(57)【要約】本発明は、化学式（Ｉ）の一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体は、ニコチン酸受容体アゴニスト化合物を提供する。本明細書中に開示される化学式（Ｉ）の一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、肝臓脂肪症、および非アルコール性脂肪肝疾患などの状態を治療するために有用である。2009525961.tif 000137
2009525961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化１】
2009525961.tif 000109
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ４、−アルキレン−Ｒ５、−アルキレン−Ｒ６、アルケニル、アルキニル、および−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および−アルキレン−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ５基で独立して置換され、該シクロアルキル環は、第２のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を有するスピロ環化合物を形成し得、そして、第２のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ５基で独立して置換され；
Ｒ４は、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ１基で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ５は、非置換アリール、および１個以上のＸ２基で置換されたアリールであり；
Ｒ６は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ３基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキル、および１個以上のＸ４基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
各Ｘ１は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ３は、ハロゲン、アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
各Ｘ４は、アルキル、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ２）−アルキルからなる群より独立して選択され；ならびに
各Ｘ５は、アルキル、縮合アリール環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、縮合ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され；
ここで、該Ｘ５の縮合アリール環は、非置換であるか、または−アルキレン−Ｒ７もしくはＸ２から選択される１個以上の置換基で独立して置換され、そして該Ｘ５の縮合ヘテロアリール環は、非置換であるかまたは１個以上のＸ３基で置換される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、もしくは１個以上のＸ５基で置換され；
Ｒ４は、非置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または１個以上のＸ１基で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および１個以上のＸ２基で置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ６は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および１個以上のＸ４基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
各Ｘ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
各Ｘ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ならびに
各Ｘ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、縮合（Ｃ６−Ｃ１４）アリール環、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され；
ここで、Ｘ５の該縮合（Ｃ６−Ｃ１４）アリール環は、非置換であるか、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ７またはＸ２から選択される１個以上の置換基で独立して置換され、そしてＸ５の該縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール環は、非置換であるか、または１個以上のＸ３基で置換される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項３】
前記Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項４】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ４である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項５】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項６】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項７】
前記Ｒ１がアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項８】
前記Ｒ１がハロアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項９】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ４であり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１０】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ５であり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１１】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ６であり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１２】
前記Ｒ１がアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、ここで、該シクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ１基で置換される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１３】
前記Ｒ１がアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ４基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１４】
前記Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択され；ならびに
Ｒ５がフェニルである、
請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１５】
【化２】
2009525961.tif 000110
【化３】
2009525961.tif 000111
【化４】
2009525961.tif 000112
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１６】
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；ならびに
Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【化５】
2009525961.tif 000113
からなる群より選択されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；そして、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の各々が、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１７】
【化６】
2009525961.tif 000114
【化７】
2009525961.tif 000115
【化８】
2009525961.tif 000116
【化９】
2009525961.tif 000117
からなる群より選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１８】
前記Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１０】
2009525961.tif 000118
からなる群より選択されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；そして、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の各々が、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２０】
【化１１】
2009525961.tif 000119
【化１２】
2009525961.tif 000120
からなる群より選択される、
請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２１】
前記Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４であり；ならびに
前記Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２２】
【化１３】
2009525961.tif 000121
からなる群より選択される、
請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２３】
下記構造式：
【化１４】
2009525961.tif 000122
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２４】
下記構造式：
【化１５】
2009525961.tif 000123
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２５】
下記構造式：
【化１６】
2009525961.tif 000124
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２６】
下記構造式：
【化１７】
2009525961.tif 000125
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２７】
下記構造式：
【化１８】
2009525961.tif 000126
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２８】
下記構造式：
【化１９】
2009525961.tif 000127
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体；および
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む組成物：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【請求項３１】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤がコレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤がトルセトラピブである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
疾患、障害、または状態を治療する方法であって：
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を、該治療を必要とする患者に投与する工程を包含し；
ここで、該疾患、障害、または状態は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群より選択される、
方法。
【請求項３６】
前記疾患、障害、または状態が異常脂質血症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の方法であって、少なくとも１種のさらなる治療剤を投与する工程を包含し、該治療剤が、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）からなる群より選択される、
方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
化学式：
【化２０】
2009525961.tif 000128
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１は、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、または単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、単環式シクロアルキル基、二環式シクロアルキル基、または単環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または選択的にかつ独立して、１個以上のＸ５基で置換され、単環式シクロアルキル基は、ベンゼン環、芳香族複素環、または非芳香族複素環に縮合されてもよく、そして単環式シクロアルキル環は、第２のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有するスピロ環化合物を形成し得、該第２のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ５基で独立して置換され；
Ｘ５の各存在は、独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−アリール、ハロ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、またはフェニルであり；
Ｒ４はアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、１個以上のＸ１基で選択的にかつ独立して置換可能であり、そしてアルキル基は、シクロアルキル基で選択的に置換され得；
各Ｒ１１は、独立して、アルキルまたはフェニルであり；ならびに
各Ｘ１の存在は、独立して、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、またはアルキニルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項４１】
前記Ｒ１がアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ１が−アルキレン−シクロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ１がアルキレン−Ｏ−アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項４０記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５３】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５４】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５６】
下記の構造を有する、請求項４０記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体：
【化２１】
2009525961.tif 000129
【化２２】
2009525961.tif 000130
【化２３】
2009525961.tif 000131
【化２４】
2009525961.tif 000132
【化２５】
2009525961.tif 000133
【化２６】
2009525961.tif 000134
【化２７】
2009525961.tif 000135
【化２８】
2009525961.tif 000136
【請求項５７】
請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体；および
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。
【請求項５８】
請求項５７に記載の組成物であって、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む組成物：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【請求項５９】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤がコレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６２】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤がトルセトラピブである、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
疾患、障害、または状態を治療する方法であって：
治療有効量の少なくとも１種の請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を、該治療を必要とする患者に投与する工程を包含し；
ここで、該疾患、障害、または状態は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群より選択される、
方法。
【請求項６４】
前記疾患、障害、または状態が異常脂質血症である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
請求項６３に記載の方法であって、少なくとも１種のさらなる治療剤を投与する工程を包含し、該治療剤が、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）からなる群より選択される、
方法。
【請求項６６】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患を治療するために有用なニコチン酸受容体アゴニスト化合物；このような化合物を含む薬学的組成物；他の治療剤と組み合わせてニコチン酸受容体アゴニスト化合物を含む薬学的組成物；ならびにメタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、肝臓脂肪症、および非アルコール性脂肪肝疾患などの状態を治療するための化合物および組成物を使用する治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ニコチン酸は、メタボリック症候群および異常脂質血症を治療するために使用されてきた。しかし、ニコチン酸は、顔面紅潮および下痢などの望ましくない副作用を有する。それゆえに、メタボリック症候群および異常脂質血症を治療する際に、望ましくない副作用を伴うことがないにも関わらず、効力の改善を有する改善されたニコチン酸受容体アゴニストを提供することが望ましい。本発明の化合物は、このような改善されたニコチン酸受容体アゴニストを提供する。
【０００３】
非特許文献１および非特許文献２は、バルビツール酸誘導体の合成を開示している。ＦＲ  ２５６３２２３はヌクレオシドアナログを開示している。非特許文献３は、８−置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成を開示している。非特許文献４は、ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成を開示している。非特許文献５は、（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチリデン］−５−メトキシカルボニル−ピロリジン−２−オンの、キノリジニル−、および２Ｈ−２−ピラノニル−置換アラニン誘導体への１段階転換を開示している。非特許文献６は、ピラン−２−オンの合成を開示している。しかし、上記の参考文献の化合物は本発明の化合物とは異なっている。特許文献１は、抗肥満剤および抗高血圧剤の組み合わせを含む高血圧の治療のための組み合わせ治療を記載している。しかし、特許文献１は、ニコチン酸受容体アゴニスト、または第２の治療剤との１種以上のニコチン酸受容体アゴニストの組み合わせを記載し損なっている。
【０００４】
特許文献２は、抗肥満剤および抗異常脂質血症剤の組み合わせの投与を含む、異常脂質血症の治療のための組み合わせ治療を記載している。しかし、特許文献２は、ニコチン酸受容体アゴニスト、または第２の治療剤との１種以上のニコチン酸受容体アゴニストの組み合わせを記載し損なっている。
【０００５】
特許文献３は、抗肥満剤および抗糖尿病剤の組み合わせの投与を含む、糖尿病の治療のための組み合わせ治療を記載している。しかし、特許文献３は、ニコチン酸受容体アゴニスト、または第２の治療剤との１種以上のニコチン酸受容体アゴニストの組み合わせを記載し損なっている。
【０００６】
特許文献４は、食欲抑制剤および／または代謝速度増強剤および／または栄養吸収阻害剤の組み合わせの投与を含む、肥満の治療のための組み合わせ治療を記載している。しかし、特許文献４は、ニコチン酸受容体アゴニスト、または第２の治療剤との１種以上のニコチン酸受容体アゴニストの組み合わせを記載し損なっている。特許文献５は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびＤＰ受容体アンタゴニストの組み合わせの投与を含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための組み合わせ治療を記載している。しかし、特許文献５のニコチン酸受容体アゴニストは、本発明のニコチン酸受容体アゴニストとは全く異なる。特許文献６は、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａのアゴニストであるキサンチン誘導体を記載している。しかし、特許文献６のキサンチン誘導体は、本発明の化合物とは全く異なる。
【特許文献１】国際公開第２００４／１１０３６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０００２１７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／１１０３７５号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／０２２９８４４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０７７９５０号パンフレット
【非特許文献１】Ｍ．Ｒｉｄｉ、Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９５０）ｖｏｌ．８０、ｐ．１２１
【非特許文献２】Ｍ．Ｒｉｄｉ、Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９５２）ｖｏｌ．８２，ｐ．２３
【非特許文献３】Ｔ．Ｐａｔｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９７２），ｖｏｌ．８，ｐｐ．１０４１−１０５０
【非特許文献４】Ｓ．Ｒａｏ、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９７４）、１２（１０），ｐｐ．１０２８−１０３０
【非特許文献５】Ｍ．Ｓｋｏｆ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９９９），５１（５），ｐｐ．１０５１−１０５８
【非特許文献６】Ｒ．Ｔｏｐｌａｋ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９９），３６（１）、ｐｐ．２２５−２３５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）：
【０００８】
【化２９】
2009525961.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を提供し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ４、−アルキレン−Ｒ５、−アルキレン−Ｒ６、アルケニル、アルキニル、および−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ７、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および−アルキレン−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、上記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ５基で独立して置換され、または上記シクロアルキル環は、第２のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を有するスピロ環化合物を形成し得、そして、第２のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ５基で独立して置換され；
Ｒ４は、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ１基で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ５は、非置換アリール、および１個以上のＸ２基で置換されたアリールであり；
Ｒ６は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ３基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキル、および１個以上のＸ４基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
各Ｒ１１は独立して、アルキルまたはフェニルであり；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
各Ｘ１は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ３は、ハロゲン、アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
各Ｘ４は、アルキル、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ２）−アルキルからなる群より独立して選択され；ならびに
各Ｘ５は、アルキル、−アリール、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｒ５、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１）３、縮合アリール環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、縮合ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され；
