(57)【要約】  本発明は、1種以上の皮膚に有益な薬剤を内包して含有する、熱可塑性中空ミクロスフィアに関する。ミクロスフィアは皮膚に有益な薬剤の局所遅延放出に有用である。【選択図】  図１ａ
2009509967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種の皮膚に有益な薬剤を内包して含有する、熱可塑性ミクロスフィア。
【請求項２】
シリコーンポリマーまたは架橋ポリビニルアルコールで被覆されている、請求項１に記載のミクロスフィア。
【請求項３】
アルケニル芳香族モノマー、アクリレートモノマーもしくはビニルエステルのポリマーもしくはコポリマー、塩化ビニルと塩化ビニリデンとのコポリマー、またはアクリロニトリルと塩化ビニルもしくは臭化ビニルとのコポリマーからなる、請求項１に記載のミクロスフィア。
【請求項４】
アルケニル芳香族モノマー、アクリレートモノマーもしくはビニルエステルのポリマーもしくはコポリマー、塩化ビニルと塩化ビニリデンとのコポリマー、またはアクリロニトリルと塩化ビニルもしくは臭化ビニルとのコポリマーからなる、請求項２に記載のミクロスフィア。
【請求項５】
アルケニル芳香族モノマーがスチレン、メチルスチレン、エチルスチレン、芳香族ビニルキシレン、芳香族クロロスチレン、および芳香族ブロモスチレンからなる群から選択される、請求項３に記載のミクロスフィア。
【請求項６】
アルケニル芳香族モノマーがスチレン、メチルスチレン、エチルスチレン、芳香族ビニルキシレン、芳香族クロロスチレン、および芳香族ブロモスチレンからなる群から選択される、請求項４に記載のミクロスフィア。
【請求項７】
アクリレートモノマーがメチルメタクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ラウリルアクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、およびエチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項３に記載のミクロスフィア。
【請求項８】
アクリレートモノマーがメチルメタクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ラウリルアクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、およびエチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項４に記載のミクロスフィア。
【請求項９】
ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項３に記載のミクロスフィア。
【請求項１０】
ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項４に記載のミクロスフィア。
【請求項１１】
塩化ビニルと塩化ビニリデンとのコポリマー、またはアクリロニトリルと塩化ビニルもしくは臭化ビニルとのコポリマーからなる、請求項３に記載のミクロスフィア。
【請求項１２】
塩化ビニルと塩化ビニリデンとのコポリマー、またはアクリロニトリルと塩化ビニルもしくは臭化ビニルとのコポリマーからなる、請求項４に記載のミクロスフィア。
【請求項１３】
アクリロニトリル/メタクリロニトリル/メチルメタクリレートポリマー、アクリロニトリル/メタクリロニトリルポリマー、またはアクリロニトリル/塩化ビニリデンポリマーからなる、請求項１に記載のミクロスフィア。
【請求項１４】
アクリロニトリル/メタクリロニトリル/メチルメタクリレートポリマー、アクリロニトリル/メタクリロニトリルポリマー、またはアクリロニトリル/塩化ビニリデンポリマーからなる、請求項２に記載のミクロスフィア。
【請求項１５】
皮膚に有益な薬剤が収れん剤、抗酸化剤もしくはフリーラジカル捕捉剤、抗にきび剤、抗微生物剤、抗菌剤、キレート剤、局所鎮痛剤、抗加齢剤/抗しわ剤、皮膚美白剤、抗刺激剤、抗炎症剤、抗セルライト剤、皮膚調整剤、日焼け止め剤、セルフタンニング剤、ビタミン、生物学的活性ペプチド、着色剤もしくは顔料、または蛍光物質もしくはその他の発光物質である、請求項１に記載のミクロスフィア。
【請求項１６】
皮膚に有益な薬剤が収れん剤、抗酸化剤もしくはフリーラジカル捕捉剤、抗にきび剤、抗微生物剤、抗菌剤、キレート剤、局所鎮痛剤、抗加齢剤/抗しわ剤、皮膚美白剤、抗刺激剤、抗炎症剤、抗セルライト剤、皮膚調整剤、日焼け止め剤、セルフタンニング剤、ビタミン、生物学的活性ペプチド、着色剤もしくは顔料、または蛍光物質もしくはその他の発光物質である、請求項２に記載のミクロスフィア。
【請求項１７】
少なくとも1種の皮膚に有益な薬剤を内包して含有している熱可塑性中空ミクロスフィアを含んでいる、局所適用に好適な組成物。
【請求項１８】
シリコーンポリマーまたは架橋ポリビニルアルコールで被覆されている熱可塑性中空ミクロスフィアを含んでいる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
皮膚に有益な薬剤を熱可塑性中空ミクロスフィアに内包させ、このミクロスフィアを皮膚に適用することを含む、皮膚に有益な薬剤の遅延放出のための方法。
【請求項２０】
皮膚に有益な薬剤を溶媒中に分散させ、ミクロスフィアが、皮膚に有益な薬剤を含有する溶媒を実質的に均一に吸収するのに十分な時間、皮膚に有益な薬剤を含有する溶媒をミクロスフィアに曝露させ、前記溶媒の少なくとも一部を蒸発させることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒がエタノール、炭化水素、エステルまたは揮発性シリコーンを含んでいる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
