(57)【要約】  本発明は、ある種のキナゾリン誘導体類、又はその製薬学的に許容しうる塩を製造するための化学的方法に関する。本発明はまた、キナゾリン誘導体類の製造に有用なある種の中間体の製造法及び前記中間体を利用したキナゾリン誘導体類の製造法にも関する。特に、本発明は、化合物４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンの製造に有用な化学的方法及び中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIa：
【化１】
2009510039.tif 000038
［式中、Ｒは適切なスルホン酸エステルである］の化合物を、式III：
【化２】
2009510039.tif 000039
の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物から製造する方法であって、該方法は、
（ａ）式IIIの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物を、トルエン又はキシレンの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させて、トルエン又はキシレンと、ｔｅｒｔ−ブタノールと、式IV：
【化３】
2009510039.tif 000040
の化合物とを含む第一の混合物を形成させる工程と；
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブタノールを第一の混合物から実質的に除去する工程と；
（ｃ）式IVの化合物をトルエン又はキシレンの存在下でその場で適切な還元剤と反応させて、トルエンと、アルコール副産物を含む還元副産物と、式Ｖ：
【化４】
2009510039.tif 000041
の化合物とを含む第二の混合物を形成させる工程と；
（ｄ）アルコール副産物を第二の混合物から実質的に除去する工程と；そして
（ｅ）式Ｖの化合物を適切な塩基及びトルエンの存在下で、スルホン酸エステルを形成させるためにその場で適切なスルホニル化剤と反応させて式IIaの化合物を得る工程とを含む方法。
【請求項２】
式IIaの化合物が式II：
【化５】
2009510039.tif 000042
の化合物であり、スルホン化剤が塩化トシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式IIIの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物がエチル−４−ピペリジンカルボキシレートである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｃ）において、還元剤が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムから選ばれる、請求項１又は２又は３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）において、還元剤が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｅ）において、塩基がトリエチレンジアミンである、請求項１〜５のいずれか１項又は複数項に記載の方法。
【請求項７】
式IIaの化合物を単離する工程（ｆ）をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項又は複数項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｆ）がトルエン及びイソヘキサン溶媒系を用いる結晶化を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式VI：
【化６】
2009510039.tif 000043
［式中、Ｒ１は酸に不安定な保護基である］の化合物を、式VII：
【化７】
2009510039.tif 000044
の化合物から製造する方法であって、該方法は、
（ｇ）式VIIの化合物を適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程において、反応を、
（ｇ−１）溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に６０〜９０℃の範囲の温度で約６０分かけて加えるか；又は
（ｇ−２）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約１５分かけて加えた後、反応混合物を約９０分かけて７０〜９０℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約１時間撹拌するか；又は
（ｇ−３）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に６０〜１１０℃の範囲の温度で約１５分かけて加えることによって実施して、式VIII：
【化８】
2009510039.tif 000045
の化合物を形成させる工程と；そして
（ｈ）式VIIIの化合物を４−ブロモ−２−フルオロアニリンと、工程（ｇ）で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VIの化合物の塩酸塩を形成させる工程とを含み；
その後、必要であれば、塩酸塩の形態で得られた式VIの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる
上記方法。
【請求項１０】
工程（ｇ）及び（ｈ）がいずれもトルエン中で実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｇ）で使用される塩素化剤がオキシ塩化リンである、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｇ）で使用される塩基が、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる、請求項９〜１１のいずれか１項又は複数項に記載の方法。
【請求項１３】
式VIの化合物を単離する工程（ｉ）をさらに含む、請求項９〜１２のいずれか１項又は複数項に記載の方法。
【請求項１４】
式IX：
【化９】
2009510039.tif 000046
の化合物である７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを、式VII：
【化１０】
2009510039.tif 000047
［式中、Ｒ１は酸に不安定な保護基である］の化合物から製造する方法であって、該方法は、式VIIの化合物を式VI：
【化１１】
2009510039.tif 000048
の化合物に、請求項９〜１２のいずれか１項又は複数項に記載の方法を実施することによって変換する工程と；そして
（ｊ）式VIの化合物から、工程（ｇ）及び（ｈ）で使用された溶媒の存在下で、Ｒ１をその場で除去して式IXの化合物又はその塩を形成させる工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られた式IXの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式IXの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる
上記方法。
【請求項１５】
Ｒ１がベンジルであり、工程（ｊ）で該ベンジル基は６０〜８０℃の範囲の温度でトリフルオロ酢酸との反応によってその場で除去される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がベンジルであり、該ベンジル基はトリフルオロ酢酸の存在下で除去され、式IXの化合物は、水酸化カリウムの添加又は水酸化ナトリウムと水の添加によってトリフルオロ酢酸塩に変換される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式IX：
【化１２】
2009510039.tif 000049
の化合物である７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを、式VII：
【化１３】
2009510039.tif 000050
の化合物から製造する方法であって、該方法は、式VIIの化合物を式VI：
【化１４】
2009510039.tif 000051
の化合物に、請求項１３に記載の方法を実施することによって変換する工程と；そして
（ｋ）式VIの化合物からＲ１を除去して式IXの化合物又はその塩を形成させる工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られた式IXの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式IXの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる
上記方法。
【請求項１８】
Ｒ１がベンジルであり、工程（ｋ）で該ベンジル基は適切な水素化剤との反応によって除去される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｘ：
【化１５】
2009510039.tif 000052
の化合物である７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを、式VII：
【化１６】
2009510039.tif 000053
の化合物から製造する方法であって、該方法は、式VIIの化合物を式IX：
【化１７】
2009510039.tif 000054
の化合物に、請求項１４〜１７のいずれか１項又は複数項に記載の方法を実施することによって変換する工程と；そして
（ｌ）式IXの化合物を式II：
【化１８】
2009510039.tif 000055
の化合物と適切な塩基の存在下で反応させて式Ｘの化合物又はその塩を得る工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られた式Ｘの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式Ｘの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる
上記方法。
【請求項２０】
工程（ｌ）で使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選ばれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｘの化合物を単離する工程（ｍ）をさらに含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｘ：
【化１９】
2009510039.tif 000056
の化合物である７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを、式IX：
【化２０】
2009510039.tif 000057
の化合物である７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンから製造する方法であって、該方法は、
（ｌ）式IXの化合物を式II：
【化２１】
2009510039.tif 000058
の化合物と適切な塩基の存在下で反応させて式Ｘの化合物又はその塩を得る工程と；そして
（ｍ）式Ｘの化合物を、
（ｍ−１）水を添加して式Ｘの化合物の結晶化を起こさせ、式Ｘの化合物を回収し、そして式Ｘの化合物を水で洗浄し、その後２５〜５５℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄するか；又は
（ｍ−２）水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールから選ばれるアルコールを添加して式Ｘの化合物の結晶化を起こさせ、式Ｘの化合物を回収し、そして式Ｘの化合物を水とメタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールから選ばれるアルコールとの混合物で洗浄し、その後２５〜５５℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄する
ことによって単離する工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られた式Ｘの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式Ｘの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる
上記方法。
【請求項２３】
工程（ｌ）で使用される塩基が、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選ばれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｌ）で使用される式IIの化合物が、請求項１〜８のいずれか１項又は複数項に記載の方法に従って製造される、請求項１９〜２３のいずれか１項又は複数項に記載の方法。
【請求項２５】
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンであるＺＤ６４７４：
【化２２】
2009510039.tif 000059
を式Ｘ：
【化２３】
2009510039.tif 000060
の化合物から製造する方法であって、該方法は、
（ｎ）式Ｘの化合物をギ酸及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドのポリマーと反応させてＺＤ６４７４のギ酸塩を形成させる工程と；
（ｏ）不活性有機溶媒と適切な塩基を添加してＺＤ６４７４の遊離塩基を形成させる工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られたＺＤ６４７４は製薬学的に許容しうる塩に変換することができる
上記方法。
【請求項２６】
工程（ｎ）が７０〜９０℃の範囲の温度の水中で実施される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｏ）で使用される不活性有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ブチロニトリル及びメタノールから選ばれる、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｏ）で使用される塩基が水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選ばれる、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｎ）で使用される式Ｘの化合物が、請求項１９〜２４のいずれか１項又は複数項に記載の方法に従って製造される、請求項２５〜２８のいずれか１項又は複数項に記載の方法。
【請求項３０】
ＺＤ６４７４を、テトラヒドロフラン、水及び酢酸ブチルの混合物中でさらに精製して無水結晶形を提供することをさらに含む、請求項２５〜２９のいずれか１項又は複数項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある種のキナゾリン誘導体類、又はその製薬学的に許容しうる塩を製造するための化学的方法に関する。本発明はまた、キナゾリン誘導体類の製造に有用なある種の中間体の製造法及び前記中間体を利用したキナゾリン誘導体類の製造法にも関する。
【０００２】
特に、本発明は、化合物４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンの製造に有用な化学的方法及び中間体に関する。本化合物は、ＷＯ９８／１３３５４の広義の開示範囲内に含まれ、またＷＯ０１／３２６５１の実施例２ａ、２ｂ及び２ｃに例示されている。
【０００３】
化合物４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンは、本明細書中では式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2009510039.tif 000002
【０００５】
によって、及びＺＤ６４７４（該化合物のコード番号）として記載される。化合物ＺＤ６４７４はＶａｎｄｅｔａｎｉｂ及びＺａｃｔｉｍａ（登録商標）としても知られている。
【０００６】
正常の血管新生は、胚発育、創傷治癒及び女性生殖機能のいくつかの要素を含む様々なプロセスに重要な役割を果たしている。望ましくない又は病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、がん、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫などの病的状態と関連している（Ｆａｎら，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１）。血管透過性の変化が正常及び病的な生理学的プロセスのどちらにも役割を果たしていると考えられている（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅら，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８２９−８３７；Ｓｅｎｇｅｒら，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２：３０３−３２４）。インビトロで内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが確認されている。例えば、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ＆ｂＦＧＦ）及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）などである。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の発現が限られているため、ＦＧＦのそれとは対照的に、比較的内皮細胞に対して特異的である。最近の証拠によれば、ＶＥＧＦは、正常及び病的血管新生の両方（Ｊａｋｅｍａｎら，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３３：８４８−８５９；Ｋｏｌｃｈら，１９９５，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３６：１３９−１５５）及び血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４）の重要な刺激因子であることが示されている。ＶＥＧＦを抗体で隔離することによるＶＥＧＦ作用のアンタゴニズムは、腫瘍成長の阻害を起こすことができる（Ｋｉｍら，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４）。
