(57)【要約】  第一の治療薬及び第二の治療薬を含んで成る医薬組成物を説明する。（ｉ）第二の治療薬を含んで成る内部、及び（ｉｉ）当該第二の治療薬の放出を制御するための材料を含んで成る外部、を含んで成る粒子を混合物内に配置してもよく、当該混合物は第一の治療薬を含んで成ることもある。当該第一の治療薬はピペリジノアルカノール、例えばフェキソフェナジンであってもよく、そして当該第二の治療薬は充血除去剤、例えばプソイドエフェドリンであってもよい。前記内部は、内部コア及び当該内部コア全体に配置された中間層を含んで成ることもあり、ここで、第二の治療薬は当該中間層に含まれる。ピペリジノアルカノール及び充血除去剤を含んで成る医薬組成物で鼻づまりを治療する方法も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第一の治療薬を含んで成る混合物；及び
（ｂ）当該混合物内に配置された多数の粒子であって、
（ｉ）第二の治療薬を含んで成る内部、及び
（ｉｉ）当該第二の治療薬の放出を制御するための材料を含んで成る外部、を含んで成る粒子、
を含んで成る医薬組成物。
【請求項２】
前記内部が内部コア及び当該内部コア全体に配置された中間層を含んで成り、当該内部コアが医薬として不活性な材料を含んで成り、そして当該中間層が前記第二の治療薬を含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜１０００μｍの範囲のサイズを有している、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜８５０μｍの範囲のサイズを有している、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜７１０μｍの範囲のサイズを有している、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜５００μｍの範囲のサイズを有している、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜４２５μｍの範囲のサイズを有している、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜３５５μｍの範囲のサイズを有している、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも８５％の内部コアが２００〜３５５μｍの範囲のサイズを有している、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記内部コアが結晶セルロース球又は糖球を含んで成る、請求項２〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記内部が更に結合剤を含んで成る、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記結合剤がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第二の治療薬の放出を制御するための材料がポリマー材料を含んで成る、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記外部が更に１又は複数の可塑剤を含んで成る、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記１又は複数の可塑剤が親水性の可塑剤を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記第一の治療薬がピペリジノアルカノールを含んで成り、そして前記第二の治療薬が充血除去剤を含んで成る、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
経口剤形の、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
錠剤の形態の、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
カプセルの形態の、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記充血除去剤が徐放のための処方されている、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
６０％未満の充血除去剤が、前記経口剤形を水溶液に曝露してから８時間後に放出される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記混合物が１又は複数の医薬として許容される賦形剤を更に含んで成る、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記混合物が、微結晶セルロース、デンプンナトリウム(sodium starch)、又はその両方を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ピペリジノアルカノールが即時放出のために処方されている、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも５０％のピペリジノアルカノールが、前記経口剤形を水溶液に曝露した後１５分以内に放出される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも７５％のピペリジノアルカノールが、前記経口剤形を水溶液に曝露した後１５分以内に放出される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ピペリジノアルカノールがフェキソフェナジン又は医薬として許容されるその塩である、請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記充血除去剤がプソイドエフェドリン又は医薬として許容されるその塩である、請求項１７〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
