(57)【要約】式ＩａおよびＩｂの化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物および医薬的に許容される塩は、受容体チロシンキナーゼを阻害し、これにより媒介される障害を治療するのに有効である。哺乳動物細胞において、このような障害または関連する病的な状態をｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕおよびｉｎ  ｖｉｖｏで診断、予防または治療するための、式ＩａおよびＩｂの化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩を使用する方法が開示されている。2009529047.tif 000285
2009529047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａおよびＩｂから選択される化合物およびその医薬的に許容される塩
【化１】
2009529047.tif 000247
〔式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり；
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、Ｚ２およびＺ３のうち０個または１個がＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１であるか、または
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、−ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されているか、または
Ｒ１はＮＲｘＲｙであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル      、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されており、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されているか、
またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素とともに、場合により、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和のＣ３〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環は、場合により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のさらなる環原子を含有しており、前記ヘテロ環は、場合により、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されているか、
またはＲ１０およびＲ１２は、これらが結合する原子とともに、オキソ置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環は、場合により、ベンゼン環に縮合しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＯＲ１０、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）−Ｒ１１であり、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分およびヘテロアリール部分は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは（ＣＨ２）ｔ−アリールであるか、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２炭素環を形成するか、
またはＲ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、オキソ置換された飽和または部分的に不飽和の単環または二環のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基でさらに置換され、前記アルキルおよびアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１個以上の基で置換されるか、
またはＲ１４は存在せず、Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、１個以上のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール環を形成し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、１個以上のアルキル基で置換され；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ６〜Ｃ２０アリールであり、前記アルキルおよびアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個以上の基で置換され；
ＲｘはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙは、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲｊＲｋ（ＲｊおよびＲｋは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；（ｉｉ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３で場合により置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキル；または（ｉｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルで場合により置換された５〜６員環のヘテロ環であり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立してＯまたはＳであり；
ｔは、１、２、３、４、５または６であり；
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である〕。
【請求項２】
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり；
Ｚ２およびＺ３が、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、Ｚ２およびＺ３のうち０個または１個がＮであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１であるか、または
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、−ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換され、Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル      、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されているか、
またはＲ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素とともに、場合により、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和のＣ３〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環が、場合により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のさらなる環原子を含有しており、前記ヘテロ環が、場合により、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されているか、
またはＲ１０およびＲ１２が、これらが結合する原子とともに、オキソ置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環が、場合により、ベンゼン環に縮合しており；
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＯＲ１０、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）−Ｒ１１であり、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分およびヘテロアリール部分が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは（ＣＨ２）ｔ−アリールであるか、
またはＲ１４およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２炭素環を形成するか、
またはＲ１０およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、オキソ置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基でさらに置換され、前記アルキルおよびアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１個以上の基で置換されるか、
またはＲ１４は存在せず、Ｒ１０およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、１個以上のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール環を形成し；
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒｃが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ６〜Ｃ２０アリールであり、前記アルキルおよびアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、独立してＯまたはＳであり；
ｔが、１、２、３、４、５または６であり；
ｎおよびｍが、独立して、０、１、２、３、４、５または６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩａおよびＩｂが以下
【化２】
2009529047.tif 000248
である、請求項１または２に記載の化合物
〔式中、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１であるか、または
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、−ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されるか、または
Ｒ１がＮＲｘＲｙであり；
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される〕。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ２およびＺ３がＣＲ４であり、Ｒ４がそれぞれ互いに独立している、請求項１〜２または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ２が、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＣＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｚ３がＣＨである、請求項１〜２または４〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ２はＣＨであり、Ｚ３はＣＨである、請求項１〜２または４〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである、請求項１〜２または４〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＲ１０である、請求項１〜２または４〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが以下の構造：
【化３】
2009529047.tif 000249
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１または（ＣＲ４Ｒ５）ｔＮＲ１０Ｒ１１で場合により置換されたアルキニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が以下の構造：
【化４】
2009529047.tif 000250
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
（ｉ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ２−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは２〜３個の環窒素原子を有する５員環である）、ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換された６員環である）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ（ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の環へテロ原子を有する６員環である）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたはＮＲｈＲｉ（ＲｈおよびＲｉは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で場合により置換されたフェニル、または
（ｉｉ）ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有し、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で場合により置換された５〜６員環ヘテロアリール、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（ｈｅｔＣｙｃは６員環アザ環である（例えば、ピペラジニル基））である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、以下
【化５】
2009529047.tif 000251
【化６】
2009529047.tif 000252
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、少なくとも１個のＮヘテロ原子を有し、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された５員環ヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、以下の構造：
【化７】
2009529047.tif 000253
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、以下の構造：
【化８】
2009529047.tif 000254
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、場合により、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されるアルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【化９】
2009529047.tif 000255
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、場合により、Ｂｒ、ｈｅｔＣｙｃおよびＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃから独立して選択される１個以上の基で置換される５〜６員環ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＣｙｃが、環窒素原子を有し、場合により、ＮおよびＯから選択される第２の環へテロ原子を有する６員環へテロ環であり、ｈｅｔＣｙｃが、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨで置換される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、以下の構造：
【化１０】
2009529047.tif 000256
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、飽和または部分的に不飽和の５〜１０員環の単環または二環のヘテロ環であり、前記環が、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環原子を有し、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換され、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃまたはＣＨ２ｈｅｔＣｙｃであり、ｈｅｔＣｙｃが、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員環である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が以下
【化１１】
2009529047.tif 000257
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がＮＲｘＲｙである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が以下
【化１２】
2009529047.tif 000258
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が以下の構造：
【化１３】
2009529047.tif 000259
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が
【化１４】
2009529047.tif 000260
であり、
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７が、独立してＣＲ４ａまたはＮであり、   Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうち０個、１個または２個がＮであり、Ｚ４およびＺ５またはＺ６およびＺ７がＣＲ４ａである場合、Ｚ４およびＺ５またはＺ６およびＺ７は、場合により、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が以下の構造：
【化１５】
2009529047.tif 000261
およびその置換された形態から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、以下の構造：
【化１６】
2009529047.tif 000262
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が
【化１７】
2009529047.tif 000263
であり、
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＣＮである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、以下の構造：
【化１８】
2009529047.tif 000264
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が
【化１９】
2009529047.tif 000265
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が
【化２０】
2009529047.tif 000266
である、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１１が、場合によりＦで置換されたアリール基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１４およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、場合により置換された炭素環を形成する、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１５およびＲ１０が、これらが結合する原子とともに、オキソ置換された５、６または７員環の単環または二環のへテロ環を形成する、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が
【化２１】
2009529047.tif 000267
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１４が存在せず、Ｒ１０およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、１個または２個の環窒素原子を有するオキソ置換された６員環ヘテロアリール環を形成する、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が、以下の構造：
【化２２】
2009529047.tif 000268
〔式中、Ｒｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールである〕
から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５が、以下の構造：
【化２３】
2009529047.tif 000269
〔式中、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａがＨであるか、またはＲ１４およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、シクロプロピリデン基を形成する〕
を有する、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１０が、場合によりハロゲン基で置換されたフェニルまたはＣＨ２−フェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が、以下の構造：
【化２４】
2009529047.tif 000270
から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５が、以下の構造：
【化２５】
2009529047.tif 000271
〔式中、Ｒ１１が、場合によりハロゲンで置換されたフェニルである〕
を有する、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が、以下の構造：
【化２６】
2009529047.tif 000272
から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５が、以下の構造：
【化２７】
2009529047.tif 000273
を有する、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の化合物
〔式中、Ｒ１３が
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｉｉ）（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（前記フェニルが、場合によりハロゲンで置換され、Ｒ１４およびＲ１５が、独立してＨまたはメチルであり、ｍが０または１である）；
（ｉｉｉ）ＯＲａ（Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）；
（ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−フェニル；
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ｈｅｔＡｒ（ｈｅｔＡｒは、１個または２個の環窒素原子を有する６員環ヘテロアリール環であり、Ｒ１３の特定例は（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ピリジルである）；
（ｖｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個の環原子を有し、場合により、ＮＨ−フェニル、モルホリニル、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換される５〜６員環ヘテロアリール環；
（ｖｉｉ）ＣＮ、Ｆ、Ｏ−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２およびＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択される１個または２個の基で場合により置換されたフェニル；
（ｖｉｉｉ）ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＲａまたはＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）ＳＯ２Ｒａ（Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環へテロ原子を有し、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された５員環ヘテロアリール環；
（ｉｘ）（ＣＨ２）ｎ−ｈｅｔＣｙｃ（ｎは０または１であり、ｈｅｔＣｙｃは、環窒素原子を有する飽和または部分的に飽和の６員環ヘテロ環であり、このヘテロ環は、場合により、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−フェニルまたはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換される）；
（ｘ）場合により（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
（ｘｉ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）フェニル；または
（ｘｉｉ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｈｅｔＡｒである〕。
【請求項４９】
Ｒ５が、以下の構造：
【化２８】
2009529047.tif 000274
【化２９】
2009529047.tif 000275
から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が
【化３０】
2009529047.tif 000276
〔式中、Ｒ１１が、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールまたはヘテロアリールである〕
である、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が、以下の構造：
【化３１】
2009529047.tif 000277
から選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１０およびＲ１２が、これらが結合する原子とともに、オキソ置換された６員環ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、場合によりフェニル環と縮合している、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、以下の構造：
【化３２】
2009529047.tif 000278
から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５がＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０が、場合により、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたフェニルである、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が、以下の構造：
【化３３】
2009529047.tif 000279
から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５がＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５が、以下
【化３４】
2009529047.tif 000280
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５がＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５が、以下
【化３５】
2009529047.tif 000281
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５が、以下の構造：
【化３６】
2009529047.tif 000282
から選択される、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物
〔式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立してＨまたはアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される〕。
【請求項６１】
Ｒ５が、以下の構造：
【化３７】
2009529047.tif 000283
から選択される、請求項６０に記載の化合物
〔式中、     ８個のＲｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである〕。
【請求項６２】
Ｒ５がＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がｈｅｔＡｒであり、ｈｅｔＡｒが、少なくとも１個の環窒素原子を有し、場合により、ＮおよびＯから選択される第２の環へテロ原子を有する、置換されているかまたは置換されていない５〜６員環ヘテロアリール基であり、ｈｅｔＡｒが、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個または２個の基で置換されている、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５が、以下
【化３８】
2009529047.tif 000284
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
請求項１に定義され、実施例１〜１６０の名称を有する式１の化合物。
【請求項６５】
請求項１〜６４のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６６】
抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、神経向性因子、心疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、または免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療薬剤をさらに含む、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
請求項１〜６４のいずれかに記載の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の癌、卒中、糖尿病、肝腫脹、心疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全疾患、破壊性の骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的な免疫状態およびＣＮＳ障害からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法。
【請求項６８】
前記疾患が癌である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜６４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７０】
治療に使用するための、請求項１〜６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
受容体チロシンキナーゼと、有効に阻害する量の請求項１に記載の化合物とを接触させる工程を含む、受容体チロシンキナーゼの活性を阻害または調整する方法。
【請求項７２】
前記キナーゼがｃ−Ｍｅｔである、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本願は、２００６年３月７日に出願された米国仮特許出願第６０／７７９，８０５号および２００６年１２月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／８７４，８３２号に優先権を主張する。これらの仮特許出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を有するヘテロ二環系ピラゾール化合物に関する。ヘテロ二環系ピラゾール化合物は、哺乳動物の過剰増殖性障害（例えば癌）の治療に有用である。本発明はさらに、医薬組成物および処方物、合成方法、過剰増殖性障害の治療のような使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｍｅｔチロシンキナーゼは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ，Ｂｏｔｔａｒｏら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：８０２−８０４）の高親和性膜透過受容体である。Ｍｅｔは、クローン化され、命名され（Ｃｏｏｐｅｒら（１９８４）３１１：２９−３３）、癌遺伝子であると同定された（Ｐａｒｋら（１９８６）Ｃｅｌｌ  ４５：８９５−９０４）。過剰発現または突然変異によって制御解除された場合、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼによって、腫瘍が成長し、侵襲が起こる（Ｃｒｉｓｔｉａｎｉら（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．４４：１４１１０−１４１１９）。リガンドＨＧＦによるＭｅｔの刺激も分散因子として知られており、細胞増殖、分散、形態形成のための分化、血管形成、創傷治癒、組織再生および胎生発育を含む多くの生理学的プロセスを開始させる（Ｐａｒｒら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１，Ｐｔ．１）２０２−２１１；Ｃｏｍｏｇｌｉｏら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：８５７−８６２；Ｍａｕｌｉｋら（２００２）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １３：４１−５９；Ｈｅｃｈｔら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４（１７）：６１０９−６１１８）。ｃ−Ｍｅｔ受容体は、クラスリン被覆小胞を介して迅速に内在化し、肝細胞成長因子の刺激後、初期エンドソーム区画を介して移動する。ｃ−Ｍｅｔは、特定の区画に累積的に蓄積し、部分的には、Ｇｏｌｇｉを含む（Ｋｅｒｍｏｒｇａｎｔら（２００３）Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３１）：２８９２１−２８９２９）。
【０００４】
Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦの制御解除または調節異状；Ｍｅｔ過剰発現；およびＭｅｔ変異という現象は、制御できない細胞増殖および生存を示唆しており、初期段階の腫瘍形成、癌細胞の侵襲性増殖および転移に重要な役割を果たし（Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９（７）：８６３−８６７；Ｄｉ  Ｒｅｎｚｏら（１９９４）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ５８：６５８−６６２；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：３１８０７−３１８１３；Ｔｕｓｏｌｉｎｏら（１９９８）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４２：１１４５−１１５６；Ｊｅｆｆｅｒｓら（１９９６）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：１１１５−１１２５；Ｗｏｎｇら（２００４）Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２９９（１）：２４８−２５６；Ｋｏｎｄａら（２００４）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １７１（６），Ｐｔ．１：２１６６−２１７０；Ｈｅｉｄｅｍａｎら（２００４）Ｊ．Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ．６（３）：３１７−３２７；Ｍａら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（１９）：６２７２−６２８１；Ｍａｕｌｉｋら（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：６２０−６２７）、Ｍｅｔは抗癌剤開発の重要な標的である（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．（２００２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：３０９−３１５）。ＭｅｔおよびＨＧＦの過剰発現は、予後の悪さと関連している。
【０００５】
ＨＧＦに結合するＭｅｔの結合阻害およびＭｅｔ受容体のダイマー化によって癌細胞増殖、生存および侵襲の抑制を示す近年のデータ（Ｆｕｒｇｅら（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：１０７２２−１０７２７；Ｍｉｃｈｉｅｌｉら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ６：６１−７３）は、新生組織形成におけるＭｅｔの関連性を裏付けるものであり、抗新生物治療、例えば、抗多発性骨髄腫（Ｈｏｖら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１９）：６６８６−６６９４）のための低分子化合物の開発概念のさらなる証拠を提供する。Ｍｅｔを阻害することにより、腫瘍異種移植マウスモデルにおいて腫瘍成長を遅くなる。ｃ−Ｍｅｔ特異的な抗体は、ｃ−Ｍｅｔに対するＨＧＦの結合を遮蔽するために発現する（ＵＳ  ２００５／００３７４３１；ＵＳ  ２００４／０１６６５４４）。
【０００６】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰから末端（ガンマ）リン酸を移動させることにより、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびスレオニン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル変換経路を介して、これらの酵素は、細胞成長、分化および増殖（すなわち、ある様式における細胞の一生のあらゆる態様またはＰＫ活性に依存するあらゆる態様）を調整する。さらに、異常なＰＫ活性は、生命を脅かさない比較的軽い疾患（例えば乾癬）からきわめて悪性の疾患（例えば膠芽細胞腫（脳癌））までの障害を有する宿主に関連する。タンパク質キナーゼには、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の２種類のキナーゼがある。
【０００７】
ＰＫＴ活性の主な態様の１つは、細胞表面タンパク質である成長因子受容体との関与である。成長因子リガンドに結合すると、成長因子受容体は活性形態に変換され、細胞膜の内側表面でタンパク質と相互作用する。これにより、受容体および他のタンパク質のチロシン残基がリン酸化され、種々の細胞質分子と細胞内で複合体を形成し、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞成長、細胞外の微小環境への代謝効果の発現などのような多くの細胞応答に影響を与える。より完全な議論は、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３０３−３９１を参照。
【０００８】
ＰＴＫ活性を有する成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ，Ｐｌｏｗｍａｎら（１９９４）ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９）として知られており、多様な生体活性を有する多種類の膜貫通受容体群を含む。現時点では、少なくとも１９の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの一例は、「ＨＥＲ」ＲＴＫと呼ばれるものであり、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４が含まれる。これらのＲＴＫは、細胞外グリコシル化リガンドに結合する領域と、膜貫通領域と、タンパク質のチロシン残基をリン酸化可能な細胞間細胞質触媒領域とからなる。別のＲＴＫサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）と、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）と、インスリン受容体関連性受容体（ＩＲＲ）とからなる。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒは、インスリン、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩと相互作用し、細胞膜を通過する２つの完全に細胞外のグリコシル化アルファサブユニットと、チロシンキナーゼ領域を含有する２つのベータサブユニットとを有するヘテロテトラマーを形成する。第３のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）群と称され、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓを含む。これらの受容体は、さまざまな数の免疫グロブリン様ループ状物で構成されるグリコシル化細胞外領域と、細胞間領域とからなり、チロシンキナーゼ領域は、無関係のアミノ酸配列によって中断されている。別の群は、ＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性のため、いくつかは後者の群に包含されているが、胎児肝臓キナーゼ（ｆｌｋ）受容体サブファミリーである。この群は、キナーゼ挿入領域−受容体胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１）、ｆｌｋ−１Ｒ、ｆｌｋ−４およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）で構成されていると考えられている。別の群のチロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーは、線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＦ」）受容体サブグループである。この群は、４種類の受容体ＦＧＦＲ１〜４および７つのリガンドＦＧＦ１〜７からなる。まだ十分に定義されていないが、これらの受容体は、さまざまな数の免疫グロブリン様ループ状物で構成されるグリコシル化細胞外領域と、細胞間領域とからなり、チロシンキナーゼ配列は、無関係のアミノ酸配列の領域によって中断されていると考えられている。さらに別のチロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリー群は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体サブグループである。ＶＥＧＦは、ＰＤＧＦに似ているが、異なる生体機能を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏで標的細胞特異性が異なる糖タンパク質ダイマーである。特に、ＶＥＧＦは、現時点では、脈管形成および血管形成に重要な役割を果たすと考えられている。
【０００９】
Ｍｅｔは、さらに別のチロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリー群であり、ｃ−Ｍｅｔまたはヒト肝細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）と称されることが多い。ｃ−Ｍｅｔの発現は、原発性腫瘍成長および転移に何らかの役割を果たすと考えられる（Ｋｉｍら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００３）９（１４）：５１６１−５１７０）。
【００１０】
ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路の調整は、ＨＧＦβ鎖のｃＭｅｔへの結合を調整することによって影響を受ける。特定の実施形態では、ＨＧＦβ変異体のチモーゲン様形態は、Ｍｅｔに結合することが示され、このアフィニティーは野生型セリンプロテアーゼ様形態の１４分の１である。このことは、最適な相互作用が、単鎖形態が開裂する際の構造変化から生じていることを示唆している（ＵＳ  ２００５／００３７４３１）。活性部位およびセリンプロテアーゼの活性化領域に対応するＨＧＦβ領域の広範囲にわたる突然変異は、３８個の精製した２本鎖ＨＧＦ変異体のうち１７個が、細胞移動能またはＭｅｔリン酸化能が失われているが、Ｍｅｔ結合能は失われていないことが示された。しかし、生体活性の低下は、主要なα鎖の結合寄与を排除したアッセイにおけるＨＧＦβ自体の対応する変異体のＭｅｔ結合能の低下と十分に相関関係にあった。
【００１１】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の増殖および分化を制御するシグナル伝達経路の重要な成分である。ＰＴＫは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と非受容体チロシンキナーゼ（ＮＲＴＫ）の２つの大きなファミリーに分けられる。ＲＴＫは、血漿膜に広がっており、細胞外領域を含有し、リガンドおよび細胞内部分に結合し、触媒活性および制御配列を有する。ほとんどのＲＴＫは、肝細胞増殖因子受容体ｃ−ｍｅｔと同様に、１本のポリペプチド鎖を有しており、リガンド非存在下ではモノマーである。ＲＴＫの細胞外部分に対してリガンドが結合し、モノマー受容体が二量化し、細胞質部分の特定のチロシン残基で自動リン酸化が起こる（総説としては、Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ，Ｐ．およびＨｕｎｔｅｒ，Ｔ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１１：３５５−３６５；Ｈｕｂｂａｒｄ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８）１１９８７−１１９９０；Ｚｗｉｃｋ，Ｅ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２００２）８：１７−２３）を参照。一般的に、チロシン自動リン酸化は、受容体の内因性触媒キナーゼ活性を刺激するか、またはホスホチロシン認識領域（例えば、Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）領域またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）領域）を含有する下流のシグナル伝達たんぱく質の召集部位（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｓｉｔｅ）を作成する。
【００１２】
ＰＴＫは、がん細胞増殖、転移および血管形成をブロックし、アポトーシスを促進するように設計された新規治療薬を開発するための主な標的となる。臨床開発の最も進んだ最前線の戦略は、成長因子受容体チロシンキナーゼを標的化するためのモノクローナル抗体の使用である。しかし、低分子チロシンキナーゼ阻害剤の使用は、モノクローナル抗体と比べて顕著な理論的な利点を有する。低分子阻害剤は、組織への浸透性が良好で、細胞内の標的および変異した標的に対する活性を有し、経口バイオアベイラビリティーを有するように設計することができる。いくつかのリード化合物は、ＥＧＦＲ、血管内皮細胞増殖因子受容体およびｂｃｒ−ａｂｌのような標的に対し、有望な活性を有することが示されている。肝細胞成長因子受容体ｃ−Ｍｅｔは、ＮＩＨ  ３Ｔ３マウス線維芽細胞を形質変換する能力によって、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロソグアニジン処理されたヒト骨肉種細胞株（ＭＵＮＧ−ＨＯＳ）における活性化した癌遺伝子として最初に同定された。ｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーン（染色体７にある）によってコードされた受容体は、１９０ｋＤａのα−β複合体において、１４５ｋＤａ（β）鎖に結合した５０ｋＤａ（α）鎖ジスルフィドで構成される２本鎖タンパク質である。β鎖が細胞膜に広がり、細胞内チロシンキナーゼ領域を有しているとき、α鎖は細胞表面に露出している。この細胞内チロシンキナーゼ領域が存在すると、ｃ−Ｍｅｔが細胞表面分子の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーとして集合する。
【００１３】
発癌、癌侵襲および転移の制御剤としてのＨＧＦの役割を支持する多くの証拠がある（総説としては、Ｈｅｒｙｎｋ，Ｍ．Ｈ．およびＲａｄｉｎｓｋｙ，Ｒ．（２０００）Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  １４：５８７−５９６；Ｊｉａｎｇら（１９９９）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２９：２０９−２４８；Ｌｏｎｇａｔｉ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２：４１−５５；Ｍａｕｌｉｋら，（２００２）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．１３：４１−５９；Ｐａｒｒ，Ｃ．およびＪｉａｎｇ，Ｗ．Ｇ．，（２００１）Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１６：２５１−２６８を参照）。ＨＧＦは、成熟ｃ−ｍｅｔ受容体β鎖に結合し、チロシンリン酸化を誘発する。この現象は、ｓｒｃホモロジー（ＳＨ）領域（例えば、ＰＬＣ−γ、Ｒａｓ−ＧＡＰ、ＰＩ−３キナーゼｐｐ６０ｃ−ｓｒｃおよびＧＲＢ−２  Ｓｏｃｓ複合体）を含有する細胞内シグナル伝達タンパク質の活性化受容体に対する結合を促進すると考えられている。各ＳＨ２含有タンパク質は、シグナル伝達ホスホペプチドの異なるサブセットを活性化し、細胞内の異なる応答を誘発することがある。ｃ−Ｍｅｔ変異は、遺伝性および散発性のヒト乳頭状腎細胞癌で十分に記載されており、卵巣癌、子供の肝細胞癌、転移性の頭部および頸部の扁平上皮細胞癌および胃癌で報告されている。さらに、ｃ−Ｍｅｔは、非小細胞肺癌および小細胞肺癌の細胞でも、肺癌、乳癌、直腸癌および前立腺癌でも過剰発現している（非特許文献１；非特許文献２）。ｃ−Ｍｅｔが種々の腫瘍の腫瘍形成に重要な役割を果たすと考えられ、この受容体チロシンキナーゼを治療的に標的化するために種々の阻害戦略が使用されている。腫瘍成長および侵襲を阻害するためにタンパク質−チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔを阻害する有用性は、多くの十分に記述された前臨床試験で示されている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。
【００１４】
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はすでに報告されている（ＵＳ  ２００４／０２４２６０３；ＵＳ  ２００４／０１１０７５８；ＵＳ  ２００５／０００９８４５；ＷＯ  ２００３／０００６６０；ＷＯ  ９８／００７６９５；ＵＳ  ５，７９２，７８３；ＵＳ  ５，８３４，５０４；ＵＳ  ５，８８０，１４１；ＵＳ  ２００３／０１２５３７０；ＵＳ  ６，５９９，９０２；ＷＯ２００５／０３０１４０；ＷＯ  ２００５／０７０８９１；ＵＳ  ２００４／０１９８７５０；ＵＳ  ６，７９０，８５２；ＷＯ  ２００３／０８７０２６；ＵＳ  ６，７９０，８５２；ＷＯ  ２００３／０９７６４１；ＵＳ  ６，２９７，２３８；ＷＯ２００５／００５３７８；ＷＯ  ２００４／０７６４１２；ＷＯ２００５／００４８０８；ＷＯ２００５／０１０００５；ＵＳ  ２００５／０００９８４０；ＷＯ２００５／１２１１２５；ＷＯ  ２００６／０１４３２５）。ＰＨＡ−６６５７５２は、低分子であり、ＡＴＰと競争性であり、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の活性部位阻害剤であり、種々の腫瘍細胞の細胞成長、細胞運動性、侵襲および形態といった表現型である（Ｍａら（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：２３１２−２３１９；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７３４５−７３５５）。
【非特許文献１】Ｈｅｒｙｎｋら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（１１）：２９９０−２９９６
【非特許文献２】Ｍａｕｌｉｋら（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：６２０−６２７
【非特許文献３】Ａｂｏｕｎａｄｅｒら（１９９９）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：１５４８−１５５６
【非特許文献４】Ｌａｔｅｒｒａら（１９９７）Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７６：５６５−５７７
【非特許文献５】Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｄ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：７５１８−７５２４
【非特許文献６】Ｗａｎｇら（２００１）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １５３：１０２３−１０３３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
１つの態様では、本発明は、ｃ−Ｍｅｔを含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤であるヘテロ二環系ピラゾール化合物に関する。特定の過剰増殖性障害は、例えば、タンパク質の変異または過剰発現によって、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの機能を過剰に活性化させることを特徴とする。従って、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖性障害の治療に有用である。
【００１６】
より特定的には、本発明の一態様は、式ＩａおよびＩｂのヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物および医薬的に許容される塩およびプロドラッグを提供する
【００１７】
【化３９】
2009529047.tif 000003
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２およびＺ３は本明細書に定義されるとおりである〕。
【００１８】
本発明の別の態様は、式ＩａまたはＩｂのヘテロ二環系ピラゾール化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、神経向性因子、心疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、または免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される１つ以上の付加的な治療薬剤をさらに含んでもよい。
【００１９】
本発明の別の態様は、受容体チロシンキナーゼと、有効に阻害する量の式ＩａまたはＩｂの化合物とを接触させる工程を含む、受容体チロシンキナーゼの活性を阻害または調整する方法を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼと、有効に阻害する量の式ＩａまたはＩｂの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容される塩またはプロドラッグとを接触させる工程を含む、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、有効量の式ＩａまたはＩｂの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容される塩またはプロドラッグをこのような治療の必要な哺乳動物に投与する工程を含む、ｃ−Ｍｅｔキナーゼによって調整される疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。このような疾患、状態および障害の例としては、限定されないが、過剰増殖性障害（例えば、黒色腫および他の皮膚癌を含む癌）、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛、神経の外傷による疾患、卒中、糖尿病、肝腫脹、心疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全疾患、破壊性の骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的な免疫状態およびＣＮＳ障害が挙げられる。
【００２２】
本発明の別の態様は、有効量の式ＩａまたはＩｂの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容される塩またはプロドラッグを、単独または抗過剰増殖性を有する１つ以上の追加の化合物と組み合わせて、このような治療の必要な哺乳動物に投与する工程を含む、過剰増殖性障害を予防または治療する方法を提供する。
【００２３】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を使用し、哺乳動物におけるｃ−Ｍｅｔによって調整される疾患または状態を治療する方法を提供する。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物におけるｃ−Ｍｅｔによって調整される疾患または状態を治療または予防するための医薬の調製における、本発明の化合物の使用である。
【００２５】
本発明の別の態様は、式ＩａまたはＩｂの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、容器と、場合により、治療法を示す添付文書またはラベルとを含むキットを含む。
【００２６】
本発明の別の態様は、式ＩａおよびＩｂの化合物の調製方法、分離方法および精製方法を含む。
【００２７】
本発明のさらなる利点および新規な特徴は、部分的には以下に記載され、部分的には、以下の明細書を参照すれば当業者に明らかであるか、または本発明の実施によって学んでもよい。添付の特許請求の範囲に特定的に指摘される手段、組み合わせ、組成物および方法を用いて、本発明の利点は、実現され、達成されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（例示的実施形態の詳細な説明）
本発明の特定の実施形態を詳細に参照するが、これらの実施例は、添付の構造および式に記載されている。本発明は、一連の実施形態と組み合わせて記載されるが、これらの実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものでないことが理解される。それどころか、本発明は、特許請求の範囲に定義されるような本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替例、変形および等価物を含むことが意図されている。本明細書に記載のものと類似または同等の多くの方法および材料を本発明の実施に使用することができることを当業者は認識する。本発明は、いかなる様式でも記載される方法及び物質に限定されない。組み込まれた文献、特許および類似した材料のうち１つ以上と、本明細書の内容（限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術など）が異なっているか、または矛盾している場合には、本明細書の内容が優先する。
【００２９】
定義
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により、以下に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。
【００３０】
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルキルラジカルは、場合により、以下に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００３１】
用語「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」は、フルオロ基で置換された１〜６個の炭素を有するアルキル基を含む。フルオロ基は、アルキル基の任意の場所で置換されていてもよい。例としては、限定されないが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆなどが挙げられる。
【００３２】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所の不飽和部（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、場合により、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよく、「ｃｉｓ」配置および「ｔｒａｎｓ」配置を有するラジカルを含み、または「Ｅ」配置および「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。例としては、限定されないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００３３】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所の不飽和部（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、場合により、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい。例としては、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００３４】
用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」および「シクロアルキル」は、一価の芳香族ではない飽和または部分的に不飽和の環を指し、単環の場合には３〜１２個の炭素原子を有し、二環の場合には７〜１２個の炭素原子を有する。７〜１２個の原子を有する二環炭素環の配列は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系であってもよく、および９個または１０個の環原子を有する二環炭素環の配列は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系であるか、または架橋系の場合には、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンであってもよい。単環炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００３５】
