(57)【要約】  本発明は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物に関するもので、本発明の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体は、セロトニン５−ＨＴ６受容体との結合力が優秀で、他の受容体と比較すると５−ＨＴ６受容体との選択性に優れ、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制するのみならず、アポモルヒネ（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で誘導されたラットの行動過多を抑制する効果があり、５−ＨＴ６受容体と係わる中枢神経系疾患に有用に使用することができる。【選択図】図２
2009542628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2009542628.tif 000024
（式中、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してまたは選択的に水素、ハロゲン、アミノ、シクロアミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピペラジニル及びＮ−メチルピペラジニルからなる群から選択されるいずれか一つで；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アリルスルホニルアミノ、アリルスルホニルウレイド、アルキルカルボキシレート、アリルカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、アルキルウレイド及びアリールウレイドからなる群から選択されるいずれか一つで；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルアルキルからなる群から選択されるいずれか一つで；
Ｒ６は、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択されるいずれか一つである。）
【請求項２】
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してまたは選択的に水素、クロロ、ブロモまたはメトキシで、
前記Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリルアルキルで、
前記Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはベンジルで、
前記Ｒ６は、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ４のアルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシルメチルまたはオクチルで、前記アリールはフェニルまたはメトキシフェニルで；前記アリルアルキルは、ベンジル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、フェニルプロピルまたはナフタレニルメチルで；前記ヘテロアリルアルキルは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、メチルカルボキシレート、メチル、メトキシまたはイソブチルを含む置換体から独立して選択された１または２個以上選択して置換されるピリジニルメチルまたはプラニルメチルであることを特徴とする、請求項２に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体が、
（１）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２）１−ベンジル−７−クロロ−３−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４）１−ベンジル−３−ブチル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メチル−ブチル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６）１−ベンジル−７−クロロ−３−シクロヘキシルメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（７）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オクチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（８）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１０）１，３−ジベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１４）１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１５）１−ベンジル−３−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１６）１−ベンジル−３−（４−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３１）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３２）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３４）３−（２−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３５）３−（３−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３６）３−（４−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３７）４−［１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（３８）４−［１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾ酸メチルエステル、
（３９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３，４−ジメチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４０）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４１）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４２）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４４）１−ベンジル−７−クロロ−３−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４５）１−ベンジル−７−クロロ−３−［３−（３−イソブチル−フェニル）−プロピル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４６）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ナフタリン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４８）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４９）３−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５０）３−ベンジル−７−クロロ−１−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５１）３−ベンジル−７−クロロ−１−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５２）３−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５３）３−ベンジル−１−ブチル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５４）１，３−ジベンジル−７−ブロモ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５５）１−ベンジル−７−ブロモ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５７）１，３−ジベンジル−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６０）１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６１）１−ベンジル−５−クロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６２）１−ベンジル−５−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６７）３−（２−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６８）１−ベンジル−７−クロロ−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６９）１−ベンジル−７−クロロ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（７０）１−ベンジル−７−クロロ−３−フェネチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、及び  
（７１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−フェニル−プロピル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記スキーム１のように、
（ａ）化学式２のアントラニル酸無水物を化学式２のアミン化合物と反応させて中間体Iを製造する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得た中間体Iを環化反応させて中間体IIを得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得た中間体IIを化学式４の化合物と反応させて中間体IIIを得る工程；及び  
（ｄ）前記工程（ｃ）で得た中間体IIIを化学式５のアミン化合物と反応させて化学式１で表わされる置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得る工程を含んでなる新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【化２】
2009542628.tif 000025
（前記スキームで、Ｒ１〜Ｒ６は化学式１での定義と同じで、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロアセテートであり、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはｐ−トルルエンスルホネートである。）
【請求項６】
前記工程（ａ）は、アントラニル酸無水物（２）と化学式２の化合物が真核性置換反応及び脱炭酸反応の結果、環が開かれた前記中間体Iを得ることを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記工程（ｂ）は、工程（ａ）で得た中間体Iをジホスゲンまたはトリホスゲンと反応させて環化を誘導することを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得た中間体IIと化学式４の化合物間の真核性置換反応によってＮ（１）にＲ５を導入することを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記工程（ｄ）のアミン化合物（５）が、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジンであることを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体製造方法。
【請求項１０】
前記工程（ａ）及び（ｂ）を経ないで、化学式６の化合物を出発物質にして化学式７のイソシアネート化合物と反応させて直接環化を誘導することによって、中間体IIを直接得ることを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体製造方法。
【請求項１１】
請求項１の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む５−ＨＴ６セロトニン受容体拮抗用薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む中枢神経系疾患治療用薬学的組成物。
【請求項１３】
前記中枢神経系疾患が、認識障害、アルツハイマー病、不安、うつ病、統合失調症、ストレス性疾患、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、免疫系機能低下、精神病、パラフレニー、躁病、ひきつけ障害、人格障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害であることを特徴とする、請求項１２に記載の中枢神経系疾患治療用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系でのセロトニン（５−ＨＴ）の機能は、まだ完全には解明されていないが、多くの研究によって、５−ＨＴが多くの疾病の病因と関連があり、特にうつ病、不安、統合失調症、摂食障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、偏頭痛及びパニック障害のような精神病の重要な原因になることが知られている。最近、セロトニン神経系に関する薬学、分子生物学及び遺伝学の発展によって、特定神経系疾患を治療するためのより優れた薬物療法の開発が可能になった。事実、現在使用されているこのような疾患に対する一般的な治療方法は、セロトニン性物質の生理活性を調節することにより作用すると考えられている。
【０００３】
この１０年間に様々な５−ＨＴ受容体亜形の特性が解明された。初期には、受容体亜形は薬物学的道具を使用してのみ特性化された。受容体結合特性に基づいて、共通した２次伝達子カップリング及び５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、及び５−ＨＴ４と命名された５−ＨＴ受容体４種類の主な亜属であるリガンドの機能的活性が解明された。さらに最近では、分子生物学的技法でこのような分類による各々の亜属が、実際に相対的に類似しないタンパク質構造を有していることを明らかにしたのみならず、新しい５−ＨＴ受容体（５−ＨＴ１Ｆ、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７）を同定してそれらを複製して、培養細胞株で薬物学的及び機能的に発現させることが可能になった［Ｈｏｙｅｒ，  Ｄ．等，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００２年，第７１巻，５３３−５５４頁；Ｋｒｏｅｚｅ，Ｗ．Ｋ．等，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００２年，第２巻，５０７−５２８頁］。
【０００４】
さらに最近では、以前に複製されたことがあるＧ−タンパク質−結合受容体との相同性を基に、ラットのｃＤＮＡから５−ＨＴ６受容体が複製された［Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．等，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年，第４３巻，３２０−３２７頁］。ラット受容体は、神経細胞膜層を７回貫通する領域（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｏｍａｉｎ）を有した４３８個のアミノ酸で成り立っていて、Ｇｓ  Ｇ−タンパク質を通じてアデニリルシクラーゼの活性を増加させる［Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．等，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年，第４３巻，３２０−３２７頁］。４４０個のアミノ酸ポリペプチドであるヒトの５−ＨＴ６受容体は、ラットの受容体と８９％の全体配列相同性を示すのみならず、類似に作用して２次信号伝達体のアデニラーゼの活性を増加させる［Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．等，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９６年，第６６巻，４７−５６頁］。ラット及びヒトの５−ＨＴ６  ｍ−ＲＮＡは、線条体、扁桃、側坐核、海馬、皮質及び嗅結節に存在するが、末梢器官では発見されたことがない。
【０００５】
薬理学的研究において、アイソトープで標識された５−ＨＴ６受容体基質としては、三重水素５−ＨＴ、［３Ｈ］ＬＳＤ、及び［１２５Ｉ］−２−ヨード化ＬＳＤなどが使用される。５−ＨＴは、比較的高い親和力（Ｋｉ＝５０〜１５０ｎＭ）で結合する。三重環構造の抗精神病剤及び一部の抗そううつ剤は、相当に高い親和度で５−ＨＴ６受容体と結合する。これと係わる研究がより具体的に実施され、抗精神病剤のいくつかのグループに属する代表的な物質が、高い親和力で結合することが発見された。代表的な例では、フェノチアジン、クロロプロマジン、チオキサンチン、クロルプロチキセン、ジフェニルブチルピペリジン、ピモジド、ヘテロ環抗精神病剤であるロキサピン及びクロザピンなどがある［Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４年，第２６８巻，１４０３−１４１０頁］。このような結果は、５−ＨＴ６受容体が特定種類の精神病と関連があり、特に、非典型的抗精神病剤のための標的物質になり得るという可能性を示している。
【０００６】
選択性を有する基質が開発されるまで、５−ＨＴ６に対する薬理学的研究は主に非選択的な薬物の使用に依存していた。受容体に対する選択的基質が存在しなかったので、機能的研究はアンチセンス方法を使用して行なわれた。５−ＨＴ６特異的アンチセンスは、ラットにおいてあくび、ストレッチング及びかむなどの特定行動様式を誘発させたが、他の明確な病理学的現象を示さなかった。非選択的基質は、他の５−ＨＴ受容体がない条件で、５−ＨＴ６システムの薬理学的研究には有用だったが（例えば、ｃＡＭＰ分析など）、選択性の欠如により大部分の薬理学的研究でその効用は制限的であった。最近、選択的薬物の登場は、５−ＨＴ６の研究に大きな進展をもたらし、さらに選択性が強いリガンドの開発によって、効能はさらに高くて副作用はさらに低い治療法の到来を可能にしてくれる。また、全く新しい治療療法を形成することもできる。最初の５−ＨＴ６選択的拮抗剤が発表されたのは１９９８年で、それによって他の研究チームによるこの分野の研究結果が続々と発表された。ホフマン・ラロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏ．）のスレイトなどは、選択性が優秀な５−ＨＴ６拮抗剤で、ビスアリールスルホンアミドＲｏ  ０４−６７９０（１，Ｋｉ＝５５ｎＭ）、及びＲｏ  ６３−０５６３（２，  Ｋｉ＝１２ｎＭ）を発表した［Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年，第１２４巻，５５６−５６２頁］。まもなく、ＭＳ−２４５（３，Ｋｉ＝２．３ｎＭ）が発表された。興味深いのは、これら三つの化合物が独立的な別個の発見で、これら全てが無作為的スクリーニング法によって同定されたにもかかわらず、共通的にスルホンアミド結合を核心構造として有している。これら拮抗剤の一つ問題点は、中枢神経系への低い浸透力だった。その頃に、スミス−クラインビーカム社（Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏ．）は、超高速薬効検索過程を通じて下記化合物４を発表した。これは、５−ＨＴ６に対して高い親和力（Ｋｉ＝５ｎＭ）を示し、１０種の異なる５−ＨＴ受容体に対して５０倍の選択性を示し、５０余種のその他受容体及び酵素に対しては、ほとんど結合しないことが示された。また、細胞内ｃＡＭＰ蓄積を惹起する純粋な拮抗剤（ｐＫｂ＝７．８）であることが明らかにされた［Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．  等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年，第４２巻，２０２−２０５頁］。
【０００７】
【化１】
2009542628.tif 000003
【０００８】
この化合物は、ある程度の脳透過性（２５％）を有したが、血中除去率（ｒａｐｉｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）の速さによって結果的に生体使用率が低かった。一方、ＳＢ−２７１０４６（５，Ｋｉ＝１ｎＭ；２００倍以上の５０種類の他受容体に対する選択性）が、５−ＨＴ６受容体拮抗作用を保有するということが明らかにされ、たとえ脳−透過率が低くても（１０％）非常に優秀な経口生体使用率（＞８０％）が示された。この研究チームの継続研究により、低い血中除去率及び優秀な経口生体使用率を有するＳＢ−３５７１３４（６，Ｋｉ＝３ｎＭ）が開発された。１９９９年にグレノン等は、トリプトアミン誘導体のヒト５−ＨＴ６受容体への構造親和力を調査した［Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年，第４３巻，１０１１−１０１８頁］。ＭＳ−２４５は、高い親和力（Ｋｉ＝２．３ｎＭ）を有する拮抗剤（ｐＡ２＝８．８８）であることが解明された。先で言及したスルホンアミドまたはトリプトアミン誘導体と異なり、ホフマン・ラロシュ（７）及びパマシア・アップゾン（８，Ｋｉ＝１．４ｎＭ）などは、最近いくつかのスルホン化合物を発表した［Ｓｌａｓｓｉ，Ａ．等，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００２年，第１２巻，５１３−５２７頁］。薬物動力学的または薬効学的フラッシュが改善したさらに新しい薬物を開発しようとする努力は続いていて、関連道具が常用化されて５−ＨＴ６受容体に対する関心がさらに高まっている。
【０００９】
前述したように、非定型的な抗精神病剤は、特にこれら受容体への高い親和力を示した。また、三重水素が標識された非定型抗精神病剤である［３Ｈ］クロザピンは、ラットの脳で二つの受容体群に標識されることが示され、その中の一群は、５−ＨＴ６を代表するものとみられた［Ｇｌａｔｔ，Ｃ．Ｅ．等，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９５年，第１巻，３９８−４０６頁］。ボグト等は、１３７個体（精神分裂症及びそううつ病患者を含み）に対して、５−ＨＴ６受容体遺伝子のコーディング部位に対する体系的な突然変異スキャニングを実施して、遺伝子が両極性情動障害に影響を及ぼし得ると結論付けた［Ｖｏｇｔ，Ｉ．Ｒ．等，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．２０００年，第９６巻，２１７−２２１頁］。５−ＨＴ６−受容体選択性薬物を同定する以前に、ブルスン等は、アンチセンスオリゴヌクレオチドをラットに脳室内（ＩＣＶ）投与することで、あくび、ストレッチング及びかむなどの特定行動を誘発することができることを示したが、前記行動は、アトロピンによって拮抗された［Ｂｏｕｒｓｏｎ，Ａ．等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９５年，第２７４巻，１７３−１８０頁］。スレイト等は、Ｒｏ  ０４−６７９０（１）がこれと同一な効果を誘導することができることを明らかにした。コリン性作用と認知能力との相関関係のため、５−ＨＴ６受容体が記憶力及び認識機能障害と連関しているはずであるという予想が可能だった［Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１年，第４１巻，２１０−２１９頁；Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．等，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ）２００１年，第１５８巻，１１４−１１９頁］。また、アンチセンスオリゴヌクレオチドの予備処置及びＲｏ  ０４−６７９０の投与によって、ラットの飲食物摂取が減少することから、５−ＨＴ６受容体が摂食の調節とも関連があることが期待された。また、ラッセル及びディアスは、５−ＨＴ６拮抗剤がコリン性伝達を増加させるという仮定に疑問を提起した［Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍ．Ｇ．Ｎ．；Ｄｉａｓ，Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年，第２巻，６４３−６５４頁］。メカニズム上の不一致にもかかわらず、５−ＨＴ６受容体が学習と記憶に関与するという証拠がある。ラットを使用した水迷路実験で、ＳＢ−２７１０４６（５）及びＳＢ−３５７１３４（６）は、学習された課題の記憶時間を著しく向上させることが示された。さらに、ＳＢ−２７１０４６（５）は、前頭皮質及び海馬内細胞外グルタメートの濃度を何倍も増加させた。これは、ＳＢ−２７１０４６による興奮神経伝達の選択的増加が認識障害及び記憶機能障害の治療において、５−ＨＴ６拮抗剤が重要な役割を果たし得るということを支持することを暗示するものである［Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．等，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１年，第２５巻，６６２−６６８頁］。また、ＳＢ−３５７１３４（６）は、経口投与後に発作閾値（ラットの最大電気発作閾値）を強力に、また用量に比例して増加させて痙攣性障害に対する治療剤としての用途を暗示した［Ｓｔｅａｎ，Ｔ．Ｏ．等，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．��ｅｈａｖ．２００２年，第７１巻，６４５−６５４頁］。このような発見は、ＳＢ−２７１０４６（５）及びＲｏ  ０４−６７９０（１）が抗痙攣活性を有するという以前の発見と一致する。
【００１０】
このように、５−ＨＴ６受容体が精神病と連関性があることを示す多くの証拠がある。また、このような受容体の認識及び学習との関連性を示す証拠、痙攣性障害及び食欲の制御との連関性を示す多くの証拠が継続的に報告されている。したがって、従来の薬物と比較して脳−透過性が高くて選択性に優れた新しい５−ＨＴ６拮抗剤の開発に多くの努力が傾けられていて、５−ＨＴ６受容体リガンドの中枢神経系疾患治療剤としての潜在性は非常に大きいいえる。
【００１１】
以上のことに鑑みて、本発明者等は、結合力と選択性に優れた５−ＨＴ６拮抗剤を開発しようと努力した結果、既存に知られたスルホンアミドやスルホン構造ではないキナゾリン−２，４−ジオン誘導体が、結合力及び選択性が非常に優秀な５−ＨＴ６拮抗剤であることを発見して本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１４】
本発明のまた他の目的は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを含むセロトニン受容体への結合力及び選択性が優秀な中枢神経系疾患治療用薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１６】
また、本発明は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法を提供する。
【００１７】
また、本発明は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを含むセロトニン受容体への結合力及び選択性が優秀な中枢神経系疾患治療用薬学的組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の化学式１で表わされる新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体はセロトニン５−ＨＴ６受容体への結合力が優秀で、他の受容体に対する５−ＨＴ６受容体への選択性が優れ、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの水準増加を抑制して、アポモルヒネ（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で誘導されたラットの行動過多を抑制する効果があるだけではなく、３００ｍｇ／ｋｇ以下でロータロッド機能障害を示さなくて５−ＨＴ６受容体と係わる中枢神経系疾患に有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施例による化合物及びメチオテピンのヒトＨｅｌａ細胞での５ＨＴ６受容体媒介されたｃＡＭＰ蓄積抑制効果（●：実施例４０、▼：メチオテピン）を示す。
【図２】本発明の一実施例による化合物によるアポモルヒネ−誘導前刺激抑制（ＰＰＩ）の破壊に及ぼす影響を示す。
【図３】本発明の一実施例による化合物によるアポモルヒネ−誘導前刺激抑制（ＰＰＩ）の破壊に及ぼす影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表わされる新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びその医学的用途を提供する。
【００２１】
【化２】
2009542628.tif 000004
