(57)【要約】  式(I)【化１】2009525287.tif 000119（式中、Ｘ、R2、R3、R5及びR6は明細書に定義されたとおりである）の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスNS5Bポリメラーゼのインヒビターとして有益である。
2009525287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその塩もしくはエステル。
【化１】
2009525287.tif 000110
［式中、
ＸはＯ及びＳから選ばれ、
R2は必要によりR20で置換されていてもよいアリールであり、R20は夫々独立に
a)  ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-；
b)  N(R7)R8又は-Y-N(R7)R8[式中、
Ｙは-C(=O)-、-SO2-及び-(C1-6)アルキレン-から選ばれ；
R7は夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々は必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)-アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R9は
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環は夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)-アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；
c)  アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-[そのアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-の夫々は夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
d)  C(=O)-R10、-O-R10、-C(=O)-O-R10、-(C1-6)アルキレン-O-R10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、-(C1-6)アルキレン-S-R10、-(C1-6)アルキレン-SO-R10又は-(C1-6)アルキレン-SO2-R10[式中、
R10は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びHetから選ばれ、その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、またそのアリール及びHetの夫々は必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれた１〜５個の置換基であり、
但し、ＸがＯである場合には、R2が式
【化２】
2009525287.tif 000111
の基ではないことを条件とし、
R3はＨ、ハロ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれ、
R5はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-及びHetから選ばれ、その(C1-6)アルキル及びHetは夫々必要により夫々独立に(C1-6)アルキル、-OH、-COOH、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-C(=O)-O-(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH-(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、及び-SO2(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R6は(C5-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-3)アルキルから選ばれ、
その(C5-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-3)アルキルは夫々必要により夫々独立にハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-OH、-SH、-O-(C1-4)アルキル及び-S-(C1-4)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、又は可能な場合にはいつでも夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を有する７〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素多環である］
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2がナフチル又はフェニルであり、そのフェニルが必要によりR20（R20は請求項１に定義されたとおりである）で置換されていてもよく、
但し、ＸがＯである場合には、R2が式
【化３】
2009525287.tif 000112
の基ではないことを条件とする、請求項１から３の一つ以上に記載の化合物。
【請求項５】
R2が必要によりR20（R20は請求項４に定義されたとおりである）で置換されていてもよいフェニルであり、
但し、ＸがＯである場合には、R2が式
【化４】
2009525287.tif 000113
の基ではないことを条件とする、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R2が式：
【化５】
2009525287.tif 000114
（式中、R21はＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル及び-O-(C1-6)ハロアルキルから選ばれ、かつ
R22はＨ、ハロ、(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、-(C1-3)アルキレン-OH、-C(=O)-(C1-3)アルキル及び-COOHから選ばれる）
の基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R2が式：
【化６】
2009525287.tif 000115
の基であり、
式中、R21がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル及び-O-(C1-6)ハロアルキルから選ばれ、かつ
R22が
b)  N(R7)R8又は-Y-N(R7)R8[式中、
Ｙが-C(=O)-、-SO2-及び-(C1-6)アルキレン-から選ばれ；
R7がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R9が
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
c)  アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-[そのアリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-の夫々が夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれる、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
R2が式：
【化７】
2009525287.tif 000116
の基であり、
式中、R21がCF3であり、かつ
R22が
b)  N(R7)R8[式中、
R7がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R9が
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
c)  Het[必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれる、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R2が式：
【化８】
2009525287.tif 000117
の基であり、
式中、R21がCF3であり、かつ
R22が
b)  -Y-N(R7)R8[式中、
Ｙが-C(=O)-、-SO2-及び-CH2-から選ばれ；
R7がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R9が
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)-アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
c)  Het-(C1-6)アルキル-[必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれる、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
R3がＨ又はＦである、請求項１から９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１１】
R3がＨである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
R5がＨ又は(C1-6)アルキルであり、その(C1-6)アルキルが必要により夫々独立に-OH、-COOH、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-C(=O)-O-(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH-(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、及び-SO2(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１１の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が1-メチルエチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
R5が必要により夫々独立に(C1-6)アルキル、-OH、-COOH、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-C(=O)-O-(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH-(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、及び-SO2(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよいHetである、請求項１から１１の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１５】
R6が(C5-7)シクロアルキル及び(C5-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-から選ばれ、その(C5-7)シクロアルキル及び(C5-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-が夫々必要により夫々独立にハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-OH、-SH、-O-(C1-4)アルキル及び-S-(C1-4)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１４の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１６】
R6が
【化９】
2009525287.tif 000118
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
R6が必要により夫々独立にハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-OH、-SH、-O-(C1-4)アルキル及び-S-(C1-4)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項１から１４の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１８】
薬物としての、請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステル。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び一種以上の医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れのある哺乳類のその感染症の治療のための請求項１９又は２０の一つ以上に記載の組成物の使用。
【請求項２２】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れのある哺乳類のその感染症の治療方法であって、その方法が哺乳類に治療有効量の請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物、その医薬上許される塩もしくはエステル、又はその組成物を投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項２３】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れのある哺乳類のその感染症の治療方法であって、その方法が哺乳類に治療有効量の請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬の組み合わせ、又はこれらの組成物を投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項２４】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れのある哺乳類のその感染症の治療のための、請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用。
【請求項２５】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れのある哺乳類のその感染症の治療のための薬物の製造のための、請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用。
【請求項２６】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに有効な組成物、及びその組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するのに使用し得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造の物品であって、その組成物が請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルを含むことを特徴とする製造の物品。
【請求項２７】
Ｃ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスの複製が抑制される条件下で、有効量の請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物、又はその塩もしくはエステルに暴露することを特徴とするＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法。
【請求項２８】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を抑制するための、請求項１から１７の一つ以上に記載の化合物、又はその塩もしくはエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明はＣ型肝炎ウイルスNS5Bポリメラーゼの新規インヒビター、このような化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物をHCV感染症の治療に使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で少なくとも130百万の人がＣ型肝炎ウイルス(HCV)で感染されていると推定される。多数の症例における慢性感染症への急性HCV感染症の進行、また幾つかの感染された個体における、慢性感染症は肝硬変及び肝細胞性癌腫の如き重度の肝臓疾患をもたらす。
現在、慢性Ｃ型肝炎感染症の通常の治療はリバビリンと組み合わせてのペギル化(pegylated)インターフェロンアルファの投与を伴う。しかしながら、この治療は多くの感染された患者でHCV RNAを検出できないレベルに減少するのに有効ではなく、しばしば許容できない副作用、例えば、発熱並びにその他のインフルエンザのような症候、鬱病、血小板減少及び溶血性貧血と関連している。更に、或る種のHCV感染患者はこの治療を禁忌する共存の症状を有する。
それ故、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の別の治療についての要望が存する。この要望に取り組む一つの可能な戦略はウイルス複製に必須であるウイルス又は宿主細胞因子を失活する有効な抗ウイルス薬の開発である。
