(57)【要約】  ＯＲＬ−１受容体の新規リガンドが記載され、これは、処置の必要のある患者において該受容体の活性を調節するため、および当該受容体の刺激に依存する疾患の防止および処置のために有用である。該新規化合物は式（Ｉ）［ここで、Ｑは式（ＩＩ）で示される部分であり、さらにＲ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書にてさらに定義される］に一致する。
2009513513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009513513.tif 000049
［式中、
ＲおよびＲ０は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール、シアノであるか、またはＲおよびＲ０が隣接する炭素原子上にある場合にはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールオキシＣ１−６アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２アリール、アリール、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはペルハロＣ１−６アルキルで１回以上置換され得；
Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはペルハロＣ１−６アルキルで１回以上置換され得；
Ｑは式：
【化２】
2009513513.tif 000050
｛式中、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素またはヒドロキシメチルである｝
で示される部分である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＲおよびＲ０が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシである、請求項１記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
ＲおよびＲ０が独立して水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシである、請求項２記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリールＣ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリールである、請求項１ないし３いずれか１項に記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、メチル、ｎ−プロピル、イソペンチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、メトキシベンジル、メチルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、ジフェニルメチル、フェノキシエチル、２−ナフチルメチル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニルである、請求項４記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルである、請求項１ないし５いずれか１項に記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２がフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、ベンジル、エトキシカルボニルである、請求項６記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシである、請求項１ないし７いずれか１項に記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、塩素、フッ素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルである、請求項８記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１ないし９記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−フェニル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
２−フェニル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
２−（２−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（２−メトキシ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フラン−２−イル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フラン−２−イル−１Ｈ−インドール
２−フラン−２−イル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−フラン−２−イル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
２−ピリジン−２−イル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール
２−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
２−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
２−フェニル−３−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
シス−［４−フェニル−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール
トランス−［４−フェニル−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール
５−クロロ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
７−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール
７−ブロモ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジフェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド・トリフルオロ酢酸塩
３−｛１−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドール
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−５−クロロ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
５−ベンジル−７−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル
３−（４−（２，６−ジクロロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール
３−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−プロパン−１−オール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛５−クロロ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛７−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−５−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−メチル−ブチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−シクロプロピルメチル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−シクロヘキシルメチル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−（３−クロロ−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−アリル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−ビフェニル−４−イルメチル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−フェノキシ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−ベンゼンスルホニル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−ベンゾイル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−１Ｈ−インドール
２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−フェニル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−フェニル−２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−１Ｈ−インドール
２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
５，６−ジクロロ−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
５，６−ジクロロ−２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−プロピル−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール
２−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール
１−ベンゾイル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール：
から選択される、請求項１記載の、式（I）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１ないし１１いずれか１項に記載の、式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマー。
【請求項１３】
一のエナンチオマーがその鏡像体より多くの割合にて存在する、請求項１ないし１１記載の、式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマー混合物。
【請求項１４】
有効な治療物質として用いるための、請求項１ないし１３記載の、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし１３いずれか１項に記載の、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１ないし１３記載の、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）
【化３】
2009513513.tif 000051
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）
【化４】
2009513513.tif 000052
［式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２は請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｗは水素、または式（ＩＩＩ）で示される化合物のピペリジンの窒素との結合能を有する基である］
で示される化合物と反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項１７】
（ＶＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応が、適当なアルデヒド試薬および酢酸の存在下、有機溶媒環境下で生じるマンニッヒ反応である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｗがホルミル、アシルまたはカルボキシルであり、（ＶＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応から生じる化合物がさらに還元剤で処理され、その結果として式（Ｉ）で示される化合物を得るか、或いは（ＶＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応が、該式（Ｉ）の化合物を直接もたらす還元的アミノ化条件下で行われる、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
式（ＶＩＩ）のＲ１が水素であり、該（ＶＩＩ）の化合物またはその誘導体を式Ｒ１−Ｘ［ここで、Ｒ１は請求項１の記載と同意義であり、Ｘは適当な脱離基である］で示される試薬で処理する工程をさらに含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１−Ｘとの反応を塩基性条件下または相間移動条件下で行う、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ＯＲＬ−１受容体の活性を調節するためのヒトまたは動物患者への投与用の医薬の製造における、式（ＶＩ）
【化５】
2009513513.tif 000053
［式中：
ＲおよびＲ０は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール、シアノであるか、またはＲおよびＲ０が隣接する炭素原子上にある場合には、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールオキシＣ１−６アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２アリール、アリール、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはペルハロＣ１−６アルキルで１回以上置換され得；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルであり、ここで各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはペルハロＣ１−６アルキルで１回以上置換され得；
Ｑは式：
【化６】
2009513513.tif 000054
｛式中：
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素またはヒドロキシメチルである｝
で示される部分である］
で示される化合物の使用。
【請求項２２】
該薬剤がＯＲＬ−１受容体の調節に依存する疾患の予防および処置に有用である、請求項２１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は特定の新規化合物、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物およびこれらの化合物の医薬上の使用に関する。特に、本発明はＯＲＬ−１受容体アンタゴニストまたはアゴニスト活性を有し、当該受容体の調節に関連する疾患の処置に有用である一連の新規化合物に関する。
ＯＲＬ−１受容体は全神経軸に存在し、疼痛の伝達を含む、様々な病理学的現象に関与する。ＯＲＬ−１受容体リガンドとして様々なペプチドおよび非ペプチドが知られており、非ペプチド性リガンドはモルフィナン、ベンゾイミダゾピペリジン、スピロピペリジン、アリールピペリジンおよび４−アミノキノリン構造を有する周知の化合物を包含する（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７３，２００３，６６３−６７８）。ＷＯ  ０１８３４５４およびＷＯ  ０３０４００９９は、５位がヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されているベンゾスベロニルピペリジン構造を有する他のＯＲＬ−１アンタゴニストおよびそれらの合成方法を記載している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０（２３），３９１２−１４およびＷＯ  ９７０９３０８は、ＮＰＹ−１受容体アンタゴニストとして、３位がジピペラジン基で置換されている特定のインドールを記載している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９（１０），１９４１−２、ＷＯ  ９４２４１０５、ＷＯ  ９４１０１４５、ＷＯ  ０２２４１８９４、ＷＯ  ９６２９３３０およびＧＢ  ２０７６８１０はドーパミン受容体、特にＤ４受容体のリガンドとして、様々に置換された３−ピペラジニルメチルインドールを記載している。ＧＢ  ２０８３４７６は５ＨＴ取り込み阻害剤として、特定の３−アリールピペリジニルメチルインドールを記載している。ＵＳ  ５２１５９８９はクラスＩＩＩ群抗不整脈剤として有用である、特定の、二置換されたピペラジンおよびイミダゾール誘導体を記載している。ＥＰ  ８４６６８３はＮＭＤＡ受容体遮断薬としてヒドロキシピペリジン誘導体を記載している。ＷＯ  ２００２４１８９４はドーパミンＤ４受容体アンタゴニストとして有用である、２−ピペラジノ置換のインドールを記載している。ＧＢ  １０６３０１９は筋弛緩剤として有用である、特定の、ピペリジノアルキル置換のインドールを記載している。
