(57)【要約】  ７−ハロキナゾリンから７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを合成する方法が開示されている。１の具体的な合成としては、７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンから、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−インエチルアクリルアミド］キナゾリンを調製する。７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを合成する際に有用な中間体及び中間体を製造する方法もまた開示されている。本発明の方法により調製される７−アルキニル−４−アミノキナゾリンは、薬学的に活性な化合物として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009529045.tif 000024
を有する７−アルキニル−４−アミノキナゾリン化合物を合成する方法であって、
式中、Ｒ1は、
【化２】
2009529045.tif 000025
であり、ここで（ｉ）Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子であるか、（ｉｉ）Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基により置換され得るＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルオキシ基、４−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）ピペラジン−１−イル、ジ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）アミノ又は−Ｎ（Ｒ16）−（ＣＯ）u−（ＣＲ17Ｒ18）v−（ＣＯ）j−Ｒ19であり、ここで、Ｒ16は、水素原子、又はシアノ基若しくはＣ1〜Ｃ5アルコキシ基により置換され得るＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、ｕ及びｊはそれぞれ０又は１であり、ｖは１〜５の整数であり、Ｒ19は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、モルホリノ基、４−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）ピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）アミノであり、
Ｒ3は、
【化３】
2009529045.tif 000026
であって、ハロゲン原子により置換され得るアルキル基、モルホリノ基、４−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）ピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）アミノであり、
Ｒ2は、
【化４】
2009529045.tif 000027
であり、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒkは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）fＲ13（ここで、ｆは０〜２の整数であり、Ｒ13はＣ1〜Ｃ5アルキル基である。）、又は−ＮＲ14Ｒ15（ここで、Ｒ14及びＲ15はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル基、又はＣ1〜Ｃ5アルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ5アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ5アルキニル基、又はＣ1〜Ｃ5アルカノイル基である。）であり、
（ａ）極性非プロトン性溶媒、パラジウム触媒、及び任意でアミン脱酸剤を含む反応媒体中で、ほぼ等モル量の７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び式（ＩＡ）の化合物を反応させることにより、式（ＩＡ）
【化５】
2009529045.tif 000028
（ここで、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｙ及びｍは前記と同様に定義される）の部分を用い、７位の所で７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを誘導体化して、第１反応生成物を生成するステップと、
（ｂ）ハロゲン化剤を含む反応媒体中で、ほぼ等モル量の前記第１反応生成物及び式（ＮＨ2）−Ｒ2の化合物を反応させて、誘導体化７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを第２反応生成物として生成するステップと、
（ｃ）前記第２反応生成物を、還元条件下で還元剤と反応させて、第３反応生成物を生成するステップと、
（ｄ）前記第３反応生成物をほぼ等モル量のアシル化剤と反応させるステップとを含む方法。
【請求項２】
等モル量の前記７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び前記式（ＩＡ）の化合物が薗頭カップリング反応することによって、前記式（ＩＡ）の部分を用いて７位の所で前記７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを誘導体化し、前記薗頭カップリング反応を、約２０℃から約１００℃の温度で、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で行い、前記還元条件を、約２：１の還元剤：前記第２反応生成物のモル比で還元剤及びルイス酸を使用して行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
（ｂ）前記還元剤を、ヒドラジン、水素ガス、フェニルヒドラジン、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／Ｈ2Ｏ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、ＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4、Ｆｅ及びＮａ2Ｓからなる群から選択し、
（ｃ）前記アシル化剤を、（ｉ）カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに（ｉｉ）カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
（ｄ）前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、
（ｅ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
（ａ）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
（ｂ）前記還元剤が、ヒドラジンであり、
（ｃ）前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ3であり、
（ｄ）前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せに由来する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンを合成する方法であって、
（ａ）ほぼ等モル量の７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール及び３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを
（ｉ）約０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉ）ハロゲン化剤を含む反応媒体中で
反応させて、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンを生成するステップと、
（ｂ）前記４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンを還元剤と、
（ｉ）約２：１の還元剤：４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンのモル比で、
（ｉｉ）約２０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉｉ）ルイス酸を含む反応媒体中で
反応させて、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリンを生成するステップと、
（ｃ）ほぼ等モル量の前記４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン及びアシル化剤を、約０℃から約４０℃の温度で、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。
【請求項６】
（ａ）前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
（ｂ）前記還元剤を、ヒドラジン、水素ガス、フェニルヒドラジン、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／Ｈ2Ｏ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、ＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4、Ｆｅ及びＮａ2Ｓからなる群から選択し、
（ｃ）前記アシル化剤を、（ｉ）カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに（ｉｉ）カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
（ｄ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
（ｂ）前記還元剤が、ヒドラジンであり、
（ｃ）前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ3であり、
