(57)【要約】  本発明は、ラクタム又はラクタム誘導体部分を含む式（Ｉ）の化合物、これらの調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、医薬としてのこれらの使用に関する。
2009513590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩及びすべての可能な混合物：
【化１】
2009513590.tif 000090
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、水素、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、Ｃ１〜６−アルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８−アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであるか；
或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル又はオキソ基を形成しており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結してＮと共に３から８員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に３から８員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ９ａは、水素又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６−アルキルアリール又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
ｎは、０、１又は２に等しい整数であり；
ｔは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｗは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシである場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
式（Ｉ）の化合物は、１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピロリジン−２−オン、１−［４−［２−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル］−ピロリジン−２−オン及び３−（ｐ−２−モルホリノエトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オンと異なる］。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩及びすべての可能な混合物：
【化２】
2009513590.tif 000091
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｎ又はＣ−ハロゲンであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ若しくはＣ１〜６−アルキルアリール又は−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ２ｂは、水素であるか；
或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、Ｃ２〜６アルキレンを形成しており、１つのメチレンは、窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜６−アルキルアリール又はアシルにより任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり；
Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アシル、アリール又はＣ１〜６−アルキルアリールであり；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル又はＣ１〜６−アルキルアリールであるか；
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのハロゲンにより、又は１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）により任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、１つのメチレンは、二酸化硫黄、酸素、硫黄又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは１つ又は２つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＣ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキルによって、アリールによって、又はＣ１〜６−アルキルアリールによって任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは窒素により任意選択で置き換えられており、この窒素はＣ１〜４アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより置換されており；
Ｒ９ａは、水素又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｒは、１又は２に等しい整数であり；
ｔは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｗは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はハロゲンである場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
式（Ｉ）の化合物は、１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピロリジン−２−オンと異なる］。
【請求項３】
Ａ１が、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａ１がＣＨである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａ２が酸素である、請求項１から４までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ｂが水素である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、メチル、フッ素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ｗが３に等しい整数である、請求項１から８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ｎが０に等しい、請求項１から９までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ｖ＋ｍ＋ｚ＋ｎの合計が５以下である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2009513590.tif 000092
［式中、
Ｒ２ａは、水素、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、Ｃ１〜６−アルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に３から８員のヘテロシクロアルキルを形成している］。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
2009513590.tif 000093
［式中、
Ｒ２ａは、水素、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、Ｃ１〜６−アルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒に連結してＮと共に、３から８員のヘテロシクロアルキルを形成している］。
【請求項１４】
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ若しくはＣ１〜６−アルキルアリール、又は、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、又は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ６ａが、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アシル、アリール又はＣ１〜６−アルキルアリールであり；
Ｒ６ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル又はＣ１〜６−アルキルアリールであるか；
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンが、１つ若しくは２つのハロゲンによって、又は１つ又は２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンがこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、１つのメチレンが、二酸化硫黄、酸素、硫黄又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子がＣ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンが、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキルによって、アリールによって、又はＣ１〜６−アルキルアリールによって、任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンがこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、このアルキレンの１つのメチレンが窒素により任意選択で置き換えられており、この窒素がＣ１〜４アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより置換されており；
ｒが、１又は２に等しい整数である；
請求項１２又は１３に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素である、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素又はフッ素である、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａが、水素、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロフェニル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、４−クロロベンジル又はシクロヘキシルメチルである、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが一緒に連結して、−ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（アセチル）−（ＣＨ２）２−、又は、−（ＣＨ２）５−基を形成している、請求項１から１１及び１５から１７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ａが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂである、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
ｒが１に等しい、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６ａが、水素、エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、４−フルオロベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ベンジル又はアセチルである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６ｂが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２ａが、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル、｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル、［４−（メチルフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、アミノメチル又は（アセチルアミノ）メチルである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２ａが、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、ベンジル、モルホリン−４−イルメチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、シクロヘキシルメチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、又は、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチルである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが一緒に連結してＮと共に、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、３−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、又は、アゾカン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１から２５までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが一緒に連結してＮと共に、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、又は、アゼパン−１−イルから選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物：
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−チオン；
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝アゼパン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−イソプロピル−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
５−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
５−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−［２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（−）−（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（＋）−（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
２−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
７−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；
４−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
７−アセチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−チオン；
（５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−メチルフェニル｝アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−（４−クロロベンジル）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１−｛４−［３−（１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
１−｛４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−フルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）プロポキシ］−３−フルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−フルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）プロポキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−メチルフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３−フルオロ−４−［３−（３−フェニルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）プロポキシ］−３−フルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３−メチル−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）プロポキシ］−３−メチルフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ｝−３−メチルフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゾカン−１−イルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）−２−メトキシフェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オン；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛３−メチル−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；及び
（５Ｓ）−１−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【請求項２９】
以下からなる群から選択される、請求項２６に記載の式（Ｉ）の化合物：
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（＋）−（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；及び
（５Ｓ）−１−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【請求項３０】
医薬として使用される、請求項１から２９までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
請求項１から３０までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３２】
軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、ナルコレプシー、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心臓血管障害、炎症、疼痛障害、及び多発性硬化症の治療及び予防のための医薬の製造のための、請求項１から３１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びダウン症候群のような疾患における認知機能障害、並びに注意欠陥多動性障害の治療及び予防のための医薬の製造のための、請求項１から３２までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３４】
式（ＩＩＩ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩及びすべての可能な混合物：
【化５】
2009513590.tif 000094
［式中、
Ａ２は、酸素又は硫黄原子であり；
Ｒ２ａは、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ２ｂは、水素であるか；
或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結してＣ２〜６アルキレンを形成しており、１つのメチレンは、窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜６−アルキルアリール又はアシルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アシル、アリール又はＣ１〜６−アルキルアリールであり；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル又はＣ１〜６−アルキルアリールであるか；
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのハロゲンにより、又は１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）により任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、１つのメチレンは、二酸化硫黄、酸素、硫黄又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ９ａは、水素又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｒは、１又は２に等しい整数であり；
ｖ及びｍは、独立に、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０と３の間を含む整数であり；
また、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なる］。
【請求項３５】
式（Ｘ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩及びすべての可能な混合物：
【化６】
2009513590.tif 000095
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素、又は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは１つ又は２つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ、アリール又はＣ１〜６−アルキルアリールによって任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは窒素により任意選択で置き換えられており、この窒素はＣ１〜４アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより置換されており；
Ｒ９ａは、水素又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌ、−ＣＯＯＲ１５、又は、−ＣＯＯＲ１５により置換されたＣ１〜７アルキルであり；
Ｒ１５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｒは、１又は２に等しい整数であり；
ｔ及びｗは、独立に、２と４の間を含む整数であり；
ｖ及びｍは、独立に、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０と３の間を含む整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシである場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂである］。
【請求項３６】
Ａ２が酸素である、請求項３４及び３５に記載の式（ＩＩＩ）又は（Ｘ）の化合物。
【請求項３７】
ｎが０に等しい、請求項３４から３６までのいずれか一項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項３８】
ｒが１に等しい、請求項３４から３７までのいずれか一項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項３９】
以下からなる群から選択される化合物：
（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）アゼチジン−２−オン；
７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−（４−クロロベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン；
［（２Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート；
メチル［１−ベンジル−３−（ニトロメチル）ピロリジン−３−イル）アセテート；
メチル１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート；
メチル１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート；
エチル（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）アセテート；
４−（クロロメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロエチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；及び
（５Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【請求項４０】
式（Ｉ）の化合物の合成のための、請求項３４から３９までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクタム又はラクタム誘導体部分を含む化合物、これらの調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、医薬としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は数年来知られており、１９８３年にＡｒｒａｎｇ，Ｊ．Ｍ．等（Ｎａｔｕｒｅ  １９８３、３０２、８３２）により薬理学的に確認されている。１９９９年におけるヒトのヒスタミンＨ３受容体のクローニング以来、ヒスタミンＨ３受容体は、ラット、モルモット（ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ）、マウス及びサルを含めて様々な種から、配列相同性により次々にクローニングされてきた。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体のアゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストは、文献（例えば、Ｓｔａｒｋ，Ｈ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００３、１３、８５１）に記載されているように、治療に応用できる可能性のあることが示された。
【０００４】
ヒスタミンＨ３受容体は、哺乳動物の中枢神経系において主に発現されるが、自律神経系においてもまた見出すことができる。ヒスタミンＨ３受容体は高い構成的活性を示し、この活性は、内因性ヒスタミン又はＨ３受容体アゴニストの非存在下で現れることが実証された。このため、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストは、この活性を阻害できると思われる。
【０００５】
Ｈ３受容体サブタイプを含めて、ヒスタミンＨ３受容体の一般的薬理は、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３、７３、３０４３に総合的に報告されている。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンのシナプス前自己受容体としてだけでなく、非ヒスタミン作動性ニューロンの異種受容体とも考えられる（Ｂａｒｎｅｓ，Ｗ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、４３１、２１５）。実際に、ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミンの放出を調節しているが、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含めて、他の重要な神経伝達物質の放出も制御していることが示された。
【０００６】
このように、ヒスタミンＨ３受容体は、新しい治療法の開発のために現在関心をもたれており、文献には、新規ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作又は痙攣、睡眠／覚醒障害、ナルコレプシー、及び／又は肥満を含めて、中枢神経系の疾患又は病態の治療及び予防に有用であり得ることが示唆されている。
【０００７】
Ｈ３受容体リガンドはまた、Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３１５、Ｒ１−Ｒ２に報告されているように、単独で又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、コリン作動性−欠陥障害、軽度認知障害及びアルツハイマー病の治療にも有用であり得る。
【０００８】
Ｈ３受容体リガンドは、ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５、１０３７に報告されているように、単独で又はヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、上気道アレルギー障害の治療に有用であり得る。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ０２／０７２０９３に記載されているように、Ｈ３受容体リガンドはまた、単独で又はムスカリン受容体リガンド、特にムスカリンＭ２受容体アンタゴニストと組み合わせて、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害の治療に有用であり得る。
【００１０】
Ｈ３受容体リガンドはまた、Ｐａｓｓａｎｉ，Ｍ．Ｂ．等、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５（１２）、６１８−２５によれば、過眠症及びナルコレプシーのような睡眠／覚醒障害、及び、覚醒／不眠（ａｒｏｕｓａｌ／ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害の治療にも有用であり得る。