【００２２】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してまたは選択的に水素、ハロゲン、アミノ、シクロアミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピペラジニルまたは  Ｎ−メチルピペラジニルで；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アリルスルホニルアミノ、アリルスルホニルウレイド、アルキルカルボキシレート、アリルカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、アルキルウレイドまたはアリールウレイドで；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリルアルキルで；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはアリールである。
【００２３】
前記「アルキル」は、１ないし１２個の炭素原子を含む直鎖または側鎖型鎖で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オクチル、デシル、ドデシルなどを含む。
【００２４】
前記「シクロアルキル」は、３ないし１０個の炭素元素を含む環形炭素環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどを含む。
【００２５】
前記「アルコキシ」は、１ないし７個の炭素元素を含むアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシルメトキシなどを含む。
【００２６】
前記「ハロアルキル」は、一つ以上のフッ素、塩素で置換されたアルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたはトリクロロメチルなどを含む。
【００２７】
前記「アリール」は、環形炭素芳香族基を意味し、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスラシル、インデニル、バイフェニル、フルオレニルなどを含む。
【００２８】
前記「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１ないし４個を含むアリール基を意味し、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、ピラニル、フリル、ベンズイミダゾルリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどを含む。
【００２９】
前記アリール及びヘテロアリール基は、独立してまたは選択的にハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、環形アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル酸、チオール、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリルスルホニルアミノ、アリルスルホニルウレイド、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルカルボキシレート、アリルカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、アルキルウレイド、アリールウレイド、アルキルアミジノ、アリールアミジノなどを含む置換基の中から選択される１ないし３個で置換される。
【００３０】
前記「ヘテロアリルアルキル」は、先で言及したヘテロアリール基を含むアルキル基を意味する。同一な方式で、「アリルアルキル」は、先で言及したアリール基を含むアルキル基を意味する。
【００３１】
前記「アミノ」は、Ｒ７及びＲ８がＣ１〜Ｃ４アルキル基であるＮＨ２、ＮＨＲ７またはＮＲ７Ｒ８を意味する。前記「環形アミノ」は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニルまたは、１，４−ジアゼパン−１−イル、オクタハイドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デク−４−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−４−イルまたはヘキサハイドロピロロ［３，４−ｃ］ピロ−２−イルのようなバイサイクリックアミノ基を含む。
【００３２】
通常的にハロゲン元素は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。
【００３３】
好ましくは、本発明による前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してまたは選択的に水素、クロロ、ブロモまたはメトキシの中から選択されるいずれか一つで、
前記Ｒ４は、水素；非置換またはＣ５〜Ｃ１０のアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル；Ｃ５〜Ｃ１０のシクロアルキル；非置換またはＣ１〜Ｃ３のアルコキシで置換されたＣ５〜Ｃ１０のアリール；非置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシカボニルの中から選択されるいずれか一つ以上の置換基で置換されるＣ５〜Ｃ１２のアリルアルキル；及び一つ以上のＮ、ＯまたはＳを含むＣ５〜Ｃ１０のヘテロアリールまたはヘテロアリルアルキルの中から選択されるいずれか一つで、
前記Ｒ５は、水素；Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキル；及び非置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシカボニルの中から選択されるいずれか一つ以上の置換基で置換されるＣ５〜Ｃ１２のアリルアルキルの中から選択されるいずれか一つであり、
前記Ｒ６は、水素、またはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルの中から選択されるいずれか一つである。
【００３４】
より好ましくは、本発明による前記Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、シクロヘキシルメチル、オクチル、フェニル、メトキシフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、ヨードベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、ヒドロキシベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、シアノベンジル、メトキシカボニルベンジル、ジメチルベンジル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、フェネチル、フェニルプロピル、ジメチルフェニルプロピル、イソブチルフェニルプロピル、ナフタレニルメチル、メチルフラニルメチルまたはピリジニルメチルで、
前記Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはベンジルで、
前記Ｒ６は、水素またはメチルである。
【００３５】
本発明の化学式１で表わされる化合物の塩は、医薬品に使用されるためには薬学的に許容される無毒性の塩であり、それ以外の塩も本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な無毒性の塩を製造するのに使用することができる。
【００３６】
前記化学式１の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；及び４価アムモニュム塩のような適切な有機リガンドからなる塩などが含まれる。酸付加塩の場合、例えば、本発明による化合物溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような薬学的に許容可能な無毒性の酸溶液と混合することで形成することができる。
【００３７】
本発明の化合物は化学式１で表わされる化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、生体内で必要な化合物で容易に変換される化学式１の化合物の機能的誘導体である。本発明によるプロドラッグは、通常的な方法で選択、製造されることができる［“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年］。
【００３８】
また、本発明の化合物は、化学式１で表わされる化合物の任意の互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）を含む。
【００３９】
さらに、本発明の化学式１の化合物が少なくとも一つ以上の非対称中心を有する場合、これらは鏡像異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物がふたつ以上の非対称中心を有する場合、これらはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。本発明による化合物のすべての異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
さらに好ましくは、本発明の化学式１の化合物は、下記化合物その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグを含むが、これに限定されるものではない。
【００４１】
（１）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２）１−ベンジル−７−クロロ−３−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４）１−ベンジル−３−ブチル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メチル−ブチル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６）１−ベンジル−７−クロロ−３−シクロヘキシルメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（７）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オクチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（８）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１０）１，３−ジベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１４）１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１５）１−ベンジル−３−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１６）１−ベンジル−３−（４−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３１）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３２）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３４）３−（２−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３５）３−（３−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３６）３−（４−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３７）４−［１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（３８）４−［１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾ酸メチルエステル、
（３９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３，４−ジメチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４０）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４１）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４２）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４４）１−ベンジル−７−クロロ−３−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４５）１−ベンジル−７−クロロ−３−［３−（３−イソブチル−フェニル）−プロピル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４６）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ナフタリン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４８）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４９）３−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５０）３−ベンジル−７−クロロ−１−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５１）３−ベンジル−７−クロロ−１−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５２）３−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５３）３−ベンジル−１−ブチル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５４）１，３−ジベンジル−７−ブロモ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５５）１−ベンジル−７−ブロモ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５７）１，３−ジベンジル−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６０）１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６１）１−ベンジル−５−クロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６２）１−ベンジル−５−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６７）３−（２−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６８）１−ベンジル−７−クロロ−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６９）１−ベンジル−７−クロロ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（７０）１−ベンジル−７−クロロ−３−フェネチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、及び  
（７１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−フェニル−プロピル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００４２】
また、本発明は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン化合物を製造するにおいて、下記スキーム１で表わされる
（ａ）化学式２のアントラニル酸無水物を化学式３のアミン化合物と反応させて中間体Iを製造する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得た中間体Iを環化反応させて中間体IIを得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得た中間体IIを化学式４の化合物と反応させて中間体IIIを得る工程；及び
（ｄ）前記工程（ｃ）で得た中間体IIIを化学式５のアミン化合物と反応させて化学式１で表わされる置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得る工程を含む製造方法を提供する。
【００４３】
ここで、スキーム１の工程（ｄ）後に中間体IIIまたは化学式１のＲ１−、Ｒ２−、Ｒ３−、Ｒ４−、Ｒ５−またはＲ６−置換基によって、これらを特定機能基で変形させる工程を含むことができる。例えば、Ｒ４−置換基によって、ボロントリブロマイドを使用してメトキシ基をヒドロキシル基に転換、加熱還流陽性子性溶媒内でスズ（II）水素化物を使用してニトロ基をアミノ基に還元またはパラジウム触媒下に水素添加反応を挙げることができる。
【００４４】
＜スキーム１＞
以下、本発明の製造方法を下記スキーム１を参照して詳しく説明する。
【００４５】
【化３】
2009542628.tif 000005
【００４６】
（前記スキームで、Ｒ１〜Ｒ６は化学式１での定義と同じで、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロアセテートであり、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはｐ−トルルエンスルホネートである。）
【００４７】
まず、工程（ａ）は化学式２のアントラニル酸無水物を化学式３のアミン化合物と反応させて中間体Iを製造する工程である。
【００４８】
出発物質に使用される化学式２の前記アントラニル酸無水物は、商業的に購入される試薬ではなく、本明細書で説明する方法または、当業界系に公知された類似の方法によって製造して使用することができる。
【００４９】
前記アントラニル酸無水物（２）と反応する化学式３の化合物は、Ｒ４を置換基に有するアミン化合物で、１次アミンを使用するのが好ましい。これを前記出発物質化合物（２）と適切な溶媒で塩基の存在下で加熱還流して反応させると、親核性置換反応及び脱炭酸反応の結果、環が開かれた中間体Ｉを得ることができる。
【００５０】
前記溶媒には、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの非活性溶媒を使用することができ、前記塩基ではトリエチルアミン、ピリジンなどの強塩基を使用するのが好ましい。
【００５１】
次に、工程（ｂ）では、工程（ａ）で得た中間体Iを環化反応させて中間体IIを得る工程である。
【００５２】
前記中間体Ｉの環化反応をジホスゲンまたはトリホスゲンのようなホスゲン化合物と反応によって遂行することができる。
【００５３】
前記環化反応の溶媒では、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの非活性溶媒を使用するのが好ましく、前記反応混合物を加熱還流することで中間体IIを得ることができる。
【００５４】
また、本発明の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン化合物を製造する方法において、前記中間体IIはスキーム１の工程（ｅ）のように化学式６の化合物を出発物質にして化学式７のイソシアネート化合物と環化反応させて直接得ることができる。
【００５５】
次に、工程（ｃ）では前記工程（ｂ）で得た中間体IIを化学式４の化合物と反応させて中間体IIIを得る工程である。
【００５６】
具体的に、本工程（ｃ）は、前記中間体IIIのＮ（１）上に置換基Ｒ５を導入する工程であり、常温でアセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非陽性子性溶媒に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で遂行することができる。前記化学式４の化合物において、Ｒ５及びＹは前記化学式１及びスキーム１で定義したのと同様である。
【００５７】
次に、工程（ｄ）では、前記工程（ｃ）で得た中間体IIIを化学式５のアミン化合物と反応させて前記化学式１で表わされる置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得る工程である。
【００５８】
より具体的に、本工程（ｄ）は中間体IIIのＣ（５）上にＲ６を有するピペラジニル基を導入する工程として、前記ピペラジニル基の導入は中間体IIIに適切なアミンを親核性置換反応させて遂行することができ、前記適切なアミンは化学式５で表わされる化合物で、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどを使用することができる。前記置換反応は、ピリジンのような塩基性溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非陽性子性溶媒または還流温度のニート条件（ｎｅａｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）から炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンを塩基に使用して遂行することができる。
【００５９】
前記で説明した本発明の化合物の製造方法によって立体異性体の混合物が生成される場合、これら異性体は製造用クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）のような通常的な技術で分離することができる。前記化合物は、ラセミ体に製造することもでき、またはそれぞれの鏡像異性体を非対称合成または分離（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）によって製造することもできる。例えば、前記化合物は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性を有した酸と塩を形成して部分立体異性体対を形成した後、分別結晶及び遊離塩基の再生性を経て分離するなどの標準的な技法によって、各成分鏡像異性体に分離することができる。前記化合物は、また、部分立体異性体であるエステルまたはアミドを形成した後、クロマトグラフィー及びキラル性補助物の除去過程を通じて分離することができる。本発明は、多様な化合物のすべての構造及び光学異性体だけではなく、これらのラセミ混合物も含む。
【００６０】
また、本発明は、前記化学式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含む５−ＨＴ６拮抗用薬学的組成物を提供する。
【００６１】
本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体への結合力が優秀で（表３）、他の受容体に対する５−ＨＴ６受容体への選択性に優れ（表５）、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制して（図１）、アポモルヒネ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で誘導されたラットの行動過多を抑制する効果がある（図２）だけでなく、４００ｍｇ／ｋｇ以下でロータロッド機能障害を示さず（表７）、５−ＨＴ６拮抗剤として有用に使用することができる。
【００６２】
５−ＨＴ６受容体は、アデニルサイクラーゼシステムと陽性的に結合することが知られているので、受容体の作用剤は細胞内ｃＡＭＰの濃度を確実に増加させることができる。そのため、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制する物質は、５−ＨＴ６受容体の拮抗剤の役割をすると判断することができる。
【００６３】
ラットの行動過多を抑制する効果を調べるために実施した動物で聴覚驚異（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｓｔａｒｔｌｅ）の前刺激抑制実験は、薬物の抗精神性を調べるための予測妥当度を有した最も集約的に研究される行動モデル中の一つである。主驚異刺激が段々に弱くなると、驚異反応の大きさは減少したり停止したりするが、このような現象を前刺激抑制（ＰＰＩ）という。ＰＰＩ欠損は、精神分裂病及び精神病的症状を示す患者で現れると報告されたことがある［Ｂｒａｆｆ等，１９９２年；Ｓｉｍｏｎｓ  ａｎｄ  Ｇｉａｒｄｉｎａ，１９９２年］。
【００６４】
したがって、本発明の薬学的組成物は、５−ＨＴ６受容体が係わる中枢神経系疾患治療に使用することができ、特に、認識障害、アルツハイマー病、不安、うつ病、統合失調症、ストレス性疾患、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、免疫系機能低下、精神病、パラフレニー、躁病、ひきつけ障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害の治療に有用に使用することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、臨床投与時に経口及び非経口などのさまざまな剤形で投与することができ、好ましい実施態様の一つとして静脈注射で投与することができる。製剤化する場合には、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を添加することができる。本発明の薬学的組成物は、好ましくは、経口、非経口、静脈または直腸投与のための錠剤、丸薬、カプセル剤、粉末、滅菌溶液または懸濁液、または座薬のような単位投与の形態で提供される。錠剤のような固形製剤を製造するために、有効成分を澱粉、スクロース、ラクトース、タルク、ソルビトール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム質のような薬学的担体及び水のような希釈剤と混合することができるが、これは本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な無毒性の塩の均質混合物を含む固形予備剤形（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成するためであり、このように予備剤形を均一に形成することで、有効成分が組成物全体において均一に分散していつでも容易に組成物を同一効果を有する単位投与量に細分することができるようになる。固形予備剤形組成物は、約０．１ないし５００ｍｇの本発明の化合物を含む単位投与の形態に細分化される。本新規な組成物の錠剤または丸薬は、コーティングしたり、持続作用を示すように複合製剤化することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内側投与成分及び外側投与成分を含み、後者が前者を包んでいる形態を取ることができる。二つの成分は、内側成分が胃腸管を通過して十二指腸に到達するようにしたり、放出が遅延するように胃腸内での分解を防ぐ腸溶性被膜（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）によって分離することができる。セルラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートなどの重合酸及び重合酸混合物のような多様な物質がこのような腸溶性被膜またはコーティング剤に使用することができる。経口または注射投与のための液体製剤は、水溶液、シロップ、水性または油性懸濁液及びエマルジョンを含むことができ、エマルジョンは綿実油、胡麻油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油、エリクシール及び類似の薬学的溶媒とともに製造することができる。適切な分散剤または水性懸濁液のための懸濁剤では、トラガカンス、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成または天然ゴム質がある。
【００６６】
本発明の薬学的組成物の好ましい投与量は、１日に０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは１日に０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇで、より好ましくは１日に０．０５ないし５ｍｇ／ｋｇであり、１日に数回で、１ないし４回投与することが好ましい。
以下、本発明をより詳細に説明するための実施例及び実験例を提示する。しかし下記の実施例及び実験例は、本発明をより易しく説明するために提供するだけのものであって、これによって本発明の内容が限定されるものではない。
【実施例】
【００６７】
＜製造例１＞５，７−ジクロロアントラニル酸無水化合物の製造
工程１：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドの製造
精製水に溶解した３，５−ジクロロアニリン（１０．０ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１２ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）混合物を透明になるまで加熱した後、精製水（２２４ｍｌ）にクロラルハイドレート（１０．５ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（６６．０ｇ）を溶解した５０℃混合溶液に添加した。前記混合物をヒドロキシアミンハイドロクロライド（１３．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）水溶液（６０ｍｌ）に添加した後、前記混合溶液を５０分間加熱還流した。前記混合溶液を常温に冷却した後、不溶性固体をろ過後、精製水で洗浄して、真空乾燥して薄い黄色固体の表題化合物（１２．８ｇ，８９％）を得た。
TLC Rf = 0.5 (エチルアセテート:ｎ−ヘキサン = 1:3);
m.p. 196 - 197 ℃;
1H NMR (DMSO-d6)δ 7.39 (t, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.70 (s, 1H, CHNOH), 7.89 (d, 2H, J = 1.8 Hz, ArH), 10.54 (br s, 1H,  NH), 12.40 (br s, 1H, NOH);
MS(EI) m/e 233 [M+], 216, 202, 189, 161.