炭化水素がヘキサンまたはヘプタン、エステルが酢酸エチル、そして揮発性シリコーンがシクロメチコンまたは低分子量ジメチコンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ミクロスフィアがアルケニル芳香族モノマー、アクリレートモノマーもしくはビニルエステルのポリマーもしくはコポリマー、塩化ビニルと塩化ビニリデンとのコポリマー、またはアクリロニトリルと塩化ビニルもしくは臭化ビニルとのコポリマーからなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ミクロスフィアがアクリロニトリル/メタクリロニトリル/メチルメタクリレートポリマー、アクリロニトリル/メタクリロニトリルポリマー、またはアクリロニトリル/塩化ビニリデンポリマーからなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ミクロスフィアがシリコーンポリマーまたは架橋ポリビニルアルコールで被覆されている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
シリコーンポリマーまたは架橋ポリビニルアルコールで被覆されている、熱可塑性中空ミクロスフィア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚に適用するための局所組成物に関する。より特定すると、本発明は皮膚に有益な薬剤の皮膚への送達のための化粧用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
平均的な個人の皮膚は何らかの形での改善を常時と言ってもよいほど必要としている。化粧品業界では、乾燥、色むら、油性、にきび、赤み、もしくはしみなどの皮膚の欠陥のいずれかを克服するか、または皮膚の自然な外観を着色、タンニングもしくは増白などによって強化する、新規な物質を常に探求している。近年、多くの一般的な皮膚の問題を緩和または解消する活性成分の同定、および容易には解消できない欠点を隠すための視覚的解決方法の発見において、飛躍的な進歩があった。 
【０００３】
しかし、特定の皮膚の問題を解決する製品の発見はその使命を終えていない。この過程での次の段階は、ユーザーの困難性と不快感を最少にして、所望の標的に目的の製品を送達する最適方法、そして送達した後、それを標的部位に保持してその安定性を維持させることによって、所望の便益を送達し続けることができる最適方法を決定することである。標的上に製品を単に置くだけが要求されるすべてであるとは限らない。皮膚は複雑な器官であって、生きた細胞と死んだ細胞の両方で構成されており、製品およびその活性の維持に不利に作用することが多い生理的プロセスに常に関与しているか、またはその製品を適用したときにユーザーに物理的不快感を引き起こし得る物理的条件下に曝露されている。例えば、皮膚上の汗および油分は製品を事実上洗い流し、生理的条件によっては製品が皮膚の1細胞層から別の層に移行して、当初の適用目的を無効にすることがあり、またシャワー、高湿度または雨などとの物理的接触もメーキャップまたはスキントリートメント剤の除去の原因となり、一方光への曝露は活性成分へ有害な影響を持つことが多い。その上、不適合性の化学物質との接触に起因して、活性成分がその位置に残留していても、その能力を喪失することがある。このように、製品を適用する場合、化粧品製剤業者は、化粧品の活性物質または外観改善物質が標的部位に到達してそこに留まる一方で、期待されるその機能を実行する能力を維持し続けるために、どんな成分を製剤に添加するかを考慮しなければならない。
【０００４】
こうした局所標的化の機構の提供についての困難は多大である。皮膚パッチなどの多くの確立された方法は標的化には有効であるが、大きく、非常に目立ち、また使用上不便である。カプセル化は、皮膚に有益な薬剤の安定化および送達のためによく使用される別の手段である。カプセル化についても、以下のようないくつかの困難に直面することが多い。皮膚に有益な薬剤の物理的内包はその薬剤の効能に有害作用を与えることが多く、またそのカプセルの化学的および/または物理的性質によっては、得られる製品が、消費者の大多数に好まれる化粧品としての優美さを保持しないこともある。こうして、活性成分またはその他の皮膚に有益な物質の、皮膚の適正な部位への所望の標的化および送達を達成するだけでなく、その活性を妨害しないで薬剤を安定化する、送達システムの開発についての必要性が継続している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、これらの便益およびその他を達成する一方で、審美的に美しい結果をもたらす能力を維持する、皮膚に有益な薬剤の送達のための新規な方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、少なくとも1種の皮膚に有益な薬剤を内包して持つ熱可塑性中空ミクロスフィアを含む、局所用組成物に関する。
【０００７】
本発明はまた、皮膚に有益な薬剤を内包している熱可塑性中空ミクロスフィアを皮膚に適用することを含む、皮膚に有益な薬剤の皮膚への遅延放出のための機構をも提供する。
【０００８】
特定の実施形態中、ミクロスフィアはシリコーンポリマーまたは架橋ポリビニルアルコールなどの高分子被膜で被覆されている。このような被覆されたミクロスフィアは、着色剤などの特定のタイプの内包された薬剤がその目的の標的部位から移行するのを防止するのに特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明のミクロスフィアは、中空コアを持つ膨張性の熱可塑性粒子である。基本的なミクロスフィア技術は米国特許第3,615,972号; 3,864,181号; 4,006,223号; 4,044,176号; 4,397,799号; 4,513,106号; 4,722,943号; ならびに欧州特許第056219号および112807号に記載されており、これらの各内容を参照により本明細書に組み入れる。ミクロスフィアは例えば以下の物質などの、さまざまな異なるタイプの物質から製造することができる: 以下のモノマーのポリマーまたはコポリマー: スチレン、メチルスチレン、エチルスチレン、芳香族ビニルキシレン、芳香族クロロスチレン、芳香族ブロモスチレンなどのアルケニル芳香族モノマー; メチルメタクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ラウリルアクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、またはエチルメタクリレートなどのアクリレートモノマー; 酢酸ビニルなどのビニルエステル; ならびに塩化ビニルおよび塩化ビニリデン、アクリロニトリルと塩化もしくは臭化ビニルのコポリマー。特に好ましいのは、アクリロニトリル/メタクリロニトリル/メチルメタクリレートポリマー、アクリロニトリル/メタクリロニトリルポリマー、およびアクリロニトリル/塩化ビニリデンポリマーで構成されるミクロスフィアである。こうした物質は、ミクロスフィアに、皮膚に有益な薬剤についての所望の吸収能力と、せん断応力に対する柔軟性および抵抗性を持たせるように選択される。本発明で有用なミクロスフィアは、粒径が約1μ〜約200μ、好ましくは約5〜約100μ、より好ましくは約5〜約50μのものである。しかし、好ましい粒子サイズはその中に組み込む物質の性質に応じて決まるものと理解されるはずである。
