(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミンと式（ＩＩＩ）のシアノヒドリンの間の縮合による式（ＩＩ）の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノンの製造方法に関する。
2009510017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2009510017.tif 000022
の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノンの製造方法であって、式（１）
【化２】
2009510017.tif 000023
の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミンと、式（３）
【化３】
2009510017.tif 000024
のシアノヒドリンとの間の縮合による、方法。
【請求項２】
縮合が、反応の際に遊離される水を捕捉可能な薬剤の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
水を捕捉可能な薬剤が、分子ふるいである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（１）の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミンが、式（４）
【化４】
2009510017.tif 000025
［式中、基Ｒ１およびＲ２は独立に水素原子およびｔｅｒｔ−ブチルオキシルカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、基Ｒ１およびＲ２はそれらの担体窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成する］
のピリミジン誘導体から得られる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（４）のピリミジン誘導体が、以下の化合物（４ａ）、（４ｂ）および（４ｃ）
【化５】
2009510017.tif 000026
から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｂ）のグリシン由来アミジンと、式（Ａ）の好適な双極子親和性物質−１，３
【化６】
2009510017.tif 000027
（式中、ここで、Ｒはエトキシ基、またはアミノもしくはジメチルアミノ基である）との縮合を用いて、式（４）（式中、基Ｒ１およびＲ２はこれまでと同じ意味を有する）の化合物を得る、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｂ）のグリセリン由来アミジンと、式（Ａ１）の双極子親和性物質−１，３
【化７】
2009510017.tif 000028
［式中、Ｒ３は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、特に、メトキシなどの遊離可能な基を表し、化合物（Ａ１）の二重結合が無関連にＥまたはＺ立体化学であり得る］との縮合を用いて、式（４）（式中、基Ｒ１およびＲ２はこれまでと同じ意味を有する）の化合物を得る、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
式（１）の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミンが、それ自体式（Ａ）または式（Ａ１）の双極子親和性物質−１，３［（Ａ）および（Ａ１）は請求項６および７に関して示されたものと同じ意味を有する］と、式（Ｂ１）（式中、基Ｒ４およびＲ５は、一緒にまたは独立に、水素原子または保護基、特に、トリフルオロカルボニル基などのアルキルカルボニル基を表す）のグリセリン由来アミジンとの縮合を用いることで得られる式（４−１）
【化８】
2009510017.tif 000029
のピリミジン誘導体から得られる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【化９】
2009510017.tif 000030
【請求項９】
式（１）
【化１０】
2009510017.tif 000031
の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミン。
【請求項１０】
式（４）
【化１１】
2009510017.tif 000032
［式中、基Ｒ１およびＲ２は独立に水素原子およびｔｅｒｔ−ブチルオキシルカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、基Ｒ１およびＲ２はそれらの担体窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成する］
のピリミジン誘導体。
【請求項１１】
式（４ａ）、（４ｂ）および（４ｃ）
【化１２】
2009510017.tif 000033
のピリミジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（２）
【化１】
2009510017.tif 000003
を有する（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノンの製造方法に関する。
【０００２】
