(57)【要約】  本発明は、優れたＰＤＥ−５阻害活性を有するピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、ピロロピリミジノン誘導体と、ゲンチシン酸、マレイン酸、クエン酸、フマルさんおよび酒石酸の中から選択される酸を反応して製造される結晶性酸付加塩に関する。ピロロピリミジノン誘導体の塩は、吸湿性がなく、長期貯蔵安定性、光安定性および熱安定性が優れ、製剤に適合し、ＰＤＥ−５阻害活性が優れており、勃起障害、肺動脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、前立腺肥大症および下部尿路疾患の治療および予防に有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびヘミ酒石酸塩（ｈｅｍｉｔａｒｔｒａｔｅ）の中から選択される、下記式１で表されるピロロピリミジノン誘導体の酸付加塩。
2009542633.tif 000016
【請求項２】
下記式１で表されるピロロピリミジノン誘導体と、ゲンチシン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸および酒石酸の中から選択される薬剤学的に許容可能な酸を反応させることを特徴とするピロロピリミジノン誘導体の酸付加塩の製造方法。
2009542633.tif 000017
【請求項３】
ゲンチシン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸および酒石酸の中から選択される薬剤学的に許容可能な酸を溶解または懸濁して、酸溶液を製造する工程と、
前記式１で表されるピロロピリミジノン誘導体と前記酸溶液を混合する工程と、
前記混合液を攪拌して得られた固体をろ過、洗浄および乾燥して、結晶性酸付加塩を得る工程と、
を含む、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記酸溶液の酸濃度が１〜３０質量％である、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記酸を溶解または懸濁するのに使用された溶媒は、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される単独溶媒またはこれらの混合溶媒である、請求項３または４記載の製造方法。
【請求項６】
前記酸は、前記式１で表されるピロロピリミジノン誘導体に対して０．５〜３．０当量比の量で使用される、請求項２または３記載の製造方法。
【請求項７】
前記反応は−３０〜５０℃で遂行される、請求項２または３記載の製造方法。
【請求項８】
前記式１で表されるピロロピリミジノン誘導体は、固体状態または溶媒に溶解された状態で使用される、請求項２または３記載の製造方法。
【請求項９】
前記式１で表されるピロロピリミジノン誘導体を溶解するために使用される溶媒は、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される単独溶媒またはこれらの混合溶媒である、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
有効成分としてゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびヘミ酒石酸塩の中から選択される、下記式１で表されるピロロピリミジノン誘導体の酸付加塩を含有する勃起障害の治療および予防用医薬組成物。
2009542633.tif 000018
【請求項１１】
有効成分として、ゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびヘミ酒石酸塩の中から選択される、下記式１で表されるピロロピリミジノン誘導体の酸付加塩を含有する肺動脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、前立腺肥大症および下部尿路疾患の治療および予防用医薬組成物。
2009542633.tif 000019
【請求項１２】
錠剤、カプセル剤または注射剤に剤形化される、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ−５阻害作用に効果的なピロロピリミジノン誘導体の塩、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
大韓民国特許第３５８０８３号には、ＰＤＥ−５に対して良好な阻害活性を有するピロロピリミジノン誘導体、その製造方法、製造に使用される中間化合物、および勃起障害、肺動脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、前立腺肥大症および下部尿路疾患の予防および治療のための用途を開示している。
大韓民国特許第３５８０８３号に開示されたピロロピリミジノン誘導体のうち、下記式１で表される５−エチル−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−７−ｎ−プロピル−ｌ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（以下、“ＳＫ−３５３０”）は、他のＰＤＥｓよりも優れた選択的阻害作用を有するＰＤＥ−５であり、臨床前段階を通過した後、勃起障害を治療するために臨床試験中にある。
【０００３】
2009542633.tif 000002
【０００４】
ＳＫ−３５３０二塩酸塩（２ＨＣｌ）は、臨床前および臨床段階を通して研究中にある。
ＳＫ−３５３０二塩酸塩は、溶解度が良好であり、薬剤学的製剤において安定化させることが容易である。しかし、次のような短所がある。
【０００５】