「アリール」は、６〜２０個の炭素原子を有し、親の芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取ることによって誘導される一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造中で「Ａｒ」とあらわされている。アリールは、飽和、部分的に不飽和な環または芳香族炭素環またはヘテロ環に縮合した芳香族環を含む二環ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、限定されないが、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導されるラジカルが挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、本明細書では互換可能に使用され、３〜２０個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、飽和または部分的に飽和の（すなわち、環に１個以上の二重結合および／または三重結合を有する）炭素環ラジカルを指す。１個以上の環原子は、場合により、以下に記載される１個以上の置換基で独立して置換されている。へテロ環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子）を有する単環又は７〜１０個の環員（４〜９の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子）を有する二環であってもよく、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系であってもよい。へテロ環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）の特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章および第９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在まで）の特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻および第２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。ヘテロシクリルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってもよい。用語「ヘテロ環」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」も、へテロ環ラジカルが飽和、部分的に不飽和の環または芳香族炭素環またはヘテロ環に縮合したものを含む。ヘテロ環の例としては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｃｏ）［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジルウレアが挙げられる。スピロ部分も、この定義の範囲に含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロ環基の例には、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。本明細書のへテロ環基は、場合により、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換されている。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、５、６または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、５〜２０個の原子を有し、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する縮合環系（少なくとも１個の環が芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピローリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルがある。ヘテロアリール基は、場合により、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換されている。
【００３８】
ヘテロ環基またはヘテロアリール基は、可能な場合、Ｃ結合であってもＮ結合であってもよい。限定ではなく例として、炭素結合したヘテロ環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位、ピリダジンの３位、４位、５位または６位、ピリミジンの２位、４位、５位または６位、ピラジンの２位、３位、５位または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位、イソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合する。
【００３９】
限定ではなく例として、窒素結合したヘテロ環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合する。
【００４０】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」および「置換シクロアルキル」は、それぞれ、１個以上の水素原子がそれぞれ独立して置換基と交換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルを意味する。典型的な置換基としては、限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−ＯＰ（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、＝Ｏおよび−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’が挙げられ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから選択される。置換基は、アルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、炭素環ラジカル、アリールラジカルおよびヘテロアリールラジカルの組み合わせであってもよい（例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジルおよびＮ−エチルモルホリノおよびこれらの置換された形態）。
【００４１】
用語「治療する」および「治療」は、治療的治療および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）な手段の両方を指し、目的は、望ましくない生理学的変化または障害（例えば癌の進行または広がり）を予防するかまたはゆっくりにする（減らす）ことである。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床的結果としては、限定されないが、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の進行が遅れるかまたはゆっくりになること、疾患状態の改善または緩和、および鎮静（部分的または全体的に）が挙げられる。「治療」は、治療をしない場合に予想される生存期間よりも延命することを意味することもできる。治療の必要なものとしては、この状態または障害をすでに有しているもの、およびこの状態または障害になるおそれがあるもの、またはこの状態または障害を予防すべきであるものが挙げられる。
【００４２】
用語「治療的に有効な量」は、（ｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状を弱め、軽減するか、またはなくすか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状の発症を予防するかまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合には、治療的に有効な量の薬物は、癌細胞の数を減らし、腫瘍を小さくし、癌細胞が周囲臓器に浸潤するのを阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止め）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止め）、腫瘍増殖をある程度まで阻害し、および／または癌に関連する１つ以上の症状をある程度まで軽減することができる。この薬物が存在する癌細胞の増殖を予防し、および／または存在する癌細胞を殺す程度まで、細胞増殖抑制作用および／または細胞毒性を有してもよい。癌治療について、例えば、病気進行までの期間（ＴＴＰ）の評価および／または奏功率（ＲＲ）の決定によって効力を評価することができる。
【００４３】
用語「バイオアベイラビリティー」は、患者に投与された所与の量の薬物の全身的なアベイラビリティー（すなわち、血中／血漿濃度）を指す。バイオアベイラビリティーは、投与された投薬形態から薬物が全身循環に到達する時間（速度）および合計量（程度）の測定値を示す絶対的な用語である。
【００４４】
用語「癌」および「癌性」は、典型的には制御できない細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すか、または記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。このような癌のさらに特定的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば上皮の扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜腺癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｏｒ  ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、および頭部および頚部の癌が挙げられる。
【００４５】
「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン類ならびにメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）類（アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチルオメラミンを含む）；アセトゲニン類（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）およびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）の合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログであるＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エレウセロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード類（例えば、クロランブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化塩酸メクロレタミン、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン��ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン）；抗生物質（例えば、エンジイン（ｅｎｅｄｉｙｎｅ）抗生物質類（例えば、カリキアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）（特に、カリキアミシンγ１Ｉ、およびカリキアミシンωＩ１、（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネミシン；ビスホスホネート類、例えば、クロドロネート；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関係する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質色素体）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）類、アクチノマイシン、アスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン、キラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｕｒｉｎｅ）、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン）；アンドロゲン類（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎物質（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充物質（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドフォスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エデトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフロールニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）；メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）類（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）類）；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトザントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａ、およびアンギジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロフォスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）類（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォアを含まない）、パクリタキセルのアルブミン加工されたナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキサタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチン、およびカルボプラチン）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えばレチン酸）；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；ならびに、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、および誘導体。
【００４６】
以下のものも「化学療法剤」の定義に含まれる。（ｉ）抗エストロゲン物質および選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）のような、腫瘍へのホルモンの作用を調節するかまたは阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））；（ｉｉ）アロマターゼ酵素を阻害し、副腎でのエストロゲン産生を制御するアロマターゼ阻害剤、例えば、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン物質、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリド、およびゴセレリン；およびトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、シグナル伝達経路で異常な細胞増殖に関与する遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；および（ｘ）上述のもののいずれかの医薬的に許容される塩、酸および誘導体。
【００４７】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、細胞に対する細胞毒性が親化合物または親薬物と比べて低く、酵素または加水分解によって活性化するか、またはより活性な親形態に変換可能な本発明の化合物の前駆体形態または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照。本発明のプロドラッグとしては、限定されないが、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾されたプロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、場合により置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンプロドラッグ、およびより活性な細胞毒性を有さない薬物に変換可能な他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられる。本発明で使用するプロドラッグ形態に誘導体化可能な細胞毒性薬物の例としては、限定されないが、本発明の化合物および上述の化学療法剤が挙げられる。
【００４８】
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の体内の代謝によって得られる産物である。化合物の代謝物は、当業者に既知の通常の技術を用いて同定されてもよく、その活性は、本明細書に記載されるような試験法を用いて決定されてもよい。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから得られる生成物である。従って、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物とを、代謝産物が得られるのに十分な時間接触させることを含むプロセスによって製造される化合物を含む、本発明の化合物の代謝物を含む。
【００４９】
「リポソーム」は、薬物（例えば、本明細書で開示されるｃＭｅｔ阻害剤および場合により化学療法剤）を哺乳動物に送達するのに有用な種々の脂質、リン脂質および／または界面活性剤で構成される小胞である。リポソームの構成要素は、通常は、生体膜の脂質配置と類似した二層構造で配置されている。
【００５０】
用語「添付文書」は、慣習的に治療製品の商業的パッケージに含まれる指示を指すために使用され、この治療製品に関する説明、用法、投薬量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含んでいる。
【００５１】
用語「キラル」は鏡像体の重ね合わせられない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像体と重ね合わせることができる分子を指す。
【００５２】
用語「立体異性体」は、化学構造は同じであるが、原子または基の空間配置が異なる化合物を指す。
【００５３】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分割してもよい。
【００５４】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像体である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５５】
本明細書で使用する立体化学的定義および用法は、一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してもよく、それ故に、異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態（限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体）およびラセミ体混合物のような混合物が本発明の形態部分をなすと意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する。すなわち、多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記載では、接頭文字ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、キラル中心に関する分子の絶対構造を示すために使用される。接頭文字ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物の平面偏光の回転方向を示すために使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで特定される化合物は右旋性である。所与の化学構造で、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であるという以外は同じである。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ、この異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、化学反応または化学プロセスではなんら立体選択性または立体特異性を有さないことがある。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学活性が失われた等モル量の２つのエナンチオマー種の混合物を指す。
【００５６】
用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁で相互に変換可能な異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）としては、プロトンの移動によって相互変換するもの、例えば、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化が挙げられる。価数の互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）としては、結合電子のいくつかが再編成されることによって相互変換するものが挙げられる。
【００５７】
句「医薬的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の医薬的に許容される有機または無機の塩を指す。例示的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。医薬的に許容される塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン）の包接物を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であってもよい。さらに、医薬的に許容される塩は、構造中に２個以上の電荷を有する原子を有してもよい。電荷を有する複数の原子が医薬的に許容される塩の一部分をなしている場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、医薬的に許容される塩は、電荷を有する１つ以上の原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【００５８】
式ＩａおよびＩｂの化合物としては、必ずしも医薬的に許容される塩ではない化合物の他の塩、および式ＩａまたはＩｂの化合物を調製および／または精製する中間体として有用であり得る塩、および／または式ＩａまたはＩｂの化合物のエナンチオマーを分離するのに有用であり得る塩も挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬的に許容される塩は、遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）など）で処理するといった、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法によって調製されてもよい。
【００６０】
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩は、例えば、遊離酸を無機塩基または有機塩基、例えばアミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理するといった、任意の適切な方法によって調製されてもよい。適切な塩の実例としては、限定されないが、アミノ酸（例えばグリシンおよびアルギニン）、アンモニア、一級、二級および三級のアミン、および環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）から誘導される有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００６１】
句「医薬的に許容される」は、基質または組成物が、処方物に含まれる他の成分と、および／または処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００６２】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６３】
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、化合物の他の官能基が反応している間、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ基に結合し、化合物のアミノ官能基をブロックまたは保護する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基の一般的な記載およびその用途については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。
【００６４】
用語「本発明の化合物」および「本発明の化合物」および「式ＩａおよびＩｂの化合物」は、式ＩａおよびＩｂの化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物およびその医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む。
【００６５】
用語「哺乳動物」としては、限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジおよびトリが揚げられる。
【００６６】
Ｃ−ＭＥＴ阻害化合物
本発明は、ｃ−Ｍｅｔによって調整される疾患、状態および／または障害の治療に潜在的に有用なヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその医薬処方物を提供する。より特定的には、本発明は、式ＩａおよびＩｂの化合物およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物および医薬的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【００６７】
【化４０】
2009529047.tif 000004
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり；
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、Ｚ２およびＺ３のうち０個または１個がＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１であるか、または
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、−ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されているか、または
Ｒ１はＮＲｘＲｙであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル      、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されており、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されているか、
またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素とともに、場合により、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和のＣ３〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環は、場合により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のさらなる環原子を含有しており、前記ヘテロ環は、場合により、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されているか、
またはＲ１０およびＲ１２は、これらが結合する原子とともに、オキソ置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環は、場合により、ベンゼン環に縮合しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＯＲ１０、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）−Ｒ１１であり、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分およびヘテロアリール部分は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは（ＣＨ２）ｔ−アリールであるか、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２炭素環を形成するか、
またはＲ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、オキソ置換された飽和または部分的に不飽和の単環または二環のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基でさらに置換され、前記アルキルおよびアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１個以上の基で置換されるか、
またはＲ１４は存在せず、Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、１個以上のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール環を形成し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ６〜Ｃ２０アリールであり、前記アルキルおよびアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個以上の基で置換され；
ＲｘはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙは、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲｊＲｋ（ＲｊおよびＲｋは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；（ｉｉ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３で場合により置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキル；または（ｉｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルで場合により置換された５〜６員環のヘテロ環であり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立してＯまたはＳであり；
ｔは、１、２、３、４、５または６であり；
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【００６８】
式ＩａおよびＩｂの化合物は、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり；
Ｚ２およびＺ３が、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、Ｚ２およびＺ３のうち０個または１個がＮであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１であるか、または
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、−ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されるか、または、Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル      、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されているか、
またはＲ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素とともに、場合により、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和のＣ３〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環が、場合により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のさらなる環原子を含有しており、前記ヘテロ環が、場合により、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されているか、
またはＲ１０およびＲ１２が、これらが結合する原子とともに、オキソ置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環が、場合により、ベンゼン環に縮合しており；
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＯＲ１０、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）−Ｒ１１であり、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分およびヘテロアリール部分が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは（ＣＨ２）ｔ−アリールであるか、
またはＲ１４およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２炭素環を形成するか、
またはＲ１０およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、オキソ置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ環を形成し、この環が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基でさらに置換され、前記アルキルおよびアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１個以上の基で置換されるか、
またはＲ１４は存在せず、Ｒ１０およびＲ１５が、これらが結合する原子とともに、１個以上のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール環を形成し；
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、１個以上のアルキル基で置換され；
Ｒｃが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ６〜Ｃ２０アリールであり、前記アルキルおよびアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、独立してＯまたはＳであり；
ｔが、１、２、３、４、５または６であり；
ｎおよびｍが、独立して、０、１、２、３、４、５または６である化合物を含む。
【００６９】
式ＩａおよびＩｂは、式Ｉａ’およびＩｂ’の化合物をさらに含む。
【００７０】
【化４１】
2009529047.tif 000005
式中、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１であるか、または
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、−ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されるか、または
Ｒ１がＮＲｘＲｙであり；
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される。
【００７１】
特定の実施形態では、ＸはＯである。
【００７２】
特定の実施形態では、ＸはＳである。
【００７３】
特定の実施形態では、ＸはＮＲ１０である。特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、ＸはＮＨである。
【００７４】
特定の実施形態では、ＸはＮＲ１０である。特定の実施形態では、Ｒ１０は（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は水素である。特定の実施形態では、ｎは２である。特定の実施形態では、Ｒ１０は（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ４ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルはモルホリニル基である。
【００７５】
Ｘの例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる：
【００７６】
【化４２】
2009529047.tif 000006
〔式中、波線は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよびＲ３の結合位置を示す〕。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｚ２は、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＣＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｚ３はＣＨである。
【００７９】
式ＩａおよびＩｂの化合物は、Ｒ２の結合位置がピラゾール環の非等価な窒素原子で異なる位置異性体である。式ＩａおよびＩｂの化合物としては、以下の実施形態が挙げられる。
【００８０】
【表１】
2009529047.tif 000007
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造が挙げられる。
【００８１】
【化４３】
2009529047.tif 000008
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたアルキニルである。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ４Ｒ５）ｔＮＲ１０Ｒ１１によって場合により置換されたアルキニルであり、ｔ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書に定義されるとおりである。
【００８６】
特定の実施形態では、ｔは１である。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８９】
他の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される第２の環へテロ原子を場合により有し、場合により、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択される１個または２個の基で置換された５〜６員環ヘテロ環を形成する。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はＨまたはＭｅである。
【００９２】
例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【００９３】
【化４４】
2009529047.tif 000009
特定の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ２−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、２〜３個の環窒素原子を有する５員環である）、ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換された６員環である）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ（ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環へテロ原子を有する６員環である）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたはＮＲｈＲｉ（ＲｈおよびＲｉは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で場合により置換されたフェニルである。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、オキソで場合により置換された６、７または８員環のアザ環（例えばピペリジニル環）に縮合されたフェニル基である。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有し、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃで場合により置換された５〜６員環ヘテロアリールであり、ｈｅｔＣｙｃは、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された６員環アザ環である（例えば、ピペラジニル基）である。
【００９７】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、以下の構造およびその置換された形態が挙げられる。
【００９８】
【化４５】
2009529047.tif 000010
Ｒ１のさらに例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【００９９】
【化４６】
2009529047.tif 000011
特定の実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１個のＮヘテロ原子を有し、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された５員環ヘテロアリールである。
【０１００】
Ｒ１のさらに例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１０１】
【化４７】
2009529047.tif 000012
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はＨである。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲｈであり、ＲｈはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素原子とともに、６員環を形成し、この環は、場合により、ＮおよびＯから選択される第２の環へテロ原子を有し、このヘテロ原子は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。
【０１０６】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、以下の構造およびその置換された形態が挙げられる。
【０１０７】
【化４８】
2009529047.tif 000013
Ｒ１のさらに例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１０８】
【化４９】
2009529047.tif 000014
Ｒ１のさらに例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１０９】
【化５０】
2009529047.tif 000015
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、場合により、ＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されるたアルキルである。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、環窒素原子を有し、場合により、ＮおよびＯから選択される第２の環へテロ原子を有する６員環へテロ環基で置換されたアルキルであり、このヘテロ環は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、１個または２個の環窒素ヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基で置換されたアルキルである。
【０１１２】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、限定されないが、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【０１１３】
【化５１】
2009529047.tif 000016
が挙げられる。
【０１１４】
さらなる例示的な実施形態としては、以下のものが挙げられる。
【０１１５】
【化５２】
2009529047.tif 000017
Ｒ１のさらなる例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１１６】
【化５３】
2009529047.tif 000018
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、場合により、Ｂｒ、ｈｅｔＣｙｃおよびＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃから独立して選択される１個または２個の基で置換される５〜６員環ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＣｙｃは、環窒素原子を有し、場合により、ＮおよびＯから選択される第２の環へテロ原子を有する６員環へテロ環であり、ｈｅｔＣｙｃは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨで置換される。
【０１１８】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造が挙げられる。
【０１１９】
【化５４】
2009529047.tif 000019
Ｒ１のさらなる例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造が挙げられる。
【０１２０】
【化５５】
2009529047.tif 000020
【０１２１】
【化５６】
2009529047.tif 000021
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、飽和または部分的に不飽和の５〜１０員環の単環または二環のヘテロ環であり、この環は、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環原子を有し、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換され、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃまたはＣＨ２ｈｅｔＣｙｃであり、ｈｅｔＣｙｃは、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員環である。Ｒ１の例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造が挙げられる。
【０１２２】
【化５７】
2009529047.tif 000022
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はＮＲｘＲｙである。
【０１２３】
特定の実施形態では、ＲｘはＨまたはＭｅである。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｒｙは、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲｊＲｋ（ＲｊおよびＲｋは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；（ｉｉ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３で場合により置換されたシクロヘキシル；または（ｉｉｉ）ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を有し、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）で場合により置換された５〜６員環のヘテロ環である。
【０１２５】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造が挙げられる。
【０１２６】
【化５８】
2009529047.tif 000023
【０１２７】
【化５９】
2009529047.tif 000024
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である。特定の実施形態では、ｔは０である。特定の実施形態では、Ｒ１０はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｎヘテロ原子を有し、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された８員環の二環ヘテロ環である。
【０１２８】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１２９】
【化６０】
2009529047.tif 000025
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０である。特定の実施形態では、ＹはＯである。特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の例は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１３０】
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は以下の構造を有する。
【０１３１】
【化６１】
2009529047.tif 000026
式中、波線は、Ｘの結合位置を示し；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７が、独立してＣＲ４ａまたはＮであり、   Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちのうち０個、１個または２個がＮであり、Ｚ４およびＺ５またはＺ６およびＺ７がＣＲ４ａである場合、Ｚ４およびＺ５またはＺ６およびＺ７は、場合により、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、場合により、アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される。
【０１３２】
上に定義されるＲ３の特定の実施形態では、Ｒ４ａはＣＨまたはＮである。
【０１３３】
例えば、式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、以下の構造：
【０１３４】
【化６２】
2009529047.tif 000027
〔式中、波線はＸの結合位置を示し、Ｒ５は本明細書に定義されるとおりである〕
およびその置換された形態から選択される。Ｒ３の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１３５】
【化６３】
2009529047.tif 000028
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ５基で置換された二環ヘテロアリール環であり、Ｒ５は上に定義されるとおりである。例示的な実施形態は、以下の構造である。
【０１３６】
【化６４】
2009529047.tif 000029
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、以下の構造から選択される。
【０１３７】
【化６５】
2009529047.tif 000030
〔式中、波線はＸの結合位置を示し、Ｒ４ａおよびＲ５は本明細書に定義されるとおりである。〕
特定の実施形態では、Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣＮから選択される。
【０１３８】
Ｒ３の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１３９】
【化６６】
2009529047.tif 000031
〔式中、波線はＸの結合位置を示し、Ｒ５は本明細書に定義されるとおりである。〕
Ｒ３のさらなる例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１４０】
【化６７】
2009529047.tif 000032
式ＩａおよびＩｂの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、Ｒ３が
【０１４１】
【化６８】
2009529047.tif 000033
である化合物が挙げられる
〔式中、Ｒ４ａおよびＲ５は本明細書に定義されるとおりであり、２個の隣接するＲ４ａ基は、これらが結合する原子とともに、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロ環を形成する〕。例えば、特定の実施形態では、Ｒ３は、以下の構造から選択される。
【０１４２】
【化６９】
2009529047.tif 000034
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１４３】
【化７０】
2009529047.tif 000035
【０１４４】
【化７１】
2009529047.tif 000036
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は以下の構造を有する。
【０１４５】
【化７２】
2009529047.tif 000037
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１およびＹ２は本明細書に定義されるとおりである。〕
特定の実施形態では、Ｙ１はＯである。
【０１４６】
特定の実施形態では、Ｙ２はＯである。
【０１４７】
特定の実施形態では、Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４８】
特定の実施形態では、Ｒ１４はＨである。
【０１４９】
特定の実施形態では、Ｒ１５はＨである。
【０１５０】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０１５１】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、場合によりハロゲン基で置換されたフェニルである。
【０１５２】
Ｒ５の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１５３】
【化７３】
2009529047.tif 000038
さらなる例示的な実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、場合により置換された炭素環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロプロピリデン基を形成する。
【０１５４】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は以下のものである。
【０１５５】
【化７４】
2009529047.tif 000039
さらなる例示的な実施形態では、Ｒ１５およびＲ１０は、これらが結合する原子とともに、オキソ置換されたヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、場合によりさらに置換されている。
【０１５６】
特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、オキソ置換された５、６または７員環のアザ環を形成する。
【０１５７】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０１５８】
【化７５】
2009529047.tif 000040
特定の実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０１５９】
特定の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、メチルまたはベンジルである。
【０１６０】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または場合により、ＦおよびＣｌから独立して選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである。
【０１６１】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０１６２】
【化７６】
2009529047.tif 000041
Ｒ５のさらなる例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１６３】
【化７７】
2009529047.tif 000042
さらなる例示的な実施形態では、Ｒ１５およびＲ１０は、これらが結合する原子とともに、オキソ置換された二環アザ環を形成する（例えば、オキソ置換された６員環の二環アザ環、例えば、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基）。Ｒ５の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１６４】
【化７８】
2009529047.tif 000043
さらなる例示的な実施形態では、Ｒ１４は存在せず、Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、環窒素原子を有し、＝Ｙで置換されたヘテロアリール環を形成し、このヘテロアリール環は、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を有している。
【０１６５】
特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、１個または２個の環窒素原子を有する、オキソ置換された６員環ヘテロアリール環を形成する。
【０１６６】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造
【０１６７】
【化７９】
2009529047.tif 000044
およびその置換された形態から選択される。式中、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１１は、本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されたアリール、シクロアルキルまたはアルキルである。
【０１６８】
特定の実施形態では、Ｙ１はＯである。
【０１６９】
特定の実施形態では、Ｙ２はＯである。
【０１７０】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、場合によりＦで置換されたフェニルである。
【０１７１】
特定の実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。
【０１７２】
特定の実施形態では、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７３】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０１７４】
【化８０】
2009529047.tif 000045
式中、フェニル基およびシクロヘキシル基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上のＲｄ基で置換される。特定の実施形態では、フェニル基およびシクロヘキシル基は、場合により、１個のＲｄ基で置換されている。特定の実施形態では、ＲｄはＦである。
【０１７５】
Ｒ５の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１７６】
【化８１】
2009529047.tif 000046
Ｒ５のさらなる実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１７７】
【化８２】
2009529047.tif 000047
特定の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されたヘテロアリール（例えばピリジル基）である。Ｒ５の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０１７８】
【化８３】
2009529047.tif 000048
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は以下の構造を有する。
【０１７９】
【化８４】
2009529047.tif 000049
式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１およびＹ２は、本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子とともに、場合により置換された炭素環を形成する。
【０１８０】
Ｒ５の特定例は、以下の構造である。
【０１８１】
【化８５】
2009529047.tif 000050
式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１およびＹ２は、本明細書に定義されるとおりであり、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、これらが両方とも結合する炭素原子とともに、スピロ炭素環（例えば、シクロプロピリデン基）を形成する。
【０１８２】
特定の実施形態では、Ｙ１はＯである。
【０１８３】
特定の実施形態では、Ｙ２はＯである。
【０１８４】
特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はＨである。
【０１８５】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲン基で場合により置換されたフェニルである。特定の実施形態では、前記フェニルはＦで置換されている。
【０１８６】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０１８７】
【化８６】
2009529047.tif 000051
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は以下の構造を有する。
【０１８８】
【化８７】
2009529047.tif 000052
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されたアリールである。
【０１８９】
特定の実施形態では、Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９１】
特定の実施形態では、Ｒ１４はＨである。
【０１９２】
特定の実施形態では、Ｒ１５はＨである。
【０１９３】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲン（例えばフルオロ基）で場合により置換されたフェニルである。
【０１９４】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は以下のものである。
【０１９５】
【化８８】
2009529047.tif 000053
Ｒ５のさらなる例示的な実施形態は、以下のものである。
【０１９６】
【化８９】
2009529047.tif 000054
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は以下の構造を有する。
【０１９７】
【化９０】
2009529047.tif 000055
式中、Ｙ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１９８】
特定の実施形態では、ＹはＯである。
【０１９９】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０２００】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＣＨ２Ｐｈである。
【０２０１】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−アリールであり、前記アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分は、場合により置換されている。
【０２０２】
特定の実施形態では、Ｒ１３はＣＲ１４Ｒ１５Ｏ（ＣＨ２）ｍ−フェニルであり、フェニルは、ハロゲン（例えばＣｌ）で場合により置換されており、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈまたはメチルであり、ｍは０または１である。
【０２０３】
特定の実施形態では、Ｒ１３はＯＲａであり、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである。
【０２０４】
特定の実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−フェニルである。
【０２０５】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ｈｅｔＡｒであり、ｈｅｔＡｒは、１個または２個の環窒素原子を有する６員環ヘテロアリール環である。Ｒ１３の特定例は、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ピリジルである。
【０２０６】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個の環原子を有し、場合により、ＮＨ−フェニル、モルホリニル、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換された５〜６員環ヘテロアリール環である。
【０２０７】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、場合により、ＣＮ、Ｆ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２およびＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである。
【０２０８】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＲａまたはＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）ＳＯ２Ｒａである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環へテロ原子を有し、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された５員環ヘテロアリール環である。
