(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬的に許容される塩および溶媒和物が開示される。これらの化合物は、脂質異常症の治療、特に血清ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、およびトリグリセリドの低下、ならびにＨＤＬ値の上昇に有用である。医薬組成物および治療方法も含まれる。2009507791.tif 000051
2009507791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009507791.tif 000040
[式中、
Ｘは、炭素または窒素原子を表し、
【化２】
2009507791.tif 000041
は、１から２個の窒素原子を含有する５から７員複素環を表し、
Ｘが窒素原子を表すとき、Ｄは結合を表し、Ｂ１は不在であり、
Ｘが炭素原子を表すとき、ＢおよびＢ１は、一緒になるか、または個別であることができ、
ＢおよびＢ１が一緒になっているとき、Ｄは結合を表し、ＢおよびＢ１は一緒に、５から６個の原子を含有し、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、および窒素から選択される１個のヘテロ原子または基を場合により含有するスピロ環を表し、前記スピロ環は、１個のオキソ基で場合により置換されており、フェニル環に場合により縮合されており、前記スピロまたは縮合フェニル環は、３個のＲａ基を有し、
ＢおよびＢ１が個別であるとき、Ｄは、結合、酸素原子、または−（ＣＨ２）１−３−を表し、Ｂ１は水素を表し、
Ｂは、６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表し、
３個のＲａ基が存在し、この１から３個は、水素およびハロからなる群から選択され、この０から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基および部分は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ原子、および１個のフェニルまたはヘテロアリール基で場合により置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、もしくはＯＨを表すか、または２個のＲｂ基が結合して、５から６員縮合環を形成することができ、２個のこのような環が可能であり、
Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、または
【化３】
2009507791.tif 000042
を表し、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、メチル、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表す]の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｄが結合、酸素原子、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが結合を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが炭素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが窒素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化４】
2009507791.tif 000043
が１から２個の窒素原子を含有する７員複素環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｃがＣＯ２Ｈ基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｄが水素またはフッ素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂがそれぞれ水素原子およびＣＨ３から選択されるか、または２個のＲｂ基が一緒になり、５員環を表し、２個のこのような環が存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｂがそれぞれ水素原子およびＣＨ３から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
１から２個のＲｂ基がＣＨ３を表し、残りが水素を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂがそれぞれ水素原子を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
２個のＲｂ基が一緒になり、５員環を表し、２個のこのような環が存在する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
ＢおよびＢ１が個別であり、Ｂ１はＨを表し、Ｂは６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＢおよびＢ１が個別であり、Ｂ１はＨを表し、Ｂは６から１０員アリール基を表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂがナフチル基を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＢおよびＢ１が個別であり、Ｂ１はＨを表し、Ｂは５から１０員ヘテロアリール基を表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ＢおよびＢ１が一緒になり、５から６個の原子を有するスピロ環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＢおよびＢ１が一緒になり、この１つが酸素原子である５または６個の原子を有するスピロ環を表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
２から３個のＲａ基がＨおよびハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
０から１個のＲａ基が、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基および部分は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ原子、および１個のフェニルまたはヘテロアリール基で場合により置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
残りのＲａ基は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
０から１個のＲａ基が、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ原子、および１個のフェニルまたはヘテロアリール基で場合により置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
残りのＲａ基は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉ−Ａ：
【化５】
2009507791.tif 000044
[式中、
Ｄは、結合、酸素原子、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｒｂはそれぞれ、水素原子およびＣＨ３から選択されるか、または２個のＲｂ基が一緒になり、５員環を表し、２個のこのような環が存在し、
ＢおよびＢ１は、一緒になるか、または個別であることができ、
ＢおよびＢ１が一緒になっているとき、ＢおよびＢ１は一緒に、５から６個の原子を含有し、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、および窒素から選択される１個のヘテロ原子または基を場合により含有するスピロ環を表し、前記スピロ環は、１個のオキソ基で場合により置換されており、フェニル環に場合により縮合されており、前記スピロまたは縮合フェニル環は、３個のＲａ基を有し、
ＢおよびＢ１が個別であるとき、Ｂ１は水素を表し、
Ｂは、６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表し、
０から１個のＲａ基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基および部分は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ原子、および１個のフェニルまたはヘテロアリール基で場合により置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
残りの２から３個のＲａ基は、Ｈおよびハロから選択される]によって表される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
式Ｉ−Ｂ：
【化６】
2009507791.tif 000045
[式中、
Ｄは結合を表し、
Ｒｂはそれぞれ、水素原子およびＣＨ３から選択されるか、または２個のＲｂ基が一緒になり、５員環を表し、２個のこのような環が存在し、
Ｂは、６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表し、
０から１個のＲａ基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から選択され、
残りの２から３個のＲａ基は、Ｈおよびハロから選択される]によって表される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｂが１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する９から１０員ヘテロアリール基を表し、前記基Ｂは３個のＲａ基（この１つはＯＨであり、残りは水素またはハロ原子である）で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
表１に示した請求項１に記載の化合物、
【表１】
2009507791.tif 000046
2009507791.tif 000047
2009507791.tif 000048
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
医薬的に許容される担体と組み合わせた請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項２９】
脂質異常症を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において脂質異常症を治療する方法。
【請求項３０】
糖尿病を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項３１】
メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、または関連する状態を治療するのに有効な量で投与される、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または関連する状態を治療する方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物、および化合物ＡからＡＪ、
【表２】
2009507791.tif 000049
2009507791.tif 000050
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、または関連する状態を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿素化合物、組成物、および脂質異常症に関連する哺乳動物における治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質異常症は、血清脂質が異常な状態である。高いコレステロールおよび低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の正常より高いリスクに関連している。血清コレステロールに影響を及ぼすことが知られている要因には、遺伝的素因、食事、体重、身体的活動の度合い、年齢、および性別が含まれる。正常量のコレステロールは、ステロイド、細胞膜、および胆汁酸などの必須有機分子に不可欠な構成要素であるが、過剰のコレステロールは、心血管疾患の一因となることが知られている。たとえば、コレステロールは、冠動脈で蓄積し、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる心血管疾患をもたらすプラークの主成分である。
【０００３】
コレステロールを低下させるための従来の療法には、スタチン（身体によるコレステロール産生を低減する）などの投薬が含まれる。より最近では、血中コレステロールの低下における栄養および栄養補助食品の価値が大きな注目を集めている。たとえば、可溶性繊維、ビタミンＥ、ダイズ、ニンニク、ω３脂肪酸、およびナイアシンなどの食事性化合物はいずれも大きな注目を集め、研究資金を受けている。
【０００４】
ナイアシンまたはニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、臨床試験で冠動脈イベントを減少させる薬物である。ナイアシンは血清中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）値を上昇させる効果のあることが一般に知られている。重要なことに、ナイアシンはまた他の脂質プロファイルに対しても有益な効果を有する。具体的には、ナイアシンは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）を低下させる。しかしながら、ニコチン酸の臨床での使用は、フラッシング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）と呼ばれることもある皮膚血管拡張を含むいくつかの有害な副作用のため限定されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血清コレステロール、血清トリグリセリドなどを制御するための従来の手段および代替手段に注目が集まっているにもかかわらず、かなりの割合の人々が約２００ｍｇ／ｄｌを超える総コレステロール値を有し、したがって脂質異常症治療の候補である。したがって、総コレステロール、血清トリグリセリドなどを低下させ、ＨＤＬを上昇させる化合物、組成物、および代替方法が、当分野において依然として求められている。
【０００６】
本発明は、血清脂質レベルの変更に効果を有することが見出されている化合物に関する。
【０００７】
したがって本発明は、記載の方法に従って、総コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ならびにＨＤＬの上昇をもたらす組成物を提供する。
【０００８】
したがって本発明の一目的は、ナイアシン治療に伴う副作用を最小限に抑えながら、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、および関連する状態を治療するために用いることのできるニコチン酸受容体アゴニストを提供することである。
【０００９】
さらに他の目的は、経口で用いる医薬組成物を提供することである。
【００１０】
これらの目的、および他の目的は、本明細書に記載される説明から明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式Ｉの化合物、
【００１２】
【化７】
2009507791.tif 000003
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が開示され、式中、
Ｘは、炭素または窒素原子を表し、
【００１３】
【化８】
2009507791.tif 000004
は、１から２個の窒素原子を含有する５から７員複素環を表し、
Ｘが窒素原子を表すとき、Ｄは結合を表し、Ｂ１は不在であり、
Ｘが炭素原子を表すとき、ＢおよびＢ１は、一緒になるか、または個別であることができ、
ＢおよびＢ１が一緒になっているとき、Ｄは結合を表し、ＢおよびＢ１は一緒に、５から６個の原子を含有し、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、および窒素から選択される１個のヘテロ原子または基を場合により含有するスピロ環を表し、前記スピロ環は、１個のオキソ基で場合により置換されており、フェニル環に場合により縮合されており、前記スピロまたは縮合フェニル環は、３個のＲａ基を有し、
ＢおよびＢ１が個別であるとき、Ｄは、結合、酸素原子、または−（ＣＨ２）１−３−を表し、Ｂ１は水素を表し、
Ｂは、６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表し、
３個のＲａ基が存在し、この１から３個は、水素およびハロからなる群から選択され、この０から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基および部分は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ原子、および１個のフェニルまたはヘテロアリール基で場合により置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、もしくはＯＨを表すか、または２個のＲｂ基が結合して５から６員縮合環を形成することができ、２個のこのような環が可能であり、
Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、または
【００１４】
【化９】
2009507791.tif 000005
を表し、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、メチル、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、他に指定のないかぎり、下に定義される用語を用いて本明細書において詳細に記載される。
【００１６】
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイルなど接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は、指示された数の炭素原子を含有する、直鎖、分枝鎖、もしくは環式、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合、直鎖アルキル基では１から６個の炭素原子、分枝鎖アルキル基では３から７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子数が指定されていない場合、３から７個の炭素原子が意図され、縮合している１から３個の炭素環を形成する。「シクロアルキル」はさらに、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環式環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
【００１７】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００１８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００１９】
「アリール」（Ａｒ）は、６から１０個の炭素原子を含有する、単環式および二環式芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。
【００２０】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、他に指定のないかぎり、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、それぞれの環が５から６個の原子を含有する、単環式または二環式芳香環または環系を意味する。例には、これに限定されるものではないが、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。ヘテロアリールはさらに、非芳香族または部分芳香族である複素環に縮合した芳香族炭素環または複素環基、たとえばインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ならびにシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基を含む。ヘテロアリールはまた、荷電形態のこのような基、たとえばピリジニウムを含む。
【００２１】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、他に指定のないかぎり、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式飽和環および環系を意味し、前記環はそれぞれ３から１０個の原子を有し、結合点は炭素または窒素であってよい。「ヘテロシクリル」の例には、これに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、テトラヒドロフラニル、ベンゾオキサジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどが含まれる。この用語はまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環を含み、たとえば窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などである。ヘテロシクリルはさらに、荷電形態のこのような部分、たとえばピペリジニウムを含む。
【００２２】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００２３】
「実質的なフラッシングがない」という語句は、治療量のニコチン酸が投与されたとき、しばしば見られる副作用に関連する。ニコチン酸のフラッシング作用は通常、治療用量の薬物に対して患者が耐性を獲得するにつれて頻度が減少し、重症度が低下するが、依然としてある程度フラッシングは生じ、一過性であり得る。したがって、「実質的なフラッシングがない」とは、フラッシングが生じたときの重症度の低下、または他の状態で起こるよりフラッシングイベントが少ないことを指す。好ましくは、フラッシングの発生（ナイアシンに関連して）が少なくとも約３分の１低減され、より好ましくは発生が半分低減され、もっとも好ましくはフラッシングの発生が約３分の２以上低減される。同様に、重症度（ナイアシンに関連して）は、好ましくは少なくとも約３分の１低減され、より好ましくは少なくとも半分低減され、もっとも好ましくは少なくとも約３分の２低減される。明らかに、フラッシングの発生および重症度が１００％低減されることがもっとも好ましいが、必要ではない。
【００２４】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物に関し、
【００２５】
【化１０】
2009507791.tif 000006
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物が開示され、式中、
Ｘは、炭素または窒素原子を表し、
【００２６】
【化１１】
2009507791.tif 000007
は、１から２個の窒素原子を含有する５から７員複素環を表し、
Ｘが窒素原子を表すとき、Ｄは結合を表し、Ｂ１は不在であり、
Ｘが炭素原子を表すとき、ＢおよびＢ１は、一緒になるか、または個別であることができ、
ＢおよびＢ１が一緒になっているとき、Ｄは結合を表し、ＢおよびＢ１は一緒に、５から６個の原子を含有し、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、および窒素から選択される１個のヘテロ原子または基を場合により含有するスピロ環を表し、前記スピロ環は、１個のオキソ基で場合により置換されており、フェニル環に場合により縮合されており、前記スピロまたは縮合フェニル環は、３個のＲａ基を有し、
ＢおよびＢ１が個別であるとき、Ｄは、結合、酸素原子、または−（ＣＨ２）１−３−を表し、Ｂ１は水素を表し、
Ｂは、６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表し、
３個のＲａ基が存在し、この１から３個は、水素およびハロからなる群から選択され、この０から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基および部分は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ原子、および１から２個のフェニルまたはヘテロアリール基で場合により置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、もしくはＯＨを表すか、または２個のＲｂ基が結合して５から６員縮合環を形成することができ、２個のこのような環が可能であり、
Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、または
【００２７】
【化１２】
2009507791.tif 000008
を表し、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、メチル、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表す。
【００２８】
対象となる本発明の一態様は、Ｄが結合、酸素原子、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００２９】
より詳細には、対象となる本発明の一態様は、Ｄが結合を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３０】
対象となる本発明の他の態様は、Ｘが炭素原子を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３１】
対象となる本発明の他の態様は、Ｘが窒素原子を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３２】
対象となる本発明の他の態様は、
【００３３】
【化１３】
2009507791.tif 000009
が、１から２個の窒素原子を含有する７員複素環を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３４】
対象となる本発明の他の態様は、ＲｃがＣＯ２Ｈ基を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３５】
