の化合物を、トルエンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて、ディーン−スタークトラップを取り付けて加熱還流して、Ｒ１１で置換されたケトン（Ｒ１１は各場合で独立に水素、アルキルまたはアリールであるか、単一の炭素原子もしくは２個の隣接する炭素原子に結合して一体となった２個のＲ１１基がシクロアルキル環を形成している）およびピロリジンなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理すると、式（３５）の化合物が得られる。式（３５）の化合物を、図式１〜５に示した手順に従って処理すると、本発明の化合物を代表する式（３３）の化合物が得られる。
【０１１２】
【化６２】
2009513659.tif 000040
【０１１３】
図式１０に示したように、Ｒ１およびｔが式（Ｉ）で定義の通りである式（３７）の化合物を、アセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて炭酸カリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に臭化プロパルギルで処理すると、式（３９）の化合物が得られる。式（３９）の化合物を、加熱下にアセトンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にてＮ−クロロコハク酸イミドおよび酢酸銀で処理すると、式（４０）の化合物が得られる。式（４０）の化合物を、還流下にエチレングリコールで処理すると、式（４１）の化合物が得られる。式（４１）の化合物を図式１〜５に示した手順に従って処理すると、式（４２）の化合物が得られる。
【０１１４】
【化６３】
2009513659.tif 000041
【０１１５】
図式１１に示したように、Ｒ１およびｔが式（Ｉ）で定義の通りである式（４３）の化合物を、炭酸セシウム／アセトニトリルまたは水素化ナトリウム／ＤＭＦなどの塩基で処理し、次に３−ブロモプロピオン酸メチルで処理すると、式（４４）の化合物が得られる。式（４４）の化合物を、含水アルコール系溶媒中にて水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムで処理すると、式（４５）の化合物が得られる。式（４５）の化合物をポリリン酸の存在下に加熱すると、式（４６）の化合物が得られる。式（４６）の化合物を、図式１〜５に示した条件に従って処理すると、本発明の化合物を代表する式（４７）の化合物が得られる。
【０１１６】
本明細書に記載の図式は例示を目的としたものであり、合成経路の順序についての適切な操作、反応条件と適合しない化学官能基の保護およびそのような保護基の脱離などの通常の実験が本発明の範囲に含まれることは明らかである。
【０１１７】
化合物のラセミ混合物を描いている図式８〜１１が例示のみを目的としたものであり、単一エナンチオマー原料を用いると単一エナンチオマー生成物が形成されることは明らかである。
【０１１８】
下記の実施例は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明を説明するものであって、それの範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１１９】
（実施例２）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例５６Ｊからの化合物（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１１日間攪拌した。この時点で、触媒量（１０ｍｇ）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、反応をさらに１６時間続けた。反応混合物を水で希釈し、濾過した。フィルターケーキを、溶媒として５％エタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．５２（ｍ、５Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６９．１７、Ｈ７．７０、Ｎ１４．９４；実測値：Ｃ６９．３９、Ｈ７．７８、Ｎ１４．９５。
【０１２０】
（実施例３）
酢酸２−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−２−オキソエチル
実施例５６Ｊからの化合物（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）溶液に、アセトキシアセチルクロライド（０．５４ｍＬ、０．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、２５％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって２回精製して、標題化合物０．２６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ６６．９５、Ｈ６．２９、Ｎ１２．４９；実測値：Ｃ６６．７４、Ｈ６．４３、Ｎ１２．２８。
【０１２１】
（実施例４）
４−（｛［［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４Ａ
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン
４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（０．５６ｇ、３ｍｍｏｌ）、実施例５６Ｋからの化合物（１．０８ｇ、３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに懸濁させ、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、室温で２日間攪拌し、水で希釈した。水溶液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、粗標題化合物０．８５ｇを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１２２】
実施例４Ｂ
４−（｛［［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
段階Ａ
実施例５６Ｃの生成物（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジスクシンイミジルカーボネート（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に４８時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で真空乾燥して、オフホワイト固体を得た（２．５６ｇ、７７％）。
【０１２３】
段階Ｂ
実施例４Ａ（０．８５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および実施例４Ｂの段階Ａからの中間体（０．６６ｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）に溶かした。反応液を室温で１６時間攪拌し、水で希釈し、濾過した。回収固体を、３５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒留去後、トルエンを加え、次に減圧下に留去することで、精製した生成物をさらに脱水して、標題化合物０．７０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．３３（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４７（ｍ、５Ｈ）、２．３０（ｓ、トルエン、１．２Ｈ）、１．８９−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ４・０．４トルエン・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６７．９７、Ｈ７．３２、Ｎ１２．４６；実測値：Ｃ６８．０７、Ｈ７．０５、Ｎ１２．４１。
【０１２４】
（実施例５）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
実施例４Ｂ（０．４９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を最少量のメタノールに溶かした。５Ｍ水酸化ナトリウム／メタノール１ｍＬを加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過によって回収した。ジエチルエーテルで磨砕し、次に真空乾燥して、標題化合物０．３５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８３−７．５３（ｍ、６Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２・０．３テトラヒドロフラン・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６９．７４、Ｈ７．９３、Ｎ１４．４２；実測値：Ｃ６９．７０、Ｈ７．７３、Ｎ１４．３０。
【０１２５】
（実施例６）
Ｎ−｛１−［（ベンジルオキシ）アセチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−Ｎ′−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
実施例５６Ｊからの化合物（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）溶液に、ベンジルオキシ−アセチルクロライド（１ｍＬ、１．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、２％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次に１：１エーテル：ヘキサンで磨砕して、標題化合物１．１９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５５、７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ７２．５６、Ｈ６．４９、Ｎ１１．２８；実測値：Ｃ７２．４２、Ｈ６．５２、Ｎ１１．０２。
【０１２６】
（実施例７）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（メトキシアセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
ベンジルオキシ−アセチルクロライドに代えてメチルオキシ−アセチルクロライドを用い、実施例６に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５１、８．１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｑ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６７．９７、Ｈ６．７５、Ｎ１３．２１；実測値：Ｃ６８．０３、Ｈ６．６８、Ｎ１３．１３。
【０１２７】
（実施例８）
４−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−４−オキソブタン酸
実施例５６Ｊ（２．０９ｇ、６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）溶液に、無水コハク酸（１．２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７日間攪拌し、水および酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物２．９５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、酢酸エチル）、３．３７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｔ、酢酸エチル）、１．６７−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｔ、酢酸エチル）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・０．４酢酸エチル・１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６３．２２、Ｈ６．７０、Ｎ１１．０９；実測値：Ｃ６３．０６、Ｈ６．２６、Ｎ１０．９４。
【０１２８】
（実施例９）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例５６Ｊ（３．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のピリジン（３３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノ−アセチルクロライド塩酸塩（４．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和水溶液重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水）を用いて精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．３７（ｓ、１Ｈ、Ｈ２Ｏ下）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・１．２トリフルオロ酢酸の計算値：Ｃ５７．７０、Ｈ５．６９、Ｎ１２．２８；実測値：Ｃ５７．６３、Ｈ５．５１、Ｎ１２．２７。
【０１２９】
（実施例１０）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−（１−グリコロイル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６（１．０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、水酸化パラジウム（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素１．１０ｇ、含水品）で加水分解を行った。反応液を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）水素雰囲気下に１６時間室温で攪拌した。濾過および溶媒の減圧下での除去によって、標題化合物０．５４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｑ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．３２（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
（実施例１１）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）尿素
実施例１１Ａ
（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩に代えて１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン塩酸塩を用い、実施例４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
【０１３１】
実施例１１Ｂ
４−（｛［［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４Ａに代えて実施例１１Ａを用い、実施例４Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水）を用いて精製して、所望の化合物０．３２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６５−３．８９（ｍ、１１Ｈ）、２．４９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例１１Ｃ
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）尿素
実施例４Ｂに代えて実施例１１Ｂを用い、実施例５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．４１（ｍ、６Ｈ）、５．７７（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．４８（ｍ、６Ｈ）、１．８３−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ・０．１Ｈ２Ｏ・０．３３ＮａＣｌの計算値：Ｃ６９．９６、Ｈ７．８０、Ｎ１４．５７；実測値：Ｃ６９．９０、Ｈ７．８０、Ｎ１４．３７。
【０１３３】
（実施例１２）
５−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−５−オキソペンタン酸
実施例５６Ｊ（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）溶液に、無水グルタル酸（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５日間攪拌し、水および酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物は多量のグルタル酸を含んでいることが認められたので、それを水での磨砕によって除去して、標題化合物０．６１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２７（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６６．４８、Ｈ６．６１、Ｎ１１．９３；実測値：Ｃ６６．４３、Ｈ６．３８、Ｎ１１．８２。
【０１３４】
（実施例１３）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチル
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に入った実施例１４Ｄ（０．３７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４０ｍＬ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（４０ｍＬ）を加え、反応液を室温で４日間攪拌した。各２４時間で、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加えた。４日後、反応液を濃縮して、白色粉末を収率８４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．７４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１３−５．２０（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．４１、１６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１７；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ７Ｐの計算値：Ｃ、５５．０４；Ｈ、５．７４；Ｎ、１０．７０。実測値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、５．５０；Ｎ、１０．５２。
【０１３５】
（実施例１４）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］エチル
実施例１４Ａ
炭酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ベンジルオキシエタノール（７．５４ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Aldrich））、クロルギ酸４−ニトロフェニル（１０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、次にピリジン（５．８９ｇ、７９．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン２００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。反応液をＳｉＯ２で精製し、ヘキサン／酢酸エチル４／１で溶離して、黄色固体（１１．２０ｇ）を収率７１％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、７Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）；ＤＣＩ／ＮＨ３ｍ／ｚ３１８．００。
【０１３６】
実施例１４Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）エチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例５６Ｊ（５．０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）および１Ｍテトラヒドロフランカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．３０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、実施例１４Ａ（５．５０ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を１２時間攪拌しながら、昇温させて室温とした。反応を分液漏斗に投入し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。混合物を、ＳｉＯ２ヘキサン／酢酸エチル１／１で溶離を行うで精製して、白色固体（６．７８ｇ）を収率７４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９３（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝４．４１、９．１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ、４Ｈ）、５．３５−５．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２７．００。
【０１３７】
実施例１４Ｃ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチル
２５０ｍＬパール振盪器フラスコ中、実施例１４Ｂ（６．０ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／Ｃおよびエタノール（１００ｍＬ）を加えた。容器をＨ２ガスで加圧して約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）とし、室温で６時間振盪した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。材料を、塩化メチレン／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を用いるＳｉＯ２で精製して、白色固体（４．１８ｇ）を８４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．８６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．２７−５．３２（ｔ、Ｊ＝７．１２、１４．５８、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８０、１６．２８、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３７．００。
【０１３８】
実施例１４Ｄ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］エチル