【０００７】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は細胞膜をまたぐ生化学的シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、細胞膜内のセグメントを通して細胞内チロシンキナーゼドメインに接続された細胞外リガンド結合ドメインからなるという特徴を持つ。受容体へのリガンドの結合は、受容体関連チロシンキナーゼの活性を刺激し、それによって受容体及びその他の細胞内分子のチロシン残基のリン酸化が起こる。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、様々な細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでにアミノ酸配列相同性によって定義された少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが確認されている。これらのサブファミリーの一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体であるＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも呼ばれる）、キナーゼインサートドメイン含有受容体であるＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２又はＦｌｋ−１とも呼ばれる）及び別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体であるＦｌｔ−４を含む。これらの関連ＲＴＫの二つ、Ｆｌｔ−１とＫＤＲは、ＶＥＧＦと高親和性で結合することが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓら，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１；Ｔｅｒｍａｎら，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８７：１５７９−１５８６）。異種細胞に発現されたこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態及びカルシウムフラックスにおける変化に関連している。
【０００８】
ＶＥＧＦは脈管新生及び血管新生の重要な刺激因子である。このサイトカインは、内皮細胞の増殖、プロテアーゼの発現及び遊走を誘導し、その後細胞を組織化して毛細管を形成することによって血管発芽表現型を誘導する（Ｋｅｃｋ，Ｐ．Ｊ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｄ．，Ｋｒｉｖｉ，Ｇ．，Ｓａｎｚｏ，Ｋ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．，Ｆｅｄｅｒ，Ｊ．，及びＣｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．Ｔ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ），２４６：１３０９−１３１２，１９８９；Ｌａｍｏｒｅａｕｘ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｍ．Ｅ．，Ｒｅｉｎｅｒ，Ａ．，Ｈａｓｔｙ，Ｋ．Ａ．，及びＣｈａｒｌｅｓ，Ｓ．Ｔ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，５５：２９−４２，１９９８；Ｐｅｐｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ，Ｒ．，Ｍａｎｄｒｏｉｔａ，Ｓ．Ｊ．，Ｏｒｃｉ，Ｌ．及びＶａｓｓａｌｌｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，４９：１３８−１６２，１９９６）。その上、ＶＥＧＦは顕著な血管透過性も誘導し（Ｄｖｏｒａｋ，Ｈ．Ｆ．，Ｄｅｔｍａｒ，Ｍ．，Ｃｌａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｐ．，Ｎａｇｙ，Ｊ．Ａ．，ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ，Ｌ．，及びＳｅｎｇｅｒ，Ｄ．Ｒ．，（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７：２３３−２３５，１９９５；Ｂａｔｅｓ，Ｄ．Ｏ．，Ｈｅａｌｄ，Ｒ．Ｉ．，Ｃｕｒｒｙ，Ｆ．Ｅ．及びＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ．），５３３：２６３−２７２，２００１）、病的血管新生の特徴である高透過性の未熟な血管網の形成を促進する。
【０００９】
ＫＤＲの活性化だけで、内皮細胞の増殖、遊走及び生存、並びに血管透過性の誘導といったＶＥＧＦに対する主な表現型的応答のすべてを促進するのに十分であることが示されている（Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．，Ｃｌａｕｓｓ，Ｍ．，Ｌｅｐｐｌｅ−Ｗｉｅｎｈｕｅｓ，Ａ．，Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，Ａｕｇｕｓｔｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ｚｉｃｈｅ，Ｍ．，Ｌａｎｚ，Ｃ．，Ｂｕｔｔｎｅｒ，Ｍ．，Ｒｚｉｈａ，Ｈ−Ｊ．，及びＤｅｈｉｏ，Ｃ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８：３６３−３７４，１９９９；Ｚｅｎｇ，Ｈ．，Ｓａｎｙａｌ，Ｓ．及びＭｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２７１４−３２７１９，２００１；Ｇｉｌｌｅ，Ｈ．，Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｂ．，ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．，Ｍｏｆｆａｔ，Ｂ，Ｚｉｏｎｃｈｅｃｋ，Ｔ．Ｆ．，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｎ．及びＦｅｒｒａｒａ，Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２２２−３２３０，２００１）。
【００１０】
ＺＤ６４７４は、ＶＥＧＦ  ＲＴＫの強力な阻害薬であると同時に、上皮増殖因子（ＥＧＦ）ＲＴＫに対しても多少の活性を有している。ＺＤ６４７４はＶＥＧＦの作用を阻害する。その抗血管新生及び／又は血管透過性作用は興味深い。血管新生及び／又は血管透過性の増大は、様々な病的状態、例えばがん（白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び接着、リンパ水腫、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、及び加齢性黄斑変性症などの網膜血管増殖を伴う眼疾患に存在する。ＺＤ６４７４は、１日１回の経口投与後、一連のモデルで広域の抗腫瘍活性を引き出すことが示されている（Ｗｅｄｇｅ  Ｓ．Ｒ．，Ｏｇｉｌｖｉｅ  Ｄ．Ｊ．，Ｄｕｋｅｓ  Ｍら，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．２００１；４２：ａｂｓｔｒａｃｔ  ３１２６）。
【００１１】
ＷＯ９８／１３３５４に４−アニリノキナゾリン化合物のいくつかの可能な経路が開示されている。しかしながら、ＷＯ９８／１３３５４には式Ｉの化合物の製造法の具体的な開示はない。
【００１２】
ＷＯ９８／１０７６７にも４−アニリノキナゾリン化合物のいくつかの可能な経路が開示されている。しかしながら、ＷＯ９８／１０７６７にも式Ｉの化合物の製造法の具体的な開示はない。
【００１３】
ＷＯ０１／３２６５１には式Ｉの化合物製造のいくつかの別の経路が開示されている。
ＷＯ０１／３２６５１の実施例２ａに開示されている経路は、テトラヒドロフランとメタノールの溶媒混合物中で、化合物４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンをホルムアルデヒド水溶液、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させることを含む。生成物はクロマトグラフィーによって精製され、遊離塩基として単離される。次に、該遊離塩基は、塩化メチレンとメタノールの溶媒混合物中で塩化水素との反応によって塩酸塩に変換される。
【００１４】
ＷＯ０１／３２６５１の実施例２ｂに開示されている経路は、化合物４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンを、ギ酸中でホルムアルデヒド水溶液と、次いで水中で水酸化ナトリウムと反応させ、そして生成物を酢酸エチルで抽出することを含む。生成物は遊離塩基の形態である。
【００１５】
ＷＯ０１／３２６５１の実施例２ｃに開示されている経路は、イソプロパノール中で、化合物４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンを４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び塩化水素と反応させることを含む。単離された生成物は塩酸塩の形態である。ＮＭＲの実験で、該塩酸塩はジメチルスルホキシドに溶解され、固体炭酸カリウムの添加によって遊離塩基に変換される。次に遊離塩基はトリフルオロ酢酸の添加によってトリフルオロ酢酸塩に変換される。別の実験で、該塩酸塩を塩化メチレン中に懸濁され、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄されて遊離塩基となる。
【００１６】
ＷＯ０１／３２６５１には、実施例２ａ、２ｂ及び２ｃで使用される出発物質、すなわち４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン及び４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンの製造経路も開示されている。これらの経路のいくつかについては以下でさらに詳細に解説する。
【００１７】
ＷＯ０１／３２６５１に記載されているＺＤ６４７４（塩酸塩又は遊離塩基として）の製造経路は、ＺＤ６４７４を含む併用療法に関する文献、例えばＷＯ０３／０３９５５１、ＷＯ２００４／０１４３８３、ＷＯ２００４／０１４４２６、ＷＯ２００４／０３２９３７、ＷＯ２００４／０７１３９７及びＷＯ２００５／００４８７０にも記載され及び／又は参照されている。
【００１８】
式Ｉの化合物を製造するための既存の経路は、比較的少量の化合物の合成の場合、満足のいくものである。しかしながら、それらの経路は収束（convergent）合成というより線形合成を含むので、複数の精製工程の使用及び相当数の中間体の単離を必要とする。従って、合成の総収率は高くない。そこで、大量の式Ｉの化合物の製造に使用するのに適切な、より効率的な該化合物の合成法が求められている。また、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体化合物を大量に製造するのに使用するためのより効率的な合成法も求められている。
【００１９】
好ましくは、新規合成法は、単離を要する中間体化合物の数を最小限にすべきであり、費用及び時間のかかる精製手順を含むべきでない。さらに、新規合成法は、特に医薬品の高純度要件を満たす高品質の式Ｉの化合物を形成するために、常に高品質の化合物を形成するものでなくてはならない。また新規合成法は、製造プラントで安全に使用できる、そして環境ガイドラインにも適合する操作手順及び試薬を使用すべきである。
【００２０】
本発明に従って、我々は今回ＺＤ６４７４、すなわち式Ｉの化合物を製造するための改良法を提供する。
本発明に従って、ＺＤ６４７４の製造に使用できる主要中間体化合物の製造法も提供する。
【００２１】
新規方法は、化合物を高品質及び高収率で大規模に製造できるという利点を有する。該方法は、単離しなければならない中間体化合物の数の大幅削減を可能にし、一般に従来経路よりもより収束的である。このような変化は時間及び費用に著しい利益を提供する。
【００２２】
誤解を避けるために言うと、“ＺＤ６４７４”の用語は以後特に明記しない限りＺＤ６４７４の遊離塩基を意味する。
ＺＤ６４７４の製造に使用できる主要中間体は式IIa：
【００２３】
【化２】
2009510039.tif 000003
【００２４】
［式中、Ｒは適切なスルホン酸エステル、例えばメシレート、エシレート、ベシレート又はトシレートである］の化合物である。
更なる態様において、式IIaの化合物は、式II：
【００２５】
【化３】
2009510039.tif 000004
【００２６】
の化合物である１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジンである。
ＷＯ０１／３２６５１の実施例２に式IIの化合物の製造経路が開示されている。該経路は、酢酸エチル溶媒中でエチル４−ピペリジンカルボキシレートをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させて、エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボキシレートを製造し、それを単離することを含む。次に、エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボキシレートをテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムと反応させて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを得、これを単離する。次に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒中で１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及びトルエンスルホニルクロリドと反応させて式IIの化合物を得る。
【００２７】
ＥＰ−Ａ−０３１７９９７も式IIの化合物の製造経路を開示している。該経路は、４−カルボキシピペリジン（イソニペコチン酸としても知られる）を水溶媒中で炭酸ナトリウム及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させて４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造し、それを単離することを含む。次に、４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをテトラヒドロフラン溶媒中でボランと反応させて式IIの化合物を得る。
【００２８】
ＷＯ９４／２７９６５にも式IIの化合物の製造経路が開示されている。該経路は、４−ヒドロキシメチルピペリジンをテトラヒドロフラン溶媒中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させてｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを製造し、これを油として単離する。次に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンをトルエンスルホニルクロリド及びピリジンと反応させて式IIの化合物を得る。
【００２９】
先行技術文献に開示されている式IIの化合物の製造経路は、比較的少量の化合物の合成の場合、満足のいくものである。しかしながら、それらはいずれも各中間体の単離を必要としているので、多数の単離及び／又は精製工程を含む。これは、使用された小規模では満足な式IIの化合物の総収率をもたらす。しかしながら、先行技術文献に開示されている経路は製造規模で使用するのには適切でない。なぜならば、該経路は多数の単離及び／又は精製工程を含むので、製造規模では効率的に実施することができない。特に、先行技術文献に開示されている経路は高純度の医薬品の製造に使用するのには不適切である。
【００３０】
従って、大量の式IIの化合物の製造に使用するのに適切な、該化合物のより効率的な合成法が求められている。好ましくは、新規合成法は、費用及び時間のかかる単離及び／又は精製手順を含むべきでない。従って、新規合成法は、必要とされる単離及び／又は精製手順の数を削減すべきで、それによって製造の費用と時間が削減される。好ましくは、新規合成法は、プロセス全体で使用される溶媒数を最小限にすべきである。それによって環境パフォーマンスが改良され、溶媒回収の機会も提供される。好ましくは、新規合成法は、式IIの化合物の確固とした、信頼できる単離法も提供すべきであり、例えば医薬品の製造に出発物質を導入する際の規制要件を満たすために、一貫して高品質の式IIの化合物を提供すべきである。
【００３１】
本発明の第一の側面に従って、式IIaの化合物を、式III：
【００３２】
【化４】
2009510039.tif 000005
【００３３】
の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物から製造するための方法を提供する。該方法は、
（ａ）式IIIの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物を、トルエン又はキシレンの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させて、トルエン又はキシレンと、ｔｅｒｔ−ブタノールと、式IV：
【００３４】
【化５】
2009510039.tif 000006
【００３５】
の化合物とを含む第一の混合物を形成させる工程と；
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブタノールを第一の混合物から実質的に除去する工程と；
（ｃ）式IVの化合物をトルエン又はキシレンの存在下でその場で適切な還元剤と反応させて、トルエンと、アルコール副産物を含む還元副産物と、式Ｖ：
【００３６】
【化６】
2009510039.tif 000007
【００３７】
の化合物とを含む第二の混合物を形成させる工程と；
（ｄ）アルコール副産物を第二の混合物から実質的に除去する工程と；そして
（ｅ）式Ｖの化合物を適切な塩基及びトルエンの存在下で、スルホン酸エステルを形成させるためにその場で適切なスルホン化剤と反応させて式IIa：
【００３８】
【化７】
2009510039.tif 000008
【００３９】
［式中、Ｒは適切なスルホン酸エステル、例えばメシレート、エシレート、ベシレート又はトシレートである］の化合物を形成する工程とを含む。一態様において、スルホン化剤は塩化トシルである。
【００４０】
誤解を避けるために言うと、‘その場’という用語は、反応物をその前のプロセス工程から単離せずに反応が行われたことを意味する。
本発明の第一の側面の方法は、式IIaの化合物を高品質及び高収率で大規模に製造できるという利点を有する。典型的には、本発明の第一の側面の方法の各工程は、９５％を超える収率で進行する。
【００４１】
本発明の第一の側面の方法のすべての工程は溶媒としてトルエン又はキシレン中で実施される。別の態様では、本発明の第一の側面のすべての工程はトルエン中で実施される。このことは、方法を、式IV及びＶの中間体化合物の単離及び／又は精製なしに連続法として実施することを可能にする。これによって式IIaの化合物を大規模製造するための時間と費用が著しく削減される。トルエン又はキシレンのような単一溶媒の使用は、溶媒のリサイクルも可能にするので、方法の効率を増大し環境上の利益も提供する。溶媒としてトルエン又はキシレンを使用することは、反応性副産物（例えばアルコール）の、例えば蒸留による効率的で便利な除去も可能にする。このような反応性副産物の存在は、適当な時期に除去されなければ式IIaの化合物中に不純物をもたらすことになる。
【００４２】
さらに、本発明の第一の側面の方法でトルエン又はキシレンを溶媒として使用することは、式IIaの化合物の結晶化による便利な単離も可能にする。式IIaの化合物は、例えば反応混合物から直接結晶化によって更なる精製を必要とせずとも９９．５％を超える純度で単離できる。このことは、例えば、式IIaの化合物を、医薬品、例えば式Ｉの化合物の製造に後段階で導入する場合に好都合である。なぜならば、医薬品に不純物が導入される危険性が最小限化されるからである。