【０２０９】
特定の実施形態では、Ｒ１３は（ＣＨ２）ｎ−ｈｅｔＣｙｃであり、ｎは０または１であり、ｈｅｔＣｙｃは、環窒素原子を有し、場合により、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−フェニルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換された飽和または部分的に飽和の６員環ヘテロ環である。
【０２１０】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、場合により、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２１１】
特定の実施形態では、Ｒ１３はＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）フェニルである。
【０２１２】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０２１３】
【化９１】
2009529047.tif 000056
【０２１４】
【化９２】
2009529047.tif 000057
【０２１５】
【化９３】
2009529047.tif 000058
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造を有する。
【０２１６】
【化９４】
2009529047.tif 000059
式中、ＹおよびＲ１０は本明細書に定義されるとおりであり、Ｒ１３はアルキルまたは（ＣＲ１４Ｒ１５）−ｈｅｔＡｒである。特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はＨである。他の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する炭素とともに、シクロプロピリジン環を形成する。特定の実施形態では、ＹはＯである。特定の実施形態では、ｈｅｔＡｒは、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環へテロ原子を有する、５〜９員環の単環または二環である。Ｒ５の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０２１７】
【化９５】
2009529047.tif 000060
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は以下の構造を有する。
【０２１８】
【化９６】
2009529047.tif 000061
式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は本明細書に定義されるとおりである。
【０２１９】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【０２２０】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、環窒素原子を有し、場合により、ＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子を有する、５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。
【０２２１】
特定の実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０２２２】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＨまたはメチルである。
【０２２３】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０２２４】
【化９７】
2009529047.tif 000062
他の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２は、これらが結合する原子とともに、オキソ置換されたヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、場合によりフェニル環と縮合している。例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０２２５】
【化９８】
2009529047.tif 000063
特定の実施形態では、Ｒ１１はＨである。
【０２２６】
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５はＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０およびＲ１２は本明細書に定義されるとおりである。
【０２２７】
特定の実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０２２８】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、場合により、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたフェニルである。
【０２２９】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、場合により置換されたアリールである。Ｒ５の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０２３０】
【化９９】
2009529047.tif 000064
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５はＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は本明細書に定義されるとおりである。
【０２３１】
特定の実施形態では、Ｒ１１はＨである。
【０２３２】
特定の実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０２３３】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、場合によりハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜２−フェニル、または５員環アザ環（例えばピロリジニル）である。
【０２３４】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０２３５】
【化１００】
2009529047.tif 000065
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５はＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、Ｒ１２およびＲａは本明細書に定義されるとおりである。
【０２３６】
特定の実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０２３７】
特定の実施形態では、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２３８】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下のものである。
【０２３９】
【化１０１】
2009529047.tif 000066
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されたヘテロアリールである。例えば、特定の実施形態では、Ｒ５は、以下の構造から選択される。
【０２４０】
【化１０２】
2009529047.tif 000067
式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されている。
【０２４１】
Ｒ５の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０２４２】
【化１０３】
2009529047.tif 000068
式中、Ｒｄは本明細書に定義されるとおりであり、Ｒｅは、Ｈまたは場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４３】
特定の実施形態では、フェニル基は、１個のＲｄ基によって置換されている。
【０２４４】
特定の実施形態では、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールである。
【０２４５】
特定の実施形態では、Ｒｅは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４６】
Ｒ５のさらなる例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０２４７】
【化１０４】
2009529047.tif 000069
Ｒ５の特定の実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０２４８】
【化１０５】
2009529047.tif 000070
式ＩａおよびＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５はＮＲ１０Ｒ１１である。特定の実施形態では、Ｒ１０はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１１はｈｅｔＡｒであり、ｈｅｔＡｒは、少なくとも１個の環窒素原子を有し、場合により、ＮおよびＯから選択される第２の環へテロ原子を有する、置換されているかまたは置換されていない５〜６員環ヘテロアリール基である。ｈｅｔＡｒの例としては、ピリジル基、イソオキサゾリル基およびピリダジニル基が挙げられる。特定の実施形態では、ｈｅｔＡｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。特定の実施形態では、ＲａはＨである。特定の実施形態では、Ｒｂは、ハロゲン基で場合により置換されたフェニルである。特定の実施形態では、ＲｂはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、例えば、限定されないが、メチル、エチルまたはイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒｂは、少なくとも１個の窒素原子を有する６員環ヘテロアリールである（例えばピリジル）。
【０２４９】
Ｒ５の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０２５０】
【化１０６】
2009529047.tif 000071
Ｒ５の特定の実施形態は、以下の構造である。
【０２５１】
【化１０７】
2009529047.tif 000072
Ｒ３の特定の実施形態としては、以下の構造が挙げられる。
【０２５２】
【化１０８】
2009529047.tif 000073
【０２５３】
【化１０９】
2009529047.tif 000074
本発明のヘテロ二環系ピラゾール化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してもよく、それ故に、異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態（限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体）およびラセミ体混合物のような混合物が本発明の形態部分をなすと意図される。
【０２５４】
それに加え、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明のヘテロ二環系ピラゾール化合物に二重結合または縮合環が組みこまれている場合、ｃｉｓ−形態およびｔｒａｎｓ−形態およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にあると考える。１個の位置異性体および位置異性体の混合物（例えば、ピリミジン環およびピラジン環のＮ酸化から生じるもの）も、本発明の範囲内にある。
【０２５５】
本明細書で示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、あらゆる立体異性体が本発明の化合物であると考えられ、本発明の化合物に含まれる。特定の配置を示す実線または点線によって立体化学が特定されている場合、立体異性体はそのように特定され、定義される。
【０２５６】
本発明の化合物は、溶媒和していない物質として存在してもよいし、医薬的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）の溶媒和物として存在してもよく、本発明は、溶媒和形態および溶媒和していない形態の両方を包含することが意図されている。
【０２５７】
本発明の化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、あらゆる互変異性体形態は本発明の範囲内にある。用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁で相互に変換可能な異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られる）としては、プロトンの移動によって相互変換するもの、例えば、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化が挙げられる。価数の互変異性体としては、結合電子のいくつかが再編成されることによって相互変換するものが挙げられる。
【０２５８】
本発明は、本明細書に引用されたものと同じであるが、１個以上の原子が、天然に数条存在するものとは原子量または原子数が異なる原子と交換されている、本発明の同位体標識された化合物も包含する。特定されるような任意の特定の原子または元素のあらゆる同位体は、本発明の化合物およびその用途の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことが可能な例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。三重水素（３Ｈ）同位体および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製および検出の容易さから有用である。さらに重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ））との置換は、代謝安定性が顕著に高まるため、特定の治療への利点を与えることがあり（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が長くなるか、または必要な用量が減り）、いくつかの環境で好ましいことがある。陽電子放出同位体（例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆ）は、基質受容体の占有率を調べる陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）試験で有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、本明細書以下に記載のスキームおよび／または実施例で開示される方法と類似した以下の手順によって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に換えることによって調製することができる。
【０２５９】
ｃＭＥＴ阻害化合物の合成
本発明の式ＩａおよびＩｂのヘテロ二環系ピラゾール化合物は、特に、本明細書に含まれる記載の観点で、化学分野で周知の方法に類似したプロセスを含む合成経路によって合成してもよい。出発物質は、一般的に、商業的な供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ））から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９編）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（これらはＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能である）に一般的に記載されている方法によって調製）。
【０２６０】
特定の実施形態では、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６５３１４７５、ＷＯ  ０１／０９８３０１、ＷＯ  ０１／０８１３４８およびＷＯ  ９９／０３０７１０）；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４；Ｋｌｅｍｍら（１９７０）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．７（２）：３７３−３７９；Ｋｌｅｍｍら（１９７４）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１１（３）：３５５−３６１；Ｋｌｅｍｍら（１９７６）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１３：２７３−２７５；Ｋｌｅｍｍら（１９８５）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．２２（５）：１３９５−１３９６；Ｂｉｓａｇｎｉら（１９７４）Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（３−４，Ｐｔ．２）：５１５−５１８；Ｆｒｅｈｅｌら（１９８４）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２２（５）：１２３５−１２４７；ＷＯ  ９３／１３６６４；ＷＯ  ２００４／０１２６７１；ＷＯ２００５／０６１４７６；米国特許出願番号第２００３／００４５５４０号、第２００３／０１０５０８９号および第２００４／００２４２１０号；および米国特許第５，２５２，５８１号、第６，２３２，３２０号および第６，５７９，８８２号に記載されている他のヘテロ環を調製する周知の手順を用いて、式ＩａまたはＩｂの化合物を容易に調製することができる。
【０２６１】
式ＩａおよびＩｂの化合物は、１つずつ、または少なくとも２、例えば５〜１，０００個の化合物、または１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。式ＩａまたはＩｂの化合物のライブラリーは、コンブナトリアル「スプリットアンドミックス（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチで調製してもよく、または液相化学または固相化学のいずれかを用いた複数のパラレル合成によって調製してもよく、当業者に既知の手順によって調製してもよい。従って、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２つの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０２６２】
例示のために、スキーム１〜２５は、本発明の化合物および鍵となる中間体を調製する一般的な方法を示す。個々の反応工程のさらに詳細な記載については、以下の実施例の章を参照。本発明の化合物を合成するのに他の合成経路を使用してもよいことを、当業者は理解する。特定の出発物質および試薬が以下のスキームに示され、議論されているが、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質及び試薬に容易に交換することができる。それに加え、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示の観点でさらに修飾することができる。
【０２６３】
式Ｉの化合物の調製では、中間体の遠く離れた官能基（例えば、一級アミンまたは二級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法条件に依存する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。
【０２６４】
【化１１０】
2009529047.tif 000075
スキーム１は、式Ｉの化合物を合成するのに有用な中間体化合物５を合成する一般的なスキームを示す。スキーム１に示されるように、置換５−アミノピラゾール１（Ｒ１は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはハロゲンである；Ｍｉｓｒａ，Ｒ．Ｎ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１１３３−１１３６を参照）、Ｎ１は、適切な保護基で保護される（ＰＧは、ｐ−メトキシベンジル、フェニルスルホニルなどであってもよい）と、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸ビニルエーテル２（Ｒ＝アルキル、例えばメチルまたはエチル）とを加熱下で反応させ、５−アミノピラゾールのＭｅｌｄｒｕｍ酸エナミン（示さない）を得る。このようなエナミンは、加熱すると環化し、フェノール３を与える（Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールなどであってもよい。フェノール３のアリールハロゲン化物４（Ｙ＝ハロゲンまたはトリフラートなどのような他の脱離基）への変換は、適切な求電子試薬（例えば、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ＮＣＳ／ＰＰｈ３、ＰＯＢｒ３、ＮＢＳ／ＰＰｈ３、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ／２，６−ルチジンなど）との反応で達成することができる。アリールハロゲン化物４を式：ＨＸ−Ａｒ−ＮＨ２の化合物（式中、Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、Ａｒは、本明細書に定義されるようなアリールまたはヘテロアリール環である）で求核置換することは、適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＤＭＡＰなど）を用いて行うことができ、中間体５が得られる。
【０２６５】
【化１１１】
2009529047.tif 000076
スキーム２は、中間体５（ＸはＯ、ＮまたはＳである）を調製する代替法である。中間体５は、適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＤＭＡＰなど）存在下でフェノール３を式：Ｘ１−Ａｒ−ＮＯ２の化合物（Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、トリフラートまたは他の適切な脱離基であり、Ａｒは、本明細書に定義されるようなアリールまたはヘテロアリール環である）で求核置換することによって調製することができ、中間体６（Ｘ＝Ｏ）が得られる。次いで、適切な還元剤（例えば、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｈ２／Ｐｄ、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏなど）を用いて中間体６を還元し、アニリン５を得てもよい。あるいは、中間体６（ＸはＯ、ＮまたはＳである（ＨＸ−Ａｒ−ＮＯ２の選択によって決定される））は、スキーム１に記載のプロトコルに従って、中間体４を式：ＨＸ−Ａｒ−ＮＯ２の化合物によって求核置換することによって調製してもよい。
【０２６６】
【化１１２】
2009529047.tif 000077
スキーム３は、式Ｉの化合物を合成するのに有用な、電子吸引基（ＥＷＧ）を有する中間体１１を合成する一般的なスキームを示す。スキーム３によれば、５−置換されたピラゾロピリジン１１を、保護された５−アミノピラゾール１と、適切な電子吸引基ＥＷＧ（ＥＷＧは、例えば、カルボキシル、カルボニル、シアノ、スルホニルなどである）を有するマロネート等量式のビニルエーテル７（例えば、マロン酸ジエチル、エチル  ２−シアノアセテート、エチル  ３−オキソブタノエートなど）とを反応させ、化合物８を得ることによって得てもよい。同様の方法論は、ＷＯ  ０１／０８１３４８およびＷＯ  ９９／０３０７１０に記載されている。化合物８をスキーム１または２に記載されるのと同様の様式でさらに処理し、中間体１１（Ｘ、ＡｒおよびＲ１はスキーム１に定義されるとおりである）を得てもよい。
【０２６７】
【化１１３】
2009529047.tif 000078
スキーム４は、式Ｉの化合物を合成するのに有用な中間体１５を合成する一般的なスキームを示す。スキーム４に示されるように、ピラゾロピリジンコアの５位での置換は、化合物３を適切なハロゲン化試薬（例えば、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ、臭素、次亜塩素酸ナトリウムなど）でハロゲン化し、化合物１２（Ｘ２はハロゲンである）を得ることによって行ってもよい。化合物１２をスキーム１または２に記載されるのと同様の様式でさらに処理し、中間体１５（Ｘ、ＡｒおよびＲ１はスキーム１に定義されるとおりである）を得てもよい。
【０２６８】
【化１１４】
2009529047.tif 000079
スキーム５は、式Ｉの化合物を合成するのに有用な中間体１９および２０（Ｒ１＝Ｈ；保護基ＰＧおよびＰＧ１は独立して変えてもよい）を合成する一般的なスキームを示す。スキーム５に示されるように、ピラゾロピリジンコアの３位での置換は、中間体６（ＰＧ＝フェニルスルホニルまたは他の適切な保護基）をハロゲン化（Ｉ２、Ｂｒ２、ＮＩＳ、ＮＢＳまたは他のハロゲン化試薬を使用）し、１７（Ｘ２＝ハロゲン、例えばヨウ素または臭素）を得ることによって行ってもよい。この反応は、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ｎ−ＢｕＬｉなど）の存在が必要な場合がある。あるいは、保護基ＰＧをＴＦＡ、強酸またはＰＧ除去に適した他の脱保護条件で除去し、中間体１６を得る。中間体１６を、中間体６と同様の様式でハロゲン化し、その後、第２の保護基（ＰＧ１は、ｐ−メトキシベンジル、Ｂｏｃ、フェニルスルホニルなどであってもよく、Ｙは、ハロゲンのような適切な脱離基であってもよい）を導入し、化合物１８を得てもよい。スキーム２に記載されるプロトコルに従って、中間体１７および１８を還元し、それぞれ対応するアニリン１９および２０を得てもよい。
【０２６９】
【化１１５】
2009529047.tif 000080
スキーム６は、式Ｉの化合物を合成するのに有用な中間体２１および２２を合成する一般的なスキームを示す。中間体１７（Ｘ２＝ブロモまたはヨード）は、遷移金属によるカップリング反応（例えば、薗頭、Ｓｔｉｌｌｅ、鈴木、根岸、Ｈｅｃｋまたは当業者に既知の同様のカップリング反応）によって３位でさらに処理され、中間体２１（Ｒ１は、例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは関連する遷移金属による中間体１７とのカップリングで組み込むことが可能な他の官能基であり、ＸおよびＡｒはスキーム１で定義されたとおりである）を得てもよい。中間体２１は、以下に記載されるようにさらに処理されるか、またはスキーム２に記載されるような適切な還元剤を用いてアニリン２２に変換されてもよい。あるいは、アニリン２０は、中間体１７と同様の様式で、遷移金属によるカップリング反応によって処理し、中間体２２を得ることができる。スキーム５で合成される中間体１８および１９を、スキーム６の方法に従ってさらに改変してもよい。
【０２７０】
【化１１６】
2009529047.tif 000081
スキーム７は、アミド、スルホンアミド、カルバメートおよびウレア２３を合成する一般的なスキームを示す。化合物２３は、必要に応じて適切な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＭＡＰなど）存在下で、アミノ含有中間体５（スキーム１または２で調製）を、活性化されたカルボキシルまたはスルホニルを含有する試薬と反応させることによって調製することができる。適切なカルボキシルまたはスルホニルを含有する試薬としては、限定されないが、酸塩化物、酸フッ化物、塩化スルホニル、フッ化スルホニル、ポリスチレン−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェノール（ＰＳ−ＴＦＰ）−カルボキシレート、ＰＳ−ＴＦＰ−スルホネート、塩化カルバモイル、イソシアネート、イソチオシアネート、酸無水物、クロロホルメート、ＨＯＢｔエステル、カルボジイミド誘導体化されたＯ−アシルウレアなどが挙げられる。例えば、化合物２３（Ｒ１０は、アシル、チオカルボニル、カルバモイル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルである）は、この方法で調製した。あるいは、中間体５を、還元的アルキル化法によって化合物２３（Ｒ１０はアルキルである）に変換してもよい。中間体５を、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇの手順に従って、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとカップリングさせ、置換されたアミン２３（Ｒ１０＝アリールまたはヘテロアリール）を調製してもよい。
【０２７１】
前のスキームで記載された中間体化合物１１、１５、１９、２０および２２を、中間体５について記載された上の方法のいずれかによって、同様に対応する置換アミンに変換してもよい。
【０２７２】
【化１１７】
2009529047.tif 000082
スキーム８は、中間体２０（Ｘ２＝ブロモまたはヨード）から２段階プロセスで化合物２３を調製する代替法を示す。中間体２０のアミノ基を、活性化されたカルボキシルまたはスルホニルを含有する試薬（例えばスキーム７に記載されるもの）で処理し、中間体２４（Ｒ１０はスキーム７に記載されるとおりである）を得る。中間体２４を、スキーム６に記載のプロトコルを用い、Ｐｄによるカップリング（または当業者に既知の他の遷移金属によるカップリング条件）で処理し、化合物２３（Ｒ１＝アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは関連する遷移金属による中間体２４とのカップリングで組み込むことが可能な他の官能基であり、ＸおよびＡｒはスキーム１で定義されたとおりである）を得てもよい。
【０２７３】
【化１１８】
2009529047.tif 000083
スキーム９は、アルケン２５ａ〜ｃから、アルコール２６ａ〜ｃ（Ｚは、ＮＯ２、ＮＨ２またはＲ１０ＮＨであり；Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲｆおよびＲｇは、これらが結合する炭素原子とともに炭素環またはヘテロ環を形成するか、またはＲｇとＲｅとで、２５ａ〜ｃのアルケン官能基から誘導される２個の炭素原子を含有する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；Ｒ１０はスキーム７に記載されるとおりである）を合成する一般的な方法を示す。この化合物は、スキーム６および８に記載される合成方法を用いて誘導されてもよい（例えば、Ｈｅｃｋまたは鈴木カップリングおよび当業者に既知の変形例、例えばＭｏｌａｎｄｅｒらによって公開された方法）。９−ＢＢＮまたは他の適切なヒドロホウ素化試薬を用いて２５ａ〜ｃのヒドロホウ素化し、次いでＮａＯＨなどの塩基および酸化剤Ｈ２Ｏ２を加えて酸化的にクエンチし、化合物２６ａ〜ｃ（Ｘ、ＡｒおよびＰＧはスキーム１に定義されるとおりである）を得る。化合物２６ａおよび２６ｂを、スキーム２および７に記載されるようにさらに処理してもよい。
【０２７４】
前のスキームで記載された中間体化合物４、５、６、９、１０、１１、１３、１４、１５、１６、２１、２２および２３（Ｒ１はアルケニル基を含有する）を、中間体２５ａ〜ｃについて記載された上の方法によって、同様に対応するアルコールに変換してもよい。
【０２７５】
【化１１９】
2009529047.tif 000084
スキーム１０は、アミン２９ａ〜ｃ（Ｚ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはスキーム９に定義されるとおりであり、Ｒ１０はスキーム７に記載されるとおりである）を合成する一般的な方法を示す。ＬＧ−Ｙ（ＬＧは適切な脱離基、例えば、メシレート、トシレート、ハロゲン、ジアゾ−ジカルボキシレート付加物などであり；Ｙはハロゲンであるか、または当業者に既知のヒドロキシ活性化試薬に適した他の脱離基である）との反応によって化合物２６ａ〜ｃのヒドロキシル基を活性化し、中間体２７ａ〜ｃを得る。次いで、必要に応じて適切な塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３など）存在下で、化合物２７ａ〜ｃを式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン（Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素とともにヘテロ環を形成する）で求核置換し、アミン２９ａ〜ｃを得る。あるいは、アルコール２６ａ〜ｃを適切な酸化試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ、Ｓｗｅｒｎなど）で酸化し、中間体のケトンまたはアルデヒド２８ａ〜ｃを得る。中間体２８ａ〜ｃを式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミンで適切な還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムなど）を用いて還元的アミノ化し、アミン２９ａ〜ｃ（Ｘ、ＡｒおよびＰＧはスキーム１に定義されるとおりである）を得る。化合物２９ａおよび２９ｂを、スキーム２および７に記載されるようにさらに処理してもよい。
【０２７６】
【化１２０】
2009529047.tif 000085
スキーム１１は、アルキニル化誘導体３２ａおよび３２ｂを調製するのに使用可能なアルキン３１を合成する一般的な方法を示す。プロパルギルアミン３１は、適切な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）存在下で、臭化プロパルギル３０と、式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン（Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素とともにヘテロ環を形成する）との反応によって調製することができる。アルキニルアミンおよび関連する合成の総説については、Ｂｏｏｋｅｒ−Ｍｉｌｂｕｒｎ，Ｋ．Ｉ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，１９９５，２，１０３９−１０７４；およびＶｉｅｈｅ，Ｈ．Ｇ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９６７，６（９），７６７−７７８を参照。次いでアルキン３１を、スキーム６および８の記載に従って中間体２０または２４と反応させ、（薗頭カップリングを介して）、それぞれ化合物３２ａおよび３２ｂ（Ｘ、ＡｒおよびＰＧはスキーム１に定義されるとおりであり、ＮＨＲ１０はスキーム７に定義されるとおりである）を得ることができる。化合物３２ａをスキーム７に記載されるようにさらに処理してもよい。
【０２７７】
【化１２１】
2009529047.tif 000086
スキーム１２は、アルキニル化誘導体３２ｃおよび３２ｄを調製するのに使用可能なアルキン３４を合成する一般的な方法を示す。Ｚａｒａｇｏｚａ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８３３に記載される方法を用いて、ｇｅｍ−ジアルキルプロパルギルアミン３４を調製してもよい。スキーム１２によれば、塩化アルキニル３３（各Ｒは独立して、メチル、エチルまたは他のアルキル基であるか、またはＲ基は、これらが結合する原子とともに炭素環を形成する）を、ＣｕＣｌおよび適切な塩基（例えばＴＥＡなど）存在下、式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン（Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素とともにヘテロ環を形成する）と反応させ、アルキン３４を得てもよい。アルキン３４を、スキーム６および８の記載に従って、中間体２０または２４と反応させ（薗頭カップリングによって）、それぞれ化合物３２ｃおよび３２ｄ（Ｘ、ＡｒおよびＰＧはスキーム１に定義されるとおりであり、ＮＨＲ１０はスキーム７に定義されるとおりである）を得てもよい。化合物３２ｃをスキーム７に記載されるようにさらに処理してもよい。
【０２７８】
【化１２２】
2009529047.tif 000087
スキーム１３は、アルキニル化誘導体３２ｅおよび３２ｆを調製するのに使用可能なアルキン３６を合成する一般的なスキームを示す。ブタ−３−イン−１−アミン３６（Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合する炭素原子とともに炭素環またはヘテロ環を形成する）は、Ｏｌｏｍｕｃｋｉ，Ｍ．ら，Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．１９６０，５，８４５に記載されるプロトコルを用いて、アルキン３５（ＬＧ＝トシレートまたは他の脱離基）と式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン（Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素とともにヘテロ環を形成する）とを反応させることによって調製することができる。次いで、アルキン３６を、スキーム６および８の記載に従って、中間体２０または２４と反応させ（薗頭カップリングによって）、それぞれ化合物３２ｅおよび３２ｆ（Ｘ、ＡｒおよびＰＧはスキーム１に定義されるとおりであり、ＮＨＲ１０はスキーム７に定義されるとおりである）を得てもよい。化合物３２ｅをスキーム７に記載されるようにさらに処理してもよい。
【０２７９】
【化１２３】
2009529047.tif 000088
スキーム１４は、３−アルキルピラゾロピリジン３７および対応するアミド３８を合成するいくつかの経路を示す。中間体５（Ｒ１は、場合により置換されたアルケニルまたはアルキニルである）の二重結合または三重結合をＰｄ触媒またはＮｉ触媒によって水素化し、アルキル置換されたピラゾロピリジン３７（Ｒ１ａは、場合により置換されたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を得る。次いで、中間体３７をスキーム７に記載される方法を用いてさらに処理してアミド３８を得てもよい。
【０２８０】
あるいは、ピラゾロピリジンコアの３位でのアルキル基による置換は、中間体２０または２４を、スキーム６および８の記載に従って、適切なアルキル亜鉛試薬（Ｒ１ａ）２Ｚｎ［式中、Ｒ１ａは、場合により置換されたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］を用いて根岸カップリング反応させることによって行われてもよい。
【０２８１】
【化１２４】
2009529047.tif 000089
スキーム１５は、アミン化合物４１およびアミド化合物４２（Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素とともにヘテロ環を形成し；Ｚは、出発物質として選択する化合物が１７、２０または２４のどれであるかに依存して、ＮＯ２、ＮＨ２またはＲ２ＮＨである）を合成するいくつかの合成経路を示す。一酸化炭素または他のホルミル供給源（例えばギ酸ナトリウム）を用いた、遷移金属による（例えば、Ｐｄ、Ｚｎ、Ｎｉなど）カルボニル化およびカルボキシル化によって、当業者に既知の適切な反応条件下、アルデヒド３９またはカルボン酸もしくはエステル４０（ＲはそれぞれＨまたはアルキルである）が得られる。アルデヒド３９は、カルボキシレート４０をベンジルアルコール中間体（示さない）に還元した後、Ｓｗｅｒｎ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いた酸化または同様の条件によって酸化して調製してもよい。スキーム１０に記載のプロトコルに従って、式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミンを用いてアルデヒド３９を還元的アミノ化し、アミン４１（Ｘ、ＡｒおよびＰＧはスキーム１に定義されるとおりである）を得る。あるいは、アミン４１を、スキーム７に記載されるようなアミド形成条件を用い、アミンと式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨとをカップリングさせて調製したアミド４２を還元（ＬｉＡｌＨ４または同様の還元剤を用いて）し、カルボン酸４０（ＲはＨである）を得ることによって誘導することができる。
【０２８２】
【化１２５】
2009529047.tif 000090
スキーム１６は、Ｎ−アルキル化ピラゾロピリジン４３および４４（Ｒ２はアルキルである）を調製する方法を示す。適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウムなど）によって、スキーム５の記載に従って調製した中間体１６（ＸはＯである）とアルキル化剤Ｒ２−Ｙ（Ｙは適切な脱離基、例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート、トリフラートなどである）とを反応させ、異性体４３および４４の混合物を得る。異性体４３および４４は、当業者に既知の精製技術を用いて分離することができる（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣなど）。あるいは、化合物４３は、Ｍｉｓｒａ，Ｒ．Ｎ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１１３３−１１３６に記載される方法論を用いて、出発物質アミノピラゾール１の合成中に保護基ＰＧを代替のアルキル基と交換することによって、スキーム１および２に従って選択的に調製することができる。化合物４３および４４を、スキーム２および５に記載されるようにさらに処理することができる。
【０２８３】
【化１２６】
2009529047.tif 000091
スキーム１７は、酸中間体４８を調製する経路を示す。この種の酸は、市販のカルボキシピロンエステル４５と適切なアミンＮＨ２Ｒ１１（Ｒ１１は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）とを反応させるか、または市販のカルボキシピリドンエステル４６を適切な活性化された求電子試薬Ｙ−Ｒ１１（Ｙは適切な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートであり；Ｒ１１は、例えば、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）と反応させ、得られたメチルエステル４７を加水分解して酸４８を得ることによって調製してもよい。次いで、スキーム７または１４のように、酸４８を適切なアニリン中間体とカップリングさせてもよい。
【０２８４】
【化１２７】
2009529047.tif 000092
スキーム１８は、ＭｃＮａｂ  Ｈ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８２，１８４５に記載される一般的な方法に従って酸中間体５２を調製する経路を示す。置換されたヒドラジン４９（Ｒ１１は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を、標準的な脱水条件下（例えば、酢酸存在下、室温）でヒドラゾノアセトアルデヒド５０に変換してもよい。アルデヒド／Ｍｅｌｄｒｕｍ酸の縮合付加物５１を適切な有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼンまたはジオキサン）中、酢酸ピペリジニウムを触媒として用い、室温で調製する。塩基性条件下（メタノール中のナトリウムメトキシド）、ヒドラゾノエチリデン５１を７０℃で環化させることによってカルボン酸ピリダジノン５２を調製する。次いで、この酸をスキーム７または１４のように、適切なアニリン中間体とカップリングさせてもよい。
【０２８５】
【化１２８】
2009529047.tif 000093
スキーム１９は、フェノール中間体５７を調製する経路を示す。市販の２−クロロ−４−メトキシピリミジン５３を適切な亜鉛試薬（Ｒ１４は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールである）およびパラジウム触媒と反応させ、２−置換  ４−メトキシピリミジン５４を得る。酢酸中でＨＢｒを用いてメトキシピリミジンを脱保護すると、２−置換ピリミジノン５５が得られる。５位でのブロモ化によって、ピリミジノン中間体５６が得られる。５６を適切なボロン酸に鈴木カップリングさせると、二環中間体が得られ、この物質のフェノールを最後に脱保護すると、中間体５７が得られる。中間体５７をフェノキシアニリン誘導体と交換し、スキーム１、２、３および４の適切なコア中間体と反応させることができる。
【０２８６】
【化１２９】
2009529047.tif 000094
スキーム２０は、フェノール中間体６３（Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択される）を調製する方法を示す。式：Ｈ−Ｘ−Ｒ１０の化合物（ＸはＯ、ＮまたはＳである）を用いた２−クロロ−４−メトキシピリミジン５３の求核置換は、適切な溶媒（例えばｎ−ブタノール）中、環流温度で達成することができる。酢酸中でＨＢｒを用いてメトキシピリミジンを脱保護すると、２−置換ピリミジノン５９が得られる。１−置換ピリミジノン６１を得るための５９のアルキル化は、適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムなど）を用い、アルキル化剤Ｒ１１−Ｘ１（Ｘ１は適切な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）を用いて達成することができ、異性体６０および６１の混合物が得られる。異性体６０および６１は、当業者に既知の精製技術を用いて分離することができる（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣなど）。ブロモ化剤（例えば、Ｂｒ２またはＮＢＳ）を用いて５位でブロモ化し、ピリミジノン中間体６２を得る。６２を適切なボロン酸に鈴木カップリングさせると、二環中間体が得られ、この物質のフェノールを最後に脱保護すると、スキーム１９に記載されるように中間体６３が得られる。中間体６３をフェノキシアニリン誘導体と交換し、スキーム１、２、３および４の適切なコア中間体と反応させることができる。
【０２８７】
【化１３０】
2009529047.tif 000095
あるいは、フェノール中間体６３（Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択される）をスキーム２１に示されるように調製することができる。ＥＰ  １５０６９６７Ａ１に記載されるように、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン６４をＮａＯＨで加水分解し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン６５を得る。１−置換ピリミジノン６７を得るための６５のアルキル化は、適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムなど）を用い、アルキル化剤Ｒ１１−Ｘ１（Ｘ１は適切な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）を用いて達成することができ、異性体６６および６７の混合物が得られる。異性体６６および６７は、当業者に既知の精製技術を用いて分離することができる（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣなど）。式：Ｈ−Ｘ−Ｒ１０の化合物（ＸはＯ、ＮまたはＳである）を用いた６７の求核置換は、塩基（例えばＮａＨＣＯ３）を用い、適切な溶媒（例えばｎ−ブタノール）中、高温で達成することができる。６２を適切なボロン酸に鈴木カップリングさせると、二環中間体が得られ、この物質のフェノールを最後に脱保護すると、中間体６３が得られる。中間体６３をフェノキシアニリン誘導体と交換し、スキーム１、２、３および４の適切なコア中間体と反応させることができる。
【０２８８】
【化１３１】
2009529047.tif 000096
置換されたピラゾノカルボン酸７０をスキーム２２に従って調製することができる。メチル  ３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート６８を、標準的な塩基性アルキル化条件によって、適切なハロゲン化アルキルＲ１１−Ｘ１（Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環であってもよく、Ｘ１は適切な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）を用いてアルキルピラジノカルボキシレート６９に変換することができる。適切なアルキル化条件としては、限定されないが、適切な溶媒（例えばアセトンまたはＤＭＦ）中、室温または高温でＫ２ＣＯ３を用いる方法、またはＴＨＦ中、周囲温度または高温でＮａＨを用い、次いでＲ１１−Ｘ１を加える方法が挙げられる。好ましくは、このアルキル化は、ＤＭＦ中、０℃でＬｉＨを用い、次いで、塩化アルキルまたは臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを加え、室温まで加温することによって達成される。Ｒ１１＝アリールまたはヘテロアリールの場合、ピラジノンエステル６９は、適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＭｅＣＮまたはジオキサン）中、ヨードベンゼン、ＣｕＩ触媒、ジアミン配位子および適切な塩基を用い、高温で銅によるクロスカップリング反応を行うことによって調製することができる。例えば、特定の実施形態では、反応条件としては、ジオキサン中、ＣｕＩ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよびＫ３ＰＯ４を用いて１１０℃で行う条件が挙げられる。次いで、標準的なけん化条件（水系溶媒／有機溶媒混合液中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）を用いて、カルボン酸７０を得ることができる。次いで、酸７０をスキーム７または１４のように適切なアニリン中間体にカップリングさせることができる。
【０２８９】
【化１３２】
2009529047.tif 000097
置換ピラジノカルボン酸７４（ＲｈおよびＲｉは独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ｒ１８は、フェニルまたはヘテロアリールであってもよい）の代替的な合成法をスキーム２３に示す。化合物７１を、標準的な脱水条件下（例えば、酢酸存在下、室温）でイミノカルボニル化合物７２に変換することができる。カルボニル縮合／環化生成物７３を、アミノマロネートを用い、次いで得られた中間体（示さない）を環化することによって２段階で調製する。標準的な脱水条件（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび適切な有機溶媒（例えばベンゼンまたはトルエン）を用い、８０〜１２０℃の範囲の温度）を用いて、化合物７２をアミノマロネートと縮合させることができる。次いで、環化生成物７３を塩基性条件下（メタノール中、ナトリウムメトキシド）７０℃で調製する。次いで、スキーム２２に記載されるようにエステル化水分解によってカルボン酸７４を調製することができる。次いで、酸７４をスキーム７または１４のように、適切なアニリン中間体とカップリングさせてもよい。
【０２９０】
【化１３３】
2009529047.tif 000098
Ｎ−アルキル化−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸７７（Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）をスキーム２４に従って合成してもよい。化合物７５を、適切な塩基（例えば、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳなど）存在下、クロロギ酸メチルまたはメチルカルボノ−ブロミネートとの反応によってエステル７６に変換することができる。次いで、スキーム２２に記載されるようなエステル加水分解によって、またはカリウムトリメチルシラノレートなどを用いて、７６からカルボン酸７７を調製することができる。次いで、酸７７をスキーム７または１４のように、適切なアニリン中間体とカップリングさせてもよい。
【０２９１】
【化１３４】
2009529047.tif 000099
スキーム２５は、化合物７８（Ｒ１、ＸおよびＡｒはスキーム１に記載されるとおりであり、Ｒ１０はスキーム７に記載されるとおりである）を調製する方法を示す。化合物７８は、必要な場合には加熱し（４０〜８０℃）、ＴＦＡまたは強酸を用いて保護基ＰＧ（例えば、ｐ−メトキシベンジル、フェニルスルホニルなど）を除去するか、または必要な場合には代替の脱保護条件を用いてＰＧを除去することによって、化合物２３（スキーム７で調製）から調製することができる（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照）。適切な場合、ＰＧを除去するために、化合物２６、２９、３２、３８、４１および４２を化合物２３に換えてもよい。
【０２９２】
【化１３５】
2009529047.tif 000100
スキーム２６は、式Ｉの化合物を合成するのに有用なピラジノン酸中間体８４（Ｒｈは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールから選択される）を調製する経路を示す。標準的な脱水条件（例えば、酢酸存在下、室温）を用いてＫＣＮおよびホルムアルデヒド等価体で処理することによって、置換アニリン７９をアミノアセトニトリル化合物８０に変換することができる。環化生成物８１は、適切な有機溶媒（例えばジクロロベンゼン）中、高温（１００℃）で８０をシュウ酸ジクロリドで処理することによって調製される。ピラジノン８２は、３，５−ジクロロピラジノン化合物８１から２段階で製造することができる。第１に、適切な有機溶媒（例えばＭｅＯＨまたはＴＨＦまたはＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物）中、０℃〜環流温度までの温度で化合物８１をナトリウムメトキシドで処理し、次いで中間体５−クロロピラジノン（示さない）を５−Ｈピラジノン８２に変換する。還元条件下で変換するか、またはＲｈが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールの場合、Ｐｄによるクロスカップリング条件下で変換することができる。メトキシピラジノン８２を塩素化し、次いでニトリル化することによってニトリル８３を合成することができる。塩素化は、ＰＯＣｌ３、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはＰＣｌ５を用いて達成することができる。好ましくは、この変換は、溶媒としてＤＭＦを用い、高温（約９０℃）でＰＯＣｌ３を用いて達成される。ニトリル化は、適切な有機溶媒（例えばＮＭＰ）中、高温（１５０℃）でＣｕＣＮを用いる標準条件によって達成することができる。カルボン酸ピラジノン８４は、１ポット反応で３段階で製造することができる。第１に、ニトリル化合物８３を濃Ｈ２ＳＯ４のみを用いて室温で処理する。得られたアミド中間体をＭｅＯＨで処理し、この混合物を還流し、メチルエステルピラジノン中間体を得る。次いで、メチルエステルピラジノン中間体を標準的な条件（標準的な水系溶媒／有機溶媒系の混合物中でＮａＯＨまたはＬｉＯＨのいずれかを用いる）を用い、塩基性で加水分解することによって、所望のカルボン酸ピラジノン７４を調製することができる。次いで、酸８４をスキーム７または１４のように、適切なアニリン中間体とカップリングさせ、式Ｉの化合物を得てもよい。
【０２９３】
【化１３６】
2009529047.tif 000101
スキーム２７は、中間体９０（Ｈｅｔは、少なくとも１個の環窒素原子を有し、場合により、ＮおよびＯから選択される第２の環へテロ原子を有する、置換されているかまたは置換されていない５〜６員環ヘテロアリール基である）を合成する一般的なスキームを示す。中間体化合物９０は、式Ｉの化合物を合成するのに有用である。スキーム２７に示されるように、ピラゾロピリジンの４位のフェノキシ基をアミノ結合したヘテロアリールアミドに結合させることは、いくつかの経路で進めてもよい。適切な脱離基Ｘ１を有する中間体８５を、典型的には遷移金属触媒下でヘテロアリールアミノエステル８７と反応させ、エステル８９を得てもよい。次いで、標準的なエステル加水分解条件を用い、次いで標準的なアミド結合形成条件によってエステル８９を化合物９０に変換してもよい。あるいは、遷移金属触媒下、８５をヘテロアリールアミノアミド９１と反応させ、中間体９０を直接得てもよい。あるいは、カップリング様式を逆にしてもよく、アミノ基を有する中間体８６を、典型的には遷移金属触媒を用いるか、または加熱条件で脱離基Ｘ２を有するヘテロアリールエステル８８と反応させ、中間体８９を得てもよい。次いで、標準的なエステル加水分解条件を用い、次いで標準的なアミド結合形成条件を用いて、中間体８９を中間体９０に変換してもよい。あるいは、８６を、典型的には遷移金属触媒を用いるか、または加熱条件で脱離基Ｘ２を有するヘテロアリールアミド９２と反応させ、中間体９０を直接得てもよい。Ｒ１が適切な置換基な場合、中間体９０を脱保護し、式Ｉの最終化合物を得てもよい。Ｒ１がさらなる処理のための取っ掛かり部分である場合、中間体９０をスキーム６、８、９、１０、１１、１２、１３および１５のようにさらに処理し、例えばその後に脱保護し、式Ｉの化合物を得てもよい。
【０２９４】
分離方法
本発明の化合物を調製する方法では、反応生成物を互いに分離および／または出発物質から分離することが有利な場合がある。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均質性になるまで分離および／または精製（以下、分離と称する）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、凝華またはクロマトグラフィーがある。クロマトグラフィーは、多くの方法を含み、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー法および装置、小スケール分析、疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、および小スケール薄層クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる。
【０２９５】
別の種類の分離法には、所望の生成物または未反応出発物質と結合するか、または所望の生成物または未反応出発物質を分離可能にするように選択された試薬を用いた混合物の処理、生成物による反応などが挙げられる。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤、例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などが挙げられる。あるいは、この試薬は、塩基性物質の場合には酸であってもよく、酸性物質の場合には塩基であってもよく、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択的なキレート化剤、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであってもよい。
【０２９６】
適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、蒸留および凝華では沸点および分子量、クロマトグラフィーでは極性官能基の有無、多相抽出では酸性媒体および塩基性媒体における物質の安定性など。当業者は、所望の分離を達成するために適していると考えられる技術を応用する。
【０２９７】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的な違いに基づいて、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分画結晶化）によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤（例えばキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部分であると考える。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムで分離することもできる。
【０２９８】
他の立体異性体を実質的に含まない１個の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、光学活性な分割剤を用いてジアステレオマーを形成するといった方法を用いて、ラセミ混合物の分割によって得てもよい（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ体混合物は、以下の方法を含む任意の適切な方法で分離し、単離することができる。（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩を形成し、分画結晶化または他の方法によって分離する。（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換する。（３）実質的に純粋であるか、または濃縮された立体異性体をキラル条件下で直接分離する。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照。
【０２９９】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマーとして純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性官能基を有する不斉化合物（例えばカルボン酸またはスルホン酸）とを反応させて合成することができる。ジアステレオマー塩を誘導し、分画結晶化またはイオンクロマトグラフィーで分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を付加させ、ジアステレオマー塩を形成させてもよい。
【０３００】
あるいは、方法（２）によって、分割対象の基質をキラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させ、ジアステレオマー対を得る（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と、エナンチオマーとして純粋なキラル誘導化試薬（例えばメンチル誘導体）とを反応させ、ジアステレオマーを分離し、加水分解し、純粋なエナンチオマーまたは濃縮したエナンチオマーを豊富に含む化合物を得ることによって合成することができる。光学純度を決定する方法は、キラルエステル、例えば、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）の存在下、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルメートのラセミ体混合物を製造し、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルで２種のアトロプ異性体エナンチオマーまたはジアステレオマーの有無を分析する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相のクロマトグラフィー、次いでアトロプ異性体ナフチル−イソキノリンを分離するための方法（ＷＯ  ９６／１５１１１）で、分離し、単離することができる。方法（３）によって、２種のエナンチオマーのラセミ体混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。濃縮したエナンチオマーまたは精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法（例えば、旋光度および円偏光二色性）によって識別することができる。
【０３０１】
生物学的評価
式ＩａまたはＩｂの化合物のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性は、多くの直接的な検出方法および間接的な検出方法で決定することができる。ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を決定するのに使用するアッセイの一例は、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）に基づく方法である。このアッセイは、実施例Ａに記載されるように、式ＩａまたはＩｂの化合物、ｃ−Ｍｅｔ（Ｈｉｓ−タグ化組み換えヒトＭｅｔ（アミノ酸９７４〜末端）、バキュロウイルスで発現）およびＡＴＰをアッセイバッファーに含む。
【０３０２】
ＭＫＮ４５細胞では、式ＩａおよびＩｂのｃＭｅｔ阻害剤の活性は、実施例Ｂに記載されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイで決定した。
【０３０３】
本明細書に記載される特定の例示的な化合物を調製し、特性決定し、ｃ−Ｍｅｔ結合活性について評価し、腫瘍細胞に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を評価した。ｃ−Ｍｅｔ結合活性の範囲は、１ｎＭ未満から約１０μＭであった。本発明の特定の例示的な化合物は、ｃ−Ｍｅｔ結合活性のＩＣ５０値が１０ｎＭ未満であった。本発明の特定の化合物は、ＭＫＮ４５細胞の活性ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満であった。
【０３０４】
式ＩａおよびＩｂの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路で投与してもよい。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および経鼻が挙げられる。局所的な免疫抑制薬治療のために、化合物を病巣内投与してもよい（かん流またはそれ以外の移植前に移植片と阻害剤とを接触させることを含む）。好ましい経路は、例えば受容者の状態によって変わってもよいことが理解される。化合物が経口投与される場合、医薬的に許容される担体または賦形剤を用いて丸薬、カプセル、錠剤などとして処方されてもよい。化合物が非経口投与される場合、以下に詳細に記載されるように、医薬的に許容される非経口ビヒクルとともに、注射可能な単位投薬形態で処方されてもよい。
