(57)【要約】  式（Ｉ）2009513640.tif 000051の置換ヒドロキシテトラヒドロピロロピラジノンおよび置換ヒドロキシテトラヒドロ−ピラゾロピラジノン化合物はＨＩＶインテグラーゼのインヒビターおよびＨＩＶ複製のインヒビターである。式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、環ＡおよびＱは本文中に定義されている。化合物はＨＩＶ感染の予防および治療、ＡＩＤＳの予防、発症遅延および治療に有用である。化合物は化合物自体としてまたは医薬的に許容される塩の形態でＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して使用される。化合物およびこれらの塩は、場合により他の抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと組合せた医薬組成物の成分として使用できる。
2009513640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009513640.tif 000048
｛式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル（このＣ１−６アルキルは、おのおのが独立に、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の飽和またはモノ−不飽和複素環、
（４）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環、または、
（５）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し環の少なくとも１つが芳香族である９−または１０−員環の融合二環式複素環、
である１または２個の置換基で置換されている。）であり、
ここに、
（Ａ）シクロアルキルのおのおのは、おのおのが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨまたはＣ１−６ハロアルキルである１から３個の置換基で場合により置換されており、
（Ｂ）アリールのおのおのは、おのおのが独立に、
（１）おのおのが独立に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）おのおのが独立に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＳＲｃ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、
である１から５個の置換基で場合により置換されており：
（Ｃ）飽和またはモノ不飽和複素環のおのおのは、
（ｉ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から５個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｉｉ）おのおのが独立にアリールまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員環の複素芳香環である１または２個の置換基で場合により置換されており、
（Ｄ）複素芳香環のおのおのまたは融合二環式複素環のおのおのは、
（ｉ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から７個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｉｉ）おのおのが独立にアリールまたはＣ１−６アルキル−アリールである１または２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル（この−Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで置換されている。）であり；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）−Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（ＳＯ２Ｒｄ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで場合により置換されたＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（５）−ＣＯ２Ｒｃ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１０）−Ｃ２−５アルキニル、
（１１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（１２）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（１３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、または、
（１４）−Ｒｊ、
（１５）Ｒｊで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（１６）Ｒｊで置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒｊ、
（１８）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｊ、
（１９）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｊ、
（２０）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｊ、
（２１）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｊ、
（２２）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｊ、
（２３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｊ（但し、−Ｎ（Ｒａ）−部分と−ＯＲｊ部分との双方が−Ｃ１−６アルキル−部分の同一炭素原子に付着することはない。）
（２４）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｊ、
（２５）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｊ、
（２６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｊ、
（２７）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｊ、または、
（２８）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｊであり、ここにＲｊは、
（ｉ）おのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１から５個の置換基で場合により置換されたアリール、
（ｉｉ）少なくとも１つの炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子とを含有する４−から７−員環の飽和またはモノ−不飽和複素環［この複素環は、
（ａ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から５個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｂ）場合によりアリールまたはＨｅｔＡでモノ−置換されている（このＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環であり、この複素芳香環は場合によりベンゼン環に融合しており、ＨｅｔＡは、おのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から４個の置換基で場合により置換されている。）。］、または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環（この複素芳香環は、おのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から４個の置換基で場合により置換されている。）であり；
環Ａは、５−または６−員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環、または、８−から１１−員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族二環であり、前記単環または二環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有しており；
Ｑは、Ｃ１−６アルキレン、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＣＦ２であり；
Ｒ５は、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル（このＣ３−８シクロアルキルは、場合によりアリールで置換され、および、おのおのが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨまたはＣ１−６ハロアルキルである１から３個の置換基で場合により置換されている。）、
（２）アリール、
（３）Ｃ５−７シクロアルキルに融合したベンゼン環から成る融合二環式炭素環、
（４）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の飽和または部分不飽和複素環、
（５）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環、または、
（６）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、環の少なくとも１つが芳香族である９−または１０−員環の融合二環式複素芳香環［ここに、
（１）もしくは（２）のアリールのおのおのまたは（３）の融合炭素環のおのおのは、おのおのが独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｃ０−６アルキル−ｈｅｔである１つ以上の置換基（例えば場合により、１から５、１から４、１から３、または１もしくは２個の置換基）で場合により置換されており、ここにｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環であり、ｈｅｔは、また場合によりベンゼン環に融合しておりおよびおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａである１つ以上の置換基（例えば場合により、１から５、１から４、１から３または１もしくは２個の置換基または場合によりモノ置換）で場合により置換されており、
（４）の飽和または不飽和の非芳香複素環のおのおのは、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素環である１つ以上の置換基（例えば場合により、１から６、１から５、１から４、１から３または１もしくは２個の置換基または場合によりモノ置換）で場合により置換されており、
（５）の複素芳香環のおのおのまたは（６）の融合二環式複素環のおのおのは、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである１つ以上の置換基（例えば場合により、１から６、１から５、１から４、１から３または１もしくは２個の置換基または場合によりモノ置換）で場合により置換されている。］であり；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アル（Ｃ１−３）アルキルまたはＨｅｔＢであり、
ＨｅｔＢは、３−もしくは７−員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環または８−から１１−員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族二環であり、前記単環または二環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有しており、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ｎのおのおのは独立に０、１または２に等しい整数であり；
ＸはＮまたはＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒｄはおのおの独立に−Ｃ１−６アルキルである。｝
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−１）
【化２】
2009513640.tif 000049
［式中、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキルであり、ＸはＮまたはＣＨである。］を有している請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＨまたは−Ｒｊであり、Ｒｊは、
（ｉ）おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたはＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換されたフェニル、
（ｉｉ）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルから成るグループから選択された飽和複素環であり、この飽和複素環は、
（ａ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から４個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｂ）フェニルまたはＨｅｔＡで場合によりモノ置換されており、このＨｅｔＡは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから成るグループから選択された複素芳香環であり、この複素芳香環は、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から３個の置換基で場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｊがフェニルであり、このフェニルは、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３の置換基で場合により置換されている請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の芳香族単環である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルまたはピリミジニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアダゾリル、１，３−オキサゾール−２−イル、２−テトラゾール−５−イル、１−テトラゾール−５−イルまたは４−ピリミジニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｃ１−３アルキレンである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−ＣＨ２−である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がフェニルであり、このフェニルは、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）およびフェニルから独立に選択された１から３個の置換基で場合により置換されている請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が
