(57)【要約】  特に、口腔アフタの治療用組成物を製造するための唯一の有効成分としてのヒアルロン酸の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸が唯一の有効成分である口腔アフタの治療用組成物を製造するためのヒアルロン酸の使用。
【請求項２】
ヒアルロン酸がナトリウム塩の形態である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記組成物が局所適用に適している請求項２に記載の使用。
【請求項４】
局所使用の該組成物が、組成物の総重量に対して０．０１と１０重量％の間の濃度でヒアルロン酸ナトリウムを含有している請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記濃度が、組成物の総重量に対して０．０１と５重量％の間であることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記平均分子量が、８００，０００と４，０００，０００の間であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
ヒアルロン酸の前記平均分子量が、１，０００，０００と２，０００，０００の間である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔アフタを治療用するためのヒアルロン酸の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
再発性口腔アフタ性潰瘍（ＲＯＡＵ）として、よりよく知られている、アフタは、２０％を越える人口を襲う口腔粘膜の潰瘍性病状である。この病気の原因は未だに決定されていない。アフタは、粘膜の滑らかな組織上の鮮紅色の輪によって囲まれた、円形または楕円形の盛り上がった潰瘍である。ある他の殆ど全ての型は、小さいのも含めて、疼痛の原因と成り得る。
【０００３】
過敏な人は、１０人中１人は、月に一度は症状の発現をきたすが、多くの人は、年に３〜４回の新しい傷害の発現をおこす。未処置の傷害は、一般的に、７〜８日間続き、瘢痕を残さずに治癒する。一般的に、アフタの治療には多くの型があるが、アフタの治療は、症状を和らげることを意図している。
【０００４】
例えば、局所使用の鎮痛薬が症状を軽減するのに採用されてきたし、病的変化を減らすのに抗炎症薬が採用されてきたが、抗菌剤は、微生物の汚染および２次感染を制御することを意図してきた。
【０００５】
抗菌物質は、抗生物質（テトラサイクリン）および消毒剤（クロルヘキシジン）を包含する。
【０００６】
広範囲抗生物質を含有しているうがい薬は、１０日間の治療で新しい潰瘍を減じることができる。この効果は、２次感染の影響を減少する口腔微生物叢の減少によるものである。
【０００７】
しかしながら、抗生物質は、潜在的に望ましくない真菌効果を有し、アレルギー反応を引き起こすことがある。
【０００８】
抗細菌性うがい薬は、疼痛を制御することによって、２次感染に起因する効果および潰瘍の期間の両者を減じるという、いくつかの利点を提供することができる。シクロヘキシジンは、潰瘍形成の総日数を減らすことができるが、発生率や重症度に対しては必ずしも効果的ではなかった。さらに、それは、しばしば、歯や舌の色に変化を起こし、味覚を狂わせてしまう。
【０００９】
ヒアルロン酸は、結合組織の天然成分である。
【００１０】
ＥＰ−Ａ１−０４４４４９２は、歯肉炎のような、口腔の炎症性疾患を治療するのに高分子量ヒアルロン酸の局所使用を記載している。
【００１１】
ＷＯ０２０９６３７は、ヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびポリビニルピロリドンの組合せを含有する、口内炎のような口腔粘膜の炎症性疾患の局所治療用のための医薬組成物を開示している。
【特許文献１】ＥＰ−Ａ１−０４４４４９２
【特許文献２】ＷＯ  ０２０９６３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者は、驚くべきことに、ヒアルロン酸が口腔アフタを効果的に治療することができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
これに関して、本発明者は、驚くべきことに、ヒアルロン酸は、症状を緩和し、潰瘍の期間を減少するばかりでなく、その重症度を減じることができることを見出した。
【００１４】
本発明の態様は、それゆえに、口腔アフタを治療するための、特に局所に使用するための、組成物を製造するためのヒアルロン酸の使用である。
【００１５】
本発明による使用のためのヒアルロン酸を含有する組成物は、好ましくは、液体、固体および／または半固体製剤で、これらは、Ｏ／Ｗ型（水中油型）乳剤およびＷ／Ｏ型（油中水型）乳剤、軟膏およびクリーム、パスタ剤、ゲル剤、水剤、懸濁剤、分散剤、散剤、テンシオライト（tensiolytes）、オレオライト（oleolytes）,または単独で、または、その他の形態のものとの組合せでの使用に適したその他のレオロジー形態、である形態であり、また、錠剤、ピル、ガムの形態でもあり、または技術的に知られ、口腔での局所使用に適した、その他の応用された溶液の形態である。
【００１６】
さらにより好ましくは、本発明による使用のための局所用組成物は、口腔ゲル剤、うがい薬およびスプレーの形態である。好ましくは、ヒアルロン酸は、ナトリウム塩の形態である。ヒアルロン酸は、好ましくは、８００，０００と４，０００，０００の間の分子量、さらにより好ましくは、１，０００，０００と２，０００，０００の間の分子量である。
【００１７】
本発明の局所用組成物は、好ましくは、ヒアルロン酸をナトリウム塩の形態で、組成物の総重量に対して０．０１と１０重量％の間、より好ましくは０．０１と５重量％の間の濃度で含有している。
【００１８】
例示的な、非限定的な、ヒアルロン酸ナトリウムを基本とした局所使用のための組成物の例を以下に示す。
組成物１：ゲル
ヒアルロン酸ナトリウム、平均分子量１，５００，０００：
０．２４０ｗ／ｗ
キシリトール                              ７．５００ｗ／ｗ
カルボキシメチルセルロースナトリウム      ４．５００ｗ／ｗ
ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油                    １．０００ｗ／ｗ
モノラウリン酸グリセリン                  ０．７００ｗ／ｗ
ポリカルボフィル                          ０．８００ｗ／ｗ
乳酸（局方）                              ０．０６０ｗ／ｗ
乳酸ナトリウム                            ０．１００ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                  ０．０５０ｗ／ｗ
サッカリンナトリウム                      ０．２２０ｗ／ｗ
着香料                                    ０．５００ｗ／ｗ
ジクロロベンジルアルコール                ０．５００ｗ／ｗ
着色料ＣＩ４２０９０（ＦＤ＆Ｃ  ＢＬＵＥ１）
０．０００１２ｗ／ｗ
着色料ＣＩ４７０７５（Ｄ＆Ｃ  ＹＥＬＬＯＷ  １０）
０．０００２８ｗ／ｗ
水酸化ナトリウムを加えてｐＨ＝６．５、
水を加えて全量１００とする。
【００１９】
組成物２：うがい薬
ヒアルロン酸ナトリウム、平均分子量１，５００，０００：
０．０２５ｗ／ｗ
キシリトール                              ７．５００ｗ／ｗ
ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油                    ０．６００ｗ／ｗ
ポリカルボフィル                          ０．１５０ｗ／ｗ
乳酸（局方）                              ０．０６０ｗ／ｗ
乳酸ナトリウム                            ０．１００ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                  ０．０５０ｗ／ｗ
サッカリンナトリウム                      ０．０１８ｗ／ｗ
着香料                                    ０．１００ｗ／ｗ
ジクロロベンジルアルコール                ０．５００ｗ／ｗ