（ｄ）前記アシル化剤は、アクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せから得られ、
（ｅ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オールを、７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジンの薗頭カップリング反応により合成する請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記薗頭カップリング反応を、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で行う請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンを合成する方法であって、
（ａ）ほぼ等モル量の７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジンを
（ｉ）約１０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉ）アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で
反応させて、７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オールを生成するステップと、
（ｂ）ほぼ等モル量の前記７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール及び３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを
（ｉ）約０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉ）ハロゲン化剤を含む反応媒体中で
反応させて、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンを生成するステップと、
（ｃ）前記４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンを還元剤と、
（ｉ）約２：１の還元剤：４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンのモル比で、
（ｉｉ）約２０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉｉ）ルイス酸を含む反応媒体中で
反応させて、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリンを生成するステップと、
（ｄ）ほぼ等モル量の前記４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン及びアシル化剤を、約０℃から約４０℃の温度で、アミン脱酸剤を含み得る反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。
【請求項１１】
（ａ）前記極性非プロトン性溶媒を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択し、
（ｂ）前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
（ｃ）前記還元剤を、ヒドラジン、Ｚｎ／水、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮａＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ3、Ｆｅ、Ｆｅ／ＨＯＡＣ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、Ｎａ2Ｓ2、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、（ＮＨ4）2Ｓ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、Ａｌ2Ｔｅ3／Ｈ2、ＰｈＮＨＮＨ2（フェニルヒドラジン）、ＮａＯ2ＣＨ／ＫＨ2ＰＯ4、ＣＯ／Ｈ2Ｏ／Ｓｅ／Ｅｔ3Ｎ、Ｆｅ（ＣＯ）5、Ｆｅ3（ＣＯ）12／Ａｌ2Ｏ3、水素ガス及びＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4からなる群から選択し、
（ｄ）前記アシル化剤を、（ｉ）カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに（ｉｉ）カルボン酸誘導体からなる群から選択する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、
（ｂ）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
（ｃ）前記還元剤が、ヒドラジンであり、
（ｄ）前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ3であり、
（ｅ）前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せに由来する請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＡ）
【化６】
2009529045.tif 000029
の部分を用いて７位の所で７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを誘導体化する方法であって、
式中、（ｉ）Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子であるか、（ｉｉ）Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基により置換され得るＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｙは、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルオキシ基、４−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）ピペラジン−１−イル、ジ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）アミノ又は−Ｎ（Ｒ16）−（ＣＯ）u−（ＣＲ17Ｒ18）v−（ＣＯ）j−Ｒ19（ここで、Ｒ16は、水素原子、又はシアノ基若しくはＣ1〜Ｃ5アルコキシ基により置換され得るＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、ｕ及びｊはそれぞれ０又は１であり、ｖは１〜５の整数であり、Ｒ19は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、モルホリノ基、４−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）ピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）アミノである。）であり、ほぼ等モル量の７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び式（ＩＡ）の化合物を約２０℃から約１００℃の温度で、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で反応させるステップを含む方法。
【請求項１４】
前記７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び前記式（ＩＡ）の化合物の薗頭カップリング反応により、前記式（ＩＡ）の部分を用いて７位の所で前記７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを誘導体化する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薗頭カップリング反応を、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシド及び塩化パラジウム触媒を含む反応媒体中で行う請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式
【化７】
2009529045.tif 000030
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中でほぼ等モル量の式（Ｉ）
【化８】
2009529045.tif 000031
及び式（ＩＩ）
【化９】
2009529045.tif 000032
の化合物を反応させることにより、前記式（ＩＩ）の化合物を用いて７位の所で前記式（Ｉ）の化合物を誘導体化して、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2009529045.tif 000033
の化合物を得るステップと、
（ｂ）ほぼ等モル量の前記式（ＩＩＩ）の化合物及び３−クロロ−４−フルオロアニリンを、ハロゲン化剤を含む反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）
【化１１】
2009529045.tif 000034
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）約２：１の還元剤：前記式（ＩＶ）の化合物のモル比で、ルイス酸を含み得る反応媒体中において前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｖ）
【化１２】
2009529045.tif 000035
の化合物を生成するステップと、
（ｄ）ほぼ等モル量の前記式（Ｖ）の化合物及びアシル化剤を、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。
【請求項１７】
（ａ）前記極性非プロトン性溶媒を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択し、
（ｂ）前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