HCVはフラビウイルス科のヘパシウイルス属のエンベロープ陽性ストランドRNAウイルスである。一本鎖HCV RNAゲノムは長さ約9500ヌクレオチドであり、5'及び3'非翻訳領域により隣接された、単一オープンリーディングフレーム(ORF)を有する。HCV 5'非翻訳領域は長さ341ヌクレオチドであり、cap非依存性翻訳開始のための内部リボソーム侵入部位として機能する。オープンリーディングフレームは約3000アミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードし、これは多くの部位で細胞及びウイルスのプロテアーゼにより開裂されて成熟構造タンパク質及び非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B）を生じる。ウイルスNS2/3プロテアーゼはNS2-NS3接合部で開裂し、一方、ウイルスNS3プロテアーゼはNS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及びNS5A-NS5B開裂部位で、NS3の下流の開裂を媒介する。また、NS3タンパク質はヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘリカーゼ活性を示す。NS4Aタンパク質はNS3プロテアーゼのコファクターとして作用し、またNS3成分及びその他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を助け得る。NS4B及びNS5Aリンタンパク質はまたおそらくレプリカーゼの成分であるが、それらの特別な役割は知られていない。NS5Bタンパク質はRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を有するHCVレプリカーゼの延長サブユニットである。
新規かつ特異的な抗HCV治療の開発は高い優先性であり、複製に必須のウイルス特異的機能が薬物開発に最も魅力的な標的である。哺乳類中のRNA依存性RNAポリメラーゼの不在、及びこの酵素がウイルス複製に必須であることが明らかであるという事実は、NS5Bポリメラーゼが抗HCV治療薬に理想的な標的であることを示唆するであろう。NS5B活性を損なう突然変異がチンパンジーモデルでRNAの感染性を無効にすることが最近実証されていた（Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明はHCVポリメラーゼに対し抑制活性を有する新規な一連の化合物を提供する。特に、本発明の化合物はHCVのRNA依存性RNAポリメラーゼ、特にHCVによりコードされる酵素NS5BによるRNA合成を抑制する。本発明により提供される化合物の更なる利点はその他のポリメラーゼに対するそれらの低い活性〜非常に低い活性又は更には重大ではない活性である。本発明の更なる目的は以下の記載及び実施例から当業者に明らかである。
本発明の一局面は式(I)：
【化１】
2009525287.tif 000003
【０００４】
の化合物、又はそれらの塩もしくはエステルを提供する。
式中、
ＸはＯ及びＳから選ばれ、
R2は必要によりR20で置換されていてもよいアリールであり、R20は夫々独立に
a)  ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-；
b)  N(R7)R8又は-Y-N(R7)R8[式中、
Ｙは-C(=O)-、-SO2-及び-(C1-6)アルキレン-から選ばれ；
R7は夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々は必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)-アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
【０００５】
R9は
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環は夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)-アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；
c)  アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-[そのアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-の夫々は夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
【０００６】
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
d)  C(=O)-R10、-O-R10、-C(=O)-O-R10、-(C1-6)アルキレン-O-R10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、-(C1-6)アルキレン-S-R10、-(C1-6)アルキレン-SO-R10又は-(C1-6)アルキレン-SO2-R10[式中、
R10は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びHetから選ばれ、その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、またそのアリール及びHetの夫々は必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれた１〜５個の置換基であり、
但し、ＸがＯである場合には、R2が式
【化２】
2009525287.tif 000004
【０００７】
の基ではないことを条件とし、
R3はＨ、ハロ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれ、
R5はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-及びHetから選ばれ、その(C1-6)アルキル及びHetは夫々必要により夫々独立に(C1-6)アルキル、-OH、-COOH、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-C(=O)-O-(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH-(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、及び-SO2(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R6は(C5-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-3)アルキルから選ばれ、
その(C5-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-3)アルキルは夫々必要により夫々独立にハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-OH、-SH、-O-(C1-4)アルキル及び-S-(C1-4)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、又は可能な場合にはいつでも夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を有する７〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素多環である。
本発明の別の局面は薬物としての、式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルを提供する。
本発明の更に別の局面は治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び一種以上の医薬上許される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
この局面の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬を含む。
また、本発明はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の更なる局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法を含み、その方法は哺乳類に治療有効量の式(I)の化合物、その医薬上許される塩もしくはエステル、又はその前記組成物を投与することを含む。
本発明の別の局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法を含み、その方法は哺乳類に治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬の組み合わせ、又はこれらの組成物を投与することを含む。
また、本発明の範囲内に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための、前記式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用がある。
本発明の別の局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための薬物の製造のための、前記式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用を提供する。
本発明の付加的な局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに有効な組成物、及びその組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するのに使用し得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造の物品であって、その組成物が本発明の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルを含むことを特徴とする製造の物品に関する。
本発明の更に別の局面はＣ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスの複製が抑制される条件下で、有効量の式(I)の化合物、又はその塩もしくはエステルに暴露することを特徴とするＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法に関する。
更に、本発明の範囲内に、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を抑制するための、式(I)の化合物、又はその塩もしくはエステルの使用が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
本明細書に使用される“置換基”という用語は、特に明記されない限り、炭素原子、ヘテロ原子又は分子の一部もしくはそのフラグメントを形成し得るあらゆるその他の原子（これはそうでなければ少なくとも一つの水素原子に結合されるであろう）を意味することが意図されている。特定の分子又はそのフラグメントの状況で意図されている置換基は、当業者により認められているように、化学的に安定な化合物を生じるものである。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)アルキル”という用語（式中、ｎは整数である）は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。“(C1-6)アルキル”として、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル)、ブチル(n-ブチル)、1-メチルエチル（イソ-プロピル）、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル（イソ-ブチル）、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。略号Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表し、Prはプロピル基を表し、iPrは1-メチルエチル基を表し、Buはブチル基を表し、またtBuは1,1-ジメチルエチル基を表す。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C1-n）アルキレン”という用語（式中、ｎは整数である）は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の２価のアルキル基を意味することが意図されている。“（C1-n）アルキレン”として、-CH2-、-CH2CH2-、下記の式の基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
【化３】
2009525287.tif 000005
【００１１】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C3-m)シクロアルキル”という用語（式中、ｍは整数である）は、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味することが意図されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”という用語（式中、ｎ及びｍは両方とも整数である）はそれ自体で先に定義された３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を含むアルキル基を意味することが意図されている。(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-の例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのシクロアルキルもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基（これは第二の５又は６員炭素環式基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に更に縮合されてもよい）を意味することが意図されている。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール-（C1-n）アルキル-”という用語は、それ自体で先に定義されたアリール基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。アリール-(C1-3)アルキル-の例として、フェニルメチル（ベンジル）、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのアリールもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“Het”という用語は、夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を有する４〜７員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、又は、特に明記されない限り、可能な場合にはいつでも１〜５個のヘテロ原子（夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれる）を有する７〜14員飽和、不飽和又は芳香族複素多環を意味することが意図されている。Het基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのいずれかの炭素原子又はヘテロ原子（これらはさもなければ水素原子を有するであろう）に結合されてもよいことが理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“Het-（C1-n）アルキル-”という用語（式中、ｎは整数である）は、特に明記されない限り、それ自体で先に定義されたHet置換基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。Het-(C1-n)アルキル-の例として、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。Het-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのHetもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解される。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語はＯ、Ｓ又はＮを意味することが意図されている。
【００１３】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素環”という用語は、特に明記されない限り、夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を有する４〜７員飽和、不飽和又は芳香族複素環、又はそれから水素原子の除去により誘導された１価の基を意味することが意図されている。このような複素環の例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、4-チオモルホリン、ピリジン、ピリジン-N-オキサイド、ピリダジン、ピラジン及びピリミジン、並びにこれらの飽和誘導体、不飽和誘導体及び芳香族誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素多環”という用語は、特に明記されない限り、炭素環、複素環又はあらゆるその他の環を含む、一つ以上のその他の環に縮合された先に定義された複素環、又はそれから水素原子の除去により誘導された１価の基を意味することが意図されている。このような複素多環の例として、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、及びナフチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書に使用される“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味することが意図されている。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)ハロアルキル”という用語（式中、ｎは整数である）は、１個以上の水素原子が夫々ハロ置換基により置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。（C1-n）ハロアルキルの例として、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“-O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”という用語（式中、ｎは整数である）は、先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合された酸素原子を意味することが意図されている。-O-(C1-n)アルキルの例として、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ（イソ-プロポキシ；(CH3)2CH-O-）及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3C-O-)が挙げられるが、これらに限定されない。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それはその(C1-n)アルキル部分で置換されていると理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“-S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”という用語（式中、ｎは整数である）は、先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合された硫黄原子を意味することが意図されている。-S-(C1-n)アルキルの例として、メチルチオ（CH3S-）、エチルチオ（CH3CH2S-）、プロピルチオ（CH3CH2CH2S-）、1-メチルエチルチオ（イソプロピルチオ；(CH3)2CH-S-）及び1,1-ジメチルエチルチオ（tert-ブチルチオ；(CH3)3C-S-）が挙げられるが、これらに限定されない。-S-(C1-n)アルキル基、又はその酸化された誘導体、例えば、-SO-(C1-n)アルキル基もしくは-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、夫々がその(C1-n)アルキル部分で置換されていると理解される。