【０３０５】
式ＩａまたはＩｂの化合物を用いた治療方法
本発明の化合物は、限定されないが、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（例えばｃ−Ｍｅｔキナーゼ）を過剰発現することを特徴とする疾患、状態および／または障害を治療するのに有用である。従って、本発明の別の態様は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（ｃ−Ｍｅｔを含む）を阻害することによって治療または予防可能な疾患または状態を治療または予防する方法を含む。一実施形態では、この方法は、治療的に有効量の式ＩａまたはＩｂの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物および医薬的に許容される塩またはプロドラッグをこのような治療の必要な哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３０６】
本発明の方法に従って治療可能な疾患および状態としては、限定されないが、患者における癌、卒中、糖尿病、肝腫脹、心疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全疾患、破壊性の骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的な免疫状態およびＣＮＳ障害が挙げられる。一実施形態では、ヒト患者は、式ＩａまたはＩｂの化合物および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルで治療され、式ＩａまたはＩｂの化合物は、ｃＭｅｔキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【０３０７】
本発明の方法に従って治療可能な癌としては、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、直腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道癌、腎臓癌、脊髄の障害、リンパの障害、毛様細胞癌、口腔および咽頭の癌（口癌）、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病が挙げられる。
【０３０８】
本発明の方法に従って治療可能な心疾患としては、限定されないが、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞およびうっ血性心不全が挙げられる。
【０３０９】
本発明の方法に従って治療可能な神経変性疾患としては、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病および脳虚血、および外傷性障害、グルタミン酸神経毒性および低酸素症によって生じる神経変性疾患が挙げられる。
【０３１０】
本発明の方法に従って治療可能な炎症性疾患としては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応が挙げられる。
【０３１１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の疾患または状態を患う哺乳動物（例えばヒト）における、疾患または状態の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。また、障害を患う温血動物（例えば哺乳動物、例えばヒト）における本明細書に記載される疾患および状態の治療のための医薬の調製における、本発明の化合物の使用も提供される。
【０３１２】
医薬処方物
ヒトを含む哺乳動物を治療的に処置（予防的処置を含む）するために本発明の化合物を使用するために、通常は、医薬組成物としての標準的な医薬的実施に従って処方される。本発明のこの態様に従って、本発明の化合物を、医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０３１３】
典型的な処方物は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性のポリマーのような物質、親水性物質または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などが挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者に認識されている溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、非毒性の水系溶媒（例えば水）および水溶性または水混和性の非毒性の溶媒である。適切な水系溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。処方物には、１つ以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）に優れた外観を与えるか、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を助ける他の既知の添加剤が含まれてもよい。
【０３１４】
処方物は、従来の溶解手順および混合手順を用いて調製されてもよい。例えば、バルク薬物基質（すなわち、本発明の化合物またはこの化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤との複合体）を、上述の１つ以上の賦形剤存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、医薬投薬形態に処方化され、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供し、処方箋を用いて患者へのコンプライスを行うことができる。
【０３１５】
適用のための医薬組成物（または処方物）を、薬物投与のために使用する方法に依存して、種々の様式で包装してもよい。一般的に、流通用物品は、適切な形態の医薬処方物が入った容器を備えている。適切な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ剤、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどのような材料を含む。容器は、パッケージの内容物に不用意に触れてしまうのを防ぐために、異物混入防止集合体を備えていてもよい。それに加え、容器には、容器の内容物を記載するラベルが貼られている。ラベルには、適切な警告が記載されていてもよい。
【０３１６】
発明の化合物の医薬処方物は、種々の経路および種々の投与のために調製してもよい。例えば、所望の純度を有する式ＩａおよびＩｂの化合物は、凍結乾燥した処方物、粉砕粉末または水溶液の形態で、場合により、医薬的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤と混合されてもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）。処方物は、周囲温度で適切なｐＨで、所望の純度で、生理学的に許容される担体（すなわち、使用される投薬量および濃度で受容者に毒性のない担体）と混合することによって配合してもよい。処方物のｐＨは、主に、特定の用途および化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。ｐＨ５の酢酸バッファー中の処方物は、適切な実施形態である。
【０３１７】
本明細書で使用するための本発明の化合物は、好ましくは、滅菌である。特に、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与で使用するための処方物は、滅菌でなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
【０３１８】
化合物は、通常は、固体組成物、凍結乾燥した処方物または水溶液として保存することができる。
【０３１９】
本発明の医薬組成物は、良好な医学的実施に附合するある様式（すなわち、量、濃度、スケジュール、治療単位、ビヒクルおよび投与経路）で処方され、投薬され、投与される。この内容を考慮するための因子としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師にとって既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療的に有効量」は、これらを考慮して決められ、その量は、凝固因子によって媒介される障害を予防し、軽減するか、または治療するのに必要な最小限の量である。この量は、好ましくは、宿主にとって毒性のある量よりも低いか、または宿主に顕著に苦痛を与えるおそれが高い量より低い。
【０３２０】
一般的な提案として、投与される阻害剤の初期の医薬的に有効な量は、１回の非経口投与で、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、すなわち、１日あたり約０．１〜２０ｍｇ／患者の体重ｋｇであり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３２１】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、使用される投薬量および濃度で受容者にとって毒性がなく、バッファー（例えば、リン酸、クエン酸および他の有機酸）；酸化防止剤（アスコルビン酸およびメチオニンを含む）；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド）；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン；単糖類、二糖類および他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む）；キレート化剤（例えばＥＤＴＡ）；糖類（例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール）；塩を形成する対イオン（例えばナトリウム）；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤、（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））が挙げられる。活性医薬成分は、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびなのカプセル）では、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンのマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封入されてもよく、またはマクロエマルジョンに含まれてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０３２２】
式Ｉの化合物の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例としては、式ＩａまたはＩｂの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、マトリックスは、成形物品の形態（例えば、膜またはマイクロカプセル）である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用微小球）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０３２３】
処方物は、本明細書に詳細に説明する投与経路に適したものを含む。処方物は、簡便には、単位投薬形態で存在してもよく、薬学分野で周知のいずれかの方法によって調製してもよい。技術および処方物は、一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。この方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分で構成される担体で会合させる工程を含む。一般的に、処方物は、活性成分を液体担体または精密に分割した固体担体または液体担体と固体担体の両方で均一かつ密に会合させ、必要な場合には、製品に成形することによって調製される。
【０３２４】
式ＩａまたはＩｂの化合物の経口投与に適した処方物は、それぞれに所定量の式ＩａまたはＩｂの化合物を含有する丸薬、カプセル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位で調製されてもよい。
【０３２５】
圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮し、場合により、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合することによって調製されてもよい。成形した錠剤は、粉末化した活性成分を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械で成形することによって製造してもよい。錠剤は、場合により、コーティングするかまたは分割し、場合により、活性成分の放出を遅らせるかまたは制御するように配合される。
【０３２６】
錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性または油性の懸濁物、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質のカプセル（例えばゼラチンカプセル）、シロップまたはエリキシルは、経口用に調製されてもよい。経口用の式ＩａまたはＩｂの化合物の処方物は、医薬組成物を製造するための当業者に既知の任意の方法に従って調製されてもよく、この組成物は、口当たりのよい製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含有する錠剤も許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含む既知の技術でコーティングされ、胃腸管での崩壊および吸着が遅れ、長期間持続して作用するようにしてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は単独またはワックスとともに使用してもよい。
【０３２７】
目または外側組織（例えば、口および皮膚）を治療するために、処方物は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０ｗ／ｗ％の量で活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に配合される場合、活性成分は、パラフィンまたは水に混和性の軟膏ベースとともに使用されてもよい。あるいは、活性成分は、水中油クリームベースとともにクリームに配合されてもよい。
【０３２８】
所望な場合、クリームベースの水相は、多価アルコール（すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール）、例えば、プロピレングリコール、ブタン  １，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびこれらの混合物を含んでもよい。局所処方物は、望ましくは、活性成分が皮膚または他の罹患領域を通る際の吸収性または透過性を高める化合物を含んでもよい。このような皮膚透過向上剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
【０３２９】
本発明のエマルションの油相は、既知の様式で既知の成分で構成されていてもよい。この相は単に乳化剤のみを含んでいてもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油と、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。ともに、乳化剤は、安定化剤の有無にかかわらず、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および脂肪とともに、クリーム処方物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを構成する。本発明の処方物で使用するのに適した乳化剤および乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３３０】
式ＩａまたはＩｂの化合物の水性懸濁物は、活性物質を、水性懸濁物を製造するのに適した賦形剤と組み合わせて含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、および分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁物は、１つ以上の防腐剤（例えば、ｐ-−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）を含有してもよい。
【０３３１】
式ＩａまたはＩｂの化合物の医薬組成物は、滅菌注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁物または油性懸濁物）の形態であってもよい。この懸濁物は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野の既知の技術に従って処方化されてもよい。滅菌注射用調製物は、毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁物（例えば１，３−ブタンジオール溶液）であってもよく、または凍結乾燥した粉末として調製してもよい。許容される使用可能なビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液であってもよい。それに加え、通常、滅菌固定化油も、溶媒または懸濁媒体として使用されてもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を使用してもよい。それに加え、オレイン酸のような脂肪酸を、同様に注射用製剤に使用してもよい。
【０３３２】
担体材料と組み合わて単位投薬形態を製造可能な活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与態様に依存して変わる。例えば、ヒトに経口投与することを意図した徐放性処方物は、適切かつ簡便な量の担体材料と組み合わせて、活性物質を約１〜１０００ｍｇ含有してもよく、組成物合計の約５〜約９５％（重量：重量）の範囲で変わってもよい。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量を与えるように調製することができる。例えば、静脈への注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの速度で適切な容積の液が注入されるように、活溶液１ｍＬあたり、活性成分を約３〜５００μｇ含有してもよい。
【０３３３】
非経口投与に適した処方物としては、水性および非水性の滅菌注射用溶液、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物が挙げられる。滅菌注射用溶液は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および処方物を目的の受容者の血液と等張性にするための溶質を含有してもよく、滅菌懸濁物は、懸濁剤および増粘剤を含んでもよい。
【０３３４】
目に対して局所投与するのに適した処方物としては、点眼薬が挙げられ、活性成分は、適切な担体（特に、活性成分の水系溶媒）に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、このような処方物に、約０．５〜２０ｗ／ｗ％、例えば、約０．５〜１０ｗ／ｗ％、例えば約１．５ｗ／ｗ％の濃度で存在する。
【０３３５】
口に局所投与するのに適した処方物としては、風味をつけたベース（通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント）に活性成分を含む薬用キャンデー、不活性ベース（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア）に活性成分を含むトローチ、および適切な液体担体に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０３３６】
直腸投与用処方物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含む適切なベースを用いた坐剤として存在していてもよい。
【０３３７】
肺内投与または経鼻投与に適した処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのような増分での０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有しており、鼻腔を通す迅速な吸入によって、または口腔を通す吸入によって投与され、肺胞嚢に到達する。適切な処方物としては、活性成分の水溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製されてもよく、他の治療薬剤（例えば、以下に記載する障害の治療または予防に使用する化合物）とともに送達されてもよい。
【０３３８】
膣内投与に適した処方物は、活性成分に加え、当該技術分野で適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー処方物として存在してもよい。
【０３３９】
処方物は、単回投薬容器または複数回投与容器（例えば、密閉アンプルおよびバイアル）に封入されていてもよく、使用直前に、注射用に滅菌液体担体（例えば、水）のみを加えることのみが必要な、凍結によって乾燥した（凍結乾燥）条件で保存してもよい。その場で作成する注射用溶液および懸濁物は、上述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、本明細書で上で引用したように、活性成分の１日の投薬量または１日の投薬量未満の単位を含有するものであるか、またはその適切な画分を含有するものである。
【０３４０】
本発明はさらに、上に定義されるような少なくとも１つの活性成分と、動物用担体とを含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、獣医学分野で不活性または許容され、活性成分と適合性の固体、液体または気体状物質であってもよい。これらの動物用組成物は、非経口、経口または任意の他の所望な経路で投与されてもよい。
【０３４１】
Ｍｅｔキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１の化合物と、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物も提供される。
【０３４２】
組み合わせ治療
式ＩａおよびＩｂの化合物は、単独で使用してもよいし、本明細書で記載の疾患または障害（例えば、過剰増殖性障害（例えば癌））を治療するための他の治療薬剤と組み合わせて使用してもよい。特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｂの化合物は、抗過剰増殖性を有し、または過剰増殖性障害（例えば癌）を治療するのに有用な第２の化合物とともに、組み合わせ医薬処方物に混合されるか、または組み合わせ治療として投薬計画に組み込まれる。組み合わせ医薬処方物または投薬計画の第２の化合物は、好ましくは、式ＩａまたはＩｂに対して相補的な活性を有し、互いに悪影響を及ぼさない。この化合物は、適切には、意図した目的で有効な量で組み合わせて存在する。一実施形態では、本発明の組成物は、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容される塩またはプロドラッグを、本明細書に記載されるような化学療法剤とともに含む。
【０３４３】
組み合わせ治療は、同時または連続的な投薬計画で投与されてもよい。連続的に投与される場合、この組み合わせは２回以上に分けて投与されてもよい。組み合わせ投与は、別個の処方物または１個の医薬処方物を用いて同時に投与すること、いずれかの順序で連続的に投与することを含み、好ましくは、両方（または全ての）活性薬剤が同時に生体活性を発揮するような時間で投与する。
【０３４４】
上述の同時投与された薬剤のいずれかの適切な投薬量は、現時点で使用されているものであり、新しく同定された薬剤または他の化学療法剤または治療の作用の組み合わせ（相乗作用）によって、これより少なくなることもあり得る。
【０３４５】
組み合わせ治療は、「相乗作用」を与えてもよく、「相乗的」であることがわかってもよい（すなわち、一緒に使用した活性成分が、別個にそれぞれの化合物を用いた場合に得られる効果の合計よりも大きくなる場合に、相乗効果が達成される）。活性成分が、（１）一緒に処方化され、組み合わせた単位投薬形態で同時に投与または送達される場合、（２）別個の処方物が交互または並行して送達される場合、または（３）いくつかの他の投薬計画による場合に、相乗効果が得られることがある。交互に治療が行われ、薬物が送達される場合、例えば、別個のシリンジで別個に注射することによって化合物を連続的に投与または送達する場合、相乗効果が得られることがある。一般的に、交互に治療を行うとき、有効投薬量の各活性成分は連続的に（すなわち、逐次的に）投与され、一方、組み合わせ治療では、有効投薬量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０３４６】
抗癌治療の特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または医薬的に許容される塩またはプロドラッグは、本明細書に記載されるような他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体薬剤と組み合わせてもよく、外科治療および放射線治療と組み合わせてもよい。本発明の組み合わせ治療は、少なくとも１つの式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または医薬的に許容される塩またはプロドラッグの投与と、少なくとも１つの他の癌治療法の使用とを含む。式ＩａまたはＩｂの化合物および他の医薬的に活性な化学療法剤の量、および投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療の効果が得られるように選択される。
【０３４７】
式ＩａまたはＩｂの化合物を、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、神経向性因子、心疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、または免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療薬剤と組み合わせて含む組成物も提供される。
【０３４８】
式ＩａおよびＩｂの化合物の代謝物
本明細書に記載の式ＩａおよびＩｂのヘテロ二環系ピラゾール化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も、本発明の範囲内にある。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから得られる生成物である。従って、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物とを、代謝産物が得られるのに十分な時間接触させることを含むプロセスによって製造される化合物を含む、式ＩａおよびＩｂの化合物の代謝物を含む。
【０３４９】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射線標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多い量）を動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に非経口で投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）経過後、尿、血液または他の生体サンプルから変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される（他のものは、代謝物中に存在するエピトープと結合可能な抗体を使用することによって単離される）。代謝物の構造を従来の様式（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析）で決定する。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ様式でなされる。代謝産物は、それ以外にｉｎ  ｖｉｖｏで発見されない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイに有用である。
【０３５０】
式ＩａおよびＩｂの化合物のプロドラッグ
式ＩａおよびＩｂの化合物に加えて、本発明は、この化合物の医薬的に許容されるプロドラッグも含む。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基を有するポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基とアミド結合またはエステル結合することによって共有結合した化合物を含む。アミノ酸残基としては、限定されないが、２０種類の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、これらは通常は３文字記号で呼ばれ、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【０３５１】
さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９６）１９：１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、例えば、限定されないが、ホスフェートエステル基、ヘミサクシネート基、ジメチルアミノアセテート基またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化されてもよい。ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびサルフェートエステルと同様に、ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基で場合により置換されたアルキルエステルであってもよく、またはアシル基は、上述のアミノ酸エステルである）として誘導体化したものも包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。さらなる特定例としては、アルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルと交換したものが挙げられ、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基が外れて得られるラジカル）から選択される。
【０３５２】
式ＩａおよびＩｂの化合物の遊離アミン基も、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらの全ての部分に、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基が組み込まれてもよい。例えば、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたはベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、Ｙ０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルまたは−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、Ｙ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）と交換することによって合成することができる。
【０３５３】
プロドラッグ誘導体のさらなる例は、例えば、（ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；（ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；（ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；（ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；および（ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照。
【０３５４】
製造物品
本発明の別の実施形態では、上述の疾患および障害を治療するのに有用な製造物品または「キット」が提供される。一実施形態では、キットは、式ＩａまたはＩｂのヘテロ二環系ピラゾール化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む容器を備えている。キットにはさらに、容器にラベルまたは添付文書が貼られているか、または添付されていてもよい。用語「添付文書」は、慣習的に治療製品の商業的パッケージに含まれる説明書を指すために使用され、この治療製品の使用に関する指示、用法、投薬量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含んでいる。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の材料で作られていてもよい。容器には、ある状態を治療するのに有効な式ＩａまたはＩｂの化合物またはその処方物が保持されていてもよく、滅菌のアクセス口が供えられていてもよい（例えば、容器は、静脈用溶液バッグまたは皮下注射針によって刺すことのできるストッパーを備えるバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は式ＩａまたはＩｂの化合物である。ラベルまたは添付文書は、この組成物を、所定の条件（例えば癌）を治療するのに使用することを示している。それに加え、ラベルまたは添付文書は、治療対象の患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛または神経の外傷による疾患または事象のような障害を有する患者であることを示していてもよい。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式ＩａまたはＩｂの化合物を含む組成物を、異常な細胞成長から生じる障害を治療するのに使用可能であることを示している。ラベルまたは添付文書は、この組成物を他の障害を治療するのに使用してもよいことも示されていてもよい。あるいは、またはこれらに加え、製造物品は、医薬的に許容されるバッファー（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液およびデキストロース溶液）を含む第２の容器をさらに備えていてもよい。他のバッファー、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含む、商業的な観点およびユーザの観点から望ましい他の物質をさらに含んでいてもよい。
【０３５５】
キットは、式ＩａまたはＩｂの化合物および存在する場合には第２の医薬処方物を投与するための使用法をさらに備えていてもよい。例えば、キットが、式ＩａまたはＩｂの化合物を含む第１の医薬処方物と第２の医薬処方物とを含む場合、キットは、第１および第２の医薬組成物を必要とする患者に、同時投与、連続投与または別個に投与する使用法をさらに備えていてもよい。
【０３５６】
別の実施形態では、キットは、式ＩａまたはＩｂの化合物の固体経口形態（例えば、錠剤またはカプセル）の送達に適している。このようなキットは、好ましくは、多くの単位投薬形態を含む。このキットは、目的とする用途の順序に並んだ投薬形態を備えるカードを備えていてもよい。このキットの一例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界で周知のものであり、医薬単位投薬形態を包装するために広く使用されている。所望な場合、例えば、数、文字または他の要素の形態で記憶の助けになるものが提供されていてもよく、または投薬形態を投与可能な治療計画の日を示すカレンダー添付文書が提供されていてもよい。
【０３５７】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）式ＩａまたはＩｂの化合物が入った第１の容器と、場合により、（ｂ）第２の医薬処方物が入った第２の容器とを備えていてもよく、第２の医薬処方物は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。あるいは、またはそれに加えて、キットは、医薬的に許容されるバッファー（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液およびデキストロース溶液）を含む第３の容器をさらに備えていてもよい。他のバッファー、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含む、商業的な観点およびユーザの観点から望ましい他の物質をさらに含んでいてもよい。
【０３５８】
キットが式ＩａおよびＩｂの組成物および第２の治療薬剤を含む特定の他の実施形態では、キットは、別個の組成物の入った容器（例えば分割された瓶または分割されたホイル小袋）を備えていてもよいが、１個の分割されていない容器に別個の組成物を含有していてもよい。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための使用法を備えている。キット形態は、別個の成分が、好ましくは異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または医師によって組み合わせの個々の成分の滴定が望ましい場合に特に有益である。
【実施例】
【０３５９】
本発明を説明するために、以下の実施例を挙げる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の実施方法を示唆するだけの意味しかないことが理解されるべきである。記載された化学反応が、本発明の多くの他のｃ−Ｍｅｔ阻害剤を調製するために容易に適用可能であり、本発明の化合物を調製する代替法も本発明の範囲内にあると考えられることを当業者は認識する。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、ここに記載された以外の既知の他の適切な試薬を使用することによって、および／または反応条件の通常の改変によって、首尾よく行うことができる。または、本明細書に開示された他の反応または当該分野で既知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するのに適用できると認識される。
【０３６０】
以下に記載される実施例では、他に言及されていない限り、全ての温度は摂氏温度で記載されている。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ランカスター）、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的な供給業者から購入し、他に言及されない限り、さらに精製することなく使用した。
【０３６１】
以下に記載の反応は、一般的に、窒素またはアルゴン加圧下で行うか、または乾燥管を用いて無水溶媒中（他に言及されない限り）で行い、反応フラスコには、典型的には、基質および試薬をシリンジで導入するためのゴムセプタムが取り付けられている。ガラス製品はオーブンで乾燥し、および／または加熱乾燥した。
【０３６２】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムまたはシリカＳＥＰ  ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を取り付けたＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残りの溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ）を参照標準として用いて得た（ｐｐｍで報告）。ピークの多重度は、以下の省略語を用いて報告している。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広い）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、記載されている場合には、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）で報告されている。
【０３６３】
（実施例１）
（Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの調製）
【０３６４】
【化１３７】
2009529047.tif 000102
工程Ａ：５−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの調製：トリエトキシメタン（３３９ｍＬ、２０３７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）（３５．２ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、８０℃まで１時間加熱した。１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［４１．４ｇ、２０４ｍｍｏｌ；Ｍｉｓｒａ，Ｒ．Ｎ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１１３３−１１３６の記載に従って調製、但し、以下のように脱塩を行った：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（４４ｇ）をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）とに分配し、相分離した後、水性懸濁物をＭＴＢＥ（８×１００ｍＬ）で再び抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３０ｇ）を得た］のトリエトキシメタン（３３９ｍＬ、２０３７ｍｍｏｌ）懸濁物を一度に加え、Ｎ２下、８０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却した後、トルエン共沸（２×２００ｍＬ）を利用してＥｔＯＨを除去した。得られた懸濁物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、濾過して黄色固体を得た（３３．５ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）。
【０３６５】
工程Ｂ：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オールの調製：ビフェニル−ジフェニルエーテル共晶混合物（Ｄｏｗｔｈｅｒｍとも呼ばれる）（１００ｍＬ）をＮ２下２４０℃で攪拌し、これに５−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３３．５ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を固体として１０分間かけて何度かにわけて加えた。加え終わったら、混合物を２４０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、ヘキサンを大部分のＤｏｗｔｈｅｒｍとともにデカンテーションした。残った残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、残渣からエーテルをデカンテーションし、廃棄した。最後に、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させた。攪拌した懸濁物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られたオフホワイト色固体（２２．７ｇ、９１％）を高真空下で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
工程Ｃ：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（２２．００ｇ、８６．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．０８ｇ、８６．１８ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１３．７１ｇ、８６．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１００ｍＬ）の混合物を攪拌し、１００℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。相分離させ、有機相を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）の共溶媒で粉末化し、得られたベージュ色粉末を濾過した。−１０℃の冷凍庫で一晩冷却した後、第２の塊を得た。２つの塊を合わせた（２８ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２４．２（ｍ）。
【０３６７】
工程Ｄ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５６０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の共溶媒溶液を攪拌し、この攪拌した溶液に亜鉛（０．４６４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えた。次に、全ての固体が溶解し、ｐＨが１〜２になるまで、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３〜４ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）とに分配した。相分離させ、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再び抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたワックス状固体（５０４ｍｇ、７２％）を精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４０−６．５５（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２９．０（ｍ）。
【０３６８】
工程Ｅ：１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレアの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（０．５０４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ；実施例１の工程Ｄで得た）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌し、これに２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（０．２９４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に従って調製）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。分取ＴＬＣプレートに反応混合物を直接置き、５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。生成物をワックス状固体として得た（６３０ｍｇ、７１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：純度９３％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣｌ３と重なっている），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２６．３（ｍ）。
【０３６９】
工程Ｆ：Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの調製：１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレア（０．６３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．７９ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下、６５℃まで３時間加熱した。トルエン（３×５ｍＬ）を用いて混合物を減圧下で濃縮し、残ったＴＦＡを共沸させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。相分離させ、有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣでＥｔＯＡｃで溶出させて部分的に精製した。次いで、粗物質をＤＣＭ（５ｍＬ）で粉末化し、−１０℃に冷却し、生成物を白色粉末として得た。固体を無水ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）に懸濁させ、減圧下で濃縮し、残りのＤＣＭを除去した。白色粉末（６１ｍｇ、１２％）を高真空下、６０℃で１時間乾燥した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：純度１００％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．２（ｍ）。
【０３７０】
（実施例２）
（Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０３７１】
【化１３８】
2009529047.tif 000103
工程Ａ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；実施例１の工程Ｄから得た）および（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（４９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、ＷＯ２００５／０３０１４０およびＳｈｉｈ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６の方法を用いて調製）のＤＭＡ（２ｍＬ）混合物を攪拌し、これにＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）（７７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。相分離させ、有機相を水（３×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣで３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製した。生成物をワックス状固体として得た（４２ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ，水と重なっている）。
【０３７２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例１の工程Ｆの手順に従って、１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレアを（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０４０ｇ、０．０７０２ｍｍｏｌ）に換えて調製した。生成物を白色粉末（７ｍｇ、２０％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度９４％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ）。
【０３７３】
（実施例３）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０３７４】
【化１３９】
2009529047.tif 000104
工程Ａ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２７．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ；実施例１の工程Ｃで得た）およびＴＦＡ（５３．９ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下、加熱して１８時間環流させた。反応物を室温まで冷却し、トルエン（４×１００ｍＬ）を用いて減圧下で濃縮し、残りのＴＦＡを共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で注意深く中和した（ｐＨ＝８〜９）。二相懸濁物を室温で３０分間攪拌した。懸濁物を濾過した。得られた固体をトルエン共沸（２×２００ｍＬ）によって乾燥し、生成物を得た（１８．７ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０３７５】
工程Ｂ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：Ｌｙｎｃｈ，Ｂ．ら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８８，６６，４２０−４２８によって、同様のピラゾールアルキル化プロトコルを利用した。４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および１．５Ｍ  ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（１．２２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ；無水ＥｔＯＨおよびＮａ金属から調製）の混合物をＮ２下、０℃で攪拌し、これにヨードメタン（０．１１４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。氷が融けるにつれて、懸濁物を室温までゆっくりと戻し、室温で１８時間攪拌を続けた。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに懸濁させ、分取ＴＬＣプレートに置き、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させ、２種のピラゾール位置異性体を分離した。所望の１−メチル異性体を白色固体として得た（４９ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
工程Ｃ：３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンの調製：実施例１の工程Ｄの手順に従って、１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；実施例３の工程Ｂで得た）に換えて調製した。収量：２２ｍｇ、４２％。生成物を精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０３７７】
工程Ｄ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例２の工程Ａの手順に従って、４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンを３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ；実施例３の工程Ｃで得た）に換えて調製した。それに加え、ＥＤＣＩの量（９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸の量（１１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を増やした。粗物質を分取ＴＬＣでＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物を白色固体として得た（１．４ｍｇ、３％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度９７％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３７８】
（実施例４）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０３７９】
【化１４０】
2009529047.tif 000105
工程Ａ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ；実施例３の工程Ａで得た）から、実施例３の工程Ｂの手順に従って調製した。２種のピラゾール位置異性体を分取ＴＬＣで３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて分離した。所望の２−メチル異性体を白色固体として得た（６３ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０３８０】
工程Ｂ：３−フルオロ−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンの調製：実施例１の工程Ｄの手順に従って、１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；実施例４の工程Ａで得た）に換えて調製した。収量：２２ｍｇ、３０％。生成物を精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０３８１】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例３の工程Ｄに従って、３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンを３−フルオロ−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ；実施例４の工程Ｂで得た）に換えて調製した。粗物質を分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物を白色固体として得た（３．５ｍｇ、９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度９９％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
（実施例５）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの調製）
【０３８３】
【化１４１】
2009529047.tif 000106
工程Ａ：５−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの調製：トリメトキシメタン（１１８ｍＬ、１０７７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）（１５．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、環流下で１時間加熱した。１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２３．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ；Ｍｉｓｒａ，Ｒ．Ｎ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１１３３−１１３６の手順に従って調製）のオルトギ酸トリメチル（１１０ｍＬ、１０７５ｍｍｏｌ）懸濁物を一度に加え、暗橙色の反応物をＮ２下で３時間環流させた。室温まで冷却した後、反応物をトルエン（３×１００ｍＬ）を用いて減圧下で濃縮し、残ったオルトギ酸トリメチルを共沸させた。得られた暗橙色残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で粉末化／超音波処理した。得られた桃色固体を濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。収量：２８．０ｇ、７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。
【０３８４】
工程Ｂ：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オールの調製：実施例１の工程Ｂに従って、５−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを５−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）に換え、反応を２４０℃ではなく２２０℃で行って調製した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ６５で、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、次いでＥｔＯＡｃのみで溶出させ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、生成物を溶出させた。生成物を淡黄色固体として得た（５．０ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６数滴）δ１１．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０３８５】
工程Ｃ：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：実施例１の工程Ｃの手順に従って、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オールを１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（２．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に換え、処理中のＤＣＭをＥｔＯＡｃに換えて調製した。生成物をベージュ色固体（３．９０ｇ、９６％）として得て、精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０３８６】
工程Ｄ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの調製：実施例１の工程Ｄの手順に従って、１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）に換え、処理中のＤＣＭをＥｔＯＡｃに換えて調製した。生成物をゴム状物（７．２ｇ、９４％）として得て、精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０３８７】
工程Ｅ：１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレアの調製：実施例１の工程Ｅの手順に従って、４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンを４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換え、溶媒としてエタノール／トルエン１：１（２ｍＬ）を用いて調製した。粗物質を分取ＴＬＣでＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶出させて精製した。得られた固体を熱エタノール（１０ｍＬ）で温浸し、熱エタノールで粉末化し、室温まで冷却し、濾過することによってさらに精製した。収量：２６０ｍｇ、４６％．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
工程Ｆ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの調製：実施例１の工程Ｆの手順に従って、１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレアを１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレア（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製した。生成物を白色粉末として得た（１２０ｍｇ、６１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）：純度１００％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ−１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３２（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８９】
（実施例６）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０３９０】
【化１４２】
2009529047.tif 000107