【化３】
2009513640.tif 000050
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩とおよび医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を対象に投与する段階を含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害の必要がある対象のＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を対象に投与する段階を含む、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延の必要がある対象のＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法。
【請求項１５】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害の必要がある対象のＨＩＶインテグラーゼを阻害するための請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
ＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延の必要がある対象のＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延を目的とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害の必要がある対象のＨＩＶインテグラーゼを阻害する医薬の製造において使用される請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１８】
ＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延の必要がある対象のＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延を目的とする医薬の製造において使用される請求項１から１１のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１９】
（ｉ）請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩とおよび（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターから成るグループから選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬との医薬の組合せであって、（ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩と（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬のおのおのが、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な併用量で使用される、上記組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ヒドロキシテトラヒドロピロロピラジノンおよび置換ヒドロキシテトラヒドロピラゾロピラジノン化合物および医薬的に許容されるこれらの塩、これらの合成、ＨＩＶインテグラーゼ酵素のインヒビターとしてのこれらの使用を目的とする。本発明の化合物および医薬的に許容されるこれらの塩は、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療およびＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と命名されたレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウイルスおよび２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られた菌株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢の神経系の変性を含む複合疾患の病因物質である。このウイルスは以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通的特徴は、ウイルスにコードされたインテグラーゼによって＋プロウイルスＤＮＡが宿主細胞ゲノムに挿入されることであり、これは、ヒトＴ−リンパ系細胞および単球系細胞中のＨＩＶ複製に必要な段階である。インテグラーゼによる組込みは、３段階によって、すなわち、ウイルスＤＮＡ配列との安定な核タンパク質複合体の組立、直鎖状プロウイルスＤＮＡの３’末端の２つのヌクレオチドの開裂、および、宿主ターゲット部位に形成された粘着性断端とプロウイルスＤＮＡの粘着性３’ＯＨ末端との共有接合によって、媒介されると考えられている。プロセスの第四段階、すなわち、生じたギャップの修復合成は、細胞性酵素によって行われる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定によって、読取り枠において１つのｐｏｌ遺伝子の存在が示されている［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）］。アミノ酸配列相同は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードしていることを証拠付ける［Ｔｏｈ，Ｈ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．４、１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）］。３つの酵素全部がＨＩＶの複製に必須であることが証明された。
【０００４】
アジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツのような逆転写酵素インヒビターならびにインジナビルおよびネルフィナビルのようなプロテアーゼインヒビターなどのＨＩＶ複製のインヒビターとして作用するある種の抗ウイルス化合物がＡＩＤＳおよび類似の疾患の有効な薬剤であることは公知である。本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼのインヒビターおよびＨＩＶ複製のインヒビターである。インビトロインテグラーゼおよび細胞中のＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞中のインビトロ組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応の阻害の直接的結果である。本発明の特別な利点は、高度に特異的なＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の阻害である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、置換ヒドロキシテトラヒドロピロロピラジノンおよび置換ヒドロキシテトラヒドロピラゾロピラジノンに向けられている。これらの化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、ＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症遅延に、化合物としてまたは医薬的に許容されるこれらの塩もしくは水和物（適当な場合）として、または、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用されるまたは併用されない医薬組成物成分として有用である。より特定的に、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに医薬的に許容されるそれらの塩および水和物を含む。
【０００６】
【化４】
2009513640.tif 000003
式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル（このＣ１−６アルキルは、おのおのが独立に、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の飽和またはモノ−不飽和複素環、
（４）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環、または、
（５）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し環の少なくとも１つが芳香族である９−または１０−員環の融合二環式複素環、
である１または２個の置換基で置換されている。）であり、
ここに、
（Ａ）シクロアルキルのおのおのは、おのおのが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨまたはＣ１−６ハロアルキルである１から３個の置換基で場合により置換されており、
（Ｂ）アリールのおのおのは、おのおのが独立に、
（１）おのおのが独立に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）おのおのが独立に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＳＲｃ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、
である１から５個の置換基で場合により置換されており：
（Ｃ）飽和またはモノ不飽和複素環のおのおのは、
（ｉ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から５個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｉｉ）おのおのが独立にアリールまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員環の複素芳香環である１または２個の置換基で場合により置換されており、
（Ｄ）複素芳香環のおのおのまたは融合二環式複素環のおのおのは、
（ｉ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、または、オキソである１から７個の置換基で場合により置換されており、また、
（ｉｉ）おのおのが独立にアリールまたはＣ１−６アルキル−アリールである１または２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル（この−Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで置換されている。）であり；
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）−Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、または−Ｎ（ＳＯ２Ｒｄ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで場合により置換されたＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（５）−ＣＯ２Ｒｃ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１０）−Ｃ２−５アルキニル、
（１１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（１２）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（１３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、または、
（１４）−Ｒｊ、
（１５）Ｒｊで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（１６）Ｒｊで置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒｊ、
（１８）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｊ、
（１９）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｊ、
（２０）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｊ、
（２１）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｊ、
（２２）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｊ、
（２３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｊ（但し、−Ｎ（Ｒａ）−部分と−ＯＲｊ部分との双方が−Ｃ１−６アルキル−部分の同一炭素原子に付着することはない。）、
（２４）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｊ、
（２５）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｊ、
（２６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｊ、
（２７）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｊ、または、
（２８）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｊであり、ここにＲｊは、
（ｉ）おのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１から５個の置換基で場合により置換されたアリール、
（ｉｉ）少なくとも１つの炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子とを含有する４−から７−員環の飽和またはモノ−不飽和複素環［この複素環は、