【００１１】
一般に、Ｈ３受容体リガンド、特にＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ及びＦｏｘ，Ｇ．Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４、１３、１２３７に総合的に報告されているように、認知に関連する障害のすべてのタイプの治療に有用であり得る。
【００１２】
特に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、非精神刺激薬として、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群のような疾患における認知機能障害の治療に、さらには、非精神刺激剤として注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療にも有用であり得る（例えば、Ｗｉｔｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４、１０３（１）、１−２０を参照）。
【００１３】
Ｈ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストはまた、精神病性障害（例えば統合失調症）、偏頭痛、摂食障害（例えば肥満）、炎症、疼痛性障害、不安、ストレス、鬱病及び心臓欠陥障害（特に、急性心筋梗塞）の治療にも有用であり得る。
【００１４】
これらの結果として、Ｈ３受容体リガンドとして作用する可能性がある新しい化合物を製造することが求められている。
【００１５】
初期の報告文献（例えば、Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、９０３、及び、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．１９９６、２１、５０７）には、イミダゾール官能基が高アフィニティのヒスタミンＨ３受容体リガンドにとって必須であると記載されている。これは、例えば、米国特許第６５０６７５６号Ｂ２、米国特許第６５１８２８７号Ｂ２、米国特許第６５２８５２２号Ｂ２及び米国特許第６７６２１８６号Ｂ２により確認されており、これらの特許は、Ｈ３受容体アンタゴニスト活性、又はヒスタミンＨ１受容体及びＨ３受容体のデュアルアンタゴニスト活性を有する置換イミダゾール化合物に関する。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ０２／１２２１４は、ヒスタミン受容体により媒介される疾患及び病状の治療のための非イミダゾールアリールオキシアルキルアミンに関する。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ０２／０７４７５８は、アミン部分を含み、Ｈ３受容体リガンドと報告されている２環複素環誘導体に関する。
【００１８】
国際特許出願ＷＯ２００４／０５６３６９は、神経疾患の治療のためのベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【００１９】
国際特許出願ＷＯ２００５／００７６４４は、ヒスタミン受容体Ｈ３のアンタゴニスト又はインバースアゴニスト活性を示すヘテロアリールオキシ含窒素飽和複素環誘導体に関する。
【００２０】
国際特許出願ＷＯ０３／０８９４０９は、ラクタム部分を含み、また５ＨＴ２Ｃ受容体へのアフィニティを有する化合物を記載する。
【００２１】
ラクタム部分を含む化合物、特に、１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピロリジン−２−オンが、Ｊ．Ｌ．Ｎｅｕｍｅｙｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７、１０、６１５−６２０に、合成中間体として記載されている。
【００２２】
Ｓｅｌｖａｋｕｍａｒ  Ｎ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、４１６９−４１７２は、抗菌剤としてオキサゾリジノン誘導体を記載する。
【００２３】
１−［４−［２−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル］−ピロリジン−２−オンが、英国特許出願ＧＢ１４５６２５３に開示されている。
【００２４】
３−（ｐ−２−モルホリノエトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オンが、Ｈ．Ｎａｙｅｒ等、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９５７、４７１−４７９に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
ラクタム又はラクタム誘導体部分を含む特定の化合物が、Ｈ３受容体リガンドとして作用し得ること、従ってまた、上に記載された病変の１つ又は複数に対する治療特性を示し得ることが、驚くべきことに今や見出された。
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩及びすべての可能な混合物に関する。
【化１】
2009513590.tif 000003
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、水素、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、Ｃ１〜６−アルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８−アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであるか；
或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル又はオキソ基を形成しており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結してＮと共に３から８員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に３から８員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ９ａは、水素又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６−アルキルアリール又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
ｎは、０、１又は２に等しい整数であり；
ｔは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｗは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシである場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
式（Ｉ）の化合物は、１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピロリジン−２−オン、１−［４−［２−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル］−ピロリジン−２−オン及び３−（ｐ−２−モルホリノエトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オンと異なる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、線状（無分岐）又は分岐状部分、或いはこれらの組合せを有し、また１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素基を表す基であり、より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素を有する。
【００２８】
通常、本発明では、アルキル基は置換されていない。本発明での好ましいこのようなアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
【００２９】
いくつかのアルキル基は１から５個のハロゲン原子により置換されていることがある。このようなアルキル基の例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００３０】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。好ましいハロゲンは塩素及びフッ素である。
【００３１】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨの基を表す。
【００３２】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ」という用語は、ヒドロキシにより置換された、上で定義されたアルキルを表す。本発明での好ましい「Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ」基は、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。
【００３３】
本明細書で使用される「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素から誘導される、３から８個の炭素原子の１価の基を表す。本発明での好ましいＣ３〜８シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００３４】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」という用語は、ここに上で定義されたシクロアルキル置換基を有するＣ１〜６アルキルを表す。本発明での「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」の例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルである。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、式−（ＣＨ２）ｘ−（ｘは２と６の間を含み、好ましくは、３と６の間を含む）の基を表す。
【００３６】
本明細書で使用される「メチレン」という用語は、式−ＣＨ２−の基を表す。
【００３７】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、好ましくは２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルケニル不飽和サイトを有するアルケニル基を表す。好ましいアルケニル基には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）などが含まれる。
【００３８】
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、好ましくは２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルキニル不飽和サイトを有するアルキニル基を表す。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【００３９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環（例えばフェニル）又は縮合多環（例えばナフチル）を有する、６から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を表す。「アリール」基は、非置換であっても、或いは、本明細書において定義されているハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基により置換されていてもよい。本発明での好ましいアリール基は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、及び４−クロロフェニルである。
【００４０】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルアリール」という用語は、式−Ｒｅ−アリール（ＲｅはＣ１〜６アルキルである）の基を表す。本発明での「Ｃ１〜６−アルキルアリール」の例は、ベンジル、４−フルオロベンジル及び４−クロロベンジルである。
【００４１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個又は複数の炭素原子が、本明細書において定義されているヘテロ原子により置き換えられている、ここに上で定義されたアリール基を表す。ヘテロ芳香族基の例は、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリルなどである。
【００４２】
「Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール」という用語は、ここに上で定義されたヘテロアリール置換基を有するＣ１〜６アルキルを表す。例には、２−フリルメチル、（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル及び（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲａ（Ｒａは、上で定義されたアルキル又はアリール基である）の基を表す。通常、本発明では、アルコキシ基のアルキル基は置換されていない。アルコキシ基の例は、メトキシ、４−フルオロフェノキシ及び３，４−ジフルオロフェノキシである。
【００４４】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ」という用語は、ここに上で定義されたアルコキシ置換基を有するＣ１〜６アルキル基を表す。本発明での「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ」の例は、（４−フルオロフェノキシ）メチル及び（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチルである。
【００４５】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、式−（Ｃ＝Ｏ）−の基を表す。
【００４６】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、式−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ（Ｒｂは、ここに上で定義されたアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はアリール基である）の基を表す。好ましいアシル基はアセチル又はシクロプロピルカルボニルである。本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、Ｒｂがここに上で定義されたアリール基である、ここに上で定義されたアシル基を表す。
【００４７】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルアシル」という用語は、ここに上で定義されたアシル置換基を有するＣ１〜６アルキルを表し、３−オキソブチルなどが含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１、２又は３個の炭素原子が、１、２又は３個のＯ、Ｓ又はＮにより置き換えられた、ここに上で定義されたシクロアルキルを表す。特に、ヘテロシクロアルキルは、３〜８員のヘテロシクロアルキル、即ち、シクロアルキルがＣ３〜８シクロアルキルであるヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、適切な任意の置換基（これらに限らないが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリール及びハロゲンから選択される１つ又は複数の部分が含まれる）により置換されていてもよい。本発明での３から８員のヘテロシクロアルキルの例は、アゼパニル、モルホリニル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジニル、４−（シクロペンチル）ピペラジニル、４−（イソプロピル）ピペラジニル、ピペリジニル、２，６−ジメチルピペリジニル、２−メチルピペリジニル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジニル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル、４−メチルピペリジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、１−ベンジルピロリジニル、４−ベンジルピペリジニル、３−フェニルピペリジニル、（２−ヒドロキシメチル）ピロリジニル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、シス−２，６−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、１−アセチルピロリジニル、（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジニル、アザスピロ［４，４］ノニル、アザスピロ［５，５］ウンデシル、アゾカニル、３，５−ジメチルピペリジニル、及び、４，４−ジフルオロピペリジニルである。
【００４９】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、ここに上で定義されたヘテロシクロアルキルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表す。本発明での「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」の例は、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、［４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］メチル、２−［４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］エチル、（４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、及び、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチルである。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキルアシル」という用語は、ここに上で定義されたアシル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を表す。
【００５１】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、式−ＮＲｃＲｄの基を表し、式中、Ｒｃ及びＲｄは独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール」、「Ｃ１〜６アルキルシクロアルキル」、又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」基を表すか；或いは、Ｒｃ及びＲｄはＮと一緒に連結して３から８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００５２】
本発明での「アミノ」基の例は、シクロヘキシルメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ、（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、（４−フルオロベンジル）アミノ、（４−フルオロフェニル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−フルオロフェニル）アミノ、（３−フルオロフェニル）アミノ、（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ、（３−メトキシフェニル）アミノ、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ、（４−メチルフェニル）アミノ、（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ、（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ、（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ、ジベンジルアミノ、アミノ、アセチルアミノ、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン、−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４，４］ノナ−１−イル、２−アザスピロ［５，５］ウンデカ−２−イル、アゾカン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、及び、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルである。
【００５３】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルアミノ」という用語は、ここに上で定義されたアミノ基により置換されたＣ１〜６アルキル基を表す。本発明での「Ｃ１〜６アルキルアミノ」の例は、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル、｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル、［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、アミノメチル、（アセチルアミノ）メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、［４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］メチル、２−［４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］エチル、（４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、及び、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチルである。
【００５４】
本明細書で使用される「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄはアミノ基に対してここに上で定義された通りである）の基を表す。
【００５５】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル」という用語は、ここに上で定義されたアミノカルボニルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００５６】
本明細書で使用される「Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ」という用語は、上で定義されたアミノ基により置換されたＣ３〜８シクロアルキル基を表す。
【００５７】
本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、式−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ（Ｒｃ及びＲｄはアミノ基に対してここに上で定義された通りである）の基を表す。
【００５８】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ」という用語は、ここに上で定義されたアシルアミノにより置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００５９】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を表す。
【００６０】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ」という用語は、カルボキシ基（２−カルボキシエチルなどが含まれる）により置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００６１】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を表す。
【００６２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇの基を表し、Ｒｇには、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」、又は、「Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」が含まれる。アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルである。
【００６３】
「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル」という用語は、ここに上で定義されたアルコキシカルボニルを置換基として有するＣ１〜６アルキルを表す。
【００６４】
本明細書で使用される「ウレイド」という用語は、式−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（Ｒｉは、Ｒｃ又はＲｄに対してここに上で定義された通りであり、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に対してここに上で定義された通りである）の基を表す。
【００６５】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルウレイド」という用語は、ここに上で定義されたウレイドにより置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００６６】
本明細書で使用される「カルバメート」という用語は、式−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に対してここに上で定義された通りである）の基を表す。
【００６７】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６−アルキルカルバメート」という用語は、ここに上で定義されたカルバメートにより置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００６８】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを表す。
【００６９】
一実施形態において、Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮである。
【００７０】
より特別な実施形態において、Ａ１はＣＨである。
【００７１】
特定の実施形態において、Ａ２は酸素である。別の特定の実施形態において、Ａ２は硫黄である。
【００７２】
通常、Ｒ１は水素である。
【００７３】
一実施形態において、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルアリール、又は、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結してＣ２〜６アルキレンを形成し、１つのメチレンは窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜６−アルキルアリール又はアシルにより任意選択で置換されている。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ２ａは、水素、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロフェニル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチル、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル、｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル、［４−（メチルフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、アミノメチル、又は、（アセチルアミノ）メチルであるか；或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、−ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（アセチル）−（ＣＨ２）２−、又は、−（ＣＨ２）５−基を形成している。
【００７５】
さらなる実施形態において、Ｒ２ａは、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、フェニル、ベンジル、４−クロロフェニル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチル、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル、｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル、［４−（メチルフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、アミノメチルであるか；或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に連結して、−ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（アセチル）−（ＣＨ２）２−、又は、−（ＣＨ２）５−基を形成している。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは、ベンジル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチル、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、又は、アミノメチルであるか；或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、−ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−を形成している。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは、ベンジル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、シクロヘキシルメチル、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル、又は、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチルである。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ２ｂは水素であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、Ｃ２〜６アルキレンを形成しており、１つのメチレンは窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜６−アルキルアリール又はアシルにより任意選択で置換されている。