第１に、ＳＫ−３５３０二塩酸塩は吸湿性であるため、大気からの水分を容易に吸収し、水分含量が高くなると変色してしまう。そして、このような吸収性により、無水溶媒条件と乾燥した大気条件が安定した製品を得るために必要である。
【０００６】
第２に、ＳＫ−３５３０二塩酸塩は、室温で非常に不安定であるため、室温より低い温度を保たなければならない。特に、ＳＫ−３５３０二塩酸塩は、熱や光により変化し易いため、熱や光に長期間さらされると様々な不純物が生成される。
【０００７】
第３に、ＳＫ−３５３０二塩酸塩は、その腐食性により打錠時にパンチを腐食した。これは、ＳＫ−３５３０二塩酸塩が、安定した結晶性の酸付加塩または水和物形態ではなく、単純な無定形塩であるためである。従って、比較的弱いイオン結合特性を有する２つの塩酸基の一つは、深刻な条件下で分子を離脱させる。
【０００８】
前述したとおり、ＳＫ−３５３０二塩酸塩は、薬剤学的製剤において十分な安定性を与えることができる。しかし、化合物自体の物理化学的特性および安定性により、追加的な技術と費用が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】大韓民国特許第３５８０８３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、薬学的に許容可能な塩に必要な物理的および化学的条件を充足させるＳＫ−３５３０塩を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、ＳＫ−３５３０遊離塩基と特定の酸を反応させることで、物理的および化学的条件を充足させるＳＫ−３５３０塩の製造方法を提供することにある。
【００１２】
本発明のまた別の目的は、有効成分として前記ＳＫ−３５３の塩を含有する勃起障害、肺動脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、前立腺肥大症および下部尿路疾患の治療および予防用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前述したＳＫ−３５３０二塩酸塩の問題を解決するために様々な研究を行った。その結果、ＳＫ−３５３０が、塩酸塩の代わりに、ゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩またはヘミ酒石酸塩（ｈｅｍｉｔａｒｔｒａｔｅ）の酸付加塩として製造される場合、薬剤学的製剤を安定させるＳＫ−３５３０の結晶性酸付加塩が得られることを発見した。
【００１４】
ＳＫ−３５３０遊離塩基と、ゲンチシン酸塩、マレイン酸、クエン酸、フマル酸および酒石酸の中から選択される薬剤学的に許容可能な酸と反応させることにより、本発明者らは、温度、水分および光に対して十分な安定性を有する新しい酸塩を製造した。従って、十分な安定性を有し、薬剤学的製剤に容易に適用することができるＳＫ−３５３０の新規の結晶性酸付加塩を製造することにより、本発明を完成するに至った。
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
【００１５】
本発明は、安定性と薬効が優れている下記式１で表されるＳＫ−３５３０のゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびヘミ酒石酸塩のような５つの非吸湿性の薬剤学的に許容可能な塩を提供する。また、これらは、生理的に適切な時間に最高血中濃度を表し、勃起障害、脈動脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、前立腺肥大症および下部尿路疾患の治療および予防に有用である。
【００１６】
2009542633.tif 000003
【００１７】
更に、本発明は、前記式１で表されるＳＫ−３５３０遊離塩基と、ゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩および酒石酸塩の中から選択される薬剤学的に許容可能な塩を反応させる工程を含むＳＫ−３５３０塩の製造方法を提供する。
【００１８】
本発明によるＳＫ−３５３０の結晶性酸付加塩の製造方法は、
ゲンチシン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸および酒石酸の中から選択される酸を溶解または懸濁して、酸溶液を製造する工程と、
前記酸溶液とＳＫ−３５３０遊離塩基を混合する工程と、
前記混合液を攪拌して得られた固体をろ過、洗浄および乾燥して、結晶性酸付加塩を得る工程と、
を含む。
【００１９】
本発明によるＳＫ−３５３０の結晶性酸付加塩の製造において、ＳＫ−３５３０遊離塩基と酸の混合物を製造する際、ゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩および酒石酸塩の中から選択される薬剤学的に許容可能な酸をＳＫ−３５３０遊離塩基に添加するか、または、ＳＫ−３５３０遊離塩基を前記酸に添加する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明による製造方法を各工程について詳しく説明する。
【００２１】
酸溶液を製造する第１工程において、酸の濃度の調節が重要である。好ましくは、前記酸の濃度は、結晶化を効率的に促進するために、１〜３０質量％範囲内で調節される。
【００２２】
ＳＫ−３５３０遊離塩基と酸の混合物を製造する第２工程において、前記酸は、ＤＫ−３５３０に対して０．５〜３．０当量比の含量で使用されることが好ましい。前記混合物を使用する場合、前記酸をＳＫ−３５３０遊離塩基に添加するか、ＳＫ−３５３０遊離塩基を前記酸に添加する。ＳＫ−３５３０遊離塩基を固体状態または適切な反応溶媒に溶解させて添加する。さらに詳しくは、固体状態または適切な溶媒に溶解されたＳＫ−３５３０遊離塩基を酸溶液に添加して、混合物を製造することができる。また別の方法としては、固体状態のＳＫ−３５３０または適切な溶媒に溶解されたＳＫ−３５３０遊離塩基に、酸溶液を添加することができる。
