(57)【要約】本発明の１つの実施態様においてコーティング・トポロジー又は微小液滴付着処理表面構造と呼ばれる処理表面構造が提供される。複数の液滴をステント上に配置し、その目的はステント外側表面上のコーティング材料の個別のユニットを作製することにある。この構造により少ない材料すなわちポリマー、溶媒、薬剤を使用しつつ同時により良いまた確実な、１００％供給に近い薬剤動態を提供することができ、ステントに結合したコーティングのより良い操作が可能になる。【選択図】 【図４】
2009513181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管側表面と
前記血管側表面に配置された材料であって処理表面構造を含む材料とを含み
前記処理表面構造は前記血管側表面から第１の高さに延出する材料と、前記血管側表面から第２の高さに延出する材料とを含む
ことを特徴とする医療用デバイス。 
【請求項２】
前記第２の高さは前記第１の高さより高い
ことを特徴とする請求項１に記載の医療用デバイス。     
【請求項３】
前記表面から前記第１の高さに延出する前記材料は第１の材料のリングを含み、   
前記表面から前記第２の高さに延出する前記材料は前記第１のリングの周囲に配置された第２の材料のリングを含む
ことを特徴とする請求項２に記載の医療用デバイス。     
【請求項４】
前記表面から前記第１の高さに延出する前記材料は第１の材料の楕円形部分を含み、
前記表面から前記第２の高さに延出する前記材料は前記第１の楕円形部分の周囲に配置された第２の材料の楕円形部分を含む
ことを特徴とする請求項２に記載の医療用デバイス。     
【請求項５】
前記材料は第１の薬剤と第１のポリマーのうちの少なくとも一方を含む
ことを特徴とする請求項１に記載の医療用デバイス。     
【請求項６】
前記材料は前記第１の薬剤と前記第１のポリマーとを重量：重量で第１の薬剤に対する第１のポリマーの第１の比率で含む
ことを特徴とする請求項５に記載の医療用デバイス。     
【請求項７】
前記血管側表面から前記第１の高さに延出する前記材料は前記第１のポリマーと前記第一の薬剤とを重量：重量で第１の薬剤に対する第１のポリマーの第１の比率で含み、
前記血管側表面から前記第２の高さに延出する前記材料は前記第２のポリマーと前記第２の薬剤とを重量：重量で第２の薬剤に対する第２のポリマーの第２の比率で含み、
前記第１の比率は前記第２の比率とは異なる
ことを特徴とする請求項５に記載の医療用デバイス。     
【請求項８】
前記第１と第２の比率の各々は重量：重量で２：１から１：１の範囲内にある
ことを特徴とする請求項７に記載の医療用デバイス。     
【請求項９】
前記材料は前記第１の薬剤とは異なる第２の薬剤及び前記第１のポリマーとは異なる第２のポリマーの少なくとも一方をさらに含む
ことを特徴とする請求項５に記載の医療用デバイス。     
【請求項１０】
前記材料は前記第２の薬剤と前記第２のポリマーとを重量：重量で第２の薬剤に対する第２のポリマーの第２の比率で含む
ことを特徴とする請求項９に記載の医療用デバイス。     
【請求項１１】
第１の表面を有するデバイスを提供するステップと、
前記第１の表面上に第１の材料の第１の複数の液滴を塗布するステップとを含み、
前記第１の材料は重量比においてこれらの間の比率を有するポリマーと薬剤とを含み
前記第１の表面上に配置された複数の材料の島を形成し、
前記材料の島の各々は
第１の高さＬ１を有する材料の第１の部分と、
第２の高さＬ２を有する材料の第２の部分とを含み、
前記第２の高さＬ２は前記第１の高さＬ１より大きい
ことを特徴とする方法。     
【請求項１２】
前記表面から前記第１の高さに延出する前記材料を第１の材料のリングとして形成するステップと、
前記表面から前記第２の高さに延出する前記材料を前記第１のリングの周囲に配置された第２の材料のリングとして形成するステップとをさらに含む
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。     
【請求項１３】
前記表面から前記第１の高さに延出する前記材料を材料の第１の楕円形部分として形成するステップと、
前記表面から前記第２の高さに延出する前記材料を前記第１の楕円形部分の周囲に配置された第２の材料の楕円形部分として形成するステップとを含む
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。     
【請求項１４】
前記デバイスの前記第１の表面上に第２の複数の対象位置を決定するステップと、
各々の対象位置上に第２の材料のインデックス液滴を付着させるステップとをさらに含み、
前記第１の複数の液滴の各々の液滴が各々インデックス液滴上に付着されるようにする
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。     
【請求項１５】
前記第２の複数の液滴の各々の液滴上に実質的に同心円状に前記第１の複数の液滴を配するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。     
【請求項１６】
重量比でこれらの間の比率を有するポリマーと薬剤とを含むような前記第２の材料を提供するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。     
【請求項１７】
前記第２の材料は前記第１の材料と同じであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。     
【請求項１８】
隣り合ったインデックス液滴が互いに離れるように前記対象位置を決定するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。     
【請求項１９】
前記第１の複数の液滴と隣り合った液滴がオーバーラップするように決定された前記対象位置を決定するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。     
【請求項２０】
第１の表面と、
前記第１の表面上に付着された複数の材料の独立した島とを含み、
前記材料の島の各々は
内側高さＬ１と第１の半径Ｒ１を有する材料の内側リングと、
外側高さＬ２、前記第１の半径Ｒ１と実質的に等しい内側半径、外側半径Ｒ２を有する材料の外側リングとを含み、
前記第２の半径Ｒ２は前記第１の半径Ｒ１より大きく、前記外側高さＬ２は前記内側高さＬ１より大きい
ことを特徴とするデバイス。     
【請求項２１】
前記材料はポリマーと薬剤とを含み、前記材料の外側リングは
第１の速度で前記薬剤が表出される上部と、
第２の速度で前記薬剤が放出される中間部分と、
第３の速度で前記薬剤が放出される下部とを含み、
前記第１の速度は前記第２の速度より大きく、前記第２の速度は前記第３の速度より大きい
ことを特徴とする請求項２０に記載のデバイス。     
【請求項２２】
前記複数の独立した島はインデックス島を含み、これに対して前記複数の島のその他の島の各々が相対的に配置される
ことを特徴とする請求項２０に記載のデバイス。     
【請求項２３】
前記第１の表面が多孔質である
ことを特徴とする請求項２０に記載のデバイス。     
【請求項２４】
前記島の材料は薬剤を含み実質的にポリマーを含まない
ことを特徴とする請求項２３に記載のデバイス。     
【請求項２５】
隣り合った島は、実質的に付着した材料を含まない前記第１の表面によって、互いに離れている
ことを特徴とする請求項２０に記載のデバイス。     
【請求項２６】
前記複数の島のうちの少なくとも２個の隣り合った第１と第２の島について、
前記第１の隣り合った島は第１のポリマーと第１の薬剤とを重量比で互いに対して第１の比率で含み、
前記第２の隣り合った島は第２のポリマーと第２の薬剤とを重量比で互いに対して第２の比率で含み、
前記第１の薬剤は前記第２の薬剤と同じではない
ことを特徴とする請求項２５に記載のデバイス。     
【請求項２７】
前記外側リングは第１の材料を含み、
前記内側リングは第２の材料を含む
ことを特徴とする請求項２０に記載のデバイス。     
【請求項２８】
前記第１の材料は前記第２の材料と同じではない
ことを特徴とする請求項２７に記載のデバイス。     
【請求項２９】
前記第１の材料は第１のポリマーと第１の薬剤とを互いに対して重量比で第１の比率を含み、
前記第２の材料は互いに対して重量比で第２の比率で含み、
前記第１の薬剤は第２のポリマーと第２の薬剤とを前記第２の薬剤とは異なる
ことを特徴とする請求項２８に記載のデバイス。     
【請求項３０】
前記第１の比率は前記第２の比率とは同じでない
ことを特徴とする請求項２９に記載のデバイス。     
【請求項３１】
前記第１の表面はステント血管側表面である
ことを特徴とする請求項２０に記載のデバイス。     
【請求項３２】
前記第１の表面は前記ステントの血管側全表面のサブセットであることを特徴とする請求項３１に記載のデバイス。     
【請求項３３】
前記複数の島のうちの少なくとも一つの島は前記複数の島のうちの別の島の上に付着される
ことを特徴とする請求項３１に記載のデバイス。     
【請求項３４】
前記複数の島のうちの少なくとも一つの島は前記複数の島のうちの別の島とオーバーラップする
ことを特徴とする請求項３３に記載のデバイス。     
【請求項３５】
前記第１の表面のうちの少なくとも一部が医療用化合物の治療量を含む
ことを特徴とする請求項３１に記載のデバイス。     
【請求項３６】
前記医療用化合物はヘパリンを含む
ことを特徴とする請求項３５に記載のデバイス。     
【請求項３７】
前記複数の島の内のいずれの島も前記複数の島の内の別の島の上には付着されない
ことを特徴とする請求項３１に記載のデバイス。     
【請求項３８】
前記島の材料は、ポリマーと治療量の医療用化合物又は薬剤の少なくとも一方を含む
ことを特徴とする請求項３１に記載のデバイス。     
【請求項３９】
前記医療用化合物は第１の放出速度で前記材料の外側リングから放出され、
前記医療用化合物は第２の放出速度で前記材料の内側リングから放出され、
前記第２の速度は前記第１の速度より大きい
ことを特徴とする請求項３８に記載のデバイス。     
【請求項４０】
ポリマーに対する薬剤の比率は重量比で０．５：１から２：１の範囲内にある
ことを特徴とする請求項３８に記載のデバイス。     
【請求項４１】
第１の表面を有するデバイスを提供するステップと、
前記第１の表面上に第１の材料の第１の複数の液滴を塗布するステップとを含み、
前記第１の材料は、重量比でこれらの間の比率を有するポリマーと薬剤とを含み、前記第１の表面上に付着された複数の材料の島を形成するようにしてあり、
前記材料の島の各々は
内側高さＬ１と第１の半径Ｒ１とを有する材料の内側リングと、
外側高さＬ２，前記第１の半径Ｒ１と実質的に等しい内側半径、外側半径Ｒ２を有する材料の外側リングとを含み、
前記外側半径Ｒ２は前記第１の半径Ｒ１より大きく前記外側高さＬ２は前記内側高さＬ１より大きい
ことを特徴とする方法。     
【請求項４２】
アプリケータから第１の材料の液滴を射出し、各々の液滴は射出時に２０〜１００ピコリットルの範囲内で液滴容量を有する
ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。     
【請求項４３】
アプリケータから第１の材料の液滴を射出し、各々の液滴は３０〜６０ミクロンの範囲内の液滴直径を有する
ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。     
【請求項４４】
前記デバイスの前記第１の表面上に第２の複数の対象位置を決定するステップと、
各々の対象位置上に第２の材料のインデックス液滴を付着させるステップとを含み、
前記第１の複数の液滴の各液滴は各々のインデックス液滴上に付着される
ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。     
【請求項４５】
前記第２の複数の各々の液滴の上に実質的に同心円状に前記第１の複数の前記液滴を配する
ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。     
【請求項４６】
重量比でこれらの間の比率を有するポリマーと薬剤とを含む前記第２の材料を提供するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。     