実施例１４Ｃ（１．６０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、テトラゾール（０．７７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピル−ホスホルアミダイト（２．０４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、３０％過酸化水素を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を分液漏斗に投入し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。混合物を、アセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液を用いるＨＰＬＣによって精製して、白色固体を収率４８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．８４（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．２６、１４．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１３、１６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６２９．００；Ｃ３２Ｈ２４５Ｎ４Ｏ７Ｐの計算値：Ｃ、６０．４４；Ｈ、７．２６；Ｎ、８．８１。実測値：Ｃ、６０．４５；Ｈ、７．２６；Ｎ、８．６８。
【０１３９】
（実施例１５）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−（ホスホノオキシ）プロピル
実施例１５Ａ
炭酸３−ベンジルオキシ−プロピルエステル４−ニトロ−フェニルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンジルオキシプロパノール（８．２４ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）、クロルギ酸４−ニトロフェニル（１０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、次にピリジン（５．８９ｇ、７９．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン２００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。反応液をＳｉＯ２で精製し、ヘキサン／酢酸エチル４／１で溶離して、黄色油状物（８．２６）を収率５０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ２．０３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．０、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ、７Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３２．０。
【０１４０】
実施例１５Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−（ベンジルオキシ）プロピル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例５６Ｊ（７．３５ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２５．３２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、実施例１５Ａ（７．０ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１２時間攪拌しながら、昇温させて室温とした。反応混合物を分液漏斗に投入し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。混合物をシリカゲルで精製し、ヘキサン／酢酸エチル１／１で溶離して、白色固体（４．９６ｇ）を収率４３％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．７２−１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９４（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．７７、１６．９５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９−４．６８（ｍ、４Ｈ）、５．３４−５．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＤＣＩ／ＮＨ３ｍ／ｚ５４０．００。
【０１４１】
実施例１５Ｃ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−ヒドロキシプロピル
２５０ｍＬパール振盪器フラスコで、実施例１５Ｂの生成物（２．２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／Ｃおよびエタノール（１００ｍＬ）を加えた。容器をＨ２ガスで加圧して約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）とし、室温で６時間振盪した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、塩化メチレン／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を用いるＳｉＯ２で精製して、白色固体（１．５７ｇ）を８５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．７７−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝４．４３、１１．８２Ｈｚ、２Ｈ），５．１３−５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１４、１６．２８Ｈｚ、１Ｈ），６．６７（ｄ、Ｊ＝９．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５１．００。
【０１４２】
実施例１５Ｄ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］プロピル
実施例１５Ｃからの生成物（１．４９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（５０ｍＬ）、テトラゾール（０．７０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピル−ホスホルアミダイト（３．１５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、３０％過酸化水素を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を分液漏斗に投入し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。混合物をヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いてＳｉＯ２で精製して、白色固体（２．１２ｇ）を収率９７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ１．２２（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝６．７８、１３．２２、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．４６、１２．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．１４、１６．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６４２．００。
【０１４３】
実施例１５Ｅ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−（ホスホノオキシ）プロピル
２５０ｍＬ丸底フラスコ中の実施例１５Ｄからの生成物（２．１２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（４０ｍＬ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（４０ｍＬ）を加え、反応液を室温で４日間攪拌した。各２４時間目に、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを第４日まで加えた。反応液を濃縮して、白色粉末を収率８１％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝６．１１、１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．４６、１４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１４、１６．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５３１．００；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ７Ｐの計算値：Ｃ、５４．４５；Ｈ、５．５９；Ｎ、９．９２。実測値：Ｃ、５４．８４；Ｈ、５．８８；Ｎ、９．９２。
【０１４４】
（実施例１６）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例５６Ｊからの化合物（６７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．５ｍＬを加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９６：４塩化メチレン：メタノール、溶離液）によって精製して、白色固体２４ｍｇ（３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、０．８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
（実施例１７）
酢酸｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル
実施例１６からの生成物（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１ｍＬ）を６０℃で４時間加熱した。混合物を減圧下に溶媒留去し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（６５：３５ヘキサン：酢酸エチル、溶離液）を行って、所望の生成物を白色固体１２ｍｇ（２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．３４（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）、４４３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４６】
（実施例１８）
３−ヒドロキシプロパン酸｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル
実施例１８Ａ
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン−１−オール
１，３−プロパンジオール（１．２５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．２３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（４．９７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。減圧下に濃縮して、粗生成物を粘稠無色油状物として得て、それを次の段階で直接用いた。
【０１４７】
実施例１８Ｂ
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン酸
実施例１８Ａ（約５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をアセトン（７００ｍＬ）に溶かし、氷で冷却した。ジョーンズ試薬（１０ｍＬ、ＣｒＯ３２６．７２ｇを濃Ｈ２ＳＯ４２３ｍＬに溶かし、Ｈ２Ｏで希釈して１００ｍＬとすることで調製）をゆっくり加えた。反応混合物を氷浴で１０分間攪拌し、アセトンを減圧下に除去した。酢酸エチルを加え、この溶液をＨ２Ｏで数回、ブラインで１回洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、粗黄色油状物５．９ｇ（定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳＦ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ−Ｈ）。
【０１４８】
実施例１８Ｃ
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン酸クロロメチル
文献（Synth. Commun. 2003, 33, 1683）に記載の手順を用いて、実施例１８Ｂの化合物から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５８−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．４８（ｍ、６Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）。
【０１４９】
実施例１８Ｄ
３−ヒドロキシプロパン酸｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル
実施例５６Ｊからの化合物（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、実施例１８Ｃ（１．３５ｇ、純度約４０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液で処理した。混合物を６０℃で終夜攪拌し、減圧下に溶媒留去した。ポリエチレン瓶中にて、この粗混合物のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、フッ化水素−トリエチルアミン錯体（３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌し、減圧下に溶媒留去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９７：３塩化メチレン：メタノールから９４：６塩化メチレン：メタノール）によって、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ）、７．２７−７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７３−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．７８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
（実施例１９）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（ホスホノオキシ）メチル
実施例１９Ａ
チオ炭酸Ｏ−ｓｅｃ−ブチルエステルＯ−クロロメチルエステル
９５％のナトリウムメトキシド（１１．５ｇ、０．２モル）を、メタノール２００ｍＬに加え、溶液を冷却して０℃とした。ｓｅｃ−ブタンチオール（２１．４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を滴下し、溶液を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルから２回留去した。ジエチルエーテル３００ｍＬを残留物に加え、混合物を冷却して−７８℃とした。クロルギ酸クロロメチル（１９ｍＬ、０．２ｍｏｌ）のエーテル（７５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を溶媒留去し、エーテルに再懸濁させ、シリカ層で濾過し、溶媒を留去して、透明液体２９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９４（ｔ、Ｊ＝１．２９Ｈｚ、３Ｈ）１．３６−１．４８（ｍ、２Ｈ）１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）２．８９−２．９５（ｍ、２Ｈ）５．７６（ｓ、２Ｈ）。
【０１５１】
実施例１９Ｂ
チオ炭酸Ｏ−ｓｅｃ−ブチルエステルＯ−ヨードメチルエステル
実施例１９Ａ（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（９．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と合わせ、４０℃で４時間加熱した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、有機相が透明になるまで、混合物を１０％重炭酸ナトリウムと次に１％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、ペンタンに再懸濁させ、有機層を１０％重炭酸ナトリウムと次に１％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去して、透明油状物７．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）１．３５−１．４８（ｍ、２Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ、２Ｈ）２．８８−２．９４（ｍ、２Ｈ）５．９９（ｓ、２Ｈ）。
【０１５２】
実施例１９Ｃ
Ｏ−（ｓｅｃ−ブチル）チオ炭酸Ｏ−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）
実施例１９Ｂの生成物（７．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムジベンジルホスフェート（１３．８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ中で混合し、室温で２４時間攪拌した。混合物をテトラヒドロフラン１００ｍＬで希釈し、セライトで濾過し、溶媒留去した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサン２００ｍＬに再懸濁させ、沈澱を濾過し、追加の２０％酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。有機濾液を合わせ、溶媒留去した。最終生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって得た。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を除去して、無色油状物８．７ｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）１．３１−１．４５（ｍ、２Ｈ）１．５５−１．６５（ｍ、２Ｈ）２．８０−２．９０（ｍ、２Ｈ）５．０７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、４Ｈ）５．６５（ｄ、Ｊ＝１３．９０Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｓ、１０Ｈ）。
【０１５３】
実施例１９Ｄ
クロルギ酸Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチル
実施例１９Ｃからの化合物７．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）を冷却して４℃とした。塩化スルフリル１．７ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を４℃でさらに２０分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温でさらに３時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、減圧下に留去した。残った油状物を高真空下で１８時間乾燥させてて、無色油状物６．１ｇ（定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．０８（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、４Ｈ）５．６２（ｄ、Ｊ＝１４．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｓ、１０Ｈ）。
【０１５４】
実施例１９Ｅ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル
実施例５６Ｊからの化合物１．６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をアセトニトリル−ドライアイス浴で冷却して−４０℃とした。４−メチルモルホリン１ｍＬ（９．１ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例１９Ｄからの化合物４．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−４０℃で２０分間攪拌し、冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とした。混合物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、水２５ｍＬで４回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ジメチルホルムアミド２ｍＬを加え、エーテルをロータリーエバポレータによって除去して透明油状物を得て、それを０．１％トリフルオロ酢酸／水およびアセトニトリルを移動相として用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末１．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１（ｓ、９Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ、１Ｈ）２．４８−２．５７（ｍ、１Ｈ）２．８７（ｍ、１Ｈ）２．９７−３．０５（ｍ、１Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、４Ｈ）５．２６（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）６．０５（ｄ、Ｊ＝１４．７３Ｈｚ、２Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ、１３Ｈ）７．５５（ｔ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）８．５３（ｓ、１Ｈ）８．９７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例１９Ｆ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（ホスホノオキシ）メチル