医薬組成物を製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）内部コアを準備する工程、
（ｉｉ）第二の治療薬を含む中間層を内部コア全体に配置する工程、及び
（ｉｉｉ）当該第二の治療薬の放出を制御するための材料を含む徐放層を、当該中間層全体に配置する工程、を含んで成る、多数の粒子を形成する工程、並びに
（ｂ）当該粒子と、第一の治療薬を含んで成る混合物とを混合する工程、
を含んで成る方法。
【請求項３１】
中間層を形成する工程が、前記第二の治療薬を含む第一溶液を前記内部コア上にスプレーすることを含んで成る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第一溶液の固体濃度が少なくとも６０重量％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第一溶液が結合剤を更に含んで成る、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
徐放層を形成する工程が、前記第二の治療薬の放出を制御するための材料を含む第二溶液を、前記中間層上にスプレーすることを含んで成る、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記第二溶液が１又は複数の可塑剤を更に含んで成る、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬組成物を錠剤に圧縮する工程を更に含んで成る、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
カプセルに前記医薬組成物を充填する工程を更に含んで成る、請求項３０〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記第一の治療薬がピペリジノアルカノールであり、そして前記第二の治療薬が充血除去剤である、請求項３０〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ピペリジノアルカノールがフェキソフェナジン又は医薬として許容されるその塩である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記充血除去剤がプソイドエフェドリン又は医薬として許容されるその塩である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記混合物が１又は複数の医薬として許容される賦形剤を更に含んで成る、請求項３０〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記混合物が、微結晶セルロース、デンプンナトリウム(sodium starch)、又はその両方を含む、請求項３０〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
医薬組成物の製造方法であって
（ａ）（ｉ）第二の治療薬を含む内部；及び
（ｉｉ）当該第二の治療薬の放出を制御するための材料を含んで成る外部、を含んで成る多数の粒子；並びに
（ｂ）第一の治療薬を含んで成る混合物、
を混合する工程、を含んで成る方法。
【請求項４４】
前記内部が内部コア及び当該内部コア全体に配置された中間層を含んで成り、当該内部コアが医薬として不活性な材料を含んで成り、そして当該中間層が前記第二の治療薬を含んで成る、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜１０００μｍの範囲のサイズを有している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜８５０μｍの範囲のサイズを有している、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜７１０μｍの範囲のサイズを有している、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜５００μｍの範囲のサイズを有している、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜４２５μｍの範囲のサイズを有している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜３５５μｍの範囲のサイズを有している、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも８５％の内部コアが２００〜３５５μｍの範囲のサイズを有している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記内部コアが結晶セルロース球又は糖球を含んで成る、請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記内部が更に結合剤を含んで成る、請求項４３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記第二の治療薬の放出を制御するための材料がポリマー材料を含んで成る、請求項４３〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記外部が更に１又は複数の可塑剤を含んで成る、請求項４３〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記１又は複数の可塑剤が親水性の可塑剤を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記組成物が経口剤形である、請求項４３〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物がカプセルの形態である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記混合物が１又は複数の医薬として許容される賦形剤を更に含んで成る、請求項４３〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記混合物が、微結晶セルロース、デンプンナトリウム(sodium starch)、又はその両方を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記第一の治療薬がピペリジノアルカノールを含んで成り、そして前記第二の治療薬が充血除去剤を含んで成る、請求項４３〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
ピペリジノアルカノールがフェキソフェナジン又は医薬として許容されるその塩である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記充血除去剤がプソイドエフェドリン又は医薬として許容されるその塩である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
治療が必要な患者の鼻づまりを、
（ａ）ピペリジノアルカノールを含んで成る混合物；及び
（ｂ）当該混合物内に配置された多数の粒子であって、
（ｉ）充血除去剤を含んで成る内部、及び
（ｉｉ）当該充血除去剤の放出を制御するための材料を含んで成る外部を含んで成る粒子、を含んで成る医薬組成物、
を当該患者に対し投与することにより治療するための方法。
【請求項６６】
前記内部が内部コア及び当該内部コア全体に配置された中間層を含んで成り、当該内部コアが医薬として不活性な材料を含んで成り、そして当該中間層が前記充血除去剤を含んで成る、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜１０００μｍの範囲のサイズを有している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜８５０μｍの範囲のサイズを有している、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜７１０μｍの範囲のサイズを有している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜５００μｍの範囲のサイズを有している、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜４２５μｍの範囲のサイズを有している、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
少なくとも８５％の内部コアが１００〜３５５μｍの範囲のサイズを有している、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
少なくとも８５％の内部コアが２００〜３５５μｍの範囲のサイズを有している、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記内部コアが結晶セルロース球を含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項７５】
前記内部が更に結合剤を含んで成る、請求項６５〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
ピペリジノアルカノールがフェキソフェナジン又は医薬として許容されるその塩である、請求項６５〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記充血除去剤がプソイドエフェドリン又は医薬として許容されるその塩である、請求項６５〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記充血除去剤の放出を制御するための材料が、ポリマー材料を含んで成る、請求項６５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記外部が更に１又は複数の可塑剤を含んで成る、請求項６５〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記１又は複数の可塑剤が親水性の可塑剤を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記組成物が経口剤形である、請求項６５〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記組成物がカプセルの形態である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記充血除去剤が徐放される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