（ａ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から５個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｂ）場合によりアリールまたはＨｅｔＡでモノ−置換されている（このＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環であり、この複素芳香環は場合によりベンゼン環に融合しており、ＨｅｔＡは、おのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から４個の置換基で場合により置換されている。）。］、または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環で（この複素芳香環は、おのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から４個の置換基で場合により置換されている。）であり；
環Ａは、５−または６−員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環、または、８−から１１−員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族二環であり、前記単環または二環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有しており；
Ｑは、Ｃ１−６アルキレン、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＣＦ２であり；
Ｒ５は、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル（このＣ３−８シクロアルキルは、場合によりアリールで置換され、および、おのおのが独立にハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨまたはＣ１−６ハロアルキルである１から３個の置換基で場合により置換されている。）、
（２）アリール、
（３）Ｃ５−７シクロアルキルに融合したベンゼン環から成る融合二環式炭素環、
（４）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の飽和または部分不飽和複素環、
（５）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環、または、
（６）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、環の少なくとも１つが芳香族である９−または１０−員環の融合二環式複素芳香環［ここに、
（１）もしくは（２）のアリールのおのおのまたは（３）の融合炭素環のおのおのは、おのおのが独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｃ０−６アルキル−ｈｅｔである１つ以上の置換基（例えば場合により、１から５、１から４、１から３または１もしくは２個の置換基または場合によりモノ置換）で場合により置換されており、ここにｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環であり、ｈｅｔは、また場合によりベンゼン環に融合しておりおよびおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａである１つ以上の置換基（例えば場合により、１から５、１から４、１から３または１もしくは２個の置換基または場合によりモノ置換）で場合により置換されており、
（４）の飽和または不飽和の非複素芳香環のおのおのは、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素環で置換された１つ以上の置換基（例えば場合により、１から６、１から５、１から４、１から３または１もしくは２個の置換基または場合によりモノ置換）で場合により置換されており、
（５）の複素芳香環のおのおのまたは（６）の融合二環式複素環のおのおのは、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである１つ以上の置換基（例えば場合により、１から６、１から５、１から４、１から３または１もしくは２個の置換基または場合によりモノ置換）で場合により置換されている。］であり；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アル（Ｃ１−３）アルキルまたはＨｅｔＢであり、
ＨｅｔＢは、３−もしくは７−員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環または８−から１１−員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族二環であり、前記単環または二環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有しており、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ｎのおのおのは独立に０、１または２に等しい整数であり；
ＸはＮまたはＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒｄはおのおの独立に−Ｃ１−６アルキルである。
【０００７】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、このような医薬組成物の製造方法を含む。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳの発症遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、および、ＨＩＶ感染の治療方法を含む。
【０００８】
本発明のその他の実施態様、形態および特徴は、以後の記載、実施例および特許請求の範囲により詳細に記載されるかまたはこれらの記載から明らかであろう。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は前出の式（Ｉ）の化合物ならびに医薬的に許容されるそれらの塩および水和物を含む。これらの化合物ならびに医薬的に許容されるそれらの塩および水和物は、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼインヒビター）である。本発明はまた、式（Ｉ−ａ）および式（Ｉ−ｂ）の化合物を含む。これらの式中のすべての可変要素は式（Ｉ）の定義と同義である。
【００１０】
【化５】
2009513640.tif 000004
【００１１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１がＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり、他のすべての可変要素が原定義（すなわち発明の開示の項の定義）と同義の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。この実施態様の１つの形態では、Ｒ１が−Ｃ１−３アルキルである。この実施態様の別の形態では、Ｒ１がメチルである。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がアリールでモノ置換された−Ｃ１−４アルキルであり、このアリールは、おのおのが独立に
（１）−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によりモノ置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によりモノ置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、
である１から４個の置換基で場合により置換されている、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。他のすべての可変要素は上記の原定義と同義である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、式中のＲ１が−（ＣＨ２）１−４−フェニルであり、このフェニルは、おのおのが独立に
（１）−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によりモノ置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｄ、
である１から４個の置換基で場合により置換された式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。他のすべての可変要素は上記の原定義と同義である。
【００１４】
上記実施態様の１つの形態では、Ｒ１が、
【００１５】
【化６】
2009513640.tif 000005
であり、Ｘ１およびＸ２のおのおのは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）メチキシ、
（５）エトキシ、
（６）−ＣＦ３、
（７）フルオロ、
（８）ブロモ、または、
（９）クロロである。
【００１６】
上記形態の１つの特徴では、Ｒ１が４−フルオロベンジルである。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が−ＨまたはＣ１−４アルキルであり他のすべての可変要素が原定義または上記実施態様のいずれかの定義と同義である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。この実施態様の１つの形態では、Ｒ２が−Ｈである。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が−ＨまたはＣ１−４アルキルであり他のすべての可変要素が原定義または上記実施態様のいずれかの定義と同義である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。この実施態様の１つの形態では、Ｒ３が−Ｈである。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）のいずれか１つ場合により置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｒｊ、
（５）Ｒｊで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｒｊ、または、
（７）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｊ、
であり、他のすべての可変要素が原定義または上記実施態様のいずれかの定義と同義である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００２０】
この実施態様の１つの形態では、Ｒ４が、
（１）−Ｈ、
（２）場合により、−ＯＨ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｊ、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−Ｒｊ、
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｊ、または、
（７）−Ｒｊである。
【００２１】
この形態の１つの特徴では、Ｒｊが、
（ｉ）おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換されたフェニル、
（ｉｉ）少なくとも１つの炭素原子と、１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子および０から２個のＳ原子から独立に選択された合計１から４個のヘテロ原子とを含有する４−から７−員環の飽和複素環であり、この複素環は、
（ａ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から４個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｂ）場合によりフェニルまたはＨｅｔＡでモノ−置換されており、このＨｅｔＡは、１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子および０から２個のＳ原子から独立に選択された合計１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環であり、このＨｅｔＡは、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から３個の置換基で場合により置換されている、または、
（ｉｉｉ）１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子および０から２個のＳ原子から独立に選択された合計１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環であり、この複素芳香環は、おのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１から３個の置換基で場合により置換されている。
【００２２】
上記形態の別の特徴によれば、ＨｅｔＡは、１または２個のＮ原子を含有する５−または６−員環の複素芳香環であり、このＨｅｔＡは、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から３個の置換基で場合により置換されている。上記形態のまた別の特徴によれば、ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラジニルであり、これらは、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）またはオキソである１から３個の置換基で場合により置換されている。
【００２３】
本発明のまた別の実施態様は、Ｒｊが以下を表す式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。ここで、Ｒｊは、
（ｉ）おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換されたフェニル、
（ｉｉ）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルから成るグループから選択された飽和複素環であり、この飽和複素環は、
（ａ）場合により、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から４個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｂ）フェニルまたはＨｅｔＡでモノ−置換されており、このＨｅｔＡは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから成るグループから選択された複素芳香環であり、この複素芳香環は、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から３個の置換基で場合により置換されている。他のすべての可変要素は原定義または先行実施態様のいずれかの定義と同義である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、環ＡがＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の飽和、部分飽和または芳香族単環式環であり、他のすべての可変要素が原定義または先行実施態様のいずれかの定義と同義である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００２５】