【０００２】
この度、特定の置換インドール、すなわち２または３位が４−アリールピペリジノアルキル基で置換されたインドールがＯＲＬ−１受容体の強力なリガンドであり、故に、この受容体の調節に依存する疾患の処置および／または防止に有用であり得るということが見出された。故に、それらはヒトまたは動物において、疼痛、胃腸障害、免疫系の疾患、心血管系の機能不全、排泄系の疾患、性機能障害、呼吸器障害、中枢神経系障害、薬物の乱用、耐性および依存等の処置および／または防止のために用いられ得る。ＯＲＬ−１受容体の調節に依存する特定の疾患の例は本明細書にてさらに記載される。
【０００３】
本発明の化合物は構造式（Ｉ）
【化１】
2009513513.tif 000003
［式中、
ＲおよびＲ０は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール、シアノであるか、またはＲおよびＲ０が隣接した炭素原子上にある場合には、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり；
【０００４】
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールオキシＣ１−６アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２アリール、アリール、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはペルハロＣ１−６アルキルで１回以上置換され得；
Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはペルハロＣ１−６アルキルで１回以上置換され得；
【０００５】
Ｑは式：
【化２】
2009513513.tif 000004
｛式中：
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素またはヒドロキシメチルである｝
で示される部分である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に一致する。
【０００６】
かかる式（Ｉ）において、
好ましくは、ＲおよびＲ０は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；より好ましくは、ＲおよびＲ０は水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシである。
好ましくは、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリールＣ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリールであり；より好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、ｎ−プロピル、イソペンチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、メトキシベンジル、メチルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、ジフェニルメチル、フェノキシエチル、２−ナフチルメチル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニルである。
好ましくは、Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；より好ましくは、Ｒ２はフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、ベンジル、エトキシカルボニルである。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は水素、塩素、フッ素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルである。
好ましくは、Ｒ５は水素である。好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０００７】
本明細書中用いる「アリール」なる語は、Ｃ５−１０アリール基、特にフェニルおよびナフチルを包含する。Ｃ１−６アルキル基は直鎖または分岐鎖であり得、好ましくは、Ｃ１−２アルキル基、より好ましくは、メチルである。「ハロゲン」なる語は、ヨウ素、塩素、臭素およびフッ素の族であり、特に塩素、フッ素および臭素である。「ヘテロアリール」なる語は飽和および飽和されていない複素環を包含する。
【０００８】
本発明による、式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−フェニル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
２−フェニル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【０００９】
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
２−（２−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（２−メトキシ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
【００１０】
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フラン−２−イル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フラン−２−イル−１Ｈ−インドール
２−フラン−２−イル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−フラン−２−イル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
２−ピリジン−２−イル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール
２−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
【００１１】
３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
２−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
２−フェニル−３−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−［４−（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【００１２】
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
シス−［４−フェニル−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール
トランス−［４−フェニル−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール
５−クロロ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
７−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール
７−ブロモ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【００１３】
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジフェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド・トリフルオロ酢酸塩
３−｛１−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドール
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
【００１４】
１−ベンジル−５−クロロ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
５−ベンジル−７−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル
３−（４−（２，６−ジクロロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール
【００１５】
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール
３−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−プロパン−１−オール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛５−クロロ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール
２−｛７−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−５−イル｝−エタノール
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−メチル−ブチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−シクロプロピルメチル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【００１６】
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−シクロヘキシルメチル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−（３−クロロ−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【００１７】
１−アリル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−インドール
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−ビフェニル−４−イルメチル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−フェノキシ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
【００１８】
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−ベンゼンスルホニル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
１−ベンゾイル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
【００１９】
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−１Ｈ−インドール
２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−フェニル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
３−フェニル−２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−１Ｈ−インドール
２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
【００２０】
２−［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
５，６−ジクロロ−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
５，６−ジクロロ−２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−プロピル−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール
２−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール；および
１−ベンゾイル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、キラル原子および／または多重結合を有するために立体異性体を示し得る。故に、本発明はラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含する、式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体に及ぶ。
式（Ｉ）で示される化合物が光学異性を示す場合には、一のエナンチオマーはＯＲＬ−１受容体に対してその鏡像体よりも高い親和性を有するということが見出されている。
故に、本発明は式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーも提供する。
【００２２】
さらなる一の態様において、本発明は一のエナンチオマーがその鏡像体よりも大きな割合にて存在するところの、式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマー混合物を提供する。
本発明は同位体標識された化合物も包含し、該化合物は、１またはそれ以上の原子が通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されるということを除いて、式（Ｉ）で記載されたものおよびその下位化合物に一致する。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に含まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉのごとき水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体を包含する。
【００２３】
前述した同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでなる、本発明の化合物およびかかる化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位元素が含まれる、同位体標識された本発明の化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は調製および検出が簡便であるために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）に特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影）に特に有用であり、これらは全て脳イメージングに有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、高い代謝安定性に起因する幾つかの治療上の利点（例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増大または必要用量の減少など）を提供でき、故に、幾つかの状況において好ましくあってよい。式（Ｉ）およびその下位化合物の同位体標識された化合物は、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手できる同位体標識された試薬を用いて、以下のスキームおよび／または実施例で開示する操作を行うことにより調製され得る。
本発明は式（Ｉ）で示される化合物の調製方法も提供する。
【００２４】
一般的な実施態様において、該方法は式（ＩＩＩ）
【化３】
2009513513.tif 000005
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）
【化４】
2009513513.tif 000006
［式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｗは水素、または式（ＩＩＩ）で示される化合物のピペリジンの窒素との結合能を有する基、例えばホルミル、アシルまたはカルボキシル基などのカルボニルを含む基である］
で示される化合物と反応させる工程により特徴付けられる。
【００２５】
Ｗが水素であり、かつ３位にある場合には、（ＶＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、通常、、Ｒ５部分を有する適当なアルデヒド試薬および酢酸の存在下、有機溶媒環境下で生じるマンニッヒ反応である。