約６０％未満の充血除去剤が、前記経口剤形を水溶液に曝露してから８時間後に放出される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記医薬組成物が一日一回又は二回投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
前記混合物が１又は複数の医薬として許容される賦形剤を更に含んで成る、請求項６５〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記混合物が、微結晶セルロース、デンプンナトリウム(sodium starch)、又はその両方を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
ピペリジノアルカノールが即時放出される、請求項８１に記載の方法。
【請求項９０】
少なくとも５０％のピペリジノアルカノールが、前記経口剤形を水溶液に曝露した後１５分以内に放出される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
少なくとも７５％のピペリジノアルカノールが、前記経口剤形を水溶液に曝露した後１５分以内に放出される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
鼻づまりの治療のための薬物の製造におけるピペリジノアルカノール及び充血除去剤の使用であって、当該薬物が：
（ａ）ピペリジノアルカノールを含んで成る混合物；及び
（ｂ）（ｉ）充血除去剤を含んで成る内部、及び
（ｉｉ）当該充血除去剤の放出を制御するための材料を含んで成る外部、
を含んで成る多数の粒子、を含んで成る、使用。
【請求項９３】
（ａ）ピペリジノアルカノールを含んで成る乾燥混合物；及び
（ｂ）（ｉ）充血除去剤を含んで成る内部、及び
（ｉｉ）当該充血除去剤の放出を制御するための材料を含んで成る外部、
を含んで成る多数の粒子、を含んで成る医薬組成物。
【請求項９４】
前記内部が内部コア及び当該内部コア全体に配置された中間層を含んで成り、当該内部コアが医薬として不活性な材料を含んで成り、そして当該中間層が前記充血除去剤を含んで成る、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９５】
医薬組成物を製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）内部コアを準備する工程、
（ｉｉ）充血除去剤を含む中間層を当該内部コア全体に配置する工程、及び
（ｉｉｉ）当該充血除去剤の放出を制御するための材料を含む徐放層を、当該中間層全体に配置する工程、を含んで成る、多数の粒子を形成する工程、並びに
（ｂ）当該粒子と、ピペリジノアルカノールを含んで成る乾燥混合物とを混合して、混合物を形成する工程、
を含んで成る方法。
【請求項９６】
医薬組成物を製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）充血除去剤を含んで成る内部、及び
（ｉｉ）充血除去剤の放出を制御するための材料を含んで成る外部、
を含んで成る多数の粒子；並びに
（ｂ）ピペリジノアルカノールを含んで成る乾燥混合物、
とを混合する工程、を含んで成る方法。
【請求項９７】
前記内部が内部コア及び当該内部コア全体に配置された中間層を含んで成り、当該内部コアが医薬として不活性な材料を含んで成り、そして当該中間層が前記充血除去剤を含んで成る、請求項９６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書で援用する２００６年６月３０日に出願された米国特許仮出願番号第６０／８１７，４１１号の利益を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本発明は、ピペリジノアルカノールと充血除去剤の組み合わせを含んで成る医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ピペリジノアルカノール化合物（例えばフェキソフェナジン）及び充血除去剤（例えばプソイドエフェドリン）は、種々の障害、例えばアレルギー性鼻炎（鼻アレルギー）に起因し得る鼻づまりの治療に一般的に使用されている薬物である。ピペリジノアルカノールと充血除去剤との組み合わせは、いずれか単独の場合よりも鼻づまりの治療により有効なことがある。
【０００４】
米国特許第６，６１３，３５７号（Faourら）は、コア内に制御放出プソイドエフェドリンを、外部コートに迅速放出Ｈ１アンタゴニストを含む浸透圧デバイスを記載している。米国特許第６，０３９，９７４号(MacLarenら)は、二層錠におけるピペリジノアルカノールと充血除去剤との組み合わせを記載している。米国特許第６，００４，５８２号(Faourら)は、多層の浸透圧デバイスを記載している。本明細書で援用する米国特許第６，５３７，５７３号(Johnsonら)は、中程度(intermediate)の放出速度の成分としてのセチリジン及び制御放出成分としてのプソイドエフェドリンを含む剤形を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬物の制御放出なしに、フェキソフェナジンと充血除去剤の組み合わせを投与するためのスケジュールは、典型的には、一日四回である。一日一回又は二回の剤形を提供するためには、例えば、ピペリジノアルカノールを比較的即時な放出速度で提供するとともに、充血除去剤を徐放で提供する製剤が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの観点において、本発明は：（ａ）第一の治療薬を含んで成る混合物；及び（ｂ）当該混合物内に配置された多数の粒子であって、（ｉ）第二の治療薬を含んで成る内部、及び（ｉｉ）当該第二の治療薬の放出を制御するための材料を含んで成る外部を含んで成る粒子、を含んで成る医薬組成物を提供する。態様によっては、第一の治療薬はピペリジノアルカノールを含んで成り、第二の治療薬は充血除去剤を含んで成る。