ＷＯ０３／１０６４４９に特許請求されている化合物（２）は、サブタイプ５−ＨＴ１Ａのセロトニン作動性受容体の有効な選択的アゴニストである。この点で、これはセロトニン作動系の障害に関連する病態の処置に有用である可能性がある。その主要な治療上の可能性のために、産業上の利用可能性が与えられ得る式（２）の化合物の合成方法が極めて望まれていることが明らかである。
【０００３】
ＷＯ０２／０６４５８５には、化合物（２）の構造類似体を製造するための新規な方法が記載されている。しかしながら、この分子（２）の製造方法の適用は、式（１）の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミンの製造方法の事前の決定を前提とするものである。さらに、説明されていないが、式（２）の化合物を製造する特定の場合において、該方法の適用は満足のいく結果をもたらさない。このため、本発明はまた、式（２）の化合物の合成を工業規模で適用可能とするための先行法（ＷＯ０２／０６４５８５）の改良に関する。
【０００４】
本発明は、式（２）：
【化２】
2009510017.tif 000004
の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝ピペリジン−１−イル）−メタノンの製造方法であって、式（１）：
【化３】
2009510017.tif 000005
の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミンと、式（３）：
【化４】
2009510017.tif 000006
のシアノヒドリンとの間の縮合による方法に関する。
【０００５】
有利には、この縮合は反応の際に遊離される水を捕捉可能な薬剤の存在下、特に分子ふるいの存在下で行われる。
【０００６】
これまでに想起されたように、ＷＯ０２／０６４５８５に記載されている方法に従う式（２）の化合物の製造は、特にその収量が低い（すなわち、３０％未満）ために適用が難しい。よって、本発明は、それを経済的に価値あるものとし（すなわち、５０％を超える収率）、環境上より安全とし、よって、世界的に産業適用により好ましいものとするために、先行技術の方法に改良を行った。
【０００７】
ピリミジンの化学は周知である(D. J. Brown, The Pyrimidines; Wiley & Sons: New York; 1962; M. G. Hoffman, A. Nowak, M. Muller, Pyrimidines in Methods of Organic Chemistry; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1998)。よって、アミジン型の誘導体とジ−求電子物質−１，３（di-electrophil-1,3）の縮合からなる製造法は従来の方法に属す。先行技術を位置づけるため、次の刊行物で報告されているピリミジン製造を例として挙げることができる：P. C. Mitter, J. C. Bardhan, Journal of the Chemical Society 1923, 123, 2179-84; C. C. Price, J. Zomlefer, J. Org. Chem. 1949, 14, 210-215; A. Dornow, E. Neuse, Arch. Pharm. 1954, 287, 361-376; H. Bredereck, H. Herlinger, E. H. Schweizer, Chem. Ber, 1960, 93, 1208-1211; A. Tanaka, Y. Motoyama, H. Takasugi, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1828-1834; WO 97/38995。しかしながら、驚くことに、５−メチルピリミジン−２−メチルアミンの合成はこの化学文献には記載されていない。
【０００８】
５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミンを得るための本発明の方法の利点は、グリシンに由来するアミジン型の誘導体を用いることにある。よって、本発明の化合物（１）の合成は２つの工程を含むだけで、高収率で進行する。式（２）の化合物の製造は、化合物（１）から出発し、ＷＯ０２／０６４５８５に記載されているものと同様の方法に従って行うことができる。しかしながら、この方法を本願で特定されている条件に従って改良することが特に有利である。
【０００９】
本発明の特定の実施形態によれば、式（１）の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミンは、式（４）：
【化５】
2009510017.tif 000007
［式中、基Ｒ１およびＲ２は独立に水素原子およびｔｅｒｔ−ブチルオキシルカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、基Ｒ１およびＲ２はそれらの担体（carrier）窒素原子と一緒になってフタルイミド（phtalimido）基を形成している］
のピリミジン誘導体から得られる。
【００１０】
式（１）の５−メチルピリミジン−２−メチルアミンの合成方法は２つの工程を含む（スキーム１）。
スキーム１
【化６】
2009510017.tif 000008
【００１１】
本発明の１つの有利な変形形態によれば、式（Ｂ）のグリシン由来のアミジンの縮合は、式（Ａ１）の双極子親和性物質（dipolarophil）−１，３［式中、Ｒ３は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、特に、メトキシなどの遊離可能な基を表し、化合物（Ａ１）の二重結合が無関連にＥまたはＺ立体化学であり得る］と行い、
【化７】