【００７９】
別の実施形態において、Ｒ２ｂは水素であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、−ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（アセチル）−（ＣＨ２）２−、又は、−（ＣＨ２）５−基を形成している。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは水素であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、−ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−基を形成している。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは水素である。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ３は水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシである。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ３は水素、フッ素又はメトキシである。
【００８４】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、水素又はフッ素である。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂである。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ４は水素、メチル、フッ素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂである。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ４は水素、メチル又はフッ素である。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素又はフッ素である。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ５は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アシル、アリール又はＣ１〜６−アルキルアリールであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのハロゲンにより、又は１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）により任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、１つのメチレンは、二酸化硫黄、酸素、硫黄又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより任意選択で置換されている。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ６ａは、水素、エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、４−フルオロベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ベンジル又はアセチルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９３】
さらなる実施形態において、Ｒ６ａは、水素、エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、４−フルオロベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ベンジルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素、エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、４−フルオロベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素、エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル又はＣ１〜６−アルキルアリールであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのハロゲンにより、又は１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）により任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、１つのメチレンは、二酸化硫黄、酸素、硫黄又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより任意選択で置換されている。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９８】
さらなる実施形態において、Ｒ６ｂは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素、エチル、ｎ−プロピルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結してＮと共に、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、及び、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結してＣ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結してＮと共に２−メチルピロリジン−１−イル基を形成している。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＣ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシによって、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキルによって、アリールによって、又はＣ１〜６−アルキルアリールによって任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは窒素により任意選択で置き換えられており、この窒素はＣ１〜４アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより置換されている。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、３−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、又は、アゾカン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０５】
さらなる実施形態において、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、又は、アゾカン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、又は、アゼパン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、又は、アゼパン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０８】
一実施形態において、Ｒ９ａは、水素又は非置換のＣ１〜８アルキルである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ９ａはメチルである。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ９ｂは非置換のＣ１〜４アルキルである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ９ｂはメチルである。
【０１１２】
一実施形態において、ｎは０又は１に等しい。
【０１１３】
特定の実施形態において、ｎは０に等しい。
【０１１４】
一実施形態において、ｒは１又は２に等しい整数である。
【０１１５】
特定の実施形態において、ｒは１に等しい。
【０１１６】
一実施形態において、ｔは３に等しい。
【０１１７】
特定の実施形態において、ｗは３又は４に等しい。
【０１１８】
別の実施形態において、ｗは３に等しい。
【０１１９】
さらなる実施形態において、ｚは０，１又は２に等しい。
【０１２０】
特定の実施形態において、ｚは１又は２に等しい。
【０１２１】
−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ基の各ＣＨ２は、１つ又は２つのＣ１〜４アルキルにより置換されていてもよい。通常、このＣＨ２は非置換である。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩及びすべての可能な混合物に関する。
【化２】
2009513590.tif 000004
Ａ１は、ＣＨ、Ｎ又はＣ−ハロゲンであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ若しくはＣ１〜６−アルキルアリール又は−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ２ｂは、水素であるか；
或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、Ｃ２〜６アルキレンを形成しており、１つのメチレンは、窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜６−アルキルアリール又はアシルにより任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり；
Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アシル、アリール又はＣ１〜６−アルキルアリールであり；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル又はＣ１〜６−アルキルアリールであるか；
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのハロゲンにより、又は１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）により任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、１つのメチレンは、二酸化硫黄、酸素、硫黄又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは１つ又は２つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキルによって、アリールによって、又はＣ１〜６−アルキルアリールによって任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは窒素により任意選択で置き換えられており、この窒素はＣ１〜４アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより置換されており；
Ｒ９ａは、水素又は非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、非置換Ｃ１〜８アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｒは、１又は２に等しい整数であり；
ｔは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｗは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はハロゲンである場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
式（Ｉ）の化合物は、１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピロリジン−２−オンと異なる。
【０１２３】
第２の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及びすべての可能な混合物に関する。
【化３】
2009513590.tif 000005
式中、
Ａ１はＣＨであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、水素、アリール、Ｃ１〜８アルキル（ヒドロキシ若しくはアリールにより任意選択で置換されている）、又は、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであるか；或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、Ｃ２〜６アルキレンを形成しており、１つのメチレンは、窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はアリールアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ２ｂは、水素であるか；或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、Ｃ２〜６アルキレンを形成しており、１つのメチレンは、窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はアリールアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、又は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり；
Ｒ６ａは、Ｃ１〜８アルキル、アリール又はアリールオキシであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており、１つのメチレンは、酸素原子又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜８アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ６ｂは、水素、又は、Ｃ１〜４アルキルであるか；或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており、１つのメチレンは、酸素原子又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜８アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、一緒に連結してＣ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは１つ又は２つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＣ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキルよって任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは窒素により任意選択で置き換えられており、この窒素はＣ１〜４アルキルにより置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは、Ｃ３〜６シクロアルキルにより任意選択で置き換えられており；
Ｒ９ａは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜４アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｒは、１又は２に等しい整数であり；
ｔは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｗは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
式（Ｉ）の化合物は、１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピロリジン−２−オン、及び、（５Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−３−［３−フルオロ−４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−オキサゾリジン−２−オンと異なる。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及びすべての可能な混合物に関する。
【化４】
2009513590.tif 000006
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、水素、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロフェニル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチル、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル、｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル、［４−（メチルフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、アミノメチル、又は、（アセチルアミノ）メチルであり；
Ｒ２ｂは、水素であるか；
或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、−ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（アセチル）−（ＣＨ２）２−、又は、−（ＣＨ２）５−基を形成しており；
Ｒ３は、水素、フッ素又はメトキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、フッ素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素、又は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結してＮと共に、２−メチルピロリジン−１−イル基を形成しており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、３−オクタヒドロキノリン−２（１Ｈ）−イル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、又は、アゾカン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ９ａはメチルであり；
Ｒ９ｂはメチルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｔは、３に等しい整数であり；
ｗは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素、メチル又はフッ素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１２５】
さらなる実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及びすべての可能な混合物に関する。
【化５】
2009513590.tif 000007
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、フェニル、ベンジル、４−クロロフェニル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチル、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル、｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル、［４−（メチルフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、又は、アミノメチルであり；
Ｒ２ｂは、水素であるか；或いは、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、−ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（アセチル）−（ＣＨ２）２−、又は、−（ＣＨ２）５−基を形成しており；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ｒ４は、水素、メチル、フッ素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素、又は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは一緒に連結してＮと共に、２−メチルピロリジン−１−イル基を形成しており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、又は、アゾカン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ９ａはメチルであり；
Ｒ９ｂはメチルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｔは、３に等しい整数であり；
ｗは、２、３又は４に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１又は２に等しい整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素、メチル又はフッ素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及びすべての可能な混合物に関する。
【化６】
2009513590.tif 000008
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮであり；
Ａ２は、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、ベンジル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチル、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、又は、アミノメチルであり；
Ｒ２ｂは、水素であるか；或いは、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結して、ＣＨ２−Ｎ（ベンジル）−（ＣＨ２）２−を形成しており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、メチル又はフッ素であり；
Ｒ５は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、又は、アゼパン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ９ａはメチルであり；
Ｒ９ｂはメチルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｗは、３又は４に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、１又は２に等しい整数である。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及びすべての可能な混合物に関する。
【化７】
2009513590.tif 000009
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮであり；
Ａ２は、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、ベンジル、（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル、シクロヘキシルメチル、［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロペンチルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、アゼパン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、チオモルホリン−４−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、又は、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチルであり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、又は、アゼパン−１−イルからなる群から選択される３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ９ａはメチルであり；
Ｒ９ｂはメチルであり；
ｎは、０に等しい整数であり；
ｗは、３に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、１又は２に等しい整数である。
【０１２８】
本発明の一例において、Ｒ２ａは、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂである。
【０１２９】
発明の一例において、ｍは０に等しい。
【０１３０】
発明の別の例において、ｖ＋ｍ＋ｚ＋ｎの合計は５以下である。
【０１３１】
本発明のさらなる一例において、ｖ＋ｍ＋ｚ＋ｎの合計は、２、３又は４に等しい。
【０１３２】
特定の態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及びすべての可能な混合物に関する。
【化８】
2009513590.tif 000010
式中、
Ｒ２ａは、水素、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、Ｃ１〜６−アルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に３から８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１３３】
別の特定の態様において、本発明は式（Ｉｂ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及びすべての可能な混合物に関する。
【化９】
2009513590.tif 000011
式中、
Ｒ２ａは、水素、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルへテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、Ｃ１〜６−アルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＮと共に３から８員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１３４】
さらなる特定の態様において、本発明は、ここに上で定義された式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関し、式中
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ若しくはＣ１〜６−アルキルアリール、又は、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アシル、アリール又はＣ１〜６−アルキルアリールであり；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル又はＣ１〜６−アルキルアリールであるか；
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのハロゲンによって、又は１つ又は２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは、二酸化硫黄、酸素、硫黄又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜４アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキルによって、アリールによって、又はＣ１〜６−アルキルアリールによって、任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは窒素により任意選択で置き換えられており、この窒素はＣ１〜４アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより置換されており；
ｒは、１又は２に等しい整数である。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物における、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｒ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂについて、ここに上で記載された特定の実施形態は、また、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物における、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｒ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂについても当てはまる。
【０１３６】
本発明による化合物の例は、以下である。
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−チオン；
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝アゼパン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−イソプロピル−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
５−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
５−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−［２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（−）−（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（＋）−（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