ここで、上記Ｘ５の縮合アリール環は、非置換であるか、または−アルキレン−Ｒ７もしくはＸ２から選択される１個以上の置換基で独立して置換され、そして上記Ｘ５の縮合ヘテロアリール環は、非置換であるかまたは１個以上のＸ３基で置換される。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の化学式（Ｉ）に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患などの、患者における疾患または障害を治療する方法に関する。この方法は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の治療有効量を患者に投与する工程を包含する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、肝臓脂肪症、および非アルコール性脂肪肝疾患などの、患者における疾患または障害を治療する方法に関する。この方法は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の治療有効量を、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる活性成分と組み合わせて投与する工程を包含する：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、低密度リポタンパク質受容体活性化因子、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ２阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明のニコチン酸受容体アゴニスト化合物は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、肝臓脂肪症、および非アルコール性脂肪肝疾患などの状態を治療するために有用である。１種以上の本発明の化合物は、単独で、または本明細書に記載されるような１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
【００１３】
第１の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載されるような、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体に関する。
【００１４】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、上記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、もしくは１個以上のＸ５基で置換され；
Ｒ４は、非置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または１個以上のＸ１基で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および１個以上のＸ２基で置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ６は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および１個以上のＸ４基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
各Ｘ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
各Ｘ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ならびに
各Ｘ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、縮合（Ｃ６−Ｃ１４）アリール環、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され；
ここで、Ｘ５の上記縮合（Ｃ６−Ｃ１４）アリール環は、非置換であるか、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ７またはＸ２から選択される１個以上の置換基から独立して置換され、そしてＸ５の上記縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール環は、非置換であるか、または１個以上のＸ３基で置換される。
【００１５】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルである。
【００１７】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【００１８】
なお別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【００１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＣＦ３である。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ１は、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソペンチル、イソヘキシル、またはネオヘプチルである。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、−（ＣＨ２）４−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−シクロブチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、または
【００２２】
【化３０】
2009525961.tif 000004
である。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【００２４】
１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって二環式シクロアルキル基を形成する。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキル基を形成する。
【００２７】
なお別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキル基を形成する。
【００２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成する。
【００２９】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、デカヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、またはスピロ［２．５］オクチル基を形成する。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、またはテトラヒドロチオピラニル−１，１，−ジオキシド基を形成する。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル基、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、または１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカニル−２，４，−ジオン基を形成する。
【００３２】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【００３３】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【００３４】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００３５】
なお別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００３６】
１つの実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【００３７】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【００３８】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００３９】
なお別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４０】
１つの実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−シクロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−シクロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−シクロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４３】
なお別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−シクロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４４】
１つの実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【００４６】
別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４７】
なお別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４８】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、およびＹは−Ｏ−である。
【００４９】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、およびＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００５０】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ４である。
【００５１】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ４であり、およびＹは−Ｏ−である。
【００５２】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ４であり、およびＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００５３】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ５である。
【００５４】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ５であり、およびＹは−Ｏ−である。
【００５５】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ５であり、およびＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００５６】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ６である。
【００５７】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ６であり、およびＹは−Ｏ−である。
【００５８】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ６であり、およびＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００５９】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される。
【００６０】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００６１】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００６２】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される。
【００６３】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００６４】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００６５】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ４であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される。
【００６６】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ４であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００６７】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ４であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００６８】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ５であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される。
【００６９】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ５であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００７０】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ５であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００７１】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ６であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される。
【００７２】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ６であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００７３】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｒ６であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００７４】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；ならびにＲ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、上記シクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換される。
【００７５】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、上記シクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００７６】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、上記シクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００７７】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；ならびにＲ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、上記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される。
【００７８】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、上記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００７９】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、上記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００８０】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択され；ならびにＲ５はフェニルである。
【００８１】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択され；ならびにＲ５はフェニルであり；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００８２】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択され；ならびにＲ５はフェニルであり；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００８３】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【００８４】
【化３１】
2009525961.tif 000005
から選択されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
上記シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される。
【００８５】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【００８６】
【化３２】
2009525961.tif 000006
から選択されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
上記シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００８７】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【００８８】
【化３３】
2009525961.tif 000007
から選択されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
上記シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００８９】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６である。
【００９０】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６であり；およびＹは−Ｏ−である。
【００９１】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６であり；およびＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００９２】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【００９３】
【化３４】
2009525961.tif 000008
から選択されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
上記シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される。
【００９４】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【００９５】
【化３５】
2009525961.tif 000009
から選択されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
上記シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【００９６】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【００９７】
【化３６】
2009525961.tif 000010
から選択されるシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
上記シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【００９８】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４であり；Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択される。
【００９９】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４であり；Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｏ−である。
【０１００】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４であり；Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択され；ならびにＹは−Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含む組成物に関する：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、本発明は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤と組み合わせて、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、本発明は、シンバスタチンと組み合わせて、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤と組み合わせて、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、本発明は、トルセトラピブと組み合わせて、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０１０６】
なお別の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物、または化学式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤、例えば、本明細書に記載される１種の治療剤または治療剤のクラスとともに含む組成物を用いて、疾患、障害、または状態を治療する方法に関する。本発明の化合物または組成物を用いて治療され得る疾患、障害、または状態には、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患が含まれる。
【０１０７】
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ４、−アルキレン−Ｒ５、−アルキレン−Ｒ６、アルケニル、アルキニル、および  −アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群より選択される。Ｒ１がＲ４である場合、Ｒ４基の非限定的な例には、例えば、以下に記載されるＲ４基を含めることができる。同様に、Ｒ１が−アルキレン−Ｒ４、−アルキレン−Ｒ５、または−アルキレン−Ｒ６である場合、そのＲ４、Ｒ５、またはＲ６部分の非限定的な例には、例えば、以下に記載されるＲ４基、Ｒ５基、またはＲ６基を含めることができる。加えて、その「アルキレン」部分の非限定的な例には、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含めることができる。Ｒ１がハロアルキルである場合、適切なハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈなどが含まれる。Ｒ１がアルケニルである場合、適切なアルケニルの非限定的な例には、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２などが含まれる。Ｒ１がアルキニルである場合、適切なアルキニル基の非限定的な例には、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３などが含まれる。Ｒ１が−アルキレン−Ｏ−アルキルである場合、そのアルキルおよびアルキレン部分には、例えば、上記にアルキル基およびアルキレン基のいずれかを、任意の組み合わせで含めることができる。
【０１０８】
Ｒ２は、Ｒ７、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および−アルキレン−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択される。Ｒ２がＲ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７である場合、適切なＲ４基、Ｒ５基、Ｒ６基、またはＲ７基の非限定的な例には、以下に記載されるものが含まれる。Ｒ２がアルキルである場合、適切なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル、イソ−ペンチルなどが含まれる。Ｒ２が−アルキレン−Ｒ５である場合、−アルキレン−Ｒ５の非限定的な例には、Ｒ１のために上記に記載されたものが含まれる。同様に、Ｒ２がハロアルキルである場合、適切なハロアルキル基の非限定的な例には、Ｒ１のために上記に記載されたものが含まれる。Ｒ２が−アルキレン−Ｏ−Ｒ８である場合、そのアルキレン部分の非限定的な例には、上記のアルキレン基が含まれ、そしてそのＲ８部分の非限定的な例には以下に記載されるものが含まれる。
【０１０９】
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より選択される。Ｒ３がＲ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７である場合、適切なＲ４基、Ｒ５基、Ｒ６基、またはＲ７基の非限定的な例には、以下に記載されるものが含まれる。Ｒ３が−アルキレン−Ｒ５である場合、−アルキレン−Ｒ５の非限定的な例には、Ｒ１のために上記に記載されたものが含まれる。
【０１１０】
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、上記シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ５基で置換される。これらのシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
【０１１１】
Ｒ４は、非置換シクロアルキルであるか、または１個以上のＸ１基で置換されたシクロアルキルである。適切なシクロアルキル基の非限定的な例には、以下に記載されたものが含まれる。
【０１１２】
Ｒ５は、非置換アリール、および１個以上のＸ２基で置換されたアリールである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが含まれる。
【０１１３】
Ｒ６は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ３基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。適切なヘテロアリール基の非限定的な例には、例えば、以下が含まれる：ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど。
【０１１４】
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキル、および１個以上のＸ４基で置換されたヘテロシクロアルキルである。適切なヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルが含まれる。
【０１１５】
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択される。Ｒ８がアルキルである場合、適切なアルキル基の非限定的な例には、Ｒ２のために上記に記載されたものを含めることができる。Ｒ８がＲ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７である場合、適切なＲ４基、Ｒ５基、Ｒ６基、またはＲ７基の非限定的な例には上記に記載されたものが含まれる。Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合、そのアルキル部分の非限定的な例には、Ｒ２のために記載されたアルキル基が含まれる。Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５である場合、Ｒ５の非限定的な例には上記に記載されたものが含まれる。
【０１１６】