Ｗがホルミル、アシルまたはカルボキシルである場合には、（ＶＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応より生じる化合物はさらに還元剤で処理され、その結果として式（Ｉ）で示される化合物を得るか；或いは、Ｗがアシル基である場合には、（ＶＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は該式（Ｉ）の化合物を直接もたらす還元的アミノ化条件下で行われる。
【００２６】
該方法は、Ｎが置換されているまたはＮが置換されていない、式（ＶＩＩ）で示されるインドールの両方において実施可能で、Ｒ１が水素以外である式（Ｉ）で示される最終的な化合物は、既知法、すなわち、式（ＶＩＩ）で示される、置換されていないインドールまたはその任意の誘導体を式Ｒ１−Ｘ［ここで、Ｒ１は上と同意義であり、Ｘは適当な脱離基である］で示される試薬と反応させることにより、適切に調製され得る。当業者に知られているように、Ｒ１−Ｘとの反応は例えば塩基性条件下または相間移動条件下にて実施されてよい。
【００２７】
より具体的には、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はインドール環上の２位、Ｑは３位にあり、以下、式（Ｉａ）と言う］で示される化合物は以下のように調製され得る：
式（ＩＩａ）
【化５】
2009513513.tif 000007
［式中、Ｒ、Ｒ０およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物は、式ＣＨ（Ｒ５）Ｏ［ここで、Ｒ５は上と同意義である］で示されるアルデヒド誘導体および式（ＩＩＩ）
【化６】
2009513513.tif 000008
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物との反応により、３位に官能基が導入され、式（Ｉａ）で示される化合物を得る。
【００２８】
Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８５），Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどの合成方法に関する標準的な参考テキストに記載されているように、好ましくは、官能基導入反応はマンニッヒ反応である。特に、式（Ｉａ）で示される化合物は、式（ＩＩａ）で示される化合物、式ＣＨ（Ｒ５）Ｏで示される誘導体および式（ＩＩＩ）で示されるアミンを出発として、スキーム１に従い調製され得る。
【００２９】
スキーム1
【化７】
2009513513.tif 000009
【００３０】
典型的な操作において、式（ＩＩＩ）で示されるアミンを、例えばメタノールまたはジオキサンまたはその両方の混合物などの適当な溶媒に溶解し、そこへ式ＣＨ（Ｒ５）Ｏで示される誘導体および酢酸を加える。適当な時間（通常、５分ないし１時間）後、この溶液へ、適当な溶媒（例えばメタノールまたはジオキサンまたはその両方の混合物）中の式（ＩＩａ）で示されるインドールの溶液を、得られた溶液の温度を通常０℃ないし周囲温度に保持しながら加える。反応混合物を適当な時間（通常、１時間ないし９６時間）、適当な温度（通常、０℃ないし８０℃）で攪拌し、その後、既知法に従い処理する。
【００３１】
ここで、好ましい二つの処理操作を操作Ａおよび操作Ｂとする。
操作Ａでは、水を反応混合物へ加え、ついで水性水酸化アンモニウムなどの適当な塩基の溶液を加えて、塩基性のｐＨにする。その後、酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機相を集め、例えば硫酸ナトリウムなどで乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーション、結晶化または分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００３２】
操作Ｂでは、反応混合物を酸性樹脂のカートリッジに注ぎ、例えばジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒で抽出し、非塩基性の不純物を除き、ついで、例えばメタノール性アンモニア溶液などの、適当な有機溶媒中の適当な塩基の溶液で抽出し、式（Ｉ）で示される所望の化合物を回収する。溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーション、結晶化または分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００３３】
式（Ｉ）［ここで、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はインドール環上の３位およびＱは２位にあり、以下、式（Ｉｂ）と言う］で示される化合物は、式（ＩＩｂ）
【化８】
2009513513.tif 000010
［式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示されるアルデヒドまたはケトンを、式（ＩＩＩ）
【化９】
2009513513.tif 000011
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物で処理することにより調製され得る。
【００３４】
式（ＩＩｂ）で示される化合物の、式（ＩＩＩ）で示される化合物での処理は、通常、還元的アミノ化条件下（例えばメタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下）にて実施される（Ｌａｎｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３５，１９７５）。本明細書中、スキーム２で示されるこの反応により、式（Ｉｂ）で示される最終的な化合物が直接得られる。
スキーム２
【化１０】
2009513513.tif 000012
【００３５】
典型的な操作において、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中の、式（ＩＩＩ）で示されるアミンの溶液を、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中の、式（ＩＩｂ）で示される化合物の溶液へ加える。適当な時間（通常、３０分ないし６時間）後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤、ついで酢酸を加える。必要に応じて、さらに還元剤を加えることができる。適当な時間（通常、８時間ないし２４時間）攪拌した後、溶媒を蒸発し、生じた残渣を酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で処理する。水を加え、徹底的に抽出した後、有機相を回収し、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００３６】
別の典型的な操作によれば、ポリマー上に担持されたシアノ水素化ホウ素などのポリマー上に担持された還元剤、式（ＩＩｂ）で示される化合物の溶液、メタノール、テトラヒドロフランまたはその両方の混合物などの適当な有機溶媒中の遊離塩基または対応する塩として、式（ＩＩＩ）で示されるアミン、および酢酸を適当な温度（通常、周囲温度）で、適当な時間（通常、１５時間ないし６０時間）混合する。式（ＩＩＩ）で示されるアミン塩を用いるならば、メタノールなどの適当な溶媒中の酢酸ナトリウム溶液を初めの反応混合物に加えることができる。ついで、ポリマーを濾過で除き、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒で洗浄する。必要に応じ、生じた液体を濃縮し、酸性樹脂のカートリッジに注ぎ、メタノールなどの適当な溶媒で溶出し、非塩基性の不純物を除き、ついでメタノール性アンモニア溶液などの適当な有機溶媒中の適当な塩基の溶液で溶出し、式（Ｉｂ）で示される所望の化合物を回収する。溶媒を蒸発により除去する。必要に応じ、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００３７】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）で示される化合物は知られているか、または市販されており、或いはＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８５），Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．などの合成方法に関する標準的なテキストに記載されている操作により調製され得る。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は知られているか、市販されており、或いはＷＯ  ０１／８３４５４に記載の操作により調製され得る。
【００３８】
式（Ｉｂ）［ここでＲ５は水素である］で示される化合物は、式（ＩＶｂ）
【化１１】
2009513513.tif 000013
［式中、Ｒ、Ｒ０およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される酸を、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009513513.tif 000014
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物で処理することによっても調製され得る。
【００３９】
本明細書中、スキーム３にて示されるように、式（ＩＶｂ）で示される酸と（ＩＩＩ）の反応により、対応するアミド（Ｖｂ）が形成され；式（Ｉｂ）で示される最終的な化合物は、慣用法、例えば金属水素またはボランを含有する還元剤などで引き続きアミドのカルボニル基を還元することにより得られる。
【００４０】
スキーム３
【化１３】
2009513513.tif 000015
【００４１】
式（Ｖｂ）で示される化合物は、適切に活性化された式（ＩＶｂ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示されるアミンと反応させることにより調製され得る。
式（ＩＶｂ）で示される化合物の活性化は、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる前に行い、適当には、例えば塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させることによって、対応するハロゲン化アシルを形成することにより行われ得る。或いは、式（ＩＶｂ）で示される化合物は系内にて、すなわち、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの活性化剤を用いて活性化され得る。
【００４２】
典型的な操作において、式（ＩＶｂ）で示される化合物を、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解し、この溶液へ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を、適当な温度（通常、０℃および周囲温度）で加える。適当な時間（通常、３０分ないし１２時間）後、この溶液へ、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中の、一般式（ＩＩＩ）で示されるアミンの溶液を、適当な温度（通常、０℃ないし周囲温度）で加える。適当な時間（通常、１時間ないし４８時間）後、水を加え、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒で反応混合物を抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。必要に応じ、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００４３】
スキーム３で示される第二の工程において、（Ｖｂ）で示されるアミドは金属水素またはボランを含有する還元剤などの周知の還元剤との反応により還元され、（Ｉｂ）で示される最終的な化合物を得る。
典型的な操作において、（Ｖｂ）で示されるアミドを、適当な不活性雰囲気（通常はアルゴンまたは窒素）下にて、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶解し、ここへ、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの適当な還元剤を加える。この添加は適当な温度（通常０℃ないし周囲温度）で行う。この反応混合物を適当な温度（通常、０℃ないし還流温度）、適当な時間（通常、１時間ないし８時間）攪拌する。水または酸性もしくは塩基性水溶液などの適当なクエンチング剤を適当な温度（通常０℃）で反応混合物に加え、適当な時間、適当な温度で攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルまたは酢酸エチルなどの適当な溶媒で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、溶媒を蒸発して除去した。必要に応じ、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。式（ＩＶｂ）で示される化合物は知られているか、または市販されており、或いはＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８５），Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどの合成方法に関する標準的な参考テキストに記載の操作により調製され得る。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物［ここで、Ｒ１は水素でなく、Ｒ２はインドール環上の２位およびＱは３位であり、以下、式（Ｉｃ）と言う］は以下のように調製され得る：
式（ＩＩａ）
【化１４】
2009513513.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ０およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物を、任意の順でなされてよい、以下の工程：
【００４５】
ａ）式ＣＨ（Ｒ５）Ｏ［ここで、Ｒ５は上と同意義である］で示されるアルデヒド誘導体および式（ＩＩＩ）
【化１５】
2009513513.tif 000017
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物との反応；
ｂ）式Ｒ１−Ｘ［ここで、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは適当な脱離基である］で示される化合物との反応；
に従い処理し、式（Ｉｃ）で示される化合物を生じる。
【００４６】
該工程が（ａ）→（ｂ）の順で行われるならば、式（ＩＩａ）で示される化合物は初め、式ＣＨ（Ｒ５）Ｏで示されるアルデヒド誘導体および式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応によって、３位に官能基が導入され；ついで、３位に官能基を導入された得られた中間体は、Ｒ１−Ｘで示される化合物での処理により、インドール環の１位がＮ−アルキル化され、式（Ｉｃ）で示される最終的な化合物を得る。
該工程が逆の（ｂ）→（ａ）の順で行われるならば、式（ＩＩａ）で示される化合物は初め、Ｒ１−Ｘで示される化合物との反応によりインドール環の１位がＮ−アルキル化され；ついで、Ｎ−アルキル化された得られた中間体は、ＣＨ（Ｒ５）Ｏで示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応により３位に官能基が導入され、式（Ｉｃ）で示される最終的な化合物を得る。
【００４７】
好ましくは、工程（ａ）（３位への官能基導入）は、前述した様式に従い、マンニッヒ反応により行われる。
工程（ｂ）は、一般的に知られている方法によりなされ得る求核反応であり；特に、式（ＩＩａ）で示される化合物（または、以下のスキーム４で示されるように、工程（ａ）から生じる３位を置換された誘導体）を強塩基と反応させ、生じたインドリルのアニオンを式Ｒ１−Ｘで示される化合物で処理することにより行われる。
【００４８】
スキーム４
【化１６】
2009513513.tif 000018
【００４９】
典型的な操作において、水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を、不活性雰囲気（通常はアルゴンまたは窒素）下にて、ジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒中の、式（ＩＩａ）で示される化合物またはその３位が置換された誘導体の溶液へ、適当な温度（通常、０℃ないし周囲温度）で加える。適当な時間（通常、１５分ないし１時間）後、式Ｒ１−Ｘで示される適当なハロゲン化アルキルまたはアシル（そのものか、またはジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒に溶解されている）を反応混合物へ加える。必要に応じて、ハロゲン化アルキルまたはアシルをさらに加えることができる。生じた反応混合物を適当な温度（通常、周囲温度）で適当な時間（通常、１時間ないし２０時間）攪拌する。この操作は周知の方法により実施され得る。ここで、二つの好ましい実施操作を操作Ａおよび操作Ｂとする。
【００５０】
操作Ａでは、水を反応混合物へ加え、ついでジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機相を集め、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００５１】