対象となる本発明の他の態様は、Ｒｄがそれぞれ、水素またはフッ素原子を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３６】
対象となる本発明の他の態様は、Ｒｂがそれぞれ、水素原子およびＣＨ３から選択されるか、または２個のＲｂ基が一緒になり、５員環を表し、１または２個のこのような環が存在する式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３７】
より詳細には、対象となる本発明の他の態様は、Ｒｂがそれぞれ、水素原子およびＣＨ３から選択される式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３８】
さらに詳細には、対象となる本発明の他の態様は、Ｒｂがそれぞれ水素原子を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３９】
さらに詳細には、対象となる本発明の他の態様は、１から２個のＲｂ基がメチルを表し、残りが水素を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４０】
対象となる本発明の他の態様は、２個のＲｂ基が一緒になり、５員環を表し、２個のこのような環が存在する式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４１】
対象となる本発明の他の態様は、ＢおよびＢ１が個別であり、Ｂ１は水素原子を表し、Ｂは６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４２】
より詳細には、対象となる本発明の他の態様は、ＢおよびＢ１が個別であり、Ｂ１はＨを表し、Ｂは６から１０員アリール基を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４３】
さらに詳細には、対象となる本発明の他の態様は、Ｂがナフチル基を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４４】
さらにより詳細には、対象となる本発明の他の態様は、ＢおよびＢ１が個別であり、Ｂ１はＨを表し、Ｂは５から１０員ヘテロアリール基を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４５】
対象となる本発明の他の態様は、ＢおよびＢ１が一緒になり、５から６個の原子を有するスピロ環を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４６】
より詳細には、対象となる本発明の他の態様は、ＢおよびＢ１が一緒になり、この１つが酸素原子である５または６個の原子を有するスピロ環を表す式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４７】
対象となる本発明の他の態様は、２から３個のＲａ基は、水素原子およびハロから選択される式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４８】
より詳細には、対象となる本発明の他の態様は、０から１個のＲａ基が、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基および部分は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
残りのＲａ基が水素である式Ｉの化合物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４９】
さらに詳細には、対象となる本発明の他の態様は、０から１個のＲａ基が、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ原子、および１個のフェニルまたはヘテロアリール基で場合により置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
残りのＲａ基が水素である式Ｉの化合物に関する。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００５０】
さらに特に対象となるのは、Ｘが窒素原子を表し、Ｄが結合を表し、Ｂ１が不在であり、Ｂが１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する９から１０員ヘテロアリール基を表し、前記基Ｂは３個のＲａ基（この１つはＯＨであり、残りは水素またはハロ原子である）で置換されている式Ｉの化合物である。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００５１】
より詳細には、対象となる本発明の一態様は、式Ｉ−Ａの化合物、
【００５２】
【化１４】
2009507791.tif 000010
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｄは、結合、酸素原子、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｒｂはそれぞれ、水素原子およびＣＨ３から選択されるか、または２個のＲｂ基が一緒になり、５員環を表し、２個のこのような環が存在し、
ＢおよびＢ１は、一緒になるか、または個別であることができ、
ＢおよびＢ１が一緒になっているとき、ＢおよびＢ１は一緒に、５から６個の原子を含有し、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、および窒素から選択される１個のヘテロ原子または基を場合により含有するスピロ環を表し、前記スピロ環は、１個のオキソ基で場合により置換されており、フェニル環に場合により縮合されており、前記スピロまたは縮合フェニル環は、３個のＲａ基を有し、
ＢおよびＢ１が個別であるとき、Ｂ１は水素を表し、
Ｂは、６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表し、
０から１個のＲａ基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよびヘテロアリール基および部分は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ原子、および１個のフェニルまたはヘテロアリール基で場合により置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、１から３個の基（この１から３個はハロ原子であり、１から２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から選択される）で場合により置換されており、
残りの２から３個のＲａ基は、Ｈおよびハロから選択される。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００５３】
より詳細には、対象となる本発明の一態様は、式Ｉ−Ｂの化合物、
【００５４】
【化１５】
2009507791.tif 000011
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｄは結合を表し、
Ｒｂはそれぞれ、水素原子およびＣＨ３から選択されるか、または２個のＲｂ基が一緒になり、５員環を表し、２個のこのような環が存在し、
Ｂは、６から１０員アリール基、または１から４個のヘテロ原子（この０から４個は窒素であり、０から２個は酸素であり、０から１個は硫黄である）を含有する５から１０員ヘテロアリール基を表し、
０から１個のＲａ基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から選択され、
残りの２から３個のＲａ基は、Ｈおよびハロから選択される。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００５５】
本発明の範囲内である化合物の例を、下記の表１に示す。
【００５６】
【表３】
2009507791.tif 000012
2009507791.tif 000013
2009507791.tif 000014
【００５７】
医薬的に許容されるこれらの塩および溶媒和物も含まれる。
【００５８】
式Ｉの化合物の多くは不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができる。このようなすべての異性体が含まれる。
【００５９】
さらに、一般式Ｉの１つの立体中心を持つキラル化合物は、当業者に知られている方法を用いて、キラル環境でこれらのエナンチオマーに分割することができる。複数の立体中心を持つキラル化合物は、当業者に知られている方法を用い、これらの物理的特性に基づいて、アキラル環境でこれらのジアステレオマーに分離することができる。ラセミ体で得られる単一ジアステレオマーは、上述のとおりこれらのエナンチオマーに分割することができる。
【００６０】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は当分野でよく知られている方法で行うことができ、たとえば式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、これを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法で、個々のジアステレオマーに分離する。このカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、付加したキラル残基をジアステレオマー化合物から開裂することによって、ジアステレオマー誘導体を実質的に純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、これらの方法は当分野でよく知られている。
【００６２】
または、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発材料および試薬を用いて、立体選択的合成によって得ることもできる。
【００６３】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在する。たとえば、ケトンとこのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。または、たとえば２−ヒドロキシキノリンは、互変異性２−キノロン型で存在できる。個々の互変異性体、ならびにこれらの混合物が含まれる。
用量情報
【００６４】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物の用量は、広い範囲内で多様である。任意の特定の患者に対する具体的な用量計画および用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および患者の状態の重症度を含む様々な要因によって決まることになる。これらの要因を検討することは、状態を予防する、状態に対抗する、または状態の進行を阻止するのに必要とされる治療上または予防上有効な用量を決定するための通常の技能を有する臨床医の権限の範囲に充分含まれる。一般に化合物は、単回用量または分割用量で、約０．０１ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までの量で投与される。代表的な用量は、約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日である。任意の不都合な作用をさらに最小限に抑えるために、最初はより低い用量を用い、用量を増やすことができる。適切な用量の例には、約０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇなどが含まれる。本明細書に記載の化合物は、この患者に関連する医学的状態を治療または予防するのに適切な期間にわたって毎日投与されることが予期され、これには数カ月、数年、または患者の生涯続く治療過程が含まれる。
併用療法
【００６５】
１種以上の追加の活性剤を、本明細書に記載の化合物と共に投与することができる。１種または複数の追加の活性剤は、脂質変更化合物、もしくは他の医薬活性を有する薬剤、または脂質変更作用と他の医薬活性の両方を有する薬剤であることができる。用いることのできる追加の活性剤の例には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、これにはラクトン化またはジヒドロキシオープンアシド体のスタチン、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩およびエステルが含まれ、これに限定されるものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシドシンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩、プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）、およびＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）とも称されるロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）が含まれる；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含むアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、たとえば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造のクラスに含まれる化合物、およびチアゾリジンジオン構造クラスに含まれないＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、およびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）およびＨＣｌ塩などの医薬的に許容されるこの塩；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などの医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル；ビタミンＣおよびＥならびにベータカロテンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド（アンタゴニストとアゴニストの両方を含む）；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−アルファリガンド、ＬＸＲ−ベータリガンド、アレンドロ酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；ならびに血管炎症を軽減する化合物。