工程Ａ：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリドの調製：Ｒｙａｎ，Ｋ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，３３０９−３３１８の手順に基づく。１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（２．６６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を入れ、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２．２０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７９７ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酸フッ化物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３９１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１．８９ｇ、５．００ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｄで調製）、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリド（１．６９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ；実施例６の工程Ａで得た）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物をＮ２下で攪拌し、加熱して２２時間環流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１、次いでＥｔＯＡｃのみ（１Ｌ）で溶出させて部分的に精製した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍで、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて再びクロマトグラフィー処理し、生成物を溶出させた。生成物をワックス状固体として得た（１．７９ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０３９２】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例１の工程Ｆの手順に従って、１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレアをＮ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製した。収量：１８０ｍｇ。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）：純度１００％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ−１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０３９３】
（実施例７）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０３９４】
【化１４３】
2009529047.tif 000108
工程Ａ：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１６．７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ；実施例３の工程Ａで得た）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を攪拌し、これに新しく粉砕した水酸化カリウム（１０．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ素（２３．２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。暗色反応物を室温で１８時間攪拌し、できるだけ光にさらされないように箔で覆った。次いで、反応物を５０℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。粗反応混合物を、カニューレで、Ｎ２下、氷浴中で冷却した１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１１．１ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に移した。反応物をＮ２下、室温で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（４×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で粉末化し、溶解しなかった固体を濾過によって除去した。濾液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ６５で、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、所望の生成物を溶出させた。生成物を淡黄色固体として得た（１６．６ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
工程Ｂ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、第一塩化スズ二水和物（２２．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）および無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下、６５℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水相のｐＨが１１〜１２の範囲になるまで、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。二相懸濁物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾過した二相を分離させ、水相をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で再び抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。収量：７．９０ｇ、７８％。生成物を精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０３９６】
工程Ｃ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．３４１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンからＷＯ２００５／０３０１４０およびＳｈｉｈ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９６，２６（４），８３３−８３６の方法を用いて調製）、触媒量のＤＭＦ（５μＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を攪拌し、Ｎ２下、シュウ酸ジクロリド（０．１９４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、この間にＣＯ２が発生した。次いで、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（０．５００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）溶液として加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）で希釈した。濁った相をセライト濾過した。相分離させ、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉末化し、濾過した。固体を破棄した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製した。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：２５ｍｇ、２．５％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ６９６（Ｍ＋１）が検出された。
【０３９７】
工程Ｄ：１−メチル−４−（プロパ−２−イニル）ピペラジンの調製：１−メチルピペラジン（１０．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）懸濁物を攪拌し、冷却し、これに３−ブロモプロパ−１−イン（１１．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）（トルエン中８０％）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１８時間攪拌した。懸濁物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に再び懸濁させ、再び濾過した。濾液を濃縮し、橙色油状物を得た（８．２ｇ）。生成物を高真空下で蒸留した。生成物を９５〜１２０℃のヘッド温度で蒸留した。生成物を無色油状物として得た（５．４６ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３−２．６（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０３９８】
工程Ｅ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ；実施例７の工程Ｄで得た）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物を攪拌し、これにＮ２を２分間流し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した反応物を５０℃まで１８時間加熱した。さらに、１−メチル−４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間加熱を続けた。室温まで冷却した後、反応混合物全体を分取ＴＬＣプレートに直接置き、１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＣＨＣｌ３溶液で溶出させた。生成物をワックス状固体として得た（１０ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３９９】
工程Ｆ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製。実施例１の工程Ｆの手順に従って、１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレアをＮ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＣＨＣｌ３溶液で溶出させて精製した。生成物をワックス状固体として得た（４ｍｇ、４４％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：純度９２％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ５８６（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０４００】
（実施例８）
）Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４０１】
【化１４４】
2009529047.tif 000109
工程Ａ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２．４５ｇ、５．００ｍｍｏｌ；実施例７の工程Ｂで調製）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．８０４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９３ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパノール（２０ｍＬ）の混合物を攪拌し、これにＮ２を５分間流し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した反応物を１００℃で２時間加熱した。生成物および残った出発物質を触媒および他の副生成物と分離し、以下のような条件で再び反応させた。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。相分離させ、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で再び抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０で、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶出させ、触媒および他の副生成物と分離した。生成物および出発物質（１Ｈ  ＮＭＲで比率１：１）を上述の反応条件で再び反応させた。１００℃で２時間後、全ての出発物質が消費されていた。上述のように処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０で精製した後、生成物をオフホワイト色固体として得た（１．２９ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０４０２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例７の工程Ｃの手順に従って、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンを４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（０．７８１ｇ、２．００ｍｍｏｌ；実施例８の工程Ｃで得た）に換えて調製した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍで、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、次いでＥｔＯＡｃのみで溶出させて精製した。生成物をワックス状固体として得た（４７９ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４０３】
工程Ｃ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．３５７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌し、これに９−ＢＢＮ（３．６０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を氷浴で冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えてクエンチした。氷浴で１０分間攪拌した後、３０％過酸化水素水溶液（０．５７７ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再び抽出した。有機相を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０で、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１、次いでＥｔＯＡｃのみで溶出させ、部分的に精製した。得られた固体を分取ＴＬＣで５％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＤＣＭで溶出させて精製した。生成物をワックス状の白色固体として得た（１７９ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ，クロロホルムと重なっている），７．１８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４０４】
工程Ｄ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例１の工程Ｆの手順に従って、１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオウレアをＮ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に換え、以下のように改変して調製した。ＴＦＡを減圧下で除去した後、トルエン（３×５ｍＬ）を用いて共沸させ、粗物質を精製することなく、得られたＴＦＡ−エステルをけん化する次の工程で使用した。粗物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。暗色混合物を室温で４５分間激しく攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水／飽和ＮａＨＣＯ３１：１（１０ｍＬ）混合物とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再び抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製した。生成物を白色粉末として得た（５ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度９９％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ１２．３６（ｂｒｓ，０．７Ｈ），１０．８３（ｓ，０．３Ｈ；ピラゾール互変異性体），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０４０５】
（実施例９）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４０６】
【化１４５】
2009529047.tif 000110
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；実施例８の工程Ｃで調製）、ＤＩＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５ｍＬ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下、氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０１８９ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。氷が融けるにつれて、懸濁物を室温までゆっくりと戻した。溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物の一部（１．２５ｍＬ）を第２のフラスコに移し、減圧下で濃縮した。残渣に、１−メチルピペラジン（０．０２３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をそのまま１００℃まで１時間加熱した。粗物質をＤＣＭ（２ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水混合物１：１（２ｍＬ）とに分配させた。相分離させ、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、分取ＴＬＣプレートに直接置き、１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＣＨＣｌ３溶液で溶出させた。収量：４ｍｇ、１２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ，クロロホルムと重なっている），７．１８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４０７】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を攪拌し、７０℃まで１８時間加熱した。混合物をトルエン（２×５ｍＬ）を用いて減圧下で濃縮し、残ったＴＦＡを共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１：１（５ｍＬ）混合物とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で再び抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートに置き、１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＣＨＣｌ３溶液で溶出させた。生成物をＷａｔｅｒｓ  ＳｅｐＰａｋシリカゲルカラム（２ｇシリカ）で、ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで５％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＤＣＭ溶液で溶出させてさらに精製し、生成物を溶出させた。生成物をワックス状固体として得た（１．２ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度９３％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ，ＭｅＯＤと重なっている），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０４０８】
（実施例１０）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４０９】
【化１４６】
2009529047.tif 000111
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例９の工程Ａの手順に従って、１−メチルピペラジンをモルホリン（０．０１８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：４ｍｇ、１０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０４１０】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例９の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ；実施例１０の工程Ａで得た）に換えて調製した。収量：０．５ｍｇ、１３％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度８６％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２−３．７（ｍ，２Ｈ，ＭｅＯＤと重なっている），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０４１１】
（実施例１１）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４１２】
【化１４７】
2009529047.tif 000112
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例９の工程Ａの手順に従って、１−メチルピペラジンをピペリジン（０．０２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：５ｍｇ、７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０４１３】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例９の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ；実施例１１の工程Ａで得た）に換えて調製した。収量：０．９ｍｇ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度８８％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）δ８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），３．２−３．７（ｍ，６Ｈ，ＭｅＯＤと重なっている），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
（実施例１２）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４１５】
【化１４８】
2009529047.tif 000113
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例９の工程Ａの手順に従って、１−メチルピペラジンをピペリジン−４−イルメタノール（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：１ｍｇ（３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，６Ｈ）。
【０４１６】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例８の工程Ｄの手順に従って、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を分取ＴＬＣで、１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＤＣＭ溶液で溶出させて精製した。生成物をＷａｔｅｒｓ  ＳｅｐＰａｋシリカゲルカラム（２ｇシリカ）で、ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで５％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＤＣＭ溶液で溶出して精製し、生成物を溶出させた。生成物をワックス状固体として得た（０．８ｍｇ、８５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０４１７】
（実施例１３）
（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４１８】
【化１４９】
2009529047.tif 000114
工程Ａ：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：２０ｍＬの密閉可能な管に、窒素下で、１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（０．１５０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｂで調製）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０７８６ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７２ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物をオフホワイト色固体として得た（１８５ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３９１（Ｍ＋１）。
【０４１９】
工程Ｂ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに攪拌棒を取り付け、１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１８５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を入れ、これにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いで亜鉛（０．１５５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）を攪拌しながら加えた。全ての固体（いくらかの亜鉛粉末を除く）が溶解するまで、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、ｐＨを２に下げた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３／水１：１（１００ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（１６０ｍｇ、８２％）を黄色ゴム状物として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ＋１）。
【０４２０】
工程Ｃ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．３５１６ｇ、０．９７６７ｍｍｏｌ；ＷＯ２００５／０３０１４０およびＳｈｉｈ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９６，２６（４），８３３−８３６の方法によって、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから調製）を入れた。次いで、触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。攪拌しながら、シュウ酸ジクロリド（０．０８３８７ｍＬ、０．９７６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．１６０ｇ、０．３９０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。反応混合物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物（９０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５６６（Ｍ＋１）。
【０４２１】
工程Ｄ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：４０ｍＬバイアルに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素下、６５℃まで２時間加熱し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４４６（Ｍ＋１）。
【０４２２】
（実施例１４）
（Ｎ−（２−クロロ−５−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４２３】
【化１５０】
2009529047.tif 000115
工程Ａ：４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（０．１５０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｂで調製）および１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（０．１０６ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ａの手順に従って調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、生成物をオフホワイト色固体として得た（１８４ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４３９（Ｍ＋１）。
【０４２４】
工程Ｂ：２−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチルアニリンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１８４ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｂの手順に従って調製した。生成物を赤色ゴム状物として得た（１７０ｍｇ、４８％）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４０９（Ｍ＋１）。
【０４２５】
工程Ｃ：Ｎ−（２−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．１７９６ｇ、０．４９８９ｍｍｏｌ（シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、ＷＯ２００５／０３０１４０およびＳｈｉｈ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６の方法を用いて調製）および４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−５−メチルベンゼンアミン（０．１７０ｇ、０．１９９６ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｃの手順に従って調製した。分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物（２３ｍｇ、１７％）を橙色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６１４（Ｍ＋１）。
【０４２６】
工程Ｄ：Ｎ−（２−クロロ−５−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｄの手順に従って調製した。分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た（６ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋１）。
【０４２７】
（実施例１５）
（Ｎ−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４２８】
【化１５１】
2009529047.tif 000116
工程Ａ：４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（０．１５０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｂで調製）および２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（０．０９２５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ａの手順に従って調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、生成物（２００ｍｇ、６９％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４１６（Ｍ＋１）。
【０４２９】
工程Ｂ：５−アミノ−２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：５−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−ニトロベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｂの手順に従って調製した。生成物（１７０ｍｇ、５０％）を黄色ゴム状物として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３８６（Ｍ＋１）。
【０４３０】
工程Ｃ：Ｎ−（３−シアノ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．２１８３ｇ、０．６０６５ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、ＷＯ２００５／０３０１４０およびＳｈｉｈ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６の方法を用いて調製）および５−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−アミノベンゾニトリル（０．１７０ｇ、０．２４２６ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｃの手順に従って調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物（８０ｍｇ、２９％）を橙色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５９１（Ｍ＋１）。
【０４３１】
工程Ｄ：Ｎ−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｄの手順に従って調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た（１１ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０４３２】
（実施例１６）
（Ｎ−（３，４−ジクロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４３３】
【化１５２】
2009529047.tif 000117
工程Ａ：４−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（０．１５０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｂで調製）および１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（０．１１７ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ａの手順に従って調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、生成物（１９５ｍｇ、７３％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４６０（Ｍ＋１）。
【０４３４】
工程Ｂ：３，５−ジクロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１９５ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｂの手順に従って調製した。生成物（１７０ｍｇ、３５％）を黄色ゴム状物として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０４３５】
工程Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．１３５４ｇ、０．３７６２ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、ＷＯ２００５／０３０１４０およびＳｈｉｈ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６の方法を用いて調製）および４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジクロロベンゼンアミン（０．１７０ｇ、０．１５０５ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｃの手順に従って調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物（１２ｍｇ、７％）を橙色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６３４（Ｍ＋１）。
【０４３６】
工程Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｄの手順に従って調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た（１．３ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５１４（Ｍ＋１）。
【０４３７】
（実施例１７）
（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４３８】
【化１５３】
2009529047.tif 000118
工程Ａ：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（０．１５０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｂで調製）および１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．０８６４ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ａの手順に従って調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、生成物（１０７ｍｇ、４８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４０５（Ｍ＋１）。
【０４３９】
工程Ｂ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルアニリンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１０７ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｂの手順に従って調製した。生成物（９１ｍｇ、４８％）を黄色ゴム状物として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３７５（Ｍ＋１）。
【０４４０】
工程Ｃ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．２１８７ｇ、０．６０７６ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、ＷＯ２００５／０３０１４０およびＳｈｉｈ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６の方法を用いて調製）および４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（０．０９１ｇ、０．２４３０ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｃの手順に従って調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物（１８ｍｇ、１１％）を橙色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５７９（Ｍ＋１）。
【０４４１】
工程Ｄ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｄの手順に従って調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た（３．６ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４６０（Ｍ＋１）。
【０４４２】
（実施例１８）
（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製）
【０４４３】
【化１５４】
2009529047.tif 000119
工程Ａ：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｂで得た）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．５８９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ａの手順に従って調製した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、生成物（１０７ｍｇ、４８％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋１）。
【０４４４】
工程Ｂ：６−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−アミンの調製：２５ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。ＳｎＣｌ２二水和物（３．６０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、反応混合物を８０℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ、２Ｎ）で希釈し、クロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、暗色油状物を得た。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  ４０ＳカラムでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、生成物（８００ｍｇ、６５％）を緑色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋１）。
【０４４５】
工程Ｃ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、６−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（０．５００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリド（０．５４５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ；実施例６の工程Ａで調製）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。ＤＩＥＡ（０．７２３ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（１．５５ｇ、５９％）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
工程Ｄ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（６−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１．５５ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｄの手順に従って調製した。粗物質を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た（６．０ｍｇ、１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４４６（Ｍ＋１）。
【０４４７】
（実施例１９）
（２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製）
【０４４８】
【化１５５】
2009529047.tif 000120
工程Ａ：（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドの調製：１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら、グリオキサール（１７．６ｍＬ、１５３．８ｍｍｏｌ）の４０％水溶液に２０分間かけて加えた。攪拌を２時間続け、混合物を濾過した。沈殿を水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物５．０ｇ（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２０．３。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  １５１．１（Ｍ−１６）。
【０４４９】
工程Ｂ：（Ｅ）−５−（２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの調製：ジオキサン−ジオン（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁物を酢酸（５滴）およびピペリジン（５滴）で処理した。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。沈殿した縮合生成物を濾過し、軽油で十分に洗浄し、所望の生成物２．８７ｇ（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１９．１。
【０４５０】
工程Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の調製：（Ｅ）−５−（２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．６０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．１３３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を環流下で１５時間加熱した。この塩を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物０．４２ｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１０．７。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２３５．１（Ｍ＋１）。
【０４５１】
工程Ｄ：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：２５ｍＬ丸底フラスコに、６−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（１５ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２４．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ；実施例１９の工程Ｃで調製）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（６．３６ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．９６ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．３６ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物（３０ｍｇ、９０％）を淡褐色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
工程Ｅ：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：Ｎ−（６−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から、実施例１３の工程Ｄの手順に従って調製した。分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ）でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た（６．０ｍｇ、１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ＋１）。
【０４５３】
（実施例２０）
（１−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）ウレア）
【０４５４】
【化１５６】
2009529047.tif 000121
工程Ａ：１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）ウレアの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン−２−カルボニルアジド（３９．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２０．０ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｄで調製）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ水溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（２１ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２０−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０４５５】
工程Ｂ：１−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）ウレアの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、実施例２０の工程Ａの１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）ウレア（２１．３ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（４８７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。ＣＦ３ＣＯＯＨを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ水溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（１４ｍｇ、８５％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）：純度１００％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ−１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０４５６】
（実施例２１）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）
【０４５７】
【化１５７】
2009529047.tif 000122
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌した。３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｄで調製）を加え、次いでＥｔ３Ｎ（０．０６６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物４５ｍｇ（９６％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５９４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ−１１３．２，−１２８．７。
【０４５８】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０４５ｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５８ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに入れ、５０℃で４時間加熱した。反応混合物をトルエンを用いて減圧下で濃縮し、共沸させた。粗物質をＴＨＦおよびＥｔ３Ｎで処理し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物２６．５ｍｇ（７４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４７４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，３Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ−１１３．２，−１２８．８。
【０４５９】
（実施例２２）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０４６０】
【化１５８】
2009529047.tif 000123
３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５の工程Ｄで得た）および２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１９の工程Ｃで調製）から、実施例２１の工程ＡおよびＢに従って、２工程プロセスで調製した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物２５ｍｇ（２工程プロセスで６８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４７５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ−１１２．６，−１２７．６。
【０４６１】
（実施例２３）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０４６２】
【化１５９】
2009529047.tif 000124
３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５の工程Ｄで得た）および２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１９の工程Ａ〜Ｃから、１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩をメチルヒドラジンに換えて、３工程の手順で調製）から、実施例２１の工程ＡおよびＢの手順に従って、２工程プロセスで調製した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物１７ｍｇ（２工程プロセスで６４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３９５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ−１２８．３。
【０４６３】
（実施例２４）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド）
【０４６４】
【化１６０】
2009529047.tif 000125
３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５の工程Ｄで得た）および１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸から、実施例２１の工程ＡおよびＢの手順に従って、２工程プロセスで調製した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物４ｍｇ（２工程プロセスで４７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４６４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ−１１９．２，−１３０．１。
【０４６５】
本発明の方法に従って製造可能なさらなる化合物としては、以下の構造が挙げられる。
【０４６６】
【表２−１】
2009529047.tif 000126
【０４６７】
【表２−２】
2009529047.tif 000127
【０４６８】
【表２−３】
2009529047.tif 000128
（実施例４３）
（３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４６９】
【化１６１】
2009529047.tif 000129
工程Ａ：５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０ｇ、３１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１Ｌ）懸濁物に０℃で臭素（１６．０ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。得られた固体を濾過によって集め、ヘキサンおよびエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（５０ｇ、収率９１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４７０】
工程Ｂ：３−（４−クロロベンジル）−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（０．３４３ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。４−クロロベンジルブロミド（１．７６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで希釈することによって反応をクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．３８８ｇ、１５．１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３００．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）。
【０４７１】
工程Ｃ：３−（４−クロロベンジル）−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：丸底フラスコに、３−（４−クロロベンジル）−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３８８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（０．３８２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７４８ｇ、０．０６４８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２７５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで希釈することによって反応をクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．１７ｇ、収率３１．２％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４２１．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）。
【０４７２】
工程Ｄ：３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：小さな丸底フラスコで、３−（４−クロロベンジル）−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（０．１ｇ、７５％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３１．０（Ｍ＋１）。
【０４７３】
工程Ｅ：４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：５００ｍＬ丸底フラスコに、オキシ塩化リン（６．６３ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）を入れ、次いでジクロロエタン（１２０ｍＬ）を入れた。１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（６．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）（実施例５の工程Ｂの手順に従って調製）を固体で直接加えた。反応混合物をＮ２下、環流温度（１１５℃）で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残った溶媒をトルエン共沸（２×５０ｍＬ）によって除去した。得られた粗物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、激しい泡立ちがおさまるまで、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと加えた。二相混合物をさらなるジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を洗浄し、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、オフホワイト色固体６．６ｇを得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）にジクロロメタンを用いて入れ、８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出させ、生成物（６．０ｇ、８７％）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０４７４】
工程Ｆ：３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１３．０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）（実施例４３の工程Ｅの手順に従って調製）、３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）（実施例４３の工程Ｄの手順に従って調製）を入れ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。カリウム  ｔ−ブトキシドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．０４５４ｍＬ、０．０４５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２７ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、粗物質を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、褐色油状物２４．１ｍｇを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）にクロロホルムを用いて入れ、１．５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液で溶出させ、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た（５ｍｇ、２８％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５８３．２（Ｍ＋１）。
【０４７５】
工程Ｇ：３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：１５ｍＬ容量の反応管に、３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｍｇ、０．００８５９ｍｍｏｌ）を入れ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を密閉した管中で、窒素下で８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をエーテル：ヘキサン１：１混合物で粉末化した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、オフホワイト色固体をモノＴＦＡ塩として得た（３．２ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，６Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０４７６】