実施操作Ｂでは、水を反応混合物へ加え、水を保持する適当なフィルターで濾過し、酢酸エチルなどの適当な溶媒で溶出する。必要に応じて、生じた液体は濃縮でき、酸性樹脂のカートリッジへ注ぎ、メタノールなどの適当な溶媒で溶出し、非塩基性の不純物を除き、メタノール性アンモニア溶液などの適当な有機溶媒中の適当な塩基の溶液で溶出し、式（Ｉ）で示される所望の化合物を回収する。溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００５２】
或いは、工程（ｂ）は、Ｗ．Ｅ．Ｋｅｌｌｅｒ，Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｓ．１  ｅ  ２，１９８６，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇに記載のように、式（ＩＩａ）で示される化合物（または、スキーム５で示されるように、工程（ａ）から生じる３位を置換された誘導体）を、相間移動条件下にて、式Ｒ１−Ｘで示されるアルキル化／アシル化剤と反応させることにより行われ得る。
スキーム５
【化１７】
2009513513.tif 000019
【００５３】
典型的な操作において、式（ＩＩａ）で示される化合物またはその３位が置換された誘導体を適当な二相系（通常、トルエンおよび水酸化ナトリウム水溶液の１：１混合）に溶解し、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６などの適当な相間移動触媒を加える。適当な時間（通常、１０分ないし１時間）後、式Ｒ１−Ｘで示される適当なハロゲン化アルキルまたはアシルを反応混合物へ加える。必要に応じて、ハロゲン化アルキルまたはアシルをさらに加えることができる。反応混合物を適当な温度（通常、周囲温度）で、適当な時間（通常、５時間ないし２０時間）激しく攪拌し、ついで水を保持する適当なフィルターで濾過し、酢酸エチルなどの適当な溶媒で溶出する。溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
工程（ｂ）で用いられる、アルキル化／アシル化剤などの式Ｒ１−Ｘで示される化合物は知られているか、または市販されており、或いはＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８５），Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどの合成方法に関する標準的な参考テキストに記載の操作により調製され得る。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物［ここで、Ｒ１は水素以外であり、Ｒ２はインドール環上の３位およびＱは２位であり、以下、式（Ｉｄ）と言う］は、その誘導体（スキーム２および３の記載に従い調製可能）［ここで、Ｒ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同意義である］を、式Ｒ１−Ｘ［ここで、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり（ただし水素を除く）、Ｘは適当な脱離基である］で示される化合物と、式（Ｉｄ）で示される所望の化合物が得られる様式で反応させることにより調製され得る。
【００５５】
第一の実施態様において、この反応は以下のスキーム６に示されるように、式（Ｉｂ）で示される化合物を強塩基と反応させ、生じたインドリルのアニオンを式Ｒ１−Ｘで示される適当なアルキル化／アシル化剤で処理することにより行われ得る。
スキーム６
【化１８】
2009513513.tif 000020
【００５６】
典型的な操作において、水酸化ナトリウムなどの強塩基を、不活性雰囲気（通常はアルゴンまたは窒素）下、ジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒中の出発物質の溶液へ、適当な温度（通常０℃ないし周囲温度）で加える。適当な時間（通常、１５分ないし１時間）後、式Ｒ１−Ｘで示される適当なハロゲン化アルキルまたはアシル（そのものか、またはジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒中に溶解されている）を反応混合物へ加える。必要に応じて、ハロゲン化アルキルまたはアシルをさらに加えることができる。生じた反応混合物を適当な温度（通常、周囲温度）で、適当な時間（通常、１時間ないし２０時間）攪拌する。この操作は周知の方法により実施され得る。ここで、二つの好ましい実施操作を操作Ａおよび操作Ｂとする。
【００５７】
操作Ａでは、水を反応混合物へ加え、ついでジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機相を集め、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、有機溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００５８】
実施操作Ｂでは、水を反応混合物へ加え、ついで水を保持する適当なフィルターで濾過し、酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で溶出する。必要に応じて、生じた液体を濃縮し、酸性樹脂のカートリッジへ注ぎ、メタノールなどの適当な溶媒で溶出し、非塩基性の不純物を除去する。ついで、メタノール性アンモニア溶液などの適当な有機溶媒で溶出し、式（Ｉｄ）で示される所望の化合物を回収する。溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
【００５９】
第二の実施態様において、式（Ｉｄ）で示される化合物はスキーム７で示されるように、Ｗ．Ｅ．Ｋｅｌｌｅｒ，Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｓ．１  ｅ  ２，１９８６，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇの記載と同様に、式（Ｉｂ）で示される化合物を式Ｒ１−Ｘで示される適切なアルキル化／アシル化剤と相間移動条件下にて反応させることにより調製され得る。
スキーム７
【化１９】
2009513513.tif 000021
【００６０】
典型的な操作において、出発化合物をテトラヒドロフランまたはトルエンまたはジクロロメタンおよび水酸化ナトリウム水溶液の混合物などの適当な二相系に溶解し、さらにテトラブチルアンモニウムブロミドまたは硫化水素などの適当な相間移動触媒を加える。適当な時間（通常、１０分ないし１時間）後、式Ｒ１−Ｘで示される適切なハロゲン化アルキルまたはアシルを反応混合物へ加える。必要に応じて、ハロゲン化アルキルまたはアシルをさらに加えることができる。反応混合物を適当な温度（通常、周囲温度ないし１００℃）で、適当な時間（通常、５時間ないし２０時間）激しく攪拌し、水を加え、反応混合物をジエチルエーテル、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。必要に応じて、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび分取ＨＰＬＣなどの慣用的な精製方法により精製され得る。
前述したように、式（Ｉ）で示される化合物はＯＲＬ−１受容体リガンドである。故に、有効な治療物質として用いるための、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の態様によれば、調節の必要のあるヒトまたは動物患者においてＯＲＬ−１受容体の活性を調節するための方法であって、該ヒトまたは動物患者へ、有効量の、式（ＶＩ）で示される化合物を投与することを含んでなる方法が提供される。ここで、式（ＶＩ）は、Ｒ２の定義が水素およびＣ１−６アルキルも包含するという点を除いて、全ての面で式（Ｉ）と同一である。
本発明の別の態様により、ＯＲＬ−１受容体の活性を調節するために有用である、ヒトまたは動物への投与用の医薬の製造における、式（ＶＩ）で示される化合物の使用が提供される。
式（ＶＩ）で示される該化合物は、ＯＲＬ−１受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。
【００６２】
故に、本発明の化合物はＯＲＬ−１受容体の調節に依存する全ての疾患の治療および／または予防に有用である。従って、それらは例えば急性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経痛、糖尿病性神経障害および梗塞後の疼痛を包含する慢性神経因性または炎症性疼痛；過敏性腸症候群、月経困難症および膀胱の反射亢進に付随する痛みを伴う内臓痛；骨関節症、背痛、出産分娩時の疼痛を処置または防止するために、ヒトまたは動物において鎮痛剤として用いられ得る。
【００６３】
かかる化合物はさらに過敏性腸症候群および非潰瘍性消化不良および胃食道逆流に関連する徴候を包含する胃腸疾患；免疫系の疾患；梗塞、うっ血性心不全および動脈圧の変化に関連する病状などの心血管系の機能不全；利尿、水分平衡およびナトリウム排出の変化、抗利尿ホルモン分泌不全（ＳＩＡＤＨ）などの排泄系の疾患；インポテンツおよび不感症を包含する性機能障害；腹水を伴う硬変の処置または予防にも有用であり得る。
これらの化合物は咳嗽、喘息、成人呼吸窮（促）迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患を包含する肺機能の変化などの呼吸器疾患の処置または予防にも有用であり得る。
【００６４】
本発明の化合物はさらに、ＯＲＬ−１受容体が関与する中枢神経系障害の処置にも有用である。特に、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張性特徴、鬱病性特徴、異常性特徴または分娩後の発症を伴うまたは伴わない、単または再発性の大鬱症状を包含する大鬱病性障害の処置または防止、不安症の処置およびパニック障害の処置に有用である。「不安症」なる語は、広場恐怖を伴うまたは伴わないパニック障害、広場恐怖症、例えば社会恐怖症または広場恐怖症などの恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害を包含するストレス障害、一般的な不安障害、急性ストレス障害および混合性不安抑鬱障害などの不安障害を包含する。「大鬱病性障害」なる語に含まれる他の気分障害は、初期または後期で、異常性特徴を伴うまたは伴わない気分変調性障害、神経症性鬱、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症；初期または後期で、気分低下を伴うアルツハイマー型痴呆；気分低下を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害；鬱病型分裂感情障害；および気分低下を伴う適応障害を包含する。大鬱病性障害は、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶等を含むがこれらに限定されない一般的な容態に起因してもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、血管性痴呆およびＡＩＤＳに関連する痴呆などの痴呆の処置または防止に有用であり、それらはさらにアルツハイマー病；老年痴呆、パーキンソン病または他の神経変性の症状に起因する運動障害および神経変性の処置または防止にも有効である。
本発明の化合物は、癲癇；妄想型総合失調症、解体型総合失調症、緊張型総合失調症、鑑別不能型総合失調症、残遺型総合失調症を包含する総合失調症の処置または防止にも有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、食欲および食物摂取の機能不全の処置ならびに食欲不振、神経性食欲不振症・過食症および肥満のごとき代謝障害などの場合にも有用である。
本発明の化合物は、睡眠異常、不眠、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび概日リズム性睡眠障害を包含する睡眠障害の処置にも有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、認知障害の処置または防止にも有用である。認知障害は、痴呆、健忘症、記憶喪失および他に特記していない認知障害を包含する。さらに本発明の化合物は、認識および／または記憶欠損でない健康なヒトにおける記憶および／または認識の強化剤としても有用である。
本発明の化合物は、多数の物質に対する薬物乱用、耐性および依存の処置にも有用である。例えば、それらはニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存の処置、オピエート（例えばカンナビス、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存の処置；コカイン、鎮静剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）中毒またはその組み合わせの処置に有用である。
【００６８】
上述したように、式（Ｉ）で示される化合物は、塩、特に医薬上許容される塩を形成し得る。適当な医薬上許容される塩は当該分野にて慣用的に用いられているものであり、酸付加塩などのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９にて記載のものを包含する。
適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を包含する。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸などの無機酸、或いは、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、琥珀酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸などの有機酸の塩を包含する。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容されない塩および／または溶媒は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒、或いは式（Ｉ）で示される化合物それ自体の調製における中間体として有用であってもよく、このこと自体、本発明のもう一つの態様を形成する。
式（Ｉ）で示される化合物は結晶または非結晶形態にて調製されてもよく、結晶ならば、所望により水和または溶媒和されてもよい。本発明はその範囲内に、可変量の水を含有する化合物に加えて、化学量論的な水和物を包含する。
適当な溶媒は水和物などの医薬上許容される溶媒和物を包含する。
溶媒は化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物を包含する。
【００７０】
本発明の化合物の有効量は、疾患の性質もしくは重篤度、または処置されるべき疾患および患者の体重などの要素に依存する。全ての場合において、通常、単位用量はかかる化合物を０．１ないし５０ｍｇ、例えば０．５ないし１０ｍｇ含有する。通常、単位用量は、７０ｋｇの成人についての１日の全用量が０．１および５０ｍｇの間、例えば０．１および５ｍｇの間になるように（すなわち約０．００１ないし１ｍｇ／ｋｇ／日、特に、０．００５ないし０．２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるように）、１日に１回以上、例えば１日に２、３または４回、特に、１日に１ないし３回投与されてもよい。経口または非経口投与に関しては、化合物が単位用量の組成物の形態にて、例えば単位用量の、経口用または非経口用組成物の形態にて投与されることが非常に好ましい。
【００７１】
これらの組成物は混合により調製され、経口または非経口投与に適切に適合され、それ自体が錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、復元散剤、注射または注入用の溶液、懸濁または坐剤の形態であり得る。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投与形態にて提供され、また結合剤、充填剤、希釈剤、圧縮剤、潤滑剤、洗浄剤、崩壊剤、着色剤、芳香および湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は当業者によく知られている方法により被覆される。
適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の剤を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムなどの澱粉誘導体を包含する。適当な潤滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
これらの経口用固体組成物は、混合、充填または圧縮の慣用法により調製され得る。混合操作は、大量の充填剤を含有する組成物中に有効成分を分散させるために、繰り返し行われ得る。これらの操作は慣用的である。
【００７２】