【００６６】
コレステロール吸収阻害剤も本発明に用いることができる。このような化合物は、腸管腔から小腸壁の腸上皮細胞へのコレステロールの移動を遮断し、これによって血清コレステロール値を低下させる。コレステロール吸収阻害剤の例は、米国特許第５，８４６，９６６号、第５，６３１，３６５号、第５，７６７，１１５号、第６，１３３，００１号、第５，８８６，１７１号、第５，８５６，４７３号、第５，７５６，４７０号、第５，７３９，３２１号、第５，９１９，６７２号、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５、およびＷＯ９５／０８５３２に記載されている。もっとも注目に値するコレステロール吸収阻害剤は、米国特許第５，７６７，１１５号および第５，８４６，９６６号に記載されている、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとも称されるエゼチミブである。
【００６７】
コレステロール吸収阻害剤の治療上有効な量には、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの用量が含まれる。
【００６８】
糖尿病患者の場合、本発明に用いられる化合物は、従来の糖尿病薬と共に投与することができる。たとえば、本明細書に記載のとおり治療を受ける糖尿病患者は、インスリンまたは経口の抗糖尿病薬も摂取することができる。本発明に有用な経口の抗糖尿病薬の一例は、メトホルミンである。
【００６９】
これらのナイアシン受容体アゴニストがある程度の血管拡張を誘発するイベントにおいて、式Ｉの化合物は血管拡張抑制剤と共投与することができる。したがって、本明細書に記載の方法の一態様は、フラッシングを低減する化合物と組み合わせた、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物の使用に関する。アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などの通常の化合物が、通常の用量でこれに関して有用である。または、ＤＰアンタゴニストも有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの用量および選択性は、ＤＰアンタゴニストが実質的にＣＲＴＨ２受容体を調節することなくＤＰ受容体を選択的に調節するような用量および選択性である。詳細には、ＤＰ受容体アンタゴニストは、理想的にはＣＲＴＨ２受容体での親和性に比べて、ＤＰ受容体において少なくとも約１０倍高い（数値的には低いＫｉ値）親和性（すなわちＫｉ）を有する。これらの指針に従ってＤＰと選択的に相互作用するいずれの化合物も「ＤＰ選択的」と見なされる。
【００７０】
本明細書に記載されるＤＰアンタゴニストの用量は、哺乳動物患者、特にヒトにおいて、フラッシング作用を低減または予防するのに有用な量であり、単回または分割日用量で投与される約０．０１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日までの用量が含まれる。好ましくは、用量は単回または分割日用量で約０．１ｍｇ／日から約１．０ｇ／日である。
【００７１】
選択的にＤＰ受容体をアンタゴナイズし、フラッシング作用を抑制するために特に有用な化合物の例には以下の化合物、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩および溶媒和物が含まれる。
【００７２】
【表４】
2009507791.tif 000015
2009507791.tif 000016
2009507791.tif 000017
【００７３】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、およびＤＰアンタゴニストは、本発明から逸脱することなく、単回または複数回（たとえば、１日２回、１日３回、または１日４回）日用量で、一緒にまたは連続的に投与することができる。２４時間を越える放出プロファイルを示す持続放出製品など、持続放出が所望である場合、用量を１日おきに投与することができる。しかしながら、単回日用量が好ましい。同様に、朝または夕方の投薬を用いることができる。
塩および溶媒和物
式Ｉの化合物の塩および溶媒和物も本発明に含まれ、ニコチン酸の多数の医薬的に許容される塩および溶媒和物がこれに関して有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウムおよびカリウムは、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。同様にアルカリ土類金属、特にカルシウムおよびマグネシウムは、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。アミンの種々の塩、たとえばアンモニウムおよび置換アンモニウム化合物なども、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和形態も本発明において有用である。例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、およびセスキ（１．５）水和物が含まれる。本発明の化合物はまた、医薬的に許容されるエステル、ならびに代謝的に不安定であるエステルを含む。代謝的に不安定なエステルには、Ｃ１−４アルキルエステル、好ましくはエチルエステルが含まれる。多くのプロドラッグ化法が当業者に知られている。このような一方法は、遊離酸を遊離し、これら自体が環化できるリシンなどのペンダント求核基を有する改変されたアミノ酸無水物を用いる。同様に、アセトン、酸、および活性酸に分解され得るアセトン−ケタールジエステルを用いることができる。
【００７４】
本発明で用いられる化合物は、通常の任意の投与経路によって投与することができる。好ましい投与経路は経口である。
医薬組成物
本明細書に記載の医薬組成物は一般に、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなる。
【００７５】
適切な経口組成物の例には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルション、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。担体成分の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤などが含まれる。希釈剤の例には、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムが含まれる。造粒剤および崩壊剤の例には、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が含まれる。結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、およびアカシアが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、およびタルクが含まれる。錠剤は、被覆されていなくても、既知の方法で被覆されていてもよい。このようなコーティングは崩壊を遅らせる、したがって胃腸管での吸収を遅らせることができ、これによってより長い期間にわたる持続作用を提供することができる。
【００７６】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物は、固定併用製品を形成するために、他の治療剤および担体と組み合わせられる。この固定併用製品は、経口で用いる錠剤またはカプセル剤であってよい。
【００７７】
より詳細には、本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物（約１から約１０００ｍｇ）、および第２の治療剤（約１から約５００ｍｇ）は、医薬的に許容される担体と組み合わせられ、経口で用いる錠剤またはカプセル剤を提供する。
【００７８】
より長い時間にわたる持続放出は、この製剤において特に重要である可能性がある。モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。投与形態は、制御放出するための浸透圧性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載されている技法で被覆することもできる。
【００７９】
他の制御放出技法も利用することができ、本発明に含まれる。持続放出錠剤においてニコチン酸の放出を遅らせるのに有用である典型的な成分には、種々のセルロース化合物、たとえばメチルセルロール、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプンなどが含まれる。種々の天然および合成材料も持続放出製剤において有用である。例には、アルギン酸および種々のアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、セチルアルコールなどの種々の長鎖アルコール、および密ろうが含まれる。
【００８０】
場合により、さらに対象となるのは、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなり、さらにシンバスタチンまたはアトルバスタチンなどのＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を含有する上述の錠剤である。この特定の実施形態は、場合によりＤＰアンタゴニストも含有する。
【００８１】
本発明による持続放出錠剤の典型的な放出時間枠は、約１時間から約４８時間、好ましくは約４時間から約２４時間、より好ましくは約８時間から約１６時間である。
【００８２】
硬質ゼラチンカプセル剤は、経口で用いるための別の固体投与形態を構成する。このようなカプセル剤は同様に、上記の担体材料と混合された活性成分を含む。軟質ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧ、およびエタノールなどの水混和性溶媒、または落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油と混合された活性成分を含む。
【００８３】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適切な賦形剤と混合された活性材料を含有することも企図される。このような賦形剤には、懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント、およびアカシア；分散化剤または湿潤剤、たとえばレシチン；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、着色剤、香味剤、甘味剤などが含まれる。
【００８４】
水を添加することにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末剤および顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の保存剤と混合された活性成分提供する。適切な分散化剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上に挙げたものなどである。
【００８５】
シロップ剤およびエリキシル剤も製剤化することができる。
【００８６】
より詳細には、対象となる医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、および化合物ＡからＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストからなる持続放出錠剤である。
【００８７】
さらに対象となる別の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、および化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、およびＡＪからなる群から選択されるＤＰアンタゴニスト化合物からなる。
【００８８】