【００１０】
このタイプのミクロスフィアは市販されており、好ましいミクロスフィアはAkzo Nobelが販売している、商品名Expancelとして知られているタイプのものである。特に好ましいタイプのミクロスフィアは市販名Expancel DEまたはExpancel WEとして供給されているものである。
【００１１】
製造時の上記のミクロスフィアはガスで充満させた中空コアを持ち、ガスは典型的にはブタンもしくはペンタンなどの炭化水素ガス、または空気である。本発明の組成物では、これらのミクロスフィアの従来の化粧用途の場合とは異なって、そのガスの少なくとも一部が皮膚に有益な薬剤で置換される。ミクロスフィアが皮膚に有益な薬剤を取り込むことが可能になるような、その改変は、溶媒で表面に細孔を開放させることによって達成することができる。適切な溶媒はその粒子の化学的組成に応じて選定すべきである。その粒子を溶解または破壊する溶媒を選択すべきではない。この目的のために好ましい溶媒は、極性が高くない溶媒である。多種類のミクロスフィア組成物について有用な溶媒の例は、エタノール、ヘキサンもしくはヘプタンなどの炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、およびシクロメチコンもしくは低分子量ジメチコンなどの揮発性シリコーンである。特に推奨しがたい高極性溶媒の例は、アセトン、DMF、DMS、または強鉱酸もしくは強塩基などの化合物である。如何なる理論にも束縛されることは望まないが、ミクロスフィア中の既存の細孔の開放に溶媒が役立ち、これによって皮膚に有益な薬剤を含有する溶媒の進入が可能になるものと考えられている。
【００１２】
推奨する溶媒の範囲の中で、使用する特定の溶媒は、好ましくはミクロスフィアのコアまで搬送される皮膚に有益な薬剤の溶解度パラメーターに応じて選定される。乾燥ミクロスフィア(出発ミクロスフィアが上記のWEタイプであるならば、溶媒と接触させる前に、それらを最初に乾燥させることが好ましい)と接触させる前に、皮膚に有益な薬剤を溶媒に溶解または分散させる。その量は重要ではないが、典型的には、溶媒内でのその薬剤の溶解度のレベルと一致するものである。皮膚に有益な薬剤(こうした薬剤は1種より多い場合もある)を含有する溶媒をその後、実質的に均一に吸収されるのに十分な一定時間、典型的には約30分間、ミクロスフィアに曝露させる。薬剤/溶媒混合物のミクロスフィア量に対する量は重要ではないが、吸収に効果的な比率は約8:1である。好ましくは、ミクロスフィア-溶媒の配合物を典型的には約10-50rpmの速度で軽く混合する。
【００１３】
好ましくは、吸収が完了後、溶媒の全部または大部分を蒸発させる。ただし、場合によっては、水などのように溶媒自体が皮膚に有益であるならば、その後の製剤化のためにミクロスフィアに含まれている溶媒の一部または全部を残留させることが望ましいこともある。生成する製品は、結晶性サリチル酸もしくは金属酸化物などの固体が内包されている場合ならば乾燥流動性粉末から、液体が内包されている場合ならば湿った粒状物まであるが、その後これを直接、化粧品製剤に使用することができる。
【００１４】
本発明との関連で使用する用語「皮膚に有益な薬剤」は、皮膚だけでなく、毛髪もしくは爪も含む、任意のケラチン表面に適用したときに、所望のまたは有益な機能を発揮する、あらゆる物質を包含することを意図している。最も伝統的な意味合いにおいて、この用語は皮膚、毛髪もしくは爪の手入れ用活性成分、すなわち、ケラチン表面に何らかの生物学的または生化学的効果を発揮するものを包含する。こうした物質の例として限定するわけではないが、以下のものが含まれる: 丁子油、メントール、樟脳、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、マンサク蒸留物などの収れん剤; アスコルビン酸、その脂肪エステルおよびそのリン酸エステル、トコフェロールおよびその誘導体、N-アセチルシステイン、ソルビン酸ならびにリポ酸などの抗酸化剤またはフリーラジカル捕捉剤; サリチル酸および過酸化ベンゾイルなどの抗にきび剤; カプリリルグリコール、トリクロサン、フェノキシエタノール、エリスロマイシン、トルナフテート、ナイスタチンもしくはクロトリマゾールなどの抗微生物剤または抗菌剤; EDTAなどのキレート剤; ベンゾカイン、リドカインもしくはプロカインなどの局所鎮痛剤; レチノイドもしくはヒドロキシ酸などの抗加齢剤/抗しわ剤; リコリス、リン酸アスコルビル、ヒドロキノンもしくはコウジ酸などの皮膚美白剤; コーラ、ビサボロール、アロエベラもしくはパンテノールなどの抗刺激剤; ヒドロコルチゾン、クロベタソール、デキサメタゾン、プレドニゾン、アセチルサリチル酸、グリチルリチン酸もしくはグリチルレチン酸などの抗炎症剤; カフェインおよびその他のキサンチンなどの抗セルライト剤; 皮膚調整剤、例えば、アルキレンポリオールもしくはヒアルロン酸などの保湿剤、または油、油性エステルもしくはワセリンなどのエモリエント剤; アボベンゾン、オキシベンゾン、メトキシケイ皮酸オクチル、二酸化チタンもしくは酸化亜鉛などの日焼け止め剤(有機もしくは無機); N-アセチルグルコサミン、リン酸マンノース、ヒドロキシ酸、ラクトビオン酸、桃仁、もしくは海塩などの角質除去剤(化学的もしくは物理的); ジヒドロキシアセトンなどのセルフタンニング剤; ビタミンB、C、DおよびEならびにその誘導体などのビタミン、さらにパルミトイルペンタペプチドもしくはアルジレリンなどの生物学的活性ペプチド。