経口用液体調製物は、例えば水性または油性の懸濁、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってよく、または使用前に水または適当な担体で復元するための乾燥製品として提供され得る。これらの液体調製物は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化した食用脂などの懸濁剤；例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；例えばアーモンドオイル、分別ココヤシオイル、グリセリン・エステルなどのエステル油、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのごとき非水性担体（食用脂も包含し得る）；例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの防腐剤、ならびに所望により、慣用的な芳香または着色剤などの慣用的な添加物を含有してもよい。
経口用処方は、腸溶コーティングされた錠剤または顆粒剤などの、慣用的な遅効放出型の処方も包含する。
【００７３】
非経口投与のために、該化合物および滅菌担体を含有する流体投与単位が調製され得る。担体および濃度に依存して、該化合物は懸濁または溶解され得る。非経口用溶液は、通常、適当なバイアルまたはアンプルへ充填し、密封する前に、化合物を担体に溶解し、濾過滅菌することにより調製される。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントもまた担体に溶解され得る。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填され、減圧下で水を除去した後に凍結され得る。化合物が担体に溶解される代わりに懸濁され、滅菌担体中に懸濁される前にエチレンオキシドへさらすことにより滅菌されることを除き、非経口用懸濁も実質的に同じ様式で調製される。有利には、本発明の化合物の均一分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含有され得る。
慣習にあるように、組成物には、一般に、問題の治療に用いるために、手書きまたは印刷した使用説明書が添付されている。
故に、本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその適当な塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、それらに限定されないだろう。
【００７４】
実施例
実施例１
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン（１．１７ｇ（５．１ｍｍｏｌ））をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（４ｍＬ）および３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ（５．１ｍｍｏｌ））、ついで２−フェニル−１Ｈ−インドール（８９３ｍｇ（４．６２ｍｍｏｌ））のジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、水を加え、ついで、濃ＮＨ４ＯＨを加えて塩基性のｐＨにした。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物（２ｇ）を得た。遊離塩基（１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌで酸性のｐＨにし、溶媒を減圧下で除去した。生じた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過、乾燥し、白色固体として表題化合物（１ｇ）を得た。
融点＝１６９−１７１℃．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）＝３４２９，２３７０，１４３５．ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．１９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．９１−７．８１（ｍ，３Ｈ）；７．４９（ｄｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；７．２９−７．１２（ｍ，４Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．５２（ｔｔ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｄｑ，２Ｈ）；２．１７（ｄｑ，２Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４３５（ＭＨ＋）
【００７５】
実施例２および実施例３に記載の化合物を実施例１記載の操作に従い調製した。
【００７６】
実施例２
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩
融点＝１８９−１９０℃．ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．２７−７．１１（ｍ，５Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．５３−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｄｑ，２Ｈ）；２．１５（ｄｔ，２Ｈ）；１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋．）；２２８；１９４；１３０
【００７７】
実施例３
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
融点＝１６８−１７０℃．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）＝３４０１，２９０４，１４３２．ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．８０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｔｔ，１Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋．）；２３０；２２８；１４４；１４３
【００７８】
実施例４
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン（４８ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ））のＭｅＯＨ：ジオキサン（各８：２）混合溶液（１ｍＬ）へ、３７％のＣＨ２Ｏ水溶液（０．０２１ｍＬ（０．２７８ｍｍｏｌ））およびの氷ＡｃＯＨ（０．０１７ｍＬ（０．３０４ｍｍｏｌ））を室温で加えた。２０分間攪拌した後、２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（６３ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ））のＭｅＯＨ：ジオキサン（各８：２）混合溶液（２．５ｍＬ）を加え、生じた混合物を一夜室温で攪拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３６ｍＬ）で溶出し、過剰な出発物質を除去し、ついで３％のメタノール性アンモニア溶液（１８ｍＬ）で溶出し、表題化合物を回収した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
質量分析（ｍ／ｚ）：４２９（ＭＨ＋）
【００７９】
式（１）で示され、表１に記載の化合物を、実施例４記載の操作に従い調製した。
表１
【化２０】
2009513513.tif 000022
【表１−１】
2009513513.tif 000023
【表１−２】
2009513513.tif 000024
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
2009513513.tif 000029
【表１−８】
2009513513.tif 000030
【表１−９】
2009513513.tif 000031
【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
2009513513.tif 000036
【表１−１５】
2009513513.tif 000037
【００８０】
実施例６８
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン（５０３ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ））をＭｅＯＨ：ジオキサン（各８：２）混合液（８ｍＬ）へ溶解し、３７％のＣＨ２Ｏ水溶液（０．１６９ｍＬ（２．２５ｍｍｏｌ））および氷ＡｃＯＨ（０．１４１ｍＬ（２．４５ｍｍｏｌ））を室温で加えた。３０分間攪拌した後、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５０３ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ））のＭｅＯＨ：ジオキサン（各８：２）混合溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５時間、５０℃に加温し、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、さらに１３時間加温した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ／ＡｃＯＥｔで処理し、濃ＮＨ４ＯＨを加えて、塩基性のｐＨにした。ＡｃＯＥｔで抽出後、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ、各１００：１：０．１の混合液で溶出）により精製し、表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．７９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．１１（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；４．４３（ｑ，２Ｈ）；４．１８（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；３．４８（ｔｔ，１Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４３１（ＭＨ＋）
【００８１】
実施例６９、７０および７１記載の化合物を実施例６８記載の操作に従い調製した。
【００８２】
実施例６９
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１２．３７（ｓｂｒ，１Ｈ）；１０．３６（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０２−６．９０（ｍ，３Ｈ）；４．４９（ｄ，２Ｈ）；３．３９（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．１０−２．８８（ｍ，３Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．６９（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４２０（ＭＨ＋）
【００８３】
実施例７０
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジフェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１２．６６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．４２−７．２７（ｍ，９Ｈ）；７．２４−７．１５（ｍ，４Ｈ）；７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；３．１５（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．０２−２．７８（ｍ，３Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．６０（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４７１（ＭＨ＋）
【００８４】
実施例７１
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド・トリフルオロ酢酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１３．１３（ｓ，１Ｈ）；１１．７９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；９．９０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．１６−６．９９（ｍ，６Ｈ）；４．４３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｓ，６Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３８０（ＭＨ＋）．
【００８５】
実施例７２
３−｛１−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
インドール（５６５ｍｇ（４．８２ｍｍｏｌ））を氷ＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン（９１３ｍｇ（４．８２ｍｍｏｌ））のトルエン溶液（１．５ｍＬ）、ついでアセトアルデヒド（０．３ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ））のトルエン溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を９６時間、５℃に保持し、ついで氷水へ注ぎ、ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生じた粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ、各１００：１：０．１の混合液で溶出）で精製し、表題化合物（８１４ｍｇ）を遊離塩基として得た。
１００ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、該溶液をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌで酸性のｐＨにし、溶媒を減圧下で除去した。生じた固体をアセトンから結晶化させ、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。ｓ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１２．１４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；１０．１３（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；６．９９−６．８７（ｍ，３Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，１Ｈ）；２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｓ，６Ｈ）；２．０１（ｄ，３Ｈ）１．６９（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３３３（ＭＨ＋）
【００８６】
実施例７３
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノール塩酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６８記載の化合物）（１００ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ））を窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を−２０℃に冷却し、１ＭのＤＩＢＡＬ−ヘキサン溶液（１．１６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−５℃に温め、１時間保持し、ロシェル塩飽和溶液でクエンチし、室温へ温めながら激しく攪拌した。水を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ、各１００：２：０．２の混合液で溶出）により精製し、表題化合物（６８ｍｇ）を遊離塩基として得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、該溶液をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌで酸性のｐＨにし、溶媒を減圧下で除去した。生じた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過、乾燥し、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−３４３Ｋ，δ  ｐｐｍ）：１１．２５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄｔ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，１Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；３．７２（ｔｔ，１Ｈ）；３．５４（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋．），２３０，１９４