【００４３】
方法の工程（ａ）は式IIIの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物、特に式IIIの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物を使用する。特に、工程（ａ）で使用されうる適切な式IIIの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物は、例えばエチル４−ピペリジンカルボキシレートであり得る。エチル４−ピペリジンカルボキシレートの別名はイソニペコチン酸エチルである。
【００４４】
工程（ａ）の反応は、例えば０〜４５℃の範囲、好適には１５〜３５℃の範囲、更に好適には２５〜３０℃の範囲の温度で実施される。
方法の工程（ａ）で使用される出発物質の式IIIの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートは、市販されているか又は従来法を用いて製造できる。例えば、式IIIの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物は、日本特許公開番号ＪＰ０３００２１６２  Ａ２に記載のようにして製造できる。
【００４５】
工程（ａ）で形成されるｔｅｒｔ−ブタノールは式IIIの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−４−ピペリジンカルボキシレート化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート間の反応の副産物である。本発明の方法では、この副産物は例えば工程（ｂ）での蒸留によって反応混合物から容易に、好適には実質的に除去される。
【００４６】
反応混合物から例えば工程（ｂ）での蒸留によってｔｅｒｔ−ブタノール副産物を実質的に除去することは好都合である。なぜならば、除去されない何らかのｔｅｒｔ−ブタノール副産物は工程（ｃ）で還元剤と反応する可能性があり、それによって式IVの化合物との所望反応に利用できる還元剤の量が少なくなるからである。従って、工程（ｂ）でｔｅｒｔ−ブタノール副産物を除去することは、方法の工程（ｃ）での正確な化学量論の試薬の使用、従って該工程でのより効率的な反応を可能にする。ひいては、工程（ｃ）で高収率及び純度の式Ｖの化合物が提供される。
【００４７】
“実質的に除去される”という用語は、工程（ａ）で形成されたｔｅｒｔ−ブタノール副産物の少なくとも８５％が例えば蒸留によって除去されることを意味する。典型的には、蒸留は１０２〜１１２℃の範囲の内部温度が達成されるまで実施される。工程（ｂ）での蒸留は、周囲圧又は部分減圧のいずれかで都合よく実施される。
【００４８】
工程（ｃ）で使用するための適切な還元剤は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムなどである。とりわけ、工程（ｃ）で使用される還元剤は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
【００４９】
工程（ｃ）の反応は、例えば２０〜５５℃の範囲、好適には３０〜５０℃の範囲、更に好適には３５〜４５℃の範囲の温度で実施される。
当業者に理解される通り、工程（ｃ）の反応は、通常式Ｖの所望化合物のほかに還元副産物ももたらす。還元副産物はアルコール副産物を含む。アルコール副産物は、式IVの化合物のエステル基の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分に由来しているが、還元剤にも由来しうる。例えば、式IVの化合物がエチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボキシレートで、工程（ｃ）で使用される還元剤が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの場合、典型的な還元副産物は、アルミニウム塩及びアルコール副産物、例えばエタノール及び２−メトキシエタノールを含む。該アルコール副産物は、工程（ｄ）で反応混合物から例えば蒸留によって容易に、好適には実質的に除去される。
【００５０】
工程（ｄ）でアルコール副産物を実質的に除去することは好都合である。なぜならば、除去されない何らかのそのような副産物は工程（ｅ）でスルホン化剤と反応する可能性があり、それによって所望生成物を汚染しかねない不純物が生じ、式Ｖの化合物との所望反応に利用できるスルホン化剤の量も少なくなるからである。従って、アルコール副産物を除去することは、方法の工程（ｅ）での正確な化学量論の試薬の使用、従って該工程でのより効率的な反応を可能にする。ひいては、工程（ｅ）で高収率及び高純度の式IIの化合物が提供される。
【００５１】
“実質的に除去される”という用語は、工程（ｃ）で形成されたアルコール副産物の少なくとも９８％が例えば蒸留によって除去されることを意味する。典型的には、蒸留は１０２℃〜１１２℃の範囲の内部温度が達成されるまで実施される。工程（ｄ）での蒸留は、周囲圧又は部分減圧のいずれかで都合よく実施される。
【００５２】
工程（ｄ）での蒸留は、典型的には存在する何らかの水も実質的に除去する。このことも、方法の工程（ｅ）での正確な化学量論の試薬の使用を可能にする。なぜならば、除去されない何らかの水は工程（ｅ）でスルホン化剤と反応する可能性があり、それによって式Ｖの化合物との所望反応に利用できるスルホン化剤の量が少なくなるからである。“実質的に除去される”という用語は、蒸留後２０ｍｏｌ％未満の水しか残っていないことを意味する。
【００５３】
当業者に理解される通り、工程（ｃ）で反応混合物をクエンチングし、工程（ｅ）での反応を実施する前に存在するあらゆる未反応の還元剤を除去することが通常必要である。典型的には、該クエンチング工程で上記還元副産物の一部、例えばアルミニウム塩及びすべてではないが一部のアルコール副産物も除去される。適切なクエンチング剤は、一般に文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の薬剤から選ぶことができる。例えば、工程（ｃ）で使用される還元剤が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの場合、クエンチング剤は典型的には酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩としても知られる）の水溶液でありうる。典型的には、次に、得られた水性相（クエンチングされた還元剤を含有する）を分離によって除去する。クエンチング工程は、工程（ｄ）の蒸留の前に実施する。
【００５４】
工程（ｅ）で使用するための適切な塩基は、第三級アミン塩基、例えばトリエチレンジアミンである。
工程（ｅ）の反応は、例えば１５〜４５℃の範囲、更に好適には２５〜３５℃の範囲の温度で実施される。
【００５５】
当業者に理解される通り、工程（ｅ）で反応混合物をクエンチングして存在するあらゆる未反応のスルホン化剤を除去することが通常必要である。適切なクエンチング剤は、一般に文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の薬剤から選ぶことができる。例えば、適切なクエンチング剤は水酸化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基でありうる。
【００５６】
一側面において、式IIの化合物の製造法は、式IIの化合物を単離及び／又は精製する工程（ｆ）をさらに含んでいてもよい。工程（ｆ）は、文献に記載の及び／又は当業者に公知の、所望生成物を単離するための任意の適切な工程又は手順を含みうる。有用と思われる特別の工程は高品質及び高純度の生成物を提供するものであろう。例えば、工程（ｆ）は、式IIの化合物を水及び／又はクエン酸水溶液で洗浄する工程を含みうる。工程（ｆ）は、例えば、適切な溶媒系を用いる結晶化も含みうる。適切な溶媒系の例はトルエン及びイソヘキサンを含む溶媒系で、これは式IIの化合物を高純度、典型的には９８％を超える純度、好適には９９．５％を超える純度で、そしてまた高収率、典型的には８０％を超える収率、好適には８５％を超える収率で提供する。当業者に理解される通り、工程（ｆ）は、必要であれば、生成物の物理的形状を改良するために式IIの化合物の温度サイクル（“オストワルド熟成”とも呼ぶ）の工程を含んでいてもよい。
【００５７】
ＺＤ６４７４の製造に使用できる別の主要中間体は、式VI：
【００５８】
【化８】
2009510039.tif 000009
【００５９】
［式中、Ｒ１は酸に不安定な保護基、例えばベンジル、置換ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はメトキシエトキシメチルである］の化合物である、７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンの保護誘導体である。
【００６０】
ＷＯ０１／３２６５１の実施例２及びＷＯ９７／３２８５６の実施例２４にそれぞれ、Ｒ１がベンジルである式VIの化合物の塩酸塩の製造経路が開示されている。該経路は、２−プロパノール溶媒中で７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの塩酸塩を４−ブロモ−２−フルオロアニリンと反応させて式VIの化合物の塩酸塩を得、それを単離することを含む。ＷＯ０１／３２６５１の実施例２に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの塩酸塩はＷＯ９７／２２５９６の実施例１に従って製造すると記載されている。ＷＯ９７／２２５９６の実施例１で７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの塩酸塩は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンと塩化チオニルとの反応によって製造されている。７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの塩酸塩の同じ製造法がＷＯ９７／３２８５６の実施例４に開示されている。
【００６１】
ＷＯ９８／１０７６７に、６，７−ジ置換４−アニリノキナゾリン化合物の製造経路が開示されている。該経路は、６，７−ジ置換キナゾリノン化合物を溶媒の不存在下で塩素化剤及び触媒と、又は捕捉剤の存在下で塩素化剤と反応させて６，７−ジ置換４−クロロキナゾリン化合物を製造することを含む。次に、６，７−ジ置換４−クロロキナゾリン化合物を置換アニリン化合物と、所望により適切な塩基の存在下で反応させて、６，７−ジ置換４−アニリノキナゾリン化合物の塩酸塩を得る。次にこれを遊離塩基に変換してもよい。ＷＯ９８／１０７６７には７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン又はその製造法に関する開示はない。
【００６２】
先行技術文献に開示されている式VIの化合物の製造経路は、比較的少量の化合物の合成の場合、満足のいくものである。しかしながら、それらはいずれも中間体化合物の単離及び／又は精製を必要とする。このため、式VIの化合物の総収率は満足できるものではあるが高くない。
【００６３】
従って、大量の式VIの化合物の製造に使用するのに適切な、該化合物のより効率的な合成法が求められている。好ましくは、新規合成法は、費用及び時間のかかる単離及び／又は精製手順を含まないのがよい。従って、新規合成法は、必要とされる単離及び／又は精製手順の数を削減すべきで、それによって製造の費用と時間が削減される。新規合成法はまた、式VIの化合物を高純度及び高収率で、結晶形で効果的に単離することも可能にすべきである。結晶形であれば良好なろ過特性を有するからである。
【００６４】
本発明の第二の側面に従って、式VI：
【００６５】
【化９】
2009510039.tif 000010
【００６６】
［式中、Ｒ１は酸に不安定な保護基である］の化合物を、式VII：
【００６７】
【化１０】
2009510039.tif 000011
【００６８】
の化合物から製造する方法を提供する。該方法は、
（ｇ）式VIIの化合物を適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程において、反応を、
（ｇ−１）溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に６０〜１１０℃、好適には６０〜８０℃の範囲の温度で約６０分かけて加えるか；又は
（ｇ−２）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約１５分かけて加えた後、反応混合物を約９０分かけて７０〜９０℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約１時間撹拌するか；又は
（ｇ−３）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に６０〜１１０℃、好適には７０〜９０℃の範囲の温度で約１５分かけて加えることによって実施して、式VIII：
【００６９】
【化１１】
2009510039.tif 000012
【００７０】
の化合物を形成させる工程と；そして
（ｈ）式VIIIの化合物を４−ブロモ−２−フルオロアニリンと、工程（ｇ）で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VIの化合物の塩酸塩を形成させる工程とを含み；
その後、必要であれば、塩酸塩の形態で得られた式VIの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる。
【００７１】
‘酸に不安定な保護基’という用語は、酸性条件下で容易に除去される基を意味する。保護のための適切な方法は当業者に公知のものである。従来の保護基を標準的実践に従って使用することができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１参照）。Ｒ１における適切な保護基は、ベンジル、置換ベンジル（例えばＣ１−４アルコキシベンジル及びＣ１−４アルキルベンジル）、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−１−エチルメチル、アリル、置換アリル（例えばＣ１−４アルキルアリル）又はメトキシエトキシメチルなどである。別の態様においてＲ１はベンジルである。
【００７２】
本発明の第二の側面の方法は、式VIの化合物を高純度及び高収率で大規模に製造できるという利点がある。典型的には、本発明の第二の側面の方法の各工程は９０％を超える収率で進行する。
【００７３】
工程（ｇ）の適切な溶媒は、アリールアルキルエーテル、例えばアニソール、ジアルキルエーテル、例えば１，２−ジメチルエーテル、ハロ置換ベンゼン、例えばクロロベンゼンもしくはトリフルオロトルエン、又はアルキル置換ベンゼン、例えばキシレン、エチルベンゼンもしくはトルエンから選ばれる。本発明の一態様において工程（ｇ）の溶媒はアニソール又はトルエンである。本発明の別の態様において工程（ｇ）の溶媒はトルエンである。
【００７４】
工程（ｇ）及び（ｈ）はどちらも同じ溶媒中で実施される。該溶媒は上記の適切な溶媒から選ばれる。このことは、方法を式VIIIの中間体化合物の単離及び／又は精製なしに連続法として実施することを可能にする。これによって式VIの化合物を大規模に製造する時間と費用が著しく削減される。さらに、単一溶媒の使用は溶媒のリサイクルも可能にしうるので、方法の効率を増大し環境上の利益も提供する。反応溶媒としてトルエン又はアニソールを使用することは、これらの溶媒が、前述のように式VIIの化合物の二量体化によって誘導されうる副産物の形成を最小限化するので好都合である。溶媒の選択は、式VIの化合物の容易で便利な単離も可能にする。例えば、反応混合物を周囲温度に冷却すると、式VIの化合物は通常固体を形成するので、該固体は任意の従来法によって回収することができる。
【００７５】
工程（ｇ）での試薬の添加方式（すなわち、工程（ｇ−１）、（ｇ−２）及び（ｇ−３）に記載の通り）は、該工程での副産物／不純物の形成を最小限化するので好都合である。典型的には、何らかのそのような副産物／不純物は、式VIIの化合物の二量体化によって主に形成される。副産物／不純物の形成を削減することは、工程（ｇ）で製造される式VIIIの中間体化合物を単離及び／又は精製せずに工程（ｈ）で使用することを可能にする。工程（ｇ）での副産物／不純物の形成の削減は、方法の工程（ｈ）での正確な化学量論の試薬の使用、従って該工程でのより効率的な反応も可能にする。ひいては、工程（ｈ）で高収率及び高純度の式VIの化合物が提供される。
【００７６】
本発明の一側面において、工程（ｇ）及び（ｈ）はどちらも溶媒としてトルエン中で実施される。本発明の別の側面において、工程（ｇ）及び（ｈ）はどちらも溶媒としてアニソール中で実施される。本発明のさらに別の側面において、工程（ｇ）及び（ｈ）はトルエンとアニソールの溶媒混合物中で実施される。
【００７７】
工程（ｇ）で使用するための適切な塩素化剤はオキシ塩化リンである。典型的には、工程（ｇ）では式VIIの化合物に対してモル過剰の塩素化剤が使用される。例えば、１．３〜２．０の範囲、好適には１．７〜１．８の範囲のモル過剰が使用されうる。
【００７８】
工程（ｇ）で使用するための適切な塩基は、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる塩基である。特に、塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを工程（ｇ）で塩基として使用することは、該塩基が、前述のように式VIIの化合物の二量体化によって誘導されうる副産物の形成を最小限化するので好都合である（例えば工程（ｇ）で塩基としてトリエチルアミンを使用する場合と比べて）。塩化物源を反応混合物に添加することも（例えばトリエチルアミン塩酸塩）、そのような副産物の形成を削減できる。
【００７９】
工程（ｇ−１）において、反応は６０〜１１０℃、好適には６０〜８０℃の範囲、好適には６５〜８０℃の範囲、更に好適には７０〜７５℃の範囲の温度で実施される。
工程（ｇ−２）において、試薬の添加は周囲温度で実施される。“周囲温度”という用語は、１０〜３０℃の範囲の温度、特に１５〜２５℃の範囲の温度、とりわけ約２０℃の温度を意味する。次に、反応混合物を７０〜９０℃の範囲、好適には７５〜８５℃の範囲、更に好適には８０〜８５℃の範囲の温度に加熱する。
【００８０】
工程（ｇ−３）において、反応は６０〜１１０℃、好適には７０〜９０℃の範囲、好適には７５〜８５℃の範囲、更に好適には８０〜８５℃の範囲の温度で実施される。
工程（ｇ）において、“約〜”という用語が“約６０分”、“約１５分”、“約９０分”及び“約１時間”という表現に使用されて、引用された時間を絶対値と解釈すべきでないことを示している。なぜならば、当業者に理解される通り、時間はわずかに変動しうるからである。例えば、引用されている時間は、工程（ｇ）で引用された値から±５０％、特に±１５％、特に±１０％変動しうる。
【００８１】
当業者に理解される通り、工程（ｇ）で、適切な溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物は、典型的には懸濁液の形態を取る。トルエン及びアニソールから選ばれる溶媒中の塩素化剤の混合物は典型的には溶液の形態を取る。しかしながら、いくつかの要因によってこれらの形態に変動が起きることがある。そのような要因とは、例えば、溶媒に添加される各試薬の量、工程（ｇ）で使用するために選ばれる特別の塩基又は塩素化剤及び／又は工程（ｇ）で使用するために選ばれる温度などである。
【００８２】