【００２３】
第２および第３工程において、水または通常使用される有機溶媒が反応溶媒として使用される。特に、水またはアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトニトリルおよびこれらの混合の中から選択される有機溶媒を使用することが好ましい。
【００２４】
第３工程において、結晶性酸付加塩は、−３０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは１５〜２５℃の室温周辺で形成される。
【００２５】
本発明により提供される前記式１で表されるＳＫ−３５３０のゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびヘミ酒石酸塩は、薬剤学的に許容可能な塩として要求される次の５つの物理化学的条件、（１）低吸湿性、（２）適正な溶解度、（３）錠剤の接着性が小さい、（４）優れた安定性、（５）量産の便宜性を全て充足する。
【００２６】
従って、本発明は、有効成分として前記式１で表されるＳＫ−３５３０のゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩またはヘミ酒石酸塩を含有する勃起障害治療用医薬組成物を含む。
【００２７】
本発明による前記医薬組成物は、経口または非経口で投与され、通常の医薬製剤の形態に剤形され得る。通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤が製剤化に使用される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤が含まれる。これらの固形製剤は、少なくとも１つの賦形剤、例えば、澱粉、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを有効成分と混ぜて製造される。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのような潤滑油が使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤およびシロップ剤が含まれる。通常用いられる水、流動パラフィンのような単純希釈剤以外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが使用され得る。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水溶性製剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤および坐薬が含まれる。非水溶性製剤および懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどを用いることができる。坐薬の基剤としては、ウィテップゾール（Witepsol）、マクロゴール、ツイーン（Tween）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを用いることができる。
【００２８】
本発明による医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与経路、病態および病気の重症度によって変動し得る。ＳＫ‐３５３０の効果的な投与量は、ＳＫ‐３５３０遊離塩基の質量を基にして１０．０〜２００．０ｍｇ、好ましくは２０〜１５０ｍｇである。
【実施例】
【００２９】
本発明の実用的で現在好ましい実施形態を下記例に例示するが、当業者が本発明を考慮して、本発明の精神および範囲内で修正および改善をし得ることは言うまでもない。
【００３０】
実施例１：ＳＫ‐３５３０ゲンチシン酸塩の製造
【００３１】
2009542633.tif 000004
【００３２】
ゲンチシン酸２．４４ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基８．０ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、前記ゲンチシン酸溶液に徐々に添加した。前記混合液を１時間室温で攪拌して、生成された固体をろ過し、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物７．９６ｇ（収率：７７．１％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.70 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d.d., 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.87 (d.d., 1H), 6.71 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.59〜2.48 (m, 4H), 1.77〜1.59 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)
【００３３】
実施例２：ＳＫ−３５３０ゲンチシン酸塩の製造
ゲンチシン酸２．４４ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基８．０ｇを前記ゲンチシン酸溶液に徐々に添加した。前記混合液を１時間室温で攪拌して、生成された固体をろ過し、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物を得た。
【００３４】
実施例３：ＳＫ−３５３０ゲンチシン酸塩の製造