本明細書に使用される“オキソ”という用語は二重結合(=O)により置換基として炭素原子に結合された酸素原子を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“チオキソ”という用語は二重結合(=S)により置換基として炭素原子に結合された硫黄原子を意味することが意図されている。
【００１５】
本明細書に使用される“COOH”という用語はカルボキシル基(-C(=O)-OH)を意味することが意図されている。カルボキシル基が官能基均等物により置換されてもよいことが当業者に公知である。本発明において意図されているこのような官能基均等物の例として、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルファミド(RCONHSO2NR2)、及びN-アシルスルホンアミド(RCONHSO2R)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“官能基均等物”という用語は同様の電気的性質、混成特性又は結合特性を有する別の原子又は基を置換し得る原子又は基を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“保護基”という用語は合成変換中に使用し得る保護基を意味することが意図されており、Greene著“有機化学における保護基”, John Wiley & Sons, New York (1981)、及びその最近の編集物にリストされる例が挙げられるが、これらに限定されない。
下記の表示が特定された分子の残部に連結される結合を示すために下位の式中に使用される。
【化４】
2009525287.tif 000006
【００１６】
本明細書に使用される“その塩”という用語は本発明の化合物のあらゆる酸及び／又は塩基付加塩（その医薬上許される塩を含むが、それに限定されない）を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は、ゾンデ医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味することが意図されている。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁に見られる。
本明細書に使用される“医薬上許される酸付加塩”という用語は遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、しかも生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等（これらに限定されない）、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等（これらに限定されない）で生成されるこれらの塩を意味することが意図されている。
【００１７】
本明細書に使用される“医薬上許される塩基付加塩”という用語は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機塩基、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等（これらに限定されない）の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩（これらに限定されない）で生成されるこれらの塩を意味することが意図されている。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機無毒性塩基から誘導された塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
本明細書に使用される“そのエステル”という用語はその分子の-COOH置換基のいずれかが-COOR置換基により置換されている本発明の化合物のあらゆるエステルを意味することが意図されており、そのエステルのＲ部分は安定なエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルが挙げられるが、これらに限定されず、これらの夫々が必要により更に置換されていてもよい。“そのエステル”という用語はその医薬上許されるエステルを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書に使用される“医薬上許されるエステル”という用語は、その分子の-COOH置換基のいずれかが-COOR置換基により置換されている本発明の化合物のエステルを意味することが意図されており、そのエステルのＲ部分はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチルが挙げられるが、これらに限定されない）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルが挙げられるが、これに限定されない）；アシルオキシアルキル（例えば、アセトキシメチルが挙げられるが、これに限定されない）；アリールアルキル（例えば、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチルが挙げられるが、これに限定されない）；必要によりハロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシで置換されていてもよい、アリール（例えば、フェニルが挙げられるが、これに限定されない）から選ばれる。その他の好適なエステルがDesign of prodrugs, Bundgaard, H.編集, Elsevier (1985)に見られる。このような医薬上許されるエステルは哺乳類に注射された場合に通常生体内で加水分解され、本発明の化合物の酸形態に変換される。上記エステルに関して、特に明記されない限り、存在するアルキル部分は好ましくは１〜16個の炭素原子、更に好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。このようなエステル中に存在するアリール部分はフェニル基を含むことが好ましい。特に、エステルは（C1-16）アルキルエステル、未置換ベンジルエステル又は少なくとも１個のハロ、（C1-6）アルキル、（C1-6）アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであってもよい。
本明細書に使用される“哺乳類”という用語はヒトだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を受け易い非ヒト哺乳類を含むことが意図されている。非ヒト哺乳類として、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウス、並びに非家畜動物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“治療”という用語はＣ型肝炎疾患の症候を軽減もしくは排除し、かつ／又は患者のウイルス負荷を軽減するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味することが意図されている。“治療”という用語はまた疾患の症候の出現を予防し、かつ／又はウイルスが血液中の検出可能なレベルに達することを防止するための、ウイルスへの個体の暴露後だが、疾患の症候の出現の前、かつ／又は血液中のウイルスの検出の前の本発明の化合物又は組成物の投与を含む。
本明細書に使用される“抗ウイルス薬”という用語は哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない、哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤を意味することが意図されている。
【００１９】
好ましい実施態様
以下の好ましい実施態様において、本発明の化合物の基及び置換基が詳しく記載される。
Ｘ：
X-A：  一実施態様において、ＸがＯである。
X-B：  別の実施態様において、ＸがＳである。
本明細書に示されるＸのいずれか及び夫々個々の定義は本明細書に示されるR2、R3、R5及びR6のいずれか及び夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R2：
R2-A：  一実施態様において、R2がナフチル又はフェニルであり、そのフェニルが必要によりR20（R20は実施態様R20-Aとして定義される）で置換されていてもよく、
但し、ＸがＯである場合には、R2が式
【化５】
2009525287.tif 000007
【００２０】
の基ではないことを条件とする。
R20-A  この実施態様において、R20が夫々独立に
a)  ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-； 
b)  N(R7)R8又は-Y-N(R7)R8[式中、
Ｙが-C(=O)-、-SO2-及び-(C1-6)アルキレン-から選ばれ；
R7が夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8が夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R9が
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；
【００２１】
c)  アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-[そのアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-の夫々が夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
d)  C(=O)-R10、-O-R10、-C(=O)-O-R10、-(C1-6)アルキレン-O-R10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、-(C1-6)アルキレン-S-R10、-(C1-6)アルキレン-SO-R10又は-(C1-6)アルキレン-SO2-R10[式中、
R10は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びHetから選ばれ、その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、またそのアリール及びHetの夫々は必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれた１〜５個の置換基である。
R2-B：  別の実施態様において、R2がナフチル又はフェニルであり、そのフェニルが必要によりR20（R20は実施態様R20-Bとして定義される）で置換されていてもよく、
但し、ＸがＯである場合には、R2が式
【化６】
2009525287.tif 000008
【００２２】
の基ではないことを条件とする。
R20-B：  この実施態様において、R20が夫々独立に
a)  ハロ、(C1-6)アルキル又は(C1-6)ハロアルキル； 
b)  N(R7)R8又は-Y-N(R7)R8[式中、
Ｙが-C(=O)-、-SO2-及び-(C1-6)アルキレン-から選ばれ；
R7が夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8が夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R9が
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；
【００２３】
c)  アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-[そのアリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
d)  C(=O)-R10、-O-R10、-C(=O)-O-R10又は-(C1-6)アルキレン-O-R10 [式中、
R10は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びHetから選ばれ、
その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、またそのアリール及びHetの夫々は必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々は必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれた１〜５個の置換基である。
R2-C：  更に別の実施態様において、R2が必要によりR20（R20は前記実施態様R20-Aとして定義される）で置換されていてもよいフェニルであり、
但し、ＸがＯである場合には、R2が式
【００２４】
【化７】
2009525287.tif 000009
の基ではないことを条件とする。
R2-D：  更に別の実施態様において、R2が必要によりR20（R20は前記実施態様R20-Bとして定義される）で置換されていてもよいフェニルであり、
但し、ＸがＯである場合には、R2が式
【化８】
2009525287.tif 000010
【００２５】
の基ではないことを条件とする。
別の実施態様において、R2が式
【化９】
2009525287.tif 000011
【００２６】
（式中、R21及びR22は以下に定義されるとおりである）
の基である。
R21-A：  この実施態様において、R21はＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル及び-O-(C1-6)ハロアルキルから選ばれる。
R21-B：  この実施態様において、R21はＨ、Cl、Br、CH3、CF3及び-OCF3から選ばれる。
R21-C：  この実施態様において、R21はＨ又はCF3である。
R21-D：  この実施態様において、R21はCF3である。
R22-A：  この実施態様において、R22はＨ、ハロ、(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、-(C1-3)アルキレン-OH、-C(=O)-(C1-3)アルキル及び-COOHから選ばれる。
R22-B：  この実施態様において、R22はＨ、ハロ、(C1-3)アルキル、-(C1-3)アルキレン-OH、-C(=O)-(C1-3)アルキル及び-COOHから選ばれる。
R22-C：  この実施態様において、R22はＨ、Ｆ、Ｉ、-CH2OH、CF3、-C(=O)CH3及び-COOHから選ばれる。
R22-D：  この実施態様において、R22は
b)  N(R7)R8又は-Y-N(R7)R8[式中、
Ｙが-C(=O)-、-SO2-及び-(C1-6)アルキレン-から選ばれ；
R7がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
【００２７】
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R9が
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
c)  アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-[そのアリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれる。
【００２８】
R22-E：  この実施態様において、R22は
b)  N(R7)R8[式中、
R7がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
【００２９】
R9が
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
c)  Het[必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれる。
【００３０】
R22-F：  この実施態様において、R22は
b)  N(R7)R8[式中、
R7がＨ、メチル及びエチルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-3)アルキル、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；その(C1-3)アルキルが必要により-OCH3で置換されていてもよく、
R9が
i)  必要により-COOH又は-N(CH3)2で置換されていてもよい(C1-4)アルキル；及び