【００１５】
その上、「皮膚に有益な薬剤」として、何らかの生物学的効果を必ずしも持たなくても、皮膚にその他の便益を与えるか、または皮膚を強化する物質を想定している。こうした物質の例として、無機および有機の両方の着色剤および顔料を含む着色剤および顔料などの皮膚の外観を視覚的に変更するものが含まれる。有用な顔料の任意の色の例として以下のものが含まれる: 酸化鉄(黄、赤、茶もしくは黒を含む、あらゆる色)、二酸化チタン(白)、酸化亜鉛、酸化クロム(緑)、クロム水和物(緑)、ウルトラマリン、マンガンバイオレット、フェロシアン化鉄、カルミン40、フェロシアン化鉄アンモニウム、またはこれらの組み合わせ。望むならば、高屈折率を持つ薄板状の層状粒子であって、一定の厚さで、板状物の別の層から、典型的には2つまたは場合によってはそれ以上の光反射の干渉により、干渉色を引き起こす干渉性顔料を添加して、製品にパール光沢をもたらすこともできる。
【００１６】
有機顔料も場合によって含ませることができる。これらには天然着色剤ならびに合成モノマー性およびポリマー性着色剤が含まれる。代表的なものは以下のものである: フタロシアニンブルーおよびグリーン顔料、ジアリライドイエローおよびオレンジ顔料、ならびにアゾタイプレッドおよびイエロー顔料、例えばトルイジンレッド、リトレッド、ナフトールレッドおよびブラウン顔料など。レーキもまた有用であり、これはアルミナ、バリウム、またはカルシウム水和物などの不溶性基剤上への有機色素の沈着および吸収によって形成される顔料である。特に好ましいレーキは主要なFD&CもしくはD&Cレーキおよびそれらのブレンドである。ブロモ染料およびフルオレセイン染料などの染色剤も使用することができる。
【００１７】
その他の皮膚に有益な薬剤のカテゴリーは蛍光物質またはそれ以外の発光物質である。こうした物質は、皮膚上の蛍光の光学的効果、ならびに光放射による治療上の利益の面で、有益であり得る。特に、米国特許第6,313,181号、6,753,002号および6,592,882号(これらの内容を参照により本明細書に組み入れる)に記載されているように、蛍光物質は浅いしわ、深いしわ、くま、またはくすみなどの加齢 (経時的老化または光老化) の徴候を隠す利点を提供でき、また皮膚の色の調整剤または補正剤としても作用する。こうした蛍光物質の例として限定するわけではないが以下のものが含まれる: 緑色蛍光を持つ蛍光鉱物粉末、例えば、アンダルサイトおよびキアストライト(ケイ酸アルミニウム); アンブリゴナイト(塩基性リチウムアルミニウムホスホレート); フェナカイト(ケイ酸ベリリウム); バリサイト(リン酸アルミニウム水和物); サーペンタイン(塩基性ケイ酸マグネシウム); アマゾナイト(ケイ酸カリウムアルミニウム); アメジスト(二酸化ケイ素); クリソベリル(酸化ベリリウムアルミニウム); ターコイズ(銅含有塩基性リン酸アルミニウム); 無色、黄もしくはピンクトルマリン(ホウケイ酸); コハク(コハク/各種樹脂); オパール(二酸化ケイ素水和物); セルサイト(炭酸鉛); フクサイト(ケイ酸カリウムアルミニウム); ジオプサイド(ケイ酸カルシウムマグネシウム); ウレキサイト(ホウ酸ナトリウムカルシウム水和物); アラゴナイト(炭酸カルシウム); およびウィレマイト(ケイ酸亜鉛); 青色蛍光を持つ鉱物粉末、例えば、デュモルチライト(ホウ酸ケイ酸アルミニウム); シーライト(タングステン酸カルシウム); スミソナイト(炭酸亜鉛); ダンブライト(ホウ素ケイ酸カルシウム); ベニトアイト(ケイ酸バリウムチタン); フルオライト(フルオロスパ);および岩塩。その他の蛍光物質のカテゴリーとして以下のものが含まれる: 例えば以下のものによって表される赤もしくはオレンジ: アクシナイト(ホウ酸ケイ酸カルシウムアルミニウム); スカポライト(ケイ酸ナトリウムカルシウムアルミニウム); カイヤナイト(ケイ酸アルミニウム); スファレライト(亜硫酸亜鉛); カルサイト(炭酸カルシウム); ペタライト(ケイ酸リチウムアルミニウム): または、以下のものによって表される黄: アパタイト(塩基性フルオロ-およびクロロ-リン酸カルシウム)もしくはセルサイト(炭酸鉛)。
【００１８】
蛍光物質は蛍光増白剤でもよい。一般的に使用される有機蛍光増白剤として、以下の有機化合物からなる群から選択される化合物が含まれる: スチルベンおよび4,4'-ジアミノスチルベンの誘導体、例えば、ビストリアジニル誘導体; ベンゼンおよびビフェニルの誘導体、例えば、スチリル誘導体; ピラゾリン、ビス(ベンズオキサゾール-2-イル)誘導体、クマリン、カルボスチリル、ナフタルイミド、s-トリアジン、ピリドトリアゾールなど。一般的に使用される蛍光増白剤の総説が以下に示されている:「Fluorescent Whitening Agents」, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Volume 11, Wiley and Sons, 1994(この内容を参照により本明細書に組み入れる)。蛍光物質は、米国特許第5,635,109号および5,755,998号(これらの内容を参照により本明細書に組み入れる)に記載されているような無機蛍光ガラスでもよい。多種多様なこうした化合物が例えばKeystone Aniline Corp. (Chicago、IL) Ciba Specialty Chemicals, (High Point、NC)およびSumita Optical Glass, Inc. (Saitama, Japan) から市販されている。蛍光増白剤のカプセル化で特に有益なことは、第1に、ある種の蛍光増白剤である4、4'-ジアミノスチルベン誘導体は皮膚タンパク質と反応することができ、これが皮膚から洗い流されるのを困難にすること; 増白剤のカプセル化で増白剤が皮膚に結合するのを防止することである。第2に、増白剤のカプセル化が蛍光を妨害しないばかりでなく、以下にさらに詳細に記載するように、浅いしわおよび深いしわの外観を減少させるその性質を増強するように見える。その上、異なる化学組成のミクロスフィアは見かけの蛍光の性質を改変することができる(実施例10参照)。