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、Ｒ２のために記載されたものが含まれる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７の非限定的な例には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のために記載された任意の基が含まれる。
【０１１７】
Ｒ１０は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択される。Ｒ１０がＲ９である場合、適切なＲ９基の非限定的な例には上記に記載されたものが含まれる。Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合、そのアルキル部分の非限定的な例には、Ｒ２のために記載されたアルキル基が含まれる。Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５である場合、Ｒ５の非限定的な例には上記に記載されたものが含まれる。
【０１１８】
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−である。Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−である場合、そのＲ１０部分の非限定的な例には上記に記載されたものが含まれる。
【０１１９】
各Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択される。Ｘ１またはＸ２がハロゲンである場合、ハロゲンの適切な例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれる。Ｘ１またはＸ２がアルキルである場合、適切なアルキル基の非限定的な例には、Ｒ２のために記載されたものが含まれる。Ｘ１またはＸ２が−Ｏ−アルキルである場合、そのアルキル部分の非限定的な例には、Ｒ２のために上記に記載されたものが含まれる。Ｘ１またはＸ２がハロアルキルである場合、適切なハロアルキル基の非限定的な例には、Ｒ１のために上記に記載されたものが含まれる。Ｘ１またはＸ２がアリールである場合、適切なアリール基の非限定的な例には、Ｒ５のために上記に記載されたものが含まれる。Ｘ１またはＸ２がアルキンである場合、適切なアルキンの非限定的な例には、エチニル、２−プロピニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどが含まれる。
【０１２０】
各Ｘ３は、ハロゲン、アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より独立して選択される。Ｘ３がハロゲンである場合、適切なハロゲンの例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれる。Ｘ３がアルキルである場合、適切なアルキル基の非限定的な例には、Ｒ２のために上記に記載されたものが含まれる。
【０１２１】
各Ｘ４は、アルキル、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ２）−アルキルからなる群より独立して選択される。Ｘ４がアルキルである場合、適切なアルキル基の非限定的な例には、Ｒ２のために上記に記載されたものが含まれる。Ｘ４がＲ４またはＲ５である場合、適切なＲ４基またはＲ５基の非限定的な例には上記に記載されたものが含まれる。Ｘ４が−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである場合、そのアルキル部分の非限定的な例には、Ｒ２のために上記に記載されたものが含まれる。Ｘ４が−アルキレン−Ｒ５である場合、そのアルキレン部分の非限定的な例には、Ｒ１のために上記に記載されたものが含まれ、そしてそのＲ５部分には上記のＲ５部分が含まれる。
【０１２２】
各Ｘ５は、アルキル、縮合アリール環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、縮合ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され；ここで、上記Ｘ５の縮合アリール環は、非置換であるか、または−アルキレン−Ｒ７もしくはＸ２から選択される１個以上の置換基で独立して置換され、そして上記Ｘ５の縮合ヘテロアリール環は、非置換であるか、または１個以上のＸ３基で置換される。Ｘ５がアルキルである場合、適切なアルキル基の非限定的な例には、Ｒ２のために上記に記載されたものが含まれる。Ｘ５が、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２である場合、アルキル、アルキレン、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ９部分の非限定的な例には、上記に記載されたものが含まれる。
【０１２３】
Ｘ５が縮合ヘテロアリール環または縮合アリール環である場合、縮合ヘテロアリール環または縮合アリール環の２つの隣接する環原子は、それらが縮合するシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の一部である。シクロアルキル環に縮合するアリール環の例には、シクロペンチル環に縮合したフェニル環（すなわち、インダニル）が含まれる。
【０１２４】
１つの実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩ）：
【０１２５】
【化３７】
2009525961.tif 000011
を有し、ここで
Ｒ１は、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、または単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、単環式シクロアルキル基、二環式シクロアルキル基、または単環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または選択的にかつ独立して、１個以上のＸ５基で置換され、単環式シクロアルキル基は、ベンゼン環、芳香族複素環、または非芳香族複素環に縮合されてもよく、そして単環式シクロアルキル環は、第２のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有するスピロ環化合物を形成可能であり、該第２のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ５基で独立して置換され；
Ｘ５の各存在は、独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−アリール、ハロ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、またはフェニルであり；
Ｒ４はアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、１個以上のＸ１基で選択的にかつ独立して置換可能であり、そしてアルキル基は、シクロアルキル基で選択的に置換可能であり；
各Ｒ１１は、独立して、アルキルまたはフェニルであり；ならびに
各Ｘ１の存在は、独立して、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、またはアルキニルである。
【０１２６】
以下の実施形態は、化学式（ＩＩ）の化合物をいう。
【０１２７】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルである。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【０１３０】
なお別の実施形態において、Ｒ１はアルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＣＦ３である。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｒ１は、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソペンチル、イソヘキシル、またはネオヘプチルである。
【０１３３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、−（ＣＨ２）４−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−シクロブチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、または
【０１３４】
【化３８】
2009525961.tif 000012
である。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０１３６】
１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１３９】
なお別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１４０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成する。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、デカヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、またはスピロ［２．５］オクチル基を形成する。
【０１４２】
さらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、またはテトラヒドロチオピラニル−１，１、−ジオキシド基を形成する。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル基、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカニル基、４，５，６、７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、または１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカニル−２，４，−ジオン基を形成する。
【０１４４】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１４７】
なお別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１４８】
１つの実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１５１】
なお別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１５２】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１５５】
なお別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１５６】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式シクロアルキル基を形成する。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式シクロアルキル基を形成する。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１５９】
なお別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ならびにＲ２、Ｒ３、およびこれらの両方が結合する炭素原子は、一緒になって、二環式ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１６０】
化学式（Ｉ）の化合物の非限定的な例示的な例には、以下の実施例の節に示されるような、化合物１〜２８５、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体が含まれる。
【０１６１】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物のすべての代謝物を含む。このような代謝物は、化学式（Ｉ）の化合物が患者に投与される場合、インビトロで形成されてもよく、または代替的に、インビボで形成されてもよい。
【０１６２】
化学式（Ｉ）の化合物は、薬学的に活性な物質として、使用のために適切な程度まで精製することができる。すなわち、化学式（Ｉ）の化合物は、９５ｗｔ％以上の純度を有し得る（薬学的に受容可能なキャリア、溶媒などのアジュバントを除外し、これらは、化学式（Ｉ）の化合物を、患者への投与のために適切な従来的な剤形、例えば、丸薬、カプセル、ＩＶ溶液などに製剤化する際に使用される）。純度は、９７ｗｔ％以上、または９９ｗｔ％以上であり得る。化学式（Ｉ）の精製化合物は、上記に議論されるように、９５ｗｔ％以上、９７ｗｔ％以上、または９９ｗｔ％以上の純度を有する単一の異性体を含む。
【０１６３】
代替的には、化学式（Ｉ）の精製化合物は、異性体の混合物を含み得、各々が、化学式（Ｉ）に従う構造を有し、ここで、不純物（すなわち、上記に議論したような、アジュバントを除外した、化合物または他の夾雑物）の量は、５ｗｔ％以下、３ｗｔ％以下、または１ｗｔ％以下である。例えば、化学式（Ｉ）の精製化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の異性体混合物であり得、ここで、２種の異性体の量の比はおよそ１：１であり、２種の異性体の合わせた量は、９５ｗｔ％以上、９７ｗｔ％以上、または９９ｗｔ％以上である。
【０１６４】
化学式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性体型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのこのような互変異性体型は、本発明の一部として本明細書で意図される。このような互変異性体型は等価であると見なされる。
【０１６５】
上記で使用される場合、および本開示を通して、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【０１６６】
「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【０１６７】
「Ｂｏｃ」はｔ−ブチルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を意味する。
【０１６８】
「Ｂｕ」はブチルを意味する。
【０１６９】
「ＤＣＭ」はジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を意味する。
【０１７０】
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味する。
【０１７１】
「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味する。
【０１７２】
「Ｅｔ」はエチルを意味する。
【０１７３】
「ＥｔＯ２」または「エーテル」はジエチルエーテルを意味する。
【０１７４】
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。
【０１７５】
「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味する。
【０１７６】
「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味する。
【０１７７】
「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法を意味する。
【０１７８】
「ｍ−ＣＰＢＡ」はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を意味する。
【０１７９】
「Ｍｅ」はメチルを意味する。
【０１８０】
「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。
【０１８１】
「ＭＳ」は質量分析法を意味する。
【０１８２】
「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味する。
【０１８３】
「ＮＥｔ３」または「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味する。
【０１８４】
「ｓａｔｄ．」は飽和を意味する。
【０１８５】
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。
【０１８６】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０１８７】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ、またはウサギを含むがこれに限定されない、非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、またはフェレットを含むがこれに限定されない、コンパニオンアニマルである。１つの実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【０１８８】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得、かつ鎖の中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、鎖の中に約１個〜約２０個の炭素原子を含み得、別の実施形態において、アルキル基は、鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含み得る。分枝は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「置換アルキル」という用語は、アルキル基が、同じかまたは異なり得る１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。
【０１８９】
「アルキレン」は、上記に定義されるアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−）、プロピレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、ブチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−など）が含まれる。「低級アルキレン」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の約１個〜６個の炭素原子を有する基を意味する。
【０１９０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む炭化水素基を意味する。アルケニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し得；別の実施形態において、鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有し得る。分枝は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が、線状アルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。「置換アルケニル」という用語は、アルケニル基が、同じかまたは異なり得る１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル（すなわち、アリル）、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが含まれる。
【０１９１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む炭化水素基を意味する。アルキニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し得；別の実施形態において、鎖の中に約２個〜約４個の炭素原子を有し得る。分枝は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が、線状アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが含まれる。「置換アルキニル」という用語は、アルキニル基が、同じかまたは異なり得る１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１９２】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子を含み、別の実施形態において、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じかまたは異なり得、かつ本明細書に定義されるような、１個以上の「環系置換基」で選択的に置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１９３】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の炭素原子を含み、別の実施形態において、約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族性の単環式または多環式環系を意味し、ここで、１個以上の環原子は、単独でまたは組み合わせた、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である。ヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、同じかまたは異なり得、かつ本明細書に定義されるような、１個以上の「環系置換基」で選択的に置換され得る。ヘテロアリール語根の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに選択的に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インダゾリルなどの部分的に飽和したヘテロアリール部分をいい、ここで、少なくとも１個の芳香族環が存在する。
【０１９４】
「アルキレン−アリール」（またはアリール−アルキレン−）は、アリールおよびアルキレンが以前に記載されたような基を意味する。親の部分への結合はアルキレンを通してである。アルキレン部分は、１個以上のアリール部分に結合され得る。アルキレン−アリールは、低級アルキレン基を含み得る。適切なアルキレン−アリール基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、２，２−ジフェニルエチレン、およびナフタレニルメチルが含まれる。
【０１９５】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが以前に記載されたようなアルキル−アリール−基を意味する。アルキルアリールは低級アルキル基を含み得る。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルおよびキシリルが含まれる。親の部分への結合はアリールを通してである。
【０１９６】
「アルキルヘテロアリール」は、アルキルおよびヘテロアリールが以前に記載されたようなアルキル−ヘテロアリール−基を意味する。アルキルヘテロアリールは低級アルキル基を含み得る。適切なアルキルヘテロアリール基の非限定的な例には、２−メチルピリジンが含まれる。親の部分への結合はヘテロアリールを通してである。
【０１９７】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルキルは、約５個〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約３個〜約７個の環炭素原子を有する。シクロアルキルは、同じかまたは異なり得、かつ上記に定義されるような１個以上の「環系置換基」で選択的に置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどの部分飽和種が含まれる。１つの実施形態において、シクロアルキルは単環式シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキルは二環式シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、ベンゼン環に縮合した単環式シクロアルキルである。なお別の実施形態において、シクロアルキルは、ピリジンを含むがこれに限定されない芳香族複素環に縮合された単環式シクロアルキルである。さらなる実施形態において、単環式シクロアルキル基は、第２のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成し得る。このようなスピロ環の例証的な例には、
【０１９８】
【化３９】
2009525961.tif 000013
が含まれるがこれらに限定されない。
【０１９９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の、非芳香族性の、単環式または多環式の環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルケニルは、約５個〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、約３個〜約７個の環炭素原子を有する。シクロアルケニルは、同じかまたは異なり得、かつ上記に定義されるような１個以上の「環系置換基」で選択的に置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【０２００】
「シクロアルキレン」は、上記に定義されるようなシクロアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。シクロアルキレンの非限定的な例には、
【０２０１】
【化４０】
2009525961.tif 000014
が含まれる。
【０２０２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素、および臭素である。
【０２０３】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族性または非芳香族性の環系に結合される置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なり得、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−アリール、アルキルアリール、アルキレン−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルケニレン−、ヘテロアリール−アルキニレン−、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール−アルコキシ−、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール−アルキルチオ、ヘテロアリール−アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じかまたは異なり得、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリール−アルキレン−からなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上に１個の水素）を同時に置き換える単一の部分を意味し得る。このような部分の例は、例えば：
【０２０４】
【化４１】
2009525961.tif 000015
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０２０５】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含む、単環式または多環式の環系を意味し、ここでは、環系の中の１個以上の原子は、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である。ヘテロシクリルは、少なくとも２個の環炭素原子、好ましくは約１０個までの環炭素原子を有する。環系には隣接する酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。ヘテロシクリルは、完全飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る。芳香族ヘテロシクリルは、上記に定義されるように「ヘテロアリール」と称する。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｎ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護基もまた、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同じかまたは異なり得、かつ本明細書で定義されるような、１個以上の「環系置換基」によって選択的に置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに選択的に酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、飽和ヘテロシクリル、例えば、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。部分不飽和単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、例えば、チアゾリニルなどが含まれる。