【００８７】
実施例７４
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
窒素雰囲気下にて、ＮａＨ（１３．２ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ））（鉱油中６０％分散液）を乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に懸濁した。０℃に冷却した後、３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１２０ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ））の乾燥ＤＭＦ溶液（０．７５ｍＬ）を滴下した。反応混合液を３０分間攪拌し、ついでベンジルブロミド（０．０３６ｍＬ（０．３０４ｍｍｏｌ））を滴下した。反応混合液を室温へ加温し、２時間攪拌し、０℃に冷却し、水、ついで濃ＮＨ４ＯＨを加え、生じた固体をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（１２２ｍｇ）を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、該溶液をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌで酸性のｐＨにし、溶媒を減圧下で除去した。生じた固体を熱アセトンでトリチュレートし、濾過し、乾燥し、白色固体として表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
融点＝２０９−２１０℃．ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．２８−７．１４（ｍ，９Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；３．４３（ｔｔ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｄｑ，２Ｈ）；２．０４（ｄｔ，２Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：５２５（ＭＨ＋）
【００８８】
実施例７５ないし８６記載の化合物を実施例７４記載の操作に従い調製した。
【００８９】
実施例７５
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール塩酸塩
融点＝１５０−１５２℃．ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．５１−７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；３．９８（ｄｄ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；３．４１（ｔｔ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｄｑ，２Ｈ）；２．００（ｄｔ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；０．７４（ｔ，３Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋．）；２４８；２０６；１７８
【００９０】
実施例７６
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
融点＝１７９−１８４℃（分解）．ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．５５−７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２９−７．１５（ｍ，４Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｔｔ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｄｑ，２Ｈ）；２．０５（ｄｔ，２Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋．）；２２０；２０４
【００９１】
実施例７７
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基，δ  ｐｐｍ）：７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，６Ｈ）；７．３２−７．１８（ｍ，４Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；３．６３（ｓ２Ｈ）；３．４４（ｔｔ，１Ｈ）；３．０１（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：５４３（ＭＨ＋），３１４
【００９２】
実施例７８
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１２．６０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．２０（ｍ，８Ｈ）；７．０９（ｄｄ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．５７−３．３４（ｍ，３Ｈ）；３．３７（ｓ，２Ｈ）；２．８５（ｄｑ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；１．７８（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋．）
【００９３】
実施例７９
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ＋Ｎａ２ＣＯ３，δ  ｐｐｍ）：７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３−７．０７（ｍ，１１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．４６（ｔｔ，１Ｈ）；３．１２（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；２．６６（ｄｑ，２Ｈ）；２．１４（ｄｔ，２Ｈ）；１．５３（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４４９（ＭＨ＋），２２０
【００９４】
実施例８０
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，３Ｈ）；５．４９（ｓ，２Ｈ）；４．４８（ｄ，２Ｈ）；３．５４（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．２７−３．０９（ｍ，３Ｈ）；２．５６−２．４７（ｍ，５Ｈ）；２．３７（ｓ，６Ｈ）；１．７２（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４２３（ＭＨ＋）
【００９５】
実施例８１
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：１０．１６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．１４（ｍ，５Ｈ）；６．９７−６．８２（ｍ，５Ｈ）；５．３４（ｓ，２Ｈ）；４．４３（ｄ，２Ｈ）；３．２８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．０８（ｔｔ，１Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．５８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋．），２９６，２０４
【００９６】
実施例８２
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１２．５５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．１０（ｍ，８Ｈ）；６．９９（ｍ，３Ｈ）；５．３８（ｓ，２Ｈ）；４．３９（ｄ，２Ｈ）；３．６３（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．１６−２．９２（ｍ，３Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．７８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋．），２２０
【００９７】
実施例８３
１−ベンジル−５−クロロ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：９．９６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；７．５９−７．５０（ｍ，６Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ）；６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ）；６．８４（ｍ，２Ｈ）；５．３４（ｓ，２Ｈ）；４．４２（ｄ，２Ｈ）；３．３２（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．０９（ｔｔ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．５９（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋．），３３０，９１
【００９８】
実施例８４
１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：１０．２５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５８−７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ）；６．９８−６．８１（ｍ，６Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｄ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．０７（ｔｔ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．５８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋．），３２６，９１
【００９９】
実施例８５
５−ベンジル−７−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：９．９３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．５６−７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．２６−７．１３（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．９９−６．８８（ｍ，３Ｈ）；６．８４（ｍ，２Ｈ）；５．９９（ｓ，２Ｈ）；５．２７（ｓ，２Ｈ）；４．２６（ｄ，２Ｈ）；３．２７（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．０７（ｔｔ，１Ｈ）；２．７８（ｄｔ，２Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．５８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋．），３４０，２４９，９１
【０１００】
実施例８６
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１２．６８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．５８−７．５１（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７，２４（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄｔ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．２０（ｍ，３Ｈ）；３．１２（ｍ．２Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：５２５（ＭＨ＋）
【０１０１】
実施例８７
３−（４−（２，６−ジクロロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール塩酸塩
窒素雰囲気下にて、ＮａＨ（２５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ））（鉱油中６０％分散液）を乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に懸濁した。０℃に冷却した後、３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ（０．３４４ｍｍｏｌ））の乾燥ＤＭＦ溶液（０．７５ｍＬ）へ滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．０９３ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ））を滴下した。反応混合液を室温に温めておき、２時間攪拌し、その後０℃に冷却し、水、ついで濃ＮＨ４ＯＨを加え、生じた混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（２０１ｍｇ）を得、これをジオキサン（２ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）の混合液に溶解し、室温で１時間攪拌した。濃ＮＨ４ＯＨを加えて、塩基性のｐＨにし、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（１３０ｍｇ）を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌで酸性のｐＨにし、溶媒を減圧下で除去した。生じた固体をアセトンから結晶化させ、濾過、乾燥し、白色固体として表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
融点＝２０５−２０６℃．ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．５０−７．４１（ｍ，６Ｈ）；７．２９−７．１４（ｍ，４Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；４．２１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．４１（ｔｔ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｄｑ，２Ｈ）；２．０１（ｄｔ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，３Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋．）；２５０
【０１０２】
実施例８８ないし９８記載の化合物を実施例８７記載の操作に従い調製した。
【０１０３】
実施例８８
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基，δ  ｐｐｍ）：７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５２−７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．０３−６．９２（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．４１（ｔｔ，１Ｈ）；２．９７（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；２．６８−２．４９（ｍ，３Ｈ）；２．００（ｄｔ，２Ｈ）；１．４６（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４９７（ＭＨ＋）
【０１０４】
実施例８９
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−エタノール
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；７．２３（ｄｔ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｄｔ，１Ｈ）；７．０２（ｄｄ，２Ｈ）；４．２７（ｄｄ，２Ｈ）；３．９８（ｄｄ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．４８（ｔｔ，１Ｈ）；３．１５（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；２．６８（ｄｑ，２Ｈ）；２．１８（ｄｔ，２Ｈ）；１．５５（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４０３（ＭＨ＋），１７４