２−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
７−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；
４−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
７−アセチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−チオン；
（５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−メチルフェニル｝アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−（４−クロロベンジル）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１−｛４−［３−（１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
１−｛４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−フルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）プロポキシ］−３−フルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−フルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）プロポキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−メチルフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３−フルオロ−４−［３−（３−フェニルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）プロポキシ］−３−フルオロフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３−メチル−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）プロポキシ］−３−メチルフェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ｝−３−メチルフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゾカン−１−イルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）−２−メトキシフェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オン；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛３−メチル−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；及び
（５Ｓ）−１−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【０１３７】
有利には、本発明は、以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（＋）−（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３，３−ジメチル−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［４−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；及び
（５Ｓ）−１−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【０１３８】
本発明での「薬学的に許容される塩」には、式（Ｉ）の化合物が生成できる、治療上活性で無毒な酸塩の形が含まれる。
【０１３９】
塩基として遊離形において見出される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の形は、その遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は、有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸など；のような適切な酸により処理することによって得ることができる。
【０１４０】
逆に、前記の塩の形は、適切な塩基による処理によって遊離形に変換できる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和化合物の形であることができ、この形は、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和化合物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。
【０１４２】
多くの式（Ｉ）の化合物及びいくつかのそれらの中間体は、それらの構造に少なくとも１つの立体異性体生成中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）を有する。この立体異性体生成中心は、Ｒ又はＳの立体配置として存在してよく、このＲ及びＳ表示は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４５、１１−３０に記載されている規則に合わせて用いられる。
【０１４３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの形のようなすべての立体異性体、又はこれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物が含まれる）にも関する。
【０１４４】
本発明に関連して、１種又は複数の化合物への言及は、特定の異性体が具体的に挙げられていなければ、可能な異性体のそれぞれ及びそれらの混合物としてのその化合物を包含するものとする。
【０１４５】
本発明による化合物は様々な多形として存在し得る。上の式では明瞭に示されていないが、このような形は本発明の範囲内に含まれる。
【０１４６】
本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の並びに式（Ｉ）の様々なサブスコープ（ｓｕｂ−ｓｃｏｐｅ）及びサブグループのプロドラッグ形を含む。
【０１４７】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中での加水分解により、本発明による親化合物にインビボで素早く変換される化合物の形を含む。プロドラッグは、それらが薬理作用を示す前に、生体内変化により除去される基を有する化合物である。このような基は、それを有する化合物からインビボで容易に開裂される部分を含み、開裂後にその化合物は、薬理的に活性なままであるか、又は薬理的に活性になる。代謝により開裂され得る基は、当業者によく知られている基の一群をなす。それらには、これらに限らないが、アルカノイル（即ち、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換及び置換炭素環式アロイル（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル及び１−及び２−ナフトイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチル−及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸により生成されるモノエステル（例えば、スクシニル）、ホスフェート、サルフェート、スルホネート、スルホニル、スルフィニルなどのような基が含まれる。代謝により開裂され得る基を有する化合物は、それらが、代謝により開裂され得る基の存在のおかげで親化合物に付与された溶解性及び／又は吸収速度の向上の結果として、生物学的利用率の向上を示し得るという利点を有する。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ「新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）」（Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻）；Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編「ドラッグデザインにおけるバイオリバーシブルキャリア（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」（米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及びＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年）。
【０１４８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、合成有機化学の当業者に知られている通常の方法に従って調製され得る。
【０１４９】
Ａ．一実施形態によれば、一般式（Ｉ）を有するいくつかの化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応により、次の式に従って調製され得る。
【化１０】
2009513590.tif 000012
式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ３は水素、フッ素又は塩素であり；Ｙ１はヨウ素又は臭素であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２及びＬ１は、式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する。
【０１５０】
この反応は、１，２−ジアミン（例えば、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）、ホスフィン（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、又は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル）或いはアミノ酸（例えば、グリシン）のような配位子と結び付けて、ヨウ化銅又は酢酸パラジウムのような触媒を用いて、溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はトルエン）中、塩基（例えば、リン酸カリウム、又は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート）の存在下で、２５℃から１２０℃の範囲の温度で、不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下に実施され得る。
【０１５１】
別法として、この反応は、Ｋｌａｐａｒｓ  Ａ．等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、７４２１に記載の方法論に従って実施され得る。
【０１５２】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、或いは以下の方法のいずれか１つに従って調製され得る。
【０１５３】
（Ａ．１）Ａ１がＣＨであり；Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；Ｒ５が水素、ヒドロキシ又はＣ１〜４アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ３及びＹ１が前記と同じ定義を有する式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と式ＨＮＲ７ａＲ７ｂのアミンとの反応によって、次の式に従って調製され得る。
【化１１】
2009513590.tif 000013
式中、Ｒ４ａは−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃｌであり、Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ又はＣ１〜４アルコキシであり、ｔ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する。
【０１５４】
この反応は、トリエチルアミン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で、溶媒としてのアセトニトリル又はアセトン中で、或いは当業者に知られている何らかの通常の方法に従って実施され得る。
【０１５５】
（Ａ．２）同様に、Ａ１がＣＨであり；Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はヒドロキシであり；Ｒ５が−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；Ｒ１、Ｒ３及びＹ１が前記と同じ定義を有する式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と式ＨＮＲ８ａＲ８ｂのアミンとの反応によって、次の式に従って調製され得る。
【化１２】
2009513590.tif 000014
式中、Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はヒドロキシであり、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃｌであり、ｗ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する。
【０１５６】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、或いは、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って調製され得る。
【０１５７】
（Ａ．３）Ａ１がＮであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；Ｒ５が水素又はＣ１〜４アルコキシである式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式ＨＯ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂのアルコールとの反応によって、次の式に従って調製され得る。
【化１３】
2009513590.tif 000015
式中、Ｒ４ｂはハロゲン、好ましくは、臭素又はヨウ素であり、Ｒ５ｂは、水素又はＣ１〜４アルコキシであり、ｔ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは式（Ｉ）の化合物に対して上で定義した通りである。
【０１５８】
この反応は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム）の存在下で、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中、パラジウム−又は銅−系触媒の存在下で、Ｐｅｎｎｉｎｇ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、７２１に記載の方法に従って実施され得る。
【０１５９】
（Ａ．４）同様に、Ａ１がＮであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；Ｒ４が水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；Ｒ５が−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂである式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物（Ｒ４ｂは水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ５ｂはフッ素、塩素又は臭素である）と、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、（ｗ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する）のアルコールとの反応によって調製され得る。
【０１６０】
この反応は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート）の存在下で、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、２５℃から１２０℃の範囲の温度で、或いは、Ｗｅｓｔｌａｎｄ，Ｒ．Ｄ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３、１６、３１９に記載の方法に従って実施され得る。
【０１６１】
式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、或いは、当業者に知られている通常の方法に従って調製され得る。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは次の方法のいずれか１つに従って調製され得る。
【０１６３】
（Ａ．５）Ｒ２ａが、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ２ｂが水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と式ＨＮＲ６ａＲ６ｂのアミンとの反応によって、次の式に従って得ることができる。
【化１４】
2009513590.tif 000016
式中、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１１であり、Ｒ１１は脱離基であり、Ｌ１、Ａ２及びＲ６ａ、Ｒ６ｂは式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する。
【０１６４】
本明細書で使用される「脱離基」という用語は、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈによる「最新有機化学：反応、機構、及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」（第３版、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｅｄ．、１９８５年）の１７９頁に定義されているものと同じ、当業者による意味を有する。
【０１６５】
脱離基の例は、スルホネート（例えばメチルスルホネート）、及びハロゲン（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）である。
【０１６６】
本明細書で使用される「スルホネート」という用語は、式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｅ（Ｒｅは、本明細書において上で定義されたＣ１〜４アルキル又はアリールである）の基を表す。
【０１６７】
この反応は、Ｋｅｎｄａ，Ｂ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５３０に記載の方法に従って、或いは当業者に知られている何らかの通常の方法に従って実施され得る。
【０１６８】
式ＨＮＲ６ａＲ６ｂのアミンは、市販されているか、或いは、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って調製され得る。
【０１６９】
（Ａ．６）Ｒ２ａが、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨであり、ｒが１又は２に等しく、Ｒ２ｂが水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１０が、−（ＣＨ２）ｒ−１−ＣＯＯＲ１２であり、Ｒ１２が水素又はＣ１〜４アルキルである式（ＶＩ）の化合物の還元により得ることができる。この還元は、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って実施され得る。
【０１７０】
（Ａ．７）Ｒ２ａが、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３であり、Ｒ１３がアリール、ヘテロアリール又はＣ１〜８アルキル（任意選択で、アリールにより置換されている）である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と、式Ｒ１３ＭｇＸｉ又は（Ｒ１３）２ＣｕＬｉの有機金属試薬との反応によって、次の式に従って調製され得る。
【化１５】
2009513590.tif 000017
式中、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１１であり、Ｘｉは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ１３はアリール基、ヘテロアリール基又はＣ１〜８アルキル（任意選択で、アリールにより置換されている）であり、Ｒ１１、Ｒ２ｂ、Ｌ１及びＡ２は本明細書においてここに上で定義された通りである。
【０１７１】
この反応は、Ｏｃｃｈｉａｔｏ，Ｅ．Ｇ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、４５４２に記載の方法に従って、或いは当業者に知られている何らかの他の通常の方法に従って実施され得る。
【０１７２】
（Ａ．８）Ｒ２ａ及びＲ２ｂが一緒に連結して、Ｃ２〜６アルキレンを形成しており、１つのメチレンが窒素原子により置き換えられており、この窒素原子が、Ｃ１〜８アルキル、アリールアルキル又はアシルにより任意選択で置換されている式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａ，Ｇ．等、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３０、１３５７；Ｓｍｉｔｈ，Ｐａｕｌ  Ｗ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３７７２に記載の方法に従って、或いは、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って調製され得る。
【０１７３】
（Ａ．９）Ａ２がＯであり、Ｌ１が−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖ＝１である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の対応するアミノアルコールの環化によって、次の式に従って得ることができる。
【化１６】
2009513590.tif 000018
【０１７４】
この反応は、Ｄｉｎｇ，Ｋ．等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４、４５、１０２７に記載の方法に従って、炭酸のビストリクロロメチルエステル（即ち、トリホスゲン）の存在下で；或いは、Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｋ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３、４９、１８９１に記載の方法に従って、炭酸のビストリクロロメチルエステル（即ち、トリホスゲン）の存在下で；或いは、当業者に知られている何らかの他の通常の方法に従って実施され得る。式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、或いは、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って調製され得る。
【０１７５】
（Ａ．１０）Ａ２がＯであり、Ｌ１が−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖ＝０であり、ｍ＝１である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｂ．等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．２００２、１３、６４７に記載の手順を用いて得ることができる。
【０１７６】
（Ａ．１１）Ａ２がＯであり、Ｌ１が−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖ＝０であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが一般式（Ｉ）において定義された通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の対応するアミノ酸又はアミノエステルの環化によって、次の式に従って得ることができ、式中、Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルである。
【化１７】
2009513590.tif 000019
【０１７７】
この反応は、Ｌｏｐｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ２００３、２、６４８に記載の方法に従って、或いは、当業者に知られている何らかの他の通常の方法に従って実施され得る。
【０１７８】
式（ＶＩＩａ）の化合物は、市販されているか、或いは、対応するニトロエステルから、当業者に知られている何らかの通常の方法によるニトロ基の水素化分解によって調製され得る。
【０１７９】
Ｂ．別の実施形態によれば、Ａ１がＣＨであり、Ｒ４が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり、Ｒ５が水素又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１、Ａ２及びＲ３が、本明細書における式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する一般式（Ｉ）のいくつかの化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式ＨＮＲ７ａＲ７ｂのアミンとの反応によって、次の式に従って調製され得る。
【化１８】
2009513590.tif 000020
式中、Ｒ４ｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃｌであり、Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルコキシであり、ｔ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する。
【０１８０】
この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下で、溶媒としての例えばアセトニトリル又はアセトン中で実施され得る。この反応はまた、当業者に知られている何らかの通常の方法に従っても実施され得る。
【０１８１】
Ｒ４ｃが−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃｌであり、Ｒ５ｃが水素又はＣ１〜４アルコキシである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ４ｃがヒドロキシである式（ＶＩＩＩ）の化合物と、式Ｃｌ−（ＣＨ２）ｔ−Ｂｒのジハロアルカンとの反応によって、次の式に従って調製され得る。
【化１９】
2009513590.tif 000021
【０１８２】
この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、溶媒（例えば、アセトン又はアセトニトリル）中、５０℃から１００℃の範囲の温度で、Ｗａｌｓｈ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１０５に記載の方法に従って実施され得る。
【０１８３】
同様に、Ａ１がＣＨであり、Ｒ５が−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１、Ａ２及びＲ３が式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する式（Ｉ）の化合物は、次の式に従って調製され得る。
【化２０】
2009513590.tif 000022
式中、Ｒ４ｃは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ５ｃは−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃｌであり、ｗ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する。
【０１８４】
Ｃ．別の実施形態によれば、Ａ１がＮであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり、Ｒ５が水素又はＣ１〜４アルコキシである一般式（Ｉ）を有するいくつかの化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式ＨＯ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂのアルコールとの反応によって、次の式に従って調製され得る。
【化２１】
2009513590.tif 000023
式中、Ｒ４ｄはハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素であり、Ｒ５ｄは、水素又はＣ１〜４アルコキシであり、ｔ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、式Ｉの化合物に対する前記と同じ定義を有する。
【０１８５】
この反応は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム）の存在下で、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中、パラジウム−又は銅−系触媒の存在下で、Ｐｅｎｎｉｎｇ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、７２１に記載の方法に従って実施され得る。
【０１８６】
同様に、Ａ１がＮであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ５が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ４ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ５ｄはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である）と、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂ（ｗ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは式（Ｉ）の化合物に対する前記と同じ定義を有する）との反応によって調製され得る。
【０１８７】