【０２０６】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記に定義されるような、単環式または多環式の飽和ヘテロシクリルを意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは二環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ベンゼンに縮合された単環式ヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態において、単環式ヘテロシクロアルキルは、５個または６個の環原子を有する。
【０２０７】
ヘテロ原子を含む本発明の環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことが注目されるべきである。従って、例えば、環：
【０２０８】
【化４２】
2009525961.tif 000016
において、２および５と印を付けた炭素上に直接的に結合した−ＯＨは存在しない。
【０２０９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが以前に記載された通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。アルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含み得る。親の部分への結合はアルキルを通してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【０２１０】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが以前に記載された通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。ヘテロアラルキルは低級アルキル基を含み得る。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親の部分への結合はアルキルを通してである。
【０２１１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが以前に記載された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。ヒドロキシアルキルは低級アルキル基を含み得る。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０２１２】
「アシル」は、種々の基が以前に記載された通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。親の部分への結合はカルボニルを通してである。アシルは低級アルキル基を含み得る。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが含まれる。
【０２１３】
「アロイル」は、アリール基が以前に記載された通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親の部分への結合はカルボニルを通してである。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【０２１４】
「アルコキシ」は、アルキル基が以前に記載された通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが含まれる。親の部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０２１５】
「アリールオキシ」は、アリール基が以前に記載された通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親の部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０２１６】
「アリール−アルキルオキシ」（またはアリールアルコキシ）は、アリール−アルキル基が以前に記載された通りであるアリール−アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアリール−アルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親の部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０２１７】
「アルキルチオ」は、アルキル基が以前に記載された通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親の部分への結合は硫黄を通してである。
【０２１８】
「アリールチオ」は、アリール基が以前に記載された通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親の部分への結合は硫黄を通してである。
【０２１９】
「アリール−アルキルチオ」（またはアリールアルキルチオ）は、アリール−アルキル基が以前に記載された通りであるアリール−アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアリール−アルキルチオ基の非限定的な例にはベンジルチオが含まれる。親の部分への結合は硫黄を通してである。
【０２２０】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親の部分への結合はカルボニルを通してである。
【０２２１】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親の部分への結合はカルボニルを通してである。
【０２２２】
「アリールアルコキシカルボニル」はアリール−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールアルコキシカルボニル基の非限定的な例にはベンジルオキシカルボニルが含まれる。親の部分への結合はカルボニルを通してである。
【０２２３】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親の部分への結合はスルホニルを通してである。
【０２２４】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親の部分への結合はスルホニルを通してである。
【０２２５】
「置換」という用語は、既存の状況下での指定された原子の通常の価数を超えないこと、および置換が安定な化合物を生じることを条件として、指定された原子上の１個以上の水素が、示された基からの選択肢で置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混液からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化で存続するために十分に強固である化合物を意味する。
【０２２６】
「選択的に置換される」という用語は、特定の基、反応基（ｒａｄｉｃａｌ）、または部分での選択的置換を意味する。選択的に置換される部分は、非置換であるか、１個以上の置換基によって置換されてもよい。
【０２２７】
「精製」、「精製型で」、または「単離および精製された型で」という用語は、合成プロセスまたは天然の供給源またはその組み合わせから単離された後での上記化合物の物理的状態をいう。従って、化合物についての「精製」、「精製型で」、または「単離および精製された型で」という用語は、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付け可能である十分な純度である、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知である精製プロセスから得られた後での上記化合物の物理的状態をいう。
【０２２８】
本明細書における本文、スキーム、実施例、および表の中の満たされていない価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子が、価数を満たすための十分な数の水素原子を有すると仮定されることもまた注目されるべきである。
【０２２９】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、このことは、化合物が反応に供されるときに、基が、保護部位において望ましくない副反応を排除するための修飾型であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な技術への参照によって認識されている。
【０２３０】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ１など）が任意の構成要素または化学式Ｉの中に１つ以上存在する場合、各々の存在に対するその定義は、すべての他の存在におけるその定義とは独立している。
【０２３１】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。
【０２３２】
本発明のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本発明で意図される。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ所収において提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換されて、化学式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。この転換は、種々のメカニズム（例えば、代謝的または化学的プロセス）によって、例えば、血中での加水分解などを通して起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７所収によって提供されている。
【０２３３】
例えば、化学式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、以下の基による、酸の基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど。
【０２３４】
同様に、化学式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、以下のような基による、アルコール基の水素原子の置き換えによって形成することができる：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなど、ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（この基は、ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる）からなる群より独立して選択される。
【０２３５】
化学式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、以下のような基による、アミン基の水素原子の置き換えによって形成することができる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、ここでＲおよびＲ’は各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、またはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、ここでＹ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、ここでＹ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびＹ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５、ここでＹ４はＨまたはメチル、およびＹ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルなど。
【０２３６】
１個以上の本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和型で存在し得、本発明は、溶媒和型と非溶媒和型の両方を含むことが意図される。「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子との、本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の例において、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるとき、溶媒は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物などが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２３７】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物に選択的に転換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中で、ならびに水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）．，ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な、非限定的なプロセスは、周囲温度よりも高い温度で、所望量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはその混液）に、本発明の化合物を溶解する工程、および結晶を形成するために十分な速度でこの溶液を冷却する工程を包含し、この結晶は、次いで、標準的な方法によって単離される。例えば、Ｉ．Ｒ．スペクトル測定などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０２３８】
「有効量」または「治療有効量」は、以下に記される疾患または状態を阻害する際に、従って、所望の治療的、改善的、阻害的、または予防的な効果を生じる際に有効である、本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
【０２３９】
化学式（Ｉ）の化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書における化学式（Ｉ）の化合物への言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で利用される場合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を意味する。加えて、化学式（Ｉ）の化合物が、例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない塩基性部分、および例えばカルボン酸であるがこれに限定されない酸性部分を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成される可能性があり、これは、本明細書で使用されるような「塩」という用語の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能である）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。化学式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、化学式（Ｉ）の化合物を、塩が沈殿する媒体中で、または水性媒体中で、一定量、例えば、等価量の酸または塩基とともに反応させること、その後の凍結乾燥によって形成されてもよい。
【０２４０】
例示的な酸付加塩には以下が含まれる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）など。加えて、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために一般的に適切と見なされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９：Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ所収（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ウェブサイト上）によって議論される。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用される。
【０２４１】
例示的な塩基性塩には以下が含まれる：アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジクロロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（塩化、臭化、およびヨウ化されたメチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化されたデシル、ラウリル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの因子によって四級化されてもよい。
【０２４２】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と等価であると見なされる。
【０２４３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには以下の群が含まれる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、ここで、エステル基のカルボン酸の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはアミノで選択的に置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、ならびに（５）一リン酸、二リン酸、または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ−（Ｃ６−Ｃ２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０２４４】
化学式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、それゆえに、異なる立体異性型で存在し得る。化学式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むその混合物（ならびに化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの混合物、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルの混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明は、幾何異性体および位置異性体、ならびにエナンチオマー型（これは、不斉炭素の非存在下においてさえ存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体型（例えば、置換されたビアリール）、およびジアステレオマー型を含む。例えば、化学式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を取り込む場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２４５】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と、混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されるように、ＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【０２４６】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分画的結晶化などによって、それらのキラル的な差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換すること、そのジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離することができる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【０２４７】
本発明はまた、１個以上の原子が天然に通常、見出されるものとは異なる原子量および質量数とは異なる原子量および質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば本明細書に列挙されるものと同一である、同位元素標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位元素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌをそれぞれ含む。
【０２４８】
特定の同位元素標識された化学式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位元素での置換は、より高い代謝性安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投薬量の要求性の減少）から生じる特定の治療的利点を提供し得、それゆえに、ある態様において、状況において好ましくあり得る。同位元素標識された化学式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書中以下のスキームおよび／または実施例において開示されるものと類似の手順に従って、同位元素標識されていない試薬の代わりに、適切な同位元素標識された試薬で置き換えることによって調製することができる。
【０２４９】
化学式（Ｉ）の化合物、ならびに化学式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多様型は、本発明に含まれることが意図される。
【０２５０】
「薬学的組成物」という用語は、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、１種より多く（例えば、２種）の薬学的に活性な薬剤、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載されるさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤から構成される、バルク組成物と個々の投薬単位の両方を含むこともまた意図される。バルク組成物および各々個々の投薬単位は、固定量の上述の「１種より多くの薬学的に活性な薬剤」を含むことができる。バルク組成物は、個々の投薬単位にまだ形成されていない物質である。例証としての投薬単位は、錠剤、丸薬などのような経口投薬単位である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を治療することの本明細書に記載される方法もまた、上述の上記バルク組成物および個々の投薬単位の投与を含むことが意図される。
【０２５１】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルは、薬理学的な特性を有する：特に、化学式（Ｉ）の化合物は、ニコチン酸受容体アゴニストであり得る。
【０２５２】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルは、異常脂質血症およびメタボリック症候群を含む、疾患または状態を治療する際に有用である。
【０２５３】
本発明に従う、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルは、標準的な薬学的実務に従って、任意の適切な型で、例えば、単独で、または薬学的組成物中の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて、投与することができる。化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルは、経口的または非経口的に投与することができ、これには、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、または局所的な投与の経路が含まれる。
【０２５４】
少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、または互変異性体を含む薬学的組成物は、経口投与のために適切な型であり得、例えば、錠剤、トローチ、カプセル、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルとしてであり得る。経口組成物は、任意の従来的な薬学的方法によって調製されてもよく、甘味料、香料、着色料、および保存料もまた含んでもよい。
【０２５５】
患者に投与される、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、または互変異性体の量は、患者の年齢、体重、および応答に基づいて、ならびに治療される状態の重篤度によって、医師によって決定することができる。例えば、患者に投与される、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、または互変異性体の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２５６】
化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルはまた、他の治療剤と組み合わせて投与することもできる。例えば、１種以上の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルは、以下からなる群より選択される１種以上のさらなる活性成分とともに投与することができる：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールルおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【０２５７】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用であるヒドロキシ−置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物の非限定的な例には、米国特許第５，７６７，１１５号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６６８，９９０号、同第５，６５６，６２４号、および同第５，６８８，７８７号、同第５，７５６，４７０号、米国特許出願第２００２／０１３７６９０号、および同第２００２／０１３７６８９号、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ  ２００２／０６６４６４号に開示されるものが含まれ、これらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。好ましいアゼチジノン化合物はエゼチミベ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能であるＺＥＴＩＡ（登録商標））である。
【０２５８】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用であるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物の非限定的な例には、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能であるＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能であるＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエート  ナトリウム）、ロスバスタチンカルシウム（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、およびピタバスタチン（例えば、日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４）。