さらに特に対象となる別の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、およびＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト、ならびにシンバスタチンまたはアトルバスタチンからなる持続放出錠剤に関する。
【００８９】
用語「組成物」は、上述の医薬組成物を包含することに加えて、任意の２種以上の成分、活性剤、もしくは賦形剤の化合、複合体化、もしくは凝集から、または１種以上の成分の分離から、または１種以上の成分による他の種類の反応もしくは相互反応から、直接または間接的に得られる任意の生成物も包含する。したがって、本発明の医薬組成物は、本化合物、任意の追加の活性成分、および医薬的に許容される賦形剤を混合するか、または別の方法で合わせることによって製造される任意の組成物を包含する。
【００９０】
本発明の他の態様は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、およびＤＰアンタゴニストの使用に関する。この薬剤は本明細書に記載された用途を有する。
【００９１】
より詳細には、本発明の他の態様は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト、およびシンバスタチンなどのＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の使用に関する。この薬剤は本明細書に記載された用途を有する。
【００９２】
本発明の化合物は、抗高脂血症活性を有し、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質、および総コレステロールの低下、ならびにＨＤＬ−Ｃの上昇をもたらす。したがって、本発明の化合物は、脂質異常症の治療に有用である。したがって本発明は、この状態を治療、予防、または逆転するのに有効な量で式Ｉの化合物、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症、ならびに本明細書に記載の他の疾患および状態を治療、予防、または逆転することに関する。これはヒトにおいて、頻度および／または重症度に関してフラッシング作用を予防、低減、または最小限にしながら、前記状態を治療または予防するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を投与することによって達成される。
【００９３】
対象となる本発明の一態様は、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００９４】
対象となる本発明の他の態様は、血清ＨＤＬ値を上昇させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清ＨＤＬ値を上昇させる方法に関する。
【００９５】
対象となる本発明の他の態様は、脂質異常症を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において脂質異常症を治療する方法に関する。
【００９６】
対象となる本発明の他の態様は、実質的なフラッシングなしに、血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬ値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬ値を低下させる方法に関する。
【００９７】
対象となる本発明の他の態様は、血清トリグリセリド値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清トリグリセリド値を低下させる方法に関する。
【００９８】
対象となる本発明の他の態様は、血清Ｌｐ（ａ）値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清Ｌｐ（ａ）値を低下させる方法に関する。本明細書では、Ｌｐ（ａ）はリポタンパク質（ａ）を指す。
【００９９】
対象となる本発明の他の態様は、糖尿病を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法に関する。
【０１００】
対象となる本発明の他の態様は、メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法に関する。
【０１０１】
特に対象となる本発明の他の態様は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、または関連する状態を治療するのに有効な量で投与される、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または関連する状態を治療する方法に関する。
【０１０２】
特に対象となる本発明の他の態様は、ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物ＡからＡＪ、ならびに医薬的に許容されるこの塩および溶媒和物からなる群から選択される上記方法に関する。
式Ｉの化合物の合成方法
式Ｉの化合物は以下の代表的な反応スキームに従って調製される。有機合成分野の技術者は類似の試薬、条件、またはこれらの構造クラスを合成する他のアプローチを考えられることが理解される。したがってこれらの反応スキームは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。すべての置換基は、他に指示のないかぎり、上に定義されたとおりである。
【０１０３】
【化１６】
2009507791.tif 000018
【０１０４】
式Ｉの化合物は、熱条件下でクロロキノキサリンをピペラジンで処理して、１のような中間体を生成することによって、スキーム１に例示のとおり調製することができる。アントラニル酸メチルをこのイソシアナートに変換し、次いで、アミン１と反応させて、尿素２を生成できる。鹸化によって、この尿素モチーフにおいて３のような酸を生成できる。
【０１０５】
【化１７】
2009507791.tif 000019
【０１０６】
式Ｉの化合物は、酸素置換キノキサリンを得るために、スキーム２に例示のとおり調製することもできる。中間体４、５、および６は、適切に置換されたジアミノベンゼンをグリオキシル酸エチルで縮合し、その後、ヒドロキシルキノキサリンを塩素化することによって合成できる。このメトキシクロロキノキサリン４をピペラジンなどのアミンと反応させ、得られたアミンをアントラニル酸メチルのイソシアナートでアシル化して、７を生成できる。このエステル７を鹸化し、当業者に知られている方法でエーテルを脱メチル化して、８のような化合物を得ることができる。
【０１０７】
【化１８】
2009507791.tif 000020
【０１０８】
スキーム３に示すのは式Ｉの窒素置換キノキサリンの調製である。出発材料ヒドロキシキノキサリンを硝酸で処理し、ヒドロキシル基を塩素化して、中間体９を生成できる。次いで、クロリド９をピペラジンなどのアミンと反応させ、得られたアミンをアントラニル酸メチルのイソシアナートでアシル化して、１０を得ることができる。鹸化、これに続くニトロ部分の還元によって、１１のような生成物を得ることができる。
【０１０９】
【化１９】
2009507791.tif 000021
【０１１０】
式Ｉの化合物は、スキーム４に例示のとおり調製することもできる。中間体１２および１３は、適切に置換されたジアミノベンゼンをグリオキシル酸エチルで縮合し、その後、ヒドロキシルキノキサリンを塩素化することによって合成できる。このシアノクロロキノキサリン１２をピペラジンなどのアミンと反応させ、得られたアミンをアントラニル酸メチルのイソシアナートでアシル化して、鹸化の後、１４のような化合物を生成できる。同様に、シアノクロロキノキサリン１３をニトリル１４の位置異性体に変換し、その後、１５のような第一級カルボキサミドを生成できる。
【０１１１】
【化２０】
2009507791.tif 000022
【０１１２】
式Ｉの他の位置異性酸化キノキサリン誘導体は、スキーム５に例示した化学に従って得ることができる。中間体１６および１７は、最初にメチルエーテルを形成し、ジアミノベンゼンに還元、その後、グリオキシル酸エチルで縮合し、次いで塩素化することによって、ジニトロフェノールから得ることができる。このメトキシクロロキノキサリン１６をピペラジンなどのアミンと反応させ、得られたアミンをアントラニル酸メチルのイソシアナートでアシル化して、１８を生成できる。１８のエステルを１９に鹸化し、エーテルを脱メチル化して、２０のような化合物を形成できる。
【０１１３】
【化２１】
2009507791.tif 000023
【０１１４】
スキーム６は、式Ｉの化合物を製造するために用いられる固相合成法の概要を示すものである。樹脂固定化アントラニラート２１をイソシアナート２２に変換できる。この固相求電子体２２を種々のアミンと反応させ、ナフチル中間体２３のような尿素を生成できる。当業者に知られている酸性条件を用いて、尿素生成物を樹脂から開裂し、２４のような化合物を得る。
【０１１５】
本明細書で用いられる種々の有機基変換および保護基は、上記以外のいくつかの手順によって行うことができる。本明細書に開示の中間体または化合物を調製するために用いることができる他の合成手順に関する参考文献は、たとえば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｌｔｄ．（１９９７）；Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔｈｏｒｎｅｓ  Ｌｔｄ．（１９９８）；Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅ、Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ  Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒｙ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９８２）；またはＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）に見出すことができ、これら６つの文献はすべてこの全体を参照により本明細書の一部とする。
【０１１６】
代表的実施例
以下の実施例は本発明をより詳細に例示するために提供されるものであり、どのような形でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。他に指示のないかぎり、以下のとおりである。
（ｉ）すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８から２５℃の範囲の温度で行った。
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータを用い、減圧下（４．５から３０ｍｍＨｇ）、５０℃までの浴温で行った。
（ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）後質量分析（ＭＳ）（本明細書ではＬＣＭＳと呼ぶ）によって追跡したが、反応時間は例示のためにのみ示される。
（ｉｖ）収率が示される場合、例示のためにのみ示される。
（ｖ）すべての最終化合物の構造は、以下の少なくとも１つの技法：ＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分光法で確認し、純度は以下の少なくとも１つの技法：ＴＬＣまたはＨＰＬＣで確認した。
（ｖｉ）１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、指示された溶媒を用い、５００または６００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ計器で記録した。ＮＭＲデータが列挙されるとき、データは主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、残留溶媒ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で示される（多重度および水素数）。シグナルの形状に用いる通常の略号は以下のとおりである。ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット（見かけ）；ｔ．トリプレット（見かけ）；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロードなど。
（ｖｉｉ）ＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）ＨＰＬＣ計器と連動し、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットで記録した。陽イオン（ＥＳ＋）または陰イオン（ＥＳ−）検出でエレクトロスプレーイオン化を用いた。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋の方法は、１から２ｍｌ／分、５．５分で１０から９５％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、ＬＣＭＳ  ＥＳ−の方法は、１から２ｍｌ／分、５．５分で１０から９５％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）であった。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８−３．５ｕｍ−５０×３．０ｍｍＩＤおよびダイオードアレイ検出。