【０１０５】
実施例９０
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−エタノール
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７，２６（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄｔ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｄｄ，２Ｈ）；３．９９（ｄｄ，２Ｈ）；３．８２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｔｔ，１Ｈ）；２．４８−２．１１（ｍ，１０Ｈ）；１．６２（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３６３（ＭＨ＋）
【０１０６】
実施例９１
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄｔ，１Ｈ）；７．１２（ｄｔ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｔ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；２．９５（ｔｔ，１Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；１．５８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３７７（ＭＨ＋）
【０１０７】
実施例９２
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｄｔ，１Ｈ）；７．１１（ｄｔ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；４．２８（ｔ，２Ｈ）；３．９５（ｔ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，２Ｈ）；３．４６（ｔｔ，１Ｈ）；３．１０（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｍ，２Ｈ）；１．５３（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４１７（ＭＨ＋）
【０１０８】
実施例９３
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：９．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．６７−７．５２（ｍ，６Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；６．９７−６．８７（ｍ，３Ｈ）；４．８３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｔ  ｂｒ，２Ｈ）；３．２８（ｄｂｒ，２Ｈ）；３．０６（ｔｔ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．５８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋．），２５０，２１８，２０５
【０１０９】
実施例９４
３−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−プロパン−１−オール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．６２−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．２８（ｍ，４Ｈ）；７．０１−６．９０（ｍ，３Ｈ）；４．４７（ｄ，２Ｈ）；４．２６（ｄｄ，２Ｈ）；３．４６（ｄｄ，２Ｈ）；３．１５（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．０３−２．７６（ｍ，３Ｈ）；２．５９（ｄｔ，２Ｈ）；２．３６（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋．），２６４
【０１１０】
実施例９５
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  δｐｐｍ）：９．７７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．６６−７．４５（ｍ，７Ｈ）；６．９８−６．８４（ｍ，４Ｈ）；４．８０（ｔ，１Ｈ）；４．３３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｄｔ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．４６−２．１７（ｍ，８Ｈ）；１．５８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋．），２８０，２５０，２０４
【０１１１】
実施例９６
２−｛５−クロロ−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−エタノール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：９．９４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．６４−７．５４（ｍ，５Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６−６．８８（ｍ，３Ｈ）；４．８５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｔ，２Ｈ）；３．５２（ｔ，２Ｈ）；３．２９（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．０６（ｔ  ｂｒ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．５８（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋．），４４２，２８４，２４９
【０１１２】
実施例９７
２−｛７−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−５−イル｝−エタノール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ  ｐｐｍ）：９．７５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．６２−７．４５（ｍ，６Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；６．９８−６．８７（ｍ，３Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；４．７９（ｔ，１Ｈ）；４．２８（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；４．０２（ｔ，２Ｈ）；３．４９（ｄｔ，２Ｈ）；３．２４（ｄ  ｂｒ；２Ｈ）；３．０５（ｔｔ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．４５−２．２１（ｍ，８Ｈ）；１．５７（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４８３（ＭＨ＋）
【０１１３】
実施例９８
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−エタノール塩酸塩
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ２Ｏ，δ  ｐｐｍ）：７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８−６．８７（ｍ，４Ｈ）；４．２９（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；４．２４（ｔ，２Ｈ）；３．８６（ｔ，２Ｈ）；３．６２（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）；３．０９−２．８９（ｍ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｓ  ｂｒ，３Ｈ）；２．４０（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；１．７３（ｄ  ｂｒ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３９５（ＭＨ＋）
【０１１４】
実施例９９
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール（７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ））の乾燥ＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）へ、ＮａＨ（１５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ））（鉱油中６０％分散液）を加えた。アルゴン雰囲気下、室温にて１５分間攪拌した後、２Ｍの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルブロミドのＤＭＦ溶液（０．１ｍＬ）を加え、７５分間攪拌した後、２Ｍの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルブロミドのＤＭＦ溶液（０．１ｍＬ）をさらに加え、生じた混合物を室温で一夜攪拌した。水（数滴）で反応をクエンチし、Ｃｈｅｍ−ｅｌｕｔｅカートリッジに注いで、水を保持し、ＡｃＯＥｔで溶出した。生じた溶液を濃縮し、ＳＣＸカートリッジへ注ぎ、ＭｅＯＨで溶出して非塩基性の不純物を除き、ついで３％のメタノール性アンモニア溶液で溶出して表題化合物を回収した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗生成物を、次の勾配の溶媒系、水／ＴＦＡ＝９９．９：０．１（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ＝９９．９：０．１（Ｂ）：２５％Ｂ（１分）；２５％Ｂ→９５％Ｂ（８分）；９５％Ｂ→２５％Ｂ（１分）の勾配溶出に付し、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム上の分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
質量分析（ｍ／ｚ）：５８１（ＭＨ＋）
【０１１５】
式（２）で示され、表２に記載の化合物を実施例９９記載の操作に従い調製した。
表２
【化２１】
2009513513.tif 000038
【表２−１】
2009513513.tif 000039
【表２−２】
2009513513.tif 000040
【表２−３】
2009513513.tif 000041
【表２−４】
2009513513.tif 000042
【表２−５】
2009513513.tif 000043
【０１１６】
実施例１２４
１−ベンゼンスルホニル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ））を、トルエンと５０％の水性ＮａＯＨ（１：１）混合物から成る二相系（３ｍＬ）に溶解し、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６を２滴加え、該系を１５分間激しく攪拌し、ついで塩化ベンゼンスルホニル（０．０３７ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌する。間に塩化ベンゼンスルホニル（０．０１５ｍＬ）をさらに二回加えた。生じた混合物をＣｈｅｍ−ｅｌｕｔｅカートリッジへ注ぎ、水を除き、酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧下で除去し、残渣を、次の勾配の溶媒系、水／ＴＦＡ＝各９９．９：０．１（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ＝９９．９：０．１（Ｂ）：２５％Ｂ（１分）；２５％Ｂ→９５％Ｂ（分）；９５％Ｂ→２５％Ｂ（１分）の勾配溶出に付し、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム上の分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
質量分析（ｍ／ｚ）：５７５（ＭＨ＋）
【０１１７】
実施例１２５記載の化合物を実施例１２４記載の操作に従い調製した。
【０１１８】
実施例１２５
１−ベンゾイル−３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩
質量分析（ｍ／ｚ）：５３９（ＭＨ＋）
調製１
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−（インドール−２−カルボニル）−ピペリジン
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ））のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９ｇ（１２．４ｍｍｏｌ））およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン（２．５７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ））のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加え、４８時間後に、水、ついでＥｔ２Ｏを加えた。有機相を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を（ｉ−Ｐｒ）２Ｏでトリチュレートし、表題化合物（３．７３ｇ）を得た。
質量分析（ｍ／ｚ）：３７３（ＭＨ＋）
【０１１９】
実施例１２６
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩
窒素雰囲気下にて、４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−（インドール−２−カルボニル）−ピペリジン（２ｇ（５．３ｍｍｏｌ））の乾燥ＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を０℃に冷却し、１Ｍのボラン／ＴＨＦ錯体溶液（３０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、３時間加熱還流した。その後、０℃に冷却し、水を注意深く加えることによりクエンチした。濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１１にし、反応混合物を５時間加熱還流した。冷却後、水を加え、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（２．３６ｇ）を得た。これをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌで酸性のｐＨにした。生じた固体を濾過、乾燥し、表題化合物（１．５３ｇ）を得た。
融点＝２３８−２４０℃．ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４ｄｄ，１Ｈ）；６．３６（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．５４（ｔｔ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｄｑ，２Ｈ）；２．１５（ｄｔ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋．）；２２８；１３０
【０１２０】
実施例１２７
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン（４７５ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ））のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）を３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ））のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）へ加えた。室温で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３．６ｍｇ（０．６９２ｍｍｏｌ））、ついでＡｃＯＨ（１滴）を加えた。２０時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに１６時間攪拌した。固体を濾過で取り出し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をＡｃＯＥｔで処理し、水を加え、徹底的に抽出した後、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生じた粗生成物をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（各８：２）の混合物で溶出）、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