実施例１９Ｅ１．３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（含水品）０．７ｇにアルゴン下で加えた。容器に約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）まで水素を充填し、振盪しながら３．２時間反応させた。触媒を濾過によって除去し、溶媒を除去した。化合物を、移動相として０．１％トリフルオロ酢酸／水およびアセトニトリルを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物０．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｓ、９Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ、１Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）２．７７−２．８８（ｍ、１Ｈ）２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）５．１６（ｑ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）５．８４（ｄ、Ｊ＝１４．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）８．８６（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例２０）
リン酸二水素３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−オキソプロピル
実施例２０Ａ
３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝プロパン酸
３−ヒドロキシ−プロピオン酸から減圧下に水を除去し、残留物をトルエンから２回脱水した。０．８ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした。４−メチル−モルホリン１ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加え、１Ｍｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。ジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト５ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）およびテトラゾール１．２ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ中で前混合し、反応混合物に加え、室温で３０分間反応させた。混合物を氷浴中で冷却して０℃とし、３５％過酸化水素水３．５ｍＬを加え、混合物を３０分間攪拌した。１０％重亜硫酸ナトリウム１０ｍＬをゆっくり加え、次にジエチルエーテル２００ｍＬを加えた。有機相を１０％リン酸二水素カリウムで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去した。ヘキサンおよび酢酸エチル（７０：３０）を用いるシリカでの粗取得物のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．６５（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）４．２６（ｑ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）５．０４（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、４Ｈ）７．３３（ｓ、１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例２０Ｂ
リン酸ジベンジル３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−オキソプロピル
実施例２０Ａ  １．１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液および１ＭＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液３．１ｍＬを混合し、実施例５６Ｊ  １．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間反応させた。ジエチルエーテル２００ｍＬを混合物に加え、有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（８０：２０）を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｓ、９Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ、１Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ、１Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ、１Ｈ）３．５６（ｔ、Ｊ＝５．９３Ｈｚ、２Ｈ）４．３９−４．４９（ｍ、２Ｈ）５．０１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、４Ｈ）５．１７（ｑ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．３８（ｍ、１３Ｈ）７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例２０Ｃ
リン酸二水素３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−オキソプロピル
実施例２０Ｂ  ０．４５ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、アルゴン下に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（含水品）０．７ｇに加えた。容器に水素を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）まで充填し、振盪しながら３．２時間反応させた。触媒を濾過によって除去し、溶媒留去した。化合物を、移動相として０．１％トリフルオロ酢酸／水およびアセトニトリルを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物０．１５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｓ、９Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ、１Ｈ）２．７６−２．８８（ｍ、１Ｈ）２．８９−３．０１（ｍ、１Ｈ）３．５３（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）４．２３−４．３２（ｍ、２Ｈ）５．１７（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝０．６８Ｈｚ、１Ｈ）８．８６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
（実施例２１）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸
実施例２１Ａ
ヒドロキシメチル−ホスホン酸ジベンジルエステル
Ｅｍｒｙｓ５ｍＬプロセスバイアルに亜リン酸ジベンジル２．０ｇ（７．６３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド粉末２２９ｍｇ（７．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）を入れた。白色混合物を、マイクロ波装置（Personal Chemistry）中、１３０℃で５分間加熱した。得られた粗油状物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物９４７ｍｇ（収率４２％）を無色油状物で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８１．１、２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８３（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、４Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１０Ｈ）。
【０１６０】
実施例２１Ｂ
（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル）−ホスホン酸ジベンジルエステル
丸底フラスコにジクロロエタン２０ｍＬ、実施例２１Ａ  ９４７ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）、クロルギ酸４−ニトロフェニル７１８ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン０．３１ｍＬ（３．８９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃で４０分間攪拌し、酢酸エチル５０ｍＬで処理し、シリカゲル層で濾過し、酢酸エチルでリンスし、濃縮した。粗油状物を３０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物１．４２９ｇ（収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８１．０、３５１．１、４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７１（ｄ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、１０Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、２Ｈ）。
【０１６１】
実施例２１Ｃ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチル
実施例５６Ｊ  ９９０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液３．１２ｍＬ（３．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌し、実施例２１Ｂ  １．４２９ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えた。１５分後、溶液を酢酸エチル２００ｍＬとＨ２Ｏ  ２００ｍＬとの間で分配し、有機層をブラインおよびＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗油状物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物１．６２２ｇ（８６％）を黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．１、６６７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ）、５．１１−５．２３（ｍ、５Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、ＨＨ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
実施例２１Ｄ
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸
ステンレス製オートクレーズ中にて、実施例２１Ｃからの化合物１．５ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  ０．３ｇおよびメタノール１５０ｍＬの混合物に加えた。リアクターを密閉し、窒素を流し、それを水素で加圧した（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））。混合物を室温で９０分間攪拌した。生成物が沈澱し、テトラヒドロフラン１５０ｍＬを加えて再溶解させ、触媒を濾去し、メタノールおよびテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物１．０８ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．２１［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｑ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０１６３】
（実施例２２）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸トリエチルアミン塩
実施例２１Ｄからの化合物５０．２ｍｇ（１０３μｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン１０．４ｍｇ（１０３μｍｏｌ）を加え、無色溶液を室温で１０分間攪拌し、濃縮し、真空乾燥させた。標題化合物６１ｍｇ（収率１００％）をオフホワイト粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．２９（ｔ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、６Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｐ・１．０トリエチルアミン・０．７メタノールの計算値：Ｃ、５８．４７；Ｈ、７．４０；Ｎ、１１．４８。実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、７．３８；Ｎ、１１．４４。
【０１６４】
（実施例２３）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−メトキシエチル
実施例２１Ｂに代えてクロルギ酸メトキシエトキシを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．７１；Ｎ、１２．４４。実測値：Ｃ、６６．２２；Ｈ、６．７５；Ｎ、１２．２５。
【０１６５】
（実施例２４）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル
実施例２４Ａ
炭酸２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（１．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、濃縮して、粗生成物１．０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＡＰＯ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０１６６】
実施例２４Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル
実施例２１Ｂに代えて実施例２４Ａを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５・１．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６３．２４；Ｈ、６．９７；Ｎ、１０．５３。実測値：Ｃ、６３．１６；Ｈ、６．６０；Ｎ、１０．９０。
【０１６７】
（実施例２５）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル
実施例２５Ａ
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル
（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールに代えて４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−２−オンを用い、実施例２４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）。
【０１６８】
実施例２５Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル
実施例２１Ｂに代えて実施例２５Ａを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ６・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１．６０；Ｈ、５．８９；Ｎ、１１．０５。実測値：Ｃ、６１．６２；Ｈ、５．６６；Ｎ、１１．０７。
【０１６９】
（実施例２６）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチル
実施例２６Ａ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）エチル
実施例２１Ｂに代えてクロルギ酸ベンジルオキシエトキシを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０１７０】
実施例２６Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチル
実施例２６Ａ（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で２時間にわたり室温で水素化した。得られた混合物をナイロンフィルターで濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．２９ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、２Ｈ）、４．４６（ｄｄ、２Ｈ）、５．００（ｔ、１Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、６．４７；Ｎ、１２．８４。実測値：Ｃ、６５．６３；Ｈ、６．５４；Ｎ、１１．９４。
【０１７１】
（実施例２７）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル
実施例２７Ａ
（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルオキシ）−酢酸ベンジルエステル
（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールに代えてヒドロキシ−酢酸ベンジルエステルを用い、実施例２４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０１７２】
実施例２７Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル
実施例２１Ｂからの化合物に代えて実施例２７Ａからの化合物を用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ５の計算値：Ｃ、６８．８７；Ｈ、５．９７；Ｎ、１０．３６。実測値：Ｃ、６６．９３；Ｈ、５．０５；Ｎ、９．９８。
【０１７３】
（実施例２８）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル
実施例２８Ａ
炭酸２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールに代えて（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを用い、実施例２４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例２８Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル
実施例２１Ｂからの化合物に代えて実施例２８Ａからの化合物を用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ５・０．９Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６５．６０；Ｈ、６．３３；Ｎ、１１．９５。実測値：Ｃ、６５．６０；Ｈ、５．９７；Ｎ、１１．８１。
【０１７５】
（実施例２９）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］酢酸
実施例２６Ａに代えて実施例２７Ｂを用い、実施例２６Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｑ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、１３．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．００；Ｈ、５．９８；Ｎ、１２．０５。実測値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、５．７８；Ｎ、１１．７９。
【０１７６】
（実施例３０）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−アミノエチル・塩酸塩
実施例２８Ｂからの生成物（０．５３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（８６μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）中混合物を、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガス下に室温で１時間水素化した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．４７ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、２Ｈ）、５．１８（ｑ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、２Ｈ）、４．７１（ｄｄ、２Ｈ）、５．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３・ＨＣｌ・１．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．１５；Ｈ、６．７１；Ｎ、１３．８８。実測値：Ｃ、５７．２１；Ｈ、６．５５；Ｎ、１３．６０。
【０１７７】
（実施例３１）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
実施例３１Ａ
（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−酢酸エチルエステル
実施例２１Ａに代えてヒドロキシ−酢酸エチルエステルを用い、実施例２１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７８】
実施例３１Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
実施例２１Ｂからの化合物に代えて実施例３１Ａからの化合物を用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｑ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．２９；Ｈ、６．３９；Ｎ、１１．５３。実測値：Ｃ、６４．２２；Ｈ、６．２３；Ｎ、１１．４６。
【０１７９】
（実施例３２）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（ジエトキシホスホリル）メチル
実施例３２Ａ
（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例２１Ａに代えてヒドロキシメチル−ホスホン酸ジエチルエステルを用いた以外は、実施例２１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８０】
実施例３２Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸（ジエトキシホスホリル）メチル
実施例２１Ｂに代えて実施例３２Ａを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．８４（ｄ、２Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｐ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．９９；Ｈ、６．５６；Ｎ、１０．１９。実測値：Ｃ、５９．０８；Ｈ、６．４０；Ｎ、１０．０１。
【０１８１】