（ｖｉｉｉ）分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動精製は、０から５０％アセトニトリルの水溶液（０．１％ＴＦＡ）を用いて２０ｍｌ／分で溶出し、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ内径）を用いて、Ｇｉｌｓｏｎシステムで行うか、またはライブラリー設定では、分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動精製は、次のとおり（２０％３分、次いで９０％１４分、次いで１０％１分）ｘｘ％アセトニトリルの水溶液（０．１％ＴＦＡ含有）の段階勾配溶出で１８分かけて１０ｍｌ／分で溶出し、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｏｍｂｉ、ＳＢ−Ｃ１８カラム（１００×２１．２ｍｍ内径）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔシステムで行い、画分はダイオードアレイおよびＥＬＳＤ検出と共に質量に基づいて採取した。
（ｉｘ）カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジシステムで行った。
（ｘ）化学記号は通常の意味を有する。以下の略語も用いた。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（最大可能阻害の５０％をもたらすモル濃度）、ＥＣ５０（最大可能有効性の５０％をもたらすモル濃度）、ｕＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）。
（ｘｉ）頭字語の定義は以下のとおりである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
【０１１７】
樹脂のアシル化
【０１１８】
【化２２】
2009507791.tif 000024
【０１１９】
Ｗａｎｇ樹脂（１．２１ｍｍｏｌ／ｇ、２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）で膨潤させ、ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液として無水物（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管で、時折攪拌しながら８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、樹脂を濾過し、ＤＭＦ、塩化メチレン、およびヘキサンを用いて、それぞれ３回洗浄した。
【実施例】
【０１２０】
（実施例１）
【０１２１】
【化２３】
2009507791.tif 000025
【０１２２】
スキーム６に示したアシル化樹脂（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３６ＳＰＥカートリッジに秤量して入れた。ｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（１６．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を５０％塩化メチレン−ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、このフラスコを室温まで温めた。各カートリッジで樹脂をＴＨＦ（１ｍｌ）で予め膨潤させ、短時間熟成した。上で調製したｐ−ニトロフェニルクロロホルマート溶液（４ｍｌ、０．５Ｍ、２ｍｍｏｌ、１０当量）を各カートリッジに添加し、反応カートリッジを一晩回転させた。その後、カートリッジをドレインし、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、１つのカートリッジ（たとえば）の樹脂をＮ−２−ナフチルピペリジン（１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）溶液で処理した。反応カートリッジを一晩回転させ、ドレインし（不溶性材料を含むカートリッジは、個々に氷酢酸で洗浄した）、得られた樹脂をＤＭＦ、ＴＨＦ、次いで塩化メチレンを用いて、それぞれ３回洗浄した。その後、樹脂をＴＦＡ（１．５ｍｌ）で洗浄し、１時間熟成し、カートリッジをドレインして回収し、濾過した樹脂をＴＦＡ（０．７５ｍｌ）で洗浄し、合わせたＴＦＡ画分を真空で濃縮した。メタノールに再び溶解して、ＬＣＭＳ分析を行った。この粗生成物のメタノール溶液を、自動Ａｇｉｌｅｎｔ分取ＨＰＬＣシステムで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋）。
【０１２３】
（実施例２から２０）
上記実施例１に記載し、スキーム６に例示したものと類似の条件下で、以下の化合物を調製した。
【０１２４】
【表５】
2009507791.tif 000026
2009507791.tif 000027
2009507791.tif 000028
【０１２５】
選択した実施例のＮＭＲデータ
【０１２６】
（実施例１３）
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．６３（１Ｈ，ｄ）、８．１５（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ）、７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．０４（２Ｈ，ｍ）、３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．６１（４Ｈ，ｍ）。
【０１２８】
（実施例２１）
【０１２９】
【化２４】
2009507791.tif 000029
【０１３０】
ＤＭＦ２ｍｌ中のクロロキノキサリン（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とジメチルピペラジン（５７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波（Ｐｍａｘ＝３００Ｗ）で１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣで精製して、淡褐色の固体として生成物を得た。この中間体（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍｌ溶液を、アントラニル酸メチルのイソシアナートの貯蔵溶液（０．２Ｍ、２ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）（アントラニル酸メチル（９０７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｇ、４．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン３０ｍｌを０℃でｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（１．２１ｇ、６ｍｍｏｌ）と共に混合し、一晩室温に温め、鮮黄色のイソシアナート貯蔵溶液（〜０．２Ｍ）を得ることによって調製）で処理した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として生成物を得た。このメチルエステルをＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）に溶解し、水酸化リチウム（１ｍｌ、１Ｎ水溶液）で処理した。混合物を１時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をクロロホルムで洗浄し、その後、ｐＨ＝３まで濃ＨＣｌで酸性化した。混合物をクロロホルム中３０％イソプロパノールで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、黄色の固体として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．８６（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄ）、７．９８（１Ｈ，ｄ）、７．８４（１Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｔ）、７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．０３（１Ｈ，ｔ）、４．９６（１Ｈ，ｂｓ）、４．４８（１Ｈ、ｂｓ）、４．３３（１Ｈ，ｄ）、４．１３（１Ｈ，ｂｓ）、３．８６（１Ｈ，ｄ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、１．２６（６Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１）。
【０１３１】
（実施例２２から２５）
上記実施例２１に記載し、スキーム１に例示したものと類似の条件下で、以下の化合物を調製した。
【０１３２】
【表６】
2009507791.tif 000030
【０１３３】
選択した実施例のＮＭＲデータ
【０１３４】
（実施例２２）
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．８９（１Ｈ，ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．８７（１Ｈ，ｔ）、７．６７（３Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｔ）、４．８９（１Ｈ，ｄ）、４．７１（１Ｈ，ｄ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、１．５２（３Ｈ，ｄ）、１．４３（３Ｈ，ｄ）。
【０１３５】
（実施例２３）
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．７９（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ）、７．８５（１Ｈ，ｄ）、７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｔ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、１．９６（４Ｈ，ｍ）、１．８３（４Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
（実施例２４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｄ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ）、７．８３（１Ｈ，ｄ）、７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｔ）、７．４１（１Ｈ，ｔ）、７．０１（１Ｈ，ｔ）、６．９２（１Ｈ，ｄ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｍ）。
【０１３７】
（実施例２５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１（１Ｈ，ｂｒ）、１０．９（１Ｈ，ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．５３（２Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）。
【０１３８】
（実施例２６）
【０１３９】
【化２５】
2009507791.tif 000031
【０１４０】
ジアミノメトキシベンゼン（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水２５ｍｌおよびエタノール１０ｍｌ中の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加して中和した。得られた混合物にグリオキシル酸エチル（２．０４ｇ、２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、濾過した。固体をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、スキーム２に示したとおり、立体異性アルコールの混合物（４：１：１）を得た。このアルコール混合物（１．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３４０ｍｌを添加した。得られた混合物を１時間還流した。溶媒を留去して、混合物を濃縮した。残留物を氷に注ぎ、炭酸ナトリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中５％酢酸エチルで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、単一異性体クロリドを分離した。単一異性体クロリド（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４４０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、およびブタノール４ｍｌの混合物をマイクロ波で１５分間、１５０℃で加熱し、次いでマイクロ波でさらに１５分間、１７０℃で加熱した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として生成物を得た。尿素の調製に関して実施例２１に記載したものと同じ手順に従い、その後の加水分解によって、黄色の固体として所望のメチルエーテル生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．８０（１Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ）、７．９６（１Ｈ，ｄ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｔ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１）。