2009510017.tif 000009
式（４）（式中、基Ｒ１およびＲ２はこれまでと同じ意味を有する）の化合物を得る。
【００１２】
第一の工程は、式（Ａ）のジ−求電子物質−１，３と式（Ｂ）の好適なアミジンとを反応させて、その第一級アミン官能基が保護されている式（４）のピリミジンを得ることからなる。
【００１３】
式（Ａ）の化合物の例として、本発明者らは、３−エトキシ−メタクロレイン（この場合、Ｒはエトキシ基である）［４２５８８−５７−８］、３−アミノ−２−メチルアクロレイン（この場合、Ｒはアミノ基を表す）［３０９８９−８１−２］および２−メチル−３−ジメチルアミノアクロレイン（この場合、Ｒはジメチルアミン基である）［１９１２５−７６−９］などの市販の化合物を用いた。
【００１４】
同様に、種々の保護基を用いて、例えば式（Ｂ）のアミジンにおいて第一級アミン官能基をマスキングすることができる（T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999）。
【００１５】
本発明を例示するため、本発明者らはグリシン由来アミジンとして、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−グリシンアミジン［２５１２９４−６５−２］、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）グリシンアミジン［７７３９０−８１−９］およびＮ−（メチルアミジン）−フタミジド（phtamidide）を用いた。この後者の化合物［Ｎ−（メチルアミジン）−フタミジド］は文献には報告されていないが、Tetrahedron Letters 1999, 40, 7067-7071に記載されているものと同様の方法に従い、対応するＮ−（シアノメチル）−フタルイミド［３８４２−２０−４］にアンモニアを加えることにより容易に得ることができる。その後、試薬（Ａ）と（Ｂ）の縮合は、塩基性媒体中、文献：J. Org. Chem, 1993, 58, 241-244またはChem. Heterocycl. Compd. 1997, 33, 843-846に示されているものと同じ条件下で行う。
【００１６】
第二の工程では、当業者に周知の常法（例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons; New York, 1999）に従って保護基を開裂させることにより第一級アミン官能基を遊離させる。このようにして形成された５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミン（１）は、所望により、蒸留またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、その後、必要であれば塩とすることができる。先ほど記載したものなどの５−メチルピリミジン−２−メチルアミンを製造する方法が手堅く、半ば、または完全に工業規模で実施することができる。
【００１７】
本発明の実施形態のもう１つの変形形態によれば、式（１）の５−メチルピリミジン−２−メチルアミンは、それ自体、式（Ａ）または式（Ａ１）［（Ａ）および（Ａ１）はこれまでに示されたものと同じ意味を有する］の双極子親和性物質−１，３と、式（Ｂ１）（式中、基Ｒ４およびＲ５は一緒に、または独立に水素原子または保護基、特に、トリフルオロカルボニル基などのアルキルカルボニル基を表す）のグリシン由来アミジンとの縮合により得られる式（４−１）
【化８】
2009510017.tif 000010
のピリミジン誘導体から得られる。
【化９】
2009510017.tif 000011
【００１８】
上述のように、本発明の１つの必須の態様は、中間化合物（１）および（３）を用いて式（２）の化合物を合成する方法に対する改良からなる。
【００１９】
よって、ＷＯ０２／０６４５８５によれば、化合物（１）の合成は、塩基、ヒドリド供与剤およびシアニドイオンを捕捉可能な薬剤の存在下、一般にはアルコール媒体中でのアリールメチルアミンとシアノヒドリンとの縮合を用いる。しかしながら、中間体（１）および（３）から化合物（２）を製造するための、これら実験条件の適用では、生成物（２）の満足のいく収率は得られない（すなわち、３０％未満）。本発明者らは、（１）と（３）の反応の際に分子ふるいを用いると、生成物（２）の収率を有意に高めることが可能であること（すなわち、５０％を超える収率）を見出した。この方法に対する改良は、排出物の量を減らし、有効成分（２）の精製を助け、操作コストを著しく減じる。
【００２０】
最後に、本発明または、上記の方法により得られる新規な化学生成物、特に次の生成物に及ぶ。
・式（１）の５−メチル−ピリミジン−２−メチルアミン
【化１０】
2009510017.tif 000012
・式（４）のピリミジン誘導体
【化１１】
2009510017.tif 000013
（式中、基Ｒ１およびＲ２は独立に水素原子およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ１およびＲ２はそれらの窒素原子担体と一緒になってフタルイミド基を形成している）
・式（４ａ）、（４ｂ）および（４ｃ）のピリミジン誘導体
【化１２】
2009510017.tif 000014
【化１３】
2009510017.tif 000015
【化１４】
2009510017.tif 000016
【００２１】
以下、実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００２２】
実施例１：  ５−メチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピリミジン（４ａ）