【００６８】
工程２：４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
工程１で製造されたＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（１０．０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を氷湯煎の濃硫酸（５０ｍｌ）に徐徐に添加した。ここで、前記反応混合物は、５０℃以下を維持されなければならない。前記添加完了後、濁った溶液を９０℃まで加熱しながら、１時間撹拌した。前記反応結果物を常温で冷却した。砕いた氷の１０倍の反応体積に入れて、１時間撹拌した。形成された不溶性固体を収集して精製水で洗浄した後、真空乾燥してオレンジ色固体の表題化合物（８．９０ｇ，９６％）を得た。
TLC Rf = 0.4 (エチルアセテート：ｎ−ヘキサン = 1:3);
mp 228-230 ℃;
1H NMR (DMSO-d6)δ  6.97 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 11.42 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 216 [M+], 188 [M+-CO2], 160.
【００６９】
工程３：２−アミノ−４，６−ジクロロベンゾ酸の製造
１Ｎ  ＮａＯＨ溶液７５ｍｌに、４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に過酸化水素（２８％  ｖ／ｖ，１０ｍｌ）を常温で部分的に添加した。前記混合液は、２時間撹拌した後、不溶性の濃い茶色固体をろ過して除去した。前記ろ過液をｐＨ２で濃塩酸で酸性化させた。その結果生成された黄色い沈殿物を集めて、精製水で洗浄後、真空乾燥した。ベンゼンで再結晶化させた後、象牙色固体の表題化合物（３．９０ｇ，８２％）を得た。
TLC Rf = 0.1 (エチルアセテート:ｎ−ヘキサン = 1:1);
m.p. 188 - 189 ℃;
1H NMR (DMSO-d6) δ  6.76 (d, 1H, J = 1.9 Hz, ArH), 6.85 (d, 1H, J = 1.9 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 206 [M+], 162 [M+-CO2].
工程４：５，７−ジクロロアントラニル酸無水化物の製造
１，４−ジオキサン４０ｍｌに前記アントラニル酸（５．８５ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）及びジホスゲン（３．７３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱還流した。前記反応混合物を常温で冷却した。生成された沈殿物をろ過して、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。真空乾燥後、明るい黄色固体の表題化合物（５．２５ｇ，８０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ  7.19 (d, 1H, J= 1.9 Hz, ArH), 7.56 (d, 1H, J = 1.9 Hz,  ArH), 12.0 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 232 [M+], 188, 162.
【００７０】
＜製造例２＞中間体Iの製造
製造例２−１：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体I−１）の製造
テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に、５，７−ジクロロアントラニル酸無水化物（２．００ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。前記出発物質である無水化物が消えた後、前記溶媒を減圧乾燥して除去した。残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した後、Ｎ−置換−ベンズアミド相当物を作るためにメタノール、エチルアセテートまたはベンゼンを含む適切な溶媒から再結晶化して明るい茶色固体の表題化合物（６２％）を得た。
m.p. 159 -162 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.95 (d, 3H, J = 4.9 Hz, NHCH3), 6.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.12 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 219 [M+], 188, 148, 133, 73.
【００７１】
製造例２−２：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−エチル−ベンズアミド（中間体I−２）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びエチルアミンを使用して明るい茶色固体の表題化合物（６４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.25 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 3.15 (q, 2H, J = 7.3 Hz, NHCH2), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 8.07 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 232 [M+], 205, 162, 72. 
【００７２】
製造例２−３：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド（中間体I−３）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びプロピルアミンを使用して明るい茶色固体の表題化合物（７６％）を得た。
m.p. 113 - 119 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.65 (m, 2H, CH2), 3.37 (q, 2H, J= 6.5 Hz, NHCH2), 6.07 (br s, 1H, NH), 6.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.72 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 246 [M+], 204, 144, 133.
【００７３】
製造例２−４：２−アミノ−Ｎ−ブチル−４，６−ジクロロ−ベンズアミド（中間体I−４）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びブチルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（７３％）を得た。
m.p. 92 - 98 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.42 (m, 2H, CH2), 1.60 (m, 2H, CH2), 3.40 (q, 2H, J = 6.9 Hz, NHCH2), 6.04 (br s, 1H, NH), 6.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.72 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 260 [M+], 246, 204, 188.
【００７４】
製造例２−５：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド（中間体I−５）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−メチル−ブチルアミンを使用して明るい茶色固体の表題化合物（９５％）を得た。
m.p. 148 - 150 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.83 (d, 6H, J = 7.0 Hz, CH3x 2), 1.41 (q, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 1.63 (m, 1H, CH), 3.41 (q, 2H, J = 7.3 Hz, NHCH2), 6.03 (br s, 1H, NH), 6.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 274 [M+], 204, 188, 133, 73.
【００７５】
製造例２−６：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド（中間体I−６）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びシクロヘキシルメチルアミンを使用して明るい茶色固体の表題化合物（９１％）を得た。
m.p. 168 - 171 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.81 - 0.99 (m, 5H, CH2x 2 & CH), 1.12 - 1.20 (m, 6H, CH2 x 3), 5.46 (s, 2H, NHCH2), 6.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 299 [M+].
【００７６】
製造例２−７：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−オクチル−ベンズアミド（中間体I−７）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−オクチルアミンを使用して明るい茶色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 105 - 109 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO) δ 0.58 (m, 3H, CH3), 0.94 - 0.96 (m, 10H, CH2 x 5), 1.30 (m, 2H, CH2), 3.05 (m, 2H, NHCH2), 4.73 (br s, 2H, NH2), 6.35 (d, 1H, J= 1.2 Hz, ArH), 6.39 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 6.85 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 316 [M+], 246, 205.
【００７７】
製造例２−８：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（中間体I−８）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びアニリンを使用して茶色固体の表題化合物（８８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 7.32 - 7.62 (m, 6H, ArH), 7.72 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 280 [M+].
【００７８】
製造例２−９：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（中間体I−９）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−メトキシ−フェニルアミンを使用して白色固体の表題化合物（９５％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.61 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.82 (br s, 1H, NH), 6.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 310 [M+].
【００７９】
製造例２−１０：２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−ベンズアミド（中間体I−１０）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９４％）を得た。
m.p. 90 - 96 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.27 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.93 (d, 1H, J = 1.63 Hz, ArH), 7.22 - 7.35 (m, 5H, ArH), 8.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 294 [M+], 106.
【００８０】
製造例２−１１：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−１１）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び２−フルオロベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（９２％）を得た。
m.p. 154 - 158 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.66 (d, 2H, J = 6.2 Hz, NHCH2Ar), 6.45 (br s, 1H, NH), 6.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 6.79 - 7.46 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 312 [M+].
【００８１】
製造例２−１２：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−１２）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−フルオロベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（９２％）を得た。
m.p. 79 - 81 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.61 (d, 2H, J = 5.8 Hz, NHCH2Ar), 4.80 (br s, 2H, NH2), 6.46 (br s, 1H, NH), 6.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.74 - 7.37 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 312 [M+].
【００８２】
製造例２−１３：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−１３）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−フルオロベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（９１％）を得た。
m.p. 89 - 94 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.57 (d, 2H, J = 5.6 Hz, NHCH2Ar), 4.76 (br s, 2H, NH2), 6.40 (br s, 1H, NH), 6.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.70 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.78 - 7.36 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 312 [M+].
【００８３】
製造例２−１４：２−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−４，６−ジクロロ−ベンズアミド（中間体I−１４）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び２−クロロベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 160 - 164 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.70 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.71 (d, 2H, J = 9.8 Hz, ArH), 7.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.22 - 7.51 (m, 3H, ArH), 8.16 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 319 [M+].
【００８４】
製造例２−１５：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）ベンズアミド（中間体I−１５）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−クロロベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 167 - 171℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.57 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.71 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 6.98 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 7.15 - 7.38 (m, 4H, ArH), 8.12 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 329 [M+].
【００８５】
製造例２−１６：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）ベンズアミド（中間体I−１６）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−クロロベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９８％）を得た。
m.p. 174 - 178 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz, NHCH2Ar), 6.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.87 - 7.34 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 328 [M+].
【００８６】
製造例２−１７：２−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−４，６−ジクロロ−ベンズアミド（中間体I−１７）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び２−ブロモベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９０％）を得た。
m.p. 163 - 167 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 4.25 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.01 - 7.17 (m, 4H, ArH), 8.15 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 8.75 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 374 [M+].
【００８７】
製造例２−１８：２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−ベンジル）−４，６−ジクロロ−ベンズアミド（中間体I−１８）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−ブロモベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９４％）を得た。
m.p. 157 - 159 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.33 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.93 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.08 - 7.46 (m, 4H, ArH), 7.27 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 187 [M+].
【００８８】
製造例２−１９：２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−４，６−ジクロロ−ベンズアミド（中間体I−１９）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−ブロモベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９４％）を得た。
m.p. 161 - 165 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.23 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.90 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.14 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 8.92 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 187 [M+].
【００８９】
製造例２−２０：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−ヨード−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２０）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−ヨードベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（９３％）を得た。
m.p. 165 - 169 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.57 (d, 2H, J = 6.0 Hz, NHCH2Ar), 4.77 (br s, 2H, NH2), 6.64 (br s, 1H, NH), 6.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.85 - 7.96 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 448 [M+].
【００９０】
製造例２−２１：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−ヨード−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２１）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−ヨードベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 99 - 103 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz, NHCH2Ar), 6.38 (br s, 1H, NH), 6.58 (m, 1H, ArH), 6.71 (m, 1H, ArH), 7.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz, ArH), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 421 [M+].
【００９１】
製造例２−２２：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２２）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び２−メチルベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９０％）を得た。
m.p. 174 - 178 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 4.65 (d, 2H, J = 5.8 Hz, NHCH2Ar), 6.60 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.11 - 7.30 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+].
【００９２】
製造例２−２３：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２５）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−メチルベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９１％）を得た。
m.p. 130 - 132 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.32 (s, 3H, CH3), 4.32 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.01 - 7.24 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+].
【００９３】
製造例２−２４：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２４）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−メチルベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９１％）を得た。
m.p. 136 - 145 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 2.32 (s, 3H, CH3), 4.32 (s, 2H, NHCH2Ar), 7.01 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 309 [M+]. 
【００９４】
製造例２−２５：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２５）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び２−メトキシベンジルアミン使用して明るい黄色固体の表題化合物（９４％）を得た。
m.p. 98 - 101 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.60 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.63 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 324 [M+].
【００９５】
製造例２−２６：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２６）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−メトキシベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９５％）を得た。
m.p. 120 - 125 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.58 (d, 2H, J = 5.8 Hz, NHCH2Ar), 6.55 (br s, 1H, NH), 6.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.88 - 7.25 (m, 4H, ArH);
MS(EI)  m/e 324 [M+]. 
【００９６】
製造例２−２７：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２７）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−メトキシベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 173 -177 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.87 (d, 2H, J = 4.0 Hz, NHCH2Ar), 6.84 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 325 [M+], 205.
【００９７】
製造例２−２８：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２８）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び２−ニトロベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（９６％）を得た。
m.p. 134 - 138 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.88 (d, 2H, J = 6.4 Hz, NHCH2Ar), 6.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.68 - 6.70 (m, 1H, ArH), 6.94 (br s, 1H, NH), 7.29 - 8.19 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 338 [M+].
【００９８】
製造例２−２９：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−２９）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−ニトロベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（９９％）を得た。
m.p. 170 - 172 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO) δ 4.67 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.66 - 6.71 (m, 1H, ArH), 6.80 - 6.81 (m, 1H, ArH), 7.32 - 8.60 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 339 [M+].
【００９９】
製造例２−３０：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−３０）の製造
前記製造例２−１と等しい方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−ニトロベンジルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（８９％）を得た。
m.p. 78 - 83 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO) δ 4.69 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.68 (s, 1H, ArH), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.45 - 7.73(m, 2H, ArH), 8.15 - 8.30 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 339 [M+].
【０１００】
製造例２−３１：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−３１）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−シアノ−ベンジルアミンを使用して黄色固体の表題化合物（９８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.03 (br s, 1H, NHCH2Ar), 4.18 (br s, 2H, NH2), 4.67 (d, 2H, J = 6.2 Hz, NHCH2Ar), 6.59 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 319 [M+].
【０１０１】
製造例２−３２：４−［（２−アミノ−４，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンゾ酸メチルエステル（中間体I−３２）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び４−メトキシカルボニルベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（４８％）を得た。
m.p. 132 - 137 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.89 (m, 3H, OMe), 4.72 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.63-6.71 (m, 1H, ArH), 6.88 - 6.89 (m, 1H, ArH), 7.27 - 8.24 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 348 [M+].
【０１０２】
製造例２−３３：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ベンズアミド（中間体I−３３）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３，４−ジメチルベンジルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（９６％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.97 - 2.25 (m, 6H, ArCH3x 2), 3.98 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.70 - 7.67 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 322 [M+].
【０１０３】
製造例２−３４：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−ベンズアミド（中間体I−３４）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９５％）を得た。
m.p. 115 - 119 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.90 (m, 1H, NHCH), 6.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.15 (m, 3H, ArH), 7.25 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+].
【０１０４】
製造例２−３５：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−ベンズアミド（中間体I−３５）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９２％）を得た。
m.p. 108 - 114 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.92 (m, 1H, NHCH), 6.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.13 (m, 3H, ArH), 7.25 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+].
【０１０５】
製造例２−３６：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド（中間体I−３６）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びフェネチルアミンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（６５％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.88 - 2.98 (m, 2H, CH2Ar), 3.69 - 3.79 (m, 2H, NHCH2), 6.06 (br s, 1H, NH), 6.56 (d, 1H, J = 1.0 Hz, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.0 Hz, ArH), 7.22 - 7.36 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+], 189.