この反応は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート）の存在下で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、２５℃から１２０℃の範囲の温度で、或いは、Ｗｅｓｔｌａｎｄ，Ｒ．Ｄ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３、１６、３１９、及び、Ｐｅｎｎｉｎｇ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、７２１に記載の方法に従って実施され得る。
【０１８８】
Ｄ．別の実施形態によれば、Ｒ２ａがヒドロキシにより置換されたＣ１〜８アルキルである一般式（Ｉ）のいくつかの化合物は、対応する式（Ｘ）の化合物：
【化２２】
2009513590.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、及びＡ２は、本明細書において上で定義された通りであり、Ｒ１４は、−ＣＯＯＲ１５、又は、−ＣＯＯＲ１５により置換されたＣ１〜７アルキルであり、Ｒ１５は、水素又はＣ１〜４アルキルである）から、Ｋｅｎｄａ，Ｂ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５３０に記載の方法、或いは当業者に知られている何らかの他の通常の方法に従って調製され得る。
【０１８９】
特定の実施形態において、Ｒ２ａが−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨであり、ｒが１又は２に等しく、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ１が水素又はフッ素であり、Ｒ３が水素、フッ素又は塩素である式（Ｉ）のいくつかの化合物は、式（Ｘ）の化合物の還元によって得ることができる。
【化２３】
2009513590.tif 000025
式中、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｒ−１−ＣＯＯＲ１５であり、Ｒ１５は、水素又はＣ１〜４アルキルである。この還元は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール）中、２５℃から８０℃の範囲の温度で、還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム）を用いて、或いは、Ｘｉ，Ｎ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００４、１４、２９０５に記載されている方法に従って、或いは当業者に知られている何らかの通常の方法に従って実施され得る。
【０１９０】
式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に対するＡの段落に記載された方法に従って調製され得る。
【０１９１】
ｒが１に等しい式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の化合物（Ｙ１はＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書において上で定義された通りである）と、式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１６は、水素又はＣ１〜４アルキルである）との反応によって、次の式：
【化２４】
2009513590.tif 000026
に従って、或いは、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って調製され得る。
【０１９２】
Ｅ．別の実施形態によれば、Ａ２がＯであり、Ｌ１が、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖ＝１である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の対応するアミノ−アルコール（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは本明細書において上で定義された通りである）の環化によって、次の式に従って得ることができる。
【化２５】
2009513590.tif 000027
【０１９３】
この反応は、炭酸のビストリクロロメチルエステル（即ち、トリホスゲン）の存在下で、Ｄｉｎｇ，Ｋ．等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４、４５、１０２７に記載の方法に従って、或いは、当業者に知られている何らかの他の通常の方法に従って実施され得る。
【０１９４】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がハロゲンと異なる式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応によって、次の式に従って得ることができる。
【化２６】
2009513590.tif 000028
式中、Ｙ１はハロゲン、好ましくは、ヨウ素又は臭素である。
【０１９５】
この反応は、Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、１１５８に記載のように、或いは、当業者に知られている何らかの他の通常の方法に従って実施され得る。
【０１９６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、或いは、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って調製され得る。
【０１９７】
Ｆ．別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）のいくつかの化合物は、官能基の変換によって調製され得る。
【０１９８】
（Ｆ．１）Ｒ２ａが、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ６ａがＣ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又はアシルであり、Ｒ６ｂがＣ１〜８アルキルである式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って、Ｒ６ｂが水素である式（Ｉ）の対応する化合物のアルキル化によって調製され得る。
【０１９９】
（Ｆ．２）Ａ２がＳである式（Ｉ）の化合物は、Ａ２がＯである式（Ｉ）の対応する化合物から、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って調製され得る。例えば、この変換は、式（Ｉ）の前記化合物を２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタンと、溶媒（例えば、クロロホルム）又は混合溶媒（例えば、クロロホルム又はトルエン）中、８０から１２０℃の範囲の温度で反応させることによって達成され得る。
【０２００】
（Ｆ．３）Ｒ２ａがカルボキシ又はＣ１〜６アルキルカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って、Ｒ２ａがアルコキシカルボニル又はＣ１〜６アルキルアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対応する化合物の加水分解によって調製され得る。
【０２０１】
（Ｆ．４）Ｒ２ａがアミノカルボニル又はＣ１〜６アルキルアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って、アミノ基と、Ｒ２ａがカルボキシ又はＣ１〜６アルキルカルボキシである式（Ｉ）の化合物とのカップリングによって調製され得る。
【０２０２】
（Ｆ．５）Ｒ２ａが−ＮＨ２、又は、ＮＨ２により置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、例えば、パラジウム／Ｃ（ｃｈａｒｃｏａｌ）の存在下で水素雰囲気を用いて、或いは、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って、Ｒ２ａが、−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、又は、−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２により置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の対応する化合物の水素化分解によって調製され得る。
【０２０３】
（Ｆ．６）Ｒ２ａがアシルアミノ又はＣ１〜６アルキルアシルアミノである式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って、塩化アシル又はカルボン酸と、Ｒ２ａがアミノ基又はＣ１〜６アルキルアミノ基である式（Ｉ）の化合物との反応によって調製され得る。
【０２０４】
（Ｆ．７）Ｒ２ａがＣ１〜６アルキルウレイドである式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って、Ｒ２ａがＣ１〜６アルキルアミノである式（Ｉ）の対応する化合物から、例えば、トリホスゲンと第２のアミノ基との反応によって得られ得る。
【０２０５】
Ｇ．別の実施形態によれば、Ｒ２ａが、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂである一般式（Ｉ）のいくつかの化合物は、当業者に知られている何らかの通常の方法に従って、Ｒ１４が−（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌである式（Ｘ）の対応する化合物から調製され得る。
【０２０６】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩及びすべての可能な混合物に関する。
【化２７】
2009513590.tif 000029
式中、
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ２ａは、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ２ｂは、水素であるか；
或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは一緒に連結してＣ２〜６アルキレンを形成しており、１つのメチレンは、窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜６−アルキルアリール又はアシルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アシル、アリール又はＣ１〜６−アルキルアリールであり；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル又はＣ１〜６−アルキルアリールであるか；
或いは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのハロゲンにより、又は１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）により任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、１つのメチレンは、二酸化硫黄、酸素、硫黄又は窒素原子により任意選択で置き換えられており、この窒素原子はＣ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ９ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ９ｂは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｒは、１又は２に等しい整数であり；
ｖ及びｍは、独立に、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０と３の間を含む整数であり；
また、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なる。
【０２０７】
好ましくは、Ａ２は酸素である。
【０２０８】
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩及びすべての可能な混合物に関する。
【化２８】
2009513590.tif 000030
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、水素、又は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、一緒に連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは１つ又は２つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは一緒に連結してＣ３〜６アルキレンを形成しており、このアルキレンの各メチレンは、１つ若しくは２つのＣ１〜４アルキル（任意選択で一緒に連結して、これらのＣ１〜４アルキルが連結している炭素と共にＣ３〜８シクロアルキルを形成している）によって、Ｃ１〜６アルキルヒドロキシによって、アリールによって、又はＣ１〜６−アルキルアリールによって任意選択で置換されている；或いは、このアルキレンの１つのメチレンはこのアルキレンの第２のメチレンと連結して、Ｃ３〜６アルキレンを形成している；或いは、このアルキレンの１つのメチレンは窒素により任意選択で置き換えられており、この窒素はＣ１〜４アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルにより置換されており；
Ｒ９ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ９ｂは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌ、−ＣＯＯＲ１５、又は、−ＣＯＯＲ１５により置換されたＣ１〜７アルキルであり；
Ｒ１５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｒは、１又は２に等しい整数であり；
ｔ及びｗは、独立に、２と４の間を含む整数であり；
ｖ及びｍは、独立に、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０と３の間を含む整数であるが；
但し、ｍ及びｚの少なくとも一方は０と異なり；
Ｒ４は、Ｒ５が水素である場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ５は、Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシである場合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０２０９】
特に断らなければ、式（ＩＩＩ）及び（Ｘ）の化合物における、好ましいＲ基、Ａ１、Ａ２及びＬ１は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。
【０２１０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成のための、式（ＩＩＩ）又は（Ｘ）の化合物の使用に関する。
【０２１１】
特定の実施形態において、本発明は以下からなる群から選択される合成中間体に関する。
１−（４−クロロブトキシ）−４−ヨードベンゼン；
１−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−フルオロベンゼン；
５−ブロモ−２−（３−クロロプロポキシ）−１，３−ジフルオロベンゼン；
４−ブロモ−１−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼン；
１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピペリジン；
１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−４−イソプロピルピペラジン；
１−シクロペンチル−４−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］ピペラジン；
１−［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン；
１−［４−（４−ヨードフェノキシ）ブチル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−１−アザスピロ［４．４］ノナン；
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペリジン；
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］デカヒドロキノリン；
１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペリジン；
２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペリジン；
１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−４−メチルピペリジン；
２−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペリジン；
４−ベンジル−１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］ピペリジン；
１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−フェニルピペリジン；
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］−１−アザスピロ［４．４］ノナン；
１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アザスピロ［４．４］ノナン；
１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル］−１−アザスピロ［４．４］ノナン；
｛１−［３−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］アゼパン；
１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］アゼパン；
１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］アゾカン；
１−［３−（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）プロピル］アゼパン；
（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）アゼチジン−２−オン；
７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−（４−クロロベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）５−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン；
［（２Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート；
メチル［１−ベンジル−３−（ニトロメチル）ピロリジン−３−イル）アセテート；
メチル１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート；
メチル１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート；
エチル（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）アセテート；
４−（クロロメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロエチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；及び
（５Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【０２１２】
特に、本発明は以下からなる群から選択される合成中間体に関する。
（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロブチルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（アニリノメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）アゼチジン−２−オン；
７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−（４−クロロベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン；
［（２Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート；
メチル［１−ベンジル−３−（ニトロメチル）ピロリジン−３−イル）アセテート；
メチル１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート；
メチル１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート；
エチル（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）アセテート；
４−（クロロメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロエチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；及び
（５Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【０２１３】
本発明による式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が様々な医学的障害に有用であることが今や見出された。
【０２１４】
例えば、本発明による化合物は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠／覚醒、及び、覚醒／不眠障害（例えば、過眠症及びナルコレプシー）並びに／又は肥満を含めて、中枢神経系の疾患又は病態の治療及び予防に有用である。
【０２１５】
さらに、本発明による化合物は、単独で、又は抗癲癇薬（ＡＥＤ）と組み合わせて、癲癇、発作又は痙攣の治療に有用であり得る。文献から、Ｈ３受容体リガンドとＡＥＤとの組合せは、覚醒状態の低下、鎮静作用又は認知の問題のような副作用が少なくなり、効能に付加的な相乗効果を生じ得ることが知られている。
【０２１６】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物はまた、単独で、又はヒスタミンＨ１アンタゴニストと組み合わせて、上気道アレルギー障害の治療にも有用であり得る。
【０２１７】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、単独で、又はムスカリン受容体リガンド、特にムスカリン性Ｍ２受容体アンタゴニストと組み合わせて、認知障害、アルツハイマー病、及び注意欠陥多動性障害の治療に有用であり得る。
【０２１８】
特に、ＮＯ−ドナー性を示す一般式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は一酸化窒素（ＮＯ）放出剤と組み合わせて、認知機能障害の治療に有用であり得る。
【０２１９】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び予防にも使用され得る。
【０２２０】
通常、一般式（Ｉ）の化合物は、認知に関連する障害のすべてのタイプの治療及び予防に使用され得る。
【０２２１】
一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群のような疾患における認知機能障害の治療及び予防のために、さらには注意欠陥多動性障害の治療のために使用され得る。
【０２２２】
別の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物はまた、精神病性障害、例えば統合失調症の治療及び予防のために；或いは、摂食障害、例えば肥満の治療のために；或いは、炎症及び疼痛障害の治療のために；或いは、不安、ストレス及び鬱病の治療のために；或いは、心臓血管障害、例えば心筋梗塞の治療のために；或いは、多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び予防のために使用され得る。
【０２２３】
疼痛障害には、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛に関連するもの；三叉神経痛、外傷後末梢性神経障害、幻肢痛、癌及び抗腫瘍薬による治療により誘発される神経障害によるもの、多発性硬化症のような脱髄性疾患に関連する神経損傷による疼痛、ＨＩＶに関連する神経障害、術後疼痛；角膜疼痛、出産痛（分娩中又は帝王切開後の痛みの緩和）、内臓痛、関節リウマチに関連するもののような炎症性疼痛；腰痛／坐骨神経痛；手根管症候群、線維筋痛症のような異痛症的（ａｌｌｏｄｙｎｉｃ）疼痛；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）に関連する慢性疼痛、及び慢性筋肉痛（例えば、これに限らないが、背部痙攣に関連するもの）が含まれる。
【０２２４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、神経因性疼痛の治療及び予防のために使用され得る。
【０２２５】
一実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として使用され得る。
【０２２６】
さらなる実施形態において、本発明は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、ナルコレプシー、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心臓血管障害、炎症、疼痛障害、又は多発性硬化症の治療及び予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記化合物の有効量を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２２７】
別の実施形態において、本発明は、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群のような疾患における認知機能障害の治療のための、さらには注意欠陥多動性障害の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記化合物の有効量を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２２８】
特定の実施形態において、本発明は、神経因性疼痛の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記化合物の有効量を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２２９】
本発明の方法は、前記病状又は障害を患う哺乳動物（好ましくはヒト）に、障害又は病状を軽減又は予防するのに十分な量の本発明による化合物を投与することを含む。
【０２３０】
本発明の化合物は、これらに限らないが、単位剤形当たり３から３０００ｍｇの活性成分を含むものを含めて、何らかの適切な単位剤形として簡便に投与される。
【０２３１】
本明細書で使用される「治療」という用語は、治癒処置及び予防処置を含む。
【０２３２】
「治癒」により、障害又は病状の症状の現下の発現を処置するのに効能のあることを意味する。
【０２３３】
「予防」により、障害又は病状の発現又は再発の防止を意味する。
【０２３４】
本明細書で使用される「認知障害」という用語は、認知の乱れた状態（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を表し、認知は、知覚、学習及び推論を、或いは別の用語では、選択的に情報を獲得し、蓄積し、また想起する生理学的（心的／ニューロン）過程を包含する。
【０２３５】
本明細書で使用される「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＨＤ）という用語は、注意散漫、過活動、衝動性、又はこれらの組合せを伴う問題を表す。ＡＤＨＤであると診断されるこれらの問題では、それらはその子供の年齢及び発育の正常な範囲から外れていなければならない。「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）という用語もまた同じ障害に対して用いられる。
【０２３６】
本明細書で使用される「アルツハイマー病」（ＡＤ）という用語は、脳における、誤って配置されたタンパク質からなる異常集塊（アミロイド斑）及びもつれた繊維束（神経原線維変化（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅ））に特徴がある進行性の神経変性疾患を表す。ＡＤにとって、年齢は最も重要な危険因子であり、この疾患をもつ人の数は６５歳を超えると５歳毎に２倍になる。早発型（家族性）ＡＤを引き起こす３つの遺伝子が発見されている。アミロイドタンパク質の過剰集積を引き起こす他の遺伝子突然変異は、加齢による（孤発性）ＡＤに関連する。ＡＤの症状には、記憶喪失、言語劣化、視覚情報を心的に操作する能力の損傷、判断力の低下、混乱、落ち着きの無さ、及び気分のむらが含まれる。最終的に、ＡＤは認知、人格、及び正常な活動能力を破壊する。ＡＤの初期の症状（物忘れ及び集中の低下が含まれる）は、それらが加齢の自然な徴候と似ているために、見過ごされることが多い。
【０２３７】
本明細書で使用される「パーキンソン病」（ＰＤ）は、ドーパミン産生脳細胞の喪失の結果である、運動系障害と呼ばれる一群の病状を表す。ＰＤの４つの主な症状は、震え、即ち手、腕、足、顎、及び顔が震えること；固縮、即ち、四肢及び胴体の硬直；寡動（ｂｒａｄｙｋｉｎｅｓｉａ）、即ち動作緩慢；及び姿勢反射障害（ｐｏｓｔａｌ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）、即ち、バランス及び協調の損傷である。これらの症状が一層顕著になるにつれて、患者は、歩行、会話、又は他の簡単な行為を成し遂げるのが難しくなり得る。ＰＤは通常、５０歳を超えた人を冒す。ＰＤの初期症状は捉え難く、徐々に現れる。ある人々は、この疾患が他の人々より早く進行する。この疾患が進行するにつれ、ＰＤ患者の大多数を襲う身震い又は震えは、日々の活動を妨げ始め得る。他の症状には、鬱病及び他の情緒的変化；嚥下、咀嚼、発話の困難；泌尿器の問題又は便秘；皮膚の問題；並びに睡眠中断が含まれ得る。
【０２３８】
本明細書で使用される「ダウン症候群」という用語は、通常は２１番染色体の余分な複製による、染色体異常を表す。この症候群は、常にではないが通常、精神遅滞及び他の病状を生じる。「精神遅滞」という用語は、１８歳前に現れる、適応行動における欠陥を伴う、平均に満たない一般的知的機能を表す。
【０２３９】
本明細書で使用される「軽度認知障害」という用語は、正常な加齢と初期アルツハイマー病との間の、認知障害の移行段階を表す。それは、記憶障害があるが、他の点では十分に正常な活動をし、認知症の臨床規準を満たさない個人の臨床状態を特に表す。