ＳＫ−３５３０遊離塩基２００ｍｇをアセトン１ｍＬに懸濁して、室温で攪拌した。ゲンチシン酸６１ｍｇをアセトン（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、ＳＫ−３５３０遊離塩基溶液に徐々に添加した。前記混合液を３０分間室温で攪拌して、水１２ｍＬを添加した後、さらに３０分間攪拌した。生成された固体をろ過して、水１０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物２４９ｍｇ（収率：９６．５％）を得た。
【００３５】
実施例４：ＳＫ−３５３０ゲンチシン酸塩含有錠剤の製剤
無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）と混合して、ドラムに移した。次に、ＳＫ−３５３０ゲンチシン酸塩（７０ｇ）を微結晶セルロース（１８７．５ｇ、５０μｍ）と混合して、前記粉末混合物を含有するドラムにスクリーンを通過させた。前記スクリーンを微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）で洗浄した。無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を前記混合物に添加して、１０分間混ぜ合わせた。次いで、デンプングリコール酸ナトリウム（４０ｇ）を前記混合物に添加して、６分間混ぜ合わせた。最終的に、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ）を添加して、３分間混ぜ合わせた。生成された粉末混合物を通常の方法により錠剤に圧着した。
【００３６】
実施例５：ＳＫ−３５３０ゲンチシン酸塩含有カプセル剤の製剤
微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）を乾燥コーンスターチと混合した。ＳＫ−３５３０ゲンチシン酸塩（７０ｇ）を前記予備混合物の一部と混合して、ふるいにかけた。残りのコーンスターチを添加して、１０分間混合した後、ふるいをかけて、５分間さらに混合した。生成された混合物を適切なサイズのカプセルに充填した。
【００３７】
実施例６：ＳＫ−３５３０ゲンチシン酸塩含有注射剤の製剤
塩化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解して、プロピレングリコールと混合した。ＳＫ−３５３０ゲンチシン酸塩を添加して、溶解した後、注射用蒸留水をさらに添加して、目的とする濃度の溶液を得た。生成された溶液を滅菌消毒したろ過器でろ過して、注射用容器として使用される滅菌消毒したアンプルに充填した。
【００３８】
実施例７：ＳＫ−３５３０マレイン酸塩の製造
【００３９】
2009542633.tif 000005
【００４０】
マレイン酸１．４４ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基６．０ｇをマレイン酸溶液に徐々に添加した。前記混合物を１時間室温で攪拌して、アセトン５０ｍＬを減圧下で濃縮して除去した。生成された固体をろ過して、エーテル２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物７．０２ｇ（収率：９６．０％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.73 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d.d., 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52-2.70 (m, 10H), 2.57 (t, 2H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.36 (t, 3H), 0.97 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)
【００４１】
実施例８：ＳＫ−３５３０マレイン酸塩の製造
マレイン酸１．４４ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基６．０ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、マレイン酸溶液に徐々に添加した。前記混合物を１時間室温で攪拌して、アセトン５０ｍＬを減圧下で濃縮して除去した。生成された固体をろ過して、エーテル２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物を得た。
【００４２】
実施例９：ＳＫ−３５３０マレイン酸塩の製造
ＳＫ−３５３０遊離塩基６０ｍｇをアセトン１ｍＬに懸濁して、室温で攪拌した。マレイン酸１４．４ｇをアセトン（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、ＳＫ−３５３０遊離塩基溶液に徐々に添加した。前記混合液を１時間室温で攪拌して、生成された固体をろ過して、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物を得た。
【００４３】
実施例１０：ＳＫ−３５３０マレイン酸塩含有錠剤の製剤
無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）と混合して、ドラムに移した。次に、ＳＫ−３５３０マレイン酸塩（７０ｇ）を微結晶セルロース（１８７．５ｇ、５０μｍ）と混合して、前記粉末混合物を含有するドラムにスクリーンを通過させた。前記スクリーンを微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）で洗浄した。無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を前記混合物に添加して、１０分間混ぜ合わせた。次いで、デンプングリコール酸ナトリウム（４０ｇ）を前記混合物に添加して、６分間混ぜ合わせた。最終的に、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ）を添加して、３分間混ぜ合わせた。生成された粉末混合物を通常の方法により錠剤に圧着した。