ポリソルベート２０                        ０．８００ｗ／ｗ
着色料ＣＩ４２０９０（ＦＤ＆Ｃ  ＢＬＵＥ１）
０．０００１２ｗ／ｗ
着色料ＣＩ４７０７５（Ｄ＆Ｃ  ＹＥＬＬＯＷ  １０）
０．０００２８ｗ／ｗ
水酸化ナトリウムを加えてｐＨ＝６．５、
脱塩水を加えて全量１００とする。
【００２０】
組成物３：スプレー
ヒアルロン酸ナトリウム：                  ０．１００ｗ／ｗ
キシリトール                              ７．５００ｗ／ｗ
ＰＥＧ４０硬化ヒマシ油                    ０．５００ｗ／ｗ
ジクロロベンジルアルコール                ０．５００ｗ／ｗ
乳酸（局方）                              ０．０６０ｗ／ｗ
乳酸ナトリウム                            ０．１００ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                  ０．０５０ｗ／ｗ
サッカリンナトリウム                      ０．２２０ｗ／ｗ
着香料                                    ０．２００ｗ／ｗ
ＰＶＡ                                    ０．０５０ｗ／ｗ
プロピレングリコール                      ４．０００ｗ／ｗ
水酸化ナトリウムを加えてｐＨ＝６．５、
脱塩水を加えて全量１００とする。
【００２１】
臨床試験
Ａ）試験設計
この比較試験は、二重盲検、単一施設、平衡群設計を、再発性口腔アフタ性潰瘍の対象における症状の緩和に、ゲル処方の有効性を決定するために、使用した。
【００２２】
Ｂ）調査対象集団
Ｂ１）対象数
試験責任医師は、１２０名の評価し得るＲＯＡＵの対象（各群６０名）の試験集団を達成するよう、試験に充分な数の対象を登録した。
【００２３】
Ｂ２）対象選択基準
試験対象患者基準
試験に参加する資格があるためには、対象は、以下の基準を満たさねばならなかった：
・対象は、１８才と６５才の間でなければならない。
・ＲＯＡＵの病歴＞年に２回
・現在のアフタ性潰瘍／存在する潰瘍＜３日
【００２４】
Ｂ３）除外基準
以下の条件のいずれかに該当するとき、試験に参加する資格から対象を除外する：
・白血球障害の基礎疾患を有する患者
・全身血液療法、免疫抑制剤を受けている患者、または薬物関連再発性アフタ性潰瘍に罹患している患者
・悪性疾患に罹患している患者
・矯正されない食事性欠乏症の患者
・妊娠中または授乳中の女性
・うがい薬に過敏症の病歴を有する患者
【００２５】
Ｂ４）禁止された／許容される薬物療法
禁止された薬物療法
・試験治療以外のステロイドおよびビタミンＢ１とＢ６を含むＲＯＡＵの局所または全身治療のいずれか
・殺菌性うがい薬
・全身化学療法、免疫抑制剤
・限定的ではないが、アスピリン、ジクロフェナック、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、またはスリンダクを含むＲｘまたはＯＴＣ非ステロイド系抗炎症薬
許容される薬物療法
・特に禁止されていない薬物療法のいずれか
・パラセタモール
【００２６】
Ｃ）試験方法
対象は、既知の病原因子についてスクリーニングされたＲＯＡＵ患者の既存の群から、あるいは新しい患者として診療所に現れたときに採用された。現時点では潰瘍を有さない既存の患者またはスクリーニングに参加した患者は、次のアフタ性潰瘍の発症のときに診療所と連絡をとることを求められる。
【００２７】
Ｃ１）診療所訪問１（第１日）：
記載した試験の選択基準に合致した対象は、試験の説明を受け、参加に同意したものは、インフォームドコンセント様式に署名した。彼らは、一連の対象番号に割り付けられた。対象の人口統計的履歴およびＲＯＡＵの病歴を、口腔潰瘍の発症の時期と日付、数、大きさおよび位置を含むアフタ性潰瘍の現時点での症状の発見の詳細と共に、記録した。
【００２８】