（ｃ）前記還元剤を、ヒドラジン、Ｚｎ／水、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮａＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ3、Ｆｅ、Ｆｅ／ＨＯＡＣ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、Ｎａ2Ｓ2、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、（ＮＨ4）2Ｓ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、Ａｌ2Ｔｅ3／Ｈ2、ＰｈＮＨＮＨ2（フェニルヒドラジン）、ＮａＯ2ＣＨ／ＫＨ2ＰＯ4、ＣＯ／Ｈ2Ｏ／Ｓｅ／Ｅｔ3Ｎ、Ｆｅ（ＣＯ）5、Ｆｅ3（ＣＯ）12／Ａｌ2Ｏ3、水素ガス、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨ及びＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4からなる群から選択し、
（ｄ）前記アシル化剤を、（ｉ）カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに（ｉｉ）カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
（ｅ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、
（ｂ）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
（ｃ）前記還元剤が、ヒドラジンであり、
（ｄ）前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ3であり、
（ｅ）前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せに由来する請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式
【化１３】
2009529045.tif 000036
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）ほぼ等モル量の式（ＩＩＩ）
【化１４】
2009529045.tif 000037
の化合物及び３−クロロ−４−フルオロアニリンを、ハロゲン化剤を含む反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）
【化１５】
2009529045.tif 000038
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）約２：１の還元剤：前記式（ＩＶ）の化合物のモル比で、ルイス酸を含み得る反応媒体中において前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｖ）の化合物
【化１６】
2009529045.tif 000039
を生成するステップと、
（ｃ）ほぼ等モル量の前記式（Ｖ）の化合物及びアシル化剤を、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。
【請求項２０】
（ａ）前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
（ｂ）前記還元剤を、ヒドラジン、Ｚｎ／水、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮａＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ3、Ｆｅ、Ｆｅ／ＨＯＡＣ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、Ｎａ2Ｓ2、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、（ＮＨ4）2Ｓ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、Ａｌ2Ｔｅ3／Ｈ2、ＰｈＮＨＮＨ2（フェニルヒドラジン）、ＮａＯ2ＣＨ／ＫＨ2ＰＯ4、ＣＯ／Ｈ2Ｏ／Ｓｅ／Ｅｔ3Ｎ、Ｆｅ（ＣＯ）5、Ｆｅ3（ＣＯ）12／Ａｌ2Ｏ3、水素ガス、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨ及びＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4からなる群から選択し、
（ｃ）前記アシル化剤を、（ｉ）カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに（ｉｉ）カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
（ｄ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
（ｂ）前記還元剤が、ヒドラジンであり、
（ｃ）前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ3であり、
（ｄ）前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せに由来する請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式
【化１７】
2009529045.tif 000040
の化合物を合成する方法であって、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で、ほぼ等モル量の式（Ｉ）
【化１８】
2009529045.tif 000041
及び式（ＩＩ）
【化１９】
2009529045.tif 000042
の化合物を反応させることにより、前記式（ＩＩ）の化合物を用いて７位の所で前記式（Ｉ）の化合物を誘導体化するステップを含む方法。
【請求項２３】
式
【化２０】
2009529045.tif 000043
の化合物。
【請求項２４】
４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンを合成する方法であって、
（ａ）ほぼ等モル量の７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール及びＮ−保護−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを、
（ｉ）約０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉ）ハロゲン化剤及び塩基を含む反応媒体中で
反応させて、４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンを生成するステップと、
（ｂ）前記４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンを還元剤と
（ｉ）約２：１の還元剤：４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンのモル比で、
（ｉｉ）約２０℃から約９０℃の温度で、ルイス酸を含み得る反応媒体中において
反応させて、４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリンを生成するステップと、
（ｃ）ほぼ等モル量の前記４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン及びアシル化剤を、約０℃から約４０℃の温度で、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。
【請求項２５】
（ａ）前記Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンが、Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンであり、
（ｂ）前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
（ｃ）前記還元剤を、ヒドラジン、Ｚｎ／水、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮａＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ3、Ｆｅ、Ｆｅ／ＨＯＡＣ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、Ｎａ2Ｓ2、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、（ＮＨ4）2Ｓ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、Ａｌ2Ｔｅ3／Ｈ2、ＰｈＮＨＮＨ2（フェニルヒドラジン）、ＮａＯ2ＣＨ／ＫＨ2ＰＯ4、ＣＯ／Ｈ2Ｏ／Ｓｅ／Ｅｔ3Ｎ、Ｆｅ（ＣＯ）5、Ｆｅ3（ＣＯ）12／Ａｌ2Ｏ3、水素ガス及びＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4、ＮａＨ、ＬｉＨ及びＫＨからなる群から選択し、
（ｄ）前記アシル化剤を、（ｉ）カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに（ｉｉ）カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
（ｅ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）前記Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンが、Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンであり、
（ｂ）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
（ｃ）前記還元剤が、ヒドラジンであり、
（ｄ）前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ3であり、
（ｅ）前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せに由来し、