【００４４】
実施例１１：ＳＫ−３５３０マレイン酸塩含有カプセル剤の製剤
微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）を乾燥コーンスターチと混合した。ＳＫ−３５３０マレイン酸塩（７０ｇ）を前記予備混合物の一部と混合して、ふるいにかけた。残りのコーンスターチを添加して、１０分間混合した後、ふるいをかけて、５分間さらに混合した。生成された混合物を適切なサイズのカプセルに充填した。
【００４５】
実施例１２：ＳＫ−３５３０マレイン酸塩含有注射剤の製剤
塩化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解して、プロピレングリコールと混合した。ＳＫ−３５３０マレイン酸塩を添加して、溶解した後、注射用蒸留水をさらに添加して、目的とする濃度の溶液を得た。生成された溶液を滅菌消毒したろ過器でろ過して、注射用容器として使用される滅菌消毒したアンプルに充填した。
【００４６】
実施例１３：ＳＫ−３５３０クエン酸塩の製造
【００４７】
2009542633.tif 000006
【００４８】
クエン酸３．０４ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基８．０ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、クエン酸溶液に徐々に添加した。前記混合物を１時間室温で攪拌して、生成された固体をろ過して、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物１０．５ｇ（収率：９６．４％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.70 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d.d., 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.00~2.83 (m, 4H), 2.75~2.54 (m, 8H), 2.51~2.47 (m, 4H), 1.75~1.62 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t,3H)
【００４９】
実施例１４：ＳＫ−３５３０クエン酸塩の製造
クエン酸３．０４ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基８．０ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、クエン酸溶液に徐々に添加した。前記混合物を１時間室温で攪拌して、生成された固体をろ過して、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物を得た。
【００５０】
実施例１５：ＳＫ−３５３０クエン酸塩の製造
ＳＫ−３５３０遊離塩基８０ｍｇをアセトン１ｍＬに懸濁して、室温で攪拌した。クエン酸３０．４ｇをアセトン（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、ＳＫ−３５３０遊離塩基溶液に徐々に添加した。前記混合液を３０分間室温で攪拌して、水１２ｍＬを添加した後、さらに３０分間攪拌した。生成された固体をろ過して、水１０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物を得た。
【００５１】
実施例１６：ＳＫ−３５３０クエン酸塩含有錠剤の製剤
無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）と混合して、ドラムに移した。次に、ＳＫ−３５３０クエン酸塩（７０ｇ）を微結晶セルロース（１８７．５ｇ、５０μｍ）と混合して、前記粉末混合物を含有するドラムにスクリーンを通過させた。前記スクリーンを微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）で洗浄した。無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を前記混合物に添加して、１０分間混ぜ合わせた。次いで、デンプングリコール酸ナトリウム（４０ｇ）を前記混合物に添加して、６分間混ぜ合わせた。最終的に、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ）を添加して、３分間混ぜ合わせた。生成された粉末混合物を通常の方法により錠剤に圧着した。
【００５２】
実施例１７：ＳＫ−３５３０クエン酸塩含有カプセル剤の製剤
微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）を乾燥コーンスターチと混合した。ＳＫ−３５３０クエン酸塩（７０ｇ）を前記予備混合物の一部と混合して、ふるいにかけた。残りのコーンスターチを添加して、１０分間混合した後、ふるいをかけて、５分間さらに混合した。生成された混合物を適切なサイズのカプセルに充填した。
【００５３】
実施例１８：ＳＫ−３５３０クエン酸塩含有注射剤の製剤
塩化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解して、プロピレングリコールと混合した。ＳＫ−３５３０クエン酸塩を添加して、溶解した後、注射用蒸留水をさらに添加して、目的とする濃度の溶液を得た。生成された溶液を滅菌消毒したろ過器でろ過して、注射用容器として使用される滅菌消毒したアンプルに充填した。
【００５４】