【請求項４７】
前記第２の材料は前記第１の材料と同じである
ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。     
【請求項４８】
隣り合ったインデックス液滴が互いに離れるように前記対象位置を決定するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。     
【請求項４９】
前記第１の複数の液滴からの隣り合った液滴がオーバーラップするように決定された前記対象位置を決定するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。     
【請求項５０】
第１の表面と、
前記第１の表面上に付着された材料の複数の独立した島であって、
前記材料の島の各々は、
第１の高さＬ１を有する材料の第１の楕円形部分と、
第２の高さＬ２を有する材料の第２の楕円形部分であって、前記第２の楕円形部分は前記第１の楕円形部分の周囲に配置されることを特徴とする材料の第２の楕円形部分とを含み、
前記第２の高さＬ２は前記第１の高さＬ１より大きい
ことを特徴とするデバイス。     
【請求項５１】
前記材料はポリマーと薬剤とを含み、前記第２の楕円形部分は
第１の速度で前記薬剤が放出される上部と、
第２の速度で前記薬剤が放出される中間部と、
第３の速度で前記薬剤が放出される下部とを含み、
前記第１の速度は前記第２の速度より大きく、前記第２の速度は前記第３の速度より大きい
ことを特徴とする請求項５０に記載のデバイス。     
【請求項５２】
前記複数の独立した島はインデックス島を含みこれに対して前記複数の島のうちの前記その他の島の各々が配置される
ことを特徴とする請求項５０に記載のデバイス。     
【請求項５３】
実質的に付着した材料を含まない前記第１の表面の一部によって隣り合った島が互いに隔てられるようにしてある
ことを特徴とする請求項５０に記載のデバイス。     
【請求項５４】
前記複数の島のうちの少なくとも２個の隣り合った第１と第２の島について
前記第１の隣り合った島は第１のポリマーと第１の薬剤とを互いに対して重量比を第１の比率で含み、
前記第２の隣り合った島は第２のポリマーと第２の薬剤とを互いに対して重量比を第２の比率で含み、
前記第１の薬剤は前記第２の薬剤と同じではない
ことを特徴とする請求項５３記載のデバイス。     
【請求項５５】
前記第１の表面が多孔質である
ことを特徴とする請求項５０に記載のデバイス。     
【請求項５６】
前記島の材料は薬剤を含み実質的にポリマーを含まない
ことを特徴とする請求項５５に記載のデバイス。     
【請求項５７】
前記第１の楕円形部分は第１の材料を含み、
前記第２の楕円形部分は第２の材料を含む
ことを特徴とする請求項５０に記載のデバイス。     
【請求項５８】
前記第１の材料は前記第２の材料と同じではない
ことを特徴とする請求項５７に記載のデバイス。     
【請求項５９】
前記第１の材料は第１のポリマーと第１の薬剤とを互いに対して重量比を第１の比率で含み、
前記第２の材料は第２のポリマーと第２の薬剤とを互いに対して重量比を第２の比率で含み、
前記第１の薬剤は前記第２の薬剤とは異なる
ことを特徴とする請求項５８に記載のデバイス。     
【請求項６０】
前記第１の比率は前記第２の比率と同じではない
ことを特徴とする請求項５９に記載のデバイス。     
【請求項６１】
前記第１の表面はステントの血管側表面である
ことを特徴とする請求項５０に記載のデバイス。     
【請求項６２】
前記第１の表面の少なくとも一部は治療量の医療用化合物を含む
ことを特徴とする請求項６１に記載のデバイス。     
【請求項６３】
前記複数の島の内のいずれの島も前記複数の島の別の島の上に付着されないようにしてある
ことを特徴とする請求項６１に記載のデバイス。     
【請求項６４】
前記複数の島の内の少なくとも一つの島が前記複数の島の内の別の島の上に付着される
ことを特徴とする請求項６１に記載のデバイス。     
【請求項６５】
前記複数の島の内の少なくとも一つの島が前記複数の島の内の別の島とオーバーラップする
ことを特徴とする請求項６４に記載のデバイス。     
【請求項６６】
前記島の材料は、ポリマーと治療量の医療用化合物又は薬剤のうちの少なくとも一方を含む
ことを特徴とする請求項６１に記載のデバイス。     
【請求項６７】
ポリマーに対する薬剤の比率は重量比で１：１から２：１の範囲内にある
ことを特徴とする請求項６６に記載のデバイス。     
【請求項６８】
前記医療用化合物は第１の放出速度で前記第１の楕円形部分から放出され、
前記医療用化合物は第２の速度で前記第２の楕円形部分から放出され、
前記第２の速度は前記第１の速度より大きい
ことを特徴とする請求項６６に記載のデバイス。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は処理表面構造を備える医療用デバイスたとえばステントに関連する。処理表面構造はポリマーと薬剤を含み塗布された状態でステント表面に固定されて所望の薬剤放出動態、薬剤充填量を提供できるようにしてあり、最小量のポリマーを使用する。
【背景技術】
【０００２】
移植可能な医療用デバイスは有用なエージェントたとえば薬剤を体内の臓器又は組織へ供給するために使用されることが多い。薬剤が長い期間にわたって調節された供給速度で供給されることを目的とする。これらのデバイスは広範囲の身体システムへ薬剤を供給して広範囲の治療を提供する。
【０００３】
多くの移植可能な医療用デバイスの１つで、有用な薬剤の局部的供給に使用されてきたものが血管内ステント１００で、その一例が図１に図示してある。薬剤を含む材料でコーティングした場合、デバイスは薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）と呼ばれることがある。血管内ステントは代表的には経皮的に導入され、患者体内の所望の位置に配置されるまで経管的に配送される。これらのデバイスは次に機械的に、たとえばマンドレルの拡張によるか又はデバイス内部に配置したバルーンによって拡張されるか、又は体内での作動時に貯蔵されていたエネルギーを放出することによってそれ自体が拡張する。血管内で一旦拡張してしまえばこれらのデバイスは体組織内部に被包され永久インプラントとして残留する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
既知のステント設計は単線ワイヤ・コイル・ステント、溶接金属カゴ、および円周の周りに軸方向スロットを形成してある肉薄金属シリンダが含まれる。ステントで使用する既知の構成材料には、ポリマー（生分解性及び生体安定性）、有機ファブリック、生体親和性金属たとえばステンレス・スチール、金、銀、タンタル、チタン、コバルト系合金、及びニチノールなどの形状記憶合金が挙げられる。
【０００５】
ステントによる有用な薬剤の局部的供給によって治療可能な多くの病態のうちで、最も重要なものの１つが再狭窄である。再狭窄は血管形成術などの血管系手術やステント埋め込みの後で発生することがある重大な合併症である。簡単に定義すると、再狭窄は創傷治癒過程で細胞外マトリクスの沈着、新生内膜過形成、又は血管平滑筋細胞の増殖のいずれかにより血管内腔の直径を減少させ、これが最終的には手術後の内腔の再狭窄や再閉塞を発症させる。改良された外科技術、デバイス、薬剤の導入にも係わらず、全体的な再狭窄率は、血管形成術施術後６か月から１２か月以内でいまだ２５％から５０％の高率のままである。この病態を治療するには、追加の再血管形成術が必要とされることが多くこれにより患者の外傷と危険が増大する。
【０００６】
ステント内又は上に配置又は付着させる各種の有用な薬剤がすでに知られている。米国特許第５，７１６，９８１号では、たとえば、ポリマー担体とパクリタキセル（癌腫の治療に共通に使用される周知の化合物）を含む化合物で表面コーティングしたステントが開示されている。
【０００７】
再狭窄の予防のために薬剤が放出される時間を長くすることを意図した処方が生まれた。組成内でのポリマー、溶媒、薬剤の量の相互のバランスを設定する必要があるが現在のところ容易に得られてはいない。多量の薬剤の放出が速すぎると結果として有害であったり、場合によっては充分な薬剤が放出されないこともある。さらに、デバイスへの組成の付着の方法及び構造を考慮する必要がある。
【０００８】
安全かつ有効な治療薬又は薬剤群の供給が得られる薬剤遊離ステント又は同様なデバイスを作製するアプローチが必要とされる。
【０００９】
本明細書で用いているように、以下の術語は以下のような意味を有している。
【００１０】
血管側（Abluminal）：血管内に配置されたデバイスたとえばステントに関して、血管壁と接触するステントの表面すなわち外表面。
【００１１】
血管新生（Angiogenesis）：毛細血管網がさらに分岐、延長、連結を発生する過程。
【００１２】
血管新生薬（Angiogenic agents）：血管新生を調節する薬剤。
【００１３】
血管新生因子（Angiogenic factors）：血管新生ポリペプチド。
【００１４】
抗炎症薬（Anti-inflammatory agent）：炎症の生理的過程の強度又は持続を減少させるように作用する薬剤。
【００１５】
抗血小板薬（Antiplatelet agents）：血小板凝集および／または凝固形成を阻害又は減少させるか、又は血小板の凝集および／または凝固活性を何らか調節するように作用する薬剤。本明細書においては抗凝固薬と同義に使用される。
【００１６】
Antiproliferative agents抗細胞増殖薬：たとえば癌、悪性病変、ウィルス性細胞変異の場合で細胞の変異を含む細胞増殖を調節するように作用する薬剤。
【００１７】
抗再狭窄薬（Antirestenotic agents）：再狭窄を調節するように作用する薬剤。
【００１８】
抗凝固薬（Antithrombotic agents）：トロンビン活性を調節するように作用する薬剤。本明細書においては抗血小板薬と同義に使用される。
【００１９】
動脈硬化（Arteriosclerosis）：動脈内膜の変性又は過形成変化又は動脈壁における筋肉及び弾性組織の漸増により引き起される動脈の硬化。
【００２０】
粥状硬化（Atherosclerosis）：動脈硬化のほとんど共通の病態で中程度から大きな直径の動脈の内膜に脂質が沈着することを特徴とし罹患した血管の部分的又は完全な閉塞を惹起する。
【００２１】
有効薬剤（Beneficial agent）：本明細書で用いている術語「有効薬剤」は可能な限り広い解釈を有することを意図しており、治療物質又は薬剤ならびに不活性物質たとえばバリア層、キャリア層、治療層、又は保護層などを含むものとして使用される。
【００２２】
有効層（Beneficial layers）：有効薬剤を含む生分解性層。
【００２３】
生分解性（Biodegradable）：以下の生吸収性を参照。
【００２４】
生吸収性（Bioresorbable）：生吸収性であるおよび／または生理的環境との相互作用の際に化学的又は物理的過程によって分解されうる特徴。たとえば、生分解性又は生侵蝕性マトリクスは数分から数年望ましくは１年以内での時間で代謝又は排泄し得る化合物に分解され、同じ時間の間必要な構造的完全性を維持する。
【００２５】
侵食（Erosion）：媒体又はマトリクスの構成要素が化学的又は物理的過程によって生吸収されるおよび／または分解されるおよび／または破壊される過程。たとえば、生分解性ポリマー・マトリクスを参照すると、侵食はポリマー鎖の開裂又は水解によって発生し、これによりマトリクス及び懸濁有用薬剤の溶解度が増加する。
【００２６】
侵食率（Erosion rate）：侵食プロセスが発生するのにかかる時間の量の尺度で単位時間あたり単位面積で報告されるのが一般的。
【００２７】
低酸素症（Hypoxia）：罹患組織において異常に低い酸素濃度によることを特徴とする状態。
【００２８】
移植部位（Implantation site）：医療用デバイス又はステントを物理的に埋め込む場所。
【００２９】
虚血（Ischemia）：罹患組織への血流の阻害によって発生する局部的な貧血。
【００３０】
マトリクス又は生体吸収性マトリクス（Matrix or bioresorbable matrix）：術語「マトリクス」又は「生体吸収性マトリクス」は互換的に使用されて、対象への移植時にマトリクスの排除に繋がる充分な有害反応を惹起しないような媒体又は材料を表わす。マトリクスは代表的にはそれ自体で何らの治療応答も提供しないが、マトリクスは本明細書で定義する有用薬剤を内包又は包囲することができる。マトリクスはまた単純に支持、構造的完全性、又は構造的障壁を提供する媒体でもある。マトリクスはポリマー性、非ポリマー性、疎水性、親水性、親油性、両性、また同様なものであり得る。