【０１４１】
（実施例２７）
【０１４２】
【化２６】
2009507791.tif 000032
【０１４３】
水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ３ｍｌ溶液に、０℃でドデカンチオール（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、１５分間攪拌した。この混合物に実施例２６（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液を添加した。混合物を１２０℃で６時間加熱した。混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎで精製して、褐色の油として所望のヒドロキシル生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．８０（１Ｈ，ｍ）、８．６６（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｔ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例２６で生成した立体異性中間体から、上記実施例２６および２７に記載したものと同じ反応条件に従って、実施例２８を調製した。
【０１４５】
【表７】
2009507791.tif 000033
【０１４６】
（実施例２９）
【０１４７】
【化２７】
2009507791.tif 000034
【０１４８】
ヒドロキシキノキサリン（４．３８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の濃硫酸５０ｍｌ攪拌溶液に、０℃で強化（ｐｏｗｅｒｅｄ）硝酸カリウムを迅速に添加した。０℃で３０分間、さらに室温で２時間後、混合物を粉砕した氷（〜２５０ｍｌ）に０℃でゆっくりと注ぎ入れた。沈殿物を水１５ｍｌで洗浄した。酢酸（２００ｍｌ）で結晶させ、白色固体としてニトロ生成物を得た。このヒドロキシ中間体（５０２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３８ｍｌを添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸留して、混合物を濃縮した。残留物を氷に注ぎ、ｐＨ＞８まで炭酸ナトリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ×１０）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、濃いピンク色の固体としてニトロクロリド生成物を得た。このニトロクロリド（３８５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６００ｍｇ）、およびエタノール２ｍｌの混合物をマイクロ波で１０分間（Ｐｍａｘ＝１００Ｗ）、１２０℃で加熱した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、その後、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、暗褐色の油として生成物を得た。尿素の調製に関して実施例２１に記載したものと同じ手順に従い、その後の加水分解によって、黄色の固体として所望のニトロ生成物を得た。このニトロ中間体（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（１０：１）１ｍｌ溶液に、室温で塩化スズ（ＩＩ）水和物（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間攪拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物をセライトで濾過し、３０％イソプロパノール／クロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎで精製して、赤褐色の固体として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｄ）、８．０９（１Ｈ，ｄｄ）、７．９９（１Ｈ，ｄ）、７．８３（１Ｈ，ｄ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ）、７．５８（１Ｈ，ｔ）、７．０６（１Ｈ，ｔ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１）。
【０１４９】
（実施例３０）
【０１５０】
【化２８】
2009507791.tif 000035
【０１５１】
ジアミノシアノベンゼン（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ中の懸濁液に、重炭酸ナトリウムを添加して、混合物を中和した。得られた混合物にグリオキシル酸エチル（１．７ｇ、１．６４ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を添加し、次いで、混合物を２時間還流下で攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、固体をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、シアノ立体異性体の混合物として生成物を得た。この混合物（１．１５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３１５ｍｌを添加した。得られた混合物を１時間還流下で攪拌した。溶媒を蒸留して、混合物を濃縮した。残留物を氷に注ぎ、炭酸ナトリウムで塩基性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物の小さい画分を、ヘプタン中５％イソプロパノールで溶出して（４０分／ラン）、ＨＰＬＣ−ＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２．１ｍｌ／分、１５００ｐｓｉ、１０％メタノール／ＣＯ２）で精製し、単一立体異性クロリドを分離した。尿素の調製に関して実施例２１に記載したものと同じ手順に従い、その後の加水分解によって、黄色の固体として所望のニトリル生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．９７（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｄ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．５４（１Ｈ，ｔ）、７．０３（１Ｈ，ｔ）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）。
【０１５２】
（実施例３１）
【０１５３】
【化２９】
2009507791.tif 000036
【０１５４】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２ｍｌ溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物に実施例３０の立体異性シアニド（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、混合物を直接Ｇｉｌｓｏｎで精製して、黄色の油として第一級カルボキサミド生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｄ）、８．１７（２Ｈ，ｄ）、７．９６（１Ｈ，ｄ）、７．８７（２Ｈ，ｑ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４１９（Ｍ−１）。
【０１５５】
（実施例３２）
【０１５６】
【化３０】
2009507791.tif 000037
【０１５７】
ジニトロフェノール（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のメタノール１５ｍｌ溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で２時間熟成させた後、ガスの発生が止まるまで、酢酸を数滴添加した。溶媒を除去して、粗生成物としてメチルエーテルを得て、これを続く還元に供した。ジニトロ中間体のメタノール３０ｍｌ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。このスラリーを１気圧の水素下で一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、アセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。赤色の反応混合物を濃縮して、暗赤色の油としてジアミノメチルエーテルを得た。このジアミンを次のキノキサリンヒドロキシおよびクロリド立体異性体に変換した後、実施例３０に記載のものと類似の手順に従って、所望の尿素最終生成物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．９６（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｔ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１）。
【０１５８】
上の実施例３２に記載したものと同じ反応条件に従って、実施例３２で生成した立体異性中間体から実施例３３を調製した。
【０１５９】
【表８】
2009507791.tif 000038
【０１６０】
選択した実施例のＮＭＲデータ
【０１６１】
（実施例３３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．９６（１Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｄ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（１Ｈ，ｔｄ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．１１（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｔ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）
【０１６２】
（実施例３４）
【０１６３】
【化３１】
2009507791.tif 000039
【０１６４】
水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ７ｍｌ溶液に、０℃でドデカンチオール（２４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、１５分間攪拌した。この混合物に実施例３２（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液を添加した。混合物を１３０℃で４時間加熱した。混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎで精製して、黄色の固体として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１（１Ｈ，ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０９（１Ｈ，ｄ）、７．５６（１Ｈ，ｔ）、７．４９（１Ｈ，ｔ）、７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．０６（１Ｈ，ｔ）、６．８４（１Ｈ，ｄ）、３．９９（４Ｈ，ｍ）、３．７８（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋１）。
【０１６５】
ＤＰアンタゴニスト化合物の合成
多数のＤＰ受容体アンタゴニスト化合物が公表されており、本発明の方法に有用であり、本発明の方法に含まれる。たとえば、ＤＰ受容体アンタゴニストは、２００１年１０月２５日公開のＷＯ０１／７９１６９、２００３年５月２日公開のＥＰ１３０５２８６、２００２年１１月２８日公開のＷＯ０２／０９４８３０、および２００３年７月３１日公開のＷＯ０３／０６２２００に従って得ることができる。化合物ＡＢは、２００１年９月１３日公開のＷＯ０１／６６５２０Ａ１に記載の説明に従って合成することができ、化合物ＡＣは、２００３年３月２０日公開のＷＯ０３／０２２８１４Ａ１に記載の説明に従って合成することができ、化合物ＡＤおよびＡＥは、２００３年９月２５日公開のＷＯ０３／０７８４０９に記載の説明に従って合成することができる。