この実施態様の１つの形態では、環Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の芳香族単環式環である。この形態の１つの特徴によれば、環Ａがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルまたはピリミジニルである。この形態の別の特徴によれば、環Ａが、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアダゾリル、１，３−オキサゾール−２−イル、２−テトラゾール−５−イル、１−テトラゾール−５−イルまたは４−ピリミジニルである。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、ＱがＣ１−６アルキレン、−ＣＨ（ＯＲ６）−または−ＣＦ２−であり、他のすべての可変要素が原定義または先行実施態様のいずれかの定義と同義である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。この実施態様の１つの形態では、ＱがＣ１−３アルキレン、−ＣＨ（ＯＲ６）−であり、Ｒ６がＨまたは−ＣＦ２−である。該実施態様の別の形態ではＱがＣ１−３アルキレンである。この形態の１つの特徴によれば、Ｑが−ＣＨ２−である。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、ＸがＮまたはＣＨ（すなわちＲ７が−Ｈ）であり、他のすべての可変要素が原定義または先行実施態様のいずれかの定義と同義の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が、おのおのが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、隣り合う２つの環炭素原子に付着したメチレンジオキシ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔである１から４個の置換基で場合により置換されたアリールである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。上記ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個の置換基を含有する５−または６−員環の複素芳香環であり、このｈｅｔはまた、場合によりベンゼン環に融合しており、および、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａである１または２個の置換基で場合により置換されている。他のすべての可変要素は原定義または先行実施態様の定義と同義である。
【００２９】
この実施態様の１つの形態は、Ｒ５がフェニルであり、このフェニルは、独立にフルオロ、ブロモ、クロロ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４−フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルである１から３個の置換基で場合により置換されており、ＲａおよびＲｂのおのおのは独立にＨまたは−Ｃ１−４アルキルであり、他のすべての可変要素は原定義または先行実施態様のいずれかの定義と同義である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００３０】
この形態の１つの特徴によれば、Ｒ５がフェニルであり、このフェニルは、おのおのが独立に−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルである１から３個の置換基で場合により置換されている。この形態の別の特徴によれば、Ｒ５がｐ−フルオロフェニルまたは２，３−ジメトキシフェニルである。
【００３１】
この形態の別の特徴によれば、Ｒ５がフェニルであり、このフェニルは、おのおのが独立にフルオロ、ブロモ、クロロ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２またはフェニルである１から３個の置換基で場合により置換されている。この形態のまた別の特徴によれば、このフェニルは、おのおのが独立に−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルである１から３個の置換基で場合により置換されている。
【００３２】
本発明の１つのクラスは式（Ｉ−１）
【００３３】
【化７】
2009513640.tif 000006
の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。式中の、
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、または、
【００３４】
【化８】
2009513640.tif 000007
であり、
Ｒ４は
（１）−Ｈ、
（２）場合により、−ＯＨ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）のいずれかで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｒｊ、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｊ、
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−Ｒｊ、または、
（７）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｊであり、
ＸはＮまたはＣＨであり
環ＡはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環の芳香族単環であり、
Ｑは−Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｒ５は、
（１）おのおのが独立にフルオロ、ブロモ、クロロ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、または、
（２）
【００３５】
【化９】
2009513640.tif 000008
［式中、Ｚ１は−Ｈまたは−ＯＨである。］
から選択された融合二環式炭素環であり、
Ｘ１’およびＸ２’はおのおの独立に、
（１）−Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、または、
（５）ハロであり、他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００３６】
このクラスの本発明の化合物のサブクラスは、
Ｒ１が−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ４がＨまたは−Ｒｊであり、
Ｒ５が、おのおのが独立に、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ−、Ｎ（ＲａＲｂ）およびフェニルである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、他のすべての可変要素がこのクラスの定義と同義である式（Ｉ−１）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００３７】
同じクラスの本発明の化合物の別のサブクラスは、
Ｒ１が−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ４がＨまたは−Ｒｊであり、
Ｒｊが、
（ｉ）おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、または
（ｉｉ）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルから成るグループから選択された飽和複素環であり、この飽和複素環は、
（ａ）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から４個の置換基で場合により置換されており、および、
（ｂ）場合によりフェニルまたはＨｅｔＡでモノ−置換されており、このＨｅｔＡは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから成るグループから選択された複素芳香環であり、この複素芳香環は、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１から３個の置換基で場合により置換されており、
環Ａは、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルまたはピリミジニルであり、
Ｑは−Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｒ５は、おのおのが独立にフルオロ、ブロモ、クロロ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ−、Ｎ（ＲａＲｂ）およびフェニルである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、他のすべての可変要素がこのクラスの定義と同義である式（Ｉ−１）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００３８】
このサブクラスの１つの形態では、Ｒｊが、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルである。このサブクラスの１つの特徴によれば、Ｒ４がＨまたはフェニルである。
【００３９】
同じサブクラスの別の形態では、Ｒ５が、おのおのが独立にフルオロ、ブロモ、クロロ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２またはフェニルである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルである。
【００４０】
同じサブクラスのまた別の形態では、Ｒ１がメチルであり、環Ａが１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアダゾリル、１，３−オキサゾール−２−イル、２−テトラゾール−５−イル、１−テトラゾール−５−イルまたは４−ピリミジニルであり、Ｑが−ＣＨ２−である。
【００４１】
本発明の追加の実施態様は非限定的に、２、３またはそれ以上の同じ可変要素のおのおのが独立に、上記の実施態様の１つまたはその形態の１つの定義に従って、または、上記のクラスまたはそのサブクラスまたはその特徴の１つの定義に従って定義される式（Ｉ）の化合物を包含することは理解される。
【００４２】
さらに本発明の化合物は以下のような互変異性体として存在できる。
【００４３】
【化１０】
2009513640.tif 000009
【００４４】
本発明において、本文中の式（Ｉ）の化合物という表現は、式Ｉの化合物自体またはその互変異性体自体のいずれか（たとえば、ＩＡまたはＩＢ）または２つ以上の互変異性体の混合物（たとえば、Ｉ、ＩＡおよびＩＢの２つ以上）を表すことは理解される。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、後述の実施例１から５に記載の化合物から成るグループから選択された化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００４６】
本発明はまた以下の実施態様を含む。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（ｂ）有効量の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される担体とを合せる（例えば混合する）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤および抗感染薬から成るグループから選択された有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がＨＩＶプロテアーゼインヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターから成るグループから選択された抗ウイルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤および抗感染薬から成るグループから選択されたＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬との医薬の組合せから成り、この組合せはＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効となる量で式（Ｉ）の化合物およびＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬のおのおのが使用される組合せ。
（ｆ）ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がＨＩＶプロテアーゼインヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターから成るグループから選択された抗ウイルス薬である（ｅ）の組合せ。
（ｇ）有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与する段階を含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害の必要がある対象のＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
（ｈ）有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与する段階を含む、ＨＩＶ感染の予防または治療の必要がある対象のＨＩＶ感染の予防または治療方法。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターから成るグループから選択された少なくとも１種類の有効量の抗ウイルス薬と併用投与する（ｈ）の方法。
（ｊ）有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与する段階を含む、ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延の必要がある対象のＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法。
（ｋ）化合物を、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターから成るグループから選択された少なくとも１種類の有効量の抗ウイルス薬と併用投与する（ｊ）の方法。