【０００７】
別の観点において、本発明は、医薬組成物の製造方法であって：（ａ）（ｉ）内部コアを準備する工程、（ｉｉ）第二の治療薬を含む中間層を内部コア全体に配置する工程、及び（ｉｉｉ）当該第二の治療薬の放出を制御するための材料を含む徐放層を、当該中間層全体に配置する工程、を含んで成る、多数の粒子を形成する工程、並びに（ｂ）当該粒子と、第一の治療薬を含んで成る混合物とを混合する工程、を含んで成る方法、を提供する。
【０００８】
別の観点において、医薬組成物の製造方法であって：（ａ）（ｉ）第二の治療薬を含んで成る内部；及び（ｉｉ）当該第二の治療薬の放出を制御するための材料を含んで成る外部、を含んで成る多数の粒子；並びに（ｂ）第一の治療薬を含んで成る混合物、を混合する工程、を含んで成る方法、を提供する。
【０００９】
別の観点において、本発明は、治療が必要な患者の鼻づまりを、（ａ）ピペリジノアルカノールを含んで成る混合物；及び（ｂ）当該混合物内に配置された多数の粒子であって、（ｉ）充血除去剤を含んで成る内部、及び（ｉｉ）充血除去剤の放出を制御するための材料を含んで成る外部、を含んで成る粒子、を含んで成る医薬組成物、を当該患者に対し投与することにより治療するための方法、を提供する。
【００１０】
別の観点において、本発明は、鼻づまりの治療のための薬物の製造におけるピペリジノアルカノール及び充血除去剤の使用であって、当該薬物が：（ａ）ピペリジノアルカノールを含んで成る混合物；及び（ｂ）当該混合物内に配置された多数の粒子であって、（ｉ）充血除去剤を含んで成る内部、及び（ｉｉ）充血除去剤の放出を制御するための材料を含んで成る外部、を含んで成る粒子、を含んで成る、使用、を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、製剤例８及び７のプソイドエフェドリンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。
【図２】図２は、製剤例１０及び７のプソイドエフェドリンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。
【図３】図３は、製剤例１４及び１７のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。
【図４】図４は、製剤例１６及び１７のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、製剤例１７及び１８のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、製剤例１９及び２０のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、製剤例１７及び１９のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。
【図６Ａ】図６Ａは、製剤例１７のプソイドエフェドリンＨＣｌの種々の溶液中での溶解プロファイルを示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、製剤例１７のフェキソフェナジンＨＣｌの種々の溶液中での溶解プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１つの観点において、本発明は、第一の治療薬と少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤との混合物を含んで成る医薬組成物を提供する。当該混合物は、様々な医薬製造法、例えば直接打錠、乾式造粒、湿式造粒、又はペレット化、のうちのいずれかを用いて形成してもよい。好ましくは、前記混合物は、乾式造粒又は直接打錠によって形成される乾燥混合物である。
【００１３】
好ましい態様において、前記の第一の治療薬は抗ヒスタミン剤であり、これは好ましくはＨ１アンタゴニスト、より好ましくはピペリジノアルカノール系化合物の１つであり、これには、例えば、フェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン、テルフェナジン、アクリバスチン、アステミゾール、及び医薬として許容されるそれらの塩、が含まれる。種々の型の医薬として許容される賦形剤が前記混合物での使用に適しており、これには、結合剤、充填剤、フィルムコーティングポリマー、可塑剤、流動促進剤、崩壊剤、滑剤等が含まれる。好ましくは、前記混合物は、前記第一の治療薬の即時放出を可能にするべく調製される。
【００１４】
前記医薬組成物は、前記混合物中に配置される多数の粒子であって、第二の治療薬を含む粒子を更に含んで成る。当該粒子は、好ましくは当該第二の治療薬を含む内部及び当該第二の治療薬の放出を制御するための材料を含む外部を有する。好ましい態様において、前記第二の治療薬は充血除去剤であり、これは、当業界で知られている任意の充血除去剤、例えばプソイドエフェドリンであってもよく、これを使用することで上気道における充血を軽減することができる。
【００１５】