【０２５９】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤の非限定的な例は、例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）である。
【０２６０】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なスクアレン合成阻害剤の非限定的な例は、例えば、スクアレスタチン１である。
【０２６１】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なスクアレンエポキシダーゼの非限定的な例は、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インイル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸）である。
【０２６２】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なステロール生合成阻害剤の非限定的な例は、例えば、ＤＭＰ−５６５である。
【０２６３】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なニコチン酸誘導体（例えば、酸型、塩、エステル、両性イオン、および互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物）の非限定的な例は、ニセリトロール、ニコフラノース、およびアシピモックス（５−メチル  ピラジン−２−カルボン酸  ４−オキシド）である。
【０２６４】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な胆汁酸封鎖剤の非限定的な例は、コレスチラミン（胆汁酸を結合可能な四級アンモニウムカチオン性基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパン、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩（例えば、エピクロロヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンでアルキル化された、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（ポリ（アリルアミン塩酸塩）、およびＳａｎｋｙｏから入手可能である（（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミド））、水溶性誘導体、例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン、およびポリグルサム、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物である。
【０２６５】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な無機コレステロール封鎖剤の非限定的な例は、例えば、サリチル酸ビスマスおよびモンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウム、および炭酸カルシウム制酸剤である。
【０２６６】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤の非限定的な例は、例えば、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前にはＣＩ−１０１１として公知）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）（ＤｕＰ−１２８）、およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）、および、本明細書に参照により本明細書に援用されるＰ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ，ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３に記載されている化合物である。
【０２６７】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤の非限定的な例は以下である：その各々が参照により本明細書に援用される、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ００／３８７２１号、米国特許第６，１４７，０９０号、同第６，９５８，３４６号、同第６，９２４，３１３号、同第６，９０６，０８２号、同第６，８６１，５６１号、同第６，８０３，３８８号、同第６，７９４，３９６号、同第６，７８７，５７０号、同第６，７５３，３４６号、同第６，７２３，７５２号、同第６，７２３，７５３号、同第６，７１０，０８９号、同第６，６９９，８９８号、同第６，６９６，４７２号、同第６，６９６，４３５号、同第６，６８３，１１３号、同第５，５１９，００１号、同第５，５１２，５４８号、同第６，４１０，０２２号、同第６，４２６，３６５号、同第６，４４８，２９５号、同第６，３８７，９２９号、同第６，６８３，０９９号、同第６，６７７，３８２号、同第６，６７７，３８０号、同第６，６７７，３７９号、同第６，６７７，３７５号、同第６，６７７，３５３号、同第６，６７７，３４１号、同第６，６０５，６２４号、同第６，５８６，４３３号、同第６，４５１，８３０号、同第６，４５１，８２３号、同第６，４６２，０９２号、同第６，４５８，８４９号、同第６，４５８，８０３号、同第６，４５５，５１９号、同第６，５８３，１８３号、同第６，５６２，９７６号、同第６，５５５，１１３号、同第６，５４４，９７４号、同第６，５２１，６０７号、同第６，４８９，３６６号、同第６，４８２，８６２号、同第６，４７９，５５２号、同第６，４７６，０７５号、同第６，４７６，０５７号、および同第６，８９７，３１７号に開示されているもの；参照により本明細書に援用される、Ｙａｎ  Ｘｉａら、「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １，３，５−Ｔｒｉａｚｉｎｅｓ  Ａｓ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒａｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．６、Ｎｏ．７，１９９６，ｐｐ．９１９−９２２に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｃｏｖａｌら「Ｗｉｅｄｅｎｄｉｏｌ−Ａ、および−Ｂ、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  Ｍａｒｉｎｅ  Ｓｐｏｎｇｅ  Ｘｅｓｔｏｓｐｏｎｇａ  Ｗｉｅｄｅｎｍａｙｅｒｉ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒ、ｖｏｌ．５、Ｎｏ．６、ｐｐ．６０５−６１０、１９９５において記載されるような天然物；参照により本明細書に援用される、Ｂａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１８８、７８６３−６３（１９９６）に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、Ｋｕｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７，１０６２９−３４（１９９５）；参照により本明細書に援用される、に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、Ｐｉｅｔｚｏｎｋａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６、１９５１−５４（１９９６）に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、Ｌｅｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４９、６９３−９６（１９９６）に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、Ｂｕｓｃｈら、Ｌｉｐｉｄｓ，２５，２１６−２２０，（１９９０）に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、ＭｏｒｔｏｎおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，３５、８３６−４７（１９８２）に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｖｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２２３，４２−４７（１９９６）に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、Ｂｉｓｇａｉｅｒら、Ｌｉｐｉｄｓ．２９，８１１−８（１９９４）に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、ＥＰ  ８１８４４８に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、ＪＰ  １０２８７６６２に記載されている化合物；各々が参照により本明細書に援用される、ＰＣＴ出願ＷＯ  ９８／３５９３７、ＷＯ  ９９１４１７４、ＷＯ  ９８３９２９９、および  ＷＯ  ９９１４２１５に記載されている化合物；各々が参照により本明細書に援用される、ＥＰ出願ＥＰ  ７９６８４６、ＥＰ  ８０１０６０、８１８４４８、および８１８１９７に記載されている化合物；参照により本明細書に援用される、米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されるＡＧＩ−１０６７および他の誘導体などの、プロブコールまたはその誘導体；参照により本明細書に援用される、Ｍ．  Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２に記載されているような、ＬＤＬ受容体活性を直接的に刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるＨＯＥ−４２などの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性化因子；ＷＯ  ００／０１７１６４、ＷＯ  ００／０１７１６６、ＷＯ  ００／１４０１９０、ＷＯ  ００／２１３７９７、およびＷＯ  ２００５／０３３０８２（各々が参照により本明細書に援用される）に記載される、４−カルボキシアミノ−２−置換−１、２，３，４−テトラヒドロキノリン、例えば、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）。トルセトラピブは、アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と合わせることができる（ＷＯ  ００／２１３７９７、ＷＯ  ２００４／０５６３５８、ＷＯ  ２００４／０５６３５９、および  ＷＯ２００５／０１１６３４）。
【０２６８】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な、ω３脂肪酸を含有する魚油の非限定的な例は、３−ＰＵＦＡである。
【０２６９】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な天然の水溶性繊維の非限定的な例は、オオバコ、グアー、オートムギ、およびペクチンである。
である。
【０２７０】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの非限定的な例は、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンの中で使用されているシトステロールエスエルである。
【０２７１】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な抗酸化剤の非限定的な例には、プロブコールが含まれる。
【０２７２】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＰＰＡＲαアゴニストの非限定的な例には、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、およびジェムフィブロジルが含まれる。
【０２７３】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なリポタンパク質合成阻害剤の非限定的な例には、ナイアシンおよびニコチン酸が含まれる。
【０２７４】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な５ＨＴ（セロトニン）輸送阻害剤の非限定的な例には、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、サートラリン、およびイミプラミンが含まれる。
【０２７５】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤の非限定的な例には、ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、およびノミフェシンが含まれる。
【０２７６】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストの非限定的な例には、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ならびに以下に記載される化合物が含まれる：米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９８／３３７６５、ＷＯ  ９８／４３６３６、ＷＯ  ９８／４３６３５、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ９８／３１２２７、ＷＯ  ９８／４１５１９、ＷＯ  ９８／３７０６１、ＷＯ  ００／１０９６７、ＷＯ  ００／１０９６８、ＷＯ  ９７／２９０７９、ＷＯ  ９９／０２４９９、ＷＯ  ０１／５８８６９、ＷＯ  ０２／０７６９４９、および  ＥＰ−６５８５４６（先の参考文献の各々が参照により本明細書に援用される）。
【０２７７】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なグレリンアンタゴニストの非限定的な例には、ＷＯ  ０１／８７３３５および  ＷＯ  ０２／０８２５０（先の参考文献の各々が参照により本明細書に援用される）に記載されるものが含まれる。グレリンアンタゴニストはまた、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アンタゴニストとしても知られる。それゆえに、本発明の薬学的組み合わせおよび方法は、グレリンアンタゴニストの代わりにＧＨＳアンタゴニストの使用（本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて）を含む。
【０２７８】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストの非限定的な例には以下が含まれる：チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、およびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、ＷＯ  ０２／１５９０５（参照により本明細書に援用される）に記載されているもの；Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ、Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ．５５：３４９−５５（２０００）（参照により本明細書に援用される）に記載されているＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート；Ｌａｚｅｗｓｋａ、Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ．５６：９２７−３２（２００１）（参照により本明細書に援用される）に記載されているピペリジン−含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト；Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１）（参照により本明細書に援用される）に記載されているベンゾフェノン誘導体および関連化合物；Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ、Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００）（参照により本明細書に援用される）に記載されている置換Ｎ−フェニルカルバメート、およびＳａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００）（先の参考文献の各々は参照により本明細書に援用される）に記載されているプロキシファン誘導体。
【０２７９】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＭＣＨ１Ｒ（メラニン濃縮ホルモン１受容体）アンタゴニストおよびＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２受容体）アゴニスト／アンタゴニストの非限定的な例には、ＷＯ  ０１／８２９２５、ＷＯ  ０１／８７８３４、ＷＯ  ０２／０６２４５、ＷＯ  ０２／０４４３３、ＷＯ  ０２／５１８０９、およびＪＰ  １３２２６２６９（先の参考文献の各々は参照により本明細書に援用される）に記載されているもの、ならびにＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
【０２８０】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＮＰＹ１アンタゴニストの非限定的な例には、米国特許第６，００１，８３６号、ＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３、およびＷＯ  ０１／８９５２８（先の参考文献の各々は参照により本明細書に援用される）に記載されているもの、ならびにＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、およびＧＩ−２６４８７９Ａが含まれる。
【０２８１】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＮＰＹ５アンタゴニストの非限定的な例には、米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３４０，６８３号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３３５，３４５号、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ  ９７／１９６８２、ＷＯ  ９７／２０８２０、ＷＯ  ９７／２０８２１、ＷＯ  ９７／２０８２２、ＷＯ  ９７／２０８２３、ＷＯ  ９８／２７０６３、ＷＯ  ００／６４８８０、ＷＯ  ００／６８１９７、ＷＯ  ００／６９８４９、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０１／８５７１４、ＷＯ  ０１／８５７３０、ＷＯ  ０１／０７４０９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／２３３８８、ＷＯ  ０１／２３３８９、ＷＯ  ０１／４４２０１、ＷＯ  ０１／６２７３７、ＷＯ  ０１／６２７３８、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０２／２２５９２、ＷＯ  ０２４８１５２、ＷＯ  ０２／４９６４８、ＷＯ  ０１／１４３７６、ＷＯ  ０４／１１０３７５、ＷＯ  ０５／０００２１７、およびＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）（先の参考文献の各々は参照により本明細書に援用される）に記載されているもの；ならびに１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、およびＪＣＦ−１０４が含まれる。
【０２８２】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＮＰＹ２アゴニストの非限定的な例には、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｎａｔｕｒｅ．４１８：６５０−６５４（２００３）に記載されているようなＰＹＹ３−３６、ＮＰＹ３−３６、および他のＹ２アゴニスト、例えば、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ  ２４−３６（Ｗｈｉｔｅ−ＳｍｉｔｈおよびＰｏｔｔｅｒ、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３３：５２６−３３（１９９９））、ＴＡＳＰ−Ｖ（Ｍａｌｉｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２６：９８９−９６（１９９９））、シクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ（ＣａｂｒｅｌｅおよびＢｅｃｋ−Ｓｉｃｋｉｎｇｅｒ  Ｊ−Ｐｅｐｔ−Ｓｃｉ．６：９７−１２２（２０００））（先の参考文献の各々は参照により本明細書に援用される）が含まれる。
【０２８３】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＮＰＹ４アゴニストの非限定的な例には、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載されているような膵臓ペプチド（ＰＰ）、および他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１（Ｒａｐｏｓｉｎｈｏら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．７１：２−７（２０００）（両方の文献は参照により本明細書に援用される）が含まれる。
【０２８４】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なｍＧｌｕＲ５（代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体）の非限定的な例には、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）、および（３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）（ＭＴＥＰ）、およびＡｎｄｅｒｓｏｎ  Ｊ．ら、Ｊ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊｕｌ．１８、２００３；４７３（１）：３５−４０；Ｃｏｓｆｏｒｄ  Ｎ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．Ｆｅｂ．１０、２００３；１３（３）：３５１−４；およびＡｎｄｅｒｓｏｎ  Ｊ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２：３０３（３）：１０４４−５１に記載されているもの（先の参考文献の各々は参照により本明細書に援用される）が含まれる。
【０２８５】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なレプチン、レプチン誘導体、およびレプチンアゴニスト／調節因子の非限定的な例には、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）が含まれる。本発明において有用なレプチン誘導体（例えば、短縮型のレプチン）には、米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、ＷＯ  ９６／２３５１３、ＷＯ  ９６／２３５１４、ＷＯ  ９６／２３５１５、ＷＯ  ９６／２３５１６、ＷＯ  ９６／２３５１７、ＷＯ  ９６／２３５１８、ＷＯ  ９６／２３５１９、およびＷＯ  ９６／２３５２０（先の参考文献の各々は参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０２８６】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なオピオイドアンタゴニストの非限定的な例には、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソン、ならびにＷＯ  ００／２１５０９（参照により本明細書に援用される）に記載されているオピオイドアンタゴニストが含まれる。
【０２８７】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なオレキシン受容体アンタゴニストの非限定的な例には、ＳＢ−３３４８６７−Ａ、ならびにＷＯ  ０１／９６３０２、ＷＯ  ０１／６８６０９、ＷＯ  ０２／５１２３２、および  ＷＯ  ０２／５１８３８（先の参考文献の各々は参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０２８８】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＣＮＴＦ（特異的毛様体神経栄養因子）の非限定的な例には、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）；ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【０２８９】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＣＮＴＦ誘導体およびＣＮＴＦアンタゴニスト／調節因子の非限定的な例には、アキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）およびＷＯ  ９４／０９１３４、ＷＯ  ９８／２２１２８、およびＷＯ  ９９／４３８１３（これらの各々の参考文献は参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０２９０】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な５ＨＴ２ｃアゴニストの非限定的な例には、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、およびＲ−１０６５、ならびに米国特許第３，９１４，２５０号、ＷＯ  ０２／３６５９６、ＷＯ  ０２／４８１２４、ＷＯ  ０２／１０１６９、ＷＯ  ０１／６６５４８、ＷＯ  ０２／４４１５２、ＷＯ  ０２／５１８４４、ＷＯ  ０２／４０４５６、およびＷＯ  ０２／４０４５７（これらの各々の参考文献は参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０２９１】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＭｃ４ｒアゴニストの非限定的な例には、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ならびにＷＯ  ０１／９９１７５２、ＷＯ  ０１／７４８４４、ＷＯ  ０２／１２１６６、ＷＯ  ０２／１１７１５、およびＷＯ  ０２／１２１７８（これらの各々の参考文献は参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０２９２】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なモノアミン再取り込み阻害剤の非限定的な例には、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商標））、ならびにＷＯ  ０１／２７０６８、ＷＯ  ０１／６２３４１、米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、同第５，４３６，２７２号、および米国特許公開第２００２／０００６９６４号（これらの各々の参考文献は参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０２９３】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なセロトニン再取り込み阻害剤の非限定的な例には、デクスフェンフルアミン、フルオキセチン、ならびに米国特許第６，３６５，６３３号、ＷＯ  ０１／２７０６０、および  ＷＯ  ０１／１６２３４１（これらの各々の参考文献は参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０２９４】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＧＬＰ−１アゴニストの非限定的な例には、エクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−３およびエクセンジン−４が含まれる。