【０１０６】
製造例２−３７：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド（中間体I−３７）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−フェニルプロピルアミンを使用して薄い黄色固体の表題化合物（７０％）を得た。
m.p. 136 - 138 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.95 (m, 2H, CH2), 2.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2Ph), 3.48 (m, 2H, NHCH2), 4.75 (s, 2H, NH2), 6.07 (br s, 1H, NH), 6.55 - 6.59 (m, 1H, ArH), 6.71 - 6.73 (m, 1H, ArH), 7.17 - 7.33 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 322 [M+], 188.
【０１０７】
製造例２−３８：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド（中間体I−３８）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピルアミンを使用して黄色固体の表題化合物（９０％）を得た。
m.p. 103 - 108 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.94 (m, 2H, CH2), 2.25 (s, 6H, 2 x CH3), 2.60 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2Ar), 3.42 (q, 2H, J = 6.9 Hz, NHCH2), 4.41 (br s, 2H, NH2), 6.08 (br s, 1H, NH), 6.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 6.80 - 6.82 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 350 [M+], 204, 188, 146.
【０１０８】
製造例２−３９：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（３−イソブチル−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド（中間体I−３９）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び３−（３−イソブチル−フェニル）−プロピルアミンを使用して黄色いシロップである表題化合物（９０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, 6H, J = 7.0 Hz, 2 x CH3), 1.66 (m, 2H, CH2), 1.82 - 2.04 (m, 3H, ArCH2& CH), 2.63 (m, 2H, CH2Ar), 3.29 (m, 2H, NHCH2), 4.76 (br s, 2H, NH2), 5.93 (br s, 1H, NH), 6.56 (s, 1H, ArH), 6.70 (s, 1H, ArH), 7.14 - 7.33 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 378 [M+], 204, 188, 131.
【０１０９】
製造例２−４０：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−ナフタリン−１−イルメチル−ベンズアミド（中間体I−４０）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びナフタリン−１−イルメチルアミンを使用して黄色固体の表題化合物（６２％）を得た。
m.p. 160 - 164 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H, NH2), 5.08 (d, 2H, J = 3.5 Hz, NHCH2Ar), 6.31 (s, 1H, NH), 6.55 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.66 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.41 - 7.56 (m, 4H, ArH), 7.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.87 (d, 1H, J  = 7.2 Hz, ArH), 8.07 (d, 1H, J  = 7.5 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 344 [M+], 156, 141.
【０１１０】
製造例２−４１：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンズアミド（中間体I−４１）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及び５−メチル−フラン−２−イルメチルアミンを使用して黄色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 109 - 111 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO) δ 2.25 (m, 3H, CH3), 4.46 (m, 2H, NHCH2), 5.07 (br s, 2H, NH2), 5.89 - 5.91 (m, 1H, ArH), 6.13 - 6.16 (m, 1H, ArH), 6.61 - 6.68 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 298 [M+], 227, 204, 110, 95.
【０１１１】
製造例２−４２：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド（中間体I−４２）の製造
前記製造例２−１と同一な方法で、５，７−ジクロロアントラニル酸及びピリジン−４−イルメチルアミンを使用して茶色固体の表題化合物（４７％）を得た。
m.p. 163 - 169 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ 4.45 (d, 2H, J= 5.8 Hz, NHCH2Ar), 5.57 (br s, 2H, NH2), 6.64 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.34 - 7.37 (m, 2H, ArH), 8.49 - 8.52 (m, 2H, ArH), 9.01 - 9.07 (m, 1H, NH);
MS(EI) m/e  295  [M+],
【０１１２】
＜製造例３＞中間体IIの製造（方法Ａ）
製造例３−１：５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１）の製造
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）またはテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に前記中間体I−１（１．０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液をトリホスゲン（０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、２時間還流させた。出発物質であるベンズアミドが溶解した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を１Ｎ  塩酸溶液（１００ｍｌ）で洗浄した後、メタノールまたはエチルアセテートで再結晶化（またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（溶出液：ｎ−ヘキサン及びエチルアセテート）して、黄色固体の表題化合物（９９％）を得た。
m.p. 247 - 250 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO) δ 3.38 (s, 3H, NCH3), 7.16 (m, 2H, ArH), 11.46 (s , 1H, NH);
MS(EI) m/e 246 [M+], 231, 199, 176, 160, 126.
【０１１３】
製造例３−２：５，７−ジクロロ−３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２及びトリホスゲンを使用して黄色固体の表題化合物（６４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.23 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3), 4.00 (q, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 259 [M+], 230, 187, 160.
【０１１４】
製造例３−３：５，７−ジクロロ−３−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３及びトリホスゲンを使用して薄い黄色固体の表題化合物（９６％）を得た。
m.p. 223 - 234 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 0.96 (t, 3H, J = 6.5 Hz, CH3), 1.73 (m, 2H, CH2), 3.97 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.24 (m, 1H, ArH), 9.84 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 272 [M+], 231, 160, 72.
【０１１５】
製造例３−４：３−ブチル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−４）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−４及びトリホスゲンを使用して薄い黄色固体の表題化合物（９０％）を得た。
m.p. 198 - 201 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.37 (m, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, CH2), 4.00 (t, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 7.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 10.35 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 286 [M+], 231, 214, 197, 160. 
【０１１６】
製造例３−５：５，７−ジクロロ−３−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−５）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−５及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（８０％）を得た。
m.p. 227 - 229 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 0.98 (d, 6H, J = 6.5 Hz, CH3x 2), 1.56 - 1.74 (m, 3H, CH2 & CH), 4.02 (t, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.24 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 10.65 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 300 [M+], 231, 198, 160.
【０１１７】
製造例３−６：５，７−ジクロロ−３−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−６）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−６及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（５２％）を得た。
m.p. 238 - 243 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (m, 5H, CH2 x 2 & CH), 1.57 - 1.62 (m, 6H, CH2 x 3), 3.68 (d, 2H, J = 7.4 Hz, NCH2), 7.14 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.35 (d, 1H, J= 2.2 Hz, ArH), 11.61 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 328 [M+].
【０１１８】
製造例３−７：５，７−ジクロロ−３−オクチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−７）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−７及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（５０％）を得た。
m.p. 161 - 163 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 0.84 (m, 3H, CH3), 1.26 (m, 10H, CH2 x 5), 1.54 (m, 2H, CH2), 3.81 (m, 2H, NCH2), 7.14(d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.36 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 11.60 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 342 [M+], 231, 160, 126, 112, 72.
【０１１９】
製造例３−８：５，７−ジクロロ−３−フェニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−８）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−８及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（５７％）を得た。
m.p. 314 - 319 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.28 - 7.51 (m, 6H, ArH), 11.76 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 306 [M+].
【０１２０】
製造例３−９：５，７−ジクロロ−３（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−９）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−９及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６７％）を得た。
m.p. 294 - 296 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.39 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 11.20 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 336 [M+].
【０１２１】
製造例３−１０：３−ベンジル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１０）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１０及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６３％）を得た。
m.p. 260 - 265 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.18 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.20 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.27 - 7.50 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 320 [M+], 91.
【０１２２】
製造例３−１１：５，７−ジクロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１１）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１１及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（８０％）を得た。
m.p. 275 - 278 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 - 7.41 (m, 6H, ArH), 11.80 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 338 [M+].
【０１２３】
製造例３−１２：５，７−ジクロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１２）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１２及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６０％）を得た。
m.p. 267 - 270 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 7.06 - 7.40 (m, 6H, ArH), 11.76 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 338 [M+].
【０１２４】
製造例３−１３：５，７−ジクロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１３）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１３及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６９％）を得た。
m.p. 301 - 304 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 - 7.18 (m, 4H, ArH), 7.35 - 7.42 (m, 2H, ArH), 11.74 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 338 [M+].
【０１２５】
製造例３−１４：５，７−ジクロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１４）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１４及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６０％）を得た。
m.p. 193 - 198 ℃;
1H NMR (200MHz, DMSO) δ 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 7.14 (m, 1H, ArH), 7.22 - 7.51 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 350 [M+].
【０１２６】
製造例３−１５：５，７−ジクロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１５）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１５及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（９３％）を得た。
m.p. 276 - 279 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO) δ 4.09 (s, 2H, NCH2Ar), 6.27 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.35 - 6.40 (m, 4H, ArH), 6.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 10.84 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 355 [M+].
【０１２７】
製造例３−１６：５，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１６）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１６及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（８９％）を得た。
m.p. 277 - 280 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 5.01 (s, 2H, NCH2Ar), 7.10 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.27 - 7.39 (m, 4H, ArH), 7.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 11.77(s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 354 [M+].
【０１２８】
製造例３−１７：３−（２−ブロモ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１７）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１７及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（５６％）を得た。
m.p. 170 - 174 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 5.02 (s, 2H, NCH2Ar), 7.10 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.22 - 7.38 (m, 3H, ArH), 7.43 (m, 1H, ArH), 7.67 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+].
【０１２９】
製造例３−１８：３−（３−ブロモ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１８）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１８及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６８％）を得た。
m.p. 161 - 165 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 5.01 (s, 2H, NCH2Ar), 7.18 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.24 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.27 - 7.54 (m, 4H, ArH), 11.76 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 399 [M+], 230, 186.
【０１３０】
製造例３−１９：３−（４−ブロモ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−１９）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−１９及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（７５％）を得た。
m.p. 181 - 184 ℃;
1H NMR (200MHz, DMSO) δ 4.00 (s, 2H, NCH2Ar), 7.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 400 [M+].
【０１３１】
製造例３−２０：５，７−ジクロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２０）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２０及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６４％）を得た。
m.p. 299 - 302 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 4.98 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (dd, 1H, J = 7.2, 7.4 Hz, ArH), 7.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.31 (dd, 1H, J = 7.4, 2.8 Hz, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.60 (dd, 1H, J = 7.2, 2.8 Hz, ArH), 11.75 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 445 [M+].
【０１３２】
製造例３−２１：５，７−ジクロロ−３−（４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２１）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２１及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（５９％）を得た。
m.p. 314 - 316 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 (s, 2H, NCH2Ar), 7.11 (d, 2H, J= 8.2 Hz, ArH), 7.17 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.38 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.64 (d, 2H, J= 8.2 Hz, ArH), 11.75 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 445 [M+]. 
【０１３３】
製造例３−２２：５，７−ジクロロ−３−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２２）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２２及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６８％）を得た。
m.p. 274 - 276 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.50 (s, 3H, CH3), 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 6.95 (d, 1H, J = 6.8 Hz, ArH), 7.03 - 7.41 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+].
【０１３４】
製造例３−２３：５，７−ジクロロ−３−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２３）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２３及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（９１％）を得た。
m.p. 223 - 230 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.26 (s, 3H, CH3),4.99 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 - 7.15 (m, 4H, ArH), 7.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.39 (d, 2H, J = 2.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e  354 [M+].
【０１３５】
製造例３−２４：５，７−ジクロロ−３−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２４）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２４及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６５％）を得た。
m.p. 210 - 218 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.27 (s, 3H, CH3), 4.98 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 - 7.19 (m, 2H, ArH), 7.13 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.26 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.55 - 7.60 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 354 [M+].
【０１３６】
製造例３−２５：５，７−ジクロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２５）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２５及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６１％）を得た。
m.p. 143 - 146 ℃;
1H NMR (200 MHz,  DMSO) δ 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 6.87 (m, 1H, ArH), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.22 (m, 2H, ArH), 7.41(m, 1H, ArH) 11.77 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 350 [M+].
【０１３７】
製造例３−２６：５，７−ジクロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２６）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２６及びトリホスゲンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（７０％）を得た。
m.p. 216 - 220 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.83 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.99 - 7.29 (m, 11H, ArH), 10.25 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 350 [M+].
【０１３８】
製造例３−２７：５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２７）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２７及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（７６％）を得た。
m.p. 180 -183 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO) δ 3.28 (s, 3H, OCH3), 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.83 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.34 - 7.38 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 350 [M+], 121.
【０１３９】
製造例３−２８：５，７−ジクロロ−３−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２８）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２８及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（７２％）を得た。
m.p. 307 - 313 ℃
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.50 - 7.69 (m, 3H, ArH), 8.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 11.83 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 365 [M+].
【０１４０】
製造例３−２９：５，７−ジクロロ−３−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−２９）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−２９及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６２％）を得た。
m.p. 314 - 317 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.14 (s, 2H, NCH2Ar), 7.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 11.80 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 365 [M+].
【０１４１】
製造例３−３０：５，７−ジクロロ−３−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３０）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３０及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（７６％）を得た。
m.p. 227 - 230 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 5.14 (s, 2H, NCH2Ar), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.41 (s, 1H, ArH), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 11.83 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 365 [M+].
【０１４２】
製造例３−３１：４−（５，７−ジクロロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンゾニトリル（中間体II−３１）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３１及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（７０％）を得た。
m.p. 317 - 320 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (s, 2H, NCH2Ar), 7.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 11.80 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 345 [M+].
【０１４３】
製造例３−３２：４−（５，７−ジクロロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンゾ酸メチルエステル（中間体II−３２）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３２及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（５９％）を得た。
m.p. 301 - 307 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H, OMe), 5.09 (s, 2H, NCH2Ar), 7.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.39 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.42 (d, 2H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz, ArH), 11.77 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 378 [M+].
【０１４４】
製造例３−３３：５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３３）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３３及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（５０％）を得た。
m.p. 272 - 275 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 - 2.84 (m, 6H, ArCH3x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 7.32 - 7.40 (m, 3H, ArH), 7.50 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 12.03 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 348 [M+].
【０１４５】
製造例３−３４：５，７−ジクロロ−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３４）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３４及びトリホスゲンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９０％）を得た。
m.p. 205 - 210 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.98 (m, 1H, NCH), 7.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.35 - 7.37 (m, 5H, ArH), 8.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+].
【０１４６】
製造例３−３５：５，７−ジクロロ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３５）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３５及びトリホスゲンを使用して明るい黄色固体の表題化合物（９５％）を得た。
m.p. 203 - 210 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.96 (m, 1H, NCH), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.35 - 7.38 (m, 5H, ArH), 8.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+].
【０１４７】
製造例３−３６：５，７−ジクロロ−３−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３６）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３６及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（８１％）を得た。
m.p. 230 - 232 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.95 (m, 2H, CH2Ar), 4.20 (m, 2H, NCH2), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.22 - 7.32 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+],104.
【０１４８】
製造例３−３７：５，７−ジクロロ−３−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３７）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３７及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（８５％）を得た。
m.p. 194 - 195 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.09  (m, 2H, CH2), 2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2Ar), 4.07 (t, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 6.99 - 7.26 (m, 7H, ArH),   10.48 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 348 [M+], 244, 231, 118.
【０１４９】
製造例３−３８：５，７−ジクロロ−３−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３８）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３８及びトリホスゲンを使用して象牙色固体の表題化合物（９２％）を得た。
m.p. 205 - 208 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.06  (m, 2H, CH2), 2.23 (s, 6H, 2 x CH3), 2.63 (t, 2H, J= 7.3 Hz, CH2Ar), 4.08 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2), 6.75 (s, 1H, ArH), 6.82 (s, 2H, ArH), 6.99 (d, 2H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.26 (m, 1H, ArH), 9.95 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 376 [M+], 231, 198, 146.
【０１５０】
製造例３−３９：５，７−ジクロロ−３−［３−（３−イソブチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−３９）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−３９及びトリホスゲンを使用して黄色固体の表題化合物（６２％）を得た。
m.p. 167 - 172 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 0.79 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.16 - 1.25 (m, 4H, CH & CH3), 1.58 (m, 2H, CH2), 2.12 (m, 2H, ArCH2), 2.68 (m, 2H, CH2Ar), 3.92 (m, 2H, NCH2), 6.92 (s, 1H, ArH), 6.931 (s, 1H, ArH), 7.11 - 7.26 (m, 4H, ArH), 10.17 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 404 [M+], 231, 174, 160.
【０１５１】
製造例３−４０：５，７−ジクロロ−３−ナフタリン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−４０）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−４０及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（６８％）を得た。
m.p. 274 - 276 ℃: 
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 5.66 (s, 2H, NCH2Ar), 7.17 - 7.20 (m, 2H, ArH), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.33 - 7.41 (m, 1H, ArH), 7.47 - 7.61 (m, 2H, ArH), 7.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.85 (d, 1H, J= 7.3 Hz, ArH), 8.17 (d, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 11.72 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 370 [M+].