【０２４０】
本明細書で使用される「肥満」という用語は、３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数（ＢＭＩ）を表す。
【０２４１】
本明細書で使用される「認知症」という用語は、脳の機能の進行性障害を含む一群の症状を表す。米国老年医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、認知症を、心的能力（ｍｅｎｔａｌ  ａｂｉｌｉｔｙ）、特に記憶の衰退する状態として解釈する。認知症の人は、小切手帳を保有する、車を安全に運転する、又は献立を作るような、かつてはすることができた事をするのに問題があるであろう。彼又は彼女は正しい語を見出すのにしばしば問題があり、一度に余りに多くの事をするように求められると混乱してしまうことがある。認知症の人はまた、人格が変わり、攻撃的に、偏執病的に、又は抑鬱状態になり得る。
【０２４２】
本明細書で使用される「統合失調症」という用語は、６カ月より長く続く、思考、知覚、注意、情動、行動、及びコミュニケーションにおける障害に特徴がある一群の精神病性障害を表す。それは、人が本当の経験と想像上の経験との間の違いを知ること、論理的に考えること、他人に対して正常な情緒反応をすること、及び、社会的状況で正常に振舞うことを難しくする疾患である。
【０２４３】
本明細書で使用される「不安」という用語は、懸念又は恐れの感情を表す。不安は、痙攣又は震え、筋肉の緊張、頭痛、発汗、口腔乾燥、嚥下困難及び／又は腹痛を含めて、身体症状を伴うことが多い。
【０２４４】
本明細書で使用される「ナルコレプシー」という用語は、制御できない眠気及び頻発する日中睡眠を伴う睡眠障害を表す。
【０２４５】
本明細書で使用される「鬱病」という用語は気分障害を表し、通常の日々の活動における興味又は喜びの喪失に特徴がある。鬱状態にある人々は、数週間、数カ月、時には数年の間さえ、「意気消沈している」と感じることがある。次の症状のいくつかは鬱病の症状であり得る：持続する悲しい、不安な、又は「空虚」な気分；希望がないという感情、悲観；罪、無価値、無力（ｈｅｌｐｌｅｓｓｎｅｓｓ）の感情；セックスを含めて、かつて楽しかった趣味及び活動における興味又は喜びの喪失；エネルギーの低下、疲労、「鈍化」状態；集中、記憶、決定の困難；不眠、早朝の目覚め、又は寝坊；食欲及び／又は体重の減少、或いは、過食及び体重の増加；死又は自殺についての思い；自殺の試み；落ち着きの無さ、短気（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）；治療に反応しない持続的な身体症状、例えば、頭痛、消化不良、及び、慢性疼痛。
【０２４６】
本明細書で使用される「癲癇」という用語は、脳における神経細胞の集塊、又はニューロンが、時々、異常にシグナルを発する脳の障害を表す。癲癇では、ニューロン活動の正常なパターンが乱されるようになり、奇妙な感覚、感情、及び行動を、或いは、時には、痙攣、筋痙攣、及び意識の喪失を引き起こす。癲癇は多くの可能な原因を有する障害である。ニューロン活動の正常なパターンを乱すどんなものでも−異常な脳の発現に行き着く、病気から脳の損傷まで−発作に至り得る。癲癇は、脳における配線異常、神経伝達物質と呼ばれる神経情報伝達化学物質の不均衡、又はこれらの要因の何らかの組合せのために、発現し得る。発作のあることは必ずしもその人が癲癇であることを意味しない。ある人に２回以上の発作があった時にだけ、その人は癲癇であると見なされる。
【０２４７】
本明細書で使用される「発作」という用語は、脳ニューロン集団の混乱し、同時に起こり、また周期的な発火による、行動の一過性の変化を表す。
【０２４８】
本明細書で使用される「偏頭痛」という用語は、強烈さ、頻度、及び持続時間が様々である、繰返し起こる頭痛の発症に特徴がある障害を意味する。偏頭痛の痛みは、頭の１つの領域における、パルス状の又はズキズキする強烈な痛みとしてしばしば記述される。それは、光と音に対する極度の感受性、吐気、嘔吐を伴うことが多い。偏頭痛は、閃光、ジグザグの線又は一時的な視覚の喪失として現れる視覚の乱れである「前兆（ａｕｒａ）」が前もって起こるために、ある人々は偏頭痛の発症を予測できる。偏頭痛をもつ人々は、食物又は睡眠の欠如、光への暴露、或いはホルモン異常（女性のみ）が引き金となる発症が繰返し起こる傾向がある。不安、ストレス、又はストレス後のリラックスもまた引き金であり得る。長い間、科学者達は、偏頭痛は頭の血管の拡張及び収縮に関連していると考えていた。研究者達は、今では、偏頭痛は、脳の特定の細胞集団の活動を制御する遺伝子における、遺伝的な異常により引き起こされると考えている。国際頭痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ）、１９８８年）は、偏頭痛の主な型として、前兆のある偏頭痛（古典型偏頭痛）、及び前兆のない偏頭痛（普通型偏頭痛）を区別している。
【０２４９】
本明細書で使用される「多発性硬化症」（ＭＳ）という用語は、脳又は脊髄或いは両方の全体に渡って、ミエリンの漸進的な破壊が所々で起こり、神経経路を妨げる、中枢神経系の慢性疾患である。益々多くの神経が冒されるにつれて、患者は、視覚、発話、歩行、筆記、及び記憶のような神経系により制御される機能の進行性障害を経験する。
【０２５０】
本明細書で使用される「神経因性疼痛」という用語は、中枢神経系に対する傷害の後に起こるもの（中枢性疼痛、例えば、脳卒中後の中枢性疼痛、脊髄傷害後の中枢性疼痛、切除後の幻肢痛）であれ、或いは、末梢神経系、例えば１つ又は複数の末梢神経に対する損傷により引き起こされるもの（例えば、神経の圧迫又は神経腫の生成による有痛末梢神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害）であれ、神経系の損傷又は疾患による疼痛の病理形態を表す。神経因性疼痛は、１つの（単神経炎）又はいくつかの（糖尿病性多発神経炎におけるような、多発神経炎）末梢神経における機能障害に由来し得る。神経因性疼痛（通常、異常な疼痛として経験される）は、自発性であることも誘発性であることもあり、異常感覚（ｄｙｓｅｓｔｈｅｓｉａ）から、例えば、しばしば鋭い刺すように痛い成分と重ね合わさった、強烈な電気ショックのような、完全に局所的な焼けつくような痛みからなる。このような疼痛は、デルマトーム又は末梢神経の支配領域を示すパターンとして放射状に広がる。他の特徴的な感覚には、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ、通常の痛みの刺激に対する過大な疼痛反応）及び異痛症（ａｌｌｏｄｙｎｉａ、体に悪くない刺激による疼痛）が含まれる。いくつかのタイプ（これらは根底にあるいくつかの病因メカニズムが共通であり得る）の神経障害が区別されている。その３つの主な症候群は次の通りである：１．糖尿病性有痛多発神経炎（自律神経が関与するが運動神経もわずかに関与する、対称な、下肢遠位感覚障害）；２．帯状疱疹後神経痛（慢性疼痛状態、この状態では、焼けつくような、刺すような痛みが、前に帯状疱疹に感染した皮疹のデルマトーム、例えば胸部デルマトームにおいて１カ月より長く続く）；及び、３．三叉神経痛（Ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  Ｎｅｕｒａｌｇｉａ、即ち「ｔｉｃ  ｄｏｕｌｏｕｒｅｕｘ」）（第５脳神経の下顎及び上顎部の分布域における、強烈で、刺すような片側疼痛の激発。発痛部位（ｔｒｉｇｇｅｒ  ｚｏｎｅ）は、顔、唇又は歯肉である）。
【０２５１】
前記徴候のいずれかの活性は、言うまでもなく、特定の徴候に相応しい当業者及び／又は一般の臨床試験の考案における当業者に知られているやり方で、適切な臨床試験を実施することによって決めることができる。
【０２５２】
疾患の治療では、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、有効な１日当たりの投薬量で用いられ、医薬組成物の形で投与され得る。
【０２５３】
このように、本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物に関する。
【０２５４】
本発明による医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の１種又は複数が、当業者に知られている通常の薬剤調合技術に従って、製薬用稀釈剤又は担体とよく混ざるように混合される。
【０２５５】
適切な稀釈剤及び担体は、所望の投与経路（例えば、経口、直腸、非経口又は鼻腔内）に応じて多様な形態を取り得る。
【０２５６】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与（即ち、静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与、鞘内投与、吸入による投与、又は鼻腔内投与）できる。
【０２５７】
経口投与に適する医薬組成物は、固体又は液体であってよく、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューインガムなどの形態であり得る。
【０２５８】
この目標に向けて、活性成分は、不活性稀釈剤又は薬学的に許容される無毒の担体、例えば、デンプン又はラクトースと混合され得る。任意選択で、これらの医薬組成物はまた、バインダー（例えば、マイクロクリスタリンセルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチン）、崩壊剤（例えば、アルギン酸）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ、例えば、コロイダル二酸化ケイ素）、甘味料（例えば、スクロース若しくはサッカリン）、或いは着色剤、又は香味剤（例えば、ペパーミント若しくはサリチル酸メチル）も含み得る。
【０２５９】
本発明はまた、制御された仕方で活性物質を放出できる組成物も想定している。非経口投与に使用できる医薬組成物は、アンプル、使い捨て注射器、ガラス若しくはプラスチックのバイアル又は輸液容器に通常は入っている水溶液若しくは油性溶液又は懸濁液のような通常の形態になっている。
【０２６０】
活性成分以外に、これらの溶液又は懸濁液はまた、無菌の稀釈剤（例えば、注入のための水）、生理学的食塩水、オイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤（例えば、ベンジルアルコール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸若しくは亜硫酸水素ナトリウム）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸、クエン酸若しくはリン酸緩衝液）、及び浸透圧を調節する機能剤（例えば、塩化ナトリウム若しくはデキストロース）を任意選択で含み得る。
【０２６１】
これらの医薬の形態は、薬剤師によりごく普通に用いられている方法を用いて調製される。
【０２６２】
医薬組成物中の活性成分の量は、広い濃度範囲内にあることができ、患者の性別、年齢、体重及び治療状態に、さらには投与方法に応じて決まる。このように、経口投与のための組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の全重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、８０重量％に達し得る。
【０２６３】
好ましい経口組成物では、１日当たりの投薬量は、式（Ｉ）の化合物の３から３０００ミリグラムの範囲にある。
【０２６４】
非経口投与のための組成物では、存在する式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の全重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、３３重量％に達しうる。好ましい非経口組成物では、投薬単位は、式（Ｉ）の化合物の３ｍｇから３０００ｍｇの範囲にある。
【０２６５】
１日当たりの投薬量は、式（Ｉ）の化合物の投薬単位の広い範囲内にあることができ、通常、３から３０００ｍｇの範囲にある。しかし、具体的な投薬量は、個々の要求に応じて、医師の裁量で、特定の場合に適合させ得ることが理解されるべきである。
【０２６６】
以下の実施例は、式（Ｉ）に含まれる化合物がどのように合成され得るかを例示する。それらは、例示のためにのみ記載され、如何なる仕方においても本発明を限定しようとするものではなく、またそれらは如何なる仕方においても本発明を限定すると解釈されるべきでもない。当業者は、以下の実施例の型にはまった変更及び修正は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行われ得ることを理解するであろう。
【０２６７】
実施例では特に断らなければ、化合物の特性評価は次の方法に従って実施される。
【０２６８】
ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ  ３０００コンピュータ及び５ｍｍの１Ｈ／１３Ｃデュアルプローブヘッドを装備したＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ  ２５０フーリエ変換ＮＭＲスペクトロメーター、或いは、ＳＧ  Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータ及び５ｍｍのインバース型（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎトリプルプローブヘッドを装備したＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ  ４００  ＦＴ  ＮＭＲで記録する。化合物は、３１３Ｋから３００Ｋのプローブ温度、２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）溶液で調べた。装置は、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）の重水素信号にロックした。化学シフトは、内部標準としたＴＭＳ（テトラメチルシラン）からのｐｐｍダウンフィールドで表す。
【０２６９】
ＨＰＬＣ分析は次の装置の１つを用いて実施する。
−  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣ装置、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３  Ｃ１８（ＤＰ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ）カラムを装着。勾配は、溶媒Ａ（アセトニトリル、水、リン酸（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））１００％から溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、リン酸（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））１００％まで６分間で運転し、１００％Ｂで４分間保持する。流量は２．５ｍｌ／ｍｉｎに設定する。このクロマトグラフィーは３５℃で実施する。
−  ＨＰ  １０９０シリーズＨＰＬＣ装置、ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ）カラムを装着。勾配は溶媒Ａ（メタノール、水、リン酸（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））１００％から溶媒Ｂ（メタノール、水、リン酸（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））１００％まで１０分間運転し、１００％Ｂで１０分間保持する。流量は１ｍｌ／ｍｉｎに設定する。このクロマトグラフィーは４０℃で実施する。
【０２７０】
ＬＣ／ＭＳ方式における質量分析測定は次の様に実施する。
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３（ＤＰ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ）カラムを装着したＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ装置を用いて実施する。
【０２７１】
勾配は、溶媒Ａ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））１００％から溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））１００％まで７分間で運転し、１００％Ｂで４分間保持する。流量は２．５ｍｌ／ｍｉｎに設定し、ＡＰＩ源の直前に１／２５のスプリットを用いる。
【０２７２】
ＭＳ条件
試料は、アセトニトリル／水（７０／３０、ｖ／ｖ）に、約２５０μｇ／ｍｌの濃度で溶かす。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）は、ＦＩＮＮＩＧＡＭ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を用いて実施する。ＡＰＣＩ源は４５０℃、キャピラリーヒーターは１６０℃で運転する。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで、キャピラリーヒーターは２１０℃で運転する。
【０２７３】
ＤＩＰ／ＥＩ方式における質量分析測定は次の様に実施する：試料は、プローブを５０℃から２５０℃に５分間加熱することによって蒸発させる。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＴＳＱ  ７００タンデム４重極質量分析計を用いて記録する。源の温度は１５０℃に設定する。
【０２７４】
ＧＣ／ＭＳ方式におけるＴＳＱ  ７００タンデム４重極質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ）での質量分析測定は、スプリット／スプリットレスのインジェクター及びＪ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍのＩ．Ｄ．、１μｍ）を装備したガスクロマトグラフ３４００型（Ｖａｒｉａｎ）により実施する。キャリアガスとしてヘリウム（純度は９９．９９９％）を用いる。インジェクター（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓオートサンプラー）及びトランスファーラインは、それぞれ、２９０及び２５０℃で運転する。試料（１μｌ）はスプリットレス方式で注入し、オーブン温度は次の様にプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃まで昇温（２３℃／分）、そして１０分間保持。ＴＳＱ  ７００質量分析計は、電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）方式で運転する（質量範囲  ３３〜８００、スキャン時間  １．００秒）。イオン源の温度は１５０℃に設定する。
【０２７５】
比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で記録する。回転角は１％メタノール溶液について、２５℃、５８９ｎｍで記録する。
【０２７６】
融点は、Ｂｕｃｈｉ  ５３５又は５４５  Ｔｏｔｔｏｌｉ型融点測定装置で求め、補正しないか、或いは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７での融解開始温度により求める。
【０２７７】
分取（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）クロマトグラフィーによる分離は、Ｎｏｖａｓｅｐの軸圧縮カラム（８０ｍｍのｉ．ｄ．）、７０と１５０ｍｌ／ｍｉｎの間の流量を用いて、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、粒径１５〜４０μｍ、カタログ番号  １．１５１１１．９０２５）で実施する。シリカゲルの量及び混合溶媒は個々の手順の記載の通り。
【０２７８】
キラル分取クロマトグラフィーによる分離は、社内で構築した装置を用いて、低級アルコールとＣ５からＣ８の線状、分岐状又は環状アルカンとの様々な混合物により、３５０ｍｌ／ｍｉｎで、ＤＡＩＣＥＬのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０μｍ、１００＊５００ｍｍ）カラムで実施する。混合溶媒は個々の手順に記載の通り。
【実施例】
【０２７９】
（実施例１）
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４８）の合成
【化２９】
2009513590.tif 000031
１．１  １−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨードベンゼン（ａ３）の合成
炭酸カリウム（６．３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、２当量）を４−ヨードフェノール（ａ１）（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（２００ｍｌ）溶液に加え、次いで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（ａ２）（２．２ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を一夜加熱還流する。次に、溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタンに溶かす。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液により２回洗い、次いで、水性層をジクロロメタンにより抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して６．６ｇの１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨードベンゼン（ａ３）を無色のオイルとして得る。
収率：９８％
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：２９６／２９７
【０２８０】
１−（４−クロロブトキシ）−４−ヨードベンゼン（ａ５２）は、同じ方法に従って得ることができる。
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：３１０／３１２
【０２８１】
１．２  １−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（ａ５）の合成
２−メチルピロリジン（ａ４）（２ｇ、２３ｍｍｏｌ、２当量）を、１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨードベンゼン（ａ３）（３．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０２当量）のアセトニトリル（１２０ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を一夜加熱還流する。次いで、溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶かす。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、３．６５ｇの黄色のオイルを得る。このオイルをシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：９８／２／０．２）により精製して、２．５７ｇの１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（ａ５）を黄色のオイルとして得る。
収率：８０％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４６
【０２８２】
次の化合物は同じ方法に従って合成できる。
【表１】
2009513590.tif 000032
【０２８３】
１．３  式（ＩＩＩ）のピロリジン−２−オン誘導体の合成
１．３．１  （５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ１５）の合成
【化３０】
2009513590.tif 000033
ピペリジン（ａ１４）（０．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル（ａ１３）（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、２当量）のアセトニトリル（５０ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を一夜攪拌還流する。炭酸カリウムを濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を最少量のジクロロメタンに溶かし、次いで、有機層を超音波処理し、加熱して、白色固体を析出させ、この固体を濾過する。液相を真空で濃縮して、１ｇの（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ１５）を黄色のオイルとして得る。
収率：１００％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８３
【０２８４】
次の化合物は同じ方法に従って、適切な溶媒中で合成できる。
【表２−１】
2009513590.tif 000034
【表２−２】
2009513590.tif 000035
【表２−３】
2009513590.tif 000036
【０２８５】
化合物ａ２１及びａ２２は、化合物ａ２０から、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９５／４．５／０．５）により得られる。
【０２８６】
１．３．２  ４−（ピペリジン−１−イルメチル）アゼチジン−２−オン（ａ４２）の合成
【化３１】
2009513590.tif 000037
１．３．２．ａ．４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−イル］メチルの合成
（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−オン（ａ３９）（０．４１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−メチルイミダゾール（１．１ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に０℃で溶かす。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ａ４０）（０．８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、４当量）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を滴下して加える。２時間後、ジエチルエーテル及び水を加える。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、０．２７ｇの未精製４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−イル］メチル（ａ４１）を得る。
収率：２６％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５６
【０２８７】
１．３．２．ｂ．（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）アゼチジン−２−オン（ａ４２）の合成
４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−イル］メチル（ａ４１）（０．２３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）及びピペリジン（ａ１４）（０．１５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、１．６当量）の混合物をアセトニトリル（５ｍｌ）中で４時間還流する。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルに溶解し、濾過し、濃縮して０．１７ｇの（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）アゼチジン−２−オン（ａ４２）を得る。
収率：１００％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１６９
【０２８８】
１．３．３．７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（ａ４７）の合成
【化３２】
2009513590.tif 000038
１．３．３．ａ．（１−ベンジルピロリジン−３−イリデン）酢酸メチル（ａ４５）の合成
１−ベンジルピロリジン−３−オン（ａ４３）（８．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（１００ｍｌ）に溶かす。（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（ａ４４）（１８．４ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を６０時間還流する。次いで、冷めた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固する。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １０／９０）により精製して、７．２ｇの純粋な（１−ベンジルピロリジン−３−イリデン）酢酸メチル（ａ４５）を得る。
収率：６１％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３２
【０２８９】
１．３．３．ｂ．［１−ベンジル−３−（ニトロメチル）ピロリジン−３−イル］酢酸メチル（ａ４６）の合成
（１−ベンジルピロリジン−３−イリデン）酢酸メチル（ａ４５）（３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、３．８当量）のニトロメタン（３０ｍｌ）溶液を３０時間還流する。この溶液を真空で濃縮し、得られたオイルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ３０／７０）により精製して、３．７ｇの［１−ベンジル−３−（ニトロメチル）ピロリジン−３−イル］酢酸メチル（ａ４６）を黒色のオイルとして得る。
収率：１００％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９３
【０２９０】
１．３．３．ｃ．７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（ａ４７）の合成