好ましい態様において、前記粒子は内部及び外部を含んで成る。好ましくは、当該内部は、内部コアと、内部コアと前記外部との間に配置される中間層とを含んで成る。好ましくは、前記外部は、徐放層を含んで成る。用語「内部コア」は、本明細書で使用する場合、医薬製剤を担持するためのコアであり、好ましくは不活性で且つ無毒のものである。前記内部コアは、好ましくは、医薬として不活性な材料、例えば結晶セルロース球（例えば、Cellets（登録商標））又は糖球を含んで成る。場合によっては、内部コアは、充血除去剤及び任意の医薬として許容される賦形剤を含んで成る粒子状のコアである。場合によっては、好ましくは少なくとも８５％のコアが１００〜１０００μｍのサイズであり；場合によっては１００〜８５０μｍのサイズであり；場合によっては１００〜７１０μｍのサイズであり；場合によっては１００〜５００μｍのサイズであり；場合によっては１００〜４２５μｍのサイズであり；場合によっては１００〜３５５μｍのサイズであり；場合によっては２００〜３５５μｍのサイズである。
【００１６】
前記中間層は、好ましくは充血除去剤、例えばプソイドエフェドリンＨＣｌを含んで成る。好ましくは、中間層は、少なくとも１つの医薬として許容される結合剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んで成る。場合によっては、結合剤としてのＰＶＰの使用が好ましい。前記中間層は、内部コア上に直接適用してもよく、あるいは、これは、内部コア上の１又は複数の層又はコーティングに適用してもよい。前記中間層は、様々な方法で、例えば適当な溶媒及び充血除去剤を含む溶液をスプレーコーティングすることで適用されうる。溶媒は、当業界で通常使用される種々の溶媒のいずれか、例えばアルコール、水、イソプロパノール、アセトン、又はそれらの混合物でもよい。スプレーコーティング工程は、種々の方法で、例えばウルスターカラム及びボトムスプレーノズルを備えた流動床乾燥機を用いることで実施してもよい。
【００１７】
前記徐放層は、好ましくは、充血除去剤の放出を制御するための材料を含んで成る。そのような材料は当業界で知られているものであり、好ましくは、徐放層の材料はポリマー材料である。適当なポリマー材料の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、及びポリメタクリラートがある。徐放層は更に、１又は複数の可塑剤を含んでもよい。好ましくは、当該可塑剤は、親水性及び疎水性の品質を有する。当該可塑剤は、それらの可溶性、疎水性、及び／又は親水性の程度が互いに異なっていてもよい。本発明における使用に適した可塑剤の例として、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル(dibutyl sebecate)、及びクエン酸アセチルトリブチルがある。徐放層は、様々な方法のうちのいずれかで、例えばスプレーコーティングによって、中間層上に適用されうる。
【００１８】
態様によっては、中間層は徐放層内に完全に封入される。徐放層は、液体及び薬物に対して多孔性であってもよい。そのため、充血除去剤の制御放出のメカニズムは、徐放層からの拡散によることがある。
【００１９】
医薬組成物の任意の部分が、任意の医薬として許容される賦形剤、例えば結合剤、フィルムコーティングポリマー、可塑剤、流動促進剤、崩壊剤、滑剤等を更に含んで成ることがある。好ましい態様において、医薬組成物は経口剤形である。例えば、組成物は錠剤内に圧縮されることもあり、あるいはカプセル内に充填されることもある。
【００２０】
ある態様において、前記経口剤形は、一日一回又は二回投与することができる。好ましくは、充血除去剤は徐放される。本明細書で使用する場合、用語「徐放」とは、前記経口剤形の一日一回又は二回の投与を可能にする活性材料の量の放出を指す。態様によっては、約７０％未満の充血除去剤が、前記経口剤形を水溶液に暴露した後８時間で放出され；そして、態様によっては５０％未満が同条件下で放出される。抗ヒスタミン剤は、好ましくは即時放出される。本明細書で使用する場合、用語「即時放出」とは、経口摂取後、比較的短期間で活性材料の量の大部分が放出されることを意味する。態様によっては、少なくとも５０％のピペリジノアルカノールが、前記経口剤形を水溶液に暴露した後１５分以内に放出され；そして、態様によっては、少なくとも７５％が同条件下で放出される。
【００２１】
前記粒子の空間分布は、特定用途に従い変化する。好ましい態様において、前記粒子の空間分布は実質的に均一であり、粒子はほとんど又は全く凝集しない。粒子サイズの範囲及びサイズ分布は、その特定の用途によって変化する。好ましい態様において、少なくとも８５％の粒子が、約４２５〜約６００μｍの範囲のサイズを有する。
【００２２】
本発明の別の観点は、患者の上気道の充血、例えば鼻づまりを治療するための方法を提供する。鼻づまりは、アレルギー関連の障害、例えばアレルギー性鼻炎等の種々の症状から生じる。かかる方法は、本発明の医薬組成物を患者に投与する工程を含んで成る。態様によって、当該医薬組成物は、一日一回又は二回投与されることがある。当該医薬組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与してもよい。
【００２３】
本発明の別の観点は、ピペリジノアルカノールと充血除去剤の組み合わせを有する医薬組成物を製造するための方法を提供する。好ましい態様において、内部コアを準備し、当該内部コア全体に充血除去剤を含む中間層を形成させ、そして当該中間層全体に、充血除去剤の放出を制御するための材料を含んで成る徐放層を形成させることで、多数の粒子が形成される。当該多数の粒子は、ピペリジノアルカノールを含んで成る混合物と混合される。この組成物は、続いて、錠剤に圧縮されるか、あるいはカプセルを充填するために使用されうる。上記の様々な層は、例えば、当業界で知られているスプレーコーティングを用いて形成してもよい。