ii) 夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員複素環（その複素環は必要により(C1-3)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて５員、６員又は７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は９員もしくは10員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  -OH、-CF3、-C(=O)-(C1-3)アルキル、-SO2(C1-3)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-3)アルキル、-C(=O)-N((C1-3)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-3)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-3)アルキルで置換されていてもよい(C1-3)アルキル；及び
iii)夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環又はフェニル（そのフェニルが必要によりフルオロで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
【００３１】
c)  Het[Hetは５員、６員又は７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は９員もしくは10員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）であり、またHetは必要により夫々独立に
i)  -OH、-CF3、-C(=O)-(C1-3)アルキル、-SO2(C1-3)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-3)アルキル、-C(=O)-N((C1-3)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-3)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-3)アルキル；及び
iii)夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環又はフェニル（そのフェニルが必要によりフルオロで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれる。
R22-G：  この実施態様において、R22は
b)  N(R7)R8[式中、
R7がＨ、メチル及びエチルから選ばれ；かつ
R8がＨ、メチル、エチル、-CH2CH2-OCH3、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH2COOH、-C(=O)OC(CH3)3、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、及び
【化１０】
2009525287.tif 000012
【００３２】
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて
【化１１】
2009525287.tif 000013
【００３３】
から選ばれた複素環、又は
【化１２】
2009525287.tif 000014
【００３４】
から選ばれた複素多環を形成し、
その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
CH3、CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-OH、-CF3、-C(=O)-CH3、-SO2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(CH2CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NH-C(=O)CH3、
【化１３】
2009525287.tif 000015
【００３５】
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
c)  Het[Hetは
【００３６】
【化１４】
2009525287.tif 000016
【００３７】
から選ばれ、またHetは必要により夫々独立に
CH3、CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-OH、-CF3、-C(=O)-CH3、-SO2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(CH2CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NH-C(=O)CH3、
【化１５】
2009525287.tif 000017
【００３８】
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれる。
R22-H：  この実施態様において、R22は
b)  -Y-N(R7)R8[式中、
Ｙが-C(=O)-、-SO2-及び-CH2-から選ばれ；
R7がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、-C(=O)-R9、-C(=O)OR9及び-C(=O)NHR9から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又はN((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのアリール及びHetの夫々が必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
【００３９】
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R9が
i)  必要により-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
ii) 必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいHet
から選ばれ、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて４〜７員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）、又は７〜14員複素多環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環及び複素多環が夫々必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]；及び
c)  Het-(C1-6)アルキル-[必要により夫々独立に
i)  ハロ、-OH、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii) 必要により-OH又は-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（そのアリール及びHetの夫々が必要によりハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい]
から選ばれる。
【００４０】
R22-I：  この実施態様において、R22は-Y-N(R7)R8であり、式中、
Ｙが-C(=O)-及び-SO2-から選ばれ；
R7がＨ及びメチルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-及び夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員複素環から選ばれ；
その(C1-6)アルキルが必要により-OH、-O-(C1-3)アルキル、シアノ又はN((C1-3)アルキル)2で置換されていてもよく、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて５員又は６員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、その複素環が必要により夫々独立に-OH及びN((C1-3)アルキル)2から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
R22-J：  この実施態様において、R22は-Y-N(R7)R8であり、式中、
Ｙが-C(=O)-及び-SO2-から選ばれ；
R7がＨ及びメチルから選ばれ；かつ
R8がＨ、(C1-4)アルキル、-CH2CF3、(C3-5)シクロアルキル、シクロプロピルメチル、
【化１６】
2009525287.tif 000018
【００４１】
から選ばれ；
その(C1-4)アルキルが必要により-OH、-OCH3、-OCH2CH3、シアノ又はN(CH3)2で置換されていてもよく、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて
【化１７】
2009525287.tif 000019
【００４２】
から選ばれた複素環を形成し、
その複素環が必要により夫々独立に-OH及びN(CH3)2から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
R22-K：  この実施態様において、R22は
b)  CH2-N(R7)R8[式中、
R7がＨであり、かつR8がＨ又は-C(=O)-R9（式中、R9が(C1-6)アルキルである）であり、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて５員又は６員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成する]；及び
c)  Het-CH2-[式中、Hetが５員又は６員複素環（必要により夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい）である]
から選ばれる。
R22-L：  この実施態様において、R22は
b)  CH2-N(R7)R8[式中、
R7がＨであり、かつR8がＨ又は-C(=O)-CH3であり、又は
R7及びR8はそれらが結合されているＮと一緒に結合されて
【化１８】
2009525287.tif 000020
【００４３】
から選ばれた複素環を形成する]；及び
c)  Het-CH2-[式中、Hetが
【化１９】
2009525287.tif 000021
【００４４】
から選ばれる]
から選ばれる。
それ故、R2の更なる実施態様の例が下記の表に示され、夫々の置換基が先に示された定義に従って定義される。
【００４５】
【表１】
2009525287.tif 000022
R2-S：  更に別の実施態様において、R2が下記の基から選ばれる。
【００４６】
【化２０】
2009525287.tif 000023
【００４７】
【化２１】
2009525287.tif 000024
【００４８】
【化２２】
2009525287.tif 000025
【００４９】
【化２３】
2009525287.tif 000026
【００５０】
【化２４】
2009525287.tif 000027
R2-T：  更に別の実施態様において、R2が下記の基から選ばれる。
【００５１】
【化２５】
2009525287.tif 000028
【００５２】
【化２６】
2009525287.tif 000029
【００５３】
【化２７】
2009525287.tif 000030
【００５４】
【化２８】
2009525287.tif 000031
【００５５】
本明細書に示されたR2のいずれか及び夫々個々の定義は本明細書に示されたＸ、R3、R5及びR6のいずれか及び夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R3：
R3-A：一実施態様において、R3がＨ、ハロ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれる。
R3-B：別の実施態様において、R3がＨ、Ｆ、Br、CH3、OCH3及び-N(CH3)CH2CH3から選ばれる。
R3-C：別の実施態様において、R3がＨ、Ｆ、Cl又はBrである。
R3-D：更に別の実施態様において、R3がＨ又はＦである。
R3-E：更に別の実施態様において、R3がＨである。
本明細書に示されたR3のいずれか及び夫々個々の定義は本明細書に示されたＸ、R2、R5及びR6のいずれか及び夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R5：
R5-A：一実施態様において、R5がＨ又は(C1-6)アルキルであり、その(C1-6)アルキルは必要により夫々独立に-OH、-COOH、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-C(=O)-O-(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH-(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、及び-SO2(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
R5-B：別の実施態様において、R5がＨ又は(C1-4)アルキルから選ばれ、その(C1-4)アルキルは必要により夫々独立に-OH及び-COOHから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
R5-C：更に別の実施態様において、R5がＨ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、
【００５６】
【化２９】
2009525287.tif 000032
から選ばれる。
R5-D：更に別の実施態様において、R5がメチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルである。
R5-E：更なる実施態様において、R5が1-メチルエチルである。
R5-F：別の実施態様において、R5がHet（必要により夫々独立に(C1-6)アルキル、-OH、-COOH、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-C(=O)-O-(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH-(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、及び-SO2(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい）である。
R5-G：別の実施態様において、R5が夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員飽和複素環であり、その複素環は必要により夫々独立に(C1-4)アルキル、-C(=O)-(C1-4)アルキル、-C(=O)-O-(C1-4)アルキル、-C(=O)-NH-(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、及び-SO2(C1-4)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
R5-H：更に別の実施態様において、R5が夫々独立にＯ及びＮから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む６員飽和複素環であり、その複素環は必要により夫々独立にCH3、-C(=O)-CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-NH-CH2CH3及び-SO2CH3から選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
R5-I：更に別の実施態様において、R5が下記の基から選ばれる。
【００５７】
【化３０】
2009525287.tif 000033
【００５８】
本明細書に示されたR5のいずれか及び夫々個々の定義は本明細書に示されたＸ、R2、R3及びR6のいずれか及び夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R6：
R6-A：一実施態様において、R6が(C5-7)シクロアルキル及び(C5-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-から選ばれ、その(C5-7)シクロアルキル及び(C5-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-は夫々必要により夫々独立にハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-OH、-SH、-O-(C1-4)アルキル及び-S-(C1-4)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
R6-B：別の実施態様において、R6がシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、そのシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルは夫々必要により夫々独立にハロ、-OH、(C1-4)アルキル及び(C1-4)ハロアルキルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
R6-C：更に別の実施態様において、R6がシクロヘキシル（必要により夫々独立にフルオロ、-OH、(C1-4)アルキル及びCF3から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である。
R6-D：更に別の実施態様において、R6が下記の基から選ばれる。
【００５９】
【化３１】
2009525287.tif 000034
R6-E：更に別の実施態様において、R6が下記の基である。
【化３２】
2009525287.tif 000035
【００６０】
R6-F：別の実施態様において、R6がアリール（必要により夫々独立にハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-OH、-SH、-O-(C1-4)アルキル及び-S-(C1-4)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である。
R6-G：別の実施態様において、R6がフェニル（必要により夫々独立にハロ、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル及び-S-(C1-4)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である。