（実施例４４）
（３−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７７】
【化１６２】
2009529047.tif 000130
工程Ａ：２−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの調製：無水イサト酸（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン１５ｍＬ懸濁物を攪拌し、窒素下室温で粉末水酸化ナトリウムを加え、次いで３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の油浴に浸し、還流するまでゆっくりと加熱した。二酸化炭素の発生が見られた。環流下で２時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、無機物をジオキサンで濾別した。濾液を乾燥するまで濃縮し、褐色固体を得た。粗生成物を最少量の熱９５％ＥｔＯＨに溶解し、冷却すると結晶が生成した。結晶を濾別し、最少量の氷冷９５％ＥｔＯＨで洗浄し、黄褐色固体を得た（１．０ｇ、３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０４７８】
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノベンジル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリンの調製：水素化リチウムアルミニウム（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ懸濁物を窒素下で攪拌し、環流下で２−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ溶液を加えた。一晩還流させた後、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（１５０μＬ）およびＨ２Ｏ（４５０μＬ）で連続して処理することによってクエンチした。数分間攪拌した後、外来混合物をＧＦ／Ｆ濾紙でジオキサンを用いて濾過し、濃縮し、褐色残渣を得た（２４６ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４７９】
工程Ｃ：３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの調製：乾燥管中、粗Ｎ−（２−アミノベンジル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ懸濁物を０℃で攪拌し、ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、６８３μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴をはずし、反応物を３０分間かけて室温まで加温した。次いで、溶液を還流するまで加熱した。１時間後、反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣を最少量の熱９５％ＥｔＯＨに溶解した。生成した沈殿を９５％ＥｔＯＨを用いた濾過によって単離し、乾燥し、黄褐色固体を得た（６５ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０４８０】
工程Ｄ：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの調製：乾燥管中、３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２．２ｍＬ溶液を０℃で攪拌し、三臭化ホウ素（１０４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）をシリンジでそのまま加えた。５分後、１／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＴＬＣによって、出発物質が完全に消費されており、わずかに低いｒｆ値の新しいスポットがあることが示された。攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を注ぐことによって、反応をクエンチした。９／１ジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を素早く攪拌した。層分離させ、有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、白色固体を得た（４０ｍｇ、７０％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２５９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０４８１】
工程Ｅ：３−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの調製：丸底フラスコに、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加えた。１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２５．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（実施例４３の工程Ｅの手順に従って調製）を加え、次いで、炭酸カリウム（１２．２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびカリウム  ｔ−ブトキシド１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．０８８ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、１１０℃で４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離させ、水層を第２の酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、褐色油状物２９．８ｍｇを得た。粗油状物をジクロロメタン：エーテル混合物で粉末化し、得られた固体を濾過し、乾燥し、所望の生成物を黄褐色固体として得た（１７．６ｍｇ、４７％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ  ５１０．２（Ｍ＋１）。
【０４８２】
工程Ｆ：３−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの調製：反応管に、３−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１７．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および過剰量のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。密閉した管中、溶液を窒素下８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をジエチルエーテルで粉末化した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、所望の生成物をオフホワイト色固体のモノＴＦＡ塩として得た（１２．８ｍｇ、７４％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３９０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０４８３】
（実施例４５）
（５−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４８４】
【化１６３】
2009529047.tif 000131
工程Ａ：４−メトキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの調製：密閉管に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を入れた。アニリン（０．７５７ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣによって反応が終了していることがわかるまで、反応混合物を１００℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた濃い懸濁物を濾過し、エタノールで洗浄し、集め、減圧下で乾燥し、所望の生成物（０．１６４ｇ）を白色固体として得た。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ２５：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．５４８ｇ）を白色固体として得て、濾過した生成物と合わせ、所望の生成物を合計で０．７１２ｇ（５１％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２０２（Ｍ＋１）。
【０４８５】
工程Ｂ：２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：４−メトキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（０．６３２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にＨＢｒ（２．１３２ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ；４８ｗｔ％Ｈ２Ｏ溶液）を加えた。反応混合物を９０〜９５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いて反応混合物のｐＨを５〜６に調整すると、固体沈殿が生成した。この固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、集め、減圧下で乾燥し、所望の生成物（０．５５３ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  １８８（Ｍ＋１）。
【０４８６】
工程Ｃ：３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＨ（０．０１２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５分間攪拌し、ヨードメタン（０．１６６ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗黄色油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／メタノール３０：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．１６６ｇ、６２％）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２０２（Ｍ＋１）。
【０４８７】
工程Ｄ：５−ブロモ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１０４ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（０．０２７ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１０％亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の生成物（０．１４５ｇ、１００％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２８０，２８２（Ｍ＋１，Ｂｒパターン）。
【０４８８】
工程Ｅ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１４５ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１５３ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）に懸濁させ、これを１００℃で２０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗黒色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ１０：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．１３３ｇ、６４％）をオフホワイト色のワックス状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４０２（Ｍ＋１）。
【０４８９】
工程Ｆ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１３３ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）溶液を４０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／ＭｅＯＨ２０：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．１０３ｇ、１００％）を泡状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１２（Ｍ＋１）。
【０４９０】
工程Ｇ：５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ；実施例４３の工程Ｅの手順に従って調製）、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、固体をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（９．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでカリウム  ｔ−ブトキシド１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．０６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥し、濃縮し、粗油状物２４．３ｍｇを得た。粗生成物をエーテルで粉末化し、所望の生成物（１６ｍｇ、６５％）を黄褐色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５６３．３（Ｍ＋１）。
【０４９１】
工程Ｈ：５−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：１５ｍＬ反応管に、５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を入れ、固体をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、過剰量）に溶解させた。密閉した管中、溶液を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質を０．５ｍｍ分取ＴＬＣプレートに置き、８％ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液で溶出させて精製した。生成物を淡橙色半固体として得た（１．９ｍｇ、１５％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４４３．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｂｒｄ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０４９２】
（実施例４６）
（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４９３】
【化１６４】
2009529047.tif 000132
工程Ａ：５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１０．００ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）から、ＥＰ１５０６９６７に記載されるように５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．５９ｇ、５０％）を調製した。
【０４９４】
工程Ｂ：５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃でＬｉＨ（０．０４４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ヨードメタン（０．５８９ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗黄色油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ２５：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．７６４ｇ、７２％）を黄色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２２３，２２５（Ｍ＋１，Ｂｒパターン）。
【０４９５】
工程Ｃ：５−ブロモ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（０．０５１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の生成物（０．１１４ｇ、９８％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２５８，２６０（Ｍ＋１，Ｂｒパターン）。
【０４９６】
工程Ｄ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１１２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１２８ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０９２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗黒色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ１０：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．１２８ｇ、７８％）を泡状オフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３８０（Ｍ＋１）。
【０４９７】
工程Ｅ：２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１２８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を４０℃で２時間４５分攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／ＭｅＯＨ２０：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．０８０ｇ、８２％）を無色ガラス状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２９０（Ｍ＋１）。
【０４９８】
工程Ｆ：２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：１５ｍＬ容量の反応管に１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；実施例４３の工程Ｅの手順に従って調製）および２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を入れ、固体を窒素下でＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１０．６ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫＯｔＢｕ（０．０７７ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。反応管を密閉し、反応混合物を１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層を第２の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、赤色の半固体３７．５ｍｇを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製し、赤色ガラス状物（２３．８ｍｇ、６３％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５４１．３（Ｍ＋１）。
【０４９９】
工程Ｇ：２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：１５ｍＬ容量の反応管に、２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２３．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、固体をＴＦＡ（０．５ｍＬ、過剰量）に溶解させた。密閉した管中、反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。過剰量の溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）にＥｔＯＡｃを用いて入れ、３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させ、表題化合物を桃色固体として得た（８．５ｍｇ、４６％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４２１．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５００】
（実施例４７）
（４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド）
【０５０１】
【化１６５】
2009529047.tif 000133
工程Ａ：メチル  ４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートの調製：メチル  ３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＨを加えた。３０分間攪拌した後、塩化ベンジル（０．１５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）をこの温度で反応混合物に加え、反応物を室温まで加温した。３日間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．１０２ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０５０２】
工程Ｂ：４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸の調製：メチル  ４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３：１比、６ｍＬ）混合物に溶かした溶液に、室温でＬｉＯＨ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。４時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物を得た（０．０７７ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０５０３】
工程Ｃ：４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの調製：３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５の工程Ｄに従って調製）および４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸から、実施例２１（工程ＡおよびＢ）に記載の手順に従って、２工程プロセスで調製した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物のＴＦＡ塩１８ｍｇを得た（２工程プロセスで４９％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４７１．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ−１２９．０。
【０５０４】
（実施例４８）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５０５】
【化１６６】
2009529047.tif 000134
工程Ａ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｄで得た）、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（３４．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５０．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３５．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を室温で攪拌した（２日間）。水（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、所望の生成物を得た（２２．３ｍｇ、８６．２％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）ｍ／ｅ  ４８８（Ｍ−１）。
【０５０６】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（２２．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２５９．７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を入れた。ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を６０℃で攪拌した（８時間）。ＣＦ３ＣＯＯＨを減圧下で除去し、残渣をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、所望の生成物を得た（１４．９ｍｇ、８８．６％）。ＨＰＬＣ：純度＞９９％、１．９１分（２５４ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）ｍ／ｅ  ３６８（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０５０７】
（実施例４９）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５０８】
【化１６７】
2009529047.tif 000135
工程Ａ：メチル  １−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチルピロリジン−２−オン（５．０５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）、ＬＤＡ（４３．８ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ、１．８Ｍ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。クロロギ酸メチル（６．０６ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を室温で攪拌した（４時間）。水（１２５ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物７．３５ｇ（８９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０５０９】
工程Ｂ：１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル  １−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１．８９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、カリウムトリメチルシラノレート（４．６４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（５０ｍＬ、２．０ＭのＥｔ２Ｏ溶液）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、粗生成物１．２８ｇ（７４．２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４０−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０５１０】
工程Ｃ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ；実施例５の工程Ｄで得た）、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を入れた。ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を室温で攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、所望の生成物を得た（１４．８ｍｇ、７４．１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）ｍ／ｅ  ５０２（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０５１１】
工程Ｄ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１４．８ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（３３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を入れた。ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を６０℃で攪拌した。ＣＦ３ＣＯＯＨを減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、所望の生成物を得た（１０．２ｍｇ、９０．５％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）ｍ／ｅ  ３８２（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０５１２】
（実施例５０）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）
【０５１３】
【化１６８】
2009529047.tif 000136
工程Ａ：メチル  １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：メチル  ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に０℃でＬｉＨ（１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）をこの温度で反応混合物に加え、反応物を室温まで加温した。３日間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の生成物を得た。
【０５１４】
工程Ｂ：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：メチル  １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３：１比、８ｍＬ）混合物に溶かした溶液に、室温でＬｉＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。２時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物を得た（０．０４４ｇ、２工程プロセスで４４％）。
【０５１５】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５の工程Ｄに従って調製）および１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から、実施例２１（工程ＡおよびＢ）に記載の手順に従って、２工程プロセスで調製した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物１６ｍｇ（９９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３９４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−１３０．０。
【０５１６】
（実施例５１）
（５−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５１７】
【化１６９】
2009529047.tif 000137
工程Ａ：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ；実施例４６の工程Ｂの手順に従って調製）、４−フルオロベンゼンアミン（０．０５６ｍｌ、０．５８２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の生成物（０．１３２ｇ、９９％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５１８】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１３０ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１２９ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０９２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗黒色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ１０：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．１３９ｇ、７６％）を灰白色固体として得た。
【０５１９】
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１３９ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）溶液を４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／ＭｅＯＨ２０：１で溶出させて精製した。所望の生成物（０．０８９ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０５２０】
工程Ｄ：５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２５．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、これにＫＯｔＢｕ（０．０７７ｍｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）１Ｍ  ＴＨＦ溶液、炭酸カリウム（１０．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を塩水、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物２７ｍｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４．６ｍｇ、１１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５８１．２（Ｍ＋１）。
【０５２１】
工程Ｅ：５−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を攪拌し、５０℃まで１時間加熱した。混合物をトルエン（２×５ｍＬ）を用いて減圧下で濃縮し、残りのＴＦＡを共沸させた。エーテル：ヘキサン１：１で粉末化して精製し、得られた白色固体を濾過によって除去し、乾燥し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（３．９ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４６１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
（実施例５２）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０５２３】
【化１７０】
2009529047.tif 000138
工程Ａ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３．６８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、実施例７の工程Ｂの手順に従って調製）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２．０１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０８ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパノール（２０ｍＬ）の混合物にＮ２を５分間流し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３０６ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。密閉容器中で反応物を１００℃で３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。相分離させ、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で再び抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ６５クロマトグラフィー系で、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１（１Ｌ）、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１（２Ｌ）で溶出させて精製した。生成物を赤みがかった色の固体として得た（２．００ｇ、６４％）。
【０５２４】
工程Ｂ：２−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノールの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌し、９−ＢＢＮ（２４．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ、０．５ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を冷却し（氷浴に浸し）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えることによってクエンチした。氷浴中で３０分間攪拌した後、３０％過酸化水素水溶液（２．８８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再び抽出した。有機相を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍで２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（２Ｌ）で溶出させて精製した。生成物をワックス状固体として得た（１．０ｇ、７８％）。
【０５２５】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノールおよび２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１９の工程Ｃで調製）から、実施例２１の工程ＡおよびＢに記載される手順に従って、２工程プロセスで調製した。但し、粗物質は、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物６．６ｍｇ（６４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５０５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ−１１２．４，−１２７．５。
【０５２６】
（実施例５３）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５２７】
【化１７１】
2009529047.tif 000139
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ；実施例７の工程Ｃで調製）、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（５１．４７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．３１ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＥ：２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液３：１（８ｍＬ）に溶解し、攪拌して７０℃で加熱した。反応をＴＬＣ（９０／１０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で監視した。６時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製し、生成物を淡橙色ガラス状物として得た（３６ｍｇ、３５％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を攪拌し、７０℃まで３時間加熱するか、またはＬＣ／ＭＳで反応が終了していることが判定されるまで加熱した。混合物をトルエン（２×５ｍＬ）を用いて減圧下で濃縮し、残りのＴＦＡを共沸させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た（１９ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０３（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
（実施例５４）
（Ｎ−（４−（３−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５３０】
【化１７２】
2009529047.tif 000140
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−（４−カルバモイルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ａの手順に従って、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸をベンズアミド−４−ボロン酸（４７．４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：１２ｍｇ、１２％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（４−（３−（４−カルバモイルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：５．２ｍｇ、５３％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３２】
（実施例５５）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５３３】
【化１７３】
2009529047.tif 000141
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ａの手順に従って、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（６７．６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：純度７５％で６２ｍｇ、４３％。粗物質をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（６２ｍｇ、０．０８１７ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：３１ｍｇ、５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｂｒｏａｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｑ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｏａｄｄ，８Ｈ），１．４７（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
（実施例５６）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５３６】
【化１７４】
2009529047.tif 000142
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ａの手順に従って、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を４−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（６０．１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：５９ｍｇ、５６％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５９ｍｇ、０．０８０５ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：１５．２ｍｇ、２６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｂｒｏａｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｑ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３８】
（実施例５７）
（Ｎ−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５３９】
【化１７５】
2009529047.tif 000143
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ａの手順に従って、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を１Ｈ−ピラゾール−１−ベンジル−４−ボロン酸（５８．１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：５２ｍｇ、４７％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５１．７ｍｇ、０．０７１２ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：１２ｍｇ、２３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
（実施例５８）
（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５４２】
【化１７６】
2009529047.tif 000144
工程Ａ：６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの調製：２０ｍＬの密閉可能な管に、１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ；実施例４３の工程Ｅの手順に従って調製）、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（０．４３３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０４２５ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（４ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素下１５０℃まで１２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を次の工程に直接使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４１８．２（Ｍ＋１）。
【０５４３】
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：６−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．７００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリド（０．４１５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ；実施例６の工程Ａで得た）から、２工程プロセス（実施例６の工程ＢおよびＣ）で調製した。粗物質を分取ＴＬＣ（厚み０．５ｍｍ、ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２ｍｇを得た（２工程プロセスで１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５０３．２（Ｍ＋１）。
【０５４４】
（実施例５９）
（Ｎ−（２，５−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５４５】
【化１７７】
2009529047.tif 000145
工程Ａ：２，５−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製：実施例８５の工程Ａの手順に従って、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール（０．３５８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を次の工程に直接使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３８９．２（Ｍ＋１）。
【０５４６】
工程Ｂ：Ｎ−（２，５−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジメチルベンゼンアミン（０．６７５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリド（０．３９１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ；実施例６の工程Ａで得た）から、２工程プロセス（実施例６の工程ＢおよびＣ）で調製した。粗物質を分取ＴＬＣ（厚み２．０ｍｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１）で精製し、所望の生成物５．３ｍｇを得た（２工程プロセスで１％）。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４７４．３）が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０５４７】
（実施例６０）
（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５４８】
【化１７８】
2009529047.tif 000146
工程Ａ：２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製：実施例５８の工程Ａの手順に従って、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを４−アミノ−３−メチルフェノール（０．３２１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を次の工程に直接使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３７５．２（Ｍ＋１）。
【０５４９】
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミン（０．６５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリド（０．３９１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ；実施例６の工程Ａで得た）から、２工程プロセス（実施例６の工程ＢおよびＣ）で調製した。粗物質を分取ＴＬＣ（厚み２．０ｍｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１）で精製し、所望の生成物１１．１ｍｇを得た（２工程プロセスで１％）。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４６０．３）が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０５５０】
（実施例６１）
（Ｎ−（４−（３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５５１】
【化１７９】
2009529047.tif 000147
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ａの手順に従って、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を４−シクロプロピルアミノカルボニルフェニルボロン酸（５９．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：純度８０％で３７．６ｍｇ、２９％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（４−（３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３７ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。収量：１１ｍｇ、３０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｂｒｏａｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
（実施例６２）
（Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５５４】
【化１８０】
2009529047.tif 000148
工程Ａ：２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製：実施例５８の工程Ａの手順に従って、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを４−アミノ−３−フルオロフェノール（０．３３１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を次の工程に直接使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３７９．１（Ｍ＋１）。
【０５５５】
工程Ｂ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（０．２５０ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリド（０．１６４ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ；実施例６の工程Ａで得た）から、２工程プロセス（実施例６の工程ＢおよびＣ）で調製した。粗物質を分取ＴＬＣ（厚み１．０ｍｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１）で精製し、所望の生成物１．７ｍｇを得た（２工程プロセスで０．５％）。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４６４．２）が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−７６．５（３Ｆ），−１１６．８（１Ｆ），−１２３．８（１Ｆ）。
【０５５６】
（実施例６３）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０５５７】
【化１８１】
2009529047.tif 000149
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１．５０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ；実施例７の工程Ｂで調製）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１．４３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ；実施例１９の工程Ｃで調製）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（２．８１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、これにＥＤＣＩ（３．５２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。粗物質をＭｅＯＨで粉末化し、固体を濾過によって除去し、乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：１．９３ｇ、８９％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：小さな丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（２０．０ｍｇ、０．０８４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４５ｍｇ、０．００２１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＤＭＥ：２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液３：１（２ｍＬ）に溶解した。ＬＣ／ＭＳで反応が終了していることが判定されるまで、混合物を７０℃で攪拌した（１〜１８時間）。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：４０．２ｍｇ、８１％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）に換えて調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１６．２ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｏａｄ  ｓ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
（実施例６４）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５６１】
【化１８２】
2009529047.tif 000150
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ａの手順に従って、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸をフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）でヘキサン：酢酸エチル５０：５０で溶出させて精製した。収量：３２ｍｇ、３５％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をエーテル：ヘキサン１：１で粉末化して精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。収量：１９ｍｇ、６１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９６（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）１．４７（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
（実施例６５）
（４−（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸）
【０５６４】
【化１８３】
2009529047.tif 000151
工程Ａ：メチル  ４−（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエートの調製：実施例５３の工程Ａの手順に従って、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）でヘキサン：酢酸エチル５０：５０で溶出させて精製した。収量：純度９２％で２２３ｍｇ、５０％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
工程Ｂ：４−（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の調製：メチル  ４−（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（２３０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．６５ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。容積が最少量になるまで溶媒を蒸発させ、粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た（純度９０％で１９１ｍｇ、７６％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
工程Ｃ：４−（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを４−（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をエーテル：ヘキサン１：１で粉末化して精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。収量：９．２ｍｇ、４６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６７】
（実施例６６）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５６８】
【化１８４】
2009529047.tif 000152
工程Ａ：１−（（４−ブロモフラン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジンの調製：４−ブロモフラン−２−カルバルデヒド（２．１０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を攪拌し、氷浴で冷やし、これに１−メチルピペラジン（１．６０ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．８１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を固体で３回に分けて加えた。酢酸（０．３４３ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１８時間攪拌した。暗色混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ  ＮａＯＨを加えることによってｐＨ＞１２の塩基性にした。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黒色油状物（２．１０ｇ、６６％）を精製することなく次の反応に進んだ。
【０５６９】
工程Ｂ：１−メチル−４−（（４−（トリブチルスタニル）フラン−２−イル）メチル）ピペラジンの調製：１−（（４−ブロモフラン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（２．１０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を攪拌し、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（７．６０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ；１．６Ｍ  ペンタン溶液）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、トリブチルクロロスタンナン（２．０９ｍｌ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ｐＨ７のリン酸バッファー（２０ｍＬ）を加え、室温まで加温することによって、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１（５００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１（５００ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で溶出させて精製し、生成物の混合物を淡黄色油状物として得た（０．７７ｇ、１−（（４−ブロモ−５−（トリブチルスタニル）フラン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジンと１−メチル−４−（（４−（トリブチルスタニル）フラン−２−イル）メチル）ピペラジンの比率は、１Ｈ  ＮＭＲによって８６：１４）。混合物をこの工程で分離することなく次の反応に進んだ。