【化１５】
2009510017.tif 000017
【００２３】
方法Ａ：  ３−エトキシメタクロレインの使用
冷水浴で温度を管理しながら、２．５Ｌのメタノールに３２ｇのナトリウム（１．３９グラム原子）を加える。ナトリウムが完全に溶解したところで、７０ｇの３−エトキシメタクロレイン（０．６１３ｍｏｌ）、次いで６９．３ｇ（０．４ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−アミジン（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7067-7071に従って製造）を加える。この混合物を溶媒還流下に５時間置いた後、蒸発させる。残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させる。残渣を冷ヘキサン中で結晶化させ、生成物を白色固体の形態で濾取する６７．４ｇ（７５％）。
【００２４】
方法Ｂ：  ３−アミノ−２−メチルアクロレインの使用
５０ｍＬのエタノール中、０．５ｇの３−アミノ−２−メチルアクロレイン（５．９ｍｍｏｌ）、１．８９ｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノアセトニトリル（１２．２ｍｍｏｌ）、１．６３ｇのＫ２ＣＯ３（１１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２４時間還流する。不溶性物質を濾過し、エタノールを蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン９５／メタノール４．５／アンモニア０．５の混合物を溶離剤として用い、シリカゲルにて精製する。１．０４ｇ重の白色固体が得られる（７９％）。
【００２５】
方法Ｃ：  ２−メチル−３−ジメチルアミノアクロレインの使用
１０ｍＬのエタノール中、１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノメチル−アミジン（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7067-7071に従って製造）、０．６５ｇのナトリウムメチレート（１１．８ｍｍｏｌ）および０．７９ｇの２−メチル−３−ジメチルアミノアクロレイン（６．９ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流した後、蒸発させる。残渣を水に取った後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、塩とし、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮する。残渣を、ジクロロメタン９７／メタノール３の混合物を溶離剤として用い、シリカゲルにて精製する。このようにして１１０ｍｇの生成物が回収される（４ａ）。
化合物（４ａ）の分析：
融点：９２℃
1H-NMR (DMSOd6); δ8.59 (s, 2H); 7.44 (t, 1H); 4.26 (d, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.38 (s, 9H)
【００２６】
実施例２：  ５−メチル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン（４ｂ）
【化１６】
2009510017.tif 000018
【００２７】
５．０１ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノアセトニトリル（２６．３ｍｍｏｌ）および０．４９ｇのＮ−アセチルシステイン（３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶かす。２．３９ｇの酢酸アンモニウム（３１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４８時間振盪下に置く。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水／ジクロロメタン混合物に取り、デカントし、水相を減圧下で蒸発させる。得られた白色固体を真空乾燥させる（ベンジルオキシカルボニル−アミノメチルアミジン５．４５ｇ）。
【００２８】
冷水浴で温度を管理しながら、２００ｍＬのメタノールに２．６８ｇのナトリウム（０．１１６グラム原子）を少量ずつ加える。ナトリウムが完全に溶解したところで、３ｇの３−エトキシメタクロレイン（２６．３ｍｍｏｌ）、次いで、予め調製した５．４５ｇのベンジルカルボニルアミノメチルアミジン（２６．３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で５時間加熱した後、減圧下でメタノールを蒸発させる。残渣を水に取り、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この生成物を、ジクロロメタン９５／メタノール４．５／アンモニア０．５の混合物を溶離剤として用い、シリカゲルにて精製する。２．２５ｇの標題生成物が白色固体の形態で得られる（３３％）。
化合物（４ｂ）の分析：
MS: ESI+; MH+=258.10
【００２９】
実施例３：  Ｎ−［（５−メチル）−ピリミジン−２−イルメチル）］−フタルイミド（４ｃ）
【化１７】
2009510017.tif 000019
【００３０】