融点＝１３９−１４１℃．ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．３７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；３．５４（ｔｔ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｄｑ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｄｔ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋．）；２３０；１４３
【０１２１】
実施例１２８
２−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（７０ｍｇ（０．４８２ｍｍｏｌ））、４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（９１ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ））、ポリマー上に担持されたシアノホウ水素化物（４１５ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１０滴）のＴＨＦ混合物（４ｍＬ）を室温で１５時間攪拌した。ポリマーを濾過で取り除き、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）で洗浄した。生じた溶液をＳＣＸカートリッジに注ぎ、ＭｅＯＨで洗浄し、非塩基性の不純物を除去し、ついで３％のメタノール性アンモニア溶液で洗浄し、所望の生成物を回収した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（各９５：５）の混合液で溶出）で精製し、表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
融点＝１２８−１３０℃．ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，３Ｈ）；６．３７（ｓ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．０８−２．９４（ｍ，３Ｈ）；２．４３（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）；２．２８（ｄｑ，２Ｈ）；２．１３（ｄｔ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋．）；１８８；１３０
【０１２２】
実施例１２９
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１０６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ））、４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１０７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ））、ポリマー上に担持されたシアノホウ水素化物（４１４ｍｇ）およびＡｃＯＨ（２０滴）を一夜攪拌した。ポリマーを濾過で取り除き、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄した。生じた液体をＳＣＸカートリッジに注ぎ、ＭｅＯＨで洗浄し、非塩基性の不純物を除去し、ついで３％のメタノール性アンモニア溶液で洗浄し、所望の生成物を回収した。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体をＤＣＭに溶解し、ポリマー上に担持されたイソシアナートで３時間処理し、ポリマーを濾過で取り除き、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
融点＝１６２−１６４℃．ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：９．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．５３−７．４３（ｍ，６Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３０−７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｔｔ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋．）；２２８；２０６；１７８
【０１２３】
実施例１３０
２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ（０．３４４ｍｍｏｌ））および４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（７１．８ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ））をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＡｃＯＮａのＭｅＯＨ中１Ｍ溶液（１ｍＬ）に溶解した。ポリマー上に担持されたシアノホウ水素化物（２９６ｍｇ）を加え、１０分後、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間攪拌し、ポリマーを濾過で除去し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄した。生じた液体をＳＣＸカートリッジに注ぎ、ＭｅＯＨで洗浄し、非塩基性の不純物を除去し、ついで３％のメタノール性アンモニア溶液で洗浄し、所望の生成物を回収した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
質量分析（ｍ／ｚ）：３４３（ＭＨ＋）
【０１２４】
式（３）で示され、表３に記載の化合物を実施例１３０記載の操作に従い調製した。
表３
【化２２】
2009513513.tif 000044
【表３−１】
2009513513.tif 000045
【表３−２】
2009513513.tif 000046
【０１２５】
実施例１４３
１−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール（７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ））を、ＴＨＦおよび５０％の水性ＮａＯＨ（２：１）の混合物から成る二相系（５ｍＬ）へ溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（２ｍｇ）、ついでベンジルブロミド（２５μＬ（０．２１ｍｍｏｌ））を加え、該系を窒素下で４時間、室温にて激しく攪拌した。ベンジルブロミド（２５．５μＬ）をさらに１回加え、溶液を１時間攪拌した。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ついでブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ＝２０：１）で精製し、生成物をＨＣｌで飽和したエーテルで処理し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．２９−７．１６（ｍ，６Ｈ）；７．１５−７．０３（ｍ，４Ｈ）；７．０２（ｄｄ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；５．５８（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；３．４９（ｔｔ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｄｑ，２Ｈ）；２．０８（ｄｔ，２Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋．）；２１８；１３０
【０１２６】
式（４）で示され、表４に記載の化合物を実施例１４３記載の操作に従い調製した。
表４
【化２３】
2009513513.tif 000047
【表４】
2009513513.tif 000048
【０１２７】
実施例１４６
２−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ））をＴＨＦ（４ｍＬ）へ溶解し、ついで５０％の水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で攪拌した。２０分後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８５μＬ（０．５６ｍｍｏｌ））を加え、溶液を窒素下、室温にて６時間激しく攪拌した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８５μＬ）をさらに１回加え、温度を６０℃に上げ、出発物質のインドールの完全な変換が観察された。生じた混合物を室温に冷却し、エチルエーテルで希釈し、水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、生じた生成物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水で希釈し、２６％のＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、遊離塩基（５５ｍｇ）を得た。これをＥｔ２Ｏに溶解し、溶液をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌで酸性のｐＨにし、生じた固体を濾過、乾燥し、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。
融点＝２６３−２６５℃．ＮＭＲ（遊離塩基，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．２９−７．１９（ｍ，４Ｈ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄｄ，１Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．５６（ｔｔ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｄｑ，２Ｈ）；２．２１（ｄｔ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）．質量分析（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋．）；３７２；２４２；２２８；１７５；１４５；１３１
【０１２８】
実施例１４７
１−ベンゾイル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール（８８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ））をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）へ溶解した。ＮａＯＨ（２５５ｍｇ（６．３７ｍｍｏｌ））および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９ｍｇ）を加え、懸濁を室温で攪拌した。１５分後、塩化ベンゾイル（３１μＬ（１．１ｍｍｏｌ））を加え、溶液を窒素下、室温にて３時間、激しく攪拌した。塩化ベンゾイル（３１μＬ）をさらに４回加え、出発物質のインドールを完全に変換した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発し、残渣を、次の勾配の溶媒系、水／ＴＦＡ＝９９．９：０．１（A)およびＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ＝９９．９：０．１（Ｂ）：２５％Ｂ（１分）；
【０１２９】
薬理試験
受容体結合研究
受容体結合研究を９６ウェルプレートで実施した。インキュベーション培地はＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１％）を含有するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）であり、最終容量を１．０ｍｌとし、放射性リガンドとして［３Ｈ］−ＡｃＲＹＹＲＷＫ−ＮＨ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ，１０３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いた。試料を３７℃で１２０分間インキュベートし、０．２％のポリエチレンイミンで予め処理したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルターをトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、４℃）で３回洗浄した。フィルター上にある放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて測定した。
式（Ｉ）で示される本発明の化合物の、ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）は、１ないし１０００ｎＭの範囲である。
式（Ｉ）で示される本発明の化合物の中で最も強力な化合物の、ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）は、１ないし１００ｎＭの範囲である。
【０１３０】
ＧＴＰγＳ結合試験のためのメンブレンの調製
全方法を４℃で実施した。トリス−ＨＣｌ（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（０．１ｍＭ）、ｐＨ７．４、４℃（Ｔ．Ｅ．）から成るバッファーを用いた。
培養フラスコから取り出した細胞を低速で遠心分離し、成長培地を除いた。
１．ペレットを再懸濁する（１７５ｃｍ２のＴフラスコ、Ｔ．Ｅ．（０．５−１ｍｌ）中）。
２．Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて細胞を均質化する。
３．１，５００ｒｐｍで１０分、４℃にてホモジネートを遠心分離する。
４．ペレットＰ１を捨てる。
５．１４，０００ｒｐｍで３０分、上清を遠心分離する。
６．上清を捨てる。
７．吸引によりペレットＰ２（ミクロソームフラクション）をＴ．Ｅ．（２００ｍｌ）に再懸濁し、−８０℃で貯蔵する。
蛋白を評価するために、調製物をＴ．Ｅ．で３倍希釈し、ＢＳＡの標準曲線（Ｔ．Ｅ．中、０−２ｍｇ／ｍｌ）に対してアッセイした。蛋白濃度は通常１および４ｍｇ／ｍｌの間である。集密状態のＴフラスコ１７５ｃｍ２あたりの蛋白の一般的な収量は１ｍｇである。
【０１３１】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合試験
該試験をＷｉｅｌａｎｄおよびＪａｃｏｂｓにより修正された方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１９９４，２３７，３−１３）を用いて９６ウェルプレートにて実施した。メンブレン（ウェルあたり１０μｇ）および小麦胚芽アグルチニンのＳＰＡの顆粒（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）（ウェルあたり０．５ｍｇ）をバッファー溶液（ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ｐＨ７．４，４℃）中で予め混合し、ＧＤＰ（１０μＭ）で予めインキュベートした。試験すべき化合物の濃度が増大した後に、メンブレン／顆粒の混合物で、周囲温度にて３０分間インキュベートした。ついで、０．３ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）およびＯＲＬ−１アゴニストを加えた。アッセイの全量はウェルあたり１００μｌである。プレートを攪拌しながら周囲温度にて３０分間インキュベートし、ついで１５００ｇで５分間遠心分離する。メンブレンに結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を、シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ  ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０−Ｔｒｉｌｕｘ）により決定した。
化合物の活性を、アゴニストにより誘発される、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合への刺激の阻害として評価する。
アゴニストの応答の５０％阻害を惹起する化合物の濃度としてｐｌＣ５０値を決定した。
【国際調査報告】
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