【０２９５】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なアシル−エストロゲンの非限定的な例には、オレオイル−エステロンが含まれる。
【０２９６】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な１１β  ＨＳＤ−１阻害剤の非限定的な例には、ＷＯ  ０３／０６５９８３および  ＷＯ  ０３／１０４２０７（これらの両方は参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０２９７】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なリパーゼ阻害剤
の非限定的な例には、オーリスタットが含まれる。
【０２９８】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な抗糖尿病剤には、スルホニルウレア、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌剤（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅｓ）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ−末端キナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化因子、および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが含まれる。本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なスルホニルウレアの非限定的な例には、アセトへキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラズアミド、およびトルブタミドが含まれる。
【０２９９】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニドおよびナテグリニドが含まれる。
【０３００】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なα−アミラーゼ阻害剤の非限定的な例には、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＩ−３６８８が含まれる。
【０３０１】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なα−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース、アジポース、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＤＫ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ  １４が含まれる。
【０３０２】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＰＰＡＲ−γアンタゴニストの非限定的な例には、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、テサグリタザール（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ネトグリタゾン、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ４８３（Ｒｏｃｈｅ）、およびＴ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ）が含まれる。
【０３０３】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＰＰＡＲα／γアゴニストの非限定的な例には、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、および  ＳＢ  ２１９９９４が含まれる。
【０３０４】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なビグアニドの非限定的な例には、ブホルミン、メトホルミン、およびフェンホルミンが含まれる。
【０３０５】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤）の非限定的な例には、Ａ−４０１，６７４、ＫＲ  ６１６３９、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、およびＭＣ５２４５３が含まれる。
【０３０６】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＤＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼＩＶｉ阻害剤）の非限定的な例には、イソロイシン  チアゾリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ  ２３７、ＴＳＬ  ２２５、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害剤、およびＳＤＺ  ２７４−４４４が含まれる。
【０３０７】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なインスリン分泌剤の非限定的な例には、リノグリリドおよびＡ−４１６６が含まれる。
【０３０８】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な脂肪酸酸化阻害剤の非限定的な例には、クロモキシルおよびエトモキシルが含まれる。
【０３０９】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＡ２アンタゴニストの非限定的な例には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン、およびフルパロキサンが含まれる。
【０３１０】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なインスリン模倣物の非限定的な例には、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ）、インスリングラージン（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよび超レンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）が含まれる。
【０３１１】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の非限定的な例には、ＣＰ−３６８，２９６、ＣＰ−３１６，８１９、およびＢＡＹＲ３４０１が含まれる。
【０３１２】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な非チアゾリジンジオンＰＰＡＲの非限定的な例には、ＪＴ−５０１およびファーグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）が含まれる。
【０３１３】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な抗高血圧剤には、利尿薬、β−アドレナリン作動性遮断薬、α−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロン阻害剤、α１遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン転換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、血管拡張薬、α２ａアゴニスト、およびα／βアドレナリン作動性遮断薬が含まれる。
【０３１４】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な利尿薬の非限定的な例には、クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン、およびエピレノンが含まれる。
【０３１５】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なβ−アドレナリン作動性遮断薬の非限定的な例には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カーテオロール、カーベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール、およびチモロールが含まれる。
【０３１６】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なα１遮断薬の非限定的な例には、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、ＷＨＩＰ  １６４、およびＸＥＮ０１０が含まれる。
【０３１７】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なカルシウムチャネル遮断薬の非限定的な例には、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、およびベラパミルが含まれる。
【０３１８】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なアンジオテンシン転換酵素阻害剤の非限定的な例には、アラセプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル、モベルトプリル、モエキシプリル、キナプリル、クナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが含まれる。
【０３１９】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な中性エンドペプチダーゼ阻害剤の非限定的な例には、オマパトリラット、カドキサトリル、エカドトリル、ホシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、およびＥＲ４０３０が含まれる。
【０３２０】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの非限定的な例には、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テリサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０、ロサルタン一カリウム、およびロサルタン−カリウム−ヒドロクロロチアジドが含まれる。
【０３２１】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なエンドセリンアンタゴニストの非限定的な例には、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９が含まれる。
【０３２２】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な血管拡張薬の非限定的な例には、ヒドララジン（アプレソリン）、クロニジン（カタプレス）、ミノキシジル（ロニテン）、およびニコチニルアルコール（ロニアコール）が含まれる。
【０３２３】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なα２ａアゴニストの非限定的な例には、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、およびグアノベンツが含まれる。
【０３２４】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なα／βアドレナリン作動性遮断薬の非限定的な例には、ニプラジロール、アロチノロール、およびアモスラロールが含まれる。
【０３２５】
本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用なＤＰ受容体アンタゴニストには、米国特許公開２００４／０２２９８４４（参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【０３２６】
加えて、本発明のニコチン酸受容体アゴニストはまた、２種以上の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて有用な２種以上の治療剤の非限定的な例には、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（シンバスタチンおよびエゼチミベの組み合わせ）との本発明の化合物の組み合わせが含まれる。
【実施例】
【０３２７】
ピペラジンオキシムの調製のための一般的手順：
実施例１：
工程Ａ：
【０３２８】
【化４３】
2009525961.tif 000017
ＭｅＯＨ（約１Ｍ濃度）中のアルデヒド（１当量）の溶液を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．２当量）およびＮａＯＡｃ（１．２当量）とともに加え、室温で一晩攪拌した。次いで、得られる混液を濾過し、濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物１ａを得た。
【０３２９】
工程Ｂ：
【０３３０】
【化４４】
2009525961.tif 000018
粗生成物１ａをＤＭＦ（約２Ｍ濃度）に溶解し、ＮＣＳ（１．２当量）を０℃で少しずつ加えた。得られる混液を室温で一晩攪拌し、次いで、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗オキシムイノイルクロリド１ｂを得た。
【０３３１】
工程Ｃ：
【０３３２】
【化４５】
2009525961.tif 000019
粗オキシムイノイルクロリド１ｂを、エーテル（約１Ｍ濃度）に希釈し、Ｎ−メチルピペラジン（１．２当量）をゆっくりと加えた。得られる混液を室温で一晩攪拌し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／１０：１〜５：１）によって精製し、ピペラジンアミドオキシム１ｃ（幾何異性体は特定されていない）を得た。
【０３３３】
工程Ｄ：
【０３３４】
【化４６】
2009525961.tif 000020
ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＨ中のスルホキシド１ｄ（以下のように調製した）（１当量）およびピペラジンアミドオキシム１ｃ（１．５当量）（１：１、約０．１Ｍ濃度）の混液にＮａＨ（２．２当量）を加え、得られる混液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１２：１）によって精製し、生成物（幾何異性体は特定されていない）を得た（シリカゲルカラムは、クロマトグラフィー分離の前にＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝２０：２：１で溶出された）。
【０３３５】
スルホキシドの調製
工程Ａ：
【０３３６】
【化４７】
2009525961.tif 000021
４，６−ジヒドロキシ−２−メルカプト−ピリミジン（２０．０ｇ、１３８．７ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオニル酢酸（２１．８ｍＬ、１７３．４ｍｍｏｌ）を、エステルが完全に反応するまで、１６５℃で加熱した。この反応混液を冷却し、水（７５ｍＬ）に注ぎ、次いで、焼結漏斗を通して濾過した。固形物残渣を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン（１１．６ｇ、３７％）を得た。
【０３３７】
工程Ｂ：
【０３３８】
【化４８】
2009525961.tif 000022
Ｍｅｌ（２．２３ｍＬ，３５．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン（４．０ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。この反応混液を室温で一晩攪拌した。次いで、この反応混液を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、焼結漏斗を通して濾過した。固形物残渣を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５−エチル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン（４．１ｇ、９６％）を得た。
【０３３９】
工程Ｃ：
【０３４０】
【化４９】
2009525961.tif 000023
ｍ−ＣＰＢＡ（３．１ｇ、７０％、１２．６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の５−エチル−２−メチルスルファニル−３ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。３時間後、この懸濁液から溶媒を除去し、粗生成物を、最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／１）を用い、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１ｄ（２．０ｇ、９４％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋２５５．１。
【０３４１】
以下の化合物は、適切な出発物質（例えば、適切なアルデヒドおよび／またはヘテロシクロアルキル試薬）を使用して、実施例１、工程Ａ〜Ｄの一般的手順に従って調製した。
【０３４２】
化合物１：
【０３４３】
【化５０】
2009525961.tif 000024
白色粉末（３７％収率）。
【０３４４】
【化５１】
2009525961.tif 000025
【０３４５】
【化５２】
2009525961.tif 000026
【０３４６】
【化５３】
2009525961.tif 000027
【０３４７】
【化５４】
2009525961.tif 000028
【０３４８】
【化５５】
2009525961.tif 000029
【０３４９】
【化５６】
2009525961.tif 000030
【０３５０】
【化５７】
2009525961.tif 000031
【０３５１】
【化５８】
2009525961.tif 000032
【０３５２】
【化５９】
2009525961.tif 000033
【０３５３】
【化６０】
2009525961.tif 000034
【０３５４】
【化６１】
2009525961.tif 000035
実施例２：チオフェンオキシムの調製のための一般的手順
化合物３６および３７
工程Ａ：
【０３５５】
【化６２】
2009525961.tif 000036
エーテル（約０．５Ｍ濃度）中のチオフェン（１．１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（１当量）を、−７８℃にて、Ｎ２下で３０分間攪拌した。次いで、ニトリル（１当量）を加え、得られる混液を一晩攪拌し、室温まで温めた。次いで、これを０．５Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、生成物３６ａを得た。
【０３５６】
工程Ｂ：
【０３５７】
【化６３】
2009525961.tif 000037
ＣＨ３ＣＮ（約１Ｍ濃度）中のチオフェンケトン３６ａ（１当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．２当量）およびＮａＯＡｃ（１．２当量）を加え、得られる混液を還流して加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＥおよびＺ異性体の混合物として粗生成物３６ｂを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって分離し、純粋なＥおよびＺ異性体を得た。
【０３５８】
工程Ｃ：
【０３５９】
【化６４】
2009525961.tif 000038
ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＨ中のスルホキシド１ｄ（１当量）およびチオフェンオキシム３６ｂの混液（１：１、約０．１Ｍ濃度）に、ＮａＨ（２．２当量）を加え、得られる混液を室温で一晩攪拌した。次いで、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物３６を得た。
【０３６０】
以下の化合物は、適切な出発物質（例えば、適切なニトリルおよび／またはヘテロシクロアルキル試薬）を使用して、実施例２、工程Ａ〜Ｃの一般的手順に従って調製した。
【０３６１】
化合物３６：
【０３６２】
【化６５】
2009525961.tif 000039
白色粉末（１８％収率）。
【０３６３】
【化６６】
2009525961.tif 000040
化合物３７：
【０３６４】
【化６７】
2009525961.tif 000041
白色粉末（３４％収率）。
【０３６５】
【化６８】
2009525961.tif 000042
実施例３：
化合物３８
【０３６６】
【化６９】
2009525961.tif 000043
ピリジン（約０．７２ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の３−アセチルチオフェン（１．０５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６１２ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られる混液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を反応混液から除去し、粗混液を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１０で溶出）によって精製し、３８ａ（０．８５ｇ、７２％）を得た。
【０３６７】
工程Ｂ：
【０３６８】
【化７０】
2009525961.tif 000044
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の５−エチル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン（５．０ｇ、２１．０ｇ）の懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（１０．１ｇ、７７％、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混液を室温で一晩攪拌した。Ｍｅ２Ｓ（３．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混液（１：３）に溶解した。濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で広範に洗浄した。白色固形物を収集し、化合物１ｅ（２．６ｇ、３９％）を得た。
【０３６９】
工程Ｃ：
【０３７０】
【化７１】
2009525961.tif 000045
３８ａ（０．２６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を窒素下においてＴＨＦ（６ｍｌ）で希釈した。ＮａＨ（４６ｍｇ、９５％油分散物、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られるスラリーを室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１ｅの溶液（２４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる混液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混液を１０ｍＬの水、３．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。沈殿した固形物を収集し、乾燥させて化合物３８（０．３１ｇ、５４％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３３２．１。
【０３７１】
実施例４
化合物３９
【０３７２】
【化７２】
2009525961.tif 000046
３８ａ（１．８ｇ）をＥｔＯＨ（３５ｍＬ）に溶解し、エーテル（２０ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られる溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、１：１０）、３８ａ（１．６８ｇ、９３％）および３８ｂ（０．１３ｇ、７％）を得た。
【０３７３】
工程Ｂ
【０３７４】
【化７３】
2009525961.tif 000047
３８ｂ（０．１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を窒素下においてＴＨＦ（２ｍｌ）で希釈した。ＮａＨ（２６ｍｇ、９５％油分散物、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られるスラリーを室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１ｅの溶液（１２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる混液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混液を１０ｍＬの水、３．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過して、化合物３９を白色固形物として得た（５８ｇ、３８％）。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３３２．１。
【０３７５】
実施例５
化合物４０
【０３７６】
【化７４】
2009525961.tif 000048
ピリジン（約０．５９ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−アセチルチアゾール（１．０５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られる混液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を反応混液から除去し、粗混液を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、４０ａ、異性体Ａ（０．２ｇ、３６％）および４０ｂ、異性体Ｂ（０．２１ｇ、３７％）を得た。
【０３７７】
工程Ｂ：
【０３７８】
【化７５】
2009525961.tif 000049
４０、異性体Ａおよび異性体Ｂの調製は、それぞれ、４０ａ異性体Ａおよび４０ｂ異性体Ｂを使用して、化合物３８を調製するための手順に記載されたように進行した。両方についてのＭＳ：エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３５５．２。
【０３７９】
化合物４１〜４４は、実施例２、工程Ａ〜Ｃの手順を使用して、適切なニトリル出発物質を使用して調製した。化合物４５〜５５は、適切なケトンから、上記の実施例５、工程ＡおよびＢの一般的手順を使用して調製した。
【０３８０】
【化７６】
2009525961.tif 000050
【０３８１】
【化７７】
2009525961.tif 000051
【０３８２】
【化７８】
2009525961.tif 000052
【０３８３】
【化７９】
2009525961.tif 000053