工程（ｈ）の反応は、６０〜８５℃の範囲、好適には６５〜８０℃の範囲、更に好適には７０〜７５℃の範囲の温度で実施される。
本発明の一側面において、方法の工程（ｈ）の後、式VIの化合物は別の方法でそのまま使用される（例えば、以下に記載する７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンの製造法で）。本発明の別の側面において、方法の工程（ｈ）の後、式VIの化合物は、例えば貯蔵、取扱い及び／又は更なる反応の前に単離及び／又は精製される。従って、本発明の一側面において、式VIの化合物の製造法は、式VIの化合物を単離する工程（ｉ）をさらに含む。工程（ｉ）は、所望生成物を単離するための、文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順を含みうる。有用と思われる特別の工程は高品質及び高純度の生成物を提供するものであろう。反応混合物を周囲温度に冷却すると、その温度で式VIの化合物は通常固体を形成する。このようにして形成された固体は、任意の従来法、例えばろ過によって回収できる。
【００８３】
式VIIの化合物及び４−ブロモ−２−フルオロアニリンの両出発物質とも、市販されている又は従来法を用いて製造できる。例えば、Ｒ１がベンジルである式VIIの化合物は、以下の実施例２の出発物質の製造に記載されているようにして製造できる。
【００８４】
ＺＤ６４７４の製造に使用できる別の主要中間体は、式IX：
【００８５】
【化１２】
2009510039.tif 000013
【００８６】
の化合物である７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンである。
ＷＯ０１／３２６５１の実施例２及びＷＯ９７／３２８５６の実施例２４にそれぞれ、式IXの化合物の塩酸塩の製造経路が開示されている。該経路は、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンの塩酸塩をトリフルオロ酢酸と反応させて式IXの化合物を得ることを含む。
【００８７】
前述のように、ＷＯ９８／１０７６７は６，７−ジ置換４−アニリノキナゾリン化合物の製造経路を開示している。ＷＯ９８／１０７６７には７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン又はその製造法に関する開示はない。
【００８８】
先行技術文献に開示されている式IXの化合物の製造経路は、比較的少量の化合物の合成の場合、満足のいくものである。しかしながら、それらはいずれも中間体化合物の単離及び／又は精製を必要とする。このため、式IXの化合物の総収率は満足できるものではあるが高くない。
【００８９】
従って、大量の式IXの化合物の製造に使用するのに適切な、該化合物のより効率的な合成法が求められている。好ましくは、新規合成法は、費用及び時間のかかる精製手順を含まないのがよい。従って、新規合成法は、必要とされる単離及び／又は精製手順の数を削減すべきで、それによって製造の費用と時間が削減される。好ましくは、新規合成法は方法全体で使用される溶媒の数も最小限にすべきである。それによって環境パフォーマンスが改良され、溶媒回収の機会も提供される。新規合成法はまた、式IXの化合物を、良好なろ過特性を有する結晶形で、そしてまた高純度及び高収率で効果的に結晶化することも可能にすべきである。
【００９０】
本発明の第三の側面に従って、式IX：
【００９１】
【化１３】
2009510039.tif 000014
【００９２】
の化合物である７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを、式VII：
【００９３】
【化１４】
2009510039.tif 000015
【００９４】
の化合物から製造する方法を提供する。該方法は、
（ｇ）式VIIの化合物を適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程であって、反応を、
（ｇ−１）溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に６０〜１１０℃、好適には６０〜８０℃の範囲の温度で約６０分かけて加えるか；又は
（ｇ−２）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約１５分かけて加えた後、反応混合物を約９０分かけて７０〜９０℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約１時間撹拌するか；又は
（ｇ−３）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に６０〜１１０℃、好適には７０〜９０℃の範囲の温度で約１５分かけて加えることによって実施して、式VIII：
【００９５】
【化１５】
2009510039.tif 000016
【００９６】
の化合物を形成させる工程と；
（ｈ）式VIIIの化合物を４−ブロモ−２−フルオロアニリンと、工程（ｇ）で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VI：
【００９７】
【化１６】
2009510039.tif 000017
【００９８】
の化合物を形成させる工程と；そして
（ｊ）式VIの化合物から、工程（ｇ）及び（ｈ）で使用された溶媒の存在下で、Ｒ１をその場で除去して式IXの化合物又はその塩を形成させる工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られた式IXの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式IXの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる。
【００９９】
本発明の第三の側面の方法は、式IXの化合物を高純度及び高収率で大規模に製造できるという利点がある。典型的には、本発明の第三の側面の方法の各工程は少なくとも９５％の収率で進行する。典型的には、本発明の第三の側面の方法は、式IXの化合物を少なくとも８５％の収率で製造する。
【０１００】
工程（ｇ）、（ｈ）及び（ｊ）はすべて同じ溶媒中で実施され、該溶媒は、アリールアルキルエーテル、例えばアニソール、ジアルキルエーテル、例えば１，２−ジメチルエーテル、ハロ置換ベンゼン、例えばクロロベンゼンもしくはトリフルオロトルエン、又はアルキル置換ベンゼン、例えばキシレン、エチルベンゼンもしくはトルエンから選ばれる。本発明の一態様において工程（ｇ）、（ｈ）及び（ｊ）の溶媒はアニソール又はトルエンである。本発明の別の態様において工程（ｇ）、（ｈ）及び（ｊ）の溶媒はトルエンである。このことは、方法を式VIII及びVIの中間体化合物の単離及び／又は精製なしに連続法として実施することを可能にする。これによって式IXの化合物を大規模に製造する時間と費用が著しく削減される。単一溶媒の使用は溶媒のリサイクルも可能にしうるので、方法の効率を増大し環境上の利益も提供する。反応溶媒としてこれらの溶媒を使用することは、これらの溶媒が、前述のように式VIIの化合物の二量体化によって誘導されうる副産物の形成を最小限化するので好都合である。溶媒の選択は、式VIの化合物の容易で便利な単離も可能にする。例えば、反応混合物を周囲温度に冷却すると、式VIの化合物は通常固体を形成するので、該固体は任意の従来法によって回収することができる。
【０１０１】
前述のように、工程（ｇ）での試薬の添加方式（すなわち、工程（ｇ−１）、（ｇ−２）及び（ｇ−３）に記載の通り）は、該工程での副産物／不純物の形成を最小限化するので好都合である（該副産物／不純物は、典型的には式VIIの化合物の二量体化によって主に形成される）。このことは、工程（ｇ）で製造される式VIIIの中間体化合物を単離及び／又は精製せずに工程（ｈ）で使用することを可能にする。工程（ｇ）での副産物／不純物の形成の削減は、方法の工程（ｈ）での正確な化学量論の試薬の使用、従って該工程でのより効率的な反応も可能にする。ひいては、工程（ｈ）で高収率及び高純度の式VIの化合物が提供される。
【０１０２】
本発明の一側面において、工程（ｇ）、（ｈ）及び（ｊ）はすべて溶媒としてトルエン中で実施される。Ｒ１がベンジルの場合に工程（ｊ）でトルエンを溶媒として使用することは、トルエンが脱保護反応中に生成するベンジルカチオンを捕獲するように働くので好都合である。このことは、方法の工程（ｊ）で形成される可能性のあるベンジル化不純物を削減するのに役立つ。トルエンはまた、化合物IXのより堅牢(robust)な結晶化と、優れたろ過特性を有する結晶形の化合物IXも提供する。
【０１０３】
本発明の別の側面において、工程（ｇ）、（ｈ）及び（ｊ）はすべて、アニソール、クロロベンゼン、トリフルオロトルエン、キシレン又はエチルベンゼンのような単一溶媒中で実施される。
【０１０４】
工程（ｇ）で使用するための適切な塩素化剤はオキシ塩化リンである。典型的には、工程（ｇ）では式VIIの化合物に対してモル過剰の塩素化剤が使用される。例えば、１．３〜２．０の範囲、好適には１．７〜１．８の範囲のモル過剰が使用されうる。
【０１０５】
工程（ｇ）で使用するための適切な塩基は、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる塩基である。特に、塩基はトリエチルアミンである。トリエチルアミンを工程（ｇ）で塩基として使用することは、該塩基が化合物IXのより堅牢な結晶化と、優れたろ過特性を有する結晶形の化合物IXを可能にするので好都合である。
【０１０６】
工程（ｇ−１）において、反応は６０〜１１０℃、好適には６０〜８０℃の範囲、好適には６５〜７５℃の範囲、更に好適には７０〜７５℃の範囲の温度で実施される。
工程（ｇ−２）において、試薬の添加は周囲温度で実施される。“周囲温度”という用語は、１０〜３０℃の範囲の温度、特に１５〜２５℃の範囲の温度、とりわけ約２０℃の温度を意味する。次に、反応混合物を７０〜９０℃の範囲、好適には７５〜８５℃の範囲、更に好適には８０〜８５℃の範囲の温度に加熱する。
【０１０７】
工程（ｇ−３）において、反応は６０〜１１０℃、好適には７０〜９０℃の範囲、好適には７５〜８５℃の範囲、更に好適には８０〜８５℃の範囲の温度で実施される。
工程（ｇ）において、“約〜”という用語が“約６０分”、“約１５分”、“約９０分”及び“約１時間”という表現に使用されて、引用された時間を絶対値と解釈すべきでないことを示している。なぜならば、当業者に理解される通り、時間はわずかに変動しうるからである。例えば、引用されている時間は、工程（ｇ）で引用された値から±５０％、特に±１５％、特に±１０％変動しうる。
【０１０８】
当業者に理解される通り、工程（ｇ）で、適切な溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物は、典型的には懸濁液の形態を取る。トルエン及びアニソールから選ばれる溶媒中の塩素化剤の混合物は典型的には溶液の形態を取る。しかしながら、いくつかの要因によってこれらの形態に変動が起きることがある。そのような要因とは、例えば、溶媒に添加される各試薬の量及び工程（ｇ）で使用するために選ばれる特別の塩基又は塩素化剤などである。
【０１０９】
工程（ｈ）の反応は、６０〜９０℃、好適には６０〜８５℃の範囲、好適には６５〜８０℃の範囲、更に好適には７０〜７５℃の範囲の温度で実施される。
本発明のこの側面において、工程（ｈ）で式VIの化合物の製造後、該化合物は式IXの化合物を製造するための工程（ｊ）でそのまま使用される。言い換えれば、式VIの化合物はそのものとして単離されず、アリールアルキルエーテル、例えばアニソール、ジアルキルエーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、ハロ置換ベンゼン、例えばクロロベンゼンもしくはトリフルオロトルエン、又はアルキル置換ベンゼン、例えばキシレン、エチルベンゼンもしくはトルエンから選ばれる溶媒中の溶液又はスラリーとして使用される。本発明の一態様において、工程（ｊ）の溶媒はアニソール又はトルエンである。本発明の別の態様において、工程（ｊ）の溶媒はトルエンである。従って、式IXの化合物は式VIIの化合物からワンポット法で製造できる。
【０１１０】
工程（ｊ）で酸に不安定な保護基をその場で除去する適切な方法は、トリフルオロ酢酸のような酸との反応による。所望により、第二の酸（例えば塩化水素又は臭化水素）をトリフルオロ酢酸に加えて又はそれに代えて使用してもよい。工程（ｊ）でＲ１の除去に酸が使用されると、式IXの化合物は塩の形態で得られる。工程（ｊ）でのトリフルオロ酢酸の使用は好都合である。なぜならば、式IXの化合物を、例えば、水の添加と冷却によって、又は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、さらに好ましくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の水溶液の添加の後、水の添加と冷却によって、トリフルオロ酢酸から結晶化によって容易に単離できるからである。このようにして形成された結晶固体は、任意の従来法、例えばろ過によって回収することができる。
【０１１１】
工程（ｊ）の反応は、６０〜９０℃、好適には６０〜８０℃の範囲、更に好適には７０〜７５℃の範囲の温度で実施される。
本発明の一側面において、方法の工程（ｊ）の後、式IXの化合物は単離及び／又は精製される。所望生成物の単離及び／又は精製には、文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順が使用できる。有用と思われる特別の工程は、高品質及び高純度の生成物を提供するものであろう。例えば、式IXの化合物は、前述のように、水の添加と冷却によって、又はさらに好ましくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の水溶液及び水の添加と冷却によって、トリフルオロ酢酸から単離できる。
【０１１２】
本発明の第四の側面に従って、式IX：
【０１１３】
【化１７】
2009510039.tif 000018
【０１１４】
の化合物である７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを、式VII：
【０１１５】
【化１８】
2009510039.tif 000019
【０１１６】
の化合物から製造する方法を提供する。該方法は、
（ｇ）式VIIの化合物を適切な塩基とトルエン及びアニソールから選ばれる適切な溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程において、反応を、
（ｇ−１）溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に６０〜１１０℃、好適には６０〜８０℃の範囲の温度で約６０分かけて加えるか；又は
（ｇ−２）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約１５分かけて加えた後、反応混合物を約９０分かけて７０〜９０℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約１時間撹拌するか；又は
（ｇ−３）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に６０〜１１０℃、好適には７０〜９０℃の範囲の温度で約１５分かけて加えることによって実施して、式VIII：
【０１１７】
【化１９】
2009510039.tif 000020
【０１１８】
の化合物を形成させる工程と；
（ｈ）式VIIIの化合物を４−ブロモ−２−フルオロアニリンと、工程（ｇ）で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VI：
【０１１９】
【化２０】
2009510039.tif 000021
【０１２０】
の化合物を形成させる工程と；
（ｉ）式VIの化合物を単離する工程と；そして
（ｋ）式VIの化合物からＲ１を除去して式IXの化合物又はその塩を形成させる工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られた式IXの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式IXの化合物は遊離塩基又は他の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形態に変換することができる。
【０１２１】
本発明の第四の側面の方法は、式IXの化合物を高純度及び高収率で大規模に製造できるという利点がある。
工程（ｇ）及び（ｈ）はいずれも同じ溶媒中で実施され、該溶媒は、アリールアルキルエーテル、例えばアニソール、ジアルキルエーテル、例えば１，２−ジメチルエーテル、ハロ置換ベンゼン、例えばクロロベンゼンもしくはトリフルオロトルエン、又はアルキル置換ベンゼン、例えばキシレン、エチルベンゼンもしくはトルエンから選ばれる。本発明の一態様において工程（ｇ）及び（ｈ）の溶媒はアニソール又はトルエンである。本発明の別の態様において工程（ｇ）及び（ｈ）の溶媒はトルエンである。このことは、方法を式VIIIの中間体化合物の単離及び／又は精製なしに連続法として実施することを可能にする。これによって式IXの化合物を大規模に製造する時間と費用が著しく削減される。工程（ｇ）及び（ｈ）での単一溶媒の使用は溶媒のリサイクルも可能にしうるので、方法の効率を増大し環境上の利益も提供する。工程（ｇ）及び（ｈ）で反応溶媒としてトルエン又はアニソールを使用することは、これらの溶媒が、前述のように式VIIの化合物の二量体化によって誘導されうる副産物の形成を最小限化するので好都合である。溶媒の選択は、式VIの化合物の容易で便利な単離も可能にする。例えば、反応混合物を周囲温度に冷却すると、式VIの化合物は通常固体を形成するので、該固体は任意の従来法によって回収することができる。
【０１２２】
前述のように、工程（ｇ）での試薬の添加方式（すなわち、工程（ｇ−１）、（ｇ−２）及び（ｇ−３）に記載の通り）は、該工程での副産物／不純物の形成を最小限化するので好都合である（該副産物／不純物は、典型的には式VIIの化合物の二量体化によって主に形成される）。このことは、工程（ｇ）で製造される式VIIIの中間体化合物を単離及び／又は精製せずに工程（ｈ）で使用することを可能にする。工程（ｇ）での副産物／不純物の形成の削減は、方法の工程（ｈ）での正確な化学量論の試薬の使用、従って該工程でのより効率的な反応も可能にする。ひいては、工程（ｈ）で高収率及び高純度の式VIの化合物が提供される。
【０１２３】
本発明の一側面において、工程（ｇ）及び（ｈ）はいずれも溶媒としてトルエン中で実施される。本発明の別の側面において、工程（ｇ）及び（ｈ）はいずれも溶媒としてアニソール中で実施される。
【０１２４】
工程（ｇ）で使用するための適切な塩素化剤はオキシ塩化リンである。典型的には、工程（ｇ）では式VIIの化合物に対してモル過剰の塩素化剤が使用される。例えば、１．３〜２．０の範囲、好適には１．７〜１．８の範囲のモル過剰が使用されうる。
【０１２５】
工程（ｇ）で使用するための適切な塩基は、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる塩基である。一態様において塩基はトリエチルアミンである。トリエチルアミンを工程（ｇ）で塩基として使用することは、該塩基が化合物IXのより堅牢な結晶化と、優れたろ過特性を有する結晶形の化合物IXを可能にするので好都合である。
【０１２６】
別の態様において、塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを工程（ｇ）で塩基として使用することは、該溶媒が、前述のように式VIIの化合物の二量体化によって誘導されうる副産物の形成を最小限化するので好都合である（例えば工程（ｇ）で塩基としてトリエチルアミンを使用する場合と比べて）。塩化物源を反応混合物に添加することも（例えばトリエチルアミン塩酸塩）、そのような副産物の形成を削減できる。