実施例１９：ＳＫ−３５３０フマル酸塩の製造
【００５５】
2009542633.tif 000007
【００５６】
フマル酸１．４４ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基６．０ｇをゲンチシン酸溶液に徐々に添加した。前記混合物を１時間室温で攪拌して、アセトン５０ｍＬを減圧下で濃縮して除去した後、生成された固体をろ過して、エーテル２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物６．９２ｇ（収率：９４．７％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.69 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (d.d., 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.59~2.48 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 1.75〜1.59 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)
【００５７】
実施例２０：ＳＫ−３５３０フマル酸塩の製造
フマル酸１．４４ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基８．０ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、フマル酸溶液に徐々に添加した。前記混合物を１時間室温で攪拌して、生成された固体をろ過して、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物を得た。
【００５８】
実施例２１：ＳＫ−３５３０フマル酸塩の製造
ＳＫ−３５３０遊離塩基８０ｍｇをアセトン１ｍＬに懸濁して、室温で攪拌した。フマル酸１４．４ｇをアセトン（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、ＳＫ−３５３０遊離塩基溶液に徐々に添加した。前記混合液を３０分間室温で攪拌して、水１２ｍＬを添加した後、さらに３０分間攪拌した。生成された固体をろ過して、水１０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物を得た。
【００５９】
実施例２２：ＳＫ−３５３０フマル酸塩含有錠剤の製剤
無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）と混合して、ドラムに移した。次に、ＳＫ−３５３０フマル酸塩（７０ｇ）を微結晶セルロース（１８７．５ｇ、５０μｍ）と混合して、前記粉末混合物を含有するドラムにスクリーンを通過させた。前記スクリーンを微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）で洗浄した。無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を前記混合物に添加して、１０分間混ぜ合わせた。次いで、デンプングリコール酸ナトリウム（４０ｇ）を前記混合物に添加して、６分間混ぜ合わせた。最終的に、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ）を添加して、３分間混ぜ合わせた。生成された粉末混合物を通常の方法により錠剤に圧着した。
【００６０】
実施例２３：ＳＫ−３５３０フマル酸塩含有カプセル剤の製剤
微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）を乾燥コーンスターチと混合した。ＳＫ−３５３０フマル酸塩（７０ｇ）を前記予備混合物の一部と混合して、ふるいにかけた。残りのコーンスターチを添加して、１０分間混合した後、ふるいをかけて、５分間さらに混合した。生成された混合物を適切なサイズのカプセルに充填した。
【００６１】
実施例２４：ＳＫ−３５３０フマル酸塩含有注射剤の製剤
塩化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解して、プロピレングリコールと混合した。ＳＫ−３５３０フマル酸塩を添加して、溶解した後、注射用蒸留水をさらに添加して、目的とする濃度の溶液を得た。生成された溶液を滅菌消毒したろ過器でろ過して、注射用容器として使用される滅菌消毒したアンプルに充填した。
【００６２】
実施例２５：ＳＫ−３５３０ヘミ酒石酸塩の製造
【００６３】
2009542633.tif 000008
【００６４】
酒石酸１．１９ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基８．０ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、酒石酸溶液に徐々に添加した。前記混合物を１時間室温で攪拌して、生成された固体をろ過して、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物７．６ｇ（収率：８３．２％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.70 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d.d., 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.59〜2.47 (m, 6H), 2.39 (t, 2H), 1.80〜1.56 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)
【００６５】
実施例２６：ＳＫ−３５３０ヘミ酒石酸塩の製造