（１）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを対象に投与する段階を含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害の必要がある対象のＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを対象に投与する段階を含む、ＨＩＶ感染の予防または治療の必要がある対象のＨＩＶ感染の予防または治療方法。
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを対象に投与する段階を含む、ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延の必要がある対象のＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法。
【００４７】
本発明はまた、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、または、（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延における、（ｉ）使用のための、（ｉｉ）医薬として使用のための、または、（ｉｉｉ）医薬の調製に使用のための本発明の化合物を含む。これらの使用において本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から成るグループから選択された１種以上のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬と場合により併用できる。
【００４８】
本発明の追加の実施態様は、本発明の化合物が、上述の実施態様、形態、クラス、サブクラスまたは特徴に記載したものを含む、上記（ａ）−（ｎ）に記載の医薬組成物、組合せおよび方法においてならびに前文節に記載した使用である。これらの実施態様のすべてにおいて、化合物は場合により、医薬的に許容される塩の形態で使用され得る。
【００４９】
本文中に使用した“アルキル”という用語は、特定した範囲内の炭素原子数を有している直鎖状または分枝状のアルキル基を表す、従って例えば、“Ｃ１−６アルキル”（または“Ｃ１−Ｃ６アルキル”）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを表す、別の例として、“Ｃ１−４アルキル”は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを表す。
【００５０】
“アルキレン”という用語は、特定した範囲内の炭素原子数を有している直鎖状または分枝状のアルキレン基（あるいは、“アルカンジイル”）を表す。従って例えば、“−Ｃ１−６アルキレン−”は、Ｃ１からＣ６の直鎖状または分枝状アルキレンを表す。本発明に関して特に重要なアルキレンの１つのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要なサブクラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、および、−ＣＨ２−を含む。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も重要である。
【００５１】
“シクロアルキル”という用語は、特定した範囲の炭素原子数を有している環状アルカン環を表す。従って例えば、“Ｃ３−８シクロアルキル”（または“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”）はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表す。
【００５２】
“ハロゲン”（または“ハロ”）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと呼ばれる。）。
【００５３】
“ハロアルキル”という用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換された上記に定義のアルキル基を表す。従って例えば、“Ｃ１−６ハロアルキル”（または“Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル”）は、１つ以上のハロゲン置換基をもつ上記に定義のＣ１からＣ６の直鎖状または分枝状アルキル基を表す。“フルオロアルキル”という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている以外は同様の意味を有している。適当なフルオロアルキルは、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、など）を含む。
【００５４】
明白な否定の記述がない限り、本文中に引用したすべての範囲は両端値を含む。例えば、“１から４個のヘテロ原子”を含有すると記述した複素環は、環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。また、本文中に引用した範囲はいずれも該範囲内の部分的範囲のすべてをその範囲内に包含すると理解されたい。従って例えば、“１から４個のヘテロ原子”を含有すると記述された複素環は、２から４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、などを含有する複素環をその形態として含意する。本発明化合物の複素環のいずれかに存在するヘテロ原子は、窒素の酸化形態（例えば、Ｎ＋−Ｏ−）およびイオウの酸化形態（例えば、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２）および塩基性窒素の第四級化形態を含む。
【００５５】
“オキソ”という用語は、二価の酸素置換基、すなわち、＝Ｏを意味する。
【００５６】
飽和複素環の代表例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（例えば、１，２−チアジナニル
【００５７】
【化１１】
2009513640.tif 000010
）、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル（すなわち，
【００５８】
【化１２】
2009513640.tif 000011
）、ジアゼパニル、チアジアゼパニル（例えば、１，２，６−チアジアジナニル
【００５９】
【化１３】
2009513640.tif 000012
）、およびジオキサニルを含む。モノ−不飽和環の代表例は、各環が二重結合を含有する以外は直前の文に挙げた飽和環と同じである。
【００６０】
５−または６−員環の飽和または不飽和非芳香族（すなわち、部分不飽和）複素環の代表例は、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびヘキサヒドロピリミジニルを含む。
【００６１】
本発明の複素芳香環の代表例は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル（または、チオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。
【００６２】
本発明に有用な融合二環式複素環の代表例は、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００６３】
【化１４】
2009513640.tif 000013
）、および、ベン
ゾ１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００６４】
【化１５】
2009513640.tif 000014
）を含む。
【００６５】
可変要素のいずれか（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＲｊ）がいずれかの成分または式（Ｉ）または本発明の化合物を描写および記述する他のいずれかの式に２回以上出現する場合、出現毎のその定義は他の出現毎の定義から独立している。また、置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限って許容される。
【００６６】
“置換された”（例えば、“場合により１から５個の置換基で置換されている”）という用語は、指定した置換基によるモノ−置換およびポリ−置換が化学的に許容される単置換または多置換（同一部位の多置換を含む）の範囲内で存在すること意味する。明白な否定の記述がないならば、化学的に許容されかつ安定な化合物が生じる限り、指定した置換基のこのような環置換は環（アリール、複素芳香環または飽和複素環）のいかなる原子にも許容される。
【００６７】
１つの基の構造式の開結合の前の記号
【化１６】
2009513640.tif 000015
は分子の残りの部分への該基の付着点を示す。
【００６８】
本発明の化合物は非対称中心を有することができ、特に注釈がない限り、立体異性体混合物または個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として存在でき、すべての異性体形態が本発明に包含される。
【００６９】
“安定な”化合物は、製造および単離でき、本文中に記載の目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）で化合物を使用するために十分な期間にわたってその構造および特性が本質的に不変に維持されるまたは維持させ得る化合物である。
【００７０】
置換基および置換パターンの選択の結果として、本発明の化合物のあるものは非対称中心を有することができ、立体異性体混合物または個々のジアステレオマーもしくは鏡像異性体として存在できる。これらの化合物のすべての異性体形態は単離されているか混合物であるかにかかわりなく本発明の範囲内である。
【００７１】
本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ）の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防または治療、該ウイルス感染後に生じるＡＩＤＳのような病理状態の予防、治療または発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、または、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療は非限定的に、広範囲のＨＩＶ感染状態、例えば、症候性および無症候性のＡＩＤＳおよびＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、現実的なまたは潜在的なＨＩＶ接触の治療であると定義される。例えば本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、針刺し事故、手術中の患者血液との接触のような過去のＨＩＶ接触疑惑後のＨＩＶ感染の治療に有用である。
【００７２】
本発明の化合物は抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備および実施に有用である。例えば本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するために使用できる。さらに本発明の化合物は、例えば競合阻害によって他の抗ウイルス薬がＨＩＶインテグラーゼに結合する部位を確認または判定するために使用できる。従って本発明の化合物はこれらの目的で販売される商品である。
【００７３】
本発明の化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与され得る。“医薬的に許容される”という用語は、親化合物の有効性を有しており生物学的なまたはその他の不都合が生じない（例えばそのレシピエントに有毒ではなくまたその他の害もない）塩を意味する。適当な塩は、本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成される酸付加塩を含む。本発明の化合物の多くは酸性部分を有しており、その場合、医薬的に許容される適当な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および、第四級アンモニウム塩のような適当な有機配位子と共に形成された塩を含み得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合には、化合物の溶解度または加水分解特性を修正するために医薬的に許容されるエステルを使用できる。
【００７４】
本発明の化合物に関する“投与”という用語およびその変形（例えば、化合物を“投与する”）は、化合物または化合物のプロドラッグを要治療個体に与えることを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の有効薬剤（例えばＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有効な抗ウイルス薬）と組合せて与えられるとき、“投与”およびその変形のおのおのは化合物またはプロドラッグと他の薬剤との同時および順次の供与を包含すると理解される。
【００７５】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を含む生成物および特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を包含する。“化合物”という用語は、異なる指示がない限り、化合物自体および医薬的に許容されるその塩および／または水和物を含意する。
【００７６】
“医薬的に許容される塩”は、医薬組成物の成分がたがいに適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７７】
本文中に使用した“対象”（本文中では代替的に“患者”とも呼ぶ）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７８】
本文中に使用した“有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒトの体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する有効化合物または医薬剤の量を意味する。１つの実施態様で、有効量は、治療している疾患または状態の症状を軽減する“治療有効量”である。別の実施態様で、有効量は、予防している疾患または状態の症状を予防する “予防有効量”である。本文中ではこの用語はまた、ＨＩＶインテグラーゼを阻害して求める応答を誘発するために十分な有効化合物の量（すなわち、“阻害有効量”）を含意する。有効化合物（すなわち、有効成分）を塩として投与するとき、有効成分の量は、遊離酸または遊離塩基の形態の化合物を表す。