（ｆ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オールを、７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジンの薗頭カップリング反応により合成する請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記薗頭カップリング反応を、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で行う請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンを合成する方法であって、
（ａ）ほぼ等モル量の７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジンを
（ｉ）約１０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉ）アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で
反応させて、７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オールを生成するステップと、
（ｂ）ほぼ等モル量の前記７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール及びＢｏｃ−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを、
（ｉ）約０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉ）ハロゲン化剤を含む反応媒体中で
反応させて、４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンを生成するステップと、
（ｃ）前記４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンを還元剤と、
（ｉ）約２：１の還元剤：４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンのモル比で、
（ｉｉ）約２０℃から約９０℃の温度で、
（ｉｉｉ）ルイス酸を含み得る反応媒体中で
反応させて、４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリンを生成するステップと、
（ｄ）ほぼ等モル量の前記４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン及びアシル化剤を、約０℃から約４０℃の温度で、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。
【請求項３０】
式
【化２１】
2009529045.tif 000044
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で、ほぼ等モル量の式（Ｉ）
【化２２】
2009529045.tif 000045
及び式（ＩＩ）
【化２３】
2009529045.tif 000046
の化合物を反応させることにより、前記式（ＩＩ）の化合物を用いて７位の所で前記式（Ｉ）の化合物を誘導体化して、式（ＩＩＩ）
【化２４】
2009529045.tif 000047
の化合物を得るステップと、
（ｂ）ほぼ等モル量の前記式（ＩＩＩ）の化合物及びＢｏｃ−３−クロロ−４−フルオロアニリンを、ハロゲン化剤を含む反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）
【化２５】
2009529045.tif 000048
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）約２：１のヒドラジン：前記式（ＩＶ）の化合物のモル比で、ルイス酸を含む反応媒体中において前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｖ）
【化２６】
2009529045.tif 000049
の化合物を生成するステップと、
（ｄ）ほぼ等モル量の前記式（Ｖ）の化合物及びアシル化剤を、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。
【請求項３１】
（ａ）前記極性非プロトン性溶媒を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択し、
（ｂ）前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
（ｃ）前記還元剤を、ヒドラジン、Ｚｎ／水、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮａＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ3、Ｆｅ、Ｆｅ／ＨＯＡＣ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、Ｎａ2Ｓ2、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、（ＮＨ4）2Ｓ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、Ａｌ2Ｔｅ3／Ｈ2、ＰｈＮＨＮＨ2（フェニルヒドラジン）、ＮａＯ2ＣＨ／ＫＨ2ＰＯ4、ＣＯ／Ｈ2Ｏ／Ｓｅ／Ｅｔ3Ｎ、Ｆｅ（ＣＯ）5、Ｆｅ3（ＣＯ）12／Ａｌ2Ｏ3、水素ガス、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨ及びＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4からなる群から選択し、
（ｄ）前記アシル化剤を、（ｉ）カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに（ｉｉ）カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
（ｅ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、
（ｂ）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
（ｃ）前記還元剤が、ヒドラジンであり、
（ｄ）前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ3であり、
（ｅ）前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せに由来し、
（ｆ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式
【化２７】
2009529045.tif 000050
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）ほぼ等モル量の式（ＩＩＩ）
【化２８】
2009529045.tif 000051
の化合物及びＢｏｃ−３−クロロ−４−フルオロアニリンを、ハロゲン化剤を含む反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化２９】
2009529045.tif 000052
を生成するステップと、
（ｂ）約２：１の還元剤：前記式（ＩＶ）の化合物のモル比で、ルイス酸を含み得る反応媒体中において前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｖ）
【化３０】
2009529045.tif 000053
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）ほぼ等モル量の前記式（Ｖ）の化合物及びアシル化剤を、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。
【請求項３４】
（ａ）前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
（ｂ）前記還元剤を、ヒドラジン、Ｚｎ／水、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮａＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ3、Ｆｅ、Ｆｅ／ＨＯＡＣ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、Ｎａ2Ｓ2、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、（ＮＨ4）2Ｓ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、Ａｌ2Ｔｅ3／Ｈ2、ＰｈＮＨＮＨ2（フェニルヒドラジン）、ＮａＯ2ＣＨ／ＫＨ2ＰＯ4、ＣＯ／Ｈ2Ｏ／Ｓｅ／Ｅｔ3Ｎ、Ｆｅ（ＣＯ）5、Ｆｅ3（ＣＯ）12／Ａｌ2Ｏ3、水素ガス、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨ及びＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4からなる群から選択し、
（ｃ）前記アシル化剤を、（ｉ）カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに（ｉｉ）カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
（ｄ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
（ａ）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
（ｂ）前記還元剤が、ヒドラジンであり、
（ｃ）前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ3であり、
（ｄ）前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せに由来し、
（ｅ）前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野は、合成有機化学、より詳細には、製薬化学及びキナゾリン誘導体である。
【０００２】