【０１６６】
本明細書に開示した残りのＤＰアンタゴニスト化合物の合成は、２００４年１２月２日公開のＷＯ２００４／１０３３７０に記載の説明を用いて行うことができる。
【０１６７】
生物学的アッセイ
ナイアシン受容体の親和性および機能に関する本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ
１．膜：膜調製物を液体窒素中、下記に貯蔵する。
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ
受容体膜を急速に解凍し、氷上に置く。激しく上下にピペット操作して再懸濁し、すべての管をプールし、充分に混合する。清浄（ｃｌｅａｎ）ヒト調製物１５μｇ／ウェル、清浄マウス調製物１０μｇ／ウェル、汚染（ｄｉｒｔｙ）調製物３０μｇ／ウェルを用いる。
１ａ．（ヒト）：結合バッファで希釈する。
１ｂ．（ヒト＋４％血清）：最終濃度４％とするために、１００％ヒト血清ストック（−２０℃で貯蔵）５．７％を添加する。結合バッファで希釈する。
１ｃ．（マウス）：結合バッファで希釈する。
２．洗浄バッファおよび希釈バッファ：氷冷結合バッファ１０ｌを作製する：
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．０１％  ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子グレードまたはｄｄＨ２Ｏ水を使用
３．［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カタログ＃ＡＲＴ−６８９）。ストックは〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、エタノール中総量１ｍｌ→２０μＭ。
７．５％ＥｔＯＨおよび０．２５μＭトレーサーを含有する中間３Ｈ−ナイアシン使用溶液を作製する。この溶液４０μｌを各ウェルで総量２００μｌに希釈する→１．５％ＥｔＯＨ、５０ｎＭ最終トレーサー。
４．非標識ニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭ、および８０μＭのストックを作製する。−２０℃で貯蔵する。ＤＭＳＯで希釈する。
５．プレートの調製：
１）アリコートを手作業でプレートに入れる。すべての化合物を二重反復で試験する。各実験は１０ｍＭ非標識ニコチン酸を試料として含まなければならない。
２）１０ｍＭの化合物をプレート全体にわたって１：５希釈（８μｌ：４０μｌ）に希釈する。
３）中間プレートのすべてのウェルに結合バッファ１９５μｌを添加して、使用溶液を作製する（２５０μＭ→０）。各薬物プレートに対して１つの中間プレートが存在することになる。
４）薬物プレートから５μｌを中間プレートに移す。４から５回混合する。
６．手順：
１）適切に希釈した１９ＣＤ膜１４０μｌを各ウェルに添加する。各薬物プレートに対して３つのプレートとなる：ヒト１、ヒト＋血清１、マウス１。
２）適切な中間プレートから化合物２０μｌを添加する。
３）０．２５μＭの３Ｈ−ニコチン酸４０μｌをすべてのウェルに添加する。
４）プレートを密封し、アルミニウムホイルで覆い、スピード２、タイタープレートシェーカーで３から４時間、室温で振とうする。
５）濾過し、氷冷結合バッファ８×２００μｌで洗浄する。最終プレート後、必ず装置を＞１リットルの水で洗い流す。
６）フード内で一晩、空気乾燥する（空気が通過できるようにプレートを立てる）。
７）プレートの底部を封止する。
８）Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０  ４０μｌを各ウェルに添加する。
９）シーラーで上部を封止する。
１０）Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタでカウントする。
１１）算出プログラムにデータをアップロードし、さらにＰｒｉｓｍで実数をプロットし、生じたグラフとＩＣ５０値の一致を判定する。
【０１６８】
本発明の化合物は一般に、３Ｈ−ニコチン酸競合結合アッセイにおいて、約１００ｎＭから約２５μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体またはベクターコントロールを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製した膜（７μｇ／アッセイ）をＷａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレートでアッセイバッファ（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に希釈し、４０μＭ  ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭであった）を含有するアッセイバッファに希釈した試験化合物と共に〜１０分間プレインキュベートし、その後３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加して０．３ｎＭとした。起こり得る化合物の析出を回避するために、すべての化合物を最初に１００％ＤＭＳＯで調製し、次いでアッセイバッファで希釈して、アッセイでの最終濃度３％ＤＭＳＯとした。結合を１時間進行させ、その後プレートを室温で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離し、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタでカウントした。結合曲線の非線形回帰分析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで行った。
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培養培地：１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＦ−１２  Ｋａｉｇｈｎ改変細胞培養培地
膜擦過（ｓｃｒａｐｅ）バッファ：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄バッファ：                ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害カクテル：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
手順：
（調製を通じてすべて氷上に保持する；バッファおよび細胞プレート）
１５ｃｍ２プレートから細胞培養培地を吸引除去し、冷ＰＢＳ５ｍｌで洗浄し、吸引する。
膜擦過バッファ５ｍｌを添加し、細胞を擦り取る。擦過物を５０ｍｌの遠心分離管に移す。プロテアーゼ阻害カクテル５０μｌを添加する。
４℃で１７分間、２０，０００ｒｐｍで遠心する。
上澄みを吸引除去し、ペレットを膜洗浄バッファ３０ｍｌに再懸濁する。プロテアーゼ阻害カクテル５０μｌを添加する。
４℃で１７分間、２０，０００ｒｐｍで遠心する。
膜ペレットの上澄みを吸引除去する。ペレットは後で用いるために−８０℃で凍結させることができ、またはすぐに用いることもできる。
アッセイ
材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  カタログ＃８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｃｅｓカタログ＃ＳＪ１３２０、〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェルＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１４５０−５０１）
結合バッファ：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ＧＤＰバッファ：結合バッファ＋ＧＤＰ、０．４から４０μＭ、アッセイ前に新しく作製
手順：
（アッセイ総容量＝１００μウェル）
化合物含有または化合物不含ＧＤＰバッファ  ２５μｌ（最終ＧＤＰ  １０μＭ、そのため４０μＭストックを使用）
結合バッファ中の膜  ５０μｌ（０．４ｍｇタンパク質／ｍｌ）
結合バッファ中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ２５μｌ。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストック５μｌを結合バッファ１０ｍｌ（このバッファはＧＤＰを含まない）に添加することによって作製する。
スクリーニングする化合物プレートを解凍する（５μｌ化合物＠１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭを含む娘プレート）
２ｍＭの化合物をＧＤＰバッファ２４５μｌで１：５０に希釈して、２％ＤＭＳＯ中４０μＭとする（注：ＧＤＰバッファ中のＧＤＰの濃度は受容体によって決まり、最大シグナル対ノイズを得るように最適化するべきである）。
凍結膜ペレットを氷上で解凍する（注：これらはこの時点で実際には膜であり、細胞は膜調製ステップ中に塩を含まない低張性バッファで破壊され、細胞タンパク質の大部分は洗い流された）
ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ３１００（プローブＰＴ−ＤＡ３００７／２、設定７０００ｒｐｍ）を用いて、懸濁するまで膜を短時間ホモジナイズする（数秒。膜を温かくしないこと。そのためホモジナイズの破砕間は氷上に保持する）。膜タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイで求める。
膜を希釈して、タンパク質濃度を結合バッファ中０．４０ｍｇ／ｍｌとする（注：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウェルである）。
Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅにウェル毎２５μｌのＧＤＰバッファ中化合物を添加する。
Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅにウェル毎５０μｌの膜を添加する。
室温で５から１０分間、プレインキュベートする（化合物が光感受性である可能性があるため、プレートをホイルで覆う）。
希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ２５μｌを添加する。室温で６０分間、シェーカー（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅモデル＃１３１４、設定４で振とう）でインキュベートする。一部の化合物が光感受性である可能性があるため、プレートをホイルで覆う。
プレートカバーで密封したプレートを２２℃で２０分間、２５００ｒｐｍで遠心して、アッセイを停止する。
ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンタ−３５Ｓプロトコルで読み取る。
【０１６９】
本発明の化合物は一般に、インビトロ機能ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、約１μＭ未満から約１００μＭの範囲のＥＣ５０を有する。
【０１７０】
レーザードップラーによるフラッシング
雄Ｃ５７Ｂ１６マウス（〜２５ｇ）を、１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネムブタールナトリウムを用いて麻酔する。アンタゴニストを投与する場合、ネムブタール麻酔と同時に注射する。１０分後、動物をレーザー下に置き、耳を折り返して腹側を暴露する。レーザーを耳の中央に配置し、８．４−９．０Ｖの強度に焦点を合わせる（一般に耳の上〜４．５ｃｍ）。データ収集は、１５×１５画像フォーマット、自動間隔、画像数６０、時間遅延２０秒、中解像度で開始する。１０番目の画像後、腹膜腔注射によって試験化合物を投与する。画像１−１０はこの動物の基準と見なし、データは基準平均強度の平均に正規化する。
【０１７１】
材料および方法−Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｐｉｒｉｍｅｄ  ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネムブタール（Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｓ）。
【０１７２】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて１００ｍｇ／ｋｇの高用量でフラッシングを示さなかった。
【０１７３】
さらに、ニコチン酸受容体は、２００２年１０月２４日公開のＷＯ０２／０８４２９８Ａ２、ならびにＳｏｇａ，Ｔ．等、Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ等、およびＷｉｓｅ，Ａ．等（上で引用）において同定され、特徴が明らかにされている。
【０１７４】
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、これらの全体を参照により本明細書の一部とする。いくつかの好ましい実施形態を本明細書に詳しく記載したが、多数の別の実施形態が本発明の範囲内であると見なされる。