【００３１】
開口部（Openings）：術語「開口部」は貫通開口部と凹部の両方を含む。
【００３２】
薬理学的に許容な（Pharmaceutically acceptable）：ホスト又は患者に非毒性で有効薬剤の安定性を維持するのに好適であり対象細胞又は組織へ有効薬剤を供給することができる特徴。
【００３３】
当初の（Primarily）：指向性供給に関して、当初の量とは血管へ提供される有効薬剤の総量の約５０％より多い量を表わす。
【００３４】
半径方向内側又は半径方向内部表面（Radially inner or radially interior surface）：医療用デバイスストラットに関して、半径方向内側又は内部表面は内部ストラット表面のそれに対して実質的に等価な半径を有する表面を表わす。
【００３５】
半径方向中間表面（Radially intermediate surface）：医療用デバイスストラットに関して、半径方向中間表面は内側と外側のストラット表面のそれの間の実質的に等価な中間半径を有する表面を表わす。
【００３６】
再狭窄（Restenosis）：外科手術後の狭窄の再発で、以前の慢性的閉塞を補正するために移植された医療用デバイスの内腔への平滑筋細胞の侵潤を含み、これに限定されない。
【００３７】
順次供給（Sequential delivery）：指定された順序で有効薬剤を供給することで、たとえば第１の薬剤の約７５％が供給されてから第２の薬剤の約５０％が供給されるような場合。
【００３８】
狭窄（Stenosis）：血管又は門口部の制限又は閉塞。
【００３９】
治療薬（Therapeutic agent）：所望の通常有益な効果を発生するように生体の身体的同感へ供給される何らかの治療活性物質を表わす。
【００４０】
血栓症（Thrombosis）：血管内での血栓（凝固）の形成で、血管の部分的又は完全な閉塞を起すことがあり、閉塞した血管によって供給される組織の低酸素状態を発生することがある。
【００４１】
血管拡張薬（Vasodilators (or vasodilative agents)）：ポリペプチド、ポリヌクレオチド符号化ポリペプチド、低分子又はこれらの組み合わせで、血管の拡張を起させる、すなわち血管の内腔の増大をおこさせる薬剤。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
本発明の１つの実施態様によれば、医療用デバイスは：血管側表面と、前記血管側表面に付着させた物質を含み、前記物質は処理表面構造を含み、前記処理表面構造は血管側表面から第１の高さまで延出した物質と血管側表面から第２の高さまで延出した物質とを含む。第２の高さは第１の高さより大きい。
【００４３】
１つの実施態様において、物質は以下の少なくとも一つを含む：重量比において第１の薬剤と第１のポリマー。
【００４４】
１つの実施態様において、表面から第１の高さに延出する物質は物質の第１のリングを含み、表面から第２の高さに延出する物質は第１のリングの周囲に配置された物質の第２のリングを含む。
【００４５】
別の実施態様において、表面から第１の高さに延出する物質は物質の第１の楕円形部分を含み、表面から第２の高さに延出する物質は第１の楕円形部分の周囲に配置された物質の第２の楕円形部分を含む。
【００４６】
本発明の別の実施態様によれば、デバイスは、第１の表面と、前記第１の表面に付着した物質の複数の独立した島とを含み、前記物質の島の各々は：内側高さＬ１と第１の半径Ｒ１を有する物質の内側リングと、外側高さＬ２、第１の半径Ｒ１と実質的に等しい内側半径、外側半径Ｒ２を有する物質の外側リングとを含み、第２の半径Ｒ２は第１の半径Ｒ１より大きく外側高さＬ２は内側高さＬ１より大きい。第１の表面はステントの血管側表面であって多孔質である。島材料は薬剤を含み実質的にポリマーを含まない。島材料は以下の少なくとも一つを含む：ポリマー及び治療量の薬用化合物又は薬剤。薬用化合物は第１の放出速度で材料の外側リングから放出され、薬用化合物は第２の放出速度で材料の内側リングから放出され、第２の速度は第１の速度より大きい。島は以下のように提供される：複数の島のうちの少なくとも一つの島が複数の島のうちの別の島の上に配置されるか、又は複数の島のうちの少なくとも一つの島が複数の島のうちの別の島とオーバーラップする、又は複数の島のうちのどの島も複数の島のうちの別の島の上に配置されない。薬剤のポリマーに対する比率は重量比で０．５：１から２：１の範囲にある。
【００４７】
本発明の別の実施態様によれば、第１の表面を有するデバイスを提供するステップと、前記第１の表面上に第１の物質の第１の複数の液滴を塗布するステップとを含み、前記第１の物質は重量比で前記第１の表面上に付着させた複数の材料の島が得られるような比率をそれらの間に有するポリマーと薬剤を含み、材料の島の各々は、内側高さＬ１と第１の半径Ｒ１とを有する材料の内側リングと、外側高さＬ２と第１の半径Ｒ１と実質的に等しい内側半径及び外側半径Ｒ２を含む材料の外側リングとを含み、外側半径Ｒ２は第１の半径Ｒ１より大きく外側高さＬ２は内側高さＬ１より大きいことを特徴とする方法が提供される。
【００４８】
１つの実施態様はアプリケータから第１の材料の液滴を放出することを含み、各々の液滴は放出時に２０〜１００ピコリットルの範囲の液滴容量である。
【００４９】
１つの実施態様はデバイスの第１の表面上に第２の複数の対象位置を決定するステップと、各々の対象位置上に第２の材料のインデックス液滴を付着させるステップとを含み、第１の複数の液滴の各液滴は各々のインデックス液滴の上に付着される。
【００５０】
１つの実施態様は第２の複数の液滴の各々の液滴の上に実質的に同心円状に第１の複数の液滴を配置するステップを含む。１つの実施態様はそれらの間に重量比で比率を有するポリマーと薬剤とを含む第２の物質を提供するステップを含む。
【００５１】
１つの実施態様は隣り合ったインデックス液滴が互いに間隔を開けるように対象位置を決定するステップを含む。
【００５２】
１つの実施態様は第１の複数の液滴からの隣り合った液滴が重なり合うように決定された対象位置を決定するステップを含む。
【００５３】
１つの実施態様によれば、第１の表面を有するデバイスを提供するステップと、前記第１の表面上に第１の材料の第１の複数の液滴を塗布するステップとを含み、第１の材料は前記第１の表面上に配置された複数の材料の島が得られるような重量比をそれらの間に有するポリマーと薬剤とを含み、材料の島の各々は第１の高さＬ１を有する材料の第１の部分と、第２の高さＬ２を有する材料の第２の部分と、第２の高さＬ２が第１の高さＬ１より大きいことを特徴とする方法が提供される。
【００５４】
１つの実施態様は材料の第１のリングとして表面から第１の高さに延出した材料を形成するステップと、第１のリングの周囲に配置された材料の第２のリングとして表面から第２の高さに延出する材料を形成するステップとを含む。
【００５５】
１つの実施態様は材料の第１の楕円形部分として表面から第１の高さに延出する材料を形成するステップと、第１の楕円形部分の周囲に配置された材料の第２の楕円形部分として表面から第２の高さに延出する材料を形成するステップとを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本発明はその応用において以下の説明に記載される又は図面に図示した構成要素の構造及び構成の詳細に制限されないことが理解されるべきである。本発明はその他の実施態様が可能であり又は様々な方法で実現又は実施されることがあり得る。また、本明細書で用いられている表現及び術語は説明目的のものであって制限するものと見なされるべきでないことは理解されるべきである。
【００５７】
本発明の幾つかの特徴は、明確化のため別々の実施態様の状況で説明されるが、単一の実施態様に組み合わせて提供されることもあり得る。逆に、本発明の各種特徴は簡略化のため単一の実施態様の状況で説明されているが、別々に又は何らかの適切な組み合わせで提供されることもあり得る。
【００５８】
本開示においては、コーティングすることに言及されている。本明細書においては、コーティングすることは材料の塗布すること、即ち、材料をたとえばステントへコーティングすることを表わすことは注意すべきである。ただし本明細書において特に明記しない限りコーティング又はコーティングすることは表面全体が必ず被覆されることを意味しない。
【００５９】
ポリマーと薬剤の候補を選択する上で考慮すべきことは、生体親和性、薬剤の作用メカニズム、薬剤の安定性、ポリマーからの薬剤放出の動態、組織分布の薬理動態、薬剤の薬理ダイナミクス、ポリマーの耐久性、コーティングの物理的特性、及びポリマー／薬剤組成のコーティング適応性である。
【００６０】
デバイスたとえばステントをコーティングする場合、好適な薬剤が好適なポリマーと組み合わされ、塗布後に規定された薬剤充填、薬剤放出動態、固体含量、コーティング厚を有するコーティングとなるようにする。理想的なコーティングは予測可能な放出動態を有し、コーティングに充填された薬剤の所用量を放出し、ポリマー量を最小にする。ポリマーに対する薬剤の比率を設定し、所望の薬剤放出動態、１００％の薬剤放出を得られるようにし、最小量のポリマーを使用することが望ましい。
【００６１】
表面積と薬剤充填の性質は、後述するように薬剤流量及び合計薬剤流量を決定するために所望の薬剤ポリマー比を選択することに関して重要な変数である。ポリマーに対する薬剤の比率、厚み、表面積、ポリマーの完全性は薬剤放出の速度と量に影響を与える重要な変数である。本発明の１つの実施態様において薬剤に対するポリマーの比率は重量：重量で０．５：１から２：１の範囲内にあり、厚みは１〜１０ミクロンの範囲内である。
【００６２】
一般に薬剤放出の速度と量は、経験的に、コーティングしたステントを腐食溶液中に入れコーティングから放出される薬剤の時間と総量を決定することにより測定される。表面積と薬剤充填量はコーティング表面上の薬剤の濃度を規定する。この関係はＪ＝ｋＣｏとして定義することができ、ここでＪは単位面積あたりのフラックス又は薬剤流速、ｋは転位反応による速度定数、Ｃｏは表面における薬剤の定常濃度、又はＧ＝ＡｋＣｏとして定義することができ、Ｇは総薬剤流量、Ａはコーティングの表面積である。
【００６３】
コーティングから溶出する薬剤の量は拡散又は時間経過によるコーティングの分解のいずれかによるコーティングの薬剤放出能力に依存する。生体安定性コーティングの場合、コーティングから薬剤を放出する主なメカニズムは拡散である。拡散には薬剤が溶媒（人体においてこれは血液又は体液である）との接触を必要とするのでフィルムの多孔質の少なさ及び過剰な厚みは定量的薬剤放出を阻害する。
【００６４】
分解性の、たとえば生体による侵食性のポリマーのコーティングでは、拡散に依存する放出は薬剤放出動態の全部又は一部を担っている。厚い生侵蝕性コーティングの場合では、ポリマーが分解する際に薬剤の幾らかが放出される。
【００６５】
生体による侵蝕性のポリマーの場合、拡散は厚みが１〜３ミクロンの範囲内にある場合に治療物質の供給の主なメカニズムであるが、厚みが３ミクロンより大きい場合主な供給メカニズムは分解であると考えられている。生体安定性ポリマーの場合、厚みが４〜１０ミクロンの範囲にあるとき薬剤の幾らかが隔離されるすなわち供給されることがない。
【００６６】
化合物中で薬剤に対するポリマーの比は薬剤が放出される速度に影響する。図２に図示してあるように、薬剤に対するポリマーの比（重量比）が２：１から１：１になると、放出される薬剤量画像化する。その結果、放出される薬剤の量と速度は薬剤に対するポリマーの比を選択することで調節することができる。
【００６７】
薬剤に対するポリマーの比を選択することでポリマーの分解により放出される薬剤量と比較して拡散により放出される薬剤の相対量を調節することができるようになる。しかしこれは決定のごく一部でしかない。供給されるべき薬剤の総量とその量の薬剤をデバイス上に配置するメカニズムを決定する必要がある。本発明の１つの実施態様は、さらに詳しくは以下で説明するように、薬剤充填の問題を解決する。
【００６８】
コーティングはある程度の時間間隔にわたって充填される薬剤を可能な限り多く、理想的には１００％、放出するように選択し、何らかの隔離された薬剤の予想されない放出の結果として発生することがある何らかの有害事象を最小限にするべきである。ある種の薬剤の作用が、ステント装着後有意な時間的なある点で放出された場合患者の健康に対して有害であり得ることによる。