【００１９】
皮膚に有益な薬剤を含有するミクロスフィアは皮膚に適用するため、任意の粉末を適用するのと同様に、粉末形態で、単独で、または充填剤、結合剤、非カプセル化顔料粉末などのその他の粉末成分とともに製剤化して、上記のように使用することができる。その後、内包された可溶性活性物質は、汗または油などの皮膚液の溶解作用によって、皮膚上でミクロスフィアから徐々に放出されることができる。不溶性の物質であっても、皮膚上の液体の作用によって引き出される。このミクロスフィアを任意のタイプの液状製剤中に組み込むこともできる。非被覆ミクロスフィアを液体中で製剤化する場合、ミクロスフィアからの薬剤の早期の浸出を防止するため、多種多様な手法を使用することができる。例えば、その薬剤を溶解する溶媒を含有しない製品中に、ミクロスフィアを組み込むことができる。例えば、水溶性薬剤を含有するミクロスフィアを無水ビヒクル中で製剤化して、薬剤の早期放出を防止することができる。あるいは、ミクロスフィア内の薬剤と製品中の薬剤との間に平衡が形成されるのに十分な量の薬剤をビヒクルに含ませることによって、皮膚への適用前に薬剤がビヒクル中に浸出しないようにする。皮膚上で、ビヒクル中の薬剤が最初の便益を提供し、その後は皮膚液に応答して、内包された薬剤の緩やかな放出が続く。摩擦の機械的作用もミクロスフィアから皮膚へ薬剤を放出する効果を持つ(実施例11参照)。
【００２０】
しかしながら、好ましい実施形態中では、ミクロスフィアの表面にさらに高分子被覆を施す処理をし、その薬剤が目的とする性質に基づいて、皮膚への直接の薬剤の放出を遅延または防止することができる。1つの実施形態では、体温で融解するワックス(例えば、DC2501、Dow Corningより入手可能)による単純な被覆を使用することができる。これによってミクロスフィア上に薄い物理的バリアを形成し、皮膚に擦りつけたときに融解して、内包された薬剤を放出することができる。
【００２１】
特に好ましい実施形態、特に皮膚上への薬剤の直接の放出が望ましくない場合、コーティング剤はシリコーンポリマー、または架橋ポリビニルアルコールである。シリコーンポリマーを利用する例において、Dow Corningから入手可能なDow Corning 1107(登録商標)液(ポリメチル水素シリコーンオリゴマー)などの出発シリコーンオリゴマー液と触媒との揮発性炭化水素溶媒中の混合物を、例えば、噴霧または分散によって、皮膚に有益な薬剤を内包して含有するミクロスフィアと接触させる。次に、溶媒を蒸発させて除去し、ミクロスフィアの表面に持続的な高分子フィルムをその場で形成させる。あるいは、メチコンまたはジメチコンなどの事前調製したシリコーンポリマーを、これらの物質を顔料コーティング剤として普通に適用する場合と同様の方法で、ミクロスフィアの表面に適用することができる。ただし、こうした被覆はその場で形成させた被覆よりも持続性が劣る。なぜならば、製剤中に含まれる溶媒による溶解または除去をより受けやすいからである。
【００２２】
別の実施形態では、コーティング剤は架橋ポリビニルアルコール(PVA)である。架橋PVAは、PVA樹脂の冷水への懸濁後、透明なコロイド溶液が形成されるまで加熱および混合することによって形成される。次に溶液を冷却し、希釈グリオキサール溶液を架橋剤として添加する。得られた架橋PVAはそのままで有用なフィルム形成性樹脂である。次にこれを、例えば、噴霧または分散によってミクロスフィアに添加し、残存する溶媒を蒸発除去して、ミクロスフィア上に被覆する。
【００２３】
被覆、特にシリコーンポリマーなどの耐久性被覆の追加は、皮膚に有益な薬剤が皮膚表面に残留し、皮膚と直接接触したり、皮膚中に移行したりすることがなく、その場で有益な効果を与えることが望ましい状況において、さらに便益を提供する。言い換えると、被覆がミクロスフィアから皮膚上への薬剤の浸出を防止することができる。これはある種の物質との関係で特に有益である。例えば、二酸化チタンまたは酸化亜鉛のナノサイズの粒子は、日焼け止めに使用するのが特に好ましい。なぜならば、従来のより大きいサイズの粒子がもたらす乳白色の外観を与えないからである。しかし、そのサイズのために、より下方の皮膚層内に移行する可能性があり、そこでは、同じようには有効でない可能性がある。こうした粒子の被覆されたミクロスフィア内へのカプセル化は、粒子を皮膚の最上面に残留させるが、それとは接触させないことを可能にする。カプセル化した生成物はUV線に対して皮膚を保護する能力を維持し、これを適用した皮膚の最上層から移行することはできない。被覆はまた、流出しやすいレーキなどの特定の顔料と併用して使用する場合にも、利点がある。カプセル化したレーキの被覆は、着色剤の流出を実質的に防止する（図5および図6参照）。
【００２４】
カプセル化した活性物質が蛍光増白剤の場合に、ミクロスフィアを被覆する特別な利点が見られる。シリコーンコーティング剤は増白剤と効果的に使用することができるが、架橋PVAの使用は、全体的に粒子の蛍光を実質的に増強するという、予期しなかった利点をもたらす。架橋PVAは、非架橋PVAと異なって、それ自身が強い蛍光を持ち、蛍光増白剤と組み合わせると、被覆しないカプセル化増白剤で得られるものよりもずっと強い蛍光を与える。
【００２５】
一般的に皮膚に有益な薬剤を内包させるための熱可塑性ミクロスフィアの使用は、いくつかの便益を提供する。重要な利点は、アルファもしくはベータヒドロキシ酸、過酸化ベンゾイル、ヒドロキノン、日焼け止め、またはレチノイドなどの刺激の可能性があるが有益な活性物質を比較的大量に送達する能力である。このシステムで達成することが可能な遅延放出のために、より多用量を供給することによって、活性物質の効力が増強されるうえに、こうした多くの非カプセル化用量への曝露で観察されたかもしれない有害反応を防止または低下させることができる。上にも述べたように、被覆されたミクロスフィアは、日焼け止めおよび着色剤などの特定のタイプの活性物質を、移行することなく皮膚表面上に保持するうえに、その活性物質の効力をそのまま維持する特に有用な手段を提供する。
【００２６】