【０１５２】
製造例３−４１：５，７−ジクロロ−３−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−４１）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−４１及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（５１％）を得た。
m.p. 269 - 272 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.20 (s, 3H, ArCH3), 4.96 (s, 2H, NCH2Ar), 5.96 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.17 (m, 1H, ArH), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 11.72 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 324 [M+], 253, 126, 95.
【０１５３】
製造例３−４２：５，７−ジクロロ−３−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−４２）の製造
前記製造例３−１と同一な方法で、中間体I−４２及びトリホスゲンを使用して白色固体の表題化合物（７９％）を得た。
m.p. 354 - 364 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.94 (d, 2H, J = 6.4 Hz, ArH), 8.79 (d, 2H, J = 6.4 Hz, ArH), 11.97 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 321 [M+].
【０１５４】
＜製造例４＞中間体II製造（方法Ｂ）
製造例４−１：３−ベンジル−５，７−ジブロモ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−４３）の製造
２−アミノ−４，６−ジブロモ−ベンゾ酸メチルエステル（０．５ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）に溶解した溶液を窒素雰囲気下で、ベンジルイソシアネート（０．２６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）に添加した。前記混合溶液を一晩加熱した。反応が完了した後、前記溶媒を減圧蒸発させた。前記残渣をジエチルエテルで洗浄した後、真空乾燥して黄色固体の２−（３−ベンジル−ウレイド）−４，６−ジブロモ−ベンゾ酸メチルエステル（０．２９ｇ，４１％）を得た。
m.p. > 280 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO) δ 3.22 (m, 3H, OCH3), 4.28 (m, 1H, NH), 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 7.16 - 7.35 (m, 5H, ArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.93 (s, 1H, ArH), 11.64 (s, 1H, NH).
【０１５５】
メタノール（３５ｍｌ）に溶解した前記ウレイド−アントラニレート（０．２６ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を添加した。前記混合溶液が澄むまで（約１０分）スチーム槽で撹拌した。前記反応を常温で冷却させ再び精製水（３０ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸で酸性化させた。これにより生成された沈殿物をろ過後、真空乾燥して象牙色の固体である表題化合物（０．１６ｇ，７０％）を得た。
m.p. > 280 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 7.23 - 7.32 (m, 5H, ArH), 7.39 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 11.73 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 410 [M+].
【０１５６】
製造例４−２：５，７−ジブロモ−３−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体II−４４）の製造
前記で説明した方法Ｂによって、２−クロロベンジルイソシアネート（０．５９ｇ，３．５３ｍｍｏｌ；還流条件でトルエンに２−クロロベンジルアミン（０．５０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．４２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を反応させて製造する）及び２−アミノ−４，６−ジブロモ−ベンゾ酸メチルエステル（０．８７ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を使用して、前記中間体ウレイド−アントラニレートの環化のための塩基として１０％水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）溶液を処理して、象牙色の表題化合物（０．９７ｇ，６２％）を得た。
m.p. 133 -136 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 - 7.75 (m, 4H, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 8.13 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 11.87 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 442 [M+].
【０１５７】
＜製造例５＞中間体IIIの製造
製造例５−１：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１）の製造
ＤＭＦ（１５ｍｌ）に中間体II−１（１．０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液にベンジルアイオダイド（またはベンジルブロマイド）（１．２ｍｍｏｌ）と塩基としてＫ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）（または水素化ナトリウム（１．３ｍｍｏｌ））を添加した。前記反応混合物を８０〜１００℃で３時間撹拌した（水素化ナトリウムの場合には常温）。前記残渣をエチルアセテートに溶解して、０．５Ｍ塩酸溶液、精製水及び塩水で洗浄した。前記有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空濃縮した。前記生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン及びエチルアセテートの混合溶液）で精製して、白色固体の表題化合物（９５％）を得た。
m.p. 166 - 169 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.52 (s, 3H, NCH3), 5.35 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.25 - 7.41 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+], 321, 248, 228, 91.
【０１５８】
製造例５−２：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２）の製造
中間体II−２を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９２％）を得た。
m.p. 145 - 149 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 4.16 (q, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.21 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 348 [M+], 322, 257, 231, 158.
【０１５９】
製造例５−３：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３）の製造
中間体II−３を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８８％）を得た。 
m.p. 111 - 115 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.76 (m, 2H, CH2), 4.08 (m, 2H, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.36 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 364 [M+], 91, 72.
【０１６０】
製造例５−４：１−ベンジル−３−ブチル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４）の製造
中間体II−４を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 101 - 109 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.43 (m, 2H, CH2), 1.72 (m, 2H, CH2), 4.07 (q, 2H, J= 6.9 Hz, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 376 [M+], 320, 248, 158, 91.
【０１６１】
製造例５−５：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−５）の製造
中間体II−５を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９８％）を得た。
m.p. 89 - 92 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.98 (d, 6H, J = 5.6 Hz, CH3x 2), 1.55 - 1.71 (m, 3H, CH2 & CH), 4.12 (m, 2H, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 390 [M+], 359, 321, 299, 91, 85.
【０１６２】
製造例５−６：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−６）の製造
中間体II−６を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９５％）を得た。
m.p. 147 - 149 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.06 - 1.25 (m, 5H, 2 x CH2and シクロヘキシルの CH), 1.58 - 1.71 (m, 6H, 3 x シクロヘキシルの CH2), 3.97 (d, 2H, J = 7.4 Hz, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 416 [M+].
【０１６３】
製造例５−７：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−オクチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−７）の製造
中間体II−７を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９５％）を得た。
m.p. 82 - 85 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1.22 - 1.41 (m, 10H, 5 x CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 4.08 (t, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.20 - 7.41 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 432 [M+], 361, 321, 248, 214, 126, 91.
【０１６４】
製造例５−８：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−フェニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−８）の製造
中間体II−８を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９６％）を得た。
m.p. 169 - 174 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 7.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.26 - 7.57 (m, 11H, ArH);
MS(EI) m/e 396 [M+].
【０１６５】
製造例５−９：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−９）の製造
中間体II−９を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、明るい黄色固体の表題化合物（７８％）を得た。
m.p. 175 - 177 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.93 (d, 2H, J = 4.2 Hz, ArH), 7.29 - 7.37 (m, 5H, ArH), 7.43 - 7.47 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 426 [M+].
【０１６６】
製造例５−１０：１，３−ジベンジル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１０）の製造
中間体II−１０を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８７％）を得た。
m.p. 104 - 106 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.19 - 7.36 (m, 6H, ArH), 7.54 - 7.58 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 412 [M+].
【０１６７】
製造例５−１１：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１１）の製造
中間体II−１１を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８０％）を得た。
m.p. 126 - 130 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 5.39 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH). 7.03 - 7.42 (m, 10H, ArH);
MS(EI) m/e 428 [M+].
【０１６８】
製造例５−１２：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１２）の製造
中間体II−１２を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９１％）を得た。
m.p. 112 - 116 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.27 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.19 - 7.36 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 427 [M+].
【０１６９】
製造例５−１３：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１３）の製造
中間体II−１３を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９３％）を得た。
m.p. 148 - 151 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 - 7.60 (m, 11H, ArH);
MS(EI) m/e 427 [M+].
【０１７０】
製造例５−１４：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１４）の製造
中間体II−１４を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 197 - 200 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 5.43 (s, 2H, NCH2Ar), 7.09 (d, 2H, J = 1.2 Hz, ArH), 7.15 - 7.20 (m, 5H, ArH), 7.27 - 7.41 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 445 [M+]
【０１７１】
製造例５−１５：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１５）の製造
中間体II−１５を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９２％）を得た。
m.p. 123 - 129 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.20 - 7.52 (m, 9H, ArH), 7.52 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 444 [M+]
【０１７２】
製造例５−１６：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１６）の製造
中間体II−１６を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９３％）を得た。
m.p. 161 - 165 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.18 - 7.24 (m, 4H, ArH), 7.27(d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.13 - 7.36 (m, 3H, ArH), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz,  ArH);
MS(EI) m/e 444 [M+].
【０１７３】
製造例５−１７：１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１７）の製造
中間体II−１７を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（６７％）を得た。
m.p. 129 - 132 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 5.43 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.12 - 7.43 (m, 9H, ArH), 7.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+].
【０１７４】
製造例５−１８：１−ベンジル−３−（３−ブロモ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１８）の製造
中間体II−１８を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９４％）を得た。
m.p. 121 - 128 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.20 - 7.50 (m, 9H, ArH), 7.80 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+], 399.
【０１７５】
製造例５−１９：１−ベンジル−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−１９）の製造
中間体II−１９を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（９６％）を得た。
m.p. 163 - 168 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, 2H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.18 - 7.27 (m, 3H, ArH), 7.32 - 7.37 (m, 3H, ArH), 7.45 - 7.46 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+].
【０１７６】
製造例５−２０：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２０）の製造
中間体II−２０を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（９９％）を得た。
m.p. 155 - 157 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 - 7.08 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 7H, ArH), 7.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.87 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 536 [M+].
【０１７７】
製造例５−２１：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２１）の製造
中間体II−２１を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（８４％）を得た。
m.p. 181 - 184 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.18 - 7.36 (m, 8H, ArH), 7.63 (d, 2H, J = 8.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 536 [M+].
【０１７８】
製造例５−２２：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２２）の製造
中間体II−２２を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９８％）を得た。
m.p. 139 - 145 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H, CH3), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 5.37 (s, 2H, NCH2Ar), 7.10 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.12 - 7.39 (m, 10H, ArH);
MS(EI) m/e 424 [M+].
【０１７９】
製造例５−２３：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２３）の製造
中間体II−２３を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９５％）を得た。
m.p. 111 - 114 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 7.08  (m, 1H, ArH), 7.17 - 7.29 (m, 4H, ArH), 7.23 - 7.35 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 424 [M+]
【０１８０】
製造例５−２４：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２４）の製造
中間体II−２４を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 166 - 169 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H, CH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.25 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.28 - 7.41 (m, 5H, ArH), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 424 [M+]
【０１８１】
製造例５−２５：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２５）の製造
中間体II−２５を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 195 -197 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.89 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.06 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.24 - 7.35 (m, 7H, ArH);
MS(EI)  m/e 440 [M+].
【０１８２】
製造例５−２６：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２６）の製造
中間体II−２６を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 106 - 108 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.80 (m, 3H, OCH3), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 6.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.10 - 7.36 (m, 9H, ArH);
MS(EI)  m/e 440 [M+].
【０１８３】
製造例５−２７：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２７）の製造
中間体II−２７を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９６％）を得た。
m.p. 138 -143 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.01 - 7.34 (m, 7H, ArH), 7.56 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+], 349 [M+ - C7H7], 319.
【０１８４】
製造例５−２８：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２８）の製造
中間体II−２８を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（６６％）を得た。
m.p. 239 - 242 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.42 (m, 4H, NCH2Ar x 2), 7.23 - 7.36 (m, 6H, ArH), 7.49 - 7.72 (m, 4H, ArH), 8.08 (d, 1H, J = 6.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 455 [M+].
【０１８５】
製造例５−２９：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−２９）の製造
中間体II−２９を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７２％）を得た。
m.p. 243 - 248 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.26 (S, 2H, NCH2Ar), 5.42 (s, 2H, NCH2Ar), 7.26 - 7.33 (m, 6H, ArH), 7.50 (d, 1H, J= 1.6 Hz, ArH), 7.60 (dd, 1H, J = 8.0, 8.2 Hz, ArH), 7.84 (d, 1H, J= 8.6 Hz, ArH), 8.12 (d, 1H, J = 7.2 Hz, ArH), 8.24 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 455 [M+].
【０１８６】
製造例５−３０：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３０）の製造
中間体II−３０を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９１％）を得た。
m.p. 190 - 193 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.23 - 7.37 (m, 5H, ArH), 7.72 (m, 2H, ArH), 8.21 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 455 [M+].
【０１８７】
製造例５−３１：４−（１−ベンジル−５，７−ジクロロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンゾニトリル（中間体III−３１）の製造
中間体II−３１を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 216 - 220 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.30 - 5.33 (m, 4H, NCH2Ar x 2), 7.06 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.18 - 7.40 (m, 6H, ArH), 7.63 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 435 [M+].
【０１８８】
製造例５−３２：４−（１−ベンジル−５，７−ジクロロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンゾ酸メチルエステル（中間体III−３２）の製造
中間体II−３２を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 153 - 156 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.88 - 3.90 (m, 3H, OMe), 5.33 (m, 4H, NCH2Ar x 2), 7.04 - 8.01 (m, 11H, ArH);
MS(EI) m/e 468 [M+].
【０１８９】
製造例５−３３：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３３）の製造
中間体II−３３を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、暗い黄色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 126 - 132 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H, ArCH3), 2.24 (s, 3H, ArCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 7.01 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.06 - 7.38 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 438 [M+].
【０１９０】
製造例５−３４：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３４）の製造
中間体II−３４を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（６６％）を得た。
m.p. 96 - 100 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.99 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 5.29 (d, 2H, J = 5.8 Hz, NCH2Ar), 6.49 (q, 1H, J = 7.4 Hz, NCH), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.15 - 7.40 (m, 4H, ArH), 7.50 - 7.54 (m, 2H,   ArH);
MS(EI) m/e 425 [M+].
【０１９１】
製造例５−３５：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３５）の製造
中間体II−３５を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 93 - 97 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.01 (d, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 5.30 (d, 2H, J = 6.0 Hz, NCH2Ar), 6.50 (q, 1H, J = 7.4 Hz, NCH), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.18 - 7.22 (m, 2H, ArH), 7.24 - 7.41 (m, 6H, ArH), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.52 - 7.56 (m, 2H, ArH);
MS(EI)  m/e 425 [M+].
【０１９２】
製造例５−３６：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３６）の製造
中間体II−３６を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７３％）を得た。
m.p. 169 - 171 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.04 (m, 2H, CH2Ar), 4.34 (m, 2H, NCH2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 - 7.03 (m, 12H, ArH);
MS(EI) m/e 424 [M+], 320, 104, 91.
【０１９３】
製造例５−３７：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３７）の製造
中間体II−３７を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（６４％）を得た。
m.p. 198 - 202 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.04 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2Ar), 4.17 (t, 2H, J = 7.5 Hz, NCH2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 7.00 - 7.40 (m, 12H, ArH);
MS(EI) m/e 439 [M+], 334, 321.
【０１９４】
製造例５−３８：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３８）の製造
中間体II−３８を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９４％）を得た。
m.p. 144 - 147 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.05 (m, 2H, CH2), 2.24 (s, 6H, ArCH3 x 2), 2.62 (t, 2H, J = 7.7 Hz, CH2Ar), 4.13 (t, 2H, J = 7.7 Hz, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (s, 1H, ArH), 6.83 (s, 2H, ArH), 7.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.22 - 7.35 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 466 [M+], 375, 321, 230, 146, 91.
【０１９５】
製造例５−３９：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−［３−（３−イソブチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−３９）の製造
中間体II−３９を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 108 - 111 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 1.09 - 1.35 (m, 4H, CH & CH3), 1.62 (m, 2H, CH2), 2.05 (m, 2H, CH2), 2.66 (m, 2H, CH2Ar), 4.10 (m, 2H, NCH2), 5.26 (m, 2H, NCH2Ar), 6.95 (s, 1H, ArH), 6.96 (s, 1H, ArH), 7.01 - 7.39 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 494 [M+], 403, 321, 174, 91.
【０１９６】
製造例５−４０：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−ナフタリン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４０）の製造
中間体II−４０を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 220 - 226 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.37 (s, 2H, NCH2Ar), 5.83 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.22 - 7.58 (m, 10H, ArH), 7.78 (m, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 8.26 (d, 1H, J = 7.7 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 460 [M+], 319, 141, 91.
【０１９７】
製造例５−４１：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４１）の製造
中間体II−４１を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９７％）を得た。
m.p. 159 - 161 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.26 (s, 3H, ArCH3), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.35 (s, 2H, NCH2Ar), 5.89 (d, 1H, J= 3.0 Hz, ArH), 6.32 (d, 1H, J = 3.0 Hz, ArH), 7.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.22 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.24 - 7.36 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 414 [M+], 320, 248, 158, 95, 91.