【００７９】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療、ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延の目的には、場合によっては塩の形態の本発明の化合物を、有効薬剤と薬剤作用部位との接触を生じさせる何らかの手段によって投与できる。これらは、医薬と共に使用できる慣用の手段によって、個々の治療薬としてまたは治療薬の組合せとして投与できる。これらは単独投与もできるが、典型的には選択投与経路および標準投薬実態に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。本発明の化合物は例えば、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入法）、噴霧吸入または直腸内に、有効量の化合物と医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバントおよびビヒクルとを含有する医薬組成物の単位薬用量の形態で投与できる。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の技術に従って調製でき、水、グリコール、油、アルコールなどのような常用の媒体のいずれかを使用できる。経口投与に適した固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセルおよび錠剤）は、当業界で公知の技術に従って調製でき、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用できる。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って調製でき、典型的には担体として滅菌水を使用し、場合によっては溶解助剤のような他の成分を使用できる。注射溶液剤は、当業界で公知の技術に従って調製でき、この場合の担体は、生理食塩水、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖との混合物を含有する溶液である。本発明の医薬組成物の調製に使用できる適当な方法、該組成物中で使用できる適当な成分については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０により詳細に記載されている。
【００８０】
本発明の化合物は、１日に哺乳動物（たとえば、ヒト）の体重あたり０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲で一回用量または分割用量で経口投与できる。１つの好ましい投薬量範囲は０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の一回用量または分割用量の経口投与である。別の好ましい投薬量範囲は０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の一回用量または分割用量の経口投与である。経口投与の場合、治療される患者への投薬量を症状に応じて調整するために、組成物が、１．０から５００ミリグラムの有効成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤またはカプセルの形態で提供され得る。個々の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用持続期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与方式および時間、排泄速度、併用薬物、特定状態の重篤度、治療される宿主を含む様々な要因に従って変更される。
【００８１】
上述したように、本発明はまた、本発明のＨＩＶインテグラーゼインヒビター化合物とＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な１種以上の他の薬剤との併用に向けられている。例えば本発明の化合物は、接触前の時期および／または接触後の時期を問わず、ＷＯ  ０１／３８３３２の表１またはＷＯ  ０２／３０９３０の表に記載されているような有効量の１種以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有効なワクチンと組合せて投与するのが効果的であろう。本発明の化合物と併用するための適当なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬は例えば、ＨＩＶプロテアーセインヒビター（例えば、インジナビル、アタザナビル、場合によりリトナビルと組合せたロピナビル、サキナビルまたはネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＴＶ逆転写酵素インヒビター（例えば、アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）またはテノフォビル）、非ヌクレオシドＨＴＶ逆転写酵素インヒビター（例えば、エファビレンツまたはネビラピン）を含む。本発明の化合物とＨＴＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンの組合せが、上記物質または先に引用したＷＯ  ０１／３８３３２およびＷＯ  ０２／３０９３０の表に限定されないこと、原則としてＡＩＤＳの治療に有用ないかなる医薬組成物とのいかなる組合せも包含することが理解される。これらの組合せにおいてＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬およびその他の薬剤は典型的には、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，２００３に記載の投薬量を含む当業界で報告されたそれらの慣用の投薬量範囲および投薬計画で使用される。これらの組合せにおける本発明の化合物の投薬量範囲は上記に示した範囲と同じである。
【００８２】
本発明の化合物は、入手容易な出発材料、試薬および慣用の合成手順を使用し、以下の反応スキームおよび実施例またはその変形に従って容易に製造できる。たとえば、本発明化合物の様々な基材は国際特許公開ＷＯ２００４／１０１５１２、ＷＯ２００４／０４７７２５および米国特許公告ＵＳ２００５／００２５７７４の教示に従って組立てることができる。これらの反応にはまた、詳細には言及しなかったが平均的な当業者に公知の変異体を利用することも可能である。さらにまた、本発明の化合物の別の製造方法も後出の実施例の教示から平均的な当業者には明らかである。
【００８３】
式Ｉに含まれる本発明の化合物の一般的製造方法をスキーム１に示す。
【００８４】
スキーム１
【００８５】
【化１７】
2009513640.tif 000016
【００８６】
アルキル８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロピラジン−７−カルボン酸１−１［Ｘ＝Ｃ（Ｒ７）］および８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロピラジン−７−カルボン酸１−１（Ｘ＝Ｎ）の一般的製造方法をそれぞれスキーム２および３に示す。これらの基幹中間体を次にスキーム４、５、６および７に記載の手順で式Ｉに包含される本発明の化合物に変換する。
【００８７】
アミン保護ピペラジン−２−オン２−１（スキーム２）を脱プロトン試薬（例えば、ＬｉもしくはＮａビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化Ｎａ）によって低温（例えば、約０から約２５℃）で無水非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中で処理し、次いでアルキル化試薬を加えると中間体２−２が得られた。アミノ保護基を除去するとピペラジン−２−オン２−３が得られた。化合物２−１は、Ｃｈｏｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３６４７；Ｎａｊｍａｎ−Ｂｒｏｎｚｅｗｓｋａら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９９７，１９８；Ｆｒｙｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３７１５；Ｄｉｎｓｍｏｒｅら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐ．＆  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００２，３６９、または、それらの定型的な修正方法を使用して製造できる。ピペラジン−２−オン２−３の代替製造方法は、Ｂｅｒｎｏｔａｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，７３３９；Ｓａａｒｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２５９０；Ｓｕｇｉｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４８９；Ｄｉｎｓｍｏｒｅら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐ．＆  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００２，３６９、または、それらの定型的な修正方法に記載されている。ピペラジン−２−オン中のアミンの保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用のアミン保護基を使用して行うことができる。ピペラジン−２−オン２−３をジアルキルアルコキシメチレンマロネート２−４で処理する。得られた付加化合物２−５を無水非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中の脱プロトン剤（例えば、ＬｉまたはＮａビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化Ｎａ）によって０℃から８０℃で処理すると、アルキル８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロピラジン−７−カルボキシレート２−６が得られる。ピロロピラジンカルボキシレート２−６のヒドロキシ基はエーテル（例えば、メチルまたはベンジルエーテル）として保護されており、カルボキシレートエステルを加水分解すると７−カルボン酸１−１［Ｘ＝Ｃ（Ｒ７）］が得られる。数種類の適当なジアルキルアルコキシメチレンマロネート２−４が市販されている（例えば、ジエチルエトキシメチレンマロネートまたはジメチルメトキシメチレンマロネート）。その他は当業界で公知の製造方法によって得ることができる。例えば、ヘテロシクリルアルキルオキシ−メチレンマロネートは、Ｂｏｇｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９８８，３４０８、または、その定型的な修正方法によって製造できる。
【００８８】
スキーム２
【００８９】
【化１８】
2009513640.tif 000017
【００９０】
ジメチルヒドラジンを使用してジエステルピラゾール３−１（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｎｃｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，２７６３−７２）をモノ酸３−２に選択的に変換する（スキーム３）。標準ペプチドカップリング条件を使用して酸３−２をアミノアルコール誘導体にカップリングさせるとアミド３−３が得られる。３−３の閉環による３−４の形成は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンのような試薬を使用しＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて得られる。エステル３−４を加水分解すると、以後の官能化に適した中間体カルボン酸１−１（Ｘ＝Ｎ）が得られる。
【００９１】
スキーム３
【００９２】
【化１９】
2009513640.tif 000018
【００９３】
基幹中間体１−１［Ｘ＝Ｃ（Ｒ７）およびＮ］は以下のスキーム（４、５、６および７）に記載の手順で式Ｉに包含される本発明の化合物に変換される。
【００９４】
酸１−１［Ｘ＝Ｃ（Ｒ７）およびＮ］を標準アミドカップリング条件下でアシルヒドラジドにカップリングさせると（例えばＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、参照：Ｂｒｏｗｎ，ＢＪ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０００，１３１）、ジアシルヒドラジド４−１が得られる（スキーム４）。あるいは、酸１−１を先ずアシルヒドラジド４−２に変換し、次いでこれを塩基の存在下に適当な酸塩化物で処理してジアシルヒドラジド４−１を形成する。化合物４−２はまた、ヒドラジンと共に加熱することによってエステル２−６および３−４から得られる。
【００９５】
スキーム４
【００９６】
【化２０】
2009513640.tif 000019
【００９７】
ジアシルヒドラジド４−１をチオ脱水試薬（例えばＬａｗｅｓｓｏｎ試薬、Ｐ２Ｓ５、参照：Ｋｌｉｎｇ，Ａ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，１３１９）で処理すると、１，３，４−チオジアゾール５−１が得られる（スキーム５）。ヒドロキシ保護基を除去すると本発明の化合物５−２が得られる。
【００９８】
スキーム５
【００９９】
【化２１】
2009513640.tif 000020
【０１００】
同様に、ジアシルヒドラジド４−１を脱水試薬（例えばＢｕｒｇｅｓｓ試薬、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、参照：Ｂｒａｉｎ，ＣＴ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，３２７５）で処理すると、中間体１，３，４−オキサジアゾール６−１が得られる（スキーム６）。化合物６−１のフェノール系ヒドロキシ基の保護基を除去すると本発明の６−２が得られる。
【０１０１】
スキーム６
【０１０２】
【化２２】
2009513640.tif 000021
【０１０３】
化合物６−１をベンジルアミンと共に加熱すると、１，２，４−トリアゾール７−１が得られる（スキーム７）（Ｋａｋｅｆｕｄａ，Ａ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，１９０５）。得られたトリアゾールのＮ−ベンジル基を接触水素化分解によって開裂すると、化合物７−２が得られる。最後にフェノール系ヒドロキシ基の保護基を除去すると本発明の化合物７−３が得られる。
【０１０４】
スキーム７
【０１０５】
【化２３】
2009513640.tif 000022
【０１０６】
本発明の化合物の阻害活性は当業者に公知のアッセイによって測定し得る。本発明の代表的な化合物は、組換えインテグラーゼについてＷＯ  ０２／３０９３０に記載されたようなＨＩＶインテグラーゼアッセイで鎖転写活性の阻害を示す。好ましい化合物は、このインテグラーゼアッセイで≦１マイクロモルのＩＣ５０値を有している。本発明の代表的な化合物は、ＨｅＬａ  Ｐ４−２細胞による急性ＨＩＶ感染阻害を単サイクル感染力アッセイで測定するためのＪｏｙｃｅ，Ｊ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，４５８１１、Ｈａｚｕｄａ、Ｄ．Ｊ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７，６４６、および、Ｋｉｍｐｔｏｎ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，２２３２に記載されたアッセイでＨＩＶ複製阻害を示す。好ましい化合物は、このＨＩＶ複製アッセイで＜３５マイクロモルのＩＣ５０値を有している。