【０５７０】
工程Ｃ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（０．４９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例７の工程Ｂに従って調製）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を、密閉容器中、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−シクロプロパンカルボニルフルオリド（０．４５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、実施例６の工程Ａに従って調製）とともに１００℃で４時間加熱した。懸濁物を周囲温度まで冷却し、氷浴で１５分間冷却した。固体を濾過し、純粋な所望の生成物を得た（０．５２ｇ、７５％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）によって、純度１００％、２２０ｎｍ、ｍ／ｚ  ６９４（Ｍ−１）が検出された。
【０５７１】
工程Ｄ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（（４−（トリブチルスタニル）フラン−２−イル）メチル）ピペラジンと１−（（４−ブロモ−５−（トリブチルスタニル）フラン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジンとの１４：８６混合物（２６．０ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ、実施例６６の工程Ｂで調製）をジオキサン（０．５ｍＬ）中で攪拌して混合し、これにＮ２を２分間流した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、密閉容器中、反応物を９０℃まで１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗反応混合物を分取ＴＬＣプレート（厚み０．５ｍｍ、Ｒｆ＝０．６０）に直接入れ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）９０：１０で溶出させた。オフホワイト色の単離した生成物固体（２７ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲによれば、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとＮ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとの８３：１７混合物）を得た。生成物の混合物をさらに精製することなく、次の反応に進んだ。
【０５７２】
工程Ｅ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとＮ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとの１７：８３混合物（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、密閉容器中、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）とともに８０℃で２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をトルエンを用いて減圧下で濃縮し、共沸させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水１：１（５ｍＬ）とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機相を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＣＨＣｌ３溶液で溶出させて分離した（厚み０．５ｍｍ；Ｎ−（４−（３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド：Ｒｆ＝０．３３；Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド：Ｒｆ＝０．２５）。生成物であるＮ−（３−フルオロ−４−（３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを白色粉末として得た（１ｍｇ、５％）。ＨＰＬＣ：純度９８％（２５４ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度１００％、２２０ｎｍ、６２８  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０５７３】
（実施例６７）
（Ｎ−（４−（３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５７４】
【化１８５】
2009529047.tif 000153
工程Ａ：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ、実施例６６の工程Ｃに従って調製）および１−メチル−４−（（４−（トリブチルスタニル）フラン−２−イル）メチル）ピペラジンと１−（（４−ブロモ−５−（トリブチルスタニル）フラン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン１４：８６混合物（２６．０ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ、実施例６６の工程Ｂに従って調製）の混合物をジオキサン（０．５ｍＬ）中で攪拌し、これにＮ２を２分間流し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。密閉容器中、反応物を９０℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗反応混合物を分取ＴＬＣプレート（厚み０．５ｍｍ、Ｒｆ＝０．６０）に直接置き、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）９０：１０で溶出させた。生成物をオフホワイト色固体として単離した（２７ｍｇ、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとＮ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとの８３：１７混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。生成物の混合物を次の工程に直接使用した。
【０５７５】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとＮ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとの１７：８３混合物（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、密閉容器中、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）とともに８０℃で２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をトルエンを用いて減圧下で濃縮し、共沸させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水１：１（５ｍＬ）とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３含有）ＣＨＣｌ３溶液で溶出させ、単離した（厚み０．５ｍｍ；Ｎ−（４−（３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド：Ｒｆ＝０．３３；Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド：Ｒｆ＝０．２５）。生成物であるＮ−（４−（３−（３−ブロモ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを白色粉末として得た（８ｍｇ、３２％）。ＨＰＬＣ：純度９８％（２５４ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：純度１００％、２２０ｎｍ、７０８，６０６（ピペラジンが失われたもの）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）が検出された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ数滴）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｍ，８Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ／１３Ｃ−ＮＭＲの相関スペクトルは、記載のブロモ−フラン位置���性体と一致していた。
【０５７６】
（実施例６８）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５７７】
【化１８６】
2009529047.tif 000154
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：４−（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸（２０．７ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ；実施例６６の工程Ｂで調製）およびＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（４．５９ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣＩ（５．７４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。１−メチルピペラジン（０．００２８ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（０．００４２ｍｌ、０．０３００ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣ／ＭＳによって全ての出発物質が消費されたと判定されるまで、混合物を窒素雰囲気下、室温で攪拌した。粗反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物を無色油状物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を無色ガラス状物として得た（純度９５％で１０ｍｇ、４９％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を５％ＭｅＯＨのエーテル溶液で粉末化して精製し、所望の生成物を２ＴＦＡ塩として得た（７．８２ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｄ，４Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７９】
（実施例６９）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５８０】
【化１８７】
2009529047.tif 000155
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例６８の工程Ａの手順に従って、１−メチルピペラジンを２−メトキシエタンアミン（０．００３１ｍｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を無色ガラス状物として得た（純度９０％で２１．７ｍｇ、７３％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２１．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（純度９５％で９．７ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
（実施例７０）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５８３】
【化１８８】
2009529047.tif 000156
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例６８の工程Ａの手順に従って、１−メチルピペラジンを２−アミノエタノール（０．００２７ｍｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をＤＣＭ／エーテルからの再結晶によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た（純度９５％で１７．２ｍｇ、５０％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７．２ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（約１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳで監視した。メタノールを蒸発させ、残った水性物質を酢酸エチルと１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液とに分配した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た（１２．１ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），１０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
（実施例７１）
（Ｎ−（４−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）
【０５８６】
【化１８９】
2009529047.tif 000157
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例６８の工程Ａの手順に従って、１−メチルピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．００３５ｍｌ、０．０３２ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させ、所望の生成物を不透明反固体として得た。収量１８ｍｇ、７５％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（４−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１８ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をエーテル：ヘキサンで粉末化して精製し、所望の生成物を２ＴＦＡ塩として得た（１４ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）１．４８（ｄ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
（実施例７２）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５８９】
【化１９０】
2009529047.tif 000158
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３００．０ｍｇ、０．６１１９ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（８７．５９ｍｇ、０．６１１９ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３５１．９ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４８．０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３９５．４ｍｇ、３．０６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製して生成物を得た（０．３６０ｇ、９５．６％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ  ６１６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０５９０】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（１７．５ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．５１ｍｇ、０．００６５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０８１２ｍｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製して生成物を得た（１０．８ｍｇ、５３．４％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６２３（Ｍ＋１）。
【０５９１】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１０．８ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。次いで、ＣＦ３ＣＯＯＨを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製して生成物を得た（３．９ｍｇ、４４．７％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５０３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
（実施例７３）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０５９３】
【化１９１】
2009529047.tif 000159
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸（１１．９ｍｇ、０．０８４９ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：純度６５％で３４ｍｇ、７７％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：１０ｍｇ、５５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９７（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｑ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
（実施例７４）
（Ｎ−（２−クロロ−５−メチル−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０５９６】
【化１９２】
2009529047.tif 000160
工程Ａ：１−（４−メトキシベンジル）−４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（２５５ｇ、９９９ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて調製）、１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（９４．７ｇ、４９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｇ、１．０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２Ｌ）の混合物を攪拌し、９５℃まで６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。相を濾過し、分離させた。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５Ｌクロマトグラフィー系で、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２Ｌ）、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６Ｌ）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６Ｌ）、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６Ｌ）で溶出させた。生成物を粘性油状物として得た（４２ｇ、９％）。
【０５９７】
工程Ｂ：４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：１−（４−メトキシベンジル）−４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４２ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（７６．２ｍｌ、９８９ｍｍｏｌ）を環流下で４時間攪拌した。反応物を減圧下でトルエンを用いて濃縮し、共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて酸を中和し、得られた懸濁物を２０分間攪拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、残りのＮａＨＣＯ３を除去した。固体をトルエン共沸でさらに乾燥した。黄褐色固体を高真空下で１８時間放置した。生成物（２２ｇ、７０％）をさらに精製することなく、次の反応に進んだ。
【０５９８】
工程Ｃ：４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２１．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を攪拌し、Ｎ２下２５℃で、新しく粉砕した（乳鉢／乳棒）水酸化カリウム（１１．６ｇ、２０７ｍｍｏｌ）フレークを加え、すぐにヨウ素（２６．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。暗色反応物を５０℃まで６時間加熱した。１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（７５ｍＬ）を加えることによって、混合物をクエンチした。水（１００ｍＬ）を加えて懸濁物をさらに希釈し、濾過した。得られた沈殿を水で洗浄し、トルエン共沸で乾燥し、高真空下で２日間放置した。ベージュ色粉末（２６．５ｇ、６９％）をさらに精製することなく、次の反応に進んだ。
【０５９９】
工程Ｄ：１−（４−メトキシベンジル）−４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２６．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１７．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．１ｍｌ、７３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下、周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、水をデカンテーションした。ゴム状物を水で２回洗浄し、水をデカンテーションした。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）とに分配した。相分離させ、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉末化し、黄色粉末（２７．３ｇ、８０％）を濾過した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲで決定すると、ピラゾール位置異性体の９：１混合物であった：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、主要な位置異性体を報告する）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０６００】
工程Ｅ：２−クロロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチルアニリンの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−メトキシベンジル）−４−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５４４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を入れ、無水エタノール（１０ｍＬ）で懸濁させた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２（ｇ）下、２５℃で１８時間攪拌し、攪拌中に白色沈殿が生成した。反応混合物を０℃まで冷却し、固体を濾過によって除去し、冷エタノールで洗浄した。固体を風乾し、所望の生成物を白色固体として得た。収量：４１７ｍｇ、８１％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
工程Ｆ：Ｎ−（２−クロロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例８２の工程Ｂの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを２−クロロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチルアニリン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）でヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０／３０で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：６２ｍｇ、６３％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
工程Ｇ：Ｎ−（２−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをＮ−（２−クロロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：２３ｍｇ、９６％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ８００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
工程Ｈ：Ｎ−（２−クロロ−５−メチル−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（２−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：９．７ｍｇ、５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０２（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｔ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｏａｄ  ｓ，８Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
（実施例７５）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６０５】
【化１９３】
2009529047.tif 000161
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸をピリジン−３−ボロン酸（１０．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：純度８５％で１８ｍｇ、５５％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：７ｍｇ、４７％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
（実施例７６）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６０８】
【化１９４】
2009529047.tif 000162
工程Ａ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１２．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、実施例３の工程Ａで記載される手順を用いて調製）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を攪拌し、Ｎ２（ｇ）下２５℃で、新しく粉砕した（乳鉢／乳棒）水酸化カリウム（７．３７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、すぐにヨウ素（１６．７ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を加えた。暗色反応物を５０℃まで３時間加熱した。ヨードメタン（３．０９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液をＮ２下０℃で攪拌し、これに反応混合物の３分の１の容積分を加えた。反応物を２５℃まで加温し、Ｎ２下１８時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の共溶媒で洗浄した。水相を１０％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／水混合物で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化し、固体を濾過し、所望の生成物を得た（４．０１ｇ、６２％）。
【０６０９】
工程Ｂ：３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンの調製：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２−二水和物（５．６４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）から、実施例１８の工程Ｂの手順に従って調製した。生成物（１．３０ｇ、６８％）を精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０６１０】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ａの手順に従って、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンを３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。収量：１２５ｍｇ、８０％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
工程Ｄ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸をフェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：純度９２％で１５ｍｇ、５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｑ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｔ，３Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
（実施例７７）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６１３】
【化１９５】
2009529047.tif 000163
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸（１４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に換え、実施例７６の工程Ｂで調製したようなＮ−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを用いて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：純度９３％で１９．８ｍｇ、６５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
（実施例７８）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６１５】
【化１９６】
2009529047.tif 000164
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２５０．０ｍｇ、０．５０９９ｍｍｏｌ、実施例７の工程Ｂで調製）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３１５．３ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１７．８ｍｇ、０．１０２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２７５ｍｌ、２．５５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（２７３．３ｍｇ、９８％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５４６（Ｍ＋１）。
【０６１６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（４２．９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５２．７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３７．１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８１８ｍｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を室温で攪拌した（２日間）。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（３８．３ｍｇ、５４．９％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６６２（Ｍ−９９）。
【０６１７】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３８．３ｍｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物２１．８ｍｇを得て、収率は８０．１％である。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５４２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０６１８】
（実施例７９）
（Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６１９】
【化１９７】
2009529047.tif 000165
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸を４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：３９ｍｇ、７９％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３９ｍｇ、０．０５５７ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：純度９０％で１８ｍｇ、５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６８（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｑ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５８０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
（実施例８０）
（Ｎ−（４−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６２２】
【化１９８】
2009529047.tif 000166
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−（３−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸（１７．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃ６０／４０で粉末化し、所望の生成物を黄色固体として得た。収量：３２ｍｇ、８２％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（４−（３−（３−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を２０％ＭｅＯＨ／エーテルで粉末化して精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。収量：２４ｍｇ、９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｑ，２Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
（実施例８１）
（Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６２５】
【化１９９】
2009529047.tif 000167
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ、実施例６３の工程Ａで調製）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．７６ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７７．４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（２９．７ｍｇ、７０．２％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）：純度＞９６％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ７４５（Ｍ−１）。
【０６２６】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２９．７ｍｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（１７．８ｍｇ、８５．０％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５２７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ）。
【０６２７】
（実施例８２）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６２８】
【化２００】
2009529047.tif 000168
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１００．０ｍｇ、０．２０４０ｍｍｏｌ、実施例７の工程Ｂで調製）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１４．０ｍｇ、０．６１１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．７６９ｍｇ、０．０４０７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（９．３９３ｍｇ、０．０８１５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０．９ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（６３．５ｍｇ、５６．７５％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５４９（Ｍ＋１）。
【０６２９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６３．５ｍｇ、０．１１５７ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５４．２１ｍｇ、０．２３１５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１１０．９ｍｇ、０．５７８７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７８．２０ｍｇ、０．５７８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０６６ｍｌ、１．１５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（５６．８ｍｇ、６４．１７％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７６５（Ｍ＋１）。
【０６３０】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６．８ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（３５．３ｍｇ、８７．３％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５４５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ）。
【０６３１】
（実施例８３）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６３２】
【化２０１】
2009529047.tif 000169
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ、実施例６３の工程Ａで調製）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４４．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．１８ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．９５ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９６．８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（２３．８ｍｇ、５０．９％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９５％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ６６１（Ｍ＋１）。
【０６３３】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２３．８ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を入れた。ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を６０℃で攪拌した（一晩）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（１１．３ｍｇ、５８％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５４１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０６３４】
（実施例８４）
（５−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６３５】
【化２０２】
2009529047.tif 000170
工程Ａ：４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：三塩化ホスホリル（３．２２７ｍｌ、３５．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液に１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（３．００ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ；実施例１の工程Ｂの手順に従って調製）を固体として一度に加えた。反応物をＮ２下、環流下で４時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水にゆっくりと注いだ。ｐＨ紙で反応混合物が中性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（層を分離させやすくするため、少量のメタノールを加えた）。水相をＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を黒色油状物として得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１で溶出させて精製した。所望の生成物（１．０５６ｇ、４７％）を白色結晶性固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２７４，２７６（Ｍ＋，Ｃｌパターン）。
【０６３６】
工程Ｂ：４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．５０６ｇ、５．５０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８．４７８ｍｌ、１１０．０ｍｍｏｌ）のみに溶解し、反応混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して暗黄色油状物を得て、ＭｅＯＨを加え、粘性白色沈殿を得て、これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。所望の生成物を含む濾液を濃縮して黄色油状物を得て、これを減圧下で一晩乾燥し、黄色ワックス状固体を得た。粗固体をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。相分離させ、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．８４５ｇ、１００％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  １５４，１５６（Ｍ＋，Ｃｌパターン）。
【０６３７】
工程Ｃ：４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．８４９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウムフレーク（０．９３１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＩ２（２．５３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、クエンチ中に沈殿が生成した。得られた懸濁物をＨ２Ｏで希釈し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、淡黄色固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、減圧下で一晩乾燥し、所望の生成物を黄色固体として得た（１．４１ｇ、９１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２８０，２８２（Ｍ＋，Ｃｌパターン）。
【０６３８】
工程Ｄ：４−クロロ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．３１ｇ、４．６８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．７６６ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、２つの位置異性体生成物を得て、この比率は５．５：１であった（ＬＣ−ＭＳによる）。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、暗黄色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１で溶出させ、溶解度が低かったため、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ１０：１：１を用いて精製した。所望のＮ１−位置異性体生成物（１．２５６ｇ、６７％）を白色結晶性固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４００，４０２（Ｍ＋，Ｃｌパターン）。所望ではないＮ２−位置異性体である４−クロロ−３−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは単離しなかった。
【０６３９】
工程Ｅ：５−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．００９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例４５の工程Ｆで調製）、４−クロロ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０１０ｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（０．３００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、１５０℃で３日間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、可能な限り多くのブロモベンゼンを除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１で溶出させて直接精製した。所望の生成物（０．０１３ｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６７５（Ｍ＋１）。
【０６４０】
工程Ｆ：５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００１ｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．００３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物０．０１４ｇを黄色ゴム状物として得た。粗物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７３８（Ｍ＋１）。
【０６４１】
工程Ｇ：５−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０１４ｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を６０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗黄色ゴム状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１で溶出させて精製した。単離した生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得た（６．９ｍｇ；５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６１８（Ｍ＋１）。
【０６４２】
（実施例８５）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６４３】
【化２０３】
2009529047.tif 000171
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸をｏ−トリルボロン酸（１５．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に換えて調製した。所望の生成物を黄色油状物として単離し、さらなる精製は行わなかった。収量：純度７０％で４２ｍｇ、７７％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０４３８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。収量：１２．５ｍｇ、５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８７（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，２Ｈ），７．６８（ｑ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
（実施例８６）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６４６】
【化２０４】
2009529047.tif 000172
工程Ａ：３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１００．０ｍｇ、０．２０４０ｍｍｏｌ、実施例７の工程Ｂで調製）、１−メチルピペラジン（６１．２９ｍｇ、０．６１１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．６５ｍｇ、０．０６１１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７．０４５ｍｇ、０．０６１１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０．９ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（３６．８ｍｇ、３９．０１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ４６３（Ｍ＋１）。
【０６４７】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３６．８ｍｇ、０．０７９５６ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２７．９５ｍｇ、０．１１９３ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５．７６ｍｇ、０．２３８７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３２．２５ｍｇ、０．２３８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７１０２ｍｌ、０．３９７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を室温で攪拌した（一晩）。次いで、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（３３．２ｍｇ、６１．４８％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）：純度＞９５％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ６７７（Ｍ−１）。
【０６４８】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３３．２ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を入れた。ＬＣ−ＭＳによって出発物質が消費されていることが示されるまで、反応混合物を６０℃で攪拌した（一晩）。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（２４．６ｍｇ、９０％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５５９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０６４９】
（実施例８７）
（４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド）
【０６５０】
【化２０５】
2009529047.tif 000173
工程Ａ：メチル  ４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートの調製：メチル  ３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＨ（７．８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、（クロロメチル）ベンゼン（０．１５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加え、反応物を室温まで加温した。４時間攪拌した後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗物質を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物０．１０２ｇ（６４％）を得た。
【０６５１】
工程Ｂ：４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸の調製：メチル  ４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０ＭのＨ２Ｏ溶液）を周囲温度で４時間かけて加えた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１になるまで酸性にし、水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物７７ｍｇ（８２％）を得た。
【０６５２】
工程Ｃ：（４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（０．３０ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ；実施例７の工程Ｂで調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２９９ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）および４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（０．１５１ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の混合物を窒素下で１０分間脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１５時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合物を用いた濾過によって、沈殿を除去した。濾液を濃縮し、粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物３９ｍｇ（１２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５５４．１（Ｍ＋１）。
【０６５３】
工程Ｄ：４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの調製：（４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンおよび４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸から、実施例２１（工程ＡおよびＢ）に記載の手順に従って２工程プロセスで調製した。粗物質をＥｔ２Ｏですすぎ、所望の生成物１１ｍｇをＴＦＡ塩として得た（２工程プロセスで４５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６４６．４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，７Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−１２９．８。
【０６５４】
（実施例８８）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド）
【０６５５】
【化２０６】
2009529047.tif 000174
（４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（実施例８７の工程Ｃで調製）および４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸（実施例８７の工程ＡおよびＢに記載の方法を用いて、メチル  ３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートをヨードメタンで処理し、加水分解することによって調製）から、実施例２１（工程ＡおよびＢ）に記載の手順に従って２工程プロセスで調製した。粗物質をＥｔ２Ｏですすぎ、所望の生成物７ｍｇをＴＦＡ塩として得た（２工程プロセスで３５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５７０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−１２９．８。
【０６５６】
（実施例８９）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６５７】
【化２０７】
2009529047.tif 000175
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：実施例６３の工程Ｂの手順に従って、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸を４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸（３４．６７ｍｇ、０．１１３２ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）で２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて精製し、所望の生成物を得た。収量：純度８５％で５０ｍｇ、８９％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７８５．２（Ｍ−Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０６５８】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例５３の工程Ｂの手順に従って、Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をＤＣＭ：エーテルで粉末化することによって精製し、所望の生成物を２ＴＦＡ塩として得た。収量：純度９５％で２９ｍｇ（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｑ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．３９（ｂｒｏａｄ  ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６２１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
（実施例９０）
（５−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６６０】
【化２０８】
2009529047.tif 000176
工程Ａ：５−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ；実施例８６の工程Ｅの手順に従って調製）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．００６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．００６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３５分間攪拌し、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物０．０３１ｇを黄色ゴム状物として得た。粗物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６４３（Ｍ＋１）。
【０６６１】
工程Ｂ：５−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。５−（３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１で溶出させて精製した。生成物を黄色固体として得た（１５．２ｍｇ；７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６９−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５２３（Ｍ＋１）。