【００６９】
ステントに塗布されるポリマー／薬剤の組成は活性薬剤を局所的にまた再狭窄が推定される部位へ直接投与することを想定している。
【００７０】
コーティングにおけるポリマーと薬剤の化学的及び物理的特徴はステント上のポリマー及び薬剤の動的放出速度と持続性に影響することがある。このようなコーティングの持続性と動的薬剤放出に影響を与える特徴としては、ポリマーの化学的性質すなわち生侵蝕性か生体安定性か、コーティングの厚み、コーティングの多孔質、ポリマーの基本重量、薬剤の基本重量、薬剤に対するポリマーの比率を含みこれに限定されない。
【００７１】
コーティングに好適なポリマーとしては、シリコーン、ポリエステル、ポリアクリルアミド、ＳＩＢＳ、ポリスチレン、ＥＶＡ、及びたとえばブタのインプラント・モデルで明示することができる生体親和性を有するその他のポリマーが挙げられる。
【００７２】
ポリマー・コーティングの生体親和性は組織及び血液と接触する材料の量により大きく影響される。生侵蝕性ポリマーの場合において、材料の量もポリマーの持久性に影響する。最適なステント・コーティングでは、ポリマーの量、コーティングの厚み、コーティングの硬度を制御する必要があり、また血液と接触するコーティングの量を最小限に止めることが必要である。
【００７３】
コーティングの厚みはコーティング中の固体の量及びコーティングが塗布される表面積に関連する。薬剤の量は薬剤の生物学的活性及び毒性に基づいて選択される。乾燥したコーティングの所望の厚さで所望の動的放出を提供するように決定された比率で薬剤コーティング溶液にポリマーを追加する。ポリマーと混合される薬剤の量は溶媒コーティング溶液の溶解性条件ならびにコーティング処理の制限に依存する。ポリマーに対する薬剤の比率をコーティング溶液で調節できても、所望の量の薬剤と所望の量のポリマーを所望の濃度で溶媒に溶解することは不可能なこともある。所望の量の薬剤をステント表面に塗布するためには、コーティング溶液の連続塗布をステント表面に適用する。
【００７４】
薬剤とポリマーの厚みはコーティングの完全性と予測可能な動的放出を提供するのに充分なものでなければならない。任意の量のコーティング材料について、コーティングの厚みはコーティングされるステント表面積とコーティング中の固体の量の関数として変化する。コーティングの物理的性質及び薬剤の表面濃度は動的薬剤供給に影響を与える変数である。
【００７５】
生体による侵蝕性のポリマーをコーティングに使用する場合、過剰量の薬剤とポリマーがコーティング中に存在しこれが薬剤供給を遷延しまた中毒の可能性を増加させる。生体安定性ポリマーを使用する場合、追加の量の薬剤は動的薬剤放出を享受することができず不定の時間にわたり残留することがある。
【００７６】
表面コーティングの厚みを制御することは薬剤放出を調節する能力及び薬剤充填量を増加させることができる能力を含めた薬剤放出動態を改善する有益な作用を有している。しかしコーティングの厚みを増すのはステント全体の厚みを増加させることになる。これは多くの理由から望ましくないことで、その理由には移植中の血管壁への外傷の増加、移植後の内腔の流下断面積の減少、および拡張中及び移植中の機械的湖沼又は損傷に対するコーティングの脆弱性の増大が含まれる。コーティングの厚さは有効薬剤の放出動態に影響する幾つかの要因の１つであり、これにより厚みの制限が薬剤供給中およびその他実現可能な放出速度の範囲を限定する。したがって予測可能な薬剤放出動態を提供するような厚みを決定すると同時に使用する薬剤とポリマーの量を最小限に止めるのが望ましい。
【００７７】
最適でない放出プロファイルに加えて、表面コーティングしたステントではさらに問題がある。デバイス・コーティングで頻繁に使用される固定されたマトリクス・ポリマー担体は不定の時間間隔にわたって、コーティング中の有効薬剤のほぼ３０％〜８０％を保持する。これらの有効薬剤はしばしば高度の細胞毒性を有し、亜急性及び慢性の問題たとえば慢性炎症、後発血栓、及び後発又は不完全な血管壁の治癒が発生する場合がある。さらに、担体ポリマーそれ自体もしばしば血管壁の組織に対して高度に炎症性である。他方で、生分解性ポリマー担体をステント表面に使用すると、ポリマー担体が分解した後でステントと血管壁の組織との間に「虚空間」又は空洞が作られることがある。これらの空洞はステントと隣り合った組織の間の差動を許容するので微小擦過及び炎症、ステントのドリフト、血管壁の再内皮化の失敗を含む問題を惹起する。
【００７８】
ステントをコーティングするための既知の方法は多く、たとえば浸漬する、スプレーする、また微小液滴を供給するすなわちディスペンサーから微小液滴を放出することが含まれる。
【００７９】
浸漬又はスプレー法は制限又は調節なしにステント表面全部に無差別に材料を付着させる。これらの方法すなわちスプレーと浸漬の各々は少なくとも厚みの一貫性、充填精度、位置的精度、及び分解性に関連して制限を有している。
【００８０】
コーティングのための微小液滴付着法はコーティング溶液の容積測定を提供し、コーティングの量に関連して精度と生画成が可能である。液滴容積は放出力、溶液粘度、チップの寸法によって制御される。しかし微小液滴付着はステント表面を特定するためとコーティングの均一性を提供するための追加のメカニズムを必要とする。たとえば、直視による案内、コンピュータ支援コントローラ、および精密計測がステント表面への反復可能な液滴パターンを塗布するのに必要である。しかし微小液滴付着はコーティングの厚さを独立して制御できずステント表面への拡散も制御できない。粘度、射出力、溶媒、液滴サイズは塗布されてからのコーティングの拡散に独立して影響する変数である。ステントの外側（血管壁側）表面へ塗布されたコーティングは全ての方向に広がりステントの内腔側へのコーティングがなされる。塗布しようとするコーティング材料によっては、ステントの内腔側へのコーティングは不利なことがある。
【００８１】
一例として、ステントの表面全体がコーティングされると、大量のコーティング／ポリマーが必要になる。ステントの全体より少ない表面積を同量のコーティングにより被覆した場合には、コーティングは厚くなる。小さい面積に厚いコーティングを塗布するには、溶液の大きな液滴を塗布するがこの液滴は拡散する。これ以外に、高い濃度のコーティング溶液の小さな液滴容積を用いるのは溶媒の溶解性に依存する。小さい容積の希釈溶液を塗布できるがこれには順次コーティング塗布の精密な配置が必要である。溶液の大きな液滴をステント表面に塗布することができるが、コーティングは全方向に拡散し予測できない。
【００８２】
ポリマーに対する薬剤の一定比率で限定された表面積に対してコーティングを塗布するのが望ましい。そうするには、液滴サイズ、容積、及びコーティングの拡散を正確に制御する必要がある。さらに、コーティングがステントの外側表面上において特定的に配置されるべきであるとしたら、精密測定を実施してステント表面の直前の位置と制御された液滴パターンを確保する必要がある。
【００８３】
従来のコーティングのアプローチはステント上に材料の連続コーティングを得ることに関連したもので、血管壁へ薬効材料が最も良く輸送される表面を提供するためであると考えられている。連続コーティングは良好な機械的特性、良好な薬剤供給動態、高い信頼性、などを提供すると考えられている。ステント表面をコーティングする方法たとえばスプレー法や浸漬法ならびにコーティングそれ自体の所望の特徴がステントをスムーズで均等にコーティングし均一で予測可能な抗血管新生因子の遷延した放出を提供すべきであると考える人もいる。しかし、表面コーティングは有効薬剤の放出動態に対してほとんど実際の調節を提供することがない。これらのコーティングは非常に薄く、典型的には５から８ミクロンである必要がある。ステントの表面積は比較によると非常に広く、有効薬剤の全容量は周辺組織へ排出される非常に短い拡散経路を有している。
【００８４】
本発明の１つの実施態様においてコーティング・トポロジー又は微小液滴付着処理表面構造と呼ぶことができる処理表面構造が提供される。複数の液滴をステント上に配置し、１つの実施態様においてその目的は外側ステント表面すなわち血管側表面上にコーティング材料の個別のユニットを「作製」することにある。言い換えれば、比較的薄くまた厚い領域を有する微小液滴構造が提供され、ここから薬剤をそれぞれ比較的高速と低速で放出する。後述するように、有利にもこの構造では少ない材料すなわちポリマー、溶媒、薬剤を使用しつつ同時に１００％供給に近い良好かつ確定的な薬剤動態を提供すると同時にステントへ結合するコーティングのより良い機械的操作を提供する。さらに、異なる組成たとえば別の薬品、別のポリマー、および／または別の薬剤対ポリマー比を有する液滴を、デバイスの表面に沿って横方向に又は縦方向すなわちある範囲で１つの液滴の上に別の液滴を重ねるか又はオーバーラップさせるように交互に付着させることができる。
【００８５】
特定のコーティング・パラメータを制御して処理表面構造の所望のサイズおよび／または特製を製作することができる。１つの実施態様において、薬剤とポリマーの溶液を適合性のある溶媒に所望の比率で溶解して、「ステント・コーティング・デバイス」と題するShekalim et al.への２００３年１１月１１日付米国特許第６，６４５，５４７号および「ステント・コーティング・デバイス」と題するShekalim et al.への２００３年１１月６日公開の米国特許公開２００３０２０７０１９Ａ１号に記載されているように、イリノイ州ギャルウェイのラブコート社製ＪＡＣ(TM)システムに入れる。上記特許の各々の内容全体は本明細書の参照に含まれる。
【００８６】
液滴サイズすなわちアプリケータからステントに向かって射出される液滴又は微小液滴のサイズはステント表面の幅により３０〜６０ミクロンの範囲内になるように選択する。たとえば２０００〜２５００対象又は対象点の間のパターンをステント表面の中心線に沿って選択する。溶液の粘度は射出時に２０〜１００ピコリットルの範囲でコーティング溶液の微小液滴を形成するように調節する。１つの実施態様において、微小液滴の射出によるコーティング処理は、第一に対象点の各々で表面上にインデックス微小構造を配置する。後続の微小液滴は、所望の薬剤量によって、すでに配置された微小構造の各々のさらに上に付着される。１つの実施態様において、液滴が血管側表面上にだけ残留しステント・ストラットの側壁には拡散していかないように調製を提供する。処理表面構造の厚みは液滴の直径によりまたコーティング溶液中の固体量により調節できる。
【００８７】
インデックス液滴は後続の液滴の配置を容易にするプライマー又はその他の材料を含む。さらに、インデックス液滴は後続の液滴のポリマーと同じのポリマーを含む。
【００８８】
薬剤は治療インデックス、溶解性、ポリマー担体との適合性を含む所望の化学的及び生物学的特性に基づいて選択する。ポリマーと薬剤は溶媒に溶解し、ポリマーと薬剤両方の所望の終濃度で両方の材料が混和される。ポリマーと薬剤は一定比率で溶解されコーティング溶液を調製する。ポリマーと薬剤両方のコーティング溶液中での濃度は付着乾燥後に既知の量の薬剤とポリマーまたコーティング厚みのステント・コーティングが得られるように調節する。ステント・コーティングに適用される薬剤の量は薬剤の治療用量、薬剤の毒性レベル、及び完全にステントが拡大した後の血管の血管壁の表面積を知ることで決定できる。
【００８９】
多くのポリマーがステント・コーティングを調製するために適切な化学的性質を提供している。このようなポリマーは所望の化学的性質を備えるが生物学的に充分な親和性を持っておらず、これはコーティングの量と物理的特性が生体親和性に影響を与えるためである。さらに、生侵蝕性ポリマーでは、コーティング内のポリマーの量がコーティングの分解速度に影響を与える。適切なポリマーとコーティング内のポリマー量を選択するには、適当な動物モデル典型的にはウサギとブタのインプラント研究に於ける注意深い試験が必要である。たとえば、高分子量生侵蝕性有機エステルであるポリ乳酸はステント及びステント・コーティングにとって好適な化学的及び物理的性質を有することが分かっている。大量のポリ乳酸及びその他同様のポリエステルで行なわれた研究において、組織炎症は組織に関係するポリマーの量に相関した。１０μｇ／７５ｍｍ２〜３０μｇ／７５ｍｍ２の血管壁ポリ乳酸ポリマーでコーティングしたステントは基本的にコーティングなしのステントと区別することができない。
【００９０】