【０１９８】
製造例５−４２：１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４２）の製造
中間体II−４２を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（２４％）を得た。
m.p. 174 - 176 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.19 - 7.39 (m, 10H, ArH);
MS(EI) m/e 411 [M+].
製造例５−４３：３−ベンジル−５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４３）の製造
中間体II−１０及びヨードメチル（またはブロム化メチル）を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７９％）を得た。
m.p. 173 - 176 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.40 (s, 3H, NCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 7.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.28 - 7.52 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+], 243, 91, 77.
【０１９９】
製造例５−４４：３−ベンジル−５，７−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４４）の製造
中間体II−１０及びヨードエチル（またはブロム化エチル）を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９６％）を得た。
m.p. 78 - 82 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3), 4.10 (q, 2H, J = 6.9 Hz, NCH2), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 7.11 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.27 - 7.55 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 348 [M+], 320, 278, 91, 77.
【０２００】
製造例５−４５：３−ベンジル−５，７−ジクロロ−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４５）の製造
中間体II−１０及びヨードプロピル（またはブロム化プロピル）を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（９８％）を得た。
m.p. 90 - 93 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.74 (m, 2H, CH2), 4.00 (t, 2H, J = 7.7 Hz, NCH2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.26 - 7.54 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 361 [M+], 320.
【０２０１】
製造例５−４６：３−ベンジル−１−ブチル−５，７−ジクロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４６）の製造
中間体II−１０及びヨードブチル（またはブロム化ブチル）を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、明るい黄色固体の表題化合物（９８％）を得た。
m.p. 108 - 110 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3) 1.44 (m, 2H, CH2), 1.66 (m, 2H, CH2) 4.03 (t, 2H, J= 7.6 Hz, NCH2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.26 - 7.54 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 376 [M+], 320, 91.
【０２０２】
製造例５−４７：１，３−ジベンジル−５，７−ジブロモ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４７）の製造
中間体II−４３を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８８％）を得た。
m.p. 169 - 172 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.19 - 7.36 (m, 10H, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 1.8 Hz,  ArH), 7.64 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 500 [M+].
【０２０３】
製造例５−４８：１−ベンジル−５，７−ジブロモ−３−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（中間体III−４８）の製造
中間体II−４４を使用したことを除き前記製造例５−１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７７％）を得た。
m.p. 202 - 205 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 5.44 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 - 7.42 (m, 9H, ArH), 7.64 - 7.70 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 534 [M+].
下記表１には、前記製造例２〜５で製造した中間体I〜IIIの化合物の構造式を示した。
【０２０４】
【表１】
2009542628.tif 000006
【０２０５】
【表１−２】
2009542628.tif 000007
【０２０６】
【表１−３】
2009542628.tif 000008
【０２０７】
【表１−４】
2009542628.tif 000009
【０２０８】
【表１−５】
2009542628.tif 000010
【０２０９】
【表１−６】
2009542628.tif 000011
【０２１０】
【表１−７】
2009542628.tif 000012
【０２１１】
【表１−８】
2009542628.tif 000013
【０２１２】
＜実施例＞１，３位置が二置換された５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
【０２１３】
実施例１：１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（５ｍｌ）の混合物を出発物質が全て消費されるまで還流温度で加熱した。前記反応混合物を、常温に冷却して溶媒を減圧蒸留した。残渣をエチルアセテートに溶解させて、０．５Ｍ塩酸、水及び食塩水で洗浄した。前記有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（溶出液；メチレンクロライド及びメタノールの混合物）して、象牙色固体の表題化合物（８３％）を得た。一方、前記Ｎ−メチルピペラジニル基がキナゾリンの７番炭素に置換された生成物は、非常に少なかった（＜５％）。
m.p. 173 - 175 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.70 -  2.72 (m, 4H, NCH2x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.49 (d, 3H, J = 1.2 Hz, NCH3), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 6.69 - 6.72 (m, 2H, ArH), 7.21 - 7.35 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 398 [M+], 363, 306, 207, 91;
HRMS m/e Cacld. for C21H23N4O2Cl1398.1509, Found 398.1523.
【０２１４】
実施例２：１−ベンジル−７−クロロ−３−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（８３％）を得た。
m.p. 155 - 159 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.29  (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 - 3.16 (m, 4H, NCH2x 2), 4.11 (m, 2H,  NCH2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 - 6.70 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.39 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 412 [M+], 223, 126;
HRMS m/e Cacld.for C22H25N4O2Cl1412.1665 Found 412.1666.
【０２１５】
実施例３：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（４５％）を得た。
m.p. 120 - 121 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.74 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.69 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 - 3.31 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.02 (t, 2H, J = 7.7 Hz, NCH2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH) 6.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.22 - 7.38 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 426 [M+], 391, 382, 327, 249, 126, 91;
HRMS m/e Cacld.for C23H27N4O2Cl1426.1822, Found 426.1825.
【０２１６】
実施例４：１−ベンジル−３−ブチル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（７０％）を得た。
m.p. 121 - 123 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.42 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.69 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2x 2), 4.08 (t, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH) 6.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.20 - 7.38 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+], 383, 340, 158, 91;
HRMS m/e Cacld. for C24H29N4O2Cl1440.1979, found 440.1996.
【０２１７】
実施例５：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メチル−ブチル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−５を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（５５％）を得た。
m.p. 62 - 68 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 6H, J = 6.5 Hz, CH3x 2), 1.52 - 1.73 (m, 3H, CH2 & CH), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.72 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 - 3.15 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.07 (t, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 - 6.69 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.38 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 454 [M+], 419, 384, 355, 327, 292, 193, 91, 70;
HRMS m/e Cacld. for C25H31N4O2Cl1454.2135, Found 454.2141.
【０２１８】
実施例６：１−ベンジル−７−クロロ−３−シクロヘキシルメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−６を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（４０％）を得た。
m.p. 163 - 169 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.26 (m, 5H, 2 x CH2& シクロヘキシルの CH), 1.63 (s, 6H, 3 x シクロヘキシルの CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 -2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.96 (d, 2H, J = 7.4 Hz, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (s, 1H, ArH), 6.68 (s, 1H, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 423 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H33N4O2Cl1480.2292, Found 480.2274.
【０２１９】
実施例７：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オクチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−７を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（５４％）を得た。
m.p. 78 - 80 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.87 (m, 3H, CH3), 1.27 - 1.33 (m, 10H, CH2 x 5), 1.63 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 - 3.15 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.08 (t, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 5.30 (d, 2H, J = 1.2 Hz, NCH2Ar), 6.66 - 6.69 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.35 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 495 [M+], 461, 396, 207, 91;
HRMS m/e Cacld. for C28H37N4O2Cl1496.2605, Found 496.2598.
【０２２０】
実施例８：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−８を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（７１％）を得た。
m.p. 111 - 119 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H, NCH3), 2.58 - 2.63 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 - 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.29 (d, 2H, J = 6.2 Hz, NCH2Ar), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.76 (s, 1H, ArH), 7.27 - 7.55 (m, 10H, ArH);
MS(EI) m/e 460 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H25N4O2Cl1460.1666, Found 460.1659.
【０２２１】
実施例９：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−９を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（７６％）を得た。
m.p. 155 - 158 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.14 (s, 3H, NCH3), 2.33 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.36 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.83 (s, 2H, NCH2Ar), 6.92 (d, 2H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.08 (d, 2H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.31 - 7.27 (m, 5H, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 9.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+].
HRMS m/e Cacld. for C27H27Cl1N4O3490.1772 , Found 490.1769.
【０２２２】
実施例１０：１，３−ジベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１０を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６０％）を得た。
m.p. 113 - 116 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.18 - 7.36 (m, 8H, ArH), 7.52 (d, 2H, J = 7.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 475 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O2Cl1474.1822, Found 474.1800.
【０２２３】
実施例１１：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１１を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６１％）を得た。
m.p. 147 - 149 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.68 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 1H, J= 1.6 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.03 - 7.34 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 492 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2F1Cl1492.1728, Found 492.1708.
【０２２４】
実施例１２：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１２を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（５７％）を得た。
m.p. 148 - 150 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.6 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.27 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J= 1.8 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.94 (m, 1H, ArH), 7.18 - 7.38 (m, 8H, ArH);
MS(EI) m/e 492 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2F1Cl1492.1728, Found 492.1718.
【０２２５】
実施例１３：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１３を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６７％）を得た。
m.p. 110 - 114 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J= 1.6 Hz, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.94 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.17 - 7.33 (m, 5H, ArH), 7.47 - 7.54 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 492 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2F1Cl1492.1728, Found 492.1716.
【０２２６】
実施例１４：１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１７を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７３％）を得た。
m.p. 91 - 93 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.58 - 2.63 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.05 - 7.39 (m, 7H, ArH), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 553 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1Br1552.0927, Found 552.0919. 
【０２２７】
実施例１５：１−ベンジル−３−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１８を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（７５％）を得た。
m.p. 154 - 157 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (m, 3H, NCH3), 2.68 - 2.72 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (d, 2H, J = 6.8 Hz, ArH), 7.18 - 7.40 (m, 8H, ArH), 7.64 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 553 [M+] 468, 340;
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1Br1552.0927, Found 552.0928.
【０２２８】
実施例１６：１−ベンジル−３−（４−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１９を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（６９％）を得た。
m.p. 93 - 98 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.67 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.06 - 3.10 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.79 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.17 - 7.46 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 553 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1Br1552.0927, Found 552.0909. 
【０２２９】
実施例１７：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１４を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７３％）を得た。
m.p. 87 - 92 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.60 - 2.63 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.06 - 3.09 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 5.42 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 2H, ArH), 7.03 (d, 2H, J = 5.0 Hz, ArH), 7.14 - 7.40 (m, 7H, ArH);
MS(EI) m/e 508 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl2508.1432, Found 508.1433.
【０２３０】
実施例１８：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１５を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（６４％）を得た。
m.p. 165 - 169 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.67 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.07 - 3.09 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 6.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.18 - 7.39 (m, 8H, ArH);
MS(EI) m/e 508 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl2508.1432, Found 508.1452.
【０２３１】
実施例１９：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１６を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（６９％）を得た。
m.p. 92 - 97 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.43 - 2.45 (m, 4H, NCH2 x 2), 2.80 - 2.84 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 7H, ArH), 7.47 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 509 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl2508.1432, Found 508.1421.
【０２３２】
実施例２０：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２０を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６２％）を得た。
m.p. 182 - 184 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.19 - 7.35 (m, 5H, ArH), 7.43 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 7.84 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 600 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2F1Cl1600.0789, Found 600.0792.
【０２３３】
実施例２１：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２１を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（５９％）を得た。
m.p. 114 - 118 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.69 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (s, 1H, ArH), 6.68 (s, 1H, ArH), 7.17 - 7.33 (m, 7H, ArH), 7.61 (d, 2H, J = 8.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 600 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1I1600.0789, Found 600.0784.
【０２３４】
実施例２２：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２２を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８４％）を得た。
m.p. 92 - 95 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, NCH3), 2.60 - 2.64 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.07 - 3.09 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (s, 2H, ArH), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.06 - 7.25 (m, 7H, ArH), 7.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1488.1979, Found 488.1981.
【０２３５】
実施例２３：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２３を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８９％）を得た。
m.p. 171 - 175 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.67 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.07 - 3.09 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.27 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 7.08 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 7.20 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 7.26 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 7.23 - 7.36 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1488.1979, Found 488.1977.
【０２３６】
実施例２４：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２４を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９２％）を得た。
m.p. 92 - 97 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.60 - 2.63 (m, 4H, NCH2 x 2), 2.84 - 2.86 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.68 (d,  1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.13 (m, 2H, ArH), 7.22 (m, 2H, ArH), 7.26 (m, 1H, ArH), 7.33 (d, 2H, J = 7.0 Hz, ArH), 7.42 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1488.1979, Found 488.1987.
【０２３７】
実施例２５：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２５を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（７２％）を得た。
m.p. 91 - 96 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (m, 3H, NCH3), 2.66 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.31 (d, 2H, J = 2.4 Hz, NCH2Ar), 5.34 (d, 2H, J = 2.4 Hz, NCH2Ar), 6.70 (s, 2H, ArH)  6.81- 6.99 (m, 3H, ArH), 7.16 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 504 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O3Cl1504.1928, Found 504.1930.
【０２３８】
実施例２６：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２６を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（７０％）を得た。
m.p. 98 - 110 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.82 (d, 1H, J = 7.4 Hz, ArH), 7.08 (d, 2H, J = 6.6 Hz, ArH), 7.19 - 7.33 (m, 6H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O3Cl1504.1928, Found 504.1922.
【０２３９】
実施例２７：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２７を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（７２％）を得た。
m.p. 81 - 89 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.40 (m, 3H, NCH3), 2.69 - 2.72 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ArH), 7.17 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 504 [M+], 207;
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O3Cl1504.1928, Found 504.1940. 
【０２４０】
実施例２８：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
メチレンクロライド（２５ｍｌ）に実施例２５（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の化合物を溶解した溶液に、−７８℃でボロントリブロマイド（メチレンクロライドに溶解した１Ｍ，０．５９ｍｌ）を添加した。前記反応溶液を常温に温度を高めながら、１２時間撹拌した。前記反応は、冷却水（５ｍｌ）を添加して停止させてメチレンクロライド（１００ｍｌ×３）で抽出した。前記有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空蒸発させた。前記残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝２０：１）で精製して、白色固体の表題化合物（８９ｍｇ，９５％）を得た。
m.p. 130 - 132 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H, NCH3), 2.75 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.15 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 6.84 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.36 (m, 7H, ArH), 7.72 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1490.1771, Found 490.1763.
【０２４１】
実施例２９：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
実施例２６の化合物を使用したことを除き前記実施例２８と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８３％）を得た。
m.p. 234 - 236 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.73 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.49 (s, 3H, NCH3), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 6.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.17 - 7.43 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 491 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1490.1771, Found 490.1769.
【０２４２】
実施例３０：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
実施例２７の化合物を使用したことを除き前記実施例２８と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７５％）を得た。
m.p. 138 - 140 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.74 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.48 (s, 3H, NCH3), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.68 - 6.75 (m, 3H, ArH), 6.93 (m, 1H, ArH), 7.02 (m, 1H, ArH), 7.13 - 7.22 (m, 3H, ArH), 7.27 - 2.34 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1490.1771, Found 490.1771.
【０２４３】
実施例３１：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２８を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（９２％）を得た。
m.p. 164 - 169 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.65 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 5.69 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.56 (m, 8H, ArH), 8.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 519 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O4Cl1519.1673, Found 519.1676.
【０２４４】
実施例３２：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２９を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６５％）を得た。
m.p. 200 - 205 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.37 (s, 2H, NCH2Ar), 6.68 (m, 1H, ArH), 6.71 (m, 1H, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 5H, ArH), 7.45 (dd, 1H, J = 8.0, 8.2 Hz, ArH), 7.81 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 8.11 (d, 1H, J= 8.2 Hz, ArH), 8.34 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 519 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N5O4Cl1519.1673, Found 519.1678.
【０２４５】
実施例３３：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３０を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６７％）を得た。
m.p. 109 - 113 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.64 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.08 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 6.68 (s, 1H, ArH), 6.72 (s, 1H, ArH), 7.17 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 519 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N5O4Cl1519.1673, Found 519.1669.
【０２４６】
実施例３４：３−（２−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
実施例３１の化合物（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をチャコール（ｃｈａｒｃｏａｌ）上に支持されたパラジウムをエチルアルコール（１０ｍｌ）に溶解した溶液で水素化反応をさせた。ＴＬＣ検索上で出発物質がすべて消費された後、前記不均一混合物をセルライトパッド上でろ過させて余液を濃縮した。前記残渣は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製してレモン色固体の表題化合物（０．０６ｇ，５２％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.68 (br s, 2H, NH2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.62 (s, 1H, ArH), 6.66 (s, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, J= 7.0 Hz, ArH), 7.04 (t, 1H, J = 7.2 Hz, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 6H, ArH), 7.59 - 7.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 489 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H28N4O2Cl1489.1931, Found 489.1926.