R6-H：更に別の実施態様において、R6がフェニル（必要により夫々独立にＦ、Cl、Br、メチル、エチル、CF3及び-S-CH3から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である。
R6-I：更に別の実施態様において、R6が下記の基から選ばれる。
【００６１】
【化３３】
2009525287.tif 000036
【００６２】
本明細書に示されたR6のいずれか及び夫々個々の定義は本明細書に示されたＸ、R2、R3及びR5のいずれか及び夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
本発明の好ましい下位の実施態様の例が下記の表に示され、夫々の実施態様の夫々の置換基は先に示された定義に従って定義される。
【００６３】
【表２】
2009525287.tif 000037
【００６４】
【表３】
2009525287.tif 000038
【００６５】
【表４】
2009525287.tif 000039
【００６６】
【表５】
2009525287.tif 000040
【００６７】
【表６】
2009525287.tif 000041
【００６８】
【表７】
2009525287.tif 000042
【００６９】
【表８】
2009525287.tif 000043
【００７０】
【表９】
2009525287.tif 000044
【００７１】
【表１０】
2009525287.tif 000045
【００７２】
本発明の最も好ましい化合物の例は下記の表１（表12〜17）及び表２（表18〜40）にリストされた夫々の単一化合物である。
一般に、特定の立体化学又は異性体形態がその化合物名又は構造で特別に示されない限り、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びにこれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、或いは化学構造又は化合物の以上の形態のいずれかの混合物が意図されている。
化合物の生物学的かつ薬理学的活性は化合物の立体化学に影響されやすいことが公知である。こうして、例えば、鏡像体は代謝、タンパク質結合等を含む、薬物速度論的性質、及び示される活性の型、活性の程度、毒性等を含む、薬理学的性質の相違を含む顕著に異なる生物学的活性をしばしば示す。こうして、当業者は一種の鏡像体がその他の鏡像体に対して濃縮された場合又はその他の鏡像体から分離された場合に一層活性であり得、又は有益な効果を示し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこの開示及び当業界における知識から本発明の化合物の鏡像体を分離、濃縮、又は選択的に調製する方法を知るであろう。
純粋な立体異性体、例えば、鏡像体及びジアステレオマー、又は所望の鏡像体過剰(ee)もしくは鏡像体純度の混合物の調製は、(a)鏡像体の分離もしくは分割、又は(b)当業者に知られているエナンチオ選択的合成、或いはこれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により達成される。これらの分割方法は一般にキラル認識に頼り、例えば、キラル静止相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯生成、キラル助剤を使用する分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素力学的分割及び非酵素力学的分割、又は自然エナンチオ選択的結晶化を含む。このような方法が一般にキラル分離技術：実用的アプローチ（第２編）, G. Subramanian（編集）, Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;並びにSatinder Ahuja, クロマトグラフィーによるキラル分離, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰又は純度の定量のための同等に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、並びに絶対配置及びコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。
【００７３】
本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼのインヒビターであり、こうしてＣ型肝炎ウイルスRNAの複製を抑制するのに使用し得る。
本発明の化合物はまた実験試薬又は研究試薬として使用し得る。例えば、本発明の化合物は有効なアッセイ（代理細胞をベースとするアッセイ及びin vitro又はin vivoウイルス複製アッセイを含むが、これらに限定されない）についての陽性対照として使用し得る。
本発明の化合物はまたＣ型肝炎ウイルスNS5Bポリメラーゼを研究するためのプローブとして使用し得る（ポリメラーゼの作用のメカニズム、種々の条件下でポリメラーゼにより受けるコンホメーションの変化及びポリメラーゼに結合し、又はそれ以外にポリメラーゼと相互作用する物体との相互作用が挙げられるが、これらに限定されない）。
プローブとして使用される本発明の化合物は化合物の直接又は間接の認識を可能にする標識で標識されてもよく、その結果、それが検出でき、測定でき、また定量できる。本発明の化合物との使用に意図される標識として、蛍光標識、ケミルミネセント標識、比色標識、酵素マーカー、放射性同位元素、アフィニティー標識及び光反応性基が挙げられるが、これらに限定されない。
プローブとして使用される本発明の化合物はまたアフィニティー標識（受容体についてのその強いアフィニティーが物体（それにリガンドが結合される）を溶液から抽出するのに使用し得る）で標識し得る。アフィニティー標識として、ビオチン又はその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖部分又は特異性抗体により認識可能な特定のエピトープが挙げられるが、これらに限定されない。
更に、プローブとして使用される本発明の化合物は、光による活性化後に、不活性基から反応性種に変換される光反応性基、例えば、遊離基で標識し得る。光反応性基としてフォトアフィニティー標識、例えば、ベンゾフェノン基及びアジド基が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、本発明の化合物は物質のウイルス汚染を処理又は防止し、それ故、このような物質（例えば、血液、組織、手術装置及びガーメント、実験装置及びガーメント、並びに血液収集装置及び物質）と接触する研究所又は医療の個人又は患者のウイルス感染のリスクを軽減するのに使用し得る。
【００７４】
医薬組成物
本発明の化合物は治療有効量の本発明の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び一種以上の通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物としてＣ型肝炎ウイルス感染症の治療を要する哺乳類に投与し得る。組成物の特定の製剤化は化合物の溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及び通常の医薬慣例により決められる。本発明の医薬組成物は経口投与又は全身投与し得る。
経口投与のために、化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルは、あらゆる経口上許される投薬形態（水性懸濁液及び溶液、カプセル又は錠剤が挙げられるが、これらに限定されない）で製剤化し得る。全身投与（皮下、経皮、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、及び病変内の注射又は注入技術が挙げられるが、これらに限定されない）のために、医薬上許される無菌の水性ビヒクル中の、化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの溶液を使用することが好ましい。
医薬上許される担体、アジュバント、ビヒクル、賦形剤及び添加剤だけでなく、投与の種々の様式のための医薬組成物の製剤化の方法が当業者に公知であり、医薬書籍、例えば、レミントン：薬学の科学及び慣例, 第21編, Lippincott Williams & Wilkins, 2005;並びに L.V. Allen, N.G. Popovish及びH.C. Ansel, 医薬投薬形態及び薬物送出系, 第８編, Lippincott Williams & Wilkins, 2004に記載されている。
投与される用量は、使用される特定化合物の活性及び薬物速度論的特性並びに投与のその様式、時間及び経路、レシピエントの年齢、食事、性別、体重及び全般の健康状態、症候の性質及び程度、感染症の重度及び経過、同時治療の種類、治療の頻度、所望の効果、並びに治療医師の判断を含むが、これらに限定されない、既知の因子に応じて変化するであろう。一般に、化合物は危険又は有害な副作用を生じないで一般に抗ウイルス有効な結果を与える用量レベルで投与されることが最も望ましい。
活性成分の毎日の用量は体重1kg当り約0.01mg〜約200mgであると予想でき、好ましい用量は約0.1mg〜約50mg/kgである。典型的には、本発明の医薬組成物は毎日約１回から約５回まで、又は連続注入として投与されるであろう。このような投与は慢性又は急性療法として使用し得る。担体物質と合わされて単一投薬形態を生じ得る活性成分の量は治療されるホスト及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約５％(w/w)から約95％の活性化合物を含むであろう。このような製剤は約20％から約80％までの活性化合物を含むことが好ましい。
【００７５】
組み合わせ治療
本発明の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルが、少なくとも一種の付加的な抗ウイルス薬と同時投与される、組み合わせ療法が意図されている。付加的な薬剤は本発明の化合物と合わされて単一投薬形態を生じてもよい。また、これらの付加的な薬剤は多投薬形態の一部として、別々に、同時に、又は逐次投与されてもよい。
本発明の医薬組成物が本発明の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルと、一種以上の付加的な抗ウイルス薬の組み合わせを含む場合、その化合物及び付加的な薬剤の両方が単一療法養生法で通常投与される用量の約10〜100％、更に好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。本発明の化合物と付加的な一種以上の抗ウイルス薬の相乗的相互作用の場合、組み合わせ中の活性成分のいずれか又は全ての用量は単一療法養生法で通常投与される用量と較べて減少し得る。
このような組み合わせ療法における使用に意図される抗ウイルス薬は哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を含み、これらとして、哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤が別の抗HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター、及びHBVインヒビターから選択し得る。
その他の抗HCV薬として、Ｃ型肝炎関連症候又は疾患の進行を低下又は阻止するのに有効なこれらの薬剤が挙げられる。このような薬剤として、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのその他のインヒビター、HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター及びその他の抗HCV薬（リバビリン、アマンタジン、レボビリン及びビラミジンが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
免疫調節薬として、哺乳類中の免疫系応答を増進又は強化するのに有効であるこれらの薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。免疫調節薬として、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、例えば、VX-497（メリメポジブ、ベルテックス・ファーマシューティカルズ）、クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン、ペギル化インターフェロン及び共役インターフェロン（ヒトアルブミンを含むが、これらに限定されないその他のタンパク質と共役されたインターフェロンを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。クラスＩインターフェロンは受容体型Ｉに全て結合するインターフェロン（天然産及び合成で生成されたクラスＩインターフェロンの両方を含む）のグループであり、一方、クラスIIインターフェロンは全て受容体型IIに結合する。クラスＩインターフェロンの例として、α-インターフェロン、β-インターフェロン、δ-インターフェロン、ω-インターフェロン及びτ-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されず、一方、クラスIIインターフェロンの例として、γ-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、哺乳類中のHCV NS3プロテアーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085（全てベーリンガー・インゲルハイムによる）、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430（全てBMSによる）、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029（全てエナンタによる）、WO 2005/037214（インターミューン）、WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、WO 02/08198、WO 02/08244、WO 02/08256、WO 02/48172、WO 03/062228、WO 03/062265、WO 2005/021584、WO 2005/030796、WO 2005/058821、WO 2005/051980、WO 2005/085197、WO 2005/085242、WO 2005/085275、WO 2005/087721、WO 2005/087725、WO 2005/087730、WO 2005/087731、WO 2005/107745及びWO 2005/113581（全てシェリングによる）に記載されたこれらの化合物、並びに候補VX-950及びSCH-503034が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
HCVポリメラーゼのインヒビターとして、HCVポリメラーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。このようなインヒビターとして、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター及びヌクレオシドインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。HCVポリメラーゼのインヒビターの例として、WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388（全てベーリンガー・インゲルハイムによる）、WO 01/47883（JT）、WO 03/000254（JT）、WO 03/026587（BMS）、WO 03/101993（ネオゲネシス）、WO 2004/087714（IRBM）、WO 2005/012288（ゼネラブズ）、WO 2005/014543（JT）、WO 2005/049622（JT）、及びWO 2005/121132（シオノギ）に記載されたこれらの化合物、並びに候補HCV796（ビロファーマ／ワイエス）R-1626及びR-1656（ロシュ）、XTL-2125（XTL）、VCH-759（ビロケム）及びNM283（イデニクス／ノバルチス）が挙げられるが、これらに限定されない。
HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、HCV NS3プロテアーゼ又はHCVポリメラーゼの機能を抑制することによるのではなく、HCVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。このような薬剤はHCVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はHCVウイルスメカニズムに干渉し得る。HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、侵入インヒビター、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれた標的を抑制する薬剤、並びにその他のウイルス標的（NS5Aタンパク質及びNS4Bタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない）の機能に干渉する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
患者がＣ型肝炎ウイルス及び一種以上のその他のウイルス（ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、Ａ型肝炎ウイルス(HAV)及びＢ型肝炎ウイルス(HBV)が挙げられるが、これらに限定されない）で同時感染し得ることが起こり得る。こうして、本発明の化合物とHIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターの少なくとも一種を同時投与することによりこのような同時感染を治療するための組み合わせ治療がまた意図されている。
【００７８】
HIVインヒビターとして、HIVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHIVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HIVインヒビターとして、