【０６６２】
（実施例９１）
（２−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６６３】
【化２０９】
2009529047.tif 000177
工程Ａ：５−ブロモ−２−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ；実施例４６の工程Ｂの手順に従って調製）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液にＮ２を流し、（シクロヘキシルメチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．９０４ｍｌ、０．４５２ｍｍｏｌ；０．５ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ１０：１で溶出させて精製し、生成物０．０４７ｇ（３７％）をワックス状黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２８５，２８７（Ｍ＋，Ｂｒパターン）。
【０６６４】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０４７ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．０４９ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０２８ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ１０：１で溶出させて精製した。生成物をオフホワイト色固体として得た（０．０４８ｇ；７２％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４０７（Ｍ＋１）。
【０６６５】
工程Ｃ：２−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ２０：１で溶出させて精製した。生成物を白色泡状固体として得た（０．０２６ｇ；７３％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１７（Ｍ＋１）。
【０６６６】
工程Ｄ：２−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：２−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０３３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ；実施例８４の工程Ｄの手順に従って調製）およびＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（１ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、１５０℃で４日間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、可能な限り多くのブロモベンゼンを除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで直接ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ２０：１で溶出させて精製した。所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．０４８ｇ、８６％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６８０（Ｍ＋１）。
【０６６７】
工程Ｅ：２−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：２−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−フルオロ−４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（０．０１０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．００６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３５分間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物０．０２７ｇを黄色ゴム状物として得た。粗物質をさらに精製することなく、以下の工程で使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７４３（Ｍ＋１）。
【０６６８】
工程Ｆ：２−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：２−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２７ｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を６０℃で３分間攪拌し、次いで周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した（１回）。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１で溶出させて精製した。生成物を黄色固体として得た（１７．３ｍｇ；７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．３４−０．９９（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６２３（Ｍ＋１）。
【０６６９】
（実施例９２）
（２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６７０】
【化２１０】
2009529047.tif 000178
工程Ａ：１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（５−ニトロピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：１００ｍＬフラスコに、１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、実施例５の工程Ｂから得た）、２−クロロ−５−ニトロピリミジン（０．５９２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。溶液を室温で１６．５時間攪拌した。濾過、およびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）によって粗生成物を単離し、所望の生成物０．４４ｇ（２９％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（３９３．０）が観察された。
【０６７１】
工程Ｂ：２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−アミン：２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（５−ニトロピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（．４２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２二水和物（１．４５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素下、７０℃まで２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ、水および塩水で希釈した。ｐＨが９から１０になるまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。有機相を合わせ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過、およびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９５：５）によって生成物を単離し、０．１０ｇ（２５％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（３６３．０）が観察された。
【０６７２】
工程Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（０．１０３ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、実施例１９の工程Ｃから得た）および２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−アミン（．０４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から、２工程プロセス（実施例１９の工程Ｄおよび実施例１３の工程Ｄ）によって調製した。分取ＴＬＣ（厚み１．０ｍｍ、ＥｔＯＡｃ）によって粗物質を精製し、所望の生成物２．３ｍｇ（９％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４５９．０）が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０６７３】
（実施例９３）
（Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６７４】
【化２１１】
2009529047.tif 000179
工程Ａ：１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、実施例７の工程Ｂで調製）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３９．２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８８ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４．７０ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０．５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（３５．８ｍｇ、７１．６％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９８％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ４９１（Ｍ＋１）。
【０６７５】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３５．８ｍｇ、０．０７２９８ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２５．６３ｍｇ、０．１０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６９．９５ｍｇ、０．３６４９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４９．３０ｍｇ、０．３６４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４７．１６ｍｇ、０．３６４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（３３．１ｍｇ、６４．１８％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ  ７０７（Ｍ＋１）。
【０６７６】
工程Ｃ：Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３３．１ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（１８．３ｍｇ、６６．６％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５８７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０６７７】
（実施例９４）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６７８】
【化２１２】
2009529047.tif 000180
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）（実施例１０５の工程Ｄ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（１９．５ｍｇ、９１．３％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５４４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ、５０／５０（ｖ／ｖ））δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０６７９】
（実施例９５）
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アセトアミド）
【０６８０】
【化２１３】
2009529047.tif 000181
工程Ａ：（Ｅ）−４−（ベンジリデンアミノ）−２−フルオロフェノールの調製：Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置中、４−アミノ−２−フルオロフェノール（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン３０ｍＬ溶液を攪拌し、窒素下、室温でベンズアルデヒド（１．０１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、４時間環流させた。反応物を室温まで冷却し、反応混合物から固体が結晶化した。混合物を０℃まで冷却し、濾過し、固体をトルエンですすいだ。単離した黄褐色結晶を高真空下で乾燥した（１．５ｇｍ、収率７０％）。
【０６８１】
工程Ｂ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの調製：（Ｅ）−４−（ベンジリデンアミノ）−２−フルオロフェノール（４３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の氷酢酸１ｍＬ溶液を攪拌し、窒素下０℃で、トリメチルアミン／ボラン錯体（１６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の氷酢酸１ｍＬ溶液をシリンジで滴下した。加え終わったら、反応物を室温まで加温し、次いで加熱して一晩環流させた。次いで、ｐＨが中性になるまで、６Ｎ  ＮａＯＨを加えた。水溶液をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この物質をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムにジクロロメタンを用いて入れ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１で溶出させ、生成物を白色固体として得た（２００ｍｇ、収率３９％）。
【０６８２】
工程Ｃ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アセトアミドの調製：封をした反応バイアル中、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例４３の工程Ｅで調製）のブロモベンゼン４００μＬ溶液を攪拌し、これにＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５０℃まで一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｓカラムにジクロロメタンを用いて入れ、酢酸エチルで溶出させ、所望の生成物を黄褐色固体として得た（３８ｍｇ、収率７４％）。
【０６８３】
工程Ｄ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アセトアミドの調製：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アセトアミド（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、周囲温度で、乾燥管でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃まで加熱し、４時間攪拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム５ｍＬ、次いでジクロロメタン５ｍＬで処理した。混合物をすばやく攪拌し、層分離させた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｓカラムにジクロロメタンを用いて入れ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７／３で溶出させ、所望の生成物を白色泡状物として得た（１７ｍｇ、収率５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｂｒｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋１）が検出された。
【０６８４】
（実施例９６）
（Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６８５】
【化２１４】
2009529047.tif 000182
工程Ａ：４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：１００ｍＬフラスコに、１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、実施例５の工程Ｂから得た）、１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．３２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を入れた。溶液を室温で３日間攪拌した。濾過、およびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）によって粗物質を単離し、所望の生成物２．５０ｇ（５５％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４２６．９）が観察された。
【０６８６】
工程Ｂ：２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）から、実施例９２の工程Ｂのプロセスによって調製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）によって精製し、所望の生成物０．７５ｇ（３５％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（３９７．１）が観察された。
【０６８７】
工程Ｃ：Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（０．１０３ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、実施例１９の工程Ｃから得た）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を入れた。ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（２．８４ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮した。粗物質をＤＣＭで再び懸濁させ、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンアミン（０．７５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０２３１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで水およびＤＣＭで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、濃縮した。ＲＢＦ２５ｍＬ中の粗物質に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃まで２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１（５ｍＬ）で粉末化し、所望の生成物４６１ｍｇ（４６％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４９３．１）が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０６８８】
（実施例９７）
（Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０６８９】
【化２１５】
2009529047.tif 000183
工程Ａ：１−（４−メトキシベンジル）−４−（２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：実施例９６の手順に従って、１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼンを１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）に換えて調製し、所望の生成物２．２４ｇ（６７％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４２６．９）が観察された。
【０６９０】
工程Ｂ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロベンゼンアミン：実施例９２の工程Ｂのプロセスによって、１−（４−メトキシベンジル）−４−（２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．２４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）で精製し、所望の生成物とオルトＳｎＡｒ生成物との混合物１．００ｇ（４５％）を得た。粗物質を精製することなく、次の工程で使用した。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（３９７．１）が観察された。
【０６９１】
工程Ｃ：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド：実施例９の工程Ｃのプロセスによって、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロベンゼンアミン（１５ｍｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を分取ＴＬＣ（厚み１．０ｍｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）で精製し、所望の生成物４．３ｍｇ（２０％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４９３．３）が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０６９２】
（実施例９８）
（Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド）
【０６９３】
【化２１６】
2009529047.tif 000184
工程Ａ：Ｎ−アリル−４−フルオロベンゼンアミンの調製：４−フルオロベンゼンアミン（２５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパ−１−エン（１９．０ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）懸濁物を２日間攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、生成物を橙色油状物として得た（１６ｇ、収率４７．０％）。
【０６９４】
工程Ｂ：メチル  ３−（アリル（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエートの調製：Ｎ−アリル−４−フルオロベンゼンアミン（１２ｇ、７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９７ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、窒素下０℃でメチル  ３−クロロ−３−オキソプロパノエート（９．４ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、生成物を褐色油状物として得た（１８．３ｇ、収率９２％）。
【０６９５】
工程Ｃ：メチル  ３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレートの調製：メチル  ３−（アリル（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（１０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を、酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（２１ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）一水和物（７．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）懸濁物に加えた。反応物を３日間攪拌し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、生成物を褐色粉末として得た（１．２ｇ、収率１２％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２５０．１（Ｍ＋１）。
【０６９６】
工程Ｄ：３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸の調製：メチル  ３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させ、これにＬｉＯＨ（０．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌで溶液のｐＨを４にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（１ｇ、収率７９％）を淡褐色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２３５．９（Ｍ＋１）。
【０６９７】
工程Ｅ：Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミドの調製：１−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、実施例９３の工程Ａから得た）、３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、５３％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７０８．３（Ｍ＋１）。
【０６９８】
工程Ｆ：Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミドの調製：Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を４時間加熱した。過剰のＴＦＡを蒸発させ、残渣をＳＣＸカラム（７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液）で精製し、生成物を黄色固体として得た（１７ｍｇ、収率６８％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５８８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．２０−２．１０（ｍ，５Ｈ）。
【０６９９】
（実施例９９）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド）
【０７００】
【化２１７】
2009529047.tif 000185
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、実施例８２の工程Ａから得た）、３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（８５．７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、実施例９８の工程Ｄから得た）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１４８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率７１．６％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ７６６．２（Ｍ＋１）。
【０７０１】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミドの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を１２時間加熱した。過剰のＴＦＡを除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、生成物Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド（３２ｍｇ、収率４４．９％）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５４６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．１６−６．２２（ｄ，１Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０７０２】
（実施例１００）
（Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０７０３】
【化２１８】
2009529047.tif 000186
工程Ａ：１−（４−メトキシベンジル）−４−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：実施例９６の工程Ａの手順に従って、１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼンを１−クロロ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（０．７９１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、ＵＳ２００４００８２７８４から製造）に換えて調製し、所望の生成物を得た（１．５９；９６％）。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４４３．０）が観察された。
【０７０４】
工程Ｂ：４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−５−フルオロベンゼンアミン：実施例９２の工程Ｂのプロセスによって、１−（４−メトキシベンジル）−４−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．５９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）に換えて調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。固体をセライトプラグで濾過し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物を得た（１．２５ｇ、８５％）。粗物質を精製することなく次の工程で使用した。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（４１３．０）が観察された。
【０７０５】
工程Ｃ：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド：実施例９の工程Ｃのプロセスによって、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−５−フルオロベンゼンアミン（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に換えて調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、１７．７ｍｇ（３％）を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋１（５０８．９）が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０７０６】
（実施例１０１）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０７０７】
【化２１９】
2009529047.tif 000187
工程Ａ：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの調製：密閉管を用いて、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ；実施例７の工程Ｂで調製）、１−メチルピペリジン−４−アミン（０．０７０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（９．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗物質を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、所望の生成物４９ｍｇ（５０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４７７．１（Ｍ＋１）。
【０７０８】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンおよび２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１９の工程Ｃで調製）から、実施例２１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って、２工程プロセスによって調製した。但し、粗物質をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。粗物質をＥｔ２Ｏですすぎ、所望の生成物３４ｍｇ（９６％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５７３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ−１１３．８，−１２８．４。
【０７０９】
（実施例１０２）
（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アセトアミド）
【０７１０】
【化２２０】
2009529047.tif 000188
１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（実施例９３の工程Ａで調製）および２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸から、実施例２１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って、２工程プロセスによって調製した。但し、粗物質をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＴＦＡを除去した。粗物質をＥｔ２Ｏですすぎ、所望の生成物１３ｍｇ（８０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５３０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，３Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ−１２８．７。
【０７１１】
（実施例１０３）
（（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０７１２】
【化２２１】
2009529047.tif 000189
工程Ａ：（Ｓ）−１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの調製：封をした反応バイアル中、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例７の工程Ｂで調製）のＤＭＳＯ３００μＬ溶液を攪拌し、周囲温度で、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１９ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱し、次いで混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで３０ｍＬになるまで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｓカラムにジクロロメタンを用いて入れ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン５／９５で溶出させ、生成物を黄褐色油状物として得た（９．５ｍｇ、収率２０％）。
【０７１３】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１９の工程Ｃで調製）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３００μＬ懸濁物を攪拌し、窒素下、室温でＤＩＥＡ（１０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、（Ｓ）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３００μＬ溶液を加えた。一晩攪拌した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で３０ｍＬまで希釈し、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｓカラムにジクロロメタンを用いて入れ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン２．５／９７．５（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ／ジクロロメタン５／９５（２００ｍＬ）の段階的な勾配を用いて溶出させ、所望の生成物を黄褐色油状物として得た（１４ｍｇ、１００％）。
【０７１４】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、周囲温度で、乾燥管でＴＦＡ（１ｍＬ）を入れ、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン５ｍＬに再び溶解し、これに１０％炭酸ナトリウム５ｍＬを加えた。数分間攪拌した後、層分離させ、有機物を１０％炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗油状物を得た。ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン５／９５（１００ｍＬ）およびジクロロメタン／ＭｅＯＨ９／１（２００ｍＬ）の段階的な勾配を用いたＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｓで生成物を溶出させた。画分を含有する生成物を集め、濃縮して黄色固体を得た（４．２ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋１）が検出された。
【０７１５】
（実施例１０４）
（（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０７１６】
【化２２２】
2009529047.tif 000190
工程Ａ：（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの調製：封をした反応バイアル中、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例７の工程Ｂに従って調製）および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３００μＬ懸濁物を攪拌し、これに周囲温度でラセミ体Ｂｉｎａｐ（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（４０ｍｇ、０．１４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に窒素ガスを流し、窒素風船下に維持した。次いで、Ｐｄ（ｄｂａ）２（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉し、４０℃に加熱した。７２時間攪拌した後、反応物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで３０ｍＬになるまで希釈し、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。褐色残渣を最少量のジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｓカラムに入れた。このカラムをジクロロメタン／ＭｅＯＨ９５／５で溶出させ、生成物を黄褐色泡状物として得た（４０ｍｇ、８４％）。
【０７１７】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例１０３の工程Ｂの手順に従って、（Ｓ）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを（Ｒ）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンに換えて製造した。生成物を黄褐色油状物として単離した（３６ｍｇ、９９％）。
【０７１８】
工程Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例１０３の工程Ｃの手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドに換えて製造した。粗物質を精製し、生成物を黄色固体として得た（１１ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋１）が検出された。
【０７１９】
（実施例１０５）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０７２０】
【化２２３】
2009529047.tif 000191
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２５０．０ｍｇ、０．５０９９ｍｍｏｌ、実施例７の工程Ｂで調製）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３１５．３ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１７．８ｍｇ、０．１０２０ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．２７５ｍｌ、２．５５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（２７３．３ｍｇ、９８％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５４６（Ｍ＋１）。
【０７２１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２４８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（０．０８４６ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で４日間攪拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（８４．３ｍｇ、３３．９％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９６％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５４８（Ｍ＋１）。
【０７２２】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８４．３ｍｇ、０．１５３９ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１０８．１ｍｇ、０．４６１８ｍｍｏｌ、実施例１９の工程Ｃに従って調製）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１４７．６ｍｇ、０．７６９７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１０４．０ｍｇ、０．７６９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１９９．０ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、所望の生成物を得た（１０８．３ｍｇ、９２．１１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ  ６６４（Ｍ−９９）。
【０７２３】
工程Ｄ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７４．３ｍｇ、０．０９７３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１１１ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（５８．８ｍｇ、９１．１％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ６６４（Ｍ＋１）。
【０７２４】
工程Ｅ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．９０５ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．３９ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を周囲温度で２日間攪拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（１６．３ｍｇ、７９．８％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ６７８（Ｍ＋１）。
【０７２５】
工程Ｆ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１６．３ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た（３．２ｍｇ、１６．９％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：純度＞９９％、２５４ｎｍ、ｍ／ｅ  ５５８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３６（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０７２６】
（実施例１０６）
（Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）
【０７２７】
【化２２４】
2009529047.tif 000192
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、実施例７の工程Ｂで調製）、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．５ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１８．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、所望の生成物を得た（４４．８ｍｇ、３８．２％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ  ５７５（Ｍ＋１）。
【０７２８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４４．８ｍｇ、０．０７８０ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５４．８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７４．７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５２．７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０１ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。相分離させ、水相をＥｔＯＡＣで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  ５０／１から１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、生成物を得た（４２．５ｍｇ、６８．９％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ  ６９１（Ｍ−９９）。
【０７２９】
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（２−フルオロ−４−（１裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궂苣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣궃菣ꮃ裢銼볯醼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯銼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼苣ꖅ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯鞼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯薽볯ꢼ뫦늶†볯邼볯醼臣覂볯邼볯醼볯隽볯隽볯覼臣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯鎼볯颼뷯螽胣鎼볯躼볯薼볯芀볯늼볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯₩躽뷯螽볯骼뷯込뷯₅隼볯邼볯궼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧꒼볯꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈볯颃苣떂菣覃菣钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁ꫨ붣볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣꺼裢袼볯銈볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯颃苣떂菣覃菣钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼볯ꢼ볯閼뷯겼볯ꮁ藥貂臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궼뷯꾼볯뚺뛦₲閼볯込볯讁苣醼볯込볯���袼뷯込뷯覼볯ꞁ닧붣臣膀铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ臣覂臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁볯銼볯醼뷯螽胣醼볯躼볯薼볯芀볯늼볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯₩邽뷯鎽볯骼듧ꚺ볯馼볯薼胣銼볯钼뷯趽胣趽볯薽†볯鞼볯袼볯讼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯邼볯覼戼㹲 袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤲㐰⸷楴≦㈾〰㔹㤲㐰⸷楴쉦゠〰㤱㰳愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧ꆼ볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫钼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣벃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣龃菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯邼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ覼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯醼볯躼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯颼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯뎼볯袼볯邼뷯겼볯銂藥貂臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰���⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꮁ裥超臣龁胣뢛裥ꊛ臣鮁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ볯ꞁ蛥뎁諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣뺹蟧鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣鞲铧邈觧랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궼뷯꾼볯뚺뛦₲閼볯込볯讁苣醼볯込볯袼뷯込뷯覼볯ꞁ닧붣臣膀铧邈觧銂뻥龁볯醼볯邼볯钼뷯螽胣馼볯躼볯薼볯芀볯늼볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯₩邽뷯鎽볯骼뷯込뷯₅閼볯鎼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꊼ볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫钼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣볯醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯鞼볯馼뷯螽胣邼볯閼볯颼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤醼볯꺁럥讨볯ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ覼胣꺼볯銈볯袼苣膃菣ꒂ菣躃볯ꆃ菣것菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯颼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯銼볯隼뷯螽胣邼볯馼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯뎼볯袼볯閼뷯겼볯銂藥貂臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꮁ裥超臣龁胣뢛裥ꊛ臣鮁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ볯ꞁ蛥뎁諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣뺹蟧鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩���鞁胣莿룧鞁臣芀닧ꦉ돨銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯鞼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯薽볯ꢼ뫦늶†볯邼볯込볯讁苣醼볯込볯袼뷯込뷯覼볯ꞁ닧붣臣膀铧邈觧銂뻥龁볯醼볯颼볯鎼뷯螽胣鞼볯躼볯薼볯芀볯늼볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯₩邽뷯鎽볯骼뷯込뷯₅隼볯馼볯궼裢馼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈볯醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣뾪ꏨ骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯颼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯銂藥貂臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궼뷯꾼볯뚺뛦₲閼볯込볯讁苣醼볯込볯袼뷯込뷯覼볯ꞁ닧붣臣膀铧邈觧銂뻥龁볯隼볯躼볯趽뷯膀볯颼볯颼볯薼볯芀볯늼볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯₩邽뷯鎽볯骼뷯込뷯₅隼볯馼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧꒼볯꺼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃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琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣뾪ꏨ骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢鎼裢ꢃ菣覃裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯���볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣볯膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣膃菣袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯閼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯뎼볯袼볯邼뷯겼볯銂藥貂臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꮁ裥超臣龁胣뢛裥ꊛ臣鮁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ볯ꞁ蛥뎁諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣뺹蟧鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯鞼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯薽볯ꢼ뫦늶†볯邼볯込볯讁苣醼볯込볯袼뷯込뷯覼볯ꞁ닧붣臣膀铧邈觧銂뻥龁볯馼볯躼볯趽뷯膀볯鞼볯颼볯覼胣겼볯궼볯袼볯낼볯ꦼ†뷯辽뷯覼볯趽볯薽†볯馼볯袼볯銈볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꊼ볯꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣뾪ꏨ骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯꾼볯袼볯趽볯覼苣ꖅ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣肸駦ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯鞼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯薽볯ꢼ뫦늶†���邼볯醼臣覂볯邼볯醼볯隽볯隽볯覼臣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ苣鞾臣貁胣鎁苣꾁臣ꂁ跥蚈臣钴닧ꪁ苣꺁臣꾁臣讁臣龁胣趸듧ꦉ苣ꮐ苣龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꞁ臣覂臣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯鞼볯鎼뷯螽胣銼볯躼볯薼볯芀볯늼볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯₩邽뷯鎽볯趽볯薽†볯鞼볯袼볯讼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯醼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 袼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯鎼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈵〹㜴琮晩㸢〲㤰㈵〹㜴琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢鎼裢ꢃ菣覃裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣볯膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯閼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯銼뷯���螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯뎼볯袼볯邼뷯겼볯銂藥貂臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢁ臣蚈藩鞁臣芀鯧蚈鯩閁臣膀냦뢛苣ꖼ뷯꾼볯ꎼ臣趆臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀매ꖇ臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궼뷯꾼볯뚺뛦₲醼볯邼볯醼臣覂볯邼볯醼볯隽볯隽볯覼臣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯醼볯鎼뷯螽胣閼볯躼볯薼볯芀볯늼볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯₩邽뷯鎽볯骼뷯込뷯₅鞼볯閼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꊼ볯꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢鎼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣뾪ꏨ骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯颼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼苣ꖅ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯鞼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯薽볯ꢼ뫦늶†볯邼볯醼臣覂볯邼볯醼볯隽볯隽볯覼臣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯邼볯颼뷯螽胣鞼볯躼볯颼볯覼胣겼볯궼볯袼볯낼볯ꦼ†뷯辽뷯覼뷯込뷯₅隼볯閼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꎼ볯꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢���袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁ꫨ붣볯醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢鎼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯邼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯꾼볯袼볯趽볯覼苣ꖅ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣肸駦ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯鞼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺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