本出願は、２００６年３月３日に出願された同一タイトルの仮出願第ＵＳ６０／７７８８０５号の優先権による利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４は、ＥｒｂＢファミリーに属し、細胞内のシグナル変換において相互作用するヘテロ複合体を生成する。ＥＧＦ受容体及びＨＥＲ２の同時発現は、腫瘍発生を促進し、これは、乳癌、口腔癌及び肺ガンにおける予後の悪さと関連し、乳癌における内分泌療法に対する耐性と関連している。
【０００４】
ある種の４−アミノキナゾリンは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及びＨＥＲ２チロシンキナーゼを阻害し、幅広い様々な癌の治療において有用であることが証明されている。米国特許出願公開第２００４／０１１６４２２号（その開示全体が参照により援用される）は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及びＨＥＲ２チロシンキナーゼの有用な阻害剤である７−アルキニル−４−アミノキナゾリンの合成を開示している。ＰＣＴ国際公開第２００５／０５１９２４号もまた、７−アルキニル−４−アミノキナゾリンの合成を記載している。
【０００５】
米国特許出願公開第２００４／０１１６４２２号に開示されている有用な抗癌剤には、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンが含まれ、これは、次の構造を有する。
【０００６】
【化１】
2009529045.tif 000002
【０００７】
米国特許出願公開第２００４／０１１６４２２号に記載されている合成は、４−アミノキナゾリンの７位をアセチレン部分で置換している。これらの合成は、アセチレン部分を４−アミノキナゾリンのファーマコア（ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ）の生成前に採り入れることができれば、単純化され生産効率が高められて、必要な工程ステップの数が低減されるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、７−アルキニル−４−アミノキナゾリン抗癌剤を製造するための新規で改善された製法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、高い生産性で７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを合成するための、改善され、容易に大規模化可能な製造方法を提供する。本発明の方法は、７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを製造するために必要な工程ステップの数を最小化し、精製される生成物の高生産性を達成する。
【００１０】
１つの実施形態として、本発明は、式（Ｉ）を有する７−アルキニル−４−アミノキナゾリン化合物を合成する方法を提供する。
【００１１】
【化２】
2009529045.tif 000003
【００１２】
ここで、Ｒ1は、
【００１３】
【化３】
2009529045.tif 000004
【００１４】
であり、（ｉ）Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子であるか、（ｉｉ）Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基によって置換され得るＣ1〜Ｃ5アルキル基であって、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルオキシ基、４−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）ピペラジン−１−イル、ジ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）アミノ又は−Ｎ（Ｒ16）−（ＣＯ）u−（ＣＲ17Ｒ18）v−（ＣＯ）j−Ｒ19（ここで、Ｒ16は水素原子、又はシアノ基若しくはＣ1〜Ｃ5アルコキシ基により置換され得るＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、ｕ及びｊはそれぞれ０又は１であり、ｖは１〜５の整数であり、Ｒ19は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、モルホリノ基、４−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）ピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）アミノである。）である。
Ｒ3は、
【００１５】
【化４】
2009529045.tif 000005
【００１６】
であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、又はハロゲン原子、モルホリノ基、４−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）ピペラジン−１−イル若しくはジ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）アミノにより置換され得るＣ1〜Ｃ5アルキル基である。そして、Ｒ2は、
【００１７】
【化５】
2009529045.tif 000006
【００１８】
であり、ｎは０〜３の整数であり、Ｒkは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）fＲ13（ここで、ｆは０〜２の整数であり、Ｒ13はＣ1〜Ｃ5アルキル基である。）、又は−ＮＲ14Ｒ15（ここで、Ｒ14及びＲ15はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル基、Ｃ1〜Ｃ5アルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ5アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ5アルキニル基、又はＣ1〜Ｃ5アルカノイル基である。）である。
【００１９】
合成する方法は、
（ａ）薗頭カップリング（例えば、薗頭ほか、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５年、４４６７参照）、又は７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの７位の塩素をアセチレン部分で置換するために有利な他の反応条件若しくは構造（例えば、本明細書の実施例１及び２に明記されている条件）によって、ほぼ等モル量の７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び式（ＩＡ）の化合物を約２０℃から約１００℃の温度で反応させることにより、式（ＩＡ）
【００２０】
【化６】
2009529045.tif 000007
【００２１】
（ここで、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｙ及びｍは、前記と同様に定義される）の部分を用いて７位の所で７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを誘導体化して第１反応生成物を生成するステップと、
（ｂ）ハロゲン化剤（例えばＳＯＣｌ2）を含む反応媒体中において、約０℃から約１００℃の温度で、前記第１反応生成物をほぼ等モル量の化学式（ＮＨ2）−Ｒ2の化合物と反応させて、誘導体化７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを第２反応生成物として生成するステップと（ここで、Ｒ2は前記と同様に定義される）、
（ｃ）例えば、ヒドラジンなどの還元剤及びＦｅＣｌ3などのルイス酸を用い、約２０℃から約１００℃の温度かつ約２：１のヒドラジン：第２反応生成物のモル比で、例えば第２反応生成物を還元条件下で反応させることにより、前記第２反応生成物のニトロ基を還元して第３反応生成物を生成することを、第２及び第３反応生成物中のアセチレン及びハロ芳香族官能基と相容性な反応条件下において行うステップと、
（ｄ）約０℃から約５０℃の温度で、前記第３反応生成物を、ほぼ等モル量のアクリル酸、例えばアクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）の組合せにより生じるアシル化剤と反応させるステップとを含む。前記のようにニトロ基をアミン基に還元するために使用することができる他の還元条件には、Ｚｎ／水、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮａＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ3、Ｆｅ、Ｆｅ／ＨＯＡＣ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、Ｎａ2Ｓ2、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、（ＮＨ4）2Ｓ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、Ａｌ2Ｔｅ3／Ｈ2、ＰｈＮＨＮＨ2（フェニルヒドラジン）、ＮａＯ2ＣＨ／ＫＨ2ＰＯ4、ＣＯ／Ｈ2Ｏ／Ｓｅ／Ｅｔ3Ｎ、Ｆｅ（ＣＯ）5、Ｆｅ3（ＣＯ）12／Ａｌ2Ｏ3の中の１種又は複数が含まれる。当業者であれば、分子中の他の官能基とのあらゆる好ましくない反応を最小化しつつ高収率のアミン還元生成物（ニトロ基還元から）が生じるように、還元条件が類似文献の調製から適用又は選択され得ることが分かるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の方法は、ほぼ大気圧で実施され、本明細書に記載されている又は当業者が決定できる反応成分量及び反応媒体を使用して、ワンポット又は複数ステップで実施することができる。
【００２３】
１つの実施形態としては、本発明は、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンを合成する方法を提供するが、これは、
（ａ）７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（Ａ）をほぼ等モル量の３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン（ＣＦＡ）と、約０℃から約１００℃の温度で、ハロゲン化剤（例えば、ハロゲン化チオニル若しくはオキシ塩化リン又は本明細書で定義される他のハロゲン化剤）を含む反応媒体中で反応させて、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリン（Ｂ）を生成するステップと、