また、カプセル化は、特定の環境中で不安定な活性物質、例えば、製剤中の他の物質との相互作用によって加水分解または分解しやすい活性物質を安定化するための手段を提供することができる。例えば、下記の実施例8に示すように、日焼け止め製剤中ではメトキシケイ皮酸オクチル(OMC)と組み合わせることが多いが、このOMCとの接触によって分解するアボベンゾン(Parsol 1789)のカプセル化の結果、非カプセル化アボベンゾンと比較して、OMCの存在中で観察される分解が減少する。コーティング剤は保護、例えば、親水性環境中で親水性活性物質を保護するための疎水性被覆をするため、または光防護の物理的手段を提供するためにも選択することができる。
【００２７】
活性物質を含有するミクロスフィアの有用性に加えて、被覆されたミクロスフィアは、活性物質を含んでも含まなくても、それ自体が便益を提供することがある。特に、シリコーンポリマーまたは架橋PVAで被覆されたミクロスフィアは、内包された皮膚に有益な薬剤のいずれとも無関係に、製剤に独特の物理的特性をもたらすことがある。被覆されたミクロスフィアを使用して、乳化剤をほとんどまたは全く含ませなくても、エマルジョンを安定化することができる。これらは離漿に対する安定化、改善された拡散特性、皮膚上での改善された製剤の寿命延長のための手段をも提供する。
【００２８】
本明細書に記載する改変された熱可塑性ミクロスフィアは、無水の、水性の、またはエマルションなどの水油含有の組成物などの、局所用または摂取可能な化粧用または医薬用製剤のどんなタイプにでも使用することができる。これらは以下のようなどんな形状の製品中にも組み入れることができる: クリーム、ローション、乳液、軟膏、ジェル(水性もしくは無水)、ペースト、ムース、スプレー、スティック、分散液、懸濁液、および粉末。各種のビヒクルの製剤化のための技法は当業者に周知であり、また例えば以下から知ることができる: Chemistry and Technology of the Cosmetics and Toiletries Industry, Williams and Schmitt, eds., Blackie Academic and Professional, Second Edition, 1996 Harry's Cosmeticology, Eighth Edition, M. Reiger, ed. (2000)、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition, A. Gennaro, ed.,(2003)。これらのそれぞれの内容を参照により本明細書に組み入れる。本発明を以下の限定するわけではない実施例によって、さらに説明する。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例中、4つの異なるタイプの熱可塑性ミクロスフィアについて言及する。すべてAkzo Nobelより入手可能である。それらは以下の通りである:
Expancel 091 DE 40 d30
Expancel 551 DE 40 d42
Expancel 461 DE 20 d70
Expancel 551 DE 20 d60
【００３０】
これらの物質の識別(identity)を以下のようにさらに説明する：
粒子名中の最初の3つの数字は成分モノマーの比率を特定する。例えば「091」は、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリロニトリルのそれぞれが0:9:1の比率のモノマー組成である。551は、ポリ塩化ビニリデン対ポリアクリロニトリルが55:1の比率である。461は、ポリ塩化ビニリデン対ポリアクリロニトリルが46:1の比率である。
【００３１】
「DE」の記号は「膨張乾燥」させた物質を特定し、その次の「40」または「20」は中央粒径をμmで明示している。最後の記号「d__」は、粒子の真の密度をkg3/mで示している。
【００３２】
実施例1
中央粒径が40ミクロンのExpancel 091 DE 40 d30ミクロスフィア1gにつきサリチル酸/エタノール溶液5.5 g(サリチル酸1.5 g、エタノール4 g)を充てんする。エタノール中のサリチル酸濃度は27%である。この溶液を周囲温度で作製し、その後、これを容器内のExpancelと接触させ、その配合物を約10 rpmで約30分混合することによって、Expancelに吸着させる。均質な粒子の系が得られた時点で、これを真空下で約50℃まで加熱して、アルコールを除去する。
【００３３】
この乾燥持続放出組成物は白色、微粉末で、内包されたサリチル酸を60重量%、すなわち、ミクロスフィア1gにつき1.5 g含有している。濃度はASTM D 281-31、または米国特許第4,962,170号に記載された方法によって測定する。内包されたサリチル酸は自由流動性粉末として送達される。この粉末をそのまま使用するか、または好ましくはその他の成分との早期の相互作用を回避するため、最終段階として、製剤に添加することができる。
【００３４】
実施例2
中央粒径が20ミクロンのExpancel 551 DE20 d60ミクロスフィアを使用した以外は、実施例1を繰り返す。同一の結果が得られる。
【００３５】
実施例3
エタノール10 gにナノサイズの二酸化チタン(KOBO Co.より入手可能)2.8 gを分散させることによって、懸濁液を調製する。この均質な懸濁液をExpancel 091 DE 40 d30ミクロスフィア1 gに吸着させる。これは実験室条件においてはステンレスボウルとスパチュラなどの混合器具; らせん型、ペダル型、鋤(plough)型の撹拌器; または生産規模においては双錐型またはツインシェル型のブレンダー中、周囲温度で、分散液をミクロスフィアと接触させ、そしてExpancelミクロスフィア中に二酸化チタンが均一に分布するまで、約30分、10 rpmで混合することによる。均質性は、乾燥粉末がないことを観察することによって確認する。次に、80℃の真空オーブン中で、エタノールを除去する。生成する二酸化チタン組成物は非常に細かい、フワフワした粉末の形状である。この実験での二酸化チタンの充てん容量は73.7%、すなわち、ミクロスフィア1 gあたり2.8 gである。
【００３６】
カプセル化した二酸化チタンは、カプセル化しない二酸化チタンに匹敵して、UV照射を遮蔽する能力を維持している。カプセル化および非カプセル化形態について、以下のin vitro SPF試験で比較する。