【０２４７】
実施例３５：３−（３−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
実施例３２の化合物を使用したことを除き前記実施例３４と同一な方法で、白色固体の表題化合物（３７％）を得た。
m.p. 260 - 265 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.63 (br s, 2H, NH2), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.55 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 6.64 (d, 1H, J= 1.6 Hz, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.80 - 6.89 (m, 2H, ArH), 7.04 (t, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 489 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H28N5O2Cl1489.1931, Found 489.1939.
【０２４８】
実施例３６：３−（４−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
実施例３３の化合物を使用したことを除き前記実施例３４と同一な方法で、白色固体の表題化合物（３８％）を得た。
m.p. 93 - 96 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.42 (m, 3H, NCH3), 2.74 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.51 (br s, 2H, NH2), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.54 - 6.74 (m, 3H, ArH), 7.17 - 7.40 (m, 8H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C27H28N5O2Cl1489.1931, Found 489.19122.
【０２４９】
実施例３７：４−［１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリルの製造
中間体III−３１を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（５３％）を得た。
m.p. 99 - 105 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, ArCH3), 2.66 - 2.69 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.29 - 5.30 (m, 2H, NCH2Ar), 5.31 (m, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.17 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.59 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 499 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H26N5O2Cl1499.1783, Found 499.1775.
【０２５０】
実施例３８：４−［１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾ酸メチルエステルの製造
中間体III−３２を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（５３％）を得た。
m.p. 90 - 94 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.67 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.90 (s, 3H, OMe), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 - 6.70 (m, 2H, ArH), 7.18 - 7.35 (m, 5H, ArH), 7.49 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 532 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C29H29N4O4Cl1532.1877, Found 532.1872.
【０２５１】
実施例３９：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３，４−ジメチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３３を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６７％）を得た。
m.p. 96 - 99 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 6H, ArCH3 x 2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 -2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.67 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.03 - 7.33 (m, 8H, ArH);
MS(EI) m/e 502 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C29H31N4O2Cl1502.2135, Found 502.2129.
【０２５２】
実施例４０：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３４を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（７８％）を得た。
m.p. 108 - 115 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.96 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.59 (m, 2H, NCH2), 3.03 (m, 4H, NCH2x 2), 5.22 (m, 2H, NCH2), 6.43 (q, 1H, J = 7.0 Hz, CH), 6.60 (d, 1H, J = 1.4 Hz, ArH), 6,65, (d, 1H, J = 1.4 Hz, ArH), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.34 - 7.22 (m, 6H, ArH), 7.45 (d, 2H, J = 7.0 Hz, ArH);
MS(EI) m/e [M+- CH3] 474;
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1489.1979, Found 489.1972.
【０２５３】
実施例４１：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３５を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（８６％）を得た。
m.p. 135 - 137 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.96 (d, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2,59 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.03 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.43 (q, 1H, J = 7.8 Hz, CH), 6.61 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.17 (d, 2H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.24 - 7.36 (m, 6H, ArH), 7.46 (d, 2H, J = 6.8 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+] ;
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1488.1979, Found 488.1992.
【０２５４】
実施例４２：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３６を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（７６％）を得た。
m.p. 136 - 138 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.65 - 2.99 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.02 - 3.06 (m, 6H, CH2& NCH2 x 2), 4.32 - 4.40 (m, 2H, NCH2), 6.64 - 6.67 (m, 2H, NCH2Ar), 7.15 - 7.35 (m, 12H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1488.1994, Found 488.1994.
【０２５５】
実施例４３：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３７を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（８５％）を得た。
m.p. 55 - 63 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.06 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.69 - 2.78 (m, 6H, NCH2 x 2 & CH2Ar), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.13 (t, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 - 7.34 (m, 12H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C29H31N4O2Cl1502.2114, Found 502.2114.
【０２５６】
実施例４４：１−ベンジル−７−クロロ−３−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３８を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６２％）を得た。
m.p. 67 - 73 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.02 (m, 2H, CH2), 2.26 (s, 6H, CH3 x 2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.72 (m, 6H, CH2Ar & NCH2 x 2), 3.12 - 3.15 (m, 4H, NCH2x 2), 4.13 (t, 2H, J = 7.3 Hz, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.81 (s, 1H, ArH), 6.84 (s, 2H, ArH), 7.19 - 7.34 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 530 [M+], 145, 99, 91;
HRMS m/e Cacld. for C31H35N4O2Cl1530.2448, Found 530.2446.
【０２５７】
実施例４５：１−ベンジル−７−クロロ−３−［３−（３−イソブチル−フェニル）−プロピル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３９を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（６０％）を得た。
m.p. 56 - 62 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.82 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 1.10 - 1.36 (m, 4H, CH & CH3), 1.55 (m, 2H, CH2), 2.04 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 - 2.70 (m, 6H, CH2Ar & NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.89 - 4.03 (m, 2H, NCH2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.62 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.67 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.15 - 7.38 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 559 [M+], 368, 91;
HRMS m/e Cacld. for C33H39N4O2Cl1558.2761, Found 558.2763.
【０２５８】
実施例４６：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ナフタリン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４０を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（４６％）を得た。
m.p. 75 - 89 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.64 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.07 - 3.08 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 5.82 (s, 2H, NCH2Ar), 6.69 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.56 (m, 9H, ArH), 7.73 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 6.9 Hz, ArH), 8.26 (d, 1H, J = 7.7 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 524 [M+], 384, 292, 250, 141, 91;
HRMS m/e Cacld. for C31H29N4O2Cl1524.1979, Found 524.1971.
【０２５９】
実施例４７：１−ベンジル−７−クロロ−３−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４１を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（２６％）を得た。
m.p. 132 - 136 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H, ArCH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 - 3.31 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.88 (m, 1H, ArH), 6.25 (m, 1H, ArH), 6.64 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 6.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.21 - 7.34 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 478 [M+], 384, 95;
HRMS m/e Cacld. for C26H27N4O3Cl1478.1771, Found 478.1760.
【０２６０】
実施例４８：１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４２を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（４４％）を得た。
m.p. 94 - 100 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.69 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.68 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.18 - 7.35 (m, 7H, ArH), 8.53 - 8.56 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 475 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H26N5O2Cl1475.1775, Found 475.1777.
【０２６１】
実施例４９：３−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１０を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９０％）を得た。
m.p. 208 - 210 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.27 - 7.50 (m, 5H, ArH), 9.97 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 384 [M+], 284, 250, 91, 77;
HRMS m/e Cacld. for C20H21N4O2Cl1384.1353, Found 384.1360.
【０２６２】
実施例５０：３−ベンジル−７−クロロ−１−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４３を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６２％）を得た。
m.p. 132 - 136 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.52 (s, 3H, NCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 6.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.24 - 7.49 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 398 [M+], 362, 91;
HRMS m/e Cacld. for C21H23N4O2Cl1398.1509, Found 398.1505.
【０２６３】
実施例５１：３−ベンジル−７−クロロ−１−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４４を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６７％）を得た。
m.p. 68 - 75 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H, J = 7.3 Hz, NCH2CH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.06 (q, 2H, J= 6.9 Hz, NCH2CH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 - 6.74 (m, 2H, ArH), 7.29 - 7.49 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 412 [M+], 377, 321, 91, 77;
HRMS m/e Cacld. for C22H25N4O2Cl1412.1666, Found 412.1657.
【０２６４】
実施例５２：３−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４５を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（９１％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz, NCH2CH2CH3), 1.67 - 1.78 (m, 2H, NCH2CH2CH3) 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.65 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.95 (t, 2H, J = 7.6 Hz, NCH2CH2CH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.69 (s, 1H, ArH), 6.71 (s, 1H, ArH), 7.22 - 7.47 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 426 [M+], 192, 91;
HRMS m/e Cacld. for C23H27N4O2Cl1426.1822, Found 426.1818.
【０２６５】
実施例５３：３−ベンジル−１−ブチル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４６を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（９８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz, NCH2CH2CH2CH3), 1.37 - 1.48 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.64 - 1.72 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.65 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.99 (t, 2H, J = 7.6 Hz, NCH2CH2CH2CH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (s, 1H, ArH), 6.71 (s, 1H, ArH), 7.22 - 7.47 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+], 383, 193, 91;
HRMS m/e Cacld. for C24H29N4O2Cl1440.1979, Found 440.1983.
【０２６６】
実施例５４：１，３−ジベンジル−７−ブロモ−５−（４−メチル−ピペラジン−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４７を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７５％）を得た。
m.p. 80 - 84 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.83 (d, 1H, J = 3.6 Hz, ArH), 6.84 (d, 1H, J = 3.6 Hz, ArH), 7.18 - 7.47 (m, 8H, ArH), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 518 [M+];
HRMS m/e Cacld. For C27H26N4O2Br1518.1317, Found 518.1290.
【０２６７】
実施例５５：１−ベンジル−７−ブロモ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−４８を使用したことを除き前記実施例１と同一な方法で、白色固体の表題化合物（９４％）を得た。
m.p. 104 - 108 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.66 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 5.41 (s, 2H, NCH2Ar), 6.08 (s, 2H, ArH), 7.15 - 7.40 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 552 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1Br1552.0927, Found 552.0889.
【０２６８】
実施例５６：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）に中間体III−９（１．０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液にピペラジン（３．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応物を加熱還流した。中間体III−９がすべて使用された後、前記溶媒を減圧蒸留した。前記残渣をエチルアセテートに溶解して、０．５Ｍ塩酸溶液、水及び食塩水で洗浄した。前記有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して真空濃縮した。前記生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液；メチルクロライドとメタノールの混合物）で精製して黄色固体の表題化合物（６６％）を得た。
m.p. 120 - 124 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.68 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.26 (m,  4H, NCH2 x 2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.83 (s, 2H, NCH2Ar), 6.91 (d, 2H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.10 (d, 2H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.28 - 7.31 (m, 5H, ArH), 7.44 (d, 2H, J = 9.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 476 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H25Cl1N4O3476.1615, Found 476.1618.
【０２６９】
実施例５７：１，３−ジベンジル−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１０を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、白色固体の表題化合物（６９％）を得た。
m.p. 115 - 123 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.18 (m, 4H, NCH2 x 2), 6.68 (s, 4H, NCH2Ar x 2), 7.19 - 7.34 (m, 8H, ArH), 7.47 - 7.60 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 460 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H25N4O2Cl1460.1666, Found 460.1670.
【０２７０】
実施例５８：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１１を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（５４％）を得た。
m.p. 98 - 109 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.08 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 1H, J= 1.6 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.98 - 7.38 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 478 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H24N4O2F1Cl1478.1571, Found 478.1577.
【０２７１】
実施例５９：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１４を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、白色固体の表題化合物（７０％）を得た。
m.p. 120 - 125 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.07 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 5.41 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 2H, ArH), 6.98 - 7.03 (m, 1H, ArH), 7.14 - 7.27 (m, 5H, ArH), 7.35 - 7.40 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 494 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H24N4O2Cl2494.1276, Found 494.1292. 
【０２７２】
実施例６０：１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−１７を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、白色固体の表題化合物（５８％）を得た。
m.p. 94 - 97 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.07 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 2H, ArH), 6.97 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.06 - 7.17 (m, 2H, ArH), 7.21 - 7.38 (m, 6H, ArH), 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 540 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H24N4O2Br1Cl1538.0771, Found 538.0773
【０２７３】
実施例６１：１−ベンジル−５−クロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２０を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（５５％）を得た。
m.p. 98 - 104 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.08 - 3.12 (m, 4H, NCH2x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.04 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.19 - 7.39 (m, 5H, ArH), 7.46 (m, 1H, ArH), 7.59 (m, 1H, ArH), 7.85 (s, 1H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C26H24N4O2Cl1I1586.0643, Found 586.0632.
【０２７４】
実施例６２：１−ベンジル−５−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２２を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、白色固体の表題化合物（６６％）を得た。
m.p. 83 - 87 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H, CH3), 3.06 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (s, 2H, ArH), 7.00 - 7.15 (m, 4H, ArH), 7.21 - 7.35 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 474 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O2Cl1474.1822, Found 474.1826. 
【０２７５】
実施例６３：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２５を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、白色固体の表題化合物（８１％）を得た。
m.p. 122 -125 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ  3.07 (m, 8H, NCH2 x 4), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (s, 2H, ArH), 6.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.25 - 7.37 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1490.1771, Found 490.1781.
【０２７６】
実施例６４：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２６を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（７３％）を得た。
m.p. 124 - 130 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.12 (m, 8H, NCH2 x 4), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 2H, J = 2.8 Hz, ArH), 6.82 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.07 (d, 2H, J = 7.4 Hz, ArH), 7.19 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI)  m/e 440 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1490.1772, Found 490.1779.
【０２７７】
実施例６５：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
メチレンクロライド（２０ｍｌ）に実施例６３（５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の化合物を溶解した溶液に、−７８℃でボロントリブロマイド（０．３５ｍｌ，１Ｍ）を添加した。前記溶液を常温に昇温して、１２時間撹拌した。前記反応を冷水（５ｍｌ）を添加して中断させた後、メチレンクロライド（１００ｍｌ×３）で抽出した。前記有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて真空蒸留した。前記残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物（４０ｍｇ，７７％）を得た。
m.p. 113 - 130 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.39 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.51 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (d, 2H, J = 9.8 Hz, ArH), 6.88 - 6.96 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.36 (m, 6H, ArH), 7.65 - 7.69 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 476 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H25N4O3Cl1476.1615, Found 476.1617.
【０２７８】
実施例６６：１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−２７を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６９％）を得た。
m.p. 129 - 134 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ  3.18 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 5.67 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 1H, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH), 7.20 - 7.53 (m, 8H, ArH), 8.04 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 507 [M+];
HRMS m/e Cacld.for C26H24N5O4Cl1505.1516, Found 505.1518.
【０２７９】
実施例６７：３−（２−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
実施例６６の化合物（０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をチャコール（ｃｈａｒｃｏａｌ）上に支持されたパラジウムをエチルアルコール（１０ｍｌ）に溶解した溶液で水素化反応をさせた。ＴＬＣ検索上で出発物質がすべて消費された後、前記不均一混合物をセルライトパッド上でろ過させて余液を濃縮した。前記残渣は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製してレモン色固体の表題化合物（０．０３ｇ，３０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 3.08 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 6.66 (d, 1H, J= 1.6 Hz, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.04 (t, 1H, J = 7.2 Hz, ArH), 7.19 - 7.34 (m, 6H, ArH), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 475 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H26N5O2Cl1475.1775, Found 475.1773.
【０２８０】
実施例６８：１−ベンジル−７−クロロ−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３４を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（６５％）を得た。
m.p. 101 - 106 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.96 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 2.96(m, 6H, NCH2 x 3), 5.23 (s, 2H, NCH2), 6.42 (q, 1H, J = 7.4 Hz, NCH), 6.63 (d, 2H, J = 5.2 Hz, ArH), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.22 - 7.43 (m, 6H, ArH), 7.46 (d, 2H, J = 6.8 Hz, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O2Cl1474.1822, Found 474.1833.
【０２８１】
実施例６９：１−ベンジル−７−クロロ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン  
中間体III−３５を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、黄色固体の表題化合物（７３％）を得た。
m.p. 91 - 96 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.96 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.00 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.42 (q, 1H,  J = 7.4 Hz, NCH), 6.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 6.64 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.22 (d, 2H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.26 - 7.42 (m, 6H, ArH), 7.46 (d, 2H, J = 7.2 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 474 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O2Cl1474.1837, Found 474.1822.
【０２８２】
実施例７０：１−ベンジル−７−クロロ−３−フェネチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３６を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（７１％）を得た。
m.p. 190 - 194 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.61 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2Ar), 2.99 - 3.12 (m, 9H, NCH2 x 4 & NH), 4.36 (m, 2H, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 2H, J = 1.6 Hz, ArH), 7.16 - 7.35 (m, 10H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1488.1994, Found 488.1994.
【０２８３】
実施例７１：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−フェニル−プロピル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体III−３７を使用したことを除き前記実施例５６と同一な方法で、薄い黄色固体の表題化合物（６０％）を得た。
m.p. 62 - 68 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.05 (m, 2H, CH2), 2.23 (br s, 1H, NH), 2.69 (t, 2H, J = 7.7 Hz, CH2Ar), 3.09 - 3.13 ( m, 8H, NCH2 x 4), 4.12 (t, 2H, J = 7.7 Hz, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 - 7.34 (m, 12H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1488.2019, Found 488.2019.