（実施例３３）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル
実施例３３Ａ
炭酸ジエチルカルバモイルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル
実施例２１Ａに代えてＮ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを用い、実施例２１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｍ、６Ｈ）。
【０１８２】
実施例３３Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル
実施例２１Ｂに代えて実施例３３Ａを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５（ｔ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．９０；Ｈ、７．０８；Ｎ、１３．５１。実測値：Ｃ、６５．０４；Ｈ、７．１３；Ｎ、１３．４１。
【０１８３】
（実施例３４）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−オキソプロピル
実施例３４Ａ
炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２−オキソ−プロピルエステル
実施例２１Ａに代えて１−ヒドロキシ−プロパン−２−オンを用い、実施例２１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０１８４】
実施例３４Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−オキソプロピル
実施例２１Ｂに代えて実施例３４Ａを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｑ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６６．１５；Ｈ、６．３５；Ｎ、１２．３４。実測値：Ｃ、６６．１４；Ｈ、６．２５；Ｎ、１２．４６。
【０１８５】
（実施例３５）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（アセチルオキシ）エチル
実施例３５Ａ
酢酸２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
実施例２１Ａに代えて酢酸２−ヒドロキシ−エチルエステルを用い、実施例２１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０１８６】
実施例３５Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（アセチルオキシ）エチル
実施例２１Ｂに代えて実施例３５Ａを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．２９；Ｈ、６．３９；Ｎ、１１．５３。実測値：Ｃ、６４．２９；Ｈ、６．４８；Ｎ、１１．２４。
【０１８７】
（実施例３６）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ジメトキシホスホリル）エチル
実施例３６Ａ
［２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
実施例２１Ａに代えて（２−ヒドロキシ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステルを用い、実施例２１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０１８８】
実施例３６Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−（ジメトキシホスホリル）エチル
実施例２１Ｂに代えて実施例３６Ａを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｑ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｐ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．０９；Ｈ、６．３８；Ｎ、１０．４２。実測値：Ｃ、５８．１６；Ｈ、６．３７；Ｎ、１０．３０。
【０１８９】
（実施例３７）
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチル
実施例３７Ａ
（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル）−ホスホン酸ジベンジルエステル
実施例２１Ａに代えてヒドロキシメチル−ホスホン酸ジベンジルエステルを用い、実施例２１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１０Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９０】
実施例３７Ｂ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチル
実施例２１Ｂからの化合物に代えて実施例３７Ａを用い、実施例２１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．１、６６７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ）、５．１１−５．２３（ｍ、５Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、ＨＨ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ３７Ｈ３９Ｎ４Ｏ６Ｐの計算値：Ｃ、６６．６６；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．４０。実測値：Ｃ、６６．５６；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．５５。
【０１９１】
（実施例３８）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸
実施例２６Ａに代えて実施例３７Ｂを用い、実施例２６Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．２１［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｑ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｐ・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５５．５５；Ｈ、５．７２；Ｎ、１１．２７。実測値：Ｃ、５５．６３；Ｈ、５．７７；Ｎ、１０．９９。
【０１９２】
（実施例３９）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホネート・トリエチルアミン塩
実施例３８（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．０１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、標題化合物０．０６ｇ（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．２９（ｔ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、６Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｐ・１．０トリエチルアミン・０．７メタノールの計算値：Ｃ、５８．４７；Ｈ、７．４０；Ｎ、１１．４８。実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、７．３８；Ｎ、１１．４４。
【０１９３】
（実施例４０）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸ジエチルアミノエタノール塩
トリエチルアミンに代えてジエチルアミノエタノールを用い、実施例３９に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．３０（ｔ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、６Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｐ・０．８Ｃ６Ｈ１５ＮＯ・０．６５メタノールの計算値：Ｃ、５６．８５；Ｈ、６．９８；Ｎ、１１．１９。実測値：Ｃ、５６．８５；Ｈ、７．０１；Ｎ、１１．２３。
【０１９４】
（実施例４１）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸トリエタノールアミン塩
トリエチルアミンに代えてトリエタノールアミンを用い、実施例３９に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．８７（ｄｄ、６Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｐ・１．１Ｃ６Ｈ１５ＮＯ３・０．７メタノールの計算値：Ｃ、５４．０８；Ｈ、６．９３；Ｎ、１０．６１。実測値：Ｃ、５４．０８；Ｈ、６．８２；Ｎ、１０．６７。
【０１９５】
（実施例４２）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸ピペラジン塩
トリエチルアミンに代えてピペラジンを用い、実施例３９に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＭＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、８Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｐ・０．９Ｃ４Ｈ１０Ｎ２・１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５４．５６；Ｈ、６．６１；Ｎ、１３．８７。実測値：Ｃ、５４．５８；Ｈ、６．７４；Ｎ、１３．７６。
【０１９６】
（実施例４３）
［（｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチルホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
トリエチルアミンに代えてＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを用い、実施例３９に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、３．６１−３．８３（ｍ、５Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。元素分析；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｐ・１．３Ｃ７Ｈ１７ＮＯ５・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５１．３３；Ｈ、６．７５；Ｎ、９．８８。実測値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、６．６１；Ｎ、９．７８。
【０１９７】
（実施例４７）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
２−メトキシメチル−オキシラン（０．１８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、実施例５６Ｊ（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置（Personal Chemistry）において１２０℃で１０分間加熱した。濾過、濾液の濃縮およびクロマトグラフィー（酢酸エチル、１００％）後に、二つの位置異性体、すなわち標題化合物（０．１７ｇ、２６％）および実施例４８に記載の化合物（０．１１ｇ、２４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｑ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｑ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
（実施例４８）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例４７に記載の方法に従って、収量０．１１ｇ（２４％）で標題化合物を製造および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）、５．１３（ｑ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
（実施例４９）
３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
オキシラン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、実施例５６Ｊ（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置（Personal Chemistry）にて１２０℃で３０分間加熱した。濾過、濾液の濃縮およびクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン１：１から３：１）後に、二つの位置異性体、すなわち標題化合物（０．１８ｇ、４０％）および実施例５０に記載の化合物（０．１２ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．４９−４．６４（ｍ、３Ｈ）、５．１４（ｑ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０２００】
（実施例５０）
３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
実施例４９に記載の方法に従って、標題化合物を収量０．１２ｇ（２７％）で製造および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｑ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。
【０２０１】
（実施例５１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピルカーバメート
オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、実施例５６Ｊ（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置（Personal Chemistry）にて１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン６５／３５から８０／２０）で精製して標題化合物を得た（０．１２ｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、’１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ）、４，２９（ｄｄ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ）、５．１４（ｑ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０２０２】
（実施例５２）
３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸
実施例４９からの化合物（０．３１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で１６時間処理した。混合物を氷浴で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、減圧下に濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド−メタノール１：１（３ｍＬ）に溶かし、濾過し、濾液をＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有水／アセトニトリル１０から１００％で溶離）によって精製した（０．１２ｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．６２（ｍ、３Ｈ）、５．１４（ｑ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０２０３】
（実施例５３）
３−｛４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸
実施例４９に代えて実施例５０を用い、実施例５２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ）、５．１３（ｑ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２０４】
（実施例５４）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
Ｅｍｒｙｓ５ｍＬプロセスバイアルに実施例５６Ｊ  ３５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、４−［（±）−２，３−エポキシプロピル］−モルホリン２９０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３１３９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびエタノール４ｍＬを入れた。混合物をマイクロ波装置にて１２０℃で３０分間加熱し、濾過し、エタノールでリンスし、濃縮した。約１：１混合物の位置異性体を、５％から１０％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物０．３２ｇおよび実施例５５に記載の化合物０．４５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、４Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、１Ｈ）、５．１３（ｑ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２０５】
（実施例５５）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例５４に記載の方法に従って、標題化合物を収量０．４５ｇで製造および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄｄ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、４Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｑ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
（実施例５６）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例５６Ａ
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
２−メチル−３−ニトロアニリン（２０ｇ、１２９．０ｍｍｏｌ）の酢酸（約２００ｍＬ）溶液を、機械攪拌しながら４℃にてＮａＮＯ２（２０ｇ、２９０．０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水（７００ｍＬ）で処理し、混合物を濾過した。固体を真空乾燥機にて４５℃で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２−８．０５（ｄｄ、２Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）。
【０２０７】
実施例５６Ｂ
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
ＮａＨ（０．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、０℃で実施例５６Ａ（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。混合物をクロルギ酸メチル（０．９ｍＬ、１１．７ｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。混合物を水で処理し、濾過して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１９（ｓ、３Ｈ）、７．９（ｔ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。  実施例５６Ｃ
【０２０８】
４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例５６Ｂ（１．６６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃをエタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、水素雰囲気に曝露した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、放冷して室温とし、セライトで濾過した。濾液を留去して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０９】
実施例５６Ｄ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−プロパノン
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（３１ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および３−クロロ−プロピオニルクロライド（１９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍＬ）溶液を、塩化アルミニウム（２９．３３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌し、水を滴下して反応停止した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾液を減圧下に留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１０】
実施例５６Ｅ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノン
実施例５６Ｄ（２２．２５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１００ｍＬ）に溶かし、９５℃の水浴で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾液を減圧下に留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１１】
実施例５６Ｆ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンＯ−メチルオキシム
実施例５６Ｅ（１３．４１ｇ、７１．２３ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（６．６８ｇ、８０ｍｍｏｌ）をピリジン（７５ｍＬ）に溶かし、室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に留去し、残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾液を減圧下に留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１２】