・NRTI（ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素インヒビター；ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカバー、及びテノフォバーが挙げられるが、これらに限定されない）、
・NNRTI（非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン、エトラビリン、リルピビリン及びBILR355が挙げられるが、これらに限定されない）、
・プロテアーゼインヒビター（リトナバー、チプラナバー、サクイナバー、ネルフィナバー、インジナバー、アムプレナバー、フォサムプレナバー、アタザナバー、ロピナバー、VX-385及びTMC-114が挙げられるが、これらに限定されない）、
・侵入インヒビター[CCR5アンタゴニスト（マラビロック(UK-427,857)及びTAK-652が挙げられるが、これらに限定されない）、CXCR4アンタゴニスト（AMD-11070が挙げられるが、これに限定されない）、融合インヒビター（エンフビルチド(T-20)が挙げられるが、これに限定されない）及びその他（BMS-488043が挙げられるが、これに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない]、
・インテグラーゼインヒビター（MK-0518、c-1605、BMS-538158及びGS9137が挙げられるが、これらに限定されない）、
・TATインヒビター、
・突然変異インヒビター（PA-457が挙げられるが、これに限定されない）、及び
・免疫調節薬（レバミソールが挙げられるが、これに限定されない）
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
HAVインヒビターとして、HAVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHAVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
HBVインヒビターとして、哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HBVインヒビターとして、HBVウイルスDNAポリメラーゼを抑制する薬剤及びHBVワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
それ故、一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は治療有効量の一種以上の抗ウイルス薬を更に含む。
更なる実施態様は一種以上の抗ウイルス薬が少なくとも一種のその他の抗HCV薬を含む本発明の医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬が少なくとも一種の免疫調節薬を含む。
本発明の医薬組成物の別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCVポリメラーゼの少なくとも一種のその他のインヒビターを含む。
本発明の医薬組成物の更に別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCV NS3プロテアーゼの少なくとも一種のインヒビターを含む。
本発明の医薬組成物の更に別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCVライフサイクルにおける別の標的の少なくとも一種のインヒビターを含む。
方法及び合成
本発明の式(I)の化合物の合成は下記のスキーム１（スキーム中、R2、Ｘ、R3、R5及びR6は本明細書に定義されたとおりである）に概説された一般操作に従って都合よく行なわれる。更なる指示が以下に示される特別な実施例により当業者に与えられる。
スキーム１
【００８０】
【化３４】
2009525287.tif 000046
【００８１】
式(II)（式中、R3aは本明細書に定義されたR3であり、又は本明細書に定義されたR3に変換可能な前駆体基であり、Ｒはエステル保護基、例えば、メチル又はエチルであり、かつLGは脱離基、例えば、Ｆ又はClである）の中間体は、市販されており、又は当業界で公知の操作により、もしくは下記の実施例に示されるように調製されてもよい。基R3aが前駆体基である場合、それが当業界で公知の操作により、又は下記の実施例に示されるように、式(I)の化合物の生成の前にスキーム中のあらゆる化学的に都合のよい中間段階で本明細書に定義されたR3に変換されてもよいことが当業者に明らかであろう。
当業者に公知のSNAr反応条件下で、中間体(II)を式R2X-H（式中、R2及びＸは本明細書に定義されたとおりである）の反応体と反応させて、式(III)の中間体を得る。当業者は本発明の化合物のR2基がそれらの置換パターンを異にすること及び一つのR2基が当業界で公知の操作により、又は下記の実施例に示されるように、スキーム中のあらゆる化学的に都合のよい中間段階で別のR2基に変換されてもよいことが意図されていることを認めるであろう。
中間体(III)のニトロ基を公知の条件下でアミノ基に還元して式(IV)の中間体、又は塩酸の如き酸とのそれらの塩を得る。R5基が適当に置換されたアルデヒドもしくはケトン又はこれらの好適な誘導体との還元アミン化反応により式(IV)の中間体のアミノ基に付加されてもよく、続いてAbdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D.著J. Org. Chem. 1996, 61, 3849に従って、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理して、式(V)の中間体を得る。アルデヒド及びケトンの好適な誘導体が当業界で公知であり、エノールエーテル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルデヒド、ケトン又はこれらの好適な誘導体は市販されており、又は当業界で公知の操作により、又は下記の実施例に示されるように得られる。中間体(V)を適当なアシル化剤（これらは市販されており、又は当業界で公知の操作により、もしくは下記の実施例に示されるように得られる）でアシル化する。次いでエステル保護基を当業界で公知の操作により、又は下記の実施例に示されるように加水分解して、式(I)の化合物を得る。
また、式(IV)の中間体のアミノ基を前記のようにアシル化して式(VI)の中間体を得てもよい。式(VI)の中間体のアミド窒素原子を、当業界で公知の操作により、又は下記の実施例に示されるようにアルキル化し、続いてエステル保護基を前記のように加水分解して、式(I)の化合物を得る。
当業者は本発明の化合物のR5基及びR6基がそれらの置換パターンを異にすること及びそのスキーム中のあらゆる化学的に都合のよい中間段階で、当業界で公知の操作により、又は下記の実施例に示されるように、一つのR5基が別のR5基に変換されてもよく、又は一つのR6基が別のR6基に変換されてもよいことが意図されていることを認めるであろう。
また、式(I)の化合物の調製は下記のスキーム２（スキーム中、R2、Ｘ、R3、R5及びR6は本明細書に定義されたとおりであり、Ｒはメチル又はエチルの如きエステル保護基であり、かつPGはXH官能基の好適な保護基（当業者に公知であり、ベンジル基が挙げられるが、それに限定されない）である）に概説された操作により行なわれてもよい。
スキーム２
【００８２】
【化３５】
2009525287.tif 000047
【００８３】
式VIIの中間体は市販されており、又は当業界で公知の操作により、もしくは下記の実施例に示されるように調製されてもよい。ニトロ基からアミノ基への還元及びR5基及び-C(=O)R6基の導入を上記のように行なって式(XI)の中間体を得る。XH基を当業界で公知の操作により、又は下記の実施例に示されるように脱保護し、当業界で公知の操作を使用して、又は下記の実施例に示されるように得られる遊離フェノール又はチオールを式R2-LG（式中、LGはＦ又はClの如き脱離基である）の反応体にカップリングし、エステルを前記のように加水分解により脱保護することにより、式(XI)の中間体を式(I)の化合物に変換する。
【実施例】
【００８４】
本発明のその他の特徴が、例として、本発明の原理を説明する下記の非限定実施例から明らかになるであろう。当業者に公知であるように、反応成分を空気又は水分から保護するのに必要な場合、反応を不活性雰囲気（窒素又はアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない）中で行なう。温度を摂氏温度（℃）で示す。特にことわらない限り、溶液％及び比は容積対容積関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーをW.C. Stillら, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923の操作に従ってシリカゲル（SiO2）で行なう。電子噴霧質量分析法を使用して質量スペクトル分析を記録する。分析HPLCを標準条件下でコンビスクリーンODS-AQ C18逆相カラム、YMC、50x4.6mm（内径）、５μM、220nMで120Å、下記の表（溶媒ＡはH2O中0.06％のTFAであり、溶媒ＢはCH3CN中0.06％のTFAである）に記載された線形勾配による溶離を使用して行なう。
【００８５】
【表１１】
2009525287.tif 000048
【００８６】
本明細書に使用した略号又は記号が以下に挙げられる。
Ac：アセチル；
AcCl：塩化アセチル；
AcOH：酢酸；
Ac2O：無水酢酸；
BINAP：2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル；
Bn：ベンジル（フェニルメチル）；
BnBr：臭化ベンジル；
BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；
Bu：ブチル；
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；
DCM：ジクロロメタン；
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン；
DME：ジメトキシエタン；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EC50：50％有効濃度；
EEDQ：2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン；
Et：エチル；
Et3N：トリエチルアミン；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOAc：酢酸エチル；
EtOH：エタノール；
【００８７】
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；
IC50：50％抑制濃度；
iPr又はi-Pr：1-メチルエチル（イソ-プロピル）；
Me：メチル；
MeCN：アセトニトリル；
MeI：ヨードメタン；
MeOH：メタノール；
MS：質量分析法（MALDI-TOF：マトリックス補助レーザー脱着イオン化-飛行の時間、FAB：高速原子衝撃）；
NIS：N-ヨードスクシンアミド；
NMR：核磁気共鳴分析法；
Ph：フェニル；
PG：保護基；
Pr：プロピル；
RT：室温（約18℃〜25℃）；
TBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル- N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
tert-ブチル又はt-ブチル：1,1-ジメチルエチル；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TLC：薄層クロマトグラフィー
実施例１
【化３６】
2009525287.tif 000049
【００８８】
乾燥DMSO（30mL）中のメチル5-クロロ-2-ニトロベンゾエート1a（2.27g、10.5ミリモル）、K2CO3（2.19g、15.8ミリモル）及び2-ブロモフェノール1b（1.83mL、15.8ミリモル）の混合物を80℃に加熱する。80℃で一夜撹拌した後、その混合物をEtOAc中で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）により精製してジアリールエーテル1cを得る。
実施例１の操作を使用して2-ブロモフェノールをその他の適当に置換されたフェノールで置換することにより式(III)（式中、ＸがＯであり、かつR3aがＨである）のその他の中間体を調製する。
実施例２
【化３７】
2009525287.tif 000050
【００８９】
DMF（50mL）中の2-トリフルオロメチルフェノール2a（5.04g、31.1ミリモル）に、NIS（7.0g、31.1ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで水700mLに注ぐ。その混合物をEtOAcで３回抽出し、合わせた有機抽出液を10％のNa2S2O3水溶液、水（３回）及び食塩水で連続して洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）により精製してヨージド2bを得る。
乾燥DMSO（8mL）中のメチル5-クロロ-2-ニトロベンゾエート1a（実施例１）（750mg、3.5ミリモル）、K2CO3（720mg、5.2ミリモル）及びフェノール2b（1.0g、3.5ミリモル）の混合物を95℃に加熱する。その混合物を95℃で7.5時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液に添加する。その混合物をEtOAcで３回抽出し、合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（８％のEtOAc/ヘキサン）により精製してジアリールエーテル2cを得る。
実施例３
【化３８】
2009525287.tif 000051
【００９０】
乾燥DMSO（10mL）中のメチル5-クロロ-2-ニトロベンゾエート1a（実施例１）（1.08g、5.0ミリモル）、K2CO3（0.90g、6.5ミリモル）及び2-トリフルオロメチルチオフェノール3a（1.07g、6.0ミリモル）の混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、水、1N NaOH及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）により精製してジアリールチオエーテル3bを得る。
式(III)（式中、ＸがＳであり、かつR3aがＨである）のその他の中間体が実施例３の操作を使用して2-トリフルオロメチルチオフェノールを適当に置換されたチオフェノールで置換することにより調製し得る。
実施例４
【化３９】
2009525287.tif 000052
【００９１】
Et2O（100mL）中の過剰のCH2N2の溶液を０℃で酸4a（2.0g、10ミリモル）、MeOH（15mL）及びEtOAc（50mL）の混合物に添加する。その混合物を10分間撹拌し、次いで減圧で濃縮して、エステル4bを得る。
2-トリフルオロメチルフェノール2a（実施例２）（973mg、6.0ミリモル）をK2CO3（967mg、7.0ミリモル）及び無水DMSO（10mL）の混合物に添加し、その混合物を65℃で30分間加熱する。この混合物に、エステル4b（1.1g、5.0ミリモル）及びDMSO（4mL）の混合物を添加し、加熱を65℃で１時間続ける。その混合物を室温に冷却し、EtOAc（60mL）及びEt2O（30mL）で希釈し、1N HCl、水、1N NaOH及び食塩水で洗浄する。有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10％のEtOAc/ヘキサン）により精製して化合物4cを得る。
実施例５
【化４０】
2009525287.tif 000053
【００９２】
ネジキャップ付きのシールした管中のDMSO（5mL）中のフルオロアレーン4c（実施例４）（0.36g、1.0ミリモル）の溶液に、NaOCH3（MeOH中1M溶液、1.5mL、1.5ミリモル）を添加する。その混合物を65℃に加熱し、一夜撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。その混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液、水及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）により精製して化合物5aを得る。
実施例６
【化４１】
2009525287.tif 000054
【００９３】
ネジキャップ付きのシールした管中のDMSO（5mL）中のフルオロアレーン4c（実施例４）（0.27g、0.8ミリモル）の溶液に、CH3CH2NHCH3（0.11mL、1.1ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）により精製して6aを得る。
実施例７
【化４２】
2009525287.tif 000055
【００９４】
０℃の濃H2SO4（3mL）中の3-フルオロ-4-メチル安息香酸7a（0.55g、3.6ミリモル）に、KNO3（0.36g、3.6ミリモル）を添加する。その混合物を０℃で30分間撹拌し、次いでMeOH（15mL）に注ぐ。その混合物を24時間還流し、次いで周囲温度に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をEtOAcに溶解し、水（２回）、飽和NaHCO3水溶液、水（２回）及び食塩水で連続して洗浄する。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮してニトロアレーン7bを得る。
実施例１に記載された方法を使用して化合物7bを2-トリフルオロメチルフェノール2a（実施例２）と反応させて、化合物7cを得る。
3-フルオロ-4-メチル安息香酸7aを4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸で置換する以外は実施例７の方法を使用して、式(III)（式中、R3aがBrである）の中間体を調製する。
実施例８
【化４３】
2009525287.tif 000056
【００９５】