［１−ベンジル−３−（ニトロメチル）ピロリジン−３−イル］酢酸メチル（ａ４６）（３．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）及びラネーニッケル（５０％水スラリーの１ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）懸濁液を、パーボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）中で、４０ｐｓｉの水素圧の下で、３０℃で２４時間振盪する。次いで、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１．８ｇの７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（ａ４７）を茶色のオイルとして得る。
収率：６０％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３１
【０２９１】
１．３．４  実質的に光学的に純粋な（４Ｒ）−及び（４Ｓ）−４−プロピルピロリジン−２−オン（ａ５９及びａ６０）の合成
【化３３】
2009513590.tif 000039
３４３ｇの４−プロピルピロリジン−２−オン（ａ５８）をＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＡＤカラム（１００×５００ｍｍ；プロパノール／エタノール／ヘキサン／ＤＥＡ  ８／２／９０／０．１）での液体クロマトグラフィーにより分離して、１４６．０ｇの（４Ｒ）−４−プロピルピロリジン−２−オン（ａ５９）及び１５０．４ｇの（４Ｓ）−４−プロピルピロリジン−２−オン（ａ６０）を得る。
（４Ｒ）−４−プロピルピロリジン−２−オン（ａ５９）：
収率：４２．５％
キラルＨＰＬＣ（ｎ−プロパノール／エタノール：８０／２０）：保持時間＝７．８１分
αＤ：＋２．３３°
（４Ｓ）−４−プロピルピロリジン−２−オン（ａ６０）：
収率：４３％
キラルＨＰＬＣ（ｎ−プロパノール／エタノール：８０／２０）：保持時間＝６．６５分
αＤ：−２．１６°
【０２９２】
１．３．５．４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９２）の合成
【化３４】
2009513590.tif 000040
１．３．５．ａ．４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９０）の合成
炭酸ナトリウム（４．２３ｇ、３３９ｍｍｏｌ、３．３５当量）を、２−アミノプロパン−１，３−ジオール（ａ８８）（１．０４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）の水（１８ｍｌ）溶液に加え、次いで、トリホスゲン（ａ８９）（１．１３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．３３当量）を分けて加え、混合物を室温で４時間攪拌する。水性混合物をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により洗い、１Ｎの塩酸溶液により処理する。次いで、エタノールを加え、溶媒を真空で除去する。白色の残留固体を高温のエタノールに溶解し、冷却し、濾過し、真空で乾燥して、４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９０）を得る。
収率：９８％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１１８
【０２９３】
１．３．５．ｂ．４−メチルベンゼンスルホン酸（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル（ａ９１）の合成
Ｎ−メチルイミダゾール（３６０ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９０）（０．３５ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）冷却懸濁液に加える。次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（ａ４０）（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加える。混合物を０℃で５時間、次いで室温で２４時間攪拌する。次に、混合物を激しく攪拌しながら、０．５ｍｌの水により失活させ、クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５ｍｌ）、１Ｎの塩酸溶液（２×２５ｍｌ）、塩水により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機相を真空で濃縮して、０，６１ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル（ａ９１）を白色固体として得る。
収率：７５％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７２
【０２９４】
１．３．５．ｃ．４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９２）の合成
炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、２当量）及びピロリジン（０．２８ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４−メチルベンゼンスルホン酸（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル（ａ９１）（０．６２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２２ｍｌ）溶液に加える。混合物を一夜加熱還流する。冷却後、混合物を濾過し、固体をアセトニトリルにより洗う。アセトニトリル相を真空で濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解し、加熱し、濾過し、ジクロロメタンにより洗う。ジクロロメタン相を真空で濃縮して、０，３５ｇの４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９２）を黄色のオイルとして得る。
収率：９２％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１７１
【０２９５】
１．３．６．４−（４−クロロベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９４）の合成
【化３５】
2009513590.tif 000041
ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ、２．２５当量）を、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（ａ９３）（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（７５ｍｌ）溶液に加える。混合物を冷却し（氷浴）、トリホスゲン（ａ８９）（０．３０ｇ、１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加える。混合物を室温で一夜攪拌し、水、０．１Ｎの塩酸水溶液により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、０．４７ｇの４−（４−クロロベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９４）を黄色のオイルとして得る。このオイルは、どのようなさらなる精製もなしに次のステップで用いる。
収率：１００％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１２／２１４
【０２９６】
（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ａ９５）（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８４）は、同じ方法に従って合成できる。
【０２９７】
１．３．７．（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（ａ９６）の合成
【化３６】
2009513590.tif 000042
ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル（ａ１３）（２．４８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、チオモルホリン１，１−ジオキシド（６６％の純度で１．２４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１４ｍｌ）溶液に加える。混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で６．２５時間加熱する。次いで、残留物を水に溶解し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）により抽出する。有機層を塩水により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、０．４５ｇの黄色の固体を得る。次に、水性相を、水酸化ナトリウム（ペレット）により約ｐＨ１２にし、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）により抽出する。有機層を塩水により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、０．８５ｇのオレンジ色のオイルの別のバッチを得る。２つの残留物を合わせて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９６／４／０．４）により精製して、０．２４ｇの（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（ａ９６）を得る。
収率：１７％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３３
【０２９８】
１．３．８  （５Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ９８）の合成
【化３７】
2009513590.tif 000043
４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル（ａ９７）（３．８ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、１当量）は、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンから、Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｇ．及びＤ．Ｊ．Ｄｉｘｏｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００２）、１３、６４７−６５８に記載の手順を用いて得る。
【０２９９】
４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル（ａ９７）（３．８ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、１当量）及びピペリジン（４．１ｍｌ、４１．４７ｍｍｏｌ、２当量）のアセトニトリル（６２ｍｌ）溶液を９０℃で一夜加熱する。混合物を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解する。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、２．７ｇの茶色の固体を得る。この残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９７：３：０．３）により精製して、１．９ｇの（５Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ９８）をベージュ色の固体として得る。
収率：４３％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１１
【０３００】
次の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表３】
2009513590.tif 000044
【０３０１】
１．４  （５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４８）の合成
１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（ａ５）（０．２４５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍｌ）懸濁液、リン酸カリウム（０．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化銅（０．００１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ１５）（０．１５５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下に封管に入れ、反応が完了するまで１１０℃で加熱する。混合物をジクロロメタンにより希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液により２回洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して２７９ｍｇの茶色のオイルを得る。このオイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア  ９５／５／０．５）により精製して、１３０ｍｇの（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４８）をピンク色のオイルとして得る。
収率：４６％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４００
【０３０２】
化合物１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７４、７５、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１及び１１２は同じ方法に従って合成できる。
【０３０３】
（実施例２）
（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）（シクロヘキシルプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（３）の合成
【化３８】
2009513590.tif 000045
（ブロモメチル）シクロプロパン（ａ４８）（４７μｌ、０．４８ｍｍｏｌ、２．１当量）を、（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン（２）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に加え、次いで、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、混合物を５０℃で２４時間加熱する。析出物を濾過し、溶媒を真空で除去する。残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液により洗う。次いで、水性層をジクロロメタンにより抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して１０９ｍｇの黄色のオイルを得る。このオイルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９２／８／０．８）により精製して、４７ｍｇの（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（３）を黄色のオイルとして得る。
収率：４２％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４８２
【０３０４】
（実施例３）
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−チオン（２１）の合成
【化３９】
2009513590.tif 000046
（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（２０）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶かし、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ａ４９）（ローソン試薬、０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．５当量）を加える。トルエン（５ｍｌ）を加え、混合物を６時間還流する。次いで、水を加え、相分離の後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、０．２ｇの粗物質を得る。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９４／６／０．６）により、０．０５ｇの純粋な（５Ｓ）−５−（アゼパン−１−イルメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−チオン（２１）を得る。
収率：３５％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３０
【０３０５】
（５Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−チオン（８６）は、同じ方法に従って合成できる。
【０３０６】
（実施例４）
４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（４４）の合成
【化４０】
2009513590.tif 000047
４．１  １−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５１）の合成
触媒量の濃硫酸を、１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（ａ５０）（３．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に加え、混合物を一夜加熱還流する。次いで、溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶かす。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、３．５ｇの１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５１）を得る。
収率：８９％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３６
【０３０７】
４．２  １−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５３）の合成
１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５１）（３．４８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、２当量）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（ａ２）（１．６ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（８０ｍｌ）中の混合物を一夜攪拌還流する。混合物を真空で濃縮し、次いで、残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して、２．３ｇの１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５３）を黄色のオイルとして得る。
収率：５０％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１２／３１４
【０３０８】
４．３  １−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５４）の合成
２−メチルピロリジン（ａ４）（０．６６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５３）（２．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１．９４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化ナトリウム（０．２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．２当量）のアセトニトリル（７０ｍｌ）懸濁液に加える。混合物を１から２日間攪拌還流する。炭酸カリウムを濾別し、溶媒を真空下に除去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して、２．６ｇの黒色のオイルを得る。このオイルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９７／３／０．３）により精製して、１．２ｇの１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５４）を黄色のオイルとして得る。
収率：４８％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６１
【０３０９】
（１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル（ａ５５）は、同じ方法に従って合成できる。化合物ａ５５は、１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（ａ５）及び（５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルから、実施例１．３に記載した条件に従って得られている。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８９
【０３１０】
４．４  ４−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（７２）の合成
水素化ホウ素リチウム（０．１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．８当量）を、１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（ａ５４）（０．９９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（０．３５ｍｌ）の溶液に加える。混合物を７５℃で１時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、１Ｍの塩酸溶液を加える。次に、ｐＨ１０になるように２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を加える。水性層を酢酸エチルにより２回抽出し、次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して、０．７９ｇの４−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（７２）を無色のオイルとして得る。
収率：８８％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３３
【０３１１】
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（７３）は、同じ方法に従って合成できる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４７
【０３１２】
４．５  ４−（クロロメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（ａ５６）の合成
塩化チオニル（０．２４ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（７２）（０．７８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）の低温ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に加える。混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。この溶液を、水により１回、飽和塩化ナトリウム水溶液により１回洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して、０．５４ｇの４−（クロロメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（ａ５６）を暗赤色のオイルとして得る。
収率：７１％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５１／３５３
【０３１３】
４−（２−クロロエチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（ａ５７）は同じ方法に従って合成される。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６５／３６７
【０３１４】
４．６  ４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（４４）の合成
４−（クロロメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（ａ５６）（０．２６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、４当量）、１−シクロペンチルピペラジン（ａ５８）（０．３４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、３当量）及び触媒量のヨウ化ナトリウムのアセトニトリル（２０ｍｌ）中の混合物を４日間還流攪拌する。炭酸カリウムを濾過し、混合物を真空下に濃縮し、次いで、残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により２回洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して、０．１７ｇの粗物質を得る。この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９４／６／０．６）により精製して、０．０５２ｇの４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（４４）をオレンジ色のオイルとして得る。
収率：１５％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４６９
【０３１５】
化合物４５及び４７は同じ方法に従って合成できる。
【０３１６】
（実施例５）
７−アセチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（７６）の合成
【化４１】
2009513590.tif 000048
５．１  ２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（ａ１０１）の合成
７−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（７１）（０．６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、パラジウム（１０％）／Ｃ（０．１６９ｇ）及び５Ｎの塩酸水溶液（０．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ、１．７２当量）を加える。混合物を水素圧力（４０ｐｓｉ）下に室温で一夜攪拌する。次いで、新鮮な触媒を加え、混合物を、水素の下、６０℃でさらに５時間攪拌する。混合物を濾過し、濃縮して、０．８９ｇの粗物質を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、０．５ｇの２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（ａ１０１）を得る。
収率：９６％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５８
【０３１７】
５．２  ７−アセチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（７６）の合成
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（ａ１０１）（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリメチルアミン（０．１ｍｌ、０．０７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）と、アセチルクロリド（０．０４５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液とを加える。混合物を室温で１時間攪拌し、水及び塩水により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、０．１４ｇの粗物質を得る。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９５：５：０．５）により精製して、０．０２３ｇの７−アセチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（７６）を得る。
収率：１２％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４００
【０３１８】
（実施例６）
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（７７）の合成
【化４２】
2009513590.tif 000049
トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ、２当量）を、シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）及び（（５Ｓ）−５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（１）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に加える。混合物を氷浴により冷却する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．２当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。混合物を室温で５時間攪拌し、水及び塩水により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、０．２４６ｇの黄色のオイルを得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９６／４／０．４）により精製して、０．１３５ｇのＮ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（７７）を黄色の樹脂状物（ｌａｃｑｕｅｒ）として得る。