【０１０７】
以下の実施例は本発明およびその実施の単なる例示である。実施例が本発明の範囲または要旨を制限すると解釈してはならない。
【実施例１】
【０１０８】
７−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１０９】
【化２４】
2009513640.tif 000023
【０１１０】
段階１：Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド
【０１１１】
【化２５】
2009513640.tif 000024
【０１１２】
無水ＤＭＦ（１２Ｌ）中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（７６０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（１３３７．６ｇ、６．３９ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２２５．８ｇ、６．３９ｍｏｌ；ＥＤＣ）、および、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７．７ｇ、０．７０ｍｏｌ；ＨＯＢＴ）、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２ｍＬ）の溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水（２４Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０Ｌ）で抽出した。有機抽出物を集めて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると標題化合物が得られた。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１１。
【０１１３】
段階２：４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１１４】
【化２６】
2009513640.tif 000025
【０１１５】
トルエン（２９．４Ｌ）中のＮ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド（１．９Ｋｇ、６．１ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７０ｇ）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水洗し（４×２Ｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけヘプタン−酢酸エチルで溶出させた。適正画分を濃縮すると、環化生成物が黄白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２４７。
【０１１６】
段階３：１−メチルピペラジン−２−オン
【０１１７】
【化２７】
2009513640.tif 000026
【０１１８】
エタノール（１２Ｌ）の４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（５１０ｇ、２．１ｍｏｌ）と１０％Ｐｔ／Ｃ（４０ｇ）との混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で一夜撹拌した。Ｐｅａｒｌｍａｎｓ触媒（５０ｇ；２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を添加し、水素ガス雰囲気下でさらに２４時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮すると、１−メチルピペラジン−２−オンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０１１９】
段階４：エチル８−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］−ピラジン−７−カルボキシレート
【０１２０】
【化２８】
2009513640.tif 000027
【０１２１】
トルエン（１２Ｌ）中の１−メチルピペラジン−２−オン（１８３ｇ、１．６ｍｏｌ）とジエチルエトキシメチレンマロネート（３４６ｇ、１．６ｍｏｌ）との混合物を１００℃で一夜加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（８Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で還流させ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．０５当量）で処理した。反応混合物を室温に放冷し、真空下で濃縮した。残渣をメチレンクロリドと希ＨＣｌ水溶液とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと研和し、−２０℃に冷却し、沈殿固体を濾過すると、標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２３９。
【０１２２】
段階５：エチル８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３、４−テトラヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−７−カルボキシレート
【０１２３】
【化２９】
2009513640.tif 000028
【０１２４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル８−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］−ピラジン−７−カルボキシレート（１１．１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．８ｇ、１８７．０ｍｍｏｌ；３２５メッシュ）およびヨードメタン（３．５０ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムと希ＨＣｌ水溶液とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルで溶出させると標題物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２５】
段階６：８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１、２，３、４−テトラヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−７−カルボン酸
【０１２６】
【化３０】
2009513640.tif 000029
【０１２７】
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との溶液を室温で４日間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、真空下で濃縮した。残留固体を濾過によって収集すると、標題物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２２５。
【０１２８】
段階７：Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１、２，３、４−テトラヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−７−カルボヒドラジド
【０１２９】
【化３１】
2009513640.tif 000030
【０１３０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３、４−テトラヒドロピロロ［ｌ，２−α］ピラジン−７−カルボン酸（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ；４−フルオロフェニルアセチルクロリドおよびヒドラジンからＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，１４，１１２３に記載された手順と同様の手順で製造）および（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾリ−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけメタノールで溶出させると、標題物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０１３１】
段階８：７−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１３２】
【化３２】
2009513640.tif 000031
【０１３３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボヒドラジド（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の沸騰溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとブラインとに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけメタノールで溶出させると標題物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０１３４】
段階９：７−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１３５】
【化３３】
2009513640.tif 000032
【０１３６】
室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．３ｍＬ；１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、真空下で濃縮した。この操作を２回繰返した。残渣をＣ−１８逆固定相ＨＰＬＣ精製にかけ０．１％ＴＦＡを加えたアセトニトリル中の水の勾配で溶出させた。適正画分を収集し、凍結乾燥すると、標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５９。
【実施例２】
【０１３７】
７−［５−（４−フルオロベンジル）−１、３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−３、４−ジヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１３８】
【化３４】
2009513640.tif 000033
【０１３９】
段階１：７−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１４０】
【化３５】
2009513640.tif 000034
【０１４１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−８−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボヒドラジド（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ｎ−ＣＢＺ−グリシンを出発材料として実施例１の手順で製造）と（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ；Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）との溶液を還流下に２４時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムとブラインとに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル中のメタノールの勾配混合物で溶出させた。適正画分を収集し、濃縮すると標題物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０１４２】
段階２：７−［５−（４−フルオロベンジル）−１、３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−３、４−ジヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１４３】
【化３６】
2009513640.tif 000035
【０１４４】
室温のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の７−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ；ＩＭ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、真空下で濃縮した。この操作を２回繰返した。残渣をＣ−１８逆固定相ＨＰＬＣ精製にかけ０．１％ＴＦＡを加えたアセトニトリル中の水の勾配で溶出させた。適正画分を収集し、凍結乾燥させると標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４３。
【実施例３】
【０１４５】
７−［５−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−トリアゾール−２−イル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１４６】
【化３７】
2009513640.tif 000036
【０１４７】
段階１：７−［４−ベンジル−５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１４８】
【化３８】
2009513640.tif 000037
【０１４９】
トルエン（４ｍＬ）中の７−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）との混合物を１７０℃で７２時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル中の２０％メタノールで溶出させた。適正画分を収集し、濃縮すると、標題物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５０】
段階２：７−［５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１５１】
【化３９】
2009513640.tif 000038
【０１５２】