【０１２７】
工程（ｇ−１）において、反応は６０〜１１０℃、好適には６０〜８０℃の範囲、好適には６５〜７５℃の範囲、更に好適には７０〜７５℃の範囲の温度で実施される。
工程（ｇ−２）において、試薬の添加は周囲温度で実施される。“周囲温度”という用語は、１０〜３０℃の範囲の温度、特に１５〜２５℃の範囲の温度、とりわけ約２０℃の温度を意味する。次に、反応混合物を７０〜９０℃の範囲、好適には７５〜８５℃の範囲、更に好適には８０〜８５℃の範囲の温度に加熱する。
【０１２８】
工程（ｇ−３）において、反応は６０〜１１０℃、好適には７０〜９０℃の範囲、好適には７５〜８５℃の範囲、更に好適には８０〜８５℃の範囲の温度で実施される。
工程（ｇ）において、“約〜”という用語が“約６０分”、“約１５分”、“約９０分”及び“約１時間”という表現に使用されて、引用された時間を絶対値と解釈すべきでないことを示している。なぜならば、当業者に理解される通り、時間はわずかに変動しうるからである。例えば、引用されている時間は、工程（ｇ）で引用された値から±５０％、特に±１５％、特に±１０％変動しうる。
【０１２９】
当業者に理解される通り、工程（ｇ）で、適切な溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物は、典型的には懸濁液の形態を取る。トルエン及びアニソールから選ばれる溶媒中の塩素化剤の混合物は典型的には溶液の形態を取る。しかしながら、いくつかの要因によってこれらの形態に変動が起きることがある。そのような要因とは、例えば、溶媒に添加される各試薬の量及び工程（ｇ）で使用するために選ばれる特別の塩基又は塩素化剤などである。
【０１３０】
工程（ｈ）の反応は、６０〜９０℃の範囲、好適には６０〜９０℃、好適には６５〜８０℃の範囲、更に好適には７０〜７５℃の範囲の温度で実施される。
本発明のこの側面において、工程（ｈ）で式VIの化合物の製造後、該化合物を方法の工程（ｉ）で単離し、所望により精製する。次に単離された式VIの化合物は、工程（ｋ）で式IXの化合物の製造のために直後又は適当な時間の保管後に使用される。Ｒ１がベンジルの場合、工程（ｉ）での式VIの化合物の単離は、工程（ｋ）で式VIの化合物からベンジル基を除去するための方法を、例えば該工程をその場で実施する場合に比べてより幅広く選択できるため有利である。
【０１３１】
Ｒ１がベンジルの場合、工程（ｋ）は、ベンジル基を除去するための文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順を含みうる。有用と思われる特別の工程は、高品質及び高純度の生成物を提供するものであろう。例えば、工程（ｋ）でベンジル基は、例えば臭化亜鉛又はヨウ化亜鉛のような適切な減速剤(moderating agent)の存在下、パラジウム担持炭素のような適切な水素化剤との反応によって除去できる。水素化剤の使用は、工程（ｋ）でベンジル基を除去する非常に効率的な方法を提供し、また廃流からの副産物も効率的に除去できるので好都合である。
【０１３２】
工程（ｋ）でＲ１がベンジル基である場合の酸に不安定な保護基を除去するさらに適切な方法は、トリフルオロ酢酸のような酸との反応による。所望により、第二の酸（例えば塩化水素又は臭化水素）をトリフルオロ酢酸に加えて又はそれに代えて使用してもよい。工程（ｋ）でベンジル基の除去に酸が使用されると、式IXの化合物は塩の形態で得られる。工程（ｋ）でのトリフルオロ酢酸の使用は好都合である。なぜならば、式IXの化合物を、例えば、水の添加と冷却によって、又はさらに好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、さらに好ましくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の水溶液の添加の後、水の添加と冷却によって、トリフルオロ酢酸から結晶化によって容易に単離できるからである。このようにして形成された結晶固体は、任意の従来法、例えばろ過によって回収することができる。
【０１３３】
Ｒ１がベンジルである場合の工程（ｋ）の反応は、任意の温度及び使用されるベンジル基の特別な除去法に適切な任意の溶媒中で実施できる。酸をベースにしたベンジル基除去法の適切な溶媒の例は、エタノール、アリールアルキルエーテル、例えばアニソール、ジアルキルエーテル、例えば１，２−ジメチルエーテル、ハロ置換ベンゼン、例えばクロロベンゼンもしくはトリフルオロトルエン、又はアルキル置換ベンゼン、例えばキシレン、エチルベンゼンもしくはトルエン、又はジクロロメタンなどである。
【０１３４】
本発明の一側面において、方法の工程（ｋ）の後、式IXの化合物は単離及び／又は精製される。所望生成物の単離及び／又は精製には、文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順が使用できる。有用と思われる特別の工程は、高品質及び高純度の生成物を提供するものであろう。
【０１３５】
ＺＤ６４７４の製造に使用できる別の主要中間体は、式Ｘ：
【０１３６】
【化２１】
2009510039.tif 000022
【０１３７】
の化合物である７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンである。
ＷＯ０１／３２６５１の実施例２に式Ｘの化合物の製造経路が開示されている。該経路は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で、７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを炭酸カリウム及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジンと反応させて式Ｘの化合物を得ることを含む。
【０１３８】
前述のように、ＷＯ９８／１０７６７は６，７−ジ置換４−アニリノキナゾリン化合物の製造経路を開示している。ＷＯ９８／１０７６７には７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン又はその製造法に関する開示はない。
【０１３９】
先行技術文献に開示されている式Ｘの化合物の製造経路は、比較的少量の化合物の合成の場合、満足のいくものである。しかしながら、大量の式Ｘの化合物の製造に使用するのに適切な、該化合物のより効率的な合成法が求められている。好ましくは、新規合成法は、費用及び時間のかかる精製手順を含まないのがよい。従って、新規合成法は、必要とされる単離及び／又は精製手順の数を削減すべきで、それによって製造の費用と時間が削減される。好ましくは、新規合成法は方法全体で使用される溶媒の数も最小限にすべきである。それによって環境パフォーマンスが改良され、溶媒回収の機会も提供される。新規合成法はまた、式Ｘの化合物を高純度及び高収率で提供すべきである。
【０１４０】
本発明の第五の側面に従って、式Ｘ：
【０１４１】
【化２２】
2009510039.tif 000023
【０１４２】
の化合物である７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを、式VII：
【０１４３】
【化２３】
2009510039.tif 000024
【０１４４】
の化合物から製造する方法を提供する。該方法は、式VIIの化合物を式IX：
【０１４５】
【化２４】
2009510039.tif 000025
【０１４６】
の化合物に、本発明の第三又は第四の側面との関連で前述した方法を実施し；そして
（ｌ）式IXの化合物を上記定義の式IIの化合物と適切な塩基の存在下で反応させて式Ｘの化合物又はその塩を得ることによって変換する工程を含み；
その後、必要であれば、溶媒和形又は非溶媒和形いずれかの遊離塩基の形態で得られた式Ｘの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式Ｘの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる。
【０１４７】
本発明の第五の側面の方法は、式Ｘの化合物を高純度及び高収率で大規模に製造できるという利点がある。典型的には、本発明の第五の側面の方法は８０％を超える収率で進行する。本発明の第五の側面の方法は、少なくとも本発明の第三及び第四の側面との関連で前述した理由ゆえにも好都合である。
【０１４８】
典型的には、式IXの化合物は、工程（ｌ）の実施前に、例えば前述のように文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順を用いて単離及び／又は精製される。
【０１４９】
本発明の別の態様において、工程（ｊ）で式IXの化合物の製造後（Ｒ１がベンジル（又は置換ベンジル）で、ベンジル基の脱保護法として水素化を用いた場合）、該化合物は式Ｘの化合物の製造のために工程（ｌ）でそのまま使用される。言い換えれば、式IXの化合物はそのものとして単離されず、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中の溶液又はスラリーとして使用される。本発明の一態様において、工程（ｊ）の溶媒はＮ−メチルピロリドンである。従って、式Ｘの化合物は式VIIIの化合物からワンポット法で製造できる。
【０１５０】
工程（ｌ）で使用するのに適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブタノール、及び水酸化カリウムから選ばれる。
【０１５１】
工程（ｌ）は任意の適切な溶媒中及び任意の適切な温度で実施できる。
工程（ｌ）で使用される塩基が炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選ばれる場合、適切な溶媒は、例えばＮ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホリン(sulpholine)、メチルエチルケトン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどである。この側面において、工程（ｌ）は、典型的には、６０〜１２０℃、好適には７０〜１０５℃の範囲、好適には８０〜１００℃の範囲、好適には７０〜９０℃の範囲、好適には９０〜９５℃の範囲の温度で実施できる。更なる態様においては７５〜８５℃の範囲である。
【０１５２】
工程（ｌ）で使用される塩基が水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選ばれる場合、適切な溶媒は、例えばアリールアルキルエーテル、例えばアニソール、ジアルキルエーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、ハロ置換ベンゼン、例えばクロロベンゼンもしくはトリフルオロトルエン、又はアルキル置換ベンゼン、例えばキシレン、エチルベンゼンもしくはトルエン、又はアセトニトリルなどである。本発明の一態様において工程（ｌ）の溶媒はアニソール又はトルエンである。本発明の別の態様において工程（ｌ）の溶媒はトルエンである。この側面において、工程（ｌ）は、典型的には、６０〜９０℃の範囲、好適には６５〜８５℃の範囲、好適には７０〜８０℃の範囲の温度で実施できる。この側面において、工程（ｌ）は、水、塩基（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）及びトルエン中の適切な相間移動触媒を反応混合物に加えることによって都合よく実施できる。適切な相間移動触媒は、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド及びＡｄｏｇｅｎ（登録商標）４６４（メチルトリアルキル（Ｃ８−１０）アンモニウムクロリド、ＣＡＳ  ６３３９３−９６−４）などである。
【０１５３】
一側面において、本発明の第五の側面の方法は式Ｘの化合物を単離する工程（ｍ）を含んでもよい。工程（ｍ）は、式Ｘの化合物を単離するための、文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順を含みうる。
【０１５４】
例えば、工程（ｌ）で使用される塩基が炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選ばれる場合、工程（ｍ）は、
（ｍ−１）水を添加して式Ｘの化合物の結晶化を起こさせ、式Ｘの化合物を回収し、そして式Ｘの化合物を水で洗浄し、その後２５〜５５℃、好適には４５〜５５℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄する工程；又は
（ｍ−２）水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールから選ばれるアルコール（特にイソプロパノール）を添加して式Ｘの化合物の結晶化を起こさせ、式Ｘの化合物を回収し、そして式Ｘの化合物を水とメタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールから選ばれるアルコールとの混合物で洗浄し、その後２５〜５５℃、好適には４５〜５５℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄する工程を含みうる。
【０１５５】
工程（ｍ−１）及び（ｍ−２）は、方法の工程（ｌ）中に通常形成される不純物だけでなく未反応の式IXの化合物も効率的に除去するので都合がよい。そのような不純物は、式IIの化合物の反応によって、キナゾリン環のヒドロキシ置換基のある所望位置ではなく１位の窒素原子の位置に形成されるものなどである。
【０１５６】
工程（ｌ）で使用される塩基が水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選ばれる場合、工程（ｍ）は、式Ｘの化合物の結晶化を起こさせる工程と（例えばトルエン相からの結晶化）、式Ｘの化合物を任意の従来法によって回収する工程とを含みうる。この側面は、式Ｘの化合物が反応混合物から高収率（例えば少なくとも８０％の収率）及び生成物をさらに精製する必要のない高品質で直接結晶化されるので好都合である。
【０１５７】
工程（ｍ）で、このようにして形成された式Ｘの化合物（例えば結晶固体として単離されている）は任意の従来法、例えばろ過によって回収できる。回収された結晶固体は、必要であればその後適当な溶媒で洗浄し、次いで乾燥させてもよい。
【０１５８】
本発明の第六の側面に従って、式Ｘ：
【０１５９】
【化２５】
2009510039.tif 000026
【０１６０】
の化合物である７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンを、式IX：
【０１６１】
【化２６】
2009510039.tif 000027
【０１６２】
の化合物である７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンから製造する方法を提供する。該方法は、
（ｌ）式IXの化合物を上記定義の式IIの化合物と適切な塩基の存在下で反応させて式Ｘの化合物又はその塩を得；そして
（ｍ）式Ｘの化合物を、
（ｍ−１）水を添加して式Ｘの化合物の結晶化を起こさせ、式Ｘの化合物を回収し、そして式Ｘの化合物を水で洗浄し、その後２５〜５５℃、好適には４５〜５５℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄する；又は
（ｍ−２）水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールから選ばれるアルコール（特にイソプロパノール）を添加して式Ｘの化合物の結晶化を起こさせ、式Ｘの化合物を回収し、そして式Ｘの化合物を水とメタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールから選ばれるアルコールとの混合物で洗浄し、その後２５〜５５℃、好適には２５〜５５℃の範囲の温度の酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトニトリルから選ばれる溶媒で洗浄することによって単離する。
【０１６３】
その後、必要であれば、溶媒和形又は非溶媒和形（又はＮＭＰ、酢酸エチルもしくはその両方の混合物からの溶媒の溶媒和物）いずれかの遊離塩基の形態で得られた式Ｘの化合物は塩形に変換することができ、塩の形態で得られた式Ｘの化合物は遊離塩基又は他の塩の形態に変換することができる。
【０１６４】
本発明の第六の側面の方法は、式Ｘの化合物を高純度及び高収率で大規模に製造できるという利点がある。典型的には、本発明の第六の側面の方法の各工程は８０％を超える収率で進行する。
【０１６５】
該方法は、方法の工程（ｌ）中に通常形成される何らかの不純物だけでなく何らかの未反応の式IXの化合物の効率的な除去も提供する。そのような不純物は、式IIの化合物の反応によって、キナゾリン環のヒドロキシ置換基のある所望位置ではなく１位の窒素原子の位置に形成されるものなどである。
【０１６６】
工程（ｌ）で使用するのに適切な塩基は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウムから選ばれる。
工程（ｌ）は任意の適切な溶媒中又は任意の適切な温度で実施できる。
【０１６７】
工程（ｌ）で使用される塩基が炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選ばれる場合、適切な溶媒は、例えばＮ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどである。この側面において、工程（ｌ）は、典型的には、７０〜１０５℃、好適には８０〜１００℃、好適には９０〜９５℃の範囲の温度で実施できる。
【０１６８】
工程（ｍ−１）及び（ｍ−２）は、方法の工程（ｌ）中に通常形成される不純物だけでなく未反応の式IXの化合物も効率的に除去するので都合がよい。そのような不純物は、式IIの化合物の反応によって、キナゾリン環のヒドロキシ置換基のある所望位置ではなく１位の窒素原子の位置に形成されるものなどである。
【０１６９】
工程（ｍ−１）及び（ｍ−２）で、このようにして形成された結晶固体は任意の従来法、例えばろ過によって回収できる。回収された結晶固体は、必要であればその後適当な溶媒で洗浄し、次いで乾燥させてもよい。
【０１７０】
本発明の第五及び第六の側面の方法の工程（ｌ）で使用される式IIの化合物は、任意の文献又は従来法によって得ることができる。本発明の一側面において、本発明の第五又は第六の側面の工程（ｌ）で使用される式IIの化合物は、前述の本発明の第一の側面の方法に従って製造される。
【０１７１】
本発明の第七の側面に従って、ＺＤ６４７４：
【０１７２】
【化２７】
2009510039.tif 000028
【０１７３】
を、式Ｘ：
【０１７４】
【化２８】
2009510039.tif 000029
【０１７５】
の化合物から製造する方法を提供する。該方法は、
（ｎ）式Ｘの化合物をギ酸及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドのポリマーと、好適には水中７０〜９５℃、好適には７０〜９０℃の範囲の温度で反応させてＺＤ６４７４のギ酸塩を形成させる工程と；
（ｏ）テトラヒドロフラン、ブチロニトリル及びメタノールから選ばれる不活性有機溶媒と適切な塩基を添加してＺＤ６４７４の遊離塩基を形成させる工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られたＺＤ６４７４は製薬学的に許容しうる塩に変換することができる。
【０１７６】
本発明の第七の側面の方法の工程（ｎ）において、反応は過渡的中間体を介して進行する。該中間体は、式XI：
【０１７７】
【化２９】
2009510039.tif 000030