実施例５６Ｇ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
実施例５６Ｆ（４．３７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（２．２ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）およびアンモニア（１０ｍＬ）中で合わせ、水素を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）まで充填したパールの装置に入れた。反応液を５０℃で１６時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に留去した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理し、塩酸で抽出した（１Ｎ、５０ｍＬで３回）。合わせた水系抽出液を水酸化ナトリウム（６ｇ）の水（２５ｍＬ）溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾液を減圧下に留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１３】
実施例５６Ｈ
（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
実施例５６Ｇ（１１．７０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、４４．４％ｅｅ）、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−ロイシン（１１．７８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（１２０ｍＬ）を合わせ、６５℃で１時間加熱した。溶液を放冷して室温とした。固体を濾過し、トルエンで洗浄した。固体をメタノール（１２５ｍＬ）に再懸濁させ、還流させた。溶液を放冷して室温とし、固体を濾過した。固体を４０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た。その固体を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮して遊離塩基を得た（３．８ｇ、０．１％酢酸および０．０６％トリエチルアミン／メタノールの移動相を用いるアステック（Astec）からのキロバイオティック（Chirobiotic）カラムでのキラルＨＰＬＣによる測定で９８．７％ｅｅ）（９８．７％ｅｅ）。
【０２１４】
実施例５６Ｉ
４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例５６Ｃ（４．５９ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（８００ｍＬ）溶液を、ホスゲン（２０％トルエン溶液、２５．４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物のジエチルエーテル（８００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）溶液を濾過し、実施例５６Ｈ（３．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンの１：１混合物で磨砕して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．７８−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ６７．９６、Ｈ６．４５、Ｎ１３．７８；実測値：Ｃ６７．８５、Ｈ６．５１、Ｎ１３．５６。
【０２１５】
実施例５６Ｊ
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例５６Ｉ（５．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を５Ｍ水酸化ナトリウム／メタノール溶液（８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、濾過した。固体を風乾して、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．２０、（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ６５．５３、Ｈ６．５５、Ｎ１４．５６；実測値：：Ｃ６５．２９、Ｈ６．６３、Ｎ１４．２３。
【０２１６】
実施例５６Ｋ
（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イルアミン・トシル酸塩
実施例５６Ｈからの生成物（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（１．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を減圧下に蒸留して約５ｍＬとした。内部温度を約６５℃に調節し、内部温度を６０℃に維持しながら水（５０ｍＬ）を加えた。添加中に生成物が結晶化した。混合物を約６５℃に１時間保持し、徐々に冷却して−２０℃とした。−２０℃で２時間攪拌後、懸濁液をポリプロピレン層で濾過して粗生成物を回収した。湿ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．８１ｇ、８０％）。
【０２１７】
（実施例５７）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝尿素
実施例５６Ｊからの生成物（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を６０％ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間攪拌した。４−メチルピペラジンカルボニルクロライド（１．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。それを冷却して室温とし、Ｈ２Ｏに投入し、得られた沈澱を濾過によって回収した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９７：３ＣＨ２Ｃｌ２−メタノールで溶離）によって、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ６７．０６、Ｈ７．２９、Ｎ１７．３８；実測値：Ｃ６６．８７、Ｈ７．２２、Ｎ１７．０４。
【０２１８】
（実施例５８）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２Ｈ−インダゾール−４−イル｝尿素
実施例５７に記載の方法に従って標題化合物を製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ６６．３２、Ｈ７．３４、Ｎ１７．１９；実測値：Ｃ６６．６２、Ｈ７．２９、Ｎ１６．７８。
【０２１９】
（実施例５９）
Ｎ−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
２００ｍＬ丸底フラスコに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３．５０ｍｍｏｌ、０．４７ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３．５０ｍｍｏｌ、０．６７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２．９０ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）および塩化メチレン（３６ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。そのフラスコに、実施例５６Ｊ（２．９０ｍｍｏｌ、１．１０ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で２４時間攪拌した。２４時間後に反応は完結していなかったため、追加の当量のＨＯＢＴおよびＥＤＣＩを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。取得物をＳｉＯ２で精製し、酢酸エチルで溶離して、オイル状白色固体を６２％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．７３−３．０１（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、５．１３−５．２０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．１４、１６．２８、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝８．４８、１３．９１Ｈｚ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。ＤＣＩ／ＮＨ３ｍ／ｚ４３４。
【０２２０】
（実施例６０）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素・塩酸塩
実施例５９からの固体を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１／１０）（２０ｍＬ）に取り、２Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２．０当量）を滴下し、混合物を５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．７７−１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．１４−５．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８０、１５．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・１．７ＨＣｌの計算値：Ｃ、６０．６０；Ｈ、６．６５；Ｎ、１４．１３。実測値：Ｃ、６０．９１；Ｈ、６．８７；Ｎ、１３．８５。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３４。
【０２２１】
（実施例６１）
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６１Ａ
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸４−ニトロフェニル
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（Alfa、２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（５．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド数滴とともに加えた。混合物を１時間攪拌し、濃縮して黄色スラリーとし、塩化メチレン（４０ｍＬ）を加えた。４−ニトロフェノール（アルドリッチ、２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かし、前記（２−メトキシエトキシ）アセチルクロライド溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。１：１酢酸エチル：ヘキサンの溶液を加えて塩を沈澱させ、それをシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得て、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。実施例６１Ａ  ４．３３ｇ（収率８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７３．０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２２】
実施例６１Ｂ
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５６Ｊ（１．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間攪拌し、実施例６１Ａ（１．４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液で加え、溶液をさらに１５分間攪拌した。酢酸エチルを加え、塩を沈澱させ、混合物をシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、溶離液として０％から３５％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。実施例６１Ｂ  １．２２７ｇ（収率５３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｑ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４・０．２２酢酸エチル・０．１５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６６．３４、Ｈ７．０５、Ｎ１１．５１；実測値：Ｃ６６．３２、Ｈ６．６３、Ｎ１１．４５。
【０２２３】
（実施例６２）
１−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（３，５，５−トリメチルヘキサノイル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６２Ａ
３，５，５−トリメチルヘキサン酸４−ニトロフェニル
４−ニトロフェノール（アルドリッチ、１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、３，５，５−トリメチルヘキサノイルクロライド（アルドリッチ、１．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、昇温させて室温とし、１．５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、塩を沈澱させ、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。実施例６２Ａ  ２．７９ｇ（収率１００％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９０、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９０、４．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９２、７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．９２、６．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２４】
（実施例６２Ｂ）
１−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（３，５，５−トリメチルヘキサノイル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５６Ｊ（１．３９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌し、実施例６２Ａ（１．２２９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。１５分間攪拌後、１：１酢酸エチル：ヘキサンを加え、塩を沈澱させ、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮して泡状物を得て、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。実施例６２Ｂ  １．７７１ｇ（収率９１％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．７９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０７、３．９０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｑ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、３．０５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ２・０．１９酢酸エチルの計算値：Ｃ７３．１０、Ｈ８．２８、Ｎ１１．０９；実測値：Ｃ７３．１３、Ｈ８．１２、Ｎ１１．０２。
【０２２５】
（実施例６３）
４−（３−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸２−エチルヘキシル
実施例５６Ｊ（１．０４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間攪拌し、クロルギ酸２−エチルヘキシル（アルドリッチ、０．６５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分間攪拌した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブラインおよび硫酸ナトリウムで洗浄し、濃縮して油状物を得て、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。実施例６３  １．４７５ｇ（収率９７％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８７（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｍ、１７Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．７６、１．７０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ３・０．１４酢酸エチルの計算値：Ｃ７１．００、Ｈ８．０２、Ｎ１０．８４；実測値：Ｃ７１．２３、Ｈ８．３６、Ｎ１０．５３。
【０２２６】
（実施例６４）
（Ｒ）−１−（１−（２−（２−ブトキシエトキシ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インデン−１−イル）尿素
実施例６４Ａ
２−（２−ブトキシエトキシ）酢酸４−ニトロフェニル
２−（２−ブトキシエトキシ）酢酸（ＴＣＩ、３．６５４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（５．４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド数滴を加え、１時間攪拌し、濃縮して油状物を得て、塩化メチレン（４０ｍＬ）を加えた。この溶液を、４−ニトロフェノール（アルドリッチ、２．８８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に加え、１．５時間攪拌した。１：１酢酸エチル：ヘキサンを加え、塩を沈澱させ、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得て、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ炭酸カリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインおよび硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。実施例６４Ａ  ５．６３ｇ（収率９１％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１５．１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２７】
実施例６４Ｂ
（Ｒ）−１−（１−（２−（２−ブトキシエトキシ）アセチル）−１Ｈ-インダゾール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
実施例５６Ｊ（２．０９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間攪拌し、実施例６４Ａ（１．９６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１５分間攪拌した。１：１酢酸エチル：ヘキサンを加え、塩を沈澱させ、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、０％から３０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、で洗浄し０．５Ｍ炭酸カリウム（２００ｍＬ）、ブラインで脱水し、シリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。実施例６４Ｂ  ２．１３ｇ（収率７０％）を固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｍ、１１Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４・０．２５酢酸エチルの計算値：Ｃ６８．１６、Ｈ７．６３、Ｎ１０．６０；実測値：Ｃ６８．１６、Ｈ７．７４、Ｎ１０．６１。
【０２２８】
（実施例６５）
１−（７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６５Ａ
７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（アルドリッチ、１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アセトン（０．９５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．８３ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン３ｍＬ中にて室温で１時間、還流下に（ディーン−スタークトラップ）４時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、揮発分を減圧下に留去して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２９】
実施例６５Ｂ
７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ａ（４１５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（０．１７９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。そうして得られた残留物をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ  ４滴の存在下に終夜にて室温で１０％Ｐｄ−Ｃで水素化（風船）した。触媒を濾去し（セライト）、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をエーテル（２０ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した（１０ｍＬで３回）。これらの酸抽出液を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に減圧下に溶媒留去して、実施例６５Ｂ  １５８ｍｇ（４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例６５Ｃ
４−（３−（７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例６５Ｂ（１５８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２ｍＬ中にて実施例６６Ｅ（２６９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）とともに室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。そうして形成された沈澱を濾過によって回収し、風乾して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２３１】