ニトロアレーン8a（実施例１の方法を使用してフェノール及び化合物1aから調製した）（1.26g、4.6ミリモル）をメタノール（20mL）中で10％のパラジウム／カーボン（0.1g）と合わせる。その混合物を水素雰囲気下で１時間振とうし、次いでセライトTMのパッドにより濾過する。その溶液を減圧で濃縮し、次いでEt2O（35mL）に溶解する。Et2O中の塩化水素（1N、15mL、15ミリモル）を徐々に添加する。得られる固体を濾過して中間体8bを得る。
実施例９
【化４４】
2009525287.tif 000057
【００９６】
メタノール（140mL）中のニトロアレーン2c（実施例２）（0.88g、1.9ミリモル）の混合物に、SnCl2・2H2O（4.25g、18.8ミリモル）を添加し、その混合物を２時間にわたって加熱、還流する。濃縮後、残渣をEtOAcに吸収させ、飽和NH4Cl水溶液に注ぐ。水層をEtOAcでもう２回抽出し、合わせた有機抽出液をシリカゲルの短いパッドにより濾過する。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（15％のEtOAc-ヘキサン）により精製して所望のアニリン9aを得る。
実施例10
【化４５】
2009525287.tif 000058
【００９７】
ニトロアレーン1c（実施例１）（1.26g、3.6ミリモル）及びエタノール（15mL）の混合物に、飽和NH4Cl水溶液（2mL）、水（2mL）及びFe粉末（0.60g、10.8ミリモル）を添加し、その混合物を80℃で４時間撹拌する。その混合物をEtOAc中で希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をEt2Oに溶解し、Et2O中の1N HCl（5.4mL、5.39ミリモル）で処理して塩酸塩10aを得、これを濾過により回収する。
実施例８、９及び／又は10の操作を使用して式(IV)のその他の中間体を式(III)の適当な中間体から調製する。
実施例11
【化４６】
2009525287.tif 000059
【００９８】
化合物8b（実施例８）（663mg、2.4ミリモル）をCH2Cl2（15mL）中で懸濁させ、2-メトキシプロペン（908μL、9.5ミリモル）、続いてNaBH(OAc)3（1.0g、4.7ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、NaHCO3及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％のEtOAc/ヘキサン）により精製して化合物11aを得る。
実施例12
【化４７】
2009525287.tif 000060
【００９９】
化合物12a（実施例１及び８の方法を使用して2-トリフルオロメチルフェノール2aから調製した）（278mg、0.80ミリモル）を窒素雰囲気下で無水CH2Cl2（6mL）中で懸濁させ、1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリドン（319mg、1.60ミリモル）、続いてTi(OMe)4（275mg、4.60ミリモル）を添加する。その混合物を80℃で５時間加熱し、NaBH(OAc)3（339mg、1.60ミリモル）を添加し、その混合物を80℃で一夜加熱する。その混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水及び食塩水で洗浄する。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25％のEtOAc/ヘキサン）により精製して化合物12bを得る。
実施例11及び／又は12の操作並びに適当なアルデヒド、ケトン又はこれらの好適な誘導体を使用して、式(V)のその他の中間体を式(IV)の適当な中間体から調製する。
実施例13
【化４８】
2009525287.tif 000061
【０１００】
EtOAc（50mL）中の化合物12a（実施例12）（300mg、0.86ミリモル）の溶液に、飽和NaHCO3水溶液（6.0mL）を添加する。層を分離し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して化合物13aを得る。
第二工程で使用される操作をChandrasekhar, S.; RamaChandar, T.; Jaya Prakash, S. Synthesis 2000, 1817から適応させる。化合物13a（0.052g、0.17ミリモル）を無水CH2Cl2（6mL）、プロピレンオキサイド（0.058mL、0.84ミリモル）、シリカゲル（0.01g）及びTaCl5（0.063g、0.18ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で60時間撹拌し、次いでセライトTMにより濾過し、EtOAcで希釈し、1N HCl、水、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄する。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮して化合物13bを得る。
実施例14
化合物1008（表１）の調製：
【化４９】
2009525287.tif 000062
【０１０１】
窒素雰囲気下のカルボン酸14a（1.00g、6.4ミリモル）及びCH2Cl2（10mL）の混合物に、塩化オキサリル（CH2Cl2中2M、6.4mL、12.87ミリモル）、続いて一滴のDMFを添加する。その溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。残渣をペンタン（約2mL）中で希釈し、濾過する。その溶液を濃縮し、残渣をペンタン中で希釈し、濃縮して酸クロリド14bを得る。
酸クロリド14b（87mg、0.5ミリモル）をピリジン（0.5mL）中のアニリン11a（実施例11）（0.03g、0.1ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を60℃に温め、一夜撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液（10N、0.15mL、1.5ミリモル）及び水（0.15mL）を添加し、撹拌を50℃で一夜続ける。その混合物をEtOAc中で希釈し、1N HCl水溶液及び食塩水で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCにより精製して化合物1008（表１）を得る。
実施例15
化合物1039（表１）の調製：
【０１０２】
【化５０】
2009525287.tif 000063
【０１０３】
無水ピリジン（6mL）中の化合物12b（実施例12）（100mg、0.20ミリモル）の溶液に、3,4-ジメチルベンゾイルクロリド（50.6mg、0.30ミリモル）及びDMAP（35mg、0.29ミリモル）を添加する。その反応混合物を60℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc（50mL）で希釈する。その混合物を1N HCl、水、1N NaOH、水及び食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物15aを得る。
トリフルオロ酢酸（0.5mL）を化合物15a（64mg、0.1ミリモル）及びCH2Cl2（0.5mL）の混合物に添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。減圧で濃縮して化合物15bをトリフルオロ酢酸塩として得る。
THF（0.70mL）及びMeOH（0.30mL）中の化合物15b（21.6mg、0.03ミリモル）の溶液に、10N NaOH（30μL、0.30ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２日間撹拌する。その混合物をTFA（28μL、0.36ミリモル）で酸性にし、減圧で濃縮する。残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCにより精製して化合物1039（表１）をトリフルオロ酢酸塩として得る。
実施例13及び／又は14の操作及び／又は実施例15の最初の工程及び最後の工程並びに適当なアシル化剤を使用して、式(I)のその他の化合物を式(V)の適当な中間体から調製する。
実施例16
【化５１】
2009525287.tif 000064
【０１０４】
塩化チオニル（7.7mL、105ミリモル）及び酸16a（5.0g、35ミリモル）の混合物を80℃で１時間加熱する。その混合物を減圧で濃縮して酸クロリド16bを得る。
酸クロリド16b（361mg、2.25ミリモル）を60℃で無水ピリジン（10mL）中の化合物12a（実施例12）（521mg、1.50ミリモル）の溶液に徐々に添加し、その混合物を60℃で15分間撹拌する。その混合物を室温に冷却し、EtOAc（75mL）で希釈し、1N HCl、水、1N NaOH、水及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して化合物16cを得る。
実施例16の操作及び適当なアシル化剤を使用して、式(VI)のその他の中間体を式(IV)の適当な中間体から調製する。
実施例17
化合物2063（表２）の調製：
【化５２】
2009525287.tif 000065
【０１０５】
化合物16c（実施例16）（50mg、0.12ミリモル）及び無水DMF（2.0mL）の混合物に、NaH（4.2mg、0.17ミリモル）を添加し、その混合物を室温で５分間撹拌する。MeI（38μL、0.58ミリモル）を添加し、撹拌を1.5時間続ける。その混合物に、H2O（0.5mL）、MeOH（1.0mL）及び5N LiOH（400μL）を添加し、撹拌を室温で１時間続ける。その混合物をTFAで酸性にし、濃縮し、分取HPLCにより精製して化合物2063（表２）を得る。
実施例17の操作及び適当なアルキル化剤を使用して、式(I)のその他の化合物を式(VI)の適当な中間体から調製する。アルキル化剤がtert-ブチル2-ブロモアセテートである場合、中間体エステルが公知の条件下でトリフルオロ酢酸の如き酸による処理により脱保護されてもよい。
実施例18
化合物1040（表１）の調製：
【化５３】
2009525287.tif 000066
【０１０６】
THF（0.7mL）中の化合物15b（実施例15）（27mg、0.04ミリモル）の溶液に、Ac2O（0.02mL、0.20ミリモル）、Et3N（0.017mL、0.12ミリモル）及びDMAP（1mg、触媒）を添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。NaOH水溶液（10N、0.06mL、0.6ミリモル）を添加し、その混合物を一夜撹拌する。その混合物をTFA（0.062mL、0.8ミリモル）で酸性にし、減圧で濃縮する。残渣をDMSO（1mL）に溶解し、分取HPLCにより精製して化合物1040（表１）を得る。
実施例19
化合物1041（表１）の調製：
【化５４】
2009525287.tif 000067
【０１０７】
EtOH（0.7mL）中の化合物15b（0.036g、0.6ミリモル）の溶液に、HCHO（37％の水溶液、0.024mL、0.3ミリモル）、NaBH3CN（0.023g、0.36ミリモル）及びAcOH（0.055mL、0.1ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いでEtOAc中で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をTHF/MeOH（4:1、1mL）に溶解し、NaOH水溶液（10N、0.06mL、0.6ミリモル）を添加し、その溶液を周囲温度で60時間撹拌する。その反応液をTFA（0.055mL、0.7ミリモル）で酸性にし、減圧で濃縮する。残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCにより精製して化合物1041（表１）を得る。
実施例20
化合物2059（表２）の調製：
【化５５】
2009525287.tif 000068
【０１０８】
DMSO（2mL）中の化合物20a（3,4-ジメチルベンゾイルクロリドを化合物16b（実施例16）で置換する以外は、実施例15の方法を使用して化合物12b（実施例12）から調製した）（30mg、0.05ミリモル）の溶液に、CH3SO2Cl（0.006mL、0.07ミリモル）及びEt3N（0.067mL、0.46ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で30分間撹拌する。LiOH水溶液（5N、0.45mL、2.3ミリモル）及びMeOH（1mL）を添加し、その混合物を50℃に温め、１時間撹拌する。MeOHを減圧で除去し、その混合物をTFA（0.23mL、３ミリモル）で酸性にし、濾過し、分取HPLCにより精製して化合物2059（表２）を得る。
実施例21
化合物2060（表２）の調製：
【化５６】
2009525287.tif 000069
【０１０９】
DMSO（2mL）中の化合物20a（実施例20）（30mg、0.05ミリモル）の溶液に、Et-N=C=O（0.007mL、0.09ミリモル）及びEt3N（0.067mL、0.46ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。LiOH水溶液（5N、0.45mL、2.3ミリモル）及びMeOH（1mL）を添加し、その混合物を50℃に温め、１時間撹拌する。MeOHを減圧で除去し、その混合物をTFA（0.23mL、３ミリモル）で酸性にし、濾過し、分取HPLCにより精製して化合物2060（表２）を得る。
実施例22
化合物2061（表２）の調製：
【化５７】
2009525287.tif 000070
【０１１０】
DMSO（2mL）中の化合物20a（実施例20）（30mg、0.05ミリモル）の溶液に、メチルクロロホルメート（0.013mL、0.16ミリモル）及びEt3N（0.066mL、0.46ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で30分間撹拌する。LiOH水溶液（5N、0.45mL、2.3ミリモル）及びMeOH（1mL）を添加し、その混合物を55℃に温め、２時間撹拌する。MeOHを減圧で除去し、その混合物をTFA（0.23mL、３ミリモル）で酸性にし、濾過し、分取HPLCにより精製して化合物2061（表２）を得る。
実施例23
化合物2022（表２）の調製：
【化５８】
2009525287.tif 000071
【０１１１】
2-ブロモフェノールを4-アミノフェノールで置換する以外は、実施例１の方法を使用し、当業界で公知の操作を使用してBoc2O及びNaHCO3による処理により、式(III)の相当する化合物のアミノ基をtert-ブチルオキシカルバメートとして保護し、化合物14bを化合物16bで置換する以外は、実施例８、11及び14の操作を使用して式(III)の保護された化合物を化合物23aに変換することにより、化合物23aを調製する。
CH2Cl2（2mL）中の化合物23a（0.51g、0.97ミリモル）の溶液に、TFA（2mL）を添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。残渣をEt2O中ですり砕き、固体を濾過により単離して化合物23bをトリフルオロ酢酸塩として得る。
ピリジン（3mL）中の化合物23b（0.045mg、0.08ミリモル）の溶液に、AcCl（0.036mL、0.50ミリモル）を添加する。その混合物を55℃で15分間撹拌し、周囲温度に冷却し、次いでEtOAcで希釈し、1N HCl、水、1N NaOH及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をDMSO/MeOH（2:1、3.0mL）に溶解し、続いてLiOH水溶液（5N、0.4mL、2.0ミリモル）を添加する。その混合物を55℃で１時間撹拌し、周囲温度に冷却する。TFA（0.030mL、0.4ミリモル）を添加し、その混合物を濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製して化合物2022（表２）を得る。
化合物23aは実施例15の最後の工程の方法を使用する加水分解により表２の化合物2018に変換されることが当業者に明らかであろう。同様に、化合物23bは実施例15の最後の工程の加水分解方法を使用して、表２の化合物2019に変換される。また、化合物23bはThavonekham, B. Synthesis 1997, 1189に記載された操作を使用して表２の化合物2025及び2026の如き尿素誘導体を合成するのに使用される。
実施例24
化合物2015（表２）の調製：
【化５９】
2009525287.tif 000072
【０１１２】
化合物14bを化合物16b（実施例16）で置換する以外は、実施例11及び14の方法を使用して、化合物24aを化合物9a（実施例９）から調製する。ラセミのBINAP（0.011g、２μモル）及びPd(OAc)2（4mg、２μモル）の混合物を乾燥トルエン（1.5mL）中で10分間音波処理する。この混合物を乾燥トルエン（6.5mL）中の化合物24a（0.10g、0.17ミリモル）、モルホリン（0.020mL、0.22ミリモル）及びCs2CO3（0.28g、0.85ミリモル）の混合物と合わせ、得られる混合物を110℃で16時間撹拌する。その混合物を周囲温度に冷却し、セライトTMにより濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をDMSO（1.50mL）に溶解する。NaOH水溶液（10N、0.17mL、1.7ミリモル）を添加し、その混合物を50℃に温め、１時間撹拌する。その混合物をTFA（0.16mL、2.0ミリモル）で酸性にし、分取HPLCにより精製して化合物2015（表２）を得る。
モルホリンを適当なアミンで置換する以外は、実施例24の方法を使用して、式(I)（式中、R2が４位に環状アミン基又は非環式アミン基を有するフェニルである）のその他の化合物を調製する。
実施例25
化合物2074（表２）の調製：
【化６０】
2009525287.tif 000073
【０１１３】
DMF（0.5mL）中の化合物24a（実施例24）（0.025g、0.04ミリモル）の溶液に、4-ピリジルボロン酸（0.007g、0.06ミリモル）、2M Na2CO3水溶液（0.082mL、0.16ミリモル）及びビス-(トリ-tert-ブチルホスフィノ)パラジウム（0.002mg、10モル％）を連続して添加する。その混合物をマイクロウェーブ（バイオテージ・イニシエーターTMシクスティ）中で125℃で８分間加熱する。DMSO（0.3mL）及び5N NaOH水溶液（0.82mL、0.41ミリモル）を添加し、その混合物を50℃で30分間撹拌する。その混合物をAcOHで酸性にし、次いで分取HPLCにより精製して化合物2074（表２）を得る。