【０１７８】
の化合物である４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンである。
本発明の第七の側面の方法は、ＺＤ６４７４を高純度及び高収率で大規模に製造できるという利点がある。典型的には、本発明の第七の側面の方法の各工程は９０％を超える収率で進行する。
【０１７９】
本発明の第七の側面の方法の工程（ｎ）で使用される式Ｘの化合物は、任意の文献又は従来法によって得ることができる（例えば前述のＷＯ０１／３２６５１に記載のように）。あるいは、本発明の一側面において、本発明の第七の側面の工程（ｎ）で使用される式Ｘの化合物は、前述の本発明の第五又は第六の側面の方法に従って製造される。
【０１８０】
工程（ｎ）は、７０〜９５℃、好適には７０〜９０℃の範囲、好適には７５〜８５℃の範囲、さらに好適には約８０℃で実施される。
好ましくは、工程（ｎ）は不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で実施される。このことは、工程（ｎ）のプロセスで副産物として水素ガスと一酸化炭素が生成しうるので、その水素ガスを反応容器から安全かつ効果的に除去する必要があるため好都合である。
【０１８１】
工程（ｎ）でＺＤ６４７４のギ酸塩が製造される。この塩は方法の工程（ｏ）でＺＤ６４７４の遊離塩基に変換される。
工程（ｎ）で、ホルムアルデヒドのポリマーの例は、パラホルムアルデヒド及びｓ−トリオキサン（１，３，５トリオキサン）などである。
【０１８２】
工程（ｏ）で使用するための適切な不活性有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ブチロニトリル及びメタノールから選ばれる（好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノール）。該不活性有機溶媒は反応混合物に工程（ｎ）での反応の完了後添加される。当業者に理解される通り、不活性有機溶媒を添加する前に反応混合物を冷却することが必要となろう。
【０１８３】
工程（ｏ）で使用するための適切な塩基は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである（特に水酸化カリウム）。工程（ｏ）での塩基の添加によって、ギ酸塩のＺＤ６４７４は遊離塩基のＺＤ６４７４に変換される。
【０１８４】
工程（ｏ）で使用される不活性有機溶媒をテトラヒドロフラン及びブチロニトリルから選ぶと、ＺＤ６４７４生成物は水性相から有機相に効果的に移動する。これは、遊離塩基のＺＤ６４７４は、ひとたび製造されると不活性有機溶媒に優先的に溶解するためである（一方、ＺＤ６４７４のギ酸塩は水性相に可溶である）。工程（ｏ）で使用される不活性有機溶媒がメタノールの場合、遊離塩基のＺＤ６４７４は典型的には反応混合物から直接結晶化する。これは、塩基が水酸化カリウムの場合、ギ酸塩はメタノール溶媒中に完全に溶解し、単離された化合物ＺＤ６４７４を汚染しないので特に好都合である。これによって、良好なろ過特性を有する結晶性化合物も提供される（これは無水物形、メタノエート(methanoate)形又は混合メタノエート水和物のいずれかとして単離できる）。従って、方法の工程（ｏ）は、ＺＤ６４７４生成物の単離及び精製を補助及び簡素化するので、特に方法を大規模に実施する場合、好都合である。
【０１８５】
工程（ｏ）は３０〜７０℃の範囲、好適には４０〜６５℃の範囲、さらに好適には４０〜６０℃の範囲の温度で実施される。
一側面において、本発明の第七の側面の方法は、ＺＤ６４７４の遊離塩基を単離及び／又は精製する工程（ｐ）を含みうる。工程（ｐ）はＺＤ６４７４の遊離塩基を単離及び／又は精製するための、文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順を含みうる。あるいは、例えば工程（ｏ）で使用される不活性有機溶媒がテトラヒドロフラン及びブチロニトリルから選ばれる場合、工程（ｐ）は、
（ｐ−１）有機相から水性相を分離及び除去し；
（ｐ−２）酢酸ｎ−ブチルを有機相に入れ；
（ｐ−３）有機相を水洗し、有機相から水性相を分離及び除去し；
（ｐ−４）テトラヒドロフラン及び酢酸ｎ−ブチルを有機相に加え；
（ｐ−５）有機相を蒸留して、水とテトラヒドロフランを実質的に除去し、主として酢酸ｎ−ブチル中のＺＤ６４７４の懸濁液を作製し；
（ｐ−６）ＺＤ６４７４の結晶化を完了させ；そして
（ｐ−７）ＺＤ６４７４を回収する
工程を含みうる。
【０１８６】
工程（ｐ−１）、（ｐ−２）及び（ｐ−３）は、有機相中に溶解しているＺＤ６４７４生成物からギ酸塩及び残留ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドのポリマーをすぐに容易に除去するので好都合である。
【０１８７】
一側面において工程（ｐ−１）、（ｐ−２）、（ｐ−３）及び（ｐ−４）はそれぞれ、５０〜６５℃の範囲、好適には５５〜６５℃の範囲、さらに好適には約６０℃の温度で実施される。
【０１８８】
典型的には、工程（ｐ−１）、（ｐ−２）及び（ｐ−３）は、工程（ｐ−４）を実施する前にそれぞれ２回ずつ繰り返すことができる。
工程（ｐ−５）は、工程（ｐ−１）及び（ｐ−３）で水性相から分離された有機相中に存在するあらゆる水及びテトラヒドロフランを実質的に除去する。蒸留は、約９０％ｗ／ｗの酢酸ｎ−ブチルを含有する溶媒組成物を得るために実施する。言い換えると、主として酢酸ｎ−ブチル中のＺＤ６４７４溶液は、約９０％ｗ／ｗの酢酸ｎ−ブチルを含有する溶媒組成物中のＺＤ６４７４溶液である。典型的には、蒸留は９０〜１１０℃、好適には９０〜１０４℃の範囲の内部温度が達成されるまで行われる。好適には１００〜１１０℃の範囲である。工程（ｐ−５）での蒸留は周囲圧力（又は減圧、しかしより好適には周囲圧力）で都合よく実施される。
【０１８９】
誤解を避けるために言うと、（ｐ−６）で‘ＺＤ６４７４の結晶化を完了させる’と述べていることの意味は、使用された条件で結晶化プロセスが完了したということであって、反応混合物中の１００％のＺＤ６４７４が結晶化したということではない。
【０１９０】
ＺＤ６４７４の遊離塩基を単離及び／又は精製する他の工程（ｐ）は、工程（ｏ）で使用された不活性有機溶媒がテトラヒドロフランの場合、
（ｐ−８）工程（ｐ−１）の後に得られた有機相中のＺＤ６４７４溶液に水を加えてＺＤ６４７４の結晶化を起こさせ；そして
（ｐ−９）ＺＤ６４７４を回収する
工程を含みうる。
【０１９１】
上記各単離工程において、そのようにして形成された結晶固体は任意の従来法、例えばろ過によって回収できる。回収された結晶固体は、必要であればその後さらに精製し、次いで乾燥させることもできる。
【０１９２】
ＺＤ６４７４生成物を単離する工程（ｐ）は、高収率（例えば典型的には９０％を超える収率）及び高純度（例えば典型的には９９％を超える純度）のＺＤ６４７４を提供するので好都合である。さらに、工程（ｐ）は大規模でも容易にろ過できる形態のＺＤ６４７４を提供する。
【０１９３】
本発明の別の側面において、前述のように本発明の第七の側面の方法に従って製造されたＺＤ６４７４はさらに精製することもできる。ＺＤ６４７４の更なる精製は、ＺＤ６４７４を単離及び／又は精製するための、文献に記載の及び／又は当業者に公知の任意の適切な工程又は手順を含みうる。あるいは、ＺＤ６４７４の更なる精製は、本発明の第七の側面の方法で製造されたようなＺＤ６４７４のテトラヒドロフラン、水及び酢酸ブチルの混合物中懸濁液を加熱して還流し、得られた混合物を５０〜６５℃の範囲の温度（好適には約６０℃）に冷却し、水性相と有機相を分離し、有機相をろ過する工程を含んでなることもできる。次にろ液を更なるテトラヒドロフラン及び酢酸ブチルと合わせ、得られた混合物を９０〜１１０℃の範囲の温度、好適には９０〜１１０℃（好適には１００〜１１０℃の範囲）に加熱した後、４０〜−１０℃の範囲、好適には２５℃〜０℃（好適には０〜１０℃の範囲、さらに好適には約５℃、更なる態様においては約２５℃の温度）に冷却し、ＺＤ６４７４のスラリーを得る。次にＺＤ６４７４は、任意の従来法、例えばろ過によって回収し、所望により酢酸エチルで洗浄してもよい。記載の方法は、蒸留終了時の水分レベルを１％未満に削減し、無水物形のＺＤ６４７４の製造を確実にするので好都合である。
【０１９４】
あるいは、例えば、工程（ｏ）で使用される不活性有機溶媒がテトラヒドロフランの場合、工程（ｐ）は、
（ｐ−１）有機相から水性相を分離及び除去し；
（ｐ−２）有機相をろ過し；
（ｐ−３）酢酸ｎ−ブチルを有機相に入れ；
（ｐ−４）有機相を水洗し、有機相から水性相を分離及び除去し；
（ｐ−５）テトラヒドロフラン及び酢酸ｎ−ブチルを有機相に加え；
（ｐ−６）有機相を蒸留して、水とテトラヒドロフランを実質的に除去し、主として酢酸ｎ−ブチル中のＺＤ６４７４の懸濁液を作製し；
（ｐ−７）冷却し、追加のテトラヒドロフランを入れ；そして
（ｐ−８）ＺＤ６４７４の結晶化を完了させ；そして
（ｐ−９）ＺＤ６４７４を回収する
工程を含みうる。
【０１９５】
工程（ｐ−７）は、不純物を母液中に可溶化することによって得られた生成物の品質を改良するので好都合である。これは、粗ＡＰＩ（Active Pharmaceutical Ingredient、医薬品有効成分）の製造の短縮化を可能にするので、精製されたＡＰＩが単一工程で単離される。
【０１９６】
本発明の第八の側面に従って、ＺＤ６４７４を、式VII：
【０１９７】
【化３０】
2009510039.tif 000031
【０１９８】
の化合物から製造する方法を提供する。該方法は、
（ｇ）式VIIの化合物を適切な塩基とクロロベンゼン、トリフルオロトルエン、キシレン、エチルベンゼン、トルエン及びアニソール、とりわけアニソール及びトルエンから選ばれる溶媒の存在下で適切な塩素化剤と反応させる工程において、反応を、
（ｇ−１）溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物を溶媒中の塩素化剤の混合物に６０〜９０℃、好適には６０〜８０℃の範囲の温度で約６０分かけて加えるか；又は
（ｇ−２）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に周囲温度で約１５分かけて加えた後、反応混合物を約９０分かけて７０〜９０℃の範囲の温度に加熱し、該反応混合物を該温度で約１時間撹拌するか；又は
（ｇ−３）塩素化剤を溶媒中の式VIIの化合物と塩基の混合物に６０〜１１０℃、好適には７０〜９０℃の範囲の温度で約１５分かけて加えることによって実施して、式VIII：
【０１９９】
【化３１】
2009510039.tif 000032
【０２００】
の化合物を形成させる工程と；
（ｈ）式VIIIの化合物を４−ブロモ−２−フルオロアニリンと、工程（ｇ）で使用された溶媒の存在下、その場で反応させて式VI：
【０２０１】
【化３２】
2009510039.tif 000033
【０２０２】
の化合物を形成させる工程と；
（ｊ）式VIの化合物から、工程（ｇ）及び（ｈ）で使用された溶媒の存在下で、Ｒ１をその場で除去して式IX：
【０２０３】
【化３３】
2009510039.tif 000034
【０２０４】
の化合物を形成させる工程と；
（ｌ）式IXの化合物を上記定義の式IIの化合物と適切な塩基の存在下で反応させて式Ｘ：
【０２０５】
【化３４】
2009510039.tif 000035
【０２０６】
の化合物を得る工程と；
（ｎ）式Ｘの化合物をギ酸及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドのポリマーと、好適には水中７０〜９０℃の範囲の温度で反応させてＺＤ６４７４のギ酸塩を形成させる工程と；そして
（ｏ）テトラヒドロフラン、ブチロニトリル及びメタノールから選ばれる不活性有機溶媒と適切な塩基を添加してＺＤ６４７４の遊離塩基を形成させる工程と；そして所望により
（ｐ）テトラヒドロフラン、水及び酢酸ブチルの混合物中のＺＤ６４７４をさらに精製して、錠剤製造に適切な所要の無水結晶形を得る工程とを含み；
その後、必要であれば、遊離塩基の形態で得られたＺＤ６４７４は製薬学的に許容しうる塩の形態に変換することができる。
【０２０７】
本発明の第八の側面の方法は、ＺＤ６４７４を高純度及び高収率で大規模に製造できるという利点がある。典型的には、本発明の第七の側面の方法の各工程は９０％を超える収率で進行する。
【０２０８】
本発明の第八の側面の方法の好適な側面は、本発明の第一、第二、第三、第四、第五、第六及び第七の側面に記載の各工程との関連で上に示したとおりである。特に、本発明の第八の側面の方法の好適な側面は、本発明の第三、第五、第六及び／又は第七の側面の各工程との関連で上に示したとおりである。
【０２０９】
好適には、本発明の第八の側面の方法の工程（ｇ）、（ｈ）及び（ｊ）はいずれも、溶媒としてトルエン及び塩基としてトリエチルアミン中で実施される。
好適には、本発明の第八の側面の方法の工程（ｊ）で、Ｒ１がベンジルの場合、ベンジル基をその場で除去する適切な方法はトリフルオロ酢酸との反応による。
【０２１０】
好適には、本発明の第八の側面の方法の工程（ｌ）で使用される塩基は炭酸カリウムであり、適切な溶媒はＮ−メチルピロリドンである。
本発明の第八の側面の方法は、典型的には、工程（ｎ）及び（ｏ）を実施する前に式Ｘの化合物を単離する工程（ｍ）を含みうる。好適には、工程（ｍ）は本明細書中で先に記載したように実施できる。
【０２１１】
好適には、本発明の第八の側面の工程（ｏ）で使用するための適切な塩基は水酸化カリウムである。
好適には、本発明の第八の側面の工程（ｏ）で使用するための適切な溶媒はメタノールである。
【０２１２】
本発明の第八の側面の方法は、ＺＤ６４７４の遊離塩基を単離及び／又は精製する工程（ｐ）を含みうる。工程（ｐ）は本明細書中で先に記載したように実施できる。
次に本発明を以下の非制限的実施例及びデータによって説明する。そこでは別途記載のない限り、
（ｉ）蒸発は真空下の回転蒸発によって実施し、後処理操作は乾燥剤のような残留固体をろ過によって除去後に実施した；
（ii）収率は例示のために示したものであり、必ずしも到達可能な最大値ではない；
（iii）融点は未補正であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ８２０ｅを用いて測定した；
（iv）最終生成物の構造は、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピークの多重度は以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；全サンプルともＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚで、３００Ｋ、指定溶媒中、１６スキャン、パルス繰り返し時間１０秒で測定した；
（ｖ）中間体は一般的に十分な特性分析を行わず、純度はＮＭＲ分析によって評価した；
（vi）化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用；そして
（vii）下記の略号を使用した：
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＩＰＡ      イソプロパノール
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＥＤＡ    トリエチレンジアミン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ｖ／ｖ      体積／体積比
ｗ／ｗ      重量／重量比
ｗ／ｖ      重量／体積比
【０２１３】
実施例１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−ピペリジン（式IIの化合物）の製造
トルエン（２９６ｍｌ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８８．６３ｇ）をトルエン（３１７ｍｌ）中イソニペコチン酸エチル（６２．８８ｇ）の撹拌溶液に加えた。次に該反応混合物を大気圧で蒸留し、最終蒸留温度１１２℃で約１３０ｍｌの留出物を除去した。次に、トルエン（２２０ｍｌ）中水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、トルエン中６５％ｗ／ｗ溶液、１６１ｇ）を約６０分かけて反応混合物に添加した。０．５モルのロッシェル塩の溶液（１９１ｍｌ）を反応混合物に加え、水性相を４０℃で分離した。有機相は１５％ｗ／ｖの食塩水（３×１３６ｍｌ）及び水（１３６ｍｌ）で洗浄した。該溶液を大気圧で蒸留し、最終蒸留温度１１２℃で約４００ｍｌの留出物を除去した。トリエチレンジアミン（５１．６２ｇ）を反応混合物に加え、その後トルエン（４１６ｍｌ）中塩化トシル（８７．９０ｇ）を約６０分かけて加えた。水酸化ナトリウム（２Ｎ、１６０ｍｌ）を反応混合物に加え、有機層を分離して、水（８０ｍｌ）、クエン酸（０．５Ｍ、８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）で順に洗浄した。有機相を減圧下最大内部温度７０℃で濃縮して約６００ｍｌの留出物を回収した。該溶液を２０℃に冷却し、イソヘキサン（１６０ｍｌ）を加えた。結晶化が起こったらさらにイソヘキサン（３２０ｍｌ）を加えた。生成物を４０℃に温度サイクルし、懸濁液を５℃に冷却し、生成物をろ過によって単離し、４０℃で乾燥させた。収率: 127.9 g, 86.5 %;  NMR スペクトル (CDCl３) 1.0-1.2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H) 3.85 (d, 1H), 4.0-4.2 (br s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.8 (d, 2H);  質量スペクトル[ESI]: (MNa)＋ = 392。
【０２１４】
実施例２
７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンの塩酸塩（式VIの化合物の塩酸塩）の製造
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．００ｇ）をアニソール（１９０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７４ｇ）と混合した。反応混合物を窒素で不活化し、１５℃に冷却した。オキシ塩化リン（１４．１２ｇ）を反応混合物に１５分かけて加え、次いで洗液(wash)としてアニソール（１０ｍｌ）を加えた。該反応混合物を１５℃で１５分間撹拌した後９０分かけて８０℃に加熱した。次に該反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１６．８ｇ）のアニソール（２０ｍｌ）中溶液を反応混合物に４０分かけて加えた。次に該反応混合物を８０℃で９０分間撹拌した。次いで反応混合物を２５℃に冷却し、生成物をろ過によって単離した。収率: 26.9 g, 84%;  NMR スペクトル(DMSOd６, CD３COOD) 4.0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 質量スペクトル[ESI] (M+H)＋ = 454.0591。
【０２１５】
出発物質の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンは以下のようにして製造した。