試験担当看護婦が、対象に、彼らの口腔潰瘍から生じる不快感または痛みのレベルを点数付けするのに使用する１０ｃｍの視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）をどのように記入するかを説明した。対象は、ゲルを塗布する前に、彼らの潰瘍からの不快感を記録した（ベースライン）。彼らは、以下の２つの組成物の１つを有する、彼らに割り当てられたゲルの１〜２ｍｌを、監督下に潰瘍の領域にゲルを塗布した。
2009513492.tif 000002
【００２９】
対象は、彼らの不快感を、塗布直後および５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後に記録した。ゲル塗布の時間は、ＣＲＦおよび対象の業務日誌に記録される。時間測定にはストップウオッチを使用した。
【００３０】
対象には、家庭に持って帰るために充分なゲルのチューブを供給される。試験担当看護婦が対象に業務日誌にどのように記録するかを指示した。対象は、ゲル塗布後２、３および４時間に、彼らの業務日誌にＶＡＳスコアを記録することを続けた。対象は、夕食後にゲル塗布を再び行い、塗布後１時間にＶＡＳスコアを記録する。
別表Ａ：訪問および処置のタイムテーブル
【００３１】
Ｃ２）第２〜７日
対象は、たとえ潰瘍が治癒したとしても、第２日目から７日目まで、朝食後および夕食後（および、所望なら、日中その他の時間に１度）、一日に２から３回、家庭でゲルを塗布することを継続した。ＶＡＳスコアは、朝と夕方に塗布後１時間に対象の業務日誌に記録された。対象は、彼らの口腔潰瘍の重症度、試験治療の気に障る効果および口腔潰瘍の重症度を記録した。発生した新しい潰瘍のいずれも、彼らの業務日誌に記録された。
【００３２】
Ｃ３）診療所訪問２（第８日）：
対象は、彼らの完成させた業務日誌を試験担当看護婦と見直すために診療所に戻り、残った試験材料を返還した。彼らは、５点等級でゲルの総合評価を記録するように求められた。対象は、いずれもの有害事象の発生について質問される。
【００３３】
有害事象に関して得られた情報は、ＣＲＦと関連した頁に記録された。第８日目に存在した傷害の大きさ、数および位置が、ＣＲＦに記録された。
【００３４】
各対象の業務日誌上のＶＡＳ記入事項は、測定され、ＣＲＦの関連頁に転写された。
【００３５】
Ｃ４）有効性評価
試験の記入に続いて、試験担当看護婦は、対象の人口統計的詳細を記録し、対象について、潰瘍の大きさ、数および位置、および潰瘍の発症の記録された時を決定する検討を行った。
【００３６】
Ｃ５）主要な有効性のパラメーター
対象は、１０ｃｍの視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）に彼らの不快感／痛みスコアを記録した。
尺度の境界腺は、「予想される最悪」および「痛みなし」であった。
【００３７】
スコアは、ベースラインにおいて、および最初の塗布の後、０、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分の時点で完結した。ゲルの塗布およびスコアの完結は、診療所で、監督下の条件で行われた。６０分の終わりに、対象は、１日２から３回、家庭で、ゲルの塗布を継続し、朝と夕方の塗布の後１時間に、一日２回、同じＶＡＳに、不快感／痛みを記録することを求められた。
【００３８】
２つのパラメーターが、最初に完成された一連のＶＡＳから推定された。
ａ）ゲルを投与後に不快感／痛みの最大の減少までの時間。
ｂ）最初の時間に記録された一連のＶＡＳを、不快感痛み（ｍｍ）対時間（分）のグラフに蓄積した。グラフの下の面積を、台形法を使って測定し、ＡＵ（０〜６０分）として記録した。これにより各対象の不快感／痛みの経験を最初の観察期間の始めから終わりまでの全般的な評価を提供する。
【００３９】
Ｃ６）二次的な有効性のパラメーター
７日の観察期間の終わりに、対象は、彼らが潰瘍がない日を持ったか、およびゲルについて、以下のスケールでの彼らの総体的評価を求められた：
非常によい、よい、中程度、悪い、非常に悪い。
【００４０】
Ｄ）結果
この無作為化盲検臨床試験において、プラセボ組成物と比較して、提供されたヒアルロン酸を含有したゲル組成物は、第５日において既に潰瘍の数を有意に減少することがでることが証明された、そして、また、全ての試験されたＲＯＡＵの総合的症状において総合的な有益な効果も、また、証明された。
【国際調査報告】
2009513492.tif 000003
2009513492.tif 000004
2009513492.tif 000005