本発明のトポロジーはステント表面上に実質的に同心円状に同じ位置に微小液滴を配置することにより作製される。言い換えれば、微小液滴は実質的に同じ位置に繰り返して配置されてコーティング材料の島として「積み重なる」すなわち相加的に積み上げられるか、又はコーティング材料の円盤を作製する。これについてはさらに詳細に後述する。
【００９１】
有利にも、薬剤に対するポリマーの比率及び各々の液滴の容積が分かっているので、液滴内の薬剤の量が確定できる。特定の量の薬剤をデバイスに付着させる場合、必要な液滴数を計算し適用することができる。本発明の構造は最小量のポリマーで所望量の薬剤を提供する。良く知られているように、血管系に導入されるポリマーの量を減少させることは有益である。
【００９２】
コーティング材料の三つの島は、隣り合った島が実質的にコーティング材料を有していないステント表面のセクションによって、又はあらかじめコーティングされているあるいはそこに配置された別の材料「プライマー」を塗布してある表面によって互いに隔てられるように間隔を開けてあるか、又は島がオーバーラップするように配置される。図３に図示してあるように、ステント１００は血管側表面３０２と側壁表面３０４とを含む。第一の島３０６ー１は隣り合った島３０６ー２とは血管側表面３０２上の空間で分離されている。図３に図示してあるように、多数のこれらの島３０６が一般に、実質的にステント１００の血管側表面３０２に沿って、配置される。溶媒の選択、ポリマーに対する溶媒の比率、ポリマーに対する薬品又は薬剤の比率、射出時の微小液滴のサイズ、液滴射出粘度、およびその他コーティング材料の特性が島の形成の態様に関係する。１つの実施態様において、島は周辺部より高くなった中心部を有している。別の実施態様において島は実質的に平坦である。
【００９３】
これ以外に、島は隣り合った島が互いにオーバーラップするように配置される。図３に図示してあるように、隣り合った島３０６ー３と３０６ー４はオーバーラップするように配置されている。本発明の１つの実施態様によれば、オーバーラップする及びオーバーラップしない材料の島は同じの医療用デバイス又はステント上に配置することが可能である。ステントの特定のセクション上でオーバーラップさせるか否かの決定はステントのジオメトリならびに血管内で意図している配置場所の関数である。ステントのある部分が他の部分とは別のコーティングされることもさらに企図される。
【００９４】
使用する溶媒に依存して、実質的に同心円状の微小液滴の配置で複数の微小円盤すなわち円盤状の形状（discoid）の付着部分又は微小構造を含む表面構造が得られる。円盤状の形状は島の一種であると考えられる。図４及び図５に図示してあるように、ステント１００はその血管側表面３０２上に第一の円盤４０２を有し、ここには溶媒のフラッシュ点のためにほとんどのコーティング材料が蒸発したか又は「はねかえった」か「ひろがった」ことで側面部分又は中心部分４０４の周囲のリング４０６を形成したことによる中心部分４０４を含む。溶媒の選択、液滴粘度、および液滴のサイズは円盤状部分の形状とサイズに関係する。図４に図示してあるように、隣り合った円盤状部分４０２’は第一の円盤４０２とは充分な距離だけ血管側表面３０２に沿って離れオーバーラップしないようになっている。
【００９５】
図６の拡大図に図示してあるように、円盤４０２は中心部分４０４と側面部分４０６とを含む。前述したように、中心部分４０４はポリマーに薬剤を溶解するために使用した溶媒の蒸発と連続する液滴がステント１００の血管側表面３０２に衝突した速度の組み合わせの結果である。有利にも、液滴のパラメータの選択により、材料は効果的に決定可能な位置に配置される。さらに、液滴の連続配置により、側面部分４０６に見られるべき堆積した薬剤の量は分かっている。最後に、以下で詳細に説明するように、薬剤が放出される速度は薬剤に対するポリマーの比率の関数として決定可能である。
【００９６】
これ以外に、図７に図示してあるように、円盤部分４０２は相互に隣り合って配置させオーバーラップするようにできる。本発明の１つの実施態様によれば、ステント１００の表面上に隣り合った液滴を配置する間の時間間隔を選択し、蒸発速度や沸点などを考慮することでオーバーラップを発生させる。さらに、隣り合った液滴の配置場所は、図７に図示してある円盤状部分７０２で示されるように、二つの円盤状部分が１つに「接合する」ように選択することができる。円盤状部分７０２は、１つの実施態様において、各々の液滴を位置７０４と７０６に配置することで作製される。これに続く拡散と蒸発、すなわち側面部分どうしの「混合」又は「併合」によって「細長い」円盤状部分７０２が得られる。
【００９７】
有利にも、分離されてオーバーラップした円盤状部分４０２および／または細長い円盤状部分７０２をステント１００の特定の領域に配置して、ステント１００の機械的属性に対応させることができる。一例として、高い機械的ストレスがかかるステント１００の部分では、円盤４０２はオーバーラップせずに軸方向ストレスによるひび割れの伝搬に対する抵抗を提供しステント上のコーティングのより良い機械的完全性を提供する。ステント１００の他の部分では、円盤状部分は薬剤を供給するようにオーバーラップさせる。
【００９８】
本発明の別の実施態様によれば、円盤４０２はステント１００の血管側表面３０２上に付着され隣り合った円盤４０２の外側部分４０６と接触する間隔を有している。図８に図示してあるように、円盤４０２の「鎖」が血管側表面３０２上に提供される。実質的に同じ位置に多数の液滴を配置することにより、外側部分４０６の「形成」ができる。前述したように、各々の液滴の薬剤量は分かっているので、薬剤の所望の総量を付着させるには必要な個数の液滴を選択するだけで良い。さらに、液滴組成の薬剤に対するポリマーの比率の関数として溶解プロファイルを調節することができる。
【００９９】
微小液滴構造と微小液滴内部での薬剤分散に影響するパラメータには、溶媒の蒸発、射出液滴の頻度、液滴が到着するまでの飛行時間、ステント表面上の微小液滴間の距離、及び連続した液滴の付着の間の時間が含まれることは特筆すべきである。
【０１００】
射出された液滴は、予測可能で一定量の材料を反復して付着させるために安定していなければならない。液滴が射出されてから到着するまでの時間で蒸発は最小限である必要がある。したがって、飛行時間は組成に於ける溶媒の蒸発速度と比較して小さくなければならない。液滴が到着してしまえば、溶媒が蒸発してコーティングをステント表面に「固定し」このスポットが後続パスの残りの微小液滴の基礎とする必要がある。
【０１０１】
直線的コーティング・プロトコルを使用して血管側表面上で間隔を開けて液滴を塗布する場合、各々後続の液滴は直前の液滴が乾燥した後および／または直前の液滴から充分な距離だけ離して塗布し、液滴どうしが互いに独立するようにする必要がある。したがって、隣り合った液滴間の時間および／または距離を制御することにより、表面微小液滴構造を制御することができる。
【０１０２】
連続する液滴間の間隔又は時間のいずれかを制御することにより各々直前の液滴が充分に乾燥してからさらに後続の液滴が塗布されるように液滴を塗布することができる。この方法によれば、各々の微小液滴は均一の組成を有し薬剤とポリマーの比率は液滴の容量全体を通して一定である。放出速度は一般に微小液滴の容量に対する表面積の比率によって、また詳しくは微小液滴の比較的薄い（高速）また厚い（緩徐）領域の相対的表面積と容量によって決定される。
【０１０３】
本発明の実施態様による処理表面構造を備えるステントの薬剤溶出動態で見られる結果は数学的にモデル化されて起こっている作用に関する１つの理論を提示する。データは幾つか考えられる薬剤放出コーティングのモデルに適合し、その各々が２段階のイベントとして薬剤放出過程を説明する。
【０１０４】
第一の段階では、コーティングの表面付近に位置している薬剤がコーティング・ドメインの内層からの薬剤よりも速い速度で洗い流される。薬剤が他の層とは同じ時間スケールで放出されないコーティング・ドメインの「バルク」領域も存在する。
【０１０５】
この過程の段階は図９Ａから図９Ｃにおいて模式的に表現されている。図９Ａ〜図９Ｃに図示してあるように、アクティブ表面９０２は材料の円盤部分又は島の頂上を表わす。境界層９０４、サブ境界層９０６とバルク領域９０８は薬剤９１０の変化する量を含む。ここで以下を想定する：ａ）薬剤９１０は境界層９０４から非常に速く放出されサブ境界層９０６からの薬剤放出の動態に顕著な影響が起こらない、ｂ）薬剤９１０が境界層９０４からなくなると、境界層９０４の空隙はサブ境界層９０６から放出されて境界層９０４へ侵入する薬剤９１０が外側バルク液体すなわち組織に侵入すると考えられる範囲にまで増加する、ｃ）バルク領域９０８に於ける薬剤９１０の濃度は変化しない、ｄ）コーティング中の初期薬剤濃度はどのコーティング・ドメインを取っても一定であると仮定する、ｅ）コーティング・ドメインの側面境界からの薬剤溶出が起こらない。
【０１０６】
１つの例において、コーティング材料の島の作製はコーティングの薬剤成分の動態のダイナミクスを特徴付けるようにモデル化された。本明細書で説明している表面トポロジー又は処理表面構造（ＥＳＡ）は二つの平行六面体１０００，１００２としてモデル化され、一定の容積が離断しているか、垂直方向に接続しているか、又は水平方向に接続しているかがそれぞれ図１０Ａ、図１０Ｂ、図１０Ｃで示してある。分析において、独立した基本的ドメインの高さが変化すると、水平方向断面の面積が変化するが基本的ドメインの容積は同じのままである。モデリング分析においては、以下を想定した：（１）コーティング・ドメインの頂部及び側面表面に対応する境界は薬剤浸透性である。底部表面は遮断されていると想定する。薬剤は頂部及び側面（活性）表面を通ってドメインから遊離する。また以下も想定した：（２）コーティングからの薬剤は薬剤が無限に（瞬間的に）溶解可能な液体の無限の容積に侵入する。
【０１０７】
数学的モデル分析によると、薬剤の総量の最も速い時間的減衰が見られたのは二つの分離された要素ドメインであった。高さＬと容積Ｖのある程度の比の短い要素高さでは、薬剤の減衰は垂直方向に接続したドメインで遅く、一方背の高い要素ドメインでは高さＬの容積Ｖに対する別の比率で、薬剤減衰は水平方向に接続したドメインで遅い。垂直方向に接続したドメインで可能な最も遅い薬剤減衰速度は水平方向に接続した要素ドメインでの薬剤減衰速度として計算可能な高さＬと容積Ｖの計算可能な比率に対応する。
【０１０８】
図面に図示してある円盤部分４０２は図１１に模式的に表現することができる。図示しているように、円盤部分４０２は外側半径Ｒ２と内側半径Ｒ１とを有する。円盤部分４０２は、Ｒ２とＲ１の間で、外側高さＬ２を有し内側半径は内側高さＬ１を有する。理解されるように円盤部分はステント表面３０２上に配置されている。１つの実施態様において、内側高さＬ１はステントの表面３０２から測定した場合に実質的にゼロ（０）であることが考えられる。
【０１０９】
円盤部分４０２はこれの形状を中央部に欠落又は減少した部分１２０４のある円柱１２０２のそれに正規化することで図１２に図示したように数学的にモデル化することができる。数学的分析によれば、液滴の総容積すなわち総薬剤充填量が一定の場所で、速い時間的スケールで放出される薬剤の量は円盤部分の内側部分の高さと幅によって（小さい高さで）定義され、遅い時間スケールで放出される薬剤の量は円盤部分の外側部分の高さと幅によって（高さが高い）定義されることになる。
【０１１０】
これ以外に、円盤部分はＬ２が多数の境界層条件を有するように形成してＬ２からの拡散速度が均一でないように作製することができる。たとえば、Ｌ２の高さは、何らかの定義された時点内で、上部が後側方出ドメインで、下層が中間速度放出ドメインで、最下層が基本的に放出のないドメインになるように作製できる。円盤部分は内側と外側の円盤部分要素の直径、高さ、容積を変化させることで薬剤放出の速度と量を調節できるように形成されることになる。
【０１１１】
さらに、円盤部分は多数の薬剤とことなるポリマーで作製して、内側部分又は外側部分のいずれかが各々の薬剤放出の変化する量と速度を有する独立した薬剤供給メカニズムとして作用するようにできる。
【０１１２】
その他の例において、円盤部分は全ての表面から又は特に定義された表面から薬剤を放出すると考えることができる。
【０１１３】
微小液滴構造はその他の利点を有する。１つの実施態様においてコーティングはステントの一部にだけ配置して、薬剤塗布を「微調整」することができる。
【０１１４】