【００３７】
試薬および材料: 1. Optometrics Group SPF-290 Analyzer 2. Labsphere UV Transmittance Analyzer UV-1000s 3. 3M トランスポアテープ 4. 指サック 5. 2.5cm直径孔を持つプラスチック型 6. 容積式ピペット 7. ピペットチップ 8. 分析用天秤
【００３８】
対照およびサンプルの調製: 2.5cm直径孔を持つプラスチック型上に3M トランスポアテープを貼る。生成物を試験領域に滴下した後、手袋をした指で広げる。物質の適用は2.0 mg/cm2の用量である。物質を15分乾燥し、UV吸収曲線を取得する。対照およびサンプルの両方を4組調製し、各調製物の領域全体について1回の測定を実施する。
【００３９】
算出: 各サンプルから一連の4つの測定値を取得する。以下の等式を使用し、推定in-vitro SPFを算出するMicrosoft excel表計算ソフトで、in-vitro SPF値を算出する。
【００４０】
推定in-vitro SPF = (平均in-vitro apf 値) - (T(片側) x (標準偏差)/(√N))、
式中、
T(片側) = 2.353 (In-Vitro SPF (N-1) = 3についての表より)
【００４１】
結果は以下の通りである:
対照:
UVA/UVB 比:    0.80
UVB領域(SPF)  10.14
Expancel/TiO2:
UVA/UVB 比:     0.76
UVB領域(SPF):  12.25
【００４２】
結果は、Expancelに内包されたTiO2は内包されていないTiO2に匹敵するSPF値を提供することを示している。
【００４３】
実施例4
実施例3と同様に、TiO2を中央粒径が20ミクロンのExpancel 551 DE 20 d60に内包させる。同一のタイプの生成物を取得する。
【００４４】
実施例5
黄色5号レーキを使用する以外は、実施例3の操作を繰り返す。同一の結果が得られる。
【００４５】
実施例6
黄色5号レーキを使用する以外は、実施例4を繰り返す。同一の結果が得られる。
【００４６】
実施例7
中央粒径が20ミクロンのExpancel 551 DE 20 d60を使用した以外は、実施例5の操作を繰り返す。同一の結果が得られる。
【００４７】
実施例8
酢酸エチル9 gにParsol 1789(UVブロック剤)4 gを溶解させることによって、溶液を調製する。得られる溶液を、中央粒径が40ミクロンのExpancel 091 DE 40 d30ミクロ粒子1 gに吸着させる。その後、真空下、50℃で加熱することによって、酢酸エチルを除去し、乾燥時にいくらか凝集するので、得られる系を#30篩で篩過することによって、脱塊(deaglomerated)する。
【００４８】
内包の目的は、ある別の化学物質、例えばメトキシケイ皮酸オクチル(OMC)、その他の日焼け止め剤などの存在下で比較的不安定な、Parsol 1789を化学的に保護することである。UV照射に曝露したときの、カプセル化対非カプセル化Parsol 1789の効力および安定性を比較するために実験を実施する。実施例3に記載した方法論を使用して、それぞれがFinsolv TN中に3% Parsol(1789)および7.5% OMCを含有する3種の製剤について試験する。第1の製剤は共に非カプセル化形態の1789およびOMCを含有し、第2の製剤は共にExpancel中にカプセル化した1789およびOMCを含有し、そして第3の製剤は非カプセル化OMCおよびExpancel中にカプセル化した1789を含有する。図1に示す結果は、OMCから物理的に分離されたParsol 1789は、OMCと物理的に直接接触しているParsol 1789よりも、良好なUV吸収特性を保持していることを示している(図1c)。
【００４９】
実施例9
1:2 水/エタノール溶液19 g にLeucophor BSB(トリアザジフェニルエテンスルホネート)蛍光増白剤(Clariant Co.から市販)1 gを溶解させることによって、液状混合物を取得する。得られる混合物を、中央粒径が40ミクロンのExpancel 091 DE 40 d30 ミクロスフィア100 gに吸着させた。これは、ミクロスフィアを増白剤含有液と、周囲温度でステンレス製ボウルおよびスパチュラで混合しながら、約20分接触させることによって実施する。その後、真空および約70℃までの加熱によって、水/エタノール混合物を除去し、自由流動性の粉末を残留させる。この系を、皮膚の欠点の外観、すなわち、しわ、しみの減少のために、化粧用組成物中に使用することができる。この系は長波長(365 nm)UV光に曝露されると、青い光を発する(図10b参照)。
【００５０】
実施例10
同一の蛍光増白剤とともに中央粒径が20ミクロンのExpancel 551 DE20 d60を使用する以外は、実施例9を繰り返す。しかしながら、この別種のミクロスフィアでは、長波長(365 nm)UV光に曝露されると、系は緑の光を発する。この現象は、しわ、しみなどの皮膚の欠点の外観の減少とともに、過剰な皮膚の赤みを減少させる(図10c参照)。
【００５１】
実施例11
ホホバ油は、比率17:1で、すなわち94重量%のホホバ油と混合することによって、Expancel l091 DE40 d30に大量に取り込まれる。混合は周囲温度で約20分実施される。この系は持続放出研究のために提案するものであり、1つの実験計画では、1-8,000 gの加重衝撃によって実行し(テクスチャーアナライザー装置)、もう1つの試験で、1サンプルについてのみ、1〜100 gの衝撃を8回繰り返す。簡単に述べると、テクスチャーアナライザーの下部に置かれたサンプルから、加圧したときに表出する油のしみを評価するために、ろ紙を使用する(図2、3、および4参照)。示された結果から、皮膚上の製品を手で擦る圧力(手は皮膚内にエマルジョンを擦り入れる際、50-75 gの衝撃を有する)をシミュレートする加圧下での、活性物質の制御放出が確認される。液状物を含有する非被覆ミクロスフィアを有するこのタイプの系は、水、油、エステルおよびその他の皮膚に有益な液状物などの必要な液体の制御送達および放出のために特に有用である。