ピリジン（０．７５ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のテトラヒドロピラノン（０．５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２８２ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を除去し、粗混液を、最初に１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用い、次いで３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＭＣを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５６ａ（０．４５ｇ、７８％）を白色固形物として得た。
【０３８４】
工程Ｂ：
【０３８５】
【化８０】
2009525961.tif 000054
化合物５６は、化合物３８を調製するための手順を使用して、５６ａおよび１ｅから調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３０６．２。
【０３８６】
化合物５７〜６０は、１ｄおよび適切なオキシムを出発物質として使用して、工程Ｂにおいて上記に記載されるように調製した。
【０３８７】
【化８１】
2009525961.tif 000055
５９および６０のための出発物質は、実施例７（工程Ａ〜Ｃ）に記載される一般的手順を使用して調製した。
【０３８８】
【化８２】
2009525961.tif 000056
化合物６１〜７９
化合物６１〜６４は、市販のオキシムから１段階で調製し、化合物６５〜７９は、化合物３８の調製において記載されているように、対応するケトンから同様の２段階手順を使用して調製した。
【０３８９】
【化８３】
2009525961.tif 000057
【０３９０】
【化８４】
2009525961.tif 000058
【０３９１】
【化８５】
2009525961.tif 000059
実施例７
【０３９２】
【化８６】
2009525961.tif 000060
４−Ｂｏｃ−ピペリドン（０．５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．４９ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。得られる混液を室温で１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、０．５６ｇ（１０５％）の化合物８０ａを無色油状物として得た。
【０３９３】
工程Ｂ：
【０３９４】
【化８７】
2009525961.tif 000061
化合物８０ａ（４４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（０．２７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中で混合した。得られる溶液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中３％  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（４％）で溶出）、０．２０ｇ（１０４％）の化合物８０ｂを得た。
【０３９５】
工程Ｃ：
【０３９６】
【化８８】
2009525961.tif 000062
ピリジン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物８０ｂ（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られる混液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を除去し、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物８０ｃ（０．１３ｇ、５９％）を得た。
【０３９７】
工程Ｄ：
【０３９８】
【化８９】
2009525961.tif 000063
化合物８０ｃ（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（２１ｍｇ、９５％油分散物、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られるスラリーを室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１ｅの溶液（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる混液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混液を５ｍＬの水、０．８３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、固形物が沈殿するまで、室温で放置した。固形物を濾過によって収集し、水、ＥｔＯＡｃ、およびＣＨ３ＣＮで洗浄して、８０ｍｇ（６１％）の化合物８０を白色固形物として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３７６．２。
【０３９９】
化合物８１〜９４
化合物８１〜９４は、化合物８０のために実施例７において上記に記載されたように、対応する４−Ｂｏｃピペリドンから、適切なイソシアネート、塩化アシル、クロロホルメート、および塩化スルホニルを使用して、４段階工程手順で調製した。
【０４００】
【化９０】
2009525961.tif 000064
【０４０１】
【化９１】
2009525961.tif 000065
化合物９５〜１００
化合物９５〜１００は、化合物８０を調製するために使用したのと同様の４段階手順を使用して、適切なＮ−Ｂｏｃ−ケトンおよびクロロホルメートから調製した。
【０４０２】
【化９２】
2009525961.tif 000066
実施例８
化合物１０１〜１１１
工程Ａ：
【０４０３】
【化９３】
2009525961.tif 000067
３−フルオロフェニル酢酸（１０．２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、それにＣＤＩ（１２．８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一時間攪拌した。ＭｇＣｌ２（６．２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）およびモノメチル一カリウムマロン酸（１５．４ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混液を室温で一晩攪拌した。水を加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１０１ａ（７．０ｇ、５１％）を黄色油状物として得た。
【０４０４】
工程Ｂ：
【０４０５】
【化９４】
2009525961.tif 000068
化合物１０１ａ（７．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびチオバルビタール酸（３．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（３３ｍＬ）に懸濁し、オイルバス中で、１２０℃で一晩加熱した。この混液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターによって酢酸の大部分を除去した。残渣を水およびＥｔＯＡｃに溶解し、８５℃で０．５時間加熱し、濾過し、そして黄色固形物を収集して、化合物１０１ｂ（３．０ｇ、４５ｇ）を得た。
【０４０６】
工程Ｃ：
【０４０７】
【化９５】
2009525961.tif 000069
化合物１０１ｂ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に懸濁し、Ｍｅｌ（１．３２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混液を室温で一晩攪拌した。溶媒の量を、ロータリーエバポレーターによって約５ｍＬまで減少させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、黄色固形物が沈殿した。この固形物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、純粋な化合物１０１ｃ（３．２ｇ、１００％）を得た。
【０４０８】
工程Ｄ：
【０４０９】
【化９６】
2009525961.tif 000070
ＤＣＭ（８５ｍＬ）中の化合物１０１ｃ（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（４．８ｇ、７７％、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混液を室温で一晩攪拌した。Ｍｅ２Ｓ（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、この混液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒の量を、固形物が沈殿し始める程度まで減少させた。濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で広範に洗浄した。白色固形物を収集して、化合物１０１ｄ（１．０ｇ、２９％）を得た。
【０４１０】
化合物１０１〜１１２は、化合物１ｅの代わりに化合物１０１ｄを使用した以外は、化合物６１を調製するために使用したのと同様の手順を使用して調製した。
【０４１１】
【化９７】
2009525961.tif 000071
【０４１２】
【化９８】
2009525961.tif 000072
化合物１１２ａは、３−フルオロフェニル酢酸の代わりにヘキサン酸を使用した以外は、化合物１０１ｄの調製のために記載された方法と同様の４段階方法を使用して調製した。
【０４１３】
化合物１１２〜１２４
化合物１１２〜１２４は、化合物１ｅの代わりに化合物１１２ａを使用して、化合物６１の調製のために記載された手順と同様の手順を使用して調製した。
【０４１４】
【化９９】
2009525961.tif 000073
【０４１５】
【化１００】
2009525961.tif 000074
【０４１６】
【化１０１】
2009525961.tif 000075
化合物１２５ａは、３−フルオロフェニル酢酸の代わりに３−チオフェン酢酸を出発物質として使用して、化合物１０１ｄの調製のために記載された方法と同様の４段階方法を使用して調製した。
【０４１７】
化合物１２５〜１２８
化合物１２５〜１２８は、化合物１ｅの代わりに化合物１２５ａを使用した以外は、化合物６１の調製のために記載された手順と同様の手順を使用して調製した。
【０４１８】
【化１０２】
2009525961.tif 000076
【０４１９】
【化１０３】
2009525961.tif 000077
化合物１２９ａは、３−フルオロフェニル酢酸の代わりに１−ナフタレン酢酸を出発物質として使用した以外は、化合物１０１ｄの調製のために記載された方法と同様の４段階方法を使用して調製した。
【０４２０】
化合物１２９〜１３１
化合物１２９〜１３１は、化合物１ｅの代わりに化合物１２９ａを使用して、実施例７の化合物８０の調製のために記載された手順と同様の手順を使用して調製した。
【０４２１】
【化１０４】
2009525961.tif 000078
【０４２２】
【化１０５】
2009525961.tif 000079
化合物１３２ａは、３−フルオロフェニル酢酸の代わりに市販のメチル３−オキソヘプタノエートから出発して、化合物１０１ｄの調製のために記載された方法と同様の３段階方法を使用して調製した。
【０４２３】
化合物１３２〜１４２
化合物１３２〜１４２は、化合物１ｅの代わりに化合物１３２ａを使用して、化合物６１の調製のために記載された手順と同様の手順を使用して調製した。
【０４２４】
【化１０６】
2009525961.tif 000080
【０４２５】
【化１０７】
2009525961.tif 000081
化合物１４３ａは、３−フルオロフェニル酢酸の代わりに３−シクロプロピルプロピオン酸から出発して、化合物１０１ｄの調製のために記載された方法と同様の４段階方法を使用して調製した。
【０４２６】
化合物１４３〜１４５
化合物１４３〜１４５は、化合物１ｅの代わりに化合物１４３ａを使用して、実施例７の化合物８０の調製のために記載された手順と同様の手順を使用して調製した。
【０４２７】
【化１０８】
2009525961.tif 000082
化合物１４６は、１−チアゾール−２−イル−エタノンオキシムの代わりに、１−ピリジン−４−イル−エタノンオキシムを使用した以外は、実施例５に記載された手順を使用して調製した。
【０４２８】
【化１０９】
2009525961.tif 000083
化合物１４７および１４８は、１−チアゾール−２−イル−エタノンオキシムの代わりに１−チアゾール−２−イル−プロパン−１−オンオキシムを使用した以外は、実施例５に記載された手順を使用して調製した。
【０４２９】
【化１１０】
2009525961.tif 000084
化合物１４９は、４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミドの代わりに４−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−シクロヘキサノンオキシムを使用した以外は、実施例７に記載された手順を使用して調製した。
【０４３０】
【化１１１】
2009525961.tif 000085
化合物１５０は、４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミドの代わりに４−シクロヘキシルメタンスルホニル−シクロヘキサノンオキシムを使用した以外は、実施例７に記載された手順を使用して調製した。
【０４３１】
【化１１２】
2009525961.tif 000086
化合物１５１は、４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミドの代わりにシクロヘキサノンオキシムを使用し、１ｅの代わりに化合物１２９ａを使用した以外は、実施例７に記載された手順を使用して調製した。
【０４３２】
【化１１３】
2009525961.tif 000087
化合物１５２は、１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンオキシムの代わりにシクロプロピル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンオキシムを使用し、１ｄの代わりに５−ブチル−２−メタンスルフィニル−３Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオンを使用した以外は、実施例１に記載された手順を使用して調製した。
【０４３３】
【化１１４】
2009525961.tif 000088
例えば、Ｘが−ＮＨ−である化学式（Ｉ）の化合物は、上記に示す方法によって調製することができる。
【０４３４】
当業者は、Ｒ２およびＲ３が
【０４３５】
【化１１５】
2009525961.tif 000089
基（ここでは環は非置換であっても置換されていてもよい）を形成する化学式（Ｉ）の化合物が、テトラヒドロ−ピラン−４−オンオキシムの代わりに、テトラヒドロ−チオピラン−４−オンオキシムを使用する以外は、例えば、化合物１３３を調製するために使用した手順と類似して調製できることを認識する。次いで、テトラヒドロ−チオピラン置換生成物が、環状スルホキシドまたはスルホン誘導体に酸化することができる。
【０４３６】
化合物１５３〜２８５は、実施例の節において上記に示された種々の方法を使用して、適切な出発物質、試薬、および反応基を置き換えて、調製した。これらの化合物についての質量分析データを以下に提示する。
【０４３７】
【化１１６】
2009525961.tif 000090
【０４３８】
【化１１７】
2009525961.tif 000091
【０４３９】
【化１１８】
2009525961.tif 000092
【０４４０】
【化１１９】
2009525961.tif 000093
【０４４１】
【化１２０】
2009525961.tif 000094
【０４４２】
【化１２１】
2009525961.tif 000095
【０４４３】
【化１２２】
2009525961.tif 000096
【０４４４】
【化１２３】
2009525961.tif 000097
【０４４５】
【化１２４】
2009525961.tif 000098
【０４４６】
【化１２５】
2009525961.tif 000099
【０４４７】
【化１２６】
2009525961.tif 000100
【０４４８】
【化１２７】
2009525961.tif 000101
【０４４９】
【化１２８】
2009525961.tif 000102
【０４５０】
【化１２９】
2009525961.tif 000103
【０４５１】
【化１３０】
2009525961.tif 000104
【０４５２】
【化１３１】
2009525961.tif 000105
【０４５３】
【化１３２】
2009525961.tif 000106
【０４５４】
【化１３３】
2009525961.tif 000107
【０４５５】
【化１３４】
2009525961.tif 000108
化学式（Ｉ）の化合物のニコチン酸受容体アゴニスト活性の決定
化合物１〜２８５のニコチン酸受容体アゴニスト活性は、製造業者のプロトコールに従って、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｃＡＭＰ検出キットを使用して、フォルスコリンによって刺激された細胞中のｃＡＭＰの蓄積の阻害を追跡することによって決定した。手短に述べると、組換えヒトニコチン酸受容体（ＮＡＲ）を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を酵素的に収集し、１×リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、そして０．５ｍＭ  ＩＢＭＸを含むＰＢＳ中に３×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。１０μＬの細胞懸濁液を、１０μＬの試験化合物を含む３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。試験化合物は、６μＭのフォルスコリンを含むＰＢＳで希釈した。プレートは、細胞の付加後、室温で３０分間インキュベートした。製造業者のプロトコールに従って、ｃＡＭＰ−Ｔａｇを含む溶解緩衝液を各ウェルに加えた（１０μＬ／ウェル）。次いで、プレートを、４５分間から一晩インキュベートした。読み取りの前に、１０μＬの読み取り緩衝液を各ウェルに加え、プレートをＳｅｃｔｏｒ  ６０００プレートイメージャーで読み取った。シグナルは、各プレート上で実行した標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度に転換した。化合物のＥＣ５０値は、試験化合物の濃度勾配から決定した。
【０４５６】
本発明の化学式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約１０，０００ｎＭ未満、好ましくは約１０００ｎＭ未満、より好ましくは約５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約１００ｎＭ未満のｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有する。
【０４５７】
このアッセイを使用して、１０００ｎＭより高いｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有する化合物４０、５５、６５、１２９、１３０、１３１、２３８、２４６〜２４８、２５８、２６２、および２７８〜２８２を例外として、化合物１〜２８５のすべてが１０００ｎＭ未満のｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有することを決定した。従って、化学式（Ｉ）の化合物は、ニコチン酸受容体のアゴニストとして作用し得る。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月18日(2008.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化１】
2009525961.tif 000138
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ４、−アルキレン−Ｒ５、−アルキレン−Ｒ６、アルケニル、アルキニル、および−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および−アルキレン−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ５基で独立して置換され、該シクロアルキル環は、第２のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を有するスピロ環化合物を形成し得、そして、第２のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ５基で独立して置換され；
Ｒ４は、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ１基で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ５は、非置換アリール、および１個以上のＸ２基で置換されたアリールであり；
Ｒ６は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ３基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキル、および１個以上のＸ４基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
各Ｘ１は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ３は、ハロゲン、アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
各Ｘ４は、アルキル、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ２）−アルキルからなる群より独立して選択され；ならびに
各Ｘ５は、アルキル、縮合アリール環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、縮合ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され；
ここで、該Ｘ５の縮合アリール環は、非置換であるか、または−アルキレン−Ｒ７もしくはＸ２から選択される１個以上の置換基で独立して置換され、そして該Ｘ５の縮合ヘテロアリール環は、非置換であるかまたは１個以上のＸ３基で置換される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、もしくは１個以上のＸ５基で置換され；
Ｒ４は、非置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または１個以上のＸ１基で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および１個以上のＸ２基で置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ６は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および１個以上のＸ４基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
各Ｘ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
各Ｘ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；ならびに
各Ｘ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、縮合（Ｃ６−Ｃ１４）アリール環、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され；
ここで、Ｘ５の該縮合（Ｃ６−Ｃ１４）アリール環は、非置換であるか、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ７またはＸ２から選択される１個以上の置換基で独立して置換され、そしてＸ５の該縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール環は、非置換であるか、または１個以上のＸ３基で置換される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項３】
前記Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項４】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ４である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項５】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項６】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項７】
前記Ｒ１がアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項８】
前記Ｒ１がハロアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項９】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ４であり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１０】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ５であり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１１】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ６であり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より各々独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１２】
前記Ｒ１がアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、ここで、該シクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ１基で置換される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１３】
前記Ｒ１がアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ４基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１４】
前記Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択され；ならびに
Ｒ５がフェニルである、
請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１５】
【化２】
2009525961.tif 000139
【化３】
2009525961.tif 000140
【化４】
2009525961.tif 000141
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１６】
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；ならびに
Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【化５】
2009525961.tif 000142
からなる群より選択されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；そして、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の各々が、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１７】
【化６】
2009525961.tif 000143