裸のステントを下塗材料又は「プライマー」で「プライミング」処理して、塗布しようとする薬剤コーティングを含むコーティングの前にセットされるようにすることは特筆すべきである。つまり、前述の実施態様に関連して、島３０２又は円盤部分４０２の間の血管側表面の領域をプライマー材料で被覆し裸のステント表面でなくする。プライマーは処理表面構造のコーティングにおいて何らかの薬剤又は薬剤群又は薬品とは異なる第一の薬剤を含む。
【０１１５】
１つの実施態様において、ステント又は医療用デバイスはその表面全体をコーティングされるたとえばステントでは内腔側と血管側表面に加えてストラットの側面にもコーティングが存在する。このコーティングは浸漬処理によりコーティングされたデバイスで見られる。ステントにヘパリンを含む第一のコーティング溶液による表面全体を提供することが知られている。つまり、ヘパリンですでにコーティングされたステントは、たとえば、その上に処理表面構造で塗布されるコーティングを有することになる。さらに、ステント又はデバイスに最初に生体有用コーティングたとえば酸化チタンを設けておきその上に処理表面構造を付着させることができる。
【０１１６】
さらに、本発明のトポロジーではステント上の既知のストレス点に対応してコーティングを配置することができる。ステントの力学のため、特にステントが圧縮状態から拡張状態へ変移する場合に、ステント上には高いストレスレベルに曝されることが分かっている場所が存在する。ステント上のこれらの場所はステント表面からコーティングが最も分離し易い場所を表わしている。本発明の１つの実施態様によれば、これらの領域における液滴数を調節してステントが機械的にストレスを受けた場合にステントからコーティングが分離する確立を最小限に押えることができる。このようなコーティング配置の調節によりステント・コーティングの高い信頼性が得られる。
【０１１７】
上述のトポロジーではコーティング材料を配置する場所の形状、サイズ、個数を定義することにより溶解速度を制御できる。この方法では、薬剤が溶出する表面積は制御されあらかじめ決定される。ステント構造はもはや付着されるコーティング材料の量を制御しない。
【０１１８】
ステントは血管内にステントを移植するための供給装置に装着される必要がある。最も一般的には、ステントは機械的クリンプによりカテーテル・バルーンに装着されステントの内側表面がバルーン表面に付着する。内側表面にコーティング材料を有するステントの場合、バルーンとコーティング材料の直接的接触が起こる。バルーンとコーティング材料のこのような接触は望ましくない結果であり薬剤のバルーン材料への移動を起したり、バルーン材料のコーティングへの付着を起したり、バルーンとステント・コーティングの固着が起こったり、またバルーン拡張時に内側コーティング表面の機械的破壊が起きたりする。このようなバルーンとコーティング材料の相互作用の結果によりステントの配置に困難が生じたり患者に対して望ましくない生物学的帰結が発生したりすることがある。
【０１１９】
ステントの外側表面へ実質的に塗布され処理表面構造を作製する微小液滴表面構造ではバルーン材料とコーティングの間の相互作用を防止しステント・コーティングの潜在的な損失を排除することができる。
【０１２０】
前述の説明の実施態様は微小液滴付着によるステント表面上への処理構造の配置に関連したものであるが、構造を作製するためのその他のメカニズムが可能であることが企図される。マスキング技術を用いさらに何らかの種類の蒸気付着又はプラズマ・エッチングによる浸漬又はスプレー法を使用することが可能である。多数のリソグラフ技術のいずれか１つも処理構造を作製する上で好適である。さらに、たとえばフォトレジスト・ポリマーと組み合わせてレーザー・エッチングを使用することもできる。こうして得られる処理構造は、本明細書で説明しているように、特定の製造メカニズムに限定されない。
【０１２１】
処理表面構造（ＥＳＡ）は、すでに説明したようにほとんどあらゆる医療用デバイスたとえばステントに適用することができる。普通のコーティングされないステント、すなわちメーカーによってコーティングされていないステントは、ステントに何らかの機械的変更を行なう必要なしにＥＳＡを配置することができる。一例として、ステントのストラットにあるリザーバ又は穴は血管中に放出しようとする薬剤で充填されることが知られている。しかしこれらの穴は、ステントの機械的性能に影響しステントの製造に複雑さを付加する。本明細書で説明したＥＳＡを既知のステントに適用しても、穴の追加などの機械的変更を行なう必要がない。つまり医師が既知のステントを選択してカスタマイズされたＥＳＡを適用し特定の患者の要求似合わせてステントをコーティングすることができる。
【０１２２】
さらに、本発明の処理表面構造は多孔質表面を有するデバイスに適用することができる。１つの実施態様において、表面上に配置される液滴は何らかのポリマーを含まない。
【０１２３】
さらに、異なるポリマーが異なる構造を有する、すなわち薬剤が拡散する速度に関係する多孔質を有することは当業者には理解されよう。大きな孔ほど速い拡散速度に関係する。本発明の１つの実施態様によれば、ポリマーの穴のサイズは薬剤とポリマーの比を調節することで所望の薬剤遊離動態に達するように調節できる。
【０１２４】
動脈の狭窄に関係する病態はコーティングされているかいないかを問わずステントを必要とする状況の大半を表わしているが、本明細書で説明したような処理構造を有する医療用デバイスの使用が正当であるようなその他の医学的病態も存在する。
【０１２５】
脆弱な血栓は通常簡単には見つけられないが検出可能であり、場合によっては治療可能な病態である。脆弱な血栓があると、患部は血管内に形成されて患部が急激に破裂するまで検出されず、しばしば急死を招く。
【０１２６】
脆弱な血栓を治療する薬剤は利用可能だが、患部のある部位への供給には問題がある。本開示の処理構造を有する供給デバイス又は薬剤アプリケータを製造し患部部位へ供給できる。デバイスはステントである必要はなく、脆弱なプラークのある場所ではステントの「足場」機能は不要である。むしろ溶解性構造を患部に提供する。
【０１２７】
さらに、処理表面は血管内デバイスに好適で良好な薬剤供給特性を備えたトポロジーを提供するが、トポロジーはまた皮下供給されるデバイスにも適用可能である。この応用において、所望の供給動態は処理構造の形状に基づいて調節することができる。
【０１２８】
ステントを別にしてもその他の移植デバイスに処理構造を適用し、図１３Ａ〜図１３Ｄに図示したように本開示の概念に納まるものとして想定されることは当業者には理解されよう。ステントと同様に、中空又は中実いずれかで生体親和性材料から製造された円柱２９０２が前述した円盤部分４０２および／または島３０２を含む処理構造を有することが企図される。さらに、またこれも前述したように、円盤部分４０２と島３０２は隣どうしが分離しているか隣どうし重なって付着されるかが、所望の性能特性によって決まる。
【０１２９】
別の実施態様において、平坦なデバイス２９０４にも、各々分離した、継った、重なり合った、又は隣り合って配置された円盤部分４０２と島３０２を含む処理表面構造が提供される。
【０１３０】
別の実施態様において、メッシュ構造２９０６にも、各々分離した、継った、重なり合った、又は隣り合って配置された円盤部分４０２と島３０２を含む処理表面構造が提供される。
【０１３１】
さらに別の実施態様において、球体２９０８にも、各々分離した、継った、重なり合った、又は隣り合って配置された円盤部分４０２と島３０２を含む処理表面構造が提供される。
【０１３２】
円柱、平坦なデバイス、メッシュ構造、球体は経管的又は皮下的いずれかで体内に配置することができる何らかの材料で作製することができる。この材料は、当業者には既知であるが、ステンレス・スチール及びニチノールを含み、これに限定されない。さらに、これらの実施態様のいずれか１つまたはそれ以上は移植後の時間のある点で溶解する生分解性材料から作製されても良い。
【０１３３】
処理構造はたとえば、再狭窄防止、血栓防止、抗血小板、増殖防止、新生防止、免疫抑制、血管新生、血管新生防止剤、抗炎症剤、および／または血管拡張剤に加え以下に列挙したその他の化合物を血管へ供給するために有用である。本発明は新生防止剤、血管新生因子、免疫抑制剤、増殖防止剤（再狭窄防止剤）たとえばパクリタキセルやラパマインシンなど、また血栓防止剤たとえばヘパリンなどの供給に特に好適である。
【０１３４】
前述の実施態様で使用する治療剤は、たとえば小分子、ペプチド、リポ蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド符号化ポリペプチド、脂質、タンパク薬剤、タンパク結合薬剤、酵素、オリゴヌクレオチドとその誘導体、リボザイム、その他遺伝子材料、細胞、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウィルス、バクテリア、真核細胞たとえば内皮細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害剤、単球／マクロファージ、及び血管平滑筋細胞などの形を取ることができる。このような治療剤は単独で、又は互いに様々な組み合わせで使用することができる。たとえば、抗炎症剤は増殖防止剤と組み合わせて使用されて増殖防止剤に対する組織反応を緩和することができる。治療剤は又プロドラッグの場合もあり、これは宿主に投与されると代謝されて所望の薬剤に変化する。さらに、治療剤はマトリクスに組み込む前にマイクロカプセル、微小球、マイクロバブル、リポソーム、ニオソーム、乳剤、懸濁液、又は同様なものとしてあらかじめ調製することができる。治療剤はまた放射性アイソトープや、又は何らかの形態のエネルギーたとえば光又は超音波エネルギーにより、又は全身投与することができるその他の循環分子により活性化される薬剤とすることもできる。
【０１３５】
治療剤の代表的なクラスとしては、増殖抑制剤、抗トロンビン（すなわち血栓溶解剤）、免疫抑制剤、抗脂質剤、抗炎症剤、また以下を含む抗腫瘍剤、抗代謝剤、抗血小板剤、血管新生剤、抗血管新生剤、ビタミン、抗有糸分裂剤、メタロプレテイナーゼ阻害剤、ＮＯドナー、一酸化窒素放出シミュレータ、抗硬化剤、血管作動薬、内皮成長因子、βブロッカー、ホルモン、スタチン、インシュリン成長因子、抗酸化剤、膜安定剤、カルシウム・アンタゴニスト（すなわちカルシウムチャンネル・アンタゴニスト）、レチノイド、抗マクロファージ物質、抗リンパ球製剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、免疫修飾剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗白血球剤、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）と誘導体、インシュリンに対する細胞感作薬、プロスタグランディンとその誘導体、抗ＴＮＦ化合物、高血圧治療薬、蛋白キナーゼ、抗感作オリゴヌクレオチド、心臓保護剤、petidose阻害剤（blycolitic代謝増加）、エンドセリン受容体アゴニスト、インターロイキン６アンタゴニスト、再狭窄防止剤、及びその他各種化合物。
【０１３６】
増殖抑制薬にはシロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン、シクロスポリンを含みこれに限定されない。
【０１３７】
抗トロンビン薬にはヘパリン、プラスミノーゲン、.alpha..sub.2-アンチプラスミン、ストレプトキナーゼ、ビヴァリルジン、組織プラスミノーゲン・アクチベータ（ｔ−ＰＡ）を含みこれに限定されない。
【０１３８】
免疫抑制剤にはシクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス、エヴェロリムス、エトポサイド、ミトキサントロンを含みこれに限定されない。
【０１３９】
抗脂質薬にはＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、プロブコール、フィブリン酸誘導体（たとえばクロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート）を含みこれに限定されない。
【０１４０】