実施例６５Ｄ
１−（７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６５Ｃ（２．３５ｍｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、５Ｎメタノール性ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に投入した。沈澱を濾過によって回収し、風乾して、標題化合物６８ｍｇ（３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０２（ｂｒ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．７２（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例６５Ｅ
１−（７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６５Ｄ（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を室温で６０％水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。ブロモエチルメチルエーテル（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。この後、ほとんどのＤＭＦを減圧下に留去し、水（５０ｍＬ）を加えた。得られた粘稠残留物を濾過によって回収し、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（９８：２ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）、標題化合物１３１ｍｇ（２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０９、７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８５、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３９、６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０５、１１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）、４３５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３３】
（実施例６６）
４−（３−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インデン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−（ジメチルアミノ）プロピル
実施例６６Ａ
４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
５−フルオロ−１−インダノン（アルドリッチ、６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、塩化アルミニウム（１３．３２ｇ、１００ｍｍｏｌ）に３回に分けて加えた。攪拌機によって４０分間混合した後、臭素（２．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。混合物を熱水浴（内部温度４５〜５０℃）で２時間加熱した。追加の臭素（０．１ｍＬ）を注射器で加えてから、加熱をさらに３０分間続けた。溶液を１２Ｎ塩酸（１６ｍＬ）および氷（８０ｇ）の混合物に投入した。フラスコ中の残留タールを、反応停止した溶液で洗い出した。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機層を水（６０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。生成物を、１０％酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。実施例６６Ａ  ５．９０ｇ（収率６４．５％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７３（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．９２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４７．８９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３４】
実施例６６Ｂ
４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を実施例６６Ａ（４．７７７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮してスラリーとし、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで脱水し、シリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。実施例６６Ｂ  ５．１８６ｇ（収率９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５９．８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例６６Ｃ
４−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インデン−１−オンＯ−メチルオキシム
実施例６６Ｂ（１．２９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）を含むシクロプロピルボロン酸（アルドリッチ、５５８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．７１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に加えた。マイクロ波装置（Personal Chemistry）にて混合物を１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮して油状物を得て、０％から１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。実施例６６Ｃ  １．０３ｇ（収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１９、８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．９２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２０．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例６６Ｄ
４−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
メタノール（９０ｍＬ）で実施例６６Ｃ（１．０３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１０ｇ）、および２０％アンモニアを水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に室温で４時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、減圧下に溶媒留去して、実施例６６Ｄ  ８２８ｍｇ（収率９２％）を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．０２、８．７３、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３６、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例６６Ｅ
４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例５６Ｃ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸ジスクシニミジル（Fluka、２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中にて窒素雰囲気下に４８時間混合した。固体を濾過によって単離し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で真空乾燥して、実施例６６Ｅ（２．５６ｇ、７７％）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
【０２３８】
実施例６６Ｆ
１−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（２Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６６Ｅ（１．４４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を実施例６６Ｄ（８２８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に室温で加えた。１時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾した。湿ったケーキをトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を３０分間還流させ、冷却して室温とし、水（３００ｍＬ）で希釈し、沈澱を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させた。得られたフィルターケーキをさらに乾燥させて恒量として、実施例６６Ｆ  １．４３９ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｑ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３６、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、４．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．９９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏの計算値：Ｃ６８．５６、Ｈ５．４７、Ｎ１５．９９；実測値：Ｃ６８．４３、Ｈ５．４１、Ｎ１５．３４。
【０２３９】
実施例６６Ｇ
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
塩化メチレン（２００ｍＬ）の入ったフラスコに、炭酸ジ−（Ｎ−スクシニミジル）（５．５０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（２．４３ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、１％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うＳｉＯ２で精製して、実施例６６Ｇ（３．７ｇ）を収率７０％で得た。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例６６Ｈ
４−（３−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸３−（ジメチルアミノ）プロピル・トリフルオロ酢酸塩
実施例６６Ｆ（０．２４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および実施例６６Ｇ（０．３３５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＫＯ−ｔ−Ｂｕ溶液（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物をアセトニトリル／［０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］で溶離を行う逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例６６Ｈ（０．１２４ｇ）を３４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８０−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝７．８０、１５．２６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．４４、１３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．１０、１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝５．７７、１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝７．４６、１４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．０２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｆ：１．０ＴＦＡの計算値：Ｃ、５６．６６；Ｈ、５．２６；Ｎ，１１．８０。実測値：Ｃ、５６．８４；Ｈ、５．４３；Ｎ、１１．９２。
【０２４１】
（実施例６７）
１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例６７Ａ
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯメチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（５．７ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−インダノン（アルドリッチ、１３．４７７ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）に加え、室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮してスラリーとし、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで脱水し、シリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。実施例６７Ａ  １５．２４８ｇ（収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、０．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．７９、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４１．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例６７Ｂ
４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム
実施例６７Ａ（１．９２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、水（１．６ｍＬ）を含むシクロプロピルボロン酸（アルドリッチ、８９３ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．９４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を、マイクロ波装置（Personal Chemistry）で１００℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮して油状物を得て、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。実施例６７Ｂ  １．３２ｇ（収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＯ）ｍ／ｚ２０２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例６７Ｃ
４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
実施例６７Ｂ（１．３２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（６．０ｇ）および２０％アンモニア／メタノール（４０ｍＬ）を、水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に室温で４時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去して、実施例６７Ｃ  １．１１ｇ（収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄｑ、Ｊ＝１２．２９、８．４５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄｔ、Ｊ＝１６．０５、７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．８５、８．７３、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１７４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例６７Ｄ
１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６６Ｅ（２．１３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を実施例６７Ｃ（１．１１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。１時間後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、得られた白色沈澱を濾去し、水で洗浄し、風乾した。４−（３−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インデン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル２．４４ｇ（９８％収率）を白色固体として得た。この中間体１．９４ｇをトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を３０分間還流させ、冷却して室温とし、水（５００ｍＬ）で希釈し、白色沈澱を濾過によって回収し、水でリンスし、風乾した。湿ったケーキを凍結乾燥して恒量として、実施例６７Ｄ  １．６０ｇ（収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１５．９４、７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．９４、８．８１、４．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｑ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、１２．９９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．２３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７１．３８、Ｈ６．１３、Ｎ１６．６５；実測値：Ｃ７１．４０、Ｈ５．９５、Ｎ１６．４２。
【０２４５】
実施例６７Ｅ
１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例６８Ｄに代えて実施例６７Ｄ（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、ＨＣｌ処理に代えてＨＰＬＣ精製（アセトニトリル／［０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］）を行って、実施例６８Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。取得物をＴＨＦ（１０ｍＬ）から再結晶して、０．０５６ｇ（収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６３−０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ、１Ｈ）３３．３１（ｓ、．６Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、５．２７−５．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．２８、１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・１．０ＴＦＡの計算値：Ｃ、５８．７５；Ｈ、５．３１；Ｎ、１３．１８。実測値：Ｃ、５８．９２；Ｈ、５．１８；Ｎ．１３．２６。
【０２４６】
（実施例６８）
１−（５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩
実施例６８Ａ
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩（６．７５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−１−インダノン（アルドリッチ、１５．５１７ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮してスラリーを得て、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで脱水し、シリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。実施例６８Ａ  １７．５６ｇ（収率９９％）をベージュ固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３９．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例６８Ｂ
５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム
実施例６８Ａ（９６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、水（０．８ｍＬ）を含むシクロプロピルボロン酸（アルドリッチ、４４７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．９７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）中混合物に加えた。マイクロ波装置（Personal Chemistry）で混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮して油状物とし、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。実施例６８Ｂ  ６５７ｍｇ（収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２０２．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例６８Ｃ
５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