酒石酸１．１９ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、室温で攪拌した。ＳＫ−３５３０遊離塩基８．０ｇをアセトン１００ｍＬに溶解して、酒石酸溶液に徐々に添加した。前記混合物を１時間室温で攪拌して、生成された固体をろ過して、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空下で乾燥して、白色結晶の表題化合物を得た。
【００６６】
実施例２７：ＳＫ−３５３０ヘミ酒石酸塩含有錠剤の製剤
無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）と混合して、ドラムに移した。次に、ＳＫ−３５３０ヘミ酒石酸塩（７０ｇ）を微結晶セルロース（１８７．５ｇ、５０μｍ）と混合して、前記粉末混合物を含有するドラムにスクリーンを通過させた。前記スクリーンを微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）で洗浄した。無水第二リン酸カルシウム（３１５ｇ）を前記混合物に添加して、１０分間混ぜ合わせた。次いで、デンプングリコール酸ナトリウム（４０ｇ）を前記混合物に添加して、６分間混ぜ合わせた。最終的に、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ）を添加して、３分間混ぜ合わせた。生成された粉末混合物を通常の方法により錠剤に圧着した。
【００６７】
実施例２８：ＳＫ−３５３０ヘミ酒石酸塩含有カプセル剤の製剤
微結晶セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）を乾燥コーンスターチと混合した。ＳＫ−３５３０ヘミ酒石酸塩（７０ｇ）を前記予備混合物の一部と混合して、ふるいにかけた。残りのコーンスターチを添加して、１０分間混合した後、ふるいをかけて、５分間さらに混合した。生成された混合物を適切なサイズのカプセルに充填した。
【００６８】
実施例２９：ＳＫ−３５３０ヘミ酒石酸塩含有注射剤の製剤
塩化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解して、プロピレングリコールと混合した。ＳＫ−３５３０ヘミ酒石酸塩を添加して、溶解した後、注射用蒸留水をさらに添加して、目的とする濃度の溶液を得た。生成された溶液を滅菌消毒したろ過器でろ過して、注射用容器として使用される滅菌消毒したアンプルに充填した。
【００６９】
実験例１：安定性試験
本実験はＳＫ−３５３０塩の貯蔵安定性を確認するためのものである。
【００７０】
１）水分および大気安定性
十分な安定性が特定の製剤形態に薬物を加工するために必要である。例えば、錠剤またはカプセル剤への製剤には大気の安定性が要求され、注射剤への製剤には水分の安定性が要求される。
下記表１（２５℃、７５％湿度）、表２（４０℃、６０％湿度）および表３（５０℃、７５％湿度）には、ＳＫ−３５３０の二塩酸塩（２ＨＣｌ）、ゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびヘミ酒石酸塩を１週間および３週間保管した後、液体クロマトグラフ法により測定した全体の不純物含量を示している。
【００７１】
【表１】
2009542633.tif 000009
【００７２】
【表２】
2009542633.tif 000010
【００７３】
【表３】
2009542633.tif 000011
【００７４】
２）光安定性試験
下記表４および表５には、ＳＫ−３５３０の二塩酸塩（２ＨＣｌ）、ゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびヘミ酒石酸塩に対する光安定性試験の結果を示している。紫外線（ＵＶ）の総光量は２００Ｗ・ｈ／ｍ2であり、可視光線の総光量は１０８０ｋｌｕｘ／ｍ2ｈであった。２５℃および６０％湿度の条件下で、各塩はペトリ皿に保管した。
【００７５】
【表４】
2009542633.tif 000012
【００７６】
【表５】
2009542633.tif 000013
【００７７】
３）熱安定性試験
下記表６および表７には、ＳＫ−３５３０の二塩酸塩（２ＨＣｌ）、ゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびヘミ酒石酸塩に対する熱安定性試験の結果を示している。各塩はペトリ皿に置いて、１０５℃の乾燥機に保管した。３時間および４８時間後に肉眼で観察して、不純物の含量を液体クロマトグラフ法で測定した。
【００７８】
【表６】
2009542633.tif 000014
【００７９】
【表７】
2009542633.tif 000015
【００８０】
表１〜７に示されるように、ＳＫ−３５３０二塩酸塩と比較して、本発明によるＳＫ−３５３０のゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩またはヘミ酒石酸塩は、貯蔵安定性、紫外線および可視光線に対する光安定性および熱安定性が非常に優れていることを確認することができた。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
前述した通り、本発明によるＳＫ−３５３０のゲンチシン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩またはヘミ酒石酸塩は、薬剤学的製剤に適合した結晶性酸付加塩であり、ＰＤＥ−５阻害活性が優れており、勃起障害、肺動脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、前立腺肥大症および下部尿路疾患の治療および予防用として用いることができる。
【国際調査報告】
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