抗炎症剤にはサリチル酸誘導体（たとえばアスピリン、インシュリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸塩化マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、サルファサラジン、オルサラジン）、パラアミノ・フェノール誘導体（たとえばアセタミノフェン）、インドール及びインデンアセチル酸（たとえばインドメタシン、スリンダク、エトドラク）、ヘテロアリルアセチル酸（たとえばトルメチン、ジクロフェナック、ケトロラック）、アリルプロピオン酸（たとえばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン）、アントラニル酸（たとえばメフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（たとえばピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンサトラゾン）、アルカノン類（たとえばナブメトン）、グルココルチコイド（たとえばデキサメサゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン）、ピルフェニドン、及びトラニラストを含みこれに限定されない。
【０１４１】
抗腫瘍薬には、ナイトロジェン・マスタード類（たとえばメクロルエタミン、シクロフォスファマイド、イフォスファマイド、メルファラン、クロルアンブシル）、メチルニトロソウレア類（たとえばストレプトゾシン）、２−クロロエチルニトロソウレア類（たとえばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、クロロゾトシン）、アルカンスルフォン酸（たとえばブスルファン）、エチレンイミン及びメチルメラミン類（たとえばトリエチレンメラミン、チオテパ、アルトレタミン）、トリアジン類（たとえばダカルバジン）、葉酸類似体（たとえばメトトレキセート）、ピリミジン誘導体（５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン１リン酸、シトシン・アラビノサイド、５−アザシジチン、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、プリン類似体（たとえば本開示で使用するメルカプトフォルは、たとえば小分子、ペプチド、リポ蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド符号化ポリペプチド、脂質、蛋白薬、蛋白結合薬、酵素、オリゴヌクレオチドとその誘導体、ルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトマイシンの形を取ることがある）、フェノキソジオール、エトポサイド、及び白金配位複合体（たとえばシスプラスチン、カルボプラスチン）を含みこれに限定されない。
【０１４２】
抗血小板薬には、インシュリン、ジピリダモール、ティロフィバン、エプティフィバタイド、アブシキシマブ、ティクロピジンを含みこれに限定されない。
【０１４３】
血管新生薬にはリン脂質、セラミド、セレブロシド、中性脂肪、トリグリセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、レシチン、スフィンゴシド、アンギオテンシン・フラグメント、ニコチン、ピルビン酸チオレスター、グリセロール・ピルビン酸エステル、ジヒドキシアセトン・ピルビン酸エステル、モノブチリンを含みこれに限定されない。
【０１４４】
抗血管新生薬にはエンドスタチン、アンギオスタチン、フマギリン、オヴァリシンを含みこれに限定されない。
【０１４５】
ビタミンには水溶性ビタミン（たとえばチアミン、ニコチン酸、ピリドキシン、アスコルビン酸）、脂溶性ビタミン（たとえばレチナール、レチノイン酸、レチナルデヒド、フィトナジオン、メナキノン、メナジオン、αトコフェロール）を含みこれに限定されない。
【０１４６】
抗有糸分裂薬にはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトマイシンを含みこれに限定されない。
【０１４７】
メタロプロテイナーゼ阻害薬には、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、ＳｍａＰＩを含みこれに限定されない。
【０１４８】
ＮＯドナーには、Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、グリセリル・トリニトレート、ニトロプルシッド・ナトリウム、モルシドミン、ジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、メゾイオン酸オキサトリアゾール誘導体を含みこれに限定されない。
【０１４９】
ＮＯ放出シミュレータにはアデノシンを含みこれに限定されない。
【０１５０】
抗硬化薬にはコラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、ハロフジノンを含むコラーゲン合成阻害薬を含みこれに限定されない。
【０１５１】
血管作動薬には一酸化炭素、アデノシン、ニトログリセリン、ニトロプルシッド・ナトリウム、ヒドララジン、フェントラミン、メトキサミン、メタラミノール、エフェドリン、トラパジル、ジピリダモール、血管作動性小腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、アルギニン、バソプレッシンを含みこれに限定されない。
【０１５２】
内皮成長因子には、ＶＥＧＦ−１２１とＶＥＧ−１６５を含むＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ＦＧＦ−１とＦＧＦ−２を含むＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、Ａｎｇ１（アンギオポイエチン１）を含みこれに限定されない。
【０１５３】
βブロッカーにはプロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、アセブトロールを含みこれに限定されない。
【０１５４】
ホルモンにはプロゲスチン、インシュリン、エストロゲン、エストラジオール（たとえばエストラジオール、吉草酸エストラジオール、サイピオン酸エストラジオール、エチニル・エストラジオール、メストラノール、キネストロール、エストロンド、硫酸エストロン、エキリン）を含みこれに限定されない。
【０１５５】
スタチン類にはメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンを含みこれに限定されない。
【０１５６】
インシュリン成長因子にはＩＧＦ−１とＩＧＦ−２を含みこれに限定されない。
【０１５７】
抗酸化剤にはビタミンＡ、カロテノイド、ビタミンＥを含みこれに限定されない。
【０１５８】
膜安定剤にはある種のβブロッカーたとえばプロプラノロール、アセブトロール、ラベタロール、オキシプレノロール、ピンドロール、アルプレノロールを含みこれに限定されない。
【０１５９】
カルシウム・アンタゴニストにはアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミルを含みこれに限定されない。
【０１６０】
レチノイドには、オール・トランス・レチノール、オール・トランス・１４−ハイドロキシレトロレチノール、オール・トランス・レチナルデヒド、オール・トランス・レチノイン酸、オール・トランス・３，４−ジデヒドロレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１１−シス−レチナール、１３−シス−レチナール、１３−シス−レチノイン酸を含みこれに限定されない。
【０１６１】
抗マクロファージ物質にはＮＯドナーを含みこれに限定されない。
【０１６２】
抗白血球薬には２−ＣｄＡ、ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体類、ＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体類、及びプロトポルフィリン亜鉛を含みこれに限定されない。
【０１６３】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤にはＣｏｘ−１阻害剤とＣｏｘ−２阻害剤（たとえばＣＥＬＥＢＲＥＸ．ＲＴＭとＶＩＯＸＸ．ＲＴＭ）を含みこれに限定されない。
【０１６４】
免疫修飾剤には免疫抑制剤（上記参照）と免疫刺激剤（たとえばレバミゾール、イソプリノシン、インターフェロンα、インターロイキン２）を含みこれに限定されない。
【０１６５】
ＡＣＥ阻害剤にはベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル・ナトリウム、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリルを含みこれに限定されない。
【０１６６】
インシュリンに対する細胞増感剤にはグリタゾン、Ｐパーアゴニスト、メトフォルミンを含みこれに限定されない。
【０１６７】
アンチセンス・オリゴヌクレオチドにはレステンＮＧを含みこれに限定されない。
【０１６８】
心臓反故剤にはＶＩＰ、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アポＡ−Ｉミラノ、アムロジピン、ニコランジール、シロスタキソン、チエノピリジンを含みこれに限定されない。
【０１６９】
ペチドース阻害剤にはオムニパトリレートを含みこれに限定されない。
【０１７０】
再狭窄防止剤には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン、エポシロン、パクリタキセル、及びパクリタキセル誘導体（たとえばドセタキセル）を含みこれに限定されない。各種化合物にはアディポネクチンを含みこれに限定されない。
【０１７１】
本発明の様々な代表的実施態様を開示したが、本発明の利点の幾つかを実現しつつ本発明の精神及び範囲から逸脱しない各種変更及び変化を成し得ることは当業者には明らかであろう。同じ機能を実行するその他の構成要素で好適に置き換え得ることは当業者には明らかであろう。したがって、添付の請求項の精神及び範囲内に含まれるこれらの代替物、変更、及び変化全てを包含することが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
本発明は本明細書において例として添付の図面を参照して説明される。ここで図面を詳細に参照すると、特定の実施態様が例として、また本発明の各種実施態様の例示し的説明の目的で図示してあり、図面は最も有用であると思われるものを提供するために、また本発明の原理と概念的側面の容易に離解できる説明を提供するために提示されている。この点で本発明の基本的理解について必要以上の本発明の構造的詳細についての説明は行なわず、図面を参照しての説明から本発明の幾つかの形状が実際にどのように実現されるかは当業者には明らかであろう。
【０１７３】
本発明の上記及びその他の利点は添付の図面との関連で以下の説明を参照することにより一層良く理解されよう。図面において、
【図１】図１は従来のステントの略図である。
【図２】図２は異なるポリマー薬剤比の組成について相対的放出速度を示すグラフである。
【図３】図３は本発明の１つの実施態様による表面構造を有するステントの略図である。
【図４】図４は本発明の別の実施態様による表面構造を有するステントの略図である。
【図５】図５は図４に図示した表面構造を有するステントの別の略図である。
【図６】図６は本発明の１つの実施態様による表面構造の特徴の１つをクローズアップした略図である。
【図７】図７は本発明の別の実施態様による表面構造を有するステントの略図である。
【図８】図８は本発明の別の実施態様による表面構造を有するステントの略図である。
【図９】図９Ａから図９Ｃは本発明の１つの実施態様による動作モデルを表わす。
【図１０】図１０Ａから図１０Ｃは本発明の１つの実施態様による動作モデルを表わす。
【図１１】図１１は本発明の１つの実施態様による動作モデルを表わす。
【図１２】図１２は本発明の１つの実施態様による動作モデルを表わす。
【図１３】図１３Ａから図１３Ｄは本発明の各種実施態様である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年4月18日(2007.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体の血管内へ装入するための医療用デバイスであって、該医療用デバイスは、
血管側表面と、
前記血管側表面上に付着された第１の材料からなる複数の独立した島とを含み、
第１の材料からなる前記島の各々は
内側高さＬ１を有する第１の材料からなる内側セクションと、
前記内側部分の周囲に配置され外側高さＬ２を有する第１の材料からなる外側セクションとを含み、
前記第１の材料は第１のポリマーと第１の薬剤とを含み、