０．４８ｇの水素化ナトリウム（１２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬテトラヒドロフランに懸濁させた後、０．５ｇの３−アミノ−２−メチルアクロレイン（５．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４０分間振盪下に置く。１．１ｇのフタルイミドアセトニトリル（５．９ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１７時間加熱する。不溶性物質を濾過し、減圧下で濾液を濃縮する。標的化合物が黄色固体の形態で回収される（０．３ｇ）。
化合物（４ｃ）の分析：
MS: APCI+; MH+=254.1
1H-NMR (DMSOd6): δ8.58 (s, 2H); 7.91 (m, 4H); 4.96 (s, 2H); 2.23 (s, 3H)
【００３１】
実施例４：  ５−メチルピリミジン−２−メチルアミン（１）
【化１８】
2009510017.tif 000020
【００３２】
方法Ａ：  ５−メチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピリミジン（４ａ）の使用
６７ｇの５−メチル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン（４ａ）（０．３ｍｏｌ）を、室温で４時間、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液１Ｌ中での振盪下に置く。溶解すると、標題化合物のヒドロクロレート(hydrochlorate)が沈殿する。この沈殿を濾過し、イソプロパノール、次いでヘプタン中で洗浄し、真空乾燥させる。５７．７ｇ（９８％）の化合物（１）が二塩酸塩の形態で得られる。
【００３３】
方法Ｂ：  ５−メチル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン（４ｂ）の使用
Chem. Pharm. Bull. 1980, 28(5), 1408-1414に報告されている方法に従い、式（４ｂ）の化合物の水素化分解を行う。
【００３４】
方法Ｃ：  Ｎ−［（５−メチル）  −ピリミジン−２−イルメチル）］−フタルイミド（４ｃ）の使用
２０ｍＬエタノールアミン中、０．３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ−［（５−メチル）−ピリミジン−２−イルメチル）］−フタルイミド（４ｃ）の溶液を７０℃で３時間振盪下に置く。この溶液を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をイソプロパノールに溶かし、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加えることで結晶化させる。沈殿を濾過した後、イソプロパノールおよびヘプタンで洗浄する。その後、これを真空乾燥させ、化合物（１）を二塩酸塩の形態で得る（０．１８ｇ，７８％）。
二塩酸塩化合物（１）の分析：
融点：２４０℃以上で分解
C6H11N3C12: 196.08
測定値％: C 36.75; H 5.56; N 21.43
理論値％: C 36.52; H 5.35; N 21.27
1H-NMR (DMSOd6): δ11.67 (s, 1H); 8.73 (s, 2H); 8.67 (s, 3H); 4.2 (m, 2H); 2.31 (s, 3H)
【００３５】
実施例５：  （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン（２）
【化１９】
2009510017.tif 000021
【００３６】
８．３１ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）の５−メチルピリミジン−２−メチルアミン二塩酸塩（１）、１３．２９ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）のシアノヒドリン（３）、１４．７ｇの１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（１３１ｍｍｏｌ）、２．７０ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｍｏｌ）、１３ｇの４Åモレキュラーシーブおよび２５０ｍＬのメタノールの混合物を５０℃で６時間振盪下に置く。不溶性物質を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、２ＮのＨＣＬ溶液を用いて抽出し、合わせた水相を酢酸エチルで洗浄する。水相を、アンモニアを加えることで塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を油状物の形態で得る（１１．８７ｇ，７１％）。
化合物（２）のギ酸塩の分析：
融点：１０５℃（分解）
C23H25CIF2N4O5: 510.93
測定値％: C 53.39; H 4.85; N 10.38
理論値％: C 53.20; H 5.11; N 10.52
H-NMR (DMSOd6): δ1.67-1.91 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 2.60 (d, 2H); 3.10-3.40 (m, 3H); 3.92 (s; 2H); 4.24 (s, 1H); 6.61 (s, 2H); 7.42-7.61 (m, 2H); 7.66 (d, 1H); 8.62 (s, 2H)
【国際調査報告】
2009510017.tif 000034
2009510017.tif 000035