【００２４】
前記医薬組成物の製造方法の例は以下のとおりである。
【００２５】
工程１：Cellets（登録商標）（微結晶性セルロース）を、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−３０）を含む水性アルコール溶液（例えば、１：２の比率の９５％エタノール：水）でコーティングする。この溶液をウルスターカラム（ボトムスプレー）を備えた流動床乾燥機を用いてCellets上に適用する。この工程により、Cellets全体に中間薬物層が形成される。
【００２６】
工程２：フィルムコーティングポリマー（例えば、エチルセルロース）を適当な溶媒（例えば、アセトン：９５％エタノールの１：１．２５混合物）中に溶解する。続いて、親水性可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））及び疎水性可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ））を添加する。次に、水を添加し、そしてこの溶液を均一になるまで混合する。続いて、この溶液をウルスターカラム（ボトムスプレー）を備えた流動床乾燥機を用いてスプレーする。この工程により、前記中間層全体に徐放層が形成される。
【００２７】
工程３：工程２で生成した充血除去剤含有粒子とピペリジノアルカノール、例えばフェキソフェナジンとを、賦形剤、例えば流動促進剤、充填剤、崩壊剤、又は滑剤と一緒に混合する。この組成物を続いて錠剤に圧縮するか、カプセル内に充填等する。
【００２８】
製剤例
幾つかの好ましい態様を参照して本発明を説明してきたが、他の態様は、本明細書を考慮することで当業者にとって自明であろう。本発明は更に、以下の本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明した以下の実施例を参照して更に定義される。当業者にとっては、本発明の精神を逸脱することなく、材料と方法の両方に対し多数の改良が行われうることは自明であろう。
【００２９】
以下の実施例は、本発明を例示するために挙げられたものであり、本発明の範囲及び精神を限定するものとして解されるべきではない。
【００３０】
以下の表Ａは、粒子製剤例１〜４の組成物を示す。各例は、中間層につき異なる組成を有している。全ての濃度を重量％で示す。
【００３１】
好ましい態様において、より高い溶液濃度（重量％による固体濃度）を使用することで、中間薬物層の形態及び／又は均一性を向上させることができる。更に、より高い溶液濃度は、歩留まりの改善（場合によっては９５％超）及び増量の改善（場合によっては９０％超）をもたらすことができる。更に、より高い溶液濃度により、工程所要時間が早くなる。従って、例４は、充血除去剤層が６０％の溶液濃度を用いて形成されているものが好ましい態様であることを実証している。
【００３２】
表Ａ．中間薬物層（プソイドエフェドリン）製剤
【表１】
2009542669.tif 000002
【００３３】
表Ｂは、粒子製剤例５〜１２の組成を示している。溶媒Ａは、４：５：１０の比率の水：イソプロパノール：エタノールである。溶媒Ｂは、１：２の比率のイソプロパノール：アセトンである。溶媒Ｃは１：４：５の比率の水：エタノール：アセトンである。疎水性可塑剤：親水性可塑剤の比率を示す列において、「１：０」なる表記は、疎水性可塑剤のみが使用されていることを意味している。例５〜１２はそれぞれ、徐放層につき異なる組成を有している。
【００３４】
表Ｂ．徐放層製剤
【表２】
2009542669.tif 000003
【００３５】
以下の表１は、粒子製剤例８及び７のプソイドエフェドリンＨＣｌの溶解プロファイルを示す（ＲＳＤは、相対標準偏差を指す）。これを図１にプロットする。本明細書で提供する溶解プロファイルは全て、（特に断らない限り）５０ｒｐｍ、３７℃で攪拌するパドルを備えたUSP Type IIの溶解装置を用いて０．００１ＮのＨＣｌ溶液中で得られたものである。例７は、３２ｍｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）を含んでおり、そして例８は８ｍｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）を含んでいる。これらの結果は、徐放層内のＤＢＳの量が、プソイドエフェドリンＨＣｌの溶解プロファイルにほとんど影響を及ぼさないことを示唆している。プソイドエフェドリンＨＣｌ溶解速度の低下が望ましい場合、例えば親水性可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール４００）を徐放コーティング層に添加してもよい。
【００３６】
表１．プソイドエフェドリンＨＣｌの溶解度（％）
【表３】
2009542669.tif 000004
【００３７】
以下の表２は、粒子製剤例１０及び７のプソイドエフェドリンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。これを図２にプロットする。例１０は、徐放層に１：１の比率の疎水性可塑剤：親水性可塑剤を有し、一方、例７は、疎水性可塑剤のみを含んでいる。これらの結果は、徐放層に対し親水性可塑剤を添加することで、プソイドエフェドリンＨＣｌの溶解速度を減少させることができることを示している。親水性可塑剤を製剤、例えば例１０に添加した場合、水性溶媒、例えば水：９５％エタノール：アセトンを１：４：５の比率で使用した。
【００３８】
表２．プソイドエフェドリンＨＣｌの溶解度（％）
【表４】
2009542669.tif 000005
【００３９】