（ｂ）例えば、ルイス酸（例えばＦｅＣｌ3）を含む反応媒体中において、約２０℃から約１００℃の温度で、約２：１のヒドラジン：４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンのモル比であるヒドラジンと、還元条件で４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリン（Ｂ）を反応させて、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン（Ｃ）を生成するするステップと、
（ｃ）４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン（Ｃ）をほぼ等モル量のアクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）と、約０℃から約５０℃の温度で、トリエチルアミン又は他のアミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップ（アミン脱酸剤は、反応の間に生じる酸と錯体を作ってアミン酸塩を生成し酸を不活性にするが、それ以外では反応に関係しないアミン化合物である。）による。アミン脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン及びピリジンである。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明は、４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンの薬剤として許容できる塩（例えばトシル酸塩）を合成する方法を提供し、これは、
（ａ）７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（Ａ）をほぼ等モル量のＮ−保護−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン誘導体、例えば、Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン誘導体（Ｂｏｃ−ＣＦＡ）と、約０℃から約１００℃の温度で、ハロゲン化剤（例えば、ハロゲン化チオニル若しくはオキシ塩化リン又は本明細書に定義される他のハロゲン化剤）及び塩基、好ましくはＮａＨなどの強塩基（水素化ナトリウム。他の強塩基としては、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ２ＣＯ3などの数多くの他の塩基の中で、例えば、ブチルリチウム又はフェニルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムジアルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、第３級カリウムブチラート、ナトリウムアミド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2である。）を含む反応媒体中で反応させて、４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリン、例えば４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリン（Ｂ1）を生成するステップと、
（ｂ）４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリン、例えば４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリン（Ｂ1）を、約２：１のヒドラジン：４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリンのモル比であるヒドラジンと、約２０℃から約１００℃の温度で、ルイス酸（例えばＦｅＣｌ3）を含む反応媒体中で反応させて、４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン、例えば４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン（Ｃ1）を生成するステップと、
（ｃ）４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン、例えば４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン（Ｃ1）をほぼ等モル量のアクリル酸及び塩化アクリロイル（ＡＣＣ）と、約０℃から約５０℃の温度で、トリエチルアミンなどのアミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させて、４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリン、例えば４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリン（Ｄ1）を生成するステップと、
（ｄ）４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリン、例えば４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリン（Ｄ1）を、保護基を除去する条件下、例えば（Ｂｏｃ基の場合などでは）アルコールからなる酸性反応媒体、例えばＴｓＯＨ及びメタノールからなる酸性反応媒体中で脱保護するステップによる。
【００２５】
前記の好ましい実施形態の例を、次の反応スキームにより図示する。
【００２６】
【化７】
2009529045.tif 000008
【００２７】
前記の好ましい実施形態のステップ（ａ）は、ＣＦＡ誘導体を使用することができ、ここで、その中のＣＦＡアミン基は、特にｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、他の置換オキシカルボニル（例えばＮ−アルファフルオレニルオキシカルボニル、ヘキサジエニルオキシカルボニル）基などの酸除去可能な（酸に不安定な）保護基、メチル若しくはエチルカルバメート（様々な条件下で脱保護）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）若しくはトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基（水中、約４．２のｐＨで、Ｚｎなどの還元剤で脱保護）などの様々なカルバメート基、又はメチルトリチル基若しくはメトキシトリチル基などのトリチル基を含む様々な保護基により保護されている。本発明で使用することができる別の保護基を網羅する列挙は、文献のＰｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」又はＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」に見ることができる。どの保護基が使用されるかに関わらず、前記の好ましい実施形態のステップ（ｂ）〜（ｄ）は同様に進行し、違いは、分子内の他の基にそれほどの衝撃を与えずに保護基を効果的に除去するように、保護基を除去する間の条件の変更のみである。
【００２８】
下記の反応スキームに図示されているように、３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル（ＰＢＮ）を用いて、７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３）を７位の所で誘導体化することにより、７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（Ａ）を生成することができる。反応例では、これは約２０℃から約１００℃の温度で、ほぼ等モル量の１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジン及び７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを用い、トリエチルアミンなどのアミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド、最も好ましくはジメチルスルホキシド）及びパラジウム触媒（最も好ましくは塩化パラジウム触媒）を含む反応媒体中で行われる。
【００２９】
【化８】
2009529045.tif 000009
【００３０】
あるいは、次の反応に示すように、溶媒、好ましくはＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒を含む反応媒体中において、約２０℃から約１００℃以上の温度で、ほぼ等モル量の１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジン及び７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを反応させることで、３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル（ＰＢＮ）を用いて７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３）を７位の所で誘導体化することにより、７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（Ａ）を生成することができる。
【００３１】
【化９】
2009529045.tif 000010
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、化合物７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（Ａ）
【００３３】
【化１０】
2009529045.tif 000011
【００３４】
を提供し、これは前記のように、７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを合成する際の中間体として有用である。
【００３５】