収率：５８％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４９６
【０３１９】
（実施例７）
Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（１１４）の合成
【化４３】
2009513590.tif 000050
７．１  （５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（１１３）の合成
水酸化パラジウム／Ｃを、（５Ｓ）−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（１１２）（０．３７７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に加える。混合物を水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下に室温で一夜振盪する。混合物をセライトで濾過し、真空下に濃縮する。残留物を、メタノール（１０ｍｌ）及び４滴の塩酸水溶液（５Ｎ）の混合物に溶解する。水酸化パラジウム／Ｃを加え、混合物を水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下に再び室温で一夜振盪する。混合物をセライトで濾過し、真空下に濃縮して、０．２４５ｇの（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（１１３）を黄色のオイルとして得る。
収率：１００％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３２
【０３２０】
７．２  Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（１１４）の合成
アセチルクロリド（０．５１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（１１３）（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液（氷浴で冷却）に加える。混合物を室温で２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び塩水により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して、０．１５８ｇの黄色のオイルを得る。この粗物質をシリカゲルでの２回のクロマトグラフィー（１回目：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  １００：０：０から８８：１２：１．２までの勾配；２回目：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ８０：２０：２）により精製する。
収率：２２％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７４
【０３２１】
（実施例８）
１−｛４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン  ビス（トリフルオロアセテート）（１１５）の合成
【化４４】
2009513590.tif 000051
８．１  １−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（ａ１０３）の合成
４−ブロモフェノール（ａ１０２）（０．９３４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．４９３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２当量）のアセトン（４０ｍｌ）溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（ａ２）（０．８ｍｌ、１．２７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。混合物を６５℃で一夜攪拌する。１−ブロモ−３−クロロプロパン（ａ２）（０．１当量）を加え、混合物を６５℃でさらに２時間攪拌する。反応混合物を濾過し、アセトンにより洗い、真空で濃縮して、１．４ｇの粗１−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（ａ１０３）を得て、これを如何なる精製もなしに直接次のステップに用いる。
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：２４８／２５０／２５２
【０３２２】
次の化合物は同じ方法に従って合成できる。
【表４】
2009513590.tif 000052
【０３２３】
８．２  １−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］−４−メチルピペリジン（ａ１０８）の合成
４−メチルピペリジン（０．２５ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド溶液（１．０８Ｍ）を、１−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（ａ１０３）（０．０３５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１当量）、担持カーボネート（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔｅ、０．０９５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化ナトリウム（０．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０１当量）のジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）懸濁液に加える。混合物を８０℃で一夜攪拌し、濾過し、ジメチルホルムアミドにより洗い、真空で濃縮する。粗１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］−４−メチルピペリジン（ａ１０８）を、どのようなさらなる精製もなしに、次のステップに直接用いる。
【０３２４】
次の化合物は同じ方法に従って合成でき、どのようなさらなる精製もなしに、次のステップに直接用いられる。
【表５】
2009513590.tif 000053
【０３２５】
８．３  １−｛４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン  ビス（トリフルオロアセテート）（１１５）の合成
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］−４−メチルピペリジン（ａ１０８）（０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（０．１５ｍｌ）溶液（０．４５Ｍ）、炭酸セシウム（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）、ｒａｃ−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００５ｍｍｏｌ、０．０８当量）のジメチルホルムアミド（０．０２ｍｌ）溶液（０．２６３Ｍ）、及びヨウ化銅（１．３３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１当量）を、（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ１５）（０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（０．１５ｍｌ）溶液（０．５３Ｍ）に加える。混合物を９９℃で一夜攪拌し、濾過し、濃縮する。残留物をジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）に溶かす。炭酸セシウム（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．１３ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド（０．０２ｍｌ）溶液（６．７Ｍ）、及びヨウ化銅（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．３当量）を加える。混合物を９９℃で一夜攪拌し、濾過し、ジメチルホルムアミドにより洗い、真空で濃縮する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、勾配）により精製して、２．７ｍｇの１−｛４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン  ビス（トリフルオロアセテート）（１１５）を得る。
収率：１０％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１４
【０３２６】
化合物１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８及び１３９は同じ方法に従って合成できる。
【０３２７】
（実施例９）
（５Ｓ）−１−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（１４０）の合成
【化４５】
2009513590.tif 000054
９．１  （５Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ１３１）の合成
５−ブロモ−２−クロロピリジン（ａ１３０）（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）、（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ１５）（０．８５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｘａｎｐｈｏｓ（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、０．０２５当量）のジオキサン（２５ｍｌ）懸濁液を、封管中アルゴン雰囲気下に１００℃で１２時間攪拌する。混合物を室温まで放冷し、セライトパッドを通して濾過する。固体を酢酸エチルにより洗い、得られた可溶性フラクションを合わせて、濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により２回洗う。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１．４ｇの粗混合物を得る。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  勾配）により精製して、０．５ｇの（５Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ１３１）を得る。
収率：４４％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９４／２９６
【０３２８】
９．２  （５Ｓ）−１−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（１４０）の合成
（５Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（ａ１３１）（０．５１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）、３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（ａ１３２）（０．３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散体、０．１３８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｘａｎｐｈｏｓ（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０９当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．０５当量）のトルエン（２０ｍｌ）懸濁液を、封管中アルゴン雰囲気下に、１１０℃で４８時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解する。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  勾配）により精製して、１４２ｍｇの（５Ｓ）−１−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン（１４０）を得る。
収率：２１％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４０１
【０３２９】
表１は、一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の特性を示す。この表は、「立体配置」という標題を付けられた欄に立体化学の情報を示し：第２欄は、化合物が立体異性体生成中心を有さない（アキラル）か、純粋なエナンチオマーである（純粋）か、ラセミ体である（ｒａｃ）か、又は２つの立体異性体の、可能性として比率は等しくない混合物（混合物）であるかどうかを示し；最初の欄は、「ＩＵＰＡＣ名」の欄に用いたＩＵＰＡＣの番号付けに従い、認められる中心の立体化学の指定を含む。数だけのものは、その中心での両方の立体配置の存在を示す。「Ｒ」又は「Ｓ」が後ろにある数は、その中心での知られている絶対立体配置を示す。「！」が後にくる数は、その中心での１つだけであるが知られていない絶対立体配置の存在を示す。前にある文字（Ａ，Ｂ）は、同じ構造の様々なエナンチオマーを区別するやり方である。
【０３３０】
表１はまた、合成された塩（遊離塩基でない場合）の種類と立体化学、化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析において観察されたイオンピーク、１Ｈ  ＮＭＲの記述、及びエナンチオマーとして純粋な化合物の場合には旋光度も示す。本明細書で使用される「エナンチオマーとして純粋な」という表現は、９５％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する化合物を表す。
【０３３１】
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
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【表６−１４】
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【表６−１５】
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【表６−１６】
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【表６−１７】
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【表６−１８】
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【表６−１９】
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【表６−２０】
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【表６−２１】
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【表６−２２】
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【表６−２３】
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【表６−２４】
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【表６−２５】
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【表６−２６】
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【表６−２７】
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【表６−２８】
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【表６−２９】
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【表６−３０】
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【表６−３１】
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【表６−３２】
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【表６−３３】
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【表６−３４】
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【表６−３５】
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【０３３２】
（実施例１０）
ヒトヒスタミンＨ３受容体に対するアフィニティ
材料及び方法
試薬
試薬及び基準化合物は分析グレードのものであり、様々な市販品供給元から入手した。［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（８０〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（ベルギー）から購入した。細胞培養試薬はＣａｍｂｒｅｘ（ベルギー）から購入した。
【０３３３】
試験化合物及び基準化合物は、１００％ＤＭＳＯに溶かして１ｍＭの保存溶液とした。アッセイにおける最終のＤＭＳＯ濃度は１％を超えなかった。
【０３３４】
ヒトヒスタミンＨ３受容体を発現するＣＨＯ細胞系は、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  Ｓ．Ａ．（ベルギー）から購入した。
【０３３５】
細胞培養
細胞はＨＡＭ−Ｆ１２培養基（１０％のウシ胎児血清、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１％のピルビン酸ナトリウム及び４００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む）において成長させた。細胞は、９５％の空気及び５％のＣＯ２からなる加湿雰囲気において３７℃に保った。
【０３３６】
膜の調製
集密細胞は、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ０．０２％における３７℃での１０分間のインキュベーションにより引き離した。細胞懸濁液を、４℃、１，５００×ｇで１０分間遠心機にかけた。ペレットを、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡを含む１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）（緩衝液Ａ）中でホモジナイザーにかけた。この粗ホモジネートを液体窒素で凍結し、解凍した。次いで、ＤＮＡｓｅ（１μｌ／ｍｌ）を加え、ホモジネートを２５℃で１０分間さらにインキュベートし、その後、４℃、４０，０００×ｇで２５分間遠心機にかけた。ペレットを緩衝液Ａに再懸濁させ、同じ条件でもう一度洗った。最終の膜ペレットを、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び２５０ｍＭのスクロースを補強した７．５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）に、１〜３ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で懸濁させ、使用するまで液体窒素中に保存した。
【０３３７】
結合アッセイ
［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
ヒトヒスタミンＨ３受容体に対する化合物のアフィニティを、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンとの競合により求めた。この結合アッセイは、本質的には、Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、５５、１１０１−１１０７、及び、Ｔｅｄｆｏｒｄ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．１９９９、２８９、１１６０−１１６８に記載のアッセイをわずかに変更して実施した。手短に言えば、ヒトヒスタミンＨ３受容体を発現する膜（２０〜４０μｇのタンパク質）を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン及び次第に増加する濃度の薬剤を含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の０．５ｍｌ中、２５℃でインキュベートした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１０μＭのチオペラミド又はヒスタミンの存在下で認められる残留結合と定めた。膜−結合及び遊離ラジオリガンドを、０．１％のＰＥＩに予め浸したガラス繊維フィルターを通しての急速濾過により分離した。試料及びフィルターを、少なくとも６ｍｌの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）により洗った。濾過処理の全体は１試料当たり１０秒を超えなかった。フィルター上に捉えられた放射能を、β−カウンターで液体シンチレーションにより計測した。
【０３３８】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトヒスタミンＨ３受容体を発現する膜への［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合の賦活（アゴニスト）又は阻害（インバースアゴニスト）は、Ｌｏｒｅｎｚｅｎ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、４４、１１５−１２３に記載されているものをいくつか変更をして求めた。手短に言えば、ヒトヒスタミンＨ３受容体を発現する膜（１０〜２０μｇのタンパク質）を、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１μＭのＧＤＰ、２μｇのサポニン及び次第に増加する濃度の薬剤を含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の０．２ｍｌ中、２５℃でインキュベートした。１５分間の予備インキュベーションの後、０．２ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを試料に加えた。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１００μＭのＧｐｐ（ＮＨ）ｐの存在下で認められる残留結合と定めた。膜−結合及び遊離ラジオリガンドを、ガラス繊維フィルターを通しての急速濾過により分離した。試料及びフィルターを、少なくとも６ｍｌの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）により洗った。濾過処理の全体は１試料当たり１０秒を超えなかった。フィルター上に捉えられた放射能を、β−カウンターで液体シンチレーションにより計測した。
【０３３９】
データ解析：ｐＩＣ５０／ｐＫｉ／ｐＥＣ５０／ｐＥＣ５０ＩＮＶの決定
解析
生のデータは、ＸＬｆｉｔ（商標）（ＩＤＢＳ、英国）を用い、次の一般式に従って非線形回帰により解析する。
Ｂ＝ＭＩＮ＋［（ＭＡＸ−ＭＩＮ）／（１＋（（（１０Ｘ）／（１０−ｐＸ５０））ｎＨ））］
ここで、
Ｂは、無標識化合物の存在下で結合したラジオリガンドであり（ｄｐｍ）、
ＭＩＮは、観測された最少の結合であり（ｄｐｍ）、
ＭＡＸは、観測された最大の結合であり（ｄｐｍ）、
Ｘは、無標識化合物の濃度であり（ｌｏｇＭ）、
ｐＸ５０（−ｌｏｇＭ）は、最大の作用（ラジオリガンドの結合の阻害又は賦活）の５０％を生じる無標識化合物の濃度である。それは、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンを用いる結合研究において受容体に対する化合物のアフィニティを求める場合にはｐＩＣ５０を、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合を賦活する化合物（アゴニスト）ではｐＥＣ５０を、また［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合を阻害する化合物（インバースアゴニスト）ではｐＥＣ５０ＩＮＶを意味する。
【０３４０】
ｎＨはヒル係数である。
【０３４１】
ｐＫｉは、次の式を適用することによって得られる（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２：３０９９−３１０８）。
ｐＫｉ＝ｐＩＣ５０＋ｌｏｇ（１＋Ｌ／Ｋｄ）
ここで、
ｐＫｉは、無標識化合物の平衡解離定数であり（−ｌｏｇＭ）、
Ｌは、ラジオリガンドの濃度であり（ｎＭ）、
Ｋｄは、ラジオリガンドの平衡解離定数である（ｎＭ）。
【０３４２】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対する６．５以上のｐＩＣ５０値を示した。
【０３４３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対する、典型的には７以上のｐＥＣ５０ＩＮＶ値を示した。
【０３４４】
（実施例１１）
アンタゴニズム活性：周期的に刺激される（ｐａｃｅｄ）単離モルモット筋層間神経叢（ｍｙｅｎｔｅｒｉｃ  ｐｌｅｘｕｓ）−電場刺激アッセイ
材料及び方法
試薬
化合物は、ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａ（Ｂｒａｉｎｅ  ｌ’Ａｌｌｅｕｄ、ベルギー）の化学部門において合成された。これらの物質は純度及び組成について分析により制御された。保存溶液（１０−２Ｍ）及びさらなる希釈は、ＤＭＳＯ（ＷＮＲ、Ｌｅｕｖｅｎ、ベルギー）で新たに調製した。他のすべての試薬（Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン、メピラミン、ラニチジン、プロプラノロール、ヨヒンビン、及びクレブス液の成分）は、分析グレードのものであり、通常の市販品供給元から入手した。
【０３４５】
動物
４週間齢のオスのＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｙモルモット（２００〜３００ｇ）が、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓｕｌｔｆｅｌｄ、ドイツ）により供給された。すべての動物は、ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａの倫理委員会により承認されたプロトコル「ｏｒｇｉｓｏｌ−ＧＰ」の下に発注され用いられた。動物は、１２匹のグループとしてＵＣＢ動物施設において、ステンレス鋼の籠（７５×５０×３０ｃｍ）に収容され、研究に含める前に、最低でも１週間馴化させた。４０と７０％の相対湿度で室温は２０と２４℃の間に保った。１２時間の明暗サイクルを適用した。動物は食物及び水を自由に取れた。
【０３４６】
器官調製
方法は、Ｍｅｎｋｖｅｌｄ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、１８６、３４３−３４７に記載のものから改変した。縦の筋層間神経叢を、分離したモルモット回腸から調製した。組織を、１０−７Ｍのメピラミン、１０−５Ｍのラニチジン、１０−５Ｍのプロプラノロール、及び１０−６Ｍのヨヒンビンにより修飾したクレブス液を入れた２０ｍｌの器官槽に乗せた。浸す液を３７℃に保ち、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２のガスを供給した。組織を０．５ｇの静止張力及び電場刺激（実験の間中、５〜２０Ｖ、１ｍｓ及び０．１Ｈｚのパルスを加えた）の下で、６０分間で平衡状態にもっていった。このような刺激は安定で再現性のある痙攣収縮を誘発する。等尺性収縮を、（ｉ）自動データ取得、（ｉｉ）予め決めた時間での又は信号の安定性による電磁バルブ（ｅｌｅｃｔｒｏｖａｌｖｅ）を通じた自動流体循環による槽の洗浄、及び（ｉｉｉ）予め決めた時間での又は信号の安定性による槽における薬剤の自動希釈／注入、を制御可能であるコンピュータシステム（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に接続した、増幅器と組み合わせた力−変位トランスデューサにより測定した。
【０３４７】
プロトコル
６０分の安定化時間後に、組織を１０−６ＭのＲ（−）−α−メチルヒスタミンにより２回、３０分間間隔で刺激した。溶媒又はアンタゴニスト試験化合物の存在の下での６０分間のインキュベーション時間の後、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンに対する累積濃度−応答を引き出した（１０−１０〜１０−４Ｍ）。それぞれの組織でアンタゴニストの１つの濃度だけを試験した。
【０３４８】
データ解析
増加するアンタゴニスト濃度がない場合とある場合に観察された曲線群を調べることによって、アゴニストとアンタゴニストの間の相互作用の適切な見積もりをすることができる。それぞれの濃度−応答曲線の妥当な各パラメータの値（ｐＤ２及びＥｍａｘ）を、４パラメータのロジスティック式に実験データをフィッティングする反復コンピュータソフトウェア（ＸＬｆｉｔ、ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）により計算した。試験物質のアンタゴニストとしての活性を、Ｖａｎ  Ｒｏｓｓｕｍ等、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．１９６３、１４３、２９９、及び／又は、Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９５９、１４、４８に記載の方法に従って、ｐＤ’２及び／又はｐＡ２の値の計算により見積もった。
【０３４９】
結果は平均±ＳＤとして表す。観察数はｎとして示す。
【０３５０】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して６．５以上のｐＡ２値を示した。
【国際調査報告】
2009513590.tif 000096
2009513590.tif 000097
2009513590.tif 000098
2009513590.tif 000099