【０２８４】
【表２】
2009542628.tif 000014
【０２８５】
【表２−２】
2009542628.tif 000015
【０２８６】
【表２−３】
2009542628.tif 000016
【０２８７】
【表２−４】
2009542628.tif 000017
【０２８８】
【表２−５】
2009542628.tif 000018
【０２８９】
＜実験例１＞本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体に対する結合力測定
１−１：ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体の発現
本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体に対する結合力を測定するために、下記のようにヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体タンパク質を昆虫由来細胞に発現させた。
【０２９０】
５’−ＴＣＡＴＣＴＧＣＴＴＴＣＣＣＧＣＣＡＣＣＣＴＡＴ−３’及び５’−ＴＣＡＧＧＧＴＣＴＧＧＧＴＴＣＴＧＣＴＣＡＡＴＣ−３’をそれぞれ正方向及び逆方向プライマーに使用したＰＣＲ増幅方法で、ヒトの脳ｃＤＮＡライブラリーからヒト５−ＨＴ６ｃＤＮＡを複製した（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，米国）。増幅されたｃＤＮＡ切片は、ｐＧＥＭＴイージーベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，米国）で導入した。受容体ＤＮＡ配列を確認するためにＤＮＡシーケンシングを行なった。セロトニン５−ＨＴ６クローンを昆虫細胞発現ベクターであるＢａｃＰＡＫ８（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした後、ｐＢａｃＰＡＫ８／５−ＨＴ６を昆虫Ｓｆ２１細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に真核形質転換してＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び受容体結合分析法を通じて、５−ＨＴ６受容体タンパク質発現を確認した。超音波で４℃で２分間細胞分解を行なった後、遠心分離を３０００×ｇで１０分間行なって細胞残物を除去した。１００，０００×ｇで１時間遠心分離を行なって上澄み液から膜分画を一部精製した。
【０２９１】
１−２：本発明の化合物の複製された５−ＨＴ６受容体に対する結合力測定
前記実験例１−１で製造した複製された５−ＨＴ６受容体を使用して、下記のように本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体結合親和力を測定した。
【０２９２】
［３Ｈ］ＬＳＤ（ｌｙｓｅｒｇｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ）結合分析は、９６ウェルプレートで行なった。薬物スクリーニングのために、本発明の化合物、複製された受容体膜（９μｇ／ウェル）、［３Ｈ］ＬＳＤ  １．８７ｎＭ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含んだ５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）などを加えて、最終体積０．２５ｍｌの反応混合物を作って、これを３７℃で６０分間培養した。薬物スクリーニングのために、本発明の化合物を［３Ｈ］ＬＳＤを１．８７ｎＭ含む反応混合物で前記と同様に培養した。培養後、イノテックハーベスタ（Ｉｎｏｔｅｃｈ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ，Ｉｎｏｔｅｃｈ）を使用して、０．５％ＰＥＩにあらかじめ濡らしたワラック（Ｗａｌｌａｃ）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を通じて迅速にろ過して反応を終結させて冷たい５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝溶液で洗浄した。フィルターをメルチレックス（ＭｅｌｔｉＬｅｘ）で覆って、サンプルバックに封印してオーブンで乾燥させた後、マイクロベータプラス（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｐｌｕｓ，Ｗａｌｌａｃ）でカウントした。７〜８段階の濃度の本発明の化合物を準備して、２個の試験管で競争結合研究を行なって、３回反復実験による等温線をコンピューターによる非直線形回帰分析によって計算して（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，米国）、ＩＣ５０（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）値を計算した。非特異的結合は、１０μＭメチオテピン（Ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）の存在下で測定した。結合分析のために試験に使用されたすべての化合物は、ＤＭＳＯに溶解して多様な濃度に希釈して使用した。
結果は、表３に示した。
【０２９３】
【表３】
2009542628.tif 000019
【０２９４】
前記表３に示れたように、本発明の実施例１ないし７１で製造した大部分の化合物が、［３Ｈ］ＬＳＤの５−ＨＴ６受容体に対する結合親和力が良いことが示され、特に実施例７、１１〜１４、１７、２０、２５、３１〜３２、４０、４２、４７、５５、５８〜５９及び７０〜７１は、その効果が非常に優秀であることが示された。
【０２９５】
＜実験例２＞放射能標識リガンドを使用した本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体に対する選択性の調査
前記実験例１で５−ＨＴ６受容体に対して優秀な親和力を見せた化合物が、他の５−ＨＴ受容体及びドーパミン受容体に比べて５−ＨＴ６受容体に対して選択性を示すのかどうかを調べるために下記の実験を行なった。
【０２９６】
２−１：５−ＨＴ受容体ファミリーに対する結合分析
５−ＨＴ受容体ファミリーに対する結合分析は、受容体膜の供給者によって提供された試験方法にしたがって放射能リガンド結合の調査を行なった（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ／ＢｉｏＳｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｃ．）。
詳細な分析条件は、下記表４に示した。
【０２９７】
【表４】
2009542628.tif 000020
【０２９８】
２−２：ドーパミン受容体ファミリーに対する結合分析
ドーパミン受容体ファミリー（Ｄ１、Ｄ２及びＤ３）に対する結合分析は、受容体タンパク質の供給者によって提供された試験方法にしたがって、放射能リガンド結合の調査を行なった（ＢｉｏＳｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｃ．，モントリオール、カナダ）。放射能リガンドとして［３Ｈ］スピペロン（ｈＤ２Ｌ及びｈＤ３受容体、１ｎＭ）及び［３Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２（ｈＤ４．２受容体、０．０６ｎＭ）を使用した。簡単に説明すると、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３受容体結合分析のために使用された緩衝溶液は、それぞれ５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、または５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１２０ｍＭ  ＮａＣｌだった。［３Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２受容体結合分析では、緩衝溶液に５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＫＣｌ及び１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２を使用した。非特異的結合測定には、Ｄ２及びＤ３に対しては、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ，１０μＭ）を、Ｄ４受容体に対してはクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ，１０μＭ）をそれぞれ使用した。
【０２９９】
本発明の化合物を７〜８段階の濃度で準備して二重試験管で競争結合の調査を行なって、３回反復実験から得た等温線をコンピューターによる非直線形回帰分析によって計算して（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，カナダ）、ＩＣ５０（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）値を得た。
【０３００】
本発明の化合物の他のセロトニン受容体亜形及びドーパミン受容体に対する選択性結果を下記の表５に示した。
【０３０１】
【表５】
2009542628.tif 000021
【０３０２】
＊Ｎ．Ｄ．は、ＩＣ５０値を決めることができない。
【０３０３】
前記表５に示されたように、本発明の化合物は、他の５−ＨＴ受容体より５−ＨＴ６受容体で  ＩＣ５０値が顕著に低く示され、５−ＨＴ受容体と比較して５−ＨＴ６受容体に対する結合親和力が非常に高いことが示された。また、他の受容体としてのドーパミン受容体ファミリーでより、５−ＨＴ６受容体でＩＣ５０値が非常に低く示されて、ドーパミン受容体ファミリーに比較して５−ＨＴ６受容体に対する結合親和力が高いことが示された。
【０３０４】
したがって、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して高い選択性を有することを確認することができた。
【０３０５】
＜実験例３＞試験管内（インビトロ）機能研究
ＭＤＳＰＳ（ＭＤＳパーマサービスＷＯ１０１９６１２，台湾）社を通じてルートレッジ等によって公知された方法［Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ  Ｃ等，２０００年］で、ヒト５−ＨＴ６受容体が選択的に発現されたＨｅＬａ細胞でアデニリルシクラーゼ活性を測定した。
【０３０６】
詳細な分析条件は、下記の表６に示した。細胞培養液は、ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ；ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００ｍＭ  １−メチル−３−イソブチルザンチン（ＩＢＭＸ）で構成され、酵素及び本発明の化合物を添加して培養を始めた。３７℃で２０分間培養した後、ＥＩＡ（ｅｎｚｙｍｅ−ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）で細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定し、効能薬であるセロトニン（５−ＨＴ）で誘導されるｃＡＭＰ増加作用を５０％以上抑制する化合物を拮抗材に分類した。ここで、５−ＨＴ６の拮抗材として知られているメチオテピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）を比較薬物に使用した。
【０３０７】
【表６】
2009542628.tif 000022
【０３０８】
その結果は、図１に示した。
【０３０９】
図１に示したように、５−ＨＴ６受容体が選択的に発現されたＨｅＬａ細胞で効能薬であるセロトニン（５−ＨＴ）は、ｃＡＭＰ分泌を増加させたが（ＥＣ５０＝１６．９ｎＭ）、実施例４０及びメチオテピンは、セロトニンで誘導されたｃＡＭＰ増加作用を濃度依存的に抑制した。特に、実施例４０（０．００１、０．０１、０．１、１及び１０μＭ）化合物は、セロトニン（５−ＨＴ）０．３μＭで誘導されたｃＡＭＰ増加作用をそれぞれ０、３５、９５、１００及び１００％抑制することによって、優れた拮抗剤活性を示した。また、実施例４０の化合物は、上の実験条件で細胞毒性をまったく示さなかった。
【０３１０】
＜実験例４＞本発明の化合物がラットでのアポモルヒネ−誘導ＰＰＩの破壊に及ぼす影響（インビボ）測定
本発明の化合物が、抗精神病性質を有するかどうかを確認するために下記のようにラットを使用した前刺激抑制実験を実施した。
【０３１１】
驚異反応は、ＳＲ−ＬＡＢ驚異チェンバー（ｓｔａｒｔｌｅ  ｃｈａｍｂｅｒ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，米国）を使用して測定した。
【０３１２】
実験動物を扁平な床の直径が４０ｍｍであるプレキシグラスシリンダー（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ  ｃｙｌｉｎｄｅｒ）からなり、シリンダー内の行動を探知して変換させる圧電型加速度計（ｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ａｃｃｅｌｅｒｏｍｅｔｅｒ；震動センサー）と連結されて通風され、６０ｄＢの周辺雑音水準の低騒音驚異チェンバーに入れた。音響雑音バースト（Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｎｏｉｓｅ  ｂｕｒｓｔ）は、前記動物の上２４ｃｍに設置された拡声器を通じて発生させた。
【０３１３】
行動試験は、変形されたマンスバッハなどの方法［Ｍａｎｓｂａｃｈ  ＲＳ，Ｂｒｏｏｋｓ  ＥＷ，Ｓａｎｎｅｒ  ＭＡ，Ｚｏｒｎ  ＳＨ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），１９９８年、第１３５巻，１９４−２００頁］によって明条件の間、午前１０時から午後５時の間に実施した。各驚異期間は、チェンバーの６８ｄＢ基本雑音に適応するように５分の環境順応期間で始めた。下記４種の異なる試験形態で構成された試験期間を、すべての実験に対して行った：４０ｍｓの広帯域１２０ｄＢバースト（Ｐ；震動単独試験）、Ｐの１００ｍｓ前の基本雑音より１０ｄＢ大きい２０ｍｓバースト雑音（ｐＰ；前震動＋震動試験）、４０ｍｓの広帯域７８ｄＢバースト（前震動単独試験）、及び無刺激試験（基本）。各タイプの８試験を類似無作為順（ｐｓｅｕｄｏｒａｎｄｏｍ  ｏｒｄｅｒ）で行ない、総３２の試験を行ない、各試験の間に平均１５秒の間隔をおいた。５回の震動単独試験を各試験の始めと終わりに追加で実施したが、ＰＰＩ数値の計算には使用しなかった。ＰＰＩは、下記数式１を使用して前震動を実施しなかった時と比較して前震動を実施した時の驚異大きさ（ｓｔａｒｔｌｅ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）の百分率減少で定義した。
【０３１４】
［数式１］
ＰＰＩ（％）＝（１−ｐＰ試験驚異の大きさ／Ｐ試験驚異の大きさ）×１００・・数１
ラットにアポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を注入する前３０分に、実施例４０、６８、ＳＢ−２７１０４６または担体を投与（ｉ．ｐ．）し、試験のためのアポモルヒネ（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を注入後３０分に驚異チェンバーに入れた。実施例４０、６８またはＳＢ−２７１０４６は、３％ツイーン８０溶液に懸濁させて使用した。
【０３１５】
結果の統計的有意性は、処理群に対する対照群の比較のためにＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃテストで一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）法で計算した。偏差は、有意度Ｐ＜０．０５で考慮した。統計的分析は、シグマスタートソフトウェア（ＳｉｇｍａＳｔａｔ，  Ｊａｎｄｅｌ  Ｃｏ．，Ｓａｎ  Ｒａｆａｅｌ，ＣＡ）を使用して行なった。データは、平均±ＳＥＭで表示した。結果は、図２及び図３に示した。
【０３１６】
図２及び図３に示されたように、陰性対照群でラットに担体のみを投与した場合と比較して、実施例４０（２．５、５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）または実施例６０（２．５、５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を単独で投与した時は、ＰＰＩに有意な効果が示されなかった。しかし、実施例４０（Ｐ＝０．００５）、実施例６８（Ｐ＝０．０２１）及びＳＢ−２７１０４６（Ｐ＜０．０５）で前処理した時、アポモルヒネ（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）によるＰＰＩの破壊が抑制されて、抗精神性活性を示した。また、陽性対照群としてアポモルヒネを投与した場合と比較して、アポモルヒネ投与前３０分に実施例４０及び６８を投与した場合、平均驚異大きさに有意な差がなかった。しかし、ＳＢ−２７１０４６（２．５、５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、アポモルヒネに誘発されたＰＰＩの破壊が逆転されなかった。
【０３１７】
＜実験例５＞本発明の化合物がマウスのロータロッド欠損に及ぼす影響
本発明の化合物が中枢神経系及び行動に及ぼす影響を評価するために、マウスを使用して下記のようにロータロッド試験を実施した。
【０３１８】
マウスを１インチ直径の節があるプラスチック棒に乗せて６ｒｐｍで回転させて（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，ミラノ、イタリア）、試験化合物を注入した後３０、６０、９０及び１２０分に１分以内で回転する棒から落ちた個体の数を数えて（Ｄｕｎｈａｍ等，１９５７年）ロータロッド欠損（％）を計算した。中間神経毒性投与量（ｍｅｄｉａｎ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ  ｄｏｓｅ；ＴＤ５０）は、ロータロッド欠損を示した動物が５０％になる投与量で決定した。実施例４０、６８またはＳＢ−２７１０４６を３％ツイーン８０溶液に懸濁させて使用し、試験前３０分に投与した（ｉ．ｐ．）。その結果は、下記の表７に示した。
【０３１９】
【表７】
2009542628.tif 000023
【０３２０】
前記表７に示されたように、実施例４０または６８（１５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）の単一投与は、処置後１２０分間、それぞれ７５％及び１００％のロータロッド機能障害を示し、これらのＴＤ５０はそれぞれ１３９ｍｇ／ｋｇ及び１２２ｍｇ／ｋｇと計算され、実施例４０及び６８は、錐体外路系副作用（ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を誘導する傾向が、ＴＤ５０値１１２ｍｇ／ｋｇを示すＳＢ−２７１０４６よりさらに低く示された。実施例４０及び６８は、マウスにおいてＳＢ−２７１０４６よりさらに安全な薬物であることが分かる。
【０３２１】
下記では、本発明の組成物のための製剤例を例示する。
【０３２２】
＜製剤例１＞薬学的製剤の製造
１−１：散剤の製造
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ   ２ｇ
乳糖                                                             １ｇ
前記の成分を混合して気密包に充填して散剤を製造した。
【０３２３】
１−２：錠剤の製造
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ     １００ｍｇ
とうもろこし澱粉                                                   １００ｍｇ
乳糖                                                               １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                           ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
【０３２４】
１−３：カプセル剤の製造
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ    １００ｍｇ
とうもろこし澱粉                                                  １００ｍｇ
乳糖                                                              １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                          ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【０３２５】
本発明による新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体及びそれを含む薬学的組成物は、５−ＨＴ６受容体阻害活性を示すことにより、５−ＨＴ６受容体活性によって誘発される中枢神経系疾患である認識障害、アルツハイマー病、不安、うつ病、統合失調症、ストレス性疾患、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ−ｓｔｒｅｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、免疫系機能低下、精神病、パラフレニー、躁病、ひきつけ障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害の治療に有用に使用することができるので産業上の使用可能性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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