さらに他の実施形態では、本発明は、薗頭カップリング又は７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの７位の塩素をアセチレン部分で置換することに有利に働く他の反応作用によって、ほぼ等モル量の７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び式（ＩＡ）の化合物を約２０℃から約１００℃の温度で反応させることにより、式（ＩＡ）の部分を用いて７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３）
【００３６】
【化１１】
2009529045.tif 000012
【００３７】
を７位の所で誘導体化するステップを含む方法を提供する。
【００３８】
さらに他の実施形態では、本発明は、７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの７位の塩素の置換に有利な反応条件で、７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３）及び１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジン（ＰＢＮ）を反応させることにより、７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（Ａ）を合成する方法を提供する。例えば、７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３）及び１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジン（ＰＢＮ）を、トリエチルアミン又は他のアミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド、最も好ましくはジメチルスルホキシド）及びパラジウム触媒（好ましくは塩化パラジウム触媒）を含む反応媒体中で、次の反応スキームに従い反応させる。
【００３９】
【化１２】
2009529045.tif 000013
【００４０】
本発明のこれらの形態及び他の形態を、次の詳細な説明でさらに記載する。
【００４１】
他に示されていない限り、次の定義が適用される。
【００４２】
本明細書で使用される「化合物」の用語は、文脈内で他に示されていない限り、本明細書に開示されているいずれかの特定の化学化合物を指す。本発明の化合物には、本発明の化合物の全ての立体異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体及び全ての光学異性体並びに文脈内における関連類似体（例えばＲ及びＳ鏡像異性体）、さらに、このような異性体のラセミ、ジアステレオ異性体及び他の混合物、さらに、化合物の全ての多形体及び塩が状況に応じて含まれる。
【００４３】
「保護基」の用語は、アミン基などの分子中の官能基をさらなる反応条件に対して不活性にし、分子の残りにそれほどの衝撃を及ぼさない様態で容易に除去することができる基を指している。「酸除去可能な保護基」は、酸性状態で除去される前記で定義された保護基である。
【００４４】
本明細書で使用される「アルキル」の用語には、他に示されていない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環式部分又はそれらの組合せを有する、飽和及び一価Ｃ1からＣ7炭化水素基が含まれる。好ましくは、Ｃ1からＣ5アルキルである。
【００４５】
「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル及びイソブテニルなどの、２から約７個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含む分枝鎖又は非分枝鎖炭化水素基を意味する。好ましくは、Ｃ1からＣ5アルケニルである。
【００４６】
「アルキニル」は、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル及びイソブチニルなどの、２から約７個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含む分枝鎖又は非分枝鎖炭化水素基を意味する。好ましくは、Ｃ1からＣ5アルキニルである。
【００４７】
「アルコキシ基」は、これらに限定されないが、エーテル結合を介して結合しているアルキル基が含まれる。即ち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルとして表すことができる。ここで、アルキルは前述のとおり定義される。好ましくは、Ｃ1からＣ5アルコキシ基である。
【００４８】
「アルカノイル基」は、特にアセチル、プロピオニル及びブチリルなどのアルカンカルボン酸に由来するアシル基を意味する。
【００４９】
「４−Ｃ1〜Ｃ5アルキルピペラジン−１−イル」は、４位の所が前記で定義されたアルキルにより置換されているピペラジン−１−イル基を意味する。好ましくは、４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【００５０】
「ハロゲン化剤」は、ハロゲン原子を化合物に導入する薬剤であり、これらに限定されないが、これにはハロゲン化チオニル（好ましくは塩化チオニル）又はオキシ塩化リン、さらにハロゲン化リン（例えば三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン）及び塩酸が含まれる。
【００５１】
「還元剤」及び「塩基」には、これらに限定されないが、ヒドラジン、さらに水素ガス（通常、Ｐｔ又はＰｄなどの金属触媒を伴う）、フェニルヒドラジン、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／Ｈ2Ｏ、ＮａＢＨ4／ＣｕＣｌ、ＮａＢＨ4／ＴｉＣｌ4、Ｆｅ、Ｎａ2Ｓ、ＮａＨ、ＬｉＨ及びＫＨ、さらに本明細書に別に述べられている他の例が含まれる。
【００５２】
「ルイス酸」には、これらに限定されないが、ＦｅＣｌ3、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、五塩化ニオブ及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）が含まれる。
【００５３】
特に「強塩基」を含む「塩基」は、上述のとおりである。これらは通常、弱酸からプロトンを取り出して、反応に関係しうる強求核種を生じさせることにより、反応を促進する。
【００５４】
「Ｎ−保護」の用語は、「４−［Ｎ−保護−３−クロロ−４−フルオロフェニル］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリン」などの化学名称で使用する場合、例えばキナゾリン４位の所に位置するその窒素原子置換基が、本明細書で定義された除去可能な、好ましくは酸除去可能な保護基により保護されていることを意味する。
【００５５】
「第２反応生成物を還元剤及びルイス酸と反応させる」とは、第２及び第３反応生成物中のアセチレン及びハロ芳香族官能基と相容性な反応条件で、第２反応生成物のニトロ基を還元させて、第３反応生成物を生成すること、即ち、芳香族ニトロ化合物を選択的に還元して芳香族アミンにするために有利に働く反応条件で、第２反応生成物を還元剤及びルイス酸（例えばＦｅＣｌ3、ＢＦ3）又は適切な不均一系若しくは均一系触媒（例えばＰｄ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｒｕ又はＲｈベースの触媒）と反応させることを伴う。好ましくは、ヒドラジンが還元剤であり、ＦｅＣｌ3がルイス酸である。分子中の他の官能基に影響を及ぼすことなく、芳香族ニトロ基を還元する他の多くの方法も、使用することが可能である。
【００５６】
「アシル化剤」には、アクリル酸又はより一般的にはカルボン酸と、塩化アクリロイル（ＡＣＣ）、カルボジイミド試薬（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ｐｙＢＯＰなどの活性化剤又は任意の他の知られている活性化剤との組合せに由来するアシル化剤が含まれる。あるいは、酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）、チオエステル、無水物又はエステルなどのカルボン酸誘導体をアシル化剤として、第３級若しくは芳香族アミン（例えばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びルチジン）などの活性化剤の不在下又は存在下に（即ち、任意で組み合わせられて）使用することができる。
【００５７】
「パラジウム触媒」には、これらに限定されないが、特にＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2（パラジウムジベンジリデンアセトン）、ＰｄＣｌ2、（ＣＨ3ＣＮ）2ＰｄＣｌ2が含まれる。
【００５８】
「極性非プロトン性溶媒」には、これらに限定されないが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、好ましくはジメチルスルホキシドが含まれる。
【００５９】
「ほぼ等モル量」は、反応の状況において、本発明の様々な反応ステップにおける反応成分の量を記載するために使用されており、ここで反応成分の比は、ほぼ１対１である。状況においてこのような量は、約２：１から約１：２、約１．５：１から約１：１．５若しくは約１．２５：１から約１：１．２５又は約１：１で変動し得る。
【００６０】
本明細書で特定された化合物は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ  ６．０（登録商標）構造＝名称アルゴリズムを使用することにより、又は当業者に認められている規則（例えばＣＡＳ、ＩＵＰＡＣ）により名称及び数が付けられ得る。あらゆる化合物の特定に関し、ここで明記された前記構造が優先する。
【００６１】
本発明を、次の実施例でさらに詳述するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【００６２】
【化１３】
2009529045.tif 000014
【００６３】