また、4-ピリジルボロン酸を適当なボロン酸で置換する以外は、実施例25の方法を使用して、表２の化合物2075、2076及び2077を調製する。
実施例26
化合物2087（表２）の調製：
【化６１】
2009525287.tif 000074
【０１１４】
その操作をAntilla, J. C.; Baskin, J. M.; Barder, T. E.; Buchwald, S. W. J. Org. Chem. 2004, 69, 5578から適応させる。
窒素雰囲気下の化合物24a（実施例24）（21.7mg、0.036ミリモル）、イミダゾール（2.5mg、0.037ミリモル）、炭酸セシウム（24.0mg、0.074ミリモル）、ヨウ化銅(I)（1.8mg、0.009ミリモル）、DMF（1.0mL）及びトランス-N,N-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン（3.0mg、0.021ミリモル）の混合物を100℃で一夜加熱する。NaOH水溶液（5N、0.072mL、0.36ミリモル）を添加し、その混合物を55℃で30分間加熱し、次いでAcOHで反応停止する。半分取LC-MS系を使用してその混合物を精製して化合物2087（表２）を得る。
また、イミダゾールを適当な複素環で置換する以外は、実施例26の方法を使用して表２の化合物2089〜2102を調製する。
実施例27
化合物2064（表２）の調製：
【０１１５】
【化６２】
2009525287.tif 000075
【０１１６】
工程１：
MeOH（80mL）中のカルボン酸27a（5.0g、27ミリモル）及び濃H2SO4（4mL）の混合物を12時間にわたって還流して撹拌する。その混合物を減圧で濃縮し、氷及び飽和NaHCO3水溶液の混合物に注ぐ。水性混合物をクエン酸で酸性にし、EtOAcで２回抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（3:7のEtOAc/ヘキサン）により精製してエステル27bを得る。
工程２：
アセトン（50mL）中のフェノール27b（4.30g、22ミリモル）の溶液に、K2CO3（12.1g、87ミリモル）、続いてBnBr（3.1mL、26ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で72時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮してベンジルエーテル27cを得る。
工程３：
化合物14bを化合物16b（実施例16）で置換する以外は、実施例10、11及び14の方法を使用して、化合物27cをアミド27dに変換する。
工程４：
Pd/C（10％、0.035g）をMeOH/EtOAc（2:5、14mL）中のベンジルエーテル27d（0.35g、0.83ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を１気圧のH2のもとに５時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いでセライトTMにより濾過する。濾液を減圧で濃縮し、得られる残渣をEt2O/ヘキサンですり砕く。固体を濾過して所望のフェノール27eを得る。
【０１１７】
工程５：
MeCN（10mL）中のカルボン酸27f（1.00g、4.8ミリモル）、DBU（0.86mL、5.8ミリモル）及びBnBr（0.63mＬ、5.3ミリモル）の混合物を周囲温度で16時間撹拌する。その混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、1N NaOH及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してベンジルエステル27gを得る。
工程６：
DMSO（11mL）中のフェノール27e（工程４）（1.17g、3.5ミリモル）、フルオロアレーン27g（工程５）（1.15g、3.9ミリモル）及びK2CO3（1.21g、8.8ミリモル）の混合物を100℃で２時間撹拌する。その混合物をクエン酸水溶液で希釈し、得られる固体を濾過により集め、水洗し、乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物27hを得る。
工程７：
EtOAc中のベンジルエステル27h（3.5ミリモル）及び10％のPd/C（0.11g）の混合物を１気圧のH2のもとに16時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮してカルボン酸27iを得る。
工程８：
CHCl3（1mL）中のカルボン酸27i（0.025g、0.05ミリモル）、NH4HCO3（0.015g、0.19ミリモル）及びEEDQ（0.018g、0.07ミリモル）の混合物を周囲温度で16時間撹拌する。CHCl3を減圧で除去し、DMSO（1mL）、続いてNaOH水溶液（10N、0.050mL、0.50ミリモル）を残渣に添加する。その混合物を55℃で60時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して化合物2064（表２）を得る。
実施例28
化合物2065（表２）の調製：
【０１１８】
【化６３】
2009525287.tif 000076
【０１１９】
DMSO（1mL）中のカルボン酸27i（実施例27）（0.025g、0.05ミリモル）、(CH3)2NH・HCl（0.005g、0.06ミリモル）及びTBTU（0.019g、0.06ミリモル）の混合物を周囲温度で２時間撹拌し、NaOH水溶液（10N、0.050mL、0.50ミリモル）及び水（0.2mL）を添加する。その混合物を55℃に温め、60時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して化合物2065（表２）を得る。
実施例29
化合物2081（表２）の調製：
【化６４】
2009525287.tif 000077
【０１２０】
カルボン酸27i（実施例27）（101mg、0.194ミリモル）、SOCl2（1.0mL、13.7ミリモル）及びDMF（10μL）の混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を減圧で濃縮し、CH2Cl2を残渣に添加し、その混合物を減圧で再度濃縮して酸クロリド29aを得る。
CH2Cl2（1.0mL）中の酸クロリド29a（26mg、0.048ミリモル）、3-アミノピリジン（5.5mg、0.058ミリモル）及びEt3N（9.0μL、0.065ミリモル）の混合物を70℃で一夜反応させる。その混合物を減圧で濃縮し、残渣にNaOH（10N、50μL、0.50ミリモル）、DMSO（0.5mL）及び水（50μL）を添加する。その混合物を55℃で１時間加熱し、AcOHで酸性にし、分取HPLCにより精製して化合物2081（表２）を得る。
(CH3)2NH・HCl又は3-アミノピリジンを適当なアミン又はアミン塩で置換する以外は、実施例28又は29の方法を使用して、式(I)（式中、R2が４位にアミド基を有するフェニル基である）のその他の化合物を調製する。
実施例30
化合物2071（表２）の調製：
【０１２１】
【化６５】
2009525287.tif 000078
【０１２２】
DMSO（10mL）中のフェノール27e（実施例27）（0.50g、1.5ミリモル）、フルオロアレーン30a（0.35g、1.8ミリモル）及びK2CO3（0.52g、3.8ミリモル）の混合物を100℃で45分間撹拌する。その混合物を飽和クエン酸水溶液で希釈し、得られる固体を濾過により集め、水洗し、次いで乾燥させて化合物30bを得る。
MeOH（10mL）中のアルデヒド30b（0.30g、0.6ミリモル）及びNaBH4（Et2O中0.5M、1.4mL、0.71ミリモル）の混合物を１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。残渣を濃クエン酸水溶液で希釈し、EtOAcで２回抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮してアルコール30cを得る。
CH2Cl2（3mL）中のアルコール30c（0.31g、0.6ミリモル）の混合物に、DMF（0.03mL）及びSOCl2（0.059mL、0.8ミリモル）を添加する。その混合物を15分間撹拌し、減圧で濃縮する。残渣を水で希釈し、EtOAcで２回抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して化合物30dを得る。
THF（1mL）中の化合物30d（0.025g、0.05ミリモル）、モルホリン（0.005mL、0.06ミリモル）及びEt3N（0.01mL、0.07ミリモル）の混合物を65℃で１日撹拌する。モルホリン（0.005mL、0.06ミリモル）及びKI（0.03g、0.02ミリモル）を添加し、撹拌を65℃で更に１日続ける。その溶液を減圧で濃縮し、残渣にDMSO（0.5mL）、NaOH水溶液（10N、0.1mL、1.0ミリモル）及び水（0.1mL）を添加する。その混合物を55℃で１時間撹拌し、次いでAcOHで酸性にし、分取HPLCにより精製して化合物2071（表２）を得る。
化合物30cを実施例30の最後の工程に記載された10N NaOHによる加水分解により化合物2135（表２）に変換する。
実施例31
化合物2085（表２）の調製：
【化６６】
2009525287.tif 000079
【０１２３】
DMF（0.50mL）中の化合物30d（実施例30）（25mg、0.048ミリモル）、イミダゾール（3.9mg、0.058ミリモル）、Cs2CO3（19mg、0.058ミリモル）及びKI（0.80mg、0.005ミリモル）の混合物を70℃で一夜反応させる。その混合物を減圧で濃縮し、残渣にNaOH（10N、50μL、0.50ミリモル）、DMSO（0.5mL）及び水（50μL）を添加する。その混合物を55℃で１時間加熱し、AcOHで酸性にし、分取HPLCにより精製して化合物2085（表２）を得る。
イミダゾールをピラゾールで置換する以外は、実施例31の方法により化合物2086（表２）を調製する。
実施例32
化合物2073（表２）の調製：
【０１２４】
【化６７】
2009525287.tif 000080
【０１２５】
DMSO（1mL）中の化合物30d（実施例30）（0.050g、0.10ミリモル）及びNaN3（0.008g、0.06ミリモル）の混合物を65℃で40分間撹拌する。残渣を水で希釈し、EtOAcで２回抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮してアジド32aを得る。
MeOH（1mL）中のアジド32a（0.052g、0.1ミリモル）及び10％のPd/C（9mg）の混合物を１気圧のH2のもとに周囲温度で２時間撹拌する。その混合物を濾過し、減圧で濃縮してアミン32bを得る。
THF（1mL）中のアミン32b（0.023g、0.04ミリモル）、Ac2O（0.042mL、0.44ミリモル）及びEt3N（0.061mL、0.44ミリモル）の混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物を減圧で濃縮し、DMSO（0.50mL）、NaOH水溶液（10N、0.1mL、1.0ミリモル）及び水（0.1mL）を残渣に添加する。その混合物を55℃で１時間撹拌し、次いでAcOHで酸性にし、分取HPLCにより精製して化合物2073（表２）を得る。
化合物32bを実施例32の最後の工程に記載された10N NaOHによる加水分解により化合物2072（表２）に変換する。
【０１２６】
実施例33
NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ活性の抑制
本発明の代表的な化合物を、以下に記載されるプロトコルに従って、Ｃ型肝炎ウイルスRNA依存性ポリメラーゼ(NS5B)に対する抑制活性につき試験する。
HCV His-NS5BΔ21ポリメラーゼ[配列番号１]はＣ末端21アミノ酸を欠いており、E. coli株JM109(DE3)中でpETをベースとするベクターからのＮ末端ヘキサ-ヒスチジン標識で発現され、McKercherら, (2004) Nucleic Acids Res. 32:422-431に記載されたように精製される。その均一酵素製剤を貯蔵緩衝液（25mM Tris/HCl pH 7.5, 300mM NaCl, 5mM DTT, 1M EDTA及び30％(v/v)のグリセロール）中で-20℃で貯蔵する。
精製されたHis-NS5BΔ21ポリメラーゼをホモポリマーのポリ(A)鋳型にアニールされたビオチン-オリゴ-(U)12 RNAプライマーの延長中の3H-UTPのとり込みを測定するアッセイで再生する。試験化合物を最初に添加し、続いて基質を添加し、次いでその酵素を添加する。反応の終了時に、ストレプトアビジンシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを添加し、捕捉された二本鎖RNA産物からの放射能をトップカウント装置（パッカード）で定量する。
アッセイ反応の成分は、20mM Tris-HCl pH 7.5、1mM TCEP、1mM EDTA、5mM MgCl2、0.01％w/v BSA、５％ v/v DMSO、10μg/mLのポリ(A)、１μg/mLのビオチン-オリゴ-(U)12、333nM UTP、0.01mCi/mL、(300nM) 3H-UTP、80単位/mLのRnasin、12.5nM His-NS5BΔ21ポリメラーゼ及び試験インヒビター化合物（これは大きい濃度範囲にわたって連続希釈される）である。そのアッセイを384-ウェルプレート中で22℃で1.5時間のインキュベーションで行ない、次いで0.5M EDTAの溶液で停止し、産物をストレプトアビジン被覆ビーズで捕捉する。夫々のウェルの底部への6M CsClの添加後に、プレートを室温で90分間放置し、その後に60秒にわたってトップカウントでカウントする。次いで計算された抑制％値を使用してSASの非線形回帰ルーチンNLIN操作によりIC50、傾斜係数(n)及び最大抑制（Imax）を測定する。
【０１２７】
実施例34
NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ抑制の特異性
本発明の代表的な化合物をMcKercherら, (2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-431に記載されたようにしてポリオウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ及びウシ胸腺DNA依存性RNAポリメラーゼIIに対する抑制活性につき試験する。
実施例35
細胞をベースとするルシフェラーゼリポーターHCV RNA複製アッセイ
WO 2005/028501に記載されたアッセイを使用して、本発明の代表的な化合物を安定なサブゲノムHCVレプリコンを発現する細胞中のＣ型肝炎ウイルスRNA複製のインヒビターとしての活性につき試験する。
化合物の表
下記の表は本発明の代表的な化合物をリストする。下記の表１及び２にリストされた代表的な化合物を実施例33のNS5Bポリメラーゼ活性抑制アッセイで試験し、30μM未満のIC50値を有することがわかる。実施例に記載された標準の分析HPLC条件を使用して、夫々の化合物に関する保持時間（tR）を測定する。当業者に公知であるように、保持時間値は特定の測定条件に影響を受けやすい。それ故、たとえ、溶媒、流量、線形勾配等の同じ条件が使用されるとしても、例えば、異なるHPLC装置で測定される場合、保持時間値が変化し得る。同じ装置で測定される場合でさえも、例えば、異なる個々のHPLCカラムを使用して測定される場合、これらの値が変化することがあり、又は、同じ装置及び同じ個々のカラムで測定される場合、これらの値が、例えば、異なる場合に計られた個々の測定値の間で変化し得る。
【０１２８】
【表１２】
2009525287.tif 000081
【０１２９】
【表１３】
2009525287.tif 000082
【０１３０】
【表１４】
2009525287.tif 000083
【０１３１】
【表１５】
2009525287.tif 000084
【０１３２】
【表１６】
2009525287.tif 000085
【０１３３】
【表１７】
2009525287.tif 000086
【０１３４】
【表１８】
2009525287.tif 000087
【０１３５】
【表１９】
2009525287.tif 000088
【０１３６】
【表２０】
2009525287.tif 000089
【０１３７】
【表２１】
2009525287.tif 000090
【０１３８】
【表２２】
2009525287.tif 000091
【０１３９】
【表２３】
2009525287.tif 000092
【０１４０】
【表２４】
2009525287.tif 000093
【０１４１】
【表２５】
2009525287.tif 000094
【０１４２】
【表２６】
2009525287.tif 000095
【０１４３】
【表２７】
2009525287.tif 000096
【０１４４】
【表２８】
2009525287.tif 000097
【０１４５】
【表２９】
2009525287.tif 000098
【０１４６】
【表３０】
2009525287.tif 000099
【０１４７】
【表３１】
2009525287.tif 000100
【０１４８】
【表３２】
2009525287.tif 000101
【０１４９】
【表３３】
2009525287.tif 000102
【０１５０】
【表３４】
2009525287.tif 000103
【０１５１】
【表３５】
2009525287.tif 000104
【０１５２】
【表３６】
2009525287.tif 000105
【０１５３】
【表３７】
2009525287.tif 000106
【０１５４】
【表３８】
2009525287.tif 000107
【０１５５】
【表３９】
2009525287.tif 000108
【０１５６】
【表４０】
2009525287.tif 000109
【国際調査報告】
2009525287.tif 000120
2009525287.tif 000121
2009525287.tif 000122
2009525287.tif 000123
2009525287.tif 000124