以下の表Ｃは、錠剤例１３〜２０の組成物を示す。当該例のそれぞれが、抗ヒスタミンと少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物につき異なる組成を有する。
【００４０】
表Ｃ．錠剤
【表５】
2009542669.tif 000006
【００４１】
以下の表３は、錠剤例１４及び１７のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示している。これを図３にプロットする。例１４は、崩壊剤としてクロスポビドンを使用しており、例１７は、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを使用する。これらの結果は、フェキソフェナジンＨＣｌの放出プロファイルが、錠剤中の崩壊剤の型によって影響を受けることを示している。崩壊剤としてのデンプングリコール酸ナトリウムの使用（例１７）は、崩壊剤としてのクロスポビドンの使用（例１４）と比較して、フェキソフェナジンＨＣｌの溶解度がより高いというプロファイルをもたらす。従って、態様によっては、デンプングリコール酸ナトリウムは好ましい崩壊剤である。
【００４２】
表３．フェキソフェナジンＨＣｌの溶解度（％）
【表６】
2009542669.tif 000007
【００４３】
以下の表４は、錠剤例１６及び１７のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。これを図４にプロットする。例１６は、５％のデンプングリコール酸ナトリウムを使用し、そして例１７はこれを２．５％使用する。これらの結果は、錠剤中での異なる量の崩壊剤の効果を示している。態様によっては、崩壊剤として２．５％デンプングリコール酸ナトリウムを錠剤中で使用するのが好ましい。
【００４４】
表４．フェキソフェナジンＨＣｌの溶解度（％）
【表７】
2009542669.tif 000008
【００４５】
以下の表５Ａは、錠剤例１７及び１８のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示している。これを図５Ａにプロットする。以下の表５Ｂは、錠剤例１９及び２０のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示している。これを図５Ｂにプロットする。以下の表５Ｃは、錠剤例１７及び１９のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示している。これを図５Ｃにプロットする。例１７及び１９は、充填財としてAvicel PH101（登録商標）（微結晶セルロース）を使用しており；例１８は充填剤としてMannitol Parteck（登録商標）を使用しており；そして例２０は充填剤としてLacose Spray Dried（登録商標）を使用している。
【００４６】
重要なのは、例１９及び２０において、ラウリル硫酸ナトリウムが添加されていることに注目することである。この陰イオン性界面活性剤は、フェキソフェナジンＨＣｌの溶解速度を減少させる。これは、共にAvicel PH101（登録商標）を製剤中に含む例１７及び１９のプロファイル（表５Ｃ）を比較することで決定することができる。態様によっては、微結晶セルロース（例えばAvicel PH101）が充填剤として好ましい。これにより、フェキソフェナジンＨＣｌの即時放出が可能となるためである。
【００４７】
表５Ａ．フェキソフェナジンＨＣｌの溶解度（％）
【表８】
2009542669.tif 000009
【００４８】
表５Ｂ．フェキソフェナジンＨＣｌの溶解度（％）
【表９】
2009542669.tif 000010
【００４９】
表５Ｃ．フェキソフェナジンＨＣｌの溶解度（％）
【表１０】
2009542669.tif 000011
【００５０】
製剤例１７におけるプソイドエフェドリンＨＣｌ及びフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを、ｐＨ及びイオン強度が違う、異なる溶出媒体中で試験した。以下の表６Ａは、種々の媒体における例１７のプソイドエフェドリンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。これを図６Ａにプロットする。以下の表６Ｂは、種々の媒体における例１７のフェキソフェナジンＨＣｌの溶解プロファイルを示す。これを図６Ｂにプロットする。これらの結果は、例１７に示すような両方の薬剤物質の溶解プロファイルが、異なる溶出媒体によってほとんど影響されないことを示唆している。
【００５１】
表６Ａ．プソイドエフェドリンＨＣｌの溶解度（％）
【表１１】
2009542669.tif 000012
【００５２】
表６Ｂ．フェキソフェナジンＨＣｌの溶解度（％）
【表１２】
2009542669.tif 000013
【図１】
2009542669.tif 000014
【図２】
2009542669.tif 000015
【図３】
2009542669.tif 000016
【図４】
2009542669.tif 000017
【図５Ａ】
2009542669.tif 000018
【図５Ｂ】
2009542669.tif 000019
【図５Ｃ】
2009542669.tif 000020
【図６Ａ】
2009542669.tif 000021
【図６Ｂ】
2009542669.tif 000022
【国際調査報告】
2009542669.tif 000023
2009542669.tif 000024
2009542669.tif 000025
2009542669.tif 000026