エタノール（３０ｍＬ）中の７−［４−ベンジル−５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＰｅａｒｌｍａｎ触媒（０．０６ｇ）との混合物を水素ガスバルーン下、室温で一夜撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮すると標題物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】
段階３：７−［５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１、２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１５４】
【化４０】
2009513640.tif 000039
【０１５５】
室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−［５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−８−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０１５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ；１Ｍ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、真空下で濃縮した。この操作を２回繰返した。残渣をＣ−１８逆固定相ＨＰＬＣ精製にかけ０．１％ＴＦＡを加えたアセトニトリル中の水の勾配で溶出させた。適正画分を収集し、凍結乾燥すると標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４２。
【実施例４】
【０１５６】
（７Ｓ）−２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１５７】
【化４１】
2009513640.tif 000040
【０１５８】
段階１：メチル４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ジメチル４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジメチルヒドラジン（７５ｍＬ）との混合物を窒素雰囲気中、還流下で３０時間加熱した。真空下で溶媒を除去した。残渣を水（２００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物で処理した。有機抽出物を分離し、水層を追加量の酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、生成物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３−７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ  （Ｍ＋１）＝２７７。
【０１５９】
段階２：メチル４−（ベンジルオキシ）−５−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１．１１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール（１．２３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ；Ｇｕｒｊａｒ，Ｍ．Ｋ．ら，Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．１９９８，２，４２２．に記載の手順で製造）、トリエチルアミン（０．８２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．５６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると標題生成物が得られた。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１０。
【０１６０】
段階３：メチル（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−（ベンジルオキシ）−５−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．８４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．１２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．８５ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を５分間を要して滴下した。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋカラム（３  １００×４０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カートリッジ，Ｃ１８，６μＭ細孔サイズ）使用、６０ｍＬ／分の９５−５％水（０．１０％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１０％ＴＦＡ）で溶出）。適正画分を収集し、濃縮すると標題化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、６Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ＡＢ  ｑｕａｒｔｅｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９２。
【０１６１】
段階４：（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−α］ピラジン−２−カルボン酸
【０１６２】
【化４２】
2009513640.tif 000041
【０１６３】
メタノール（８ｍＬ）中のメチル（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．７４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と１ＮのＮａＯＨ（３．７９ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、真空下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配した。次いで層を分離し、水層を追加量の酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、標題生成物が白色泡状物質として得られた。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７８。
【０１６４】
段階５：（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−５−メチル−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−α］ピラジン−２−カルボヒドラジド
【０１６５】
【化４３】
2009513640.tif 000042
【０１６６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド（９９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ；４−フルオロフェニルアセチルクロリドおよびヒドラジンからＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，１４，１１２３に記載された手順と同様の手順で製造）、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。真空下でＤＭＦを除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配し、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３に調整した。次に層を分離し、水層を追加量の酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると生成物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ＡＢ  ｑｕａｒｔｅｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、および、２．９２（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２８。
【０１６７】
段階６：（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［ｌ，５−α］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１６８】
【化４４】
2009513640.tif 000043
【０１６９】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−５−メチル−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボヒドラジド（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体残渣をＣ−１８固定相の高圧カラムクロマトグラフィー精製にかけ９５−５％のＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。適正画分を収集して濃縮すると、標題化合物が得られた。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２６。
【０１７０】
段階７：（７，Ｓ）−２−［５−（４−フルオロベンジル）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−α］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７１】
【化４５】
2009513640.tif 000044
【０１７２】
（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．０６９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＨＢｒの酢酸溶液（１．５ｍＬ、３３％酢酸溶液）との混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣ−１８カラムの高圧カラムクロマトグラフィーにかけ９５−５％のＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出を使用して精製した。適正画分を収集し、濃縮すると、標題化合物が淡紅色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６。
【実施例５】
【０１７３】
（７Ｓ）−２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７４】
【化４６】
2009513640.tif 000045
【０１７５】
段階１：（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７６】
【化４７】
2009513640.tif 000046
【０１７７】
混合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬でなくＢｕｒｇｅｓｓ試薬で処理した以外は実施例４の段階６に記載の手順と同様の手順を用いて（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−５−メチル−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボヒドラジド（実施例４、段階５）から標題化合物を白色固体として製造した。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１０。
【０１７８】
段階２：（７Ｓ）−２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７９】
【化４８】
2009513640.tif 000047
【０１８０】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）との混合物を水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキを追加量のＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を真空下で濃縮すると、標題化合物が淡紅色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０。
【実施例６】
【０１８１】
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転移
インテグラーゼの鎖転移活性を検定するアッセイは組換えインテグラーゼに関するＷＯ  ０２／３０９３０に従って行った。実施例１−５で製造した化合物をこのインテグラーゼアッセイで試験し、全部の化合物が１マイクロモル以下のＩＣ５０を有していることを知見した。
【０１８２】
予め組立てた複合体を使用するアッセイ実施に関する詳細な記載は、Ｗｏｌｆｅ，ＡＸ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６，７０：１４２４−１４３２；Ｈａｚｕｄａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９７，１５：１７−２４；およびＨａｚｕｄａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８７：６４６−６５０に見出される。
【実施例７】
【０１８３】
ＨＩＶ複製阻害アッセイ
単サイクル感染力アッセイ（あるいは、“バーチカル”アッセイとも呼ぶ）でＨｅＬａ  Ｐ４−２細胞による急性ＨＩＶ感染の阻害を測定するアッセイは、Ｊｏｙｃｅ，Ｊ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，４５８１１；Ｈａｚｕｄａ，Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７，６４６；Ｋｉｍｐｔｏｎ，Ｊ．ら，Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，２２３２に従って実施した。実施例１から５の化合物はバーチカルアッセイで３５マイクロモル以下のＩＣ５０を有していることが知見された。
【０１８４】
上記明細書は本発明の原理を教示し、例示目的で実施例を与えたが、本発明の実施は、特許請求の範囲内の慣例的な変更、応用および／または修正の全てを包含する。
【国際調査報告】
2009513640.tif 000052