バニリン酸（２００ｇ）、アセトニトリル（６００ｍｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（５８０ｍｌ）の混合物を加熱還流した。次に臭化ベンジル（３４７ｍｌ）を３時間かけて加えた。該反応混合物を１５時間還流状態に保った。トリエチルアミン（５０ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間還流状態に保った。アセトニトリル（４００ｍｌ）を加え、反応混合物を８１℃に加熱した。水（３００ｍｌ）を加え、反応混合物を４５℃に冷却した。該反応混合物を結晶化が起こるまで３０分間４５℃に保持した。次に該反応混合物を２４℃に冷却させた後、さらに８℃に冷却し、生成物（ベンジル４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンゾエート）をろ過によって単離した。該固体を水洗し（３×５００ｍｌ）、次いで真空下４５℃で乾燥させた。収率: 387 g, 93.4%;  NMR スペクトル(CDCl３) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6-7.7 (m, 2H);  質量スペクトル(M+H)＋ = 349.2。
【０２１６】
ベンジル４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンゾエート（７８ｇ）をジクロロメタン（５８０ｍｌ）、水（７２ｍｌ）及び氷酢酸（２８８ｍｌ）と混合した。該混合物を１０℃に冷却した。濃硫酸（１０８ｍｌ）を反応混合物の温度を２５℃未満に維持しながら制御添加した。次に濃硝酸（１７．５ｍｌ）を反応混合物の温度を２０℃未満に維持しながら加えた。次に該反応混合物を２０℃で２３時間撹拌した。下部水性層を除去し、有機層を水（２９０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、大気圧で蒸留して２７０ｍｌにした。イソプロパノール（７５０ｍｌ）を反応混合物に４５℃で加えた。次に該反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌した。次に得られた懸濁液を２０℃、次いで５℃に冷却し、この温度に１時間保持した。生成物（ベンジル４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート）をろ過により単離し、イソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄し、２５℃未満で乾燥させた。収率: 78.4 g, 89.6%;  NMR スペクトル (CDCl３) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 10H), 7.5 (s, 1H);  質量スペクトル (M+H)＋ = 394.1。
【０２１７】
ベンジル４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（７７ｇ）をアセトニトリル（８８２ｍｌ）に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム（１６０．５ｇ）を該溶液に加え、温度を２５℃に調整した。次に水（５８８ｍｌ）を、温度を２５℃に維持しながら加えた。還元中、８．８Ｍの水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６に維持した。次にスラリーを６５℃に加熱し、下部水性相を除去した。次に濃塩酸（３５％ｗ／ｗ、７．２５ｍｌ）を加えた。スラリーを４０℃、次いで２０℃に冷却させた。水酸化ナトリウム溶液（４７％ｗ／ｗ、１２．４ｍｌ）を加え、スラリーを０℃に冷却した。生成物（ベンジル２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾエート）をろ過によって単離し、水洗し（２×１９６ｍｌ）、次いで真空下４０℃で乾燥させた。収率: 66.2 g, 92.4%;  NMR スペクトル (CDCl３) 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 10H);  質量スペクトル(M+H)＋ = 364.1。
【０２１８】
ベンジル２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾエート（５．５５ｋｇ）、酢酸ホルムアミジン（２．２ｋｇ）及びイソブタノール（３３．３Ｌ）を混合した。次に該反応混合物を９７℃に加熱し、この温度で６時間撹拌した。次に該反応混合物を少なくとも１時間かけて２５℃に冷却し、次いでこの温度で３０分間撹拌した。生成物（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン）をろ過によって単離し、イソブタノール（６．１Ｌ）で洗浄し、４０〜４５℃の真空オーブン中で乾燥させた。収率: 4.25 kg, 98%; NMR スペクトル (DMSOd６) 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 8.0 (s, 1H); 質量スペクトル (M+H)＋= 283.1。
【０２１９】
出発物質の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを以下のようにして追加製造した。
バニリン酸（２０ｇ）、アセトニトリル（６０ｍｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（５８ｍｌ）の混合物を加熱還流した。次に臭化ベンジル（３４．７ｍｌ）を１５分以内に加えた。該反応混合物を１０時間還流状態に保った。トリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間還流状態に保った。アセトニトリル（４０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を４５℃に冷却した。該反応混合物を結晶化が起こるまで４５℃に保持した。次に該反応混合物を２４℃に冷却させた後、さらに８℃に冷却し、生成物（ベンジル４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンゾエート）をろ過によって単離した。該固体を水洗し（３×５０ｍｌ）、次いで真空下４５℃で乾燥させた。収率: 38.7 g, 93%; NMR スペクトル (CDCl３) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6-7.7 (m, 2H); 質量スペクトル(M+H)＋ = 349.2。
【０２２０】
ベンジル４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンゾエート（１３５ｇ）をジクロロメタン（３３９ｍｌ）に溶解した。氷酢酸（１７５．５ｇ）を加え、混合物を１０℃に冷却した。濃硫酸（１５１．６ｇ）を反応混合物の温度を２５℃未満に維持しながら制御添加した。次に濃硝酸（６１．６ｇ）を反応混合物の温度を２５℃未満に維持しながら１５分で加えた。次に該反応混合物を４０℃に加熱し、３時間撹拌した。下部水性層を除去し、有機層を水で２回洗浄した（２×１６８ｍｌ）。有機層を大気圧で蒸留し、ジクロロメタン（１８６ｍｌ）を除去した。イソプロパノール（３３９ｍｌ）を反応混合物に４０℃で加えた。該反応混合物を４０℃に１５分間維持した。次に得られた懸濁液を３０分以内に２０℃、次いで５℃に冷却し、この温度に１時間保持した。生成物（ベンジル４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート）をろ過により単離し、イソプロパノール（３３６ｍｌ）で洗浄し、２５℃未満で乾燥させた。収率: 135.7 g, 89.6%;  NMR スペクトル (CDCl３) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 10H), 7.5 (s, 1H);  質量スペクトル (M+H)＋ = 394.1。
【０２２１】
ベンジル４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（９０ｇ）をアセトニトリル（６６０ｇ）に入れた。８５％の亜ジチオン酸ナトリウム（７５ｇ）を該溶液に加え、温度を２０℃に調整した。次に水（５１６ｇ）を、温度を２０℃に維持しながら加えた。次にスラリーを６５℃に加熱し、３０分間撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウム（７５ｇ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。下部水性相を除去した。次に濃塩酸（３３％ｗ／ｗ、１２．４８ｇ）を加え、ｐＨを＜１に調整した。懸濁液を１時間保持した。スラリーを３０分かけて２０℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（２０％ｗ／ｗ、５９．２９ｇ）を加え、ｐＨを１０にした。スラリーを０℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物（ベンジル２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾエート）をろ過によって単離し、水で２回洗浄し（２×２２２ｍｌ）、次いで真空下６０℃で乾燥させた。収率: 78.81 g, 95%; NMR スペクトル (CDCl３) 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 10H); 質量スペクトル(M+H)＋ = 364.1。
【０２２２】
ベンジル２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾエート（８０．０ｇ）、酢酸ホルムアミジン（３２．０ｇ）及びイソブタノール（４８０ｍｌ）を混合した。次に該反応混合物を９７℃に加熱し、この温度で６時間撹拌した。次に該反応混合物を少なくとも１時間かけて２５℃に冷却し、次いでこの温度で３０分間撹拌した。生成物（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン）をろ過によって単離し、イソブタノール（６４．２ｇ）で洗浄し、４０〜４５℃の温度の真空オーブン中で乾燥させた。収率: 60.8 g, 98%;  NMR スペクトル(DMSOd６) 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 8.0 (s, 1H); 質量スペクトル (M+H)＋ = 283.1。
【０２２３】
実施例３
７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンの塩酸塩（式VIの化合物の塩酸塩）の製造
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．００ｇ）をトルエン（１９０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７４ｇ）と混合した。反応混合物を窒素で不活化し、１５℃に冷却した。オキシ塩化リン（１９．８ｇ）を反応混合物に１５分かけて加え、次いで洗液としてトルエン（１０ｍｌ）を加えた。該反応混合物を１５℃で１５分間撹拌した後、９０分かけて８０℃に加熱した。次に該反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１６．８ｇ）のトルエン（４０ｍｌ）中溶液を反応混合物に４０分かけて加え、次いで洗液としてトルエン（１０ｍｌ）を加えた。次に該反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を２５℃に冷却し、生成物をろ過によって単離した。ろ過ケーキを水で２回洗浄した（２×４０ｍｌ）。収率: 34.37 g, 87%;  NMR スペクトル(DMSOd６, CD３COOD) 4.0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 質量スペクトル[ESI] (M+H)＋ = 454.0591。
【０２２４】
実施例４
７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩（式IXの化合物のトリフルオロ酢酸塩）の製造
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１００ｇ）、トリエチルアミン（５９．３ｍｌ）及びトルエン（６５０ｍｌ）を容器に入れ、窒素で不活化した。内容物を４０℃に加熱し、約４０分かけてオキシ塩化リン（９７．７ｇ）のトルエン（４００ｍｌ）中溶液（窒素で不活化された容器中で７３℃に保持されている）に入れた。次に反応混合物を約７３℃の温度で約９０分間保持した。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（８４．１ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解し、７３℃の反応混合物に入れ、この温度で約４時間撹拌を続けた。次にトリフルオロ酢酸（３５０ｍｌ）を７３℃の反応混合物に加え、該反応混合物を７３℃で６時間撹拌し、次いで６０℃に冷却した。水（１７５０ｍｌ）を反応混合物に加え、温度を６０℃で約３０分間維持し、次いで７０℃に温めて７０℃で約２２時間撹拌した。次に反応混合物を２０℃に冷却し、生成物をろ過によって単離し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 120 g, 93%;  NMRスペクトル(DMSOd６) 4.0 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H);  質量スペクトル(M+H)＋ =  454.0591。
【０２２５】
実施例５
７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩（式IXの化合物のトリフルオロ酢酸塩）の製造
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１５ｇ）、トリエチルアミン（９．０ｍｌ）及びトルエン（９０ｍｌ）を容器に入れ、窒素で不活化した。内容物を周囲温度に保持し、約４０分かけてオキシ塩化リン（１４．７ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）中溶液（窒素で不活化された容器中で７３℃に保持されている）に入れた。この後、トルエン（７．５ｍｌ）のライン洗液（line wash）を入れた。次に反応混合物を約７３℃の温度に約９０分間保持した。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１２．６ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、７３℃の反応混合物に入れ、この温度で約４時間撹拌を続けた。次にトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）を７３℃の反応混合物に加え、該反応混合物を７３℃で６時間撹拌し、次いで６０℃に冷却した。水（１０．５ｍｌ）中水酸化カリウム（４８〜５０％ｗ／ｗ、１６．１ｍｌ）を約３０分かけて入れ、次いで６０℃に１時間保持した。水（１８０ｍｌ）を反応混合物に約７０分かけて加え、次いで７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩の種（０．１３ｇ）を加えた。このバッチを６０℃で約６０分間保持し、次いで水（６０ｍｌ）を約２０分かけて加えた。該反応混合物を約２時間保持した後２０℃に冷却し、生成物をろ過によって単離し、トルエン（５０ｍｌ）及びメタノール／水（１：１０、５０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 22 g, 89%;  NMR スペクトル (DMSOd６) 4.0 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H);  質量スペクトル (M+H)＋=  454.0591。
【０２２６】
実施例６
７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンの塩化水素塩（式IXの化合物の塩化水素塩）の製造
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３０．００ｇ）を、トリエチルアミン塩酸塩（２．９９ｇ）、アニソール（２８５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．７１ｇ）と混合した。該反応混合物を窒素で不活化し、１５℃に冷却した。オキシ塩化リン（２１．４ｇ）を反応混合物に１５分かけて加え、次いでアニソール（３０ｍｌ）洗液を加えた。次に該反応混合物を１５℃で１５分間撹拌し、次いで９０分かけて８０℃に加熱した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２５．２ｇ）のアニソール（１５ｍｌ）中溶液を反応混合物に２５分かけて加えた。該反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。塩化水素水溶液（３５％ｗ／ｗ、１２２ｍｌ）及び酢酸（１９８ｍｌ）を反応混合物に入れた。該反応混合物を３時間撹拌した後、アニソール層を除去した。反応混合物を２５℃に冷却し、固体をろ過によって単離した。収率: 13.9 g, 54%;  NMR スペクトル(DMSOd６) 4.0 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H);  質量スペクトル(M+H)＋ =  454.0591。
【０２２７】
実施例７
７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンの塩化水素塩（式IXの化合物の塩化水素塩）の製造
オキシ塩化リン（６．０ｍｌ）を６０分かけて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０．０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４５ｍｌ）のトルエン（１０５ｍｌ）中撹拌スラリー（２０℃）に加えた。該反応混合物を２０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を９０分かけて７３℃に加熱し、次いで該温度でさらに３時間撹拌した。トルエン（２０ｍｌ）中４−ブロモ−２−フルオロアニリン（８．４ｇ）を７３℃の反応混合物に加え、次いでトルエン洗液（５ｍｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ、３．５ｖｏｌ）を１０分かけて７３℃の反応混合物に加え、次いで該反応混合物をその温度で５時間撹拌した。次に反応混合物を６０℃に冷却し、水（１７５ｍｌ）を１５分かけて加えた。次に反応混合物を６８℃に温め、その温度で８時間撹拌した。次に該反応混合物を１時間かけて２０℃に冷却し、生成物をろ過して取り出し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。収率: 11.56 g, 90%;  NMR スペクトル(DMSOd６) 4.0 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H);  質量スペクトル(M+H)＋ =  454.0591。
【０２２８】
実施例８
７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩（式IXの化合物のトリフルオロ酢酸塩）の製造