【化７】
2009525961.tif 000144
【化８】
2009525961.tif 000145
【化９】
2009525961.tif 000146
からなる群より選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１８】
前記Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１０】
2009525961.tif 000147
からなる群より選択されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；そして、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の各々が、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２０】
【化１１】
2009525961.tif 000148
【化１２】
2009525961.tif 000149
からなる群より選択される、
請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２１】
前記Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４であり；ならびに
前記Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、シクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チオフェニル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群より各々独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２２】
【化１３】
2009525961.tif 000150
からなる群より選択される、
請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２３】
下記構造式：
【化１４】
2009525961.tif 000151
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２４】
下記構造式：
【化１５】
2009525961.tif 000152
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２５】
下記構造式：
【化１６】
2009525961.tif 000153
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２６】
下記構造式：
【化１７】
2009525961.tif 000154
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２７】
下記構造式：
【化１８】
2009525961.tif 000155
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２８】
下記構造式：
【化１９】
2009525961.tif 000156
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体；および
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む組成物：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【請求項３１】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤がコレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤がトルセトラピブである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
疾患、障害、または状態を治療するための組成物であって：
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含み；
ここで、該疾患、障害、または状態は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群より選択される、
組成物。
【請求項３６】
前記疾患、障害、または状態が異常脂質血症である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
請求項３５に記載の組成物であって、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該治療剤が、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）からなる群より選択される、
組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
化学式：
【化２０】
2009525961.tif 000157
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１は、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、または単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、単環式シクロアルキル基、二環式シクロアルキル基、または単環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または選択的にかつ独立して、１個以上のＸ５基で置換され、単環式シクロアルキル基は、ベンゼン環、芳香族複素環、または非芳香族複素環に縮合されてもよく、そして単環式シクロアルキル環は、第２のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有するスピロ環化合物を形成し得、該第２のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ５基で独立して置換され；
Ｘ５の各存在は、独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−アリール、ハロ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、またはフェニルであり；
Ｒ４はアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、１個以上のＸ１基で選択的にかつ独立して置換可能であり、そしてアルキル基は、シクロアルキル基で選択的に置換され得；
各Ｒ１１は、独立して、アルキルまたはフェニルであり；ならびに
各Ｘ１の存在は、独立して、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、またはアルキニルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項４１】
前記Ｒ１がアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ１が−アルキレン−シクロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ１がアルキレン−Ｏ−アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項４０記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５３】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５４】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５６】
下記の構造を有する、請求項４０記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体：
【化２１】
2009525961.tif 000158
【化２２】
2009525961.tif 000159
【化２３】
2009525961.tif 000160
【化２４】
2009525961.tif 000161
【化２５】
2009525961.tif 000162
【化２６】
2009525961.tif 000163
【化２７】
2009525961.tif 000164
【化２８】
2009525961.tif 000165
【請求項５７】
請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体；および
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。
【請求項５８】
請求項５７に記載の組成物であって、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む組成物：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【請求項５９】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤がコレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６２】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤がトルセトラピブである、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
疾患、障害、または状態を治療するための組成物であって：
治療有効量の少なくとも１種の請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含み；
ここで、該疾患、障害、または状態は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群より選択される、
組成物。
【請求項６４】
前記疾患、障害、または状態が異常脂質血症である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
請求項６３に記載の組成物であって、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該治療剤が、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）からなる群より選択される、
組成物。
【請求項６６】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項６６に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化１】
2009525961.tif 000166
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、ハロアルキル、−アルキレン−Ｒ４、−アルキレン−Ｒ５、−アルキレン−Ｒ６、アルケニル、アルキニル、および−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルもしくは二環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキルもしくは単環式ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ５基で必要に応じて独立して置換され、該単環式シクロアルキル環は、ベンゼン環、芳香族複素環または非芳香族複素環と縮合し得、そして該単環式シクロアルキル環は、第２のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を有するスピロ環化合物を形成し得、該第２のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ５基で独立して置換され；
Ｒ４は、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ１基で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ５は、非置換アリール、および１個以上のＸ２基で置換されたアリールであり；
Ｒ６は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ３基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキル、および１個以上のＸ４基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群より選択され；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
各Ｘ１は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、およびアルキンからなる群より独立して選択され；
各Ｘ３は、ハロゲン、アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
各Ｘ４は、アルキル、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｒ５、Ｒ４、および−Ｓ（Ｏ２）−アルキルからなる群より独立して選択され；ならびに
各Ｘ５は、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−アルキレン−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択され；
ここで、該アリールは、非置換であるか、または−アルキレン−Ｒ７もしくはＸ２から選択される１個以上の置換基で独立して置換され、そして該ヘテロアリールは、非置換であるかまたは１個以上のＸ３基で置換される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２】
前記Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項３】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ４である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項４】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項５】
前記Ｒ１が−アルキレン−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項６】
前記Ｒ１がアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、ここで、該シクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ１基で置換される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項７】
前記Ｒ１がアルキルであり；ならびに
前記Ｒ２および前記Ｒ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるかもしくは１個以上のＸ４基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項８】
構造：
【化２】
2009525961.tif 000167
【化３】
2009525961.tif 000168
【化４】
2009525961.tif 000169
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；ならびに
Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【化５】
2009525961.tif 000170
からなる群より選択されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；そして、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の各々が、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１０】
【化６】
2009525961.tif 000171
【化７】
2009525961.tif 000172
【化８】
2009525961.tif 000173
【化９】
2009525961.tif 000174
からなる群より選択される、
請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１１】
前記Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ５、または−ＣＨ２−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１０】
2009525961.tif 000175
からなる群より選択されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；そして、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の各々が、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される、
請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１３】
【化１１】
2009525961.tif 000176
【化１２】
2009525961.tif 000177
からなる群より選択される、
請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１４】
構造
【化１３】
2009525961.tif 000178
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１５】
下記構造式：
【化１４】
2009525961.tif 000179
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１６】
下記構造式：
【化１５】
2009525961.tif 000180
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１７】
下記構造式：
【化１６】
2009525961.tif 000181
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１８】
下記構造式：
【化１７】
2009525961.tif 000182
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項１９】
下記構造式：
【化１８】
2009525961.tif 000183
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２０】
下記構造式：
【化１９】
2009525961.tif 000184
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体；および
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組成物であって、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む組成物：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【請求項２３】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤がコレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
疾患、障害、または状態を治療するための組成物であって：
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含み；
ここで、該疾患、障害、または状態は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群より選択される、
組成物。
【請求項２７】
前記疾患、障害、または状態が異常脂質血症である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の組成物であって、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該治療剤が、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）からなる群より選択される、
組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
化学式：
【化２０】
2009525961.tif 000185
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｒ１は、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、または単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、単環式シクロアルキル基、二環式シクロアルキル基、または単環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または選択的にかつ独立して、１個以上のＸ５基で置換され、単環式シクロアルキル基は、ベンゼン環、芳香族複素環、または非芳香族複素環に縮合されてもよく、そして単環式シクロアルキル環は、第２のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有するスピロ環化合物を形成し得、該第２のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、または１個以上のＸ５基で独立して置換され；
Ｘ５の各存在は、独立して、アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−アリール、ハロ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４、またはフェニルであり；
Ｒ４はアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、１個以上のＸ１基で選択的にかつ独立して置換可能であり、そしてアルキル基は、シクロアルキル基で選択的に置換され得；
各Ｒ１１は、独立して、アルキルまたはフェニルであり；ならびに
各Ｘ１の存在は、独立して、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリール、またはアルキニルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項３２】
前記Ｒ１がアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ｒ１が−アルキレン−シクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ｒ１がアルキレン−Ｏ−アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項３１記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３９】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキルを形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、（ｉ）二環式シクロアルキル；または（ｉｉ）第２のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を有するスピロ環を形成する単環式シクロアルキルを形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｒ２およびＲ３が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４７】
下記の構造を有する、請求項３１記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体：
【化２１】
2009525961.tif 000186
【化２２】
2009525961.tif 000187
【化２３】
2009525961.tif 000188
【化２４】
2009525961.tif 000189
【化２５】
2009525961.tif 000190
【化２６】
2009525961.tif 000191
【化２７】
2009525961.tif 000192
【化２８】
2009525961.tif 000193
【請求項４８】
請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体；および
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。
【請求項４９】
請求項４８に記載の組成物であって、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む組成物：ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）。
【請求項５０】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤がコレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
疾患、障害、または状態を治療するための組成物であって：
治療有効量の少なくとも１種の請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含み；
ここで、該疾患、障害、または状態は、メタボリック症候群、異常脂質血症、心臓血管疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群より選択される、
組成物。
【請求項５４】
前記疾患、障害、または状態が異常脂質血症である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
請求項５３に記載の組成物であって、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該治療剤が、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換βラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含有する魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子または活性化因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシン受容体アゴニスト、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／調節因子、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／調節因子、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、リン酸トランスポーター阻害剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗異常脂質血症剤、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経模倣薬アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ヒトアグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲減退剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−受容体アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノ逆コレステロール輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）からなる群より選択される、
組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、請求項５６に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009525961.tif 000194
2009525961.tif 000195
2009525961.tif 000196