【００５２】
実施例12
4%のポリビニルアルコールを含有するCelvol 165ポリビニルアルコール(Celanese Co.から市販されている)水溶液を3.5%グリオキサール溶液(BASF Co.)によって架橋する。このポリビニルアルコール樹脂をプロペラタイプの撹拌器で、100RPMでの撹拌によって冷水に分散させ、混合速度を維持しながら系を95℃に加熱する。透明なコロイド溶液が形成されるまで、95℃の温度を維持する。次に、100RPMで、計算した量のグリオキサール溶液の添加によって架橋を実施するため、系を55℃に冷却する。系を55℃で約30分、混合し続け、その後、架橋したポリビニルアルコール(7.5%濃度)を周囲温度まで放冷する。このように製造した生成物は、仮に確認しないと日ごとに粘度が徐々に増加するような、PVAの有用性を制限する、制御不可能な自己架橋に対してポリビニルアルコール溶液を安定化する。こうして得られた物質は蛍光および優れたフィルム形成特性の両方を持っている。この架橋PVAは、実施例14に記載するように、熱可塑性ミクロスフィアにおける内包物の保護コーティング剤として使用する。
【００５３】
実施例13
26.3%のExpancel 091および551 DE 20に内包された73.7%の二酸化チタンを含有する実施例3および4の生成物を、ミクロスフィアの表面でのDow Corning 1107(登録商標)Fluid(ポリメチル水素シリコーンポリマー)のインサイチュ重合により得られた5%シリコーンポリマーによって安定化する。室温でのDC 1107 Fluidの重合は、液体に、触媒としてオクチル酸スズ(stannous octoate)を、1107を10部に触媒を1部の割合で添加することによって引き起こす。DC 1107およびオクチル酸スズをヘキサンに1:25の比率で溶解させ、内包された二酸化チタンの系にその混合物を噴霧する。溶媒を真空下で除去し、溶媒を除去した後10分以内に、ミクロスフィアの表面を覆う膜として、触媒によるDC 1107ポリマーの重合物がその場で形成される。
【００５４】
同一の目的で、実施例3、4、5、6、7、8、9および10の生成物について、コーティング剤として同様にシリコーンポリマーを使用する。被覆された系の安定性を確認するため、放出試験を実施する。実施例5で調製したようなExpancelに内包させた黄色5号を、2種の通常の溶媒である水およびPermethyl 99Aに懸濁させる。流出の証明のために、これらを、同一の溶媒中の非内包黄色5号と比較する。結果(4時間および4日後)を図5および6に示す。その結果は、着色剤が内包されない場合、溶媒中への着色剤の多量の流出を示すが、Expancelに内包された着色剤が懸濁している溶媒は実質的に透明なままであり、着色剤の流出がないことを示している。
【００５５】
実施例14
実施例9および10の生成物を実施例12に記載した架橋PVA溶液で被覆する。(計算したように7.5%の固体を含有する)架橋PVAをアルコールで希釈し、分散液を基剤の表面に噴霧して吸着させる。その後真空下、かつ50℃まで加熱して、アルコールおよび水を除去する。これによって、ミクロスフィア内部の光学的増白剤の安定化が達成され、また系の蛍光活性が驚異的に増強される。蛍光活性は、架橋PVAとExpancelポリマーに内包された光学的増白剤との蛍光活性の組み合わせによって増加する(図7、8および9)。いかなる理論に束縛されることも望まないが、架橋PVAはその個々の蛍光特性に加えて、系に「レンズ効果」を与える可能性があり、これは放射光線が集束され、より高エネルギーを持つことを意味している。この系がはるかに顕著な蛍光を与えるので、この効果は明らかな相乗効果をもたらす。
【００５６】
実施例15
以下は実施例9および10で試験した組成物の成分である: 
【表１】
2009509967.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１ａ】熱可塑性ミクロスフィア内へのカプセル化による、活性物質の化学的安定性の保護を証明するグラフである。
【図１ｂ】熱可塑性ミクロスフィア内へのカプセル化による、活性物質の化学的安定性の保護を証明するグラフである。
【図１ｃ】熱可塑性ミクロスフィア内へのカプセル化による、活性物質の化学的安定性の保護を証明するグラフである。
【図２】ミクロスフィア内に含有される活性物質の加圧下での制御放出を証明するグラフである。
【図３】ミクロスフィア内に含有される活性物質の加圧下での制御放出を証明するグラフである。
【図４】ミクロスフィア内に含有される活性物質の加圧下での制御放出を証明するグラフである。
【図５】溶媒中で4時間の懸濁後、内包された着色剤の流出がないことを証明するグラフである。
【図６】溶媒中で4日間の懸濁後、内包された着色剤の流出がないことを証明するグラフである。
【図７】被覆したミクロスフィアに内包された光学的増白剤の蛍光活性の増加を証明するグラフである。
【図８】被覆したミクロスフィアに内包された光学的増白剤の蛍光活性の増加を証明するグラフである。
【図９】被覆したミクロスフィアに内包された光学的増白剤の蛍光活性の増加を証明するグラフである。
【図１０】ａ、ｂおよびｃはミクロスフィアに内包された蛍光増白剤を含有する化粧品組成物で皮膚を処置した後の、皮膚の欠点の外観の改善を証明するグラフである。
【図１ａ】
2009509967.tif 000004
【図１ｂ】
2009509967.tif 000005
【図１ｃ】
2009509967.tif 000006
【図２】
2009509967.tif 000007
【図３】
2009509967.tif 000008
【図４】
2009509967.tif 000009
【図５】
2009509967.tif 000010
【図６】
2009509967.tif 000011
【図７】
2009509967.tif 000012
【図８】
2009509967.tif 000013
【図９】
2009509967.tif 000014
【図１０】
2009509967.tif 000015
【国際調査報告】
2009509967.tif 000016
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