オキシ塩化リン（６．０ｍｌ）を１５分かけて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０．０ｇ）とトリエチルアミン（５．９ｍｌ）のトルエン（１０５ｍｌ）中撹拌スラリー（７３℃）に加え、反応混合物をさらに３時間撹拌した。トルエン（２０ｍｌ）中４−ブロモ−２−フルオロアニリン（８．４ｇ）を７３℃の反応混合物に加え、次いでトルエン洗液（５ｍｌ）を加えた。次いでトリフルオロ酢酸（３５ｍｌ、３．５ｖｏｌ）を１０分かけて７３℃の反応混合物に加え、次いで該反応混合物をその温度でさらに５時間撹拌した。反応混合物を６０℃に冷却し、水（１７５ｍｌ）を１５分かけて加えた。次に反応混合物を６８℃に温め、その温度で８時間撹拌した。スラリーを１時間かけて２０℃に冷却し、生成物をろ過して取り出し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。収率: 11.24 g, 87%; NMR スペクトル (DMSOd６) 8.72 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.76-7.73 (1H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.25 (1H, s), 3.97 (3H, s); 質量スペクトル (M+H)＋ =  454.0591。
【０２２９】
実施例９
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（式Ｘの化合物）の製造
７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｇ）と炭酸カリウム（１１３．８ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（１０７０ｍｌ）中に懸濁させ、１０分間撹拌した後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（１５２．２ｇ）を加えた。次に該反応混合物を９５℃で４時間加熱後７０℃に冷却した。次に水（１９２２ｍｌ）を１５分かけて加えた。該反応混合物を７３℃で１時間保持した後４０℃に冷却し、生成物をろ過によって単離した。該生成物を水（５４９ｍｌ）で洗浄し、５０℃の酢酸エチル（５４９ｍｌ）で１時間スラリー洗浄し、次いで酢酸エチル（２７５ｍｌ）で洗浄して５０℃で乾燥させた。収率: 137 g, 86%;  NMR スペクトル(DMSOd６) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H);  質量スペクトル [ESI] (M+H)＋= 561-563。
【０２３０】
実施例１０
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（式Ｘの化合物）の製造
７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（５．０ｇ）と炭酸カリウム（５．７ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（５３．５ｍｌ）中に懸濁させ、１０分間撹拌した。次に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（７．６ｇ）を加えた。次に該反応混合物を９５℃に加熱し、その温度で３．５時間撹拌した後７０℃に冷却した。イソプロパノール（２５ｍｌ）を加え、次いで水（７５ｍｌ）を１５分かけて加えた。次に該反応混合物を７３℃で１時間撹拌後４０℃に冷却して生成物をろ過により単離した。生成物を水（２７．４ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 6.72 g, 87.2%; NMR スペクトル (DMSOd６) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H);  質量スペクトル [ESI] (M+H)＋ = 561-563。
【０２３１】
実施例１１
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（式Ｘの化合物）の製造
７−ヒドロキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（９．７ｇ）、水酸化ナトリウム（４７％ｗ／ｗ、５．０ｍｌ）及びＡｄｏｇｅｎ（登録商標）４６４（１．５ｇ）を水（５０ｍｌ）に撹拌しながら加えた。次に、トルエン（３５ｍｌ）中溶液としての１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（１０．０ｇ）を反応混合物に加え、７０℃で１８時間加熱した。次に該反応混合物を２０℃に冷却し、生成物をろ過により単離した。次いで生成物をトルエン（２０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 8.72 g, 77%;  NMR スペクトル(DMSOd６) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H);  質量スペクトル [ESI] (M+H)＋= 561-563。
【０２３２】
実施例１２
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）の製造
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｇ）、水（８０ｍｌ）、ギ酸（１２０ｍｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３８％ｗ／ｗ、２８．２ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を９０分かけて８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。次に反応混合物を２０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）を加えた。該反応混合物を４０℃に温め、水酸化ナトリウム（４７％ｗ／ｗ、２６５ｍｌ）を加え、次いで水（６０ｍｌ）を加えた。水性相を分離して捨てた。有機相を６０℃に調整し、水（３００ｍｌ）及び酢酸ブチル（３００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１５分間撹拌した後、水性相を分離して捨てた。次に水（４００ｍｌ）を有機相に加え、これを６０℃で１５分間撹拌した後、水性相を分離して捨てた。酢酸ブチル（３００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を有機相に加え、周囲圧力で蒸留を行った。内容物の温度が１０４℃に達したら蒸留を停止した。次にスラリーを２０℃に冷却し、２時間保持した後、生成物をろ過により単離した。生成物を酢酸ブチル（３００ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 76.7 g, 90.6%;  NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s),2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s);  質量スペクトル (M+H)＋ = 475。
【０２３３】
実施例１３
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）の製造
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３５．０ｇ）、水（２８ｍｌ）、ギ酸（４２ｍｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、８．２ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。次に反応混合物を４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１７５ｍｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（４７％ｗ／ｗ、６１．９ｍｌ）を４０℃で加え、次いで水（２１ｍｌ）を加えた。次に水性相を分離して捨てた。水（４２０ｍｌ）を有機相に４０℃で３０分かけて加えた。次にスラリーを２０℃に冷却した後、生成物をろ過により単離した。生成物を水（１７５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 27.1 g, 91.4 %;  NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s),2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s);  質量スペクトル (M+H)＋ = 475。
【０２３４】
実施例１４
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）の製造
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｇ）、水（８０ｍｌ）、ギ酸（１２０ｍｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、２６．７ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を９０分かけて８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。次に反応混合物を６０℃に冷却し、メタノール（８００ｍｌ）を加え、次いで水酸化カリウム（４９％ｗ／ｗ、２２８ｍｌ）を２時間かけて加えた。スラリーを２時間かけて２０℃に冷却した後、生成物をろ過により単離した。生成物をメタノール水溶液（メタノール：水  ２：１、３００ｍｌ）で２回洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 79.6 g, 94%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s);  質量スペクトル (M+H)＋= 475。
【０２３５】
実施例１５
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）の製造
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｇ）、水（４５ｍｌ）、ギ酸（１２０ｍｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、１０１．８ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機及び還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を９０分かけて８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。次に反応混合物を６０℃に冷却し、メタノール（８００ｍｌ）を加え、次いで水酸化カリウム（４９％ｗ／ｗ、２２８ｍｌ）を２時間かけて加えた。スラリーを２時間かけて２０℃に冷却した後、生成物をろ過により単離した。生成物をメタノール水溶液（メタノール：水  ２：１、３００ｍｌ）で２回洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 79.6 g, 94%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s);  質量スペクトル (M+H)＋= 475。
【０２３６】
実施例１６
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）の製造
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３６ｇ＠１００％ｗ／ｗ）、水（１６ｍｌ）、ギ酸（４４ｍｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、３６．４ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機及び還流冷却器を備え、窒素でパージした容器に加えた。該反応混合物を９０分かけて８０℃に加熱し、この温度で７時間撹拌した。次に反応混合物を６０℃に冷却し、メタノール（３７６ｍｌ）を加え、次いで水酸化カリウム（４９％ｗ／ｗ、８６ｍｌ）を２時間かけて加えた。スラリーにＺＤ６４７４の種を入れ（メタノレート形、３００ｍｇ）、２時間かけて２０℃に冷却した後、生成物をろ過により単離した。生成物をメタノール水溶液（メタノール：水  ８０：２０、６７ｍｌ）で２回洗浄し、周囲温度で乾燥させた。収率: 32.4 g, 95%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 質量スペクトル(M+H)＋ = 475。
【０２３７】
実施例１７
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）の精製
実施例９に記載のようにして製造された４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｇ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）及び酢酸ブチル（４００ｍｌ）中に懸濁させ、加熱還流して溶解させた。次に該混合物を６０℃に冷却し、水性相を分離して捨てた。有機相はろ過した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と酢酸ブチル（６００ｍｌ）を有機ろ液に加え、次いで加熱して内部温度が１０６℃に達するまで周囲圧力で蒸留した。次にスラリーを５℃に冷却し、ろ過し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。生成物を５０℃で乾燥させた。収率: 91.8g, 91.8%; NMR スペクトル (ピリジン-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s);  質量スペクトル (M+H)＋= 475。
【０２３８】
実施例１８
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）の製造
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（４０ｇ）、水（１６ｍｌ）、ギ酸（４３ｍｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、３３ｍｌ）を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器及び温度計を備えた容器に加えた。該反応混合物を８１℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を６０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１７８ｍｌ）を加えた。反応混合物の温度を４０℃に調整し、水酸化カリウム（４９％ｗ／ｗ、８４ｍｌ）を加え、次いで水（２２ｍｌ）を加えた。水性相を分離して捨てた。有機相を６０℃に調整し、水（１０７ｍｌ）と酢酸ブチル（１０７ｍｌ）を加えた。水性相を分離して捨てた。テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）洗液を通した後、有機相をろ過した。ろ液の温度を６０℃に調整し、酢酸ブチル（１０７ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲圧力で蒸留した。蒸留は内容物の温度が１０６℃に達したら停止した。スラリーを６５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０７ｍｌ）を加えた。スラリーを０〜５℃に冷却し、１時間保持した後、生成物をろ過により単離した。生成物を酢酸エチル（７２ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥させた。収率: 24.82 g, 80.3%。
【０２３９】
実施例１９
無水ＺＤ６４７４のＸ線粉末回折
本発明の方法によって無水形のＺＤ６４７４が合成される。無水形のＺＤ６４７４をＸ線粉末回折によって特性決定すると、ＣｕＫα線を用いる測定で次の２シータ値、すなわち１５．０°と２１．４°の少なくとも一つを提供することを特徴とする。無水形のＺＤ６４７４は、図１に示すようなＣｕＫα  Ｘ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。１０大ピークを表１に示す。
【０２４０】
【表１】
2009510039.tif 000036
【０２４１】
【表２】
2009510039.tif 000037
【０２４２】
分析機器：Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００、石英を用いて較正。
Ｘ線粉末回折スペクトルの測定は、結晶ＺＤ６４７４材料のサンプルをＳｉｅｍｅｎｓの単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェハマウントに載せ、顕微鏡用スライドを用いて該サンプルを薄い層に広げることによって行う。サンプルを毎分３０回回転させ（計数統計を改良するため）、Ｘ線を照射する。Ｘ線は４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動させた銅のロングファインフォーカス管によって発生させ、波長１．５４０６オングストロームのＣｕＫα線を用いる。平行Ｘ線源はＶ２０にセットされた自動可変発散スリットを通過し、反射された放射線は２ｍｍの散乱防止スリット(antiscatter slit)を通って０．２ｍｍの検出器スリットに向かう。サンプルは、シータ−シータモードで２度から４０度の２シータ範囲にわたって０．０２度の２シータ増分あたり１秒間暴露される（連続スキャンモード）。運転時間は３１分４１秒となる。該機器は検出器としてシンチレーション計数管を備えている。対照及びデータ収集は、Ｄｉｆｆｒａｃｔ＋ソフトウェアで動作するＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ６８６  ＮＴ  ４．０  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎによって行う。Ｘ線粉末回折の分野の専門家であれば、ピークの相対強度は、例えば３０ミクロンを超えるサイズの粒子やサンプルの分析に影響を与えかねないノンユニタリー(non-unitary)なアスペクト比によって影響されうることは分かるであろう。また、当業者であれば、反射の位置は、回折計の中でのサンプルの位置の正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響されうることも分かるであろう。サンプル表面の平面性も多少の影響を及ぼしうる。従って、提示されている回折パターンデータは絶対的な値と解釈すべきでない。
Ｘ線粉末回折に関する更なる情報を求める読者は、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓを参照のこと。
【図面の簡単な説明】
【０２４３】
【図１】ＺＤ６４７４無水物のＸ線粉末回折パターンを示す図である。横軸に２シータ値をプロットし、縦軸に相対ライン強度（カウント）をプロットしてある。
【図１】
2009510039.tif 000061
【国際調査報告】
2009510039.tif 000062
2009510039.tif 000063
2009510039.tif 000064
2009510039.tif 000065
2009510039.tif 000066
2009510039.tif 000067