実施例６８Ｂ（６２９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（３．０ｇ）および２０％アンモニア／メタノール（４０ｍＬ）を水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に室温で６時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去して、実施例６８Ｃ  ５０９ｍｇ（収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄｑ、Ｊ＝１２．２１、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．７７、８．６５、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１５７．０７（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋。
【０２４９】
実施例６８Ｄ
１−（５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６６Ｅ（９７７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を実施例６８Ｃ（５０９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に室温で加えた。１時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾した。湿ったケーキをトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）、メタノール（７５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を３０分間還流させ、冷却して室温とし、水（２５０ｍＬ）で希釈し、白色沈澱を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させた。得られたフィルターケーキをさらに乾燥させて恒量として、実施例６８Ｄ  ９２４ｍｇ（収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｑ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、１２．９９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７１．１１、Ｈ６．１５、Ｎ１６．５９；実測値：Ｃ７１．１３、Ｈ６．０４、Ｎ１６．３８。
【０２５０】
実施例６８Ｅ
１−（５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１０／１）４０ｍＬの入った丸底フラスコに、実施例６８Ｄ（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０．１８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。取得物を、酢酸エチルで溶離を行うＳｉＯ２で精製した。取得物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（２２ｍＬ、１／１０）に取り、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２．０当量）を加え、溶液を室温で５分間攪拌した。取得物を減圧下に濃縮して、実施例６８Ｅを白色固体として４２％で得た（０．１９２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６２−０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、６Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．２５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．２８、１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・１．４ＨＣｌの計算値：Ｃ、６１．５２；Ｈ、６．１１；Ｎ．１４．９５。実測値：Ｃ、６１．８７；Ｈ、６．１５；Ｎ．１４．８２。
【０２５１】
（実施例６９）
１−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（４−（３，３−ジメチルブチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
実施例６９Ａ
４−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム
実施例６６Ｂ（１．２９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、３，３−ジメチル−１−ブチン（アルドリッチ、０．７５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（７．５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中混合物に加えた。混合物をマイクロ波装置（Personal Chemistry）で１３０℃にて２０分間加熱した。追加の３，３−ジメチル−１−ブチン（１．５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を注射器で加え、加熱をさらに２０分間続けた。冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルでリンスし、濾液を濃縮して油状物を得た。取得物を、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、不純物を含む生成物１．３２ｇを得た。０％から１００％塩化メチレン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを繰り返して、実施例６９Ａ  １．０８９ｇ（収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１（ｓ、９Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．６７、８．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６０．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例６９Ｂ
４−（３，３−ジメチルブチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インデン−１−アミン
実施例６９Ａ（１．０６５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１０ｇ）、および２０％アンモニア／メタノール（９０ｍＬ）を水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に室温で１６時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去して、（Ｚ）−４−（３，３−ジメチルブト−１−エンイル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン８４３ｍｇ（８８％収率）を緑色油状物として得た。この中間体（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（７．１７ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に４０℃で１６時間振盪した。混合物を濾過し、触媒（７．０１ｇ）で４０℃にて２時間、次に室温で１４時間にわたり再度処理した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を濃縮して、実施例６９Ｂ  ３８９ｍｇ（収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．８５、８．７３、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５１、８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、４．９２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例６９Ｃ
１−（４−（３，３−ジメチルブチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６６Ｅ（５４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中にて室温でジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を含む実施例６９Ｂ（３８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に加えた。１時間後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブラインおよび硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に留去した。残留物を、１０％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、４−（３−（４−（３，３−ジメチルブチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチルを黄褐色固体として得た。この中間体をトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした。混合物を１時間還流させ、減圧下に濃縮し、０％から１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、実施例６９Ｃ  ４１３ｍｇ（収率６３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｔ、Ｊ＝１５．６０、７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．２８、８．４７、４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１８、８．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．９９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ・０．２０メタノールの計算値：Ｃ６８．７４、Ｈ７．０４、Ｎ１３．８２；実測値：Ｃ６８．７２、Ｈ７．０９、Ｎ１３．８４。
【０２５４】
実施例６９Ｄ
１−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（４−（３，３−ジメチルブチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素塩酸塩
実施例６８Ｄに代えて実施例６９Ｃ（０．１５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例６８Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。混合物を酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）を用いるＳｉＯ２で精製して白色固体を得た。その取得物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（２２ｍＬ、１／１０）に取り、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２．０当量）を加え、室温で５分間攪拌した。取得物を減圧下に濃縮して、実施例６９Ｄ（０．０６２ｇ）を収率３０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、６Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．２７−５．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．１３、１５．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝１．０２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ２Ｆ・１．１ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．３１；Ｈ、６．９５；Ｎ、１３．０２。実測値：Ｃ、６０．５７；Ｈ、７．３２；Ｎ、１２．８３。
【０２５５】
（実施例７０）
１−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩
実施例６８Ｄに代えて実施例６６Ｆ（０．２５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例６８Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。混合物を１％メタノール／酢酸エチルを用いるＳｉＯ２で精製して固体を得た。この取得物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（４４ｍＬ、１／１０）に取り、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２．０当量）を加え、室温で５分間攪拌した。取得物を減圧下に濃縮して、実施例７０（０．１８０ｇ）を５４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８０−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ、７Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．２５−５．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．１４、１５．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝０．６８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５Ｏ２Ｆ・１．２ＨＣｌの計算値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、５．７２；Ｎ．１４．６１。実測値：Ｃ、６０．０７；Ｈ、５．７６；Ｎ，１４．２８。
【０２５６】
（実施例７５）
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（メチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩
実施例７５Ａ
（Ｒ）−ベンジル２−（４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−オキソエチル（メチル）カーバメート
実施例６８Ｄに代えて実施例５６Ｊを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンに代えて２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸を用いて、実施例６８Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。混合物を、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うＳｉＯ２で精製して実施例７５Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．４６、１４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．８０、１５．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例７５Ｂ
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１−（２−（メチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩
メタノール（１００ｍＬ）が入ったパールのフラスコに、実施例７５Ａ（０．８５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）および飽和ＨＣｌ／メタノール（１．１当量）を加えた。混合物を水素雰囲気（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））とし、容器を室温で１時間振盪した。混合物を濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、実施例７５Ｂを白色固体（０．４６ｇ）として収率７３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、５．２５−５．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、Ｊ＝０．６８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２・１．１ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１．７５；Ｈ、６．６７；Ｎ．１５．００。実測値：Ｃ、６２．１２；Ｈ、７．０７；Ｎ、１４．７５。
【０２５８】
（実施例７６）
１−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル）尿素
実施例７６Ａ
３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロパン酸
水酸化ナトリウム（４．２４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶かした。３−トリフルオロメチル−フェノール（５．１９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液２５ｍＬに溶かし、加熱還流した。３−ブロモプロピオン酸（９．７９ｇ、６４ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（追加の２５ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。還流をさらに４５分間続けながら、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液を少量ずつ加えて、溶液のｐＨを約ｐＨ１０に維持した。反応混合物を冷却し、塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、水層を塩酸で酸性とした。酸性とした水をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物２．５ｇを得て、それを直接次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（広いｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２５９】
実施例７６Ｂ
７−トリフルオロメチル−クロマン−４−オン
ポリリン酸（１０ｍＬ）を水浴で加熱し、実施例７６Ａ（約２．５ｇ）を加えた。３０分間攪拌後、この混合物を氷に投入し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、９：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行って、標題化合物（０．８４ｇ、２段階で１２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６０】
実施例７６Ｃ
７−トリフルオロメチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
実施例７６Ｂ（０．８４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．６５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、２当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、水、１Ｎ  ＨＣｌおよび水の順で洗浄した。単離した有機層を濃縮し、残留物を５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題生成物（０．７１ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ、主要成分）、８．００（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ、少量成分）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ、主要成分）、４．２４（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ、少量成分）、３．９８（ｓ、３Ｈ、少量成分）、３．９６（ｓ、３Ｈ、主要成分）、２．８７（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ、少量成分）、２．７０（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ、主要成分）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例７６Ｄ
７−トリフルオロメチル−クロマン−４−イルアミン
実施例６６Ｃに代えて実施例７６Ｃを用い、実施例６６Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．１２−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例７６Ｅ
４−［３−（７−トリフルオロメチル−クロマン−４−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例６５Ｂに代えて実施例７６Ｄを用い、実施例６５Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例７６Ｆ
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例６５Ｃに代えて実施例７６Ｅを用い、実施例６５Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．００（ｍ、２Ｈ）。Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｆ３・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ５５．５９、Ｈ４．２５、Ｎ１４．４０；実測値：Ｃ、５．５１、Ｈ３．９８、Ｎ１４．６５。
【０２６４】
実施例７６Ｇ
１−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル）尿素
実施例６８Ｄに代えて実施例７６Ｆを用い、実施例６８Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。混合物を、３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うＳｉＯ２で精製して、標題化合物を固体（０．６２ｇ）として収率４６％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．１０−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、６Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝５．７７、１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｆ３・１．１ＨＣｌの計算値：Ｃ、５２．６９；Ｈ、４．６４；Ｎ．１３．９６。実測値：Ｃ、５２．６４；Ｈ、４．８８；Ｎ、１３．７６。