前記外側高さＬ２は前記内側高さＬ１より大きい
ことを特徴とする医療用デバイス。
【請求項２】
第１の材料からなる前記外側セクションは
第１の速度で前記第１の薬剤が放出される上部と、
第２の速度で前記第１の薬剤が放出される中間部と、
第３の速度で前記第１の薬剤が放出される下部とを含み、
前記第１の速度は前記第２の速度より大きく、前記第２の速度は前記第３の速度より大きい
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記複数の独立した島はインデックス島を含み、これに対して前記複数の島のうちの他の島の各々が相対的に配置される
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記血管側表面は多孔質である
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
隣り合った島は付着した第１の材料を実質的に含まない前記血管側表面の一部によって互いに隔てられる
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記血管側表面上に付着された第２の材料からなる複数の独立した島をさらに含み、
前記第２の材料からなる島の各々は
内側高さＩＬ１を有する第２の材料からなる内側セクションと、
前記内側セクションの周囲に配置される外側高さＩＬ２を有する第２の材料からなる外側セクションとを含み、
前記第２の材料は第２のポリマーと第２の薬剤とを含み、
前記外側高さＩＬ２は前記内側高さＩＬ１より大きい
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
第１と第２の材料からなる隣り合った島は第１または第２の材料を実質的に含まない前記血管側表面の一部によって互いに隔てられる
ことを特徴とする請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
第１の材料からなる第１の島と第２の材料からなる実質的に島について、
第１の材料からなる前記第１の島は前記第１のポリマーと前記第１の薬剤とを互いに対して重量比を第１の比率で含み、
第２の材料からなる前記第２の島は前記第２のポリマーと前記第２の薬剤とを互いに対して重量比を第２の比率で含み、
前記第１の薬剤は前記第２の薬剤と同じではない
ことを特徴とする請求項６又は請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記内側セクションは第２の材料を含む
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記第１の材料は前記第２の材料と同じではない
ことを特徴とする請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記第１の材料は前記第１のポリマーと前記第１の薬剤とを互いに対して重量比を第１の比率で含み、
前記第２の材料は前記第２のポリマーと前記第２の薬剤とを互いに対して重量比を第２の比率で含み、
前記第１の薬剤は前記第２の薬剤とは異なる
ことを特徴とする請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記第１の比率は前記第２の比率と同じではない
ことを特徴とする請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
第１の材料からなる前記複数の島のうちの少なくとも一つの島が前記複数の島のうちの別の島の上に配置される
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
第１の材料からなる前記複数の島のうちの少なくとも一つの島が第１の材料からなる前記複数の島のうちの別の島とオーバーラップする
ことを特徴とする請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記血管側表面の少なくとも一部はここに付着された治療量の第１の医療用化合物を含む
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記第１の医療用化合物はヘパリンを含む
ことを特徴とする請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
第１の材料からなる前記複数の島の内のいずれの島も第１の材料からなる前記複数の島の内の別の島の上に配置されない
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記第１の薬剤は第１の放出速度で第１の材料からなる前記外側セクションから放出され、
前記第１の薬剤は第２の放出速度で第１の材料からなる前記内側セクションから放出され、
前記第２の速度は前記第１の速度より大きい
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
第１のポリマーに対する第１の薬剤の第１の比率は重量比で０．５：１から２：１の範囲内にある
ことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記内側セクションは第１の楕円形部分であり、
前記外側セクションは第２の楕円形部分である
ことを特徴とする請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記内側セクションは第１の半径Ｒ１を有するリングであり、
前記外側セクションは前記第１の半径Ｒ１と実質的に等しい内側半径と外側半径Ｒ２とを有するリングであり、
前記第２の半径Ｒ２は前記第１の半径Ｒ１より大きい
ことを特徴とする請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２２】
人体の血管内に装入する医療用デバイスをコーティングする方法であって、
前記医療用デバイスは血管側表面を含み、前記方法は
前記医療用デバイスの前記血管側表面上に第１の材料からなる第１の複数の液滴を塗布するステップを含み、
前記第１の材料は重量比でこれらの間の第１の比率を有する第１のポリマーと第１の薬剤とを含み、前記血管側表面上に付着した第１の材料からなる複数の島を形成するようにしてあり、
前記血管側表面上に付着された第１の材料からなる前記島の各々は
内側高さＬ１を有する第１の材料からなる内側セクションと、
外側高さＬ２を有する第１の材料からなる外側セクションとを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項２３】
アプリケータから第１の材料からなる前記第１の複数の液滴を射出し、各々の液滴は射出時に２０〜１００ピコリットルの範囲内の液滴容積を有する
ことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アプリケータから第１の材料からなる前記第１の複数の液滴を射出し、各々の液滴は３０〜６０ミクロンの範囲内の液滴直径を有する
ことを特徴とする請求項２２又は請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の材料からなる各々の液滴中に特定量の第１の溶媒を提供するステップであって、
前記第１の溶媒は前記第１の薬剤と前記第１のポリマーのうちの少なくとも一方が溶解可能な溶媒として選択され、第１の材料からなる前記液滴中の第１の溶媒の量は残りの第１のポリマーと第１の薬剤の拡散量が制限されて前記血管側表面上にのみ残留するように蒸発するように選択されることを特徴とするステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項２２から請求項２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記デバイスの前記血管側表面上に複数の対象位置を決定するステップと、
各々の対象位置上に第２の材料からなるインデックス液滴を付着させるステップとをさらに含み、
前記第１の複数の液滴の内の実質的に各々の液滴が各々のインデックス液滴上に付着される
ことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記複数の対象位置の各々の液滴の上に実質的に同心円状に前記第１の複数の液滴を配するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
重量比でこれらの間の第２の比率を有する第２のポリマーと第２の薬剤とを含むように前記第２の材料を提供するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の材料は前記第１の材料と同じである
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
隣り合ったインデックス液滴が互いに離れるように前記対象位置を決定するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１の複数の液滴から隣り合った液滴がオーバーラップするように前記対象位置を決定するステップをさらに含む
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記血管側表面から前記第１の高さに延出する前記第１の材料を第１のリングとして形成するステップと、
前記血管側表面から前記第２の高さに延出する前記第１の材料を前記第１のリングの周囲に配置された第２のリングとして形成するステップと
をさらに含むことを特徴とする請求項２２から請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記血管側表面から前記第１の高さに延出する前記第１の材料を材料の第１の楕円形部分として形成するステップと、
前記血管側表面から前記第２の高さに延出する前記第１の材料を前記第１の楕円形部分の周囲に配置された材料の第２の楕円形部分として形成するステップと
をさらに含むことを特徴とする請求項２２から請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記内側セクションは第１の半径Ｒ１を有する第１の材料からなる内側リングであり、
外側セクションは前記第１の半径Ｒ１と実質的に等しい内側半径と外側半径Ｒ２とをする第１の材料からなる外側リングであり、
前記外側半径Ｒ２は前記第１の半径Ｒ１より大きい
ことを特徴とする請求項２２から請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記内側セクションは第１の材料からなる第１の楕円形部分であり、
前記外側セクションは第１の材料からなる第２の楕円形部分である
ことを特徴とする請求項２２から請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の材料からなる各々の液滴中に特定量の第２の溶媒を提供するステップであって、前記第２の溶媒は前記第２の薬剤と前記第２のポリマーの少なくとも一方が溶解可能な溶媒として選択され、前記第２の材料からなる液滴中の第２の溶媒の量は残留する第２のポリマーと第２の薬剤の拡散する量が制限されて前記血管側表面にのみ残留するように蒸発するように選択されるステップ
をさらに含むことを特徴とする請求項２８から請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記血管側表面上に付着させた第１の材料からなる前記島の上に前記第１の材料からなる第２の複数の液滴を塗布するステップ
をさらに含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
第１の材料からなる前記第２の複数の液滴の各々の液滴は前記血管側表面上に付着した第１の材料からなる各々の島の実質的に中心に配置される
ことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記血管側表面上に付着した第１の材料からなる前記島の上に第２の材料からなる第２の複数の液滴を塗布するステップをさらに含み、
前記第２の材料は重量比でこれらの間の第２の比率を有する第２のポリマーと第２の薬剤とを含み、
前記第２の複数の液滴の各々の液滴は前記血管側表面上に付着された第１の材料からなる各々の島の実質的に中心に配置される
ことを特徴とする請求項２２から請求項３８に記載の方法。
【国際調査報告】
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