ＰＢＮ（１９９．５ｇ、１．２モル、１．２当量）（１−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−４−メチル−ピペラジン）を酢酸イソプロピルに１Ｌの体積になるまで溶かす。化合物３（２２６ｇ、１モル）（７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）及びＰｄＣｌ2（５．３２ｇ、０．０３モル、３モル％）に続いて、Ｅｔ3Ｎ（２．０２４ｇ、２０モル、２０当量）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１５６．３ｇ、２モル）を溶液に加える。生じた溶液を８５℃に６時間加熱し、次いで大気温度に冷却する。水（５Ｌ）を加え、混合物を攪拌して相に分離する。有機相を水（３Ｌ）で２回抽出し、混合した水相を酢酸イソプロピル（２Ｌ）で２回抽出する。活性炭（２５ｇ）を混合した有機相に加え、混合物を３０分攪拌して濾過する。生じた溶液を回転蒸発により乾燥するまで濃縮し、残留物をメタノール／酢酸エチルで再結晶化させると、生成物Ａ（２４９〜２８４ｇ、収率７０〜８０％）（７−［３−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール）が９９％より高い純度で得られる。
【実施例２】
【００６４】
【化１４】
2009529045.tif 000015
【００６５】
ＰＢＮ（１９９．５ｇ、１．２モル、１．２当量）を酢酸イソプロピルに１Ｌの体積まで溶かす。化合物３（２２６ｇ、１モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３．３７ｇ、０．０１５モル、１．５モル％）及びＰＰｈ3（７．８７ｇ、０．０３モル、３モル％）に続いて、Ｅｔ3Ｎ（２．０２４ｇ、３モル、３当量）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２Ｌ）を溶液に加える。生じた溶液を２５℃で４時間攪拌し、次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、５％ｖ／ｖ）の水溶液に注ぐ。混合物を酢酸イソプロピル（２Ｌ）で２回抽出し、混合した有機相を水性ＴＭＥＤＡの別の部分と共に取り除く。有機相を分離し、活性炭（２５ｇ）を加える。その混合物を３０分間攪拌して濾過し、生じた溶液を回転蒸発により乾燥するまで濃縮し、残留物をメタノール／酢酸エチルで再結晶化させると、生成物Ａ（３０２〜３２０ｇ、収率８５〜９０％）が９９％より高い純度で得られる。
【実施例３】
【００６６】
【化１５】
2009529045.tif 000016
【００６７】
化合物Ａ（３５５ｇ、１モル）をトルエン（２Ｌ）に溶かす。塩化チオニル（ＳＯＣｌ2、５９５ｇ、５モル、５当量）及びＤＭＦ（３．６５ｇ、０．０５モル、０．０５当量）を加え、混合物を４時間加熱して還流する。生じた溶液を０℃に冷却し、３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＣＦＡ、１７４．７ｇ、１．２モル、１．２当量）を、２−メトキシエタノールの１Ｍ溶液として加える。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで生成物Ｂを水（２Ｌ）で抽出し、炭（２０ｇ）で有機相を処理し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮することにより精製する。残留物をメタノール／酢酸エチルで再結晶化させると、生成物Ｂ（３８６〜４１０ｇ、収率８０〜８５％）（４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［ニトロ］キナゾリン）が９９％より高い純度で得られる。
【実施例４】
【００６８】
【化１６】
2009529045.tif 000017
【００６９】
化合物Ａ（３５５ｇ、１モル）をトルエン（２Ｌ）に溶かす。塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3、２３０ｇ、１．５モル、１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２５８．５ｇ、２モル、２当量）を加え、混合物を７０℃にして８時間加熱する。生じた溶液を０℃に冷却し、３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＣＦＡ、１７４．７ｇ、１．２モル、１．２当量）を、イソプロパノールの１Ｍ溶液として加える。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで生成物Ｂを水（２Ｌ）で抽出し、炭（２０ｇ）で有機相を処理し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮することにより精製する。残留物をメタノール／酢酸エチルで再結晶化させると、生成物Ｂ（３６２〜３８１ｇ、収率７５〜７９％）が９９％より高い純度で得られる。
【実施例５】
【００７０】
【化１７】
2009529045.tif 000018
【００７１】
化合物Ｂ（４８２．２ｇ、１モル）をメタノール（３Ｌ）に溶かす。ヒドラジン（８０％、６４．１ｇ、２モル、２当量）、ＦｅＣｌ3（１．６２ｇ、０．０１モル、１モル％）及び活性炭（４０ｇ）を加え、混合物を４時間加熱して還流する。混合物を大気温度に冷却し、ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮する。残留物を、メタノールで再スラリー化し、濾過により単離することで精製する。こうして、生成物Ｃ（３９４〜４１７ｇ、収率８７〜９２％）（４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］）−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン）が、９９％より高い純度で単離される。
【実施例６】
【００７２】
【化１８】
2009529045.tif 000019
【００７３】
化合物Ｃ（４５３ｇ、１モル）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かし、溶液を０℃に冷却する。アクリル酸（９３．７ｇ、１．３モル、１．３当量）、塩化アクリロイル（１０８．６ｇ、１．２モル、１．２当量）及びトリエチルアミン（２５３ｇ、２．５モル、２．５当量）を加え、生じた溶液を０℃で６時間攪拌し、次いで大気温度にする。溶媒を除去し、イソプロパノール／水を用いて粉末にして、アセトニトリルで再スラリー化することにより、単離及び精製を実施する。こうして、化合物Ｄ（３２４〜３５０ｇ、収率６４〜６９％）（４−［Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］）−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンが９９％より高い純度で単離される。
【実施例７】
【００７４】
【化１９】
2009529045.tif 000020
【実施例８】
【００７５】
【化２０】
2009529045.tif 000021
【００７６】
化合物Ａ（３５５ｇ、１モル）をトルエン（２Ｌ）に溶かす。塩化チオニル（ＳＯＣｌ2、２３０ｇ、１．５モル、１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２５８．５ｇ、２モル、２当量）を加え、混合物を７０℃にして８時間加熱する。生じた溶液を０℃に冷却し、Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロアニリン（Ｂｏｃ−ＣＦＡ、１７４．７ｇ、１．２モル、１．２当量）を、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液として加える。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで生成物Ｂ1を水（２Ｌ）で抽出し、炭（２０ｇ）で有機相を処理し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮することにより精製する。残留物をメタノール／酢酸エチルで再結晶化させると、生成物Ｂ1（３６２〜３８１ｇ、収率７５〜７９％）が９９％より高い純度で得られる。
【実施例９】
【００７７】
【化２１】
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【００７８】
化合物Ｂ1（４８２．２ｇ、１モル）をメタノール（３Ｌ）に溶かす。ヒドラジン（８０％、６４．１ｇ、２モル、２当量）、ＦｅＣｌ3（１．６２ｇ、０．０１モル、１モル％）及び活性炭（４０ｇ）を加え、混合物を４時間加熱して還流する。混合物を大気温度に冷却し、ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮する。残留物を、メタノールで再スラリー化し、濾過により単離することで精製する。こうして、生成物Ｃ1（３９４〜４１７ｇ、収率８７〜９２％）（４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［アミノ］キナゾリン）を９９％より高い純度で単離する。
【実施例１０】
【００７９】
【化２２】
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【００８０】
化合物Ｃ1（４５３ｇ、１モル）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かし、溶液を０℃に冷却する。アクリル酸（９３．７ｇ、１．３モル、１．３当量）、塩化アクリロイル（１０８．６ｇ、１．２モル、１．２当量）及びトリエチルアミン（２５３ｇ、２．５モル、２．５当量）を加え、生じた溶液を０℃で６時間攪拌し、次いで大気温度にする。溶媒を除去し、イソプロパノール／水で粉末にし、アセトニトリルで再スラリー化することにより、単離及び精製を実施する。こうして、化合物Ｄ1（３２４〜３５０ｇ、収率６４〜６９％）（４−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロ−４−フルオロフェニル］）−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−［Ｎ−メチルアクリルアミド］キナゾリンを９９％より高い純度で単離する。トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）又はメタンスルホン酸などの有機酸をメタノール中で用い、酸不安定性保護基ＢＯＣをほぼ定量収率で除去すると、化合物Ｄ（実施例６参照）が得られる。
【国際調査報告】
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