【０２６５】
（実施例７７）
１−（８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩
実施例７７Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（プロプ−２−インイルオキシ）ベンゼン
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１５．０２ｇ、１５．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液１４．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．６６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を一緒に、アセトニトリル２００ｍＬ中で室温にて５日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して標題化合物１８．８６ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６６】
実施例７７Ｂ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロプロプ−２−インイルオキシ）ベンゼン
実施例７７Ａ（１８．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をアセトン４００ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（１６．０２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および酢酸銀（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。冷却後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例７７Ｂ  ２６．１３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例７７Ｃ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−オン
実施例７７Ｂ（２５．８ｇ）のエチレングリコール（２５０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、水に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸アンモニウムの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に溶媒除去して残留物を得た。残留物を、１：１塩化メチレン：ヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して実施例７７Ｃ  １３．５１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例７７Ｄ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−オンＯ−メチルオキシム
実施例７７Ｃ（１３．５１ｇ、６６ｍｍｏｌ）をピリジン１００ｍＬに溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例７７Ｄ  １４．４４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例７７Ｅ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−アミン
実施例７７Ｄ（１４．４４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素１．５ｇおよび２０％アンモニア／メタノール４００ｍＬを約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下で室温にて２．５時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、減圧下に溶媒留去して、実施例７７Ｅ  １３．５０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４−７．２４（ｍ、３Ｈ）６．８１−６．８９（ｍ、１Ｈ）４．２２−４．２９（ｍ、２Ｈ）４．１１（ｔ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）２．１０−２．２５（ｍ、１Ｈ）１．９０（ｔｄ、Ｊ＝９．１６、４．０７Ｈｚ、１Ｈ）１．３４−１．３７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例７７Ｆ
４−（｛［（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例７７Ｅ（１２．３２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、実施例６６Ｅ（１９．９４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．６３ｇ、１６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶かした。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、風乾し、ジエチルエーテルおよびヘキサンに懸濁させ、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物を用いて濾過して、標題化合物２０．６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８６−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．８８、８．９０、４．７５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例７７Ｇ
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７７Ｆ（２０．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬおよびメタノール７５ｍＬの混合物に溶かした。水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物１５．７０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．８４−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１０．８５、４．２４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−４．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例７７Ｈ
１−（８−Ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−イル）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素塩酸塩
実施例６８Ｄに代えて７７Ｇを用い、実施例６８Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。混合物を、酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１／４）で溶離を行うＳｉＯ２と、次にＴＨＦからの再結晶によって精製して、標題化合物を収率６７％で固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３７（ｓ、９Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、６Ｈ）、４．２１−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、５．０２−５．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．６８、１５．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１５．９５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．９７、１５．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３・１．２ＨＣｌの計算値：Ｃ、６０．８７；Ｈ、６．５８；Ｎ、１４．２０。実測値：Ｃ、６０．９３；Ｈ、６．８２；Ｎ、１３．９５。
【０２７３】
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物をも提供する。その組成物は、１以上の無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体での経口投与用に、非経口注射用に、または直腸投与用に製剤することができる。
【０２７４】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤の当業者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０２７５】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下、関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
【０２７６】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、そしてそれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルまたはそれらの好適な混合物などがある。好適な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０２７７】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などによって確保することができる。例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０２７８】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤を投与することができる。
【０２７９】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有することができる。
【０２８０】
所望に応じて、そしてより有効な分布のために、本発明の 化合物をポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの遅延放出系または標的送達系に組み込むことができる。それらの滅菌は、例えば細菌保持フィルターでの濾過によって、または使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射用媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態での滅菌剤を組み込むことで行うことができる。
【０２８１】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０２８２】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０２８３】
注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液を、好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液、懸濁液または乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる商品名の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製造で用いる。
【０２８４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、１以上の本発明の化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤の含むこともできる。
【０２８５】
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０２８６】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出する組成のものであってもよい。活性薬剤の遅延放出に有用な材料の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
【０２８７】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、室温で固体であるが体温で液体であることで、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することで製造可能な坐剤である。
【０２８８】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０２８９】
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。
【０２９０】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。本発明の望ましい化合物を、無菌条件下で製薬上許容される担体および必要な場合がある保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼球軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと想到される。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪類、オイル類、ロウ類、パラフィン類、デンプン類、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含むことができる。
【０２９１】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド 粉末、またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
【０２９２】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０２９３】
リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.参照）。
【０２９４】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲に包含されることが想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
【０２９５】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で使用することができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【０２９６】
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は、当業界において公知である。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイツで製造することができるか、別段階で遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることで製造することができる。
【０２９７】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９８】
また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤で４級化することができる。これによって、水もしくは油に溶解性もしくは分散性の製品が得られる。
【０２９９】
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸などがある。
【０３００】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、好適な塩基、例えば製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイツで製造することができる。製薬上許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性４級アンモニアおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０３０１】
本明細書で使用される場合の「製薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、人体内で容易に分解して親化合物またはそれの塩を生じるものを含む。本発明の製薬上許容される無毒性のエステル例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルなどがあるが、Ｃ１〜Ｃ４ アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物と酸および酢酸などのアルキルカルボン酸または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸との反応によって、ヒドロキシ基に結合させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を含む化合物から、トリエチルアミンなどの塩基およびアルキルハライド、トリフ酸アルキル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルと前記化合物との反応によって製造される。それらはさらに、塩酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と前記化合物の反応によって製造することもできる。
【０３０２】
本明細書で使用される場合の「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル アミンから誘導される本発明の無毒性のアミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を含む５または６員複素環の形態であることもできる。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル２級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を含む化合物をアルキル無水物、アリール無水物、アシルハライドまたはアロイルハライドと反応させることで、１級もしくは２級アミン基を含む化合物から製造することができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を含む化合物から、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミン（例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン）と前記化合物を反応させることで製造される。それらは、モレキュラーシーブス添加などの脱水条件下で硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と前記化合物を反応させることによっても製造可能である。その組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。
【０３０３】
本明細書で用いる場合の「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解により、イン・ビボで迅速に式（Ｉ）の親化合物に変換され得る。詳細な議論については、文献に記載されている（T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。
【０３０４】
本発明は、化学合成または式（Ｉ）の化合物のイン・ビボでの生体変換によって形成される医薬活性化合物を想到するものである。
【０３０５】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、文献（Nolano, M. et al, Pain, Vol. 81, pages 135-145, (1999)；Caterina, MJ. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, pages 487-517 (2001)；Caterina, MJ. et al, Science Vol. 288 pages 306-313 (2000)；Caterina, MJ. et al, Nature Vol. 389 pages 816-824 (1997)；Fowler, C. Urology Vol. 55 pages 60-64 (2000)；およびDavis, J. et al, Nature Vol. 405 pages 183-187）に記載のような炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱過敏および尿失禁など（これらに限定されるものではない）のＴＲＰＶ１受容体活性化が関与する障害の改善または予防において有用である。
【０３０６】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤することができる本発明の化合物を含む。
【０３０７】
ＴＲＰＶ１プロドラッグのイン・ビボ評価
プロドラッグの薬物動態挙動を、雄スプレーグ−ドーリー由来ラットで評価した（ｎ＝３／群）。各化合物を、１０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ−４００の媒体中の１０μｍｏｌ／ｍＬ溶液として調製した。ラット３匹ずつの群に、１０μｍｏｌ／ｋｇ（１ｍＬ／ｋｇ）静脈もしくは経口用量の各化合物を投与した。静脈用量は、軽いイソフルラン麻酔下に頸静脈に投与し、経口用量は強制経口投与した。投与から０．１（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６および８時間後に、各ラットの尾静脈から、一連の血液検体を得た。血漿を遠心によって分離し、分析まで冷凍保存した。
【０３０８】
投与したプロドラッグおよびＴＲＰＶ１拮抗薬化合物の血漿濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって求めた。アセトニトリルによるタンパク質沈澱を用いて、化合物を血漿から除去した。遠心後、上清を透明容器に移し入れ、窒素で溶媒留去して乾固させた。前記プロドラッグおよび親化合物を、ＭＳ／ＭＳ検出および定量を行いながら逆相ＨＰＬＣを用いて、共抽出された汚染物から分離した。混入させた標準物質を、サンプルと同時に分析した。各サンプルの血漿薬剤濃度を、投入血漿標準物質−濃度のピーク面積比（親／内部標準）の最小二乗線形回帰分析（非加重）によって計算した。
【０３０９】
ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）を、各ラットの血漿濃度データから直接読み取った。血漿濃度データについて、ウィンオンリン（WinNonlin; WinNonlin-Professional（登録商標）、バージョン３．２、Pharsight Corporation, Mountain View, CA）を用いる多次指数曲線適合を行った。全ての代表的なプロドラッグ化合物が、 ＴＲＰＶ１拮抗薬化合物に変換した。Ｃｍａｘの範囲は２％〜１００％で変動したが、それに対して投与したＴＲＰＶ１作働薬化合物のＣｍａｘは１００％であった。
【国際調査報告】
2009513659.tif 000071
2009513659.tif 000072
2009513659.tif 000073
2009513659.tif 000074